(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉが以下の構造：
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−ＮＨ−ＣＨ２−ＱＫ−Ｌ          （Ｉ）
［式中、
ＡはＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＳＯ２又はＲＡ１ＯＣＯ（式中、ＲＡ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル又はＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＲＡ２ＲＡ３ＮＣＯ（式中、ＲＡ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリール又はＣ０〜Ｃ３−アルキルヘテロアリールであり、ＲＡ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ０〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＲＡ４ＯＣＯＮＲＡ２（式中、ＲＡ４はＣ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＲＡ４ＣＯＮＲＡ２、ＲＡ１Ｏ、ＲＡ２ＲＡ３Ｎ、ＨＯ−ＳＯ２、フェノキシ、ＲＡ２ＲＡ３Ｎ−ＳＯ２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、テトラゾリル、Ｈ２Ｏ３Ｐ、ＮＯ２、ＲＡ１−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ又はＲＡ１ＲＡ２ＮＣＯＮＲＡ３であり、その際、それぞれの場合にアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３及びＮＯ２からなる群からの同一又は異なる２個以下の基によって置換されていてよく、
Ｂは−（ＣＨ２）ｌB−ＬＢ−（ＣＨ２）ｍB−であり、その際、
ｌＢは０、１又は２であり、
ｍＢは０、１又は２であり、
ＬＢは
0004489976.tif 000170
であり、その際、前記の環系のそれぞれにおいて、フェニル環が縮合していてよく、該フェニル環はＣＨ３、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ及びＦからなる群からの同一又は異なる２個以下の基によって置換されていてよいか、又はＲ８ＯＯＣ−（式中Ｒ８はＨ又はＣ１〜Ｃ３−アルキルである）によって置換されていてよく、その際、
ｎＢは０又は１であり、
ｐＢは０又は１であり、
ＲＢ１はＣ０〜Ｃ３−アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ３−アルキル−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルであり、
ＲＢ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリール又はＣ０〜Ｃ３−アルキルヘテロアリールであり、
ＲＢ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＲＢ５ＯＣＯ（式中、ＲＢ５はＨ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルである）、ＲＢ６−Ｏ（式中、ＲＢ６はＨ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルである）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２又はＣＦ３であり、
ＲＢ４はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＲＢ６−Ｏ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＣＦ３であり、
ＲＢ１及びＲＢ２は一緒に結合してもよく、
Ｂは更に
−（ＣＨ２）ｌB−ＬＢ−ＭＢ−ＬＢ−（ＣＨ２）ｍB−であり、その際、
ｌＢ及びｍＢは前記の意味を有し、その２つの基ＬＢは互いに無関係に、ＬＢで規定された基であり、
ＭＢは単結合、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ、Ｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｓ、Ｓ−ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ又はＣ≡Ｃであり、
Ｂは更に−１−アダマンチル−ＣＨ２−、−２−アダマンチル−ＣＨ２−、
0004489976.tif 000171
であり、
Ｂは更に
0004489976.tif 000172
（式中、ｈＢは１、２、３又は４であり、
ＲＢ７はＣ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルである）であってよく、
Ｂは更に
0004489976.tif 000173
（式中、
ＸＢ１は結合、Ｏ、Ｓ又は
0004489976.tif 000174
であり、
ｒＢは０、１、２又は３であり、
ＲＢ９はＨ又はＣ１〜Ｃ３−アルキルである）であってよく、
Ａ−Ｂは更に
0004489976.tif 000175
であってよく、
Ｄは単結合であるか、又はＣＯ、ＯＣＯ、ＮＲＤ１−ＣＯ（その際、ＲＤ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ０〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＳＯ２又はＮＲＤ１ＳＯ２であり、
Ｅは
0004489976.tif 000176
であり、その際、
ｍＥは０、１、２又は３であり、
ＲＥ１はＨ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
ＲＥ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルであり、その際、前記の基は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル及びＦからなる群からの３個以下の基を有してよいか、又はＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ３）２であり、
ＲＥ３はＨであり、
ＲＥ１及びＲＥ２について規定された基は互いに結合を介して結合していてよく、
ＥはまたＤ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ又はＤ−Ａｒｇであり、
Ｇはデヒドロプロリン基であり、
ＱＫは
0004489976.tif 000177
であり、その際、
ＸＫはＳであり、
ＹＫは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり、
ＺＫは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり、
Ｌ：
0004489976.tif 000178
（式中、
ＲＬ１はＨ、ＯＨ、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）である、式Ｉの化合物、その互変異性体、薬理学的に認容性の塩。
【請求項２】
式Ｉが以下の構造：
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−ＮＨ−ＣＨ２−ＱＫ−Ｌ          （Ｉ）
［式中、ＡはＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＳＯ２又はＲＡ１ＯＣＯ（式中、ＲＡ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル又はＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＲＡ２ＲＡ３ＮＣＯ（式中、ＲＡ２はＨ−、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリール又はＣ０〜Ｃ３−アルキルヘテロアリールであり、ＲＡ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ０〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＲＡ４ＯＣＯＮＲＡ２（式中、ＲＡ４はＣ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＲＡ４ＣＯＮＲＡ２、ＲＡ１Ｏ、ＲＡ２ＲＡ３Ｎ、ＨＯ−ＳＯ２、フェノキシ、ＲＡ２ＲＡ３Ｎ−ＳＯ２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、テトラゾリル、Ｈ２Ｏ３Ｐ、ＮＯ２、ＲＡ１−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ、ＲＡ１ＲＡ２ＮＣＯＮＲＡ３であり、その際、それぞれの場合にアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３及びＮＯ２からなる群からの同一又は異なる２個以下の基によって置換されていてよく、
Ｂは−（ＣＨ２）ｌB−ＬＢ−（ＣＨ２）ｍBであり、その際、
ｌＢは０又は１であり、
ｍＢは０、１又は２であり、
ＬＢは
0004489976.tif 000179
であり、その際、前記の環系のそれぞれにおいて、フェニル環が縮合していてよく、該フェニル環はＣＨ３、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ及びＦからなる群からの同一又は異なる２個以下の基によって置換されていてよいか、又はＲ８ＯＯＣ−（式中Ｒ８はＨ又はＣ１〜Ｃ３−アルキルである）によって置換されていてよく、その際、
ｎＢは０又は１であり、
ｐＢは０又は１であり、
ＲＢ１はＣ０〜Ｃ３−アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ３−アルキル−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルであり、
ＲＢ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリール又はＣ０〜Ｃ３−アルキルヘテロアリールであり、
ＲＢ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＲＢ５ＯＣＯ（式中、ＲＢ５はＨ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルである）、ＲＢ６−Ｏ（式中、ＲＢ６はＨ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルである）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２又はＣＦ３であり、
ＲＢ４はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＲＢ６−Ｏ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＣＦ３であり、
ＲＢ１及びＲＢ２は一緒に結合してよく、
ＸＢはＯ又はＳであり、
ＹＢは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり、
ＺＢは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり、
Ｂは更に
−（ＣＨ２）ｌB−ＬＢ−ＭＢ−ＬＢ−（ＣＨ２）ｍB−であり、その際、
ｌＢ及びｍＢは前記の意味を有し、その２つの基ＬＢは互いに無関係に、ＬＢで規定された基−Ｃ≡Ｃ−、
0004489976.tif 000180
であり、
ＭＢは単結合、Ｏ、ＣＨ２−Ｓ、Ｓ−ＣＨ２、ＣＯ、ＳＯ２又はＣＨ２−Ｏであり、
Ｂは更に
0004489976.tif 000181
（式中、ｈＢは１、２、３又は４であり、
ＲＢ７はＣ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルである）であってよく、
Ｂは更に−１−フルオレニル−、−１−アダマンチル−又は−１−アダマンチル−ＣＨ２−であり、
Ａ−Ｂは２−ピリジル−ＣＨ２−、２−ベンゾチエニル−、３−ベンゾチエニル−、
0004489976.tif 000182
であり、
Ｄは単結合であるか、又はＣＯ又はＳＯ２であり、
Ｅは
0004489976.tif 000183
であり、その際、
ＲＥ１はＨ又はＣＨ３であり、
ＲＥ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、チエニル、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ又はＣＨ（ＣＦ３）２であり、
ＲＥ３はＨであり、
ＲＥ１及びＲＥ２について規定された基は互いに結合を介して結合していてよく、ＲＥ２及びＲＥ３について規定された基も互いに結合を介して結合していてよく、
ＥはまたＤ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ又はＤ−Ａｒｇであり、
Ｇはデヒドロプロリン基であり、
ＱＫは
0004489976.tif 000184
であり、その際、
ＸＫはＳであり、
ＹＫは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり、
ＺＫは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり、
Ｌ：
0004489976.tif 000185
（式中、
ＲＬ１はＨ又はＯＨである）である、式Ｉの化合物、その互変異性体、薬理学的に認容性の塩。
【請求項３】
式Ｉが以下の構造：
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−ＮＨ−ＣＨ２−ＱＫ−Ｌ          （Ｉ）
［式中、ＡはＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＳＯ２又はＲＡ１ＯＣＯ（式中、ＲＡ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＲＡ２ＲＡ３ＮＣＯ（式中、ＲＡ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリール又はＣ０〜Ｃ３−アルキルヘテロアリールであり、ＲＡ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ０〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＲＡ４ＯＣＯＮＲＡ２、ＲＡ４ＣＯＮＲＡ２（式中、ＲＡ４はＣ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＲＡ１Ｏ、フェノキシ、ＲＡ２ＲＡ３Ｎ、ＨＯ−ＳＯ２、ＲＡ２ＲＡ３Ｎ−ＳＯ２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、テトラゾリル、Ｈ２Ｏ３Ｐ、ＮＯ２、ＲＡ１−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ又はＲＡ１ＲＡ２ＮＣＯＮＲＡ３であり、その際、それぞれの場合にアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３及びＮＯ２からなる群からの同一又は異なる２個以下の基によって置換されていてよく、
Ｂは−（ＣＨ２）ｌB−ＬＢ−（ＣＨ２）ｍBであり、その際、
ｌＢは０、１又は２であり、
ｍＢは０、１又は２であり、
ＬＢは
0004489976.tif 000186
であり、その際、前記の環系のそれぞれにおいて、フェニル環が縮合していてよく、該フェニル環はＣＨ３、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ及びＦからなる群からの同一又は異なる２個以下の基によって置換されていてよいか、又はＲ８ＯＯＣ−（式中Ｒ８はＨ又はＣ１〜Ｃ３−アルキルである）によって置換されていてよく、その際、
ｎＢは０、１又は２であり、
ｐＢは０、１又は２であり、
ＲＢ１はＣ０〜Ｃ３−アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ３−アルキル−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルであり、
ＲＢ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリール又はＣ０〜Ｃ３−アルキルヘテロアリールであり、
ＲＢ１及びＲＢ２は一緒に結合してよく、
Ｂは更に−１−アダマンチル−ＣＨ２−、−２−アダマンチル−ＣＨ２−、
0004489976.tif 000187
であり、
Ｂは更に
−（ＣＨ２）ｌB−ＬＢ１−ＭＢ−ＬＢ２−（ＣＨ２）ｍBであり、その際、
ｌＢ及びｍＢは前記の意味を有し、その２つの基ＬＢ１及びＬＢ２は互いに無関係に、以下の基：
0004489976.tif 000188
（式中、
前記の環系のそれぞれにおいて、フェニル環が縮合していてよく、
ｎＢは０、１又は２であり、
ｐＢは０、１又は２であり、
ＲＢ１はＨ（ＬＢ２に関してのみ）、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（ＬＢ２に関してのみ）、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ３−アルキル−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルであり、
ＲＢ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリール又はＣ０〜Ｃ３−アルキルヘテロアリールであり、
ＲＢ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＲＢ５ＯＣＯ（ＲＢ５はＨ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルである）、ＲＢ６−Ｏ（ＲＢ６はＨ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルである）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２又はＣＦ３であり、
ＲＢ４はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＲＢ６−Ｏ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＣＦ３であり、
ＸＢはＯ又はＳであり、
ＹＢは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり、
ＺＢは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり、
ＲＢ１及びＲＢ２は一緒に結合していてもよい）であり、
ＭＢは単結合、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ、Ｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｓ、Ｓ−ＣＨ２、ＣＯ、ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ又はＣ≡Ｃであり、
Ｂは更に
0004489976.tif 000189
（式中、ＸＢ１は結合、Ｏ、Ｓ又は
0004489976.tif 000190
であり、
ｒＢは０、１、２又は３であり、
ＲＢ９はＨ又はＣ１〜Ｃ３−アルキルである）であってよく、
Ａ−Ｂは更に
0004489976.tif 000191
であってよく、
Ｄは単結合であるか、又はＣＯ、ＯＣＯ、ＮＲＤ１−ＣＯ（その際、ＲＤ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ０〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＳＯ２又はＮＲＤ１ＳＯ２であり、
Ｂ−Ｄは
0004489976.tif 000192
であってよく、
Ｅは
0004489976.tif 000193
であり、その際、
ｋＥは０又は１であり、
ｍＥは０又は１であり、
ｎＥは０又は１であり、
ｐＥは０又は１であり、
ＲＥ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル又は縮合したフェニル環を有するＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルであり、
ＲＥ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ又はＣＨ（ＣＦ３）２であり、
ＲＥ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はフェニルであり、
ＲＥ１及びＲＥ２について規定された基は互いに結合を介して結合していてよく、ＲＥ２及びＲＥ３について規定された基も互いに結合を介して結合していてよく、
ＥはまたＤ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ又はＤ−Ａｒｇであり、
Ｇはデヒドロプロリン基であり、
ＱＫは
0004489976.tif 000194
であり、その際、
ＸＫはＯ又はＳであり、
ＹＫは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり、
ＺＫは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり、
Ｌ：
0004489976.tif 000195
（式中、
ＲＬ１はＨ、ＯＨ、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ５−アルキルアリールである）である、式Ｉの化合物、その互変異性体、薬理学的に認容性の塩。
【請求項４】
式Ｉが以下の構造：
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−ＮＨ−ＣＨ２−ＱＫ−Ｌ          （Ｉ）
［式中、ＡはＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＳＯ２、ＲＡ１ＯＣＯ（式中、ＲＡ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＲＡ２ＲＡ３ＮＣＯ（式中、ＲＡ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリール又はＣ０〜Ｃ３−アルキルヘテロアリールであり、ＲＡ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ０〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＲＡ４ＯＣＯＮＲＡ２、ＲＡ４ＣＯＮＲＡ２（式中、ＲＡ４はＣ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＲＡ１Ｏ、フェノキシ、ＲＡ２ＲＡ３Ｎ、ＨＯ−ＳＯ２、ＲＡ２ＲＡ３Ｎ−ＳＯ２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、テトラゾリル、Ｈ２Ｏ３Ｐ、ＮＯ２、ＲＡ１−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ又はＲＡ１ＲＡ２ＮＣＯＮＲＡ３であり、その際、それぞれの場合にアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３及びＮＯ２からなる群からの同一又は異なる２個以下の基によって置換されていてよく、
Ｂは−（ＣＨ２）ｌB−ＬＢ−（ＣＨ２）ｍBであり、その際、
ｌＢは０又は１であり、
ｍＢは０、１又は２であり、
ＬＢは
0004489976.tif 000196
であり、その際、前記の環系のそれぞれにおいて、フェニル環が縮合していてよく、該フェニル環はＣＨ３、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ及びＦからなる群からの同一又は異なる２個以下の基によって置換されていてよいか、又はＲ８ＯＯＣ−（式中Ｒ８はＨ又はＣ１〜Ｃ３−アルキルである）によって置換されていてよく、その際、
ｎＢは０又は１であり、
ｐＢは０又は１であり、
Ｂは更に−１−アダマンチル−ＣＨ２−、−２−アダマンチル−ＣＨ２−、
0004489976.tif 000197
であり、
Ｂは更に
−（ＣＨ２）ｌB−ＬＢ１−ＭＢ−ＬＢ２−（ＣＨ２）ｍBであり、その際、
ｌＢ及びｍＢは前記の意味を有し、その２つの基ＬＢ１及びＬＢ２は互いに無関係に、以下の基：
0004489976.tif 000198
（式中、
前記の環系のそれぞれにおいて、フェニル環が縮合していてよく、
ｎＢは１であり、
ｐＢは０又は１であり、
ＲＢ１がＨ（ＬＢ２に関してのみ）、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（ＬＢ２に関してのみ）、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ３−アルキル−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルであり、
ＲＢ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリール又はＣ０〜Ｃ３−アルキルヘテロアリールであり、
ＲＢ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＲＢ６−Ｏ（ＲＢ６はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２又はＣＦ３であり、
ＲＢ４はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＲＢ６−Ｏ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＣＦ３であり、
ＲＢ１及びＲＢ２は一緒に結合していてよく、
ＭＢは単結合、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ、Ｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｓ、Ｓ−ＣＨ２、ＣＯ又はＳＯ２であり、
Ａ−Ｂは２−ピリジル−ＣＨ２−、２−ベンゾチエニル、
0004489976.tif 000199
であってよく、
Ｄは単結合であるか、又はＣＯ又はＳＯ２であり、
Ｂ−Ｄは
0004489976.tif 000200
であってよく、
Ｅは
0004489976.tif 000201
であり、その際、
ＲＥ１はＨであり、
ＲＥ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ又はＣＨ（ＣＦ３）２であり、
ＲＥ３はＨであり、
ＲＥ１及びＲＥ２について規定された基は互いに結合を介して結合していてよく、
ＥはまたＤ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ又はＤ−Ａｒｇであり、
Ｇはデヒドロプロリン基であり、
ＱＫは
0004489976.tif 000202
であり、その際、
ＸＫはＳであり、
ＹＫは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり、
ＺＫは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり、
Ｌ：
0004489976.tif 000203
（式中、
ＲＬ１はＨ又はＯＨである）である、式Ｉの化合物、その互変異性体、薬理学的に認容性の塩。
【請求項５】
式Ｉが以下の構造：
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−ＮＨ−ＣＨ２−ＱＫ−Ｌ          （Ｉ）
［式中、ＡはＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＳＯ２、ＲＡ１ＯＣＯ（式中、ＲＡ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＲＡ２ＲＡ３ＮＣＯ（式中、ＲＡ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリール又はＣ０〜Ｃ３−アルキルヘテロアリールであり、ＲＡ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ０〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＲＡ４ＯＣＯＮＲＡ２、ＲＡ４ＣＯＮＲＡ２（式中、ＲＡ４はＣ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＲＡ１Ｏ、フェノキシ、ＲＡ２ＲＡ３Ｎ、ＨＯ−ＳＯ２、ＲＡ２ＲＡ３Ｎ−ＳＯ２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、テトラゾリル、Ｈ２Ｏ３Ｐ、ＮＯ２、ＲＡ１−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ又はＲＡ１ＲＡ２ＮＣＯＮＲＡ３であり、その際、それぞれの場合にアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３及びＮＯ２からなる群からの同一又は異なる２個以下の基によって置換されていてよく、
Ｂは−（ＣＨ２）ｌB−ＬＢ−（ＣＨ２）ｍBであり、その際、
ｌＢは０又は１であり、
ｍＢは０、１又は２であり、
ＬＢは
0004489976.tif 000204
であり、その際、前記の環系のそれぞれにおいて、フェニル環が縮合していてよく、
ＲＢ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール、ＲＢ５ＯＣＯ（式中、ＲＢ５はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＲＢ６−Ｏ（式中、ＲＢ６はＨ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルである）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２又はＣＦ３であり、
ＲＢ４はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＲＢ６−Ｏ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＣＦ３であり、
ＸＢはＯ又はＳであり、
ＹＢは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり、
ＺＢは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり、
ＵＢは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり、
ＶＢは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり、
Ｂは更に
0004489976.tif 000205
（式中、ｑＢは０、１又は２であり、
ＲＢ７はＣ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルである）であってよく、
Ａ−Ｂは
0004489976.tif 000206
であってよく、
Ｄは単結合であり、
Ｅは
0004489976.tif 000207
であり、その際、
ＲＥ１はＨであり、
ＲＥ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニルであり、その際、前記の基は、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル及びＦからなる群からの同一又は異なる３個以下の基を有してよいか、又はＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ又はＣＨ（ＣＦ３）２であり、
ＲＥ３はＨであり、
ＲＥ１及びＲＥ２について規定された基は互いに結合を介して結合していてよく、
ＥはまたＤ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ又はＤ−Ａｒｇであってよく、
Ｇはデヒドロプロリン基であり、
ＱＫは
0004489976.tif 000208
であり、その際、
ＸＫはＯ又はＳであり、
ＹＫは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり、
ＺＫは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり、
Ｌは
0004489976.tif 000209
（式中、
ＲＬ１はＨ又はＯＨである）である、式Ｉの化合物、その互変異性体、薬理学的に認容性の塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はペプチド物質、その製造方法及びその補体インヒビターとしての使用に関する。特に、これらは末端基としてグアニジン又はアミジン基を有する物質である。特に、本発明は補体プロテアーゼＣ１ｓ及びＣ１ｒのインヒビターに関する。
【０００２】
補体系の活性化は約３０個のタンパク質のカスケードを介して、殊に最終的に細胞溶解を惹起する。同時に、例えばＣ５ａのような炎症反応を引き起こしうる分子が遊離する。生理学的条件下に、補体系は、異物、例えばウイルス、菌類、細菌及び癌細胞に対する防御を提供する。種々の経路による活性化はまずプロテアーゼを介して行われる。活性化は、これらのプロテアーゼが他の補体系の分子を活性化させることを可能にし、該系はまたプロテアーゼを不活性化することもある。生理学的条件下で、該系（血液凝固に類似している）は補体系の過剰活性に拮抗する調節タンパク質のコントロール下にある。これらの場合には、補体系の阻害への関与は有利なことではない。
【０００３】
しかしながら、幾つかの場合に補体系は過剰反応し、かつこのことは疾患の病態生理の一因となる。これらの場合には、補体系における過剰反応の阻害又は調節による治療的関与が望まれる。補体系の阻害は、種々のレベルで補体系において、かつ種々のエフェクターの阻害によって可能である。文献はセリンプロテアーゼインヒビターのＣ１レベルでの、Ｃ１エステラーゼによる阻害並びにＣ３及びＣ５転換酵素レベルでの、可溶性の補体受容体ＣＲ１（ｓＣＲ１）による阻害、Ｃ５レベルでの抗体による阻害、及びＣ５ａレベルでの抗体又はアンタゴニストによる阻害の例を含んでいる。前記の例での阻害を達成するために使用される道具はタンパク質である。本発明は補体系を阻害するために使用される低分子量物質を記載している。
【０００４】
一般に補体系の活性は好中球の侵入に関与する各炎症疾患において期待されるべきである。従って病態生理状態の改善はすべてのこれらの疾患において補体系の一部を阻害することによって達成されると期待されている。
【０００５】
補体の活性化は以下の疾患又は病態生理学的状態に関与している（Liszewski, M.K.; Atkinson, J.P.:Exp. Opin. Invest. Drugs 7(3)(1998):324-332; Morgan, B.P.:Biochemical Society Transactions 24; (1996), 224-9; Morgan, B.P.:Critical Review in Clinical Laboratory Sciences 32(3); (1995) 265-298; Hagmann, W.K.; Sindelar, R.D.:Annual reports in medicinal chemistry 27, (1992), 199 et seq.; Lucchesi, B.R.; Kilgore, K. S.: Immunopharmacology 38 (1997), 27-42; Marides, S.C.: Pharmacological Reviews 50(1)(1998), 59-85）。
【０００６】
・  虚血後の再潅流障害（Reperfusion injuries）；例えば人工心肺の補助での手術；一般に重度の出血を回避するために血管を圧迫する手術中の虚血状態；心筋梗塞；血栓塞栓性脳梗塞；肺血栓症など；
・  殊に異物移植における超急性器官拒絶反応；
・  器官不全、例えば多重器官不全（multiple organ failure）又はＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）；
・  損傷（頭部損傷）又は多重損傷による障害、例えば熱損傷（火傷）；
・  アナフィラキシーショック；
・  敗血症の場合及び生物学的薬剤、例えばインターロイキン−２での治療後又は移植の後の敗血症；“血管性漏出症候群（vascular leak syndrome）”；
・  アルツハイマー病及び他の炎症性神経疾患、例えば重症筋無力症、多発性硬化症、脳性狼瘡、ギラン−バレー症候群；髄膜症；脳炎；
・  全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）；
・  リューマチ性関節炎及びリューマチ性疾患群の他の炎症疾患、例えばベーチェット症候群；若年性関節リウマチ；
・  種々の起源の腎炎、例えば腎炎、ループス腎炎；
・  膵炎；
・  喘息；慢性気管支炎；
・  腎不全の場合の透析中の併発症；
・  脈管炎；甲状腺炎；
・  潰瘍性大腸炎及び胃腸管の他の炎症性疾患；
・  自己免疫疾患
・  補体は免疫学的拒絶反応に基づく自然流産における役割を果たすことがある（Giacomucci E., Bulletti C., Polli V., Prefetto RA., Flamigni C., Immunologically mediated abortion(IMA). Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology, 49(2-3) (1994), 107-21）。ここで免疫学的拒絶反応の調節を補体系の阻害によって達成し、従って流産の割合は相応して低減される。
【０００７】
・  補体活性化は薬剤の副作用の場合における役割を果たす。例えば癌治療で使用されるリポソームに基づく治療が本願で例として挙げられる。リポソームに基づく医薬品製剤で治療された患者に過敏性反応が観察された（Transfusion 37 (1997) 150）また補体系の活性化は医薬品製剤で使用される他の賦形剤、例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬに関して証明された（Szebeni, J. et al. Journal of the National Cancer Institute 90 (4); 1998）。従って補体活性化は、幾つかの場合に観察されるアナフィラキシー様反応の原因である。補体系の、例えば本願に挙げられるＣ１ｓインヒビターによる阻害は従って補体系の活性化に基づいて薬剤の副作用を軽減し、かつ引き起こされる過敏性反応を低下させるべきである。
【０００８】
前記の疾患において補体系の活性化が証明されている。
【０００９】
特定のら患した組織又は器官における補体タンパク質の合成はこれらの疾患の病態生理における補体系の関与を示している。このように、心筋梗塞の場合には心筋中の多くの補体タンパク質の激しい更なる合成が検出される（Yasojima, K.; Schwab, C.; McGeer, E. G.; McGeer, P. L. ; Circulation Research 83 (1998), 860-869）。またこのことは脳の炎症疾患、例えば多発性硬化症及び細菌性髄膜炎及び大腸炎においても検出された。
【００１０】
補体活性化が行われた証拠は、組織内で細胞溶解複合体を検出すること及び血漿中で可溶性のＳＣ５ｂ−９又は補体の他の活性化産物、例えばＢｂ因子、Ｃ３ａ因子；Ｃ４ａ因子、Ｃ５ａ因子；Ｃ３ｂ因子などによって提供できる。相応の試験によって、とりわけ関節硬化症での補体系の関与が証明され、かつ心筋梗塞、不安定型狭心症及び器官移植との関連を示すが、幾つかの例を挙げることができた。
【００１１】
補体タンパク質、例えばＣ３又はＣ４の血中濃度の増加は種々の心血管疾患、例えば心不全並びに糖尿病に関連している。類似の関連は心不全の場合におけるＴＮＦの増大に関しては予測されない。ＴＮＦインヒビター（可溶性ＴＮＦレセプター、抗体）での心不全の治療における初期の研究は肯定的に評価した。ＴＮＦは、例えば補体因子Ｃ５ａによる刺激の後に分泌される。Ｃ５ａ作用の阻害がＴＮＦの放出を妨げることを示すことができた（XVII International Complement Workshop, P. Ward, Abstract 324 in Molecular Immunology 35 (411 6-7), 1998）。従って、補体系タンパク質の濃度上昇が存在する疾患を前記の文献に記載されるインヒビターで治療することはＴＮＦの濃度上昇が存在する疾患の治療としても可能である。
【００１２】
更に、補体の関与はアテローム性動脈硬化症の場合にも証明された（Atherosclerosis 132 (1997);131-138）。急速なアテローム性動脈硬化症過程の故の特定の併発症は、例えば移植の後に器官において生じる。これらの過程は臨床医学において移植された器官の慢性不全のための最もよくある理由である。今後は、ヒトの器官の他に（同種移植）他の種の移植片の使用（異種移植）が考慮されている。
【００１３】
従って、前記の疾患又は病態生理学的状態の、補体インヒビターによる治療、特に低分子量インヒビターによる治療が望ましい。
【００１４】
ＦＵＴ及びＦＵＴ誘導体はアミジノフェノール系エステル及びアミジノフトールエステルであり、補体インヒビターとして記載されている（例えばImmunology 49(4)(1983), 685-91）。
【００１５】
セリンプロテアーゼは３種の異なる活性化過程：古典経路、第二経路及びＭＢＬ経路における補体系に存在する（Arlaud, G. J. et al. Advances in Immunology 69; (1998) 249 et seq.）。それぞれの経路において、これらはカスケードの開始に決定的な役割を果たす。
【００１６】
相応のセリンプロテアーゼのインヒビターは本願では、完全に阻害するように、かつ補体が病態生理学的に活性化されているのであれば調節するように（部分的阻害）介入しうる。
【００１７】
種々の活性化経路の幾つかのプロテアーゼは補体系を阻害するために特に適当である。トロンビン様セリンプロテアーゼのクラスから、これらは古典経路における補体プロテアーゼＣ１ｒ及びＣ１ｓ、第二経路におけるＤ因子及びＢ因子並びにＭＢＬ経路におけるＭＡＳＰ Ｉ及びＭＡＳＰ ＩＩである。次いでこれらのプロテアーゼの阻害は前記の疾患又は病態生理学的状態における補体系の生理学的コントロールの修復をもたらす。
【００１８】
補体系の古典経路は通常、抗原に結合する抗体によって活性化される。生理学的条件においては、補体系の前記の経路は抗体によって認識される異物に対する防御の補助を行う。しかしながら、過剰反応は組織及び身体に損傷を引き起こす。これらの損傷は古典経路の阻害によって回避することができる。当該知識によって、抗体を介する補体系の活性化は超急性器官拒絶反応の間、特に異種移植の場合、虚血後の再潅流障害の場合（あるいはＩｇＭ抗体及びネオエピトープを介して；文献：Journal of Exp. Med. 183, (1996), 2343-8; Carroll, XVII International Complement Workshop, Rhodes 1998）、例えば心筋梗塞、他の血栓塞栓性疾患又は長期の血管閉塞の場合に経験され、これらは、例えば手術中；アナフィラキシーショックの場合；敗血症の場合；ＳＬＥの場合；リューマチ性関節炎の範囲の疾患、種々の起源の腎炎；脈管炎、全ての自己免疫性疾患及びアレルギーの場合には通例のことである。一般に補体系の活性化の故の種々の器官における損傷は、血中免疫複合体が存在するような各疾患の場合に予測されるべきである。本発明の一部はこれらの損傷を記載されるＣ１−インヒビターによって回避することである。
【００１９】
古典経路による補体系の活性化は、部分的に抗体を回避して病態生理学的状態下に起こる。この例は、アルツハイマー病及び、例えば心筋梗塞後の溶解療法において生じるような他のプロテアーゼによる該経路の非特異的活性化である。前記の場合においても、Ｃ１インヒビターによって達成されるべき損傷の制限が記載された。
【００２０】
古典経路の活性化は、例えば活性化タンパク質、例えばら患組織中のＣｌｑの検出によって証明された（例えばCirculation Research 83; (1998) 860）。しかしながら、補体系の病態生理学的関与は、補体系における古典経路のみを阻害するインヒビターが使用される場合により大きい。この目的のための生理学的インヒビターはＣ１−エステラーゼインヒビター（タンパク質は以下の文献に記載されている：The Complement System, Rother, Till, Haensch eds.; Springer; 1998;pages 353 et seq.）。前記インヒビターの使用によって、古典経路の関与及び治療的介入の可能性は実験において証明された。幾つかの文献を以下により詳細に挙げる：
【００２１】
【外１】
0004489976.tif 000002
【００２２】
【外２】
0004489976.tif 000003
【００２３】
【外３】
0004489976.tif 000004
【００２４】
Ｃ１ｓ及び／又はＣ１ｒを阻害するが、Ｄ因子を阻害しないインヒビターが望ましい。有利にはＭＡＳＰ−Ｉ及び溶解酵素、例えばｔ−ＰＡ及びプラスミンを阻害すべきでない。
【００２５】
Ｃ１−エステラーゼインヒビターの不全に起因する遺伝性疾患、遺伝性血管神経性浮腫は通常Ｃ１−エステラーゼインヒビターの投与によって治療される。更なる薬物療法としての一定の環境下での、ここで記載したＣ１インヒビターによる治療も本発明の適用である。
【００２６】
Ｃ１ｓ及びＣ１ｒを効果的に阻害する物質が特に有利である。
【００２７】
薬理学的な例
例Ａ
Ｃ１ｒ阻害のための発色基質試験（color substrate test）
試薬：ヒト血漿由来の活性化された二本鎖形状のＣ１ｒ（純度：ＳＤＳゲルによれば約９５％）。外来プロテアーゼ活性は検出できなかった。
【００２８】
物質：Ｃｂｚ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｓ−Ｂｚｌ、プロダクトＮｏ：ＷＢＡＳＯ１２（ポリペプチド、Ｄ−３８３０４ Wolfenbuettel, Germanyから）  発色試薬：ＤＴＮＢ（５，５′−ジニトロ−ビス−２−ニトロ安息香酸）（No. 43760, Fluka, CH-9470 Buchs, Switzerland）  バッファー：１５０ｍＭのトリス／ＨＣｌ  ｐＨ＝７．５０
Ｃ１ｒ阻害のための発色基質試験
試験法：Ｃ１ｓ活性を測定するための発色基質試験は９６−ウェルのマイクロタイタープレート中で実施する。２０％濃度のＤＭＳＯ（１５ミリモル濃度のトリス／ＨＣｌ  ｐＨ＝７．５０で希釈したＤＭＳＯ）中の１０μｌのインヒビター溶液をＣ１ｓを最終濃度０．０１３Ｕ／ｍｌで含有し、かつＤＴＮＢを最終濃度０．２７ｍＭ／ｌで含有する１４０μｌの試験バッファーに添加する。インキュベーションを２０〜２５℃で１０分間実施する。試験は３０％濃度のＤＭＳＯ（最終濃度０．３７５ミリモル／ｌ）中の１．５ミリモル濃度の基質溶液５０μｌを添加することによって開始させる。２０〜２５℃での３０分間のインキュベーション時間の後に、各ウェルの４０５ｎｍでの吸光度をブランク値（酵素なし）に対して二線束マイクロタイタープレート測光器（two-beam microtiter plate photometer）中で測定する。
【００２９】
測定基準：ＩＣ５０：アミド分解的Ｃ１ｒ活性を５０％に低減させるのに必要なインヒビター濃度
統計的評価：インヒビター濃度に対する吸光度の依存性が計算の基礎として役に立つ。
【００３０】
例Ｂ
材料及び方法：Ｃ１ｓ阻害のための発色基質試験
試薬：ヒト血漿由来の活性化された二本鎖形状のＣ１ｓ（純度：ＳＤＳゲルによれば９５％）。外来のプロテアーゼ活性は検出できなかった。
【００３１】
物質：Ｃｂｚ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｓ−Ｂｚｌ、プロダクトＮｏ：ＷＢＡＳＯ１２（ポリペプチド、Ｄ−３８３０４ Wolfenbuettel, Germanyから）  発色試薬：ＤＴＮＢ（５，５′−ジニトロ−ビス−２−ニトロ安息香酸）（No. 43760, Fluka, CH-9470 Buchs, Switzerland）  バッファー：１５０ｍＭのトリス／ＨＣｌ  ｐＨ＝７．５０
試験法：Ｃ１ｓ活性を測定するための発色基質試験は９６−ウェルのマイクロタイタープレート中で実施する。２０％濃度のＤＭＳＯ（１５ミリモル濃度のトリス／ＨＣｌ  ｐＨ＝７．５０で希釈したＤＭＳＯ）中の１０μｌのインヒビター溶液をＣ１ｓを最終濃度０．０１３Ｕ／ｍｌで含有し、かつＤＴＮＢを最終濃度０．２７ｍＭ／ｌで含有する１４０μｌの試験バッファーに添加する。インキュベーションを２０〜２５℃で１０分間実施する。試験は３０％濃度のＤＭＳＯ（最終濃度０．３７５ミリモル／ｌ）中の１．５ミリモル濃度の基質溶液５０μｌを添加することによって開始させる。２０〜２５℃での３０分間のインキュベーション時間の後に、各ウェルの４０５ｎｍでの吸光度をブランク値（酵素なし）に対して二線束マイクロタイタープレート測光器中で測定する。
【００３２】
測定基準：ＩＣ５０：アミド分解的Ｃ１ｓ活性を５０％に低減させるのに必要なインヒビター濃度
統計的評価：インヒビター濃度に対する吸光度の依存性が計算の基礎として役に立つ。
【００３３】
例Ｃ
古典経路における補体の阻害の溶血試験による検出
潜在的な補体インヒビターの測定は、診断試験をベースとして古典経路を測定するための試験を使用して実施する（文献：Complement, A practical Approach; Oxford University Press; 1997; page 20 et seq.）。この目的のために、ヒト血清を補体源として使用する。しかしながら同じタイプの試験は他の種の種々の血清を使用して同様に実施される。ヒツジからの赤血球をインジケーター系として使用する。これらの細胞の抗体依存性溶解ひいては生じるヘモグロビンが補体活性の測定値である。
【００３４】
試薬、生化学的物質：
ベロナール                      MERCK        #2760500
Ｎａ ベロナール                 MERCK        #500538
ＮａＣｌ                        MERCK        #1.06404
ＭｇＣｌ２×６Ｈ２Ｏ              Baker          #0162
ＣａＣｌ２×６Ｈ２Ｏ        Riedel de Haen      #31307
ゼラチン                        MERCK        #1.04078.0500
ＥＤＴＡ                       Roth            #8043.2
アルセバー液                    Gibco          #15190-044
ペニシリン                    Gruenenthal      #P1507 10Mega
アンボセプター                 Behring         #ORLC
原液：
ＶＢＳ原液：２．８７５ｇ／ｌのＶｅｒｏｎａｌ；１．８７５ｇ／ｌのＮａ Ｖｅｒｏｎａｌ；４２．５ｇ／ｌのＮａＣｌ
Ｃａ／Ｍｇ原液：０．１５ＭのＣａ＋＋、１ＭのＭｇ＋＋
ＥＤＴＡ原液：０．１Ｍ  ｐＨ７．５
バッファー：
ＧＶＢＳバッファー：ＶＢＳ原液を水（Fin Aqua）によって１：５で希釈；１ｇ／ｌのゼラチンを高めた温度において少量のバッファーで溶解
ＧＶＢＳ＋＋バッファー：Ｃａ／Ｍｇ原液をＧＶＢＳバッファー中で１：１０００で希釈
ＧＶＢＳ／ＥＤＴＡバッファー：ＥＤＴＡ原液をＧＶＢＳバッファー中で１：１０で希釈
生物起源の成分：
−  ヒツジの赤血球（ＳＲＢＣ）：ヒツジの血液をアルセバー液と１＋１（ｖ／ｖ）で混合し、ガラスウールを通して濾過し、１／１０の容量のＥＤＴＡ原液と１つまみ（1 pinch）のペニシリンを添加した。ヒト血清：凝集された分画を４℃での遠心分離によって除去した後に、上清をアリコートで−７０℃で貯蔵した。全ての測定を１バッチで実施する。他の試験対象の血清と比較して実質的な偏差は見いだされなかった。
【００３５】
手順：
１．赤血球の感作
−  ＳＲＢＣをＧＶＢＳバッファーで３回洗浄した。次いで細胞の総数をＧＶＢＳ／ＥＤＴＡバッファー中５．００Ｅ＋０８細胞／ｍｌに調整した。アンボセプターを１：６００の希釈で添加し、ＳＲＢＣを抗体と一緒に３７℃において３０分間撹拌しながらインキュベートすることによって感作させた。次いでこれらの細胞を４℃でＧＶＢＳバッファーで３回洗浄し、次いでＧＶＢＳ＋＋バッファー中に取り、５×１０８の細胞総数に調整した。
【００３６】
２．溶解試験：
−  インヒビターを種々の濃度においてヒト血清又は他の種の血清を使用して適当な希釈（例えばヒト血清に関しては１：８０；適当な希釈は、血清によって達成できる約８０％の溶解が達成される希釈である）でＧＶＢＳ＋＋中で３７℃で１０分間１００μｌの容量においてプレインキュベートした。次いでＧＶＢＳ＋＋中の感作されたＳＲＢＣ５０μｌを添加した。３７℃で１時間、撹拌しながらインキュベートした後に、ＳＲＢＣを遠心分離（５分；２５００ｒｐｍ  ４℃）によって分離した。細胞不含の上清１３０μｌを９６ウェルプレートに移送した。評価はＧＶＢＳ＋＋バッファーに対する５４０ｎｍでの測定によって実施した。
【００３７】
評価のためには５４０ｎｍでの吸光度を使用した。
【００３８】
（１）：バックグラウンド；血清不含の細胞
（３）：１００％溶解；血清含有の細胞
（ｘ）：試験物質で測定された値
計算：
（ｘ）−（１）×１００％
％溶解＝
（３）−（１）
例Ｄ
プロテアーゼ因子Ｄの阻害のためのインヒビターの試験
補体系の第二経路において、Ｄ因子は中心的機能を行う。Ｄ因子の低い血漿濃度の故に、Ｄ因子によるＢ因子の分解を含む酵素段階は補体活性化の第二経路において速度−測定段階を構成する。該酵素が第二経路で果たす制限の役割の故に、Ｄ因子は補体系の阻害のための標的である。
【００３９】
市販の基質Ｚ−Ｌｙｓ−ＳＢｚｌ*ＨＣｌは酵素Ｄ因子によって転換される（文献：Kam, C.M. et al., J. Biol. Chem. 262, 1987, 3444-3451）。分解された基質の検出はエルマン試薬での反応によって実施する。形成した生成物は分光測光的に検出される。該反応はオンラインでモニタリングすることができる。これは酵素キネティックの測定を可能にする。
【００４０】
0004489976.tif 000005
0004489976.tif 000006
バッチをマイクロタイタープレート中に一緒に分注する。バッファー、基質及びエルマン試薬（あるいはインヒビター）の混合後に、酵素反応をそれぞれの場合に５μｌのＤ因子を添加することによって開始させる。インキュベーションは室温で６０分間実施する。
【００４１】
測定：
３分間間隔での４０５ｎｍで１時間の測定
評価：
結果をグラフ的にプロットする。１分あたりの吸光度の変化（１分間あたりのデルタＯＤ；傾き）はインヒビターの比較のために関与し、こうしてそこからインヒビターのＫｉ値が測定できる。この試験においては、またセリンプロテアーゼインヒビターＦＵＴ−１７５；フサン（Torii；日本から）を効果的インヒビターとしてはたらかせた。
【００４２】
例Ｅ
第二経路における補体の阻害の溶血性試験による検出（文献：Complement, A practical Approach; Oxford University Press; 1997, page 20 et seq.）
該試験は臨床試験と同様に実施する。該試験は、例えばチモサン因子又はコブラ毒因子による付加的な活性化によっても変更できる。
【００４３】
0004489976.tif 000007
ヒト血清は種々の提供者（例えばSigma）からもたらされたか、又はＢＡＳＦ南救急病棟（BASF Sued casualty department）における試験対象から得た。
【００４４】
モルモットの血液を得て、クエン酸塩溶液中で２：８に希釈した。明らかな差異を有さない幾つかのバッチを使用した。
【００４５】
原液：
ＶＢＳ原液：    ２．８７５ｇ／ｌのＶｅｒｏｎａｌ
１．８７５ｇ／ｌのＮａ Ｖｅｒｏｎａｌ
４２．５ｇ／ｌのＮａＣｌ
ＧＶＢＳ：              ＶＢＳ原液を水（Finn Aqua）＋０．１
％のゼラチンで１：５に希釈し、ゼラチンが溶解さ
れるまで加熱し、冷却する。
【００４６】
１００ｍＭのＥＧＴＡ：  ３８．０４ｍｇのＥＧＴＡを５００ｍｌの水（Fin
n Aqua）中に溶解するまで緩慢に導入して１０Ｍ
のＮａＯＨでｐＨ７．５にし、１ｌにする。
【００４７】
Ｍｇ−ＥＧＴＡ：        ５ｍｌ又は１００ｍＭのＥＧＴＡ
３．５ｍｌ又は１００ｍＭのＭｇＣｌ２
１０．４ｍｌのＧＶＢＳ
３１．１ｍｌの５％のグルコース溶液
生理食塩水：            水（Finn Aqua）中の０．９％のＮａＣｌ
ＧＴＢ：                ０．１５ｍＭのＣａＣｌ２
１４１ｍＭのＮａＣｌ
０．５ｍＭのＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ
１０ｍＭのトリス
０．１％のゼラチン
ｐＨ７．２〜７．３
手順：
１．  細胞調製：
モルモットの血液からの赤血球をＧＴＢで遠心分離（５分間；１０００ｒｐｍ）によって、上清が澄明になるまで数回洗浄した。細胞総数を２×１０９細胞／ｍｌに調整した。
【００４８】
２．  手順：
個々のバッチを３７℃で撹拌しながら３０分間インキュベートした。次いでインキュベーションを４８０μｌの氷冷された生理食塩水溶液によって停止させ、これらの細胞を５０００ｒｐｍでの５分間の遠心分離によって分離した。２００μｌの上清をマイクロタイタープレートへの移送及びマイクロタイタープレート測光器中での評価によって４０５ｎｍで測定した。
【００４９】
分注計画（量はμｌで規定する）
【００５０】
【表１】
0004489976.tif 000008
【００５１】
評価：
ＯＤ−値を評価のために使用する。
【００５２】
（１）：          バックグラウンド；血清不含の細胞
（３）：          １００％溶解＋Ｄ因子；血清不含の細胞
（ｘ）：          試験物質で測定された値
計算：
（ｘ）−（１）*１００
％溶解＝
（３）−（１）
本発明はペプチド及びペプチドミメティック物質、その製造方法及び補体インヒビターとしてのその使用に関する。特に、これらは末端基としてアミジン又はグアニジン基を有する物質である。
【００５３】
また本発明は補体インヒビター、殊にＣ１ｓ及びＣ１ｒのインヒビターの製造のための公知のアミジン含有物質の使用に関する。
【００５４】
本発明は補体インヒビター、殊にＣ１ｓ及びＣ１ｒのインヒビターの製造のために、アミジン又はグアニジン末端基を有する公知及び新規の物質の使用に関する。
【００５５】
本発明はＣ１ｓ及び／又はＣ１ｒの部分的又は完全な阻害、特に選択的阻害により緩和又は治療される疾患の治療及び予防のための薬剤を製造するための、式Ｉの化学的に安定な物質、その互変異性体、薬理学的に認容性の塩及び、プロドラッグの使用に関する。式Ｉは構造：
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｋ−Ｌ    （Ｉ）
［式中、
ＡはＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＳＯ２、ＲＡ１ＯＣＯ（式中、ＲＡ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＲＡ２ＲＡ３ＮＣＯ（式中、ＲＡ２はＨ−、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリール又はＣ０〜Ｃ３−アルキルヘテロアリールであり、ＲＡ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ０〜Ｃ３−アルキルアリールであり、ＲＡ２−ＲＡ３は一緒になって３〜７個の炭素原子の環を形成してもよい）、ＲＡ４ＯＣＯ２（式中、ＲＡ４はＣ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＲＡ４ＯＣＯＮＲＡ２、ＮＯ２、ＲＡ４ＣＯＮＲＡ２、ＲＡ１Ｏ、ＲＡ２ＲＡ３Ｎ、ＲＡ１Ｓ、ＨＯ−ＳＯ２、ＲＡ２ＲＡ３Ｎ−ＳＯ２、Ｃｌ、フェノキシ、Ｂｒ、Ｆ、テトラゾリル、Ｈ２Ｏ３Ｐ、ＲＡ１−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ、ＲＡ１ＲＡ２ＮＣＯＮＲＡ３であり、その際、それぞれの場合にアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３及びＮＯ２からなる群からの同一又は異なる２個以下の基によって置換されていてよく、
Ｂは−（ＣＨ２）ｌB−ＬＢ−（ＣＨ２）ｍBであり、その際、
ｌＢは０、１、２又は３であり、
ｍＢは０、１、２、３、４又は５であり、
ＬＢは
【００５６】
【化１２０】
0004489976.tif 000009
【００５７】
であり、その際、前記の環系のそれぞれにおいて、フェニル環が縮合していてよく、該フェニル環はＣＨ３、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ及びＦからなる群からの同一又は異なる２個以下の基によって置換されていてよいか、又はＲ８ＯＯＣ−（式中Ｒ８はＨ又はＣ１〜Ｃ３−アルキルである）によって置換されていてよく、その際、
ｎＢは０、１又は２であり、
ｐＢは０、１又は２であり、
ｑＢは１、２又は３であり、
ＲＢ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ３−アルキル−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、ＯＨ又はＯＣＨ３であり、
ＲＢ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリール又はＣ０〜Ｃ３−アルキルヘテロアリールであり、
ＲＢ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルヘテロアリール、ＲＢ５ＯＣＯ（式中、ＲＢ５はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＲＢ６−Ｏ（式中、ＲＢ６はＨ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルである）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２又はＣＦ３であり、
ＲＢ４はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＲＢ６−Ｏ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＣＦ３であり、
ＲＢ１及びＲＢ２は一緒に結合してよく、
ＴＢはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、
ＸＢはＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、
【００５８】
【化１２１】
0004489976.tif 000010
【００５９】
Ｂは更に
−（ＣＨ２）ｌB−ＬＢ−ＭＢ−ＬＢ−（ＣＨ２）ｍBであり、その際、
ｌＢ及びｍＢは前記の意味を有し、その２つの基ＬＢは互いに無関係に、規定された基の中からの同一又は異なる基であり、
ＭＢは単結合、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ、Ｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｓ、Ｓ−ＣＨ２、ＣＯ、ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ又はＣ≡Ｃであり、
Ｂは更に−１−アダマンチル−、−２−アダマンチル−、−１−アダマンチル−ＣＨ２−、−２−アダマンチル−ＣＨ２−、
【００６０】
【化１２２】
0004489976.tif 000011
【００６１】
であり、
Ａ−Ｂは更に
【００６２】
【化１２３】
0004489976.tif 000012
【００６３】
であり、
Ｄは単結合であるか、又はＣＯ、ＯＣＯ、ＮＲＤ１−ＣＯ（その際、ＲＤ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ０〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＳＯ２又はＮＲＤ１ＳＯ２であり、
Ｅは単結合又は
【００６４】
【化１２４】
0004489976.tif 000013
【００６５】
であり、その際、
ｋＥは０、１又は２であり、
ｌＥは０、１又は２であり、
ｍＥは０、１、２又は３であり、
ｎＥは０、１又は２であり、
ｐＥは０、１又は２であり、
ＲＥ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール（特にフェニル又はナフチル）、ヘテロアリール（特にピリジル、チエニル、イミダゾール又はインドリル）又は縮合したフェニル環を有するＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルであり、その際、前記の基はＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒからなる群からの同一又は異なる３個以下の基を有していてよく、
ＲＥ１は更にＲＥ４ＯＣＯ−ＣＨ２−（式中、ＲＥ４はＨ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル又はＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）であり、
ＲＥ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール（特にフェニル又はナフチル）、ヘテロアリール（特にピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル又はインドリル）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、縮合したフェニル環を有するＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルであり、その際、前記の基は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒからなる群からの同一又は異なる３個以下の基を有するか、又はＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ３）２であり、
ＲＥ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール（特にフェニル又はナフチル）、ヘテロアリール（特にピリジル、チエニル、イミダゾリル又はインドリル）又は縮合したフェニル環を有するＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルであり、その際、前記の基はＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒからなる群からの同一又は異なる３個以下の基を有していてよく、
ＲＥ２及びＲＢ１は一緒になって更に（ＣＨ２）０-４、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ又はＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２基を有する架橋を形成してよく、
ＲＥ１及びＲＥ３について規定された基は互いに結合を介して結合していてよく、ＲＥ２及びＲＥ３について規定された基も互いに結合を介して結合していてよく、
ＲＥ２は更にＣＯＲＥ５（式中、ＲＥ５はＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＯＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＣＯＮＲＥ６ＲＥ７（式中、ＲＥ６及びＲＥ７はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ０〜Ｃ３−アルキルアリールである）であり、
ＥはまたＤ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ又はＤ−Ａｒｇであり、
Ｇは
【００６６】
【化１２５】
0004489976.tif 000014
【００６７】
（式中、ｌＧは２、３、４及び５であり、環のＣＨ２基はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣ１〜Ｃ３−アルキル、ＣＨＯＨ、ＣＨＯＣ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）２、ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、ＣＨＦ、ＣＨＣｌ又はＣＦ３によって置換されていてよい）、
【００６８】
【化１２６】
0004489976.tif 000015
【００６９】
（式中、
ｍＧは０、１又は２であり、
ｎＧは０、１又は２であり、
ｐＧは１、２、３又は４であり、
ＲＧ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はアリールであり、
ＲＧ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はアリールであり、
ＲＧ１及びＲＧ２は一緒になって更に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ鎖を形成してよい）であり、
Ｇは更に
【００７０】
【化１２７】
0004489976.tif 000016
【００７１】
（式中、
ｑＧは０、１又は２であり、
ｒＧは０、１又は２であり、
ＲＧ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はアリールであり、
ＲＧ４はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はアリール（特にフェニル又はナフチル）であり、
ＫはＮＨ−（ＣＨ２）ｎK−ＱＫであり、その際、
ｎＫは０、１、２又は３であり、
ＱＫはＣ２〜Ｃ６−アルキルであり、その際、鎖は直鎖状又は分枝鎖状であってよく、２個以下のＣＨ２基はＯ又はＳによって置換されていてよく、
ＱＫは
【００７２】
【化１２８】
0004489976.tif 000017
【００７３】
であり、その際、
ＲＫ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、
ＲＫ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、
ＸＫはＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、
【００７４】
【化１２９】
0004489976.tif 000018
【００７５】
ｎＫは０、１又は２であり、
ｐＫは０、１又は２であり、
ｑＫは１又は２であり、
Ｌ：
【００７６】
【化１３０】
0004489976.tif 000019
【００７７】
（式中、
ＲＬ１はＨ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）０-３−フェニル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）である］を有する。
【００７８】
用語Ｃ１〜Ｃｘ−アルキルはｘ個以下の炭素原子の全ての直鎖状及び分枝鎖状のアルキル鎖を含む。
【００７９】
用語Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルは３〜８個の炭素原子の炭素環式の飽和基を指す。
【００８０】
用語アリールは６〜１４個の炭素原子の炭素環式芳香族化合物、特にフェニル、１−ナフチル又は２−ナフチルを指す。
【００８１】
用語ヘテロアリールは５員環又は６員環を有し、かつ少なくとも１つのヘテロ原子Ｎ、Ｏ又はＳを有する芳香族化合物、特にピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル又はイミダゾリルを指し、更に２つの芳香環は縮合していてよく、例えばインドール、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルインドール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、キノリン又はイソキノリンを指す。
【００８２】
用語Ｃｘ〜Ｃｙ−アルキルアリールはｘ、ｘ＋１、…、ｙ−１又はｙ個の炭素原子のアルキル基を介して骨格に結合している炭素環式芳香族化合物を指す。
【００８３】
更に本発明は構造要素：
−Ｇ−Ｋ−Ｌ
［式中、Ｇ、Ｋ及びＬは前記の意味を有する］を有する化合物に関する。有利にはＧ−Ｋ−Ｌは以下に規定する新規の化合物の意味を有する。該構造断片は補体インヒビター、特にＣ１ｓ及び／又はＣ１ｒ−インヒビターの部分として有用である。
【００８４】
更に本発明は以下の式：
【００８５】
【化１３１】
0004489976.tif 000020
【００８６】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ及びＫは以下の式Ｉの新規化合物の意味を有する］の中間体に関する。
【００８７】
新規の中間体を化合物Ｉの製造のために使用し、かつこれはセリンプロテアーゼインヒビターの合成のための有用な構成成分である。
【００８８】
式Ｉの化合物はそれ自体又は生理学的に認容性の酸との塩の形で存在する。かかる酸の例は、塩酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、ヒドロキシコハク酸、硫酸、グルタル酸、アスパラギン酸、ピルビン酸、安息香酸、グルクロン酸、シュウ酸、アスコルビン酸及びアセチルグリシンである。
【００８９】
式Ｉの新規化合物は補体系、特にＣ１ｓ、更にはＣ１ｒの競合インヒビターである。
【００９０】
新規化合物は経口で又は非経口（皮下的、静脈内、筋内、腹腔内又は直腸内）で通常の様式で投与できる。またその適用は鼻咽頭空間を通して蒸気又は噴霧によって実施してもよい。
【００９１】
用量は患者の年齢、状態及び体重並びに適用方法に依存する。一般的に、１人あたりの活性物質の日用量は経口適用の場合には約１０〜２０００ｍｇであり、非経口適用の場合には約１〜２００ｍｇである。この用量は２〜４の一回量で１日に１回、徐放性形として投与されてよい。
【００９２】
該化合物は慣用の固体又は液体の医薬品適用形、例えば錠剤、フィルムコーティング錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、被覆剤、坐剤、液剤、軟膏剤、クリーム剤又はスプレー剤として使用できる。これらは慣用の方法で製造される。活性化合物は慣用の医薬品賦形剤、例えば錠剤結合剤、増量剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、拡散被覆、酸化防止剤及び／又は噴射剤（H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978参照）。こうして得られる適用形は通常、活性化合物を０．１〜９９質量％の量で含有する。
【００９３】
プロドラッグとは、生体内で（例えば最初に通過する代謝）式Ｉの薬理学的に活性な化合物に変換される化合物を意味するものと解される。
【００９４】
また本発明は以下の新規の化合物Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｋ−Ｌ並びにこれらの化合物を含有する薬剤に関する。更にこれらの化合物は特に良好な補体インヒビターとして適当である。
【００９５】
本発明では、式中
ＡはＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＳＯ２、ＲＡ１ＯＣＯ（式中、ＲＡ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル又はＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＲＡ２ＲＡ３ＮＣＯ（式中、ＲＡ２はＨ−、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリール又はＣ０〜Ｃ３−アルキルヘテロアリールであり、ＲＡ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ０〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＲＡ４ＯＣＯＮＲＡ２（式中、ＲＡ４はＣ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＲＡ４ＣＯＮＲＡ２、ＲＡ１Ｏ、ＲＡ２ＲＡ３Ｎ、ＨＯ−ＳＯ２、フェノキシ、ＲＡ２ＲＡ３Ｎ−ＳＯ２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、テトラゾリル、Ｈ２Ｏ３Ｐ、ＮＯ２、ＲＡ１−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ、ＲＡ１ＲＡ２ＮＣＯＮＲＡ３であり、その際、それぞれの場合にアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３及びＮＯ２からなる群からの同一又は異なる２個以下の基によって置換されていてよく、
Ｂは−（ＣＨ２）ｌB−ＬＢ−（ＣＨ２）ｍBであり、その際、
ｌＢは０、１、２又は３であり、
ｍＢは０、１又は２であり、
ＬＢは
【００９６】
【化１３２】
0004489976.tif 000021
【００９７】
であり、その際、前記の環系のそれぞれにおいて、フェニル環が縮合していてよく、該フェニル環はＣＨ３、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ及びＦからなる群からの同一又は異なる２個以下の基によって置換されていてよいか、又はＲ８ＯＯＣ−（式中Ｒ８はＨ又はＣ１〜Ｃ３−アルキルである）によって置換されていてよく、その際、
ｎＢは０、１又は２であり、
ｐＢは０、１又は２であり、
ｑＢは１、２又は３であり、
ＲＢ１はＣ０〜Ｃ３−アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ３−アルキル−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、ＯＨ又はＯＣＨ３であり、
ＲＢ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリール又はＣ０〜Ｃ３−アルキルヘテロアリールであり、
ＲＢ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリール又はＣ０〜Ｃ３−アルキルヘテロアリール、ＲＢ５ＯＣＯ（式中、ＲＢ５はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＲＢ６−Ｏ（式中、ＲＢ６はＨ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルである）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２又はＣＦ３であり、
ＲＢ４はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＲＢ６−Ｏ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＣＦ３であり、
ＲＢ５はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリール又はＣ０〜Ｃ３−アルキルヘテロアリールであり、
ＴＢはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、
ＲＢ１′はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルヘテロアリール又はＣ０〜Ｃ３−アルキル−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルであり、
ＲＢ１及びＲＢ２は一緒に結合していてもよく、
ＸＢはＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、
【００９８】
【化１３３】
0004489976.tif 000022
【００９９】
ＵＢは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり、
ＶＢは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり、
Ｂは更に
−（ＣＨ２）ｌB−ＬＢ−ＭＢ−ＬＢ−（ＣＨ２）ｍBであり、その際、
ｌＢ及びｍＢは前記の意味を有し、その２つの基ＬＢは互いに無関係に、ＬＢについて規定された基であり、
ＭＢは単結合、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ、Ｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｓ、Ｓ−ＣＨ２、ＣＯ、ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ又はＣ≡Ｃであり、
Ｂは更に−１−アダマンチル−、−２−アダマンチル−、−１−アダマンチル−ＣＨ２−、−２−アダマンチル−ＣＨ２−、
【０１００】
【化１３４】
0004489976.tif 000023
【０１０１】
であり、
Ｂは更に、
【０１０２】
【化１３５】
0004489976.tif 000024
【０１０３】
（式中、
ｈＢは１、２、３又は４であり、
ＲＢ７はＣ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルである）であってよく、
Ｂは更に
【０１０４】
【化１３６】
0004489976.tif 000025
【０１０５】
（式中、
ＸＢ１は結合、Ｏ、Ｓ又は
【０１０６】
【化１３７】
0004489976.tif 000026
【０１０７】
であり、
ｒＢは０、１、２又は３であり、
かつＲＢ９はＨ又はＣ１〜Ｃ３−アルキルである）であってよく、
Ａ−Ｂは
【０１０８】
【化１３８】
0004489976.tif 000027
【０１０９】
であり、
Ｄは単結合であるか、又はＣＯ、ＯＣＯ、ＮＲＤ１−ＣＯ（その際、ＲＤ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ０〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＳＯ２又はＮＲＤ１ＳＯ２であり、
Ｅは単結合又は
【０１１０】
【化１３９】
0004489976.tif 000028
【０１１１】
であり、その際、
ｋＥは０、１又は２であり、
ｌＥは０、１又は２であり、
ｍＥは０、１、２又は３であり、
ｎＥは０、１又は２であり、
ｐＥは０、１又は２であり、
ＲＥ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール（特にフェニル又はナフチル）、ピリジル、チエニル又は縮合したフェニル環を有するＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、その際、前記の基はＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒからなる群からの同一又は異なる３個以下の置換基を有していてよく、
ＲＥ１は更にＲＥ４ＯＣＯ−ＣＨ２−（式中、ＲＥ４はＨ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル又はＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）であり、
ＲＥ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニルであり、その際、前記の基は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒからなる群からの同一又は異なる３個以下の基を有するか、又はＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ３）２であり、
ＲＥ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はフェニルであり、その際、前記の基はＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒからなる群からの同一又は異なる３個以下の置換基を有していてよく、
ＲＥ２及びＲＢ１は一緒になって更に（ＣＨ２）０-４、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ又はＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２基を有する架橋を形成してよく、
ＲＥ１及びＲＥ３について規定された基は互いに結合を介して結合していてよく、ＲＥ２及びＲＥ３について規定された基も互いに結合を介して結合していてよく、
ＲＥ２は更にＣＯＲＥ５（式中、ＲＥ５はＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＯＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）であり、
非対称に置換されるときには構成成分Ｅは、有利にはＲ立体配置で存在し、
ＥはまたＤ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ又はＤ−Ａｒｇであり、
Ｇは
【０１１２】
【化１４０】
0004489976.tif 000029
【０１１３】
（式中、ｌＧは２、３、４及び５であり、環のＣＨ２基はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ又はＣＨ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）によって置換されていてよい）、
【０１１４】
【化１４１】
0004489976.tif 000030
【０１１５】
（式中、
ｍＧは０、１又は２であり、
ｎＧは０、１又は２であり、
ｐＧは１又は３であり、
ＲＧ１及びＲＧ２はそれぞれＨであり、
ＲＧ１及びＲＧ２は一緒になって更に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ鎖を形成してよい）であり、
Ｇは更に
【０１１６】
【化１４２】
0004489976.tif 000031
【０１１７】
（式中、
ｑＧは０、１又は２であり、
ｒＧは０、１又は２であり、
ＲＧ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルであり、
ＲＧ４はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はフェニルであり、
ＫはＮＨ−（ＣＨ２）ｎK−ＱＫであり、その際、
ｎＫは１又は２であり、
ＱＫは
【０１１８】
【化１４３】
0004489976.tif 000032
【０１１９】
であり、その際、
ＸＫはＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、
【０１２０】
【化１４４】
0004489976.tif 000033
【０１２１】
Ｌ：
【０１２２】
【化１４５】
0004489976.tif 000034
【０１２３】
（式中、
ＲＬ１はＨ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）０-３−フェニル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）である。
【０１２４】
また本発明は以下の新規の化合物、その互変異性体、生理学的に認容性の塩及び式Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｋ−Ｌのプロドラッグ並びにこれらの化合物を含有する薬剤に関する。更にこれらの化合物は特に良好な補体インヒビターとして適当である。
【０１２５】
本発明では、式中、
ＡはＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＳＯ２、ＲＡ１ＯＣＯ（式中、ＲＡ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＲＡ２ＲＡ３ＮＣＯ（式中、ＲＡ２はＨ−、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリール又はＣ０〜Ｃ３−アルキルヘテロアリールであり、ＲＡ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ０〜Ｃ３−アルキルアリールである）、、ＲＡ４ＯＣＯＮＲＡ２、ＲＡ４ＣＯＮＲＡ２（式中、ＲＡ４はＣ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＲＡ１Ｏ、フェノキシ、ＲＡ２ＲＡ３Ｎ、ＨＯ−ＳＯ２、ＲＡ２ＲＡ３Ｎ−ＳＯ２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、テトラゾリル、Ｈ２Ｏ３Ｐ、ＮＯ２、ＲＡ１−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ、ＲＡ１ＲＡ２ＮＣＯＮＲＡ３であり、その際、それぞれの場合にアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３及びＮＯ２からなる群からの同一又は異なる２個以下の基によって置換されていてよく、
Ｂは−（ＣＨ２）ｌB−ＬＢ−（ＣＨ２）ｍBであり、その際、
ｌＢは０、１、２又は３であり、
ｍＢは０、１、２又は３であり、
ＬＢは
【０１２６】
【化１４６】
0004489976.tif 000035
【０１２７】
であり、その際、前記の環系のそれぞれにおいて、フェニル環が縮合していてよく、該フェニル環はＣＨ３、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ及びＦからなる群からの同一又は異なる２個以下の基によって置換されていてよいか、又はＲ８ＯＯＣ−（式中Ｒ８はＨ又はＣ１〜Ｃ３−アルキルである）によって置換されていてよく、その際、
ｎＢは０、１又は２であり、
ｐＢは０、１又は２であり、
ｑＢは１、２又は３であり、
ＲＢ１はＣ０〜Ｃ３−アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ３−アルキル−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、ＯＨ又はＯＣＨ３であり、
ＲＢ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリール又はＣ０〜Ｃ３−アルキルヘテロアリールであり、
ＲＢ１及びＲＢ２は一緒に結合してよく、
ＢＢ２′はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルヘテロアリール又はＣ０〜Ｃ３−アルキル−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルであり、
Ｂは更に−１−アダマンチル−、−２−アダマンチル−、−１−アダマンチル−ＣＨ２−又は−２−アダマンチル−ＣＨ２−、
【０１２８】
【化１４７】
0004489976.tif 000036
【０１２９】
であり、
Ｂは更に
−（ＣＨ２）lB−ＬＢ１−ＭＢ−ＬＢ２−（ＣＨ２）ｍBであり、その際、
ｌＢ及びｍＢは前記の意味を有し、その２つの基ＬＢ１及びＬＢ２は互いに無関係に、以下の基：
【０１３０】
【化１４８】
0004489976.tif 000037
【０１３１】
（式中、
ｎＢは０、１又は２であり、
ｐＢは０、１又は２であり、
ｑＢは１、２又は３であり、
ＲＢ１はＨ（ＬＢ２に関してのみ）、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（ＬＢ２に関してのみ）、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ３−アルキル−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、ＯＨ又はＯＣＨ３であり、
ＲＢ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリール又はＣ０〜Ｃ３−アルキルヘテロアリールであり、
ＲＢ２′はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルヘテロアリール又はＣ０〜Ｃ３−アルキル−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルであり、
ＲＢ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルヘテロアリール、ＲＢ５ＯＣＯ（ＲＢ５はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＲＢ６−Ｏ（ＲＢ６はＨ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルである）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２又はＣＦ３であり、
ＲＢ４はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＲＢ６−Ｏ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＣＦ３であり、
ＴＢはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、
ＸＢはＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、
【０１３２】
【化１４９】
0004489976.tif 000038
【０１３３】
ＲＢ１及びＲＢ２は一緒に結合していてもよい）であり、
ＭＢは単結合、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ、Ｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｓ、Ｓ−ＣＨ２、ＣＯ、ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ又はＣ≡Ｃであり、
Ｂは更に
【０１３４】
【化１５０】
0004489976.tif 000039
【０１３５】
（式中、
ＸＢ１は結合、Ｏ、Ｓ又は
【０１３６】
【化１５１】
0004489976.tif 000040
【０１３７】
であり、
ｒＢは０、１、２又は３であり、
ＲＢ９はＨ又はＣ１〜Ｃ３−アルキルである）であってよく、
Ａ−Ｂは更に
【０１３８】
【化１５２】
0004489976.tif 000041
【０１３９】
であり、
Ｄは単結合であるか、又はＣＯ、ＯＣＯ、ＮＲＤ１−ＣＯ（その際、ＲＤ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ０〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＳＯ２又はＮＲＤ１ＳＯ２であり、
Ｂ−Ｄは
【０１４０】
【化１５３】
0004489976.tif 000042
【０１４１】
であってよく、
Ｅは単結合又は
【０１４２】
【化１５４】
0004489976.tif 000043
【０１４３】
であり、その際、
ｋＥは０、１又は２であり、
ｌＥは０、１又は２であり、
ｍＥは０、１、２又は３であり、
ｎＥは０、１又は２であり、
ｐＥは０、１又は２であり、
ＲＥ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、、縮合したフェニル環を有するＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルであり、その際、前記の基はＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒからなる群からの同一又は異なる３個以下の置換基を有していてよく、
ＲＥ１は更にＲＥ４ＯＣＯ−ＣＨ２−（式中、ＲＥ４はＨ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル又はＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）であり、
ＲＥ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール（特にフェニル、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニルであり、その際、前記の基は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒからなる群からの同一又は異なる３個以下の基を有するか、又はＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ３）２であり、
ＲＥ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はフェニルであり、その際、前記の基はＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒからなる群からの同一又は異なる３個以下の基を有していてよく、
ＲＥ２及びＲＢ１は一緒になって更に（ＣＨ２）０-４、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ又はＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２基を有する架橋を形成してよく、
ＲＥ１及びＲＥ３について規定された基は互いに結合を介して結合していてよく、ＲＥ２及びＲＥ３について規定された基も互いに結合を介して結合していてよく、
ＲＥ２は更にＣＯＲＥ５（式中、ＲＥ５はＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＯＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）であり、
非対称に置換されているとき、構成成分Ｅは有利にはＲ立体配置で存在し、
ＥはまたＤ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ又はＤ−Ａｒｇであり、
Ｇは
【０１４４】
【化１５５】
0004489976.tif 000044
【０１４５】
（式中、ｌＧは２、３、４及び５であり、環のＣＨ２基はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨＦ又はＣＨ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）である）、
【０１４６】
【化１５６】
0004489976.tif 000045
【０１４７】
（式中、
ｍＧは０、１又は２であり、
ｎＧは０、１又は２であり、
ｐＧは１又は３であり、
ＲＧ１はＨであり、
ＲＧ２はＨであり、
ＲＧ１及びＲＧ２は一緒になって更に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ鎖であってよい）であり、
Ｇは更に
【０１４８】
【化１５７】
0004489976.tif 000046
【０１４９】
（式中、
ｑＧは０、１又は２であり、
ｒＧは０、１又は２であり、
ＲＧ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルであり、
ＲＧ４はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はフェニルであり、
ＫはＮＨ−（ＣＨ２）ｎK−ＱＫであり、その際、
ｎＫは１又は２であり、
ＱＫは
【０１５０】
【化１５８】
0004489976.tif 000047
【０１５１】
であり、その際、
ＸＫはＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、
【０１５２】
【化１５９】
0004489976.tif 000048
【０１５３】
Ｌ：
【０１５４】
【化１６０】
0004489976.tif 000049
【０１５５】
（式中、
ＲＬ１はＨ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）０-３−フェニル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ５−アルキルアリールである）である。
【０１５６】
また本発明は以下の新規化合物、その互変異性体、生理学的に認容性の塩及び式Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｋ−Ｌのプロドラッグ並びにこれらの化合物を含有する薬剤に関する。更にこれらの化合物は特に良好な補体インヒビターとして適当である。
【０１５７】
本発明では、式中、
ＡはＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＳＯ２、ＲＡ１ＯＣＯ（式中、ＲＡ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＲＡ２ＲＡ３ＮＣＯ（式中、ＲＡ２はＨ−、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリール又はＣ０〜Ｃ３−アルキルヘテロアリールであり、ＲＡ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ０〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＲＡ４ＯＣＯＮＲＡ２、ＲＡ４ＣＯＮＲＡ２（式中、ＲＡ４はＣ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＲＡ１Ｏ、フェノキシ、ＲＡ２ＲＡ３Ｎ、ＨＯ−ＳＯ２、ＲＡ２ＲＡ３Ｎ−ＳＯ２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、テトラゾリル、Ｈ２Ｏ３Ｐ、ＮＯ２、ＲＡ１−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ又はＲＡ１ＲＡ２ＮＣＯＮＲＡ３であり、その際、それぞれの場合にアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３及びＮＯ２からなる群からの同一又は異なる２個以下の基によって置換されていてよく、
Ｂは−（ＣＨ２）ｌB−ＬＢ−（ＣＨ２）ｍBであり、その際、
ｌＢは０、１、２又は３であり、
ｍＢは０、１、２、３、４又は５であり、
ＬＢは
【０１５８】
【化１６１】
0004489976.tif 000050
【０１５９】
であり、その際、前記の環系のそれぞれにおいて、フェニル環が縮合していてよく、該フェニル環はＣＨ３、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ及びＦからなる群からの同一又は異なる２個以下の基によって置換されていてよいか、又はＲ８ＯＯＣ−（式中Ｒ８はＨ又はＣ１〜Ｃ３−アルキルである）によって置換されていてよく、その際、
ＲＢ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルヘテロアリール、ＲＢ５ＯＣＯ（式中、ＲＢ５はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＲＢ６−Ｏ（式中、ＲＢ６はＨ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルである）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２又はＣＦ３であり、
ＲＢ４はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＲＢ６−Ｏ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＣＦ３であり、
ＴＢはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、
ＸＢはＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、
【０１６０】
【化１６２】
0004489976.tif 000051
【０１６１】
ＵＢは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり、
ＶＢは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり、
Ｂは更に
【０１６２】
【化１６３】
0004489976.tif 000052
【０１６３】
（式中、ｈＢは１、２、３又は４であり、
ＲＢ７はＣ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルである）であってよく、
Ａ−Ｂは
【０１６４】
【化１６４】
0004489976.tif 000053
【０１６５】
であってよく、
Ｂは更に−１−アダマンチル−、−２−アダマンチル−、−１−アダマンチル−ＣＨ２−、−２−アダマンチル−ＣＨ２−、
【０１６６】
【化１６５】
0004489976.tif 000054
【０１６７】
であり、
Ｂは更に
【０１６８】
【化１６６】
0004489976.tif 000055
【０１６９】
（式中、ＸＢ１は結合、Ｏ、Ｓ又は
【０１７０】
【化１６７】
0004489976.tif 000056
【０１７１】
であり、
ｒＢ１は０、１、２又は３であり、
ＲＢ９はＨ又はＣ１〜Ｃ３−アルキルである）であり、
Ｄは単結合であるか、又はＮＲＤ１−ＣＯ（その際、ＲＤ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ０〜Ｃ３−アルキルアリールである）又はＮＲＤ１ＳＯ２であり、
Ｅは単結合又は
【０１７２】
【化１６８】
0004489976.tif 000057
【０１７３】
であり、その際、
ｋＥは０、１又は２であり、
ｌＥは０、１又は２であり、
ｍＥは０、１、２又は３であり、
ｎＥは０、１又は２であり、
ｐＥは０、１又は２であり、
ＲＥ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール（特にフェニル又はナフチル）、ピリジル、チエニル、縮合したフェニル環を有するＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルであり、その際、前記の基はＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒからなる群からの同一又は異なる３個以下の基を有していてよく、
ＲＥ１は更にＲＥ４ＯＣＯ−ＣＨ２−（式中、ＲＥ４はＨ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル又はＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）であり、
ＲＥ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニルであり、その際、前記の基は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒからなる群からの同一又は異なる３個以下の基を有するか、又はＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ３）２であり、
ＲＥ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルであり、その際、前記の基はＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒからなる群からの同一又は異なる３個以下の置換基を有していてよく、ＲＥ２及びＲＢ１は一緒になって更に（ＣＨ２）０-４、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ又はＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２基を有する架橋を形成してよく、
ＲＥ１及びＲＥ３について規定された基は互いに結合を介して結合していてよく、ＲＥ２及びＲＥ３について規定された基も互いに結合を介して結合していてよく、
ＲＥ２は更にＣＯＲＥ５（式中、ＲＥ５はＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＯＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）であり、
非対称に置換されているとき、構成成分Ｅは有利にはＲ立体配置で存在し、
ＥはまたＤ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ又はＤ−Ａｒｇであり、
Ｇは
【０１７４】
【化１６９】
0004489976.tif 000058
【０１７５】
（式中、ｌＧは２、３、４及び５であり、環のＣＨ２基はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨＦ、ＣＦ２又はＣＨ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）である）、
【０１７６】
【化１７０】
0004489976.tif 000059
【０１７７】
（式中、
ｍＧは０、１又は２であり、
ｎＧは０、１又は２であり、
ｐＧは１又は３であり、
ＲＧ１はＨであり、
ＲＧ２はＨであり、
ＲＧ１及びＲＧ２は一緒になって更に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ鎖を形成してよい）であり、
Ｇは更に
【０１７８】
【化１７１】
0004489976.tif 000060
【０１７９】
（式中、
ｑＧは０、１又は２であり、
ｒＧは０、１又は２であり、
ＲＧ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルであり、
ＲＧ４はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はフェニルであり、
ＫはＮＨ−（ＣＨ２）ｎK−ＱＫであり、その際、
ｎＫは１又は２であり、
ＱＫは
【０１８０】
【化１７２】
0004489976.tif 000061
【０１８１】
であり、その際、
ＸＫはＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、
【０１８２】
【化１７３】
0004489976.tif 000062
【０１８３】
Ｌ：
【０１８４】
【化１７４】
0004489976.tif 000063
【０１８５】
（式中、
ＲＬ１はＨ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）０-３−フェニル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）である。
【０１８６】
本発明は、以下の新規の有利な化合物、その互変異性体、生理学的に認容性のその塩および式Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｋ−Ｌのプロドラッグおよびこれらの化合物を含有する医薬にも関する。さらに、これらの化合物は特に良好な補体活性インヒビターとして適切である。
【０１８７】
ここで：
Ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＳＯ２、ＲＡ１ＯＣＯ（その際、ＲＡ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＲＡ２ＲＡ３ＮＣＯ（その際、ＲＡ２はＨ−、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリールまたはＣ０〜Ｃ３−アルキルヘテロアリールであり；ＲＡ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ０〜Ｃ３−アルキルアリールである）；ＲＡ４ＯＣＯＮＲＡ２（その際、ＲＡ４はＣ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＲＡ４ＣＯＮＲＡ２、ＲＡ１Ｏ、ＲＡ２ＲＡ３Ｎ、ＨＯ−ＳＯ２−、フェノキシ、ＲＡ２ＲＡ３Ｎ−ＳＯ２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、テトラゾリル、Ｈ２Ｏ３Ｐ−、ＮＯ２、ＲＡ１−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−またはＲＡ１ＲＡ２ＮＣＯＮＲＡ３であり、その際、アリールはいずれの場合でも、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３およびＮＯ２からなる群からの２つまでの同一または異なる基により置換されていてもよく；  Ｂは、
−（ＣＨ２）ｌＢ−ＬＢ−（ＣＨ２）ｍＢ−
であり、その際、
ｌＢは、０、１、２または３であり；
ｍＢは、０、１または２であり；
ＬＢは、
【０１８８】
【化１７５】
0004489976.tif 000064
【０１８９】
であり、その際、上記の環系ではそれぞれ、フェニル環が縮合していてもよく、該フェニル環はＣＨ３、ＣＦ３、Ｂｒ、ＣｌおよびＦからなる群からの２つまでの同一または異なる基により置換されていてもよく、またはＲ８ＯＯＣ−（その際、Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルである）により置換されていてもよく；
その際、
ｎＢは、０、１または２であり；
ｐＢは、０、１または２であり；
ＲＢ１は、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルへテロアリール、Ｃ０〜Ｃ３−アルキル−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、ＯＨまたはＯＣＨ３であり；
ＲＢ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリールまたはＣ０〜Ｃ３−アルキルへテロアリールであり；
ＲＢ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリールまたはＣ０〜Ｃ３−アルキルへテロアリール；ＲＢ５ＯＣＯ（その際、ＲＢ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＲＢ６−Ｏ（その際、ＲＢ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２またはＣＦ３であり；
ＲＢ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＲＢ６−Ｏ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＣＦ３であり；
ＲＢ１'は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルへテロアリールまたはＣ０〜Ｃ３−アルキル−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルであり；
ＲＢ１およびＲＢ２は、一緒に結合していてもよく；
ＸＢは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり；
ＹＢは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり；
ＺＢは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり；
ＵＢは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり；
ＶＢは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり；
Ｂは、さらに−（ＣＨ２）ｌＢ−ＬＢ−ＭＢ−ＬＢ−（ＣＨ２）ｍＢであり、その際、ｌＢおよびｍＢは、上記のものを表し、かつ２つの基ＬＢは、相互に無関係に、ＬＢで記載した基であり；
ＭＢは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ、Ｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｓ、Ｓ−ＣＨ２、ＣＯ、ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃであり；
Ｂは、さらに−１−アダマンチル−ＣＨ２−、−２−アダマンチル−ＣＨ２−、−１−アダマンチル−、−２−アダマンチル−、
【０１９０】
【化１７６】
0004489976.tif 000065
【０１９１】
であり；
Ｂはさらに
【０１９２】
【化１７７】
0004489976.tif 000066
【０１９３】
（ＲＢ７は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル）であってもよく、その際、ｈＢは、１、２、３または４であり；
Ｂはさらに
【０１９４】
【化１７８】
0004489976.tif 000067
【０１９５】
であってもよく、その際ＸＢ１は結合、Ｏ、Ｓまたは
【０１９６】
【化１７９】
0004489976.tif 000068
【０１９７】
であり；、
ｒＢは、０、１、２または３であり；
ＲＢ９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルであり；
Ａ−Ｂは、
【０１９８】
【化１８０】
0004489976.tif 000069
【０１９９】
であってもよく；
Ｄは、単結合またはＣＯ、ＯＣＯまたはＮＲＤ１−ＣＯ（その際、ＲＤ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ０〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＳＯ２またはＮＲＤ１ＳＯ２であり；
Ｅは、
【０２００】
【化１８１】
0004489976.tif 000070
【０２０１】
であり、その際、
ｋＥは、０または１であり；
ｌＥは、０または１であり；
ｍＥは、０または１であり；
ｎＥは、０または１であり；
ｐＥは、０または１であり；
ＲＥ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール（特にフェニルまたはナフチル）、ピリジル、チエニルまたは縮合したフェニル環を有するＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルであり；
ＲＥ１は、さらにＲＥ４ＯＣＯ−ＣＨ２（その際、ＲＥ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキルまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）；
ＲＥ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロチオピラニルであり、その際、上記の基は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群からの３つまでの同一または異なる置換基を有していてもよく、あるいはＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたはＣＨ（ＣＦ３）２であり；
ＲＥ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはフェニルであり；
ＲＥ２およびＲＥ１は一緒になって（ＣＨ２）０〜４、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２基と架橋を形成してもよく；
ＲＥ１およびＲＥ２に記載した基は、１つの結合を介して相互に結合してもよく、ＲＥ２およびＲＥ３に記載した基は、１つの結合を介して相互に結合してもよく；
非対称に置換されている場合には形成ブロックＥは、有利にはＲ立体配置に存在しており；
Ｅは、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−ＤａｐまたはＤ−Ａｒｇであってもよく；
Ｇは、
【０２０２】
【化１８２】
0004489976.tif 000071
【０２０３】
その際、ｌＧは、２、３または４であり、その際、環のＣＨ２基はＯ、Ｓ、ＣＦ２、ＣＨＦまたはＣＨ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）により代えられていてもよく；
【０２０４】
【化１８３】
0004489976.tif 000072
【０２０５】
であり、その際、
ｍＧは、０、１または２であり；
ｎＧは、０、１または２であり；
ＲＧ１およびＲＧ２は、それぞれＨであり；
Ｇはさらに
【０２０６】
【化１８４】
0004489976.tif 000073
【０２０７】
であり、その際、ｒＧは、０または１であり；
ＲＧ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルであり；
ＲＧ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはフェニルであり；
Ｋは、
ＮＨ−（ＣＨ２）ｎＫ−ＱＫ
であり、その際、
ｎＫは、１または２であり；
ＱＫは、
【０２０８】
【化１８５】
0004489976.tif 000074
【０２０９】
であり；
ＸＫは、ＯまたはＳであり；
【０２１０】
【化１８６】
0004489976.tif 000075
【０２１１】
Ｌは、
【０２１２】
【化１８７】
0004489976.tif 000076
【０２１３】
であり、その際、ＲＬ１は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）０〜３−フェニル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルアリールである。
【０２１４】
本発明は、以下の特に有利な新規の化合物、それらの互変異性体、生理学的に認容性の塩および式Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｋ−Ｌのプロドラッグおよびこれらの化合物を含有する医薬品にも関する。さらにこれらの化合物は特に補体インヒビターとして適切である。
【０２１５】
ここで：
Ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＳＯ２、ＲＡ１ＯＣＯ（その際、ＲＡ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＲＡ２ＲＡ３ＮＣＯ（その際、ＲＡ２はＨ−、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリールまたはＣ０〜Ｃ３−アルキルヘテロアリールであり；ＲＡ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ０〜Ｃ３−アルキルアリールである）；ＲＡ４ＯＣＯＮＲＡ２（その際、ＲＡ４はＣ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＲＡ４ＣＯＮＲＡ２、ＲＡ１Ｏ、ＲＡ２ＲＡ３Ｎ、ＨＯ−ＳＯ２−、フェノキシ、ＲＡ２ＲＡ３Ｎ−ＳＯ２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、テトラゾリル、Ｈ２Ｏ３Ｐ−、ＮＯ２、ＲＡ１−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−またはＲＡ１ＲＡ２ＮＣＯＮＲＡ３であり、その際、アリールはいずれの場合でも、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３およびＮＯ２からなる群からの２つまでの同一または異なる基により置換されていてもよく；  Ｂは、
−（ＣＨ２）ｌＢ−ＬＢ−（ＣＨ２）ｍＢ−
であり、その際、
ｌＢは、０、１または２であり；
ｍＢは、０、１または２であり；
ＬＢは、
【０２１６】
【化１８８】
0004489976.tif 000077
【０２１７】
その際、上記の環系ではそれぞれ、フェニル環が縮合していてもよく、該フェニル環はＣＨ３、ＣＦ３、Ｂｒ、ＣｌおよびＦからなる群からの２つまでの同一または異なる基により置換されていてもよく、またはＲ８ＯＯＣ−（その際、Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルである）により置換されていてもよく；
その際、
ｎＢは、０または１であり；
ｐＢは、０または１であり；
ＲＢ１は、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルへテロアリール、Ｃ０〜Ｃ３−アルキル−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、ＯＨまたはＯＣＨ３であり；
ＲＢ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリールまたはＣ０〜Ｃ３−アルキルへテロアリールであり；
ＲＢ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；ＲＢ５ＯＣＯ（その際、ＲＢ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである）、ＲＢ６−Ｏ（その際、ＲＢ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２またはＣＦ３であり；
ＲＢ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＲＢ６−Ｏ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＣＦ３であり；
ＲＢ１およびＲＢ２は、一緒に結合していてもよく；
Ｂはさらに、−（ＣＨ２）ｌＢ−ＬＢ−ＭＢ−ＬＢ−（ＣＨ２）ｍＢであり、その際、ｌＢおよびｍＢは、上記のものを表し、かつ２つの基ＬＢは、相互に無関係に、ＬＢで記載した基であり；
ＭＢは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ、Ｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｓ、Ｓ−ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃであり；
Ｂは、さらに−１−アダマンチル−ＣＨ２−、−２−アダマンチル−ＣＨ２−、
【０２１８】
【化１８９】
0004489976.tif 000078
【０２１９】
であり；
Ｂはさらに
【０２２０】
【化１９０】
0004489976.tif 000079
【０２２１】
（ＲＢ７は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル）であってもよく、その際、ｈＢは、１、２、３または４であり；
Ｂはさらに
【０２２２】
【化１９１】
0004489976.tif 000080
【０２２３】
であってもよく、その際ＸＢ１は結合、Ｏ、Ｓまたは
【０２２４】
【化１９２】
0004489976.tif 000081
【０２２５】
であり；
ｒＢは、０、１、２または３であり；
ＲＢ９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルであり；
Ａ−Ｂは、
【０２２６】
【化１９３】
0004489976.tif 000082
【０２２７】
であってもよく；
Ｄは、単結合またはＣＯ、ＯＣＯまたはＮＲＤ１−ＣＯ（その際、ＲＤ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ０〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＳＯ２またはＮＲＤ１ＳＯ２であり；
Ｅは、
【０２２８】
【化１９４】
0004489976.tif 000083
【０２２９】
であり、その際、
ｍＥは、０または１であり；
ＲＥ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり；
ＲＥ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルであり、その際、上記の基は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルおよびＦからなる群からの３つまでの置換基を有していてもよく、あるいはＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたはＣＨ（ＣＦ３）２であり；
ＲＥ３は、Ｈであり；
ＲＥ１およびＲＥ２で記載した基は１つの結合を介して相互に結合していてもよく；
非対称に置換されている場合には形成ブロックＥは、有利にはＲ立体配置に存在しており；
Ｅは、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−ＤａｐまたはＤ−Ａｒｇであってもよく；
Ｇは、
【０２３０】
【化１９５】
0004489976.tif 000084
【０２３１】
その際、ｌＧは、２または３であり、その際、環のＣＨ２基はＳまたはＣＨＣＨ３により代えられていてもよく；
【０２３２】
【化１９６】
0004489976.tif 000085
【０２３３】
であり、その際、
ｍＧは、１であり；
ｎＧは、０であり；
ＲＧ１およびＲＧ２は、それぞれＨであり；
Ｋは、
ＮＨ−（ＣＨ２）ｎＫ−ＱＫ
であり、その際、
ｎＫは、１であり；
ＱＫは、
【０２３４】
【化１９７】
0004489976.tif 000086
【０２３５】
であり；
ＸＫは、Ｓであり；
ＹＫは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり；
ＺＫは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり；
Ｌは、
【０２３６】
【化１９８】
0004489976.tif 000087
【０２３７】
であり、その際、ＲＬ１は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルアリールである。
【０２３８】
本発明は、以下の特に有利な新規の化合物、それらの互変異性体、生理学的に認容性の塩および式Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｋ−Ｌのプロドラッグおよびこれらの化合物を含有する医薬品にも関する。さらにこれらの化合物は特に補体インヒビターとして適切である。
【０２３９】
ここで：
Ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＳＯ２またはＲＡ１ＯＣＯ（その際、ＲＡ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＲＡ２ＲＡ３ＮＣＯ（その際、ＲＡ２はＨ−、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリールまたはＣ０〜Ｃ３−アルキルヘテロアリールであり；ＲＡ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ０〜Ｃ３−アルキルアリールである）；ＲＡ４ＯＣＯＮＲＡ２（その際、ＲＡ４はＣ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＲＡ４ＣＯＮＲＡ２、ＲＡ１Ｏ、ＲＡ２ＲＡ３Ｎ、ＨＯ−ＳＯ２−、フェノキシ、ＲＡ２ＲＡ３Ｎ−ＳＯ２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、テトラゾリル、Ｈ２Ｏ３Ｐ−、ＮＯ２、ＲＡ１−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−またはＲＡ１ＲＡ２ＮＣＯＮＲＡ３であり、その際、アリールはいずれの場合でも、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３およびＮＯ２からなる群からの２つまでの同一または異なる基により置換されていてもよく；
Ｂは、
−（ＣＨ２）ｌＢ−ＬＢ−（ＣＨ２）ｍＢ−
であり、その際、
ｌＢは、０または１であり；
ｍＢは、０、１または２であり；
ＬＢは、
【０２４０】
【化１９９】
0004489976.tif 000088
【０２４１】
であり；
その際、上記の環系ではそれぞれ、フェニル環が縮合していてもよく、該フェニル環はＣＨ３、ＣＦ３、Ｂｒ、ＣｌおよびＦからなる群からの２つまでの同一または異なる基により置換されていてもよく、またはＲ８ＯＯＣ−（その際、Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルである）により置換されていてもよく；
その際、
ｎＢは、０または１であり；
ｐＢは、０または１であり；
ＲＢ１は、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルへテロアリール、Ｃ０〜Ｃ３−アルキル−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、ＯＨまたはＯＣＨ３であり；
ＲＢ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリールまたはＣ０〜Ｃ３−アルキルへテロアリールであり；
ＲＢ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；
ＲＢ５ＯＣＯ（その際、ＲＢ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである）、ＲＢ６−Ｏ（その際、ＲＢ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２またはＣＦ３であり；
ＲＢ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＲＢ６−Ｏ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＣＦ３であり；
ＲＢ１およびＲＢ２は、一緒に結合していてもよく；
ＸＢは、ＯまたはＳであり；
ＹＢは、＝−ＣＨ−または＝Ｎ−であり；
ＺＢは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり；
Ｂは、さらに
−（ＣＨ２）ｌＢ−ＬＢ−ＭＢ−ＬＢ−（ＣＨ２）ｍＢ
であり、その際、ｌＢおよびｍＢは、上記のものを表し、かつ２つの基ＬＢは、相互に無関係に、ＬＢで記載した基−Ｃ≡Ｃ−、
【０２４２】
【化２００】
0004489976.tif 000089
【０２４３】
であり；
ＭＢは、単結合、Ｏ、ＣＨ２−Ｓ、Ｓ−ＣＨ２、ＣＯ、ＳＯ２またはＣＨ２−Ｏであり；
Ｂはさらに
【０２４４】
【化２０１】
0004489976.tif 000090
【０２４５】
（その際、ＲＢ７は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルである）であってもよく、その際、ｈＢは、１、２、３または４であり、
Ｂはさらに、１−フルオレニル−、１−アダマンチル−または１−アダマンチル−ＣＨ２−であってもよく；
Ａ−Ｂは、２−ピリジル−ＣＨ２−、２−ベンゾチエニル−、３−ベンゾチエニル−、
【０２４６】
【化２０２】
0004489976.tif 000091
【０２４７】
であってもよく；
Ｄは、単結合またはＣＯまたはＳＯ２であり；
Ｅは、
【０２４８】
【化２０３】
0004489976.tif 000092
【０２４９】
であり、その際、
ＲＥ１は、ＨまたはＣＨ３であり；
ＲＥ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、チエニル、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたはＣＨ（ＣＦ３）２であり；
ＲＥ３は、Ｈであり；
ＲＥ１およびＲＥ２に記載した基は１つの結合を介して相互に結合していてもよく、ＲＥ２およびＲＥ３に記載した基もまた１つの結合を介して相互に結合していてもよく；
非対称に置換されている場合には形成ブロックＥは、有利にはＲ立体配置に存在しており；
Ｅは、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−ＤａｐまたはＤ−Ａｒｇであってもよく；
Ｇは、
【０２５０】
【化２０４】
0004489976.tif 000093
【０２５１】
その際、ｌＧは、２または３であり、その際、環のＣＨ２基はＣＨＣＨ３により代えられていてもよく；
【０２５２】
【化２０５】
0004489976.tif 000094
【０２５３】
であり、その際、
ｍＧは、１であり；
ｎＧは、０であり；
ＲＧ１およびＲＧ２は、それぞれＨであり；
Ｋは、
ＮＨ−（ＣＨ２）ｎＫ−ＱＫ
であり、その際、
ｎＫは、１であり；
ＱＫは、
【０２５４】
【化２０６】
0004489976.tif 000095
【０２５５】
であり；
ＸＫは、Ｓであり；
ＹＫは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり；
ＺＫは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり；
Ｌは、
【０２５６】
【化２０７】
0004489976.tif 000096
【０２５７】
であり、その際、ＲＬ１は、ＨまたはＯＨである。
【０２５８】
本発明は、以下の特に有利な新規の化合物、それらの互変異性体、生理学的に認容性の塩および式Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｋ−Ｌのプロドラッグおよびこれらの化合物を含有する医薬品にも関する。さらにこれらの化合物は特に補体インヒビターとして適切である。
【０２５９】
ここで：
Ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＳＯ２またはＲＡ１ＯＣＯ（その際、ＲＡ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＲＡ２ＲＡ３ＮＣＯ（その際、ＲＡ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリールまたはＣ０〜Ｃ３−アルキルヘテロアリールであり；ＲＡ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ０〜Ｃ３−アルキルアリールである）；ＲＡ４ＯＣＯＮＲＡ２、ＲＡ４ＣＯＮＲＡ２（その際、ＲＡ４はＣ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＲＡ１Ｏ、フェノキシ、ＲＡ２ＲＡ３Ｎ、ＨＯ−ＳＯ２−、ＲＡ２ＲＡ３Ｎ−ＳＯ２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、テトラゾリル、Ｈ２Ｏ３Ｐ−、ＮＯ２、ＲＡ１−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯまたはＲＡ１ＲＡ２ＮＣＯＮＲＡ３であり、その際、アリールはいずれの場合でも、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３およびＮＯ２からなる群からの２つまでの同一または異なる基により置換されていてもよく；  Ｂは、
−（ＣＨ２）ｌＢ−ＬＢ−（ＣＨ２）ｍＢ−
であり、その際、
ｌＢは、０、１または２であり；
ｍＢは、０、１または２であり；
ＬＢは、
【０２６０】
【化２０８】
0004489976.tif 000097
【０２６１】
であり；
その際、上記の環系ではそれぞれ、フェニル環が縮合していてもよく、該フェニル環はＣＨ３、ＣＦ３、Ｂｒ、ＣｌおよびＦからなる群からの２つまでの同一または異なる基により置換されていてもよく、またはＲ８ＯＯＣ−（その際、Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルである）により置換されていてもよく；
その際、
ｎＢは、０、１または２であり；
ｐＢは、０、１または２であり；
ＲＢ１は、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルへテロアリール、Ｃ０〜Ｃ３−アルキル−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、ＯＨまたはＯＣＨ３であり；
ＲＢ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリールまたはＣ０〜Ｃ３−アルキルへテロアリールであり；
ＲＢ１およびＲＢ２は、一緒に結合していてもよく；
Ｂはさらに、−１−アダマンチル−ＣＨ２−、−２−アダマンチル−ＣＨ２−
【０２６２】
【化２０９】
0004489976.tif 000098
【０２６３】
であり；
Ｂはさらに、−（ＣＨ２）ｌＢ−ＬＢ１−ＭＢ−ＬＢ２−（ＣＨ２）ｍＢ−であり、その際、ｌＢおよびｍＢは上記のものを表し、かつ２つの基ＬＢ１およびＬＢ２は、相互に無関係に、以下の基：
【０２６４】
【化２１０】
0004489976.tif 000099
【０２６５】
であり、その際、上記の環系ではそれぞれ、フェニル環が縮合していてもよく；  その際、
ｎＢは、０、１または２であり；
ｐＢは、０、１または２であり；
ＲＢ１は、Ｈ（ＬＢ２に関してのみ）、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（ＬＢ２に関してのみ）、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルへテロアリール、Ｃ０〜Ｃ３−アルキル−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、ＯＨまたはＯＣＨ３であり；
ＲＢ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリールまたはＣ０〜Ｃ３−アルキルへテロアリールであり；
ＲＢ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＲＢ５ＯＣＯ（その際、ＲＢ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）、ＲＢ６−Ｏ（その際、ＲＢ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２またはＣＦ３であり；
ＲＢ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＲＢ６−Ｏ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＣＦ３であり；
ＸＢは、ＯまたはＳであり；
ＹＢは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり；
ＺＢは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり；
ＲＢ１およびＲＢ２は、一緒に結合していてもよく；
ＭＢは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ、Ｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｓ、Ｓ−ＣＨ２、ＣＯ、ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃであり；
Ｂはさらに、
【０２６６】
【化２１１】
0004489976.tif 000100
【０２６７】
であってもよく、その際、ＸＢ１は、結合、Ｏ、Ｓまたは
【０２６８】
【化２１２】
0004489976.tif 000101
【０２６９】
であり；
ｒＢは、０、１、２または３であり；
ＲＢ９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルであり；
Ａ−Ｂは、
【０２７０】
【化２１３】
0004489976.tif 000102
【０２７１】
であってもよく；
Ｄは、単結合またはＣＯ、ＯＣＯ、ＮＲＤ１−ＣＯ（その際、ＲＤ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ０〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＳＯ２またはＮＲＤ１ＳＯ２であり；
Ｂ−Ｄは、
【０２７２】
【化２１４】
0004489976.tif 000103
【０２７３】
であってもよく；
Ｅは、
【０２７４】
【化２１５】
0004489976.tif 000104
【０２７５】
であり、
ｋＥは、０または１であり；
ｍＥは、０または１であり；
ｎＥは、０または１であり；
ｐＥは、０または１であり；
ＲＥ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルまたは縮合したフェニル環を有するＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルであり；
ＲＥ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたはＣＨ（ＣＦ３）２であり；
ＲＥ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはフェニルであり；
ＲＥ１およびＲＥ２に記載した基は１つの結合を介して相互に結合していてもよく、ＲＥ２およびＲＥ３に記載した基もまた１つの結合を介して相互に結合していてもよく；
非対称に置換されている場合には形成ブロックＥは、有利にはＲ立体配置に存在しており；
Ｅは、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−ＤａｐまたはＤ−Ａｒｇであってもよく；
Ｇは、
【０２７６】
【化２１６】
0004489976.tif 000105
【０２７７】
その際、ｌＧは、２、３または４であり、その際、環のＣＨ２基はＣＨＣＨ３により代えられていてもよく；
【０２７８】
【化２１７】
0004489976.tif 000106
【０２７９】
であり、その際、
ｍＧは、１であり；
ｎＧは、０または１であり；
ＲＧ１は、Ｈであり；
ＲＧ２は、Ｈであり；
Ｇはさらに
【０２８０】
【化２１８】
0004489976.tif 000107
【０２８１】
であり、その際、
ｑＧは、０または１であり；
ｒＧは、０または１であり；
ＲＧ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルであり；
ＲＧ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキルまたはフェニルであり；
Ｋは、
ＮＨ−（ＣＨ２）ｎＫ−ＱＫ
であり、その際、
ｎＫは、１であり；
ＱＫは、
【０２８２】
【化２１９】
0004489976.tif 000108
【０２８３】
であり；
ＸＫは、ＯまたはＳであり；
ＹＫは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり；
ＺＫは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり；
Ｌは、
【０２８４】
【化２２０】
0004489976.tif 000109
【０２８５】
であり、その際、ＲＬ１は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ５−アルキルアリールである。
【０２８６】
本発明は、以下の特に有利な新規の化合物、それらの互変異性体、生理学的に認容性の塩および式Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｋ−Ｌのプロドラッグおよびこれらの化合物を含有する医薬品にも関する。さらにこれらの化合物は特に補体インヒビターとして適切である。
【０２８７】
ここで：
Ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＳＯ２またはＲＡ１ＯＣＯ（その際、ＲＡ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＲＡ２ＲＡ３ＮＣＯ（その際、ＲＡ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリールまたはＣ０〜Ｃ３−アルキルヘテロアリールであり；ＲＡ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ０〜Ｃ３−アルキルアリールである）；ＲＡ４ＯＣＯＮＲＡ２、ＲＡ４ＣＯＮＲＡ２、（その際、ＲＡ４はＣ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＲＡ１Ｏ、フェノキシ、ＲＡ２ＲＡ３Ｎ、ＨＯ−ＳＯ２−、ＲＡ２ＲＡ３Ｎ−ＳＯ２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、テトラゾリル、Ｈ２Ｏ３Ｐ、ＮＯ２、ＲＡ１−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−またはＲＡ１ＲＡ２ＮＣＯＮＲＡ３であり、その際、アリールはいずれの場合でも、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３およびＮＯ２からなる群からの２つまでの同一または異なる基により置換されていてもよく；
Ｂは、
−（ＣＨ２）ｌＢ−ＬＢ−（ＣＨ２）ｍＢ−
であり、その際、
ｌＢは、０または１であり；
ｍＢは、０、１または２であり；
ＬＢは、
【０２８８】
【化２２１】
0004489976.tif 000110
【０２８９】
であり；
その際、上記の環系ではそれぞれ、フェニル環が縮合していてもよく、該フェニル環はＣＨ３、ＣＦ３、Ｂｒ、ＣｌおよびＦからなる群からの２つまでの同一または異なる基により置換されていてもよく、またはＲ８ＯＯＣ−（その際、Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルである）により置換されていてもよく、
その際、
ｎＢは、０または１であり；
ｐＢは、０または１であり；
Ｂはさらに、−１−アダマンチル−ＣＨ２−、−２−アダマンチル−ＣＨ２−、
【０２９０】
【化２２２】
0004489976.tif 000111
【０２９１】
であり；
Ｂはさらに、−（ＣＨ２）ｌＢ−ＬＢ１−ＭＢ−ＬＢ２−（ＣＨ２）ｍＢ−であり、その際、ｌＢおよびｍＢは上記のものを表し、かつ２つの基ＬＢ１およびＬＢ２は、相互に無関係に、以下の基：
【０２９２】
【化２２３】
0004489976.tif 000112
【０２９３】
であり、その際、上記の環系ではいずれの場合でもフェニル環が縮合していてもよく；
その際、
ｎＢは、１であり；
ｐＢは、０または１であり；
ＲＢ１は、Ｈ（ＬＢ２に関してのみ）、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（ＬＢ２に関してのみ）、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルへテロアリール、Ｃ０〜Ｃ３−アルキル−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、ＯＨまたはＯＣＨ３であり；
ＲＢ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリールまたはＣ０〜Ｃ３−アルキルへテロアリールであり；
ＲＢ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＲＢ６−Ｏ（その際、ＲＢ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２またはＣＦ３であり；  ＲＢ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＲＢ６−Ｏ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＣＦ３であり；
ＲＢ１およびＲＢ２は、一緒に結合していてもよく；
ＭＢは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ、Ｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｓ、Ｓ−ＣＨ２、ＣＯまたはＳＯ２であり；
Ａ−Ｂは、２−ピリジル−ＣＨ２−、２−ベンゾチエニル−、
【０２９４】
【化２２４】
0004489976.tif 000113
【０２９５】
であってもよく；
Ｄは、単結合またはＣＯまたはＳＯ２であり；
Ｂ−Ｄは、
【０２９６】
【化２２５】
0004489976.tif 000114
【０２９７】
であってもよく；
Ｅは、
【０２９８】
【化２２６】
0004489976.tif 000115
【０２９９】
であり；
ＲＥ１は、Ｈであり；
ＲＥ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたはＣＨ（ＣＦ３）２であり；
ＲＥ３は、Ｈであり；
ＲＥ１およびＲＥ２に記載した基は１つの結合を介して相互に結合していてもよく；
Ｅは、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−ＤａｐまたはＤ−Ａｒｇであってもよく；
Ｇは、
【０３００】
【化２２７】
0004489976.tif 000116
【０３０１】
その際、ｌＧは、２または３であり、その際、環のＣＨ２基はＣＨＣＨ３により代えられていてもよく；
【０３０２】
【化２２８】
0004489976.tif 000117
【０３０３】
であり、その際、
ｍＧは、１であり；
ｎＧは、０であり；
ＲＧ１は、Ｈであり；
ＲＧ２は、Ｈであり；
Ｋは、
ＮＨ−（ＣＨ２）ｎＫ−ＱＫ
であり、その際、
ｎＫは、１であり；
ＱＫは、
【０３０４】
【化２２９】
0004489976.tif 000118
【０３０５】
であり；
ＸＫは、Ｓであり；
ＹＫは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり；
ＺＫは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり；
Ｌは、
【０３０６】
【化２３０】
0004489976.tif 000119
【０３０７】
であり、その際、ＲＬ１は、ＨまたはＯＨである。
【０３０８】
本発明は、以下の特に有利な新規の化合物、それらの互変異性体、生理学的に認容性の塩および式Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｋ−Ｌのプロドラッグおよびこれらの化合物を含有する医薬品にも関する。さらにこれらの化合物は特に補体インヒビターとして適切である。
【０３０９】
ここで：
Ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＳＯ２、ＲＡ１ＯＣＯ（その際、ＲＡ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＲＡ２ＲＡ３ＮＣＯ（その際、ＲＡ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ０〜Ｃ３−アルキルアリールまたはＣ０〜Ｃ３−アルキルヘテロアリールであり；ＲＡ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ０〜Ｃ３−アルキルアリールである）；ＲＡ４ＯＣＯＮＲＡ２、ＲＡ４ＣＯＮＲＡ２、（その際、ＲＡ４はＣ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＲＡ１Ｏ、フェノキシ、ＲＡ２ＲＡ３Ｎ、ＨＯ−ＳＯ２−、ＲＡ２ＲＡ３Ｎ−ＳＯ２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、テトラゾリル、Ｈ２Ｏ３Ｐ、ＮＯ２、ＲＡ１−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−またはＲＡ１ＲＡ２ＮＣＯＮＲＡ３であり、その際、アリールはいずれの場合でも、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３およびＮＯ２からなる群からの２つまでの同一または異なる基により置換されていてもよく；
Ｂは、
−（ＣＨ２）ｌＢ−ＬＢ−（ＣＨ２）ｍＢ−
であり、その際、
ｌＢは、０または１であり；
ｍＢは、０、１または２であり；
ＬＢは、
【０３１０】
【化２３１】
0004489976.tif 000120
【０３１１】
であり；
その際、上記の環系ではそれぞれ、フェニル環が縮合していてもよく、
ＲＢ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール、ＲＢ５ＯＣＯ（その際、ＲＢ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルアリールである）、ＲＢ６−Ｏ（その際、ＲＢ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２またはＣＦ３であり；
ＲＢ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＲＢ６−Ｏ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＣＦ３であり；
ＸＢは、０またはＳであり；
ＹＢは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり；
ＺＢは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり；
ＵＢは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり；
ＶＢは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり；
Ｂは、さらに
【０３１２】
【化２３２】
0004489976.tif 000121
【０３１３】
（ＲＢ７は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルである）であってもよく、その際、ｑＢは、０、１または２であり；
Ａ−Ｂは、
【０３１４】
【化２３３】
0004489976.tif 000122
【０３１５】
であってもよく；
Ｄは、単結合であり；
Ｅは、
【０３１６】
【化２３４】
0004489976.tif 000123
【０３１７】
であり、その際、
ＲＥ１は、Ｈであり；
ＲＥ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロチオピラニルであり；ここで、上記の基はＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルおよびＦからなる群からの３つまでの同一または異なる置換基を有していてもよく、あるいはＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたはＣＨ（ＣＦ３）２であり；
ＲＥ３は、Ｈであり；
ＲＥ１およびＲＥ２に記載した基は１つの結合を介して相互に結合していてもよく；
非対称に置換されている場合には、形成ブロックＥは有利にはＲ立体配置で存在しており；
Ｅは、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−ＤａｐまたはＤ−Ａｒｇであってもよく；
Ｇは、
【０３１８】
【化２３５】
0004489976.tif 000124
【０３１９】
その際、ｌＧは、２または３であり、その際、環のＣＨ２基はＣＨＣＨ３により代えられていてもよく；
【０３２０】
【化２３６】
0004489976.tif 000125
【０３２１】
であり、その際、
ｍＧは、１であり；
ｎＧは、０であり；
ＲＧ１は、Ｈであり；
ＲＧ２は、Ｈであり；
Ｋは、
ＮＨ−（ＣＨ２）ｎＫ−ＱＫ
であり、その際、
ｎＫは、１であり；
ＱＫは、
【０３２２】
【化２３７】
0004489976.tif 000126
【０３２３】
であり；
ＸＫは、ＯまたはＳであり；
ＹＫは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり；
ＺＫは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり；
Ｌは、
【０３２４】
【化２３８】
0004489976.tif 000127
【０３２５】
であり、その際、ＲＬ１は、−Ｈまたは−ＯＨである。
【０３２６】
ＲＬ１が式Ｉの化合物中で水素でない場合、これらの物質は、そこからインビボ条件下で遊離アミジン／グアニジン化合物が形成するプロドラッグである。式Ｉの化合物がエステル官能基を有している場合、これらの化合物は、そこから相応するカルボン酸が形成するプロドラッグとしてインビボで機能することができる。
【０３２７】
実施例に記載の物質に加えて、以下の化合物が殊に有利であり、かつ記載の製造方法により製造することができる。
【０３２８】
【表２】
0004489976.tif 000128
【０３２９】
【表３】
0004489976.tif 000129
【０３３０】
【表４】
0004489976.tif 000130
【０３３１】
【表５】
0004489976.tif 000131
【０３３２】
【表６】
0004489976.tif 000132
【０３３３】
【表７】
0004489976.tif 000133
【０３３４】
【表８】
0004489976.tif 000134
【０３３５】
【表９】
0004489976.tif 000135
【０３３６】
【表１０】
0004489976.tif 000136
【０３３７】
【表１１】
0004489976.tif 000137
【０３３８】
【表１２】
0004489976.tif 000138
【０３３９】
【表１３】
0004489976.tif 000139
【０３４０】
【表１４】
0004489976.tif 000140
【０３４１】
【表１５】
0004489976.tif 000141
【０３４２】
【表１６】
0004489976.tif 000142
【０３４３】
【表１７】
0004489976.tif 000143
【０３４４】
【表１８】
0004489976.tif 000144
【０３４５】
【表１９】
0004489976.tif 000145
【０３４６】
【表２０】
0004489976.tif 000146
【０３４７】
【表２１】
0004489976.tif 000147
【０３４８】
【表２２】
0004489976.tif 000148
【０３４９】
【表２３】
0004489976.tif 000149
【０３５０】
【表２４】
0004489976.tif 000150
【０３５１】
略号のリスト：
Ａｂｕ：２−アミノ酪酸、
ＡＩＢＮ：アゾビスイソブチロニトリル、
Ａｃ：アセチル、
Ａｃｐｃ：１−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸、
Ａｃｈｃ：１−アミノシクロヘキサン−１−カルボン酸、
Ａｉｂ：：２−アミノイソ酪酸、
Ａｌａ：アラニン、
β−Ａｌａ：β−アラニン（３−アミノプロピオン酸）、
ａｍ：アミジノ、
ａｍｂ：アミジノベンジル
４−ａｍｂ：４−アミジノベンジル（ｐ−アミジノベンジル）、
Ａｒｇ：アルギニン、
Ａｓｐ：アスパラギン酸、
Ａｚｅ：アゼチジン−２−カルボン酸、
Ｂｎ：ベンジル、
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル、
Ｂｕ：ブチル、
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル、
Ｃｈａ：シクロヘキシルアラニン、
Ｃｈｅａ：シクロヘプチルアラニン、
Ｃｈｅｇ：シクロヘプチルグリシン、
Ｃｈｇ：シクロヘキシルグリシン、
Ｃｐａ：シクロペンチルアラニン、
Ｃｐｇ：シクロペンチルグリシン、
ｄ：二重線、
Ｄａｂ：２，４−ジアミノ酪酸、
Ｄａｐ：２，３−ジアミノプロピオン酸、
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー、
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド、
Ｄｃｈａ：ジシクロヘキシルアミン、
ＤＣＭ：ジクロロメタン、
Ｄｈｉ−１−ＣＯＯＨ：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸、
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、
ＥＤＣ：Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド、
Ｅｔ：エチル、
Ｅｑ：当量、
Ｇｌｙ：グリシン、
Ｇｌｕ：グルタミン酸、
ｆｕｒ：フラン、
ｇｕａｎ：グアニジノ、
ｈａｍ：ヒドロキシアミジノ、
ＨＣｈａ：ホモシクロヘキシルアラニン、２−アミノ−４−シクロヘキシル酪酸、
Ｈｉｓ：ヒスチジン、
ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール、
ＨＯＳｕｃｃ：ヒドロキシスクシンイミド、
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、
Ｈｙｐ：ヒドロキシプロリン、
Ｉｎｄ−２−ＣＯＯＨ：インドリン−２−カルボン酸、
ｉＰｒ：イソプロピル、
Ｌｅｕ：ロイシン、
Ｓｏｌｎ：溶液、
Ｌｙｓ：リジン、
ｍ：多重線、
Ｍｅ：メチル、
ＭＰＬＣ：中圧液体クロマトグラフィー、
ＭＴＢＥ：メチル−ｔ−ブチル−エーテル、
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド、
Ｎｖａ：ノルバリン、
Ｏｈｉ−２−ＣＯＯＨ：オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、
Ｏｈｉｉ−１−ＣＯＯＨ：オクタヒドロイソインドール−１−カルボン酸、
Ｏｒｎ：オルニチン、
Ｏｘａｚ：オキサゾール、
ｐ−ａｍｂ：ｐ−アミジノベンジル、
Ｐｈ：フェニル、
Ｐｈｅ：フェニルアラニン、
Ｐｈｇ：フェニルグリシン、
Ｐｉｃ：ピペコリン酸、
ｐｉｃｏ：ピコリル、
ＰＰＡ：プロピルリン酸無水物、
Ｐｒｏ：プロリン、
Ｐｙ：ピリジン、
Ｐｙｒ：３，４−デヒドロプロリン、
ｑ：四重線、
ＲＴ：室温、
ＲＰ−１８：逆相Ｃ−１８、
ｓ：一重線、
Ｓａｒ：サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）、
ｓｂ：一重線、ブロード、
ｔ：三重線、
ｔ：第３、
ｔＢｕ：第３−ブチル、
ｔｅｒｔ：第３、
ＴＢＡＢ：テトラブチルアンモニウムブロミド、
ＴＥＡ：トリエチルアミン、
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、
ＴＦＦＡ：無水トリフルオロ酢酸、
ｔｈｉａｚ：チアゾール、
Ｔｈｚ−２−ＣＯＯＨ：１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸、
Ｔｈｚ−４−ＣＯＯＨ：１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸、
ｔｈｉｏｐｈ：チオフェン、
１−Ｔｉｃ：１−テトラヒドロイソキノリンカルボン酸、
３−Ｔｉｃ：３−テトラヒドロイソキノリンカルボン酸、
ＴＯＴＵ：Ｏ−（シアノ−エトキシカルボニルメチレン）−アミノ−］−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、
Ｚ：ベンジルオキシカルボニル。
【０３５２】
実験の部
式Ｉの化合物を図式Ｉ〜ＩＩＩに従って製造することができる。
【０３５３】
形成ブロックＡ−Ｂ−Ｄ、Ｅ、ＧおよびＫを有利には別々に合成し、かつ適切に保護された形で使用する（図式Ｉ〜ＩＩＩを参照のこと。いずれも使用される合成方法に適合した直交保護基(orthogonal protective group)）。
【０３５４】
【外４】
0004489976.tif 000151
【０３５５】
図式Ｉは、保護基をＰ−Ｋ−Ｌ＊（この場合、Ｌ＊は、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＮまたはＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＣＯＯＲ＊であり、かつＲ＊は保護基またはスペーサを有するポリマー状キャリアである（固相合成））から除去し、アミンＨ−Ｋ−Ｌ＊をＮ保護されたアミノ酸Ｐ−Ｇ−ＯＨへカップリングしてＰ−Ｇ−Ｋ−Ｌ＊が得られ、Ｎ末端保護基を除去してＨ−Ｇ−Ｋ−Ｌ＊が得られ、Ｎ保護されたアミノ酸Ｐ−Ｅ−ＯＨへカップリングしてＰ−Ｅ−Ｇ−Ｋ−Ｌ＊が得られ、保護基Ｐを除去してＨ−Ｅ−Ｇ−Ｋ−Ｌ＊が得られ、次いで保護されていないか、または保護されている（Ｐ）−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｕ形成ブロック（この場合、Ｕは脱離基である）とカップリングするか、もしくは該基によりアルキル化するか、または（Ｄ）−Ａ−Ｂ−Ｄ′−Ｕ（この場合、Ｕはアルデヒドまたはケトンである）で還元アルキル化するか、または適切な（Ｐ）−Ａ−Ｂ−Ｄ″−Ｃ＝Ｃ誘導体とマイケル付加を行い（Ｐ）−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｋ−Ｌ＊が得られることによる分子Ｉの直線的な合成を記載している。Ｌ＊がアミド官能基の場合、該基をそれぞれの保護段階でトリフルオロ酢酸無水物により脱水して相応するニトリル官能基へと変換してもよい。相応するカルボキサミド、ニトリル、カルボン酸チオアミドおよびヒドロキシアミジンから出発する、構造型Ｉのベンズアミジン、ピコリルアミジン、チエニルアミジン、フリルアミジンおよびチアゾリルアミジン化合物のためのアミジン合成は、数多くの特許出願明細書に記載されている（たとえばＷＯ９５／３５３０９号、ＷＯ９６／１７８８６０号、ＷＯ９６／２４６０９号、ＷＯ９６／２５４２６号、ＷＯ９８／０６７４１号およびＷＯ９８／０９９５０号を参照のこと）。なお存在する保護基はいずれも次いで除去する。Ｌ＊がＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−スペーサ−ポリマー状のキャリアの場合、これらの化合物を最終段階でポリマー状担体から分離して活性物質が得られる。
【０３５６】
【外５】
0004489976.tif 000152
【０３５７】
図式ＩＩは、Ｈ−Ｅ−Ｐを適切な、保護されていないか、もしくは保護されている（Ｐ＊）−Ａ−Ｂ−Ｄ形成ブロック［（Ｐ＊）−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｕ（この場合、Ｕは脱離基である）または（Ｐ＊）−Ａ−Ｂ−Ｄ′−Ｕ（この場合、Ｕはアルデヒド、ケトンである）または（Ｐ＊）−Ａ−Ｂ−Ｄ″−Ｃ＝Ｃ誘導体］によりカップリング、アルキル化、還元アミノ化またはマイケル付加を行って（Ｐ＊）−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｐが得られることにより分子Ｉの直線的な合成を記載している。これに引き続きＣ末端保護基を除去して（Ｐ＊）−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＯＨが得られ、Ｈ−Ｇ−Ｐとカップリングして（Ｐ＊）−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｐが得られ、さらにＣ末端保護基を除去して（Ｐ＊）−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−ＯＨが得られ、かつＨ−Ｋ−Ｌ＊＊（この場合、Ｌ＊＊は、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＮ、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−Ｒ＊＊であり、かつＲ＊＊は水素原子または保護基である）とカップリングして（Ｐ＊）−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｋ−Ｌ＊＊が得られる。この中間体から最終生成物への変換は、図式Ｉと同様に実施する。図式ＩＩによる合成順序は、Ａ−Ｂ−Ｄ形成ブロックが相応するアンカー官能基、たとえばカルボキシル官能基またはアミノ官能基を有している場合には、固相合成にも適切である。
【０３５８】
【外６】
0004489976.tif 000153
【０３５９】
図式ＩＩＩは、収束性(convergent)の合成によるきわめて効果的な化合物Ｉの製造方法を記載している。適切に保護された形成ブロック（Ｐ＊）−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＯＨおよびＨ−Ｇ−Ｋ−Ｌ＊またはＨ−Ｇ−Ｋ−Ｌ＊＊を相互にカップリングし、かつ得られるそれぞれの中間体（Ｐ＊）−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｋ−Ｌ＊および（Ｐ＊）−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｋ−Ｌ＊＊を図式Ｉに従って反応させて最終生成物が得られる。
【０３６０】
使用するＮ末端保護基は、Ｂｏｃ、ＣｂｚまたはＦｍｏｃであり、かつＣ末端保護基はメチル、ｔ−ブチルおよびベンジルエステルである。アミジン保護基は固相合成のために有利にはＢＯＣ、Ｃｂｚおよびこれらから誘導される基である。中間体がオレフィン二重結合を有している場合、水素化分解により除去される保護基は不適切である。
【０３６１】
必要とされるカップリング反応および保護基を導入および除去するための通常の反応は、ペプチド化学の標準条件に従って実施する（M. Bodanszky, A. Bodanszky "The Practice of Peptide Synthesis"、第２版、Springer Verlag Heidelberg、１９９４年を参照のこと）。
【０３６２】
Ｂｏｃ保護基は、ジオキサン／ＨＣｌまたはＴＦＡ／ＤＣＭにより除去し、Ｃｂｚ保護基は水素化分解により、またはＨＦにより除去し、かつＦｍｏｃ保護基はピペリジンにより除去する。エステル官能基の加水分解は、アルコール性溶剤中またはジオキサン／水中のＬｉＯＨにより行う。ｔ−ブチルエステルをＴＦＡまたはジオキサン／ＨＣｌを使用して分離する。
【０３６３】
反応をＴＬＣによりモニタリングし、以下のものが通常使用される移動相である：
Ａ．ＤＣＭ／ＭｅＯＨ                        ９５：５
Ｂ．ＤＣＭ／ＭｅＯＨ                          ９：１
Ｃ．ＤＣＭ／ＭｅＯＨ                          ８：２
Ｄ．ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／５０％濃度のＨＯＡｃ  ４０：１０：５
Ｅ．ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／５０％濃度のＨＯＡｃ  ３５：１５：５。
【０３６４】
カラムクロマトグラフィーによる分離が記載されているところでは、これはシリカゲル上での分離であり、このための上記の移動相を使用した。
【０３６５】
アセトニトリル／水およびＨＯＡｃ緩衝液を使用して逆相ＨＰＬＣ分離を実施した。
【０３６６】
出発化合物は以下の方法により製造することができる：
Ａ−Ｂ−Ｄ形成ブロック：
Ａ−Ｂ−Ｄ形成ブロックとして適切な化合物は、たいてい市販されており、たとえばｔ−ブチルα−ブロモアセテート、メチルスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、４−クロロスルホニル安息香酸、ケイ皮酸、ヒドロケイ皮酸、５−ブロモ吉草酸、フェニルプロピオン酸、４−フェニル酪酸、５−フェニル吉草酸、４−フェニル安息香酸、４−ビフェニル酢酸などである。これらの化合物が複数の官能基を有してる場合、保護基を所望の位置で導入する。必要な場合には、官能基を反応基または脱離基へと変換して（たとえば活性エステル、混合無水物、スルホニルクロリドなど）その他の形成ブロックとの適切な化学的結合を可能にする。
【０３６７】
Ｅ形成ブロックの合成を以下の通りに実施した：
Ｅ形成ブロックとして使用する化合物、つまりグリシン、（Ｄ）−アラニンおよび（Ｌ）−アラニン、（Ｄ）−バリンおよび（Ｌ）−バリン、（Ｄ）−フェニルアラニン、（Ｄ）−シクロヘキシルアラニン、（Ｄ）−シクロヘプチルグリシンなどは、遊離アミノ酸として、Ｂｏｃ保護された化合物として、または相応するメチルエステルとして市販されている。
【０３６８】
公知の方法（H.-J. Praetorius, J. Flossdorf, M. Kula, Chem. Ber. 108, 1985,3079またはU. SchoellkopfおよびR. Meyer, Liebigs Ann. Chem. (1977), 1174）によりシクロヘプタノンおよびシクロペンタノンをそれぞれエチルイソニトリロアセテートと反応させることにより、シクロヘプチルグリシンおよびシクロペンチルグリシンの製造を行った。
【０３６９】
前記のアミノ酸は必要に応じてＮ末端保護基またはＣ末端保護基を有していた。
【０３７０】
Ｇ形成ブロックの合成を以下の通りに実施した：
Ｇ形成ブロックとして使用する化合物、つまり（Ｌ）−プロリン、（Ｌ）−４，４−ジフルオロプロリン、（Ｌ）−３−メチルプロリン、（Ｌ）−５−メチルプロリン、（Ｌ）−３，４−デヒドロプロリン、（Ｌ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、（Ｌ）−チアゾリジン−４−カルボン酸および（Ｌ）−アゼチジンカルボン酸は、遊離アミノ酸として、Ｂｏｃ保護化合物として、または相応するメチルエステルとして市販されている。メチル（−）−チアゾリジン−２−カルボキシレートをR. L. Johnson, E. E. Smissman, J. Med. Chem. 21, (1978) 165により製造した。
【０３７１】
Ｋ形成ブロックの合成を以下の通りに実施した：
ｐ−シアノベンジルアミン
この形成ブロックはＷＯ９５／３５３０９号に記載されているように製造した。
【０３７２】
３−（６−シアノ）−ピコリルアミン
この形成ブロックはＷＯ９６／２５４２６号またはＷＯ９６／２４６０９号に記載されているように製造した。
【０３７３】
５−アミノメチル−２−シアノチオフェン
この形成ブロックはＷＯ９５／２３６０９号に記載されているように製造した。
【０３７４】
５−アミノメチル−３−シアノチオフェン
この形成ブロックはＷＯ９６／１７８６０号に記載されているように製造した。
【０３７５】
２−アミノメチル−チアゾール−４−チオカルボキサミド
G. Videnov, D. Kaier, C. KempterおよびG. Jung, Angew. Chemie 108 (1996), 1604に従って製造を行い、その際、塩化メチレン中のエーテル性塩酸によりここに記載されているＮ−Ｂｏｃ−保護された化合物から保護基を除去した。
【０３７６】
５−アミノメチル−２−シアノフラン
この形成ブロックはＷＯ９６／１７８６０号に記載されているように製造した。
【０３７７】
５−アミノメチル−３−シアノフラン
この形成ブロックはＷＯ９６／１７８６０号に記載されているように製造した。
【０３７８】
５−アミノメチル−３−メチルチオフェン−２−カルボニトリル
ａ）５−ホルミル−３−メチルチオフェン−２−カルボニトリル：
ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６モル溶液１１２ｍｌ（１７９ミリモル）を、２０分で、−７８℃に冷却された、テトラヒドロフラン４００ｍｌ中のジイソプロピルアミン２５．１ｍｌ（１７９ミリモル）の溶液へと添加した。該溶液を−３５℃にし、かつ再度−７８℃に冷却し、かつテトラヒドロフラン８０ｍｌ中の２−シアノ−３−メチルチオフェン２０．０ｇ（１６２ミリモル）の溶液をこの温度でゆっくり滴加した。該溶液は暗赤色になった。撹拌を４５分間継続し、ジメチルホルムアミド６３ｍｌ（８１１ミリモル）をゆっくり滴加し、かつ撹拌をさらに３０分間実施した。後処理のために、クエン酸２７ｇおよび水１６０ｍｌの溶液を−７０℃で添加した。回転蒸発器中で蒸発濃縮を実施し、飽和塩化ナトリウム溶液５４０ｍｌを添加し、かつジエチルエーテル２５０ｍｌで３回抽出を行った。合した有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾別した後、溶剤を減圧下で水流ポンプから留去し、かつ残留物をカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル４／１）により精製した。表題化合物２３ｇ（９４％）が得られた。
【０３７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４（ｓ、３Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、９．８（ｓ、１Ｈ）。
【０３８０】
ｂ）５−ヒドロキシメチル−３−メチルチオフェン−２−カルボニトリル：
水素化ホウ素ナトリウム５．７５ｇ（１５２ミリモル）を少量づつ室温で５−ホルミル−３−メチルチオフェン−２−カルボニトリル２３ｇ（１５２ミリモル）の溶液に添加した。撹拌を５分間実施し、反応混合物を水流ポンプから減圧下で蒸発濃縮し、残留物を酢酸エチルにとり、抽出を５％濃度のクエン酸溶液および飽和塩化ナトリウム溶液を用いて実施し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾別し、かつ溶剤を室温で水流ポンプから減圧下で留去した。これにより表題化合物２４ｇが暗赤色の油状物として得られ、該化合物はなお溶剤を含有しており、かつそれ以上精製することなく以下の反応で使用した。
【０３８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４（ｓ、３Ｈ）、４．７（ｍ、２Ｈ）、５．９（ｍ、１Ｈ）、７．０（ｓ、１Ｈ）。
【０３８２】
ｃ）５−ブロモメチル−３−メチルチオフェン−２−カルボニトリル：
トリフェニルホスフィン４４ｇ（１６７ミリモル）をテトラヒドロフラン１８０ｍｌ中の５−ヒドロキシメチル−３−メチルチオフェン−２−カルボニトリル２４ｇ（１５２ミリモル）の溶液に添加した。次いでテトラヒドロフラン１００ｍｌ中のテトラブロモメタン５５ｇ（１６７ミリモル）の溶液を添加した。室温で９０分間撹拌を実施した。反応混合物を回転蒸発装置中で水流ポンプから減圧下で蒸発濃縮し、かつ残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（移動相：ヘキサン、酢酸エチル８：２）。なおわずかな溶剤を含有する表題化合物３４ｇが得られた。
【０３８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４（ｓ、３Ｈ）、５．０（ｓ、２Ｈ）、７．３（ｓ、１Ｈ）。
【０３８４】
ｄ）５−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル−３−メチルチオフェン−２−カルボニトリル：
水素化ナトリウム（鉱油中８０％濃度の懸濁液）５．０ｇ（１６７ミリモル）を少量ずつ、テトラヒドロフラン２５５ｍｌ中の５−ブロモメチル−３−メチルチオフェン−２−カルボニトリル３３．８ｇ（１５２ミリモル）の、０℃に冷却した溶液に添加した。次いで、温度が５℃を越えないようにテトラヒドロフラン２５５ｍｌ中のジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシレート３６．４ｇ（１６７ミリモル）の溶液を滴加した。混合物を室温にし、かつ一夜撹拌した。反応を終了させるために３５℃でさらに３時間加熱を実施し、その後、混合物を室温に冷却させ、かつ飽和塩化アンモニウム溶液５１０ｍｌをゆっくり添加した。溶剤を水流ポンプから減圧下に留去し、残留物を数回酢酸エチルで抽出し、かつ合した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ回転蒸発装置中で蒸発濃縮した。なおジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシレートを含有している油状の残留物５７．６ｇが得られ、かつ該残留物を粗生成物として以下の反応に使用した。
【０３８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．４５（ｓ、１８Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）。
【０３８６】
ｅ）５−アミノメチル−３−メチルチオフェン−２−カルボニトリルヒドロクロリド：
５−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル−３−メチルチオフェン−２−カルボニトリル（ｄ）からの粗生成物、１３９ミリモルを越えない）５２．６ｇを、酢酸エチル９５０ｍｌ中に溶解し、かつ０℃に冷却した。溶液を塩化水素ガスで飽和させ、白色の沈殿物が１０分後に分離した。室温で２時間および３０℃で１時間撹拌を実施し、次いで得られる懸濁液を回転蒸発装置中で蒸発濃縮し、残留物をジエチルエーテルと一緒に撹拌し、かつ溶剤から濾別し、かつ固体の残留物を室温で減圧下に乾燥させた。表題化合物２４．７ｇ（９４％）が白色の粉末として得られた。
【０３８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４（ｓ、３Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、７．３（ｓ、１Ｈ）、８．８〜９．０（ｂｓ、３Ｈ）。
【０３８８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５．０（ＣＨ３）、３６．４（ＣＨ２）、１０４．８（Ｃ−２）、１１３．８（ＣＮ）、１３１．５（Ｃ−４）、１４２．８（Ｃ−５）、１４９．６（Ｃ−３）。
【０３８９】
５−アミノメチル−３−クロロチオフェン−２−カルボニトリルヒドロクロリド
この化合物は５−アミノメチル−３−メチルチオフェン−２−カルボニトリルと同様に製造し、その際、使用した３−クロロ−２−シアノチオフェンは３−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（市販の物質）をトリフルオロ酢酸無水物により脱水することにより製造した。
【０３９０】
５−アミノメチル−４−メチルチオフェン−３−チオカルボキサミド
ａ）エチル２−アミノ−３−シアノ−４−メチルチオフェン−５−カルボキシレート
エチル２−アミノ−３−シアノ−４−メチルチオフェン−５−カルボキシレートを"Organikum"、第１９版、Dt. Verlag der Wissenschaften, Leipzig, Heidelberg, Berlin、１９９３年、第６章、第３７４〜３７５頁に記載の通りに、エチルアセトアセテート１３０ｇ（１．０モル）、マロノジニトリル６６ｇ（１．０モル）、硫黄３２ｇ（１．０モル）およびモルホリン８０ｇ（０．９２モル）から出発して製造した。
【０３９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２５（ｔ、３Ｈ）、２．３（ｓ、３Ｈ）、４．２（ｑ、２Ｈ）、７．９（ｂｓ、２Ｈ）。
【０３９２】
ｂ）エチル−４−シアノ−３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート
アセトニトリルおよびジメチルホルムアミド１：１の混合物６００ｍｌ中のエチル２−アミノ−３−シアノ−４−メチルチオフェン−５−カルボキシレート２０．５ｇ（９７．５ミリモル）の溶液を５℃に冷却し、かつｔ−ブチルニトリル１５．７ｇ（１４６ミリモル）を滴加し、反応混合物を加熱し、かつ著しいガスの発生が開始した。室温で７時間撹拌を実施し、混合物を回転蒸発装置中および著しい減圧下で蒸発濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（移動相：ジクロロメタン）、かつ所望の化合物９．１ｇ（４８％）が黄色の油状物として得られた。
【０３９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．３（ｔ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、４．３（ｑ、２Ｈ）、８．８（ｓ、１Ｈ）。
【０３９４】
ｃ）５−ヒドロキシメチル−４−メチルチオフェン−３−カルボニトリル：
水素化リチウムアルミニウム２．４４ｇ（６４ミリモル）を０℃で少量ずつ、テトラヒドロフラン４００ｍｌ中のエチル３−シアノ−４−メチルチオフェン−５−カルボキシレート２５．１ｇ（１２９ミリモル）の溶液に添加した。室温で５時間撹拌を実施し、過剰の還元剤を０．５Ｎの塩酸の添加により分解し、かつ反応混合物を水流ポンプから減圧下で蒸発濃縮し、水で希釈し、かつ酢酸エチルで３回抽出した。次いで合した有機相を０．５Ｎの塩酸で１回洗浄し、かつ飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾別し、かつ溶剤を水流ポンプから減圧下で室温で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（移動相：ジクロロメタン／メタノール９５：５）、かつ所望の化合物１６．１ｇ（８３％）が淡黄色の油状物として得られた。
【０３９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．２（ｓ、３Ｈ）、４．６（ｄ、２Ｈ）、５．７（ｍ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）。
【０３９６】
ｄ）５−ブロモメチル−４−メチルチオフェン−３−カルボニトリル：
トリフェニルホスフィン３０ｇ（１１５ミリモル）を５℃で、テトラヒドロフラン３００ｍｌ中の５−ヒドロキシメチル−４−メチルチオフェン−３−カルボニトリル１６ｇ（１０４ミリモル）の溶液に添加した。テトラヒドロフラン１００ｍｌ中のテトラブロモメタン３８ｇ（１１５ミリモル）の溶液を次いで添加した。室温で一夜撹拌を実施した。反応混合物を回転蒸発装置中、水流ポンプから減圧下で蒸発濃縮し、かつ残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（移動相：石油エーテル：ジクロロメタン１：１）。表題化合物１７ｇ（７６％）が黄色の油状物として得られた。
【０３９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．２５（ｓ、３Ｈ）、５．０（ｓ、２Ｈ）、８．５（ｓ、１Ｈ）。
【０３９８】
ｅ）５−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル−４−メチルチオフェン−３−カルボニトリル
水素化ナトリウム（油状物不含）３．５ｇ（１０３ミリモル）を少量ずつ、テトラヒドロフラン２５０ｍｌ中の５−ブロモメチル−４−メチルチオフェン−３−カルボニトリル１７．２ｇ（７９．５ミリモル）の、０℃に冷却した溶液に添加した。次いでテトラヒドロフラン１００ｍｌ中のジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシレート２２．５ｇ（１０３ミリモル）の溶液を温度が５℃を越えないように滴加した。混合物を室温に加熱させ、かつ２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液４００ｍｌをゆっくり添加した。溶剤を水流ポンプから減圧下で留去し、かつ残留物を少量の水で希釈し、かつ酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を飽和二塩化アンモニウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ回転蒸発装置中で蒸発濃縮した。なおジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシレートを含有する油状物２８ｇが得られ、かつ該油状物を粗生成物として以下の反応に使用した。
【０３９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．４（ｓ、９Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、２．３（ｓ、３Ｈ）、４．８（ｓ、２Ｈ）、８．４（ｓ、１Ｈ）。
【０４００】
ｆ）５−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル−４−メチルチオフェン−３−チオカルボキサミド
ｅ）で得られた粗生成物（最大７９ミリモル）をピリジン２８０ｍｌおよびトリエチルアミン１４０ｍｌ中に溶解させ、かつ室温で亜硫酸水素により飽和した。最初は黄色の溶液が緑色になった。室温で一夜撹拌を実施した。反応を終了させるために、亜硫酸水素をさらに１５分間通過させ、かつ室温でさらに２時間撹拌を実施した。過剰量の亜硫酸水素をスクラバーを介して窒素流を用いて除去した。その後、反応混合物を回転蒸発装置中で蒸発濃縮し、酢酸エチルにとり、２０％濃度の硫酸水素ナトリウム溶液で数回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ回転蒸発装置中で蒸発濃縮した。淡黄色の固い泡状物２７ｇが得られ、かつ該泡状物をそれ以上精製しないで以下の反応に使用した。
【０４０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．４（ｓ、１８Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、４．８（ｓ、２Ｈ）、７．５（ｓ、１Ｈ）、９．３（ｂｓ、１Ｈ）、９．７５（ｂｓ、１Ｈ）。
【０４０２】
ｇ）５−アミノメチル−４−メチルチオフェン−３−チオカルボキサミドヒドロクロリド
５−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル−４−メチルチオフェン−３−チオカルボキサミド（ｆ）からの粗生成物、７０ミリモルを越えない）２７ｇを酢酸エチル４００ｍｌ中に溶解し、かつ０℃に冷却した。溶液を塩化水素ガスで飽和させ、白色の沈殿物が１０分後に分離した。室温でさらに２時間撹拌を実施し、沈殿物を濾別し、かつ酢酸エチルで洗浄し、かつ固体の残留物を室温で減圧下に乾燥させた。表題化合物１３．６ｇ（８７％）が白色の粉末として得られた。
【０４０３】
ＥＩ−ＭＳ：Ｍ＋＝１８６。
【０４０４】
５−アミノメチル−４−クロロチオフェン−３−チオカルボキサミド
ａ）５−ホルミル−４−クロロチオフェン−３−カルボニトリル：
ｔ−ブチルニトリル３５ｇ（３２５ミリモル）を室温で、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドの１：１混合物６００ｍｌ中の２−アミノ−４−クロロ−５−ホルミルチオフェン−３−カルボニトリル（この化合物の製造は、ＤＢ特許第３７３８９１０号に記載されている）５３．０ｇ（２５０ミリモル）の溶液に滴加し、反応混合物は２０℃から３７℃に加熱され、かつ著しいガスの発生が開始した。該混合物を２５℃に冷却し、かつ室温で７時間撹拌し、黒色の溶液を回転蒸発装置中および著しい減圧下で蒸発濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（移動相：ジクロロメタン）、かつ所望の化合物２９ｇ（６８％）が黄色の油状物として得られた。
【０４０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．１（ｓ、１Ｈ）、１０．０（ｓ、１Ｈ）。
【０４０６】
ｂ）５−ヒドロキシメチル−４−クロロチオフェン−３−カルボニトリル：
水素化ホウ素ナトリウム６．３ｇ（１６６ミリモル）を５℃で少量ずつ、無水メタノール４００ｍｌ中の５−ホルミル−４−クロロチオフェン−３−カルボニトリル２８．５ｇ（１６６ミリモル）の溶液に添加した。反応混合物をわずかに加熱し、かつ暗赤色が得られた。著しいガスの発生が観察された。１０分後、反応混合物を水流ポンプから減圧下で蒸発濃縮し、残留物を酢酸エチル２００ｍｌにとり、かつ溶液を１Ｍの塩酸２００ｍｌで抽出し、かつ有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液２５０ｍｌで２回洗浄し、かつ硫酸マグネシウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾別し、かつ溶剤を室温で水流ポンプから減圧下で留去した。表題化合物２２ｇ（７６％）が暗赤色の油状物として得られ、これをそれ以上精製しないで以下の反応に使用した。
【０４０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４．６５（ｂｓ、１Ｈ）、５．９５（ｔ、２Ｈ）、８．６（ｓ、１Ｈ）。
【０４０８】
ｃ）５−ブロモメチル−４−クロロチオフェン−３−カルボニトリル：
トリフェニルホスフィン３６．１ｇ（１３７ミリモル）を５℃でテトラヒドロフラン２５０ｍｌ中の５−ヒドロキシメチル−４−クロロチオフェン−３−カルボニトリル２１．７ｇ（１２５ミリモル）の溶液に添加した。次いでテトラヒドロフラン１００ｍｌ中のテトラブロモメタン４５．６ｇ（１３７ミリモル）の溶液を添加した。室温で一夜撹拌を実施した。沈殿物を濾別し、濾液を回転蒸発装置中、減圧下で水流ポンプから蒸発濃縮し、かつ残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（移動相：石油エーテル：ジクロロメタン１：１）。表題化合物２６．０ｇ（８８％）が油状物として得られた。
【０４０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４．９５（ｓ、２Ｈ）、８．８（ｓ、１Ｈ）。
【０４１０】
ｄ）５−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル−４−クロロチオフェン−３−カルボニトリル：
水素化ナトリウム（油状物不含）６．９ｇ（１５９ミリモル）を少量ずつ、テトラヒドロフラン３００ｍｌ中の５−ブロモメチル−４−クロロチオフェン−３−カルボニトリル２５．０ｇ（１０６ミリモル）の、０℃に冷却した溶液に添加した。次いでテトラヒドロフラン１００ｍｌ中のジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシレート３４．４ｇ（１５９ミリモル）の溶液を、温度が５℃を越えないように滴加した。混合物を室温に昇温させ、かつ２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液３００ｍｌをゆっくり添加した。溶剤を水流ポンプから減圧下で留去し、かつ残留物を少量の水で希釈し、かつ酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を飽和塩化アンモニウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ回転蒸発装置中で蒸発濃縮した。なおジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシレートおよび溶剤残留物を含有している油状物５１．３ｇが得られ、かつ該油状物を粗生成物として以下の反応で使用した。
【０４１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．４（ｓ、９Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、４．８（ｓ、２Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）。
【０４１２】
ｅ）５−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル−４−メチルチオフェン−３−チオカルボキサミド
ｄ）から得られた粗生成物の一部（３９．４ｇ、最大１０６ミリモル）をピリジン４００ｍｌおよびトリエチルアミン４０ｍｌ中に溶解し、かつ室温で亜硫酸水素により飽和した。最初は黄色の溶液が緑色になった。室温で一夜撹拌を実施した。過剰量の亜硫酸水素をスクラバーを介して窒素流を用いて除去した。その後、反応混合物を氷冷した２０％濃度の硫酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、かつ酢酸エチルで３回抽出した。次いで有機相を２０％濃度の硫酸水素ナトリウムで数回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ回転蒸発装置中で蒸発濃縮した。溶剤含有の残留物４９．０ｇが得られ、かつ該残留物をそれ以上精製しないで以下の反応に使用した。
【０４１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．４、１．４５（ｓ、１８Ｈ）、４．８（ｓ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、９．４（ｂｓ、１Ｈ）、１０．０（ｂｓ、１Ｈ）。
【０４１４】
ｆ）５−アミノメチル−４−クロロチオフェン−３−チオカルボキサミドヒドロクロリド
ｅ）からの粗生成物３８．０ｇ（９３ミリモルを越えない）を、酢酸エチル４００ｍｌ中に溶解し、かつ０℃に冷却した。溶液を塩化水素ガスで飽和し、白色の沈殿物が１０分後に分離した。反応がまだ終了していなかったので、酢酸エチル２００ｍｌを添加し、溶液を再度塩化水素ガスで飽和し、かつ室温で一夜撹拌を実施した。沈殿物を濾別し、石油エーテルで洗浄し、かつ室温で減圧下に乾燥させた。表題化合物２１．１ｇが白色の粉末として得られ、これは塩化アンモニウムを不純物として含有していた。
【０４１５】
ＥＩ−ＭＳ：Ｍ＋＝２０６。
【０４１６】
５−アミノメチル−２−グアニジノチアゾールビスヒドロクロリド
ａ）Ｎ−フタロイル−５−アミノメチル−２−グアニジノチアゾール
ブタノール２００ｍｌ中のＮ−フタロイル−３−アミノ−２−クロロプロピオンアルデヒド（S. Marchais et al., Tetrahedron Letters 39 (1998), 8085-8088）３１ｇ（１３０ミリモル）およびアミジノチオウレア１５．４ｇ（１３０ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下に１１０℃で７５分間加熱し、その後、反応混合物を減圧下（１ミリバール、浴温５０℃まで）で蒸発濃縮し、かつ塩化メチレンおよび濃縮したアンモニアを残留物に添加した。生成物の一部を水から沈殿させた。これを乾燥させ、かつ蒸発濃縮した後で、塩化メチレン相から得られた分と一緒にカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル；移動相：メタノール含有率が０から５％へと上昇する塩化メチレン）。次いで主として純粋なフラクションをアセトンから結晶化し、表題化合物１２．３ｇが得られた。
【０４１７】
ｂ）５−アミノメチル−２−グアニジノチアゾールビスヒドロクロリド
メタノール１００ｍｌ中のＮ−フタロイル−５−アミノメチル−２−グアニジノチアゾール５ｇ（１６．６ミリモル）およびヒドラジン水和物４．１５ｇ（８３ミリモル）を窒素雰囲気下に室温で１時間撹拌し、その後、反応混合物を減圧下（１ミリバール、浴温５０℃まで）で蒸発濃縮し、かつｐＨ１になるまで水７０ｍｌおよび２０％濃度の塩酸を残留物に添加し、その際、フタリルヒドラジドが沈殿し、かつ次いでこれを濾別した。濾液を減圧下で蒸発濃縮し、かつ残留物をメタノールと共に３回蒸留し、減圧下に５０℃で乾燥させ、かつ次いでエタノールから再結晶させた。表題化合物３．７ｇが得られた。
【０４１８】
５−アミノ−３−アミジノ−チオフェンビスヒドロクロリド
５−アミノメチル−３−シアノチオフェン（ＷＯ９６／１７８６０号）から出発して（Ｂｏｃ）２Ｏと反応させて５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−シアノチオフェンが得られ、亜硫酸水素の添加によりニトリル官能基を相応するチオアミドに変換し、チオアミド官能基をヨウ化メチルでメチル化し、酢酸アンモニウムと反応させて相応するアミジンが得られ、かつ引き続き保護基を塩酸およびイソプロパノールで除去して５−アミノメチル−３−アミジノチオフェンビスヒドロクロリドを得ることにより化合物の合成を実施した。
【０４１９】
３−アミジノ−５−［Ｎ−１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロへキシリジン）エチル］−アミノメチルチオフェンヒドロクロリド
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の３−アミジノ−５−アミノメチルチオフェンビスヒドロクロリド（１．３ｇ、５．７ミリモル）を最初にとり、かつＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８８４ｇ、６．８４ミリモル）を添加した。室温で５分間撹拌を実施し、その後、２−アセチルジメドン（１．２５ｇ、６．８４ミリモル）およびトリメチルオルトホルメート（３．０２ｇ、２８．４９ミリモル）を添加した。室温で２．５時間撹拌を実施し、その後、ＤＭＦを著しい減圧下で除去し、かつ残留物をＤＣＭ（５ｍｌ）および石油エーテル（２０ｍｌ）とともに十分に撹拌した。わずかに黄色がかった生成物から溶剤をデカンテーション分離し、かつ固体を減圧下に４０℃で乾燥させた。収量：１．８４ｇ（５．２ミリモル、９１％）。
【０４２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、［Ｄ６］ＤＭＳＯ、２５℃、ＴＭＳ）：δ＝０．９７（ｓ、６Ｈ）；２．３０（ｓ、４Ｈ）；２．６０（ｓ、４Ｈ）；４．９６（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）；７．６３（ｓ、１Ｈ）；８．６０（ｓ、１Ｈ）；９．０７（ｓｂｒ、２Ｈ）；９．３７（ｓｂｒ、１Ｈ）。
【０４２１】
形成ブロックの合成：
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＯＨ（適切に保護された形で）：
Ｅ形成ブロックを部分的に相応するベンジルエステル（またはメチルエステル）へ変換し、かつ適切に保護されたＡ−Ｂ−Ｄ−Ｕ形成ブロック（Ｕは脱離基）に結合させる。化合物がなお遊離Ｎ−Ｈ−官能基を有している場合、次いでこれをＢｏｃ−基で保護し、ベンジルエステル基を水素化分解により（または相応するメチルエステル基を加水分解により）除去し、かつ形成ブロックＡ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＯＨを結晶化、塩の沈殿またはカラムクロマトグラフィーにより精製する。このルートはＷＯ９８／０６７４１号にｔＢｕＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｂｏｃ）（Ｄ）Ｃｈａ−ＯＨの例により記載されている。
【０４２２】
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−ＯＨ（適切に保護された形で）：
適切に保護された形のＡ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−ＯＨ形成ブロックの製造は、 ＷＯ９８／０６７４１号にＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリンの例により記載されている。
【０４２３】
Ｈ−Ｇ−Ｋ−ＣＮ：
Ｈ−Ｇ−Ｋ−ＣＮ形成ブロックの製造は、ＷＯ９５／３５３０９号のプロリル−４−シアノベンジルアミドのための例、ＷＯ９８／０６７４０号の３，４−デヒドロプロリル−４−シアノベンジルアミドのための例およびＷＯ９８／０６７４１号の３，４−デヒドロプロリル−５−（２−シアノ）−チエニルメチルアミドのための例によって記載されている。
【０４２４】
以下の例で補体インヒビターを記載する：
例１
ＣＦ３−ＣＨ２−ＳＯ２−（Ｄ）Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐ−ａｍｂ・ＣＨ３ＣＯＯＨ（ＷＯ９６／１７８６０号、例１３）、
例２
ｎ−オクチル−ＳＯ２−（Ｄ）Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐ−ａｍｂ・ＣＨ３ＣＯＯＨ（ＷＯ９６／１７８６０号、例１４）、
例３
３−Ｐｙ−ＳＯ２−（Ｄ）Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐ−ａｍｂ・ＣＨ３ＣＯＯＨ（ＷＯ９６／１７８６０号、例４）、
例４
ＣＨ３−ＳＯ２−（Ｄ）Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ｐ−ａｍｂ・ＣＨ３ＣＯＯＨ（ＷＯ９６／１７８６０号、例１に類似した製造）、ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）＝４７６、
例５
Ｈ−（Ｄ）Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐ−ａｍｂ・２ＨＣｌ（ＷＯ９５／３５３０９号、例１５１）、
例６
Ｂｏｃ−（Ｄ）Ａｓｐ（ＯＢｎ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐ−ａｍｂ・ＣＨ３ＣＯＯＨ（ＷＯ９５／３５３０９号、例１７９の中間体）、ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）＝５５２、
例７
２−Ｃ６Ｈ１０−ＣＨ２−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐ−ａｍｂ・２ＨＣｌ（ＷＯ９５／３５３０９号、例１６６に類似の製造）、ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）＝４４４、
例８
Ｃ６Ｈ５−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐ−ａｍｂ・ＨＩ（ＷＯ９５／３５３０９号、例６に類似の製造）、ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）＝４３６、
例９
Ｃ６Ｈ５−（ＣＨ２）３−ＣＯ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐ−ａｍｂ・ＨＩ（ＷＯ９５／３５３０９号、例６に類似の製造）、ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）＝４５０、
例１０
（Ｄ）（４−Ｍｅ）Ｐｉｃ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐ−ａｍｂ・２ＣＨ３ＣＯＯＨ（ＷＯ９５／３５３０９号、例１１２に類似の製造）、ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）＝３７２、
例１１
Ｈ−（Ｄ）３−Ｔｉｃ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐ−ａｍｂ・２ＣＨ３ＣＯＯＨ（ＷＯ９５／３５３０９号、例１１２）、
例１２
ＨＯ３Ｓ−（ＣＨ２）３−（Ｄ）Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐ−ａｍｂ・ＨＣｌ（この化合物の製造は、Ｈ−（Ｄ）Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−ｐＣ６Ｈ４を
【０４２５】
【化２３９】
0004489976.tif 000154
【０４２６】
によりアルキル化することにより実施した。ヒドロキシアミジン中間体を水素化することによりニトリル官能基をアミジノ基へと変換した。）、ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）＝５１６、
例１３
ＣＨ３−ＳＯ２−（Ｄ）Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−３−（６−ａｍ）−ｐｉｃｏ・ＣＨ３ＣＯＯＨ（ＷＯ９６／２４６０９号、例８）、
例１４
ＣＨ３−ＳＯ２−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（６−ａｍ）−ｐｉｃｏ・ＣＨ３ＣＯＯＨ（ＷＯ９６／２４６０９号、例６）、
例１５
Ｃ６Ｈ５−ＣＨ２−ＳＯ２−（Ｄ）Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−３−（６−ａｍ）−ｐｉｃｏ・ＣＨ３ＣＯＯＨ（ＷＯ９６／２４６０９号、例８に類似の製造）、ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）＝５５３、
例１６
ＨＯＯＣ−ＣＨ２−ＳＯ２−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（６−ａｍ）−ｐｉｃｏ・ＣＨ３ＣＯＯＨ（ＷＯ９６／２４６０９号、例１０）、
例１７
ＣＨ３ＯＯＣ−ＣＨ２−ＳＯ２−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（６−ａｍ）−ｐｉｃｏ・ＣＨ３ＣＯＯＨ（ＷＯ９６／２４６０９号、例１０の製造における中間体）、ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）＝５２３、
例１８
ＨＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−３−（６−ａｍ）−ｐｉｃｏ・ＣＨ３ＣＯＯＨ（ＷＯ９６／２５４２６号、例９３に類似の製造；例９５（ＷＯ９６／２５４２６号）の合成における副生成物として記載）、ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）＝４４３、
例１９
ＨＯＯＣ−ＣＨ２−ＨＣｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−３−（６−ａｍ）−ｐｉｃｏ（ＷＯ９６／２５４２６号、例９３に類似の製造）、ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）＝４７１、
例２０
Ｂｏｃ−ＮＨ−ｐ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−ＳＯ２−（Ｄ）Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−３−（６−ａｍ）−ｐｉｃｏ−ＣＨ３ＣＯＯＨ
ａ）メチルＮ−（４−ニトロベンジルスルホニル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニン
トリエチルアミン２．６ｇ（２５ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン２．６ｇ（２５ミリモル）および塩化メチレン５０ｍｌ中のｐ−ニトロベンジルスルホニルクロリド（J. E. Macor et al., THL 33 (1992), 8011）５．９ｇ（２５ミリモル）の溶液を、塩化メチレン１５０ｍｌおよびアセトニトリル１０ｍｌ中のメチル（Ｄ）−シクロヘキシルアラニンヒドロクロリド５．５３ｇ（２５ミリモル）の溶液に攪拌しながら０℃で滴加した。攪拌をさらに３０分間実施し、その後、黄色の反応溶液を水、５％濃度のクエン酸溶液、５％濃度のＮａＨＣＯ３溶液および再度水で洗浄し、かつＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、かつ溶剤を減圧下で留去した。わずかに黄色がかった油状物１０ｇが残留した。
【０４２７】
ｂ）メチルＮ−（４−アミノベンジルスルホニル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニン
上記の油状物をメタノール２５０ｍｌ中に溶解し、１０％濃度のＰｄ／Ｃ１．５ｇを添加し、かつ室温で水素を用いて水素化を実施した。吸引により触媒を濾別した後、メタノールを減圧下で留去し、終了時に向かって結晶化が開始した。引き続きメタノールで湿った残留物を塩化メチレンに溶解し、かつ再度蒸発濃縮し、かつ１：４のトルエン／ｎ−ヘキサンで分散させた後、吸引濾過することによりメタノールを除去した。表題化合物８ｇ（理論値の９０％、メチルＤ−シクロヘキシルアラニンヒドロクロリドに対する）がわずかに黄色がかった結晶として単離された。融点１３４〜１３６℃、ＴＬＣ：（９：１）ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン。
【０４２８】
ｃ）メチルＮ−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノベンジルスルホニル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニン
ＴＨＦ８０ｍｌ中の上記の化合物７．９５ｇ（２２．４５ミリモル）およびＢｏｃ２Ｏ５．４ｇ（２４．７ミリモル）窒素下で１０時間還流させた。溶剤を留去した後の暗褐色の残留物をシリカゲルカラムにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン５０：２．５）。均一なフラクションからｎ−ヘキサンによる処理後に、表題化合物８．８５ｇ（理論値の８６．７％）が白色の結晶として単離された（融点１４３〜１４４℃、ＴＬＣ：ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン４７：３）。
【０４２９】
ｄ）Ｎ−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノベンジルスルホニル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニン
１ｎのＬｉＯＨ４０ｍｌを、ジオキサン７０ｍｌ中の上記のエステル８．８５ｇ（１９．５ミリモル）の溶液に攪拌しながら５℃で滴加し、かつ室温で２０時間攪拌を継続した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン９：１）によれば痕跡量のエステルがなお検出可能であった。１ＮのＨＣｌを滴加した後、ｐＨを８にし、ジオキサンを実質的に留去し、かつ残留物を水１リットルで希釈した。ＫＨＳＯ４溶液の添加により水相をｐＨ２にし、酢酸エチル５００ｍｌの層で覆い、かつ２時間攪拌した。有機相を分離し、水で洗浄し、かつＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶剤を留去した後で得られる残留物を、１，２−ジクロロエタンの高めた温度で消化して痕跡量のエステルを除去した。吸引による濾過およびｎ−ヘキサンによる洗浄の後、表題化合物７．１ｇが白色の結晶として単離された（融点１８６〜１８７℃（分解）、ＴＬＣ：ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン／酢酸２０：５：１）。
【０４３０】
ｅ）ＢｏｃＮＨ−ｐ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−ＳＯ２−（Ｄ）Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−３−（６−ＣＮ）−ｐｉｃｏ
ジイソプロピルアミン５．８ｇ引き続き酢酸エチル中のプロパンリン酸無水物の５０％濃度の溶液１１ｍｌ（１５ミリモル）を、塩化メチレン７０ｍｌ中のＮ−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノベンジルスルホニル）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニン４．４ｇ（１０ミリモル）および３，４−デヒドロププロリル−（３−（６−シアノ）ピコリル）アミド（Ｂｏｃ−３，４−デヒドロプロリル（３−（６−カルボキサミド）ピコリルアミドからトリフルオロ酢酸による脱すおよび引き続きＢｏｃ基の除去により製造（ＷＯ９６／２５４２６号））２．７ｇ（１０ミリモル）の溶液に０℃で滴加し、かつ０℃で３時間攪拌を実施した。
【０４３１】
有機相を水、５％濃度のＮａＨＣＯ３溶液および５％濃度のクエン酸溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、かつ蒸発乾固した。残留する油状の残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン／メタノール４５：５：４）。溶離剤を留去した後に残留する残留物は白色の粉末５ｇになった。融点１７５〜１８０℃（分解）、エーテルによる処理による。
【０４３２】
ｆ）Ｂｏｃ−ＮＨ−ｐ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−ＳＯ２−（Ｄ）Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−３−（６−ａｍ）−ｐｉｃｏ・ＣＨ３ＣＯＯＨ
メタノール６ｍｌ中のＢｏｃ−ＮＨ−ｐ−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−ＳＯ２−（Ｄ）Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−３−（６−ＣＮ）−ｐｉｃｏ３．１２ｇ（４．８ミリモル）およびＬ−アセチルシステイン０．９４ｇ（５．８ミリモル）の溶液を、アンモニアを通過させながら５０℃で４時間加熱した。
【０４３３】
アンモニアを除去するために、メタノールを留去し、かつ残留物を再度メタノール５０ｍｌ中にとり、かつイオン交換体によりアセテートへと変換した（ポリマー担体上のアセテート、Fluka 00402）。メタノールを留去した後、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／５０％濃度の酢酸４３：７：１．５）。純粋なアセテートを酢酸エチルで処理することにより表題化合物２．２５ｇがわずかに黄色がかった粉末として得られた。ＦＡＢ−ＭＳ：６６８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３４】
例２１
Ｈ２Ｎ−ｐ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−ＳＯ２−（Ｄ）Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−３−（６−ａｍ）−ｐｉｃｏ−ＨＣｌ
例２０の化合物１．７ｇ（２．３ミリモル）をイソプロパノール１０ｍｌおよび４Ｎの塩酸４．５ｍｌ中に溶解し、かつ５０℃で３時間加熱した。溶剤を留去した後、残留物をエーテルで処理し、かつ沈澱した非晶質の塩酸塩を吸引により濾別した。これをイソプロパノール２００ｍｌ中で少量の水を添加して高めた温度で溶解し、活性炭を添加し、かつ溶液を濾過し、かつ約４０ｍｌの体積になるまで蒸発濃縮した。沈澱した化合物の塩酸塩を吸引により濾別し、わずかに黄色がかった結晶１．６５ｇが得られた；ＴＬＣ：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／５０％濃度の酢酸４３：７：２；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）＝５６８。
【０４３５】
例２２
Ｂｏｃ−ＮＨ−ｐ−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−ＳＯ２−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−３−（６−ａｍ）−ｐｉｃｏ・ＣＨ３ＣＯＯＨ（例２０に類似の製造を実施した）、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝６５４。
【０４３６】
例２３
Ｈ２Ｎ−ｐ−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−ＳＯ２−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−３−（６−ａｍ）−ｐｉｃｏ・ＨＣｌ（例２１と同様に、例２２から出発して製造を実施した）、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５５４。
【０４３７】
例２４
ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）５−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（６−ａｍ）−ｐｉｃｏ・ＣＨ３ＣＯＯＨ（ＷＯ９５／３５３０９号、例２２１に類似の製造を実施した）、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５０１。
【０４３８】
例２５
Ｃ２Ｈ５ＯＯＣ−（ＣＨ２）５−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（６−ａｍ）−ｐｉｃｏ・ＣＨ３ＣＯＯＨ（ＷＯ９５／３５３０９号、例２２１に類似の製造を実施した）、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５２９。
【０４３９】
例２６
ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）４−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（６−ａｍ）−ｐｉｃｏ・ＣＨ３ＣＯＯＨ（ＷＯ９５／３５３０９号、例２２１に類似の製造を実施した）、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４８７。
【０４４０】
例２７
ｔ−ＢｕＯＯＣ−（ＣＨ２）３−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（６−ａｍ）−ｐｉｃｏ・ＣＨ３ＣＯＯＨ（ＷＯ９５／３５３０９号、例２２１、段階ｃに類似の製造を実施した）、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５２９。
【０４４１】
例２８
（Ｃ６Ｈ５−ＣＨ２）２−Ｇｌｙ−Ｐｙｒ−ＮＨ−３−（６−ａｍ）−ｐｉｃｏ・ＣＨ３ＣＯＯＨ（ＷＯ９６／２５４２６号、（Ｃ６Ｈ５−ＣＨ２）２−Ｇｌｙ−ＯＨおよびＨ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−３−（６−ＣＮ−ｐｉｃｏ）から例３３に類似の製造を実施した）、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４８３。
【０４４２】
例２９
ＨＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（２−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ・ＣＨ３ＣＯＯＨ（ＷＯ９８／０６７４１号、例３）。
【０４４３】
例３０
ＨＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＨ２−（Ｄ）Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（２−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ・ＣＨ３ＣＯＯＨ（ＷＯ９８／０６７４１号、例１に類似の製造）、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４７９。
【０４４４】
例３１
ＨＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ａｚｅ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（２−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ（ＷＯ９８／０６７４１号、例３に類似の製造）、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４３６。
【０４４５】
例３２
ＨＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｄ）Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（２−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ・ＣＨ３ＣＯＯＨ（ＷＯ９８／０６７４１号、例１）。
【０４４６】
例３３
ＨＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｄ）Ｃｈａ−Ｔｈｚ−４−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（２−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ・２ＨＣｌ（ＷＯ９８／０６７４１号、例１に類似の製造）、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４８２。
【０４４７】
例３４
ＨＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｄ）Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｆｕｒ・ＣＨ３ＣＯＯＨ（ＷＯ９８／０６７４１号、例１０に類似の製造）、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４４８。
【０４４８】
例３５
ＨＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−２−（４−ａｍ）−ｔｈｉａｚ・２ＨＣｌ（ＷＯ９８／０６７４１号、例２２）。
【０４４９】
例３６
ＨＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（２−ａｍ−３−Ｃｌ）−ｔｈｉｏｐｈ・２ＨＣｌ（ＷＯ９８／０６７４１号、例３に類似の製造）、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４８２。
【０４５０】
例３７
ＨＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｄ）Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（２−ａｍ−３−Ｃｌ）−ｔｈｉｏｐｈ・２ＨＣｌ（ＷＯ９８／０６７４１号、例１に類似の製造）、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４９６。
【０４５１】
例３８
ＨＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｄ）Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ・ＣＨ３ＣＯＯＨ（ＷＯ９８／０６７４１号、例５）。
【０４５２】
例３９
ＨＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ａｚｅ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ（ＷＯ９８／０６７４１号、例８に類似の製造）、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４３６。
【０４５３】
例４０
ＨＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ・ＣＨ３ＣＯＯＨ（ＷＯ９８／０６７４１号、例８）。
【０４５４】
例４１
ＨＯＯＣ−ＣＨ２−Ｃｈｅｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ・ＣＨ３ＣＯＯＨ（ＷＯ９８／０６７４１号、例８に類似の製造）、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４６２。
【０４５５】
例４２
ＨＯＯＣ−ＣＨ２−Ｃｐｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ・ＣＨ３ＣＯＯＨ（ＷＯ９８／０６７４１号、例８に類似の製造）、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４３４。
【０４５６】
例４３
ＨＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ・２ＨＣｌ（ＷＯ９８／０６７４１号、例８に類似の製造）、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４５０。
【０４５７】
例４４
ＨＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｄ）Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｆｕｒ・ＣＨ３ＣＯＯＨ（ＷＯ９８／０６７４１号、例１３）。
【０４５８】
例４５
ＨＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｔｈｚ−２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ（ＷＯ９８／０６７４１号、例５に類似の製造）、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４６８。
【０４５９】
例４６
ＨＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｄ）Ｃｈａ−Ｔｈｚ−２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ・２ＨＣｌ（ＷＯ９８／０６７４１号、例８に類似の製造）、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４８２。
【０４６０】
例４７
ＨＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｄ）Ｃｈａ−（Ｌ）Ｏｈｉ−２−ＯＨ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ・ＨＣｌ（ＷＯ９８／０６７４１号、例８に類似の製造）、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５１８。
【０４６１】
例４８
ＨＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｄ）Ｃｈｇ−（Ｌ）Ｏｈｉ−２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ・ＨＣｌ（ＷＯ９８／０６７４１号、例５に類似の製造）、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５０４。
【０４６２】
例４９
ＨＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（４−Ｃｌ−３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ・ＣＨ３ＣＯＯＨ（ＷＯ９８／０６７４１号、例５に類似の製造）、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４８２。
【０４６３】
例５０
ＨＯＯＣ−ＣＨ２（Ｄ）Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（４−Ｃｌ−３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ・ＣＨ３ＣＯＯＨ（ＷＯ９８／０６７４１号、例８に類似の製造）、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４９６。
【０４６４】
例５１
ＨＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（４−Ｍｅ−３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ・ＣＨ３ＣＯＯＨ（ＷＯ９８／０６７４１号、例５に類似の製造）、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４６２。
【０４６５】
例５２
ＨＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｄ，Ｌ）Ｃｐｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−Ｍｅ−３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ・ＣＨ３ＣＯＯＨ（ＷＯ９８／０６７４１号、例５に類似の製造）、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４４８。
【０４６６】
例５３
ＨＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｄ）Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−Ｍｅ−２−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ・ＣＨ３ＣＯＯＨ（ＷＯ９８／０６７４１号、例８に類似の製造）、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４６２。
【０４６７】
例５４
Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−［５−（２−グアニジノ）チアゾリルメチル］アミドビスヒドロクロリド：
ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｎ−Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘキシル−アラニル−３，４−デヒドロプロリル−［５−（２−グアニジノ）−チアゾリルメチル］−アミド
ジクロロメタン９０ｍｌおよびＤＭＦ６ｍｌ中のＮ−（ｔ−ＢｕＯ２Ｃ−ＣＨ２）−（Ｎ−Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＯＨ７．２８ｇ（１５．１５ミリモル）、５−アミノメチル−２−グアニジノチアゾールビスヒドロクロリド３．７ｇ（１５．１５ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン７．８ｇ（６０．６ミリモルの１０．３ｍｌ）を最初にとり、かつＴＯＴＵ６．４６ｇ（１９．７ミリモル）を少量ずつ添加し、その際、温度を２０℃に保持した。９０分後、（ＴＬＣ検査は完全な変換を示した）、反応混合物を緩和な条件下で減圧下に蒸発濃縮し、かつ残留物を酢酸エチルにとり、溶液を水で吸引して抽出し、塩酸（ｐＨ１．５）で希釈し、かつ塩化ナトリウム溶液で飽和し（３回）、かつ有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ減圧下で蒸発濃縮した。粗生成物（９．３ｇ）をカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル；移動相、メタノール含有率が０から５％に上昇する塩化メチレン）。実質的に純粋なフラクション（３．２ｇ）をヘキサン−エーテル混合物から結晶化によりさらに精製し、表題化合物２．７ｇが得られた。
【０４６８】
ｂ）Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−［５−（２−グアニジノ）チアゾリルメチル］アミドビスヒドロクロリド
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｎ−Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘキシル−アラニル−３，４−デヒドロプロピル−［５−（２−グアニジノ）−チアゾリルメチル］−アミド２．７ｇ（４．０３ミリモル）をジクロロメタン１９０ｍｌおよびエーテル中５Ｍの塩酸溶液５０ｍｌ中、室温で１７時間攪拌し、沈殿物を分離した。反応混合物を減圧下で蒸発濃縮し、ジクロロメタンと共に数回蒸留し、かつ最終的にエーテル／ジクロロメタン１：１中で十分に攪拌して表題化合物２．２ｇが得られた。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７８。
【０４６９】
例５５
ＨＯＯＣ−ｐ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−（Ｄ）Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
メチルＤ−シクロヘキシルアラニン塩酸塩から出発して例５６と同様に化合物を製造した。白色の非晶質粉末、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５３８。中間体Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（４−ｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−Ｄ−シクロヘキシルアミンが結晶形で得られた。融点１１９℃。
【０４７０】
例５６
ＨＯＯＣ−ｐ−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ａ）メチルＮ−（４−ｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−Ｄ−シクロヘキシルグリシン
ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中のメチルＤ−シクロヘキシルグリシン塩酸塩１０ｇ（４８．２ミリモル）、ｔ−ブチル−４−ブロモメチル−安息香酸塩（A. Rosowsky et al., J. Med. Chem. 32 (1989), 709）１３．１ｇ（３８．３ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン１５．６ｇ（１２１ミリモル）の溶液を室温で１６時間攪拌した。
【０４７１】
水３００ｍｌを添加した後、メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を用いて抽出を実施し、かつ有機相を５％濃度のクエン酸溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、かつ蒸発乾固した。油状の残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＭＴＢＥ５０：１）し、かつ表題化合物１１．５ｇ（理論値の６６％）が無色の油状物として得られた。
【０４７２】
ｂ）メチルＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−ベンジル）−Ｄ−シクロヘキシルグリシン
上記化合物１１．５ｇ（３１．８ミリモル）、ジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート１０．４ｇ（４７．７ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン１．５ｍｌの溶液を窒素下に室温で４０時間攪拌した。アセトニトリルを留去し、残留物をＭＴＢＥ中に取り、かつ溶液を５％濃度のクエン酸溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、かつ蒸発乾固した。カラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン９９：２）した後で、残留物から表題化合物１４ｇ（理論値の９５％）が無色の油状物として得られた。
【０４７３】
ｃ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（４−ｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−Ｄ−シクロヘキシルグリシン
１Ｎの水酸化ナトリウム溶液６０ｍｌをジオキサン１００ｍｌ中の上記化合物１４ｇ（３０．３ミリモル）の溶液に１０℃で滴加し、かつ４０℃で２０時間攪拌を実施した。クエン酸の添加により反応溶液のｐＨを約８にし、ジオキサンを留去し、かつ水相をＭＴＢＥで抽出し、クエン酸をさらに添加して酸性にし、かつＭＴＢＥで数回抽出した。合したＭＴＢＥ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶剤を留去し、かつ残留物を水で飽和したｎ−ヘキサンでの処理により結晶化した。収量：表題化合物７．２ｇ（理論値の５３％）、融点１５４℃、Ｒｆ  ０．３９（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９５：５）。
【０４７４】
ｄ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（４−ｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−Ｄ−シクロヘキシルグリシル−３，４−デヒドロプロリン
ジイソプロピルエチルアミン５．３ｇ（４０．５ミリモル）、引き続き酢酸エチル中５０％濃度のプロパンリン酸無水物の溶液１０ｍｌをＣＨ２Ｃｌ２４０ｍｌ中の上記化合物４．１ｇ（９ミリモル）およびメチル３，４−デヒドロプロリン塩酸塩１．５ｇ（９ミリモル）の懸濁液に０℃で滴加し、かつ０℃で２時間および室温で１２時間攪拌を実施した。例２０、段階ｅ）と同様に後処理を実施した。カラムクロマトグラフィーによる精製（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／エーテル５０：５）の後、わずかに黄色がかった非晶質の粉末２．１ｇ（理論値の４１．２％）が単離された。酸への加水分解を段階ｃ）と同様に実施し、反応時間３時間および反応温度１０℃で十分であった。表題化合物１．８ｇが白色の非晶質粉末として得られ、ＴＬＣはエーテル／酢酸５０：１であった。
【０４７５】
ｅ）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ＢｕＯＯＣ−ｐ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２）−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈアセテート
Ｎ−メチルモルホリン０．６８ｇ（６．６ミリモル）を０℃で窒素下に上記の酸１．８ｇ（３．３ミリモル）および５−アミノメチル−３−アミジノ−チオフェンジヒドロクロリド０．７５ｇ（３．３ミリモル）の懸濁液に添加した。Ｏ−［シアノ（エトキシカルボニル）メチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ−メチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）１．９ｇ（５．８ミリモル）を少量ずつ添加することにより、清澄な溶液が得られ、これを３時間攪拌した。黄色の反応溶液を減圧下に３５〜４０℃で蒸発濃縮し、かつ残留物をジイソプロピルエーテルで３回消化し、かつメタノールに溶解後、イオン交換体によりアセテートへと変換した（ポリマー担体上のアセテート、Fluka 00402）。溶離剤を蒸発濃縮した後で、粗製アセテートをカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／５０％濃度の酢酸４０：１０：０．５）。表題化合物１．８ｇが白色の非晶質粉末として単離された。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５８０。
【０４７６】
ｆ）ＨＯＯＣ−ｐ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
上記のアミジン化合物１．８ｇを氷酢酸１２ｍｌ中に溶解し、ジオキサンおよび水０．５ｍｌ中４ＮのＨＣｌ１２ｍｌを添加し、かつ混合物を室温で２．５時間放置した。
【０４７７】
溶剤を留去した後、残留物をアセトニトリルで処理し、二塩酸塩を分離した。これを水中に溶解し、一塩酸塩へと変換し、かつ弱い塩基性イオン交換体によりｐＨ４．５にした（３−Ｘ４樹脂、BioRad）。水溶液を活性炭で処理した後に凍結乾燥した。表題化合物１．０ｇが凍結乾燥生成物として得られ、これをイソプロパノールによる処理により結晶質の状態にした。融点２３０〜２３３℃（分解）。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５２４。
【０４７８】
例５７
ＭｅＯＯＣ−ｐ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）ｔｈｉｏｐｈ・ＨＣｌ
塩化水素０．７５ｇ（２０ミリモル）をメタノール７０ｍｌ中の例５６に記載の化合物１．１ｇ（２ミリモル）の溶液に通過させ、かつ次いで８時間還流を実施した。
【０４７９】
冷却した溶液を弱い塩基性イオン交換体（３−Ｘ４樹脂、BioRad）によりｐＨ６にし、メタノールを留去し、かつ粘性の油状残留物を、アセトニトリルでの処理によりわずかに黄色がかった一塩酸塩へと変換し、これを吸引により濾別することができた。メタノール中での溶解、活性炭での処理および蒸留によるメタノールの除去、最後にアセトニトリルの添加により、表題化合物１．９ｇが白色の結晶として単離された。融点２１５〜２２０℃（分解）。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５３８；ＴＬＣ：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／５０％濃度の酢酸２０：５：１。
【０４８０】
例５８
Ｈ２Ｎ−ＣＯ−ｐ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）ｔｈｉｏｐｈ・ＨＣｌ
上記の化合物（例５７）０．６ｇをメタノール４０ｍｌ中に溶解し、かつ該溶液を４５℃で４日間、アンモニアを通過させながら加熱した。溶剤を留去した後、カラムクロマトグラフィーにより精製を実施した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール／５０％濃度の酢酸３５：１５：２．５）。残留物を水中に溶解し、該溶液を１Ｎの塩酸によりｐＨ２にし、かつ蒸発乾固し、かつ残留物を再度水中にとり、弱い塩基性イオン交換体によりｐＨ６にし、かつ活性炭での処理の後で凍結乾燥した。表題化合物０．２８ｇが白色の非晶質粉末として得られた。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５２３。
【０４８１】
例５９
ＨＯＯＣ−ｍ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−Ｄ（Ｃｈｇ）−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）ｔｈｉｏｐｈ
ｔ−ブチル−３−ブロモメチル安息香酸塩（N. Shirai et al., J. Org. Chem. 55, (1990), 2767）から出発して、例５６と同様に表題化合物が得られた。白色の非晶質粉末、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５２４。
【０４８２】
例６０
ＨＯＯＣ−ｐ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−（Ｄ）Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−３−（６−ａｍ）−ｐｉｃｏ・ＨＣｌ
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（４−ｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニン（例５５）を３，４−デヒドロプロリル−（３−（６−シアノ）ピコリル）アミド（例２０、段階ｅ）と反応させ、次いでアミジン（例２０、段階ｆ）を形成し、かつ保護基を除去（例５６、段階ｆ）することにより製造を実施した。無色の非晶質粉末、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５３３。
【０４８３】
例６１
ＨＯＯＣ−ｐ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−３−（６−ａｍ）−ｐｉｃｏ・ＨＣｌ
例６０と同様にして製造を実施した。出発材料Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−Ｄ−シクロヘキシルグリシンは例５６、段階ａ）〜ｃ）に記載されている。無色の非晶質粉末、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５１９。
【０４８４】
例６２
Ｎ−（４−ヒドロキシカルボニル−フェニルスルホニル）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−３，４−デヒドロプロリル−［５−（３−アミジノ）チエニルメチル］アミド：
この化合物は、Ｈ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ＣＮ）−ｔｈｉｏｐｈとＢｏｃ（Ｄ）Ｃｈｇ−ＯＨとをカップリング（ＰＰＡ、ジクロロメタン）してＢｏｃ（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ＣＮ）−ｔｈｉｏｐｈが得られ、保護基を除去し（イソプロパノール中のＨＣｌ）、かつ次いで４−ＨＯＯＣ−Ｃ６Ｈ４−ＳＯ２Ｃｌと反応させ（ジクロロメタン、ＤＩＰＥＡ）て４−ＨＯＯＣ−Ｃ６Ｈ４−ＳＯ２−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ＣＮ）−ｔｈｉｏｐｈが得られることによって製造する。ニトリル官能基をアミジン官能基へと変換し、かつＭＰｌにより精製した後で、表題化合物が白色の非晶質粉末として得られた。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５７４。
【０４８５】
例６３
Ｎ−（３−ヒドロキシカルボニル−フェニルスルホニル）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−３，４−デヒドロプロリル−［５−（３−アミジノ）チエニルメチル］アミド：
この化合物は、Ｈ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ＣＮ）−ｔｈｉｏｐｈとＢｏｃ（Ｄ）Ｃｈｇ−ＯＨとをカップリング（ＰＰＡ、ジクロロメタン）してＢｏｃ（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ＣＮ）−ｔｈｉｏｐｈが得られ、保護基を除去し（イソプロパノール中のＨＣｌ）、かつ次いで３−ＨＯＯＣ−Ｃ６Ｈ４−ＳＯ２Ｃｌと反応させ（ジクロロメタン、ＤＩＰＥＡ）て３−ＨＯＯＣ−Ｃ６Ｈ４−ＳＯ２−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ＣＮ）−ｔｈｉｏｐｈが得られることによって製造する。ニトリル官能基をアミジン官能基へと変換し、かつＭＰｌにより精製した後で、表題化合物が白色の非晶質粉末として得られた。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５７４。
【０４８６】
例６４
ｔ−ＢｕＯＯＣ−ｐ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈアセテート
ａ）Ｎ−（４−ｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−Ｄ−シクロヘキシルグリシン
１Ｎの水酸化ナトリウム溶液９６．３ｍｌ（９６．３ミリモル）をメチルＮ−（４−ｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−Ｄ−シクロヘキシルグリシン（例５６、段階ａ）２９ｇ（８０ミリモル）の溶液に１０℃で滴加し、かつ室温で４８時間、攪拌を実施した。さらに１ＮのＮａＯＨを０．３当量添加した後、攪拌を５０℃でさらに１０時間実施した。５％濃度のクエン酸溶液を添加することにより溶液のｐＨを約８にし、ジオキサンを留去し、かつ水相をＭＴＢＥで抽出し、かつクエン酸をさらに添加して酸性にした。沈澱した酸を酢酸エチルにとり、水相を酢酸エチルで数回抽出し、合した酢酸エチル抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、かつ次いで溶剤を留去し、終了に向けて酸が結晶化した。収量：白色の結晶１７．５ｇ（理論値の６３％）、融点＞２２５℃（分解）。
【０４８７】
ｂ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３，４−デヒドロプロピル−［２−（４−ヒドロキシアミジノ）チエニルメチル］アミド
濃縮したアンモニア８ｇをエタノール３００ｍｌ中のヒドロキシアミン塩酸塩１５．６ｇ（２２４．５ミリモル）の懸濁液に添加し、３０分間攪拌を実施し、沈澱したＮＨ４Ｃｌを吸引により濾別し、次いでＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３，４−デヒドロプロリル−［２−（４−シアノ）チエニルメチル］アミド（ＷＯ９８／０６７４１号、例１および５）３０ｇ（９０ミリモル）を添加し、かつ室温で一夜攪拌を実施した。その後、出発材料は検出されなかった（ＴＬＣ、移動相：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９／１またはＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃アンモニア４．５／５／０．３）。
【０４８８】
溶剤を留去した後、残留物を塩化メチレン３００ｍｌにとり、かつ該溶液を水および水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、かつＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。蒸発濃縮の後、非晶質の残留物３１．５ｇ（理論値の９５．５％）が残り、これはＲＦ０．３２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）［ｌａｃｕｎａ］／１、ＦＡＢ−ＭＳ：３６６（Ｍ＋）であった。
【０４８９】
ｃ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３，４−デヒドロプロピル−［２−（４−ヒドロキシアミジノ）チエニルメチル］アミド
上記のヒドロキシアミジン化合物３１．５ｇ（８６ミリモル）を窒素下に氷酢酸３００ｍｌ中に溶解し、亜鉛粉末（＜１０μｍ）１７ｇを少量ずつ４０〜５０℃で添加し、かつ４０℃で６時間攪拌を実施した。その後、出発材料は検出できなかった（ＴＬＣ、移動相：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、９／１）。吸引濾過により固体を除去し、かつ氷酢酸で洗浄した後、酢酸を実質的に留去し、終了に向けてトルエンを添加した。残留物を水３５０ｍｌにとり、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液によりｐＨ７にし、かつＭＴＢＥ１８０ｍｌにより１回抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２を２００ｍｌ添加した後、水相をｐＨ１２にし、ＣＨ２Ｃｌ２相を分離し、かつ次いで再度抽出を実施し、かつ合したＣＨ２Ｃｌ２相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。蒸留後、非晶質の残留物２８．４ｇ（理論値の９４％）が残留し、ＲＦ０．３５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／５０％濃度の酢酸１２／３／１）、ＦＡＢ−ＭＳ：３５０（Ｍ＋）であった。
【０４９０】
ｃ）３，４−デヒドロプロリル−［２−（４−アミジノ）チエニルメチル］アミドジヒドロクロリド
上記のアミジン２８．４ｇ（８１ミリモル）をイソプロパノール４５０ｍｌ中に懸濁させ、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ１２１５ｍｌを攪拌しながら添加し、清澄な溶液が短時間に得られ、ここから二塩酸塩を徐々に沈澱させた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、かつ結晶を吸引により濾別し、かつ冷イソプロパノールおよび最終的にＭＴＢＥにより十分に洗浄した。乾燥後、吸湿性の二塩酸塩１９．５ｇ（理論値の７４．４％）が残留し、ＲＦ０．５３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＣＦ３ＣＯＯＨ、２４／９／１／０．５）、ＦＡＢ−ＭＳ：２５０（Ｍ＋）、融点２２０〜２２３℃（分解）であった。
【０４９１】
ｄ）ｔ−ＢｕＯＯＣ−ｐ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈアセテート
Ｎ−（４−ｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−Ｄ−シクロヘキシルグリシン（段階ａ）および３，４−デヒドロプロリル−［２−（４−アミジノ）チエニルメチル］アミドジヒドロクロリドを例５６、段階ｅと同様にカップリングして最終生成物が得られた。白色の非晶質粉末、ＦＡＢ−ＭＳ：５７９（Ｍ＋）。
【０４９２】
例６５
ＨＯＯＣ−ｐ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−（Ｄ）Ｖａｌ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈＨＣｌ
ａ）メチルＮ−（４−ｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−Ｄ−バリン
メチル−Ｄ  −バリンヒドロクロリドおよびｔ−ブチル−４−ブロモメチル安息香酸塩とを例５６、段階ａと同様に反応させることにより製造した。クロマトグラフィーによる精製後に、化合物が７４％の収率で得られた。ＦＡＢ−ＭＳ：３２１（Ｍ＋）。
【０４９３】
ｂ）Ｎ−（４−ｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−Ｄ−バリン
例６４、段階ａと同様に加水分解を実施した。白色の結晶、融点２２４〜２２６℃（分解）、ＦＡＢ−ＭＳ：３０７（Ｍ＋）。
【０４９４】
ｃ）ｔ−ＢｕＯＯＣ−ｐ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−（Ｄ）Ｖａｌ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈアセテート
Ｎ−（４−ｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−Ｄ−バリンおよび３，４−デヒドロプロリル−［２−（４−アミジノ）チエニルメチル］アミドジヒドロクロリド（例６４、段階ｃ）を例５６、段階ｅと同様にカップリングした。カラムクロマトグラフィーによる精製後（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／５０％濃度のＣＨ３ＣＯＯＨ、２０／５／１）、白色の非晶質粉末３．１ｇが単離された。ＦＡＢ−ＭＳ：５３９（Ｍ＋）。
【０４９５】
ｄ）ＨＯＯＣ−ｐ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−（Ｄ）Ｖａｌ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈＨＣｌ
ｔ−ブチルエステルの加水分解を例５６、段階ｆと同様に実施した。凍結乾燥後、凍結乾燥生成物１．６ｇが単離された。ＦＡＢ−ＭＳ：４８３（Ｍ＋）。
【０４９６】
以下の化合物が例５６および６４と同様にして得られた：
例６６
ＨＯＯＣ−ｍ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−（Ｄ）Ｖａｌ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈＨＣｌ
白色の非晶質粉末、ＦＡＢ−ＭＳ：４８３（Ｍ＋）。
【０４９７】
例６７
ＨＯＯＣ−ｐ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−（Ｄ）ｔＢｕ−Ａｌａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈアセテート
白色の非晶質粉末、ＦＡＢ−ＭＳ：５１１（Ｍ＋）。
【０４９８】
例６８
ＨＯＯＣ−ｐ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−（Ｄ）ｔＢｕ−Ｇｌｙ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈＨＣｌ
白色の非晶質粉末、ＦＡＢ−ＭＳ：４９７（Ｍ＋）。
【０４９９】
例６９
ＨＯＯＣ−ｐ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈＨＣｌ
白色の非晶質粉末、ＦＡＢ−ＭＳ：４４１（Ｍ＋）。
【０５００】
例７０
ＨＯＯＣ−ｍ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−Ｇｌｙ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈＨＣｌ
白色の非晶質粉末、ＦＡＢ−ＭＳ：４４１（Ｍ＋）。
【０５０１】
例７１
Ｈ２Ｎ−ｐ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−ＳＯ２−（Ｄ）ＣＨａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈＨＣｌ
Ｎ−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノベンジルスルホニル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニン（製造：例２０、段階ｄ）および３，４−デヒドロプロリル−［２−（４−アミジノ）チエニルメチル］アミドジヒドロクロリド（例６４、段階ｃ）を例５６、段階ｃと同様にカップリングし、かつ次いでｔ−ブトキシカルボニル保護基を例２１と同様に除去した。白色の非晶質粉末、ＦＡＢ−ＭＳ：５７２（Ｍ＋）。
【０５０２】
例７２
Ｈ２Ｎ−ｐ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−ＳＯ２−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈＨＣｌ
例２０および２１と同様に製造。中間体メチルＮ−（４−ニトロベンジルスルホニル）−およびＮ−（４−アミノベンジルスルホニル）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシンがわずかに黄色がかった結晶として得られた。融点はそれぞれ１３７℃および１８１℃。白色の非晶質粉末、ＦＡＢ−ＭＳ：５５８（Ｍ＋）。
【０５０３】
例７３
Ｈ２Ｎ−ｐ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−（Ｄ）Ｖａｌ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ２ＨＣｌ
例２０および２１と同様に製造を実施した。中間体：
メチルＮ−（４−ニトロベンジルスルホニル）−（Ｄ）−バリン、わずかに黄色がかった結晶、融点９８〜１００℃、ＦＡＢ−ＭＳ：３３０（Ｍ＋）；
メチルＮ−（４−アミノベンジルスルホニル）−（Ｄ）−バリン、わずかに黄色がかった結晶、融点９６〜９８℃、ＦＡＢ−ＭＳ：３００（Ｍ＋）；
メチルＮ−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノベンジルスルホニル）−Ｄ−バリン、白色の結晶、融点１５０〜１５２℃、（ｉ−プロパノール）；
Ｎ−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノベンジルスルホニル）−Ｄ−バリン、無色の結晶、融点１７７〜１８０℃（分解）、ＦＡＢ−ＭＳ：３８６（Ｍ＋）。
【０５０４】
最終生成物は凍結乾燥生成物として単離された。ＦＡＢ−ＭＳ：５５８（Ｍ＋）。
【０５０５】
例７４
Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−ｐ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈＨＣｌ
ａ）メチルＮ−（４−スルホンアミドベンジル）−Ｄ−シクロヘキシルグリシン
ジイソプロピルエチルアミン７．３ｇを室温で、ＤＭＦ３０ｍｌ中のメチルＤ−シクロヘキシルグリシンヒドロクロリド５．２ｇ（２５ミリモル）および４−ブロモメチルベンゼンスルホンアミド（F. Amer. Chem. Soc. 79, (1957),
4323）５．５ｇ（２２ミリモル）の溶液に滴加し、温度は２６℃に上昇した。無色の溶液を一夜室温で放置した。その後、出発材料は検出されなかった（ＴＬＣ、ＣＨ２Ｃｌ２／エーテル５／２）。氷水１００ｍｌで希釈後、分離した白色の沈澱物を吸引により濾別し、水で洗浄し、かつ酢酸エチル中に溶解した。酢酸エチル相を塩化ナトリウム溶液で数回洗浄し、かつＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、かつ溶剤を留去した。残留物をイソプロパノール５０ｍｌから再結晶させた。白色の結晶４．８ｇ（理論値の６４％）が得られ、融点１１３〜１１４℃、ＦＡＢ−ＭＳ：３４０（Ｍ＋）であった。
【０５０６】
ｂ）Ｎ−（４−スルホンアミドベンジル）−Ｄ−シクロヘキシルグリシン
上記のエステル４．０ｇ（１１．８ミリモル）を水５０ｍｌ中に懸濁させ、１ＮのＮａＯＨ３５ｍｌの添加により溶解させ、かつ室温で一夜放置した。１０％濃度の塩酸の滴加によりｐＨを５にし、微細な沈殿物を分離した。吸引により容易に濾別することができる構造体が、短時間８０℃に加熱し、室温に徐冷し、かつ氷浴中で冷却している間、３０分間攪拌することにより得られた。吸引により濾別した後、沈殿物を冷水で洗浄して塩化物不含とし、次いでアセトン５０ｍｌで消化し、再度吸吸引により濾別し、かつ次いでアセトン／エーテル混合物で数回洗浄し、かつ乾燥させた。白色の粉末３．６ｇ（理論値の９３．５％）が残留し、該粉末は著しく発泡性で溶解性であった。
【０５０７】
ｃ）Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−ｐ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−Ｎ（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈＨＣｌ
例５６、段階ｅと同様にしてカップリングを実施して最終生成物１ｇが凍結乾燥生成物として得られ、ＦＡＢ−ＭＳ：５５８（Ｍ＋）であった。
【０５０８】
例７５
ＨＯ３Ｓ−ｐ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
４−ブロモメチルベンゼンスルホン酸（F. Med. Chem. 33, (1990), 2437）をメチルＤ−シクロヘキシルグリシンヒドロクロリドと例７４と同様に反応させ、かつ反応生成物を加水分解し、かつ次いで３，４−デヒドロプロリル−［２−（４−アミジノ）チエニルメチル］アミドジヒドロクロリドとカップリングした。
【０５０９】
白色の非晶質粉末、ＦＡＢ−ＭＳ：５５９（Ｍ＋）。
【０５１０】
例７６
ＨＯ−ｐ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ２ＨＣｌ
ａ）メチルＮ−（４−ｔ−ブトキシベンジル）−Ｄ−シクロヘキシルグリシン
メチルＤ−シクロヘキシルグリシンヒドロクロリド５．２ｇ（２５ミリモル）を穏やかに加熱しながらトルエン２００ｍｌ中に溶解し、トリエチルアミン２．６ｇ（２５．７ミリモル）を添加し、かつ１時間攪拌を実施した。トリエチルアミンヒドロクロリドを吸引により濾別し、かつトルエンで洗浄し、その後、濾液を７０ｍｌまで蒸発濃縮し、ｐ−ｔ−ブトキシベンズアルデヒド４．５ｇ（２５ミリモル）および氷酢酸０．１ｍｌを添加し、かつ水分離器下で２．５時間還流を実施した。トルエンを減圧下で留去し、残留物をメタノール５０ｍｌ中に溶解し、氷酢酸１．５ｇ（２５ミリモル）を添加し、かつシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．９ｇを５℃で少量ずつ導入した（ＴＬＣ検査：ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅ２Ｏ  ２５／１）。メタノールを留去し、過剰量の５％濃度のＮａＨＣＯ３を残留物に添加し、かつエーテルで抽出を実施した。エーテル相を塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、かつエーテルを留去し、油状の残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅ２Ｏ  ２５／１）。
【０５１１】
収量：４．３ｇ（理論値の５１％）、無色の油状物、
ＦＡＢ−ＭＳ：３３３（Ｍ＋）。
【０５１２】
例７４と同様に、上記のエステルを加水分解し、かつ３，４−デヒドロプロリル−［２−（４−アミジノ）チエニルメチル］アミドジヒドロクロリドとカップリングし、かつｔ−ブチル基を塩酸で除去した。非晶質の白色粉末、ＦＡＢ−ＭＳ：４９５（Ｍ＋）。
【０５１３】
例７７
ＨＯ−ｐ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−（Ｄ）Ｖａｌ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ２ＨＣｌ
例７６と同様に製造を実施した。白色の非晶質粉末、ＦＡＢ−ＭＳ：４５５（Ｍ＋）。
【０５１４】
例７８
ＨＯＣＨ２−ｐ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−（Ｄ）Ｖａｌ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈＨＣｌ
４−（ヒドロキシメチル）ベンジルクロリド（J. Org. chem. 61 (1996), 449）から出発して、例７６と同様に製造を実施した。白色の非晶質粉末、ＦＡＢ−ＭＳ：４６９（Ｍ＋）。
【０５１５】
例７９
Ｏ２Ｎ−ｐ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−（Ｄ）Ｖａｌ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈＨＣｌ
例７６と同様に製造を実施した。わずかに黄色がかった非晶質粉末、ＦＡＢ−ＭＳ：４８４（Ｍ＋）。
【０５１６】
例８０
ＨＯＯＣ−ｐ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−（Ｄ）Ｖａｌ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈＨＣｌ
４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ベンジルスルホニルクロリド
水２８．５ｍｌおよびＤＭＦ１３．５ｍｌ中のｔ−ブチル４−ブロモメチル安息香酸塩１５ｇ（５５モル）および亜硫酸ナトリウム６．９５ｇ（５５モル）の懸濁液を、Adogen （Ｒ）  ０．４ｇの添加後に、攪拌しながら８０〜９０℃で４時間加熱した。室温に冷却後、水１００ｍｌを添加し、ＭＴＢＥ１００ｍｌで２回抽出を実施し、ＭｅＯＨ２５０ｍｌを水相に添加し、沈澱した塩を吸引により濾別し、かつ濾液を終了に向けて減圧下にオイルポンプから蒸発濃縮した。残留物をＭｅＯＨ２００ｍｌで消化し、不溶性の固体成分を吸引により濾別し、かつ終了に向けてエタノール／トルエンを繰り返し添加した後、メタノールを留去した。残留物（１６．１ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２  ２００ｍｌ中に懸濁させ、テトラエチルベンジルアンモニウムクロリド０．８ｇを添加し、オキサリルジクロリド１５ｇを０℃で滴加し、かつ３０分間還流を実施した。溶解しなかった物質を吸引により濾別し、かつＣＨ２Ｃｌ２相を５％濃度のＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、かつ留去した。ｎ−ヘキサンでの処理により、実質的に白色の結晶６．６ｇが単離され、融点８２〜８３℃（分解）であった。
【０５１７】
例７６と同様に、メチルＤ−バリン塩酸塩との反応を実施し、加水分解を行って酸が得られ、３，４−デヒドロプロリル−［２−（４−アミジノ）チエニルメチル］アミドジヒドロクロリドとのカップリングを実施し、かつｔ−ブチルエステル基を除去した。
【０５１８】
白色の非晶質粉末、ＦＡＢ−ＭＳ：５４７（Ｍ＋）。
【０５１９】
例８１
ＨＯＯＣ−ｐ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−ＳＯ２−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈＨＣｌ
例８０および７６と同様に製造を実施した。
【０５２０】
白色の非晶質粉末、ＦＡＢ−ＭＳ：５８７（Ｍ＋）。
【０５２１】
例８２
トランス−ＨＯＯＣ−４−シクロヘキシルメチル−Ｇｌｙ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ２ＨＣｌ
ａ）トランス−４−［Ｎ−ニトロフェニルスルホニル）］アミノメチルシクロヘキサン−カルボン酸
ジオキサン１５０ｍｌおよび１ＮのＮａＯＨ１５０ｍｌ中のｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド２９．９ｇ（０．１３５モル）の溶液を４℃（氷浴）で、１ＮのＮａＯＨ９０ｍｌおよびジオキサン９０ｍｌからなる２相系中のトランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸１４．１３ｇ（０．０９モル）の溶液に同時に滴加した。わずかに発熱性の反応が静まった後、室温で３０分間攪拌を実施し、分離する沈殿物を吸引により濾別し、かつ少量の氷水で洗浄し、かつ濾液を減圧下で蒸発濃縮し、さらに塩の沈澱が生じた。塩の合計量をエーテルで消化し、水中に懸濁させ、１ＭのＫＨＳＯ４溶液で酸性にし、かつ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、かつ減圧下で蒸発濃縮した。残留物をアセトニトリルから再結晶させた。収量：２７．４ｇ（理論値の８９％）、融点１７９℃。
【０５２２】
ｂ）ｔ−ブチル−トランス−４−［Ｎ−（ｏ−ニトロフェニルスルホニル）］アミノメチルシクロヘキサンカルボキシレート
オキサリルジクロリド１１．３ｇ（９０ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２  ３５０ｍｌ中の上記の化合物２０．４ｇ（６０ミリモル）およびＤＭＦ０．１ｍｌの溶液に０℃で滴加し、かつ次いで混合物をガスの発生が終了するまで加熱した。塩化メチレンを留去した後、終了に向けてトルエンを添加し、残留物を塩化メチレン２０ｍｌ中に溶解し、かつ氷で冷却しながらＣＨ２Ｃｌ２  ６０ｍｌ中のｔ−ブタノール６．１ｇ（８３ミリモル）およびピリジン９．４ｇ（１１９ミリモル）の溶液に滴加した。反応混合物を室温で２４時間放置し、かつ次いで１ＮのＫＨＳＯ４溶液、水およびＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、かつＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、かつ溶剤を留去した。残留物をシクロヘキサン／酢酸エチル（９５／５）から再結晶させ、わずかに黄色がかった結晶９．３ｇが得られ、融点は１１４℃であった。
【０５２３】
ｃ）ｔ−ブチルトランス−４−［Ｎ−（ｏ−ニトロフェニルスルホニル）−Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）］アミノメチルシクロヘキサンカルボキシレート
ＤＭＦ５０ｍｌ中の上記の化合物２．６８ｇ（６．７ミリモル）および臭化酢酸メチル１．２３ｇ（７．６ミリモル）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３粉末１．８５ｇ（１３．４ミリモル）を添加して室温で一夜攪拌した（ＴＬＣ：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１／１）。水１００ｍｌを反応混合物に添加し、酢酸エチルで数回抽出を行い、合した酢酸エチル抽出物を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、かつＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、かつ溶剤を留去した。カラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１／１）し、かつエーテル／ｎ−ヘキサンから結晶化した後、黄色がかった結晶２．６ｇ（理論値の８２．３％）が得られた。融点１２３〜１２４℃。
【０５２４】
ｄ）ｔ−ブチルトランス−４−［Ｎ−（ｏ−ニトロフェニルスルホニル）−Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチル）］アミノメチルシクロヘキサンカルボキシレート
上記の化合物のメチルエステル基を例２０、段階ｄと同様に加水分解した。粘性の黄色の油状物、ＦＡＢ−ＭＳ：４５６（Ｍ＋）、ＴＬＣ：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン／氷酢酸  ３４／１５／１．５。
【０５２５】
ｅ）トランス−ｔ−ＢｕＯＯＣ−４−シクロヘキシルメチル−（ｏ−ＮＯ２−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２）Ｇｌｙ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ＣＮ）−ｔｈｉｏｐｈ
上記の酸を、例２０、段階ｅと同様にして３，４−デヒドロプロリル−［２−（４−シアノ）チエニルメチル］アミドヒドロクロリドとカップリングした。非晶質の黄色がかった残留物、ＦＡＢ−ＭＳ：６７１（Ｍ＋）、ＴＬＣ：ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン／メタノール  ５４／５／１。
【０５２６】
ｆ）トランス−ｔ−ＢｕＯＯＣ−４−シクロヘキシルメチル−Ｇｌｙ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−Ｎ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＤＭＦ１０ｍｌ中の上記の化合物３．５ｇ（５．５．ミリモル）およびチオフェノール０．７ｇ（６．３５ミリモル）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３粉末２．５ｇ（１８．１ミリモル）を添加して室温で一夜攪拌した。氷水１００ｍｌを黄色の反応混合物に添加し、酢酸エチル３５ｍｌ×４回で抽出を行い、酢酸エチル抽出物を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、かつＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、かつ溶剤の留去後に得られた粘性の黄色の油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール  ５０／４）。黄色がかった非晶質の残留物２．３ｇが得られた。ＦＡＢ−ＭＳ：４８６（Ｍ＋）。
【０５２７】
ｇ）トランス−ＨＯＯＣ−４−シクロヘキシルメチル−Ｇｌｙ−Ｐｙｒ−ＮＨ−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ２ＨＣｌ
アミジンの形成を例６４、段階ｂおよびｃと同様に実施した。ｔ−ブチルエステルの加水分解を、ジオキサン中４Ｎの塩酸を用いて実施した。凍結乾燥生成物１．１ｇが得られた。ＦＡＢ−ＭＳ：４４７（Ｍ＋）、ＴＬＣ：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／５０％濃度の氷酢酸  ３５／１５／６。
【０５２８】
例８３
トランス−ＨＯＯＣ−４−シクロヘキシルメチル−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ２ＨＣｌ
トリフルオロメタンスルホン酸無水物１．９ｍｌ（１１ミリモル）および次いで２，６−ルチジン１．２ｇ（１１ミリモル）を−８℃で攪拌しながらＳ−ヘキサヒドロマンデル酸メチル１．７２ｇ（１０ミリモル）の溶液に滴加した。０℃で２０分間攪拌した後（ＴＬＣ：Ｅｔ２Ｏ／ｎ−ヘキサン３／１）、ＣＨ２Ｃｌ２２０ｍｌ中のｔ−ブチルトランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシルカルボキシレート５．３ｇ（２４．９ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン２．６ｇ（２０ミリモル）の溶液を滴加し、かつ０℃でさらに２時間および室温で一夜攪拌を実施した（ＴＬＣ：ＣＨ２Ｃｌ２／エーテル２５／３）。
【０５２９】
反応溶液を水で洗浄し、１Ｎの塩酸１０ｍｌで２回、および５％濃度のＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、かつＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶剤を留去し、かつ残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／エーテル１０／１）。わずかに黄色がかった油状物２．７ｇが単離され、該油状物を例５６、段階ｃと同様に加水分解して酸が得られ、かつ次いで段階ｅと同様に３，４−デヒドロプロリル［２−（４−アミジノ）チエニルメチル］アミドジヒドロクロリドとカップリングした。ｔ−ブチルエステル基をジオキサン中４Ｎの塩酸で加水分解した後、残留物を凍結乾燥してわずかに黄色がかった非晶質の粉末が得られた。ＦＡＢ−ＭＳ：５２９（Ｍ＋）、ＴＬＣ：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／５０％濃度の酢酸３５／１５／３。
【０５３０】
例８４
４−ベンゾイルベンゾイル−Ａｌａ−Ｐｒｏ−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ａ）ｐ−ニトロフェニルカーボネートWang樹脂（Novabiochem、置換度０．５４ミリモル／ｇ）３ｇ（１．６２ミリモル）をＤＭＦ２０ｍｌ中に懸濁させ、かつ４−アミジノ−２−［Ｎ−１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロへキシリジン）エチル］アミノメチルチオフェンヒドロクロリド１．１５ｇ（３．２４ミリモル）およびトリエチルアミン４．４８ｍｌ（３２．４ミリモル）と一緒に室温で４日間振とうした。固体を吸引により濾別し、かつＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、メタノールおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。次いで樹脂をメタノール中０．５ＭのＮＨ４ＯＡｃ溶液で処理し（３×１０分）、メタノール、ＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、かつ室温で減圧下に乾燥させた。Ｄｄｅ保護基を除去するために、該樹脂をＤＭＦ中２％濃度のヒドラジン水化物の溶液２０ｍｌを用いて室温で５分間処理した。固体を吸引により濾別し、かつＤＭＦで洗浄した。除去を２回繰り返した。その後、残留物をＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、メタノールおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、かつ室温で減圧下に乾燥させた（得られた質量：２．８４ｇ）。
【０５３１】
ｂ）ジメチルホルムアミド０．５ｍｌ中の２（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート０．０８８ミリモルの溶液を室温で、ジメチルホルムアミド１．５ｍｌ中のａ）からの樹脂０．０４４ミリモル、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ０．０８８ミリモルおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．０８８ミリモルに添加し、かつ室温で２時間攪拌を実施した。次いで固体を吸引により濾別し、かつジメチルホルムアミド、ＣＨ２Ｃｌ２、メタノールおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。Ｆｍｏｃ−保護基の除去を、（１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデセ−７−エン）１０％、ピペリジン２％およびジメチルホルムアミド８８％の溶液２ｍｌで実施した（３分間）。その後、該樹脂を吸引により濾別し、かつジメチルホルムアミド、ＣＨ２Ｃｌ２、メタノールおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。
【０５３２】
ｃ）ｂ）からの樹脂を、ジメチルホルムアミド１．５ｍｌ中のＦｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ０．０８８ミリモルおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．０８８ミリモルの溶液中に懸濁させ、ジメチルホルムアミド０．５ｍｌ中の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル−）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート０．０８８ミリモルの溶液を添加し、かつ室温で２時間攪拌を実施した。その後、固体を吸引により濾別し、かつジメチルホルムアミド、ＣＨ２Ｃｌ２、メタノールおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。Ｆｍｏｃ保護基の除去を（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン）１０％、ピペリジン２％およびジメチルホルムアミド８８％の溶液２ｍｌで実施した（３分間）。その後、樹脂を吸引により濾別し、かつジメチルホルムアミド、ＣＨ２Ｃｌ２、メタノールおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。
【０５３３】
ｄ）ｃ）からの樹脂をＣＨ２Ｃｌ２  １ｍｌ中の４−ベンゾイル安息香酸０．０８８ミリモルの溶液中に懸濁させ、かつＣＨ２Ｃｌ２  ０．５ｍｌ中のジイソプロピルカルボジイミド０．０８８ミリモルを添加した。室温で２時間攪拌を実施し、その後、固体を吸引により濾別し、かつジメチルホルムアミド、ＣＨ２Ｃｌ２、メタノールおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。担体からの生成物の除去を、トリフルオロ酢酸／水９５：５により実施した（１時間／室温）。収量：１３ｍｇ、ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋５３２（計算：５３２）。
【０５３４】
以下の例を例８４と同様にして製造し、その際、最終的なカップリングの代わりに、たとえば樹脂の還元アミノ化を、たとえば４−カルボキシベンズアルデヒドまたはその他のアルデヒドを用いて標準条件下で１％ＡｃＯＨ／ＤＭＦ中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムにより実施することができる。
【０５３５】
例８５
３−ベンゾイルベンゾイル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５１８。
【０５３６】
例８６
４−ベンゾイルベンゾイル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５１８。
【０５３７】
例８７
４−フェニルベンゾイル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４９０。
【０５３８】
例８８
４−フェニルフェニルアセチル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５０４。
【０５３９】
例８９
２−（ベンジルチオ）−ベンゾイル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５３６。
【０５４０】
例９０
３−フェニルプロピオニル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４４２。
【０５４１】
例９１
４−フェニルブチリル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+４５６。
【０５４２】
例９２
５−フェニルバレリル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４７０。
【０５４３】
例９３
シンナモイル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４４０。
【０５４４】
例９４
Ｃ６Ｈ５−Ｃ≡Ｃ−ＣＯ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４３８。
【０５４５】
例９５
９−フルオレノン−４−カルボニル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）ｖｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５１６。
【０５４６】
例９６
３−ベンジルオキシカルボニルプロピオニル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５００。
【０５４７】
例９７
４−メトキシカルボニルシンナモイル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４９８。
【０５４８】
例９８
４−メトキシカルボニルベンゾイル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４７２。
【０５４９】
例９９
２−（４′−クロロ−３′−ニトロベンゾイル）−ベンゾイル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５９７。
【０５５０】
例１００
６−（アセチルアミノ）−ピリジル−３−カルボニル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４７２。
【０５５１】
例１０１
３−（３′−ピリジル）−アクリロイル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４４１。
【０５５２】
例１０２
４−アセチルアミノベンゾイル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４７１。
【０５５３】
例１０３
４−（４′−アミノフェノキシ）−ベンゾイル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５２１。
【０５５４】
例１０４
４−（２′−クロロ−４′−アミノフェノキシ）−ベンゾイル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５５５。
【０５５５】
例１０５
４−アミノベンゾイル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４８６。
【０５５６】
例１０６
（４−アミノフェニル）アセチル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４４３。
【０５５７】
例１０７
（４−アミノフェニルチオ）−アセチル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４７５。
【０５５８】
例１０８
２−（ピリド−３−イル）−アセチル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４２９。
【０５５９】
例１０９
３−（４′−アミノベンゾイル）−ブチリル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４４９。
【０５６０】
例１１０
４−ベンゾイルベンゾイル−（Ｄ）−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５６０。
【０５６１】
例１１１
４−フェニルフェニルアセチル−（Ｄ）−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５４６。
【０５６２】
例１１２
４−フェニルフェニルアセチル−（Ｄ）−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５１８。
【０５６３】
例１１３
４−ベンゾイルベンゾイル−β−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５３２。
【０５６４】
例１１４
４−ベンゾイルベンゾイル−（Ｄ）−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５３２。
【０５６５】
例１１５
２−（ベンジルチオ）−ベンゾイル−（Ｄ）−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５５０。
【０５６６】
例１１６
５−フェニルバレリル−（Ｄ）−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５１２。
【０５６７】
例１１７
５−フェニルバレリル−（Ｄ）−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４８４。
【０５６８】
例１１８
５−フェニルバレリル−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４８４。
【０５６９】
例１１９
３−フェニルプロピオニル−（Ｄ）−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４８４。
【０５７０】
例１２０
３−フェニルブチリル−（Ｄ）−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４９８。
【０５７１】
例１２１
４−フェニルブチリル−（Ｄ）−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４７０。
【０５７２】
例１２２
４−フェニルベンゾイル−（Ｄ）−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５３２。
【０５７３】
例１２３
４−フェニルベンゾイル−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５０４。
【０５７４】
例１２４
４−フェニルベンゾイル−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５３２。
【０５７５】
例１２５
３−フェニルプロピオニル−（Ｄ）−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４５６。
【０５７６】
例１２６
２−（ベンジルチオ）−ベンゾイル−（Ｄ）−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５７８。
【０５７７】
例１２７
５−フェニルバレリル−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５１２。
【０５７８】
例１２８
４−フェニルフェニルアセチル−β−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５１８。
【０５７９】
例１２９
４−フェニルベンゾイル−（Ｄ）−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５０４。
【０５８０】
例１３０
４−フェニルフェニルアセチル−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５４６。
【０５８１】
例１３１
４−フェニルフェニルアセチル−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５１８。
【０５８２】
例１３２
３−フェニルプロピオニル−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４５６。
【０５８３】
例１３３
３−フェニルプロピオニル−β−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４５６。
【０５８４】
例１３４
４−フェニルブチリル−β−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４７０。
【０５８５】
例１３５
５−フェニルバレリル−β−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４８４。
【０５８６】
例１３６
４−ベンゾイルベンゾイル−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５６０。
【０５８７】
例１３７
４−フェニルベンゾイル−β−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５０４。
【０５８８】
例１３８
３−フェニルプロピオニル−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４８４。
【０５８９】
例１３９
４−フェニルブチリル−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４９８。
【０５９０】
例１４０
２−（ベンジルチオ）−ベンゾイル−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５７８。
【０５９１】
例１４１
２−（ベンジルチオ）−ベンゾイル−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５５０。
【０５９２】
例１４２
４−ベンゾイルベンゾイル−（Ｄ）−Ａｌａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５３０。
【０５９３】
例１４３
４−ベンゾイルベンゾイル−（Ｄ）−Ａｌａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５５８。
【０５９４】
例１４４
４−ベンゾイルベンゾイル−Ｓａｒ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５３０。
【０５９５】
例１４５
Ｃ６Ｈ５−Ｃ≡Ｃ−ＣＯ−Ｇｌｙ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４３６。
【０５９６】
例１４６
Ｃ６Ｈ５−Ｃ≡Ｃ−ＣＯ−Ｓａｒ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４５０。
【０５９７】
例１４７
Ｃ６Ｈ５−Ｃ≡Ｃ−ＣＯ−（Ｄ）−Ｖａｌ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４７８。
【０５９８】
例１４８
Ｃ６Ｈ５−Ｃ≡Ｃ−ＣＯ−（Ｄ）−Ａｌａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４５０。
【０５９９】
例１４９
４−フェニルブチリル−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４７０。
【０６００】
例１５０
ＭｅＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）５−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ａ）例６４、段階ｂ）からの樹脂０．０４４ミリモルを、ジメチルホルムアミド１．５ｍｌ中のＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ０．０８８ミリモルおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．０８８ミリモルの溶液中に懸濁させ、ジメチルホルムアミド０．５ｍｌ中の２（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート０．０８８ミリモルを添加し、かつ室温で２時間攪拌を実施した。次いで樹脂を吸引により濾別し、かつジメチルホルムアミド、ＣＨ２Ｃｌ２、メタノールおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。Ｆｍｏｃ保護基の除去を、（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン）１０％、ピペリジン２％およびジメチルホルムアミド８８％の溶液２ｍｌで実施した（３分間）。その後、樹脂を吸引により濾別し、かつジメチルホルムアミド、ＣＨ２Ｃｌ２、メタノールおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。
【０６０１】
ｂ）樹脂をＣＨ２Ｃｌ２  １ｍｌ中に懸濁させ、ＣＨ２Ｃｌ２  ０．５ｍｌ中の６−イソシアナトカプロン酸メチル０．０８８ミリモルを添加した。室温で２時間攪拌を実施し、その後、固体を吸引により濾別し、かつジメチルホルムアミド、ＣＨ２Ｃｌ２、メタノールおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。担体からの生成物の除去をトリフルオロ酢酸／水９５：５での処理により実施した（１時間／室温）。収量：１８ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋４８１（計算：４８１）。
【０６０２】
例１５１
フェニルスルホニル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
例１５０、段階ａ）からの樹脂０．０１ミリモルを１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ０．２ｍｌ中に懸濁させ、かつＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１０．４μｌ（０．０６ミリモル）および次いで１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ２００μｌ中のベンゼンスルホニルクロリド２．５μｌ（０．０２ミリモル）の溶液を添加した。室温で２時間攪拌を実施し、その後、固体を吸引により濾別し、かつジメチルホルムアミド、ＣＨ２Ｃｌ２、メタノールおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。担体からの生成物の除去をトリフルオロ酢酸／水９５：５での処理により実施した（１時間／室温）。収量：４．６ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋４５０（計算：４５０）。
【０６０３】
例１５２
３−［４−（２，５−ジクロロベンジルオキシ）フェニル］プロピオニル（−Ｄ−Ｖａｌ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈ
ａ）２−クロロトリチル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸樹脂０．２ミリモルを、ＴＨＦ２ｍｌ中のトリフェニルホスフィン２６２ｍｇ（１ミリモル）の溶液中に懸濁させた。ＴＨＦ２ｍｌ中の２，５−ジクロロベンジルアルコール２ミリモルの溶液を添加した後、ＴＨＦ２００μｌ中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート４０８μｌ（２ミリモル）の溶液を少量ずつ、攪拌しながら３０分間で添加した。２０時間のインキュベーションの後、樹脂を吸引より濾別し、かつＴＨＦで洗浄した。段階ａ）を次いで繰り返した。
【０６０４】
ｂ）後処理のために、樹脂を吸引により濾別し、かつＴＨＦで洗浄し、かつ次いでメタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。トリフルオロエタノール、酢酸およびジクロロメタン（１：１：３）により４５分間で生成物を支持体から分離した。減圧下で蒸発濃縮した後、残留物を酢酸中に溶解し、かつ凍結乾燥した。収量：３１ｍｇ。
【０６０５】
参照文献：
Krchnak, V., Flegelova, Z., Weichsel, A. S., and Lebl., M. (1995). Tetrahedron Lett., 36, 6139。
【０６０６】
ｃ）例８４に記載した通りに、酸成分をＴＢＴＵによりポリマー結合Ｈ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ２−５−（３−ａｍ）−ｔｈｉｏｐｈにカップリングした。ＴＦＡ−水（９５：５）を除去（室温で１時間）した後、生成物が得られた（ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋６５６）。
【０６０７】
以下の化合物を上記の例と同様に製造した：
【０６０８】
【表２５】
0004489976.tif 000155
【０６０９】
【表２６】
0004489976.tif 000156
【０６１０】
【表２７】
0004489976.tif 000157
【０６１１】
【表２８】
0004489976.tif 000158
【０６１２】
【表２９】
0004489976.tif 000159
【０６１３】
【表３０】
0004489976.tif 000160
【０６１４】
【表３１】
0004489976.tif 000161
【０６１５】
【表３２】
0004489976.tif 000162
【０６１６】
【表３３】
0004489976.tif 000163
【０６１７】
【表３４】
0004489976.tif 000164
【０６１８】
【表３５】
0004489976.tif 000165
【０６１９】
【表３６】
0004489976.tif 000166
【０６２０】
【表３７】
0004489976.tif 000167
【０６２１】
いくつかの新規の化合物のＣ１ＳおよびＣ１Ｒ阻害値を以下の表に示す。
【０６２２】
【表３８】
0004489976.tif 000168
【０６２３】
【表３９】
0004489976.tif 000169
【０６２４】
例３６７の化合物は殊に有利で活性な補体インヒビターである。