(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004461139.tif 000042
［式中、
◆  Ａは、それを担持している２個の炭素原子と一緒に、基Ａ１、基Ａ２、基Ａ３：
【化２】
0004461139.tif 000043
［式中、Ｘは、硫黄原子を表し、Ｒａ及びＲｂは、同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は、１個以上のフッ素原子で場合により置換されていてもよい）、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基（ここで、該アミノ基は、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル基又は１若しくは２の直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で場合により置換されていてもよい）、カルボキシル基、又は、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基を表す］
から選択されるチエニル基を形成しているか；
◆
【化８】
0004461139.tif 000044
は、単結合又は二重結合を表し；
◆  Ｒ１は、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は、１個以上のフッ素原子又はフッ素以外の１個以上のハロゲン原子で場合により置換されていてもよい）、又は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（ここで、各アルキル部分は直鎖又は分枝鎖であり得る）を表し；
◆  Ｒ２は、水素原子、又は、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は、１個以上のフッ素原子又はフッ素以外の複数のハロゲン原子で場合により置換されていてもよい）を表し；
◆  Ｒ３は、水素原子を表すか、又は、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨＲ’及びＳＯ２ＮＨＲ’（ここで、Ｒ’は直鎖又は分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す）から選択される基を表す］
で表される化合物、それらのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに、それらの製薬上許容される酸又は塩基との付加塩。
【請求項２】
Ａが、基Ａ１及び基Ａ２（ここで、Ｘは硫黄原子を表す）から選択されるチエニル基を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、それらのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに、それらの製薬上許容される酸又は塩基との付加塩。
【請求項３】
Ｒａ及びＲｂが、それぞれ互いに独立して、水素原子又は塩素原子を表す、請求項２に記載の式（Ｉ）で表される化合物、それらのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに、それらの製薬上許容される酸又は塩基との付加塩。
【請求項４】
Ｒ１が、水素原子を表すか、又は、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、好ましくは、メチル基、エチル基若しくはイソプロピル基を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、それらのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに、それらの製薬上許容される酸又は塩基との付加塩。
【請求項５】
Ｒ２が水素原子を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、それらのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに、それらの製薬上許容される酸又は塩基との付加塩。
【請求項６】
Ｒ３が、水素原子を表すか、又は、ＣＯＮＨＲ’（ここで、Ｒ’は式（Ｉ）に関して定義されているとおりである）を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、それらのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに、それらの製薬上許容される酸又は塩基との付加塩。
【請求項７】
・  ６−クロロ−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン  １，１−ジオキシド；
・  ６−クロロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン  １，１−ジオキシド；
及び
・  ５，７−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｅ］［１，２，４］チアジアジン  １，１−ジオキシド；
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項８】
式（ＩＩ）：
【化９】
0004461139.tif 000045
［式中、Ａ及び
【化１０】
0004461139.tif 000046
は、式（Ｉ）に関して、請求項１に定義されているとおりである］
で表される化合物から出発して、式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法であって、
式（ＩＩ）で表される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化１１】
0004461139.tif 000047
［式中、Ｒ２は式（Ｉ）に関して、請求項１に定義されているとおりである］
で表される化合物の存在下で環化して、式（ＩＶ）：
【化１２】
0004461139.tif 000048
［式中、Ａ、Ｒ２及び
【化１３】
0004461139.tif 000049
は、上記で定義されているとおりである］
で表される化合物を生成させ；
生成した式（ＩＶ）の化合物を、
・  還元剤と反応させて、式（Ｉ／ａ）：
【化１４】
0004461139.tif 000050
［式中、Ａ、Ｒ２及び
【化１５】
0004461139.tif 000051
は、上記で定義されているとおりである］
で表される化合物（この化合物は、式（Ｉ）で表される化合物の特別な例である）を生成させ；
生成した式（Ｉ／ａ）の化合物を、場合により、二炭酸ジ（ｔ−ブチル）と反応させて式（Ｖ）：
【化１６】
0004461139.tif 000052
［式中、Ｂｏｃは基ｔ−ブトキシカルボニルを表し、Ａ、Ｒ２及び
【化１７】
0004461139.tif 000053
は、上記で定義されているとおりである］
で表される化合物を生成させ；
生成した式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）：
【化１８】
0004461139.tif 000054
［式中、Ｒ'３は、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表すか、又は、ＣＯＮＨＲ’基若しくはＳＯ２ＮＨＲ’基（ここで、Ｒ’は式（Ｉ）に関して請求項１に定義されているとおりである）を表し、Ｙ３は脱離基を表す］
で表される化合物と反応させ、脱保護した後、式（Ｉ／ｂ）：
【化１９】
0004461139.tif 000055
［式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ'３及び
【化２０】
0004461139.tif 000056
は上記で定義されているとおりである］
で表される化合物（この化合物は、式（Ｉ）で表される化合物の特別な例である）を生成させる；
又は、
・  塩基性媒体中で、式（ＶＩＩ）：
【化２１】
0004461139.tif 000057
［式中、Ｒ'１は直鎖又は分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は、１個以上のフッ素原子又は複数のハロゲン原子で場合により置換されていてもよい）を表し、Ｙ１は脱離基を表す］
で表される化合物と反応させて、式（ＶＩＩＩ）：
【化２２】
0004461139.tif 000058
［式中、Ａ、Ｒ'１、Ｒ２及び
【化２３】
0004461139.tif 000059
は上記で定義されているとおりである］
で表される化合物を生成させ；
生成した式（ＶＩＩＩ）の化合物を還元剤と反応させて、式（Ｉ／ｃ）：
【化２４】
0004461139.tif 000060
［式中、Ａ、Ｒ'１、Ｒ２及び
【化２５】
0004461139.tif 000061
は上記で定義されているとおりである］
で表される化合物（この化合物は、式（Ｉ）で表される化合物の特別な例である）を生成させ；
生成した式（Ｉ／ｃ）の化合物を、場合により、上記で定義されている式（ＶＩ）で表される化合物と反応させて、式（Ｉ／ｄ）：
【化２６】
0004461139.tif 000062
［式中、Ａ、Ｒ'１、Ｒ２、Ｒ'３及び
【化２７】
0004461139.tif 000063
は上記で定義されているとおりである］
で表される化合物（この化合物は、式（Ｉ）で表される化合物の特別な例である）を生成させ；
式（Ｉ／ａ）〜式（Ｉ／ｄ）で表される上記化合物は、式（Ｉ）で表される化合物全体を構成するが、必要な場合には、この式（Ｉ／ａ）〜式（Ｉ／ｄ）の化合物を慣習的な精製技術により精製し、また、必要に応じて、慣習的な分離技術によりそれらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体に分離し、また、必要に応じて、それらの製薬上許容される酸又は塩基との付加塩に変換する；
前記方法。
【請求項９】
１種以上の不活性で非毒性の製薬上許容される担体と組み合わせて、活性成分として請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
年齢、不安又は抑鬱症候群、進行性神経変性疾患、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、統合失調症、急性神経変性疾患の後遺症、虚血の後遺症及び癲癇の後遺症に関連する、記憶及び認識の疾患を治療又は予防するための医薬の製造において使用するための、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
記憶及び認識の促進因子としての医薬として使用するための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
統合失調症の処置における医薬として使用するための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規チアジアジン化合物、それらを調製する方法、及び、それらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
現在、興奮性アミノ酸（特に、グルタメート）は、神経可塑性の生理学的プロセス、並びに、学習及び記憶の基本的なメカニズムにおいて、非常に重要な役割を果たしていると認識されている。病態生理学的研究によって、グルタミン酸作動性神経伝達における欠陥が、アルツハイマー病の発症に密接に関連することが明瞭に示されている（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９２，１６，１３−２４；Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，１９９２，３９，５１７−５４５）。
【０００３】
その上、近年の幾つかの研究によって、興奮性アミノ酸受容体のサブタイプの存在とそれらの機能的相互作用が実証された（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９２，２，１５−３１）。
【０００４】
そのようなの受容体のうち、ＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾール−プロピオン酸）受容体は、生理学的な神経興奮性の現象、特に、記銘のプロセスに含まれる現象に最も大きく関与する受容体であると思われる。例えば、学習は、海馬（海馬は、記憶及び認識のプロセスに不可欠な脳内領域の１つである）におけるＡＭＰＡ受容体へのＡＭＰＡの結合の増加に関連することが示されている。同様に、アニラセタムなどの向知性薬が神経細胞のＡＭＰＡ受容体を正に調節するということが、最近になって記述された（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２，５８，１１９９−１２０４）。
【０００５】
文献において、ベンズアミド構造を有する化合物が、同様の作用機序を有していて、記憶を向上させるということが記述されている（Ｓｙｎａｐｓｅ，１９９３，１５，３２６−３２９）。特に、化合物ＢＡ７４は、それらの新規な薬理学的な物質の内で最も活性が高い。
【０００６】
最後に、特許明細書ＥＰ６９２４８４には、ＡＭＰＡの流れを促進する作用を有するベンゾチアジアジン化合物が記述されており、特許出願ＷＯ９９／４２４５６には、ＡＭＰＡ受容体のモジュレーターとして、特定のベンゾチアジアジン化合物が記述されている。
【０００７】
本発明に関連するチアジアジン化合物は、新規であることに加えて、驚くべきことに、先行技術で記述された類似構造を有する化合物の活性よりも著しく優れたＡＭＰＡ流に対する薬理学的活性を示す。それらは、年齢、不安又は抑鬱症候群、進行性神経変性疾患、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、統合失調症、急性神経変性疾患の後遺症、虚血の後遺症及び癲癇の後遺症に関連する、記憶及び認識の疾患を治療又は予防するためのＡＭＰＡモジュレータとして有用である。
【０００８】
より詳細には、本発明は式（Ｉ）：
【０００９】
【化２８】
0004461139.tif 000002
【００１０】
［式中、
◆  Ａは、それを担持している２個の炭素原子と一緒に、基Ａ１、基Ａ２、基Ａ３：
【００１１】
【化２９】
0004461139.tif 000003
【００１２】
［式中、Ｘは、それぞれの場合において、硫黄原子、酸素原子又は窒素原子を表し、Ｒａ及びＲｂは、同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は、１個以上のフッ素原子で場合により置換されていてもよい）、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基（ここで、該アミノ基は、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル基か、１若しくは２の直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で場合により置換されていてもよい）、カルボキシル基、又は、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基を表す］
から選択されるチエニル基、フリル基又はピロリル基を形成しているか；
基Ａ４、基Ａ５、基Ａ６、基Ａ７：
【００１３】
【化３０】
0004461139.tif 000004
【００１４】
［式中、Ｒａは、上記で定義されているとおりである］
から選択されるオキサチオール基を形成しているか；
基Ａ８、基Ａ９：
【００１５】
【化３１】
0004461139.tif 000005
【００１６】
［式中、Ｒａは、上記で定義されているとおりである］
から選択されるチアゾール基を形成しているか；
基Ａ１０、基Ａ１１：
【００１７】
【化３２】
0004461139.tif 000006
【００１８】
［式中、Ｒａは、上記で定義されているとおりである］
から選択されるイソチアゾール基を形成しているか；
基Ａ１２、基Ａ１３、基Ａ１４、基Ａ１５：
【００１９】
【化３３】
0004461139.tif 000007
【００２０】
［式中、Ｒａは、上記で定義されているとおりである］
から選択されるオキサゾール基を形成しているか；
又は、
式Ａ１６：
【００２１】
【化３４】
0004461139.tif 000008
【００２２】
［式中、Ｒａは、上記で定義されているとおりである］
で表されるイミダゾール基を形成しており；
◆
【００２３】
【化３５】
0004461139.tif 000009
【００２４】
は、単結合又は二重結合を表し；
◆  Ｒ１は、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は、１個以上のフッ素原子又はフッ素以外の１個以上のハロゲン原子で場合により置換されていてもよい）、又は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（ここで、各アルキル部分は直鎖又は分枝鎖であり得る）を表し；
◆  Ｒ２は、水素原子、又は、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は、１個以上のフッ素原子又はフッ素以外の複数のハロゲン原子で場合により置換されていてもよい）を表し；
◆  Ｒ３は、水素原子を表すか、又は、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨＲ’及びＳＯ２ＮＨＲ’（ここで、Ｒ’は直鎖又は分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す）から選択される基を表す］
で表される化合物、それらのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに、それらの製薬上許容される酸又は塩基との付加塩に関する。
【００２５】
製薬上許容される酸の中では、限定するものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸及びショウノウ酸などを挙げることができる。
【００２６】
製薬上許容される塩基の中では、限定するものではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン及びｔ−ブチルアミンなどを挙げることができる。
【００２７】
好ましい基Ａは、基Ａ１、基Ａ２及び基Ａ３（ここで、Ｘは硫黄原子を表す）から選択されるチエニル基である。
【００２８】
さらに好ましくは、好ましい基Ａは、基Ａ１及び基Ａ２（ここで、Ｘは硫黄原子を表す）から選択されるチエニル基である。
【００２９】
好ましい基Ｒａ及び基Ｒｂは、互いに独立して、水素原子及び塩素原子である。
【００３０】
好ましい基Ｒ１は、水素原子、又は、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、好ましくは、メチル基、エチル基若しくはイソプロピル基である。
【００３１】
好ましい基Ｒ２は、水素原子である。
好ましい基Ｒ３は、水素原子、又は、ＣＯＮＨＲ’基（ここで、Ｒ’は、式（Ｉ）に関して定義されているとおりである）である。
【００３２】
本発明で好ましい化合物は
・  ６−クロロ−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン  １，１−ジオキシド；
・  ６−クロロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン  １，１−ジオキシド；
及び
・  ５，７−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｅ］［１，２，４］チアジアジン  １，１−ジオキシド；
である。
【００３３】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法であって式（ＩＩ）：
【００３４】
【化３６】
0004461139.tif 000010
【００３５】
［式中、Ａ及び
【００３６】
【化３７】
0004461139.tif 000011
【００３７】
は、式（Ｉ）に関して定義されているとおりである］
で表される化合物を出発材料として使用して、
式（ＩＩ）で表される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【００３８】
【化３８】
0004461139.tif 000012
【００３９】
［式中、Ｒ２は式（Ｉ）に関して定義されているとおりである］
で表される化合物の存在下で環化して、式（ＩＶ）：
【００４０】
【化３９】
0004461139.tif 000013
【００４１】
［式中、Ａ、Ｒ２及び
【００４２】
【化４０】
0004461139.tif 000014
【００４３】
は、上記で定義されているとおりである］
で表される化合物を生成させ；
生成した式（ＩＶ）の化合物を、
・  還元剤と反応させて、式（Ｉ／ａ）：
【００４４】
【化４１】
0004461139.tif 000015
【００４５】
［式中、Ａ、Ｒ２及び
【００４６】
【化４２】
0004461139.tif 000016
【００４７】
は、上記で定義されているとおりである］
で表される化合物（この化合物は、式（Ｉ）で表される化合物の特別な例である）を生成させ；
生成した式（Ｉ／ａ）の化合物を、場合により、二炭酸ジ（ｔ−ブチル）と反応させて式（Ｖ）：
【００４８】
【化４３】
0004461139.tif 000017
【００４９】
［式中、Ｂｏｃは基ｔ−ブトキシカルボニルを表し、Ａ、Ｒ２及び
【００５０】
【化４４】
0004461139.tif 000018
【００５１】
は、上記で定義されているとおりである］
で表される化合物を生成させ；
生成した式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）：
【００５２】
【化４５】
0004461139.tif 000019
【００５３】
［式中、Ｒ'３は、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表すか、又は、ＣＯＮＨＲ’基若しくはＳＯ２ＮＨＲ’基（ここで、Ｒ’は式（Ｉ）に関して定義されているとおりである）を表し、Ｙ３は脱離基を表す］
で表される化合物と反応させ、脱保護した後、式（Ｉ／ｂ）：
【００５４】
【化４６】
0004461139.tif 000020
【００５５】
［式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ'３及び
【００５６】
【化４７】
0004461139.tif 000021
【００５７】
は上記で定義されているとおりである］
で表される化合物（この化合物は、式（Ｉ）で表される化合物の特別な例である）を生成させる；
又は、
・  塩基性媒体中で、式（ＶＩＩ）：
【００５８】
【化４８】
0004461139.tif 000022
【００５９】
［式中、Ｒ'１は直鎖又は分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は、１個以上のフッ素原子又は複数のハロゲン原子で場合により置換されていてもよい）を表し、Ｙ１は脱離基を表す］
で表される化合物と反応させて、式（ＶＩＩＩ）：
【００６０】
【化４９】
0004461139.tif 000023
【００６１】
［式中、Ａ、Ｒ'１、Ｒ２及び
【００６２】
【化５０】
0004461139.tif 000024
【００６３】
は上記で定義されているとおりである］
で表される化合物を生成させ；
生成した式（ＶＩＩＩ）の化合物を還元剤と反応させて、式（Ｉ／ｃ）：
【００６４】
【化５１】
0004461139.tif 000025
【００６５】
［式中、Ａ、Ｒ'１、Ｒ２及び
【００６６】
【化５２】
0004461139.tif 000026
【００６７】
は上記で定義されているとおりである］
で表される化合物（この化合物は、式（Ｉ）で表される化合物の特別な例である）を生成させ；
生成した式（Ｉ／ｃ）の化合物を、場合により、上記で定義されている式（ＶＩ）で表される化合物と反応させて、式（Ｉ／ｄ）：
【００６８】
【化５３】
0004461139.tif 000027
【００６９】
［式中、Ａ、Ｒ'１、Ｒ２、Ｒ'３及び
【００７０】
【化５４】
0004461139.tif 000028
【００７１】
は上記で定義されているとおりである］
で表される化合物（この化合物は、式（Ｉ）で表される化合物の特別な例である）を生成させ；
式（Ｉ／ａ）〜式（Ｉ／ｄ）で表される上記化合物は、式（Ｉ）で表される化合物全体を構成するが、必要な場合には、この式（Ｉ／ａ）〜式（Ｉ／ｄ）の化合物を慣習的な精製技術により精製し、また、必要に応じて、慣習的な分離技術によりそれらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体に分離し、また、必要に応じて、それらの製薬上許容される酸又は塩基との付加塩に変換することを特徴とする方法に関する。
【００７２】
本発明の化合物は、新規であることに加えて、ＡＭＰＡ受容体を活性化する特性を有している。本発明化合物は、そのような特性を有していることにより、脳の老化に関連する認知障害の治療、並びに、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、前頭葉痴呆及び皮質下痴呆などの神経変性病の治療において有用であり、さらに、統合失調症の治療において有用である。
【００７３】
本発明は、さらにまた、１種以上の適切で不活性かつ非毒性の賦形剤と一緒に、活性成分として式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物にも関する。本発明の医薬組成物の中では、特に、経口投与、非経口投与（静脈内投与又は皮下投与）又は鼻内投与に適したもの、錠剤、糖衣剤、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、ロゼンジ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤（dermal gels）、注射可能調製物、飲用懸濁液などを挙げることができる。
【００７４】
疾患の種類とその重症度、投与経路、並びに、患者の年齢及び体重に応じて、有効な用量を適合させることができる。用量は、１回以上の投与で、１日あたり０．０１〜５００mgの範囲内である。
【００７５】
以下の実施例により本発明を例証するが、該実施例は、決して本発明を限定するものではない。
【００７６】
用いる出発物質は、既知生成物であるか、又は、既知調製方法により調製される生成物である。
【００７７】
実施例において記述した化合物の構造は、慣習的な分光測光技術（赤外線、ＮＭＲ、質量分析法）により決定した。
【００７８】
調製１：６−クロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン  １，１−ジオキシド
３−アミノ−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド塩酸塩（２５０mg）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４１７１−４１８７）をｏ−ギ酸トリエチル（２．５mL）の中に入れた。この溶液を約６０℃で３０分間加熱した。黄色の粒状沈澱物が形成された。その粒状沈澱物を濾過により採取し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させた。
【００７９】
【表１】
0004461139.tif 000029
【００８０】
調製２：５，７−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｅ］［１，２，４］チアジアジン  １，１−ジオキシド
ステップＡ：２，５−ジクロロ−４−ニトロ−３−チオフェンスルホニルクロリド
硫酸（３０mL）と発煙硝酸（３０mL）の混合物を塩含有氷浴を用いて冷却した。この混合物に、２，５−ジクロロ−３−チオフェンスルホニルクロリド（１０g）を徐々に添加した。得られた溶液を周囲温度で３時間撹拌し、次いで、氷の上に注いだ。形成された黄色みを帯びた沈澱物を濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥させた。
【００８１】
【表２】
0004461139.tif 000030
【００８２】
ステップＢ：２，５−ジクロロ−４−ニトロ−３−チオフェンスルホンアミド
上記ステップＡの化合物（１１g）をジオキサン（１５０mL）に溶解させた。この溶液を、１０％水酸化アンモニウム溶液（３００mL）に滴下して加えた。１時間経過した後、減圧下に、アンモニア及びジオキサンを蒸発させた。形成された白色の沈澱物を濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥させた。
【００８３】
【表３】
0004461139.tif 000031
【００８４】
ステップＣ：４−アミノ−２，５−ジクロロ−３−チオフェンスルホンアミド
上記ステップＢの化合物（７．２５g）を、１：１のエタノール／水混合物（３７５mL）の中に入れた。この溶液を、生成物が溶解するまで加熱した。次いで、塩化アンモニウム（４．５g）を添加した後、粉末化鉄（１５g）を添加した。１０分間還流した後、反応を終結させた。不溶性物質を濾過により除去し、少量の熱エタノールで洗浄した。濾液を減圧下に蒸発させた。形成されたベージュ色の沈澱物を濾過により採取し、水で洗浄した後、乾燥させた。
【００８５】
【表４】
0004461139.tif 000032
【００８６】
ステップＤ：５，７−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｅ］［１，２，４］チアジアジン  １，１−ジオキシド
上記ステップＣの化合物（２５０mg）をオルトギ酸トリメチル（２．５mL）に溶解させた。この溶液を開放容器内で沸騰させた。１．５時間経過した後、反応が完結していた。溶液を冷却し、それにより、ベージュ色の沈澱物が生成した。その沈澱物を濾過により採取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
融点：２００〜２０３℃
【００８７】
実施例１：６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン  １，１−ジオキシド
調製１の化合物（１９６mg）を水（４mL）の中に入れた。ＮａＢＨ４（５００mg）を徐々に添加した。１５分間経過した後、反応が完了していた。次いで、得られた溶液のｐＨを５〜６に調節し、生成物をジクロロメタンを用いて抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、次いで、減圧下に蒸発させた。残渣を最少量のメタノールの中に入れ、水を加えて生成物を沈澱させた。その生成物を濾過により採取し、水で洗浄した後、乾燥させた。
融点：１５４〜１５６℃
【００８８】
実施例２：６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン  １，１−ジオキシド
ステップＡ：６−クロロ−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン  １，１−ジオキシド
調製１の化合物（２５０mg）をアセトニトリル（５mL）とジメチルホルムアミド（０．５mL）の中に入れた。炭酸カリウム（５００mg）及びヨウ化メチル（０．３mL）を添加した。得られた溶液を約５５℃で約７時間加熱した。反応の終わりに、溶媒を減圧下に除去し、残渣を水の中に入れた。不溶性物質を濾過により手早く採取し、水で洗浄した後、乾燥させた。
【００８９】
【表５】
0004461139.tif 000033
【００９０】
ステップＢ：６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン  １，１−ジオキシド
上記ステップＡの化合物（２００mg）をイソプロパノール（５mL）に溶解させた。この溶液を、約６０℃で加熱し、ＮａＢＨ４（４００mg）を添加した。２０分間経過した後、減圧下に溶媒を除去し、残渣を水の中に入れた。ｐＨを約５〜６に調節し、生成物を３×１０mLのクロロホルムで抽出した。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した後、減圧下に濃縮した。残渣を最少量のクロロホルムの中に入れ、次いで、ヘキサンを添加することにより生成物を沈澱させた。その生成物を濾過により採取し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させた。
【００９１】
【表６】
0004461139.tif 000034
【００９２】
実施例３：６−クロロ−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン  １，１−ジオキシド
ステップＡ：６−クロロ−４−エチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン  １，１−ジオキシド
この化合物は、ヨウ化メチルの代わりにブロモエタンを使用して、実施例２ステップＡで記述した調製方法に準じて得た。
【００９３】
【表７】
0004461139.tif 000035
【００９４】
ステップＢ：６−クロロ−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン  １，１−ジオキシド
この化合物は、上記ステップＡの化合物を使用して、実施例２ステップＢで記述した調製方法に準じて得た。
【００９５】
【表８】
0004461139.tif 000036
【００９６】
実施例４：６−クロロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン  １，１−ジオキシド
ステップＡ：６−クロロ−４−イソプロピル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン  １，１−ジオキシド
調製１の化合物（４００mg）を、アセトニトリル（８mL）とジメチルホルムアミド（数滴）に溶解させた。次いで、炭酸カリウム（８００mg）を添加した後、２−ヨードプロパン（０．６mL）を添加した。この混合物を約５５℃に加熱した。８時間経過した後、２−ヨードプロパン（０．６mL）をさらに添加し、反応混合物を一晩撹拌した。減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣を水の中に入れた。得られた不溶性物質を濾過により手早く採取し、水で洗浄し、最少量の熱メタノールに溶解させた。冷却することにより、白色の結晶が生成した。この白色の結晶を濾過により採取し、メタノールで洗浄した後、乾燥させた。
【００９７】
【表９】
0004461139.tif 000037
【００９８】
ステップＢ：６−クロロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン  １，１−ジオキシド
この化合物は、上記ステップＡの化合物を使用して、実施例２ステップＢで記述した調製方法に準じて得た。
【００９９】
【表１０】
0004461139.tif 000038
【０１００】
実施例５：５，７−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｅ］［１，２，４］チアジアジン  １，１−ジオキシド
調製２の化合物（８００mg）を水（１５mL）に懸濁させ、それに、微粉砕したＮａＢＨ４（２g）を徐々に添加した。周囲温度で１０分間撹拌した後、６N塩酸を用いて反応混合物をｐＨ６に調節し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒を除去した。残渣を最少量のメタノールに溶解させ、活性炭で処理し、次いで、それ以上沈澱しなくなるまで水を添加した。次いで、沈澱物を濾過により採取し、最少量のメタノールに溶解させて水を添加することにより２回精製した。
融点：１２５〜１３０℃
【０１０１】
実施例６：５，７−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｅ］［１，２，４］チアジアジン  １，１−ジオキシド
ステップＡ：５，７−ジクロロ−４−メチル−４Ｈ−チエノ［３，４−ｅ］［１，２，４］チアジアジン  １，１−ジオキシド
調製２の化合物（２００mg）を、ニトロエタン（２mL）とジメチルホルムアミド（２mL）に溶解させた。この溶液を６０℃に加熱した。次いで、炭酸カリウム（０．２g）を添加した後、ヨードメタン（０．２mL）を添加した。その溶液を２時間撹拌した。次いで、減圧下に溶媒を除去した。残渣を水の中に入れた。不溶性物質を濾過により手早く採取し、水で洗浄し、乾燥させた。
【０１０２】
【表１１】
0004461139.tif 000039
【０１０３】
ステップＢ：５，７−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｅ］［１，２，４］チアジアジン  １，１−ジオキシド
上記ステップＡの化合物（５００mg）を６０℃でイソプロパノール（１５mL）に溶解させた。次いで、その溶液に、微粉砕したＮａＢＨ４（１．５g）を添加した。３０分間経過した後、減圧下にイソプロパノールを蒸発させた。次いで、残渣を水の中に入れ、得られた溶液のｐＨを７に調節した。次いで、その溶液をクロロホルム（３×４０mL）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した後、減圧下に蒸発乾固させた。残渣を最少量のクロロホルムの中に入れ、ヘキサンを徐々に添加して生成物を沈澱させた。その生成物を濾過により採取し、ヘキサンで洗浄し、次いで、乾燥させた。
【０１０４】
【表１２】
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【０１０５】
実施例７：５，７−ジクロロ−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｅ］［１，２，４］チアジアジン  １，１−ジオキシド
ステップＡ：５，７−ジクロロ−４−エチル−４Ｈ−チエノ［３，４−ｅ］［１，２，４］チアジアジン  １，１−ジオキシド
調製２ステップＣの化合物（４g）をオルトギ酸トリエチル（２０mL）の中に入れ、開放容器内で１７０℃で３０分間加熱した。得られた懸濁液を、次いで、氷上で冷却した。形成された沈澱物を濾過により採取し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥させた。
融点：１７２〜１７５℃
【０１０６】
ステップＢ：５，７−ジクロロ−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｅ］［１，２，４］チアジアジン  １，１−ジオキシド
上記ステップＡの化合物（０．５g）をイソプロパノール（２０mL）に溶解させた。この溶液を６０℃に加熱し、それに、微粉砕したＮａＢＨ４（１．５g）を添加した。３０分間経過した後、減圧下に溶媒を除去した。残渣を水（３０mL）の中に入れ、得られた懸濁液を、６N塩酸を添加することにより中和した。得られた溶液をクロロホルムで２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒を除去した。残渣をヘキサンの中に入れ、濾過により採取し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥させた。
融点：１４４〜１４７℃
【０１０７】
実施例８：６−クロロ−Ｎ，４−ジエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−２−カルボキサミド  １，１−ジオキシド
実施例３の化合物（２００mg）をＣＨ３ＣＮ（１．５mL）に溶解させた。次いで、この溶液に、イソシアン酸エチル（１mL）及びトリエチルアミン（０．２mL）を添加した。得られた反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。その撹拌期間の終わりに、減圧下に溶媒を除去した。残渣を最少量のアセトンに溶解させた。次いで、水を徐々に添加することにより、生成物を沈澱させた。その生成物を濾過により手早く採取し、水で洗浄した後、乾燥させた。
融点：８０〜８１℃
【０１０８】
実施例９：６−クロロ−Ｎ−エチル−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−２−カルボキサミド  １，１−ジオキシド
この化合物は、実施例３の化合物の代わりに実施例４の化合物を使用して、実施例８の調製方法に準じて得た。
融点：７２〜７４℃
【０１０９】
実施例１０：５，７−ジクロロ−Ｎ−エチル−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｅ］［１，２，４］−チアジアジン−２−カルボキサミド  １，１−ジオキシド
この化合物は、実施例３の化合物の代わりに実施例６の化合物を使用して、実施例８の調製方法に準じて得た。
融点：８７〜８８℃
【０１１０】
実施例１１：６−クロロ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］［１，２，４］−チアジアジン  １，１−ジオキシド
ステップＡ：６−クロロ−４−（２−フルオロエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン  １，１−ジオキシド
調製１の化合物（５００mg）をアセトニトリル（１０mL）に懸濁させた。その懸濁液に、ＤＭＦ（１０滴）、炭酸カリウム（１g）及び１−フルオロ−２−ヨードエタン（０．３mL）を添加した。得られた反応混合物を、撹拌しながら、７０℃で３５時間加熱した。その反応混合物を冷却した後、不溶性物質を濾過により除去した。減圧下に蒸発させることにより溶媒を除去した。得られた固体残渣を水（１０mL）の中に入れ、すぐに、濾過により採取した。得られた生成物を酢酸エチルから再結晶させた。
融点：１８５〜１８７℃
【０１１１】
ステップＢ：６−クロロ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］［１，２，４］−チアジアジン  １，１−ジオキシド
上記ステップＡで得た化合物（１００mg）をイソプロパノール（４mL）に溶解させた。この混合物を６０℃に加熱し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（２００mg）を添加した。その温度で１０分間経過した後、減圧下に溶媒を蒸発させた。得られた残渣を水（１０mL）の中に入れ、氷浴内で冷却し、６N塩酸を添加することによりｐＨ４に調節した。不溶性物質を濾過により採取し、水で洗浄した。次いで、生成物を最少量のクロロホルムに溶解させ、ｎ−ヘキサンを添加することにより沈澱させた。その沈澱物を、次いで、濾過により採取した。
融点：１４１〜１４４℃
【０１１２】
実施例１２：４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン  １，１−ジオキシド
ステップＡ：７−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン  １，１−ジオキシド
２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−スルホンアミド（２００mg）（これの調製方法は、特許ＷＯ９９／０３８６１に記述されている）をオルトギ酸トリメチル（１．５mL）に溶解させた。この混合物を、開放容器内で９０℃で２時間加熱した。減圧下に溶媒を蒸発させた後、残渣を酢酸エチル（３mL）の中に入れた。得られた不溶性物質を濾過により採取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
融点：１９５〜１９８℃
【０１１３】
ステップＢ：４，７−ジメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン  １，１−ジオキシド
上記ステップＡで得た化合物（１５０mg）をアセトニトリル（５mL）に懸濁させた。それに、炭酸カリウム（３００mg）及びヨードメタン（０．１５mL）を添加した。得られた反応混合物を、撹拌しながら、６５℃で３０分間加熱した。減圧下に溶媒を蒸発させた後、残渣を水（５mL）の中に入れ、次いで、濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥させた。
融点：２６５〜２７０℃
【０１１４】
ステップＣ：４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン  １，１−ジオキシド
上記ステップＢで得た化合物（１２０mg）をイソプロパノール（６mL）に溶解させ、それに、水素化ホウ素ナトリウム（２４０mg）を添加した。この混合物を５０℃で１０分間加熱した。減圧下に溶媒を除去し、次いで、得られた残渣を水（５mL）の中に入れた。得られた溶液のｐＨを、６N塩酸を添加することにより４に調節した。沈澱物を濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥させた。
融点：１７１〜１７３℃
【０１１５】
実施例１３：６−クロロ−４−イソプロピルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］［１，２，４］−チアジアジン  １，１−ジオキシド
ステップＡ：６−クロロ−４−フルオロメチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］［１，２，４］チアジアジン  １，１−ジオキシド
調製１の化合物（５００mg）をアセトニトリル（１５mL）に懸濁させた。それに、炭酸カリウム（５００mg）及びブロモフルオロメタン（１mL）を添加した。この混合物を密封したオートクレーブの中に入れ、７０℃で８時間加熱した。次いで、不溶性物質を濾過により除去した。溶媒を蒸発させた後、残渣を水（２０mL）の中に入れ、フィルター上に採取した。得られた固体をメタノールから再結晶させた。
【０１１６】
ステップＢ：６−クロロ−４−イソプロピルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］［１，２，４］−チアジアジン  １，１−ジオキシド
上記ステップＡで得た化合物（２００mg）をイソプロパノール（８mL）に懸濁させ、それに、水素化ホウ素ナトリウム（４００mg）を添加した。この混合物を、撹拌しながら、５０℃で１０分間加熱した。不溶性物質を濾過により除去した。減圧下に溶媒を蒸発させた後、残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合物（１５／５）（１mL）の中に入れ、同一の移動相のカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒を蒸発させた後、残渣をメタノール（１mL）に溶解させ、水中で沈澱させた。得られた固体生成物を濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥させた。
融点：６５〜６８℃。
【０１１７】
本発明化合物の薬理学的試験
実施例Ａ：
アフリカツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ）の卵母細胞においてＡＭＰＡによりに誘発される興奮性電流の試験
グアニジニウムチオシアネート／フェノール／クロロホルム法により、雄ウィスターラットの大脳皮質からｍＲＮＡを調製した。ポリ−（Ａ＋）ｍＲＮＡを、オリゴ−ｄＴセルロースのクロマトグラフィーにより単離し、卵母細胞１つ当たり５０ngの量で注入した。卵母細胞を１８℃で２日間〜３日間インキュベートして受容体を発現させ、８〜１０℃で保存した。
【０１１８】
電気生理学的記録を、２つの電極を用いる「電位固定（voltage-clamp）」法（第３の電極は、基準とするために浴中に置いた）により、ＯＲ２媒体（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｚｏｏｌ．，１９７３，１８４，３２１−３３４）中、Ｐｌｅｘｉｇｌａｓｓ（登録商標）チャンバーにおいて、２０〜２４℃で実施した。
【０１１９】
インキュベーション媒体を介して全ての化合物を適用し、適用期間の終了時に電流を測定した。（Ｓ）−ＡＭＰＡは、１０μMの濃度で使用した。試験したそれぞれの化合物について、ＡＭＰＡ単独により誘発される電流の強度（５〜５０nA）を２倍にする濃度（ＥＣ２×）又は５倍にする濃度（ＥＣ５×）を測定した。
【０１２０】
本発明の化合物は、（Ｓ）−ＡＭＰＡにより誘発される興奮性作用を著しく増強する。例証として、実施例４〜実施例６の化合物は、下記表に挙げてあるＥＣ２×値及びＥＣ５×値を示した。
【０１２１】
【表１３】
0004461139.tif 000041
【０１２２】
実施例Ｂ：
ラットの海馬切片において電気的な刺激により誘発される興奮性シナプス後電位（ＥＰＳＰ）の試験
ティッシュチョッパーを用いて雄ウィスターラットの海馬の横断切片（５００μM）を調製し、次いで、Ｍｇ２＋（１０mM）を含んでいるカルシウム非含有媒体中で４５分間インキュベートした。次いで、それらを、ｐＨ７．３５に調節してあるクレブス液中で安定させ、周囲温度で、Ｏ２／ＣＯ２（９５%／５%）を用いて酸素化した。
【０１２３】
上記切片を３０℃で水中に入れ、タングステン双極電極を用いて貫通路に３０秒おきに刺激（５０〜１００μA，５０μ秒）を加えている間中、歯状回の顆粒細胞の樹状領域で興奮性シナプス後電位（ＥＰＳＰ）を記録した。
【０１２４】
ＥＰＳＰを獲得し、Ａ−Ｄコンバーター、ＴＬ−１インターフェース及び「ｐＣＬＡＭＰ」ソフトウェアを用いて解析した。
【０１２５】
ＥＰＳＰの振幅と持続時間について、ベース電流に対する陰性波で評価した。
【０１２６】
ＮＭＤＡ受容体の活性化をブロックするために、化合物は、ＭｇＳＯ４（１mM）を含んでいる過冷却浴内で１０分間適用した。各化合物について、ＰＳＥＰの振幅を５０%増大させる濃度（Ａ５０）又はＰＳＥＰの持続時間を５０%長くする濃度（Ｄ５０）を測定した。
【０１２７】
本発明化合物は、ラットの海馬切片で記録した興奮性シナプス後電場電位の振幅及び持続時間を著しく増大させた。
【０１２８】
医薬組成物：
それぞれが１０mgを含んでいる錠剤１０００錠についての調製処方
実施例３の化合物・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・・・・２ｇ
小麦デンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０ｇ
乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１００ｇ
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・３ｇ
タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３ｇ