(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
0004524039.tif 000086
の化合物、或いはこれらの医薬上許される互変異性体、塩又はエステル。
（式中、
環ａはシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選ばれ、
Ａはアリール又は複素環であり、前記アリール又は複素環が必要によりアルコキシリンカー、低級アルキルリンカー又はアミドアルキルリンカーを介して隣接カルボニルに結合されていてもよく、
Ｑは結合、>C=O、>S(O)2及び>C=Sからなる群から選ばれ、
ＢはＨ又はメチルであり、
Ｃは-C(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)COOH、CF2PO3H2、NHCOCOOH、CH2SO3H又はCHOHCOOHであり、
R1はアルキル、シクロアルキル又はアリールであり、前記シクロアルキル又はアリールが低級アルキルリンカーを介して隣接Ｎに結合されていてもよく、
R2及びR3は夫々独立にＨ又はメチルであり、R2及びR3は同じか又は異なり、
R4はメチルであり、かつ
ＺはＯであり、
用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を含む飽和シクロアルキル基を示し、部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよいし、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ及びヒドロキシから選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
用語「アリール」は、フェニル又はナフチルを示し、部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよいし、ハロ、アルキル、ヒドロキシル、ニトロ、-COOH、-CO(低級アルコキシ)、-CO(低級アルキル)、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、-NCOH、-NCO(低級アルキル)、-NSO2-Ph(ハロ)0-3、Ph、-O-Ph、ナフチル、-O-ナフチル、ピロリル、低級アルキルで置換されたピロリル、ピリジル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル及びピリダジニルで置換されていてもよく、
用語「複素環」は、ベンゾイミダゾリル、フラザニル、イミダゾリル、イミダゾリノイル、イミダゾリジニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、オキサゾリル、ピリジル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノキソリル、ピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、β−カルボリニル、テトラゾリル、チアゾリジニル、ベンゾフラノイル、チアモルホリニルスルホン、ベンゾオキサゾリル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、イソオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアジアゾイル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロチオフェニル又はスルホラニルであり、該複素環は、部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよいし、アルキル、ヒドロキシル、ニトロ、-COOH、-CO(低級アルコキシ)、-CO(低級アルキル)、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、-NCOH、-NCO(低級アルキル)、-NSO2-Ph(ハロ)0-3、Ph、-O-Ph、ナフチル、-O-ナフチル、ピロリル、低級アルキルで置換されたピロリル、ピリジル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル又はピリダジニルで置換されていてもよく、
用語「アルコキシ」は、末端に酸素を含むアルキル基であり、
用語「アルキル」は、１〜10個の炭素原子を含む直鎖又は分岐飽和脂肪族基を表し、部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよいし、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ及びヒドロキシから１〜４個の選ばれる置換基で置換されていてもよく、
用語「低級」は、１〜６個の炭素原子を含む基を表し、
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選ばれるハロゲン基を表す。）
【請求項２】
式(II)：
【化２】
0004524039.tif 000087
の化合物。
（式中、
R1はアリール又は低級アルキルリンカーを介して隣接Ｎに結合されたアリールであり、  R2及びR3は夫々独立にＨ又は低級アルキルであり、R2及びR3は同じか又は異なり、
R4は低級アルキルであり、
R5はC(CH3)2COOH、CF2PO3H2、NHCOCOOH、CH2SO3H又はCHOHCOOHであり、かつ
R6は複素環又はアリールであり、前記複素環又はアリールが必要によりアミノリンカー、低級アルキルリンカー、低級アルキルアミノリンカー、アミドリンカー又はアミドアルキルリンカーを介して隣接カルボニルに結合されていてもよく、
用語「アリール」、「複素環」、「アルキル」及び「低級」は請求項１に定義したとおりである。）
【請求項３】
R1がベンジル又は低級アルコキシでパラ置換されたベンジルであり、
R2及びR3が夫々Ｈであり、
R4がメチル又はエチルであり、
R5がC(CH3)2COOH、CF2PO3H2、NHCOCOOH又はCHOHCOOHであり、かつ
R6がフェニル；ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル（これは部分ハロゲン化又は完全ハロゲン化されていてもよい）からなる基でパラ置換されたフェニル；ナフチル又はベンゾイミダゾリルであり、前記フェニル、置換フェニル、ナフチル又はベンゾイミダゾリルは必要により低級アルキルリンカー、アミノリンカー又はアミド低級アルキルリンカーを介して隣接カルボニルに結合されていてもよく、
用語「アルコキシ」、「アルキル」、「低級」及び「ハロ」は請求項１に定義したとおりである請求の範囲第２項記載の化合物。
【請求項４】
以下からなる群から選ばれる請求項２記載の式(II)の化合物。
【化３】
0004524039.tif 000088
【化４】
0004524039.tif 000089
【化５】
0004524039.tif 000090
【化６】
0004524039.tif 000091
【化７】
0004524039.tif 000092
【化８】
0004524039.tif 000093
【化９】
0004524039.tif 000094
【化１０】
0004524039.tif 000095
【化１１】
0004524039.tif 000096
【化１２】
0004524039.tif 000097
【化１３】
0004524039.tif 000098
【化１４】
0004524039.tif 000099
【化１５】
0004524039.tif 000100
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物及び医薬上許される担体又はアジュバントを含む医薬組成物。
【請求項６】
腫瘍性疾患、慢性炎症性疾患、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主疾患、エリテマトーデス及びインスリン依存性真性糖尿病から選ばれる疾患を治療又は予防するための請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
腫瘍性疾患、慢性炎症性疾患、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主疾患、エリテマトーデス及びインスリン依存性真性糖尿病から選ばれる疾患を治療又は予防するための医薬組成物を製造するための請求項１〜４のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は特別な調節タンパク質のSrcファミリーSH2ドメインに結合する化合物に関する。詳しくは、本発明の化合物は一つ以上のSH2ドメインを有する調節タンパク質とそれらの天然リガンドの相互作用を分断する能力を有する。それ故、本発明の化合物は腫瘍性疾患及び慢性炎症性疾患の治療及び予防に有益である。一実施態様において、本発明はSrcファミリーSH2インヒビターの新規なクラス及びこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。また、本発明はこれらのSrcファミリーSH2インヒビターの製造方法に関する。SrcファミリーSH2ドメインを標的とするそれらの能力のために、本発明の化合物及び医薬組成物はSrcファミリーSH2結合ドメインを含むチロシン−キナーゼ依存性調節タンパク質のアゴニスト及びアンタゴニストとして特に良く適している。
【０００２】
（背景技術）
増殖及び分化をもたらす成長因子、マイトジェン及び抗原による細胞の活性化はしばしば誘発性チロシンキナーゼ活性に依存する。このチロシンキナーゼ活性は多くの受容体様調節タンパク質及び細胞質調節タンパク質のホスホチロシン含量を増大する。しばしば、このような調節タンパク質の物理的会合がこれらのホスホチロシン残基により媒介される。調節タンパク質とチロシンキナーゼの相互作用はしばしば細胞シグナル変換経路を開始し、変調するのに重要な工程である。
細胞の受容体媒介活性化はしばしば誘発性チロシンキナーゼ活性に依存する。チロシンキナーゼシグナル変換経路の活性化は調節タンパク質の選択的サブセットについて細胞内チロシンリン酸化の一時的増大をもたらす。タンパク質のこのチロシンリン酸化は調節の多重手段を与える。例えば、チロシンリン酸化は、p561ck（時折、本明細書中で“Lck”と称される）、PLCγ、及びPI-3-キナーゼの場合のように、タンパク質の酵素活性を変調し得る。共有結合修飾による酵素調節に加えて、チロシンリン酸化の主要な役割の一つはSrc相同２ドメイン（“SH2ドメイン”）の結合部位を生じることである。SH2ドメインは約100アミノ酸の相同モチーフであり、これらが調節タンパク質及び成長因子受容体に存在するリン酸化配列を認識し、結合する(D. Andersonら, Science, 250, pp. 979-82 (1990))。SH2ドメインを含むタンパク質の特に重要なサブセットはタンパク質のSrcファミリー（“Srcファミリー”）である。
【０００３】
Srcファミリーリンタンパク質／SH2ドメイン相互作用の主たる目的の一つは、しばしば受容体それ自体の細胞内ドメインのまわりの、活性化複合体へのタンパク質の会合を開始することである。SrcファミリーSH2ドメインのこの役割は活性化複合体中の種々のタンパク質の規則的な物理的集合を媒介し、編成することである。Src、Fyn、Fgr、Yes、Lyn、Hck及びLckを含む、免疫学的に重要なSrcファミリーSH2ドメイン含有タンパク質の幾つかの活性がこの方法で媒介される。P561ckが特に重要である。何とならば、それがＴ細胞受容体(TCR)により媒介されるＴ細胞活性化に必要とされるシグナル変換カスケードと会合されたからである(D.B. Strausら, Cell 70, pp. 585-93 (1992))。
SrcファミリーSH2ドメインとそれらのホスホチロシンを有する天然リガンドとの相互作用の分断（本明細書中、“SrcファミリーSH2ドメイン抑制”と称される）は免疫調節並びにSrcファミリーSH2ドメイン結合相互作用により変調された異常な細胞変換と関連する疾患、例えば、或る種の自己免疫疾患及び炎症性疾患、癌並びに糖尿病の治療及び予防に特異な治療アプローチに相当する。しかしながら、かなりの努力がこの分野の試みに費やされたにもかかわらず、好適な薬物候補は未だに出現していなかった。
【０００４】
この薬物発見努力における一つの重大なハードルはSrcファミリーSH2ドメインを含む調節タンパク質のホスホチロシンを含むリガンド中で天然ホスホチロシンの重要な役割を果たすのに必要なリン酸化チロシン残基（時折、本明細書中で“pTyr”と略記される）、又はそのリン酸化類似体のとり込みであった。しかしながら、ホスホチロシン、その他のリン酸化α−アミノ酸残基、又はそのリン酸化類似体を含む薬剤は最適の治療薬ではない。何とならば、リン酸化部分の存在がそれらの細胞浸透性を実質的に阻害するからである。加えて、ホスフェート部分は代謝不安定である傾向があり、それ故、治療薬の早期分解をもたらす。対照的に、ホスフェート部分の不在はしばしば不十分な結合アフィニティー及び効力の欠如を有する薬剤と関連している。ホスホチロシル擬態を含む治療薬を製造しようとする先の試みは、コンホメーション上拘束されたpTyr類似体、Ｎα-アセチルpTyrアミド(T.R. Burke,Jr.ら, J. Med. Chem., 38, pp. 1386-96 (1995))の試みられた使用を含む、ごく限られた成功で満足された。ホスホチロシル擬態を含む活性化合物を製造しようとする別の試みはpTyrを(2-マロニル)Tyrで置換した(B. Yeら, J. Med. Chem., 38, pp. 4270-75 (1995))。ホスフェート擬態のその他の型を含む化合物の製造はNO2、CH2CONHOH、NH2、CH2COOH、CH2SO3H、CH2PO3H2、CHOHPO3H2、CF2PO3H2及びOPSO2H2 (T. Gilmerら, J. Biol. Chem., 269(50), pp. 31711-19 (1994))、並びにCH2CH(COOH)2 (Charifsonら, Biochemistry, 36, pp. 6283-93 (1997))の使用を含む。しかしながら、今まで、重要なホスホチロシン残基の有効な置換又は擬態は、細胞活性又はin-vivo活性が明らかに実証される程には、SrcファミリーSH2インヒビターに関して報告されていなかった。最近公表されたPCT特許出願WO 97/12903は、本発明者らがホスフェート擬態の細胞活性について知っている唯一の公表された例を示す。詳しくは、WO 97/12903はCF2PO3H2を含むペプチド擬態及びそのモノエステルについて言及している（112頁の表４を参照のこと）。
【０００５】
有効なSrcファミリーSH2ドメインインヒビターを製造することについての別の重大なハードルはSrcファミリーSH2ドメイン結合タンパク質の天然リガンドにより有される高い負の電荷であった。例えば、pTyr-Glu-Glu-Ileを含む配列はSrcファミリーSH2ドメインに最適の結合配列として報告されていた(Z. Songyangら, Cell, 72, pp. 767-78 (1993))。５個の負に荷電された基がこの配列と会合されている。これらの多重の負の電荷の存在は、結合アフィニティーに有益であるが、生物学的に利用できる薬物物質中の使用について扱いにくい。上記文献の殆どが明らかにしているように、これらの負の電荷の全てを中性又は正に荷電されたアミノ酸又はアミノ酸擬態で置換する試みは低下された結合アフィニティーのために制限された成功で満足した(Gilmerらの上記文献)。
制限された数の論文が全細胞中の特別なSrcファミリーSH2ドメインインヒビターの使用を説明している。しかしながら、これらの試みの大半がSrcファミリーSH2ドメインインヒビターを細胞に成功裏に侵入させるために人工手段（例えば、外因性薬剤又は特別なマイクロインジェクション技術）の使用を必要としていた(Xiaoら, J. Biol. Chem., 269, pp. 21244-8 (1994)及びWangeら, J. Biol. Chem., 270, pp. 944-8 (1995))。現在まで、WO 97/12903は別にして、報告されたSrcファミリーSH2インヒビターは細胞浸透剤、シグナルペプチド、プロドラッグ等を使用しないで全細胞中で高活性レベルを有することが示されていなかった。
それ故、上記欠点を解消するSrcファミリーSH2インヒビターに対する要望が存する。
【０００６】
（発明の開示）
本発明は式(I)：
【０００７】
【化１０】
0004524039.tif 000002
【０００８】
の化合物並びにこれらの医薬上許される互変異性体、塩及びエステルを提供することにより強力なSrcファミリーSH2インヒビターに対する要望を満足する。
式中、
環ａはシクロアルキル、アリール又は複素環からなる群から選ばれ、
Ａはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環及びアリールからなる群から選ばれ、前記シクロアルキル、複素環又はアリールは必要によりアルコキシリンカー、-O-リンカー、アミノリンカー、低級アルキルリンカー、低級アルキルアミノリンカー、カルボニルリンカー、アミドリンカー、アミドアルキルリンカー、アルコキシカルボニルリンカー、カルボニルアルキルオキシリンカー、シクロアルキルリンカー又は複素環リンカーを介してＱ又はＮに結合されていてもよく、
【０００９】
Ｑは結合、>C=O、>S(O)2及び>C=Sからなる群から選ばれ、
ＢはＨ、低級アルキル基及び窒素保護基からなる群から選ばれ、
Ｒは結合又はアルキルリンカー、アリールリンカー、複素環リンカーもしくはシクロアルキルリンカーであり、
Ｃは生理pHで１又は２の負の電荷を有する酸性官能基であり、
Ｄは>CH2、>C=O又は>C=Sであり、
Ｅは環中の二つの二重結合と下記の環員：
(a)必要によりRbで置換されていてもよい１個又は２個の窒素環員、
(b)>C=O、>C=S、>C=NH、>C=N-低級アルキル及び>C=N-窒素保護基からなる群から選ばれる１個の環員、
(c)隣接窒素への複素環Ｅの結合の位置に対しメタ位の１個の>C-Ra又は>N-Ra環員、及び
(d)２個又は３個の付加的な炭素環員（前記付加的な炭素環員は必要によりアルキル、アルコキシ、ハロ、アリール、アルキルオキシカルボニル又はアルキルアミノで置換されていてもよい）
とを有する６員不飽和複素環であり、
【００１０】
また、２個の必要により置換されていてもよい環員が複素環Ｅの隣接位置に存在する場合、前記隣接環員は一緒に結合されて縮合5-8員複素環又は炭素環（これは芳香族、部分不飽和又は完全飽和であってもよい）を形成してもよく、
Raはアルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、シクロアルキル及びアリールからなる群から選ばれ、前記シクロアルキル又はアリールは必要により低級アルキルリンカー、低級アルコキシリンカー、低級アルキルアミノリンカー、低級アルキル尿素リンカー、又は低級アルキルカルボニルオキシリンカーを介して隣接炭素又は隣接窒素に結合されていてもよく、かつ
夫々のRbはＨ、アルキル、アルコキシ、ハロ、アリール、アルキルオキシカルボニル及びアルキルアミノからなる群から選ばれる。
【００１１】
本発明の更に別の目的は式(I)の化合物を含む医薬組成物並びにSrcファミリーSH2ドメイン結合相互作用を分断すること、Ｔ細胞活性化を抑制すること、シグナル変換を変調すること、免疫調節及びSrcファミリーSH2ドメイン結合相互作用と関連する疾患の治療又は予防におけるそれらの使用の方法を提供することである。
本発明の更に別の目的は式(I)の化合物の製造に好都合な方法を提供することである。
これらの目的及びその他の目的は以下の本発明の詳細な開示に基いて当業者に容易に明らかになるであろう。
【００１２】
（発明を実施するための最良の形態）
本明細書に記載される発明が更に充分に理解されるために、以下の詳細な説明が示される。本明細書に使用されるように、下記の略号が使用される。
Bn＝ベンジル
BOC又はt-BOC＝ターシャリーブトキシカルボニル
クロラニル＝2,3,5,6-テトラクロロ-1,4-ベンゾキノン
DDQ＝2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン
DMAP＝4-ジメチルアミノピリジン
Et＝エチル
Me＝メチル
Ph＝フェニル
Pr＝プロピル
Pyr＝ピリジン
【００１３】
TFA＝トリフルオロ酢酸
THF＝テトラヒドロフラン
EDC＝1-(3-ジメチルアミノプロピル)3-エチルカルボジイミド塩酸塩
DBU＝1,8-ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ-7-エン
TBTU＝O-ベンゾトリアゾリル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
NMM＝N-メチルモルホリン
DIEA＝ジイソプロピルエチルアミン
HOBT＝1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOAT＝1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HATU＝O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
NPG＝窒素保護基
OPG＝酸素保護基
【００１４】
本明細書に使用されるように、単独又はその他の用語と組み合わせて使用される下記の用語の夫々が以下のように定義される（特にことわられる場合を除く）。
“アルキル”という用語は１〜10個の炭素原子を含む飽和脂肪族基を表す。“アルキル”は分岐アルキル基及び非分岐アルキル基の両方を表す。好ましいアルキル基は１〜８個の炭素原子を含むアルキル基及び３〜８個の炭素原子を含む分岐アルキル基である。更に好ましいアルキル基は１〜６個の炭素原子を含む直鎖アルキル基及び３〜６個の炭素原子を含む分岐アルキル基である。
“シクロアルキル”という用語は先に定義されたアルキル基の環状類似体を表す。好ましいシクロアルキル基は３〜８個の炭素原子、更に好ましくは３〜６個の炭素原子を含む飽和シクロアルキル基である。本明細書に使用される“アルキル”及び“シクロアルキル”は未置換のアルキル基及びシクロアルキル基；部分ハロゲン化又は完全ハロゲン化されているこれらの基並びに１〜４個、好ましくは１個又は２個の、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ及びヒドロキシから選ばれる置換基で置換されたこれらの基を含む。
【００１５】
“アルケニル”及び“アルキニル”という用語は、夫々少なくとも一つの二重結合又は三重結合を含む、２〜12個の炭素原子を含むモノ不飽和又はポリ不飽和の脂肪族炭化水素基を表す。“アルケニル”及び“アルキニル”は分岐及び非分岐の両方のアルケニル基及びアルキニル基を表す。好ましいアルケニル基及びアルキニル基は２〜８個の炭素原子を含む直鎖アルケニル基又はアルキニル基及び５〜10個の炭素原子を含む分岐アルケニル基又はアルキニル基である。更に好ましいアルケニル基及びアルキニル基は２〜６個の炭素原子を含む直鎖アルケニル基又はアルキニル基及び５〜８個の炭素原子を含む分岐アルケニル基又はアルキニル基である。“シクロアルケニル”という用語は先に定義されたアルケニル基の環状類似体を表す。好ましいシクロアルケニルは３〜８個の炭素原子、更に好ましくは３〜６個の炭素原子を含むシクロアルケニル環を含む。本明細書に使用される“アルケニル”、“アルキニル”及び“シクロアルケニル”は未置換のアルケニル基又はアルキニル基；部分ハロゲン化又は完全ハロゲン化されているこれらの基並びに１〜４個、好ましくは１個又は２個の、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ及びヒドロキシから選ばれる置換基で置換されたこれらの基を含む。
【００１６】
“アリール”という用語はフェニル及びナフチル；部分ハロゲン化又は完全ハロゲン化されているフェニル及びナフチル並びにハロ、アルキル、ヒドロキシル、ニトロ、-COOH、-CO(低級アルコキシ)、-CO(低級アルキル)、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、-NCOH、-NCO(低級アルキル)、-NSO2-Ph(ハロ)0-3、Ph、-O-Ph、ナフチル、-O-ナフチル、ピロリル、低級アルキルで置換されたピロリル、ピリジル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル及びピリダジニルで置換されたフェニル及びナフチルを表す。式(I)の化合物中の位置Ａ及び式(II)の化合物中の位置R6に好ましいアリール基として、未置換フェニル及び先に定義されたように置換されたフェニル（好ましくはパラ位で）が挙げられる。
【００１７】
“カルボキシアルキル”という用語は-COOH置換基を含むアルキル基を表す。“ハロ”という用語はフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選ばれるハロ基を表す。好ましいハロ基はフルオロ、クロロ及びブロモである。
“複素環”という用語は安定な5-8員（好ましくは５員又は６員）単環式複素環基又は8-11員二環式複素環基（これらは飽和又は不飽和、芳香族又は非芳香族であってもよく、また単環式の場合には必要によりベンゾ縮合又はピリド縮合されていてもよい）を表す。夫々の複素環は炭素原子と窒素、酸素及び硫黄からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子からなる。本明細書に使用される“窒素”及び“硫黄”は窒素及び硫黄の酸化された形態並びに塩基性窒素の四級化形態を含む。複素環は安定な構造の発生をもたらす環のいずれかの原子により結合されていてもよい。好ましい複素環として、例えば、ベンゾイミダゾリル、フラザニル、イミダゾリル、イミダゾリノイル、イミダゾリジニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、オキサゾリル、ピリジル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノキソリル、ピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、β−カルボリニル、テトラゾリル、チアゾリジニル、ベンゾフラノイル、チアモルホリニルスルホン、ベンゾオキサゾリル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、イソオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアジアゾイル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロチオフェニル及びスルホラニルが挙げられる。本発明の最も好ましい複素環として、イミダゾリル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、チアゾリル並びにこれらのベンゾ縮合誘導体及びピリド縮合誘導体が挙げられる。ピリジルが更に好ましい。“複素環”は未置換複素環基；部分ハロゲン化又は完全ハロゲン化されているこれらの基並びにアルキル、ヒドロキシル、ニトロ、-COOH、-CO(低級アルコキシ)、-CO(低級アルキル)、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、-NCOH、-NCO(低級アルキル)、-NSO2-Ph(ハロ)0-3、Ph、-O-Ph、ナフチル、-O-ナフチル、ピロリル、低級アルキルで置換されたピロリル、ピリジル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル及びピリダジニルで置換されたこれらの基を表す。
【００１８】
細胞アッセイに関して使用される“活性の高レベル”という用語は<200μM、好ましくは<100μMのIC50レベルを表す。
その他の用語（例えば、“アルキル”、“アルコキシ”等）と組み合わせて使用される“低級”という用語は１〜６個、好ましくは１〜５個、更に好ましくは１〜４個の炭素原子を含む基を表す。例えば、“低級アルキル”基は１〜５個の炭素原子を含む分岐又は非分岐アルキル基である。
“窒素保護基”(NPG)という用語は反応性窒素官能基を望ましくない化学反応から保護することができる置換基を表す。このような窒素保護基として、例えば、アミノ保護基、例えば、アシル基（ホルミル、アセチル、ベンゾイル等を含む）及びウレタニル基（芳香族ウレタニル基、例えば、カルボニルベンジルオキシ(Cbz)等、及び脂肪族ウレタニル基、例えば、t-ブトキシカルボニル(Boc)又は9-フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)等を含む）が挙げられる。
【００１９】
“酸素保護基”(OPG)という用語は反応性酸素官能基を望ましくない化学反応から保護することができる置換基を表す。このような酸素保護基として、例えば、カルボン酸保護基、例えば、エステル基（メチル、エチル、tブチル、ベンジル、トリメチルシリルエチル等を含む）が挙げられる。
“患者”という用語は温血哺乳類、好ましくはヒトを表す。
“ホスフェート擬態”という用語はSrcファミリーSH2ドメイン（最も顕著には、Lck）の天然リガンド中のホスフェートの役割を模擬する基を表す。ホスフェート擬態は生理pHで１又は２の負の電荷（好ましくは、１の負の電荷）を有する酸性官能基であることが好ましい。このようなホスフェート擬態として、
【００２０】
【化１１】
0004524039.tif 000003
【００２１】
ホスホニル、ホスホニルモノエステル及びカルボキシアルキル又はシクロアルキル（好ましくは、カルボキシ（低級アルキル又は低級シクロアルキル）、例えば、カルボキシ（メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル））が挙げられる。好ましいホスフェート擬態として、
【００２２】
【化１２】
0004524039.tif 000004
【００２３】
CH(COOH)2、CH2COOH、CHOHCOOH、CH(アルキル)COOH（好ましくは、CH(低級アルキル)COOH、更に好ましくは、CHCH3COOH）、C(アルキル)(アルキル)COOH（好ましくは、C(低級アルキル)(低級アルキル)COOH、更に好ましくは、C(CH3)2COOH）、CH(アリール)COOH、シクロアルキルCOOH（好ましくは、シクロプロピル又はシクロペンチルCOOH）、CH(シクロアルキル)COOH、CH(アルケニル)COOH、CH(アルキニル)COOH、CH(低級アルキル)(アルキニル)COOH、CH(アルコキシ)COOH、C(低級アルキル)(アルコキシ)COOH、CH(アルキルチオ)COOH、CH(低級アルキル)(アルキルチオ)COOH、CH2SO3H、CH(アルキル又はシクロアルキル)SO3H、C(低級アルキル)(低級アルキル)SO3H、シクロアルキルSO3H、CH2PO3H2、CH(アルキル又はシクロアルキル)PO3H2、C(低級アルキル)(低級アルキル)PO3H2、シクロアルキルPO3H2、CF2PO3H2、NOHCOCOOH及びNHCOCOOHが挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましいホスフェート擬態は-C(H又はC1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)COOH、CF2PO3H2、NHCOCOOH、CH2SO3H、C(H又はC1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)SO3H、CH(OH)COOH及び
【００２４】
【化１３】
0004524039.tif 000005
【００２５】
である。
“プロドラッグ”、“ジエステル”及び“エステル”という用語はC1-C8、好ましくはC1-C3、更に好ましくはメチル誘導体又はエチル誘導体及びC3-C8、好ましくはC3-C6、シクロアルキル誘導体又はシクロアルケニル誘導体、又はこれらの基の一つ以上の酸性官能基のアリール誘導体を表す。この文脈の酸性官能基として、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸等が挙げられる。このような誘導体は式(I)の化合物の生物学的に利用できる類似体であってもよい。
“予防”という用語は疾患又は障害を獲得する患者の可能性の測定できる減少を表す。“治療”という用語は疾患の肉体的症候の軽減又は症状の進行を測定するのに使用される生理学的マーカーの改善を表す。
“医薬上許される担体”又は“医薬上許されるアジュバント”という用語は、本発明の化合物と一緒に患者に投与されてもよく、その化合物の薬理学的活性を損なわない無毒性の担体又はアジュバントを表す。
【００２６】
“医薬上有効な量”及び“治療有効量”という用語は互換可能に使用され、タンパク質のSrcファミリーSH2ドメインとそのリガンドの相互作用を伴う疾患の症候を治癒又は軽減するのに有効な量を表す。このような治療は一般に免疫抑制をもたらす。抑制された免疫は既知の技術によりヒトＴ細胞(PBL)中のIL-2生成の抑制の程度を観察することにより容易に測定し得る。また、“医薬上”又は“治療有効量”は腫瘍の増殖を調節し、慢性炎症性疾患の症候を全体として、又は一部軽減し、生存性を延長し、又は患者の臨床的気質もしくは肉体的状態を改善するのに、患者への単一又は多重投薬量投与後に、有効である量を表す。“予防有効量”という用語はタンパク質のSrcファミリーSH2ドメインとそのリガンドの相互作用を伴う疾患の初期の発症又は進行の可能性を防止又は軽減するのに有効な量を表す。
【００２７】
一つ以上の不斉炭素原子を含む本発明の化合物はラセミ体及びラセミ体混合物、単一鏡像体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして生じ得ることが理解されるべきである。これらの化合物の全てのこのような異性体は明らかに本発明に含まれる。夫々の立体異性 (stereogenic)炭素はＲ配置又はＳ配置、或いはこれらの配置の組み合わせであってもよい。式(I)の化合物の場合、S-異性体が好ましい。
本発明の化合物はこれらの医薬上許される誘導体を含むものと定義される。“医薬上許される誘導体”は本発明の化合物のあらゆる医薬上許される塩、エステル、又はエステルの塩、或いは患者への投与後に、本発明の化合物を（直接又は間接に）与えることができるあらゆるその他の化合物、これらの薬理学上活性な代謝産物もしくは薬理学上活性な残渣を表す。
本発明の化合物の“医薬上許される塩”は医薬上許される無機及び有機の酸及び塩基から誘導されたものを含む。好適な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸の如きその他の酸は、それ自体では医薬上許されないが、本発明の化合物及びそれらの医薬上許される酸付加塩を得る際に中間体として有益な塩の調製に使用されてもよい。適当な塩基から誘導された塩として、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩及びN-(C1-C4アルキル)4+塩が挙げられる。
【００２８】
本発明により含まれる置換基及び変数の組み合わせは安定な化合物の生成をもたらすもののみである。また、本明細書に記載されたあらゆる基は、得られる構造が安定である限り、結合のあらゆる位置を介して結合されてもよいことが理解されるべきである。本明細書に使用される“安定な”という用語は、当業界で知られている通常の方法により製造及び患者への投与を可能にするのに充分な安定性を有する化合物を表す。典型的には、このような化合物は、少なくとも１週間にわたって、水分又はその他の化学的に反応性の条件の不在下で、40℃以下の温度で安定である。
【００２９】
また、本発明の化合物はその中に含まれる塩基性窒素含有基の四級化を有するこれらの化合物を含む。塩基性窒素は、例えば、低級アルキルハライド、例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物；ジメチルスルフェート、ジブチルスルフェート及びジアミルスルフェートを含むジアルキルスルフェート；長鎖ハライド、例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物；並びにベンジルブロミド及びフェネチルブロミドを含むアラルキルハライドを含む、当業者に知られている薬剤で四級化し得る。水溶性もしくは水分散性又は油溶性もしくは油分散性の生成物がこのような四級化により得られてもよい。
加えて、本発明の化合物は式(I)の化合物のプロドラッグを含む。プロドラッグは、簡単な化学変換後に、修飾されて式(I)の化合物を生成する化合物を含む。簡単な化学変換として、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。詳しくは、本発明のプロドラッグが患者に投与される場合、プロドラッグは式(I)の化合物に変換されて、それにより所望の薬理学的効果を与え得る。
本発明の化合物は式(I)：
【００３０】
【化１４】
0004524039.tif 000006
【００３１】
により表され、またこれらの医薬上許される互変異性体、塩及びエステルである。
式中、
環ａはシクロアルキル、アリール又は複素環からなる群から選ばれ、
Ａはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環及びアリールからなる群から選ばれ、前記シクロアルキル、複素環又はアリールは必要によりアルコキシリンカー、-O-リンカー、アミノリンカー、低級アルキルリンカー、低級アルキルアミノリンカー、カルボニルリンカー、アミドリンカー、アミドアルキルリンカー、アルコキシカルボニルリンカー、カルボニルアルキルオキシリンカー、シクロアルキルリンカー又は複素環リンカーを介してＱ又はＮに結合されていてもよく、
【００３２】
Ｑは結合、>C=O、>S(O)2及び>C=Sからなる群から選ばれ、
ＢはＨ、低級アルキル基及び窒素保護基からなる群から選ばれ、
Ｒは結合又はアルキルリンカー、アリールリンカー、複素環リンカーもしくはシクロアルキルリンカーであり、
Ｃは生理pHで１又は２の負の電荷を有する酸性官能基であり、
Ｄは>CH2、>C=O又は>C=Sであり、
Ｅは環中の二つの二重結合と下記の環員：
(a)必要によりRbで置換されていてもよい１個又は２個の窒素環員、
(b)>C=O、>C=S、>C=NH、>C=N-低級アルキル及び>C=N-窒素保護基からなる群から選ばれる１個の環員、
(c)隣接窒素への複素環Ｅの結合の位置に対しメタ位の１個の>C-Ra又は>N-Ra環員、及び
(d)２個又は３個の付加的な炭素環員（前記付加的な炭素環員は必要によりアルキル、アルコキシ、ハロ、アリール、アルキルオキシカルボニル又はアルキルアミノで置換されていてもよい）
とを有する６員不飽和複素環であり、
また、２個の必要により置換されていてもよい環員が複素環Ｅの隣接位置に存在する場合、前記隣接環員は一緒に結合されて縮合5-8員複素環又は炭素環（これは芳香族、部分不飽和又は完全飽和であってもよい）を形成してもよく、
【００３３】
Raはアルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、シクロアルキル及びアリールからなる群から選ばれ、前記シクロアルキル又はアリールは必要により低級アルキルリンカー、低級アルコキシリンカー、低級アルキルアミノリンカー、低級アルキル尿素リンカー、又は低級アルキルカルボニルオキシリンカーを介して隣接炭素又は隣接窒素に結合されていてもよく、かつ
夫々のRbはＨ、アルキル、アルコキシ、ハロ、アリール、アルキルオキシカルボニル及びアルキルアミノからなる群から選ばれる。
好ましい実施態様において、環ａはパラ置換フェニルである。
別の好ましい実施態様において、複素環Ｅは下記の不飽和複素環：
【００３４】
【化１５】
0004524039.tif 000007
【００３５】
からなる群から選ばれる。
式中、
R1はアルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、シクロアルキル又はアリールであり、前記シクロアルキル又はアリールは必要により低級アルキルリンカー、低級アルコキシリンカー、低級アルキルアミノリンカー、低級アルキル尿素リンカー、又は低級アルキルカルボニルオキシリンカーを介して隣接Ｎ又は隣接Ｃに結合されていてもよく、
R2及びR3は夫々独立にＨ、アルキル、アルコキシ、ハロ、アリール、アルキルオキシカルボニル及びアルキルアミノからなる群から選ばれ、R2及びR3は同じか又は異なり、
R4はアルキル、アルコキシ、アリール、ハロ又はアルキルアミノであり、
又は置換基R1-R4のいずれか二つは、複素環Ｅの隣接位置に存在する場合には、一緒に結合されて縮合5-8員複素環又は炭素環（これは芳香族、部分不飽和又は完全飽和であってもよい）を形成してもよく、かつ
ＺはＯ、Ｓ、NH、N-低級アルキル、又はN-窒素保護基である。
Ｅは
【００３６】
【化１６】
0004524039.tif 000008
【００３７】
からなる群から選ばれることが更に好ましい。
式中、
R1はアルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、シクロアルキル又はアリールであり、前記シクロアルキル又はアリールは必要により低級アルキルリンカー、低級アルコキシリンカー、低級アルキルアミノリンカー、低級アルキル尿素リンカー、又は低級アルキルカルボニルオキシリンカーを介して隣接Ｎに結合されていてもよく、
R2及びR3は夫々独立にＨ、アルキル、アルコキシ、ハロ、アリール、アルキルオキシカルボニル及びアルキルアミノからなる群から選ばれ、R2及びR3は同じか又は異なり、
R4はアルキル、アルコキシ、アリール、ハロ又はアルキルアミノであり、
又は置換基R1-R4のいずれか二つは、複素環Ｅの隣接位置に存在する場合には、一緒に結合されて縮合5-8員複素環又は炭素環（これは芳香族、部分不飽和又は完全飽和であってもよい）を形成してもよく、かつ
ＺはＯ、Ｓ、NH、N-低級アルキル、又はN-窒素保護基である。
【００３８】
好ましい実施態様において、下記の定義の一つ以上が式(I)の化合物に関して適用される。
Ａがアルコキシ、シクロアルキル、アリール、又は複素環であり、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアリールが必要によりアルコキシリンカー、アミノリンカー、低級アルキルリンカー、低級アルキルアミノリンカー、アミドリンカー、アミドアルキルリンカー、シクロアルキルリンカー又は複素環リンカーを介してＱに結合されていてもよく、
ＢがＨ又は低級アルキルであり、
Ｃがホスフェート擬態であり、
Ｄが-CH2-又は>C=O（好ましくは>C=O）であり、
Ｑが>C=O、>S(O)2及び>C=Sからなる群から選ばれ、
Ｒが結合、C1-C3アルキルリンカー又はC3-C6シクロアルキルリンカーであり、
Ｅが式
【００３９】
【化１７】
0004524039.tif 000009
【００４０】
の基であり、
R1がアルキル、シクロアルキル又はアリールであり、前記シクロアルキル又はアリールが低級アルキルリンカーを介してＮに結合されていてもよく、
R2及びR3が夫々独立にＨ、ハロ又は低級アルキルであり、R2及びR3が同じか又は異なり、
R4が低級アルキルであり、かつ
ＺがＯである。
更に好ましい実施態様において、下記の定義の一つ以上が式(I)の化合物に関して適用される。
Ａがアリール又は複素環であり、前記アリール又は複素環が必要によりアルコキシリンカー、低級アルキルリンカー、アミドリンカー又はアミドアルキルリンカーを介してＱに結合されていてもよく、
ＢがＨ又はメチルであり、
Ｃが-C(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)COOH、CF2PO3H2、NHCOCOOH、CH2SO3H又はCHOHCOOHであり、
Ｒが結合であり、
Ｄが>C=Oであり、
Ｅが式
【００４１】
【化１８】
0004524039.tif 000010
【００４２】
（式中、
R1がアルキル、シクロアルキル又はアリールであり、前記シクロアルキル又はアリールが低級アルキルリンカーを介して隣接Ｎに結合されていてもよく、
R2及びR3が夫々独立にＨ、ハロ又は低級アルキルであり、R2及びR3が同じか又は異なり、
R4がメチルであり、かつ
ＺがＯである）
の基である。
式(I)のその他の好ましい化合物は式(II)：
【００４３】
【化１９】
0004524039.tif 000011
【００４４】
により表される。
式中、
R1はアルキル、シクロアルキル又はアリールであり、前記シクロアルキル又はアリールは低級アルキルリンカーを介して隣接Ｎに結合されていてもよく、
R2及びR3は夫々独立にＨ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール又はアルキルアミノであり、R2及びR3は同じか又は異なり、
R4はアルキル、アルコキシ、アリール又はアルキルアミノであり、
R5はホスフェート擬態であり、かつ
R6はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又はアリールであり、前記シクロアルキル、複素環又はアリールは必要によりアルコキシリンカー、-O-リンカー、アミノリンカー、低級アルキルリンカー、低級アルキルアミノリンカー、カルボニルリンカー、アミドリンカー、アミドアルキルリンカー、アルコキシカルボニルリンカー、カルボニルアルキルオキシリンカー、シクロアルキルリンカー又は複素環リンカーを介して隣接カルボニルに結合されていてもよい。
【００４５】
式(II)の化合物はS-配置の化合物であることが好ましい。
更に好ましい実施態様において、下記の定義の一つ以上が式(II)の化合物に関して適用される。
R1がアリール又は低級アルキルリンカーを介して隣接Ｎに結合されたアリールであり、
R2及びR3が夫々独立にＨ、ハロ又は低級アルキルであり、R2及びR3が同じか又は異なり、
R4が低級アルキルであり、
R5が
【００４６】
【化２０】
0004524039.tif 000012
【００４７】
、CH(COOH)2、CH2COOH、CHOHCOOH、CH(アルキル)COOH（好ましくは、CH(低級アルキル)COOH、更に好ましくは、CHCH3COOH）、C(アルキル)(アルキル)COOH（好ましくは、C(低級アルキル)(低級アルキル)COOH、更に好ましくは、C(CH3)2COOH）、CH(アリール)COOH、シクロアルキルCOOH（好ましくは、シクロプロピル又はシクロペンチルCOOH）、CH(シクロアルキル)COOH、CH(アルケニル)COOH、CH(アルキニル)COOH、CH(低級アルキル)(アルキニル)COOH、CH(アルコキシ)COOH、C(低級アルキル)(アルコキシ)COOH、CH(アルキルチオ)COOH、CH(低級アルキル)(アルキルチオ)COOH、CH2SO3H、CH(アルキル又はシクロアルキル)SO3H、C(低級アルキル)(低級アルキル)SO3H、シクロアルキルSO3H、CH2PO3H2、CH(アルキル又はシクロアルキル)PO3H2、C(低級アルキル)(低級アルキル)PO3H2、シクロアルキルPO3H2、CF2PO3H2、NOHCOCOOH及びNHCOCOOHからなる群から選ばれ、かつ
R6が複素環又はアリールであり、前記複素環又はアリールは必要によりアミノリンカー、低級アルキルリンカー、低級アルキルアミノリンカー、アミドリンカー又はアミドアルキルリンカーを介して隣接カルボニルに結合されていてもよい。
【００４８】
更に好ましい実施態様において、下記の定義の一つ以上が式(II)の化合物に関して適用される。
R1がベンジル又は低級アルコキシでパラ置換されたベンジルであり、
R2及びR3が独立にＨ及びハロから選ばれ、
R4がメチル又はエチルであり、
R5がC(CH3)2COOH、CF2PO3H2、NHCOCOOH、CH2SO3H及びCHOHCOOHからなる群から選ばれ、かつ
R6がフェニル；ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル（これは部分ハロゲン化又は完全ハロゲン化されていてもよい）からなる基でパラ置換されたフェニル；ナフチル又はベンゾイミダゾリルであり、前記フェニル、置換フェニル、ナフチル又はベンゾイミダゾリルは必要により低級アルキルリンカー、アミノリンカー又はアミド低級アルキルリンカーを介して隣接カルボニルに結合されていてもよい。式(II)-(V)の好ましい特定の化合物が表1-4に示される。これらの表中、変数R1-R5の結合の位置は最も左の位置であり、一方、R6について、結合の位置は最も右の位置である。表１に示された化合物のうちの二三のものはN-メチル化されている。N2-CH3は左のコア窒素（即ち、-CO-R6に直接結合された窒素）におけるメチル化を表す。N1-CH3は右のコア窒素（即ち、ピリドニル環に直接結合された窒素）のメチル化を表す。これらの化合物は、特にことわらない限り、S-配置のものである。
【００４９】
【表１】
0004524039.tif 000013
【００５０】
【表２】
0004524039.tif 000014
【００５１】
【表３】
0004524039.tif 000015
【００５２】
【表４】
0004524039.tif 000016
【００５３】
【表５】
0004524039.tif 000017
【００５４】
【表６】
0004524039.tif 000018
【００５５】
【表７】
0004524039.tif 000019
【００５６】
【表８】
0004524039.tif 000020
【００５７】
【表９】
0004524039.tif 000021
【００５８】
【表１０】
0004524039.tif 000022
【００５９】
【表１１】
0004524039.tif 000023
【００６０】
【表１２】
0004524039.tif 000024
【００６１】
【表１３】
0004524039.tif 000025
【００６２】
【表１４】
0004524039.tif 000026
【００６３】
【表１５】
0004524039.tif 000027
【００６４】
【表１６】
0004524039.tif 000028
【００６５】
【表１７】
0004524039.tif 000029
【００６６】
【表１８】
0004524039.tif 000030
【００６７】
【表１９】
0004524039.tif 000031
【００６８】
【表２０】
0004524039.tif 000032
【００６９】
【表２１】
0004524039.tif 000033
【００７０】
【表２２】
0004524039.tif 000034
【００７１】
【表２３】
0004524039.tif 000035
【００７２】
【表２４】
0004524039.tif 000036
【００７３】
【表２５】
0004524039.tif 000037
【００７４】
【表２６】
0004524039.tif 000038
【００７５】
【表２７】
0004524039.tif 000039
【００７６】
式（II）のより好ましい特定の化合物は、表１に示された化合物２、44、45、46、94、97-101、106-135、137-161、169、172-175、177-197、199-202及び213-240である。式（II）の最も好ましい特定の化合物は、表１に示された化合物２、44-46、94、97-99、106-114、117-120、122-127、130-133、150、158-159、161、169、172-174、180-181、184、216-220、222、224、227-230及び233-234である。
式（I）のさらなる化合物は、その特定の例が表２〜４に記載される、式（III）〜式（V）の化合物により表される。式（I）及び（II）の化合物の置換基の好ましい定義はまた、式（III）〜（V）の化合物にも当てはまる。
【００７７】
【表２８】
0004524039.tif 000040
【００７８】
本発明の化合物は下記の一般合成スキームにより調製することができる。これらのスキームの変更を行うことで、本発明の化合物のいずれかを製造することができる。このような変更は通常のことであり、かつ当業者には周知である。
一般に、本発明の化合物の合成は、修飾されたアミノ酸断片により、適当なヘテロ環式システムEを組合せている。Eのために使用されるヘテロ環は、直接購入するか、もしくは、市販のヘテロ環から容易に生成することができるかのいずれかである。下記は、様々な式(I)の化合物を生成するための合成スキームを示している：
【００７９】
【化２１】
0004524039.tif 000041
【００８０】
アミノ酸断片の合成
下記は、式(I)の化合物を生成する際に有用な式(VII)のアミノ酸断片の合成スキームを示す：
【００８１】
【化２２】
0004524039.tif 000042
【００８２】
（式中、環aは、シクロアルキル、アリール又はヘテロ環からなる群より選択され；
Aは、アルキル；アルケニル；アルキニル；アルコキシ；シクロアルキル；シクロアルケニル；ヘテロ環及びアリールからなる群より選択され；ここで、該シクロアルキル、ヘテロ環又はアリールは、任意に、 アルコキシ、-O-、アミノ、低級アルキル、低級アルキルアミノ、カルボニル、アミド、アミドアルキル、アルコキシカルボニル、カルボニルアルキルオキシ、シクロアルキル又はヘテロ環式リンカーを介して、 Q又はNに連結され；  Qは、結合、>C=O、>S(O)2及び>C=Sからなる群より選択され；
Bは、H、低級アルキル及び窒素保護基からなる群より選択され；
Gは、H、低級アルキル及び酸素保護基からなる群より選択され；
Rは、結合、又はアルキル、アリール、ヘテロ環もしくはシクロアルキルリンカーであり；
Cは、任意にOPGに共有結合した、生理的pHにおいて1個又は2個の負電荷をもつ酸性官能基である。）；
又は、それらの塩もしくはエステルである。
より好ましくは、式(VII)の化合物のA-Qは、アミノ保護基(NPG)を形成し、“a”はアリール、好ましくはフェニルであり、かつB、Gは両方とも水素であり、例えば下記アミノ酸断片の一般式である：
【００８３】
【化２３】
0004524039.tif 000043
【００８４】
より好ましくは、式(VII)のアミノ酸断片である（式中、Rは分枝したアルキルである。）；更により好ましくは、式(VII) のアミノ酸断片である（式中、Rは-CH2-(CH3)2でありかつCはカルボキシル基である。）。
2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4'-t-ブトキシカルボニルメチル)ベンゼンプロパン酸
【００８５】
【化２４】
0004524039.tif 000044
【００８６】
2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4'-トリフルオロメタンスルホニルオキシ)ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル
塩化メチレン(120 mL)及びトリエチルアミン(8.5 mL)を溶媒とする2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4'-ヒドロキシ)ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル(Wade, R.; Bergel, F.,  J. Chem. Soc. (C), pp. 592-5 (1967)) (18.9 g, 46.7 mmol)の0℃に冷却した攪拌溶液に、トリフリック無水物(triflic anhydride)(8.4 mL, 51 mmol)をゆっくり添加した。この混合物を、室温まで温め、1時間攪拌した。エーテルを添加し、かつ有機相を水、1N水酸化ナトリウム及びブラインで洗浄し、乾燥しかつろ過した。溶媒を蒸発し、2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4'-トリフルオロメタンスルホニルオキシ)ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル(24.7 g, 99%)を得た。
【００８７】
2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4'-アリル)ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル
DMF(120 mL)を溶媒とする2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4'-トリフルオロメタンスルホニルオキシ)ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル(24.7 g, 46.5 mmol)の溶液に、塩化リチウム(5.85 g)及びアリルトリブチルスズ(12.7 mL, 41 mmol)を添加した。この混合物を、真空下で2回脱気し、アルゴンで満たした。ビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)(0.65 g)を添加し、脱気を3回繰り返した。この混合物を攪拌し、かつ90℃で1.5時間加熱し、その後室温に冷却した。エーテルを添加し、有機相を水、フッ化カリウム水溶液及びブラインで洗浄し、かつ乾燥した(MgSO4)。溶媒を蒸発させ、その後シリカゲル上でクロマトグラフィー(15%酢酸エチル／ヘキサン)を行い、2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4'-アリル)ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル(13.5 g, 68%)を得た。
【００８８】
2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4'-カルボキシメチル)ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル
水(120 mL)及びジオキサン(350 mL)を溶媒とする2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4'-アリル)ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル(15.4 g, 35.9 mmol)、N-メチルモルホリン-N-オキシド(5.81 g)、及び四酸化オスミウム(4%水溶液、0.3 mL)の混合物を、室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物を酢酸エチル中に溶かし、水及びブラインで洗浄し、かつ乾燥した(MgSO4)。溶媒を蒸発し、粗ジオールを得た。THF(175 mL)及び水(150 mL)中の粗ジオール及び過ヨウ素酸ナトリウム(10 g)の混合物を、室温で15分間攪拌した。THFを蒸発させ、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過・蒸発し、粗2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4'-ホルミルメチル)ベンゼンプロパン酸ベンジルエステルを得、これは更に精製することなく使用した。
【００８９】
t-ブタノール(350 mL)中の 2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4'-ホルミルメチル)ベンゼンプロパン酸ベンジルエステルの攪拌溶液に、2-メチル-2-ブテン(100 mL)並びに、水(200 mL)を溶媒とするNaClO2(32.6 g)及びNaH2PO4・H2O (49.7 g)溶液を添加した。1.5時間後、t-ブタノールを減圧下で除去した。残留物を、炭酸水素ナトリウム水溶液に溶かし、エーテルで洗浄した。水相を酸性とし、かつ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを蒸発し、2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4'-カルボキシメチル)ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル(7.5 g, 16.8 mmol, 2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4'-アリル)ベンゼンプロパン酸ベンジルエステルの47%)を得た。
【００９０】
2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4'-t-ブトキシカルボニルメチル)ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル
耐圧瓶中の-78℃に冷却した塩化メチレン(75 mL)を溶媒とする2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4'-カルボキシメチル)ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル(7.5 g, 16.8 mmol)の溶液に、イソブチレン(75 mL)及び硫酸(0.5 mL)を添加した。耐圧瓶を密封し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を-78℃に冷却し、蓋を取り外し、混合物を攪拌しながら室温に戻した。この溶液を、水及びNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥しかつ濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(15%酢酸エチル／ヘキサン)、2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4'-t-ブトキシカルボニルメチル)ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル(4.0 g, 48%)を得た。
【００９１】
2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4'-t-ブトキシカルボニルメチル)ベンゼンプロパン酸
メタノール(16 mL)及び水(4 mL)を溶媒とする2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4'-t-ブトキシカルボニルメチル)ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル(1.1 g, 2.0 mmol)の攪拌溶液を、0℃に冷却し、水(1 mL)を溶媒とする水酸化リチウム水和物(0.168 g)の溶液を添加した。0℃で30分間及び室温で1.5時間放置した後、この混合物をろ過し、減圧下でメタノールを除去した。残留物を水で希釈し、0℃に冷却し、かつ1N H2SO4を滴下し、pH3に調節した。沈殿した固形物をろ過により収集し、水で洗浄し、乾燥し、2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4'-t-ブトキシカルボニルメチル)ベンゼンプロパン酸(0.85 g, 100%)を得た。
2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-2"-トリメチルシリルエチルオキシ)エチル]ベンゼンプロパン酸
【００９２】
【化２５】
0004524039.tif 000045
【００９３】
2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-2"-トリメチルシリルエチルオキシ)エチル]ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル
THF(50 mL)を溶媒とする2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4'-t-ブトキシカルボニルメチル)ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル(3.01 g, 5.97 mmol)の攪拌溶液を-78℃に冷却し、ビス(トリメチルシリル)ナトリウムアミド(THF中1M, 13.1 mL)を添加した。30分後、TMSCH2CH2OCH2Cl (1.27 mL, 7.17 mmol)を添加した。混合物を1時間攪拌し、飽和塩化アンモニウムで反応停止し、かつ室温まで温めた。溶媒を蒸発させ、かつ残留物を酢酸エチルに溶かした。有機相を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、かつ蒸発した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(酢酸エチル／ヘキサン1/9)、2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-2"-トリメチルシリルエチルオキシ)エチル]ベンゼンプロパンベンジルエステル(2.87 g, 4.5 mmol, 75%)を得た。
【００９４】
2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-2"-トリメチルシリルエチルオキシ)エチル]ベンゼンプロパン酸
THF(30 mL)及び水(4 mL)を溶媒とする2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-2"-トリメチルシリルエチルオキシ)エチル]ベンゼンプロパンベンジルエステル(1.18 g, 1.86 mmol)及び水酸化リチウム水和物(0.098 g, 2.32 mmol)の混合物を、室温で2日間攪拌した。混合物を濃縮し、1M HCl (2.5 mL)で希釈し、かつ酢酸エチルで抽出した。有機相を、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、蒸発した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(塩化メチレン／メタノール／酢酸 95/5/0.05)、2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-2"-トリメチルシリルエチルオキシ)エチル]ベンゼンプロパン酸(0.93 g, 1.69 mmol, 91%)を得た。
2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸
【００９５】
【化２６】
0004524039.tif 000046
【００９６】
2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4'-t-ブトキシカルボニルメチル)ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル
トルエン(120 mL)を溶媒とする2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[(4'-カルボキシメチル)ベンゼン]プロパン酸ベンジルエステル(J. W. Tilleyら、J. Org. Chem.、55:906-10(1990)) (6.67 g, 16.2 mmol)及びジメチルホルムアミドジ-t-ブチルアセタール(19.4 mL, 80.9 mmol)の混合物を、窒素下で85℃で2時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥・ろ過し、かつ蒸発した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(15%酢酸エチル／ヘキサン)、2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4'-t-ブトキシカルボニルメチル)ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル(3.77 g, 50%)を得た。
【００９７】
2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル
THF(20 mL)を溶媒とする2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(t-ブトキシカルボニルメチル)ベンゼン]プロパン酸ベンジルエステル(3.77 g, 8.06 mmol)の冷却した(-78℃)溶液を、ビス(トリメチルシリル)カリウムアミド(THF中0.8 M, 21.2 mL, 16.9 mmol)の攪拌溶液に、-78℃で、25分間カニューレで注入した(cannulate)。30分後、-78℃で、ヨードメタン(0.75 mL, 12 mmol)を添加した。1時間45分、-78℃で放置した後、この混合物を、冷10%クエン酸(300 mL)に注ぎ込んだ。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を、水性Na2S2O3、飽和NaHCO3、及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し濃縮した。残留物を更に2回同じアルキル化条件に晒し、第二のメチル基を導入した。シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル(3.36 g, 6.78 mmol, 84 %)を得た。
【００９８】
2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸
エタノール(125 mL)を溶媒とする2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシオキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル(3.92 g, 7.91 mmol)、10% Pd/C (1.25 g)及びシクロヘキサン(8.01 mL, 79 mmol)の混合物を、70〜75℃で15分間加熱した。混合物を冷却し、ろ過した。溶媒を蒸発し、2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸(3.20 g, 99%)を得た。
2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-ベンジルオキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸
【００９９】
【化２７】
0004524039.tif 000047
【０１００】
2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4'-ベンジルオキシカルボニルメチル)ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル
アセトニトリル(150 mL)を溶媒とする2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4'-カルボキシメチル)ベンゼン]プロパン酸ベンジルエステル(7.6 g, 18.4 mmol)の攪拌溶液を、0℃に冷却し、窒素下で、DBU (3.03 mL, 20.3 mmol)及び臭化ベンジル(2.41 mL, 20.3 mmol)を添加した。冷却浴を取り外し、混合物を室温で5時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥・ろ過し、かつ蒸発した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー(10%から20%の酢酸エチル／ヘキサン)を行い、2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4'-ベンジルオキシカルボニルメチル)ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル(9.7 g, 100%)を得た。
【０１０１】
2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-ベンジルオキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル
THF(48 mL)中の2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(ベンジルオキシカルボニルメチル)ベンゼン]プロパン酸ベンジルエステル(7.20 g, 14.3 mmol)の冷溶液(-78℃)を、ビス(トリメチルシリル)カリウムアミド(THF中0.8M, 37.5 mL, 30.0 mmol) の攪拌溶液に-78℃でカニューレで注入した。30分間-78℃で放置した後、ヨードメタン(1.3 mL, 21 mmol)を添加した。1時間45分-78℃で放置した後、混合物を、 10%クエン酸(300 mL)に注ぎ込んだ。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を、10 % Na2S2O3、飽和NaHCO3、水及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、ろ過し濃縮した。残留物を、第二のメチル基を導入するために、同じ反応条件に晒した。シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い(10%から15%酢酸エチル／ヘキサン)、2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-ベンジルオキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル(6.10 g, 11.5 mmol, 80 %)を得た。
【０１０２】
2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-ベンジルオキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸
メタノール(125 mL)及びTHF(230 mL)を溶媒とする2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-ベンジルオキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル(5.39 g, 10.2 mmol)の0℃の攪拌溶液に、水(125 mL)を溶媒とする水酸化リチウム(0.86 g, 20.4 mmol)の冷溶液を添加した。0℃で2.5時間放置した後、混合物を水(250 mL)で希釈し、エーテルで3回洗浄した。水相を10%クエン酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し濃縮し、2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-ベンジルオキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸(4.13 g, 9.36 mmol, 92 %)を得た。
2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-トリメチルシリルエチルオキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸
【０１０３】
【化２８】
0004524039.tif 000048
【０１０４】
2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4'-トリメチルシリルエチルオキシカルボニルメチル)ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル
塩化メチレン(3 mL)を溶媒とする2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージド(2.02 g, 7.89 mmol)の攪拌懸濁液に、塩化メチレン(12 mL)中の2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4'-カルボキシメチル)ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル(2.17 g, 5.26 mmol)、2-トリメチルシリルエタノール(1.13 mL, 7.89 mmol)、及びトリエチルアミン(2.27 mL, 16.3 mmol)を添加した。10時間後、水及び酢酸エチルを添加し、有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、かつ蒸発した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い(5%酢酸エチル／ヘキサン)、2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4'-トリメチルシリルエチルオキシカルボニルメチル)ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル(2.72 g, 100%)を得た。
【０１０５】
2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-トリメチルシリルエチルオキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパンベンジルエステル
THF(40 mL)を溶媒とする2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4'-トリメチルシリルエチルオキシカルボニルメチル)ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル(4.29 g, 8.8 mmol)の攪拌溶液を-78℃に冷却し、ビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(THF中1M, 19.2 mL, 19 mmol)を添加した。45分後、ヨードメタン(1.04 mL, 18 mmol)を添加し、更に1.5時間攪拌を継続した。酢酸(5 mL)を添加し、混合物を室温まで温めた。エーテル(500 mL)を添加し、有機相を、10%クエン酸、10% NaHCO3、 1M NaOH、及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残留物を、第二のメチル基を導入するためのベースとしてビス(トリメチルシリル)カリウムアミドを使用した以外は、同じ条件に晒した。黄色油状の2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-トリメチルシリルエチルオキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパンベンジルエステルを得た(2.0 g, 69%)。
【０１０６】
2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-トリメチルシリルエチルオキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸
エタノール(10 mL) を溶媒とする2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-トリメチルシリルエチルオキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパン ベンジルエステル(0.823 g, 1.52 mmol)及び10% Pd/C (0.082 g)の混合物を、1気圧で1時間水素添加した。触媒をろ過により取り除き、溶媒を蒸発させ、無色油状の2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-トリメチルシリルエチルオキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸を得た(0.65 g, 96%)。
2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-(R,S)-トリメチルシリルエチルオキシカルボニル)エチル]ベンゼンプロパン酸
【０１０７】
【化２９】
0004524039.tif 000049
【０１０８】
2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-(R,S)-トリメチルシリルエチルオキシカルボニル)エチル]ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル
THF(40 mL)を溶媒とする2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4'-トリメチルシリルエチルオキシカルボニルメチル)ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル(4.29 g, 8.8 mmol)の攪拌溶液を-78℃に冷却し、ビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(THF中1M, 19.2 mL, 19.2 mmol)溶液を添加した。45分後、ヨードメタン(1.04 mL, 18 mmol)を添加し、攪拌を1.5時間継続した。酢酸(5 mL)を添加し、混合物を室温まで温め、エーテル(500 mL)を添加した。この溶液を10%クエン酸、10% NaHCO3、1M NaOH及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-(R,S)-トリメチルシリルエチルオキシカルボニル)エチル]ベンゼンプロパン酸ベンジルエステルを得た(4.35 g, 98%)。
【０１０９】
2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-(R,S)-トリメチルシリルエチルオキシカルボニル)エチル]ベンゼンプロパン酸への転化を、2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-トリメチルシリルエチルオキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパンベンジルエステルの脱保護について先に記したような方法で行った。
2-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル)シクロペンチル]ベンゼンプロパン酸
【０１１０】
【化３０】
0004524039.tif 000050
【０１１１】
1-(4-メチルフェニル)シクロペンタンカルボン酸-t-ブチルエステル
ジクロロメタン(50 mL)を溶媒とする1-(4-メチルフェニル)シクロペンタンカルボン酸(3.00 g, 14.7 mmol)の懸濁液に0℃で、塩化オキサリル(1.54 mL, 17.4 mmol)及びDMF(2滴)を添加した。この混合物を、0℃で1時間、及び室温で2時間攪拌した。この溶液を濃縮し、THF(40 mL)に希釈し、かつ0℃に冷却した。THF (20 mL)を溶媒とするカリウム-t-ブトキシド(1.80 g, 16.2 mmol)を緩徐に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。追加のカリウム-t-ブトキシド(0.660 g, 5.88 mmol)を添加した。20分後、溶液を乾固するまで濃縮し、酢酸エチルに溶かした。この有機相を、10%クエン酸、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、かつ濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル／ヘキサン)により、1-(4-メチルフェニル)シクロペンタンカルボン酸-t-ブチルエステル(3.27 g, 87%)を得た。
【０１１２】
1-(4-ブロモメチルフェニル)シクロペンタンカルボン酸-t-ブチルエステル
CCl4(80 mL) を溶媒とする1-(4-メチルフェニル)シクロペンタンカルボン酸-t-ブチルエステル(2.00 g, 7.68 mmol)の溶液に、N-ブロモスクシンイミド(1.37 g, 7.68 mmol)及び過酸化ベンゾイル(0.050 g)を添加した。この混合物を、加熱還流し、かつサンランプ(sun lamp) (250 W)を用いて還流温度で2時間維持した。更にN-ブロモスクシンイミド(0.34 g, 1.9 mmol)を添加し、20分後にこの溶液を40 mLに濃縮した。ろ過により白色沈殿を取り除いた。ろ液を濃縮し、黄色油状の1-(4-ブロモメチルフェニル)シクロペンタンカルボン酸-t-ブチルエステル(2.9 g, 100%)を得、これを更に精製することなく使用した。
【０１１３】
2-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"--t-ブトキシカルボニル)シクロペンチル]ベンゼンプロパン酸エチルエステル
THF(12 mL)を溶媒とする1-(4-ブロモメチルフェニル)シクロペンタンカルボン-t-ブチルエステル(1.00 g, 2.95 mmol)及びN-(ジフェニルメチレン)グリシンエチルエステル(0.788 g, 2.95 mmol)の0℃の攪拌溶液に、ビス(トリメチルシリル)ナトリウムアミド(THF中1M, 3.54 mL, 3.54 mmol)を10分間かけて添加した。40分後、この混合物をろ過し濃縮した。残留物を、酢酸エチルに溶解し、10%クエン酸、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、かつ乾燥した(MgSO4)。溶媒を蒸発させ、2-(R,S)-ジフェニルメチレンアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル)シクロペンチル]ベンゼンプロパン酸エチルエステルを得、これをメタノール(6 mL)、水(3 mL)及び酢酸(3 mL)中で2時間攪拌することによって加水分解した。混合物を、炭酸ナトリウムによりアルカリ性とし、かつクロロギ酸ベンジル(0.422 mL, 2.95 mmol)を添加した。1時間後、水及び酢酸エチルを添加した。有機相を、10%クエン酸、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、かつ濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(20%酢酸エチル／ヘキサン)により、2-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル)シクロペンチル]ベンゼンプロパン酸エチルエステル(0.475g, 0.958mmol, 1-(4-ブロモメチルフェニル)シクロペンタンカルボン酸-t-ブチルエステルの32%)を得た。
【０１１４】
2-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル)シクロペンチル]ベンゼンプロパン酸
THF(3 mL)を溶媒とする2-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル)シクロペンチル]ベンゼンプロパン酸エチルエステル(0.475 g, 0.96 mmol)及び水性LiOH (1M, 1.44 mL)の混合物を、2時間攪拌した。水性HCl(1M, 2 mL)を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、かつ濃縮し、2-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル)シクロペンチル]ベンゼンプロパン酸 (0.430 g, 96%)を得た。
2-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸
【０１１５】
【化３１】
0004524039.tif 000051
【０１１６】
t-ブチル4-メチルフェニル酢酸エステル
無水アセトン浴上で冷却した耐圧フラスコ中の塩化メチレン(100 mL)中の4-メチルフェニル酢酸(20.6 g, 137 mmol)の攪拌溶液に、イソブテン(190 mL)を添加し、次に濃硫酸(2.5 mL)を添加した。36時間後、混合物を冷却し(ドライアイス／アセトン浴)、かつイソブテンを窒素の緩徐な掃流の中で除去した。残留物を、10% NaHCO3で処理し、塩化メチレン(3x100mL)で抽出した。一緒にした塩化メチレン抽出物を、10% NaHCO3 及びブラインで洗浄し、かつ乾燥した(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、無色油状のt-ブチル4-メチルフェニル酢酸エステル(25 g, 90%)を得た。
【０１１７】
t-ブチル2-(4-メチルフェニル)-2,2-ジメチル酢酸エステル
THF(150 mL)を溶媒とするカリウム-t-ブトキシド(THF中1M, 100 mL)の攪拌溶液をアルゴン下で0℃に冷却し、THF (50 mL)を溶媒とするt-ブチル4-メチルフェニル酢酸エステル(19.3 g, 93.5 mmol)を添加した。30分後、THF (10 mL)を溶媒とするヨードメタン(7 mL)を、15分かけて添加し、かつ混合物を45分間攪拌した。追加のカリウム-t-ブトキシド(THF中1M, 120 mL)を添加し、引き続き1時間後にTHF (25 ml)を溶媒とするヨードメタン(8 mL)を添加した。この混合物を、一晩室温で温め、溶媒を蒸発させた。残留物を1N 硫酸(250 mL)に溶かし、かつエーテル(3x100 mL)で抽出した。一緒にした有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、かつ蒸発させ、明黄色油状物としてt-ブチル2-(4-メチルフェニル)-2,2-ジメチル酢酸エステル(19.4 g, 83 mmol, 89%)を得た。
【０１１８】
t-ブチル 2-(4-ブロモメチルフェニル)-2,2-ジメチル酢酸エステル
四塩化炭素(350 mL) を溶媒とするt-ブチル2-(4-メチルフェニル)-2,2-ジメチル酢酸エステル(19.4 g, 83 mmol)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(16.2 g, 92 mmol)及び過酸化ベンゾイル(0.5 g)を添加した。この混合物を、還流温度で1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、沈殿をろ過により取り除いた。ろ液を、10% NaHCO3及びブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、かつ蒸発させ、明黄色油状のt-ブチル2-(4-ブロモメチルフェニル)-2,2-ジメチル酢酸エステル(26.4 g, 100%)を得た。
【０１１９】
2-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸エチルエステル
氷上で冷却したTHF(60 mL)を溶媒とするt-ブチル 2-(4-ブロモメチルフェニル)-2,2-ジメチル酢酸エステル(6.3 g, 20 mmol)溶液に、N-(ジフェニルメチレン)グリシンエチルエステル(5.6 g, 21 mmol)を添加した。10分後、ビス(トリメチルシリル)ナトリウムアミド(THF中2M, 11 mL) を一度に添加した。混合物を、0℃で1時間攪拌した。沈殿した固形物を除去し、かつ溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸(20 mL)、水(20 mL)及びメタノール(40 mL)に溶かし、室温で3時間攪拌した。メタノールを蒸発させ、その水相を、1/1のヘキサン／エーテルで洗浄した(2x50 mL)。一緒にした有機相を、水で抽出し(2x25 mL)、一緒にした水相を氷上で冷却した。pHを炭酸ナトリウムを用いて、ほぼpH 7に調節した。ジオキサン(60 mL)を添加し、引き続きクロロギ酸ベンジル(3.6 mL, 25 mmol)を添加した。この混合物を氷上で1時間攪拌し、水(100 mL)で希釈し、1N硫酸でpH3まで酸性とし、かつ酢酸エチルで抽出した(3x100 mL)。一緒にした酢酸エチル抽出液を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、かつ蒸発させ、明黄色油状の粗2-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸エチルエステル(9.4 g)を得た。この反応を、t-ブチル2-(4'-ブロモメチルフェニル)-2,2-ジメチル酢酸エステル20g (63.6 mmol)で繰り返し、別の2-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸エチルエステル(30 g)を得た。これら2種のバッチを一緒にし、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し(ヘキサン／酢酸エチル 9/1)、無色油状の2-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸エチルエステルを得た(23.7g, 50.6 mmol, t-ブチル2-(4-ブロモメチル)フェニル-2,2-ジメチル酢酸エステルの54%)。
【０１２０】
2-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸を、先に記した2-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル)シクロペンチル]ベンゼンプロパン酸の合成に類似した方法により、2-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸エチルエステルの水酸化リチウムによる加水分解により得た。
2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル)シクロプロピル]ベンゼンプロパン酸
【０１２１】
【化３２】
0004524039.tif 000052
【０１２２】
1-(4-ヨウ化フェニル)シクロプロパン-1-カルボン酸
酢酸(70 mL)を溶媒とする1-フェニルシクロプロパンカルボン酸(16.5 g, 101 mmol)、ヨウ化ナトリウム(5.04 g)及び濃硫酸(1 mL)の混合物を攪拌し、かつ70℃で2日間加熱した。追加のヨウ化ナトリウム(1.88 g)及び硫酸(1 mL)を添加し、かつ1日攪拌を継続した。酢酸を蒸発させ、残留物を、酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥・ろ過し、かつ蒸発させた。固形の残留物を、メタノール／水で再結晶し、1-(4-ヨウ化フェニル)シクロプロパン-1-カルボン酸(7.98 g, 27 mmol, 27%)を得た。
【０１２３】
t-ブチル1-(4-ヨウ化フェニル)シクロプロパン-1-カルボン酸エステル
DMF(0.25 mL)を含有する塩化メチレン(200 mL)を溶媒とする1-(4-ヨウ化フェニル)シクロプロパン-1-カルボン酸(7.98 g, 27 mmol)の溶液に、塩化オキサリル(3.2 mL)を30分かけて滴下した。混合物を1時間攪拌し、かつ溶媒を減圧除去した。残留物をTHF(100 mL)に溶かし、カリウム-t-ブトキシド(THF中1M, 35 mL)を添加した。30分後、この混合物をヘキサンで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、ろ過しかつ蒸発させた。固形残留物を、メタノールで再結晶し、t-ブチル1-(4-ヨウ化フェニル)シクロプロパン-1-カルボン酸エステル(5.74 g, 16.6 mmol, 62%)を得た。
【０１２４】
2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル)シクロプロピル]ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル
ジブロモエタン(0.02 mL)を加えたTHF中の亜鉛(0.874 g)の懸濁液を、アルゴン下で40℃で40分間音波処理した。N-Boc-ヨード-L-アラニンベンジルエステル(4.20 g, 10.4 mmol)及びジメチルアセトアミド(5 mL)を添加し、かつこの混合物を55℃で1時間加熱した。ジメチルアセトアミド(10 mL)を溶媒とするt-ブチル1-(4-ヨウ化フェニル)シクロプロパン-1-カルボン酸エステル(3.26 g, 9.48 mmol)を添加し、引き続きトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.33 g)及びトリ-o-トルイルホスフィン(0.398 g)を添加した。アルゴン下で16時間加熱した。この混合物を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥・ろ過しかつ蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(塩化メチレン／ヘキサン 1/3から塩化メチレン／酢酸エチル 95/5)、2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル)シクロプロピル]ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル(3.15 g, 6.36 mmol, 67%)を得た。
【０１２５】
2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル)シクロプロピル]ベンゼンプロパン酸
THF(10 mL)及び水(5 mL)の中の2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル)シクロプロピル]ベンゼン]プロパン酸ベンジルエステル(3.92 g, 7.92 mmol)及び水酸化リチウム水和物(0.60 g)の混合物を、室温で16時間攪拌した。混合物を、硫酸水素カリウム(2N)で酸性とし、かつ酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を分離し、乾燥・ろ過しかつ蒸発させた。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い(塩化メチレン／ヘキサンから塩化メチレン／酢酸エチル)行い、放置していると結晶化するような油状物として2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル)シクロプロピル]ベンゼンプロパン酸(2.13 g, 5.25 mmol, 66%)を得た。
2-(R,S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸
【０１２６】
【化３３】
0004524039.tif 000053
【０１２７】
(1'-エトキシカルボニル-1'-メチル)エチルベンゼン
アルゴン下でTHF(1000 mL)を溶媒とする酢酸エチルフェニル(32.8 g, 200 mmol)溶液に、ビストリメチルシリルナトリウムアミド(THF中2M, 100 mL)を添加した。45分後、ヨウ化メチル(13 mL)を15分かけて添加し、かつ混合物を室温で30分間攪拌した。更にビストリメチルシリルナトリウムアミド(THF中2M, 100 mL)を添加し、その30分後、ヨウ化メチル(14 mL)を添加した。30分後、混合物をヘキサンで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過しかつ蒸発させて、(1'-エトキシカルボニル-1'-メチル)エチルベンゼン(28.0 g, 146 mmol, 73%)を得た。
【０１２８】
4-ヨード-(1'-カルボキシ-1'-メチル)エチルベンゼン
酢酸(200 mL) 中の(1'-エトキシカルボニル-1'-メチル)エチルベンゼン(28.0 g, 146 mmol)、ヨウ素(24.7 g)、ヨウ素酸ナトリウム(7.1 g)及び濃硫酸(4 mL)の混合物を攪拌し、55℃で90時間加熱した。溶媒を蒸発させ、かつ残留物を水とヘキサンの間で分配した。有機相を、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、ろ過し、かつ蒸発させた。残留物をエタノール(200 mL)及び水(100 mL)に溶かし、かつ水酸化カリウム(20 g)を添加した。混合物を、還流下で5時間加熱し、室温まで冷却した。混合物をヘキサンで洗浄した。水相は、濃塩酸で酸性とし、かつヘキサンで抽出した。有機相を乾燥し、ろ過し、かつ蒸発させ、固形物として4-ヨード-(1'-カルボキシ-1'-メチル)エチルベンゼン(19.6 g, 67 mmol, 46%)を得た。
【０１２９】
4-ヨード-(1'-t-ブトキシカルボニル-1'-メチル)エチルベンゼン
塩化メチレン(150 mL)を溶媒とする4-ヨード-(1'-カルボキシ-1'-メチル)エチルベンゼン(18.7 g, 64.3 mmol)の溶液に、ジメチルホルムアミド(0.5 mL)、次に塩化オキサリル(10 mL)を滴下した。1時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をTHF(100 mL)に溶かし、氷上で冷却した。カリウム-t-ブトキシド(THF中1M, 75 mL)を20分かけて添加した。混合物をヘキサンで希釈し、水で洗浄し、乾燥・ろ過し、かつ蒸発させた。残留物を、メタノール／水で砕き、固形物として4-ヨード-(1'-t-ブトキシカルボニル-1'-メチル)エチルベンゼン(18.1 g, 52.1 mmol, 81%)を得た。
【０１３０】
2-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロペン酸ベンジルエステル
ジメチルホルムアミド(100 mL) を溶媒とするベンジル(2-t-ブトキシカルボニルアミノ)アクリレート(8.00 g, 27.9 mmol)、4-ヨード-(1'-t-ブトキシカルボニル-1'-メチル)エチルベンゼン(7.03 g, 20.3 mmol)、炭酸水素ナトリウム(4.03 g)、テトラブチルアンモニウムクロリド水和物(6.47 g)及び酢酸パラジウム(0.41 g)の混合物を脱気し、かつアルゴンで3回覆った。この混合物をアルゴン下で80℃で5時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル／ヘキサンで希釈し、かつ水で洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過しかつ蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(酢酸エチル／ヘキサン98/2から9/1)、ヘキサンで粉砕時に固化される油状物として2-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロペン酸ベンジルエステル(7.24 g, 14.6 mmol, 72%)を得た。
【０１３１】
2-(R, S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸
エタノール(75 mL)中の2-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロペン酸ベンジルエステル(7.39 g, 14.9 mmol)及び10% Pd/C(0.202 g)の混合物を、Parr装置において45 psi(3.2x105Pa)で26時間水素添加した。この触媒をろ過により取り除き、かつ溶媒を蒸発させた。残留物をヘキサンで結晶化し、2-(R, S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸(4.67 g, 11.5 mmol, 77%)を得た。
2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-ヒドロキシ-1"-メトキシカルボニル)メチル]ベンゼンプロパン酸
【０１３２】
【化３４】
0004524039.tif 000054
【０１３３】
2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-ヒドロキシ-1"-メトキシカルボニル)メチル]ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル
無水THF(15 mL)を溶媒とする2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4'-メトキシカルボニルメチル)ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル(1.28 g, 3.0 mmol)の攪拌溶液を、アルゴン下で-78℃に冷却し、かつビス(トリメチルシリル)カリウムアミド(THF中0.81M, 9.3 mL, 7.5 mmol)の冷却した溶液(-78℃)を添加した。45分後、THF(15 mL)を溶媒とするN-フェニルスルホニルフェニルオキサジリジン(1.18 g, 4.5 mmol)を-78℃に冷却したものを添加し、かつ混合物を40分間-78℃で攪拌した。反応を、飽和NH4Cl (10 mL)で停止し、かつ混合物をエーテル及び酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を、飽和NH4Cl、5% NaHCO3、0.5N HCl及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、かつ蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(ヘキサン／酢酸エチル 4/1)、2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-ヒドロキシ-1"-メトキシカルボニル)メチル]ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル(1.02 g, 77%)を得た。
【０１３４】
2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-ヒドロキシ-1"-メトキシカルボニル)メチル]ベンゼンプロパン酸
エタノール(10 mL) を溶媒とする2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-ヒドロキシ-1"-メトキシカルボニル)メチル]ベンゼンプロパン酸ベンジルエステル(0.330 g, 0.744 mmol)及び5% Pd/C (0.050 g)の混合物を、1気圧で30分間水素添加した。この触媒をろ過により取り除き、かつ溶媒を蒸発させ、2-(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-[4'-(1"-ヒドロキシ-1"-メトキシカルボニル)メチル]ベンゼンプロパン酸を得た。
2-(R,S)-(N-メチル-N-ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸
【０１３５】
【化３５】
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【０１３６】
THF(20 mL)を溶媒とする2-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸(0.53 g, 1.2 mmol)の溶液を0℃に冷却し、ヨードメタン(0.60 mL, 9.6 mmol)を添加し、その後水素化ナトリウム(油中60%, 0.145 g, 3.6 mmol)を添加した。混合物を室温まで戻し、かつ25時間攪拌した。酢酸エチル及び水を添加し、かつ溶媒を蒸発させた。残留物を、水とエーテルの間で分配し、有機相を飽和NaHCO3で抽出した。一緒にした水相を、6N HClでpH 2まで酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、かつ蒸発させ、油状の2-(R,S)-(N-メチル-N-ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-[4'-(1"-t-ブトキシカルボニル-1"-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸(0.50 g, 91%)を得た。
2-(S)-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(4", 5"-ジ-t-ブトキシカルボニルトリアゾリル)]ベンゼンプロパン酸
【０１３７】
【化３６】
0004524039.tif 000056
【０１３８】
2-(S)-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ-3-(4'-アミノベンゼン)プロパン酸
酢酸(300 mL) 中で2-(S)-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ-3-(4'-ニトロベンゼン)プロパン酸(6.00 g, 13.9 mmol)を加熱溶解し、10% Pd/C (0.18 g)を添加した。混合物を、Parr装置において35 psi(2.5x105Pa)で4時間水素添加した。この触媒をろ過により取り除き、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルで砕き、2-(S)-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ-3-(4'-アミノベンゼン)プロパン酸(3.99 g, 9.93 mmol, 71%)を得た。
【０１３９】
2-(S)-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ-3-(4'-アジドベンゼン)プロパン酸
水(200 mL)及び濃HCl(3 mL)の混合物中の2-(S)-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ-3-(4'-アミノベンゼン)プロパン酸(4.02 g, 10.0 mmol)の懸濁液を、5℃に冷却し、水(5 mL)を溶媒とする亜硝酸ナトリウム(0.71 g)の溶液を添加した。混合物を、5〜10℃で4時間攪拌した。水(5 mL)を溶媒とするアジ化ナトリウム(0.71 g)を添加し、かつ混合物を室温に戻した。90分後、沈殿をろ過により収集し、風乾し、2-(S)-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ-3-(4'-アジドベンゼン)プロパン酸(4.02 g, 9.4 mmol, 94%)を得た。
【０１４０】
2-(S)-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(4",5"-ジ-t-ブトキシカルボニルトリアゾリル)]ベンゼンプロパン酸
ジオキサン(15 mL)を溶媒とする2-(S)-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ-3-(4'-アジドベンゼン)プロパン酸(3.25 g, 7.59 mmol)及びジ-t-ブチルアセチレンジカルボン酸エステル(1.75 g, 7.74 mmol)の混合物を、80〜90℃で24時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上で分画し(クロロホルム／ヘキサン／エタノール／酢酸 1/1/0.01/0.01からクロロホルム／エタノール／酢酸 1/0.01/0.01勾配)、2-(S)-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(4", 5"-ジ-t-ブトキシカルボニルトリアゾリル)]ベンゼンプロパン酸(2.56 g, 3.91 mmol, 51%)を得た。
2-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-エチルオキシスルホニル-1"-メチル)エチル ]ベンゼン]プロパン酸
【０１４１】
【化３７】
0004524039.tif 000057
【０１４２】
4-メチルフェニルメタンスルホン酸ナトリウム塩
水(60 mL) 中の亜硫酸ナトリウム(14.3 g, 113 mmol)の溶液に、4-塩化メチルベンジル(15.0 mL, 113 mmol)を添加した。混合物を還流下で12時間攪拌し、室温まで冷却した。沈殿をろ過により収集し、水及びエーテルで洗浄し、4-メチルフェニルメタンスルホン酸ナトリウム塩(12.5 g, 60 mmol, 53%)を得た。
【０１４３】
エチル4-メチルフェニルメタンスルホネート
氷で冷却したオーバーヘッドスターラー(overhead stirrer)を装着したフラスコ中で4-メチルフェニルメタンスルホン酸ナトリウム塩(9.22 g, 44.3 mmol)に、五塩化リン(9.22 g, 44.3 mmol)及びオキシ塩化リン(1.5 mL)を添加した。この混合物を0℃で2時間攪拌し、室温とした。オキシ塩化リンを真空下で除去し、残留物を-10℃に冷却した。エタノール(13 mL)を添加し、引き続きピリジン(18 mL)を、2時間かけてゆっくり添加した。混合物を一晩冷凍庫に放置し、その後室温に戻した。塩化メチレンを添加し、混合物を、1N HCl及びブラインで洗浄し、かつ乾燥した(K2CO3)。溶媒を蒸発させた後、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(15% 酢酸エチル／ヘキサン)、エチル4-メチルフェニルメタンスルホネート(3.13 g, 14.6 mmol, 33%)を得た。
【０１４４】
エチル1-メチル-1-(4-メチルフェニル)エタンスルホネート
THF(3.5 mL)中のブチルリチウム(ヘキサン中2.5M, 2.94 mL)の溶液を-60℃に冷却し、THF(5 mL)を溶媒とするエチル4-メチルフェニルメタンスルホネート(1.05 g, 4.91 mmol)を添加した。15分後、ヨードメタン(0.61 mL, 9.8 mmol)を添加し、混合物を-50〜-30℃で1時間攪拌した。混合物を-60℃に再度冷却し、更にブチルリチウム(2.94 mL)及びヨードメタン(0.61 mL)を添加した。反応を、塩化アンモニウム水溶液で停止し、エーテルで抽出した。有機相を乾燥し(K2CO3)、ろ過し、蒸発させた。シリカゲル上で残留物をクロマトグラフィーにかけ(15% 酢酸エチル／ヘキサン)、エチル1-メチル-1-(4-メチルフェニル)エタンスルホネート(0.917 g, 3.79 mmol, 77%)を得た。
【０１４５】
エチル1-メチル-1-(4-ブロモメチルフェニル)エタンスルホネート
四塩化炭素(8 mL)中のエチル1-メチル-1-(4-メチルフェニル)エタンスルホネート(0.458 g, 1.89 mmol)の溶液に、N-ブロモスクシンイミド(0.370 g, 2.08 mmol)及び塩化ベンゾイル(0.009 g)を添加した。混合物を、還流下で1.5時間加熱し、室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥・ろ過しかつ蒸発させ、粗エチル1-メチル-1-(4-ブロモメチルフェニル)エタンスルホネート(0.64 g, 100%)を得、これを直接次の反応に使用した。
【０１４６】
2-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-エチルオキシスルホニル-1"-メチル)エチル ]ベンゼン]プロパン酸
THF(6.5 mL)を溶媒とするエチル1-メチル-1-(4-ブロモメチルフェニル)エタンスルホン酸エステル(0.64 g, 1.89 mol)及びN-ジフェニルメチレングリシン-t-ブチルエステル(0.586 g, 1.98 mmol)の溶液を氷上で冷却し、ビス(トリメチルシリル)ナトリウムアミド(THF中2M, 1.04 mL)を添加した。30分後、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸(2 mL)、水(2 mL)及びメタノール(4 mL)に溶かし、室温で4時間攪拌した。メタノールを蒸発させ、水を添加し、かつ混合物をヘキサン／エーテル1/1で洗浄した(2x20 mL)。有機相を水で洗浄した。一緒にした水相を、氷上で冷却し、炭酸水素ナトリウムでpH 7に調節した。ジオキサンを添加し、次にクロロギ酸ベンジル(0.38 mL, 2.65 mmol)を添加し、この混合物を、室温になるように一晩攪拌した。水を添加し、1N H2SO4で混合物がpH 3の酸性とした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、ろ過しかつ蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(10%から20%の酢酸エチル／ヘキサン)、粗2-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-エチルオキシスルホニル-1"-メチル)エチル]ベンゼン]プロパン酸-t-ブチルエステル(0.645 g, 68%)を得た。この粗エステルの塩化メチレン(9 mL)を溶媒とする溶液を氷上で冷却し、トリフルオロ酢酸(1.5 mL)を添加した。混合物を4時間攪拌し、室温まで温めた。反応を、冷炭酸水素ナトリウム水溶液により停止し、塩化メチレンで抽出した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(塩化メチレンから10%メタノール／塩化メチレン)、2-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1"-エチルオキシスルホニル-1"-メチル)エチル]ベンゼン]プロパン酸(0.396 g, 0.88 mmol, 69%)を得た。
（アミノピリドン断片の合成）
3-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン
【０１４７】
【化３８】
0004524039.tif 000058
【０１４８】
1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン
DMF(60 mL)を溶媒とする4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン(2.0 g, 13 mmol)の攪拌溶液に、NaH (油中の60%懸濁液, 0.52 g)を添加した。1時間後、4-塩化メトキシベンジル(1.8 mL)を添加し、かつ混合物を室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥・ろ過し、かつ蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(酢酸エチル／ヘキサン)、1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン(2.0 g, 7.3 mmol, 56%)を得た。
【０１４９】
3-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン
エタノール(150 mL)を溶媒とする1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン(1.5 g, 5.5 mmol)及び10% Pd/C (0.15 g)の混合物を、Parr装置中40 psi(2.8x105Pa)で5.5時間水素添加した。触媒をろ過により取り除き、溶媒を蒸発させ、3-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(1.3 g, 5.3 mmol, 96%)を得た。
【０１５０】
下記のアミノピリドン断片を、類似の方法で調製した：
化合物53について、3-アミノ-4-メチル-1-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-2-ピリドン；
化合物54、96、100及び101について、3-アミノ-1-(4-イソプロピルベンジル)-4-メチル-2-ピリドン；
化合物55について、3-アミノ-1-(4-クロロベンジル)-4-メチル-2-ピリドン；
化合物56について、3-アミノ-1-(4-メチルベンジル)-4-メチル-2-ピリドン；
化合物149について、3-アミノ-1-(4-メトキシ-3-メチルベンジル)-4-メチル-2-ピリドン；
化合物150について、3-アミノ-1-(4-エチルベンジル)-4-メチル-2-ピリドン；
化合物153について、3-アミノ-1-(4-メトキシ-2,3,5,6-テトラフルオロベンジル)-4-メチル-2-ピリドン；
【０１５１】
化合物154及び155について、3-アミノ-1-(3,4-メチレンジオキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン；
化合物156について、3-アミノ-1-(2-フェノキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン；
化合物160及び232について、3-アミノ-1-(4-メトキシ-3-t-ブトキシカルボニルオキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン；
化合物51について、3-アミノ-1-(4-イソプロピルオキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン；
化合物135、139、140及び141について、3-アミノ-1-(4-エトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン；
化合物145及び146について、3-アミノ-1-(5-メチルヘキシル)-4-メチル-2-ピリドン；
化合物143及び144について、3-アミノ-1-(メトキシエトキシエチル)-4-メチル-2-ピリドン；
【０１５２】
化合物188、189及び190について、3-アミノ-1-(メトキシエトキシメチル)-4-メチル-2-ピリドン；
化合物236及び237について、3-アミノ-1-(4-メトキシブチル)-4-メチル-2-ピリドン；
化合物69、70、191、192及び193について、3-アミノ-1-ペンチル-4-メチル-2-ピリドン；
化合物81、82、83、178及び184、3-アミノ-1-(-メチルベンジル)-4-メチル-2-ピリドン；
化合物137、142、204、205、206、207、208及び209について、3-アミノ-1-ヘキシル-4-メチル-2-ピリドン；
化合物138について、3-アミノ-1-ヘプチル-4-メチル-2-ピリドン；
化合物179について、3-アミノ-1-(4-メチルブチル)-4-メチル-2-ピリドン；
【０１５３】
化合物183について、3-アミノ-1-(4-メチルペンチル)-4-メチル-2-ピリドン；
化合物199及び200について、3-アミノ-1-(4-フェニルエチル)-4-メチル-2-ピリドン；
化合物182について、3-アミノ-1-(4-フェニルプロピル)-4-メチル-2-ピリドン；
化合物213、214及び215について、3-アミノ-1-(1-フェニルシクロプロピルメチル)-4-メチル-2-ピリドン；
化合物91について、3-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4,6-ジメチル-2-ピリドン；
化合物12について、3-アミノ-1-(シクロヘキシルブテ-2-エニル)-4-メチル-2-ピリドン；
化合物67、68、194、195及び196について、3-アミノ-1-(シクロヘキシルメチル)-4-メチル-2-ピリドン；
【０１５４】
化合物18、197及び198について、3-アミノ-1-ベンジル-4-メチル-2-ピリドン；
化合物19について、3-アミノ-1-(2-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン；
化合物20について、3-アミノ-1-(3-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン；
化合物21について、3-アミノ-1-フェネチル-4-メチル-2-ピリドン；
化合物23について、3-アミノ-1-(2-ピリジル)-4-メチル-2-ピリドン；
化合物93及び219について、3-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4,6-ジメチル-2-ピリドン。
【０１５５】
3-アミノ-1-(3-フラニルメチル)-4-メチル-2-ピリドン及び3-アミノ-1-(3-テトラヒドロフラニルメチル)-4-メチル-2-ピリドン(化合物201、202、203、210、211及び212)
エタノール(15 mL) を溶媒とする1-(3-フラニルメチル)-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン(0.362 g)及び10% Pd/C (0.082 g)の混合物を、Parr装置中で40 psi(2.8x105Pa)で5時間水素添加した。触媒をろ過により取り除き、溶媒を蒸発させ、3-アミノ-1-(3-フラニルメチル)-4-メチル-2-ピリドン及び3-アミノ-1-(3-テトラヒドロフラニルメチル)-4-メチル-2-ピリドンの混合物(およそ1:3の比, 0.294 g)を得た。
3-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-エチル-2-ピリドン (化合物92)
【０１５６】
【化３９】
0004524039.tif 000059
【０１５７】
1-(4-メトキシベンジル)-4-ヒドロキシエチル-3-ニトロ-2-ピリドン
ジメチルスルホキシド(8 mL) を溶媒とする1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン(1.38 g, 5.0 mmol)及びパラホルムアルデヒド(0.152 g)の攪拌混合物に、ナトリウムメトキシド(0.018 g)を添加した。2時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、かつ水で洗浄した。この水相を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相を乾燥し、ろ過しかつ蒸発させた。残留固形物を、クロロホルム／酢酸エチル(10 mL, 1/1)で砕き、かつ1-(4-メトキシベンジル)-4-ヒドロキシエチル-3-ニトロ-2-ピリドンをろ過により収集した(0.496 g)。上清をシリカゲル上で分画し(クロロホルム／酢酸エチルから酢酸エチル／メタノール99/1)、追加の生成物(0.404 g)を得た(総収量, 2.96 mmol, 59%)。
【０１５８】
1-(4-メトキシベンジル)-4-ビニル-3-ニトロ-2-ピリドン
ピリジン(4 mL)を溶媒とする1-(4-メトキシベンジル)-4-ヒドロキシエチル-3-ニトロ-2-ピリドン(0.35 g, 1.2 mmol)の溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド(0.2 mL)を添加した。4日後、混合物を酢酸エチルで希釈し、かつ希塩酸で洗浄した。水相を、KOH水溶液でpH 13へとアルカリ性とし、かつ30分後に酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、ろ過し、かつ蒸発させ、1-(4-メトキシベンジル)-4-ビニル-3-ニトロ-2-ピリドン(0.29 g, 1.0 mmol, 83%)を得た。
【０１５９】
3-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-エチル-2-ピリドン
10% Pd/C (0.26 g)を含むエタノール(30 mL)を溶媒とする1-(4-メトキシベンジル)-4-ビニル-3-ニトロ-2-ピリドン(0.21 g, 0.73 mmol)の混合物を、Parr装置中で40 psi(2.8x105Pa)で4時間水素添加した。触媒をろ過により取り除き、溶媒を蒸発させ、3-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-エチル-2-ピリドン(0.17 g, 0.56 mmol, 76%)を得た。
【０１６０】
3-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-(2'-テトラヒドロピラニルオキシ)エチル-2-ピリドン (化合物223)
1-(4-メトキシベンジル)-4-(2'-テトラヒドロピラニルオキシ)エチル-3-ニトロ-2-ピリドン
塩化メチレン(7 mL)を溶媒とする1-(4-メトキシベンジル)-4-ヒドロキシエチル -3-ニトロ-2-ピリドン(0.26 g, 0.85 mmol)の攪拌溶液に、ジヒドロピラン(0.4 mL)及びp-トルエンスルホン酸(0.002 g)を添加した。2時間後、この混合物を水で洗浄し、乾燥し、ろ過しかつ蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(酢酸エチル／ヘキサン 1/1)、1-(4-メトキシベンジル)-4-(2'-テトラヒドロピラニルオキシ)エチル-3-ニトロ-2-ピリドン(0.32 g, 96%)を得た。
【０１６１】
3-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-(2'-テトラヒドロピラニルオキシ)エチル-2-ピリドン
エタノール(50 mL)中の 1-(4-メトキシベンジル)-4-(2'-テトラヒドロピラニルオキシ)エチル-3-ニトロ-2-ピリドン(0.32 g, 0.82 mmol)及び10% Pd/C (0.035 g)の混合物を、Parr装置中で40 psi(2.8x105Pa)で5時間水素添加した。触媒をろ過により取り除き、溶媒を蒸発させ、3-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-(2'-テトラヒドロピラニルオキシ)エチル-2-ピリドン(0.27 g, 92%)を得た。
【０１６２】
3-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-5-ブロモ-4-メチル-2-ピリドン(化合物220)
5-ブロモ-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン
氷酢酸(3 mL)を溶媒とする 4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン(0.45 g, 2.9 mmol)の攪拌溶液に、酢酸ナトリウム(0.24 g)を添加し、次に臭素(0.15 mL)を滴下した。5.5時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥・ろ過し、かつ濃縮して、5-ブロモ-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン(0.62 g, 2.6 mmol, 90%)を得た。
【０１６３】
1-(4-メトキシベンジル)-5-ブロモ-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン
DMF(15 mL)を溶媒とする5-ブロモ-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン(0.60 g, 2.5 mmol)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(油中60%懸濁液, 0.103 g)を添加した。30分後、4-塩化メトキシベンジル(0.35 mL)を添加し、かつ混合物を室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過しかつ蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(酢酸エチル／ヘキサン 1/1)、1-(4-メトキシベンジル)-5-ブロモ-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン(0.60 g, 1.7 mmol, 68%)を得た。
【０１６４】
3-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-5-ブロモ-4-メチル-2-ピリドン
氷酢酸(3 mL)中の1-(4-メトキシベンジル)-5-ブロモ-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン(0.23 g, 0.65 mmol)の攪拌溶液に、濃HCl (2 mL)中の塩化スズ二水和物(1.0 g)溶液を添加した。3.5時間後、この反応混合物を水で希釈し、NaHCO3で中和し、かつ塩化メチレンで抽出した。有機相を乾燥し、ろ過し、かつ蒸発させ、1-(4-メトキシベンジル)-5-ブロモ-4-メチル-3-アミノ-2-ピリドン(0.13 g, 0.40 mmol, 61%)を得た。
3-アミノ-1-(ヘキシル)-5-ブロモ-4-メチル-2-ピリドン(化合物238)を、類似の方法で合成した。
3-アミノ-5-エチル-4-メチル-2-ピリドン(化合物222)
【０１６５】
【化４０】
0004524039.tif 000060
【０１６６】
5-トリメチルシリルエチニル-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン
DMF(4 mL)及びトリエチルアミン(2 mL)を溶媒とする5-ブロモ-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン(1.0 g, 2.8 mmol)、トリメチルシリルアセチレン(1.2 mL, 8.5 mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)塩化Pd(II)(0.100 g)及びヨウ化第一銅(0.025 g)の混合物を、密封したチューブの中で、90℃で7時間加熱した。酢酸エチルを添加し、混合物を水で洗浄し、乾燥し、ろ過しかつ蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(40% 酢酸エチル／ヘキサン)、5-トリメチルシリルエチニル-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン(1.0 g, 2.7 mmol, 96%)を得た。
【０１６７】
5-エチニル-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン
THF (10 mL) を溶媒とする5-トリメチルシリルエチニル-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン(1.0 g, 2.7 mmol)の攪拌溶液に、テトラブチルアンモニウムクロリド(THF中の1M, 2 mL)を添加した。30分後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、ろ過しかつ蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(40% 酢酸エチル／ヘキサン)、5-エチニル-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン(0.18 g, 22%)を得た。
【０１６８】
3-アミノ-5-エチル-4-メチル-2-ピリドン
エタノール／酢酸エチル(50 mL, 1/1)を溶媒とする5-エチニル-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン(0.18 g, 0.6 mmol)及び10% Pd/C (0.02 g)の混合物を、Parr装置中で35 psi(2.5x105Pa)で一晩水素添加した。触媒をろ過により取り除き、溶媒を蒸発させ、 3-アミノ-5-エチル-4-メチル-2-ピリドンを得た。
【０１６９】
3-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-5-ヨード-4-メチル-2-ピリドン (化合物229)
5-ヨード-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン
酢酸(12 mL)及び濃硫酸(1.6 mL) を溶媒とする4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン (2.00 g, 13 mmol)の溶液に、ヨウ素(1.32 g)及びヨウ化ナトリウム(0.55 g)を添加した。混合物を75℃で2.5時間加熱し、その後室温で一晩攪拌した。水(100 mL)を添加し、5-ヨード-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドンをろ過により収集した(2.97 g, 82%)。
【０１７０】
1-(4-メトキシベンジル)-5-ヨード-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン
5-ヨード-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン(2.90 g, 10.4 mmol)及び水素化ナトリウム(油中60%, 0.44 g, 11 mmol)の混合物を、室温で2.5時間攪拌した。4-塩化メトキシベンジル(1.50 mL)を添加し、かつ混合物を室温で18時間攪拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を洗浄し、乾燥しかつ蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(35% 酢酸エチル／石油エーテル)、引き続き水で結晶化し、1-(4-メトキシベンジル)-5-ヨード-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン(3.11 g, 75%)を得た。
【０１７１】
3-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-5-ヨード-4-メチル-2-ピリドン
酢酸(12 mL)中の1-(4-メトキシベンジル)-5-ヨード-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン(1.00 g, 2.5 mmol)の攪拌溶液を氷上で冷却し、濃HCl(8 mL)中の塩化第一スズ二水和物(2.85 g, 12.6 mmol)を添加した。1時間後、混合物をろ過し、かつろ液を固形炭酸ナトリウムで中和した(必要に応じて水を添加)。混合物を塩化メチレンで中和し、有機相を洗浄し、乾燥し、かつ蒸発させて、油状の3-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-5-ヨード-4-メチル-2-ピリドン(0.265 g, 29%)を得た。
【０１７２】
3-アミノ-1-ヘキシル-5-フェニル-4-メチル-2-ピリドン(化合物231)
1-ヘキシル-5-ヨード-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン
DMF(150 mL)中の5-ヨード-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン(8.0 g, 28.6 mmol)及び水素化ナトリウム(1.03 g, 43 mmol)の混合物を、室温で1時間攪拌した。n-臭化ヘキシル(8.03 mL, 57.2 mmol)を添加し、混合物を24時間攪拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を洗浄し、乾燥・ろ過し、かつ蒸発させた。残留物の一部をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(20%石油エーテル／塩化メチレン)、1-ヘキシル-5-ヨード-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドンを得た。
【０１７３】
1-ヘキシル-4-メチル-3-ニトロ-5-フェニル-2-ピリドン
THF(15 mL)中のビス(トリフェニルホスフィン)塩化Pd(II)(0.014 g)、塩化リチウム(0.067 g)、1-ヘキシル-5-ヨード-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン(0.15 g, 0.41 mmol)及びフェニルトリブチルスズ(0.11 mL, 0.62 mmol)を、還流下で2日間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、かつフッ化カリウム水溶液及び水で洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過しかつ蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(石油エーテル／塩化メチレン 1/1から塩化メチレン勾配)、1-ヘキシル-4-メチル-3-ニトロ-5-フェニル-2-ピリドン(0.093 g, 72%)を得た。
【０１７４】
3-アミノ-1-ヘキシル-4-メチル-5-フェニル-2-ピリドン
酢酸エチル(100 mL)を溶媒とする1-ヘキシル-4-メチル-3-ニトロ-5-フェニル-2-ピリドン(0.093 g, 0.30 mmol)及び10% Pd/Cの混合物を、Parr装置中で45 psi(3.2x105Pa)で4時間水素添加した。触媒をろ過により取り除き、溶媒を蒸発させ、3-アミノ-1-ヘキシル-4-メチル-5-フェニル-2-ピリドン(0.083 g, 97%)を得た。
【０１７５】
3-アミノ-1-ヘキシル-4-メチル-5-メトキシカルボニル-2-ピリドン(化合物240及び121)
1-ヘキシル-4-メチル-3-ニトロ-5-メトキシカルボニル-2-ピリドン
DMSO(10 mL)及びメタノール(10 mL)を溶媒とする1-ヘキシル-5-ヨード-4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン(0.500 g, 1.37 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.003 g)、ジフェニルホスフィノフェロセン(0.154 g)及び酢酸カリウム(0.565 g)の混合物を攪拌し、かつ一酸化炭素大気下60℃で4時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過しかつ蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(30% 酢酸エチル／石油エーテル)、1-ヘキシル-4-メチル-3-ニトロ-5-メトキシカルボニル-2-ピリドン(0.305 g, 75%)を得た。
【０１７６】
3-アミノ-1-ヘキシル-4-メチル-5-メトキシカルボニル-2-ピリドン
酢酸エチル(100 mL)中の1-ヘキシル-4-メチル-3-ニトロ-5-メトキシカルボニル-2-ピリドン(0.145 g, 0.49 mmol)及び触媒量の10% Pd/Cの混合物を、Parr装置中で45 psi(3.2x105Pa)で5時間水素添加した。触媒をろ過により取り除き、溶媒を蒸発させ、3-アミノ-1-ヘキシル-4-メチル-5-メトキシカルボニル-2-ピリドン(0.133 g, 100%)を得た。
【０１７７】
cis及びtrans-3-アミノ-1-(4-メトキシシクロヘキシルメチル)-4-メチル-2-ピリドン (化合物147、148、235及び239)
4-メトキシシクロヘキシルメチルブロミド
氷上で冷却したアセトニトリル(90 mL)及びピリジン(1.29 g) を溶媒とする4-メトキシシクロヘキシルメタノール(cis及びtransの混合物)(1.8 g, 12 mmol)の攪拌溶液に、ジブロモトリフェニルホスホラン(6.3 g, 15 mmol)を添加した。この混合物を室温まで温め、かつ2日間攪拌した。混合物を、シリカゲルの短いパッドを使って洗浄し、かつ濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、2N HCl及び水で洗浄し、乾燥し、かつ蒸発させた。残留物をヘキサンで処理し、固形物をろ過により除去した。ろ液を濃縮し、油状物として4-メトキシシクロヘキシルメチルブロミドを得た(1.6 g, 61%, cis及びtrans異性体の混合物)。
【０１７８】
cis及びtrans-3-ニトロ-1-(4-メトキシシクロヘキシルメチル)-4-メチル-2-ピリドン
DMF(20 mL)を溶媒とする4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン(0.93 g, 6.0 mmol)及び水素化ナトリウム(油中60%, 0.25 g, 6.3 mmol)の混合物を室温で1時間攪拌した。DMF(5 mL) 中の4-メトキシシクロヘキシルメチルブロミド(1.5 g, 7.2 mmol)を添加した。60時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を洗浄し、乾燥し(MgSO4)、かつ蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(酢酸エチル／ヘキサン 1/1から3/1)、酢酸エチル／ヘキサン(0.16 g, 10%)から結晶化されたcis-3-ニトロ-1-(4-メトキシシクロヘキシルメチル)-4-メチル-2-ピリドン、並びに酢酸エチル／ヘキサン(0.18 g, 11%)から結晶化されたtrans-3-ニトロ-1-(4-メトキシシクロヘキシルメチル)-4-メチル-2-ピリドンが得られた。
【０１７９】
Cis-3-アミノ-1-(4-メトキシシクロヘキシルメチル)-4-メチル-2-ピリドン
エタノールを溶媒とするcis-3-ニトロ-1-(4-メトキシシクロヘキシルメチル)-4-メチル-2-ピリドン(0.16 g, 0.57 mmol)及び10% Pd/C (0.06 g)の混合物を、Parr装置中で50 psi(3.5x105Pa)で22時間水素添加した。触媒をろ過により取り除き、溶媒を蒸発させ、cis-3-アミノ-1-(4-メトキシシクロヘキシルメチル)-4-メチル-2-ピリドン(0.13 g, 0.52 mmol, 91%)を得た。
Trans-3-アミノ-1-(4-メトキシシクロヘキシルメチル)-4-メチル-2-ピリドンを、類似の方法で得た。
4-アミノ-2-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-3-ピリダジノン(化合物242)
【０１８０】
【化４１】
0004524039.tif 000061
【０１８１】
4-シアノ-2-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-3-ピリダジノン
DMF(15 mL)を溶媒とする4-シアノ-5-メチル-3-ピリダジノン(P. Schmidt and J. Druey, Helvetica Chemica Acta, 37, 1467 (1954)) (0.93 g, 6.9 mmol)及びNaH (油中50%, 0.344 g, 8.6 mmol)を室温で1時間攪拌した。4-塩化メトキシベンジル(1.34 g, 8.6 mmol)を添加し、かつ混合物を16時間攪拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥・ろ過し、かつ蒸発させた。残留物を酢酸エチルで砕き、4-シアノ-2-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-3-ピリダジノン(0.83 g, 3.2 mmol, 46%)を得た。
【０１８２】
4-カルボキシ-2-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-3-ピリダジノン
水中の4-シアノ-2-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-3-ピリダジノン(0.51 g, 2.0 mmol)の攪拌懸濁液に、5N KOH水溶液(2.61 mL)を添加した。この混合物を還流下で24時間加熱した。混合物を冷却し、ろ過し、かつ10% HClで酸性とした。固形の4-カルボキシ-2-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-3-ピリダジノンをろ過により収集した(0.54 g, 2.0 mmol, 100%)。
【０１８３】
4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-3-ピリダジノン
ベンゼン(20 mL)中の4-カルボキシ-2-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-3-ピリダジノン(0.50 g, 1.8 mmol)の攪拌溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(0.63 g, 2.3 mmol)及びトリエチルアミン(0.76 mL, 5.5 mmol)を添加した。この混合物を室温で30分間攪拌し、還流下で30分間加熱し、かつ冷却した。ベンジルアルコール(0.24 g, 2.2 mmol)を添加し、かつその混合物を還流下で17時間加熱した。混合物を冷却し、クエン酸水溶液、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過しかつ蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(15%から25% 酢酸エチル／ヘキサン)、4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-3-ピリダジノン(0.39 g, 1.0 mmol, 56%)を得た。
【０１８４】
4-アミノ-2-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-3-ピリダジノン
エタノール(40 mL)及び酢酸エチル(5 mL)を溶媒とする4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-3-ピリダジノン(0.39 g, 1.0 mmol)及び10% Pd/C (0.10 g)の混合物を、Parr装置中で45 psi(3.2x105Pa)で1.3時間水素添加した。触媒をろ過により取り除き、溶媒を蒸発させ、4-アミノ-2-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-3-ピリダジノン(0.23 g, 1.0 mmol, 910%)を得た。
【０１８５】
（N-末端断片の合成）
2,2-ジメチル-(4'-ビフェニル)酢酸 (化合物159)
4-ビフェニル酢酸メチルエステル
メタノール(150 mL) を溶媒とする4-ビフェニル酢酸(10 g, 47 mmol)の溶液に、濃HCl(3 mL)を添加した。混合物を還流下で16時間加熱し、室温まで冷却し、かつ溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(石油エーテル、その後酢酸エチル／石油エーテル 1/4)、4-ビフェニル酢酸メチルエステル(10.4 g, 98%)を得た。
【０１８６】
2,2-ジメチル-(4-ビフェニル)酢酸メチルエステル
THF(200 mL)を溶媒とする4-ビフェニル酢酸メチルエステル(10 g, 44 mmol)の溶液に、ビス(トリメチルシリル)ナトリウムアミド(THF中1M, 48 mL)を添加した。この混合物を室温で15分間攪拌し、ヨードメタン(2.9 mL)を添加した。15分後、更にビス(トリメチルシリル)ナトリウムアミド(THF中1M, 48 mL)を添加した。15分後、ヨードメタン(2.9 mL)を添加し、かつこの混合物を室温で3時間攪拌した。ブラインを添加し、かつ混合物を2部のエーテルで抽出した。一緒にした有機相を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、かつ蒸発させ、2,2-ジメチル-(4-ビフェニル)酢酸メチルエステル(10.9 g, 43 mmol, 98%)を得た。
【０１８７】
2,2-ジメチル-(4-ビフェニル)酢酸
エタノール(57 mL)及び水(25 mL)を溶媒とする2,2-ジメチル-(4-ビフェニル)酢酸メチルエステル(4.18 g, 16.5 mmol)及び水酸化ナトリウム(3.29 g)の混合物を、還流下で18時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、6N HClでpH 2まで酸性とした。沈殿をろ過により収集し、かつエーテルにより再結晶し、2,2-ジメチル-(4-ビフェニル)酢酸(1.37 g, 5.7 mmol, 35%)を得た。
2-(S)-メチル-2-ナフチル酢酸(化合物46)
【０１８８】
【化４２】
0004524039.tif 000062
【０１８９】
4-(S)-4-イソプロピル-3-(2-ナフチルアセチル)-2-オキサゾリジノン
塩化メチレン(10 mL)を溶媒とする2-ナフチル酢酸(0.960 g, 5.15 mmol)の攪拌溶液に、塩化オキサリル(0.58 mL, 6.7 mmol)及びDMF(1滴)を添加した。1.5時間後、溶媒を蒸発させ、2-塩化ナフチルアセチルを得た。THF(3 mL)中の2-塩化ナフチルアセチル溶液を-78℃に冷却し、 THF (4 mL) を溶媒とする4-(S)-(+)-4-イソプロピル-2-オキサゾリジノンのリチウム塩(-78℃で、THF(4 mL)中の4-(S)-(+)-4-イソプロピル-2-オキサゾリジノン(0.60 g, 5.2 mmol)溶液を、ブチルリチウム(ヘキサン中1.6 M)溶液で15分間処理することによって調製した)の攪拌溶液をカニューレで注入した。2時間後、10%クエン酸及び酢酸エチルを添加した。有機相を、NaHCO3 及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、かつ濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ(15%酢酸エチル／ヘキサン)、わずかに黄色の油状物として4-(S)-4-イソプロピル-3-(2-ナフチルアセチル)-2-オキサゾリジノンを得た(0.91 g, 60%)。
【０１９０】
4-(S)-4-イソプロピル-3-(2-(S)-メチル-2-ナフチルアセチル)-2-オキサゾリジノン
THF(5 mL)中の4-(S)-4-イソプロピル-3-(2-ナフチルアセチル)-2-オキサゾリジノン(0.9 g, 3.0 mmol)を、ビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(THF中1M, 3.34 mL)の冷溶液(-78℃)に添加した。30分後、ヨードメタン(0.19 mL, 3.04 mmol)を添加した。混合物を、-78℃で30分間、及び0℃で2時間攪拌した。酢酸を添加し、その後酢酸エチル及び水を添加した。有機相を、水性NaHCO3 及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、かつ濃縮した。残留物のフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル／ヘキサン)により、4-(S)-4-イソプロピル-3-(2-(S)-メチル-2-ナフチルアセチル)-2-オキサゾリジノン(0.25 g, 30%)を得た。
【０１９１】
2-(S)-メチル-2-ナフチル酢酸
0℃のTHF(6 mL)及び水(2 mL)中の4-(S)-4-イソプロピル-3-(2-(S)-メチル-2-ナフチルアセチル)-2-オキサゾリジノン(0.25 g, 0.8 mmol)の攪拌溶液に、LiOH.H2O (0.067 g, 1.6 mmol)を添加した。4時間後、Na2SO4 (0.64 g, 4.5 mmol)及び水を添加した。THFを蒸発させ、かつ水相を塩化メチレンで洗浄した。水相を、1N HClで酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し(MgSO4)、かつ濃縮し、わずかに黄色の固形物の2-(S)-メチル-2-ナフチル酢酸(0.15 g, 95%)を得た。
2-(S)-メチル-1-ナフチル酢酸(化合物45)は、出発材料として1-ナフチル酢酸を用い、類似の方法により得た。
2-(S)-メチル-1-ナフチル酢酸(化合物44)は、出発材料として1-ナフチル酢酸及び(4R)-(-)-イソプロピル-2-オキサゾリジノンを用い、類似の方法により得た。
2,2-ジメチル-2-ナフチル酢酸 (化合物107)
【０１９２】
【化４３】
0004524039.tif 000063
【０１９３】
2-ナフチル酢酸ベンジルエステル
アセトニトリル(10 mL) を溶媒とする2-ナフチル酢酸(1 g, 5.4 mmol)の攪拌溶液に、DBU(0.97 mL, 6.4 mmol)及び臭化ベンジル(0.77 mL, 6.4 mmol)を添加した。3時間後、混合物を濃縮し、かつ残留物を酢酸エチルに溶かした。有機相を10%クエン酸、10% NaHCO3及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、かつ濃縮して、白色固形物として2-ナフチル酢酸ベンジルエステルを得た(1.5 g, 100%)。
【０１９４】
2,2-ジメチル-(2-ナフチル)酢酸ベンジルエステル
THF(4 mL)を溶媒とする2-ナフチル酢酸ベンジルエステル(0.750 g, 2.72 mmol)を、ビス(トリメチルシリル)ナトリウムアミド(THF中1M, 4.1 mL)及びヨードメタン(0.25 mL)の冷溶液(0 ℃)にゆっくりと添加した。室温で30分後、追加のビス(トリメチルシリル)ナトリウムアミド(4.1 mL)及びヨードメタン(0.25 mL)を添加した。1時間後、酢酸エチルを添加し、かつ混合物を10%クエン酸、10% NaHCO3及びブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させ、かつ残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ(10% 酢酸エチル／ヘキサン)、無色油状の2,2-ジメチル-(2-ナフチル)酢酸ベンジルエステル(0.46 g, 1.5 mmol, 55%)を得た。
【０１９５】
2,2-ジメチル-(2-ナフチル)酢酸
エタノール(5 mL) を溶媒とする2,2-ジメチル-(2-ナフチル)酢酸ベンジルエステル(0.46 g, 1.5 mmol)及び10% Pd/C (0.040 g)の混合物を、1気圧で16時間水素添加した。触媒をろ過により取り除き、溶媒を蒸発させ、2,2-ジメチル-(2-ナフチル)酢酸(0.33 g, 1.5 mmol, 100%)を得た。
【０１９６】
(4-ジメチルアミノフェニル)-2,2-ジメチル酢酸(化合物230)
エチル4-ニトロフェニル-2,2-ジメチル酢酸エステル
THF(200 mL)中のエチル4-ニトロフェニル酢酸エステル(7.50 g, 35.9 mmol)の攪拌溶液に、ビス(トリメチルシリル)ナトリウムアミド(THF中の1M, 39 mL)を添加した。15分後、ヨードメタン(2.35 mL)を添加した。30分後、追加のビス(トリメチルシリル)ナトリウムアミド(39 mL)を添加し、引き続きヨードメタン(2.35 mL)を添加した。17時間後、混合物をブラインで希釈し、エーテルで抽出した。有機相を乾燥し、ろ過し、かつ蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(8% 酢酸エチル／石油エーテル)、無色の油状物としてエチル(4-ニトロフェニル)-2,2-ジメチル酢酸エステル(3.31 g, 39%)を得た。
【０１９７】
エチル(4-アミノフェニル)-2,2-ジメチル酢酸エステル
メタノール(40 mL) を溶媒とするエチル(4-ニトロフェニル)-2,2-ジメチル酢酸エステル(3.30 g, 13.9 mmol)及び10% Pd/Cの混合物を、Parr装置中で50 psi(3.5x105Pa)で2時間水素添加した。触媒をろ過により取り除き、溶媒を蒸発させ、無色油状のエチル(4-アミノフェニル)-2,2-ジメチル酢酸エステル(2.63 g, 91%)を得た。
【０１９８】
エチル(4-ジメチルアミノフェニル)-2,2-ジメチル酢酸エステル
THF(30 mL) を溶媒とするエチル(4-アミノフェニル)-2,2-ジメチル酢酸エステル(1.00 g, 4.82 mmol)の溶液に、ビス(トリメチルシリル)ナトリウムアミド(THF中1M, 5 mL)を添加した。15分後、ヨードメタン(0.33 mL)を添加した。2時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、ろ過しかつ蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(5% 酢酸エチル／石油エーテル)、エチル(4-ジメチルアミノフェニル)-2,2-ジメチル酢酸エステル(1.05 g, 92%)を得た。
【０１９９】
(4-ジメチルアミノフェニル)-2,2-ジメチル酢酸
エタノール(20 mL) 及び水(9 mL)を溶媒とするエチル(4-ジメチルアミノフェニル)-2,2-ジメチル酢酸エステル(1.00 g, 4.25 mmol)及び水酸化ナトリウム(0.85 g)の混合物を還流下で18時間加熱した。混合物を冷却し、10% HClで酸性とし、かつ酢酸エチルで洗浄した。水相を蒸発させた。残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、かつ酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、ろ過しかつ蒸発させ、淡赤色の固形物として(4-ジメチルアミノフェニル)-2,2-ジメチル酢酸(0.81 g, 92%)を得た。
（最終化合物の代表的合成）
3-[2'-(S)-(2'''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-(4''-カルボキシメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(化合物59)
【０２００】
【化４４】
0004524039.tif 000064
【０２０１】
3-[2'-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3'-(4"-t-ブトキシカルボニルメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン
塩化メチレン(10 mL)を溶媒とする2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4'-t-ブトキシカルボニルメチル)ベンゼン]プロパン酸(0.412 g, 1.00 mmol)及びEDC(0.211 g)の混合物を、0℃で15分間攪拌した。3-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.244 g, 1.00 mmol)を添加し、かつこの混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(塩化メチレン／酢酸エチル 3/2)、3-[2'-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3'-(4"-t-ブトキシカルボニルメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.441 g, 0.69 mmol, 69%)を得た。
【０２０２】
3-[2'-(S)-アミノ-3'-(4''-t-ブトキシカルボニルメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン
エタノール(13 mL)を溶媒とする3-[2'-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3'-(4"-t-ブトキシカルボニルメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.441 g, 0.69 mmol)、10% Pd/C (0.146 g)及びシクロヘキサン(1.4 mL)の混合物を、60〜65℃で30分間加熱した。触媒をろ過により取り除き、溶媒を蒸発させ、3-[2'-(S)-アミノ-3'-(4''-t-ブトキシカルボニルメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.323 g, 0.65 mmol, 95%)を得た。
【０２０３】
3-[2'-(S)-(2"'-ナフチルアセチル)アミノ-3'-(4''-t-ブトキシカルボニルメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン
3-[2'-(S)-アミノ-3'-(4''-t-ブトキシカルボニルメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンを、2-ナフチル酢酸と、前述のEDCを用いて結合させ、3-[2'-(S)-(2'''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-(4''-t-ブトキシカルボニルメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンを得た。
【０２０４】
3-[2'-(S)-(2"'-ナフチルアセチル)アミノ-3'-(4''-カルボキシメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン
トリフルオロ酢酸(1 mL)中の3-[2'-(S)-(2'''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-(4''-t-ブトキシカルボニルメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.036 g)の溶液を、室温で1時間攪拌した。溶媒を除去し、かつ残留物をHPLCで精製し、3-[2'-(S)-(2'''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-(4''-カルボキシメチル)ベンゼン]プロピオニルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.0078 g)を得た。
【０２０５】
類似の方法で、化合物57, 58, 60, 61, 62, 63, 64, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 162, 163, 164, 165, 166,167 及び 168 を合成した。
【０２０６】
3-[2'-(S)-(1'''-ナフチル)アセチルアミノ-3'-(4''-カルボキシメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン (化合物 53)。
【化４５】
0004524039.tif 000065
【０２０７】
3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-(4''-メトキシカルボニルメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。
この化合物は、2-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3-(4'-メトキシカルボニルメチル)ベンゼン]プロパン酸と、3-アミノ-4-メチル-1-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-2-ピリドン(42%)とのEDCカップリングによって得た。
3-[2'-(S)-(1'''-ナフチル)アセチルアミノ-3'-(4''-メトキシカルボニルメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。
この化合物は、tブトキシカルボニル保護基の標準的な除去後、1-ナフチル酢酸 (２段階で52%)によるEDCカップリングによって、3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-(4''-メトキシカルボニルメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンから得た。
【０２０８】
3-[2'-(S)-(1'''-ナフチル)アセチルアミノ-3'-(4''-カルボキシメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。
メタノール中(0.5 mL)の3-[2'-(S)-(1'''-ナフチル)アセチルアミノ-3'-(4''-メトキシカルボニルメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.024 g, 0.035 mmol)の溶液に、NaOH水溶液(1M, 0.05 mL)を添加した。混合物を常温で３時間撹拌し、わずかに過剰の1N HClで酸性にし、エバポレートして体積を小さくした。沈殿物をろ過し、水で洗浄してエチルアセテートに再溶解させた。有機相を乾燥し(MgSO4)、エバポレートした。残留物をエーテル、メタノール、エチルアセテート及び塩化メチレンと共にこねた。残留物を温かいエチルアセテートから再結晶して、3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-(4''-カルボキシメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.017 g, 45%)を得た。
類似の方法で、化合物 54, 55 及び 56 を得た。
【０２０９】
3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-(4''-カルボキシメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシ)ベンジル-4-メチル-2-ピリドン (化合物 88)。
【化４６】
0004524039.tif 000066
【０２１０】
3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-(4''-tブトキシカルボニルメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。
塩化メチレン(3 mL)中の2-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3-(4'-tブトキシカルボニルメチルベンゼン)プロパン酸 (0.388 g, 1.02 mmol) の撹拌溶液に、０℃で、窒素下、EDC(0.211 g)を添加した。15分後、塩化メチレン(2 mL)中の1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-3-アミノ-2-ピリドン(0.250 g, 1.02 mmol)の溶液を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、常温で一晩中放置した。ジメチルアミノピリジン(0.002 g)を添加し、２時間撹拌し続けた。混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄、乾燥し(Na2SO4)、ろ過してエバポレートした。残留物のシリカゲル(エチルアセテート／ヘキサン)上のクロマトグラフィーにより、3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-(4''-tブトキシカルボニルアミノ)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシ)ベンジル-4-メチル-2-ピリドン(0.45 g, 0.74 mmol, 73%)を得た。
【０２１１】
3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-(4''-カルボキシメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシ)ベンジル-4-メチル-2-ピリドン。
塩化メチレン(10 mL)中の3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-(4''-tブトキシカルボニルアミノ)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.45 g, 0.74 mmol)の溶液及びトリフルオロ酢酸(1 mL)を、常温で２時間撹拌した。溶媒をエバポレートした。残留物をエーテル／ヘキサン 1/1 に取り、エバポレートし、乾燥して、3-[2'-(S)-アミノ-3'-(4''-カルボニルメチル)ベンジル]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.33 g)のトリフルオロ酢酸塩を得た。塩化メチレン(5 mL)中、この塩(0.10 g)に、ジイソプロピルエチルアミンを添加して、pHを約pH7に調節した。混合物を０℃に冷却し、塩化メチレン(5 mL)中の1-ナフチルアセチルクロライド(0.050 g)を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、常温まで温め、常温で２時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製後、分離層のクロマトグラフィーによって、3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-(4''-カルボキシメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.03 g, 0.05 mmol, 7%)を得た。
類似の方法で、化合物 89 及び 243 を調製した。
【０２１２】
3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-(4''-カルボキシメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシ)ベンジル-4-エチル-2-ピリドン (化合物 92)。
【化４７】
0004524039.tif 000067
【０２１３】
3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-(4''-tブトキシカルボニルメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-エチル-2-ピリドン。
塩化メチレン(5 mL)中の2-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3-(4'-tブトキシカルボニルメチル)ベンゼン]プロパン酸(0.29 g, 0.77 mmol)の撹拌溶液に、０℃、窒素下、EDC(0.163 g)を添加した。20分後、塩化メチレン(5 mL)中の1-(4-メトキシベンジル)-4-エチル-3-アミノ-2-ピリドン(0.20 g, 0.78 mmol)を添加した。混合物を０℃で１時間、常温で３日間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄、乾燥(Na2SO4)、ろ過してエバポレートした。残留物のシリカゲル(エチルアセテート／ヘキサン 3/1)上のクロマトグラフィーにより、3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-(4''-tブトキシカルボニルメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-エチル-2-ピリドン(0.165 g, 0.26 mmol, 34%)を得た。
【０２１４】
3-[2'-(S)-アミノ-3'-(4''-tブトキシカルボニルアミノ)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-エチル-2-ピリドン。
塩化メチレン(4 mL)中の3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-(4''-tブトキシカルボニルアミノ)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-エチル-2-ピリドン(0.15 g, 0.24 mmol)の撹拌溶液に、-5℃で、トリフルオロ酢酸(0.5 mL)を添加した。4.5時間後、０℃で、NaHCO3を添加し、塩化メチレンで２回抽出した。有機相を乾燥、ろ過、エバポレートした。シリカゲル(塩化メチレン中、5% メタノール)上のクロマトグラフィーにより、3-[2'-(S)-アミノ-3'-(4''-tブトキシカルボニルアミノ)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-エチル-2-ピリドン(0.065 g, 0.12 mmol, 50%)を得た。
【０２１５】
3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-(4''-tブトキシカルボニルアミノ)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-エチル-2-ピリドン。
塩化メチレン(3 mL)中の1-ナフチル酢酸(0.023 g, 0.12 mmol)の撹拌溶液に、０℃、窒素下、EDC(0.026 g)を添加した。20分後、塩化メチレン中の3-[2'-(S)-アミノ-3'-(4''-tブトキシカルボニルアミノ)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-エチル-2-ピリドン(0.065 g, 0.12 mmol)を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、常温まで温めて一晩中放置した。混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄、乾燥、ろ過、エバポレートした。シリカゲル(塩化メチレン中、5% メタノール)上のクロマトグラフィーにより、3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-(4''-tブトキシカルボニルアミノ)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-エチル-2-ピリドン(0.088 g, 0.12 mmol, 100%)を得た。
【０２１６】
3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-(4''-カルボキシメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシ)ベンジル-4-エチル-2-ピリドン。
塩化メチレン(3 mL)中の3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-(4''-tブトキシカルボニルアミノ)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-エチル-2-ピリドン(0.086 g, 0.12 mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1 mL)を添加した。混合物を常温で、窒素下８時間撹拌した。さらにトリフルオロ酢酸(0.5 mL) を加え、３時間後溶媒をエバポレートした。塩化メチレン／エーテルを残留物に加え、ろ過によって、固体の3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-(4''-カルボキシメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-エチル-2-ピリドン(0.038 g, 0.06 mmol, 50%)を収集した。
類似の方法で、化合物91, 93, 51及び244を調製した。
【０２１７】
3-[2'-(R,S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-カルボキシ-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシ-3-メチルベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(化合物149)。
【化４８】
0004524039.tif 000068
【０２１８】
3-[2'-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシ-3-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。
塩化メチレン(25 mL)中の2-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1''-tブトキシカルボニル-1''-メチル)エチルベンゼン]プロパン酸(0.250 g, 0.57 mmol)の溶液に、０℃で窒素下、EDC(0.125 g)を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。塩化メチレン(2 mL)中の3-アミノ-1-(4-メトキシ-3-メチルベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.13 g, 0.50 mmol)を添加し、混合物を常温になるまで１時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残留物のシリカゲル(エチルアセテート／石油エーテル 45/65)上のクロマトグラフィーにより、3-[2'-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシ-3-メチル)ベンジル-4-メチル-2-ピリドン(0.252 g, 0.37 mmol, 65%)を得た。
【０２１９】
3-[2'-(R,S)-アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシ-3-メチルベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。
エタノール(40 mL)中の3-[2'-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシ-3-メチルベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.252 g, 0.37 mmol)及び10%Pd/Cの混合物を、Parr装置で８時間、3.5×105Pa(50 psi)で水素付加した。ろ過によって、触媒を除去し、溶媒をエバポレートして、3-[2'-(R,S)-アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシ-3-メチルベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.090 g, 0.16 mmol, 44%)を得、直接次工程に使用した。
【０２２０】
3-[2'-(R,S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシ-3-メチルベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。
塩化メチレン(15 mL)中の2-ナフチル酢酸(0.153 g, 0.82 mmol)及びEDC(0.16 g)の混合物を０℃で窒素下15分間撹拌した。塩化メチレン(3 mL)中の3-[2'-(R,S)-アミノ-3-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシ-3-メチルベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.090 g, 0.16 mmol)を添加し、混合物を常温で18時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残留物のシリカゲル(エチルアセテート)上のクロマトグラフィーにより、3-[2'-(R,S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシ-3-メチルベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.067 g, 0.09 mmol, 56%)を得た。
【０２２１】
3-[2'-(R,S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-カルボキシ-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシ-3-メチルベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。
塩化メチレン(4 mL)及びトリフルオロ酢酸(4 mL)中の3-[2'-(R,S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシ-3-メチルベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.067 g, 0.09 mmol)の溶液を常温で３時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残留物をエーテルと共にこねた。エチルアセテート／エーテルからの再結晶によって、固体の3-[2'-(R,S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-カルボキシ-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシ-3-メチルベンジル)-4-メチルl-2-ピリドン(0.031 g, 0.047 mmol, 52%)を得た。
化合物135, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 147, 148, 150, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 213, 214, 215, 216, 217, 222, 223, 230, 232, 235, 236, 237 及び 239 を、類似の方法で合成した。
【０２２２】
3-[2'-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''-メチル-1'''-tブトキシカルボニル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(3-フラニルエチル)-4-メチル-2-ピリドン及び3-[2'-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''メチル-1'''-tブトキシカルボニル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(3-テトラヒドロフラニルメチル)-4-メチル-2-ピリドン(化合物201, 202, 203, 210, 211 及び212用)。
2-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1'''-メチル-1'''-tブトキシカルボニル)エチル]ベンゼンプロパン酸(0.953 g, 2.2 mmol)、及び3-アミノ-1-(3-フラニルメチル)-4-メチル-2-ピリドンと、3-アミノ-1-(3-テトラヒドロフラニルメチル)-4-メチル-2-ピリドン(0.294 g, 1.44 mmol)との混合物を、上述のように、EDC(0.47 g)でカップリングした。反応混合物のシリカゲル(ヘキサン／エチルアセテート 2/3)上のクロマトグラフィーにより、3-[2'-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''-メチル-1'''-tブトキシカルボニル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(3-フラニルメチル)-4-メチル-2-ピリドン(0.200 g, 0.31 mmol, 14%)及び3-[2'-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''-メチル-1'''-tブトキシカルボニル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(3-テトラヒドロフラニルメチル)-4-メチル-2-ピリドン(0.542 g, 0.86 mmol, 39%)を得た。
【０２２３】
3-[2'-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''-メチル-1'''-tブトキシカルボニル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(3-フラニルメチル)-4-メチル-2-ピリドンを、上述と同様の手順で、化合物201, 202, 及び203に変換した。
3-[2'-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''-メチル-1'''-tブトキシカルボニル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(3-テトラヒドロフラニルメチル)-4-メチル-2-ピリドンを、上述と同様の手順で、化合物210, 211, 及び212に変換した。
【０２２４】
3-[2'-(R,S)-(N-メチル-N-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-カルボキシ-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(化合物152)。
【化４９】
0004524039.tif 000069
【０２２５】
3-[2'-(R,S)-(N-メチル-N-ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。
塩化メチレン(30 mL)中の2-(R,S)-(N-メチル-N-ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-[4'-(1''-tブトキシカルボニル-1''-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸(0.50 g, 1.1 mmol)及びEDC(0.25 g)の混合物を、０℃で窒素下20分間撹拌した。塩化メチレン(3 mL)中の1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-3-アミノ-2-ピリドン(0.15 g)を添加し、混合物を常温まで加熱し、一晩中撹拌した。溶媒をエバポレートし、残留物のシリカゲル(45% エチルアセテート／石油エーテル)上のクロマトグラフィーにより、油として、3-[2'-(R,S)-(N-メチル-N-ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンを得た(0.36 g, 0.52 mmol, 85%)。
【０２２６】
3-[2'-(R,S)-(N-メチル-N-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ)-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。
エタノール(12 mL)及びシクロヘキサン中の3-[2'-(R,S)-(N-メチル-N-ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.36 g, 0.52 mmol)と、10% Pd/C(0.1 g)との混合物を、70℃で30分間加熱した。触媒をろ過によって除去し、溶媒をエバポレートして、3-[2'-(R,S)-(N-メチルアミノ)-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンを得、直接次工程で使用した。
【０２２７】
塩化メチレン(10 mL)中の2-ナフチル酢酸(0.25 g, 1.3 mmol)とEDC (0.29 g)との混合物を、０℃で20分間撹拌した。塩化メチレン(3 mL)中の3-[2'-(R,S)-(N-メチルアミノ)-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンを加え、混合物を常温まで加熱し、18時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残留物のシリカゲル(70%エチルアセテート／石油エーテル)上のクロマトグラフィーにより、3-[2'-(R,S)-(N-メチル-N-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ)-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.263 g, 0.37 mmol, 70%)を得た。
【０２２８】
3-[2'-(R,S)-(N-メチル-N-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-カルボキシ-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。
この化合物は、66%の収率で、トリフルオロ酢酸／塩化メチレン 1/1 で、3-[2'-(R,S)-(N-メチル-N-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ)-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンを脱保護して得た。
【０２２９】
3-[2'-(R,S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-カルボキシ-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ヨード-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(化合物229)。
【化５０】
0004524039.tif 000070
【０２３０】
3-[2'-(R,S)-N-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ヨード-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。
塩化メチレン(5 mL)中の2-(R,S)-N-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1''-tブトキシカルボニル-1''-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸(0.47 g, 1.1 mmol)と、EDC(0.24 g)との混合物を、０℃で窒素下15分間撹拌した。メチレン中(5 mL)の5-ヨード-1-(4'-メトキシベンジル)-4-メチル-3-アミノ-2-ピリドン(0.26 g, 0.70 mmol)を添加し、混合物を常温まで温めた。36時間後、溶媒をエバポレートし、残留物のシリカゲル(40% エチルアセテート／石油エーテル)上のクロマトグラフィーにより、3-[2'-(R,S)-N-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ヨード-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンを、油として得た(0.24 g, 43%)。
【０２３１】
3-[2'-(R,S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ヨード-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。
塩化メチレン(1.6 mL)中の3-[2'-(R,S)-N-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ヨード-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.125 g, 0.16 mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.055 mL)及びヨウ化トリメチルシリル(0.023 mL, 0.16 mmol)を加えた。１時間後、さらにヨウ化トリメチルシリル(0.012 mL)を添加した。1.5時間後、メタノール(0.068 mL)を加え、溶媒をエバポレートした。さらにメタノール(1 mL)を加え、エバポレーションを繰り返して、3-[2'-(R,S)-アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ヨード-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンを得、直接次工程で使用した。
【０２３２】
塩化メチレン(7 mL)中の2-ナフチル酢酸(0.29 g, 1.6 mmol)の溶液に、０℃で、EDC(0.36 g, 1.9 mmol)を添加した。15分後、塩化メチレン(1 mL)中の3-[2'-(R,S)-アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチルl)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ヨード-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンを添加した。混合物を常温まで温め、20時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残留物のシリカゲル(35%エチルアセテート／石油エーテル)上のクロマトグラフィーにとり、3-[2'-(R,S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ヨード-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.041 g, 31%)を得た。
【０２３３】
3-[2'-(R,S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-カルボキシ-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ヨード-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。
この化合物は、83%の収率で、トリフルオロ酢酸／塩化メチレン(1/1)による3-[2'-(R,S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ヨード-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンの脱保護によって得た。
化合物231を、類似の方法で合成した。
【０２３４】
3-[2'-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''カルボキシ-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(5-メチルヘキシル)-4-メチル-2-ピリドン(化合物146)。
【化５１】
0004524039.tif 000071
トリフルオロ酢酸(2.5 mL)中の3-[2'-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(5-メチルヘキシル)-4-メチル-2-ピリドン(上記化合物145の合成の中間体として得られる)(0.054 g, 0.08 mmol)の溶液を常温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、エーテル中に取り、エバポレートした。塩化メチレン／エーテルから結晶化された残留物により、3-[2'-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''-カルボキシ-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(5-メチルヘキシル)-4-メチル-2-ピリドン(0.034 g, 0.06 mmol, 68%)を得た。
【０２３５】
3-[2'-(R,S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-カルボキシ-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-アセチルアミド-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(化合物221)。
【化５２】
0004524039.tif 000072
【０２３６】
3-[2'-(R,S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-アクリルアミド-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。
NMP (2 mL)及びトリエチルアミン(1 mL)中、3-[2'-(R,S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.080 g, 0.10 mmol)、アクリルアミド(0.022 g)及びビス(トリフェニルホスフィン)Pd(II)クロリド(0.010 g)の混合物を、窒素下、4.5時間、100℃で加熱した。混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、エバポレートした。残留物のシリカゲル(5% メタノール／塩化メチレン)上のクロマトグラフィーにより、3-[2'-(R,S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-アクリルアミド-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンを得、次反応で直接使用した。
【０２３７】
3-[2'-(R,S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-カルボキシ-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-アクリルアミド-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。
塩化メチレン(3 mL)及びトリフルオロ酢酸(1 mL)中、3-[2'-(R,S)-(2-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-アクリルアミド-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンの溶液を、常温で３時間撹拌した。溶媒をエバポレートした。残留物のシリカゲル(5% 塩化メチレン／メタノール)上のクロマトグラフィー、次いで逆相HPLCによって、3-[2'-(R,S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-カルボキシ-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-アクリルアミド-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.003 g, 0.004 mmol, 4%)を得た。
【０２３８】
3-[2'-(S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-カルボキシ-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(化合物220)。
【化５３】
0004524039.tif 000073
【０２３９】
3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。
塩化メチレン(20 mL)及びDMF (5 mL)中、2-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1''-tブトキシカルボニル-1''-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸(3.20 g, 7.88 mmol)の溶液に、０℃で、HOAT (1.07 g)及び1-(4-メトキシベンジル)-5-ブロモ-4-メチル-3-アミノ-2-ピリドン(2.80 g, 8.67 mmol)を添加した。EDC(1.66 g)及びTMP(1.04 mL)を加え、混合物を常温になるまで一晩中撹拌した。塩化メチレンをエバポレートしてDMF(25 mL)を加えた。さらにEDC(0.80 g)、HOAT(0.50 g)及びTMP(0.5 mL)を加えた。３時間後、混合物をエチルアセテートで希釈し、1N HCl, 炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)、ろ過、エバポレートした。残留物のシリカゲル(エチルアセテート／ヘキサン 1/3)上のクロマトグラフィーによって、3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(2.48 g, 3.49 mmol, 44%)を得た。
【０２４０】
3-[2'-(S)-アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。
塩化メチレン(8 mL)中の3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.836 g, 1.18 mmol)に、０℃で、塩化メチレン(9 mL)中のトリフルオロ酢酸(2.2 mL)の冷却溶液を添加した。 ３時間後、０℃で、NaHCO3水溶液を添加し、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を乾燥(MgSO4)、ろ過、エバポレートした。残留物のシリカゲル(塩化メチレン中、1% 〜 2% メタノール)上のクロマトグラフィーによって、3-[2'-(S)-アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.434 g, 0.708 mmol, 60%)を得た。
【０２４１】
3-[2'-(S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。
０℃に冷却された塩化メチレン(4 mL)中の2-ナフチル酢酸(0.145 g, 0.778 mmol)及びEDC(0.149 g)の混合物を20分間撹拌した。塩化メチレン(3 mL)中の3-[2'-(S)-アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.434 g, 0.708 mmol)を添加し、混合物を常温まで温めた。40分後、溶媒をエバポレートした。残留物のシリカゲル(塩化メチレンから塩化メチレン中の2%メタノール)上のクロマトグラフィー、次いでさらに30% エチルアセテート／ヘキサンによるクロマトグラフィーによって、3-[2'-(S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(69%)を得た。
【０２４２】
3-[2'-(S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-カルボキシ-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。
塩化メチレン(36 mL)中の3-[2'-(S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.729 g, 0.935 mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(10 mL)を添加した。TLCが出発原料の完全な変換を示すまで、混合物を常温で撹拌した。溶媒をエバポレートした。残留物を塩化メチレンに取り、エバポレートし、この処理を３回繰り返した。残留物をエーテルとこねて、3-[2'-(S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-カルボキシ-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.577 g, 0.797 mmol, 85%)を得た。
出発原料として2-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1''-tブトキシカルボニル-1''-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸を用い、類似の方法で化合物233及び234を合成した。
【０２４３】
3-[2'-(S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-カルボキシ)シクロプロピル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(化合物218)。
【化５４】
0004524039.tif 000074
【０２４４】
3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル)シクロプロピル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。
塩化メチレン(3 mL)中の2-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1''-tブトキシカルボニル)シクロプロピル]ベンゼン]プロパン酸(0.30 g, 0.74 mmol)の溶液に、０℃で窒素下、EDC (0.15 g)を添加した。混合物を０℃で20分間撹拌した。塩化メチレン(2 mL)中の3-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.22 g, 0.90 mmol)を添加し、混合物を常温になるまで一晩中撹拌した。混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄し、1N KHSO4で乾燥、ろ過、エバポレートして、3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル)シクロプロピル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.41 g, 0.65 mmol, 88%)を得、さらに精製せずに使用した。
【０２４５】
3-[2'-(S)-アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル)シクロプロピル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。
０℃に冷却された塩化メチレン(1 mL)中の3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル)シクロプロピル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.41 g, 0.65 mmol)の溶液に、塩化メチレン(7 mL)中のトリフルオロ酢酸(2 mL)の氷冷溶液を添加した。０℃で３時間後、炭酸カリウム水溶液で反応を急冷した。有機相を乾燥、ろ過、エバポレートした。残留物のシリカゲル(エチルアセテート、次いでクロロホルム中の10%エタノール)上のクロマトグラフィーによって、3-[2'-(S)-アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル)シクロプロピル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.067 g, 0.13 mmol, 19%)を得た。
【０２４６】
3-[2'-(S)-(2'''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル)シクロプロピル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。
０℃に冷却された塩化メチレン(1 mL)中の2-ナフチル酢酸(0.031 g)の溶液に、 EDC(0.032 g)及び塩化メチレン中の3-[2'-(S)-アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル)シクロプロピル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.067 g, 0.13 mmol)を添加した。０℃で３時間後、混合物を直接シリカゲル(塩化メチレンから塩化メチレン中2%メタノール)上のクロマトグラフィーにかけ、3-[2'-(S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル)シクロプロピル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.080 g, 0.11 mmol, 84%)を得た。
【０２４７】
3-[2'-(S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-カルボキシ)シクロプロピル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。
塩化メチレン(1 mL)中の3-[2'-(S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル)シクロプロピル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.080 g, 0.11 mmol)の撹拌溶液に、塩化メチレン(3 mL)中のトリフルオロ酢酸(1 mL)溶液を添加した。90分後、溶媒をエバポレートした。残留物を塩化メチレン／エーテル中に取り、溶媒をエバポレートした。塩化メチレン／エーテルによる共−エバポレーションを２回以上繰り返した。残留物を塩化メチレン中に取り、ろ過した。エーテルを加えることによって、3-[2'-(S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-カルボキシ)シクロプロピル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンが固体(0.05 g, 0.08 mmol, 73%)として沈殿した。
【０２４８】
3-[2'-(S)-(1''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-(R,S)-カルボキシ-2'''-ヒドロキシ)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(化合物136)。
【化５５】
0004524039.tif 000075
【０２４９】
3-[2'-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3' [4''-(1'''-(R,S)-tブトキシカルボニル-2'''-トリメチルシリルエチルオキシ)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。
０℃に冷却された塩化メチレン(15 mL)中の2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1''-(R,S)-tブトキシカルボニル-2''-トリメチルシリルエチルオキシ)エチル]ベンゼン]プロパン酸(0.91 g, 1.7 mmol)溶液に、EDC (0.39 g, 2.0 mmol)を添加した。15分後、塩化メチレン(8 mL)中の3-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.40 g, 1.6 mmol)を添加した。混合物を常温まで温め、20時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄、乾燥(MgSO4)、ろ過、エバポレートした。残留物のシリカゲル(エチルアセテート／ヘキサン 1/1)上のクロマトグラフィーによって、3-[2'-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''-(R,S)-tブトキシカルボニル-2'''-トリメチルシリルエチルオキシ)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.81 g, 1.1 mmol, 65%)を得た。
【０２５０】
3-[2'-(S)-アミノ-3'-[4''-(1'''-(R,S)-tブトキシカルボキシ-2'''-トリメチルシリルエチルオキシ)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。
エチルアセテート(20 mL)中の3-[2'-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''-(R,S)-tブトキシカルボニル-2'''-トリメチルシリルエチルオキシ)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.25 g, 0.33 mmol)と、10% Pd/Cとの混合物を、酢酸(5 滴)によって、Parr装置で、一晩水素化した。混合物をろ過し、水で洗浄、乾燥、ろ過、エバポレートした。残留物のシリカゲル(塩化メチレン／メタノール 99/1 〜 95/5)上のクロマトグラフィーによって、3-[2'-(S)-アミノ-3'-[4''-(1'''-(R,S)-tブトキシカルボニル-2'''-トリメチルシリルエチルオキシ)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.10 g, 0.15 mmol, 45%)を得た。
【０２５１】
3-[2'-(S)-(1''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-(R,S)-tブトキシカルボニル-2'''-トリメチルシリルエチルオキシ)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。
この化合物は、3-[2'-(S)-アミノ-3'-[4''-(1'''-(R,S)-tブトキシカルボニル-2'''-トリメチルシリルエチルオキシ)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンと、1-ナフチル酢酸とのEDCカップリングによって得た。
【０２５２】
3-[2'-(S)-(1''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1''-(R,S)-カルボキシ-2'''-ヒドロキシ)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。
トリフルオロ酢酸(5 mL)中の3-[2'-(S)-(1''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-(R,S)-tブトキシカルボキシ-2'''-トリメチルシリルエチルオキシ)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.064 g, 0.10 mol)溶液を、常温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、再び同一の反応条件にした。数回エーテルで残留物を濃縮及び共−エバポレートして、3-[2'-(S)-(1''''-ナフチルアセチル)アミノ-3' [4''-(1'''-(R,S)-カルボキシ-2'''-ヒドロキシ)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンを得、エチルアセテート／エーテルから結晶させた(0.003 g, 0.005 mmol, 5%)。
【０２５３】
3-[2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1''-(R,S)-カルボキシ-2''-ヒドロキシ)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(化合物50)。
トリフルオロ酢酸(10 mL)中の3-[2'-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''-(R,S)-tブトキシカルボニル-2'''-トリメチルシリルエチルオキシ)エチルベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.14 g, 0.19 mmol)溶液を常温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をエーテルで数回共−エバポレートした。エーテルと共に摩砕して、3-[2'-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''-(R,S)-カルボキシ-2'''-ヒドロキシ)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.03 g, 0.05 mmol, 26%)を得た。
【０２５４】
4-[2'-(R,S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-カルボキシ-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-2-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-3-ピリダジノン(化合物242)。
【化５６】
0004524039.tif 000076
【０２５５】
4-[2'-(R,S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-2-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-3-ピリダジノン.
塩化メチレン(5 mL)中の2-(R,S)-(2-ナフチルアセチルl)アミノ-3-[4'-(1''-tブトキシカルボニル-1''-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸(0.31 g, 0.66 mmol)の撹拌溶液に、常温でジメチルホルムアミド(3 滴)、次いで塩化オキサリル(塩化メチレン中, 2M , 0.33 mL, 0.66 mmol)を添加した。混合物を常温で１時間撹拌した。トリエチルアミン(0.13 mL)、4-アミノ-2-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-3-ピリダジノン(0.12 g, 0.47 mmol)及びDMAP(0.005 g)を添加した。混合物を一晩中常温で撹拌し、６時間加熱還流した。溶媒をエバポレートし、残留物をシリカゲル(エチルアセテート／ヘキサン 1/1)上で分別し、4-[2'-(R,S)-(2''''-ナフチルアセチルl)アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-2-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-3-ピリダジノン(0.08 g, 0.11 mmol, 17%)を得た。
【０２５６】
4-[2'-(R,S)-(2''''-ナフチルアセチルl)アミノ-3'-[4''-(1'''-カルボキシ-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-2-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-3-ピリダジノン。
トリフルオロ酢酸(2.5 mL)中の4-[2'-(R,S)-(2''''-ナフチルアセチルl)アミノ-3'-[4''-(1'''-tブトキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-2-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-3-ピリダジノン(0.06 g, 0.09 mmol)の溶液を、常温で、1.3時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残留物をエーテルで３回、共-エバポレートした。エチルアセテートと共に摩砕して、4-[2'-(R,S)-(2''''-ナフチルアセチルl)アミノ-3'-[4''-(1'''-カルボキシ-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-2-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-3-ピリダジノン(0.03 g, 0.04 mmol, 44%)を得た。
類似の方法で、化合物238を合成した。
【０２５７】
3-[2-(S)-[[2'(S)-メチル-2'-[4''-(2'''-メチルプロピル)]フェニル]アセチルアミノ]-3'-[4''-(1'''-カルボキシ-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン (化合物127)。
【化５７】
0004524039.tif 000077
【０２５８】
3-[2-(S)-アミノ-3-[4'-(1''-ベンジルオキシカルボニル-1''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンの塩酸塩。
3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''-ベンジルオキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(1 g, 1.5 mmol)をジオキサン(11.3 mL)中のHCl(4N)に溶解した。30分後、混合物をエバポレートし、乾燥して、3-[2'-(S)-アミノ-3'-[4''-(1'''-ベンジルオキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンの塩酸塩を無色の個体として得た。
【０２５９】
3-[2'-(S)-[[2''(S)-メチル-2''-[4'''-(2''''-メチルプロピル)]フェニル]アセチルアミノ]-3'-[4''-(1'''-カルボキシ-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。
アセトニトリル(3 mL)中の2-(S)-メチル-[4-(2-メチルプロピル)]フェニル酢酸 (0.031 g, 0.15 mmol)、TBTU (0.058 g, 0.18 mmol)、及びNMM (0.058 mL, 0.53 mmol)の溶液に、3-[2'-(S)-アミノ-3'-[4''-(1'''-ベンジルオキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.091 g, 0.15 mmol)の塩酸塩を添加した。2 時間後、エチルアセテート(30 mL)を添加した。溶液を10%クエン酸、食塩水で洗浄, 乾燥(MgSO4)、濃縮した。透明な油として、3-[2'-(S)-[[2''(S)-メチル-2''-[4'''-(2''''-メチルプロピル)]フェニル]アセチルアミノ]-3'-[4''-(1'''-ベンジルオキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.103 g, 0.135 mmol)を得た。
【０２６０】
エタノール(4 mL)、3-[2'-(S)-[[2''(S)-メチル-2''-[4'''-(2''''-メチルプロピル)]フェニル]アセチルアミノ]-3'-[4''-(1'''-ベンジルオキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.103 g, 0.135 mmol)、及び10% Pd/C(0.010 g)の混合物を、水素下、１気圧で20時間撹拌した。ろ過により触媒を除去し、溶媒をエバポレートし、調製用HPLCで精製して、3-[2'-(S)-[[2''(S)-メチル-2''-[4'''-(2''''-メチルプロピル)]フェニル]アセチルアミノ]-3'-[4''-(1'''-カルボキシ-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.019 g, 0.03 mmol, 20%)を得た。
類似の方法で、化合物 112, 113, 114, 117, 119, 126 及び 133 を調製した。
出発原料として、2-(R,S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1''-tブトキシカルボニル)シクロペンチル]ベンゼンプロパン酸を用いて、類似の方法で化合物108及び124を調製した。
【０２６１】
3-[2'-(S)-[(4''''-トリフルオロメチルフェニル)ジメチルアセチル]アミノ-3'-[4''-(1'''-カルボキシ-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(化合物 227)。
【化５８】
0004524039.tif 000078
【０２６２】
3-[2'-(S)-(4''''-トリフルオロメチルフェニル)ジメチルアセチルアミノ-3'-[4''-(1'''-ベンジルオキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。
氷上冷却されたトリフルオロ酢酸(5 mL)中の3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''-ベンジルオキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.22 g, 0.3 mmol)の溶液を15分間放置した。溶媒をエバポレートし、残留物を塩化メチレン(1 mL)中に取った。ジイソプロピルエチルアミン(0.2 mL)を添加し、この反応混合物の半分を、塩化メチレン(0.5 mL)中の4-トリフルオロメチルフェニルジメチル酢酸 (0.3 mmol)及びEDC(0.33 mmol)の溶液に加えた。混合物を常温で一晩撹拌した。反応混合物のシリカゲル(2% 〜 5% イソプロパノール／塩化メチレン)上のクロマトグラフィーにより、3-[2'-(S)-(4''''-トリフルオロメチルフェニル)ジメチルアセチルアミノ-3'-[4''-(1'''-ベンジルオキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.10 g)を得た。
【０２６３】
3-[2'-(S)-(4''''-トリフルオロメチルフェニル)ジメチルアセチルアミノ-3'-[4''-(1'''-カルボキシ-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。
30%HBr／酢酸(2 mL)中の3-[2'-(S)-(4''''-トリフルオロメチルフェニル)ジメチルアセチルアミノ-3'-[4''-(1'''-ベンジルオキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.021 g)の混合物を、常温で2 時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残留物をエーテルとこねた。残留物を調製用HPLCで精製して、3-[2'-(S)-(4''''-トリフルオロメチルフェニル)ジメチルアセチルアミノ-3'-[4''-(1'''-カルボキシ-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン (0.013 g, 0.017 mmol)を得た。
類似の方法で、化合物 228 を調製した。
【０２６４】
3-[2'-(S)-(1''''-ナフチルアセチルl)アミノ-3'-[4''-(1'''-カルボキシ-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン (化合物2)。
【化５９】
0004524039.tif 000079
【０２６５】
3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''-トリメチルシリルエチルオキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン.
０℃に冷却された塩化メチレン(5 mL)中の2-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1''-トリメチルシリルエチルオキシカルボニル-1''-メチル)エチル]ベンゼンプロパン酸(0.685 g, 1.52 mmol)の溶液に、EDC(0.408 g, 2.13 mmol)及び3-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.371 g, 1.52 mmol)を添加した。混合物を常温まで温め、一晩中撹拌した。エチルアセテートを加え、有機相を10%クエン酸、NaHCO3及び食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濃縮した。残留物のシリカゲル(エチルアセテート／ヘキサン 3/2)上のクロマトグラフィーによって、 オフホワイトの個体として、3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''-トリメチルシリルエチルオキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.533 g, 52%)を得た。
【０２６６】
3-[2'-(S)-(1''''-ナフチルアセチル）アミノ-3'-[4''-(1'''-トリメチルシリルエチルオキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。
3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''-トリメチルシリルエチルオキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.106 g, 0.15 mmol)を、4N HCl／ジオキサン(4.6 mL)に溶解した。45分後混合物を濃縮し、そのアミン塩酸塩をアセトニトリル(4 mL)中の1-ナフチル酢酸(0.029 g, 0.15 mmol)、TBTU(0.060 g, 0.18 mmol)、及びNMM(0.060 mL, 0.54 mmol)の溶液に加えた。常温で2 時間後、エチルアセテートを添加し、有機相を10%クエン酸、NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄した。有機相を乾燥、濃縮して、黄色の油として3-[2'-(S)-(1''''-ナフチルアセチルl)アミノ-3'-[4''-(1'''-トリメチルシリルエチルオキシカルボニル-1"'-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンを得た(0.124 g, 100%)。
【０２６７】
3-[2'-(S)-(1''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-カルボキシ-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。
3-[2'-(S)-(1''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-トリメチルシリルエチルオキシカルボニル-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.124 g, 0.15 mmol)を、フッ化テトラブチルアンモニウムのTHF溶液(1M, 0.24 mL)で処理した。常温で１時間撹拌後、溶液を濃縮し、エチルアセテート中に取った。有機相を10%クエン酸及び食塩水で洗浄した。混合物を濃縮し、残留物を調製用HPLCで精製して、無色の非晶質固体として3-[2'-(S)-(1''''-ナフチルアセチルl)アミノ-3'-[4''-(1'''-カルボキシ-1'''-メチル)エチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンを得た(0.030 g, 0.04 mmol, 27%)。
【０２６８】
類似の方法で、化合物 44, 94, 97, 98, 100 及び 101 を調製した。
2-(S)-(tブトキシカルボニルアミノ)-3-[4'-(1''-メチル-1''-トリメチルシリルエチルオキシカルボニルメチル)]ベンゼンプロパン酸を用いて、類似の方法で化合物 3 を調製した。
2-(S)-(tブトキシカルボニルアミノ)-3-[4'-(トリメチルシリルエチルオキシカルボニルメチル)ベンゼン]プロパン酸を用いて、類似の方法で化合物 18, 19, 20, 21 及び 41 を調製した。
【０２６９】
3-[2'-(S)-(1''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-ヒドロキシ-1'''-カルボキシ)メチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン (化合物 8)。
【化６０】
0004524039.tif 000080
【０２７０】
3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''-ヒドロキシ-1'''-メトキシカルボニル) メチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン.
氷上冷却された塩化メチレン(10 mL)中の2-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(1''-ヒドロキシ-1''-メトキシカルボニル)メチル]ベンゼンプロパン酸(0.74 mmol) の溶液に、EDC(0.157 g, 0.82 mmol)を添加した。混合物を15分間撹拌した。塩化メチレン(5 mL)中の3-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.182 g, 0.794 mmol)の溶液を加え、混合物を常温で20時間撹拌した。さらにEDC(0.157 g, 0.82 mmol)を添加し、混合物を3 時間撹拌した。揮発性物質を減圧下除去した。残留物をエチルアセテート中に取り、水、冷 0.75N HCl及び水で洗浄、乾燥(MgSO4)、エバポレートした。残留物のシリカゲル(エチルアセテート／ヘキサン 7/3)上のクロマトグラフィーにより、3-[2'-(S)- tブトキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(1'''-ヒドロキシ-1'''-メトキシカルボニル)メチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.130g, 30%)を得た。
【０２７１】
3-[2'-(S)-(1''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-ヒドロキシ-1'''-メトキシカルボニル)メチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。
冷トリフルオロ酢酸/CH2Cl2 (3/2, 10 mL)中の3-[2'-(S)- tブトキシカルボニル)アミノ-3'-[4''-(1'''-ヒドロキシ-1'''-メトキシカルボニル)メチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.130 g, 0.224 mmol)の溶液を30分間撹拌した。揮発性物質を減圧下除去して、粗製のトリフルオロアセテート塩を残した。
CH2Cl2/CH3CN (1/1, 20 mL)中の1-ナフチル酢酸(0.050 g, 0.269 mmol)の溶液に、TBTU(0.086 g, 0.27 mmol)及びN-メチルモルフォリン(0.094 mL, 0.67 mmol)を加え、混合物を常温で15分間撹拌した。上記の粗製トリフルオロアセテート塩を加え、混合物を常温で2 時間撹拌した。揮発性物質を減圧下除去した。.残留物をエチルアセテート中に取り、5% NaHCO3、1N HCl 及び食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)、エバポレートした。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(エチルアセテート／ヘキサン 9/1)により、3-[2'-(S)-(1''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-ヒドロキシ-1'''-メトキシカルボニル)メチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンを得た(0.050 g, 34%)。
【０２７２】
3-[2'-(S)-(1''''-ナフチルアセチルl)アミノ-3'-[4''-(1'''-ヒドロキシ-1'''-カルボキシ)メチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。
THF(10 mL)中の3-[2'-(S)-(1''''-ナフチルアセチルl)アミノ-[4''-(1'''-ヒドロキシ-1'''-メトキシカルボニル)メチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.049 g, 0.077 mmol)の撹拌溶液に、LiOH(水中1N, 0.23 mL, 0.23 mmol)を添加した。3 時間後、混合物を2N HClでpH4に酸性化し、THFを減圧下除去した。沈殿物を集め、THF 10 mL)に再溶解させ、その溶液をろ過した。濃縮し、水を添加して、無色の固体として3-[2'-(S)-(1''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(1'''-ヒドロキシ-1'''-カルボキシ)メチル]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.039 g, 80% )を得た。
【０２７３】
3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-(4''-スルホニルメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン (化合物 42)。
【化６１】
0004524039.tif 000081
【０２７４】
2-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3-(4'-クロロメチル)ベンゼンプロパン酸。
2-(S)-アミノ-3-(4'-クロロメチル)ベンゼンプロパン酸 (J. Med. Chem., 36, pps. 1681-1688 (1993)) (1.00 g, 4.0 mmol) を、ジオキサン(10 mL)中で懸濁させ、Na2CO3 (0.425 g, 4.00 mmol)及び水(20 mL)を加えた。ジオキサン(10 mL)中のジ-tブチルジカルボネート(0.96 g, 4.4 mmol)を添加し、混合物を常温で2 時間撹拌した。1N HCl(20 mL)を添加し、生成物をエーテル(150 mL)で抽出した。抽出物を、1N HCl(25 mL)及び食塩水(25 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、エバポレートして、透明のゴムとして2-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3-(4'-クロロメチル)ベンゼンプロパン酸を得た(0.985 g, 78 %)。
【０２７５】
3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-(4''-クロロメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。
DMF(10 mL)中の2-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3-(4'-クロロメチル)ベンゼンプロパン酸(0.420 g, 1.34 mmol)及び 3-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.327 g, 1.34 mmol)の撹拌混合物に、DIEA(0.47 mL, 2.68 mmol)、HOAt(0.182 g, 1.34 mmol)及びHATU(0.509 g, 1.34 mmol)を添加した。3 時間後、混合物をエーテルで希釈し、有機相を2.5N NaOH、1N HCl 及び食塩水(25 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、エバポレートした。残留物のシリカゲル(エチルアセテート／ヘキサン 3/1)上のフラッシュクロマトグラフィーにより、淡褐色の泡沫として3-[2'-(S)- tブトキシカルボニルアミノ-3'-(4''-クロロメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンを得た(0.256 g, 35%)。
【０２７６】
3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-(4''-クロロメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン
4N HCl／ジオキサン(10 mL)中の3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-(4''-クロロメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.234 g, 0.433 mmol)の溶液を90分間撹拌した。揮発性物質を減圧下除去し、残留物をヘキサンと共にエバポレートし、黄色の粉末として3-[2'-(S)-アミノ-3'-(4''-クロロメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンの塩酸塩を得た。この塩酸塩をDMF(10 mL)に溶解させ、1-ナフチル酢酸(0.081 g, 0.433 mmol)、TBTU(0.139 g, 0.433 mmol)及びNMM(0.285 mL, 2.6 mmol)を添加した。90分後、エチルアセテート(100 mL)を加えた。有機相を2.5N NaOH、1N HCl及び食塩水(25 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濃縮した。残留物をエーテルとこねて、淡黄色の固体として3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチルl)アミノ-3'-(4''-クロロメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.160 g, 60%)を得た。
【０２７７】
3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-(4''-スルホニルメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。
DMF(4 mL)中の3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチルl)アミノ-3'-(4''クロロメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.154 g, 0.25 mmol)の溶液に、亜硫酸ナトリウム(0.200g, 1.6 mmol)を添加した。混合物を常温で撹拌し、混濁するまで水(5 回 0.5 mL)を加えた。混合物を70℃に加熱し、さらに水(1 mL)を加えた。15分後、さらに水(1.5 mL)を加え、混合物を撹拌し、70ーCで1 時間加熱した。常温に冷却後、1N HCl (2 mL)、次いで十分なDMF(2 mL)を加えて、沈殿物質を再溶解させた。反応混合物を調製用HPLCに供して、無色の非晶質固体として、3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチルl)アミノ-3'-(4''-スルホニルメチル)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンを得た。
【０２７８】
オキサミド酸の合成
3-[2' (S)-(1'''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-(4''-オキサリルアミノ)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(化合物 52)。
【化６２】
0004524039.tif 000082
【０２７９】
3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-(4''-ニトロ)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。
氷上冷却されたアセトニトリル(100 mL)中の3-アミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(5.03 g, 20.6 mmol)、DIEA (3.76 mL, 21.6 mmol)及びN-Boc-p-ニトロフェニルアラニン(6.71g, 21.6 mmol)の溶液に、TBTU(7.94g, 24.7 mmol)を添加した。混合物を常温で一晩中撹拌した。さらにDIEA(3.76 mL, 21,6 mmol)を添加し、スラリーをさらに6 時間撹拌した。1N HCl (50 mL)を添加し、アセトニトリルを減圧下除去した。エチルアセテート(300 mL)を加え、有機懸濁液を分離し、1N HCl、2.5N NaOH及び食塩水で洗浄した。エチルアセテート(50 mL)及びTHF(100 mL)を懸濁液に加えて、すべての固体を溶かし、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥した(MgSO4/シリカゲル/木炭)。溶媒をエバポレートし、褐色固体として、3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-(4''-ニトロ)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンを得た(9.73 g, 88%)。
【０２８０】
3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-(4''-アミノ)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。
THF(100 mL)中の3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-(4''-ニトロ)ベンゼン]プパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(4.79g, 8.93 mmol)及び20% Pd(OH)2/木炭(0.50 g)の混合物を、１気圧で２日間水素化した。触媒をろ過によって除去し、溶媒をエバポレートして、3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-(4''-アミノベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンを得た(4.89 g, 100%)。
【０２８１】
3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-(4''-メチルオキサリルアミノ)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。
CH2Cl2(100 mL)中、3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-(4''-アミノ)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(8.93 mmol)及びDIEA(1.56 mL, 8.93 mmol)の混合物に、氷上冷却されたCH2Cl2(50 mL)中の塩化メチルオキサリル(0.82 mL, 8.93 mmol)を30分かけて添加した。混合物を常温まで温め、３時間撹拌した。反応混合物を1N HCl及び食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)、ろ過してエバポレートした。残留物のシリカゲル(エチルアセテート／ヘキサン 3/1)上のクロマトグラフィーにより、橙色の固体として、3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-(4''-メチルオキサリルアミノ)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンを得た(3.916 g, 75%)。
【０２８２】
3-[2'-(S)-アミノ-3'-(4''-オキサリルアミノ)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン塩酸塩。
3-[2'-(S)-(tブトキシカルボニル)アミノ-3'-(4''-メチルオキサリルアミノ)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(3.680 g, 6.21 mmol)を4N HCl／ジオキサン(40 mL)と共に１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下除去して、橙色の固体としてアミン塩酸塩を得た(3.52 g, >100% )。
【０２８３】
3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-(4''-オキサリルアミノ)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。
上記の粗製塩酸塩(0.100 g, 0.189 mmol)をDMF (3 mL)に溶解させた。1-ナフチル酢酸(0.035 g, 0.189 mmol)、DIEA(0.1 mL, 0.567 mmol)及びTBTU(0.073 g, 0.227 mmol)を加え、混合物を常温で１時間撹拌した。1N NaOH(1 mL)を添加し、混合物を１時間撹拌した。1N HClを添加し、沈殿物を集め、水で洗浄した。その粗製物質をDMF(3 mL)に溶解し、1N HCl(20 mL)を滴下して加えた。そのスラリーを撹拌し、１時間超音波処理した。その固体をろ過で集め、水で洗浄、乾燥して、3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-(4''-オキサリルアミノ)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンを得た(0.082 g, 67%)。
【０２８４】
化合物 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 16, 17, 22, 25, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 43, 47, 48, 49, 102, 103, 104, 105 は、上記3-[2'-(S)-アミノ-3'-(4"-オキサリルアミノ)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン塩酸塩から、適切なカルボン酸、イソシアネート、又は塩化カルバモイルとの反応、次いで上述のようなメチルエステルの加水分解によって得た。
【０２８５】
3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチルl)アミノ-3'-[4''-(N-オキサリル, N-ヒドロキシ)アミノ]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン (化合物 1)。
【化６３】
0004524039.tif 000083
【０２８６】
3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-(4''-ニトロ)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。
3-[2'-(S)-tブトキシカルボニルアミノ-3'-(4''-ニトロ)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(1.00 g, 1.86 mmol)を、4N HCl／ジオキサン(15 mL)中に懸濁させ、混合物を常温で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下除去して、アミン塩酸塩を得、乾燥DMF(10 mL)に溶かした。N-メチルモルフォリン(0.7 mL, 7 mmol)及び1-ナフチル酢酸(0.349 g, 1.87 mmol)、次いでTBTU(0.61 g, 1.9 mmol)を添加した。混合物を常温で２日間撹拌した。1N HCl(40 mL)を添加し、１時間後に沈殿物をろ過により集め、水及びエーテルで洗浄した。減圧下乾燥して、黄褐色の固体として、3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチルl)アミノ-3'-(4''-ニトロ)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンを得た(0.810 g, 72%)。
【０２８７】
3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(N-メチルオキサリル, N-ヒドロキシ)アミノ]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。
アルミニウムホイル(1 cm2)を、3%HgCl2水溶液中(50 mL)で５分間撹拌した。生成したアマルガムをMeOH及びTHFで洗浄し、すぐに使用した。氷塩浴で冷却されたTHF／水 10/1(10 mL)中の3-[2'-(S)-(1-ナフチルアセチルl)アミノ-3'-(4''-ニトロ)ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル) -4-メチル-2-ピリドン(0.100 g, 0.165 mmol)の溶液に、上述のように調製したアルミニウムアマルガム(0.200g)を加えた。2時間後、洗浄用THFを用いて、混合物をセライトを通してろ過した。ろ液を氷中で冷却し、固体のNaHCO3 (0.100 g, 1.19 mmol)、次いで、塩化メチルオキサリル(0.060g, 0.5 mmol)を添加した。-5 ーCで１時間撹拌後、水(20 mL)を加え、混合物を塩化メチレンで３回抽出した。混合有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濃縮して、3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチルl)アミノ-3'-[4''-(N-メチルオキサリル, N-ヒドロキシ)アミノ]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンを得た(0.070 g, 71%)。
【０２８８】
3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(N-オキサリル, N-ヒドロキシ)アミノ]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン。
3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(N-メチルオキサリル,-N-ヒドロキシ)アミノ]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドン(0.065 g, 0.11 mmol)を、THF／水 2/1 (10 mL)及び5%NaOH水溶液(0.5 mL)に添加した。75分間常温で撹拌後、溶液を2N HClで酸性化し、揮発性物質を減圧下除去した。残留物をDMF-水(5 mL + 1 mL) に溶かし、調製用HPLCで精製し、白色の非晶質固体として、3-[2'-(S)-(1'''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(N-オキサリル,-N-ヒドロキシ)アミノ]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンを得た(0.035 g, 48%)。
類似の方法で、化合物 24, 26, 95 及び 96 を合成した。
【０２８９】
3-[2'-(S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(4''',5'''-ジカルボキシトリアゾリル)]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-5-ブロモ-4-メチル-2-ピリドン(化合物 241)。
【化６４】
0004524039.tif 000084
【０２９０】
3-[2'-(S)-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(4''',5'''-ジ-tブトキシカルボニルトリアゾリル)]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-5-ブロモ-4-メチル-2-ピリドン。
０℃Cの塩化メチレン(2 mL)中の2-(S)-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ-3-[4'-(4'', 5''-ジ-tブトキシカルボニルトリアゾリル)]ベンゼンプロパン酸(0.578 g, 0.884 mmol)に、EDC(0.186 g)を添加した。混合物を０℃で15分間撹拌し、1-(4-メトキシベンジル)-5-ブロモ-4-メチル-3-アミノ-2-ピリドン(0.411 g, 1.28 mmol)を添加した。混合物を常温まで温めながら2.5時間撹拌した。混合物を直接シリカゲル(エチルアセテート／ヘキサン 1/3 〜エチルアセテート／ヘキサン 1/1)上で分別して、3-[2'-(S)-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(4''',5'''-ジ-tブトキシカルボニルトリアゾリル)]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-5-ブロモ-4-メチル-2-ピリドンを得た(0.568 g, 0.592 mmol, 67%)。
【０２９１】
3-[2'-(S)-アミノ-3'-[4''-(4''',5'''-ジ-tブトキシカルボニルトリアゾリル)]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-5-ブロモ-4-メチル-2-ピリドン。
テトラヒドロフラン(1 mL)中の3-[2'-(S)-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ-3'-[4''-(4''',5'''-ジ-tブトキシカルボニルトリアゾリル)]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-5-ブロモ-4-メチル-2-ピリドン(0.272 g, 0.284 mmol)及びエタノールアミン(1 mL)の混合物を、40℃で５分間加熱した。混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄、乾燥、ろ過、エバポレートした。残留物のシリカゲル(塩化メチレン／メタノール 99.5/0.5 〜 97/3 勾配)上のクロマトグラフィーにより、3-[2'-(S)-アミノ-3'-[4''-(4''',5'''-ジ-tブトキシカルボニルトリアゾリル)]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-5-ブロモ-4-メチル-2-ピリドンを得た(0.152 g, 0.206 mmol, 73%)。
【０２９２】
3-[2'-(S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(4''',5'''-ジカルボキシトリアゾリル)]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-5-ブロモ-4-メチル-2-ピリドン。
０℃に冷却された塩化メチレン(1 mL)中の2-ナフチル酢酸(0.035 g, 0.19 mmol)の溶液に、EDC(0.037 g)を添加した。混合物を０℃で15分間撹拌し、塩化メチレン(1 mL)中の3-[2'-(S)-アミノ-3'-[4''-(4''',5'''-ジ-tブトキシカルボニルトリアゾリル)]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-5-ブロモ-4-メチル-2-ピリドン(0.076 g, 0.10 mmol)を添加した。１時間後、混合物を直接シリカゲル上で分別して、3-[2'-(R,S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(4''',5'''-ジ-tブトキシカルボニルトリアゾリル)]ベンゼン]プロパノイルアミノ-5-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-ピリドンを得た(0.081 g)。この生成物を塩化メチレン(1 mL)及びトリフルオロ酢酸(1 mL)に溶かした。２時間後、溶媒ををエバポレートし、残留物をエーテルとこねて、3-[2'-(S)-(2''''-ナフチルアセチル)アミノ-3'-[4''-(4''',5'''-ジカルボキシトリアゾリル)]ベンゼン]プロパノイルアミノ-1-(4-メトキシベンジル)-5-ブロモ-4-メチル-2-ピリドンを得た(0.046 g, 0.058 mmol, 31%)。
【０２９３】
本技術の通常の熟練を有する化学者によって認識されるように、上述の合成スキームは、単に例示の目的のためであり、従来の合成方法によって変形して、(I)、(II)、(III)、(IV)又は(V)のいずれの化合物も生成することができる。合成スキームをどのように変更するかによって、特定の反応条件も変更する必要がある。このような変更は、例えば、本明細書の記載よりも高いか又は低い温度又は圧力の使用、官能基の変換のようなさらなる合成段階の付加を含む。しかし、高性能液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、質量スペクトル法、薄層クロマトグラフィー、核磁気共鳴スペクトル法等のような技法によって反応の進行は容易に観察されるので、このような変更は、十分に本技術の熟練の範囲内である。
【０２９４】
生物学的方法及び原料
lck SH2ドメインに適用されるような表面プラスモン共鳴を使用したレセプター−リガンドの動力学的な平衡結合定数の決定の一般的な方法は、M. M. Morelock, R.H. Ingraham, R. Betageri, S. Jakes, J. Med. Chem., 38, pps.1309-1318 (1995)に記載されている。
一般的なバイオセンサー法：すべての実験で、移動相バッファー、10mM HEPES、pH 7.4、150mM NaCl、0.05%P-20を流速5μL/分に維持した。すべてのバッファー及びタンパク質溶液を、0.2umフィルターを通してろ過し、使用直前に脱気した。
【０２９５】
表面調製：ストレプアビジン(Strepavidin)を、20mM NaOAcバッファー、pH4.5で、0.25mg/mlに希釈し、単一のセンサーチップからのすべての４つのフローセルに対して、遊離アミンカップリングで約3000RUに固定化した。直接結合Kdを決定するため、2500RU ストレプアビジン表面に、15μLの20nMビオチン-ε-アミノヘキサン酸-EPQpYEEIPIAを注射した。この量のペプチドは、最大500RUのp56lck GST-SH2ドメインを結合する表面を与えた。
表面Kdの決定：この表面上で、一回の注射又は相次ぐ注射(kinjection)によって、p56lck GST-SH2を100〜0.31nMまで滴定し、平衡状態にした。4μLの20mM HCl、次いで4μLの150mMトリス塩基によって、表面を再生成した。分析に用いる値は、試料の屈折率が減じられた平衡プラトー値である。一次関数について分析するデータのためには、試料の屈折率を減じない平衡プラトー値を使用した。
【０２９６】
遊離溶液Kdの決定：96ウェル(well)微量定量プレート中、0.2mg/ml BSA及び1mM DTT含有の流動バッファーに懸濁している20nM SH2ドメインを、ウェル毎100μLに分配した。試験した化合物の最高濃度を最後のウェルに加え、実験すべき最終的な10の濃度に対して２倍の希釈度で滴定した。25μLの混合物をストレプアビジンビオチン-ε-アミノヘキサン酸-EGQpYEEIPIA表面上に注射し、4μLの20mM HClで再生成した。25μLの150mMトリス塩基を、各11試料の後に注射した。一晩計画実験で、典型的な８の試験を行った。
【０２９７】
主要Ｔ細胞の試験の概要：lck SH2ドメインのインヒビターについて、活性化されたヒトの主要Ｔ細胞リンパ球によるインターロイキン2(IL-2)産生を遮断する能力を試験した。フィコール−ペイグ(ficoll-Pague)分配培地中遠心分離によって、末梢血液の単核細胞を全血液から単離した。CD4ポジティブ細胞を、ネガティブ選択よって精製した。単離された細胞を、96ウェル平底プレートに、1.25mg/mL ウシ血清アルブミン、240nM 硝酸酸化鉄、150nM トランスフェリン、18uM リノール酸、80nM 亜セレン酸ナトリウム、可欠アミノ酸溶液、1mM ピルビン酸ナトリウム、100 u/mL ペニシリンナトリウム、100 u/mL 硫酸ストレプトマイシン及び2mM L-グルタミンで補足されたRPMI 1640培地に、2x105 細胞／ウェルで塗布した。化合物を適度な希釈度で加え、細胞を60分間37℃でインキュベートした。そして、抗-CD3(60 ng/mL)、抗CD28(500 ng/mL)及びビーズで被覆されたヤギの抗マウスIgGを添加して、CD4ポジティブＴ細胞を活性化し、37℃で一晩中インキュベートした。細胞をペレット化し、上清をELISAにより、IL-2について試験した。
【０２９８】
活性についての考察及び実証
セリン及びスレオニンのリン酸化によるタンパク質中間体及び酵素の共有結合修飾による細胞内代謝経路の制御は、1930年代以来認識されているプロセスである。現在は、タンパク質のリン酸化が、細胞外の刺激に応答して細胞が細胞内代謝を制御する主要な手段であると理解されている。これは、熱、光及びストレスのような環境的刺激、神経伝達物質及びホルモンのような細胞から細胞へのシグナル伝達、並びに薬物を含みうる。1980年代初期に、タンパク質のリン酸化のまた１つ加わった形態が発見され、この場合リン酸化はチロシン残基に直接配向される。このリン酸化を達成すると認められた最初の酵素が、ウイルスのがん遺伝子v-src及びインスリンレセプター、分裂促進的なホルモンレセプターだったので、細胞増殖及び形質転換に関連すると思われるチロシンにおけるタンパク質のリン酸化を意味した。このことは、それらの発見以来、チロシンキナーゼ及びホスファターゼの系統の既知メンバーが非常に拡大したことから確認された。チロシンのリン酸化は、今や、ホルモン及び抗原誘発遺伝子転写から細胞周期制御まで、細胞の成長及び増殖についてのほとんどすべての局面を制御すると考えられている。
【０２９９】
チロシンのリン酸化が遺伝子のシグナル伝達機構として認知されるにつれて、研究は、チロシンのリン酸化に対する細胞の応答の機構を理解することに向けられた。最初の探索は、チロシンキナーゼ基質に焦点を合わせ、レセプターチロシンキナーゼがホルモンの結合によって活性化されると、第２のメッセンジャータンパク質がリン酸化されて応答を増幅すると仮定した。少数のタンパク質が、ホルモンの活性化に応答して過渡的にチロシンリン酸化されることが観察されたが、多くの細胞分裂誘起反応は、セリン及びスレオニンのリン酸化に有効な所定のシグナル増幅モデルを説明することは難しい。SH2ドメインの発見により、チロシンリン酸化の機構が明らかになった。多数の第２メッセンジャータンパク質のリン酸化によって、シグナルが増幅されるというよりはむしろ活性化されたレセプターチロシンキナーゼの目標は、SH2ドメイン依存様式で、タンパク質をレセプター自体の周囲に活性化複合体に構築することである。これは、しばしばチロシンのリン酸化によっては活性化されるが、それ自体セリン／スレオニンキナーゼであるので、チロシンキナーゼからセリン／スレオニンキナーゼへのシグナルを変換する「スイッチキナーゼ」を含む。活性化された複合体中のタンパク質上にSH2ドメインがなければ、活性化されたレセプターチロシンキナーゼは、完全に無効であり、細胞を活性化できないだろう。
【０３００】
チロシンキナーゼのシグナル伝達におけるSH2ドメインへの依存性が示され、多種多用のシグナル伝達経路での種々のSH2ドメイン特異性が観察されたので、SH2ドメインは治療目標のための優れた候補である。シグナル伝達タンパク質の特異的なSH2ドメインに拮抗する化合物は、細胞増殖(腫瘍学及び自己免疫を含む)に関連する多数の病気におそらく有効だろう。
SH2ドメイン含有タンパク質は細胞内にあるので、いずれの治療薬も生体膜を通過できなければならない。従って、効果的な治療薬として克服すべき主な障害は、細胞培養で有効であるための化合物の能力である。ここで詳述した合成の試みの１つの目的は、細胞透過性及び細胞培養での活性を有する化合物を得ることであった。これらの特徴は、Ｔ細胞レセプターとCD28との交差結合後のヒト血液のCD4ポジティブＴ-リンパ球におけるIL-2の産生の阻害を観察することによって数量化できる。表５に示したデータは、IL-2の産生の遮断における本発明の化合物の有効性を例証している。
【０３０１】
【表２９】
0004524039.tif 000085
*   IC50の平均値
【０３０２】
表５のデータによって示されるように、本発明の化合物は、効果的にIL-2の産生を遮断する。IL-2の産生を阻害することから、これら化合物は免疫抑制剤である。さらに詳細には、式(I)〜(V)の化合物は、特有の制御タンパク質、特に１以上のSH2ドメインを有するチロシンキナーゼのtSH2ドメインを標的にする。本発明の化合物は、これら制御タンパク質のSH2ドメインと、それらの未変性リガンドとの物理的会合を阻害する。この物理的な相互作用は通常のシグナル伝達に必要なので、本発明の化合物は免疫抑制剤としてシグナル伝達経路を調節することができる。理論に拘泥するつもりではないが、このように免疫が抑制されることにより、以下のプロセス：免疫グロブリンの合成、T-細胞の活性化、末梢血液リンパ球の細胞増殖、細胞の免疫応答及びT- 及びB-リンパ球の増殖；が、重大な毒性又は望ましくない副作用なしに減少すると考えられる。このように、制御タンパク質のSH2ドメインと制御タンパク質の未変性リガンドとの相互作用を破壊することは、腫瘍性疾患及び慢性の炎症性疾患のような、SH2結合相互作用に関連する種々の障害の予防と治療、及び防止のための魅力的な手段である。代表的な腫瘍性疾患は以下(限定するものではないが)：白血病(限定するものではないが、急性のリンパ性、急性のリンパ芽球性、慢性のリンパ球性、急性の骨髄芽球性及び慢性の骨髄球性を含む)、癌(限定するものではないが、腺癌並びに大腸、卵巣、頚部、食道、胃、小腸、膵臓及び肺の腺癌を含む)、肉腫ウイルス(限定するものではないが、エステローマ(oesteroma)、骨肉腫、癩腫(lepoma)、脂肪肉腫、血管腫、血管肉腫及びカポジ肉腫を含む)、悪性メラノーマ(限定するものではないが、メラニン欠乏及び黒色性を含む)、混合型腫瘍症(限定するものではないが、癌性腹膜炎、リンパ系組織型、濾胞状細網、細胞肉腫及びホジキン病のような)、神経芽細胞腫、大脳マラリア、毛細血管漏出症候群、血液学的な悪性腫瘍等；を含む。代表的な慢性炎症性疾患は以下(限定するものではないが)：リウマチ様動脈炎、多発性硬化症、ギヤン-バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主病、エリテマトーデス及びインスリン依存型糖尿病；を含む。SH2ドメイン結合相互作用に関連する他の障害は、当業者には明らかだろう。
【０３０３】
本発明の化合物は、いかなる従来法で、いずれの従来の剤形でも投与しうる。当業者は、利用可能な方法及び技術から、投与レベル及び他の要件を含むこのような治療方法を選択できる。例えば、本発明の化合物は、このような治療を要する患者に投与するために、薬学的に許容される方法で、有効な量の薬学的に許容されるキャリヤー又はアジュバントを組み合わせて、免疫不全を治療(症状の重症度の低減を含む)をすることができる。
【０３０４】
本発明の化合物は、単独で或いは、従来の免疫抑制薬のような従来の治療薬と組み合わせて投与してもよい。このように治療薬を組み合わせて従来の治療薬の使用を少なくすると、単独療法としてそれら薬剤を使用する場合に被る毒性及び副作用を回避できるので有利である。本発明の化合物は、従来の治療薬と物理的に組み合わせて単一の薬剤組成物にすることができる。有利には、化合物は単一の剤形で一緒に投与されうる。好ましくは、化合物のこのような組合せを含む薬剤組成物は、少なくとも約15%、さらに好ましくは少なくとも約20%の式(I)の化合物(w/w)を含む。代わりに、化合物を別個に投与してもよい(連続的に或いは並行して)。別個に投与すると、投薬療法をずっと柔軟にできる。
【０３０５】
本発明に従い、式(I)〜(V)の化合物及びこれら化合物を含む薬剤組成物は、いかなる従来の方法で、また、限定するものではないが、静脈内に、筋肉内に、皮下に、滑液内に注入して、舌下的に、経皮的に、経口的に又は吸入によってのように、従来の薬学的に許容されるいずれの投与形態で患者に投与してもよい。投与の好ましい形態は、経口及び経皮である。
【０３０６】
本発明の化合物の剤形は、当業者に公知の薬学的に許容されるキャリヤー及びアジュバントを含む。これらキャリヤー及びアジュバントは、例えば、イオン交換樹脂、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清蛋白、緩衝物質、水、塩又は電解質及びセルロースベース物質を含む。好ましい剤形は、錠剤、カプセル、カプレット(caplet)、液体、溶液、懸濁液、エマルション、舐剤、シロップ、再形成生可能な粉剤、顆粒、坐剤及び経皮パッチを含む。このような剤形を調製する方法は、公知である(例えば、H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger(1990)参照)。投薬レベル及び要件は、技術的に周知であり、特定の患者に利用可能な方法及び技術から当業者が選択してよい。通常、投薬レベルは、体重70kgの患者に約10-1000mg/１服の範囲である。１日当たりに１服で十分であるが、１日当たり５服まで与えてよい。経口投与では、2000mg/日が必要である。熟練技術者には明かなように、投与量の高低は、特有な因子によって要求される。例えば、特定の投与量及び治療法は、患者の通常の健康プロフィール、患者の障害の重症度と経過又はそれに対する傾向及び治療医の判断に依存するだろう。
【０３０７】
上述の実施例で、本発明の化合物の製造及び使用を例証した。これら実施例は、本発明の特定かつ好ましい実施形態を示す目的のために含めたものであり、いかなる場合にも本発明の範囲を制限するものと解釈するものではない。
我々は本発明の多くの実施形態について述べたが、我々の基礎的な構成を変更して、本発明の生成物及び方法を利用する他の実施形態を提供できることは明かである。従って、本発明の範囲は、実施例として本明細書に示した特定の実施形態によってではなく、特許請求の範囲によって定義されるべきと認識される。
上述したすべての情報は、すべての科学出版物を含め、そのすべてが本明細書に含まれる。