(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
0004596591.tif 000041
(式中、Ｒ１＝Ｒ２＝ＯＨまたは、
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、
【化２】
0004596591.tif 000042
(ここで、Ｒ５＝(ＣＨ２)n−アリールであり、nは１〜６の整数である)を形成し；
Ｒ３＝Ｈ、アシル基、または置換されていてもよい低級アルキル基であるか、または３位の環員炭素とエーテル結合を形成し；
Ｒ４＝Ｈ、アシル基もしくは、
【化３】
0004596591.tif 000043
であるか、または３位の環員炭素とともにＣ＝Ｏを形成し(点線で示す)；
Ｚ１は、Ｈまたはヒドロキシ基の保護基であり；
Ｚ２は、Ｍeまたはアミノ基の保護基である)
で示される化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項２】
式(Ｉ')：
【化４】
0004596591.tif 000044
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｚ１およびＺ２は請求項１における定義と同じ意味であり；
Ｒ４＝Ｈ、アシル基もしくは、
【化５】
0004596591.tif 000045
であるか、または３位の環員炭素とともにＣ＝Ｏを形成(点線で示す)する)
で示される化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項３】
反応式Ａ：
【化６】
0004596591.tif 000046
(式中、Ｒ６は、Ｈ、アシル基、またはスルホニル基であり、
Ｚ１は、Ｈまたはヒドロキシ基の保護基であり；
Ｚ２は、Ｍeまたはアミノ基の保護基である)
による、式(Ｖ)で示される化合物の製造方法。
【請求項４】
反応式Ｂ：
【化７】
0004596591.tif 000047
(式中、Ｒ６は、Ｈ、アシル基、またはスルホニル基であり、
Ｚ１は、Ｈまたはヒドロキシ基の保護基であり；
Ｚ２は、Ｍeまたはアミノ基の保護基である)
による、式(III)で示される化合物の製造方法。
【請求項５】
反応式Ｃ：
【化８】
0004596591.tif 000048
(式中、Ｒ６は、Ｈ、アシル基、またはスルホニル基であり、
Ｚ１は、Ｈまたはヒドロキシ基の保護基であり；
Ｚ２は、Ｍeまたはアミノ基の保護基である)による、式(Ｖ)で示される化合物の製造方法。
【請求項６】
式(II)：
【化９】
0004596591.tif 000049
(式中、Ｚ１は、Ｈまたはヒドロキシ基の保護基であり；
Ｚ２は、Ｍeまたはアミノ基の保護基である)
で示される化合物。
【請求項７】
式(III)：
【化１０】
0004596591.tif 000050
(式中、Ｒ６は、Ｈ、アシル基、またはスルホニル基であり；
Ｚ１は、Ｈまたはヒドロキシ基の保護基であり；
Ｚ２は、Ｍeまたはアミノ基の保護基である)
で示される化合物。
【請求項８】
式(Ｖ)：
【化１１】
0004596591.tif 000051
(式中、Ｚ１は、Ｈまたはヒドロキシ基の保護基であり；
Ｚ２は、Ｍeまたはアミノ基の保護基である)
で示される化合物。
【請求項９】
請求項１または２に記載の８a-オキサホモエリスロマイシン誘導体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はマクロライド抗生物質であるエリスロマイシン誘導体に関する。より具体的には、エステル結合が環に２個存在するジラクトン型の新規なマクロライドであるエリスロマイシン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
エリスロマイシンは１９５２年フィリピンの土壌から分離された放線菌Streptomyces erythreuskの培養液から分離された最初のマクロライド系抗生物質であり、グラム陽性菌に強い抗菌力を示し、特に当時のペニシリン耐性ブドウ球菌の出現とペニシリンショックはエリスロマイシンの使用を広く普及させた。
【０００３】
エリスロマイシンは構造的には環中にエステル結合が１個存在する１４員環マクロライドである。本発明のエリスロマイシン誘導体は環中にエステル結合が２個存在する新規な１５員環マクロライドである(以下、本発明のエリスロマイシン誘導体を８a−オキサホモエリスロマイシン誘導体という)。本発明の化合物は、今までのエリスロマイシンの構造修飾に用いられている方法論では、その合成が極めて困難であることから合成されることはなかった。
【０００４】
本発明の方法によれば、８a-オキサホモエリスロマイシン誘導体はエリスロマイシンの母核の部分的再構築を行うことにより、簡便かつ高収率で合成することができる。さらに、８a-オキサホモエリスロマイシン誘導体はエリスロマイシンと同等の抗菌活性を有することが判明した。
【０００５】
なお、特開昭４７−８０８９号ではエリスロマイシンから出発して、本発明の式(II)の化合物とは異なるが、類似する化合物８,９−セコ−８−オキソエリスロマイシンＡ−９−オイン酸６,９−ラクトンを副産物として得ている(公開公報４頁例７)。しかし、特開昭４７−８０８９号に開示された化合物は目的化合物ではなく、また収率の記載もない。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の第１は、従来のエリスロマイシンの構造修飾に用いられている方法からはその合成が極めて困難であった、８a−オキサホモエリスロマイシン誘導体である、式(Ｉ)：
【化１２】
0004596591.tif 000002
(式中、Ｒ1＝Ｒ2＝ＯＨまたは、Ｒ1およびＲ2が一緒になって、
【化１３】
0004596591.tif 000003
(ここで、Ｒ5＝(ＣＨ2)n−アリールであり、nは１〜６の整数である)を形成し；Ｒ3＝Ｈ、アシル基、または置換されていてもよい低級アルキル基であるか、または３位の環員炭素とエーテル結合を形成し；Ｒ4＝Ｈ、アシル基、もしくは、
【化１４】
0004596591.tif 000004
であるか、または３位の環員炭素とともにＣ＝Ｏを形成し(点線で示す)；Ｚ1は、Ｈまたはヒドロキシ基の保護基であり；Ｚ2は、Ｍeまたはアミノ基の保護基である)で示される化合物、その塩、プロドラッグ、またはそれらの水和物を提供するものである。
【０００７】
本発明の第２は、さらに式(Ｉ)の立体配置を規定した式(Ｉ')：
【化１５】
0004596591.tif 000005
で示される化合物、その塩、プロドラッグ、またはそれらの水和物を提供する。
【０００８】
本発明の第３は、本発明の式(Ｉ)の化合物の製造方法の一工程であり、エステル交換反応を環員数の増大に適用する、反応式Ａ：
【化１６】
0004596591.tif 000006
(式中、Ｒ6は、Ｈ、アシル基またはスルホニル基であり、Ｚ1は、Ｈまたはヒドロキシ基の保護基であり；Ｚ2は、Ｍeまたはアミノ基の保護基である)による、式(V)で示される化合物の製造方法を提供する。
【０００９】
本発明の第４は、本発明の式(Ｉ)の化合物の製造方法の一部である、
反応式Ｂ：
【化１７】
0004596591.tif 000007
(式中、Ｒ6は、Ｈまたはアシル基またはスルホニル基であり、Ｚ1は、Ｈまたはヒドロキシ基の保護基であり；Ｚ2は、Ｍeまたはアミノ基の保護基である)による、式(III)で示される化合物の製造方法を提供するものである。
【００１０】
本発明の第５は、本発明の式(Ｉ)の化合物の製造方法の主要部である
反応式Ｃ：
【化１８】
0004596591.tif 000008
(式中、Ｒ6は、Ｈ、アシル基またはスルホニル基であり；Ｚ1は、Ｈまたはヒドロキシ基の保護基であり；Ｚ2は、Ｍeまたはアミノ基の保護基である)による、式(Ｖ)で示される化合物の製造方法を提供する。
【００１１】
本発明の第６〜８は、本発明の式(Ｉ)の化合物の合成中間体である、
式(II)：
【化１９】
0004596591.tif 000009
(式中、Ｚ1は、Ｈまたはヒドロキシ基の保護基であり；Ｚ2は、Ｍeまたはアミノ基の保護基である)で示される化合物、式(III)：
【化２０】
0004596591.tif 000010
(式中、Ｒ6は、Ｈ、アシル基またはスルホニル基であり、Ｚ1は、Ｈまたはヒドロキシ基の保護基であり；Ｚ2は、Ｍeまたはアミノ基の保護基である)で示される化合物および、式(Ｖ)：
【化２１】
0004596591.tif 000011
(式中、Ｚ1は、Ｈまたはヒドロキシ基の保護基であり；Ｚ2は、Ｍeまたはアミノ基の保護基である)で示される化合物を提供するものである。
【００１２】
本発明の第９は、上記の８a−オキサホモエリスロマイシン誘導体を含む医薬組成物である。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明の出発物質である下記式(３)：
【化２２】
0004596591.tif 000012
で示される化合物（Ｚ1＝Ｚ2＝Ｈ）は、Recueil, Journal of the Royal Netherlands Chemical Society, 94(11), 236-238 (1975)に記載の方法に従って製造することができる。
【００１４】
Ｒ3の「アシル基」として挙げられるのは、カルバモイル、チオカルバモイル、アセチル、ｐ−メトキシフェニルアセチルなどである。
Ｒ3の「低級アルキル基」として挙げられるのは、メチル、エチル、プロピル、ブチル等である。
【００１５】
Ｒ4の「アシル基」として挙げられるのは、ニトロ、メトキシ、フェニル、メチルフェニル、クロロなどの置換基を有していてもよいフェニルアセチル、例えばｐ−、ｍ−またはｏ−ニトロフェニルアセチル、ｐ−、ｍ−またはｏ−メトキシフェニルアセチル、ビフェニルアセチル、α−メチルビフェニルアセチル、ｐ−、ｍ−またはｏ−クロロフェニルアセチルなどである。
【００１６】
Ｒ5の「アリール」として挙げられるのは、フェニル、窒素原子を１〜３個を含む単環または縮合ヘテロ環化合物、例えば、ピリジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、硫黄原子を１個含む単環式ヘテロ環化合物、例えば、チエニル、酸素原子を１個含む単環式ヘテロ環化合物、例えば、フリルなどである。
ｎは１〜６、好ましくは１〜４である。
【００１７】
Ｒ6の「アシル基」の例として、上記のＲ3の「アシル基」と同様のものを挙げることができる。
【００１８】
ヒドロキシ基の保護基(Ｚ1)の代表的な例およびその脱離法は、例えば「新実験化学講座」第１４巻第２４９７−２５１６頁に記載されており、例えば、エーテル型のものとして、メチルエーテル(三塩化ホウ素で脱離)、アリルエーテル(プロペニルエーテルに異性化後酸触媒加水分解)、ベンジルエーテル(接触水素分解)、トリアリールメチルエーテル(酢酸で脱離)等、アセタール型のものとして、テトラヒドロピラニルエーテル(酸触媒加水分解で脱離)等、エステル型のものとして、酢酸エステル(塩基加水分解で脱離)、ギ酸エステル(ＫＨＣＯ3−Ｈ2Ｏ−ＣＨ3ＯＨで脱離)またはトリフルオロ酢酸(ＫＨＣＯ3−ＣＨ3ＯＨで脱離)、クロロ酢酸エステル(Ｃ6Ｈ5Ｎ−Ｃ2Ｈ5ＯＨで脱離)、メトキシおよびフェノキシ酢酸エステル(ＮＨ3−ＣＨ3ＯＨで脱離)などの置換酢酸エステル、安息香酸エステルおよびp−ニトロ安息香酸エステル(塩基加水分解で脱離)等、エトキシカルボニル(ＫＯＨ−ＣＨ3ＯＨで脱離)、アリルオキシカルボニル(Ｎi(ＣＯ)４，Ｍe2ＣＨ2ＣＨ2Ｍe2で脱離)、フェニルカルバモイル(ＣＨ3ＯＮa−熱ＣＨ3ＯＨで脱離)、ベンジルチオカルボニル(Ｈ2Ｏ2−ＣＨ3ＣＯ2Ｈで脱離)等の炭酸エステル等、硝酸エステル(Ｎa2Ｓ等で脱離)、スルホン酸エステル(Ｎa−Ｈg−ＣＨ3ＯＨ)などの非カルボン酸エステルなどが用いられる。
【００１９】
アミノ基の保護基(Ｚ2)の代表的な例およびその脱離法は、例えば「新実験化学講座」第１４巻第２５５５−２５６９頁に記載されており、例えば、アシル型のものとして、ホルミル（ＨＣl／ＣＨ3ＯＨで脱離）、アセチル（酸またはアルカリで脱離）等の低級アルカノイル基、２−クロロプロピオニル（酸またはアルカリで脱離）等のハロ低級アルカノイル基、ベンゾイル（酸またはアルカリで脱離）等のアリールカルボニル基、フェニルプロピオニル（酸またはアルカリで脱離）等のアリール低級アルカノイル基、ウレタン型のものとして、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル（ＨＢrまたはＨＣl／ＡcＯＨで脱離）等の低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル（Ｈ2／Ｐd、ＨＩまたはＨＢrまたはＨＣl／ＡcＯＨ等で脱離）、２−（ｐ−ビフェニル）イソプロポキシカルボニル（ＡcＯＨ／ＨＣＯＯＨ、トリフルオロ酢酸等で脱離）等のアリール低級アルキルオキシカルボニル基、アラルキル型のものとして、ベンジル（Ｈ2／Ｐd、Ｎa／ＮＨ3で脱離）、トリチル（Ｈ2／Ｐdで脱離）等のアリール低級アルキル基、およびアゾメチン型のものとして、ベンジリデン（Ｈ2／Ｐd、ＨＣlで脱離）等のアリール低級アルキリデン基などが用いられる。
【００２０】
なお、上記の基において、「低級」とは炭素原子数６以下の基であり、「アリール」基は１〜３個のベンゼン核を含む基である。上記のような「ヒドロキシ保護基」および「アミノ保護基」は、最後に脱離されるべきものであるから、その種類の如何は重要ではない。
【００２１】
また、「置換されていてもよい」という場合の「置換」とは、反応に悪影響を与えない置換基を有することを意味し、このような置換基としては、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ等が含まれる。
【００２２】
塩には酸との塩および塩基との塩が含まれる。生理学的に許容される塩とは、投与量において著しい毒性を示さず、投与を困難にする物理的・化学的性質をもたない塩を意味する。このような塩のうち、酸との塩としては、塩酸、硫酸、りん酸等の無機酸(鉱酸)との塩、並びに酢酸、酒石酸、くえん酸、こはく酸、フマール酸等のカルボン酸およびメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等のスルホン酸のような有機酸との塩が含まれる。塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、マンガン塩等の多価金属塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トロメタミン塩、モルホリン塩、ピペリジン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等の有機アミン塩が含まれる。カルボキシ基が多数存在する場合、そのうち任意の数が塩になることができる。
【００２３】
プロドラッグは、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばDesign of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam １９８５に記載されている。
【００２４】
本発明化合物はヒドロキシル基を有するので、例えば適当なアシルハライドまたは適当な酸無水物とを反応させることにより製造されるアシル誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアシルとしては、−ＯＣＯＣ2Ｈ5、−ＯＣＯ(ｔ−Ｂｕ)、−ＯＣＯＣ15Ｈ31、−ＯＣＯ(ｍ−ＣＯＯＮａ−Ｐｈ)、−ＯＣＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＮａ、−ＯＣＯＣＨ(ＮＨ2)ＣＨ3、−ＯＣＯＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2等が挙げられる。
【００２５】
本発明の化合物はアミノ基を有する場合があり、適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミドとしては、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）20ＣＨ3、−ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ2）ＣＨ3等が挙げられる。
【００２６】
式(３)の化合物から式(Ｉ)の化合物への合成経路を例を挙げて下記に示す。
【化２３】
0004596591.tif 000013
【００２７】
式(３)の化合物をＰＣＣ(ピリジニウムクロロクロメート)などの酸化剤により酸化することにより式(II)の化合物のみを単一で得ることができる。ＢＨ3などの還元剤を用いて式(II)の化合物を還元することによって式(III)および式(IV)の化合物の混合物が得られる。しかし、式(IV)の化合物については塩化メタンスルホニルなどを用いて、反転操作を行い式(III)の化合物に変換する。ついでＮaＨなどの塩基を用いて、式(III)の化合物に対してエステル交換反応を適用し、式(Ｖ)の化合物を得る。式(III)の化合物に対するエステル交換反応による環拡大反応は新規である。式(Ｖ)の化合物に求核剤に作用させると式(VI)の化合物が得られる。式(VI)の化合物から保護基を脱離させ、アミノ基にＭe基を導入して、式(Ｉ)(式中、Ｒ1＝Ｒ2＝ＯＨであり；Ｒ3＝Ｈであり；Ｒ4は、
【化２４】
0004596591.tif 000014
であり；Ｚ1はＨであり；Ｚ2はＭeである)で示される化合物を得る。
【００２８】
上記の酸化剤の例としては、ＰＣＣ、ＰＤＣ、オゾン、過ヨウ素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、酸化ルテニウム、四酸化オスミウムを挙げることができる。より好ましくは、ＰＣＣ、ＰＤＣ、オゾン、最も好ましくは、ＰＣＣである。
【００２９】
上記の還元剤の例としては、ＢＨ3、ＮaＢＨ4、ＬiＢＨ4、ＮaＢＨ3ＣＮ、ＬiＡlＨ4、ＬiＡlＨ(ＯtＢu)3、Ｚn(ＢＨ4)2、Ｌ−Ｓelectride、ＬiＡl(ＯＭe)3、ジイソブチルアルミニウムヒドリドなどを挙げることができる。より好ましくは、ＢＨ3、ＮaＢＨ4、ＬiＢＨ4、ＮaＢＨ3ＣＮ、最も好ましくは、ＢＨ3である。
【００３０】
上記の塩基の例としては、ＮaＨ、ＮaＮ（ＳiＭe3)2、ＬiＮ(ＳiＭe3)2、ＫＯＢu+、ＫＮ(ＳiＭe3)2、ＬiＯＭe、ＬＤＡ、ＮaＯＭe、ＮaＯＥtなどを挙げることができる。より好ましくは、ＮaＨ、ＮaＮ（ＳiＭe3)2、ＬiＮ(ＳiＭe3)2、ＬＤＡ、最も好ましくは、ＮaＨである。
【００３１】
上記の求核剤の例としては、１,４−ビス(ブロモマグネシオ)ブタン、１,４−ビス(クロロマグネシオ)ブタン、１,４−ビス(ヨードマグネシオ)ブタン、１,５−ビス(ブロモマグネシオ)ペンタン、１,５−ビス(クロロマグネシオ)ペンタン、１,５−ビス(ヨードマグネシオ)ペンタン、または、下記のハロマグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩もしくはカリウム塩：３−ブロモマグネシオ−ｎ−プロポキシド、３−クロロマグネシオ−ｎ−プロポキシド、３−ヨードマグネシオ−ｎ−プロポキシド、４−ブロモマグネシオ−ｎ−ブトキシド、４−クロロマグネシオ−ｎ−ブトキシドもしくは４−ヨードマグネシオ−ｎ−ブトキシド、などを挙げることができる。
【００３２】
より好ましくは、１,４−ビス(ブロモマグネシオ)ブタン、１,４−ビス(クロロマグネシオ)ブタン、１,４−ビス(ヨードマグネシオ)ブタン、または、下記のハロマグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩もしくはカリウム塩：３−ブロモマグネシオ−ｎ−プロポキシド、３−クロロマグネシオ−ｎ−プロポキシド、３−ヨードマグネシオ−ｎ−プロポキシドである。
【００３３】
最も好ましくは、１,４−ビス(ブロモマグネシオ)ブタン、１,４−ビス(クロロマグネシオ)ブタン、１,４−ビス(ヨードマグネシオ)ブタンである。
【００３４】
式(III)の化合物に対するエステル交換反応による環拡大反応は、例えば、化合物(III)を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)などの溶媒に溶解し、冷却下、水素化ナトリウムなどの塩基を加え、反応させる。反応液に酸を加えて中和後、適当な溶媒にて抽出して式(V)の化合物を得る。
【００３５】
本発明の８a−オキサホモエリスロマイシン誘導体は公知のマクロライド系抗生物質と同様に抗生物質製剤として処方することができる。
【００３６】
本発明の８a−オキサホモエリスロマイシン誘導体は、経口または非経口医薬組成物、例えば、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、液剤または懸濁剤、舌下錠または口腔内投与剤、皮下、筋肉内または血管内投与剤および直腸用投与剤として製剤化することができる。また、外科、眼科、皮膚科などで用いられる化膿性疾患用外用剤として、軟膏、クリーム、外用パウダー、スプレーなどに処方することができる。これらの製剤化は当業者に通常用いられている技術によって行うことができる。
【００３７】
所望の効果を得るためには、投与量は約１００〜約３０００mg／日の間で変えることができる。具体的な投与量は患者の病歴、疾患、重篤度などの症状によって主治医が決定する。
【００３８】
【実施例】
実施例１
化合物(２)(式中、Ｚ1＝Ｚ2＝ベンジルオキシカルボニル)の製造
【化２５】
0004596591.tif 000015
【００３９】
化合物(１)(１８.０ｇ)を１,４-ジオキサン１８ｍｌと混合し、炭酸水素ナトリウム３０.６ｇを加えてスラリーにする。これを７５℃に加熱し、塩化ベンジルオキシカルボニル４１.４ｇを滴下して加え、そのままの温度で３時間攪拌する。反応終了後、反応液を室温に戻し、トリエチルアミン０.６８ｍｌを加えて、１時間攪拌する。その後、反応混合物を濾過し、濾去物をクロロホルムとヘキサンの混合液(１:１)で洗浄し、濾液及び洗浄液を濃縮する。この濃縮残渣を減圧下７０℃に加熱し、ベンジルアルコールを留去する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１)により精製し、２０.６ｇ(収率８５％)の化合物(２)を無色泡状物として得る。
【００４０】
MS (FAB) m/z ９９５ (M)
1H-NMR (３００MHz, CDCl3):
δ３.３８, ３.０２ (two s, ３H, ３"-OMe), ２.８５, ２.８１ (two s, ３H, ３'-NMe)
【００４１】
実施例２
化合物(３)(式中、Ｚ1＝Ｚ2＝ベンジルオキシカルボニル)の製造
【化２６】
0004596591.tif 000016
【００４２】
化合物(２)(１８ｇ)をテトラヒドロフラン１８０ｍｌに溶かし、これに、炭酸カリウム５.０ｇとカルボニルジイミダゾール４.４ｇを加え、室温で１時間攪拌する。反応液を濾過後、濃縮し、濃縮残渣を酢酸エチルに溶かす。この溶液を水で２回、食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濃縮し、２０.５ｇの残渣を得る。この残渣とベンジルアルコール３.７４ｍｌをテトラヒドロフラン１８０ｍｌに溶かし、水素化ナトリウム(６０％油状)９４０ｍｇを少しずつ加え、室温で１時間攪拌する。反応終了後、氷冷下、氷冷した１０％リン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を１０％リン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→４：１→２：１)で精製し、１６.４５ｇ(収率８１％)の化合物(３)を無色泡状物として得る。
【００４３】
MS (FAB) m/z １１２９ (M)
1H-NMR (３００MHz, CDCl3):
δ３.３６, ２.９４ (two s, ３H, ３"-OMe), ２.８３, ２.７９ (two s, ３H, ３'-NMe)
【００４４】
実施例３
化合物(３)の酸化による化合物(４)(式中、Ｚ1＝Ｚ2＝ベンジルオキシカルボニル)の製造
反応式Ｃ参照
【化２７】
0004596591.tif 000017
【００４５】
ＰＣＣ(ピリジニウムクロロクロメート)(９８％)４７.８ｇとセライト５７ｇをよく混合し、ジクロロエタン３５０ｍｌに懸濁させる。これに、化合物(３)(２４.３８ｇ)のジクロロエタン溶液を滴下して加え、５０〜５５℃で８時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで薄め、セライト濾過する。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)で精製し、メタノールより結晶化して１０.６ｇ(収率４２％)の化合物(４)を白色結晶として得る。
【００４６】
mp １７０-１７１℃ (MeOH)
MS (FAB) m/z １１８４ (M+Na)
1H-NMR (３００MHz, CDCl3):
δ３.３７, ２.９６ (two s, ３H, ３"-OMe), ２.８４, ２.７９ (two s, ３H, ３'-NMe)
【００４７】
実施例４
化合物(４)の還元による化合物(５)および(６)(式中、Ｚ1＝Ｚ2＝ベンジルオキシカルボニル)の製造
反応式Ｂ参照
【化２８】
0004596591.tif 000018
【００４８】
化合物(４)(１０.６ｇ)をテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶かし、氷冷下、ボランの１.０Ｍテトラヒドロフラン溶液９１.３ｍｌを滴下して加え、同温で１.５時間攪拌する。反応終了後、反応液を酢酸エチル２５０ｍｌで薄め、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２５０ｍｌを滴下して加え、氷冷下、３０分攪拌する。これをさらに酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液で薄め、分液する。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮する。得られた残渣を、ローバカラムを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３：２)で分離精製し、３.３２ｇの化合物(５)(収率３１％)と６.８２ｇの化合物(６)(収率６４％)をそれぞれ白色結晶として得る。
【００４９】
化合物(５): mp １３３-１３４℃ (n-hexane, EtOAc)
MS (FAB) m/z １１８６ (M+Na)
1H-NMR (３００MHz, CDCl3):
δ３.３９, ２.８６ (two s, ３H, ３"-OMe), ２.８１, ２.７６ (two s, ３H, ３'-NMe)
【００５０】
化合物(６): mp ２０１-２０３℃ (n-hexane, EtOAc)
MS (FAB) m/z １１８６ (M+Na)
1H-NMR (３００MHz, CDCl3):
δ３.３８, ２.８７ (two s, ３H, ３"-OMe), ２.８３, ２.７８ (two s, ３H, ３'-NMe)
【００５１】
実施例５
化合物(６)の環拡大による化合物(７)(Ｚ1＝Ｚ2＝ベンジルオキシカルボニル)の製造
反応式ＡおよびＣ参照
【化２９】
0004596591.tif 000019
化合物(６)(２.０g)を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、氷浴にて冷却する。これに水素化ナトリウム(６０％ 油状)１０３ｍｇを加え、氷冷下、２時間攪拌する。１０％塩酸を加えて反応液を中和後、酢酸エチルにて抽出する。希塩酸、５％炭酸水素ナトリウム液溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過、濃縮、減圧乾燥を行ない、粗生成物２.１４ｇを得る。シリカゲルクロマト精製により、白色固体の化合物(７)１.７８ｇ(収率８９％)を得る。
【００５２】
MS (FAB) m/z １１８６ (M+Na)
1H-NMR (３００MHz, CDCl3):
δ３.３８, ２.９８ (two s, ３H, ３"-OMe), ２.８３, ２.８０ (two s, ３H, ３'-NMe)
【００５３】
実施例６
化合物(５)の化合物(６)(式中、Ｚ1＝Ｚ2＝ベンジルオキシカルボニル)への変換
反応式Ｂ参照
【化３０】
0004596591.tif 000020
【００５４】
化合物(５)(２.０g)を窒素雰囲気下、ジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、ドライアイス-アセトン浴にて-４０℃まて冷却する。トリエチルアミン２.４ｍｌ、塩化メタンスルホニル１.３ｍｌを加え、-３０℃下、１時間５０分攪拌する。反応液に酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチルにて抽出する。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。濾過、濃縮、減圧乾燥を行ない、メシル化体２.４８ｇを得る。このメシル化体２.４８ｇをテトラヒドロフラン-水(４：１)１００ｍｌに溶解し、７５℃油浴にて２時間４０分攪拌する。TLCにより、メシル化体の消失を確認した後、反応液を濃縮し、酢酸エチルにて抽出する。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。濾過、濃縮、減圧乾燥を行ない、粗生成物２.３gを得る。シリカゲルクロマト精製により、白色泡状固体の化合物(６)１.４６ｇ(収率７３％)を得る。
【００５５】
実施例７
化合物(７)の脱環状カーボネートによる化合物(８)(式中、Ｚ1＝Ｚ2＝ベンジルオキシカルボニル)の製造
【化３１】
0004596591.tif 000021
【００５６】
化合物(７)(１００ｍｇ)を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、ドライアイス-アセトン浴にて−７８℃まて冷却した。ここに、別途１,４-ジブロモブタンとマグネシウムより調整した１,４-ビス(ブロモマグネシオ)ブタンのテトラヒドロフラン溶液(０.４４Ｍ)９７５μlをゆっくり滴下し、−７８℃で２時間５０分攪拌する。TLCにより原料消失を確認し、１０％塩酸及び酢酸エチルを加え、氷浴にて２０分攪拌する。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過、濃縮、減圧乾燥を行ない、粗生成物１２０ｍｇを得る。シリカゲルクロマト精製により、白色固体の化合物(８)６４ｍｇ(収率６５％)を得る。
【００５７】
MS (FAB) m/z １１６０ (M+Na)
1H-NMR (３００MHz, CDCl3):
δ３.３７, ２.９５ (two s, ３H, ３"-OMe), ２.８３, ２.７９ (two s, ３H, ３'-NMe)
【００５８】
実施例８
化合物(７)の脱保護基による化合物(９)の製造
(式中、Ｚ1＝Ｚ2＝ベンジルオキシカルボニル)
【化３２】
0004596591.tif 000022
【００５９】
化合物(７)(２.００ｇ)を０.５Ｍ酢酸緩衝液(pＨ４.５)３６ｍｌとエタノール１８０ｍｌの混合液に溶かし、これに水酸化パラジウム(２０％ on carbon)４００ｍｇを加え、室温で、水素雰囲気下１.５時間攪拌する。その後、３７％ホルムアルデヒド水溶液１３ｍｌを加え、さらに水素雰囲気下、室温で、５０分間攪拌する。反応終了後、反応液を濾過し、濃縮する。これを水でうすめ、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出する。無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮し、得られた残渣をアセトンに溶かし、再度濃縮する。得られた残渣をアセトン５ｍｌに溶解し、これに水７.５ｍｌを少しずつゆっくりと滴下し、その後、室温で２０〜３０分攪拌する。結晶を析出させた後、冷蔵庫に３日間放置し、結晶を濾取する。得られた結晶をアセトン、水の混合液(１：２)で洗浄し、１.２５ｇの化合物(９)(収率９４％)を白色結晶として得る。
【００６０】
mp ２０７-２０８℃ (H2O, acetone)
MS (FAB) m/z ７７６ (M+H)
1H-NMR (６００MHz, CDCl3):
δ(ppm) ５.２９ (sextet, １H, J = ５.８ Hz), ５.０２ (dd, １H, J = ９.３ Hz, ３.３ Hz), ４.８９ (d, １H, J = ４.２ Hz), ４.８２ (d, １H, J = ７.２ Hz), ４.４８ (d, １H, J = ７.８ Hz), ４.３１ (t, １H, J = ４.２ Hz), ４.０４ (dq, １H, J = ９.０ Hz, ６.０ Hz), ３.６８ (d, １H, J = ６.０ Hz), ３.５６ (ddq, １H, J = １０.８ Hz, １.４ Hz, ６.０ Hz), ３.３１ (s, ３H), ３.２６ (dd, １H, J = １０.５ Hz, ７.５ Hz), ３.０４ (d, １H, J = ９.０ Hz), ２.７１ (quintet, １H, J = ６.６ Hz), ２.６７ (qd, １H, J = ６.９ Hz, ４.５ Hz), ２.５０ (ddd, １H, J = １２.０ Hz, １０.２ Hz, ３.６ Hz), ２.３５ (d, １H, J = １５.０ Hz), ２.２９ (s, ６H), １.８８ (m, １H), １.８１ (m, １H), １.７７ (dd, １H, J = １４.７ Hz, ５.７ Hz), １.７２-１.６６ (m, ３H), １.６５ (m, １H), １.５９ (dd, １H, J = １５.０ Hz, ４.８ Hz), １.４８ (s, ３H), １.３６ (d, ３H, J = ６.６ Hz), １.３２ (d, ３H, J = ７.２ Hz), １.３０ (s, ３H), １.２９ (d, ３H, J = ６.６ Hz), １.２５-１.２３ (two d and s, ９H), １.１０ (d, ３H, J = ７.２ Hz), ０.９３ (t, ３H, J = ７.５ Hz).
IR nmax (CＨＣl3) ３４３０, ２９７０, ２９３２, １８０１, １７３２, １４５６, １３７８, １３１８ cm-1
【００６１】
実施例９
化合物(８)の脱保護基による化合物(１０)の製造
(式中、Ｚ1＝Ｚ2＝ベンジルオキシカルボニル)
【化３３】
0004596591.tif 000023
【００６２】
化合物(８)(１００ｍｇ)を０.５Ｍ酢酸緩衝液(pH４.５)１.７５ｍｌとエタノール８.８ｍｌの混合液に溶かし、これに水酸化パラジウム(２０％ on carbon)２０ｍｇを加え、室温で、水素雰囲気下１時間攪拌する。その後、３７％ホルムアルデヒド水溶液０.６６ｍｌを加え、さらに水素雰囲気下、室温で、１.５時間攪拌する。反応終了後、反応液を濾過し、濃縮する。これを水でうすめ、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出する。無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮し、得られた残渣をローバカラムクロマトグラフィー(トルエン：クロロホルム：トリエチルアミン＝５：４：１)で精製し、化合物(１０)を無色泡状物として得る。これをベンゼンに溶かし、凍結乾燥して、６３ｍｇ(収率９７％)の白色粉末を得る。
【００６３】
MS (FAB) m/z ７５０ (M+H)
1H-NMR (３００MHz, CDCl3):
δ５.２７ (m, １H), ４.９１ (d, １H, J = ４.５ Hz), ４.８０ (dd, １H, J = ９.８ Hz, ２.６ Hz), ４.４２ (d, １H, J = ７.２ Hz), ４.２７ (dd, １H, J = ６.６ Hz, ３ Hz), ４.０２ (m, １H), ３.８５ (bs, １H), ３.５１ (d, １H, J = ７.５ Hz), ３.４９ (m, １H), ３.３３ (s, ３H), ３.２３ (dd, １H, J = ９.９ Hz, ７.２ Hz), ３.０４ (d, １H, J = ９.０ Hz), ２.８２-２.６６ (m, ２H), ２.４９ (m, １H), ２.３５ (d, １H, J = １２ Hz), ２.３３ (s, ６H), ２.０-１.８ (m, ３H), １.７-１.５ (m, ５H), １.４２ (s, ３H), １.３０ (d, ３H, J = ６.３ Hz), １.２４-１.２０ (four d and s, １５H), １.１５ (s, ３H), １.０８ (d, ３H, J = ７.５ Hz), ０.９１ (t, ３H, J = ７.４ Hz)
IR nmax (CＨＣl3) ３５３２, ３４３８, ２９６８, ２９３２, １７１８, １４５４, １３７８, １３２５ cm-1
【００６４】
実施例１０
化合物(７)から化合物(１２)の製造
(式中、Ｚ1＝Ｚ2＝ベンジルオキシカルボニル)
【化３４】
0004596591.tif 000024
【００６５】
Ａ．化合物(７)(４００ｍｇ)をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、トリクロロアセチルイソシアネート０.２ｍｌ(化合物(７)の５当量)を加えて、室温、窒素気流下で４５分間攪拌する。メタノール３ｍｌを反応液に加え、濃縮した後、メタノール−水−トリエチルアミン(１０ｍｌ−１ｍｌ−０.５ｍｌ)の混合溶媒を加えて、８５℃の油浴で４５分間、加熱還流する。室温に戻し、濃縮してメタノールを留去した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過、濃縮後、得られた残渣をローバーカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)により精製を行い、３２７ｍｇ(収率７９％)の化合物(１１)を得る。
【００６６】
MS(FAB) m/z １２２９ (M+Na)
1H-NMR (３００MHz, CDCl3):
δ３.３９, ２.９６ (two s, ３H, ３"-OMe), ２.８３, ２.７９ (two s, ３H, ３'-NMe)
【００６７】
【化３５】
0004596591.tif 000025
【００６８】
Ｂ．化合物(１１)(１００ｍｇ)を０.５Ｍ酢酸緩衝液(pＨ４.５)１.７ｍｌとエタノール８.５ｍｌの混合液に溶解し、これに水酸化パラジウム(２０％ on carbon)２０ｍｇを加え、室温、水素雰囲気下で８５分間攪拌する。その後、３７％ホルムアルデヒド水溶液０.６２ｍｌを加え、さらに室温、水素雰囲気下、６５分間攪拌する。反応終了後、反応液を濾過し、濃縮する。これを水で薄め、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とし酢酸エチルで抽出する。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮して６５ｍｇの粗生成物を得る。ローバーカラムクロマトグラフィー(トルエン：クロロホルム：トリエチルアミン＝２５：７０：５)により精製を行い、５９ｍｇ(収率８８％)の化合物(１２)を得る。
【００６９】
MS(FAB) m/z ８１９ (M+H)
1H-NMR (３００MHz, CDCl3):
δ５.４０ (sextet-like, １H), ５.００ (dd, １H, J = ３.３ Hz, ９.０ Hz),４.９０ (d, １H, J = ３.９ Hz)
４.７３ (bs, １H), ４.５８ (d, １H, J = ３.３ Hz), ４.５３ (d, １H, J = ７.５ Hz), ４.２３ (dd, １H, J = ２.１ Hz, ６.３ Hz), ４.０９ (d, １H, J = ５.７ Hz), ４.０２ (dq, １H, J = ６.３ Hz, ９.３ Hz), ３.５３ (m, １H), ３.３３(s, ３H), ３.２０ (dd, １H, J = ７.２ Hz, １０.２ Hz), ３.０５ (bt, １H, J = ６.６ Hz), ２.８１ (quintet, １H, J = ６.９ Hz), ２.６７ (qd, １H, J = ６.９ Hz, ３.３ Hz), ２.４８ (bt-like, １H), ２.３１ (d, １H, J = １４.４ Hz), ２.３２ (s, ６H), ２.２４-２.１４ (m, １H), ２.１３-２.００ (m, １H), １.９８-１.７６ (m, ４H), １.７３ (s, ３H), １.７０-１.５２ (m, ３H), １.４６ (s, ３H), １.３５ (d, ３H, J = ６.３ Hz), １.３１ (d, ３H, J = ６.９ Hz), １.２９-１.１９ (m, １２H), １.１３ (d, ３H, J = ７.５ Hz), ０.９２ (t, ３H, J = ７.５ Hz)
【００７０】
実施例１１
化合物(１３)の製造
(式中、Ｚ1＝Ｚ2＝ベンジルオキシカルボニル)
【化３６】
0004596591.tif 000026
【００７１】
化合物(１１)(２７３ｍｇ)をテトラヒドロフラン１.９ｍｌに溶解させ、濃塩酸１.９ｍｌを加えた後、室温下１時間攪拌する。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮して２６２ｍｇの粗生成物を得る。ローバーカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)により精製を行い、１６２ｍｇ(収率７８％)の化合物(１３)を得る。
【００７２】
MS (FAB) m/z ９３７ (M+Na)
1H-NMR (３００MHz, CDCl3):
δ２.８４, ２.８０ (two s, ３H, ３'-NMe)
【００７３】
実施例１２
化合物(１５)の製造
(式中、Ｚ1＝Ｚ2＝ベンジルオキシカルボニル)
【化３７】
0004596591.tif 000027
【００７４】
Ａ．塩化メチレン２ｍｌを窒素下、−７８℃に冷却し、ジメチルスルホキシド３６μl及びトリフルオロ酢酸無水物３６μlを加える。化合物(１３)(１１７ｍｇ)のジクロロメタン２ｍｌ溶液をシリンジで加え、−７８℃で４５分間攪拌する。TLCで反応をモニター後、トリエチルアミン８９μlを加え２０分間攪拌する。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮して１１３ｍｇの粗生成物を得る。ローバーカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)により精製を行い、７６ｍｇ(収率６５％)の化合物(１４)を得る。
【００７５】
なお、本化合物(１４)の２位不斉炭素は、反応直後はエピメリ化していないが、メタノール存在下や有機塩基存在下で容易にエピメリ化し、またクロマト精製過程で２位の立体配置は完全にスクランブルすることが明らかになっている。
【００７６】
MS (FAB) m/z ９１３ (M+H)
1H-NMR (３００MHz, CDCl3):
δ２.８４, ２.８１ (two s, ３H, ３'-NMe)
【００７７】
【化３８】
0004596591.tif 000028
【００７８】
Ｂ．化合物(１４)(７６ｍｇ)を０.５M酢酸緩衝液(pＨ４.５)１.７ｍｌとエタノール８.３ｍｌの混合液に溶解し、これに水酸化パラジウム(２０％ on carbon)１５ｍｇを加え、室温、水素雰囲気下で２時間４０分間攪拌する。その後、３７％ホルムアルデヒド水溶液０.６３ｍｌを加え、さらに室温、水素雰囲気下、４０分間攪拌する。反応終了後、反応液を濾過し、濃縮する。これを水で薄め、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し酢酸エチルで抽出する。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮して４５ｍｇの粗生成物を得る。ローバーカラムクロマトグラフィー(トルエン：クロロホルム：トリエチルアミン＝２５：７０：５)により精製を行い、３８ｍｇ(収率６９％)の化合物(１５)を得る。
【００７９】
MS (FAB) m/z ６５９ (M+H)
1H-NMR (３００MHz, CDCl3):
δ５.３６-５.２２ (m, ２H), ５.１２-５.００(m, ２H), ４.９３-４.９９ (m,１H), ４.８６-４.８０ (d, １H, J = ４.５ Hz), ４.７０ (d, １H, J = ４.２ Hz), ４.６３ (d, １H, J = ３.０ Hz), ４.５４-４.４５ (quartet-like, １H), ４.３９ (d, １H, J = ７.２ Hz), ３.９１-３.７８ (quintet-like, ２H), ３.６８-３.４０ (m, ４H), ３.３８-３.２６ (bs, １H), ３.２６-３.１６ (m, ２H), ３.１５-３.０２ (m, １H), ２.８６-２.６６ (m, ２H), ２.５８-２.４４ (m, ２H), ２.２９, ２.２７ (two s, １２H), ２.２５-２.００ (m, ４H), １.９８- １.７５ (m, ２H), １.７５-１.５５ (m, ６H), １.６５, １.６４ (two s, ６H), １.５１, １.５０ (two s, ６H), １.４４ (d, ３H, J = ７.２ Hz), １.４０ (d, ３H, J = ７.５ Hz), １.３６-１.１８ (m, ２４H), １.００ (t, ３H, J = ７.５ Hz), ０.９４ (t, ３H, J = ７.５ Hz)
【００８０】
実施例１３
化合物(７)から化合物(１９a)および(１９b)の製造
式(Ｉ)(式中、Ｚ1＝Ｚ2＝ベンジルオキシカルボニル)
【化３９】
0004596591.tif 000029
【００８１】
Ａ．化合物(７)(３.００ｇ)をＤＭＦ３０ｍｌに溶かし、これに、水素化ナトリウム(６０％ in oil) ２０６ｍｇを加え、６０℃で２２時間攪拌する。室温まで冷却後、酢酸エチルでうすめ、１０％リン酸水溶液で１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で１回、食塩水で２回洗浄する。無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮、得られた残渣をローバカラムを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)で精製し、２.４３ｇ(収率８４％)の化合物(１６)を無色泡状物として得る。
【００８２】
MS (FAB) m/z １１４２ (M+Na)
1H-NMR (３００MHz, CDCl3):
δ ３.３７, ２.９７ (two s, ３H, ３"-OMe), ２.８３, ２.８０ (two s, ３H,３'-NMe)
【００８３】
【化４０】
0004596591.tif 000030
【００８４】
Ｂ．化合物(１６)(２４７ｍｇ)をテトラヒドロフラン２ｍｌに溶かし、−４０℃に冷却する。これに、ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミドの１.０Ｍテトラヒドロフラン溶液０.２２ｍｌを加え、−４０℃で１０〜１５分間攪拌する。これに、カルボニルジイミダゾール１４３ｍｇをジメチルホルムアミドとテトラヒドロフランの混液(２：３)に溶かした溶液を滴下して加え、室温で５時間攪拌する。反応終了後、反応液を氷冷し、０.５Mリン酸二水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で３回洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、２０２ｍｇ(収率７５％)の化合物(１７)を無色泡状物として得る。
【００８５】
MS (FAB) m/z １２１４ (M+H)
1H-NMR (３００MHz, CDCl3):
δ ３.３３, ２.９３ (two s, ３H, ３"-OMe), ２.８３, ２.７９ (two s, ３H,３'-NMe)
【００８６】
【化４１】
0004596591.tif 000031
【００８７】
Ｃ．化合物(１７)(１.５０ｇ)をアセトニトリル１.５ｍｌと水１３.５ｍｌの混液に懸濁させ、これに、４-フェニルブチルアミン(９８％)１.００ｍｌを加え、３５℃で、５時間攪拌する。反応液を室温に戻し、酢酸エチルでうすめ、０.５Ｍリン酸二水素ナトリウム水溶液で２回、食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１)で精製し、化合物(１８)と化合物(１９)の混合物を１.５２ｇ(収率９５％)、無色泡状物として得る。
【００８８】
【化４２】
0004596591.tif 000032
【００８９】
Ｄ．化合物(１８)と化合物(１９)の混合物(１.５０ｇ)をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶かし、−７８℃に冷却する。これに、ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミドの１.０Mテトラヒドロフラン溶液１.２ ｍｌを加え、同温下、１時間攪拌する。反応終了後、０.５Mリン酸二水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。分液後、有機層を水、食塩水で１回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮する。得られた残渣を、ローバカラムを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ベンゼン：イソプロピルエーテル＝１：２→ベンゼン：イソプロピルエーテル：酢酸エチル＝１： ２：１)で分離精製し、１.０４ ｇの化合物(１９a)(収率６６％)と２３４ ｍｇの化合物(１９b)(収率１５％)をそれぞれ無色泡状物として得る。
【００９０】
化合物(１９a):
MS (FAB) m/z １３１７ (M+Na)
1H-NMR (３００MHz, CDCl3):
δ ３.３５, ３.０１ (two s, ３H, ３"-OMe), ２.８３, ２.７９ (two s, ３H,３'-NMe)
【００９１】
化合物(１９b):
MS (FAB) m/z １３１７ (M+Na)
1H-NMR (３００MHz, CDCl3):
δ ３.４０, ２.９６ (two s, ３H, ３"-OMe), ２.８５, ２.８１ (two s, ３H,３'-NMe)
【００９２】
実施例１４
化合物(１９a)から化合物(２０)の製造
(式中、Ｚ1＝Ｚ2＝ベンジルオキシカルボニル)
【化４３】
0004596591.tif 000033
【００９３】
化合物(１９a)(７００ｍｇ)を０.５M酢酸緩衝液(pＨ４.５)１１ｍｌとエタノール５５ｍｌの混合液に溶かし、これに水酸化パラジウム(２０％ on carbon) １４０ｍｇを加え、室温で、水素雰囲気下、１時間攪拌する。その後、３７％ホルムアルデヒド水溶液４.１ｍｌを加え、さらに水素雰囲気下、室温で、１時間攪拌する。反応終了後、反応液を濾過し、濃縮する。これを水でうすめ、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン：クロロホルム：トリエチルアミン＝７０：２５：５)で精製し、４５２ ｍｇの褐色泡状物を得る。これを酢酸エチルから結晶化し、３０８ｍｇの化合物(２０)(収率６３％)を白色結晶として得る。
【００９４】
MS (FAB) m/z ９０７ (M+H)
1H-NMR (３００MHz, CDCl3):
δ７.２９-７.２５ (m, ２H), ７.２０-７.１２ (m, ３H), ５.４３ (dd, １H, J = ９.３ Hz, ６.６ Hz), ４.９４ (dd, １H, J = ９.２ Hz, ３.５ Hz), ４.７８ (d, １H, J = ３.９ Hz), ４.３８ (d, １H, J = ３.９ Hz), ４.３７ (d,１H, J = ７.２ Hz), ４.０４ (m, １H), ３.７９ (brs, １H), ３.６６ (dt, １H, J = １４.４ Hz, ７.５ Hz), ３.５２-３.４２ (m, ３H), ３.３０ (s, ３H), ３.２６ (dd, １H, J = ９.９ Hz, ７.２ Hz), ３.０２ (t, １H, J = ９.６ Hz), ２.８８-２.７２ (m, ２H), ２.６７-２.５５ (m, ２H), ２.５５-２.３９ (m, ２H), ２.３０ (s, ６H), ２.２５ (d, １H, J = １０.５ Hz), １.９６-１.７６ (m, ３H), １.７４-１.４６ (m, ９H), １.４４ (s, ３H), １.３０-１.２０ (three d's and two s's, １５H), １.１６ (t, ６H, J = ６.５ Hz),１.０６ (d, ３H, J = ６.６ Hz), ０.９４ (t, ３H, J = ７.５ Hz).
【００９５】
実施例１５
化合物(７)から化合物(２２)の製造
(式中、Ｚ1＝Ｚ2＝ベンジルオキシカルボニル)
【化４４】
0004596591.tif 000034
【００９６】
Ａ．化合物(７)(５.４８g)をテトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解し、氷浴にて冷却する。濃塩酸３８ｍｌを加え、更にテトラヒドロフラン１５ｍｌを加えて室温、３.５時間攪拌する。これを水でうすめ、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、４.３gの化合物(２１)を得る。
【００９７】
1H-NMR (３００MHz, CDCl3):
δ ２.８５, ２.８１ (two s, ３H, ３'-NMe)
【化４５】
0004596591.tif 000035
【００９８】
Ｂ．化合物(２１)(４.３g)をエタノール２００ｍｌ及び０.２Ｍ  酢酸緩衝液４０ｍｌに溶解し、これに水酸化パラジウム(２０％ on carbon) ８６０ｍｇを加え、室温で、水素雰囲気下、４時間攪拌する。その後、３７％ホルムアルデヒド水溶液３６ｍｌを加え、さらに水素雰囲気下、室温で、２時間攪拌する。反応終了後、反応液を濾過し、濃縮する。これを水でうすめ、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン：クロロホルム：トリエチルアミン＝７０：２５：５)で精製し、２.１５ｇ(収率：(７)から２工程の反応で７４％)の白色泡状物の化合物(２２)を得る。
【００９９】
MS (FAB) m/z ６１８ (M+H)
1H-NMR (３００MHz, CDCl3):
δ５.２３ (dd, １H, J = ４.２ Hz, ９.０ Hz), ４.８３ (d, １H, J = ２.４ Hz), ４.８８-４.７６ (m, １H), ４.５６ (d, １H, J = ４.２ Hz), ４.４４ (d, １H, J = ９.９ Hz), ４.３７ (d, １H, J = ７.２ Hz), ３.９９ (bs, １H), ３.９３ (dd, １H, J = ３.９ Hz, １０.５ Hz), ３.９０ (d, １H, J = ２.４ Hz), ３.７４-３.６０ (m, １H), ３.３１ (dd, １H, J = １０.５ Hz, ７.５ Hz), ２.７４ (dq, １H, J = ９.９ Hz, ６.６ Hz), ２.６５-２.４６ (m, ２H), ２.２８ (s, ６H), １.９２ (dd, １H, J = １０.８ Hz, １４.４ Hz), １.８２-１.６４ (m, ４H), １.４９ (d, ３H, J = ５.７ Hz), １.５-１.３ (m, ２H), １.４０ (d, ３H, J = ６.９ Hz), １.３３ (d, ３H, J = ６.９ Hz), １.２８ (d, ３H, J = ６.０ Hz), １.２７ (s, ３H), １.２４ (s, ３H), ０.９８-０.８９ (m, ６H)
【０１００】
実施例１６
化合物(２５)の製造
(式中、Ａc＝アセチル)
【化４６】
0004596591.tif 000036
【０１０１】
Ａ．化合物(２２)(１.０ｇ)をジクロロメタン：アセトン＝１：１の混合溶媒４０ｍｌに溶解し、氷冷下、無水酢酸０.２２ｍｌを加えた後、室温で３時間攪拌する。反応完結後、反応液を濃縮し５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和する。酢酸エチルで抽出を行い、有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮し、白色泡状の化合物(２３)を粗生成物として１.０８g得る。
【０１０２】
MS (FAB) m/z ６６０ (M+H)
1H-NMR (３００MHz, CDCl3):
δ５.２０ (dd, １H, J = ４.８ Hz, ８.１ Hz), ４.９６-４.８３ (m, １H), ４.７９ (dd, １H, J = ７.８ Hz, １０.５ Hz), ４.５８ (d, １H, J = ９.０ Hz), ４.５５ (d, １H, J = ７.８ Hz), ４.３７ (bs, １H), ３.９５ (d, １H, J = ９.６ Hz), ３.９１ (d, １H, J = ２.１ Hz), ３.７２-３.５８ (m, １H), ２.８０ (ddd, １H, J = １２.３ Hz, １０.８ Hz, ４.２ Hz), ２.７２ (qd,１H, J = ６.１ Hz, J = １５.３ Hz), ２.５８ (qd, １H, J = ７.２ Hz, J =９.０ Hz), ２.２５ (s, ６H), ２.１１ (s, ３H), １.９３-１.５４ (m, ６H), １.４４ (d, ３H, J = ６.０ Hz), １.３８ (d, ３H, J = ６.９ Hz), １.３３ (d, ３H, J = ６.９ Hz), １.２９ (s, ３H), １.３１-１.２４ (d, ３H), １.２０ (s, ３H), １.５-１.１８ (m, １H), ０.９４ (t, ３H, J = ７.５ Hz), ０.８７ (d, ３H, J = ７.２ Hz)
【０１０３】
【化４７】
0004596591.tif 000037
【０１０４】
Ｂ．p-ニトロフェニル酢酸(２.９３ｇ)及び塩化チオニル(１.５ｍｌ)にDMF(０.１２５ｍｌ)を添加し、８０℃油浴状で１５分間加熱する。室温に戻し、ベンゼン３０ｍｌを加え、減圧濃縮して過剰の塩化チオニルを留去する。濃縮残渣をジクロロメタン４０ｍｌに溶解し氷冷する。化合物(２３)(１.０８g)及びピリジン(１.３１ｍｌ)を溶解させたジクロロメタン溶液２０ｍｌを別途調整し、滴下ロートに入れて、先の反応溶液の中へゆっくり滴下する。滴下ロートはジクロロメタン２０ｍｌで洗い込み、その洗液も反応液中へ加える。氷冷下で５.５時間攪拌、さらに室温下で１時間２０分間攪拌する。５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和する。酢酸エチルで抽出を行い、有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮する。得られた残渣を、ローバカラムを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン：クロロフルム：トリエチルアミン＝７５：２０：５→２５：７０：５)で精製し、化合物(２４)７８９ｍｇ(収率５９％)を得る。
【０１０５】
1H-NMR (３００MHz, CDCl3):
δ８.２２ (d, ２H, J = ８.７ Hz), ７.５２ (d, ２H, J = ９.０ Hz), ５.４２ (dd, １H, J = ７.５ Hz, ３.０ Hz), ５.２１ (m, １H), ５.０７ (d, １H, J = ５.１ Hz), ４.９９ (dd, １H, J = ４.２ Hz, ８.４ Hz), ４.７６ (dd, １H, J = １０.８ Hz, ７.５ Hz), ４.１６ (d, １H, J = ７.５ Hz), ３.８２ (s, ２H), ３.５３ (d, １H, J = ４.５ Hz), ３.３０ (m, １H), ２.８７ (bs,１H), ２.７６-２.５２ (m, ３H), ２.２５ (s, ６H), ２.２-２.１ (m, １H),２.０８ (s, ３H), １.９-１.５６ (m, ６H), １.４３ (s, ３H), １.３０ ( two d, ６H), １.２０ (s, ３H), １.１９ (d, ３H, J = ６.３ Hz), １.０５ (d, ３H, J = ７.２ Hz), ０.９７ (t, ３H, J = ７.５ Hz), ０.９２ (d, ３H, J = ７.２ Hz)
【０１０６】
【化４８】
0004596591.tif 000038
【０１０７】
Ｃ．化合物(２４)(７７９ｍｇ)をメタノール２ｍｌに溶解し、７０℃油浴上で加熱還流する。１時間後、室温に戻し、濃縮する。残渣をローバカラムを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン：クロロフルム：トリエチルアミン＝７０：２５：５)で精製し、化合物(２５)(５８３ｍｇ)を得る。収率７９％。
【０１０８】
MS (FAB) m/z ７８１ (M+H)
1H-NMR (３００MHz, CDCl3):
δ８.１９ (d, ２H, J = ９.０ Hz), ７.５１ (d, ２H, J = ８.７ Hz), ５.４８ (dd, １H, J = １.８ Hz, ８.１ Hz), ５.２０ (sextet, １H, J = ５.４ Hz), ５.０５ (dd, １H, J = ３.９ Hz, ８.７ Hz), ４.９３ (d, １H, J = ６.６ Hz), ４.１５ (d, １H, J = ７.５ Hz), ３.８２ (s, ２H), ３.６９ (d, １H, J = ３.６ Hz), ３.５５ (bs, １H), ３.５-３.３５ (m, ２H), ３.２２ (dd, １H, J = ７.２ Hz, １０.２ Hz), ２.７８-２.６２ (m, ２H), ２.３７ (ddd, １H, J = １２.３ Hz, １０.２ Hz, ３.９ Hz), ２.２６ (s, ６H), ２.０６-１.９２ (m, １H), １.８４-１.５８ (m, ６H), １.３９ (s, ３H), １.３７ (d, ３H, J = ６.３ Hz), １.３３ (d, ３H, J = ７.２ Hz), １.２３ (s, ３H), １.２１ (d, ３H, J = ６.３ Hz), １.０８ (d, ３H, J = ７.２ Hz), １.０１ (d, ３H, J = ６.９ Hz), ０.９４ (t, ３H, J = ７.２ Hz)
【０１０９】
抗菌活性の測定
実施例９の化合物(１０)につき、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μg/ml）を日本化学療法学会標準法に基づき、寒天平板希釈法によって測定した。ただし、培地は感受性ディスク培地を用い、接種菌量は約１０6cfu/mlの１白金耳を接種した。
【０１１０】
【化４９】
0004596591.tif 000039
【０１１１】
0004596591.tif 000040