(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
図４のＸ線粉末回折パターンで示される「Ａ」矢印および「Ｂ」矢印で印をつけたピークを示し、水分含量が１２．２重量％〜１２．５重量％の範囲であるシチコリンナトリウムの四水和物の結晶体。
【請求項２】
１０％〜８０％の範囲の相対湿度（ＲＨ）を有する湿気条件に曝露すると、２％より少ない重量変化を示す請求項１のシチコリンナトリウムの四水和物の結晶体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願
【０００２】
本出願は、１９９７年１２月２４日に提出された同時係属中の仮出願番号６０／０６８,７３３の優先権主張日の恩恵を請求し、この完全な開示を引用によりここに援用する。
【０００３】
１．発明の分野
【０００４】
本発明は、ＣＤＰ−コリンまたはシチジンジホスホコリンとしても知られる化合物であるシチコリンの新規製剤に関する。特に、新規な、安定な、超水和結晶形であるシチコリンが開示される。このシチコリン超水和物の調製法を記載し、これは安定な医薬形および／またはその製剤を含む。
【０００５】
２．発明の背景
【０００６】
シチコリンは、式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
0004530534.tif 000002
【０００８】
により示される化合物である。シチコリンは、例えば、脳保護剤または神経保護剤としての治療有用性を有する、無定形で吸湿性の粉末である。特に、シチコリンは、虚血性卒中、頭部外傷、およびおそらく神経変性疾患の患者に有益である。さらに、シチコリンは、頭蓋外傷、出血、脳血栓、およびアテローム性動脈硬化症に起因する脳疾患により生じる意識喪失の治療に使用されている（Secades  JJ.ＣＤＰ−コリン：薬理学的および臨床学的概観、Methods  Find  Exp  Clin  Pharmacol  1995年10月；17補刊B:2-54）。
【０００９】
医薬適用では、シチコリンは、非経口投与、通常、静脈内投与に適した溶液中に製剤化されてきた。しかし、現在利用可能な固体形のシチコリンには多くの欠点がある。乾燥時の水分減量によりまたはカールフィッシャー湿気分析により測定したところ、市販で入手できる形のシチコリン（またはその塩、典型的にはナトリウム塩）は、水分含量が５重量％以下（シチコリンに対して）である。普通、市販で入手できる形のシチコリンナトリウムに存在する水分量は、２重量％ないし４重量％の範囲である。このような従来の固体形シチコリンは、大気の湿度に曝露されると不安定である。分子の吸湿性に起因するこの不安定性は、従来のシチコリンを含む、固体投薬製剤、例えば、錠剤、カプセル剤等に残っている。
【００１０】
湿気に影響を受け易いこと、および水分含量に関する記載の製品の規格から、シチコリンは、比較的低い水分含量を提供かつ維持するために、低湿度環境を含む特殊な条件下で、製造しなければならない。医薬製品の製造業者は、その最終投薬形が安定であり、水分含量、硬度および物理的完全性を含む、ある記載の規格内に存することを示すことができなければならない。普通の貯蔵条件下の化合物を湿気から保護するために、乾燥剤を備えたアルミニウムホイルポーチまたは壁が二重のポリエチレンバッグを含む特殊な包装材料を使用しなければならない。例えば、米国特許第４,８６１,５９１号は、本質的に、吸湿性活性成分をカプセル化している湿度抵抗性賦形剤の湿気を通さないいくつかの外層からなる硬ゼラチンカプセル剤を開示する。
【００１１】
実際、製剤化中に、シチコリンナトリウムは、湿気の収着の阻止を補助するために、ヒマシ油およびタルクなどの賦形剤で覆膜しなければならない。それにもかかわらず、錠剤は最終的には水分を吸収し、膨潤し、ひび割れ、製品の貯蔵寿命は限られる。従って、当分野で全てとはいわないまでも、多くの努力がシチコリン、その塩およびその医薬投薬形を、大気湿度への望ましくない曝露から防護することに向けられてきた。安定形のシチコリンなどの吸湿性または潮解性医薬を得るために、様々な他の方法が従来技術の中で使用されている。
【００１２】
ナカミチ（Nakamichi）らに発行された米国特許第５,６８８,５１０号は、生理学的に不活性な粉末状添加剤および巨大分子添加剤を不安定な活性成分に加える、マルチスクリュー型押出機を用いた一体プロセシングを開示する。このプロセスはシチコリンに適用できると特許請求されているが、全く異なる物理的および化学的原理に基づいているので、本発明とは関連性がない。
【００１３】
同グループの発明者、ナカミチ（Nakamichi）らに発行された米国特許第５,８１１,５４７号は、目的の薬物を、異なる温度に維持した２つの別々の領域を通過させ、結晶状態に遷移を誘導することにより、安定な医薬を得るさらに別の方法を開示する。この場合でも、開示されたプロセスは、原理または設計のいずれの点でも、本発明とは共通点が全くない。
【００１４】
ナカミチ（Nakamachi）らに発行された米国特許第３,６８７,９３２号は、結晶性ＣＤＰ−コリン一水和物を開示し、これは、製剤の水分含量が約５〜６％である場合に安定であると主張している。しかし、この開示では、より高い水和レベルを有する安定な結晶形シチコリンが存在し得ることを実証または示唆していない。実際、全ての現在製造されている形のシチコリンは、５重量％を越える水分を含んでいない。従って、従来技術を支配する広く一致した見解は、高い水分レベルによって、シチコリンは不安定となり、医薬の製造に使用できなくなるということである。
【００１５】
従って、現在利用可能な形を上回る改良された安定性、構造的完全性、および他の物理化学的、製造的または薬理学的利益を有する、新規な形のシチコリンを、その固体錠剤、カプセル剤およびそのような固体形と共に提供することは当分野では著しい改善となるだろう。より具体的には、大気の湿気への曝露による有害な結果を受けない固体形シチコリンを提供することは当分野を発展させ、その固体投薬形は改良された物理的な貯蔵安定性を示す。同様に、かかる安定な結晶形のシチコリンを調製するプロセスまたは方法を、シチコリンを含む貯蔵に安定なカプセル剤、錠剤、ゲルカプセル剤等と共に提供することは歓迎すべき貢献および発展である。
【００１６】
このような「安定」形のシチコリンは、本発明者により発見されている。特に、超水和形のシチコリンが本発明により提供され、これは従来のシチコリンおよびその従来の製剤の欠点が実質的に除去されている。従って、少なくとも、医薬投薬形の従来のシチコリンの貧弱、すなわち問題のある貯蔵特徴は、本発明により実質的に除去される。理論に縛られることを望まないが、新規に発見された超水和形のシチコリンは、本質的にシチコリン四水和物であると理解する。しかし、医薬組成物は、低または高水和形のシチコリン、例えば、一水和物、ニ水和物、三水和物等を少量含み得る。しかし、高い湿気含量のために、これらの形は見当たりにくい。また、シチコリン四水和物は、超水和形のシチコリンであると理解され、これらの２つの用語は、以後同義語として使用する。この新規形シチコリンにより得られる利点、及びこの超水和シチコリンの製造プロセスは、より詳細に記載する。本発明の「安定化」製剤は、最初の成分又は出発原料として、超水和形シチコリンを使用することにより、又は適当量の全量水分を投薬形に取り込み、所望の製剤の出発原料である、従来の方法で得たシチコリンからの、シチコリン超水和物のその場の形成を確認することにより調製できることを注記することは重要である。
【００１７】
３．発明の要約
【００１８】
本発明は、シチコリンが、適当量の水分の存在下で、超水和と考えられる状態を形成し、これにより非常に安定な結晶性製剤のシチコリン薬物が得られるという発見に関する。特に、本発明は、水分含量が約１０重量％（ｗ／ｗ）以上の固体超水和形シチコリンに関する。好ましい実施形態において、シチコリン超水和物は、水分含量が、約１０.５重量％（ｗ／ｗ）以上、より好ましくは、約１１重量％（ｗ／ｗ）以上、最も好ましくは約１２重量％（ｗ／ｗ）以上である。さらに別の本発明の実施形態は、製剤の水分含量が、存在するシチコリン量に基づき、約１０重量％〜約１５重量％（ｗ／ｗ）の範囲であるシチコリン製剤を含む。好ましい製剤において、水分含量は、約１０.５重量％〜約１４重量％（ｗ／ｗ）の範囲であり、より好ましくは、水分含量は、約１１重量％〜約１３重量％（ｗ／ｗ）の範囲であり、最も好ましくは、水分含量は、約１２重量％〜約１３重量％（ｗ／ｗ）の範囲である。水分含量が約１０重量％（ｗ／ｗ）以上の結晶性シチコリンが好ましく、本明細書に記載の方法により提供される。
【００１９】
本発見は、任意のシチコリン遊離酸、塩、またはエステルに適用する。シチコリンの塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、鉄、アンモニウム、ジ−低級−アルキルアンモニウム、トリ−低級−アルキルアンモニウムからなるイオンを含み得る。好ましいシチコリン形は、そのアルカリまたはアルカリ土類塩、好ましくは、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、またはそのような塩を含むがこれらに限定されない。シチコリンのナトリウム塩を本発明の製剤に使用する場合、約１２重量％〜約１３重量％（ｗ／ｗ）の範囲の水分含量、好ましくは、約１２.５重量％（ｗ／ｗ）の水分含量が有利である。
【００２０】
シチコリンの他の好ましい塩も同様に使用できる。例えば、米国特許第４,７８９,６６６号に詳細に開示した、スルホン酸の添加時に形成されるＣＤＰ−コリン塩を使用することができる。塩形成部分が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、マロン酸、酒石酸、アクリル酸、メタクリル酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、サリチル酸、ケイ皮酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ニコチン酸、または適切なその組合せである、他の酸付加塩も思い描くことができる。
【００２１】
他の「エステル」形のＣＤＰ−コリンも、本発明の好ましい実施形態として使用できる。例えば、米国特許第４,７７２,４６３号は、ＣＤＰ−コリンの芳香族核上の４位のカルボキシ基およびＮＨ２基を含む、生物分解可能なアミド結合により、および／または、リボースの２'および３'のカルボキシ基とＯＨ基の間の生物分解可能なエステル結合により、カルボキシ基を含むポリマーマトリックスに共有結合しているＣＤＰ−コリンを開示する。ポリマーマトリックスは、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリマレイン酸、ポリアミノ酸、または重合可能な酸とアクリル酸またはアクリルアミドとのコポリマーからなる群から選択できる。
【００２２】
本発明のさらなる目的は、実質的に少なくとも、図４のＸ線回折パターンで示される「Ａ」矢印で印をつけたピークを示し、Ｘ線粉末回折パターンで示される「Ａ」矢印および「Ｂ」矢印で印をつけたピークを少なくとも示す超水和形シチコリンを提供することである。本発明の超水和シチコリンは、好ましくは、シチコリンナトリウム超水和物またはシチコリンカリウム超水和物を含む。別法として、これらの超水和物は、超水和物の形成が可能となるように、所望の製剤に適当量の水分を提供することにより、その場で形成する。
【００２３】
本発明のさらに別の目的は、約１０％〜約８０％の範囲の相対湿度（ＲＨ）を有する湿気条件への曝露時に、約２％より少ない重量変化を示すシチコリンを提供することである。
【００２４】
本発明の目的と一致して、製剤に存在するシチコリンの量に対して、約１０.５重量％以上の水分量を提供するのに十分な全水分含量を有するシチコリンを含む製剤が提供される。医薬的に許容される担体を本発明に使用できる。他の実施形態は、製剤に存在するシチコリンの量に対して、約１１.５重量％以上の水分量を提供するのに十分な全水分含量、より好ましくは製剤に存在するシチコリンの量に対して、約１２.５重量％以上の水分量を提供するのに十分な全水分含量を有する製剤を含む。カプセル剤、カシェ剤、錠剤、丸剤またはロゼンジを含むがこれらに限定されない多くの固体製剤が考えられるため、経口製剤が商業的により魅力的である。
【００２５】
本発明により、前記および他の目的が、シチコリン超水和物を医薬的に許容される賦形剤と混合すること、又は従来のシチコリン超水和物を、医薬的に許容される賦形剤と、超水和物のその場の形成が可能となる適当な量の水分と共に混合することを含む、約１０重量％〜約１５重量％（ｗ／ｗ）の水分を含むシチコリン錠剤の製造プロセスにより一部達成される。従来の賦形剤に加えて、製剤は、他の添加剤、または、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、滑沢剤、保存剤、抗酸化剤、等張化剤、緩衝剤、コーティング剤、造粒剤、増量剤、充填剤、可塑剤、矯正剤、溶液アジュバント、希釈剤、増粘剤、基剤、分散剤、安定剤、着色剤、乳白剤、甘味剤、矯味剤、またはその組合せからなる群を含んでも含まなくてもよい。
【００２６】
本発明の追加の目的および利点は、以下の詳細な説明から当業者には容易に理解されるだろう。ここには本発明の好ましい実施形態のみが、単に本発明の実施に考えられる最善の態様の説明により示され記載されている。理解されるように、本発明において、他のおよび異なる実施形態が可能であり、そのいくつかの詳細は、様々な明白な箇所において修飾でき、これは全て本発明から逸脱しない。従って、図面および説明は、性質上例示的なものであり、限定するものではないと捉える。以下のより詳細な説明を提供する。
【００２７】
５．好ましい実施形態の詳細な説明
【００２８】
シチコリン、特にそのアルカリ塩は吸湿性である。文献に記載の水和形シチコリンは、一水和物である。例えば、ＣＤＰ−コリンの一水和物は、ナカミチ（Nakamachi）らに発行された米国特許第３,６８７,９３２号に開示される。タケダ、クオヤ、ヤマサ（全て日本）、フェラー・インターナショナル（Ferrer  International）（スペイン）、プロ・バイオ・シント（Pro  Bio  Sint）（イタリア）およびサンリー（Sunry）（中国）を含む、数多くのシチコリンの市販源がある。
【００２９】
従来のシチコリンの全製造業者が、５重量％以下という水分の制限を含む、シチコリンの類似の基準／規格を確立している。通常、水分量は、２〜４重量％である。発明者は、かかる従来形のシチコリンは、大気湿度へ曝露すると不安定であると決定した。実際、非保護シチコリンが長期間にわたりゆっくりと高湿度にさらされると、超水和状態で平衡化することが発見され、ここではシチコリン超水和物は約１２〜１２.５％（ｗ／ｗ）の水分を含むことが判明している。超水和状態では、分子の吸湿性は抑制され、より安定な結晶形で存在する。本発明は理論により制限されないが、この水分の比率は、以前には全く記載のない「四水和物」形のシチコリンに「理論的に」対応する（「シチコリンナトリウム四水和物」は、理論量の水分、すなわち１２.４重量％を含む）。
【００３０】
このシチコリン四水和物は、高度な結晶性形（図６）で得られる。水分子のいくらかまたは全てが結晶化の水分を構成することが可能である；すなわち、水分子は、シチコリン分子と堅く結合して、結晶格子内に部分的または全体的に取込まれ得る。また、水分の全てまたは一部が、結晶表面上に吸着し存することが可能である。結晶体内の水分および結晶表面上に吸着された水分の組合せも勿論可能である。
【００３１】
シチコリンに関するいくつかの評価を、分子の好ましい水和状態を確認するためにその後実施する。最も説得力のある証拠のいくつかが、湿気収着／脱着等温線（アイソサーム）から得られる。等温線は、３社の市販製造業者により製造されたシチコリンナトリウムについて作成する。同様の結果が全てについて得られる。図１〜３参照。最初に、低水分含量（＜５％）の化合物のサンプルを乾燥して一定の平衡重量とする。乾燥した物質を、その後、漸増相対湿度（ＲＨ）にゆっくりと曝露し、サンプルの重量変化を記録する。４０％以下のＲＨレベルでは、シチコリンナトリウムは容易に水分を取り込み、理論的な「四水和物」レベル以下の様々な状態の水和が得られる。しかし、ＲＨが４０％ＲＨに近づくと、シチコリンは水分をあまり容易に収着せず、吸湿性が低くなったように見え、水分含量は見かけの定常状態に達する。固体サンプルの水分含量は、約１０〜約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１１〜約１３％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１２〜１３％（ｗ／ｗ）のレベルで平衡となる。４０〜８５％ＲＨで、シチコリンナトリウムは、この四水和状態に留まる。８５％以上のＲＨでは、シチコリンナトリウムはさらに高い水分比率を収着し潮解を示す。
【００３２】
逆方向（湿気脱着；三角等温線参照）では、ＲＨレベルが減少するにつれ、シチコリンナトリウムは、サンプルが、再度四水和状態（すなわち、約１２〜１３％（ｗ／ｗ）の水分）で平衡となるまで容易に水分を失う（すなわち脱着する）。四水和物は、約７５〜８０％ＲＨ（上限）から約１０％ＲＨ（下限）の範囲で観察される。従って、脱着等温線により、さらに、好ましいシチコリンの湿気含量は約１２〜１３重量％であることが実証される。
【００３３】
第二の評価を実施し、ここでは、３社の異なる市販業者からのシチコリンバッチサンプルを、４０℃および７５％ＲＨの高温／高湿度条件に直接２４および４８時間曝露させる。各時間間隔で、水分の比率を、カールフィッシャー分析法により決定する。全バッチの結果により、シチコリン、特に、シチコリンナトリウムは、約１２.２重量％〜約１２.５重量％の水分を収着し、この水和状態で安定に留まることが実証される。
【００３４】
本発明のシチコリンナトリウム（すなわち、サンプル業者からの従来のシチコリンナトリウムから製造した超水和シチコリンのサンプル）のＸ線回折を得る。本発明の超水和シチコリンの回折パターンは図４に示す。超水和シチコリンの回折パターンは、従来のシチコリンのＸ線回折パターンに対し有意な差を示す（米国特許第３,６８７,９３２号の図２参照）。２つの回折パターンのピークの位置および／または強度の分析により、この差は、異なる多形の存在よりむしろ、シチコリンの異なる水和状態に起因するという概念が支持される。実際、「低水和物」は、時折の結晶に加えて、無定形の非結晶体（米国特許第３,６８７,９３２号の図１）を含むため結晶性が低く、一方、超水和物は良好な結晶特徴を示す。本発明の代表的なシチコリンの結晶を図６に示す。結晶サンプルは、４０℃および７５％ＲＨの高温／高湿度条件に２４および４８時間曝露することにより得られる。その後、結晶をシリコンオイルに分散させ、交差ポーラーおよび一次元補償板を使用して１０×７の倍率で偏光顕微鏡により調べた。良好に形成された固有の形をもつカラム状結晶の超水和シチコリンが観察される。
【００３５】
従って、「超水和物」または「超水和」は、シチコリンの水和状態を意味するために本明細書で使用し、これは約１０.５〜１４.５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１１.５〜１３.５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１２〜１３％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは約１２.２〜１２.５％（ｗ／ｗ）の範囲の水分含量を有することにより特徴づけできる。本開示のいずれかで記載したように、かかるシチコリンの超水和状態は、本質的にシチコリン四水和物からなる。
【００３６】
５.１薬物製品の製剤
【００３７】
本発明は、本明細書で開示したシチコリンの超水和形を使用する、または製剤内における超水和物のその場での形成を促進する、広範囲の薬物製品製剤を広く意図している。この製剤は、シチコリン超水和物を使用して調製した、固体、粉末、結晶、液体、エマルション、懸濁液およびそのような投薬形を含む。勿論、様々な投薬形が、経腸および非経口態様、経皮、経粘膜、膣、直腸、頬側、鼻腔内、またはそのような態様を含むがこれらに限定されない様々な方法で投与できる。本発明により特に考えられるものは、経口形、静脈内、筋肉内、腔内、腹腔内、皮下、鼻腔内、眼内、頭蓋内、心内、および似た形である。シチコリン超水和物の医薬形は、一般的に、局所または全身投与できる。しかし、本発明は、被検者への投与には固体投薬形の使用により最もよく活用される。
【００３８】
比較のために、従来のシチコリンを含む錠剤製剤の製造を最初に記載する。得られた錠剤は、大気湿気に曝露すると比較的不安定である。シチコリン薬物による湿気取り込みを阻止するために、適当な製品包装を使用しなければならない。製造プロセスは、薬物製品の市販業者により示唆されたように、薬物の低水分含量の品質を確実とするために、比較的低い湿度環境を必要とする。プロセスは、薬物物質を、脂質、タルク等を含む賦形剤と混合し、その後の圧縮段階により錠剤を提供することを含む。圧縮段階により、硬く、濃密で、無定形結晶固体と表現される物質が得られる。賦形剤は湿気収着の阻止を補助し得る。錠剤の湿気含量の最終規格は８％（ｗ／ｗ）以下である。
【００３９】
次に、従来のシチコリンを含む錠剤を周囲条件に曝露する。最終的に、錠剤は膨潤しひび割れる。錠剤膨潤および最終的なひび割れの速度および程度は、試験条件のＲＨレベルに依存することが判明する。本発明の好ましい実施形態において、５２２.５ｍｇのシチコリンナトリウム（約５００ｍｇの遊離酸と等価な量）を含む、安定で即時放出型の、固体であり、経口の投薬形を調製する。好ましい投薬形は、臨床的使用に適切なものである。上記の方法とは対照的に、従来のシチコリン出発物質は、ゆっくりと水和し、平衡状態に達し得る。超水和状態を達成する１つの方法は、湿式造粒プロセスを介する。湿式造粒プロセス中有効な期間にわたり、推定シチコリン超水和物が得られる。シチコリンナトリウムに加えて以下の賦形剤を使用できる（単位は１錠あたりのｍｇ）：
【００４０】
【表１】
0004530534.tif 000003
【００４１】
本発見によると、１モルのシチコリンナトリウムは、約４モルの水分を収着する。従って、５２２.５ｍｇの無水シチコリンナトリウムを含む錠剤では、薬物分子は、７２ｍｇの水分を収着する。それ故、精製水の全量に記載したように、７２ｍｇ＋１８ｍｇ＝９０ｍｇ（または８９.７ｍｇ）が湿式造粒法により製剤化した単一錠剤に含まれる。湿式造粒プロセスの乾燥時間は、錠剤の重量あたり約１１％〜１２％の水分、好ましくは錠剤重量あたり１１.６％の水分の湿気レベルを有する水和物質を残すように調節できる。一方、乾燥時間を増やすと、９重量％以下の水分の湿気含量を有する錠剤が得られる。結果として、この「乾燥」サンプルでは、超水和シチコリンのその場での形成が可能となるように追加の水分を加える必要がある。最適な水分の量は、約１２重量％の水分のようである。本発明の錠剤は、時間を経ても膨潤またはひび割れを示さず、保存寿命が改善され、長期にわたり安定である。
【００４２】
再び高湿度の環境に３日間曝露後、超水和状態のシチコリンを含まない製剤は、非常に軟らかくなり（錠剤の硬度は、２Ｋｐに減少し、これはこの錠剤を容易に粉砕できることを意味する）、膨潤しひび割れるようである。対照的に、本発明の湿式造粒法で製造した製剤は、膨潤および／またはひび割れの兆しは全く示さないが、錠剤の硬度が８.１Ｋｐに減少する場合もある。好ましくは、本発明の製剤は、約８〜約１５Ｋｐの範囲、好ましくは約９〜約１４Ｋｐの範囲、最も好ましくは約１０〜約１３Ｋｐの範囲の硬度を維持し得る。最も重要なことには、初期の硬度が性質上時間を経ても維持される。最適化により、要求に応じて所望の硬度レベルを提供できる。再び繰り返すが本発明の錠剤は安定である。長時間にわたり有意な量の湿気を収着しない。
【００４３】
５.２カプセル剤開発
【００４４】
優れた完全性および貯蔵安定性の軟ゼラチンカプセルもまた本発明により可能となる。開発段階に実施した実験により、薬物が、理論的な「四水和物」に存在する量と等しい量の水分を収着できる場合にのみ、最も安定な投薬形が得られることが実証されている。実際、薬物に湿気をおそらく提供しないオイルマトリックス中で薬物を懸濁液として製剤化する場合、時間を経ると、薬物はゼラチン殻から湿気を求めるようになる。このプロセスにより、硬く、脆く、継ぎ目で砕けるカプセルが製造される。
【００４５】
ゼラチン殻が典型的な軟ゼラチン製品に含む、正常な水分のレベルは、ゼラチン殻の重量に対して約６〜８％の水分である。様々な量の水分を充填製剤に導入でき、好ましい充填処方は、約６.５％（ｗ／ｗ）の水分を含む。下記は、好ましいカプセル剤充填の組成（単位は１カプセルあたりのｍｇ）であり、超水和シチコリンナトリウムは懸濁液として存在する：
シチコリンナトリウム                  ５２２.５
大豆油                                ４４３.０
ゲルシア４４／１４                    ２０.０
レシチン                              ８.０
全量水分                              ６９.５
【００４６】
湿気レベルは、製品の安定性評価中に決定し、約１２％（ｗ／ｗ）の水分（シチコリンナトリウムの重量に基づく）に等価な一定値が記録される。本例のゲルシア４４／１４は、ポリグリコール化グリセリドである。Ｃ８〜Ｃ１８グリセリドおよびポリエチレングリコールエステルからなる他のゲルシア等価体も、例えばラブラソール（LABRASOL）、ゲルシア３５／１０、ゲルシア３７／０２またはＷＬ２５１４ＣＳと同じ成果で使用される。
【００４７】
５.３好ましい製造条件
【００４８】
シチコリン含有錠剤またはカプセル剤を調製する湿式造粒法は、さらに後に記載する。本発明の好ましい製造プロセスの結果、薬物の水和状態は、はるかにより安定なものにゆっくりと変化する。特に、得られた生成物は、吸湿性がより低く、環境条件により安定であり、化学的および物理的特性を保つための徹底した包装が必要でない。活性成分（群）、希釈剤（群）、崩壊剤（群）、および他の賦形剤を、適切な混合機またはブレンダーを使用して、よく混合またはブレンドする。適切な混合機およびブレンダーの例は、回転型混合機、高剪断混合機、またはツインシェルブレンダーを含むがこれらに限定されない。さらに、希釈剤等の例は、コーンスターチ、クロスカルメロースナトリウム、微晶質セルロース等を含むがこれらに限定されない。その後、得られた粉末塊を、適切な量の水分を用いて、典型的にはシチコリンナトリウムを９〜１５％（ｗ／ｗ）レベルに水和して適切な塊稠度を得るに必要な量を超過した量を用いて「湿潤」させる。湿潤造粒品は、粉砕製粉機または高速混合機で分級し得る。次いで、造粒品を、例えば、トレー乾燥または流動床乾燥により乾燥する。造粒品乾燥において、シチコリンナトリウムを９〜１５％（ｗ／ｗ）の水分レベルに維持できるように、造粒品中の残余量の湿気を維持することが好ましい。典型的には、湿潤造粒品は、８〜１２％（ｗ／ｗ）の水分レベルすなわち含量まで乾燥させるが、これは錠剤の製剤化に使用する賦形剤により異なり得る。
【００４９】
乾燥後、造粒品を、スクリーンを通すことにより、または粉砕製粉機を使用して、粒子サイズを減少させる。クロスカルメロースナトリウムなどの追加の賦形剤／潤滑剤を加えてもよい。次いで、得られた混合物を、回転混合機または「ｖ」ブレンダーなどの適切な混合機を使用してブレンドする。ステアリン酸マグネシウムおよび／または二酸化ケイ素を含むがこれらに限定されない、適切な潤滑剤をこの段階で加える。次いで、得られた造粒品は圧縮して錠剤にするか、充填してカプセル剤とする。図５は、本発明の「湿式」造粒法のフローチャートを提供する。
【００５０】
また、本明細書において別の製造法も提供する。シチコリン薬物に、約１０〜１５％（ｗ／ｗ）のレベルまで水分を収着させる。活性成分による水分の収着は、大気、または環境の調節された湿気条件、好ましくは、約３０％以上のＲＨの湿気レベルへの曝露により達成される。約１０〜約１５％（ｗ／ｗ）の水分に等価な水和状態の達成に必要な時間は異なり得る。特に、適用時間は、相対湿度および薬物の曝露表面積により異なり得る。薬物サンプルがいつ所望の水和レベルに到達するかは、慣用的な実験により決定できる。
【００５１】
薬物が一旦十分に水和されれば、希釈剤（群）、崩壊剤（群）、増量剤（群）および／または潤滑剤（群）を、「ｖ」ブレンダー、回転混合機、またはツインシェルブレンダーを含むがこれらに限定されない適切な混合機またはブレンダーを使用してよく混合またはブレンドする。一般的な賦形剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム等を含むがこれらに限定されない。追加の潤滑剤、崩壊剤および／または希釈剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム等を加え、ブレンドする。得られた物質は、圧縮して錠剤にするか、または充填してカプセル剤にする。得られた製品は環境条件に安定であり、徹底した包装の必要がない。
【００５２】
本発明の錠剤は、１つ以上の従来の担体および／または希釈剤を含み得る。すでに上記したように、例は、デンプン、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、スクロース、マルトース、微晶質セルロース、リン酸二カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリ（ビニルピロリドン）、クエン酸、酒石酸、トラガカントゴムまたはゼラチンエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素およびその混合物を含むがこれらに限定されない。
【００５３】
本発明の錠剤中の不活性な従来の担体および／または希釈剤は、様々な範囲で存在し得る。医薬錠剤の調製に従来使用されているさらなる添加剤もまた、それらが本発明の目的に矛盾しないならば、取り込み得る。
【００５４】
本発明のカプセル剤は、同様に、１つ以上の不活性な従来の担体、ビヒクル、および／または希釈剤を含み得る。好ましい担体、ビヒクル、および／または希釈剤は、例えば、植物油、例えば落花生油および大豆油、レシチン、ステアリン酸ポリオキシエチレン、水、アルブミン、およびゲルシア（脂肪酸のグリセリドおよび部分的なポリグリセリド）、およびその混合物を含む。油の例は、大豆油、綿実油、亜麻仁油、ゴマ油、コーン油、落花生油およびヒマワリ油、トリオレイン、トリリノレイン、トリパルミチン、トリステアリン、トリミリスチン、トリアラキドニンおよびコレステロールエステルからなる群から選択した脂質を含むがこれらに限定されない。リン脂質、糖脂質、ステアリルグルコシド、ステアリルアミン、およびリン酸ジセチルなどの他の脂質群も使用できる。一般に、油脂肪酸の任意のポリオールエステルおよびグリセリドが許容できる。
【００５５】
いくつかの好ましい疎水性物質は、モノステアリン酸グリセリル；モノパルミチン酸グリセリル；モノステアリン酸グリセリルおよびモノパルミチン酸グリセリルの混合物；モノリノール酸グリセリル；モノオレイン酸グリセリル；モノパルミチン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリルおよびモノリノール酸グリセリルの混合物；モノリノレン酸グリセリル；モノガドレイン酸グリセリル；モノパルミチン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリルの混合物；モノリノール酸グリセリル、モノリノレン酸グリセリル、およびモノガドレイン酸グリセリル；アセチレートモノグリセリド；プロピレングリコールモノエステル、蒸留モノグリセリド、ステアロイル乳酸ナトリウムおよび二酸化ケイ素の混合物；プロピレンモノエステル、希釈モノグリセリド、ステアロイル乳酸ナトリウムおよび二酸化ケイ素の混合物；ｄ−αトコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート；モノおよびジグリセリドエステルの混合物；ステアロイル乳酸カルシウム；エトキシル化モノおよびジグリセリド；乳酸モノおよびジグリセリドエステル；グリセロールおよびプロピレングリコールのラクチレートカルボン酸エステル；長鎖カルボン酸の乳酸エステル；長鎖カルボン酸のポリグリセロールエステル；長鎖カルボン酸のプロプレングリコールモノおよびジエステル；ステロイル乳酸ナトリウム；モノステアリン酸ソルビタン；モノオレイン酸ソルビタン；長鎖カルボン酸の他のソルビタンエステル；スクシニル化モノグリセリド；クエン酸モノグリセリルステアリル；ヘプタン酸ステアリル；ワックスのセチルエステル；オクタン酸ステアリル；Ｃ１０〜Ｃ３０コレステロール／ラボステロールエステル；およびスクロース長鎖カルボン酸エステルまたはその混合物を含み得る。
【００５６】
本発明のカプセル剤中の不活性な従来の担体および／または希釈剤は、従来の範囲で存在し得る。さらに、賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤、保存剤、抗酸化剤、等張化剤、緩衝剤、コーティング剤、造粒剤、増量剤、充填剤、可塑剤、矯正剤、溶液アジュバント、基剤、分散剤、希釈剤、増粘剤、安定剤、着色剤、乳白剤、甘味剤、および矯味剤からなる少なくとも１つの添加群を含み得る。
【００５７】
当業者は、上記の名称のカテゴリーの添加群に該当する特定の化学物質をどのように選択するかを知っている。例えば、分散剤は、クロスカルメロースナトリウム、グリコレートデンプンナトリウム、予めゼラチン化したコーンスターチ、およびクロスポビドン（crospovidone）からなる群から選択できる。結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、およびメチルセルロースからなる群から選択でき、崩壊剤は、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、およびクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択する。造粒剤および／または甘味剤は、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、スクロース、およびラクトースからなる群から選択できる。可塑剤および／またはコーティング剤は、セバシン酸ジブチルおよび／または種々のクエン酸エステルであり得る。叙放性物質は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微晶質セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム、ゼラチンおよびセラックからなる群から選択できる。水分散性賦形剤は、微晶質セルロース、コーンスターチ、ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、およびケイ酸アルミニウムからなる群から選択できる。これらの添加剤は、好ましくは医薬的に不活性であるか、またはシチコリンの治療活性を補足する相乗的または相加的効果を有し得る。他の化学物質は、当分野の必要に応じて選択できる。
【００５８】
製剤形は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、微粒子剤、ビードレット（beadlet）、丸剤、トローチ剤、バッカル錠、坐剤、アンプル剤、糖衣錠、カシェ剤、またはロゼンジ、軟膏、またはサシェットからなり得る。
【００５９】
医薬シチコリン組成物はまた、ガス注入または吸入用の超微細粉末形でもよく、これはさらに適当量の気管支拡張剤を含んでもよい。安定化シチコリンはさらに、軟膏、注射、エマルション、懸濁液、またはシロップの製剤化に使用できる。本発明の目的に矛盾しなければ、医薬カプセル剤の調製に従来使用されている製剤のさらなる添加剤、形状およびサイズも取り込み得る。
【００６０】
６．例
【００６１】
以下の例は、本発明をさらに説明するためだけのものであり、いかなる場合にも本発明を限定するものとは捉えるべきでない。特に、シチコリンのナトリウム塩を以下の例で記載するが、シチコリンの遊離酸、エステル、または他の塩も、シチコリンの超水和形の調製に使用できる。かかる他の超水和シチコリン化合物は、錠剤、カプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤、またはその他を含む医薬投薬形で利用できる。好ましいシチコリン形は、シチコリンのアルカリ塩であり、そのナトリウムまたはカリウム塩を含むがこれらに限定されない。
【００６２】
６.１シチコリン超水和物の調製
【００６３】
シチコリン超水和物すなわちシチコリン四水和物は、以下のように調製する：従来のシチコリンを乾燥して無水状態とする。理論量または僅かに過剰の水分を添加して合わせ、これを湿度調節可能な混合機で混合する。別法として、適当量の水分を適用するために、混合機に噴霧ジェット器を装備できる。
【００６４】
別の方法では、従来のシチコリンを、適当な湿度または湿気条件下で、その超水和状態に平衡化させる。次いで、シチコリン超水和物を使用して、本発明の安定な製剤を提供する。本明細書のいずれかに記載したように、シチコリン超水和物のその場での形成が可能となるように製剤中に適当量の水分を提供することにより従来のシチコリンを製剤化し、本明細書の安定な製剤を提供できる。また、容易に得られるシチコリンの異なる塩に関する欧州特許第３２９６２７  Ａ２号に見られる記載を参照。
【００６５】
６.２収着／脱着等温線の作成
【００６６】
湿気収着／脱着等温線は、日本の市販製造業者から得られたシチコリンナトリウムで作成する。シチコリンナトリウムのサンプルを乾燥させ、一定の平衡重量とする。次いで、サンプルを、漸増相対湿度（ＲＨ）にゆっくりと曝露し、サンプルの重量変化を記録する。結果は図１に示す。４０％未満のＲＨでは、サンプルは様々な水和状態で存在するようである。４０％ＲＨに近づくにつれて、サンプルは水分を容易に収着し、約１２〜１３％（ｗ／ｗ）の水分のレベルで平衡となる。４０ないし８５％ＲＨで、サンプルはこの状態に留まる。８５％を越えるＲＨでは、サンプルは、高率の水分を収着し、潮解を示す。ＲＨレベルが減少すると、サンプルは、約１２〜１３％（ｗ／ｗ）の水分のレベルで再度平衡状態に達するまで水分を失う。このレベルの水分含量は、１０％ＲＨレベルまで比較的安定に存する。
【００６７】
６.３追加の湿気収着／脱着研究
【００６８】
湿気収着／脱着等温線は、上記例６.２に記載した方法に従って、欧州の市販製造業者から得たシチコリンナトリウムで作成する。結果は図２に示す。等温線は、この物質の好ましい湿気含量レベルは約１２〜１３％の水分であることを
示す。
【００６９】
６.４さらに別の湿気収着／脱着研究
【００７０】
湿気収着／脱着等温線は、上記例６.２に記載した方法に従って、極東の市販製造業者から得たシチコリンナトリウムで作成する。結果は図３に示す。等温線は、この物質の好ましい湿気含量レベルは約１２〜１３％の水分であることを示す。
【００７１】
６.５高温／高湿度条件下の研究
【００７２】
上記の３つの製造業者の各々から得られた、シチコリンナトリウムのサンプルを、４０℃／７５％ＲＨの高温／高湿度条件に直接２４および４８時間曝露する。各時間間隔で、水分の比率を、カールフィッシャー分析法により決定する。結果は表１に示す。全バッチの結果により、これらの条件下で、シチコリンナトリウムの従来のサンプルは、１２.２重量％〜１２.５重量％の水分を収着し、この状態で安定に存することが実証される。
【００７３】
【表２】
0004530534.tif 000004
【００７４】
６.６Ｘ線粉末回折研究
【００７５】
Ｘ線粉末回折パターンは、水分含量が約１２.２〜１２.５％である、本発明のシチコリンナトリウムサンプルのバッチで作成する。Ｘ線粉末回折は、銅照射源を有するシーメンズ（Siemens）Ｄ５０００回折計を使用して実施する。超水和サンプルの結果は図４に示す。「従来の」シチコリンナトリウムは、より結晶性が低くより無定形の性質であるサンプルと一致するＸ線粉末回折パターンを示す。対照的に、本発明のシチコリンナトリウム超水和物のＸ線粉末回折パターンは、はるかにより結晶性であるサンプルと一致する。さらに、ピーク位置の相違は、異なる多形の存在よりむしろ、異なる水和状態の存在に起因するというようにみえる。
【００７６】
シチコリンナトリウムの四水和物のＸ線粉末回折パターンを図４に示す。少なくともいくつかの特徴的な回折ピークを矢印で示す（ＡおよびＢ）。
【００７７】
６.７湿式造粒条件下での錠剤製剤
【００７８】
５５２.６ｍｇのシチコリンナトリウム（５００ｍｇの遊離酸と等価）を含む、安定で即時放出型の、固体で、経口の投薬錠剤を、湿式造粒プロセスを使用して調製する。このプロセスを要約したフローチャートを図５に示す。好ましい錠剤は、以下の成分を含んでなる（ｍｇ単位）：
シチコリンナトリウム                  ５２２.５
ステアリン酸マグネシウム              ７.８
コロイド状二酸化ケイ素                ３.９
クロスカルメロースナトリウム          ２５.０
微晶質ナトリウム                      １２０.８
コーンスターチ                        １００.０
全量水分                              ９８.６
【００７９】
他の錠剤製剤も本発明により提供される洞察に基づき容易に考えられ、これは所望の製剤に存在するシチコリン量に基づく１２重量％の水分に釣合う適当量の水分の存在を確実にすることを含む。
【００８０】
６.８安定性の研究
【００８１】
例６.７の錠剤を、安定性について評価する。錠剤を、高湿度環境（４０℃／７５％ＲＨ）に２週間直接曝露する。本発明の湿式造粒プロセスで製造した錠剤は、膨潤および／またはひび割れの兆しは全く示さない。
【００８２】
６.９軟ゼラチンカプセル製剤
【００８３】
軟ゼラチンカプセル剤を調製する。最終処方は、シチコリンナトリウムの重量に基づき約１２％の水分を含む。以下はカプセル充填の組成である（単位は１カプセル剤あたりのｍｇ）：
シチコリンナトリウム                  ５２２.５
大豆油                                ４５９.５
ゲルシア４４／１４                    ２０.０
レシチン                              ８.０
精製水                                ７０.０
【００８４】
湿気レベルは、カプセル剤の安定性評価中に決定し、約１２％（シチコリンナトリウムの重量に基づく）に等価な一定値が記録される。好ましいポリグリコール化グリセリドは、ゲルシア４４／１４である。しかし、Ｃ８〜Ｃ１８グリセリドおよびポリエチレングリコールエステルからなる他のゲルシア等価体も、例えばラブラソール、ゲルシア３５／１０、ゲルシア３７／０２またはＷＬ２５１４ＣＳと同じ成果で使用される。
【００８５】
６.１０追加の錠剤製剤
【００８６】
５３９ｍｇのシチコリンカリウム（５００ｍｇの遊離酸と等価）を含む錠剤を、ローラー圧縮または湿式造粒条件を使用して調製する。シチコリン薬物は、ラクトース、リン酸二カルシウムおよび他の賦形剤を用いて製剤化する。錠剤は以下の成分を含む（単位は１錠剤あたりのｍｇ）：
シチコリンカリウム                    ５３９
ステアリン酸マグネシウム              ７.８
コロイド状二酸化ケイ素                ３.９
クロスカルメロースナトリウム          ２５.０
微晶質ナトリウム                      １０１.１
コーンスターチ                        ５０
精製水                                ９０.０
【００８７】
本明細書では、本発明の適切な理解を提供するために、具体的な構造、化学物質、プロセス等の数多くの具体的な詳細を示す。しかし、当業者には認識されるように、本発明は、特に示した例または好ましい実施形態に頼ることなく実践できることを認識するだろう。記載した特定の実施形態の最適化もまた、当業者の理解内にある。本発明は様々な他の組合せおよび環境で使用でき、当業者には明白な変更および／または修飾を含むことがさらに理解される。本発明は、提供した例に限定されない。それは以下の請求の範囲によってのみ限定される。
【図面の簡単な説明】
４．図面の簡単な説明
【図１】  図１は、市販製造業者１から得られたシチコリンナトリウムの吸着／脱着等温線を示す。
【図２】  図２は、市販製造業者２から得られたシチコリンナトリウムの吸着／脱着等温線を示す。
【図３】  図３は、市販製造業者３から得られたシチコリンナトリウムの吸着／脱着等温線を示す。
【図４】  図４は、本発明の超水和シチコリンナトリウムのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図５】  図５は、本発明の「湿式」造粒プロセスのフローチャートを示す。
【図６】  図６は、良好に形成された、固有の形をもつカラム状結晶の本発明の超水和シチコリンを示す。
【図７】  図７は、結晶性超水和シチコリンの赤外（ＫＢｒペレット）吸着パターンを示す。
【図１】
0004530534.tif 000005
【図２】
0004530534.tif 000006
【図３】
0004530534.tif 000007
【図４】
0004530534.tif 000008
【図５】
0004530534.tif 000009
【図６】
0004530534.tif 000010
【図７】
0004530534.tif 000011