(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）
【化１】
0004398724.tif 000015
（式中、Ｒ1は水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、
Ｒ2はＣ1−Ｃ6アルキル基又はＣ3−Ｃ6シクロアルキル基を示し、
Ａは式ＣＨ基、ハロゲン原子で置換された炭素原子又は窒素原子を示し、
ＤはＣ1−Ｃ6アルキレン基又はハロゲン原子で置換されたＣ1−Ｃ6アルキレン基を示し、
Ｅは、式ＣＨ2基、式ＣＨＲ3基（式中、Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキル基を表す。）、式ＣＨ基又はＣ1−Ｃ6アルキル基で置換された炭素原子を示し、
Ａｒｏｍはアリール基、＜置換基群α＞より選択される同一又は異なる置換基で１乃至３置換されたアリール基、ヘテロアリール基、又は、＜置換基群α＞より選択される置換基で１乃至３置換されたヘテロアリール基を示し、
【化２】
0004398724.tif 000016
で表される部分は単結合又は二重結合を示す。
＜置換基群α＞
ハロゲン原子、
Ｃ1−Ｃ6アルキル基、及び、
Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ基。）
で表される化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、及びピック病からなる群から選択される中枢疾患用薬。
【請求項２】
＜Ａｔｏｍ＞のアリール基は炭素数６乃至１４個の芳香族炭化水素基であり、＜Ａｔｏｍ＞のヘテロアリール基は硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至４個含む５乃至７員芳香族複素環基である、請求項１記載のアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、及びピック病からなる群から選択される中枢疾患用薬。
【請求項３】
＜Ａｔｏｍ＞のアリール基はフェニル、インデニル、ナフチル、フェナンスレニル及びアントラセニルからなる群から選択され、＜Ａｔｏｍ＞のヘテロアリール基はフリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルからなる群から選択される、請求項１記載のアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、及びピック病からなる群から選択される中枢疾患用薬。
【請求項４】
＜Ａｔｏｍ＞はフェニル基、
ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、及びＣ1−Ｃ6アルキルオキシ基からなる群から選択される同一又は異なる置換基で１乃至３置換されたフェニル基、
ピリジル基、又は、
ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、及びＣ1−Ｃ6アルキルオキシ基からなる群から選択される置換基で１乃至３置換されたピリジル基である、
請求項１記載のアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、及びピック病からなる群から選択される中枢疾患用薬。
【請求項５】
＜Ａｔｏｍ＞はフェニル基、又は、
ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、及び、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ基からなる群から選択される同一又は異なる置換基で１乃至３置換されたフェニル基である、
請求項１記載のアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、及びピック病からなる群から選択される中枢疾患用薬。
【請求項６】
＜Ａｔｏｍ＞はフェニル基、又はハロゲン原子で置換されたフェニル基である、請求項１記載のアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、及びピック病からなる群から選択される中枢疾患用薬。
【請求項７】
Ｅは式ＣＨ基又はメチル基で置換された炭素原子である、請求項１記載のアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、及びピック病からなる群から選択される中枢疾患用薬。
【請求項８】
【化３】
0004398724.tif 000017
で表される部分は単結合である、請求項１記載のアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、及びピック病からなる群から選択される中枢疾患用薬。
【請求項９】
Ｒ２はシクロプロピル基又はメチル基である、請求項１記載のアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、及びピック病からなる群から選択される中枢疾患用薬。
【請求項１０】
Ａｔｏｍはフェニル基、Ｏ―クロロフェニル基及びＯ―フルオロフェニル基からなる群から選択される、請求項１記載のアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、及びピック病からなる群から選択される中枢疾患用薬。
【請求項１１】
Ｄがメチレン、エチレン及びメチルメチレンからなる群から選択される、請求項１記載のアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、及びピック病からなる群から選択される中枢疾患用薬。
【請求項１２】
アルツハイマー病に用いることを特徴とする、請求項１乃至１２のいずれか１項記載の中枢疾患用薬。
【請求項１３】
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、及びピック病からなる群から選択される中枢疾患用薬製造のための、下記の一般式（Ｉ）
【化４】
0004398724.tif 000018
（式中、Ｒ1は水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、
Ｒ2はＣ1−Ｃ6アルキル基又はＣ3−Ｃ6シクロアルキル基を示し、
Ａは式ＣＨ基、ハロゲン原子で置換された炭素原子又は窒素原子を示し、
ＤはＣ1−Ｃ6アルキレン基又はハロゲン原子で置換されたＣ1−Ｃ6アルキレン基を示し、
Ｅは、式ＣＨ2基、式ＣＨＲ3基（式中、Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキル基を表す。）、式ＣＨ基又はＣ1−Ｃ6アルキル基で置換された炭素原子を示し、
Ａｒｏｍはアリール基、＜置換基群α＞より選択される同一又は異なる置換基で１乃至３置換されたアリール基、ヘテロアリール基、又は、＜置換基群α＞より選択される置換基で１乃至３置換されたヘテロアリール基を示し、
【化５】
0004398724.tif 000019
で表される部分は単結合又は二重結合を示す。
＜置換基群α＞
ハロゲン原子、
Ｃ1−Ｃ6アルキル基、及び、
Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ基。）
で表される化合物又はその薬理学上許容される塩の使用。
【請求項１４】
＜Ａｔｏｍ＞のアリール基は炭素数６乃至１４個の芳香族炭化水素基であり、＜Ａｔｏｍ＞のヘテロアリール基は硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至４個含む５乃至７員芳香族複素環基である、請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
＜Ａｔｏｍ＞のアリール基はフェニル、インデニル、ナフチル、フェナンスレニル及びアントラセニルからなる群から選択され、＜Ａｔｏｍ＞のヘテロアリール基はフリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルからなる群から選択される、請求項１３記載の使用。
【請求項１６】
＜Ａｔｏｍ＞はフェニル基、
ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、及びＣ1−Ｃ6アルキルオキシ基からなる群から選択される同一又は異なる置換基で１乃至３置換されたフェニル基、
ピリジル基、又は、
ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、及びＣ1−Ｃ6アルキルオキシ基からなる群から選択される置換基で１乃至３置換されたピリジル基である、請求項１３記載の使用。
【請求項１７】
＜Ａｔｏｍ＞はフェニル基、又は、
ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基及びＣ1−Ｃ6アルキルオキシ基からなる群から選択される同一又は異なる置換基で１乃至３置換されたフェニル基である、
請求項１３記載の使用。
【請求項１８】
＜Ａｔｏｍ＞はフェニル基、又はハロゲン原子で置換されたフェニル基である、請求項１３記載の使用。
【請求項１９】
Ｅは式ＣＨ基又はメチル基で置換された炭素原子である、請求項１３記載の使用。
【請求項２０】
【化６】
0004398724.tif 000020
で表される部分は単結合である、請求項１３記載の使用。
【請求項２１】
Ｒ２はシクロプロピル基又はメチル基である、請求項１３記載の使用。
【請求項２２】
Ａｔｏｍはフェニル基、Ｏ―クロロフェニル基及びＯ―フルオロフェニル基からなる群から選択される、請求項１３記載の使用。
【請求項２３】
Ｄがメチレン、エチレン及びメチルメチレンからなる群から選択される、請求項１３記載の使用。
【請求項２４】
中枢疾患がアルツハイマー病である、請求項１３記載の使用。
【発明の詳細な説明】
［技術分野］
本発明は、ピリミジン誘導体を有効成分とする中枢疾患（特に、アルツハイマー病）用薬又はミクログリアが活性化されているアルツハイマー病（特に、βアミロイドによってミクログリアが活性化されているもの）用薬、ピリミジン誘導体を用いた中枢疾患（特に、アルツハイマー病）又はミクログリアが活性化されているアルツハイマー病（特に、βアミロイドによってミクログリアが活性化されているもの）の治療方法、及び、ピリミジン誘導体の中枢疾患（特に、アルツハイマー病）用薬又はミクログリアが活性化されているアルツハイマー病（特に、βアミロイドによってミクログリアが活性化されているもの）用薬製造のための使用に関する。
［背景技術］
中枢神経系においては、免疫グロブリンやＴリンパ球等が存在しないため、末梢組織に比べて免疫反応が起こりにくいと一般的に考えられていた。しかし最近になって、例えばアルツハイマー病の特徴の一つである老人斑に、その主要構成成分であるβアミロイド蛋白（Ａβ）の他、ＴＧＦ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）β、ＩＬ−１、ＩＬ−６等のサイトカインや補体の存在が認められること、これらは末梢血からの混入ではなく脳内の細胞によって産生されていることなどから、中枢神経系においても免疫反応が起こることが報告されている。脳における免疫反応の主役となる細胞は、ミクログリアであると考えられている。ミクログリア細胞は脳に特異的に存在し、貧食能を有すること、各種サイトカインやフリーラジカルを産生・分泌する等、現在までに知られている一部の性質はマクロファージに近い点が多い。アルツハイマー病では、老人斑や神経原線維変化に伴って活性化ミクログリアの強い反応が生じている。ミクログリアの活性化は、本来はこれらの病的産物の除去を目的としていると思われるが、老人斑等は不溶性のために処理しきれず、逆にミクログリアによって産生された補体、サイトカイン、フリーラジカル等が、周囲の神経細胞に傷害を与えているとも考えられている。例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでリポポリサッカライド（ＬＰＳ）及びサイトカインにより活性化されたミクログリアは、ＮＯを産生し神経細胞毒性を示すこと、あるいは産生された何らかのファクターが神経細胞に対してのみ毒性を発揮し、アストロサイト、オリゴデンドロサイト、シュワン細胞に対しては影響を与えないことが報告されている。また老人斑の形成時においても、細胞毒性を示さないディフューズプラーク（ｄｉｆｆｕｓｅ  ｐｌａｑｕｅｓ）から周辺の神経細胞が変性しているコンパクトプラーク（ｃｏｍｐａｃｔ  ｐｌａｑｕｅｓ）への変化・進行にミクログリアが関与している可能性を示唆する報告も認められる。更にＡβによってミクログリアが活性化されるという報告がなされていることから、ミクログリアの活性化がアルツハイマー病における神経変性に広く関っている可能性が示唆されている。
従って、Ａβによるミクログリアの活性化を抑制するような化合物はアルツハイマー病に対する治療又は予防薬として有効である事が期待される。
一方、本発明の有効成分であるピリミジン誘導体が血管拡張作用及び血圧降下作用を示すこと（特開昭５１−１４１８９６号公報、特開昭５２−１１６４９７号公報及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０，２３，９２７−９３７）、並びに、悪疫質改善作用を示すこと（特開平２−７６８８０号公報）は知られていたが、中枢疾患用薬としての作用は知られていなかった。
［発明の開示］
本発明者等は、ピリミジン誘導体の薬理作用について研究を重ねた結果、ピリミジン誘導体又はその薬理学上許容される塩が、優れた中枢疾患（特に、アルツハイマー病）用薬、及び、ミクログリアが活性化されているアルツハイマー病（特に、βアミロイドによってミクログリアが活性化されているもの）用薬としての作用を有することを見出し、本発明を完成した。
本発明は、下記の一般式（Ｉ）
0004398724.tif 000002
（式中、Ｒ１は水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示し、
Ａは式ＣＨ基、ハロゲン原子で置換された炭素原子又は窒素原子を示し、
ＤはＣ１−Ｃ６アルキレン基又はハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン基を示し、
Ｅは、式ＣＨ２基、式ＣＨＲ３基（式中、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。）、式ＣＨ基又はＣ１−Ｃ６アルキル基で置換された炭素原子を示し、
Ａｒｏｍはアリール基、＜置換基群α＞より選択される同一又は異なる置換基で１乃至３置換されたアリール基、ヘテロアリール基、又は、＜置換基群α＞より選択される置換基で１乃至３置換されたヘテロアリール基を示し、
−−−−−−
で表される部分は単結合又は二重結合を示す。
＜置換基群α＞
ハロゲン原子、
Ｃ１−Ｃ６アルキル基、及び、
Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ基。）
で表される化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する中枢疾患（特に、アルツハイマー病）用薬、ミクログリアが活性化されているアルツハイマー病（特に、βアミロイドによってミクログリアが活性化されているもの）用薬である。
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｅ、及び、＜置換基群α＞における「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を挙げることができ、好適には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、更に好適には、メチル基である。
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ２における「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのような３乃至６員飽和環状炭化水素基を挙げることができ、好適には３乃至４員飽和環状炭化水素基であり、更に好適には、シクロプロピル基である。
上記一般式（Ｉ）において、Ａ、Ｄ、及び、＜置換基群α＞における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子又は塩素原子である。
上記一般式（Ｉ）においてＤにおける「Ｃ１−Ｃ６アルキレン基」とは、例えば、メチレン、メチルメチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、ジメチルメチレン（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、３−メチルトリメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキレン基を挙げることができ、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキレン基であり、更に好適には、メチレン、エチレン又はメチルメチレン基である。
上記一般式（Ｉ）において、Ａｒｏｍにおける「アリール基」としては、例えば、フェニル、インデニル、ナフチル、フェナンスレニル、アントラセニルのような炭素数６乃至１４個の芳香族炭化水素基を挙げることができ、好適にはフェニル基である。
上記一般式（Ｉ）において、Ａｒｏｍにおける「ヘテロアリール基」としては、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルのような硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至４個含む５乃至７員芳香族複素環基を挙げることができ、好適には、ピリジル基である。
上記一般式（Ｉ）において、＜置換基群α＞における「Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ基」とは、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が酸素原子に結合した基をいい、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、２−メチルブトキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を示し、好適には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基である。
上記一般式（Ｉ）における好適な化合物は
１）Ｒ１が水素原子である化合物、
２）Ｒ２がシクロプロピル基又はメチル基である化合物、
３）Ａが窒素原子である化合物、
４）Ｄがエチレン基、メチルメチレン基又はメチレン基である化合物、
５）Ｅが式ＣＨ基又はメチル基で置換された炭素原子である化合物、
６）Ｅが式ＣＨ基である化合物、
７）Ａｒｏｍがフェニル基又はハロゲン原子で置換されたフェニル基である化合物、
８）Ａｒｏｍがフェニル基、ｏ−クロロフェニル基又はｏ−フルオロフェニル基である化合物、
９）Ａｒｏｍがフェニル基である化合物、及び、
１０）
−−−−−−
が単結合である化合物
である。
本発明における「中枢疾患」としては、例えば、アルツハイマー病、鬱病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病、晩発生運動異常症、脅迫性障、パニック障害を挙げることができ、好適には、アルツハイマー病である。
本発明の別の態様は、前記式（Ｉ）を有する化合物を用いた中枢疾患（特に、アルツハイマー病）又はミクログリアが活性化されているアルツハイマー病（特に、βアミロイドによってミクログリアが活性化されているもの）の哺乳動物（特に、人）に対する治療方法である。
本発明の更なる態様は、前記式（Ｉ）を有する化合物を用いたミクログリア活性化の抑制方法である。
又、本発明の更に別の態様は、中枢疾患（特に、アルツハイマー病）用薬又はミクログリアが活性化されているアルツハイマー病（特に、βアミロイドによってミクログリアが活性化されているもの）用薬製造のための前記式（Ｉ）を有する化合物の使用である。
前記式（Ｉ）を有する化合物のうち、好適な化合物として、以下の表１に示す化合物を具体的に例示する。但し、本発明の化合物は、これらに限定されるものではない。
下記表１における、略号の意味は以下のとおりである。即ち、
Ｍｅはメチル基を表し、
ｓｂは単結合を表し、
ｄｂは二重結合を表し、
ｃＰｒはシクロプロピル基を表し、
Ｐｈはフェニル基を表す。
0004398724.tif 000003
0004398724.tif 000004
0004398724.tif 000005
0004398724.tif 000006
0004398724.tif 000007
0004398724.tif 000008
0004398724.tif 000009
上記例示化合物の内、好適な化合物は、化合物番号２、３、５、６、８、９、１４、１５、２０、２１、２６、２７、３２、３３、３８、３９、４４、４５、５０、５１、５６、５７、６２、６３、６８、６９、７４、７５、８０、８１、８６、８７、９２、９３、９８、９９、１０４、１０５、１１０、１１１、１１６、１１７、１２２、１２３、１２８、１２９、１３４、１３５、１４０、１４１、１４６、１４７、１５２、１５３、１５８、１５９、１６４、１６５、１７０及び１７１の化合物であり、更に好適には２、５、８、９、１５、２１、２７、３３、３９、４５、５１、５７、６３、６９、７５、８１、８７、９３、９９、１０５、１１１、１１７、１２３、１２９、１３５、１４１、１４７、１５３、１５９及び１６５の化合物であり、更により好適には、化合物番号２、５、８、９、１４、２０、５０、７４、９８、１２２、及び、１４６の化合物である。
本発明の前記式（Ｉ）を有する化合物の薬理上許容し得る塩としては、酸付加塩であり、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩若しくはヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩又は燐酸塩等のような無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩若しくはエタンスルホン酸塩のようなフッ素原子で置換されていても良い低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩若しくはｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩；酢酸塩、りんご酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩若しくはマレイン酸塩等の有機酸塩；又は、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩若しくはアスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
なお、本発明の化合物（Ｉ）は、水和物を含む溶媒和物としても存在することができ、本発明は、それらの溶媒和物をも包含する。
更に、本発明の化合物（Ｉ）は、不斉炭素を有する場合があるが、そのような場合、本発明は、光学異性体及びそれらを任意の割合で含む異性体混合物も包含する。
本発明の前記式（Ｉ）を有する化合物は、特開昭５１−１４１８９６号公報、特開平２−７６８８０号公報、特開平２−７６８８０号公報又はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０，２３，９２７−９３７に記載の製造方法に従い、特に、（化合物番号９）の化合物はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０，２３，９２７−９３７の化合物６８として、（化合物番号８）の化合物は特開昭５１−１４１８９６号公報の実施例４５として、（化合物番号１４）の化合物は特開昭５１−１４１８９６号公報の実施例４４として、（化合物番号２）の化合物は特開平２−７６８８０号公報の実施例１として、記載の製造方法に従って容易に製造される。
［発明を実施するための最良の形態］
本発明の前記式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を、医薬、特に上記の用途として使用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等の経口的に、又は、注射剤、坐剤、貼付剤、若しくは、外用剤等により非経口的に投与することができる。
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤；及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。）、乳化剤（例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；及び、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
その使用量は、症状、年齢などにより異なるが、通常、１回当たり下限１ｍｇ（好ましくは、５ｍｇ）、上限１０００ｍｇ（好ましくは、５００ｍｇ）を成人に対して、１日当たり１乃至６回症状に応じて投与することができる。
［実施例］
以下の実施例においては、本発明に含有される化合物の内、下記に示す各化合物化合物番号９（以下、「化合物Ａ」という。）、
化合物番号８（以下、「化合物Ｂ」という。）、
化合物番号１４（以下、「化合物Ｃ」という。）、
化合物番号１４６（以下、「化合物Ｄ」という。）、
化合物番号１２２（以下、「化合物Ｅ」という。）、
化合物番号７４（以下、「化合物Ｆ」という。）、
化合物番号５０（以下、「化合物Ｇ」という。）、
化合物番号２（以下、「化合物Ｈ」という。）、
化合物番号５３（以下、「化合物Ｉ」という。）、
化合物番号９８（以下、「化合物Ｊ」という。）、
化合物番号２０（以下、「化合物Ｋ」という。）を用いた。
0004398724.tif 000010
（実施例１）βアミロイドによるミクログリア活性化の抑制
ミクログリアの代わりとして用いたマウス腹腔マクロファージは以下のように調製した。すなわち、マウス（Ｃ３Ｈ／Ｈｅ，Ｎ、雄、７−１０週齢：日本ＳＬＣ）を頚椎脱臼後、７０％エタノールを噴霧し腹部の皮膚を筋層を残して切開し、２４Ｇ注射針を用いてＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓａｌｉｎｅ）５−７ｍｌを腹腔内に注入し、背中をよくしごいた後２３Ｇ注射計を用いて腹腔より注入液を吸い上げた。採取した液中の細胞を遠沈（９００ｒｐｍ、５分）してＰＢＳで洗浄後、培養液（ＤＭＥＭ（Ｓｉｇｍａ社）、１０％ＦＢＳ（ＧＩＢＣＯ社）、１００Ｕ／ｍｌ  ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ＋１００μｇ／ｍｌ  ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｓｉｇｍａ社））中で８ｘ１０４／ｗｅｌｌで９６穴マイクロプレートに播種して３７℃、５％ＣＯ２／９５％ａｉｒインキュベーター内で培養した。マクロファージ活性化の指標としては、一酸化窒素産生量を用いた。すなわちマクロファージを１）Ａβ１−４２（２０μｇ／ｍｌ：Ｓｉｇｍａ社）、２）Ａβ１−４２及び被験化合物の存在下７２時間インキュベーションした後、上清５０μｌにＧｒｉｅｓｓ試薬（０．１％Ｎ−（１−ｎａｐｈｔｈｙｌ）ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ（Ｓｉｇｍａ社）、１％ｓｕｌｆａｎｉｌａｍｉｄｅ（Ｓｉｇｍａ社）、３％Ｈ３ＰＯ４）５０μｌを添加し、５７０ｎｍでの吸光度を測定した。なお、実験はマウスインターフェロンγ（２５０Ｕ／ｍｌ：ｇｅｎｚｙｍｅ  ｔｅｃｈｎｅ社）およびｐｏｌｙｍｙｘｉｎ  Ｂ（１０μｇ／ｍｌ：Ｓｉｇｍａ社）を含む培養液中で行った。又、対照として、Ａβの代わりに、ｚｙｍｏｓａｎＡ（１４０ｎｇ／ｍｌ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ社）またはＬＰＳ（５００ｐｇ／ｍｌ：Ｓｉｇｍａ社）を用いて同様の操作を行った。ＬＰＳのときには、マウスインターフェロンγのみを含む培地を用いた。
化合物の活性は、１）Ａβ１−４２のみを加えた際の吸光度に対して２）Ａβ及び被験化合物存在下の吸光度が５０％となる濃度をＩＣ５０とし、この値によって評価した。
結果を下記の表２に示す。
0004398724.tif 000011
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表より明らかであるように、本発明の化合物は、βアミロイドによるマクロファージの活性化を選択的に抑制した。本発明の化合物は、アルツハイマー病薬として有用である。
（実施例２）神経細胞死に対する抑制作用
小脳顆粒細胞の調製は次のように行った。即ち、ラット（Ｗｉｓｔａｒ、生後７日齢：日本ＳＬＣ）より小脳を摘出し、これをパパイン処理（９Ｕ／ｍｌ、１５分間）して細胞を分散させ、培養液（ＭＥＭ（Ｓｉｇｍａ社）、２０ｍＭ  ＫＣｌ、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１０％ＦＢＳ（ＧＩＢＣＯ社）、１００Ｕ／ｍｌ  ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ＋１００μｇ／ｍｌ  ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｓｉｇｍａ社））中に浮遊させた。調整した小脳顆粒細胞を１．５ｘ１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで、予め２５μｇ／ｍｌポリ−Ｌ−リジンでコーティングした９６穴マイクロプレートに播種した。翌日ＡｒａＣ（１０μＭ：Ｓｉｇｍａ社）を添加し、培養８日目に実験に供した。培養８日目の小脳顆粒細胞に腹腔内マクロファージ（実施例１と同様にして調製）を添加した後培養し、２４時間後にＡβ１−４２（２０μｇ／ｍｌ：Ｓｉｇｍａ社）、及び、被験化合物を添加した。７２時間インキュベーション後に神経細胞死を測定した。なお，実験はマウスインターフェロンγ（２５０Ｕ／ｍｌ：ｇｅｎｚｙｍｅ  ｔｅｃｈｎｅ社）およびｐｏｌｙｍｙｘｉｎ  Ｂ（１０μｇ／ｍｌ：Ｓｉｇｍａ社）を含む培養液中で行った。培養後の細胞死を、遊離ＬＤＨ（ｌａｃｔａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）活性をＬＤＨ  ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）によって定量した。
化合物の神経細胞死抑制活性は、被験化合物非存在下における細胞死を５０％阻害する濃度をＩＣ５０とし、この値によって評価した。
結果を下記の表３に示す。
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表より明らかであるように、本発明の化合物は、Ａβ誘発マクロファージ活性化による神経細胞死を阻害した。本発明の化合物は、アルツハイマー病用薬として有用である。
（製剤例）
（製剤例１）ハードカプセル剤
標準二分式ハードゼラチンカプセルの各々に、１００ｍｇの粉末状の化合物Ａ、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
（製剤例２）ソフトカプセル剤
消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリーブ油中に入れた、化合物Ｂの混合物を調製し、正置換ポンプでゼラチン中に注入して、１００ｍｇの活性成分を含有するソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥する。
（製剤例３）錠剤
常法に従って、１００ｍｇの化合物Ｃ、０．２ｍｇのコロイド性二酸化珪素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶性セルロース、１１ｍｇのデンプン及び９８．８ｍｇのラクトースを用いて製造する。
尚、所望により、剤皮を塗布する。
（製剤例４）懸濁剤
５ｍｌ中に、１００ｍｇの微粉化した化合物Ｄ、１００ｍｇのナトリウムカルボキシ基メチルセルロース、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１．０ｇのソルビトール溶液（日本薬局方）及び０．０２５ｍｌのバニリンを含有するように製造する。
（製剤例５）クリーム
４０％のホワイトペトロラトム、３％の微結晶性ワックス、１０％のラノリン、５％のスパン２０、０．３％のトゥイーン２０及び４１．７％の水からなる５ｇのクリーム中に１００ｍｇの微粉化した化合物Ｅを混入することにより製造する。
［発明の効果］
本願発明は、優れた活性を有し、中枢疾患（特に、アルツハイマー病）用薬、及び、ミクログリアが活性化されているアルツハイマー病（特に、βアミロイドによってミクログリアが活性化されているもの）用薬として有用である。