(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0004590270.tif 000030
（式中、
ａは０または１であり；
ｂは０または１であり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０または１であり；
ｒは０または１であり；
ｓは０または１であり；
Ｒ１は、
１）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；
２）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）アリール；
３）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；
４）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル；
５）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；
６）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル；及び
７）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ’；
（前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキレンおよびヘテロシクリルは、Ｒ１０から選択された１個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている。）
から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、Ｈであり；
Ｒ９は、
１）Ｈ；及び
２）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ２；
（前記アルキレンは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソおよびＮ（Ｒｂ）２から選択された３個以下の置換基で場合により置換されている。）
から、独立して選択され；
Ｒ６およびＲ８は、フェニルであり
（前記フェニルは、Ｒ１３から選択された３個以下の置換基で場合により置換されている。）
から選択され；
Ｒ７は、Ｈであり；
Ｒ１０は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１〜Ｃ１０アルキル；
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール；
３）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；
４）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル；
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル；
６）ＣＯ２Ｈ；
７）ハロ；
８）ＣＮ；
９）ＯＨ；
１０）ＯｂＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル；
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１１Ｒ１２；
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ；
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２；
１４）オキソ；
１５）ＣＨＯ；
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２；または
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；
（前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、へテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ１３から選択された１個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている。）
であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、
１）Ｈ；
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１〜Ｃ１０アルキル；
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール；
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル；
６）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；
７）アリール；
８）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；
９）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル；
１０）ヘテロシクリル；
１１）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；
１２）ＳＯ２Ｒａ；
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２；
１４）オキソ；および
１５）ＯＨ；
（前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ１３から選択された１個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている。）
から、独立して選択されるか；
Ｒ１１およびＲ１２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、各環の環員数が４から７であり、窒素のほかにＮ、ＯおよびＳから選択された１または２個の追加のヘテロ原子を場合により含有する単環式または二環式複素環を形成することができ、この場合、前記単環式または二環式複素環は、Ｒ１３から選択された１個またはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１３は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル；
２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキル；
３）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ；
４）オキソ；
５）ＯＨ；
６）ハロ；
７）ＣＮ；
８）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル；
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル；
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル；
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール；
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル；
１３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２；
１４）Ｃ（Ｏ）Ｒａ；
１５）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ；
１６）Ｃ（Ｏ）Ｈ；
１７）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ；
１８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２；
１９）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ；および
２０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２
（前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレンおよびヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソおよびＮ（Ｒｂ）２から選択された３個以下の置換基で場合により置換されている。）
から選択され；
Ｒａは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル（前記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルは、Ｒｆから選択された１個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている。）であり；
Ｒｂは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒａ（前記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルは、Ｒｆから選択された１個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている。）であり；
ＲｃおよびＲｃ’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよび（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（これらは、Ｒ１３から選択された１、２または３個の置換基で場合により置換されている。）から、独立して選択されるか、
ＲｃおよびＲｃ’は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、各環の環員数が４から７であり、窒素のほかにＮ、ＯおよびＳから選択された１または２個の追加のヘテロ原子を場合により含有する単環式または二環式複素環を形成することができ、この場合、前記単環式または二環式複素環は、Ｒ１３から選択された１、２または３個の置換基で場合により置換されており；
ＲｄおよびＲｄ’は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびＮＲｂ２から、独立して選択されるか、
ＲｄおよびＲｄ’は、これらが結合しているリンと一緒になって、各環の環員数が４から７であり、リンのほかにＮＲｅ、ＯおよびＳから選択された１または２個の追加のヘテロ原子を場合により含有する単環式複素環を形成することができ、この場合、前記単環式複素環は、Ｒ１３から選択された１、２または３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒｅは、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；ならびに
Ｒｆは、ヘテロシクリル、アミノ置換へテロシクリル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨおよびＮＨ２から選択される。）
の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
0004590270.tif 000031
（式中、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、
１）Ｈ；
２）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；
３）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；
４）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル；
５）ＯＨ；
６）ＣＮ；
７）ハロ；
８）ＣＨＯ；
９）ＣＯ２Ｈ；
１０）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ；および
１１）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヒドロキシ
から、独立して選択され；ならびに
他の置換基および可変項はすべて、請求項１において定義されているとおりである。）
によって示される、請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項３】
Ｒ１が、
１）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；
２）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）アリール；
３）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；
４）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル；
５）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；
６）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル；及び
７）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ’
（前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキレンおよびヘテロシクリルは、Ｒ１０から選択された１個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている。）
から選択され；ならびに
他の置換基および可変項がすべて、請求項２において定義されているとおりである、
請求項２に記載の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項４】
Ｒ１が、
１）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；
２）（Ｃ＝Ｏ）アリール；
３）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル；
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；及び
６）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ’；
（前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、Ｒ１０から選択された１個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている。）
から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、Ｈであり；
Ｒ９が、
１）Ｈ；及び
２）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＨ２
からなる群から選択され；
Ｒ７が、Ｈであり；ならびに
他の置換基および可変項がすべて、請求項３において定義されているとおりである、
請求項３に記載の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項５】
Ｒ１が、
１）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ’；及び
２）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル
（前記アルキルは、Ｒ１０から選択された１、２または３個の置換基で場合により置換されている。）
から選択され；ならびに
他の置換基および可変項がすべて、請求項４において定義されているとおりである、
請求項４に記載の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項６】
３−［１−アセチル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］フェノール；
１−アセチル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−１−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−Ｌ−バリル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］−Ｌ−バリンアミド；および
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−メチル−３−（メチルアミノ）プロピル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
から選択される化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項７】
Ｎ−１−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−Ｌ−バリル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］−Ｌ−バリンアミド；および
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−メチル−３−（メチルアミノ）プロピル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
から選択されるＴＦＡ塩またはその立体異性体。
【請求項８】
３−［１−アセチル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］フェノール；および
Ｎ−１−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−Ｌ−バリル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］−Ｌ−バリンアミド
から選択される、請求項６に記載の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項９】
６−（２−アミノエチル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
６−（３−アミノプロピル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
６−（４−アミノブチル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
３−［１−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピルエタノイル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］フェノール；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
６−（３−アミノプロピル）−４−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
６−（３−アミノプロピル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）−４−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
２−［１−アセチル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］エタナミン；
３−［１−アセチル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］プロパン−１−アミン；
４−［１−アセチル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］ブタン−１−アミン；
３−［１−アセチル−２−（２−アミノエチル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］フェノール；
３−［１−アセチル−２−（３−アミノプロピル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］フェノール；
３−［１−アセチル−２−（４−アミノブチル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］フェノール；
３−［１−アセチル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］フェノール；
１’−アセチル−４’−（２，５−ジフルオロフェニル）−１’，２’，５’，６’−テトラヒドロ−２，２’−ビピリジン−６（１Ｈ）−オン；および
１−アセチル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジン−２’（１’Ｈ）−オン
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有糸分裂キネシン、特に有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤であり、細胞増殖性疾患、例えば、癌、過形成、最狭窄、心臓肥大症、免疫疾患および炎症の治療に有用であるテトラヒドロピリジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌を治療するために使用される治療薬には、タキサン類およびビンカアルカロイド類がある。タキサン類およびビンカアルカロイド類は、様々な細胞構造内に存在する微小管に作用する。微小管は、有糸分裂紡錐体の主構成要素である。有糸分裂紡錐体は、細胞分裂により生じた２つの娘細胞各々へのゲノム複製コピーの分配に関与している。これらの薬物による有糸分裂紡錐体の破壊は、癌細胞分裂の抑制および癌細胞死の誘発をもたらすと推測される。しかし、微小管は、神経プロセスにおける細胞内輸送路を含む他のタイプの細胞構造も構成している。これらの薬剤は、有糸分裂紡錐体を特異的に標的とするわけではないため、副作用があり、有用性が制限される。
【０００３】
癌を治療するために使用される薬剤の投与に付随する副作用を低減することができたなら実現されるであろう治療恩恵のため、これらの薬剤の特異性の改善に多大な関心が寄せられている。伝統的に、癌治療における劇的な改善には、新規メカニズムにより作用する治療薬の特定が付きものである。この例には、タキサン類ばかりでなく、カンプトテシン類のトポイソメラーゼＩ阻害剤も挙げられる。これら両方の背景から、有糸分裂キネシンは、新規抗癌剤の魅力的なターゲットである。
【０００４】
有糸分裂キネシンは、有糸分裂紡錐体のアセンブリおよび機能に不可欠な酵素であるが、神経プロセスなどにおいては、通常、他の微小管組織の一部ではない。有糸分裂キネシンは、有糸分裂のすべての相を通して欠くことのできない役割を果たしている。これらの酵素は、ＡＴＰの加水分解によって放出されるエネルギーを、微小管に沿った細胞カーゴの指向性移動を駆動させる物理的な力に変換する「分子モーター」である。このタスクに足りる触媒ドメインは、アミノ酸約３４０の小さな構造である。有糸分裂の間、キネシンは、微小管を組織化して、有糸分裂紡錐体である双極性構造にする。キネシンは、紡錐体微小管に沿った染色体の移動、ならびに有糸分裂の特定の相に結びついた有糸分裂紡錐体の構造変化を媒介する。有糸分裂キネシンの機能を実験的に混乱させると、有糸分裂紡錐体の奇形または機能障害が生じ、多くの場合、その結果、細胞周期停止および細胞死がもたらされる。
【０００５】
特定されている有糸分裂キネシンには、ＫＳＰがある。ＫＳＰは、逆行性ホモ二量体から成る双極性ホモ四量体を構成するプラス端指向性微小管モーターの進化保存キネシンサブファミリーに属する。有糸分裂の間、ＫＳＰは、有糸分裂紡錐体の微小管と会合する。ＫＳＰに対する抗体のヒト細胞へのマイクロインジェクションは、前中期の間の紡錐体極分離を妨げ、その結果、単極性紡錐体が生じ、有糸分裂の停止および細胞自己死の誘発が起こる。他の（ヒト以外の）生物では、ＫＳＰおよび関連キネシンは、逆行性微小管を束ね、それらを互いに滑走させて、紡錐体の２つの極を分離させる。ＫＳＰは、後期Ｂ紡錐体の伸長およびその紡錐体極における微小管の集束も媒介する。
【０００６】
ヒトＫＳＰ（ＨｓＥｇ５とも呼ばれる）は、記載されており［Ｂｌａｎｇｙら，Ｃｅｌｌ，８３：１１５９−６９（１９９５）；Ｗｈｉｔｅｈｅａｄら，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，３９：１６３５−４２（１９９６）；Ｇａｌｇｉｏら，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１３５：３３９−４１４（１９９６）；Ｂｌａｎｇｙら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２：１９４１８−２４（１９９７）；Ｂｌａｎｇｙら，Ｃｅｌｌ  Ｍｏｔｉｌ  Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ，４０：１７４−８２（１９９８）；ＷｈｉｔｅｈｅａｄおよびＲａｔｔｎｅｒ，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉ．，１１１：２５５１−６１（１９９８）；Ｋａｉｓｅｒら，ＪＢＣ  ２７４：１８９２５−３１（１９９９）；ゲンバンクアクセッション番号：Ｘ８５１３７、ＮＭ００４５２３およびＵ３７４２６］、ＫＳＰ遺伝子のフラグメント（ＴＲＩＰ５）は、記載されている［Ｌｅｅら，Ｍｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，９：２４３−５４（１９９５）；ゲンバンクアクセッション番号Ｌ４０３７２］。アフリカツメガエルＫＳＰ同族体（Ｅｇ５）ならびにショウジョウバエＫ−ＬＰ６１  Ｆ／ＫＲＰ  １３０は、報告されている。
【０００７】
最近、あるキナゾリノンが、ＫＳＰ阻害剤であると記載された（ＰＣＴ国際公開公報第０１／３０７６８号、２００１年５月３日）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
有糸分裂キネシンは、新規有糸分裂化学療法薬の発見および開発の魅力的なターゲットである。従って、本発明の１つの目的は、ＫＳＰ、有糸分裂キネシンの阻害に有用な化合物、方法および組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要約）
本発明は、細胞増殖性疾患の治療に、ＫＳＰキネシン活性に関連した疾患の治療に、およびＫＳＰキネシンの阻害に有用なテトラヒドロピリジン誘導体に関する。本発明の化合物は、式Ｉ：
【００１０】
【化３】
0004590270.tif 000002
によって説明することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物は、有糸分裂キネシンの阻害に有用である。本発明の第一の実施態様は、式Ｉ：
【００１２】
【化４】
0004590270.tif 000003
（式中、
ａは０または１であり；
ｂは０または１であり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０または１であり；
ｒは０または１であり；
ｓは０または１であり；
Ｒ１は、
１）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｘ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；
２）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｘ）アリール；
３）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｘ）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；
４）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｘ）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル；
５）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｘ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；
６）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｘ）ヘテロシクリル；
７）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｘ）ＮＲｃＲｃ’；
８）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎＳＯ２ＮＲｃＲｃ’；
９）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎＳＯ２Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；
１０）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎＳＯ２Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；
１１）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎＳＯ２Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル；
１２）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎＳＯ２−アリール；
１３）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎＳＯ２−ヘテロシクリル；
１４）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；
１５）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎＰ（＝Ｏ）ＲｄＲｄ’；
１６）アリール；
１７）ヘテロシクリル；および
１８）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；
（前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキレン、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ１０から選択された１個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている。）
から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ９は、
１）Ｈ；
２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル；
３）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキル；
４）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ；
５）オキソ；
６）ＯＨ；
７）ハロ；
８）ＣＮ；
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル；
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル；
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル；
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール；
１３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル；
１４）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２；
１５）Ｃ（Ｏ）Ｒａ；
１６）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ；
１７）Ｃ（Ｏ）Ｈ；
１８）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ；
１９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２；
２０）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ；および
２１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２；
（前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレンおよびヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソおよびＮ（Ｒｂ）２から選択された３個以下の置換基で場合により置換されている。）
から、独立して選択され；
Ｒ６およびＲ８は、
１）アルキル；
２）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；
３）アリール；および
４）ヘテロシクリル；
（前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ１３から選択された３個以下の置換基で場合により置換されている。）
から選択され；
Ｒ７は、
１）Ｈ；
２）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；
３）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；
４）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル；
５）ＣＮ；
６）ハロ；
７）ＣＯ２Ｈ；
８）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ；および
９）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヒドロキシ；
であり；
Ｒ１０は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１〜Ｃ１０アルキル；
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール；
３）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；
４）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル；
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル；
６）ＣＯ２Ｈ；
７）ハロ；
８）ＣＮ；
９）ＯＨ；
１０）ＯｂＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル；
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１１Ｒ１２；
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ；
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２；
１４）オキソ；
１５）ＣＨＯ；
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２；または
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；
（前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、へテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ１３から選択された１個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている。）
であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、
１）Ｈ；
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１〜Ｃ１０アルキル；
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール；
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル；
６）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；
７）アリール；
８）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；
９）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル；
１０）ヘテロシクリル；
１１）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；
１２）ＳＯ２Ｒａ；
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２；
１４）オキソ；および
１５）ＯＨ；
（前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ１３から選択された１個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている。）
から、独立して選択されるか；
Ｒ１１およびＲ１２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、各環の環員数が４から７であり、窒素のほかにＮ、ＯおよびＳから選択された１または２個の追加のヘテロ原子を場合により含有する単環式または二環式複素環を形成することができ、この場合、前記単環式または二環式複素環は、Ｒ１３から選択された１個またはそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１３は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル；
２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキル；
３）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ；
４）オキソ；
５）ＯＨ；
６）ハロ；
７）ＣＮ；
８）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル；
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル；
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル；
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール；
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル；
１３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２；
１４）Ｃ（Ｏ）Ｒａ；
１５）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ；
１６）Ｃ（Ｏ）Ｈ；
１７）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ；
１８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２；
１９）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ；および
２０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２
（前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレンおよびヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソおよびＮ（Ｒｂ）２から選択された３個以下の置換基で場合により置換されている。）
から選択され；
Ｒａは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル（前記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルは、Ｒｆから選択された１個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている。）であり；
Ｒｂは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒａ（前記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルは、Ｒｆから選択された１個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている。）であり；
ＲｃおよびＲｃ’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよび（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（これらは、Ｒ１３から選択された１、２または３個の置換基で場合により置換されている。）から、独立して選択されるか、
ＲｃおよびＲｃ’は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、各環の環員数が４から７であり、窒素のほかにＮ、ＯおよびＳから選択された１または２個の追加のヘテロ原子を場合により含有する単環式または二環式複素環を形成することができ、この場合、前記単環式または二環式複素環は、Ｒ１３から選択された１、２または３個の置換基で場合により置換されており；
ＲｄおよびＲｄ’は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびＮＲｂ２から、独立して選択されるか、
ＲｄおよびＲｄ’は、これらが結合しているリンと一緒になって、各環の環員数が４から７であり、リンのほかにＮＲｅ、ＯおよびＳから選択された１または２個の追加のヘテロ原子を場合により含有する単環式複素環を形成することができ、この場合、前記単環式複素環は、Ｒ１３から選択された１、２または３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒｅは、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒｆは、ヘテロシクリル、アミノ置換へテロシクリル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨおよびＮＨ２から選択され；ならびに
Ｘは、Ｏ、ＮＲｅおよびＳから選択される。）
によって示される化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体である。
【００１３】
本発明の第二の実施態様は、式ＩＩ：
【００１４】
【化５】
0004590270.tif 000004
（式中、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、
１）Ｈ；
２）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；
３）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；
４）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル；
５）ＯＨ；
６）ＣＮ；
７）ハロ；
８）ＣＨＯ；
９）ＣＯ２Ｈ；
１０）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ；および
１１）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヒドロキシ
から、独立して選択され；ならびに
他の置換基および可変項はすべて、第一の実施態様において定義したとおりである。）
によって示される化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体である。
【００１５】
本発明の第三の実施態様は、
Ｒ１が、
１）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｘ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；
２）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｘ）アリール；
３）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｘ）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；
４）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｘ）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル；
５）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｘ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；
６）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｘ）ヘテロシクリル；
７）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｘ）ＮＲｃＲｃ’；
８）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎＳＯ２ＮＲｃＲｃ’；
９）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎＳＯ２Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；
１０）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎＳＯ２−アリール；
１１）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎＳＯ２−ヘテロシクリル；
１２）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；
１３）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎＰ（＝Ｏ）ＲｄＲｄ’；
１４）アリール；
１５）ヘテロシクリル；および
１６）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル
（前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキレン、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ１０から選択された１個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている。）
から選択され；ならびに
他の置換基および可変項がすべて、第二の実施態様において定義したとおりである、
式ＩＩによって上に示した化合物である。
【００１６】
本発明の第四の実施態様は、
Ｒ１が、
１）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；
２）（Ｃ＝Ｏ）アリール；
３）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル；
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；
６）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ’；
７）ＳＯ２ＮＲｃＲｃ’；
８）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；
９）ＳＯ２−アリール；
１０）ＳＯ２−ヘテロシクリル；
１１）ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；および
１２）Ｐ（＝Ｏ）ＲｄＲｄ’
（前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキレン、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ１０から選択された１個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている。）
から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ９が、独立して、
１）Ｈ；
２）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；
３）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；
４）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル；
５）ＣＨＯ；
６）ＣＯ２Ｈ；
７）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ；
８）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヒドロキシ；
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル；および
１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２
であり；
Ｒ７が、
１）Ｈ；
２）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ；および
３）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヒドロキシ
であり；ならびに
他の置換基および可変項がすべて、第三の実施態様において定義したとおりである
化合物またはそれらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体である。
【００１７】
本発明の第五の実施態様は、
Ｒ１が、
１）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ’；
２）ＳＯ２ＮＲｃＲｃ’；
３）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；および
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル
（前記アルキルは、Ｒ１０から選択された１、２または３個の置換基で場合により置換されている。）
から選択され；ならびに
他の置換基および可変項がすべて、第四の実施態様において定義したとおりである、
式ＩＩによって示した化合物またはそれらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体である。
【００１８】
本発明の化合物の具体的な例には、
３−［１−アセチル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］フェノール；
１−アセチル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ１−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−Ｌ−バリル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］−Ｌ−バリンアミド；および
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−メチル−３−（メチルアミノ）プロピル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；または
これらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体
が挙げられる。
【００１９】
本発明の具体的なＴＦＡ塩には、
Ｎ−１−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−Ｌ−バリル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］−Ｌ−バリンアミド；および
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−メチル−３−（メチルアミノ）プロピル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；または
これらの立体異性体
が挙げられる。
【００２０】
本発明の化合物の特定の例は、
３−［１−アセチル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］フェノール；および
Ｎ−１−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−Ｌ−バリル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］−Ｌ−バリンアミド；または
これらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体
である。
【００２１】
本発明のさらなる例は、
６−（２−アミノエチル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
６−（３−アミノプロピル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
６−（４−アミノブチル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；  
３−［１−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピルエタノイル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］フェノール；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
６−（３−アミノプロピル）−４−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
６−（３−アミノプロピル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）−４−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
２−［１−アセチル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］エタナミン；
３−［１−アセチル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］プロパン−１−アミン；
４−［１−アセチル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］ブタン−１−アミン；
３−［１−アセチル−２−（２−アミノエチル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］フェノール；
３−［１−アセチル−２−（３−アミノプロピル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］フェノール；
３−［１−アセチル−２−（４−アミノブチル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］フェノール；
３−［１−アセチル−２−（２−アミノエチル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］フェノール；
１’−アセチル−４’−（２，５−ジフルオロフェニル）−１’，２’，５’，６’−テトラヒドロ−２，２’−ビピリジン−６（１Ｈ）−オン；および
１−アセチル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジン−２’（１’Ｈ）−オン；または
これらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体
である。
【００２２】
本発明の化合物は、（Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｏｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，１１１９−１１９０頁に記載されているような）不斉中心、キラル軸およびキラルプレートを有することがあり、また、ラセミ体、ラセミ混合物としておよび個々のジアステレオマーとして発生することがあり、光学異性体、すべてのこうした立体異性体を含む可能なすべての異性体およびそれらの混合物は、本発明に包含される。加えて、ここで開示する化合物は、互変異性体として存在することがあり、たとえ片方の互変異性構造しか示されていない場合でも、両方の互変異性形が本発明の範囲に包含されるものと解釈する。
【００２３】
いずれかの可変項（例えば、Ｒ１０およびＲ１３など）がいずれかの構成要素の中に一回以上出現するとき、各出現時の定義は、他のいずれの出現時のものとも無関係である。また、置換基および可変項の組み合わせは、こうした組合せが結果的に安定な化合物をもたらす場合にのみ許される。置換基から環構造の中へと示されている線は、この示されている結合が、置換可能な環原子のいずれにも結合可能であることを表している。環構造が多環式である場合、この結合は、もっぱら近い環に存在する、適する炭素原子のいずれかに結合していると解釈する。
【００２４】
本発明の化合物の置換基および置換パターンは、化学的に安定な化合物であって、容易に入手可能な出発原料から当該技術分野において公知の技術ならびに下に記載する方法により容易に合成することができる化合物が生じるように、通常の当業者により選択され得るものと理解される。置換基、それ自体が、１個またはそれ以上の基で置換されている場合、これらの複数の基は、結果的に構造が安定であれば、同じ炭素上にあってもよいし、または異なる炭素上にあってもよいと理解される。「１個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている」という言い回しは、「少なくとも１個の置換基で場合により置換されている」という言い回しと同等であると考えるべきであり、こうした場合、好ましい実施態様は、０から３個の置換基を有するであろう。
【００２５】
ここで用いる「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する分枝鎖飽和脂肪族炭化水素基と直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を包含するものと解釈する。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」の場合のようなＣ１〜Ｃ１０は、直鎖または分枝鎖配列で炭素原子を１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個有する基を包含するものと定義される。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」には、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。用語「シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。本発明の１つの実施態様において、用語「シクロアルキル」は、直ぐ上に記載した基を含み、単環式不飽和脂肪族炭化水素基をさらに含む。例えば、この実施態様において定義される「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニルなどが挙げられる。
【００２６】
用語「アルキレン」は、指定された数の炭素原子を有する炭化水素二端遊離基を意味する。例えば、「アルキレン」には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−などが挙げられる。
【００２７】
「Ｃ１〜Ｃ６アラルキル」および「Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアラルキル」という言い回しの中で使用されているときの用語「Ｃ１〜Ｃ６」は、この部分のアルキル部を指し、この部分のアリールおよびヘテロアリール部に関する原子数は表さない。
【００２８】
「アルコキシ」は、酸素架橋によって結合されている指示された炭素原子数の環状または非環状アルキル基を表す。従って、「アルコキシ」は、上記アルキルおよびシクロアルキルの定義を包含する。
【００２９】
炭素原子数が指定されていない場合、用語「アルケニル」は、炭素原子を２から１０個と炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ含む、直鎖、分枝鎖または環状の非芳香族炭化水素ラジカルを指す。好ましくは、１つの炭素−炭素二重結合が存在し、４以下の非芳香族性炭素−炭素二重結合が存在し得る。故に、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は、炭素原子を２から６個有するアルケニルラジカルを意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。アルケニル基の直鎖、分枝鎖または環状部分は、二重結合を含有していてもよく、置換アルケニル基が示されている場合には置換されていてもよい。
【００３０】
用語「アルキニル」は、炭素原子を２から１０個と炭素−炭素三重結合を少なくとも１つ含む、直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素ラジカルを指す。３つ以下の三重結合が存在できる。故に、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」は、炭素原子を２から６個有するアルキニルラジカルを意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどが挙げられる。アルキニル基の直鎖、分枝鎖または環状部分は、三重結合を含有していてもよく、置換アルキニル基が示されている場合には置換されていてもよい。
【００３１】
ある特定の例では、置換基は、（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリールなど、零を含む炭素数範囲を伴って定義することができる。アリールが、フェニルであるとする場合、この定義は、フェニルそれ自体ならびに、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈなどを包含することになる。
【００３２】
ここで用いる「アリール」は、少なくとも一方の環が芳香族である、各環の原子数が７以下のあらゆる安定な単環式または二環式の炭素環を意味するものと解釈する。こうしたアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルおよびビフェニルが挙げられる。アリール置換基が二環式であり、一方の環が非芳香族である場合、結合は、芳香族環経由であると理解される。
【００３３】
ここで用いる用語「ヘテロアリール」は、少なくとも一方の環が芳香族であり、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択されたヘテロ原子を１から４個含有する、各環の原子数が７以下の安定な単環式または二環式の環を表す。この定義の範囲内のヘテロアリール基には、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが挙げられるが、これらに限定されない。下の複素環の定義と同様に、「ヘテロアリール」も、あらゆる窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を包含すると理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、一方の環が非芳香族であるか、へテロ原子を含有しない場合、結合は、それぞれ、芳香族環経由であるか、へテロ原子を含有する環経由であると理解される。
【００３４】
ここで用いる用語「複素環」または「ヘテロシクリル」は、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択されたヘテロ原子を１から４個含有する４から１０員の芳香族または非芳香族複素環を意味すると解釈され、二環式の基を包含する。従って、「ヘテロシクリル」は、上述のヘテロアリールならびにそれらのジヒドロおよびテトラヒドロ類似体を包含する。「ヘテロシクリル」のさらなる例には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニル、ならびにそれらのＮ−オキシドが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子経由で、またはヘテロ原子経由で発生し得る。
【００３５】
１つの実施態様において、複素環は、２−アゼピノン、ベンズイミダゾリル、２−ジアザピノン、イミダゾリル、２−イミダゾリジノン、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノン、２−ピリミジノン、２−ピロリジノン、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニルおよびチエニルから選択される。
【００３６】
当業者には理解されるように、ここで用いる「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを包含するものと解釈する。
【００３７】
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル置換基は、特に別様に定義されていない限り、置換されていてもよいし、非置換であってもよい。例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノまたはヘテロシクリル（モルホリニル、ピペリジニルなど）などから選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。この場合、１個の置換基がオキソであり、その他がＯＨであるならば、この定義は以下のものを包含する：−Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（Ｏ）など。
【００３８】
ある特定の例では、Ｒ１１およびＲ１２ならびにＲｃおよびＲｃ’は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、各環の環員数が４から７であり、窒素のほかにＮ、ＯおよびＳから選択された１または２個の追加のヘテロ原子を場合により含有する単環式または二環式複素環を形成することができるように定義され、この場合、前記複素環は、Ｒ１３から選択された１個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている。こうして形成することができる複素環の例には、以下のものが挙げられるが、これらに限定されず、また、前記複素環は、Ｒ１３から選択された１個またはそれ以上（好ましくは、１、２または３個）の置換基で場合により置換されていることにも留意する。
【００３９】
【化６】
0004590270.tif 000005
【００４０】
ある特定の例では、ＲｄおよびＲｄ’は、これらが結合しているリンと一緒になって、各環の環員数が４から７であり、窒素のほかにＮＲｅ、ＯおよびＳから選択された１または２個の追加のへテロ原子を場合により含有する単環式または二環式の複素環を形成することができるように定義され、この場合、前記複素環は、Ｒ１３から選択された１個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている。こうして形成され得る複素環の例には、以下のものが挙げられるが、これらに限定されず、また前記複素環は、Ｒ１３から選択された１個またはそれ以上（好ましくは、１または２個）の置換基で場合により置換されていることにも留意する。
【００４１】
【化７】
0004590270.tif 000006
【００４２】
１つの実施態様において、Ｒ１は、ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよび（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（前記アルキルは、Ｒ１０から選択された１、２または３個の置換基で場合により置換されている。）ならびにＳＯ２ＮＲｃＲｃ’および（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ’から選択される。
【００４３】
もう１つの実施態様において、Ｒ１は、ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよび（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（前記アルキルは、Ｒ１０から選択された１、２または３個の置換基で場合により置換されている。）ならびにＳＯ２ＮＲｃＲｃ’および（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ’（この場合、ＲｃおよびＲｃ’は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される。）から選択される。
【００４４】
もう１つの実施態様において、Ｒ１は、ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよび（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（前記アルキルは、Ｒ１３から選択された１、２または３個の置換基で場合により置換されている。）ならびにＳＯ２ＮＲｃＲｃ’および（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ’から選択される。
【００４５】
もう１つの実施態様において、Ｒ１は、ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよび（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（前記アルキルは、Ｒ１３から選択された１、２または３個の置換基で場合により置換されている。）ならびにＳＯ２ＮＲｃＲｃ’および（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ’（この場合、ＲｃおよびＲｃ’は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから、独立して選択される。）から選択される。
【００４６】
もう１つの実施態様において、Ｒ１は、ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよび（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルならびにＳＯ２ＮＲｃＲｃ’および（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ’から選択される。
【００４７】
もう１つの実施態様において、Ｒ１は、ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよび（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ならびにＳＯ２ＮＲｃＲｃ’および（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ’（この場合、ＲｃおよびＲｃ’は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから、独立して選択される。）から選択される。
【００４８】
もう１つの実施態様において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヒドロキシである。もう１つの実施態様において、Ｒ２およびＲ３は、Ｈである。
【００４９】
もう１つの実施態様において、Ｒ４、Ｒ５およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヒドロキシである。もう１つの実施態様において、Ｒ４、Ｒ５およびＲ９は、Ｈである。
【００５０】
もう１つの実施態様において、Ｒ７は、Ｈである。
【００５１】
もう１つの実施態様において、Ｒ１０ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮおよびＯＨである。さらなる実施態様において、Ｒ１０ａは、独立して、Ｈおよびフルオロである。もう１つの実施態様において、Ｒ１０ａは、フルオロである。
【００５２】
もう１つの実施態様において、Ｒ１０ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮおよびＯＨである。さらなる実施態様において、Ｒ１０ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、メトキシおよびＯＨである。さらなる実施態様において、Ｒ１０ｂは、ＨおよびＯＨである。
【００５３】
もう１つの実施態様において、Ｒｆが、ヘテロシクリルまたはアミノ置換へテロシクリルであるとき、前記へテロシクリルまたはアミノ置換へテロシクリルは、
【００５４】
【化８】
0004590270.tif 000007
である。
【００５５】
式Ｉの化合物の遊離形ならびにその医薬適合性の塩および立体異性体も、本発明に包含される。ここに示されている特定の化合物のあるものは、アミン化合物のプロトン化塩である。用語「遊離形」は、塩でない形のアミン化合物を指す。包含される医薬適合性の塩には、ここに記載する特定の化合物について示す塩ばかりでなく、式Ｉの化合物の遊離形の一般的な医薬適合性の塩すべてが挙げられる。記載する特定の塩化合物の遊離形は、当該技術分野において公知の技術を使用して単離することができる。例えば、前記遊離形は、ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウム希薄水溶液などの適する塩基希薄水溶液で前記塩を処理することにより、再生することができる。遊離形は、極性溶媒への溶解度などの一定の物理的性質においては多少これらのそれぞれの塩の形態と異なることがあるが、本発明のために、これらの酸性および塩基性の塩は、他の点で、それぞれの遊離形と製薬学的に等価である。
【００５６】
本化合物の医薬適合性の塩は、塩基性または酸性部分を有する本発明の化合物から、通常の化学的方法によって合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、適する溶媒中または様々な組み合わせの溶媒中で遊離塩基を化学量論量または過剰の望ましい塩形成性無機または有機酸と反応させることにより調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機または有機塩基との反応によって形成される。
【００５７】
故に、本発明の化合物の医薬適合性の塩には、塩基性の本化合物と無機または有機酸を反応させることによって形成されるような本発明の化合物の通常の非毒性塩が挙げられる。例えば、通常の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されたもの、ならびに、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から調製された塩が挙げられる。
【００５８】
本発明の化合物が酸性であるとき、適する「医薬適合性の塩」は、無機塩基および有機塩基を含む医薬適合性で非毒性の塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が、特に好ましい。医薬適合性の有機非毒性塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの、第一、第二および第三アミンの塩、天然置換アミンを含む置換アミンの塩、環状アミンの塩および塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。
【００５９】
上に記載した医薬適合性の塩および他の一般的な医薬適合性の塩の調製は、Ｂｅｒｇら，「薬学的塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ）」，Ｊ．Ｐｈｒａｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９により、より充分に記載されている。
【００６０】
本発明の化合物は、生理条件下ではカルボキシル基などの本化合物中の脱プロトン化酸性部分がアニオン性であり得るため、分子内塩または両性イオンである可能性があること、またこの電子電荷が、第四級窒素原子などのプロトン化またはアルキル化塩基性部分のカチオン電荷に対してバランスを失うことがあることにも注目されよう。
【００６１】
本発明の化合物は、文献において公知であるか、それらの実験手順に示されている他の標準的な操作に加えて、後続の図式に示すような反応を利用することにより調製することができる。従って、下の具体例としての図式は、挙げられている化合物による制限を受けず、また説明のために用いられているあらゆる特定の置換基による制限を受けない。必然的に、これらの図式に示されているような置換基の番号付けは、特許請求の範囲で使用されているものとは相関せず、また多くの場合、明瞭にするために、上記の式Ｉの定義のもとで複数の置換基が許される場合でもこの化合物に単一の置換基を結合させて示す。
【００６２】
反応図式
反応図式Ａに示すように、４−メトキシピリジン（Ａ−１）をクロロギ酸ベンジルで、インサイチュでアシル化し、利用できる多種多様なグリニャール試薬によりＣ−２位で接合させて、中間体（Ａ−２）を得ることができる。（Ａ−２）の１，４還元は、Ｌ−セレクトライド（Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）によって行うことができる。得られたエノレートの平衡が生じて、（Ａ−３）におけるようなエノールトリフレートとして捕捉することができる。スズキ反応によりこのビニルトリフレートを多種多様な適切に利用できるボロン酸とカップリングさせて、（Ａ−４）を生じさせることができる。この段階でＢＢｒ３を使用することにより、（Ａ−４）からベンジルオキシカルボニル保護基を除去して、遊離アミン（Ａ−５）を生じさせ、塩化アセチルなどの利用できる様々な求電子試薬をこれに導入して、（Ａ−６）を生じさせることができる。最後に、ＢＢｒ３を再び適用することにより、フェノール性酸素のメチル保護基の除去を誘発して、（Ａ−７）を生じさせる。
【００６３】
反応図式ＢおよびＣに示すように、反応図式Ａに示す標準的な手順に従って、また反応図式ＢおよびＣに示す適切な試薬を利用して、次に続くアルキル、シクロアルキルおよび複素環式２，４−テトラヒドロピリジン誘導体を合成することができる。
【００６４】
反応図式ＤおよびＥに示すように、反応図式Ａに示す標準的な手順に従って、また反応図式ＤおよびＥに示す適切な試薬を利用して、次に続くアミノアルキルおよびヒドロキシアルキル誘導体を合成することができる。
【００６５】
【化９】
0004590270.tif 000008
【００６６】
【化１０】
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【００６７】
【化１１】
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【００６８】
【化１２】
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【００６９】
【化１３】
0004590270.tif 000012
【００７０】
有用性
本発明の化合物は、様々な用途に使用できる。当業者には理解されるように、有糸分裂は、様々な方法で変化させることができる。すなわち、有糸分裂経路において一定の成分の活性を増加または減少させることにより、有糸分裂に影響を及ぼすことができる。言い換えれば、一定の成分を阻害または活性化することにより平衡を妨げることによって、有糸分裂に影響を及ぼす（例えば、中断させる）ことができる。同様のアプローチを用いて、減数分裂を変化させることもできる。
【００７１】
１つの実施態様では、本発明の化合物を用いて、有糸分裂紡錐体の形成を調節し、このようにして有糸分裂において長期細胞周期停止を生じさせる。ここでの「調節する」は、有糸分裂紡錐体の形成を変化させることを意味し、これには、紡錐体の形成を増加させることおよび減少させることが含まれる。ここでの「有糸分裂紡錐体の形成」は、有糸分裂キネシンにより微小管を組織化して双極性構造にすることを意味する。ここでの「有糸分裂紡錐体機能障害」は、有糸分裂の停止および単極性紡錐体の形成を意味する。
【００７２】
本発明の化合物は、有糸分裂キネシンへの結合および／または有糸分裂キネシンの活性の調節に有用である。１つの実施態様において、有糸分裂キネシンは、（米国特許第６，２８４，４８０号、カラム５に記載されているような）有糸分裂キネシンのｂｉｍＣサブファミリーのメンバーである。さらなる実施態様において、有糸分裂キネシンは、ヒトＫＳＰであるが、他の生物からの有糸分裂キネシンの活性も、本発明の化合物によって調節することができる。この文脈における「調節する」は、紡錐体極分離を増加または減少させることにより有糸分裂紡錐体極の奇形を引き起こすこと、すなわち、有糸分裂紡錐体極を外に広げること、または有糸分裂紡錐体の形態学的混乱を別様に引き起こすことを意味する。これらのために、ＫＳＰの定義は、ＫＳＰの変異体および／またはフラグメントを包含する。加えて、他の有糸分裂キネシンを本発明の化合物によって阻害することができる。
【００７３】
本発明の化合物は、細胞増殖性疾患を治療するために使用される。ここでの提供する方法および組成物によって治療することができる疾病状態には、癌（下でさらに論じる）、自己免疫疾患、関節炎、移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、医療処置（手術、血管形成術、などを含むが、それらに限定されない）後に誘発される増殖が挙げられるが、これらに限定されない。場合によっては、細胞が高または低増殖状態（異常状態）にないにもかかわらず、さらに治療を必要とすることがあることは、理解されるだろう。例えば、創傷治癒中、細胞は、「正常に」増殖され得るが、増殖の増進が望ましいこともある。同様に、上で論じたように、農業界では、細胞は「正常な」状態であり得るが、作物を強化するために、作物の成長を直接増進することによる、または作物に悪影響を及ぼす植物または生物の成長を抑制することによる増殖の調節が望まれることもある。従って、１つの実施態様において、ここでの本発明は、これらの疾患または状態のうちのいずれか１つに罹患しているか、結局罹患することによるだろう細胞または個体に対する適用を包含する。
【００７４】
ここに提供する化合物、組成物および方法は、特に、皮膚癌、乳癌、脳の癌、子宮頚癌、睾丸癌などの充実性腫瘍を含む癌の治療に有用であると思われる。特に、本発明の化合物、組成物および方法により治療することができる癌には、以下のものが挙げられるが、それらに限定されない：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性肺癌（扁平上皮細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管癌、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖器管：腎臓（腺癌、ウィルム腫瘍［腎石灰沈着症］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝臓癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性グリア芽細胞腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科系：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌腫］、顆粒膜−包膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫［胎児性横紋筋肉腫］）、ファロピウス管（癌腫）；血液系：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、脊髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、色素性形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎：神経芽細胞腫。従って、この用語「癌性細胞」は、上で特定した状態のいずれか１つに罹患している細胞を包含する。
【００７５】
本発明の化合物は、米国特許第６，２８４，４８０号に記載されているようにｂｉｍＣキネシンサブグループの真菌類メンバーの活性を調節することによる抗真菌薬としても有用である。
【００７６】
本発明の化合物は、標準的な製薬学的実践に従って、医薬組成物中、単独でまたは好ましくは医薬適合性の担体、賦形剤もしくは希釈剤と併用で、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。本化合物は、経口投与または非経口投与（静脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、皮下経路、直腸内経路および局所経路の投与を含む）することができる。
【００７７】
本活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ローゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳剤、硬質もしくは軟質カプセルまたはシロップもしくはエリキシルのような、経口使用に適する形態であり得る。経口使用を目的とする組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野において公知のあらゆる方法に従って調製することができ、こうした組成物は、薬剤として洗練されている、味のよい製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存薬から成る群より選択された１つまたはそれ以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性で医薬適合性の賦形剤との混合物で活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤および崩壊剤、例えば、微結晶性セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドンまたはアラビアゴム；および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。これらの錠剤は、被覆しなくてもよいし、または不快な味を隠蔽するために、もしくは胃腸管の中での崩壊および吸収を遅らせ、その結果、長期にわたる持続作用を提供するために、公知の手法により被覆してもよい。例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性味隠蔽材料、またはエチルセルロース、酢酸酪酸セルロースなどの時間遅延材料を利用することができる。
【００７８】
経口用の調合物は、活性成分を不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合する硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分をポリエチレングリコールなどの水溶性担体または油性媒体、例えば、ラッカセイ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合する軟質ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【００７９】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物で活性材料を含有する。こうした賦形剤は、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり、分散または湿潤剤は、天然ホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなど）、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであり得る。水性懸濁液は、１つまたはそれ以上の保存薬、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、１つまたはそれ以上の着色剤、１つまたはそれ以上の着香剤、およびスクロース、サッカリンまたはアスパルテームなどの１つまたはそれ以上の甘味剤を含有することもできる。
【００８０】
油性懸濁液は、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油に、または液体パラフィンなどの鉱物油に活性成分を懸濁させることにより調製することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。上に記載したものなどの甘味剤、および着香剤を添加して、味のよい経口製剤を生じることができる。これらの組成物は、ブチルヒドロキシアニソールまたはα−トコフェロールなどの酸化防止剤を添加することにより保存することができる。
【００８１】
水の添加による水性懸濁液の調製に適する分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁化剤および１つまたはそれ以上の保存薬との混合物で活性成分を提供する。適する分散または湿潤剤および懸濁化剤の例は、既に上で述べたものである。追加の賦形剤、例えば甘味剤、着香剤および着色剤が存在してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を添加することにより保存することができる。
【００８２】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であることもできる。この油性相は、植物油、例えばオリーブ油またはラッカセイ油であってもよいし、鉱物油、例えば液体パラフィンであってもよいし、またはこれらの混合物であってもよい。適する乳化剤は、天然ホスファチド、例えば大豆レシチン、ならびに脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、および前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。前記乳剤は、甘味剤、着香剤、保存薬および酸化防止剤も含有することができる。
【００８３】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調合することができる。こうした調合物は、粘滑剤、保存薬、着香剤、着色剤および酸化防止剤も含有することができる。
【００８４】
本医薬組成物は、無菌注射用水溶液の形態であることもできる。利用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張食塩液がある。
【００８５】
無菌注射用製剤は、活性成分が油性相に溶解している無菌注射用水中油型マイクロエマルジョンであることもできる。例えば、活性成分を、最初に大豆油とレシチンの混合物に溶解してもよい。次いで、この油性溶液を水とグリセロールの混合物に導入し、処理して、マイクロエマルジョンを形成する。
【００８６】
前記注射用溶液またはマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射により患者の血流に導入することができる。また、本化合物の循環濃度を一定に保つような方法で前記溶液またはマイクロエマルジョンを投与すると有利であろう。こうした一定濃度を保つために、持続性静脈送達装置を利用することができる。こうした装置の一例は、Ｄｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）モデル５４００静脈ポンプである。
【００８７】
本医薬組成物は、筋肉内投与および皮下投与のための無菌注射用水性または油性懸濁液の形態であることもできる。この懸濁液は、上で述べた適する分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用し、公知の技術に従って調合することができる。無菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性で非経口投与に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液であり得る。加えて、無菌固定油が、溶媒または懸濁化媒体として従来利用されている。この目的には、合成モノまたはジグリセリドを含むあらゆる無菌固定油を利用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用の製剤に使用できる。
【００８８】
式Ｉの化合物は、薬物を直腸内投与するための坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、このため直腸内で溶融して薬物を放出する適切な無刺激性賦形剤と薬物を混合物することにより調製することができる。こうした材料には、カカオ脂、グリセリンゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物、およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが挙げられる。
【００８９】
局所使用には、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などが利用される（この適用のために、局所適用は、口内洗浄およびうがいを包含するものとする）。
【００９０】
本発明の化合物は、適する鼻腔内ビヒクルおよび送達装置の局所使用により、または通常の当業者によく公知の経皮パッチの形態を使用する経皮経路により、鼻腔内形態で投与することができる。経皮送達システムの形態で投与するために、この投薬量の投与は、勿論、この薬剤投与計画を通して間欠的ではなく継続的であるだろう。本発明の化合物は、カカオ脂、グリセリンゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物、およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルなどの基剤を使用して坐剤として送達することもできる。
【００９１】
本発明の組成物をヒト被験者に投与するとき、この日用量は、通常は処方する医師によって決定され、それは、一般に、個々の患者の年齢、体重、性別および応答、ならびにその患者の症状の重症度に従って変化する。
【００９２】
１つの例示的適用では、化合物の適量を、癌の治療を受けている哺乳動物に投与する。投与は、１日に体重のｋｇあたり約０．１ｍｇから約６０ｍｇの間、好ましくは一日に体重のｋｇあたり約０．５ｍｇから約４０ｍｇの間の量で行われる。
【００９３】
本化合物は、公知の治療薬および抗癌剤との併用でも有用である。例えば、本化合物は、公知の抗癌剤との併用で有用である。本開示化合物と他の抗癌剤または化学療法薬との併用は、本発明の範囲内である。こうした薬剤の例は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｖ．Ｔ．ＤｅｖｉｔａおよびＳ．Ｈｅｌｌｍａｎ編集、第６版（２００１年２月１５日）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓにおいて見出すことができる。通常の当業者は、薬物の個々の性質および関係する癌を基に、薬物の併用が有用であることを識別することができるだろう。こうした抗癌剤には、以下のものが挙げられるが、それらに限定されない：エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤、増殖抑制剤、プレニル−蛋白質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および他の血管形成抑制剤、細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、アポトーシス誘発剤、ならびに細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤。本化合物は、放射線療法とともに施すと、特に有用である。
【００９４】
１つの実施態様において、本化合物は、以下のものを含む公知の抗癌剤と併用でも有用である：エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性剤、増殖抑制剤、プレニル−蛋白質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、および他の血管形成抑制剤。
【００９５】
「エストロゲン受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、エストロゲンの受容体への結合に干渉するか、こうした結合を阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレータの例には、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、およびＳＨ６４６が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
「アンドロゲン受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、アンドロゲンの受容体への結合に干渉するか、こうした結合を阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレータの例には、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、および酢酸アビラテロンが挙げられる。
【００９７】
「レチノイド受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、レチノイドの受容体への結合に干渉するか、こうした結合を阻害する化合物を指す。こうしたレチノイド受容体モジュレータの例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、およびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドが挙げられる。
【００９８】
「細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤」は、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレータ、低酸素活性化性化合物、微小管抑制剤／微小管安定剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗物質；成体応答調節物質；ホルモン性／抗ホルモン性治療薬、造血性成長因子、モノクローナル抗体を標的にした治療薬、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤およびユビキチンリガーゼ阻害剤を含む、細胞の機能化に直接干渉することにより細胞死を生じさせるか主として細胞増殖を抑制する、または細胞有糸分裂を抑制するか、細胞有糸分裂に干渉する化合物を指す。
【００９９】
細胞毒性剤の例には、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラミムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、四塩化（トランス、トランス、トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］、ジアリジジニルスペルミン、三酸化砒素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アンルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（国際公開公報第００／５００３２号を参照のこと）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１００】
低酸素活性化性化合物の一例は、チラパザミンである。
【０１０１】
プロテアソーム阻害剤の例には、ラクタシスチンおよびボルテゾミブが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
微小管抑制剤／微小管安定剤の例には、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロピル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン類（例えば、米国特許第６，２８４，７８１号および同第６，２８８，２３７号を参照のこと）およびＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
【０１０３】
トポイソメラーゼ阻害剤の幾つかの例は、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−シャールトルーシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’；６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、およびジメスナである。
【０１０４】
有糸分裂キネシン、特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、ＰＣＴ国際公開公報第０１／３０７６８号、同第０１／９８２７８号、同第０３／０５０，０６４号、同第０３／０５０，１２２号、同第０３／０４９，５２７号、同第０３／０４９，６７９号、同第０３／０４９，６７８号および同第０３／３９４６０号、ならびに係属中のＰＣＴ出願番号ＵＳ０３／０６４０３（２００３年３月４日出願）、同ＵＳ０３／１５８６１（２００３年５月１９日出願）、同ＵＳ０３／１５８１０（２００３年５月１９日出願）、同ＵＳ０３／１８４８２（２００３年６月１２日出願）および同ＵＳ０３／１８６９４（２００３年６月１２日出願）に記載されている。１つの実施態様において、有糸分裂キネシンの阻害剤には、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆ１４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害剤、およびＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
「有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤」には、オーロラキナーゼの阻害剤、（ＰＬＫ−１の特定の阻害剤の中では）Ｐｏｌｏ様キナーゼ（ＰＬＫ）の阻害剤、ｂｕｂ−１の阻害剤およびｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０６】
「増殖抑制剤」には、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１などのアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、ならびにエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、ホステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナスシジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アナノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デキサロゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、および３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンなどの代謝拮抗物質が挙げられる。
【０１０７】
モノクローナル抗体を標的にした治療薬の例には、癌細胞特異的または標的細胞特異的モノクローナル抗体に結合した細胞毒性剤または放射性同位元素を有する治療薬が挙げられる。例には、Ｂｅｘｘａｒが挙げられる。
【０１０８】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例には、ロバスタチン（ＭＥＢＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、同第４，２９４，９２６号および同第４，３１９，０３９号を参照のこと）、シムバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、同第４，８２０，８５０号および同第４，９１６，２３９号を参照のこと）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、同第４，５３７，８５９号、同第４，４１０，６２９号、同第５，０３０，４４７号および同第５，１８０，５８９号を参照のこと）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許５，３５４，７７２号、同第４，９１１，１６５号、同第４，９２９，４３７号、同第５，１８９，１６４号、同第５，１１８，８５３号、同第５，２９０，９４６号および同第５，３５６，８９６号を参照のこと）、およびアトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、同第４，６８１，８９３号、同第５，４８９，６９１号および同第５，３４２，９５２号を参照のこと）を挙げることができるが、これらに限定されない。本方法に使用することができるこれらおよび追加のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ，「コレステロール低下剤（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ）」，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，８５−８９頁（１９９６年２月５日）の８７頁ならびに米国特許第４，７８２，０８４号および同第４，８８５，３１４号に記載されている。ここで用いる用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物のすべての医薬適合性のラクトンおよび開環酸形（すなわち、ラクトン環が開環されて遊離酸を形成している場合）ならびに塩およびエステル形を包含し、従って、こうした塩、エステル、開環酸およびラクトン形の使用は、本発明の範囲に包含される。
【０１０９】
「プレニル−蛋白質転移酵素阻害剤」は、ファルネシル−蛋白質転移酵素（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−蛋白質転移酵素Ｉ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）およびゲラニルゲラニル−蛋白質転移酵素ＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、Ｒａｂ  ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる）を含むプレニル−蛋白質転移酵素のいずれか１つまたはあらゆる組み合わせを阻害する化合物を指す。
【０１１０】
プレニル−蛋白質転移酵素阻害剤の例は、以下の公報および特許において見出すことができる：国際公開公報第ＷＯ９６／３０３４３号、同第ＷＯ９７／１８８１３号、同第ＷＯ９７／２１７０１号、同第ＷＯ９７／２３４７８号、同第ＷＯ９７／３８６６５号、同第ＷＯ９８／２８９８０号、同第ＷＯ９８／２９１１９号、同第ＷＯ９５／３２９８７号、米国特許第５，４２０，２４５号、同第５，５２３，４３０号、同第５，５３２，３５９号、同第５，５１０，５１０号、同第５，５８９，４８５号、同第５，６０２，０９８号、欧州特許第０６１８２２１号、同第０６７５１１２号、同第０６０４１８１号、同第０６９６５９３号、国際公開公報第ＷＯ９４／１９３５７号、同第ＷＯ９５／０８５４２号、同第ＷＯ９５／１１９１７号、同第ＷＯ９５／１２６１２号、同第ＷＯ９５／１２５７２号、同第ＷＯ９５／１０５１４号、米国特許第５，６６１，１５２号、国際公開公報第ＷＯ９５／１０５１５号、同第ＷＯ９５／１０５１６号、同第ＷＯ９５／２４６１２号、同第ＷＯ９５／３４５３５号、同第ＷＯ９５／２５０８６号、同第ＷＯ９６／０５５２９号、同第ＷＯ９６／０６１３８号、同第ＷＯ９６／０６１９３号、同第ＷＯ９６／１６４４３号、同第ＷＯ９６／２１７０１号、同第ＷＯ９６／２１４５６号、同第ＷＯ９６／２２２７８号、同第ＷＯ９６／２４６１１号、同第ＷＯ９６／２４６１２号、同第ＷＯ９６／０５１６８号、同第ＷＯ９６／０５１６９号、同第ＷＯ９６／００７３６号、米国特許第５，５７１，７９２号、国際公開公報第ＷＯ９６／１７８６１号、同第ＷＯ９６／３３１５９号、同第ＷＯ９６／３４８５０号、同第ＷＯ９６／３４８５１号、同第ＷＯ９６／３００１７号、同第ＷＯ９６／３００１８号、同第ＷＯ９６／３０３６２号、同第ＷＯ９６／３０３６３号、同第ＷＯ９６／３１１１１号、同第ＷＯ９６／３１４７７号、同第ＷＯ９６／３１４７８号、同第ＷＯ９６／３１５０１号、同第ＷＯ９７／００２５２号、同第ＷＯ９７／０３０４７号、同第ＷＯ９７／０３０５０号、同第ＷＯ９７／０４７８５号、同第ＷＯ９７／０２９２０号、同第ＷＯ９７／１７０７０号、同第ＷＯ９７／２３４７８号、同第ＷＯ９７／２６２４６号、同第ＷＯ９７／３００５３号、同第ＷＯ９７／４４３５０号、同第ＷＯ９８／０２４３６号、および米国特許第５，５３２，３５９号。血管形成におけるプレニル−蛋白質転移酵素阻害剤の役割の例については、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ、３５巻、９号、１３９４−１４０１頁（１９９９）を参照のこと。
【０１１１】
「血管形成抑制剤」は、メカニズムにかかわらず、新しい血管の形成を抑制する化合物を指す。血管形成抑制剤の例には、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤などのチロシンキナーゼ阻害剤、表皮由来、線維芽細胞由来または血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸エステル、シクロオキシゲナーゼ阻害剤［アスピリンおよびイブプロフェンのような非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）ならびにセレコキシブおよびロフェコキシブのような選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（ＰＮＡＳ、８９巻、７３８４頁（１９９２）；ＪＮＣＩ、６９巻、４７５頁（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．、１０８巻、５７３頁（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．、２３８巻、６８頁（１９９４）；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、３７２巻、８３頁（１９９５）；Ｃｌｉｎ、Ｏｒｔｈｏｐ．、３１３巻、７６頁（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、１６巻、１０７頁（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、７５巻、１０５頁（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、５７巻、１６２５頁（１９９７）；Ｃｅｌｌ、９３巻、７０５頁（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、２巻、７１５頁（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７４巻、９１１６頁（１９９９））を含む］、ステロイド性抗炎症薬（コルチコステロイド、鉱質コルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメタゾンなど）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１−１４５（１９８５）を参照のこと）、およびＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１７巻、９６３−９６８頁（１９９９年１０月）；Ｋｉｍら，Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１−８４４（１９９３）；国際公開公報第００／４４７７７号および同第００／６１１８６号を参照のこと）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１２】
血管形成を調節または抑制し、本発明の化合物と併用することもできる他の治療薬には、凝固およびフィブリン溶解系を調節または抑制する薬剤が挙げられる（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９−６９２（２０００）における総説を参照のこと）。凝固およびフィブリン溶解経路を調節または阻害する薬剤の例には、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０−２３（１９９８）を参照のこと）、低分子量ヘパリンおよびカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性トロンビン活性化性フィブリン溶解阻害剤［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても公知である。）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ．Ｒｅｓ．１０１：３２９−３５４（２００１）を参照のこと）が挙げられるが、これらに限定されない。ＴＡＦＩａ阻害剤は、ＰＣＴ国際公開公報第０３／０１３，５２６号および米国特許出願第６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０１１３】
「細胞サイクルチェックポイントに干渉する薬剤」は、細胞サイクルチェックポイントシグナルを変換し、これによって癌細胞をＤＮＡ損傷薬に感作させるプロテインキナーゼを阻害する化合物を指す。こうした薬剤には、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２キナーゼならびにｃｄｋおよびｃｄｃキナーゼ阻害剤が挙げられ、具体的な例は、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）およびＢＭＳ−３８７０３２である。
【０１１４】
「細胞増殖および生存シグナリング経路の阻害剤」は、細胞表面受容体、およびそれら表面受容体の下流のシグナル変換カスケードを阻害する製剤を指す。こうした薬剤には、ＥＧＦＲの阻害剤（例えば、ゲフィチニブおよびエルロチニブ）、ＥＲＢ−２の阻害剤（例えば、トラスツズマブ）、ＩＧＦＲの阻害剤、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＩ３Ｋの阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２）、セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（国際公開公報第０２／０８３０６４号、同第０２／０８３１３９号、同第０２／０８３１４０号および同第０２／０８３１３８号に記載されているようなＡｋｔの阻害剤が挙げられるが、それらに限定されない）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０およびＰＤ−０９８０５９）、およびｍＴＯＲの阻害剤（例えば、Ｗｙｅｔｈ  ＣＣＩ−７７９）が挙げられる。こうした薬剤には、小分子阻害剤化合物および抗体拮抗薬も挙げられる。
【０１１５】
「アポトーシス誘発剤」には、ＴＮＦ受容体ファミリーのメンバー（ＴＲＡＩＬ受容体を含む）のアクチベータが挙げられる。
【０１１６】
本発明は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤとの併用も包含する。本明細書の意図として、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞またはミクロソームアッセイにより評価されるＣＯＸ−１についてのＩＣ５０に対するＣＯＸ−２についてのＩＣ５０の比率により判断したとき、少なくとも１００倍、ＣＯＸ−１よりＣＯＸ−２を阻害する特異性を有するものと定義する。こうした化合物には、米国特許第５，４７４，９９５号、米国特許第５，８６１，４１９号、米国特許第６，００１，８４３号、米国特許第６，０２０，３４３号、米国特許第５，４０９，９４４号、米国特許第５，４３６，２６５号、米国特許第５，５３６，７５２号、米国特許第５，５５０，１４２号、米国特許第５，６０４，２６０号、米国特許第５，６９８，５８４号、米国特許第５，７１０，１４０号、ＷＯ９４／１５９３２、米国特許第５，３４４，９９１号、米国特許第５，１３４，１４２号、米国特許第５，３８０，７３８号、米国特許第５，３９３，７９０号、米国特許第５，４６６，８２３号、米国特許第５，６３３，２７２号、および米国特許第５，９３２，５９８号に開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。これらはすべて、本明細書に参照により組込まれる。
【０１１７】
本治療方法に特に有用であるＣＯＸ−２の阻害剤は、
３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；および
５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン：または
それらの医薬適合性の塩
である。
【０１１８】
特異的ＣＯＸ−２阻害剤として記載されており、従って、本発明に有用である化合物には、パレコキシブ、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）およびＢＥＸＴＲＡ（登録商標）、またはそれらの医薬適合性の塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
血管形成抑制剤の他の例には、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタノースリン酸、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル］−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）、および３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
上で用いられているような「インテグリン遮断薬」は、αｖβ３インテグリンへの生理学的リガンドの結合に選択的に拮抗する、前記結合を選択的に抑制するまたは妨げる化合物、αｖβ５インテグリンへの生理学的リガンドの結合に選択的に拮抗する、前記結合を選択的に抑制するまたは妨げる化合物、αｖβ３インテグリンとαｖβ５インテグリン両者への生理学的リガンドの結合に選択的に拮抗する、前記結合を選択的に抑制するまたは妨げる化合物、および毛細血管内皮細胞で発現された特定のインテグリン（複数を含む）の活性に拮抗する、前記活性を抑制するまたは妨げる化合物を指す。この用語は、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンの拮抗薬も指す。この用語は、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンのあらゆる組み合わせの拮抗薬も指す。
【０１２１】
チロシンキナーゼ阻害剤の幾つかの具体的な例には、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、スルホン酸４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタン、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミンおよびＥＭＤ１２１９７４が挙げられる。
【０１２２】
抗癌化合物以外の化合物との併用も、本方法に包含される。例えば、本特許請求化合物とＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）作動薬およびＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）作動薬との併用は、一定の悪性疾患の治療に有用である。ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δは、核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γおよびδである。内皮細胞におけるＰＰＡＲ−γの発現および血管形成への関与は、文献で報告されている（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；３１：９０９−９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６−９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０００；４１：２３０９−２３１７）。さらに最近では、ＰＰＡＲ−γ作動薬が、インビトロでＶＥＧＦに対する血管形成性応答を阻害することが証明された。マウスでは、マレイン酸トログリタゾンとマレイン塩酸ロシグリタゾンの両方が、網膜新生血管形成の発現を阻害する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１；１１９：７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γ作動薬およびＰＰＡＲ−γ／α作動薬の例には、チアゾリジンジオン（ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンなど）、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（米国特許出願第０９／７８２，８５６号に開示されているもの）、および２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（米国特許出願第６０／２３５，７０８号および同第６０／２４４，６９７号に開示されているもの）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２３】
本発明のもう１つの実施態様は、癌を治療するための本開示化合物と遺伝子療法との併用である。癌の治療に対する遺伝学的戦略の概要については、Ｈａｌｌら（Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  ６１：７８５−７８９，１９９７）およびＫｕｆｅら（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，第５版，８７６−８８９頁，ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ２０００）を参照のこと。遺伝子療法は、何らかの腫瘍抑制遺伝子を送達するために使用することができる。こうした遺伝子の例には、組換えウイルス媒介遺伝子伝達により送達することができる、ｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号を参照のこと）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲ拮抗薬（「ｕＰＡ／ｕＰＡＲ拮抗薬のアデノウイルス媒介送達は、マウスにおける血管形成依存性腫瘍成長および播種を抑制する（Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ）」，Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，１９９８年８月；５（８）：１１０５−１３）、およびインターフェロン・ガンマ（Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０００：１６４：２１７−２２２）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２４】
本発明の化合物は、固有多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、高レベルのトランスポーター蛋白質の発現を随伴するＭＤＲの阻害剤と併用で投与することもできる。こうしたＭＤＲ阻害剤には、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３およびＰＳＣ８３３（バルスポダール）などのｐ−糖蛋白（Ｐ−ｇｐ）が挙げられる。
【０１２５】
本発明の化合物は、本発明の化合物の単独での使用または放射線療法との併用の結果生じることがある急性、遅発性、晩期および先行嘔吐を含む悪心または嘔吐を治療するために制吐薬と併用することができる。嘔吐の予防または治療のために、本発明の化合物は、他の制吐薬、特に、ニューロキニン−１受容体拮抗薬；オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロンおよびザチセトロンなどの５ＨＴ３受容体拮抗薬；バクロフェンなどのＧＡＢＡＢ受容体作動薬；Ｄｅｃａｄｒｏｎ（デキサメタゾン）、Ｋｅｎａｌｏｇ、Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ、Ｎａｓａｌｉｄｅ、Ｐｒｅｆｅｒｉｄ、Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ、または米国特許第２，７８９，１１８号、同第２，９９０，４０１号、同第３，０４８，５８１号、同第３，１２６，３７５号、同第３，９２９，７６８号、同第３，９９６，３５９号、同第３，９２８，３２６号および同第３，７４９，７１２号に開示されているような他のものなどのコルチコステロイド；フェノチアジン（例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジンおよびメソリダジン）、メトクロプラミドまたはドロナビノールなどの抗ドーパミン作動薬と併用することができる。１つの実施態様では、ニューロキニン−１受容体拮抗薬、５ＨＴ３受容体拮抗薬およびコルチコステロイドから選択される制吐薬が、本化合物の投与の結果生じることがある嘔吐の治療または予防のために、アジュバントとして投与される。
【０１２６】
本発明の化合物との併用に有用なニューロキニン−１受容体拮抗薬は、例えば、米国特許第５，１６２，３３９号、同第５，２３２，９２９号、同第５，２４２，９３０号、同第５，３７３，００３号、同第５，３８７，５９５号、同第５，４５９，２７０号、同第５，４９４，９２６号、同第５，４９６，８３３号、同第５，６３７，６９９号、同第５，７１９，１４７号；欧州特許第０３６０３９０号、同第０３９４９８９号、同第０４２８４３４号、同第０４２９３６６号、同第０４３０７７１号、同第０４３６３３４号、同第０４４３１３２号、同第０４８２５３９号、同第０４９８０６９号、同第０４９９３１３号、同第０５１２９０１号、同第０５１２９０２号、同第０５１４２７３号、同第０５１４２７４号、同第０５１４２７５号、同第０５１４２７６号、同第０５１５６８１号、同第０５１７５８９号、同第０５２０５５５号、同第０５２２８０８号、同第０５２８４９５号、同第０５３２４５６号、同第０５３３２８０号、同第０５３６８１７号、同第０５４５４７８号、同第０５５８１５６号、同第０５７７３９４号、同第０５８５９１３号、同第０５９０１５２号、同第０５９９５３８号、同第０６１０７９３号、同第０６３４４０２号、同第０６８６６２９号、同第０６９３４８９号、同第０６９４５３５号、同第０６９９６５５号、同第０６９９６７４号、同第０７０７００６号、同第０７０８１０１号、同第０７０９３７５号、同第０７０９３７６号、同第０７１４８９１号、同第０７２３９５９号、同第０７３３６３２号および同第０７７６８９３号；ＰＣＴ国際公開公報第ＷＯ９０／０５５２５号、同第ＷＯ９０／０５７２９号、同第ＷＯ９１／０９８４４号、同第ＷＯ９１／１８８９９号、同第ＷＯ９２／０１６８８号、同第ＷＯ９２／０６０７９号、同第ＷＯ９２／１２１５１号、同第ＷＯ９２／１５５８５号、同第ＷＯ９２／１７４４９号、同第ＷＯ９２／２０６６１号、同第ＷＯ９２／２０６７６号、同第ＷＯ９２／２１６７７号、同第ＷＯ９２／２２５６９号、同第ＷＯ９３／００３３０号、同第ＷＯ９３／００３３１号、同第ＷＯ９３／０１１５９号、同第ＷＯ９３／０１１６５号、同第ＷＯ９３／０１１６９号、同第ＷＯ９３／０１１７０号、同第ＷＯ９３／０６０９９号、同第ＷＯ９３／０９１１６号、同第ＷＯ９３／１００７３号、同第ＷＯ９３／１４０８４号、同第ＷＯ９３／１４１１３号、同第ＷＯ９３／１８０２３号、同第ＷＯ９３／１９０６４号、同第ＷＯ９３／２１１５５号、同第ＷＯ９３／２１１８１号、同第ＷＯ９３／２３３８０号、同第ＷＯ９３／２４４６５号、同第ＷＯ９４／００４４０号、同第ＷＯ９４／０１４０２号、同第ＷＯ９４／０２４６１号、同第ＷＯ９４／０２５９５号、同第ＷＯ９４／０３４２９号、同第ＷＯ９４／０３４４５号、同第ＷＯ９４／０４４９４号、同第ＷＯ９４／０４４９６号、同第ＷＯ９４／０５６２５号、同第ＷＯ９４／０７８４３号、同第ＷＯ９４／０８９９７号、同第ＷＯ９４／１０１６５号、同第ＷＯ９４／１０１６７号、同第ＷＯ９４／１０１６８号、同第ＷＯ９４／１０１７０号、同第ＷＯ９４／１１３６８号、同第ＷＯ９４／１３６３９号、同第ＷＯ９４／１３６６３号、同第ＷＯ９４／１４７６７号、同第ＷＯ９４／１５９０３号、同第ＷＯ９４／１９３２０号、同第ＷＯ９４／１９３２３号、同第ＷＯ９４／２０５００号、同第ＷＯ９４／２６７３５号、同第ＷＯ９４／２６７４０号、同第ＷＯ９４／２９３０９号、同第ＷＯ９５／０２５９５号、同第ＷＯ９５／０４０４０号、同第ＷＯ９５／０４０４２号、同第ＷＯ９５／０６６４５号、同第ＷＯ９５／０７８８６号、同第ＷＯ９５／０７９０８号、同第ＷＯ９５／０８５４９号、同第ＷＯ９５／１１８８０号、同第ＷＯ９５／１４０１７号、同第ＷＯ９５／１５３１１号、同第ＷＯ９５／１６６７９号、同第ＷＯ９５／１７３８２号、同第ＷＯ９５／１８１２４号、同第ＷＯ９５／１８１２９号、同第ＷＯ９５／１９３４４号、同第ＷＯ９５／２０５７５号、同第ＷＯ９５／２１８１９号、同第ＷＯ９５／２２５２５号、同第ＷＯ９５／２３７９８号、同第ＷＯ９５／２６３３８号、同第ＷＯ９５／２８４１８号、同第ＷＯ９５／３０６７４号、同第ＷＯ９５／３０６８７号、同第ＷＯ９５／３３７４４号、同第ＷＯ９６／０５１８１号、同第ＷＯ９６／０５１９３号、同第ＷＯ９６／０５２０３号、同第ＷＯ９６／０６０９４号、同第ＷＯ９６／０７６４９号、同第ＷＯ９６／１０５６２号、同第ＷＯ９６／１６９３９号、同第ＷＯ９６／１８６４３号、同第ＷＯ９６／２０１９７号、同第ＷＯ９６／２１６６１号、同第ＷＯ９６／２９３０４号、同第ＷＯ９６／２９３１７号、同第ＷＯ９６／２９３２６号、同第ＷＯ９６／２９３２８号、同第ＷＯ９６／３１２１４号、同第ＷＯ９６／３２３８５号、同第ＷＯ９６／３７４８９号、同第ＷＯ９７／０１５５３号、同第ＷＯ９７／０１５５４号、同第ＷＯ９７／０３０６６号、同第ＷＯ９７／０８１４４号、同第ＷＯ９７／１４６７１号、同第ＷＯ９７／１７３６２号、同第ＷＯ９７／１８２０６号、同第ＷＯ９７／１９０８４号、同第ＷＯ９７／１９９４２号および同第ＷＯ９７／２１７０２号；および英国特許第２２６６５２９号、同第２２６８９３１号、２２６９１７０号、同第２２６９５９０号、同第２２７１７７４号、同第２２９２１４４号、同第２２９３１６８号、同第２２９３１６９号、および同第２３０２６８９号に充分に記載されている。こうした化合物の調製は、上述の特許および公報に充分記載されている。これらの特許および公報は、本明細書に参照により組込まれる。
【０１２７】
１つの実施態様において、本発明の化合物と併用するためのニューロキニン−１受容体拮抗薬は、米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンまたはその医薬適合性の塩から選択される。
【０１２８】
本発明の化合物は、貧血の治療に有用な薬剤とともに投与することもできる。こうした貧血治療薬は、例えば、赤血球生産受容体持続刺激薬（エポエチンアルファなど）である。
【０１２９】
本発明の化合物は、好中球減少症の治療に有用な薬剤とともに投与することもできる。こうした好中球減少症治療薬は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などの好中球の生産および機能を調節する造血細胞成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例には、フィルグラスチムが挙げられる。
【０１３０】
本発明の化合物は、レバミソール、イソプリノシンおよびＺａｄａｘｉｎなどの免疫強化薬とともに投与することもできる。
【０１３１】
このように、本発明の範囲は、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤、増殖抑制剤、プレニル−蛋白質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成抑制剤、ＰＰＡＲ−γ作動薬、ＰＰＡＲ−δ作動薬、固有多剤耐性の抑制剤、制吐薬、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫強化薬、細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤ならびにアポトーシス誘発剤から選択される第二化合物と本特許請求化合物との併用を包含する。
【０１３２】
本発明の化合物に関して、用語「投与」およびその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、この必要がある哺乳動物の系に本化合物または本化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグを１つまたはそれ以上の他の活性薬剤（例えば、細胞毒性剤など）と併用で与えるとき、「投与」およびその変形は、各々、本化合物またはそのプロドラッグおよび他の薬剤の同時および逐次的導入を包含するものと理解される。
【０１３３】
ここで用いる用語「組成物」は、指定された成分を指定された量で含む製品、ならびに指定された成分を指定された量で組合せることによって直接または間接的に得られるあらゆる製品を包含するものと解釈する。
【０１３４】
ここで用いる用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家によって探求される、組織、系、動物またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を惹起する活性化合物または製剤の量を意味する。
【０１３５】
用語「癌を治療すること」または「癌の治療」は、癌性状態に罹患している哺乳動物への投与を指し、また、癌性細胞を殺すことによりこの癌性状態を緩和する作用を指すが、結果的に癌の成長および／または転移を阻害する作用も指す。
【０１３６】
１つの実施態様において、前記第二化合物として使用することができる血管形成抑制剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、表皮由来成長因子の阻害剤、線維芽細胞由来成長因子の阻害剤、血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸エステル、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、またはＶＥＧＦに対する抗体から選択される。１つの実施態様において、前記エストロゲン受容体モジュレータは、タモキシフェンまたはラロキシフェンである。
【０１３７】
放射線療法と併用で、ならびに／またはエストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤、増殖抑制剤、プレニル−蛋白質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成抑制剤、ＰＰＡＲ−γ作動薬、ＰＰＡＲ−δ作動薬、固有多剤耐性の抑制剤、制吐薬、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫強化薬、細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤ならびにアポトーシス誘発剤から選択される化合物と併用で、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む癌の治療方法も、本特許請求の範囲に包含される。
【０１３８】
また、本発明のさらにもう１つの実施態様は、式Ｉの化合物の治療有効量をパクリタキセルまたはトラスツズマブと併用で投与することを含む癌の治療方法である。
【０１３９】
本発明は、式Ｉの化合物の治療有効量をＣＯＸ−２阻害剤と併用で投与することを含む癌の治療または予防方法をさらに包含する。
【０１４０】
本発明は、式Ｉの化合物の治療有効量と、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤、増殖抑制剤、プレニル−蛋白質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成抑制剤、ＰＰＡＲ−γ作動薬、ＰＰＡＲ−δ作動薬、細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤ならびにアポトーシス誘発剤から選択される化合物とを含む、癌の治療または予防に有用な医薬組成物も包含する。
【０１４１】
本発明は、ＫＳＰに結合する他の化合物をスクリーニングする方法における本化合物の使用をさらに包含する。ＫＳＰキネシンに結合する化合物のスクリーニング方法において本発明の化合物を利用するには、ＫＳＰを支持体に結合させ、それから本発明の化合物（有糸分裂剤である）をこのアッセイに加える。また、本発明の化合物を支持体に結合させ、それからＫＳＰを加える。新規結合剤を探索することができる種類の化合物には、特異的抗体、ケミカルライブラリのスクリーニングで同定された人工結合剤、ペプチド類似体などが挙げられる。ヒト細胞に対する毒性が低い候補薬についてのスクリーニングアッセイには特に関心が集まっている。このために、標識インビトロ蛋白質−蛋白質結合測定法、電気泳動移動度推移分析法、蛋白質結合の免疫学的検定法、官能基分析法（リン酸化検定法など）などを含む多種多様なアッセイを使用することができる。
【０１４２】
ＫＳＰへの有糸分裂剤の結合の判定は、数多くの方法で行うことができる。特に好ましい実施態様では、有糸分裂剤（本発明の化合物）を例えば蛍光または放射性部分で標識し、結合を直接判定する。例えば、これは、固体支持体にＫＳＰの全部または一部を結合させて、標識した有糸分裂剤（例えば、少なくとも１つの原子が検出可能な同位体によって置換されている本発明の化合物）を添加し、過剰な試薬を洗い落として、標識量がこの固体支持体上に存在するか否かを判定することにより行うことができる。当該技術分野において公知であるような様々なブロッキング段階および洗浄段階を用いることができる。
【０１４３】
ここにおける「標識されている」とは、化合物が、検出可能なシグナル、例えば、放射性同位元素、蛍光標識、酵素、抗体、磁性粒子などの粒子、化学発光標識、または特異的結合分子などを生じる標識で直接または間接的に標識されていることを意味する。特異的結合分子には、ビオチンとストレプタビジン、ジゴキシンと抗ジゴキシンなどのペアが挙げられる。特異的結合メンバーについては、上で概説した公知の手順に従って、検出のために提供される分子で相補的メンバーを正常に標識することになる。この標識が、検出可能なシグナルを直接または間接的に生じることができるのである。
【０１４４】
ある実施態様では、成分のうちの１つだけを標識する。例えば、キネシン蛋白質は、１２５Ｉを使用してチロシン位を標識してもよいし、蛍光体で標識してもよい。また、２つ以上の成分を異なる標識で標識することができる。例えば、蛋白質には１２５Ｉを使用し、有糸分裂剤には蛍光体を使用して標識することができる。
【０１４５】
本発明の化合物を競合剤として使用して、さらなる候補薬をスクリーニングすることができる。ここで用いる「生物活性候補薬」もしくは「候補薬」または文法的同義語は、生物活性について試験されるあらゆる分子、例えば、蛋白質、オリゴペプチド、小さな有機分子、多糖類、ポリヌクレオチドなどを表す。それらは、細胞増殖の表現型、または核酸配列と蛋白質配列の両方を含む細胞増殖配列の発現を直接または間接的に変化させることができるものであり得る。他の場合には、細胞増殖蛋白質の結合および／または活性の変化をスクリーニングする。この種のスクリーニングは、微小管が存在する状態で行われることもあるし、または不在の状態で行われることもある。蛋白質の結合また活性をスクリーニングする場合、特定の蛋白質、例えば、微小管などの高分子構造、およびＡＴＰなどのエネルギー源に結合することが既にわかっている分子は、好ましい実施態様には含まれない。本明細書におけるアッセイの好ましい実施態様には、本明細書において「外因性」薬剤と呼ぶ、この内因性の自然な状態の細胞増殖蛋白質には結合しない候補薬が含まれる。もう１つの好ましい実施態様では、さらに、ＫＳＰに対する抗体が外因性薬剤に含まれない。
【０１４６】
候補薬は、非常に多数の化学種を包含し得るが、一般には有機分子、好ましくは分子量が１００ダルトンより大きく、２，５００ダルトン未満の小さな有機化合物である。候補薬は、蛋白質との構造的相互作用、特に、水素結合および親油結合に必要な官能基を含み、一般には少なくとも１つのアミン、カルボニル、ヒドロキシル、エーテルまたはカルボキシル基、好ましくは、少なくとも２つの官能基を含む。多くの場合、候補薬は、１つまたはそれ以上の上記官能基で置換されている環状炭素または複素環式構造および／または芳香族もしくは多芳香族構造を含む。候補薬は、生体分子の中にも見いだされ、こうした生体分子には、ペプチド、サッカリド、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、誘導体、構造類似体またはそれらの組み合わせが挙げられる。ペプチドが、特に好ましい。
【０１４７】
候補薬は、合成および天然化合物のライブラリを含む多種多様な供給源から得ることができる。例えば、ランダム化オリゴヌクレオチドの発現を含む非常に多数の手段を、多種多様な有機化合物および生体分子のランダムおよび指向性合成に利用することができる。また、細菌、真菌、植物および動物のエキスの形態の天然化合物のライブラリを利用でき、または容易に生産することができる。さらに、天然または合成生産ライブラリおよび化合物は、通常の化学的、物理的および生化学的手段により容易に修飾される。既知の薬剤を、アシル化、アルキル化、エステル化、アミド化などの指向性またはランダムな化学修飾に付して、構造類似体を生産することができる。
【０１４８】
競合スクリーニングアッセイは、第一サンプルでＫＳＰと候補薬を併用することにより行うことができる。第二サンプルは、有糸分裂剤、ＫＳＰおよび候補薬を含む。これは、微小管が存在する状態で行ってもよいし、不在の状態で行ってもよい。候補薬物の結合を両方の薬物について判定して、この２つのサンプル間の結合の変化、すなわち相違が、ＫＳＰへの結合が可能であり、この活性をモジュレートする可能性を秘めている薬剤の存在を示す。すなわち、第二サンプルにおけるこの候補薬の結合が、第一サンプルとは異なる場合、この候補薬は、ＫＳＰに結合することができる。
【０１４９】
１つの実施態様では、候補薬の結合は、競合結合アッセイの使用により判定される。この実施態様において、競合剤は、抗体、ペプチド、結合パートナー、配位子などのＫＳＰに結合することがわかっている結合部分である。一定の状況下では、候補薬とその結合部分の間などに競合的結合があり、この結合部分がこの候補薬に置き換わることもある。
【０１５０】
もう１つの実施態様では、候補薬を標識する。先ず、候補薬もしくは競合剤またはそれら両方を、存在する場合にはこの結合を可能ならしめるに足る時間、ＫＳＰに付加させる。最適な活性を促進するあらゆる温度、一般には約４℃と約４０℃の間の温度で、インキュベーションを行ってもよい。
【０１５１】
最適な活性のためにインキュベーション時間を選択するが、高速高処理能スクリーニングを助長するようにインキュベーション時間を最適化してもよい。一般には、０．１時間と１時間の間で充分であろう。過剰な試薬は、一般には除去するか、洗い流す。次に、第二成分を添加し、標識成分の存在または不在を追跡して、結合を指摘する。
【０１５２】
もう１つの実施態様では、競合剤を先ず添加し、次いで、候補薬を添加する。競合剤の置換は、この候補薬がＫＳＰに結合していること、従って、この候補薬が、ＫＳＰに結合することができ、ＫＳＰの活性をモジュレートする可能性を秘めていることの指標である。この実施態様では、いずれの成分を標識してもよい。従って、例えば、競合剤を標識する場合、洗浄溶液中の標識の存在が、この薬剤による置換を示す。また、候補薬を標識する場合、支持体上の標識の存在が、置換を示す。
【０１５３】
別の実施態様では、候補薬を先ず添加し、インキュベーションして、洗浄し、続いて、競合剤を添加する。競合剤による結合の不在は、この候補薬が、より高い親和性でＫＳＰに結合することを示す。従って、候補薬を標識した場合、競合剤の結合がないことと併せて支持体上の標識の存在により、この候補薬がＫＳＰに結合できることが示されると言える。
【０１５４】
ＫＳＰの結合部位を特定することは、価値あることと言える。これは、様々な方法で行うことができる。１つの実施態様では、ＫＳＰが有糸分裂剤に結合していると確認されたら、ＫＳＰをフラグメント化するか、修飾し、アッセイを繰り返して、結合に必要な成分を特定する。
【０１５５】
調節は、上記のとおり候補薬をＫＳＰと併せる段階およびＫＳＰの生物学的活性の変化を測定する段階を含む、ＫＳＰの活性を調節することができる候補薬についてのスクリーニングによって検定する。従って、この実施態様において、候補薬は、ＫＳＰに結合すること（とは言え、これは必要でないこともある）と、本明細書で定義するような生物学的または生化学的活性を変化させることの両方をなすものでなければならない。本方法は、一般に上で概説したような、細胞周期分布の変化、細胞生存率の変化について、または有糸分裂紡錐体の存在、形態、活性、分布もしくは量について、細胞をインビトロでスクリーニングする方法とインビボでスクリーニング方法の両方を包含する。
【０１５６】
また、分別スクリーニングを使用して、天然ＫＳＰには結合するが、修飾されたＫＳＰには結合できない候補薬を特定することができる。
【０１５７】
アッセイには陽性対照および陰性対照を使用することができる。統計学的に有意な結果を得るためには、好ましくはすべての対照および試験サンプルについて少なくとも三回一組で行う。すべてのサンプルを、この薬剤が蛋白質に結合するために充分な時間、インキュベートする。インキュベーション後、すべてのサンプルを洗浄して、非特異的結合材料をなくし、結合している、一般には標識された薬剤の量を測定する。例えば、放射性標識を利用する場合、サンプルをシンチレーションカウンタでカウントして、結合している化合物の量を決定する。
【０１５８】
様々な他の薬剤をスクリーングアッセイに含めることができる。これらには、最適な蛋白質−蛋白質結合の促進および／または非特異的またはバックグラウンド相互作用の低下のために使用することができる、塩、中性蛋白質、例えばアルブミン、界面活性剤などのような薬剤が挙げられる。プロテアーゼ阻害剤、ヌクレアーゼ阻害剤、抗菌剤などの、このアッセイの有効性を別様に改善する試薬も使用することができる。成分の混合物は、必要な結合が生じるあらゆる順番で添加することができる。
【０１５９】
本発明のこれらおよび他の側面は、本明細書にある教示から明らかとなろう。
【０１６０】
特定されているすべての特許、公報および係属出願は、本明細書に参照により組込まれる。
【０１６１】
後続の化学の説明および実施例において用いられている略記は、次のとおりである：
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ    ジチオスレイトール
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＮａＨＭＤＳ    ナトリウムビストリメチルシリルアミド
ＰＭＳＦ    フェニルメチルスルホニルフッ化物
ＴＥＡ    トリエチルアミン
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸。
【０１６２】
アッセイ
実施例に記載されている本発明の化合物を下記のアッセイにより試験して、キネシン阻害活性を有することが判明した。他のアッセイは、文献で知られており、当業者は、それらを容易に行うことができよう（例えば、ＰＣＴ国際公開公報第０１／３０７６８号、２００１年５月３日、１８〜２２頁を参照のこと）。
【０１６３】
１．キネシンＡＴＰアーゼインビトロアッセイ
ヒトポリ−ヒスチジン標識ＫＳＰモータードメイン（ＫＳＰ（３６７Ｈ））のクローニングおよび発現
ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ完全長ヒトＫＳＰ構成体（Ｂｌａｎｇｙら，Ｃｅｌｌ，８３巻，１１５９−１１６９頁，１９９５）をテンプレートとして使用するＰＣＲにより、ヒトＫＳＰモータードメイン構成体を発現するためのプラスミドをクローニングした。このＮ末端プライマー５’−
【０１６４】
【化１４】
0004590270.tif 000013
およびＣ末端プライマー
【０１６５】
【化１５】
0004590270.tif 000014
を使用して、モータードメインおよびネックリンカー領域を増幅した。このＰＣＲ産物をＡｓｅＩおよびＸｈｏＩで消化して、ｐＲＳＥＴａのＮｄｅＩ／ＸｈｏＩ消化産物（Ｉｎｖｉｔｏｒｏｇｅｎ）にライゲートし、形質転換させてＥ．ｃｏｌｉ  ＢＬ２１（ＤＥ３）にした。
【０１６６】
ＯＤ６００が０．５になるまで３７℃細胞を成長させた。この培養物を室温に冷却した後、１００μＭのＩＰＴＧでＫＳＰの発現を誘発し、一晩インキュベーションを継続した。遠心分離によって細胞をペレットにして、氷冷ＰＢＳで一回洗浄した。ペレットを急速冷凍し、−８０℃で保管した。
【０１６７】
蛋白質の精製
細胞ペレットを氷の上で解凍し、溶解バッファ（５０ｍＭ  Ｋ−ＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．０）、２５０ｍＭ  ＫＣｌ、０．１％Ｔｗｅｅｎ、１０ｍＭイミダゾール、０．５ｍＭ  Ｍｇ−ＡＴＰ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、２ｍＭベンズイミジン、１ｘ完全プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ））に再び懸濁させた。細胞懸濁液を１ｍｇ／ｍＬのリゾチームおよび５ｍＭのβ−メルカプトエタノールとともに氷上で１０分間インキュベートし、次いで、超音波処理をした（３ｘ３０秒）。続く手順はすべて、４℃で行った。溶解産物を４０，０００ｘｇで４０分間、遠心分離した。上清を希釈して、バッファＡ（５０ｍＭ  Ｋ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ６．８）、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０μＭ  Ｍｇ−ＡＴＰ、１ｍＭ  ＤＴＴ）中、ＳＰセファロースカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、５ｍＬカートリッジ）に装入し、バッファＡ中、０から７５０ｍＭのＫＣｌの勾配で溶離した。ＫＳＰを含有する画分をプールし、Ｎｉ−ＮＴＡ樹脂（Ｑｉａｇｅｎ）とともに一時間インキュベートした。この樹脂をバッファＢ（ＰＭＳＦおよびプロテアーゼ阻害剤カクテルをマイナスした溶解バッファ）で三回洗浄し、続いて、１５分インキュベートして、バッファＢで洗浄した。最後に、この樹脂をインキュベートし、１５分間、バッファＣ（ｐＨ６．０であること以外はバッファＢと同じもの）で三回洗浄して、カラムに注入した。ＫＳＰを溶離バッファ（ＫＣｌが１５０ｍＭで、イミダゾールが２５０ｍＭであること以外はバッファＢと同一のもの）で溶離した。ＫＳＰ含有画分をプールし、スクロース中１０％にして、−８０℃で保管した。
【０１６８】
ウシの脳から単離したチューブリンから微小管を用意する。１ｍｇ／ｍＬの精製したチューブリン（＞９７％。ＭＡＰ非含有）を、ＢＲＢ８０バッファ（８０ｍＭＫ−ＰＩＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ６．８のもの）中、１０μＭ  パクリタキセル、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＧＴＰの存在下、３７℃で重合する。得られた微小管を、超遠心分離して、上清を除去することにより、非重合チューブリンと分離する。微小管を含有するペレットを、ＢＲＢ８０中、１０μＭのパクリタキセル、１ｍＭのＤＴＴ、５０μｇ／ｍＬのアンピシリンおよび５μｇ／ｍＬのクロロラムフェニコールに穏やかに再懸濁させる。
【０１６９】
８０ｍＭのＫ−ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＭｇＣｌ２および５０ｍＭのＫＣｌを含有するバッファ中、２３℃で、キネシンモータードメインを微小管、１ｍＭのＡＴＰ（１：１  ＭｇＣｌ２：Ｎａ−ＡＴＰ）および化合物とともにインキュベートする。８０ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび５０ｍＭ  ＥＤＴＡの最終バッファ組成物での２から１０倍希釈により、この反応を停止させる。２：１の比率のクエンチＡ：クエンチＢを含有する１５０μＬのクエンチＣバッファを添加することによるキナルジンレッド／モリブデン酸アンモニウムアッセイにより、ＡＴＰ加水分解反応からの遊離リン酸塩を測定する。クエンチＡは、０．１ｍｇ／ｍＬのキナルジンレッドおよび０．１４％のポリビニルアルコールを含有し、クエンチＢは、１．１５Ｍの硫酸中、１２．３ｍＭのモリブデン酸アンモニウム・四水和物を含有する。この反応物を１０分間、２３℃でインキュベートし、リン酸塩−モリブデン酸塩複合体の吸収を５４０ｎｍで測定する。
【０１７０】
実施例に示す化合物（１−７から１−９、２−２および３−３）を上記アッセイで試験し、ＩＣ５０＜１５μＭを有することが判明した。
【０１７１】
ＩＩ．細胞増殖アッセイ
細胞を、９６ウエル組織培養皿に、２４、４８および７２時間の経過に伴う対数成長を可能ならしめる密度でプレーティングし、一晩付着させる。翌日、１０点、１／２  ｌｏｇ滴定ですべてのプレートに化合物を添加する。各滴定系列は、三回一組で行い、このアッセイを通して一定のＤＭＳＯ濃度０．１％を維持する。０．１％ＤＭＳＯのみの対照も含める。血清非含有培地で各化合物の希釈系列を作る。このアッセイにおける最終血清濃度は、培地量２００μＬ中５％である。薬物添加の２４、４８および７２時間後に、滴定プレート上の各サンプルおよび対照ウエルに、２０μＬのＡｌａｍａｒブルー染色試薬を添加し、３７℃でのインキュベーションに戻す。６から１２時間後、Ａｌｍａｒブルーの蛍光を、励起波長５３０から５６０ｎｍ、放射波長５９０ｎｍを用い、ＣｙｔｏＦｌｏｕｒ  ＩＩプレートリーダーで分析する。
【０１７２】
ｘ軸に化合物濃度をプロットし、ｙ軸に各滴定点についての平均細胞成長阻害率をプロットすることにより、細胞毒性ＥＣ５０を導出する。ビヒクルのみで処理した対照ウエル内の細胞の成長をこのアッセイの１００％成長と定義し、化合物で処理した細胞の成長をこの値と比較する。所有権を有する社内ソフトウエアを使用して、４パラメータ算定曲線への当てはめにより細胞毒性率の値および屈曲点を計算する。細胞毒性率は、次のとおり定義する：
毒性％：（蛍光対照）−（蛍光サンプル）ｘ１００ｘ（蛍光対照）−１
変曲点は、細胞毒性ＥＣ５０として報告される。
【０１７３】
ＩＩＩ．ＦＡＣＳによる有糸分裂停止およびアポトーシスの評価
ＦＡＣＳ分析を用いて、処理した細胞集団中のＤＮＡ含量を測定することにより、細胞の有糸分裂を停止させる、およびアポトーシスを誘導する化合物の能力を評価する。６ｃｍ２の組織培養皿あたり細胞数１．４ｘ１０６の密度で細胞を播種し、一晩放置して付着させる。次に、細胞をビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）または滴定系列の化合物で８から１６時間処理する。処理後、示した時点でトリプシン処理することによって細胞を回収し、遠心分離によってペレットにする。細胞ペレットをＰＢＳですすぎ、７０％エタノールで固定して、４℃で一晩以上保管する。
【０１７４】
ＦＡＣＳ分析のために、少なくとも５００，０００の固定細胞をペレットにし、７０％エタノールを吸引により除去する。次いで、細胞を３０分間、４℃でＲＮアーゼ  Ａ（５０  Ｋｕｎｉｔｚ単位／ｍＬ）およびヨウ化プロピジウム（５０μｇ／ｍＬ）とともにインキュベートし、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＦＡＣＳ  Ｃａｌｉｂｅｒを使用して分析する。（１０，０００の細胞からの）データを、Ｍｏｄｆｉｔ細胞周期分析モデリングソフトウエア（Ｖｅｒｉｔｙ  Ｉｎｃ．）を使用して分析する。
【０１７５】
有糸分裂停止についてのＥＣ５０は、ｘ軸に化合物濃度をプロットし、ｙ軸に（ヨウ化プロピジウムの蛍光により測定した場合の）各滴定点についての細胞周期のＧ２／Ｍ相における細胞のパーセンテージをプロットすることにより導出する。ＳｉｇｍａＰｌｏｔプログラムを使用して、４パラメータ算出曲線への当てはめにより屈曲点を計算することにより、データ分析を行う。屈曲点は、有糸分裂停止についてのＥＣ５０として報告される。同様の方法を使用して、アポトーシスについての化合物のＥＣ５０を決定する。ここで、（ヨウ化プロピジウムの蛍光により測定した場合の）各滴定点でのアポトーシス細胞のパーセンテージをｙ軸にプロットして、同様の分析を上に記載したようにして行う。
【０１７６】
ＩＶ．単極性紡錐体を検出するための免疫蛍光顕微鏡検査
ＤＮＡ、チューブリンおよびペリセントリンを免疫蛍光染色するための方法は、本質的にはＫａｐｏｏｒら（２０００）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１５０：９７５−９８８に記載されているとおりである。細胞培養試験のために、組織培養処理済のチャンバ付スライドガラスに細胞をプレーティングし、一晩付着させる。次いで、細胞を関心のある細胞とともに４から１６時間インキュベートする。インキュベーションが完了したら、培地および薬物を吸引除去し、このチャンバおよびガスケットをスライドガラスから取り除く。次いで、上記参考文献のプロトコルに従って、細胞を透過性にし、固定して、洗浄し、非特異的抗体結合をブロックする。パラフィン包埋腫瘍切片をキシレンで脱パラフィン化し、エタノール系列によって再び水和した後、ブロックする。スライドガラスを、一次抗体（マウスモノクローナル抗αチューブリン抗体、１：５００希釈したＳｉｇｍａからのクローンＤＭ１Ａ；１：２０００希釈したＣｏｖａｎｃｅからのウサギポリクローナル抗ペリセントリン抗体）中、４℃で一晩インキュベートする。洗浄後、スライドガラスを、１５μｇ／ｍＬに希釈した接合二次抗体（チューブリンについては、ＦＩＴＣ接合ロバ抗マウスＩｇＧ；ペリセントリンについては、Ｔｅｘａｓ  ｒｅｄ接合ロバ抗ウサギＩｇＧ）とともに、１時間、室温でインキュベートする。次いで、スライドガラスを洗浄し、Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２で対比染色して、ＤＮＡを視覚化する。Ｍｅｔａｍｏｒｐｈ逆重畳積分およびイメージングソフトウエアを使用し、Ｎｉｋｏｎ  エピ蛍光顕微鏡を用いて、免疫染色サンプルを１００倍油浸対物レンズで画像化する。
【実施例】
【０１７７】
提供する実施例は、本発明のさらなる理解を助けるためのものである。使用されている特定の材料、ならびに種および条件は、本発明を説明するためのものであり、本発明の妥当な範囲を制限するためのものではない。
【０１７８】
【化１６】
0004590270.tif 000015
４−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（１−２）
−２０℃で無水ＴＨＦ中の４−メトキシピリジン（１−１、０．７ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を臭化３−メトキシフェニルマグネシウム（１４．１ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（１．０９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）で処理し、−２０℃で４時間攪拌した。この反応物を１ＮのＨＣｌに注入し、１０分間攪拌した。この反応混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出して、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。この有機抽出物をろ過して、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０から５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの傾斜）により精製して、４−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（１−２）を得た。ＭＳ  実測値３３８．１、要求値３３８．４（Ｍ＋１＋）。
【０１７９】
【化１７】
0004590270.tif 000016
６−（３−メトキシフェニル）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（１−３）
４−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（１−２、１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。得られた溶液をＬ−セレクトライド（３．１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）で処理し、１０℃で一晩攪拌した。この反応物を再び−７８℃に冷却し、ニートのＣｏｍｉｎｓ試薬（１．２２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）で処理して、１時間−７８℃で攪拌した。反応物を放置して２５℃に温め、Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈した。この反応物を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離して、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。減圧下で濃縮した後、この粗製油を次のスズキカップリングに直接付した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｍ、５Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｍ、３Ｈ）、５．９（ｍ、２Ｈ）、５．１９（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．７、１１．６、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｄｄ、Ｊ＝１６．０、０．５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ  実測値４７１．９  要求値４７２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８０】
【化１８】
0004590270.tif 000017
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（３−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（１−４）
４：１のＤＭＥ（エチレングリコールジメチルエーテル）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の６−（３−メトキシフェニル）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（１−３、５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、２，５−ジフルオロボロン酸（４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下、９０℃で１時間攪拌した。反応物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、５％ＮａＨＣＯ３（水溶液）およびブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。この有機抽出物を濾過し、減圧下で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０から５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの傾斜）により精製して、４−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（３−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（１−４）を得た。ＭＳ  実測値４３６．１  要求値４３６．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８１】
【化１９】
0004590270.tif 000018
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（３−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１−５）
攪拌棒を装備したフラスコに４−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（３−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（１−４、０．５１ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を０℃に冷却し、ＢＢｒ３（０．１５ｍＬ，１．１７ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を０℃で４時間攪拌し、次いで、２３℃に温めた。完了したら、反応物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。この粗製生成物を後続のアシル化に持ち込んだ。
【０１８２】
【化２０】
0004590270.tif 000019
１−アセチル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（３−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１−６）
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（３−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１−５、０．６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）が入っている攪拌棒装備フラスコに、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を添加し、続いてＴＥＡ（０．１４ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．０６ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた溶液を１０分間攪拌した。水を添加し（２ｍＬ）、次いで、この反応物をジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで洗浄し、濾過して、減圧下で濃縮した。この粗製残留物を逆相液体クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ）によって精製して、１−アセチル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（３−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１−６）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｍ、４Ｈ）、６．８２（ｍ、１Ｈ）；６．３６（ｍ、１Ｈ）、６．２０（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）；３．４０（ｄｔ、Ｊ＝１１．９、４．２Ｈｚ、１Ｈ）；２．７４（ｍ、１Ｈ）；２．４２（ｄｄ、Ｊ＝１６．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  実測値３４４．１、要求値３４３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８３】
【化２１】
0004590270.tif 000020
３−［１−アセチル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］フェノール（１−７）
１−アセチル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（３−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１−６、２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解し、ＢＢｒ３（０．５８ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、０．６ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を、反応が完了するまで、６時間、２５℃で攪拌した。この反応溶液を５％  ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過した。減圧下で濃縮した後、この粗製物を逆相カラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡの傾斜）によって精製して、３−［１−アセチル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］フェノール（１−７）を得た。δ７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｍ、５Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）；６．１５（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、４．９Ｈｚ、ｌＨ）、３．４２（ｄｔ、Ｊ＝１１．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）；２．７５（ｍ、１Ｈ）；２．４２（ｄｄ、Ｊ＝１６．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  実測値３３０．０、要求値３３０．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８４】
この表中の化合物は、上記手順によって製造した：
【０１８５】
【表１】
0004590270.tif 000021
0004590270.tif 000022
【０１８６】
【化２２】
0004590270.tif 000023
（１Ｓ）−３−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（３−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］−１−イソプロピル−２−オキソプロピルカルバミン酸ｔ−ブチル（２−１）
窒素下で４−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（３−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１−５、０．０６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）が入っている攪拌棒装備フラスコに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加し、続いてＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン（０．０８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１４ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢｏｐ（ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム）（０．２０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた溶液を２３℃で７２時間攪拌した。完了したら、反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、塩化ナトリウム水溶液（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。この粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０から３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの傾斜）により精製して、（１Ｓ）−３−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（３−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］−１−イソプロピル−２−オキソプロピルカルバミン酸ｔ−ブチル（２−１）を得た。ＭＳ  実測値４４５．０、要求値４４５．５（ＭＨ＋−Ｃ（ＣＨ）３）。
【０１８７】
Ｎ−１−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−Ｌ−バリル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］−Ｌ−バリンアミド（２−２）
（１Ｓ）−３−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（３−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］−１−イソプロピル−２−オキソプロピルカルバミン酸ｔ−ブチル（２−１、０．０９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）が入っている攪拌棒装備フラスコに、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加した。次いで、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を２時間攪拌させておいた。完了したら、反応物を減圧下で濃縮した。残留物にジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加し、続いてＢＢｒ３（０．５９ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２３℃で２４時間攪拌させておいた。この反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０から５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの傾斜）により精製して、Ｎ−１−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−Ｌ−バリル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−イル］−Ｌ−バリンアミド（２−２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｍ、５Ｈ）、６．３９および５．４１（ｓ、１Ｈ）、５．９３（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、３Ｈ）、１．１４および０．９６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０および０．８３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ  実測値３８７．１、要求値３８７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８８】
【化２３】
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ヨウ化１−｛［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（３−２）
無水ＴＨＦ中の（３−１、０．４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）に、ＣＤＩ（１，１’−カルボニルジイミダゾール）（０．２７ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を３時間還流させた。完了したら、反応物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に吸収させて、Ｈ２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）による精製が必要であった。次いで、この単離尿素をＣＨ３ＣＮに溶解し、ＭｅＩ（３．９ｇ、２７ｍｍｏｌ）で処理して、２５℃で一晩攪拌した。次いで、この反応物を濃縮して、粗製（３−２）を得た。ＭＳ  実測値３９６．４、要求値３９６．４（Ｍ）。
【０１８９】
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−メチル−３−（メチルアミノ）プロピル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（３−３）
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の３−２（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の粗製溶液にＥｔ３Ｎ（０．０２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）およびアミン（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を一晩攪拌した。この反応物を簡単に濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡの傾斜）による精製を行った。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）回転異性体δ７．３０−６．８０（ｍ、７Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ），５．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．００（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  実測値４３０．４、要求値４３０．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９０】
以下の化合物は、上に示した反応図式および実施例を利用して製造することができる。
【０１９１】
【表２】
0004590270.tif 000025
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0004590270.tif 000028
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【配列表】
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