(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも、１つのハロゲン原子、１つのトリフルオロメトキシ基、１つのジアルキルアミノ基、１つのニトリル基、１つのアルコキシ基又は１つのジアルキルアミド基に対するオルト位に水素原子を有する芳香族化合物の脱プロトン化によるオルト置換アリールメタル化合物の製造及び親電子試薬とのそれらの反応のための方法であって、芳香族化合物の脱プロトン化を、２級メタルアミドの触媒量の存在下に、アルキルメタル化合物又はアリールメタル化合物、又はメタルヒドリドを使用して行うことを特徴とする、前記方法。
【請求項２】
オルトハロアリールメタル化合物の製造及び親電子試薬とのそれらの反応のための、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
オルト置換アリールリチウム化合物、オルト置換アリールカリウム化合物及びオルト置換アリールナトリウム化合物、及び親電子試薬とのそれらの反応のための、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
少なくとも、１つのハロゲン原子、１つのトリフルオロメトキシ基、１つのジアルキルアミノ基、１つのニトリル基、１つのアルコキシ基又は１つのジアルキルアミド基に対するオルト位に水素原子を有する芳香族化合物の脱プロトン化によるオルト置換アリールメタル化合物の製造及び対応する親電子試薬とそれらとを反応させて、式Ｉ、
【化１】
0004481407.tif 000031
（式中、
Ｑは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＯＮＲ２、ＮＲ２又はＯＲであり、
Ｒは、１個から７個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシであって、各々が１８個までの炭素原子を有し、又はメソゲン性（ｍｅｓｏｇｅｎｉｃ）基であり、
Ｗ、Ｘ及びＹは、各々の場合に互いに独立してＮ、ＣＨ、ＣＣＮ、ＣＣｌ又はＣＦであり、
そして、
Ｅは、
【化２】
0004481407.tif 000032
であり、
式中、
Ｒ２は、１個から１５個までの炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、又は基Ｒ１に対応するメソゲン性基であり、
Ｍは、Ｌｉ、Ｋ又はＮａであり、
Ｓは、０又は１であり、
ＢＸ２は、式
【化３】
0004481407.tif 000033
のトリオキサトリボリノン基であり、
式中、Ｚは、
【化４】
0004481407.tif 000034
であるか、又は式
−Ｂ（ＯＲ３）（ＯＲ４）
の基であり、
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、１０個までの炭素原子を有するアルキル、アルケニル
又はシクロアルキル、又は一緒に伴って式−（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＨ２ＣＨＲ
５−ＣＨ２−のアルキレンジイル基、式中ｎは２、３又は４であり、そしてＲ５
は、１８個までの炭素原子を有するアルキル、アルコキシ又はアルケニル、
又は式ＩＩ
Ｒ０−Ａ１−Ｚ１−（Ａ２−Ｚ２）ｍ−    ＩＩ
(式中、Ｒ０は、Ｆ、ＣＮ、１５個までの炭素原子を有するアルキル基又はアルケニル基であって、これらの基において、さらに、非置換又はＣＮ、ハロゲン又はＣＦ３でも置換された１又は２以上のＣＨ２基が、これらの基において、Ｓ−及び／又はＯ−原子が互いに直接結合されていないようにして、各々の場合に互いに独立して−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−又は−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−によって置換されていてもよく、
Ｚ１及びＺ２は、各々の場合に互いに独立して−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２−、単結合、又はＣＨ２基が−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＨ ハロゲン−又は−ＣＨＣＮ−によって置換されていてもよい３個から６個の炭素原子を有するアルキレン基であり、
そして
Ａ１及びＡ２は、各々の場合に互いに独立して、
ａ）１又は２以上の非隣接ＣＨ２基が、−Ｏ−及び／又は−Ｓ−によって置換されていてもよいトランス−１，４−シクロヘキシレン基、
ｂ）１又は２のＣＨ基が、Ｎによって置換されていてもよい１，４−フェニレン基、
ｃ）１，３−シクロブチレン、１，３−ビシクロ（１，１，１）ペンチレン、１，４−シクロヘキセニレン、１，４−ビシクロ（２，２，２）オクチレン、ピペリジン−１，４−ジイル、ナフタレン−２，６−ジイル、デカヒドロナフタレン−２，６−ジイル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジイルからなるグループからの基、
ここで、基（ａ）及び（ｂ）は、ＣＮ又はＦによって置換されていてもよい、
そして
ｍは、０、１又は２である）に対応するメソゲン性基であり、そして
ＳＩは、式−Ｓｉ（Ｒ６）３のトリヒドロカルビルシリル基であって、式中Ｒ６は、各々の場合に互いに独立して脂肪族基、脂環式基、芳香族脂肪族基または芳香族基であり、
ＴｉＸ３は、式ＴｉＢｒ３、ＴｉＣｌ３又はＴｉ（ＯＲ３）３の基であり、そして
ＺｎＸは、式ＺｎＢｒ、ＺｎＣｌ、ＺｎＲ３またはＺｎＯＲ３の基である）
の化合物を得るための方法であって、芳香族化合物の脱プロトン化を２級メタルアミドの触媒量の存在下に、アルキルメタル化合物又はアリールメタル化合物、又はメタルヒドリドを使用して行うことを特徴とする、前記方法。
【請求項５】
Ｒ１が式ＩＩ、
Ｒ０−Ａ１−Ｚ１−（Ａ２−Ｚ２）ｍ−    ＩＩ
(式中、Ｒ０は、Ｆ、ＣＮ、１５個までの炭素原子を有するアルキル基又はアルケニル基であって、これらの基において、さらに、非置換又はＣＮ、ハロゲン又はＣＦ３でも置換された１又は２以上のＣＨ２基が、これらの基において、Ｓ−及び／又はＯ−原子が互いに直接結合されていないようにして、各々の場合に互いに独立して−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−又は−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−によって置換されていてもよく、
Ｚ１及びＺ２は、各々の場合に互いに独立して−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２−、単結合、又はＣＨ２基が−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＨ ハロゲン−又は−ＣＨＣＮ−によって置換されていてもよい３個から６個の炭素原子を有するアルキレン基であり、
そして
Ａ１及びＡ２は、各々の場合に互いに独立して、
ａ）１又は２以上の非隣接ＣＨ２基が、−Ｏ−及び／又は−Ｓ−によって置換されていてもよいトランス−１，４−シクロヘキシレン基、
ｂ）１又は２のＣＨ基が、Ｎによって置換されていてもよい１，４−フェニレン基、
ｃ）１，３−シクロブチレン、１，３−ビシクロ（１，１，１）ペンチレン、１，４−シクロヘキセニレン、１，４−ビシクロ（２，２，２）オクチレン、ピペリジン−１，４−ジイル、ナフタレン−２，６−ジイル、デカヒドロナフタレン−２，６−ジイル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジイルからなるグループからの基、
ここで、基（ａ）及び（ｂ）は、ＣＮ又はＦによって置換されていてもよい、
そして
ｍは、０、１又は２である）
のメソゲン性基であることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
２級メタルアミドが、式Ｖ又はＶＩ、
【化５】
0004481407.tif 000035
（式中、
Ｒ１０及びＲ１１は、１個から１５個の炭素原子を有するアルキル又はシクロアルキル、アリール又はトリメチルシリル又はトリエチルシリルであり、Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、１個から１５個の炭素原子を有するアルコキシ又はシクロアルコキシ、トリメチルシリルオキシ又はトリエチルシリルオキシであり、そしてｒは、０、１又は２であり、Ｒ１３及びＲ１４は、Ｈ、１個から５個の炭素原子を有するアルキル、又はアリールである）
の２級アミンから得られることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
アルキルリチウム化合物又はアリールリチウム化合物、カリウムヒドリド又はナトリウムヒドリドが、脱プロトン化のために使用されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
脱プロトン化が、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下に行われることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
出発物質を、−８０℃から＋４０℃の温度で反応させ、オルト置換アリールメタル化合物が製造されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、芳香族化合物の脱プロトン化を２級メタルアミドの触媒量の存在下に、アルキルメタル化合物またはアリールメタル化合物、またはメタルヒドリドを使用して行うことを特徴とする、少なくとも、１つのハロゲン原子、１つのトリフルオロメトキシ基、１つのジアルキルアミノ基、１つのニトリル基、１つのアルコキシ基または１つのジアルキルアミド基に対してオルト位に水素原子を有する芳香族化合物の脱プロトン化によるオルト置換アリールメタル化合物の製造方法、および親電子試薬とのそれらの反応に関する。
【０００２】
【背景技術】
置換芳香族化合物は、高付加価値の最終製品の合成に対する有用な中間体であり、またはそれ自体液晶等の電子産業、例えば、殺虫剤等の農作物の保護、または例えば、ドパミン受容体遮断薬、制吐薬または抗精神病薬等の医薬的に高度に活性な物質の製造のための最終製品である。
これは、ハロゲン原子、トリフルオロメトキシ基、ジアルキルアミノ基、ニトリル基、アルコキシ基またはジアルキルアミド基に対するオルト位で置換されている芳香族化合物については特に、事実である。
そのような化合物の種々の製造方法が文献に記載されている。
従って、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４６，２０３（１９８１）におけるＤ．Ｌ．Ｌａｄｄによって記載されている−６５℃より低温でブチルリチウムを用いる１，４−ジフルオロベンゼンのメタル化が、１−リチウム−２，５−ジフルオロベンゼンを与え、これを同温度（低温）でトリメチルボラートと反応させ、ジメチル−２，５−ジフルオロベンゼンボロナートを与える（スキーム１）。
【０００３】
スキーム１
【化６】
0004481407.tif 000002
ボロナートを過酸化水素で酸化して、対応するフェノールを与える。
【０００４】
この反応工程はまた、ＷＯ８９／２４２５に、２，３−ジフルオロフェノールの製造に対して記載されており、反応温度は変わらず、そして反応条件がほんの少し変えられている（スキーム２）。
スキーム２
【化７】
0004481407.tif 000003
【０００５】
ＷＯ８９／２４２５には、さらに、１，２−ジフルオロベンゼンから出発して液晶性の２，３−ジフルオロ−ｐ−ターフェニレンまたは２′，３′−ジフルオロ−ｐ−ターフェニレンの製造が記載されている。ＷＯ８９／８６２９には、２，３−ジフルオロ−１，４−フェニレン基を有する他の液晶性化合物の合成が記載されている。そこに記載されている方法では、１，２−ジフルオロベンゼンまたは１−置換２，３−ジフルオロベンゼンを、強塩基、普通ｎ−ブチルリチウムを使用して脱プロトン化し、得られる２，３−ジフルオロフェニルリチウム化合物は親電子試薬と反応する。
低い反応温度の理由は、オルトハロアリールメタル化合物の低い安定性故である。例えば、２，３−ジフルオロフェニルリチウム誘導体は、−５０℃を超えるとフッ化リチウムを脱離し、１−フルオロ−２，３−ベンゼン誘導体を生成し、これはさらに制御されずに反応して、未知の二次的生成物を与える。−５０℃において、２，３−ジフルオロフェニルリチウム誘導体の分解反応の速度は、未だわずかであるが、−２５℃で爆発的に進行し（臨界温度−２２．５℃）、２，３−ジフルオロフェニルリチウム誘導体は突然分解する。
オルトフルオロアリールメタル化合物と同様にして、他のオルトハロアリールメタル化合物もまた、塩基の助けでオルト位水素を用いて得られる（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］，ｖｏｌ．１３／１，１２２−１２３，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７０）。
しかし、他のオルトハロアリールメタル化合物は通常、オルトフルオロアリールメタル化合物よりもさらに低い安定性を有し、分解反応がかなり低温で起ることを意味する。例えば、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒａｎｃｅ  １９８６Ｎｏ．６，９２５−９２９から、オルト位にメタル化されたクロロアリール化合物は、発熱反応で塩化物を容易に脱離し、その結果として、アライン(arynes)が生成され、これが所望でない副産物の生成をきたす。
【０００６】
ＤＥ４２  １９  ２８１によれば、トリフルオロメトキシ基に対してオルト位にある芳香族化合物の水素原子を置換することも可能である。さらに、例えば、アルコキシ基、シアノ基、アミンおよびアミド等の他の基に対しオルト位の脱プロトン化が記載されている（Ｓ．Ｐａｔａｉ（編）Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆ  ｔｈｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｇｒｏｕｐｓ，Ｖｏｌ．４，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９８７，ページ５９−６７）。これらの基の場合についても、二次的反応を避けるために低温を維持することが通常必要である。
【０００７】
脱プロトン化される芳香族化合物が、既に生成されたアリールメタル化合物または比較的高い温度で使用される塩基と反応するエステル基またはシアノ基等の反応性の基を含むとき、非常に低い温度が特に必要とされる。
反応性の基の故に、例えば、ベンゾニトリル類等の親電子試薬としても反応できる多くの該芳香族化合物が、従って、求電子基へのアルキルリチウム化合物の付加を避けるために、２級アミンから製造されるリチウムアミドを使用して好ましく脱プロトン化される（例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７，２６８１，１９８２）。しかし、工業的方法には、そのようなリチウムアミドを使用する脱プロトン化は元のアミンが高価なため不適切である。
鋭敏なオルト置換アリールメタル化合物に対して一般的に守らなければならない極めて低い温度は、特に唯ほんの少しの酸性水素原子をもつ芳香族化合物が脱プロトン化されるときに、不利であることが分かっていた。そのような芳香族化合物は、非常に長い反応時間を必要とするが、低い収率しか与えないか、またはしばしば低温では全く脱プロトン化できないかであるが、高温では、二次反応が起る。脱プロトン化のより高い速度そして従ってまたアリールメタル化合物のよりよい収率は、もし低温を維持するならば従来技術の方法では達成できない。
【０００８】
【発明の要約】
本発明の目的は、オルト置換アリールメタル化合物の製造方法および親電子試薬とのそれらの反応、特に、現在の方法の述べられた欠点をもたず、有利なコストで、工業的規模において行うことができる、オルトハロアリールメタル化合物の製造方法および親電子試薬とのそれらの反応を見い出すことであった。
ハロゲン原子、トリフルオロメトキシ基、ジアルキルアミノ基、ニトリル基、アルコキシ基またはジアルキルアミド基に対するオルト位に水素原子を有する芳香族化合物の脱プロトン化によるアリールメタル化合物の製造は、もし対応する芳香族化合物が触媒量の２級メタルアミドの存在下にアルキルメタル化合物またはアリールメタル化合物、またはメタルヒドリドで処理されるならば、安全に且つ高収率で行えることがここに見い出された。生成されるオルト置換アリールメタル化合物は、通常の方法で親電子試薬と反応することができる。
本発明に記載の方法において、触媒量の２級アミンが、アルキルメタル化合物またはアリールメタル化合物、またはメタルヒドリドを使用して対応するメタルアミドへ変換される。このメタルアミドによるそれぞれの芳香族化合物の脱プロトン化に続いて、反応中に再生成されるアミンが再びアルキルメタル化合物またはアリールメタル化合物、またはメタルヒドリドによってメタルアミドへ変換される。驚くべきことに、メタルアミドは一般的に、例えばアルキルリチウム化合物よりも低い塩基度を有するが、触媒量の２級アミンの使用が、脱プロトン化の速度およびアリールメタル化合物の収率を上昇する。
本発明の方法によれば、驚くべきことに、リチウム化された芳香族化合物を製造することが可能であって、これが高収率の簡単で且つコスト効率のよい方法で、例えば、液晶、補助剤、植物保護の組成物および医薬品の有用な中間体として使用できる。２級アミンのほんの触媒量の使用が、ほんの少しのそのアミンを除くか、必要なら捨てられる故にコストを下げ、反応混合物の処理を簡単にする。
従って、本発明は、芳香族化合物の脱プロトン化を２級メタルアミドの触媒量の存在下に、アルキルメタル化合物またはアリールメタル化合物またはメタルヒドリドを使用して行うことを特徴とする、少なくとも、１つのハロゲン原子、１つのトリフルオロメトキシ基、１つのジアルキルアミノ基、１つのニトリル基、１つのアルコキシ基または１つのジアルキルアミド基に対するオルト位に水素原子を有する芳香族化合物の脱プロトン化によるオルト置換アリールメタル化合物の製造方法を提供する。
【０００９】
本発明の好ましい主題は、芳香族化合物の脱プロトン化を、２級メタルアミドの触媒量の存在下に、アルキルメタル化合物またはアリールメタル化合物またはメタルヒドリドを使用して行うことを特徴とする、式Ｉ、
【化８】
0004481407.tif 000004
式中、
Ｑは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、 ＯＣＦ３、ＣＯＮＲ２、ＮＲ２又はＯＲであり、
Ｒは、１個から７個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシであって、各々が１８個までの炭素原子を有し、またはメソゲン（mesogenic）性基であり、
Ｗ、Ｘ及びＹは、各々の場合に互いに独立してＮ、ＣＨ、ＣＣＮ、ＣＣｌ又はＣＦであり、
そして、
【００１０】
Ｅは、
【化９】
0004481407.tif 000005
であり、
式中、
Ｒ２は、１５個までの炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ又は基Ｒ１に対応するメソゲン性（ｍｅｓｏｇｅｎｉｃ）基であり、
Ｍは、Ｌｉ、Ｋ又はＮａであり、
Ｓは、０又は１であり、
【００１１】
ＢＸ２は、式
【化１０】
0004481407.tif 000006
トリオキサトリボリノン基であり、
【００１２】
式中、Ｚは、
【化１１】
0004481407.tif 000007
であるか、又は式
−Ｂ（ＯＲ３）（ＯＲ４）
の基であり、
【００１３】
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、１０個までの炭素原子を有するアルキル、アルケニル又はシクロアルキル、又は一緒に伴って式−（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＨ２ＣＨＲ５−ＣＨ２−のアルキレンジイル基、式中ｎは２、３又は４であり、そしてＲ５は、１８個までの炭素原子を有するアルキル、アルコキシ又はアルケニル、又は式ＩＩに対応するメソゲン性基であり、そして
ＳＩは、式−Ｓｉ（Ｒ６）３のトリヒドロカルビルシリル基であって、式中Ｒ６は、各々の場合に互いに独立して脂肪族基、脂環式基、芳香族脂肪族基または芳香族基であり、
ＴｉＸ３は、式ＴｉＢｒ３、ＴｉＣｌ３又はＴｉ（ＯＲ３）３の基であり、そして
ＺｎＸは、式ＺｎＢｒ、ＺｎＣｌ、ＺｎＲ３またはＺｎＯＲ３の基である
の化合物を与えるためのオルト置換アリールメタル化合物の製造方法及び親電子試薬とのそれらの反応である。
【００１４】
特に、本発明は、Ｒ１が式ＩＩのメソゲン性基である方法を提供するものであり、
Ｒ０−Ａ１−Ｚ１−（Ａ２−Ｚ２）ｍ−    ＩＩ
Ｒ０は、Ｆ、ＣＮ、非置換か又はＣＮ、ハロゲン又はＣＦ３で置換されている１５個までの炭素原子を有するアルキル又はアルケニル基であり、これらの基において、Ｓ−及び／又はＯ−原子が互いに直接結合していないようにして１又は２以上のＣＨ２基が、各々の場合に互いに独立して−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ− ＣＯ−又は−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−によって置換されていてもよく、
Ｚ１及びＺ２は、各々の場合に互いに独立して−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２−、単結合、又はＣＨ２基が−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＨ ハロゲン−又は−ＣＨＣＮ−によって置換されていてもよい３個から６個の炭素原子を有するアルキレン基であり、
そして
Ａ１及びＡ２は、各々の場合に互いに独立して、
ａ）１又は２以上の非隣接ＣＨ２基が、−Ｏ−及び／又は−Ｓ−によって置換されていてももよいトランス−１，４−シクロヘキシレン基、
ｂ）１又は２以上のＣＨ基が、Ｎによって置換されていてもよい１，４−フェニレン基、
ｃ）１，３−シクロブチレン、１，３−ビシクロ（１，１，１）ペンチレン、１，４−シクロヘキセニレン、１，４−ビシクロ（２，２，２）オクチレン、ピペリジン−１，４−ジイル、ナフタレン−２，６−ジイル、デカヒドロナフタレン−２，６−ジイル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジイルからなるグループからの基、
ここで、基（ａ）及び（ｂ）は、ＣＮ又はＦによって置換されていてもよい、
そして
ｍは、０、１又は２である。
【００１５】
本発明に記載の方法によって製造されるオルト−ハロアリール誘導体は、モノ−、ジ−、トリ−及びテトラハロフェニル誘導体及びペンタハロフェニル誘導体を含む。
【００１６】
本発明の特に好ましい態様は、メタル化反応により得られるアリールメタル化合物を、例えば、ＺｎＣｌ２又はＺｎＢｒ２等のハロゲン化メタル、又は例えば、Ｔｉ（ＯＲ３）４等の他のメタル化合物、好ましくはチタニウムテトライソプロポキシド、チタニウムテトラメトキシド、チタニウムテトラエトキシド又はチタニウムテトラ−ｎ−プロポキシと反応する。この金属交換反応によって得られる化合物は、一般的に出発物質より熱的により安定であり、そして親電子試薬と同様にして反応できる。
【００１７】
さらに、２−ハロピリジン−３−イル誘導体はまた、本発明に記載の方法によって製造できる。フッ素置換基に加えて他の置換基が存在するかどうかは、本発明に記載の方法を行うためには重要でない。挙げることのできる他の置換基は、例えばアルキル基、アルケニル基又はアルコキシ基、塩素及び臭素、又はメソゲン性基である。さらに、フッ素化芳香環がまた、例えばナフタレン類、ジヒドロナフタレン類及びテトラヒドロナフタレン類、又は２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン誘導体等の縮合環系の構成成分であってもよい。
【００１８】
簡単のため、下記本文においてＰｈｅは、１つ又は２つのＣＨ基がＮによって置換されていてもよい１，４−フェニレン基であり、ここで１，４−フェニレン基はまた、１つ又は２つのハロゲン原子で置換されていてもよく、ＡｒＦは式、
【化１２】
0004481407.tif 000008
（式中、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、各々の場合に互いに独立してＨ又はＦである。）
のフッ素化１，４−フェニレン基である。
Ｃｙは、１又は２以上の非隣接ＣＨ２−基が−Ｏ−によって置換されていてもよいトランス−１，４−シクロヘキシレン基である。
【００１９】
Ｅは、本発明に記載の反応によって導入された基である。
好ましい親電子試薬は、以下の式ＩＩＩａからＩＩＩｑの化合物である：
【化１３】
0004481407.tif 000009
【００２０】
式中、Ｒ２は、１個から１５個の炭素原子を有するアルキル基又は式ＩＩに対応するメソゲン性基、
【化１４】
0004481407.tif 000010
ｍは１又は２であり、そしてＸ１はＣｌ、Ｂｒ、ヨウ素、トルエンスルホン酸基又はベンゼンスルホン酸基、又はパーフルオロアルキルスルホン酸基である。ハロゲンは好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、特にＢｒ又はＩを意味する。Ｒ３及びＳは、上記に与えられた意味を有する。
【００２１】
シリル化試薬は、式ＩＩＩｍ  ＳＩ−Ｌであり、式中、ＳＩは与えられた意味を有し、Ｌは脱離基であり、特に式ＩＩＩｍ１からＩＩＩｍ８の化合物である。
【化１５】
0004481407.tif 000011
Ｅが、Ｂ（ＯＲ３）（ＯＲ４）である式Ｉの化合物を製造するために、式ＩＩＩｎｌＢ（ＯＲ３）２（ＯＲ４）のホウ酸トリアルキルエステルが好ましくは適当である。
【００２２】
特に好ましいものには、本発明に記載の方法による式ＩＩＩａｌからＩＩＩnｌの親電子試薬を使用することが挙げられる：
【化１６】
0004481407.tif 000012
【００２３】
【化１７】
0004481407.tif 000013
【００２４】
【化１８】
0004481407.tif 000014
式中、Ｒ７は好ましくは、１２個までの炭素原子を有するアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基又はアルケニルオキシ基であり、Ｌ１、Ｌ２ Ｌ３及びＬ４は、Ｈ又はＦである。
【００２５】
本発明に記載の方法に対するさらなる好ましい親電子試薬は、式ＩＩＩｏ
【化１９】
0004481407.tif 000015
式中、
Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して１５個までの炭素原子を有するアルキル基、アルコキシ基又はアルケニル基であって、それが非置換であるか又はＣＮ、ハロゲン又はＣＦ３で置換されていて、これらの基において、各々の場合に互いに独立して１又は２以上のＣＨ２基が、−Ｓ−及び／又は−Ｏ−原子が互いに直接結合されていないようにして−Ｓ−、−Ｏ−、Ａ、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−又は−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−によって置換されていてもよい。
【００２６】
Ａは、各々の場合に互いに独立して、
（ａ）１又は２以上の非隣接ＣＨ２基が、−Ｏ−及び／又は−Ｓ−によって置換されていてももよいトランス−１，４−シクロヘキシレン基、
（ｂ）１又は２以上のＣＨ基が、Ｎによって置換されていてももよい１，４−フェニレン基、
（ｃ）１，３−シクロブチレン、１，３−ビシクロ（１，１，１）ペンチレン、１，４−シクロヘキセニレン、１，４−ビシクロ（２，２，２）オクチレン及びピペリジン−１，４−ジイルからなるグループからの基、
ここで、基（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、Ｒ８、Ｒ９、ＣＮ又はハロゲンによってモノ置換又はポリ置換されていてもよい。
【００２７】
特に好ましくは、本発明による方法は、式ＩＶ１からＩＶ１０の化合物をメタル化するために使用される。
【化２０】
0004481407.tif 000016
【００２８】
【化２１】
0004481407.tif 000017
式中、Ｑ及びＲ１は、上に定義されたとおりであり、そしてＬ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４は、各々の場合に互いに独立してＨ又はＦである。Ｑ１は、Ｆ又はＣｌであり、特にＦである。
好ましくは、Ｌ１及びＬ２のただ１つがＨであり、他方がＦである。
【００２９】
本発明に記載の方法によって製造される式Ｉの化合物は、式ＩａからＩｉのものを含む：
【化２２】
0004481407.tif 000018
【００３０】
これらのうち、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｄ及びＩｇが特に好ましい。式ＩａからＩｇの該化合物において、Ｒ１は好ましくは、Ｈ、１個から１２個の炭素原子を有するアルキル又はアルコキシ又はメソゲン性基であり、特に好ましいものには、本発明の方法により、 Ｒ１がＨ、又は１個から１２個、特に２個から４個の炭素原子を有するアルコキシである式Ｉｂの化合物が挙げられる。
【００３１】
式Ｉｂ、Ｉｅ、Ｉｆ及びＩｇの化合物は、２，３−ジフルオロ−１，４−フェニレン構造単位又は２，３−ジフルオロ−１，４−フェニレノキシ構造単位を有する液晶の製造の中間体として特に適している。式ＩＩのメソゲン性基を有する式Ｉの化合物は、式Ｉ１からＩ１３の好ましい化合物を含む：
【化２３】
0004481407.tif 000019
これらのうち、式Ｉ１、Ｉ２、Ｉ３、Ｉ４及びＩ７の化合物が特に好ましい。
【００３２】
式Ｉ１の化合物のうち、式Ｉ１ａからＩ１ｃのものが特に好ましい。
【化２４】
0004481407.tif 000020
式Ｉ２の化合物のうち、式Ｉ２ａからＩ２ｉのものが特に好ましい。
【化２５】
0004481407.tif 000021
【００３３】
以下のグループの化合物は、本発明に記載の方法によって製造できる特に好ましいＩ１４からＩ２８の化合物を含む。
【化２６】
0004481407.tif 000022
【００３４】
【化２７】
0004481407.tif 000023
式中、Ｒ１、Ｒ７、ＢＸ２及びＳｉは、上に与えられた意味をもつ。 Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、互いに独立してＨ又はＦである。
【００３５】
触媒量使用される２級メタルアミドは、好ましくは式Ｖ又はＶＩの２級アミンから対応するアルキルメタル化合物又はアリールメタル化合物、又はメタルヒドリドとの反応によって得られる：
【化２８】
0004481407.tif 000024
式中、
Ｒ１０及びＲ１１は、１個から１５個の炭素原子を有するアルキル又はシクロアルキル、アリール又はトリメチルシリル又はトリエチルシリルであり、Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、１個から１５個の炭素原子を有するアルコキシ又はシクロアルコキシ、トリメチルシリルオキシ又はトリエチルシリルオキシであり、そしてｒは、０、１又は２、好ましくは１である。Ｒ１３及びＲ１４は、Ｈ、１個から５個の炭素原子を有するアルキル、又はアリール、好ましくはＨ、又は１個から３個の炭素原子を有するアルキル、特に好ましくはＨ、メチル、エチル又はｎ−プロピルである。
Ｒ１０及びＲ１１は好ましくは、１個から１０個の炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル又はトリメチルシリル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、 ｎ−ブチル、イソプロピル、２−ブチル（＝１−メチルプロピル）、イソブチル（＝２−メチルプロピル）、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルブチル、イソペンチル（＝３−メチルブチル）、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−エチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２−プロピルペンチル、６−メチルヘプチル、７−メチルオクチル又はトリメチルシリルである。
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、１個から３個の炭素原子を有するアルコキシ又はトリメチルシリルオキシである。
【００３６】
好ましいものには、 Ｒ１０とＲ１１が同じである式Ｖの化合物が挙げられる。 Ｒ１３とＲ１４が同じである式ＶＩの化合物が好ましい。
上記又は下記の式の好ましい化合物において、Ｒ１及びＲ２は互いに独立して１個から１０個の炭素原子を有するアルキル基、好ましくは各々の場合に１個から１０個の炭素原子を有するアルコキシ基、アルケニル基又はアルケニルオキシ基である。
【００３７】
特に好ましいアルキル基は、ｎ−ヘキシル、ｎ−ペンチル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、プロピル、ｉ−プロピル、メチル及びエチル、特にメチルである；特に好ましいアルコキシ基は、ｎ−ヘキソキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｎ−プロポキシ、 ｉ−プロポキシ、メトキシ及びエトキシ、特にメトキシである；特に好ましいアルケニル基は、ヘキセニル、ペンテニル、ブテニル及びアリルである。
上記又は下記の式の好ましい化合物において、さらにＣＨ２基（アルコキシ又はオキサアルキル）をＯ原子で置換できるアルキル基は、直鎖又は分枝鎖でもよい。これらは、好ましくは２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子をもち、従って好ましくはエチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、プロポキシ、エトキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシ、ノノキシ又はデコキシ、そして又ウンデシル、ドデシル、ウンデコキシ、ドデコキシ、２−オキサプロピル（＝２−メトキシペンチル）、２−オキサペンチル、３−オキサペンチル又は４−オキサペンチル、２−オキサヘキシル、３−オキサヘキシル、４−オキサヘキシル又は５−オキサヘキシル、２−オキサヘプチル、３−オキサヘプチル、４−オキサヘプチル、５−オキサヘプチル又は６−オキサヘプチルである。
Ａ１及びＡ２は、好ましくはＣｙｃ又はＰｈｅである。上記又は下記の式の化合物において、Ｐｈｅは好ましくは、１，４−フェニレン基（Ｐｈ）、Ｆ又はＣＮでモノ置換又は二置換された１，４−フェニレン基（ＰｈｅＸ）、ピリミジン−２，５−ジイル基（Ｐｙｒ）、ピリジン−２，５−ジイル基（Ｐｙｎ）、ピラジン−３，６−ジイル基又はピリダジン−２，５−ジイル基、特に好ましくはＰｈ、ＰｈｅＸ、Ｐｙｒ又はＰｙｎである。本発明に記載の方法によって製造される化合物は好ましくは、１つ又は２つのＣＨ基がＮで置換されている１以下の１，４−フェニレン基を含む。Ｃｙｃは、好ましくは１，４−シクロヘキシレン基である。しかし、特に好ましいものには、Ａ１及びＡ２の１つの基が１位又は４位でＣＮ又はＦによって置換された１，４−シクロヘキシレン基が挙げられ、ニトリル基又はフッ素原子は、アキシアル配位であり、すなわち基Ａ１又はＡ２は以下の構造を有する：
【００３８】
【化２９】
0004481407.tif 000025
特に好ましいものには、式Ｉ及び−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−グループを含む上記付属式の化合物が挙げられる。−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−は、好ましくは−Ｐｈ−Ｐｈ−、Ｐｙｒ−Ｐｈｅ又はＰｈ−Ｐｙｎである。特に好ましいものには、基；
【００３９】
【化３０】
0004481407.tif 000026
及びまた非置換又はフッ素でモノ置換又は多置換された４，４’−ビフェニルイルが挙げられる。
特に好ましいものには、式Ｉ及び２，３−ジフルオロ−１，４−フェニレン基を含む下記付属式の化合物が挙げられる。
基Ｚ１及びＺ２各々の場合に互いに独立して好ましくは単結合、２番目に好ましくは−Ｃ≡Ｃ−基又は−ＣＨ２ＣＨ２−基である。基Ｚ１が−ＣＨ２ＣＨ２−である式Ｉの化合物が特に好ましい。分枝した翼状(wing)基Ｒ１を有する上記及び下記の式の化合物が重要である。このタイプの分枝基は一般的に、２以下の分枝鎖を含む。Ｒ１は好ましくは、直鎖基又は１つ以下の分枝鎖をもつ分枝基である。
【００４０】
好ましい分枝基は、イソプロピル、２−ブチル（＝１−メチルプロピル）、イソブチル（＝２−メチルプロピル）、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルブチル、イソペンチル（＝３−メチルブチル）、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−エチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２−プロピルペンチル、６−メチルヘプチル、７−メチルオクチル、イソプロポキシ、２−メチルプロポキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシ、２−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−エチルヘキソキシ、１−メチルヘキソキシ、１−メチルヘプトキシ、２−オキサ−３−メチルブチル、３−オキサ−４−メチルペンチルである。
【００４１】
基Ｒ１はまた、不斉炭素原子を含む光学的に活性な有機基であってもよい。不斉炭素原子は次いで、好ましくは２つの異なって置換された炭素原子、Ｈ原子及びフッ素、各々の場合に１個から５個の炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ及びＣＮからなる基から選択された置換基に結合される。
上記及び下記の式の化合物のうち、好ましいものには、そこに存在する少なくとも１つの基が与えられた好ましい意味の１つをもつものが挙げられる。
出発物質として必要な式ＩＶの化合物は、
【００４２】
【化３１】
0004481407.tif 000027
［式中、Ｑ、Ｒ１、Ｗ、Ｘ及びＹは、上に定義されたとおりである］知られているか、又は文献（例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］，Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）に記載されているようにそれ自体公知の方法により、該反応にに対して知られていて且つ適当な反応条件下に製造される。それ自体公知であり、ここではより詳しく述べられていない変法の使用もまたすることができる。
アリールメタル化合物の、ケトン類、アルデヒ類ド又はオキシラン類等の親電子試薬との反応で生成されるメタルアルコキシドを、水性条件下に処理し、さらに公知の方法によって処理できる対応アルコールを与える。さらに、メタルアルコキシドを公知の方法によって直接処理することが同様可能である。
本発明に記載の方法によって製造される化合物の他の可能な用途は、例えばＥＰ４４００８２に記載されている。
【００４３】
以下のスキームは、好ましいさらなる処理の可能性を示すものである：
【化３２】
0004481407.tif 000028
ＤＡＳＴ：ジエチルアミノサルファートリフルオリド
【００４４】
好ましいものには、オルト置換アリールリチウム化合物、オルト置換アリールカリウム化合物又はオルト置換アリールナトリウム化合物の製造及び親電子試薬とのそれらの反応、特にオルト置換アリールリチウム化合物の製造及び親電子試薬とのそれらの反応に対する本発明に記載の方法が挙げられる。
【００４５】
本発明に記載の方法の反応操作は簡単であり、先ずオルト置換アリールメタル化合物は好ましくは、対応する芳香族化合物と触媒量の２級アミンとをアルキルメタル化合物またはアリールメタル化合物またはメタルヒドリドと−１００℃から＋１００℃、好ましくは−８０℃から＋４０℃、特に−３５℃から０℃の温度で反応することによって製造される。生成されるオルト置換アリールメタル化合物を次いで、親電子試薬と好ましくは同じかまたは高い温度で反応する。
好ましくは、脱プロトン化される芳香族化合物の、アルキルメタル化合物またはアリールメタル化合物またはメタルヒドリドに対するモル比は、１：１から１：５、好ましくは１：１から１：２、特に１：１から１：１．２である。
触媒量のアミンは好ましくは、脱プロトン化される化合物を基にして、０．１モル％から９０モル％、特に０．２モル％から３０モル％、そして非常に好ましくは、１モル％から１５モル％を意味する。
【００４６】
生成されるオルト置換アリールメタル化合物を好ましくは、過剰の親電子試薬と反応させる。このアリールメタル化合物の親電子試薬に対するモル比は、好ましくは１：１から１：１０、特に好ましくは１：１から１： ２である。
出発物質、即ちメタル化される芳香族化合物、アルキルメタル化合物またはアリールメタル化合物またはメタルヒドリド、そしてまた親電子試薬および２級アミンは、好ましくは、強塩基との反応に通常適する例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはシクロヘキサン、または該溶媒の混合物等の炭化水素等の不活性溶媒に溶かすか、または懸濁する。これらの溶媒はまた、例えばヘキサメチルホスファーアミド（ＨＭＰＴ）、テトラメチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、または１８−クラウン−６等のクラウンエーテル等の共溶媒と混合できる。溶媒の量は重要ではなく、一般的に、溶かされる化合物１モルに対して溶媒１００ｇから１０００ｇ使用することができる。
【００４７】
使用されるアルキルメタル化合物またはアリールメタル化合物は好ましくは、有機化学において普通通常であるリチウム化合物である（例えば、Ｈｏｕｓｅ：Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｂｅｎｊａｍｉｎ  １９７２，５４７）。特に適切なアルキルリチウム化合物またはアリールリチウム化合物は、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウム、エチルリチウム、ｎ−プロピルリチウム、ｉ−プロピルリチウム、ヘキシルリチウムまたはフェニルリチウムである。しかし、ここに具体的に述べられていない他のすべての公知のアルキルリチウム化合物およびアリールリチウム化合物を使用することもできる。アルキルリチウム化合物が好ましい。しかし、例えばフェニルナトリウムまたはフェニルカリウム等の他のアルキルメタル化合物またはアリールメタル化合物を使用することもできる。アルキルリチウム化合物またはアリールリチウム化合物が好ましいが、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドとアルキルリチウムからその場で好ましく製造されるアルキルカリウム化合物を使用することが同様にできる（例えばＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１２，５０８  １９７３）。付加的なカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの化学量論的または亜化学量論的な使用は、反応速度および収率のさらなる増加となる。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを好ましくは、脱プロトン化される芳香族化合物に対して１：１００から１：１、特に１：５０から１：１のモル比で使用する。
【００４８】
適当なメタルヒドリドは好ましくは、カリウムヒドリドおよびナトリウムヒドリドである。
もし意図が本発明に記載の方法によって置換アリールリチウム化合物を製造することであるならば、好ましいのは脱プロトン化にアルキルリチウム化合物を使用することである。もし意図がアリールカリウム化合物を製造することであるならば、好ましいのは脱プロトン化にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウムヒドリドの存在下にアルキルリチウム化合物を使用することである。もし意図がアリールナトリウム化合物を製造することであるならば、好ましいのはナトリウムヒドリドを使用することである。
【００４９】
本発明に記載による方法のため、触媒量の２級アミン、好ましくはジイソプロピルアミン、ピペリジン、ピロリジンまたは２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、２，２，６，６−テトラメチル−４−メトキシピペリジン、２，２，６，６−テトラメチル−４−シリルオキシピペリジン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジノール、２，２，５，５−テトラメチルピロリジンまたはビス（トリメチルシリル）アミンの触媒量が使用され、このアミンがアルキルメタル化合物またはアリールメタル化合物を加えて対応するメタルアミドへ変換される。メタルアミドのよるオルト置換芳香族化合物の脱プロトン化に続いて、反応中再び再成されるアミンが、存在するアルキルメタル化合物またはアリールメタル化合物によってメタルアミドへ再び変換される。アミンをメタル化合物さもなければ脱プロトン化される芳香族化合物に加える。それを好ましくは、脱プロトン化される芳香族化合物に加える。
【００５０】
触媒量のアミンの使用は、オルト置換アリールメタル化合物の収率および脱プロトン化の速度を増加する。
脱プロトン化によるアリールメタル化合物の製造のための本発明に記載の方法に対して、好ましくは、フッ素または塩素またはトリフルオロメトキシ基に対してオルト位の水素原子を有する芳香族化合物を使用することである。
芳香族化合物のメタル化に対する本発明に記載の方法を連続流通反応装置で行うこともできる。これはまた、親電子試薬との次の反応に対してもそうである。これは生成するオルト置換アリールメタル化合物を適当な親電子試薬と連続的に反応させる。
【００５１】
本発明に記載の方法は、例えばＥＰ４４０  ０８２  Ｂ１およびＤＥ４２  ０１  ３０８  Ｃ１に記載された方法と類似の仕方で行うことができる。このために、好ましくは親電子試薬、芳香族化合物および２級アミンを先ず導入し、アルキルメタル化合物またはアリールメタル化合物またはメタルヒドリドを室温で加える。中間のオルト置換アリールメタル化合物を問題の親電子試薬によって直ちにその場で捕捉し、かくして不安定成分の蓄積をさける。触媒量の２級アミンの添加はしばしば、それに記載された方法に比べて収率の増加となる。
【００５２】
適当な親電子試薬は好ましくは、式ＩＩＩａからＩＩＩｎの該化合物、好ましくは４−アルキルシクロヘキサノン、アルコキシシクロヘキサノン、アルケニルシクロヘキサノン、アルケニルオキシシクロヘキサノンまたはシクロアルキルシクロヘキサノン、または４−アリールシクロヘキサノン等のシクロヘキサノン、そのほかアセトン、ブタノン、２−ペンテノン、メチルビニルケトン、ジエチルケトン、２−ヘキサノン、３−ヘキサノン、メチルイソブチルケトン、エチルイソプロピルケトン、ジイソプロピルケトン、エチルイソブチルケトン、イソブチルイソプロピルケトン、２−ヘプタノン、３−ヘプタノン、４−ヘプタノン、ジイソブチルケトン、エチルビニルケトン、メジチルオキシド、アセトニルアセトン、ベンジリデンアセトン、ジベンザルアセトン、ピナコロン、エチルｔｅｒｔ−ブチルケトン、フェニルアセトン、アセトフェノン、ベンゾフェノン、メントン、ホロン、ケトグルタール酸エステル、レブリン酸エステル、ジアセトンアクリルアミド、イソメタドン、ノルメタドン、プソイドイオノン、イオノン、ジピパノン、ノルピパノン、テプレノン、ヒグリン、クスコヒグリン、３−インドールアセテート、フェナドキソン、ナブメトンまたはソラノン等の簡単な脂肪族ケトン類または不飽和ケトン類、１個から１６個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル類、特に例えば臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、臭化ペンチル、臭化ヘキシル、臭化ヘプチル、臭化オクチルまたは臭化ノニル、またはヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、ヨウ化ブチル、ヨウ化ペンチル、ヨウ化ヘキシル、ヨウ化ヘプチル、ヨウ化オクチルまたはヨウ化ノニル等の臭化ｎ−アルキル類およびヨウ化ｎ−アルキル類、２個から１６個の炭素原子を有するｎ−アルカナル類、特にアセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド、ペンタナール、ヘキサナール、ヘプタナール、オクタナールまたはノナナール、例えばオキシラン、２−メチルオキシラン、２−エチルオキシラン、２−プロピルオキシラン、２−ブチルオキシラン、２−ペンチルオキシラン、２−ヘキシルオキシランまたは２−ヘプチルオキシラン等のオキシラン類である。
【００５３】
適当なシリル化剤は、式ＩＩＩｍの化合物、好ましくはハロゲン化トリアルキルシリルであり、ここでアルキル基は直鎖または分枝であり、そして１個から８個の炭素原子を有し、特に式ＩＩＩｍ１からＩＩＩｍ８の化合物である。
適当なホウ酸トリアルキルエステルは通常、式Ｂ（ＯＲ３）２（ＯＲ４）の化合物、好ましくはＢ（ＯＲ３）３、ここでＲ３は好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはイソプロピル、特にメチルまたはイソプロピルである。本発明に記載の方法の好ましい態様において、ハロ芳香族化合物またはトリフルオロメトキシ芳香族化合物の脱プロトン化を、１から５０モル％、特に２から２０モル％の芳香族化合物と、脱プロトン化によりメタルアミドへ変換される２級アミンを溶液に先ず加え、この混合物を連続流通反応装置へ決められた質量または容量の流れ（ストリーム）で導入することによって達成する。使用される塩基は好ましくは、アルキルリチウム化合物の溶液であり、これは好ましくは、芳香族化合物に対し１：１から１：２好ましくは１：１から１：１．２の塩基のモル比を含む質量または容量の流れ（ストリーム）で連続流通反応装置へ導入される。この方法において、加えられたアミンから生成される中間体は対応するリチウムアミドであり、これがハロ芳香族化合物またはトリフルオロメトキシ芳香族化合物を脱プロトンし、次いでさらにアルキルリチウムによって再びリチウムアミドへ変換される。芳香族化合物の完全なリチウム化のために充分な反応ゾーンの後に、親電子試薬の溶液を、メタル化された芳香族化合物に対し１：１から１：０．５好ましくは１：１から１：０．８の親電子試薬のモル比を含む質量または容量の流れ（ストリーム）で連続流通反応装置へ導入する。親電子試薬をアリールメタル化合物と反応するさらなる反応ゾーンを通過の後に、生成物の流れ（ストリーム）が連続流通反応装置を離れる。
【００５４】
反応混合物の処理および生成物の単離を、通常の方法、例えば、もしケトン、アルデヒドまたはエポキシドが親電子試薬として使用されるならば、生成物として対応するメタルアルコキシドを含む反応混合物を水および／または氷、または希釈酸にそそぎ、次いで水相を除き、蒸留または結晶化によってそれぞれアルコールの形の生成物を単離する。
【００５５】
もしアミドが親電子試薬として使用されるならば、対応するメタル化されたヘミアミナールが先ず生成し、プロトン化の後、それぞれのアルデヒドへ分裂する。
【００５６】
下記の例は、本発明を説明するためであるが、本発明を限定するものではない。上記および下記において、パーセンテージは重量パーセンテージである。すべての温度は摂氏で与えられる。 Ｍ．ｐ．は融点である。別に述べなければ、各場合に親電子試薬の１．０から１．２当量（使用される芳香族化合物に対して）が実施例において使用された。
【００５７】
“通常の処理”は、必要であれば水を加え、混合物をジクロロメタン、ジエチルエーテル、またはトルエンで抽出し、有機層を分離し、乾燥し、ろ過そして留去し、そして生成物を減圧蒸留または結晶化、および／またはシリカゲルクロマトにより精製する。
以下の略語が使用される：
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＫＯｔＢｕ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
RT 室温
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
【００５８】
実施例１
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１０モル％を含む２，３−ジフルオロフェネトールの１Ｍ溶液１．１ｋｇ／時間を連続流通反応装置へ導入し、−３５℃でヘキサン中のヘキシルリチウムの２．５Ｍ溶液０．４ｋｇ／時間と混合した。混合物が反応ゾーンを通過の後に、ＴＨＦ中のベンズアルデヒドの４．７Ｍ溶液０．２８ｋｇ／時間を混合した。反応が終了した後、生成物を集め、通常の方法で処理し、２，３−ジフルオロ−４−エトキシ−α−フェニルベンジルアルコールを与えた。出発化合物に基づく変換は９７％であった。
【００５９】
実施例２
２，３−ジフルオロエトキシベンゼンを−３０℃で管状反応装置中でｎ−ヘキシルリチウムと混合し、約１５分の残留時間の後、ベンズアルデヒドと反応した。芳香族化合物に対する２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１０モル％の添加が変換を８６％から９９％に上昇した。
【００６０】
実施例３
２，３−ジフルオロエトキシベンゼンおよび２，２，６，６−テトラメチルピペリジノール１０モル％を、約−６５℃で１５分間ｎ−ヘキシルリチウムと撹拌し、次いでベンズアルデヒドと反応した。変換は９９％を越えた。
【００６１】
実施例４
２，３−ジフルオロトルエンおよび２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１０モル％を、−３０℃で管状反応装置中でｎ−ヘキシルリチウムと混合し、約１５分の残留時間の後、ベンズアルデヒドと反応した。変換は約９６％であった。
【００６２】
実施例５
２，３−ジフルオロトルエンをｎ−ヘキシルリチウムと約−６５℃で１時間撹拌し、次いで４−（４−エチルシクロヘキシル）シクロヘキサノンと反応した。単離および水の脱離後、アルケンを結晶化によって精製した。芳香族化合物に対する２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１０モル％の添加が変換を７２％から７６％に上昇した。
【００６３】
実施例６
１，２−ジフルオロベンゼンおよび２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１０モル％を、 ｎ−ヘキシルリチウムと約−６５℃で１５分撹拌し、次いでベンズアルデヒドと反応した。変換は約９５％であった。
【００６４】
実施例７
３−（４−プロピルシクロヘキシル）フルオロベンゼンを ｎ−ヘキシルリチウムと約−７０℃で１時間撹拌し、塩化トリメチルシリルクロリドと反応した。２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１０モル％の添加は唯の１２％の変換を達成したが、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン５０モル％とＫＯｔＢｕ５０モル％の添加でこれが９２％まで上昇した。
下記の化合物は、対応する前駆体を使用して本発明に記載の方法で同様にして得られる。
【００６５】
実施例８−１１
【化３３】
0004481407.tif 000029
【００６６】
実施例１２−２８
【化３４】
0004481407.tif 000030
【００６７】
実施例２９−３４
（２９）４−ｎ−プロピル−２，６−ジフルオロベンゼンボロン酸無水物
（３０）４−（４−プロピルシクロヘキシル）−２，３−ジフルオロベンゼン ボロン酸無水物
（３１）４− プロピル−２，３−ジフルオロベンゼンボロン酸無水物
（３２）４−（４−エチルフェニル）−２，３−ジフルオロベンゼンボロン酸無水物
（３３）４−（２−（４−（４−プロピルシクロヘキシル）シクロヘキシル） エチル）−２，３−ジフルオロベンゼンボロン酸無水物
（３４）４− エトキシ−２，３−ジフルオロフェニルボロン酸無水物
【００６８】
実施例３５
３，５ジフルオロ（４−プロピルシクロヘキシル）ベンゼンおよび２，２，６，６−テトラメチルピペリジン２モル％を、−５０℃で管状反応装置中でｎ−ヘキシルリチウムと混合し、約１０分の残留時間の後、Ｎ−ホルミルピペリジンと反応した。変換は９８％を超えた。