(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
0004530172.tif 000009
で表される化合物のラセミ体を溶媒に溶解して過飽和溶液を調製し、
前記過飽和溶液に、前記式（１）で表される化合物の、どちらか一方の光学活性体の結晶を種晶として加え、前記種晶を加えた一方の光学活性体の結晶を析出させるか、
又は、前記式（１）で表される化合物の、どちらか一方の光学活性体が過剰に存在する混合体を溶媒に溶解して過飽和溶液を調製し、
前記過飽和溶液に、過剰に存在する一方の光学活性体の結晶を種晶として加え、前記過剰に存在する一方の光学活性体の結晶を析出させることを特徴とする、式（１）で表される化合物の光学活性体の製造方法。
【請求項２】
前記溶媒が、アルコール類又はエステル類である請求項１記載の光学活性体の製造方法。
【請求項３】
式（１）
【化２】
0004530172.tif 000010
で表される化合物のどちらか一方の光学活性体が過剰に存在する混合体の結晶を再結晶するか、又は、
どちらか一方の光学活性体が過剰に存在する混合体の溶液から結晶を析出させ、その結果、結晶を取り除いた母液中の過剰となる光学活性体が、結晶とは逆となることを特徴とする、式（１）で表される化合物の光学活性体の精製方法。
【請求項４】
前記溶媒がアルコール類又はエステル類である請求項３記載の光学活性体の精製方法。
【請求項５】
式（１）
【化３】
0004530172.tif 000011
で表される化合物の、どちらか一方の光学活性体が過剰に存在する混合体を、式（２）
【化４】
0004530172.tif 000012
（式中、Ｘ及びＹは同じかまたは異なって水素原子、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン原子又はＣ１−３アルコキシ基を示す。）で表される芳香族炭化水素に溶解して過飽和溶液を調製し、前記過飽和溶液から、前記式（１）で表される化合物のラセミ体と前記芳香族炭化水素の溶媒和物を結晶化させ、
前記結晶を取り除いた後、前記過飽和溶液から、前記式（１）で表される化合物の、過剰に存在する一方の光学活性体を、高い光学純度で得ることを特徴とする、式（１）で表される化合物の光学活性体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、抗高血圧薬、狭心症治療薬として有用な、エホニジピン（２−［ベンジル（フェニル）アミノ］エチル５−（５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボキシレート）の光学活性体の、効率的な製造方法に関する。
詳細には、優先晶析法による、エホニジピンの光学活性体の、効率的な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】  エホニジピン（２−［ベンジル（フェニル）アミノ］エチル５−（５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボキシレート）は抗高血圧薬、狭心症治療薬として上市されており、その降圧活性は一方の光学活性体（Ｓ（＋）体）によるものであることが既に明らかにされている（例えば、特許文献１及び非特許文献１参照。）。
エホニジピンの光学活性体の製造法としては以下の３つの方法が既に報告されている。（１）下記の図１で示される、（２Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニルエチル（４Ｓ）−５−（５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３−ピリジン−カルボキシレートを経由するジアステレオマー分割法（例えば、特許文献２及び非特許文献２参照。）。
【化５】
0004530172.tif 000002
（２）下記の図２に示した酵素を利用した製造法（例えば、非特許文献３及び非特許文献４参照。）。
【化６】
0004530172.tif 000003
（３）光学異性体分離カラムを用いて光学分割する方法（例えば、非特許文献５参照。）。
【特許文献１】特開昭６３−２３３９９２号公報
【特許文献２】特開平０２−０１１５９２号公報
【非特許文献１】Ｙ．Ｍａｓｕｄａ，Ｔ．Ｓａｋａｉ，Ｍ．Ｓａｋａｓｉｔａ，Ｍ．Ｔａｋｅｇｕｔｉ，Ｔ．Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｃ．Ａｒａｋａｗａ，Ｍ．Ｈｉｂｉ，ｓ．Ｔａｎａｋａ，Ｋ．Ｓｈｉｇｅｎｏｂｕ，ａｎｄ  Ｙ．Ｋａｓｕｙａ，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４８，ｐ．２６６（１９８８）
【非特許文献２】Ｒ．Ｓａｋｏｄａ，Ｈ．Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｋ．Ｓｅｔｏ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４０（９），ｐ．２３７７（１９９２）
【非特許文献３】Ｔ．Ｋａｔｏ，Ｍ．Ｔｅｓｈｉｍａ，Ｈ．Ｅｂｉｉｋｅ，ａｎｄ  Ｋ．Ａｃｈｉｗａ：Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４４，ｐ．１１３２（１９９６）
【非特許文献４】Ｈ．Ｅｂｉｉｋｅ，Ｙ．Ｙａｍａｚａｋｉ，ａｎｄ  Ｋ．Ａｃｈｉｗａ：Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４３，ｐ．１２５１（１９９５）
【非特許文献５】プロセスケミストリーの新展開（２００３）、ｐ２５３、シーエムシー出版  監修：日本プロセス化学会
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】  （１）のジアステレオマー分割法は使用する光学活性アルコールが高価であり、工程が長く、エステル交換の収率が低いこと、及び保護基の脱着を含むことなどから工業的な製造法としては不適である。
（２）の酵素を用いた製造法（不斉合成）も、光学活性なジヒドロピリジン−ジカルボキシレートを得る工程の収率は良好だが、エホニジピンの光学活性体に誘導するためには多段階を要し、工業的製造法の観点から見て、エステル交換の収率が低いこと、資材が高価であること等の欠点を有している。
（３）の光学異性体分離カラムを用いる光学分割法は、工業的にも応用可能な技術ではあるものの、高価な充填剤を使用すること、大量に溶媒を使用すること、及び特殊な設備（擬似移動床システム）を必要とすること等の問題点を抱えている。
本発明が解決しようとする課題は、エホニジピンの光学活性体の、経済性に優れた工業的製造法の確立である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】  我々は、エホニジピンの光学活性体の効率的な製造方法を鋭意検討した結果、エホニジピンがラセミ混合物であることに注目し、優先晶析を行うことにより容易に光学活性体が製造できることを見出し、本発明を完成させた。
即ち、本発明は、
１．式（１）
【化７】
0004530172.tif 000004
で表される化合物のラセミ体を溶媒に溶解して過飽和溶液を調製し、
前記過飽和溶液に、前記式（１）で表される化合物の、どちらか一方の光学活性体の結晶を種晶として加え、前記種晶を加えた一方の光学活性体の結晶を析出させるか、
又は、前記式（１）で表される化合物の、どちらか一方の光学活性体が過剰に存在する混合体を溶媒に溶解して過飽和溶液を調製し、
前記過飽和溶液に、過剰に存在する一方の光学活性体の結晶を種晶として加え、前記過剰に存在する一方の光学活性体の結晶を析出させることを特徴とする、式（１）で表される化合物の光学活性体の製造方法、
２．前記溶媒が、アルコール類又はエステル類である１．記載の光学活性体の製造方法、３．式（１）
【化８】
0004530172.tif 000005
で表される化合物のどちらか一方の光学活性体が過剰に存在する混合体の結晶を再結晶するか、又は、
どちらか一方の光学活性体が過剰に存在する混合体の溶液から結晶を析出させ、その結果、結晶を取り除いた母液中の過剰となる光学活性体が、結晶とは逆となることを特徴とする、式（１）で表される化合物の光学活性体の精製方法。
４．前記溶媒がアルコール類又はエステル類である３．記載の光学活性体の精製方法、
５．式（１）
【化９】
0004530172.tif 000006
で表される化合物の、どちらか一方の光学活性体が過剰に存在する混合体を、式（２）
【化１０】
0004530172.tif 000007
（式中、Ｘ及びＹは同じかまたは異なって水素原子、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン原子又はＣ１−３アルコキシ基を示す。）で表される芳香族炭化水素に溶解して過飽和溶液を調製し、前記過飽和溶液から、前記式（１）で表される化合物のラセミ体と前記芳香族炭化水素の溶媒和物を結晶化させ、
前記結晶を取り除いた後、前記過飽和溶液から、前記式（１）で表される化合物の、過剰に存在する一方の光学活性体を、高い光学純度で得ることを特徴とする、式（１）で表される化合物の光学活性体の製造方法、に関するものである。【０００５】  優先晶析法は、種晶さえあればラセミ体を再結晶するのと同等の手軽さで光学活性体を得ることができ、工業的かつ経済的な観点から極めて有用な方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】  以下、更に詳細に本発明を説明する。
尚、本明細書中、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｃ」はシクロを意味する。
本明細書中に記載する各置換基を説明する。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。Ｃ１−３アルキル基としては、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基及びｃ−プロピル基が挙げられる。
Ｃ１−３アルコキシ基としては、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基及びｃ−プロポキシ基が挙げられる。【０００７】  本発明で使用する、式（１）で示される化合物のラセミ体は、特開昭６３−２３３９９２号公報に記載された製造方法に従って、容易に製造することができる。
本発明で種晶として使用する、式（１）で示される化合物の光学活性体の結晶は、特開平０２−０１１５９２号公報に記載された製造方法、又は光学異性体分離カラムによる光学分割法などを用いて製造することができる。【０００８】  本発明の、式（１）で表される化合物の光学活性体の製造方法は、式（１）で表される化合物のラセミ体の過飽和溶液に、式（１）で表される化合物の、どちらか一方の光学活性体の結晶を種晶として加えて、結晶を析出させるか、又は、式（１）で表される化合物の、どちらか一方の光学活性体が過剰に存在する過飽和溶液に、過剰に存在する方の光学活性体の結晶を種晶として加えて、結晶を析出させることにより達成される。【０００９】  上記の過飽和溶液は、式（１）で表される化合物のラセミ体又はどちらか一方の光学活性体が過剰に存在する混合体を適当な溶媒に加熱溶解した後、該溶液を冷却する方法、該溶液を濃縮する方法、あるいは該溶液に溶解度を減少させるような溶媒を添加する方法等、常法に従って調製することができる。【００１０】  一方の光学活性体が過剰に存在する混合体を用いて、式（１）で表される化合物の光学活性体を製造する際は、必ずしも種晶として光学活性体の結晶を外部から加える必要はなく、自然晶析によっても光学分割が進行する。【００１１】  式（１）で表される化合物の光学活性体の製造方法に用いる溶媒としては、式（１）で表される化合物が適当な溶解度を示すものであれば、特に限定はしないが、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、１−プロパノール及び２−プロパノール等のアルコール類、酢酸エチル等のエステル類、メチルイソブチルケトン及びアセトン等のケトン類、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン及びシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、イソプロピルエーテル及びテトラヒドロフラン等のエーテル類、ジクロロメタン及びクロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、並びに、これらの溶媒の２種以上を任意の割合で含む混合溶媒を使用することができる。好ましい溶媒としては、例えば、アルコール類及びエステル類が挙げられ、特に、好ましい溶媒としては、例えば、アルコール類が挙げられる。好ましい具体的な溶媒としては、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、２−プロパノール及び酢酸エチルが挙げられ、より好ましくは、例えば、メチルアルコール及びエチルアルコールが挙げられ、更に好ましくは、例えば、メチルアルコールが挙げられる。【００１２】  使用する溶媒の量は、式（１）で表される化合物のラセミ体又はどちらか一方の光学活性体が過剰に存在する混合体が過飽和になる範囲の量であれば特に制限はないが、使用量が多すぎると得られる結晶の量が少なくなり、使用量が少なすぎると得られる結晶の光学純度が低くなることが懸念されるため、適当な範囲で行うことが好ましい。【００１３】  式（１）で表される化合物の溶解度は、溶媒によって異なるので、適当な溶媒の使用量の範囲を一概には決定できないが、例えば、アルコール類又はエステル類を溶媒として使用する場合、溶媒の使用量は、式（１）で表される化合物のラセミ体又はどちらか一方の光学活性体が過剰に存在する混合体の使用量に対して、好ましくは１０〜５０質量倍、より好ましくは１５〜３０質量倍の範囲である。【００１４】  種晶として使用する式（１）で表される化合物の、光学活性体の結晶の添加量及び粒度に、制限はないが、通常は、溶液中の式（１）で表される化合物のラセミ体又はどちらか一方の光学活性体が過剰に存在する混合体に対し、０．１〜２０質量％、好ましくは０．５〜５質量％の結晶を砕いた粉末が使用される。【００１５】  過飽和溶液を加熱溶解で調製する際の温度としては、特に制限がなく、室温〜溶媒の沸点の範囲まで可能であるが、用いる溶媒に対する式（１）の化合物の溶解度に従って、安定過飽和溶液が得られるように調節する必要がある。
例えば、アルコール類又はエステル類を溶媒として使用する場合は、使用する溶媒の量にもよるが、５０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度が、過飽和溶液を加熱溶解で調製する際の温度として使用されることが多い。【００１６】  種晶として式（１）で表される化合物の光学活性体の結晶を添加する際の温度も、使用する溶媒の種類及び使用量により変化するため、一概には決定できないが、例えば、アルコール類又はエステル類を溶媒として使用する場合は、好ましくは、４０〜６０℃の範囲の温度が、光学活性体の結晶を添加する際の温度として使用される。【００１７】  結晶を析出させる際の温度も、使用する溶媒の種類及び使用量により変化するため、一概には決定できないが、例えば、アルコール類又はエステル類を溶媒として使用する場合は、好ましくは、２０〜４０℃の範囲の温度が、結晶を析出させる際の温度として使用される。【００１８】  結晶を析出させる際の時間としては、ある程度、光学純度が確保できる範囲であれば特に限定はしないが、３０分〜５時間程度で十分である。
又、結晶を析出させる際の方法としては、静置で行う方法、攪拌下で行う方法等が挙げられるが、攪拌下で行うのが好ましい。【００１９】  式（１）で表される化合物の光学活性体を工業的に製造する際は、交互に逆の光学活性体を分割する回分法、カラム内に種晶を存在させ、過飽和溶液を連続的に流入させる連続法、また、一方の光学活性体と他方の光学活性体をある間隔を持った場所に種晶として浸漬し、同時にそれぞれの種晶を成長させる方法等、優先晶析法として既知である種々の方法を用いることができる。
このようにして得られた光学活性体は光学純度が不十分な場合には、再結晶等により、さらに光学純度を上げることもできる。
この場合、再結晶を行った後の母液中で過剰となる光学活性体は、結晶化した光学活性体とは異なる光学活性体となるため、精製の効率という点では極めて効率の良い方法であると言える。【００２０】  式（１）で表される化合物の、どちらか一方の光学活性体が過剰に存在する混合体の結晶を再結晶するか、又は、どちらか一方の光学活性体が過剰に存在する混合体の溶液から結晶を析出させることによっても、同様に効率よく精製することができる（即ち、母液中で過剰となる光学活性体は、結晶化した光学活性体とは異なる光学活性体となる。）。
該精製方法は、式（１）で表される化合物の、光学純度の高い混合体を精製する際に、特に有効な手段であり、例えば、光学純度が７０％ｅｅ以上、好ましくは、８０％ｅｅ以上の混合体を精製する場合に有効な方法である。【００２１】  該精製方法に使用する溶媒は、式（１）で表される化合物が適当な溶解度を示すものであれば、特に限定はしないが、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、１−プロパノール及び２−プロパノール等のアルコール類、酢酸エチル等のエステル類、メチルイソブチルケトン及びアセトン等のケトン類、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン及びシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、イソプロピルエーテル及びテトラヒドロフラン等のエーテル類、ジクロロメタン及びクロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、並びに、これらの溶媒の２種以上を任意の割合で含む混合溶媒を使用することができる。
好ましい溶媒としては、例えば、アルコール類及びエステル類が挙げられ、特に、好ましい溶媒としては、例えば、アルコール類が挙げられる。好ましい具体的な溶媒としては、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、２−プロパノール及び酢酸エチルが挙げられ、より好ましくは、例えば、メチルアルコール及びエチルアルコールが挙げられ、更に好ましくは、例えば、メチルアルコールが挙げられる。【００２２】  又、結晶化の条件も、種晶を用いない以外は、式（１）で表される化合物の光学活性体の製造方法と同様の条件を用いることができる。【００２３】  式（１）で表される化合物は、芳香族炭化水素類から結晶化を行うと、ラセミ体の溶媒和物として結晶が生成するものの、式（１）で表される化合物の光学活性体は、溶媒和物を形成しない。
更に、生成した、式（１）で表される化合物のラセミ体の溶媒和物の結晶は、使用した芳香族炭化水素類への溶解度が極めて低いため、該結晶を取り除いた母液から、式（１）で表される化合物のいずれか一方の光学活性体を高純度で製造することができる。【００２４】  式（１）で表される化合物のラセミ体の溶媒和物を形成しうる芳香族炭化水素類としては、式（２）
【化１１】
0004530172.tif 000008
（式中、Ｘ及びＹは同じかまたは異なって水素原子、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン原子又はＣ１−３アルコキシ基を示す。）で表される芳香族炭化水素類が挙げられる。
好ましい、芳香族炭化水素類としては、トルエン及びキシレンが挙げられる。【００２５】  使用する溶媒の量は、式（１）で表される化合物のどちらか一方の光学活性体が過剰に存在する混合体が過飽和になる範囲の量であれば特に制限はないが、式（１）で表される化合物のどちらか一方の光学活性体が過剰に存在する混合体の使用量に対して、好ましくは１０〜５０質量倍の範囲である。【００２６】  式（１）で表される化合物のラセミ体の溶媒和物の結晶を析出させる際は、通常、種晶を加える必要はないが、種晶として式（１）で表される化合物のラセミ体の溶媒和物の結晶を加えることもできる。
種晶として、式（１）で表される化合物のラセミ体の溶媒和物の結晶を加える場合、その添加量及び粒度に制限はないが、通常は、溶液中の式（１）で表される化合物のラセミ体又はどちらか一方の光学活性体が過剰に存在する混合体に対し、０．１〜２０質量％、好ましくは０．５〜５質量％の結晶を砕いた粉末が使用される。【００２７】  過飽和溶液を加熱溶解で調製する際の温度としては、特に制限がなく、室温〜溶媒の沸点の範囲まで可能であるが、用いる溶媒に対する式（１）の化合物の溶解度に従って、安定過飽和溶液が得られるように調節する必要がある。
使用する溶媒の種類及び量にもよるが、通常、５０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度が、過飽和溶液を加熱溶解で調製する際の温度として使用されることが多い。
種晶として、式（１）で表される化合物のラセミ体の溶媒和物の結晶を加える場合の温度としては、４０〜６０℃の範囲の温度が好ましい。
結晶を析出させる際の温度としては、０〜４０℃の範囲の温度が好ましい。【００２８】  結晶を析出させる際の時間としては、ある程度の光学純度が確保できる範囲であれば特に限定はしないが、３０分〜５時間程度で十分である。
又、結晶を析出させる際の方法としては、静置で行う方法、攪拌下で行う方法等が挙げられるが、攪拌下で行うのが好ましい。
【実施例】
【００２９】  次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
尚、実施例に使用した式（１）で表される化合物の光学活性体は、特開昭６３−２３３９９２号公報の実施例２５に記載された方法に従って、式（１）で表される化合物のラセミ体を合成した後、光学異性体分離カラムでＨＰＬＣ分取したものを用いた。
ＨＰＬＣ分取条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＣ（ダイセル化学工業（株）社製）
カラムサイズ：２０ｃｍφ×５０ｃｍ
溶離液：メタノール
カラム温度：室温
流速：７６０ｍＬ／分
又、各実施例において得られた、式（１）で表される化合物の光学活性体の光学純度は光学異性体分離用ＨＰＬＣカラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＣ、φ４．６×２５０ｍｍ）を用い、溶離液メタノール、温度４０℃、流速１．０ｍＬ／分、ＵＶ検出（２５４ｎｍ）の条件で分析した。【００３０】実施例１（溶媒：メタノール）
式（１）で表される化合物のラセミ体１．００ｇをメタノール２５．０ｇに６２℃で溶解させた後、２０分かけて５３℃まで冷却した。これに式（１）で表される化合物の光学活性体１０ｍｇ（（＋）体：１００％ｅｅ）を接種し、４５分かけて３３℃まで冷却した後、３０〜３３℃で１時間攪拌した。析出した結晶をろ取した後、５０℃で減圧乾燥し、光学純度８８．３７％ｅｅの式（１）で表される化合物の光学活性体（（＋）体）を淡黄色結晶として１４４．８ｍｇ得た。一方、ろ液を濃縮し、光学純度１３．３３％ｅｅの式（１）で表される化合物の光学活性体（（−）体）を黄色泡状物として７７１．６ｍｇ得た。【００３１】実施例２（溶媒：エタノール）
式（１）で表される化合物のラセミ体１．００ｇをエタノール２５．０ｇに７３℃で溶解させた後、２０分かけて５３℃まで冷却した。これに式（１）で表される化合物の光学活性体１０ｍｇ（（＋）体：１００％ｅｅ）を接種し、４５分かけて３５℃まで冷却した後、３４〜３５℃で１時間攪拌した。析出した結晶をろ取した後、５０℃で減圧乾燥し、光学純度１１．４２％ｅｅの式（１）で表される化合物の光学活性体（（＋）体）を淡黄色結晶として４１４．３ｍｇ得た。一方、ろ液を濃縮し、光学純度４．３５％ｅｅの式（１）で表される化合物の光学活性体（（−）体）を黄色泡状物として５７１．４ｍｇ得た。【００３２】実施例３（溶媒：１−プロパノール）
式（１）で表される化合物のラセミ体１．００ｇを１−プロパノール２５．０ｇに８７℃で溶解させた後、５５分かけて４７℃まで冷却した。これに式（１）で表される化合物の光学活性体１０ｍｇ（（＋）体：１００％ｅｅ）を接種し、５０分かけて３０℃まで冷却した後、同温にて１時間攪拌した。析出した結晶をろ取した後、５０℃で減圧乾燥し、光学純度５２．４９％ｅｅの式（１）で表される化合物の光学活性体（（＋）体）を淡黄色結晶として２０９．９ｍｇ得た。一方、ろ液を濃縮し、光学純度１５．４５％ｅｅの式（１）で表される化合物の光学活性体（（−）体）を黄色泡状物として７９０ｍｇで得た。【００３３】実施例４（溶媒：酢酸エチル）
式（１）で表される化合物のラセミ体１．００ｇを酢酸エチル３０．０ｇに７３℃で溶解させた後、２０分かけて４２℃まで冷却した。これに式（１）で表される化合物の光学活性体１０ｍｇ（（＋）体：１００％ｅｅ）を接種し、４０分かけて２０℃まで冷却した後、同温にて４０分攪拌した。析出した結晶をろ取した後、５０℃で減圧乾燥し、式（１）で表される化合物の光学活性体（（＋）体）を光学純度９３．００％ｅｅの淡黄色結晶として８７．４ｍｇ得た。一方、ろ液を濃縮し、式（１）で表される化合物の光学活性体（（−）体）を黄色泡状物として９２０ｍｇ、光学純度９．１４％ｅｅで得た。【００３４】実施例５（繰り返し優先晶出）
式（１）で表される化合物のラセミ体５．００ｇをＭｅＯＨ１２５ｇに６２℃で溶解後、３０分かけて５１℃まで冷却した。これに式（１）で表される化合物の光学活性体５０ｍｇ（（＋）体：１００％ｅｅ）を接種し、８０分かけて３０℃まで冷却した後、同温にて６０分攪拌した。析出した結晶をろ取した後、５０℃で減圧乾燥し、光学純度８９．９７％ｅｅの式（１）で表される化合物の光学活性体（（＋）体）を淡黄色結晶として０．５６８ｇ得た。また、ろ液中には光学純度１２．０４％ｅｅの式（１）で表される化合物の光学活性体（（−）体）が存在した。このろ液に式（１）で表される化合物のラセミ体０．６０２ｇを加え、６３℃で加熱溶解し、５０分かけて５０℃まで冷却した。これに式（１）で表される化合物の光学活性体５０ｍｇ（（−）体：１００％ｅｅ）を接種し、７５分かけて３０℃まで冷却した後、同温にて６０分攪拌した。析出した結晶をろ取した後、５０℃で減圧乾燥し、光学純度８６．９２％ｅｅの式（１）で表される化合物の光学活性体（（−）体）を淡黄色結晶として１．３６４ｇ得た。また、ろ液中には光学純度１７．８７％ｅｅの式（１）で表される化合物の光学活性体（（＋）体）が存在した。このろ液に式（１）で表される化合物のラセミ体１．３６０ｇ、メタノール１５．０ｇを加え、再度６３℃で加熱溶解した後、３５分かけて５４℃まで冷却した。これに式（１）で表される化合物の光学活性体５０ｍｇ（（＋）体：１００％ｅｅ）を接種し、５５分かけて３０℃まで冷却した後、同温にて５５分攪拌した。析出した結晶をろ取した後、５０℃で減圧乾燥し、光学純度９３．０５％ｅｅの式（１）で表される化合物の光学活性体（（＋）体）を淡黄色結晶として１．２７０ｇ得た。また、ろ液中に光学純度１４．２３％ｅｅの式（１）で表される化合物の光学活性体（（−）体）が存在した。【００３５】実施例６（再結晶による精製その１）
式（１）で表される化合物の光学活性体（（＋）体：１００％ｅｅ）８９９．６ｍｇ、式（１）で表される化合物のラセミ体１００．２ｍｇを混合し、エタノール２５．０ｇに７７℃で溶解させた時の光学純度は８８．８０％ｅｅであった。これを３５分かけて２８℃まで冷却した後、更に４５分かけて２３℃まで冷却し、析出した結晶をろ取した後、５０℃で減圧乾燥し、光学純度９９．７１％ｅｅの式（１）で表される化合物の光学活性体（（＋）体）を淡黄色結晶として８９１ｍｇ得た。また、ろ液を濃縮し、光学純度７．４２％ｅｅの式（１）で表される化合物の光学活性体（（−）体）を黄色泡状物として０．１０ｇで得た。【００３６】実施例７（再結晶による精製その２）
式（１）で表される化合物の光学活性体（（＋）体：１００％ｅｅ）８０．６ｍｇ、式（１）で表される化合物のラセミ体４２０．４ｍｇを混合し、エタノール１２．５ｇに７６℃で溶解させた。このときの光学純度は１６．７０％ｅｅであった。これを４０分かけて５℃以下に冷却し、同温で３０分攪拌した。析出した結晶をろ取した後、５０℃で減圧乾燥し、光学純度２６．０１％ｅｅの式（１）で表される化合物の光学活性体（（＋）体）を黄色固体として３７１．７ｍｇ得た。また、ろ液を濃縮し、光学純度７．５５％ｅｅの式（１）で表される化合物の光学活性体（（−）体）を黄色泡状物として０．１２ｇで得た。【００３７】実施例８（トルエン晶析による精製）
式（１）で表される化合物の光学活性体（（＋）体：１００％ｅｅ）５１．７ｍｇ、式（１）で表される化合物のラセミ体４４９．０ｍｇを混合し、トルエン７．５０ｇに９５℃で溶解させた。このときの光学純度は１０．２０％ｅｅであった。これを７分かけて６０℃まで冷却した後、式（１）で表される化合物のラセミ体のトルエン溶媒和物５．２ｍｇを接種し、４０分かけて５℃以下まで冷却し、同温にて３０分攪拌した。析出した結晶をろ取した後、６０℃で減圧乾燥し、式（１）で表される化合物のラセミ体のトルエン溶媒和物（実際には、式（１）で表される化合物の光学活性体（（＋）体）が少量過剰であったため、光学純度は５．６５％ｅｅであった。）を黄色固体として５０６．８ｍｇ得た。また、ろ液を濃縮し、光学純度９７．９６％ｅｅの式（１）で表される化合物の光学活性体（（＋）体）を黄色残渣として０．０５ｇで得た。【００３８】実施例９（メタンスルホン酸存在下での優先晶出）
式（１）で表される化合物のラセミ体３．００ｇ（４．７５ｍｍｏｌ）にメタンスルホン酸３００ｍｇ（３．１２ｍｍｏｌ，０．６６当量）を加え、メタノール１５．０ｇ中で加熱還流（６２℃）して溶解させた。３０分かけて５０℃まで冷却した後、式（１）で表される化合物の光学活性体１０ｍｇ（（＋）体：１００％ｅｅ）を加え、１時間かけて４０℃まで冷却し、同温で１時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、メタノール２ｍｌで洗浄後、５０℃で減圧乾燥し、光学純度３０．６２％ｅｅの式（１）で表される化合物の光学活性体（（＋）体）を白色固体として７１６．２ｍｇ得た。一方、１４．４２ｇのろ液中に存在する式（１）で表される化合物の光学活性体（（−）体）は３．８２％ｅｅであった。
【産業上の利用可能性】
【００３９】  本発明により、経済的に優れた光学活性エホニジピンの製造法が確立された。