(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の反応スキーム（ＩＶ）で表され、式（１４）で示される化合物を、アルコール中においてＮ−ブロモコハク酸イミドで処理することにより式（１５）で示される化合物を生成する反応である工程（ａ１）、式（１５）で示される化合物を塩基処理によりβ脱離を進行させて式（１６）で示される化合物を生成する反応である工程（ａ２）、式（１６）で示される化合物を三フッ化ホウ素エーテル錯体で処理して生成したイミニウム塩のＣ＝Ｎ結合を、シアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより式（１７）の化合物を生成する反応である工程（ａ３）を順次行なうことを特徴とする、光学活性アリルアルコール誘導体の製造方法。
0004524845.tif 000012
ここで、Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、またはｉｓｏ−ブチルであり、Ｘはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、またはベンジルであり、Ｚはメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、および下記の２価有機基の何れかである。
0004524845.tif 000013
【請求項２】
Ｘがベンジルである、請求項１に記載の光学活性アリルアルコール誘導体の製造方法。
【請求項３】
Ｚがメチレンである、請求項１に記載の光学活性アリルアルコール誘導体の製造方法。
【請求項４】
Ｘがベンジルであり、Ｚがメチレンである、請求項１に記載の光学活性アリルアルコール誘導体の製造方法。
【請求項５】
工程（ａ２）において塩基処理に用いられる塩基が１，８−ジアザビシクロ[５.４.０]−７−ウンデセンである、請求項１に記載の光学活性アリルアルコール誘導体の製造方法。
【請求項６】
Ｘがベンジルであり、Ｚがメチレンであり、工程（ａ２）における塩基処理に用いられる塩基が１，８−ジアザビシクロ[５.４.０]−７−ウンデセンである、請求項１に記載の光学活性アリルアルコール誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アミノ基を有する光学活性アリルアルコール誘導体の製造方法、およびその中間体である光学活性化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、光学活性な天然物や生理活性物質の合成において、分子内にアリルアルコール残基を有する光学活性化合物は、極めて広く、且つ有用な用途があり注目を集めている。その中でも、ピペリジン等の含窒素化合物中にアリルアルコール構造を合わせ持つ化合物は、アルカロイド類の合成において重要なビルディングブロックとなる可能性を有している。
【０００３】
例えば、Ｚｉｅｇｉｅｒらは３−ピリジンカルボン酸のアミドから、８工程でＮ−ベンジルオキシカルボニル−５−エチル−３−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを合成している（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７１，９３，５９３０）。また、Ｈａｎａｏｋａらはピリジンから１０工程で、Ｎ−保護−３−ヒドロキシテトラヒドロピリジンを得た（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８２，３０，３６１７）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、これらの合成方法はいずれも多くの反応工程を必要とし、容易な合成方法とは言い難い。さらに、上記の例はラセミ体の合成であり、光学活性な形でこれらの化合物を簡便に製造する方法はこれまで知られていない。
【０００５】
以上の記述から明らかなように、本発明の解決しようとする課題は、アミノ基を有する光学活性アリルアルコール誘導体の、より簡便な製造方法を提供することであり、さらに新規な光学活性化合物を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、アミノ基を有する光学活性アリルアルコール誘導体の異性体である、光学活性１−アシルアミノ−４−ヒドロキシ−１−ブテン誘導体を出発原料として、該出発原料の異性化反応によりアミノ基を有する光学活性アリルアルコール誘導体を、簡便かつ効率的に製造する方法を見出した。さらに、この製造方法で得られる中間体は、新規な光学活性化合物であり、目的物と同様に、キラルビルディングブロックとして有用であることも見出し、本発明を完成した。
【０００７】
本発明は、以下の（１）〜（８）の構成からなる。
（１）下記の反応スキーム（Ｉ）
【化８】
0004524845.tif 000002
（ここで、Ｒは炭素数１〜６の１価有機基であり、Ｈａｌは塩素、または臭素原子を示す。Ｘは炭素数１〜１０の１価有機基である。Ｙは水素原子、または炭素数１〜２０の１価有機基、Ｚはハロゲン原子、ホルミル基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、または炭素数１〜２０の１価有機基を示す。また、Ｙ−Ｚは連結して環状化合物を形成しても良いが、その場合は炭素数１〜２０の２価有機基である。）で表され、式（１）で示される１−アシルアミノ−４−ヒドロキシ−１−ブテン誘導体を出発物質とし、工程（ａ１）、（ａ２）、および（ａ３）を順次経ることを特徴とする、式（４）で示されるアミノ基を有する光学活性アリルアルコール誘導体の製造方法。
【０００８】
（２）下記の反応スキーム（II）
【化９】
0004524845.tif 000003
（ここで、Ｒは炭素数１〜６の１価有機基であり、Ｈａｌは塩素、または臭素原子を示す。Ｘは炭素数１〜１０の１価有機基である。）で表され、工程（ａ１）、（ａ２）、および（ａ３）を順次行い、Ｎ−保護−３−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（８）を製造することを特徴とするアミノ基を有する光学活性アリルアルコール誘導体の製造方法。
【０００９】
（３）工程（ａ１）が、式（１）もしくは式（５）で示される化合物を、Ｎ−ハロゲノスクシンイミドとアルコールで処理し、式（２）もしくは式（６）で示される光学活性化合物を生成する反応であり、工程（ａ２）が、式（２）もしくは式（６）で示される光学活性化合物を塩基処理し、式（３）もしくは式（７）で示される光学活性化合物を生成する反応であり、工程（ａ３）が、式（３）もしくは式（７）で示される光学活性化合物を三フッ化ホウ素エーテル錯体とシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理して、式（４）もしくは式（８）で示される光学活性化合物を生成する反応である前記第１項または第２項記載のアミノ基を有する光学活性アリルアルコール誘導体の製造方法。
【００１０】
（４）下記式（９）
【化１０】
0004524845.tif 000004
（式中のＲは炭素数１〜６の１価有機基であり、Ｈａｌは塩素、または臭素原子を示す。Ｘは炭素数１〜１０の１価有機基である。Ｙは水素原子、または炭素数１〜２０の１価有機基、Ｚはハロゲン原子、ホルミル基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、または炭素数１〜２０の１価有機基を示す。また、Ｙ−Ｚは連結して環状化合物を形成しても良いが、その場合は炭素数１〜２０の２価有機基である。）で示される光学活性化合物。
【００１１】
（５）下記式（１０）
【化１１】
0004524845.tif 000005
（式中のＲは炭素数１〜６の１価有機基であり、Ｈａｌは塩素、または臭素原子を示す。Ｘは炭素数１〜１０の１価有機基である。Ｙは水素原子、または炭素数１〜２０の１価有機基、Ｚはハロゲン原子、ホルミル基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、または炭素数１〜２０の１価有機基を示す。また、Ｙ−Ｚは連結して環状化合物を形成しても良いが、その場合は炭素数１〜２０の２価有機基である。）で示される光学活性化合物。
【００１２】
（６）下記式（１１）
【化１２】
0004524845.tif 000006
（式中のＲは炭素数１〜６の１価有機基であり、Ｈａｌは塩素、または臭素原子を示す。Ｘは炭素数１〜１０の１価有機基である。Ｙは水素原子、または炭素数１〜２０の１価有機基、Ｚはハロゲン原子、ホルミル基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、または炭素数１〜２０の１価有機基を示す。また、Ｙ−Ｚは連結して環状化合物を形成しても良いが、その場合は炭素数１〜２０の２価有機基である。）で示される光学活性化合物。
【００１３】
（７）下記式（１２）
【化１３】
0004524845.tif 000007
（式中のＲは炭素数１〜６の１価有機基であり、Ｈａｌは塩素、または臭素原子を示す。Ｘは炭素数１〜１０の１価有機基である。）で示される光学活性化合物。
【００１４】
（８）下記式（１３）
【化１４】
0004524845.tif 000008
（式中のＲは炭素数１〜６の１価有機基であり、Ｘは炭素数１〜１０の１価有機基である。）で示される光学活性化合物。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明のアミノ基を有する光学活性アリルアルコール誘導体の製造方法において、出発物質である式（１）で示される化合物は、通常の有機合成化学的手法で合成することができる。その中でも、ＹとＺが結合した環状構造を有する光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロピリジンは、本発明者らの報告（Ｓｙｎｌｅｔｔ  １９９６，１６３、および、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９６，１４３３、そして、Ｓｙｎｌｅｔｔ  １９９７，２２１．）記載の方法で容易に合成できる。
【００１６】
すなわち、まず、クロロギ酸ベンジル存在下、ピリジンを水素化ホウ素ナトリウムで還元し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロピリジンをラセミ体で得る。次に、このラセミ体を加水分解酵素存在下、カルボン酸エステルまたはカルボン酸で処理し、エステル交換もしくはエステル化させ、光学活性なエステルとアルコールに分割する。最後に、エステルをアルカリで分解して、光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロピリジンの両鏡像体を得ることができる。
【００１７】
スキーム（Ｉ）、スキーム（II）、式（９）、式（１０）、式（１２）、および式（１３）において、Ｒは炭素数１〜６の１価有機基であれば特に限定されないが、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｃ−ヘキシル基を挙げることができる。この中でも好ましくは、１級水酸基を形成するメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基であり、さらに好ましくはメチル、エチル基である。
【００１８】
スキーム（Ｉ）、スキーム（II）、式（９）、式（１０）、式（１１）、式（１２）、および式（１３）において、Ｘは炭素数１〜１０の１価有機基であれば特に限定されないが、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｃ−ヘキシル、フェニル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、イソボルニル、２−フェニルイソプロピル基を挙げることができる。この中で好ましくは、通常のアミノ保護基を形成するメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、イソボルニル、２−フェニルイソプロピル基であり、さらに好ましくはベンジル基である。
【００１９】
スキーム（Ｉ）、式（９）、式（１０）、および式（１１）において、Ｙは水素原子、または炭素数１〜２０の１価有機基であり、Ｚはハロゲン原子、ホルミル基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、または炭素数１〜２０の１価有機基であれば特に限定されないが、炭素数１〜２０の１価有機基の具体例としては、それぞれ独立してメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｃ−ヘキシル、ノルボルニル、アダマンチル基等のアルキル基、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデン、フルオレニル、アントラニル基等の芳香族炭化水素残基、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル基等の複素環残基を挙げることができる。
【００２０】
スキーム（Ｉ）、式（９）、式（１０）、および式（１１）において、Ｙ−Ｚは連結して環状化合物を形成することもできる。環構造中の（−Ｙ−Ｚ−）部分は、炭素数１〜２０の２価有機基であれば特に限定されないが、具体的には以下の構造を挙げることができる。
【００２１】
【化１５】
0004524845.tif 000009
【００２２】
その中で、好ましくは以下の構造である。
【化１６】
0004524845.tif 000010
【００２３】
本発明のアミノ基を有する光学活性アリルアルコール誘導体の製造方法において、塩基処理工程（ａ２）で用いられる塩基は、脱ハロゲン化水素反応に使用できる化合物であれば特に限定されない。具体的には、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア等の無機塩基、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機塩基が挙げられる。この中で好ましくは、有機塩基性化合物であり、さらに好ましくはＤＢＵである。
【００２４】
本発明のアミノ基を有する光学活性アリルアルコール誘導体の製造方法を、光学活性ヒドロキシテトラヒドロピリジン誘導体の異性化を例として、具体的に下記の反応スキームにより説明する。
【００２５】
【化１７】
0004524845.tif 000011
（ここで、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミド、Ｅｔはエチル基を示す。ＤＢＵは前述のとおり。）
【００２６】
前述の方法で得られた式（１）で示される、（Ｒ）−Ｎ−Ｃｂｚ−３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロピリジンを出発物質とする。これをメタノール中ＮＢＳで処理し、位置選択的に式（２）で示されるブロモアセタール体とする。続いて、トルエン中ＤＢＵで処理し、脱臭化水素反応（β脱離）により二重結合を形成させ、式（３）で示されるアリルアセタール体とする。この化合物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、三フッ化ホウ素エーテル錯体で処理し、生成したイミニウム塩のＣ＝Ｎ結合を、シアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより、光学純度を保持したままで、式（４）の（Ｓ）−Ｎ−Ｃｂｚ−３−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンが得られる。
【００２７】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。
【００２８】
実施例
１）  式（２）（：Ｒ＝メチル基、Ｈａｌ＝臭素原子、Ｘ＝ベンジル基、−ＹＺ−＝メチレン基）で示される光学活性化合物の製造
（Ｒ）−Ｎ−Ｃｂｚ−３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン（１）７．７ｇ（３３．０ｍｍｏｌ）をメタノール１７０ｍｌに溶かし、０℃で攪拌した。ここにＮＢＳ６．５ｇ（３６．４ｍｍｏｌ）を加え、さらに同温度で１時間攪拌した。反応液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧濃縮して得られた残査をシリカゲルカラム（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製し、無色油状の化合物（２）を１０．２ｇ得た（収率９０％）。
得られた化合物の物性値を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．３５（５Ｈ，ｓ），５．８７−４．９６（４Ｈ，ｍ），４．５４−３．８２（３Ｈ，ｍ），２．９５−１．８８（３Ｈ，ｍ）
【００２９】
２）  式（４）で示される光学活性化合物の製造
前記式（２）で示される化合物の製造において得られた化合物（２）を２．９ｇ（８．４３ｍｍｏｌ）とり、トルエン１７ｍｌに溶解した。ここにＤＢＵ２．５ｍｌ（１６．９ｍｍｏｌ）を加えて１２時間加熱還流した。反応終了後室温に戻し、ジエチルエーテル２００ｍｌで希釈した。反応液を純水、アルカリ水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、ろ液を濃縮して式（３）で示される化合物の１種であるアリルアセタール体（以下「化合物３」と記述する。）を得た。この化合物はこれ以上精製せず次の反応に用いた。
続いて、化合物（３）をＴＨＦ５２ｍｌに溶かし０℃で攪拌した。ここへ、三フッ化ホウ素エーテル錯体１．９ｍｌ（１５．５ｍｍｏｌ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム９７４ｍｇ（１５．５ｍｍｏｌ）を順次加えた。３０分攪拌後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌを加えて塩基性とし、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。有機層をアルカリ水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、溶媒を減圧下留去して得られた残査をシリカゲルカラム（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製し、式（４）で示される化合物の１種である無色油状の（Ｓ）−Ｎ−Ｃｂｚ−３−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを１．２ｇ得た（収率６１％）。また、本化合物のエナンチオマー過剰率は、ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ，１０％イソプロパノール−ヘキサン溶液）で分析した結果、９９％ｅｅであった。
得られた化合物（４）の物性値を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．３１（５Ｈ，ｓ），５．９９−５．７３（２Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），４．３３−３．９７（２Ｈ，ｍ），３．９６−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．５０（２Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｍ）
［α］D30  −６７．０（ｃ  ０．９６，ＣＤＣｌ3）
【００３０】
【発明の効果】
本発明のアミノ基を有する光学活性アリルアルコール誘導体の製造方法であれば、従来の方法に比べ、簡便にアミノ基を有する光学活性アリルアルコール誘導体を製造することが可能である。
また、本発明のアミノ基を有する光学活性アリルアルコール誘導体の製造方法、特に、光学活性ヒドロキシテトラヒドロピリジン誘導体の異性化反応は、アルカロイド等の生理活性物質の製造法として有用であるにとどまらず、一般の有機合成においても効率的な方法として有用である。また、本発明の製造方法における過程で得られる中間体は、同様にキラルビルディングブロックとしてアルカロイド等の生理活性物質の中間体として有益な化合物である。