(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリビニルピロリドンを含有するポリスルホン系中空糸膜を用いて作成した膜面積１．５ｍ２（中空糸膜内径基準）の血液浄化器であって、該ポリスルホン系中空糸膜の含水率を０．８〜６００重量％に調整し、該血液浄化器の血液および透析液の出入り口すべてを密栓してから少なくとも４８時間経過した後、放射線照射することによって、該血液浄化器を用いて測定したプライミング処理後１０分時点の透水率がプライミング処理後２４時間経過時の透水率の９０％以上であり、該血液浄化器の血液接触側にヘパリン加ヒト全血を１５０ｍＬ／ｍｉｎの流量で灌流した際、６０分後の血小板保持率が７０％以上９８％以下であることを特徴とする血液浄化器。
【請求項２】
カチオン性染料を含む溶液１０００ｍＬを該血液浄化器の血液接触側および透析液側に満たし、残りのカチオン性染料溶液を該血液浄化器の血液接触側に２００ｍＬ／ｍｉｎの流量で灌流した際、５分後のカチオン性染料吸着率が４０％以上７０％以下であることを特徴とする請求項１に記載の血液浄化器。
【請求項３】
該血液浄化器の血液接触側にヘパリン加ヒト全血を１５０ｍＬ／ｍｉｎの流量で灌流した際の、血液灌流前後の血小板第４因子の濃度比（ＰＦ４上昇率）が５倍以下であることを特徴とする請求項１または２に記載の血液浄化器。
【請求項４】
脱気水を用いて含水率が５〜６００質量％に調整されたポリスルホン系中空糸膜を充填した血液浄化器の血液および透析液の出入り口すべてを密栓した状態で外気および水蒸気を遮断する包装袋で密封して放射線を照射することを特徴とする請求項１〜３いずれかに記載の血液浄化器。
【請求項５】
ポリスルホン系中空糸膜中およびその周りに存在する脱気水が脱酸素水であることを特徴とする請求項４に記載の血液浄化器。
【請求項６】
ポリスルホン系中空糸膜中およびその周りに存在する脱気水が不活性ガス飽和水であることを特徴とする請求項４または５に記載の血液浄化器。
【請求項７】
脱気水の溶存酸素濃度が０．５ｐｐｍ以下であることを特徴とする請求項４〜６いずれか記載の血液浄化器。
【請求項８】
放射線照射後の血液浄化器を室温で１年以上保存した後に、血液浄化器より中空糸膜を取り出し、該中空糸膜を長手方向に１０個に分割して、各部位について透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施した時の中空糸膜の抽出液におけるＵＶ（２２０〜３５０ｎｍ）吸光度の最大値が０．１０以下であることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の血液浄化器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液適合性に優れ、安全性や性能の安定性が高く、特に血液浄化器用等に適したポリスルホン系中空糸膜および血液適合性に優れ、安全性や性能の安定性が高い血液浄化器に関する。
【背景技術】
【０００２】
腎不全治療などにおける血液浄化療法では、血液中の尿毒素、老廃物を除去する目的で、天然素材であるセルロース、またその誘導体であるセルロースジアセテート、セルローストリアセテート、合成高分子としてはポリスルホン、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリロニトリルなどの高分子を用いた透析膜や限外濾過膜を分離材として用いた血液透析器、血液濾過器あるいは血液透析濾過器などのモジュールが広く使用されている。特に中空糸膜を分離材として用いたモジュールは体外循環血液量の低減、血中の物質除去効率の高さ、さらにモジュール生産時の生産性などの利点から血液浄化器分野での重要度が高い。
【０００３】
上記した膜素材の中で透析技術の進歩に最も合致したものとして透水性能が高いポリスルホン系樹脂が注目されている。しかし、ポリスルホン単体で半透膜を作った場合は、ポリスルホン系樹脂が疎水性であるために血液との親和性に乏しく、エアロック現象を起こしてしまうため、そのまま血液処理用などに用いることはできない。
【０００４】
上記した課題の解決方法として、ポリスルホン系樹脂に親水性高分子を配合して製膜し、膜に親水性を付与する方法が提案されている。具体的には、ポリエチレングリコール等の多価アルコールを配合する方法が開示されている（例えば、特許文献１、２参照）。
【特許文献１】特開昭６１−２３２８６０号公報
【特許文献２】特開昭５８−１１４７０２号公報
【０００５】
また、ポリビニルピロリドンを配合する方法が開示されている（例えば、特許文献３、４参照）。
【特許文献３】特公平５−５４３７３号公報
【特許文献４】特公平６−７５６６７号公報
【０００６】
しかし、このような材料は合成物であるため、生体にとっては異物と認識され、さまざまな生体反応が起こる。たとえば、血液と接触した際には、血小板の付着や白血球の活性化などが起こり、血液適合性が悪いことがある。
【０００７】
血液接触表面の凹凸を制御することによって血液適合性を向上させる技術が開示されている（特許文献５、６参照）。これらの技術においては表面の凹凸はいずれも白色干渉顕微鏡によって測定された値から規定されている。特許文献１では血小板の粘着として、１０−６個／ｃｍ２−膜面積以下であるのが好ましいとされている。この特性を持つ膜は、本発明における血小板保持率（詳細については後述する）がほぼ１００％と概算される。しかしながら、極端に血小板保持率が高い膜では、膜との接触によって活性化された血小板が血液中に放出され、これが引き金となって体内の循環血液全体の活性化を招き、結果として生体適合性悪化の原因となることが考えられ、むしろ好ましくない。
【０００８】
また、上記特許文献の技術に共通して言えることだが、平滑な血液接触面は、血球との接触面積が大きくなることも考えられ、血球の活性化を招く原因となる可能性も考えられる。表面の物理的な性状の制御は血液適合性向上のひとつの手法として有効であるとは考えられるが、生体にとって本質的に異物である材料を使用している以上、このアプローチだけではおのずと限界が有ると言わざるを得ない。
【特許文献５】特開２０００−１２６２８６号公報
【特許文献６】特開平１１−３０９３５３号公報
【０００９】
一方、血液浄化器においては、該血液浄化器に充填されている中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋や滅菌処理を目的として放射線照射処理がなされることがある。しかしながら、放射線照射を行った場合、架橋反応や滅菌作用以外に親水性高分子の一部に変性が引き起こされることがある。すなわち、処理雰囲気中の水や酸素と反応して、酸化状態にある不安定な官能基や部分構造が生成したり、加水分解によって新たな官能基が生成したりする。膜全体における親水性高分子の含有率はたとえ少なくても、その殆どは、相分離によってポリスルホン凝集粒子表面に濃縮されて存在するため、血液に対するこれらの影響は無視できるものではない。その結果、これらの変性部分の物理化学的変化により、膜の抗血栓性が低下することがあった。また、照射後の長期保管中にも変性が続いて、実使用時までに抗血栓性が低下するおそれもあった。
【００１０】
例えば、上記課題を解決する方法として、放射線照射された膜において、膜中のカルボキシル基含有量と過酸化物含有量とを一定の範囲に制御すると、抗血栓性に優れ、しかも、長期保管しても抗血栓状態を保持できる技術が開示されている（特許文献７参照）。
【特許文献７】特開２０００−１３５４２１号公報
【００１１】
しかしながら、上記特許文献において開示されている技術の血液浄化器は、水充填の状態で放射線照射された、いわゆるウエットタイプの血液浄化器に適用される方法である。該ウエットタイプの血液浄化器は、水充填のため重量は当然大きくなり、輸送や取り扱いが不便であるとか、寒冷地では厳寒期に血液浄化器に充填された水が凍結し中空糸膜の破裂や損傷を与える等の問題を有する。さらに、多量の滅菌水の準備など高コスト化の要因を有している。しかも、中空糸膜をわざわざバクテリアが繁殖しやすい湿潤状態にするため、包装後、滅菌するまでの僅かな時間の間にもバクテリアが繁殖することが考えられる。その結果、このようにして製造された血液浄化器は、完全な滅菌状態を得るまでに長時間を有し、更に高コスト化あるいは安全性の問題に繋がるので好ましくない。該技術は、ラジカル捕捉剤の存在下で放射線照射されており、血液浄化用として使用する場合は、事前に該ラジカル捕捉剤を洗浄除去する操作が必要であるという課題を有する。そこで、乾燥状態のポリスルホン系中空糸膜が装填された、いわゆるドライタイプの血液浄化器で、かつラジカル捕捉剤の非存在下で放射線照射しても前記課題が回避できる方法の確立が強く嘱望されている。
【００１２】
また、血液浄化器は人工腎臓用透析器として使用する場合は、使用前に完全な滅菌処理を施す必要がある。該滅菌処理には、ホルマリン、エチレンオキサイドガス、高圧蒸気滅菌あるいはγ線等の放射線あるいは電子線照射滅菌法等が用いられており、それぞれ特有の効果を発揮している。このうち、放射線や電子線照射による滅菌法は被処理物を包装状態のまま処理できるとともに、滅菌効果が優れていることもあり、好ましい滅菌方法として採用されている。
【００１３】
しかしながら、血液浄化器に使用されている中空糸膜や該中空糸膜の固定に使用されている接着剤等は、放射線照射により劣化することが知られており、劣化を防止しつつ滅菌する方法が提案されている。例えば、中空糸膜を飽和含水率以上の湿潤状態とすることにより、γ線照射により中空糸膜の劣化を抑える方法が開示されている。（例えば、特許文献８参照）。しかしながら、該方法は上記特許文献７と同様の課題を有する。
【特許文献８】特公昭５５−２３６２０号公報
【００１４】
上記の湿潤状態を回避し、かつ放射線照射による劣化を抑制する方法として、中空糸膜にグリセリン、ポリエチレングリコール等の滅菌保護剤を含有させ、乾燥状態でγ線照射する方法が開示されている。（例えば、特許文献９参照）。しかしながら、該方法は中空糸膜に保護剤を含有しているために、中空糸膜の含水率を低く抑えることが難しく、また保護剤のγ線照射による劣化の問題や保護剤を使用直前に洗浄、除去するために手間が掛かる等の問題があった。
【特許文献９】特開平８−１６８５２４号公報
【００１５】
上記の課題を解決する方法として、半透膜を収容した透析器において、半透膜の自重に対して１００％以上の水を抱液させ、該透析器内を不活性ガス雰囲気とした後、γ線照射を行う透析器の製造方法が開示されている。（例えば、特許文献１０参照）。しかしながら、該放射線を照射する前の中空糸膜の具備すべき特性や放射線照射による中空糸膜のプライミング性に対する影響に関しては言及されていない。
【特許文献１０】特開２００１−１７０１６７号公報
【００１６】
また、上記の課題を解決する方法として、中空糸膜の含水率が５％以下、かつ中空糸膜周辺の相対湿度が４０％以下の状態で放射線を照射して滅菌する方法が開示されている。（例えば、特許文献１１参照）。該方法は上記した課題は解決されており、かつ透析型人工腎臓装置製造承認基準の透析膜の溶出物試験に従って測定された波長２２０〜３５０ｎｍにおける紫外線吸光度は基準値の０．１以下を満足している。しかしながら、該特許文献１１においては滅菌処理時の中空糸膜の周りの酸素濃度の影響や滅菌処理後の経時的な溶出物の溶出量変化等については何ら言及されていない。
【特許文献１１】特開２０００−２８８０８５号公報
【００１７】
また、γ線照射により滅菌を行う方法において、中空糸膜の含水率が１０ｗｔ％以下の状態でγ線照射を行うことで膜素材の不溶化成分が１０ｗｔ％以下を達成する方法が開示されている。（例えば、特許文献１２参照）。該特許文献には、４０％エタノール水溶液で抽出される膜の被処理液接触側面積１ｍ２あたりの親水性高分子の量が２．０ｍｇ／ｍ２以下が達成できることが開示されている。しかし、該特許文献においても、γ線照射を実施する場合の中空糸膜の周りの酸素濃度の影響や滅菌処理後の溶出物の経時的な溶出量変化あるいは滅菌処理によるプライミング性に及ぼす影響等については何ら言及されていない。
【特許文献１２】特開２００１−２０５０５７号公報
【００１８】
また、酸素による医療用具の基材の劣化を回避する方法として酸素不透過性の材料よりなる包装材料で医療用具を脱酸素剤と共に密封し放射線照射をする方法が知られており、血液浄化器についても開示されている。（例えば、特許文献１３〜１５参照）。
【特許文献１３】特開昭６２−７４３６４号公報
【特許文献１４】特開昭６２−２０４７５４号公報
【特許文献１５】ＷＯ９８／５８８４２号パンフレット
【００１９】
上記した脱酸素剤を用いた放射線照射における劣化としては、特許文献１３では臭気の発生が、特許文献１４では基材の強度や透析性能の低下が、特許文献１５では基材の強度低下やアルデヒド類の発生が記述されているが、前記した抽出物量の増大に関しては言及されていない。また、放射線照射時の包装袋内の酸素濃度に関しては記述されているが、中空糸膜中の水分の重要性に関しては何ら言及されていない。
【００２０】
さらに、上記の脱酸素剤を用いた系で放射線滅菌する方法に用いられる包装袋の素材としては、ガス、特に酸素の不透過性の重要性は記述されているが、湿度の透過性に関しては言及されていない。
【００２１】
また、内部に膜保護剤がウエット状または半ウエット状で充填されてなる液体処理器を不活性ガス雰囲気下で放射線滅菌する方法が開示されている（例えば、特許文献１６参照）。本特許文献において、不活性ガス雰囲気を作り出す達成手段として脱酸素剤を用いる方法が開示されている。また、膜保護剤として水が列挙されている。一方、半ウエット状態における含水率の下限量に関しては言及されていないが、発明が解決しようとする課題において、「グリセリン、生理食塩水あるいは水が滲み出てきて液体処理器の外壁および包装袋内部に付着し、液体処理器の操作時に手に付着する問題があった」と記述されており、飽和含水率以上であることが示唆される。従って、特許文献８と同様の課題を有した技術であると見なせる。
【特許文献１６】特開平８−２８０７９５号公報
【００２２】
滅菌効果の長期維持を図る目的で、ドライタイプの中空糸膜型血液浄化器を真空包装してγ線を照射して滅菌する方法が開示されている（例えば、特許文献１７参照）。しかしながら、γ線照射や保存における中空糸膜の劣化については全く配慮がなされていない。また、中空糸膜の含水率に関しても何ら言及がされていない。
【特許文献１７】特開２００１−１４９４７１号公報
【００２３】
さらに、上述のごとく血液浄化治療に用いられるポリスルホン系中空糸膜の製造においてポリビニルピロリドンの溶出を抑制したり、滅菌のためにγ線等の放射線を照射する方法において、該照射時の中空糸膜の含水率や照射雰囲気条件に関しては開示されているものもあるが、該放射線を照射する前の中空糸膜の具備すべき特性や放射線照射による中空糸膜のプライミング性に対する影響に関しては言及されていない（例えば、特許文献１８参照）。
【特許文献１８】特開２００３−２４５５２６号公報
【００２４】
また、各種工業用の水処理等に用いられる液体分離膜を空気透過性が抑制された特定組成のフィルムで包装された液体分離膜の包装体および保存方法が開示されている（例えば、特許文献１９参照）。該方法は包装体内に特定溶存酸素濃度の脱酸素水が充填された湿式状態での包装体および保存方法に関するものである。
【特許文献１９】特開２００４−１９５３８０号公報
【００２５】
また、中空糸膜の乾燥において、マイクロ波を照射して乾燥する方法が開示されているが、該特許文献では、乾燥時の過酸化水素の生成や乾燥された中空糸膜の保存安定性に関しては配慮がなされていない（例えば、特許文献２０〜２３参照）。
【特許文献２０】特開２００３−１７５３２０号公報
【特許文献２１】特開２００３−１７５３２１号公報
【特許文献２２】特開２００３−１７５３２２号公報
【特許文献２３】特開２００４−３０５９９７号公報
【００２６】
ドライタイプの血液浄化器におけるプライミング時の分離膜の濡れ性を向上させるために、種々の検討がなされている。特許文献２４には、セルロース系ポリマーからなる血液透析膜において生理食塩水または透析液でプライミングした直後と２４時間放置した後のアルブミンの篩い係数の比をＳＣａｌｂ（２４ｈｒ）／ＳＣａｌｂ（０ｈｒ）≧１．２とする技術が開示されている。該特許文献に開示された技術においては、プライミング処理直後と２４時間後の性能の乖離が大きすぎるために性能および品質の安定した血液浄化器を提供することができない可能性がある。
【特許文献２４】特開２００４−３１３３５９号公報
【００２７】
また、疎水性高分子および親水性高分子よりなる多孔質膜において、疎水性高分子が有する優れた機械的強度を持ちながら、膜全体の水ぬれ性が良い高分子多孔質膜が開示されている。（特許文献２５参照）。該特許文献に記載の発明は、疎水性高分子骨格の周囲が、非常に薄い親水性高分子リッチ層で被覆されていることから膜の水ぬれ性は良好であるかもしれないが、ノズル温度が高いことおよび乾燥に通風乾燥を用いていることからもわかるように、長期保存における親水性高分子の劣化分解については全く配慮がなされていない。
【特許文献２５】特開２００５−５８９０６号公報
【００２８】
特許文献２６には、脱気した、水または人体に無害な物質の水溶液によって、膜を湿潤状態にする工程と、前記湿潤状態を保持した状態で高圧蒸気滅菌を行う滅菌工程とからなる血液浄化用透析器の滅菌方法が開示されている。該特許文献に開示された技術はプライミング操作自体を簡便にすることを目的とするものであって、プライミング処理後の膜の性能発現性や性能安定化に関する技術は含まれていない。
【特許文献２６】特開平７−１４８２５１号公報
【００２９】
特許文献２７には、ポリビニルピロリドンを含有するポリスルホン系中空糸膜を用いて作製した血液浄化器において、該中空糸膜からのポリビニルピロリドンの溶出が１０ｐｐｍ以下であり、該中空糸膜を長手方向に１０個に分割して、各部位について透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施したとき、各部位における抽出液の過酸化水素溶出量が全ての部位で５ｐｐｍ以下であるドライタイプの中空糸膜が開示されている。しかしながら、該特許文献にはプライミング処理後の中空糸膜の水濡れ性および水濡れ性に関わる性能発現性については一切記載されていない。
【特許文献２７】特許３６３６１９９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３０】
本発明は、血液適合性、血液接触時の性能保持性、安全性が高レベルで実現されており、プライミング処理後の透水性能発現性に優れ、かつ長期の保存安定性の高い血液浄化器を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００３１】
本発明は、ポリビニルピロリドンを含有するポリスルホン系中空糸膜を用いて作成した膜面積１．５ｍ２（中空糸膜内径基準）の血液浄化器であって、該ポリスルホン系中空糸膜の含水率を０．８〜６００重量％に調整し、該血液浄化器の血液および透析液の出入り口すべてを密栓してから少なくとも４８時間経過した後、放射線照射することによって、該血液浄化器を用いて測定したプライミング処理後１０分時点の透水率がプライミング処理後２４時間経過時の透水率の９０％以上であり、該血液浄化器の血液接触側にヘパリン加ヒト全血を１５０ｍＬ／ｍｉｎの流量で灌流した際、６０分後の血小板保持率が７０％以上９８％以下であることを特徴とする血液浄化器である。
この場合において、カチオン性染料を含む溶液１０００ｍＬを血液浄化器の血液接触側および透析液側に満たし、残りのカチオン性染料溶液を該血液浄化器の血液接触側に２００ｍＬ／ｍｉｎの流量で灌流した際、５分後のカチオン性染料吸着率が４０％以上７０％以下であることが好ましい。
また、この場合において、ポリスルホン系中空糸膜を用いて作成した膜面積１．５ｍ２（中空糸膜内径基準）の血液浄化器の血液接触側にヘパリン加ヒト全血を１５０ｍＬ／ｍｉｎの流量で灌流した際の、血液灌流前後の血小板第４因子の濃度比（ＰＦ４上昇率）が５倍以下であることが好ましい。
また、この場合において、脱気水を用いて含水率が５〜６００質量％に調整されたポリスルホン系中空糸膜を充填した血液浄化器の血液および透析液の出入り口すべてを密栓した状態で外気および水蒸気を遮断する包装袋で密封して放射線を照射することが好ましい。
また、この場合において、ポリスルホン系中空糸膜中およびその周りに存在する脱気水が脱酸素水であることが好ましい。
また、この場合において、ポリスルホン系中空糸膜中およびその周りに存在する脱気水が不活性ガス飽和水であることが好ましい。
また、この場合において、脱気水の溶存酸素濃度が０．５ｐｐｍ以下であることがこのましい。
また、この場合において、放射線照射後の血液浄化器を室温で１年以上保存した後に、血液浄化器より中空糸膜を取り出し、該中空糸膜を長手方向に１０個に分割して、各部位について透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施した時の中空糸膜の抽出液におけるＵＶ（２２０〜３５０ｎｍ）吸光度の最大値が０．１０以下であることが好ましい。
【発明の効果】
【００３２】
本発明の血液浄化器は、該血液浄化器に充填されているポリスルホン系中空糸膜の内表面（血液接触側表面）の荷電状態や親水性−疎水性バランス等の尺度であるカチオン性染料吸着率が最適化されており、血液灌流時の血小板保持率が所定範囲にあることで、血液適合性、血液接触使用時の性能保持性、安全性が高レベルで実現されている。
また、本発明の血液浄化器は、ドライタイプであるので、軽い、凍結しない、雑菌が繁殖しにくい等の利点がある。また、本発明の血液浄化器は、プライミング処理後の透水性能発現性に優れており、プライミング処理が短時間で行えるという利点を有する。また、ラジカル捕捉剤が含まれていないので、血液浄化用として使用する場合は、事前に該ラジカル捕捉剤を洗浄除去する操作が不要であるという利点がある。さらに、本発明においては、ドライ状態で、かつラジカル捕捉剤の非存在下で、放射線照射しても放射線照射によるポリスルホン系中空糸膜の劣化が抑制されるという従来技術では達成しえない効果が発現されるので、該劣化反応により生ずる過酸化水素生成が少なく、本発明の血液浄化器は、長期保存安定性に優れているという利点を有する。例えば、該血液浄化器に装填されているポリスルホン系中空糸膜は、放射線照射を受けても、過酸化水素の生成が抑制されており、該過酸化水素により引き起こされるポリビニルピロリドン等の劣化が抑制されるので、血液浄化器を長期保存しても透析型人工腎臓装置製造承認基準であるＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度の最大値を０．１０以下に維持することができ、血液浄化器を長期保存した場合の安全性が確保できるという利点がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に用いる中空糸膜は、ポリビニルピロリドンを含有するポリスルホン系樹脂で構成されているところに特徴を有する。本発明におけるポリスルホン系樹脂とは、スルホン結合を有する樹脂の総称であり特に限定されないが、例を挙げると
【化１】
0004596171.tif 000002
【化２】
0004596171.tif 000003
で示される繰り返し単位をもつポリスルホン樹脂やポリエーテルスルホン樹脂がポリスルホン系樹脂として広く市販されており、入手も容易なため好ましい。
【００３４】
本発明に用いられるポリビニルピロリドンは、Ｎ−ビニルピロリドンをビニル重合させた水溶性の高分子化合物であり、ＢＡＳＦ社より「コリドン」、ＩＳＰ社より「プラスドン」、第一工業製薬社より「ピッツコール」の商品名で市販されており、それぞれ各種の分子量の製品がある。一般には、親水性の付与効率では低分子量のものが、一方、溶出量を低くする点では高分子量のものを用いるのが好適であるが、最終製品の中空糸膜の要求特性に合わせて適宜選択される。単一の分子量のものを用いても良いし、分子量の異なる製品を２種以上混合して用いても良い。また、市販の製品を精製し、例えば分子量分布をシャープにしたものを用いても良い。
【００３５】
本発明においては、過酸化水素含有量が３００ｐｐｍ以下のポリビニルピロリドンを用いてポリスルホン系中空糸膜を製造するのが好ましい。原料として用いるポリビニルピロリドン中の該過酸化水素含有量を３００ｐｐｍ以下にすることで、製膜後の中空糸膜束中の過酸化水素溶出量を容易に５ｐｐｍ以下に抑えることができ、本発明の中空糸膜の品質安定化が達成できるので好ましい。原料として用いるポリビニルピロリドン中の過酸化水素含有量は２５０ｐｐｍ以下がより好ましく、２００ｐｐｍ以下がさらに好ましく、１５０ｐｐｍ以下がよりさらに好ましい。
【００３６】
上記した原料として用いるポリビニルピロリドン中に過酸化水素が存在すると、ポリビニルピロリドンの酸化劣化の引き金となっているものと考えられ、酸化劣化の進行に伴い爆発的に増加し、さらにポリビニルピロリドンの酸化劣化を促進するものと考えられる。従って、過酸化水素含有量を３００ｐｐｍ以下にするということは、ポリスルホン系中空糸膜の製造工程でポリビニルピロリドンの酸化劣化を抑える第一の手段である。また、原料段階でのポリビニルピロリドンの搬送や保存時の劣化を抑える手段を取る事も有効であり推奨される。例えば、アルミ箔ラミネート袋を用いて遮光し、かつ窒素ガス等の不活性ガスで封入するとか、脱酸素剤を併せて封入し保存することが好ましい実施態様である。また、該包装体を開封し小分けする場合の計量や仕込みは、不活性ガス置換をして行い、かつその保存についても上記の対策を取るのが好ましい。また、中空糸膜の製造工程においても、原料供給系での供給タンク内を不活性ガスに置換する等の手段をとることも好ましい実施態様として推奨される。また、再結晶法や抽出法で過酸化水素量を低下させたポリビニルピロリドンを用いることも排除されない。
【００３７】
本発明のポリスルホン系中空糸膜の製造方法は何ら限定されるものではないが、例えば特開２０００−３００６６３号公報で知られるような方法で製造できる中空糸膜タイプのものが好ましい。例えば、該特許文献に開示されているポリエーテルスルホン（４８００Ｐ、住友化学社製）１６質量部とポリビニルピロリドン（Ｋ−９０、ＢＡＳＦ社製）５質量部、ジメチルアセトアミド７４質量部、水５質量部を混合溶解し、脱泡したものを製膜溶液として、５０％ジメチルアセトアミド水溶液を芯液として使用し、これを２重管オリフィスの外側、内側より同時に吐出し、５０ｃｍの空走部を経て、７５℃、水からなる凝固浴中に導き中空糸膜を形成し、水洗後まきとり、６０℃で乾燥する方法が例示できる。
【００３８】
本発明におけるポリスルホン系樹脂に対するポリビニルピロリドンの膜中の構成割合は、中空糸膜に十分な親水性を付与できる範囲であれば良く、ポリスルホン系樹脂が９９〜８０質量％、ポリビニルピロリドンが１〜２０質量％である事が好ましい。ポリスルホン系樹脂に対してポリビニルピロリドンの割合が少なすぎる場合、膜の親水性付与効果が不足する可能性があるため、該割合は、１．５質量％以上がより好ましく、２．０質量％以上がさらに好ましく、２．５質量％以上がよりさらに好ましい。一方、該割合が多すぎると、親水性付与効果が飽和し、かつポリビニルピロリドンおよび／または酸化劣化物の膜からの溶出量が増大し、後述するポリビニルピロリドンの膜からの溶出量が１０ｐｐｍを超える場合がある。したがって、より好ましくは１８質量％以下、さらに好ましくは１５質量％以下、よりさらに好ましくは１３質量％以下、特に好ましくは１０質量％以下である。
【００３９】
本発明においては、中空糸膜よりのポリビニルピロリドンの溶出が１０ｐｐｍ以下で、かつ過酸化水素の溶出が５ｐｐｍ以下であることが好ましい。
【００４０】
ポリビニルピロリドンの溶出量が１０ｐｐｍを超えた場合は、この溶出するポリビニルピロリドンによる長期透析時の副作用や合併症が起こる可能性がある。該特性を満足させる方法は限定無く任意であるが、例えば、ポリスルホン系樹脂に対するポリビニルピロリドンの構成割合を上記した範囲にしたり、中空糸膜の製膜条件を最適化する等により達成できる。より好ましいポリビニルピロリドンの溶出量は８ｐｐｍ以下、さらに好ましくは６ｐｐｍ以下、よりさらに好ましくは４ｐｐｍ以下である。該ポリビニルピロリドンの溶出量は、透析型人工腎臓装置製造承認基準の溶出試験法に準じた方法で抽出された抽出液を用いて定量し求めたものである。すなわち、乾燥状態の中空糸膜から任意に中空糸膜を取り出し１．０ｇをはかりとる。これに１００ｍｌのＲＯ水を加え、７０℃で１時間抽出を行うことにより得られた抽出液について定量する。
【００４１】
該ポリビニルピロリドンの溶出量を減ずる方策は、限定無く任意であるが、例えば、ポリスルホン系樹脂に対するポリビニルピロリドンの構成割合や中空糸膜の製膜条件を最適化する等により達成できる。特に、洗浄方法の最適化が重要である。
【００４２】
本発明のポリスルホン系中空糸膜は、該中空糸膜を用いて作成した膜面積１．５ｍ２（中空糸膜内径基準）の血液浄化器の血液接触側にヘパリン加ヒト全血を１５０ｍＬ／ｍｉｎの流量で灌流した際、６０分後の血小板保持率が７０％以上９８％以下であることが好ましい。
【００４３】
血液適合性を示す指標として、血液と接触した際の血小板の粘着を評価する方法がある。従来、血液適合性向上のために、血小板粘着量を減少させること（血小板保持率を向上させること）を目標に検討がなされてきているが、生体にとって異物である材料との接触による血液成分の活性化は、その程度の差はあってもある意味で不可避であると考えられる。血小板保持率が非常に高い膜では、見かけの血液適合性は良好であると判断されてしまうが、見方を変えた場合、異物である材料との接触で活性化された血小板までもが血液中に放出されてしまっている可能性がある。このような観点から、さらに鋭意検討を行った結果、実は血小板の保持率は７０％〜９８％であることが好ましいということがわかり、本発明に到った。血小板保持率がこの範囲よりも小さいと血小板の粘着量が多くなり、血栓ができやすくなったり、血液浄化機能が低下したりすることがある。したがって、血小板保持率は７５％以上がより好ましく、８０％以上がさらに好ましい。また、この範囲よりも大きいと活性化された血小板までも血液中に放出されるため、生体内を循環する血球や血漿などの血液成分が刺激され、生体内の血液全体が活性化された状態となり、凝血傾向や、場合によっては塞栓を生じる危険性も否定できない。したがって、血小板保持率は９７％以下がより好ましく、９６％以下がさらに好ましく、９５％以下がよりさらに好ましい。
【００４４】
本発明は、ポリスルホン系中空糸膜を用いて作成した膜面積１．５ｍ２（中空糸膜内径基準）の血液浄化器のプライミング処理後１０分時点の透水率がプライミング処理後２４時間経過時の透水率（以下、単に「透水率比」と略記する。）の９０％以上であり、該血液浄化器の血液接触側にヘパリン加ヒト全血を１５０ｍＬ／ｍｉｎの流量で灌流した際、６０分後の血小板保持率が７０％以上９８％以下であることを特徴とする血液浄化器である。
この透水率比の９０％という技術的意味を見ると、血液浄化器のプライミング処理後１０分時点の透水率がプライミング処理後２４時間経過ということは、その血液浄化器が安定した恒常状態でほぼ作動する条件である。本発明の血液浄化器が、プライミング処理後１０分の時点において、透水率比の９０％以上を達成するということは、非常に短時間に機能を発揮するということである。血液浄化器は、使用前に透析液または生理食塩水を用いてプライミング処理が行われるが、プライミング処理後、実際に血液浄化に供されるまでの時間は各透析センターによりバラツキがある。プライミング処理後すぐに血液浄化に供される場合もあるが、前日にプライミング処理が行われる場合もある。
本発明は、各透析センターでのプライミング処理後の経過時間によらず、透析開始直後より高度な最適の透析状態が発現しているとみることができる。このような高度な透析状態では、血小板の粘着量を減少させる傾向があり、血小板保持率を非常に向上させるだけでなく、生体内の血液の活性化を比較的低く抑えることができる状態にあるといえる。
【００４５】
このような状態を図５に基づいて仔細に見れば、本発明の血液浄化器は、プライミング処理後１０分時点で、恒常状態といえる血液浄化器が有する最高機能で透析ができることになり、適正な透析性能が早期に発現されることになるから、限られた透析時間内に老廃物をより多く体外に排出することができるばかりでなく、血小板の粘着量を減少させるということや、生体内の血液の活性化を比較的低く抑えることができる。ところが、図５において、透水率比が６０％、８０％のように低い場合には、血液浄化器内の中空糸膜に疎水性の部分が多く存在することを意味し、血小板の粘着量を減少させるということや、生体内の血液の活性化を比較的低く抑えるという点では、透水率比が９０％以上という性能に比べると不利な状態が考えられる。
【００４６】
そこで、本発明は、血液浄化器が備えている高度な性能が発揮できる状態、すなわち透水率比が９０％以上という適正な条件下で、さらに、血小板の粘着量を減少させるという、且つ血小板保持率を非常に向上させることができる条件がいかなる条件であるかを追求したものである。そうすれば、実は血小板の保持率は７０％〜９８％であることが好ましいということを突き止めたものである。
この透水率比が６０％程度の機能しかない血液浄化器においては、血小板の保持率は７０％〜９８％としても、容易に生体内の血液の活性化を比較的低く抑えることは容易ではない。
【００４７】
本発明の血液浄化器の透水率比と血小板保持率の関係を示したのが、図６である。
その図６の（Ａ）領域が、血液適合性を示す指標である血液と接触した際の血小板の粘着を評価した場合に、最も粘着性が低く、血液適合性向上の目安でもある血小板粘着量を減少させること（血小板保持率を向上させること）を目標に評価した場合に、最も適した範囲である。
さらに、図６の（Ｂ）領域においては、透水率比が６０％、８０％というような、いわゆる９０％以下という状態であるから、血小板保持率を、例えば８０〜１００％といような高い値に上げることは非常に難しいばかりでなく、生体内の血液の活性化を比較的低くすることは非常に難しいことが予測される。図６の（ｃ）領域などは、血小板保持率を７０％以下とすることであり、このような性能に対しては期待することがなく、血液浄化器としては、性能がよいと評価することができない。
このように、本発明は、血液浄化器において、透析率比と血小板保持率を特定の範囲に設定することにより、異物と接触しても血液が活性化されることが少なく、適正な血液適合性を満たすことのできる範囲に関する条件を設定したのは、本発明者らの知見によるものである。
【００４８】
本発明における血小板保持率とは、次の方法によって血液灌流前後の血液中の血小板数から算出した値を示す。
（１）採血バッグに、濃度が５Ｕ／ｍＬとなるよう予めヘパリンカルシウムを入れておき、健康な成人の血液をひじの内側の静脈からこの採血バッグに採取する。血液灌流に先立ち、血液成分の分析用に血液のサンプリングを行う。
（２）膜面積１．５m２の中空糸膜モジュールの血液側、透析液側を生理食塩水でプライミングし、このモジュールの血液側に上記ヘパリン加ヒト全血を１５０ｍＬ／ｍｉｎの流量で灌流する。この際、採血バッグから流れ出た血液はモジュールの血液側を通過し、採血バッグに戻るように回路を組む。
（３）３７℃の環境下で６０分の血液灌流を行った後、血液のサンプリングを行い、血液成分の分析を行う。
（４）灌流前後の血液中の血小板数から、次の式により血小板保持率を算出する。
（血小板保持率）［％］＝１００×［｛（灌流後の血液中の血小板数）×（灌流前の血液のヘマトクリット）｝／（灌流後の血液のヘマトクリット）］÷（灌流前の血液中の血小板数）
【００４９】
また、血液適合性の指標としては、血液浄化膜に血液を接触させて灌流した際の血小板第４因子（以下ＰＦ４と略記する）の上昇率がある。血液が異物と接触した際には、血球の粘着、活性化などが惹起され、同時に凝固系も活性化して最終的に血栓が生成する。このステップにおける血小板の活性化度合いを示すのがＰＦ４濃度であり、血液灌流前後のＰＦ４の濃度比（ＰＦ４上昇率）が低いということは血小板の活性化を招きにくいということであり、血液適合性に優れていることを意味する。本発明の血液浄化膜におけるＰＦ４上昇率は好ましくは５倍以下、より好ましくは３倍以下であり、さらに好ましくは２倍以下である。下限は１．０倍である。
【００５０】
さらに、血液適合性の性能保持性の指標としてＣ特性値が知られている。Ｃ特性値とは、血液を使用して測定した透水性の、血液灌流開始１５分後の値に対する血液灌流開始１２０分後の値のパーセンテージであり、この値が小さいことは血液成分の吸着などによって性能が経時的に低下することを意味する。性能保持性の観点から、本発明の中空糸型血液浄化膜におけるＣ特性値は７０％以上であることが好ましく、７５％以上であることがより好ましく、８０％以上であることがさらに好ましい。通常の血液透析においては、３〜５時間程度の治療時間が一般的であり、Ｃ特性値がこれ以下である場合には性能保持性が低いため、十分な治療効果を得られないことがある。また、血液灌流中の血液成分の吸着により透水性は経時的に低下していくので、Ｃ特性値が高いということは血液成分の吸着が低いと見ることもでき、血液適合性を示す値と考えることもできる。
【００５１】
本発明者等は、上記の血小板保持率は、中空糸膜のカチオン性染料の吸着率と相関があることを見出した。
【００５２】
材料表面の血液適合性を考える上で重要な指標として挙げられるのが、例えば、荷電状態、親水性−疎水性バランス、非特異的な吸着能などである。本発明の中空糸膜はカチオン性染料の吸着率が４０％〜７０％であることが好ましいが、ここで言うカチオン性染料の吸着率は、上記荷電状態、親水性−疎水性バランス、非特異的な吸着能を示す指標として考えることができる。カチオン性染料の吸着率が４０％〜７０％の範囲にある時に、膜表面性状が最適化され、生体適合性に優れた膜が得られるものと考えられる。カチオン性染料の吸着率がこの範囲よりも小さいと陰性荷電が少なくなり過ぎてしまうため、表面が陰性に荷電している血小板との静電的な相互作用が大きくなって血小板が粘着しやすくなることがある。したがって、カチオン性染料の吸着率は４３％以上がより好ましく、４６％以上がさらに好ましい。また、この範囲よりも大きいと疎水性相互作用、非特異的な吸着が多くなって種々の血液成分の吸着を招きやすくなるため、経時的な血液浄化機能の低下が起こることがある。したがって、カチオン性染料の吸着率は６８％以下がより好ましく、６５％以下がさらに好ましく、６３％以下がよりさらに好ましい。
【００５３】
本発明におけるカチオン性染料吸着率とは、次の方法によってカチオン性染料溶液灌流前後の溶液中のカチオン性染料濃度から算出した値を示す。
（１）カチオン性染料を０．５ｐｐｍの濃度になるよう水に溶解してカチオン性染料溶液を調製する。
（２）膜と接触する前のカチオン性染料溶液をサンプリングしておく。
（３）カチオン性染料溶液１０００ｍＬを測り採り、膜面積１．５ｍ２の中空糸膜モジュールの血液側、透析液側を満たす。
（４）モジュール充填後、余ったカチオン性染料溶液をプールし、モジュールの血液側に２００ｍＬ／ｍｉｎの流量で灌流する。この際、溶液プールから流れ出た溶液はモジュールの血液側を通過し、プールに戻るように回路を組む。
（５）５分の灌流を行った後、モジュールに充填されたカチオン性染料溶液と、プールされたカチオン性染料溶液を併せ、サンプリングを行う。
（６）カチオン性染料溶液の紫外吸収スペクトルの最大吸収波長（λｍａｘ）の吸光度（Ａｂｓλｍａｘ）から、検量線を作成し、膜接触前後のカチオン性染料溶液のカチオン性染料濃度を測定する。
（７）次の式からカチオン性染料吸着率を算出する。
（カチオン性染料吸着率）［％］＝１００×（灌流後の溶液のカチオン性染料濃度）／灌流前の溶液のカチオン性染料濃度）
【００５４】
本発明においてカチオン性染料とは、例えばメチレンブルー、クリスタルバイオレット、トルイジンブルー、アズールなど特に制限されないが、比較的安価で入手しやすく、有害性が低いことからメチレンブルーが好ましい。
【００５５】
上記の血液適合性、性能安定性に寄与するのは、主として血液接触面最表層のポリビニルピロリドンであると考えられる。本発明の血液浄化膜において、血液接触表面最表層のポリビニルピロリドンの含有量は好ましくは５〜５０重量％、より好ましくは１０〜４０重量％、さらに好ましくは１５〜４０重量％である。ポリビニルピロリドン含有量がこれより低くても高くても、血液成分の過剰な吸着を招く可能性がある。また、ポリビニルピロリドン含有量がこれよりも高いと、血液との接触で多くのポリビニルピロリドンが溶出する可能性があり、安全性の観点から問題となることがある。
【００５６】
架橋などの処理によって構造の一部を改変したポリビニルピロリドンは、本来そのポリビニルピロリドンが持つ特性と微妙に異なる挙動を示すことが考えられる。血液接触使用時の性能保持性を確保するために、本発明の中空糸膜に含まれるポリビニルピロリドンは実質的に不溶化されていないことが好ましく、具体的には不溶成分の含有量が膜全体に対して２重量％未満であることが好ましい。不溶成分の含有量は、膜１０ｇを取り、１００ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解した溶液を遠心分離機で１５００ｒｐｍ、１０分間かけた後上澄みを除去する。残った不溶物に再度、１００ｍｌのジメチルホルムアミドを添加して、撹拌をおこなった後、同条件で遠心分離操作をおこない、上澄みを除去する。再び、１００ｍｌのジメチルホルムアミドを添加して撹拌し、同様の遠心分離操作をおこなった後、上澄みを除去する。残った固形物を蒸発乾固して、その量から不溶物の含有量を求める。
【００５７】
血液適合性には、微細な表面形状などの物理的な特性も深く関わっている。本発明の血液浄化膜は、膜の血液接触表面が網目構造であることが好ましい。ここで言う網目構造とは、膜が材料の微小な粒子状構造体を構成成分として成るのではなく、フィブリル状の微小な構造体によって構成されていることを意味する。微小粒子集合体から成る表面は、血球と点で接触するため、血球への刺激が大きく、活性化を招く可能性がある。また、平滑な血液接触面では血球との接触面積が大きくなるため、血球の活性化を招く原因となる可能性があることは既に述べた通りである。これらの表面構造と比較して、網目構造は線で血球と接触するため、血球への刺激、接触面積とも好適であり、血液適合性に優れていると考えられる。
【００５８】
本発明が意図する血液適合性に優れた血液浄化膜を得るための具体的な手段としては、以下に記すような手法が例示される。これらの手法を適当に組み合わせることによって血液適合性に優れた血液浄化膜を得ることができる。
【００５９】
１．ポリスルホン系樹脂の還元粘度の最適化
使用するポリスルホン系樹脂の還元粘度は０．１５〜０．６であることが好ましい。詳細な機構は不明であるが、このような還元粘度のポリスルホン系樹脂を使用することで凝固浴内での凝固が適度に制御され、血液接触面でのポリビニルピロリドンの含有量を前述の好ましい範囲とするのに好適であると考えられる。還元粘度のより好ましい範囲は０．２〜０．６、さらに好ましくは０．３〜０．６、よりさらに好ましくは０．３５〜０．５８である。このような還元粘度を有するポリスルホン系樹脂としては、住友化学社製のポリエーテルスルホン、スミカエクセル（登録商標）３６００Ｐ（還元粘度０．３６）、４８００Ｐ（同０．４８）、５２００Ｐ（同０．５２）などを用いるのが好ましい。
【００６０】
２．ノズル吐出直後の中空形成剤とドープの吐出線速度の最適化
中空糸膜を製造する際には、ドープを中空形成剤とともに二重管型のノズルから吐出し、空走部分を経て凝固浴に導き凝固させるのが一般的であることは既に述べた。この際、ノズルから吐出された直後の中空形成剤吐出線速度とドープ吐出線速度が、中空形成剤吐出線速度＞ドープ吐出線速度の関係にあると中空糸膜内表面と中空形成剤の界面にてずり応力が働き、摩擦が生じ、適度な荷電が付与されるので好ましい。好ましい条件については後述する。
【００６１】
３．製膜時の非伝導体との摩擦
製膜工程において、走行する中空糸膜と非伝導体とを接触させることにより中空糸膜が静電気を帯びて、本発明の意図する好ましい特性を付与するのに有用である。走行中の中空糸膜と非伝導体の接触は、具体的には、製膜機台の中空糸膜接触部分に非伝導体を使用するのが好ましい。ここで言う中空糸膜接触部分とは、例えば、ガイド、ローラーなどが例示される。使用できる非伝導体は、例えば、エボナイト、テフロン（登録商標）、セラミック、あるいはこれらをコーティングした金属材料などが例示される。
【００６２】
４．ミスト状の水の吹き付け
ミスト状の水は微弱に帯電しているので、製膜された血液浄化膜にミスト状の水を吹き付けることにより膜が静電気を帯びて、本発明の意図する好ましい特性を付与するのに有用である。上記の操作は、静電気付与による好ましい特性の実現と同時に、洗浄操作としても位置付けることができる。具体的には、例えば、中空糸膜紡糸工程において、走行中の中空糸膜に水を噴霧して洗浄を行った後乾燥工程を経て巻取る方法、紡糸工程を経て得られた中空糸膜を糸束としてこれに水を噴霧し、洗浄を行う方法などが例示される。
【００６３】
５．中空糸膜の過乾燥の回避
また、カチオン性染料の吸着率は、中空糸膜内表面の最表層に存在するポリビニルピロリドンの劣化反応も重要な要因である。該最表層ポリビニルピロリドンの劣化反応は中空糸膜の乾燥工程において、過乾燥状態になると加速的に進行する。例えば、最表層のポリビニルピロリドン含有量が高い状態で中空糸膜を過乾燥するとポリビニルピロリドンの劣化反応が進行する。最表層のポリビニルピロリドンが高い場合は、本来は親水性が高くメチレンブルーの吸着は抑制され、血液適合性は良好であるはずであるが、該最表層のポリビニルピロリドンが劣化すると、カチオン染料の吸着率が高くなり、血液適合性が低下することを経験的に見出している。その理由は明確ではないが、ポリビニルピロリドン中のピロリドン環が開環しカルボキシル基が生成し、内表面の陰性荷電バランスが変化することによりカチオン性染料の吸着率が増大するものと推察している。
【００６４】
上記過乾燥による劣化反応は、中空糸膜の乾燥終了時の含水率の影響を大きく受ける。含水率が１質量％未満になると劣化反応が加速的に増大する。従って、乾燥は含水率が１質量％以上で停止するのが好ましい。
【００６５】
上記の中空糸膜の過乾燥抑制は、後述する中空糸膜からの抽出液のＵＶ吸光度を本発明で規制された好ましい範囲に制御することや部分固着抑制に対しても大きく影響することより二重の効果を奏することになるのでその効用は大きい。
【００６６】
６．ポリビニルピロリドンの架橋の回避
ポリビニルピロリドンが架橋されることで、ポリビニルピロリドンが本来持つ特性と微妙に異なる挙動を示すことが考えられるので、血液接触使用時の性能保持性を確保するために、本発明の中空糸膜に含まれるポリビニルピロリドンは実質的に不溶化されていないことが好ましいことは既に述べた。具体的にポリビニルピロリドンの架橋を回避する手段としては、次のような手法が例示される。
【００６７】
血液浄化膜の滅菌には、γ線などの高エネルギー線照射が利用されているが、ポリビニルピロリドンは、γ線照射によって架橋することが知られている。照射するγ線は２０〜６０ｋＧｙが好ましい。γ線量が少なすぎると、滅菌効果が不足することがある。また、γ線量が多すぎると、膜素材が劣化することがある。γ線架橋による不溶成分の含有量を本発明が意図する範囲に制御するには、γ線照射する際に膜の含水率が好ましくは０．８〜５．０質量％、さらに好ましくは１．０〜４．０質量％、特に好ましくは１．５〜３．５質量％である、実質的にドライ膜であることが好ましい。前述した中空糸膜の過乾燥を回避する要件を考慮すると含水率の下限は１質量％であることがより好ましい。膜の含水率がこの範囲にあれば、γ線照射時のポリビニルピロリドンの劣化・分解の抑制および架橋抑制の両方の効果を得ることができる。また、３０〜８０質量％のグリセリンを含浸させておくこともγ線照射時の架橋を抑制するための好ましい態様である。ここで言う実質的にドライ膜であるとは、水あるいは水系溶媒に浸漬されておらず、膜を取出した時に水あるいは水系溶媒の滴下が見られず、膜表面を濾紙などで払拭した際に、払拭材（濾紙など）に水あるいは水系溶媒の移動が目視で確認できない膜であることを意味する。
【００６８】
血液浄化器用の中空糸膜は、上記の内表面側の特性と共に、外表面側の特性も重要である。
【００６９】
本発明においては、上記したポリビニルピロリドンの中空糸膜の外表面最表層における含有量が２５〜５０質量％であるのが好ましい。外表面最表層のポリビニルピロリドンの含有量が２５質量％未満では膜全体、特に膜内表面のポリビニルピロリドンの含有量が低くなりすぎ、血液適合性や透過性能の低下が起こる可能性がある。また乾燥膜の場合、プライミング性が低下することがある。血液透析器を血液浄化療法に使用する時には、生理食塩水などを血液透析器の中空糸膜内外部に流すことにより、湿潤化および泡抜きを行う必要がある。このプライミング操作において、中空糸膜の真円度や端部の潰れ、変形、膜素材の親水性などが、プライミング性に影響を与えると考えられるが、ポリスルホン系樹脂とポリビニルピロリドンからなる中空糸膜であって乾燥膜血液浄化器の場合には、中空糸膜の親疎水バランスがプライミング性に大きく影響する。したがって、外表面におけるポリビニルピロリドンの含有量は２７質量％以上がより好ましく、２９質量％以上がさらに好ましく、３１質量％以上がよりさらに好ましい。また、外表面最表層のポリビニルピロリドンの含有量が５０質量％を超すと透析液に含まれるエンドトキシン（内毒素）が血液側へ浸入する可能性が高まり、発熱等の副作用を引き起こすことに繋がるとか、膜を乾燥させた時に膜外表面に存在するポリビニルピロリドンが介在し中空糸膜同士がくっつき（固着し）、血液浄化器組み立ての作業性が悪化する等の課題を引き起こす可能性がある。したがって、４７質量％以下がより好ましく、４３質量％以下がさらに好ましく、４１質量％以下がよりさらに好ましい。
【００７０】
上述した中空糸膜の内表面最表層および外表面最表層におけるポリビニルピロリドンの含有量および細孔径を上記した範囲にする方法として、例えば、製膜溶液中のポリスルホン系樹脂に対するポリビニルピロリドンの含有量を６５：３５〜９０：１０にしたり、中空糸膜の製膜条件を最適化する等により達成できる。また、製膜された中空糸膜を洗浄することも有効な方法である。製膜条件としては、ノズル出口のエアギャップ部の湿度調整、延伸条件、凝固浴の温度、凝固液中の溶媒と非溶媒との組成比等の最適化が、また、洗浄方法としては、温水洗浄、アルコール洗浄および遠心洗浄等が有効である。該方法の中で、製膜条件としては、エアギャップ部の湿度および外部凝固液中の溶媒と非溶媒との組成比の最適化が、洗浄方法としてはアルコール洗浄が特に有効である。
【００７１】
エアギャップ部は外気を遮断するための部材で囲むのが好ましく、エアギャップ内部の湿度は、製膜溶液組成とノズル温度、エアギャップ長、外部凝固浴の温度、組成により調整するのが好ましい。例えば、ポリエーテルスルホン／ポリビニルピロリドン／ジメチルアセトアミド／ＲＯ水＝１０〜２５／０．５〜１２．５／５２．５〜８９．５／０〜１０．０からなる製膜溶液を３０〜６０℃のノズルから吐出し、５０〜１０００ｍｍのエアギャップを通過し、濃度０〜７０質量％、温度５０〜８０℃の外部凝固浴に導く場合、エアギャップ部の絶対湿度は０．０１〜０．３ｋｇ／ｋｇ乾燥空気となる。エアギャップ部の湿度をこのような範囲に調整することで、外表面開孔率および外表面平均孔面積、外表面ポリビニルピロリドン含有量を適正な範囲にコントロールすることが可能となる。
【００７２】
エアギャップ長は１００〜９００ｍｍがより好ましく、２００〜８００ｍｍがさらに好ましい。エアギャップ長が長すぎると、糸切れ、糸揺れによる融着が発生しやすくなり紡糸安定性が低下することがある。また、エアギャップ長が短すぎると、相分離の進行が不十分になるため均一な細孔径が得られなくなることがある。
【００７３】
中空糸膜を紡糸する際には、ドープを中空形成剤とともに二重管型のノズルから吐出し、空走部分を経て凝固浴に導き凝固させる。ノズルから吐出された直後の中空形成剤吐出線速度とドープ吐出線速度が、中空形成剤吐出線速度＞ドープ吐出線速度の関係にあると中空糸内表面と中空形成剤の界面にてずり応力が働き、摩擦が生じ、適度な荷電が付与されるので好ましい。中空形成剤吐出線速度はドープ吐出線速度の３倍〜１０倍の大きさであることがより好ましい。３倍未満であると中空糸内表面と中空形成剤の界面での応力が小さく適度に荷電をコントロールできない可能性がある。１０倍を超えると紡糸口金の圧損が大きくなり吐出むらが発生し膜の形状が不均一になることがある。また、ドープ吐出速度は１００００ｃｍ／ｍｉｎ以下であることが好ましい。これ以上のドープ吐出速度の場合、紡糸口金の圧損が大きくなり吐出むらが発生し紡糸が不安定になったり、膜構造も不均一となる可能性がある。
吐出線速度と線速度比は次の式で算出できる。
（吐出直後の吐出線速度）（ｃｍ／ｍｉｎ）＝吐出量（ｍｌ／ｍｉｎ）／（吐出孔面積）（ｃｍ２）
（線速度比）＝（中空形成剤の吐出線速度）／（ドープの吐出線速度）
【００７４】
内部凝固液としては、０〜８０質量％のジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）水溶液が好ましい。より好ましくは、２０〜７０質量％、さらに好ましくは２５〜６０質量％、よりさらに好ましくは３５〜５０質量％である。内部凝固液濃度をこの範囲で制御することにより、溶質透過性とポリビニルピロリドンおよびエンドトキシンカット性を両立する細孔径を得ることが可能となる。また、詳細な理由はわからないが、ジメチルアセトアミドと水との混合溶液を用いることにより、ポリスルホン系樹脂とポリビニルピロリドンのモビリティに変化が生じ、製膜後の中空糸膜の血液接触側表面の親疎水比が適度にバランスするものと考えられる。内部凝固液濃度が低すぎると、血液接触面の緻密層が厚くなるため、溶質透過性が低下する可能性がある。また内部凝固液濃度が高すぎると、緻密層の形成が不完全になりやすくポリビニルピロリドンや膜中に含まれるエンドトキシン（フラグメント）が血液側に溶出しやすくなり、生体（血液）適合性が低下することがある。
【００７５】
外部凝固液は、１０〜８０℃、０〜４０質量％のＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）またはＤＭＡｃ水溶液を使用するのが好ましい。外部凝固液の温度、濃度が高すぎる場合は、透析液側表面開孔率および透析液側表面平均孔面積が大きくなりすぎ、透析使用時エンドトキシン（フラグメント）の血液側への逆流入が増大する可能性がある。また、外部凝固液の温度、濃度が低すぎる場合には、製膜溶液から持ち込まれる溶媒を希釈するために大量の水を使用する必要があり、また廃液処理のためのコストが増大する。そのため、外部凝固液の温度、濃度はより好ましくは２０〜８０℃、０〜３５質量％、さらに好ましくは３０〜８０℃、０〜３０質量％、よりさらに好ましくは４０〜８０℃、５〜３０質量％、特に好ましくは５０〜８０℃、１０〜３０質量％である。
【００７６】
本発明の中空糸膜の製造において、完全に中空糸膜構造が固定された後に実質的に延伸をかけないことが好ましい。実質的に延伸を掛けないとは、外部凝固液から引き出した中空糸膜をその後の工程において走行する中空糸膜に弛みが生じない程度の張力のみを与えて走らせ、最終的に綛に巻き取ることを意味する。完全に膜構造が固定された中空糸膜に延伸をかけると、孔の変形や、潰れ、裂け、配向が起こり、ポリビニルピロリドンの溶出が増加したり、エンドトキシンが血液側に浸出しやすくなることがある。製膜工程中の接触部材との摩擦や液抵抗により、走行中の中空糸膜には伸びが発生するため全てのローラー速度を等速にして製膜することは困難である。弛みが生じない程度の張力とは、具体的にはノズルから吐出された製膜溶液に弛みや過度の緊張が生じないように紡糸工程中のローラー速度をコントロールすることを意味する。ここで言う延伸比とはローラー間の速度比である。ローラー間の延伸比の好ましい範囲は、０．０１〜１．５％である。より好ましい範囲は、０．０５〜１％、さらに好ましい範囲は０．１〜０．７％である。
【００７７】
吐出線速度／凝固浴第一ローラー速度比（ドラフト比）は０．７〜１．８が好ましい範囲である。前記比が０．７未満では、走行する中空糸膜に弛みが生じることがあり生産性の低下に繋がることがあるので、ドラフト比は０．８以上がより好ましく、０．９以上がさらに好ましく、０．９５以上がよりさらに好ましい。ドラフト比が１．８を超える場合には、中空糸膜の緻密層が裂けるなど膜構造が破壊されることがある。そのため、ドラフト比は、より好ましくは１．７以下、さらに好ましくは１．６以下、よりさらに好ましくは１．５以下、特に好ましくは１．４以下である。ドラフト比をこの範囲に調整することにより細孔の変形や破壊を防ぐことができ、膜孔への血中タンパクの目詰まりを防ぎ経時的な性能安定性やシャープな分画特性を発現することが可能となる。
【００７８】
適度な陰性荷電を持たせるためには、膜表面の静電気を少なくすることが好ましい。膜表面の静電気は主に乾燥や摩擦により発生する。中空糸膜の乾燥を防ぐ方法として、乾燥工程で絶乾しないことやグリセリン処理をすることが挙げられる。グリセリン処理に用いるグリセリン水溶液の濃度は１０〜７０質量％が好ましく、１５〜６５質量％がより好ましい。また、別の手段として、乾燥時のエアーを除電することが有効である。除電処理はプラスとマイナスを発生する除電機器を用いて、膜の帯電量に応じた中空糸膜の耐電極性とは反対極性のイオンを与えることによって膜の静電気を中和することによって行われる。帯電量に応じた反対極性のイオンを供給する方法としては、Ｉｏｎ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｏｎｔｒｏｌ方式を取り入れた除電機器を用いた方法を用いて中空糸膜を直接除電することができる。Ｉｏｎ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｏｎｔｒｏｌ方式とは、帯電物と除電機器のアース電極との電位差によって生じるイオン電流をセンシングすることで、帯電物の帯電状況を把握し、その帯電量に応じた反対極性のイオンを供給するように、プラス、マイナスそれぞれの電極針に高電圧をかける時間（パルス幅）を制御するものである。静電気を起こす摩擦を防ぐ方法として、紡糸機のローラーやガイドの素材を適正化することも効果的である。ローラーやガイドの素材としては、テフロン（登録商標）、ベークライト、ステンレス、プラスチックなどがあるが、中空糸膜との摩擦を最小限にするステンレスが適している。またそれらの形状は中空糸との摩擦を最小限にするために、接触部が滑らかな曲線になっていることが好ましい。また、アースをつけることも好ましい。このように静電気や摩擦が起こらないような工程管理をすることにより、ポリスルホン系樹脂が本来もっている陰性荷電を適度にコントロールすることができる。
【００７９】
本発明においては、ポリスルホン系中空糸膜からの過酸化水素の溶出量は５ｐｐｍ以下であることが好ましい。４ｐｐｍ以下がより好ましく、３ｐｐｍ以下がさらに好ましい。該過酸化水素の溶出量が５ｐｐｍを超えた場合は、前記したように該過酸化水素によるポリビニルピロリドンの酸化劣化のために保存安定性が悪化し、例えば、長期保存した場合にポリビニルピロリドンの溶出量が増大することがある。保存安定性としては、該ポリビニルピロリドンの溶出量の増加が最も顕著な現象であるが、その他、ポリスルホン系高分子の劣化が引き起こされて中空糸膜が脆くなるとか、モジュール組み立てに用いるポリウレタン系接着剤の劣化を促進しウレタンオリゴマー等の劣化物の溶出量が増加し、安全性の低下に繋がる可能性がある。長期保存における過酸化水素の酸化作用により引き起こされる劣化起因の溶出物量の増加は透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められているＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度の測定により評価できる。
【００８０】
過酸化水素の溶出量も透析型人工腎臓装置製造承認基準の溶出試験法に準じた方法で抽出された抽出液を用いて定量したものである。
【００８１】
本発明においては、前記したポリスルホン系中空糸膜を長手方向に１０個に分割し、各々について測定した時の過酸化水素の溶出量が全ての部位で５ｐｐｍ以下であることが好ましい実施態様である。先述したように、過酸化水素は中空糸膜の特定部位に存在しても、その個所より中空糸膜素材の劣化反応が開始され中空糸膜の全体に伝播していくため、モジュールと用いられる中空糸膜の長さ方向の存在量が全領域に渡り、一定量以下を確保する必要がある。すなわち、特定部位の過酸化水素により開始されたポリビニルピロリドンの酸化劣化が連鎖的に中空糸膜の全体に広がって行き、劣化により過酸化水素量がさらに増大すると共に、劣化したポリビニルピロリドンは分子量が低下するために、中空糸膜より溶出し易くなる。この劣化反応は連鎖的に進行する。従って、該中空糸膜は長期保存すると、過酸化水素やポリビニルピロリドンの溶出量が増大し血液浄化器用として使用する場合の安全性の低下に繋がることがある。
【００８２】
過酸化水素の溶出量を上記の規制された範囲に制御する方法としては、例えば、前記したごとく原料として用いるポリビニルピロリドン中の過酸化水素量を３００ｐｐｍ以下にすることが有効な方法であるが、該過酸化水素は上記した中空糸膜の製造過程でも生成するので、該中空糸膜の製造条件を厳密に制御する必要がある。特に、該中空糸膜を製造する際の紡糸溶液の溶解工程および乾燥工程での生成の寄与が大きいので、乾燥条件の最適化が重要である。特に、この乾燥条件の最適化は、中空糸膜の長手方向の溶出量変動を小さくすることに関して有効な手段となる。
【００８３】
紡糸溶液の溶解工程に関しては、例えば、ポリスルホン系樹脂、ポリビニルピロリドン、溶媒からなる紡糸溶液を撹拌、溶解する際、ポリビニルピロリドン中に過酸化水素が含まれていると、溶解タンク内に存在する酸素の影響および溶解時の加熱の影響により、過酸化水素が爆発的に増加することがわかった。したがって、溶解タンクに原料を投入する際には、予め不活性ガスにて置換された溶解タンク内に原料を投入するのが好ましい。不活性ガスとしては、窒素、アルゴンなどが好適に用いられる。また、溶媒、場合によっては非溶媒を添加することもあるが、これら溶媒、非溶媒中に溶存している酸素を不活性ガスで置換して用いるのも好適な実施態様である。
【００８４】
また、過酸化水素の発生を抑制する他の方法として、製膜溶液を溶解する際、短時間に溶解することも重要な要件である。そのためには、通常、溶解温度を高くすることおよび／または撹拌速度を上げればよい。しかしながら、そうすると温度および撹拌線速度、剪断力の影響によりポリビニルピロリドンの劣化・分解が進行してしまう。事実、発明者らの検討によれば、製膜溶液中のポリビニルピロリドンの分子量は溶解温度の上昇に従い、分子量のピークトップが分解方向に移動（低分子側にシフト）したり、または低分子側に分解物と思われるショルダーが現れる現象が認められた。以上より、原料の溶解速度を向上させる目的で温度を上昇させることは、ポリビニルピロリドンの劣化分解を促進し、ひいては中空糸膜中にポリビニルピロリドンの分解物をブレンドしてしまうことから、例えば、得られた中空糸膜を血液浄化に使用する場合、血液中に分解物が溶出するなど、製品の品質安全上、優れたものとはならなかった。そこで、ポリビニルピロリドンの分解を抑制する目的で低温で原料を混合することを試みた。低温溶解とはいっても氷点下となるような極端な条件にするとランニングコストもかかるため、通常５℃以上７０℃以下が好ましい。６０℃以下がより好ましい。しかし、単純に溶解温度を下げると溶解時間の長時間化によるポリビニルピロリドン劣化分解、操業性の低下や設備の大型化を招くことになり工業的に実施する上では問題がある。特に、ポリビニルピロリドンは低温溶解をしようとするとポリビニルピロリドンが継粉になり、それ以上溶解することが困難となったり、均一溶解に長時間を要するという課題を有する。
【００８５】
低温で時間をかけずに溶解するための溶解条件について検討を行った結果、溶解に先立ち紡糸溶液を構成する成分を混練した後に溶解させることが好ましいことを見出し本発明に到達した。該混練はポリスルホン系高分子、ポリビニルピロリドンおよび溶媒等の構成成分を一括して混練しても良いし、ポリビニルピロリドンとポリスルホン系高分子とを別個に混練しても良い。前述のごとくポリビニルピロリドンは酸素との接触により劣化が促進され過酸化水素の発生につながるので、該混練時においても不活性ガスで置換した雰囲気で行う等、酸素との接触を抑制する配慮が必要であり別ラインで行うのが好ましい。混練はポリビニルピロリドンと溶媒のみとしてポリスルホン系高分子は予備混練をせずに直接溶解タンクに供給する方法も本発明の範疇に含まれる。
【００８６】
該混練は溶解タンクと別に混練ラインを設けて実施し混練したものを溶解タンクに供給してもよいし、混練機能を有する溶解タンクで混練と溶解の両方を実施しても良い。前者の別個の装置で実施する場合の、混練装置の種類や形式は問わない。回分式、連続式のいずれであっても構わない。スタティックミキサー等のスタティックな方法であっても良いし、ニーダーや攪拌式混練機等のダイナミックな方法であっても良い。混練の効率より後者が好ましい。後者の場合の混練方法も限定なく、ピンタイプ、スクリュータイプ、攪拌器タイプ等いずれの形式でもよい。スクリュータイプが好ましい。スクリューの形状や回転数も混練効率と発熱とのバランスより適宜選択すれば良い。一方、混練機能を有する溶解タンクを用いる場合の溶解タンクの形式も限定されないが、例えば、２本の枠型ブレードが自転、公転するいわゆるプラネタリー運動により混練効果を発現する形式の混練溶解機が推奨される。例えば、井上製作所社製のプラネタリュームミキサーやトリミックス等が本方式に該当する。
【００８７】
混練時のポリビニルピロリドンやポリスルホン系高分子等の樹脂成分と溶媒との比率も限定されない。樹脂／溶媒の質量比で０．１〜３が好ましい。０．５〜２がより好ましい。
【００８８】
前述のごとくポリビニルピロリドンの劣化を抑制し、かつ効率的な溶解を行うことが本発明の技術ポイントである。従って、少なくともポリビニルピロリドンが存在する系は窒素雰囲気下、７０℃以下の低温で混練および溶解することが好ましい実施態様である。ポリビニルピロリドンとポリスルホン系樹脂を別ラインで混練する場合にポリスルホン系樹脂の混練ラインに本要件を適用してもよい。混練や溶解の効率と発熱とは二律背反現象である。該二律背反をできるだけ回避した装置や条件の選択が本発明の重要な要素となる。そういう意味で混練機構における冷却方法が重要であり配慮が必要である。
【００８９】
引き続き前記方法で混練されたものの溶解を行う。該溶解方法も限定されないが、例えば、攪拌式の溶解装置による溶解方法が適用できる。低温・短時間（３時間以内）で溶解するためには、フルード数（Ｆｒ＝ｎ２ｄ／ｇ）が０．７以上１．３以下、攪拌レイノルズ数（Ｒｅ＝ｎｄ２ρ／μ）が５０以上２５０以下であることが好ましい。ここでｎは翼の回転数（ｒｐｓ）、ρは密度（Ｋｇ／ｍ３）、μは粘度（Ｐａ・ｓ）、ｇは重力加速度（＝９．８ｍ／ｓ２）、ｄは撹拌翼径（ｍ）である。フルード数が大きすぎると、慣性力が強くなるためタンク内で飛散した原料が壁や天井に付着し、所期の製膜溶液組成が得られないことがある。したがって、フルード数は１．２５以下がより好ましく、１．２以下がさらに好ましく、１．１５以下がよりさらに好ましい。また、フルード数が小さすぎると、慣性力が弱まるために原料の分散性が低下し、特にポリビニルピロリドンが継粉になり、それ以上溶解することが困難となったり、均一溶解に長時間を要することがある。したがって、フルード数は０．７５以上がより好ましく、０．８以上がさらに好ましい。
【００９０】
本願発明における製膜溶液は所謂低粘性流体であるため、撹拌レイノルズ数が大きすぎると、撹拌時、製膜溶液中への気泡のかみこみによる脱泡時間の長時間化や脱泡不足が起こるなどの問題が生ずることがある。そのため、撹拌レイノルズ数はより好ましくは２４０以下、さらに好ましくは２３０以下、よりさらに好ましくは２２０以下である。また、撹拌レイノルズ数が小さすぎると、撹拌力が小さくなるため溶解の不均一化が起こりやすくなることがある。したがって、撹拌レイノルズ数は、３５以上がより好ましく、４０以上がさらに好ましく、５５以上がよりさらに好ましく、６０以上が特に好ましい。さらに、このような紡糸溶液で中空糸膜を製膜すると気泡による曳糸性の低下による操業性の低下や品質面でも中空糸膜への気泡の噛み込みによりその部位が欠陥となり、膜の気密性やバースト圧の低下などを引き起こして問題となることがわかった。紡糸溶液の脱泡は効果的な対処策だが、紡糸溶液の粘度コントロールや溶剤の蒸発による紡糸溶液の組成変化を伴うこともありうるので、行う場合には慎重な対応が必要となる。
【００９１】
さらに、ポリビニルピロリドンは空気中の酸素の影響により酸化分解を起こす傾向にあることから、紡糸溶液の溶解は不活性気体封入下で行うのが好ましい。不活性気体としては、窒素、アルゴンなどが上げられるが、窒素を用いるのが好ましい。このとき、溶解タンク内の残存酸素濃度は３％以下であることが好ましい。窒素封入圧力を高めてやれば溶解時間短縮が望めるが、高圧にするには設備費用が嵩む点と、作業安全性の面から大気圧以上２ｋｇｆ／ｃｍ２以下が好ましい。
【００９２】
その他、本願発明に用いるような低粘性製膜溶液の溶解に用いられる撹拌翼形状としては、ディスクタービン型、パドル型、湾曲羽根ファンタービン型、矢羽根タービン型などの放射流型翼、プロペラ型、傾斜パドル型、ファウドラー型などの軸流型翼が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９３】
以上のような低温溶解方法を用いることにより、ポリビニルピロリドンの劣化分解が抑制された安全性の高い中空糸膜を得ることが可能となる。さらに付言すれば、製膜には原料溶解後の滞留時間が２４時間以内の紡糸溶液を使用することが好ましい。なぜなら、製膜溶液が保温されている間に熱エネルギーを蓄積し、原料劣化を起こす傾向が認められたためである。
【００９４】
過酸化水素の溶出量を上記の規制された範囲に制御する方法としては、乾燥工程においても酸素との接触を低減することが重要である。例えば、不活性ガスで置換した雰囲気で乾燥することが挙げられるが、経済性の点で不利である。経済性のある乾燥方法として、減圧下でマイクロ波を照射して乾燥する方法が有効であり推奨される。被乾燥物から液体を除去して所謂乾燥を行うことにおいて、減圧およびマイクロ波を照射することはそれぞれ単独では公知である。しかし、減圧することとマイクロ波を照射することを同時に行うことは、マイクロ波の特性を勘案すると通常併用しがたい組合せである。本願発明者らは、ポリビニルピロリドンの酸化劣化の防止と中空糸膜からの溶出物量の低減による安全性の向上、生産性の向上を達成するべく、この困難性を伴う組み合わせを採用し、乾燥条件の最適化により経済的にも有利である方法により課題解決可能であることを見出した。
【００９５】
該乾燥方法の乾燥条件としては、２０ｋＰａ以下の減圧下で出力０．１〜１００ｋＷのマイクロ波を照射することが好ましい実施態様である。また、該マイクロ波の周波数は１，０００〜５，０００ＭＨｚであり、乾燥処理中の中空糸膜の最高到達温度が９０℃以下であることが好ましい実施態様である。減圧という手段を併設すれば、それだけで水分の乾燥が促進されるので、マイクロ波の照射出力を低く抑え、照射時間も短縮できる利点もあるが、温度の上昇も比較的低くすることができるので、全体的には中空糸膜の性能低下に与える影響が少ない。さらに、減圧という手段を伴う乾燥は、乾燥温度を比較的下げることができるという利点があり、特にポリビニルピロリドンの劣化分解を著しく抑えることができるという有意な点がある。適正な乾燥温度は２０〜８０℃で十分足りるということになる。より好ましくは２０〜６０℃、さらに好ましくは２０〜５０℃、よりさらに好ましくは３０〜４５℃である。
【００９６】
減圧を伴うということは、中空糸膜束の中心部および外周部に均等に低圧が作用することになり、水分の蒸発が均一に促進されることになり、中空糸膜の乾燥が均一になされるために、乾燥の不均一に起因する中空糸膜の障害を是正することになる。それに、マイクロ波による加熱も、中空糸膜束の中心および外周全体にほぼ等しく作用することになるから、均一な加熱において、相乗的に機能することになり、中空糸膜の乾燥において、特有の意義があることになる。減圧度についてはマイクロ波の出力、中空糸膜の有する総水分含量および中空糸膜束の本数により適宜設定すれば良いが、乾燥中の中空糸膜の温度上昇を防ぐため、減圧度は２０ｋＰａ以下、より好ましくは１５ｋＰａ以下、さらに好ましくは１０ｋＰａ以下で行う。２０ｋＰａ以上では水分蒸発効率が低下するばかりでなく、中空糸膜を構成するポリマーの温度が上昇してしまい劣化してしまう可能性がある。また、減圧度は高い方が温度上昇抑制と乾燥効率を高める意味で好ましいが、装置の密閉度を維持するためにかかるコストが高くなるので０．１ｋＰａ以上が好ましい。より好ましくは０．２５ｋＰａ以上、さらに好ましくは０．４ｋＰａ以上である。
【００９７】
乾燥時間短縮を考慮すると、マイクロ波の出力は高い方が好ましいが、例えばポリビニルピロリドンを含有する中空糸膜では過乾燥や過加熱によるポリビニルピロリドンの劣化・分解が起こったり、使用時の濡れ性低下が起こるなどの問題があるため、出力はあまり上げないのが好ましい。また０．１ｋＷ未満の出力でも中空糸膜を乾燥することは可能であるが、乾燥時間が伸びることによる処理量低下の問題が起こる可能性がある。減圧度とマイクロ波出力の組合せの最適値は、中空糸膜の保有水分量および中空糸膜の処理本数により異なるものであって、試行錯誤のうえ適宜設定値を求めるのが好ましい。
例えば、本発明の乾燥条件を実施する一応の目安として、中空糸膜束１本当たり５０ｇの水分を有する中空糸膜束を２０本乾燥した場合、総水分含量は５０ｇ×２０本＝１，０００ｇとなり、この時のマイクロ波の出力は１．５ｋＷ、減圧度は５ｋＰａが適当である。
【００９８】
より好ましいマイクロ波出力は０．１〜８０ｋＷ、さらに好ましいマイクロ波出力は０．１〜６０ｋＷである。マイクロ波の出力は、例えば、中空糸膜束の総数と総含水量により決まるが、いきなり高出力のマイクロ波を照射すると、短時間で乾燥が終了するが、中空糸膜が部分的に変性することがあり、縮れのような変形を起こすことがある。マイクロ波を使用して乾燥するという場合に、例えば、中空糸膜に保水剤のようなものを用いた場合に、高出力やマイクロ波を用いて過激に乾燥することは保水剤の飛散による消失の原因にもなる。それに特に減圧の条件を伴うと、中空糸膜への影響を考えれば、従来においては減圧下でマイクロ波を照射することは意図していなかった。本発明の減圧下でマイクロ波を照射するということは、水性液体の蒸発が比較的温度が低い状態において活発になるため、高出力マイクロ波および高温によるポリビニルピロリドンの劣化や中空糸膜の変形等の中空糸膜の損傷を防ぐという二重の効果を奏することになる。
【００９９】
本発明は、減圧下におけるマイクロ波により乾燥をするという、マイクロ波の出力を一定にした一段乾燥を可能としているが、別の実施態様として、乾燥の進行に応じて、マイクロ波の出力を順次段階的に下げる、いわゆる多段乾燥を好ましい態様として包含している。そこで、多段乾燥の意義を説明すると次のようになる。減圧下で、しかも３０〜９０℃程度の比較的低い温度で、マイクロ波で乾燥する場合に、中空糸膜束の乾燥の進み具合に合わせて、マイクロ波の出力を順次下げていくという多段乾燥方法が優れている。乾燥する中空糸膜の総量、工業的に許容できる適正な乾燥時間などを考慮して、減圧の程度、温度、マイクロ波の出力および照射時間を決めればよい。多段乾燥は、例えば、２〜６段という任意に何段も可能であるが、生産性を考慮して工業的に適正と許容できるのは、２〜３段乾燥にするのが適当である。中空糸膜束に含まれる水分の総量にもよるが、比較的多い場合に、多段乾燥は、例えば、９０℃以下の温度における、５〜２０ｋＰａ程度の減圧下で、一段目は３０〜１００ｋＷの範囲で、二段目は１０〜３０ｋＷの範囲で、三段目は０．１〜１０ｋＷというように、マイクロ波照射時間を加味して決めることができる。マイクロ波の出力を、例えば、高い部分で９０ｋＷ、低い部分で０．１ｋＷのように、出力の較差が大きい場合には、その出力を下げる段数を例えば４〜８段と多くすればよい。本発明の場合に、減圧というマイクロ波照射に技術的な配慮をしているから、比較的マイクロ波の出力を下げた状態でもできるという有利な点がある。例えば、一段目は１０〜２０ｋＷのマイクロ波により１０〜１００分程度、二段目は３〜１０ｋＷ程度で５〜８０分程度、三段目は０．１〜３ｋＷ程度で１〜６０分程度という段階で乾燥する。各段のマイクロ波の出力および照射時間は、中空糸膜に含まれる水分の総量の減り具合に連動して下げていくことが好ましい。この乾燥方法は、中空糸膜に非常に温和な乾燥方法であり、前掲の特許文献８〜１０の先行技術においては期待できないことから、本発明の作用効果を有意にしている。
【０１００】
別の態様を説明すると、中空糸膜束の水分総量が比較的少ないという、いわゆる含水率が４００質量％以下の場合には、１２ｋＷ以下の低出力マイクロ波による照射が優れている場合がある。例えば、中空糸膜束総量の水分量が１〜７ｋｇ程度と比較的少量の場合には、８０℃以下、好ましくは６０℃以下の温度における、３〜１０ｋＰａ程度の減圧下において、１２ｋＷ以下の出力の、例えば１〜５ｋＷ程度のマイクロ波で１０〜２４０分、０．５〜１ｋＷ未満のマイクロ波で１〜２４０分程度、より好ましくは３〜２４０分程度、０．１〜０．５ｋＷ未満のマイクロ波で１〜２４０分程度照射するという、乾燥の程度に応じてマイク口波の照射出力および照射時間を調整すれば乾燥が均一に行われる。減圧度は各段において、一応０．１〜２０ｋＰａという条件を設定しているが、中空糸膜の水分含量の比較的多い一段目を例えば０．１〜５ｋＰａと減圧を高め、マイクロ波の出力を１０〜３０ｋＷと高める、ニ段目、三段目を５〜２０ｋＰａの減圧下で０．１〜５ｋＷによる一段よりやや高い圧力下でマイクロ波を照射するという、いわゆる各段の減圧度を状況に応じて適正に調整して変えることなどは、中空糸膜束の水分総量および含水率の低下の推移を考慮して任意に設定することが可能である。各段において、減圧度を変える操作は、本発明の減圧下でマイクロ波を照射するという意義をさらに大きくする。勿論、マイクロ波照射装置内におけるマイクロ波の均一な照射および排気には常時配慮する必要がある。
【０１０１】
中空糸膜束の乾燥を、減圧下でマイクロ波を照射して乾燥することと、通風向きを交互に逆転する乾燥方法を併用することも乾燥において工程が煩雑にはなるが、有効な乾燥方法である。マイクロ波照射方法および通風交互逆転方法も、一長一短があり、高度の品質が求められる場合に、これらを併用することができる。最初の段階で、通風交互逆転方法を採用して、平均含水量が２０〜６０質量％程度に進行したら、次の段階で減圧下でマイクロ波を照射して乾燥することができる。この場合に、マイクロ波を照射して乾燥してから、次に通風向きを交互に逆転する通風乾燥方法を併用することもできる。これらは、乾燥により製造される中空糸膜の品質、特に中空糸膜における長さ方向において部分固着がないポリスルホン系中空糸膜束の品質を考慮して決めることができる。これらの乾燥方法を同時に行うこともできるが、装置の煩雑さ、複雑さ、価格の高騰などの不利な点があるため実用的ではない。しかし、遠赤外線等の有効な加熱方法を併用することは本発明の乾燥方法の範囲からは排除しない。
【０１０２】
乾燥中の中空糸膜の最高到達温度は、不可逆性のサーモラベルを中空糸膜束を保護するフィルム側面に貼り付けて乾燥を行い、乾燥後に取り出し表示を確認することで測定することができる。この時、乾燥中の中空糸膜束の最高到達温度は９０℃以下が好ましく、より好ましくは８０℃以下に抑える。さらに好ましくは７０℃以下である。最高到達温度が９０℃を超えると、膜構造が変化しやすくなり性能低下や酸化劣下を起こしてしまう場合がある。特にポリビニルピロリドンを含有する中空糸膜束では、熱によるポリビニルピロリドンの分解等が起こりやすいので温度上昇をできるだけ防ぐ必要がある。減圧度とマイクロ波出力の最適化と断続的に照射することで温度上昇を防ぐことができる。また、乾燥温度は低い方が好ましいが、減圧度の維持コスト、乾燥時間短縮の面より３０℃以上が好ましい。
【０１０３】
マイクロ波の照射周波数は、中空糸膜束への照射斑の抑制や、細孔内の水を細孔より押出す効果などを考慮すると１，０００〜５，０００ＭＨｚが好ましい。より好ましくは１，５００〜４，０００ＭＨｚ、さらに好ましくは２，０００〜３，０００ＭＨｚである。
該マイクロ波照射による乾燥は中空糸膜束を均一に加熱し乾燥することが重要である。上記したマイクロ波乾燥においては、マイクロ波の発生時に付随発生する反射波による不均一加熱が発生するので、該反射波による不均一加熱を低減する手段を取る事が重要である。該方策は限定されず任意であるが、例えば、特開２０００−３４０３５６号公報において開示されているオーブン中に反射板を設けてマイクロ波を反射させ加熱の均一化を行う方法が好ましい実施態様の一つである。
【０１０４】
中空糸膜束の含水率が１０〜２０質量％まで低下した後は、遠赤外線照射により中空糸膜束を乾燥するのが好ましい。マイクロ波を照射したり、加熱（通風）乾燥を行う方が被乾燥物を速く乾燥するという意味では好ましいが、ポリビニルピロリドンを含む分離膜の場合、ポリビニルピロリドンが乾燥の進行、すなわち中空糸膜中の水分含量の低下に伴い、熱による劣化分解を受けやすくなる問題がある。したがって、乾燥の最終段階（低水分含量）においては、より低いエネルギーでマイルドに乾燥するのが好ましい実施態様である。また、遠赤外線は、電磁波の一種であり、マイクロ波と同様に被乾燥物の内部まで浸透するため、低エネルギーでも被乾燥物を均一に斑なく乾燥できるという特徴を有するため好ましい。
【０１０５】
遠赤外線の照射波長は１〜３０μｍであることが好ましい。水や有機物は波長３〜１２μｍの遠赤外線の吸収率が高いため、遠赤外線の波長が短すぎても長すぎても、被乾燥物の温度が上がり難くなるため、乾燥時間が延びるなど乾燥にかかるコストが増大することがある。したがって、照射する遠赤外線の波長は１．５〜２６μｍがより好ましく、２〜２２μｍがさらに好ましく、２．５〜１８μｍがよりさらに好ましい。
【０１０６】
遠赤外線を照射するための放射媒体としては、表面に酸化金属の被膜を有するステンレス媒体を使用するのが好ましい実施態様である。例えば、特開平１０−５２６５号に記載されているようなオーステナイト系ステンレス鋼粉体にＡｌ２Ｏ３、Ｆｅ２Ｏ３、ＴｉＯ２、ＣａＯ、ＭｇＯ、Ｋ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ等の酸化金属をコーティングした遠赤外線放射体を用いるのが、安価で効率的に遠赤外線を取り出すことができるため、より好ましい実施態様である。
【０１０７】
一方、マイクロ波乾燥終了後に行う遠赤外線照射による乾燥の場合は、マイクロ波乾燥の場合と異なり、減圧下で照射しても放電現象は発生しないので、マイクロ波乾燥の場合より減圧度を高めて行うことができる。乾燥効率の点より５ｋＰａ以下が好ましく、４ｋＰａ以下がより好ましく、３ｋＰａ以下がさらに好ましく、２ｋＰａ以下がよりさらに好ましい。遠赤外線照射の照射エネルギーは、オーブンの中心部に設けた熱電対で検出される温度で８０℃以下になるように制御するのが好ましい。７０℃以下で制御するのがより好ましい。この遠赤外線照射による輻射線は、水に吸収されエネルギーに変換される割合が高く、熱効率に優れたものであり、かつ乾燥の推移に従った温度制御も適性にできるという、安全性を備えた利点を有する。この遠赤外線照射による乾燥方法、中空糸膜の色彩、表面粗さ、屈曲、亀裂、平滑および柔軟な感触などを含む表面効果を保つために乾燥仕上げという点で有意義である。
【０１０８】
本発明における好ましい乾燥方法の具体的な態様は、中空糸膜束に（１）マイクロ波照射と遠赤外線照射を同時にする乾燥工程、（２）マイクロ波照射をする乾燥工程、および（３）遠赤外線照射をする乾燥工程という複数の乾燥工程の態様を包含する。本発明の適正な乾燥方法は、まず（Ａ）中空糸膜束に（１）マイクロ波照射と遠赤外線照射を同時にする乾燥工程を採用し、中空糸膜束の含水率が一定値に下がった状態で、（３）遠赤外線照射をする乾燥工程を採用する乾燥方法が一般的である。別の乾燥方法の態様は、（Ｂ）中空糸膜束に、（２）マイクロ波照射をする乾燥工程を採用し、中空糸膜束の含水率が一定値に下がった状態で、（３）遠赤外線照射をする乾燥工程を採用する乾燥方法である。勿論この各乾燥工程には適正な温度制御、および減圧下で行う場合の圧力制御、および通風排気を必要な場合にそれを採用することは必須の要件である。
理論的には、（１）乾燥工程と（２）乾燥工程を併用すること、（３）乾燥工程と（１）乾燥工程を併用すること、（２）乾燥工程に（３）乾燥工程を併用することなど、本件発明の乾燥方法を実施する乾燥装置の現場の操作上のことであり、実施可能ではあるが、（Ａ）、（Ｂ）の乾燥方法に比べて、その実用上の成果は十分に吟味していない。
【０１０９】
このように、遠赤外線照射はマイクロ波照射終了後に照射を開始してもよいし、マイクロ波照射時にも照射し、マイクロ波乾燥と遠赤外線乾燥とを同時進行で実施してもよい。マイクロ波と遠赤外線照射を同時に行うことにより、マイクロ波照射により励起され中空糸膜表面に移動してきた水の蒸発が遠赤外線照射により加速されるため乾燥効率向上に繋がる。また、この表面水分の効率的な蒸発により、表面水分により誘導されるポリビニルピロリドンの中空糸膜表面の濃度変動が抑制され、部分固着発生抑制に繋げられるので好ましい。上述のごとくマイクロ波乾燥についても減圧下で実施するのが好ましいので、減圧下でマイクロ波乾燥と遠赤外線乾燥とを同時進行で実施して、前記の含水率になった時点でマイクロ波照射を中止し、減圧状態を維持したまま遠赤外線照射を続行し、さらなる乾燥を続ける方法が好ましい。この折に、マイクロ波の照射終了後に系の減圧度を下げて、コンディショニングを行った後に、再度減圧度を上げて遠赤外線照射を開始してもよい。従って、本発明においては、加熱オーブン内に遠赤外線ヒーターが取り付けられており、かつ加熱オーブン内を減圧（真空）にできる排気系が取り付けられたマイクロ波乾燥機を用いて乾燥することが好ましい実施態様である。
【０１１０】
マイクロ波乾燥と遠赤外線乾燥による、減圧下、および温度という条件を加えて乾燥する場合に、一般には、例えば減圧高温下で高出力のマイクロ波を短時間に加えると、含水率の低下が促進されるが、水分の偏在、ポリビニルピロリドンの偏在が、マイクロ波の加熱にも関係するので、突沸のような現象を誘発し、これが中空糸膜の材質や多孔構造を傷めることになり、バースト圧に対処できる構造を保証することが出来なくなるおそれがある。本発明は、マイクロ波と遠赤外線の出力を適性に調整して、温度、圧力の環境も調整することにより、特にマイクロ波による中空糸膜束の内、外の全体的な乾燥を促進する一方で、遠赤外線による、特に中空糸膜束の表面を含む全体の乾燥を促進することになり、このマイクロ波乾燥と遠赤外線乾燥は相乗的な乾燥効果を上げることになる。
【０１１１】
本発明においては、乾燥終了後に乾燥系内を常圧に戻す折に窒素ガス等の不活性ガスを用いることが好ましい実施態様である。乾燥終了直後は、中空糸膜の温度が高いため、乾燥庫内を常圧に戻す際、空気等の酸素を含む気体を送入すると、ポリビニルピロリドンを含有する中空糸膜の場合、ポリビニルピロリドンが酸素と熱の影響により酸化劣化を受けることがある。したがって、乾燥終了後に乾燥庫内を常圧に戻す際に、不活性ガスを送入することにより中空糸膜中のポリビニルピロリドンの酸化劣化が抑制される。
【０１１２】
中空糸膜束の乾燥は、マイクロ波、遠赤外線を使用して、時間的に無制限に乾燥に供することが品質に良い影響を与えることにはならない。中空糸膜を構成するポリスルホン系樹脂の、又はポリビニルピロリドンの熱劣化や、酸素、水、蒸気などの環境劣化の影響も考えられるからである。したがって、工業的な生産ということからすれば、乾燥時間にも自ずと許容される適正な時間を考慮する必要がある。本発明者等は、マイクロ波、遠赤外線という比較的過酷な乾燥条件に供する中空糸膜の品質を保護するという観点から、さらに工業的生産性という観点から考えれば、乾燥開始から終了するまでの乾燥時間は３時間以内が好ましい。より好ましくは２．５時間以内、さらに好ましくは２時間以内である。
【０１１３】
さらに、中空糸膜は絶乾しないのが好ましい。絶乾してしまうと、ポリビニルピロリドンの劣化が増大し、過酸化水素の生成が大幅に増大することがある。また、使用時の再湿潤化において濡れ性が低下したり、ポリビニルピロリドンが吸水しにくくなるため中空糸膜から溶出しやすくなる可能性がある。乾燥後の中空糸膜の含水率は１質量％以上飽和含水率未満が好ましい。１．５質量％以上がより好ましい。中空糸膜の含水率が高すぎると、保存時菌が増殖しやすくなったり、中空糸膜の自重により糸潰れが発生したり、モジュール組み立て時に接着剤の接着障害が発生する可能性があるため、中空糸膜の含水率は１０質量％以下が好ましく、より好ましくは７質量％以下である。なお、本発明でいう含水率とは、中空糸膜の質量（ｇ）を測定し、その後減圧下（−７５０ｍｍＨｇ以下）で真空乾燥を１２時間実施し、乾燥後の質量（ｇ）を測定する。乾燥前後の差を減量（ｇ）として乾燥後質量（ｇ）を基準にして％で求める。以下の式で含水率は決定する。
（減量／乾燥後質量）×１００＝含水率（質量％）
【０１１４】
また、上記のごとく原料ポリビニルピロリドンより混入したり、中空糸膜の製造工程において生成した過酸化水素を、洗浄により除去する方法も前記した特性値を規制された範囲に制御する方法として有効である。
【０１１５】
本発明においては、前述したポリビニルピロリドンの溶出量と内毒素であるエンドトキシンの血液側への浸入を阻止したり、中空糸膜を乾燥する際の中空糸膜同士の固着を阻止する等の特性をバランスするために中空糸膜の外表面におけるポリビニルピロリドンの存在割合を特定範囲にすることが好ましい。該要求に答える方法として、例えば、ポリスルホン系樹脂に対するポリビニルピロリドンの構成割合を前記した範囲にしたり、中空糸膜の製膜条件を最適化する等により達成できる。また、製膜された中空糸膜を洗浄することも有効な方法である。製膜条件としては、ノズル出口のエアギャップ部の湿度調整、延伸条件、凝固浴の温度、凝固液中の溶媒と非溶媒との組成比等の最適化が、また、洗浄工程の導入が有効である。
【０１１６】
本発明においては、上述のごとく、過酸化水素の溶出量を低減したり、中空糸膜の外表面におけるポリビニルピロリドンの存在割合を特定範囲にするための手段として中空糸膜の製造過程において、前記の乾燥工程の前に洗浄工程を導入することが重要である。例えば、水洗浴を通過した中空糸膜は、湿潤状態のまま綛に巻き取り、３，０００〜２０，０００本の束にする。ついで、得られた中空糸膜を洗浄し、過剰の溶媒、ポリビニルピロリドンを除去する。中空糸膜の洗浄方法として、本発明では、７０〜１３０℃の熱水、または室温〜５０℃、１０〜４０ｖｏｌ％のエタノールまたはイソプロパノール水溶液に中空糸膜を浸漬して処理するのが好ましい。
（１）熱水洗浄の場合は、中空糸膜を過剰のＲＯ水に浸漬し７０〜９０℃で１５〜６０分処理した後、中空糸膜を取り出し遠心脱水を行う。この操作をＲＯ水を更新しながら数回繰り返して洗浄処理を行う。
（２）加圧容器内の過剰のＲＯ水に浸漬した中空糸膜を１２１℃で２時間程度処理する方法をとることもできる。
（３）エタノールまたはイソプロパノール水溶液を使用する場合も、（１）と同様の操作を繰り返すのが好ましい。
（４）遠心洗浄器に中空糸膜を放射状に配列し、回転中心から４０℃〜９０℃の洗浄水をシャワー状に吹きつけながら３０分〜５時間遠心洗浄することも好ましい洗浄方法である。
前記洗浄方法を２つ以上組み合わせて行ってもよい。いずれの方法においても、処理温度が低すぎる場合には、洗浄回数を増やす等必要になりコストアップに繋がることがある。また、処理温度が高すぎるとポリビニルピロリドンの分解が加速し、逆に洗浄効率が低下することがある。上記洗浄を行うことにより、外表面ポリビニルピロリドンの存在率の適正化を行い、固着抑制や溶出物の量を減ずることが可能となるとともに、過酸化水素溶出量の低減にも繋がる。
【０１１７】
上記方法で得られたポリスルホン系中空糸膜は乾燥状態で３ヶ月以上保存した後に、透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施した時の中空糸膜の抽出液におけるＵＶ（２２０〜３５０ｎｍ）吸光度が全ての部位で０．１０以下であるのが好ましい。該評価は乾燥状態のサンプルを、湿度５０％ＲＨに調湿されたドライボックス中（雰囲気は空気）に室温で３ヶ月間保存した後、前記した方法でＵＶ（２２０〜３５０ｎｍ）吸光度を測定した。中空糸膜の製造工程、輸送および在庫の保管等で乾燥状態の中空糸膜を保管することを考慮すると上記特性の付与が好ましい。
【０１１８】
本発明においては、上記特性を有したポリスルホン系中空糸膜が充填されてなる血液浄化器であることが好ましい。該血液浄化器は、上記方法で得たポリスルホン系中空糸膜を血液浄化器用ハウジングに装填し、その両端を樹脂で固定化した形状のものが好ましい。
一例を図１に示す。
【０１１９】
血液浄化器１は、筒状のハウジング２内にポリスルホン系中空糸膜束３を装填し、該中空糸膜束３の両端部をハウジング２の両端部に接着剤等により固定４し、ハウジング２の両端部をキャップ５ａ，５ｂにより被覆してなる。そして、ハウジング２の側部で一方の端部近傍には、ハウジング２内に透析液を導入する透析液導入口６ａを、他方の端部近傍には、透析液を排出する透析液排出口６ｂをそれぞれ突出形成してある。また、一方のキャップ５ａにはハウジング２内に血液を導入する血液導入口７ａを、他方のキャップ５ｂには血液を排出する血液排出口７ｂをそれぞれ突出形成してある。
【０１２０】
そして、血液は、矢印Ａに示すように、血液導入口７ａからキャップ５ａとポリスルホン系中空糸膜束３の一方の端面とにより形成される空間内に入り、ポリスルホン系中空糸膜束３の中空糸の中を通り、ポリスルホン系中空糸束３の他方の端面とキャップ５ｂとにより形成される空間内に入り、血液排出口７ｂから矢印Ｂに示すように排出される。一方、透析液は、矢印Ｃに示すように、透析液導入口６ａからハウジング２内に入り、ポリスルホン系中空糸膜束３の中空糸の外側を流れ、矢印Ｄに示すように、透析液排出口６ｂから排出される。このとき、透析される血液の流れと透析液の流れとは逆方向の所謂対向流とする。この間に、ポリスルホン系中空糸膜内を流れる血液中の老廃物が中空糸膜を通して外側の透析液中に透析される。
【０１２１】
前記ハウジングやキャップの素材としては、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリプロピレン等が挙げられる。また、両端部固定に用いられる接着剤の材料としてはポリウレタン樹脂、エポキシ樹脂およびシリコーン樹脂等が挙げられる。
【０１２２】
両端部固定に用いられる接着剤の固定部への注入方法は限定されないが、注入すべき血液浄化器を回転させることにより発生する遠心力を利用して注入する遠心接着法が推奨される。該遠心接着法の方法も限定されない。たとえば、乾燥されたポリスルホン系中空糸膜束が装填されたハウジングの両端に目止め治具を取り付け、遠心接着機にセットする。遠心接着機を所定の回転数で回転させながら、室温付近の温度で透析液導入口６ａおよび６ｂより所定量の未硬化の接着剤樹脂を注入した後、遠心接着機の温度を注入接着剤樹脂の硬化温度に上昇させ、硬化を終了させるか、あるいは少なくとも樹脂の流動性がなくなるまでプレ硬化させて遠心接着機を停止する。後者の場合は静置状態で加温をしてポスト硬化を行い硬化を終了させる。この遠心接着法はポリスルホン系中空糸膜束の接着部の内側を可撓性樹脂層で覆って接着界面のポリスルホン系中空糸膜を補強した２層遠心接着法であってもよい。
【０１２３】
上記遠心接着法の場合、ポリスルホン系中空糸膜束内の空間全体に接着剤が均一に注入されることが重要である。この注入が不均一になり接着剤の注入量が不充分な箇所が生ずると接着不良に繋がる。特に、ポリスルホン系中空糸膜同士が固着した部分があると接着剤の浸透が阻害される。従って、この固着部分の解きほぐしをするために、例えば、ポリスルホン系中空糸膜束端面にノズルより空気を吹き付ける、いわゆる整糸処理等が実施されている。確かに、本整糸処理は固着中空糸膜の解きほぐしには効果があるが、この処理により端面部のポリスルホン系中空糸膜の変形が起こり傾き中空糸膜の発生に繋がるので好ましくない。
【０１２４】
本発明のポリスルホン系中空糸膜束は乾燥時の部分固着が抑制されているので整糸処理をしなくても接着剤の注入の均一性が確保されるという特徴を有する。ただし、接着剤の注入の均一性確保は重要であるので、下記対応等を実施することが好ましい。例えば、接着剤として低粘度の銘柄を選択することが好ましい。二液混合２分後の粘度が２０００ｍＰａ・ｓ以下が好ましい。１６００ｍＰａ・ｓ以下がより好ましい。また、血液浄化器組み立てに用いるハウジングに乾燥ポリスルホン系中空糸膜束を挿入する時の中空状の包装体で拘束されるポリスルホン系中空糸膜束の充填密度を低くすることが好ましい。
【０１２５】
充填するポリスルホン系中空糸膜束の中空糸膜本数、長さは、市場要求や中空糸膜束特性により適宜設定される。ハウジングの長さや径は該充填するポリスルホン系中空糸膜束の大きさに見合うように設定される。
【０１２６】
血液浄化器は、滅菌処理が不可欠である。滅菌処理方法としては、その信頼性や簡便性よりγ線や電子線を照射する放射線滅菌が好ましい。しかし、放射線照射によりポリビニルピロリドンが劣化し、過酸化水素が発生すると共に放射線照射時に存在する過酸化水素によりその生成が促進される。従って、放射線照射をした後においても、前記した特性を有することが好ましい。放射線照射処理後においても該特性を付与するためには、放射線照射前のポリスルホン系中空糸膜として前記特性を有したものを用いることが重要であるが必要要件の一つに過ぎない。該要件を満たした上で、放射線照射による劣化反応の抑制措置が必要である。
【０１２７】
本発明においては、ポリスルホン系中空糸膜中の含水率が６００質量％以下であることが好ましい。また、放射線照射時、血液浄化器内にラジカル捕捉剤を含まないことが好ましい。含水率が６００質量％を超える場合は、血液浄化器の重量が増大するため取り扱い性が低下し、かつ運搬コストが増大するとか、バクテリアが発生し易い、寒冷地で凍結する等の課題が発生することがある。また、ポリビニルピロリドンが架橋しすぎるために血液浄化に用いた際に血液の凝固反応が活性化される可能性がある。一方、含水率が０．８質量％未満では、放射線照射によるポリビニルピロリドンの劣化が促進され、過酸化水素、カルボキシル基および過酸化物等の生成の増大や透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施した時の中空糸膜の抽出液におけるＵＶ（２２０〜３５０ｎｍ）吸光度の増大、長期保存安定性や血液適合性およびその安定性等の低下を引き起こすことがある。従って、１．０〜３００質量％がより好ましく、１．５〜２００質量％がさらに好ましい。
【０１２８】
本発明の目的であるドライ状態で、かつラジカル捕捉剤の非存在下で放射線照射による劣化反応を抑制することは難しく、従来は、やむを得ずウェット法で、かつラジカル捕捉剤の存在下で実施されていた。本発明者等は、該課題解決について鋭意検討した結果、上記劣化反応は、ポリスルホン系中空糸膜のポリビニルピロリドンの局在部分に吸着された酸素ガスにより促進され、かつ、ポリビニルピロリドンの局在部分に吸着された水により抑制されるという推定機構に基づきポリビニルピロリドンの劣化反応を抑制する方法を見出して本発明を完成した。上記劣化反応が酸素の影響を受けることは広く知られている現象であるが、該劣化反応がポリビニルピロリドンの局在部分に吸着された微量水分で抑制されることは本発明者等が初めて見つけた現象である。以下に好ましい実施態様について述べる。
【０１２９】
本発明者等は、前記した特性を有するポリスルホン系中空糸膜を用いてドライ状態で放射線照射する際、脱気した水を用いて中空糸膜の含水率を５質量％以上に調整した血液浄化器は、ラジカル捕捉剤の非存在下でもポリビニルピロリドンの劣化反応が抑制できることを見出した。
【０１３０】
すなわち、脱気水を用いて含水率が５〜６００質量％に調整されたポリビニルピロリドンを含有するポリスルホン系中空糸膜束が充填された血液浄化器の血液および透析液の出入り口すべてを密栓した状態で外気および水蒸気を遮断する包装袋で密封して放射線を照射することが好ましい。
【０１３１】
本発明においては、ポリスルホン系中空糸膜中およびその周りに存在する脱気水は脱酸素水であることが好ましい。また不活性ガス飽和水であることがより好ましい。
【０１３２】
上記脱酸素水とは、溶存酸素量が０．５ｐｐｍ以下の水である。溶存酸素量が０．２ｐｐｍ以下がより好ましく、０．１ｐｐｍ以下がさらに好ましい。
【０１３３】
通常、水の中には１ｍ３あたり２０ｌ程度の空気が溶け込んでおり、通常の水道水には８ｍｇ／ｌ水の酸素ガスが溶け込んでいる。該脱酸素水は、上記溶存酸素量を満たせばその調製方法は限定されない。一般に知られている脱気法で調製されたものが適用できる。例えば、加熱脱気法、真空脱気法、窒素ガスバブリング法、膜脱気法、還元剤添加法および還元法等が挙げられる。膜脱気法は溶存酸素量をｐｐｂレベルに低減することも可能であるので特に好ましい。該膜脱気法は非多孔質膜法および多孔質膜法のいずれで調製してもよい。
【０１３４】
本発明者らは、高度な滅菌効果を得ることができ、長時間保存しても血液浄化器に品質の低下や品質にバラツキのない、最高品質の血液浄化器を提供する為に多観点からその原因や対策を追求した結果、血液浄化器中に含まれる水の量、および水の溶存酸素に対する技術的配慮が微妙に影響するということを知見した。特に、出荷前の血液浄化器の滅菌工程において、放射線照射による活性酸素の生成に対して技術的な配慮をすることにより、最高品質の血液浄化器を医療現場に提供することができるということは本発明者らの知見に基づくものである。活性酸素生成の原因となる水中の溶存酸素を少なくすることは簡単な水処理で達成できるが、それを血液浄化器に含ませるという過程において、大気中の酸素の拡散、浸透というような進入経路に対して非常に注意を要する為に、むしろ予め不活性ガスを飽和させた水を使用することが酸素の浸入を効果的に抑制し、水の取り扱いを簡便にすることができるという利点を有する。
【０１３５】
溶存酸素の量は、例えば０．００１ｐｐｍ以下というような、より少ない方が推奨されるが、技術的に困難な事情もあり、この操作が血液浄化器の価格にも跳ね返る恐れがあり、自ずと限界がある。通常は、溶存酸素が０．００１〜０．５ｐｐｍ程度まで減らす配慮をすれば、放射線滅菌処理において、過酸化水素最大溶出量を５ｐｐｍ以下に抑えることができるという一応の目安でもある。ここで、水中の溶存酸素は、例えば、ＨＯＲＩＢＡ製作所社製溶存酸素計ＯＭ−５１−Ｌ１を用いて測定することができる。
【０１３６】
上記脱酸素水は、逆浸透処理（ＲＯ処理）されたものを用いるのが好ましい。
【０１３７】
上記の脱酸素水にしたのみでは、周囲の空気中に含まれる酸素が再度溶解してしまい、再溶解した酸素ガスがポリビニルピロリドンの局在部分に吸着されることになり、上記のような好ましくない劣化反応を完全に抑制するのは困難となる。窒素等の不活性ガス飽和水を使用することによってこの問題の解決が可能となる。すなわち、不活性ガスを飽和状態で含有することにより、周囲に酸素が含まれる環境で放射線照射を行っても、酸素ガスの水への溶解が抑制され、水に含まれる酸素濃度が低い状態が保たれることになる。
【０１３８】
該不活性ガス飽和水の調製方法は特に限定されず、窒素などの不活性ガスをバブリングする方法が好適に用いられ得る。水の溶存酸素を除去する方法として不活性ガスのバブリング法が知られているように、不活性ガスの導入によって溶存酸素は結果的に除去されるが、積極的に酸素を除去した上で不活性ガスを溶存させることも好ましい。具体的には、加熱脱気法、真空脱気法、膜脱気法、還元剤添加法などによってあらかじめ酸素を除去した水に不活性ガスをバブリングすることで酸素の除去、不活性ガスの溶解が効率的に行われる。ここで、不活性ガス飽和水の溶存酸素量は、０．５ｐｐｍ以下であることが好ましく、０．２ｐｐｍ以下がより好ましく、０．１ｐｐｍ以下がさらに好ましい。なお、ここで使用される水はＲＯ処理されたものを用いるのが好ましい。
【０１３９】
上記脱気水の使用により、非脱気水を使用した場合より放射線照射による中空糸膜の劣化、特にポリビニルピロリドンの劣化反応がより効率的に抑制され、前述のような過酸化水素の生成の増大や透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施した時の中空糸膜の抽出液におけるＵＶ（２２０〜３５０ｎｍ）吸光度の増大、抗血栓性、長期保存安定性およびプライミング処理後の性能発現性の低下等を引き起こす好ましくない劣化反応の抑制効果が増長される。
【０１４０】
本発明においては、上記の脱気水による放射線照射による劣化反応の抑制効果をより効果的に発現させるには、滅菌前の上記血液浄化器内の雰囲気中の酸素濃度が４．０容量％以下であることが好ましい。３．０容量％以下がより好ましく、２．０容量％以下がさらに好ましい。酸素濃度が４．０容量％を超えた場合は、前記した要件を満たしても、放射線や電子線を照射した時の中空糸膜、特にポリビニルピロリドンの劣化が引き起こされる場合がある。また、滅菌前の血液浄化器内の雰囲気中酸素濃度が低過ぎると、中空糸膜構成材料およびポッティング材の劣化は抑制されるが、放射線照射による滅菌効果が十分に発現しない可能性がある。従って、滅菌前の血液浄化器内の雰囲気中酸素濃度は０．１容量％以上が好ましく、０．２容量％以上がより好ましく、０．３容量％以上がさらに好ましい。
【０１４１】
滅菌後の血液浄化器内の雰囲気中酸素濃度は、２．０容量％以下が好ましい。滅菌後の血液浄化器内の雰囲気中酸素濃度が高すぎると、血液浄化器を長期保存した場合に中空糸膜の構成材料が酸化劣化を受け、血液透析使用時に劣化分解物が血液中に溶出する危険性がある。したがって、滅菌後の血液浄化器内の酸素濃度は１．８容量％以下がより好ましく、１．５容量％以下がさらに好ましい。逆に、滅菌後の血液浄化器内の雰囲気中酸素濃度は０．０１容量％以上が好ましい。滅菌後の血液浄化器内の雰囲気中酸素濃度が低過ぎると、滅菌処理時に既に系内の酸素が消費されてしまっている可能性が生じ、十分な滅菌効果が得られたことの確認ができない。したがって、滅菌後の血液浄化器内の雰囲気中酸素濃度は０．１容量％以上がより好ましく、０．５容量％以上がさらに好ましい。
【０１４２】
上記方法において、放射線照射時のポリビニルピロリドンの劣化反応が抑制される機構は以下のごとく推察している。中空糸膜中のポリビニルピロリドンは中空糸膜に均一に分散せずに局在化して存在しており、かつ中空糸膜内部および表面に存在する水は親水性の高いポリビニルピロリドンの周りに選択的に吸着されることにより局在するものと推察される。このポリビニルピロリドンの周りに水が存在することにより、放射線照射により活性化された酸素のポリビニルピロリドンに対する攻撃がブロックされ、劣化反応が抑制されているものと推察している。従って、脱気水化によりその効果がより効果的に発現されると推察される。その上に、本発明においては、酸素と同様に放射線により活性化されて劣化反応を引き起こす過酸化水素量が抑制された中空糸膜が用いられているので、該劣化反応も抑制されるという２重の効奏により本発明の効果が発現されるものと推察している。
【０１４３】
上記血液浄化器内の酸素濃度を調整する方法は限定されないが、血液浄化器内に不活性ガスを充填して行うのが好ましい。前述のごとく前記した方法で乾燥された中空糸膜を用いて血液浄化器を組立て、該血液浄化器に脱酸素水または不活性ガス飽和水を注入、充填し、血液浄化器中に存在していた空気を追い出すと共に、中空糸膜中の水分および中空糸膜周りを脱酸素水または不活性ガス飽和水で満たした後に、不活性ガスを血液浄化器内に注入、充填することにより脱酸素水化と酸素濃度低下を同時に行う方法が好ましい。不活性ガスとしては経済性の点より窒素ガスの使用が好ましい。血液適合性や滅菌効果の低下を抑制するために微量の酸素を共存させる場合は、酸素濃度を調整した不活性ガスを用いて置換するのが好ましい。
【０１４４】
上記方法において、血液浄化器内の含水率および酸素濃度を調整した後に血液浄化器の血液および透析液の出入り口すべてに密栓するのが好ましい。該方法により血液浄化器に充填されている中空糸膜からの水分の揮散が抑制されると共に、血液浄化器内への外気中に含まれる酸素ガスの浸入が抑制されることにより本発明の効果が効果的に発現される。また、血液浄化器内への雑菌の浸入が阻止できる。また、長期に中空糸膜からの水分の揮散が抑制されるために、中空糸膜の経時による中空糸膜の乾燥による収縮や膜特性の低下が抑制される。そのために、血液浄化器を長期保存した場合の欠陥の発生や膜特性の低下等が抑制されるという効果が発現する。例えば、中空糸膜の収縮が起こると中空糸膜の接着剤による血液浄化器への固定部分の中空糸膜と接着剤界面の剥離が起こり、該部分での液漏れ発生に繋がる。また、中空糸膜にクリンプを付与して透析液の偏流を抑制する方式の場合は、該中空糸膜の乾燥によりクリンプの緩和が起こり透析液の偏流の増大が起こることがある。
【０１４５】
本発明においては、上記方法で密栓された血液浄化器を、前記した包装袋で密封して放射線を照射するのが好ましい。該包装袋により密封することにより、血液浄化器外面の汚染や雑菌の付着等が阻止される。該方法において、包装袋内の雰囲気ガスは特に限定されない。空気であっても構わないが窒素ガス等の不活性ガス雰囲気にするのが滅菌後に混入する雑菌（好気性菌）の成長を抑制したり、前記の密栓の効果が補完されることより好ましい。さらに、本発明においては、後述のごとく密栓してから経時させて放射線や電子線を照射するのが好ましいことより、この間における外気からの血液浄化器内への酸素ガスの浸入を抑制できる利点もある。また、例えば、血液浄化器の密栓不良があった場合においても血液浄化器への酸素ガスの侵入を抑制することができる。
【０１４６】
上記した方法はポリスルホン系中空糸膜中の含水率が５質量％以上の場合に、より簡便かつ低コストに滅菌を行う方法として採用することができる。一方、少なくともクラス１００，０００の規格に該当するクリーンルーム内で製造されたような滅菌処理にそれほどの配慮を必要としないポリスルホン系中空糸膜を用いる場合には、該中空糸膜の含水率を５質量％未満とし、かつ放射線照射処理時にポリスルホン系中空糸膜を取り巻く雰囲気の酸素濃度や湿度を最適化する方法を採用することができる。もちろん、中空糸膜の含水率が５質量％以上の場合にも前記方法を付加して用いても何ら問題はない。該方法における第１の要件は、滅菌処理時にポリスルホン系中空糸膜を取り巻く雰囲気の酸素濃度に関する要件である。該酸素濃度が３．６容量％以下の状態で放射線照射することが好ましい。１容量％以下がより好ましく、０．１容量％以下がさらに好ましい。３．６容量％を越えた場合は、ポリビニルピロリドンの劣化による過酸化水素生成が増大して前記特性が満たされなくなることがある。
【０１４７】
上記の包装袋内を不活性ガス雰囲気にする方法は限定されないが、脱酸素剤を用いて包装袋内の酸素を吸収し実質的な脱酸素状態を形成する方法が好ましい。従って、脱酸素機能を有するものであれば限定されない。例えば、前述した以下のようなものが好適である。
【０１４８】
脱酸素剤は、脱酸素機能を有するものであれば限定されない。例えば、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、亜二チオン酸塩、ヒドロキノン、カテコール、レゾルシン、ピロガロール、没食子酸、ロンガリット、アスコルビン酸および／またはその塩、ソルボース、グルコース、リグニン、ジブチルヒドロキシトルエン、ジブチルヒドロキシアニソール、第一鉄塩、鉄粉等の金属粉等を酸素吸収主剤とする脱酸素剤があげられ、適宜選択できる。また、金属紛主剤の脱酸素剤には、酸化触媒として、必要に応じ、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化アルミニウム、塩化第一鉄、塩化第二鉄、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウム、臭化鉄、臭化ニッケル、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化カルシウム、ヨウ化鉄等の金属ハロゲン化合物等の１種または２種以上を加えても良い。また、脱臭、消臭剤、その他の機能性フィラーを加えることも何ら制限を受けない。また、脱酸素剤の形状は特に限定されず、例えば、粉状、粒状、塊状、シート状等の何れでも良く、また、各種の酸素吸収剤組成物を熱可塑性樹脂に分散させたシート状またはフイルム状脱酸素剤であっても良い。
【０１４９】
本発明において用いられる包装袋は、上記脱酸素剤で脱酸素される空間を形成すると共に、該脱酸素された状態を長期に渡り維持する機能を有することが好ましい。従って、酸素ガスの透過度の低い材料で構成されることが必要である。酸素透過度が１０ｃｍ３／ｍ２・２４ｈ・ＭＰａ（２０℃，９０％ＲＨ）以下が好ましい。８ｃｍ３／ｍ２・２４ｈ・ＭＰａ（２０℃，９０％ＲＨ）以下がより好ましく、６ｃｍ３／ｍ２・２４ｈ・ＭＰａ（２０℃，９０％ＲＨ）以下がさらに好ましく、４ｃｍ３／ｍ２・２４ｈ・ＭＰａ（２０℃，９０％ＲＨ）以下がよりさらに好ましい。
酸素透過度が１０ｃｍ３／ｍ２・２４ｈ・ＭＰａ（２０℃，９０％ＲＨ）を超えた場合は、包装袋で密封していても、外部より包装袋を通じて酸素ガスが通過し、包装袋内の酸素濃度が増大し実質的な脱酸素状態を維持することができなくなるので好ましくない。
【０１５０】
また、前述のごとく、本発明においては、血液浄化器に充填されている中空糸膜は特定の含水率を保持する必要がある。従って、本発明における包装袋は水蒸気透過度の低い材料で構成し、血液浄化器内への水蒸気の侵入や、逆に、血液浄化器よりの水蒸気の放出を抑制することが好ましい。水蒸気透過度は５０ｇ／ｍ２・２４ｈ・ＭＰａ（４０℃，９０％ＲＨ）以下が好ましい。４０ｇ／ｍ２・２４ｈ・ＭＰａ（４０℃，９０％ＲＨ）以下がより好ましく、３０ｇ／ｍ２・２４ｈ・ＭＰａ（４０℃，９０％ＲＨ）以下がさらに好ましく、２０ｇ／ｍ２・２４ｈ・ＭＰａ（４０℃，９０％ＲＨ）以下がよりさらに好ましい。５０ｇ／ｍ２・２４ｈ・ＭＰａ（４０℃，９０％ＲＨ）を超えた場合は、包装袋で密封していても、包装袋を通じて水蒸気が通過するために、中空糸膜の乾燥が進行し前記の好ましい含水率が維持できなくなる可能性がある。例えば、血液浄化器の密栓不良があった場合においても中空糸膜の乾燥の進行を抑制することができる。
【０１５１】
本発明において用いられる上記した包装袋の素材や構成は、上記した特性を有すれば限定なく任意である。アルミ箔、アルミ蒸着フイルム、シリカおよび／またはアルミナ等の無機酸化物蒸着フイルム、塩化ビニリデン系ポリマー複合フイルム等の酸素ガスと水蒸気の両方の不透過性素材を構成材とするのが好ましい実施態様である。また、該包装袋における密封方法も何ら制限はなく任意であり、ヒートシール法、インパルスシール法、溶断シール法、フレームシール法、超音波シール法、高周波シール法等が挙げられ、該シール性を有するフイルム素材と前記した不透過性素材とを複合した構成の複合素材が好適である。特に、酸素ガスおよび水蒸気をほぼ実質的に遮断できるアルミ箔を構成層とした外層がポリエステルフイルム、中間層がアルミ箔、内層がポリエチレンフイルムよりなる不透過性とヒートシール性との両方の機能を有したラミネートシートを適用するのが好適である。
【０１５２】
本発明においては、上記方法において、密栓をしてから少なくとも４８時間経過させてから放射線を照射するのが好ましい。７２時間以上がより好ましい。ただし、密栓後放射線照射までの時間が長すぎると、雑菌が増殖することがあるので、密栓後１０日以内に該照射を行うのが好ましい。より好ましくは７日以内、さらに好ましくは５日以内である。密栓をしてから放射線を照射するまでの経過時の温度の限定はなく、例えば、室温で行えばよい。４８時間未満の状態で該照射処理を行うとプライミング処理後の透水性能の発現性が低下することがある。プライミング後の性能発現性の要因は、長尺繊維を一定の長さに切断した繊細な中空糸膜束という事情からすれば、多くの技術要因が錯綜して容易にその原因を特定することは難しいが、中空糸膜の内外表面最表層におけるポリビニルピロリドンの含有量が大きく影響すること、該中空糸膜からのポリビニルピロリドンの溶出を１０ｐｐｍ以下とすること、脱気水を用いた含水率の調整、脱気水の溶存酸素濃度などの影響も無視できない。
【０１５３】
しかし、生産現場の経験則、技術的観点を加えて、プライミング後の性能発現性を滅菌処理までの経過時間の観点で吟味すれば、次のことが予測される。図３に見るとおり、滅菌処理までの経過時間を１０時間、２０時間、３０時間というように、比較的短くすればプライミング後の性能発現性にばらつきがあり、均一な、安定な製品ができないという可能性が大きい。一方、約４８時間を経過してから、例えば６０時間、１２０時間経過してから照射すればプライミング後の性能発現性にばらつきの較差の少ない領域に収束すると言うことである。そうすれば、医療現場に供給した場合に、性能の立ち上がりがよく、透析時間の短縮においても非常に取り扱い上有益であることは間違いない。
【０１５４】
このプライミング後の性能発現性を９０％に設定して、その挙動を中空糸膜からの過酸化水素溶出量との関係について吟味すれば、過酸化水素溶出量が例えば５ｐｐｍ以下の中空糸膜の場合には、約４８時間以下で滅菌処理を行うと、９０％付近を中心にばらつきが少ない。一方、過酸化水素溶出量が例えば、１０ｐｐｍ以上の場合に、図３に示す４８時間以下の領域でばらつきが大きい挙動を示す傾向が考えられる。しかし、滅菌処理までの経過時間を４８時間以上にすれば、ポリスルホン系中空糸膜の過酸化水素溶出量にある程度影響を受けるが、理想のプライミング後の性能発現性を９０％以上の領域に収束することが考えられる。このような材料挙動は、例えばポリスルホン系中空糸膜の外表面最表層におけるポリビニルピロリドンの含有量が２５〜５０質量％について解析しても同じ傾向を示すものと思われる。
【０１５５】
さらに、図３に示すような傾向はポリスルホン系中空糸膜の含水率が６００質量％以下という条件設定でも多少の挙動の違いが現れるだろうが、脱気水を用いた場合、および不活性ガス飽和水を用いた場合にも、さらには溶存酸素濃度が０．５ｐｐｍ以下、０．００１ｐｐｍ以上の状態で設定した血液浄化器を使用してプライミング後の性能発現性９０％と、滅菌処理までの経過時間４８時間の臨界的な挙動を解析すれば同じ傾向を示すことが予想される。このような技術的観点でポリスルホン系中空糸膜中の挙動を解析すれば、本件発明のプライミング後の性能発現性、滅菌処理までの経過時間という技術事項が中空糸膜の利用性、品質管理、医療現場の有益性を非常に高めるものである。もちろん、４８時間と固定して決め付けることではなく、品質、生産性、材料、構造などの要因を考慮して任意に決めるようなことである。
【０１５６】
複雑な中空糸膜中の材料、構造からすれば、一元的な理由で決め付けることはできないが、ポリスルホン系中空糸膜中およびその周りに存在する溶存酸素を５ｐｐｍ以下、０．００１ｐｐｍ以上に酸素濃度を低くした仕様で血液浄化器の内部を調整した場合に、溶存酸素濃度およびポリスルホン系中空糸膜中の含水率が時間をかけて、拡散、浸透、移動等により均一な状態となり、材料的に水、溶存酸素、および親水性高分子などに関連する品質が平衡状態になり、このような状態になってから滅菌処理をすれば、均一な品質の良い中空糸膜を含有する血液浄化器となるわけである。むしろ、複雑な材料および構造を有する中空糸膜の一種の材料固定とも言える。このような傾向は、既に本件明細書に詳細に説明をしている。
【０１５７】
照射処理をするまでの経過時間によりプライミング処理後の透水性能の発現性が変化する理由は不明であるが、中空糸膜表面に吸着されている極微量の酸素が周りに局在している脱気水に移行することで、放射線照射により引き起こされる膜表面と水との親和性を阻害する劣化反応が抑制されるために引き起こされているものと推察している。
【０１５８】
本発明で用いる放射線としては、α線、β線、γ線、中性子線、Ｘ線、電子線、紫外線、イオンビームが用いられるが、滅菌効率および取り扱い易さ等から、γ線又は電子線が好適に用いられる。放射線の照射線量は殺菌および架橋が可能な線量であれば特に限定はないが、一般には１０〜３０ｋＧｙが好適である。
【０１５９】
本発明の血液浄化器は、プライミング処理後１０分時点の透水率がプライミング処理後２４時間経過時の透水率の９０％以上であることが好ましい。９２％以上であることがより好ましく、９４％以上がさらに好ましい。このことにより、プライミング処理で膜の性能発現に必要な親水化が十分行えると共に血液浄化器の信頼性が向上する。透水率の比が９０％に満たないとは、プライミング処理による膜の親水化が不十分であり、本来の膜性能が発現されていないのみならず、水とのなじみが不足している疎水性部があることを示しており、血液還流時に疎水部へのタンパク吸着による目詰まりの危険がある。透水率の比が９０％以上であることは、実質的に必要な膜性能が発現する状況が進行中であることを示し、速やかに水とのなじみが進行しつつある適正な状態であることを示している。
【０１６０】
血液浄化器は、使用に当って生理食塩水で、充填、洗浄および気泡の追い出し等を行う、いわゆるプライミング処理が実施される。ポリスルホン系中空糸膜は、水との馴染み性が必ずしも充分でない場合があり、該プライミング処理に時間を要したりプライミング処理後、十分に水となじみ、性能が発現する迄に時間がかかる場合があるという課題を有する。特に、本発明のようなドライタイプの血液浄化器の場合は、該プライミング処理時における透水率等の中空糸膜の性能が所定レベルに到達する時間が変動する場合があり、短時間で所定レベルの膜性能が発現する中空糸膜の開発が嘱望されており、本発明は、該要求に答えるものである。
【０１６１】
本発明の血液浄化器は、該血液浄化器を放射線照射後室温で１年以上保存した後に、血液浄化器より中空糸膜を取り出し、ほぼ等分に１０分割してそれぞれについて透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施した時の中空糸膜の抽出液におけるＵＶ（２２０〜３５０ｎｍ）吸光度の最大値が全ての部位で０．１０以下であるのが好ましい。２年以上経過しても該特性が維持されるのがより好ましい。血液浄化器の保障期間は３年に設定されているので少なくとも３年間該特性が維持されるのが特に好ましい。１年経過でＵＶ（２２０〜３５０ｎｍ）吸光度の最大値が０．０６以下が維持されれば３年間の維持が可能であることを経験的に確認している。
【実施例】
【０１６２】
以下、本発明の有効性を実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の実施例における物性の評価方法は以下の通りである。
【０１６３】
１、透水率の測定
透析器の血液出口部回路（圧力測定点よりも出口側）を鉗子により封止し、全ろ過とする。３７℃に保温した純水を加圧タンクに入れ、レギュレーターにより圧力を制御しながら、３７℃恒温槽で保温した透析器へ純水を送り、透析液側から流出した濾液量をメスシリンダーで測定する。膜間圧力差（ＴＭＰ）は
ＴＭＰ＝（Ｐｉ＋Ｐｏ）／２
とする。ここでＰｉは透析器入り口側圧力、Ｐｏは透析器出口側圧力である。ＴＭＰを４点変化させ濾過流量を測定し、それらの関係の傾きから透水率（ｍＬ／ｈｒ／ｍｍＨｇ）を算出する。このときＴＭＰと濾過流量の相関係数は０．９９９以上でなくてはならない。また回路による圧力損失誤差を少なくするために、ＴＭＰは１００ｍｍＨｇ以下の範囲で測定する。中空糸膜の透水率は膜面積と透析器の透水率から算出する。
ＵＦＲ（Ｈ）＝ＵＦＲ（Ｄ）／Ａ
ここでＵＦＲ（Ｈ）は中空糸膜の透水率（ｍＬ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ）、ＵＦＲ（Ｄ）は透析器の透水率（ｍＬ／ｈｒ／ｍｍＨｇ）、Ａは透析器の膜面積（ｍ２）である。
【０１６４】
２、膜面積の計算
透析器の膜面積は中空糸膜の内径基準として求める。
Ａ＝ｎ×π×ｄ×Ｌ
ここで、ｎは透析器内の中空糸膜本数、πは円周率、ｄは中空糸膜の内径（ｍ）、Ｌは透析器内の中空糸膜の有効長（ｍ）である。
【０１６５】
３、ポリビニルピロリドンの溶出量
透析型人工腎臓装置製造基準に定められた方法で抽出し、該抽出液中のポリビニルピロリドンを比色法で定量した。
乾燥中空糸膜モジュールの場合には、中空糸膜１ｇに純水１００ｍｌを加え、７０℃で１時間抽出する。得られた抽出液２．５ｍｌ、０．２モルクエン酸水溶液１．２５ｍｌ、０．００６規定のヨウ素水溶液０．５ｍｌをよく混合し、室温で１０分間放置した、後に４７０ｎｍでの吸光度を測定した。定量は標品のポリビニルピロリドンを用いて上記方法に従い測定する事により求めた検量線にて行った。
湿潤中空糸膜モジュールの場合は、モジュールの透析液側流路に生理食塩水を５００ｍＬ／ｍｉｎで５分間通液し、ついで血液側流路に２００ｍＬ／ｍｉｎで通液した。その後血液側から透析液側に２００ｍＬ／ｍｉｎでろ過をかけながら３分間通液した後にフリーズドライして乾燥膜を得て、該乾燥膜を用いて上記定量を行った。
【０１６６】
４、ＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度
透析型人工腎臓装置製造承認基準に定められた方法で抽出した抽出液を分光光度計（日立製作所製、Ｕ−３０００）を用いて波長範囲２００〜３５０ｎｍの吸光度を測定し、この波長範囲での最大の吸光度を求めた。
該測定は、中空糸膜を長手方向に２．７ｃｍずつ１０個に等分し、各々の部位から乾燥状態の中空糸膜１ｇをはかりとり全サンプルについて測定した。
湿潤中空糸膜モジュールの場合は、ポリビニルピロリドン溶出量の測定と同様に処理することにより得た乾燥膜を用いて測定した。
【０１６７】
５、過酸化水素の定量
透析型人工腎臓装置製造承認基準に定められた方法で抽出した抽出液２．６ｍｌに塩化アンモニウム緩衝液（ＰＨ８．６）０．２ｍｌとモル比で当量混合したＴｉＣｌ４の塩化水素溶液と４−（２−ピリジルアゾ）レゾルシノールのＮａ塩水溶液との混合液を加え、さらに０．４ｍＭに調製した発色試薬０．２ｍｌを加え、５０℃で５分間加温後、室温に冷却し５０８ｎｍの吸光度を測定した。標品を用いて同様に測定して求めた検量線を利用して定量値を求めた。
該測定は、中空糸膜を長手方向に２．７ｃｍずつ１０個に等分し、各々の部位から乾燥状態の中空糸膜１ｇをはかりとり全サンプルについて測定した。
湿潤中空糸膜モジュールの場合は、ポリビニルピロリドン溶出量の測定と同様に処理することにより得た乾燥膜を用いて測定した。また、湿潤状態の中空糸膜について定量する場合は、フリーズドライ法で乾燥して得た乾燥膜について測定した。
【０１６８】
６、血小板保持率
次の方法によって血液灌流の前後の血液中の血小板数から算出した値を示す。
（１）採血バッグに、濃度が５Ｕ／ｍＬとなるよう予めヘパリンカルシウムを入れておき、健康な成人の血液をひじの内側の静脈からこの採血バッグに採取する。血液灌流に先立ち、血液成分の分析用に血液のサンプリングを行う。
（２）膜面積１．５ｍ２の中空糸膜モジュールの血液側、透析液側を生理食塩水でプライミングし、このモジュールの血液側に上記ヘパリン加ヒト全血を１５０ｍＬ／ｍｉｎの流量で灌流する。この際、採血バッグから流れ出た血液はモジュールの血液側を通過し、採血バッグに戻るように回路を組む。
（３）３７℃の環境下で６０分の血液灌流を行った後、血液のサンプリングを行い、血液成分の分析を行う。
（４）灌流前後の血液中の血小板数から、次の式により血小板保持率を算出する。
（血小板保持率）［％］＝１００×［｛（灌流後の血液中の血小板数）×（灌流前の血液のヘマトクリット）｝／（灌流後の血液のヘマトクリット）］  ÷（灌流前の血液中の血小板数）
【０１６９】
７、カチオン性染料の吸着率
カチオン性染料吸着率とは、次の方法によってカチオン性染料溶液灌流前後の溶液中のカチオン性染料濃度から算出した値を示す。カチオン性染料としてはメチレンブルーを使用した。
（１）メチレンブルーを０．５ｐｐｍの濃度になるよう水に溶解してメチレンブルー溶液を調製する。
（２）膜と接触する前のメチレンブルー溶液をサンプリングしておく。
（３）メチレンブルー溶液１０００ｍＬを測り採り、膜面積１．５ｍ２の中空糸型膜モジュールの血液側、透析液側を満たす。
（４）モジュール充填後、余ったメチレンブルー溶液をプールし、モジュールの血液側に２００ｍＬ／ｍｉｎの流量で灌流する。この際、溶液プールから流れ出た溶液はモジュールの血液側を通過し、プールに戻るように回路を組む。
（５）５分の灌流を行った後、モジュールに充填されたメチレンブルー溶液と、プールされたメチレンブルー溶液を併せ、サンプリングを行う。
（６）メチレンブルー水溶液の紫外吸収スペクトルの最大吸収波長４９０ｎｍの吸光度から、検量線を作成し、膜接触前後のメチレンブルー溶液の濃度を測定する。
（７）次の式からメチレンブルー吸着率を算出する。
（メチレンブルー吸着率）［％］＝１００×（灌流後の溶液のメチレンブルー濃度）／灌流前の溶液のメチレンブルー濃度）
【０１７０】
８、ＰＦ４上昇率
ロシュ・ダイアグノスティクス社製のＥＩＡ（サンドイッチ法）による血小板第４因子（ＰＦ４）測定試薬を用いて、同社発行の日本標準商品分類番号：８７７４２２（承認番号：１６２００ＥＺＹ００４５３００，２００２年改訂版）記載の測定方法に準拠して測定した。
【０１７１】
９、Ｃ特性値
中空糸膜モジュールを使用し、ヘマトクリット３５質量％の牛血液を２００ｍＬ／ｍｉｎの流量で中空糸膜の内側に灌流した。同時に、中空糸膜内側から中空糸膜外側に向かって２０ｍＬ／ｍｉｎの流量で濾過を行った。灌流・濾過開始１５分後の膜間圧力と濾過液量から、牛血液系での透水率（以下ＭＦＲと略記する。）を算出した。この値を（Ａ）とし、灌流・濾過開始１２０分後、同様の操作により求めたＭＦＲの値（Ｂ）とから、１００（％）×（Ｂ）／（Ａ）の計算によりＣ特性値を算出した。
【０１７２】
１０、エンドトキシン透過
エンドトキシン濃度２００ＥＵ／Ｌの透析液をモジュールの透析液入り口より流速５００ｍｌ／ｍｉｎで送液し、中空糸膜の外側から内側へエンドトキシンを含有する透析液をろ過速度１５ｍｌ／ｍｉｎで２時間ろ過を行い、中空糸膜の外側から中空糸膜の内側へろ過された透析液を貯留し、該貯留液のエンドトキシン濃度を測定した。エンドトキシン濃度はリムルスＥＳＩＩテストワコー（和光純薬工業社製）を用い、取り説の方法（ゲル化転倒法）に従って分析を行った。
【０１７３】
１１、中空糸膜の内径、膜厚の測定
中空糸型膜を長さ方向に対して垂直に鋭利な剃刀でカットし、断面を倍率２００倍で顕微鏡で観察する。内径値と外径値をそれぞれｎ＝５で測定し、平均値を算出する。
膜厚［μｍ］＝｛（外径）−（内径）｝／２
【０１７４】
１２、血液浄化器の保存安定性
γ線照射後の血液浄化器を室温で一年間保存した後、前記した方法でＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度を測定した。該保存によるＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度の増加度で安定性を判定した。該増加度は中空糸膜を長手方向に１０個に等分し、それぞれのサンプルについて測定し、その最大値で判定した。最大値が０．１０を超えないものを合格とした。
【０１７５】
１３、中空糸膜の含水率
中空糸膜の含水率は、乾燥前の中空糸膜の質量（ｇ）を測定し、その後減圧下（−７５０ｍｍＨｇ以下）で真空乾燥を１２時間実施し、乾燥後の中空糸膜の質量（ｇ）を測定する。乾燥前後の質量差を減量（ｇ）として乾燥後質量（ｇ）を基準にして％で求める。以下の式で含水率を決定する。
（減量／乾燥後重量）×１００＝含水率（質量％）
ここで、中空糸膜の質量は１〜２ｇの範囲内とすることで、２時間後に絶乾状態（これ以上質量変化がない状態）にすることができる。
【０１７６】
１４、包装袋内および水中の酸素濃度の測定
包装袋内の酸素濃度の測定はガスクロマトグラフィーにて行った。カラムとしてモレキュラーシーヴ（ＧＬサイエンス製  モレキュラーシーヴ  １３Ｘ−Ｓ  メッシュ６０／８０）を充填したものを使用し、キャリアガスはアルゴンガスを、検出器は熱伝導方式を用い、カラム温度６０℃で分析した。包装袋内ガスはシリンジのニードルを直接未開封の包装袋に突き刺して採取した。
水中の酸素濃度は、ＨＯＲＩＢＡ製作所社製溶存酸素計ＯＭ−５１−Ｌ１を用いて測定を行った。
【０１７７】
１５、プライミング処理後の性能発現性
血液浄化器の血液側入口ポートより生理食塩水を流した（プライミング処理した）後１０分時点および２４時間経過時の透水率を上記評価法により評価し、２４時間経過時の透水率に対する１０分時点の透水率の割合を求めた。なお、１０分時点の透水率を測定した後、２４時間までは血液浄化器内に水を充填した状態で、室温で保持した。
【０１７８】
（実施例１）
２本の枠型ブレードが自転、公転するいわゆるプラネタリー運動により混練効果を発現する形式の混練溶解機に、ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエクセル（登録商標）４８００Ｐ）１質量部、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドン（登録商標）Ｋ９０）０．１４４質量部およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）１質量部を仕込み、２時間攪拌し混練をおこなった。引き続き３．０２質量部のＤＭＡｃとＲＯ水０．１６質量部の混合液を１時間を要して添加した。攪拌機の回転数を上げてさらに１時間攪拌を続行し均一に溶解した。このとき、混練および溶解は窒素雰囲気下で行なった。混練および溶解時の温度は４０℃を超えないように冷却した。最終溶解時の攪拌のフルード数および撹拌レイノルズ数はそれぞれ１．０および１００であった。ついで真空ポンプを用いて系内を−５００ｍｍＨｇまで減圧した後、溶媒等が蒸発して製膜溶液の組成が変化しないように、直ぐに系内を密閉し１５分間放置した。この操作を３回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。脱泡が完了した後、系内は再度窒素置換を行い弱加圧状態で維持した。なお、上記ポリビニルピロリドンは、過酸化水素含有量１３０ｐｐｍのものを用いた。得られた製膜溶液を３０μｍ、１５μｍの２段の焼結フィルターに順に通した後、７５℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め−７００ｍｍＨｇで３０分間脱気処理した５０℃の５３質量％ＤＭＡｃ水溶液とともに吐出、紡糸管により外気と遮断された４００ｍｍの乾式部を通過後、６０℃の２０質量％ＤＭＡｃ水溶液中で凝固させ、湿潤状態のまま綛に捲き上げた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均６０μｍであり、最大６１μｍ、最小５９μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は１．０３、ドラフト比は１．０４であった。吐出直後の線速度は中空形成剤、製膜溶液それぞれ１７７９０ｃｍ／ｍｉｎ、４８４ｃｍ／ｍｉｎであった。線速度比は３．６であった。紡糸工程中、中空糸膜が接触するローラーは全て表面が鏡面加工されたもの、ガイドは全て表面が梨地加工されたものを使用した。これらのガイドおよびローラーはテフロン（商標登録）で表面加工したものを用いた。また、巻き取り直前の走行中の中空糸膜にミスト状の水を噴霧した。該中空糸膜約１０，０００本の束の周りに中空糸束側表面が梨地加工されたポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後、２７ｃｍの長さに切断し（以下バンドルと称する）、１２１℃の水中で３０分間×３回洗浄し、過剰のポリビニルピロリドンと溶媒、ポリスルホン系中空糸膜中に含まれるエンドトキシン（フラグメント）を除去した。これらの条件の一部を表１に示す。
【０１７９】
得られた湿潤ポリスルホン系中空糸膜をオーブン中に反射板を設置し均一加熱ができるような構造を有したマイクロ波照射方式の乾燥器に導入し、以下の条件で乾燥した。７ｋＰａの減圧下、１．５ｋＷの出力で３０分間中空糸膜束を加熱した後、マイクロ波照射を停止すると同時に減圧度１．５ｋＰａに上げ３分間維持した。つづいて減圧度を７ｋＰａに戻し、かつマイクロ波を照射し０．５ｋＷの出力で１０分間ポリスルホン系中空糸膜を加熱した後、マイクロ波を切断し減圧度を上げ０．７ｋＰａを３分間維持した。さらに減圧度を７ｋＰａに戻し、０．２ｋＷの出力で８分間マイクロ波の照射を行いポリスルホン系中空糸膜束を加熱した。マイクロ波切断後、減圧度を０．５ｋＰａに上げ５分間維持することによりポリスルホン系中空糸膜束のコンディショニングを行い乾燥を終了した。この際のポリスルホン系中空糸膜束表面の最高到達温度は６５℃であった。乾燥前のポリスルホン系中空糸膜の含水率は３３０質量％、１段目終了後のポリスルホン系中空糸膜の含水率は３２質量％、２段目終了後のポリスルホン系中空糸膜の含水率は１６質量％、３段目終了後のポリスルホン系中空糸膜の含水率は１．５質量％であった。
【０１８０】
得られたポリスルホン系中空糸膜を長手方向に２．７ｃｍずつ１０個に等分し、各々の部位から乾燥状態のポリスルホン系中空糸膜１ｇをはかりとり、透析型人工腎臓装置製造承認基準に定められた試験により抽出液を得、抽出液中の過酸化水素溶出量およびＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度を測定した。両測定値とも全部位において低レベルで安定しており、それぞれの測定値の最大値は２ｐｐｍおよび０．０３であった。
【０１８１】
上記方法で調製したポリスルホン系中空糸膜をポリカーボネート製の血液浄化器容器に挿入し、両端部をウレタン樹脂で固定するとともに樹脂端部を切断し中空糸膜中空部を開口させ、流入口を有するキャップを装着してポリスルホン系中空糸膜の有効長２１５ｍｍ、膜面積１．３５ｍ２の血液浄化器を作製した。一方、ＲＯ水を中空糸膜脱気モジュールに通すことで溶存酸素濃度０．０５ｐｐｍとした脱酸素水に窒素をバブリングし、窒素飽和水を調製した。この窒素飽和水を血液浄化器の血液側に２００ｍｌ／分で５分間充填した後、血液側を止めて、０．１ＭＰａの圧力で、６０℃の窒素ガスで充填水を追い出し、さらに該通気を続けることにより中空糸膜中の含水率を１０質量％に調整した。該条件により乾燥された血液浄化器の血液および透析液の出入口すべてをエチレン−プロピレン系合成ゴムよりなるキャップで密栓し、外層が厚み２５μｍの２軸延伸ポリアミドフィルムと内層が厚み５０μｍの未延伸ポリエチレンフィルムの積層体よりなる包装袋に密封した。密封状態で室温下、７２時間保存した後に、２５ｋＧｙのγ線を照射した。
【０１８２】
上記方法で得られた血液浄化器の特性および該血液浄化器中のポリスルホン系中空糸膜の特性を表３に示す。本実施例で得られたポリスルホン系中空糸膜はγ線照射後も過酸化水素溶出量が少なく、かつＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度が低く高品質が維持されていた。その他の特性も良好であった。また、血液浄化器のポリビニルピロリドン溶出量が低く、プライミング処理後の透水性発現性や長期保存安定性も良好であり血液浄化器として実用性の高いものであった。
【０１８３】
【表１】
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【０１８４】
【表２】
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【０１８５】
【表３】
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【０１８６】
【表４】
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【０１８７】
【表５】
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【０１８８】
（比較例１および２）
実施例１において、中空形成剤吐出線速度をそれぞれ１２１００および５３２４０ｃｍ／ｍｉｎに変え、線速度比をそれぞれ２．５および１１．０とし、紡糸工程のガイドおよびローラー表面のテフロン（商標登録）加工を省略し、金属製のものを用い、紡糸工程の巻き取り時のミスト水の噴霧およびモジュールハウジングへのポリスルホン系中空糸膜の装填作業時の徐電処理を省略するように変更する以外は、実施例１と同様の方法で比較例１および２のポリスルホン系中空糸膜および血液浄化器を得た。該製造方法の条件の一部を表２に示す。
両比較例で得られたポリスルホン系中空糸膜は血液適合性が劣っていた。比較例１で得られたポリスルホン系中空糸膜は、吐出直後の線速度の比が２．５倍と低く、ドープと中空形成剤界面での摩擦が十分でない等、適度な陰性荷電にコントロールすることが出来なかったことの寄与が大きかったと考えられる。一方、比較例２で得られたポリスルホン系中空糸膜は、吐出直後の線速度の比が１１．０倍と高く、ドープと中空形成剤界面での摩擦が過剰であり、適度な陰性荷電にコントロールすることが出来なかったうえに、安定した紡糸ができなかったため、均一な中空糸膜が得られず、内表面の状態が悪くなったことの寄与が大きかったと考えられる。
【０１８９】
（比較例３）
実施例１において、過酸化水素含有量が５００ｐｐｍのポリビニルピロリドンを原料とし、混練および溶解温度を８５℃とし、原料供給系や溶解槽の窒素ガス置換を取り止め、かつポリスルホン系中空糸膜の乾燥を常圧下でマイクロ波を照射して乾燥するように変更した以外は、実施例１と同様にしてポリスルホン系中空糸膜得た。マイクロ波の照射はポリスルホン系中空糸膜束中の含水率が６５質量％になるまでは２ｋＷ、それ以降は０．８ｋＷとし含水率が０．５質量％になるまで乾燥した。また、乾燥開始から乾燥終了までの間、各ポリスルホン系中空糸膜の下部から８ｍ／秒の風速にて除湿空気（湿度１０％以下）を糸束の下部から上部へと通風した。該乾燥時のポリスルホン系中空糸膜の最高到達温度は６５℃であった。本比較例で得られたポリスルホン系中空糸膜の過酸化水素溶出量はレベルが高く、かつ過酸化水素溶出量のサンプリング個所による変動が大きく低品質であった。また、ＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度のレベルが高く、かつその変動が大きく該中空糸膜の部分固着が見られた。
【０１９０】
上記方法で得られたポリスルホン系中空糸膜を用いて、脱酸素処理および不活性ガス置換処理していない水を用いた以外は実施例１と同様にして血液浄化器を組立て、５０時間保存した後、滅菌処理を行った。
【０１９１】
上記方法で得られた血液浄化器の特性および該血液浄化器中のポリスルホン系中空糸膜の特性を表４に示す。本比較例で得られたポリスルホン系中空糸膜はγ線照射により過酸化水素溶出量が増大し、長期保存安定性に劣っており、血液浄化器として低品質であった。また、プライミング処理後の透水性発現性が劣っていた。
【０１９２】
（比較例４）
比較例３において、モジュール内を不活性ガス交換せず、滅菌までの保存期間を１２０時間とした以外は、比較例３と同様にして血液浄化器を組立ておよび滅菌処理を行った。得られたポリスルホン系中空糸膜および血液浄化器の特性を表４に示す。本比較例では、ポリスルホン系中空糸膜中に存在する水が窒素飽和状態になっていないため、ポリスルホン系中空糸膜中の水に酸素ガスが溶解し、ポリスルホン系中空糸膜中の水分によるγ線照射によるポリビニルピロリドンの劣化抑制効果が低下するので、γ線照射により過酸化水素溶出量が増大し、ＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度が悪化する。従って、長期保存安定性が悪化する。また、プライミング処理後の透水性能の発現性が劣っており、血液浄化器として低品質であった。
【０１９３】
（比較例５）
比較例４の方法において、密栓を実施しないよう変更し、滅菌までの保存期間を２１６時間とした以外は、比較例４と同様にして血液浄化器を組立ておよび滅菌処理を行った。結果を表５に示す。本比較例では、ポリスルホン系中空糸膜中に存在する水が窒素飽和状態になっていない上、血液、透析液の出入口が密封されていないため、血液浄化器内に空気が浸入し、γ線照射時にポリスルホン系中空糸膜の周りが空気で満たされ比較例４より、さらにポリスルホン系中空糸膜の劣化が増大した。
【０１９４】
（比較例６）
実施例１の方法において、ポリスルホン系中空糸膜の含水率調整をせず（不活性ガス飽和水置換を行なわず）、滅菌までの保存時間を１６８時間に変更する以外は、実施例１と同様の方法でポリスルホン系中空糸膜および血液浄化器を得た。結果を表５に示す。本比較例で得られた血液浄化器に装填されているポリスルホン系中空糸膜中のポリビニルピロリドンはポリスルホン系中空糸膜中の含水率が低いために、ポリビニルピロリドンの架橋が進行しなかった。そのために、ポリビニルピロリドン溶出量が多く低品質であった。また、γ線照射において、窒素飽和水による中空糸膜の劣化反応の抑制効果が低下するために、ポリビニルピロリドンの劣化反応が増大し、γ線照射により過酸化水素溶出量が増大し、かつＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度が悪化した。当然のことであるが保存安定性もよく無かった。さらに、プライミング処理後の透水性能の発現性が劣っていた。
【０１９５】
（比較例７）
比較例６の方法において、製膜溶液のポリビニルピロリドンおよびＤＭＡｃを０．６および７４．９質量％に変更し、かつ滅菌処理時に調湿剤を併用せずに脱酸素剤のみを密封するように変更する以外は、比較例６と同様にして比較例７の中空糸膜および血液浄化器を得た。得られたポリスルホン系中空糸膜および血液浄化器の評価結果を表５に示す。
【０１９６】
本比較例で得られたポリスルホン系中空糸膜は血液適合性が劣っていた。内表面のポリビニルピロリドン含有量が低いために親−疎水性バランスが適性でなく、カチオン性染料吸着率がいっそう高く、内表面は物質が吸着しやすい状態であり、血液適合性に劣る結果となったと考えられる。また、本比較例で得られた乾燥上がりのポリスルホン系中空糸膜は過酸化水素溶出量は全部位において低レベルで安定していたが、滅菌処理において、調湿剤を併用しなかったために包装袋内の空間湿度が４０％ＲＨと低く、γ線照射によりポリビニルピロリドンの劣化が起こり、過酸化水素溶出量が増大するために、血液浄化器の保存安定性が劣っていた。
【０１９７】
上記実施例および比較例の結果で得られたカチオン性染料（メチレンブルー）吸着率と血小板保持率との関係を表す模式図を図２に示す。これらの図より、本発明の限定範囲が臨界的な範囲であることが理解できる。
【０１９８】
（実施例２）
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエクセル（登録商標）４８００Ｐ）１質量部ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドン（登録商標）Ｋ−９０）０．２１質量部、ＤＭＡｃ１．５質量部を２軸のスクリュータイプの混練機で混練した。得られた混練物をＤＭＡｃ２．５７質量部および水０．２８質量部を仕込んだ攪拌式の溶解タンク内に投入し、３時間攪拌し溶解した。混練および溶解は内温が３０℃以上に上がらないように冷却した。ついで真空ポンプを用いて系内を−７００ｍｍＨｇまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに溶解タンクを密閉し１０分間放置した。この操作を３回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。なお、上記ポリビニルピロリドンとしては、過酸化水素含有量１００ｐｐｍのものを用い、原料供給系の供給タンクや前記の溶解タンクを窒素ガス置換した。また、溶解時のフルード数および撹拌レイノルズ数はそれぞれ１．１および１２０であった。得られた製膜溶液を１５μｍ、１５μｍの２段のフィルターに通した後、７０℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め−７００ｍｍＨｇで２時間脱気処理した５０℃の５０質量％ＤＭＡｃ水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された３５０ｍｍのエアギャップ部を通過後、６０℃の水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均４５μｍであり、最大４５．５μｍ、最小４４．５μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は１．０２、ドラフト比は１．０６であった。吐出直後の線速度は中空形成剤、製膜溶液それぞれ１７７９０ｃｍ／ｍｉｎ、４８４０ｃｍ／ｍｉｎであった。線速度比は３．６であった。凝固浴から引き揚げられたポリスルホン系中空糸膜束は８５℃の水洗槽を４５秒間通過させ溶媒と過剰のポリビニルピロリドンを除去した後巻き上げた。紡糸工程中、ポリスルホン系中空糸膜が接触するローラーは全て表面が鏡面加工されたもの、ガイドは全て表面が梨地加工されたものを使用した。これらのガイドおよびローラーはテフロン（商標登録）で表面加工したものを用いた。また、巻き取り直前の走行中のポリスルホン系中空糸膜にミスト状の水を噴霧した。該ポリスルホン系中空糸膜約１０，０００本の束の周りに実施例１と同様のポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後、３０℃の４０ｖｏｌ％イソプロパノール水溶液で３０分×２回浸漬洗浄した。
【０１９９】
得られた湿潤ポリスルホン系中空糸膜を実施例１と同様の方法で乾燥した。乾燥後の含水率は２．８質量％であった。得られたポリスルホン系中空糸膜の内径は１９９．５μｍ、膜厚は２８．５μｍであった。
【０２００】
得られた中空糸膜を長手方向に２．７ｃｍずつ１０個に等分し、各々の部位から乾燥状態の中空糸膜１ｇをはかりとり、透析型人工腎臓装置製造承認基準に定められた試験により抽出液を得、抽出液中の過酸化水素溶出量およびＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度を測定した。両測定値とも全部位において低レベルで安定しており、それぞれの測定値の最大値は２ｐｐｍおよび０．０３であった。
【０２０１】
このようにして得られたポリスルホン系中空糸膜を用いて、実施例１と同様にして血液浄化器を組み立てた。該血液浄化器を実施例１と同様の方法で、ポリスルホン系中空糸膜の含水率を２８０質量％に調整し、滅菌までの保存時間を２１６時間とした以外は、実施例１と同様の方法でγ線照射を行った。
本実施例で得られたポリスルホン系中空糸膜および血液浄化器は、実施例１で得られたものと同様に高品質であった。結果を表３に示した。
【０２０２】
（実施例３）
実施例２と同様の方法で、ポリスルホン（アモコ社製Ｐ−３５００）１８質量％、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドン（登録商標）Ｋ−６０）９質量％、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）６８質量％、水５質量％よりなる製膜溶液を調製した。なお、上記ポリビニルピロリドンとしては、過酸化水素含有量１００ｐｐｍのものを用いた。得られた製膜溶液を１５μｍ、１５μｍの２段のフィルターに通した後、４０℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め減圧脱気した６０℃の５５質量％ＤＭＡｃ水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された６００ｍｍのエアギャップ部を通過後、５０℃の水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均６０μｍであり、最大６１μｍ、最小５９μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は１．０３、ドラフト比は１．０１であった。吐出直後の線速度は中空形成剤、製膜溶液それぞれ１７７９０ｃｍ／ｍｉｎ、４８４０ｃｍ／ｍｉｎであった。線速度比は３．６であった。凝固浴から引き揚げられたポリスルホン系中空糸膜は８５℃の水洗槽を４５秒間通過させ溶媒と過剰のポリビニルピロリドンを除去した後巻き上げた。該ポリスルホン系中空糸膜約１０，０００本の束を純水に浸漬し、１２１℃×１時間オートクレーブにて洗浄処理を行った。引き続き実施例１と同様にして乾燥した。紡糸工程中の糸道変更のためのローラーは表面が鏡面加工されたものを使用し、固定ガイドは表面が梨地処理されたものを使用した。これらのガイドおよびローラーはテフロン（商標登録）で表面加工したものを用いた。また、巻き取り直前の走行中のポリスルホン系中空糸膜にミスト状の水を噴霧した得られたポリスルホン系中空糸膜の内径は２０１．０μｍ、膜厚は４４．０μｍであった。
【０２０３】
得られたポリスルホン系中空糸膜を長手方向に２．７ｃｍずつ１０個に等分し、各々の部位から乾燥状態のポリスルホン系中空糸膜１ｇをはかりとり、透析型人工腎臓装置製造承認基準に定められた試験により抽出液を得、抽出液中の過酸化水素溶出量およびＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度を測定した。両測定値とも全部位において低レベルで安定しており、それぞれの測定値の最大値は２ｐｐｍおよび０．０４であった。
【０２０４】
このようにして得られたポリスルホン系中空糸膜を用いて、該中空糸膜の含水率調整に用いる水を脱気水とし、含水率を４．５質量％に調整した以外は、実施例１と同様の方法で血液浄化器を組み立てた。さらに、血液浄化器を汎用タイプの脱酸素剤（王子タック株式会社製  タモツ（登録商標））１個とともに実施例１と同じ包装袋で密封して１２０時間室温で放置後、実施例１と同様の条件でγ線照射を行った。なお、本実験例においては、ポリスルホン系中空糸膜の製造および血液浄化器の組立てはクラス１００，０００のクリーンルーム内で行った。本実施例で得られたポリスルホン系中空糸膜および血液浄化器は、実施例１で得られたものと同様に高品質であった。結果を表３に示した。
【０２０５】
（実施例４）
実施例２と同様の方法で、ポリスルホン（アモコ社製Ｐ−１７００）１７質量％、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドン（登録商標）Ｋ−６０）５質量％、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）７３質量％、水５質量％よりなる製膜溶液を調製した。なお、上記ポリビニルピロリドンとしては、過酸化水素含有量１２０ｐｐｍのものを用いた。得られた製膜溶液を１５μｍ、１５μｍの２段のフィルターに通した後、４０℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として減圧脱気された６０℃の３５質量％ＤＭＡｃ水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された６００ｍｍのエアギャップ部を通過後、５０℃の水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均６０μｍであり、最大６１μｍ、最小５９μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は１．０３、ドラフト比は１．０１であった。吐出直後の線速度は中空形成剤、製膜溶液それぞれ１７７９０ｃｍ／ｍｉｎ、４８４０ｃｍ／ｍｉｎであった。線速度比は３．６であった。凝固浴から引き揚げられたポリスルホン系中空糸膜は８５℃の水洗槽を４５秒間通過させ溶媒と過剰のポリビニルピロリドンを除去した後巻き上げた。紡糸工程中、ポリスルホン系中空糸膜が接触するローラーは全て表面が鏡面加工されたもの、ガイドは全て表面が梨地加工されたものを使用した。これらのガイドおよびローラーはテフロン（商標登録）で表面加工したものを用いた。また、巻き取り直前の走行中のポリスルホン系中空糸膜にミスト状の水を噴霧した。該ポリスルホン系中空糸膜約１０，０００本の束を純水に浸漬し、１２１℃×１時間オートクレーブにて洗浄処理を行い、実施例１と同様の方法で乾燥を行った。含水率は３．８質量％であった。
【０２０６】
乾燥処理中のポリスルホン系中空糸膜の最高到達温度は５６℃であった。紡糸工程中の糸道変更のためのローラーは表面が鏡面加工されたものを使用し、固定ガイドは表面が梨地処理されたものを使用した。得られた中空糸膜の内径は２００．５μｍ、膜厚は４３．２μｍであった。
【０２０７】
得られたポリスルホン系中空糸膜を長手方向に２．７ｃｍずつ１０個に等分し、各々の部位から乾燥状態のポリスルホン系中空糸膜１ｇをはかりとり、透析型人工腎臓装置製造承認基準に定められた試験により抽出液を得、抽出液中の過酸化水素溶出量およびＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度を測定した。両測定値とも全部位において低レベルで安定しており、それぞれの測定値の最大値は２ｐｐｍおよび０．０４であった。
【０２０８】
このようにして得られたポリスルホン系中空糸膜を用いて、該中空糸膜の含水率を３６０質量％にした以外は実施例３と同様の方法で血液浄化器を組み立て、密栓、包装してから５０時間後にγ線に変え加速電圧が５０００ＫＶである電子線照射機を用いて電子線を照射するように変更する以外は、実施例１と同様にして滅菌血液浄化器を得た。本実施例で得られたポリスルホン系中空糸膜および血液浄化器は、実施例３で得られたものと同様に高品質であった。結果を表３に示した。
【０２０９】
（参考例１および２）
実施例１の方法において、それぞれ密栓後、室温で２４時間および４０時間放置後に実施例１と同様の条件でγ線照射をするように変更する以外は、実施例１と同様してポリスルホン系中空糸膜および血液浄化器を得た。これらの特性を表５に示す。本比較例では密栓をしてからγ線処理までの時間が短いために、実施例１で得られた血液浄化器に対して、プライミング処理後の透水性能の発現性が劣っていた。従って、本比較例の血液浄化器は実用性の低いものであった。また、プライミング処理後の透水性能の発現性に対する密栓をしてからγ線照射までの経過時間が影響することが示された。
【産業上の利用可能性】
【０２１０】
本発明の血液浄化器は、該血液浄化器に充填されているポリスルホン系中空糸膜の内表面（血液接触側表面）の荷電状態や親水性−疎水性バランス等の尺度であるカチオン性染料吸着率が最適化されており、血液灌流時の血小板保持率が所定範囲にあることで、血液適合性、血液接触使用時の性能保持性、安全性が高レベルで実現されている。
また、本発明の血液浄化器は、ドライタイプであるので、軽い、凍結しない、雑菌が繁殖しにくい等の利点がある。また、本発明の血液浄化器は、プライミング処理後の透水性能発現性に優れており、プライミング処理が短時間で行えるという利点を有する。また、ラジカル捕捉剤が含まれていないので、血液浄化用として使用する場合は、事前に該ラジカル捕捉剤を洗浄除去する操作が不要であるという利点がある。さらに、本発明においては、ドライ状態で、かつラジカル捕捉剤の非存在下で、放射線照射しても放射線照射によるポリスルホン系中空糸膜の劣化が抑制されるという従来技術では達成しえない効果が発現されるので、該劣化反応により生ずる過酸化水素生成が少なく、本発明の血液浄化器は、長期保存安定性に優れているという利点を有する。例えば、該血液浄化器に装填されているポリスルホン系中空糸膜は、放射線照射を受けても、過酸化水素の生成が抑制されており、該過酸化水素により引起されるポリビニルピロリドン等の劣化が抑制されるので、血液浄化器を長期保存しても透析型人工腎臓装置製造承認基準であるＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度の最大値を０．１０以下に維持することができ、血液浄化器を長期保存した場合の安全性が確保できるという利点がある。従って、産業界に寄与することが大である。
【図面の簡単な説明】
【０２１１】
【図１】血液浄化器の断面図である。
【図２】カチオン性染料（メチレンブルー）吸着率と血小板保持率との関係を表す模式図である。
【図３】血液浄化器の出入り口を密栓してからγ線照射するまでの経過時間とプライミング処理後の透水性能発現性との関係を示す模式図である。
【図４】プライミング処理後の性能発現性と滅菌処理前経過時間との一般的傾向を表す模式図である。
【図５】プライミング処理後の経過時間と透水率比との一般的傾向を表す模式図である。
【図６】透水率比と血小板保持率との関係を示す模式図である。
【符号の説明】
【０２１２】
１：血液浄化器
２：ハウジング
３：中空糸膜束
４：接着樹脂
５：キャップ
６ａ：透析液導入口
６ｂ：透析液排出口
７ａ：血液導入口
７ｂ：血液排出口
【図１】
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【図２】
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【図６】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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