(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0004590102.tif 000015
［式中：
ＡｌｋはＣ1-6アルカンジイルであり；
ｎは１もしくは２であり；
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−であり、
各Ｒ1は独立に水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ニトロ、ヒドロキシもしくはＣ1-4アルキルオキシであり；
Ｄは式
【化２】
0004590102.tif 000016
の基であり、
ここで、
各ｍは独立に０、１もしくは２であり；
各Ｙは独立に−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲ3−を表し；
Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立に水素もしくはＣ1-6アルキルであり；そして
各Ｒ4は独立にハロもしくはＣ1-6アルキルを表す］
を有する化合物、その製薬学的に許容できる付加塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ｄが、ｍが０であり；各Ｙが独立に−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲ3−を表し；そしてＲ2およびＲ3がそれぞれ独立に水素もしくはＣ1-6アルキルである式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）もしくは（ｇ）の基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが１であり、かつ、Ｒ1が水素、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシもしくはニトロである、請求項１もしくは２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが−Ｏ−もしくは−Ｓ−である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｌｋがメチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイルもしくは１，５−ペンタンジイルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
化合物が
【化３】
0004590102.tif 000017
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
医薬としての使用のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ａ）反応不活性な溶媒中、塩基の存在下および場合によっては触媒の存在下に、式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）のアルキル化試薬でＮ−アルキル化すること、
【化４】
0004590102.tif 000018
［式中、Ｗ1は適する脱離基であり、そしてＤ、Ａｌｋ、Ｘ、ｎおよびＲ1は請求項１で定義されたとおりである］
そして所望に応じて、式（Ｉ）の化合物を技術既知の変換に従って相互に転化すること、そして、さらに、所望に応じて、式（Ｉ）の化合物を酸での処理により治療上有効な非毒性の酸付加塩に転化すること、もしくは塩基での処理により治療上有効な非毒性の塩基付加塩に転化すること、または、逆に、アルカリでの処理により酸付加塩の形態を遊離塩基に転化すること、もしくは酸での処理により塩基付加塩を遊離酸に転化すること；そして所望に応じて、それらの立体異性体を製造することを特徴とする、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項９】
反応不活性な溶媒中、塩基の存在下および場合によっては触媒の存在下に、式（ＶＩＩ）の中間体を式（ＶＩＩＩ）の中間体と反応させ、
【化５】
0004590102.tif 000019
［ここで、Ｗ1は適する脱離基であり、そしてＡｌｋ、Ｘ、ｎ、ｍならびにＲ1、
Ｒ2およびＲ4は請求項１で定義されたとおりである］
かくして式（Ｉ−ｈ）の化合物を製造すること、そして所望に応じて、式（Ｉ−ｈ）の化合物を技術既知の変換に従って相互に転化すること、そして、さらに、所望に応じて、式（Ｉ−ｈ）の化合物を酸での処理により治療上有効な非毒性の酸付加塩に転化すること、もしくは塩基での処理により治療上有効な非毒性の塩基付加塩に転化すること、または、逆に、アルカリでの処理により酸付加塩の形態を遊離塩基に転化すること、もしくは酸での処理により塩基付加塩を遊離酸に転化すること；そして所望に応じて、それらの立体異性体を製造することを特徴とする、上記式（Ｉ−ｈ）の化合物、その製薬学的に許容できる付加塩もしくは立体異性体の製造方法。
【請求項１０】
式（ＩＩ）の中間体を、技術既知の還元的Ｎ−アルキル化法に従って適する反応不活性な溶媒中で反応体の混合物を還元することにより、式（ＩＶ−ｃ）もしくは（ＩＶ−ｇ）のアルデヒド誘導体を用いて還元的Ｎ−アルキル化し、
【化６】
0004590102.tif 000020
［ここで、Ａｌｋ’はＣ1-5アルカンジイルであり、ｐは０もしくは１であり、そしてＸ、Ｙ、ｎおよびＲ1は請求項１で定義されたとおりである］
かくして式（Ｉ−ｃ）もしくは（Ｉ−ｇ）の化合物を生成せしめること、そして所望に応じて、式（Ｉ−ｃ）もしくは（Ｉ−ｇ）の化合物を技術既知の変換に従って相互に転化すること、そして、さらに、所望に応じて、式（Ｉ−ｃ）もしくは（Ｉ−ｇ）の化合物を酸での処理により治療上有効な非毒性の酸付加塩に転化すること、もしくは塩基での処理により治療上有効な非毒性の塩基付加塩に転化すること、または、逆に、アルカリでの処理により酸付加塩の形態を遊離塩基に転化すること、もしくは酸での処理により塩基付加塩を遊離酸に転化すること；そして所望に応じて、それらの立体異性体を製造することを特徴とする、上記式（Ｉ−ｃ）もしくは（Ｉ−ｇ）の化合物、その製薬学的に許容できる付加塩もしくは立体異性体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、中枢性α2−アドレノセプターアンタゴニスト活性を有する三環性Δ３−ピペリジン類に関する。それは、さらに、それらの製造法、それらを含んで成る組成物および医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
中枢性α2−アドレノセプターアンタゴニストは、神経伝達物質の放出にわたる阻害制御を発揮するシナプス前α2−レセプターを遮断することにより、ノルアドレナリン放出を増大させることが知られている。α2−アンタゴニストは、ノルアドレナリン濃度を増大させることにより、うつ、認識障害、パーキンソン病、糖尿病、性的機能不全およびインポテンツ、眼内圧上昇、ならびに蠕動障害に関連する疾患の治療もしくは予防のため臨床で使用することが可能である。なぜなら、全部のこれらの症状は、中枢もしくは末梢神経系におけるノルアドレナリンの欠乏を伴うからである。
【０００３】
本発明の化合物は新規であり、そして、α2−アドレノセプターの多様な既知のサブタイプ、すなわちα2A、α2Bおよびα2C−アドレノセプターに対する特異的かつ選択的結合親和性を有する。
【０００４】
本発明は、式
【０００５】
【化７】
0004590102.tif 000002
【０００６】
の化合物、それらのＮ−オキシドの形態、製薬学的に許容できる付加塩および立体異性体に関し、式中：
ＡｌｋはＣ1-6アルカンジイルであり；
ｎは１もしくは２であり；
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−であり、
各Ｒ1は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ニトロ、ヒドロキシもしくはＣ1-4アルキルオキシであり；
Ｄは、式
【０００７】
【化８】
0004590102.tif 000003
【０００８】
の基であり、
ここで、
各ｍは独立に０、１もしくは２であり；
各Ｙは独立に−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲ3−を表し；
Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立に水素もしくはＣ1-6アルキルであり；そして
各Ｒ4は独立にハロもしくはＣ1-6アルキルを表す。
【０００９】
前述の定義で使用されるところのハロゲンという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードに対する包括的なものである。Ｃ1-4アルキルという用語は、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、２−メチルプロピルなどのような１から４個までの炭素原子を有する直鎖および分枝状の飽和炭化水素を意味する。Ｃ1-6アルキルという用語は、Ｃ1-4アルキル基、および例えばペンチル、ヘキシルなどのような５もしくは６個の炭素原子を有するそれらのより高級な相同物を包含することを意味している。Ｃ1-5アルカンジイルという用語は、例えば、メチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイルなどのような１から５個までの炭素原子を有する二価の直鎖もしくは分枝状鎖のアルカンジイル基を意味する。Ｃ1-6アルカンジイルは、Ｃ1-5アルカンジイル、および例えば１，６−ヘキサンジイルなどのような６個の炭素原子を有するそれらのより高級な相同物を包含することを意味している。
【００１０】
本明細書で挙げられるところの付加塩は、式（Ｉ）の化合物が、例えば、ハロ水素酸例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸および類似の酸のような無機酸；または例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸および類似の酸のような有機酸のような適切な酸と形成することが可能である、治療上有効な付加塩の形態を含んで成ることを意味している。
【００１１】
上で挙げられたところの製薬学的に許容できる付加塩は、治療上有効な非毒性の塩基、とりわけ、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である金属もしくはアミン付加塩の形態を含んで成ることもまた意味している。例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩のような前記塩は、酸性の水素原子を含有する式（Ｉ）の化合物を、適切な有機および無機塩基で処理することにより便宜的に得ることができる。
【００１２】
逆に、前記塩の形態は、適切な塩基もしくは酸での処理により遊離酸もしくは塩基の形態に転化することが可能である。
【００１３】
上で使用されるところの付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である溶媒和物もまた含んで成り、そして、前記溶媒和物は本発明の範囲内に包含されることを意味している。こうした溶媒和物の例は、例えば水和物、アルコール和物、などである。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドの形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んで成ることを意味している。
【００１５】
本明細書で使用されるところの立体異性体という用語は、式（Ｉ）の化合物が存在することができる全部の可能な異性体を意味する。別に挙げられもしくは示されない限り、化合物の化学的呼称は全部の可能な立体異性体の混合物を示し、前記混合物は基礎的分子構造の全部のジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物のいくつかはそれらの互変異性体でもまた存在することができる。こうした形態は、上の式で明確に示されないとは言え、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物という用語は、下で使用される場合はいつでも、Ｎ−オキシドの形態、製薬学的に許容できる付加塩および全部の立体異性体もまた包含することも意味している。
【００１８】
適しては、Ｄが、ｍが０であり；各Ｙが独立に−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲ3−を表し；そしてＲ2およびＲ3がそれぞれ独立に水素もしくはＣ1-6アルキルである式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）もしくは（ｇ）の基である。
【００１９】
下で使用されるところの、Ｒ1置換基の位置が言及される場合は、以下の番号付けを使用する：
【００２０】
【化９】
0004590102.tif 000004
【００２１】
興味深い一群の化合物は、ｎが１であり、かつＲ1が水素、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシもしくはニトロであり、とりわけＲ1が水素、クロロ、フルオロ、メチルもしくはメトキシである、式（Ｉ）の化合物である。ｎが２でありかつ双方のＲ1がメトキシである式（Ｉ）の化合物もまた興味深い。
【００２２】
Ｒ1が水素以外である場合には、Ｒ1は、６もしくは７位で三環系に適して連結される。
【００２３】
別の興味深い群の化合物は、Ａｌｋがメチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイルもしくは１，５−ペンタンジイル、とりわけ、メチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、より具体的には１，２−エタンジイルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００２４】
なお別の興味深い群の化合物は、Ｄが式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）もしくは（ｊ）、より具体的には、（ａ）、（ｃ）、（ｊ）、（ｈ）、（ｉ）もしくは（ｊ）の基である、式（Ｉ）の化合物である。
【００２５】
Ｄが（ａ）以外かつ（ｂ）以外である式（Ｉ）の化合物もまたとりわけ興味深い。
【００２６】
特定の化合物は、Ｘが−Ｏ−もしくは−Ｓ−、より具体的には−Ｏ−である式（Ｉ）の化合物である。
【００２７】
他の特定の化合物は、Ｙが−Ｏ−もしくは−Ｓ−である式（Ｉ）の化合物である。
【００２８】
好ましい化合物は、ｎが１であり、Ｒ1が水素、クロロ、メチルもしくはメトキシであり、そしてＸが−Ｏ−もしくは−Ｓ−である式（Ｉ）の化合物である。
【００２９】
最も好ましい化合物は、下に描かれる化合物、もしくはそれらのＮ−オキシドの形態、それらの製薬学的に許容できる付加塩および立体異性体である：
【００３０】
【化１０】
0004590102.tif 000005
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は、一般に、欧州特許出願第ＥＰ−Ａ−０，０３７，２６５号、第ＥＰ−Ａ−０，０７０，０５３号、第ＥＰ−Ａ−０，１９６，１３２号および第ＥＰ−Ａ−０，３７８，２５５号に記述される手順に従って、式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）のアルキル化試薬でＮ−アルキル化することにより製造することが可能である。とりわけ、該Ｎ−アルキル化は、例えば、メチルイソブチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような反応不活性な溶媒中、例えばトリエチルアミン、炭酸ナトリウムもしくは重炭酸ナトリウムのような塩基の存在下、そして場合によっては例えばヨウ化カリウムのような触媒の存在下で実施することができる。
【００３２】
【化１１】
0004590102.tif 000006
【００３３】
類似の反応条件下で、Ｄが式（ｈ）の基である式（Ｉ）の化合物［前記化合物は式（Ｉ−ｈ）により表される］を、式（ＶＩＩ）の中間体を式（ＶＩＩＩ）の中間体と反応させることにより製造することができる。
【００３４】
【化１２】
0004590102.tif 000007
【００３５】
中間体（ＩＩＩ）および中間体（ＶＩＩＩ）において、Ｗ1は、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモもしくはヨード；スルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、４−メチルベンゼンスルホニルオキシのような適切な反応性脱離基を表す。
【００３６】
これらおよび以下の反応において、反応生成物を反応媒体から単離し、そして、必要な場合には、抽出、結晶化、摩砕およびクロマトグラフィーのような当該技術分野で公知の方法論に従ってさらに精製することができる。
【００３７】
Ｄが式（ｃ）もしくは（ｇ）の基でありかつＡｌｋが−（Ａｌｋ’）p−ＣＨ2−［ここでＡｌｋ’がＣ1-5アルカンジイルでありかつｐが０もしくは１である］である式（Ｉ）の化合物［前記化合物は式（Ｉ−ｇ）により表される］を製造する１つの特定の方法は、式（ＩＶ−ｃ）、（ＩＶ−ｇ）のアルデヒド誘導体それぞれでの式（ＩＩ）の中間体の還元的Ｎ−アルキル化を必要とする。
【００３８】
【化１３】
0004590102.tif 000008
【００３９】
前記還元的Ｎ−アルキル化反応は、技術既知の還元的Ｎ−アルキル化手順に従って、適する反応不活性な溶媒中で反応体の混合物を還元することにより便宜的に実施してよい。とりわけ、反応速度を高めるために、反応混合物を攪拌および／もしくは加熱してよい。適する溶媒は、例えば水；メタノール、エタノール、２−プロパノールなどである。該反応は、シアノホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化ナトリウム、ギ酸もしくはその塩および類似の還元剤を用いて、あるいは水素雰囲気下かのいずれかで、場合によっては増大された温度および／もしくは圧で、例えば炭上パラジウム、炭上白金などのような適切な触媒の存在下で便宜的に実施する。反応体および反応生成物中のある種の官能基の所望されないさらなる水素化を予防するために、適切な触媒毒、例えばチオフェン、キノリン−イオウなどを反応混合物に添加することが有利であることができる。いくつかの例においては、例えばフッ化カリウム、酢酸カリウムおよび類似の塩のようなアルカリ金属塩を反応混合物に添加することもまた有利であることができる。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物は、技術既知の官能基変換反応に従って相互に転化してよい。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物はまた、三価の窒素をそのＮ−オキシドの形態に転化するための技術既知の手順に従って、対応するＮ−オキシドの形態に転化してもよい。前記Ｎ−酸化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発原料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより実施してよい。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んで成り；適切な有機過酸化物は、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸、もしくはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸のような過酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含んでもよい。適する溶媒は、例えば、水、低級アルカノール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびこうした溶媒の混合物である。
【００４２】
多数の中間体および出発原料は商業的に入手可能であるか、もしくは技術既知の方法論に従って製造することができる既知化合物である。
【００４３】
例えば、式（ＩＩＩ）の中間体のいくつか、およびそれらの製造法は、欧州特許出願第ＥＰ−Ａ−０，０３７，２６５号、第ＥＰ−Ａ−０，０７０，０５３号、第ＥＰ−Ａ−０，１９６，１３２号および第ＥＰ−Ａ−０，３７８，２５５号に記述されている。
【００４４】
ＸがＯである式（ＩＩ）の中間体は、カタナッハ（Ｃａｔｔａｎａｃｈ  Ｃ．）ら（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ（Ｃ）、１９７１、ｐ５３−６０）；カルタショヴァ（Ｋａｒｔａｓｈｏｖａ  Ｔ．）（Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．、１９７９（９）、ｐ１１７８−１１８０）およびザクソフ（Ｚａｋｕｓｏｖ．Ｖ．）ら（Ｉｚｏｂｒｅｔｅｎｉｙａ、１９９２（１５）、ｐ２４７）に記述される手順に類似に製造することが可能である。ＸがＳである式（ＩＩ）の中間体は、キャップス（Ｃａｐｐｓ）ら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５３、ｐ．６９７）もしくは米国特許第ＵＳ−３，７５２，８２０号に記述される手順に類似に製造することが可能である。
【００４５】
式（ＩＩ）の中間体の製造のための特定の一合成経路をスキーム１に描く。
【００４６】
【化１４】
0004590102.tif 000009
【００４７】
段階ａは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９８１）、３７、ｐ９７９−９８２に記述される手順に類似に実施することが可能である。段階ｃから生じるベンゾフランは米国特許第ＵＳ  ４，２１０，６５５号で中間体として使用されている。さらなる反応段階は米国特許第ＵＳ  ３，７５２，８２０号に記述される反応手順に類似である。
【００４８】
あるいは、式（ＩＩ）の中間体は、スキーム２に描かれる反応段階を使用して製造することが可能である。
【００４９】
【化１５】
0004590102.tif 000010
【００５０】
段階ａは、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９９４）、３９（１）、ｐ．３７１−３８０に記述される手順に類似に実施することが可能である。段階ｂは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８６）、２９（９）、ｐ．１６４３−１６５０に記述される手順に類似に実施することが可能である。さらなる反応段階は、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７９）、１６、ｐ．１３２１に記述されるものに類似に実施することが可能である。
【００５１】
Ｄが式（ｃ）の基である式（ＩＩＩ）の中間体［前記中間体は式（ＩＩＩ−ｃ）により表される］は、Ｗ2が例えばハロゲンのような適する脱離基である式（Ｖ）の中間体を、例えばヨウ化カリウムのような触媒の存在下に式（ＶＩ）のアミノアルコール誘導体と反応させることにより製造することが可能である。便宜的には、反応混合物を上昇された温度で攪拌する。その後、例えばハロゲン、例えばクロロのような適する脱離基を、例えばかように形成されたアルコール誘導体をクロロホルムのような溶媒中で塩化チオニルと反応させるような、技術既知の技術を使用して、該アルコール中に導入することが可能である。
【００５２】
【化１６】
0004590102.tif 000011
【００５３】
式（Ｉ）の化合物のいくつか、および本発明の中間体のいくつかは、最低１個の非対称炭素原子を含有する。前記化合物および前記中間体の純粋な立体異性体は、技術既知の手順の応用により得ることができる。例えば、ジアステレオマーは、選択的結晶化もしくはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーおよび類似の方法のような物理的方法により分離することが可能である。鏡像異性体は、最初に例えばキラルな酸のような適する分割剤でラセミ混合物をジアステレオマーの塩もしくは化合物の混合物に転化すること；その後、例えば選択的結晶化もしくはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィーおよび類似の方法により、ジアステレオマーの塩もしくは化合物の前記混合物を物理的に分離すること；そして最後に、前記分離されたジアステレオマーの塩もしくは化合物を対応する鏡像異性体に転化することにより、前記ラセミ混合物から得ることができる。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体異性体は、適切な中間体および出発原料の純粋な立体異性体からもまた得ることができるが、但し、介入反応が立体特異的に起こることを条件とする。式（Ｉ）の化合物の純粋な、および混合された立体異性体は、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩および立体異性体は、中枢のノルアドレナリン作動性ニューロン上のシナプス前α2−レセプターを遮断して、かようにノルアドレナリンの放出を増大させる。前記レセプターの遮断は、中枢もしくは末梢神経系中のノルアドレナリンの欠乏を伴う多様な症状を抑制もしくは軽減することができる。本化合物を使用するための治療的適応症は、うつ、認識障害、パーキンソン病、糖尿病、性的機能不全およびインポテンツ、ならびに眼内圧上昇である。
【００５６】
中枢神経系中のα2レセプターの遮断がセロトニンの放出を高めることもまた示されており、これをうつでの治療活動に加えてよい（マウラ（Ｍａｕｒａ）ら、１９９２、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３４５：４１０−４１６）。
【００５７】
α2レセプターの遮断が、細胞外のＤＯＰＡＣ（３，４−ジヒドロフェニル酢酸）［ドーパミンおよびノルアドレナリンの代謝物である］の増加を誘導するかも知れないこともまた示されている。
【００５８】
中枢神経系中のノルアドレナリンの欠乏を伴う疾患、とりわけうつおよびパーキンソン病の治療における主題の化合物の有用性を鑑み、本発明は、こうした疾患、とりわけうつおよびパーキンソン病に罹っている温血動物の治療方法を提供し、前記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物もしくはその製薬学的に許容できる付加塩の全身投与を含んで成る。
【００５９】
本化合物はまた、アルツハイマー病および痴呆症の治療でも潜在的に有用である。なぜなら、α2−アンタゴニストがアセチルコリンの放出を促進することが既知であるからである（テレズ（Ｔｅｌｌｅｚ）ら  １９９７、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．６８：７７８−７８５）。
【００６０】
一般に、有効な治療的１日量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約４ｍｇ／ｋｇ体重までであるとみられることが企図される。
【００６１】
本発明は、従って、医薬としての使用のための上で定義されたような式（Ｉ）の化合物にもまた関する。さらに、本発明は、うつもしくはパーキンソン病を治療するための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用にもまた関する。
【００６２】
エクスビボ、ならびにインビトロのレセプターシグナル伝達およびレセプター結合の研究を使用して、本化合物のα2アドレノセプター拮抗作用を評価することが可能である。インビボの中枢性α2−アドレノセプター遮断の指標として、キシラジンの静脈内注入後のラットで観察される正向反射の喪失の反転、およびラットでのレセルピンにより誘発される振戦の阻害を使用することが可能である。
【００６３】
本発明の化合物は、中枢神経系に迅速に浸透する能力もまた有する。
【００６４】
投与の目的上、主題の化合物は、製薬学的に許容できる担体および有効成分として治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を含んで成る多様な製薬学的組成物に処方することができる。本発明の製薬学的組成物を製造するためには、有効成分としての付加塩または遊離の酸もしくは塩基の形態の有効量の特定の化合物を、製薬学的に許容できる担体との緊密な混合状態で組み合わせ、これは、投与に望ましい製剤の形態に依存して広範な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、望ましくは、好ましくは経口で、経皮でもしくは非経口注入による投与に適する単位投与剤形にある。例えば、経口の投薬形態の組成物の製造においては、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および溶液のような経口の液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油類、アルコールなど；または、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合にはデンプン、糖類、カオリンのような固体の担体、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような通常の製薬学的媒体のいずれかを使用してよい。投与でのそれらの容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口の投薬単位形態を代表し、この場合、固体の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口組成物については、担体は通常、少なくとも大部分で滅菌水を含んで成ることができるが、例えば溶解性を補助するための他の成分を包含することができる。例えば、担体が生理的食塩水溶液、ブドウ糖溶液もしくは生理的食塩水およびブドウ糖溶液の混合物を含んで成る、注入可能な溶液を製造することができる。式（Ｉ）の化合物を含有する注入可能な溶液は、持続性作用のため油中で処方することができる。この目的上適切な油は、例えば、ラッカセイ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、ダイズ油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステルならびにこれらおよび他の油の混合物である。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合には、適切な液体担体、沈殿防止剤などを使用してよい。経皮投与に適する組成物では、担体は、場合によっては小さな比率のいずれかの性質の適する添加物と組み合わせられた、浸透増強剤および／もしくは適する湿潤剤を場合によっては含んで成り、これらの添加物は皮膚に対するいかなる重大な有害な影響も引き起こさない。前記添加物は、皮膚に対する投与を助長することができ、そして／もしくは所望の組成物の製造で有用であることができる。これらの組成物は多様な方法で、例えば、経皮貼付物として、スポット・オンとして、もしくは軟膏剤として投与してよい。（Ｉ）の付加塩は、対応する遊離塩基もしくは遊離酸の形態を上回るそれらの増大された水溶性により、水性組成物の製造で明らかにより適している。
【００６５】
投与の容易さ、および投薬量の均一性のため、前述の製薬学的組成物を投薬単位形態で処方することがとりわけ有利である。本明細書の明細および請求の範囲で使用されるところの投薬単位形態は、単位投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる製薬学的担体と共同して、所望の治療効果を生じさせるよう計算された予め決められた量の有効成分を含有する。こうした投薬単位形態の例は、錠剤（割線付き錠剤もしくはコーティング錠を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤の包み、カシェ剤、注入可能な溶液もしくは懸濁剤、茶さじ１杯、テーブルスプーン１杯など、およびそれらの分離された複合物である。
【００６６】
以下の実施例は本発明を具体的に説明することを意図している。
実験の部
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
２−プロパノール中（６１５ｍｌ）のＯ−フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩（１：１）（０．０６２５ｍｏｌ）および４，４−ピペリジンジオール塩酸塩（１：１）（０．６８２ｍｏｌ）の混合物を２０℃で攪拌した。ＨＣｌ（３５３ｍｌ）を２０℃で滴下した。反応混合物を還流温度まで穏やかに加熱した。反応混合物を３時間攪拌かつ還流し、その後室温に冷却した。沈殿物を濾過分離し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、かつ乾燥した。この画分を水（１６００ｍｌ）から結晶化した。所望の化合物を攪拌しながら結晶させた。沈殿物を濾過分離し、２−プロパノールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、その後乾燥して、８４ｇ（６４％）の１，２，３，４−テトラヒドロベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩（１：１）（中間体１）を生じた。
【００６７】
実施例Ａ２
ａ）−３０℃で攪拌されたテトラヒドロフラン（１０００ｍｌ）中の６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９、３２（１２）、２５４８−２５５４に記述された手順に類似に製造された］（０．２５ｍｏｌ）にブチルリチウム（０．２７ｍｏｌの２．５Ｍ溶液）を滴下した。混合物を−３０℃で１０分間攪拌した。エチレンオキシド（１００ｍｌテトラヒドロフラン中０．３８ｍｏｌ）を−３０℃で滴下した。混合物を室温に温まらせ、そして３時間攪拌した。混合物を希ＨＣｌ溶液で酸性化した。溶媒を蒸発させた。残渣を水で希釈し、そしてこの混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をヘキサン中で攪拌し、濾過分離かつ乾燥して、４１．３ｇの６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−エタノール（中間体２）を生じた。
ｂ）０℃で攪拌されたＣＨ2Ｃｌ2（１０００ｍｌ）中の中間体（２）（０．１９ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２１ｍｏｌ）の混合物に塩化メタンスルホニル（０．２１ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、その後水中に注いだ。分離された有機層を乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテル下で摩砕し、濾過分離かつ乾燥して、５０．５ｇ（９４％）の６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−エタノールメタンスルホネート（エステル）（中間体３）を生じた。
ｃ）２−プロパノン（１０００ｍｌ）中の中間体（３）（０．１８ｍｏｌ）およびＮａＩ（０．４５ｍｏｌ）の混合物を９時間攪拌かつ還流し、その後室温に冷却しそして溶媒を蒸発させた。残渣を水で洗浄し、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させて、５７ｇの２−（２−ヨードエチル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（中間体４）を生じた。
ｄ）ＣＨＣｌ3（６００ｍｌ）中の１，３，５，７−テトラアザトリシクロ［５．１．１．１３，５］デカン（０．４５ｍｏｌ）の混合物に中間体（４）（０．１８ｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。反応混合物を一夜攪拌かつ還流し、その後室温に冷却した。沈殿物を濾過分離かつ乾燥して、５４．２ｇの１−［２−（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エチル］−１，３，５，７−テトラアザトリシクロ［５．１．１．１  ５，７］デカニウムヨウ化物（中間体５）を生じた。
ｅ）エタノール（１７１ｍｌ）中の中間体（５）（０．１２ｍｏｌ）およびＨＣｌ（０．５０ｍｏｌ）の混合物を室温で２日間攪拌した。さらなるＨＣｌ（１０ｍｌ）およびエタノール（４０ｍｌ）を添加し、そして、反応混合物を１時間攪拌かつ還流し、その後室温に冷却した。溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノール中で攪拌し、その後濾過分離した。固形物を乾燥し、そして２０％  ＮａＯＨを用いて残渣を遊離塩基に再転化した。分離された有機層を乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノールに溶解し、そしてＨＣｌ／２−プロパノールで塩酸塩（１：１）に転化した。沈殿物を濾過分離かつ乾燥して、１３．１ｇ（５０％）の１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（中間体６）を生じた。
【００６８】
類似の方法で、
１，２，３，４−テトラヒドロ−８−メチル［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩（中間体１８）
もまた製造した。
【００６９】
実施例Ａ３
ａ）３−クロロ−１，２−ベンズイソキサゾール（０．０８ｍｏｌ）、４−アミノ−１−ブタノール（０．２４ｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１ｇ）の混合物を８０℃で４日間攪拌した。反応混合物を冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、そしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９５／５）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させて、１５．４ｇ（９３％）の４−（１，２−ベンズイソキサゾル−３−イルアミノ）−１−ブタノール（中間体７）を生じた。
ｂ）ＳＯＣｌ2（０．０４８ｍｏｌ）を０℃に冷却した。ＣＨＣｌ3（２０ｍｌ）中の中間体７（０．０４８ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加し、そして反応混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を水で洗浄した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、１０．４ｇのＮ−（４−クロロブチル）−１，２−ベンズイソキサゾル−３−アミン（中間体８）を生じた。
ｃ）Ｎ2雰囲気下の反応。ＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍｌ）中の二塩化エタンジオイル（０．０２６ｍｏｌ）の溶液を−６０℃で攪拌した。ジメチルスルホキシド（３．８ｍｌ）を−６０℃で滴下し、そして混合物を１０分間攪拌した。ＣＨ2Ｃｌ2（１２０ｍｌ）中の４−（１，２−ベンズイソキサゾル−３−イルアミノ）−１−ブタノール（０．０２４ｍｏｌ）の溶液を−６０℃で滴下し、そして混合物を−６０℃で１時間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（１３．７ｍｌ）を滴下し、そして反応混合物を−６０℃で１０分間攪拌し、その後室温に温まらせた。混合物を水（２５０ｍｌ）中に注いだ。混合物を１０分間攪拌した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をヘキサン下で摩砕し、濾過分離かつ乾燥して、３．９ｇの４−（１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）アミノ−１−ブタナール（８０％）（中間体９）を生じた。
【００７０】
実施例Ａ４
５８．５ｇの１Ｈ−インドール、１０７．５ｍｌの１−ブロモ−３−クロロプロパン、１５ｍｇの塩化Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチルベンゼンメタンアミニウムおよび４５０ｍｌのベンゼンの攪拌された混合物に、４０℃で、３０分の期間の間に、２５０ｍｌの６０％水素化ナトリウム分散液を滴下した。完了したら、４０℃で１時間攪拌を継続した。別の量の１５ｍｌの１−ブロモ−３−クロロプロパンを添加し、そして５０℃で１時間攪拌を継続した。冷却した後に反応混合物を水中に注いだ。生成物をベンゼンで抽出した。抽出物を分離し、乾燥し、濾過しそして蒸発させた。残渣を蒸留して、８０ｍｌ（８３％）の１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−インドール（中間体１０）；沸点１２０〜１２５℃を生じた。
【００７１】
実施例Ａ５
ａ）４−メチル−２−ペンタノン（２５０ｍｌ）中の１，２，３，４−テトラヒドロベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩（１：１）（０．０５ｍｏｌ）、１−（クロロメチル）−４−ニトロベンゼン（０．０５ｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（７ｇ）およびヨウ化カリウム（０．１ｇ）の混合物を８時間攪拌かつ還流した。混合物を室温に冷却させた。反応混合物を濾過し、そして濾液を蒸発させた。油状の残渣をＣＨ3ＣＮ／ジイソプロピルエーテルに溶解し、そして攪拌した。沈殿物を濾過分離かつ乾燥して、８ｇの１，２，３，４−テトラヒドロ−２−［（４−ニトロフェニル）メチル］ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン（中間体１１）を生じた。濾液をＨＣｌ／２−プロパノールとともに攪拌した。沈殿物を濾過分離かつ乾燥して、９ｇの１，２，３，４−テトラヒドロ−２−［（４−ニトロフェニル）メチル］ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩（．ＨＣｌ）（中間体１２）を生じた。
ｂ）チオフェン溶液（２ｍｌ）の存在下で触媒として５％活性炭上白金（２ｇ）を用い、２−メトキシエタノール（３００ｍｌ）中の中間体（１１）（０．０２７ｍｏｌ）の混合物を室温で水素化した。Ｈ2（３等量）の取り込み後に触媒を濾過分離し、そして濾液を蒸発させた。ジイソプロピルエーテルおよび少量のＣＨ3ＣＮ中で残渣を攪拌し、そしてＨＣｌ／２−プロパノールで処理した。塩酸塩（１：２）を濾過分離かつ乾燥して、８．５ｇの４−［（３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）メチル］ベンゼンアミン一塩酸塩（中間体１３）を生じた。
【００７２】
実施例Ａ６
ａ）Ｎ2雰囲気下の反応。ＢＦ3．Ｅｔ2Ｏ（２１５ｍｌ）を０℃に冷却した。３−フルオロフェノール（０．２５ｍｏｌ）を添加した。塩化６−クロロヘキサノイル（０．５１ｍｏｌ）を添加し、そして生じる反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、その後室温に温まらせた。反応混合物をその後１３０℃で一夜攪拌した。混合物を室温に冷却した。冷却している間に水を添加した。この混合物を２，２’−オキシビスプロパンで２回抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン  ５０／５０）、その後ＨＰＬＣ（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン  ５０／５０）により残渣を精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させ、５２．２ｇの６−クロロ−１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−ヘキサノン（中間体１４）を得た。
ｂ）ピリジン（１００ｍｌ）中の中間体（１４）（０．２１ｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（０．２５ｍｏｌ）の混合物を室温で２日間攪拌し、その後１Ｎ  ＨＣｌ（４５０ｍｌ）中に注いだ。この混合物を１０分間攪拌し、その後酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９９／１）により残渣を精製した。所望の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させて、２２ｇの６−クロロ−１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−ヘキサノンオキシム（中間体１５）を生じた。
ｃ）テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の中間体（１５）（０．０７７ｍｏｌ）を６０℃に加温した。テトラヒドロフラン（６００ｍｌ）中の１，１’−カルボニルビス［１Ｈ−イミダゾール］（０．１６ｍｏｌ）の溶液を滴下し、そして生じる反応混合物を２時間攪拌かつ還流した。反応混合物を室温に冷却し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を水で洗浄し、その後ＨＣｌで酸性化した。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2  １００％）により残渣を精製した。２種の所望の画分群を収集し、そしてそれらの溶媒を蒸発させて、６．４ｇの３−（５−クロロペンチル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール（中間体１６）および１１．１ｇの２−（５−クロロペンチル）−６−フルオロベンゾオキサゾール（中間体１７）を生じた。
【００７３】
実施例Ａ７
２−（４−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（０．０６８ｍｏｌ）および水中４６％ＨＢｒ（２００ｍｌ）の混合物を９０分間攪拌かつ還流した。３００ｍｌの水を添加した。結晶化された生成物を濾過分離かつ乾燥した（画分１）。濾液（油状物）を固化した（画分２）。双方の画分を合わせて、２３．５ｇ（７８％）の３−（２−ブロモエチル）−２−（４−クロロフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン一臭化水素酸塩；融点２１４．０℃（中間体１９）を生じた。
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ１
ａ）メタノール（１００ｍｌ）中の１，２，３，４−テトラヒドロベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５３、ｐ．６９７に記述された手順に類似に製造された］（０．０１２ｍｏｌ）および４−フェノキシベンズアルデヒド（０．０１２ｍｏｌ）の混合物を、チオフェン（４％溶液１ｍｌ）の存在下に触媒として活性炭上パラジウム（１ｇ）を用いて水素化した。Ｈ2（１等量）の取り込み後に触媒を濾過分離し、そして濾液を蒸発させた。残渣を（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩（１：１）に転化し、濾過分離かつ乾燥して、４．１ｇ（８４％）の１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［（４−フェノキシフェニル）メチル］［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩（１：１）（化合物１）を生じた。
ｂ）メタノール（１５０ｍｌ）中の中間体（６）（０．００５９ｍｏｌ）および４−フェノキシベンズアルデヒド（０．００７６ｍｏｌ）の酢酸カリウム（１ｇ）との混合物を、チオフェン（５％溶液１ｍｌ）の存在下に触媒として活性炭上白金（１ｇ）を用いて５０℃で水素化した。Ｈ2（１等量）の取り込み後に触媒を濾過分離し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を水で洗浄し、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノールから結晶化し、濾過分離かつ乾燥して、１．２ｇ（５０％）の１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メトキシ−２−［（４−フェノキシフェニル）メチル］［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物２）を生じた。
ｃ）メタノール（１５０ｍｌ）中の８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩（１：１）（０．０１ｍｏｌ）、４−フェノキシベンズアルデヒド（０．０１ｍｏｌ）および酢酸カリウム（１ｇ）の混合物を５０℃で水素化した。Ｈ2（１等量）の取り込み後に触媒を濾過分離し、そして濾液を蒸発させた。残渣を水で洗浄し、そしてこの混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を塩酸塩（１：１）に転化し、濾過分離かつ乾燥して、２．９ｇの１，２，３，４−テトラヒドロ−８−メチル−２−［（４−フェノキシフェニル）メチル］［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩（６９％）（化合物１０）を生じた。
【００７４】
実施例Ｂ２
ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍｌ）中の中間体（１）（０．０００４８ｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（０．１００ｇ）の溶液に中間体（１０）（０．１００ｇ）を添加し、そして生じる反応混合物を８０℃で一夜攪拌した。クロマシル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ）球形非誘導体化シリカゲルでのＨＰＬＣ（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９０／１０）／ＣＨ3ＯＨ（０分）１００／０／０、（１０．５０分）０／１００／０、（１２．５０分）５０／０／５０、（１４．００分）０／０／１００、（１５．０１−２０．００分）１００／０／０）により所望の化合物を単離かつ精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．０４５ｇの１，２，３，４−テトラヒドロ−２−［３−（１Ｈ−インドル−１−イル）プロピル］ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物４）を生じた。
ｂ）Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍｌ）中の１，２，３，４−テトラヒドロベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５３、ｐ．６９７に記述された手順に類似に製造された］（０．０１ｍｏｌ）、中間体（８）（０．０２ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３ｍｏｌ）の混合物を７０℃で一夜攪拌し、その後室温に冷却し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を水で洗浄しそしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９０／１０）により精製した。所望の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩（２：１）に転化した。沈殿物を濾過分離かつ乾燥して、０．３８ｇ（９％）のＮ−（１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−ブタンアミン（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩（２：１）（化合物７）を生じた。
ｃ）メチルイソブチルケトン（２ｍｌ）中の１，２，３，４−テトラヒドロベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５３、ｐ．６９７に記述された手順に類似に製造された］（０．０００４４ｍｏｌ）および３−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−インドール（０．１００ｇ）の溶液にＮａ2ＣＯ3（０．１００ｇ）を添加し、そして生じる反応混合物を１００℃で一夜攪拌した。クロマシル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ）球形非誘導体化シリカゲルでのＨＰＬＣ（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９０／１０）／ＣＨ3ＯＨ（０分）１００／０／０、（１０．５０分）０／１００／０、（１２．５０分）５０／０／５０、（１４．００分）０／０／１００、（１５．０１−２０．００分）１００／０／０）により、所望の化合物を単離かつ精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させて、０．０４５ｇの１，２，３，４−テトラヒドロ−２−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物８）を生じた。
ｄ）４−メチル−２−ペンタノン（２００ｍｌ）中の中間体（１）（０．０１ｍｏｌ）、中間体（１７）（０．０１２ｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（３ｇ）およびＫＩの混合物を一夜攪拌かつ還流し、そしてその後室温に冷却した。溶媒を蒸発させた。残渣をＨ2Ｏで洗浄し、そして混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９０／１０）により残渣を精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩（１：１）に転化した。沈殿物を濾過分離し、そしてＣＨ3ＣＮ／２−プロパノールから再結晶化した。沈殿物を濾過分離かつ乾燥して、２．０ｇの２−［５−（６−フルオロ−２−ベンゾオキサゾリル）ペンチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩（１：１）（４０％）（化合物１６）を生じた。
【００７５】
実施例Ｂ３
１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）中の中間体（１８）（０．００４９ｍｏｌ）に酢酸（０．００４９ｍｏｌ）を添加した。中間体（９）（０．００４９ｍｏｌ）を添加し、そして混合物を完全な溶解まで攪拌した。ＮａＨＢ（ＯＡｃ）3（０．００４９ｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を１０％水性ＮａＯＨ溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。層を分離した。水層をＣＨ2Ｃｌ2で再抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９５／５）により残渣を精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣を塩酸塩（１：１）に転化し、濾過分離かつ乾燥して、１．３ｇのＮ−（１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−メチル［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−ブタンアミン塩酸塩（１：１）（５７％）（化合物１１）を生じた。
【００７６】
実施例Ｂ４
ＣＨＣｌ3（１００ｍｌ）中の塩化４−フルオロベンゾイル（０．０１ｍｏｌ）、中間体（１３）（０．０１ｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（４ｇ）の混合物を３０分間攪拌かつ還流した。混合物を室温に冷却させた。吸引により沈殿物を濾過分離し、そしてフィルターケーキを水中で攪拌し、その後濾過分離し、ＣＨ3ＣＮ中で攪拌し、濾過分離し、ジイソプロピルエーテルで洗浄しかつ乾燥して、２．４ｇのＮ−［４−［（３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）メチル］フェニル］−４−フルオロベンズアミド（化合物１４）を生じた。
【００７７】
表１は、上の実施例の１つに従って製造した式（Ｉ）の化合物を列挙する。
【００７８】
【表１】
0004590102.tif 000012
【００７９】
【表２】
0004590102.tif 000013
【００８０】
【表３】
0004590102.tif 000014
【００８１】
Ｃ．薬理学的実施例
実施例Ｃ．１：α2レセプターに対するインビトロ結合親和性
式（Ｉ）の化合物のα2レセプターとの相互作用を、インビトロ放射リガンド結合実験で評価した。
【００８２】
一般に、緩衝媒体中で、特定のレセプターに対する高い結合親和性をもつ低濃度の放射リガンドを、特定のレセプターについて濃縮された組織調製物のサンプルもしくはクローン化されたヒトレセプターを発現する細胞の調製物とともにインキュベートする。インキュベーションの間に放射リガンドがレセプターに結合する。結合の平衡が達せられた場合に、非結合放射活性からレセプターに結合された放射活性を分離し、そしてレセプターに結合された活性を計数する。競争結合実験でレセプターとの試験化合物の相互作用を評価する。レセプター調製物および放射リガンドを含有するインキュベーション混合物に、多様な濃度の試験化合物を添加する。放射リガンドの結合は、その結合親和性およびその濃度に比例して、試験化合物により阻害されるであろう。
【００８３】
α2A、α2Bおよびα2Cレセプター結合に使用される放射リガンドは、3Ｈ−ラウオルシンであり、また、使用されるレセプター調製物は、クローン化されたヒトα2A、α2Bおよびα2Cレセプターを発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である。
【００８４】
番号１および５ないし２３をもつ化合物は、最低１０-6Ｍの３種のレセプターのそれぞれについてのＩＣ50値（それによりレセプターの５０％が阻害される濃度）を有した。他の化合物は、最低１０-5Ｍの３種のレセプターのそれぞれについてのＩＣ50値を有した。
Ｄ．組成物実施例
これらの実施例を通じて使用されるところの「有効成分」（Ａ．Ｉ．）は、式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容できる付加塩もしくは立体異性体に関する。
【００８５】
実施例Ｄ．１：カプセル剤
２０ｇのＡ．Ｉ．、６ｇのラウリル硫酸ナトリウム、５６ｇのデンプン、５６ｇの乳糖、０．８ｇのコロイド状二酸化ケイ素、および１．２ｇのステアリン酸マグネシウムを一緒に激しく攪拌する。生じる混合物をその後、１０００個の適する硬ゼラチンカプセルに充填する。それぞれは２０ｍｇのＡ．Ｉ．を含んで成る。
【００８６】
実施例Ｄ．２：フィルムコーティング錠剤
錠剤核の製造
１００ｇのＡ．Ｉ．、５７０ｇの乳糖および２００ｇのデンプンの混合物を十分に混合し、そしてその後、約２００ｍｌの水中の５ｇのドデシル硫酸ナトリウムおよび１０ｇのポリビニルピロリドンの溶液で加湿する。湿った粉末混合物を篩過し、乾燥しそして再度篩過する。その後、１００ｇの微晶質セルロースおよび１５ｇの水素化植物油を添加する。全体を十分に混合し、そして錠剤に圧縮して１０，０００個の錠剤を生成する。それぞれは１０ｍｇの有効成分を含んで成る。
コーティング
７５ｍｌの変性エタノール中の１０ｇのメチルセルロースの溶液に、１５０ｍｌのジクロロメタン中の５ｇのエチルセルロースの溶液を添加する。その後、７５ｍｌのジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを添加する。１０ｇのポリエチレングリコールを溶融し、そして７５ｍｌのジクロロメタンに溶解する。後者の溶液を前者に添加し、そしてその後、２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドンおよび３０ｍｌの濃縮色素懸濁液を添加し、そして全体を均質化する。コーティング装置中で、かように得られた混合物で錠剤核をコーティングする。
【００８７】
実施例Ｄ．３：経口溶液
９グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび１グラムの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを４ｌの沸騰純水に溶解した。この溶液３ｌに、最初に１０グラムの２，３−ジヒドロキシブタンジオン酸、およびその後２０グラムのＡ．Ｉ．を溶解した。後者の溶液を、前者の溶液の残部と組み合わせ、そして、１２ｌの１，２，３−プロパントリオールおよび３ｌのソルビトール７０％溶液をそれに添加した。４０グラムのサッカリンナトリウムを０．５ｌの水に溶解し、そして２ｍｌのラズベリーエッセンスおよび２ｍｌのスグリエッセンスを添加した。後者の溶液を前者と組み合わせ、２０ｌの体積まで水を適量添加し、茶さじ一杯（５ｍｌ）あたり５ｍｇの有効成分を含んで成る経口溶液を提供した。生じる溶液を適する容器に充填した。
【００８８】
実施例Ｄ．４：注入可能な溶液
１．８グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび０．２グラムの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを、約０．５ｌの沸騰注射用蒸留水に溶解した。約５０℃に冷却した後、攪拌しながら、４グラムの乳酸、０．０５グラムのプロピレングリコールおよび４グラムのＡ．Ｉ．を添加した。溶液を室温に冷却し、そして１ｌまで適量の注射用蒸留水で補充して、４ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含んで成る溶液を生成した。溶液を濾過により滅菌し、そして滅菌容器に充填した。