(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004478016.tif 000030
〔式中、
ｍは１から３の整数であり；
Ｒ１はアミノ−スルホニル；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ；低級アルキル−ピペラジニル；低級アルキル−ピペラジニルで置換されている低級アルキル；Ｒ４−低級アルキル−Ｘ−(ここで、Ｒ４はＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、モルホリニルまたは低級アルキル−ピペリジルであり、Ｘは−Ｓ−または−Ｏ−である)；またはＲ５−Ｃ(＝Ｏ)−(ここで、Ｒ５は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキル−ピペラジニルである)であり；ここで、Ｒ１は、ｍ＞１である場合、互いに独立して選択されるか；または二つの隣接するＲ１は、それらが結合しているフェニル炭素原子と共にチアゾールまたは１−オキソ−チアゾール環を形成し；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は式Ｉａ
【化２】
0004478016.tif 000031
(ここで、ｎは１または２であり、Ｚはクロロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはフェニル−低級アルコキシである)の基であり；ここで、Ｚは、ｎが２である場合、互いに独立して選択されるか；または二つのＺは一緒になってジオキソール環を形成し；そして
Ｒ３'は水素である；
ここで、接頭語“低級”は最大７個まで(７個を含む)の炭素原子を有する基を意味する。〕
の化合物、またはその塩。
【請求項２】
ｍが１または２であり；
Ｒ１がアミノ−スルホニル；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ；低級アルキル−ピペラジニル；低級アルキル−ピペラジニルで置換されている低級アルキル；またはＲ５−Ｃ(＝Ｏ)−(ここで、Ｒ５は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキル−ピペラジニルである)であり；ここで、Ｒ１は、ｍが２である場合、互いに独立して選択されるか；または二つの隣接するＲ１は、それらが結合しているフェニル炭素原子と共にチアゾールまたは１−オキソ−チアゾール環を形成し；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が式Ｉａ
【化３】
0004478016.tif 000032
(ここで、ｎは１または２であり、Ｚはクロロ、低級アルキル、ヒドロキシまたは低級アルコキシである)の基であり；ここで、Ｚは、ｎが２である場合、互いに独立して選択され；そして
Ｒ３'が水素である、
請求項１記載の化合物、またはその塩。
【請求項３】
｛４−[３−(２,３−ジメチル−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミン；
｛４−[３−(２−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミン；
４−[４−(３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−安息香酸；
(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−｛４−[４−(３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−フェニル｝−メタノン；
[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[４−(３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン；
(３−｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−フェニル)−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン；
[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[４−(３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン；
[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[４−(３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン；
｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アミン；
[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−[４−(３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン；
３−｛４−[３−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ベンゼンスルホンアミド；
｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アミン；
｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミン；
｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−(４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−アミン；
[３−(１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ)−フェニル]−[４−(３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン；および
４−[４−(３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
からなる群から選択される請求項１記載の化合物、またはその塩。
【請求項４】
｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミン；
｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(２−ジメチル−アミノ−エトキシ)−フェニル]−アミン；
｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(２−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−アミン；
｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル]−アミン；
｛４−[３−(３−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−アミン；
｛４−[３−(３−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル]−アミン；
｛４−[３−(３−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(２−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−アミン；
｛４−[３−(３−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミン；
｛４−[３−(４−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミン；
｛４−[３−(４−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル]−アミン；
｛４−[３−(４−エチル−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミン；
[４−(２−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−｛４−[３−(４−エチル−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−アミン；
[４−(２−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−｛４−[３−(４−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−アミン；
[４−(２−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−｛４−[３−(３−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−アミン；
｛４−[３−(３−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル]−アミン；
｛４−[３−(３−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミン；
[４−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−｛４−[３−(４−エチル−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−アミン；
[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−[４−(３−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン；
[４−(２−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−[４−(３−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン；
[４−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−[４−(３−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン；
｛４−[３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−アミン；
｛４−[３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミン；
｛４−[３−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−アミン；
４−(４−｛２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−フェノール；
[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−[４−(３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン；
[４−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−[４−(３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン；
｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[３−(１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ)−フェニル]−アミン；
｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ)−フェニル]−アミン；
｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミン；
４−｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−安息香酸；
(４−｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−フェニル)−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン；
｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アミン；
｛４−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミン；
Ｎ−｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−Ｎ',Ｎ'−ジメチル−ベンゼン−１,３−ジアミン；
｛４−[３−(４−エトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミン；
３−｛４−[３−(４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛４−[３−(４−クロロ−３−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛４−[３−(４−クロロ−３−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−安息香酸エチルエステル；
３−｛４−[３−(４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−安息香酸エチルエステル；
１−(３−｛４−[３−(４−クロロ−３−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−フェニル)−エタノン；
ベンゾチアゾール−６−イル−｛４−[３−(４−クロロ−３−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−アミン；
｛４−[３−(４−クロロ−３−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−(１−オキソ−ベンゾチアゾール−６−イル)−アミン；
３−[４−(３−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−安息香酸tert−ブチルエステル；および
３−[４−(３−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド；
からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項５】
請求項１から４のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも一つの薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項６】
疾患の処置のための医薬組成物の製造における、請求項１から４のいずれかに記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項７】
上皮過増殖(乾癬)、固形癌、神経膠腫および白血病の処置のための医薬組成物の製造における、請求項１から４のいずれかに記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容される塩の使用。
【請求項８】
非小細胞肺癌、扁平上皮癌腫(squameous carcinoma)(頭および頚)、乳房、胃、卵巣、結腸および前立腺癌ならびに急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)および慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)の処置のための医薬組成物の製造における、請求項７記載の使用。
【請求項９】
式II
【化４】
0004478016.tif 000033
〔式中、Ｙはハロゲン、−Ｓ(＝Ｏ)−ＣＨ３または−Ｓ(Ｏ２)−ＣＨ３から選択される脱離基であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ３'は請求項１記載の意義を有する。〕
の化合物を、式III
【化５】
0004478016.tif 000034
〔式中、ｍおよびＲ１は請求項１記載の意義を有する。〕
の化合物と反応させる（ただし、所望により、当該反応の間に影響を受けることが望ましくない官能基を保護形に変換し、反応終了後、反応成績体から保護形を開裂させる）
ことを特徴とする、請求項１記載の式Ｉの化合物、またはその塩の製造法。
【請求項１０】
式IV
【化６】
0004478016.tif 000035
〔式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ３'は請求項１記載の意義を有する。〕
の化合物、またはその反応性カルボン酸誘導体を、水素が結合した少なくとも一つの窒素環原子を含むヘテロ環式ラジカルと反応させる（ただし、所望により、当該反応の間に影響を受けることが望ましくない官能基を保護形に変換し、反応終了後、反応成績体から保護形を開裂させる）ことを特徴とする、請求項１記載の式Ｉの化合物（ただし、Ｒ１はＲ５−Ｃ(＝Ｏ)−(ここで、Ｒ５は低級アルキル−ピペラジニルである)である）、またはその塩の製造法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、フェニル−[４−(３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン誘導体およびその製造法、このような誘導体を含む医薬組成物および、特に、腫瘍のような増殖性疾患の処置のための医薬組成物の製造における、このような誘導体−単独で、または１個またはそれ以上の薬学的活性化合物との組み合わせで−の使用に関する。
【０００２】
本発明は、式Ｉ
【化１】
0004478016.tif 000002
〔式中、
ｍは１から５であり；
Ｒ１は低級アルキル−スルホニル；非置換、モノ−またはジ−置換アミノ−スルホニル；非置換、モノ−またはジ−置換アミノ；ヘテロ環式ラジカル；ヘテロ環式ラジカルで、またはヘテロシクリル−ＮＨ−またはヘテロシクリル−Ｏ−で置換されている低級アルキル(ここで、ヘテロシクリルはＮＨまたはＯに炭素環原子を経由して結合している)；ラジカルＲ４−低級アルキル−Ｘ−(ここで、Ｒ４は水素、ハロゲン、非置換、モノ−またはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルであり、Ｘは−Ｓ−または−Ｏ−である)；またはラジカルＲ５−Ｃ(＝Ｏ)−(ここで、Ｒ５は水素、非置換または置換低級アルキル、遊離またはエーテル化ヒドロキシ、非置換、モノ−またはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルである)であり；ここで、Ｒ１置換基は、ｍ＞１である場合、互いに独立して選択されるか；
または二つのビシナルＲ１置換基はそれらが結合しているフェニル炭素原子と共にヘテロ環式環を形成し；
Ｒ２は水素、非置換または置換低級アルキルまたはヘテロ環式ラジカルであり；
【０００３】
Ｒ３は水素または式Ｉａ
【化２】
0004478016.tif 000003
(式中、
ｎは０から５であり；そして
Ｚはハロゲン；非置換または置換低級アルキル；または遊離、エーテル化またはエステル化ヒドロキシであり；ここで、Ｚ置換基は、ｎ＞１である場合、互いに独立して選択されるか；
または二つのビシナルＺ置換基はそれらが結合しているフェニル炭素原子と共にヘテロ環式環を形成する)
のラジカルであり；そして
Ｒ３'は、Ｒ３が式Ｉａのラジカルである場合は水素であり、またはＲ３が水素である場合、Ｒ３'はＲ３に関して定義した式Ｉａのラジカルである；
但し、ｍとｎの両方が１であり、Ｒ２が水素であり、Ｚがフルオロである場合、Ｒ１はメトキシではない。〕
で示されるフェニル−[４−(３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン誘導体または該化合物の塩に関する。
【０００４】
前記および後記で使用する一般的用語は、好ましくは、特記しない限り、本明細書において以下の意味を有する：
化合物、塩などに関して複数形を使用する場合、一つの化合物、塩なども意味すると取るべきである。
【０００５】
所望により存在する式Ｉの化合物の不斉炭素原子は、(Ｒ)、(Ｓ)または(Ｒ,Ｓ)立体配置、好ましくは(Ｒ)または(Ｓ)立体配置で存在し得る。二重結合または環上の置換基は、ｃｉｓ−(＝Ｚ−)またはｔｒａｎｓ(＝Ｅ−)形で存在し得る。本化合物は、したがって、異性体の混合物として、または、好ましくは、純粋異性体として存在し得る。
【０００６】
好ましくは、アルキルは２０個までの炭素原子を含み、もっとも好ましくは低級アルキルである。
【０００７】
“低級”なる接頭語は、最大７個まで(７個を含む)、特に最大４個まで(４個を含む)の炭素原子を含むラジカルを意味し、該ラジカルは非分枝鎖であるか１カ所または複数カ所分枝している分枝鎖である。
【０００８】
低級アルキルは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチルである。
低級アルキルＲ２は好ましくはメチル、エチルまたはイソプロピル、もっとも好ましくはメチルである。
【０００９】
低級アルキルＺは好ましくはメチルまたはエチルである。
置換低級アルキルは、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲンまたはヘテロ環式ラジカルのような１個またはそれ以上の置換基が存在し得る、上記で定義の低級アルキルである。
【００１０】
置換低級アルキルＲ２は、好ましくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノまたは低級アルキル−ピペリジルで置換されている低級アルキルである。
置換低級アルキルＺは、好ましくは、特にトリフルオロメチルのようなハロゲンで置換されている低級アルキルである。
【００１１】
モノ−またはジ−置換アミノ−スルホニルは、アミノ基が互いに独立して、例えば、非置換または置換低級アルキルまたはヘテロ環式ラジカルから選択される１個または２個のラジカルで置換されているアミノ−スルホニルである。
【００１２】
非置換、モノ−またはジ−置換アミノ−スルホニルＲ１は、好ましくは非置換アミノ−スルホニルである。
モノ−またはジ−置換アミノは、例えば、非置換または置換低級アルキルまたはヘテロ環式ラジカルから互いに独立して選択される１個または２個のラジカルで置換されているアミノである。
【００１３】
モノ−またはジ−置換アミノＲ１は、各々、好ましくはＮ−低級アルキルアミノまたはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノである。
モノ−またはジ−置換アミノＲ４は、各々、好ましくはＮ−低級アルキルアミノまたはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノである。
【００１４】
Ｒ４−低級アルキル−Ｘ−(ここで、Ｒ４はハロゲンである)は、Ｒ４−低級アルキル−Ｘ−の低級アルキル部分が、１個以上のハロゲン原子、すなわち、３個までのハロゲン原子で置換されていることを含み、好ましくはトリフルオロ−低級−アルキル−Ｘである。
【００１５】
ヘテロ環式ラジカルは、可能性のある置換基を含んで２０個までの炭素原子を含み、不飽和、部分的に不飽和、または、好ましくは、飽和された、４または８環員と、好ましくは窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個、特に１個から３個、もっとも好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む、単環式ラジカルであるか、例えば、１個または２個のベンゼンラジカルが、記載の単環式ラジカルに環形成(縮合)している二または三環式ラジカルである。ヘテロ環式ラジカルは、例えば、非置換または置換低級アルキルのような１個またはそれ以上のラジカルで所望により置換される。
【００１６】
ヘテロシクリル−ＮＨ−およびヘテロシクリル−Ｏ−において、ヘテロシクリル部分は、前段落でヘテロ環式ラジカルに関して定義した通りであるが、但し、それらは、炭素環原子を介して各々ＮＨおよびＯに結合しており、好ましくは低級アルキルで置換されたピペリジル、特に２,２,６,６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルまたは１−メチル−ピペリジン−４−イルである。
【００１７】
ヘテロ環式ラジカルＲ１は、好ましくは低級アルキル−ピペラジニル、特に４−低級アルキル−ピペラジン−１−イルである。
【００１８】
二つのビシナルＲ１置換基がそれらが結合しているフェニル炭素原子と共に形成するヘテロ環式環は、特に、可能性のある置換基を含んで２０個までの炭素原子を含み、不飽和、部分的に不飽和、または飽和された、４または８環員と、好ましくは窒素、酸素および硫黄から選択される１個から３個のヘテロ原子を含む、単環式ラジカルである。ヘテロ環式環は、所望により、例えば、オキソ(＝Ｏ)、チオキソ(＝Ｓ)、または非置換または置換低級アルキルのような１個またはそれ以上のラジカルで置換されている。好ましくはこの環はチアゾール、１−オキソ−チアゾールまたはジオキソール環である。
【００１９】
ヘテロ環式ラジカルで置換されている低級アルキルであるＲ１は、好ましくは、低級アルキル−ピペラジニルで、特に４−低級アルキル−ピペラジン−１−イルで置換されている低級アルキルである。
【００２０】
ヘテロ環式ラジカルＲ４は、好ましくはモルホリニル、特にモルホリン−４−イル、または低級アルキル−ピペリジル、特に１−低級アルキル−ピペリジン−４−イルである。
【００２１】
ヘテロ環式ラジカルＲ５は、好ましくは低級アルキル−ピペラジニル、特に４−低級アルキル−ピペラジン−１−イルである。
【００２２】
ヘテロ環式ラジカルＲ２は、好ましくは式Ｉの残りの分子に、炭素環原子を経由して結合しており、特にピペリジン−４−イルのようなピペリジル、１−低級アルキル−ピペリジン−４−イルのような低級アルキル−ピペリジル、またはテトラヒドロ−ピラン−４−イルのようなテトラヒドロ−ピラニルである。
【００２３】
エーテル化ヒドロキシは、例えば、アルコキシ、特にメトキシ、エトキシおよびtert−ブトキシのような低級アルコキシである。
エーテル化ヒドロキシＲ５は、好ましくは低級アルコキシ、特にエトキシまたはtert−ブトキシである。
【００２４】
エーテル化ヒドロキシＺは、好ましくは低級アルコキシ、特にメトキシまたはエトキシ、またはフェニル−低級アルコキシであり、フェニル部分は好ましくは非置換または、例えば、非置換または置換低級アルキルで置換されている。
【００２５】
エステル化ヒドロキシは、好ましくはアルカン酸のような有機カルボン酸でヒドロキシエステル化され、例えば低級アルカノイルオキシである。
【００２６】
ハロゲンは、主に、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、特にフッ素、塩素、または臭素である。
ハロゲンＺは好ましくはクロロである。
Ｘは好ましくは−Ｏ−である。
ｍは好ましくは１から３である。
ｎは好ましくは１または２である。
【００２７】
Ｒ１は、好ましくは、フェニル環にメタおよび／またはパラ位で結合している。
Ｚは、好ましくは、フェニル環にメタおよび／またはパラ位で結合している。
Ｒ４は、好ましくはモノ−またはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルである。
【００２８】
塩は特に式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。
このような塩は、塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物から、例えば、酸付加塩として、好ましくは有機または無機酸と形成され、特に薬学的に許容される塩である。
【００２９】
カルボキシまたはスルホのような陰性に荷電したラジカルの存在下で、塩基との塩が、例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩のような金属塩が、または、アンモニアまたは三級モノアミンのような適切な有機アミンとのアンモニウム塩が形成され得る。
同じ分子中に塩基性基と酸性基が存在する場合、式Ｉの化合物はまた分子内塩を形成し得る。
【００３０】
単離または精製目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。薬学的に許容される塩または遊離化合物(必要があれば、医薬組成物の形で)のみが、治療的使用が実現でき、したがって、これらが好ましい。
【００３１】
遊離形とその塩(中間体として、例えば、新規化合物の精製または同定に使用できるその塩を含む)の形の新規化合物の密接な関係の観点から、前記および後記で任意の遊離化合物に関する言及は、適切であり、好都合な場合、対応するその塩もまた言及すると理解されるべきである。
【００３２】
式Ｉの化合物は、価値のある、薬学的に有用な特性を有する。特に、それらは、特に、例えば非小細胞肺癌、扁平上皮癌腫(squameous carcinoma)(頭および頚)、乳房、胃、卵巣、結腸および前立腺癌および神経膠腫のような固形癌および、ならびに、特に急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)および慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)のような白血病のような増殖性疾患の処置に有用である。
【００３３】
式Ｉの化合物は、特にプロテインチロシンキナーゼ阻害剤としておよび／または(さらに)セリン／スレオニンプロテインキナーゼの阻害剤として有用である；それらは、例えば、表皮増殖因子レセプター(ＥＧＦ−Ｒ)およびＥｒｂＢ−２キナーゼのチロシンキナーゼ活性の強力な阻害を示す。これら二つのプロテインチロシンキナーゼレセプターは、そのファミリーメンバーであるＥｒｂＢ−３およびＥｒｂＢ−４と共に、ヒト細胞、特に上皮細胞、免疫系の細胞、中枢および末梢神経系の細胞を含む、多くの哺乳類細胞でのシグナル伝達に重要な役割を担う。例えば、種々の細胞型において、レセプター−結合プロテインチロシンキナーゼのＥＧＦ−が誘発する活性は、細胞分割に、それ故、細胞集団の増殖に必須である。もっとも重要なことに、ＥＧＦ−Ｒ(ＨＥＲ−１)および／またはＥｒｂＢ−２(ＨＥＲ−２)が、多くのヒト腫瘍の実質的な部分で観察されている。ＥＧＦ−Ｒは、例えば、小細胞肺癌、扁平上皮癌腫(頭および頚部)、乳房、胃、卵巣、結腸および前立腺癌、ならびに神経膠腫で過剰発現されることが発見された。ＥｒｂＢ−２は、扁平上皮癌腫(頭および頚部)、乳房、胃、および卵巣癌、ならびに神経膠腫で過剰発現されることが発見された。
【００３４】
ＥＧＦ−Ｒのチロシンキナーゼ活性の阻害に加えて、式Ｉの化合物はまた、栄養因子により介在されるシグナル伝達に関与する他のプロテインチロシンキナーゼ、
特に、血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)レセプターファミリー(例えば、ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１)だけでなく、ａｂｌキナーゼ、特にｖ−ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、Ｓｒｃのファミリー由来のキナーゼ、特にｃ−Ｓｒｃ、ＬｃｋおよびＦｙｎ、ＥｒｂＢ−３(ＨＥＲ−３)およびＥｒｂＢ−４(ＨＥＲ−４)のようなＥＧＦレセプターファミリーの他のメンバー、ＣＳＦ−１レセプター、ｃ−Ｋｉｔ、ＦＧＦレセプターおよびサイクリン−依存性キナーゼＣＤＫ１およびＣＤＫ２を種々の程度で阻害し、これらすべてヒト細胞を含む哺乳類細胞の増殖制御および形質転換に重要な役割を担う。
【００３５】
ＥＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ活性の阻害は既知の方法を使用して、例えばＥＧＦ−レセプターの組み換え細胞内ドメイン[ＥＧＦ−ＲＩＣＤ；例えば、E. McGlynn et al., Europ. J. Biochem. 207, 265-275(1992)参照]を使用して証明できる。阻害剤なしのコントロールと比較して、式Ｉの化合物は例えば０.０００５から０.５μＭ、特に０.００１から０.１μＭの濃度で、酵素活性を５０％(ＩＣ５０)阻害する。
【００３６】
ＥＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ活性の阻害に加えて、またはその変わりに、式Ｉの化合物はまたＥｒｂＢ−２のようなこのレセプターのファミリーの他のメンバーも阻害する。阻害活性(ＩＣ５０)はほぼ０.００１から０.５μＭの範囲である。ＥｒｂＢ−２チロシンキナーゼ(ＨＥＲ−２)の阻害は、例えば、ＥＧＦ−Ｒプロテインチロシンキナーゼに使用したのと類似の方法で測定できる[C. House et al., Europ. J. Biochem. 140, 363-367(1984)参照]。ＥｒｂＢ−２キナーゼは、それ自体既知のプロトコールを用いて、例えばT. Akiyama et al., Science 232, 1644(1986)にしたがって単離でき、その活性を測定できる。
【００３７】
驚くべきことに、式Ｉの化合物はまた特にＶＥＧＦレセプターファミリーのチロシンキナーゼ活性を非常に強力に阻害する。本発明の化合物は、したがって、ＥＧＦ−およびＶＥＧＦ−レセプターファミリーメンバーの非常に有効なデュアル阻害剤である。ＫＤＲとＦｌｔ−１の阻害、およびＨＵＶＥＣＳの増殖因子誘導増殖の阻害は、J. Wood et al., Cancer Res. 60, 2178-2189(2000)を参照のこと。式Ｉの化合物は、例えば、ＫＤＲチロシンキナーゼ活性を、約１ｎＭから約１μＭ、特に約５ｎＭから約０.５μＭのＩＣ５０で阻害する。
【００３８】
式Ｉの化合物の、ＥＧＦ−ＲのＥＧＦ−誘導リン酸化における作用は、ヒトＡ４３１上皮癌腫細胞系において、ＥＬＩＳＡの手段により測定でき、該方法は、U. Trinks et al., J. Med. Chem. 37:7, 1015-1027(1994)に記載されている。その試験(EGF-R ELISA)において、式Ｉの化合物は約０.００１から１μＭのＩＣ５０を示す。
【００３９】
式Ｉの化合物は、ＥＧＦ−Ｒを過剰発現するＮＣＩ−Ｈ５９６非小細胞肺癌腫細胞[例えば、W. Lei, et al., Anticancer Res. 19(1A), 221-228(1999)参照]の増殖を、約０.０１から１μＭのＩＣ５０で阻害する。同じ程度の活性で、式Ｉの化合物はまたＥｒｂＢ−２を過剰に発現するＢＴ４７４ヒト乳癌細胞の増殖を強力に阻害する。試験方法は、T. Meyer et al., Int. J. Cancer 43, 851(1989)に適合させる。式Ｉの化合物の阻害活性を、簡単には、下記のように測定する：ＮＣＩ−Ｈ５９６細胞(１０,０００／マイクロタイタープレートウェル)を、９６−ウェルマイクロタイタープレートに移す。試験化合物[ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)に溶解]を、ＤＭＳＯの最終濃度が１％(ｖ／ｖ)を超えないような方法で、一連の濃度(希釈シリーズ)で添加する。添加後、プレートを３日間インキュベートし、その間、試験化合物なしのコントロール培養は少なくとも３回の細胞分裂サイクルを経験することが可能である。ＮＣＩ−Ｈ５９６細胞の増殖を、メチレンブルー染色の手段で測定する：インキュベーション後、細胞をグルタールアルデヒドで固定し、水で洗浄し、０.０５％メチレンブルーで染色する。洗浄工程の後、染色剤を３％ＨＣｌで溶出し、マイクロタイタープレートのウェルあたりの光学密度(ＯＤ)を、Titertek Multiskan(Titertek, Huntsville, AL, USA)を使用して６６５ｎｍで測定する。ＩＣ５０値は、コンピューターを使用したシステムにより、式：
ＩＣ５０＝[(ＯＤ試験−ＯＤ開始時)／(ＯＤコントロール−ＯＤ開始時)]×１００
を使用して決定する。
【００４０】
これらの実験でのＩＣ５０値は、阻害剤なしのコントロールを使用して得られたものより５０％低い細胞数をもたらす該試験化合物の濃度として示す。式Ｉの化合物は、約０.０１から１μＭの範囲のＩＣ５０で阻害活性を示す。
【００４１】
式Ｉの化合物は、例えば、下記の試験により示されるように、インビボでまた腫瘍細胞の増殖の阻害を示す：試験は、ヒト扁平肺癌腫細胞系ＮＣＩ−Ｈ５９６[ATCC HTB 178; American Type Culture Collection, Rockville, Maryland, USA;  Santon, J.B., et al., Cancer Research 46, 4701-4705(1986)and Ozawa, S., et al., Int. J. Cancer 40, 706-710(1987)参照]の増殖の阻害に基づき、これを雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス(Bomholtgard, Denmark)に移植する。この癌腫は、ＥＧＦ−Ｒの発現の程度と相関した増殖を示す。腫瘍は、キャリアー・マウス(４−８匹のマウス)に細胞[１００μｌリン酸緩衝化食塩水(ＰＢＳ)または媒体中最少濃度２×１０６細胞]を皮下(ｓ.ｃ.)注射した後に確立する。注射は、マウスの尾と頭の中程の左脇腹にｓ.ｃ.で行う。得られる腫瘍は、処置開始前に、最低３回の連続移植で継代する。この間に腫瘍増殖速度は安定する。腫瘍は１２回以上継代しない。治療実験のために、おおよそ２５mgの腫瘍フラグメントを、Forene(登録商標)(Abbott, Schwitzerland)麻酔下、１３ゲージ套管針を使用して、動物の左脇腹にｓ.ｃ.移植する。腫瘍増殖と体重を１週間に２回モニターする。すべての処置を、腫瘍の容量が１００から２５０mm３に達したときに開始する。腫瘍容量を、既知の式である長さ×直径２×π／６[Evans, B.D., et al., Brit. J. Cancer 45, 466-8(1982)参照]を使用して計算する。抗腫瘍活性を、Ｔ／Ｃ％(処置動物の腫瘍容量の平均増加を、コントロール動物の腫瘍容量の平均増加で割り、１００％を乗じたもの)として示す。３から１００mg／kgの活性成分の投与量で、明確な腫瘍増殖の阻害、例えば５０より小さいＴ／Ｃ％が見られる。
【００４２】
式Ｉの化合物は、栄養因子により介在されるシグナル伝達に関与する他のプロテインチロシンキナーゼ、例えば特にｖ−ａｂｌキナーゼ(例えば０.０１から５μＭのＩＣ５０)のようなａｂｌキナーゼ、特にｃ−ｓｒｃキナーゼ(例えば０.１から１０μＭのＩＣ５０)のようなｓｒｃキナーゼのファミリー由来のキナーゼ、セリン／スレオニンキナーゼ、例えばプロテインキナーゼＣ、特にＡ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆおよびｃ−Ｒａｆ、ならびにそれらのサブファミリーを阻害し得、これらのキナーゼはすべてヒト細胞を含む哺乳類細胞の増殖制御および形質転換に関与する。
【００４３】
上記のｖ−ａｂｌチロシンキナーゼの阻害は、N. Lydon et al., Oncogene Research 5, 161-173(1990)and J. F. Geissler et al., Cancer Research 52, 4492-4498(1992)の方法により測定できる。これらの方法において、[Ｖａｌ５]−アンギオテンシンIIと[γ３２Ｐ]−ＡＴＰを基質として使用する。
【００４４】
ＥＧＦ−Ｒのチロシンキナーゼ活性または他の記載のプロテインチロシンキナーゼを阻害する式Ｉの化合物は、したがって、例えば、良性または悪性腫瘍の処置に有用である。式Ｉの化合物は、例えば、ＥＧＦ−Ｒおよび／またはＥｒｂＢ−２活性が制御されていない腫瘍の増殖の阻害と、ＶＥＧＦにより引き金を引かれる固形腫瘍の血管新生の同時の阻害が可能である。この複合活性は、改善された抗腫瘍活性を導く(ＷＯ０２／４１８８２をまた参照)。さらに、デュアル阻害剤の使用は、組み合わせ治療と比較して、薬剤−薬剤相互作用の危険性を減少し、さらに総薬剤容量を減少する。式Ｉの化合物は、腫瘍増殖を減速させるかまたは有効に腫瘍を緩解させ、腫瘍転移の形成と微小転移の増殖を予防できる。それらは特に上皮過増殖(乾癬)の場合に、例えば非小細胞肺癌、扁平上皮癌腫(頭および頚部)、乳房、胃、卵巣、結腸および前立腺癌ならびに神経膠腫のような固形癌の処置に、および特に急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)および慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)のような白血病の処置に使用できる。加えて、式Ｉの化合物の化合物は、数個のまたは特に個々のプロテインチロシンキナーゼおよび／または(さらに)セリン／スレオニンプロテインキナーゼが関与する免疫系の疾患の処置に使用できる；式Ｉの化合物は、数個の、または特に一つのプロテインチロシンキナーゼ(複数もある)および／または(さらに)セリン／スレオニンプロテインキナーゼ(複数もある)によるシグナル伝達が関与する中枢または神経系の疾患の処置にも有用である。
【００４５】
一般に、本発明は、記載のプロテインキナーゼの阻害のための式Ｉの化合物の使用、特にＥＧＦ−とＶＥＧＦ−レセプターファミリーメンバーのデュアル阻害のための使用にも関する。
【００４６】
本発明の化合物は、単独で、および、他の薬理学的に活性な化合物との組み合わせの両方で、例えばポリアミン合成の酵素の阻害剤、プロテインキナーゼＣの阻害剤、他のチロシンキナーゼの阻害剤、サイトカイン、負の増殖制御剤、例えばＴＧＦ−βまたはＩＦＮ−β、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲンおよび／または胞増殖抑制剤と共に使用できる。
【００４７】
後記の式Ｉの化合物の好ましい基は、前記の置換基の一般的定義を、例えば、より具体的な定義、または、特に、好ましいとして特徴付けられる定義に置き換えて、合理的に使用し得る。
【００４８】
式中、
ｍが１から５の整数であり；
Ｒ１が非置換、モノ−またはジ−置換アミノ−スルホニル；非置換、モノ−またはジ−置換アミノ；ヘテロ環式ラジカル；ヘテロ環式ラジカルで置換されている低級アルキル；ラジカルＲ４−低級アルキル−Ｘ−(ここで、Ｒ４は水素、非置換、モノ−またはジ−置換アミノまたはヘテロ環式ラジカルであり、Ｘは−Ｓ−または−Ｏ−である)；またはラジカルＲ５−Ｃ(＝Ｏ)−(ここで、Ｒ５は水素、非置換または置換低級アルキル、遊離またはエーテル化ヒドロキシ、非置換、モノ−またはジ−置換アミノまたはヘテロ環式ラジカルである)であり；ここで、Ｒ１置換基は、ｍ＞１である場合、互いに独立して選択されるか；
または二つのビシナルＲ１置換基がそれらが結合しているフェニル炭素原子と共にヘテロ環式環を形成し；
Ｒ２が水素、非置換または置換低級アルキル、またはヘテロ環式ラジカルであり；
Ｒ３が式Ｉａ(ここで、ｎは１から５であり、Ｚはハロゲンである)のラジカル；非置換または置換低級アルキル；または遊離、エーテル化またはエステル化ヒドロキシであり；ここで、Ｚ置換基は、ｎ＞１である場合、互いに独立して選択されるか；
または二つのビシナルＺ置換基がそれらが結合しているフェニル炭素原子と共にヘテロ環式環を形成し；そして
Ｒ３'が水素である；
但し、ｍとｎの両方が１であり、Ｒ２が水素であり、Ｚがフルオロである場合、Ｒ１はメトキシではない、
式Ｉの化合物、およびその塩が好ましい。
【００４９】
さらに、式中、
ｍが１から５の整数であり；
Ｒ１が非置換、モノ−またはジ−置換アミノ−スルホニル；非置換、モノ−またはジ−置換アミノ；ヘテロ環式ラジカル；ヘテロ環式ラジカルで置換されている低級アルキル；ラジカルＲ４−低級アルキル−Ｘ−(ここで、Ｒ４は水素、非置換、モノ−またはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルであり、Ｘは−Ｓ−または−Ｏ−である)；またはラジカルＲ５−Ｃ(＝Ｏ)−(ここで、Ｒ５は水素、非置換または置換低級アルキル、遊離またはエーテル化ヒドロキシ、非置換、モノ−またはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルである)であり；ここで、Ｒ１置換基は、ｍ＞１である場合、互いに独立して選択されるか；
または二つのビシナルＲ１置換基がそれらが結合しているフェニル炭素原子と共にヘテロ環式環を形成し；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が式Ｉａ(ここで、ｎは１から５であり、Ｚはハロゲンである)のラジカル；非置換または置換低級アルキル；または遊離、エーテル化またはエステル化ヒドロキシであり；ここで、Ｚ置換基は、ｎ＞１である場合、互いに独立して選択されるか；
または二つのビシナルＺ置換基がそれらが結合しているフェニル炭素原子と共にヘテロ環式環を形成し；そして
Ｒ３'が水素である；
但し、ｍとｎの両方が１であり、Ｒ２が水素であり、Ｚがフルオロである場合、Ｒ１はメトキシではない、
式Ｉの化合物、およびその塩が好ましい。
【００５０】
式中、
ｍが１から３の整数であり；
Ｒ１がアミノ−スルホニル；モノ−またはジ−置換アミノ；ヘテロ環式ラジカル；ヘテロ環式ラジカルで置換されている低級アルキル；ラジカルＲ４−低級アルキル−Ｘ−(ここで、Ｒ４は水素、モノ−またはジ−置換アミノ、またはヘテロ環式ラジカルであり、Ｘは−Ｓ−または−Ｏ−である)；またはラジカルＲ５−Ｃ(＝Ｏ)−(ここで、Ｒ５は低級アルキル、遊離またはエーテル化ヒドロキシ、またはヘテロ環式ラジカルである)であり；ここで、Ｒ１置換基は、ｍ＞１である場合、互いに独立して選択されるか；
または二つのビシナルＲ１置換基がそれらが結合しているフェニル炭素原子と共にヘテロ環式環を形成し；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が式Ｉａ(ここで、ｎは１から３であり、Ｚはハロゲンである)のラジカル；低級アルキル；または遊離またはエーテル化ヒドロキシであり；ここで、Ｚ置換基は、ｎ＞１である場合、互いに独立して選択されるか；
または二つのビシナルＺ置換基がそれらが結合しているフェニル炭素原子と共にヘテロ環式環を形成し；そして
Ｒ３'が水素である；
但し、ｍとｎの両方が１であり、Ｒ２が水素であり、Ｚがフルオロである場合、Ｒ１はメトキシではない、
式Ｉの化合物、およびその塩が特に好ましい。
【００５１】
式中、
ｍが１から３の整数であり；
Ｒ１が低級アルキル−スルホニル(sulflonyl)；アミノ−スルホニル；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ；ピペラジニル；低級アルキル−ピペラジニル；テトラゾリル；低級アルキル−ピペラジニル、ヒドロキシ−低級アルキル−ピペラジニル、ピペリジル−アミノまたはピペリジル−オキシで置換された低級アルキル置換(ここで、ピペリジル部分は１個から４個の低級アルキルラジカルで置換されている)；ラジカルＲ４−低級アルキル−Ｘ−(ここで、Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、モルホリニルまたは低級アルキル−ピペリジルであり、Ｘは−Ｓ−または−Ｏ−である)；またはラジカルＲ５−Ｃ(＝Ｏ)−(ここで、Ｒ５は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキル−ピペラジニルである)であり；ここで、Ｒ１置換基は、ｍ＞１である場合、互いに独立して選択されるか；
または二つのビシナルＲ１置換基がそれらが結合しているフェニル炭素原子と共にチアゾールまたは１−オキソ−チアゾール環を形成し；
Ｒ２が水素、低級アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、低級アルキル−ピペリジルまたは低級アルキル−ピペリジル−低級アルキルであり；
Ｒ３が式Ｉａ(ここで、ｎは０、１または２であり、Ｚはハロゲン、低級アルキル、トリ−ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはフェニル−低級アルコキシである)のラジカルであり；ここで、Ｚ置換基は、ｎが２である場合、互いに独立して選択されるか；
または二つのＺラジカルが共にジオキソール環を形成し；そして
Ｒ３'が水素である；
但し、ｍとｎの両方が１であり、Ｒ２が水素であり、Ｚがフルオロである場合、Ｒ１はメトキシではない、
式Ｉの化合物、およびその塩が非常に特に好ましい。
【００５２】
さらに、式中、
ｍが１から３の整数であり；
Ｒ１がアミノ−スルホニル；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ；低級アルキル−ピペラジニル；低級アルキル−ピペラジニルで置換される低級アルキル；ラジカルＲ４−低級アルキル−Ｘ−(ここで、Ｒ４は水素、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、モルホリニルまたは低級アルキル−ピペリジルであり、Ｘは−Ｓ−または−Ｏ−である)；またはラジカルＲ５−Ｃ(＝Ｏ)−(ここで、Ｒ５は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキル−ピペラジニルである)であり；ここで、Ｒ１置換基は、ｍ＞１である場合、互いに独立して選択されるか；
または二つのビシナルＲ１置換基がそれらが結合しているフェニル炭素原子と共にチアゾールまたは１−オキソ−チアゾール環を形成し；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が式Ｉａ(ここで、ｎは１または２であり、Ｚはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはフェニル−低級アルコキシである)のラジカルであり；ここで、Ｚ置換基は、ｎが２である場合、互いに独立して選択されるか；
または二つのＺラジカルが共にジオキソール環を形成し；そして
Ｒ３'が水素である；
但し、ｍとｎの両方が１であり、Ｒ２が水素であり、Ｚがフルオロである場合、Ｒ１はメトキシではない、
式Ｉの化合物、およびその塩が非常に特に好ましい。
【００５３】
さらにまた、式中、
ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ３'が式Ｉの化合物、特に好ましい式Ｉの化合物に関して定義の意味であるが、但し、Ｒ１がラジカルＲ４−低級アルキル−Ｘ−ではない
式Ｉの化合物、および該化合物の塩が非常に特に好ましい。
【００５４】
式中、
ｍが１または２；
Ｒ１がアミノ−スルホニル；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ；低級アルキル−ピペラジニル；低級アルキル−ピペラジニルで置換される低級アルキル；またはラジカルＲ５−Ｃ(＝Ｏ)−(ここで、Ｒ５は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキル−ピペラジニルである)であり；ここで、Ｒ１置換基は、ｍが２である場合、互いに独立しているか；
または二つのビシナルＲ１置換基がそれらが結合しているフェニル炭素原子と共にチアゾールまたは１−オキソ−チアゾール環を形成し；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が式Ｉａ(ここで、ｎは１または２であり、Ｚはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、または低級アルコキシである)のラジカルであり；ここで、Ｚ置換基は、ｎが２である場合、互いに独立して選択され；そして
Ｒ３'が水素である、
式Ｉの化合物、またはその塩がさらに非常に特に好ましい。
【００５５】
式中、Ｒ１がヘテロ環式ラジカルまたはヘテロ環式ラジカルで置換されている低級アルキルである式Ｉの化合物、およびその塩がまた非常に特に好ましい。
【００５６】
さらにまた式中、(Ｒ１)ｍ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ３'が、下記実施例におけるこれらの置換基の異なる定義から互いに独立して選択される式Ｉの化合物、またはこのような化合物の塩、特に薬学的に許容される塩が非常に特に好ましい。
【００５７】
もっとも特に好ましいのは、下記実施例に記載の式Ｉの化合物、またはその塩、特に薬学的に許容される塩である。
【００５８】
また特に好ましいのは、ＨＥＲ−１、ＨＥＲ−２およびＫＤＲを、−上記のチロシンキナーゼ阻害アッセイで−３００ｎＭより低い、もっとも好ましくは１００ｎＭより低いＩＣ５０値で阻害する式Ｉの化合物である。
【００５９】
非常に特に好ましいのは、少なくとも一つのＥＧＦレセプターファミリーのメンバリーのチロシンキナーゼ活性と、少なくとも一つのＶＥＧＦレセプターファミリーのメンバーを(ＥＧＦ−とＶＥＧＦ−レセプターファミリーメンバーのデュアル阻害)、上記チロシンキナーゼ阻害アッセイに基づいて、０.５ｎＭから０.５μＭ、特に１ｎＭから３００ｎＭの範囲のＩＣ５０値で阻害する、式Ｉの化合物である。
【００６０】
式Ｉの化合物またはその塩は、それ自体既知であるが、式Ｉの化合物の製造に関しては以前に記載されていない製造法にしたがい、特に、
ａ)式II
【化３】
0004478016.tif 000004
〔式中、Ｙはハロゲン、−Ｓ(＝Ｏ)−ＣＨ３または−Ｓ(Ｏ２)−ＣＨ３のような脱離基であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ３'は式Ｉの化合物で定義の意味を有する。〕
の化合物を、式III
【化４】
0004478016.tif 000005
〔式中、ｍおよびＲ１は式Ｉの化合物で定義の意味を有する。〕
の化合物と反応させ；
【００６１】
ｂ)式中、Ｒ１がラジカルＲ５−Ｃ(＝Ｏ)−(ここで、Ｒ５はモノ−またはジ−置換アミノまたは、窒素環原子を介してカルボニル部分に結合しているヘテロ環式ラジカルである)である式Ｉの化合物を製造するために、式IV
【化５】
0004478016.tif 000006
〔式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ３'は式Ｉの化合物で定義の意味を有する。〕
の化合物、またはその反応性カルボン酸誘導体を、各々、モノ−またはジ−置換アミン、または、水素が結合した少なくとも一つの窒素環原子を含むヘテロ環式ラジカルと反応させるか；または
【００６２】
ｃ)式中、Ｒ２が非置換または置換低級アルキルまたはヘテロ環式ラジカルである式Ｉの化合物の製造のために、式中、Ｒ２が水素である式Ｉの化合物を、式Ｒ２−ＯＨ〔式中、Ｒ２は非置換または置換低級アルキルまたはヘテロ環式ラジカルであり、置換低級アルキルまたはヘテロ環式ラジカルは、Ｒ２−ＯＨのヒドロキシ基に、各々低級アルキル部分または、ヘテロ環式ラジカルの炭素環原子を経由して結合している。〕の化合物と反応させ；
【００６３】
工程ａ)からc)の出発物質に存在し、反応に参加することを意図しない官能基は、必要に応じて保護形で存在し、存在する保護基を開裂し、それにより該出発化合物はまた塩形成基が存在し、塩形の反応が可能である限り、塩の形で存在し得る；
そして、望ましい場合、このようにして得た式Ｉの化合物を他の式Ｉの化合物に変換し、式Ｉの遊離化合物を塩に変換し、式Ｉの得られた塩を遊離化合物または他の塩に変換しおよび／または式Ｉの異性体混合物を個々の異性体に分離する
ことにより製造する。
【００６４】
変法の記載
工程ａ)に関して：
式中、Ｙがハロゲンである式IIの化合物と式IIIの化合物の反応は、好ましくはジオキサンのような適切な不活性溶媒中、ＨＣｌのような酸の存在下、上昇させた温度、好ましくは１００℃付近の温度で行う。式中、Ｙがハロゲンである式IIの化合物において、ハロゲンは好ましくはクロロまたはブロモ、特にクロロである。
【００６５】
式中、Ｙが−Ｓ(Ｏ２)−ＣＨ３である式IIの化合物と式IIIの化合物の反応は、好ましくはKlutchko et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1998, Vol. 41, No. 17, 3276-3292の類似の方法に関して記載の条件下で行う。
【００６６】
式中、Ｙが−Ｓ(＝Ｏ)−ＣＨ３である式IIの化合物と式IIIの化合物の反応は、好ましくは１,４−ジオキサンまたはテトラヒドロフランのような適切な不活性溶媒中、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏの存在下、上昇させた温度で、好ましくは１００℃付近の温度で行う。
【００６７】
工程ｂ)に関して：
反応ｂ)、すなわち、アミド結合の形成は、好ましくはペプチド結合の形成の標準条件下で行う(縮合反応)。式IVの化合物の反応性カルボン酸誘導体において、カルボキシル基は活性エステル(反応性形)として官能化されている。反応性カルボキシル基は、しかしながら、好ましくはその場で合成される(例えばペプチド化学で、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、スクシンイミド−またはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルの製造で慣用の試薬、または縮合剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミド、カルボニルイミダゾール、Ｎ−[(ジメチルアミノ)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−１−イルメチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウム(aminium)ヘキサフルオロホスフェート−Ｎ−オキシド(ＨＡＴＵ)；２−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(borat)(ＨＢＴＵ)、２−(ピリドン−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＰＴＵ)；またはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ)、または類似の試薬でのその場での誘導体化を使用して製造する)。縮合反応は、好ましくは縮合剤、特にＢＯＰの存在下、非プロトン性溶媒、好ましくはジメチルホルムアミドのようなＮ,Ｎ−ジ−(低級アルキル)−低級アルカノイルアミド中、０から５０℃の間の好ましい温度、例えば、室温で行う。
【００６８】
工程ｃ)に関して：
式中、Ｒ２が水素である式Ｉの化合物と、式Ｒ２−ＯＨの化合物の反応は、好ましくは:Mitsunobu, Oyo; Synthesis 1981, p. 1-27に記載のMitsunobu反応条件下で行う。
【００６９】
式Ｉの化合物は異なる式Ｉの化合物に変換できる。このような変換は：実施例３２のようなカルボニル基からメチレン基への還元；実施例３９のようなエーテル開裂；実施例４５のような硫化物からからスルホキシドへの酸化；実施例１０４のような脱塩素化；実施例１１７のようなアルキル化を含む。
【００７０】
さらなる工程段階：
記載のように行うさらなる工程段階において、出発物質中の反応に関与すべきではない官能基は、非保護形で存在し得、または例えば１個またはそれ以上の保護基で保護し得る。保護基は、次いで、既知の方法の一つにしたがい、完全にまたは部分的に除去する。
【００７１】
保護基およびそれらを挿入し、除去する方法は、例えば、“Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, New York 1973、および“Methoden der organischen Chemie”, Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974 and in Theodora W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, New York 1981に記載されている。保護基の特徴は、容易に、すなわち、望ましくない副次反応なしに、例えば、加溶媒分解、還元、光分解により、あるいは生理学的条件下で除去できることである。
【００７２】
式Ｉの目的生成物はまた、他の式Ｉの目的生成物の製造の出発物質における保護基としても使用できる置換基を含み得る。したがって、本明細書の範囲において、特定の所望の式Ｉの目的生成物の組成以外の容易に除去できる基のみを、特記しない限り、“保護基”と呼ぶ。
【００７３】
一般的工程条件：
本明細書に記載のすべての工程は、既知の反応条件下で、好ましくは具体的に記載の条件下で、反応および／または反応試薬のタイプに依存して、溶媒または希釈剤の非存在下または通常存在下で(それらは好ましくは、使用する試薬に不活性であり、該試薬を溶解することができる)、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、典型的には例えばＨ＋形のカチオン交換体の非存在下または存在下で、例えば低下させた、通常のまたは上昇させた温度で、−１００℃から約１９０℃、好ましくは約−８０℃から約１５０℃、例えば−８０から−６０℃の範囲で、ＲＴで、−２０から４０℃で、０から１００℃で、または使用する溶媒の沸点で、大気圧中または密閉容器中、必要に応じて減圧下、および／または不活性、例えばアルゴンまたは窒素、雰囲気中で行うことができる。
【００７４】
本発明はまた、任意の段階で中間体として得られる化合物から出発し、残りの段階を行うか、任意の段階で工程を中止するか、反応条件下で出発物質を形成するか、または、該出発物質を反応性誘導体または塩の形で使用するか、これらの条件下で本発明の工程により得ることができる化合物を製造し、該化合物のさらなる処理をその場で行う、工程の実施態様にも関する。好ましい実施態様において、好ましいと上記した化合物を導く出発物質から出発することが好ましい。
【００７５】
好ましい実施態様において、式Ｉの化合物は実施例に定義の工程および工程段階により製造する。
【００７６】
塩を含む式Ｉの化合物はまた水和物の形で得ることができ、またはその結晶は、例えば、結晶化に使用した溶媒を含むことができる(溶媒和物として存在)。
【００７７】
出発物質：
新規出発物質および／または中間体、ならびにこれらの製造法は、同様に本発明の対象である。好ましい実施態様において、このような化合物を使用し、反応条件は好ましい化合物が得られるように選択する。
【００７８】
上記工程ａ)からｃ)で使用する出発物質は既知であるか、既知の工程にしたがい製造できるか、市販されている；特に、それらは実施例に記載の工程を使用して製造できる。
【００７９】
出発物質の製造において、反応に関与しない既存の官能基は、必要に応じて、保護すべきである。好ましい保護基、その挿入およびその除去は、上記であるか、実施例に記載されている。各々の出発物質および中間化合物(transient)の代わりに、塩形成基が存在し、塩との反応が可能である限り、その塩もまた反応に使用し得る。前記および後記で出発物質なる用語を使用する場合、論理的かつ可能である限り、その塩も常に含む。
【００８０】
Ｙがハロゲンであり、Ｒ２が水素または低級アルキルであり、Ｒ３およびＲ３'が式Ｉの化合物で定義の意味を有する式IIの化合物は、例えば、式Ｖ
【化６】
0004478016.tif 000007
〔式中、Ｒ６はハロゲンであり、ｎおよびＺは式Ｉの化合物で定義の意味を有する。〕
の化合物を、ヒドラジン(Ｈ２Ｎ−ＮＨ２)またはＮ−低級アルキル−ヒドラジン(低級アルキル−ＮＨ−ＮＨ２)と、各々、適切な溶媒、例えば、エタノールのような低級アルコール中、好ましくは室温付近で反応させて製造できる。
【００８１】
式中、Ｙがハロゲンであり、Ｒ２が非置換または置換低級アルキルまたはヘテロ環式ラジカルであり、Ｒ３とＲ３'が式Ｉの化合物で定義の意味を有する式IIの化合物は、例えば、式II〔式中、Ｙがハロゲンであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３とＲ３'が式Ｉの化合物で定義の意味を有する。〕の化合物を、式Ｒ２−ＯＨ〔式中、Ｒ２が非置換または置換低級アルキルまたはヘテロ環式ラジカルであり、ここで、置換低級アルキルまたはヘテロ環式ラジカルは、Ｒ２−ＯＨのヒドロキシ基に、各々低級アルキル部分または、ヘテロ環式ラジカルの炭素環原子を経由して結合している。〕の化合物と、例えば、Mitsunobu, Oyo; Synthesis 1981, p. 1 -27に記載のようなMitsunobu反応条件下で反応させることにより製造できる。
【００８２】
式中、Ｙが−Ｓ(Ｏ２)−ＣＨ３であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ３'が式Ｉの化合物で定義の意味を有する、式IIの化合物は、例えば、式VI
【化７】
0004478016.tif 000008
〔式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ３'は式Ｉの化合物で定義の意味を有する。〕
の化合物と、３−クロロペルオキシ安息香酸を、ＣＨＣｌ３中、例えば、Klutchko et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1998, Vol. 41, No. 17, 3276-3292において類似の方法に関して記載の条件下で反応させることにより製造できる。
【００８３】
式中、Ｙが−Ｓ(＝Ｏ)−ＣＨ３であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ３'が式Ｉの化合物で定義の意味を有する式IIの化合物は、例えば式VIの化合物と、３−クロロペルオキシ安息香酸を、M. P. Zawistoski, Journal of Heterocyclic Chemistry, 1991, Volume 28, p. 657-665に記載のような条件下で反応させることにより製造できる。
【００８４】
式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ３'が式Ｉの化合物で定義の意味を有する式IVの化合物またはそのカルボン酸誘導体は、例えば、式II〔式中、Ｙがハロゲン、−Ｓ(＝Ｏ)−ＣＨ３または−Ｓ(Ｏ２)−ＣＨ３のような脱離基であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ３'が式Ｉの化合物で定義の意味を有する。〕の化合物と、アミノ−安息香酸を、例えば、式IIの化合物と式IIIの化合物の反応について記載の条件下で反応させ、その後安息香酸のカルボキシ基を活性化することにより製造できる。
【００８５】
式中、Ｒ２が水素または低級アルキルであり、Ｒ３およびＲ３'が式Ｉの化合物で定義の意味を有する式VIの化合物は、例えば、式Ｖ〔式中、Ｒ６は−Ｓ−ＣＨ３であり、ｎおよびＺは式Ｉの化合物で定義の意味を有する。〕の化合物を、各々ヒドラジン(Ｈ２Ｎ−ＮＨ２)またはＮ−低級アルキル−ヒドラジン(低級アルキル−ＮＨ−ＮＨ２)と、適切な溶媒、例えば、エタノールのような低級アルコール中、好ましくは室温付近で反応させることにより製造できる。
【００８６】
式中、Ｒ２が非置換または置換低級アルキルまたはヘテロ環式ラジカルであり、Ｒ３およびＲ３'が式Ｉの化合物で定義の意味を有する式VIの化合物は、例えば、式VI〔式中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３およびＲ３'は式Ｉの化合物で定義の意味を有する。〕の化合物を、式Ｒ２−ＯＨ〔式中、Ｒ２は非置換または置換低級アルキルまたはヘテロ環式ラジカルであり、ここで、置換低級アルキルまたはヘテロ環式ラジカルは、Ｒ２−ＯＨのヒドロキシ基に、各々低級アルキル部分またはヘテロ環式ラジカルの炭素環原子を経由して結合している。〕の化合物と、例えば、Mitsunobu, Oyo; Synthesis 1981, p. 1 -27に記載のようなMitsunobu反応条件下で反応させて製造できる。
【００８７】
式中、Ｒ６がハロゲンまたは−Ｓ−ＣＨ３であり、ｎおよびＺが式Ｉの化合物で定義の意味を有する式Ｖの化合物は、例えば式VII
【化８】
0004478016.tif 000009
〔式中、Ｒ６は各々ハロゲンまたは−Ｓ−ＣＨ３であり、ｎおよびＺは式Ｉの化合物で定義の意味を有する。〕
の化合物と、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールを、上昇させた温度、好ましくは１００℃付近で反応させることにより製造できる。
【００８８】
式中、Ｒ６がハロゲンであり、ｎおよびＺが式Ｉの化合物で定義の意味を有する式VIIの化合物は、例えば式VIII
【化９】
0004478016.tif 000010
〔式中、ｎおよびＺは式Ｉの化合物で定義の意味を有する。〕
の化合物と、式IX
【化１０】
0004478016.tif 000011
〔式中、Ｒ６はハロゲンである。〕
の化合物を、リチウムジイソプロピルアミドの存在下、適切な有機溶媒または溶媒の混合物中、好ましくは低下させた温度、好ましくは−７５℃付近から開始して、室温に到達させるような温度で反応させて製造できる。
【００８９】
式中、Ｒ６が−Ｓ−ＣＨ３であり、ｎおよびＺが式Ｉの化合物で定義の意味を有する式VIIの化合物は、例えば、式Ｘ
【化１１】
0004478016.tif 000012
〔式中、ｎおよびＺは式Ｉの化合物で定義の意味を有する。〕
の化合物と、式IX〔式中、Ｒ６は−Ｓ−ＣＨ３である。〕の化合物を、リチウムジイソプロピルアミドの存在下、適切な有機溶媒または溶媒の混合物中、好ましくは低下させた温度、好ましくは−７５℃付近から開始して、室温に到達させるような温度で反応させて、製造できる。
【００９０】
式中、ｎおよびＺが式Ｉの化合物で定義の意味を有する式Ｘの化合物は、例えば式XI
【化１２】
0004478016.tif 000013
〔式中、Ｈａｌはクロロのようなハロゲンであり、ｎおよびＺは式Ｉの化合物で定義の意味を有する。〕
の化合物と、Ｎ−Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌを、ＣＨ２Ｃｌ２中、例えば、Nahm, Steven; Weinreb, Steven M.; Tetrahedron Lett.; 1981; 22(39); 3815-3818における類似の方法に関して記載の条件下で、反応させることにより製造できる。
【００９１】
残りの出発物質は既知であるか、既知の方法で製造できるか、市販されている；または、特に、それらは実施例に記載の方法により製造できる。
【００９２】
医薬組成物、方法、および使用：
本発明は、また、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含み、特に最初に記載の疾患の処置に使用できる、医薬組成物にも関する。温血動物、特にヒトへの経鼻、バッカル、経直腸、または、特に経口投与のような経腸投与用の、および、静脈内、筋肉内、または皮下投与のような非経腸投与用の組成物が特に好ましい。組成物は、活性成分を単独で、または、好ましくは、薬学的に許容される担体と共に含む。活性成分の投与量は、処置する疾患ならびに種、年齢、体重、個々の状態、個々の薬物動態データ、および投与形態に依存する。
【００９３】
本発明はまたインビボで式Ｉの化合物それ自体に変換する式Ｉの化合物のプロドラッグにも関する。式Ｉの化合物の任意の言及はしたがってまた適切であり、予期される場合、式Ｉの化合物の対応するプロドラッグもまた言及すると理解されるべきである。
【００９４】
本発明はまた式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩それ自体、または医薬組成物の形のもの、ヒトまたは動物身体の予防的または特に治療的処置法における使用、その製造法(特に腫瘍の処置のための組成物の形)および、増殖性疾患、主に腫瘍疾患、特に上記のものの処置法に関する。
【００９５】
本発明はまた式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を活性構成要素(活性成分)として含む、医薬組成物の製造法および、製造法における式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００９６】
所望により、該医薬組成物はさらなる活性成分、例えば細胞増殖抑止剤を含み得、および／または、既知の治療法、例えばホルモンの投与または照射と組み合わせて使用し得る。
【００９７】
プロテインチロシンキナーゼの阻害に応答する、特にＥＧＦ−とＶＥＧＦ−レセプターファミリーメンバーのデュアル阻害に応答する疾患、特に、新生物形成疾患に罹患している温血動物、特にヒトまたは商品として有用な哺乳類への投与に適し、プロテインチロシンキナーゼの阻害、特にＥＧＦ−とＶＥＧＦ−レセプターファミリーメンバーのデュアル阻害に有効な量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物が好ましい。
【００９８】
処置を必要とする、特に、新生物および他の増殖性疾患に罹患している温血動物、特にヒトまたは商品として有用な哺乳類の、新生物および他の増殖性疾患の予防的または治療的管理のための、該疾患に対して予防的にまたは特に治療的に活性である量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含む、医薬組成物が同様に好ましい。
【００９９】
医薬組成物は約１％から約９５％の活性成分を含み、一回投与形は、好ましい実施態様において約２０％から約９０％活性成分を含み、１回投与形ではない形態は、好ましい実施態様において、約５％から約２０％活性成分を含む。単位投与形は、例えば、コーティングまたは非コーティング錠、アンプル、バイアル、坐薬またはカプセルである。例は、約０.０５ｇから約１.０ｇの活性物質を含むカプセルである。
【０１００】
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で、例えば、慣用の混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥工程により製造する。
【０１０１】
本発明は、同様に、上記の病理的状態の一つ、特に、プロテインチロシンキナーゼの阻害に応答する、特にＥＧＦ−とＶＥＧＦ−レセプターファミリーメンバーのデュアル阻害に応答する疾患、特に対応する新生物疾患の処置のための工程または方法に関する。式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩は、それ自体、または医薬組成物の形で、予防的にまたは治療的に、好ましくは該疾患に対して有効な量で、このような処置を必要とする温血動物、例えばヒトに投与でき、化合物は特に特に医薬組成物の形で使用される。約７０kgの体重の個体の場合、一日投与量は、約０.１ｇから約５ｇ、好ましくは約０.５ｇから約２ｇの本発明の化合物である。
【０１０２】
本発明は特にまた式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、特に好ましいと定義された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の、それ自体または少なくとも一つの薬学的に許容される担体と共に医薬組成物の形の、上記の１個またはそれ以上の疾患、好ましくは、プロテインチロシンキナーゼの阻害に、特にＥＧＦ−とＶＥＧＦ−レセプターファミリーメンバーのデュアル阻害に応答する疾患、特に新生物疾患(特に、該疾患がプロテインチロシンキナーゼの阻害、特にＥＧＦ−とＶＥＧＦ−レセプターファミリーメンバーのデュアル阻害に応答する場合)の治療的または予防的管理における使用に関する。
【０１０３】
本発明は特にまた式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、特に好ましいと定義された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の、上記の１個またはそれ以上の疾患、特に新生物疾患(特に、該疾患がプロテインチロシンキナーゼの阻害、特にＥＧＦ−とＶＥＧＦ−レセプターファミリーメンバーのデュアル阻害に応答する場合)の治療的およびまた予防的管理のための医薬組成物の製造における使用に関する。
【０１０４】
式Ｉの化合物は、他の抗増殖剤との組み合わせで有利に使用できる。このような抗増殖剤は、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗新生物性抗代謝拮抗剤、プラチン化合物、プロテインキナーゼ活性を減少させる化合物およびさらに抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ベンガミド、ビスホスホネート、抗増殖性抗体およびテモゾロミド(TEMODAL(登録商標))を含むが、これらに限定されない。
【０１０５】
本明細書で使用する“アロマターゼ阻害剤”なる用語は、エストロゲン生成を、すなわち、各々基質アンドロステンジオンおよびテストステロンからエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。本用語は、ステロイド、特にエクセメスタンおよびホルメスタン、ならびに、特に、非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよび、非常に特にはレクトゾールを含むが、これらに限定されない。エクセメスタンは、例えば、商品名アロマシン(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。ホルメスタンは、例えば、商品名LENTARON(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。ファドロゾールは、例えば、商品名アフェマ(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。アナストロゾールは、例えば、商品名アリミデックス(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。レトロゾールは、例えば、商品名FEMARA(登録商標)またはFEMAR(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。アミノグルテチミドは、例えば、商品名ORIMETEN(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。
【０１０６】
アロマターゼ阻害剤である抗新生物剤を含む本発明の組み合わせは、特に、ホルモンレセプター陽性乳房腫瘍の処置に有用である。
【０１０７】
本明細書で使用する“抗エストロゲン”なる用語は、エストロゲンレセプターレベルでエストロゲンの作用と拮抗する化合物に関する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩を含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば、商品名ノルバデックス(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。ラロキシフェン塩酸塩は、例えば、商品名エビスタ(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。フルベストラントは、ＵＳ４,６５９,５１６のように製剤でき、またそれは、例えば、商品名FASLODEX(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。
【０１０８】
本明細書で使用する“トポイソメラーゼＩ阻害剤”なる用語は、トポテカン、イリノテカン、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシン接合ＰＮＵ−１６６１４８(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、商品名CAMPTOSAR(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。トポテカンは、例えば、商品名ハイカムチン(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。
【０１０９】
本明細書で使用する“トポイソメラーゼII阻害剤”なる用語は、アントラサイクリン類ドキソルビシン(リポソーム製剤、例えば、CAELYX(登録商標)を含む)、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば、商品名ETOPOPHOS(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。テニポシドは、例えば、商品名VM 26-BRISTOL(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。ドキソルビシンは、例えば、商品名ADRIBLASTIN(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。エピルビシンは、例えば、商品名ファルモルビシン(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。イダルビシンは、例えば、商品名ZAVEDOS(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。ミトキサントロンは、例えば、商品名ノバントロン(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。
【０１１０】
“微小管活性剤”は、微小管安定化および微小管不安定化剤に関し、タキサン類パクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン特に硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモライドおよびエポシロンＢおよびＤのようなエポシロン類を含むが、これらに限定されない。ドセタキセルは、例えば、商品名タキソテール(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。硫酸ビンブラスチンは、例えば、商品名VINBLASTIN R.P.(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。硫酸ビンクリスチンは、例えば、商品名FARMISTIN(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。ディスコデルモライドは、例えば、ＵＳ５,０１０,０９９に記載のような方法で得ることができる。
【０１１１】
本明細書で使用する“アルキル化剤”なる用語は、シクロホスファミド、イフォスファミドおよびメルファランを含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、商品名CYCLOSTIN(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。イフォスファミドは、例えば、商品名HOLOXAN(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。
【０１１２】
“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”なる用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。
【０１１３】
“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”は、ファルネシルトランスフェラーゼを阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。
【０１１４】
“ＣＯＸ−２阻害剤”なる用語は、セレコキシブ(Celebrex(登録商標))、ロフェコキシブ(Vioxx(登録商標))およびルミラコキシブ(ＣＯＸ１８９)のようなシクロオキシゲナーゼタイプ２酵素(ＣＯＸ−２)を阻害し、抗増殖活性を有する化合物に関する。
【０１１５】
“ＭＭＰ阻害剤”なる用語は、マトリックスメタロプロテイナゼ(ＭＭＰ)を阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。
【０１１６】
“ｍＴＯＲ阻害剤”なる用語は、シロリムス(Rapamune(登録商標))、エベロリムス(Certican(登録商標))、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８のようなラパマイシンの哺乳類標的(ｍＴＯＲ)を阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。
【０１１７】
“抗新生物性抗代謝拮抗剤”なる用語は、５−フルオロウラシル、テガフール、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、リン酸フルダラビン、フルオロウリジン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、エダトレキサートおよびこのような化合物の塩、さらに、ＺＤ  １６９４(RALTITREXED(登録商標))、ＬＹ２３１５１４(ALIMTA(登録商標))、ＬＹ２６４６１８(LOMOTREXOL(登録商標))およびＯＧＴ７１９を含むが、これらに限定されない。
【０１１８】
本明細書で使用する“プラチン化合物”なる用語は、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、商品名CARBOPLAT(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。オキサリプラチンは、例えば、商品名ELOXATIN(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。
【０１１９】
本明細書で使用される“プロテインキナーゼ活性を減少させる化合物およびさらに抗血管形成化合物”なる用語は、例えば、血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)、上皮細胞増殖因子(ＥＧＦ)、ｃ−Ｓｒｃ、プロテインキナーゼＣ、血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ、ｃ−ｋｉｔ、Ｆｌｔ−３およびインスリン様増殖因子Ｉレセプター(ＩＧＦ−ＩＲ)、サイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)の活性を減少させる化合物、ならびにプロテインキナーゼ活性を減少する以外の他の作用機構を有する抗血管形成化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１２０】
ＶＥＧＦの活性を減少させる化合物は、特にＶＥＧＦレセプター、特にＶＥＧＦレセプターのチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、ＶＥＧＦに結合する化合物、ならびに、特に、ＷＯ９８／３５９５８(記載の式Ｉの化合物)、ＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９、ＷＯ０１／５５１１４、ＷＯ０１／５８８９９およびＥＰ０７６９９４７に一般的に、かつ具体的に記載の化合物、タンパク質およびモノクローナル抗体；M. Prewett et al in Cancer Research 59(1999)5209-5218, by F. Yuan et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, December 1996, by Z. Zhu et al in Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214, and by J. Mordenti et al in Toxicologic Pathology, vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999に記載のもの；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２に記載のもの；M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328により記載のAngiostatin(登録商標)；およびM. S. O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285により記載のEndostatin(登録商標)である；
【０１２１】
ＥＧＦの活性を減少させる化合物は、特にＥＧＦレセプター、特にＥＧＦレセプターのチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、ＥＧＦにに結合する化合物、ならびに、特に、ＷＯ９７／０２２６６(記載の式IVの化合物)、ＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３および、特に、ＷＯ９６／３３９８０に一般的にかつ具体的に記載の化合物である；
【０１２２】
ｃ−Ｓｒｃの活性を減少させる化合物は、下記で定義のようなｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、ＷＯ９７／０７１３１およびＷＯ９７／０８１９３に記載のようなＳＨ２相互作用阻害剤を含むが、これらに限定されない；
【０１２３】
ｃ−Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物は、ピロロピリミジン類の構造クラスに属する化合物、特にピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン、プリン、ピラゾピリミジン、特にピラゾ[３,４−ｄ]ピリミジン、ピラゾピリミジン、特にピラゾ[３,４−ｄ]ピリミジンおよびピリドピリミジン、特にピリド[２,３−ｄ]ピリミジンを含むが、これらに限定されない。好ましくは、本用語は、ＷＯ９６／１００２８、ＷＯ９７／２８１６１、ＷＯ９７／３２８７９およびＷＯ９７／４９７０６に記載の化合物に関する；
【０１２４】
プロテインキナーゼＣの活性を減少させる化合物は、特にプロテインキナーゼＣ阻害剤である、ＥＰ０２９６１１０(医薬製剤はＷＯ００／４８５７１に記載)に記載のスタウロスポリン誘導体である；
【０１２５】
プロテインキナーゼ活性を減少させ、本発明の化合物と組み合わせて使用し得るさらに具体的な化合物は、イマニチブ(Gleevec(登録商標)／グリベック(登録商標))、ＰＫＣ４１２、イレッサ(登録商標)(ＺＤ１８３９)、ＰＫＩ１６６、ＰＴＫ７８７、ＺＤ６４７４、ＧＷ２０１６、ＣＨＩＲ−２００１３１、ＣＥＰ−７０５５／ＣＥＰ−５２１４、ＣＰ−５４７６３２およびＫＲＮ−６３３である；
【０１２６】
プロテインキナーゼ活性を減少する以外の他の機構を有する抗血管形成化合物は、サリドマイド(THALOMID)、セレコキシブ(Celebrex)、ＳＵ５４１６およびＺＤ６１２６を含むが、これらに限定されない。
【０１２７】
本明細書で使用する“ゴナドレリンアゴニスト”なる用語は、アバレリックス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含むが、これらに限定されない。ゴセレリンは、ＵＳ４,１００,２７４に記載され、例えば、商品名ゾラデックス(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。アバレリックスは、例えば、ＵＳ５,８４３,９０１に記載のように処方できる。
【０１２８】
本明細書で使用する“抗アンドロゲン”は、例えば、ＵＳ４,６３６,５０５に記載のように処方できる、ビカルタミド(カソデックス(登録商標))を含むが、これらに限定されない。
【０１２９】
“ベンガミド”なる用語は、抗増殖特性を有するベンガミドおよびその誘導体に関する。
【０１３０】
本明細書で使用する“ビスホスホネート”なる用語は、エチドロン酸(etridonic acid)、クロドロン酸(clodronic acid)、チルドロン酸(tiludronic acid)、パミドロン酸(pamidronic acid)、アレンドロン酸(alendronic acid)、イバンドロン酸(ibandronic acid)、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。“エチドロン酸”は、例えば、商品名ダイドロネル(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。“クロドロン酸”は、例えば、商品名BONEFOS(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。“チルドロン酸”は、例えば、商品名SKELID(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。“パミドロン酸”は、例えば、商品名AREDIA(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。“アレンドロン酸”は、例えば、商品名FOSAMAX(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。“イバンドロン酸”は、例えば、商品名BONDRANAT(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。“リセドロン酸”は、例えば、商品名アクトネル(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。“ゾレドロン酸”は、例えば、商品名ゾメタ(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。
【０１３１】
本明細書で使用する“抗増殖性抗体“なる用語は、トラスツマブ(ハーセプチン(登録商標))、トラスツマブ−ＤＭ１、エルロチニブ(Tarceva(登録商標))、ベバシズマブ(Avastin(登録商標))、リツキシマブ(リツキサン(登録商標))、ＰＲＯ６４５５３(抗ＣＤ４０)および２Ｃ４抗体を含むが、これらに限定されない。
【０１３２】
ＡＭＬの処置のために、式Ｉの化合物を、標準白血病治療と組み合わせて、特にＡＭＬの処置に使用される治療と組み合わせて使用できる。特に、式Ｉの化合物を、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナムおよびＰＫＣ４１２のようなＡＭＬの処置に使用する他の薬剤と組み合わせて投与できる。
【０１３３】
コード番号、一般名または商品名で同定した活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の原版またはデータベース、例えば、Patents International(例えば、IMS World Publications)から得ることができる。
【０１３４】
式Ｉの化合物と組み合わせて使用できる上記化合物は、上記で引用したような文献に記載のように製造し、投与できる。
【０１３５】
実施例：
以下の実施例は、本発明を、範囲を限定することなく説明するために供する。
温度は摂氏で測定する。特記しない限り、反応は室温で行う。
【０１３６】
各物質が移動した距離と、溶離剤先端が移動した距離の比率を示すＲｆ値は、各々記載した溶媒系を使用した薄層クロマトグラフィーによる、シリカゲル薄層プレート(Merck, Darmstadt, Germany)上で測定する。
【０１３７】
分析的ＨＰＬＣ条件：
システム１：
７分間で直線勾配２０−１００％ＣＨ３ＣＮ[０.１％トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)]およびＨ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)＋２分間１００％ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)；２１５ｎｍで検出、流速１mL／分、３０℃。カラム：Nucleosil 100-3 C18HD(１２５×４mm)。
【０１３８】
システム２：
１０分間で直線勾配２−１００％ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)およびＨ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)＋２分間１００％ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)；２１６ｎｍで検出、流速２mL／分、室温。カラム：Nucleosil 100-3 C18HD(１２５×４mm)。
【０１３９】
システム３：
１０分間で直線勾配１０→９０％ＣＨ３ＣＮのＨ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)溶液；２１５、２３０、２５４、２８０ｎｍで検出、流速２mL／分、２０℃。カラム：Nova-Pak C18HD(１５０×３.９mm)。
【０１４０】
システム４：
５分間１０％ＣＨ３ＣＮのＨ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)溶液、次いで２５分間で直線勾配１０→９０％ＣＨ３ＣＮのＨ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)溶液；２１５、２３０、２５４、２８０ｎｍで検出、流速２mL／分、２０℃。カラム：Nova-Pak C18HD(１５０×３.９mm)。
【０１４１】
システム５：
１分間１０％ＣＨ３ＣＮ／９０％Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)、次いで１９分間で直線勾配１０→７０％ＣＨ３ＣＮのＨ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)溶液、次いで１５分間７０％ＣＨ３ＣＮのＨ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)溶液に維持；２５４ｎｍで検出、流速１.５mL／分、２０℃。カラム：Nova-Pak C18(４.６×２５０mm)。
【０１４２】
システムＸＳ：
カラム：(５０×４.６mm)逆相材料C18-Nucleosil(Interchrom UP3ODB-5QS, Optisphere 3μM ODB)を充填。２１５ｎｍのＵＶ吸収で検出。保持時間(ｔＲ)は分で示す。流速：２mL／分。
勾配：１５％→１００％ａ)のｂ)溶液２.２５分間＋１.２５分間１００％ａ)。ａ)：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；ｂ)：水＋０.１％ＴＦＡ。
【０１４３】
システムＸ１：
カラム：(２５０×４.６mm)逆相材料C18-Nucleosil(５μｍ平均粒子サイズ、オクタデシルシランで共有結合的に誘導体化されたシリカゲルと共に、Macherey & Nagel, Dueren, Germany)を充填。２１５ｎｍのＵＶ吸収で検出。保持時間(ｔＲ)は分で示す。流速：１mL／分。
勾配：２０％→１００％ａ)のｂ)溶液１４分間＋５分間１００％ａ)。ａ)：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；ｂ)：水＋０.１％ＴＦＡ。
【０１４４】
システムＸ２：
カラム：(２５０×４.６mm)逆相材料C18-Nucleosil(５μｍ平均粒子サイズ、オクタデシルシランで共有結合的に誘導体化されたシリカゲルと共に、Macherey & Nagel, Dueren, Germany)を充填。２１５ｎｍのＵＶ吸収で検出。保持時間(ｔＲ)は分で示す。流速：１mL／分。
勾配：５％→４０％ａ)のｂ)溶液９分間＋７分間１００％ａ)。ａ)：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；ｂ)：水＋０.１％ＴＦＡ。
【０１４５】
【表１】
0004478016.tif 000014
【０１４６】
一般合成スキーム１：
【化１３】
0004478016.tif 000015
【０１４７】
実施例１：｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−
ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミン
１５０mg(０.５１５mMol)の２−クロロ−４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジンの５mLの１,４−ジオキサン(Merck p.a. 9671)溶液を、ｒｔで、９９mgの４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミン(０,５１５mMol、１Eq.)および２３５mg(２.０６mMol；２０２μｌ；４Eq.)のＨＣｌ(３２％)(Fluka puriss 84416)で処理する。黄色懸濁液を２４ｈ、１００℃で撹拌する。ｒｔに冷却後、上清を上清をデカントし、廃棄する。べたつく残渣を１０mLのＮａＨＣＯ３satd.溶液および１０mLの酢酸エチルで処理する。沈殿した粗生成物を濾取し、６０℃で減圧下乾燥させる。合わせた有機層を水で再抽出し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させてさらなる粗生成物を得る。合わせた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(Ｓｉ６０(０,０４０−０,０６３mm)Merck)の手段で精製する；ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ(９：１：０.１)で溶出。最終精製を得られたベージュ色結晶をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ(１：１)に懸濁させることにより行い、｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミンを純粋結晶として得る。
表題化合物：m.p.：２８２−２８４℃；ＥＳ−ＭＳ：４４４.３[Ｍ−Ｈ]−；ｔＲ＝３.４５min(システム１)でシングルピーク；Ｒｆ＝０.３７(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９０：１０：１)。
【０１４８】
４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミンを下記のように製造する：
ステップＡ：５０ｇ(０.２４７Mol)の１−ブロモ−４−ニトロ−ベンゼンおよび５５mL(０.４９５Mol)の１−メチル−ピペラジンを、２６ｈ、８０℃で加熱する。冷却後、反応混合物を水に取り込み、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ(８：２)で抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗生成物をエタノールから再結晶させ、１−メチル−４−(４−ニトロ−フェニル)−ピペラジンを得る。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：４４３.０[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｆ＝０.３８(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１)。
【０１４９】
ステップＢ：４４.３ｇ(０.２Mol)の１−メチル−４−(４−ニトロ−フェニル)−ピペラジンを１２００mLのＣＨ３ＯＨに溶解し、ｒｔでラネイ−Ｎｉ(１０ｇ)を触媒として用いた触媒的水和に付す。セライトで濾過後、粗生成物を固体蒸留(０.１６mbar、１８０℃；加熱温度１２５℃)を介して精製し、４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミンを得る。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：１９２.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝１.０８min(システム１)でシングルピーク；Ｒｆ＝０.３３(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ４：１)。
【０１５０】
ステップ１.１：２−クロロ−４−メチル−ピリミジン
２００ｇ(２２７Mol)の２,４−ジクロロ−６−メチルピリミジンを２ｌの水／エタノール(１：１)に懸濁し、撹拌下、５０℃に加熱する。溶解したら、３３１.３ｇ(５.０７Mol；４.１３Eq.)の亜鉛末(Fluka 96454)を添加し、続いて１０結晶のヨウ素(Merck p.a. 4761.0100)を添加する。２０ｈ、５０℃で撹拌後、灰色固体懸濁液をＨＹＦＬＯ(Hyflo Super Cel(登録商標); Fluka)で濾過し、ほんの少しのエタノールで洗浄し、８００mLの水で希釈する。混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下で４０℃で蒸発させ、２−クロロ−４−メチル−ピリミジンをベージュ色結晶として得る。
表題化合物：m.p.：４４−４７℃；ｔＲ＝２.９２min(システム１)でシングルピーク；Ｒｆ＝０.５(酢酸エチル)。
【０１５１】
ステップ１.２：１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−エタノン
１９mL(３８mMol)のＬＤＡ(リチウムジイソプロピルアミド)(ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中〜２Ｍ；FLUKA pract 62491)の−７４℃の溶液に、アルゴン流下、２−クロロ−４−メチル−ピリミジン(４.１１ｇ；３２mMol)の２０mLのＴＨＦ  abs.溶液を滴下する。ベージュ色溶液を−７４℃で３ｈ撹拌後、７.０１ｇ(３８mMol)のエチル−４−クロロベンゾエート(LANCASTER 1407)を３０min以内に添加する。反応を２１ｈ継続させ、温度をｒｔにさせる。１００mLの水をゆっくり添加し、続いて酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過する。溶媒を減圧下で除去した後、粗生成物を得る。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン(１：２)に懸濁する。濾取および６０℃での乾燥後、オレンジ色結晶をメタノールから再結晶し、純粋な、黄色がかった１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−エタノンを得る。
表題化合物：m.p.：１４５−１４６℃；ＥＳ−ＭＳ：２６７[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝６.３３min(システム１)でシングルピーク。
【０１５２】
ステップ１.３：２−クロロ−４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン
３.６７ｇ(１３.７４mMol)の１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−エタノンを９１.６mL(５０Eq.)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール(Fluka puriss. 40271)に懸濁し、２ｈ、１００℃で撹拌する。濃い茶色がかった溶液が３０℃で高真空下で溶媒から遊離する。粗生成物、(Ｚ)−１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−３−ジメチルアミノ−プロペノンを精製せずに次ステップに使用する。
【０１５３】
５.４２ｇ(１４.２mMol)の(Ｚ)−１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−３−ジメチルアミノ−プロペノンの３０mLのエタノール溶液に、０.７８５ｇ(０.７６３mL；１５.６９mMol、１.１Eq.)のヒドラジン１水和物(Fluka 53850)をｒｔで添加する。４５min、ｒｔで撹拌後、黄色結晶を濾取し、エタノールで洗浄し、６０℃で真空下で乾燥させる。粗生成物をメタノールからの再結晶により精製し、２−クロロ−４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジンをわずかに黄色がかった結晶として得る。
表題化合物：m.p.：２４６−２４７℃(分解温度)；ＥＳ−ＭＳ：２８９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝５.８１min(システム１)でシングルピーク；Ｒｆ＝０.２(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)。
【０１５４】
実施例２：｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(２−ジメチル−アミノ−エトキシ)−フェニル]−アミン
表題化合物を、実施例１に記載のように４−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニルアミンを使用して製造する。
４−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニルアミンを３段階で、ｐ−ニトロフェノールから製造する：
ステップＡ：２７.８３ｇ(０.２Mol)の４−ニトロ−フェノール(Fluka 73560)の４２０mLのアセトン溶液に、５５.２８ｇ(０.４Mol)の炭酸カリウム、１４３.４２ｇ(１Mol)の１−ブロモ−２−クロロ−エタン、０.５５ｇ(０.００３３Mol)のヨウ化カリウムおよび０.２８ｇ(０.０００８７Mol)のテトラブチル−アンモニウムブロミド(Fluka 86860)を添加する。得られた懸濁液を６７ｈ還流する。溶媒を減圧下で除去した後、残渣を酢酸エチルに取り込み、水で洗浄する。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣のリグロインでのトリチュレーション後、結晶を濾取して１−(２−クロロ−エトキシ)−４−ニトロ−ベンゼンを得る。
【０１５５】
ステップＢ：３６ｇ(０.１７８Mol)の１−(２−クロロ−エトキシ)−４−ニトロ−ベンゼンを３６０mLのエタノールに溶解し、ｒｔでＰｔＯ２(１.５ｇ)を触媒として用いた触媒的水和に付す。得られた懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過し、approx. １５０mLまで濃縮する。０℃に冷却後、結晶を濾取し、洗浄し、６０℃で真空下で乾燥させて４−(２−クロロ−エトキシ)−フェニルアミンを得る。表題化合物：m.p.：８７−９１℃；ＥＳ−ＭＳ：１７２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.７３min(システム１)でシングルピーク。
【０１５６】
ステップＣ：１１.１５ｇ(０.０６５Mol)の４−(２−クロロ−エトキシ)−フェニルアミンを１５０mL(１.１８Mol)のジメチルアミン(水中４０％；Fluka 38940)に懸濁し、スチール加圧反応容器(steel pressure reactor)中、４バールで２１ｈ撹拌しながら加熱する。冷却後、反応混合物を１５０mLの２Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下で蒸発させて４−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニルアミンを得る。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：１８１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝１.１０min(システム１)でシングルピーク。
【０１５７】
実施例３：｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(２−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−アミン
表題化合物を、実施例１に記載のように４−(２−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニルアミンを使用して製造する。
４−(２−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニルアミンを下記のように製造する：
ステップＡ：８.０ｇ(５１mMol)の１−クロロ−４−ニトロベンゼンおよび６.０ｇ(６.８mL；５１mMol)の２−ジエチルアミノ−エタノールの５０mLのＤＭＦ溶液に、０℃で、２.７ｇのＮａＨを徐々に２ｈにわたり添加する。さらに１ｈ、ｒｔで撹拌後、反応混合物を３００mLの水に注ぎ、撹拌する。幾分かの結晶性生成物を濾取した後、水性層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を蒸発乾固してジエチル−[２−(４−ニトロ−フェノキシ)−エチル]−アミンを得る。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：２３９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝５.１min(システム２)でシングルピーク。
【０１５８】
ステップＢ：１０ｇ(４２mMol)のジエチル−[２−(４−ニトロ−フェノキシ)−エチル]−アミンを１００mLのエタノールに溶解し、ｒｔで、８９４mgのＰｄ／Ｃを使用した触媒的水和に付す。ＨＹＦＬＯで濾過し、溶媒を減圧で除去した後、粗生成物をバルブ−トゥー−バルブ(bulb-to-bulb)蒸留(１４０℃)で精製し、４−(２−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニルアミンを得る。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：２０９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.３min(システム２)でシングルピーク。
【０１５９】
実施例４：｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル]−アミン
表題化合物を、実施例１に記載のように４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニルアミンを使用して製造する。
４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニルアミンを下記のように製造する：
ステップＡ：８.０ｇ(５１mMol)の１−クロロ−４−ニトロベンゼンおよび６.７ｇ(６.３mL；５１mMol)のＮ−ヒドロキシエチル−モルホリンの５０mLのＤＭＦ溶液に、０℃で２.７ｇのＮａＨを、少しずつ２.５ｈにわたり添加する。さらに１ｈ、ｒｔで撹拌後、反応混合物を２００mLの水に注ぎ、撹拌する。沈殿した結晶を濾過し、６０℃で真空下で乾燥させて４−[２−(４−ニトロ−フェノキシ)−エチル]−モルホリンを得る。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：２５３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝４.８min(システム２)でシングルピーク。
【０１６０】
ステップＢ：８.１ｇ(３２mMol)の４−[２−(４−ニトロ−フェノキシ)−エチル]−モルホリンを１００mLのエタノールに溶解し、ｒｔで６８１mgのＰｄ／Ｃを使用した触媒的水和に付す。ＨＹＦＬＯでの濾過、および溶媒を減圧で除去後、粗生成物をバルブ−トゥー−バルブ蒸留(０.１３mbar；２００℃)で精製し、４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニルアミンを得る。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：２２３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３min(システム２)でシングルピーク。
【０１６１】
実施例５：｛４−[３−(３−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−アミン
表題化合物を、実施例１に記載のように、３−クロロ−安息香酸エチルエステルおよび４−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニルアミン(実施例２参照)を使用して製造する。
３−クロロ−安息香酸エチルエステルを、３−クロロ−安息香酸から、標準プロトコールとエタノール／Ｈ２ＳＯ４を用い、L.-F. Tietze & T. Eicher, Reactions and Syntheses in Organic Chemistry Laboratory; University Science Books, Mill Valley, CA, 1989)にしたがい製造する。表題化合物：ｔＲ＝７.２９min(システム１)でシングルピーク。
【０１６２】
実施例６：｛４−[３−(３−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル]−アミン
表題化合物を、実施例１に記載のように、３−クロロ−安息香酸エチルエステル(実施例５参照)および４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニルアミン(実施例４参照)を使用して製造する。
【０１６３】
実施例７：｛４−[３−(３−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(２−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−アミン
表題化合物を、実施例１に記載のように、３−クロロ−安息香酸エチルエステル(実施例５参照)および４−(２−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニルアミン(実施例３参照)を使用して製造する。
【０１６４】
実施例８：｛４−[３−(３−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミン
表題化合物を、実施例１に記載のように、３−クロロ−安息香酸エチルエステル(実施例５参照)を使用して製造する。
【０１６５】
実施例９：｛４−[３−(４−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミン
表題化合物を、実施例１に記載のように、４−メトキシ−安息香酸エチルエステル(Aldrich W24,200-4)を使用して製造する。
【０１６６】
実施例１０：｛４−[３−(４−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル]−アミン
表題化合物を、実施例１に記載のように、４−メトキシ−安息香酸エチルエステル(Aldrich W24200-4)および４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニルアミン(実施例４参照)を使用して製造する。
【０１６７】
実施例１１：｛４−[３−(４−エチル−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミン
表題化合物を、実施例１に記載のように、４−エチル−安息香酸エチルエステルを使用して製造する。
４−エチル−安息香酸エチルエステルは、４−エチル−安息香酸から、標準プロトコールとエタノール／Ｈ２ＳＯ４を用い、L.-F. Tietze & T. Eicher, Reactions and Syntheses in Organic Chemistry Laboratory; University Science Books, Mill Valley, CA, 1989)にしたがい製造する。表題化合物：ｂ.ｐ.１３２℃(１２mmHg)；ｔＲ＝７.５１min(システム１)でシングルピーク。
【０１６８】
実施例１２：[４−(２−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−｛４−[３−(４−エチル−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−アミン
表題化合物を、実施例１に記載のように、４−エチル−安息香酸エチルエステル(実施例１１参照)および４−(２−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニルアミン(実施例３参照)を使用して製造する。
【０１６９】
実施例１３：[４−(２−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−｛４−[３−(４−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−アミン
表題化合物を、実施例１に記載のように、４−メトキシ−安息香酸エチルエステル(Aldrich W24200-4)および４−(２−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニルアミン(実施例３参照)を使用して製造する。
【０１７０】
実施例１４：[４−(２−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−｛４−[３−(３−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−アミン
表題化合物を、実施例１に記載のように、３−メトキシ−安息香酸エチルエステルおよび４−(２−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニルアミン(実施例３参照)を使用して製造する。
３−メトキシ−安息香酸エチルエステルは、３−メトキシ−安息香酸から、標準プロトコールとエタノール／Ｈ２ＳＯ４を使用して、L.-F. Tietze & T. Eicher, Reactions and Syntheses in Organic Chemistry Laboratory; University Science Books, Mill Valley, CA, 1989)にしたがい製造する。表題化合物：ｂ.ｐ.１５１℃(２５mmHg)；ｔＲ＝６.５１min(システム１)でシングルピーク。
【０１７１】
実施例１５：｛４−[３−(３−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル]−アミン
表題化合物を、実施例１に記載のように、３−メトキシ−安息香酸エチルエステル(実施例１４参照)および４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニルアミン(実施例４参照)を使用して製造する。
【０１７２】
実施例１６：｛４−[３−(３−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミン
表題化合物を、実施例１に記載のように、３−メトキシ−安息香酸エチルエステル(実施例１４参照)を使用して製造する。
【０１７３】
実施例１７：[４−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−｛４−[３−(４−エチル−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−アミン
表題化合物を、実施例１に記載のように、４−エチル−安息香酸エチルエステル(実施例１１参照)および４−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニルアミン(実施例２参照)を使用して製造する。
【０１７４】
実施例１８：[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−[４−(３−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン
表題化合物を、実施例１に記載のように、エチル−３−メチルベンゾエート(Aldrich 25305-7)を使用して製造する。
【０１７５】
実施例１９：[４−(２−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−[４−(３−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン
表題化合物を、実施例１に記載のように、エチル−３−メチルベンゾエート(Aldrich 25305-7)および４−(２−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニルアミン(実施例３参照)を使用して製造する。
【０１７６】
実施例２０：[４−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−[４−(３−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン
表題化合物を、実施例１に記載のように、エチル−３−メチルベンゾエート(Aldrich 25305-7)および４−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニルアミン(実施例２参照)を使用して製造する。
【０１７７】
実施例２１：｛４−[３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−アミン
表題化合物を、実施例１に記載のように、エチル−３,４−ジクロロベンゾエートおよび４−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニルアミン(実施例２参照)を使用して製造する。
エチル−３,４−ジクロロベンゾエートは、３,４−ジクロロ−安息香酸から、標準プロトコールとエタノール／Ｈ２ＳＯ４を使用して、L.-F. Tietze & T. Eicher, Reactions and Syntheses in Organic Chemistry Laboratory; University Science Books, Mill Valley, CA, 1989)にしたがい製造する。表題化合物：m.p.：４０−４１℃；ｔＲ＝７.８９min(システム１)でシングルピーク。
【０１７８】
実施例２２：｛４−[３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミン
表題化合物を、実施例１に記載のように、エチル−３,４−ジクロロベンゾエート(実施例２１参照)を使用して製造する。
【０１７９】
実施例２３：｛４−[３−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−アミン
表題化合物を、実施例１に記載のように、エチル−４−(ベンジルオキシ)ベンゾエート(benzoat)(MAYBRIDGE 03-1741)および４−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニルアミン(実施例２参照)を使用して製造する。
【０１８０】
実施例２４：４−(４−｛２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−フェノール
表題化合物を、実施例１に記載のように、エチル−４−(ベンジルオキシ)ベンゾエート(benzoat)(MAYBRIDGE 03-1741)を使用して製造する。表題化合物を、ベンジル基の損失のために副生成物として単離する。
【０１８１】
実施例２５：[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−[４−(３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン
表題化合物を、実施例１に記載のように、エチル−ｐ−トルエート(Fluka 89909)を使用して製造する。
【０１８２】
実施例２６：[４−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−[４−(３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン
表題化合物を、実施例１に記載のように、エチル−４−メチルベンゾエート(実施例２５参照)および４−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニルアミン(実施例２参照)を使用して製造する。
【０１８３】
実施例２７：｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[３−(１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ)−フェニル]−アミン
表題化合物を、実施例１に記載のように、[３−(１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して製造する。
【０１８４】
[３−(１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを下記のように製造する：
３.０４ｇ(１４.５１mMol；１.２５Eq.)の３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノフェノールおよび３.８１ｇ(１４.５１mMol；１.２５Eq.)のトリフェニルホスフィン(Aldrich T8,440-9)の、アルゴン下、３０mLのＴＨＦの溶液に、１０℃で、２.２６mL(１４.５１mMol)のジエチル−アゾジカルボキシレート(９５％；Fluka 11624)の６mLのＴＨＦ  abs.溶液を滴下する。１０min氷で冷やしながら撹拌後、１.５ｇ(１１.６１mMol；１Eq.)の１−メチル−４−ピペリジンメタノール(Chem Pacific; 33077＊)の６mLのＴＨＦ  abs.を添加し、２０min、１０℃に保つ。１５ｈ、ｒｔ後、溶媒を減圧下で除去し、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[Si60(0,040-0,063mm)Merck]で精製し、塩化メチレン／メタノール／ＮＨ３(２５％ａｑｕａ)７０：１０：０.８で溶出し、[３−(１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得る。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：３２１.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝４.６３min(システム１)でシングルピーク。
＊１−メチル−４−ピペリジンメタノールは、別法として、ピペリジン−４−イル−メタノールおよびホルムアルデヒド(水中３６％)から、還元条件下(ＣＨ３ＯＨ中、Ｈ２／ＲａＮｉ)、ｒｔで製造できる。
【０１８５】
実施例２８：｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ)−フェニル]−アミン
表題化合物を、実施例１に記載のように、[４−(１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して製造する。
[４−(１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、[３−(１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(実施例２７参照)に関して記載のように、４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノフェノール(AstaTech; B56686)を使用して製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：３２１.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝４.５５min(システム１)でシングルピーク。
【０１８６】
実施例２９：｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミン
表題化合物を、実施例１に記載のように、３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミンを使用して製造する。
３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミンを、４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミン(実施例１参照)に関して記載のように、３−ブロモ−フェニルアミンを使用して製造する。
表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：１９２.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝１.１４min(システム１)でシングルピーク。
【０１８７】
実施例３０：４−｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−安息香酸
表題化合物を、実施例１に記載のように、４−アミノ安息香酸(Fluka 06930)を使用して製造する。
【０１８８】
実施例３１：(４−｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−フェニル)−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン
６００mg(１.５３mMol；１Eq.)の４−｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−安息香酸(実施例３０)の５mLのＤＭＦ中の懸濁液に、ｒｔで、１８６mg(２０２μＬ；１.８３mMol；１.２Eq.)のＮ−メチルモルホリン(Fluka 67869)；６７７mg(１.５３mMol；１Eq.)のＢＯＰ(Fluka 12802)および１５３mg(１７０μＬ；１.５３mMol；１Eq.)のＮ−メチルピペラジン(Fluka 68810)を添加する。２ｈ、ｒｔ後、黄色溶液を５０mLのＮａＨＣＯ３satd.溶液で処理し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下でapprox. １０mLまで濃縮する。沈殿した結晶を回収し、少量の酢酸エチルで洗浄し、６０℃で真空下乾燥させて(４−｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−フェニル)−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノンを得る。
【０１８９】
実施例３２：｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アミン
９６mg(２.５３mMol；４Eq.)の水素化アルミニウムリチウム(Fluka 62420)の２０mLのＴＨＦ  abs.中の懸濁液に、アルゴン下、ｒｔで、１０min以内に、３００mg(０.６３３mMol)の(４−｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−フェニル)−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン(実施例３参照１)を固体としてゆっくり添加する；激しく泡立つ。２.５ｈ、ｒｔで撹拌後、懸濁液を０℃に冷却し、２０mLの水を滴下して処理する。さらに５０mLの水で希釈後、懸濁液を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ(４：１)で溶出し、続いてジエチルエーテルでトリチュレーションして｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アミンを得る。
【０１９０】
一般合成スキーム２：
【化１４】
0004478016.tif 000016
【０１９１】
実施例３３：｛４−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−アミン
｛４−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−アミンを、４−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−メタンスルホニル−ピリミジンから、文献の方法(Klutchko et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1998, Vol. 41, No. 17, 3276-3292)と同様に、３,４,５−トリメトキシアニリン(Fluka 92129)および氷ＨＯＡｃを使用して合成する。
【０１９２】
ステップ３３.１：２,４−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
表題化合物を、標準法と同様に、２,４−ジクロロ−ベンゾイルクロライド(Aldrich 11193-7)およびＮ−Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ(Fluka 40706)のＣＨ２Ｃｌ２溶液(Nahm, Steven; Weinreb, Steven M.; Tetrahedron Lett.; 1981; 22(39); 3815-3818)を使用して製造する。
【０１９３】
ステップ３３.２：１−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−(２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル)−エタノン
８５mLのジイソプロピルアミン(Fluka 38300)および２.５ＬのＴＨＦの溶液に、−７５℃でアルゴン下、３７０mL(０.５５Mol)のブチルリチウム(ＢｕＬｉ；ヘキサン中１.６Ｎ；Fluka 20160)を１ｈ以内に添加する。これに、７１ｇ(０.５Mol)の４−メチル−２−メチルスルファニル−ピリミジンの２５０mLのＣＨ２Ｃｌ２溶液を、−７５℃で３０min以内に添加する。この後、１１８ｇ(０.５Mol)の２,４−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドの２５０mLのＣＨ２Ｃｌ２溶液を、−７５℃で３０min以内に添加し、続いて混合物を放置してｒｔにする。完了後、反応混合物を７ＬのＮＨ４Ｃｌ  satd.に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をヘキサンに懸濁する。濾取および乾燥後、１−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−(２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル)−エタノンを黄色結晶として得る。表題化合物：m.p.：１０５−１０７℃；ＥＳ−ＭＳ：３１３.０／３１４.９[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１９４】
４−メチル−２−メチルスルファニル−ピリミジンを、４−メチル−ピリミジン−２−チオールから、標準プロトコールと同様に、ヨウ化メチルを使用して製造する(Strekowski, L.; Wydra, R. L.; Janda, L.; Harden, D. B. J. Org. Chem. (1991), 56(19), 5610-14)。表題化合物：３.９４min(システム１)でシングルピーク；Ｒｆ＝０.３２(酢酸エチル／ヘキサン１：２)。
【０１９５】
ステップ３３.３：４−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−メチルスルファニル−ピリミジン
表題化合物を、１−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−(２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル)−エタノンから、実施例１、ステップ１.３に記載のように、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールおよびヒドラジン１水和物を使用して製造する。表題化合物：m.p.：２１８−２１９℃；６.０７min(システム１)でシングルピーク。
【０１９６】
ステップ３３.４：４−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−メタンスルホニル−ピリミジン
表題化合物を、４−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−メチルスルファニル−ピリミジンから、文献の方法(Klutchko et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1998, Vol. 41, No. 17, 3276-3292)と同様に、ｍ−ＣＰＢＡ(Fluka 25800)のＣＨＣｌ３溶液を使用して製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：３６８.９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝４.９８min(システム１)でシングルピーク；Ｒｆ＝０.３８(酢酸エチル)。
【０１９７】
実施例３４：｛４−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミン
表題化合物を、実施例３３に記載のように、４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミン(実施例１参照)を使用して製造する。
【０１９８】
実施例３５：Ｎ−｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−Ｎ',Ｎ'−ジメチル−ベンゼン−１,３−ジアミン
表題化合物を、実施例１に記載のように、３−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリンジヒドロクロライド(Fluka 07765)を使用して製造する。
【０１９９】
実施例３６：｛４−[３−(４−エトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミン
表題化合物を、実施例３３に記載のように、エチル−４−エトキシベンゾエート９７％(ACROS 346590250)および４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミン(実施例１参照)を使用して製造する。
【０２００】
実施例３７：｛４−[３−(４−エトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−アミン
表題化合物を、実施例３３に記載のように、４−エトキシ−安息香酸エチルエステル(ACROS 346590250)および３,４,５−トリメトキシアニリン(Fluka 92129)を使用して製造する。
【０２０１】
【表２】
0004478016.tif 000017
【０２０２】
一般合成スキーム３：
【化１５】
0004478016.tif 000018
【０２０３】
一般合成スキーム４：
【化１６】
0004478016.tif 000019
【０２０４】
スルホキシド−Ａおよびスルホキシド−Ｂは、実施例３３のスルホンの製造と類似に、各々４−クロロ−３−メトキシ−安息香酸およびベンゾ[１,３]ジオキソール−５−カルボン酸(Fluka)から開始して製造し、そのため、４−クロロ−３−メトキシ−安息香酸は当分野で既知である(‘一般合成スキーム３'もまた参照)。
【０２０５】
実施例３８：｛４−[３−(４−クロロ−３−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−アミン
スルホキシド−Ａ(１００mg、０.２８mmoles)および３,４,５−トリメトキシアニリン(５２４.９mg、２.８６mmoles)を１,４−ジオキサン(２mL)に溶解する。反応混合物をｒｔで１０min撹拌し、次いでＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ(０.３６mL、２.８６mmoles)を上記混合物にｒｔで滴下する。黄色溶液を、３０min、ｒｔで撹拌し、次いで１００℃で一晩加熱する。ｒｔに冷却後、反応を水でクエンチする。水性相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＳｉＯ２(５０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)でクロマトグラフィーを行い、表題化合物を明黄色固体として得る：ＥＳ−ＭＳ  ４６８.１４２８[Ｍ＋Ｈ]；ｔＲ＝５.２８min(システム３)でシングルピーク；Ｒｆ＝０.５８(１００％ＥｔＯＡｃ)。
【０２０６】
実施例３９：３−｛４−[３−(４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ベンゼンスルホンアミド
３−｛４−[３−(４−クロロ−３−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ベンゼンスルホンアミド(実施例４０)(９４mg、０.２０５７mmoles)をＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)に懸濁し、−０℃に冷却する。ＢＢｒ３(０.５mL、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ)を、−０℃で滴下する。１０min後、懸濁液をｒｔに暖め、その温度を一晩維持する。反応を１mLの水でクエンチし、反応混合物を濃縮する。残渣をＳｉＯ２(３％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２)でクロマトグラフィーを行い、表題化合物を得る：ＥＳ−ＭＳ  ４４３.１[Ｍ＋Ｈ]；ｔＲ＝４.３１８min(システム３)でシングルピーク；Ｒｆ＝０.５３(１００％ＥｔＯＡｃ)。
【０２０７】
【化１７】
0004478016.tif 000020
【０２０８】
実施例４０：３−｛４−[３−(４−クロロ−３−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ベンゼンスルホンアミド
スルホキシド−Ａ(２００mg、０.５７２mmoles)および３−アミノベンゼンスルホンアミド(６８０mg、３.９４mmoles)を１,４−ジオキサン(６mL)に溶解する。反応混合物をｒｔで５min撹拌し、次いでＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ(０.７２mL、５.７６mmoles)をｒｔで滴下する。反応混合物を１０min、ｒｔで撹拌し、次いで１００℃で一晩加熱する。ｒｔに冷却後反応を水でクエンチし、水性相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＳｉＯ２(直線勾配５０→８０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)でクロマトグラフィーを行い、表題化合物を明黄色固体として得る：ＥＳ−ＭＳ  ４５７.０８６９[Ｍ＋Ｈ]；ｔＲ＝４.９３０min(システム３)でシングルピーク；Ｒｆ＝０.５８(１００％ＥｔＯＡｃ)。
【０２０９】
実施例４１：３−｛４−[３−(４−クロロ−３−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−安息香酸エチルエステル
スルホキシド−Ａ(５０mg、０.１４３mmoles)および３−アミノ−安息香酸エチルエステル(３００mg、１０.１mmoles)を１,４−ジオキサン(２mL)に溶解する。反応混合物をｒｔで５min撹拌し、次いでＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ(０.３６mL、２.８６mmoles)を、反応混合物にｒｔで滴下する。反応混合物を１０min、ｒｔで撹拌し、次いで１００℃で一晩加熱する。ｒｔに冷却後、反応混合物を水で希釈し、白色固体が溶液から沈殿する。固体をメタノールで洗浄し、表題化合物を得る：ＥＳ−ＭＳ  ４５０.１３５０[Ｍ＋Ｈ]；ｔＲ＝６.１０min(システム３)でシングルピーク。
【０２１０】
実施例４２：３−｛４−[３−(４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−安息香酸エチルエステル
３−｛４−[３−(４−クロロ−３−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−安息香酸エチルエステル(実施例４１)(１８mg、０.０４mmoles)をＣＨ２Ｃｌ２(２mL)に懸濁し、−５℃に冷却する。ＢＢｒ３(０.５mL、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ)を、−５℃で滴下する。１０min後、懸濁液は透明な褐色溶液に変わる。２ｈ、−５℃の後、さらに０.５mLのＢＢｒ３を反応混合物に添加する。次いで反応混合物をｒｔに暖め、その温度に３０min維持する。反応を５mLの水でクエンチし、ｒｔで一晩撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＳｉＯ２(８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)でクロマトグラフィーを行い、表題化合物を得る：ＥＳ−ＭＳ  ４３６.１１７８[Ｍ＋Ｈ]；ｔＲ＝５.５７９min(システム３)でシングルピーク。
【０２１１】
実施例４３：１−(３−｛４−[３−(４−クロロ−３−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−フェニル)−エタノン
スルホキシド−Ａ(５０mg、０.１４mmoles)および１−(３−アミノ−フェニル)−エタノン(３００mg、２.２２mmoles)を、１,４−ジオキサン(２mL)に溶解する。反応混合物をｒｔで５min撹拌し、次いでＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ(０.３６mL、２.８６mmoles)を、上記反応混合物にｒｔで滴下する。反応混合物を１０min、ｒｔで撹拌し、次いで１００℃で一晩加熱する。ｒｔに冷却後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次いで水で洗浄する。有機層を分離し、濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨで洗浄し、表題化合物を固体として得る：ＥＳ−ＭＳ  ４２０.１２３２[Ｍ＋Ｈ]；ｔＲ＝５.２９min(システム３)でシングルピーク；Ｒｆ＝０.６０(１００％ＥｔＯＡｃ)。
【０２１２】
実施例４４：ベンゾチアゾール−６−イル−｛４−[３−(４−クロロ−３−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−アミン
スルホキシド−Ａ(１００mg、０.２８６mmoles)およびベンゾチアゾール−６−イルアミン(４３０mg、２.８６mmoles)を１,４−ジオキサン(２mL)に溶解する。反応混合物をｒｔで１０min撹拌し、次いでＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ(０.３６mL、２.８６mmoles)をｒｔで滴下する。黄色溶液を１０min、ｒｔで撹拌し、次いで１００℃で一晩加熱する。ｒｔに冷却後、反応混合物を水でクエンチする。水性相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＳｉＯ２(直線勾配５０→８０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)でクロマトグラフィーを行い、表題化合物を明黄色生成物として得る：ＥＳ−ＭＳ  ４３５.０７７３[Ｍ＋Ｈ]；ｔＲ＝５.１４min(システム３)でシングルピーク；Ｒｆ＝０.５０(１００％ＥｔＯＡｃ)。
【０２１３】
【化１８】
0004478016.tif 000021
【０２１４】
実施例４５：｛４−[３−(４−クロロ−３−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−(１−オキソ−ベンゾチアゾール−６−イル)−アミン
OXONE(＝ＫＨＳＯ５；１４１.４mg、０.２３mmoles)の水(２mL)溶液を、ベンゾチアゾール−６−イル−｛４−[３−(４−クロロ−３−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−アミン(実施例４４)(２０mg、０.０４６mmoles)のメタノール(２mL)中の懸濁液にｒｔで滴下する。一晩、ｒｔで撹拌後、懸濁液を水で希釈し、その時、懸濁液は透明な黄色溶液に変わる。反応混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＳｉＯ２(５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)でクロマトグラフィーを行い、表題化合物を明黄色固体として得る：ＥＳ−ＭＳ  ４５１.０７５１[Ｍ＋Ｈ]；ｔＲ＝４.９３min(システム３)でシングルピーク。
【０２１５】
実施例４６：[４−(３−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−アミン
スルホキシド−Ｂ(５０mg、０.１５２２mmoles)および３,４,５−トリメトキシアニリン(２７８.８mg、１.５２２mmoles)を、１,４−ジオキサン(２mL)に溶解する。反応混合物をｒｔで１０min撹拌し、次いでＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ(０.１９mL、１.５２２mmoles)をｒｔで滴下する。反応混合物を１０min、ｒｔで撹拌し、次いで１００℃で一晩加熱する。ｒｔに冷却後反応を水でクエンチする。水性相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＳｉＯ２(直線勾配５０→８０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)でクロマトグラフィーを行い、表題化合物を明黄色固体として得る：ＥＳ−ＭＳ  ４４８.１６０８[Ｍ＋Ｈ]；ｔＲ＝４.５７９min(システム３)でシングルピーク；Ｒｆ＝０.５８(１００％ＥｔＯＡｃ)。
【０２１６】
【化１９】
0004478016.tif 000022
【０２１７】
実施例４７：３−[４−(３−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−安息香酸tert−ブチルエステル
スルホキシド−Ｂ(２０６.６mg、０.６３mmol)およびｔ−ブチル−３−アミノベンゾエート(３７０.５mg、１.９２mmol)をＴＨＦ(３０mL)に溶解する。反応混合物をｒｔで撹拌し、ＢＦ３・エーテル化合物(０.２mL、１.５８mmol)を添加する。４日間、８０−１００℃の後、さらにＢＦ３・エーテル化合物(０.１mL、０.７９mmol)を添加する。反応混合物を１ｈ、１００℃に加熱し、ｒｔに冷却し、飽和ＮａＣｌ(ａｑ.)に注ぐ。粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ２(０.５−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)でクロマトグラフィーを行い、再結晶(ＴＨＦ／ヘキサン)し、表題化合物をオフホワイト色固体として得る：ＴＯＦ−ＭＳ  ４５８.１７９１(Ｍ＋Ｈ＋)；ｔＲ＝１７.０７７min(システム５)でシングルピーク；Ｒｆ＝０.５(１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４ＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液)。
【０２１８】
実施例４８：３−[４−(３−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
スルホキシド−Ｂ(３７８mg、１.１５mmol)および３−アミノ−ベンゼンスルホンアミド(９９２mg、５.７６mmol)の１,４−ジオキサン溶液に、ＢＦ３・エーテル化合物(３６４μＬ、２.８８mmol)を添加する。反応混合物を１６ｈ、１００℃で還流し、ｒｔに冷却し、減圧下で濃縮する。残渣を最少量の水と混合し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をＳｉＯ２(２−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)でクロマトグラフィーを行い、オレンジ色固体を得る。オレンジ色固体をＭｅＯＨに溶解し、放置すると沈殿が形成する。混合物を濾過して、表題化合物をベージュ色固体として得る：ＥＳ−ＭＳ  ４３７(Ｍ＋Ｈ＋)；ｔＲ＝１７.８min(システム４)でシングルピーク；Ｒｆ＝０.２(１：２０、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、続いて１：１０、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)。
【０２１９】
実施例４９：[４−(３−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−(３−メチルスルファニル−フェニル)−アミン
ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中１.６Ｍ、２.２８mL、３.６５mmol)を、３−(メチルチオ)アニリン(０.５８mL、３.６９mmol)のＴＨＦ(無水、１０mL)溶液に、−７８℃で滴下し、１ｈ撹拌する。スルホキシド−Ｂ(４０４.２mg、１.２３mmol)のＴＨＦ(無水、２０mL)溶液を添加する。反応混合物をｒｔに暖め、４１ｈ撹拌し、Ｈ２Ｏでクエンチする。粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を飽和ＮａＣｌ(ａｑ.)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ２(直線勾配５０→６０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)でクロマトグラフィーを行い、表題化合物をオフホワイト色固体として得る：ＥＳ−ＭＳ  ４０４.３(Ｍ＋Ｈ)＋；ｔＲ＝１６.２６４min(システム５)でシングルピーク；Ｒｆ＝０.１７(５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)。
【０２２０】
実施例５０：｛４−[３−(２,３−ジメチル−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミン
表題化合物を、実施例３３に記載のように、２,３−ジメチル−安息香酸エチルエステルを使用して製造する。
２,３−ジメチル安息香酸エチルエステルは、２,３−ジメチル安息香酸(９８％Lancaster)から、実施例５に記載のように製造する。
【０２２１】
実施例５１：｛４−[３−(２,３−ジメチル−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−アミン
表題化合物を、実施例３３に記載のように、２,３−ジメチル−安息香酸エチルエステル(実施例５０参照)および３,４,５−トリメトキシフェニルアミンを使用して製造する。
【０２２２】
実施例５２：｛４−[３−(２−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミン
表題化合物を、実施例３３に記載のように、エチル２−クロロベンゾエート(９８％Lancaster)を使用して製造する。
【０２２３】
実施例５３：｛４−[３−(２−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−アミン
表題化合物を、実施例３３に記載のように、エチル２−クロロベンゾエート(９８％Lancaster)および３,４,５−トリメトキシフェニルアミンを使用して製造する。
【０２２４】
一般合成スキーム５：
【化２０】
0004478016.tif 000023
【０２２５】
実施例５４：｛４−[１−(２−ジメチルアミノ−エチル)−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミン
９０mg(０.２１１mMol)の[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−[４−(３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン(実施例２５)の４.５mLのＴＨＦ中の懸濁液に、３８mg(０.４２６mMol)の２−ジメチルアミノ−エタノール(Fluka)および１２２mg(０.４６５mMol)のトリフェニルホスフィン(Fluka)を添加する。黄色がかった懸濁液を０℃に冷却し、８１mg(０.４６５mMol)のＤＥＡＤ＊で処理する。混合物を冷却せずに１７ｈ撹拌し、続いて２４ｈ、６０℃で加熱する。ｒｔに冷却後、反応混合物を濾過し、５mLのＴＨＦで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを繰り返して精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ(９：１)およびＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ  ７０：３０：５で溶出し、表題化合物をベージュ色結晶として得る。
＊文献：Mitsunobu, Oyo; Synthesis 1981, p. 1-27。
【０２２６】
実施例５５：｛４−[１−(２−ジメチルアミノ−エチル)−３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミン
表題化合物を、実施例５４に記載のように製造し、同じ反応混合物から単離する。
【０２２７】
一般合成スキーム６：
【化２１】
0004478016.tif 000024
【０２２８】
実施例５６：｛４−[５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−アミン
表題化合物を、実施例１に記載のように、しかし、２−クロロ−４−[５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジンおよび３,４−ジメトキシ−フェニルアミンを使用して製造する。
２−クロロ−４−[５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン：
１ｇ(３.０７mMol)の２−クロロ−４−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジンの１０mLのＤＭＦ溶液に、０.４６７ｇ(３.３８mMol)の炭酸カリウムをｒｔでアルゴン雰囲気下添加する。３０min撹拌後、１.１５mL(１８.４２mMol)のヨウ化メチルを添加する。反応完了後(２８ｈ)、混合物を１００mLの水に注ぎ、酢酸エチルで繰り返し抽出する。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物を２回シリカゲルで精製し、酢酸エチル／ヘキサン(１：１)およびＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ(９９：１)で溶出し、表題化合物をオレンジ色結晶として得る；m.p.１２２−１２５℃；ＴＬＣ(シリカゲル)Ｒｆ＝０.１９(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９：１)。
【０２２９】
２−クロロ−４−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジンを、実施例１に記載のように。２,４−ジクロロ−安息香酸エチルエステルを使用して製造する：m.p.８３−９０℃；ＴＬＣ(シリカゲル)Ｒｆ＝０.２８(酢酸エチル／ヘキサン１：１)。
【０２３０】
実施例５７：｛４−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−アミン
表題化合物を、実施例１に記載のように、しかし、２−クロロ−４−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジンおよび３,４−ジメトキシ−フェニルアミンを使用して製造する。
２−クロロ−４−[３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン：
表題化合物を、実施例５６に２−クロロ−４−[５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジンに関して記載のように製造し、同じ反応混合物から黄色−オレンジ色結晶として単離する；m.p.１６５−１６６℃；ＴＬＣ(シリカゲル)Ｒｆ＝０.３８(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９：１)。
【０２３１】
実施例５８：４−[４−(３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−安息香酸
表題化合物を、実施例３０に記載のように、４−メチル−安息香酸エチルエステルを使用して製造する。
【０２３２】
実施例５９：(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−｛４−[４−(３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−フェニル｝−メタノン
表題化合物を、実施例３１に記載のように、４−[４−(３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−安息香酸(実施例５８)を使用して製造する。
【０２３３】
実施例６０：[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[４−(３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン
表題化合物を、実施例３２に記載のように、(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−｛４−[４−(３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−フェニル｝−メタノン(実施例５９)を使用して製造する。
【０２３４】
実施例６１：｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１−(２−ジメチルアミノ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミン
表題化合物を、実施例５５に記載のように、４−クロロ−安息香酸エチルエステルを使用して製造する。
【０２３５】
実施例６２：｛４−[５−(４−クロロ−フェニル)−１−(２−ジメチルアミノ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミン
表題化合物を、実施例５４に記載のように、４−クロロ−安息香酸エチルエステルを使用して製造する。
【０２３６】
実施例６３：[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−[４−(１−メチル−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン
表題化合物を、実施例５４に記載のように、代わりにメタノールを使用して製造する。
【０２３７】
実施例６４：[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−[４−(１−メチル−３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン
表題化合物を、実施例５５に記載のように、メタノールを使用して製造する。
【０２３８】
実施例６５：[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[４−(１−メチル−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン
表題化合物を、実施例５４に記載のように、[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[４−(３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン(実施例６０)およびメタノールから出発して製造する。
【０２３９】
実施例６６：[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[４−(１−メチル−３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン
表題化合物を、実施例５５に記載のように、[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[４−(３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン(実施例６０)およびメタノールから出発して製造する。
【０２４０】
実施例６７：｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−アミン
表題化合物を、実施例１に記載のように、３,４,５−トリメトキシフェニルアミンを使用して製造する。
【０２４１】
実施例６８：｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−アミン
表題化合物を、実施例１に記載のように、３,４−ジメトキシ−フェニルアミンを使用して製造する。
【０２４２】
実施例６９：｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−(３−メトキシ−フェニル)−アミン
表題化合物を、実施例１に記載のように、４−メトキシ−フェニルアミンを使用して製造する。
【０２４３】
実施例７０：｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１−(２−ジメチルアミノ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−アミン
表題化合物を、実施例５５に記載のように、｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−アミン(実施例６７)から出発して製造する。
【０２４４】
実施例７１：｛４−[５−(４−クロロ−フェニル)−１−(２−ジメチルアミノ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−アミン
表題化合物を、実施例５４に記載のように、｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−アミン(実施例６７)から出発して製造する。
【０２４５】
実施例７２：｛４−[５−(４−クロロ−フェニル)−１−(２−ジメチルアミノ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−アミン
表題化合物を、実施例５５に記載のように、｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−アミン(実施例６８)から出発して製造する。
【０２４６】
実施例７３：｛４−[５−(４−クロロ−フェニル)−１−(２−ジメチルアミノ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−アミン
表題化合物を、実施例５４に記載のように、｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−アミン(実施例６８)から出発して製造する。
【０２４７】
実施例７４：｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１−(２−ジメチルアミノ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−(３−メトキシ−フェニル)−アミン
表題化合物を、実施例５５に記載のように、｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−(３−メトキシ−フェニル)−アミン(実施例６９)から出発して製造する。
【０２４８】
実施例７５：｛４−[５−(４−クロロ−フェニル)−１−(２−ジメチルアミノ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−(３−メトキシ−フェニル)−アミン
表題化合物を、実施例５４に記載のように｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−(３−メトキシ−フェニル)−アミン(実施例６９)から出発して製造する。
【０２４９】
実施例７６：｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１−(２−ジメチルアミノ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アミン
表題化合物を、実施例５５に記載のように、｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル)−フェニル]−アミン(実施例３２)および２−ジメチルアミノ−エタノール(Fluka)から出発して製造する。
【０２５０】
実施例７７：｛４−[５−(４−クロロ−フェニル)−１−(２−ジメチルアミノ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アミン
表題化合物を、実施例５４に記載のように、｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル)−フェニル]−アミン(実施例３２)および２−ジメチルアミノ−エタノール(Fluka)から出発して製造する。
【０２５１】
実施例７８：｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アミン
表題化合物を、実施例５５に記載のように、｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル)−フェニル]−アミン(実施例３２)およびメタノールから出発して製造する。
【０２５２】
実施例７９：｛４−[５−(４−クロロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アミン
表題化合物を、実施例５４に記載のように、｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル)−フェニル]−アミン(実施例３２)およびメタノールから出発して製造する。
【０２５３】
実施例８０：｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アミン
表題化合物を、実施例５５に記載のように、｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル)−フェニル]−アミン(実施例３２)および１−メチル−ピペリジン−４−オールから出発して製造する。
【０２５４】
実施例８１：｛４−[５−(４−クロロ−フェニル)−１−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アミン
表題化合物を、実施例５４に記載のように、｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル)−フェニル]−アミン(実施例３２)および１−メチル−ピペリジン−４−オールから出発して製造する。
【０２５５】
実施例８２：｛４−[１−(２−ジメチルアミノ−エチル)−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アミン
表題化合物を、実施例５４に記載のように、[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[４−(３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン(実施例６０)および２−ジメチルアミノ−エタノールから出発して製造する。
【０２５６】
実施例８３：｛４−[１−(２−ジメチルアミノ−エチル)−３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アミン
表題化合物を、実施例５５に記載のように、[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[４−(３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン(実施例６０)および２−ジメチルアミノ−エタノールから出発して製造する。
【０２５７】
実施例８４：[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−｛４−[１−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−アミン
表題化合物を、実施例５４に記載のように、[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[４−(３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン(実施例６０)および１−メチル−ピペリジン−４−オールから出発して製造する。
【０２５８】
実施例８５：[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−｛４−[１−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−アミン
表題化合物を、実施例５５に記載のように、[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[４−(３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン(実施例６０)および１−メチル−ピペリジン−４−オールから出発して製造する。
【０２５９】
【表３】
0004478016.tif 000025
【０２６０】
実施例８６：｛４−[３−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−アミン
表題化合物を、実施例１に記載のように、代わりに、４−クロロ−３−メチル−安息香酸エチルエステルおよび３,４−ジメトキシ−フェニルアミンを使用して製造する。
【０２６１】
実施例８７：(３−メトキシ−フェニル)−｛４−[３−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−アミン
表題化合物を、実施例１に記載のように、代わりに４−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステルおよび３−メトキシ−フェニルアミンを使用して製造する。
【０２６２】
実施例８８：(３−メトキシ−フェニル)−｛４−[１−メチル−３−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−アミン
表題化合物を、実施例５５に記載のように、(３−メトキシ−フェニル)−｛４−[３−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−アミン(実施例８７)から出発して、代わりにメタノールを使用して製造する。
【０２６３】
実施例８９：(３−メトキシ−フェニル)−｛４−[１−メチル−５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−アミン
表題化合物を、実施例８８に記載のように製造し、同じ反応混合物から単離する。
【０２６４】
実施例９０：｛４−[１−(２−ジメチルアミノ−エチル)−３−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−(３−メトキシ−フェニル)−アミン
表題化合物を、実施例５５に記載のように、(３−メトキシ−フェニル)−｛４−[３−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−アミン(実施例８７)から出発して製造する。
【０２６５】
実施例９１：｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミン
表題化合物を、実施例５５に記載のように、｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミン(実施例１)から出発し、代わりにメタノールを使用して製造する。
【０２６６】
実施例９２：｛４−[５−(４−クロロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミン
表題化合物を、実施例９１に記載のように製造し、同じ反応混合物から単離する。
【０２６７】
実施例９３：[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−｛４−[３−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−アミン
表題化合物を、実施例１に記載のように、代わりに４−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステルを使用して製造する。
【０２６８】
実施例９４：[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−｛４−[３−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−アミン
表題化合物を、実施例３０−３２に記載のように、代わりに４−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステルを使用して製造する。
【０２６９】
実施例９５：[４−(３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミン
表題化合物を、実施例１に記載のように、代わりに４−メチル−安息香酸エチルエステルおよび３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミンを使用して製造する。
【０２７０】
実施例９６：(４−メタンスルホニル−フェニル)−[４−(３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン
表題化合物を、実施例１に記載のように、代わりに４−メチル−安息香酸エチルエステルおよび４−メチル−安息香酸エチルエステルを使用して製造する。
【０２７１】
実施例９７：(３−｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−フェニル)−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン
表題化合物を、実施例３０−３１に記載のように、代わりに３−アミノ−安息香酸を使用して製造する。
【０２７２】
実施例９８：｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−(４−メタン−スルホニル−フェニル)−アミン
表題化合物を、実施例９６に記載のように、代わりに４−クロロ−安息香酸エチルエステルを使用して製造する。
【０２７３】
実施例９９：｛(３−メトキシ−フェニル)−[４−(３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン
表題化合物を、実施例１に記載のように、代わりに４−メチル−安息香酸エチルエステルおよび３−メトキシ−フェニルアミンを使用して製造する。
【０２７４】
実施例１００：(３−メトキシ−フェニル)−｛４−[３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−アミン
表題化合物を、実施例１に記載のように、代わりに３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステルおよび３−メトキシ−フェニルアミンを使用して製造する。
【０２７５】
実施例１０１：[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[４−(３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン
表題化合物を、実施例５８−６０に記載のように、代わりに１−エチル−ピペラジンを使用して製造する。
【０２７６】
実施例１０２：[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[４−(３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン
表題化合物を、実施例５８−６０に記載のように、代わりに３−アミノ−安息香酸を使用して製造する。
【０２７７】
実施例１０３：｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アミン
表題化合物を、実施例５８−６０に記載のように、代わりに４−クロロ−安息香酸エチルエステルおよび３−アミノ−安息香酸を使用して製造する。
【０２７８】
実施例１０４：[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[４−(３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン
表題化合物を、実施例１０３に記載のように製造する。水素化アルミニウムリチウムへの長時間の暴露のために脱塩素を行う。
【０２７９】
実施例１０５：｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アミン
表題化合物を、実施例８８に記載のように、｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル)−フェニル]−アミン(実施例１０３)から出発して製造する。
【０２８０】
実施例１０６：｛４−[５−(４−クロロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アミン
表題化合物を、実施例１０５に記載のように製造し、同じ反応混合物から単離する。
【０２８１】
【表４】
0004478016.tif 000026
【０２８２】
実施例１０７：｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１−(１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−(３−メトキシ−フェニル)−アミン
表題化合物を、実施例５５に記載のように、３−メトキシ−フェニルアミンおよび１−メチル−４−ピペリジンメタノール(Chem Pacific; 33077；製造に関してまた実施例２７参照)を使用して製造する。
【０２８３】
実施例１０８：｛４−[５−(４−クロロ−フェニル)−１−(１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−(３−メトキシ−フェニル)−アミン
表題化合物を、実施例１０７に記載のように製造し、同じ反応混合物から単離する。
【０２８４】
実施例１０９：[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−[４−(３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン
表題化合物を、実施例１に記載のように、代わりに４−メチル−安息香酸エチルエステルおよび４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミンを使用して製造する。
４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミンを、１−ブロモ−４−ニトロ−ベンゼンおよび１−エチル−ピペラジンから実施例１、ステップＡおよびＢに記載のように２段階で製造する。
【０２８５】
実施例１１０：[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−｛４−[３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−アミン
表題化合物を、実施例３０−３２に記載のように、代わりに３−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステルを使用して製造する。
【０２８６】
実施例１１１：２−(４−｛４−[４−(３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−ベンジル｝−ピペラジン−１−イル)−エタノール
表題化合物を、実施例５８−６０に記載のように、代わりに２−ピペラジン−１−イル−エタノールを使用して製造する。
【０２８７】
実施例１１２：｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[３−(１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ)−フェニル]−アミン
表題化合物を、実施例９１に記載のように、代わりに３−(１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ)−フェニルアミンを使用して製造する。
３−(１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ)−フェニルアミンの製造に関しては、実施例１２５参照。
【０２８８】
実施例１１３：３−｛４−[３−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を、実施例１に記載のように、３,５−ジメトキシ−安息香酸エチルエステルおよび３−アミノ−ベンゼンスルホンアミドを使用して製造する。
【０２８９】
実施例１１４：｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アミン
表題化合物を、実施例３２に記載のように、代わりに１−エチル−ピペラジンを使用して製造する。
【０２９０】
実施例１１５：[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[４−(３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン
表題化合物を、実施例１１４に記載のように製造する。水素化アルミニウムリチウムへの長時間の暴露のために脱塩素を行う。
【０２９１】
実施例１１６：｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニル]−アミン
表題化合物を、４−｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ベンゾニトリルから出発して製造する。４−｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ベンゾニトリル(０.９３２ｇ；２.５mMol)をｏ−キシレン(１０mL)に懸濁し、ｒｔでアジドトリブチルスズ(１.６６ｇ；１.３７mL；５mMol)で処理する。黄色懸濁液を１６０℃で１１７ｈ撹拌後、反応混合物を冷却せずに濾取し、結晶をｏ−キシレンで洗浄する。反応がまだ不完全なため、粗生成物をｏ−キシレン(２０mL)に再懸濁し、ｒｔでアジドトリブチルスズ(１.３７mL；５mMol)で処理する。黄色懸濁液を１６０℃で１１７ｈ撹拌後、反応混合物を冷却せずに濾取し、結晶をｏ−キシレンで洗浄する。粗生成物をメタノール(１００mL)に懸濁し、還流し、冷却せずに濾過する。粗生成物を４Ｎ  ＨＣＬ／メタノールで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。水性層を４Ｎ  ＮａＯＨ(約ｐＨ１２)で塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。この処理により、生成物が水性層から沈殿し、濾取して表題化合物を得る。
【０２９２】
４−｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ベンゾニトリル：
表題化合物を、実施例１に記載のように、代わりに４−アミノベンゾニトリルＨＣｌ塩を使用して製造する。
【０２９３】
実施例１１７：[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[４−(１−メチル−３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン
[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[４−(３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン(実施例１０１)(１６５mg；０.３６４mMol)をトルエン(３mL)に懸濁し、ＤＭＦ−ＤＭＡ(１６８mg；１.３２mMol、１８７μＬ)でｒｔで処理する。混合物を還流して合計１０２ｈ撹拌し、その際、ＤＭＦ−ＤＭＡを４８ｈ後(１８７μＬ)、６１ｈ後(１８７μＬ)および８２ｈ後(３７４μＬ)に添加する。反応が完了し、ｒｔに冷却した後、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物混合物を逆相クロマトグラフィー(Lichroprep(登録商標)RP18  １５−２５μＭ；１８％ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)／８２％Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)で溶出)で精製する。純粋フラクション２７−３４を合わせ、蒸発させる。残渣をＨ２Ｏ(２mL)に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨで中和する。結晶性生成物(遊離塩基)を濾取し、Ｈ２Ｏで洗浄し、６０℃で乾燥させて表題化合物をベージュ色結晶性粉末として得る。
【０２９４】
実施例１１８：[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[４−(１−メチル−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン
表題化合物を、実施例１１７に記載の反応から単離する。純粋フラクション４０−５９を合わせ、蒸発させる。残渣をＨ２Ｏ(２mL)に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨで中和する。結晶性生成物(遊離塩基)を濾取し、Ｈ２Ｏで洗浄し、６０℃で乾燥させて表題化合物をベージュ色結晶性粉末として得る。
【０２９５】
実施例１１９：｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−｛４−[(２,２,６,６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ)−メチル]−フェニル｝−アミン
表題化合物を、実施例３２に記載のように、代わりに２,２,６,６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミンを使用して製造する。
【０２９６】
実施例１２０：[４−(３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−｛４−[(２,２,６,６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ)−メチル]−フェニル｝−アミン
表題化合物を、実施例１１９に記載のように製造する。水素化アルミニウムリチウムへの長時間の暴露のために脱塩素を行う。
【０２９７】
実施例１２１：｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミン
表題化合物を、実施例１０９に記載のように、代わりに４−クロロ−安息香酸エチルエステルを使用して製造する。
【０２９８】
実施例１２２：｛４−[３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジン−２−イル｝−(４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−アミン
表題化合物を、実施例１に記載のように、代わりにピペラジンを使用して製造する。
【０２９９】
【表５】
0004478016.tif 000027
【０３００】
実施例１２３：[３−(１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシメチル)−フェニル]−[４−(３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン
表題化合物を、実施例２５に記載のように、３−(１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシメチル)−フェニルアミンを使用して製造する。
３−(１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシメチル)−フェニルアミンを下記のように製造する：
メカニカルスターラー、Ｎ２入口および還流凝縮器を備えた５００mL  ４首フラスコに、９.３ｇ(３７.２mmol)１−メチル−４−(３−ニトロ−ベンジルオキシ)−ピペリジンおよび１５０mLの酢酸を入れる。効果的に撹拌しながら、１３.１４ｇ(２２３mmol)の鉄粉末を添加し、混合物を油浴で加熱する。ほぼ９０から１００℃で発熱反応が開始する。加熱を発熱反応が終わるまで約１５min中断し、次いで混合物を再び油浴に浸して、１ｈ、１２０℃で加熱する。混合物を丸底フラスコに移し、溶媒を減圧下除去する。残渣を１Ｎ  ＨＣｌに取り込み、酢酸エチル(３×２００mL)で洗浄する。水性相を炭酸ナトリウムで、ｐＨ９−１０となるまで処理する。多量の沈殿をセライトでの濾過により除去し、固体を酢酸エチルで徹底的に洗浄する。水性濾液と酢酸エチル洗液を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。Ｈ−ＮＭＲによると、残渣は所望のアニリンと対応するアセトアニリドの１：１混合物である。混合物をしたがって５０mLのエタノールに溶解し、５０mLの２Ｎ  ＮａＯＨで処理する。得られた混合物を２０ｈ加熱還流する。冷却後、エタノールを留去し、残った水性相をジクロロメタン(２×１５０mL)で抽出する。有機相を塩水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、蒸発させる。３−(１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシメチル)−フェニルアミンを、褐色の粘性油状物として得、さらに精製することなく使用する。ＨＰＬＣ：７.５４(システムＸ２)；[Ｍ＋Ｈ]＋２２１.０。
【０３０１】
１−メチル−４−(３−ニトロ−ベンジルオキシ)−ピペリジンを下記のように製造する：
４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン(１１.５ｇ、０.１mol)を２５０mLジクロロメタンに溶解する。１００ｇ  ＮａＯＨの１００mLの水溶液、続いて１７.２ｇ(０.１mol)３−ニトロ−ベンジルクロライドおよび触媒量のベンジル−トリエチル塩化アンモニウムを添加する。混合物を２ｈ、ｒｔで非常に効率的に撹拌し、次いで３００mLの氷冷水に注ぐ。有機層を分離し、有機相をもう一回ジクロロメタンで抽出する。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ(２×２００mL)で抽出し、水性抽出物を、ｐＨ９−１０に、固体炭酸ナトリウムの添加により調節する。塩基性溶液を酢酸エチル(２×２００mL)で抽出し、有機相を塩水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、蒸発させる。１−メチル−４−(３−ニトロ−ベンジルオキシ)−ピペリジンを、褐色の粘性油状物として得る。ＨＰＬＣ：１.３５(システムＸＳ)；[Ｍ＋Ｈ]＋２５１.０。
【０３０２】
実施例１２４：[３−(１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ)−フェニル]−[４−(３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン
表題化合物を、実施例１に記載のように、エチル−４−メチルベンゾエート(実施例２５参照)および[３−(１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(実施例２７参照)を使用して製造する。
【０３０３】
実施例１２５：[３−(１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ)−フェニル]−[４−(１−メチル−３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン
３−(１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ)−フェニルアミンジヒドロクロライド(２０６mg、０.７mmol)を１.５mL  ｎ−ブタノールおよび１.５mLジオキサンに懸濁する。２−クロロ−４−(１−メチル−３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン(１００mg、０.３５mmol)を添加し、混合物を１５ｈ加熱還流する。黄色懸濁液を蒸発乾固し、残渣を８mL  ２０％炭酸カリウム溶液と１０mLジクロロメタンに分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ジクロロメタン／メタノール１００：１.２５→１００：５および次いでジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア１００：５：０.２５→１００：１０：０.２５を使用して精製する。表題化合物を泡状物として得る。
【０３０４】
２−クロロ−４−(１−メチル−３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジンを下記のように製造する：
２−クロロ−４−(３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン(実施例２５参照、１.３５ｇ、０.００５mol)を２０mLのトルエンに懸濁し、２.７mL(０.０１９mol)Ｎ,Ｎ−ジメチル(dimeyl)ホルムアミド−ジメチルアセタールで処理する。反応混合物を１ｈ、６０℃で、次いで１６ｈ、１２０℃で加熱する。透明な黄色溶液を蒸発させる。結晶性残渣を１０mLのエーテルでトリチュレートする。結晶性物質を濾過により回収し、エーテルで洗浄し、乾燥させる。２−クロロ−４−(３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジンを無色結晶として得る。m.p.１９４−１９７℃；ＨＰＬＣ：７.５４(システムＸ２)；[Ｍ＋Ｈ]＋２２１.０。
【０３０５】
３−(１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ)−フェニルアミンジヒドロクロライドを下記のように製造する：
[３−(１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(１.６ｇ、０.００５mol)を１０mLのメタノールに溶解し、１０mL  ６Ｎ  ＨＣｌで処理する。溶液をｒｔで一晩撹拌し、次いで４ｈ、６０℃に加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を真空で乾燥させ、黄褐色泡状物を得、それをさらに精製することなく使用する。ＨＰＬＣ：８.２０(システムＸ２)；[Ｍ＋Ｈ]＋２２１.０。
【０３０６】
実施例１２６：４−[４−(３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を、実施例１に記載のように、エチル−４−メチルベンゾエート(実施例２５参照)および４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドを使用して製造する。
【０３０７】
【表６】
0004478016.tif 000028
【０３０８】
実施例１２７：乾式充填カプセル
先の実施例に記載の式Ｉの化合物の一つを活性成分として各々０.２５ｇ含む５０００個のカプセルを下記のように製造する：
組成：
活性成分                １２５０ｇ
タルク                    １８０ｇ
小麦澱粉                  １２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム    ８０ｇ
ラクトース                  ２０ｇ
製造法：記載の物質を粉砕し、０.６mmメッシュサイズのふるいを通す。０.３３ｇ分の混合物を、カプセル充填装置を使用してゼラチンカプセルに入れる。
【０３０９】
実施例１２８：軟カプセル
先の実施例に記載の式Ｉの化合物の一つを活性成分として各々０.０５ｇ含む５０００個の軟ゼラチンカプセルを下記のように製造する：
組成：
活性成分              ２５０ｇ
ＰＥＧ４００        １リットル
Ｔｗｅｅｎ８０      １リットル
製造法：活性成分を粉砕し、ＰＥＧ４００(approx. ３８０からapprox. ４２０のＭｒを有するポリエチレングリコール、Fluka、Switzerland)およびＴｗｅｅｎ(登録商標)８０(ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、Atlas Chem. Ind. Inc., USA、Fluka、Switzerlandより供給)に懸濁し、湿潤微粉砕機でapprox. １から３μｍの粒子サイズまで挽く。次いで０.４３ｇ分の混合物を、カプセル充填装置を使用して軟ゼラチンカプセルに入れる。
【０３１０】
実施例１２９：ＥＧＦ−Ｒ(ＨＥＲ−１)、ＥｒｂＢ−２(ＨＥＲ−２)およびＶＥＧＦレセプター(ＫＤＲ)のチロシンキナーゼ活性の阻害
阻害試験を上記のように行う。いくつかの式Ｉの化合物のＩＣ５０値は下記の通りである：
【表７】
0004478016.tif 000029