(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0004590101.tif 000019
［式中：
ＡｌｋはＣ1-6アルカンジイルであり；
ｎは１もしくは２であり；
Ｘ1は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−であり、
各Ｒ1は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ニトロ、ヒドロキシもしくはＣ1-4アルキルオキシであり；
Ｄは、式
【化２】
0004590101.tif 000020
の基であり、
ここで、
各ｍは独立に０、１もしくは２であり；
Ｘ2は−Ｏ−もしくは−ＮＲ11−であり；
各Ｘ3は独立に−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲ11−であり；
Ｘ4は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−Ｓ−もしくは−ＮＲ12−であり；
Ｘ5およびＸ6はそれぞれ独立に−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲ11−であり；
Ｒ2は水素、Ｃ1-6アルキル、アリールもしくはアリールＣ1-6アルキルであり；
Ｒ3は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノ、またはモノもしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノであり；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ15は、それぞれ独立に水素もしくはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ12は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルもしくはピリジニルＣ1-6アルキルであり；
Ｒ13、Ｒ14およびＲ16はそれぞれ独立にハロもしくはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ3およびＲ4は一緒になって式
−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−         （ａ−１）；
−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−  （ａ−２）；
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−           （ａ−３）；
−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−           （ａ−４）もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−      （ａ−５）
の二価の基−Ｒ3−Ｒ4−を形成してよく；
ここで、前記基（ａ−１）ないし（ａ−５）の１個もしくは２個の水素原子は、それぞれ独立に、ハロ、Ｃ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシもしくはＣ1-10アルキルカルボニルオキシにより置き換えられていてもよいか；または、可能な場合は、２個のジェミナル水素原子がＣ1-6アルキリデンもしくはアリールＣ1-6アルキリデンにより置き換えられていてもよいか；または
−Ｒ3−Ｒ4−は、また、
−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−                    （ａ−６）；
−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−             （ａ−７）；
−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−                      （ａ−８）；
−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−                  （ａ−９）；
−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−           （ａ−１０）；
−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−                    （ａ−１１）；
−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−                      （ａ−１２）；
−Ｓ−ＣＨ＝Ｎ−                        （ａ−１３）もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−                      （ａ−１４）
であってもよく；
ここで、前記基（ａ−６）ないし（ａ−１４）中の１個または可能な場合は２もしくは３個の水素原子は、それぞれ独立に、Ｃ1-6アルキルもしくはアリールにより置き換えられていてもよく；そして
アリールは、フェニル、または、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、メルカプト、アミノ、モノおよびジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルならびにＣ1-6アルキルカルボニルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルである］
を有する化合物、その製薬学的に許容できる付加塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ｄが式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）もしくは（ｌ）の基であり；ｍが０であり；そしてアリールがフェニルまたはハロもしくはＣ1-6アルキルで置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが１であり、かつ、Ｒ1が水素、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシもしくはニトロである、請求項１もしくは２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが−Ｏ−もしくは−Ｓ−である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｌｋがメチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイルもしくは１，５−ペンタンジイルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｄが、Ｒ2がアリールもしくはメチルでありまたＲ3およびＲ4が一緒になって式（ａ−５）もしくは（ａ−８）の二価の基を形成する式（ａ）の基であるか；または、Ｄが、Ｒ5およびＲ6がＣ1-6アルキルである式（ｂ）の基であるか；または、Ｄが、Ｒ7が水素である式（ｃ）の基であるか；または、Ｄが、Ｘ2が−ＮＲ11−でありかつＲ11が水素である式（ｄ）の基であるか；または、Ｄが式（ｅ）の基であるか；または、Ｄが、Ｘ3が−Ｓ−でありかつＲ8が水素もしくはＣ1-6アルキルである式（ｆ）の基であるか；または、Ｄが、Ｘ4が−ＣＨ2−Ｓ−もしくは−ＮＲ12−でありかつＲ12がＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルもしくはピリジニルＣ1-6アルキルである式（ｇ）の基であるか；または、Ｄが、Ｘ5が−Ｏ−もしくは−Ｓ−でありかつＲ10が水素である式（ｈ）の基であるか；または、Ｄが式（ｊ）の基であるか；または、Ｄが、ｍが１でありかつＲ13がハロである式（ｋ）の基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
化合物が
【化３】
0004590101.tif 000021
またはそれらの製薬学的に許容できる付加塩もしくは立体異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
医薬としての使用のための請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
反応不活性な溶媒中、塩基の存在下および場合によっては触媒の存在下に、式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）のアルキル化試薬でＮ−アルキル化すること、
【化４】
0004590101.tif 000022
［式中、Ｗ1は適する脱離基であり、そしてＤ、Ａｌｋ、Ｘ1、ｎおよびＲ1は請求項１で定義されたとおりである］
そして、所望に応じて、式（Ｉ）の化合物を技術既知の変換に従って相互に転化すること、そして、さらに、所望に応じて、式（Ｉ）の化合物を、酸での処理により治療上有効な非毒性の酸付加塩に転化すること、もしくは塩基での処理により治療上有効な非毒性の塩基付加塩に転化すること、または、逆に、アルカリでの処理により酸付加塩の形態を遊離塩基に転化すること、もしくは酸での処理により塩基付加塩を遊離酸に転化すること；そして、所望に応じて、それらの立体異性体を製造することを特徴とする、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項１０】
式（ＩＶ）のアミンを式（Ｖ）の中間体でＮ−アルキル化し、
【化５】
0004590101.tif 000023
［ここで、Ｗ2は適切な反応性脱離基であり、そしてＡｌｋ、Ｘ1、Ｘ3、ｎ、Ｒ1およびＲ8は請求項１で定義されたとおりである］
かくして式（Ｉ−ｆ）の化合物を生成せしめること、そして、所望に応じて、式（Ｉ−ｆ）の化合物を技術既知の変換に従って相互に転化すること、そして、さらに、所望に応じて、式（Ｉ−ｆ）の化合物を、酸での処理により治療上有効な非毒性の酸付加塩に転化すること、もしくは塩基での処理により治療上有効な非毒性の塩基付加塩に転化すること、または、逆に、アルカリでの処理により酸付加塩の形態を遊離塩基に転化すること、もしくは酸での処理により塩基付加塩を遊離酸に転化すること；そして、所望に応じて、それらの立体異性体を製造することを特徴とする、上記式（Ｉ−ｆ）の化合物、その製薬学的に許容できる付加塩もしくは立体異性体の製造方法。
【請求項１１】
式（ＩＩ）の中間体を、技術既知の還元的Ｎ−アルキル化法に従って適する反応不活性な溶媒中で反応体の混合物を還元することにより、式（ＩＶ）のアルデヒド誘導体を用いて還元的Ｎ−アルキル化し、
【化６】
0004590101.tif 000024
［式中、Ａｌｋ’はＣ1-5アルカンジイルであり、ｐは０もしくは１であり、そしてＸ1、ｎおよびＲ1は請求項１で定義されたとおりである］、
かくして式（Ｉ−ｆ）の化合物を生成せしめること、そして、所望に応じて、式（Ｉ−ｆ）の化合物を技術既知の変換に従って相互に転化すること、そして、さらに、所望に応じて、式（Ｉ−ｆ）の化合物を、酸での処理により治療上有効な非毒性の酸付加塩に転化すること、もしくは塩基での処理により治療上有効な非毒性の塩基付加塩に転化すること、または、逆に、アルカリでの処理により酸付加塩の形態を遊離塩基に転化すること、もしくは酸での処理により塩基付加塩を遊離酸に転化すること；そして、所望に応じて、それらの立体異性体を製造することを特徴とする、上記式（Ｉ−ｆ）の化合物、その製薬学的に許容できる付加塩もしくは立体異性体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、中枢性α2−アドレノセプターアンタゴニスト活性を有する三環性Δ３−ピペリジン類に関する。それは、さらに、それらの製造法、それらを含んで成る組成物および医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
中枢性α2−アドレノセプターアンタゴニストは、神経伝達物質の放出にわたる阻害制御を発揮するシナプス前α2−レセプターを遮断することにより、ノルアドレナリン放出を増大させることが知られている。α2−アンタゴニストは、ノルアドレナリン濃度を増大させることにより、うつ、認識障害、パーキンソン病、糖尿病、性的機能不全およびインポテンツ、眼内圧上昇、ならびに蠕動障害に関連する疾患の治療もしくは予防のため臨床で使用することが可能である。なぜなら、全部のこれらの症状は、中枢もしくは末梢神経系におけるノルアドレナリンの欠乏を伴うからである。
【０００３】
本発明の化合物は新規であり、そして、α2−アドレノセプターの多様な既知のサブタイプ、すなわちα2A、α2Bおよびα2C−アドレノセプターに対する特異的かつ選択的結合親和性を有する。
【０００４】
本発明は、式
【０００５】
【化７】
0004590101.tif 000002
【０００６】
の化合物、それらのＮ−オキシドの形態、製薬学的に許容できる付加塩および立体異性体に関し、式中：
ＡｌｋはＣ1-6アルカンジイルであり；
ｎは１もしくは２であり；
Ｘ1は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−であり、
各Ｒ1は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ニトロ、ヒドロキシもしくはＣ1-4アルキルオキシであり；
Ｄは、式
【０００７】
【化８】
0004590101.tif 000003
【０００８】
の基であり、
ここで、
各ｍは独立に０、１もしくは２であり；
Ｘ2は−Ｏ−もしくは−ＮＲ11−であり；
各Ｘ3は独立に−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲ11−であり；
Ｘ4は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−Ｓ−もしくは−ＮＲ12−であり；
Ｘ5およびＸ6はそれぞれ独立に−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲ11−であり；
Ｒ2は水素、Ｃ1-6アルキル、アリールもしくはアリールＣ1-6アルキルであり；
Ｒ3は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノ、またはモノもしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノであり；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ15は、それぞれ独立に水素もしくはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ12は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルもしくはピリジニルＣ1-6アルキルであり；
Ｒ13、Ｒ14およびＲ16はそれぞれ独立にハロもしくはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ3およびＲ4は一緒になって式
−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−                 （ａ−１）；
−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−          （ａ−２）；
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−                   （ａ−３）；
−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−                   （ａ−４）もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−              （ａ−５）
の二価の基−Ｒ3−Ｒ4−を形成してよく；
ここで、前記基（ａ−１）ないし（ａ−５）の１個もしくは２個の水素原子は、それぞれ独立に、ハロ、Ｃ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシもしくはＣ1-10アルキルカルボニルオキシにより置き換えられてよいか；または、可能な場合は、２個のジェミナル水素原子がＣ1-6アルキリデンもしくはアリールＣ1-6アルキリデンにより置き換えられてよいか；または
−Ｒ3−Ｒ4−は、
−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−                    （ａ−６）；
−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−             （ａ−７）；
−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−                      （ａ−８）；
−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−                  （ａ−９）；
−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−           （ａ−１０）；
−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−                    （ａ−１１）；
−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−                      （ａ−１２）；
−Ｓ−ＣＨ＝Ｎ−                        （ａ−１３）もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−                      （ａ−１４）
であってもまたよく；
ここで、前記基（ａ−６）ないし（ａ−１４）中の１個または可能な場合は２もしくは３個の水素原子は、それぞれ独立に、Ｃ1-6アルキルもしくはアリールにより置き換えられてよく；そして
アリールは、フェニル、または、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、メルカプト、アミノ、モノおよびジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルならびにＣ1-6アルキルカルボニルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルである。
【０００９】
前述の定義で使用されるところのハロゲンという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードに対する包括的なものである。Ｃ1-4アルキルという用語は、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、２−メチルプロピルなどのような１から４個までの炭素原子を有する直鎖および分枝状の飽和炭化水素を意味する。Ｃ1-6アルキルという用語は、Ｃ1-4アルキル基、および例えばペンチル、ヘキシルなどのような５もしくは６個の炭素原子を有するそれらのより高級な相同物を包含することを意味している。Ｃ1-10アルキルという用語は、Ｃ1-6アルキル基、および例えばヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのような７ないし１０個の炭素原子を有するそれらのより高級な相同物を包含することを意味している。Ｃ1-5アルカンジイルという用語は、例えば、メチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイルなどのような１から５個までの炭素原子を有する二価の直鎖もしくは分枝状鎖のアルカンジイル基を意味する。Ｃ1-6アルカンジイルは、Ｃ1-5アルカンジイル、および１，６−ヘキサンジイルなどのような６個の炭素原子を有するそれらのより高級な相同物を包含することを意味している。Ｃ1-6アルキリデンという用語は、例えば、メチレン、エチリデン、１−プロピリデン、１−ブチリデン、１−ペンチリデン、１−ヘキシリデンなどのような１から６個までの炭素原子を有する二価の直鎖もしくは分枝状鎖のアルキリデン基を意味する。
【００１０】
本明細書で挙げられるところの付加塩は、式（Ｉ）の化合物が、例えば、ハロ水素酸例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸および類似の酸のような無機酸；または例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸および類似の酸のような有機酸のような適切な酸と形成することが可能である治療上有効な付加塩の形態を含んで成ることを意味している。
【００１１】
上で挙げられたところの製薬学的に許容できる付加塩は、治療上有効な非毒性の塩基、とりわけ、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である金属もしくはアミン付加塩の形態を含んで成ることもまた意味している。例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩のような前記塩は、酸性の水素原子を含有する式（Ｉ）の化合物を、適切な有機および無機塩基で処理することにより便宜的に得ることができる。
【００１２】
逆に、前記塩の形態は、適切な塩基もしくは酸での処理により遊離酸もしくは塩基の形態に転化することが可能である。
【００１３】
上で使用されるところの付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である溶媒和物もまた含んで成り、そして、前記溶媒和物は本発明の範囲内に包含されることを意味している。こうした溶媒和物の例は、例えば水和物、アルコール和物、などである。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドの形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んで成ることを意味している。
【００１５】
本明細書で使用されるところの立体異性体という用語は、式（Ｉ）の化合物が存在することができる全部の可能な異性体を意味する。別に挙げられもしくは示されない限り、化合物の化学的呼称は全部の可能な立体異性体の混合物を示し、前記混合物は基礎的分子構造の全部のジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物のいくつかはそれらの互変異性体でもまた存在することができる。こうした形態は、上の式で明確に示されないとは言え、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００１７】
下で使用されるところの、Ｒ1置換基の位置が言及される場合は、以下の番号付けを使用する：
【００１８】
【化９】
0004590101.tif 000004
【００１９】
式（Ｉ）の化合物という用語は、下で使用される場合はいつでも、Ｎ−オキシドの形態、製薬学的に許容できる付加塩および全部の立体異性体もまた包含することを意味している。
【００２０】
特定の化合物は、Ｄが式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）もしくは（ｌ）の基であり；ｍが０であり；そしてアリールがフェニル、またはハロもしくはＣ1-6アルキルで置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物である。
【００２１】
興味深い一群の化合物は、ｎが１であり、かつ、Ｒ1が、水素、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシもしくはニトロであり、とりわけＲ1が水素、クロロ、フルオロ、メチルもしくはメトキシである、式（Ｉ）の化合物である。
【００２２】
Ｒ1が水素以外である場合には、Ｒ1は、６もしくは７位で三環系に適して連結される。
【００２３】
別の興味深い群の化合物は、Ａｌｋがメチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイルもしくは１，５−ペンタンジイルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００２４】
なお別の興味深い群の化合物は、Ｄが、Ｒ2がアリールもしくはメチルでありかつＲ3およびＲ4が一緒になって式（ａ−５）もしくは（ａ−８）の二価の基を形成する式（ａ）の基であるか；または、Ｄが、Ｒ5およびＲ6がＣ1-6アルキルであり、好ましくはＲ5およびＲ6がメチルである式（ｂ）の基であるか；または、Ｄが、Ｒ7が水素である式（ｃ）の基であるか；または、Ｄが、Ｘ2が−ＮＲ11−でありかつＲ11が水素である式（ｄ）の基であるか；または、Ｄが式（ｅ）の基であるか；または、Ｄが、Ｘ3が−Ｓ−でありかつＲ8が水素もしくはＣ1-6アルキルであり、好ましくはＲ8がメチルである式（ｆ）の基であるか；または、Ｄが、Ｘ4が−ＣＨ2−Ｓ−もしくは−ＮＲ12−でありかつＲ12がＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルもしくはピリジニルＣ1-6アルキルであり、好ましくはＲ12がエチルオキシエチルもしくはピリジニルメチルである式（ｇ）の基であるか；または、Ｄが、Ｘ5が−Ｏ−もしくは−Ｓ−でありかつＲ10が水素である式（ｈ）の基であるか；または、Ｄが式（ｊ）の基であるか；または、Ｄが、ｍが好ましくは１でありかつＲ13がハロである式（ｋ）の基である、式（Ｉ）の化合物である。
【００２５】
特定の化合物は、Ｘ1が−Ｏ−もしくは−Ｓ−である式（Ｉ）の化合物である。
【００２６】
好ましい化合物は、ｎが１であり、Ｒ1が水素、クロロ、フルオロ、メトキシもしくはメチルであり、Ｘ1が−Ｏ−もしくは−Ｓ−であり、そしてＤが式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｊ）もしくは（ｋ）の基である、式（Ｉ）の化合物である。
【００２７】
より好ましい化合物は、Ｄが式（ａ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｆ）および（ｈ）の基であり；Ｘ1がＯもしくはＳであり；ｎが１であり、Ｒ1が水素、ハロもしくはメチルでありかつ６位で置換され；そしてＡｌｋが１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイルもしくは１，４−ブタンジイルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００２８】
最も好ましい化合物は、下に描かれる化合物、もしくはそれらのＮ−オキシドの形態、それらの製薬学的に許容できる付加塩および立体異性体である：
【００２９】
【化１０】
0004590101.tif 000005
【００３０】
式（Ｉ）の化合物は、一般に、欧州特許出願第ＥＰ−Ａ−０，０３７，２６５号、第ＥＰ−Ａ−０，０７０，０５３号、第ＥＰ−Ａ−０，１９６，１３２号および第ＥＰ−Ａ−０，３７８，２５５号に記述される手順に従って、式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）のアルキル化試薬でＮ−アルキル化することにより製造することが可能である。とりわけ、該Ｎ−アルキル化は、メチルイソブチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような反応不活性な溶媒中、塩基、例えばトリエチルアミン、炭酸ナトリウムもしくは重炭酸ナトリウムの存在下、そして場合によってはヨウ化カリウムのような触媒の存在下で実施することができる。
【００３１】
【化１１】
0004590101.tif 000006
【００３２】
中間体（ＩＩＩ）において、Ｗ1は、ハロ、例えばクロロ、ブロモもしくはヨード；スルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、４−メチルベンゼンスルホニルオキシのような適切な反応性脱離基を表す。
【００３３】
これおよび以下の反応において、反応生成物を反応媒体から単離し、そして、必要な場合には、抽出、結晶化、摩砕およびクロマトグラフィーのような当該技術分野で公知の方法論に従ってさらに精製することができる。
【００３４】
式（Ｉ−ｆ）により表される、Ｄが式（ｆ）の基である式（Ｉ）の化合物は、Ｗ2が例えばハロゲンのような適切な反応性脱離基である式（Ｖ）の中間体で、式（ＩＶ）のアミンをＮ−アルキル化することにより製造することができる。
【００３５】
【化１２】
0004590101.tif 000007
【００３６】
Ｄが式（ｊ）の基であり、そしてＡｌｋが−（Ａｌｋ’）p−ＣＨ2−［ここでＡｌｋ’がＣ1-5アルカンジイルでありかつｐが０もしくは１である］である式（Ｉ）の化合物［前記化合物は式（Ｉ−ｊ）により表される］を製造する１つの特定の方法は、式（ＶＩ）のアルデヒド誘導体での式（ＩＩ）の中間体の還元的Ｎ−アルキル化を必要とする。
【００３７】
【化１３】
0004590101.tif 000008
【００３８】
前記還元的Ｎ−アルキル化反応は、技術既知の還元的Ｎ−アルキル化手順に従って、適する反応不活性な溶媒中で反応体の混合物を還元することにより便宜的に実施してよい。とりわけ、反応速度を高めるために、反応混合物を攪拌および／もしくは加熱してよい。適する溶媒は、例えば水；メタノール、エタノール、２−プロパノールなどである。該反応は、シアノホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化ナトリウム、ギ酸もしくはその塩および類似の還元剤を用いて、あるいは水素雰囲気下かのいずれかで、場合によっては増大された温度および／もしくは圧で、例えば炭上パラジウム、炭上白金などのような適切な触媒の存在下で便宜的に実施する。反応体および反応生成物中のある種の官能基の所望されないさらなる水素化を予防するために、適切な触媒毒、例えばチオフェン、キノリン−イオウなどを反応混合物に添加することが有利であることができる。いくつかの例においては、例えばフッ化カリウム、酢酸カリウムおよび類似の塩のようなアルカリ金属塩を反応混合物に添加することもまた有利であることができる。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物は、技術既知の官能基変換反応に従って相互に転化してよい。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物はまた、三価の窒素をそのＮ−オキシドの形態に転化するための技術既知の手順に従って、対応するＮ−オキシドの形態に転化してもよい。前記Ｎ−酸化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発原料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより実施してよい。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んで成り；適切な有機過酸化物は、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸、もしくはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸のような過酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含んでもよい。適する溶媒は、例えば、水、低級アルカノール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびこうした溶媒の混合物である。
【００４１】
多数の中間体および出発原料は商業的に入手可能であるか、もしくは技術既知の方法論に従って製造することができる既知化合物である。
【００４２】
例えば、式（ＩＩＩ）の中間体のいくつか、およびそれらの製造法は、欧州特許出願第ＥＰ−Ａ−０，０３７，２６５号、第ＥＰ−Ａ−０，０７０，０５３号、第ＥＰ−Ａ−０，１９６，１３２号および第ＥＰ−Ａ−０，３７８，２５５号に記述されている。
【００４３】
Ｘ1が−Ｏ−である式（ＩＩ）の中間体は、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．（１９９５）、ｐ３８８３−３９００およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９６５、ｐ４９３９−４９５３に記述されるとおり、および当該技術分野で既知の方法を使用して製造することが可能である。一般的手順をスキーム１に描く。
【００４４】
【化１４】
0004590101.tif 000009
【００４５】
Ｘ1が−Ｓ−である式（ＩＩ）の中間体は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９２、３５（７）、ｐ１１７６−１１８２に従って、また、当該技術分野で既知の方法を使用して製造することが可能である。一般的手順をスキーム２に描く。
【００４６】
【化１５】
0004590101.tif 000010
【００４７】
あるいは、式（ＩＩ）の中間体は、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．、１９９５、ｐ３８８３−３９００に従って、また、当該技術分野で既知の方法を使用して製造することが可能である。一般的手順をスキーム３に描く。
【００４８】
【化１６】
0004590101.tif 000011
【００４９】
Ｄが式（ｈ）の基である式（ＩＩＩ）の中間体［前記中間体は式（ＩＩＩ−ｈ）により表される］は、Ｗ3がハロゲンのような適する脱離基である式（ＶＩＩ）のベンズイソキサゾールもしくはベンズイソチアゾールを、ヨウ化カリウムのような触媒の存在下に式（ＶＩＩＩ）のアミノアルコール誘導体と反応させることにより製造することが可能である。便宜的には、反応混合物を上昇された温度で攪拌する。その後、技術既知の技術を使用して、例えばクロロホルムのような溶媒中で、かように形成されたアルコール誘導体を塩化チオニルと反応させて、ハロゲン、例えばクロロのような適する脱離基を該アルコール中に導入することが可能である。
【００５０】
【化１７】
0004590101.tif 000012
【００５１】
式（Ｉ）の化合物のいくつか、および本発明の中間体のいくつかは、最低１個の非対称炭素原子を含有する。前記化合物および前記中間体の純粋な立体異性体は、技術既知の手順の応用により得ることができる。例えば、ジアステレオマーは、選択的結晶化もしくはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーおよび類似の方法のような物理的方法により分離することが可能である。鏡像異性体は、最初に例えばキラルな酸のような適する分割剤でラセミ混合物をジアステレオマーの塩もしくは化合物の混合物に転化すること；その後、例えば選択的結晶化もしくはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィーおよび類似の方法により、ジアステレオマーの塩もしくは化合物の前記混合物を物理的に分離すること；そして最後に、前記分離されたジアステレオマーの塩もしくは化合物を対応する鏡像異性体に転化することにより、前記ラセミ混合物から得ることができる。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体異性体は、適切な中間体および出発原料の純粋な立体異性体からもまた得ることができるが、但し、介入反応が立体特異的に起こることを条件とする。式（Ｉ）の化合物の純粋な、および混合された立体異性体は、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩および立体異性体は、中枢のノルアドレナリン作動性ニューロン上のシナプス前α2−レセプターを遮断して、かようにノルアドレナリンの放出を増大させる。前記レセプターの遮断は、中枢もしくは末梢神経系中のノルアドレナリンの欠乏を伴う多様な症状を抑制もしくは軽減することができる。本化合物を使用するための治療的適応症は、うつ、認識障害、パーキンソン病、糖尿病、性的機能不全およびインポテンツ、ならびに眼内圧上昇である。
【００５４】
中枢神経系中のα2レセプターの遮断がセロトニンの放出を高めることもまた示されており、これをうつでの治療活動に加えてよい（マウラ（Ｍａｕｒａ）ら、１９９２、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３４５：４１０−４１６）。
【００５５】
α2レセプターの遮断が、細胞外のＤＯＰＡＣ（３，４−ジヒドロフェニル酢酸）［ドーパミンおよびノルアドレナリンの代謝物である］の増加を誘導するかも知れないこともまた示されている。
【００５６】
中枢神経系中のノルアドレナリンの欠乏を伴う疾患、とりわけうつおよびパーキンソン病の治療における主題の化合物の有用性を鑑み、本発明は、こうした疾患、とりわけうつおよびパーキンソン病に罹っている温血動物の治療方法を提供し、前記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物もしくはその製薬学的に許容できる付加塩の全身投与を含んで成る。
【００５７】
本化合物はまた、アルツハイマー病および痴呆症の治療でも潜在的に有用である。なぜなら、α2−アンタゴニストがアセチルコリンの放出を促進することが既知であるからである（テレズ（Ｔｅｌｌｅｚ）ら  １９９７、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．６８：７７８−７８５）。
【００５８】
一般に、有効な治療的１日量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約４ｍｇ／ｋｇ体重までであるとみられることが企図される。
【００５９】
本発明は、従って、医薬としての使用のための上で定義されたような式（Ｉ）の化合物にもまた関する。さらに、本発明は、うつもしくはパーキンソン病を治療するための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用にもまた関する。
【００６０】
エクスビボ、ならびにインビトロのレセプターシグナル伝達およびレセプター結合の研究を使用して、本化合物のα2アドレノセプター拮抗作用を評価することが可能である。インビボの中枢性α2−アドレノセプター遮断の指標として、キシラジンの静脈内注入後のラットで観察される正向反射の喪失の反転、およびラットでのレセルピンにより誘発される振戦の阻害を使用することが可能である。
【００６１】
本発明の化合物は、中枢神経系に迅速に浸透する能力もまた有する。
【００６２】
投与の目的上、主題の化合物は、製薬学的に許容できる担体および有効成分として治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を含んで成る多様な製薬学的組成物に処方することができる。本発明の製薬学的組成物を製造するためには、有効成分としての付加塩または遊離の酸もしくは塩基の形態の有効量の特定の化合物を、製薬学的に許容できる担体との緊密な混合状態で組み合わせ、これは、投与に望ましい製剤の形態に依存して広範な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、望ましくは、好ましくは経口で、経皮でもしくは非経口注入による投与に適する単位投与剤形にある。例えば、経口の投薬形態の組成物の製造においては、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および溶液のような経口の液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油類、アルコールなど；もしくは、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖類、カオリンのような固体の担体、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような通常の製薬学的媒体のいずれかを使用してよい。投与でのそれらの容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口の投薬単位形態を代表し、この場合、固体の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口組成物については、担体は通常、少なくとも大部分で滅菌水を含んで成ることができるが、例えば溶解性を補助するための他の成分を包含することができる。例えば、担体が生理的食塩水溶液、ブドウ糖溶液もしくは生理的食塩水およびブドウ糖溶液の混合物を含んで成る、注入可能な溶液を製造することができる。式（Ｉ）の化合物を含有する注入可能な溶液は、持続性作用のため油中で処方することができる。この目的上適切な油は、例えば、ラッカセイ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、ダイズ油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステルならびにこれらおよび他の油の混合物である。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合には、適切な液体担体、沈殿防止剤などを使用してよい。経皮投与に適する組成物では、担体は、場合によっては小さな比率のいずれかの性質の適する添加物と組み合わせられた、浸透増強剤および／もしくは適する湿潤剤を場合によっては含んで成り、これらの添加物は皮膚に対するいかなる重大な有害な影響も引き起こさない。前記添加物は、皮膚に対する投与を助長することができ、そして／もしくは所望の組成物の製造で有用であることができる。これらの組成物は多様な方法で、例えば、経皮貼付物として、スポット・オンとして、もしくは軟膏剤として投与してよい。（Ｉ）の付加塩は、対応する遊離塩基もしくは遊離酸の形態を上回るそれらの増大された水溶性により、水性組成物の製造で明らかにより適している。
【００６３】
投与の容易さ、および投薬量の均一性のため、前述の製薬学的組成物を投薬単位形態で処方することがとりわけ有利である。本明細書の明細および請求の範囲で使用されるところの投薬単位形態は、単位投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる製薬学的担体と共同して、所望の治療効果を生じさせるよう計算された予め決められた量の有効成分を含有する。こうした投薬単位形態の例は、錠剤（割線付き錠剤もしくはコーティング錠を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤の包み、カシェ剤、注入可能な溶液もしくは懸濁剤、茶さじ１杯、テーブルスプーン１杯など、およびそれらの分離された複合物である。
【００６４】
以下の実施例は本発明を具体的に説明することを意図している。
実験の部
下で、「ＲＴ」という用語は室温を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、そして「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味する。
【００６５】
Ａ．中間体化合物の製造
実施例Ａ１
ａ）３−クロロ−１，２−ベンズイソキサゾール（０．０８ｍｏｌ）、４−アミノ−１−ブタノール（０．２４ｍｏｌ）およびＫＩ（１ｇ）の混合物を８０℃で４日間攪拌した。反応混合物を冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、そしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９５／５）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、１５．４ｇ（９３％）の４−（１，２−ベンズイソキサゾル−３−イルアミノ）−１−ブタノール（中間体１）を生じた。
ｂ）塩化チオニル（０．０４８ｍｏｌ）を０℃に冷却した。ＣＨＣｌ3（２０ｍｌ）中の中間体（１）（０．０４８ｍｏｌ）の溶液を滴下し、そして反応混合物をＲＴで一夜攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を水で洗浄した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、１０．４ｇのＮ−（４−クロロブチル）−１，２−ベンズイソキサゾル−３−アミン（中間体２）を生じた。
【００６６】
実施例Ａ２
ａ）Ｎ2雰囲気下の反応。６０％  ＮａＨ（０．１７ｍｏｌ）をＴＨＦ（３５０ｍｌ）中で攪拌した。ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の（シアノメチル）ホスホン酸ジエチル（０．１７ｍｏｌ）の溶液を±２０分にわたって滴下した。（３０℃への発熱の温度上昇）。混合物をＲＴで２０分間攪拌し、その後０℃に冷却した。ＴＨＦ（３５０ｍｌ）中の５−メチル−３−ベンゾフラノン（０．１５ｍｏｌ）の溶液を、０℃で３０分にわたって滴下した。反応混合物をＲＴで一夜攪拌し、その後水（１５００ｍｌ）中に注ぎかつ攪拌した。この混合物を、エーテル、ＤＩＰＥ（２回）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン  ５０／５０）により残渣を精製した。所望の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させて、２１．２ｇ（８２％）の５−メチル−３−ベンゾフランアセトニトリル（中間体３）を生じた。
ｂ）ＮＨ3／ＣＨ3ＯＨ（４００ｍｌ）中の中間体（３）（０．１２ｍｏｌ）の混合物を、触媒としてラネーニッケル（３ｇ）を用いて水素化した。Ｈ2（２等量）の取り込み後に触媒を濾過分離し、そして濾液を蒸発させた。残渣をガラスフィルター上のシリカゲルで精製した（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９８／２ないし９６／４）。所望の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（±２．１ｇ）を２−プロパノール（５００ｍｌ）に溶解し、そしてＨＣｌ／２−プロパノールを用いて塩酸塩（１：１）に転化した。混合物をＲＴで攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で攪拌し、濾過分離しかつ乾燥して、２４．４ｇ（９６％）の５−メチル−３−ベンゾフランエタンアミン塩酸塩（１：１）（中間体４）を生じた。
ｃ）Ｈ2Ｏ（２ｍｌ）、酢酸（２ｍｌ）および３７％ホルマール（２ｍｌ）中の中間体（４）（０．００２４ｍｏｌ）の混合物を１００℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却し、そして１Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）中に注いだ。沈殿物を濾過分離し、水で洗浄し、その後１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）に溶解した。混合物を温水浴（８０℃）上で１５分間攪拌した。溶媒を蒸発させた。２−プロパノールを添加した。溶媒を蒸発させた。残渣を沸騰２−プロパノン中で攪拌し、その後攪拌しながらＲＴに冷却させた。沈殿物を濾過分離かつ乾燥して、０．４０ｇの１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メチルベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン一塩酸塩一水和物（中間体５）を生じた。
【００６７】
実施例Ａ３
ａ）アセトニトリル（５０ｍｌ）およびメチルベンゼン（１５０ｍｌ）中の１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン（０．０２ｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（５ｇ）、ＫＩ（０．１ｇ）および４−クロロブタンニトリル（０．０２５ｍｏｌ）の混合物を一夜攪拌かつ還流し、その後冷却し、濾過しそして濾液を蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９８／２）により残渣（油状物）を精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させて、５．２ｇの３，４−ジヒドロベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−ブタンニトリル（中間体６）を生じた。
ｂ）ＮＨ3／ＣＨ3ＯＨ（２００ｍｌ）中の中間体（６）（０．０１９５ｍｏｌ）の混合物を、チオフェン溶液（４ｍｌ）の存在下、触媒としてラネーニッケル（４ｇ）を用いて水素化した。Ｈ2（２等量）の取り込み後に、触媒をディカライト(dicalite)上で濾過分離し、そして濾液を蒸発させて、３．９ｇの３，４−ジヒドロベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−ブタンアミン（中間体７）を生じた。
【００６８】
実施例Ａ４
ａ）４−メチル−２−ペンタノン（３００ｍｌ）中の６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン（０．０２ｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル（４−クロロブチル）カルバメート（０．０２ｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（３．５ｇ）およびＫＩ（０．１ｇ）の混合物を一夜攪拌かつ還流した。反応混合物を冷却し、濾過し、そして濾液を蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９６／４）により残渣を精製した。所望の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させて、５．２ｇの１，１−ジメチルエチル［４−（６−クロロ−３，４−ジヒドロベンゾ［１］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）ブチル］カルバメート（中間体８）を生じた。
ｂ）ＨＣｌ／２−プロパノール（５０ｍｌ）および２−プロパノール（１００ｍｌ）中の中間体（８）（０．０１３ｍｏｌ）の混合物を３０分間攪拌かつ還流した。反応混合物を冷却した。沈殿物（．ＨＣｌ塩）を濾過分離し、そしてＮＨ4ＯＨで遊離塩基に転化した。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ3ＣＮ／ＤＩＰＥ下で摩砕し、濾過分離かつ乾燥して、２．２ｇの６−クロロ−３，４−ジヒドロベンゾ［１］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−ブタンアミン（中間体９）を生じた。
【００６９】
実施例Ａ５
ａ）酢酸エチル（９０ｍｌ）および１２Ｎ  ＨＣｌ（１９０ｍｌ）中の３７％ホルムアルデヒド（３１ｇ）およびＺｎＣｌ2（１０ｇ）の混合物を−１０℃で攪拌した。ＨＣｌ（気体）を飽和まで混合物を通して泡立たせた（−１０℃で）。５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン（０．３５ｍｏｌ）を＜０℃で一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。トルエン（２００ｍｌ）を添加し、そして混合物を激しく攪拌した。有機層を分離し、水性ＮａＨＣＯ3溶液および水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をヘキサン下で摩砕し、濾過分離かつ乾燥して、５８ｇの３−（クロロメチル）−５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン（８２．６％）（中間体１０）を生じた。
ｂ）ジメチルスルホキシド（１１０ｍｌ）中のシアン化ナトリウム（０．３３ｍｏｌ）およびオクタヒドロジベンゾ［ｂ，ｋ］［１，４，７，１０，１３，１６］ヘキサオキサシクロオクタデシン（０．０５０ｇ）の混合物を３０℃で攪拌した。中間体（１０）（０．２９ｍｏｌ）を３０分の期間にわたって添加した。混合物を攪拌しながら室温に冷却させた。その後、反応混合物を氷水中で攪拌した。沈殿物を濾過分離し、水で洗浄し、その後ＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。有機溶液を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−アセトニトリル（中間体１１）を生じた。
ｃ）ＮＨ3／ＣＨ3ＯＨ（７００ｍｌ）中の中間体（１１）（０．２９ｍｏｌ）の混合物を、チオフェン溶液（１０ｍｌ）の存在下に触媒としてラネーニッケル（５ｇ）を用いて１４℃で水素化した。Ｈ2（２等量）の取り込みの後に触媒をディカライト上で濾過分離し、そして濾液を蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９６／４）により残渣を精製した。所望の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥに溶解し、そしてＨＣｌ／２−プロパノールを用いて塩酸塩（１：１）に転化した。沈殿物を濾過分離し、ＤＩＰＥで洗浄し、そして乾燥して、４８．５ｇの５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−エタンアミン塩酸塩（１：１）（中間体１２）を生じた。
ｄ）Ｈ2Ｏ（１９０ｍｌ）、酢酸（１９０ｍｌ）および３７％ホルムアルデヒド（１９０ｍｌ）中の中間体（１２）（０．２１ｍｏｌ）の混合物を１時間攪拌かつ還流した。混合物を室温に冷却させ、その後攪拌しながら４Ｎ  ＮａＯＨ（１２００ｍｌ）中に注いだ。沈殿物を濾過分離し、そしてＣＨ3ＣＮ下で摩砕し、濾過分離し、ＤＩＰＥで洗浄しそして乾燥して、２１ｇの１，１’−メチレンビス［６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン（中間体１３）を生じた。
ｅ）水（１７００ｍｌ）および１２Ｎ  ＨＣｌ（２８５ｍｌ）中の中間体（１３）（０．０４９ｍｏｌ）の混合物を１時間攪拌かつ還流した。沈殿物を濾過分離し、ＣＨ3ＣＮおよびＤＩＰＥで洗浄し、そして乾燥して、１７．７ｇの６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩（中間体１４）を生じた。
【００７０】
実施例Ａ６
Ｎ2雰囲気下の反応。ＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍｌ）中の１，２−ジクロロエタンジオイル（０．０２６ｍｏｌ）の溶液を−６０℃で攪拌した。ジメチルスルホキシド（３．８ｍｌ）を−６０℃で一滴ずつ添加し、そして混合物を１０分間攪拌した。ＣＨ2Ｃｌ2（１２０ｍｌ）中の中間体（１）（０．０２４ｍｏｌ）の溶液を−６０℃で一滴ずつ添加し、そして混合物を−６０℃で１時間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（１３．７ｍｌ）を滴下し、そして反応混合物を−６０℃で１０分間攪拌し、その後室温に温まらせた。混合物を水（２５０ｍｌ）中に注いだ。混合物を１０分間攪拌した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をヘキサン下で摩砕し、濾過分離かつ乾燥して、３．９ｇの４−（１，２−ベンズイソキサゾル−３−イルアミノ）ブタナール（８０％）（中間体１５）を生じた。
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ１
２−ブタノン（１００ｍｌ）中の１，２，３，４−テトラヒドロベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩（１：１）（０．００７ｍｏｌ）、３−（２−クロロエチル）−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．０１２ｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（０．０１５ｍｏｌ）およびＫＩ（触媒量）の混合物を一夜攪拌かつ還流した。反応混合物を熱時濾過し、そして濾液を蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９８／２から９７／３まで）により残渣を精製した。最も純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノールに溶解し、そして（Ｅ）−２−ブテンジオン酸（１ｇ）を添加した。混合物を沸騰させ、そしてその後ＲＴで攪拌した。沈殿物を濾過分離かつ乾燥して、２．００ｇ（６１％）の３−［２−（３，４−ジヒドロベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）エチル］−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩（２：１）（化合物１）を生じた。
【００７１】
実施例Ｂ１ｂ
２−ブタノン（２００ｍｌ）中の６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩（１：１）（０．０１ｍｏｌ）、１−（４−クロロブチル）−１，３−ジヒドロ−３−（１−メチルエテニル）−２Ｈ−ベンズイミダゾル−２−オン（０．０１ｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（３．５ｇ）およびＫＩ（０．１ｇ）の混合物を一夜攪拌かつ還流し、その後冷却し、濾過しそして濾液を蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９５／５）により残渣を精製した。所望の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を沸騰ＨＣｌ／２−プロパノール中で攪拌した。ＤＩＰＥを添加し、そして混合物を攪拌した。沈殿物を濾過分離し、ＤＩＰＥで洗浄しかつ乾燥した。この画分を遊離塩基に転化し、その後ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノンに溶解し、そして（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩（１：１）に転化した。沈殿物を濾過分離し、ＤＩＰＥで洗浄し、そして乾燥して、０．８２ｇの１−［４−（６−クロロ−３，４−ジヒドロベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）ブチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾル−２−オン（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩（１：１）（化合物２１）を生じた。
【００７２】
実施例Ｂ２
２−ブタノン（２ｍｌ）中の１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩（１：１）（０．０００５７ｍｏｌ）、７−（２−クロロエチル）−１，３−ジメチル−７Ｈ−プリン−２，６−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．１００ｇ）およびＮａ2ＣＯ3（０．１００ｇ）の混合物を１００℃で週末にわたって攪拌した。クロマシル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ）球形非誘導体化シリカゲル（５５ｇ、６０Å、５μｍ）での高速液体クロマトグラフィー（カラム：２ｃｍＩ．Ｄ．；溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９０／１０）／ＣＨ3ＯＨ（０分）１００／０／０、（１０．５０分）０／１００／０、（１２．５０分）５０／０／５０、（１４．００分）０／０／１００、（１５．０１〜２０．００分）１００／０／０）により所望の化合物を単離しかつ精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させ、０．０７０ｇの７−［２−（３，４−ジヒドロベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）エチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（化合物７）を生じた。
【００７３】
実施例Ｂ３
２−エトキシエタノール（５０ｍｌ）中の中間体（９）（０．００７ｍｏｌ）、２−クロロベンゾチアゾール（０．０１ｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（２ｇ）の混合物を３時間攪拌かつ還流した。反応混合物を冷却し、濾過しそして濾液を蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９６／４）により残渣を精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ／ＣＨ3ＣＮ下で摩砕し、濾過分離し、ＤＩＰＥで洗浄しかつ乾燥して、１．７５ｇのＮ−２−ベンゾチアゾリル−６−クロロ−３，４−ジヒドロベンゾ［１］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−ブタンアミン（５８．３％）（化合物６４）を生じた。
【００７４】
実施例Ｂ４
３，４−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−ブタンアミン（０．００５５ｍｏｌ）、３−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール（０．００８９ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（０．０１ｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１．５時間攪拌した（溶融）。１−ブタノール（０．５ｍｌ）を添加した。反応混合物を冷却し、その後ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、そしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９８／２）により精製した。所望の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノンに溶解し、そしてＨＣｌ／２−プロパノールで塩酸塩（１：２）に転化した。混合物を室温で攪拌した。沈殿物を濾過分離かつ乾燥して、１．６０ｇのＮ−（１，２−ベンズイソチアゾル−３−イル）−３，４−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−ブタンアミン一塩酸塩一水和物（６１％）（化合物５５）を生じた。
【００７５】
実施例Ｂ５
１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）中の１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メトキシベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩一水和物（０．００５ｍｏｌ）に酢酸（０．００５ｍｏｌ）を添加した。中間体（１５）（０．００５ｍｏｌ）を添加し、そして混合物を完全な溶解まで攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．００５ｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で週末にわたって攪拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）で希釈し、１０％水性ＮａＯＨ溶液で洗浄し、その後乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９８／２）により残渣を精製した。所望の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノンに溶解し、そして（Ｅ）−２−ブテンジオン酸（０．８ｇ）を用いて（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩（２：１）に転化した。混合物を沸騰させ、その後攪拌しながら室温に冷却させた。沈殿物を濾過分離かつ乾燥して、１．５０ｇのＮ−（１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−３，４−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−ブタンアミン（６８％）（化合物６５）を生じた。
【００７６】
実施例Ｂ６
メチルベンゼン（１５０ｍｌ）中の中間体（７）（０．０１５ｍｏｌ）、２−クロロベンゾチアゾール（０．０１５ｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（３ｇ）およびＫＩ（触媒量）の混合物を一夜攪拌かつ還流し、その後５０℃に冷却した。反応混合物を濾過し、そして濾液を蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９５／５）により残渣を精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ3ＣＮから結晶化し、濾過分離かつ乾燥して、２．４ｇのＮ−２−ベンゾチアゾリル−３，４−ジヒドロベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−ブタンアミン（化合物２５）を生じた。
【００７７】
実施例Ｂ７
１，２，３，４−テトラヒドロベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩（１：１）（０．０１ｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2／Ｈ2Ｏ．ＮＨ4ＯＨを用いてその遊離塩基に転化した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍｌ）中の前記遊離塩基、中間体（２）（０．０１９ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１５ｍｏｌ）の混合物を７０℃で４８時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９８／２）により残渣を精製した。所望の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノールに溶解し、そして（Ｅ）−２−ブテンジオン酸（１ｇ）で処理した。混合物を沸騰させ、その後ＲＴで攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノンに溶解し、沸騰させ、そしてその後ＲＴで攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノールに溶解し、ＨＣｌ／２−プロパノールで酸性化し、攪拌し、そして生じる沈殿物を濾過分離かつ乾燥して、０．７０ｇ（１６％）のＮ−１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル−３，４−ジヒドロベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−ブタンアミン一塩酸塩（化合物３６）を生じた。
【００７８】
実施例Ｂ８
出発原料１，２，３，４−テトラヒドロベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩（１：１）（０．０１ｍｏｌ）をアルカリ性化し、抽出しそして溶媒を蒸発させて、遊離塩基（１．４ｇ、０．００８ｍｏｌ）を生成した。メタノール（１５０ｍｌ）中の前記遊離塩基および４−フェノキシベンズアルデヒド（０．０１ｍｏｌ）の混合物を、４％チオフェン（１ｍｌ）の存在下に触媒として１０％  Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を用いて水素化した。Ｈ2（１等量）の取り込み後に触媒を濾過分離し、そして濾液を蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９８／２）により残渣を精製した。所望の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノールに溶解し、そして（Ｅ）−２−ブテンジオン酸（１．２ｇ）を用いて（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩（１：１）に転化した。混合物を沸騰させ、その後攪拌しながらＲＴに冷却させた。沈殿物を濾過分離かつ乾燥して、１．８０ｇ（４９％）の１，２，３，４−テトラヒドロ−２−［（４−フェノキシフェニル）メチル］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩（１：１）（化合物３３）を生じた。
【００７９】
実施例Ｂ９
メタノール（１５０ｍｌ）中の１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩（１：１）（０．０１ｍｏｌ）およびフェノキシベンズアルデヒド（０．０１ｍｏｌ）の混合物を、酢酸カリウム（２ｇ）および４％チオフェン（１ｍｌ）の存在下に触媒として１０％  Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を用いて５０℃で水素化した。Ｈ2（１等量）の取り込み後に触媒を濾過分離し、そして濾液を蒸発させた。残渣をＣＨ3ＣＮから結晶化し、濾過分離かつ乾燥した。この画分（３ｇ）を、わずかなＮＨ4ＯＨを含む水中で攪拌し、そしてこの混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ3ＣＮから結晶化し、濾過分離かつ乾燥して、２．７ｇの１，２，３，４−テトラヒドロ−２−［（４−フェノキシフェニル）メチル］ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン（化合物３４）を生じた。
【００８０】
表１は上の実施例の１つに従って製造した式（Ｉ）の化合物を列挙する。
【００８１】
【表１】
0004590101.tif 000013
【００８２】
【表２】
0004590101.tif 000014
【００８３】
【表３】
0004590101.tif 000015
【００８４】
【表４】
0004590101.tif 000016
【００８５】
【表５】
0004590101.tif 000017
【００８６】
【表６】
0004590101.tif 000018
【００８７】
Ｃ．薬理学的実施例
実施例Ｃ．１：α2レセプターに対するインビトロ結合親和性
式（Ｉ）の化合物のα2レセプターとの相互作用を、インビトロ放射リガンド結合実験で評価した。
【００８８】
一般に、緩衝媒体中で、特定のレセプターに対する高い結合親和性をもつ低濃度の放射リガンドを、特定のレセプターについて濃縮された組織調製物のサンプルもしくはクローン化されたヒトレセプターを発現する細胞の調製物とともにインキュベートする。インキュベーションの間に放射リガンドがレセプターに結合する。結合の平衡が達せられた場合に、非結合放射活性からレセプターに結合された放射活性を分離し、そしてレセプターに結合された活性を計数する。競争結合実験でレセプターとの試験化合物の相互作用を評価する。レセプター調製物および放射リガンドを含有するインキュベーション混合物に、多様な濃度の試験化合物を添加する。放射リガンドの結合は、その結合親和性およびその濃度に比例して、試験化合物により阻害されるであろう。
【００８９】
α2A、α2Bおよびα2Cレセプター結合に使用される放射リガンドは3Ｈ−ラウオルシンであり、また、使用されるレセプター調製物は、クローン化されたヒトα2A、α2Bおよびα2Cレセプターを発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である。
【００９０】
試験した化合物から、化合物番号１、５、７、８、１１、１２、１３、１６、１７、１９、２４、２８、２９、２０、３２、３３および３６が、１０-6Ｍと１０-9Ｍとの間の範囲にわたる試験濃度で、５０％以上の３種のレセプターのそれぞれの阻害を生じさせた。
Ｄ．組成物実施例
これらの実施例を通じて使用されるところの「有効成分」（Ａ．Ｉ．）は、式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容できる付加塩もしくは立体異性体に関する。
【００９１】
実施例Ｄ．１：カプセル剤
２０ｇのＡ．Ｉ．、６ｇのラウリル硫酸ナトリウム、５６ｇのデンプン、５６ｇの乳糖、０．８ｇのコロイド状二酸化ケイ素、および１．２ｇのステアリン酸マグネシウムを一緒に激しく攪拌する。生じる混合物をその後、１０００個の適する硬ゼラチンカプセルに充填する。それぞれは２０ｍｇのＡ．Ｉ．を含んで成る。
【００９２】
実施例Ｄ．２：フィルムコーティング錠剤
錠剤核の製造
１００ｇのＡ．Ｉ．、５７０ｇの乳糖および２００ｇのデンプンの混合物を十分に混合し、そしてその後、約２００ｍｌの水中の５ｇのドデシル硫酸ナトリウムおよび１０ｇのポリビニルピロリドンの溶液で加湿する。湿った粉末混合物を篩過し、乾燥しそして再度篩過する。その後、１００ｇの微晶質セルロースおよび１５ｇの水素化植物油を添加する。全体を十分に混合し、そして錠剤に圧縮して１０，０００個の錠剤を生成する。それぞれは１０ｍｇの有効成分を含んで成る。
コーティング
７５ｍｌの変性エタノール中の１０ｇのメチルセルロースの溶液に、１５０ｍｌのジクロロメタン中の５ｇのエチルセルロースの溶液を添加する。その後、７５ｍｌのジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを添加する。１０ｇのポリエチレングリコールを溶融し、そして７５ｍｌのジクロロメタンに溶解する。後者の溶液を前者に添加し、そしてその後、２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドンおよび３０ｍｌの濃縮色素懸濁液を添加し、そして全体を均質化する。コーティング装置中で、かように得られた混合物で錠剤核をコーティングする。
【００９３】
実施例Ｄ．３：経口溶液
９グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび１グラムの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを４ｌの沸騰純水に溶解した。この溶液３ｌに、最初に１０グラムの２，３−ジヒドロキシブタンジオン酸、およびその後２０グラムのＡ．Ｉ．を溶解した。後者の溶液を前者の溶液の残部と組み合わせ、そして、１２ｌの１，２，３−プロパントリオールおよび３ｌのソルビトール７０％溶液をそれに添加した。４０グラムのサッカリンナトリウムを０．５ｌの水に溶解し、そして２ｍｌのラズベリーエッセンスおよび２ｍｌのスグリエッセンスを添加した。後者の溶液を前者と組み合わせ、２０ｌの体積まで水を適量添加し、茶さじ一杯（５ｍｌ）あたり５ｍｇの有効成分を含んで成る経口溶液を提供した。生じる溶液を適する容器に充填した。
【００９４】
実施例Ｄ．４：注入可能な溶液
１．８グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび０．２グラムの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約０．５ｌの沸騰注射用蒸留水に溶解した。約５０℃に冷却した後、攪拌しながら、４グラムの乳酸、０．０５グラムのプロピレングリコールおよび４グラムのＡ．Ｉ．を添加した。溶液をＲＴに冷却し、そして１ｌまで適量の注射用蒸留水で補充して、４ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含んで成る溶液を生成した。溶液を濾過により滅菌し、そして滅菌容器に充填した。