(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）  式（Ｖ）の化合物
【化１３】
0004590158.tif 000026
またはその光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくはラセミ混合物、エステル、あるいはそれらの製薬学的に許容できる塩であるグルコース再吸収阻害剤であって、上式中
Ａｒはアリールもしくはヘテロアリールであり；
ＯＸは場合によっては保護されるヒドロキシ基であり；
Ｙは水素もしくはアルキルであり；ならびに
Ｚはグルコピラノシルであり、ここでその１個もしくはそれ以上のヒドロキシ基がβ−Ｄ−グルコピラノシル、アルカノイル、アルコキシカルボニルおよび置換アルキルから選択される１個もしくはそれ以上の基で場合によっては置換されていてもよい、
であるグルコース再吸収阻害剤、
（ｂ）  ＭＸ−６０５４；および
（ｃ）  製薬学的に許容できる担体
を含んで成る、糖尿病又は糖尿病に起因する疾患を予防又は治療するための製薬学的組成物。
【請求項２】
グルコース再吸収阻害剤が、式（Ｉ）の化合物
【化１４】
0004590158.tif 000027
［式中、ＯＸは場合によっては保護されていてもよいヒドロキシ基であり、Ｙは低級アルキル基であり、およびＺはβ−Ｄ−グルコピラノシル基であり、ここで１個もしくはそれ以上のヒドロキシ基が場合によっては保護されていてもよい、
である請求項１記載の製薬学的組成物。
【請求項３】
グルコース再吸収阻害剤が、１個もしくはそれ以上のヒドロキシルもしくはジオール保護基を伴うＴ−１０９５もしくはＴ−１０９５Ａ
【化９】
0004590158.tif 000028
またはそれらの製薬学的に許容できる塩である、請求項１記載の製薬学的組成物。
【請求項４】
グルコース再吸収阻害剤が、Ｔ−１０９５もしくはＴ−１０９５Ａ
【化１０】
0004590158.tif 000029
またはその光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくはラセミ混合物、エステル、あるいはそれらの製薬学的に許容できる塩である、請求項１記載の製薬学的組成物。
【請求項５】
糖尿病又は糖尿病に起因する疾患を予防又は治療するための医薬の製造のために、
（ａ）  式（Ｖ）の化合物
【化１７】
0004590158.tif 000030
またはその光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくはラセミ混合物、エステル、あるいはそれらの製薬学的に許容できる塩であり、上式中
Ａｒはアリールもしくはヘテロアリールであり；
ＯＸは場合によっては保護されるヒドロキシ基であり；
Ｙは水素もしくはアルキルであり；ならびに
Ｚはグルコピラノシルであり、ここでその１個もしくはそれ以上のヒドロキシ基がβ−Ｄ−グルコピラノシル、アルカノイル、アルコキシカルボニルおよび置換アルキルから選択される１個もしくはそれ以上の基で場合によっては置換されていてもよい、
である１種もしくはそれ以上のグルコース再吸収阻害剤を、
（ｂ）  ＭＸ−６０５４；
と共に混合することを含んで成る、
糖尿病又は糖尿病に起因する疾患を予防又は治療するための製薬学的組成物の調製方法。
【請求項６】
グルコース再吸収阻害剤が、式（Ｉ）の化合物
【化１８】
0004590158.tif 000031
［式中、ＯＸは場合によっては保護されていてもよいヒドロキシ基であり、Ｙは低級アルキル基であり、およびＺはβ−Ｄ−グルコピラノシル基であり、ここで１個もしくはそれ以上のヒドロキシ基が場合によっては保護されていてもよい、
である請求項５記載の方法。
【請求項７】
グルコース再吸収阻害剤が、１個もしくはそれ以上のヒドロキシルもしくはジオール保護基を伴うＴ−１０９５もしくはＴ−１０９５Ａ
【化９】
0004590158.tif 000032
またはそれらの製薬学的に許容できる塩である、請求項５記載の方法。
【請求項８】
グルコース再吸収阻害剤が、Ｔ−１０９５もしくはＴ−１０９５Ａ
【化１０】
0004590158.tif 000033
またはその光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくはラセミ混合物、エステル、あるいはそれらの製薬学的に許容できる塩である、請求項５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願との関係】
【０００１】
本出願は、２００１年４月４日出願の米国仮出願第６０／２８１，４７９号明細書（われわれの訴訟事件簿番号第ＯＲＴ−１４１０号）からの優先権を主張し、その出願は引用することにより本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、糖尿病およびシンドロームＸの治療もしくは予防のための新規方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
糖尿病は、動物における炭水化物、脂肪およびタンパク質の代謝に影響を及ぼす慢性障害である。
【０００４】
全糖尿病症例のおよそ１０％を含んで成る１型糖尿病は、以前、インスリン依存型糖尿病（「ＩＤＤＭ」）もしくは若年型糖尿病と称された。この疾患は、膵の島細胞によるインスリン分泌機能の進行性の喪失を特徴とする。この特徴はまた、膵疾患にその起源を有する非特発性もしくは「続発性」糖尿病によっても共有される。１型糖尿病は、以下の臨床兆候もしくは症状、すなわち、持続性に上昇された血漿グルコース濃度もしくは高血糖；多尿症；多渇症および／もしくは過食症；網膜症、腎症およびニューロパシーのような慢性微小血管合併症；ならびに、失明、終末期腎疾患、四肢切断および心筋梗塞につながる可能性がある高脂血症および高血圧のような大血管合併症と関連する。
【０００５】
２型糖尿病（非インスリン依存型糖尿病もしくはＮＩＤＤＭ）は、グルコース代謝の調節不全および損なわれたインスリン感受性を伴う代謝障害である。２型糖尿病は、通常成人で発症し、そして十分なインスリンを利用もしくは作成することの身体の無能を伴う。標的組織で観察されるインスリン抵抗性に加え、２型糖尿病に罹っている患者は、相対的インスリン欠乏症を有する。すなわち、患者は、所定の血漿グルコース濃度について予測されるより低いインスリンレベルを有する。２型糖尿病は、以下の臨床兆候もしくは症状、すなわち、持続性に上昇された血漿グルコース濃度もしくは高血糖；多尿症；多渇症および／もしくは過食症；網膜症、腎症およびニューロパシーのような慢性微小血管合併症；ならびに、失明、終末期腎疾患、四肢切断および心筋梗塞につながる可能性がある高脂血症および高血圧のような大血管合併症を特徴とする。
【０００６】
インスリン抵抗性症候群（ＩＲＳ）、代謝性症候群もしくは代謝性シンドロームＸともまた呼ばれるシンドロームＸは、診断的冠動脈カテーテル留置の約２％で認識される。しばしば障害するそれは、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖障害（ＩＦＧ）、高インスリン血症、インスリン抵抗性、脂質代謝異常（例えば高トリグリセリド、低ＨＤＬ）、高血圧および肥満を包含する、２型糖尿病および心血管系疾患の症状もしくは発症の危険因子を提示する。
【０００７】
ＩＤＤＭ患者の治療は、多様な供給源（例えばヒト、ウシ、ブタインスリン）由来であることができる外因性インスリンの投与に一貫して集中されてきた。異種の種の物質の使用は、活性を制限する影響を有しかつ所望の血糖降下効果を達成するためにより大用量に対する漸増性の要求をもたらす、抗インスリン抗体の形成を生じさせる。
【０００８】
２型糖尿病の典型的治療は、食餌および運動に関する生活習慣改善を用いて血糖レベルを可能な限り正常に近く維持すること、および、必要な場合は、抗糖尿病薬、インスリンもしくはそれらの組合せでの治療に集中する。食餌管理により制御することができないＮＩＤＤＭは経口抗糖尿病薬で治療する。
【０００９】
インスリン抵抗性は全部のシンドロームＸ患者で常に治療されるわけではないとは言え、空腹時血糖レベルが正常より高いがしかし糖尿病の診断基準でないかもしれない前糖尿病状態（例えばＩＧＴ、ＩＦＧ）を表す患者は、いくつかの国々（例えばドイツ）で、糖尿病を予防するためにメトホルミンで治療されている。抗糖尿病薬は、付随する併存疾患の治療のための薬理学的作用物質（例えば高血圧のための降圧薬、脂血症のための抗高脂血症薬）と組合せられるかもしれない。
【００１０】
第一列の治療法は、典型的には、メトホルミンおよびスルホニル尿素、ならびにチアゾリジンジオンを包含する。メトホルミン単剤療法は、とりわけ肥満かつ／もしくは脂質代謝異常でもまたある２型糖尿病患者を治療するための第一列の選択である。メトホルミンに対する適切な応答の欠如は、しばしば、スルホニル尿素、チアゾリジンジオンもしくはインスリンと組合せのメトホルミンでの治療があとに続く。スルホニル尿素単剤療法（全部の世代の薬物を包含する）もまた普遍的な第一列の治療の選択肢である。別の第一列療法の選択はチアゾリジンジオンであるかもしれない。α−グルコシダーゼ阻害剤もまた第一および第二列の療法として使用する。経口抗糖尿病薬単剤療法に適切に応答しない患者は、前述の作用物質の組合せ剤を投与される。血糖制御を経口抗糖尿病薬単独で維持することができない場合は、インスリン療法を単剤療法としてもしくは経口抗糖尿病薬と組合せでのいずれかで使用する。
【００１１】
高脂血症の治療における１つの最近の発展は、直接尿中への過剰のグルコースの排泄に焦点をあてている。ＳＧＬＴの特異的阻害剤が、ＩＤＤＭおよびＮＩＤＤＭのげっ歯類モデルで尿中のグルコースの排泄を増大させかつ血糖レベルを低下させることが示された。しかしながら、レチノイド−Ｘ受容体（ＲＸＲ）モジュレーター（ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）およびグルコース再吸収阻害剤を含んで成る併用療法は当該技術分野で企図されていない。
【発明の開示】
【００１２】
本発明は、糖尿病、シンドロームＸ、または関連する症状もしくは合併症の治療もしくは予防のための方法および組成物に向けられる。より具体的には、本発明は、糖尿病もしくはシンドロームＸ、またはそれらの関連する症状もしくは合併症に悩まされる被験者における、こうした病状の新規治療方法に向けられ、前記方法は、糖尿病もしくはシンドロームＸ、またはそれらの関連する症状もしくは合併症の治療のために、１種もしくはそれ以上のグルコース再吸収阻害剤を投与すること、および１種もしくはそれ以上のＲＸＲモジュレーターを投与することを含んで成る。
【００１３】
本発明の一局面は、グルコース再吸収阻害剤、ＲＸＲモジュレーターおよび製薬学的に許容できる担体を含んで成る製薬学的組成物を特徴とする。本発明はまた、グルコース再吸収阻害剤、ＲＸＲモジュレーターおよび製薬学的に許容できる担体を一緒に処方することを含んで成る製薬学的組成物の処方方法も提供する。
【００１４】
本発明の一態様は、被験体における糖尿病もしくはシンドロームＸ、またはそれらの関連する症状もしくは合併症の治療方法であり、前記方法は、共同して有効な量のグルコース再吸収阻害剤を前記被験体に投与すること、および共同して有効な量のＲＸＲモジュレーターを前記被験体に投与することを含んで成り、前記組合せ投与は所望の治療効果を提供する。
【００１５】
本発明の別の態様は、被験体における糖尿病もしくはシンドロームＸ、またはそれらの関連する症状もしくは合併症の発症の阻害方法であり、前記方法は、共同して有効な用量のグルコース再吸収阻害剤を前記被験体に投与すること、および共同して有効な量のＲＸＲモジュレーターを前記被験体に投与することを含んで成り、前記組合せ投与は所望の予防効果を提供する。
【００１６】
開示される方法において、糖尿病もしくはシンドロームＸ、またはそれらの関連する症状もしくは合併症は、ＩＤＤＭ、ＮＩＤＤＭ、ＩＧＴ、ＩＦＧ、肥満、腎症、ニューロパシー、網膜症、アテローム硬化症、多嚢胞性卵巣症候群（ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ  ｏｖａｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）もしくは多嚢胞性卵巣症候群（ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ  ｏｖａｒｉａｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、高血圧、虚血、卒中、心疾患、過敏性腸障害、炎症および白内障から選択される。
【００１７】
ＩＤＤＭ、ＮＩＤＤＭ、ＩＧＴ、ＩＦＧ、肥満、腎症、ニューロパシー、網膜症、アテローム硬化症、多嚢胞性卵巣症候群（ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ  ｏｖａｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）もしくは多嚢胞性卵巣症候群（ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ  ｏｖａｒｉａｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、高血圧、虚血、卒中、心疾患、過敏性腸障害、炎症および白内障から選択される病状を治療するための医薬の製造のための１種もしくはそれ以上のＲＸＲモジュレーターと組合せの１種もしくはそれ以上のグルコース再吸収阻害剤の使用もまた本発明に包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
全部の糖尿病患者は、彼らの遺伝的および環境的背景に関係なく、共通にインスリンの明らかな欠如もしくは不十分なインスリン機能を有する。血液から筋および脂肪組織へのグルコースの輸送はインスリン依存性であるため、糖尿病患者はグルコースを十分に利用する能力を欠き、それは血中のグルコースの望ましくない蓄積（高血糖）につながる。慢性の高血糖はインスリン分泌の減少につながり、かつ、増大されたインスリン抵抗性に寄与し、そして、結果として、血糖濃度は、糖尿病が自己悪化されるように増大される（Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，１９８５，“Ｈｙｐｅｒｇｌｙｃａｅｍｉａ  ａｓ  ａｎ  ｉｎｄｕｃｅｒ  ａｓ  ｗｅｌｌ  ａｓ  ａ  ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｉｓｌｅ  ｃｅｌｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｅｓ”，Ｖｏｌ．２８，ｐ．１１９）；Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅｓ，１９９０，Ｖｏｌ．１３，Ｎｏ．６，“Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ”，ｐｐ．６１０−６３０）。従って、高血糖を治療することにより、前述の自己悪化周期は、糖尿病の予防もしくは治療が可能にされるように中断される。
【００１９】
Ｒ．Ｒｉｅｖｅｌｅｙへの米国特許第６，１５３，６３２号明細書は、糖尿病（１型、耐糖能異常［「ＩＧＴ」］および２型）の治療のためであることが述べられる方法および組成物を開示し、それは、糖尿病の治療のための経口で摂取されるインスリン、注入されるインスリン、スルホニル尿素、ビグアニドもしくはα−グルコシダーゼ阻害剤の１種もしくはそれ以上と一緒に、治療量の１種もしくはそれ以上のインスリン感作物質を組み込む。
【００２０】
一局面によれば、本発明は、ＰＰＡＲモジュレーター、好ましくはＰＰＡＲδアゴニスト、およびＳＧＬＴ阻害剤、好ましくはＳＧＬＴ２阻害剤もしくは選択的ＳＧＬＴ２阻害剤の組合せ剤を特徴とする。
Ａ．用語
いくつかの用語を、下および本開示を通じてのそれらの使用により定義する。
【００２１】
別の方法で示されない限り、本明細書で使用されるところの「アルキル」および「アルコキシ」は、単独で使用されようと置換基の部分として使用されようと、１ないし８個の炭素原子、もしくはこの範囲内のいずれかの数を有する直鎖、環状および分枝状鎖のアルキルを包含する。例えば、アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、２−ブテニル、２−ブチニル、ｎ−ペンチル、３−（２−メチル）ブチル、２−ペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシルおよび２−メチルペンチルを包含する。アルコキシ基は、前述された直鎖もしくは分枝状鎖アルキル基から形成される酸素エーテルである。アルキルおよびアルコキシ基は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、オキソ、ＯＨ、アミノ、カルボキシルおよびアルコキシから選択される１ないし５、好ましくは１ないし３個の基で独立に置換されていてもよい。アルキルおよびアルコキシ基はまた、１個もしくはそれ以上のＰＥＧ基（ポリエチレングリコール）に独立に連結されてもよい。
【００２２】
本明細書で使用されるところの「アシル」という用語は、単独で使用されようと置換基の部分として使用されようと、有機酸からのヒドロキシル基の除去により生じる２ないし６個の炭素原子（分枝状もしくは直鎖）を有する有機基を意味する。アシル基は、例えば、場合によっては置換されるＣ２−２０アルカノイル基、低級アルコキシ−低級アルカノイル基、場合によっては置換される低級アルコキシカルボニル基、場合によっては置換されるベンゾイル基、場合によっては置換されるフェノキシカルボニル基、または対応するアミノ酸のカルボキシル基からヒドロキシ基を除去することにより得られるアミノ酸残基（ここで、前記残基中のアミノ基および／もしくはカルボキシル基は慣習的保護基により保護されていてもよい）である。本明細書で使用されるところの「Ａｃ」という用語は、単独で使用されようと置換基の部分として使用されようと、アセチルを意味する。
【００２３】
「アリール」は、限定されるものでないがフェニル、１−もしくは２−ナフチルなどを挙げることができる炭素環芳香族基である。炭素環芳香族基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メルカプト、ニトロ、アミノ、シアノ、場合によっては置換されるＣ１−Ｃ８−アルキル、場合によっては置換されるアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、ホルミル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アルカノイルオキシ、フェニル、カルバモイル、カルボキサミド、二低級アルキルカルバモイルオキシ、フェノキシカルボニルオキシ基、低級アルキレンジオキシ、ベンゾイルオキシ、アルキル−ＣＯ−Ｏ−、アルキル−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ２、アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−もしくはアルキル−ＣＯ−ＮＨ−でのその上の水素原子の１ないし３個の独立した置換により置換されていてもよい。具体的に説明するアリール基は、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、
【００２４】
【化１】
0004590158.tif 000002
【００２５】
フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、ベンジル、ベンゾイルオキシフェニル、カルボエトキシフェニル、アセチルフェニル、エトキシフェニル、フェノキシフェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシエチルフェニル、アセトアミドフェニル、トルイル、キシリル、ジメチルカルバミルフェニルなどを包含する。「Ｐｈ」もしくは「ＰＨ」はフェニルを示す。
【００２６】
本明細書で使用されるところの「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個までのヘテロ原子よりなる安定な５もしくは６員の単環もしくは二環芳香族環系を表す。ヘテロアリール基はいずれのヘテロ原子もしくは炭素原子で結合してもよく、それは安定な構造の創製をもたらす。ヘテロアリール基の例は、限定されるものでないが、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾピラゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリルもしくはキノリニルを挙げることができる。好ましいヘテロアリール基は、ピリジニル、チオフェニル、フラニルおよびキノリニルを包含する。ヘテロアリール基が置換される場合、ヘテロアリール基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メルカプト、ニトロ、アミノ、シアノ、場合によっては置換されるＣ１−Ｃ８−アルキル、場合によっては置換されるアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、ホルミル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アルカノイルオキシ、フェニル、カルバモイル、カルボキサミド、二低級アルキルカルバモイルオキシ、フェノキシカルボニルオキシ基、低級アルキレンジオキシ、ベンゾイルオキシ、アルキル−ＣＯ−Ｏ−、アルキル−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ２、アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−もしくはアルキル−ＣＯ−ＮＨ−から独立に選択される１ないし３個の置換基を有していてもよい。
【００２７】
「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」および 「ヘテロシクリル」という用語は、最低１個の炭素原子を含有する環中に最低１個のヘテロ原子を有する、例えば４ないし７員の単環、７ないし１１員の二環もしくは１０ないし１５員の三環系である、場合によっては置換される完全にもしくは部分的に飽和の環状基を指す。ヘテロ原子を含有する複素環基の各環は、窒素原子、酸素原子およびイオウ原子から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有していてもよく、ここで窒素およびイオウヘテロ原子は場合によっては酸化されていてもよい。窒素原子は場合によっては四級化されていてもよい。複素環基はいずれのヘテロ原子もしくは炭素原子で結合されていてもよい。
【００２８】
例示的単環複素環基は、ピロリジニル；オキセタニル；ピラゾリニル；イミダゾリニル；イミダゾリジニル；オキサゾリル；オキサゾリジニル；イソキサゾリニル；チアゾリジニル；イソチアゾリジニル；テトラヒドロフリル；ピペリジニル；ピペラジニル；２−オキソピペラジニル；２−オキソピペリジニル；２−オキソピロリジニル；４−ピペリドニル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロチオピラニル；テトラヒドロチオピラニルスルホン；モルホリニル；チオモルホリニル；チオモルホリニルスルホキシド；チオモルホリニルスルホン；１，３−ジオキソラン；ジオキサニル；チエタニル；チイラニル；などを包含する。例示的二環複素環基は、キヌクリジニル；テトラヒドロイソキノリニル；ジヒドロイソインドリル；ジヒドロキナゾリニル（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニルのような）；ジヒドロベンゾフリル；ジヒドロベンゾチエニル；ジヒドロベンゾチオピラニル；ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン；ジヒドロベンゾピラニル；インドリニル；イソクロマニル；イソインドリニル；ピペロニル；テトラヒドロキノリニル；などを包含する。ヘテロアリール基が置換される場合、ヘテロシクリルはハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メルカプト、ニトロ、アミノ、シアノ、場合によっては置換されるＣ１−Ｃ８−アルキル、場合によっては置換されるアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、ホルミル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アルカノイルオキシ、フェニル、カルバモイル、カルボキサミド、二低級アルキルカルバモイルオキシ、フェノキシカルボニルオキシ基、低級アルキレンジオキシ、ベンゾイルオキシ、アルキル−ＣＯ−Ｏ−、アルキル−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ２、アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−もしくはアルキル−ＣＯ−ＮＨ−から選択される１ないし５、好ましくは１ないし３個の基で独立に置換されていてもよい。
【００２９】
「組成物」という用語は、指定される量の指定される成分を含んで成る生成物、ならびに、指定される量の指定される成分の組合せから直接もしくは間接的に生じるいかなる生成物も包含することを意図している。
【００３０】
「組合せ投与」という用語は、その中で：１）２種もしくはそれ以上の作用物質を実質的に同様の時間に被験体に投与する、および；２）２種もしくはそれ以上の作用物質を、重なり合うもしくは付随してもよいかもしくはしなくてもよい独立した間隔で異なる時間に被験体に投与する、共投与を包含する。
【００３１】
本明細書で使用されるところの「被験体」という用語は、治療、観察もしくは実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００３２】
本明細書で使用されるところの「ＲＸＲモジュレーター」という用語は、レチノイド−Ｘ受容体のアゴニスト、部分的アゴニストもしくはアンタゴニストを指す。好ましくは該モジュレーターはインスリン感受性を増大させる。一局面によればモジュレーターはＲＸＲアゴニストである。
【００３３】
糖尿病、シンドロームＸおよび関連する症状もしくは合併症は、ＩＤＤＭ、ＮＩＤＤＭ、ＩＧＴ、ＩＦＧ、肥満、腎症、ニューロパシー、網膜症、アテローム硬化症、多嚢胞性卵巣症候群（ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ  ｏｖａｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、多嚢胞卵巣症候群（ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ  ｏｖａｒｉａｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、高血圧、虚血、卒中、心疾患、過敏性腸障害、炎症および白内障のような病状を包含する。前糖尿病状態の例はＩＧＴおよびＩＦＧを包含する。
【００３４】
同一の組成物に処方されるにしろしないにしろ、開示される製薬学的組成物もしくは開示される薬物の組合せ剤のための治療および予防目的上の有効用量の決定方法が当該技術分野で既知である。治療目的上、本明細書で使用されるところの「共同して有効な量」という用語は、治療されている疾患もしくは障害の症状の軽減を包含する、研究者、獣医師、医師もしくは他の臨床家により探究されている組織系、動物もしくはヒトにおいて生物学的もしくは医学的応答を導き出す、単独もしくは組合せの各有効成分もしくは製薬学的作用物質の量を意味する。予防目的上（すなわち障害の発症もしくは進行を阻害する）、「共同して有効な量」という用語は、研究者、獣医師、医師もしくは他の臨床家により探究されているところの障害の発症もしくは進行を被験者において阻害する（その障害の遅延がグルコース再吸収活性もしくはＲＸＲ活性または双方の調節により媒介される）、単独もしくは組合せの各有効成分もしくは製薬学的作用物質の量を指す。従って、本発明は、例えば（ａ）各薬物が独立して治療上もしくは予防上有効な量で投与される；（ｂ）組合せ剤中の最低１種の薬物が、単独で投与される場合に治療的以下もしくは予防的以下であるがしかし本発明により第二のもしくは付加的な薬物と組合せで投与される場合に治療的もしくは予防的である量で投与される；または（ｃ）双方の薬物が、単独で投与される場合に治療的以下もしくは予防的以下であるがしかし一緒に投与される場合に治療的もしくは予防的である量で投与される、２種もしくはそれ以上の薬物の組合せ剤を提供する。
【００３５】
「保護基」という用語は、官能基を遮蔽するために使用される当該技術分野で既知の部分を指し；保護基はその後の合成変換の間に、または代謝もしくは他のインビボ投与条件により除去されるかもしれない。本発明の化合物の製造工程のいずれかの間に、関係する分子のいずれか上の感受性もしくは反応性の基を保護することが必要かつ／もしくは望ましいかもしれない。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，プレナム  プレス（Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ），１９７３；およびＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅとＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，ジョン  ワイリー  アンド  サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ），１９９９に記述されるもののような慣習的保護基によって達成されるかもしれない。保護基は、当該技術分野で既知の方法を使用して、便宜的な後の段階で除去してもよい。ヒドロキシルおよびジオール保護基の例を下に提供する。
【００３６】
ヒドロキシル基のための保護は、メチルエーテル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテルおよびシリルエーテルを包含する。
置換メチルエーテル
置換メチルエーテルの例は、メトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアヤコールメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニルおよび２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イルを包含する。
置換エチルエーテル
置換エチルエーテルの例は、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジルおよびポリエチレングリコールエーテルを包含する。
置換ベンジルエーテル
置換ベンジルエーテルの例は、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−および４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾル−１−イルメチル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−プレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ならびにベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシドを包含する。
シリルエーテル
シリルエーテルの例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルトヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびｔ−ブチルメトキシフェニルシリルを包含する。
エステル
エーテルに加え、ヒドロキシル基はエステルとして保護してよい。エステルの例は、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、ｐ−Ｐ−フェニル酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル（レブリン酸エステル）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバル酸エステル、アダマントエート、クロトン酸エステル、４−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−フェニル安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸エステル（メシトエート）およびポリエチレングリコールエステルを包含する。
炭酸エステル
単酸エステルの例は、メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオカルボン酸エステル、４−エトキシ−１−ナフチル、メチルジチオカルボン酸エステルおよびポリエチレングリコール炭酸エステルを包含する。
補助型開裂（ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｃｌｅａｖａｇｅ）
補助型開裂の例は、２−ヨード安息香酸エステル、４−アジド酪酸エステル、４−ニトロ−４−メチルペンタン酸エステル、ｏ−（ジブロモメチル）安息香酸エステル、２−ホルミルベンゼンスルホン酸エステル、２−（メチルチオメトキシ）エチル炭酸エステル、４−（メチルチオメトキシ）酪酸エステルおよび２−（メチルチオメトキシメチル）安息香酸エステルを包含する。
雑多なエステル
雑多なエステルの例は、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸エステル、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸エステル、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸エステル、クロロジフェニル酢酸エステル、イソ酪酸エステル、モノコハク酸エステル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸エステル（チグロエート）、ｏ−（メトキシカルボニル）安息香酸エステル、ｐ−Ｐ−安息香酸エステル、α−ナフトエ酸エステル、硝酸エステル、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカルバメート、ホウ酸エステル、ジメチルホスフィノチオイルおよび２，４−ジニトロフェニルスルフェン酸エステルを包含する。
スルホン酸エステル
スルホン酸エステルの例は、硫酸エステル、メタンスルホン酸エステル（メシル酸エステル）、ベンジルスルホン酸エステルおよびトシル酸エステルを包含する。
１，２−および１，３−ジオールの保護
環状アセタールおよびケタール
環状アセタールおよびケタールの例は、メチレン、エチリデン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロへプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベンジリデンおよび２−ニトロベンジリデンを包含する。
環状オルトエステル
環状オルトエステルの例は、メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリデン、１，２−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体および２−オキサシクロペンチリデンを包含する。
シリル誘導体
シリル誘導体の例は、ジ−ｔ−ブチルシリレン基、および１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体を包含する。
Ｂ．グルコース再吸収阻害剤
高血糖の一治療方法は、血中グルコース濃度が正常化されるように過剰のグルコースを尿中に直接排泄することである。例えば、腸および腎の絨毛膜中で最初に見出されたナトリウム依存性グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）は、グルコース吸収の正常な過程に積極的に関与するタンパク質の一ファミリーである。それらのなかで、ＳＧＬＴ１は腸および腎上皮細胞中に存在する（Ｌｅｅら，１９９４）一方、ＳＧＬＴ２は腎の上皮中で見出される（Ｙｏｕら，１９９５，ＭａｃＫｅｎｚｉｅら，１９９４）。腸におけるグルコース吸収は、主として、２：１のＮａ＋：グルコース輸送比を伴い、高親和性低容量輸送体ＳＧＬＴ１により媒介される。ＳＡＡＴ１としてもまた知られるＳＧＬＴ２は、１：１の比でＮａ＋およびグルコースを輸送し、そして低親和性高容量輸送体として機能する。これらのＳＧＬＴを表１に特徴づける：
【００３７】
【表１】
0004590158.tif 000003
【００３８】
グルコースの腎再吸収はＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２により媒介される（Ｓｉｌｖｅｒｍａｎら，１９９２；Ｄｅｅｔｊｅｎら，１９９５）。血漿グルコースは糸球体中で濾過され、そして近位尿細管中で経上皮的に再吸収される。ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２は上皮の末端原形質膜中に配置され、そして、それらのエネルギーを、側底膜上に配置されるＮａ＋／Ｋ＋  ＡＴＰアーゼポンプにより創製される内側へのナトリウム勾配から得る。再吸収されれば、上昇された細胞質のグルコースは、その後、促進グルコース輸送体（ＧＬＵＴ１およびＧＬＵＴ２）により細胞間質空隙に輸送される。従って、ＳＧＬＴの阻害は、腎におけるグルコース再吸収の抑制により血漿グルコースを低下させる。１日あたり所望の量だけ被験体において尿グルコース排泄を増大させるかもしくは血漿グルコースを減少させるのに十分なもののようなＳＧＬＴ阻害剤の治療上もしくは予防上有効な量は、当該技術分野で確立された方法を使用して容易に決定することができる。最近、バラ科（Ｒｏｓａｃｅａｅ）（例えばリンゴ、ナシなど）の樹皮および幹中に存在する天然の配糖体、フロリジンが、腸および腎の絨毛膜に配置されるＮａ＋依存性グルコース共輸送体を阻害することが見出された。Ｎａ＋依存性グルコース共輸送体の活性を阻害することにより、フロリジンは、血漿中のグルコースレベルが皮下の連日投与を介して長期間正常レベルで制御されるように、腎尿細管のグルコース再吸収を阻害しかつグルコースの排泄を促進する（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，１９８７，Ｖｏｌ．７９，ｐ．１５１０）。
【００３９】
１９９６年１２月２６日出願の日本国特願平８−３４７６０５６号明細書、ならびに米国特許第５７６７０９４号、同第５８３０８７３号および同第６０４８８４２号明細書（全部が田辺製薬株式会社（Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ）へ）は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体の活性を阻害することにより血糖降下活性を有するプロピオフェノン誘導体を開示する。日本国特許第２７６２９０３号、同第２７９５１６２号、同第２９０６９７８号明細書、ならびに米国特許第５４２４４０６号および同第５７３１２９２号明細書（全部が田辺製薬株式会社（Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ）へ）は、その尿グルコースを増大させる活性に基づく血糖降下活性を有するジヒドロカルコン誘導体を開示する。
【００４０】
とりわけ、米国特許第６０４８８４２号明細書は、式Ｉ：
【００４１】
【化２】
0004590158.tif 000004
【００４２】
［式中、ＯＸは場合によっては保護されていてもよいヒドロキシ基であり、Ｙは低級アルキル基であり、およびＺは１個もしくはそれ以上のヒドロキシ基が場合によっては保護されていてもよいβ−Ｄ−グルコピラノシル基である］
の構造を有する、糖尿病の治療および／もしくは予防に有用な化合物もしくはその製薬学的に許容できる塩を開示する。
【００４３】
式ＩのＯＸが保護されるヒドロキシ基である場合、保護基は、フェノール性ヒドロキシ基の保護基であることができるいかなる保護基、例えば、メトキシメチル基のような低級アルコキシ−低級アルキル基；アリル基；および低級アルカノイル基、低級アルコキシ−低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル基、アリールカルボニル基（例えばベンゾイル基）のようなアシル基であってよい。これらの保護基のなかで、好ましいものは、低級アルカノイル基、低級アルコキシ−低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル基のようなアシル基であり、そして、とりわけ好ましいものは低級アルカノイル基および低級アルコキシカルボニル基である。
【００４４】
式ＩのＺが、１個もしくはそれ以上のヒドロキシ基が保護されるβ−Ｄ−グルコピラノシル基である場合、保護基は、酸処理、加水分解、還元などのような慣習的方法により容易に除去することができる、ヒドロキシ基のいかなる慣習的保護基であってもよい。１個もしくはそれ以上のヒドロキシ基が前述の保護基により保護されるβ−Ｄ−グルコピラノシル基は、（ｉ）１個もしくはそれ以上のヒドロキシ基がアシル化されるβ−Ｄ−グルコピラノシル基、（ｉｉ）２個のヒドロキシ基が結合して、それらの保護基と一緒になって１−低級アルコキシ−低級アルキリデンジオキシ基、ベンジリデンジオキシ基、ホスフィニコジオキシ（ｐｈｏｓｐｈｉｎｉｃｏｄｉｏｘｙ）基もしくはカルボニルジオキシ基を形成するβ−Ｄ−グルコピラノシル基、および（ｉｉｉ）１もしくは２個のヒドロキシ基がアシル化され、かつ、他の２個のヒドロキシ基が結合して、それらの保護基と一緒になって１−低級アルコキシ−低級アルキリデンジオキシ基、ベンジリデンジオキシ基、ホスフィニコジオキシ基もしくはカルボニルジオキシ基を形成するβ−Ｄ−グルコピラノシル基から選択してよい。しかしながら、β−Ｄ−グルコピラノシル基のヒドロキシ基の保護基は、上の保護基に制限されると解釈されるべきでなく、そして、生存身体中に本化合物を投与した後に除去されかつβ−Ｄ−グルコピラノシル基のヒドロキシ基を生じることができるか、または生存身体中への所望の化合物の吸収を促進することができるか、または生存身体中に本化合物を投与することをより容易にするか、または本化合物の油および／もしくは水中の溶解性を増大させることができるいずれのものであってもよい。
【００４５】
β−Ｄ−グルコピラノシル基のヒドロキシ基がアシル化される場合、アシル基は、好ましくは、低級アルカノイル基、低級アルコキシ−低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル基、もしくはアリールカルボニル基（例えばベンゾイル基）、または、対応するアミノ酸のカルボキシル基からヒドロキシ基を除去することにより得られるアミノ酸残基（ここで、前記残基中のアミノ基および／もしくはカルボキシル基および／もしくはヒドロキシ基は慣習的保護基により保護されていてもよい）である。アミノ酸残基は、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、セリン、サルコシン、プロリン、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、グリシン、トリプトファン、システイン、ヒスチジン、チロシンもしくはバリンのような天然のアミノ酸、またはそれらの対掌体、あるいはそれらのラセミ化合物のカルボキシル基からヒドロキシ基を除去することにより得られる一群を包含する。
【００４６】
Ｚが、β−Ｄ−グルコピラノシル基の２個のヒドロキシが結合して、それらの保護基と一緒になって１−低級アルコキシ−低級アルキリデンジオキシ基、ベンジリデンジオキシ基、ホスフィニコジオキシ基もしくはカルボニルジオキシ基を形成するβ−Ｄ−グルコピラノシル基である場合は、前記β−Ｄ−グルコピラノシル基は、β−Ｄ−グルコピラノシル基の４−および６−ヒドロキシ基が結合して、それらの保護基と一緒になって１−低級アルコキシ−低級アルキリデンジオキシ基、ベンジリデンジオキシ基、ホスフィニコジオキシ基もしくはカルボニルジオキシ基を形成するβ−Ｄ−グルコピラノシル基であってよい。こうしたβ−Ｄ−グルコピラノシル基は、以下の２つの式：
【００４７】
【化３】
0004590158.tif 000005
【００４８】
［式中、Ｒ７およびＲ８の一方が水素原子もしくは低級アルキル基でありかつ他方が低級アルコキシ基であるか、または、Ｒ７およびＲ８の一方が水素原子でありかつ他方がフェニル基であるか、または、Ｒ７およびＲ８は結合してオキソ基を形成する］
の１つを有する。
【００４９】
β−Ｄ−グルコピラノシル基の２個のヒドロキシ基が結合して、それらの保護基と一緒になって１−低級アルコキシ−低級アルキリデンジオキシ基を形成する場合は、１−低級アルコキシ−低級アルキリデンジオキシ基は、好ましくは１−低級アルコキシエチリデンジオキシ基、および、より好ましくは１−メトキシエチリデンジオキシ基もしくは１−エトキシエチリデンジオキシ基である。
【００５０】
式ＩのＹは、好ましくは１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基、より好ましくはメチル基もしくはエチル基である。
【００５１】
式Ｉのプロピオフェノン誘導体もしくはそれらの製薬学的に許容できる塩は、それらの分子内塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物を同様に包含する。
【００５２】
加えて、米国特許第５８３０８７３号明細書は、式ＩＩ：
【００５３】
【化４】
0004590158.tif 000006
【００５４】
［式中Ｘは酸素原子、イオウ原子もしくはメチレン基であり、ＯＹは保護されるもしくは保護されないヒドロキシ基であり、Ｚは、これらの基の１個もしくはそれ以上のヒドロキシ基が場合によってはアシル化されていてもよいβ−Ｄ−グルコピラノシル基もしくは４−Ｏ−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシル基であり、そして、点線は二重結合の存在もしくは非存在を意味する］
の構造を有する、糖尿病の治療および／もしくは予防に有用な化合物もしくはその製薬学的に許容できる塩を開示する。
【００５５】
さらに、米国特許第５７６７０９４号明細書は、式ＩＩＩ：
【００５６】
【化５】
0004590158.tif 000007
【００５７】
［式中、Ｒ’は低級アルカノイル基でありかつＲ”は水素原子であるか、もしくは、Ｒ’は水素原子でありかつＲ”は低級アルコキシカルボニル基である］
の構造を有する、糖尿病の治療および／もしくは予防に有用な化合物もしくはその製薬学的に許容できる塩を開示する。
【００５８】
さらに、米国特許第５４２４４０６号および同第５７３１２９２号明細書は、式ＩＶ：
【００５９】
【化６】
0004590158.tif 000008
【００６０】
［式中、Ａｒはアリール基であり、Ｒ１は水素原子もしくはアシル基であり、Ｒ２は水素原子、アシル基もしくはα−Ｄ−グルコピラノシル基であるか、または、Ｒ１およびＲ２は一緒に結合して置換メチレン基を形成してよく、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素原子もしくはアシル基であり、ならびにＯＲ５は保護されるもしくは保護されないヒドロキシ基もしくは低級アルコキシ基である］
の構造を有する、糖尿病の治療および／もしくは予防に有用な化合物もしくはその製薬学的に許容できる塩を開示する。
【００６１】
他のＳＧＬＴ阻害剤は、アルキルおよびフェニルグルコシド、１−５−イソキノリンスルホニル）−２−メチルピペラジン−ＨＣｌ（間接的にプロテインキナーゼＣを介する）、ｐ−クロロメルクリ安息香酸（ＰＣＭＢ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＤ）、銅およびカドミウムイオン、ならびに三価のランタノイドを包含する。
【００６２】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物は、米国特許第５４２４４０６号、同第５７３１２９２号、同第５７６７０９４号、同第５８３０８７３号および同第６０４８８４２号明細書に開示される方法により製造できる。
Ｃ．ＲＸＲモジュレーター
レチノイド−Ｘ受容体（ＲＸＲ）モジュレーターはまたインスリン感作薬でもあり、それらは、限定されるものでないが：
（１）ベキサロテン（タルグレチン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ）、タルグレチン（ＴＡＲＧＲＥＴＹＮ）、タルグレキシン（ＴＡＲＧＲＥＸＩＮ）として知られる、４−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）エテニル安息香酸；ＬＧＤ  １０６９、ＬＧ  １０００６９、ＬＧ  １０６９、ＬＤＧ  １０６９、ＬＧ  ６９、ＲＯ  ２６４４５５としてもまた知られる）；
（２）９−ｃｉｓ−レチノイン酸；
（３）ＡＧＮ−４３２６（ＡＬＲＴ−４２０４、ＡＧＮ−４２０４、ＡＬＲＴ−３２６、ＡＬＲＴ−３２４もしくはＬＧＤ  １３２４としてもまた知られる）；
（４）ＬＧＤ  １３２４（ＡＬＲＴ  ３２４）；
（５）ＬＧ  １００７５４；
（６）ＬＹ−５１０９２９；
（７）ＬＧＤ  １２６８（ＡＬＲＴ  ２６８もしくはＬＧ  １００２６８として知られる６−（１，１，４，４，６−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−７−イルシクロプロプ−１−イル）ニコチン酸）；
（８）ＬＧ  １００２６４；および
（９）式ＶＩの化合物
【００６３】
【化７】
0004590158.tif 000009
【００６４】
［式中
ｎおよびｍは独立に０もしくは１であり；
Ｒ１およびＲ２は、１）独立にもしくは一緒に水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドロキシル、アシル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミドもしくはハロアルコキシであるか；または、２）Ｒ１およびＲ２は、それらに結合される芳香環と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨもしくはＮ−アルキルから選択される１もしくは２個ヘテロ原子を場合によっては含んでよい、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル残基を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、独立にもしくは一緒に水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオハロアルコキシ；カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミドであり；
Ａは−ＣＲ６Ｒ７−であり、式中、Ｒ６およびＲ７は独立にもしくは一緒に水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシであるか；または、Ｒ６およびＲ７は一緒に、Ｏ、Ｓ、ＮＨもしくはＮ−アルキルから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を場合によっては含んでよいシクロアルキル残基を形成し；
Ａｒは式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸであり：
【００６５】
【化８】
0004590158.tif 000010
【００６６】
式中Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立にもしくは一緒に、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオハロアルコキシ；カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミドであり；
Ｒ５は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルもしくは置換アルキルであり；
−−−−は存在もしくは非存在の結合を表し；ならびに
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは独立にもしくは一緒に−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ−、−Ｏ−もしくは−ＮＨ−残基である、
のような置換複素環
を挙げることができる。
【００６７】
式ＶＩの化合物の好ましい一例はＭＸ−６０５４であり、これは、以下の式：
【００６８】
【化９】
0004590158.tif 000011
【００６９】
により表される、３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−トリフルオロメトキシベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオンともまた命名される、２，４−チアゾリジンジオン、５−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタレニル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチレン］−，（５Ｚ）−である。
【００７０】
ＲＸＲモジュレーターの他の好ましい例は、基
【００７１】
【化１０】
0004590158.tif 000012
【００７２】
が
【００７３】
【化１１】
0004590158.tif 000013
【００７４】
である式ＶＩの化合物を包含する。
【００７５】
ｎが１である場合、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それに結合される芳香環と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨもしくはＮ−アルキルから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を場合によっては含んで成る置換シクロアルキルを形成し、そしてＲ３はアルキルもしくは置換アルキルである。また好ましくは、Ａは−ＣＲ６Ｒ７−であり、式中Ｒ６およびＲ７は独立にもしくは一緒にアルキルであるか；または、Ｒ６およびＲ７は一緒になって、１もしくは２個の酸素原子を含んで成るシクロアルキル、およびより好ましくは１，３−ジオキソラン環を形成する。なお好ましくは、基
【００７６】
【化１２】
0004590158.tif 000014
【００７７】
は、２，４−チアゾリジンジオン、２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン、イソキサゾリジンジオン、２，４−イミダゾリジンジオンもしくは２，４−チオキソ−４−イミダゾリジンジオンである。
【００７８】
好ましくは、式ＶＩの化合物は：
３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−トリフルオロメトキシベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジリデン−２−チオキソ−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジリデン−２−チオキソ−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジリデン−２−チオキソ−２，４−イミダゾリジンジオン；
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジリデン−２−チオキソ−２，４−イミダゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジリデン−２，４−イミダゾリジンジオン；
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジリデン−２，４−イミダゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジル−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジル−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジル−２−チオキソ−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジル−２−チオキソ−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジル−２−チオキソ−２，４−イミダゾリジンジオン；
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジル−２−チオキソ−２，４−イミダゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジル−２，４−イミダゾリジンジオン；および
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジル−２，４−イミダゾリジンジオン
から選択される。
【００７９】
これらおよび他のＲＸＲモジュレーターは、マキシア  ファーマシューティカルズ  インク（Ｍａｘｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）への第ＷＯ  ０１１６１２２号および同第ＷＯ  ０１１６１２３号明細書に開示される。これらの刊行物はまた、開示されるＲＸＲモジュレーターを作成および使用する材料も記述し、そして、引用することにより本明細書に組み込まれる。
Ｄ．付加的な抗糖尿病薬
本発明により第三の抗糖尿病薬として使用することができる抗糖尿病薬は、限定されるものでないが以下を挙げることができる：
（Ａ）標的器官および組織でのインスリンの効果を高めることにより末梢インスリン抵抗性を低下させる、チアゾリジンジオンおよび非チアゾリジンジオンインスリン感作物質。
【００８０】
これらの薬物のいくつかは、特異的インスリン応答性遺伝子の転写を増大させる核受容体ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γ（ＰＰＡＲγ）を結合かつ活性化することが既知である。ＰＰＡＲ−γアゴニストの例は：
（１）ロシグリタゾン（アバンジア（ＡＶＡＮＤＩＡ）として知られる、２，４−チアゾリジンジオン、５−（（４−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）−、（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１）もしくは５−（（４−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン；ＢＲＬ  ４９６５３、ＢＲＬ  ４９６５３Ｃ、ＢＲＬ  ４９６５３ｃ、ＳＢ  ２１０２３２もしくはロシグリタゾンマレイン酸塩としてもまた知られる）；
（２）ピオグリタゾン（アクトス（ＡＣＴＯＳ）、ザクトス（ＺＡＣＴＯＳ）もしくはグルスチン（ＧＬＵＳＴＩＮ）として知られる、２，４−チアゾリジンジオン、５−（（４−（２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ）フェニル）メチル）−、一塩酸塩、（＋−）−、もしくは５−（（４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン；ＡＤ  ４８３３、Ｕ  ７２１０７、Ｕ  ７２１０７Ａ、Ｕ  ７２１０７Ｅ、ピオグリタゾン塩酸塩（ＵＳＡＮ）としてもまた知られる）；
（３）トログリタゾン（ノスカル（ＮＯＳＣＡＬ）、レズリン（ＲＥＺＵＬＩＮ）、ロモジン（ＲＯＭＯＺＩＮ）もしくはプリレイ（ＰＲＥＬＡＹ）として知られる、５−（（４−（（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン；ＣＩ  ９９１、ＣＳ  ０４５、ＧＲ  ９２１３２、ＧＲ  ９２１３２Ｘとしてもまた知られる）；
（４）イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５もしくはネオグリタゾンとしてもまた知られる、（＋）−５−［［６−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−２−ナフタレニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン、もしくは５−（（６−（（２−フルオロフェニル）メトキシ）−２−ナフタレニル）メチル−２，４−チアゾリジンジオン、もしくは５−（６−（２−フルオロベンジルオキシ）ナフタレン−２−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン）；および
（５）５−ＢＴＺＤ
のようなチアゾリジンジオンである。
【００８１】
付加的には、インスリン感作薬として作用する非チアゾリジンジオンは、限定されるものでないが：
（１）ＪＴ−５０１（ＪＴＴ  ５０１、ＰＮＵ−１８２７、ＰＮＵ−７１６−ＭＥＴ−００９６、もしくはＰＮＵ  １８２７１６：イソキサゾリジン−３，５−ジオン、４−（（４−（２−フェニル−５−メチル）−１，３−オキサゾリル）エチルフェニル−４）メチル−）；
（２）ＫＲＰ−２９７（５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミド、もしくは５−（（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチル）−２−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ベンズアミド）；および
（３）ファルグリタザール（Ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）（Ｌ−チロシン、Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−ｏ−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル）−、もしくはＮ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｏ−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル）−Ｌ−チロシン、またはＧＷ２５７０もしくはＧＩ−２６２５７０）
を挙げることができる。
【００８２】
他の作用物質もまた、ＰＰＡＲγ、ＳＰＰＡＲγおよび／もしくはＰＰＡＲα／δアゴニスト活性のようなＰＰＡＲモジュレーター活性を有することが示されている。例を下に列挙する：
（１）ＡＤ  ５０７５；
（２）Ｒ  １１９７０２（（＋−）−５−（４−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イルメトキシ）ベンジル）チアゾリン−２，４−ジオン塩酸塩、またはＣＩ  １０３７もしくはＣＳ  ０１１）；
（３）ＣＬＸ−０９４０（ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体αアゴニスト／ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γアゴニスト）；
（４）ＬＲ−９０（２，５，５−トリス（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−２−カルボン酸、ＰＰＡＲα／γアゴニスト）；
（５）ツラリック（Ｔｕｌａｒｉｋ）（ＰＰＡＲγアゴニスト）；
（６）ＣＬＸ−０９２１（ＰＰＡＲγアゴニスト）；
（７）ＣＧＰ−５２６０８（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（８）ＧＷ−４０９８９０（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（９）ＧＷ−７８４５（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（１０）Ｌ−７６４４０６（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（１１）ＬＧ−１０１２８０（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（１２）ＬＭ−４１５６（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（１３）リサレスタット（Ｒｉｓａｒｅｓｔａｔ）（ＣＴ−１１２）；
（１４）ＹＭ  ４４０（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（１５）ＡＲ−Ｈ０４９０２０（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（１６）ＧＷ  ００７２（４−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−（ビス（フェニルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−ヘプチル−４−オキソ−３−チアゾリジニル）ブチル）安息香酸）；
（１７）ＧＷ  ４０９５４４（ＧＷ−５４４もしくはＧＷ−４０９５４４）；
（１８）ＮＮ  ２３４４（ＤＲＦ  ２５９３）；
（１９）ＮＮ  ６２２（ＤＲＦ  ２７２５）；
（２０）ＡＲ−Ｈ０３９２４２（ＡＺ−２４２）；
（２１）ＧＷ  ９８２０（フィブレート）；
（２２）ＧＷ  １９２９（ＧＷ  ２３３１として知られるＮ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｏ−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エチル）−Ｌ−チロシン、ＰＰＡＲα／γアゴニスト）；
（２３）ＳＢ  ２１９９９４（（Ｓ）−４−（２−（２−ベンゾキサゾリルメチルアミノ）エトキシ）−α−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンプロパン酸、もしくは３−（４−−（２−（Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）フェニル）−２（Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピオン酸、もしくはベンゼンプロパン酸、４−（２−（２−ベンゾキサゾリルメチルアミノ）エトキシ−α−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−、（αＳ）−、ＰＰＡＲα／γアゴニスト）；
（２４）Ｌ−７９６４４９（ＰＰＡＲα／γアゴニスト）；
（２５）フェノフィブラート（トリコール（ＴＲＩＣＯＲ）、リプコール（ＬＩＰＣＯＲ）、リパンチル（ＬＩＰＡＮＴＩＬ）、リピジルミクロ（ＬＩＰＩＤＩＬ  ＭＩＣＲＯ）として知られる、プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−、１−メチルエステル、ＰＰＡＲαアゴニスト）；
（２６）ＧＷ−９５７８（ＰＰＡＲαアゴニスト）；
（２７）ＧＷ−２４３３（ＰＰＡＲα／γアゴニスト）；
（２８）ＧＷ−０２０７（ＰＰＡＲγアゴニスト）；
（２９）ＬＧ−１００６４１（ＰＰＡＲγアゴニスト）；
（３０）ＬＹ−３００５１２（ＰＰＡＲγアゴニスト）；
（３１）ＮＩＤ５２５−２０９（ＮＩＤ−５２５）；
（３２）ＶＤＯ−５２（ＶＤＯ−５２）；
（３３）ＬＧ  １００７５４（ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体アゴニスト）；
（３４）ＬＹ−５１０９２９（ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体アゴニスト）；
（３５）ベキサロテン（タルグレチン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ）、タルグレチン（ＴＡＲＧＲＥＴＹＮ）、タルグレキシン（ＴＡＲＧＲＥＸＩＮ）として知られる４−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）エテニル）安息香酸；ＬＧＤ  １０６９、ＬＧ  １０００６９、ＬＧ  １０６９、ＬＤＧ  １０６９、ＬＧ  ６９、ＲＯ  ２６４４５５としてもまた知られる）；および
（３６）ＧＷ−１５３６（ＰＰＡＲα／γアゴニスト）。
（Ｂ）他のインスリン感作薬は、限定されるものでないが：
（１）ＩＮＳ−１（Ｄ−カイロイノシトール、もしくはＤ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロキシシクロヘキサン）；
（２）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（３）グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤；
（４）ＺＤ２０７９（ＩＣＩ  Ｄ  ２０７９としてもまた知られる、塩化（Ｒ）−Ｎ−（２−（４−（カルボキシメチル）フェノキシ）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェネチル）アンモニウム）もしくはＡＺ  ４０１４０のようなβ３アドレナリン受容体アゴニスト；
（５）グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；
（６）フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤；
（７）クロミックピコリネート、硫酸バナジル（オキシ硫酸バナジウム）；
（８）ＫＰ  １０２（有機バナジウム化合物）；
（９）クロミックポリニコチネート；
（１０）カリウムチャンネルアゴニストＮＮ  ４１４；
（１１）ＹＭ  ２６８（５，５’−メチレン−ビス（１，４−フェニレン）ビスメチレンビス（チアゾリジン−２，４−ジオン）；
（１２）ＴＳ  ９７１；
（１３）Ｔ  １７４（（＋−）−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−（２−ナフチルメチル）ベンズオキサゾール）；
（１４）ＳＤＺ  ＰＧＵ  ６９３（（＋）−ｔｒａｎｓ−２（Ｓ−（（４−クロロフェノキシ）メチル）−７α−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロピロロ（２，１―ｂ）オキサゾル−５−（６Ｈ）−オン）；
（１５）Ｓ  １５２６１（（−）−４−（２−（（９Ｈ−フルオレン−９−イルアセチル）アミノ）エチル）安息香酸２−（（２−メトキシ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）エチルエステル）；
（１６）ＡＺＭ  １３４（アリザイム（Ａｌｉｚｙｍｅ））；
（１７）アリアッド（ＡＲＩＡＤ）；
（１８）Ｒ  １０２３８０；
（１９）ＰＮＵ  １４０９７５（１−（ヒドラジノイミノメチル）ヒドラジノ）酢酸；
（２０）ＰＮＵ  １０６８１７（２−（ヒドラジノイミノメチル）ヒドラジノ）酢酸；
（２１）ＮＣ  ２１００（５−（（７−（フェニルメトキシ）−３−キノリニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン；
（２２）ＭＸＣ  ３２５５；
（２３）ＭＢＸ  １０２；
（２４）ＡＬＴ  ４０３７；
（２５）ＡＭ  ４５４；
（２６）ＪＴＰ  ２０９９３（２−（４−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ）ベンジル）−マロン酸ジメチルジエステル）；
（２７）デクスリポタム（Ｄｅｘｌｉｐｏｔａｍ）（５（Ｒ）−（１，２−ジチオラン−３−イル）ペンタン酸、（Ｒ）−αリポ酸もしくは（Ｒ）−チオクト酸としてもまた知られる）；
（２８）ＢＭ  １７０７４４（２，２−ジクロロ−１２−（ｐ−クロロフェニル）ドデカン酸）；
（２９）ＢＭ  １５２０５４（５−（４−（２−（５−メチル−２−（２−チエニル）オキサゾル−４−イル）エトキシ）ベンゾチエン−７−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン）；
（３０）ＢＭ  １３１２５８（５−（４−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾル−４−イル）エトキシ）ベンゾチエン−７−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン）；
（３１）ＣＲＥ  １６３３６（ＥＭＬ  １６３３６）；
（３２）ＨＱＬ  ９７５（３−（４−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾル−４−イル）エトキシ）フェニル）−２（Ｓ）−（プロピルアミノ）プロピオン酸）；
（３３）ＤＲＦ  ２１８９（５−（（４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル）メチル）チアゾリジン−２，４−ジオン）；
（３４）ＤＲＦ  ５５４１５８；
（３５）ＤＲＦ−ＮＰＣＣ；
（３６）ＣＬＸ  ０１００、ＣＬＸ  ０１０１、ＣＬＸ  ０９００もしくはＣＬＸ  ０９０１；
（３７）ＩκＢキナーゼ（ＩκＫＢ）阻害剤
（３８）マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）阻害剤
ｐ３８  ＭＡＰＫ刺激物質
（３９）ホスファチジルイノシトール三リン酸
（４０）インスリン再循環受容体阻害剤
（４１）グルコース輸送体４モジュレーター
（４２）ＴＮＦ−αアンタゴニスト
（４３）プラズマ細胞分化抗原−１（ＰＣ−１）アンタゴニスト
（４４）脂肪細胞脂質結合タンパク質（ＡＬＢＰ／ａＰ２）阻害剤
（４５）ホスホグリカン
（４６）ガルパラン（Ｇａｌｐａｒａｎ）；
（４７）レセプトロン（Ｒｅｃｅｐｔｒｏｎ）；
（４８）島細胞成熟因子；
（４９）インスリン増強因子（ＩＰＦもしくはインスリン増強因子−１）；
（５０）結合タンパク質と共役されるソマトメジンＣ（ＩＧＦ−ＢＰ３、ＩＧＦ−ＢＰ３、ソマトカインとしてもまた知られる）；
（５１）バイオテック  ホールディングス  リミテッド（Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｌｔｄ．）もしくはボルケ  ファーマシューティカル（Ｖｏｌｑｕｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）により製造される、ディアブ（Ｄｉａｂ）ＩＩ（Ｖ−４１１として知られる）もしくはグルカニン（Ｇｌｕｃａｎｉｎ）；
（５２）グルコース−６ホスファターゼ阻害剤；
（５３）脂肪酸グルコース輸送タンパク質；
（５４）糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト；および
（５５）グルタミン：フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）モジュレーター
を挙げることができる。
（Ｃ）肝のグルコース産生を減少させかつグルコースの取り込みを増大させるビグアニド。例は：
（１）１，１−ジメチルビグアニド（例えば、メトホルミン−デポメド（ＤｅｐｏＭｅｄ）、メトホルミン−バイオヴェイル  コーポレーション（ＢｉｏＶａｉｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、もしくはメトホルミン  ＧＲ（ＭＥＴＦＯＲＭＩＮ  ＧＲ）（メトホルミン胃保持ポリマー））；および
（２）メトホルミン塩酸塩（Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド一塩酸塩、ＬＡ  ６０２３、ＢＭＳ  ２０７１５０、グルコファージ（ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ）もしくはグルコファージ（ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ）ＸＲとしてもまた知られる
のようなメトホルミンを包含する。
（Ｄ）α−グルコシダーゼを阻害するα−グルコシダーゼ阻害剤。α−グルコシダーゼはフルクトースをグルコースに転化して、それにより炭水化物の消化を遅延させる。消化されない炭水化物はその後腸で分解されて、食後のグルコースのピークを低下させる。例は、限定されるものでないが：
（１）アカルボース（Ｄ−グルコース、Ｏ−４，６−ジデオキシ−４−（（（１Ｓ−（１α，４α，５β，６α））−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−シクロヘキセン−１−イル）アミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−、ＡＧ−５４２１、Ｂａｙ−ｇ−５４２、ＢＡＹ−ｇ−５４２、グルコバイ（ＧＬＵＣＯＢＡＹ）、プレコース（ＰＲＥＣＯＳＥ）、グルコール（ＧＬＵＣＯＲ）、プランデース（ＰＲＡＮＤＡＳＥ）、グルミダ（ＧＬＵＭＩＤＡ）もしくはアスカロース（ＡＳＣＡＲＯＳＥ）としてもまた知られる）；
（２）ミグリトール（３，４，５−ピペリジントリオール、１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−、（２Ｒ（２α，３β，４α，５β））−もしくは（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル−３，４，５−ピペリジントリオール、ＢＡＹ  １０９９、ＢＡＹ  Ｍ  １０９９、ＢＡＹ−ｍ−１０９９、バイグリトール（ＢＡＹＧＬＩＴＯＬ）、ジアスタボール（ＤＩＡＳＴＡＢＯＬ）、グリセット（ＧＬＹＳＥＴ）、ミグリバイ（ＭＩＧＬＩＢＡＹ）、ミトルバイ（ＭＩＴＯＬＢＡＹ）、プルマロール（ＰＬＵＭＡＲＯＬ）としてもまた知られる）；
（３）ＣＫＤ−７１１（０−４−デオキシ−４−（（２，３−エポキシ−３−ヒドロキシメチル−４，５，６−トリヒドロキシシクロヘキサン−１−イル）アミノ）−α−ｂ−グルコピラノシル−（１−４）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｄ−グルコピラノース）；
（４）エミグリテート（４−（２−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル）エトキシ）安息香酸エチルエステル、ＢＡＹ  ｏ  １２４８もしくはＭＫＣ  ５４２としてもまた知られる）；
（５）ＭＯＲ  １４（３，４，５−ピペリジントリオール、２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−、（２Ｒ）−（２α，３β，４α，５β））−、Ｎ−メチルデオキシノジリマイシンもしくはＮ−メチルモラノリンとしてもまた知られる）；および
（６）ボグリボース（３，４−ジデオキシ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ）−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｄ−エピ−イノシトール、もしくはＤ−エピ−イノシトール、３，４−ジデオキシ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−、Ａ７１１００、ＡＯ  １２８、ベイスン（ＢＡＳＥＮ）、グルスタット（ＧＬＵＳＴＡＴ）、ボグリスタット（ＶＯＧＬＩＳＴＡＴ）としてもまた知られる
を挙げることができる。
（Ｅ）インスリンは、通常のもしくは短時間作用型、中間作用型および長時間作用型インスリン、注入不可能もしくは吸入型インスリン、組織選択的インスリン、グリコホスホキニン（Ｄ−カイロイノシトール）、天然のアミノ酸配列中に小さな差異を伴うインスリン分子のようなインスリン類似物およびインスリンの小分子模倣物（インスリン模倣物）、ならびにエンドソームモジュレーターを包含する。例は、限定されるものでないが：
（１）ビオタ（Ｂｉｏｔａ）；
（２）ＬＰ  １００；
（３）（ＳＰ−５−２１）−オキソビス（１−ピロリジンカルボジチオエート−Ｓ，Ｓ’）バナジウム、
（４）インスリン  アスパルト（ｉｎｓｕｌｉｎ  ａｓｐａｒｔ）（ヒトインスリン（２８Ｂ−Ｌ−アスパラギン酸）もしくはＢ２８−Ａｓｐ−インスリン、インスリンＸ１４、ＩＮＡ−Ｘ１４、ノボラピッド（ＮＯＶＯＲＡＰＩＤ）、ノボミックス（ＮＯＶＯＭＩＸ）もしくはノボログ（ＮＯＶＯＬＯＧ）としてもまた知られる）；
（５）インスリン  デテミール（ｉｎｓｕｌｉｎ  ｄｅｔｅｍｉｒ）（ヒト２９Ｂ−（Ｎ６−（１−オキソテトラデシル）−Ｌ−リシン）−（１Ａ−２１Ａ）、（１Ｂ−２９Ｂ）−インスリン、もしくはＮＮ  ３０４）；
（６）インスリン  リスプロ（ｉｎｓｕｌｉｎ  ｌｉｓｐｒｏ）（「２８Ｂ−Ｌ−リシン−２９Ｂ−Ｌ−プロリンヒトインスリン、もしくはＬｙｓ（２８Ｂ）、Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン類似物、ｌｙｓ−ｐｒｏインスリン、ＬＹ  ２７５５８５、ヒューマログ（ＨＵＭＡＬＯＧ）、ヒューマログ  ミックス（ＨＵＭＡＬＯＧ  ＭＩＸ）７５／２５もしくはヒューマログ  ミックス（ＨＵＭＡＬＯＧ  ＭＩＸ）５０／５０としてもまた知られる）；
（７）インスリン  グラルギン（ｉｎｓｕｌｉｎ  ｇｌａｒｇｉｎｅ）（ヒト（Ａ２１−グリシン、Ｂ３１−アルギニン、Ｂ３２−アルギニン）インスリン  ＨＯＥ  ９０１、ランタス（ＬＵＮＴＡＳ）、オプチスリン（ＯＰＴＩＳＵＬＩＮ）としてもまた知られる）；
（８）インスリン亜鉛懸濁液、持続型（ウルトラレンテ（Ｕｌｔｒａｒｅｎｔｅ））、ヒュームリン（ＨＵＭＵＬＩＮ）Ｕもしくはウルトラレンテ（ＵＬＴＲＡＬＥＮＴＥ）としてもまた知られる；
（９）インスリン亜鉛懸濁液（レンテ（Ｌｅｎｔｅ））、７０％結晶および３０％無定形インスリン懸濁液、レンテ  イレチン（ＬＥＮＴＥ  ＩＬＥＴＩＮ）ＩＩ、ヒュームリン（ＨＵＭＵＬＩＮ）Ｌもしくはノボリン（ＮＯＶＯＬＩＮ）Ｌとしてもまた知られる；
（１０）ヒュームリン（ＨＵＭＵＬＩＮ）５０／５０（５０％イソフェンインスリンおよび５０％インスリン注射剤）；
（１１）ヒュームリン（ＨＵＭＵＬＩＮ）７０／３０（７０％イソフェンインスリンＮＰＨおよび３０％インスリン注射剤）、ノボリン（ＮＯＶＯＬＩＮ）７０／３０、ノボリン（ＮＯＶＯＬＩＮ）７０／３０  ペンフィル（ＰｅｎＦｉｌｌ）、ノボリン（ＮＯＶＯＬＩＮ）７０／３０  充填済（Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ）としてもまた知られる；
（１２）ＮＰＨ  イレチン（ＩＬＥＴＩＮ）ＩＩ、ノボリン（ＮＯＶＯＬＩＮ）Ｎ、ノボリン（ＮＯＶＯＬＩＮ）Ｎ  ペンフィル（ＰｅｎＦｉｌｌ）、ノボリン（ＮＯＶＯＬＩＮ）Ｎ  充填済（Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ）、ヒュームリン（ＨＵＭＵＬＩＮ）Ｎのようなインスリンイソフェン懸濁液；
（１３）イレチン（ＩＬＥＴＩＮ）ＩＩ  レギュラー（Ｒｅｇｕｌａｒ）、ノボリン（ＮＯＶＯＬＩＮ）Ｒ、ベロスリン（ＶＥＬＯＳＵＬＩＮ）ＢＲ、ノボリン（ＮＯＶＯＬＩＮ）Ｒ  ペンフィル（ＰｅｎＦｉｌｌ）、ノボリン（ＮＯＶＯＬＩＮ）Ｒ  充填済（Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ）、ヒュームリン（ＨＵＭＵＬＩＮ）Ｒ、もしくはレギュラー（Ｒｅｇｕｌａｒ）Ｕ−５００（濃縮）のような通常型（ｒｅｇｕｌａｒ）インスリン注射剤；
（１４）アリアッド（ＡＲＩＡＤ）；
（１５）ＬＹ  １９７５３５；
（１６）Ｌ−７８３２８１；および
（１７）ＴＥ−１７４１１
を挙げることができる。
（Ｆ）（１）グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）およびその模倣物；
（２）グルコースインスリン分泌刺激ペプチド（ＧＩＰ）およびその模倣物；
（３）エキセンジンおよびその模倣物；
（４）（４ａ）ＤＰＰ−７２８もしくはＬＡＦ  ２３７（ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ＤＰＰ−７２８Ａ、ＬＡＦ−２３７として知られる、２−ピロリジンカルボニトリル、１−（（（２−（（５−シアノ−２−ピリジニル）アミノ）エチル）アミノ）アセチル）；
（４ｂ）Ｐ  ３２９８もしくはＰ３２／９８（ジ−（３Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンタノイル）−１，３−チアゾリジン）フマレート）；
（４ｃ）ＴＳＬ  ２２５（トリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸）；
（４ｄ）バリンピロリジド（ｖａｌｐｙｒ）；
（４ｅ）１−アミノアルキルイソキノリノン−４−カルボキシレートおよびそれらの類似物；
（４ｆ）ＳＤＺ  ２７２−０７０（１−（Ｌ−バリル）ピロリジン）；
（４ｇ）ＴＭＣ−２Ａ、ＴＭＣ−２ＢもしくはＴＭＣ−２Ｃ；
（４ｈ）ジペプチドニトリル（２−シアノピロロジド）；
（４ｉ）ＣＤ２６阻害剤；ならびに
（４ｊ）ＳＤＺ  ２７４−４４４
のようなジペプチルプロテアーゼ（ＤＰＰもしくはＤＰＰＩＶ）阻害剤；
（５）ＡＹ−２７９９５５のようなグルカゴンアンタゴニスト；ならびに
（６）限定されるものでないがプラムリンチド（ＡＣ−１３７、シムリン（Ｓｙｍｌｉｎ）、トリプロアミリンもしくはプラムリンチドアセテート）を挙げることができるアミリンアゴニスト
のようなインスリン分泌モジュレーター。
（Ｇ）（１）アスミチグリニド（（２（Ｓ）−ｃｉｓ）−オクタヒドロ−γ−オキソ−α−（フェニルメチル）−２Ｈ−イソインドール−２−ブタン酸、カルシウム塩、ミツグリミドカルシウム水和物、ＫＡＤ  １２２９もしくはＳ  ２１４０３としてもまた知られる）；
（２）Ｒｏ  ３４５６３；
（３）ナテグリニド（Ａ  ４１６６、ＡＹ  ４１６６、ＹＭ  ０２６、ＦＯＸ  ９８８、ＤＪＮ  ６０８、ＳＤＺ  ＤＪＮ６０８、スターリックス（ＳＴＡＲＬＩＸ）、スターシス（ＳＴＡＲＳＩＳ）、ファスティック（ＦＡＳＴＩＣ）、トラゼック（ＴＲＡＺＥＣ）としてもまた知られる、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（（４−（１−メチルエチル）シクロヘキシル）カルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン）；
（４）ＪＴＴ  ６０８（ｔｒａｎｓ−４−メチル−γ−オキソシクロヘキサンブタン酸）；
（５）（５ａ）クロルプロパミド（ジアビネーゼ（ＤＩＡＢＩＮＥＳＥ）としてもまた知られる、１−［（ｐ−クロロフェニル）スルホニル］−３−プロピル尿素）；
（５ｂ）トラザミド（トリナーゼ（ＴＯＬＩＮＡＳＥ）もしくはトラナーゼ（ＴＯＬＡＮＡＳＥ））；
（５ｃ）トルブタミド（オリナーゼ（ＯＲＩＮＡＳＥ）もしくはラスチノン（ＲＡＳＴＩＮＯＮ））；
（５ｄ）グリブリド（グリベンクラミド（Ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、ダイアベータ（ＤＩＡＢＥＴＡ）、ミクロナーゼ（ＭＩＣＲＯＮＡＳＥ）、グリナーゼ（ＧＬＹＮＡＳＥ）プレスタブ（ＰｒｅｓＴａｂ）もしくはダオニル（ＤＡＯＮＩＬ）としてもまた知られる、１−［［ｐ−［２−（５−クロロ−ｏ−アニスアミド）エチル］フェニル］スルホニル］−３−シクロヘキシル尿素）；
（５ｅ）グリピジド（グルコトロール（ＧＬＵＣＯＴＲＯＬ）、グルコトロール（ＧＬＵＣＯＴＲＯＬ）ＸＬ、ミノダイアブ（ＭＩＮＯＤＩＡＢ）もしくはグリベネーゼ（ＧＬＩＢＥＮＥＳＥ）としてもまた知られる、１−シクロヘキシル−３−［［ｐ−［２−（５−エチルピラジンカルボキサミド）エチル］フェニル］スルホニル］尿素）；
（５ｆ）グリメピリド（Ｈｏｅ−４９０もしくはアマリル（ＡＭＡＲＹＬ）としてもまた知られる、１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド、３−エチル−２，５−ジヒドロ−４−メチル−Ｎ−［２−［４−［［［［（４−メチルシクロヘキシル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］フェニル］エチル］−２−オキソ−、ｔｒａｎｓ−）；
（５ｇ）アセトへキサミド（ダイメロール（ＤＹＭＥＬＯＲ））；
（５ｈ）グリクラジド（ダイアミクロン（ＤＩＡＭＩＣＲＯＮ））；
（５ｉ）グリペンチド（スタチカム（ＳＴＡＴＩＣＵＭ））；
（５ｊ）グリキドン（グルレノーム（ＧＬＵＲＥＮＯＲＭ））；および
（５ｋ）グリソラミド（ダイアベノール（ＤＩＡＢＥＮＯＲ））
のようなスルホニル尿素；
（６）限定されるものでないが、
（６ａ）レパグリニド（ＡＧＥＥ  ６２３、ＡＧＥＥ  ６２３  ＺＷ、ＮＮ  ６２３、プランジン（ＰＲＡＮＤＩＮ）もしくはノボノーム（ＮｏｖｏＮｏｒｍ）としてもまた知られる、（Ｓ）−２−エトキシ−４−（２−（（３−メチル−１−（２−（１−ピペリジニル）フェニル）ブチル）アミノ）−２−オキソエチル）安息香酸）；
（６ｂ）イミダゾリジン；および
（６ｃ）α−２アドレナリン受容体アンタゴニスト
のようなメグリチニドを挙げることができるＫ＋チャンネル遮断薬；
（７）下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡｃＡＰ）；
（８）血管作動性腸ペプチド（ＶＩＰ）；
（９）アミノ酸類似物；ならびに
（１０）グルコキナーゼ活性化物質
のような、膵β細胞を刺激することによりインスリン産生を増大させるインスリン分泌刺激物質（ｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅｓ）。
（Ｈ）（１）インスリン様増殖因子（ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２）；
（２）小分子ニューロトロフィン：
（３）ソマトスタチン；
（４）成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）；
（５）成長ホルモン放出因子（ＧＨＲＦ）；および
（６）ヒト成長ホルモンフラグメント
のような成長因子。
（Ｉ）（１）ワクチン；
（２）Ｔ細胞阻害剤
（３）モノクローナル抗体；
（４）インターロイキン−１（ＩＬ−１）アンタゴニスト；および
（５）ＢＤＮＦ
のような免疫モジュレーター。
（Ｊ）他の抗糖尿病薬：
（１）ｒＨｕ−グルカゴン；
（２）ＤＨＥＡ類似物；
（３）カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ）阻害剤；
（４）島神経発生；
（５）膵βアミロイド阻害剤；ならびに
（６）ＵＣＰ（脱共役タンパク質）−２およびＵＣＰ−３モジュレーター。
【００８３】
加えて、Ｃ節に上述されたところの第二のＲＸＲモジュレーターもまた第三の抗糖尿病薬として利用してよいが、但し、それは第一のＲＸＲモジュレーターと異なる。
Ｅ．組合せ剤
本発明は、糖尿病もしくはシンドロームＸ、またはそれらの関連する症状もしくは合併症の治療のための、ＳＧＬＴ阻害剤のようなグルコース再吸収阻害剤、およびＲＸＲモジュレーターを投与することを含んで成る併用療法を特徴とする。ＮＩＤＤＭの多数のモデルにおけるＳＧＬＴ阻害剤の立証された有効性は、ヒトにおけるＮＩＤＤＭの治療のためのこの薬物単独の利用性を実証する。グルコース再吸収阻害剤はＲＸＲモジュレーターのものと別個の作用機序を有するため、ＲＸＲモジュレーターとの開示される組合せ剤は、いずれかの薬物単独の使用に関して組合せられた治療的もしくは製薬学的有効性を達成するのに必要ないずれの薬物の量も低下させるという利点を有し、それにより、体重増加、浮腫、心肥大、肝肥大、低血糖もしくは肝毒性、またはそれらのいずれかの組合せをしばしば包含する１種もしくはそれ以上の有害な副作用を減少させる。
【００８４】
本発明は、被験体における糖尿病もしくはシンドロームＸまたはそれらの合併症の治療方法を提供し、前記方法は、共同して有効な量のＲＸＲモジュレーターと組合せの共同して有効な量のグルコース再吸収阻害剤を前記被験体に投与することを含んで成る。本発明の一局面において、ＲＸＲモジュレーターは、被験体においてインスリン感受性を増大させるＲＸＲアゴニストである。本発明の別の局面において、ＲＸＲモジュレーターは被験体においてインスリン感受性を増大させるＲＸＲアンタゴニストである。ある作用物質のインスリン感作活性の決定方法は当該技術分野で公知である。例えば、インスリン感作物質は、経口耐糖能試験で被験体の耐糖能を増大させることができる。
【００８５】
とりわけ、糖尿病もしくはシンドロームＸ、またはそれらの関連する症状もしくは合併症は、ＩＤＤＭ、ＮＩＤＤＭ、ＩＧＴおよびＩＧＦから選択される。より具体的には、ＲＸＲモジュレーターは、式ＶＩの化合物、
【００８６】
【化１３】
0004590158.tif 000015
【００８７】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ａｒ、ｍ、ｎ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上のＣ節に記述されるとおりである、
である。好ましくは、基
【００８８】
【化１４】
0004590158.tif 000016
【００８９】
は、
【００９０】
【化１５】
0004590158.tif 000017
【００９１】
である。
【００９２】
ｎが１である場合、好ましくは、Ｒ１およびＲ２はそれに結合される芳香環と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨもしくはＮ−アルキルから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を場合によっては含んで成る置換シクロアルキルを形成し、そしてＲ３はアルキルもしくは置換アルキルである。また好ましくは、Ａは−ＣＲ６Ｒ７−であり、式中、Ｒ６およびＲ７は独立にもしくは一緒にアルキルであるか；またはＲ６およびＲ７は一緒になって、１もしくは２個の酸素原子を含んで成るシクロアルキル、およびより好ましくは１，３−ジオキソラン環を形成する。なお好ましくは、基
【００９３】
【化１６】
0004590158.tif 000018
【００９４】
は２，４−チアゾリジンジオン、２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン、イソキサゾリジンジオン、２，４−イミダゾリジンジオンもしくは２，４−チオキソ−４−イミダゾリジンジオンである。
【００９５】
好ましくは、式ＶＩの化合物は：
３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−トリフルオロメトキシベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジリデン−２−チオキソ−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジリデン−２−チオキソ−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジリデン−２−チオキソ−２，４−イミダゾリジンジオン；
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジリデン−２−チオキソ−２，４−イミダゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジリデン−２，４−イミダゾリジンジオン；
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジリデン−２，４−イミダゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジル−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジル−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジル−２−チオキソ−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジル−２−チオキソ−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジル−２−チオキソ−２，４−イミダゾリジンジオン；
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジル−２−チオキソ−２，４−イミダゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジル−２，４−イミダゾリジンジオン；および
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジル−２，４−イミダゾリジンジオン
から選択される。
【００９６】
式ＶＩの好ましい化合物の１つはＭＸ−６０５４であり、これは、以下の式：
【００９７】
【化１７】
0004590158.tif 000019
【００９８】
により表される、３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−トリフルオロメトキシベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオンともまた命名される、２，４−チアゾリジンジオン、５−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタレニル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチレン］−，（５Ｚ）−である。
【００９９】
本発明はまた、１種もしくはそれ以上のグルコース再吸収阻害剤、１種もしくはそれ以上のＲＸＲモジュレーターおよび製薬学的に許容できる担体を含んで成る製薬学的組成物も提供する。本発明の一局面において、ＲＸＲモジュレーターは、被験体においてインスリン感受性を増大させるＲＸＲアゴニストである。本発明の別の局面において、ＲＸＲモジュレーターは、被験体においてインスリン感受性を増大させるＲＸＲアンタゴニストである。
【０１００】
とりわけ、グルコース再吸収阻害剤はＳＧＬＴ１および／もしくはＳＧＬＴ２阻害剤である。より具体的には、グルコース再吸収阻害剤は、プロピオフェノン、ジヒドロカルコンおよびそれらの誘導体から選択される。
【０１０１】
とりわけ、グルコース再吸収阻害剤は、式Ｖの化合物：
【０１０２】
【化１８】
0004590158.tif 000020
【０１０３】
［式中
Ａｒはアリールもしくはヘテロアリールであり；
ＯＸは場合によっては保護されるヒドロキシ基であり；
Ｙは水素もしくはアルキルであり；ならびに
Ｚは、その１個もしくはそれ以上のヒドロキシ基が、α−Ｄ−グルコピラノシル、アルカノイル、アルコキシカルボニルおよび置換アルキルから選択される１個もしくはそれ以上の基で場合によっては置換されていてもよいグルコピラノシルである］
である。
【０１０４】
好ましくは、Ｚはβ−Ｄ−グルコピラノシルである。
【０１０５】
式Ｖの化合物の好ましい一群は、置換基が米国特許第６０４８８４２号明細書、とりわけ請求項２から１０に記述されるとおりである式Ｉの化合物である。
【０１０６】
式Ｖの化合物の好ましい一群は、置換基が米国特許第５８３０８７３号明細書、とりわけ請求項２から８および１３から１６に記述されるとおりである式ＩＩの化合物である。
【０１０７】
式Ｖの化合物の好ましい一群は、置換基が米国特許第５７６７０９４号明細書、とりわけ請求項２、３、８および９に記述されるとおりである式ＩＩＩの化合物である。
【０１０８】
式Ｖの化合物の好ましい一群は、置換基が米国特許第５７３１２９２号および同第５４２４４０６号明細書、とりわけ米国特許第５７３１２９２号明細書の請求項４から１３、ならびに米国特許第５４２４４０６号明細書の請求項６から１３および１５から１８に記述されるとおりである式ＩＶの化合物である。
【０１０９】
好ましくは、グルコース再吸収阻害剤は、Ｔ−１０９５およびＴ−１０９５Ａ：
【０１１０】
【化１９】
0004590158.tif 000021
【０１１１】
から選択される。
【０１１２】
Ｔ−１０９５Ａは腎中のＳＧＬＴの選択的かつ強力な阻害剤である。Ｔ−１０９５はプロドラッグであり、そして肝でその活性の形態Ｔ−１０９５Ａに転化される。Ｔ−１０９５の経口投与は、ＩＤＤＭおよびＮＩＤＤＭのげっ歯類モデルで、グルコースの排泄を高めることにより上昇された血糖レベルを抑制することが示されている。Ｔ−１０９５での３週ないし６ヶ月間の治療は、糖尿病げっ歯類モデル（ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発性糖尿病ラット、黄色ＫＫマウス、ｄｂ／ｄｂマウス、ズッカー（Ｚｕｃｋｅｒ）糖尿病脂肪ラットおよびＧＫラット）において食後および空腹時の血糖レベルならびにＨｂＡ１ｃ双方を低下させた。加えて、黄色ＫＫマウスおよび他の糖尿病マウスモデルにおいて、高インスリン血症、高トリグリセリド血症およびミクロアルブミン尿の発生の減少が存在した。経口耐糖能試験および高インスリン血性正常血糖クランプ（ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｅｍｉｃ  ｅｕｇｌｙｃｅｍｉｃ  ｃｌａｍｐ）試験の結果は、耐糖能の改善およびインスリン抵抗性の低下を示した。Ｔ−１０９５での治療の間に、体重増加、尿路の感染症、血漿中の電解質不均衡、食餌摂取の変化、急性低血糖ショックもしくは腎における病理学的変化の兆候は観察されなかった。炭酸エステルの存在はＳＧＬＴ選択性を賦与するかもしれない。腸のＳＧＬＴ−１に対して、Ｔ−１０９５ＡはＴ−１０９５より良好な基質である。該プロドラッグはインビボで加水分解されてＴ−１０９５Ａを生じ、これは腎でのＳＧＬＴ−２の阻害に対してもまた良好な基質である。
【０１１３】
Ｔ−１０９５もしくはＴ−１０９５Ａは１種もしくはそれ以上のヒドロキシルもしくはジオール保護基で保護されてよく、それらの例は上にＡ節で列挙される。
【０１１４】
医薬での使用のための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶの化合物の塩（１種もしくは複数）は、非毒性の「製薬学的に許容できる塩（１種もしくは複数）」を指す。しかしながら、他の塩が、本発明の化合物もしくはそれらの製薬学的に許容できる塩の製造において有用であるかもしれない。代表的な有機もしくは無機酸は、限定されるものでないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸もしくはトリフルオロ酢酸を挙げることができる。代表的な塩基／陽イオン塩は、限定されるものでないが、ベンザチン、クロロプロカイン、塩素、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムもしくは亜鉛を挙げることができる。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶの化合物、またはそれらの製薬学的に許容できる塩は、それらの分子内塩またはそれらの溶媒和物もしくは水和物を包含するかもしれない。
Ｆ．投与、製剤および投薬量
グルコースおよび脂質代謝における障害を治療するための開示される化合物、組成物および組合せ剤の利用性は、当該技術分野で公知の手順（下に列挙される参考文献を参照されたい）、ならびに米国特許第５４２４４０６号、同第５７３１２９２号、同第５７６７０９４号、同第５８３０８７３号および同第６０４８８４２号明細書（引用することにより本明細書に組み込まれる）に記述される手順に従って決定することができる。該化合物は、限定されるものでないが、静脈内、経口、皮下、筋肉内、皮内および非経口投与を挙げることができるいずれかの慣習的な投与経路により患者に投与してよい。好ましくは、製剤は経口投与のためである。
【０１１５】
本発明はまた、製薬学的に許容できる担体とともに１種もしくはそれ以上のグルコース再吸収阻害剤および１種もしくはそれ以上のＲＸＲモジュレーターを含んで成る製薬学的組成物も提供する。
【０１１６】
該生成物の１日投薬量は、１日あたり成体のヒトあたり１から１０００ｍｇまでの広範な範囲にわたって変動するかもしれない。経口投与のために、該組成物は、好ましくは、治療されるべき患者への投薬量の症候的調節のために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０もしくは５００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供する。該化合物は１日１もしくは２回のレジメンで投与してよい。しかしながら、該投薬量は、患者の要件、治療されている病状の重症度および使用されている化合物に依存して変動するかもしれない。連日投与もしくは周期後（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ）投薬のいずれかの使用を使用してよい。好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻内、舌下もしくは直腸投与、または吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）もしくは吸入（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）による投与のために；錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌の非経口溶液もしくは懸濁剤、定量式エアゾルもしくは液体スプレー、滴剤、アンプル、自動注入器装置もしくは坐剤のような単位投与剤形にある。あるいは、該組成物は、週１回もしくは月１回投与に適する形態で提示してよく；例えば、デカン酸塩のような有効成分の不溶性の塩を、筋肉内注入のためのデポー製剤を提供するように適合させてよい。錠剤のような固体の組成物を製造するために、主有効成分（１種もしくは複数）を、製薬学的担体、例えば、トウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムもしくはガム、および他の製薬学的希釈剤、例えば水のような慣習的打錠成分と混合して、１種もしくはそれ以上のグルコース再吸収阻害剤および１種もしくはそれ以上のＲＸＲモジュレーター、またはそれらの製薬学的に許容できる塩の均質な混合物を含有する固体の処方前組成物（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を形成する。これらの処方前組成物を均質と称する場合、該組成物を錠剤、丸剤およびカプセル剤のような等しく有効な投薬形態に容易に細分することができるように有効成分（１種もしくは複数）が該組成物全体で均一に分散されることを意味する。その後、この固体の処方前組成物を、０．１から約５００ｍｇの本発明の有効成分（１種もしくは複数）を含有する上述された型の単位投与剤形に細分する。該新規組成物の錠剤もしくは丸剤は、延長された作用の利点を提供する投薬形態を提供するように被覆もしくは別の方法で調合することができる。例えば、錠剤もしくは丸剤は、内側の投薬量および外側の投薬量成分を含むことができ、後者は前者の上の外被の形態にある。該二成分は、胃での崩壊に抵抗するようはたらきかつ内側成分を十二指腸中に無傷で通過させるかもしくは放出を遅延させる腸溶層により分離することができる。多様な素材をこうした腸溶層もしくはコーティングに使用することができ、こうした素材はセラック、セチルアルコールおよびセルロースアセテートのような素材を含む多数のポリマー酸を包含する。
【０１１７】
本発明の新規組成物が経口でのもしくは注入による投与のため組込まれるかもしれない液体の形態は、水性の溶液、適して香味を付けられたシロップ剤、水性もしくは油性の懸濁剤、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油もしくはラッカセイ油のような可食油を含む香味を付けられた乳剤、ならびにエリキシル剤および類似の製薬学的ベヒクルを包含する。水性懸濁剤のための適する分散助剤もしくは懸濁化剤は、トラガカント、アラビアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンもしくはゼラチンのような合成および天然のガムを包含する。適して香味を付けられた懸濁化剤もしくは分散助剤中の液体の形態もまた、合成および天然のガム、例えばトラガカント、アラビアゴム、メチルセルロースなどを包含してよい。非経口投与のためには、滅菌の懸濁剤および溶液が望ましい。適する保存剤を一般に含有する等張の製剤を、静脈内投与が望ましい場合に使用する。
【０１１８】
有利には、本発明の１種もしくはそれ以上のグルコース再吸収阻害剤および１種もしくはそれ以上のＲＸＲモジュレーターの組合せ剤は、単一の１日用量で投与してよいか、または総１日投薬量を１日２、３もしくは４回の分割された用量で投与してよい。さらに、本発明の１種もしくはそれ以上のグルコース再吸収阻害剤および／または１種もしくはそれ以上のＲＸＲモジュレーターは、適する鼻内ベヒクルの局所使用を介する鼻内の形態で、もしくは当業者に公知の経皮皮膚貼付剤を介して投与することができる。経皮送達系の形態で投与されるためには、投薬量の投与はもちろん、投薬レジメンを通じて間歇的よりむしろ継続的であることができる。
【０１１９】
例えば、錠剤もしくはカプセル剤の形態での経口投与のために、有効成分は、エタノール、グリセロール、水などのような経口の非毒性の製薬学的に許容できる不活性担体と組合せることができる。さらに、所望のもしくは必要な場合は、適する結合剤；滑沢剤、崩壊剤および着色剤もまた混合物に組込むことができる。適する結合剤は、制限なしに、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはβ−ラクトースのような天然の糖、トウモロコシ甘味料、アラビアゴム、トラガカントのような天然および合成のガム、もしくはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを包含する。崩壊剤は、制限なしに、デンプン、メチルセルロース、アガー、ベントナイト、キサンタンガムなどを包含する。
【０１２０】
本発明が組合せ剤の投与に向けられる場合、化合物は同時に、連続して、もしくは単一の製薬学的組成物中で共投与してよい。化合物が別個に投与される場合、１日あたりに投与される各化合物の投薬量の数は必ずしも同じでなくてよい（例えば１化合物が活性のより大きな持続期間を有するかもしれず、そして従ってより少なく頻繁に投与することができる場合）。
【０１２１】
投与されるべき至適投薬量は当業者により容易に決定されるかもしれず、そして、使用される特定の化合物、製剤の濃度、投与様式、および疾患状態の進捗とともに変動することができる。加えて、患者の齢、重量、食餌および投与時間を包含する、治療されている特定の患者に関連する因子が、投薬量を調節する必要性をもたらすことができる。
【０１２２】
本発明の新規組成物はまた、小型単層小胞、大型単層小胞、および多層小胞のようなリポソーム送達系の形態でも投与することができる。リポソームは、限定されるものでないが、ホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホファチジルコリン、カルジオリピン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトール、ジアシルトリメチルアンモニウムプロパン、ジアシルジメチルアンモニウムプロパンおよびステアリルアミンのような両親媒性脂質、トリグリセリドのような中性脂質、ならびにそれらの混合物を挙げることができる多様な脂質から形成されることができる。それらはコレステロールを含有してよいか、もしくはコレステロールを含まないことができるかのいずれかである。
【０１２３】
式Ｖ、ＶＩおよび他の開示される式から、本発明の組成物中のいくつかの化合物がそれらの構造中に１個もしくはそれ以上の非対称炭素原子を有するかもしれないことが明らかである。本発明は、その範囲内に、該化合物の立体化学的に純粋な異性体、ならびにそれらのラセミ化合物を包含することを意図している。立体化学的に純粋な異性体は、技術既知の原理の応用により得られるかもしれない。ジアステレオマーは、分別結晶およびクロマトグラフィー技術のような物理的分離方法により分離されるかもしれず、また、鏡像異性体は、光学活性の酸もしくは塩基とのジアステレオマー塩の選択的結晶、またはキラルクロマトグラフィーにより相互から分離されるかもしれない。純粋な立体異性体は、適切な立体化学的に純粋の出発原料から、もしくは立体特異的反応により合成でもまた製造されるかもしれない。
【０１２４】
本発明の組成物中のいくつかの化合物は、ｔｒａｎｓおよびｃｉｓ、ならびに多様なαおよびβ結合（図の面の下および上）のような多様な別個の異性体を有するかもしれない。加えて、本発明の化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生じさせる場合は、これらの異性体は調製的クロマトグラフィーのような慣習的技術により分離されるかもしれない。該化合物は、単一の立体異性体として、もしくは数種の可能な立体異性体の混合物としてのラセミ化合物の形態で製造されるかもしれない。非ラセミ化合物の形態は、合成もしくは分割のいずれかにより得られるかもしれない。該化合物は、例えば、塩形成によるジアステレオマー対の形成のような標準的技術によりそれらの成分の鏡像異性体に分割されるかもしれない。該化合物はまた、キラル補助物質への共有結合、次いでクロマトグラフィー分離および／もしくは結晶学的分離、ならびにキラル補助物質の除去によっても分割されるかもしれない。あるいは、該化合物はキラルクロマトグラフィーを使用して分割されるかもしれない。別の方法で示されない限り、本発明の範囲は、それら自身の全部のこうした異性体もしくは立体異性体、ならびにｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物ならびに鏡像異性体（光学異性体）のラセミ混合物を同様に包括することを意図している。
【０１２５】
糖尿病、シンドロームＸまたは関連する症状もしくは合併症の治療においてＲＸＲモジュレーターとともに投与されるグルコース再吸収阻害剤の治療効果は、当該技術分野で既知の方法により示すことができる。ＳＧＬＴ阻害剤およびＲＸＲアゴニストでの併用治療の以下の実施例は、本発明を具体的に説明することを意図しているが、しかしそれを制限することを意図していない。
実施例１
血漿グルコース、血漿インスリン、血漿トリグリセリド、血漿遊離脂肪酸、肝重量および体重に対する影響
ＲＸＲアゴニストと組合せのＴ−１０９５の効果を検査するために、雌性ｄｂ／ｄｂマウス（６〜７週齢／ジャクソン  ラブス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ）、メーン州）を、ベヒクル（０．５％メチルセルロース）、ＭＸ−６０５４のようなＲＸＲアゴニスト（０．１〜１０ｍｐｋ（ｍｇ／ｋｇ））、Ｔ−１０９５（１００ｍｐｋ）、もしくはＭＸ−６０５４およびＴ−１０９５で、連日、１１日間治療する。マウス（１群あたりｎ＝８匹の動物）は、１０ｍｌ／ｋｇ体重の容量の経口強制栄養により試験化合物もしくはベヒクルを受領する。体重を第１日（投与前）、ならびに第４、８および１１日に記録する。最終投与１８時間後にマウスを重量測定し、そしてＣＯ２／Ｏ２（７０：３０）で麻酔する。その後、マウスを、眼窩後洞穿刺により、氷上の２ｍＬヘパリン処理ポリプロピレン管中に採血する。血漿サンプルをその後、グルコース、インスリン、トリグリセリドおよび遊離脂肪酸についてアッセイする。肝を摘出し、重量測定しそして凍結させる。
【０１２６】
ＳＧＬＴ阻害剤およびＲＸＲアゴニストは別個の作用機序を有する。血漿グルコース、血漿インスリン、血漿遊離脂肪酸もしくは血漿トリグリセリド、またはそれらの組合せの減少として測定される改善された血糖制御が、Ｔ−１０９５と組合せで投与される場合に低濃度のＭＸ−６０５４のようなＲＸＲアゴニストで観察することができる。従って、上のパラメータに対するＭＸ−６０５４のようなＲＸＲアゴニストの効果についての用量応答曲線の左方への移動が明らかになることができる。加えて、ＲＸＲアゴニストでの治療後に観察される体重増加は、ＳＧＬＴ阻害剤とともに投与される場合により少なく顕著である。ＳＧＬＴ阻害剤の、グルコースの尿排泄および身体からの熱量の喪失の促進が体重もしくは体重増加の低下により立証されるからである。また、ＳＧＬＴ阻害剤は軽度の利尿作用を促進するため、ＲＸＲアゴニストでの治療後に普遍的に観察される浮腫（および浮腫性の体重増加）はより少なく顕著もしくは非存在であることができる。有効性を達成するのに必要なＭＸ−６０５４のようなＲＸＲアゴニストの量の減少は、順に副作用プロフィルを改善する。低下される副作用は、脂肪肝、増大された肝重量、体重増加、心重量増加、浮腫、心肥大、肝肥大、低血糖および肝毒性、もしくはそれらのいずれかの組合せのような病状を包含することができる。
実施例２
血漿グルコース、血漿インスリン、血漿遊離脂肪酸、血漿トリグリセリド、肝重量および体重に対する影響
ＲＸＲアゴニストと組合せのＴ−１０９５の効果を検査するために、雌性ｄｂ／ｄｂマウス（６〜７週齢／ジャクソン  ラブス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ）、メーン州）を、ベヒクル（０．５％メチルセルロース）、ＭＸ−６０５４のようなＲＸＲアゴニスト（１０ｍｐｋ）、Ｔ−１０９５（３、１０、３０もしくは１００ｍｐｋ）、またはＭＸ−６０５４およびＴ−１０９５で、連日、１１日間治療する。マウス（１群あたりｎ＝８匹の動物）は、１０ｍｌ／ｋｇ体重の容量の経口強制栄養により試験化合物もしくはベヒクルを受領する。体重を第１日（投与前）、ならびに第４、８および１１日に記録する。最終投与１８時間後にマウスを重量測定し、そしてＣＯ２／Ｏ２（７０：３０）で麻酔する。その後、マウスを、眼窩後洞穿刺により、氷上の２ｍＬヘパリン処理ポリプロピレン管中に採血する。血漿サンプルをその後、グルコース、インスリン、遊離脂肪酸およびトリグリセリドについてアッセイする。肝を摘出し、重量測定しそして凍結させる。
【０１２７】
ＳＧＬＴ阻害剤およびＲＸＲアゴニストは別個の作用機序を有する。ＲＸＲアゴニストでの治療後に観察される体重増加は、ＳＧＬＴ阻害剤とともに投与される場合により少なく顕著である。ＳＧＬＴ阻害剤の、グルコースの尿排泄および身体からの熱量の喪失の促進が体重もしくは体重増加の低下により立証されるからである。また、ＳＧＬＴ阻害剤は軽度の利尿作用を促進するため、ＲＸＲアゴニストでの治療後に普遍的に観察される浮腫（および浮腫性の体重増加）はより少なく顕著もしくは非存在であることができる。有効性を達成するのに必要なＲＸＲアゴニストの量の減少は、順に副作用プロフィルを改善する。低下される副作用は、脂肪肝、増大された肝重量、体重増加、増大された心重量／大きさ、浮腫、心肥大、肝肥大、低血糖および肝毒性、もしくはそれらのいずれかの組合せのような病状を包含することができる。
実施例３
血漿グルコース、ＨｂＡ１ｃ、ヘマトクリット、血漿インスリン、血漿トリグリセリド、血漿遊離脂肪酸、総コレステロール、ＨＤＬ、血漿薬物濃度、肝重量、心重量、脂肪含量および体重に対する影響
ＲＸＲアゴニストと組合せのＴ−１０９５の効果を検査するために、雄性ＺＤＦラット（６週齢／ＧＭＩ）を、ベヒクル（０．５％メチルセルロース）、ＭＸ−６０５４のようなＲＸＲアゴニスト（０．１ｍｐｋ〜１０ｍｐｋ）、Ｔ−１０９５（３〜１００ｍｐｋ）、もしくはＭＸ−６０５４およびＴ−１０９５で、連日、２８日間治療する。ラット（１群あたりｎ＝８匹の動物）は、２ｍｌ／ｋｇ体重の容量の経口強制栄養により試験化合物もしくはベヒクルを受領する。体重を第１日（投与前）、ならびに試験の期間の間週２回記録する。最終投与の前日に動物を一夜絶食させる。最終投与後１時間に、ラットを重量測定し、そしてＣＯ２／Ｏ２（７０：３０）で麻酔する。その後、ラットを、眼窩後洞穿刺により、氷上の２ｍＬヘパリン処理ポリプロピレン管中に採血する。ラットはその後グルコース攻撃（２ｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ）を受領し、かつ、尿収集のため代謝ケージに入れる（４時間）。その後、動物を殺し、そして精巣上体脂肪パッド、肝および心を摘出し、重量測定しかつ組織学的検査のため凍結させる。血漿サンプルをその後、グルコース、ＨｂＡ１ｃ、インスリン、ヘマトクリット、血漿薬物濃度、総コレステロール、ＨＤＬ、遊離脂肪酸およびトリグリセリドについてアッセイする。尿容量および尿中のグルコース、タンパク質、オスモル濃度、電解質（Ｎａ、Ｋ、Ｃｌ）、ＢＵＮ、クレアチニンを測定する。
【０１２８】
ＳＧＬＴ阻害剤およびＲＸＲアゴニストは別個の作用機序を有する。血漿グルコース、ＨｂＡ１ｃ、血漿インスリンもしくは血漿トリグリセリド、またはそれらの組合せの減少として測定される改善された血糖制御を、Ｔ−１０９５とともに投与される場合に低濃度のＲＸＲアゴニストで観察することができる。従って、上のパラメータに対するＲＸＲアゴニストの影響についての用量応答曲線の左方への移動が明らかになることができる。加えて、ＲＸＲアゴニストでの治療後に観察される体重増加は、ＳＧＬＴ阻害剤とともに投与される場合により少なく顕著である。ＳＧＬＴ阻害剤の、グルコースの尿排泄および身体からの熱量の喪失の促進が体重もしくは体重増加の減少により立証されるからである。また、ＳＧＬＴ阻害剤は軽度の利尿作用を促進するため、ＲＸＲアゴニストでの治療後に普遍的に観察される浮腫（および浮腫性の体重増加）はより少なく顕著もしくは非存在であることができる。これは、心重量のＲＸＲモジュレーター誘導性の増大の低下により立証することができる。有効性を達成するのに必要なＲＸＲアゴニストの量の減少は、順に副作用プロフィルを改善する。低下される副作用は、脂肪肝、増大された肝重量、体重増加、心重量増加、浮腫、心肥大、肝肥大、低血糖および肝毒性、もしくはそれらのいずれかの組合せのような病状を包含することができる。
【０１２９】
実施例４
血漿グルコース、ＨｂＡ１ｃ、ヘマトクリット、血漿インスリン、遊離脂肪酸、血漿トリグリセリド、血漿薬物濃度、肝重量、心重量および体重に対する影響
ＲＸＲアゴニストと組合せのＴ−１０９５の効果を検査するために、雌性ｄｂ／ｄｂマウス（６週齢／ジャクソン  ラブス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ）、メーン州）を、ベヒクル（０．５％メチルセルロース）、ＭＸ−６０５４のようなＲＸＲアゴニスト（０．１ｍｐｋ〜１０ｍｐｋ）、Ｔ−１０９５（３〜１００ｍｐｋ）、もしくはＭＸ−６０５４およびＴ−１０９５で、連日、２８日間治療する。マウス（１群あたりｎ＝８匹の動物）は、１０ｍｌ／ｋｇ体重の容量の経口強制栄養により試験化合物もしくはベヒクルを受領する。体重を第１日（投与前）、および試験期間中週２回記録する。最終投与１時間後にマウスを重量測定し、そしてＣＯ２／Ｏ２（７０：３０）で麻酔する。その後、マウスを、眼窩後洞穿刺により、氷上の２ｍＬヘパリン処理ポリプロピレン管中に採血する。マウスをその後一夜絶食させ、そしてグルコース攻撃（２ｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）を受領する前に尾部クリップにより採血する。血液は攻撃後３０、６０、１２０および１８０分に収集する。動物をその後殺し、そして肝および心を摘出し、重量測定しかつ組織学的検査のため凍結させる。その後、血漿サンプルを、グルコース、ＨｂＡ１ｃ、インスリン、ヘマトクリット、薬物レベル、遊離脂肪酸およびトリグリセリドについてアッセイする。
【０１３０】
ＳＧＬＴ阻害剤およびＲＸＲアゴニストは別個の作用機序を有する。血漿グルコース、ＨｂＡ１ｃ、血漿インスリンもしくは血漿トリグリセリド、またはそれらの組合せの減少として測定される改善された血糖制御を、Ｔ−１０９５とともに投与される場合に低濃度のＲＸＲアゴニストで観察することができる。従って、上のパラメータに対するＲＸＲアゴニストの影響についての用量応答曲線の左方への移動が明らかになることができる。加えて、ＲＸＲアゴニストでの治療後に観察される体重増加は、ＳＧＬＴ阻害剤とともに投与される場合により少なく顕著である。ＳＧＬＴ阻害剤の、グルコースの尿排泄および身体からの熱量の喪失の促進が体重もしくは体重増加の減少により立証されるからである。また、ＳＧＬＴ阻害剤は軽度の利尿作用を促進するため、ＲＸＲアゴニストでの治療後に普遍的に観察される浮腫（および浮腫性の体重増加）はより少なく顕著もしくは非存在であることができる。これは、心重量のＲＸＲモジュレーター誘導性の増大の低下により立証することができる。有効性を達成するのに必要なＲＸＲアゴニストの量の減少は、順に副作用プロフィルを改善する。低下される副作用は、脂肪肝、増大される肝重量、体重増加、心重量増加、浮腫、心肥大、肝肥大、低血糖および肝毒性、もしくはそれらのいずれかの組合せのような病状を包含することができる。
【０１３１】
実施例５
血漿グルコース、血漿トリグリセリド、肝重量、心重量および体重に対する影響
ＲＸＲアゴニストと組合せのＴ−１０９５の効果を検査するために、雄性ｄｂ／ｄｂマウス（７週齢／ジャクソン  ラブス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ）、メーン州）を、ベヒクル（０．５％メチルセルロース）、ＭＸ−６０５４のようなＲＸＲアゴニスト（０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ）、Ｔ−１０９５（１００ｍｇ／ｋｇ）、もしくはＭＸ−６０５４およびＴ−１０９５で、連日、１１日間治療した。マウス（１群あたりｎ＝８匹の動物）は、１０ｍｌ／ｋｇ体重の容量の経口強制栄養により試験化合物もしくはベヒクルを受領した。体重を第１日（投与前）、ならびに第４、８および１１日に記録した。最終投与２時間後（第１１日）にマウスを重量測定し、そしてＣＯ２／Ｏ２（７０：３０）で麻酔した。その後、マウスを、眼窩後洞穿刺により、氷上の２ｍＬヘパリン処理ポリプロピレン管中に採血した。肝を摘出し、重量測定しかつ凍結させた。
【０１３２】
その後、血漿サンプルを、トラインダー（Ｔｒｉｎｄｅｒ）試薬（シグマ  ディアグノスティックス（Ｓｉｇｍａ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ））およびＧＰＯ−トラインダー（ＧＰＯ−Ｔｒｉｎｄｅｒ）（シグマ  ディイアグノスティックス（Ｓｉｇｍａ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ））を使用して、グルコースおよびトリグリセリドについてアッセイした。結果を表２および３に示す。
【０１３３】
【表２】
0004590158.tif 000022
【０１３４】
肝および心を摘出し、重量測定しかつ凍結させた。結果を表３に示す。
【０１３５】
【表３】
0004590158.tif 000023
【０１３６】
ＳＧＬＴ阻害剤およびＲＸＲアゴニストは別個の作用機序を有する。血漿グルコースの減少として測定される改善された血糖制御を、Ｔ−１０９５とともに投与される場合に低濃度のＲＸＲアゴニストで観察することができる。とりわけ、血漿グルコースに対するＲＸＲアゴニストの影響についての用量応答曲線の左方への移動が観察された。
【０１３７】
上の研究は、ＲＸＲモジュレーターと組合せのＴ−１０９５の経口投与が、血糖およびトリグリセリドレベルを包含する糖尿病のマーカーの状態を改善したことを示す。
【０１３８】
加えて、最高濃度のＲＸＲアゴニストでの治療後に観察される体重増加は、ＳＧＬＴ阻害剤とともに投与される場合により少なく顕著であった。これは、ＳＧＬＴ阻害剤の、グルコースの尿排泄および身体からの熱量の喪失を促進する能力によることがもっともありそうである。ＭＸ−６０５４での治療はまた、Ｔ−１０９５の共投与により予防された肝重量の有意の増大も生じさせた。従って、予期されない改善を、増大された体重増加、増大された肝重量、脂肪肝、肝肥大、肝毒性および低血糖、もしくはそれらのいずれかの組合せのような有害な副作用でみることができる。
【０１３９】
上の実施例はまた、ＲＸＲモジュレーターと組合せのＴ−１０９５の経口投与が、グリコシル化ヘモグロビン（Ｈｇｂ  Ａ１Ｃ）レベルを包含する糖尿病の他のマーカーの状態を改善することも示すことができる。とりわけ、１種もしくはそれ以上のＲＸＲモジュレーターと組合せのＴ−１０９５の経口投与は、１種もしくはそれ以上のＲＸＲモジュレーター単独の投与に比較して、体重もしくは体重増加、ならびに肝重量もしくは肝重量増加を低下させることができる。
【０１４０】
従って、糖尿病、とりわけ２型糖尿病、もしくはシンドロームＸを治療するために、１種もしくはそれ以上のＲＸＲモジュレーター、好ましくはインスリン感受性を増大させるＲＸＲアゴニストと組合せの式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶの化合物を、約２５ないし１０００ｍｇ１日１もしくは２回の範囲の式Ｉの化合物の反復される経口用量、および共同して有効な投薬量の抗糖尿病薬（１種もしくは複数）の反復される用量を投与することを含んで成り、使用してよい。本明細書で開示されるＲＸＲモジュレーターの共同して有効な投薬量は、標準的な投薬量の指針に基づき当業者により容易に決定されるかもしれない。とりわけ、こうした組合せ投与は、被験体の体重、体重増加、肝重量もしくは肝重量増加の減少を達成するのに有効であることができる。
【０１４１】
加えて、（ａ）共同して有効な量のグルコース再吸収阻害剤を被験体に投与すること；および（ｂ）共同して有効な量のＲＸＲモジュレーターを被験体に投与すること、を含んで成る方法は、それの必要な被験者の体重、体重増加もしくは肝重量を低下させるために使用することができ、ここで、該組合せ投与はいずれの順序であることもでき、また、組合せられた共同して有効な量は所望の治療効果を提供する。
【０１４２】
また、（ａ）共同して有効な量のグルコース再吸収阻害剤を被験体に投与すること；および（ｂ）共同して有効な量のＲＸＲモジュレーターを被験体に投与すること、を含んで成る方法は、糖尿病、シンドロームＸ、または関連する症状もしくは合併症を有する被験体の体重、体重増加、肝重量もしくは肝重量増加を制御するために使用することができ、ここで、該組合せ投与はいずれの順序であることもでき、また、組合せられた共同して有効な量は所望の治療効果を提供する。
【０１４３】
投与されるべき至適の投薬量は当業者により容易に決定されるかもしれず、そして、使用される特定の化合物、投与様式、製剤の濃度および疾患状態の進捗とともに変動することができる。加えて、患者の性、齢、重量、食餌、投与時間および付随する疾患を包含する、治療されている特定の患者に関連する因子が、投薬量を調節する必要性をもたらすことができる。
【０１４４】
前述の明細は本発明の原理を教示し、実施例は具体的説明の目的上提供される一方、本発明の実務は、以下の請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内にあるところの通常の変形、翻案および／もしくは改変の全部を包含することが理解されることができる。
【０１４５】
【表４】
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【０１４６】
【表５】
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