(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉにより表される化合物、その異性体、鏡像体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体、又はこれらの塩。
【化１】
0004398725.tif 000155
〔式中、
ＡはＯ、Ｓ、NR1、又はCR1であり、式中、R1はＨ及び(C1-6)アルキルからなる群から選ばれ、
-----は単結合又は二重結合を表し、
R2はハロゲン、R21、OR21、SR21、COOR21、SO2N(R22)2、N(R22)2、CON(R22)2、NR22C(O)R22又はNR22C(O)NR22から選ばれ、式中、R21及び夫々のR22は独立にＨ、(C1-6)アルキル、ハロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C3-7)シクロアルキル、(C2-6)アルキニル、(C5-7)シクロアルケニル、６員又は10員のアリール又はHetであり、前記R21及びR22は必要によりR20で置換されていてもよく、又は両方のR22は一緒に結合され、それらが結合されている窒素とともに５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、
ＢはNR3又はCR3であり、但し、Ａ又はＢの一つがCR1又はCR3であることを条件とし、式中、R3は(C3-7)シクロアルキル及び(C5-7)シクロアルケニルから選ばれ、
ＫはCR4であり、式中、R4はＨであり、
ＬはCR5であり、式中、R5は先に定義されたR4と同じ定義を有し、
ＭはＮ又はCR7であり、式中、R7は先に定義されたR4と同じ定義を有し、
Y1はＯ又はＳであり、
ＺはN(R6a)R6であり、式中、R6aはＨであり、かつR6は(C3-6)シクロアルキル、(C2-6)アルケニル、６員アリール、Het、(C1-6)アルキル-アリール、(C1-6)アルキル-Hetであり、前記シクロアルキル、アルケニル、アリール、Het、アルキル-アリール、又はアルキル-Hetは全て必要によりR60で置換されていてもよく、式中、R60は、以下の群から選ばれる１〜４個の置換基である：
a)  (C1-6)アルキル、1又は2のヘテロ原子を含んでいても良いC3-7スピロシクロアルキル、又は(C2-6)アルケニルであり、前記（C1-6)アルキル、C3-7スピロシクロアルキル及び(C2-6)アルケニルはR150で置換されていてもよい;
b)  OR104（式中、R104はH又は(C1-6)アルキルであり、前記アルキルはR150で置換されていてよい）;
e)  NR111R112（式中、R111はH又は(C1-6)アルキルであり、R112は(C1-6)アルキル又はアリールであり、前記アルキル及びアリールはR150で置換されていてよい）;
i)  COR127（式中、R127は(C1-6)アルキルである）;
j)  COOR128（式中、R128はHである）;
k)  CONR129R130（式中、R129及びR130は独立してH、(C1-6)アルキル、アリール又はHetであり、前記アルキル、アリール及びHetはR150で置換されていてよい）;
l)  アリール又はHet（前記アリール及びHetはR150で置換されていてもよい）；
（式中、R150は以下の群から選ばれる１〜３個の置換基である：
a)  (C1-6)アルキル又は(C2-6)アルケニル（前記(C1-6)アルキル又は(C2-6)アルケニルはR160で置換されていてもよい）;
e)  NR111R112（式中、R111はHであり、R112はHであり;
j)  COOR128（式中、R128はHであり;及び
k)  CONR129R130（式中、R129及びR130は独立して水素であり;
R160は、COOR161又はCON(R162)2（式中、R161及び各R162は独立して水素である。
）からなる群から選ばれる１又は２個の置換基である、
又は
ＺはN(R6a)R6であり、式中、R6aは先に定義されたとおりであり、かつR6は
【化２】
0004398725.tif 000156
であり、
式中、R7及びR8は夫々独立にＨ又は(C1-6)アルキルであり、前記アルキルは必要によりR70で置換されていてもよく、式中、R70は
e)  NR111R112（式中、R111はH又は(C1-6)アルキルであり、R112はH又は(C1-6)アルキルでであり;
R7及びR8は一緒に共有結合されて第二の(C3-7)シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選ばれた１個のヘテロ原子を有する４員、５員又は６員複素環を形成し、
Y2はＯ又はＳであり、
R9はＨであり、又は
R9はR7又はR8のいずれかに共有結合されて５員又は６員複素環を形成し、
Ｑは６員又は10員アリール、Het又は(C1-6)アルキル-アリールであり、これらの全てが必要によりR100(式中、R100は、
ハロゲン又はシアノから選ばれる１個の置換基であるか、又は
以下からなる群から選ばれる１〜４個の置換基であり：
a)  (C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C2-6)アルケニル又は(C2-8)アルキニル（これらの基はR150で置換されていてよい）；
b)  OR104（式中、R104はHである）;
d)  SO2N(R108)2（式中、R108はHである）;
e)  NR111R112（式中、R111はH又は(C1-6)アルキルであり、R112はH又は(C1-6)アルキルである）、
f)  NR116COR117（式中、R116及びR117は夫々H又は(C1-6)アルキルである）；
h)  NR121COCOR122（式中、R121はHであり、R122はOR123又はN(R124)2である（式中、R123及び各R124は独立してH又は(C1-6アルキル)であるか、又はR124はOHである）;
j) COOR128（式中、R128はHである）;
k)  CONR129R130（式中、R129及びR130は独立してHである）;
l)  HetはR150で置換されていてよい;（式中、R150は
シアノである１個の置換基であるか、又は
以下からなる群から選ばれる１〜３個の置換基であり：
e)  NR111R112（式中、R111はHであり、R112はHである）;
i)  COR127（式中、R127は(C1-6)アルキルである）;
j)  テトラゾール又はCOOR128（式中、R128はHである）;及び
k)  CONR129R130（式中、R129及びR130は独立してHである）
又はこれらの塩もしくは誘導体で置換されていてもよく、
HetはＯ、Ｎ、及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する５員又は６員複素環、又はＯ、Ｎ及びＳから選ばれた１〜５個のヘテロ原子を有する９員又は10員複素環と定義され、
R20は夫々
-ハロゲン、-OPO3H、NO2、シアノ、アジド、C(=NH)NH2、C(=NH)NH(C1-6)アルキルもしくはC(=NH)NHCO(C1-6)アルキルから選ばれた１〜４個の置換基、又は
a)  (C1-6)アルキルもしくはハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、必要により１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでいてもよいC3-7スピロシクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-8)アルキニル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル（これらの全てが必要によりR150で置換されていてもよい）、
b)  OR104（式中、R104はＨ、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
c)  OCOR105（式中、R105は(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
d)  SR108、SO2N(R108)2又はSO2N(R108)C(O)R108（式中、夫々のR108は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又は両方のR108は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het又は複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
e)  NR111R112（式中、R111はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、かつR112はＨ、CN、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het、COOR115又はSO2R115（式中、R115は(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetである）であり、又はR111及びR112の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het、又は複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、  f)  NR116COR117（式中、R116及びR117は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
g)  NR118CONR119R120（式中、R118、R119及びR120は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR118はR119に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、又はR119及びR120は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het又は複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
h)  NR121COCOR122（式中、R121及びR122は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、６員又は10員アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよく、又はR122はOR123もしくはN(R124)2であり、式中、R123及び夫々のR124は独立にＨ、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR124はOHもしくはO(C1-6アルキル)であり、或いは両方のR124は一緒に共有結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
i)  COR127（式中、R127はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
j)  COOR128（式中、R128はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール及び(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
k)  CONR129R130（式中、R129及びR130は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR129及びR130の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、  l)  アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Het（これらの全ては必要によりR150で置換されていてもよい）
から選ばれた１〜４個の置換基と定義され、
R150は
-ハロゲン、OPO3H、NO2、シアノ、アジド、C(=NH)NH2、C(=NH)NH(C1-6)アルキル又はC(=NH)NHCO(C1-6)アルキルから選ばれた１〜３個の置換基、又は
a)  (C1-6)アルキル又はハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、必要により１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでいてもよいC3-7スピロシクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-8)アルキニル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル（これらの全ては必要によりR160で置換されていてもよい）、
b)  OR104（式中、R104はＨ、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR160で置換されていてもよい）、
c)  OCOR105（式中、R105は(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR160で置換されていてもよい）、
d)  SR108、SO2N(R108)2又はSO2N(R108)C(O)R108（式中、夫々のR108は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又は両方のR108は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het又は複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
e)  NR111R112（式中、R111はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、かつR112はＨ、CN、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het、COOR115又はSO2R115（式中、R115は(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetである）であり、又はR111及びR112の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het、又は複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
f)  NR116COR117（式中、R116及びR117は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR160で置換されていてもよい）、
g)  NR118CONR119R120（式中、R118、R119及びR120は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR118はR119に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、或いはR118及びR120は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het又は複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
h)  NR121COCOR122（式中、R121及びR122は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、６員又は10員アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR160で置換されていてもよく、又はR122はOR123もしくはN(R124)2であり、式中、R123及び夫々のR124は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR124はOHもしくはO(C1-6アルキル)であり、或いは両方のR124は一緒に共有結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
i)  COR127（式中、R127はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR160で置換されていてもよい）、
j)  テトラゾール、COOR128（式中、R128はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール及び(C1-6アルキル)Hetは必要によりR160で置換されていてもよい）、及び
k)  CONR129R130（式中、R129及びR130は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR129及びR130の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、から選ばれた１〜３個の置換基と定義され、かつ
R160はテトラゾール、ハロゲン、CN、C1-6アルキル、ハロアルキル、COOR161、SO3H、SR161、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162又はCON(R162)2から選ばれた１個又は２個の置換基と定義され、式中、R161及び夫々のR162は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、又は両方のR162は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成する〕
【請求項２】
式(II)：
【化３】
0004398725.tif 000157
（式中、ＡはＯ、Ｓ、又はNR1であり、かつR1、R2、R3、Ｋ、Ｌ、Ｍ及びＺは請求項１に定義されたとおりである）
の化合物。
【請求項３】
ＡがNR1である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｍ、Ｋ及びＬがCHである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
式(III)：
【化４】
0004398725.tif 000158
（式中、ＢはNR3であり、かつR1、R2、R3、Ｋ、Ｌ、Ｍ及びＺは請求項１に定義されたとおりである）
の化合物。
【請求項６】
Ｍ、Ｋ及びＬがCHである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
式：
【化５】
0004398725.tif 000159
（式中、R1、R2、R3及びＺは請求項１に定義されたとおりである）
の化合物。
【請求項８】
R1がＨ、CH3、イソプロピル又はイソブチルから選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
R1がＨ又はCH3である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
R1がCH3である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
R2がCON(R22)2であり、式中、夫々のR22は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルケニル、６員又は10員アリールもしくはHetであり、又は両方のR22は一緒に結合されてそれらが結合されている窒素とともに５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、或いはR2がＨ、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ハロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C5-7)シクロアルケニル、６員又は10員アリール又はHetから選ばれ、前記アルキル、ハロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C5-7)シクロアルケニル、アリール又はHetの夫々が必要によりR20で置換されていてもよく、R20は
-ハロゲン、NO2、シアノ、アジド、C(=NH)NH2、C(=NH)NH(C1-6)アルキルもしくはC(=NH)NHCO(C1-6)アルキルから選ばれた１〜４個の置換基、又は
a)  (C1-6)アルキルもしくはハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-8)アルキニル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル（これらの全てが必要によりR150で置換されていてもよい）、
b)  OR104（式中、R104はＨ、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
c)  OCOR105（式中、R105は(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
d)  SR108、SO2N(R108)2又はSO2N(R108)C(O)R108（式中、夫々のR108は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又は両方のR108は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het又は複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
e)  NR111R112（式中、R111はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、かつR112はＨ、CN、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het、COOR115又はSO2R115（式中、R115は(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetである）であり、又はR111及びR112の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het、又は複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、  f)  NR116COR117（式中、R116及びR117は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
g)  NR118CONR119R120（式中、R118、R119及びR120は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR118はR119に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、又はR119及びR120は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het又は複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
h)  NR121COCOR122（式中、R121及びR122は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、６員又は10員アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよく、又はR122はOR123もしくはN(R124)2であり、式中、R123及び夫々のR124は独立にＨ、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR124はOHもしくはO(C1-6アルキル)であり、或いは両方のR124は一緒に共有結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
i)  COR127（式中、R127はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
j)  COOR128（式中、R128はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール及び(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
k)  CONR129R130（式中、R129及びR130は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR129及びR130の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、  l)  アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Het（これらの全ては必要によりR150で置換されていてもよい）
から選ばれた１〜４個の置換基と定義され、
R150は
-ハロゲン、NO2、シアノもしくはアジドから選ばれた１〜３個の置換基、又は
a)  (C1-6)アルキル又はハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-8)アルキニル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル（これらの全ては必要によりR160で置換されていてもよい）、
b)  OR104（式中、R104はＨ、(C1-6アルキル)又は(C3-7)シクロアルキルであり、前記アルキル又はシクロアルキルは必要によりR160で置換されていてもよい）、
d)  SR108、SO2N(R108)2又はSO2N(R108)C(O)R108（式中、夫々のR108は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Hetであり、又は両方のR108は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het及び複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
e)  NR111R112（式中、R111はＨ、(C1-6)アルキル、又は(C3-7)シクロアルキルであり、かつR112はＨ、(C1-6)アルキルもしくは(C3-7)シクロアルキル、COOR115又はSO2R115（式中、R115は(C1-6)アルキル又は(C3-7)シクロアルキルである）であり、又はR111及びR112の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル及び複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
f)  NR116COR117（式中、R116及びR117は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル又は(C3-7)シクロアルキルであり、前記(C1-6)アルキル及び(C3-7)シクロアルキルは必要によりR160で置換されていてもよい）、
g)  NR118CONR119R120（式中、R118、R119及びR120は夫々Ｈ、(C1-6)アルキルもしくは(C3-7)シクロアルキルであり、又はR118はR119に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、又はR119及びR120は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、及び複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
h)  NR121COCOR122（式中、R121はＨ、(C1-6)アルキル又は(C3-7)シクロアルキルであり、前記アルキル及びシクロアルキルは必要によりR160で置換されていてもよく、又はR122はOR123もしくはN(R124)2であり、式中、R123及び夫々のR124は独立にＨ、(C1-6)アルキル又は(C3-7)シクロアルキルであり、又は両方のR124は一緒に共有結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル及び複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
i)  COR127（式中、R127はＨ、(C1-6)アルキル又は(C3-7)シクロアルキルであり、前記アルキル及びシクロアルキルは必要によりR160で置換されていてもよい）、
j)  COOR128（式中、R128はＨ、(C1-6)アルキル又は(C3-7)シクロアルキルであり、前記(C1-6)アルキル及び(C3-7)シクロアルキルは必要によりR160で置換されていてもよい）、及び
k)  CONR129R130（式中、R129及びR130は独立にＨ、(C1-6)アルキルもしくは(C3-7)シクロアルキルであり、又はR129及びR130の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル及び複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
から選ばれた１〜３個の置換基
であり、
R160はハロゲン、CN、C1-6アルキル、ハロアルキル、COOR161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162又はCON(R162)2から選ばれた１個又は２個の置換基と定義され、式中、R161及び夫々のR162は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、又は両方のR162は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
R2がアリール又はHetから選ばれ、夫々が必要によりハロゲン、ハロアルキル、N3、又は
a)  必要によりOHで置換されていてもよい(C1-6)アルキル、又はO(C1-6)アルキル、
b)  (C1-6)アルコキシ、
e)  NR111R112（式中、R111及びR112の両方は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルであり、又はR112は６員又は10員アリール、Het、(C1-6)アルキル-アリールもしくは(C1-6)アルキル-Hetであり、或いはR111及びR112の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて窒素含有複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、アルキル-アリール又はアルキル-Hetの夫々が必要によりハロゲン又は-OR2hもしくはN(R2h)2（式中、夫々のR2hは独立にＨ、(C1-6)アルキルであり、又は両方のR2hは一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて窒素含有複素環を形成する）で置換されていてもよい）、
f)  NHCOR117（式中、R117は(C1-6)アルキルである）、
i)  CO-アリール、及び
k)  CONH2、CONH(C1-6アルキル)、CON(C1-6アルキル)2、CONH-アリール、又はCONHC1-6アルキルアリール
からなる群から選ばれた置換基で一置換又は二置換されていてもよい、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
R2がアリール又はHetであり、夫々が必要によりハロゲン、ハロアルキル、又は
a)  必要によりOHで置換されていてもよい(C1-6)アルキル、又はO(C1-6)アルキル、
b)  (C1-6)アルコキシ、及び
e)  NR111R112（式中、R111及びR112の両方は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルであり、又はR112は６員又は10員アリール、Het、(C1-6)アルキル-アリールもしくは(C1-6)アルキル-Hetであり、或いはR111及びR112の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて窒素含有複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、アルキル-アリール又はアルキル-Hetの夫々が必要によりハロゲン又は-OR2hもしくはN(R2h)2（式中、夫々のR2hは独立にＨ、(C1-6)アルキルであり、又は両方のR2hは一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて窒素含有複素環を形成する）で置換されていてもよい）、
からなる群から選ばれた置換基で一置換又は二置換されていてもよい、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
R2がフェニル又は
【化６】
0004398725.tif 000160
から選ばれた複素環であり、これらの全てが必要により請求項１３記載のように置換されていてもよい、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
R2がＨ、Br、CONHCH3、CON(CH3)2、CONH2、CH=CH2、
【化７】
0004398725.tif 000161
【化８】
0004398725.tif 000162
【化９】
0004398725.tif 000163
からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
R2が
【化１０】
0004398725.tif 000164
から選ばれる、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
R2が
【化１１】
0004398725.tif 000165
から選ばれる、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
R3が(C3-7)シクロアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
R3がシクロペンチル、又はシクロヘキシルである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Y1がＯである、請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
ＺがN(R6a)R6であり、式中、R6aはＨであり、かつR6は(C2-6)アルケニル、アリール、Het、(C1-6)アルキル-アリール、(C1-6)アルキル-Hetであり、前記アルケニル、アリール、Het、アルキル-アリール又はアルキル-Hetは全て必要により
a)(C1-6)アルキル、必要により１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでいてもよいC3-7スピロシクロアルキル又は(C2-6)アルケニル（これらの全てが必要によりR150で置換されていてもよい）、
b)OR104（式中、R104はＨ又は(C1-6アルキル)であり、前記アルキルは必要によりR150で置換されていてもよい）、
e)NR111R112（式中、R111はＨ又は(C1-6)アルキルであり、かつR112は(C1-6)アルキル又はアリールである）、前記アルキル及びアリールは必要によりR150で置換されていてもよい）、
i)COR127（式中、R127はＨである）、
j)COOR128（式中、R128はＨである）、
k)CONR129R130（式中、R129及びR130は独立にＨ、(C1-6)アルキル、アリール又はHetであり、前記アルキル、アリール及びHetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
l)アリール又はHet（これらの全ては必要によりR150で置換されていてもよい）
から選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
R150は
a)(C1-6)アルキル又は(C2-6)アルケニル（これらの全ては必要によりR160で置換されていてもよい）、
e)NR111R112（式中、R111はＨであり、かつR112はＨである）、
j)COOR128（式中、R128はＨである）、及び
k)CONR129R130（式中、R129及びR130は独立にＨである）、
から選ばれた１〜３個の置換基から選ばれ、
R160はCOOR161又はCON(R162)2から選ばれた１個又は２個の置換基と定義され、式中、R161及び夫々のR162は独立にＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
R6がC2-6アルケニル、フェニル、(C1-6)アルキル-アリール、(C1-6)アルキル-Hetであり、前記アルケニル、フェニル及び前記アルキル-アリール又はアルキル-Hetのアルキル部分が必要により
a)(C1-6)アルキル、必要により１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよいC3-7スピロシクロアルキル、(C2-6)アルケニル（これらの全てが必要によりC1-6アルキル又はNH2で置換されていてもよい）、
e)NHR112（式中、R112はアリールであり、前記アリールは必要によりR150で置換されていてもよい）、
j)COOH、
k)CONR129R130（式中、R129及びR130は独立にＨ、(C1-6)アルキル、アリール又はHetであり、前記アルキル、アリール、Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
l)フェニル又はHet（両方とも必要によりR150で置換されていてもよい）
から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつR150は
a)(C1-6)アルキル又は(C2-6)アルケニル（両方とも必要によりCOOH又はCONH2で置換されていてもよい）、
j)COOH、及び
k)CONH2
から選ばれた１個又は２個の置換基から選ばれる、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｚが
【化１２】
0004398725.tif 000166
から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
R6が
【化１３】
0004398725.tif 000167
であり、式中、R7及びR8は夫々独立にＨ又は(C1-6)アルキルであり、前記アルキルは必要によりR70で置換されていてもよく、又は
R7及びR8は一緒に共有結合されて第二の(C3-7)シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選ばれた１個のヘテロ原子を有する４員、５員もしくは６員複素環を形成し、
R70は
e)NR111R112（式中、R111はＨ又は(C1-6)アルキルであり、かつR112はＨ又は(C1-6)アルキルである）、
である、請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
R7及びR8が夫々独立にＨ又は(C1-6)アルキルであり、又はR7及びR8が一緒に共有結合されてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、又はペンタメチレンスルフィドを形成し、
前記アルキルが必要により
b)  NH2又はN(CH2CH)2
から選ばれた置換基で一置換されていてもよい、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
R7及びR8が
【化１４】
0004398725.tif 000168
から選ばれ、又はR7及びR8が一緒になって
【化１５】
0004398725.tif 000169
を形成する、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
R7及びR8が
【化１６】
0004398725.tif 000170
から選ばれる、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
R9がＨである、請求項２４記載の化合物。
【請求項２９】
Ｑが６員又は10員アリール、Het又は(C1-6アルキル)アリールであり、これらの全てが必要により
-ハロゲン又はシアノから選ばれた１個の置換基、又は
a)(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C2-6)アルケニル又は(C2-8)アルキニル（これらの全てが必要によりR150で置換されていてもよい）、
b)OR104（式中、R104はＨである）、
d)SO2N(R108)2（式中、夫々のR108は独立にＨである）、
e)NR111R112（式中、R111はＨ又は(C1-6)アルキルであり、かつR112はＨ又は(C1-6)アルキルである）、
f)NR116COR117（式中、R116及びR117は夫々Ｈ又は(C1-6)アルキルである）、
h)NR121COCOR122（式中、R121はＨであり、かつR122はOR123又はN(R124)2であり、式中、R123及び夫々のR124は独立にＨ又は(C1-6アルキル)であり、又はR124はOHである）、
j)COOR128（式中、R128はＨである）、
k)CONR129R130（式中、R129及びR130は独立にＨである）、
l)Het（必要によりR150で置換されていてもよい）
から選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
R150は
-シアノである１個の置換基、又は
e)NR111R112（式中、R111はＨであり、かつR112はＨである）、
j)テトラゾール又はCOOR128（式中、R128はＨである）、及び
k)CONR129R130（式中、R129及びR130は独立にＨである）、
から選ばれた１〜３個の置換基から選ばれる、請求項２４記載の化合物。
【請求項３０】
Ｑが６員又は10員アリール又はHetであり、これらの両方が必要により
-ハロゲン又はシアノ、又は
a)(C1-6)アルキル、第一の(C3-7)シクロアルキル、(C2-6)アルケニル又は(C2-8)アルキニル（これらの全てが必要によりR150で置換されていてもよい）、
b)OR104（式中、R104はＨである）、
d)SO2NHR108（式中、R108はＨである）、
e)NR111R112（式中、R111及びR112の両方は独立にＨ又は(C1-6)アルキルである）、
f)NHCOR117（式中、R117はＨ又は(C1-6)アルキルである）、
h)NHCOCOR122（式中、R122はOR123又はN(R124)2（式中、R123及び夫々のR124は独立にＨ又は(C1-6アルキル)である）である）、
j)COOR128（式中、R128はＨである）、
k)CONHR130（式中、R130はＨである）、
l)Het（前記Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）
から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R150は
e)NR111R112（式中、R111及びR112の両方は独立にＨである）、
j)COOR128（式中、R128はＨである）、及び
k)CONHR130（式中、R130はＨである）
から選ばれた１〜３個の置換基から選ばれる、請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
Ｑが
【化１７】
0004398725.tif 000171
【化１８】
0004398725.tif 000172
【化１９】
0004398725.tif 000173
から選ばれる、請求項２９記載の化合物。
【請求項３２】
Ｑが
【化２０】
0004398725.tif 000174
から選ばれる、請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
式Ia：
【化２１】
0004398725.tif 000175
により表される化合物又はその塩。
〔式中、
ＡはＯ、Ｓ、NR1、又はCR1であり、
ＢはNR3又はCR3であり、但し、Ａ又はＢの一つがCR1又はCR3であることを条件とし、
R1はＨ、(C1-6)アルキル、ベンジル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する(C1-6アルキル)-５員又は６員複素環からなる群から選ばれ、
前記ベンジル及び前記複素環は必要により１〜４個のCOOHで置換されていてもよく、
R2はＨ、ハロゲン、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、フェニル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する５員又は６員複素環、ピリジン-N-オキサイド、並びにＯ、Ｎ及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する９員又は10員２環式複素環からなる群から選ばれ、
前記フェニル、複素環及び２環式複素環は必要によりハロゲン、C(ハロゲン)3、(C1-6)アルキル、OH、O(C1-6アルキル)、NH2、及びN(C1-6アルキル)2からなる群から選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
R3は(C3-7)シクロアルキルであり、
ＭはＮ又はCR4であり、式中、R4はＨであり、
Ｋ及びＬはCHであり、
-----は単結合又は二重結合を表し、
ＹはＯ又はＳであり、
ＺはNR6R6aであり、
R6は(C1-6)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、(C6-10)アリール、(C6-10)アリール(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C3-6)シクロアルキル(C2-6)アルケニル、及びＯ、Ｎ及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する(C1-6)アルキル-５又は６原子複素環であり、
前記シクロアルキル、アリール、アルケニル、複素環は全て必要によりCOOH、(C1-6)アルキル、及びＯ、Ｎ及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する５員又は６員複素環（前記アルキル及び複素環は必要により(C1-6アルキル)、NH2及びN(C1-6アルキル)2から選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する９員又は１０員２環式複素環（前記２環式複素環は(C2-4アルケニル)COOH、OH及び-O-(C1-6)アルキルCOOHから選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、
必要により(C2-4アルケニル)COOH及び(C1-4)アルコキシから選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよい６員アリール、
から選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
前記アルキルは、
O、N及びSからなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む5員又は6員複素環（前記複素環は(C1-6アルキル)、NH2及びN(C1-6アルキル)2からなる群から選ばれる１〜４個の置換基により置換されていてもよい）；
O、N及びSからなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む９員又は10員２環式複素環（前記２環式複素環は、(C2-4アルケニル)COOH、OH及び−O−(C1-6)アルキルCOOHからなる群から選ばれる１〜４個の置換基により置換されていてもよい）；及び
6員アリール（(C2-4アルケニル)COOH及び(C1-4)アルコキシからなる群から選ばれる１〜４個の置換基により置換されていてもよい）、
からなる群から選ばれる1〜4個の置換基により置換されており、
R6aはＨであり、又は
R6は
【化２２】
0004398725.tif 000176
であり、
式中、
ＷはCR7R8であり、R7及びR8は夫々独立にＨ又は(C1-6アルキル)であり、又は
R7及びR8は一緒に共有結合されて(C3-7シクロアルキル)、Ｏ、Ｎ、及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する４員、５員又は６員複素環を形成し、或いは
R7又はR8の一つはR9に共有結合されてピロリジンを形成し、
前記アルキル、シクロアルキル及び複素環は必要により(C1-6アルキル)、NH2及びN(C1-6アルキル)2からなる群から選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
R9はＨであり、かつ
Ｑは６員アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する５員又は６員複素環、Ｏ、Ｎ、及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する９員又は10員２環式複素環、
（前記アリール、複素環及び２環式複素環は全て必要によりOH、COOH、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキルCOOH、(C1-6アルキル)(C2-4アルキニル)、ハロゲン、(C2-4)アルケニル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する５員又は６員第二複素環から選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
前記第二複素環は必要によりCOOH、NH2から選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、
スルホンアミド、-CONH2、(C2-4アルケニル)COOH（前記アルケニルは必要により１〜２個の(C1-6アルキル)置換基で置換されていてもよい）、
テトラゾリル、NH2、-O(C1-6アルキル)COOH、シアノ、-NHCOCOOH、-NHCOCONHOH、-NHCOCONH2、-NHCOCONHCH、NH(C1-6アルキル)2、-NH(C2-4)アシルからなる群から選ばれる〕
【請求項３４】
式：
【化２３】
0004398725.tif 000177
の化合物。
〔式中、Ａ、R2、R3及びＺは以下に定義されるとおりである
【化２４】
0004398725.tif 000178
【化２５】
0004398725.tif 000179
【化２６】
0004398725.tif 000180
【化２７】
0004398725.tif 000181
【化２８】
0004398725.tif 000182
【化２９】
0004398725.tif 000183
〕
【請求項３５】
式：
【化３０】
0004398725.tif 000184
の化合物。
〔式中、R1、R2、R7、R8及びＱは以下に定義されるとおりである
【化３１】
0004398725.tif 000185
【化３２】
0004398725.tif 000186
【化３３】
0004398725.tif 000187
【化３４】
0004398725.tif 000188
【化３５】
0004398725.tif 000189
【化３６】
0004398725.tif 000190
【化３７】
0004398725.tif 000191
【化３８】
0004398725.tif 000192
【化３９】
0004398725.tif 000193
【化４０】
0004398725.tif 000194
【化４１】
0004398725.tif 000195
【化４２】
0004398725.tif 000196
【化４３】
0004398725.tif 000197
【化４４】
0004398725.tif 000198
【化４５】
0004398725.tif 000199
【化４６】
0004398725.tif 000200
【化４７】
0004398725.tif 000201
【化４８】
0004398725.tif 000202
【化４９】
0004398725.tif 000203
【化５０】
0004398725.tif 000204
〕
【請求項３６】
式：
【化５１】
0004398725.tif 000205
の化合物。
〔式中、R1、R3、R7及びR8は以下に定義されるとおりである
【化５２】
0004398725.tif 000206
【化５３】
0004398725.tif 000207
〕
【請求項３７】
式：
【化５４】
0004398725.tif 000208
の化合物。
〔式中、R1、R3、R7及びR8は以下に定義されるとおりである
【化５５】
0004398725.tif 000209
〕
【請求項３８】
式：
【化５６】
0004398725.tif 000210
の化合物。
〔式中、R2、R3及びｎは以下に定義されるとおりである
【化５７】
0004398725.tif 000211
〕
【請求項３９】
式：
【化５８】
0004398725.tif 000212
の化合物。
〔式中、R1、R2、R7及びR8は以下に定義されるとおりである
【化５９】
0004398725.tif 000213
【化６０】
0004398725.tif 000214
【化６１】
0004398725.tif 000215
【化６２】
0004398725.tif 000216
【化６３】
0004398725.tif 000217
【化６４】
0004398725.tif 000218
【化６５】
0004398725.tif 000219
【化６６】
0004398725.tif 000220
【化６７】
0004398725.tif 000221
【化６８】
0004398725.tif 000222
【化６９】
0004398725.tif 000223
【化７０】
0004398725.tif 000224
【化７１】
0004398725.tif 000225
【化７２】
0004398725.tif 000226
【化７３】
0004398725.tif 000227
〕
【請求項４０】
式：
【化７４】
0004398725.tif 000228
の化合物。
〔式中、R2、R7、R8及びＱは以下に定義されるとおりである
【化７５】
0004398725.tif 000229
【化７６】
0004398725.tif 000230
【化７７】
0004398725.tif 000231
【化７８】
0004398725.tif 000232
【化７９】
0004398725.tif 000233
【化８０】
0004398725.tif 000234
【化８１】
0004398725.tif 000235
【化８２】
0004398725.tif 000236
【化８３】
0004398725.tif 000237
【化８４】
0004398725.tif 000238
〕
【請求項４１】
式：
【化８５】
0004398725.tif 000239
の化合物。
〔式中、Ａ、R2、R7及びR8は以下に定義されるとおりである
【化８６】
0004398725.tif 000240
〕
【請求項４２】
式：
【化８７】
0004398725.tif 000241
の化合物。
〔式中、R2、R7及びR8は以下に定義されるとおりである
【化８８】
0004398725.tif 000242
〕
【請求項４３】
HCVによりコードされた、酵素NS5BのRNA依存性RNAポリメラーゼ活性のインヒビターとしての、請求項１記載の式Ｉの化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項４４】
HCV複製のインヒビターとしての、請求項１記載の式Ｉの化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項４５】
有効量の請求項１記載の式Ｉの化合物、又はその医薬上許される塩、及び医薬上許される担体を含むことを特徴とする、HCV感染症の治療又は予防のための医薬組成物。
【請求項４６】
更に免疫調節薬を含む、請求項４５記載の組成物。
【請求項４７】
前記免疫調節薬がα-、β-、δ-、γ-、及びω-インターフェロンから選ばれる、請求項４６記載の組成物。
【請求項４８】
更に別の抗ウイルス薬を含む、請求項４５記載の組成物。
【請求項４９】
前記抗ウイルス薬がリバビリン及びアマンタジンから選ばれる、請求項４８記載の組成物。
【請求項５０】
更にHCVポリメラーゼの別のインヒビターを含む、請求項４５記載の組成物。
【請求項５１】
更にHCVヘリカーゼ、HCVプロテアーゼ、HCVメタロプロテアーゼ又はHCV IRESのインヒビターを含む、請求項４５記載の組成物。
【請求項５２】
HCV感染症の治療用の薬物の製造のための、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項５３】
式1c：
【化８９】
0004398725.tif 000243
（式中、Ａ、R2、Ｂ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、R7及びR8は請求項１に定義されたとおりである）
により表される中間体化合物、又はその塩。
【請求項５４】
a)非プロトン性溶媒を含み、又は含まない混合物中で、20℃〜170℃の温度でカップリング剤、及び中間体1c：
【化９０】
0004398725.tif 000244
をアミンQ-NH2とカップリングして式Ｉの化合物（式中、Ａ、R2、Ｂ、R7、R8、Ｑ、Ｋ、Ｌ、Ｍ及びＱは請求項１に定義されたとおりである）を生成することを特徴とする、請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はRNA依存性PNAポリメラーゼ、特にフラビウイルス科内のこれらのウイルスポリメラーゼ、更に特別にはHCVポリメラーゼのインヒビターに関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス(HCV)感染症の約30,000の新しい症例が毎年米国で生じると推定される（Kolykhalov, A.A.; Mihalik, K.; Feinstone, S.M.; Rice, C.M.; 2000; J. Virol. 74: 2046-2051）。HCVは宿主の免疫学的防御により容易に取り除かれない。HCVで感染された人の85％程度に多くが慢性感染されるようになる。これらの持続性感染症の多くが肝硬変及び肝細胞癌腫を含む、慢性肝臓疾患をもたらす（Hoofnagle, J.H.; 1997; Hepatology 26: 15S-20S*）。世界中で推定17000万人のHCVキャリヤーがおり、HCV関連最終段階肝臓疾患が今や肝臓移植の最も重要な原因である。米国単独では、Ｃ型肝炎は年間8,000〜10,000の死亡の原因である。有効な介入をしないと、その数は次の10〜20年で３倍になると予測される。HCV感染症を予防するワクチンはない。インターフェロン又はインターフェロンとリバビリンによる慢性感染患者の延長治療が現在唯一認可された療法であるが、それは症例の50％より少ないものにおいて持続応答を得る（Lindsay, K.L.; 1997; Hepatology 26: 71S-77S*、及びReichard, O.; Schvarcz, R.; Weiland, O.; 1997 Hepatology 26: 108S-111S*）。
【０００３】
HCVはフラビウイルス科、ヘパシウイルス属に属し、これらは小外膜陽性ストランドRNAウイルスの三つの属を含む（Rice, C.M.; 1996; “フラビウイルス科：ウイルス及びそれらの複製”; Fields Virology 931-960頁; Fields, B.N.; Knipe, D.M.; Howley, P.M.編集; Lippincott-Raven Publishers, フィラデルフィアPa.*）。HCVの9.6kbゲノムは5'及び3'非翻訳領域(NTR)により隣接された長いオープン・リーディング・フレーム(ORF)からなる。HCV 5' NTRは長さが341ヌクレオチドであり、cap非依存性翻訳開始のための内部リボソーム侵入部位として機能する（Lemon, S.H.; Honda, M.; 1997; Semin. Virol. 8: 274-288）。HCVポリタンパク質は翻訳と同時に、またその後に少なくとも10の個々のポリペプチドに開裂される（Reed, K.E.; Rice, C.M.; 1999; Curr. Top. Microbiol. Immunol. 242: 55-84*）。その構造タンパク質はそのポリペプチドのＮ末端部分中のシグナルペプチダーゼに由来する。２種のウイルスプロテアーゼが下流の開裂を媒介してHCV RNAレプリカーゼの成分として機能する非構造(NS)タンパク質を生じる。NS2-3プロテアーゼはNS2のＣ末端半分及びNS3のＮ末端1/3をスパンし、NS2/3部位のシス開裂を触媒作用する。また、NS3の同部分は四つの下流部位で開裂するNS3-4Aセリンプロテアーゼの触媒ドメインをコードする。NS3のＣ末端2/3はRNA結合活性、RNA刺激NTPase活性、及びRNA巻き戻し活性を有する、HCV分離株間で高度に保存される。NS4B及びNS5Aリンタンパク質はまたおそらくレプリカーゼの成分であるが、それらの特定の役割は知られていない。Ｃ末端ポリタンパク質開裂産物、NS5BはRNA依存性RNAポリメラーゼ(RdRp)活性を有するHCVレプリカーゼの延長サブユニットである（Behrens, S.E.; Tomei, L.; DeFrancesco, R.; 1996; EMBO J. 15: 12-22*;及びLohmann, V.; Korner, F.; Herian, U.; Bartenschlager, R.; 1997; J. Virol. 71: 8416-8428*）。最近、NS5B活性を損なう突然変異がチンパンジーモデルでRNAの感染性を無効にすることが実証されていた（Kolykhalov, A.A.; Mihalik, K.; Feinstone, S.M.; Rice, C.M.; 2000; J. Virol. 74: 2046-2051*）。
新規かつ特異性の抗HCV治療の開発が高い優先順位であり、複製に必須のウイルス特異性機能が薬物開発の最も魅力的な標的である。哺乳類におけるRNA依存性RNAポリメラーゼの不在、及びこの酵素がウイルス複製に必須であることが明らかであるという事実は、NS5Bポリメラーゼが抗HCV療法に理想的な標的であることを示唆するであろう。WO 00/06529はα,γ-ジケト酸であるNS5Bのインヒビターを報告している。WO 00/13708、WO 00/10573、WO 00/18231、及びWO 01/47883はHCVの治療に提案されたNS5Bのインヒビターを報告している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
それ故、本発明の目的はHCVポリメラーゼに対し改良された抑制活性を有する新規な一連の化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の第一の局面において、式Ｉにより表される化合物の異性体、鏡像体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体、又はこれらの塩が提供される。
【化１】
0004398725.tif 000002
【０００６】
式中、
ＡはＯ、Ｓ、NR1、又はCR1であり、式中、R1はＨ、必要によりハロゲン、OR11、SR11又はN(R12)2（式中、R11及び夫々のR12は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-アリール又は(C1-6)アルキル-Hetであり、前記アリール又はHetは必要によりR10で置換されていてもよく、又は両方のR12は一緒に共有結合され、かつそれらが両方とも結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成する）で置換されていてもよい(C1-6)アルキルからなる群から選ばれ、
-----は単結合又は二重結合を表し、
R2はハロゲン、R21、OR21、SR21、COOR21、SO2N(R22)2、N(R22)2、CON(R22)2、NR22C(O)R22又はNR22C(O)NR22から選ばれ、式中、R21及び夫々のR22は独立にＨ、(C1-6)アルキル、ハロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C3-7)シクロアルキル、(C2-6)アルキニル、(C5-7)シクロアルケニル、６員又は10員のアリール又はHetであり、前記R21及びR22は必要によりR20で置換されていてもよく、又は両方のR22は一緒に結合され、それらが結合されている窒素とともに５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、
ＢはNR3又はCR3であり、但し、Ａ又はＢの一つがCR1又はCR3であることを条件とし、式中、R3は(C1-6)アルキル、ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルケニル、(C6-10)ビシクロアルキル、(C6-10)ビシクロアルケニル、６員又は10員アリール、Het、(C1-6)アルキル-アリール又は(C1-6)アルキル-Hetから選ばれ、
前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、Het、アルキル-アリール及びアルキル-Hetは必要によりハロゲン、又は
a)必要により
-OR31又はSR31（式中、R31はＨ、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6)アルキル-アリール又は(C1-6)アルキル-Hetである）、又は
-N(R32)2（式中、夫々のR32は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6)アルキル-アリールもしくは(C1-6)アルキル-Hetであり、又は両方のR32は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成する）
で置換されていてもよい(C1-6)アルキル、
b)OR33（式中、R33はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6)アルキル-アリール又は(C1-6)アルキル-Hetである）、
【０００７】
c)SR34（式中、R34はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6)アルキル-アリール又は(C1-6)アルキル-Hetである）、及び
d)N(R35)2（式中、夫々のR35は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6)アルキル-アリールもしくは(C1-6)アルキル-Hetであり、又は両方のR35は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成する）
から選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
ＫはＮ又はCR4であり、式中、R4はＨ、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、又はR4はOR41もしくはSR41、COR41又はNR41COR41（式中、夫々のR41は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルである）であり、或いはR4はNR42R43（式中、R42及びR43は夫々独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、又はR42及びR43の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成する）であり、
ＬはＮ又はCR5であり、式中、R5は先に定義されたR4と同じ定義を有し、
ＭはＮ又はCR7であり、式中、R7は先に定義されたR4と同じ定義を有し、
Y1はＯ又はＳであり、
【０００８】
ＺはOR6であり、式中、R6は
-OPO3H、NO2、シアノ、アジド、C(=NH)NH2、C(=NH)NH(C1-6)アルキルもしくはC(=NH)NHCO(C1-6)アルキルから選ばれた１〜４個の置換基、又は
a)(C1-6)アルキル又はハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、必要により１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでいてもよいC3-7スピロシクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-8)アルキニル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル（これらの全ては必要によりR150で置換されていてもよい）、
b)OR104（式中、R104はR150で置換された(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
c)OCOR105（式中、R105は(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
d)SR108、SO3H、SO2N(R108)2又はSO2N(R108)C(O)R108（式中、夫々のR108は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又は両方のR108は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het又は複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
e)NR111R112（式中、R111はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、かつR112はＨ、CN、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het、COOR115又はSO2R115（式中、R115は(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetである）であり、但し、R111がＨ又は未置換アルキルである場合には、R112がＨ又は未置換アルキルではないことを条件とし、又はR111及びR112の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het、又は複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
【０００９】
f)NR116COR117（式中、R116及びR117は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
g)NR118CONR119R120（式中、R118、R119及びR120は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR118はR119に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、又はR119及びR120は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het又は複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
h)NR121COCOR122（式中、R121及びR122は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、６員又は10員アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよく、又はR122はOR123もしくはN(R124)2であり、式中、R123及び夫々のR124は独立にＨ、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR124はOHもしくはO(C1-6アルキル)であり、又は両方のR124は一緒に共有結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
i)COR127（式中、R127はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
【００１０】
j)COOR128（式中、R128はR150で置換された(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール及び(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
k)CONR129R130（式中、R129及びR130は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR129及びR130の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
l)アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Het（これらの全ては必要によりR150で置換されていてもよい）
から選ばれた１〜４個の置換基
で置換されたC1-6アルキルであり、R150は
-ハロゲン、NO2、シアノ、アジドから選ばれた１〜３個の置換基、又は
a)(C1-6)アルキル又はハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、必要により１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでいてもよいC3-7スピロシクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル（これらの全ては必要によりR160で置換されていてもよい）、
【００１１】
b)OR104（式中、R104はＨ、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR160で置換されていてもよい）、
c)OCOR105（式中、R105は(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
d)SR108、SO2N(R108)2又はSO2N(R108)C(O)R108（式中、夫々のR108は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又は両方のR108は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het又は複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
e)NR111R112（式中、R111はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、かつR112はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het、COOR115又はSO2R115（式中、R115は(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetである）であり、又はR111及びR112の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het、又は複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
f)NR116COR117（式中、R116及びR117は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR160で置換されていてもよい）、
【００１２】
g)NR118CONR119R120（式中、R118、R119及びR120は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR119及びR120は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het又は複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
h)NR121COCOR122（式中、R121はＨ、必要によりR160で置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり、かつR122はOR123もしくはN(R124)2であり、式中、R123及び夫々のR124は独立にＨ、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR124はOHもしくはO(C1-6アルキル)であり、又は両方のR124は一緒に共有結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
j)テトラゾール、COOR128（式中、R128はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール及び(C1-6アルキル)Hetは必要によりR160で置換されていてもよい）、及び
【００１３】
k)CONR129R130（式中、R129及びR130は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR129及びR130の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
から選ばれた１〜３個の置換基
から選ばれ、
R160はテトラゾール、ハロゲン、CN、C1-6アルキル、ハロアルキル、COOR161、SO3H、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162、又はCON(R162)2から選ばれた１個又は２個の置換基と定義され、式中、R161及び夫々のR162は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、又は両方のR162は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、又は
ＺはOR6であり、式中、R6は
-OPO3H、アジド、C(=NH)NH2、C(=NH)NH(C1-6)アルキルもしくはC(=NH)NHCO(C1-6)アルキルから選ばれた１〜４個の置換基、又は
a)R150aで置換された(C1-6)アルキル、ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、必要により１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでいてもよいC3-7スピロシクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-8)アルキニル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル（前記ハロアルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルキル-シクロアルキルは必要によりR150で置換されていてもよく、R150aはCOOR150b、N(R150b)2、NR150bC(O)R150b、OR150b、SR150b、SO2R150b、SO2N(R150b)2ではない以外はR150と同じであり、R150bはＨ又は未置換C1-6アルキルである）、
b)OR104（式中、R104はR150で置換された(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
c)OCOR105（式中、R105は(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
【００１４】
d)SR108a、SO2N(R108a)2又はSO2N(R108)C(O)R108（式中、夫々のR108は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又は両方のR108は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het又は複素環は必要によりR150で置換されていてもよく、R108aはＨ又は未置換C1-6アルキルではない以外はR108と同じである）、
e)NR111R112（式中、R111はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、かつR112はＨ、CN、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Hetであり、但し、R111がＨ又は未置換アルキルである場合には、R112はＨ又は未置換アルキルではないことを条件とし、又はR112はまたCOOR115又はSO2R115a（式中、R115はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、かつR115aはＨ又は未置換アルキルではない以外はR115と同じである）であり、又はR111及びR112の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het、又は複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
【００１５】
f)NR116COR117（式中、R116及びR117は夫々R150で置換された(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
g)NR118CONR119R120（式中、R118、R119及びR120は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR118はR119に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、又はR119及びR120は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het又は複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
h)NR121COCOR122（式中、R121及びR122は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、６員又は10員アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよく、又はR122はOR123もしくはN(R124)2であり、式中、R123及び夫々のR124は独立にＨ、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR124はOHもしくはO(C1-6アルキル)であり、或いは両方のR124は一緒に共有結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
i)COR127（式中、R127はR150で置換された(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
【００１６】
j)COOR128（式中、R128はR150で置換された(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール及び(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
k)CONR129R130（式中、R129及びR130は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、但し、R129がＨ又は未置換アルキルである場合には、R130はＨ又は未置換アルキルではないことを条件とし、又はR129及びR130の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
l)アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Het（これらの全ては必要によりR150で置換されていてもよい）
から選ばれた１〜４個の置換基
で置換された(C1-6アルキル)アリールであり、R150は
-ハロゲン、NO2、シアノもしくはアジドから選ばれた１〜３個の置換基、又は
a)(C1-6)アルキル又はハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、必要により１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでいてもよいC3-7スピロシクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-8)アルキニル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル（これらの全ては必要によりR160で置換されていてもよい）、
【００１７】
b)OR104（式中、R104はＨ、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR160で置換されていてもよい）、
c)OCOR105（式中、R105は(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
d)SR108、SO2N(R108)2又はSO2N(R108)C(O)R108（式中、夫々のR108は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又は両方のR108は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het又は複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
e)NR111R112（式中、R111はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、かつR112はＨ、CN、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het、COOR115又はSO2R115（式中、R115は(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetである）であり、又はR111及びR112の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het、又は複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
f)NR116COR117（式中、R116及びR117は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR160で置換されていてもよい）、
【００１８】
g)NR118CONR119R120（式中、R118、R119及びR120は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR119及びR120は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het又は複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
h)NR121COCOR122（式中、R121はＨ、必要によりR160で置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり、かつR122はOR123もしくはN(R124)2であり、式中、R123及び夫々のR124は独立にＨ、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR124はOHもしくはO(C1-6アルキル)であり、或いは両方のR124は一緒に共有結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
j)テトラゾール、COOR128（式中、R128はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール及び(C1-6アルキル)Hetは必要によりR160で置換されていてもよい）、及び
【００１９】
k)CONR129R130（式中、R129及びR130は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR129及びR130の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
から選ばれた１〜３個の置換基
であり、
R160はテトラゾール、ハロゲン、CN、C1-6アルキル、ハロアルキル、COOR161、SO3H、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162又はCON(R162)2から選ばれた１個又は２個の置換基と定義され、式中、R161及びR162は先に定義されたとおりであり、又は
ＺはOR6（式中、R6は(C3-6)シクロアルキル、(C2-6)アルケニル、６員又は10員アリール、Het、(C1-6)アルキル-Hetであり、前記シクロアルキル、アルケニル、アリール、Het又はアルキル-Hetは必要によりR60で置換されていてもよい）であり、或いは
ＺはN(R6a)R6であり、式中、R6aはＨ又は(C1-6アルキル)であり、かつ
R6は必要により
-OPO3H、NO2、シアノ、アジド、C(=NH)NH2、C(=NH)NH(C1-6)アルキルもしくはC(=NH)NHCO(C1-6)アルキルから選ばれた１〜４個の置換基、又は
a)R150aで置換された(C1-6)アルキル、R150で置換されたハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、必要により１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでいてもよいC3-7スピロシクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-8)アルキニル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル（これらの全ては必要によりR150で置換されていてもよく、R150aはハロゲン、OH、O(C1-6アルキル)、COOH、COO(C1-6アルキル)、NH2、NH(C1-6アルキル)及びN(C1-6アルキル)2ではない以外はR150と同じである）、
b)OR104（式中、R104はR150で置換された(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
【００２０】
c)OCOR105（式中、R105は(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
d)SR108、SO3H、SO2N(R108)2又はSO2N(R108)C(O)R108（式中、夫々のR108は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又は両方のR108は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het又は複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
e)NR111R112（式中、R111はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、かつR112はＨ、CN、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het、COOR115又はSO2R115（式中、R115は(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetである）であり、但し、R111がＨ又は未置換アルキルである場合には、R112がＨ又は未置換アルキルではないことを条件とし、又はR111及びR112の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het、又は複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
【００２１】
f)NR116COR117（式中、R116及びR117は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
g)NR118CONR119R120（式中、R118、R119及びR120は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR118はR119に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、又はR119及びR120は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het又は複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
h)NR121COCOR122（式中、R121及びR122は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、６員又は10員アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよく、又はR122はOR123もしくはN(R124)2であり、式中、R123及び夫々のR124は独立にＨ、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR124はOHもしくはO(C1-6アルキル)であり、又は両方のR124は一緒に共有結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
【００２２】
i)COR127（式中、R127はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
j)COOR128（式中、R128はR150で置換された(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール及び(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
k)CONR129R130（式中、R129及びR130は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR129及びR130の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
l)アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Het（これらの全ては必要によりR150で置換されていてもよい）
から選ばれた１〜４個の置換基
で置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり、R150は
-ハロゲン、NO2、シアノ、アジドから選ばれた１〜３個の置換基、又は
【００２３】
a)(C1-6)アルキル又はハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、必要により１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでいてもよいC3-7スピロシクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル（これらの全ては必要によりR160で置換されていてもよい）、
b)OR104（式中、R104はＨ、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR160で置換されていてもよい）、
c)OCOR105（式中、R105は(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR160で置換されていてもよい）、
d)SR108、SO2N(R108)2又はSO2N(R108)C(O)R108（式中、夫々のR108は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又は両方のR108は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het又は複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
e)NR111R112（式中、R111はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、かつR112はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het、COOR115又はSO2R115（式中、R115は(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetである）であり、又はR111及びR112の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het、又は複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
【００２４】
f)NR116COR117（式中、R116及びR117は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR160で置換されていてもよい）、
g)NR118CONR119R120（式中、R118、R119及びR120は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR119及びR120は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het又は複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
h)NR121COCOR122（式中、R121はＨ、必要によりR160で置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり、かつR122はOR123もしくはN(R124)2であり、式中、R123及び夫々のR124は独立にＨ、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR124はOHもしくはO(C1-6アルキル)であり、又は両方のR124は一緒に共有結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
【００２５】
j)テトラゾール、COOR128（式中、R128はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール及び(C1-6アルキル)Hetは必要によりR160で置換されていてもよい）、及び
k)CONR129R130（式中、R129及びR130は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR129及びR130の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
から選ばれた１〜３個の置換基
から選ばれ、
R160はテトラゾール、ハロゲン、CN、C1-6アルキル、ハロアルキル、COOR161、SO3H、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162又はCON(R162)2から選ばれた１個又は２個の置換基と定義され、式中、R161及びR162は先に定義されたとおりであり、又は
ＺはN(R6a)R6であり、式中、R6aは先に定義されたとおりであり、かつR6は(C3-6)シクロアルキル、(C2-6)アルケニル、６員又は10員アリール、Het、(C1-6)アルキル-アリール、(C1-6)アルキル-Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、Het、アルキル-アリール、又はアルキル-Hetは全て必要によりR60で置換されていてもよく、又は
ＺはOR6又はN(R6a)R6であり、式中、R6aは先に定義されたとおりであり、かつR6は
【００２６】
【化２】
0004398725.tif 000003
【００２７】
であり、
式中、R7及びR8は夫々独立にＨ、(C1-6)アルキル、ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、６員又は10員アリール、Het、(C1-6)アルキル-アリール、(C1-6)アルキル-Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6)アルキル-アリール、(C1-6)アルキル-Hetは必要によりR70で置換されていてもよく、又は
R7及びR8は一緒に共有結合されて第二の(C3-7)シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選ばれた１〜３個のヘテロ原子を有する４員、５員又は６員複素環を形成し、又は
ＺがN(R6a)R6である場合には、R7又はR8のいずれかがR6aに共有結合されて窒素含有５員又は６員複素環を形成し、
Y2はＯ又はＳであり、
R9はＨ、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6)アルキル-アリール又は(C1-6)アルキル-Hetであり、これらの全てが必要によりR90で置換されていてもよく、又は
R9はR7又はR8のいずれかに共有結合されて５員又は６員複素環を形成し、
Ｑは６員又は10員アリール、Het、(C1-6)アルキル-アリール、(C1-6)アルキル-Het、(C1-6)アルキル-CONH-アリール又は(C1-6)アルキル-CONH-Hetであり、これらの全てが必要により
【００２８】
【化３】
0004398725.tif 000004
【００２９】
又はこれらの塩もしくは誘導体で置換されていてもよく、
HetはＯ、Ｎ、及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する５員又は６員複素環、又はＯ、Ｎ及びＳから選ばれた１〜５個のヘテロ原子を有する９員又は10員複素環と定義され、
R10、R20、R60、R70、R90及びR100は夫々
-ハロゲン、OPO3H、NO2、シアノ、アジド、C(=NH)NH2、C(=NH)NH(C1-6)アルキルもしくはC(=NH)NHCO(C1-6)アルキルから選ばれた１〜４個の置換基、又は
a)(C1-6)アルキルもしくはハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、必要により１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでいてもよいC3-7スピロシクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-8)アルキニル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル（これらの全てが必要によりR150で置換されていてもよい）、
b)OR104（式中、R104はＨ、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
c)OCOR105（式中、R105は(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
d)SR108、SO2N(R108)2又はSO2N(R108)C(O)R108（式中、夫々のR108は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又は両方のR108は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het又は複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
【００３０】
e)NR111R112（式中、R111はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、かつR112はＨ、CN、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het、COOR115又はSO2R115（式中、R115は(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetである）であり、又はR111及びR112の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het、又は複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
f)NR116COR117（式中、R116及びR117は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
g)NR118CONR119R120（式中、R118、R119及びR120は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR118はR119に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、又はR119及びR120は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het又は複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
【００３１】
h)NR121COCOR122（式中、R121及びR122は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、６員又は10員アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよく、又はR122はOR123もしくはN(R124)2であり、式中、R123及び夫々のR124は独立にＨ、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR124はOHもしくはO(C1-6アルキル)であり、或いは両方のR124は一緒に共有結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
i)COR127（式中、R127はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
j)COOR128（式中、R128はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール及び(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
k)CONR129R130（式中、R129及びR130は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR129及びR130の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
l)アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Het（これらの全ては必要によりR150で置換されていてもよい）
から選ばれた１〜４個の置換基
と定義され、R150は
-ハロゲン、OPO3H、NO2、シアノ、アジド、C(=NH)NH2、C(=NH)NH(C1-6)アルキル又はC(=NH)NHCO(C1-6)アルキルから選ばれた１〜３個の置換基、又は
a)(C1-6)アルキル又はハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、必要により１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでいてもよいC3-7スピロシクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-8)アルキニル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル（これらの全ては必要によりR160で置換されていてもよい）、
【００３２】
b)OR104（式中、R104はＨ、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR160で置換されていてもよい）、
c)OCOR105（式中、R105は(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR160で置換されていてもよい）、
d)SR108、SO2N(R108)2又はSO2N(R108)C(O)R108（式中、夫々のR108は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又は両方のR108は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het又は複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
【００３３】
e)NR111R112（式中、R111はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、かつR112はＨ、CN、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het、COOR115又はSO2R115（式中、R115は(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetである）であり、又はR111及びR112の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het、又は複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
f)NR116COR117（式中、R116及びR117は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR160で置換されていてもよい）、
g)NR118CONR119R120（式中、R118、R119及びR120は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR118はR119に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、或いはR118及びR120は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het又は複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
h)NR121COCOR122（式中、R121及びR122は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、６員又は10員アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR160で置換されていてもよく、又はR122はOR123もしくはN(R124)2であり、式中、R123及び夫々のR124は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR124はOHもしくはO(C1-6アルキル)であり、或いは両方のR124は一緒に共有結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
【００３４】
i)COR127（式中、R127はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR160で置換されていてもよい）、
j)テトラゾール、COOR128（式中、R128はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール及び(C1-6アルキル)Hetは必要によりR160で置換されていてもよい）、及び
【００３５】
k)CONR129R130（式中、R129及びR130は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR129及びR130の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
から選ばれた１〜３個の置換基
と定義され、
R160はテトラゾール、ハロゲン、CN、C1-6アルキル、ハロアルキル、COOR161、SO3H、SR161、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162又はCON(R162)2から選ばれた１個又は２個の置換基と定義され、式中、R161及び夫々のR162は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、又は両方のR162は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、
但し、ＡがCHであり、R2がフェニル又はN-ブチルであり、ＢがNR3であり、R3がMeであり、ＫがCHであり、ＬがCHであり、ＭがCHであり、Y1がＯであり、かつＺがNHR6である場合には、R6は
【００３６】
【化４】
0004398725.tif 000005
【００３７】
ではないことを条件とする。
また、本発明の第一局面において、式Ia：
【００３８】
【化５】
0004398725.tif 000006
【００３９】
により表される化合物又はその塩が提供される。
式中、
ＡはＯ、Ｓ、NR1、又はCR1であり、
ＢはNR3又はCR3であり、
R1はＨ、(C1-6)アルキル、ベンジル、(C1-6アルキル)-(C6-10アリール)、Ｏ、Ｎ、及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する(C1-6アルキル)-５員又は６員複素環、並びにＯ、Ｎ及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する５員又は６員複素環からなる群から選ばれ、
前記ベンジル及び前記ヘテロ原子は必要によりCOOH、COO(C1-6アルキル)、ハロゲン、及び(C1-6アルキル)からなる群から選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
R2はＨ、ハロゲン、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、フェニル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する５員又は６員複素環、ピリジン-N-オキサイド、並びにＯ、Ｎ及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する９員又は10員２環式複素環からなる群から選ばれ、
前記フェニル、複素環及び２環式複素環は必要によりハロゲン、C(ハロゲン)3、(C1-6)アルキル、OH、O(C1-6アルキル)、NH2、及びN(C1-6アルキル)2からなる群から選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
R3はＯ、Ｎ、及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する５員、６員又は７員複素環、ノルボルナン、(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-6アルキル)からなる群から選ばれ、
ＭはＮ、CR4、又はCOR5であり、式中、R4はＨ、ハロゲン、及び(C1-6アルキル)からなる群から選ばれ、かつR5はＨ及び(C1-6アルキル)からなる群から選ばれ、
Ｋ及びＬはＮ又はCHであり、
-----は単結合又は二重結合を表し、
【００４０】
ＹはＯ又はＳであり、
ＺはOR6又はNR6R6aであり、
R6はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、(C3-6)シクロアルキル(C1-6)アルキル、(C6-10)アリール、(C6-10)アリール(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C3-6)シクロアルキル(C2-6)アルケニル、(C6-10)アリール(C2-6)アルケニル、N{(C1-6)アルキル}2、NHCOO(C1-6)アルキル(C6-10)アリール、NHCO(C6-10)アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する(C1-6)アルキル-５又は６原子複素環、並びにＯ、Ｎ及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する９原子又は10原子２環式複素環からなる群から選ばれ、
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニル、複素環は全て必要によりOH、COOH、COO(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル-ヒドロキシ、フェニル、ベンジルオキシ、ハロゲン、(C2-4)アルケニル、(C2-4)アルケニル-(C1-6)アルキル-COOH、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する５員又は６員複素環
（前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニル及び複素環は必要により(C1-6アルキル)、CF3、OH、COOH、NHC(C1-6アルキル)2、NHCO(C1-6アルキル)、NH2、NH(C1-6アルキル)、及びN(C1-6アルキル)2から選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する９員又は10員２環式複素環
（前記２環式複素環は必要によりハロゲン、OPO3H、スルホンアミド、SO3H、SO2CH3、-CONH2、-COCH3、(C1-3)アルキル、(C2-4アルケニル)COOH、テトラゾリル、COOH、-CONH2、トリアゾリル、OH、NO2、NH2、-O(C1-6アルキル)COOH、ヒダントイン、ベンゾイレン尿素、(C1-4)アルコキシ、シアノ、アジド、-O-(C1-6)アルキルCOOH、-O-(C1-6)アルキルCOO-(C1-6)アルキル、NHCO(C1-6アルキル)、-NHCOCOOH、-NHCOCONHOH、-NHCOCONH2、-NHCOCONHCH3、-NHCO(C1-6)アルキル-COOH、-NHCOCONH(C1-6)アルキル-COOH、-NHCO(C3-7)シクロアルキル-COOH、-NHCONH(C6-10)アリール-COOH、-NHCONH(C6-10)アリール-COO(C1-6)アルキル、-NHCONH(C1-6)アルキル-COOH、-NHCONH(C1-6)アルキル-COO(C1-6)アルキル、-NHCONH(C1-6)アルキル-(C2-6)アルケニル-COOH、-NH(C1-6)アルキル-(C6-10)アリール-O(C1-6)アルキルCOOH、-NH(C1-6)アルキル-(C6-10)アリール-COOH、-NHCH2COOH、-NHCONH2、-NHCO(C1-6)ヒドロキシアルキルCOOH、-OCO(C1-6)ヒドロキシアルキルCOOH、(C3-6)シクロアルキルCOOH
【００４１】
【化６】
0004398725.tif 000007
【００４２】
-NHCN、-NHCHO、-NHSO2CH3、及び-NHSO2CF3から選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、
必要によりハロゲン、OPO3H、スルホンアミド、SO3H、SO2CH3、-CONH2、-COCH3、(C1-3)アルキル、(C2-4アルケニル)COOH、テトラゾリル、COOH、-CONH2、トリアゾリル、OH、NO2、NH2、-O(C1-6アルキル)COOH、ヒダントイン、ベンゾイレン尿素、(C1-4)アルコキシ、シアノ、アジド、-O-(C1-6)アルキルCOOH、-O-(C1-6)アルキルCOO-(C1-6)アルキル、NHCO(C1-6アルキル)、-NHCOCOOH、-NHCOCONHOH、-NHCOCONH2、-NHCOCONHCH3、-NHCO(C1-6)アルキル-COOH、-NHCOCONH(C1-6)アルキル-COOH、-NHCO(C3-7)シクロアルキル-COOH、-NHCONH(C6-10)アリール-COOH、-NHCONH(C6-10)アリール-COO(C1-6)アルキル、-NHCONH(C1-6)アルキル-COOH、-NHCONH(C1-6)アルキル-COO(C1-6)アルキル、-NHCONH(C1-6)アルキル-(C2-6)アルケニル-COOH、-NH(C1-6)アルキル-(C6-10)アリール-O(C1-6)アルキルCOOH、-NH(C1-6)アルキル-(C6-10)アリール-COOH、-NHCH2COOH、-NHCONH2、-NHCO(C1-6)ヒドロキシアルキルCOOH、-OCO(C1-6)ヒドロキシアルキルCOOH、(C3-6)シクロアルキルCOOH
【００４３】
【化７】
0004398725.tif 000008
【００４４】
-NHCN、-NHCHO、-NHSO2CH3、及び-NHSO2CF3から選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよい６員又は10員アリール、
クマリン、(C1-6)アルキル-アミノ、NH(C1-6アルキル)、C(ハロゲン)3、-NH(C2-4)アシル、-NH(C6-10)アロイル、-O(C1-6アルキル)-Hetから選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
R6aはＨ又はR7もしくはR8のいずれかに共有結合されてピロリジンを形成する(C1-6アルキル)であり、又は
Ｚは
【００４５】
【化８】
0004398725.tif 000009
【００４６】
であり、
式中、
ＷはCR7R8であり、R7及びR8は夫々独立にＨ、(C1-6アルキル)、(C3-7シクロアルキル)、(C1-6アルキル)フェニル、(C1-6アルキル)-(C3-7シクロアルキル)、(C3-7シクロアルキル)-(C1-6アルキル)、(C3-7シクロアルキル)-(C2-4アルケニル)、(C1-6アルキル)-OH、フェニル、CH2ビフェニル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する５員又は６員複素環、Ｏ、Ｎ、及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する９員又は10員２環式複素環、Ｏ、Ｎ、及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する(C1-6アルキル)-５員又は６員複素環、又はＯ、Ｎ、及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する(C1-6アルキル)-９員又は10員２環式複素環であり、又は
R7及びR8は一緒に共有結合されて(C3-7シクロアルキル)、Ｏ、Ｎ、及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する４員、５員又は６員複素環を形成し、或いは
R7又はR8の一つはR9に共有結合されてピロリジンを形成し、
前記アルキル、シクロアルキル、複素環、２環式複素環、フェニルは必要によりOH、COOH、(C1-6アルキル)、(C2-4アルケニル)、CONH2、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、NHCOCOOH、NHCOCON(C1-6アルキル)2、NHCOCONH(C1-6アルキル)、SH、S(C1-6アルキル)、NHC(=NH)NH2、ハロゲン、及びCOO(C1-6アルキル)からなる群から選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
R9はＨ又は(C1-6アルキル)であり、かつ
Ｑは(C1-3アルキル)CONHアリール、６員、９員、又は10員アリール、ビフェニル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する５又は６原子複素環、Ｏ、Ｎ、及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する９員又は10員２環式複素環、
（前記アリール、ビフェニル、複素環及び２環式複素環は全て必要によりOH、COOH、COO(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキルCOOH、(C1-6アルキル)(C2-4アルキニル)、(C1-6)アルキル-ヒドロキシ、フェニル、ベンジルオキシ、ハロゲン、(C2-4)アルケニル、(C2-4)アルケニル-(C1-6)アルキル-COOH、Ｏ、Ｎ、及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する５員又は６員第二複素環、Ｏ、Ｎ、及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有するNH-５員又は６員第二複素環から選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
前記第二複素環及びフェニルは必要により(C1-6アルキル)、CF3、OH、(C1-6アルキル)COOH、O(C1-6アルキル)COOH、(C1-6アルキル)COO(C1-6アルキル)、CH2フェニル、COO(C1-6アルキル)、(C1-6アルキル)O(C1-6アルキル)、COOH、NCH(C1-6アルキル)2、NCO(C1-6アルキル)、NH2、NH(C1-6アルキル)、ハロゲン、及びN(C1-6アルキル)2から選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、
ハロゲン、OPO3H、ベンジル、スルホンアミド、SH、SOCH3、SO3H、SO2CH3、S(C1-6アルキル)COOH、-CONH2、-COCH3、(C1-3)アルキル、(C2-4アルケニル)COOH
（前記アルケニルは必要により１〜２個の(C1-6アルキル)置換基で置換されていてもよい）、
【００４７】
(C2-4アルケニル)COO(C1-6アルキル)、テトラゾリル、COOH、トリアゾリル、OH、NO2、NH2、-O(C1-6アルキル)COOH、ヒダントイン、ベンゾイレン尿素、(C1-4)アルコキシ、(C1-4)アルコキシ(C1-6アルキル)COOH、シアノ、アジド、-O-(C1-6)アルキルCOOH、-O-(C1-6)アルキルCOO-(C1-6)アルキル、-NHCOCOOH、-NHCOCONHOH、-NHCOCONH2、-NHCOCONHCH3、-NHCO(C1-6)アルキル-COOH、-NHCOCONH(C1-6)アルキル-COOH、-NHCO(C3-7)シクロアルキル-COOH、-NHCONH(C6-10)アリール-COOH、-NHCONH(C6-10)アリール-COO(C1-6)アルキル、-NHCONH(C1-6)アルキル-COOH、-NHCONH(C1-6)アルキル-COO(C1-6)アルキル、-NHCONH(C1-6)アルキル-(C2-6)アルケニル-COOH、-NH(C1-6)アルキル-(C6-10)アリール-O(C1-6)アルキルCOOH、-NH(C1-6)アルキル-(C6-10)アリール-COOH、-NHCH2COOH、-NHCONH2、-NHCO(C1-6)ヒドロキシアルキルCOOH、-OCO(C1-6)ヒドロキシアルキルCOOH、(C3-6)シクロアルキルCOOH、
【００４８】
【化９】
0004398725.tif 000010
【００４９】
-NHCN、-NHCHO、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、クマリン、(C1-6)アルキル-アミノ、NH(C1-6アルキル)2、C(ハロゲン)3、-NH(C2-4)アシル、-NH(C6-10)アロイル、-CONH(C1-6アルキル)、-CO(C1-6)アルキル-COOH、-CONH(C1-6)アルキル-COOH、-CO-NH-アラニル、-CONH(C2-4)アルキルN(C1-6アルキル)2、-CONH(C2-4)アルキル-Het、-CONH(C2-4)アルキル-(COOH)-Het、-CONH(C1-2アルキル)(OH)(C1-2アルキル)OH、-CONH(C1-6)アルキル-COOH、-CONH(C6-10アリール)、-CONH-Het、-CONH(C6-10)アリール-COOH、-CONH(C6-10)アリール-COO(C1-6)アルキル、-CONH(C1-6)アルキル-COO(C1-6)アルキル、-CONH(C6-10)アリール-(C1-6)アルキル-COOH、及び-CONH(C6-10)アリール-(C2-6)アルケニル-COOHからなる群から選ばれる。
本発明の第三局面において、HCVによりコードされた、酵素NS5BのRNA依存性RNAポリメラーゼ活性のインヒビターとしての、式Ｉの化合物、又はその医薬上許される塩が提供される。
本発明の第四局面において、HCV複製のインヒビターとしての、式Ｉの化合物、又はその医薬上許される塩が提供される。
本発明の第五局面において、哺乳類に有効量の式Ｉの化合物、又はその医薬上許される塩を投与することを特徴とする、哺乳類のHCV感染症の治療又は予防方法が提供される。
本発明の第六局面において、有効量の式Ｉの化合物、又はその医薬上許される塩、及び医薬上許される担体を含むことを特徴とする、HCV感染症の治療又は予防のための医薬組成物が提供される。
特定の実施態様によれば、本発明の医薬組成物は付加的な免疫調節薬を含む。付加的な免疫調節薬として、α-、β-、δ-、γ-、及びω-インターフェロンが挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施態様によれば、本発明の医薬組成物は更に抗ウイルス薬を含んでもよい。抗ウイルス薬の例として、リバビリン及びアマンタジンが挙げられる。
別の実施態様によれば、本発明の医薬組成物は更にHCVプロテアーゼの別のインヒビターを含んでもよい。
更に別の実施態様によれば、本発明の医薬組成物は更にHCVライフサイクルにおけるその他の標的、例えば、ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ又はIRESのインヒビターを含んでもよい。
本発明の第七局面において、HCV感染症の治療用の薬物の製造のための、式Ｉの化合物の使用が提供される。
本発明の第八局面において、HCV感染症を予防するための、式Ｉの化合物の使用が提供される。
本発明の第九局面において、HCVポリメラーゼインヒビターとしての、式Ｉの化合物の使用が提供される。
本発明の第十局面において、式(1a)又は(1b)：
【００５０】
【化１０】
0004398725.tif 000011
【００５１】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｋ、Ｌ、及びＭは本明細書に記載されたとおりであり、かつPGはＨ又はカルボキシ保護基である）
の中間体が提供される。
本発明の第11局面において、式(iii)
【００５２】
【化１１】
0004398725.tif 000012
【００５３】
（式中、Ａ、R2、Ｂ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、及びPGは本明細書に記載されたとおりである）
の化合物の製造方法であって、
a)適当な溶媒中で金属触媒（例えば、Pd、Ni、Ru、Cu）、塩基及び添加剤（例えば、ホスフィンリガンド、Cu塩、Li塩、アンモニウム塩、CsF）の存在下で、中間体(1a)
【００５４】
【化１２】
0004398725.tif 000013
【００５５】
をR2-X（式中、R1、R2、Ｋ、Ｌ、Ｍ及びPGは本明細書に記載されたとおりであり、かつＸはSn(C1-6アルキル)3、Sn(アリール)3、金属ハロゲン化物、B(OH)2、及びB(O(C1-6)アルキル)2であるが、これらに限定されない）とカップリングして式(iii)の化合物を生成することを特徴とする前記製造方法が提供される。
本発明の第11局面の別法において、式(iii)
【００５６】
【化１３】
0004398725.tif 000014
【００５７】
（式中、Ａ、R2、Ｂ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、及びPGは本明細書に記載されたとおりである）
の化合物の製造方法であって、
b)適当な溶媒中で金属触媒（例えば、Pd、Ni、Ru、Cu）、塩基及び添加剤（例えば、ホスフィンリガンド、Cu塩、Li塩、アンモニウム塩、CsF）の存在下で、中間体(1b)
【００５８】
【化１４】
0004398725.tif 000015
【００５９】
をR2-X'（式中、X'はハロゲン化物、OSO2(C1-6アルキル)、OSO2Ar、OSO2CF3等であり、かつＭは金属、例えば、Li、Sn(C1-6アルキル)3、Sn(アリール)3、B(OH)2、B(O(C1-6)アルキル)2、金属ハロゲン化物である）とカップリングして式(iii)の化合物を生成することを特徴とする前記製造方法が提供される。
本発明の第13局面において、式1c：
【００６０】
【化１５】
0004398725.tif 000016
【００６１】
（式中、Ａ、R2、Ｂ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、R7及びR8は本明細書に記載されたとおりである）
により表される中間体化合物、又はその塩、もしくは誘導体が提供される。
本発明の第14局面において、
a)非プロトン性溶媒を含み、又は含まない混合物中で、約20℃〜約170℃の温度でカップリング剤、及び中間体1c：
【００６２】
【化１６】
0004398725.tif 000017
【００６３】
をアミンQ-NH2とカップリングして式Ｉの化合物（式中、Ａ、R2、Ｂ、R7、R8、Ｑ、Ｋ、Ｌ、Ｍ及びＱは本明細書に定義されたとおりである）を生成することを特徴とする、式Ｉの化合物の製造方法が提供される。
本発明の第15局面において、式1d：
【００６４】
【化１７】
0004398725.tif 000018
【００６５】
（式中、Ａ、R2、Ｂ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、R7及びR8は本明細書に定義されたとおりである）
により表される中間体化合物、又はその塩もしくは誘導体が提供される。
本発明の第16局面において、
a)適当な溶媒を含み、又は溶媒を含まない混合物中で、約20℃〜約170℃の温度でカップリング剤、及び中間体1d：
【００６６】
【化１８】
0004398725.tif 000019
【００６７】
をアミンQ-NH2とカップリングして式Ｉの化合物（式中、Ａ、R2、Ｂ、R7、R8、Ｑ、Ｋ、Ｌ、及びＭは本明細書に定義されたとおりである）を生成することを特徴とする、式Ｉの化合物の製造方法が提供される。
本発明の第17局面において、哺乳類に別の抗HCV薬と組み合わせて有効量の式Ｉの化合物、又はその医薬上許される塩を投与することを特徴とする、哺乳類のHCV感染症の治療又は予防方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６８】
定義
特にことわらない限り、下記の定義が適用される。
本明細書に単独で、又は別の基と組み合わせて使用される“(C1-3)アルキル”、“(C1-4)アルキル”又は“(C1-6)アルキル”という用語は、夫々３個、４個及び６個までの炭素原子を含む非環式の直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味することが意図されている。このような基の例として、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、1-メチルエチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチルが挙げられる。
本明細書に単独で、又は別の基と組み合わせて使用される“(C2-6)アルケニル”という用語は、２〜６個の炭素原子を含む不飽和、非環式直鎖基を意味することが意図されている。
本明細書に単独で、又は別の基と組み合わせて使用される“(C2-6)アルキニル”とい用語は、２〜６個の炭素原子を含む不飽和、非環式直鎖sp混成基を意味することが意図されている。
本明細書に単独で、又は別の基と組み合わせて使用される“(C3-7)シクロアルキル”という用語は、３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキルを意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。
本明細書に単独で、又は別の基と組み合わせて使用される“(C5-7)シクロアルケニル”という用語は、５〜７個の炭素原子を含む不飽和環式基を意味する。
本明細書に使用される“カルボキシ保護基”という用語はカップリング中に使用し得る保護基を特定し、Greene著“有機化学における保護基”, John Wiley＆Sons, New York (1981)及び“ペプチド：分析、合成、生物学”, 3巻, Academic Press, New York (1981)にリストされており、これらの開示が参考として本明細書に含まれる。
Ｃ末端残基のα-カルボキシ基は開裂されてカルボン酸を生じ得るエステル(CPG)として通常保護される。使用し得る保護基として、1)アルキルエステル、例えば、メチルエステル、トリメチルシリルエチルエステル及びt-ブチルエステル、2)アラルキルエステル、例えば、ベンジルエステル及び置換ベンジルエステル、又は3)温和な塩基処理又は温和な還元手段により開裂し得るエステル、例えば、トリクロロエチルエステル及びフェナシルエステルが挙げられる。
【００６９】
本明細書に単独で、又は別の基と組み合わせて使用される“アリール”又は“６員又は10員アリール”という用語は６個又は10個の炭素原子を含む芳香族基、例えば、フェニル又はナフチルを意味する。
本明細書に使用されるヘテロ原子という用語はＯ、Ｓ又はＮを意味する。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“複素環”という用語は窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含む５員、６員、又は７員飽和又は不飽和（芳香族を含む）複素環からの水素の除去により誘導された１価の基を意味する。更に、本明細書に使用される“２環式複素環”は一つ以上の別の環（それは複素環又はあらゆるその他の環であってもよい）に縮合された先に定義された複素環を意味する。このような複素環の例として、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チアゾリジン、ピロール、チオフェン、クマリン、ヒダントイン、ジアゼピン、1H-イミダゾール、イソオキサゾール、チアゾール、テトラゾール、ピペリジン、1,4-ジオキサン、4-モルホリン、ピリジン、ピリジン-N-オキサイド、ピリミジン、チアゾロ〔4,5-b〕-ピリジン、キノリン、もしくはインドール、又は下記の複素環：
【００７０】
【化１９】
0004398725.tif 000020
【００７１】
が挙げられるが、これらに限定されない。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“９員又は10員２環式複素環”又は“２環式複素環”という用語は、一つ以上の別の環（それは複素環又はあらゆるその他の環であってもよい）に縮合された先に定義された複素環を意味する。このような２環式複素環の例として、チアゾロ〔4,5-b〕-ピリジン、キノリン、もしくはインドール、又は下記の化合物：
【００７２】
【化２０】
0004398725.tif 000021
【００７３】
が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用される“Het”という用語はＯ、Ｎ、及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する５員又は６員複素環、又は可能な場合にはいつでもＯ、Ｎ及びＳから選ばれた１〜５個のヘテロ原子を有する９員又は10員２環式複素環を特定する。
本明細書に使用される“ハロ”という用語はハロゲン原子を意味し、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。
本明細書に使用される“ハロアルキル”という用語は夫々の水素原子がハロゲン原子により連続して置換されていてもよい上記されるアルキル、例えば、CH2Br又はCF3を意味することが意図されている。
本明細書に使用される“金属ハロゲン化物”という用語は金属触媒交差カップリング反応における使用のためにハロゲン原子に結合されているあらゆる金属を意味することが意図されている。このような金属ハロゲン化物の例として、-MgCl、-CuCl、又は-ZnCl等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用される“OH”という用語はヒドロキシル基を表す。ヒドロキシル基は官能基均等物により置換し得ることが当業者に公知である。本発明により意図されるこのような官能基均等物の例として、エーテル、スルフヒドリル、及び一級、二級又は三級アミンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用される“SH”という用語はスルフヒドリル基を表す。“SH”又は“SR”基が存在する時にはいつでも、それはあらゆるその他の適当な酸化状態、例えば、SOR、SO2R、又はSO3Rにより置換し得ることが本発明の範囲内で意図されている。
C1-6アルキル-アリール、又はC1-6アルキル-Hetの如き一つより多い部分を有する基と連係して適用される場合の“置換された”という用語はこのような置換が両方の部分に適用されることが意図されており、即ち、アルキル部分及びアリール部分又はHet部分の両方が特定された置換基で置換し得る。
【００７４】
本明細書に使用される“COOH”という用語はカルボン酸基を表す。カルボン酸基は官能基均等物により置換し得ることが当業者に公知である。本発明により意図されるこのような官能基均等物の例として、エステル、アミド、ボロン酸又はテトラゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用される“官能基均等物”という用語は同様の電気特性、混成特性又は結合特性を有する別の元素により置換可能である元素又はその置換誘導体を意味することが意図されている。
本明細書に使用される“金属触媒”という用語は交差カップリング反応における使用のために脱離基に結合されている金属、例えば、パラジウム(0)又はパラジウム(2)を意味することが意図されている。このようなパラジウム触媒の例として、Pd(Ph3)4、Pd/C、Pd(OAc)2、PdCl2等が挙げられるが、これらに限定されない。交差カップリング反応を触媒作用し得る別の金属として、Ni(acac)2、Ni(OAc)2、又はNiCl2が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用される“誘導体”という用語は“検出可能な標識”、“アフィニティー標識”又は“光反応性基”を意味することが意図されている。“検出可能な標識”という用語はポリメラーゼ又は本発明の化合物に結合し得るあらゆる基を表し、その結果、その化合物がポリメラーゼ標的と会合される場合、このような標識は化合物の直接又は間接の認識を可能にし、その結果、それが検出、測定、定量し得る。このような“標識”の例として、蛍光標識、ケミルミネセント標識、比色標識、酵素マーカー、放射性同位元素及びアフィニティー標識、例えば、ビオチンが挙げられることが意図されているが、これらに限定されない。このような標識は公知の方法により化合物又はポリメラーゼに結合される。“アフィニティー標識”という用語は受容体に対する強いアフィニティーが溶液から実体（それにリガンドが結合されている）を抽出するのに使用し得るリガンド（ポリメラーゼ又は本発明の化合物に結合される）を意味する。このようなリガンドの例として、ビオチンもしくはその誘導体、ヒスチジンポリペプチド、ポリアルギニン、アミロース糖部分又は特異性抗体により認識可能な特定エピトープが挙げられる。このようなアフィニティー標識は公知の方法により化合物又はポリメラーゼに結合される。
【００７５】
“光反応性基”という用語は光による活性化後に不活性基から反応性種、例えば、遊離基に変換される基を意味する。このような基の例として、ベンゾフェノン、アジド等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用される“医薬上許される塩”という用語は医薬上許される塩基から誘導されたものを含み、無毒性である。好適な塩基の例として、コリン、エタノールアミン及びエチレンジアミンが挙げられる。Na+塩、K+塩、及びCa++塩がまた本発明の範囲内であることが意図されている（また、参考として本明細書に含まれる医薬塩, Birge, S.M.ら, J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19を参照のこと）。
好ましい実施態様
コアー：
本発明の化合物は下記の式(II)：
【００７６】
【化２１】
0004398725.tif 000022
【００７７】
（式中、ＡはＯ、Ｓ、又はNR1であることが好ましい）
を有することが好ましい。
ＡはNR1であることが好ましい。
本発明の化合物は下記の式(III)：
【００７８】
【化２２】
0004398725.tif 000023
【００７９】
（式中、ＢはNR3であることが好ましい）
を有することが好ましい。
式(II)及び(III)に関して、Ｍ、K及びＬはCH又はＮであることが好ましい。Ｍ、Ｋ及びＬはCHであることが更に好ましい。
本発明の化合物は下記の式：
【００８０】
【化２３】
0004398725.tif 000024
【００８１】
を有することが更に好ましい。
R1：
R1はＨ又は(C1-6)アルキルからなる群から選ばれることが好ましい。R1はＨ、CH3、イソプロピル、又はイソブチルであることが更に好ましい。R1はＨ又はCH3であることが更に好ましい。R1はCH3であることが最も好ましい。
R2：
好ましくは、R2はCON(R22)2であり、式中、夫々のR22は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルケニル、６員又は10員アリールもしくはHetであり、又は両方のR22は一緒に結合されてそれらが結合されている窒素とともに５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、或いは
R2はＨ、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ハロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C5-7)シクロアルケニル、６員又は10員アリール又はHetから選ばれ、前記アルキル、ハロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C5-7)シクロアルケニル、アリール又はHetの夫々が必要によりR20で置換されていてもよく、R20は
-ハロゲン、NO2、シアノ、アジド、C(=NH)NH2、C(=NH)NH(C1-6)アルキルもしくはC(=NH)NHCO(C1-6)アルキルから選ばれた１〜４個の置換基、又は
a)(C1-6)アルキルもしくはハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-8)アルキニル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル（これらの全てが必要によりR150で置換されていてもよい）、
b)OR104（式中、R104はＨ、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
c)OCOR105（式中、R105は(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
d)SR108、SO2N(R108)2又はSO2N(R108)C(O)R108（式中、夫々のR108は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又は両方のR108は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het又は複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
e)NR111R112（式中、R111はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、かつR112はＨ、CN、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het、COOR115又はSO2R115（式中、R115は(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetである）であり、又はR111及びR112の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het、又は複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
【００８２】
f)NR116COR117（式中、R116及びR117は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
g)NR118CONR119R120（式中、R118、R119及びR120は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR118はR119に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、又はR119及びR120は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het又は複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
h)NR121COCOR122（式中、R121及びR122は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、６員又は10員アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよく、又はR122はOR123もしくはN(R124)2であり、式中、R123及び夫々のR124は独立にＨ、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR124はOHもしくはO(C1-6アルキル)であり、或いは両方のR124は一緒に共有結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
i)COR127（式中、R127はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
j)COOR128（式中、R128はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール及び(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
【００８３】
k)CONR129R130（式中、R129及びR130は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR129及びR130の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
l)アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Het（これらの全ては必要によりR150で置換されていてもよい）
から選ばれた１〜４個の置換基
と定義され、R150は好ましくは
-ハロゲン、NO2、シアノもしくはアジドから選ばれた１〜３個の置換基、又は
a)(C1-6)アルキル又はハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-8)アルキニル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル（これらの全ては必要によりR160で置換されていてもよい）、
b)OR104（式中、R104はＨ、(C1-6アルキル)又は(C3-7)シクロアルキルであり、前記アルキル又はシクロアルキルは必要によりR160で置換されていてもよい）、
d)SR108、SO3H、SO2N(R108)2又はSO2N(R108)C(O)R108（式中、夫々のR108は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Hetであり、又は両方のR108は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het及び複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
【００８４】
e)NR111R112（式中、R111はＨ、(C1-6)アルキル、又は(C3-7)シクロアルキルであり、かつR112はＨ、(C1-6)アルキルもしくは(C3-7)シクロアルキル、COOR115又はSO2R115（式中、R115は(C1-6)アルキル又は(C3-7)シクロアルキルである）であり、又はR111及びR112の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル及び複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
f)NR116COR117（式中、R116及びR117は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル又は(C3-7)シクロアルキルであり、前記(C1-6)アルキル及び(C3-7)シクロアルキルは必要によりR160で置換されていてもよい）、
g)NR118CONR119R120（式中、R118、R119及びR120は夫々Ｈ、(C1-6)アルキルもしくは(C3-7)シクロアルキルであり、又はR118はR119に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、又はR119及びR120は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、及び複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
h)NR121COCOR122（式中、R121はＨ、(C1-6)アルキル又は(C3-7)シクロアルキルであり、前記アルキル及びシクロアルキルは必要によりR160で置換されていてもよく、又はR122はOR123もしくはN(R124)2であり、式中、R123及び夫々のR124は独立にＨ、(C1-6)アルキル又は(C3-7)シクロアルキルであり、又は両方のR124は一緒に共有結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル及び複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
i)COR127（式中、R127はＨ、(C1-6)アルキル又は(C3-7)シクロアルキルであり、前記アルキル及びシクロアルキルは必要によりR160で置換されていてもよい）、
j)COOR128（式中、R128はＨ、(C1-6)アルキル又は(C3-7)シクロアルキルであり、前記(C1-6)アルキル及び(C3-7)シクロアルキルは必要によりR160で置換されていてもよい）、及び
k)CONR129R130（式中、R129及びR130は独立にＨ、(C1-6)アルキルもしくは(C3-7)シクロアルキルであり、又はR129及びR130の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル及び複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
から選ばれた１〜３個の置換基
であり、
【００８５】
R160はハロゲン、CN、C1-6アルキル、ハロアルキル、COOR161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162又はCON(R162)2から選ばれた１個又は２個の置換基と定義され、式中、R161及び夫々のR162は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、又は両方のR162は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成する。
更に好ましくは、R2がアリール又はHetから選ばれ、夫々が必要によりハロゲン、ハロアルキル、N3、又は
a)  必要によりOHで置換されていてもよい(C1-6)アルキル、O(C1-6)アルキル又はSO2(C1-6アルキル)、
b)  (C1-6)アルコキシ、
e)  NR111R112（式中、R111及びR112の両方は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルであり、又はR112は６員又は10員アリール、Het、(C1-6)アルキル-アリールもしくは(C1-6)アルキル-Hetであり、或いはR111及びR112の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて窒素含有複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、アルキル-アリール又はアルキル-Hetの夫々が必要によりハロゲン又は-OR2hもしくはN(R2h)2（式中、夫々のR2hは独立にＨ、(C1-6)アルキルであり、又は両方のR2hは一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて窒素含有複素環を形成する）で置換されていてもよい）、
f)  NHCOR117（式中、R117は(C1-6)アルキル、O(C1-6)アルキル又はO(C3-7)シクロアルキルである）、
i)  CO-アリール、及び
k)  CONH2、CONH(C1-6アルキル)、CON(C1-6アルキル)2、CONH-アリール、又はCONHC1-6アルキルアリール
からなる群から選ばれた置換基で一置換又は二置換されていてもよい。
【００８６】
更に好ましくは、R2はアリール又はHetであり、夫々が必要によりハロゲン、ハロアルキル、又は
a)  必要によりOHで置換されていてもよい(C1-6)アルキル、O(C1-6)アルキル又はSO2(C1-6アルキル)、
b)  (C1-6)アルコキシ、及び
e)  NR111R112（式中、R111及びR112の両方は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルであり、又はR112は６員又は10員アリール、Het、(C1-6)アルキル-アリールもしくは(C1-6)アルキル-Hetであり、或いはR111及びR112の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて窒素含有複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、アルキル-アリール又はアルキル-Hetの夫々が必要によりハロゲン又は-OR2hもしくはN(R2h)2（式中、夫々のR2hは独立にＨ、(C1-6)アルキルであり、又は両方のR2hは一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて窒素含有複素環を形成する）で置換されていてもよい）、
からなる群から選ばれた置換基で一置換又は二置換されていてもよい。
R2はフェニル又は
【００８７】
【化２４】
0004398725.tif 000025
【００８８】
から選ばれた複素環であることが更に好ましく、これらの全てが必要により先に定義されたように置換されていてもよい。
R2はＨ、Br、CONHCH3、CON(CH3)2、CONH2、CH=CH2、
【００８９】
【化２５】
0004398725.tif 000026
【００９０】
【化２６】
0004398725.tif 000027
【００９１】
からなる群から選ばれることが更に好ましい。
R2は
【００９２】
【化２７】
0004398725.tif 000028
【００９３】
から選ばれることが更に好ましい。
R2は
【００９４】
【化２８】
0004398725.tif 000029
【００９５】
から選ばれることが最も好ましい。
R3：
R3は(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルケニル、(C6-10)ビシクロアルキル、(C6-10)ビシクロアルケニル、６員又は10員アリール、又はHetから選ばれることが好ましい。R3は(C3-7)シクロアルキルであることが更に好ましい。R3はシクロペンチル、又はシクロヘキシルであることが最も好ましい。
Ｙ：
Y1はＯであることが好ましい。
Ｚ：
好ましくは、ＺはOR6であり、式中、R6は
a)R150aで置換された(C1-6)アルキル、ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、必要により１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでいてもよいC3-7スピロシクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-8)アルキニル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル（前記ハロアルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルキル-シクロアルキルは必要によりR150で置換されていてもよく、R150aはCOOR150b、N(R150b)2、NR150bC(O)R150b、OR150b、SR150b、SO2R150b、SO2N(R150b)2ではない以外はR150と同じであり、R150bはＨ又は未置換C1-6アルキルである）、
b)OR104（式中、R104はR150で置換された(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
d)SR108a、SO2N(R108a)2又はSO2N(R108)C(O)R108（式中、夫々のR108は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又は両方のR108は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het又は複素環は必要によりR150で置換されていてもよく、R108aはＨ又は未置換C1-6アルキルではない以外はR108と同じである）、
【００９６】
e)NR111R112（式中、R111はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、かつR112はＨ、CN、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Hetであり、但し、R111がＨ又は未置換アルキルである場合には、R112はＨ又は未置換アルキルではないことを条件とし、又はR112はまたCOOR115又はSO2R115a（式中、R115はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、かつR115aはＨ又は未置換アルキルではない以外はR115と同じである）であり、又はR111及びR112の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het、又は複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
f)NR116COR117（式中、R116及びR117は夫々R150で置換された(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
【００９７】
g)NR118CONR119R120（式中、R118、R119及びR120は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR118はR119に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、又はR119及びR120は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het又は複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
h)NR121COCOR122（式中、R121はＨ又は(C1-6)アルキルであり、かつR122はOR123又はN(R124)2であり、式中、R123及び夫々のR124は独立にＨ、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR124はOHもしくはO(C1-6アルキル)であり、或いは両方のR124は一緒に共有結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
j)COOR128（式中、R128はR150で置換された(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール及び(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
k)CONR129R130（式中、R129及びR130は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、但し、R129がＨ又は未置換アルキルである場合には、R130はＨ又は未置換アルキルではないことを条件とし、又はR129及びR130の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
【００９８】
l)アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Het（これらの全ては必要によりR150で置換されていてもよい）
から選ばれた１〜４個の置換基
で置換された(C1-6アルキル)アリールであり、R150は
-ハロゲンもしくはアジドから選ばれた１〜３個の置換基、又は
a)(C1-6)アルキル又はハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、必要により１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでいてもよいC3-7スピロシクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-8)アルキニル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル（これらの全ては必要によりR160で置換されていてもよい）、
b)OR104（式中、R104はＨ、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR160で置換されていてもよい）、
d)SR108、SO2N(R108)2又はSO2N(R108)C(O)R108（式中、夫々のR108は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又は両方のR108は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het又は複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
e)NR111R112（式中、R111はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、かつR112はＨ、CN、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het、COOR115又はSO2R115（式中、R115は(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetである）であり、又はR111及びR112の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het、又は複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
【００９９】
f)NR116COR117（式中、R116及びR117は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR160で置換されていてもよい）、
g)NR118CONR119R120（式中、R118、R119及びR120は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR119及びR120は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het又は複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
h)NR121COCOR122（式中、R121はＨ、(C1-6)アルキルであり、かつR122はOR123又はN(R124)2であり、式中、R123及び夫々のR124は独立にＨ、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR124はOHもしくはO(C1-6アルキル)であり、或いは両方のR124は一緒に共有結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
j)テトラゾール、COOR128（式中、R128はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール及び(C1-6アルキル)Hetは必要によりR160で置換されていてもよい）、及び
【０１００】
k)CONR129R130（式中、R129及びR130は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR129及びR130の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
から選ばれた１〜３個の置換基
であり、
R160はテトラゾール、ハロゲン、CN、C1-6アルキル、ハロアルキル、COOR161、SO3H、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162又はCON(R162)2から選ばれた１個又は２個の置換基と定義され、式中、R161及びR162は先に定義されたとおりである。
更に好ましくは、ＺはOR6であり、式中、R6は
a)R150aで置換された(C1-6)アルキル、ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、必要により１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでいてもよいC3-7スピロシクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-8)アルキニル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル（前記ハロアルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルキル-シクロアルキルは必要によりR150で置換されていてもよく、R150aはCOOR150b、N(R150b)2、NR150bC(O)R150b、OR150b、SR150b、SO2R150b、SO2N(R150b)2ではない以外はR150と同じであり、R150bはＨ又は未置換C1-6アルキルである）、
b)OR104（式中、R104はR150で置換された(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
【０１０１】
d)SO3H、SO2N(R108a)2又はSO2N(R108)C(O)R108（式中、夫々のR108は独立にＨ、(C1-6)アルキル及びアリールであり、前記アルキル及びアリールは必要によりR150で置換されていてもよく、R108aはＨ又は未置換C1-6アルキルではない以外はR108と同じである）、
e)NR111R112（式中、R111はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、かつR112はＨ、(C1-6)アルキルであり、但し、R111がＨ又は未置換アルキルである場合には、R112はＨ又は未置換アルキルではないことを条件とし、又はR112はまたCOOR115又はSO2R115a（式中、R115はＨ、(C1-6)アルキル又は(C1-6アルキル)アリールであり、かつR115aはR150で置換されたC1-6アルキル又は(C1-6アルキル)アリールである）であり、又はR111及びR112の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het、又は複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
f)NR116COR117（式中、R116及びR117は夫々R150で置換された(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール、Hetであり、前記(C3-7)シクロアルキル、アリール、Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
g)NR118CONR119R120（式中、R118、R119及びR120は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、アリール、Hetであり、前記アルキル、アリール及びHetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
h)NR121COCOR122（式中、R121はＨ又は(C1-6)アルキルであり、かつR122はOR123又はN(R124)2であり、式中、R123及び夫々のR124は独立にＨ、(C1-6アルキル)、アリール又はHetであり、又はR124はOHもしくはO(C1-6アルキル)であり、前記アルキル、アリール及びHetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
j)COOR128（式中、R128はR150で置換された(C1-6)アルキルである）、
k)CONR129R130（式中、R129及びR130は独立にＨ、(C1-6)アルキル、アリール又はHetであり、但し、R129がＨ又は未置換アルキルである場合には、R130はＨ又は未置換アルキルではないことを条件とし、前記アルキル、アリール及びHetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
【０１０２】
l)アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Het（これらの全ては必要によりR150で置換されていてもよい）
から選ばれた１〜４個の置換基
で置換された(C1-6アルキル)アリールであり、R150は
-ハロゲンもしくはアジドから選ばれた１〜３個の置換基、又は
a)(C1-6)アルキル又はハロアルキル、(C2-6)アルケニル（これらの全ては必要によりR160で置換されていてもよい）、
b)OR104（式中、R104はＨ、(C1-6アルキル)、アリール又はHetであり、前記アルキル、アリール及びHetは必要によりR160で置換されていてもよい）、
d)SR108、SO2N(R108)2又はSO2N(R108)C(O)R108（式中、夫々のR108は独立にＨ、(C1-6)アルキル、アリール又はHetであり、前記アルキル、アリール及びHetは必要によりR160で置換されていてもよい）、
e)NR111R112（式中、R111はＨ、(C1-6)アルキル、アリール又はHetであり、かつR112はＨ、(C1-6)アルキル、COOR115又はSO2R115（式中、R115は(C1-6)アルキルである）であり、前記アルキル、アリール又はHetは必要によりR160で置換されていてもよい）、
f)NR116COR117（式中、R116及びR117は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、アリール又はHetであり、前記アルキル、アリール及びHetは必要によりR160で置換されていてもよい）、
g)NR118CONR119R120（式中、R118、R119及びR120は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、アリール又はHetであり、前記アルキル、アリール及びHetは必要によりR160で置換されていてもよい）、
【０１０３】
h)NR121COCOR122（式中、R121はＨ、(C1-6)アルキルであり、かつR122はOR123又はN(R124)2であり、式中、R123及び夫々のR124は独立にＨ、(C1-6アルキル)、アリール又はHetであり、又はR124はOHもしくはO(C1-6アルキル)であり、前記アルキル、アリール及びHetは必要によりR160で置換されていてもよい）、
j)テトラゾール、COOR128（式中、R128はＨ、必要によりR160で置換されていてもよい(C1-6)アルキルである）、及び
k)CONR129R130（式中、R129及びR130は独立にＨ、(C1-6)アルキル、アリール又はHetであり、前記アルキル、アリール及びHetは必要によりR160で置換されていてもよい）、
から選ばれた１〜３個の置換基
であり、
R160はテトラゾール、ハロゲン、CN、C1-6アルキル、ハロアルキル、COOR161、SO3H、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162又はCON(R162)2から選ばれた１個又は２個の置換基と定義され、式中、R161及びR162は先に定義されたとおりである。
更に好ましくは、ＺはOR6であり、式中、R6は(C2-6)アルケニル、(C1-6)アルキル-Hetであり、前記アルケニル又はアルキル-Hetは必要によりR60で置換されていてもよく、R60は
-ハロゲンから選ばれた１〜４個の置換基、又は
a)(C1-6)アルキルもしくはハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、必要により１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよいC3-7スピロシクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-8)アルキニル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル（これらの全てが必要によりR150で置換されていてもよい）、
b)OR104（式中、R104はＨ、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
【０１０４】
d)SR108、SO2N(R108)2又はSO2N(R108)C(O)R108（式中、夫々のR108は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又は両方のR108は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het又は複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
e)NR111R112（式中、R111はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、かつR112はＨ、CN、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het、COOR115又はSO2R115（式中、R115は(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetである）であり、又はR111及びR112の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het、又は複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
f)NR116COR117（式中、R116及びR117は夫々(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
【０１０５】
g)NR118CONR119R120（式中、R118、R119及びR120は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR118はR119に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、又はR119及びR120は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het又は複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
h)NR121COCOR122（式中、R121はＨ、必要によりR150で置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり、かつR122はOR123又はN(R124)2であり、式中、R123及び夫々のR124は独立にＨ、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR124はOHもしくはO(C1-6アルキル)であり、或いは両方のR124は一緒に共有結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
i)COR127（式中、R127はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
j)COOR128（式中、R128はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール及び(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
【０１０６】
k)CONR129R130（式中、R129及びR130は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR129及びR130の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
l)アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Het（これらの全ては必要によりR150で置換されていてもよい）
から選ばれた１〜４個の置換基
であり、R150は
-ハロゲンもしくはアジドから選ばれた１〜３個の置換基、又は
a)(C1-6)アルキル又はハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、必要により１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよいC3-7スピロシクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-8)アルキニル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル（これらの全ては必要によりR160で置換されていてもよい）、
b)OR104（式中、R104はＨ、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)-Hetは必要によりR160で置換されていてもよい）、
d)SR108、SO2N(R108)2又はSO2N(R108)C(O)R108（式中、夫々のR108は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Hetであり、又は両方のR108は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het又は複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
【０１０７】
e)NR111R112（式中、R111はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、かつR112はＨ、CN、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het、COOR115又はSO2R115（式中、R115は(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetである）であり、又はR111及びR112の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het、又は複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
f)NR116COR117（式中、R116及びR117は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR160で置換されていてもよい）、
g)NR118CONR119R120（式中、R118、R119及びR120は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR118はR119に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、又はR119及びR120は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het又は複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
【０１０８】
h)NR121COCOR122（式中、R121はＨ又は必要によりR160で置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり、かつR122はOR123又はN(R124)2であり、式中、R123及び夫々のR124は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、もしくはR124はOHもしくはO(C1-6アルキル)であり、又は両方のR124は一緒に共有結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
j)テトラゾール、COOR128（式中、R128はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール及び(C1-6アルキル)Hetは必要によりR160で置換されていてもよい）、及び
k)CONR129R130（式中、R129及びR130は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR129及びR130の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
から選ばれた１〜３個の置換基
と定義され、
R160はテトラゾール、ハロゲン、CN、C1-6アルキル、ハロアルキル、COOR161、SO3H、SR161、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162又はCON(R162)2から選ばれた１個又は２個の置換基と定義され、式中、R161及び夫々のR162は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、又は両方のR162は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成する。
【０１０９】
更に好ましくは、R60が
-ハロゲンから選ばれた１〜４個の置換基、又は
a)(C1-6)アルキルもしくはハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、必要により１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよいC3-7スピロシクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-8)アルキニル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル（これらの全てが必要によりR150で置換されていてもよい）、
b)OR104（式中、R104はＨ、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
d)SO3H、SO2N(R108)2又はSO2N(R108)C(O)R108（式中、夫々のR108は独立にＨ、(C1-6)アルキル又はアリールであり、前記アルキル及びアリールは必要によりR150で置換されていてもよい）、
e)NR111R112（式中、R111はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、かつR112はＨ、(C1-6)アルキル、COOR115又はSO2R115（式中、R115は(C1-6)アルキル又は(C1-6アルキル)アリールである）であり、又はR111及びR112の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het、又は複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
f)NR116COR117（式中、R116及びR117は夫々(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール又はHetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール又はHetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
【０１１０】
g)NR118CONR119R120（式中、R118、R119及びR120は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、アリール又はHetであり、前記アルキル、アリール及びHetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
h)NR121COCOR122（式中、R121はＨ又は(C1-6)アルキルであり、かつR122はOR123又はN(R124)2であり、式中、R123及び夫々のR124は独立にＨ、(C1-6アルキル)、アリール又はHetであり、又はR124はOHもしくはO(C1-6アルキル)であり、前記アルキル、アリール及びHetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
j)COOR128（式中、R128はＨ又は必要によりR150で置換されていてもよい(C1-6)アルキルである）、
k)CONR129R130（式中、R129及びR130は独立にＨ、(C1-6)アルキル、アリール又はHetであり、前記アルキル、アリール及びHetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
l)アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Het（これらの全ては必要によりR150で置換されていてもよい）
から選ばれた１〜４個の置換基
であり、R150は
-ハロゲンから選ばれた１〜３個の置換基、又は
【０１１１】
a)(C1-6)アルキル又はハロアルキル、(C2-6)アルケニル（これらの全ては必要によりR160で置換されていてもよい）、
b)OR104（式中、R104はＨ、(C1-6アルキル)、アリール又はHetであり、前記アルキル、アリール及びHetは必要によりR160で置換されていてもよい）、
d)SR108、SO2N(R108)2又はSO2N(R108)C(O)R108（式中、夫々のR108は独立にＨ、(C1-6)アルキル、アリール又はHetであり、前記アルキル、アリール及びHetは必要によりR160で置換されていてもよい）、
e)NR111R112（式中、R111はＨ、(C1-6)アルキル、アリール又はHetであり、かつR112はＨ、(C1-6)アルキル、COOR115又はSO2R115（式中、R115は(C1-6)アルキル又はアリールである）であり、前記アルキル、アリール及びHetは必要によりR160で置換されていてもよい）、
f)NR116COR117（式中、R116及びR117は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、アリール又はHetであり、前記アルキル、アリール及びHetは必要によりR160で置換されていてもよい）、
g)NR118CONR119R120（式中、R118、R119及びR120は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、アリール又はHetであり、前記アルキル、アリール及びHetは必要によりR160で置換されていてもよい）、
h)NR121COCOR122（式中、R121はＨ又は必要によりR160で置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり、かつR122はOR123又はN(R124)2であり、式中、R123及び夫々のR124は独立にＨ、(C1-6)アルキル、アリール又はHetであり、又はR124はOHもしくはO(C1-6アルキル)であり、前記アルキル、アリール及びHetは必要によりR160で置換されていてもよい）、
j)テトラゾール、COOR128（式中、R128はＨ又は必要によりR160で置換されていてもよい(C1-6)アルキルである）、及び
k)CONR129R130（式中、R129及びR130は独立にＨ、(C1-6)アルキル、アリール又はHetであり、前記アルキル、アリール及びHetは必要によりR160で置換されていてもよい）、
から選ばれた１〜３個の置換基
と定義され、
R160はテトラゾール、ハロゲン、CN、C1-6アルキル、ハロアルキル、COOR161、SO3H、SR161、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162又はCON(R162)2から選ばれた１個又は２個の置換基と定義され、式中、R161及び夫々のR162は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、又は両方のR162は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成する。
【０１１２】
最も好ましくは、ＺはN(R6a)R6であり、式中、R6aはＨ又はC1-6アルキルである。更に好ましくは、R6aはＨである。
好ましくは、R6は(C2-6)アルケニル、アリール、Het、(C1-6)アルキル-アリール、(C1-6)アルキル-Hetであり、前記アルケニル、アリール、Het、アルキル-アリール又はアルキル-Hetは全て必要により
-ハロゲン、OPO3H、NO2、シアノ、アジド、C(=NH)NH2、C(=NH)NH(C1-6)アルキルもしくはC(=NH)NHCO(C1-6)アルキルから選ばれた１〜４個の置換基、又は
a)(C1-6)アルキルもしくはハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、必要により１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでいてもよいC3-7スピロシクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-8)アルキニル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル（これらの全てが必要によりR150で置換されていてもよい）、
b)OR104（式中、R104はＨ、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
d)SR108、SO2NH(C1-6アルキル)又はSO2NHC(O)C1-6アルキル、
【０１１３】
e)NR111R112（式中、R111はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、かつR112はＨ、CN、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het、COOR115又はSO2R115（式中、R115は(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetである）であり、又はR111及びR112の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het、又は複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
f)NR116COR117（式中、R116及びR117は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
g)NR118CONR119R120（式中、R118、R119及びR120は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR118はR119に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、又はR119及びR120は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het又は複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
h)NR121COCOR122（式中、R121及びR122は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、６員又は10員アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよく、又はR122はOR123もしくはN(R124)2であり、式中、R123及び夫々のR124は独立にＨ、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR124はOHもしくはO(C1-6アルキル)であり、或いは両方のR124は一緒に共有結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
【０１１４】
i)COR127（式中、R127はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
j)COOR128（式中、R128はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール及び(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
k)CONR129R130（式中、R129及びR130は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR129及びR130の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
l)アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Het（これらの全ては必要によりR150で置換されていてもよい）
から選ばれた１〜４個の置換基
で置換されていてもよく、好ましくは、R150は
-ハロゲン、NO2、シアノもしくはアジドから選ばれた１〜３個の置換基、又は
【０１１５】
a)(C1-6)アルキル又はハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、必要により１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでいてもよいC3-7スピロシクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-8)アルキニル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル（これらの全ては必要によりR160で置換されていてもよい）、
b)OR104（式中、R104はＨ、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR160で置換されていてもよい）、
d)SR108、SO2N(R108)2又はSO2N(R108)C(O)R108（式中、夫々のR108は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又は両方のR108は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het又は複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
e)NR111R112（式中、R111はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、かつR112はＨ、CN、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het、COOR115又はSO2R115（式中、R115は(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetである）であり、又はR111及びR112の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het、又は複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
【０１１６】
f)NR116COR117（式中、R116及びR117は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR160で置換されていてもよい）、
g)NR118CONR119R120（式中、R118、R119及びR120は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR118及びR119は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het又は複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
h)NR121COCOR122（式中、R121はＨ又は必要によりR160で置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり、かつR122はOR123又はN(R124)2であり、式中、R123及び夫々のR124は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR124はOHもしくはO(C1-6アルキル)であり、或いは両方のR124は一緒に共有結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
【０１１７】
j)テトラゾール、COOR128（式中、R128はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール及び(C1-6アルキル)Hetは必要によりR160で置換されていてもよい）、及び
k)CONR129R130（式中、R129及びR130は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR129及びR130の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
から選ばれた１〜３個の置換基
から選ばれ、
R160はテトラゾール、ハロゲン、CN、C1-6アルキル、ハロアルキル、COOR161、SO3H、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162又はCON(R162)2から選ばれた１個又は２個の置換基と定義され、式中、R161及び夫々のR162は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、又は両方のR162は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成する。
【０１１８】
更に好ましくは、R6が(C2-6)アルケニル、アリール、Het、(C1-6)アルキル-アリール、(C1-6)アルキル-Hetであり、前記アルケニル、アリール、Het、アルキル-アリール又はアルキル-Hetは全て必要により
-ハロゲン、NO2、シアノ、アジドから選ばれた１〜４個の置換基、又は
a)(C1-6)アルキルもしくはハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、必要により１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでいてもよいC3-7スピロシクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-8)アルキニル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル（これらの全てが必要によりR150で置換されていてもよい）、
b)OR104（式中、R104はＨ、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
d)SH、S(C1-6アルキル)、SO3H、SO2NH(C1-6アルキル)又はSO2NHC(O)C1-6アルキル、
e)NR111R112（式中、R111はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、かつR112はＨ、CN、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het、COOR115又はSO2R115（式中、R115は(C1-6)アルキルである）であり、又はR111及びR112の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het、又は複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
f)NR116COR117（式中、R116及びR117は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルは必要によりR150で置換されていてもよい）、
【０１１９】
g)NR118CONR119R120（式中、R118、R119及びR120は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルであり、又はR119及びR120は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル又は複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
h)NR121COCOR122（式中、R121はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキルは必要によりR150で置換されていてもよく、又はR122はOR123もしくはN(R124)2であり、式中、R123及び夫々のR124は独立にＨ、(C1-6アルキル)又は(C3-7)シクロアルキルであり、又はR124はOHもしくはO(C1-6アルキル)であり、或いは両方のR124は一緒に共有結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル及び複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
j)COOR128（式中、R128はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール及び(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
k)CONR129R130（式中、R129及びR130は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール及び(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
l)アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Het（これらの全ては必要によりR150で置換されていてもよい）
から選ばれた１〜４個の置換基
で置換されていてもよく、好ましくは、R150は
-ハロゲン、NO2、シアノもしくはアジドから選ばれた１〜３個の置換基、又は
【０１２０】
a)(C1-6)アルキル又はハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、必要により１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでいてもよいC3-7スピロシクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-8)アルキニル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル（これらの全ては必要によりR160で置換されていてもよい）、
b)OR104（式中、R104はＨ、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR160で置換されていてもよい）、
d)SH、S(C1-6アルキル)、SO3H、SO2N(R108)2又はSO2N(R108)C(O)R108（式中、夫々のR108は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又は両方のR108は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het又は複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
e)NR111R112（式中、R111はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、かつR112はＨ、CN、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het、COOR115又はSO2R115（式中、R115は(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetである）であり、又はR111及びR112の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het、又は複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
【０１２１】
f)NR116COR117（式中、R116及びR117は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR160で置換されていてもよい）、
g)NR118CONR119R120（式中、R118、R119及びR120は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR119及びR120は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het又は複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
h)NR121COCOR122（式中、R121はＨ、必要によりR160で置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり、かつR122はOR123又はN(R124)2であり、式中、R123及び夫々のR124は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR124はOHもしくはO(C1-6アルキル)であり、或いは両方のR124は一緒に共有結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
j)テトラゾール、COOR128（式中、R128はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール及び(C1-6アルキル)Hetは必要によりR160で置換されていてもよい）、及び
k)CONR129R130（式中、R129及びR130は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR129及びR130の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）
から選ばれた１〜３個の置換基
から選ばれ、
好ましくは、R160はテトラゾール、ハロゲン、CN、C1-6アルキル、ハロアルキル、COOR161、SO3H、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162又はCON(R162)2から選ばれた１個又は２個の置換基と定義され、式中、R161及び夫々のR162は独立にＨ又は(C1-6)アルキルである。
【０１２２】
最も好ましくは、R6はC2-6アルケニル、フェニル、(C1-6)アルキル-アリール、(C1-6)アルキル-Hetであり、前記アルケニル、フェニル及び前記アルキル-アリール又はアルキル-Hetのアルキル部分が必要により
a)(C1-6)アルキル、必要により１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよいC3-7スピロシクロアルキル、(C2-6)アルケニル（これらの全てが必要によりC1-6アルキルもしくはC1-6アルコキシ、NH2、NH(Me)又はN(ME)2で置換されていてもよい）、
e)NHR112（式中、R112はアリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Hetであり、前記アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
j)COOH、
k)CONR129R130（式中、R129及びR130は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、及び(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
l)フェニル又はHet（両方とも必要によりR150で置換されていてもよい）
から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、R150は
-ハロゲン、NO2、シアノもしくはアジドから選ばれた１個もしくは２個の置換基、
a)(C1-6)アルキル又は(C2-6)アルケニル（両方とも必要によりCOOH又はCONH2で置換されていてもよい）、
b)OR104（式中、R104はＨ又は必要によりCOOHで置換されていてもよい(C1-6アルキル)である）、
h)NHCOCOOH、
j)COOH、及び
k)CONH2
から選ばれた１個又は２個の置換基
から選ばれる。
Ｚが
【０１２３】
【化２９】
0004398725.tif 000030
【０１２４】
【化３０】
0004398725.tif 000031
【０１２５】
【化３１】
0004398725.tif 000032
【０１２６】
から選ばれることが好ましい。
ジアミド：
最も好ましくは、R6が
【０１２７】
【化３２】
0004398725.tif 000033
【０１２８】
であり、式中、好ましくは、R7及びR8は夫々独立にＨ、(C1-6)アルキル、ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、６員又は10員アリール、Het、(C1-6)アルキル-アリール、(C1-6)アルキル-Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6)アルキル-アリール、(C1-6)アルキル-Hetは必要によりR70で置換されていてもよく、又は
R7及びR8は一緒に共有結合されて第二の(C3-7)シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選ばれた１〜３個のヘテロ原子を有する４員、５員もしくは６員複素環を形成し、又はＺがN(R6a)R6である場合には、R7又はR8のいずれかがR6aに共有結合されて窒素含有５員又は６員複素環を形成し、
好ましくは、R70は
-ハロゲン、NO2、シアノ、アジドから選ばれた１〜４個の置換基、又は
a)(C1-6)アルキルもしくはハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、必要により１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでいてもよいC3-7スピロシクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-8)アルキニル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル（これらの全てが必要によりR150で置換されていてもよい）、
b)OR104（式中、R104はＨ、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
【０１２９】
d)SR108、SO2N(R108)2又はSO2N(R108)C(O)R108（式中、夫々のR108は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又は両方のR108は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het又は複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
e)NR111R112（式中、R111はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、かつR112はＨ、CN、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het、COOR115又はSO2R115（式中、R115は(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetである）であり、又はR111及びR112の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het、又は複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
f)NR116COR117（式中、R116及びR117は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
g)NR118CONR119R120（式中、R118、R119及びR120は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR118はR119に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、又はR119及びR120は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het又は複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
【０１３０】
h)NR121COCOR122（式中、R121はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、６員又は10員アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよく、かつR122はOR123又はN(R124)2であり、式中、R123及び夫々のR124は独立にＨ、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR124はOHもしくはO(C1-6アルキル)であり、或いは両方のR124は一緒に共有結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
i)COR127（式中、R127はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
j)COOR128（式中、R128はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール及び(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
【０１３１】
k)CONR129R130（式中、R129及びR130は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR129及びR130の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
l)アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Het（これらの全ては必要によりR150で置換されていてもよい）
から選ばれた１〜４個の置換基
から選ばれ、好ましくは、R150は
-ハロゲン、NO2、シアノ、アジドから選ばれた１〜３個の置換基、又は
a)(C1-6)アルキル又はハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、必要により１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでいてもよいC3-7スピロシクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-8)アルキニル（これらの全ては必要によりR160で置換されていてもよい）、
b)OR104（式中、R104はＨ、(C1-6アルキル)又は(C3-7)シクロアルキルであり、前記アルキル及びシクロアルキルは必要によりR160で置換されていてもよい）、
d)SR108、SO2N(R108)2（式中、R108はＨ、(C1-6)アルキル又は(C3-7)シクロアルキルであり、前記アルキル又はシクロアルキルは必要によりR160で置換されていてもよい）、
e)NR111R112（式中、R111はＨ、(C1-6)アルキル又は(C3-7)シクロアルキルであり、かつR112はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het、COOR115又はSO2R115（式中、R115は(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetである）であり、又はR111及びR112の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het、又は複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
f)NR116COR117（式中、R116及びR117は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル又は(C3-7)シクロアルキルであり、前記(C1-6)アルキル又は(C3-7)シクロアルキルは必要によりR160で置換されていてもよい）、
【０１３２】
g)NR118CONR119R120（式中、R118、R119及びR120は夫々Ｈ、(C1-6)アルキルもしくは(C3-7)シクロアルキルであり、又はR119及びR120は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル又は複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
h)NR121COCOR122（式中、R121はＨ、(C1-6)アルキル又は(C3-7)シクロアルキルであり、前記アルキル又はシクロアルキルは必要によりR160で置換されていてもよく、又はR122はOR123もしくはN(R124)2であり、式中、R123及び夫々のR124は独立にＨ、(C1-6)アルキル又は(C3-7)シクロアルキルであり、又はR124はOHもしくはO(C1-6アルキル)であり、或いは両方のR124は一緒に共有結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル及び複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
j)テトラゾール、COOR128（式中、R128はＨ、(C1-6)アルキル又は(C3-7)シクロアルキルであり、前記(C1-6)アルキル及び(C3-7)シクロアルキルは必要によりR160で置換されていてもよい）、及び
k)CONR129R130（式中、R129及びR130は独立にＨ、(C1-6)アルキル又は(C3-7)シクロアルキルであり、又はR129及びR130の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル及び複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
から選ばれた１〜３個の置換基
から選ばれ、
R160はテトラゾール、ハロゲン、CN、C1-6アルキル、ハロアルキル、COOR161、OR161、N(R162)2又はCON(R162)2から選ばれた１個又は２個の置換基と定義され、式中、R161及び夫々のR162は独立にＨ又は(C1-6)アルキルである。
【０１３３】
更に好ましくは、R7及びR8が夫々独立にＨ、(C1-6)アルキル、ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、６員又は10員アリール、Het、(C1-6)アルキル-アリール、(C1-6)アルキル-Hetであり、これらの全てが必要によりハロゲン又は
a)  (C1-6)アルキル、及び
b)  N(R8a')2、COR8a、又はSO2R8a”、COOR8a、COCOOR8a、CON(R8a')2、COCON(R8a')2（式中、夫々のR8a又はR8a'は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、又は夫々のR8a'は独立に一緒に共有結合され、かつそれらが両方とも結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、又はR8a”は独立に(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルである）
から選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよく、又は
R7及びR8が一緒に共有結合されて(C3-7)シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選ばれた１〜３個のヘテロ原子を有する４員、５員又は６員複素環を形成する。
最も好ましくは、R7及びR8が夫々独立にＨ、(C1-6)アルキル、ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、６員又は10員アリール、Het、(C1-6)アルキル-アリール、(C1-6)アルキル-Hetであり、又はR7及びR8が一緒に共有結合されてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、又はペンタメチレンスルフィドを形成し、
前記アルキル、ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、６員又は10員アリール、Het、(C1-6)アルキル-アリール、(C1-6)アルキル-Het、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、又はペンタメチレンスルフィドが必要により
a)  (C1-6)アルキル、及び
b)  NH2、N(CH2CH)2、COCH3、又はSO2CH3
から選ばれた置換基で一置換されていてもよい。
更に好ましくは、R7及びR8が
【０１３４】
【化３３】
0004398725.tif 000034
【０１３５】
から選ばれる。
R7及びR8が一緒になって
【０１３６】
【化３４】
0004398725.tif 000035
【０１３７】
を形成する。
最も好ましくは、R7及びR8が
【０１３８】
【化３５】
0004398725.tif 000036
【０１３９】
からなる群から選ばれる。
R9：
好ましくは、R9はＨであり、又はR9がR7又はR8のいずれかに共有結合されて５員又は６員複素環を形成する。R9がＨであることが更に好ましい。
Ｑ：
好ましくは、Ｑは６員又は10員アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)-Hetであり、これらの全てが必要により
【０１４０】
【化３６】
0004398725.tif 000037
【０１４１】
で置換されていてもよく、
R100が
-ハロゲン、NO2、シアノもしくはアジドから選ばれた１〜４個の置換基、又は
a)(C1-6)アルキルもしくはハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-8)アルキニル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル（これらの全てが必要によりR150で置換されていてもよい）、
b)OR104（式中、R104はＨ、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
d)SR108（式中、R108はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、これらの全てが必要によりR150で置換されていてもよい）、
e)NR111R112（式中、R111はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、かつR112はＨ、CN、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het、COOR115又はSO2R115（式中、R115は(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetである）であり、又はR111及びR112の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het、又は複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
【０１４２】
f)NR116COR117（式中、R116及びR117は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
g)NR118CONR119R120（式中、R118、R119及びR120は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR118はR119に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、又はR119及びR120は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het又は複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
h)NR121COCOR122（式中、R121及びR122は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、６員又は10員アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよく、又はR122はOR123もしくはN(R124)2であり、式中、R123及び夫々のR124は独立にＨ、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR124はOHもしくはO(C1-6アルキル)であり、或いは両方のR124は一緒に共有結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
【０１４３】
j)COOR128（式中、R128はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール及び(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
k)CONR129R130（式中、R129及びR130は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR129及びR130の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
l)アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Het（これらの全ては必要によりR150で置換されていてもよい）
から選ばれた１〜４個の置換基
であり、R150は
-ハロゲン、NO2、シアノもしくはアジドから選ばれた１〜３個の置換基、又は
a)(C1-6)アルキル又はハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、必要により１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでいてもよいC3-7スピロシクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-8)アルキニル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル（これらの全ては必要によりR160で置換されていてもよい）、
b)OR104（式中、R104はＨ、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR160で置換されていてもよい）、
【０１４４】
d)SR108、SO2N(R108)2又はSO2N(R108)C(O)R108（式中、夫々のR108は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又は両方のR108は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het又は複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
e)NR111R112（式中、R111はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、かつR112はＨ、CN、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het又はSO2R115（式中、R115は(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetである）であり、又はR111及びR112の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het、又は複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
f)NR116COR117（式中、R116及びR117は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR160で置換されていてもよい）、
【０１４５】
g)NR118CONR119R120（式中、R118、R119及びR120は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR118はR119に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、又はR119及びR120は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het又は複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
h)NR121COCOR122（式中、R121はＨ、必要によりR160で置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり、かつR122はOR123又はN(R124)2であり、式中、R123及び夫々のR124は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR124はOHもしくはO(C1-6アルキル)であり、或いは両方のR124は一緒に共有結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
j)テトラゾール、COOR128（式中、R128はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール及び(C1-6アルキル)Hetは必要によりR160で置換されていてもよい）、及び
k)CONR129R130（式中、R129及びR130は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR129及びR130の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
から選ばれた１〜３個の置換基
から選ばれ、
R160はテトラゾール、ハロゲン、CN、C1-6アルキル、ハロアルキル、COOR161、SO3H、SR161、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162又はCON(R162)2から選ばれた１個又は２個の置換基と定義され、式中、R161及び夫々のR162は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、又は両方のR162は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成する。
【０１４６】
更に好ましくは、Ｑが６員又は10員アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)-Hetであり、これらの全てが必要により
-ハロゲン、NO2、シアノもしくはアジドから選ばれた１〜４個の置換基、又は
a)(C1-6)アルキルもしくはハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-8)アルキニル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル（これらの全てが必要によりR150で置換されていてもよい）、
b)OR104（式中、R104はＨ、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
d)SR108、SO2N(R108)2又はSO2N(R108)C(O)R108（式中、夫々のR108は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又は両方のR108は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het又は複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
e)NR111R112（式中、R111はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、かつR112はＨ、CN、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het、COOR115又はSO2R115（式中、R115は(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetである）であり、又はR111及びR112の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het、又は複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
【０１４７】
f)NR116COR117（式中、R116及びR117は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
g)NR118CONR119R120（式中、R118、R119及びR120は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR119及びR120は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het又は複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
h)NR121COCOR122（式中、R121はＨ、必要によりR150で置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり、かつR122はOR123又はN(R124)2であり、式中、R123及び夫々のR124は独立にＨ、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR124はOHもしくはO(C1-6アルキル)であり、或いは両方のR124は一緒に共有結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
【０１４８】
j)COOR128（式中、R128はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール及び(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）、
k)CONR129R130（式中、R129及びR130は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、又はR129及びR130の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル-シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール、(C1-6アルキル)Het及び複素環は必要によりR150で置換されていてもよい）、
l)アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Het（これらの全ては必要によりR150で置換されていてもよい）
から選ばれた１〜４個の置換基
で置換されていてもよく、R150は好ましくは
-ハロゲン、NO2、シアノもしくはアジドから選ばれた１〜３個の置換基、又は
【０１４９】
a)(C1-6)アルキル又はハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-8)アルキニル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル（これらの全ては必要によりR160で置換されていてもよい）、
b)OR104（式中、R104はＨ、(C1-6アルキル)、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びHetは必要によりR160で置換されていてもよい）、
c)OCOR105（式中、R105は(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR160で置換されていてもよい）、
d)SR108、SO2N(R108)2又はSO2N(R108)C(O)R108（式中、夫々のR108は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルであり、又は両方のR108は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル又は複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
e)NR111R112（式中、R111はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、かつR112はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルもしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、COOR115又はSO2R115（式中、R115は(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルである）であり、又はR111及びR112の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリールもしくは(C1-6アルキル)Het、又は複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
f)NR116COR117（式中、R116及びR117は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetであり、前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR160で置換されていてもよい）、
【０１５０】
g)NR118CONR119R120（式中、R118、R119及びR120は夫々Ｈ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルであり、又はR119及びR120は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル又は複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
h)NR121COCOR122（式中、R121はＨ、必要によりR160で置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり、又はR122はOR123もしくはN(R124)2であり、式中、R123及び夫々のR124は独立にＨ、(C1-6)アルキルもしくは(C3-7)シクロアルキルであり、又はR124はOHもしくはO(C1-6アルキル)であり、或いは両方のR124は一緒に共有結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル及び複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
j)テトラゾール、COOR128（式中、R128はＨ、(C1-6)アルキル又は(C3-7)シクロアルキルであり、前記(C1-6)アルキル及び(C3-7)シクロアルキルは必要によりR160で置換されていてもよい）、及び
k)CONR129R130（式中、R129及びR130は独立にＨ、(C1-6)アルキルもしくは(C3-7)シクロアルキルであり、又はR129及びR130の両方は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成し、前記アルキル、シクロアルキル及び複素環は必要によりR160で置換されていてもよい）、
から選ばれた１〜３個の置換基
から選ばれ、
R160はテトラゾール、ハロゲン、CN、C1-6アルキル、ハロアルキル、COOR161、SO3H、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162又はCON(R162)2から選ばれた１個又は２個の置換基と定義され、式中、R161及び夫々のR162は独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、もしくは(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、又は両方のR162は一緒に共有結合され、かつそれらが結合されている窒素に結合されて５員、６員又は７員飽和複素環を形成する。
【０１５１】
最も好ましくは、Ｑが６員又は10員アリール又はHetであり、これらの両方が必要により
-１〜３個のハロゲン、NO2、シアノ、アジド、又は
a)第一の(C1-6)アルキル又はハロアルキル、第一の(C3-7)シクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-8)アルキニル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル（これらの全てが必要によりR150で置換されていてもよい）、
b)OR104（式中、R104はＨ、(C1-6アルキル)である）、
d)SO2NHR108（式中、R108はＨ又は(C1-6)アルキルである）、
e)NR111R112（式中、R111及びR112の両方は独立にＨ又は(C1-6)アルキルである）、
f)NHCOR117（式中、R117はＨ又は(C1-6)アルキルである）、
g)NHCONR119R120（式中、R119及びR120は夫々独立にＨ又は(C1-6)アルキルである）、
h)NHCOCOR122（式中、R122はOR123又はN(R124)2（式中、R123及び夫々のR124は独立にＨ又は(C1-6アルキル)である）である）、
j)COOR128（式中、R128はＨ、(C1-6)アルキルである）、
k)CONHR130（式中、R130はＨ、(C1-6)アルキルである）、
l)６員又は10員アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Het（前記アリール、Het、(C1-6アルキル)アリール又は(C1-6アルキル)Hetは必要によりR150で置換されていてもよい）
から選ばれた１〜３個の置換基
で置換されていてもよく、
【０１５２】
好ましくは、R150は
-１〜３個のハロゲン、又は
a)第一の(C1-6)アルキルもしくはハロアルキル、第一の(C3-7)シクロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-8)アルキニル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル（これらの全てが必要によりテトラゾール、OR102、COOR102（式中、R102はＨ又は(C1-6)アルキルである）で置換されていてもよい）、
b)OR104（式中、R104はＨ、(C1-6アルキル)である）、
d)SO2NHR108（式中、R108はＨ又は(C1-6)アルキルである）、
e)NR111R112（式中、R111及びR112の両方は独立にＨ又は(C1-6)アルキルである）、
f)NHCOR117（式中、R117はＨ又は(C1-6)アルキルである）、及び
h)NHCOCOR122（式中、R122はOR123又はN(R124)2（式中、R123及び夫々のR124は独立にＨ又は(C1-6アルキル)である）である）、
j)COOR128（式中、R128はＨ、(C1-6)アルキルである）、及び
k)CONHR130（式中、R130はＨ、(C1-6)アルキルである）
から選ばれた１〜３個の置換基
から選ばれる。
Ｑが
【０１５３】
【化３７】
0004398725.tif 000038
【０１５４】
【化３８】
0004398725.tif 000039
【０１５５】
から選ばれることが更に好ましい。
Ｑが
【０１５６】
【化３９】
0004398725.tif 000040
【０１５７】
から選ばれることが最も好ましい。
本発明の範囲内に含まれる特別な実施態様は表１〜９に示される式Ｉの全ての化合物である。
ポリメラーゼ活性
HCVのRNA依存性RNAポリメラーゼによるRNA合成を抑制する式(I)の化合物の能力はRNA依存性RNAポリメラーゼ活性を測定し得るあらゆるアッセイにより実証し得る。好適なアッセイが実施例に記載される。
RNA依存性RNAポリメラーゼ活性に関する特異性
本発明の化合物がHCVポリメラーゼの特異的抑制により作用することを実証するために、化合物がDNA依存性RNAポリメラーゼアッセイで抑制活性について試験し得る。
式(I)の化合物、又はその治療上許される塩の一種が抗ウイルス薬として使用される場合、それは一種以上の医薬上許される担体を含むビヒクル中で哺乳類、例えば、ヒト、ウサギ又はマウスに経口、局所又は全身投与され、その比率は化合物の溶解性及び化学的性質、選ばれる投与の経路並びに通常の生物学的慣例により決められる。
経口投与について、化合物又はその治療上許される塩は単位投薬形態、例えば、医薬上許される担体中に、約25〜500mgの範囲の、前もって決められた量の活性成分を夫々含むカプセル又は錠剤で製剤化し得る。
局所投与について、化合物は0.1〜５％、好ましくは0.5〜５％の活性成分を含む医薬上許されるビヒクル中で製剤化し得る。このような製剤は溶液、クリーム又はローションの形態であってもよい。
非経口投与について、式(I)の化合物は医薬上許されるビヒクル又は担体を含む組成物中で、静脈内、皮下又は筋肉内の注射により投与される。注射による投与について、またその他の溶質、例えば、緩衝剤又は防腐剤だけでなく、溶液を等張にするのに充分な量の医薬上許される塩又はグルコースを含んでもよい無菌水性ビヒクル中の溶液中の化合物を使用することが好ましい。
【０１５８】
上記製剤に適したビヒクル又は担体は医薬の書籍、例えば、“レミントンの製薬の科学及び慣例”, 第19編, Mack Publishing Company, Easton, Penn., 1995、又は“医薬投薬形態及び薬物送出系”, 第６編, H.C. Anselら編集, Williams＆Wilkins, Baltimore, Maryland, 1995に記載されている。
化合物の用量は選ばれた投与の形態及び特別な活性成分により変化するであろう。更に、それは治療中の特別な宿主により変化するであろう。一般に、治療はその状況下の最適の効果に達するまで少しの増分でもって開始される。一般に、式Ｉの化合物は有害又は危険な副作用を生じないで一般に抗ウイルスに有効な結果を与える濃度レベルで投与されることが最も望ましい。
経口投与について、化合物又は治療上許される塩は毎日体重1kg当り10〜200mgの範囲で投与され、1kg当り25〜150mgの範囲が好ましい。
全身投与について、式(I)の化合物は毎日体重1kg当り10mg〜150mgの用量で投与されるが、上記変化が生じるであろう。毎日体重1kg当り約10mg〜100mgの範囲である用量レベルが有効な結果を得るために使用されることが最も望ましい。
本発明の組成物が式Ｉの化合物と一種以上の付加的な治療薬又は予防薬の組み合わせを含む場合、化合物及び付加的な薬剤の両方が単一療法養生で通常投与される用量の約10〜100％、更に好ましくは約10〜80％の用量レベルで存在すべきである。
これらの化合物又はそれらの医薬上許される塩が医薬上許される担体と一緒に製剤化される場合、得られる組成物はHCVポリメラーゼを抑制し、又はHCVウイルス感染症を治療もしくは予防するためにヒトの如き哺乳類にin vivo投与し得る。このような治療はまた薬剤（免疫調節薬、例えば、α-、β-、又はγ-インターフェロン；その他の抗ウイルス薬、例えば、リバビリン、アマンタジン；HCV NS5Bポリメラーゼのその他のインヒビター；HCVライフサイクルにおけるその他の標的（ヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ、NS3プロテアーゼ、又は内部リボソーム侵入部位(IRES)が挙げられるが、これらに限定されない）のインヒビター；又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない）と組み合わせて本発明の化合物を使用して得られてもよい。付加的な薬剤は単一投薬形態を生じるために本発明の化合物と合わされてもよい。また、これらの付加的な薬剤は多重投薬形態の一部として哺乳類に別々に投与されてもよい。
【０１５９】
方法及び合成
本発明のインドール誘導体又は類似体はJ.W. Ellingboeら（Tet. Lett. 1997, 38, 7963）及びS. Cacchiら（Tet. Lett. 1992, 33, 3915）により記載されたような既知の文献順序を適合することにより既知の単環式芳香族化合物から調製し得る。以下に示されるスキーム１（式中、R1、R2、R3、R6、Ｋ、Ｌ、及びＭは本明細書に記載されたとおりである）はこれらの操作が本発明の式１の化合物の合成に適し得る方法を示す。
スキーム１
【０１６０】
【化４０】
0004398725.tif 000041
【０１６１】
スキーム１に示された経路を行なうに際し、3-トリフルオロアセトアミド-4-ヨード安息香酸の適当に保護された形態I(i)を金属触媒（例えば、パラジウム金属錯体、例えば、PdCl2(PPh3)2、Pd2dba3、Pd(PPh3)4等）、塩基（Et3N、DIEA等、又は金属炭酸塩、フッ化物及びリン酸塩を含む無機塩基性塩）の存在下で、必要により付加的なホスフィンリガンド（トリアリール又はヘテロアリールホスフィン、dppe、dppf、dppp等）の存在下でアルキンI(ii)と反応させる。この反応に適した溶媒として、20℃から170℃までの範囲の温度のDMF、ジオキサン、THF、DME、トルエン、MeCN、DMA等が挙げられ、又は溶媒を使用しないで成分を一緒に加熱することにより行なわれてもよい。また、交差カップリング反応は3-アミノ-4-ヨードベンゾエートの適当に保護された形態について行なうことができ、アミノ基がJ.W. Ellingboeら（Tet. Lett. 1997, 38, 7963）により記載されたようなその後の工程でトリフルオロアセチル化し得る。上記条件と同様の交差カップリング条件下で上記ジアリールアルキンI(iii)をエノールトリフレートと反応させて二重結合の水素化後にインドール誘導体I(iv)を得る。エノールトリフレートは知られており、既知の文献方法に従うことにより相当するケトンから調製し得る（例えば、シクロヘキセントリフレートがシクロヘキサノン、無水トリフル酸及びヒンダード有機塩基、例えば、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジンから調製し得る）。R1中に初期に存在する二重結合の水素化は好適な溶媒（低級アルキルアルコール、THF等）中で金属触媒（好ましくは、Pd）の存在下で水素ガス又は水素ドナー（ギ酸アンモニウム、ギ酸等）を用いて行ない得る。
最後に、I(iv)中のエステル保護基の加水分解後に、得られる6-カルボキシインドール誘導体I(v)を式H2N-R6の適当なアミンとカップリングすることにより式１の化合物に変換する。アミンH2N-R6とのその6-インドールカルボン酸の縮合は通常のアミド結合形成試薬、例えば、TBTU、HATU、BOP、BroP、EDAC、DCC、イソブチルクロロホルメート等を使用して、又はアミンとの縮合の前の相当する酸塩化物への変換によるカルボキシル基の活性化により行ない得る。この工程後に残存保護基を除去して式１の化合物を得る。
また、式１の化合物は、例えば、P. Gharagozlooら（Tetrahedron 1996, 52, 10185）又はK. Freter（J. Org. Chem. 1975, 40, 2525）により記載されたような文献操作の適合に従うことにより既存のインドールコアーからの仕上げにより調製し得る。このような方法がスキーム２に示される。
スキーム２
【０１６２】
【化４１】
0004398725.tif 000042
【０１６３】
スキーム２に示された経路を行なうに際し、市販の6-インドールカルボン酸2(i)（これはまたS. Kamiyaら（Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 1692）の方法に従って調製し得る）が出発物質として使用される。そのインドール2(i)を塩基性又は酸性アルドール型条件下でケトン2(ii)と反応させる。この縮合を行なうのに適した条件は-20℃から120℃までの範囲の反応温度で溶媒、例えば、低級アルキルアルコール（MeOH、EtOH、tertBuOH等）、THF、ジオキサン、DMF、DMSO、DMA等中の強塩基、例えば、アルカリ金属の水酸化物、アルコキシド及び水素化物を含む。また、その縮合は有機酸もしくは無機酸又はこれらの両方を使用して酸条件下で行ない得る。適当な条件は15℃から120℃までの範囲の温度のAcOHと水性リン酸の混合物を含む。
既知の方法を使用するエステル（通常低級アルキル）の形態のカルボン酸の保護後に、インドール窒素が所望によりR3でアルキル化し得る。インドール誘導体の窒素をアルキル化するための反応条件は当業者に公知であり、-78℃から140℃までの範囲の温度の適当な溶媒（THF、ジオキサン、DME、DMF、MeCN、DMSO、アルコール等）中の強塩基、例えば、アルカリ金属の水素化物、水酸化物、アミド、アルコキシド及びアルキル金属の使用を含む。R3の親電子形態がインドール陰イオンのアルキル化に使用される。このような親電子種として、ヨウ化物、臭化物、塩化物及びスルホネートエステル（メシレート、トシレート、ブロシレート又はトリフレート）が挙げられる。インドール2(iv)の２位のハロゲン化（通常臭素化、またヨウ素化）が2(v)を生じる。好適なハロゲン化剤として、例えば、元素状臭素、N-ブロモスクシンイミド、ピリジントリブロミド、ジブロモヒダントイン及び相当するヨード誘導体が挙げられる。この反応に適した溶媒は反応性ハロゲン化剤に不活性であり、例えば、炭化水素、塩素化炭化水素（DCM、CCl4、CHCl3）、エーテル（THF、DME、ジオキサン）、酢酸、酢酸エチル、IPA、及びこれらの溶媒の混合物が挙げられる。反応温度は-40℃から100℃までの範囲である。スキーム２に示されたようなインドールの臭素化を行なうのに特別な方法がL. Chu（Tet. Lett. 1997, 38, 3871）により記載されていた。
【０１６４】
2-ブロモインドール誘導体2(v)はアリールもしくはヘテロアリールボロン酸、ボロン酸エステル又はトリアルキルスタネート誘導体との交差カップリング反応により充分に置換された主要中間体I(v)に直接変換し得る。これらのホウ素又はスズ有機金属種は商用源からのものであり、又は通常の文献操作により調製し得る。有機ホウ素試薬との交差カップリングは文献に報告されたスズキ交差カップリング反応のあらゆる変化により行ない得る。これは通常遷移金属触媒（通常Pd0）、トリアリール又はトリヘテロアリールホスフィンリガンド、添加剤、例えば、無機塩化物（例えば、LiCl）、及び塩基（通常水性無機塩基、例えば、ナトリウム又はカリウムの炭酸塩又はリン酸塩）の使用を伴う。その反応は通常25℃から140℃までの範囲の温度でアルコール溶媒（EtOH）、DME、トルエン、THF等中で行なわれる。
スズ試薬との交差カップリングは文献に報告されたスチル交差カップリング反応のあらゆる変化により行ない得る。これは通常遷移金属触媒（通常Pd0）、トリアリール又はトリヘテロアリールホスフィンリガンド、及び添加剤、例えば、無機塩化物（例えば、LiCl）又はヨウ化物（例えば、CuI）の使用を伴う。この反応に適した溶媒として、25℃から140℃までの範囲の温度のトルエン、DMF、THF、DME等が挙げられる。次いで中間体I(v)をスキーム１に記載されたようにして式１の化合物に変換する。
また、2-ブロモインドール中間体2(v)は有機スズ種（又は有機亜鉛）に交換金属化でき、上記条件下でスチル型交差カップリング反応に使用し得る。この場合、芳香族及びヘテロ芳香族ハロゲン化物（塩化物、臭化物、ヨウ化物）又はトリフレートがR2を導入するのに使用される。相当する有機スズ種2(vi)への2-ブロモインドール誘導体2(v)の変換はアルキルリチウム試薬（例えば、nBuLi又はtert-BuLi）を使用して、又はリチウム金属を使用して初期低温（通常-78℃〜-30℃）ハロゲン-金属交換により行なわれる。次いで一時的2-リチオインドール種をトリアルキルスズハライド（例えば、nBu3SnCl又はMe3SnCl）で捕獲する。また、リチオインドール中間体は塩化亜鉛で捕獲されて相当する有機ジンケートを生成し、これがまた、例えば、M. Rowley（J. Med. Chem. 2001, 44, 1603）により記載されたように芳香族及びヘテロ芳香族ハライド又はトリフレートとの遷移金属触媒交差カップリングを受け得る。
本発明はまたカルボン酸基がインドール系の５位にある式１の化合物を含む。このような化合物の合成は文献操作の適合に基づき、スキーム３に示される。
スキーム３
【０１６５】
【化４２】
0004398725.tif 000043
【０１６６】
スキーム３に示された合成経路を行なうに際し、エチル4-アセトアミド-3-ヨードベンゾエート3(i)がA. Bedeschiら（Tet. Lett. 1997, 38, 2307）により記載された操作の適合に従ってアルキン3(ii)との金属触媒交差カップリングを受けて2,3-二置換-5-インドールカルボキシレート3(iii)を生じる。次いでそのインドール誘導体3(iii)を塩基、例えば、アルカリ金属の水酸化物、フッ化物、水素化物、アミド、アルキルリチウム、リン塩基等の作用のもとに窒素の位置で親電子R1基（ハロゲン化物、スルホネートエステル）でアルキル化して3(iv)を得る。このアルキル化に適した溶媒として、DMF、DMA、DMSO、MeCN、THF、ジオキサン、DME等が挙げられる。アルカリ性溶液によるエステル基のケン化後に、既に記載されたようなアミド結合形成試薬（スキーム１）を使用して、得られる5-インドールカルボン酸誘導体3(v)をH2N-R6にカップリングして式Ｉの化合物を得る。
【実施例】
【０１６７】
本発明が下記の非限定実施例により更に詳しく説明される。全ての反応を窒素又はアルゴン雰囲気中で行なった。温度を℃で示す。フラッシュクロマトグラフィーをシリカゲルで行なった。溶液％又は比は、特にことわらない限り、容積対容積関係を表す。電子噴霧質量スペクトル法を使用して、質量スペクトル分析を記録した。ここに使用した略号又は記号として、以下のものが挙げられる。
DIEA：ジイソプロピルエチルアミン；
DMAP：4-(ジメチルアミノ)ピリジン；
DMSO：ジメチルスルホキシド；
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド；
Et：エチル；
EtOAc：酢酸エチル；
Et2O：ジエチルエーテル；
HPLC：高性能液体クロマトグラフィー；
iPr：イソプロピル；
Me：メチル；
MeOH：メタノール；
MeCN：アセトニトリル；
Ph：フェニル；
TBE：トリス-ボレート-EDTA；
TBTU：2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；
TFA：トリフルオロ酢酸；
TFAA：無水トリフルオロ酢酸；
THF：テトラヒドロフラン；
MS(ES)：電子噴霧質量スペクトル法；
PFU：プラーク形成単位；
DEPC：ジエチルピロカーボネート；
DTT：ジチオスレイトール；
EDTA：エチレンジアミンテトラ酢酸；
HATU：O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
BOP：ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
【０１６８】
EDAC：ECDを参照のこと；
DCC：1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド；
HOBt：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ES+：電子噴霧（正のイオン化）；
ES-：電子噴霧（負のイオン化）；
DCM：ジクロロメタン；
TBME：tert-ブチルメチルエーテル；
TLC：薄層クロマトグラフィー；
AcOH：酢酸；
EtOH：エタノール；
DBU：1,8-ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ-7-エン；
BOC：tert-ブチルオキシカルボニル；
Cbz：カルボベンジルオキシカルボニル；
iPrOH：イソプロパノール；
NMP：N-メチルピロリドン；
EDC：1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩；
RNAsin：プロメガ社により市販されるリボヌクレアーゼインヒビター；
トリス：2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール；
UMP：ウリジン5'-モノホスフェート；
UTP：ウリジン5'-トリホスフェート；
IPA：イソプロピルアセテート
実施例1-45は本発明の代表的な化合物の合成の方法を示す。
実施例１
【０１６９】
【化４３】
0004398725.tif 000044
【０１７０】
メチル3-アミノ-4-ヨードベンゾエート：
3-アミノ-4-ヨード安息香酸（13.35g、50.8ミリモル）をMeOH（150ml）に添加し、SOCl2（4.8ml、65.8ミリモル、1.3当量）を添加した。その混合物を３時間還流し、次いで揮発物を減圧で除去した。残渣をMeOHで３回同時蒸発させ、真空で乾燥させた（15.23g）。
メチル3-トリフルオロアセトアミド-4-ヨードベンゾエート：
先からのアニリン誘導体（14.53g、52ミリモル）をDCM（200ml）に溶解し、TFAA（15ml、104ミリモル）を添加した。暗紫色の溶液を一夜還流した。揮発物を減圧で除去し、DCMを溶離剤として使用して残渣をシリカゲルの短いパッドに通した。所望の生成物をピンク色の固体（13.81g）として得た。
4-フェニルエチニル-3-(2,2,2-トリフルオロ-エタノイルアミノ)-安息香酸メチルエステル：
先からのヨージド（0.742g、２ミリモル）、フェニルアセチレン（0.37ml、3.9ミリモル、1.7当量）及びEt3N（6ml）をアルゴン雰囲気下で乾燥フラスコに仕込んだ。PdCl2(PPh3)2（0.241g、0.3ミリモル）を添加し、HPLC分析により完結と判断されるまで（約５時間）その混合物を室温で撹拌した。その反応混合物を減圧で半分の容積に濃縮し、水（80ml）で希釈した。その混合物をEtOAc（3x100ml）で抽出し、有機抽出液を５％HCl（100ml）、その後に（100ml）及び食塩水（40ml）で洗浄した。MgSO4で乾燥させた後に、20％EtOAc−ヘキサンを溶離剤として使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望の交差カップリングしたアルキンを黄褐色の固体（0.442g）として得た。
メチル3-(シクロヘキセニル)-2-フェニルインドール6-カルボキシレート：
フレーム乾燥したフラスコに微粉末無水K2CO3（0.153g、1.1ミリモル）及び先からのアルキン誘導体（0.390g、1.1ミリモル）を仕込んだ。乾燥DMF（4ml）を添加し、その懸濁液をアルゴンの流れで脱気した。A.G. Martinez, M. Hanackら（J. Heterocyclic Chem. 1988, 25, 1237）により記載された操作又はその文献に記載された均等方法に従って調製された、シクロヘキサノンから誘導されたエノールトリフレート（0.802g、3.3ミリモル、３当量）を添加し、続いてPd(PPh3)4（0.086g、0.07ミリモル）を添加し、その混合物を室温で８時間撹拌した。DMFを真空で除去し、DCMを溶離剤として使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(0.260g)。
メチル3-シクロヘキシル-2-フェニルインドール-6-カルボキシレート：
MeOHを溶媒として使用して、先からの物質を通常の様式で20％Pd(OH)2で水素化した（１気圧のH2ガス）。所望のシクロヘキサンインドールを触媒の濾過後に単離した。
3-シクロヘキシル-2-フェニルインドール-6-カルボン酸：
完全な加水分解がHPLC分析により示されるように起こるまで、先からのメチルエステル（0.154g、0.15ミリモル）をMeOH（10ml）及び2N NaOH（6ml）の混合物中で一夜還流した。室温に冷却した後、2N HCl（5ml）を添加し、続いてpH 7までAcOHを添加した。MeOHを減圧で除去し、水（50ml）を添加し、生成物をEtOAcで抽出した。抽出液を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させた（MgSO4）。揮発物を減圧で除去して標題インドールカルボン酸を明るいオレンジ色の固体（0.149g）として得た。
フェニルアセチレンに代えて2-エチニルピリジンを使用した以外は同じ操作に従って、3-シクロヘキサン-2-(2-ピリジル)インドール-6-カルボン酸を得た。
実施例２：
【０１７１】
【化４４】
0004398725.tif 000045
【０１７２】
3-シクロヘキサニル-6-インドールカルボン酸：
12Lの丸底フラスコに還流冷却器及びメカニカル・スターラーを取り付け、その系を窒素ガスでパージした。6-インドールカルボン酸（300.00g、1.86モル、３当量）、続いてMeOH（5.5L）をフラスコに仕込んだ。室温で10分間撹拌した後、シクロヘキサノン（579ml、5.58モル）を添加した。メタノール性ナトリウムメトキシド（25％w/w、2.6L、11.37モル、6.1当量）を10分間で少しづつ添加した。次いでその混合物を48時間還流した。室温に冷却した後、水（4L）を添加し、メタノールを減圧で除去した。残留水相を濃HCl（約1.2L）でpH 1に酸性にした。得られる黄色の沈殿を濾過により集め、水洗し、減圧で50℃で乾燥させた。所望のシクロヘキサン誘導体をベージュ色の固体（451.0g、収率100％）として得た。
3-シクロヘキシル-6-インドールカルボン酸：
1:1のTHF−MeOH（2.5L）を溶媒として使用して、先からの不飽和誘導体を55psi（3.9kg/cm2）の水素ガス圧力で20時間にわたって20％Pd(OH)2/C（10.25g）で水素化した。触媒の濾過後に、揮発物を減圧で除去し、残渣をヘキサンですり砕いた。ベージュ色の固体を濾過により集め、ヘキサンで洗浄し、真空で乾燥させた（356.4g、収率78％）。
メチル3-シクロヘキシル-6-インドールカルボキシレート：
5Lの３口フラスコに還流冷却器及びメカニカル・スターラーを取り付け、その系を窒素ガスでパージした。先からのインドールカルボン酸（300.00g、1.233モル）をフラスコに仕込み、MeOH（2L）中で懸濁させた。塩化チオニル（5ml、0.0685モル、0.05当量）を滴下して添加し、その混合物を48時間還流した。揮発物を減圧で除去し、残渣をヘキサンですり砕いてベージュ色の固体を得、これをヘキサンで洗浄し、真空で乾燥させた（279.6g、収率88％）。
メチル-2-ブロモ-3-シクロヘキシル-6-インドールカルボキシレート：
L. Chu（Tet. Lett. 1997, 38, 3871）の操作を適合して、メチル3-シクロヘキシル-6-インドールカルボキシレート（4.65g、18.07ミリモル）をTHF（80ml）及びCHCl3（80ml）の混合物に溶解した。その溶液を氷浴中で冷却し、ピリジニウムブロミドペルブロミド（ピリジントリブロミド、7.22g、22.6ミリモル、1.25当量）を添加した。０℃で1.5時間撹拌した後、その反応が完結したとTLCにより判断した。それをCHCl3（200ml）で希釈し、1M NaHSO3（2x50ml）、飽和NaHCO3水溶液（2x50ml）及び食塩水（50ml）で洗浄した。Na2SO4で乾燥させた後、溶媒を減圧で除去し、残渣をTBME−ヘキサンで結晶化した。所望の2-ブロモインドール誘導体を濾過により集め、ヘキサンで洗浄し、乾燥させた（3.45g）。母液を蒸発させて赤色の固体を得、ヘキサン中15％のEtOAcを使用してこれをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して追加の純粋な物質3.62gを得た。合計収量は5.17g（収率85％）であった。
【０１７３】
実施例３：
2-ブロモインドール誘導体とのアリール及びヘテロアリールボロン酸のスズキ交差カップリングに関する一般操作
2-ブロモインドール、例えば、実施例２に記載されたものとの芳香族／ヘテロ芳香族ボロン酸又はエステル誘導体の交差カップリングは文献に記載され、また当業者に公知の通常の金属触媒スズキ交差カップリング反応のあらゆる変化を使用して行ない得る。以下の実施例はこのような方法を説明するのに利用でき、非限定である。
3-シクロヘキシル-2-フラン-3-イル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル：
【０１７４】
【化４５】
0004398725.tif 000046
【０１７５】
実施例２の2-ブロモインドール（8.92g、26.5ミリモル）、3-フランボロン酸（B.P. Roquesら, J. Heterocycl. Chem. 1975, 12, 195; 4.45g、39.79ミリモル、1.5当量）及びLiCl（2.25g、53ミリモル、２当量）をEtOH（100ml）及びトルエン（100ml）の混合物に溶解した。1MのNa2CO3水溶液（66ml、66ミリモル）を添加し、その混合物を45分間にわたってアルゴンで脱気した。Pd(PPh3)4（3.06g、2.65ミリモル、0.1当量）を添加し、その混合物をアルゴン雰囲気下で75-85℃で一夜撹拌した。揮発物を減圧で除去し、残渣をEtOAc（500ml）に再度溶解した。その溶液を水、飽和NaHCO3（100ml）及び食塩水（100ml）で洗浄した。MgSO4及び脱色炭の混合物で乾燥させた後、その混合物を濾過し、減圧で濃縮した。残油をTBME（20ml）及びヘキサン（40ml）の混合物ですり砕き、氷中で冷却し、沈殿した固体を濾過により集め、ヘキサン中25％の冷TBMEで洗浄し、乾燥させた（3.09g）。濾液及び上記すり砕きからの洗浄物を合わせ、濃縮し、ヘキサン中10-25％のEtOAcを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して追加の生成物4.36gを得た。実施例３の2-(3-フリル)インドールの合計収量は8.25gであった。
実施例４：
【０１７６】
【化４６】
0004398725.tif 000047
【０１７７】
メチル3-シクロヘキシル-1-メチル-6-インドールカルボキシレート：
実施例２からのメチル3-シクロヘキシル-6-インドールカルボキシレート（150.00g、0.583モル）をメカニカル・スターラーを備えた3Lの３口フラスコに仕込み、窒素ガスでパージした。DMF（1L）を添加し、その溶液を氷浴中で冷却した。NaH（60％の油分散液、30.35g、0.759モル、1.3当量）を少しづつ添加し（15分間）、その混合物を冷却して１時間撹拌した。ヨードメタン（54.5ml、0.876モル、1.5当量）を少しづつ添加し、内部温度を5-10℃に維持した。次いでその反応混合物を室温で一夜撹拌した。氷-水（3L）に注ぐことにより、その反応を停止し、クリーム色の沈殿の生成を生じた。その物質を濾過により集め、水洗し、真空で45℃で乾燥させた（137.3g、収率86％）。
メチル2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1-メチル-6-インドールカルボキシレート：
先からの1-メチルインドール誘導体（136.40g、0.503モル）をメカニカル・スターラーを備えた5Lの３口フラスコに仕込み、窒素ガスでパージした。CHCl3（750ml）及びTHF（750ml）を添加し、その溶液を０℃に冷却した。ピリジントリブロミド（ピリジニウムブロミドペルブロミド、185.13g、0.579モル、1.15当量）を少しづつ添加し、その混合物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を室温で減圧で除去し、残渣をEtOAc（3L）に溶解した。その溶液を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（脱色炭／MgSO4）、減圧で濃縮した。残渣をTBME中で懸濁させ、50℃に加熱した。その懸濁液を冷蔵庫中で一夜貯蔵し、クリーム色の結晶性生成物を濾過により集めた。それをTBMEで洗浄し、真空で乾燥させた（134.3g、収率76％）。
実施例５：
シクロヘキシル-メチル-トリブチルスタナニル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル：
【０１７８】
【化４７】
0004398725.tif 000048
【０１７９】
実施例４のブロモインドール誘導体（2.70g、7.71ミリモル）を乾燥THF（40ml）に溶解し、その溶液をアルゴン雰囲気下で-78℃に冷却した。ヘキサン中のnBuLiの溶液（1.4M、6.90ml、9.64ミリモル、1.25当量）を15分間にわたって滴下して添加し、低温における撹拌を75分間続けた。得られる懸濁液に、nBu3SnCl（2.93ml、10.8ミリモル、1.4当量）を５分間にわたって添加した。その懸濁液を溶解し、溶液を-78℃で１時間撹拌した。その反応混合物を室温に温め、THFを減圧で除去した。残渣をTBME（150ml）に溶解し、1:1の食塩水−水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。その物質をシリカゲル（これはヘキサン中５％のEt3Nの溶液と混合することにより既に失活されていた）によるクロマトグラフィーにより精製した。同溶媒をクロマトグラフィー用の溶離剤として使用した。標題スタナンを黄色の油（3.42g、収率79％）として単離した。
実施例６：
芳香族／ヘテロ芳香族ハライドとの実施例５の2-スタナンインドールのスチル交差カップリングに関する一般操作
実施例５のスタナン誘導体との芳香族／ヘテロ芳香族ハライド又はシュードハライド（好ましくは、ブロミド、ヨージド及びトリフレート）の交差カップリングは文献に記載されたような通常の金属触媒スチル交差カップリングのあらゆる変化を使用して行ない得る。下記の実施例はこのような方法を説明するのに利用し得る。
3-シクロヘキシル-1-メチル-2-ピリジン-2-イル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル：
【０１８０】
【化４８】
0004398725.tif 000049
【０１８１】
実施例５のスタナン誘導体（3.42g、6.1ミリモル）をDMF（10ml）に溶解し、CuI（0.116g、0.61ミリモル、0.1当量）、LiCl（0.517g、12.21ミリモル、２当量）、トリフェニルホスフィン（0.320g、1.22ミリモル、0.2当量）及び2-ブロモピリジン（0.757ml、7.94ミリモル、1.3当量）を添加した。その溶液をアルゴンの流れで脱気し（30分間）、Pd(PPh3)4（0.352g、0.31ミリモル、0.05当量）を添加した。アルゴンで更に10分間パージした後、その溶液を100℃で一夜にわたってアルゴン雰囲気下で加熱、撹拌した。次いでDMFを真空で除去し、残渣をEtOAc（150ml）に溶解した。その溶液を1N NaOH（25ml）及び食塩水（25ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、CHCl3次いでCHCl3中5-10％のEtOAcで溶離した（1.516g、収率71％）。
実施例７：
アリール又はヘテロアリールスタナンとの2-ブロモインドールのスチル交差カップリングに関する一般操作：
3-シクロヘキシル-1-メチル-2-ピリジン-2-イル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル：
【０１８２】
【化４９】
0004398725.tif 000050
【０１８３】
実施例４の2-ブロモインドール誘導体（0.150g、0.428ミリモル）及び2-トリメチルスタニルチオフェン（S.F. Thamesら, J. Organometal. Chem. 1972, 38, 29; 0.150g、0.61ミリモル、1.4当量）をシールした管中の乾燥THF（7ml）に溶解し、その溶液を30分間にわたってアルゴンの流れで脱気した。Pd(Cl)2(PPh3)2（0.018g、0.026ミリモル、0.06当量）を添加し、管をシールした。その溶液を40時間にわたって80℃に加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、EtOAc（10ml）を添加し、懸濁液を濾過した。溶媒の蒸発後に、残渣を新しい2-スタニルチオフェン（0.150g、0.61ミリモル）及び触媒(0.020g)とともに更に20時間にわたって再度その反応条件にかけた。室温に冷却し、固体を濾過した後に、溶媒を蒸発させ、溶離剤としてヘキサン中15-100％のCHCl3を使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（0.133g、収率88％）。
同操作を使用してスタナン誘導体を実施例２の2-ブロモインドールにカップリングすることができる。
実施例８：
2-アリール及び2-ヘテロアリール-6-インドールカルボキシレートのN-アルキル化に関する一般操作：
3-シクロヘキシル-1-メチル-2-ピリジン-2-イル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル：
【０１８４】
【化５０】
0004398725.tif 000051
【０１８５】
NaH（60％の油分散液、0.186g、4.64ミリモル、1.5当量）をヘキサン（20ml）で洗浄して油を除去し、次いでDMF（5ml）中で再度懸濁させた。氷浴中で０℃に冷却した後、実施例３のインドール誘導体（1.000g、3.09ミリモル）をDMF（3ml+2mlすすぎ）中の溶液として滴下して添加した。15分間撹拌した後、ヨードメタン（0.385ml、6.18ミリモル、２当量）を一度に添加し、その混合物を低温で２時間撹拌し、室温で更に２時間撹拌した。次いでその反応を1N HCl（1ml）の添加により停止し、TBME（100ml）で希釈した。その溶液を1N HCl（25ml）で洗浄し、乾燥させた（MgSO4）。揮発物を減圧で除去した後、溶離剤としてヘキサン中5-10％のEtOAcを使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を白色の固体（0.903g、収率86％）として得た。
同様の操作を使用して、本発明の範囲内のその他のN-アルキルインドール誘導体を適当な親電子体（例えば、EtI、iPrI、iBuI、BnBr）から調製することができた。
実施例９：
相当する遊離カルボン酸への6-インドールカルボキシレートのケン化に関する一般操作
この操作はインドール及びN-メチルインドールカルボキシレートの両方に適用される。
3-シクロヘキシル-1-メチル-2-ピリジン-2-イル-1H-インドール-6-カルボン酸：
【０１８６】
【化５１】
0004398725.tif 000052
【０１８７】
実施例６の6-インドールカルボキシレート（1.517g、4.35ミリモル）をDMSO（8ml）に溶解し、5N NaOH（4.4ml）を添加した。その混合物を50℃で30分間撹拌した。次いでその溶液を室温に冷却し、水（15ml）に滴下して添加した。不溶性の黒色の不純物を濾過により除去し、AcOH（2ml）を濾液に滴下して添加した。生成した白色の沈殿を濾過により集め、水洗し、乾燥させた（1.37g、収率94％）。
実施例10：
1-シクロヘキシル-2-フェニル-1H-インドール-5-カルボン酸：
【０１８８】
【化５２】
0004398725.tif 000053
【０１８９】
エチル4-アミノ-3-ヨードベンゾエート：
エチル4-アミノベンゾエート（15.00g、91ミリモル）及びヨウ素（11.80g、46.5ミリモル）を水（80ml）及びクロロベンゼン（4.60g、41ミリモル）と混合した。その混合物を撹拌し、その間に温度を30分間にわたって90℃に徐々に上昇させた。過酸化水素（30％、50ml）を90℃で10時間にわたって添加した。その温度で更に６時間撹拌した後、その混合物を冷却し、その溶液を残留固体からデカントした。固体をDCMに溶解し、その溶液をチオ硫酸ナトリウム及び食塩水で連続して洗浄した。乾燥（MgSO4）後に、溶媒を減圧で除去し、得られる褐色の固体をヘキサンですり砕いて２ヨウ素化副生物を除去した。所望の化合物を褐色の固体（22.85g、収率86％）として得た。
エチル4-アセトアミド-3-ヨードベンゾエート：
先からのアニリン（1.00g、3.44ミリモル）をピリジン（5ml）に溶解し、その溶液を氷中で冷却した。AcCl（0.32ml、4.47ミリモル、1.3当量）を滴下して添加し、その混合物を０℃で１時間そして室温で２時間撹拌した。次いでその反応混合物を1N HClで希釈し、生成物をTBME（100ml）で抽出した。有機相を1N HCl（50ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮して所望の物質を黄褐色の固体（1.121g、収率97％）として得た。
エチル2-フェニル-インドール-5-カルボキシレート：
A. Bedeschiら（Tet. Lett. 1997, 38, 2307）の操作に従って、先からのアセトアニリド誘導体（0.900g、2.7ミリモル）をジオキサン（5ml）及びテトラメチルグアニジン（5ml）の混合物中でPdCl2(PPh3)2（10モル％）及びCuI（10モル％）の存在下でフェニルアセチレン（0.385ml、3.5ミリモル、1.3当量）と反応させた。所望の2-フェニルインドール（0.589g、収率82％）をヘキサン中15％のEtOAcによるフラッシュクロマトグラフィー後に黄色の固体として単離した。
【０１９０】
1-シクロヘキサ-1-エンイル-2-フェニル-1H-インドール-5-カルボン酸エチルエステル：
先からの2-フェニルインドール誘導体（0.265g、1.0ミリモル）をDMF（2ml）に溶解し、水酸化セシウム一水和物（0.208g、1.2ミリモル、1.2当量）を添加した。その溶液を氷浴中で冷却し、3-ブロモシクロヘキセン（0.193g、1.2ミリモル、1.2当量）をDMF（1ml）中の溶液として滴下して添加した（５分間）。その混合物を０℃で30分間撹拌した。その反応液を水（25ml）で希釈し、Et2O（2x50ml）で抽出し、抽出液をMgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧で蒸発させて白色のフォーム（0.095g）を得、これを精製しないで次の工程で使用した。
1-シクロヘキシル-2-フェニル-1H-インドール-5-カルボン酸：
先からの粗インドールを通常の方法（１気圧のH2ガス）でEtOH中で20％のPd(OH)2／カーボンで室温で20時間にわたって水素化した。触媒の濾過後に、EtOHを減圧で除去した。
残渣をMeOH（1ml）及びDMSO（1ml）の混合物に溶解し、5N NaOH（0.5ml）を添加した。その混合物を50℃で一夜撹拌した。その反応混合物を冷却し、水（10ml）を添加した。1N HClによる酸性化後に、生成物をEt2O（70ml）で抽出し、その溶液を乾燥させた（Na2SO4）。溶媒を蒸発させて所望の1-シクロヘキシル-2-フェニルインドール-5-カルボン酸及び1,3-ジシクロヘキシル-2-フェニルインドール-5-カルボン酸の2:1混合物（85mg）からなる緑色の残渣を得た。
実施例11：
1-シクロヘキシル-3-メチル-2-フェニル-1H-インドール-5-カルボン酸：
【０１９１】
【化５３】
0004398725.tif 000054
【０１９２】
エチル2-フェニル-3-メチル-インドール-5-カルボキシレート：
H.C. Zhang（Tet. Lett. 1997, 38, 2439）の操作を適合して、エチル4-アミノ-3-ヨードベンゾエート（実施例10から、0.500g、1.72ミリモル）をDMF（5ml）に溶解し、LiCl（0.073g、1.72ミリモル、１当量）、PPh3（0.090g、0.34ミリモル、0.2当量）、K2CO3（1.188g、8.6ミリモル、５当量）及びフェニルプロピン（0.645ml、5.76ミリモル、３当量）を添加した。アルゴンで１時間パージすることにより、その溶液を脱気し、酢酸パラジウム（0.039g、0.17ミリモル、0.1当量）を添加した。その混合物をアルゴン雰囲気下で80℃で20時間撹拌した。その反応混合物を水（25ml）で希釈し、EtOAc（50ml）で抽出した。抽出液を食塩水(3x25ml)で洗浄し、乾燥させた（MgSO4）。減圧で濃縮し、10-15％のEtOAc−ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望の2-フェニル-3-メチルインドール（0.275g、最も極性の小さい成分）及び3-フェニル-2-メチル異性体（0.109g、一層極性の成分）を得た。
【０１９３】
エチル1-(3-シクロヘキセニル)-3-メチル-2-フェニルインドール-5-カルボキシレート：
先からの極性の小さい異性体（0.264g、0.95ミリモル）をDMSO（2ml）に溶解し、水酸化セシウム一水和物（0.191g、1.14ミリモル、1.2当量）、続いて3-ブロモシクロヘキセン（0.183g、1.14ミリモル、DMSO0.7ml中1.2当量）を添加した。その混合物を室温で30分間撹拌した。追加のCsOH一水和物（0.400g、2.4当量）及び3-ブロモシクロヘキセン（0.400g、2.4当量）を添加し、撹拌を更に30分間続けた。同様の量の２種の試薬を再度添加し、室温で更に30分間の撹拌後に、反応液を1N HCl（6ml）及び水（20ml）で希釈した。生成物をTBME（100ml）で抽出し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下の濃縮後に、溶離剤としてヘキサン中5-10％のEtOAcを使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望のN-アルキル化インドールを得た（0.130g）。
エチル1-シクロヘキシル-3-メチル-2-フェニルインドール-5-カルボキシレート：
先からの不飽和生成物を通常の方法でEtOH中で室温で３時間にわたって20％のPd(OH)2で水素化した（１気圧のH2ガス）。
1-シクロヘキシル-3-メチル-2-フェニル-1H-インドール-5-カルボン酸：
先からの水素化物質をDMSO（2ml）及びMeOH（2ml）の混合物に溶解した。5N NaOH（0.5ml）を添加し、その混合物を60℃で一夜撹拌した。水（40ml）による希釈後に、生成物水相をEt2O−ヘキサンの1:1混合物（50ml）で洗浄し、次いで1N HClでpH 1に酸性にした。放出された遊離酸をジエチルエーテル(2x50ml)で抽出し、抽出液をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧で除去して所望のインドールを明褐色の固体（0.074g）として得た。
実施例12：
2-ブロモ-3-シクロペンチル-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル：
【０１９４】
【化５４】
0004398725.tif 000055
【０１９５】
メカニカル・スターラーを備えた3Lの３口フラスコにインドール6-カルボン酸（220g、1.365モル）及びKOHペレット（764.45g、13.65モル、10当量）を仕込んだ。水（660ml）及びMeOH（660ml）を添加し、その混合物を75℃に加熱した。ポンプを使用してシクロペンタノン（603.7ml、6.825モル、５当量）を18時間にわたって滴下して添加した。その反応混合物を更に３時間加熱し（その後にその反応が完結したとHPLCにより判断した）、１時間にわたって０℃に冷却した。沈殿したカリウム塩を濾過により集め、TBME(2x500ml)で洗浄してシクロペンタノン自己縮合生成物を除去した。褐色の固体を水（2.5L）に再度溶解し、その溶液をTBME（2X1L）で洗浄した。濃HCl（425ml）でpH 3に酸性にした後、ベージュ色の沈殿を濾過により集め、水(2X1L)で洗浄し、真空で70℃で乾燥させた。粗生成物は計量して275.9g（88.9％の質量回収）であり、85％の均一性を有していた（HPLC）。
先からの粗生成物（159.56g、0.70モル）をMeOH（750ml）に溶解し、20％のPd(OH)2／木炭（8.00g）を添加した。その混合物をパール装置中で3.5kg/cm2（50psi）の水素ガスのもとに18時間水素化した。完結後に、触媒をセライトによる濾過により除去し、溶媒を減圧で除去した。得られる褐色の固体を70℃で真空で12時間乾燥させた。粗生成物(153.2g)を褐色の固体として得、これはHPLCにより77％均一であった。
その粗3-シクロペンチルインドール-6-カルボン酸（74.00g、0.323モル）をメカニカル・スターラー及び温度計を備えた3Lの３口フラスコに仕込んだ。その系を窒素ガスでパージし、無水DMF（740ml）を添加した。出発物質の溶解後に、無水炭酸カリウム（66.91g、0.484モル、1.5当量）を添加し、その混合物を５分間撹拌した。ヨードメタン（50ml、0.807モル、2.5当量）を添加し、その混合物を５時間撹拌し、その後に反応混合物のHPLC分析はそのメチルエステルへの97％の転化率を示した。
【０１９６】
その反応混合物を氷浴中で冷却し、水素化ナトリウム（95％、油を含まない、10.10g、0.420モル、1.3当量）を３分間にわたって少しづつ添加した（発熱：８℃から30℃まで内部温度の上昇）。更に15分間撹拌した後、冷却浴を除去し、撹拌を室温で1.5時間続け、その後に更なる進行が観察されなかった（HPLC）。追加のNaH（1.55g、65ミリモル、0.2当量）及びヨードメタン（1.0ml、16ミリモル、0.05当量）を添加し、15分間撹拌した後、その反応がHPLCにより完結したと判断した（96％のN-メチル化）。
その反応混合物を激しく撹拌しながら水（4L）に徐々に注ぎ（２分間）、10分後に、濃HCl（85ml）でpH <2に酸性にした。その混合物を５分間撹拌して一層可溶性の塩化物への残存炭酸カリウム及び重炭酸カリウムの完全な変換を可能にした。そのpHを4N NaOH（40ml）で約７に調節し、その混合物を室温で一夜撹拌した。沈殿した物質を濾過により集め、水（600ml）で洗浄し、真空で60℃で乾燥させた。粗生成物（HPLCにより79％の均一性）を褐色の固体（72.9g）として得た。
先からの粗物質を最小量のMeOHですり砕いて一連の微量不純物を除去した。次いでその固体を濾過により集め、最小量の熱EtOAcに溶解した。室温に冷却した後、ヘキサンを添加し（５倍容積）、その混合物を氷中で冷却し、濾過した。次いで濾液を蒸発、乾燥させて所望の生成物を得た。
先からのN-メチルインドール（10.60g、41.2ミリモル）を酢酸イソプロピル（150ml）に溶解し、酢酸ナトリウム（5.07g、62ミリモル、1.5当量）を添加した。その懸濁液を氷浴中で冷却し、臭素（2.217ml、43.3ミリモル、1.05当量）を２分間にわたって滴下して添加した。淡黄褐色の懸濁液が暗赤色に変わった（５℃から13℃への発熱）。それを０℃で１時間撹拌した。追加の臭素（0.21ml、4.2ミリモル、0.10当量）を添加することにより反応をHPLC分析により示されるように完結した。次いで反応を10％の亜硫酸ナトリウム水溶液（15ml）の添加により停止し、続いて水（50ml）及びK2CO3（10.6g、1.8当量）を添加してHBrを中和した。有機層を分離し、10％の亜硫酸ナトリウム水溶液及びK2CO3水溶液で洗浄し、乾燥させた（MgSO4）。溶媒を減圧で除去し、残渣をTBME（75ml）で同時蒸発させてベージュ色の固体を得、これを真空で一夜乾燥させた（13.80g）。粗物質を30分間にわたって沸騰MeOH（80ml）ですり砕き、氷中で冷却し、ベージュ色の固体を濾過により集めた。生成物を60℃で真空で乾燥させた（10.53g、76％回収）。
実施例13
3-シクロペンチル-1-メチル-2-ビニル-1H-インドール-6-カルボン酸：
【０１９７】
【化５５】
0004398725.tif 000056
【０１９８】
乾燥ジオキサン（20ml）中の実施例12の2-ブロモインドール誘導体（2.044g、6.08ミリモル）に、ビニルトリブチルスズ（1.954ml、6.69ミリモル）を添加した。窒素を15分間吹き込むことにより、その溶液を脱気した。次いでビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)クロリド（213.4mg、0.304ミリモル）を添加し、その反応混合物を100℃で一夜加熱した。その反応混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で連続して洗浄した。通常の処理（MgSO4、濾過そして濃縮）後に、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（5cm、10％のAcOEt-ヘキサン）にかけて所望の化合物（1.32g、4.70ミリモル、収率77％）を白色の固体として得た。THF（2.8ml）及びメタノール（1.4ml）の混合物中の先からのエステル（153mg、0.54ミリモル）に、水酸化リチウムの水溶液（水1.6ml中226.6mg、5.40ミリモル）を添加した。その反応混合物を50℃で1.5時間撹拌し、水で希釈した。その水層を1MのHCl水溶液で酸性にし、CH2Cl2で３回抽出した。合わせた有機層を水(2X)及び食塩水で連続して洗浄した。通常の処理（MgSO4、濾過そして濃縮）後に、所望の粗酸を単離した（150mg）。
実施例14
3-シクロヘキシル-1-メチル-2-オキサゾール-5-イル-1H-インドール-6-カルボン酸：
【０１９９】
【化５６】
0004398725.tif 000057
【０２００】
乾燥ジオキサン（10ml）中の実施例４のブロミド（1.00g、2.855ミリモル）に、ビニルトリブチルスズ（917.8μL、3.141ミリモル）を添加した。窒素を15分間にわたって吹き込むことにより、その溶液を脱気した。次いでビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)クロリド（101mg、0.144ミリモル）を添加し、その溶液を７時間還流した。その反応混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で連続して洗浄した。通常の処理（MgSO4、濾過そして濃縮）後に、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（5cm、ヘキサン〜2.5％のAcOEt〜５％のAcOEt〜10％のAcOEt-ヘキサン）にかけて所望の化合物（773mg、2.60ミリモル、収率91％）を淡黄色の固体として得た。
アセトン（690μL）、tert-ブタノール（690μL）及び水（690μL）の混合物中の先からのオレフィン誘導体（100mg、0.336ミリモル）に、N-メチルモルホリンN-オキサイド（NMMO；48mg、0.410ミリモル）及びtert-ブタノール中の四酸化オスミウムの2.5％溶液（33μＬ）を連続して添加した。その反応混合物を３日間室温で撹拌し、次いで濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、水(2X)及び食塩水で連続して洗浄した。通常の処理（MgSO4、濾過そして濃縮）後に、粗ジオール（117mg）を単離した。
０℃のTHF（3.2ml）及び水（3.2ml）の混合物中の先に得られた粗ジオール（約0.336ミリモル）に、過ヨウ素酸ナトリウム（86.2mg、0.403ミリモル）を添加した。次いで冷却浴を除去し、反応混合物を室温で１時間45分撹拌し、次いでAcOEtを添加した。得られる溶液を10％のクエン酸水溶液、水、飽和NaHCO3水溶液、水(2X)及び食塩水で連続して洗浄した。通常の処理（MgSO4、濾過そして濃縮）後に、所望の粗アルデヒドを単離した（92mg、0.307ミリモル、収率91％）。
無水MeOH（500μL）中の先からのアルデヒド（25.8mg、0.086ミリモル）、無水炭酸カリウム（12.4mg、0.090ミリモル）及びトスミック（Tosmic）（17.57mg、0.090ミリモル）の混合物を２時間還流した。次いでAcOEtを添加し、その混合物を水(2X)及び食塩水で連続して洗浄した。通常の処理（MgSO4、濾過そして濃縮）後に、所望の粗オキサゾールを単離した（28mg、0.083ミリモル、収率96％）。
THF（425μL）、MeOH（210μL）及び水（250μL）の混合物中の先からのエステル（28mg、0.083ミリモル）に、水酸化リチウム（34.8mg、0.830ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで水で希釈し、1NのHCl水溶液で酸性にした。水層をジクロロメタン(3X)で抽出し、水(2X)及び食塩水で連続して洗浄した。通常の処理（MgSO4、濾過そして濃縮）後に、標題粗酸を単離した（30mg）。
実施例15
2-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-シクロヘキシル-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸：
【０２０１】
【化５７】
0004398725.tif 000058
【０２０２】
アセトニトリル（500μL）及びDMF（200μL）中の実施例14からのアルデヒド（28mg、0.094ミリモル）及び1,2-ジアミノベンゼン（10.9mg、0.101ミリモル）の混合物に、クロラニル（24.8mg、0.101ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で３日間撹拌した。AcOEtを添加し、その反応混合物を1NのNaOH水溶液(2X)、水(4X)及び食塩水で連続して洗浄した。通常の処理（MgSO4、濾過そして濃縮）後に、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（1cm、30％のAcOEt-ヘキサン）にかけて所望のベンゾイミダゾールエステル誘導体（11mg、0.028ミリモル、収率30％）を得た。
THF（240μL）、MeOH（120μL）及び水（140μL）の混合物中の先からのエステル（11mg、0.028ミリモル）に、水酸化リチウム（11.7mg、0.280ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで水で希釈し、1NのHCl水溶液で酸性にした。水層をジクロロメタン(3X)で抽出し、水(2X)及び食塩水で連続して洗浄した。通常の処理（MgSO4、濾過そして濃縮）後に、標題粗酸を単離した（9mg、0.0241ミリモル、収率86％）。
実施例16
3-シクロペンチル-1-メチル-1H-インドール-2,6-ジカルボン酸6-メチルエステル：
【０２０３】
【化５８】
0004398725.tif 000059
【０２０４】
０℃のtert-ブタノール（500μL）中の実施例15に記載された様式と同様の様式で調製された3-シクロペンチルアルデヒド（20mg、0.07ミリモル）及び2-メチル-2-ブテン（541μL、5.11ミリモル）に、リン酸塩緩衝液（水150μL中98mgのNaH2PO4）中の亜塩素酸ナトリウム（64.2mg、0.711ミリモル）の新たに調製された溶液を添加した。その反応混合物を室温で45分間撹拌し、次いで食塩水を添加した。水層をEtOAcで２回抽出した。合わせた有機層を0.5NのHCl水溶液及び食塩水で連続して洗浄した。通常の処理（MgSO4、濾過そして濃縮）後に、所望の粗酸23.1mgを黄色の固体として単離した。
実施例17
2-ブロモ-3-シクロペンチル-ベンゾフラン-6-カルボニトリル：
【０２０５】
【化５９】
0004398725.tif 000060
【０２０６】
1,2-ジクロロエタン（50ml）中の3-ブロモフェノール（10g、57.8ミリモル）の溶液に、AlCl3（11.5g、86.2ミリモル）を室温で慎重に二つの等しい部分づつ添加した。次いでシクロペンタンカルボニルクロリド（7.7g、58.1ミリモル）を室温でシリンジにより滴下して添加した。次いでその反応溶液をN2雰囲気下で２時間の期間にわたって加熱、還流した。その反応溶液を室温に冷却し、1NのHCl氷スラッシ100mlに慎重に注いだ。数分穏やかに撹拌した後、相を分離し、水相を1,2-ジクロロエタンで抽出した。有機相を合わせ、水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧で除去し、残渣をヘキサンによりシリカゲルのパッドで精製した。生成物17.2g（78％）を黄色の液体／低融点固体として集めた。０℃のDMF80ml中の先のフェノール（12.2g、45.3ミリモル）の溶液に、60％のNaH（2.67g、66.7ミリモル）を添加した。その氷浴を除去し、反応溶液を30分間撹拌した。次いでエチルブロモアセテート（11.4g、68.3ミリモル）をシリンジにより滴下して添加した。軽度の発熱（約40℃）が観察され、その反応溶液を室温で１時間撹拌した。その反応混合物を氷水150mlに慎重に注ぎ、次いで1NのHClでpH 4-5に酸性にした。次いでその反応混合物をEtOAcで抽出した。相を分離し、有機画分を飽和NaHCO3、水及び食塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧で除去した。粗物質をそのまま次の工程に使用し、理論値の収率として処理した。
先の粗エステル16.1g（45.3ミリモル）を1NのNaOH61ml及びTHF137mlと合わせ、室温で一夜撹拌した（出発物質が存在する場合には、追加の1NのNaOHを添加してもよい）。加水分解後に、THFをストリッピングして除き、水相をEtOAcで抽出し、これを捨てた。次いで水相を1NのHClでpH 2-3に酸性にし、EtOAcで抽出した。相を分離し、有機相を水及び食塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧で除去した。その粗物質を次の工程にそのまま使用し、理論値の収率として処理した。
先からの粗酸13.3g（40.7ミリモル）をAc2O 200mlに溶解した。NaOAc（6.7g、81.7ミリモル）を添加し、得られる混合物をN2雰囲気下で５時間還流した。熱を除去し、反応混合物を室温に冷却した。次いで反応溶液をトルエン100mlで希釈し、氷／6NのNaOHで中和した（強い発熱）。相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。有機画分を合わせ、水及び食塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧で除去し、残渣を石油エーテルによりシリカゲルのパッドで精製した。生成物7.8g（72％）を透明な液体／低融点固体として集めた。
【０２０７】
先からのブロモベンゾフラン（29.6g、111.6ミリモル）をDMF60mlに溶解した。CuCN（12.0g、134.0ミリモル）を添加し、得られる混合物をN2雰囲気下で７時間還流した。熱を除去し、反応混合物を室温に冷却した。反応溶液を５％のNaCN水溶液300mlに注ぎ、EtOAc200mlを添加した。全ての固体が溶液に溶解するまで、得られる溶液を穏やかに撹拌した。層を分離し、水性画分をEtOAcで抽出した。有機画分を合わせ、５％のNaCN水溶液、水及び食塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧で除去した。褐色の粗固体を10％のEtOAc/ヘキサンによりシリカゲルのパッドで精製し、次いでヘキサン中の再結晶により精製した。
DMF（20ml）中のN-ブロモスクシンイミド（5.340g、30ミリモル）の溶液をDMF（20ml）中の先のベンゾフラン誘導体（2.00g、9.47ミリモル）の溶液に滴下して添加した。その混合物を室温で一夜撹拌し、その後に臭素化が完結したと判断した(HPLC)。その反応混合物をEtOAcで希釈し、水(3X)及び食塩水で連続して洗浄した。乾燥（MgSO4）後に、溶媒を減圧で除去し、ヘキサン中３％のEtOAcを使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題2-ブロモベンゾフラン誘導体を白色の固体（1.45g、収率53％）として得た。
実施例18
3-シクロペンチル-2-ピリジン-2-イル-ベンゾフラン-6-カルボン酸：
【０２０８】
【化６０】
0004398725.tif 000061
【０２０９】
実施例17の2-ブロモベンゾフラン誘導体（0.850g、2.93ミリモル）、2-トリ(n-ブチル)スタニルピリジン（1.362g、3.7ミリモル）、トリフェニルホスフィン（0.760g、2.90ミリモル）、塩化リチウム（0.250g、5.9ミリモル）及びCuI（0.057g、0.3ミリモル）をDMF（30ml）に溶解し、アルゴンを30分間にわたって吹き込むことによりその混合物を脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.208g、0.18ミリモル）を添加し、その混合物をアルゴン雰囲気下で100℃で撹拌した。19時間後に、その反応液を室温に冷却し、水（70ml）に注ぎ、TBMEで抽出した。有機相を水(2X)及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の2(2-ピリジル)ベンゾフラン誘導体（0.536g、収率63％）を白色の固体として得た。先からのニトリル（0.200g、0.694ミリモル）を濃H2SO4（5ml）、AcOH（4ml）及び水（2ml）の混合物中で懸濁させた。1.5時間還流した後、TLCは完全加水分解を示した。その混合物を氷中で冷却し、10NのNaOHをpH 9まで滴下して添加した。水層をジクロロメタンで洗浄し、次いで5NのHClでpH 6に酸性にした。生成物をEtOAcで抽出し、乾燥させ（MgSO4）、溶媒を減圧で除去した。所望のカルボン酸を白色の固体として得た。
実施例19
2-ブロモ-3-シクロペンチル-ベンゾ〔b〕チオフェン-6-カルボン酸エチルエステル
【０２１０】
【化６１】
0004398725.tif 000062
【０２１１】
DMF（58.0ml）中の実施例17の3-ブロモ-6-シクロペンタンカルボニルフェノール（5.194g、19.30ミリモル）の溶液に、1,4-ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタン（4.33g、38.60ミリモル）及びジメチルチオカルバミルクロリド（4.77g、38.6ミリモル）を室温で添加した。その混合物を室温で３時間撹拌した。その混合物を1NのHClでpH 3に酸性にし、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。３％のEtOAc/ヘキサンを用いて粗混合物をシリカゲルの栓により精製して所望のチオカルバメート6.976g（100％）を無色の油として得た。
先からのニートのO-3-ブロモ-6-シクロペンタンカルボニルN,N-ジメチルチオカルバメート（43.147g、121.1ミリモル）を180-190℃の内部温度に５時間加熱した。TLC（20％のEtOAc/ヘキサン；Rf0.6（出発物質）、0.5（生成物））を使用して反応の進行を監視した。その粗物質を更に精製しないで次の反応に使用した。
先からの粗S-3-ブロモ-6-シクロペンタンカルボニルN,N-ジメチルチオカルバメートをMeOH（600ml）に溶解し、KOH（40.0g、714ミリモル）を添加し、その混合物を1.5時間にわたって加熱、還流した。その混合物を室温に冷却し、溶媒を回転蒸発により除去した。残渣を水に溶解し、6NのHClによりpH 3に酸性にした。それをEtOAcで抽出し、1-5％のEtOAc/ヘキサンを用いて、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望のチオフェノール誘導体31.3g（91％）を黄色の油として得た。
【０２１２】
アセトン（5.0ml）中の先からの3-ブロモ-6-シクロペンタンカルボニルチオフェノール（0.314g、1.105ミリモル）の溶液に、K2CO3（0.477g、3.45ミリモル）を添加し、続いてエチルブロモアセテート（0.221g、0.147ml、1.33ミリモル）を添加した。その混合物を一夜撹拌した。その反応混合物を濾紙で濾過し、濾液を濃縮した。５％のEtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲルにより精製して生成物0.334g（82％）を無色の油として得た。
先からの粗エステルをTHF（12.0ml）に溶解し、1NのNaOH（5.0ml）を室温で添加した。その混合物を室温で2-3時間、又はTLCが完結反応を示すまで撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した。水を添加し、混合物を6NのHClでpH 3に酸性にし、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧で除去し、残渣を更に精製しないで使用した。
先からの粗酸に、無水酢酸（16.0ml）、次いでNaOAc（0.573g）を添加し、その混合物を一夜にわたって加熱、還流した。その混合物を室温に冷却し、氷及びトルエンの混合物に注いだ。6NのNaOHを約７のpHまで添加し、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を回転蒸発により除去し、ヘキサンを用いて残渣をシリカゲルにより精製して6-ブロモ-3-シクロペンチルベンゾチオフェン0.795g（80％）を無色の油として得た。
DMF（1.4ml）中の先からの6-ブロモ-3-シクロペンチルベンゾチオフェン（0.723g、2.57ミリモル）、及びシアン化銅（0.272g、3.04ミリモル）の混合物を一夜にわたって加熱、還流した。その混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。2NのNH4OHを添加し、その混合物を10分間撹拌し、セライトで濾過した。水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧で除去した。生成物を更に精製しないで使用した。
3-シクロペンチル-6-シアノベンゾチオフェン（17.65g、77.65ミリモル）を酢酸（310ml）に溶解し、臭素（49.64g、310.6ミリモル）を室温で添加した。その混合物を室温で一夜撹拌し、HPLCを使用して反応の進行を監視した。反応が完結した後、トルエンを反応混合物に添加して酢酸を除去した（3x100ml）。粗生成物を減圧で乾燥させ、更に精製しないで使用した。
先からの粗シアノ誘導体をエタノール（150ml、変性）及び濃H2SO4（45ml）に添加し、その混合物を1-2日間にわたって加熱、還流した。完結(HPLC)後、その反応混合物を室温に冷却し、氷-水に注ぎ、ジクロロメタン（5x100ml）で抽出し、有機層を合わせ、５％のNaHCO3、及び食塩水で洗浄した。溶媒を減圧で除去し、残渣を１％のEtOAc/ヘキサンによりシリカゲルで精製した。集めた画分を濃縮し、残渣をメタノール中でスラリーにした。固体を濾過し、氷冷メタノールで洗浄して純粋なエチルエステル15.9g（58％、２工程）をわずかに黄色の固体として得た。
実施例20
3-シクロペンチル-2-ピリジン-2-イル-ベンゾ〔b〕チオフェン-6-カルボン酸：
【０２１３】
【化６２】
0004398725.tif 000063
【０２１４】
実施例19の2-ブロモベンゾチオフェン（0.354g、1.00ミリモル）、2-スズ(n-ブチル)スタニルピリジン（0.442g、1.2ミリモル）、トリフェニルホスフィン（0.262g、1.00ミリモル）、塩化リチウム（0.085g、2.0ミリモル）及びCuI（0.019g、0.1ミリモル）をDMF（10ml）に溶解し、アルゴンを30分間吹き込むことにより混合物を脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.069g、0.06ミリモル）を添加し、その混合物をアルゴン雰囲気下で100℃で撹拌した。24時間後、反応液を室温に冷却し、水（70ml）に注ぎ、TBMEで抽出した。有機相を水(2X)及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の2(2-ピリジル)ベンゾチオフェンエステル（0.197g、収率56％）を淡黄色のワックス状固体として得た。
NaOHを使用して、先からのエステルを通常の様式で加水分解して標題酸を得、これは直接使用でき、又はHPLC及びフラッシュクロマトグラフィーにより精製することができた。酸を実施例37に記載された一般操作に従ってアミン誘導体にカップリングすることができた。
実施例21
3-シクロペンチル-2-フラン-3-イル-ベンゾ〔b〕チオフェン-6-カルボン酸：
【０２１５】
【化６３】
0004398725.tif 000064
【０２１６】
実施例19の2-ブロモベンゾチオフェンエステルを実施例３に記載された3-フランボロン酸にカップリングして所望の2(3-フリル)ベンゾチオフェンエステルを85％の収率で得た。そのエチルエステルのケン化を室温でNaOHを用いて行なって標題カルボン酸誘導体を得た。
実施例22
3-シクロヘキシル-1-メチル-2-フェニル-1H-ピロロ〔2,3,b〕ピリジン-6-カルボン酸：
【０２１７】
【化６４】
0004398725.tif 000065
【０２１８】
7-アザインドール（15.00g、0.127モル）をMeOH（330ml）に溶解し、ナトリウムメトキシド（MeOH中25％w/w、172ml、0.753モル）及びシクロヘキサノン（52.86ml、0.51モル）を添加した。その混合物を60時間還流し、次いで減圧で濃縮した。氷-水中で冷却した後、その反応混合物を3NのHClでpH 8に酸性にし、沈殿した固体を濾過により集めた。生成物を水洗し、TBME-ヘキサンですり砕き、トルエンとともに共沸することにより乾燥させた（19.8g）。
先からの物質（15.00g、75.65ミリモル）をEtOH（130ml）及びTHF（30ml）の混合物に溶解し、20％のPd(OH)2／カーボン（13.0g）を添加した。その混合物を24時間にわたって１気圧のH2ガスのもとに水素化し、その時点で追加の触媒（1.30g）を添加した。更に16時間にわたってH2ガスのもとに撹拌した後、触媒を濾過により除去し、その溶液を減圧で蒸発させて残渣を得、これをTBMEですり砕いて黄褐色の固体（13.9g）を得た。
先からのアザインドール誘導体（7.50g、37.45ミリモル）をDME（130ml）に溶解し、メタ-クロロ過安息香酸（12.943g、60.0ミリモル）を添加した。２時間撹拌した後、揮発物を減圧で除去し、残渣を水（100ml）中で懸濁させた。その混合物を激しい撹拌下で飽和Na2CO3水溶液の添加によりpH 10に塩基性にした。次いで固体を濾過により集め、水及び少量のTBMEで洗浄し、乾燥させた（7.90g）。
先からの粗N-オキサイド（4.00g、18.49ミリモル）をDMF（350ml）に溶解し、NaH（60％の分散液、1.52g、38ミリモル）を５分間にわたって少しづつ添加した。その混合物を30分間撹拌し、ヨードメタン（1.183ml、19ミリモル）を20分間にわたってその懸濁液に滴下して添加した。室温で３時間撹拌した後、それ以上の進行がHPLC分析により測定されなかった。その反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで３回抽出した。その抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、蒸発させて黄褐色の固体（3.65g、NMRにより60％の均一性）を得、これを精製しないで直ちに使用した。
【０２１９】
先からの粗生成物（0.80g、3.47ミリモル）をMeCN（10ml）に溶解した。トリエチルアミン（1.13ml、8.1ミリモル）、続いてトリメチルシリルシアニド（2.13ml、16ミリモル）を添加した。次いでその溶液を19時間還流した。室温に冷却した後、その反応をNaHCO3水溶液の遅い添加により停止し、生成物をEtOAcで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮して残渣を得、15％のEtOAc-ヘキサンを使用してこれをシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（0.285g）。
そのニトリル（0.300g、1.254ミリモル）をEtOH（15ml）中で懸濁させ、塩化水素ガスを15分間にわたって吹き込んで透明溶液を得た。次いでTLCが出発物質の完全変換を示すまでその溶液を1.5時間還流した。室温に冷却した後、揮発物を減圧で除去し、残渣をEtOAcに溶解した。その溶液を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮した。残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（15-20％のEtOAc-ヘキサン）により精製して所望のエチルエステルを淡黄色のガム（0.227g）として得た。
先からのエステル（0.100g、0.35ミリモル）をTHF（4ml）に溶解し、ピリジニウムヒドロブロミドペルブロミド（0.200g、0.532ミリモル）を添加した。その混合物をシールしたバイアル中で65℃で16時間撹拌した（>80％の転化率）。その溶液を蒸発させ、残渣をEtOAcに吸収させた。その溶液を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮した。粗物質をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（15％のEtOAc-ヘキサン）により精製した。
【０２２０】
先からのブロミド（0.100g、0.274ミリモル）、フェニルボロン酸（0.049g、0.4ミリモル）及び塩化リチウム（0.019g、0.45ミリモル）をトルエン（2ml）、EtOH（2ml）及び1MのNa2CO3（0.43ml）の混合物に溶解した。アルゴンガスをその溶液に30分間通すことにより、その混合物を脱気し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0.035g、0.03ミリモル）を添加した。その混合物を18時間還流し、その時点後に更なる触媒（0.035g、0.03ミリモル）を添加した。更に２時間還流した後、EtOHを減圧で除去した。残渣をEtOAcに溶解し、その溶液を10％のHCl水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥させた（MgSO4）。揮発物を減圧で除去してオレンジ色のガムを得、20％のEtOAc-ヘキサンを使用してこれをシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（0.105g、粗物質）。
先からの部分精製エステル（0.100g、0.276ミリモル）をTHF（2ml）及びEtOH（2ml）の混合物に溶解した。1NのNaOH（2.8ml）を添加し、その混合物を室温で４時間撹拌した。揮発物を減圧で除去し、残渣を10％のHCl水溶液で希釈した。生成物をEtOAc(3X)で抽出し、乾燥させ（MgSO4）、蒸発させ、逆相分取HPLCにより精製して標題化合物を得た。
実施例23
α-一置換N-Boc-アミノ酸からの芳香族アミド誘導体の調製に関する一般操作：
【０２２１】
【化６５】
0004398725.tif 000066
【０２２２】
通常のアミド結合カップリング試薬を使用してN-Boc保護α-一置換アミノ酸を芳香族アミン誘導体にカップリングした。次いでN-Boc保護基を酸性条件下で開裂し、適当なアミン誘導体を塩酸塩として単離した。N-Boc-D-アラニンをエチル4-アミノシンナメートにカップリングするための下記の操作が代表的である。
(R)-1-〔4-((E)-2-エトキシカルボニル-ビニル)-フェニルカルバモイル〕-エチル-アンモニウムクロリド：
【０２２３】
【化６６】
0004398725.tif 000067
【０２２４】
N-Boc-D-アラニン（0.284g、1.5ミリモル）をDMSO（2ml）に溶解し、DIEA（1.04ml、６ミリモル、４当量）を添加した。エチル4-アミノシンナメート（0.287g、1.5ミリモル）、続いてTBTU（0.578g、1.80ミリモル）を添加し、その混合物を室温で24時間撹拌した。その反応混合物をEtOAc（75ml）で希釈し、その溶液を水（40ml）、1NのNaOH（3x25ml）、1MのKHSO4（2x25ml）及び５％のNaHCO3（25ml）で洗浄した。抽出液を乾燥させ（MgSO4）、濃縮して所望のN-Boc-保護アニリドを黄色の固体（0.411g）として得た。先からの物質をジオキサン（10ml）中で4NのHClとともに１時間撹拌した。揮発物を減圧で除去し、残渣をTBMEですり砕いて標題塩酸塩を褐色の固体として得た。
実施例24
4-(4-アミノ-フェニル)-チアゾール-2-カルボン酸エチルエステル：
【０２２５】
【化６７】
0004398725.tif 000068
【０２２６】
4'-ニトロ-2-ブロモアセトフェノン（6.100g、25ミリモル）及びエチルチオキサメート（3.460g、26ミリモル）をMeOH（20ml）に溶解し、その溶液を１時間還流した。室温に冷却した後、沈殿した固体を濾過により集め、冷MeOHで洗浄し、真空で乾燥させた（5.15g、収率75％）。2:1のEtOH-THF（60ml）中の先からのニトロエステル（2.50g、8.98ミリモル）及び20％のPd(OH)2／カーボン（200mg）の懸濁液を１気圧の水素ガスのもとに３時間撹拌した。その懸濁液を濾過して触媒を除去し、揮発物を減圧で除去して標題化合物を赤色を帯びたフォーム（2.05g、収率92％）として得た。
実施例25
4-(4-エトキシカルボニル-チアゾール-2-イル)-フェニル-アンモニウムクロリド：
【０２２７】
【化６８】
0004398725.tif 000069
【０２２８】
p-ブロモアニリン（13.0g、76ミリモル）及びBoc2O（19.8g、91ミリモル）をトルエン（380ml）に溶解し、70℃で15時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し、蒸発、乾燥させ、EtOAcに再度溶解し、0.1MのHCl及び食塩水で洗浄した。その有機溶液を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発、乾燥させ、溶離剤としてヘキサン中５％〜10％のEtOAcを使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してBoc-保護アニリン（23g）を得た。そのBoc-保護ブロモアニリン（10.7g、39.2ミリモル）をオーバーヘッド撹拌機を備えたフラスコ中で無水THF（75ml）に溶解した。その溶液を０℃に冷却し、MeLi（Et2O中1.2M、33ml、39.2ミリモル）を滴下して添加し、その間に内部温度を７℃以下に維持した。その反応混合物を０℃で15分間撹拌し、次いで-78℃に冷却し、その後にN-BuLi（ヘキサン中2.4M、17ml、39.2ミリモル）を滴下して添加し、内部温度を-70℃以下に維持した。その反応混合物を-78℃で１時間撹拌し、B(OEt)3（17ml、98ミリモル）を滴下して添加し（内部温度<-65℃）、撹拌を-78℃で45分間そして０℃で１時間続けた。次いでその反応混合物を15分間にわたって５％のHCl水溶液（約100ml、pH約１まで）で処理し、NaCl(s)を添加して水層を飽和した。水層を0.5MのNaOH（4x100ml）で抽出し、合わせた水層を５％のHCl（150ml、pH約１まで）で酸性にし、Et2O（3x200ml）で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して4-アミノフェニルボロン酸のN-Bocカルバメートを固体（7.5g）として得た。
チオ尿素（7.60g、100ミリモル）及びエチルブロモピルベート（12.6ml、100ミリモル）を混合し、45分間にわたって100℃に加熱した。その反応混合物の冷却後に、得られた固体をアセトンですり砕き、濾過し、EtOHで再結晶して所望のアミノチアゾール生成物（10.6g、40ミリモル）を得た。次いでそのアミノチアゾールを０℃のMeCN（160ml）中のt-ブチルニトリル（6.2g、60ミリモル）及びCuBr2（10.7g、48ミリモル）の溶液に徐々に（20分間の期間にわたって）添加した。その反応混合物を室温に温め、2.5時間撹拌した。次いでその混合物をHCl水溶液（20％）に添加し、Et2O（2x400ml）で抽出した。有機層をHCl水溶液（10％）で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、蒸発、乾燥させた。溶離剤としてヘキサン中15％のEtOAcを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー後に、所望のブロモチアゾール生成物を約85％の収率（4.3g）で単離した。
ブロモチアゾール生成物（230mg、0.97ミリモル）の脱気した溶液に、DME（3ml）中の先からのボロン酸誘導体（230mg、0.97ミリモル）及びNa2CO3水溶液（2M、3ml）、触媒量のPd(PPh3)4（56mg、0.049ミリモル）を添加し、その反応混合物をアルゴン雰囲気下で80℃で20時間撹拌した。次いでその反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、食塩水、NaHCO3水溶液(2x)及び食塩水で抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濃縮、乾燥させた。ヘキサン中20％〜30％のEtOAcを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー後に、カルバメート-エステル生成物を単離した（180mg）。30分間のジオキサン中4NのHClによるBoc保護基の除去後に、アニリン塩酸塩を単離した。
実施例26
4-(2-メトキシカルボニル-4-メチル-チアゾール-5-イル)-フェニル-アンモニウムクロリド：
【０２２９】
【化６９】
0004398725.tif 000070
【０２３０】
15℃のEt2O（70ml）中の2-アミノ-4-メチルチアゾール（7.90g、69ミリモル）の溶液に、激しく撹拌しながらBr2を30分間の期間にわたって徐々に添加した。生成した固体物質を濾過し、EtOHで再結晶した。結晶性生成物を濾過し、真空で乾燥させて5-ブロモ誘導体をHBr塩（10.3g）として得た。次いでこの生成物をH2O（115ml）中のCuSO4（11.4g）及びNaBr（9.9g）の溶液に溶解し、H2SO4（5M、360ml）を０℃で添加した。次いでNaNO2の溶液（20mlのH2O中6.10g）を25分間の期間にわたってその反応混合物に滴下して添加し、その温度を３℃以下に維持した。その反応混合物を３℃で20分間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。その反応混合物を食塩水（280ml）で希釈し、Et2O（3x300ml）で抽出した。エーテル層を合わせ、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄して未反応のBr2を除き、無水MgSO4で乾燥させ、シリカゲルのパッドで濾過した（約200ml）。溶媒を蒸発させ、所望の生成物を蒸留により単離した（15mmHgにおける沸点=80-81℃）。
ヘキサン（5ml）中のそのジブロモ中間体（500mg、1.94ミリモル）の溶液をn-BuLiの冷却溶液（-70℃）（ヘキサン中2.2M、870μL）に添加し、ヘキサン10mlで希釈した。その反応液を-70℃で１時間撹拌し、次いでCO2(s)に添加した。その混合物をH2OとEt2Oの間に分配した。水層を1NのHClで酸性にし（pH約２）、EtOAc（2x）で抽出し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発、乾燥させた。残渣をMeOH／DCMに再度溶解し、CH2N2で処理し（溶液が黄色に留まるまで）、蒸発、乾燥させて所望の5-ブロモ-4-メチルチアゾール-2-カルボキシレートエステルを黄色の固体（230mg）として得た。既に記載されたようにして（実施例25）この生成物をN-Boc保護4-アミノフェニルボロン酸とスズキ交差カップリングしてビルディングブロック5-(4-アミノ-フェニル)-4-メチル-チアゾール-2-カルボキシレートメチルエステルを得た。この生成物をジオキサン中で30分間にわたって4NのHClで処理してBoc保護基を除去し、所望の化合物を得た。
実施例27
(E)-3-(4-アミノ-フェニル)-2-メチル-アクリル酸メチルエステル：
【０２３１】
【化７０】
0004398725.tif 000071
【０２３２】
α-メチル-4-ニトロケイ皮酸（53mg、0.25ミリモル）をEtOAc及びMeOHに溶解し、持続する黄色が観察されるまでEt2O中のCH2N2の溶液を添加した。２滴のAcOHを添加して過剰のCH2N2を分解した。その混合物をEtOAcで希釈し、有機層をH2O、NaOH水溶液(1N)及び食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮、乾燥させた。残渣をEtOH（2ml）に再度溶解し、SnCl2・2H2O（289mg、1.28ミリモル）を添加し、その反応混合物を１時間にわたって加熱、還流した。その混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液の添加により反応停止した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮、乾燥させて標題化合物（40mg）を黄色の固体として得た。
実施例28
4-((E)-2-メトキシカルボニル-ビニル)-3-メチル-フェニル-アンモニウムクロリド：
【０２３３】
【化７１】
0004398725.tif 000072
【０２３４】
4-アミノ-2-メチルケイ皮酸（0.090g、0.51ミリモル）及びNaOH（1M、1.1ml、1.1ミリモル）をジオキサン（4ml）に溶解し、Boc2O（117mg、0.53ミリモル）を添加し、その混合物を室温で15時間撹拌した。その反応混合物をEtOAcとH2Oの間に分配し、1NのNaOHを使用して水層のpHを塩基性であるように調節し、EtOAc（3x）で抽出した。次いで水層をpH約２に酸性にし、EtOAc（3x）で抽出した。新しい有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してオレンジ色のガム（118mg）を得た。粗Boc-保護4-アミノ-2-メチルケイ皮酸をEtOAcに再度溶解し、持続する黄色が観察されるまでEt2O中のCH2N2の溶液を添加した。二三滴のAcOHを添加して過剰のCH2N2を分解し、その反応混合物を10％のHCl水溶液、飽和NaHCO3及び食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮、乾燥させた。溶離剤としてヘキサン中10％のEtOAcを使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Boc-保護メチルエステルを黄色の固体（36mg）として単離した。最後に、既に記載されたようにしてジオキサン中のHClによる酸処理後に、Boc保護基を除去して標題化合物を得た。
実施例29
5-アミノ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル
【０２３５】
【化７２】
0004398725.tif 000073
【０２３６】
5-ニトロインドール-2-カルボン酸のエチルエステル（0.300g、1.28ミリモル）を無水DMF（6ml）に溶解し、NaH（0.078g、60％、1.92ミリモル）を添加した。その反応液を室温で20分間撹拌し、次いでMeI（160μL、2.56ミリモル）を添加し、撹拌を３時間続けた。その反応をNaHCO3水溶液（約１％）の添加により停止し、その間激しく撹拌した。生成した褐色の固体（0.096g）を濾過し、空気中で一夜乾燥させた。
次いでそのN-メチルニトロ誘導体（196mg、0.79ミリモル）をDMF（4ml）に溶解し、H2O（400μL）及びSnCl2・2H2O（888mg、3.95ミリモル）を添加し、その混合物を60℃で３時間撹拌した。次いでその混合物を10％のNaHCO3水溶液とEtOAcの間に分配し、激しく撹拌した。水層をEtOAcで再度抽出し、合わせたEtOAc層を食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮、乾燥させた。溶離剤として1:1の比のEtOAc/ヘキサンを使用して、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な5-アミノインドール誘導体（118mg）を得た。
上記された条件下のその他のアルキル化剤（例えば、EtI、プロパルギルブロミド、ベンジルブロミド）による5-ニトロインドール-2-カルボキシレートのN-アルキル化が相当する5-アミノ-1-アルキル-1H-インドール-2-カルボキシレートを生じた。
実施例30
5-{〔1-(4-アミノ-1-t-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル)-メタノイル〕-アミノ}-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル：
【０２３７】
【化７３】
0004398725.tif 000074
【０２３８】
DMF（2ml）中の実施例29からのアミン（70mg、0.32ミリモル）、N-Fmoc-アミノ-(4-N-Boc-ピペリジニル)カルボン酸（150mg、0.32ミリモル）、HATU（139mg、0.35ミリモル）、HOAt（48mg、0.35ミリモル）及びコリジン（155mg、1.28ミリモル）の溶液を室温で15時間撹拌した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、１％のクエン酸水溶液(2x)、飽和NaHCO3(2x)及び食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮、乾燥させてオレンジ色の固体（210mg）を得、これを精製しないで次の反応に使用した。DMF（3ml）及びピペリジン（95ml、0.95ミリモル）中の粗酸（210mg）の溶液を室温で３時間撹拌した。その反応混合物を濃縮、乾燥させ、溶離剤としてヘキサン中50％のEtOAcから100％のEtOAcまでの溶媒勾配を使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物を褐色の固体（110mg）として得た。
実施例31
5-{〔1-(4-アミノ-1-エチル-ピペリジン-4-イル)-メタノイル〕-アミノ}-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル：
【０２３９】
【化７４】
0004398725.tif 000075
【０２４０】
実施例29の5-アミノインドール誘導体を実施例30に記載されたようにしてN-Fmoc-アミノ-(4-N-Boc-ピペリジニル)カルボン酸にカップリングした。
そのBoc保護基を通常の方法でCH2Cl2中25％のTFAで除去し、次いで生成物をEtOH（6ml）に溶解した。AcOH（133mg）、アセトアルデヒド（33mg、0.74ミリモル）及びNaCNBH3（23mg、0.37ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を濃縮して溶媒の殆どを除去し、残渣をEtOAcに再度溶解し、飽和NaHCO3及び食塩水で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濃縮してN-エチル誘導体をオレンジ色の固体として得た。
この固体をTHF（2.5ml）に溶解し、DBU（113mg、0.74ミリモル）を添加し、その混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残りの残渣をEtOAcに溶解し、有機層を飽和NaHCO3及び食塩水で洗浄した。更に、有機層を1NのHCl及びH2O(2x)で抽出し、合わせた水層のpHを1NのNaOHでpH約10に調節した。次いで水層をEtOAc(3x)で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮、乾燥させて標題アミン誘導体（44mg）を得た。
実施例32
(E)-3-(4-{〔1-(3-アミノ-ピペリジン-3-イル)-メタノイル〕-アミノ}-フェニル)-アクリル酸エチルエステル：
【０２４１】
【化７５】
0004398725.tif 000076
【０２４２】
実施例31に記載された操作と同様の操作に従って、市販のN-Fmoc-アミノ-(3-N-Boc-ピペリジニル)カルボン酸を4-アミノケイ皮酸のエチルエステルにカップリングし、Fmoc保護基を除去してラセミ形態の実施例32の標題化合物を得た。
また、溶離剤としてMeCN中35％のH2Oを使用して、ラセミ出発物質、N-Fmoc-アミノ-(3-N-Boc-ピペリジニル)カルボン酸をキラル担体（キラセルOD、10ミクロン、2.00cm（内径）x25cm）による分取HPLCにより２種の鏡像体に分割することができた。
実施例33
α,α-二置換アミノ酸を芳香族アミンにカップリングするための一般操作
(E)-3-〔4-(2-アミノ-2-メチル-プロパノイルアミノ)-フェニル〕-アクリル酸エチルエステル：
【０２４３】
【化７６】
0004398725.tif 000077
【０２４４】
E.S. Uffelmanら（Org. Lett. 1999, 1, 1157）により記載された操作を適合して、2-アミノイソ酪酸を相当するアミノ酸クロリド塩酸塩に変換した。2-オキサゾリジノン（12.30g、0.141ミリモル）をMeCN（150ml）に溶解し、五塩化リン（49.02g、0.235モル、1.7当量）を一度に添加した。その均一混合物を室温で24時間撹拌した。2-アミノイソ酪酸（14.55g、0.141モル）を添加し、その懸濁液を室温で48時間撹拌した。所望の酸クロリド塩酸塩を濾過により集め、MeCNで洗浄し、真空で乾燥させた。
その酸クロリド（12.778g、80ミリモル、1.4当量）をDCM（200ml）中で懸濁させ、エチル4-アミノシンナメート（11.045g、57.7ミリモル、１当量）を添加した。ピリジン（7.01ml、86.6ミリモル、1.5当量）を滴下して添加し、その混合物を室温で3.5時間撹拌した。次いでその反応液を1NのNaOH（25ml）及び飽和NaHCO3水溶液（100ml）の混合物に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機相をNaHCO3水溶液、水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧で除去して標題化合物を白色の固体（15.96g、収率101％）として得た。
実施例34
(E)-3-(4-{〔1-(1-アミノ-シクロブチル)-メタノイル〕-アミノ}-フェニル)-アクリル酸エチルエステル：
【０２４５】
【化７７】
0004398725.tif 000078
【０２４６】
ジエチル1,1-シクロブタンジカルボキシレート（20.00g、100ミリモル）及びKOH（6.60g、100ミリモル）をEtOH（100ml）中で２時間還流した。室温に冷却した後、揮発物を減圧で除去し、残渣をEt2Oと4NのHClの間に分配した。有機抽出液を水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧で除去してモノエステルを透明な油（14.45g、収率84％）として得た。
先からのモノエステル（14.45g、84ミリモル）、Et3N（14.1ml、100ミリモル）及びジフェニルホスホリルアジド（24.05g、87.4ミリモル）を乾燥トルエン（114ml）に溶解し、その混合物を80℃で１時間加熱し、110℃で更に１時間加熱した。トリメチルシリルエタノール（9.94g、100ミリモル）を一度に添加し、その混合物を48時間還流した。次いでトルエンを減圧で除去し、残渣をDCMに溶解した。その溶液を水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。減圧で濃縮して暗色の油を得、溶離剤としてヘキサン中30％のEtOAcを使用してこれをシリカゲルのパッドに通すことにより精製した。所望のカルバメートを透明な黄色の液体（21.0g）として得た。先からのカルバメート（1.50g、5.22ミリモル）をTHF（5ml）に溶解し、2NのNaOH（5ml）を添加した。その混合物を70℃で１時間撹拌した。水で希釈した後、水相をEt2Oで洗浄して未反応の出発物質を除去した。次いで水相をKHSO4で酸性にし、生成物をEtOAcで抽出した。所望の遊離カルボン酸を油（1.25g）として得た。
先からの酸（0.519g、2.0ミリモル）をDCM（10ml）に溶解した。DIEA（1.39ml、8.0ミリモル、４当量）、続いてエチル4-アミノシンナメート（0.573g、3.0ミリモル、1.5当量）及びHATU（1.143g、3.0ミリモル、1.5当量）を添加した。その混合物を室温で３日間撹拌した。その反応液をTBME（100ml）に注ぎ、その溶液を10％のクエン酸水溶液（2x25ml）及び飽和NaHCO3水溶液（25ml）で連続して洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧で除去し、残渣を30分間にわたってTFA（10ml）とともに撹拌した。次いで揮発物を減圧で除去し、残渣をヘキサンとともに２回同時蒸発させた。粗生成物をTBME（60ml）に溶解し、その溶液を1NのNaOH（2x25ml）で洗浄した。乾燥させた後（Na2SO4）、揮発物を真空で除去して標題化合物を明褐色の固体（0.500g）として得た。
実施例35
炭酸3-〔(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-エチル〕-1H-インドール-5-イルエステルtert-ブチルエステル：
【０２４７】
【化７８】
0004398725.tif 000079
【０２４８】
(S)-5-ヒドロキシトリプトファンをV.F. Pozdnev, Chem. Nat. Compd. (Engl. Transl.) 1982, 18(1), 125の方法によりそのビス-Boc誘導体に変換し、これを遊離カルボン酸として単離した。この物質（1.0377g、2.47ミリモル）をTHF（5ml）に溶解し、DIEA（0.645ml、3.7ミリモル）を添加し、その混合物を氷中で冷却した。イソブチルクロロホルメート（0.384ml、2.96ミリモル）を添加し、その混合物を0-5℃で18時間撹拌した。次いでEt2O中の過剰のジアゾメタン（0.6M、15ml）を添加し、その混合物を１時間撹拌した。ジアゾメタンの別の部分（10ml）を添加し、40分後に、反応液をEt2O（75ml）で希釈した。その溶液を10％のクエン酸水溶液（25ml）及び飽和NaHCO3水溶液（25ml）で連続して洗浄し、乾燥させた（MgSO4）。揮発物を減圧で除去し、40％のEtOAc/ヘキサンを用いて残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ジアゾメチルケトンを黄色のフォーム（0.783g）として得た。
先からのジアゾメチルケトンをEtOAc（10ml）に溶解し、その溶液を-30℃に冷却した。AcOH中のHBrの溶液（48％w/w、0.384ml）を60分間にわたって滴下して添加した。次いでその冷反応混合物をEt2O（100ml）で希釈し、10％のクエン酸水溶液（2x25ml）及び飽和NaHCO3水溶液（25ml）で連続して洗浄し、乾燥させた（MgSO4）。揮発物を減圧で除去し、残渣をヘキサンとともに同時蒸発させてブロモメチルケトンを白色のフォーム（0.870g）として得た。
先からのブロモメチルケトンを室温で18時間にわたってMeCN中でチオ尿素（２当量）と反応させた。次いで溶媒を減圧で除去し、残渣を最小のDMSOに溶解した。この溶液を水（15ml）及びDIEA（0.2ml）の混合物に撹拌しながら滴下して添加した。生成した沈殿を濾過により集め、水洗し、乾燥させて標題化合物を得た。
この方法は一般的であり、適当なチオアミド又はチオ尿素誘導体を上記のブロモメチルケトン化合物と反応させることによりその他の2-アルキル及び2-アルキルアミノチアゾール誘導体の調製に適用し得る。
実施例36
炭酸3-((S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-チアゾール-4-イル-エチル)-1H-インドール-5-イルエステルtert-ブチルエステル：
【０２４９】
【化７９】
0004398725.tif 000080
【０２５０】
乾燥ジオキサン（5ml）中のP2S5（0.89g、2.0ミリモル）の撹拌懸濁液に、乾燥ホルムアミド（433μL、10.9ミリモル）を添加した。その混合物を90℃で2.5時間加熱した（自由懸濁を維持するために、時折のすり砕きを必要とした）。その懸濁液を室温に冷却し、固体を濾別し、実施例29からのブロモケトン（0.5ミリモル）を濾液に添加した。その溶液を２時間にわたって80℃に加熱し、次いでEtOAc（25ml）で希釈し、５％のクエン酸水溶液（2x20ml）、５％の重炭酸ナトリウム水溶液（2X10ml）及び食塩水で洗浄した。乾燥させ（MgSO4）、溶媒を減圧で除去した後、標題化合物を得た。
実施例37（エントリー2050）
5-又は6-インドールカルボン酸をα,α-二置換アミノアミドにカップリングするための一般操作
(E)-3-〔4-(2-{〔1-(3-シクロヘキシル-2-フラン-3-イル-1H-インドール-6-イル)-メタノイル〕-アミノ}-2-メチル-プロパノイルアミノ)-フェニル〕-アクリル酸：
【０２５１】
【化８０】
0004398725.tif 000081
【０２５２】
実施例３のメチルエステルから誘導されたインドールカルボン酸（0.050g、0.16ミリモル）、実施例33のアミノアミド誘導体（0.053g、0.019ミリモル、1.2当量）及びHATU（0.122g、0.32ミリモル、２当量）をDMSO（1ml）に溶解した。DIEA（0.14ml、0.8ミリモル、５当量）を添加した。その混合物を室温で１時間撹拌し、次いで50℃で１時間にわたって2.5NのNaOH（0.3ml）で処理してシンナメートエステル官能基の加水分解を行なった。次いでその混合物をTFAでpH 1に酸性にし、標題化合物を分取逆相HPLCにより単離した（0.033g）。
実施例38（エントリー1010）
チアゾール誘導体（実施例35、36）を6-インドールカルボン酸にカップリングするための一般操作：
【０２５３】
【化８１】
0004398725.tif 000082
【０２５４】
実施例35のチアゾール誘導体をジオキサン中で4NのHClとともに撹拌することにより脱保護し、実施例37に記載されたようにしてDMSO中のTBTU/DIEAを使用して実施例３のメチルエステルから誘導された6-インドールカルボン酸にカップリングした。カップリング後に、標題化合物を分取逆相HPLCにより直接単離した。
実施例39
3-シクロヘキシル-1-メチル-2-ピリジン-2-イル-1H-インドール-6-カルボン酸〔1-(4-アミノ-フェニルカルバモイル)-1-メチル-エチル〕-アミド（エントリー2072）：
【０２５５】
【化８２】
0004398725.tif 000083
【０２５６】
実施例33の操作に従ってα-アミノイソブチリルクロリド及び4-ニトロアニリンから調製されたアミノアミド誘導体を通常の方法（実施例37）で実施例９のインドール誘導体にカップリングした。
そのニトロ誘導体をMeOH中で５時間にわたって水素化して（１気圧のH2ガス、10％のPd/C）、分取逆相HPLCによる精製後に標題化合物を得た。
実施例40
(E)-3-(4-{〔1-(1-{〔1-(2-カルバモイル-3-シクロペンチル-1-メチル-1H-インドール-6-イル)-メタノイル〕-アミノ}-シクロペンチル)-メタノイル〕-アミノ}-フェニル)-アクリル酸：
【０２５７】
【化８３】
0004398725.tif 000084
【０２５８】
CH2Cl2中の実施例16のエステルアルデヒドのケン化により誘導された、酸アルデヒド（50mg、0.184ミリモル）及び実施例33に記載された操作を適合して調製された、アミン（55.7mg、0.184ミリモル）の混合物に、HATU（84mg、0.221ミリモル）及びDIEA（128μL、0.738ミリモル）を連続して添加した。その反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、10％のクエン酸水溶液(2X)、飽和NaHCO3水溶液、水次いで食塩水で連続して洗浄した。通常の処理（MgSO4、濾過そして濃縮）後に、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（2cm、35％のAcOEt-ヘキサン）にかけて所望のアミド-アルデヒド誘導体（83.5mg、0.150ミリモル、収率81.5％）を得た。
０℃のtert-ブタノール（2ml）及び2-メチル-2-ブテン（1.2ml）の混合物中の先からのアルデヒド（87mg、0.157ミリモル）に、リン酸塩緩衝液（水600μL中のNaH2PO4 216mg、1.57ミリモル）中の亜塩素酸ナトリウム（141.6mg、1.57ミリモル）の新たに調製した溶液を添加した。その反応混合物を室温で10分間撹拌し、次いで食塩水を添加した。その混合物をEtOAc(2X)で抽出し、合わせた有機層を0.5Nの水溶液及び食塩水で連続して洗浄した。通常の処理（MgSO4、濾過そして濃縮）後に、所望の粗酸を白色の固体（82.6mg、収率92.3％）として単離した。
０℃のDMF中のその酸（15mg、0.0275ミリモル）に、DIEA（7.2μL、0.0413ミリモル）及びイソブチルクロロホルメート（10.7μL、0.0413ミリモル）を連続して添加した。その反応混合物をこの温度で30分間撹拌し、次いで水酸化アンモニウム（7.5μL、0.056ミリモル）を添加した。添加後に、混合物を室温に徐々に温め、一夜撹拌した。1NのNaOH水溶液を添加し（275μL、0.275ミリモル）、その反応混合物を60℃で1.5時間加熱した。最後に、氷酢酸を添加して過剰の水酸化物を分解し、その混合物をHPLCで精製した。凍結乾燥後に、所望のアミドを白色の固体として単離した（2.6mg、0.005ミリモル、収率18％）。
アンモニアを所望のアミンで置換することにより、その他の2-カルボキサミド誘導体を同様の様式で調製した。
実施例41
(E)-3-〔4-((E)-3-{〔1-(3-シクロペンチル-1-メチル-2-ピリジン-2-イル-1H-インドール-6-イル)-メタノイル〕-アミノ}-3-メチル-ブテン-1-イル)-フェニル〕-アクリル酸：
【０２５９】
【化８４】
0004398725.tif 000085
【０２６０】
3-シクロペンチル-1-メチル-2-ピリジン-2-イル-1H-インドール-6-カルボン酸（0.100g、0.31ミリモル）、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール（0.028g、0.31ミリモル）及びHATU（0.154g、0.41ミリモル）をDMSO（5ml）に溶解した。この混合物に、DIEA（0.22ml、1.2ミリモル）を添加し、その溶液を室温で３時間撹拌した。その反応混合物をEtOAc（100ml）に注ぎ、その溶液を飽和NaHCO3水溶液（2x25ml）及び食塩水（25ml）で連続して洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中60-70％のEtOAcを使用する）により精製して一級アルコール中間体を黄色の油（0.048g）として得た。この生成物をCH2Cl2（2ml）に溶解し、デス-マーチン過ヨウ素酸塩（0.063g、0.15ミリモル）を添加し、その混合物を室温で30分間撹拌した。その反応混合物をCH2Cl2（100ml）で抽出し、有機層を無水MgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中60％のEtOAcを使用する）により精製してアルデヒド中間体（0.011g）を得た。
黄色が持続するまで（過剰のジアゾメタンの存在を示す）、ジアゾメタンをCH3OH/CH2Cl2（5ml/15ml）中の4-メチルケイ皮酸（3.0g、18.5ミリモル）の溶液に徐々に添加した。その溶液を減圧で蒸発、乾燥させ、残渣をCCl4（15ml）に再度溶解した。N-ブロモスクシンイミド（3.62g、20.4ミリモル）及びAIBN（0.304g、1.85ミリモル）を添加し、その混合物を３時間にわたって還流して撹拌した。次いでその溶液を室温に冷却し、濾過した。有機層をNaOH水溶液（0.5N、2x50ml）及び水（50ml）で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中0-40％のEtOAc）により精製してブロミド中間体を白色の固体（2.4g）として得た。この生成物を(EtO)3P（37.7ml、220ミリモル）に溶解し、160℃で加熱、還流した。生成したエチルブロミドを2.5時間の期間にわたってディーン-スターク蒸留装置中で集めた。その反応混合物を真空で凝縮して黄色の固体を得、次いでこれをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中70-100％のEtOAc）により精製してホスホネートを白色の固体（1.9g）として得た。
無水THF（300μL）中のホスホネート（20mg、0.06ミリモル）及びNaH（60％、3.5mg、0.087ミリモル）の溶液を室温で30分間撹拌した。THF中のアルデヒド中間体（11mg、0.029ミリモル）の溶液を添加し、撹拌を４時間続けた。その期間後に、NaOH水溶液（2.5N、50μL）を添加し、その混合物を40℃で15時間撹拌した。その混合物を氷酢酸（約1ml）で酸性にし、濃縮し、逆相HPLCにより精製して標題化合物（3.7mg）を黄色の固体として得た。
実施例42
(Z)-3-〔2-(1-アミノ-シクロペンチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル〕-アクリル酸メチルエステル：
【０２６１】
【化８５】
0004398725.tif 000086
【０２６２】
黄色が持続するまで（過剰のジアゾメタンの存在を示す）、ジアゾメタンをCH3OH/CH2Cl2中の4-クロロ-3-ニトロケイ皮酸の溶液に徐々に添加した。その溶液を減圧で蒸発、乾燥させ、残渣をDMSOに溶解した。その溶液を140℃に加熱し、アンモニアガスを４時間の期間にわたって吹き込んだ。その混合物を室温に冷却し、N2で脱気し、氷に注いだ。生成した沈殿を濾過し、冷水で洗浄し、真空で16時間乾燥させて粗4-アミノ-3-ニトロケイ皮酸エステルを黄色の固体（2.05g）として得た。固体をエタノール（40ml）に溶解し、SnCl2・二水和物（9.91g、43.9ミリモル）を添加し、その反応混合物を４時間にわたって加熱、還流した。その溶液を濃縮してエタノールの殆どを除去し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液を徐々に添加した。その混合物を20分間撹拌し、有機層を食塩水で抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧で蒸発、乾燥させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中50％〜70％のEtOAcを使用する）により精製してジアミノ中間体を黄色の固体（1.03g）として得た。
3,4-ジアミノシンナメートエステルの一部（186mg、0.970ミリモル）及びN-Boc-1-アミノシクロペンタン-1-カルボン酸（222mg、0.970ミリモル）をHATU/DIEAの存在下でカップリングし（通常の方法で）、生成したアミド生成物を酢酸（4ml）の溶液中で65℃で加熱することにより脱水した。その反応残渣を逆相HPLCにより精製してN-Boc保護(Z)-3-〔2-(1-アミノ-シクロペンチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル〕-アクリル酸エチルエステルを得た。
Boc保護基を通常の方法でジオキサン中の4NのHClで除去して(Z)-3-〔2-(1-アミノ-シクロペンチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル〕-アクリル酸エチルエステルを黄色のフォーム（200mg）として得た。
実施例43
2-アミノ-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸：
【０２６３】
【化８６】
0004398725.tif 000087
【０２６４】
臭化シアンの溶液（5M、1.44ml、7.22ミリモル）を水（10ml）中の3,4-ジアミノベンゾエート（1.0g、6.02ミリモル）の懸濁液に徐々に添加した。その混合物を室温で24時間撹拌した。生成物が褐色の固体（890mg）として沈殿するまで、Na2CO3の水溶液（10％）を徐々に添加した。
実施例44
5-アミノ-3-ヨード-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル：
【０２６５】
【化８７】
0004398725.tif 000088
【０２６６】
エチル5-ニトロインドール-2-カルボキシレート（1.00g、4.27ミリモル）をDMF（15ml）に溶解し、KOH（0.84g、14.9ミリモル）を添加し、その混合物を室温で10分間撹拌した。ヨウ素（1.084g、4.27ミリモル）を添加し、撹拌を３時間続けた。その反応混合物をNaHSO3(1g)及び濃NH4OH（2.5ml）を含む水（150ml）の溶液に注いだ。生成した沈殿を濾過し、水洗し、乾燥させて3-ヨード中間体をベージュ色の固体（1.49g）として得た。この固体の一部（503mg、約1.4ミリモル）をエタノール（15ml）に溶解し、SnCl2・二水和物（1.58g、6.99ミリモル）を添加し、その反応混合物を４時間にわたって加熱、還流した。その溶液を濃縮してエタノールの殆どを除去し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液をpH=8-9まで徐々に添加した。その混合物を20分間撹拌し、有機層を食塩水で抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧で蒸発、乾燥させた。残渣（褐色の固体431mg）は更に精製しないでインヒビターの合成に使用されるのに妥当な純度の所望の生成物5-アミノ-3-ヨード-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステルを含んでいた。
実施例45
(E)-3-(4-{〔1-((S)-3-{〔1-(3-シクロペンチル-1-メチル-2-ピリジン-2-イル-1H-インドール-6-イル)-メタノイル〕-アミノ}-1-メチル-ピロリジン-3-イル)-メタノイル〕-アミノ}-フェニル)-アクリル酸：
【０２６７】
【化８８】
0004398725.tif 000089
【０２６８】
3-シクロペンチル-1-メチル-2-ピリジン-2-イル-1H-インドール-6-カルボン酸（0.197mg、0.589ミリモル）、適当なアミン（0.170g、0.420ミリモル）及びHATU（0.320g、0.840ミリモル）をDMSO（4ml）に溶解した。この混合物に、Et3N（0.300ml、2.15ミリモル）を添加し、その溶液を室温で５時間撹拌した。その反応混合物をEtOAc（100ml）に注ぎ、その溶液を１％のクエン酸水溶液（2x25ml）、飽和NaHCO3水溶液（2x25ml）及び食塩水（25ml）で連続して洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（1:1の比のヘキサン/EtOAcを使用する）により精製して中間体生成物をわずかに着色したフォーム（280mg）として得た。この生成物をジオキサン中の4NのHCl（3.0ml）中で１時間撹拌し（Boc保護基を除去するため）、次いで全ての揮発性成分を減圧で除去した。
残渣の一部（41mg、0.060ミリモル）をエタノール（2ml）に溶解し、酢酸（31mg、0.530ミリモル）を添加し、37％のホルムアルデヒド水溶液（15μL、約0.2ミリモル）及びNaBH3CN（5.6mg、0.090ミリモル）を添加し、その混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残渣をDMSO（1ml）に再度溶解し、NaOH水溶液（2.5N、230μL、0.58ミリモル）を添加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を酢酸（約1ml）の添加により酸性にし、C18逆相分取HPLCにより精製して最終生成物を明黄色の固体（11mg）として得た。
【０２６９】
実施例46：NS5B RNA依存性RNAポリメラーゼ活性の抑制
本発明の化合物を下記のアッセイに従ってＣ型肝炎ウイルスRNA依存性ポリメラーゼ(NS5B)に対する抑制活性について試験した。
基質は
遊離5'C位置でビオチンで修飾された12ヌクレオチドRNAオリゴ-ウリジレート（又はオリゴ-ウリジン-モノホスフェート）（オリゴ-U）プライマー；
不均一な長さ（1000-10000ヌクレオチド）の相補ポリ-アデニレート（又はアデノシンモノホスフェート）（ポリＡ）鋳型；及び
UTP-〔5,63H〕である。
ポリメラーゼ活性をオリゴ-Uプライマーから延長された鎖へのUMP-〔5,63H〕のとり込みとして測定する。3H-標識反応生成物をストレプトアビジンで被覆されたSPA-ビーズにより捕獲し、トップカウントで定量する。
全ての溶液をDEPC処理ミリＱ水〔DEPC2mlをミリＱ水1Lに添加し、その混合物を激しく振とうしてDEPCを溶解し、次いで121℃で30分間オートクレーブ処理する〕からつくった。
酵素：完全長HCV NS5B（配列番号１）をバキュロウイルス感染昆虫細胞からのＮ末端ヘキサ-ヒスチジン融合タンパク質として精製した。その酵素は貯蔵緩衝液（以下を参照のこと）中で-20℃で貯蔵し得る。これらの条件下で、活性を少なくとも６ヶ月にわたって維持することがわかった。
基質：ビオチニル化オリゴ-U12プライマー、ポリ(A)鋳型、及びUTP-〔5,63H〕を水に溶解した。これらの溶液は-80℃で貯蔵し得る。
【０２７０】
アッセイ緩衝液：          20mMトリス-HCl pH 7.5
5mM MgCl2
25mM KCl
1mM EDTA
1mM DTT
NS5B貯蔵緩衝液：        0.1μM NS5B
25mMトリス-HCl pH 7.5
300mM NaCl
5mM DTT
1mM EDTA
0.1％n-ドデシルマルトシド
30％グリセロール
試験化合物カクテル：アッセイの直前に、本発明の試験化合物を15％のDMSOを含むアッセイ緩衝液に溶解した。
基質カクテル：アッセイの直前に、基質を下記の濃度にアッセイ緩衝液中で混合した。
【０２７１】
【表１】
0004398725.tif 000090
酵素カクテル：アッセイの直前に、RNAポリメラーゼ(NS5B)カクテルを下記の仕様にアッセイ緩衝液中で調製した。
【０２７２】
【表２】
0004398725.tif 000091
【０２７３】
プロトコル：
そのアッセイ反応を
試験化合物カクテル20μL；
基質カクテル20μL；及び
酵素カクテル20μL
を連続して添加することによりミクロフルオーTM白色“Ｕ”底プレート（ダイナテクTM＃7105）中で行なった（アッセイ中の最終〔NS5B〕＝10nM；アッセイ中の最終〔n-ドデシルマルトシド〕＝0.33％；アッセイ中の最終DMSO＝５％）。
その反応液を室温で1.5時間インキュベートした。ストップ溶液（20μL；0.5MのEDTA、150ng/μlのtRNA）、続いて30μlのストレプトアビジン被覆PVTビーズ（20mMのトリス-HCl、pH 7.5、25mMのKCl、0.025％のNaN3中8mg/ml）を添加した。次いでプレートを30分間振とうした。CsClの溶液（70μL、5M）を添加してCsCl濃度を1.95Mにした。次いでその混合物を１時間放置した。次いで下記のプロトコルを使用して、ビーズをヒューレット・パッカード・トップカウントTM装置でカウントした。
データ様式：カウント／分
シンチレーター：液体／プラスト
エネルギー範囲：低
効率様式：通常
領域：0-50
カウント遅延：５分
カウント時間：１分
予想結果：6000cpm／ウェル
200cpm/ウェルの無酵素対照。
試験化合物の10種の異なる濃度における結果に基づいて、標準濃度-抑制％曲線をプロットし、分析して本発明の化合物に関するIC50を測定した。或る種の化合物について、IC50を２点から推定した。
【０２７４】
実施例47：NS5B RNA依存性RNAポリメラーゼ抑制の特異性
本発明の化合物を別のポリメラーゼがHCV NS5Bポリメラーゼに代えて使用される以外はHCVポリメラーゼについて記載されるフォーマットでポリオウイルスRNA依存性RNAポリメラーゼ及びウシ胸腺DNA依存性RNAポリメラーゼIIに対する抑制活性について試験した。
実施例48：細胞をベースとするHCV RNA複製アッセイ
細胞培養
サブゲノムHCVレプリコンを安定に維持するHuh7細胞を既に記載されたようにして樹立し（Lohmanら, 1999 Science 285: 110-113）、S22.3細胞系と称した。S22.3細胞を10％のFBS及び1mg/mlのネオマイシンを補給されたダルベッコ改良アール培地(DMEM)（標準培地）中で管理する。アッセイ中、10％FBSを補給され、0.5％のDMSOを含み、ネオマイシンを欠いているDMEM培地を使用した（アッセイ培地）。化合物添加の16時間前に、S22.3細胞をトリプシン処理し、標準培地中50000細胞/mlまで希釈する。200μL（10000の細胞）を96ウェルプレートの夫々のウェルに分配する。次いでプレートを翌日まで37℃で５％のCO2とともにインキュベートした。
試薬及び物質：
【０２７５】
【表３】
0004398725.tif 000092
【０２７６】
試験化合物の調製
試験化合物（100％のDMSO中）10μLを0.5％の最終DMSO濃度のためにアッセイ培地2mlに添加し、その溶液を15分間にわたって音波処理し、0.22μMミリポアフィルターユニットで濾過した。900μlをポリプロピレンディープ-ウェルタイタプレートの列Ａに移した。列Ｂ〜Ｈはアッセイ媒体（0.5％のDMSOを含む）の400μlのアリコートを含み、400μlを列から列へと移すことにより連続希釈(1/2)を調製するのに使用される（化合物は列Ｈに含まれなかった）。
細胞への試験化合物の適用
細胞培地をS22.3細胞を含む96ウェルプレートから吸引した。試験化合物の適当な希釈を含むアッセイ培地175μLを化合物プレートの夫々のウェルから細胞培養プレートの相当するウェルに移した（列Ｈを“無抑制対照”として使用した）。細胞培養プレートを37℃で72時間にわたって５％のCO2とともにインキュベートした。
【０２７７】
全細胞RNAの抽出
72時間のインキュベーション期間後に、RNeasy96キット（キアゲン（登録商標）、RNeasy Handbook. 1999）を使用して、全細胞RNAを96ウェルプレートのS22.3細胞から抽出した。簡単に言えば、アッセイ培地を細胞から完全に除去し、143mMのβ-メルカプトエタノールを含むRLT緩衝液（キアゲン（登録商標））100μLを96ウェル細胞培養プレートの夫々のウェルに添加した。そのミクロプレートを20秒間にわたって穏やかに振とうした。次いで70％のエタノール100μLを夫々のミクロプレートウェルに添加し、ピペット操作により混合した。溶解産物を除去し、キアゲン（登録商標）スクウェア-ウェルブロックの上に置かれたRNeasy96（キアゲン（登録商標））プレートのウェルに適用した。RNeasy96プレートをテープでシールし、RNeasy96プレートを含むスクウェア-ウェルブロックをホルダーに装填し、4K15C遠心分離機のローターバケットに入れた。サンプルを４分間にわたって室温で6000rpm（約5600xg）で遠心分離した。テープをプレートから除去し、緩衝液RW1（キアゲン（登録商標）RNeasy96キット）0.8mlをRNeasy96プレートの夫々のウェルに添加した。RNeasy96プレートをテープの新しい片でシールし、４分間にわたって室温で6000rpmで遠心分離した。RNeasy96プレートを別のきれいなスクウェア-ウェルブロックの上に置き、テープを除去し、緩衝液RPE（キアゲン（登録商標）RNeasy96キット）0.8mlをRNeasy96プレートの夫々のウェルに添加した。RNeasy96プレートをテープの新しい片でシールし、４分間にわたって室温で6000rpmで遠心分離した。テープを除去し、緩衝液RPE（キアゲン（登録商標）RNeasy96キット）更に0.8mlをRNeasy96プレートの夫々のウェルに添加した。RNeasy96プレートをテープの新しい片でシールし、10分間にわたって室温で6000rpmで遠心分離した。テープを除去し、RNeasy96プレートを1.2mlの収集微小管を含むラックの上に置いた。RNaseを含まない水50μLを夫々のウェルに添加し、プレートをテープの新しい片でシールすることによりRNAを溶離し、室温で１分間インキュベートした。次いでプレートを４分間にわたって室温で6000rpmで遠心分離した。溶離工程を50μlの第二容積のRNaseを含まない水で繰り返した。全細胞RNAを含む微小管を-70℃で貯蔵する。
【０２７８】
全細胞RNAの定量
リボグリーン（登録商標）RNA定量キット（モレキュラー・プローブズ（登録商標））を使用して、RNAをストーム（登録商標）系（モレキュラー・ダイナミクス（登賩蚕꣦覼볯ꞁ껥辇臣龁胣ꆰ跥ꮁ꣨袁臣膀菣鲃苣ꪃ菣뎃ꧨ겖苣咒袼〱䵭臣袃菣릂䠭汃瀠㵈⸷膀洱꺁䑅䅔볯궸臣㊧〰胥ꮁ룥袇臣龁胣肸裨ꮁ胣ꚩ雨㖬츰䲼苣咒ㅅ洰궸臣貸蟩鞁臣芀菣鲃苣벃菣加䅎臣馨뫦늛럧銂䕔룤ꞁ볯캒枼洯ꮁ룥袇臣膀곦蒁臣趉苣ꎁ臣몱苣龁蟩袼〱膀〵胣㒁膀〲胣ㆁ膀볯膀볯誏臣邼볎覼臣ꪃ菣붂菣ꂃ乒뚺뛦銂雦鞁臣㦄Ꚃ苣ꮃ菣것菣袃볯뎂苣뾂菣⎼㤳㜹볯ꮁ꟧鞁胣鶁臣릮ꧧ銂䕔臣ㆧ〰볎뺁臣鲣뛨鞁臣芀룤겈臣膀㘹苣Ꞃ菣鞃菣벃菣꺁苣ꦃ菣醼苣馨뫦늛럧꺁臣膂臣뾽铧鞁胣ꖈ臣Ꚃ苣ꮃ苣骮蟩馁臣趁乒떂菣鞃菣꺁臣膂臣뾽铧馁苣芀껥辇臣릁臣ꞁ臣讂ꓥ薀臣劮䅎苣뎃菣ꮃ〱볎銂㘹苣Ꞃ菣鞃菣벃菣꺁鯧鎽臣讂苣Ꞃ菣ꮁ꟧鞁胣咁㥅츰䲼苣뮷諥鞁臣芀裦讂껥趩볯ㆈ〰볎覼臣貸蟩閁苣龁菣鲃苣ꪃ菣뎃ꧨ겖苣㦒Ꚃ苣ꮃ菣것菣袃臣ꮤ胣꺁苣Ꞃ菣ꮁ럦ꂊ臣膀껥ꦸ臣銼胣閼裥鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁胣覅臣覂뿤랭臣龁볯㊈〰볎꺁鳦芵껥趩룤꺁〱볎꺁乒떂菣鞃菣꾁〲胥꺁룥袇苣龔臣讂볯芀ꓥ薀臣Ꚃ苣ꮃ臣趛藥랼臣銂苣袃菣ꂃ볯뮙賩蚕꣦覼돧袼菣것苣ꖃ菣벃菣肃苣誃菣꾂苣袼駧늌闥馨볯覼臣겸껥鞁臣芀꣦隺鯦骷苣ꊗ鿧꺁蟩꺁菣鲃苣벃菣加䅎迥뎁뻥覂苣讂鯨覅볥閁臣몟臣蒁臣ꒁ臣ꎁ臣芀껥鎨苣뎃菣ꮃ룤꺁乒莿뫥銂꣦隺鯦骷臣覂룦骮臣膀〲胥貸蟩ꮁ臣蒁臣꺿귦鞁臣芀戼㹲ꚩ雨誏臣ꦉ돨骼㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㌴㠹㈷⸵楴≦〾〰㌴㠹㈷⸵楴쉦゠〰㤰㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮駦鎖呒倭剃戼㹲 뾂苣麃菣䖳⁚呒倭剃苣莃菣袼菣벃苣뎃ꢂ菣麃菣뮃苣鞃菣ꒂ菣뮃菣ꒂ苣랂苣蚃菣몂볯뮙賩蚕꣦覼臣覂볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣龮駦鎖呒倭剃苣䆒䥂菣ꪃ苣ꂃ㜷〰藩鞈ꓦ몇돧ꞁꇨꪁ臣龁胣ꊗ臣風볨閁苣龁諦鎡볯䶈牡整汬苣ⲉㄠ㤹⸹䨠‮汃湩‮楍牣扯潩⹬㌠㨷㌠㜲㌭㈳볯ꢁ郥颧臣뾂苣麃菣肊ꇨ袼菣랂菣뮃菣것苣ꖃ菣벃菣肃苣ꊂ苣躃苣膃菣꾂苣뮃苣릂菣ꂃ苣覼苣뾽铧馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣劁ⵔ䍐銂䍈⁖乒꺁✵剉卅臣骮蟩ꮁ臣蒁臣肜臩隌臣龁胣鶁臣뮳臣ꊂ菣鞃菣뾂苣䒯䅎菣ꪃ菣ꦃ菣벂臣㖮ⴧ✳ꃦ蚈꟨⢣畮汣潥祬楴⥣듦Ꞁ苣ꦈ铧馁苣芀냧颍臣肨臣낁胣鶁臣릖돦꾁䍐鞃菣ꒂ菣벃볯鞃菣ꒂ菣벃ㄸ㔲迥뎁〷㠲볯鎖臣뎋黥ꮁ觧낕髧ꮁ苣讃菣ꮃ臣讂뫤趇꣦颭鯨覅軥较苣隃菣肃苣벂菣랂菣뎃菣궃菣隃볯傈呕鞃菣벃菣覼苣ꦈ铧馁苣芀菣궃菣隃臣㖮ꮜꯧ꾁鯨覅菣鶃菣뾂菣袼ⴶ苣ꮃ菣궂苣閃菣ꪂ菣뮂苣뎃胣䚔䵁胣覼苣ꮐ臣膀✳鳦꾫臣趛藥꾂苣뎃菣ꎃ菣袼ⴶ苣ꮃ菣궂苣蚃菣ꦃ菣膃菣궃菣肃菣뎃胣咔䵁䅒胣覼苣ꮐ苣芀䅆ꪃ菣벃苣벃臣몙藥릂菣꾂菣ꮃ臣ꆄ若꺁菣ꒂ菣ꪃ菣ꒂ苣벃苣ꞃ菣鞃菣벃菣꺁苣ꢂ菣膃菣벃臣袂苣醊裥閁苣龁胣较苣隃菣肃苣벂菣랂菣뎃菣궃菣隃臣貃苣것苣벃苣蚈꟨貁菣鶃菣뾂菣銂铦몇臣膀鯨覅铦몇臣鞢ꓥ銂苣龁苣馁胣䆂䥂菣ꪃ苣ꂃ㜷〰藩鞈ꓦ몇駥꾁䍐鞢맥궸臣趛藥뺔蟥꺁ꋥꞤ苣ꎀ뛧蒚臣겸껥鞁胣鶁臣邵黦膀ꋥ薹铧ꦉ臣랂苣誃菣ꮁ鯧ꖎ꿦设臣龁胣鞢맥鞃菣莃菣銂铧ꦉ鏨趩臣뺯闦龜臣뢛뷥馁苣芙苧ꞁ迥鲿룤ꦗ鳦ꮁ裥邞臣龁胣超裥鲤蟥ꢙ臣ꊖ臣讂䍐ꎔ觧꺁賦낕髧邈闩ꢁ雩ꎀ臣讂鯨覅苣낂菣ꮃ臣鞢ꓥ꺁觧骮ꓦ몇雩ꒀ臣뢛뷥馁苣릂苣떂苣꾂菣뺖胥⢤㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱔猯扵⤾臣骮뻧鞁臣芀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱔猯扵ꒀ臣ꒂ菣鞃菣袃䍈⁖乒꺁蟩ꮁ迥钯뻤馁苣芀臣꺁뗧鲞胣貐臣傘剃鷦뚻룤ꞁ臣膀䍈⁖乒꺁蟥몙뿦ꚺ臣Ꞥ臣蒁꣧膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱔猯扵꾁뷤蒁胣䎂猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰吾⼼畳㹢苣ꊗ鿧꺁䍈⁖乒莿뫥꺁ꓥ薀臣馨뫦貸蟩ꮁ꿥鞁菣궃菣袃臣讂臣ꢁ臣袂苣膀꣦隺鯦骷苣䆒䥂菣ꪃ苣ꂃ㜷〰ꓦ몇돧ꮁ苣誂蟨開髧ꮁ臣辁臣龁胣馨뫦늛럧ꢔ臣몟뫦떂菣鞃菣銂ꓥ薀臣劮ⵔ䍐鞃菣벃菣ꮁ藥貂苣芀䍈것菣ꪃ苣뎃乒銂湩瘠瑩潲郥邈臣袼㝔믨馆臣袂苣覼胣뺲ꏨ鞁胣侁㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘲㰰猯扵ꮁ苣誂껥辇臣龁胣鎁臣劮䅎볯캑枼볯㊝ㄮ堵〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰱猯灵刾䅎苣钃菣ꞁ臣讂臣ꢁ苣莀藦鞁臣膀〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰胣ㆁ㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵膀〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胣ㆁ㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵膀〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹰胣ㆁ㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵袏臣ㆯ㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵늂菣ꂃ乒뎂菣벃㔯볎銂鳦馁苣龁苣ꮁ룥袇苣財臣蚁胣뺁臣膀藥내菨䢞桵㜭乒銂ꓥ薀臣貸蟩袼〵杮㔯볎覼臣袂苣ꢁ苣벾苣ꂁ胣ꮤ胣꺁鿥隺꣦隺볯䢈噃菣鞃菣뎂菣讼畈⵨刷䅎볯閼볎銂ꧨ겖菣莃苣릂㔴볎ꢁ郥辂臣膀껥芙雩劓ⵔ䍐趏뿥ꮁ뷤ꢔ臣龁胣㲂牢ਾ†껥芙雩劓ⵔ䍐趏뿥銂胣ꮤ胣꺁藥내菨办䅎苣뎃菣ꮃ볯캕沼苣ꚩ雨龃菣꾂苣㒹층䲼臣袐苣鮁苣鎁臣ꮁ苣誂乒慥祳㘹苣Ꞃ菣鞃菣벃菣ꞁ닧붣臣貂臣龮꣩떂菣鞃菣ꮁ臣蒁臣뮂菣袃苣莃菣鞁臣芀戼㹲ꚩ雨誏臣ꦉ돨પ䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㤳㜸㔲琮晩㸢〰㐰㤳㜸㔲琮晩ꃂ〰〰㐹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯銼胣㲑䐯噉ਾꧨ겖菣莃苣릂ꫨ붣볯㲚牢ਾ䐼噉邀ꇨ隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㤳㜸㔲琮晩㸢〰㐰㤳㜸㔲琮晩ꃂ〰〰㔹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ菣ꦂ菣벃菣鞃菣ꒂ菣벃藩鞈볯超裥ꪕ迥銼볯骼✵䄭䝃䌠䝁䄠䅁䜠䝃吠呃䄠䍇䌠呁䜠䍇䜠呔䄠呇㌭㰧牢ਾ菣邃菣릂菣ꦃ苣麃菣超裥袼藩鞈闧랏볯覼볯㖚ⴧ䍔⁃䝃⁇䝇⁃䍁⁔䝃⁃䅁⁇䅃⁃䍃⁔呁⁃䝁ⵇ✳戼㹲ꢳ볯鎁苣覂臣鞃菣ꒂ菣벃臣䢯噃臣㖮ꪜ뿧뎨ꃩ龟蛥ꮁ귥ꢜ臣讂㔲ⴶ瑮臣颠鿥銂ꋥ薹臣讂胣㲂牢ਾ啐剔菣궃菣隃藩鞈볯超裥ꪕ迥钼볯骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾䅆㱍甯‾‭䝔⁇䍔⁔䍇⁇䅇⁁䍃⁇呇⁇䝁⁔䍁⁁䍃†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰吾䵁䅒⼼㹵戼㹲ꆄ诩讞꿥ꞅ丨䍔骼ꓥ薀臣鞃菣벃菣ꞁ胣钼苣Ꞃ菣銂胢亜䍔胢ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣讂胣鎁苣覂臣뺯藧ꮁ臣蒁臣膀냦閼볎銂乒ꮁ믤袁臣Ꚃ苣ꮃ臣뮷諥馁苣芀戼㹲놆苣ꒂ苣ꮃ鷦뚻볯㲚牢ਾ†〵蓢₃銼裥㲆牢ਾ†〶蓢₃㌠蚈戼㹲 㤠莄†볯蚈戼㹲 㤠莄†㔱꟧袼鯧许臣ꖷ꣧ꢁ臣节臣銼苣ꒂ苣ꮃ볯㲉牢ਾ†〶蓢₃醼裥㲆牢ਾ†〹蓢₃ㄠ銧볯뒛룤꺁럥讨臣ꢁ苣ꮁ〴苣ꒂ苣ꮃ볯㲉牢ਾ†〶蓢₃醼裥આ䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†呒倭剃迥鲿臣芵귦貾臣膀菣벃苣蚈黦꾁䍐鞃菣벃菣ꮁ雩馁苣뺖胥趛藥랂苣誃菣꺁苣莃菣ꎂ菣낂苣薿ꛨꢁ臣膀瑃胥銂ꓥ薀臣몟뫦趏뿥ꮁ뷤ꢔ臣貂臣功䅎苣钃菣낕臣뺯臣鞃菣莃菣馁苣鎁臣ꮁ苣誂꣦隺鯦骷苣ꒁ臣ꎁ臣芀苣莃苣ꒂ苣뎃菣ꮃ臣ꒁ臣ꚁ뻥覂苣龁瑃胥銂뷤ꢔ臣ꚁ꣦隺鯦骷臣몟臣蒁臣劦䅎苣钃菣낕苣薆賦馁苣芀戼㹲 肜뻥ꮁ胣劁䅎苣钃菣낕苣몟뫦隌臣袼듧麃鿥誤苣Ꞃ菣讁苣붊蟥閁苣龁藥动䅎臣ꪃ菣낂菣벃菣劳䅎껥辇臣몟臣蒁臣覼胣ꢅ乒醼볎鎽苣꺁苣躃菣螝귧ꦉ胣枔⽥볎門臣鞁臣ꢡ臣芀戼㹲 내菨릟ꓩ鞃菣벃菣꺁ꓥ薀臣Ꚃ苣ꮃ臣覂臣劮䅎苣钃菣낕胣枔攮⼮볎門臣꺨胣꺁뿦ꚺ臣ꒂ菣銃菣뾂菣꺁귥ꢜ룤꺁ꓨ붣䍈⁖乒꺁蟩꺁鯧覮臣芁臣龁胣醊裥薼苣许꣨꺁볥ꮁ苣誂꣨鞮臣龁胣㲂牢ਾ††〱銈胣⢔⹧⹥츯枼苣뎃菣鎃苣벃⼩木攮⼮볎뺯藧⦧ㅸ〰胣㲕牢ਾ†菣ꮃ菣螃菣ꮁ苣讂鷩骷뷥늛럧閃苣莃菣銂諦뚈莿뫥螃菣뾂臣ꦁ铧鞁胣㖁薼鳦릊뿦ꚺ䔨㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹢銂䅓붂菣袃苣Ꞃ苣袼뗧袨苣閃菣Ꚃ苣ꊂ苣릂菣ꂃ볯厛十苣뎃苣蚃苣膃菣벃菣뺤볯䎈牡ⱹ丠䌮覼볯꺁뷤ꢔ臣袂苣袨껧鞁臣芀戼㹲 许꣨꺁ꇨ醼胣馼룤膀룤風臣蒯鯥貁臩ꢔ臣貂苣骼戼㹲䤊㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹢볯ꆼ볯㆝츰䶼ㄭ볎鮼볯鶼볯캑䶼㔭〰䵮볯誏臣ꎼ氦㭴〵渰㱍牢ਾ䍅猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯扵骼볯鶼볯캕䶼㔭〰䵮볯誏臣ꊼ볯⚝瑬㔻〰䵮胣㲂牢ਾ戼㹲㰊牢ਾ戼㹲㰊牢ਾ戼㹲㰊牢ਾ戼㹲㰊牢ਾ戼㹲㰊牢ਾ戼㹲㰊牢ਾ戼㹲㰊牢ਾ戼㹲㰊牢ਾ戼㹲㰊牢ਾ戼㹲㰊牢ਾ戼㹲㰊牢ਾ戼㹲㰊牢ਾ戼㹲㰊牢ਾ戼㹲㰊牢ਾ戼㹲㰊牢ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㌴㠹㈷⸵楴≦〾〰㌴㠹㈷⸵楴쉦゠〰㤰㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ戼㹲㰊牢ਾ戼㹲㰊牢ਾ戼㹲㰊牢ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㌴㠹㈷⸵楴≦〾〰㌴㠹㈷⸵楴쉦゠〰㤰㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ戼㹲㰊牢ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㌴㠹㈷⸵楴≦〾〰㌴㠹㈷⸵楴쉦゠〰㤰㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ戼㹲㰊牢ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㤳㜸㔲琮晩㸢〰㐰㤳㜸㔲琮晩ꃂ〰〰㤹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊牢ਾ戼㹲㰊牢ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㤳㜸㔲琮晩㸢〰㐰㤳㜸㔲琮晩ꃂ〰㄰〰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊牢ਾ戼㹲㰊牢ਾ戼㹲㰊牢ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㤳㜸㔲琮晩㸢〰㐰㤳㜸㔲琮晩ꃂ〰㄰㄰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊牢ਾ戼㹲㰊牢ਾ戼㹲㰊牢ਾ戼㹲㰊牢ਾ戼㹲㰊牢ਾ戼㹲㰊牢ਾ戼㹲㰊牢ਾ戼㹲㰊牢ਾ戼㹲㰊牢ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㤳㜸㔲琮晩㸢〰㐰㤳㜸㔲琮晩ꃂ〰㄰㈰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊牢ਾ戼㹲㰊牢ਾ戼㹲㰊牢ਾ戼㹲ਊ䐼噉邀볯銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㌴㠹㈷⸵楴≦〾〰㌴㠹㈷⸵楴쉦゠〰〱㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ戼㹲㰊牢ਾ戼㹲㰊牢ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㤳㜸㔲琮晩㸢〰㐰㤳㜸㔲琮晩ꃂ〰㄰㐰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊牢ਾ戼㹲㰊牢ਾ戼㹲ਊ䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㌴㠹㈷⸵楴≦〾〰㌴㠹㈷⸵楴쉦゠〰〱㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ戼㹲㰊牢ਾ戼㹲㰊牢ਾ戼㹲㰊牢ਾ戼㹲㰊牢ਾ戼㹲ਊ䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㌴㠹㈷⸵楴≦〾〰㌴㠹㈷⸵楴쉦゠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