(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
0004582561.tif 000007
（ただし、式中Ｒ１は水素原子または水酸基を表す）で示される化合物またはその酸付加塩、もしくは水和物を有効成分とする移植による血管病変の発生抑制剤。
【請求項２】
当該移植が臓器移植である請求項１記載の移植による血管病変の発生抑制剤。
【請求項３】
当該移植が組織移植である請求項１記載の移植による血管病変の発生抑制剤。
【請求項４】
当該移植臓器が心臓、腎臓、肝臓、肺、小腸、膵臓である請求項２記載の移植による血管病変の発生抑制剤。
【請求項５】
当該移植組織が皮膚、血管、網膜である請求項３記載の移植による血管病変の発生抑制剤。
【請求項６】
一般式（Ｉ）（ただし、式中Ｒ１は水素原子または水酸基を表す）で示される化合物またはその酸付加塩もしくは水和物、および免疫抑制剤からなる請求項１から４に記載の移植による血管病変の発生抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、移植による血管病変の発生抑制剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
移植には心、腎、肝、肺、小腸、膵等の臓器移植、皮膚、血管等の組織移植が含まれる。血管病変の発生が、移植後の臨床上の大きな問題となっている（現代病理学大系、第６巻ｐ１９４−２０９、飯島宗一ら編、中山書店）。
例えば心臓移植は、末期心不全患者の治療に残された唯一の、しかも最も有効な治療法として確立されている。心移植後の生存率は、１０年で５０％程度である。死亡の深刻な原因の１つとして、移植心冠動脈病変がある。移植心冠動脈病変は、移植後数ヶ月から数年後に出現し、進展する冠動脈狭窄である。これは、中小動脈を中心とした、びまん性病変で、移植心の慢性的虚血をきたす。移植心は除神経心であるため、狭心症などの症状を示さず、また病変はびまん性のため、冠動脈バイパス術や、冠血管形成術は無効なことが多い。また、免疫抑制剤等の投与による進展予防などが検討されているが、満足な結果は得られていない。特異的な治療法が無い現在、救命は再移植しかない（Heart View, Vol. 4, 1999, p55-99）。
【０００３】
一方、一般式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒｈｏキナーゼ、ミオシン軽鎖リン酸化酵素、プロテインキナーゼＣといったキナーゼ阻害活性を有し、血管平滑筋弛緩作用、血流増加作用、血圧低下作用、脳、心臓保護作用等を示し、血管拡張剤（特に、狭心症治療剤）、脳、心臓保護剤等において有効な物質であることは、既に公知である（例えば特開昭６１−１５２６５８号公報、特開昭６１−２２７５８１号公報、特開平２−２５６６１７号公報、特開平４−２６４０３０号公報、特開平６−０５６６６８号公報、特開平６−０８０５６９号公報、特開平７−８０８５４号公報、ＷＯ９８／０６４３３、ＷＯ００／０３７４６、Br. J. Pharmacol., 98, 1091 (1989), J. Pharmacol. Exp. Ther., 259, 738 (1991), Circulation, 96, 4357 (1997), Cardiovasc. Res., 43, 1029 (1999)）
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従来より、移植による血管病変の発生の抑制を期待し得る新たな医薬の提供が望まれていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
発明者は、このような移植による血管病変の発生に対する抑制効果について、鋭意研究を重ねた結果、驚くべきことに、下記の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその酸付加塩もしくは水和物が、移植による血管病変の発生の抑制に有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）
【０００６】
【化２】
0004582561.tif 000002
【０００７】
（ただし、式中Ｒ１は水素原子または水酸基を表す）で示される化合物またはその酸付加塩もしくは水和物を有効成分とする、移植による血管病変の発生抑制剤である。
一般式（Ｉ）で示される化合物またはその酸付加塩もしくは水和物は、前述の通り公知であり、血管平滑筋弛緩作用、血流増加作用、血圧低下作用、脳、心臓保護作用等の作用示すことが知られている。しかし、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその酸付加塩もしくは水和物が移植による血管病変の発生を抑制することは今まで知られていなかった。
【０００８】
また移植による血管病変の発生を抑制する作用機序は、血管平滑筋弛緩作用、脳、心臓保護作用等の作用機序と異なると一般に考えられるので、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその酸付加塩もしくは水和物が、拒絶反応を抑制することは予見することはできなかった。本発明が対象とする臓器もしくは組織は、レシピエント（移植を受けた人間）の本来の臓器もしくは組織ではなく、ドナー（臓器もしくは組織提供者）より移植された臓器もしくは組織で、通常の臓器もしくは組織での疾患とは異なる。
【０００９】
また、同一個体間での臓器もしくは組織移植の場合でも、本来の位置から切り離して、本来の生理状態とは異なった環境下での障害であり、通常の疾患とは異なる。例えば、移植心冠動脈病変の発生に対し、免疫抑制薬、さらには狭心症や動脈硬化の治療に用いられている高脂血症のコントロール、血管拡張薬の使用などが試みられているが、満足な結果は得られていない。唯一の有効な治療法は、再心臓移植というのが現状である。このことからも、単に免疫反応を抑えても、血管病変の発生は抑制されず、また狭心症や動脈硬化といった、本来の自分の心臓に生じる血管病変とは異なった病変であることがわかる。一般式（Ｉ）で示される化合物またはその酸付加塩もしくは水和物は、移植による血管病変の発生を抑制する。血管病変としては、動脈硬化、血管肥厚、血管狭窄、血管閉塞等を意味する。
【００１０】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法、例えば、Chem. Pharam. Bull., 40, (3) 770-773 (1992)、特開昭６１−１５２６５８号公報等に記載されている方法に従って合成することができる。また、その酸付加塩は、薬学上許容される非毒性の塩が好ましく、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等の無機酸、および酢酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸等の有機酸の塩を挙げることができる。
【００１１】
本発明の、移植による血管病変の発生抑制剤を、投与に適した形の製剤として調整するのに際しては、上述の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその酸付加塩もしくは水和物と、公知の医薬上許容される担体とを混合すればよい。この担体としては、例えば、ゼラチン；乳糖、グルコース等の糖類；小麦、米、とうもろこし澱粉等の澱粉類；ステアリン酸等の脂肪酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩；タルク；植物油；ステアリンアルコール、ベンジルアルコール等のアルコール；ガム；ポリアルキレングリコール等が挙げられる。
【００１２】
また、液状担体としては、一般に水、生理食塩液、デキストロースまたは類似の糖溶液、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレンルリコール等のグルコール類が挙げられる。カプセル剤となす場合には、通常ゼラチンを用いてカプセルを調整することが好ましい。
以上のような担体と一般式（Ｉ）で示される化合物またはその酸付加塩もしくは水和物よりなる本発明の移植による血管病変の発生抑制剤中には、通常0.01重量％以上、また80重量％以下、好ましくは60重量％以下の有効成分を含む例が挙げられる。
【００１３】
投与方法は、経口投与や非経口投与が挙げられる。経口投与に適した剤形としては、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、エリキシル剤等が挙げられ、非経口投与に適した剤形としては、液剤が挙げられる。
非経口的に筋肉内注射、静脈内注射、皮下注射で投与する場合、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその酸付加塩もしくは水和物を等張にするために、食塩または、グルコース等の他の溶質を添加した無菌溶液として投与される。
【００１４】
注射により投与する場合には、滅菌水、塩酸リドカイン溶液（筋肉内注射用）、生理食塩液、ブドウ糖、静脈内注射用溶液、電解質溶液（静脈内注射用）等で溶解することも好ましい。このようにして溶解した場合には、通常0.01重量％以上、また20重量％以下、好ましくは0.1重量％以上、また10重量％以下の有効成分を含むように調整されることがある。経口投与の液剤の場合、0.01-20重量％の有効成分を含む懸濁液またはシロップが好ましい例として挙げられる。この場合における担体としては、香料、シロップ、製剤的ミセル体等の水様賦形剤が挙げられる。
【００１５】
本発明の移植による血管病変の発生抑制剤の投与量は、被投与者の年齢、健康状態、体重、症状の程度、同時処置があるならばその種類、処置頻度、所望の効果の性質、あるいは投与経路や投与計画などによって異なるが、一般には、非経口投与で0.01-20mg/kg・日、経口投与で0.02-40mg/kg・日が挙げられる。
【００１６】
【発明の実施の形態】
以下に実施例及び参考例を挙げ、この発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１７】
【実施例１】
AKR/N系雌性マウス（donor）を麻酔、開胸し、下行大静脈から氷冷した心筋保護液を投与した。下行大静脈、左右肺動静脈、左右上行大静脈、左総頚動脈を結さつし、心臓を摘出した。C3H/He系雌系マウス（recipient）を麻酔し、頚部を切開した。recipientの頚動脈とdonorの心臓の湾頭動脈をカフを介して繋いだ。recipientの頚静脈とdonor心臓の主肺動脈をカフを介して繋いだ。
【００１８】
移植４週間後、マウスを麻酔し、心臓を１０％ホルマリン溶液で灌流固定した。心臓の病理標本を作成し、HE染色およびMasson's trichrome染色を行い、冠動脈の閉塞率を画像解析により測定した。
被験液（一般式（Ｉ）式中Ｒ１は水素原子）は生理食塩液に溶解し、10mg/kg/dayの割合で、移植前日より４週間経口投与した。被験液（一般式（Ｉ）式中Ｒ１は水酸基）は、生理食塩液に溶解し、移植前日より４週間1日２回、5mg/kgの用量で、腹腔内に投与した。
【００１９】
さらに、被験薬と免疫抑制剤との併用による効果を検討した。被験液（一般式（Ｉ）式中Ｒ１は水素原子）は、10mg/kg/dayの割合で、移植前日より４週間経口投与した。サイクロスポリンを10mg/kg/dayの割合で、移植後より４週間１日１回腹腔内投与した。
その結果を表１に示す。
【００２０】
【表１】
0004582561.tif 000003
一般式（Ｉ）（式中Ｒ１は水素原子および水酸基）は、マウス心臓移植後の冠動脈内腔狭窄を改善した。
【００２１】
サイクロスポリンは、マウス心臓移植後の冠動脈内腔狭窄を改善しなかった。一般式（Ｉ）（式中Ｒ１は水素原子）による、マウス心臓移植後の冠動脈内腔狭窄改善作用を、サイクロスポリンは増強した。
【００２２】
【実施例２】
本発明の化合物の急性毒性試験を、ラット（Jcl:Wistar,５週齢）およびマウス（Slc:ddY,５週齢）を用いて実施した結果、低毒性であることが確認された。
その結果を表２に示す。
【００２３】
【表２】
0004582561.tif 000004
【００２４】
【実施例３】
製剤例（無菌注射剤）
下記表３の成分を注射用蒸留水に溶解し、その後、注射用蒸留水を添加し、必要な最終重量とし、この溶液２ｍｌをアンプルに密封し、加熱滅菌した。
【００２５】
【表３】
0004582561.tif 000005
【００２６】
【実施例４】
製剤例（錠剤）
下記表４の成分を含む錠剤を常法により調整した。
【００２７】
【表４】
0004582561.tif 000006
【００２８】
【発明の効果】
本発明によれば、移植による血管病変の発生抑制剤が提供できる。