(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004596918.tif 000083
［式中、
Ｒ1はＣ3-10アルキル、Ｃ3-8アルケニル、Ｃ3-8シクロアルキル、（Ｃ3-8シクロアルキル）Ｃ1-6アルキル、（Ｃ3-8シクロアルキル）Ｃ3-8アルケニルもしくは（Ｃ1-8アルキルカルボニル）Ｃ1-8アルキルであり；
ｎは１もしくは２であり；
ＸはＯもしくはＳであり；
Ｒ2ならびにＲ3およびＲ4の１つは独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチルもしくはＣ1-3アルコキシであり、そしてＲ3およびＲ4の他の１つはＧであり；
ＧはＬＱであり；
Ｌは−ＣＨ2−であり；
ＱはＮＲ8Ｒ9であり、ここで、Ｒ8は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、３〜９員カルボシクリル、３〜１２員ヘテロシクリル、フェニル、（６〜９員ヘテロシクリル）Ｃ1-6アルキレンおよび（フェニル）Ｃ1-6アルキレンから独立に選択され；そしてＲ9はＣ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、６〜９員カルボシクリル、３〜１２員ヘテロシクリル、フェニル、（６〜９員ヘテロシクリル）Ｃ1-6アルキレンおよび（フェニル）Ｃ1-6アルキレンから独立に選択されるか；または、
Ｑは飽和の３〜１２員のＮ結合したヘテロシクリルであり、ここで、Ｎ結合する窒素に加え、該３〜１２員ヘテロシクリルはＯ、ＳおよびＮＨから独立に選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を場合によっては含有していてもよく；
ここで、Ｑはヒドロキシ、ハロ、カルボキサミド、Ｃ1-6アルキル、５〜９員もしくは６〜９員ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）（５〜９員もしくは６〜９員ヘテロシクリル）、−ＮＨ（５〜９員もしくは６〜９員ヘテロシクリル）、−Ｏ（５〜９員もしくは６〜９員ヘテロシクリル）、（５〜９員もしくは６〜９員ヘテロシクリル）Ｃ1-3アルキレン、Ｃ1-6アルコキシ、（Ｃ3-6シクロアルキル）−Ｏ−、フェニル、（フェニル）Ｃ1-3アルキレンおよび（フェニル）Ｃ1-3アルキレン−Ｏ−よりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、ここで、上記ヘテロシクリル、フェニルおよびアルキル基のそれぞれはトリフルオロメチル、メトキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびＣ1-3アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく；
そして
ここで、上記アルキル、アルキレン、アルケニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、カルボシクリルおよびアリール基のそれぞれは、それぞれ、独立にトリフルオロメチル、メトキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよびＣ1-3アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよい］
の化合物、またはその製薬学的に許容できる塩、互変異性体もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1がＣ3-10アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がＣ3-5アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がイソプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ4がＧである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが飽和のＮ結合した窒素を含有するヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑが置換もしくは未置換のピペリジニル、ジアゼパニル、アゼパニル、デカヒドロイソキノリン−２−イル、ピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニル、チオモルホリニルもしくはモルホリニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑが未置換のピペリジニル、ジアゼパニル、アゼパニル、デカヒドロイソキノリン−２−イル、ピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニル、チオモルホリニルもしくはモルホリニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑが未置換のジアゼパニル、アゼパニル、モルホリニル、デカヒドロイソキノリン−２−イル、ピペリジニルもしくはピロリジニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
置換されたＱがＮ−（Ｃ1-6アルキル）ピペラジニル、Ｎ−フェニルピペラジニル、１，３，８−トリアザスピロ｛４．５｝デシルおよび１，４−ジオキサ−８−アザスピロ｛４．５｝デシルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｑがアジリジン、１，４，７−トリオキサ−１０−アザシクロドデカン、チアゾリジン、１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ｛４．５｝デカン−４−オン、ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−｛２，３'｝ビピリジニル、４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン、２−ピペラジン−１−イルピリミジン、ピペリジン−４−カルボン酸アミド、メチル−（２−ピリジン−２−イルエチル）−アミン、｛２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル｝−メチルアミン、チオモルホリニル、アリルシクロペンチルアミン、｛２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル｝−メチルアミン、１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾル−２−オン、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン、ピペリジン−４−イルピリジン−２−イルアミン、フェニルアミン、ピリジン−２−イルアミンから選択されるアミンの一価の基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｑが、場合によってはヒドロキシ、ハロ、カルボキサミド、Ｃ1-6アルキル、５〜９員もしくは６〜９員ヘテロシクリル，−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）（５〜９員もしくは６〜９員ヘテロシクリル）、−ＮＨ（５〜９員もしくは６〜９員ヘテロシクリル）、−Ｏ（５〜９員もしくは６〜９員ヘテロシクリル）、（５〜９員もしくは６〜９員ヘテロシクリル）Ｃ1-3アルキレン、Ｃ1-6アルコキシ、（Ｃ3-6シクロアルキル）−Ｏ−、フェニル、（フェニル）Ｃ1-3アルキレンおよび（フェニル）Ｃ1-3アルキレン−Ｏ−から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいジアゼパニル、アゼパニル、モルホリニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択され、ここで、上記ヘテロシクリル、フェニルおよびアルキル基のそれぞれはトリフルオロメチル、メトキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびＣ1-3アルキルから独立に選択される１から３個までの置換基で場合によっては置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｑがピリジル、ピリミジル、フリル、チオフリル、イミダゾリル、（イミダゾリル）Ｃ1-6アルキレン、オキサゾリル、チアゾリル、２，３−ジヒドロインドリル、ベンズイミダゾリル、２−オキソベンズイミダゾリル、（テトラゾリル）Ｃ1-6アルキレン、テトラゾリル、（トリアゾリル）Ｃ1-6アルキレン、トリアゾリル、（ピロリル）Ｃ1-6アルキレン、ピロリジニルおよびピロリルから選択される５〜９員ヘテロシクリル基を含んでなる置換基で置換されている、請求項８に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｑがピペリジニルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ8が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ9がＣ1-6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ9が未置換もしくは置換フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ8およびＲ9が独立にＣ1-6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ8およびＲ9がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ8およびＲ9がエチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ9がフェニルもしくは５〜９員芳香族ヘテロシクリルから選択され、ここで該フェニルもしくは芳香族ヘテロシクリルがメトキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルおよびＣ1-3アルキルから選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ9が、置換もしくは未置換のフェニル、ピリジル、ピリミジル、フリル、チオフリル、イミダゾリル、（イミダゾリル）Ｃ1-6アルキレン、オキサゾリル、チアゾリル、２，３−ジヒドロインドリル、ベンズイミダゾリル、２−オキソベンズイミダゾリル、（テトラゾリル）Ｃ1-6アルキレン、テトラゾリル、（トリアゾリル）Ｃ1-6アルキレン、トリアゾリル、（ピロリル）Ｃ1-6アルキレン、ピロリジニルおよびピロリルから選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ9がフェニルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ9が置換もしくは未置換のピリジルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ1がＣ3-10アルキルであり；
ＸがＯであり；
Ｒ4がＧであり；
Ｌが−ＣＨ2−であり；かつ
Ｑが飽和のＮ結合した窒素を含有するヘテロシクリルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ1が分枝状である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ1がＣ3-5アルキルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ1がイソプロピルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｑが置換もしくは未置換のピペリジニル、ジアゼパニル、アゼパニル、デカヒドロイソキノリン−２−イル、ピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニル、チオモルホリニルもしくはモルホリニルから選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｑが未置換のアゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、デカヒドロイソキノリン−２−イル、ピペリジニルもしくはピロリジニルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３３】
（４−｛［エチル−（２−メトキシエチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−アゼパン−１−イルメチルフェニル）−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；
（４−アゼパン−１−イルメチルフェニル）−（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−アゼパン−１−イルメチルフェニル）−｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
（４−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−メタノン；
（４−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−ブチルピペラジン−１−イル）−｛４−（３−トリフルオロメチルピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノン；
（４−ブチルピペラジン−１−イル）−｛４−｛（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−メタノン；
（４−シクロへキシルピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−ジエチルアミノメチルフェニル）−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；
（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；
（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−メタノン二塩酸塩；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（３−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−｛［（２−メトキシエチル）−プロピルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−フェニルアミノメチルフェニル）−メタノン二塩酸塩；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン二塩酸塩；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−チオモルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−｛４−（３−トリフルオロメチルピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノン二塩酸塩；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−｛４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−｛４−［（２−メトキシエチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−［４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−フェニル］−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−｛４−［（２−メトキシ−１−メチルエチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−｛４−｛（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−｛４−｛（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−メタノン二塩酸塩；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−｛４−｛（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−メタノン二塩酸塩；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−｛４−｛（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−メタノン二塩酸塩；
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン二塩酸塩；
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−フェニルアミノメチルフェニル）−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−｛４−（３−トリフルオロメチルピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノン二塩酸塩；
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン二塩酸塩；
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−フェニルアミノメチルフェニル）−メタノン二塩酸塩；
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−｛４−（３−トリフルオロメチルピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノン二塩酸塩；
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−｛４−（デカヒドロイソキノリン−２−イルメチル）−フェニル｝−メタノン；
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−｛４−｛（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−メタノン二塩酸塩；
｛４−（１−メチルヘプチル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン；
｛４−（１−メチルヘプチル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
｛４−（ベンジルアミノメチル）−フェニル｝−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；
｛４−（ベンジルアミノメチル）−フェニル｝−｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；および
｛４−｛（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩
よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
（４−｛［エチル−（２−メトキシエチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−アゼパン−１−イルメチルフェニル）−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；
（４−アゼパン−１−イルメチルフェニル）−（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−アゼパン−１−イルメチルフェニル）−｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
（４−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−メタノン；
（４−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−ブチルピペラジン−１−イル）−｛４−（３−トリフルオロメチルピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノン；
（４−シクロへキシルピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−ジエチルアミノメチルフェニル）−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；
（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；
（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−メタノン二塩酸塩；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−｛［（２−メトキシエチル）−プロピルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−フェニルアミノメチルフェニル）−メタノン二塩酸塩；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン二塩酸塩；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−チオモルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−｛４−（３−トリフルオロメチルピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノン二塩酸塩；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−｛４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−｛４−［（２−メトキシエチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−［４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−フェニル］−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−｛４−［（２−メトキシ−１−メチルエチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−｛４−｛（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−メタノン二塩酸塩；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−｛４−｛（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−メタノン二塩酸塩；
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン二塩酸塩；
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−フェニルアミノメチルフェニル）−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−｛４−（３−トリフルオロメチルピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノン二塩酸塩；
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン二塩酸塩；
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−｛４−（３−トリフルオロメチルピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノン二塩酸塩；
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−｛４−（デカヒドロイソキノリン−２−イルメチル）−フェニル｝−メタノン；
｛４−（ベンジルアミノメチル）−フェニル｝−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；
｛４−（ベンジルアミノメチル）−フェニル｝−｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；および
｛４−｛（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩
よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
（４−｛［エチル−（２−メトキシエチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−アゼパン−１−イルメチルフェニル）−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；
（４−アゼパン−１−イルメチルフェニル）−（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−アゼパン−１−イルメチルフェニル）−｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
（４−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−シクロへキシルピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−ジエチルアミノメチルフェニル）−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；
（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；
（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−メタノン二塩酸塩；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−｛［（２−メトキシエチル）−プロピルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン二塩酸塩；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−チオモルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−｛４−（３−トリフルオロメチルピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノン二塩酸塩；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−｛４−［（２−メトキシエチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−［４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−フェニル］−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−｛４−［（２−メトキシ−１−メチルエチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン二塩酸塩；
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン二塩酸塩；
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−｛４−（３−トリフルオロメチルピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノン二塩酸塩；
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−｛４−（デカヒドロイソキノリン−２−イルメチル）−フェニル｝−メタノン；
｛４−（ベンジルアミノメチル）−フェニル｝−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；および
｛４−（ベンジルアミノメチル）−フェニル｝−｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−メタノン
よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
（４−アゼパン−１−イルメチルフェニル）−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；
（４−アゼパン−１−イルメチルフェニル）−（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−シクロへキシルピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン二塩酸塩；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−｛４−（３−トリフルオロメチルピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノン二塩酸塩；
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン二塩酸塩；
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；および
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン
よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
（４−アゼパン−１−イルメチルフェニル）−（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン二塩酸塩；および
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン二塩酸塩
よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物および製薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項３９】
ヒタミンＨ3受容体活性により調節される疾患もしくは状態を有する患者の処置用製薬学的組成物を製造するための請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４０】
前記疾患もしくは状態が、睡眠／覚醒（ｗａｋｅ）障害、覚醒（ａｒｏｕｓａｌ）／覚醒（ｖｉｇｉｌａｎｃｅ）障害、偏頭痛、喘息、認知症、認識障害、神経原性の炎症、軽度の認識障害（前認知症）、アルツハイマー病、癲癇、ナルコレプシー、摂食障害、肥満、乗物酔い、眩暈、注意欠陥多動障害、学習障害、記憶保持障害、統合失調症、物質濫用、双極性障害、躁病およびうつ、鼻うっ血、痒感、アレルギー性鼻炎および上部気道アレルギー応答よりなる群から選択される、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
（ａ）有効成分としてのヒスタミンＨ1受容体アンタゴニスト化合物、および（ｂ）有効成分としての請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物を組み合わせたことを特徴とする、ヒスタミンＨ1受容体およびヒスタミンＨ3受容体から選択される少なくとも１種の受容体により調節される疾患もしくは状態の処置のための製薬学的組成物。
【請求項４２】
ヒスタミンＨ1受容体アンタゴニストおよび請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物が同一の投薬形態物中に存在する、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
（ａ）有効成分としてのヒスタミンＨ2受容体アンタゴニスト化合物、および（ｂ）有効成分としての請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物を組み合わせたことを特徴とする、患者におけるヒスタミンＨ2受容体およびヒスタミンＨ3受容体から選択される少なくとも１種の受容体により調節される疾患もしくは状態の処置のための製薬学的組成物。
【請求項４４】
ヒスタミンＨ2受容体アンタゴニストおよび請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物が同一の投薬形態物中に存在する、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
睡眠／覚醒（ｗａｋｅ）障害、ナルコレプシーおよび覚醒（ａｒｏｕｓａｌ）／覚醒（ｖｉｇｉｌａｎｃｅ）障害よりなる群から選択される１種もしくはそれ以上の障害もしくは状態の処置用製薬学的組成物を製造するための請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４６】
注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）の処置用製薬学的組成物を製造するための請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４７】
認知症、軽度の認識障害（前認知症）、認知障害、統合失調症、うつ、躁病、双極性障害、ならびに学習および記憶障害よりなる群から選択される１種もしくはそれ以上の障害もしくは状態の処置用製薬学的組成物を製造するための請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４８】
上部気道アレルギー応答、掻痒感、鼻うっ血もしくはアレルギー性鼻炎の処置もしくは予防用製薬学的組成物を製造するための請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への交差引用
０２年１０月２３日出願の仮出願第６０／４２０４９５号（これにより引用することにより組み込まれる）。
連邦に後援された研究若しくは開発に関する声明
下述される本発明の研究および開発は米連邦に後援されなかった。
発明の分野
本発明は、ピペラジニルおよびジアゼパニルベンズアミドおよびベンズチオアミド、それらの合成、ならびに例えばヒスタミン受容体により媒介される障害および状態の処置のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミン｛２−（イミダゾル−４−イル）エチルアミン｝は伝達物質である。ヒスタミンは複数の個別のＧ蛋白質共役型受容体を介して生理学的効果を発揮する。それは即時型過敏反応においてある役割を演じ、そして抗原とＩｇＥ抗体の相互作用後に肥満細胞から遊離される。血管系および平滑筋系に対する遊離ヒスタミンの作用はアレルギー応答の症状の原因である。これらの作用はＨ１受容体で起こり（非特許文献１）、そして古典的抗ヒスタミン剤（例えばジフェンヒドラミン）により阻害される。ヒスタミンはまた、壁細胞へのその作用による胃酸分泌の重要な調節物質でもある。ヒスタミンのこれらの効果はＨ２受容体を介して媒介され（非特許文献２）そしてＨ２受容体アンタゴニスト（例えばシメチジン）により阻害される。第三のヒスタミン受容体（Ｈ３）は、当初、ヒスタミンの合成および遊離を制御する中枢神経系（ＣＮＳ）のシナプス前自己受容体として記述された（非特許文献３）。Ｈ３受容体が、セロトニン作動性、ノルアドレナリン作動性、ドーパミン作動性、コリン作動性およびＧＡＢＡ作動性（γ−アミノ酪酸含有）ニューロン上の異種受容体としてもまたシナプス前に位置することを示す最近の証拠が出現した。これらのＨ３受容体はまた最近、血管平滑筋のような末梢組織中でも同定された。結果、ヒスタミンＨ３アゴニスト、アンタゴニストおよびインバースアゴニストについて多くの潜在的な治療上の応用が存在する（非特許文献４；非特許文献５を参照されたい）。第四のヒスタミン受容体（Ｈ４）が最近Ｏｄａ，Ｔ．ら（非特許文献６）により記述された。
【０００３】
睡眠／覚醒（ｗａｋｅ）および覚醒（ａｒｏｕｓａｌ）／覚醒（ｖｉｇｉｌａｎｃｅ）障害におけるヒスタミンＨ３アゴニストの潜在的使用が動物研究に基づいて示唆されている（非特許文献７；非特許文献８）。偏頭痛の処置でのそれらの使用もまた、神経原性の炎症を阻害するそれらの能力に基づいて示唆されている（非特許文献９）。他の応用は、ノルエピネフリン遊離の阻害が有益である心筋虚血および高血圧における保護的役割であり得る（非特許文献１０）。ヒスタミンＨ３アゴニストが、気道での非アドレナリン作動性非コリン作動性（ＮＡＮＣ）神経伝達を低下させかつ微小血管漏出を低下させるそれらの能力により喘息において有益でありうることが示唆されている（非特許文献１１）。
【０００４】
ヒスタミンＨ３アンタゴニストおよびインバースアゴニストのいくつかの適応症が、既知のヒスタミンＨ３アンタゴニスト（例えばチオペラミド）を用いた動物薬理学実験に基づいて同様に提案された。これらは、認知症、アルツハイマー病（非特許文献１２）、癲癇（非特許文献１３）、ナルコレプシー、摂食障害（非特許文献１４）、乗物酔い、眩暈、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、学習および記憶（非特許文献１５）、ならびに統合失調症（非特許文献１６）を包含する。（非特許文献１７；ならびに非特許文献１８およびその中で引用される参考文献もまた参照されたい。）ヒスタミンＨ３アンタゴニストは、単独で若しくはヒスタミンＨ１アンタゴニストと組合せで上部気道アレルギー応答の処置に有用であることが報告されている（特許文献１；２および３）。最近、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト（ＧＴ−２３３１）が同定されかつＣＮＳ障害の処置のためにＧｌｉａｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．により開発されている（非特許文献１９；非特許文献２０）。
【０００５】
示されたとおり、ヒスタミンＨ３リガンドに関する文献が包括的に総説された（非特許文献４）。この参考文献内ではヒスタミンＨ３アゴニストおよびアンタゴニストの医薬品化学が総説された（それぞれ非特許文献２１および非特許文献２２を参照されたい）。４位の単一置換のみを含有するイミダゾール部分の重要性が、活性に対する追加の置換の有害な影響と一緒に示された。とりわけ、残存する未置換位置のいずれかでのイミダゾール環のメチル化が活性を強く低下させることが報告された。付加的な刊行物は、イミダゾール官能基が高親和性のヒスタミンＨ３受容体リガンドに不可欠であるという仮説を支持している（非特許文献２３、および非特許文献２４ならびにそれらの中で引用される参考文献を参照されたい）。しかしながら、多くのイミダゾール含有化合物はヒトにおける主要なヒスタミン代謝酵素、ヒスタミンメチルトランスフェラーゼの基質であり、このことは短縮された半減期およびより低い生物学的利用率につながる（非特許文献２５を参照されたい）。加えて、イミダゾール含有薬物は、チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ系とのそれらの相互作用を介して、酵素誘導若しくは酵素阻害による好ましくない生体内変化の標的となり得る（非特許文献２６；非特許文献２７；非特許文献２８；非特許文献２９；非特許文献３０を参照されたい）。より早期のヒスタミンＨ３受容体リガンドの不十分な血液脳関門浸透もまたイミダゾールフラグメントと関連するかもしれない（非特許文献３１）。
【０００６】
より最近、いくつかの刊行物、例えば：非特許文献３１；非特許文献３２；非特許文献３３；非特許文献３４；非特許文献３５；特許文献２；特許文献４；特許文献５；および特許文献６が、イミダゾール部分を含有しないヒスタミンＨ３リガンドを記述した。
【０００７】
本発明の化合物はイミダゾール部分およびその固有の不利な点を含有せず、そしてなおヒトヒスタミンＨ３受容体への受容体結合により測定されるところのヒトＨ３受容体での効力を維持する（非特許文献３６を参照されたい）。ヒト受容体を使用するスクリーニングはヒト疾患の処置のための新たな治療の同定にとりわけ重要である。ラットシナプトソーム（非特許文献３７）、ラット大脳皮質膜（非特許文献３８）およびモルモット脳（非特許文献３９）を使用する慣習的結合アッセイが測定される。制限された研究のみが以前にヒト組織を使用して実施されたが、しかし、これらはげっ歯類および霊長類の受容体の薬理学の有意の差異をほのめかしている（非特許文献４０）。
【０００８】
われわれはここに、イミダゾリル部分の存在に関連する固有の問題を伴わないヒスタミン受容体、とりわけヒスタミンＨ３受容体の活性を調節する能力をもつ一連のピペラジニルおよびジアゼパニルベンズアミドおよびベンズチオアミドを記述する。
【特許文献１】米国特許第５，２１７，９８６号明細書
【特許文献２】米国特許第５，３５２，７０７号明細書
【特許文献３】米国特許第５，８６９，４７９号明細書
【特許文献４】ＰＣＴ出願第ＷＯ  ９９／４２４５８号明細書、１９９９年８月２６日
【特許文献５】ＰＣＴ出願第ＷＯ  ０２／０７６９２５号明細書
【特許文献６】欧州特許出願第０９７８５１２号明細書、２０００年２月９日
【非特許文献１】Ａｓｈ，Ａ．Ｓ．Ｆ．とＳｃｈｉｌｄ，Ｈ．Ｏ．、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９６６、２７：４２７−４３９
【非特許文献２】Ｂｌａｃｋ，Ｊ．Ｗ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  １９７２、２３６：３８５−３９０
【非特許文献３】Ａｒｒａｎｇ，Ｊ．−Ｍ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  １９８３、３０２：８３２−８３７
【非特許文献４】“Ｔｈｅ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ａ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ”、Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．とＴｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｈ．（編）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９９８
【非特許文献５】Ｍｏｒｉｓｓｅｔ，Ｓ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ２０００、４０８：８６０−８６４
【非特許文献６】Ｏｄａ，Ｔ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００、２７５（４７）：３６７８１−３６７８６
【非特許文献７】Ｌｉｎ，Ｊ．−Ｓ．ら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９０、５２３：３２５−３３０
【非特許文献８】Ｍｏｎｔｉ，Ｊ．Ｍ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９１、２０５：２８３−２８７
【非特許文献９】ＭｃＬｅｏｄ，Ｒ．Ｌ．ら、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９９６、２２：２０１０
【非特許文献１０】Ｉｍａｍｕｒａ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９４、２７１（３）：１２５９−１２６６
【非特許文献１１】Ｉｃｈｉｎｏｓｅ，Ｍ．とＢａｒｎｅｓ，Ｐ．Ｊ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８９、１７４：４９−５５
【非特許文献１２】Ｐａｎｕｌａ，Ｐ．ら、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９９５、２１：１９７７
【非特許文献１３】Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｈ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３、２３４：１２９−１３３
【非特許文献１４】Ｍａｃｈｉｄｏｒｉ，Ｈ．ら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９２、５９０：１８０−１８６
【非特許文献１５】Ｂａｒｎｅｓ，Ｊ．Ｃ．ら、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９９３、１９：１８１３
【非特許文献１６】Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒ，Ｅ．とＭａｒｒ，Ｉ．、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６、３５３：２９０−２９４
【非特許文献１７】Ｓｔａｒｋ，Ｈ．ら、Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔｕｒｅ  １９９６、２１（５）：５０７−５２０
【非特許文献１８】Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．ら、Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．１９９５、４５：１０７−１６５
【非特許文献１９】Ｇｌｉａｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．Ｐｒｅｓｓ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １９９８年１１月５日付
【非特許文献２０】Ｂｉｏｗｏｒｌｄ  Ｔｏｄａｙ、１９９９年３月２日付
【非特許文献２１】Ｋｒａｕｓｅ，Ｍ．ら
【非特許文献２２】Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｊ．Ｇ．とＡｌｉ，Ｓ．Ｍ．
【非特許文献２３】Ａｌｉ，Ｓ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９、４２：９０３−９０９
【非特許文献２４】Ｓｔａｒｋ，Ｈ．ら
【非特許文献２５】Ｒｏｕｌｅａｕ，Ａ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９７、２８１（３）：１０８５−１０９４
【非特許文献２６】Ｋａｐｅｔａｎｏｖｉｃ，Ｉ．Ｍ．とＫｕｐｆｅｒｂｅｒｇ，Ｈ．Ｊ．、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．１９８４、１２（５）：５６０−５６４
【非特許文献２７】Ｓｈｅｅｔｓ，Ｊ．Ｊ．とＭａｓｏｎ，Ｊ．Ｉ．、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．１９８４、１２（５）：６０３−６０６
【非特許文献２８】Ｂａｃｋ，Ｄ．Ｊ．とＴｊｉａ，Ｊ．Ｆ．、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８５、８５：１２１−１２６
【非特許文献２９】Ｌａｖｒｉｊｓｅｎ，Ｋ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８６、３５（１１）：１８６７−１８７８
【非特許文献３０】Ａｌｂｅｎｇｒｅｓ，Ｅ．ら、Ｄｒｕｇ  Ｓａｆｅｔｙ  １９９８、１８（２）：８３−９７
【非特許文献３１】Ｇａｎｅｌｌｉｎ，Ｃ．Ｒ．ら、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒ．）１９９８、３３１：３９５−４０４
【非特許文献３２】Ｗａｌｃｚｙｎｓｋｉ，Ｋ．ら、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒ．）１９９９、３３２：３８９−３９８
【非特許文献３３】Ｗａｌｃｚｙｎｓｋｉ，Ｋ．ら、Ｆａｒｍａｃｏ  １９９９、５４：６８４−６９４
【非特許文献３４】Ｌｉｎｎｅｙ，Ｉ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、４３：２３６２−２３７０
【非特許文献３５】Ｔｏｚｅｒ，Ｍ．Ｊ．とＫａｌｉｎｄｊｉａｎ，Ｓ．Ｂ．、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２０００、１０：１０４５−１０５５
【非特許文献３６】Ｌｏｖｅｎｂｅｒｇ，Ｔ．Ｗ．ら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９、５５：１１０１−１１０７
【非特許文献３７】Ｇａｒｂａｒｇ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９２、２６３（１）：３０４−３１０
【非特許文献３８】Ｗｅｓｔ，Ｒ．Ｅ．ら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９０、３８：６１０−６１３
【非特許文献３９】Ｋｏｒｔｅ，Ａ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９０、１６８（３）：９７９−９８６
【非特許文献４０】Ｗｅｓｔ，Ｒ．Ｅ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９、３７７：２３３−２３９
【発明の開示】
【０００９】
［発明の要約］
本発明は、製薬学的に活性のピペラジニルおよびジアゼパニルベンズアミドおよびベンズチオアミド、それらの作成方法ならびにそれらの使用方法に向けられる。本発明は、式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
0004596918.tif 000002
【００１１】
［式中
Ｒ１はＣ１−１０アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、（Ｃ３−８シクロアルキル）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ３−８シクロアルキル）Ｃ３−８アルケニル若しくは（Ｃ１−８アルキルカルボニル）Ｃ１−８アルキルであり；
ｎは１若しくは２であり；
ＸはＯ若しくはＳであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１つはＧであり、そして他の２つは独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル若しくはＣ１−３アルコキシであり；
ＧはＬＱであり；
Ｌは非分枝状−（ＣＨ２）ｍ−であり、式中ｍは１から７までの整数であり（好ましくはｍは１ないし４であり、より好ましくはｍは１であり）；
ＱはＮＲ８Ｒ９であり、式中Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、３−９員カルボシクリル、３−１２員ヘテロシクリル（好ましくは５−９若しくは５−８員ヘテロシクリル）、フェニル、（６−９員ヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１−６アルキレンから独立に選択され；また、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、６−９員カルボシクリル、３−１２員ヘテロシクリル（好ましくは５−９若しくは５−８員ヘテロシクリル）、フェニル、（６−９員ヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１−６アルキレンから独立に選択されるか；または、
Ｑは飽和の３−１２員のＮ結合したヘテロシクリルであり、ここで、Ｎ結合する窒素に加え、該３−１２員ヘテロシクリルは、Ｏ、ＳおよびＮＨから独立に選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を場合によっては含有してよく；
ここで、Ｑは、ヒドロキシ、ハロ、カルボキサミド、Ｃ１−６アルキル、５−９員若しくは６−９員ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（５−９員若しくは６−９員ヘテロシクリル）、−ＮＨ（５−９員若しくは６−９員ヘテロシクリル）、−Ｏ（５−９若しくは６−９員ヘテロシクリル）、（５−９員若しくは６−９員ヘテロシクリル）Ｃ１−３アルキレン、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ３−６シクロアルキル）−Ｏ−、フェニル、（フェニル）Ｃ１−３アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−よりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換され、ここで、上のヘテロシクリル、フェニルおよびアルキル基のそれぞれは、トリフルオロメチル、メトキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびＣ１−３アルキルから独立に選択される１から３個までの置換基で場合によっては置換されてよいが；
但し、しかしながら、Ｒ１がメチルである場合にＧはピペリジン−１−イルメチルでなく；また
上のアルキル、アルキレン、アルケニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、カルボシクリルおよびアリール基のそれぞれは、それぞれ独立に、トリフルオロメチル、メトキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよびＣ１−３アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されてよい］
の化合物、
またはその製薬学的に許容できる塩、エステル、互変異性体、溶媒和物若しくはアミド
を特徴とする。
【００１２】
本発明はまた、本発明の化合物および製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物；ならびにこうした組成物の製造若しくは処方方法も特徴とする。本発明の組成物は、１種以上の本発明の化合物または併用療法（異なって処方された有効成分の組合せ製剤若しくは組合せ）をさらに包含しうる。
【００１３】
本発明はまた、ある種の状態および疾患の治療方法も提供し、これらの方法のそれぞれは、こうした処置の必要な被験体に治療上有効な（若しくは共同して有効な）量の本発明の化合物若しくは組成物を投与することを包含する。開示される化合物は、必要な被験体における睡眠／覚醒（ｗａｋｅ）および覚醒（ａｒｏｕｓａｌ）／覚醒（ｖｉｇｉｌａｎｃｅ）障害（例えば不眠症および時差ぼけ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、学習および記憶障害、認知障害、偏頭痛、神経原性の炎症、認知症、軽度の認識障害（前認知症）、アルツハイマー病、癲癇、ナルコレプシー、摂食障害、肥満、乗物酔い、眩暈、統合失調症、物質濫用、双極性障害、躁病およびうつを包含する神経学的障害、ならびに上部気道アレルギー応答、喘息、掻痒感、鼻うっ血およびアレルギー性鼻炎のような他のヒスタミンＨ３受容体に媒介される障害の治療若しくは予防方法において有用である。例えば、本発明は、上部気道アレルギー応答、喘息、掻痒感、鼻うっ血およびアレルギー性鼻炎の予防方法、それらの進行の阻害方法若しくは治療方法を特徴とする。
【００１４】
なお別の態様において、開示される化合物は、アレルギー性鼻炎、鼻うっ血およびアレルギー性充血の処置のための、共同して有効な用量のＨ３アンタゴニストを投与することならびに共同して有効な用量のロラチジン（クラリチン［ＣＬＡＲＩＴＩＮ］ＴＭ）、デスロラチジン（クラリネックス［ＣＬＡＲＩＮＥＸ］ＴＭ）、フェキソフェナジン（アレグラ［ＡＬＬＥＧＲＡ］ＴＭ）およびセチリジン（ジルテック［ＺＹＲＴＥＣ］ＴＭ）のようなヒスタミンＨ１アンタゴニストを投与することを包含する併用療法の方法で使用してもよい。
【００１５】
なお別の態様において、開示される化合物は、うつ、気分障害若しくは統合失調症の処置のための、共同して有効な用量のＨ３アンタゴニストを投与することならびに共同して有効な用量のフルオキセチン（プロザック［ＰＲＯＺＡＣ］ＴＭ）、セルトラリン（ゾロフト［ＺＯＬＯＦＴ］ＴＭ）、パロキセチン（パキシル［ＰＡＸＩＬ］ＴＭ）およびアミトリプチリンを包含する選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）または非選択的セロトニン、ドーパミン若しくはノルエピネフリン再取込み阻害薬のような神経伝達物質再取込み阻害薬を投与することを包含する併用療法の方法で使用してもよい。
【００１６】
本発明の付加的な特徴および利点は、下の詳細な記述および実施例、ならびに付属として付けられる請求の範囲から明らかになるであろう。
［発明の詳細な記述］
本発明は、ヒスタミン受容体により調節される障害および状態の処置に有用なフェニルピペリジン化合物を提供する。
Ａ．用語
ある種の用語は本開示を通じて下およびそれらの使用により定義される。
【００１７】
本明細書で使用されるところの「Ｃａ−ｂ」（ここでａおよびｂは整数である）は、ａ個からｂ個までを含めて炭素原子を含有する基を指す。例えばＣ１−３は１、２若しくは３個の炭素原子を含有する基を示す。
【００１８】
本明細書で使用されるところの「ハロ」若しくは「ハロゲン」は塩素、臭素、フッ素およびヨウ素の一価の基を意味している。
【００１９】
本明細書で使用されるところの「アルキル」という用語は、単独で使用されようと置換基の一部として使用されようと、直鎖および分枝状の飽和炭素鎖を包含する。例えば、アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどを包含する。別の方法で示されない限り、アルキルとともに使用される場合の「低級」は１〜４個の炭素原子の炭素鎖組成を意味している。「アルキレン」はメチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）若しくはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などのような二価のヒロドカルビル基を指す。
【００２０】
別の方法で示されない限り、本明細書で使用されるところの「アルケニル」は、プロペニル、ブテニル、ペンテニルなどのような、最低２個の水素原子がπ結合で置換されて炭素−炭素二重結合を形成するアルキレン基を意味している。アルケニル基がＲ８若しくはＲ９である場合、開放基（分子の残部への結合の点）はアリルにより具体的に説明されるようにｓｐ３炭素上にあり、そして、二重結合（１個若しくは複数）は従って開放基に対し少なくともα（β、γ、などでない場合）である。
【００２１】
本明細書で使用されるところの「アルキリデン」は、親アルカン、アルケン若しくはアルキレンの同一炭素原子からの２個の水素原子の除去により生じる飽和若しくは不飽和の分枝状、直鎖若しくは環状の二価の炭化水素基を指す。該二価の基の中心は分子の残部の単一原子と二重結合を形成する。典型的なアルキリデン基は、限定されるものでないがエタニリデン；プロパン−１−イリデン、プロパン−２−イリデン、シクロプロパン−１−イリデンのようなプロピリデン；ブタン−１−イリデン、ブタン−２−イリデン、２−メチルプロパン−１−イリデン、シクロブタン−１−イリデンのようなブチリデン；および類似のものを挙げることができる。
【００２２】
別の方法で示されない限り、本明細書で使用されるところの「アルコキシ」は上述された直鎖若しくは分枝状鎖のアルキル基の酸素エーテル基を示す。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなど。
【００２３】
別の方法で示されない限り、本明細書で使用されるところの、「シクロアルキル」は、３ないし８員の飽和の単環性炭素環構造を示す。適する例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを包含する。
【００２４】
別の方法で示されない限り、本明細書で使用されるところの「シクロアルケニル」は、３ないし８員の部分的に不飽和の単環性炭素環構造を示し、ここで該環構造は最低１個の二重結合を含有する。適する例はシクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキシ−１，３−ジエニルなどを包含する。
【００２５】
別の方法で示されない限り、本明細書で使用されるところの「アリール」はフェニル、ナフチルなどのような炭素環芳香族基を指す。二価の基はフェニレン（−Ｃ６Ｈ４−）を包含し、これは好ましくはフェン−１，４−ジイルであるが、しかしフェン−１，３−ジイルであってもまたよい。
【００２６】
別の方法で示されない限り、本明細書で使用されるところの「アラルキル」はフェニル、ナフチルなどのようなアリール基で置換されたいかなるアルキル基も意味している。アラルキルの例はベンジル、フェネチルおよびフェニルプロピルを包含する。
【００２７】
別の方法で示されない限り、本明細書で使用されるところの「カルボシクリル」は、炭素環が縮合若しくはスピロの二環若しくは三環性基である場合、骨格環（１個若しくは複数）中の３〜１２個の炭素原子、および好ましくは６〜９個の炭素原子よりなるいかなる環状基も意味している。炭素環は飽和、不飽和、部分的に不飽和若しくは芳香族であってよい。例は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルを包含し；具体的な例はフェニル、ベンジル、インダニルおよびビフェニルを包含する。炭素環は、本明細書の別の場所に提供されるとおりヒドロキシ、ハロ、ハロメチルなどのような炭素若しくは水素でない置換基を有してもよい。
【００２８】
別の方法で示されない限り、本明細書で使用されるところの「複素環」、「ヘテロシクリル」および「ヘテロシクロ」という用語は、各環中に１ないし４個の追加のヘテロ原子を場合によっては含有する、ＮＨ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2およびＳよりなる群、ならびに好ましくはＮＨ、Ｏ若しくはＳから選択される最低１個のヘテロ原子部分を含有するいかなる３、４、５、６、７若しくは８員の単環、９若しくは１０員の二環または１３若しくは１４員の三環性の環構造を示す。いくつかの態様において、ヘテロシクリルは１〜３個、若しくは１〜２個の追加のヘテロ原子を含有する。別の方法で明記されない限り、ヘテロシクリルは飽和、部分的に不飽和、芳香族若しくは部分的に芳香族であってもよい。ヘテロシクリル基は、安定な構造の創製をもたらすいずれのヘテロ原子若しくは炭素原子で結合されてもよい。
【００２９】
例示的単環性複素環基は、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアザオリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサゼピニル、アゼピニル、ヘキサヒドロアゼピニル、４−ピペリジニル、ピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニルスルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼチジニルなどを包含し得る。
【００３０】
例えばＱが飽和の３−１５員のＮ結合したヘテロシクリルである場合、Ｑは必然的に最低１個の窒素を含有し、そして炭素原子はｓｐ３混成である。Ｑが縮合二環性ヘテロシクリルである場合、Ｌに結合されている環の炭素原子はｓｐ３混成であるが、但し、隣接環（および共通の炭素原子）は、炭素原子の１個が窒素で置換されているインダニルのようなｓｐ２であってよい。
【００３１】
一般に、例示的な二環性ヘテロシクリルは、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジニル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（フロ｛２，３−ｃ｝ピリジニル、フロ｛３，１−ｂ｝ピリジニル）若しくはフロ｛２，３−ｂ｝ピリジニルのような）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（３，４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリニルのような）、テトラヒドロキノリニル（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルのような）、テトラヒドロイソキノリニル（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルのような）、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソインドリル、テトラヒドロインドアゾリル（４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリルのような）、イソクロマニル、イソインドリル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニル、
【００３２】
【化２】
0004596918.tif 000003
【００３３】
などを包含する。
【００３４】
例示的三環性複素環基は、アクリジニル、フェノキサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、カルボゾリル、ペルミニジニル、フェナントロリニル、カルボリニル、ナフトチエニル、チアントレニルなどを包含する。
【００３５】
好ましいヘテロシクリル基は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、アクリジニル、アゼピニル、ヘキサヒドロアゼピニル、アゼチジニル、インドリル、イソインドリル、チアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，３，４−トリヒドロイソキノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロインダドリル、ベンズオキサジニル、ベンゾアクスゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、
【００３６】
【化３】
0004596918.tif 000004
【００３７】
を包含する。
【００３８】
別の方法で示されない限り、本明細書で使用されるところの「ヘテロシクリル−アルキル」若しくは「ヘテロシクリル−アルキレン」という用語はヘテロシクリル基で置換されたいかなるアルキル基も示し、ここで該ヘテロシクリル−アルキル基はアルキル部分で分子の中心部分に結合される。ヘテロシクリル−アルキル基の適する例は、限定されるものでないが、ピペリジニルメチル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルメチル、ピロリルブチル、ピペリジニルイソブチル、ピリジルメチル、ピリミジルエチルなどを挙げることができる。
【００３９】
特定の基が「置換された」（例えばアルキル、アルキレン、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール）である場合、その基は、置換基の一覧から独立して選択される１個若しくはそれ以上の置換基、好ましくは１から５個までの置換基、より好ましくは１から３個までの置換基、最も好ましくは１から２個までの置換基を有してよい。
【００４０】
分子中の特定の位置のいかなる置換基若しくは変数の定義もその分子の別の場所のその定義に依存しないことを意図している。本発明の化合物上の置換基および置換パターンは、化学的に安定でありかつ当該技術分野で既知の技術ならびに本明細書に示される方法により容易に合成し得る化合物を提供するように当業者により選択され得る。
【００４１】
本開示を通じて使用される標準的な命名法の下で、指定される側鎖の末端部分が最初に、次いで結合の点に向かって隣接する官能性が記述される。従って、例えば「フェニル（アルキル）アミド（アルキル）」置換基は、式
【００４２】
【化４】
0004596918.tif 000005
【００４３】
の基を指す。
【００４４】
本明細書で使用されるところの「被験体」という用語は、処置、観察若しくは実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００４５】
本明細書で使用されるところの「治療上有効な量」という用語は、治療されている疾患若しくは障害の症状の予防、その発生の阻害若しくはその軽減を包含する、研究者、獣医師、医師若しくは他の臨床家により探究されている組織系、動物若しくはヒトにおいて生物学的若しくは医学的応答を導き出す有効成分若しくは製薬学的剤の量を意味している。
【００４６】
本明細書で使用されるところの「組成物」という用語は、指定された量の指定された成分を含んでなる生成物、ならびに指定された量の指定された成分の組合せから直接若しくは間接的に生じるいかなる生成物も包含することを意図している。
【００４７】
本明細、とりわけスキームおよび実施例で使用される略語は後に続くとおりである：
【００４８】
【表１】
0004596918.tif 000006
【００４９】
Ｂ．化合物
本発明は、式（Ｉ）：
【００５０】
【化５】
0004596918.tif 000007
【００５１】
［式中
Ｒ１はＣ１−１０アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、（Ｃ３−８シクロアルキル）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ３−８シクロアルキル）Ｃ３−８アルケニル若しくは（Ｃ１−８アルキルカルボニル）Ｃ１−８アルキルであり；
ｎは１若しくは２であり；
ＸはＯ若しくはＳであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１つはＧであり、そして他の２つは独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル若しくはＣ１−３アルコキシであり；
ＧはＬＱであり；
Ｌは非分枝状−（ＣＨ２）ｍ−であり、式中ｍは１から７までの整数であり；
ＱはＮＲ８Ｒ９であり、式中Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、３−９員カルボシクリル、３−１２員ヘテロシクリル（好ましくは５−９若しくは５−８員ヘテロシクリル）、フェニル、（６−９員ヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１−６アルキレンから独立に選択され；また、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、６−９員カルボシクリル、３−１２員ヘテロシクリル（好ましくは５−９若しくは５−８員ヘテロシクリル）、フェニル、（６−９員ヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１−６アルキレンから独立に選択されるか；または、
Ｑは飽和の３−１２員のＮ結合したヘテロシクリルであり、ここで、Ｎ結合する窒素に加え、該３−１２員ヘテロシクリルは、Ｏ、ＳおよびＮＨから独立に選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を場合によっては含有してよく；
ここで、Ｑは、ヒドロキシ、ハロ、カルボキサミド、Ｃ１−６アルキル、５−９員若しくは６−９員ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（５−９員若しくは６−９員ヘテロシクリル）、−ＮＨ（５−９員若しくは６−９員ヘテロシクリル）、−Ｏ（５−９若しくは６−９員ヘテロシクリル）、（５−９員若しくは６−９員ヘテロシクリル）Ｃ１−３アルキレン、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ３−６シクロアルキル）−Ｏ−、フェニル、（フェニル）Ｃ１−３アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−よりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換され、ここで、上のヘテロシクリル、フェニルおよびアルキル基のそれぞれは、トリフルオロメチル、メトキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびＣ１−３アルキルから独立に選択される１から３個までの置換基で場合によっては置換されてよいが；
但し、しかしながら、Ｒ１がメチルである場合にＧはピペリジン−１−イルメチルでなく；また
上のアルキル、アルキレン、アルケニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、カルボシクリルおよびアリール基のそれぞれは、それぞれ独立に、トリフルオロメチル、メトキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されてよい］
の化合物、
またはその製薬学的に許容できる塩、エステル、互変異性体、溶媒和物若しくはアミド
を特徴とする。
【００５２】
式（Ｉ）の好ましい化合物は：
（ａ）ｎが１である；
（ｂ）Ｒ１がＣ１−１０アルキル（好ましくは分枝状）である；
（ｃ）Ｒ１が分枝状Ｃ３−５アルキルである；
（ｄ）Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１つがＧである；（好ましくはＲ３およびＲ４の１つがＧである）
（ｅ）Ｒ４がＧである；
（ｆ）Ｌが非分枝状−（ＣＨ２）ｍ−であり、式中ｍが１から４までの整数である；
（ｇ）Ｌが−ＣＨ２−である；
（ｈ）Ｑが飽和のＮ結合した窒素を含有するヘテロシクリルである；
（ｉ）Ｑが、置換若しくは未置換のピペリジニル、ジアゼパニル、アゼパニル、デカヒドロイソキノリン−２−イル、ピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニル、チオモルホリニル若しくはモルホリニルである；
（ｊ）Ｑが未置換のジアゼパニル、アゼパニル、モルホリニル、デカヒドロイソキノリン−２−イル、ピペリジニル若しくはピロリジニルである；
（ｋ）置換されたＱが、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）ピペラジニル、Ｎ−フェニルピペラジニル、１，３，８−トリアザスピロ｛４．５｝デシルおよび１，４−ジオキサ−８−アザスピロ｛４．５｝デシルから選択される；
（ｌ）Ｑが、アジリジン、１，４，７−トリオキサ−１０−アザシクロドデカン、チアゾリジン、１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ｛４．５｝デカン−４−オン、ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−｛２，３’｝ビピリジニル、４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン、２−ピペラジン−１−イルピリミジン、ピペリジン−４−カルボン酸アミド、メチル−（２−ピリジン−２−イルエチル）−アミン、｛２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル｝−メチルアミン、チオモルホリニル、アリルシクロペンチルアミン、｛２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル｝−メチルアミン、１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾル−２−オン、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン、ピペリジン−４−イルピリジン−２−イルアミン、フェニルアミン、およびピリジン−２−イルアミンから選択されるアミンの一価の基である；
（ｍ）Ｑが、ヒドロキシ、ハロ、カルボキサミド、Ｃ１−６アルキル、５−９員若しくは６−９員ヘテロシクリル，−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（５−９員若しくは６−９員ヘテロシクリル）、−ＮＨ（５−９員若しくは６−９員ヘテロシクリル）、−Ｏ（５−９若しくは６−９員ヘテロシクリル）、（５−９員若しくは６−９員ヘテロシクリル）Ｃ１−３アルキレン、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ３−６シクロアルキル）−Ｏ−、フェニル、（フェニル）Ｃ１−３アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−から独立に選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されるジアゼパニル、アゼパニル、モルホリニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択され、ここで、上のヘテロシクリル、フェニルおよびアルキル基のそれぞれは、トリフルオロメチル、メトキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびＣ１−３アルキルから独立に選択される１から３個までの置換基で場合によっては置換されてよい；
（ｎ）Ｑが：ピリジル、ピリミジル、フリル、チオフリル、イミダゾリル、（イミダゾリル）Ｃ１−６アルキレン、オキサゾリル、チアゾリル、２，３−ジヒドロインドリル、ベンズイミダゾリル、２−オキソベンズイミダゾリル、（テトラゾリル）Ｃ１−６アルキレン、テトラゾリル、（トリアゾリル）Ｃ１−６アルキレン、トリアゾリル、（ピロリル）Ｃ１−６アルキレン、ピロリジニルおよびピロリルから選択される５−９員若しくは６−９員ヘテロシクリル基を含んでなる置換基で置換されている；
（ｏ）Ｑがピペリジニルである；
（ｐ）Ｒ８が水素である；
（ｑ）Ｒ９がＣ１−６アルキルである；
（ｒ）Ｒ９が未置換若しくは置換フェニルである；
（ｓ）Ｒ８およびＲ９が独立にＣ１−６アルキルである；
（ｔ）Ｒ８およびＲ９がメチルである；
（ｕ）Ｒ８およびＲ９がエチルである；
（ｖ）Ｒ９がフェニル若しくは５−９員芳香族ヘテロシクリルから選択され、ここで前記フェニル若しくは芳香族ヘテロシクリルが、メトキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルおよびＣ１−３アルキルから選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されている；
（ｗ）Ｒ９が、置換若しくは未置換のフェニル、ピリジル、ピリミジル、フリル、チオフリル、イミダゾリル、（イミダゾリル）Ｃ１−６アルキレン、オキサゾリル、チアゾリル、２，３−ジヒドロインドリル、ベンズイミダゾリル、２−オキソベンズイミダゾリル、（テトラゾリル）Ｃ１−６アルキレン、テトラゾリル、（トリアゾリル）Ｃ１−６アルキレン、トリアゾリル、（ピロリル）Ｃ１−６アルキレン、ピロリジニルおよびピロリルから選択される；
（ｘ）Ｒ９が置換若しくは未置換のピリジルである；
（ｙ）ＸがＯである；ならびに
（ｚ）上の（ａ）から（ｚ）の組合せ
ものを包含する。
【００５３】
本発明の化合物の例は：
（４−｛［エチル−（２−メトキシエチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−アゼパン−１−イルメチルフェニル）−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；
（４−アゼパン−１−イルメチルフェニル）−（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−アゼパン−１−イルメチルフェニル）−｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
（４−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−メタノン；
（４−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−ブチルピペラジン−１−イル）−｛４−（３−トリフルオロメチルピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノン；
（４−ブチルピペラジン−１−イル）−｛４−｛（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−メタノン；
（４−シクロへキシルピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−ジエチルアミノメチルフェニル）−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；
（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；
（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−メタノン二塩酸塩；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（３−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−｛［（２−メトキシエチル）−プロピルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−フェニルアミノメチルフェニル）−メタノン二塩酸塩；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン二塩酸塩；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−チオモルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−｛４−（３−トリフルオロメチルピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノン二塩酸塩；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−｛４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−｛４−［（２−メトキシエチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−［４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−フェニル］−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−｛４−［（２−メトキシ−１−メチルエチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−｛４−｛（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−｛４−｛（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−メタノン二塩酸塩；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−｛４−｛（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−メタノン二塩酸塩；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−｛４−｛（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−メタノン二塩酸塩；
（４−メチルピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン二塩酸塩；
（４−メチルピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン二塩酸塩；
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン二塩酸塩；
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−フェニルアミノメチルフェニル）−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−｛４−（３−トリフルオロメチルピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノン二塩酸塩；
｛３−（４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン二塩酸塩；
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−フェニルアミノメチルフェニル）−メタノン二塩酸塩；
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−｛４−（３−トリフルオロメチルピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノン二塩酸塩；
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−｛４−（デカヒドロイソキノリン−２−イルメチル）−フェニル｝−メタノン；
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−｛４−｛（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−メタノン二塩酸塩；
｛４−（１−メチルヘプチル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン；
｛４−（１−メチルヘプチル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
｛４−（ベンジルアミノメチル）−フェニル｝−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；
｛４−（ベンジルアミノメチル）−フェニル｝−｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；および
｛４−｛（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩
を包含する。
【００５４】
好ましい例の化合物は：
（４−｛［エチル−（２−メトキシエチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−アゼパン−１−イルメチルフェニル）−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；
（４−アゼパン−１−イルメチルフェニル）−（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−アゼパン−１−イルメチルフェニル）−｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
（４−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−メタノン；
（４−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−ブチルピペラジン−１−イル）−｛４−（３−トリフルオロメチルピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノン；
（４−シクロへキシルピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−ジエチルアミノメチルフェニル）−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；
（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；
（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−メタノン二塩酸塩；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−｛［（２−メトキシエチル）−プロピルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−フェニルアミノメチルフェニル）−メタノン二塩酸塩；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン二塩酸塩；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−チオモルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−｛４−（３−トリフルオロメチルピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノン二塩酸塩；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−｛４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−｛４−［（２−メトキシエチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−［４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−フェニル］−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−｛４−［（２−メトキシ−１−メチルエチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−｛４−｛（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−メタノン二塩酸塩；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−｛４−｛（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−メタノン二塩酸塩；
（４−メチルピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン二塩酸塩；
（４−メチルピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン二塩酸塩；
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン二塩酸塩；
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−フェニルアミノメチルフェニル）−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−｛４−（３−トリフルオロメチルピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノン二塩酸塩；
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン二塩酸塩；
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−｛４−（３−トリフルオロメチルピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノン二塩酸塩；
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−｛４−（デカヒドロイソキノリン−２−イルメチル）−フェニル｝−メタノン；
｛４−（ベンジルアミノメチル）−フェニル｝−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；
｛４−（ベンジルアミノメチル）−フェニル｝−｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；および
｛４−｛（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩
を包含する。
【００５５】
より好ましい例の化合物は：
（４−｛［エチル−（２−メトキシエチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−アゼパン−１−イルメチルフェニル）−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；
（４−アゼパン−１−イルメチルフェニル）−（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−アゼパン−１−イルメチルフェニル）−｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
（４−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−シクロへキシルピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−ジエチルアミノメチルフェニル）−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；
（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；
（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−メタノン二塩酸塩；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−｛［（２−メトキシエチル）−プロピルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン二塩酸塩；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−チオモルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−｛４−（３−トリフルオロメチルピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノン二塩酸塩；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−｛４−［（２−メトキシエチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−［４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−フェニル］−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−｛４−［（２−メトキシ−１−メチルエチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン二塩酸塩；
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン二塩酸塩；
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−｛４−（３−トリフルオロメチルピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノン二塩酸塩；
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−｛４−（デカヒドロイソキノリン−２−イルメチル）−フェニル｝−メタノン；
｛４−（ベンジルアミノメチル）−フェニル｝−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；および
｛４−（ベンジルアミノメチル）−フェニル｝−｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−メタノン
を包含する。
【００５６】
なおより好ましい例の化合物は：
（４−アゼパン−１−イルメチルフェニル）−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；
（４−アゼパン−１−イルメチルフェニル）−（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−シクロへキシルピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン二塩酸塩；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−｛４−（３−トリフルオロメチルピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノン二塩酸塩；
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン二塩酸塩；
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；および
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン
を包含する。
【００５７】
さらになおより好ましい例の化合物は：
（４−アゼパン−１−イルメチルフェニル）−（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン二塩酸塩；および
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン二塩酸塩
を包含する。
【００５８】
本発明はまた、本発明の化合物の合成中間体として有用である化合物も提供する。それら自体は製薬学的活性を有しても有しなくてもよいこうした化合物は、スキームおよび合成実施例に提供されるものを包含する。
【００５９】
本発明はまた、Ｈ３に媒介される障害を研究するために有用な、陽電子断層撮影法（ＰＥＴ）若しくはシングルフォトンミッションＣＴ（ＳＰＥＣＴ）により検出可能となるように同位体標識された化合物も企図している。
【００６０】
本発明の化合物の製造工程のいずれかの間で、関係する分子のいずれか上の感受性若しくは反応性の基を保護することが必要かつ／若しくは望ましいかもしれない。加えて、本発明の化合物は保護基を使用することにより改変してよく；こうした化合物、前駆体若しくはプロドラッグもまた本発明の範囲内にある。これは、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３；およびＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅとＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９に記述されるもののような慣習的保護基によって達成してよい。保護基は、便宜的な後の段階で、当該技術分野から既知の方法を使用して除去してよい。
ヒドロキシル保護基
ヒドロキシル基の保護はメチルエーテル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテルおよびシリルエーテルを包含する。
置換メチルエーテル
置換メチルエーテルの例は、メトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアヤコールメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロへキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−｛（２−クロロ−４−メチル）フェニル｝−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニルおよび２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イルを包含する。
置換エチルエーテル
置換エチルエーテルの例は、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニルおよびベンジルを包含する。
置換ベンジルエーテル
置換ベンジルエーテルの例は、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−および４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’、４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾル−１−イルメチル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イルおよびベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシドを包含する。
シリルエーテル
シリルエーテルの例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルトヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびｔ−ブチルメトキシフェニルシリルを包含する。
エステル
エーテルに加え、ヒドロキシル基はエステルとして保護してもよい。エステルの例は、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、ｐ−Ｐ−フェニル酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル（レブリン酸エステル）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバロン酸エステル、アダマント酸エステル、クロトン酸エステル、４−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−フェニル安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸エステル（メシト酸エステル）を包含する
炭酸エステル
炭酸エステルの例は、メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオ炭酸エステル、４−エトキシ−１−ナフチルおよびメチルジチオ炭酸エステルを包含する。
補助される切断（ａｓｓｉｔｅｄ  ｃｌｅａｖａｇｅ）
補助される切断の例は、２−ヨード安息香酸エステル、４−アジド酪酸エステル、４−ニトロ−４−メチルペンタン酸エステル、ｏ−（ジブロモメチル）安息香酸エステル、２−ホルミルベンゼンスルホン酸エステル、２−（メチルチオメトキシ）エチル炭酸エステル、４−（メチルチオメトキシ）酪酸エステルおよび２−（メチルチオメトキシメチル）安息香酸エステルを包含する。
雑多なエステル
雑多なエステルの例は、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸エステル、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸エステル、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸エステル、クロロジフェニル酢酸エステル、イソ酪酸エステル、モノコハク酸エステル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸エステル（チグロ酸エステル（ｔｉｇｌｏａｔｅ））、ｏ−（メトキシカルボニル）安息香酸エステル、ｐ−Ｐ−安息香酸エステル、α−ナフト酸エステル、硝酸エステル、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカルバメート、ホウ酸エステル、ジメチルホスフィノチオイルおよび２，４−ジニトロフェニルスルフェン酸エステルを包含する。
スルホン酸エステル
スルホン酸エステルの例は、硫酸エステル、メタンスルホン酸エステル（メシル酸エステル）、ベンジルスルホン酸エステルおよびトシル酸エステルを包含する。
１，２−および１，３−ジオールの保護
環状アセタールおよびケタール
環状アセタールおよびケタールの例は、メチレン、エチリデン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロへプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベンジリデンおよび２−ニトロベンジリデンを包含する。
環状オルトエステル
環状オルトエステルの例は、メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリデン、１，２−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体および２−オキサシクロペンチリデンを包含する。
シリル誘導体
シリル誘導体の例は、ジ−ｔ−ブチルシリレン基および１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体を包含する。
アミノ保護基
アミノ基の保護はカルバメート、アミドおよび特別の−ＮＨ保護基を包含する。
【００６１】
カルバメートの例は、メチルおよびエチルカルバメート、置換エチルカルバメート、補助される切断のカルバメート、光分解的切断のカルバメート、尿素型誘導体および雑多なカルバメートを包含する。
カルバメート
メチルおよびエチルカルバメートの例は、メチルおよびエチル、９−フルオレニルメチル、９−（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２，７−ジ−ｔ−ブチル−｛９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）｝メチルならびに４−メトキシフェナシルを包含する。
置換エチル
置換エチルカルバメートの例は、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−（２’−および４’−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロへキシルカルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチルならびにジフェニルメチルを包含する。
補助される切断
補助される切断の例は、２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、｛２−（１，３−ジチアニル）｝メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、５−ベンズイソキサゾリルメチルおよび２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルを包含する。
光分解的切断
光分解的切断の例は、ｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルおよびフェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルを包含する。
尿素型誘導体
尿素型誘導体の例は、フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニルおよびＮ’−フェニルアミノチオカルボニルを包含する。
雑多なカルバメート
雑多なカルバメートの例は、ｔ−アミル、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロへキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロへキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルおよび２，４，６−トリメチルベンジルを包含する。
アミドの例は：
アミド
Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル。
補助される切断
Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミド）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイルおよび４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン。
環状イミド誘導体
Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オンおよび１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドニル
を包含する。
特別の−ＮＨ保護基
特別のＮＨ保護基の例は：
Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン
Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−｛２−（トリメチルシリル）エトキシ｝メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−４−メトキシベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチルおよびＮ−２−ピコリルアミンＮ’−オキシド。
イミン誘導体
Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−｛（２−ピリジル）メシチル｝メチレンおよびＮ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）
を包含する。
カルボニル基の保護
非環状アセタールおよびケタール
非環状アセタールおよびケタールの例は、ジメチル、ビス（２，２，２−トリクロロエチル）、ジベンジル、ビス（２−ニトロベンジル）およびジアセチルを包含する。
環状アセタールおよびケタール
環状アセタールおよびケタールの例は、１，３−ジオキサン、５−メチレン−１，３−ジオキサン、５，５−ジブロモ−１，３−ジオキサン、５−（２−ピリジル）−１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、４−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン、４−（３−ブテニル）−１，３−ジオキソラン、４−フェニル−１，３−ジオキソラン、４−（２−ニトロフェニル）−１，３−ジオキソラン、４，５−ジメトキシメチル−１，３−ジオキソラン、Ｏ，Ｏ’−フェニレンジオキシおよび１，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，４−ベンゾジオキセピンを包含する。
非環状ジチオアセタールおよびケタール
非環状ジチオアセタールおよびケタールの例は、Ｓ，Ｓ’−ジメチル、Ｓ，Ｓ’−ジエチル、Ｓ．Ｓ’−ジプロピル、Ｓ，Ｓ’−ジブチル、Ｓ，Ｓ’−ジペンチル、Ｓ，Ｓ’−ジフェニル、Ｓ．Ｓ’−ジベンジルおよびＳ，Ｓ’−ジアセチルを包含する。
環状ジチオアセタールおよびケタール
環状ジチオアセタールおよびケタールの例は、１，３−ジチアン、１，３−ジチオランおよび１，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，４−ベンゾジチエピンを包含する。
非環状モノチオアセタールおよびケタール
非環状モノチオアセタールおよびケタールの例は、Ｏ−トリメチルシリル−Ｓ−アルキル、Ｏ−メチル−Ｓ−アルキル若しくは−Ｓ−フェニルおよびＯ−メチル−Ｓ−２−（メチルチオ）エチルを包含する。
環状モノチオアセタールおよびケタール
環状モノチオアセタールおよびケタールの例は１，３−オキサチオランを包含する。
雑多な誘導体
Ｏ−置換シアノヒドリン
Ｏ−置換シアノヒドリンの例は、Ｏ−アセチル、Ｏ−トリメチルシリル、Ｏ−１−エトキシエチルおよびＯ−テトラヒドロピラニルを包含する。
置換ヒドラゾン
置換ヒドラゾンの例はＮ，Ｎ−ジメチルおよび２，４−ジニトロフェニルを包含する。
オキシム誘導体
オキシム誘導体の例はＯ−メチル、Ｏ−ベンジルおよびＯ−フェニルチオメチルを包含する。
イミン
置換メチレン誘導体、環状誘導体
置換メチレンおよび環状誘導体の例は、オキサゾリジン、１−メチル−２−（１’−ヒドロキシアルキル）イミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジン、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール、ジエチルアミン付加物およびメチルアルミニウムビス（２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノキシド）（ＭＡＤ）錯体を包含する。
ジカルボニル化合物の一保護
α−およびβ−ジケトンの選択的保護
α−およびβ−ジケトンの選択的保護の例は、エナミン、エノールアセテート、エノールエーテル、メチル、エチル、ｉ−ブチル、ピペリジニル、モルホリニル、４−メチル−１，３−ジオキソラニル、ピロリジニル、ベンジル、Ｓ−ブチルおよびトリメチルシリルを包含する。
環状ケタール、モノチオおよびジチオケタール
環状ケタール、モノチオおよびジチオケタールの例は、ビスメチレンジオキシ誘導体およびテトラメチルビスメチレンジオキシ誘導体を包含する。
カルボキシル基の保護
エステル
置換メチルエステル
置換メチルエステルの例は、９−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェナシル、ｐ−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、ｐ−メトキシフェナシル、カルボキサミドメチルおよびＮ−フタルイミドメチルを包含する。
２−置換エチルエステル
２−置換エチルエステルの例は、２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエチル、ω−クロロアルキル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエチル、１，３−ジチアニル−２−メチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（２’−ピリジル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、アリル、３−ブテン−１−イル、４−（トリメチルシリル）−２−ブテン−１−イル、シンナミル、α−メチルシンナミル、フェニル、ｐ−（メチルメルカプト）フェニルおよびベンジルを包含する。
置換ベンジルエステル
置換ベンジルエステルの例は、トリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス（ｏ−ニトロフェニル）メチル、９−アントリルメチル、２−（９，１０−ジオキソ）アントリルメチル、５−ジベンゾスベリル、１−ピレニルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロミルメチル、２，４，６−トリメチルベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル、４−スルホベンジル、ピペロニル、４−ピコリルおよびｐ−Ｐ−ベンジルを包含する。
シリルエステル
シリルエステルの例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｉ−プロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリルおよびジ−ｔ−ブチルメチルシリルを包含する。
活性化されたエステル
活性化されたエステルの例はチオールを包含する。
雑多な誘導体
雑多な誘導体の例は、オキサゾール、２−アルキル−１，３−オキサゾリン、４−アルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン、５−アルキル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン、オルトエステル、フェニル基およびペンタアミノコバルト（ＩＩＩ）錯体を包含する。
スタンニルエステル
スタンニルエステルの例はトリエチルスタンニルおよびトリ−ｎ−ブチルスタンニルを包含する。
アミドおよびヒドラジド
アミド
アミドの例は、Ｎ，Ｎ−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、５，６−ジヒドロフェナントリジニル、ｏ−ニトロアニリド、Ｎ−７−ニトロインドリル、Ｎ−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリルおよびｐ−Ｐ−ベンゼンスルホンアミドを包含する。
ヒドラジド
ヒドラジドの例はＮ−フェニルおよびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルを包含する。
【００６２】
本発明の化合物は次の節に記述される方法に従って製造し得る。
Ｃ．合成
本発明の化合物は、下のスキーム１および実施例１〜７２に示されるところの伝統的な合成有機方法およびマトリックス若しくはコンビナトリアル化学の方法に従って製造し得る。当業者は、本発明の化合物を達成するために提供されるスキームおよび実施例の変形物および翻案に気づくであろう。
【００６３】
当業者は、本発明の化合物の合成が、本明細書に開示されるスキームのいずれかに記述される中間体若しくは保護された中間体化合物を購入することにより遂げらうることを認識するであろう。スキームを通じて、反応する官能性がＲ４に位置する場合、当業者は、Ｒ４の選択が具体的説明のみであること、および反応する官能性がＲ３若しくはＲ２にもまた位置し得ることを認識するであろう。
【００６４】
当業者は、本発明の化合物の製造工程のいずれかの間で、関係する分子のいずれか上の感受性の若しくは反応性の基を保護することが必要かつ／若しくは望ましいかもしれないことをさらに認識するであろう。これは、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３；およびＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅとＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１に記述されるもののような慣習的な保護基によって達成されてよい。保護基は、便宜的な後の段階で、当該技術分野から既知の方法を使用して除去してよい。
【００６５】
式（ＸＩＩＩ）の化合物はスキーム１に概説される過程に従って製造しうる。当業者は、Ｒ４のホルミル官能性の位置が具体的説明のみの目的上であること、およびホルミル基はＲ２若しくはＲ３に位置してもまたよいことを認識するであろう。
【００６６】
【化６】
0004596918.tif 000008
【００６７】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、基Ｍ１が窒素保護基を表す式（Ｖ）の化合物からスキーム１に概説されるとおり製造する。当業者は、スキーム１での変換と適合性である保護基を選択することが可能であろう。とりわけ好ましい一態様において、基Ｍ１はｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルである。式（ＶＩ）の化合物は、ＴＨＦ、ＤＣＥ、ＤＣＭ、メタノール、エタノール若しくはエーテルのような溶媒中、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム若しくはフェニルシランのような還元剤の存在下の還元的アミノ化条件下で０と８０℃との間の温度でアルデヒド若しくはケトンと式（Ｖ）の化合物を反応させることにより、式（Ｖ）の化合物から得られる。当業者は、有機金属錯体若しくはカルボン酸のような酸性の特徴をもつ促進剤すなわち触媒の使用が反応の速度を増大させかつ／若しくは副生成物の形成を低下させうることを認識するであろう。とりわけ好ましい一態様において、式（Ｖ）の化合物は、室温でＤＣＥ中アルデヒド若しくはケトン、酢酸およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムと反応させる。式（ＶＩＩ）の化合物は、窒素脱保護条件下で保護基Ｍ１を除去することが可能な試薬と式（ＶＩ）の化合物を反応させることにより、式（ＶＩ）の化合物から得られる。好ましい一態様において、保護基Ｍ１がｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルである式（ＶＩ）の化合物を、ジオキサン若しくはエーテルのような溶媒中無水塩酸のような酸と室温で反応させる。式（ＩＸ）の化合物は、アミド形成条件下で式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物を反応させることにより得られる。好ましい一態様において、遊離塩基若しくは無機酸塩のいずれかとしての式（ＶＩＩ）の化合物は、溶媒中脱水剤および塩基の存在下に０℃と６０℃との間の温度で式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させる。とりわけ好ましい一態様において、塩酸塩としての式（ＶＩＩ）の化合物を使用し、脱水剤は１−｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物であり、そして塩基はＮ−メチルモルホリンである。式（ＸＩＩＩ）の化合物は、段階Ａに概説されるところの還元的アミノ化条件下で還元剤の存在下に式（ＸＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物を反応させることにより得られる。式（Ｘ）の化合物は、段階Ｃに概説されるところのアミド形成条件下で式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（Ｖ）の化合物を反応させることにより得られる。式（ＸＩＩ）の化合物は、段階Ａに記述されるところの還元的アミノ化条件下で式（ＸＩ）の化合物と式（Ｘ）の化合物を反応させることにより得られる。式（ＸＩＶ）の化合物は、段階Ｂに概説されるところの窒素脱保護条件下で保護基Ｍ１を除去することが可能な試薬と式（ＸＩＩ）の化合物を反応させることにより得られる。式（ＸＩＩＩ）の化合物は、段階Ａに概説されるところの還元的アミノ化条件下でアルデヒド若しくはケトンと式（ＸＩＶ）の化合物を反応させることにより得られる。本発明の化合物は、多様な他の化学的中間体を使用してもまた便宜的に製造しうる。例えば、アルデヒド（ＶＩＩＩ）若しくはアミド（ＩＸ）の変形物は、ホルミル、カルボニル若しくはニトリル同等物とのパラジウムに媒介されるカップリングを介して臭化アリールのような対応するアリールハロゲン化物から到達し得る。
Ｄ．製剤、投与および治療
単独で若しくは（例えばヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストと）組合せの開示される化合物は、必要な被験体において、睡眠／覚醒（ｗａｋｅ）および覚醒（ａｒｏｕｓａｌ）／覚醒（ｖｉｇｉｌａｎｃｅ）障害（例えば不眠症および時差ぼけ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、学習および記憶障害、認知障害、偏頭痛、神経原性の炎症、認知症、軽度の認識障害（前認知症）、アルツハイマー病、癲癇、ナルコレプシー、摂食障害、肥満、乗物酔い、眩暈、統合失調症、物質濫用、双極性障害、躁病およびうつを包含する神経学的障害、ならびに上部気道アレルギー応答、喘息、掻痒感、鼻うっ血およびアレルギー性鼻炎のような他のヒスタミンＨ３受容体に媒介される障害を治療若しくは予防するのに有用である。
１．製剤および投与
本発明の化合物若しくは組成物を処方しそして限定されるものでないが静脈内、経口、皮下、筋肉内、皮内および非経口投与を挙げることができるいずれかの慣習的投与経路により被験体に投与してよい。各状態を治療するのに有効である化合物の量は変動してよく、そして当業者により決定し得る。
【００６８】
薬品中での使用のため、本発明の化合物の塩は非毒性の「製薬学的に許容できる塩」を指す。他の塩は、しかしながら、本発明の化合物若しくはそれらの製薬学的に許容できる塩の製造において有用であるかもしれない。該化合物の適する製薬学的に許容できる塩は、例えば、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸若しくはリン酸のような製薬学的に許容できる酸の溶液と該化合物の溶液を混合することにより形成されうる酸付加塩を包含する。さらに、本発明の化合物が酸性部分を運搬する場合、それらの適する製薬学的に許容できる塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム若しくはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム若しくはマグネシウム塩；および適する有機リガンドと形成される塩、例えば四級アンモニウム塩を包含しうる。
【００６９】
従って、代表的な製薬学的に許容できる塩は、以下すなわち酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート（ｅｍｂｏｎａｔｅ））、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩（ｓｕｂａｃｅｔａｔｅ）、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジドおよび吉草酸塩を包含する。
【００７０】
本発明はその範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを包含する。一般に、こうしたプロドラッグは必要とされる化合物にｉｎ  ｖｉｖｏで容易に転化可能である化合物の機能的誘導体であることができる。従って、本発明の処置方法において、「投与すること」という用語は、具体的に開示される化合物若しくは具体的に開示されなくてもよいがしかし患者への投与後に指定される化合物にｉｎ  ｖｉｖｏで転化する化合物を用いての記述される多様な障害の処置を包含する。適するプロドラッグ誘導体の選択および製造のための慣習的手順は例えば“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記述されている。塩に加え、本発明は記述される化合物のエステル、アミドおよび他の保護された若しくは誘導体化された形態を提供する。
【００７１】
本発明の化合物が最低１個のキラル中心を有する場合、それらは相応して鏡像異性体として存在しうる。該化合物が２個若しくはそれ以上のキラル中心を有する場合、それらは付加的にジアステレオマーとして存在しうる。全部のこうした異性体およびそれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。さらに、化合物の結晶形のいくつかは多形体として存在するかもしれず、そしてそれ自体本発明に包含されることを意図している。加えて、該化合物のいくつかは水（すなわち水和物）若しくは一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成するかもしれず、そしてこうした溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００７２】
本発明はまた、製薬学的に許容できる担体、および場合によってはＨ１アンタゴニスト若しくはＳＳＲＩのような付加的な製薬学的剤とともに１種若しくはそれ以上の本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物も提供する。好ましくは、これらの組成物は；経口、非経口、鼻内、舌下若しくは直腸投与、または吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）若しくは吸入（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）による投与のために、丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（それぞれが即時放出、調時放出および徐放性の製剤を包含する）、散剤、顆粒剤、滅菌の非経口溶液若しくは懸濁剤（シロップ剤および乳剤を包含する）、計量エアゾル若しくは液体スプレー剤、滴剤、アンプル、自動注入装置若しくは坐剤のような単位投与剤形にある。あるいは、組成物は週１回若しくは月１回投与に適する形態で提示されてもよく；例えば、デカン酸塩のような有効成分の不溶性の塩を、筋肉内注入のためのデポー製剤を提供するために適合させてよい。錠剤のような固体の組成物を製造するために、主有効成分を製薬学的担体、例えば、トウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム若しくはガムのような慣習的な打錠成分、および他の製薬学的希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物若しくはその製薬学的に許容できる塩の均一な混合物を含有する固体の前製剤（ｐｒｅ−ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）組成物を形成する。これらの前製剤組成物を均一と称する場合は、該組成物が錠剤、丸剤およびカプセル剤のような等しく有効な投与剤形物に容易に細分されうるように有効成分が組成物全体に均一に分散されていることを意味している。その後、この固体の前製剤組成物を５から約１０００ｍｇまでの本発明の有効成分を含有する上述された型の単位投与剤形に細分する。例は、５ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇなどを包含する。開示される組成物の錠剤若しくは丸剤は、持続性の作用の利点を提供する投薬形態物を提供するように被覆若しくは別の方法で調合し得る。例えば、錠剤若しくは丸剤は内側の投薬量および外側の投薬成分を含み得、後者は前者の上の外被の形態にある。該二成分は、胃中での崩壊に抗するようはたらきかつ内側の成分を十二指腸に無傷で進めるか若しくは放出を遅らせる腸溶層により分離し得る。多様な材料をこうした腸溶層若しくはコーティングに使用し得、こうした材料はセラック、セチルアルコールおよびセルロースアセテートのような材料とともに多数のポリマー酸を包含する。
【００７３】
本発明の化合物および組成物を経口で若しくは注入による投与のため組込みうる液体の形態は、水性溶液、適して香味をつけられたシロップ剤、水性若しくは油性懸濁剤、ならびに綿実油、ゴマ油、ヤシ油若しくはラッカセイ油のような可食油ならびにエリキシル剤および類似の製薬学的ベヒクルを含む香味をつけられた乳剤を包含する。水性懸濁剤のための適する分散助剤若しくは懸濁化剤は、トラガカント、アラビアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン若しくはゼラチンのような合成および天然のガムを包含する。
【００７４】
本発明の化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は調製的クロマトグラフィーのような慣習的技術により分離してよい。化合物はラセミ体で製造されうるか、または個々の鏡像異性体を鏡像特異的合成若しくは分割のいずれかにより製造しうる。該化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／若しくは（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸のような光学活性の酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成、次いで分別結晶および遊離塩基の再生のような標準的技術により、それらの成分の鏡像異性体に分割してよい。化合物はまた、ジアステレオマーのエステル若しくはアミドの形成、次いでクロマトグラフィー分離およびキラル補助物質の除去により分割してもよい。あるいは、化合物はキラルなＨＰＬＣカラムを使用して分割してもよい。
【００７５】
有利には、本発明の化合物は単一の１日用量で投与してよいか、または、総１日投薬量を１日２、３若しくは４回の分割用量で投与してもよい。さらに、本発明の化合物は、適する鼻内ベヒクルの局所使用、若しくは当業者に公知の経皮皮膚貼付剤を介して鼻内の形態で投与し得る。経皮送達系の形態で投与されるために、投薬量の投与はもちろん、投薬レジメンを通じて間歇的よりはむしろ継続的であることができる。
【００７６】
例えば、錠剤若しくはカプセル剤の形態での経口投与のため、有効成分をエタノール、グリセロール、水などのような経口の非毒性の製薬学的に許容できる不活性担体と組合せ得る。さらに、所望の若しくは必要な場合、適する結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤もまた混合物中に組込み得る。適する結合剤は、制限なしに、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖若しくはβ−乳糖のような天然の糖、トウモロコシ甘味料、アラビアゴム、トラガカント若しくはオレイン酸ナトリウムのような天然および合成のガム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを包含する。崩壊剤は、制限なしに、デンプン、メチルセルロース、アガー、ベントナイト、キサンタンガムなどを包含する。
【００７７】
本発明の化合物は、小型単層小胞、大型単層小胞および多層小胞のようなリポソーム送達系の形態でもまた投与し得る。リポソームはコレステロール、ステアリルアミン若しくはホスファチジルコリンのような多様なリン脂質から形成し得る。
【００７８】
本発明の化合物は、該化合物分子が結合される個別の担体としてのモノクローナル抗体の使用により送達してもまたよい。本発明の化合物は標的設定可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合してもまたよい。こうしたポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、若しくはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを包含し得る。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出の達成において有用な生物分解性ポリマーの一分類、例えばポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋若しくは両親媒性ブロックコポリマーに結合してもよい。
【００７９】
本発明の化合物は、処置が必要とされる場合はいつでも、前述の組成物のいずれかでかつ当該技術分野で確立された投薬レジメンに従って投与してよい。
【００８０】
該生成物の１日投薬量は、１日あたり成体ヒトあたり１から１，０００ｍｇまでの広範囲にわたって変動してよい。経口投与のため、該組成物は、好ましくは、治療されるべき被験体への投薬量の症候的調節のために１．０、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、２５０および５００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供される。有効量の薬物は、通常、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ体重までの投薬量レベルで供給される。好ましくは、該範囲は１日あたり約０．０２ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ体重まで、およびとりわけ１日あたり約０．０５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ体重までである。該化合物は１日あたり１ないし４回のレジメンで投与してよい。
【００８１】
投与されるべき至適の投薬量は当業者により容易に決定されることができ、そして、使用される特定の化合物、投与様式、製剤の濃度、投与様式および疾患状態の進行とともに変動することができる。加えて、患者の齢、重量、食餌および投与時間を包含する治療されている特定の患者に関連する因子が、投薬量を調節する必要性をもたらすことができる。
２．併用療法
開示される化合物は、Ｈ１受容体アンタゴニスト、Ｈ２受容体アンタゴニスト、ならびにＳＳＲＩおよび非選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＮＳＳＲＩ）のような神経伝達物質調節剤を包含する他の治療薬との組合せで有用である。
【００８２】
同一の組成物中に処方されていようとされていなかろうと、開示される製薬学的組成物若しくは開示される薬物の組合せの治療および予防目的上有効な用量の決定方法が当該技術分野で既知である。治療目的上、本明細書で使用されるところの「共同して有効な量」という用語は、治療されている疾患若しくは障害の症状の軽減を包含する、研究者、獣医師、医師若しくは他の臨床家により探究されている組織系、動物若しくはヒトにおいて生物学的若しくは医学的応答を導き出す単独もしくは組合せの各有効成分若しくは製薬学的剤の量を意味している。予防目的上（すなわち障害の発症若しくは進行を阻害する）、「共同して有効な量」という用語は、１種若しくはそれ以上のヒスタミン受容体の調節により少なくとも部分的に障害の遅延が媒介される、研究者、獣医師、医師若しくは他の臨床家により探究されているところの障害の発症若しくは進行を被験体において阻害する単独若しくは組合せの各有効成分若しくは製薬学的剤の量を指す。従って、本発明は、例えば（ａ）各薬物が独立に治療上若しくは予防上有効な量で投与される；（ｂ）組合せ中の最低１種の薬物が、単独で投与される場合に治療的以下若しくは予防的以下である量で投与されるが、しかし本発明の第二のすなわち付加的な薬物とともに投与される場合に治療的若しくは予防的である；または（ｃ）双方の薬物が、単独で投与される場合に治療的以下若しくは予防的以下である量で投与されるが、しかし一緒に投与される場合に治療的若しくは予防的である、２種若しくはそれ以上の薬物の組合せを提供する。３種若しくはそれ以上の薬物の組合せが同様に可能である。併用療法の方法は、全有効成分を含有する単一製剤の共投与；１種以上の製剤の本質的に同時の投与；および個別に処方された２種若しくはそれ以上の有効成分の投与を包含する。
［実施例］
【００８３】
Ｅ．実施例
本発明を具体的に説明するために以下の実施例を包含する。これらの実施例は本発明を制限しない。それらは本発明の実施方法を示唆することのみを意味している。当業者は、彼らに明らかである本発明の他の実施方法を見出すかもしれない。しかしながら、それらの方法は本発明の範囲内にあると思われる。
調製的逆相ＨＰＬＣのプロトコル
Ｇｉｌｓｏｎ（Ｒ）
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ、５μｍ、７５×３０ｍｍ
流速：２５ｍＬ／分
検出：λ＝２２０および２５４ｎｍ
勾配（アセトニトリル／水、０．０５％トリフルオロ酢酸）
１）０．０分  １５％アセトニトリル／８５％水
２）２０．０分９９％アセトニトリル／１％水
ＨＰＬＣ（逆相）のプロトコル
Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄシリーズ１１００
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ（Ｒ）Ｂｏｎｕｓ  ＲＰ、５μｍ、４．６×２５０ｍｍ
流速：１ｍＬ／分
検出：λ＝２２０および２５４ｎｍ
勾配（アセトニトリル／水、０．０５％トリフルオロ酢酸）
１）０．０分  １％アセトニトリル／９９％水
２）２０．０分９９％アセトニトリル／１％水
質量分析スペクトルは、示されるとおり正若しくは負いずれかのモードで電子スプレーイオン化（ＥＳＩ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００  ＭＳＤで得た。
【００８４】
薄層クロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋのシリカゲル６０  Ｆ２５４  ２．５ｃｍ×７．５ｃｍ  ２５０μｍ若しくは５．０ｃｍ×１０．０ｃｍ  ２５０μｍのプレコートシリカゲルプレートを使用して実施した。調製的薄層クロマトグラフィーは、２０ｃｍ×４ｃｍの濃縮帯をもつＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅシリカゲル６０  Ｆ２５４  ２０ｃｍ×２０ｃｍ  ０．５ｍｍプレコートプレートを使用して実施した。
【００８５】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ型式ＤＰＸ４００（４００ＭＨｚ）若しくはＤＰＸ５００（５００ＭＨｚ）いずれかの分光計で得た。下の１Ｈ  ＮＭＲデータの形式は：テトラメチルシラン参照の低磁場の化学シフト（ｐｐｍ）（多重度、カップリング定数Ｊ（Ｈｚ）、積分）である。
【実施例１】
【００８６】
【化７】
0004596918.tif 000009
【００８７】
４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（ＤＣＭ、２００ｍＬ）中のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．００ｇ）、３−ペンタノン（３．８９ｇ）、氷酢酸（２．２２ｍＬ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１１．９５ｇ）の混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ水性ＮａＯＨ（８０ｍＬ）でクエンチしかつ室温で２．５時間攪拌した。追加の水（１００ｍＬ）を添加し、そして生じる混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせかつ水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ減圧下に濃縮して表題化合物（６．２８ｇ）を生じた。
【００８８】
実施例２から実施例５の生成物は指定されたカルボニル化合物およびアミンを使用して実施例１の手順に類似に製造した。
【実施例２】
【００８９】
【化８】
0004596918.tif 000010
【００９０】
４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ペンタノンおよびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造した。
【実施例３】
【００９１】
【化９】
0004596918.tif 000011
【００９２】
４−ブチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ブタナールおよびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造した。
【実施例４】
【００９３】
【化１０】
0004596918.tif 000012
【００９４】
４−（１−メチルヘプチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−オクタノンおよびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造した。
【実施例５】
【００９５】
【化１１】
0004596918.tif 000013
【００９６】
４−イソプロピルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アセトンおよびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造した。
【実施例６】
【００９７】
【化１２】
0004596918.tif 000014
【００９８】
１−ｓｅｃ−ブチルピペラジン二塩酸塩
５℃のメタノール（１２０ｍＬ）中の実施例１の生成物（６．２８ｇ）の溶液にジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で攪拌した。２４時間後に溶媒を真空下に蒸発させた。エチルエーテルを添加しかつ真空下に乾固まで蒸発させた（２×１００ｍＬ）。生じる白色固形物を真空下で２４時間乾燥して、その塩酸塩としての表題化合物（４．９３ｇ）を白色固形物として生じた。
【００９９】
実施例７から実施例１０の生成物は、指定されたｔｅｒｔ−ブチルカルバメートから実施例６の手順に類似に製造した。
【実施例７】
【０１００】
【化１３】
0004596918.tif 000015
【０１０１】
１−（１−エチルプロピル）−ピペラジン二塩酸塩
実施例２の生成物から製造した。
【実施例８】
【０１０２】
【化１４】
0004596918.tif 000016
【０１０３】
１−ブチルピペラジン二塩酸塩
実施例３の生成物から製造した。
【実施例９】
【０１０４】
【化１５】
0004596918.tif 000017
【０１０５】
１−（１−メチルヘプチル）−ピペラジン二塩酸塩
実施例４の生成物から製造した。
【実施例１０】
【０１０６】
【化１６】
0004596918.tif 000018
【０１０７】
１−イソプロピルピペラジン二塩酸塩
実施例５の生成物から製造した。
【実施例１１】
【０１０８】
【化１７】
0004596918.tif 000019
【０１０９】
４−（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド
実施例６の生成物（３．２ｇ）および４−ホルミル安息香酸（２．１０２ｇ）を窒素下にＤＣＭ（１３０ｍＬ）に懸濁した。１−｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．９６ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３．０６ｇ）およびＮ−メチルモルホリン（９．４３２ｇ）を上の懸濁液に連続して添加した。反応混合物を窒素下で２４時間攪拌した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、生じる混合物を１０％水性ＮａＯＨ溶液（２×５０ｍＬ）および水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、そして分離した有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥しかつ減圧下に濃縮して粗生成物（３．７５ｇ）を生じた。シリカゲルでの残渣のクロマトグラフィー（２〜５％の２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭ）が表題化合物（２．７５ｇ）を生じた。
【０１１０】
実施例１２から実施例１８の生成物は、指定されたピペラジン誘導体およびカルボン酸を使用して実施例１１の手順に類似に製造した。
【実施例１２】
【０１１１】
【化１８】
0004596918.tif 000020
【０１１２】
４−｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−カルボニル｝−ベンズアルデヒド
実施例７の生成物および４−ホルミル安息香酸から製造した。
【実施例１３】
【０１１３】
【化１９】
0004596918.tif 000021
【０１１４】
４−（４−ブチルピペラジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド
実施例８の生成物および４−ホルミル安息香酸から製造した。
【実施例１４】
【０１１５】
【化２０】
0004596918.tif 000022
【０１１６】
４−｛４−（１−メチルヘプチル）−ピペラジン−１−カルボニル｝−ベンズアルデヒド
実施例９の生成物および４−ホルミル安息香酸から製造した。
【実施例１５】
【０１１７】
【化２１】
0004596918.tif 000023
【０１１８】
４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド
実施例１０の生成物および４−ホルミル安息香酸から製造した。
【実施例１６】
【０１１９】
【化２２】
0004596918.tif 000024
【０１２０】
４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド
Ｎ−メチルピペラジンおよび４−ホルミル安息香酸から製造した。
【実施例１７】
【０１２１】
【化２３】
0004596918.tif 000025
【０１２２】
３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド
Ｎ−メチルピペラジンおよび４−ホルミル安息香酸から製造した。
【実施例１８】
【０１２３】
【化２４】
0004596918.tif 000026
【０１２４】
３−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド
実施例１０の生成物および３−ホルミル安息香酸から製造した。
【実施例１９】
【０１２５】
【化２５】
0004596918.tif 000027
【０１２６】
（４−ブロモフェニル）−｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−メタノン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ安息香酸（５００ｍｇ）および実施例７の生成物（７１０ｍｇ）の溶液に、１−｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７１３ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５７０ｍｇ）およびＮ−メチルモルホリン（１．６４ｍＬ）を添加した。１６時間後、反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）で処理しかつＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮しかつシリカゲルでクロマトグラフィー分離し（１〜３％の２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭ）、表題化合物を白黄色固形物（６３０ｍｇ）として生じた。
【実施例２０】
【０１２７】
【化２６】
0004596918.tif 000028
【０１２８】
｛４−（ベンジルアミノメチル）−フェニル｝−｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−メタノン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の実施例１２の生成物（１５０ｍｇ）およびベンジルアミン（０．０６２ｍＬ）の溶液に酢酸（．０３ｍＬ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１６５ｍｇ）を添加した。１６時間後に反応を１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で処理しかつＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮しかつクロマトグラフィー分離して（２〜３％の２Ｍメタノール性アンモニア−ＤＣＭ）、表題化合物を油状物（１５０ｍｇ）として生じた。
【０１２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４０−７．３４（ｍ、８Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．７５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．５９−２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．２１−２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｓ、１Ｈ）、１．５０−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．２８（ｍ、２Ｈ）、０．９２−０．８９（ｍ、６Ｈ）。
【０１３０】
実施例２１から実施例４２の生成物は、指定されたカルボニル化合物およびアミンを使用して実施例２０の手順に類似に製造した。
【実施例２１】
【０１３１】
【化２７】
0004596918.tif 000029
【０１３２】
（４−アゼパン−１−イルメチルフェニル）−｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−メタノン
実施例１２の生成物およびアゼピンから製造した。
【０１３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３９−７．３３（ｍ、４Ｈ）、３．７４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．６２−２．４６（ｍ、８Ｈ）、２．２１−２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｂｒ  ｓ、８Ｈ）、１．５０−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．３４−１．２７（ｍ、２Ｈ）、０．９２−０．８９（ｍ、６Ｈ）。
【実施例２２】
【０１３４】
【化２８】
0004596918.tif 000030
【０１３５】
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−｛４−（デカヒドロイソキノリン−２−イルメチル）−フェニル｝−メタノン
実施例１２の生成物およびデカヒドロイソキノリンから製造した。
【０１３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３９−７．３３（ｍ、４Ｈ）、３．７３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．５２−３．３９（ｍ、４Ｈ）、２．５９−２．４５（ｍ、６Ｈ）、２．２０−２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．２９（ｍ、１７Ｈ）、０．９２−０．８８（ｍ、６Ｈ）。
【実施例２３】
【０１３７】
【化２９】
0004596918.tif 000031
【０１３８】
（４−アゼパン−１−イルメチルフェニル）−（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−メタノン
実施例１１の生成物およびアゼピンから製造した。
【０１３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３５（ｄｄ、Ｊ＝９．１、８．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．７６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．６８−２．３２（ｍ、９Ｈ）、１．６９−１．４７（ｍ、９Ｈ）、１．３６−１．２０（ｍ、１Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．６、３Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３、３Ｈ）。
【実施例２４】
【０１４０】
【化３０】
0004596918.tif 000032
【０１４１】
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−メタノン
実施例１１の生成物およびジメチルアミン塩酸塩から製造した。
【０１４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３８−７．２９（ｍ、４Ｈ）、３．７５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．６６−２．３０（ｍ、５Ｈ）、２．２２（ｓ、６Ｈ）、１．５８−１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．３４−１．２０（ｍ、１Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２−０．８８（ｍ、３Ｈ）。
【実施例２５】
【０１４３】
【化３１】
0004596918.tif 000033
【０１４４】
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン
実施例１１の生成物およびピロリジンから製造した。
【０１４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３８−７．２９（ｍ、４Ｈ）、３．７４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．６４−２．３４（ｍ、９Ｈ）、１．８１−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．５９−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．３３−１．１９（ｍ、１Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１−０．８８（ｍ、３Ｈ）。
【実施例２６】
【０１４６】
【化３２】
0004596918.tif 000034
【０１４７】
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン
実施例１２の生成物およびピロリジンから製造した。
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４１−７．３５（ｍ、４Ｈ）、３．７３−３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．３８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．５９−２．４５（ｍ、８Ｈ）、２．２０−２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、１．４９−１．２７（ｍ、４Ｈ）、０．９２−０．８８（ｍ、６Ｈ）。
【実施例２７】
【０１４９】
【化３３】
0004596918.tif 000035
【０１５０】
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン
実施例１２の生成物およびピペリジンから製造した。
【０１５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４０−７．３４（ｍ、４Ｈ）、３．７４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．５９−２．４２（ｍ、８Ｈ）、２．２０−２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．５０−１．４１（ｍ、４Ｈ）、１．４３−１．２７（ｍ、２Ｈ）、０．９２−０．８８（ｍ、６Ｈ）。
【実施例２８】
【０１５２】
【化３４】
0004596918.tif 000036
【０１５３】
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン
実施例１１の生成物およびピペリジンから製造した。
【０１５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３６−７．３０（ｍ、４Ｈ）、３．７５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．５０−３．３２（ｍ、４Ｈ）、２．５５−２．２４（ｍ、９Ｈ）、１．６０−１．４８（ｍ、５Ｈ）、１．４６−１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．３４−１．２０（ｍ、１Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２−０．８８（ｍ、３Ｈ）。
【実施例２９】
【０１５５】
【化３５】
0004596918.tif 000037
【０１５６】
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−フェニルアミノメチルフェニル）−メタノン
実施例１１の生成物およびアニリンから製造した。
【０１５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４３−７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．１５（ｔｔ、Ｊ＝７．４、５．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４−６．６６（ｍ、１Ｈ）、６．５９（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、４．２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．６６−２．２７（ｍ、５Ｈ）、１．６２−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．３６−１．２０（ｍ、１Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【実施例３０】
【０１５８】
【化３６】
0004596918.tif 000038
【０１５９】
（４−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−メタノン
実施例１３の生成物およびジメチルアミン塩酸塩から製造した。
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４１−７．３１（ｍ、４Ｈ）、３．７９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、２．５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．３７−２．３４（ｍ、３Ｈ）、２．２４（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、１．６５（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、１．５２−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．３９−１．２６（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【実施例３１】
【０１６１】
【化３７】
0004596918.tif 000039
【０１６２】
（４−ブチルピペラジン−１−イル）−｛４−｛（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−メタノン
実施例１３の生成物および４−トリフルオロメチルフェニルアミンから製造した。
【０１６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４５−７．３２（ｍ、６Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．５９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．６０−２．３０（ｍ、６Ｈ）、１．５５−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．２５（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【実施例３２】
【０１６４】
【化３８】
0004596918.tif 000040
【０１６５】
｛４−（１−メチルヘプチル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン
実施例１４の生成物およびモルホリンから製造した。
【０１６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３９−７．３５（ｍ、４Ｈ）、３．７６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．６８−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．６４−２．４５（ｍ、１０Ｈ）、１．５１−１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．３０−１．２６（ｍ、１０Ｈ）、１．０２（ｍ、３Ｈ）、０．９０−０．８７（ｍ、３Ｈ）。
【実施例３３】
【０１６７】
【化３９】
0004596918.tif 000041
【０１６８】
｛４−（１−メチルヘプチル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン
実施例１４の生成物およびピペリジンから製造した。
【０１６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４２−７．３５（ｍ、４Ｈ）、３．７７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．６０−２．４７（ｍ、１０Ｈ）、１．６５（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、１．５０−１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．３３−１．２８（ｍ、１０Ｈ）、０．９７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０−０．８７（ｍ、３Ｈ）。
【実施例３４】
【０１７０】
【化４０】
0004596918.tif 000042
【０１７１】
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−｛４−｛（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−メタノン
実施例１５の生成物および４−トリフルオロメチルアニリンから製造した。
【０１７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４１−７．３６（ｍ、６Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．５６−４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．８０−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．５０（ｍ、４Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【実施例３５】
【０１７３】
【化４１】
0004596918.tif 000043
【０１７４】
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−｛４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノン
実施例１５の生成物および実施例１０の生成物から製造した。
【０１７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３７（ｍ、４Ｈ）、３．７８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．４４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．７６−２．４５（ｍ、１４Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【実施例３６】
【０１７６】
【化４２】
0004596918.tif 000044
【０１７７】
（４−ブチルピペラジン−１−イル）−｛４−（３−トリフルオロメチルピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノン
実施例１３の生成物および３−トリフルオロメチルピペリジンから製造した。
【０１７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．７４−７．４７（ｍ、４Ｈ）、４．９６−４．７４（ｍ、５Ｈ）、４．４６−４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．００−３．３８（ｍ、５Ｈ）、２．９７−２．６９（ｍ、６Ｈ）、２．０４−１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．１６−０．９（ｍ、６Ｈ）。
【実施例３７】
【０１７９】
【化４３】
0004596918.tif 000045
【０１８０】
（４−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン
実施例１３の生成物およびモルホリンから製造した。
【０１８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３５−７．３１（ｍ、４Ｈ）、３．７９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．４４−２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．３３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、４Ｈ）、１．４８−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．２６（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【実施例３８】
【０１８２】
【化４４】
0004596918.tif 000046
【０１８３】
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（３−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン
実施例１８の生成物およびモルホリンから製造した。
【０１８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３９−７．２８（ｍ、４Ｈ）、３．７９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．７６−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．４６−２．４４（ｍ、６Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【実施例３９】
【０１８５】
【化４５】
0004596918.tif 000047
【０１８６】
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン
実施例１８の生成物およびピペリジンから製造した。
【０１８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．７６−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．４５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．３７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．５９−１．５４（ｍ、４Ｈ）、１．４４−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【実施例４０】
【０１８８】
【化４６】
0004596918.tif 000048
【０１８９】
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン
実施例１５の生成物およびモルホリンから製造した。
【０１９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３６（ｓ、４Ｈ）、３．７９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、４Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、３．４４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．７６−１．６９（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．４４（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【実施例４１】
【０１９１】
【化４７】
0004596918.tif 000049
【０１９２】
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン
実施例１５の生成物およびピペリジンから製造した。
【０１９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３５（ｓ、４Ｈ）、３．７９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．４５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．３８（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、１．６０−１．５５（ｍ、４Ｈ）、１．４８−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）。
【実施例４２】
【０１９４】
【化４８】
0004596918.tif 000050
【０１９５】
｛３−（４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン
実施例１７の生成物および４−ベンジルピペリジンから製造した。
【０１９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３７−７．１０（ｍ、９Ｈ）、３．８０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．８７−２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．３３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．７、１１．７、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３−１．４５（ｍ、３Ｈ）、１．３５−１．２３（ｍ、２Ｈ）。
【実施例４３】
【０１９７】
【化４９】
0004596918.tif 000051
【０１９８】
（４−メチルピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン二塩酸塩
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の実施例１６の生成物（６０ｍｇ）およびモルホリン（０．０２５ｍＬ）の溶液に酢酸（０．０１５ｍＬ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８３ｍｇ）を添加した。１６時間後に、反応を１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で処理しかつＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮しそしてシリカゲルでクロマトグラフィー分離して（４％の２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭ）遊離塩基生成物を生じた。この物質をメタノールおよびエーテル中２Ｍ  ＨＣｌを使用して二塩酸塩に転化して白色固形物（３５ｍｇ）を形成させた。
【０１９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：７．７１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、４．０７−４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．８８−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２−３．３９（ｍ、６Ｈ）、３．２７−３．１７（ｍ、５Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）。
【０２００】
実施例４４から実施例６２の生成物は、指定されたカルボニル化合物およびアミンを使用して、実施例４３の手順に類似に製造した。
【実施例４４】
【０２０１】
【化５０】
0004596918.tif 000052
【０２０２】
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−｛４−｛（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−メタノン二塩酸塩
実施例１５の生成物および４−トリフルオロメチルピリジン−２−イルアミンから製造した。
【０２０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：８．０８−８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．３９−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．１０（ｍ、１Ｈ）、４．７６−４．７０（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、３．２５−３．２３（ｍ、２Ｈ）、１．４１−１．３０（ｍ、７Ｈ）。
【実施例４５】
【０２０４】
【化５１】
0004596918.tif 000053
【０２０５】
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−フェニルアミノメチルフェニル）−メタノン二塩酸塩
実施例１２の生成物およびアニリンから製造した。
【０２０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＳＯＣＤ３）：７．７６−７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．５３−７．４１（ｔｔ、Ｊ＝７．３、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．６０（ｓ、１Ｈ）、４．６６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．９０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．７６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．８４−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．２０（ｍ、６Ｈ）。
【実施例４６】
【０２０７】
【化５２】
0004596918.tif 000054
【０２０８】
（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−メタノン二塩酸塩
実施例１２の生成物およびジメチルアミン塩酸塩から製造した。
【０２０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：７．７８−７．４４（ｍ、４Ｈ）、４．５２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．３２−４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．８３−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．２３−２．９３（ｍ、４Ｈ）、２．７８−２．５５（ｍ、６Ｈ）、２．５４−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．０５−０．７７（ｍ、６Ｈ）。
【実施例４７】
【０２１０】
【化５３】
0004596918.tif 000055
【０２１１】
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−｛４−｛（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−メタノン二塩酸塩
実施例１２の生成物および４−トリフルオロメチルアニリンから製造した。
【０２１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：７．５６−７．１２（ｍ、６Ｈ）、６．６９−６．４９（ｍ、２Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、４．４７−４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．０３（ｍ、８Ｈ）、１．９７−１．５６（ｍ、４Ｈ）、１．１３−０．８９（ｍ、６Ｈ）。
【実施例４８】
【０２１３】
【化５４】
0004596918.tif 000056
【０２１４】
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン二塩酸塩
実施例１２の生成物およびモルホリンから製造した。
【０２１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ６）：７．７４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．００−３．６７（ｍ、１０Ｈ）、３．５２−３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．１１−２．９９（ｍ、３Ｈ）、１．９７−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．５２（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、６Ｈ）。
【実施例４９】
【０２１６】
【化５５】
0004596918.tif 000057
【０２１７】
｛４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル｝−｛４−（３−トリフルオロメチルピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノン二塩酸塩
実施例１２の生成物および３−トリフルオロメチルピペリジンから製造した。
【０２１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：７．７２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．８、２Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、４．５０−４．４０（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．４１（ｍ、８Ｈ）、３．２０−２．８４（ｍ、４Ｈ）、２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．５０（ｍ、６Ｈ）、１．１２−１．０２（ｍ、６Ｈ）。
【実施例５０】
【０２１９】
【化５６】
0004596918.tif 000058
【０２２０】
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−｛４−（３−トリフルオロメチルピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノン二塩酸塩
実施例１１の生成物および３−トリフルオロメチルピペリジンから製造した。
【０２２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：７．７１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、４．５２−４．４０（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．４５（ｍ、８Ｈ）、３．２３−２．９６（ｍ、５Ｈ）、２．１７−２．００（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、１．９７−１．５４（ｍ、４Ｈ）、１．５０−１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．１０−０．９８（ｍ、３Ｈ）。
【実施例５１】
【０２２２】
【化５７】
0004596918.tif 000059
【０２２３】
（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン二塩酸塩
実施例１１の生成物およびモルホリンから製造した。
【０２２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：７．７１−７．６２（ｍ、４Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、４．１４−３．５９（ｍ、７Ｈ）、３．５２−３．１１（ｍ、１０Ｈ）、２．０２−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【実施例５２】
【０２２５】
【化５８】
0004596918.tif 000060
【０２２６】
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−｛４−｛（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−メタノン二塩酸塩
実施例１５の生成物および６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルアミンから製造した。
【０２２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：８．１８−８．１１（ｍ、１Ｈ）、７．８１−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．４６（ｍ、５Ｈ）、４．９２−４．８９（ｍ、２Ｈ）、４．５８−４．５１（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．２８−３．２１（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．４６（ｍ、７Ｈ）。
【実施例５３】
【０２２８】
【化５９】
0004596918.tif 000061
【０２２９】
｛４−｛（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩
実施例１５の生成物および５−クロロピリジン−２−イルアミンから製造した。
【０２３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：８．０４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．３３（ｍ、５Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．４４（ｍ、４Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【実施例５４】
【０２３１】
【化６０】
0004596918.tif 000062
【０２３２】
（４−メチルピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン二塩酸塩
実施例１６の生成物およびピペリジンから製造した。
【０２３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：７．６８−７．６０（ｍ、４Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．５２−３．４６（ｍ、４Ｈ）、３．２５（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．００（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、１．９４−１．８２（ｍ、５Ｈ）、１．５３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【実施例５５】
【０２３４】
【化６１】
0004596918.tif 000063
【０２３５】
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−｛４−｛（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−メタノン二塩酸塩
実施例１５の生成物および５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルアミンから製造した。
【０２３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、４Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、３．６０−３．４６（ｍ、６Ｈ）、３．２４−３．２１（ｍ、２Ｈ）、１．４１−１．４０（ｍ、７Ｈ）。
【実施例５６】
【０２３７】
【化６２】
0004596918.tif 000064
【０２３８】
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−｛４−（３−トリフルオロメチルピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノン二塩酸塩
実施例１５の生成物および３−トリフルオロメチルピペリジンから製造した。
【０２３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：７．７４−７．６４（ｍ、４Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、４．５２−４．４１（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．５０（ｍ、６Ｈ）、３．２６−３．１３（ｍ、４Ｈ）、３．０７−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．１４−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．９４−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．３９（ｍ、６Ｈ）。
【実施例５７】
【０２４０】
【化６３】
0004596918.tif 000065
【０２４１】
（４−ジエチルアミノメチルフェニル）−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩
実施例１５の生成物およびジエチルアミンから製造した。
【０２４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：７．７０−７．６４（ｍ、４Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、３．６１−３．５７（ｍ、６Ｈ）、３．２５−３．２２（ｍ、６Ｈ）、１．４２−１．３０（ｍ、１３Ｈ）。
【実施例５８】
【０２４３】
【化６４】
0004596918.tif 000066
【０２４４】
｛４−（ベンジルアミノメチル）−フェニル｝−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩
実施例１５の生成物およびベンジルアミンから製造した。
【０２４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：７．６７−７．４３（ｍ、９Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、３．６１−３．５６（ｍ、６Ｈ）、３．２６−３．２２（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．４１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、７Ｈ）。
【実施例５９】
【０２４６】
【化６５】
0004596918.tif 000067
【０２４７】
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−フェニルアミノメチルフェニル）−メタノン二塩酸塩
実施例１５の生成物およびアニリンから製造した。
【０２４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：７．５７−７．５４（ｍ、７Ｈ）、７．４７−７．４４（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、３．６２−３．５２（ｍ、６Ｈ）、３．２５−３．１９（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．４１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、７Ｈ）。
【実施例６０】
【０２４９】
【化６６】
0004596918.tif 000068
【０２５０】
（４−アゼパン−１−イルメチルフェニル）−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩
実施例１５の生成物およびアゼパンから製造した。
【０２５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：７．６９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、３．６０−３．４３（ｍ、８Ｈ）、３．２３−３．２０（ｍ、４Ｈ）、１．９７−１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．７９−１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．４２−１．４６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、７Ｈ）。
【実施例６１】
【０２５２】
【化６７】
0004596918.tif 000069
【０２５３】
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン二塩酸塩
実施例１５の生成物およびピロリジンから製造した。
【０２５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：７．６９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．６１−３．５１（ｍ、８Ｈ）、３．２５−３．２０（ｍ、４Ｈ）、２．２２−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．０６−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、７Ｈ）。
【実施例６２】
【０２５５】
【化６８】
0004596918.tif 000070
【０２５６】
（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩
実施例１５の生成物およびジメチルアミン塩酸塩から製造した。
【０２５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：７．６６（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、３．６５−３．５４（ｍ、４Ｈ）、３．２６−３．２０（ｍ、４Ｈ）、２．８９（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、７Ｈ）。
【実施例６３】
【０２５８】
【化６９】
0004596918.tif 000071
【０２５９】
４−シクロへキシルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびシクロヘキサノンから実施例１に類似に製造した。
【実施例６４】
【０２６０】
【化７０】
0004596918.tif 000072
【０２６１】
１−シクロへキシルピペラジン二塩酸塩
実施例６３の生成物から実施例６に類似に製造した。
【実施例６５】
【０２６２】
【化７１】
0004596918.tif 000073
【０２６３】
４−（４−シクロへキシルピペラジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド
実施例６４の生成物から実施例１１に類似に製造した。
【０２６４】
実施例６６から実施例７２の生成物は、指定されたカルボニル化合物およびアミンから実施例２０の手順に類似に製造した。
【実施例６６】
【０２６５】
【化７２】
0004596918.tif 000074
【０２６６】
（４−シクロへキシルピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−メタノン
実施例６５の生成物およびピペリジンから製造した。
【０２６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３５（ｓ、４Ｈ）、３．７８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、３．４４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．６４−２．５１（ｍ、４Ｈ）、２．３７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．３０−２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．６５−１．５５（ｍ、７Ｈ）、１．４５−１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．２４−１．１９（ｍ、４Ｈ）。
【実施例６７】
【０２６８】
【化７３】
0004596918.tif 000075
【０２６９】
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−チオモルホリン−４−イルメチルフェニル）−メタノン
実施例１５の生成物およびチオモルホリンから製造した。
【０２７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４０−７．３０（ｍ、４Ｈ）、３．９０−３．６８（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、３．４９−３．３７（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．６３（ｍ、９Ｈ）、２．６３−２．５２（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、２．５１−２．３５（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【実施例６８】
【０２７１】
【化７４】
0004596918.tif 000076
【０２７２】
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（４−｛［（２−メトキシエチル）−プロピルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタノン
実施例１５の生成物および（２−メトキシエチル）−プロピルアミンから製造した。
【０２７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４１−７．３４（ｍ、４Ｈ）、３．７９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、３．５１−３．４６（ｍ、４Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、２．７６−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．４６−２．４３（ｍ、４Ｈ）、１．６７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．５３−１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、．８６８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【実施例６９】
【０２７４】
【化７５】
0004596918.tif 000077
【０２７５】
（４−｛［エチル−（２−メトキシエチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン
実施例１５の生成物および（２−メトキシエチル）−エチルアミンから製造した。
【０２７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４２−７．３１（ｍ、４Ｈ）、３．７９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．５３−３．４５（ｍ、４Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．７６−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．５６（ｍ、４Ｈ）、２．４６（ｓ、２Ｈ）、１．６２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．１１−１．０１（ｍ、８Ｈ）。
【実施例７０】
【０２７７】
【化７６】
0004596918.tif 000078
【０２７８】
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−｛４−［（２−メトキシエチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−メタノン
実施例１５の生成物および（２−メトキシエチル）−アミンから製造した。
【０２７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３６（ｍ、４Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．５３−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、２．８１−２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．４２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．７０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【実施例７１】
【０２８０】
【化７７】
0004596918.tif 000079
【０２８１】
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−［４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−フェニル］−メタノン
実施例１５の生成物および２−アミノピリジンから製造した。
【０２８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１６−８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．３６（ｍ、５Ｈ）、６．６５−６．５９（ｍ、１Ｈ）、６．４２−６．３６（ｍ、１Ｈ）、５．０４（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１−３．６８（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．３６（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．５４（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、２．５３−２．３４（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【実施例７２】
【０２８３】
【化７８】
0004596918.tif 000080
【０２８４】
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−｛４−［（２−メトキシ−１−メチルエチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−メタノン
実施例１５の生成物および２−メトキシ−１−メチルエチルアミンから製造した。
【０２８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３５−７．３８（ｍ、４Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１３．３、１Ｈ）、３．８２−３．７５（ｍ、３Ｈ）、３．４５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．４３−３．３２（ｍ、４Ｈ）、３．２８−３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．９６−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．２０（ｍ、５Ｈ）、１．０６−１．０４（ｍ、９Ｈ）。
生物学的方法
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ
ヒトヒスタミン受容体での細胞のトランスフェクション
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞のコンフルエントな単層を含む１０ｃｍ組織培養皿をトランスフェクション２日前に分割した。滅菌技術を使用して培地を除去しかつトリプシンの添加により細胞を皿からはがした。その後、細胞の１／５を新しい１０ｃｍ皿に入れた。細胞は、１０％ウシ胎児血清を含む最小必須培地イーグル（Ｍｉｎｉｍａｌ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｍｅｄｉａ  Ｅａｇｌｅ）中で、５％ＣＯ２を含む３７℃インキュベータ中で増殖させた。２日後に細胞はおよそ８０％コンフルエントとなった。トリプシンを用いてこれらを皿から取り出しかつ臨床遠心機中でペレットにした。その後、ペレットを４００μＬの完全培地に再懸濁しかつ電極間に０．４ｃｍの間隙をもつ電気穿孔キュベットに移した。１マイクログラムのスーパーコイルＨ３受容体ｃＤＮＡを細胞に添加しかつ混合した。電気穿孔の電圧を０．２５ｋＶに設定し、キャパシタンスは９６０μＦに設定した。電気穿孔後、細胞を１０ｍＬの完全培地で希釈しかつ４枚の１０ｃｍ皿にプレーティングした。電気穿孔の効率の変動性のため、４種の異なる濃度の細胞をプレーティングした。使用した比は；１：２０、１：１０、１：１５で、細胞の残りを４枚目の皿に添加した。細胞は選択培地（６００μｇ／ｍＬのＧ４１８を含む完全培地）を添加する前に２４時間回復させた。１０日後に細胞の生存コロニーについて皿を分析した。十分に孤立したコロニーを含む皿を使用した。個々のコロニーからの細胞を単離かつ試験した。ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞は、それらがアデニル酸シクラーゼの阻害について効率的なカップリング（ｃｏｕｐｌｉｎｇ）を与えることから使用した。ヒスタミンに応答するアデニル酸シクラーゼの最も強い阻害を生じたクローンをさらなる研究に使用した。
｛３Ｈ｝−Ｎ−メチルヒスタミン結合
ヒスタミンＨ３受容体を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞からの細胞ペレットを２０ｍＭトリスＨＣｌ／０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ中でホモジェナイズした。８００ｇの回転からの上清を収集し、３０，０００ｇで３０分間再遠心分離した。ペレットを５０ｍＭトリス／５ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）中で再ホモジェナイズした。膜を０．８ｎＭ｛３Ｈ｝−Ｎ−メチルヒスタミン＋／−試験化合物とともに２５℃で４５分間インキュベートし、そしてＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター（０．３％ポリエチレンイミンで前処理）での迅速濾過、次いで氷冷緩衝液での４回の洗浄により収集した。フィルターを乾燥し、４ｍＬのシンチレーションカクテルを添加し、そしてその後液体シンチレーションカウンターでカウントした。１０μＭヒスタミンを用いて非特異的結合を定義した。ｐＫｉ値は８００ｐＭのＫｄおよび８００ｐＭのリガンド濃度（｛Ｌ｝）に基づき、式：
Ｋｉ＝（ＩＣ５０）／（１＋（｛Ｌ｝／（Ｋｄ））
に従って計算した。
【０２８６】
本発明の例示的化合物のＫｉ値を下の表に列挙する：
【０２８７】
【表２】
0004596918.tif 000081
【０２８８】
【表３】
0004596918.tif 000082
【０２８９】
Ｆ．他の態様
本発明の特徴および利点は本発明に関する論考、実施例、態様および請求の範囲を鑑みれば当業者に明らかであろう。本発明はまた、本発明の重要な特徴および利点に関する本明細書の開示に基づくかつ当業者の能力内の変形物および翻案も企図している。