(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
桑の葉抽出物およびアガリクス抽出物の混合物を有効成分として含有するインスリン非依存型糖尿病の予防用または治療用の医薬組成物。
【請求項２】
桑の葉抽出物およびアガリクス抽出物の配合比が１：３００〜３００：１（重量比）の範囲である請求項１記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、日常の食事を取りながら毎日簡単に摂取できる、桑の葉抽出物およびアガリクスの抽出物の混合物を含有するインスリン非依存型糖尿病（insulin non-independent diabetes mellitus:以下「ＮＩＤＤＭ」という）の予防、治療用の医薬組成物および健康食品に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１９９４年に厚生省で行われた「糖尿病調査研究事業」の調査によると、我国における糖尿病患者は６００万人にのぼり、治療を受けていなくても糖尿病と疑われる「境界型」の人や潜在的糖尿病などの予備軍を含めると、１０００万人〜１２００万人に達するといわれている。特に、ＮＩＤＤＭは、糖尿病の９０％以上を占める。一般に高血糖状態は中年以降で発見され、高血糖状態が何年も続く場合が多く、一般に食事、運動療法が治療の基礎となる。
従って、日常の食事を取りながらも摂取できるＮＩＤＤＭの予防・治療薬が望まれる。
【０００３】
また、我国では糖尿病治療中の患者の４割強が経口血糖降下薬の投与を受けている。しかしながら、これらの経口血糖降下薬（特にスルホニル尿素剤＜ＳＵ剤＞、ピグアナイド剤、スルホンアミド剤）などは、造血器障害、肝機能障害、胃腸障害などの副作用が多く報告され、医師の指示なしでは服用が難しいのが現状である。
従って、長期的な服用を考慮した場合、副作用の面からも安全で安価なＮＩＤＤＭの予防・治療薬が待望される。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、日常の食事を取りながらも簡単に摂取でき、かつ副作用の面からも安全なＮＩＤＤＭ予防、治療用の医薬組成物ないしは同様の効果を有する健康食品を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
アガリクス（Agaricus blazei）は、ブラジル、サンパウロ州ピエダーテ市郊外で採取されたハラタケ科ハラタケ属のキノコである。近年、欧米および日本の癌研究者によりこのアガリクスの抗癌作用（抗腫瘍活性）が注目され、含有成分であるβ−Ｄ−グルカンなどの多糖類により免疫システムの活性化を介して抗癌作用を有することが明らかにされている。また、このアガリクスが糖尿病に対しても血糖降下作用を有することも知られている。
【０００６】
一方、桑は、クワ科に属する植物である。この桑の葉（Morus alba L.）はショ糖、果糖、ブドウ糖などの糖類、アスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸、各種ビタミンおよび亜鉛などの金属類を含有する。また、桑の葉は血糖降下作用を有し、糖尿病を予防する効果があることが知られており、昔から漢方薬として用いられている。
【０００７】
今回、本発明者らは、桑の葉抽出物とアガリクス抽出物とを混合することにより、意外にも相乗効果が奏され、それぞれ単独で使用するよりも、糖尿病に対してより効果的に作用することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、桑の葉抽出物とアガリクス抽出物とを有効成分として含有するＮＩＤＤＭ予防、治療用の医薬組成物を提供するものである。
【０００９】
また、本発明は、桑の葉抽出物とアガリクス抽出物との混合物を含有してなる健康食品を提供するものである。
【００１０】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の医薬組成物および健康食品を説明する。
【００１１】
本発明の医薬組成物および健康食品は、桑の葉抽出物とアガリクス抽出物との混合物を有効成分として含有する。
【００１２】
桑の葉抽出物は、乾燥後粉末化した桑の葉（以下、桑の葉「原生薬」という）を、沸騰水浴（９５〜１００℃）中で２〜１０分間、次いで熱水浴（６０〜８０℃）中で５〜２０分間加熱して、濾過し、濾液を濃縮する。所望により、濃縮エキスをさらに凍結乾燥することもできる。
一方、アガリクス抽出物も上記の桑の葉抽出物と同様の調製方法により、乾燥後粉末化したアガリクス（以下、アガリクス「原生薬」という）から出発して同様の抽出工程で得ることができる。なお、これらの桑の葉抽出物とアガリクス抽出物との混合物は、桑の葉「原生薬」およびアガリクス「原生薬」を混合した後、上記工程により調製することもできる。
【００１３】
上記で得られた桑の葉抽出物およびアガリクス抽出物を所望の比率で混合して、混合物を得ることができる。配合比は、相乗効果の観点より重量比でアガリクス抽出物：桑の葉抽出物＝１：３００〜３００：１の範囲が好ましい。
【００１４】
かかる混合物は錠剤化、顆粒化または液剤化して、錠剤分包品、顆粒分包品または液剤とすることができる。上記製剤化に際しては、例えば、錠剤化および顆粒化では、所望により、乳糖、デキストリン、デンプン、セルロースなどの慣用的な賦形剤を、液剤化では、所望により安定剤、保存剤などの慣用的な添加剤を使用することができる。別法として、適当な瓶（ガラス、缶、防湿ファイバー紙類）に充填することもできる。
【００１５】
本発明の医薬組成物に配合される桑の葉抽出物およびアガリクス抽出物の合計量は、１回服用量当たり３０〜３０００ｍｇの範囲である。
【００１６】
また、本発明の医薬組成物は、１錠当たりの桑の葉抽出物およびアガリクス抽出物の合計量が１０〜２５０ｍｇである錠剤の場合、３〜６錠／回を朝、昼、夕食の１日３回、食前に服用するのが好ましい。また、１包当たりの桑の葉抽出物およびアガリクス抽出物の合計量が５０〜２５０ｍｇである顆粒の場合、１〜６包／回を朝、昼、夕食の１日３回、食前に服用するのが好ましい。さらに、１ｍｌ製剤当たりの桑の葉抽出物およびアガリクス抽出物の合計量が５０〜２５０ｍｇである液剤の場合、１〜３ｍｌ／回を朝、昼、夕食の１日３回、食前に服用するのが好ましい。
【００１７】
なお、本発明の医薬組成物は、従来から人類が摂取してきた桑の葉およびアガリクスから得られる熱水抽出物であるので無毒である。
【００１８】
また、本発明の健康食品は、前記したごとくに得られる混合物と前記したごとき賦形剤、添加剤とで補助食品の形態（細粒化分包、固型丸粒、三角粒など）、あるいは水溶液中に再溶解してドリンク中に配合した形態とすることができる。
【００１９】
【実施例】
以下に、調製例および実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はそれらに限定されるものではない。
【００２０】
調製例１  桑の葉抽出物の調製
桑の葉を陰干しし、７０〜８５℃にて熱風乾燥し、蒸気滅菌を行なった後、５０〜７０℃にてさらに数時間乾燥した。乾燥した桑の葉を粉末化して１２０メッシュの桑の葉を得た。この桑の葉「原生薬」に５０ないし５００倍重量の蒸留水を添加した。これを沸騰水浴（９５℃）中で５分間、次いで熱水浴（７０℃）中で１０分間加熱し、定量用濾紙にて濾過した。この濾液を濃縮機（東京ＲＩＫＡＫＩＫＡＩ製）にて減圧下濃縮し、濃縮エキスを得た。次いで、これを凍結乾燥機（ＥＹＥＬＡ ＦＤＵ−５０６）によって凍結乾燥して、凍結乾燥物を得た。
【００２１】
調製例２  アガリクス抽出物の調製
アガリクスを陰干しし、７０〜８５℃にて熱風乾燥し、蒸気滅菌を行なった後、５０〜７０℃にてさらに数時間乾燥した。乾燥したアガリクスを粉末化して１２０メッシュのアガリクスを得た。このアガリクス「原生薬」に５０ないし５００倍重量の蒸留水を添加した。これを沸騰水浴（９５℃）中で５分間、次いで熱水浴（７０℃）中で１０分間加熱し、定量用濾紙にて濾過した。この濾液を濃縮機（東京ＲＩＫＡＫＩＫＡＩ製）にて減圧下濃縮し、濃縮エキスを得た。次いで、これを凍結乾燥機（ＥＹＥＬＡ ＦＤＵ−５０６）によって凍結乾燥して、凍結乾燥物を得た。
【００２２】
実施例１
調製例１で得られた桑の葉抽出物１００ｍｇ、調製例２で得られたアガリクス抽出物５０ｍｇ、還元麦芽糖水飴３０ｍｇ、デキストリン５ｍｇおよびグリセリン脂肪酸エステル１５ｍｇを混合し、造粒、乾燥および１６メッシュにて篩過した後、常法に従って錠剤形態（六角錠、丸錠または三角錠）の本発明の医薬組成物を得た。
【００２３】
実施例２
調製例１で得られた桑の葉抽出物１００ｍｇ、調製例２で得られたアガリクス抽出物５０ｍｇ、還元麦芽糖水飴３０ｍｇ、デキストリン５ｍｇおよびグリセリン脂肪酸エステル１５ｍｇを混合し、造粒、乾燥および１６メッシュにて篩過した後、常法に従って錠剤形態（六角錠、丸錠または三角錠）の本発明の健康食品を得た。
【００２４】
実施例３
調製例１で得られた桑の葉抽出物１００ｍｇ、調製例２で得られたアガリクス抽出物５０ｍｇ、デキストリン３８ｍｇおよびリン酸三カルシウム１２ｍｇを混合し、造粒、乾燥および１６〜８０メッシュにて篩過した後、常法に従って顆粒化して顆粒剤形態の本発明の医薬組成物を得た。
【００２５】
実施例４
調製例１で得られた桑の葉抽出物１００ｍｇ、調製例２で得られたアガリクス抽出物５０ｍｇ、デキストリン３８ｍｇおよびリン酸三カルシウム１２ｍｇを混合し、造粒、乾燥および１６〜８０メッシュにて篩過した後、常法に従って顆粒化して顆粒剤形態の本発明の健康食品を得た。
【００２６】
実施例５
調製例１で得られた桑の葉抽出物１００ｍｇおよび調製例２で得られたアガリクス抽出物５０ｍｇの混合物を１ｍｌの蒸留水に再溶解し、スポイド付き３０ｍｌ用ガラス製瓶に充填し、液剤化して液剤形態の本発明の医薬組成物を得た。
【００２７】
実施例６
調製例１で得られた桑の葉抽出物１００ｍｇおよび調製例２で得られたアガリクス抽出物５０ｍｇの混合物を１ｍｌの蒸留水に再溶解し、スポイド付き３０ｍｌ用ガラス製瓶に充填し、液剤化して液剤形態の本発明の健康食品を得た。
【００２８】
本発明の医薬組成物の糖尿病に対する効果の試験
本試験において、食餌中に添加することにより、調製例１で得られた桑の葉抽出物、調製例２で得られたアガリクス抽出物またはこれらの混合物を自然発症糖尿病マウス（ＫＫ−Ａyマウス）に投与して、桑の葉抽出物および／またはアガリクス抽出物の血糖値の改善効果を検討した。
このＫＫ−Ａyマウスは、７〜８週齢で重度な肥満・高血糖を発現することから、糖尿病患者の大多数を占めるＮＩＤＤＭの発症機構の解明の研究に用いられ、特に、抗糖尿病薬のスクリーニングに適した病態モデル動物である。
かかるＮＩＤＤＭモデルマウスに対しての糖代謝改善効果は以下の通りである。なお、試験データは、一元配置分散分析により統計処理を実施し、Ｔｕｋｅｙの多重比較にて有意差検定を行なった。
【００２９】
１．実験方法
１）  ＮＩＤＤＭモデルマウスの飼育条件
５週齢のＫＫ−Ａy系雄マウスを購入し、予備飼育を行なった。その後、空腹時採血での血糖値を測定し、各群の実験開始時の血糖値がほぼ均一となるようにマウスを４群に区分けした。
実験食としてのＡＩＮ−７６飼料を基本ベースに、コントロール群（Ａ群:６匹）、桑５％投与群（Ｂ群:６匹）、桑５％＋アガリクス５％投与群（Ｃ群:６匹）およびアガリクス５％投与群（Ｄ群:６匹）に分けて実験を実施した。７８日間の実験期間中、マウスは室温２２±２℃、１２時間の明暗サイクル（７：００〜１９：００）条件下、プラスチックケージ中で単独飼育し、餌と飲料水は自由摂取させた。
【００３０】
２）  実験飼料の調製
本実験において、タンパク質源としてミルクカゼインを用いた。桑および／またはアガリクス投与群（Ｂ、ＣおよびＤ群）においては、飼料中に配合する桑および／またはアガリクス抽出物の添加量をコーンスターチ量から差し引くことにより調整した。表１に実験用飼料の組成を示した。
【００３１】
【表１】
0004524018.tif 000002
【００３２】
３）  飼料群・動物数
表２に、飼料群および動物数を示す。
【００３３】
【表２】
0004524018.tif 000003
【００３４】
４）  糖負荷試験
飼料摂取開始後１０週目に、臨床試験で頻繁に使用されている糖負荷試験を行なって耐糖能を調べた。糖負荷条件は以下の通りである。
マウスを２４時間絶食させた後、可溶性デンプンを２g/kg体重にて経口投与した。投与前および投与後３０、６０、１２０および１８０分に尾静脈より採血し、小型血糖測定器グルテスト（（株）京都第一科学製）を用い、酵素電極法によって血糖値を測定した。
【００３５】
２．実験結果
実験結果を表３および図１に示す。
表３は、飼料摂取開始後１０週目における可溶性デンプンの投与前および投与後３０、６０、１２０および１８０分の血糖値の測定結果である。また、図１は、血糖値の経時変化を示すグラフである。
桑／アガリクス共投与群（Ｃ群）は、桑単独投与群（Ｂ群）およびアガリクス単独投与群（Ｄ群）よりも、投与後３０、６０および１２０分の血糖値を抑制することが明らかとなった。特に、可溶性デンプンは、穀類、芋類、豆類などの多くの豆類の主成分であることから、桑／アガリクス共投与による相乗的な血糖値抑制効果は、糖尿病の予防および治療に対して有意義なものと考えられる。
【００３６】
【表３】
0004524018.tif 000004
【００３７】
以上の結果、桑の葉抽出物とアガリクス抽出物との混合物は、各々、単独で摂取した場合より、優れた血糖値の改善効果をもたらした。すなわち、桑の葉抽出物中に含まれていると考えられる有効成分によるα−グルコシダーゼの阻害効果と、アガリクス抽出物に含まれていると考えられるβ−Ｄ−グルカンなどの有効成分による免疫力を高めインスリンの働きを正常化する効果との相乗効果が明らかになり、その医薬組成物および健康食品が糖尿病改善に非常に有効で、かつ安全で理想的な組成物であることが判明した。
【００３８】
【発明の効果】
本発明により、ＮＩＤＤＭの治療に効果的で、日常の食事を取りながらも簡単に摂取でき、かつ副作用の面からも安全な医薬組成物および健康食品が提供される。
【図面の簡単な説明】
【図１】  飼料摂取開始後１０週目において可溶性デンプンを負荷した際の血糖値の経時変化を示すグラフである。
【図１】
0004524018.tif 000005