(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式I：
【化１】
0004577985.tif 000008
で示される化合物であって、
式中、ｎ、ｍ、ｑ及びｒは、それぞれ独立に０〜４の整数であり；ｐ及びｓは、それぞれ独立に０〜５の整数であり；ａ及びｂでラベルされた結合はそれぞれ独立に単結合または二重結合であり；
Ｒ、Ｒ'及びＲ''は、それぞれ独立にＨ、Ｃ1〜Ｃ20直鎖又は分岐アルキル、Ｃ2〜Ｃ20直鎖又は分岐アルケニル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ'''、−ＮＨ2、−ＮＨＲ'''、−ＮＲ'''2、−ＯＨ、−ＯＲ'''、ハロ、置換Ｃ1〜Ｃ20直鎖又は分岐アルキル又は置換Ｃ2〜Ｃ20直鎖又は分岐アルケニルであり、前記置換Ｃ1〜Ｃ20直鎖又は分岐アルキル又は置換Ｃ2〜Ｃ20直鎖又は分岐アルケニルは、アルキル又はアルケニル基が、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、シアノ、アミノ、アルコキシから選択される少なくとも１種で置換されており；
Ｒ'''は、Ｃ1〜Ｃ20直鎖又は分岐アルキル又はＣ2〜Ｃ20直鎖又は分岐アルケニルであり；
Ａ、Ａ'及びＡ''は、それぞれ独立にＨ、Ｃ1〜Ｃ20アシルアミノ；
Ｃ1〜Ｃ20アシルオキシ；Ｃ1〜Ｃ20アルカノイル；
Ｃ1〜Ｃ20アルコキシカルボニル；Ｃ1〜Ｃ20アルコキシ；
Ｃ1〜Ｃ20アルキルアミノ；Ｃ1〜Ｃ20アルキルカルボキシルアミノ；カルボキシル；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；
Ｂ、Ｂ'及びＢ''は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ20アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ20アルケノイル、アロイル、またはアラルカノイル；
ＸはＳであり、Ｘ'は−ＮＨである化合物。
【請求項２】
Ａ''、Ｂ''、Ｂ'、Ａ、Ａ'、Ｒ及びＲ''がすべて水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｂがメトキシ、ｓ＝２かつＲ'がカルボメトキシである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ａでラベルされた結合が単結合である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ｂでラベルされた結合が二重結合である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
５−(４−(４−(１−カルボメトキシ−２−(３，５−ジメトキシフェニル)エテニル)−フェノキシ)−ベンジル)−２，４−チアゾリジンジオンである、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
生理学的に許容される担体中に、治療に有効な量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物を含む糖尿病治療のための薬剤組成物。
【請求項８】
生理学的に許容される担体中に、治療に有効な量の請求項６に記載の化合物を含む糖尿病治療のための薬剤組成物。
【請求項９】
治療に有効な量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物の、糖尿病治療用薬剤組成物の製造における使用。
【請求項１０】
治療に有効な量の請求項６に記載の化合物の、糖尿病治療用薬剤組成物の製造における使用。
【請求項１１】
下記式I：
0004577985.tif 000009
で示される化合物であって、
式中、ｎ及びｍは、それぞれ独立に０〜４の整数であり；ｐ及びｓは、それぞれ独立に０〜５の整数であり；ａ及びｃでラベルされた結合はそれぞれ独立に単結合または二重結合であり；
Ｒ及びＲ''は、それぞれ独立にＨ、Ｃ1〜Ｃ20直鎖又は分岐アルキル、Ｃ2〜Ｃ20直鎖又は分岐アルケニル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ'''、−ＮＨ2、−ＮＨＲ'''、−ＮＲ'''2、−ＯＨ、−ＯＲ'''、ハロ、置換Ｃ1〜Ｃ20直鎖又は分岐アルキル又は置換Ｃ2〜Ｃ20直鎖又は分岐アルケニルであり、前記置換Ｃ1〜Ｃ20直鎖又は分岐アルキル又は置換Ｃ2〜Ｃ20直鎖又は分岐アルケニルは、アルキル又はアルケニル基が、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、シアノ、アミノ、アルコキシから選択される少なくとも１種で置換されており；
Ｒ'は、それぞれ独立にＨ、Ｃ1〜Ｃ20直鎖又は分岐アルキル、Ｃ2〜Ｃ20直鎖又は分岐アルケニル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ'''、−ＮＨ2、−ＮＨＲ'''、−ＮＲ'''2、−ＯＨ、−ＯＲ'''、ハロ、置換Ｃ1〜Ｃ20直鎖又は分岐アルキル又は置換Ｃ2〜Ｃ20直鎖又は分岐アルケニルであり、前記置換Ｃ1〜Ｃ20直鎖又は分岐アルキル又は置換Ｃ2〜Ｃ20直鎖又は分岐アルケニルは、アルキル又はアルケニル基が、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、シアノ、アミノ、アルコキシから選択される少なくとも１種で置換されており；
Ｒ'''は、Ｃ1〜Ｃ20直鎖又は分岐アルキル又は直鎖又は分岐アルケニルであり；
Ａ及びＡ''は、それぞれ独立にＨ、Ｃ1〜Ｃ20アシルアミノ；
Ｃ1〜Ｃ20アシルオキシ；Ｃ1〜Ｃ20アルカノイル；
Ｃ1〜Ｃ20アルコキシカルボニル；Ｃ1〜Ｃ20アルコキシ；
Ｃ1〜Ｃ20アルキルアミノ；Ｃ1〜Ｃ20アルキルカルボキシルアミノ；カルボキシル；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；
Ｂ及びＢ''は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ20アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ20アルケノイル；アロイル；アラルカノイル；
ＸはＳであり、Ｘ'は−ＮＨである化合物。
【請求項１２】
Ａ''、Ｂ''、Ａ、Ｒ及びＲ''がすべて水素である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｂがメトキシ、ｓ＝２かつＲ'がカルボメトキシである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ａでラベルされた結合が単結合である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ｃでラベルされた結合が二重結合である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
生理学的に許容される担体中に、治療に有効な量の請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる糖尿病治療のための薬剤組成物。
【請求項１７】
治療に有効な量の請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の化合物の、糖尿病治療用薬剤組成物の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願のクロスレファレンス）
本出願は、１９９８年５月８日提出の米国特許出願第０９／０７４，９２５号の一部継続出願である。
【０００２】
（発明の背景）
本出願は、ジフェニルエチレン化合物が、チアゾリジン又はオキサゾリジン中間体と化学的に結合することによって形成された新規な抗糖尿病性化合物に関する。これらの化合物は、II型糖尿病の動物モデルの血糖、血清インスリン及びトリグリセリドレベルを低減させる効果がある。しかし、驚くべきことに、これら化合物はレプチン（leptin）レベルを高め、肝臓毒性がない。
【０００３】
I型及びII型糖尿病の原因は未だに知られていないが、遺伝と環境の両方が因子のようである。インスリン依存性のI型と非インスリン依存性のII型が知られている。I型は自律神経性免疫疾患であり、原因である自己抗原はまだわかっていない。I型の患者は、生きるためにはインスリンを静脈内に摂取する必要がある。しかし、より一般的な形態であるII型糖尿病は、十分な量のインスリンを作る又は生成されたインスリンを適切に使用する体の能力が無いことによる代謝異常である。インスリン分泌及びインスリン抵抗性が主な欠陥とみなされているが、その機序に関与する正確な遺伝的因子は未知のままである。糖尿病患者は、一般的に以下の欠陥：
膵臓によるインスリン生成が少ないこと；
肝臓による過剰なグルコースの分泌；
非依存性の骨格筋によるグルコース摂取；
グルコース輸送、インスリン受容体の除感作の欠損；及び
ポリサッカリドの代謝分解の欠損；
を１つ以上持っている。
【０００４】
インスリンの静脈投与以外に、４種類の経口血糖降下薬が使用されている。
【表１】
0004577985.tif 000002
【０００５】
上記の表より明らかなように、現在使用可能な薬はどれも何らかの欠点がある。従って、新薬、特に糖尿病の治療用の経口投与可能な水溶性の薬の同定及び開発についての興味が存続している。
【０００６】
（発明の概要）
下記式Ｉの抗糖尿病性化合物が提供される。
【化１０】
0004577985.tif 000003
式中、ｎ、ｍ、ｑ及びｒは、それぞれ０〜４の整数であり；ｐ及びｓは、それぞれ０〜５の整数であり；ａ、ｂ及びｃは二重結合であり、存在してもしなくてもよく；
Ｒ、Ｒ'及びＲ''は、それぞれＨ、Ｃ1〜Ｃ20直鎖又は分岐アルキル、Ｃ2〜Ｃ20直鎖又は分岐アルケニル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ'''、−ＮＨ2、−ＮＨＲ'''、−ＮＲ2'''、−ＯＨ、−ＯＲ'''、ハロ、置換Ｃ1〜Ｃ20直鎖又は分岐アルキル又は置換Ｃ2〜Ｃ20直鎖又は分岐アルケニルであり、Ｒ'''は、Ｃ1〜Ｃ20直鎖又は分岐アルキル又は直鎖又は分岐アルケニルであり；
Ａ、Ａ'及びＡ''は、それぞれＨ、Ｃ1〜Ｃ20アシルアミノ；
Ｃ1〜Ｃ20アシルオキシ；Ｃ1〜Ｃ20アルカノイル；
Ｃ1〜Ｃ20アルコキシカルボニル；Ｃ1〜Ｃ20アルコキシ；
Ｃ1〜Ｃ20アルキルアミノ；Ｃ1〜Ｃ20アルキルカルボキシルアミノ；カルボキシル；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；
Ｂ、Ｂ'及びＢ''は、それぞれＨ；
Ｃ1〜Ｃ20アシルアミノ；Ｃ1〜Ｃ20アシルオキシ；Ｃ1〜Ｃ20アルカノイル；
Ｃ1〜Ｃ20アルケノイル；Ｃ1〜Ｃ20アルコキシカルボニル；
Ｃ1〜Ｃ20アルコキシ；Ｃ1〜Ｃ20アルキルアミノ；
Ｃ1〜Ｃ20アルキルカルボキシルアミノ；アロイル、アラルカノイル；カルボキシル；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；
Ｘ、Ｘ'は、それぞれ−ＮＨ、−ＮＲ'''、Ｏ又はＳである。
【０００７】
式Iの化合物を含む薬剤組成物が、糖尿病治療のために提供され、生理学的に許容される担体中に治療に有効量の化合物を含んでいる。
【０００８】
また、糖尿病症状を患う患者に、治療に有効量の式Iの化合物を経口投与する工程を含む糖尿病の治療方法をも提供される。
【０００９】
（好ましい実施態様の説明）
本発明のジフェニルエチレン化合物は、種々の賦形剤及び結合剤を有する錠剤又はカプセル形態の凍結乾燥粉末のように、薬剤組成物中に生理学的に許容されるビヒクルを混ぜてよい。組成物中の化合物の有効投与量は、当業者によって選択され、経験的に決定されるだろう。本発明の化合物は、血糖レベルの上昇、すなわちI型及びII型の両方を含む糖尿病のような高血糖障害を特徴とする糖尿病の治療に有用である。肥満症、コレステロールの増加、腎臓関連障害等のような高血糖に関連した障害にも有用である。
【００１０】
「治療」とは、高血糖障害を患う患者に化合物を投与して血糖レベルを少なくとも減少させることの意である。化合物は、血糖レベル、遊離脂肪酸レベル、コレステロールレベル等を許容範囲に減少させるのに有効な量投与される。ここで、許容範囲とは、被験者の正常な平均血糖レベルの＋又は−１０％、通常は＋又は−５％を意味する。本化合物は、ヒトのみでなく家畜、野生動物又は珍動物、ペットのような種々の被験者を治療して血糖レベルを減少させ得る。本化合物は、静脈内、皮内、筋肉内皮下、経口等を含む従来の投与法で、高血糖障害を患う被験者に投与してよい。しかし、経口投与が好ましい。被験者に供給される投与量は、化合物が供給される経路に必然的に依存するが、一般的には、約５〜５００mg/kgヒトの体重又は、典型的には、約５０〜２００mg/kgヒトの体重である。
【００１１】
I型及びII型を含む糖尿病のようなヒトの高血糖障害の治療法は特に利益があり、高血糖障害を患うヒトに本化合物を投与して、その被験者の血糖レベルを少なくともヒトの正常な血糖範囲まで減少させる。
【００１２】
本発明の代表的な化合物は、以下のスキームIＡ、IＢ、II及びIIIに示した方法で合成できる。
【００１３】
スキームIＡ：
【化１１】
0004577985.tif 000004
【００１４】
スキームIＢ：
【化１２】
0004577985.tif 000005
【００１５】
スキームII：
【化１３】
0004577985.tif 000006
【００１６】
スキームIII：
【化１４】
0004577985.tif 000007
【００１７】
スキームIＡに示したように、酸無水物及びトリエチルアミン中でアルデヒド(II)と酸(III)が縮合して不飽和酸(IV)が生成する。酸のエステル化後、フェノール性ヒドロキシ基が、ｐ−フルオロベンズアルデヒドによってエーテル(VI)になる。そして、アルデヒド(VI)はチアゾリジンジオンと縮合され、水素で２つの非環状二重結合が還元されて目的の化合物(VIII)を生成する。
【００１８】
スキームIＡの工程はスキームIＢで一般化される。一般式IIIＢ、IVＢ、VIＢ、VIIＢ及びVIIIＢは、それぞれスキームIＡの式III、IV、VI、VII及びVIIIに相当する。
【００１９】
スキームIIでは、Ｚ＝−Ｈ、−Ａ''又は−ＯＢ''である化合物の一般的な合成が示される。アルデヒド又はケトン(IX)が複素環ジオンと縮合されて二環式化合物(X)が生成するが、任意に水素化して生成物(XI)を得ることができる。
【００２０】
スキームIIIでは、三環式生成物(XV)及び(XVI)の一般的合成が示される。アルデヒド又はケトン(XII)が、(XIII)と縮合されて二環式化合物(XIV)が生じる。その化合物(XIV)が複素環ジオンと縮合されて三環式生成物(XV)を生成するが、任意に水素化して(XVI)を得ることができる。
【００２１】
式Iにおける、Ｃ1〜Ｃ20直鎖又は分岐アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル、sec-ブチル、イソペンチル、ネオペンチル等のような基を意味する。Ｃ2〜Ｃ20直鎖又は分岐アルケニルは、エテニル、プロぺニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル等のような基を意味し、１，３−ブタジエン等のような複数の不飽和部分を有する基を含む。ハロ基は、フルオロ、ブロモ、ヨードを含む。置換Ｃ1〜Ｃ20直鎖又は分岐アルキル又は置換Ｃ2〜Ｃ20直鎖又は分岐アルケニルは、アルキル又はアルケニル基が、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、シアノ、アミノ、アルコキシ等で置換されることを意味する。Ｃ1〜Ｃ20アシルアミノ又はアシルオキシ基は、アシル基(ＲＣＯ)に結合された酸素又はアミノ基を意味し、Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ20直鎖若しくは分岐アルキル又はＣ2〜Ｃ20直鎖若しくは分岐アルケニルであり得る。アルケニル基は、−Ｃ＝Ｃ−であり、Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ20直鎖若しくは分岐アルキル又はＣ2〜Ｃ20直鎖若しくは分岐アルキルであり得る。アルコキシカルボニルは、基ＲＯＣＯ−を意味し、Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ20直鎖若しくは分岐アルキル又はＣ2〜Ｃ20直鎖若しくは分岐アルケニルであり得る。Ｃ1〜Ｃ20アルキルカルボキシルアミノ基は、基ＲＣＯＮ(Ｒ)−を意味し、Ｒは、それぞれ、水素、Ｃ1〜Ｃ20直鎖若しくは分岐アルキル又はＣ2〜Ｃ20直鎖若しくは分岐アルケニルであり得る。カルボキシル基は、基ＨＯＣ2−であり、アルカノイルは、基ＲＣＯ−であり、Ｒは直鎖又は分岐炭素鎖である。アロイル基は、Ａｒ−ＣＯ−であり、Ａｒは、フェニル、ナフチル、置換フェニル等のような芳香族基である。アラルカノイル基は、Ａｒ−Ｒ−ＣＯ−であり、Ａｒは、フェニル、ナフチル、置換フェニル等のような芳香族基であり、Ｒは直鎖又は分岐アルキル鎖である。
【００２２】
図を参照して説明すると、図１Ａに示されるように、本発明の化合物、５−(４−(４−(１−カルボメトキシ−２−(３，５−ジメトキシフェニル)−エテニル)−フェノキシ)−ベンジル)−２，４−チアゾリジンジオン(VIII)を、db/dbメスマウスに１５日間１回の経口量(５０mg/kg体重)で投与した。血糖レベルのかなりの低下が観察された。活性成分のないビヒクルで処理した対照に比べて治療グループの体重増加はなかった。
【００２３】
本化合物を、１回の経口量(５０mg/kg体重)でob/obマウスに経口投与した。図２Ａに示されるように、血糖レベルが６２％下がり、db/dbマウスと同様に図２Ｂに示されるように対照と治療グループとの間に体重の有意な増加はなかった。これは、体重の増加を伴うことが知られているチアゾリジン型化合物による糖尿病動物の治療と対照的である。Okunoら、J. Clin. Invest.,101,1354-1361(1998)及びYoshiokaら、Metabolism,42,75-80(1993)を参照せよ。両モデルについて１５日後に治療を中止すると、図３Ａ及び３Ｂに示されるように糖レベルが増加した。薬の効果の時間経過は、図４に示されている。db/dbマウスについての本化合物の１回量の経口投与は、２４時間以上有効であった。
【００２４】
また、トリグリセリドレベルも測定した。脂肪酸とグリセロールのエステルであるトリグリセリドは、血漿中で自由に循環しないが、タンパク質と結合してリポタンパク質といわれる巨大分子複合体として輸送される。そのトリグリセリドは、McGowentら,1983,によって、db/dbマウス及びob/obマウスのトリグリセリドレベルを決定するための改良について記載された酵素法によって測定した。本化合物による１５日の治療後、db/dbマウスについては(図５Ａ)、対照と比較して２４％のトリグリセリドレベルの低下が示され、ob/obマウスについては(図６Ｂ)、１０日間の治療後、トリグリセリドが６５％減少した。
【００２５】
遊離脂肪酸（ＦＦＡ）は、アシルＣｏＡシンターゼ（Wako Chemicals 米国）の存在下、補酵素Ａを用いて測定した。本化合物で治療したdb/db及びob/obマウスの遊離脂肪酸レベルは、対照動物に比べてかなり低かった。db/dbマウスでは（図５Ｂ）、本化合物による１５日の治療後、３４％のＦＦＡレベルの減少があった。ob/obマウスについては、１０日の治療後、対照と比べて３３％のＦＦＡレベルの減少が示された（図６Ｃ）。
【００２６】
血中のグリコヘモグロビン（ＧＨｂ）の割合は平均血糖濃度を反映する。それは総合的な糖尿病コントロールの基準であり、平均血糖レベルの監視に使用できる。ヘモグロビンのグリコシル化は赤血球中で連続的に起こる。しかし、その反応は非酵素的で非可逆的なので、細胞中のグリコヘモグロビンの濃度は、その細胞が生存している間その細胞によって見られる平均血糖レベルを反映する。試験は、Abrahamらによる、J. Lab. Clin. Med., 102, 187(1983)に記載されているようなボロネート(boronate)を有するアフィニティークロマトグラフィーを使用して行った。本化合物による１５日の治療後のdb/dbマウス（図５Ｃ）では、対照と比較して０．７％ＧＨｂレベルが減少し、１４日の治療後のob/obマウスでは、ＧＨｂレベルが１．３％減少（図６Ｄ）した。
【００２７】
血液のインスリンレベルは、標準的な手順に従いＥＬＩＳＡによって測定した。本化合物による１０日の治療後、ob/obマウス（図６Ａ）の血清インスリンは５８％減少したので、本化合物のインスリン感作物質として作用する能力を示している。
【００２８】
肥満症は、糖尿病や心臓病のような種々の成人病の重要な危険因子と考えられている。レプチン（leptin）、肥満遺伝子産生物は、ob/obマウスの研究から確認されており、レプチンは遺伝子の変異によって欠乏する（Zhiangら、Nature,372,425(1994)）。レプチンは、脂肪組織中で発現される約１６kDaのタンパク質であり、食欲を抑制して代謝を刺激することによって体重の減少を促進する。現在、レプチンは肥満症候群で重要な役割を演じると考えられている。本実験のdb/dbマウスについて、レプチンレベルはＥＬＩＳＡにより、標準的な手順に従って測定した。本化合物による１５日の治療後、対照と比べて血清のレプチンが２３％増加（図５Ｄ）した。
【００２９】
肝臓の酵素グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ／アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ／ＧＯＴ）及びグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ／アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ／ＧＰＴ）を、本試験化合物による２１日の治療（経口で、５０mg/kg）後のob/obマウスの血清中で分析した。また、試験はトログリタゾンを使用しても行った。これら酵素レベルは、数種の肝障害又は肝窩で増加することがわかっている。図７Ａにおいて、未治療マウス又はトログリタゾンで治療したマウスに比し、マウス中のＡＳＴレベルは増加しなかった。同様に、図７Ｂは、未治療マウス又はトログリタゾンで治療したマウスに比べて、ＡＬＴレベルが増加しないことを示している。
【００３０】
図８Ａ及び８Ｂについて述べると、３Ｔ３−Ｌ１分化型脂肪細胞におけるグルコース摂取を、トログリタゾン又は本試験化合物で治療した後に測定した。分析は、Tafuri,Endocrinology,137,4706-4712(1996)の方法に従って行った。血清不足の細胞を、本試験化合物（又はトログリタゾン）で４８時間種々の濃度で治療し、洗浄後、グルコースのない培地中で３０分間３７℃でインキュベートした。そして、14Ｃ−デオキシグルコースを添加して、インキュベーション下、３０分間、摂取を監視した。洗浄後、細胞を溶解させて（0.1％ＳＤＳ）数えた。図８Ａに示されるように、基準レベルに対して本試験化合物の指示濃度において、グルコース摂取が3.5〜４倍増加している。図８Ｂに示されるように本試験化合物の５０倍の濃度でトログリタゾンを使用した摂取では２〜2.7倍しか増加しなかった。
【００３１】
従って、上述の試験が、本発明の化合物は、血糖レベル、トリグリセリドレベル、遊離脂肪酸レベル、グリコヘモグロビン及び血清インスリンを減少させるだけでなく、体重又は肝臓毒性の有意な増加を示さずにレプチンレベルを高めることを示していることがわかる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明の化合物を１５日間与えたdb/db（自発性糖尿病の）メスラットについて、図１Ａは血糖レベルのグラフ、図１Ｂは体重のグラフを示す。
【図２】  本発明の化合物を１５日間与えたob/ob（遺伝的肥満症及び自発性糖尿病の）メスラットについて、図２Ａは血糖レベルのグラフ、図２Ｂは体重のグラフを示す。
【図３】  本発明の化合物を２０〜２５日間与えたマウスの血糖レベルのグラフであり、図３Ａはdb/dbマウス、図３Ｂはob/obマウスについて示す。
【図４】  本化合物１回分の投薬後７２時間に渡るdb/dbメスマウスの血糖レベルのグラフを示す。
【図５】  本発明の化合物で治療したdb/dbマウスの血清中の各種レベルのグラフであり、図５Ａはトリグリセリドレベル、図５Ｂは遊離脂肪酸レベル、図５Ｃはglyc-Ｈｂレベル、図５Ｄはレプチンレベルを示す。
【図６】  本発明の化合物で治療したob/obマウスの血清の各種レベルのグラフであり、図６Ａは血清インスリンレベル、図６Ｂはトリグリセリドレベル、図６Ｃは遊離脂肪酸レベル、図６ＤはGlyc-Ｈｂレベルを示す。
【図７】  本発明の化合物による２１日間の治療後のマウスにおける肝臓の酵素の分析を示す。
【図８】  本発明の化合物及びトログリタゾンについての３Ｔ３−Ｌ１細胞におけるグルコース摂取の分析を示す。
【図１】
0004577985.tif 000010
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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