(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（２）：
【化１】
0004552939.tif 000008
式中、Ｒは、炭化水素基を表す、
で示される3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸エステルにハロゲン化剤を反応させ、一般式（１ａ）：
【化２】
0004552939.tif 000009
式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、Ｒは、前記と同義である、
で示される2-ハロゲノ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸エステルを得、次いで、必要に応じて、得られた化合物と、一般式（３）：
【化３】
0004552939.tif 000010
式中、Ｒ１は、水素原子又は炭化水素基を表す、
で示される有機カルボン酸又はその塩とを反応させることを特徴とする、一般式（１）：
【化４】
0004552939.tif 000011
式中、Ｒ１及びＲは、前記と同義である、
で示される2-置換-3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸エステルの製法。
【請求項２】
式（１ａ）の化合物と式（３）の化合物の反応を塩基の存在下に行う請求の範囲第１項記載の2-置換-3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸エステルの製法。
【請求項３】
一般式（２）：
【化５】
0004552939.tif 000012
式中、Ｒは、炭化水素基を表す、
で示される3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸エステルにハロゲン化剤を反応させることを特徴とする、一般式（１ａ）：
【化６】
0004552939.tif 000013
式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、Ｒは、前記と同義である、
で示される2-ハロゲノ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸エステルの製法。
【請求項４】
ハロゲン化剤の使用量が、化合物（２）1モルに対して、0.5〜2.0モルである請求の範囲第３項記載の2-ハロゲノ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸エステルの製法。
【請求項５】
反応を溶媒中で行う請求の範囲第３項記載の2-ハロゲノ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸エステルの製法。
【請求項６】
溶媒が、芳香族炭化水素類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類及びエーテル類からなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒である請求の範囲第３項記載の2-ハロゲノ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸エステルの製法。
【請求項７】
一般式（１ａ）：
【化７】
0004552939.tif 000014
式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、Ｒは、炭化水素基を表す、
で示される2-ハロゲノ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸エステルと、一般式（３）：
【化８】
0004552939.tif 000015
式中、Ｒ１は、水素原子又は炭化水素基を表す、
で示される有機カルボン酸又はその塩とを反応させることを特徴とする、一般式（１ｂ）：
【化９】
0004552939.tif 000016
式中、Ｒ１及びＲは、前記と同義である、
で示される2-アシルオキシ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸エステルの製法。
【請求項８】
塩基の存在下、反応を行う請求の範囲第７項記載の2-アシルオキシ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸エステルの製法。
【請求項９】
塩基が三級アミン類である請求の範囲第７項記載の2-アシルオキシ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸エステルの製法。
【請求項１０】
反応を溶媒中で行う請求の範囲第７項記載の2-アシルオキシ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸エステルの製法。
【請求項１１】
溶媒が、アミド類、尿素類、スルホキシド類及びニトリル類からなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒である請求の範囲第７項記載の2-アシルオキシ-3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸エステルの製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、２−置換−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エステル及びその製法に関し、更に詳しくは、２−ハロゲノ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エステル又は２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エステル及びそれらの製法にする。２−置換−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エステルは、医薬や農薬等の原料や合成中間体として有用な化合物である。
【背景技術】
【０００２】  本発明の２−置換−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エステルは、新規な化合物であり、従来までにその存在や製法は全く知られていなかった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】  本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、簡便な方法によって、２−置換−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エステルを高収率で製造出来る、工業的に好適な２−置換−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エステル及びその製法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】  前記課題に鑑み、本発明者らが鋭意検討を行った結果、以下に示す簡便な方法によって２−置換−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エステルを高収率で製造出来る方法を見出し、本発明を完成させた。【０００５】  即ち、本発明の課題は、一般式（１）：【０００６】
0004552939.tif 000002
【０００７】    式中、Ｙは、ハロゲン原子又はアシルオキシ基を表し、Ｒは、炭化水素基を表す、
で示される２−置換−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エステル（以下、化合物（１）と称する）によって解決される。【０００８】  本発明においては、前記式（１）で示される化合物（１）において、Ｙがハロゲン原子である下記一般式（１ａ）：
0004552939.tif 000003
式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、Ｒは前記と同義である、
で示される２−ハロゲノ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エステル（以下、化合物（１ａ）と称する）又はＹがアシルオキシ基である下記一般式（１ｂ）：
0004552939.tif 000004
式中、Ｒ１は、水素原子又は炭化水素基を表し、Ｒは前記と同義である、
で示される２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エステル（以下、化合物（１ｂ）と称する）が好ましい。【０００９】  本発明の課題は、又、一般式（２）：【００１０】
0004552939.tif 000005
【００１１】    式中、Ｒは、前記と同義である、
で示される３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エステル（以下、化合物（２）と称する）にハロゲン化剤を反応させることを特徴とする、一般式（１ａ）：【００１２】
0004552939.tif 000006
【００１３】で示される化合物（１ａ）の製法によっても解決される。【００１４】  本発明の課題は、更に、前記一般式（１ａ）で示される２−ハロゲノ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エステルと、一般式（３）：
Ｒ１ＣＯ２Ｈ              （３）
式中、Ｒ１は、前記と同義である、
で示される有機カルボン酸（以下、化合物（３）と称する）又はその塩とを反応させることを特徴とする、一般式（１ｂ）で示される２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エステル（化合物（１ｂ））の製法によっても解決される。
【発明の効果】
【００１５】  本発明により、簡便な方法によって、２−置換−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エステルを高収率で製造することが可能であり、且つ、工業的に好適な２−置換−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エステル及びその製法を提供することが出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】  本発明の新規な化合物（１）は、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｙは、ハロゲン原子又はアシルオキシ基であり、ハロゲン原子としては、具体的には、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、好ましくは塩素原子、臭素原子である。又、アシルオキシ基におけるＲ１は、水素原子又は炭化水素基であるが、具体的には、例えば、水素原子；メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等の炭素原子数１〜１２のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等の炭素原子数３〜１２のシクロアルキル基；ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等のアリール基が挙げられるが、好ましくは水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数３〜８のシクロアルキル基であり、最も好ましくは水素原子、メチル基、ｔ−ブチル基、シクロヘプチル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。【００１７】  又、Ｒは、炭化水素基であり、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等の炭素原子数１〜１２のアルキル基；ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等のアリール基が挙げられるが、好ましくは炭素原子数１〜６のアルキル基であり、最も好ましくはメチル基、エチル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。【００１８】  本発明の化合物（１）において、Ｙがハロゲン原子である式（１ａ）で示される化合物（１ａ）は、前記の化合物（２）にハロゲン化剤を反応させることによって得られる。【００１９】  本発明の反応において使用する化合物（２）は、前記の一般式（２）で示される。その一般式（２）において、Ｒは、前記と同義である。なお、化合物（２）は、反応工程式（１）【００２０】
0004552939.tif 000007
【００２１】    式中、Ｒは、前記と同義である、
で示されるように、４−アセチルテトラヒドロピラン（化合物（４））と炭酸ジエステル（化合物（５））とを反応させることによって得ることが出来る化合物である（後の参考例１に記載）。【００２２】  本発明において使用される化合物（２）としては、例えば、
３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル、
３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エチル、
３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸ｎ−プロピル、
３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸イソプロピル、
３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸ｎ−ブチル、
３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸イソブチル、
３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸ｓｅｃ−ブチル、
３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸ｎ−ペンチル、
３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸ｎ−ヘキシル、
３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸ｎ−ヘプチル、
３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸ｎ−オクチル、
３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エチルヘキシル、
３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸ｎ−ノニル、
３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸ｎ−デシル、
３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸ベンジル、
３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸フェネチル、
３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸フェニル、
３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸トリル、
３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸キシリル及び
３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸ナフチル
等が挙げられるが、
３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル、
３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エチル、
３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸ｎ−プロピル、
３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸イソプロピルル、
３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸ｎ−ブチル、
３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸イソブチル、
３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸ｓｅｃ−ブチル及び
３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
等が好ましい。【００２３】  本発明の反応において使用するハロゲン化剤としては、化合物（２）を化合物（１）に導けるハロゲン化剤ならば特に限定されないが、反応操作や後処理の容易さから、フッ素分子、フッ化水素酸、フッ化ピリジニウム、Ｎ−フルオロビス（トリフルオロメチル）スルホンアミド等のフッ素化剤；塩素分子、オキシ塩化リン、塩化スルフリル、塩化チオニル、Ｎ−クロロスクシンイミド、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、五塩化リン、濃塩酸、過塩素酸ｔ−ブチルエステル、塩化銅、塩化鉄等の塩素化剤；臭素分子、オキシ臭化リン、臭化スルフリル、臭化チオニル、Ｎ−ブロモスクシンイミド、臭化水素酸、臭化銅、臭化鉄等の臭素化剤；ヨウ素分子、Ｎ−ヨードスクシンイミド等のヨウ素化剤が挙げられるが、好ましくはフッ素分子、塩素分子、塩化スルフリル、塩化チオニル、臭素分子、臭化スルフリル、臭化チオニル、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ヨウ素分子、Ｎ−ヨードスクシンイミド、更に好ましくは塩素分子、塩化スルフリル、塩化チオニル、臭素分子、臭化スルフリル、臭化チオニル、Ｎ−ブロモスクシンイミドが使用される。【００２４】  前記ハロゲン化剤の使用量は、化合物（２）１モルに対して、好ましくは０．５〜２．０モル、更に好ましくは０．８〜１．５モルである。【００２５】  本発明の反応は、溶媒の存在下又は非存在下において行われる。溶媒を使用する場合には、その溶媒の種類については、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；ニトロベンゼン等のニトロ化芳香族炭化水素類；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、シクロプロピルメチルエーテル等のエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；二硫化炭素が挙げられるが、好ましくは芳香族炭化水素類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類、エーテル類、更に好ましくは芳香族炭化水素類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類が使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。【００２６】  前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、化合物（２）１ｇに対して、好ましくは０〜２０ｇ、更に好ましくは０〜５ｇである。【００２７】  本発明の反応は、例えば、化合物（２）及びハロゲン化剤を混合し、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは−３０〜１００℃、更に好ましくは−２０〜５０℃であり、反応圧力は特に制限されない。【００２８】  なお、本発明の上記反応によって化合物（１ａ）が得られるが、これは、反応終了後、中和、抽出、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。【００２９】  本発明により得られる式（１ａ）で示される化合物（１ａ）としては、例えば、
２−フルオロ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル、
２−フルオロ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エチル、
２−フルオロ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸プロピル、
２−フルオロ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸ブチル、
２−クロロ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル、
２−クロロ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エチル、
２−クロロ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸プロピル、
２−クロロ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸ブチル、
２−ブロモ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル、
２−ブロモ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エチル、
２−ブロモ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸プロピル、
２−ブロモ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸ブチル、
２−ヨード−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル、
２−ヨード−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エチル、
２−ヨード−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸プロピル及び
２−ヨード−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸ブチル
等が挙げられ、これらの中でも、
２−クロロ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル、
２−クロロ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エチル、
２−ブロモ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル及び
２−ブロモ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エチル
等が好ましい。【００３０】  本発明の化合物（１）において、Ｙがアシルオキシ基である式（１ｂ）で示される化合物（１ｂ）は、前記の化合物（１ａ）と前記の有機カルボン酸化合物（３）とを反応させることによって得られる。【００３１】  本発明の反応において使用する有機カルボン酸化合物（３）は、前記の一般式（３）で示される。その一般式（３）において、Ｒ１は、前記と同義である。なお、有機カルボン酸化合物（３）の塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の四級アンモニウム塩が挙げられる。【００３２】  本発明において使用される有機カルボン酸化合物（３）としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、２−メチルプロピオン酸、吉草酸、ヘキサン酸、ピバリン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、シクロペンチルカルボン酸、シクロヘキシルカルボン酸、シクロヘプチルカルボン酸、シクロオクチルカルボン酸、安息香酸及びこれらのナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩又はテトラブチルアンモニウム塩等が挙げられるが、ギ酸、酢酸、ピバリン酸、シクロヘプチルカルボン酸及びこれらのナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩又はテトラブチルアンモニウム塩等がより好ましく用いられる。【００３３】  前記化合物（３）又はその塩の使用量は、化合物（１ａ）１モルに対して、好ましくは０．１〜１０モル、更に好ましくは０．１〜５．０モルである。【００３４】  本発明の反応は塩基の存在下で行うのが望ましく、使用する塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン等の三級アミン類；ピリジン、メチルピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属カルボン酸塩；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシドが挙げられるが、好ましくは三級アミン類、ピリジン類、アルカリ金属カルボン酸塩、更に好ましくは三級アミン類、特に好ましくはトリエチルアミン、トリブチルアミンが使用される。なお、これらの塩基は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。【００３５】  前記塩基の使用量は、化合物（１ａ）１モルに対して、好ましくは０〜１０モル、更に好ましくは０〜５．０モルである。【００３６】  本発明の反応は、溶媒中にて行われるのが好ましく、使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、水；トリエチルアミン、トリブチルアミン等のアミン類；ピリジン、メチルピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類；キノリン、イソキノリン、メチルイソキノリン等のキノリン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン等のスルホン類；ｎ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール等のアルコール類；ジイソプロピルエ���テル、ジオキサン、シクロプロピルメチルエーテル等のエーテル類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のカルボン酸エステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類が挙げられるが、好ましくはアミド類、尿素類、スルホキシド類、ニトリル類、更に好ましくはアミド類、ニトリル類が使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。【００３７】  前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、化合物（１ａ）１ｇに対して、好ましくは０．５〜５０ｇ、更に好ましくは１〜２０ｇである。【００３８】  本発明の反応は、例えば、化合物（１ａ）、化合物（３）又はその塩、塩基及び溶媒を混合し、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは−２０〜１５０℃、更に好ましくは０〜１２０℃、特に好ましくは１０〜１００℃であり、反応圧力は特に制限されない。【００３９】  なお、本発明の上記反応によって化合物（１ｂ）が得られるが、これは、反応終了後、中和、抽出、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。【００４０】  本発明により得られる式（１ｂ）で示される化合物（１ｂ）としては、例えば、
２−ホルミルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル、
２−ホルミルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エチル、
２−ホルミルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸プロピル、
２−ホルミルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸ブチル、
２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル、
２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エチル、
２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸プロピル、
２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸ブチル、
２−ピバロイルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル、
２−ピバロイルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エチル、
２−ピバロイルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸プロピル、
２−ピバロイルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸ブチル、
２−シクロヘプチルカルボニルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル、
２−シクロヘプチルカルボニルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エチル、
２−シクロヘプチルカルボニルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸プロピル及び
２−シクロヘプチルカルボニルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸ブチル
等が挙げられ、これらの中でも、
２−ホルミルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル、
２−ホルミルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エチル、
２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル、
２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エチル、
２−ピバロイルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル、
２−ピバロイルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エチル、
２−シクロヘプチルカルボニルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル及び
２−シクロヘプチルカルボニルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エチル
等が好ましい。
【実施例１】
【００４１】  次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。【００４２】  参考例１（化合物（２）［Ｒ＝メチル基］；３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計、滴下漏斗及び蒸留装置を備えた内容積５００ｍｌのガラス製フラスコに、４−アセチルテトラヒドロピラン３５．０ｇ（２７３ｍｍｏｌ）、炭酸ジメチル２８０．０ｇ（３．１ｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド１６．３ｇ（３０２ｍｍｏｌ）を加え、副生するメタノールを留出させながら、８０〜８５℃で２時間反応させた。反応終了後、反応液を５〜１０℃まで冷却した後、反応液にトルエン１７５ｍｌ、６ｍｏｌ／ｌ塩酸５５ｍｌ（３３０ｍｍｏｌ）、水３５ｍｌの順で加えた。有機層を分離した後、水層をトルエン７０ｍｌで２回抽出した。有機層を減圧下で濃縮した後、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（容量比））で精製して、無色液体として、純度９３．９％（示差屈折率による分析値）の３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル４０．９ｇを得た（単離収率：７６％）。
３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチルの物性値は以下の通りであった。【００４３】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））；１．６８〜１．８２（４Ｈ，ｍ）、２．６６〜２．７２（１Ｈ，ｍ）、３．３８〜３．４７（２Ｈ，ｍ）、３．５１（２Ｈ，ｓ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、３．９７〜４．０４（２Ｈ，ｍ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；１８７（Ｍ＋１）【００４４】実施例１（化合物（１ａ）［Ｘ＝塩素原子、Ｒ＝メチル基］；２−クロロ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積２５ｍｌのガラス製フラスコに、参考例１で合成した３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル１６ｇ（８５．９ｍｍｏｌ）を加え、氷水浴下で０℃まで冷却した。次いで、塩化スルフリル１１．６ｇ（８５．９ｍｍｏｌ）をゆるやかに滴下した後、室温で１５時間反応させた。反応終了後、反応液を再び０℃まで冷却し、水３２ｍｌ及びトルエン４８ｍｌをゆるやかに滴下し、１０分間攪拌した後に、有機層を分液した。水層をトルエン１６ｍｌで抽出し、該有機層と抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、薄茶色油状液体として、純度９４．６％（ガスクロマトグラフィーによる面積百分率）の２−クロロ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル１８．５ｇを得た（単離収率：９２％）。
２−クロロ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチルは、以下の物性で示される新規な化合物である。【００４５】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））；１．７４〜１．８３（４Ｈ，ｍ）、３．０６〜３．１６（１Ｈ，ｍ）、３．４１〜３．５０（２Ｈ，ｍ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、３．９９〜４．０５（２Ｈ，ｍ）、４．９３（１Ｈ，ｓ）、３．８６（０．５０Ｈ，ｓ）、１２．４８（０．１７Ｈ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，ｄ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；２２１（Ｍ＋１）、２２３（Ｍ＋３）【００４６】実施例２（化合物（１ａ）［Ｘ＝臭素原子、Ｒ＝メチル基］；２−ブロモ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチルの合成）
実施例１において、ハロゲン化剤を臭素に代えて同様の反応を行うことにより、収率良く２−ブロモ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチルが合成出来る。【００４７】実施例３（化合物（１ｂ）［Ｒ、Ｒ１＝メチル基］；２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積１００ｍｌのガラス製フラスコに、実施例１と同様の方法で合成した２−クロロ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル９．４６ｇ（４２．９ｍｍｏｌ）、酢酸３．０ｇ（４９．８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌを加えた。次いで、攪拌しながらトリエチルアミン５．０ｇ（４９．８ｍｍｏｌ）をゆるやかに滴下し、室温で１４時間反応させた。反応終了後、反応液にトルエン１００ｍｌを加えた後、濾過した。濾物をトルエン５０ｍｌで洗浄し、濾液と洗浄液を合わせて減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（容量比））で精製し、無色液体として、純度９９．９％以上（ガスクロマトグラフィーによる面積百分率）の２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル９．２ｇを得た（単離収率：８８％）。
２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチルは、以下の物性値で示される新規な化合物である。【００４８】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））；１．６８〜１．８７（４Ｈ，ｍ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、２．９９〜３．０６（１Ｈ，ｍ）、３．４０〜３．５１（２Ｈ，ｍ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．９８〜４．０３（２Ｈ，ｍ）、５．６６（１Ｈ，ｓ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；２４５（Ｍ＋１）【００４９】実施例４（化合物（１ｂ）［Ｒ、Ｒ１＝メチル基］；２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積３０ｍｌのガラス製フラスコに、実施例１と同様の方法で合成した２−クロロ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル３．０ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム１．４７ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）、酢酸１０．５ｇ（１７４．７ｍｍｏｌ）及び無水酢酸１．１ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら１１５〜１２０℃で８時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、トルエン６０ｍｌを加えた後、濾過した。濾物をトルエン２０ｍｌで洗浄し、濾液と洗浄液を合わせて減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（容量比））で精製し、無色液体として、純度９７．２％（ガスクロマトグラフィーによる面積百分率）の２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル１．４９ｇを得た（単離収率：４５％）。【００５０】実施例５（化合物（１ｂ）［Ｒ＝メチル基、Ｒ１＝ｔ−ブチル基］；２−ピバロイルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積１００ｍｌのガラス製フラスコに、実施例１と同様の方法で合成した２−クロロ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル８．０ｇ（３６．３ｍｍｏｌ）、ピバリン酸４．７ｇ（４６．３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌを加えた。次いで、攪拌しながらトリエチルアミン４．７ｇ（４６．３ｍｍｏｌ）をゆるやかに滴下し、室温で１６時間反応させた。反応終了後、反応液に酢酸エチル１００ｍｌ及び水１００ｍｌを加え、有機層を分液した。次いで、水層を酢酸エチル１００ｍｌで抽出し、該有機層と抽出液を合わせて減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（容量比））で精製し、無色液体として、純度９９．１％（ガスクロマトグラフィーによる面積百分率）の２−ピバロイルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル１０．４ｇを得た（単離収率：９９％）。
２−ピバロイルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチルは、以下の物性値で示される新規な化合物である。【００５１】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））；１．３０（９Ｈ，ｓ）、１．６８〜１．８７（４Ｈ，ｍ）、２．９６〜３．０３（１Ｈ，ｍ）、３．３９〜３．５０（２Ｈ，ｍ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、３．９８〜４．０３（２Ｈ，ｍ）、５．５９（１Ｈ，ｓ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；２８７（Ｍ＋１）【００５２】実施例６（化合物（１ａ）［Ｘ＝塩素原子、Ｒ＝メチル基］；２−クロロ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチルのトルエン溶液の合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積５０ｍｌのガラス製フラスコに、参考例１と同様の方法で合成した３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル５１．１ｇ（２７４ｍｍｏｌ）及びトルエン５１ｍｌを加え、氷水浴下で−１５〜−１０℃まで冷却した。次いで、塩化スルフリル３８．８ｇ（１７６ｍｍｏｌ）を、液温を−１５〜−５℃に保ちながらゆるやかに滴下した後、室温で１９時間反応させた。反応終了後、反応液を−１０〜−５℃まで冷却し、水１５３ｍｌをゆるやかに滴下し３０分間攪拌した。次いで、有機層を分液した後、飽和塩化ナトリウム水溶液１５３ｍｌ、５質量％炭酸水素ナトリウム水溶液１５３ｍｌ、飽和塩化ナトリウム水溶液１５３ｍｌの混合液、５質量％炭酸水素ナトリウム水溶液１５３ｍｌの順で洗浄し、２−クロロ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチルのトルエン溶液８３．９ｇを得た。【００５３】実施例７（化合物（１ｂ）［Ｒ＝メチル基、Ｒ１＝水素原子］；２−ホルミルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積２００ｍｌのガラス製フラスコに、ギ酸７．５７ｇ（１６５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１６．６ｇ（１６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８２ｍｌを加えた後、実施例６で合成した２−クロロ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチルのトルエン溶液３３．５ｇをゆるやかに滴下し、攪拌しながら室温で一晩反応させた。反応終了後、反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液１６８ｍｌ及び酢酸エチル１６８ｍｌを加えた後、有機層を分液し、水層を酢酸エチル１６８ｍｌで抽出した。次いで、該有機層と抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液６７ｍｌ及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液６７ｍｌで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→１０／３（容量比））で精製し、黄色液体として、２−ホルミルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル１１．０ｇを得た（３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル基準の単離収率：４３％）。
２−ホルミルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチルは、以下の物性値で示される新規な化合物である。【００５４】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））；１．５２〜２．０８（４Ｈ，ｍ）、２．９９〜３．１２（１Ｈ，ｍ）、３．４１〜３．５２（２Ｈ，ｍ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、４．０１〜４．０９（２Ｈ，ｍ）、５．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；２３１（Ｍ＋１）【００５５】実施例８（化合物（１ａ）［Ｘ＝塩素原子、Ｒ＝メチル基］；２−クロロ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチルのトルエン溶液の合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積５０ｍｌのガラス製フラスコに、参考例１と同様の方法で合成した３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル４．７９ｇ（２５．７ｍｍｏｌ）及びトルエン４．８ｍｌを加え、氷水浴下で−１５〜−１０℃まで冷却した。次いで、塩化スルフリル３．６５ｇ（２７．０ｍｍｏｌ）を、液温を−１５〜−５℃に保ちながらゆるやかに滴下した後、室温で１９時間反応させた。反応終了後、反応液を−１０〜−５℃まで冷却し、水１４ｍｌをゆるやかに滴下し３０分間攪拌した。次いで、有機層を分液した後、飽和塩化ナトリウム水溶液１４ｍｌ、５質量％炭酸水素ナトリウム水溶液１４ｍｌと飽和塩化ナトリウム水溶液４．８ｍｌの混合液、５質量％炭酸水素ナトリウム水溶液９．６ｍｌ、飽和塩化ナトリウム水溶液４．８ｍｌの順で洗浄し、２−クロロ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチルのトルエン溶液４．８ｍｌを得た。【００５６】実施例９（化合物（１ｂ）［Ｒ＝メチル基、Ｒ１＝シクロヘプチル基］；２−シクロヘプチルカルボニルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積２００ｍｌのガラス製フラスコに、シクロヘプチルカルボン酸４．７６ｇ（３３．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３．３８ｇ（３３．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１９ｍｌを加えた後、実施例８で合成した２−クロロ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチルのトルエン溶液４．８ｍｌをゆるやかに滴下し、攪拌しながら室温で１８時間反応させた。反応終了後、反応液に水２４ｍｌ及び酢酸エチル２４ｍｌを加え、有機層を分液し、水層を酢酸エチル２４ｍｌで抽出した。次いで、該有機層と抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液９．８ｍｌで２回洗浄した後に減圧下で濃縮し、濃縮物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→１０／３（容量比））で精製し、無色液体として、２−シクロヘプチルカルボニルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル３．６８ｇを得た（３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル基準の単離収率：４４％）。
２−シクロヘプチルカルボニルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチルは、以下の物性値で示される新規な化合物である。【００５７】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））；１．５２〜２．０６（１６Ｈ，ｍ）、２．６４〜２．７３（１Ｈ，ｍ）、２．９７〜３．０７（１Ｈ，ｍ）、３．４０〜３．５０（２Ｈ，ｍ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、４．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、５．６３（１Ｈ，ｓ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；３２７（Ｍ＋１）【００５８】実施例１０（化合物（１ｂ）−［Ｒ、Ｒ１＝メチル基］；２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積２０Ｌのガラス製フラスコに、アセトニトリル１４６２ｇ及び酢酸８７２ｇ（１４．５２ｍｏｌ）を加え、液温を２０〜４０℃に保ちながら、トリエチルアミン１１０２ｇ（１０．８９ｍｏｌ）をゆるやかに滴下した。次いで、実施例１と同様の方法で合成した２−クロロ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル１５０９．１ｇ（６．８４ｍｏｌ）のトルエン／アセトニトリル混合溶液３２６２ｇをゆるやかに滴下し、攪拌しながら３９〜４１℃で７時間、更に、トリエチルアミン７３．５ｇ（０．７３ｍｏｌ）及び酢酸４３．６ｇ（０．７３ｍｏｌ）を滴下し、攪拌しながら１時間反応させた反応終了後、トルエン３５１５ｇを添加した後、液温を５℃以下に保ちながら、水７４３ｇ、２０重量％塩化ナトリウム水溶液２２３１ｇの順で滴下し５分間撹拌させた後、有機層を分液した。得られた有機層の液温を５℃以下に保ちながら、２０重量％食塩水３１１０ｇをゆるやかに滴下して５分間撹拌した後に有機層を分液した（この操作を２回繰り返した）。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過後、濾物をトルエン１１６９ｇで洗浄した。その後、濾液と洗浄液を合わせ、減圧下で濃縮し、２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル１５３２．６ｇを含む茶色液体１７５０ｇを得た（単離収率；９２％）。
【産業上の利用可能性】
【００５９】  本発明は、２−置換−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エステル及びその製法に関するものであり、得られる２−置換−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エステルは、医薬や農薬等の原料や合成中間体として有用な化合物である。