(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004524040.tif 000010
［式中、ＸはＨ、ＯＨまたはハロであり；またＲ1およびＲ2は、独立して、Ｃ1-12アルキル、アリール、Ｃ1-12アルキルアリール、Ｃ1-12アルキルシリル、アリールシリルおよびＣ1-12アルキルアリールシリルから選択されるか、またはＲ1およびＲ2は、一緒になって環状アセタールまたはケタールを形成する；ここで、上記アルキル基は１個以上のフッ素原子で置換されていてもよい]
で示される化合物の製法であって、パラジウム（０）触媒とトリフェニルホスフィン；トリブチルホスフィン；トリシクロヘキシルホスフィン；ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン；１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン；１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン；１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン；１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；（Ｒ）−（＋）−２，２’ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’ビナフチル；３，３’３”−ホスフィニジントリス（ベンゼンスルホン酸）トリナトリウム塩；亜リン酸トリメチル；亜リン酸トリイソプロピル；亜リン酸トリフェニル、亜リン酸トリメチルオルプロパン、トリ−２−フリルホスフィンおよびトリス（４−メトキシフェニル）ホルフィンからなる群から選択されるリガンドの存在下、式（ＩＩ）：
【化２】
0004524040.tif 000011
［式中、Ｘは式（Ｉ）で定義した通りである］
で示される化合物と式（ＩＩＩ）：
【化３】
0004524040.tif 000012
［式中Ｙは、炭酸Ｃ1-6アルキル、炭酸アリール、Ｃ1-6アシルオキシおよびリン酸Ｃ1-6アルキルからなる群から選択される脱離基であり、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）で定義した通りである］
で示される化合物とを反応させることを含む方法。
【請求項２】
Ｘがクロロである場合の請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ1およびＲ2が結合して、式（ＩＶ）：
【化４】
0004524040.tif 000013
［式中、Ｒ3およびＲ4は、独立してＨ、Ｃ1-12アルキルおよびアリールから選択される］
で示される６員環状アセタールまたはケタールを形成する場合の請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ3およびＲ4がいずれもメチルである場合の請求項３記載の方法。
【請求項５】
触媒が、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルムまたはすべてのパラジウム（０）ジベンジリデン触媒から選択される場合の請求項１〜４のいずれか一つに記載の方法。
【請求項６】
リガンドが、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン[ＤＩＰＨＯＳ]、亜リン酸トリメチルオルプロパン[ＴＭＰＰ]およびビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン[ＤＰＰＰ]から選択される場合の請求項１〜５のいずれか一つに記載の方法。
【請求項７】
式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物間の反応が塩基の存在下で行われる場合の請求項１〜６のいずれか一つに記載の方法。
【請求項８】
脱離基Ｙが、炭酸メチル、炭酸フェニル、酢酸、トリフルオロ酢酸およびリン酸ジエチルから選択される場合の請求項１〜７のいずれか一つに記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＩＩ）：
【化５】
0004524040.tif 000014
［式中、Ｙは炭酸Ｃ1-6アルキル、炭酸アリール、Ｃ1-6アシルオキシおよびリン酸Ｃ1-6アルキルから選択される脱離基であり、Ｒ1およびＲ2は一緒になって環状アセタールまたはケタールを形成する]
で示される化合物。
【請求項１０】
２，２−ジメチル−５−エテニル−１，３−ジオキサン−５−炭酸メチルである請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
式（Ｖ）：
【化６】
0004524040.tif 000015
［式中、Ｘ’はＨまたはＯＨであり；またＲ5およびＲ6は、独立して、ＨおよびＲ’ＣＯから選択され、ここで、Ｒ’はフェニル、Ｃ1-18アルキルまたはホスホリルを意味する]
で示される化合物の製法であって、請求項１ないし８のいずれかで定義した方法に従って、式（Ｉ）の化合物を製造し、式（Ｉ）の化合物を水素添加し、−ＯＲ1および−ＯＲ2を２つのヒドロキシ基に変換し、さらにその後、要すれば必要に応じて：
（ｉ）  得られた４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル基上の１個または両方のヒドロキシ基を変換し、Ｒ5およびＲ6がＲ’ＣＯを示す化合物を形成する；および／または、
（ｉｉ）  ＸをＸ’に変換する
ことを含む方法。
【請求項１２】
式（Ｖ）の化合物が、９−（４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブタ−１−イル）−２−アミノプリン（ファムシクロビル）、または９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル）グアニン（ペンシクロビル）である場合の請求項１１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、プリン誘導体の新規な調製方法およびその方法で用いる新規な中間体に関する。
【０００２】
ヌクレオシド・アンド・ヌクレオチド（Nucleosides and Nucleotides）、１５（５）、９８１−９９４（１９９６）およびＷＯ９５／２８４０２は、抗ウイルス性薬剤９−（４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブタ−１−イル）−２−アミノプリン（ファムシクロビル（famciclovir））および９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル）グアニン（ペンシクロビル（penciclovir））の調製方法を開示している。この「ブロモトリエステル」経路の方法によれば、２−アミノ−６−クロロプリンを塩基の存在下、３−ブロモプロパン−１,１,１−トリカルボン酸トリエチルと反応させ、２−[２−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル）エチル]−２−カルボエトキシマロン酸ジエチルを形成する。次いで、このアルキル化反応物からの粗単離物をメタノール中ナトリウムメトキシドで処理し、２−[２−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル）エチル]マロン酸ジメチルを形成する。該生成物を結晶化によって精製し、次いで、連続的に水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元し、Ｏ−アセチル化させ、９−（４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブチル）−２−アミノ−６−クロロプリンを得る。ファムシクロビルは、後者の化合物を、支持されたパラジウム触媒上で水素添加して直接生産することが可能であり；ペンシクロビルはアセトキシ基の酸加水分解によって該化合物から生成する。
【０００３】
ファムシクロビルおよびペンシクロビルに至るこの経路の短所は、ブロモトリエステル試薬との開始アルキル化反応によってＮ−９およびＮ−７異性体の混合物が生成することである。２−アミノ−６−クロロプリンはかなり高価な開始物質であるため、不要なＮ−７異性体の生成はその浪費となり好ましくない。
ＥＰ−Ａ−０３５２９５３は、ブロモトリエステル経路に従ったプリン誘導体の調製方法を開示しており、その工程においてＮ−９のＮ−７生成物に対する割合は、２−アミノ−６−クロロプリンを類似する６−ヨード、６−ベンジルチオまたは６−（フェナシルメチル）チオ化合物に変換することで改善されている。
【０００４】
一方、ＥＰ−Ａ−０３５２９５３の方法は、ファムシクロビルを生成するためのブロモトリエステル経路を改良するものであるが、なおも実体量のＮ−７異性体が得られるという欠点を受けており、その上、６−クロロ置換基を６−ヨード、６−ベンジルチオまたは６−（フェナシルメチル）チオに変換する付加工程を必要とする。
従って、ファムシクロビルおよびペンシクロビルのようなプリン誘導体の調製方法の改善の必要がある。
【０００５】
本発明の一つの態様に従って、式（Ｉ）：
【化８】
0004524040.tif 000002
［式中、ＸはＨ、ＯＨまたはハロであり；またＲ1およびＲ2は、独立して、Ｃ1-12アルキル、アリール、Ｃ1-12アルキルアリール、Ｃ1-12アルキルシリル、アリールシリルおよびＣ1-12アルキルアリールシリルから選択されるか、またはＲ1およびＲ2は一緒になって環状アセタールまたはケタールを形成する]
で示される化合物の製法であって、パラジウム（０）触媒およびリガンドの存在下、式（ＩＩ）：
【化９】
0004524040.tif 000003
［式中、Ｘは式（Ｉ）で定義した通りである］
で示される化合物と式（ＩＩＩ）：
【化１０】
0004524040.tif 000004
［式中、Ｙは脱離基であり、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）で定義した通りである］
で示される化合物とを反応させることを含む方法が提供される。
【０００６】
好ましくは、Ｘはハロであり、より好ましくはＸはクロロである。
Ｒ1およびＲ2は、独立して、ベンジルおよびＣ1-12アルキルジアリールシリル、例えばＣ1-6アルキルジフェニルシリル、例えば、ｔ−ブチルジフェニルシリルから選択されてもよい。しかし、好ましくはＲ1およびＲ2は、結合して環状アセタールまたはケタールを形成し、好ましくは式（ＩＶ）：
【化１１】
0004524040.tif 000005
［式中、Ｒ3およびＲ4は独立して、Ｈ、Ｃ1-12アルキルおよびアリールから選択される］
で示される６員環状アセタールまたはケタールを形成する。
【０００７】
好ましくは、Ｒ3およびＲ4のいずれもＣ1-12アルキルであり、より好ましくはＲ3およびＲ4のいずれもメチルである。
パラジウム（０）触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルムまたはいずれのパラジウム（０）ジベンジリデン触媒から選択されてもよい。さらに一般には、いずれのパラジウム（０）源も適当であるとされている。
【０００８】
また、パラジウム（０）触媒はパラジウム（ＩＩ）塩から系内にて形成されてもよい。この塩は酢酸パラジウム、塩化パラジウム、塩化アリルパラジウム二量体、塩化ビス（トリフェニルホスフィン)パラジウムおよび[１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン]ジクロロパラジウム（II)から選択することもできる。
リガンドは、トリフェニルホスフィン；トリブチルホスフィン；トリシクロヘキシルホスフィン；ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン；１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン；１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン；１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン；１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；（Ｒ）−（＋）−２，２’ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’ビナフチル；３，３’３”−ホスフィニジントリス（ベンゼンスルホン酸）トリナトリウム塩；亜リン酸トリメチル；亜リン酸トリイソプロピル；亜リン酸トリフェニル、亜リン酸トリメチルオルプロパン、トリ−２−フリルホスフィンおよびトリス（４−メトキシフェニル）ホルフィンからなる群から選択することができる。
【０００９】
好ましくは、リガンドは、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン[ＤＩＰＨＯＳ]、亜リン酸トリメチルオルプロパン[ＴＭＰＰ]および１，３−ビス（ジフェニルホルフィノ）プロパン[ＤＰＰＰ]から選択される。
【００１０】
式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物間の反応を、さらに塩基の存在下で処理してもよい。塩基は、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、フッ化セシウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エンおよび１，１，３，３−テトラメチルグアニジンから選択することができる。塩基は、好ましくは炭酸セシウムまたは炭酸カリウムである。
【００１１】
触媒がパラジウム（ＩＩ）塩の形で供給される場合、それは系内にてパラジウム（０）に還元され、該反応はホスフィンまたはホスファイトリガンドによって、または付加的な還元剤を用いることで行うこともできる。例えば、ＴＭＰＰリガンドは、パラジウム（ＩＩ）塩をパラジウム（０）に還元する能力があり、Ｎ−９のＮ−７に対する優れた割合が得られることが判明した。付加的な還元剤は、ヒドラジンおよび次亜リン酸ナトリウムから選択することもできる。
【００１２】
該反応は、通常、不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジエチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、水性メタノール、水性アセトニトリルおよび水性ジメチルホルムアミドからなる群から選択されてもよい。好ましくは、該不活性溶媒はＤＭＦを含む。
該反応は約２０℃から１２０℃の温度範囲で行われてもよく、好ましくは約６０℃から８０℃で、使用する試薬によって１ないし５０時間、好ましくは１ないし２４時間行われる。
該反応は不活性雰囲気下で行われてもよい。いずれの適当な不活性ガスを用いてもよいが、アルゴンが好ましい。該反応は不活性ガスの流れ中で行われるのが好ましい。
【００１３】
ヒドラジン水化物、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化マグネシウム、アリコート（Aliquat)３３６、酢酸バリウム、塩化リチウム、１５−クラウン−５、蟻酸アンモニウム、酢酸ナトリウム、次亜リン酸ナトリウム水化物およびｎ−ブチルリチウムから選択される、別の添加物が反応混合物中に含まれていてもよい。
該反応は、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物、リガンドおよびいずれの添加物を含む反応混合物にパラジウム触媒を加え、結合した触媒種が系内で形成されるように行われてよい。しかしながら、結合した触媒種を予備形成することが好ましい。予備形成は、パラジウム触媒とリガンドを反応溶媒中、例えば、３０分までの間攪拌し、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物および別の試薬を添加することで達成される。
【００１４】
意外にも、本発明の式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物間の反応は、不要なＮ−７異性体よりもＮ−９異性体が非常に高い収量で得られることが見出された。
本発明のさらなる態様において、新規な中間体である式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｘ、Ｒ1およびＲ2は、上に定義している）を提供する。
本発明のもう一つ別の態様において、式（Ｖ）：
【化１２】
0004524040.tif 000006
［式中、Ｘ’はＨまたはＯＨであり；またＲ5およびＲ6は、独立して、ＨおよびＲ’ＣＯから選択され、ここで、Ｒ’はフェニル、Ｃ1-12アルキルまたはホスホリルを意味する]
で示される化合物の製法であって、上記で定義した本発明の方法に従って、式（Ｉ）の化合物を調製し、式（Ｉ）の化合物を水素添加し、−ＯＲ1および−ＯＲ2を変換して２つのヒドロキシ基を形成させ、その後、要すれば必要に応じて：
（ｉ）  得られた４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル基上の１個または両方のヒドロキシ基を変換し、Ｒ5およびＲ6がＲ’ＣＯを示す化合物を形成する；および／または、
（ｉｉ）  ＸをＸ’に変換する；
ことを含む方法が提供される。
好ましくは、Ｒ5およびＲ6はいずれも水素またはアセチルである。Ｘ’がＨでありＲ5およびＲ6がいずれもアセチルであるとき、式（Ｖ）の化合物はファルムシクロビルである。Ｘ’がＯＨであり、Ｒ5およびＲ6がいずれもＨであるとき、式（Ｖ）の化合物はペンシクロビルである。
【００１５】
エチリデン基の水素添加は、触媒、好ましくはパラジウム触媒、例えば活性炭上パラジウム存在下、式（Ｉ）の化合物を水素添加することで行うことができる。その他の適当な触媒は、Ｐｄ／ＣａＣｏ3およびＰｄ／（ＯＨ）2／Ｃである。かかる水素添加は、アルキルエステル、例えば酢酸エチル、テロラヒドロフラン、およびＣ1-6アルキルアルコール、例えばメタノールまたはエタノールからなる群から選択される溶媒中で行うことができる。
【００１６】
所望によって、塩基が反応混合物に含まれていてもよい。かかる塩基は、トリエチルアミン、酢酸ナトリウム、水酸化カリウム、水性水酸化ナトリウムおよび塩基性アルミナから選択されてもよい。また、塩基性イオン交換樹脂を含んでいてもよい。水素添加は高温高圧で行うことも、あるいは、室温常圧で行うこともできる。上記したように、好ましくは、Ｘはハロ、例えばクロロである。本発明の一つの重要な態様に従って、塩基の存在下、式（Ｉ）の化合物を水素添加し、プリン環上の６−位にあるクロロ基（Ｈへ）および二重結合の両方を還元する。６−クロロおよびエチルジン基の一工程還元は、ファムシクロビルへの特に有利な合成経路を示す。還元生成物は、所望により単離してもよい。塩基不在の場合、二重結合のみが還元される。次に、６−クロロ基および−ＯＲ1および−ＯＲ2の加水分解を行い、ペンシクロビルを得る。その結果、塩基を使用するかしないかの選択によって、ファムシクロビルまたはペンシクロビルが合成される。
【００１７】
−ＯＲ1および−ＯＲ2は、当業者に公知の適当な技術によって−ＯＨに変換される。環式アセタールまたはケタールを好ましくはテトラヒドロフラン／メタノールおよび塩酸を用いて加水分解する。Ｒ1およびＲ2がベンジルである場合、水素添加を用いることもできる。
本発明のこの態様の特に好ましい具体的例は、４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル基の２個の水酸基をアシル化する。当業者に公知であるいずれか都合のよいアシル化法を用いてもよいが、好ましくは、無水酢酸を用いて行う。
【００１８】
プリン環上の２−アミノ基は、慣用的な保護基、例えばベンジル、アセチルまたはシッフ塩基を用いて完全に保護されてもよい。
式（ＩＩＩ）の化合物の多くが新規であり、それゆえ、本発明のさらなる態様に従って、式（ＩＩＩ）：
【化１３】
0004524040.tif 000007
［式中、Ｙは脱離基であり、Ｒ1およびＲ2は一緒になって環状アセタールまたはケタールを形成する。］
で示される化合物が提供される。
【００１９】
式（ＩＩＩ）の好ましい一群の化合物は、式（ＩＶ）：
【化１４】
0004524040.tif 000008
［式中、Ｙは脱離基であり、Ｒ3およびＲ4は独立してＨ、Ｃ1-12アルキルおよびアリールから選択される]
で示される化合物である。好ましくは、Ｒ3およびＲ4はいずれもＣ1-12アルキルであり、より好ましくはＲ3およびＲ4はいずれもメチルである。］
で示される化合物である。
上記した式（ＩＩＩ）の個々の化合物は、２，２−ジメチル−５−エテニル−１，３−ジオキサン−５−炭酸メチルである。
【００２０】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）：
【化１５】
0004524040.tif 000009
［式中、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）で定義した通りである］
で示される化合物をビニルカルバニオンと反応させ、その後得られたアルコキシドを脱離基Ｙに変換することで調製してもよい。
ビニルカルバニオンは、グリニャール試薬、例えば臭化ビニルマグネシウムであってもよい。
不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、約−６０℃以下の温度、好ましくは−７８℃で、ビニルカルバニオンを式（ＶＩ）の化合物に求核付加してもよい。
【００２１】
脱離基Ｙは、炭酸Ｃ1-6アルキルまたはアリール、例えば炭酸メチルまたは炭酸フェニル、Ｃ１−６アシルオキシ、例えば酢酸またはトリフルオロ酢酸、およびリン酸Ｃ1-6アルキル、例えばリン酸ジエチルからなる群から選択されてもよい。しかしながら、炭酸Ｃ1-6アルキルが好ましい。というのも、式（ＩＩ）の化合物と反応させた場合には揮発性の副生成物を生じるためである。脱離基は、例えば、所望により、式（ＶＩ）の化合物とビニルカルバニオンの間の反応物をクロロギ酸Ｃ1-6アルキル、例えば、クロロギ酸メチルでクエンチすることで導入してもよい。ビニルカルバニオンと式（ＶＩ）の化合物を反応させて生成した５−ビニル−５−ヒドロキシ中間体を単離し、脱離基Ｙを導入してもよい。式（ＩＩＩ）の化合物を単離し、公知の方法で精製してもよい。さらに、式（ＩＩＩ）の化合物を精製せずに粗油として使用してもよい。
【００２２】
特記しない限り、上記したいずれのアルキル基も、１−１２個の炭素原子、好ましくは１−６個の炭素原子を含んでいてもよい。アルキル基は、直鎖、分岐鎖または環状であってもよい。環状アルキル基は好ましくは３−８炭素原子を含む。いずれのアルキル基も、１個以上のフッ素原子によって置換されてもよい。
上記したいずれのアリール基も、好ましくは５−１０個の炭素原子を含み、単または二環式であってもよい。適当には、アリール基は、フェニルおよびナフチル、好ましくはフェニルを含む。
【００２３】
本明細書に引用した特許および特許出願を含めすべての刊行物は、これらに限定されるものではないが、個々の刊行物が具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすると明示されているとし、十分に開示されているとしても、そのすべてを本明細書の一部とする。
次に実施例を用いて本発明を記載するが、それは例示にすぎない。
【００２４】
実施例１
２，２−ジメチル−５−エテニル−１，３−ジオキサン−５−炭酸メチルの調製
テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン（３８．０ｇ）をテトラヒドロフラン（７００ｍｌ）中臭化ビニルマグネシウムの１Ｍ溶液に、アルゴン雰囲気下、温度を−６０℃以下に維持して滴下した。反応混合物を−７８℃まで冷却し、同温度で０．５時間攪拌した。クロロギ酸メチル（７５ｍｌ）を滴下し、得られた混合物を室温に加温する前に、−７８℃で０．２５時間攪拌した。溶媒を減圧蒸発させて除去した。酢酸エチル（２×５００ｍｌ）を残渣に加え、それぞれを添加した後、溶媒を蒸留して除去した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン４０：６０中で攪拌し、得られた混合物を短かいシリカカラムに通した。カラムを別の酢酸エチル／ヘキサン４０：６０（２×１．０Ｌ）で洗浄し、合したフラクションを濃縮して油を得た。該粗油をシリカカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル９０：１０をヘキサン／酢酸エチル８５：１５に増加）に付して、淡黄色油の標記化合物（４６ｇ、収率７３％）を得た。
1Hnmr (CDCl3): δ 6.0 (dd, 1H, CH); 5.3 (m, 2H, CH2); 4.05 (abq, 4H, 2xCH2); 3.75 (s, 3H, OCH3); 1.45 (s, 3H, CH3); 1.4 (s, 3H, CH3)
【００２５】
実施例２
カラムクロマトグラフィーを介して精製する代わりに、２，２−ジメチル−５−エテニル−１，３−ジオキサン−５−炭酸メチルを７８℃、０．６ｍｍＨｇで蒸留して精製することを除いて、実施例１を繰り返し行った。
【００２６】
実施例３
反応混合物を１Ｍジヒドロ−オルトリン酸カリウムに注ぎ、ジエチルエーテルに抽出し、カラムクロマトグラフィーで精製することを除いて、実施例１を繰り返し行った。
【００２７】
実施例４
反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルおよび飽和塩水中にスラリー状にすることを除いて、実施例１を繰り返し行った。エーテル層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した。
【００２８】
実施例５
５−[２−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル）]エチリデン−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサンの調製
２，２−ジメチル−５−エテニル−１，３−ジオキサン−５−炭酸メチル（６．４８ｇ）、２−アミノ−６−クロロプリン（５．１ｇ）、炭酸セシウム（９．９ｇ）および亜リン酸トリメチルオルプロパン（０．４８ｇ）を、アルゴン雰囲気下、ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）中２０−２５℃で攪拌した。
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム（０．７８ｇ）を加え、得られた混合物を６０℃まで加熱し、同温度で３時間攪拌した。無機固体をセライトを通して濾過して除去し、フィルターをジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）で洗浄し、合した濾液および洗浄液を減圧濃縮して褐色油を得た。油をジクロロメタンに溶解して、沈澱した重合生成物を濾過して除去した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール９７：３）に付して、標記化合物を灰白色固体（６．１ｇ、収率６６％）で得た。
1Hnmr (DMSO-d6): δ 8.1 (s, 1H, CH); 6.9 (s, 2H, NH2); 5.5 (t, 1H, CH); 4.6 (d, 2H, CH2); 4.5 (s, 2H, CH2); 4.2 (s, 2H, CH2); 1.3 (s, 6H, 2xCH3)mp 157-159oC
【００２９】
実施例６
実施例５の無機固体を除去した後、生成物のジメチルホルムアミド溶液を減圧除去することを除いて、実施例５を繰り返し行った。残渣を熱メタノール（５倍容量）に溶解し、溶液を５℃まで冷却した。生成物を濾過して収集し、メタノールで洗浄して、真空乾燥させた（１．６２ｇ、収率４８％）。
【００３０】
実施例７
結合した触媒種の予備形成
１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（０．３７８ｇ）を、アルゴン雰囲気下、ジメチルフォルムアミド（２２ｍｌ）に溶解した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．４５３ｇ）を加え、得られた溶液を真空下で脱気し、アルゴン雰囲気下で１０分間攪拌した。予備形成された触媒種を、完全に脱気したジメチルホルムアミド（４５ｍｌ）中メチル−２，２−ジメチル−５−エテニル−１，３−ジオキサン−５−カルボネート（４．３２ｇ）、２−アミノ−６−クロロプリン（３．２１ｇ）および炭酸セシウム（０．０６３ｇ）の攪拌懸濁液に、アルゴン雰囲気下、室温で加えた。該混合物を８０℃まで加熱し、同温度で７．５時間攪拌した。室温で一晩放置した後、反応混合物を濾過および濃縮してガム状固体を得た。該固体をメタノールからスラリー状とし、再結晶して、所望の生成物（４．２ｇ、収率７２％）を得た。
【００３１】
実施例８
メチル−２，２−ジメチル−５−エテニル−１，３−ジオキサン−５−カルボネート（１．５ｇ）、２−アミノ−６−クロロプリン（１．０７ｇ）、炭酸セシウム（０．２０８ｇ）および１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（０．１２６ｇ）をジメチルホルムアミド（２２．３ｍｌ）中、アルゴン雰囲気下、２０−２５℃で攪拌した。
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１４５ｇ）を加え、得られた混合物を８０℃まで加熱し、４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール９７：３）を介して精製し、所望の生成物を灰白色固体（１．６ｇ、収率８１％）として得た。
【００３２】
実施例９
５−[２−（２−アミノプリン−９−イル）エチル]−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンの調製
酢酸エチル（２２．５ｍｌ）中、２，２−ジメチル−５−[２−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル）]エチリデン−１，３−ジオキサン（０．４５ｇ）、炭素上の５％パラジウム（０．２２５ｇ）およびトリエチルアミン（０．２２ｍｌ）の混合物を５０℃で１８時間、５０p.s.i.で水素添加した。触媒は濾過して除去し、フィルターを酢酸エチルで洗浄した。合した濾液および洗浄液を減圧濃縮してガム状物質を得、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール９９：１を９７：３まで増加）を介して精製し、標記化合物（３００ｍｇ、収率７４％）を得た。
1Hnmr (DMSO-d6): δ 8.6 (s, 1H, CH); 8.1 (s, 1H, CH); 6.5 (s, 2H, NH2), 4.1 (t, 2H, CH2); 3.8-3.5 (m, 4H, 2xCH2); 1.73 (q, 2H, CH2); 1.6 (m, 1H, CH); 1.3 (s, 3H, CH3); 1.25 (s, 3H, CH3)
【００３３】
実施例１０
５−[２−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル）エチル]−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンの調製
テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中炭素上の５％パラジウム（１．５ｇ）を５０p.s.i.で３０分間前もって水素添加した。テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中２，２−ジメチル−５−[２−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル]エチリデン−１，３−ジオキサン（３．０ｇ）を加え、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）で洗浄した。混合物を５０p.s.i.で攪拌しながら一晩水素添加した。触媒を濾過除去し、無色の溶液を得た。溶媒を減圧除去し、残渣をＩＰＡから再結晶して標記化合物（１．９２ｇ、収率６２．２％）を得た。
元素分析：測定値（％）：Ｃ： 49.98; H: 5.82; N: 22.42; 計算値（％）: C: 50.08; H: 5.82; N: 22.46。
５−［２−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンを当該分野に公知の技術、例えばＥＰ１４１９２７記載の技術を用いて、ペンシクロビルに変換してもよい。
【００３４】
実施例１１
２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル）プリン塩酸塩の調製
テトラヒドロフランおよびメタノール（６ｍｌ）の混合物（２０ｍｌ）中２,２−ジメチル−５−[２−（２−アミノプリン−９−イル）エチル]−１,３−ジオキサン（１ｇ）の室温ので攪拌溶液に、濃塩酸（０．３２ｍｌ）を加えた。得られた混合物を２時間攪拌し、その間に固体が結晶化した。固体を濾過して収集し、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）で洗浄し、風乾させ、所望の生成物を塩酸塩（８００ｍｇ、収率８１％）として得た。
1Hnmr (DMSO-d6/D2O): δ 8.9 (s, 1H, CH); 8.6 (s, 1H, CH); 4.2 (t, 2H, CH2); 3.5-3.3 (m, 4H, 2xCH2); 1.8 (q, 2H, CH2); 1.5 (m, 1H, CH)
mp 174-176℃
【００３５】
実施例１２
９−（４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブタ−１−イル）−２−アミノプリン（ファムシクロビル）の調製
ジクロロメタン（１６ｍｌ）中、２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル）プリン・塩酸塩（０．７９ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１６ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．４ｍｌ）の室温での攪拌懸濁液に無水酢酸（０．５７ｍｌ）を加えた。得られた混合物を外界温度で２．２５時間攪拌した。蒸発乾固させる前に、メタノール（４ｍｌ）を加え、その溶液を０．５時間攪拌した。水（２０ｍｌ）を加え、水性溶液をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。合した抽出物を濃縮して油を得た。該油を２−プロパノール（５ｍｌ）中に溶解し、溶媒を蒸発させ、残渣を２−プロパノール（５ｍｌ）から再結晶した。生成物を濾過して収集し、２−プロパノール（３ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、標記化合物（６５４ｍｇ、７０％）を得た。
1Hnmr (DMSO-d6): δ 8.6 (s, 1H, CH); 8.1 (s, 1H, CH); 6.5 (s, 2H, NH2); 4.1 (t, 2H, CH2); 4.0 (d, 4H, 2xCH2); 2.0 (s, 6H, 2xCH3); 1.9 (m, 3H, CHおよびCH2)