(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記（１）が下記（２）の層で被覆され、引き続いて、下記（３）の層で被覆され、更に下記（４）の層で被覆されていることからなる大腸内放出性カプセル製剤：
（１）薬物含有固形物、
（２）キトサンを５０％以上含有する層、
（３）カプセル層、及び
（４）腸溶性皮膜層、あるいは下記（１´）を下記（２´）に挿入し、引き続いて、下記（３´）に封入後、下記（４´）の層で被覆されていることからなる大腸内放出性カプセル製剤：
（１´）薬物含有固形物または薬物含有液状物、
（２´）キトサン含有固形容器、
（３´）カプセル層、及び
（４´）腸溶性皮膜層。
【請求項２】
薬物含有固形物が顆粒又はペレットである請求項１記載の製剤。
【請求項３】
腸溶性皮膜層がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートからなる請求項１または２記載の製剤。
【請求項４】
下記（１）〜（３）を含む大腸内放出性カプセル製剤の製造方法：
（１）薬物含有固形物にキトサンを５０％以上含有する層を被覆する、又は薬物含有固形物もしくは薬物含有液状物をキトサン含有固形容器に挿入することで固形体を得る工程、
（２）前記（１）で得られる固形体をカプセルに封入する工程、及び
（３）前記（２）で得られるカプセルに更に腸溶性皮膜を被覆する工程。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は大腸内放出性カプセル製剤、詳しくは経口投与したときに胃又は小腸では崩壊することなく通過し、大腸において崩壊することにより薬物が放出されるように設計されたカプセル製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
大腸内で特異的に薬物を放出するキトサン製剤については、これまでにいくつかの製剤が知られている。
【０００３】
例えば、特開平４−６９３３３号公報には、固形薬剤上に、キトサンからなる層と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースヘキサヒドロフタレートを主材としてなる腸溶性コーティング層とを、順次被覆形成してなることを特徴とする大腸内放出固形製剤が記載されている。
【０００４】
また、特開平６−１７９６１８号公報には、脱アセチル化度が６０〜９８モル％のキトサンを皮膜形成成分とし、カプセル重量当たり５〜５０重量％のシリカ微粒子を含有させてなることを特徴とするキトサン硬カプセルが記載されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
キトサンは、通常、酸性の水溶液のみ可溶であり、有機溶媒にはほとんど溶けないので、大腸内放出性の固形製剤を製造する過程において、何らコーティングされていない固形製剤にキトサンを被覆するには、キトサンを酸水溶液に溶解する必要がある。しかし、被覆後にこの溶液に含まれる酸を完全に除去することは難しく、被覆したキトサン膜中に酸が残存することは避けられないことから、この酸によりキトサン皮膜の耐水性が低下したり、酸による薬物への影響が問題となっている。このような欠点を解決するために、前記特開平４−６９３３３号公報においては、キトサン層の内側に腸溶性コーティングを予め形成させることが提示されている。また、大腸で薬物を放出させるためには、腸溶性基剤との組み合わせが必須となり、各種コーティング機である程度の腸溶性コーティングが通常行われているが、キトサン層との親和性が良くないため、キトサン層と腸溶層との接合強度が十分ではなく、従って、大量生産においては、腸溶性皮膜が剥がれるなどの問題が生じていた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはキトサン層に腸溶性コーティングを行うことについて種々検討した結果、キトサン層と腸溶層の間にカプセル層を介することにより、キトサン層と腸溶層の接合強度の弱さを克服し、大腸において特異的に薬物を放出できるカプセル製剤を見出した。
【０００７】
本発明によれば、薬物含有固形物にキトサンを主成分とする層が被覆されたことからなる固形体又は薬物含有固形物もしくは薬物含有液状物をキトサン含有固形容器に挿入したことからなる固形体をカプセルに封入し、その外皮に腸溶性皮膜を被覆することからなる大腸内放出性カプセル製剤、並びに薬物含有固形物にキトサンを主成分とする層を被覆して得られる固形体又は薬物含有固形物もしくは薬物含有液状物をキトサン含有固形容器に挿入することにより得られる固形体をカプセルに封入し、その外皮に腸溶性皮膜を被覆することを特徴とする大腸内放出性カプセル製剤の製造方法が提供される。
【０００８】
「薬物含有固形物」とは、薬物又は薬物と製剤用担体成分との混合物であって固形状又は半固形状のものを意味し、その形態は、コーティング可能又は固形容器に挿入可能な粉末状、顆粒状、ペレット状、錠形態又はこれらの半固形物のいずれの形態でもよい。
【０００９】
「薬物含有液状物」とは、油状の薬物又は薬物と液状もしくは油状の製剤用担体成分との混合物を意味し、その形態は水溶液状又は油状のいずれの形態でもよい。
【００１０】
製剤用担体成分には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、希釈液、安定化剤などの製剤化において通常使われる固形、液状又は油状の製剤化成分が含まれる。
【００１１】
本発明に用いられるキトサンは、通常約６０％以上脱アセチル化したものが用いられるが、約７５％〜約９８％のものが好ましい。
【００１２】
「キトサンを主成分とする層」とは、キトサンを通常約５０％以上含有している層を意味し、例えば、キトサン又はキトサンと他の成分との混合物を被覆することにより得られるキトサン含有層は本発明における「キトサンを主成分とする層」に含まれる。
【００１３】
「キトサン含有固形容器」は、キトサンを主成分とする固形の容器であればいずれの大きさ及び形態でもよい。キトサン含有固形容器としては、例えばキトサン含有カプセルが挙げられるが、具体的には前記特開平６−１７９６１８号公報に記載のシリカ含有キトサン硬カプセルが挙げられる。
【００１４】
カプセルに挿入される「固形体」とは、キトサンを主成分とする層で被覆された固体状のもの、例えば粉末状、顆粒状、ペレット状、錠形態のもの、或いはキトサン含有固形容器に封入された状態のもの、例えばカプセル状のものが挙げられる。
【００１５】
腸溶性皮膜を形成する腸溶性高分子（以下、「腸溶性基剤」と称することもある）としては、当分野で常用されるものがいずれも使用でき、例えばカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート〔ＨＰＭＣＡＳ（信越化学）〕、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート〔ＨＰＭＣＰ（信越化学）〕、セルロースアセテートフタレート、セラック、アクリル酸系共重合体（例えば、オイドラギットＬ−１００の如きメタアクリル酸エチルアクリレートやオイドラギットＳ−１００の如きメタアクリル酸メチルメタアクリレートなど）から選ばれる１種又は２種以上が挙げられる。好ましい腸溶性基剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）が挙げられる。
【００１６】
腸溶性コーティングを行うカプセルは、特に大きさ、種類に限定されるものではなく、外皮にコーティングする腸溶性皮膜との親和性が高い素材であればいずれのものでもよく、好ましいカプセルとしては、例えばゼラチンカプセルが挙げられる。
【００１７】
腸溶性基剤は通常溶媒に溶かしてコーティングされ、溶媒としてエタノール、水又はその混液が用いられる。
【００１８】
また、上記腸溶性皮膜中に一般的に滑沢剤、流動化剤又は凝集防止剤として用いられている成分、タルク、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、モノステアリン酸グリセリン等を加えることもできる。
【００１９】
本発明に用いられる薬物は、水可溶性、水難溶性、そのほかいずれの性質を有するものでもよく、その種類は特に限定されないが、例えば、過敏性大腸炎に有効な５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）、その他タンパク製剤やインシュリンなどが挙げられる。
【００２０】
【発明の実施の形態】
好ましい形態としては、粒状の結晶セルロース〔例えば、セルフィア（旭化成）〕や精製白糖球状顆粒、白糖・デンプン球状顆粒〔例えば、各種ノンパレル（フロイント産業）〕の如き市販の粒子物質をコーティング装置に仕込み、これに薬物又は薬物と製剤担体との混合物を被覆して核成分を形成せしめ、これをキトサン水溶液にてコーティングし、さらにこれをカプセル内に封入した後、腸溶性コーティングを行い、かくして得られるカプセル製剤が挙げられる。
【００２１】
最も簡便な形態としては、薬物又は薬物と製剤担体との混合物を封入した市販のキトサンカプセルを一回り大型のゼラチンカプセルに入れ、これに腸溶性コーティングを行い、かくして得られるカプセル製剤が挙げられる。
【００２２】
【実施例】
以下に実施例及び比較例をあげて本発明を更に詳細に説明する。
【００２３】
実施例  １：
ノンパレル１０３（２４／３２メッシュ；フロイント産業製品）１４５０ｇにアセトアミノフェン  ４５ｇをヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０〔ＴＣ−５Ｅ（信越化学製品）〕の水溶液を結合液として粉末コーティングし、薬物芯を製する。この薬物芯３６０ｇに０.５％キトサン酢酸水溶液（０．３％）を芯顆粒に対して固形分で１５％コーティングし、キトサン被覆製剤を得る。この製剤７０ｍｇを５号ゼラチンカプセル（１カプセル約２８ｍｇ）に封入し、このカプセル（１カプセルあたり約９８ｍｇ）２５０ｇに腸溶性基剤であるＨＰＭＣＡＳ（信越化学製品）をエタノール／水（８／２）の混液に溶解させたコーティング液（５ｗ／ｗ％）を４時間で１０００ｇコーティングし、カプセル製剤を得た。
【００２４】
実施例  ２：
キトサン３号カプセル（１カプセル約４６ｍｇ；アイセロ化学製品）に、乳糖で希釈したアセトアミノフェン３０倍散２００ｍｇを入れ、このカプセルを２号ゼラチンカプセル（１カプセル約６５ｍｇ）に入れ、このカプセル（１カプセルあたり約３１１ｍｇ）２５０ｇに腸溶性基剤であるＨＰＭＣＡＳ（信越化学製品）をエタノール／水（８／２）の混液に溶解させたコーティング液（５ｗ／ｗ％）を４時間で１０００ｇコーティングし、カプセル製剤を得た。
【００２５】
実施例  ３：
キトサン３号カプセル（１カプセル約４６ｍｇ；アイセロ化学製品）にアセトアミノフェン３０倍水溶液２００ｍｇを入れ、このカプセルを２号ゼラチンカプセル（１カプセル約６５ｍｇ）に入れ、このカプセル（１カプセルあたり約３１１ｍｇ）２５０ｇに腸溶性基剤であるＨＰＭＣＡＳ（信越化学製品）をエタノール／水（８／２）の混液（５ｗ/ｗ％）に溶解させたコーティング液（５ｗ／ｗ％）を４時間で１０００ｇコーティングし、カプセル製剤を得た。
【００２６】
比較例  １：
比較例としてキトサン３号カプセル（１カプセル約４６ｍｇ；アイセロ化学製品）に、乳糖で希釈したアセトアミノフェン３０倍散２００ｍｇを入れ、このカプセル（１カプセルあたり約２４６ｍｇ）２５０ｇに直接腸溶性基剤であるＨＰＭＣＡＳ（信越化学製品）をエタノール／水（８／２）の混液に溶解させたコーティング液（５ｗ／ｗ％）を５時間で１２５０ｇコーティングし、カプセル製剤を得た。
【００２７】
溶出試験
実施例１〜３及び比較例１のカプセル製剤を用い、第十三改正日本薬局方の溶出試験第一液（ｐＨ１．２）中での薬物の溶出挙動を観察した（溶出試験液９００ｍｌ、３７℃、パドル回転数１００ｒｐｍ）。
【００２８】
図１、図２及び図３から明らかなように、実施例１〜３のカプセル製剤はいずれもコーティング時間の変化により薬物の溶出性を制御できるので、所望の大腸内放出性カプセル製剤を設計することが可能である。一方、図４から明らかなように、比較例１のカプセル製剤はコーティング時間にかかわらず、薬物の溶出がすぐに始まるので、この比較例１のカプセル製剤によって大腸特異的に放出を制御することはできない。
【００２９】
【発明の効果】
本発明の大腸放出性カプセル製剤は、キトサン含有層がカプセルを介して腸溶性層で確実に覆われることにより大腸特異的に薬物を放出することができる。また、該カプセル製造方法は、これまで困難であったキトサンへの腸溶性皮膜のコーティングをする代わりに、同様の効果を示す大腸放出性カプセル製剤を簡便な方法で大量に生産することを可能とする製造方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、実施例１のカプセル製剤において、コーティング時間が１時間、２時間、３時間のときにそれぞれ一部取り出した製剤及びコーティングを最終４時間行った製剤についての薬物の溶出率と時間との関係を示す。
【図２】図２は、実施例２のカプセル製剤において、コーティング時間が２時間、３時間のときにそれぞれ一部取り出した製剤及びコーティングを最終４時間行った製剤についての薬物の溶出率と時間との関係を示す。
【図３】図３は、実施例３のカプセル製剤において、コーティング時間が１時間、２時間、３時間のときにそれぞれ一部取り出した製剤及びコーティングを最終４時間行った製剤についての薬物の溶出率と時間との関係を示す。
【図４】図４は、比較例１のカプセル製剤おいて、コーティング時間が４時間のときに一部取り出した製剤及びコーティングを最終５時間行った製剤についての薬物の溶出率と時間との関係を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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