(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
【化１】
0004461468.tif 000003
（式中、Rは、C1〜５アルキル基を表す。）で表されるアルキルＮ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル) ホルムイミデートをＣ１〜Ｃ５アルコール中でアンモニアと反応させる事を特徴とする式（II）
【化２】
0004461468.tif 000004
で表されるＮ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル) ホルムアミジンの製造方法。
【請求項２】
ジアミノマレオニトリルをＣ１〜Ｃ５アルコール中でトリアルキルオルトホルメートと反応させ、式（I）
【化３】
0004461468.tif 000005
（式中、Rは、C1〜５アルキル基を表す。）で表されるアルキルＮ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル) ホルムイミデートを製造し、さらに、得られたアルキルＮ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル) ホルムイミデートをＣ１〜Ｃ５アルコール中でアンモニアと反応させる事を特徴とする式（II）
【化４】
0004461468.tif 000006
で表されるＮ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル) ホルムアミジンの製造方法。
【請求項３】
Ｃ１〜Ｃ５アルコールがメチルアルコール又はエチルアルコールであることを特徴とする請求項１又は請求項２の製造方法。
【請求項４】
ジアミノマレオニトリルをＣ１〜Ｃ５アルコール中でトリアルキルオルトホルメートと反応させる事を特徴とする式（I）
【化５】
0004461468.tif 000007
（式中、Rは、C１〜５アルキル基を表す。）で表されるアルキルＮ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル) ホルムイミデートの製造方法。
【請求項５】
Ｃ１〜Ｃ５アルコールがメチルアルコール又はエチルアルコールであることを特徴とする請求項４に記載のアルキルＮ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル) ホルムイミデートの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬の中間体として有用なアルキルＮ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル) ホルムイミデート（以下RMDという）及びＮ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル) ホルムアミジン（以下AMDという）などのＮ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル)ギ酸誘導体の簡便で効率のよい製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
Ｎ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル)ホルムアミジンは医薬の有用な中間体であり，例えば抗がん剤ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）及びテモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｒｏｍｉｄｅ）、肝臓保護薬ウラザミド（ｕｒａｚａｍｉｄｅ）の前駆体である１Ｈ−４（５）−アミノイミダゾール−５（４）−カルボキサミド（本文中以下ＡＩＣＡと略す）の中間原料であり効率の良い合成法が求められていた。
【０００３】
ＡＭＤ及びＲＭＤの合成方法としては、今までに以下の方法が知られている。
ＡＭＤについて、例えば、Ｒ．Ｆ．Ｓｈｕｍａｎ等（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，４４，４５３２）はジアミノマレオニトリル（本文中以下ＤＡＭＮと略す）とホルムアミジン酢酸塩をエタノール中で還流温度で加熱する方法によりＡＭＤを合成している。しかし収率はわずか２％であり、ＡＭＤの工業的製造法としては現実的でない。
【０００４】
又、ＲＭＤについて、Ｂ．Ｌ．Ｂｏｏｔｈ等（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９９０，１７０５）は、ジアミノマレオニトリル（以下ＤＡＭＮという）からエチルＮ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル) ホルムイミデート（本文中以下ＥＭＤと略す）を合成し、次にＥＭＤからＡＭＤを合成する二工程の方法を報告している。すなわち、第一工程はジオキサン中でＤＡＭＮとトリエチルオルトホルメートを反応させてＥＭＤを収率８４％で合成し、第二工程でＥＭＤとアンモニアの反応を、クロロホルム中でアニリン塩酸塩を触媒として用いて−２０℃以下の低温で行なうことによりＡＭＤを収率９５％で合成している。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、この方法も反応操作の煩雑さ、低温反応、使用する溶媒種の多さ及びハロゲン系溶媒による環境汚染の可能性等、問題点が多数あり、工業的製造法としては不十分である。
以上述べたように、従来の技術において知られているＲＭＤ及びＡＭＤの製造方法は、工業生産を想定すると満足できる方法ではない。
本発明は、ＲＭＤ及びＡＭＤを安価に効率よく製造する新規な製造方法を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、ＤＡＭＮとトリアルキルオルトホルメートからＲＭＤを製造し、次にＲＭＤとアンモニアからＡＭＤを製造する二つの工程の反応において、アルコール脱離反応であり反応系からアルコールを除去する必要があるにも拘らず、アルコール系の溶媒を採用することにより従来技術の有する上述の問題点の多くを解決する方法を見出し、さらにＲＭＤとＡＭＤの製造工程において同種の溶媒を採用する事により安価で工業的製造に適した方法を見出し本発明を完成した。
【０００７】
本発明は、ＲＭＤ[アルキルＮ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル) ホルムイミデート）]をＣ１〜Ｃ５アルコール中でアンモニアと反応させるＡＭＤ｛（Ｎ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル) ホルムアミジン｝の製造方法であり、ＤＡＭＮ[ジアミノマレオニトリル]をＣ１〜Ｃ５アルコール中でトリアルキルオルトホルメートと反応させRMDを製造し、さらに、得られたＲＭＤをＣ１〜Ｃ５アルコール中でアンモニアと反応させるＡＭＤの製造方法であり、更に、ＤＡＭＮをＣ１〜Ｃ５アルコール中でトリアルキルオルトホルメートと反応させるＲＭＤの製造方法であり、それぞれの工程で使用するＣ１〜Ｃ５アルコールがメチルアルコール又はエチルアルコールである製造方法である。
【０００８】
本発明の反応式を参考のために示すと次の通りである。
式中、Ｒは、低級アルキル基を示す。
【化１】
0004461468.tif 000002
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明に用いられるＤＡＭＮは、青酸の四量化反応から容易に合成することができ、また工業的に入手可能な出発原料である。もう一つの出発原料であるトリアルキルオルトホルメートも工業的に入手可能な出発原料である。
ＤＡＭＮとトリルアルキルオルトホルメートからＲＭＤを合成する反応はアルコール系溶媒中で室温ないし加熱して行なうことができる。アルコール系溶媒としては例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノール等を例示することができるが、原料及び生成物の溶解度、回収蒸留の容易さ、価格等の面から特にメタノール、エタノールが好ましい。
【００１０】
又、トリアルキルオルトホルメート又はＲＭＤ中のアルキル基は、Ｃ１〜５の低級アルキル基が好ましく、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチルなどであり、メチル又はエチルが最も好ましい。
更に、反応中に前記反応式に示される通り、使用した原料に由来する低級アルキルのアルコールが副生する。従って、使用するアルコール系溶媒としては、副生する低級アルキルのアルコールと同一とするのが、分離、回収上都合がいい。
反応温度は採用する反応時間によるが、低温では反応が遅く長時間を要し、高温では短時間で原料がなくなるが副生成物（主として環化生成物の４，５−ジシアノイミダゾール）の増加による純度低下に注意する必要がある。反応温度は室温から溶媒還流温度、反応時間は３０分から１０時間が好ましい。
【００１１】
反応終了後ＲＭＤの単離は濾過により行なうが、溶媒に溶解しているＲＭＤを減らし収率を向上させるために０℃から室温まで冷却して十分ＲＭＤを析出させておく事が好ましい。
このような方法により高純度のＲＭＤが得られるが、更に純度を上げる必要がある場合には再結晶により精製することができる。
ＲＭＤとアンモニアからＡＭＤを合成する反応のアルコール系溶媒としては例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノール等を例示することができるが、原料及び生成物の溶解度、回収蒸留の容易さ、価格等の面から特にメタノール、エタノールが好ましい。
【００１２】
反応は冷却下でも溶媒還流温度でも進行するが、アンモニアの溶解度と溶解時の発熱等を考慮すると、冷却下で反応を開始することが好ましい。反応時間は３０分から１０時間が好ましい。
反応終了後ＡＭＤの単離は濾過により行なうが、溶媒に溶解しているＡＭＤを減らし収率向上のためには、冷却してＡＭＤを十分析出させておく事が好ましい。
このような方法により高純度のＡＭＤが得られるが、更に高純度品が必要な場合には再結晶により精製することができる。
【００１３】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲は実施例に限定されるものではない。
【００１４】
【実施例】
実施例1
ＲＭＤのＲがメチル基であるメチルＮ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル)ホルムイミデートの合成
メタノール６０ｍｌにＤＡＭＮ３０．０ｇ，トリメチルオルトホルメート３２．４ｇを加え窒素雰囲気下６５℃で２時間、加熱攪拌した。反応液を５℃まで冷却し析出した結晶を濾別しメタノール２０ｍｌで洗浄した。結晶を真空乾燥して３３．６ｇのメチルＮ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル) ホルムイミデートを得た(収率８０．６％、純度９５．１％)。濾液及び洗液を一緒にして溶媒を留去し、メチルＮ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル) ホルムイミデートの二次結晶を２．４ｇ得た(純度２６．５％)。
【００１５】
実施例２
ＲＭＤのＲがエチル基であるエチルＮ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル)ホルムイミデートの合成
エタノール４１０ｍｌにＤＡＭＮ２００．０ｇ，トリエチルオルトホルメート３０１．６ｇを加え窒素雰囲気下で６５℃で２時間、加熱攪拌した。反応液を３℃まで冷却し析出した結晶を濾別した。エタノール６０ｍｌで洗浄した後、結晶を真空乾燥して２６９．１ｇのエチルＮ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル) ホルムイミデートを得た(収率８８．６％、純度９８．０％)。
濾液及び洗液を一緒にして溶媒を留去し、エチルＮ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル) ホルムイミデートの二次結晶を２８．５ｇ得た(純度４４．６％)。
【００１６】
実施例３
エタノール２４５ｍｌにエチルＮ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル) ホルムイミデート４０．０ｇを加えて攪拌しながら,５℃まで冷却、アンモニア２３ｇを2時間かけて吹き込みそのまま7時間攪拌した。過剰のアンモニアを室温、減圧で脱気し５℃まで冷却した。析出した結晶を濾別しエタノール２０ｍｌで洗浄し，結晶を真空乾燥して２８．１ｇのＡＭＤ｛Ｎ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル) ホルムアミジン｝を得た (収率８５．４％、純度９６．９％)。濾液及び洗液を一緒にして溶媒を留去し、ＡＭＤの二次結晶を４．４ｇ得た(純度７２．３％)。
【００１７】
【発明の効果】
ハロゲン系溶媒を使用することなく、アルコール系溶媒種若しくは単一の安価なアルコール系溶媒でしかも簡便な反応操作及び後処理操作で収率よく目的とするＮ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル)ギ酸誘導体を充分な純度をもって合成することができる。