(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
新規の化合物としての３−デ−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−［［４−［４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］イミノ］］−６，１１，１２−トリデオキシエリスロマイシン。
【請求項２】
請求項１記載の化合物又はその製薬上許容できる塩から成る抗生物質薬剤。
【請求項３】
請求項２記載の少なくとも１種の抗生物質薬剤を薬剤として含有する抗生物質製薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規の６−デオキシエリスロマイシン誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用に関する。
【０００２】
本発明の主題は、次式（I）の化合物及びそれらの酸付加塩にある：
【化１２】
0004583601.tif 000002
（式中、Ｘは(ＮＨ)a、ＣＨ2若しくはＳＯ2基又は酸素原子を表わし、ここでａは数０又は１を表わし、
Ｙは(ＣＨ2)m−(ＣＨ＝ＣＨ)n−(ＣＨ2)o基を表わし、ここでｍ＋ｎ＋ｏは８以下であり、ｎは０又は１であり、
Ａｒは置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を表わし、
Ｗは水素原子又はハロゲン原子を表わし、
Ｚは水素原子又は酸の残基を表わす）。
【０００３】
酸付加塩の例としては、酢酸、プロピオン酸、トリフルオル酢酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及び特にステアリン酸、エチルコハク酸又はラウリルスルホン酸と共に形成された塩を挙げることができる。
【０００４】
アリール基は、フェニル又はナフチル基であるのが好ましい。
置換又は非置換ヘテロ環式基は、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル基、例えば４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル若しくはイソピラゾリル基、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル若しくはピラジニル基、又はインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアジル若しくはキノリニル基であることができる。
【０００５】
これらのアリール基は、以下のものより成る群から選択される１個以上の基を有することができる：ヒドロキシル基；ハロゲン原子；ＮＯ2基；Ｃ≡Ｎ基；１２個までの炭素原子を有し且つ随意に１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニル、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル又はＯ−アルキニル、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルケニル又はＳ−アルキニル及びＮ−アルキル、Ｎ−アルケニル又はＮ−アルキニル基；次式：
【化１３】
0004583601.tif 000003
（ここで、Ｒa及びＲbは同一であっても異なっていてもよく、水素原子又は１２個までの炭素原子を有するアルキル基を表わす）
の基；次式：
【化１４】
0004583601.tif 000004
（ここで、Ｒ3は１２個までの炭素原子を有するアルキル基、又は随意に置換されたアリール若しくはヘテロアリール基を表わす）
の基；並びに炭素環式アリール、Ｏ−アリール又はＳ−アリール基及び１個以上のヘテロ原子を含有する五員又は六員のヘテロ環式アリール、Ｏ−アリール又はＳ−アリール基（これらは前記の１個以上の置換基で随意に置換されていてもよい）。
【０００６】
好ましいヘテロ環式基としては、特に次の式のもの：
【化１５】
0004583601.tif 000005
【化１６】
0004583601.tif 000006
【化１７】
0004583601.tif 000007
【化１８】
0004583601.tif 000008
並びにヨーロッパ特許公開第４８７４１１号、同第５９６８０２号、同第６７６４０９号及び同第６８０９６７号明細書において検討されているヘテロ環式基を挙げることができる。これらの好ましいヘテロ環式基は、１個以上の官能基で置換されていてもよい。
【０００７】
ハロゲンは、弗素、塩素又は臭素原子を表わすのが好ましい。
【０００８】
本発明の好ましい化合物の中では、Ｚが水素原子を表わすもの、Ｗが水素原子を表わすもの、ＸがＣＨ2基を表わすもの、Ｙが(ＣＨ2)3又は(ＣＨ2)4基を表わすもの、及び特にＡｒが次式：
【化１９】
0004583601.tif 000009
の基を表わすものを挙げることができる。
【０００９】
全く特定的には、本発明の主題は、例１の化合物にある。
【００１０】
一般式（Ｉ）の化合物は、グラム陽性菌、例えばブドウ球菌、連鎖球菌及び肺炎球菌に対して非常に良好な抗生活性を有する。
【００１１】
従って、本発明の化合物は、病原微生物感受性（germ-sensitive）の感染症の処置、特にブドウ球菌感染症｛例えばブドウ球菌性敗血症、顔や皮膚の悪性ブドウ球菌感染症、膿皮症、感染創、化膿創、腫脹、炭疽、フレグモーネ（蜂巣炎）、丹毒、ニキビ（挫創）、急性一次アンギナ若しくはインフルエンザ後の急性アンギナ、気管支肺炎及び肺化膿｝、連鎖球菌感染症（例えば急性アンギナ、耳炎、静脈洞炎及び猩紅熱）、並びに肺炎球菌症（例えば肺炎及び気管支炎）、ブルセラ症、ジフテリア及び淋菌感染症の処置における薬剤として用いることができる。
【００１２】
本発明の化合物はまた、ヘモフィリス・インフルエンザ（Haemohilus influenzae）、リケッチア（Rickettsiae）、マイコプラスマ・ニューモニア（Mycoplasma pneumoniae）、クラミジア（Chlamydia）、レジオネラ（Legionella）、ウレアプラスマ（Ureaplasma）、トキソプラスマ（Toxoplasma）のような病原微生物又はマイコバクテリウム（Mycobacterium）属の病原微生物によって引き起こされる感染症に対しても活性である。
【００１３】
従って、本発明の主題は、薬剤、特に抗生物質薬剤としての前記の式（Ｉ）の化合物及びそれらの製薬上許容できる無機又は有機酸付加塩にもある。
【００１４】
本発明のより一層特定的な主題は、薬剤、特に抗生物質薬剤としての、実施例の生成物及びそれらの製薬上許容できる塩にある。
【００１５】
本発明の主題はまた、前記の少なくとも１種の薬剤を活性成分として含有する製薬組成物にもある。
【００１６】
これらの組成物は、経口、直腸経路若しくは非経口で、又は皮膚若しくは粘膜への局部的適用による局所経路で投与することができるが、経口投与が好ましい。
【００１７】
これら組成物は固体又は液体であることができ、ヒトの医薬に通常用いられる製薬上の形、例えば無味錠剤、糖衣錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム又はジェルの形で存在させることができる。これらは、通常の方法に従って調製される。活性成分は、これら製薬組成物中に通常用いられる賦形剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、水性若しくは非水性ビヒクル、動物性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤剤、分散剤若しくは乳化剤、及び（又は）保存剤と共に組み込むことができる。
【００１８】
これらの組成物はまた、好適な媒体（例えば非加熱滅菌水）中に即時的に溶解させるための粉末の形で存在させることもできる。
【００１９】
投与薬量は、処置される病気、対象とする患者、投与経路及び用いられる物質に応じて変えることができ、例えば例１の化合物について成人に対して経口投与する場合には１日当たり５０ｍｇ〜３００ｍｇの範囲であることができる。
【００２０】
本発明の主題はまた、前記の式（Ｉ）の化合物又はその酸付加塩の製造方法にもあり、この方法は、次式（II）：
【化２０】
0004583601.tif 000010
の化合物に水性媒体中でクラジノース加水分解剤を作用させて次式（III）：
【化２１】
0004583601.tif 000011
の化合物を得て、
次いでこの式（III）の化合物に２'位のヒドロキシル官能基の保護剤を作用させて次式（IV）：
【化２２】
0004583601.tif 000012
（ここで、ＯＭは保護されたヒドロキシル基を表わす）
の化合物を得て、
この式（IV）の化合物に３位のヒドロキシル基の酸化剤を作用させて次式（V）：
【化２３】
0004583601.tif 000013
の化合物を得て、
次いで所望ならばこの式（V）の化合物の２'位のヒドロキシルを遊離させて次式（VI）：
【化２４】
0004583601.tif 000014
の化合物を得て、
次いで所望ならば式（V）又は（VI）のいずれかの化合物に１１，１２位に二重結合を作ることができる試薬を作用させて次式（VII）：
【化２５】
0004583601.tif 000015
（ここで、ＯＭ'は遊離の又は保護されたヒドロキシル基を表わす）
の化合物を得て、
この式（VII）の化合物にカルボニルジイミダゾールを作用させて次式（VIII）：
【化２６】
0004583601.tif 000016
の化合物を得て、
この式（VIII）の化合物に式ＡｒＹＸＮＨ2（ここで、Ｙ、Ｘ及びＡｒは前記の意味を持つ）の化合物を作用させて次式（IＡ）：
【化２７】
0004583601.tif 000017
（ここで、Ｗは水素原子を表わす）
の対応する化合物を得て、
この式（IＡ）の化合物に所望ならばハロゲン化剤を作用させてＷがハロゲン原子を表わす次式（IＢ）：
【化２８】
0004583601.tif 000018
の化合物を得て、
次いで所望ならば２'位のヒドロキシル基を遊離させ且つ（又は）適宜に酸を作用させて塩を形成させる
ことを特徴とする。
【００２１】
本発明の方法の出発物質として用いられる式（II）の化合物は、例えばヨーロッパ特許公開第０２１６１６９号、同第４１３５５号及び同第０１８０４１５号に記載された既知の物質である。
【００２２】
クラジノースの加水分解は、メタノール中又は水性の塩酸を用いて実施される。
２'位の加水分解の保護は、酸又は酸の官能性誘導体、例えば酸無水物、酸ハロゲン化物若しくは珪素誘導体を用いることによって実施される。
３位のヒドロキシルの酸化は、ジメチルスルホキシドＤＭＳＯの存在下でジイミドを用いることによって実施される。
【００２３】
式（V）又は（VI）の化合物は、最初にＣＤＩ及びＤＢＵを作用させることによって１１，１２位においてカーボネートに転化され、次いでこれを３０℃±５℃において撹拌することによって式（VII）の化合物に転化される。
式（VIII）の化合物とＡｒＹＸＮＨ2との反応は、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はジメチルスルホキシドのような溶媒中で行なわれる。
【００２４】
２'位のエステル官能基の加水分解は、メタノール又は水性塩酸を用いて実施される。
塩形成は、標準的な方法に従って酸を用いて実施される。
２位のハロゲン化は、例えば弗素化であり、これは次式：
【化２９】
0004583601.tif 000019
の化合物を用いることによって実施することができる。
【００２５】
本方法の際に用いられる式（III）、（IV）、（V）、（VI）、（VII）及び（VIII）の化合物は新規であり、それら自体本発明の主題である。
【００２６】
以下、実施例によって本発明を例示するが、これら実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
【００２７】
例１：３−デ−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−［［４−［４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］イミノ］］−６，１１，１２−トリデオキシエリスロマイシン、及び（１０Ｓ）３−デ−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−［［４−［４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］イミノ］］−６，１１，１２−トリデオキシエリスロマイシン
【００２８】
工程Ａ：６−デオキシ−３−Ｏ−デ−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）エリスロマイシン
脱塩水１００ミリリットル、１Ｎ塩酸溶液５０ミリリットル及び６，１２−ジデオキシエリスロマイシンと３''−Ｏ−デメチル−６，１２−ジデオキシエリスロマイシンとの混合物９．５８ｇを周囲温度において３時間撹拌する。
酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した後に、水性相を集めて１０℃において水酸化アンモニウム溶液中に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた生成物をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はＣＨ2Ｃｌ2とＭｅＯＨとＮＨ4ＯＨとの比９５：５：０．５の混合物）によって精製する。Ｒｆ＝０．４の画分を回収する。こうして、目的物質０．２４６ｇが得られた。
【００２９】
工程Ｂ：６−デオキシ−３−Ｏ−デ−（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）エリスロマイシン−２'−アセテート
酢酸エチル１８ミリリットル、無水酢酸０．４２ミリリットル及び工程Ａの生成物１．７５５ｇの溶液を周囲温度において１時間４５分撹拌する。この反応媒体を水中に注ぎ、飽和炭酸ナトリウム溶液によってｐＨを９〜１０に調節し、次いで酢酸エチルで抽出し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮する。こうして目的物質１．８２６ｇが得られた。
【００３０】
工程Ｃ：６−デオキシ−３−デ−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−３−オキソエリスロマイシン−２'−アセテート
塩化メチレン５５ミリリットル及びＤＭＳＯ３．５ミリリットルを含有させた溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩３．４５ｇを周囲温度において導入する。この反応媒体を周囲温度において２５分間撹拌する。次いで前の工程の生成物１．８２ｇを導入し、次いで１５分間撹拌する。１５℃まで冷やした後に、塩化メチレン２５ミリリットル中のトリフルオル酢酸ピリジニウム３．４７ｇを添加する。３０分間撹拌を実施し、次いでシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はプロピルエーテルとイソプロパノールとＴＥＡとの比８：１：１の混合物）によって精製する。（Ｒｆ＝０．３８）。酢酸エチル中の塩化アンモニウムで洗浄し、乾燥させた後に、目的物質１５６ｍｇが得られた。
【００３１】
工程Ｄ：６−デオキシ−３−デ−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−３−オキソエリスロマイシン
メタノール０．５ミリリットル及び工程Ｃの生成物６１ｍｇを含有させた溶液を５℃において４０時間撹拌する。この反応媒体を周囲温度に戻し、次いで周囲温度において８時間撹拌し、溶媒を蒸発させる。得られた生成物をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はＣＨ2Ｃｌ2とイソプロパノールとＮＨ4ＯＨとの比９４：４：０．５の混合物）にかける。目的物質１４ｍｇが得られた。
【００３２】
工程Ｅ：６−デオキシ−３−デ−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−３−オキソエリスロマイシン−環状２'−アセテート−１１，１２−カーボネート、及び
１０，１１−ジデヒドロ−６，１１−ジデオキシ−３−デ−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−３−オキソエリスロマイシン−２'−アセテート
【００３３】
酢酸エチル３．５ミリリットル、工程Ｃの生成物０．３４６ｇ、ＤＢＵ９マイクロリットル、１，１'−カルボニルジイミダゾール０．１２７ｇの溶液を周囲温度において５時間撹拌する。次いで３０℃において１５時間撹拌を実施し、次いで水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、遠心分離する。生成物０．３０１ｇが得られ、これをシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンとイソプロパノールと水酸化アンモニウムとの比９５：５：０．５の混合物）にかける。ＴＬＣに関して均一な画分を濃縮し、酢酸エチル中に取り出し、乾燥させ、濾過し、濃縮する。目的物質０．１６２ｇが得られた。
【００３４】
工程Ｆ：１０，１１−ジデヒドロ−６，１１−ジデオキシ−３−デ−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−３−オキソエリスロマイシン−２'−アセテート−１２−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）カルボキシレート］
ＴＨＦ２ミリリットル、前の工程の生成物０．１５５ｇ、ＤＢＵ６マイクロリットル及び１，１'−カルボニルジイミダゾール０．０６４ｇを含有させた溶液を０℃において３時間撹拌する。次いで１０℃において１５時間撹拌を実施し、次いで水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮する。こうして目的物質が得られた。
【００３５】
工程Ｇ：３−デ−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−［［４−［４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］イミノ］］−６，１１，１２−トリデオキシエリスロマイシン（化合物Ａ）、及び
（１０Ｓ）３−デ−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−［［４−［４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］イミノ］］−６，１１，１２−トリデオキシエリスロマイシン（化合物Ｂ）
【００３６】
アセトニトリル１．５ミリリットル、水０．１５ミリリットル、前の工程の生成物０．１７ｇ及び４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−ブタンアミン０．１９９ｇを含有させた溶液を６０℃において４時間撹拌する。この反応媒体を水中に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮する。生成物０．１８４ｇが得られ、これをメタノール２ミリリットルとＤＢＵ２５マイクロリットルとの溶液中に注ぐ。周囲温度において１６時間撹拌を実施し、次いでメタノールを蒸発させ、シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンとメタノールと水酸化アンモニウムとの比９３：７：０．５の混合物）にかける。Ｒｆ＝０．３８の画分を集め、酢酸エチル中の水酸化アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。化合物Ａ３７ｍｇが得られた。また、Ｒｆ＝０．３６の画分も集め、これを再びシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンとメタノールと水酸化アンモニウムとの比９３：７：１の混合物）によって精製し、次いで塩化メチレンとイソプロパノールと水酸化アンモニウムとの比９：１：０．５の混合物で洗浄し、濃縮する。残渣を塩化メチレン中に取り出し、乾燥させ、濾過し、濃縮する。化合物Ｂ１３ｍｇが得られた。
【００３７】
製薬組成物の例
次の成分を含有する錠剤を調製した。
・例１の生成物    １５０ｍｇ
・賦形剤          全体を１ｇにするのに充分な量
（賦形剤の詳細：澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシウム）
また、塩形成させた化合物から注射用溶液も調製した。
【００３８】
本発明の化合物の薬理学的研究
Ａ−液状媒体中の希釈方法
一連の試験管を用意し、それらの中に、同じ量の無菌の栄養培地を分配する。研究すべき化合物を段階的に量を変えて各試験管中に分配し、次いで各試験管に細菌の株を接種する。加熱室中で３７℃において２４時間インキュベートした後に、生長阻害を透視法によって評価する。この方法によって、最小阻害濃度（ＭＩＣ）（μｇ／ｃｍ3）を決定することができる。実施例の化合物について次の結果が得られた（２４時間経過後の読み取り）。
【００３９】
【表１】
0004583601.tif 000020