(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースに、炭素原子数６〜２６の直鎖または分岐鎖状のアルキル鎖を持つ長鎖アルキルオキシヒドロキシプロポキシル基を導入して疎水性をもたせた、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有してなる坐剤。
【請求項２】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースに、炭素原子数６〜２６の直鎖または分岐鎖状のアルキル鎖を持つ長鎖アルキルオキシヒドロキシプロポキシル基を導入して疎水性をもたせた、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有してなる坐剤基剤。
【請求項３】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースに、炭素原子数６〜２６の直鎖または分岐鎖状のアルキル鎖を持つ長鎖アルキルオキシヒドロキシプロポキシル基を導入して疎水性をもたせた、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量が、製剤全体の０．１〜２０質量％である請求項１記載の坐剤。
【請求項４】
疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロースがステアリルオキシヒドロキシプロポキシル基を導入したヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項１記載の坐剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は坐剤に関し、さらに詳しくは、直腸下部から肛門にかけての滞留性に優れた坐剤に関する。
背景技術
坐剤は、肛門から投与すると、直腸内で製剤が拡散してしまい、患部付近の薬剤が希薄になってしまうことが知られている。その様な拡散を抑制する技術として、特開昭５４−２６３２５号ではポリアクリル酸金属塩を配合する技術、特開平６−４０８８９号ではポリアクリル酸とポリビニルピロリドンの混合物を配合する技術、特開昭６３−２８００１６号および特開平１−１４３８２５号ではカルボキシビニルポリマーを配合する技術、特開昭５９−５５８１７号ではポリガムアルカリ金属塩などのゲル形成剤を配合する技術、特開昭６１−１０９７１０号ではポリビニルアルコール、ペクチンおよびプルランを配合する技術、特開平２−１５０２４号ではラポナイトなどの水膨潤性粘土鉱物を配合する技術、特開平４−１６４０２３号ではアクリル酸デンプンなどの水不溶性吸水性樹脂を配合する技術など多数の技術が報告されている。
しかし、医薬品として使用するには滞留性だけでなく安全性、安定性など様々な要件を満たしている必要がある。そのため、実際にはアクリル酸重合体、特にカルボキシビニルポリマーが用いられることが多い。
カルボキシビニルポリマーは、坐剤基剤とした場合、患部付近への優れた滞留性を示すものの、主薬成分と相互作用を起こしやすいことから、主薬成分の安定性を低下させることがあるという欠点がある。例えば、ある種の塩基性薬物とカルボキシビニルポリマーを混合すると、着色や沈殿を生じたり、主薬の放出性が低下してしまうことがある。さらに、坐剤の滞留性を向上させるためにはゲルの高粘度化が必要となるが、そのためにはカルボキシビニルポリマーの中和用に塩基成分の配合が必要であり、薬物によってはこの塩基成分と反応して着色や沈殿を生じるものもある。
このようにカルボキシビニルポリマーを坐剤基剤に利用するには適用できる主薬が限られてしまうという問題があった。本発明の目的は、薬物の相互作用が少なく、優れた滞留性を発現する新たな坐剤基剤を提供することにある。
発明の開示
本発明者らは上記課題を解決するために種々検討した結果、従来汎用されるカルボキシビニルポリマーに代えて疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロースを坐剤に配合すると、幅広い薬物が配合可能で、かつ、高い滞留性を有する坐剤にすることができることを見出し本発明を完成した。
すなわち本発明は、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有してなる坐剤である。
疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロースは特開平４−７４１０８号公報、特開平３−２２３３０１号公報、特開平６−１６６６１４号公報などに記載されているように皮膚外用剤、口腔用ゲル基剤として使用することが知られているが、坐剤に配合された例はない。
本発明における疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロースとは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）に少量の長鎖アルキルオキシヒドロキシプロポキシル基を導入することにより疎水性をもたせたものである。ここで、長鎖アルキルオキシヒドロキシプロポキシル基における長鎖アルキルとは炭素原子数６〜２６の直鎖または分岐鎖状のアルキル鎖であり、具体的にはステアリル、パルミチル、ミリスチル、ラウリルなどがあげられる。その様な疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロースにおける長鎖アルキルオキシヒドロキシプロポキシル基のうち、最も好ましいものとして、ステアリルオキシヒドロキシプロポキシル基があげられる。
本発明の疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロースの性質は、導入する長鎖アルキルオキシヒドロキシプロポキシル基の量と分子量により大きく性質が変化するが、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロースとしての粘度が７０〜２５０ｍｍ２／ｓ（ウベローデ粘度計、２５℃、０．５Ｗ／Ｗ％、水／イソプロパノール（６：４Ｗ／Ｗ）混液）となるものが好ましい。粘度が７０ｍｍ２／ｓ未満であると、坐剤の滞留性が不十分であり、２５０ｍｍ２／ｓを越えると製剤化が難しくなるからである。
疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロースの配合量は製剤の０．１〜２０質量％が好ましく、０．５〜５質量％がさらに好ましい。０．１質量％未満では十分な粘度が得られないことから滞留性が不十分になり、２０質量％を超えると粘度が高く作業性が悪いことから製造が困難となるからである。
ＨＰＭＣに長鎖アルキルオキシヒドロキシプロポキシル基を導入する方法としてはＨＰＭＣにアルキルオキシヒドロキシプロポキシル化剤（ハライド、エポキシド、イソシアネートなど）を反応させる方法などにより行うことができる。
このようにして得られた疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロースは一般的な坐剤基剤に分散させてゲル基剤とする。
一般的な坐剤基剤としては、例えば油脂性基剤、水溶性基剤などを用いることができ、それらを混合して用いることもできる。油脂性基剤としては、カカオ脂、ラノリン脂またはハードファットがあげられる。ハードファットとしては、例えばウィテップゾル（商品名：ヒュルス社製）、サポサイアー（商品名：ガッテフォッセ社製）、イソカカオ（商品名：花王製）、ファーマゾル（商品名：日本油脂製）などがあげられる。水溶性基剤としては、マクロゴールなどがあげられる。
本発明の坐剤を製造する方法は、一般的な坐剤基剤と疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロースを融解混合し、薬物および添加物を均一に混合し、コンテナ、モールドなどに充填して冷却固化させることにより製造することができる。混合方法は一般的な方法が使用できる。
発明を実施するための最良の形態
以下、実施例および試験例により本発明をさらに詳細に説明する。なお、実施例で用いた疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ステアリルオキシヒドロキシプロポキシル基を導入したヒドロキシプロピルメチルセルロースであるサンジェロース６０Ｌ（商品名：三協化学製）を用いた。
実施例１
塩酸テトラヒドロゾリン                            １ｇ
リドカイン                                      ６０ｇ
酢酸ヒドロコルチゾン                              ５ｇ
アラントイン                                    ２０ｇ
酢酸トコフェロール                              ６０ｇ
軽質無水ケイ酸                                  ２０ｇ
疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース        ７５ｇ
ファーマゾルＢ１１５（商品名）              １４０９ｇ
加温溶融（５０℃〜７０℃）したファーマゾルＢ１１５（基剤）に、他の成分を撹拌しながら順次分散し、約４０℃に冷却した後に坐剤コンテナに充填し、冷却成型して坐剤を得た。
実施例２
塩酸フェニレフリン                                ２ｇ
ジブカイン                                        ３ｇ
酢酸ヒドロコルチゾン                              ２ｇ
酸化亜鉛                                        ６６ｇ
軽質無水ケイ酸                                  ６６ｇ
疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース        ７０ｇ
ファーマゾルＢ１１５（商品名）              １４４１ｇ
上記処方で、実施例１と同様の方法で坐剤を得た。
実施例３
塩酸ナファゾリン                                  １ｇ
リドカイン                                      ６０ｇ
酢酸プレドニゾロン                                １ｇ
アラントイン                                    ２０ｇ
酢酸トコフェロール                              ６０ｇ
疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース        ８０ｇ
ウイテプゾルＨ１５（商品名：基剤）          １４２８ｇ
上記処方で、実施例１と同様の方法で製造した。
実施例４
塩酸ナファゾリン                                  １ｇ
リドカイン                                      ６０ｇ
酢酸ヒドロコルチゾン                              ５ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン                          １０ｇ
アラントイン                                    ２０ｇ
酢酸トコフェロール                              ５０ｇ
酸化亜鉛                                      １００ｇ
疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース        ７０ｇ
ウイテプゾルＨ１５（商品名：基剤）          １３３４ｇ
上記処方で、実施例１と同様の方法で製造した。
実施例５
塩酸テトラヒドロゾリン                            １ｇ
リドカイン                                      ６０ｇ
酢酸プレドニゾロン                                １ｇ
クロタミトン                                    ５０ｇ
塩酸クロルヘキシジン                              ５ｇ
アルミニウムクロルヒドロキシアラントイネート      ５ｇ
酢酸トコフェロール                              ５０ｇ
疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース        ６５ｇ
ウイテプゾルＷ３５（商品名：基剤）          １４１３ｇ
上記処方で、実施例１と同様の方法で製造した。
実施例６
塩酸テトラヒドロゾリン                        ０．１ｇ
マレイン酸クロルフェニラミン末                ０．４ｇ
塩酸クロルヘキシジン                          ０．５ｇ
酢酸ヒドロコルチゾン                          ０．５ｇ
アラントイン                                  ２．０ｇ
リドカイン                                    ６．０ｇ
ビタミンＥアセテート                          ６．０ｇ
Ｌ−メントール                                １．０ｇ
疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース      ６．５ｇ
エロジール２００（商品名）                    ２．０ｇ
ウイテプゾルＥ８５（商品名）                    ２８ｇ
ウィテップゾルＷ３５（商品名）                １１２ｇ
上記処方で、実施例１と同様にして、坐剤１００個を製造した。
比較例１
実施例１の処方から疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロースを除き、それと等量分のカルボキシビニルポリマーを加えた処方で、実施例１と同様にして比較用坐剤を得た。
試験例１：ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  静止性試験
坐剤の滞留性を測定するためにｓｅｔｎｉｋａｒ−Ｆａｎｔｅｌｌｉの方法（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃ．，１９７１，２３，４９０−４９４）を用いた。すなわち、ガラス管内にセルロース膜を通して固定した。そのセルロース膜の下端に坐剤を挿入し、坐剤の下の部分をひもで縛って閉塞した。その後ガラス管内を３７℃の温水で満たすことにより水圧がかかり、坐剤が上部へ移動する力が働くので、セルロース膜下部に残留した坐剤重量を測定することにより坐剤の滞留性を評価した。
検体として実施例１および比較例１の坐剤を用い、１０、３０及び６０分後における０−１０ｃｍ区間での坐剤の重量を測定し算出した残存率の結果を表１に示した。
0004552322.tif 000002
表から明らかなように、本発明の坐剤は、従来一般的に使われているカルボキシビニルポリマーと同等の優れた滞留性を示した。
試験例２
実施例６で得られた坐剤について、マレイン酸クロルフェニラミンの安定性について測定した。
５℃、室温、３５℃の各温度で１ヶ月保存し、各サンプルのマレイン酸クロルフェニラミン残存率をＨＰＬＣ法により測定した。その結果、５℃：１００．６％、室温：９９．８％、３５℃：９９．２％という高い残存率を示した。
産業上の利用可能性
本発明により、幅広い薬剤が選択でき、かつ、投与時に患部付近に製剤を滞留させることができる優れた坐剤を提供することが可能になった。