(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
【化１】
0004530535.tif 000007
式中、
(Ｒ1)nは、同じかまたは異なることができる１または２個の置換基を表し、かつ、Ｒ1はＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ1-2アルキル−アミノおよびジ-Ｃ1-2アルキル−アミノの群から選ばれるか、または２つの基Ｒ1は隣接する炭素原子においてベンゼン環と一緒にベンズジオキサン基またはベンゾフラン基を形成してもよく、かつ、ｎは整数１または２であり、
Ｘは、窒素または炭素もしくはＣＨを表し、そして破線は、Ｘが炭素である場合に二重結合であることができることを意味し、
(Ｒ2)pは、同じかまたは異なることができる０、１または２個の置換基を表し、かつ、Ｒ2はメチルおよびエチルの群から選ばれるか、またはＲ2はメチレン架橋もしくはエチレン架橋であり、かつ、ｐは整数０、１または２であり、
Ｒ3は、水素またはメチルであり、そして
(Ｒ)mは、同じかまたは異なることができる０、１または２個の置換基を表し、かつ、ＲはＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ-Ｃ1-2アルキル−アミノおよびジ−Ｃ1-2アルキル-アミノの群から選ばれ、かつ、ｍは整数０、１または２である、
ただし下記式
【化２】
0004530535.tif 000008
式中、ＭｅＯ−はメトキシを表す。
で表わされる化合物を表すことはできないことを条件とする、
の化合物もしくはその塩。
【請求項２】
Ｒ、Ｒ1、およびＸが、請求項１に与えた意味を有し、(Ｒ2)pおよび(Ｒ3)が水素であり、ｍが０または１であり、そしてｎが１である請求項１に記載の化合物もしくはその塩。
【請求項３】
(Ｒ1)nがp-ＯＣＨ3であることを特徴とする請求項１に記載の化合物もしくはその塩。
【請求項４】
1-(2-[2-キノリル]アミノ)-エチル-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジンもしくはその塩。
【請求項５】
請求項１の式（Ｉ）で表される化合物のＲ3が水素である化合物の製造方法であって、式（III）
【化３】
0004530535.tif 000009
式中、（Ｒ1）n、Ｘおよび（Ｒ2）pは請求項１の式（Ｉ）について定義したのと同義である、
で表される化合物を、式（IV）
【化４】
0004530535.tif 000010
式中、（Ｒ）mは、請求項１の式（Ｉ）について定義したのと同義である、
で表される化合物と反応させることを特徴とする、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規な2-アミノキノリン誘導体群、このような化合物の製造法、および１以上のこのような化合物を活性成分として含む医薬組成物に関する。
【０００２】
驚くべきことには、式（I）
【０００３】
【化４】
0004530535.tif 000002
【０００４】
式中、
−(Ｒ1)nは、Ｃ1-3-アルキルまたはアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノおよびモノ-もしくはジ-アルキル(Ｃ1-2）-アミノの群からの同じかまたは異なることができる１または２個の置換基を表すか、または２つの基Ｒ1は隣接する炭素原子においてベンゼン環と一緒にベンズジオキサン基またはベンゾフラン基を形成してもよく、
−Ｘは、窒素または炭素を表し、そして破線は二重結合を表してもよく、
−(Ｒ2)pは、メチルおよびエチルの群からの同じかまたは異なることができる０、１または２個の置換基を表すか、または(Ｒ2)pはメチレン架橋もしくはエチレン架橋であり、
−Ｒ3は、水素またはメチルであり、そして
−(Ｒm)は、Ｃ1-3-アルキルもしくはアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノおよびモノ-もしくはジアルキル（Ｃ1−Ｃ2)-アミノの群からの同じかまたは異なることができ、そしてキノリル基のすべての可能な位置に位置することができる０、１または２個の置換基を表し、
−ただしＲ1は、Ｘが窒素であり、(Ｒ2)pおよびＲ3が水素であり、そしてｍが０であり、そしてｎが１である時はo-ＯＣＨ3を表すことはできないことを条件とする、
の化合物およびそれらの塩は、ドパミンD4−受容体の強力かつ選択的なアゴニストであることが見いだされた。
【０００５】
Ｒ、Ｒ1およびＸが上記意味を有し、ｍが０または１であり、ｎが１であり、そして(Ｒ2)pおよびＲ3が水素を表す式（I）を有する化合物およびそれらの塩が好適である。
【０００６】
特に好適であるのは、Ｒ、Ｒ1、Ｘ、ｍ、ｎ、(Ｒ2)および(Ｒ3)が請求項２に与える意味を有する化合物およびそれらの塩である。
【０００７】
中でも特に興味深いのは、化合物1-(2-[2-キノリル]アミノ)-エチル-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジンおよびそれらの塩である。
【０００８】
強力かつ選択的なD4-アゴニスト活性のために、本発明の化合物は精神病、不安、鬱、注意不足、記憶障害のような精神障害、パーキンソン病および虚血のような神経障害ならびにドパミン作用性神経伝達が関与する他のCNS-疾患の処置における使用に適する。
【０００９】
本発明の化合物のD4受容体に関する親和性は、ヒト組換えドパミン受容体、D4.2サブタイプ（Van Tolら、Nature 350,610,1991）を発現するように安定にトランスフェクトされたCHO-K1細胞を使用して、および[3H]-スピペロン(Spiperone)をリガンドとして使用して決定した。[3H]-リガンドを用いて、本発明の化合物を加えて、または加えずに新たに調製した細胞膜調製物をインキューベーションした後、結合した、または遊離のリガンドの分離は、ガラスファイバーフィルター（リサーチ バイオケミカイルズ インターナショナル プロトコール（Research Biochemicals International protocol）、カタログ番号D-177）上で濾過することにより行った。フィルターの放射活性は液体シンチレーション計数により測定した。結果をIC50値として表し、そして阻害定数(Ki）に変換した。
【００１０】
本発明のドパミンD4アゴニスト活性は、ヒトドパミンD4.4受容体を安定に発現しているCHO-K1細胞（Van Tolら、Nature 358,149,1992）を使用した機能的研究により決定した。このような細胞はアルカリホスファターゼの短縮形をコードする構築物を備え、細胞によるその分泌を引き起こす。この分泌性のアルカリホスファターゼ（SeAP）の発現は、細胞性サイクリックAMPの直接的制御下にある（Bergerら、Gene,66,1,1988)。SeAP測定は基質としてp-ニトロフェニルホスフェート(pNPP）を用いて、450nmの比色の読み取りを使用して行った。ドパミンD4アゴニスト活性は、本発明の化合物を加えて、または加えずに細胞をプロスタグランジンPGE1（１μM）とインキューベーションし、そして続いてドパミンD4受容体が媒介するSeAP形成の濃度依存的な弱化を定量することにより決定し、固有の活性および効力（pEC50値）の見積もりを与える。キンピロールおよびドパミンは、参照のドパミンアゴニストとして使用した。
【００１１】
ドパミンD4アンタゴニスト活性の不在は、同じアッセイを使用して確認したが、本発明の化合物を加えて、または加えずに細胞をプロストグランジンPGE1（１μM）および標準アゴニストであるキンピロール（１μM）と共にインキューベーションすることにより確認した。このようにしてアゴニスト依存的なドパミンD4受容体が媒介するアデニル酸シクラーゼの刺激の弱化および続くSeAP形成に対する本発明の化合物のアンタゴニスト効果を決定した。
【００１２】
本発明の選択した化合物のドパミンD4アゴニスト特性およびドパミンD4アンタゴニスト特性の不在は、さらにWeissら（J Neurochem 45,869,1985）により変更したSalomonら（Anal Biochem,58,541,1974）に従い、cAMP形成の放射活性測定を使用して確認した。
【００１３】
ドパミンD2受容体に関する本発明の化合物の選択性は、ラットの脳のホモジネートおよびリガンドとして[3H]-スピペロンを使用してドパミンD2受容体に対する親和性を測定することにより決定した（Leysenら、Biochem Pharmacol 27,307,1978)。本発明の化合物を加えて、または加えずに新たに調製した細胞膜調製物を[3H]-リガンドとインキューベーションした後、結合した、および遊離のリガンドの分離を、ガラスファイバーフィルター上の濾過により行った。フィルター上の放射活性は、液体シンチレーション計数により測定した。結果をIC50値として表し、そして阻害定数（Ki）に変換した。
【００１４】
本発明のドパミンD2(アンタゴニスト)アゴニスト活性は、Weissら（J Neurochem 45,869,1985）により変更したSalomonら（Anal Biochem,58,541,1974）に従い、ヒトドパミンD2L受容体を安定に発現しているCHO細胞（Grandyら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,86,9762,1989)を使用して、cAMP形成の放射活性測定に基づく機能的研究により決定した。
【００１５】
化合物が医薬的に許容できる酸付加塩を形成できる適当な酸は、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、およびクエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸のような有機酸である。
【００１６】
本発明の化合物は、補助物質および／または液体もしくは固体キャリアー材料を使用して、通例の方法により投与するために適する形態にすることができる。
【００１７】
式（I）を有する本発明の化合物は、構造的に関連する化合物の合成について既知の方法に従い得ることができる。
【００１８】
式（I）を有する化合物の適当な製造法は以下の通りである：
工程１
式（II）:
【００１９】
【化５】
0004530535.tif 000003
【００２０】
を有する化合物とクロロアセトニトリルとの、アセトニトリルのような極性溶媒中でのトリエチルアミンのような塩基の存在下での反応。
工程２
得られた式（II）の化合物のN-シアノメチル誘導体を、水素化リチウムアルミニウムのような還元剤の存在下でテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で水素化し、式（III）:
【００２１】
【化６】
0004530535.tif 000004
【００２２】
を有する対応する2-アミノエチル誘導体を与えることができる。
工程３
式（III）を有する化合物を次に式（IV）
【００２３】
【化７】
0004530535.tif 000005
【００２４】
の適当な2-クロロキノリン誘導体と、炭酸カリウムのような塩基の存在下でジメチルスルフォキシドのような極性の非プロトン性溶媒中で20〜140℃で反応させて、所望の式（I）の化合物を得る。
【００２５】
本発明の化合物の製造を、以下の実施例により具体的に説明する。
【００２６】
【実施例】
実施例１
1-(2-[2-キノリル]アミノ)-エチル-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン塩酸塩
Ａ部：19.2g(100ミリモル)の市販されている4-メトキシフェニルピペラジン溶液（300mlのアセトニトリル中)に、12.1g(120ミリモル)のトリエチルアミンおよび7.6g(100ミリモル)のクロロアセトニトリルを連続して加えた。反応混合物を２時間還流し、室温に冷却し、そして真空で濃縮した。残渣にジクロロメタン（300ml)および水(150ml)を加え、水層をさらにジクロロメタン（50ml）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空で濃縮した。このようにして18.5gの1-(シアノメチル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(80％)を白色固体として得た。
Ｂ部：40℃に加熱した18.5g(80ミリモル)の1-(シアノメチル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン溶液（350mlの乾燥テトラヒドロフラン中）に、6.1g（160ミリモル、２当量）の量の水素化リチウムアルミニウムを数部に分けて加えた。水素化リチウムアルミニウムの添加中は約40℃の温度に維持するために、反応混合物の冷却が必要であった。１時間還流した後、混合物を室温に冷却し、そして続いて１）水（６ml）およびテトラヒドロフラン（40ml）の混合物、２）水酸化ナトリウム水溶液（２N、12ml）、および３）水（12ml）の滴下を連続的に行った。反応混合物を40℃に２時間加熱した。室温に冷却した後に得られた沈殿は濾過により取り出し、そしてテトラヒドロフランで洗浄した（２回、25ml）。濾液は真空で濃縮した。濾液に水（300ml）およびジクロロメタン（150ml)を加え、水層をさらにジクロロメタンで抽出し（２回、100ml）、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーのシリカゲル上に添加し、溶出液としてジクロロメタン／メタノール／アンモニア85:14:1を使用して精製した。真空濃縮後、全部で9.4gの1-(2-アミノエチル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(50％収率）を室温でゆっくりと固化する油として得た。
Ｃ部：9.4g（40ミリモル）の1-(2-アミノエチル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン溶液（30mlの乾燥ジメチルスルフォキシド中)、6.5g(40ミリモル)の市販されている2-クロロキノリンおよび6.1g(44ミリモル、1.1当量）の乾燥炭酸ナトリウムを、窒素下で120℃に20時間加熱した。室温に冷却した後、水（150ml）およびジクロロメタン（100ml）を加えた。水層をさらにジクロロメタン(100mlで２回)で抽出し、合わせた有機層を水（40ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーのシリカゲル上に添加し、溶出液としてジクロロメタン／メタノール95:5を使用して精製した。真空濃縮後、残渣の油を無水エタノール（80ml）に溶解し、70℃に加熱し、そして無水エタノール（10ml）中の1.46gのヒドロクロライド溶液(40ミリモル）を加えた。70℃で1/2時間撹拌した後、続いて冷却、そして室温で２時間撹拌し、生成した沈殿を濾過により集め、ヘキサンで洗浄し（２回、25ml）、そして真空乾燥した。このようにして10.2gの1-(2-[2-キノリル]アミノ)-エチル-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジンヒドロクロライドを白色固体として得た（64％収率）。
【００２７】
類似の様式で、Ｒ2およびＲ3が水素である以下に掲げる式（I）を有する化合物を製造した：
【００２８】
【表１】
0004530535.tif 000006