(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
低アレルギー性及び非刺激性のスキンケア調製物であって、
調製物が、
（ａ）芳香剤、保存剤、着色剤、植物抽出物、ＰＥＧ、セチルステアリルアルコール、ラノリンアルコール、低級アルコール及びタンパク質を含まず、
（ｂ）油相に分散された水相を有し、
油相が、重量パーセントで１〜８％のセテアリルオクタノエート、重量パーセントで１〜５％のジカプリリルエーテル、重量パーセントで６〜２０％のカプリリック／カプリックトリグリセリド、重量パーセントで１〜４％のポリグリセリル−３−ジイソステアレート及び重量パーセントで２〜６％のポリグリセリル−２−ジポリヒドロキシステアレートを有し、
（ｃ）水相が、成分として、純水、重量パーセントで０．２５〜２％の硫酸マグネシウム、重量パーセントで０〜２％の乳酸及び重量パーセントで０．５〜７％の乳酸ナトリウムを有し、
（ｄ）調製物が総数で１５未満の成分を有しているスキンケア調製物。
【請求項２】
水相がグリセリンをさらに有する請求項１に記載のスキンケア調製物。
【請求項３】
油相がエチルヘキシルグリセリンをさらに有する請求項１又は２に記載のスキンケア調製物。
【請求項４】
調製物の油相がペトロラタム及び蜜蝋をさらに有する請求項１又は２に記載のスキンケア調製物。
【請求項５】
油相がエチルヘキシルグリセリンをさらに有する請求項４に記載のスキンケア調製物。
【請求項６】
水相がプロピレングリコールをさらに有する請求項４に記載のスキンケア調製物。
【請求項７】
水相が尿素をさらに有する請求項１〜３のいずれか一項に記載のスキンケア調製物。
【請求項８】
半流動性スキンケア調製物であって、
（１）油相と、
（２）水相と、
を有し、油相が、
（ａ）ペトロラタム：                                    ２〜５％
（ｂ）セテアリルオクタノエート：                        ２〜５％
（ｃ）ジカプリリルエーテル：                            １〜３％
（ｄ）カプリリック／カプリックグリセリド：              ５〜１０％
（ｅ）蜜蝋：                                            １．０〜２．５％
（ｆ）ポリグリセリル−３−ジイソステアレート            ４〜５％
（ｇ）ポリグリセリル−２−ジポリヒドロキシステアレート：１〜２％
（ｈ）エチルヘキシルグリセリン：                      ：０〜０．８％
を成分として有し、水相が、
（ａ）グリセリン：                                      ０〜５％
（ｂ）硫酸マグネシウム：                                ０．５〜１．５％
（ｃ）乳酸：                                            ０．０５〜１．５％
（ｄ）乳酸ナトリウム：                                  １〜５％
（ｅ）純水：                                            １００％まで添加
を成分として有し、各成分のパーセントは重量パーセント（ｗ／ｗ％）の範囲で表されている半流動性スキンケア調製物。
【請求項９】
半流動性スキンケア調製物であって、調製物が、
（１）油相と、
（２）水相と、
を有し、油相が、
（ａ）ペトロラタム：                                    ２〜５％
（ｂ）セテアリルオクタノエート：                        ２〜５％
（ｃ）ジカプリリルエーテル：                            １〜３％
（ｄ）カプリリック／カプリックトリグリセリド：          ５〜１０％
（ｅ）蜜蝋：                                            １．０〜２．５％
（ｆ）ポリグリセリル−３−ジイソステアレート：          ４〜５％
（ｇ）ポリグリセリル−２−ジポリヒドロキシステアレート：１〜２％
を成分として有し、水相が、
（ａ）グリセリン：                                      ０〜５％
（ｂ）硫酸マグネシウム：                                ０．５〜１．５％
（ｃ）乳酸：                                            ０．０５〜１．５％
（ｄ）乳酸ナトリウム：                                  １〜５％
（ｅ）プロピレングリコール：                            ５〜１０％
（ｆ）純水：                                            １００％まで添加
を成分として有し、各成分のパーセントは重量パーセント（ｗ／ｗ％）の範囲で表されている半流動性スキンケア調製物。
【請求項１０】
半流動性スキンケア調製物であって、
（１）油相と、
（２）水相と、
を有し、油相が、
（ａ）セテアリルオクタノエート：                        ２〜５％
（ｂ）ジカプリリルエーテル：                            １〜３％
（ｃ）カプリリック／カプリックトリグリセリド：          ８〜１５％
（ｄ）ポリグリセリル−３−ジイソステアレート：          １．５〜３％
（ｅ）ポリグリセリル−２−ジポリヒドロキシステアレート：３〜５％
（ｆ）エチルヘキシルグリセリン：                        ０〜０．８％
を成分として有し、水相が、
（ａ）グリセリン：                                      ０〜５％
（ｂ）硫酸マグネシウム：                                ０．５〜１．５％
（ｃ）乳酸：                                            ０．０５〜１．５％
（ｄ）乳酸ナトリウム：                                  １〜５％
（ｅ）尿素：                                            ０．５〜１０％
（ｆ）純水：                                            １００％まで添加
を成分として有し、各成分のパーセントは重量パーセント（ｗ／ｗ％）の範囲で表されている半流動性スキンケア調製物。
【請求項１１】
調製物が一つ以上の薬学的に活性な化合物、ビタミン又はビタミンアナログ、及び日焼け止めのうちの少なくとも一つをさらに有する請求項１〜１０のいずれか一項に記載のスキンケア調製物。
【請求項１２】
薬学的に活性な化合物がコルチコイド、抗真菌剤、サリチル酸、αヒドロキシ酸又はβヒドロキシ酸、及びリノレン酸のうちの少なくとも一つであり、ビタミンがビタミンＥ又はビタミンＫであり、ビタミンアナログがカルシポトリオール又はタカルシトールである請求項１１に記載のスキンケア調製物。
【請求項１３】
乾燥した敏感な皮膚の予防及び処置又は湿疹状態の皮膚及び乾癬の皮膚の治療に使用するための請求項１〜１２のいずれか一項に記載のスキンケア調製物。
【請求項１４】
低アレルギー性及び非刺激性のスキンケア調製物を製造する方法であって、
（ａ）請求項１，３，４，５又は８〜１０のいずれか一項に記載された油相の成分を溶融することによって油相を調製する工程と、
（ｂ）純水を加熱し、その中に、請求項１，２，６又は８〜１０のいずれか一項に記載された水相の成分を溶解することによって水相を調製する工程と、
（ｃ）工程（ａ）で得られた溶融した油相を工程（ｂ）の加熱された水相に移すことによって油中水形エマルジョンを調製する工程と、
を有し、工程（ｂ）が攪拌しながら実施されるとともに、得られた溶液のｐＨ値を、乳酸を用いて、４．４〜４．８に調整しながら実施され、工程（ｃ）が攪拌及びホモジナイズしながら実施されるとともに、−０．６〜−０．９ｂａｒ（−０．６×１０5〜−０．９×１０5Ｐａ）の減圧を付与しながらそのエマルジョンを室温まで冷却する工程を含んでいる方法。
【請求項１５】
工程（ａ）及び工程（ｂ）が７５℃〜８５℃の温度で実施され、工程（ｃ）が７５℃〜８５℃で毎分４０で攪拌しながら工程（ａ）の油相を工程（ｂ）の水相に移す工程と、毎分３０００で攪拌するとともにホモジナイズしながらエマルジョンを５８℃〜６２℃まで冷却する工程と、毎分４０００で攪拌するとともにホモジナイズしながらエマルジョンをさらに３８℃〜４２℃まで冷却する工程と、攪拌しながらエマルジョンを２３℃〜２７℃までさらに冷却する工程と、そのエマルジョンを適切な容器へ放出する工程とを有している請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、低アレルギー性及び非刺激性のスキンケア調製物に関する。本発明の調製物は、乾燥した敏感な皮膚の処置、湿疹及び乾癬のような皮膚状態の治療のためなどの医学的適用のために特に適している。本発明の調製物はコンプライアンスフレンドリー(compliance-friendly)であり、低アレルギー性及び非刺激性であることを主張している従来周知の調製物よりも優れている。
【０００２】
発明の背景
ヒトの皮膚は化学的傷害、物理的傷害及び機械的傷害に対する障壁（バリヤー）及び防御層として機能する。皮膚の最外層（硬質層）の主な機能は、侵害性の外因性物質が生きた組織に対して浸透することを防止しながら、水分及び生命維持物質の環境中への漏出を防止することである。当業者は、この外側の硬質層を角質層(stratum corneum)（ＳＣ）という。ＳＣの他の機能としては、変化する環境に対して一定の状態を保つ恒常性（ホメオスタチック）機構の調節、疾患又は外因性の傷害による障壁の破壊後の修復の機構の調節、及び感染に対する防御のための抗菌物質の存在の調節が挙げられる。これらの機能を満たすために、ＳＣは水和されているとともに可撓性である必要がある。
【０００３】
皮膚における複雑な機構がＳＣの本質的な水和（加湿）状態を維持する。しかしながら、ＳＣ障壁を損傷したり、水分損失の速度を増大するには多くの因子が作用する。過酷な条件への曝露は皮膚の乾燥をもたらし得る。なお、過酷な条件とは、寒冷、乾燥した冬季の気象、石鹸及びお湯での頻繁な洗浄、界面活性剤又は刺激性の化学物質又は溶媒に対する曝露等である。乾燥した皮膚状態を惹起する外因性の因子とは別に、ＳＣの異常な状態又は挙動によって特徴付けられるいくつかの疾患が知られている。これらの疾患の例はアトピー性皮膚炎、乾癬及び魚鱗癬である。
【０００４】
ＳＣは皮膚の表面から角質細胞として周知の細胞のクラスターを剥落させ、一方で、その下に存在する層から皮膚表面を連続的に補充する。このプロセスは、通常、クラスターの小さいサイズのせいで認識できないが、乾燥した皮膚では、これらの細胞のより大きい凝集体が板状鱗屑又は薄片として剥落する。乾燥した皮膚は粗くて乾燥した感じ及び鱗状の外観で特徴付けられる。これは痒みを生じ、赤くて刺激性になり、非常に乾燥した皮膚（乾燥症）の人は罹患した領域を繰り返し引っ掻く可能性がある。このような状態が処置されなければ、重度の乾燥皮膚はひび割れて出血する可能性がある。厚くて脆弱な板状鱗屑の蓄積は乾癬及び種々の形態の魚鱗癬などを生じる可能性がある。
【０００５】
皮膚の乾燥防止を補助したり、乾燥した皮膚をその正常な状態に戻すためには、皮膚の保湿剤が用いられる。皮膚の保湿剤又は湿潤剤として作用するいくつかの化合物が知られている。これらの中には、グリセロール（グリセリン）、尿素、ペトロラタム(petrolatum)（ワセリン(petroleum jelly)）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧｓ）、ラノリン（羊毛ワックス）、乳酸（乳酸塩）及びセラミドがある。スキンケア製品では、これらの成分は効力、安定性及び有効期間を最大化するために用いられる他の広範な種々の成分とともに調合される。スキンケア製品においては、使用者の主観的な印象が特に重要である。従って、ベタツキ（stickiness)／脂気(greasiness)、伸び(distribution)／広がり(spreading)、吸着性(absorption)、香り(odor)又は色などの主観的な特性のための成分も添加される。代表的には、スキンケア製品は約２０〜５０の異なる成分からなる。なぜなら、少ない成分の調製物では好ましい結果は達成され得ないというのが当業者の経験だからである。
【０００６】
一般に、スキンケア調製物の成分は、組み合わされると、エマルジョンを形成する。その理由は、それらの成分は疎水性成分及び親水性成分から成っているためである。原則的に、二つの基本的なエマルジョンのタイプが可能である。水中油形（Ｏ／Ｗ）エマルジョンでは、油相が不連続な相を形成し、一方、油中水形（Ｗ／Ｏ）エマルジョンでは、水相が不連続な相を示す。
【０００７】
ほとんどのスキンケア製品はＯ／Ｗエマルジョンとして調製される。Ｏ／Ｗエマルジョンは、通常、消費者にとっては魅力的な好ましい化粧品特性を有するため、化粧品として好まれる。しかしながら、Ｏ／Ｗエマルジョンは、このような使用者に魅力的な特性と引き換えとなる条件を示す。その理由は、Ｏ／Ｗエマルジョンは、一般に、乾燥した皮膚状態の処置又は改善の面においては、Ｗ／Ｏエマルジョンよりも効力が劣るからである。
【０００８】
Ｗ／Ｏエマルジョンは乾癬の処置における補助療法として適切であり、従って、ステロイド節約効果(steroid-sparing effect)をもたらすことが示唆されている(Watskyら,1992,Cutis,50,1992)。サトラー外(Sattler et al.)の米国特許第５，５６１，１６６号においては、乾燥した皮膚の処置のために尿素及び乳酸の塩を含有するＷ／Ｏ組成物が開示されている。さらに、米国特許第５，５５２，１４７号はホスファチド（リン脂質）の補助によってワセリンに分散されたαヒドロキシカルボン酸を含有する化粧用組成物を開示している。
【０００９】
スキンケア製品に関連する共通の問題はそれが消費者又は患者に副作用(adverse effects)をもたらすことである。このような望ましくない作用としては、刺激作用（主観的及び客観的）、アレルギー性接触皮膚炎、光接触皮膚炎及び急性接触反応が挙げられる（「Dry Skin and Moisturizers:Chemistry & Function」、第４０３頁、ローデン及びマイバッハ(Loden & Maibach)編、２０００）。この状況では、刺激性反応は、異なる特徴及び／又は作用機序によって、アレルギー性反応とは異なることが理解されるべきである。パッチテストのような確立された技術が当業者に周知である。これらの技術を用いれば、二つのタイプの反応の間を識別することができる（例えば、「Unwanted effects of cosmetics and drugs used in dermatology」第６〜１０頁、デ・グルート、ウェイランド及びナター(de Groot, Weyland and Nater)編、Elsevier、１９９４を参照）。
【００１０】
最も頻繁に観察される副作用(side effect)はアレルギー性接触皮膚炎である。この反応は、通常、これらの製品中に存在する芳香剤及び保存剤によって生じる。アレルギー性反応の別の起源はラノリン及びその誘導体のような保湿剤、コカミドプロピルベタインのような乳化剤、及び皮膚軟化剤である。
【００１１】
スキンケア調製物において一般に用いられる成分の多くは周知の刺激性又はアレルギー性の感作性を有し、消費者又は患者におけるアレルギー性反応の率は過去数年間にわたって劇的に増大しているが、これらの成分は、依然として、今日のスキンケア市場において大部分の製品に用いられている。いくつかのスキンケア調製物は特定のアレルゲン及び／又は刺激物が少ないことを主張している。米国特許第５，８６３，５４６号は化粧用組成物を開示している。この組成物は特定のアレルゲン及び刺激物を排除した本発明の皮膚調製物とは著しく異なるものである。
【００１２】
従来技術は、特に、医療用スキンケアの分野において、刺激物及びアレルギー性成分を回避するとともに好ましい特性も保持するようなスキンケア調製物を提供することはできなかった。このことは、このような成分を厳密に回避すれば、乾燥した皮膚の効果的な保湿化、調製物の安定性、及び患者／消費者の観点からの好ましい感覚的特質などの他の所望の特性を損なうという事実によるものと思われる。
従って、乾燥した敏感な皮膚を効果的に保湿し、同時に、物理的安定性／微生物学的安定性を示すとともに患者／消費者の主観的な審美的期待を満たすような低アレルギー性及び非刺激性のスキンケア調製物に対する要求が存在する。
【００１３】
【特許文献１】
米国特許第５，５５２，１４７号明細書
【特許文献２】
米国特許第５，５６１，１６６号明細書
【特許文献３】
米国特許第５，８６３，５４６号明細書
【００１４】
本発明の目的及び要旨
本発明の目的は、低アレルギー性及び非刺激性のスキンケア調製物を提供することによって、利用可能な周知のスキンケア調製物に関連する問題を解決することである。低アレルギー及び非刺激性であることとは別に、本発明の調製物は乾燥した敏感な皮膚を効果的に保湿し、そして、患者／消費者にとって安定で魅力的なものである。本発明の調製物は乾癬及び湿疹の治療又は治療補助などの医療上のスキンケアに適している。
【００１５】
本発明の調製物は香料又は香料代替物（芳香剤）、保存剤、着色剤、植物抽出物、ポリエチレングリコール（ＰＥＧｓ）、セチルステアリルアルコール、ラノリンアルコール、低級アルコール、タンパク質、及びアレルギー性が知られているその他の物質のような成分を含まない。従って、これらの調製物は敏感な皮膚を有する患者に特に適している。しかしながら、「アレルギー性が知られている成分を含まない」という用語は、このような物質がこの調製物に意図的には含まれないが、非常に限定された量、例えば、他の成分の不純物としては存在し得ることを意味する用語であることが留意されるべきである。この成分のアレルギー性及び／又は刺激性はその濃度に依存することが一般に周知であるので、このような成分の非常に限定された量での存在は本発明の範囲内にあることが理解されるべきである。
【００１６】
本発明の調製物は油相に分散した水相を有する。この実施形態においては、この油相はセテアリルオクタノエート、ジカプリリルエーテル、カプリリック／カプリックトリグリセリド、ポリグリセリル−３−ジイソステアレート及びポリグリセリル−２−ジポリヒドロキシステアレートを有する。
【００１７】
本発明の一つの局面においては、この調製物は、比較的少ない成分、好ましくは、１５未満、最も好ましくは、１２又は１３の成分を有する。
【００１８】
本発明の別の局面においては、この調製物の水相は、成分として、純水、硫酸マグネシウム、乳酸及び乳酸ナトリウムを有する。さらに、この水相はグリセリンをさらに有する。
【００１９】
一つの実施形態においては、この調製物の油相はペトロラタム及び蜜蝋をさらに有していてもよい。さらに、油相がエチルヘキシルグリセリンを有していてもよいし、あるいは、水相がプロピレングリコールをさらに有していてもよい。
【００２０】
第二の実施形態においては、油相がエチルヘキシルグリセリンをさらに有していてもよい。この第二の実施形態においては、水相が尿素をさらに有していてもよい。
【００２１】
本発明は、さらに、本発明の低アレルギー性及び非刺激性のスキンケア調製物を製造する方法を提供する。本発明は、また、一つ以上の薬学的に活性な化合物、ビタミン又はビタミンアナログ及び／又は日焼け止めをさらに有する調製物、ならびに、乾燥した敏感な皮膚の予防及び処置における使用又は湿疹状態の皮膚又は乾癬の皮膚の治療における使用のための調製物を提供する。
【００２２】
本発明の別の目的は、本発明の皮膚科学的なスキンケア調製物の治療上有効な量の局所投与によって、乾燥した敏感な皮膚の予防及び処置するための方法又は湿疹状態の皮膚及び乾癬の皮膚の治療を補助するための方法を提供することである。
【００２３】
発明の詳細な説明
本発明は優れた特性を有する低アレルギー性及び非刺激性のスキンケア調製物を提供する。本発明の調製物は医療的なスキンケア及び乾燥した敏感な皮膚の処置に特に適している。なお、本発明の調製物の例示的な実施形態は以下にさらに詳細に記載されている。香料又は香料代替物、保存剤、着色剤、植物抽出物、ＰＥＧｓ、セチルステアリルアルコール、ラノリンアルコール、低級アルコール及びタンパク質のような成分を含まないにもかかわらず、本発明の調製物は予期しなかった多くの所望の特性を保持している。
【００２４】
スキンケア調製物において共通して用いられる多くの成分は存在しないが、本発明のスキンケア調製物は非常に効果的であり、皮膚耐性が最大である。この調製物について、本発明者は皮膚耐性ならびに高い物理化学的安定性及び微生物学的安定性が証明されている原料を選択した。個々の成分の特性に着目して、本発明者は感覚的な特性、触覚の鋭さ及び極性に基づいて皮膚脂質の混合物を選択した。さらに、先行技術の問題を克服するため、アレルギー性又は刺激性が知られている物質が排除され、好ましくは、多機能性特性を保有する成分のみが選択され、現代のタイプの生分解性乳化剤が使用されている。これらの調製物は高度の分散度を示し、第ＩＶ気候帯における適用に適している。
【００２５】
本発明のスキンケア調製物は医学的用途に適しているが、優れた吸収性、ベタツキのなさ、香りのなさ及び油性の光沢のなさといった好ましい化粧品特性を有する。これは、本発明のいくつかの実施形態で実施された感覚的アセスメント研究の結果によって証明されている（表３参照）。
【００２６】
さらに、本発明の調製物は優れた物理的／微生物学的安定性（実施例４参照）を示し、欧州連合（ＥＵ）及び米国（合衆国）の化粧品指針(cosmetic directive)の要件を満たす。この調製物は物理化学的に安定であり、微生物学的安定性についての米国薬局方（ＵＳＰ）の要件を満たす。本発明の調製物はいかなる保存剤も含まないが、少なくとも２年の有効期限が予想される。
【００２７】
本発明の好ましい実施形態においては、スキンケア調製物は半流動性調製物（クリーム）の形態である。この形態は顔面への局所適用に特に適している。このような調製物は、好ましくは、Ｗ／Ｏエマルジョンである。
【００２８】
以下の表は、このような本発明の好ましい調製物の成分を列挙する。ここで、各成分は、以下の表に示された範囲内において、他の量と独立した量で存在し得る。なお、パーセントは重量パーセント（ｗ／ｗ％）で表されている。
【００２９】
0004398641.tif 000002
【００３０】
第二の好ましい実施形態においては、半流動性（クリーム）調製物は以下の成分を有する。ここで、各成分は、以下の表に示された範囲内において、他の量と独立した量で存在し得る。なお、パーセントは重量パーセント（ｗ／ｗ％）で表されている。
【００３１】
0004398641.tif 000003
【００３２】
好ましくは、上記の調製物はＷ／Ｏエマルジョンである。これも顔面への適用に特に適している。
【００３３】
本発明の第３の好ましい実施形態においては、このスキンケア調製物は半流動性（ローション）調製物の形態（好ましくは、Ｗ／Ｏ）であり、これは、身体全体に対する局所的適用に適している。各成分は、以下の表に示された範囲内において、他の量と独立した量で存在し得る。なお、パーセントは重量パーセント（ｗ／ｗ％）で表されている。
【００３４】
0004398641.tif 000004
【００３５】
本発明による調製物の成分について示された上述のパーセンテージの範囲は、本発明の趣旨から逸脱することなく、若干の変更（例えば、成分の純度の変動の度合い応じて）が可能であることが理解されるべきである。
【００３６】
しかし、本発明の皮膚科学的な調製物のために用いられる成分は高品質及び高純度であるべきである。
【００３７】
本発明の低アレルギー性及び非刺激性のスキンケア調製物は、湿疹状態の皮膚及び乾癬の皮膚の治療又は治療補助のための皮膚軟化剤としても乾燥した敏感な皮膚に対する日々のスキンケア処置のための皮膚軟化剤としても適している。
【００３８】
さらに、本発明の調製物は、日焼け止め、ビタミン又はビタミンアナログ、例えば、ビタミンＥ、ビタミンＫ、カルシポトリオール(Calcipotriol)、タカルシトール(Tacalcitol)、あるいは薬学的に活性な化合物、例えば、コルチコイド、抗真菌剤、免疫抑制剤、サリチル酸、αヒドロキシ酸又はβヒドロキシ酸又はリノレン酸から選択される一つ以上の成分をさらに有することができる。
【００３９】
コルチコイドの群は、限定的ではないが、ヒドロコルチゾン及びその誘導体、例えば、アセポン酸メチルプレドニゾロン、吉草酸ジフルコルトロン、ピバリン酸フルコルトロン／ヘキサン酸フルコルトロン／フルコルトロン一水和物、フルコルチンブチル(flucortinbutyl)、ベタメタゾン及びそれらの誘導体、クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、プレドニゾロン及びピバリン酸クロコルトロン(clocortolone pivalate)を含む。抗真菌剤の群は、限定的ではないが、ケトコナゾール、イソコナゾール、ミコナゾール及びクロトリマゾールを含む。そして、免疫抑制剤の群は、限定的ではないが、アスコマイシン及びその誘導体、サイクロスポリンＡ、アザチオプリン、メトトレキセート、シクロフォスファミドなどを含む。
【００４０】
本発明は、さらに、本発明のスキンケア調製物を製造するための堅調で容易に適用可能な方法を提供する。このスキンケア調製物の製造は、油相の成分、例えば、セテアリルオクタノエート、ジカプリリルエーテル、カプリリック／カプリックトリグリセリド、ポリグリセリル−３−ジイソステアレート、ポリグリセリル−２−ジポリヒドロキシステアレート、ペトロラタム、蜜蝋及びエチルヘキシルグリセリンを全ての成分が完全に溶融するまで撹拌しながら溶融して油相を調製することによって達成される。油相のために選択される成分は、上記のように、所望の油相に依存する。
【００４１】
水（水性）層については、純水が別の容器で加熱され、この水相の所望の組成物（例えば、上記を参照のこと）に応じて、この水相の成分、例えば、硫酸マグネシウム、乳酸ナトリウム、乳酸、及び、必要に応じて、グリセリン、尿素及びプロピレングリコールが添加される。このような成分は撹拌しながら溶解され、引き続いて、得られた溶液のｐＨ値が乳酸を用いて約４．４〜４．８に調整される。油相及び水相の両方が、溶融及び溶解の間に、好ましくは、約７５〜８５℃にそれぞれ加熱される。
【００４２】
油相と水相との組み合わせの前に、粒子濾過のために、０．１mmのフィルターユニットを有するフィルターカートリッジを通して、油相が濾過される。その後、撹拌及びホモジナイズしながら加熱された水相に上記のように調製された溶融され油相を移すことによって、エマルジョンが調製される。その際、エマルジョンは減圧条件（好ましくは、約−０．６〜−０．９bar(-0.6×105〜-0.9×105 Pa)）下で室温まで冷却される。
【００４３】
好ましくは、油相は７５℃〜８５℃で毎分約４０(40 min-1)で撹拌しながら水相に移され、毎分３０００(3000 min-1)で撹拌及びホモジナイズしながら約５８℃〜６２℃まで冷却され、毎分４０００(4000 min-1)で撹拌及びホモジナイズしながら約３８℃〜４２℃までさらに冷却され、最終的には、撹拌しながら約２３℃〜２７℃まで冷却される。この冷却プロセスの後、本発明の調製された半流動性(semi-solid or semi-liquid)のＷ／Ｏエマルジョンは適切な容器中へ放出させることができる。
【００４４】
本発明はさらに実施例において説明される。本実施例は本発明の範囲を限定することは意図するものではない。
【００４５】
実施例１：半流動性調製物Ａの調製
本発明による半流動性調製物（以下、調製物Ａと命名される）が５０kgのバッチサイズで調製された。その際、軟膏ミキサー及びホモジナイザー（Becomix RW60という登録商標名でドイツのベレンツ(Berents)から入手可能）と、ｐＨメーターと、無限可変性スターラーが設けられたステンレス鋼溶融パンと、ステンレス鋼の軟膏保存容器と、ステンレス鋼の焼結フィルターカートリッジ（粒子濾過のために０．１mm）とが使用された。また、軟膏ミキサー及びホモジナイザーには、６０Ｌのステンレス鋼パンと、無限可変性アンカー型スターラー(infinitely variable anchor-type stirrer)と、ホモジナイザー及びプロセス制御システムとが設けられている。
【００４６】
水相の調製のために、軟膏ミキサー／軟膏ホモジナイザーに、３３．７kgの純水、１．５kgのグリセリン、０．５kgの硫酸マグネシウム及び０．９９２kgの乳酸ナトリウムが充填され、全ての成分が完全に溶解するまで８０±２℃で撹拌された（毎分４０(40 min-1)）。その後、ｐＨ値がチエックされ、０．０５８kgの乳酸を用いて、約４．６のｐＨに調整された。
【００４７】
１．５kgのペトロラタム、１．５kgのセテアリルオクタノエート、１．５kgのジカプリリルエーテル、４．０kgのカプリリック／カプリックトリグリセリド、１．０kgの蜜蝋、２．２５kgのポリグリセリル−３−ジイソステアレート、０．７５kgのポリグリセリル−２−ジポリヒドロキシステアレート及び０．１５kgのエチルヘキシルグリセリンを溶融容器に充填することによって、油相が調製された。そして、溶融していない材料が視認できなくなるまで、撹拌しながら８０±２℃で完全に溶融された。最後に、油相は、粒子濾過のために、０．１mmのフィルターユニットを有するステンレス鋼フィルターカートリッジを通して濾過され、その後、水相へ添加された。
【００４８】
引き続いて、８０±２℃で撹拌（毎分４０(40 min-1)）しながら、この油相を軟膏ミキサー／軟膏ホモジナイザー中の水相へ移すことによって、エマルジョンが調製された。次いで、得られた混合物は撹拌及びホモジナイズしながら（毎分３０００(3000 min-1)、サイクル）、６０±２℃まで冷却された。次いで、得られたエマルジョンは、４０℃±２℃に冷却している間、さらに撹拌及びホモジナイズされた（毎分４０００(4000 min-1)、サイクル）。最後に、このエマルジョンの撹拌はそれが２５±２℃の温度になるまで継続された。完全な冷却プロセスの間、−０．６〜−０．９bar(-0.6×105〜-0.9×105 Pa)の間の減圧が適用された。
【００４９】
得られたクリームは、外観の均一性について、顕微鏡で均一性がチエックされた。均一性試験を通過した後、この生成物はバルク容器に放出された。
【００５０】
実施例２：半流動性調製物Ｂの調製
４kgのプロピレングリコールが水相に添加され、油相にエチルヘキシルグリセリンが添加されなかった点を除き、調製物Ａと同様にして、調製物Ｂが調製された。
【００５１】
実施例３：半流動性調製物Ｃの調製
実施例１及び２における調製物Ａ及びＢと本質的に同様にして、半流動性調製物Ｃが調製された。製造プロセスの差異が以下に記載される。
【００５２】
バッチサイズ５０kgの調製物Ｃを製造するために、２８．３５kgの純水、１．５kgのグリセリン、０．５kgの硫酸マグネシウム、１．８６７kgの乳酸ナトリウム及び２．５kgの尿素が軟膏ミキサー／軟膏ホモジナイザーに充填され、全ての成分が完全に溶解するまで、８０±２℃で撹拌された（毎分４０(40 min-1)）。引き続いて、ｐＨ値がチエックされ、０．６３３kgの乳酸を用いて、約４．２のｐＨに調整された。
【００５３】
２．５kgのセテアリルオクタノエート、１．５kgのジカプリリルエーテル、７．５kgのカプリリック／カプリックトリグリセリド、１．０kgのポリグリセリル−３−ジイソステアレート、２．２５kgのポリグリセリル−２−ジポリヒドロキシステアレート及び０．１５kgのエチルヘキシルグリセリンを溶融容器に充填することによって油相が調製された。そして、溶融していない材料が視認できなくなるまで、撹拌しながら８０±２℃で完全に溶融された。
【００５４】
粒子濾過後、両方の相を組み合わせて、実施例１に記載のエマルジョンが形成された。均一性試験を通過した後、この得られたローションがバルク容器へ放出された。
【００５５】
実施例４：微生物学的安定性／物理化学的安定性
実施例１〜３において調製された調製物Ａ、Ｂ及びＣが以下の安定性試験に供された。
ａ）周囲湿度において、４℃、２５℃、３０℃、４０℃、５０℃で５ヶ月にわたって保管。
ｂ）２週にわたる−４℃／５０℃のサイクルの試験。
ｃ）ＵＳＰ（米国薬局方）の条件に従った微生物学的チャレンジ試験。
【００５６】
調製物は２〜２５kgのバッチサイズでＰＥ容器（ＨＤＰＥ／ＬＤＰＥ）にパッケージングされ、パラメーター、例えば、ｐＨ値、粘度（絶対値）、微視的及び顕微鏡写真、尿素含量（調製物Ｃ）及び容器の材料との適合性について試験された。
【００５７】
この試験結果によって、実施例１〜３の調製物Ａ〜Ｃは試験された全ての条件下で物理化学的に安定であり、ＵＳＰの微生物学的安定性条件を満たすことが示された。
【００５８】
実施例５：感作及び刺激の危険性（ＨＲＩＰＴ−試験）
本発明の皮膚科学的なスキンケア調製物の感作性及び刺激性を評価するために、ヒト反復インサルトパッチ試験(human repeated insult patch test)（ＨＲＩＰＴ）が４０日間の無作為化及び制御された二重盲検研究として実施された。この研究は１８〜６５歳のいずれかの性別の５８例の健常ボランティアで開始された（ＩＴＴ例：ｎ＝５８）。しかしながら、３例のボランティアが脱落し、５５例のボランティアが研究を終了した（ＶＣ例：ｎ＝５５）。
【００５９】
導入期（１〜２０日目）において、ボランティアが２４時間にわたる９つの閉塞性の処置に供せられた。その処置においては、実施例１〜３で調製された試験調製物の７５μｌが１、３、５、８、１０、１２、１５、１７、１９日目に背中に適用された。試験調製物の適用なしの未処置の試験領域が同時コントロール（対照）として使用された。ボランティアの背中への閉塞性処置の適用後、２４時間後（２、４、６、９、１１、１３、１６、１８、２０日目の試験チャンバの除去後３０分、９回の読み取り）及び４８時間後（３、５、１０、１２、１７、１９日目の試験チャンバの除去後３０分、６回の読み取り）において、ビジュアル６ポイントスコア(visual 6-point-score)によって皮膚反応が評価された。
【００６０】
0004398641.tif 000005
【００６１】
平均累積刺激係数(mean cumulative irritation index)（Ｍ．Ｃ．Ｉ．Ｉ．）が２４時間読み取り（Ｍ．Ｃ．Ｉ．Ｉ．／２４時間）及び４８時間読み取り（Ｍ．Ｃ．Ｉ．Ｉ．／４８時間）について算出された。
【００６２】
処置なしの間隔（１５日間、２１〜３５日目、処置なし）後に、ボランティアの背中の未処置の試験部位に対する試験調製物の閉塞性のチャレンジ適用が２４時間行なわれた。適用の２４時間、４８時間、７２時間及び９６時間後に、同じビジュアル６ポイントスコアによって、試験調製物が評価された（チャレンジ相、５日間、３６〜４０日目）。
【００６３】
結果：
感作：ＩＴＴ集団及びＶＣ集団の両方とも、感作が生じた例はなかった。
刺激：ＩＴＴ集団及びＶＣ集団の両方とも、空の未処置の試験領域と比べて顕著な刺激性は観察されなかった。
さらに、この研究の過程では、この試験調製物に関する副作用(adverse events)も重度の副作用も観察されなかった。
【００６４】
実施例６：刺激性
本研究の主な目的は、乾燥性で敏感な皮膚を有する意図した患者／消費者群において、意図した方法（それぞれ、顔面又は身体に対して１日２回の適用）で用いられた場合、４週間の期間にわたって、本発明のスキンケア調製物の皮膚の寛容性(cutaneous tolerability)を評価することであった。この研究の二次的な目的は、目の周囲に用いた場合の試験調製物Ａ及びＢの刺激性を評価すること、角質分析法(corneometry)によって測定した試験調製物全ての水和効果を評価すること、全ての試験調製物に対するボランティア一般的な化粧品受容性を評価すること、最終的には、メーキャップファンデーション(make-up foundation)としての試験調製物Ａ及びＢの化粧品受容性を評価することであった。
【００６５】
本研究は単一施設無作為研究として設計され、連続して２８日間実施された。この研究は、試験調製物Ａ、Ｂと顔面適用のための対応市販製品との間及び試験調製物Ｃと身体適用のための対応市販製品との間の処置に対する個体間の比較に関する二重盲検である。
【００６６】
この研究のために、いずれかの性別の１８〜６５歳の健常ボランティアが選択された。これらのボランティアは低い角質分析値（≦７０）によって証明された乾燥皮膚を有する特定の包括基準／除外基準に合致する人々である。さらに、このボランティアの５０％はアトピー性皮膚炎の既往のないディープゲン(Diepgen)のアトピースコアによるアトピーの素因を有する健常な個体であった。このボランティアの他の５０％はアトピー性皮膚炎がなかった。全ての処置群の全てのボランティアは、連続２８日にわたり、自宅で１日２回、それぞれの試験調製物を用いて顔面及び身体を処置した。
【００６７】
顔面適用のための試験調製物の水和効果の測定のために、１日目及び２９日目に、両方の頬骨の角質分析が実施された。身体適用のための試験調製物については、スクリーン上で、１日目及び２９日目に、両方の前方下肢の角質分析が実施された。
【００６８】
ビジュアル５ポイントスコア（刺激、紅斑及び／又は鱗屑化(scaling)の兆候について、なし／疑わしい／わずか／中度／重度）を用いて、スクリーン上で、１、８、１５及び２９日目に、臨床アセスメントが実施された。ビジュアル５ポイントスコアの結果以外に、本研究の主な変数である四つの刺激群について、刺激生成プロフィール(irridation product profile)が形成された。主観的評価についての５ポイントスコア（正の回答の場合は、規格による刺痛感(stinging)／灼熱感(burning)／掻痒感(pruritus)の感覚について、なし／疑わしい／わずか／中度／重度）を用いて、８、１５及び２９日目に、主観的な兆候が質問された。さらに、目の前面及び背景及び結膜粘膜及び主観的眼科的兆候を検討する眼科的試験が、主観的な眼科的兆候についての５ポイントスコアを用いて、１日目及び２９日目に行われた。
【００６９】
さらに、感覚的なプロフィール及び全体的な化粧品としての受容性に関する質問（アンケート）（パラメーターとして、伸び(distribution)／広がり(spreading)、吸着性(absorption)、皮膚上の感覚、ベタツキ(stickiness)、脂気(greasiness)、油性の光沢、香り及び色；評価は５ポイントスケール）が２９日目にボランティアによって記入された。
【００７０】
結果：
表１は、参照製品との対比において、本発明の三つの実施形態（調製物Ａ、Ｂ及びＣ）の角質分析によって測定された場合の水和効果を総括している。
【００７１】
0004398641.tif 000006
【００７２】
要約すると、２８日間の試験調製物Ａ、Ｂ及びＣの適用は、両方のサブグループ（アトピー性の被験者及び非アトピー性の被験者）にわたる平均値で、３２％〜４２％の顕著な水和の改善をもたらした。
【００７３】
調製物Ａ、Ｂ及びＣの皮膚の寛容性研究の結果を表２にまとめられている。表２（ａ）及び（ｂ）は、それぞれ、皮膚科学的検討及び眼科学的検討の結果を示している。
【００７４】
表２：寛容性研究の結果（刺激性）
【００７５】
0004398641.tif 000007
【００７６】
0004398641.tif 000008
【００７７】
作表結果から証明されるように、試験された本発明の皮膚科学的調製物の全てが非常に良好な刺激プロフィール又は極めて良好な刺激プロフィールを示した。
【００７８】
さらに、調製物Ａ、Ｂ及びＣの化粧品としての受容性に関する質問（アンケート）の結果が表３（ａ）〜（ｉ）に示されている。以下のパラメーター、すなわち、全体的な化粧品としての質（表３（ａ））、伸び(distribution)／広がり(spreading)（表３（ｂ））、吸着性(absorption)（表３（ｃ））、皮膚上の感覚（表３（ｄ））、ベタツキ(stickiness)（表３（ｅ））、脂気(greasiness)（表３（ｆ））、油性の光沢（表３（ｇ））、香り（表３（ｈ））、色（表３（ｉ））が試験された。
【００７９】
表３：感覚的アセスメント試験の結果
全ての値がボランティアの％で示されている。
【００８０】
0004398641.tif 000009
【００８１】
0004398641.tif 000010
【００８２】
0004398641.tif 000011
【００８３】
0004398641.tif 000012
【００８４】
0004398641.tif 000013
【００８５】
0004398641.tif 000014
【００８６】
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【００８７】
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【００８８】
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【００８９】
実施例７：光毒性
本発明の皮膚科学的スキンケア調製物の光毒性を評価するために、実施例１及び２の半流動性調製物が連続５日間の連続光毒性研究で試験された。この研究は、単一施設、無作為化、二重盲検研究としてデザインされた。この研究は、試験調製物Ａ及びＢについて、処置に対する個体内の比較及び処置に対する個体間の比較に関するものである。特定の除外基準／包括基準に合致する１８〜５０歳のいずれかの性別の１２例の健康なボランティアがこの研究に登録された。各試験調製物の５０μｌが、閉塞性の条件下で、１日目に２４時間にわたって被験者の背中に二重に適用された。調製物の適用のない一つの二重の試験領域（ＵＶ照射が有／無の空の試験チャンバ）がコントロールとして用いられた。
【００９０】
１日目及び２日目に、ボランティアの背中の六つの小さい試験領域へＵＶＡ／Ｂを照射することによって、最小紅斑用量（ＭＥＤ）が評価された。１日目には、二重の試験調製物を有する試験チャンバがボランティアの背中の中央両側の指定された試験領域に適用された。２日目には、試験チャンバが２４時間後に取り除かれ、試験領域（２０J／cm2  ＵＶＡ＋０．７５×ＭＥＤ  ＵＶＡ＋ＵＶＢ）が背中の中央左側に照射された。皮膚反応が、５ポイントビジュアルスコアを用いて、１時間後（２日目）、２４時間後（３日目）、４８時間後（４日目）及び７２時間後（５日目）に評価された。
【００９１】
0004398641.tif 000018
【００９２】
研究中に光毒性反応を経験したボランティアの数によって、この試験調製物の光毒性が決定された。
【００９３】
結果：
この試験集団においては、研究中に、皮膚科学的調製物Ａ及びＢに関する光毒性の例は観察されなかった。
【００９４】
実施例８：光感作の危険性
本研究の主な目的は、Kaidbey & Kligman(Kaidbey & Kligman,1980,Contact Dermatitis 6,161〜169)の方法の変形方法を用いて、１８〜６５歳のいずれかの性別の健常ボランティアの集団（ｎ＝２５）について本発明の皮膚科学的調製物の光感作性を評価することであった。これらのボランティアは特定の包括基準／除外基準に合致するフィッツパトリック(Fitzpatrick)のＩ型、ＩＩ型又はＩＩＩ型の皮膚を有する者たちである。本研究の第二の目的はこの調製物の感作性を評価することであった。
【００９５】
本研究は、単一施設、無作為化、二重盲検研究としてデザインされ、これには調製物Ａ及びＢ（クリーム）を含む試験調製物についての処置の個体内の比較及びこれらについての処置の個体間の比較が含まれている。この研究は連続して６週間実施された。コントロールとして、試験調製物の適用のない未処置の試験領域が研究に含まれた。
【００９６】
導入期においては、全ての試験調製物を有する一連の試験プラスター及び一つの空の領域が背中の左側に固定された。チャレンジ期においては、二つの一連の試験プラスターが背中の各々の側に固定された。背中の右側のみが照射された。導入期及びチャレンジ期において、試験領域に対する試験調製物の割り当ては各ボランティアに関して同一であった。各適用について、１、４、８、１１、１５、１８及び３６日目に、閉塞性条件下で、５０μｌの試験調製物がボランティアの背中に適用された。
【００９７】
ボランティアの背中のうちの先に選択された部位に対して、太陽シミュレーター(solarsimulator)を用いて、ＵＶＡ／ＵＶＢを漸増する用量で照射することによって、各被験者のＭＥＤが測定された。スコアリングは照射の２４時間後に実施された。ＭＥＤは視認できる程度の明確な輪郭を示す紅斑を誘導するために必要な最小用量（ｍＪ／cm2）である。
【００９８】
導入期（２０日間、１〜２０日目）においては、１、４、８、１１、１５、１８日目に、ボランティアの背中の左側に一連の試験調製物の六つの閉塞性の適用が２４時間にわたって行われた。２４時間後、この閉塞性の処置が取り除かれ、２、５、９、１２、１６及び１９日目に、太陽シミュレーターを用いて、試験領域の全てが３×ＭＥＤのＵＶＡ／ＵＶＢに連続的に曝露された。照射の２４時間後に、６ポイントビジュアルスコアによって結果が評価された。
【００９９】
処置なしの間隔（１５日間、２１〜３５日目）の後、チャレンジ期（５日間、３６〜４０日目）において、ボランティアの背中の両側の未処置の部位に対して、二つの一連の試験調製物の閉塞性の適用が２４時間にわたって実施された（チャレンジ適用）。連続的に、背中の右側において、試験領域が、１０Ｊ／cm2  ＵＶＡ及び０．７５×ＭＥＤ（ＵＶＡ／ＵＶＢ）に曝露された（３７日目のチャレンジ照射）。６ポイントビジュアルスコアによって、このチャレンジ照射の１時間後において、さらには、チャレンジ照射の２４時間、４８時間及び７２時間後において、結果が評価された。
【０１００】
導入期及びチャレンジ期においては、以下の６ポイントビジュアルスコアが用いられ。
【０１０１】
0004398641.tif 000019
【０１０２】
結果：
いずれのボランティアにおいても、実施例１及び２の皮膚科科学的な調製物Ａ及びＢ（顔面用調製物）について、上記の条件下では、光感作の症例は観察されなかった。