(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0004478157.tif 000431
［式中、  Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を意味する。
Ｒ２は、下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいフェニル基を意味する。
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５または６員非芳香族へテロ環式基、下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールメチル基、下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールアミノ基、下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリールメチル基または下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリールアミノ基を意味する。
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｚ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｘは、単結合、−ＳＯ２−基、−ＣＯ−基または−ＣＳ−基を意味する。
Ａ１群は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、ニトロ基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記Ｃ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、下記Ｃ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基、下記Ｃ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記Ｃ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、下記Ｃ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、下記Ｃ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリールオキシ基、下記Ｃ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５または６員非芳香族へテロ環式基、下記Ｃ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５または６員非芳香族へテロ環オキシ基および式−ＮＲ１ｔ−Ｒ２ｔ（式中、Ｒ１ｔおよびＲ２ｔは、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基、下記Ｃ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基または下記Ｃ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基を意味する。）で表わされる基からなる群を意味する。
Ｂ１群は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、カルバモイル基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、下記Ｃ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基および下記Ｃ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基からなる群を意味する。
Ｃ１群は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群を意味する。］で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項２】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが、水素原子である、請求項１に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項３】
Ｚ１が、水素原子である、請求項１または２に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項４】
Ｚ２が、水素原子である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項５】
Ｚ３が、水素原子である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項６】
Ｚ４が、水素原子である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項７】
Ｘが、単結合、−ＳＯ２−基または−ＣＯ−基である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項８】
Ｘが、単結合または−ＣＯ−基である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項９】
Ｒ２が、下記Ａ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいフェニル基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
＜Ａ２群＞
下記Ｂ２群から選ばれる基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、ベンジルオキシ基、ピリジルメトキシ基、水酸基およびハロゲン原子からなる群。
＜Ｂ２群＞
フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、カルバモイル基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基からなる群。
【請求項１０】
Ｒ２が、下記Ａ３群から選択される２〜３個の置換基を有するフェニル基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
＜Ａ３群＞
下記Ｂ３群から選ばれる基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、水酸基およびハロゲン原子からなる群。
＜Ｂ３群＞
フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基からなる群。
【請求項１１】
Ｒ２が、下記Ａ４群から選択される２〜３個の置換基を有するフェニル基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
＜Ａ４群＞
メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−プロポキシ基、ジメチルアミノカルボニルメトキシ基、２−ジメチルアミノエトキシ基、２−アミノ−２−メチルプロポキシ基、２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ基、２−メトキシエトキシ基、アリルオキシ基、水酸基、フッ素原子および２−フルオロエトキシ基からなる群。
【請求項１２】
Ｒ２が、式
【化２】
0004478157.tif 000432
（式中、Ｒ２ａは、水素原子またはフッ素原子を意味する。
Ｒ２ｂは、水素原子、メトキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−プロポキシ基、アリルオキシ基または２−フルオロエトキシ基を意味する。
Ｒ２ｃおよびＲ２ｄはそれぞれ独立して、水素原子、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−プロポキシ基、ジメチルアミノカルボニルメトキシ基、２−ジメチルアミノエトキシ基、２−アミノ−２−メチルプロポキシ基、２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ基、２−メトキシエトキシ基、アリルオキシ基、水酸基、フッ素原子および２−フルオロエトキシ基を意味する。）で表わされる２〜３個の置換基を有するフェニル基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１３】
Ｒ２が、３−エトキシ−４−ジメチルアミノカルボニルメトキシフェニル基、３，４−ジアリルオキシフェニル基、３−エトキシ−４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル基、３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル基、３，４−ジエトキシフェニル基、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル基、３−エトキシ−６−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル基、３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル基、３−メトキシ−４−イソプロポキシフェニル基、３，４−ジメトキシ−６−フルオロフェニル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基、３−メトキシ−５−ｎ−プロポキシ−６−フルオロフェニル基、３−メトキシ−５−アリルオキシ−６−フルオロフェニル基、３−メトキシ−５−イソプロポキシ−６−フルオロフェニル基、３−メトキシ−５−（２−フルオロエトキシ）−６−フルオロフェニル基、４−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−３−エトキシフェニル基または４−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）−３−エトキシフェニル基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１４】
Ｒ３が、下記Ｄ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい５または６員非芳香族へテロ環式基、下記Ｄ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記Ｄ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、下記Ｄ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールメチル基または下記Ｄ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリールメチル基である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
＜Ｄ１群＞
水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキル基、１〜３個のハロゲン原子を有するＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノ（Ｃ２−７アルキルカルボニル）アミノ基、ジ（Ｃ２−７アルキルカルボニル）アミノ基、フェニル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、５−テトラゾリル基、ピロリル基およびモルホリノ基からなる群。
【請求項１５】
Ｒ３が、フェニル基、インダゾリル基、フリル基、ピリジル基、Ｎ−オキシピリジル基、ピリミジニル基、チエニル基、ピラジニル基、ベンゾトリアゾリル基、ピリドニル基、ベンジル基、ピリジルメチル基またはチエニルメチル基である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物（ただし、当該Ｒ３は、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい。）：
＜Ｄ２群＞
水酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、アセチル基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ベンジルオキシ基、フェノキシ基、メチルチオ基、メチルスルホニル基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基、フェニル基、５−テトラゾリル基、ピロリル基およびモルホリノ基からなる群。
【請求項１６】
Ｒ３が、（１）水酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アセチルアミノ基、メチルスルホニル基およびメトキシ基からなる群から選択される基を有していてもよいフェニル基、（２）フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、ジメチルアミノ基およびカルボキシ基からなる群から選択される基を有していてもよいピリジル基、（３）Ｎ−オキシピリジル基、（４）ピリミジニル基、（５）Ｎ−メチルピリドニル基、（６）ピリジルメチル基または（７）チエニルメチル基である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１７】
Ｒ３が、２−ピリジル基、３−ブロモピリジン−２−イル基、３−カルボキシピリジン−２−イル基、３−メチルピリジン−２−イル基、３−ピリジル基、２−クロロピリジン−３−イル基、２−フルオロピリジン−３−イル基、２−メチルピリジン−３−イル基、４−クロロピリジン−３−イル基、４−メチルピリジン−３−イル基、２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル基、４−ピリジル基、３−ブロモピリジン−４−イル基、３−クロロピリジン−４−イル基、３−フルオロピリジン−４−イル基、３−メチルピリジン−４−イル基、２−ピリミジニル基、（ピリジン−Ｎ−オキシド）−３−イル基、（ピリジン−Ｎ−オキシド）−２−イル基、３−ピリジルメチル基、３−チエニルメチル基、Ｎ−メチル−２−ピリドン−５−イル基、Ｎ−メチル−４−ピリドン−３−イル基、フェニル基、２−ブロモフェニル基、２−クロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−シアノフェニル基、２−カルボキシフェニル基、２−ニトロフェニル基、２−メトキシフェニル基、２−メチルスルホニルフェニル基、４−アセチルアミノフェニル基または４−ヒドロキシフェニル基である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する医薬。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する、血栓形成に起因する疾患の治療または予防剤。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する、下記Ｅ１群から選択される疾患の治療または予防剤：
＜Ｅ１群＞
血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、血管再狭窄、播種性血管内血液凝固症候群および悪性腫瘍からなる群。
【請求項２１】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する、下記Ｅ２群から選択される疾患の治療または予防剤：
＜Ｅ２群＞
血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、血管再狭窄および播種性血管内血液凝固症候群からなる群。
【請求項２２】
一般式（１−２）
【化３】
0004478157.tif 000433
［式中、Ｚ４０は、モルホリノ基、式
【化４】
0004478157.tif 000434
（式中、Ｒ４１は水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｔ１およびＴ２はそれぞれ独立して、メチン基または窒素原子を意味する。）で表わされる基を意味する（当該Ｚ４０は、請求項１記載のＡ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい。）。
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、請求項１記載のＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３とそれぞれ同意義である。］で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用な新規なヒドラジド誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物、並びにそれらを有効成分として含有する血栓形成に起因する疾患の治療または予防剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体は血管が破綻すると速やかにトロンビンを産生することで、出血死を免れる。その一方、傷害血管での炎症反応等に伴って過量のトロンビンが産生すると血栓症を引き起こし、重要臓器機能を障害する。そこで、血栓症の治療または予防にトロンビン産生を阻害したり、トロンビン活性を直接阻害するヘパリンやワーファリン等のトロンビン阻害剤が抗血液凝固薬として長い間使われてきた。しかし、これらの薬物の医療的な満足度は高いとは言えず、用量反応性に優れた、出血の危険性が低い、経口投与可能な新しい抗血液凝固薬の研究開発が世界的に進められている。【０００３】
ところで、血液凝固機構は、陰性荷電物質との接触により第ＸＩＩ因子（ＦＸＩＩ）の活性化に始まる「内因性凝固経路」と、組織因子（ＴＦ）と第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）により活性化される「外因性凝固経路」との二つに分類されていたが、血栓症の発症においては、病態時にＴＦが特異的に発現することから外因性凝固の重要性が示唆されている。そこで、凝固カスケードにおいて、外因性凝固経路の最上流に位置する血液凝固第ＶＩＩａ因子を阻害する化合物は、外因性凝固機構が関与する血栓症などの血栓形成に起因する疾患の治療および／または予防剤として有用であると考えられている。【０００４】
このような血液凝固第ＶＩＩａ因子を阻害する化合物としては、従来、アミジノナフトール誘導体（非特許文献１参照）、アミジノ誘導体（特許文献１参照）、Ｎ−スルフォニルジペプチド誘導体（特許文献２参照）、６−［［（アリル）オキシ］メチル］ナフタレン−２−カルボキシイミダミド誘導体（特許文献３参照）、フェニルグリシン誘導体（特許文献４、５参照）等が知られている。【０００５】
しかしながら、従来公知の化合物であっても、血液凝固第ＶＩＩａ因子に対する阻害活性、血液凝固作用、血栓症治療作用等の点において未だ十分なものではなかった。【０００６】
また、ヒドラジド骨格を有する血栓形成に起因する疾患の治療剤は知られていなかった。【０００７】
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５５巻、６２１９ページ、１９９９年
【特許文献１】欧州特許出願公開第１０７８９１７号明細書
【特許文献２】国際公開第００／５８３４６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第００／６６５４５号パンフレット
【特許文献４】国際公開第００／３５８５８号パンフレット
【特許文献５】国際公開第００／４１５３１号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、セリンプロテアーゼ阻害活性を有しており、特に血液凝固第ＶＩＩａ因子に対する阻害活性に優れた新規なヒドラジド誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物、並びにそれらを用いた血栓形成に起因する疾患の治療および／または予防剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは上記事情に鑑みて鋭意研究を行った結果、特定の化学構造を有する新規なヒドラジド誘導体を合成することに成功し、これらの化合物が血液凝固第ＶＩＩａ因子に対する優れた阻害活性を有することを見出し、特に、血栓形成に起因する疾患の治療および／または予防剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。すなわち本発明は以下の〔１〕〜〔３５〕を提供する。
〔１〕  一般式（１）
【化１】
0004478157.tif 000002
［式中、  Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を意味する。
Ｒ２は、下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいフェニル基を意味する。
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５または６員非芳香族へテロ環式基、下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールメチル基、下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールアミノ基、下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリールメチル基または下記Ａ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリールアミノ基を意味する。
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｚ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｘは、単結合、−ＳＯ２−基、−ＣＯ−基または−ＣＳ−基を意味する。
Ａ１群は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、ニトロ基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記Ｃ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、下記Ｂ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、下記Ｃ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基、下記Ｃ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記Ｃ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、下記Ｃ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、下記Ｃ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリールオキシ基、下記Ｃ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５または６員非芳香族へテロ環式基、下記Ｃ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５または６員非芳香族へテロ環オキシ基および式−ＮＲ１ｔ−Ｒ２ｔ（式中、Ｒ１ｔおよびＲ２ｔは、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基、下記Ｃ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基または下記Ｃ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基を意味する。）で表わされる基からなる群を意味する。
Ｂ１群は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、カルバモイル基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、下記Ｃ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基および下記Ｃ１群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基からなる群を意味する。
Ｃ１群は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群を意味する。］で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔２〕  Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが、水素原子である、前記〔１〕に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔３〕  Ｚ１が、水素原子である、前記〔１〕または〔２〕に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔４〕  Ｚ２が、水素原子である、前記〔１〕〜〔３〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔５〕  Ｚ３が、水素原子である、前記〔１〕〜〔４〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔６〕  Ｚ４が、水素原子である、前記〔１〕〜〔５〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔７〕  Ｘが、単結合、−ＳＯ２−基または−ＣＯ−基である、前記〔１〕〜〔６〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔８〕  Ｘが、単結合または−ＣＯ−基である、前記〔１〕〜〔６〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔９〕  Ｒ２が、下記Ａ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいフェニル基である、前記〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
＜Ａ２群＞
下記Ｂ２群から選ばれる基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、ベンジルオキシ基、ピリジルメトキシ基、水酸基およびハロゲン原子からなる群。
＜Ｂ２群＞
フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、カルバモイル基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基からなる群。
〔１０〕  Ｒ２が、下記Ａ３群から選択される２〜３個の置換基を有するフェニル基である、前記〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
＜Ａ３群＞
下記Ｂ３群から選ばれる基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、水酸基およびハロゲン原子からなる群。
＜Ｂ３群＞
フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基からなる群。
〔１１〕  Ｒ２が、下記Ａ４群から選択される２〜３個の置換基を有するフェニル基である、前記〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
＜Ａ４群＞
メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−プロポキシ基、ジメチルアミノカルボニルメトキシ基、２−ジメチルアミノエトキシ基、２−アミノ−２−メチルプロポキシ基、２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ基、２−メトキシエトキシ基、アリルオキシ基、水酸基、フッ素原子および２−フルオロエトキシ基からなる群。
〔１２〕  Ｒ２が、式
【化２】
0004478157.tif 000003
（式中、Ｒ２ａは、水素原子またはフッ素原子を意味する。
Ｒ２ｂは、水素原子、メトキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−プロポキシ基、アリルオキシ基または２−フルオロエトキシ基を意味する。
Ｒ２ｃおよびＲ２ｄはそれぞれ独立して、水素原子、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−プロポキシ基、ジメチルアミノカルボニルメトキシ基、２−ジメチルアミノエトキシ基、２−アミノ−２−メチルプロポキシ基、２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ基、２−メトキシエトキシ基、アリルオキシ基、水酸基、フッ素原子および２−フルオロエトキシ基を意味する。）で表わされる２〜３個の置換基を有するフェニル基である、前記〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔１３〕  Ｒ２が、３−エトキシ−４−ジメチルアミノカルボニルメトキシフェニル基、３，４−ジアリルオキシフェニル基、３−エトキシ−４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル基、３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル基、３，４−ジエトキシフェニル基、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル基、３−エトキシ−６−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル基、３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル基、３−メトキシ−４−イソプロポキシフェニル基、３，４−ジメトキシ−６−フルオロフェニル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基、３−メトキシ−５−ｎ−プロポキシ−６−フルオロフェニル基、３−メトキシ−５−アリルオキシ−６−フルオロフェニル基、３−メトキシ−５−イソプロポキシ−６−フルオロフェニル基、３−メトキシ−５−（２−フルオロエトキシ）−６−フルオロフェニル基、４−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−３−エトキシフェニル基または４−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）−３−エトキシフェニル基である、前記〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔１４〕  Ｒ３が、下記Ｄ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい５または６員非芳香族へテロ環式基、下記Ｄ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記Ｄ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、下記Ｄ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールメチル基または下記Ｄ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリールメチル基である、前記〔１〕〜〔１３〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
＜Ｄ１群＞
水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキル基、１〜３個のハロゲン原子を有するＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノ（Ｃ２−７アルキルカルボニル）アミノ基、ジ（Ｃ２−７アルキルカルボニル）アミノ基、フェニル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、５−テトラゾリル基、ピロリル基およびモルホリノ基からなる群。
〔１５〕  Ｒ３が、フェニル基、インダゾリル基、フリル基、ピリジル基、Ｎ−オキシピリジル基、ピリミジニル基、チエニル基、ピラジニル基、ベンゾトリアゾリル基、ピリドニル基、ベンジル基、ピリジルメチル基またはチエニルメチル基である、前記〔１〕〜〔１３〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物（ただし、当該Ｒ３は、下記Ｄ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい。）：
＜Ｄ２群＞
水酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、アセチル基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ベンジルオキシ基、フェノキシ基、メチルチオ基、メチルスルホニル基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基、フェニル基、５−テトラゾリル基、ピロリル基およびモルホリノ基からなる群。
〔１６〕  Ｒ３が、（１）水酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アセチルアミノ基、メチルスルホニル基およびメトキシ基からなる群から選択される基を有していてもよいフェニル基、（２）フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、ジメチルアミノ基およびカルボキシ基からなる群から選択される基を有していてもよいピリジル基、（３）Ｎ−オキシピリジル基、（４）ピリミジニル基、（５）Ｎ−メチルピリドニル基、（６）ピリジルメチル基または（７）チエニルメチル基である、前記〔１〕〜〔１３〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔１７〕  Ｒ３が、２−ピリジル基、３−ブロモピリジン−２−イル基、３−カルボキシピリジン−２−イル基、３−メチルピリジン−２−イル基、３−ピリジル基、２−クロロピリジン−３−イル基、２−フルオロピリジン−３−イル基、２−メチルピリジン−３−イル基、４−クロロピリジン−３−イル基、４−メチルピリジン−３−イル基、２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル基、４−ピリジル基、３−ブロモピリジン−４−イル基、３−クロロピリジン−４−イル基、３−フルオロピリジン−４−イル基、３−メチルピリジン−４−イル基、２−ピリミジニル基、（ピリジン−Ｎ−オキシド）−３−イル基、（ピリジン−Ｎ−オキシド）−２−イル基、３−ピリジルメチル基、３−チエニルメチル基、Ｎ−メチル−２−ピリドン−５−イル基、Ｎ−メチル−４−ピリドン−３−イル基、フェニル基、２−ブロモフェニル基、２−クロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−シアノフェニル基、２−カルボキシフェニル基、２−ニトロフェニル基、２−メトキシフェニル基、２−メチルスルホニルフェニル基、４−アセチルアミノフェニル基または４−ヒドロキシフェニル基である、前記〔１〕〜〔１３〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔１８〕  前記〔１〕〜〔１７〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する医薬。
〔１９〕  前記〔１〕〜〔１７〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する、血栓形成に起因する疾患の治療または予防剤。
〔２０〕  前記〔１〕〜〔１７〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する、下記Ｅ１群から選択される疾患の治療または予防剤：
＜Ｅ１群＞
血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、血管再狭窄、播種性血管内血液凝固症候群および悪性腫瘍からなる群。
〔２１〕  前記〔１〕〜〔１７〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する、下記Ｅ２群から選択される疾患の治療または予防剤：
＜Ｅ２群＞
血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、血管再狭窄および播種性血管内血液凝固症候群からなる群。
〔２２〕  一般式（１−２）
【化３】
0004478157.tif 000004
［式中、Ｚ４０は、モルホリノ基、式
【化４】
0004478157.tif 000005
（式中、Ｒ４１は水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｔ１およびＴ２はそれぞれ独立して、メチン基または窒素原子を意味する。）で表わされる基を意味する（当該Ｚ４０は、前記〔１〕記載のＡ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい。）。
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、前記〔１〕記載のＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３とそれぞれ同意義である。］で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔２３〕  Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが、水素原子である、前記〔２２〕に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔２４〕  Ｚ１が、水素原子である、前記〔２２〕または〔２３〕に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔２５〕  Ｚ２が、水素原子である、前記〔２２〕〜〔２４〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔２６〕  Ｚ３が、水素原子である、前記〔２２〕〜〔２５〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔２７〕  Ｒ２が、下記Ａ２群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいフェニル基である、前記〔２２〕〜〔２６〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
＜Ａ２群＞
下記Ｂ２群から選ばれる基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、ベンジルオキシ基、ピリジルメトキシ基、水酸基およびハロゲン原子からなる群。
＜Ｂ２群＞
フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、カルバモイル基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基からなる群。
〔２８〕  Ｒ２が、下記Ａ３群から選択される２〜３個の置換基を有するフェニル基である、前記〔２２〕〜〔２６〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
＜Ａ３群＞
下記Ｂ３群から選ばれる基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、水酸基およびハロゲン原子からなる群。
＜Ｂ３群＞
フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基からなる群。
〔２９〕  Ｒ２が、下記Ａ４群から選択される２〜３個の置換基を有するフェニル基である、前記〔２２〕〜〔２６〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
＜Ａ４群＞
メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−プロポキシ基、ジメチルアミノカルボニルメトキシ基、２−ジメチルアミノエトキシ基、２−アミノ−２−メチルプロポキシ基、２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ基、２−メトキシエトキシ基、アリルオキシ基、水酸基、フッ素原子および２−フルオロエトキシ基からなる群。
〔３０〕  Ｒ２が、式
【化５】
0004478157.tif 000006
（式中、Ｒ２ａは、水素原子またはフッ素原子を意味する。
Ｒ２ｂは、水素原子、メトキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−プロポキシ基、アリルオキシ基または２−フルオロエトキシ基を意味する。
Ｒ２ｃおよびＲ２ｄはそれぞれ独立して、水素原子、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−プロポキシ基、ジメチルアミノカルボニルメトキシ基、２−ジメチルアミノエトキシ基、２−アミノ−２−メチルプロポキシ基、２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ基、２−メトキシエトキシ基、アリルオキシ基、水酸基、フッ素原子および２−フルオロエトキシ基を意味する。）で表わされる２〜３個の置換基を有するフェニル基である、前記〔２２〕〜〔２６〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔３１〕  Ｒ２が、３−エトキシ−４−ジメチルアミノカルボニルメトキシフェニル基、３，４−ジアリルオキシフェニル基、３−エトキシ−４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル基、３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル基、３，４−ジエトキシフェニル基、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル基、３−エトキシ−６−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル基、３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル基、３−メトキシ−４−イソプロポキシフェニル基、３，４−ジメトキシ−６−フルオロフェニル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基、３−メトキシ−５−ｎ−プロポキシ−６−フルオロフェニル基、３−メトキシ−５−アリルオキシ−６−フルオロフェニル基、３−メトキシ−５−イソプロポキシ−６−フルオロフェニル基、３−メトキシ−５−（２−フルオロエトキシ）−６−フルオロフェニル基、４−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−３−エトキシフェニル基または４−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）−３−エトキシフェニル基である、前記〔２２〕〜〔２６〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔３２〕  前記〔２２〕〜〔３１〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する医薬。
〔３３〕  前記〔２２〕〜〔３１〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する、血栓形成に起因する疾患の治療または予防剤。
〔３４〕  前記〔２２〕〜〔３１〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する、下記Ｅ１群から選択される疾患の治療または予防剤：
＜Ｅ１群＞
血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、血管再狭窄、播種性血管内血液凝固症候群および悪性腫瘍からなる群。
〔３５〕  前記〔２２〕〜〔３１〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する、下記Ｅ２群から選択される疾患の治療または予防剤：
＜Ｅ２群＞
血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、血管再狭窄および播種性血管内血液凝固症候群からなる群。【００１０】
以下、本発明の内容について詳細に説明する。【００１１】
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、本発明の化合物には、光学活性体およびラセミ体が存在することがありえるが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよく、そして、本発明に係る化合物には無水物と水和物とが包含される。【００１２】
以下、本明細書において使用する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。【００１３】
「血栓形成に起因する疾患」とは、血栓形成が直接的または間接的原因で発症する疾患であれば特に限定されないが、具体例としては、例えば血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、血管再狭窄、播種性血管内血液凝固症候群または悪性腫瘍を意味し、好適には、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、血管再狭窄または播種性血管内血液凝固症候群を挙げることができる。【００１４】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。「ハロゲン原子」の好適例としては、例えばフッ素原子、塩素原子等を挙げることができる。【００１５】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、例えばメチル基、エチル基、１−プロピル基（ｎ−プロピル基）、２−プロピル基（ｉ−プロピル基）、２−メチル−１−プロピル基（ｉ−ブチル基）、２−メチル−２−プロピル基（ｔ−ブチル基）、１−ブチル基（ｎ−ブチル基）、２−ブチル基（ｓ−ブチル基）、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−へキシル基、２−へキシル基、３−へキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基等が挙られる。【００１６】
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、二重結合を１個含んでいる、炭素数２〜６個の有する直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体例としては、例えばビニル基（エテニル基）、アリル基（２−プロペニル基）、１−プロペニル基、イソプロペニル基（１−メチルビニル基）、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。【００１７】
「Ｃ２−６アルキニル基」とは、三重結合を１個有する、炭素数２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体例としては、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等が挙げられる。【００１８】
「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数が３ないし８個の単環の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、具体例としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。【００１９】
「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素数が６ないし１０個の芳香族の炭化水素環式基を意味し、具体例としては、例えばフェニル基、ナフチル基が挙げられる。【００２０】
「５〜１０員ヘテロアリール基」とは、環を構成する原子の数が５〜１０であり、環を構成する原子中に１〜５個のヘテロ原子を含有する芳香族性の環式基を意味し、具体例としては、例えばフリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、プリニル基、プテリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、イミダゾピリジル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ピロロピリジル基、チエノピリジル基、フロピリジル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ピリドピリミジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾ[１，３]ジオキソール基、チエノフリル基等が挙げられる。【００２１】
「５または６員非芳香族へテロ環式基」とは、（１）環を構成する原子の数が５または６であり、（２）環を構成する原子中に１〜２個のヘテロ原子を含有し、（３）環中に二重結合を１〜２個含んでいてもよく、（４）環中にカルボニル基を１〜２個含んでいてもよい、（５）非芳香族性の環式基を意味し、具体例としては、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピリドニル基等が挙げられる。【００２２】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体例としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基、２−プロピルオキシ基、２−メチル−１−プロピルオキシ基、２−メチル−２−プロピルオキシ基、１−ブチルオキシ基、２−ブチルオキシ基、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ブチルオキシ基、３−メチル−１−ブチルオキシ基、２−メチル−２−ブチルオキシ基、３−メチル−２−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−プロピルオキシ基、１−へキシルオキシ基、２−へキシルオキシ基、３−へキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、４−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ペンチルオキシ基、３−メチル−２−ペンチルオキシ基、４−メチル−２−ペンチルオキシ基、２−メチル−３−ペンチルオキシ基、３−メチル−３−ペンチルオキシ基、２，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２−エチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基、２，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基等が挙げられる。【００２３】
「Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基」とは、前記定義の「Ｃ３−８シクロアルキル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体例としては、例えばシクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基等が挙げられる。【００２４】
「Ｃ２−６アルケニルオキシ基」とは、前記定義の「Ｃ２−６アルケニル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体例としては、例えばビニルオキシ基（エテニルオキシ基）、アリルオキシ基（２−プロペニルオキシ基）、１−プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基（１−メチルビニルオキシ基）、１−ブテニルオキシ基、２−ブテニルオキシ基、３−ブテニルオキシ基、ペンテニルオキシ基、ヘキセニルオキシ基等が挙げられる。【００２５】
「Ｃ２−６アルキニルオキシ基」とは、前記定義の「Ｃ２−６アルキニル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体例としては、例えばエチニルオキシ基、１−プロピニルオキシ基、２−プロピニルオキシ基、ブチニルオキシ基、ペンチニルオキシ基、ヘキシニルオキシ基等が挙げられる。【００２６】
「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したチオ基であることを意味し、具体例としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、１−プロピルチオ基、２−プロピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチオ基等が挙げられる。【００２７】
「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したスルフィニル基であることを意味し、具体例としては、例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、１−プロピルスルフィニル基、２−プロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、ペンチルスルフィニル基等が挙げられる。【００２８】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したスルホニル基であることを意味し、具体例としては、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、１−プロピルスルホニル基、２−プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基等が挙げられる。【００２９】
「Ｃ２−７アルキルカルボニル基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体例としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。【００３０】
「Ｃ６−１０アリールオキシ基」とは、前記定義の「Ｃ６−１０アリール基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体例としては、例えばフェニルオキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基が挙げられる。【００３１】
「５〜１０員ヘテロアリールオキシ基」とは、前記定義の「５〜１０員ヘテロアリール基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体例としては、例えばフリルオキシ基、チエニルオキシ基、ピロリルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピラジニルオキシ基等が挙げられる。【００３２】
「５または６員非芳香族へテロ環オキシ基」とは、前記定義の「５または６員非芳香族へテロ環式基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体例としては、例えばピロリジニルオキシ基、ピペリジニルオキシ基、モルホリニルオキシ基、チオモルホリニルオキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基等が挙げられる。【００３３】
「Ｃ６−１０アリールメチル基」とは、前記定義の「Ｃ６−１０アリール基」が結合したメチル基であることを意味し、具体例としては、例えばベンジル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基が挙げられる。【００３４】
「Ｃ６−１０アリールアミノ基」とは、前記定義の「Ｃ６−１０アリール基」が結合したアミノ基であることを意味し、具体例としては、例えばフェニルアミノ基、１−ナフチルアミノ基、２−ナフチルアミノ基が挙げられる。【００３５】
「５〜１０員ヘテロアリールメチル基」とは、前記定義の「５〜１０員ヘテロアリール基」が結合したメチル基であることを意味し、具体例としては、例えばフリルメチル基、チエニルメチル基、ピロリルメチル基、イミダゾリルメチル基、ピリジルメチル基、ピラジニルメチル基等が挙げられる。【００３６】
「５〜１０員ヘテロアリールアミノ基」とは、前記定義の「５〜１０員ヘテロアリール基」が結合したアミノ基であることを意味し、具体例としては、例えばフリルアミノ基、チエニルアミノ基、ピロリルアミノ基、イミダゾリルアミノ基、ピリジルアミノ基、ピラジニルアミノ基等が挙げられる。【００３７】
「モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が１つ結合したアミノ基であることを意味し、具体例としては、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基等が挙げられる。【００３８】
「ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が２つ結合したアミノ基であることを意味し、具体例としては、例えばジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等が挙げられる。【００３９】
「モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基」とは、前記定義の「モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体例としては、例えばメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基等が挙げられる。【００４０】
「ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基」とは、前記定義の「ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体例としては、例えばジメチルアミノカルボニル基、メチルエチルアミノカルボニル基等が挙げられる。【００４１】
「モノ（Ｃ２−７アルキルカルボニル）アミノ基」とは、前記定義の「Ｃ２−７アルキルカルボニル基」が１つ結合したアミノ基であることを意味し、具体例としては、例えばアセチルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基等が挙げられる。【００４２】
「ジ（Ｃ２−７アルキルカルボニル）アミノ基」とは、前記定義の「Ｃ２−７アルキルカルボニル基」が２つ結合したアミノ基であることを意味し、具体例としては、例えばジアセチルアミノ基、ジ（エチルカルボニル）アミノ基等が挙げられる。【００４３】
「ジメチルアミノＣ１−６アルコキシ基」とは、前記定義の「ジメチルアミノ基が結合した「Ｃ１−６アルコキシ基」を意味し、具体的には２−ジメチルアミノ−エトキシ基、３−ジメチルアミノ−プロポキシ基等が挙げられる。【００４４】
「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」が結合した「Ｃ１−６アルキル基」を意味し、具体的にはメトキシメチル基、エトキシメチル基等が挙げられる。【００４５】
「ピリジルメトキシ基」とは、ピリジル基が結合したメトキシ基を意味し、具体的には２−ピリジルメトキシ基、３−ピリジルメトキシ基、４−ピリジルメトキシ基が挙げられる。【００４６】
「インダゾリル基」とは、インダゾール環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には１−インダゾリル基、３−インダゾリル基等が挙げられる。【００４７】
「フリル基」とは、フラン環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には２−フリル基、３−フリル基が挙げられる。【００４８】
「ピリジル基」とは、ピリジン環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基が挙げられる。【００４９】
「Ｎ−オキシピリジル基」とは、環中の窒素原子が酸化された、前記「ピリジル基」を意味し、具体的にはＮ−オキシ−２−ピリジル基、Ｎ−オキシ−３−ピリジル基、Ｎ−オキシ−４−ピリジル基が挙げられる。【００５０】
「ピリミジニル基」とは、ピリミジン環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基等が挙げられる。【００５１】
「チエニル基」とは、チオフェン環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には２−チエニル基、３−チエニル基が挙げられる。【００５２】
「ピラジニル基」とは、ピラジン環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味する。【００５３】
「ベンゾトリアゾリル基」とは、ベンゾトリアゾール環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には４−ベンゾトリアゾリル基等が挙げられる。【００５４】
「ピリドニル基」とは、ピリドン環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には式
【化６】
0004478157.tif 000007
で表わされる基が挙げられる。【００５５】
「Ｎ−メチルピリドニル基」とは、環中の窒素原子にメチル基が結合した、前記「ピリドニル基」を意味し、具体的には式
【化７】
0004478157.tif 000008
で表わされる基が挙げられる。【００５６】
「ピリジルメチル基」とは、前記定義の「ピリジル基」が結合したメチル基を意味し、具体的には２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基が挙げられる。【００５７】
「チエニルメチル基」とは、前記定義の「チエニル基」が結合したメチル基を意味し、具体的には２−チエニルメチル基、３−チエニルメチル基が挙げられる。【００５８】
「置換基を有していてもよい」とは、置換可能な部位に、任意に組み合わせて１または複数個の置換基を有してもよいことを意味する。【００５９】
[Ｚ４０の意義]
Ｚ４０は、モルホリノ基、式
【化８】
0004478157.tif 000009
（式中、Ｒ４１は水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｔ１およびＴ２はそれぞれ独立して、メチン基または窒素原子を意味する。）で表わされる基を意味する（当該Ｚ４０は、前記〔１〕記載のＡ１群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい。）。
Ｚ４０の好適例としては、例えば式
【化９】
0004478157.tif 000010
で表わされる基をあげることができる。【００６０】
本明細書における「塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成し、かつ薬理学的に許容されるものであれば特に限定されず、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性または塩基性アミノ酸塩などがあげられる。【００６１】
無機酸塩の好ましい例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などがあげられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などがあげられる。【００６２】
無機塩基塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などがあげられ、有機塩基塩の好ましい例としては、例えばジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などがあげられる。【００６３】
酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられ、塩基性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩などがあげられる。
【発明の効果】
【００６４】
本発明の化合物は、優れた血液凝固第ＶＩＩａ因子の阻害作用、抗血液凝固作用を有するので、血栓形成に伴う疾患（例えば、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、血管再狭窄または播種性血管内血液凝固症候群など）の予防、治療剤として有用である（Johannes Ruef & Hugo A Katus, New antithrombotic drugs on the horizon, Expert Opin. Investig. Drugs (2003) 12(5): 781-797）。【００６５】
また、血液凝固第ＶＩＩａ因子阻害作用を有する物質が悪性腫瘍の転移抑制や縮小等に効果があることが報告されている。したがって優れた血液凝固第ＶＩＩａ因子の阻害作用を有する本発明化合物は、悪性腫瘍等の予防、治療剤として有用である（Mattias Belting et al., Regulation of angiogenesis by tissue factor cytoplasmic domain signaling, Nature Medicine (2004) 10(5): 502-509; X Jiang et al., Formation of tissue factor-factor VIIa-factor Xa complex promotes cellular signaling and migration of human breast cancer cells, J Thromb Haemost, (2004) 2: 93-101; Hembrough TA. Swartz GM. Papathanassiu A. Vlasuk GP. Rote WE. Green SJ. Pribluda VS., Tissue factor/factor VIIa inhibitors block angiogenesis and tumor growth through a nonhemostatic mechanism.Cancer Research. (2003) 63(11):2997-3000）。【００６６】
本発明の化合物は、優れた血液凝固の抑制作用を有し、より安全で、適度な物理化学的な安定性を有するので、医薬、特に血栓形成に伴う疾患の治療および／または予防剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６７】
[本発明化合物の一般的製造方法]
本発明の化合物は、以下に記載する方法により製造することができる。但し、本発明の化合物の製造方法は、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物（１）は、下記Ａ法、Ｂ法またはＣ法により製造することができる。特に、本発明の化合物（１）のうち、Ｚ１およびＺ２が水素原子の化合物（１ａ）は、下記Ｃ法により製造することができ、また、本発明の化合物（１）のうち、Ｘが式−ＣＯ−基、式−ＣＳ−基または−ＳＯ２−基の化合物（１ｂ）は、下記Ｂ法により製造することができる。
以下、各方法について説明する。【００６８】
［Ａ法］
【化１０】
0004478157.tif 000011
上記において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、前述と同意義である。
以下、Ａ法の各工程について説明する。【００６９】
（第Ａ−１工程）縮合
本工程は、溶剤中、活性エステル化剤存在下または非存在下、縮合剤存在下、塩基存在下または非存在下、化合物（２）と化合物（３）とを反応することにより本発明の化合物（１）を製造する工程である。
用いる化合物（２）は、フリー体でも塩でも用いることができる。その化合物（２）の塩は特に限定はないが、具体的には、塩酸塩（アミジン部分）、トリフルオロ酢酸塩（アミジン部分）、リチウム塩（カルボン酸部分）、ナトリウム塩（カルボン酸部分）などがあげられる。
用いる化合物（３）は、フリー体でも塩でも用いることができる。その化合物（３）の塩は特に限定はないが、具体的には、塩酸塩のなどがあげられる。化合物(３)の塩酸塩を用いる場合、トリエチルアミン等の塩基存在下で行う。
活性エステル化剤存在下では、化合物（２）、化合物（３）および活性エステル化剤が共存させて反応することも、まず化合物（２）と活性エステル化剤とを反応し、次いで化合物（３）を反応混合液中へ加え、反応することもできる。【００７０】
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、原料化合物及び試薬をある程度溶解するものであれば、特に限定はないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）、アミド類（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）等を挙げられ、好適には、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドである。
使用される縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１’−オキザリルジイミダゾール、２，２’−ジピリジルジサルファイド、Ｎ，Ｎ’−ジサクシンイミジルカーボネート、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）、ジエチルシアノリン酸（ＤＥＰＣ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ），Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジサクシンイミジルオキザレート（ＤＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジフタールイミドオキザレート（ＤＰＯ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（ノルボルネニルサクシンイミジル）オキザレート（ＢＮＯ）、１，１’−ビス（ベンゾトリアゾリル）オキザレート（ＢＢＴＯ）、１，１’−ビス（６−クロロベンゾトリアゾリル）オキザレート（ＢＣＴＯ）、１，１’−ビス（６−トリフルオロメチルベンゾトリアゾリル）オキザレート（ＢＴＢＯ）、ブロム−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣＤ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ・ＨＣｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）が挙げられ、好適には、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ・ＨＣｌ）である。
使用される塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような３級有機アミンが挙げられ、好適には、トリエチルアミンである。
使用される活性エステル化剤としては、Ｎ−ヒドロキシサクシイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミドのようなＮ−ヒドロキシ化合物が挙げられ、好適には、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。
反応温度は、出発原料、溶剤、縮合剤、活性エステル化剤等により異なるが、活性エステル化工程では、通常、−１０〜２５℃であり、好適には、−５〜１０℃である。続くアミド化の工程では、通常、０〜４０℃であり、好適には、１０〜３０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、縮合剤、活性エステル化剤、反応温度等により異なるが、通常、０．５〜７２時間であり、好適には、１〜２４時間である。【００７１】
［Ｂ法］
【化１１】
0004478157.tif 000012
上記において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１およびＺ２は、前述と同意義である。Ｐｒｏ１は、アミノ基の保護基（好適には、ｔ−ブチルオキシカルボニル基など）であり、Ｘａは、−ＣＯ−基、−ＣＳ−基または−ＳＯ２−基であり、Ｌ１は、水酸基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子または式−Ｓ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈで表わされる基である。
以下、Ｂ法の各工程について説明する。【００７２】
（第Ｂ−１工程）
本工程は、溶剤中、活性エステル化剤存在下または非存在下、縮合剤存在下、塩基存在下または非存在下、化合物（２）と化合物（４）とを反応する縮合反応の工程である。
用いる化合物（２）は、フリー体でも塩でも用いることができる。その化合物（２）の塩は特に限定はないが、具体的には、塩酸塩（アミジン部分）、トリフルオロ酢酸塩（アミジン部分）、リチウム塩（カルボン酸部分）、ナトリウム塩（カルボン酸部分）などがあげられる。
なお、本工程は、前述のＡ−１工程に準じて行うことができる。【００７３】
（Ｂ−２工程）
本工程は、溶剤中、前述のＢ−１工程で得られる化合物中の保護基を脱保護し、化合物（５）を製造する工程である。
保護基の除去はその種類によって異なるが、一般に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、T.W.Greene,（Protective Groups in Organic Synthesis）, John Wiley & Sons:J.F.W.McOmis,（Protective Groups in OrganicChemistry）, Plenum Pressに記載の方法により以下のように行うことができる。
アミノ基の保護基としては例えば、置換されてもよい脂肪族アシル基、置換されてもよい芳香族アシル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基又はシッフ塩基を形成する置換されたメチレン基を用いることができ、好適には、ｔ−ブチルオキシカルボニル基である。
前述のＢ−１工程で得られる化合物中の保護基が、このアミノ基の保護基である場合には、溶剤中、酸または塩基の存在下に、前述のＢ−１工程で得られる化合物を反応することにより、化合物（５）を製造することができる。
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、原料化合物及び試薬をある程度溶解するものであれば、特に限定はないが、例えば、アルコ−ル類（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなど）、水、又は水と上記溶剤との混合溶剤であり、好適には、エーテル類（特に好適には、ジオキサン）またはアルコ−ル類（特に好適には、エタノール）である。
使用される酸としては、例えば、無機酸（臭化水素酸、臭化水素、塩酸、塩化水素、フッ化水素、硫酸、過塩素酸、燐酸又は硝酸など）、あるいは有機酸（トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸など）等であり、好適には、塩化水素またはトリフルオロ酢酸である。
使用される塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩類（炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ金属水酸化物類（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、金属アルコキシド類（リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなど）、またはアンモニア類（アンモニア水、濃アンモニア−メタノールなど）等である。
反応温度は、出発原料、溶剤、脱保護剤等により異なるが、通常、０〜１５０℃であり、好適には、１０〜６０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、脱保護剤、反応温度等により異なるが、通常、１〜７２時間であり、好適には、１〜２４時間である。【００７４】
（Ｂ−３工程）
本工程は、Ｌ１の種類により、方法が異なる。
用いる化合物（５）は、フリー体でも塩でも用いることができる。その化合物（５）の塩は特に限定はないが、具体的には、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩などがあげられる。
用いる化合物（６）がカルボン酸である場合、フリー体でも塩でも用いることができる。その化合物（６）の塩は特に限定はないが、具体的には、リチウム塩、ナトリウム塩などがあげられる。
［Ｌ１が水酸基の場合］
本工程は、溶剤中、塩基および縮合剤の存在下、化合物（５）と化合物（６）とを反応することにより化合物（１ｂ）を製造する工程である。
なお、本工程は、前述のＡ−１工程に準じて行うことができる。
［Ｌ１が脱離基（好適には、塩素原子、臭素原子のようなハロゲン原子）の場合］
本工程は、溶剤中、塩基の存在下、化合物（５）と化合物（６）とを反応することにより化合物（１ｂ）を製造する工程である。
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、原料化合物及び試薬をある程度溶解するものであれば、特に限定はないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素など）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）等の有機溶剤あるいはこれらの混合溶剤が挙げられ、好適には、１，２−ジクロロエタンおよびジメチルスルホキシドの混合溶剤である。
使用される塩基としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、具体的には、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類が挙げられ、好適には、トリエチルアミンまたはピリジンである。
反応温度は、出発原料、溶剤、塩基等により異なるが、通常、−１０〜５０℃であり、好適には、０〜４０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、塩基、反応温度等により異なるが、通常、０．５〜７２時間であり、好適には、１〜３６時間である。【００７５】
［Ｃ法］
【化１２】
0004478157.tif 000013
上記において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｚ３およびＺ４は、前述と同意義である。
以下、Ｃ法の各工程について説明する。【００７６】
（Ｃ−１工程）
本工程は、溶剤中、活性エステル化剤存在下または非存在下、縮合剤存在下、塩基存在下または非存在下、化合物（７）と化合物（３）とを反応することにより化合物（８）を製造する工程である。
なお、本工程は、前述のＡ−１工程に準じて行うことができる。【００７７】
（Ｃ−２工程）
本工程は、化合物（８）から、本発明の化合物（１ａ）を製造する工程であり、（１）溶剤中、酸および金属試薬の存在下、または（２）溶剤中、接触還元触媒の存在下で行うことができる。
[酸および金属試薬の存在下での反応]
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、原料化合物及び試薬をある程度溶解するものであれば、特に限定はないが、例えば、アルコ−ル類（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、水、または水と上記有機溶剤との混合溶剤であり、好適には、アルコ−ル類と水の混合溶剤（最も好適には、メタノールと水）である。
使用される酸としては、例えば、無機酸（臭化水素水溶液、塩化水素水溶液、硫酸、過塩素酸、燐酸又は硝酸など）、あるいは有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸など）等であり、好適には、塩化水素水溶液または酢酸である。
使用される金属試薬としては、例えば、鉄、亜鉛、スズ等が挙げられ、好適には、鉄である。
反応温度は、出発原料、溶剤、酸、金属試薬等により異なるが、通常、１０〜１００℃であり、好適には、３０〜６０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、酸、金属試薬、反応温度等により異なるが、通常、１〜４８時間であり、好適には、１〜１２時間である。
[接触還元触媒の存在下での反応]
使用される溶剤は、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、エステル類（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチル）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、アルコ−ル類（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブなど）、有機酸類（酢酸など）、水、または上記溶剤と水との混合溶媒であり、好適には、アルコ−ル類、エーテル類、有機酸類または水（最も好適には、アルコール類又は有機酸類）である。
使用される触媒は、好適には、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、酸化白金、白金−黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムが用いられる。
圧力は、特に限定はないが、通常、１〜１０気圧で行なわれる。
反応温度は、原料化合物、触媒、圧力、溶剤等により異なるが、通常、０℃〜１００℃である。反応時間は、原料化合物、触媒、溶剤、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜７２時間である。【００７８】
上記Ａ法、Ｂ法またはＣ法における中間体である、化合物（２）、化合物（３）、化合物（４）、化合物（６）または化合物（７）は、市販のものを使用するか、また、市販のものから、当業者が通常行う方法により容易に製造できることができる。特に、化合物（２）および化合物（７）については、以下に述べるＤ法（Ｄ１−１およびＤ２−１工程）またはＥ法（Ｅ１−１およびＥ２−１工程）により製造することもできる。【００７９】
［Ｄ法］
【化１３】
0004478157.tif 000014
【化１４】
0004478157.tif 000015
上記において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｚ１およびＺ２は、前述と同意義である。
上記化合物（９）、化合物（１０）、および化合物（１１）は、市販のものを使用するか、また、市販のものから、当業者が通常行う方法により容易に製造できることができる。
用いる化合物（９）は、フリー体でも塩でも用いることができる。その化合物（９）の塩は特に限定はないが、具体的には、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩などがあげられる。
以下、Ｄ法の各工程について説明する。【００８０】
（Ｄ１−１工程）
本工程は、適当な溶剤中、ルイス酸の存在下、化合物（９）、化合物（１０）およびイソシアン化物類を反応することによりエステル体を製造する工程（前半の工程）と、その得られるエステル体を加水分解し、化合物（２）を製造する工程（後半の工程）である。
前半の工程で、使用される溶剤としては、例えば、アルコ−ル類（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブなど）であり、好適には、メタノールである。
使用されるルイス酸としては、ボロントリフルオリド・ジエチルエーテル錯体、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化スズ、四塩化チタンなどが挙げられ、好適には、ボロントリフルオリド・ジエチルエーテル錯体である。
使用されるイソシアン化物としては、（４−トリルスルホニル）メチルイソシアニド（パラトルエンスルホニルメチルイソシアニド）、２−（４−モルホリニル）エチルイソシアニドが挙げられ、好適には、（４−トリルスルホニル）メチルイソシアニドである。
反応温度は、出発原料、溶剤、イソシアン化物等により異なるが、通常、−１０℃〜１００℃であり、好適には、０℃〜６０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、イソシアン化物、反応温度等により異なるが、通常、１〜７２時間であり、好適には、１〜１２時間である。
後半の工程で使用される溶剤としては、反応を阻害せず、原料化合物及び試薬をある程度溶解するものであれば、特に限定はないが、例えば、アルコ−ル類（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブなど）、アミド類（ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、あるいは、これらの混合溶媒が挙げられ、好適には、アルコール類（好適には、メタノール）である。
後半の工程で使用される塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどが挙げられ、好適には、水酸化ナトリウムである。
後半の工程の反応温度は、出発原料、溶剤、塩基等により異なるが、通常、−１０〜１５０℃であり、好適には、０〜６０℃である。
後半の工程で反応時間は、出発原料、溶剤、塩基、反応時間等により異なるが、通常、１〜７２時間であり、好適には、１〜２４時間である。【００８１】
（Ｄ２−１工程）
本工程は、適当な溶剤中、ルイス酸の存在下、化合物（１１）、化合物（１０）およびイソシアン化物類を反応した後、得られたエステルを加水分解し、化合物（７）を製造する工程である。
なお、本工程は、前述のＤ１−１工程に準じて行うことができる。【００８２】
［Ｅ法］
【化１５】
0004478157.tif 000016
【化１６】
0004478157.tif 000017
上記Ｅ１−１、またはＥ２−１において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｚ１およびＺ２は、前述と同意義である。
Ｐｒｏ２は、カルボキシル基の保護基（好適には、Ｃ１−６アルキル基、特に、メチル、エチル、イソプロピル基など）を意味する。
上記化合物（１４）は、市販のものを使用するか、また、市販のものから、当業者が通常行う方法により容易に製造できることができる。
以下、Ｅ法の各工程について説明する。【００８３】
（Ｅ１−１工程）
本工程は、溶剤中、金属触媒の存在下、化合物（９）と化合物（１４）とを反応する工程（前半の工程）と、その得られた化合物中の保護基を加水分解反応により除去して、化合物（２）を製造する工程（後半の工程）である。
前半の工程で使用される溶剤としては、反応を阻害せず、原料化合物及び試薬をある程度溶解するものであれば、特に限定はないが、例えば、脂肪族炭化水素類（ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなど）、芳香族炭化水素類（トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレン、ニトロベンゼンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素など）あるいは、これらの混合溶媒が挙げられ、好適には、トルエンである。
前半の工程で使用される金属触媒としては、酢酸ロジウム、トリフルオロ酢酸ロジウム、塩化ロジウム、硫酸銅、塩化銅、ジアセチルアセトン銅などが挙げられ、好適には、酢酸ロジウムである。
前半の工程の反応温度は、出発原料、溶剤、金属触媒等により異なるが、通常、−１０〜１５０℃であり、好適には、３０〜１２０℃である。
前半の工程で反応時間は、出発原料、溶剤、金属触媒、反応温度等により異なるが、通常、１〜７２時間であり、好適には、１〜１２時間である。
後半の工程で使用される溶剤としては、反応を阻害せず、原料化合物及び試薬をある程度溶解するものであれば、特に限定はないが、例えば、アルコ−ル類（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブなど）、アミド類（ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、あるいは、これらの混合溶媒が挙げられ、好適には、アルコール類（好適には、エタノール）である。
後半の工程で使用される塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどが挙げられ、好適には、水酸化ナトリウムである。
後半の工程の反応温度は、出発原料、溶剤、塩基等により異なるが、通常、−１０〜１５０℃であり、好適には、０〜６０℃である。
後半の工程の反応時間は、出発原料、溶剤、塩基、反応温度等により異なるが、通常、１〜７２時間であり、好適には、６〜２４時間である。【００８４】
（Ｅ２−１工程）
本工程は、溶剤中、金属触媒の存在下、化合物（１１）と化合物（１４）とを反応し、さらに、保護基を除去して、化合物（７）を製造する工程である。
なお、本工程は、前述のＥ１−１工程に準じて行うことができる。
上記Ｄ法およびＥ法の化合物（１１）および化合物（１４）は、以下の方法によっても製造することができる。【００８５】
［Ｆ法］
【化１７】
0004478157.tif 000018
本方法は、化合物（１１）の製造方法である。
上記において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、前述と同意義であり、Ｐｒｏ３は、アミノ基の保護基（好適には、ｔ−ブチルオキシカルボニル基など）を意味する。
以下、Ｆ法の各工程について説明する。【００８６】
（Ｆ−１工程）
本工程は、溶剤中、化合物（１５）のアミノ基を保護して、化合物（１６）を製造する工程である。
保護基の導入はその種類によって異なるが、一般に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、T.W.Greene,（Protective Groups in Organic Synthesis）, John Wiley & Sons:J.F.W.McOmis,（Protective Groups in OrganicChemistry）, Plenum Pressに記載の方法により以下のように行うことができる。
例えば、保護基がｔ−ブチルオキシカルボニル基の場合には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下、化合物（１５）とジ−ｔ−ブチルジカーボネートなどを反応することにより、化合物（１６）を製造することができる。【００８７】
（Ｆ−２工程）
本工程は、溶剤中、塩基の存在下、化合物（１６）とヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応することにより、化合物（１７）を製造する工程である。
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、原料化合物及び試薬をある程度溶解するものであれば、特に限定はないが、例えば、アルコ−ル類（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブなど）、アミド類（ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、あるいは、これらの混合溶媒が挙げられ、好適には、アルコール類（好適には、エタノール）である。
使用される塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような３級有機アミンが挙げられ、好適には、トリエチルアミンである。
反応温度は、出発原料、溶剤、塩基等により異なるが、通常、０〜１５０℃であり、好適には、５０〜１００℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、塩基、反応温度等により異なるが、通常、１〜９６時間であり、好適には、１ない２４時間である。【００８８】
（Ｆ−３工程）
本工程は、溶剤中、塩基の存在下、化合物（１７）とアセチル化剤とを反応することにより、化合物（１８）を製造する工程である。
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、原料化合物及び試薬をある程度溶解するものであれば、特に限定はないが、例えば、脂肪族炭化水素類（ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなど）、芳香族炭化水素類（トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレン、ニトロベンゼンなど）、エステル類（酢酸メチル、酢酸エチルなど）、アミド類（ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、ハロゲン類（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなど）、あるいは、これらの混合溶媒が挙げられ、好適には、ジクロロメタンとテトラヒドロフランの混合溶媒である。
使用されるアセチル化剤としては、アセチルクロリド、無水酢酸が挙げられ、好適には、アセチルクロリドである。
使用される塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような３級有機アミンが挙げられ、好適には、トリエチルアミンである。
反応温度は、出発原料、溶剤、アセチル化剤等により異なるが、通常、−１０〜１００℃であり、好適には、２５〜６０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、アセチル化剤、反応温度等により異なるが、通常、１〜７２時間であり、好適には、１〜１２時間である。【００８９】
（Ｆ−４工程）
本工程は、溶剤中、化合物（１８）と塩基とを反応することにより化合物（１９）を製造する工程である。
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、原料化合物及び試薬をある程度溶解するものであれば、特に限定はないが、例えば、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、ハロゲン類（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、あるいは、これらの混合溶媒が挙げられ、好適には、テトラヒドロフランである。
使用される塩基としては、テトラブチルアンモニウムフルオリド、トリエチルアミン等の有機塩基が挙げられ、好適には、テトラブチルアンモニウムフルオリドである。
反応温度は、出発原料、溶剤、塩基等により異なるが、通常、−１０〜１５０℃であり、好適には、０〜１００℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、塩基、反応温度等により異なるが、通常、１〜７２時間であり、好適には、６〜２４時間である。【００９０】
（Ｆ−５工程）
本工程は、溶剤中、化合物（１９）中の保護基を脱離させ、化合物（１１）を製造する工程である。
なお、本工程は、前述のＢ−２工程に準じて行うことができる。【００９１】
以下の方法によって、化合物（１４）を製造することができる。
［Ｇ法］
【化１８】
0004478157.tif 000019
本方法は、化合物（１４）の製造方法である。
上記において、Ｒ２は、前述と同意義であり、Ｐｒｏ２は、カルボキシル基の保護基（好適には、Ｃ１−６アルキル基であり、より好適には、メチル基、エチル基、イソプロピル基などである。）を意味する。
以下、Ｇ法の各工程について説明する。【００９２】
（Ｇ−１工程）
本工程は、溶剤中、化合物（１９）のカルボキシル基を保護して、化合物（２０）を製造する工程である。
保護基の導入はその種類によって異なるが、一般に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、T.W.Greene,（Protective Groups in Organic Synthesis）, John Wiley & Sons:J.F.W.McOmis,（Protective Groups in OrganicChemistry）, Plenum Pressに記載の方法により以下のように行うことができる。
例えば、保護基がメチル基、エチル基、およびイソプロピル基等の場合には、塩基の存在下、化合物（１９）とハロゲン化アルキル（好適には、ヨードメタン、ヨードエタン、２−ヨードプロパンなど）とを反応することにより、化合物(２０）を製造することができる。【００９３】
（Ｇ−２工程）
本工程は、溶剤中、塩基の存在下、化合物（２０）とジアゾ化試薬とを反応することにより化合物（１４）を製造する工程である。
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、原料化合物及び試薬をある程度溶解するものであれば、特に限定はないが、例えば、脂肪族炭化水素類（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン）、芳香族炭化水素類（トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレン、ニトロベンゼンなど）、エステル類（酢酸メチル、酢酸エチルなど）、アミド類（ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、あるいは、これらの混合溶媒が挙げられ、好適には、アセトニトリルである。
使用されるジアゾ化試薬としては、４−アセチルアミノベンゼンスルホニルアジド、４−メチルベンゼンスルホニルアジド、2−ナフタレンスルホニルアジド、ベンゼンスルホニルアジド、トリフルオロメチルスルホニルアジドが挙げられ、好適には、４−アセチルアミノベンゼンスルホニルアジドである。
使用される塩基としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、具体的には、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類が挙げられ、好適には、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、または１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）である。
反応温度は、出発原料、溶剤、ジアゾ化試薬等により異なるが、通常、−１０〜１５０℃であり、好適には、０〜４０℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、ジアゾ化試薬、反応温度等により異なるが、通常、１〜７２時間であり、好適には、１〜１６時間である。【００９４】
本発明の化合物（１−２）は、下記、Ｙ法、Ｚ法により製造することができる。特に、本発明の化合物（１−２）のうち、Ｚ１およびＺ２が水素原子の化合物（１−２ａ）は、下記Ｚ法により製造することができる。
以下、各方法について説明する。【００９５】
［Ｙ法］
【化１９】
0004478157.tif 000020
上記において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４０は、前述と同意義である。
以下、Ｙ法の各工程について説明する。【００９６】
（第Ｙ−１工程）
本工程は、溶剤中、活性エステル化剤存在下または非存在下、縮合剤存在下、塩基存在下または非存在下、化合物（２）と化合物（３ｚ）とを反応することにより本発明の化合物（１−２）を製造する工程である。
なお、本工程は、前述のＡ−１工程に準じて行うことができる。【００９７】
［Ｚ法］
【化２０】
0004478157.tif 000021
上記において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｚ３およびＺ４０は、前述と同意義である。
以下、Ｚ法の各工程について説明する。【００９８】
（Ｚ−１工程）
本工程は、溶剤中、活性エステル化剤存在下または非存在下、縮合剤存在下、塩基存在下または非存在下、化合物（７）と化合物（３ｚ）とを反応することにより化合物（８ｚ）を製造する工程である。
なお、本工程は、前述のＡ−１工程に準じて行うことができる。【００９９】
（Ｚ−２工程）
本工程は、化合物（８ｚ）から、本発明の化合物（１−２ａ）を製造する工程であり、（１）溶剤中、酸および金属試薬の存在下、または（２）溶剤中、金属触媒の存在下、接触還元の存在下で行うことができる。
なお、本工程は、前述のＣ−２工程に準じて行うことができる。【０１００】
上記各方法において、各工程の反応終了後、各工程の目的化合物は常法に従い、反応混合物から採取することができる。
例えば、反応混合物全体が液体の場合、反応混合物を所望により室温に戻すか、氷冷し、適宜、酸、アルカリ、酸化剤または還元剤を中和し、水と酢酸エチルのような混和せずかつ目的化合物と反応しない有機溶剤を加え、目的化合物を含む層を分離する。次に、得られた層と混和せず目的化合物と反応しない溶剤を加え、目的化合物を含む層を洗浄し、当該層を分離する。加えて、当該層が有機層であれば、無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウム等の乾燥剤を用いて乾燥し、溶剤を留去することにより、目的化合物を採取することができる。また、当該層が水層であれば、電気的に脱塩した後、凍結乾燥することにより、目的化合物を採取することができる。
また、反応混合物全体が液体であって、かつ、可能な場合には、常圧または減圧下、目的化合物以外のもの（例えば、溶剤、試薬等）を留去することのみにより、目的化合物を採取することができる。
さらに、目的化合物のみが固体として析出している場合、または、上記反応混合物全体が液体の場合であって、採取の過程で目的化合物のみが固体として析出した場合、まず、ろ過法により目的化合物をろ取し、ろ取した目的化合物を適当な有機または無機溶剤で洗浄し、乾燥することで母液を上記反応混合物全体が液体の場合と同様に処理することにより、さらに目的化合物を採取することができる。
またさらに、試薬または触媒のみが固体として存在するか、または、上記反応混合物全体が液体の場合であって、採取の過程で試薬または触媒のみが固体として析出した場合であって、かつ、目的化合物が溶液に溶解している場合、まず、ろ過法により試薬または触媒をろ去し、ろ去した試薬または触媒を適当な有機または無機溶剤で洗浄し、得られる洗浄液を母液と合わせ、得られる混合液を上記反応混合物全体が液体の場合と同様に処理することにより、目的化合物を採取することができる。
特に、反応混合物に含まれる目的化合物以外のものが次工程の反応を阻害しない場合、特に目的化合物を単離することなく、反応混合物のまま、次の工程に使用することもできる。【０１０１】
上記方法で採取した目的化合物の純度を向上させるため、適宜、再結晶法、各種クロマトグラフィー法、蒸留法を実施することができる。
採取した目的化合物が固体の場合、通常、再結晶法により目的化合物の純度を向上させることができる。再結晶法においては、目的化合物と反応しない単一溶剤または複数の混合溶剤を用いることができる。具体的には、まず目的化合物を、目的化合物と反応しない単一または複数の溶剤に、室温または加熱下に溶解する。得られる混合液を氷水などで冷却するかまたは室温にて放置することにより、その混合液から目的化合物を晶出させることができる。
採取した目的化合物が液体の場合、各種クロマトグラフィー法により目的化合物の純度を向上させることができる。一般的には、メルク社製シリカゲル６０（７０−２３０ｍｅｓｈまたは３４０−４００ｍｅｓｈ）または富士シリシア化学株式会社製ＢＷ−３００（３００ｍｅｓｈ）のような弱酸性のシリカゲル類を用いることができる。目的化合物が塩基性を有し、上述のシリカゲル類では吸着が激し過ぎる場合などは、富士シリシア化学株式会社製のプロピルアミンコーティングシリカゲル（２００−３５０ｍｅｓｈ）などを用いることもできる。また、目的化合物が双極性を有する場合またはメタノールなどの高極性溶剤での溶出が必要な場合などは、ナム研究所製ＮＡＭ−２００ＨまたはＮＡＭ−３００Ｈを用いることもできる。これらのシリカゲルを用いて、目的化合物と反応しない単一または複数の溶剤で目的化合物を溶出させ、溶剤を留去することにより、純度が向上した目的化合物を得ることができる。
採取した目的化合物が液体の場合、蒸留法によっても目的化合物の純度を向上させることができる。蒸留法においては、目的化合物を室温または加熱下に減圧することにより、目的化合物を留出させることができる。【０１０２】
以上が本発明にかかる化合物（１）および（１−２）の製造方法の代表例であるが、本発明化合物の製造における原料化合物・各種試薬は、塩や水和物あるいは溶媒和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、使用する溶剤等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶剤についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。本発明に係る化合物（１）、（１−２）がフリー体として得られる場合、前記の化合物（１）、（１−２）が形成していてもよい塩またはそれらの水和物の状態に常法に従って変換することができる。
本発明に係る化合物（１）、（１−２）が化合物（１）、（１−２）の塩または化合物（１）、（１−２）の水和物として得られる場合、前記の化合物（１）、（１−２）のフリー体に常法に従って変換することができる。
また、本発明に係る化合物（１）、（１−２）について得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体等）は、通常の分離手段、例えば、再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、単離することができる。【０１０３】
本発明の化合物を医薬として使用する場合、通常、本発明の化合物と適当な添加剤とを混和し、製剤化したものを使用する。ただし、前記は、本発明の化合物を原体のまま医薬として使用することを否定するものではない。【０１０４】
上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等を挙げることができ、所望により、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。
上記賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
上記結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等を挙げることができる。
上記滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げることができる。
上記崩壊剤としては、例えば結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。
上記着色剤としては、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、β−カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ等、医薬品に添加することが許可されているものを挙げることができる。
上記矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等を挙げることができる。
上記乳化剤または界面活性剤としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。
上記溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド等を挙げることができる。
上記懸濁化剤としては、前記界面活性剤のほか、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げることができる。
上記等張化剤としては、ブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール等を挙げることができ、
上記緩衝剤としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液を挙げることができる。
上記防腐剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げることができる。
上記抗酸化剤としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等を挙げることができる。
上記安定化剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
上記吸収促進剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。【０１０５】
また、上記製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤のような経口剤；坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤のような外用剤または注射剤を挙げることができる。
上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じてこれらの表面をコーティングしてもよい。
上記外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
上記注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。【０１０６】
本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、薬剤に対する感受性差、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ（好ましくは約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ）、外用剤の場合には、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ（好ましくは約１０〜約３００ｍｇ）、注射剤の場合には、体重１ｋｇあたり、約１μｇ〜約３０００μｇ（好ましくは約３μｇ〜約３０００μｇ）を１日に１回投与または２〜６回に分けて使用する。
なお、上記経口剤および注射剤については、実際に投与する値を、また、外用剤については、実際に生体に吸収される値を示している。
【実施例】
【０１０７】
本発明の化合物（１）または（１−２）は、例えば、以下の実施例に記載した方法により製造することができ、また、当該化合物の効果は、以下の試験例に記載した方法により確認することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明は、如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
文献名等が記載されている化合物は、その文献等に従って製造したことを示す。【０１０８】
以下の実施例において、逆相高速液体クロマトグラフィーでの精製とは、特に説明が無い限り以下の条件にて行った。【０１０９】
［使用したカラム］
以下のいずれかのカラムを選択して、もしくは組み合わせて使用することができる。
会社：SHISEIDO
名称：CAPCELL PAK C18
サイズ：50mm x 20mmI.D.
タイプ：ACR 5μm
カタログ：91702【０１１０】
会社：YMC
名称：YMC CombiPrep ODS-A
サイズ：50mm x 20mmI.D.
タイプ：S-5μm
カタログ：CCAAS05-0520WT A-340-CC【０１１１】
会社：WAKO
名称：WAKOpak Combi ODS-A
サイズ：50mm x 20mmI.D.【０１１２】
［移動相］
下記（１）と（２）とを１００：０〜０：１００の比の範囲でグラジエントをかけて、液体クロマトグラフィーの移動層として使用した。
（１）１％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）
（２）９９．９％ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸）【０１１３】
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０℃から３５℃を示す。％は特記しない限り重量パーセントを示す。その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ  ：  シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ  ：  ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ  ：  トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ  ：  クァルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｍ  ：  マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ  ：  ブロード（ｂｒｏａｄ）
ｓｅｐｔ  ：セプテット（ｓｅｐｔｅｔ）
Ｊ  ：  カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ  ：  ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ３  ：  重クロロホルム
ｄ６−ＤＭＳＯ  ：  重ジメチルスルホキシド
ＣＤ３ＯＤ  ：  重メタノール
１Ｈ−ＮＭＲ  ：  プロトン核磁気共鳴【０１１４】
（実施例１）４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−（Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２１】
0004478157.tif 000022
【０１１５】
（１ａ）（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）酢酸  メチルエステル
【化２２】
0004478157.tif 000023
３−エトキシ−４−イソプロポキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、４−アミノベンズアミジン  二塩酸塩（２．０ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）およびメタノール（４０ｍｌ）の混合物を、６０℃で３０分間攪拌した。ついで、反応混合物を室温まで冷却した後、パラトルエンスルホニルメチルイソシアニド（２．２５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。更に、反応混合物を０℃に冷却した後、ボロントリフルオリド・ジエチルエーテル錯体（３．６５ｍｌ、２８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、ヘプタンを加えメタノール層を分取し、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル、およびアンモニア水を加え不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル（富士シリシア製）、酢酸エチル−メタノール−アンモニア水）にて粗く精製し、黄色固体として標記化合物（３．７ｇ、収率１１６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．３０  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３８  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０４  （ｑ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５１  （ｓｅｐｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），７．０７  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）【０１１６】
（１ｂ）（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）酢酸  塩酸塩
【化２３】
0004478157.tif 000024
実施例１ａで製造された（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）酢酸  メチルエステル（３．７ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランおよび、メタノールの混合溶媒（５０ｍｌ）に溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍｌ）を加えた。反応混合物を３０℃で２時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた濃縮物をテトラヒドロフランに懸濁し、１Ｎ塩酸水溶液（２０ｍｌ）を加え、懸濁液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよび、メタノールの混合溶媒で洗浄し、淡黄色固体として標記化合物（２．５５ｇ、収率６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．２９  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３７  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．０１−４．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５１  （ｓｅｐｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）【０１１７】
（１ｃ）４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−（Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２４】
0004478157.tif 000025
実施例１ｂで製造された（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）酢酸  塩酸塩（６８ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）に溶解して、−５℃に冷却した。反応液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（３９ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌した後、更に、フェニルヒドラジン（０．０２ｍｌ、０．２０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温にて終夜攪拌した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）、および水（２０ｍｌ）を加え有機層を分取した。この有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、淡褐色固体として標記化合物（２９．９ｍｇ、収率３９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．３１  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３８  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．０６  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５５  （ｓｅｐｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｄ，  Ｊ＝９．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７１−６．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１−７．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４６２  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１１８】
（実施例２）４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−（Ｎ’−ピリジン−２−イルヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２５】
0004478157.tif 000026
実施例１ｂで製造された（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）酢酸  塩酸塩（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解して、−５℃に冷却した。反応液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（５５ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（７８ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌した後、更に、２−ヒドラジノピリジン（４４ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて終夜攪拌した後、酢酸エチル、および水を加え有機層を分取した。この有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、淡褐色固体として標記化合物（７８ｍｇ、収率２１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．３０  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３９  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．０７  （ｑ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５２  （ｓｅｐｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０９−７．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０１  （ｂｒ，  ２Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４６３  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１１９】
（実施例３）２−（Ｎ’−（２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）アセチル）ヒドラジノ）安息香酸  トリフルオロ酢酸塩
【化２６】
0004478157.tif 000027
実施例１ｂで製造された（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）酢酸  塩酸塩（４０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）に溶解して、−５℃に冷却した。反応液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４５ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（５６ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌した後、更に、２−ヒドラジノ安息香酸（５５ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて終夜攪拌した後、酢酸エチル、および水を加え有機層を分取した。この有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、淡褐色固体として標記化合物（２７ｍｇ、収率４５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．３２  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３８  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．０６  （ｑ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５５  （ｓｅｐｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４４  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４−６．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８８  （ｄｄ，  Ｊ＝１．２，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０６  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１２０】
（実施例４）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−（Ｎ’−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２７】
0004478157.tif 000028
【０１２１】
（４ａ）Ｎ’−（２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）アセチル）ヒドラジンカルボン酸  ｔ−ブチルエステル
【化２８】
0004478157.tif 000029
実施例１ｂで製造された（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）酢酸（３００ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に溶解して、０℃に冷却した。反応液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３３８ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（４２３ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した後、更に、ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（２９１ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて５日間攪拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル（富士シリシア製）、ジクロロメタン−メタノール）にて粗く精製し、黄色固体として標記化合物（３５７ｍｇ、収率１０２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．２９  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３８  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４６  （ｂｒｓ，  ９Ｈ），  ４．０３−４．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４９  （ｓｅｐｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．００  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）【０１２２】
（４ｂ）４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二塩酸塩
【化２９】
0004478157.tif 000030
実施例４ａで得られたＮ’−（２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）アセチル）ヒドラジンカルボン酸  ｔ−ブチルエステル（３６５ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍｌ）に溶解し、４０％塩化水素エタノール（３ｍｌ）を加えて室温で１０時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物として標記化合物（３４５ｍｇ、収率１０８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．２９  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３９  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．０７  （ｑ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５２  （ｓｅｐｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）【０１２３】
（４ｃ）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−（Ｎ’−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３０】
0004478157.tif 000031
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（４ｍｇ、０．０８７２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。反応液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（４ｍｇ、０．０２０９ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（５ｍｇ、０．０３２６ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した後、実施例４ｂで得られた４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二塩酸塩（１０ｍｇ、０．０２１８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０１ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温にて３日間攪拌した後、反応混合物を直接、逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（２．８ｍｇ、収率２０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．２９  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３９  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０９  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５２  （ｓｅｐｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５３  （ｄ，  Ｊ＝９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ＝９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２１  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１２４】
（実施例５）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−（Ｎ’−（１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソ−エチルアミノ）−ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３１】
0004478157.tif 000032
１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。反応液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（５ｍｇ、０．０２６１ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（６ｍｇ、０．０４０７ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した後、実施例４ｂで得られた４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二塩酸塩（１０ｍｇ、０．０２１８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０１ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温にて終夜攪拌した後、反応混合物を直接、逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１．６ｍｇ、収率９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．２９  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３９  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０８  （ｑ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５２  （ｓｅｐｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５３  （ｄ，  Ｊ＝９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２１  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１２５】
（実施例６）２−（４−（１−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（Ｎ’−（２−クロロベンゾイル）ヒドラジノ）−２−オキソエチル）−２−エトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
【化３２】
0004478157.tif 000033
【０１２６】
（６ａ）（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−３−エトキシフェニル）酢酸  メチルエステル
【化３３】
0004478157.tif 000034
２−（２−エトキシ−４−ホルミルフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド[ＣＡＳ：９３４７５−１９−５]（６．４７１ｇ、２５．７５ｍｍｏｌ）、４−アミノベンズアミジン  二塩酸塩（５．３６ｇ、２５．７５ｍｍｏｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を、６０℃で３０分間攪拌した。ついで、反応混合物を室温まで冷却した後、パラトルエンスルホニルメチルイソシアニド（６．００ｇ、３０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。更に、反応混合物を０℃に冷却した後、ボロントリフルオリド・ジエチルエーテル錯体（９．８ｍｌ、７７．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、ヘプタンを加えメタノール層を分取し、減圧濃縮した。得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル（富士シリシア製）、酢酸エチル−メタノール−水）にて粗く精製し、黄色固体として標記化合物（３９９ｍｇ、収率３．６％）を得た。【０１２７】
（６ｂ）（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−３−エトキシフェニル）酢酸  塩酸塩
【化３４】
0004478157.tif 000035
実施例６ａで製造された（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−３−エトキシフェニル）酢酸  メチルエステル（３７９ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、５Ｎ塩酸（０．２ｍｌ）を加え、懸濁液を減圧濃縮し、淡黄色固体として標記化合物（３９７ｍｇ、収率１０９％）を粗生成物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．３８  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０２−４．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）【０１２８】
（６ｃ）２−（４−（１−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（Ｎ’−（２−クロロベンゾイル）ヒドラジノ）−２−オキソエチル）−２−エトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
【化３５】
0004478157.tif 000036
実施例６ｂで製造された（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−３−エトキシフェニル）酢酸  塩酸塩（８．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）に溶解して、−５℃に冷却した。反応液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（７．０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（９．０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌した後、更に、２−クロロ−安息香酸ヒドラジド（７．７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて終夜攪拌した後、反応混合物を直接、逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（２．５４ｍｇ、収率２５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．４０  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１２  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），７．２３  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６−７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２−７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５７−７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．７８  （ｂｒ，  １Ｈ）
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５６７  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１２９】
（実施例７）２−（４−（１−（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（ピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ）−エチル）−２−エトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
【化３６】
0004478157.tif 000037
実施例６ｂで製造された（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−３−エトキシフェニル）酢酸  塩酸塩（８．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）に溶解して、−５℃に冷却した。反応液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（７．０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９．０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌した後、更に、ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド（６．２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて終夜攪拌した後、反応混合物を直接、逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（３．０９ｍｇ、収率３２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．４０  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２０−４．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１．２，  ４．８，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９６  （ｄｔ，  Ｊ＝２．０，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄｔ，  Ｊ＝１．２，  ８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｄｄｄ，  Ｊ＝０．８，  １．６，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７８  （ｂｒ，  １Ｈ）
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３４  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１３０】
（実施例８）２−（４−（１−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（ピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ）エチル）−２−エトキシ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
【化３７】
0004478157.tif 000038
実施例６ｂで製造された（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−３−エトキシフェニル）酢酸  塩酸塩（８．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）に溶解して、−５℃に冷却した。反応液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（７．０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（９．０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌した後、更に、ピリジン−４−カルボン酸ヒドラジド（６．２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて終夜攪拌した後、反応混合物を直接、逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（３．２６ｍｇ、収率３４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．４０  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１３  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．７７  （ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  ２Ｈ）
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３４  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１３１】
（実施例９）Ｎ−（４−（２−（２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）アセチル）ヒドラジノスルホニル）フェニル）アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
【化３８】
0004478157.tif 000039
実施例４ｂで製造された４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二塩酸塩（１５ｍｇ、０．０３２７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．８ｍｌ）とジメチルスルホキシド（０．２ｍｌ）の混合液に溶解して、−３０℃に冷却した。混合溶液にトリエチルアミン（７ｍｇ、０．０６５４ｍｍｏｌ）、および４−アセチルアミノベンゼンスルホニルクロリド（７．７ｍｇ、０．０３２７ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間攪拌した後に、反応液を室温に昇温した。１０時間攪拌した後に、反応液を直接、逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、黄色油状物として標記化合物（２．９９ｍｇ、収率１６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．３４  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．４０  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０２  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５８  （ｓｅｐｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９−７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５８３  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１３２】
（実施例１０）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−（２−（（２−メタンスルホニル）フェニルスルホニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３９】
0004478157.tif 000040
実施例４ｂで製造された４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二塩酸塩（１５ｍｇ、０．０３２７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．８ｍｌ）とジメチルスルホキシド（０．２ｍｌ）の混合液に溶解して、−３０℃に冷却した。混合溶液にトリエチルアミン（７ｍｇ、０．０６５４ｍｍｏｌ）、および２−メタンスルホニルベンゼンスルホニルクロリド（８．４ｍｇ、０．０３２７ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間攪拌した後に、反応液を室温に昇温した。１０時間攪拌した後に、反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、黄色油状物として標記化合物（３．９８ｍｇ、収率２０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．３６  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．４２  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９９  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５９  （ｓｅｐｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８５−６．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７４  （ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ６０４  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１３３】
（実施例１１）４−（１−（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（ピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化４０】
0004478157.tif 000041
【０１３４】
（１１ａ）（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）酢酸  トリフルオロ酢酸塩
【化４１】
0004478157.tif 000042
４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）に溶解し、これに２−ヨードプロパン（０．０７０ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌後、反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を濃縮し、４−イソプロポキシ−３−メトキシベンズアルデヒドを粗生成物として得た。
これをメタノール（１．５ｍｌ）に溶解し、４−アミノベンズアミジン  二塩酸塩（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で６時間攪拌した。ついで、反応混合物を室温まで冷却した後、パラトルエンスルホニルメチルイソシアニド（１２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。更に、反応混合物を０℃に冷却した後、ボロントリフルオリド・ジエチルエーテル錯体（０．１７５ｍｌ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、ヘプタンを加えメタノール層を分取した。得られたメタノール層に酢酸エチル、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を濃縮した。
得られた粗生成物をメタノール（１．５ｍｌ）に溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加えた。室温にて３時間攪拌後、反応混合物を５Ｎ塩酸にて中和した。このものを逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（３９．３ｍｇ、１８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．３０  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．５２  （ｓｅｐｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３５８  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１３５】
（１１ｂ）４−（１−（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（ピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化４２】
0004478157.tif 000043
実施例１１ａで製造された（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）酢酸  トリフルオロ酢酸塩（１０ｍｇ、０．０２１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解して、０℃に冷却した。反応液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１０ｍｇ、０．０６３５ｍｍｏｌ）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（１２ｍｇ、０．０６３５ｍｍｏｌ）を加えて９０分間攪拌した後、更に、イソニコチン酸ヒドラジド（９ｍｇ、０．０６３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて終夜攪拌した後、反応液を直接、逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、淡黄色油状物として標記化合物（７．２９ｍｇ、収率５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．３１  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．５５  （ｓｅｐｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８７−６．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３−７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８９−７．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．７５−８．７７  （ｍ，  ２Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４７７  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１３６】
（実施例１２）４−（１−（３，４−ビスアリルオキシフェニル）−２−（Ｎ’−（２−クロロベンゾイル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化４３】
0004478157.tif 000044
【０１３７】
（１２ａ）（３，４−ビスアリルオキシフェニル）−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）酢酸  メチルエステル
【化４４】
0004478157.tif 000045
３，４−ビスアリルオキシベンズアルデヒド（２．９６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、４−アミノベンズアミジン  二塩酸塩（２．９７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）の混合物を、７０℃で２時間攪拌した。ついで、反応混合物を室温まで冷却した後、パラトルエンスルホニルメチルイソシアニド（３．３２ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。更に、反応混合物を０℃に冷却した後、ボロントリフルオリド・ジエチルエーテル錯体（５．１６ｍｌ、４０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、ヘプタンを加えてメタノール層を分取した。得られたメタノール層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル（富士シリシア製）、酢酸エチル−クロロホルム−メタノール）で精製して、淡黄色固体の標記化合物（１．９３ｇ、収率３６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．５５−４．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．２０−５．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．３５−５．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９９−６．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）【０１３８】
（１２ｂ）（３，４−ビスアリルオキシフェニル）−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）酢酸  塩酸塩
【化４５】
0004478157.tif 000046
実施例１２ａで製造された（３，４−ビスアリルオキシフェニル）−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）酢酸  メチルエステル（１．９３ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解して、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．５６ｍｌ、５．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、５Ｎ塩酸で中和した。この混合物にジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランを加えて、析出している固体を濾取した。得られた固体をテトラヒドロフランに懸濁させて、２Ｎ塩酸水溶液（８ｍｌ）を加えて減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよび、ジクロロメタンの混合溶媒で洗浄して、黄色固体の標記化合物（２．０４ｇ、収率７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：４．５３−４．５９  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１８−５．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３４−５．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９９−６．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）【０１３９】
（１２ｃ）４−（１−（３，４−ビスアリルオキシフェニル）−２−（Ｎ’−（２−クロロベンゾイル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化４６】
0004478157.tif 000047
実施例１２ｂで製造された（３，４−ビスアリルオキシフェニル）−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）酢酸  塩酸塩（１５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（２１ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１６．５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液に２−クロロ安息香酸ヒドラジド（１８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体の標記化合物（１１．８４ｍｇ、収率５１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：４．５７  （ｄｔ，  Ｊ＝５．２，  １．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６０  （ｄｔ，  Ｊ＝５．２，  １．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１３（ｓ，  １Ｈ），  ５．２０−５．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３６−５．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０１−６．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３４  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１４０】
（実施例１３）４−（１−（３，４−ビスアリルオキシフェニル）−２−（Ｎ’−（４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化４７】
0004478157.tif 000048
実施例１２ｂで製造された（３，４−ビスアリルオキシフェニル）−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）酢酸  塩酸塩（１５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（２１ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１６．５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液に４−ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド（１６ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体の標記化合物（１３．５７ｍｇ、収率６０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：４．５６  （ｄｔ，  Ｊ＝５．２，  １．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５８−４．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２０−５．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３６−５．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０１−６．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５１６  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１４１】
（実施例１４）４−（１−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−（Ｎ’−（３−メチルピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化４８】
0004478157.tif 000049
【０１４２】
（１４ａ）（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）酢酸  メチルエステル
【化４９】
0004478157.tif 000050
２−フルオロ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒド（２．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、４−アミノベンズアミジン  二塩酸塩（２．９７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）の混合物を、６０℃で４時間攪拌した。ついで、反応混合物を室温まで冷却した後、パラトルエンスルホニルメチルイソシアニド（３．３２ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。更に、反応混合物を０℃に冷却した後、ボロントリフルオリド・ジエチルエーテル錯体（５．１６ｍｌ、４０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、ヘプタンを加えてメタノール層を分取した。得られたメタノール層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル（富士シリシア製）、酢酸エチル−クロロホルム−メタノール）で粗く精製して、黄色固体の標記化合物（７５４ｍｇ）を得た。【０１４３】
（１４ｂ）（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）酢酸  塩酸塩
【化５０】
0004478157.tif 000051
実施例１４ａで製造された（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）酢酸  メチルエステルの粗生成物（７５４ｍｇ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解して、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、２Ｎ塩酸で中和した。この混合物にジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランを加えて、析出している固体を濾取した。得られた固体をテトラヒドロフランに懸濁させて、２Ｎ塩酸（１．５ｍｌ）を加えて減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよび、ジクロロメタンの混合溶媒で洗浄して、黄色固体の標記化合物（５６０ｍｇ、２段階収率１１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３４８  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１４４】
（１４ｃ）Ｎ’−（２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）アセチル）ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチルエステル
【化５１】
0004478157.tif 000052
実施例１４ｂで製造された（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）酢酸  塩酸塩（２５０ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（３７４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２９９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液にヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（２５８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル（富士シリシア製）、酢酸エチル−ジクロロメタン−メタノール）で粗く精製して、無色固体の標記化合物（２７７ｍｇ、収率９２％）を得た。【０１４５】
（１４ｄ）４−（（（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二塩酸塩
【化５２】
0004478157.tif 000053
実施例１４ｃで製造されたＮ’−（２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）アセチル）ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（２７７ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）およびエタノール（２ｍｌ）の混合物に４０％塩化水素エタノール溶液（２ｍｌ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンで洗浄して、黄色固体の標記化合物（２５０ｍｇ、収率９６％）を得た。
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３６２  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１４６】
（１４ｅ）４−（１−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−（Ｎ’−（３−メチルピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化５３】
0004478157.tif 000054
３−メチルピリジン−２−カルボン酸（４．５ｍｇ、０．０３２８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（６．１ｍｇ、０．０３１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４．９ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液に実施例１４ｄで製造された４−（（（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二塩酸塩（１４ｍｇ、０．０３２２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標記化合物（５．４７ｍｇ、収率２９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：２．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２−７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４２−８．４３  （ｍ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４８１  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１４７】
（実施例１５）４−（２−（Ｎ’−（３−ブロモピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ）−１−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化５４】
0004478157.tif 000055
３−ブロモピリジン−２−カルボン酸（６．５ｍｇ、０．０３２２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（６．１ｍｇ、０．０３１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４．９ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液に実施例１４ｄで製造された４−（（（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二塩酸塩（１４ｍｇ、０．０３２２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標記化合物（６．６６ｍｇ、収率３１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１６  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  １．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５４５  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１４８】
（実施例１６）４−（１−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−（Ｎ’−（２−フルオロピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化５５】
0004478157.tif 000056
２−フルオロニコチン酸（４．５ｍｇ、０．０３１９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（６．１ｍｇ、０．０３１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４．９ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液に実施例１４ｄで製造された４−（（（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二塩酸塩（１４ｍｇ、０．０３２２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標記化合物（５．２４ｍｇ、収率２７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：３．８３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２−７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２７−８．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３５−８．３７  （ｍ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４８５  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１４９】
（実施例１７）４−（１−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−（Ｎ’−（３−フルオロピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化５６】
0004478157.tif 000057
３−フルオロイソニコチン酸（４．５ｍｇ、０．０３１９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（６．１ｍｇ、０．０３１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４．９ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液に実施例１４ｄで製造された４−（（（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二塩酸塩（１４ｍｇ、０．０３２２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、黄色固体の標記化合物（６．１３ｍｇ、収率３２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：３．８３  （ｓ，  ６Ｈ），  ５．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４８５  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１５０】
（実施例１８）４−（２−（Ｎ’−（３−クロロピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ）−１−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化５７】
0004478157.tif 000058
３−クロロイソニコチン酸（５．２ｍｇ、０．０３３０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（６．１ｍｇ、０．０３１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４．９ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液に実施例１４ｄで製造された４−（（（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二塩酸塩（１４ｍｇ、０．０３２２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、黄色固体の標記化合物（６．２４ｍｇ、収率３２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：３．８２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０１  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１５１】
（実施例１９）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−（Ｎ’−（３−メチルピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化５８】
0004478157.tif 000059
３−メチルイソニコチン酸（４．５ｍｇ、０．０３２８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（６．１ｍｇ、０．０３１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４．９ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液に実施例４ｂで製造された４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二塩酸塩（１５ｍｇ、０．０３２７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標記化合物（２．４５ｍｇ、収率１２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．２９  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３９  （ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１３  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５２  （ｓｅｐｔ，  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．５２  （ｄ，  Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０５  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１５２】
（実施例２０）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−（Ｎ’−（４−メトキシピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化５９】
0004478157.tif 000060
４−メトキシニコチン酸  リチウム塩（８ｍｇ、０．０５０３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６．１ｍｇ、０．０３１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４．９ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液に実施例４ｂで製造された４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二塩酸塩（１５ｍｇ、０．０３２７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標記化合物（８．５ｍｇ、収率４１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．２９  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３９  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１０  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５２  （ｓｅｐｔ，  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄｄ，  Ｊ＝０．８，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０８  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｄ，  Ｊ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２１  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１５３】
（実施例２１）４−（２−（Ｎ’−（３−ブロモピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化６０】
0004478157.tif 000061
３−ブロモピリジン−２−カルボン酸（６．５ｍｇ、０．０３２２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（６．１ｍｇ、０．０３１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４．９ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液に実施例４ｂで製造された４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二塩酸塩（１５ｍｇ、０．０３２７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標記化合物（８．２４ｍｇ、収率３７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．２９  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３９  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．０７−４．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５２  （ｓｅｐｔ，  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄｄ，  Ｊ＝４．４，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１５  （ｄｄ，  Ｊ＝１．２，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｄ，  Ｊ＝  １．６，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５６９  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１５４】
（実施例２２）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−（Ｎ’−（２−フルオロピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化６１】
0004478157.tif 000062
２−フルオロニコチン酸（４．８ｍｇ、０．０３４０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（６．１ｍｇ、０．０３１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４．９ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液に実施例４ｂで製造された４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二塩酸塩（１５ｍｇ、０．０３２７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標記化合物（３．６９ｍｇ、収率１８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．２９  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３９  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．１０  （ｑ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５２  （ｓｅｐｔ，  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２−７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２６−８．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３４−８．３８  （ｍ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０９  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１５５】
（実施例２３）４−（２−（Ｎ’−（２−クロロベンゾイル）ヒドラジノ）−１−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化６２】
0004478157.tif 000063
実施例１４ｂで製造された（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）酢酸  塩酸塩（１０ｍｇ、０．０２６１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（１５ｍｇ、０．０７８３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１２ｍｇ、０．０７８３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液に２−クロロ安息香酸ヒドラジド（１３ｍｇ、０．０７８３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体の標記化合物（９．５７ｍｇ、収率６０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７−７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０−７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８−７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５００  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１５６】
（実施例２４）４−（１−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（ピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化６３】
0004478157.tif 000064
実施例１４ｂで製造された（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）酢酸  塩酸塩（１０ｍｇ、０．０２６１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（１５ｍｇ、０．０７８３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１２ｍｇ、０．０７８３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液にイソニコチン酸ヒドラジド（１１ｍｇ、０．０７８３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、黄色固体の標記化合物（９．８８ｍｇ、収率６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：３．８３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．７７  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４６７  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１５７】
（実施例２５）４−（２−（Ｎ’−（４−クロロピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化６４】
0004478157.tif 000065
４−クロロニコチン酸（５ｍｇ、０．０３１７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（６．１ｍｇ、０．０３１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４．９ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液に実施例４ｂで製造された４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二塩酸塩（１５ｍｇ、０．０３２７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、黄色固体の標記化合物（２．８４ｍｇ、収率１４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．３０  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．４０  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．１０  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５３  （ｓｅｐｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．５７  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｓ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２５  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１５８】
（実施例２６）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−（Ｎ’−（２−メチルピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化６５】
0004478157.tif 000066
２−メチルニコチン酸（４．６ｍｇ、０．０３３５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（６．１ｍｇ、０．０３１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４．９ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液に実施例４ｂで製造された４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二塩酸塩（１５ｍｇ、０．０３２７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体の標記化合物（１４．８２ｍｇ、収率７３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．３０  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．４０  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１０  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５３  （ｓｅｐｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝  ９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７０  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｄｄ，  Ｊ＝５．６，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０５  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１５９】
（実施例２７）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−（Ｎ’−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化６６】
0004478157.tif 000067
４−メチルニコチン酸  塩酸塩（５．７ｍｇ、０．０３２８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６．１ｍｇ、０．０３１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４．９ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液に実施例４ｂで製造された４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二塩酸塩（１５ｍｇ、０．０３２７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標記化合物（１０．９９ｍｇ、収率５４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．３０  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．４０  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１０  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５３  （ｓｅｐｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｓ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０５  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１６０】
（実施例２８）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−（Ｎ’−（３−フルオロピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化６７】
0004478157.tif 000068
３−フルオロイソニコチン酸（４．８ｍｇ、０．０３４０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６．１ｍｇ、０．０３１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４．９ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液に実施例４ｂで製造された４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二塩酸塩（１５ｍｇ、０．０３２７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体の標記化合物（５．２０ｍｇ、収率２６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．３０  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．４０  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．１０  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５３  （ｓｅｐｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７１  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０９  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１６１】
（実施例２９）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（１−オキシピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化６８】
0004478157.tif 000069
１−オキシニコチン酸（４．５ｍｇ、０．０３２３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（６．１ｍｇ、０．０３１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４．９ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液に実施例４ｂで製造された４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二塩酸塩（１５ｍｇ、０．０３２７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体の標記化合物（９．１１ｍｇ、収率４５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．３０  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．４１  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．１０  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５３  （ｓｅｐｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１−７．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９４−７．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４４−８．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６８−８．７０  （ｍ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０７  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１６２】
（実施例３０）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−（Ｎ’−（４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化６９】
0004478157.tif 000070
実施例１ｂで製造された（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）酢酸  塩酸塩（２０ｍｇ、０．０４９０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（２８ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２２ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液に４−ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド（２２ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標記化合物（１５．７９ｍｇ、収率５２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．３０  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．４０  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．０９  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５２  （ｓｅｐｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０６  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１６３】
（実施例３１）４−（２−（Ｎ’−（２−シアノベンゾイル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化７０】
0004478157.tif 000071
２−シアノ安息香酸（４．７ｍｇ、０．０３１９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（６．１ｍｇ、０．０３１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４．９ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液に実施例４ｂで製造された４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二塩酸塩（１５ｍｇ、０．０３２７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標記化合物（２．２７ｍｇ、収率１１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．３３  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．４０  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．１７  （ｑｄ，  Ｊ＝７．２，  ２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５７  （ｓｅｐｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８６−７．９３  （ｍ，  ４Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５１５  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１６４】
（実施例３２）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−（Ｎ’−（２−ニトロベンゾイル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化７１】
0004478157.tif 000072
２−ニトロ安息香酸（５．３ｍｇ、０．０３１７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（６．１ｍｇ、０．０３１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４．９ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液に実施例４ｂで製造された４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二塩酸塩（１５ｍｇ、０．０３２７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体の標記化合物（１．９５ｍｇ、収率９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．３０  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．４０  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．０９  （ｑ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５２  （ｓｅｐｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６９−７．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．１２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３５  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１６５】
（実施例３３）４−（２−（Ｎ’−（３−クロロピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化７２】
0004478157.tif 000073
３−クロロ−４−ピリジンカルボン酸（５．０ｍｇ、０．０３１７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（６．１ｍｇ、０．０３１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４．９ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液に実施例４ｂで製造された４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二塩酸塩（１５ｍｇ、０．０３２７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体の標記化合物（３．９１ｍｇ、収率１９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．３０  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．４０  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．１０  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５３  （ｓｅｐｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．５７  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｄ，  Ｊ＝０．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２５  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１６６】
（実施例３４）４−（２−（Ｎ’−（３−ブロモピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化７３】
0004478157.tif 000074
３−ブロモ−４−ピリジンカルボン酸（６．５ｍｇ、０．０３２１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（６．１ｍｇ、０．０３１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４．９ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液に実施例４ｂで製造された４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二塩酸塩（１５ｍｇ、０．０３２７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体の標記化合物（４．３０ｍｇ、収率１９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．３０  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．４０  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．１０  （ｑ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５３  （ｓｅｐｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．６０  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｓ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５６９  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１６７】
（実施例３５）４−（２−（Ｎ’−（２−クロロピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化７４】
0004478157.tif 000075
２−クロロニコチン酸（５．０ｍｇ、０．０３１７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（６．１ｍｇ、０．０３１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４．９ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液に実施例４ｂで製造された４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二塩酸塩（１５ｍｇ、０．０３２７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体の標記化合物（１．９３ｍｇ、収率９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．３０  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．４０  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．１０  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５３  （ｓｅｐｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝  ９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０２  （ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２５  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１６８】
（実施例３６）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−（Ｎ’−（３−メチルピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化７５】
0004478157.tif 000076
３−メチルピコリン酸（４．４ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６．１ｍｇ、０．０３１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４．９ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液に実施例４ｂで製造された４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二塩酸塩（１５ｍｇ、０．０３２７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体の標記化合物（５．８９ｍｇ、収率２９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．３０  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．４０  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０８−４．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５３  （ｓｅｐｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７４  （ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０５  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１６９】
（実施例３７）４−（２−（Ｎ’−（２−ブロモベンゾイル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化７６】
0004478157.tif 000077
実施例４ｂで製造された４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二塩酸塩（１５ｍｇ、０．０３２７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１ｍｌ）およびジメチルスルホキシド（０．１ｍｌ）の混合物に２−ブロモ安息香酸クロリド（１０ｍｇ、０．０４５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２滴）を順次加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体の標記化合物（２．０８ｍｇ、収率９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．３０  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．４０  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．１０  （ｑ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５２  （ｓｅｐｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄｄｄ，  Ｊ＝７．６，  ７．６，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄｄｄ，  Ｊ＝７．６，  ７．６，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６５  （ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５６８  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１７０】
（実施例３８）Ｎ−（４−（Ｎ’−（２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）アセチル）ヒドラジノカルボニル）フェニル）アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
【化７７】
0004478157.tif 000078
実施例４ｂで製造された４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二塩酸塩（１５ｍｇ、０．０３２７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１ｍｌ）およびジメチルスルホキシド（０．１ｍｌ）の混合物に４−アセチルアミノ安息香酸クロリド（１０ｍｇ、０．０５０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２滴）を順次加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体の標記化合物（２．４０ｍｇ、収率１１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．３０  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．４０  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１０  （ｑ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５２  （ｓｅｐｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５４７  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１７１】
（実施例３９）４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−（Ｎ’−ピリミジン−２−イルヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化７８】
0004478157.tif 000079
実施例１ｂで製造された（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）酢酸  塩酸塩（２０ｍｇ、０．０４９０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（２８ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２３ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液にピリミジン−２−イルヒドラジン（１６ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標記化合物（２０．１５ｍｇ、収率７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．３０  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．４０  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．０８  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５２  （ｓｅｐｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｔ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４６４  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１７２】
（実施例４０）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（２−チオフェン−３−イルアセチル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化７９】
0004478157.tif 000080
実施例１ｂで製造された（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）酢酸  塩酸塩（２０ｍｇ、０．０４９０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（２８．２ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２２．５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液にチオフェン−３−イル酢酸ヒドラジド（２３ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標記化合物（１８．０２ｍｇ、収率５９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．２９  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３９  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０７  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５１  （ｓｅｐｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４−７．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４−７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５１０  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１７３】
（実施例４１）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（２−ピリジン−３−イルアセチル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化８０】
0004478157.tif 000081
実施例１ｂで製造された（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）酢酸  塩酸塩（２０ｍｇ、０．０４９０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（２８．２ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２２．５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液にピリジン−３−イル酢酸ヒドラジド（Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９８５，  ３８  （１０），  １４９１．  ）（２２．２ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標記化合物（２０．２０ｍｇ、収率６７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．２９  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３８  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０６  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５１  （ｓｅｐｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９０−７．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４３−８．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６９−８．７３  （ｍ，  ２Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０５  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１７４】
（実施例４２）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（ピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化８１】
0004478157.tif 000082
実施例１ｂで製造された（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）酢酸  塩酸塩（２０ｍｇ、０．０４９０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（２８．２ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２２．５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液にイソニコチン酸ヒドラジド（２０．２ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、黄色固体の標記化合物（２３．４４ｍｇ、収率７９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．３０  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．４１  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．１０  （ｑ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５３  （ｓｅｐｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９４−７．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．７９  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４９１  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１７５】
（実施例４３）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（ピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化８２】
0004478157.tif 000083
実施例１ｂで製造された（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）酢酸  塩酸塩（２０ｍｇ、０．０４９０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（２８．２ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２２．５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液にニコチン酸ヒドラジド（２０．２ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体の標記化合物（２１．４８ｍｇ、収率７３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．３０  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．４１  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．１０  （ｑ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５３  （ｓｅｐｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３３−８．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．７２−８．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ９．０３  （ｂｒｓ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４９１  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１７６】
（実施例４４）２−（Ｎ’−（２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）アセチル）ヒドラジノ）ニコチン酸  トリフルオロ酢酸塩
【化８３】
0004478157.tif 000084
実施例１ｂで製造された（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）酢酸  塩酸塩（２０ｍｇ、０．０４９０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（２８．２ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２２．５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２５ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液に２−ヒドラジノニコチン酸（９ｍｇ、０．０５８８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体の標記化合物（３．１１ｍｇ、収率１０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．３０  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３９  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．０８  （ｑ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５３  （ｓｅｐｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２６  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０７  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１７７】
（実施例４５）４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）エチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化８４】
0004478157.tif 000085
【０１７８】
（４５ａ）３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３、５−ジメチルフェニル）プロピオン酸  エチルエステル
【化８５】
0004478157.tif 000086
窒素の雰囲気下、２，６−ジメチルフェノール（３．９６ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロピルビン酸エチルエステル（５．００ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（３０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．１４８ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク、酢酸エチル−ヘプタン）にて精製し、白色の固体として標記化合物（７．９６ｇ、収率８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．３９  （ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３６−４．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｓ，  ２Ｈ）【０１７９】
（４５ｂ）２−（３，５−ジメチル−４−オキソシクロヘキサ−２，５−ジエニリデン）−３，３，３−トリフルオロプロピオン酸  エチルエステル
【化８６】
0004478157.tif 000087
窒素の雰囲気下、実施例４５ａで製造された３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロピオン酸エチルエステル（２．９２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（３０ｍｌ）溶液にピリジン（２．３７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、６時間加熱還流した。次いで、反応混合物を室温まで冷却した後、減圧濃縮した。得られた濃縮物を酢酸エチル：ｔ−ブチルメチルエーテルの１：１混合溶媒（３００ｍｌ）および５％硫酸水溶液（１００ｍｌ）に溶解し、有機層を分取した。この有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、粗生成物として標記化合物（２．８０ｇ、収率１０２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．３９  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．３３−４．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｓ，  ２Ｈ）【０１８０】
（４５ｃ）２−（４−シアノフェニルアミノ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−ヒドロキシ−３、５−ジメチルフェニル）プロピオン酸エチルエステル
【化８７】
0004478157.tif 000088
窒素の雰囲気下、実施例４５ｂで製造された２−（３，５−ジメチル−４−オキソシクロヘキサ−２，５−ジエニリデン）−３，３，３−トリフルオロプロピオン酸  エチルエステル（２．８０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、４−アミノベンゾニトリル（２．４１ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）およびトルエン（２０ｍｌ）の混合物を８０℃で１６時間、更に１００℃で２４時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル（８００ｍｌ）および０．５Ｎ塩酸（２００ｍｌ）を加え、有機層を分取した。この有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク、酢酸エチル−ヘプタン）にて精製し、無色の粘稠性固体として標記化合物（２．８４ｇ、収率７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．１８  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．１５−４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２９−４．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４５  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ）【０１８１】
（４５ｄ）２−（４−シアノフェニルアミノ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−メトキシ−３、５−ジメチルフェニル）プロピオン酸  エチルエステル
【化８８】
0004478157.tif 000089
窒素の雰囲気下、実施例４５ｃで製造された、２−（４−シアノフェニルアミノ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロピオン酸エチルエステル（０．７８６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（０．３３２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．４２６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１８時間攪拌した。次いで、酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を加え、有機層を分取した。この有機層を水（５０ｍｌ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク、酢酸エチル−ヘプタン）にて精製し、無色の粘稠性固体として標記化合物（０．７４８ｇ、収率９２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．１８  （ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１６−４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０−４．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４５  （ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ，  ２Ｈ）【０１８２】
（４５ｅ）３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニルアミノ）−２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロピオン酸エチルエステル
【化８９】
0004478157.tif 000090
窒素の雰囲気下、実施例４５ｄで製造された、２−（４−シアノフェニルアミノ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロピオン酸エチルエステル（０．７４８ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に塩化ヒドロキシルアンモニウム（０．５１１ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２８ｍｌ、９．２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１８時間攪拌した。次いで、酢酸エチル（３００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を加え、有機層を分取した。この有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク、酢酸エチル−ヘプタン）にて精製し、白色の固体として標記化合物（０．６７１ｇ、収率８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．１８  （ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１６−４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２６−４．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  ２Ｈ）【０１８３】
（４５ｆ）２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロピオン酸  エチルエステル  酢酸塩
【化９０】
0004478157.tif 000091
実施例４５ｅで製造された、３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニルアミノ）−２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロピオン酸  エチルエステル（０．６７１ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍｌ）溶液に無水酢酸（３ｍｌ）およびパラジウム−カーボン粉末（１０％、０．０６９ｇ）を加え、水素の雰囲気下、室温で１３時間攪拌した。触媒を濾去して、濾液を減圧濃縮して、粗生成物として標記化合物（０．８４８ｇ、収率１１２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．１５  （ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１９−４．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  ２Ｈ）【０１８４】
（４５ｇ）２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロピオン酸  トリフルオロ酢酸塩
【化９１】
0004478157.tif 000092
実施例４５ｆで製造された、２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロピオン酸エチルエステル  酢酸塩（０．１０９ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５０ｍｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、白色の固体として標記化合物（０．０５８ｇ、収率５０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：２．２４  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  ２Ｈ）【０１８５】
（４５ｈ）４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）エチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化９２】
0004478157.tif 000093
（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）酢酸に代えて、実施例４５ｇで製造された、２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロピオン酸  トリフルオロ酢酸塩（５８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｃと同様に反応し、無色の固体として標記化合物（２９ｍｇ、収率４１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：２．２８  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．５４  （ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ＝９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７７  （ｔ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ９．８５  （ｓ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４８６  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１８６】
（実施例４６）４−（（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−（Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化９３】
0004478157.tif 000094
【０１８７】
（４６ａ）（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）酢酸  トリフルオロ酢酸塩
【化９４】
0004478157.tif 000095
４−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−アミノベンズアミジン  二塩酸塩（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびメタノール（１．５ｍｌ）の混合物を、６０℃で４時間攪拌した。ついで、反応混合物を室温まで冷却した後、パラトルエンスルホニルメチルイソシアニド（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。更に、反応混合物を０℃に冷却した後、ボロントリフルオリド・ジエチルエーテル錯体（０．１ｍｌ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、ヘプタンを加えメタノール層を分取した。得られたメタノール層に酢酸エチル、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を濃縮した。得られた粗生成物をメタノール（１．５ｍｌ）に溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を（０．２５ｍｌ）加えた。室温にて３時間攪拌後、反応混合物を５Ｎ塩酸にて中和、逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を得た。
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３４６  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１８８】
（４６ｂ）４−（（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−（Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化９５】
0004478157.tif 000096
実施例４６ａで製造された（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）酢酸  トリフルオロ酢酸塩（８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）に溶解して、−５℃に冷却した。反応液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（１０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌した後、更に、フェニルヒドラジン（１０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温にて終夜攪拌した後、反応混合物を直接、逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（２．３６ｍｇ、収率２５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：３．８９  （ｓ，  ６Ｈ），  ５．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｍ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７２−７．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４３６  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１８９】
（実施例４７）４−（（（３，４−ビスアリルオキシフェニル）−（Ｎ’−ピリジン−２−イルヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化９６】
0004478157.tif 000097
【０１９０】
（４７ａ）（３，４−ビスアリルオキシフェニル）−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）酢酸  トリフルオロ酢酸塩
【化９７】
0004478157.tif 000098
３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）に溶解し、これにアリルブロミド（０．１５７ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌後、反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を濃縮し、３，４−ビスアリルオキシベンズアルデヒドを粗生成物として得た。これをメタノール（１．５ｍｌ）に溶解し、４−アミノベンズアミジン  二塩酸塩（１５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で５時間攪拌した。ついで、反応混合物を室温まで冷却した後、パラトルエンスルホニルメチルイソシアニド（１８０ｍｇ、０９２ｍｍｏｌ）を加えた。更に、反応混合物を０℃に冷却した後、ボロントリフルオリド・ジエチルエーテル錯体（０．２８ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、ヘプタンを加えメタノール層を分取した。得られたメタノール層に酢酸エチル、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を濃縮した。得られた粗生成物をメタノール（１．５ｍｌ）に溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加えた。室温にて３時間攪拌後、反応混合物を５Ｎ塩酸にて中和した。この混合液を逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（４５ｍｇ、１３％）を得た。
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３８２  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１９１】
（４７ｂ）４−（（（３，４−ビスアリルオキシフェニル）−（Ｎ’−ピリジン−２−イル−ヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化９８】
0004478157.tif 000099
実施例４７ａで製造された（３，４−ビスアリルオキシフェニル）−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）酢酸  トリフルオロ酢酸塩（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）に溶解して、０℃に冷却した。反応液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（２６ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加えて０℃にて、１時間攪拌した。ピリジン−２−イル−ヒドラジン（１５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液を加え、室温にて終夜攪拌した後、反応混合物を直接、逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１９．７４ｍｇ、収率８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：４．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．２４−５．４６  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０５−６．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９６−７．２４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０２−８．０８  （ｍ，  ２Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４７３  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１９２】
（実施例４８）４−（（（３，４−ジエトキシフェニル）−（Ｎ’−ピリジン−２−イルヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化９９】
0004478157.tif 000100
【０１９３】
（４８ａ）（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３，４−ジエトキシフェニル）酢酸  トリフルオロ酢酸塩
【化１００】
0004478157.tif 000101
３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）に溶解し、これにヨウ化エチル（０．１３５ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌後、反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を濃縮し、３，４−ジエトキシベンズアルデヒドを粗生成物として得た。これをメタノール（１．５ｍｌ）に溶解し、４−アミノベンズアミジン  二塩酸塩（１５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で５時間攪拌した。ついで、反応混合物を室温まで冷却した後、パラトルエンスルホニルメチルイソシアニド（１８０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。更に、反応混合物を０℃に冷却した後、ボロントリフルオリド・ジエチルエーテル錯体（０．２８ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、ヘプタンを加えメタノール層を分取した。得られたメタノール層に酢酸エチル、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を濃縮した。得られた粗生成物をメタノール（１．５ｍｌ）に溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加えた。室温にて３時間攪拌後、反応混合物を５Ｎ塩酸にて中和した。この混合液を逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（６５ｍｇ、１９％）を得た。
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３５８  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１９４】
（４８ｂ）４−（（（３，４−ジエトキシフェニル）−（Ｎ’−ピリジン−２−イル−ヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１０１】
0004478157.tif 000102
実施例４８ａで製造された（３，４−ジエトキシフェニル）−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）酢酸  トリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）に溶解して、０℃に冷却した。反応液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２８ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（４０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した後、更に、ピリジン−２−イルヒドラジン（２３ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温にて終夜攪拌した後、反応混合物を直接、逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１９．３２ｍｇ、収率５４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．４３  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９８−７．２２  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４４９  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１９５】
（実施例４９）４−（１−（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−エトキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（ピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１０２】
0004478157.tif 000103
【０１９６】
（４９ａ）（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−エトキシフェニル）酢酸  メチルエステル
【化１０３】
0004478157.tif 000104
３−エトキシ−４−（２−ジメチルアミノエトキシ）ベンズアルデヒド［ＣＡＳ．Ｎｏ．８６７５９−２３−１］（３．３ｇ、１３．９０６ｍｍｏｌ）、４−アミノベンズアミジン  二塩酸塩（２．９ｇ、１３．９２３ｍｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）の混合物を、６０℃で３０分間攪拌した。ついで、反応混合物を室温まで冷却した後、パラトルエンスルホニルメチルイソシアニド（３．３ｇ、１６．６８７ｍｍｏｌ）を加えた。更に、反応混合物を０℃に冷却した後、ボロントリフルオリド・ジエチルエーテル錯体（５．３ｍｌ、４１．７１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２日間攪拌した後、反応混合物をろ過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル（富士シリシア製）、酢酸エチル−メタノール−アンモニア水）にて粗く精製し、黄色固体として標記化合物（４．７６ｇ、収率８３％）を得た。【０１９７】
（４９ｂ）（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−エトキシフェニル）酢酸  トリフルオロ酢酸塩
【化１０４】
0004478157.tif 000105
実施例４９ａで製造された（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−エトキシフェニル）酢酸  メチルエステル（４．７６ｇ、１１．４８３ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、５規定塩酸を加え、混合物を中和し、次いで濃縮し、標記化合物の粗生成物（５．２５ｇ）を得た。この粗生成物の一部を逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、淡褐色固体として標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．４２  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．０３  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．５７  （ｔ，
Ｊ＝５．２  Ｈｚ,  ２Ｈ），  ４．０８−４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３２  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ,  ２Ｈ），  ５．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０３−７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），７．５８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）【０１９８】
（４９ｃ）４−（１−（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−エトキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（ピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１０５】
0004478157.tif 000106
実施例４９ｂで製造された（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−エトキシフェニル）酢酸  トリフルオロ酢酸塩（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解して、０℃に冷却した。反応液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（１３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した後、更に、ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド（１０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて終夜攪拌した後、反応液を直接、逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、無色固体として標記化合物（６．１３ｍｇ、収率５７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．４３  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．０４  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．５８  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ,  ２Ｈ），  ４．１５−４．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３３  （ｔ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ,  ２Ｈ），  ５．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ＝１．６，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５−７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９６  （ｄｔ，  Ｊ＝２．０，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄｔ，  Ｊ＝０．８，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｄｔ，  Ｊ＝２．０，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２０  （Ｍ＋Ｈ）＋【０１９９】
（実施例５０）４−（１−（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−エトキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（ピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１０６】
0004478157.tif 000107
実施例４９ｂで製造された（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−エトキシフェニル）酢酸  トリフルオロ酢酸塩（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解して、０℃に冷却した。反応液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（１３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した後、更に、ピリジン−３−カルボン酸ヒドラジド（１０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて終夜攪拌した後、反応液を直接、逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、無色固体として標記化合物（７．５５ｍｇ、収率７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．４３  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．０４  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．５９  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ,  ２Ｈ），  ４．１５−４．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３４  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ,  ２Ｈ），  ５．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ＝１．６，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９−７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０７  （ｄｔ，  Ｊ＝１．２，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７４  （ｄｄ，  Ｊ＝１．６，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．００  （ｄｄ，  Ｊ＝０．８，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２０  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２００】
（実施例５１）４−（１−（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−エトキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（ピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１０７】
0004478157.tif 000108
実施例４９ｂで製造された（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−エトキシフェニル）酢酸  トリフルオロ酢酸塩（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解して、０℃に冷却した。反応液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（１３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した後、更に、ピリジン−４−カルボン酸ヒドラジド（１０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて終夜攪拌した後、反応液を直接、逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、無色固体として標記化合物（７．９１ｍｇ、収率７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．４３  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．０４  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．５９  （ｔ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ,  ２Ｈ），  ４．１５−４．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３３  （ｔ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ,  ２Ｈ），  ５．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ＝１．６，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．７４  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２０  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２０１】
（実施例５２）４−（１−（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−エトキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１０８】
0004478157.tif 000109
【０２０２】
（５２ａ）Ｎ’−（２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−エトキシフェニル）アセチル）ヒドラジンカルボン酸  ｔ−ブチルエステル
【化１０９】
0004478157.tif 000110
実施例４９ｂで製造された（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−エトキシフェニル）酢酸  トリフルオロ酢酸塩（３１８ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）に溶解して、０℃に冷却した。反応液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３１０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（３９０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した後、更に、ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチル（２７０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて３日間攪拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル（富士シリシア製）、ジクロロメタン−メタノール）にて粗く精製し、黄色固体として標記化合物（３７０ｍｇ、収率１４２％）を得た。【０２０３】
（５２ｂ）４−（（（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−エトキシフェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二トリフルオロ酢酸塩
【化１１０】
0004478157.tif 000111
実施例５２ａで製造されたＮ’−（２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−エトキシフェニル）アセチル）ヒドラジンカルボン酸  ｔ−ブチルエステル  （３７０ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）を４０％塩化水素エタノール溶液（３０ｍｌ）に溶解した。反応混合物を室温にて１時間攪拌した後、反応液を濃縮し、残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、無色固体として標記化合物（８６ｍｇ、収率１９％）を得た。【０２０４】
（５２ｃ）４−（１−（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−エトキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１１１】
0004478157.tif 000112
４−メチルニコチン酸塩酸塩（４ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。反応液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（４ｍｇ、０．０２０９ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（５ｍｇ、０．０３２６ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した後、実施例５２ｂで製造された４−（（（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−エトキシフェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二トリフルオロ酢酸塩（１０ｍｇ、０．０１５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）溶液を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した後、反応液を直接、逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、無色固体として標記化合物（３．７２ｍｇ、収率３７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．４３  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０３  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．５８  （ｔ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ,  ２Ｈ），  ４．１２−４．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３３  （ｔ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ,  ２Ｈ），  ５．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．５３  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３４  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２０５】
（実施例５３）４−（１−（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−エトキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（３−フルオロピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１１２】
0004478157.tif 000113
３−フルオロイソニコチン酸（４ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。反応液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（４ｍｇ、０．０２０９ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（５ｍｇ、０．０３２６ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した後、実施例５２ｂで製造された４−（（（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−エトキシフェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二トリフルオロ酢酸塩（１０ｍｇ、０．０１５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）溶液を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した後、反応液を直接、逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、無色固体として標記化合物（３．６０ｍｇ、収率３６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．４３  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．０４  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．５８  （ｔ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ,  ２Ｈ），  ４．１５−４．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３３  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ,  ２Ｈ），  ５．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄｄ，  Ｊ＝１．６，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７０  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｄｄ，  Ｊ＝１．２，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３８  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２０６】
（実施例５４）４−（１−（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−エトキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（３−メチルピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１１３】
0004478157.tif 000114
３−メチルイソニコチン酸（４ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。反応液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（４ｍｇ、０．０２０９ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（５ｍｇ、０．０３２６ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した後、実施例５２ｂで製造された４−（（（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−エトキシフェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二トリフルオロ酢酸塩（１０ｍｇ、０．０１５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）溶液を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した後、反応液を直接、逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、無色固体として標記化合物（３．４１ｍｇ、収率３４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．４３  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０３  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．５８  （ｔ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ,  ２Ｈ），  ４．１８  （ｑ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３３  （ｔ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ,  ２Ｈ），  ５．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．５２  （ｄ，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３４  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２０７】
（実施例５５）４−（１−（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−エトキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（３−クロロピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１１４】
0004478157.tif 000115
３−クロロイソニコチン酸（４ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。反応液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（４ｍｇ、０．０２０９ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（５ｍｇ、０．０３２６ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した後、実施例５２ｂで製造された４−（（（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−エトキシフェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二トリフルオロ酢酸塩（１０ｍｇ、０．０１５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）溶液を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した後、反応液を直接、逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、無色固体として標記化合物（３．２２ｍｇ、収率３２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．４３  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．０３  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．５８  （ｔ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ,  ２Ｈ），  ４．１８  （ｑ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３３  （ｔ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ,  ２Ｈ），  ５．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ＝０．４，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．５６  （ｄ，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５５４  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２０８】
（実施例５６）４−（（（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−エトキシフェニル）−（Ｎ’−（２−メトキシフェニル）ヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１１５】
0004478157.tif 000116
実施例４９ｂで製造された（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−エトキシフェニル）酢酸  トリフルオロ酢酸塩（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３５ｍｌ）に溶解して、０℃に冷却した。反応液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（１３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した後、更に、２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（１０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（８μｌ，０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて終夜攪拌した後、反応液を直接、逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、無色固体として標記化合物（５．０４ｍｇ、収率５０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．４１  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．０４  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．５９  （ｔ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ,  ２Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ）,  ４．１２  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３４  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ,  ２Ｈ），  ５．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３７  （ｄｄ，  Ｊ＝１．６，  ８．０  Ｈｚ,  １Ｈ），  ６．６１  （ｄｔ，  Ｊ＝１．６，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄｑ，  Ｊ＝１．６，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８２−６．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ）、  ７．１６  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２１  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２０９】
（実施例５７）４−（（（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−エトキシフェニル）−（Ｎ’−ピリジン−２−イルヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１１６】
0004478157.tif 000117
実施例４９ｂで製造された（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−エトキシフェニル）酢酸  トリフルオロ酢酸塩（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３５ｍｌ）に溶解して、０℃に冷却した。反応液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（１３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した後、更に、ピリジン−２−イル−ヒドラジン（１０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて終夜攪拌した後、反応液を直接、逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、無色固体として標記化合物（２．５８ｍｇ、収率２６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．４１  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．０３  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．５８  （ｔ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ,  ２Ｈ），  ４．１３  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３３  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ,  ２Ｈ），  ５．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ,  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄｄ，  Ｊ＝１．６，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８７  （ｄｔ，  Ｊ＝１．６，  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４９２（Ｍ＋Ｈ）＋【０２１０】
（実施例５８）２−（４−（１−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（Ｎ’−（２−メトキシピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチル）−２−エトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
【化１１７】
0004478157.tif 000118
【０２１１】
（５８ａ）Ｎ’−（２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−３−エトキシフェニル）アセチル）ヒドラジノカルボン酸  ｔ−ブチルエステル
【化１１８】
0004478157.tif 000119
実施例６ｂで製造された（４−カルバムイミドイル−フェニルアミノ）−（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−３−エトキシフェニル）酢酸  塩酸塩（３９７ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解して、０℃に冷却した。反応液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４０６ｍｇ、２．６５５ｍｍｏｌ）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（５１０ｍｇ、２．６５５ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した後、更に、ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチル（３５１ｍｇ、２．６５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて３日間攪拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル（富士シリシア製）、ジクロロメタン−メタノール）にて粗く精製し、黄色固体として標記化合物（３７８ｍｇ、収率８１％）を得た。【０２１２】
（５８ｂ）２−（４−（（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）ヒドラジノカルボニルメチル）−２−エトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド  二塩酸塩
【化１１９】
0004478157.tif 000120
実施例５８ａで製造されたＮ’−（２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−３−エトキシフェニル）アセチル）ヒドラジノカルボン酸  ｔ−ブチルエステル  （３７８ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（５ｍｌ）とメタノール（１ｍｌ）の混合溶媒に溶解した。反応混合物を室温にて１時間攪拌した後、反応液を濃縮し、黄色固体として標記化合物（４５０ｍｇ、収率１２６％）を得た。【０２１３】
（５８ｃ）２−（４−（１−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（Ｎ’−（２−メトキシピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチル）−２−エトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
【化１２０】
0004478157.tif 000121
２−メトキシニコチン酸（６ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２８ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。反応液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（４ｍｇ、０．０２０９ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（５ｍｇ、０．０３２６ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した後、実施例５８ｂで製造された２−（４−（（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）ヒドラジノカルボニルメチル）−２−エトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド  二塩酸塩（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）溶液を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した後、反応液を直接、逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、無色固体として標記化合物（２．３０ｍｇ、収率１７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．４１  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），２．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１０−４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８−７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２７−８．３４  （ｍ，  ２Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５６４（Ｍ＋Ｈ）＋【０２１４】
（実施例５９）２−（４−（１−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（Ｎ’−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチル）−２−エトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
【化１２１】
0004478157.tif 000122
４−メチルニコチン酸（６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２８ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。反応液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（４ｍｇ、０．０２０９ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（５ｍｇ、０．０３２６ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した後、実施例５８ｂで製造された２−（４−（（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）ヒドラジノカルボニルメチル）−２−エトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド  二塩酸塩（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）溶液を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した後、反応液を直接、逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、無色固体として標記化合物（１．３８ｍｇ、収率１０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．４１  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１３  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．５２  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５４８（Ｍ＋Ｈ）＋【０２１５】
（実施例６０）２−（４−（１−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（Ｎ’−（３−フルオロピリジン−４−カルボニル）−ヒドラジノ）−２−オキソエチル）−２−エトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
【化１２２】
0004478157.tif 000123
３−フルオロイソニコチン酸（６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２８ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。反応液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（４ｍｇ、０．０２０９ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（５ｍｇ、０．０３２６ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した後、実施例５８ｂで製造された２−（４−（（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）ヒドラジノカルボニルメチル）−２−エトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド  二塩酸塩（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）溶液を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した後、反応液を直接、逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、無色固体として標記化合物（１．２０ｍｇ、収率９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．４１  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１３  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７１  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５５２（Ｍ＋Ｈ）＋【０２１６】
（実施例６１）２−（４−（１−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（Ｎ’−（３−クロロピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチル）−２−エトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
【化１２３】
0004478157.tif 000124
３−クロロイソニコチン酸（６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２８ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。反応液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（４ｍｇ、０．０２０９ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（５ｍｇ、０．０３２６ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した後、実施例５８ｂで製造された２−（４−（（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）ヒドラジノカルボニルメチル）−２−エトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド  二塩酸塩（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）溶液を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した後、反応液を直接、逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、無色固体として標記化合物（１．８０ｍｇ、収率１３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．４１  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１２  （ｑ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．５７  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５６８（Ｍ＋Ｈ）＋【０２１７】
（実施例６２）２−（４−（１−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（Ｎ’−（３−メチルピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチル）−２−エトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
【化１２４】
0004478157.tif 000125
３−メチルピコリン酸（６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２８ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。反応液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（４ｍｇ、０．０２０９ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（５ｍｇ、０．０３２６ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した後、実施例５８ｂで製造された２−（４−（（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）ヒドラジノカルボニルメチル）−２−エトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド  二塩酸塩（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）溶液を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した後、反応液を直接、逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、無色固体として標記化合物（２．１２ｍｇ、収率１６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．４１  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１４  （ｄｑ，  Ｊ＝２．４，  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５４８（Ｍ＋Ｈ）＋【０２１８】
（実施例６３）２−（４−（１−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（Ｎ’−（３−メチルピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチル）−２−エトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
【化１２５】
0004478157.tif 000126
３−メチルイソニコチン酸（６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２８ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。反応液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（４ｍｇ、０．０２０９ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（５ｍｇ、０．０３２６ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した後、実施例５８ｂで製造された２−（４−（（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）ヒドラジノカルボニルメチル）−２−エトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド  二塩酸塩（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）溶液を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した後、反応液を直接、逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、無色固体として標記化合物（１．６７ｍｇ、収率１２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．４１  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１２  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５４８（Ｍ＋Ｈ）＋【０２１９】
（実施例６４）４−（２−（Ｎ’−（３−クロロピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１２６】
0004478157.tif 000127
【０２２０】
（６４ａ）５−エトキシ−２−フルオロ−４−イソプロポキシベンズアルデヒド
【化１２７】
0004478157.tif 000128
３−エトキシ−４−イソプロポキシベンズアルデヒド（４４０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６．１ｍｌ）に溶解し、これにＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲＴＭ（Ａｉｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．；７８７ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、を加え、反応混合物を７０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（８８ｍｇ、１８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．４３  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．４５  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．０８  （ｑ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６０  （ｓｅｐｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｄ，  Ｊ＝１２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．１９  （ｓ，  １Ｈ）【０２２１】
（６４ｂ）４−（（（５−エトキシ−２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二塩酸塩
【化１２８】
0004478157.tif 000129
実施例６４ａで製造された５−エトキシ−２−フルオロ−４−イソプロポキシベンズアルデヒド（１．３４ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、４−アミノベンズアミジン  二塩酸塩（１．５４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で６時間攪拌した。ついで、反応混合物を室温まで冷却した後、パラトルエンスルホニルメチルイソシアニド（１．４４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加えた。更に、反応混合物を０℃に冷却した後、ボロントリフルオリド・ジエチルエーテル錯体（２．０３ｍｌ、１７．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。次にヘプタンを加えメタノール層を分取した。得られたメタノール層に酢酸エチル、および水を加え、酢酸エチルで２度抽出した。さらに、水層を濃縮し、これに酢酸エチルを加え再抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル（富士シリシア製）、クロロホルム−メタノール）で粗く精製した。
得られた粗生成物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加えた。室温にて１６時間攪拌後、反応混合物を１Ｎ塩酸にて中和した。これにジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取した。得られた固体を風乾し、精製せず次の反応へと用いた（２９１ｍｇ）。
得られた粗生成物（２９１ｍｇのうちの２００ｍｇを用いた）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解して、０℃に冷却した。反応液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２０８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（３００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌した後、更に、ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（２０３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて終夜攪拌した後、反応液をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル（富士シリシア製）、クロロホルム−メタノール）にて粗く精製した。
得られた粗生成物をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、室温にて４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液（１ｍｌ）を滴下した。同温で５時間撹拌後、反応液を減圧濃縮した。残渣にテトラヒドロフランを加え、超音波粉砕した。混合液をしばらく静置し、上澄みを除去した。残存溶媒を減圧留去し、黄色固体として標記化合物（１７８ｍｇ）を得た。
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４０４  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２２２】
（６４ｃ）４−（２−（Ｎ’−（３−クロロピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１２９】
0004478157.tif 000130
３−クロロイソニコチン酸（５．０ｍｇ、０．０３１４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（６．６ｍｇ、０．０３４６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（５．３ｍｇ、０．０３４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍｌ）の混合物を０℃で３０分撹拌した。この反応液に実施例６４ｂで製造された４−（（（５−エトキシ−２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二塩酸塩
（１５ｍｇ、０．０３１４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、標記化合物（２．５５ｍｇ、収率１５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．２１  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３５  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．０１−４．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５７  （ｓｅｐｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７−６．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  
Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４−７．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ）；Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５４３  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２２３】
（実施例６５）２−（４−（１−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（Ｎ’−（２−フルオロベンゾイル）ヒドラジノ）−２−オキソエチル）−２−エトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
【化１３０】
0004478157.tif 000131
２−フルオロ安息香酸（２．６ｍｇ、０．０１８６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（３．５ｍｇ、０．０１８３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２．８ｍｇ、０．０１８３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液に実施例５８ｂで製造された２−（４−（（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）ヒドラジノカルボニルメチル）−２−エトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド  二塩酸塩（１０ｍｇ、０．０１９９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標記化合物（３．０５ｍｇ、収率２３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．４１  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１２  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｔｄ，  Ｊ＝７．６，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３−７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７６  （ｔｄ，  Ｊ＝７．６，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５５１  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２２４】
（実施例６６）４−（２−（Ｎ’−（２−クロロベンゾイル）ヒドラジノ）−２−オキソ−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１３１】
0004478157.tif 000132
【０２２５】
（６６ａ）（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３，４，５−トリメトキシフェニル）酢酸  メチルエステル
【化１３２】
0004478157.tif 000133
３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（３．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、４−アミノベンズアミジン  二塩酸塩（３．３４ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）の混合物を、７０℃で２時間攪拌した。ついで、反応混合物を室温まで冷却した後、パラトルエンスルホニルメチルイソシアニド（３．７３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を加えた。更に、反応混合物を０℃に冷却した後、ボロントリフルオリド・ジエチルエーテル錯体（５．８１ｍｌ、４５．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、ヘプタンを加えてメタノール層を分取した。得られたメタノール層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル（富士シリシア製）、酢酸エチル−クロロホルム−メタノール）で粗く精製して、黄色固体の標記化合物（８７４ｍｇ）を得た。【０２２６】
（６６ｂ）（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３，４，５−トリメトキシフェニル）酢酸  塩酸塩
【化１３３】
0004478157.tif 000134
実施例６６ａで製造された（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３，４，５−トリメトキシフェニル）酢酸  メチルエステルの粗生成物（８７１ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解して、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２８ｍｌ、２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、５Ｎ塩酸で中和した。この混合物にジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランを加えて、析出している固体を濾取した。得られた固体をテトラヒドロフランに懸濁させて、５Ｎ塩酸を加えた。これを減圧濃縮して、淡黄色固体の標記化合物（５５２ｍｇ、２段階収率９．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ６Ｈ），  ５．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）【０２２７】
（６６ｃ）４−（２−（Ｎ’−（２−クロロベンゾイル）ヒドラジノ）−２−オキソ−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１３４】
0004478157.tif 000135
実施例６６ｂで製造された（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３，４，５−トリメトキシフェニル）酢酸  塩酸塩（１０ｍｇ、０．０２５３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（１４．５ｍｇ、０．０７５８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１１．６ｍｇ、０．０７５８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液に２−クロロ安息香酸ヒドラジド（１２．９ｍｇ、０．０７５６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標記化合物（１０．４９ｍｇ、収率６６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ６Ｈ），  ５．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５１２  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２２８】
（実施例６７）４−（２−（Ｎ’−（２−クロロベンゾイル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１３５】
0004478157.tif 000136
【０２２９】
（６７ａ）３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンズアルデヒド
【化１３６】
0004478157.tif 000137
３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．３２ｇ、３２ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルメチルエーテル（１．５ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．４２ｇ、３２ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１１８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）で精製して、無色固体の標記化合物（２．７９ｇ、７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．４７  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８０−３．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１４  （ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２３−４．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８−７．４２  （ｍ，２Ｈ），  ９．８２  （ｓ，  １Ｈ）【０２３０】
（６７ｂ）（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）酢酸  メチルエステル
【化１３７】
0004478157.tif 000138
実施例６７ａで製造された３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンズアルデヒド（２．７９ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、４−アミノベンズアミジン  二塩酸塩（２．７１ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）の混合物を、７０℃で３時間攪拌した。ついで、反応混合物を室温まで冷却した後、パラトルエンスルホニルメチルイソシアニド（３．０３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を加えた。更に、反応混合物を０℃に冷却した後、ボロントリフルオリド・ジエチルエーテル錯体（４．７１ｍｌ、３７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、ヘプタンを加えてメタノール層を分取した。得られたメタノール層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル（富士シリシア製）、酢酸エチル−クロロホルム−メタノール）で粗く精製して、淡黄色固体の標記化合物（１．３９６ｇ）を得た。【０２３１】
（６７ｃ）（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）酢酸ナトリウム
【化１３８】
0004478157.tif 000139
実施例６７ｂで製造された（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）酢酸  メチルエステル（１．３９６ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解して、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．７４ｍｌ、３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、析出している固体を濾取した。得られた固体をメタノールで洗浄して、無色固体の標記化合物（９３６ｍｇ、２段階収率１８％）を得た。
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３８８  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２３２】
（６７ｄ）４−（２−（Ｎ’−（２−クロロベンゾイル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１３９】
0004478157.tif 000140
実施例６７ｃで製造された（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）酢酸ナトリウム（１０ｍｇ、０．０２４４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（１４．１ｍｇ、０．０７３７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１１．３ｍｇ、０．０７３７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液に２−クロロ安息香酸ヒドラジド（１２．６ｍｇ、０．０７３７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標記化合物（１０．７６ｍｇ、収率６７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．３８  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７１−３．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０５−４．１４  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６−７．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５４０  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２３３】
（実施例６８）４−（１−（３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（ピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１４０】
0004478157.tif 000141
実施例６７ｃで製造された（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）酢酸ナトリウム（１０ｍｇ、０．０２４４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（１４．１ｍｇ、０．０７３７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１１．３ｍｇ、０．０７３７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液にイソニコチン酸ヒドラジド（１０．１ｍｇ、０．０７３７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、黄色固体の標記化合物（１２．２ｍｇ、収率８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．３９  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７２−３．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０７−４．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．８２  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０７  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２３４】
（実施例６９）４−（１−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−（Ｎ’−（３−メチルピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１４１】
0004478157.tif 000142
３−メチルイソニコチン酸（３．２ｍｇ、０．０２３３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（４．４ｍｇ、０．０２３０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３．５ｍｇ、０．０２２９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液に実施例１４ｄで製造された４−（（（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二塩酸塩（１０ｍｇ、０．０２３０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標記化合物（２．１６ｍｇ、収率１６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．５２  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４８１  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２３５】
（実施例７０）４−（１−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−（Ｎ’−（２−メトキシピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１４２】
0004478157.tif 000143
２−メトキシニコチン酸（３．５ｍｇ、０．０２２９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（４．４ｍｇ、０．０２３０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３．５ｍｇ、０．０２２９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液に実施例１４ｄで製造された４−（（（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二塩酸塩（１０ｍｇ、０．０２３０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標記化合物（３．７６ｍｇ、収率２７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：３．８３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０８−７．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２６−８．３４  （ｍ，  ２Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４９７  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２３６】
（実施例７１）４−（２−（Ｎ’−（２−ジメチルアミノピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）−１−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１４３】
0004478157.tif 000144
２−ジメチルアミノニコチン酸リチウム（７ｍｇ、０．０４０７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（４．４ｍｇ、０．０２３０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３．５ｍｇ、０．０２２９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液に実施例１４ｄで製造された４−（（（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二塩酸塩（１０ｍｇ、０．０２３０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標記化合物（４．４３ｍｇ、収率３１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：３．１８  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９３  （ｄｄ，  Ｊ＝７．２，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０５  （ｄｄ，  Ｊ＝７．２，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄｄ，  Ｊ＝６．０，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５１０  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２３７】
（実施例７２）４−（２−（Ｎ’−（２−ブロモベンゾイル）ヒドラジノ）−１−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１４４】
0004478157.tif 000145
２−ブロモ安息香酸（４．６ｍｇ、０．０２２９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（４．４ｍｇ、０．０２３０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３．５ｍｇ、０．０２２９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液に実施例１４ｄで製造された４−（（（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二塩酸塩（１０ｍｇ、０．０２３０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標記化合物（１．５４ｍｇ、収率１０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：３．８２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６−７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３−７．６８  （ｍ，  ３Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５４４  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２３８】
（実施例７３）４−（１−（３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−２−（Ｎ’−（３−メチルピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１４５】
0004478157.tif 000146
【０２３９】
（７３ａ）Ｎ’−（２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アセチル）ヒドラジンカルボン酸  ｔ−ブチルエステル
【化１４６】
0004478157.tif 000147
実施例６７ｃで製造された（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）酢酸ナトリウム（４００ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（５６２ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４４９ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合物を０℃で１時間３０分撹拌した。この反応液にヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（３８７ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル（富士シリシア製）、酢酸エチル−ジクロロメタン−メタノール）で粗く精製して、淡黄色固体の標記化合物（５２３ｍｇ、収率１０７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．３８  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４６  （ｂｒｓ，  ９Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７１−３．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０５−４．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）【０２４０】
（７３ｂ）４−（（（３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二塩酸塩
【化１４７】
0004478157.tif 000148
実施例７３ａで製造されたＮ’−（２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アセチル）ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（５２３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびメタノール（２ｍｌ）の混合物に４０％塩化水素エタノール溶液（２ｍｌ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフランで洗浄して、黄色固体の標記化合物（４９３ｍｇ、収率１０２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．３８  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７１−３．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０３−４．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）【０２４１】
（７３ｃ）４−（１−（３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−２−（Ｎ’−（３−メチルピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１４８】
0004478157.tif 000149
３−メチルピリジン−２−カルボン酸（４．５ｍｇ、０．０３２８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（６．１ｍｇ、０．０３１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４．９ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液に実施例７３ｂで製造された４−（（（３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二塩酸塩（１５ｍｇ、０．０３１６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標記化合物（９．３３ｍｇ、収率４７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．３９  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７１−３．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０６−４．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２−７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４０−８．４４  （ｍ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２１  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２４２】
（実施例７４）４−（２−（Ｎ’−（３−ブロモピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１４９】
0004478157.tif 000150
３−ブロモピリジン−２−カルボン酸（６．５ｍｇ、０．０３２２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（６．１ｍｇ、０．０３１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４．９ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液に実施例７３ｂで製造された４−（（（３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二塩酸塩（１５ｍｇ、０．０３１６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標記化合物（１２．３１ｍｇ、収率５６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．３９  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７２−３．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０９−４．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５８５  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２４３】
（実施例７５）４−（１−（３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−２−（Ｎ’−（２−フルオロピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１５０】
0004478157.tif 000151
２−フルオロニコチン酸（４．５ｍｇ、０．０３１９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（６．１ｍｇ、０．０３１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４．９ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液に実施例７３ｂで製造された４−（（（３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二塩酸塩（１５ｍｇ、０．０３１６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標記化合物（１０．６１ｍｇ、収率５３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．３９  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７２−３．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０９−４．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１−７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２５−８．３７  （ｍ，  ２Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２５  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２４４】
（実施例７６）４−（１−（３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−２−（Ｎ’−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１５１】
0004478157.tif 000152
４−メチルニコチン酸  塩酸塩（６．５ｍｇ、０．０３７４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（６．１ｍｇ、０．０３１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４．９ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液に実施例７３ｂで製造された４−（（（３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二塩酸塩（１５ｍｇ、０．０３１６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標記化合物（４．７８ｍｇ、収率２４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．３９  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７２−３．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０９−４．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．５２  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２１  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２４５】
（実施例７７）４−（１−（３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−２−（Ｎ’−（３−フルオロピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１５２】
0004478157.tif 000153
３−フルオロイソニコチン酸（４．５ｍｇ、０．０３１９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（６．１ｍｇ、０．０３１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４．９ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液に実施例７３ｂで製造された４−（（（３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二塩酸塩（１５ｍｇ、０．０３１６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標記化合物（６．４０ｍｇ、収率３２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．３９  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７２−３．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０７−４．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７１  （ｔ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２５  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２４６】
（実施例７８）４−（２−（Ｎ’−（３−クロロピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１５３】
0004478157.tif 000154
３−クロロイソニコチン酸（５．２ｍｇ、０．０３３０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（６．１ｍｇ、０．０３１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４．９ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液に実施例７３ｂで製造された４−（（（３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二塩酸塩（１５ｍｇ、０．０３１６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標記化合物（５．７０ｍｇ、収率２８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．３９  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７２−３．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０７−４．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５４１  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２４７】
（実施例７９）４−（２−（Ｎ’−（３−ブロモピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１５４】
0004478157.tif 000155
３−ブロモイソニコチン酸（６．５ｍｇ、０．０３２２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（６．１ｍｇ、０．０３１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４．９ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液に実施例７３ｂで製造された４−（（（３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二塩酸塩（１５ｍｇ、０．０３１６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標記化合物（７．０８ｍｇ、収率３２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．３９  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７２−３．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０７−４．１４  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．６０  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｓ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５８５  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２４８】
（実施例８０）４−（１−（３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−２−（Ｎ’−（３−メチルピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１５５】
0004478157.tif 000156
３−メチルイソニコチン酸（４．５ｍｇ、０．０３２８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（６．１ｍｇ、０．０３１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４．９ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液に実施例７３ｂで製造された４−（（（３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  二塩酸塩（１５ｍｇ、０．０３１６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標記化合物（５．０６ｍｇ、収率２５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．３９  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７２−３．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０７−４．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ）；  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２１  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２４９】
（実施例８１）４−｛１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−２−オキソ−２−［Ｎ’−（ピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ］エチルアミノ｝ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１５６】
0004478157.tif 000157
【０２５０】
（８１ａ）３−ジメトキシメチル−２−フルオロ−５−メトキシフェノール
【化１５７】
0004478157.tif 000158
２−フルオロ−５−メトキシベンズアルデヒド（５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）をメタノール（３００ｍｌ）に溶解し、これにオルトギ酸トリメチル（３５ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸  一水和物（８４０ｍｇ，４．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で終夜攪拌した。さらに、反応混合物にパラトルエンスルホン酸  一水和物（８４０ｍｇ，４．８８ｍｍｏｌ）を加え、外温９０℃で９時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、トリエチルアミン（２．３ｍＬ）を加え、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にジエチルエーテルと希塩酸を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濃縮した。
得られた粗精製物（６．９１ｇ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’−ペンタメチルジエチレントリアミン（６．７７ｍＬ，３２．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解し、この混合液を−７８℃で冷却撹拌した。混合液にｎ−ブチルリチウム（１．５４Ｍヘキサン溶液，２２．１ｍＬ，３４ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、同温で３時間撹拌した。さらに反応混合液にほう酸トリメチル（７．３６ｍＬ，６４．８ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した後に、外温を室温まで昇温し、２時間撹拌した。反応混合液を０℃に冷却後、酢酸（５．１ｍＬ，８９．１ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、０℃で３０分撹拌した。反応混合液に３０％過酸化水素水（５．５１ｍＬ，４８．６ｍｍｏｌ）を徐々に滴下後、氷浴を除き、終夜撹拌した。混合液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、撹拌を停止した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク、酢酸エチル−ヘプタン）にて精製し、標記化合物（４．１３ｇ、５９％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：３．３８  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．２３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ５．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５５  （ｄｄ，  Ｊ＝６．８，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ）【０２５１】
（８１ｂ）２−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド
【化１５８】
0004478157.tif 000159
実施例８１ａで製造された３−ジメトキシメチル−２−フルオロ−５−メトキシフェノール（４．１３ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）に酢酸（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）を加え、外温６０℃で終夜撹拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え空冷後、撹拌を停止した。混合液に酢酸エチルを加え２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク、酢酸エチル−ヘプタン）にて精製し、標記化合物（２．９８ｇ、９２％）を淡灰色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．７４−６．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １０．２４  （ｓ，  １Ｈ）【０２５２】
（８１ｃ）（４−シアノフェニルアミノ）−（２−フルオロ−５−メトキシ−３−プロポキシフェニル）酢酸エチル
【化１５９】
0004478157.tif 000160
実施例８１ｂで製造された２−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（１．５ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、これに炭酸カリウム（２．５８ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）と１−ヨードプロパン（３．１７ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合液に水を加え、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧留去した。
得られた粗精製物をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、４−アミノベンゾニトリル（１．１６ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）と４−（２−イソシアノエチル）モルホリン（１．３５ｍＬ、９．７９ｍｍｏｌ）を加えた。更に、反応混合物を０℃に冷却した後、ボロントリフルオリド・ジエチルエ−テル錯体（４．２８ｍｌ、３７．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した後、水（３．４ｍＬ）を加え、外温５０℃で終夜撹拌した。反応混合液を濃縮後、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク、酢酸エチル−ヘプタン）にて精製し、標記化合物（２．３２ｇ、６４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．０６  （ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２１  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７８−１．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９７  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１５−４．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４８  （ｄｄ，  Ｊ＝４．４，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄｄ，  Ｊ＝７．２，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９−６．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ）【０２５３】
（８１ｄ）４−｛１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−２−オキソ−２−［Ｎ’−（ピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ］エチルアミノ｝ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１６０】
0004478157.tif 000161
実施例８１ｃで製造された（４−シアノフェニルアミノ）−（２−フルオロ−５−メトキシ−３−プロポキシフェニル）酢酸エチル（２．３２ｇ，５．９９ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、これにヒドロキシルアミン  塩酸塩（１．６６ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．７４ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）を加え、外温７０℃で終夜撹拌した。反応混合液を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧留去した。
得られた粗精製物を酢酸（３０ｍＬ）に溶解し、これに無水酢酸（３ｍＬ）と１０％パラジウム−カーボン（１ｇ）を加えた。この混合物を、室温下、常圧、水素雰囲気下で２時間反応させた。反応混合液をセライトを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。
得られた粗精製物をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７．５ｍｌ）を加えた。室温にて１０時間攪拌後、反応混合物を塩酸にて中和した。これにジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取した。得られた固体を少量のジエチルエーテルと少量の水で洗浄後、風乾し、精製せず次の反応へと用いた。
得られた粗精製物の一部（５ｍｇ）を０℃に冷却した。これに１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル  一水和物（５．６ｍｇ、０．０３６４ｍｍｏｌ）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（７．０ｍｇ、０．０３６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍｌ）溶液を加えて、同温で１時間攪拌した。更に、反応混合液にイソニコチン酸ヒドラジド（５ｍｇ、０．０３６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温にて終夜攪拌した後、その反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、黄色油状物の標記化合物（４．４９ｍｇ、６１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．０６  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７８−１．８７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９９（ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５６（ｓ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｄｄ，  Ｊ＝７．２，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８−６．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４−７．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９４  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．７８  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）；Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４９５  （Ｍ＋１）＋【０２５４】
上記、本発明化合物の一般的製造方法、上記実施例と同様の方法にて、以下の化合物を製造した。【０２５５】
（実施例  Ｘ−１）４−（２−（Ｎ’−（３−ブロモピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ）−１−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１６１】
0004478157.tif 000162
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５４５  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２５６】
（実施例  Ｘ−２）４−（２−（Ｎ’−（６−アセチルピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１６２】
0004478157.tif 000163
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３３  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２５７】
（実施例  Ｘ−３）４−（２−（Ｎ’−（４−ジメチルアミノピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１６３】
0004478157.tif 000164
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３４  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２５８】
（実施例  Ｘ−４）４−（２−（Ｎ’−（２−ジメチルアミノピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１６４】
0004478157.tif 000165
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３４  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２５９】
（実施例  Ｘ−５）４−（２−（Ｎ’−（３−アミノピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１６５】
0004478157.tif 000166
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０６  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２６０】
（実施例  Ｘ−６）４−（２−（Ｎ’−ベンゾイルヒドラジノ）−１−（３，４−ビスアリルオキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１６６】
0004478157.tif 000167
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５００  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２６１】
（実施例  Ｘ−７）４−（１−（３，４−ビスアリルオキシフェニル）−２−（Ｎ’−（フラン−２−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１６７】
0004478157.tif 000168
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４９０  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２６２】
（実施例  Ｘ−８）４−（１−（３，４−ビスアリルオキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（ピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１６８】
0004478157.tif 000169
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０１  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２６３】
（実施例  Ｘ−９）４−（１−（３，４−ビスアリルオキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（ピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１６９】
0004478157.tif 000170
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０１  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２６４】
（実施例  Ｘ−１０）４−（１−（３，４−ビスアリルオキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（ピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１７０】
0004478157.tif 000171
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０１  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２６５】
（実施例  Ｘ−１１）４−（１−（３，４−ビスアリルオキシフェニル）−２−（Ｎ’−（３−メチルピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１７１】
0004478157.tif 000172
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５１５  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２６６】
（実施例  Ｘ−１２）４−（１−（３，４−ビスアリルオキシフェニル）−２−（Ｎ’−（３−ブロモピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１７２】
0004478157.tif 000173
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５７９  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２６７】
（実施例  Ｘ−１３）４−（１−（３，４−ビスアリルオキシフェニル）−２−（Ｎ’−（２−フルオロピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１７３】
0004478157.tif 000174
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５１９  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２６８】
（実施例  Ｘ−１４）４−（１−（３，４−ビスアリルオキシフェニル）−２−（Ｎ’−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１７４】
0004478157.tif 000175
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５１５  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２６９】
（実施例  Ｘ−１５）４−（１−（３，４−ビスアリルオキシフェニル）−２−（Ｎ’−（４−クロロピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１７５】
0004478157.tif 000176
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３５  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２７０】
（実施例  Ｘ−１６）４−（１−（３，４−ビスアリルオキシフェニル）−２−（Ｎ’−（３−フルオロピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１７６】
0004478157.tif 000177
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５１９  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２７１】
（実施例  Ｘ−１７）４−（１−（３，４−ビスアリルオキシフェニル）−２−（Ｎ’−（３−クロロピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１７７】
0004478157.tif 000178
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３５  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２７２】
（実施例  Ｘ−１８）４−（１−（３，４−ビスアリルオキシフェニル）−２−（Ｎ’−（３−メチルピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１７８】
0004478157.tif 000179
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５１５  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２７３】
（実施例  Ｘ−１９）４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−（Ｎ’−（２−メトキシフェニル）ヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１７９】
0004478157.tif 000180
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４９２  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２７４】
（実施例  Ｘ−２０）４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−（Ｎ’−（３−メトキシフェニル）ヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１８０】
0004478157.tif 000181
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４９２  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２７５】
（実施例  Ｘ−２１）４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−（Ｎ’−（４−メトキシフェニル）ヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１８１】
0004478157.tif 000182
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４９２  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２７６】
（実施例  Ｘ−２２）４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−（Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１８２】
0004478157.tif 000183
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４８０  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２７７】
（実施例  Ｘ−２３）４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−（Ｎ’−（３−フルオロフェニル）ヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１８３】
0004478157.tif 000184
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４８０  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２７８】
（実施例  Ｘ−２４）４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−（Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１８４】
0004478157.tif 000185
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４８０  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２７９】
（実施例  Ｘ−２５）４−（（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ−２−（２−（フェニルスルホニル）ヒドラジノ）エチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１８５】
0004478157.tif 000186
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：１．３３  （ｄ，  Ｊ＝６．１Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．４０  （ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．２２  （ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５５  （ｓｅｐｔ，  Ｊ＝６．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９０−６．９７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２７  （ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６−７．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ，  ２Ｈ）【０２８０】
（実施例  Ｘ−２６）４−（（（ベンジリデンヒドラジノカルボニル）−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１８６】
0004478157.tif 000187
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４７４  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２８１】
（実施例  Ｘ−２７）４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１８７】
0004478157.tif 000188
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４７６  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２８２】
（実施例  Ｘ−２８）４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−（Ｎ’−キノリン−２−イルヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１８８】
0004478157.tif 000189
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５１３  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２８３】
（実施例  Ｘ−２９）４−（（（３，５−ビスアリルオキシフェニル）−（Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１８９】
0004478157.tif 000190
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４７２  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２８４】
（実施例  Ｘ−３０）４−（（（Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）−（３，４，５−トリスアリルオキシフェニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１９０】
0004478157.tif 000191
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２８  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２８５】
（実施例  Ｘ−３１）４−（（（４−アリルオキシ−３−ブロモフェニル）−（Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１９１】
0004478157.tif 000192
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４９４  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２８６】
（実施例  Ｘ−３２）４−（（（３，５−ビスアリルオキシフェニル）−（Ｎ’−（２−メトキシフェニル）ヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１９２】
0004478157.tif 000193
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０２  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２８７】
（実施例  Ｘ−３３）４−（（（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−（Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１９３】
0004478157.tif 000194
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４２０  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２８８】
（実施例  Ｘ−３４）４−（（（２−ベンジルオキシ−４，５−ジメトキシフェニル）−（Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１９４】
0004478157.tif 000195
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２６  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２８９】
（実施例  Ｘ−３５）４−（（（５−エトキシ−４−イソプロポキシ−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）−（Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１９５】
0004478157.tif 000196
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５６９  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２９０】
（実施例  Ｘ−３６）４−（（（３，４−ジメトキシフェニル）−（Ｎ’−ピリジン−２−イルヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化１９６】
0004478157.tif 000197
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４２１  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２９１】
（実施例  Ｘ−３７）２−（Ｎ’−（２−（３，４−ビスアリルオキシフェニル）−２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）アセチル）ヒドラジノ）安息香酸  トリフルオロ酢酸塩
【化１９７】
0004478157.tif 000198
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５１６  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２９２】
（実施例  Ｘ−３８）２−（Ｎ’−（２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（３，４−ジエトキシフェニル）アセチル）ヒドラジノ）安息香酸  トリフルオロ酢酸塩
【化１９８】
0004478157.tif 000199
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４９２  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２９３】
（実施例  Ｘ−３９）２−（Ｎ’−（２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）アセチル）ヒドラジノ）安息香酸  トリフルオロ酢酸塩
【化１９９】
0004478157.tif 000200
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４６４  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２９４】
（実施例  Ｘ−４０）４−（（（Ｎ’−ピリジン−２−イルヒドラジノカルボニル）−（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２００】
0004478157.tif 000201
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４５１  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２９５】
（実施例  Ｘ−４１）４−（Ｎ’−（２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）アセチル）ヒドラジノ）安息香酸  トリフルオロ酢酸塩
【化２０１】
0004478157.tif 000202
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０７  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２９６】
（実施例  Ｘ−４２）４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−（Ｎ’−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２０２】
0004478157.tif 000203
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３２  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２９７】
（実施例  Ｘ−４３）４−（（（４−アリルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−（Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２０３】
0004478157.tif 000204
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４４４  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２９８】
（実施例  Ｘ−４４）４−（（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキフェニル）−（Ｎ’−ピリジン−２−イルヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２０４】
0004478157.tif 000205
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４３７  （Ｍ＋Ｈ）＋【０２９９】
（実施例  Ｘ−４５）２−（Ｎ’−（２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）アセチル）ヒドラジノ）安息香酸  トリフルオロ酢酸塩
【化２０５】
0004478157.tif 000206
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４８０  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３００】
（実施例  Ｘ−４６）４−（（（２−エトキシ−４，５−ジメトキシフェニル）−（Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２０６】
0004478157.tif 000207
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４６４  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３０１】
（実施例  Ｘ−４７）４−（（（２−（２−ブチニルオキシ）−４，５−ジメトキシフェニル）−（Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２０７】
0004478157.tif 000208
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４８８  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３０２】
（実施例  Ｘ−４８）４−（（（４，５−ジメトキシ−２−プロポキシフェニル）−（Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２０８】
0004478157.tif 000209
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４７８  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３０３】
（実施例  Ｘ−４９）２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ−（２−メチル−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
【化２０９】
0004478157.tif 000210
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０２  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３０４】
（実施例  Ｘ−５０）４−（（（Ｎ’−（２，５−ジクロロフェニル）ヒドラジノカルボニル）−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２１０】
0004478157.tif 000211
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３０  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３０５】
（実施例  Ｘ−５１）４−（（（Ｎ’−シクロヘキシルヒドラジノカルボニル）−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２１１】
0004478157.tif 000212
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４６８  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３０６】
（実施例  Ｘ−５２）４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−（Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２１２】
0004478157.tif 000213
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４００  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３０７】
（実施例  Ｘ−５３）４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ−メチルヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２１３】
0004478157.tif 000214
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４００  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３０８】
（実施例  Ｘ−５４）４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−（Ｎ’−エチル−ヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２１４】
0004478157.tif 000215
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４１４  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３０９】
（実施例  Ｘ−５５）４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−（Ｎ−エチル−ヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２１５】
0004478157.tif 000216
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４１４  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３１０】
（実施例  Ｘ−５６）４−（２−（Ｎ’−（６−ジメチルアミノピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２１６】
0004478157.tif 000217
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３４  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３１１】
（実施例  Ｘ−５７）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−（Ｎ’−（４−メトキシ−２−メチルピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２１７】
0004478157.tif 000218
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３５  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３１２】
（実施例  Ｘ−５８）Ｎ−（４−（Ｎ’−（２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）アセチル）ヒドラジノカルボニル）ピリジン−３−イル）アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
【化２１８】
0004478157.tif 000219
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５４８  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３１３】
（実施例  Ｘ−５９）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシカルボニルフェニル）−２−（Ｎ’−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２１９】
0004478157.tif 000220
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２１  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３１４】
（実施例  Ｘ−６０）４−（２−（Ｎ’−（３−ジメチルアミノピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２２０】
0004478157.tif 000221
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３４  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３１５】
（実施例  Ｘ−６１）４−（２−（Ｎ’−（３−シアノピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２２１】
0004478157.tif 000222
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５１６  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３１６】
（実施例  Ｘ−６２）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−（Ｎ’−（５−メチルピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２２２】
0004478157.tif 000223
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０５  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３１７】
（実施例  Ｘ−６３）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−（Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２２３】
0004478157.tif 000224
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５６９  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３１８】
（実施例  Ｘ−６４）４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−ピリジン−２−イルヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２２４】
0004478157.tif 000225
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４７７  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３１９】
（実施例  Ｘ−６５）３−（Ｎ’−（２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）アセチル）ヒドラジノ）安息香酸  トリフルオロ酢酸塩
【化２２５】
0004478157.tif 000226
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０６  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３２０】
（実施例  Ｘ−６６）４−（２−（Ｎ’−ベンゾイルヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２２６】
0004478157.tif 000227
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４９０  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３２１】
（実施例  Ｘ−６７）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（ピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２２７】
0004478157.tif 000228
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４９１  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３２２】
（実施例  Ｘ−６８）４−（（（Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ヒドラジノカルボニル）−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２２８】
0004478157.tif 000229
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５４０  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３２３】
（実施例  Ｘ−６９）４−（（（Ｎ’−（２−クロロフェニル）ヒドラジノカルボニル）−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２２９】
0004478157.tif 000230
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４９６  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３２４】
（実施例  Ｘ−７０）２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ−モルホリン−４−イルアセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
【化２３０】
0004478157.tif 000231
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４５６  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３２５】
（実施例  Ｘ−７１）４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−（Ｎ’−（２−トリフルオロメチルフェニル）ヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２３１】
0004478157.tif 000232
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３０  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３２６】
（実施例  Ｘ−７２）４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−（Ｎ’−（５−ニトロピリジン−２−イル）ヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２３２】
0004478157.tif 000233
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０８  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３２７】
（実施例  Ｘ−７３）４−（（（３，４−ジイソプロポキシフェニル）−（Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２３３】
0004478157.tif 000234
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４７６  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３２８】
（実施例  Ｘ−７４）４−（（（３，４−ジイソプロポキシフェニル）−（Ｎ’−ピリジン−２−イルヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２３４】
0004478157.tif 000235
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４７７  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３２９】
（実施例  Ｘ−７５）４−（（（３，４−ジイソプロポキシフェニル）−（Ｎ’−（２−メトキシフェニル）ヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２３５】
0004478157.tif 000236
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０６  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３３０】
（実施例  Ｘ−７６）４−（１−（３，４−ジイソプロポキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（ピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２３６】
0004478157.tif 000237
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０５  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３３１】
（実施例  Ｘ−７７）２−（Ｎ’−（２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（３，４−ジイソプロポキシフェニル）アセチル）ヒドラジノ）安息香酸  トリフルオロ酢酸塩
【化２３７】
0004478157.tif 000238
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２０  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３３２】
（実施例  Ｘ−７８）３−（Ｎ’−（２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）アセチル）ヒドラジノ）−２−クロロ安息香酸  トリフルオロ酢酸塩
【化２３８】
0004478157.tif 000239
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５４０  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３３３】
（実施例  Ｘ−７９）４−（（２−（２−（（２−シアノフェニル）スルホニル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２３９】
0004478157.tif 000240
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５５１  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３３４】
（実施例  Ｘ−８０）４−（（２−（２−（（２−ニトロフェニル）スルホニル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２４０】
0004478157.tif 000241
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５７１  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３３５】
（実施例  Ｘ−８１）４−（（２−（２−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２４１】
0004478157.tif 000242
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５４４  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３３６】
（実施例  Ｘ−８２）４−（（２−（２−（（２−ブロモフェニル）スルホニル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２４２】
0004478157.tif 000243
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ６０４  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３３７】
（実施例  Ｘ−８３）４−（（２−（２−（（２−メチルフェニル）スルホニル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２４３】
0004478157.tif 000244
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５４０  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３３８】
（実施例  Ｘ−８４）Ｎ−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
【化２４４】
0004478157.tif 000245
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４８８  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３３９】
（実施例  Ｘ−８５）４−（（２−（２−（（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２４５】
0004478157.tif 000246
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５６２  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３４０】
（実施例  Ｘ−８６）４−（（２−（２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２４６】
0004478157.tif 000247
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５４４  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３４１】
（実施例  Ｘ−８７）４−（（２−（２−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２４７】
0004478157.tif 000248
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５４４  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３４２】
（実施例  Ｘ−８８）４−（（２−（２−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２４８】
0004478157.tif 000249
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５５６  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３４３】
（実施例  Ｘ−８９）４−（（２−（２−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２４９】
0004478157.tif 000250
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５５６  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３４４】
（実施例  Ｘ−９０）４−（（２−（２−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２５０】
0004478157.tif 000251
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ６０４  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３４５】
（実施例  Ｘ−９１）４−（（２−（２−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２５１】
0004478157.tif 000252
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ６０４  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３４６】
（実施例  Ｘ−９２）４−（（２−（２−（（３−シアノフェニル）スルホニル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２５２】
0004478157.tif 000253
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５５１  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３４７】
（実施例  Ｘ−９３）４−（（２−（２−（（４−ニトロフェニル）スルホニル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２５３】
0004478157.tif 000254
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５７１  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３４８】
（実施例  Ｘ−９４）４−（（２−（２−（（４−アセチルフェニル）スルホニル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２５４】
0004478157.tif 000255
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５６８  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３４９】
（実施例  Ｘ−９５）３−（（２−（２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）アセチル）ヒドラジノ）スルホニル）ベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩
【化２５５】
0004478157.tif 000256
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５６９  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３５０】
（実施例  Ｘ−９６）４−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（ピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２５６】
0004478157.tif 000257
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４６５  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３５１】
（実施例  Ｘ−９７）４−（１−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（ピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２５７】
0004478157.tif 000258
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４８３  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３５２】
（実施例  Ｘ−９８）４−（１−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（ピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２５８】
0004478157.tif 000259
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４８３  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３５３】
（実施例  Ｘ−９９）４−（１−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（ピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２５９】
0004478157.tif 000260
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４８３  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３５４】
（実施例  Ｘ−１００）４−（２−（Ｎ’−ベンゾイルヒドラジノ）−１−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２６０】
0004478157.tif 000261
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４８２  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３５５】
（実施例  Ｘ−１０１）２−（Ｎ’−（２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル）アセチル）ヒドラジノ）ニコチン酸  トリフルオロ酢酸塩
【化２６１】
0004478157.tif 000262
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４９９  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３５６】
（実施例  Ｘ−１０２）４−（１−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル）−２−（Ｎ’−（フラン−２−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２６２】
0004478157.tif 000263
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４７２  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３５７】
（実施例  Ｘ−１０３）４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−（Ｎ’−チオベンゾイルヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２６３】
0004478157.tif 000264
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０６  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３５８】
（実施例  Ｘ−１０４）４−（１−（３−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロポキシ）−５−エチルフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（ピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２６４】
0004478157.tif 000265
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５４６  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３５９】
（実施例  Ｘ−１０５）４−（１−（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（ピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２６５】
0004478157.tif 000266
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４７７  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３６０】
（実施例  Ｘ−１０６）４−（１−（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（ピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２６６】
0004478157.tif 000267
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４７７  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３６１】
（実施例  Ｘ−１０７）４−（１−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（ピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２６７】
0004478157.tif 000268
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０９  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３６２】
（実施例  Ｘ−１０８）４−（１−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（ピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２６８】
0004478157.tif 000269
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０９  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３６３】
（実施例  Ｘ−１０９）４−（１−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（ピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２６９】
0004478157.tif 000270
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０９  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３６４】
（実施例  Ｘ−１１０）４−（２−（Ｎ’−ベンゾイルヒドラジノ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２７０】
0004478157.tif 000271
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０８  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３６５】
（実施例  Ｘ−１１１）４−（２−（Ｎ’−（２−クロロベンゾイル）ヒドラジノ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２７１】
0004478157.tif 000272
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５４２  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３６６】
（実施例  Ｘ−１１２）４−（１−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−（Ｎ’−（フラン−２−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２７２】
0004478157.tif 000273
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４９８  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３６７】
（実施例  Ｘ−１１３）４−（１−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−（Ｎ’−（４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２７３】
0004478157.tif 000274
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２４  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３６８】
（実施例  Ｘ−１１４）４−（（２−（２−（フェニルスルホニル）ヒドラジノ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２７４】
0004478157.tif 000275
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５４４  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３６９】
（実施例  Ｘ−１１５）４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−（Ｎ’−ｏ−トリルヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２７５】
0004478157.tif 000276
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４７６  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３７０】
（実施例  Ｘ−１１６）４−（（（Ｎ’−（６−クロロピリダジン−３−イル）ヒドラジノカルボニル）−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２７６】
0004478157.tif 000277
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４９８  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３７１】
（実施例  Ｘ−１１７）４−（（（Ｎ’−（６−クロロピリジン−２−イル）ヒドラジノカルボニル）−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２７７】
0004478157.tif 000278
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４９７  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３７２】
（実施例  Ｘ−１１８）４−（（（Ｎ’−（２−シアノフェニル）ヒドラジノカルボニル）−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２７８】
0004478157.tif 000279
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４８７  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３７３】
（実施例  Ｘ−１１９）４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−（Ｎ’−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２７９】
0004478157.tif 000280
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３１  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３７４】
（実施例  Ｘ−１２０）２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−Ｎ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
【化２８０】
0004478157.tif 000281
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５１６  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３７５】
（実施例  Ｘ−１２１）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−（Ｎ’−（フラン−２−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２８１】
0004478157.tif 000282
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４８０  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３７６】
（実施例  Ｘ−１２２）４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−（Ｎ’−（２，４，６−トリメチルフェニル）ヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２８２】
0004478157.tif 000283
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０４  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３７７】
（実施例  Ｘ−１２３）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−（Ｎ’−（２−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２８３】
0004478157.tif 000284
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０６  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３７８】
（実施例  Ｘ−１２４）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−フェニルアセチルヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２８４】
0004478157.tif 000285
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０４  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３７９】
（実施例  Ｘ−１２５）２−（（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）アセチル）−Ｎ−フェニルヒドラジンカルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
【化２８５】
0004478157.tif 000286
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０５  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３８０】
（実施例  Ｘ−１２６）２−（（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）アセチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ヒドラジンカルボチオアミド  トリフルオロ酢酸塩
【化２８６】
0004478157.tif 000287
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５５１  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３８１】
（実施例  Ｘ−１２７）２−（Ｎ’−（２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）アセチル）ヒドラジノ）安息香酸  トリフルオロ酢酸塩
【化２８７】
0004478157.tif 000288
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２４  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３８２】
（実施例  Ｘ−１２８）４−（（（５−エトキシ−２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−（Ｎ’−ピリジン−２−イルヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２８８】
0004478157.tif 000289
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４８１  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３８３】
（実施例  Ｘ−１２９）４−（（（Ｎ’−（２，６−ジクロロフェニル）ヒドラジノカルボニル）−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２８９】
0004478157.tif 000290
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３０  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３８４】
（実施例  Ｘ−１３０）４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−（Ｎ’−（２−ニトロフェニル）ヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２９０】
0004478157.tif 000291
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０７  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３８５】
（実施例  Ｘ−１３１）４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−（Ｎ’−ピリジン−４−イルヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２９１】
0004478157.tif 000292
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４６３  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３８６】
（実施例  Ｘ−１３２）４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２９２】
0004478157.tif 000293
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３８６  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３８７】
（実施例  Ｘ−１３３）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−（Ｎ’−（２−フルオロベンゾイル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２９３】
0004478157.tif 000294
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０８  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３８８】
（実施例  Ｘ−１３４）４−（（（Ｎ’−ビフェニル−２−イルヒドラジノカルボニル）−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２９４】
0004478157.tif 000295
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３８  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３８９】
（実施例  Ｘ−１３５）４−（（（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−（Ｎ’−（２−フェノキシフェニル）ヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２９５】
0004478157.tif 000296
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５５４  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３９０】
（実施例  Ｘ−１３６）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−（Ｎ’−（４−フルオロベンゾイル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２９６】
0004478157.tif 000297
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０８  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３９１】
（実施例  Ｘ−１３７）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−（Ｎ’−（２−メトキシベンゾイル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２９７】
0004478157.tif 000298
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２０  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３９２】
（実施例  Ｘ−１３８）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−（Ｎ’−（３−メトキシベンゾイル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２９８】
0004478157.tif 000299
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２０  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３９３】
（実施例  Ｘ−１３９）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−（Ｎ’−（４−メトキシベンゾイル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化２９９】
0004478157.tif 000300
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２０  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３９４】
（実施例  Ｘ−１４０）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−（Ｎ’−（３−フルオロベンゾイル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３００】
0004478157.tif 000301
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０８  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３９５】
（実施例  Ｘ−１４１）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−（Ｎ’−（４−ニトロベンゾイル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３０１】
0004478157.tif 000302
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３５  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３９６】
（実施例  Ｘ−１４２）４−（２−（Ｎ’−（３−ブロモベンゾイル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３０２】
0004478157.tif 000303
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５６８  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３９７】
（実施例  Ｘ−１４３）４−（２−（Ｎ’−（４−ブロモベンゾイル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３０３】
0004478157.tif 000304
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５６８  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３９８】
（実施例  Ｘ−１４４）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−（Ｎ’−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３０４】
0004478157.tif 000305
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４９４  （Ｍ＋Ｈ）＋【０３９９】
（実施例  Ｘ−１４５）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（チオフェン−３−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３０５】
0004478157.tif 000306
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４９６  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４００】
（実施例  Ｘ−１４６）４−（２−（Ｎ’−（２−ジメチルアミノベンゾイル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３０６】
0004478157.tif 000307
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３３  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４０１】
（実施例  Ｘ−１４７）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（ピリミジン−４−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３０７】
0004478157.tif 000308
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４９２  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４０２】
（実施例  Ｘ−１４８）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（ピリミジン−５−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３０８】
0004478157.tif 000309
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４９２  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４０３】
（実施例  Ｘ−１４９）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（ピラジン−２−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３０９】
0004478157.tif 000310
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４９２  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４０４】
（実施例  Ｘ−１５０）４−（２−（Ｎ’−（２−シアノピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３１０】
0004478157.tif 000311
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５１６  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４０５】
（実施例  Ｘ−１５１）４−（２−（Ｎ’−（２−ブロモピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３１１】
0004478157.tif 000312
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５６９  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４０６】
（実施例  Ｘ−１５２）４−（２−（Ｎ’−（２−クロロピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３１２】
0004478157.tif 000313
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２５  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４０７】
（実施例  Ｘ−１５３）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−（Ｎ’−（２−メトキシピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３１３】
0004478157.tif 000314
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２１  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４０８】
（実施例  Ｘ−１５４）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（４−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３１４】
0004478157.tif 000315
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５５９  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４０９】
（実施例  Ｘ−１５５）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３１５】
0004478157.tif 000316
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５５９  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４１０】
（実施例  Ｘ−１５６）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−（Ｎ’−（４−エチルピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３１６】
0004478157.tif 000317
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５１９  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４１１】
（実施例  Ｘ−１５７）４−（２−（Ｎ’−（６−ブロモピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３１７】
0004478157.tif 000318
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５６９  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４１２】
（実施例  Ｘ−１５８）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−（Ｎ’−（６−メチルピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３１８】
0004478157.tif 000319
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０５  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４１３】
（実施例  Ｘ−１５９）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（チオフェン−２−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３１９】
0004478157.tif 000320
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４９６  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４１４】
（実施例  Ｘ−１６０）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−（Ｎ’−（３−ニトロベンゾイル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３２０】
0004478157.tif 000321
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３５  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４１５】
（実施例  Ｘ−１６１）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（１−オキシピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３２１】
0004478157.tif 000322
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０７  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４１６】
（実施例  Ｘ−１６２）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（１−オキシピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３２２】
0004478157.tif 000323
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０７  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４１７】
（実施例  Ｘ−１６３）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−（Ｎ’−（２−メタンスルホニルベンゾイル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３２３】
0004478157.tif 000324
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５６８  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４１８】
（実施例  Ｘ−１６４）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（２−ピロール−１−イルベンゾイル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３２４】
0004478157.tif 000325
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５５５  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４１９】
（実施例  Ｘ−１６５）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾイル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３２５】
0004478157.tif 000326
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５５８  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４２０】
（実施例  Ｘ−１６６）Ｎ−（４−（Ｎ’−（２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）アセチル）ヒドラジノカルボニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
【化３２６】
0004478157.tif 000327
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５４８  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４２１】
（実施例  Ｘ−１６７）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−（Ｎ’−（２−メチルスルファニルピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３２７】
0004478157.tif 000328
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３７  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４２２】
（実施例  Ｘ−１６８）４−（２−（Ｎ’−（５−ブロモピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３２８】
0004478157.tif 000329
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５６９  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４２３】
（実施例  Ｘ−１６９）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−（Ｎ’−（５−メチルピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３２９】
0004478157.tif 000330
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０５  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４２４】
（実施例  Ｘ−１７０）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−（Ｎ’−（６−メチルピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３３０】
0004478157.tif 000331
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０５  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４２５】
（実施例  Ｘ−１７１）４−（２−（Ｎ’−（６−クロロピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３３１】
0004478157.tif 000332
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２５  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４２６】
（実施例  Ｘ−１７２）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−（Ｎ’−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３３２】
0004478157.tif 000333
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５７６  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４２７】
（実施例  Ｘ−１７３）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（３−プロポキシピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３３３】
0004478157.tif 000334
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５４９  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４２８】
（実施例  Ｘ−１７４）４−（２−（Ｎ’−（４−クロロピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３３４】
0004478157.tif 000335
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２５  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４２９】
（実施例  Ｘ−１７５）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（２−フェノキシベンゾイル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３３５】
0004478157.tif 000336
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５８２  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４３０】
（実施例  Ｘ−１７６）４−（２−（Ｎ’−（２−ベンジルオキシベンゾイル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３３６】
0004478157.tif 000337
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５９６  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４３１】
（実施例  Ｘ−１７７）２−（Ｎ’−（２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）アセチル）ヒドラジノ）安息香酸  トリフルオロ酢酸塩
【化３３７】
0004478157.tif 000338
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４８２  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４３２】
（実施例  Ｘ−１７８）４−（２−（Ｎ’−ベンゾイルヒドラジノ）−１−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３３８】
0004478157.tif 000339
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４６６  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４３３】
（実施例  Ｘ−１７９）４−（１−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−（Ｎ’−（フラン−２−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３３９】
0004478157.tif 000340
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４５６  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４３４】
（実施例  Ｘ−１８０）２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−Ｎ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
【化３４０】
0004478157.tif 000341
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４９２  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４３５】
（実施例  Ｘ−１８１）４−（（２−（２−（フェニルスルホニル）ヒドラジノ）−１−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３４１】
0004478157.tif 000342
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０２  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４３６】
（実施例  Ｘ−１８２）４−（１−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（ピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３４２】
0004478157.tif 000343
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４６７  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４３７】
（実施例  Ｘ−１８３）４−（１−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（ピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３４３】
0004478157.tif 000344
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４６７  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４３８】
（実施例  Ｘ−１８４）４−（２−（Ｎ’−（２−クロロベンゾイル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３４４】
0004478157.tif 000345
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２４  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４３９】
（実施例  Ｘ−１８５）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−（Ｎ’−（３−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３４５】
0004478157.tif 000346
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０６  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４４０】
（実施例  Ｘ−１８６）４−（２−（Ｎ’−（３，６−ジクロロピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３４６】
0004478157.tif 000347
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５５９  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４４１】
（実施例  Ｘ−１８７）２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−Ｎ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロピロロ[３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
【化３４７】
0004478157.tif 000348
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５１７  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４４２】
（実施例  Ｘ−１８８）４−（（２−（２−（ピリジン−２−スルホニル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３４８】
0004478157.tif 000349
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２７  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４４３】
（実施例  Ｘ−１８９）４−（（２−（２−（ピリジン−３−スルホニル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３４９】
0004478157.tif 000350
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２７  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４４４】
（実施例  Ｘ−１９０）４−（２−（Ｎ’−（６−クロロピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３５０】
0004478157.tif 000351
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２５  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４４５】
（実施例  Ｘ−１９１）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−（Ｎ’−（２−モルホリン−４−イルピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３５１】
0004478157.tif 000352
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５７６  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４４６】
（実施例  Ｘ−１９２）４−（１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２−（Ｎ’−（４−モルホリン−４−イルピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３５２】
0004478157.tif 000353
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５７６  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４４７】
（実施例  Ｘ−１９３）４−（１−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−（Ｎ’−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３５３】
0004478157.tif 000354
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４８１  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４４８】
（実施例  Ｘ−１９４）２−（４−（１−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（Ｎ’−（６−メチルピリジン−２−カルボニル）−ヒドラジノ）−２−オキソエチル）−２−エトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
【化３５４】
0004478157.tif 000355
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５４８（Ｍ＋Ｈ）＋【０４４９】
（実施例  Ｘ−１９５）４−（２−（Ｎ’−（２−クロロベンゾイル）ヒドラジノ）−１−（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−エトキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３５５】
0004478157.tif 000356
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５５３（Ｍ＋Ｈ）＋【０４５０】
（実施例  Ｘ−１９６）４−（１−（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−エトキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（２−メトキシピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３５６】
0004478157.tif 000357
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５５０（Ｍ＋Ｈ）＋【０４５１】
（実施例  Ｘ−１９７）４−（１−（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−エトキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（３−メチルピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３５７】
0004478157.tif 000358
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３４（Ｍ＋Ｈ）＋【０４５２】
（実施例  Ｘ−１９８）４−（（（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−エトキシフェニル）−（Ｎ’−（フェニルヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３５８】
0004478157.tif 000359
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋【０４５３】
（実施例  Ｘ−１９９）４−（（（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−エトキシフェニル）−（Ｎ’−（２−フルオロフェニルヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３５９】
0004478157.tif 000360
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０９（Ｍ＋Ｈ）＋【０４５４】
（実施例  Ｘ−２００）４−（（（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−エトキシフェニル）−（Ｎ’−（２−クロロフェニルヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３６０】
0004478157.tif 000361
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２５（Ｍ＋Ｈ）＋【０４５５】
（実施例  Ｘ−２０１）４−（（（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−エトキシフェニル）−（Ｎ’−（２−ブロモフェニルヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３６１】
0004478157.tif 000362
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５６９（Ｍ＋Ｈ）＋【０４５６】
（実施例  Ｘ−２０２）４−（（（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−エトキシフェニル）−（Ｎ’−（２−トリフルオロメチルヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３６２】
0004478157.tif 000363
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５５９（Ｍ＋Ｈ）＋【０４５７】
（実施例  Ｘ−２０３）２−（３−（（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（Ｎ’−（２−メトキシフェニル）ヒドラジノカルボニル）メチル）−５−エトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
【化３６３】
0004478157.tif 000364
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３５（Ｍ＋Ｈ）＋【０４５８】
（実施例  Ｘ−２０４）４−（（（３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−エトキシフェニル）−（Ｎ’−（２−メトキシフェニル）ヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３６４】
0004478157.tif 000365
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２１（Ｍ＋Ｈ）＋【０４５９】
（実施例  Ｘ−２０５）４−（１−（３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−エトキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（ピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３６５】
0004478157.tif 000366
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２０（Ｍ＋Ｈ）＋【０４６０】
（実施例  Ｘ−２０６）２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−Ｎ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
【化３６６】
0004478157.tif 000367
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３４  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４６１】
（実施例  Ｘ−２０７）４−（１−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−（Ｎ’−（３−メチルピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３６７】
0004478157.tif 000368
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２３  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４６２】
（実施例  Ｘ−２０８）４−（２−（Ｎ’−（３−ブロモピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３６８】
0004478157.tif 000369
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５８７  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４６３】
（実施例  Ｘ−２０９）４−（１−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−（Ｎ’−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３６９】
0004478157.tif 000370
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２３  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４６４】
（実施例  Ｘ−２１０）４−（１−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−（Ｎ’−（２−フルオロピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３７０】
0004478157.tif 000371
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２７  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４６５】
（実施例  Ｘ−２１１）４−（１−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−（Ｎ’−（３−メチルピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３７１】
0004478157.tif 000372
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２３  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４６６】
（実施例  Ｘ−２１２）４−（１−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−（Ｎ’−（３−フルオロピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３７２】
0004478157.tif 000373
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２７  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４６７】
（実施例  Ｘ−２１３）４−（２−（Ｎ’−（３−ブロモピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３７３】
0004478157.tif 000374
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５８７  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４６８】
（実施例  Ｘ−２１４）４−（２−（Ｎ’−ベンゾイルヒドラジノ）−２−オキソ−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３７４】
0004478157.tif 000375
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４７８  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４６９】
（実施例  Ｘ−２１５）４−（２−（Ｎ’−（４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジノ）−２−オキソ−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３７５】
0004478157.tif 000376
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４９４  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４７０】
（実施例  Ｘ−２１６）２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−Ｎ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
【化３７６】
0004478157.tif 000377
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０４  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４７１】
（実施例  Ｘ−２１７）４−（２−（Ｎ’−（フラン−２−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソ−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３７７】
0004478157.tif 000378
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４６８  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４７２】
（実施例  Ｘ−２１８）４−（２−オキソ−２−（Ｎ’−（ピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３７８】
0004478157.tif 000379
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４７９  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４７３】
（実施例  Ｘ−２１９）４−（２−オキソ−２−（Ｎ’−（ピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３７９】
0004478157.tif 000380
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４７９  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４７４】
（実施例  Ｘ−２２０）４−（２−オキソ−２−（Ｎ’−（ピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３８０】
0004478157.tif 000381
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４７９  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４７５】
（実施例  Ｘ−２２１）４−（２−（Ｎ’−ベンゾイルヒドラジノ）−１−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３８１】
0004478157.tif 000382
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４７６  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４７６】
（実施例  Ｘ−２２２）４−（２−（Ｎ’−（２−クロロベンゾイル）ヒドラジノ）−１−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３８２】
0004478157.tif 000383
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５１０  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４７７】
（実施例  Ｘ−２２３）４−（１−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（Ｎ’−（４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３８３】
0004478157.tif 000384
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４９２  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４７８】
（実施例  Ｘ−２２４）２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（３，４−ジエトキシフェニル）−Ｎ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
【化３８４】
0004478157.tif 000385
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０２  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４７９】
（実施例  Ｘ−２２５）４−（１−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（Ｎ’−（フラン−２−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソ−エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３８５】
0004478157.tif 000386
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４６６  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４８０】
（実施例  Ｘ−２２６）４−（１−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（ピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３８６】
0004478157.tif 000387
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４７７  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４８１】
（実施例  Ｘ−２２７）４−（１−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（ピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３８７】
0004478157.tif 000388
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４７７  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４８２】
（実施例  Ｘ−２２８）４−（１−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（ピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３８８】
0004478157.tif 000389
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４７７  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４８３】
（実施例  Ｘ−２２９）４−（２−（Ｎ’−ベンゾイルヒドラジノ）−１−（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３８９】
0004478157.tif 000390
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４７６  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４８４】
（実施例  Ｘ−２３０）４−（２−（Ｎ’−（２−クロロベンゾイル）ヒドラジノ）−１−（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３９０】
0004478157.tif 000391
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５１０  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４８５】
（実施例  Ｘ−２３１）４−（２−（Ｎ’−（４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジノ）−１−（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３９１】
0004478157.tif 000392
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４９２  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４８６】
（実施例  Ｘ−２３２）２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−Ｎ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
【化３９２】
0004478157.tif 000393
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０２  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４８７】
（実施例  Ｘ−２３３）４−（２−（Ｎ’−（フラン−２−カルボニル）ヒドラジノ）−１−（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３９３】
0004478157.tif 000394
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４６６  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４８８】
（実施例  Ｘ−２３４）４−（２−（Ｎ’−ベンゾイルヒドラジノ）−１−（３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３９４】
0004478157.tif 000395
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０６  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４８９】
（実施例  Ｘ−２３５）４−（１−（３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−２−（Ｎ’−（４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３９５】
0004478157.tif 000396
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２２  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４９０】
（実施例  Ｘ−２３６）２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−Ｎ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−（３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
【化３９６】
0004478157.tif 000397
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３２  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４９１】
（実施例  Ｘ−２３７）４−（１−（３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−２−（Ｎ’−（フラン−２−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３９７】
0004478157.tif 000398
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４９６  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４９２】
（実施例  Ｘ−２３８）４−（１−（３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（ピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３９８】
0004478157.tif 000399
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０７  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４９３】
（実施例  Ｘ−２３９）４−（１−（３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（ピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化３９９】
0004478157.tif 000400
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０７  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４９４】
（実施例  Ｘ−２４０）４−（１−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（１−オキシピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化４００】
0004478157.tif 000401
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４８３  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４９５】
（実施例  Ｘ−２４１）４−（２−（Ｎ’−（４−クロロピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）−１−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化４０１】
0004478157.tif 000402
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０１  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４９６】
（実施例  Ｘ−２４２）４−（１−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−（Ｎ’−（４−モルホリン−４−イルピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化４０２】
0004478157.tif 000403
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５５２  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４９７】
（実施例  Ｘ−２４３）４−（２−（Ｎ’−（２−フルオロベンゾイル）ヒドラジノ）−１−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化４０３】
0004478157.tif 000404
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４８４  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４９８】
（実施例  Ｘ−２４４）４−（１−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−（Ｎ’−（２−ニトロベンゾイル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化４０４】
0004478157.tif 000405
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５１１  （Ｍ＋Ｈ）＋【０４９９】
（実施例  Ｘ−２４５）４−（２−（Ｎ’−（２−ジメチルアミノベンゾイル）ヒドラジノ）−１−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化４０５】
0004478157.tif 000406
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０９  （Ｍ＋Ｈ）＋【０５００】
（実施例  Ｘ−２４６）２−［Ｎ’−［２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−３−エトキシフェニル）アセチル］ヒドラジノ］安息香酸  トリフルオロ酢酸塩
【化４０６】
0004478157.tif 000407
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５４９  ［（Ｍ＋１）（Ｍ＋１）＋【０５０１】
（実施例  Ｘ−２４７）４−［１−［４−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−３−エトキシフェニル］−２−［Ｎ’−（２−クロロベンゾイル）−ヒドラジノ］−２−オキソエチルアミノ］ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化４０７】
0004478157.tif 000408
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５５４  （Ｍ＋１）＋【０５０２】
（実施例  Ｘ−２４８）４−［１−［４−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−３−エトキシフェニル］−２−［Ｎ’−（３−フルオロピリジン−４−カルボニル）−ヒドラジノ］−２−オキソエチルアミノ］ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化４０８】
0004478157.tif 000409
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３８  （Ｍ＋１）＋【０５０３】
（実施例  Ｘ−２４９）２−［Ｎ’−［２−［４−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−３−エトキシフェニル］−２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）アセチル］ヒドラジノ］安息香酸  トリフルオロ酢酸塩
【化４０９】
0004478157.tif 000410
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３５  （Ｍ＋１）＋【０５０４】
（実施例  Ｘ−２５０）２−（Ｎ’−（２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（３−エトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アセチル）ヒドラジノ）安息香酸  トリフルオロ酢酸塩
【化４１０】
0004478157.tif 000411
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２２  （Ｍ＋１）＋【０５０５】
（実施例  Ｘ−２５１）２−（Ｎ’−（２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（４−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）−３−エトキシフェニル）アセチル）ヒドラジノ）安息香酸  トリフルオロ酢酸塩
【化４１１】
0004478157.tif 000412
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５４９  （Ｍ＋１）＋【０５０６】
（実施例  Ｘ−２５２）４−（２−（Ｎ’−（２−クロロベンゾイル）ヒドラジノ）−１−（４−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）−３−エトキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化４１２】
0004478157.tif 000413
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５６７  （Ｍ＋１）＋【０５０７】
（実施例  Ｘ−２５３）４−（１−（４−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）−３−エトキシフェニル）−２−オキソ−２−（Ｎ’−（ピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ）エチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化４１３】
0004478157.tif 000414
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３４  （Ｍ＋１）＋【０５０８】
（実施例  Ｘ−２５４）４−（１−（４−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）−３−エトキシフェニル）−２−（Ｎ’−（３−フルオロピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ）−２−オキソエチルアミノ）ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化４１４】
0004478157.tif 000415
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５５２  （Ｍ＋１）＋【０５０９】
（実施例  Ｘ−２５５）４−｛１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−２−オキソ−２−［Ｎ’−（ピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ］エチルアミノ｝ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化４１５】
0004478157.tif 000416
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４９５  （Ｍ＋１）＋【０５１０】
（実施例  Ｘ−２５６）４−｛１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−２−オキソ−２−［Ｎ’−（ピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ］エチルアミノ｝ベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
【化４１６】
0004478157.tif 000417
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４９５  （Ｍ＋１）＋【０５１１】
（実施例  Ｘ−２５７）４−［２−［Ｎ’−（２−クロロベンゾイル）ヒドラジノ］−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ］ベンズアミジンン  塩酸塩
【化４１７】
0004478157.tif 000418
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２８  （Ｍ＋１）＋【０５１２】
（実施例  Ｘ−２５８）２−｛Ｎ’−［２−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−２−（２−フルオロ−５−メトキシ−３−プロポキシフェニル）アセチル］ヒドラジノ｝安息香酸  塩酸塩
【化４１８】
0004478157.tif 000419
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５１０  （Ｍ＋１）＋【０５１３】
（実施例  Ｘ−２５９）４−｛１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−２−［Ｎ’−（３−メチルピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ］−２−オキソエチルアミノ｝ベンズアミジン  塩酸塩
【化４１９】
0004478157.tif 000420
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０９  （Ｍ＋１）＋【０５１４】
（実施例  Ｘ−２６０）４−［２−［Ｎ’−（３−ブロモピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ］−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ］ベンズアミジン  塩酸塩
【化４２０】
0004478157.tif 000421
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５７３  （Ｍ＋１）＋【０５１５】
（実施例  Ｘ−２６１）４−｛１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−２−［Ｎ’−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ］−２−オキソエチルアミノ｝ベンズアミジン  塩酸塩
【化４２１】
0004478157.tif 000422
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０９  （Ｍ＋１）＋【０５１６】
（実施例  Ｘ−２６２）４−［２−［Ｎ’−（４−クロロピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ］−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ］ベンズアミジン  塩酸塩
【化４２２】
0004478157.tif 000423
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２９  （Ｍ＋１）＋【０５１７】
（実施例  Ｘ−２６３）４−｛１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−２−［Ｎ’−（２−フルオロピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ］−２−オキソエチルアミノ｝ベンズアミジン  塩酸塩
【化４２３】
0004478157.tif 000424
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５１３  （Ｍ＋１）＋【０５１８】
（実施例  Ｘ−２６４）４−｛１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−２−［Ｎ’−（３−メチルピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ］−２−オキソエチルアミノ｝ベンズアミジン  塩酸塩
【化４２４】
0004478157.tif 000425
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０９  （Ｍ＋１）＋【０５１９】
（実施例  Ｘ−２６５）４−｛１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−２−［Ｎ’−（３−フルオロピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ］−２−オキソエチルアミノ｝ベンズアミジン  塩酸塩
【化４２５】
0004478157.tif 000426
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５１３  （Ｍ＋１）＋【０５２０】
（実施例  Ｘ−２６６）４−［２−［Ｎ’−（３−クロロピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ］−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ］ベンズアミジン  塩酸塩
【化４２６】
0004478157.tif 000427
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２９  （Ｍ＋１）＋【０５２１】
（実施例  Ｘ−２６７）４−［２−［Ｎ’−（３−ブロモピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ］−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−２−オキソエチルアミノ］ベンズアミジン  塩酸塩
【化４２７】
0004478157.tif 000428
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５７３  （Ｍ＋１）＋【０５２２】
（薬理試験例１）
[血液凝固第ＶＩＩａ因子に対する阻害活性]【０５２３】
（１）方法
本発明化合物の濃度が１０ｍｍｏｌ／Ｌであるジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液を調製した（１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液）。
トリス−ヒドロキシメチルアミノメタン−プレセット（Ｔｒｉｓプレセット）（ＳＩＧＭＡ社製  カタログ番号Ｔ８２９３）一包、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）８．８ｇ、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）１ｇを水１Ｌに溶解し、Tris-BSA緩衝液(100mmol/L Tris,0.15mol/L NaCl, 0.1% BSA, pH7.4)を調製した。
上記１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液（２０μＬ）に上記Tris-BSA緩衝液（１８０μＬ）を加えた。当該混合溶液に対して、上記Tris-BSA緩衝液を用いて１０倍希釈系列を実施し、化合物の濃度が１．０ｍｍｏｌ／Ｌ、１００、１０、１および０．１μｍｏｌ／Ｌである各溶液をそれぞれ作製した（１．０ｍｍｏｌ〜０．１μｍｏｌ／Ｌの各化合物溶液）。
ＤＭＳＯを上記Tris-BSA緩衝液で１０倍に希釈した溶液をコントロールとして準備した（コントロール１０％溶液）。
Ｔｒｉｓプレセット一包、ＮａＣｌ（８．８ｇ）、ＢＳＡ（１ｇ）を水（約900ｍＬ）に溶解し、次いで１ｍｏｌ／Ｌ塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）水溶液（１５ｍＬ）、１ｍｇ／ｍＬセファリン（Ｃｅｐｈａｌｉｎ）水溶液（３０ｍＬ）を加え、全量が１Ｌになるように水を加えた。次いでこの溶液に、ヒト組織因子（ＴＦ）標品（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社製, カタログ番号６１２１５１）の濃度が１０ｎｍｏｌ／ＬとなるようにＴＦ標品（４５０μｇ）を加え、次いで、ヒト血液凝固第７因子(Factor VIIa)精製標品(Enzyme Research Laboratories社製，カタログ番号ＨＦＶＩＩａ)の濃度が５ｎｍｏｌ／ＬとなるようにFactor VIIa精製標品（２５０μｇ）を加え、酵素溶液を調製した(100mmol/L Tris-HCl, 0.15mol/L NaCl, 15mmol/L CaCl2, 30μg/mL Cephalin, 1mg/mL BSA, 10nmol/L TF, 5nmol/L Factor VIIa )。
上記酵素反応液１１０μＬに１．０ｍｍｏｌ〜０．１μｍｏｌ／Ｌの上記各化合物溶液を１５μＬ加え、次いで１．０ｍｍｏｌ／Ｌの合成発色基質溶液(spectrozyme VII)を２５μＬ加え、室温にて４０分間静置した。その後、溶液中に遊離した４−ニトロアニリドの量を吸光度測定（４０５ｎｍ）により定量した。
上記化合物溶液のかわりに上記コントロール１０％溶液を用いて、コントロールとして同様に測定した。
当該測定により本発明の各化合物１００μｍｏｌ／Ｌから１．０ｎｍｏｌ／Ｌ存在下での酵素反応阻害率を得た。これらの各化合物濃度での酵素反応阻害率について非線形回帰分析し、各化合物の血液凝固第ＶＩＩａ因子に対する阻害活性のＩＣ５０値を算出した。【０５２４】
（２）結果
表１に、各化合物における、血液凝固第ＶＩＩａ因子に対する阻害活性のＩＣ５０値（IC50 FVIIa(μM)）を示す。【０５２５】
【表１】
0004478157.tif 000429
【０５２６】
（薬理試験例２）
[血液凝固時間延長作用]【０５２７】
（１）方法
本発明化合物の濃度が１０ｍｍｏｌ／Ｌであるジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液を調製した（１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液）。
トリス−ヒドロキシメチルアミノメタン−プレセット（Ｔｒｉｓプレセット）（ＳＩＧＭＡ社製  カタログ番号Ｔ８２９３）一包、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）８．８ｇ、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）１ｇを水１Ｌに溶解し、Tris-BSA緩衝液(100mmol/L Tris,0.15mol/L NaCl, 0.1% BSA, pH7.4)を調製した。上記１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液（２０μＬ）に上記Tris-BSA緩衝液（１８０μＬ）を加えた。当該混合溶液に対して、上記Tris-BSA緩衝液を用いて１０００，３００，１００，３０，１０，３および１μｍｏｌ／Ｌの化合物溶液を作製した。
ＤＭＳＯを上記Tris-BSA緩衝液で１０倍に希釈した溶液をコントロールとして準備した（コントロール１０％溶液）。
外因系凝固の指標であるプロトロンビン時間の測定はヒト正常血漿９０μLに上記化合物溶液１０μＬを加え、３７℃にて３分以上インキュベーションした。そこに３７℃に加温しておいた０．５単位／ｍＬのヒトトロンボプラスチン溶液（トロンボレルＳ、デイドベーリングマールブルグ社製、カタログ番号：ＧＴＳ−２００Ａ）を１００μＬ加え、血液を凝固させた。血液凝固時間はスチールボール法により計測した。
当該測定により本発明の各化合物１００、３０、１０、３、１、０．３および０．１μｍｏｌ／Ｌ存在下での血液凝固時間を測定した。これらの各化合物濃度での血液凝固時間について、コントロールの凝固時間と比べて１０％延長する化合物濃度を算出した。【０５２８】
（２）結果
表２に、各化合物における血液凝固時間について、コントロールの凝固時間と比べて１０％延長する化合物濃度（h PT x1.1(μM)）を示す。【０５２９】
【表２】
0004478157.tif 000430
【産業上の利用可能性】
【０５３０】
本発明の化合物は、優れた血液凝固の抑制作用を有し、より安全で、適度な物理化学的な安定性を有するので、医薬、特に血栓形成に伴う疾患の治療または予防に有用な医薬となり得る。