(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）メキタジン及び（Ｂ）（ｂ１）アセトアミノフェン、（ｂ２）塩酸エフェドリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、ｌ−塩酸メチルエフェドリン、及びｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩から選ばれる１種以上を含有し、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分が別々の造粒物であるか、又は、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の一方の成分のみが造粒物であって、かつもう一方の成分が該造粒物内に含まれていないことを特徴とするメキタジン含有内服固形製剤。
【請求項２】
（Ａ）メキタジン及び（Ｂ）（ｂ１）アセトアミノフェン、（ｂ２）塩酸エフェドリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、ｌ−塩酸メチルエフェドリン、及びｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩から選ばれる１種以上、（ｂ３）チアミン、塩酸チアミン、及び硝酸チアミンから選ばれる１種以上を含有し、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分が別々の造粒物であるか、又は、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の一方の成分のみが造粒物であって、かつもう一方の成分が該造粒物内に含まれていないことを特徴とするメキタジン含有内服固形製剤。
【請求項３】
メキタジン含量の低下を防止した請求項１又は２に記載のメキタジン含有内服固形製剤。
【請求項４】
（Ａ）メキタジン及び（Ｂ）（ｂ１）アセトアミノフェン、（ｂ２）塩酸エフェドリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、ｌ−塩酸メチルエフェドリン、及びｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩から選ばれる１種以上を含有し、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を別々に造粒するか、又は、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の一方の成分のみを造粒した後にもう一方の成分を添加して製造するメキタジン含有内服固形製剤の製造法。
【請求項５】
（Ａ）メキタジン及び（Ｂ）（ｂ１）アセトアミノフェン、（ｂ２）塩酸エフェドリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、ｌ−塩酸メチルエフェドリン、及びｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩から選ばれる１種以上、（ｂ３）チアミン、塩酸チアミン、及び硝酸チアミンから選ばれる１種以上を含有し、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を別々に造粒するか、又は、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の一方の成分のみを造粒した後にもう一方の成分を添加して製造するメキタジン含有内服固形製剤の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、内服固形製剤中でのメキタジンの含量低下を防止した内服固形製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
メキタジンは、フェノチアジン系の抗ヒスタミン薬として効果が広く知られている薬物である。また、アセトアミノフェン、エフェドリン類、ビタミンＢ1類は、総合感冒薬や鎮咳去痰薬に一般的に配合されており、これらの成分を配合した製剤の試みが従来なされている。例えばこれらを配合したカプセル剤は既に市販されている。
【０００３】
一般に、メキタジンは安定な成分と考えられ、これまで安定性で問題となることはなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
このような状況下、本発明者らはメキタジンとアセトアミノフェン、エフェドリン類またはビタミンＢ1類を含有したメキタジン含有内服固形製剤を製造してみたところ、長期間保存すると、メキタジンの含量が経時的に低下する傾向があるという驚くべき知見を得た。
【０００５】
本発明の課題は、メキタジンと、アセトアミノフェン、エフェドリン類、ビタミンＢ1類から選ばれる１種または２種以上を含み、しかも簡便で商品化に必要な効果と安定性を確保したメキタジン含有内服固形製剤を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
上記の事情に鑑み、メキタジン含量が低下しない内服固形製剤について鋭意検討したところ、（Ａ）メキタジン及び（Ｂ）アセトアミノフェン、エフェドリン類、ビタミンＢ1類から選ばれる１種または２種以上を含有した製剤において、（Ａ）成分または（Ｂ）成分の少なくとも一方を造粒物とすれば、メキタジンの含量低下が抑えられ、長期間保存後もメキタジンの安定性が確保されることを見出した。
【０００７】
すなわち、本発明の製剤中におけるメキタジンの効果は、アセトアミノフェン、エフェドリン類、ビタミンＢ1類とは直接接触しないという理由で、これら成分またはこれら成分の分解物などにより影響を受けることがないために生じると推定される。このような知見は今までに報告された例はない。
【０００８】
以下、本発明について更に詳細に説明する。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明の（Ａ）成分には、メキタジンの他にカフェイン、リボフラビンなどの薬物、賦形剤、崩壊剤、結合剤を添加、配合しうる。（Ｂ）成分には、アセトアミノフェン、エフェドリン類、ビタミンＢ1類から選ばれる１種または２種以上の薬物の他、前記以外の薬物、賦形剤、結合剤、崩壊剤などを添加、配合しうる。本発明においてエフェドリン類とは、塩酸エフェドリン、dl-塩酸メチルエフェドリン、l-塩酸メチルエフェドリン、dl-メチルエフェドリンサッカリン塩などが挙げられる。ビタミンＢ1類とは、チアミン、塩酸チアミン、硝酸チアミン、ビタミンＢ1誘導体などが挙げられる。本発明の内服固形製剤の製造は、例えばメキタジンと、アセトアミノフェン、エフェドリン類、ビタミンＢ1類から選ばれる１種または２種以上の成分の少なくとも一方を造粒物として製剤化を行う。ここにおいて、メキタジンまたはアセトアミノフェン、エフェドリン類、ビタミンＢ1類から選ばれる１種または２種以上の成分を造粒できる方法ならばどのような方法で行ってもよく、例えば、攪拌造粒、流動層造粒、押し出し造粒、転動流動造粒、乾式造粒などの方法が挙げられる。これらは一般的な製剤機器を用いて製剤化を行うことができる。具体的には、例えばＡ成分及びＢ成分をそれぞれ別々に混合・粉砕し造粒を行った後、Ａ成分とＢ成分を混合して製造する。また、Ａ成分のみ造粒する場合は、Ａ成分を混合・粉砕し、造粒を行った後、Ｂ成分を添加して製造する。また、Ｂ成分のみ造粒する場合は、Ｂ成分を混合・粉砕し、造粒を行った後、Ａ成分を添加し製造する。メキタジン及びアセトアミノフェン、エフェドリン類、ビタミンＢ1類の配合割合は特に限定されない。
【００１０】
上記のように造粒した後、造粒物を被覆しても良い。また、製剤の形態としては、錠剤、散剤、顆粒剤、多顆粒剤、カプセル剤、または固形製剤などの形態に形成できるが、錠剤、散剤、顆粒剤、多顆粒剤が特に効果を発揮する。
【００１１】
【発明の効果】
本発明により、メキタジンの含量低下が防止され、長期間保存後もメキタジンの安定性が確保された、品質上の経時変化の極めて少ない優れた製剤を得ることが可能となった。
【００１２】
【実施例】
以下、実施例及び比較例を挙げて本発明を具体的に説明する。
【００１３】
比較例１〜３、実施例１〜３
以下の６種類の固形製剤を製造した。
【００１４】
比較例１：メキタジン４ｇとアセトアミノフェン９００ｇを混合した後、造粒して得た顆粒剤
比較例２：メキタジン４ｇとdl-塩酸メチルエフェドリン６０ｇを混合した後、造粒して得た顆粒剤
比較例３：メキタジン４ｇと硝酸チアミン２４ｇを混合した後、造粒して得た顆粒剤
実施例１：メキタジン４ｇとアセトアミノフェン９００ｇを別々に造粒して得た顆粒剤
実施例２：メキタジン４ｇとdl-塩酸メチルエフェドリン６０ｇを別々に造粒して得た顆粒剤
実施例３：メキタジン４ｇと硝酸チアミン２４ｇを別々に造粒して得た顆粒剤
試験例１
比較例１〜３と実施例１〜３を、各々40℃75%RHの暗所に保存し、６ヶ月後に製剤中に残存するメキタジン含量を高速液体クロマトグラフィーにより定量した。表１は、メキタジンの直後値に対する残存率を示したものである。
【００１５】
【表１】
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【００１６】
メキタジン含有固形製剤の製造例
実施例４〜６及び比較例４〜６
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上記のＡ成分及びＢ成分をそれぞれ別々に混合・粉砕し、それぞれエタノール１５０ｇを添加して練合した後、押し出し造粒を行い、乾燥後Ａ成分とＢ成分を混合し、１包重量１２００ｍｇになるように分包し、顆粒剤を得た。
【００１７】
0004591726.tif 000004
上記のＡ成分及びＢ成分をそれぞれ別々に混合・粉砕し、Ａ成分に８０ｇ、Ｂ成分に１３０ｇのエタノールを添加し攪拌造粒を行い乾燥後、Ａ成分とＢ成分をステアリン酸マグネシウム１４０ｇとともに混合し、１錠３００ｍｇになるように打錠し、錠剤を得た。
【００１８】
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上記のＡ成分及びＢ成分をそれぞれ別々に混合・粉砕し、それぞれ乾式造粒を行った後、Ａ成分とＢ成分を混合し、１カプセルない内容量が３００ｍｇとなるよう充填し、カプセル剤を得た。
【００１９】
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上記の各成分及び分量を秤量し均一に混合・粉砕した後、エタノール３００ｇを添加して練合した後、押し出し造粒を行い、乾燥後混合し１包重量１２００ｍｇになるように分包し、顆粒剤を得た。
【００２０】
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上記の各成分及び分量を秤量し均一に混合・粉砕した後、２１０ｇのエタノールを添加し攪拌造粒を行い乾燥後、ステアリン酸マグネシウム１４ｇとともに混合し１錠重量３００ｍｇになるように打錠し、錠剤を得た。
【００２１】
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上記の各成分及び分量を秤量し均一に混合・粉砕した後、Ａ、Ｂそれぞれ乾式造粒を行った後混合し１カプセル内容量が３００ｍｇとなるように充填し、カプセル剤を得た。
【００２２】
試験例２
試験例１と同様にメキタジン含量を定量した。
【００２３】
表２は、直後値に対する残存率を示したものである。
【００２４】
【表２】
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【００２５】
表１及び表２の結果より明らかなように、メキタジンと特定の成分を混合して製造したものは、メキタジンの安定性が悪く、別々に造粒して製造したものについては、メキタジンの安定性が改善されることが認められる。
【００２６】
本発明によれば、メキタジンの含量低下が抑えられて長期間保存後も安定性の確保される内服固形製剤を得ることができる。