(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
プラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩を含有する水性液剤中に、オフロキサシン、エノキサシンおよびカフェインから選択される少なくとも１種の複素環式塩基を配合することを特徴とする、プラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩の安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、酸性化合物であって抗炎症作用を有するアリールカルボン酸またはその薬理学上許容される塩の安定化方法、その安定化剤および安定化されたアリールカルボン酸からなる水性液剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アリールカルボン酸またはその薬理学的に許容される塩は、極めて優れた抗炎症剤として知られている。しかし、該アリールカルボン酸、特にプラノプロフェン、ジクロフェナックおよびブロムフェナックは水溶液中において不安定になるという問題がある。
【０００３】
従来、水溶液中でアリールカルボン酸またはその薬理学的に許容される塩を安定化させるために、例えば、抗酸化剤の添加、ｐＨ、濃度およびイオン強度の調整、遮光することなどが知られているが、これらの安定化方法では、低温において充分な安定性を確保することができないという問題がある。
したがって、未だすべての温度領域、特に低温での充分な安定性を有するアリールカルボン酸またはその薬理学的に許容される塩、なかでもプラノプロフェン、ジクロフェナックおよびブロムフェナックからなる水性液剤ができていないのが現状である。
なお、特開平８−２９１０６５号公報には有機アミンを配合したプラノプロフェンが開示されているが、本発明で用いられる複素環式塩基は具体的に例示されていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、アリールカルボン酸またはその薬理学的に許容される塩の安定化方法を提供することにある。
また本発明の他の目的は、複素環式塩基を有効成分とするアリールカルボン酸またはその薬理学的に許容される塩の安定化剤を提供することにある。
また本発明のさらに他の目的は、安定化されたアリールカルボン酸に複素環式塩基を配合することにより得られる水性液剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、アリールカルボン酸またはその薬理学的に許容される塩に複素環式塩基を配合することにより、すべての温度領域、特に低温においてアリールカルボン酸またはその薬理学的に許容される塩、なかでもプラノプロフェンが安定性を有することを見出し、本発明を完成するに到った。
【０００６】
即ち、本発明の要旨およびその好ましい態様は次の通りである。
（１）一般式（Ｉ）：
【０００７】
【化２０】
0004489851.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｌ1 は炭素数１４以下の置換されてもよい複素環基またはアリール基を、Ｒ1 は炭素数４以下の置換されてもよいアルキル基または単結合を意味する）で表されるアリールカルボン酸またはその薬理学的に許容される塩に一般式（ＩＩ）：
【０００９】
【化２１】
0004489851.tif 000003
【００１０】
（式中、ＡおよびＡ’は炭素原子または窒素原子を、Ｘは炭素原子または窒素原子を意味し、ＹおよびＺはそれぞれ炭素原子を意味するか、またはＹとＺがいっしょになってＣＨを形成してもよい。Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン、カルボキシル基、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアシル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環基を意味し、またＲ4 およびＲ5 は隣接する窒素原子およびＸを介して４〜６員環の複素環基を形成し、Ｒ6 およびＲ7 は隣接するＹおよびＺを介して４〜６員環の複素環基を形成してもよい。ただし、Ｘが窒素原子の場合、置換基Ｒ5 は有さない。
【００１１】
【化２２】
0004489851.tif 000004
【００１２】
は単結合または二重結合を意味する。ただし、ＡおよびＡ’が炭素原子の場合、ＹおよびＺはそれぞれ炭素原子であり、
【００１３】
【化２３】
0004489851.tif 000005
【００１４】
は二重結合である。また、ＡおよびＡ’が窒素原子の場合、ＹとＺはいっしょになってＣＨを形成し、
【００１５】
【化２４】
0004489851.tif 000006
【００１６】
は単結合である）で表される複素環式塩基を配合することを特徴とするアリールカルボン酸またはその薬理学的に許容される塩の安定化方法。
（２）複素環式塩基が一般式（ＩＩＩ）：
【００１７】
【化２５】
0004489851.tif 000007
【００１８】
（式中、Ｒ9 、Ｒ10およびＲ11は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子または置換されてもよいアルキル基を意味する）で表されるプリン塩基またはその薬理学的に許容される塩である上記（１）記載のアリールカルボン酸の安定化方法。
（３）プリン塩基が、カフェイン、テオブロミンおよびテオフィリンからなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物である上記（２）記載のアリールカルボン酸の安定化方法。
（４）複素環式塩基が一般式（ＩＶ）：
【００１９】
【化２６】
0004489851.tif 000008
【００２０】
（式中、Ｘは前記と同義であり、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン、カルボキシル基、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアシル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環基を意味し、またＲ12およびＲ13は隣接する窒素原子およびＸを介して４〜６員環の複素環基を形成し、Ｒ14およびＲ15は隣接する炭素原子を介して４〜６員環の複素環基を形成してもよい。ただし、Ｘが窒素原子の場合、置換基Ｒ13は有さない）で表されるピリドンカルボン酸またはその薬理学的に許容される塩である上記（１）記載のアリールカルボン酸の安定化方法。
（５）ピリドンカルボン酸がロメフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、エノキサシン、シプロフロキサシンおよびトスフロキサシンからなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物である上記（４）記載のアリールカルボン酸の安定化方法。
（６）アリールカルボン酸がイブプロフェン、ジクロフェナック、２−ナフトエ酸、２−ナフチル酢酸、２−ナフトキシ酢酸、ブロムフェナック、プラノプロフェン、サリチル酸、アスピリン、フルフェニサール、イブフェナック、アルクロフェナック、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、メフェナム酸、ニフルム酸、メチアジン酸、プロチジン酸、クロニキシン、インドメサシンおよびフェンクロズ酸からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物である上記（１）記載のアリールカルボン酸の安定化方法。
（７）アリールカルボン酸１００重量部に対し複素環式塩基を０．００１〜５重量部配合することを特徴とする上記（１）記載のアリールカルボン酸の安定化方法。
（８）一般式（ＩＩ）：
【００２１】
【化２７】
0004489851.tif 000009
【００２２】
（式中、ＡおよびＡ’は炭素原子または窒素原子を、Ｘは炭素原子または窒素原子を意味し、ＹおよびＺはそれぞれ炭素原子を意味するか、またはＹとＺがいっしょになってＣＨを形成してもよい。Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン、カルボキシル基、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアシル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環基を意味し、またＲ4 およびＲ5 は隣接する窒素原子およびＸを介して４〜６員環の複素環基を形成し、Ｒ6 およびＲ7 は隣接するＹおよびＺを介して４〜６員環の複素環基を形成してもよい。ただし、Ｘが窒素原子の場合、置換基Ｒ5 は有さない。
【００２３】
【化２８】
0004489851.tif 000010
【００２４】
は単結合または二重結合を意味する。ただし、ＡおよびＡ’が炭素原子の場合、ＹおよびＺはそれぞれ炭素原子であり、
【００２５】
【化２９】
0004489851.tif 000011
【００２６】
は二重結合である。また、ＡおよびＡ’が窒素原子の場合、ＹとＺはいっしょになってＣＨを形成し、
【００２７】
【化３０】
0004489851.tif 000012
【００２８】
は単結合である）で表される複素環式塩基を有効成分とするアリールカルボン酸またはその薬理学的に許容される塩の安定化剤。
（９）複素環式塩基が一般式（ＩＩＩ）：
【００２９】
【化３１】
0004489851.tif 000013
【００３０】
（式中、Ｒ9 、Ｒ10およびＲ11は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子または置換されてもよいアルキル基を意味する）で表されるプリン塩基またはその薬理学的に許容される塩である上記（８）記載の安定化剤。
（１０）プリン塩基が、カフェイン、テオブロミンおよびテオフィリンからなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物である上記（９）記載の安定化剤。
（１１）複素環式塩基が一般式（ＩＶ）：
【００３１】
【化３２】
0004489851.tif 000014
【００３２】
（式中、Ｘは前記と同義であり、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン、カルボキシル基、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアシル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環基を意味し、またＲ12およびＲ13は隣接する窒素原子およびＸを介して４〜６員環の複素環基を形成し、Ｒ14およびＲ15は隣接する炭素原子を介して４〜６員環の複素環基を形成してもよい。ただし、Ｘが窒素原子の場合、置換基Ｒ13は有さない）で表されるピリドンカルボン酸またはその薬理学的に許容される塩である上記（８）記載の安定化剤。
（１２）ピリドンカルボン酸がロメフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、エノキサシン、シプロフロキサシンおよびトスフロキサシンからなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物である上記（１１）記載の安定化剤。
（１３）アリールカルボン酸がイブプロフェン、ジクロフェナック、２−ナフトエ酸、２−ナフチル酢酸、２−ナフトキシ酢酸、ブロムフェナック、プラノプロフェン、サリチル酸、アスピリン、フルフェニサール、イブフェナック、アルクロフェナック、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、メフェナム酸、ニフルム酸、メチアジン酸、プロチジン酸、クロニキシン、インドメサシンおよびフェンクロズ酸からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物である上記（８）記載の安定化剤。
（１４）アリールカルボン酸１００重量部に対し複素環式塩基を０．００１〜５重量部配合することを特徴とする上記（８）記載の安定化剤。
（１５）上記（１）記載の安定化方法により得られる安定化されたアリールカルボン酸またはその薬理学的に許容される塩および一般式（ＩＩ）：
【００３３】
【化３３】
0004489851.tif 000015
【００３４】
（式中、ＡおよびＡ’は炭素原子または窒素原子を、Ｘは炭素原子または窒素原子を意味し、ＹおよびＺはそれぞれ炭素原子を意味するか、またはＹとＺがいっしょになってＣＨを形成してもよい。Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン、カルボキシル基、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアシル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環基を意味し、またＲ4 およびＲ5 は隣接する窒素原子およびＸを介して４〜６員環の複素環基を形成し、Ｒ6 およびＲ7 は隣接するＹおよびＺを介して４〜６員環の複素環基を形成してもよい。ただし、Ｘが窒素原子の場合、置換基Ｒ5 は有さない。
【００３５】
【化３４】
0004489851.tif 000016
【００３６】
は単結合または二重結合を意味する。ただし、ＡおよびＡ’が炭素原子の場合、ＹおよびＺはそれぞれ炭素原子であり、
【００３７】
【化３５】
0004489851.tif 000017
【００３８】
は二重結合である。また、ＡおよびＡ’が窒素原子の場合、ＹとＺはいっしょになってＣＨを形成し、
【００３９】
【化３６】
0004489851.tif 000018
【００４０】
は単結合である）で表される複素環式塩基からなる水性液剤。
（１６）複素環式塩基が一般式（ＩＩＩ）：
【００４１】
【化３７】
0004489851.tif 000019
【００４２】
（式中、Ｒ9 、Ｒ10およびＲ11は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子または置換されてもよいアルキル基を意味する）で表されるプリン塩基またはその薬理学的に許容される塩である上記（１５）記載の水性液剤。
（１７）プリン塩基が、カフェイン、テオブロミンおよびテオフィリンからなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物である上記（１６）記載の水性液剤。
（１８）複素環式塩基が一般式（ＩＶ）：
【００４３】
【化３８】
0004489851.tif 000020
【００４４】
（式中、Ｘは前記と同義であり、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン、カルボキシル基、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアシル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環基を意味し、またＲ12およびＲ13は隣接する窒素原子およびＸを介して４〜６員環の複素環基を形成し、Ｒ14およびＲ15は隣接する炭素原子を介して４〜６員環の複素環基を形成してもよい。ただし、Ｘが窒素原子の場合、置換基Ｒ13は有さない）で表されるピリドンカルボン酸またはその薬理学的に許容される塩である上記（１５）記載の水性液剤。
（１９）ピリドンカルボン酸がロメフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、エノキサシン、シプロフロキサシンおよびトスフロキサシンからなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物である上記（１８）記載の水性液剤。
（２０）アリールカルボン酸がイブプロフェン、ジクロフェナック、２−ナフトエ酸、２−ナフチル酢酸、２−ナフトキシ酢酸、ブロムフェナック、プラノプロフェン、サリチル酸、アスピリン、フルフェニサール、イブフェナック、アルクロフェナック、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、メフェナム酸、ニフルム酸、メチアジン酸、プロチジン酸、クロニキシン、インドメサシンおよびフェンクロズ酸からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物である上記（１５）記載の水性液剤。
（２１）点眼剤である上記（１５）〜（２０）のいずれかに記載の水性液剤。
（２２）点鼻剤である上記（１５）〜（２０）のいずれかに記載の水性液剤。
（２３）点耳剤である上記（１５）〜（２０）のいずれかに記載の水性液剤。
【００４５】
【発明の実施の形態】
本発明の安定化方法は、酸性化合物であって抗炎症作用を有するアリールカルボン酸またはその薬理学的に許容される塩に、複素環式塩基を有効成分とする安定化剤を配合することによって行われる。その態様としては、例えばアリールカルボン酸またはその薬理学的に許容される塩に複素環式塩基を添加することなどによって行われる。
【００４６】
複素環式塩基の添加は、例えばアリールカルボン酸および複素環式塩基とを水に溶解し、ｐＨをホウ酸、酢酸、リン酸などにより調整し、場合によっては該溶液を凍結乾燥することにより実施できる。
調整すべきｐＨ値は、アリールカルボン酸の種類によって変わるが、５〜９、好ましくは６〜８程度である。
【００４７】
該複素環式塩基は、下記一般式（ＩＩ）
【００４８】
【化３９】
0004489851.tif 000021
【００４９】
（式中、ＡおよびＡ’は炭素原子または窒素原子を、Ｘは炭素原子または窒素原子を意味し、ＹおよびＺはそれぞれ炭素原子を意味するか、またはＹとＺがいっしょになってＣＨを形成してもよい。Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン、カルボキシル基、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアシル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環基を意味し、またＲ4 およびＲ5 は隣接する窒素原子およびＸを介して４〜６員環の複素環基を形成し、Ｒ6 およびＲ7 は隣接するＹおよびＺを介して４〜６員環の複素環基を形成してもよい。ただし、Ｘが窒素原子の場合、置換基Ｒ5 は有さない。
【００５０】
【化４０】
0004489851.tif 000022
【００５１】
は単結合または二重結合を意味する。ただし、ＡおよびＡ’が炭素原子の場合、ＹおよびＺはそれぞれ炭素原子であり、
【００５２】
【化４１】
0004489851.tif 000023
【００５３】
は二重結合であり、ＡおよびＡ’が窒素原子の場合、ＹとＺはいっしょになってＣＨを形成し、
【００５４】
【化４２】
0004489851.tif 000024
【００５５】
は単結合である）で表される化合物であれば、特に制限なく使用できる。
【００５６】
「置換されてもよい低級アルキル基」なる表現中の低級アルキル部分としては、炭素数１〜６個のアルキル基であり、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシルなどの直鎖状または分枝鎖状のものが挙げられる。
「置換されてもよいシクロアルキル基」なる表現中のシクロアルキル部分としては、炭素数３〜９個のアルキル基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
上記低級アルキル基およびシクロアルキル基の置換基としては、低級アルキル基、ハロゲンなどが挙げられる。
【００５７】
「置換されてもよい低級アシル基」なる表現中の低級アシル部分としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基、サリチロイル基などが挙げられる。
【００５８】
上記のアシル部分は、同一または異なる適当な置換基、例えば、
低級アルキル（メチル、エチル、プロピルなど）；
低級アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）；
低級アルキルチオ（メチルチオ、エチルチオなど）；
低級アルキルアミノ（メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノなど）；
シクロ低級アルキル、例えば、シクロ (Ｃ3 〜Ｃ6 ) アルキル（シクロペンル、シクロヘキシルなど）；
シクロ低級アルケニル、例えば、シクロ (Ｃ3 〜Ｃ6)アルケニル（シクロキセニル、シクロヘキサジエニルなど）；
ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；
アミノ；アミノ保護基；ヒドロキシ；保護されたヒドロキシ；シアノ；ニトロ；カルボキシ；保護されたカルボキシ；スルホ；スルファモイル；イミノ；オキソ；
アミノ低級アルキル（アミノメチル、アミノエチルなど）；カルバモイルオキシ；ヒドロキシ低級アルキル（ヒドロキシメチル、１−または２−ヒドロキシエチル、１−または２−または３−ヒドロキシプロピルなど）などで置換されていてもよい。
【００５９】
「置換されてもよいアリール基」なる表現中のアリール部分としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、これらのうちで好ましいのはナフチルである。
「置換されてもよい複素環基」なる表現中の複素環部分としては、環を構成する原子として炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子および酸素原子のうちから選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有するものであってよく、飽和または不飽和の単環式または多環式複素環基を包含する。
好ましい複素環基としては、以下のものが挙げられる。
１〜４個の窒素原子を含有する３〜６員不飽和複素単環基、例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（例えば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）、トリアジニル（例えば、１，２，４−トリアジニルなど）など；
１〜４個の窒素原子を含有する３〜７員飽和複素単環基、例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルなど；
１〜４個の窒素原子を含有する飽和複素多環基、例えばキヌクリジニルなど；
１〜５個の窒素原子を含有する不飽和複素多環基、例えばインドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（例えばテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニルなど）、プテリジニル、カルバゾリル、フェナントリニジル、アクリジニル、ペリミジルなど；
１〜３個の窒素原子と１〜２個の酸素原子を含有する３〜６員不飽和複素単環基、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）など；
１〜３個の窒素原子と１〜２個の酸素原子とを含有する３〜６員飽和複素単環基、例えばモルホリニル、シドノリルなど；
１〜３個の窒素原子と１〜２個の酸素原子とを含有する不飽和縮合複素環基、例えばベンゾフラザニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジアゾリルなど；
１〜３個の窒素原子と１〜２個の硫黄原子とを含有する３〜６員不飽和縮合複素環基、例えばチアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（例えば１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど）など；
１〜３個の窒素原子と１〜２個の硫黄原子とを含有する３〜６員飽和複素単環基（例えばチアゾリジニルなど）；
１〜３個の窒素原子と１〜２個の硫黄原子とを含有する不飽和縮合複素環基（例えばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど）；
１個の酸素原子を含有する３〜６員不飽和複素単環基、例えばフリル、ピラニルなど；
１〜２個の硫黄原子を含有する３〜６員不飽和複素単環基、例えばチエニル、ジヒドロチエニルなど；
１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環基（例えばベンゾチエニルなど）など。
【００６０】
「アリール基」および「複素環基」は、水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい脂肪族アルキル基、芳香族アルキル基、脂肪族カルボン酸基、芳香族カルボン酸基、脂肪族カルボン酸エステル基、芳香族カルボン酸エステル基、脂肪族エーテル基、芳香族エーテル基、脂肪族アルコール基、芳香族アルコール基、脂肪族アルデヒド基、芳香族アルデヒド基、脂肪族アミノ基、芳香族アミノ基よりなる群から選ばれた置換基の１種または２種以上で置換されてもよい。
【００６１】
Ｒ4 およびＲ5 が隣接する窒素原子およびＸを介して形成する４〜６員環、ならびにＲ6 およびＲ7 が隣接するＹおよびＺを介して形成する４〜６員環の複素環基としては、例えばチエニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、ジチアゾリル基、ジオキソラニル基（例えば、１，３−ジオキソラニル基など）、ジチオリル基、ピロリジニル基、チアジアジニル基、ジチアジアジニル基、モルホリニル基、オキサジニル基、チアジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピラニル基、チオピラニル基などが挙げられる。
【００６２】
前記複素環式塩基として、具体的にはプリン骨格を有するプリン塩基、およびピリジン骨格またはピリダジン骨格を有するピリドンカルボン酸などが例示される。
プリン塩基は、一般式（ＩＩ）において、ＡおよびＡ’が窒素原子であり、ＹとＺはいっしょになってＣＨを形成し、
【００６３】
【化４３】
0004489851.tif 000025
【００６４】
は単結合である場合であり、下記一般式（ＩＩＩ）
【００６５】
【化４４】
0004489851.tif 000026
【００６６】
（式中、Ｒ9 、Ｒ10およびＲ11は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子または置換されてもよいアルキル基を意味する）で表され、例えば、カフェイン、テオブロミン、テオフィリンおよびそれらの塩などが挙げられる。
【００６７】
ピリドンカルボン酸は、一般式（ＩＩ）において、ＡおよびＡ’が炭素原子であり、ＹおよびＺはそれぞれ炭素原子であり、
【００６８】
【化４５】
0004489851.tif 000027
【００６９】
は二重結合である場合であり、下記一般式（ＩＶ）
【００７０】
【化４６】
0004489851.tif 000028
【００７１】
（式中、Ｘは前記と同義であり、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン、カルボキシル基、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアシル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環基を意味し、またＲ12およびＲ13は隣接する窒素原子およびＸを介して４〜６員環の複素環基を形成し、Ｒ14およびＲ15は隣接する炭素原子を介して４〜６員環の複素環基を形成してもよい。ただし、Ｘが窒素原子の場合、置換基Ｒ13は有さない）で表される。
【００７２】
ピリドンカルボン酸としては、例えば、ノルフロキサシン〔１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸〕、オフロキサシン〔（±）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸〕、エノキサシン〔１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸〕、シノキサシン〔１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−［１，３］−ジオキソロ［４，５−ｇ］シノリン−３−カルボン酸〕、シプロフロキサシン〔１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸〕、スパルフロキサシン〔５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸〕、トスフロキサシン〔（±）−７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ナフチリジン−３−カルボン酸〕、フレロキサシン〔６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸〕、レボフロキサシン〔（−）−（Ｓ）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸〕、ロメフロキサシン〔１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸〕、５，８−ジヒドロ−８−エチル−２−（１−ピペラジニル）−５−オキソピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジンカルボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、７−（３−アミノ−３−メチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸などの化合物およびそれらの塩などが挙げられる。
【００７３】
プリン塩基またはピリドンカルボン酸の薬理学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸、酢酸、乳酸、コハク酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸などの有機酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸などの酸から形成される酸付加塩やナトリウム塩やカリウム塩などの金属塩などが挙げられる。
【００７４】
本発明の安定化方法に用いられるアリールカルボン酸としては、下記一般式（Ｉ）
【００７５】
【化４７】
0004489851.tif 000029
【００７６】
（式中、Ｌ1 は炭素数１４以下の置換されてもよい複素環基またはアリール基を、Ｒ1 は炭素数４以下の置換されてもよいアルキル基または単結合を意味する）で表される化合物であれば、特に制限なく使用できる。
【００７７】
「炭素数１４以下の置換されてもよい複素環基」なる表現中の複素環基としては、前記例示したものが挙げられ、該複素環基の置換基も前記例示したものが挙げられる。
【００７８】
「炭素数１４以下の置換されてもよいアリール基」なる表現中のアリール部分としては、前記例示したものが挙げられ、該アリール基の置換基も前記例示したものが挙げられる。
【００７９】
「炭素数４以下の置換されてもよいアルキル基」なる表現中のアルキル部分としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの直鎖状または分枝鎖状のものが挙げられる。
【００８０】
アリールカルボン酸としては、例えばナフトエ酸関連化合物、サリチル酸関連化合物、フェニル酢酸関連化合物、ピラゾロン関連化合物、アントラニール酸関連化合物、インドール酢酸関連化合物、フェンクロズ酸関連化合物およびそれらの塩などが挙げられる。
【００８１】
ナフトエ酸関連化合物としては、２−ナフトエ酸、２−ナフチル酢酸および２−ナフトキシ酢酸などが挙げられる。
【００８２】
サリチル酸関連化合物としては、サリチル酸、アスピリン、フルフェニサール、エテンザミドおよびベノリレイトなどが挙げられる。
【００８３】
フェニル酢酸関連化合物としては、イブフェナック、アルクロフェナック、フルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、イブプロフェン、ブロムフェナック、プラノプロフェン、ナモキシレートおよびフェノプロフェンなどが挙げられる。
【００８４】
ピラゾロン関連化合物としては、アミノピリン、フェニルブタゾン、アザプロパゾン、シノペンタゾンなどが挙げられる。
【００８５】
アントラニール酸関連化合物としては、メフェナム酸、ニフルム酸、ジクロフェナック、メチアジン酸、プロチジン酸、クロニキシン、フルフェナム酸およびケトプロフェンなどが挙げられる。
【００８６】
インドール酢酸関連化合物としては、インドメサシンおよびイントラゾールなどが挙げられる。
【００８７】
アリールカルボン酸またはその薬理学的に許容される塩に添加させる複素環式塩基の量としては、アリールカルボン酸またはその薬理学的に許容される塩１００重量部に対し、好ましくは０．００１〜５重量部程度が例示される。
【００８８】
アリールカルボン酸またはその薬理学的に許容される塩の安定化剤は、複素環式塩基を有効成分とするものであり、その添加量は前記記載したものと同程度が例示される。
【００８９】
本発明の水性液剤に使用される溶媒としては、精製水、特に注射用蒸留水が挙げられる。該水性液剤の有効成分であるアリールカルボン酸の濃度は、複素環式塩基によって著しく高められ、好ましくは０．１〜１０（ｗ／ｖ）％となる。
【００９０】
本発明の水性液剤に使用される複素環式塩基としては、前記と同様のものが使用される。
【００９１】
該水性液剤にはさらに緩衝剤、等張化剤、溶解補助剤、防腐剤、粘稠剤、キレート剤、芳香剤などの各種添加剤を適宜添加してもよい。
【００９２】
緩衝剤としては、例えばリン酸塩緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、アミノ酸などが挙げられる。
【００９３】
等張化剤としては、例えばソルビトール、グルコース、マンニトールなどの糖類、グリセリン、プロピレングリコールなどの多価アルコール類、塩化ナトリウムなどの塩類などが挙げられる。
【００９４】
溶解補助剤としては、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンオキシステアリン酸トリグリセリド、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの非イオン界面活性剤などが挙げられる。
【００９５】
防腐剤としては、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウムなどの第四級アンモニウム塩類、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルなどのパラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、ソルビン酸およびそれらの塩、チメロサール、クロロブタノール、デヒドロ酢酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００９６】
粘稠剤としては、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの塩などが挙げられる。
【００９７】
キレート剤としては、エデト酸ナトリウム、クエン酸などが挙げられる。
芳香剤としては、１−メントール、ボルネオール、カンフル、ユーカリ油などが挙げられる。
【００９８】
本発明の水性液剤は、点眼剤、点鼻剤、点耳剤として使用される。点眼剤として用いる場合、ｐＨは通常約３．５〜８．５、好ましくは約６〜７に、点鼻剤として用いる場合、ｐＨは通常約３．５〜８．５、好ましくは約６〜７に、点耳剤として用いる場合、ｐＨは通常約３．５〜８．５、好ましくは約６〜７に調整する。
【００９９】
本発明の水性液剤の製造方法は、液剤の種類によって異なるが、各液剤について自体公知の手段を採用できる。
【０１００】
本発明の水性液剤の投与量は、例えば点眼剤の態様で用いる場合、眼炎症を有効に消炎させるに充分な量であればよく、症状、炎症の種類、該液剤を適用するヒトまたは動物などによって変動しうるが、一般に２０〜２００μＬ／１回、好ましくは５０〜１００μＬ／１回を１日１〜１２回の範囲で適宜選択しうる。
【０１０１】
【実施例】
以下に実験例、実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明する。
【０１０２】
実験例１
〔プラノプロフェンの安定性試験（その１）〕
プラノプロフェン０．５ｗ／ｖ％溶液〔下記実施例１〜３〕を、５ｍｌ容量の無色ガラスアンプルに各々充填し、８０℃にて１週間および２週間、６０℃にて１週間および２週間、４℃にて１週間放置した。放置後のアンプル中のプラノプロフェンの残存率を高速液体クロマトグラフ法により測定した。その結果を表１に示す。尚、表中の数値は調製時のプラノプロフェン量を１００とした時の値である。
【０１０３】
【表１】
0004489851.tif 000030
【０１０４】
実験例２
〔プラノプロフェンの安定性試験（その２）〕
プラノプロフェン０．５ｗ／ｖ％溶液〔ホウ酸（１．６ｗ／ｖ％）、カフェイン（０．３ｗ／ｖ％）、滅菌精製水（適量）〕（実施例４）を、５ｍｌ容量の無色ガラスアンプルに充填し、８０℃にて２週間、６０℃にて１週間、２週間および４週間、４℃にて１週間および１ヵ月放置した。放置後のアンプル中のプラノプロフェンの残存率を高速液体クロマトグラフ法により測定した。その結果を表２に示す。尚、表中の数値は調製時のプラノプロフェン量を１００とした時の値である。
【０１０５】
【表２】
0004489851.tif 000031
【０１０６】
表１および表２に示した結果から明らかなように、プラノプロフェンの熱に対する安定性に対し、オフロキサシン、エノキサシンおよびカフェインで顕著な効果が認められた。また、低温で起こるプラノプロフェンの分解をノルフロキサシン、オフロキサシン、エノキサシンおよびカフェインは顕著に抑制した。
【０１０７】
実施例１
下記の処方に従い、点眼剤を調製した。
0004489851.tif 000032
【０１０８】
実施例２
下記の処方に従い、点耳剤を調製した。
0004489851.tif 000033
【０１０９】
実施例３
下記の処方に従い、点鼻剤を調製した。
0004489851.tif 000034
【０１１０】
実施例４
下記の処方に従い、点眼剤を調製した。
0004489851.tif 000035
【０１１１】
実施例５
下記の処方に従い、点眼剤を調製した。
0004489851.tif 000036
【０１１２】
実施例６
下記の処方に従い、点眼剤を調製した。
0004489851.tif 000037
【０１１３】
実施例７
下記の処方に従い、点眼剤を調製した。
0004489851.tif 000038
【０１１４】
実施例８
下記の処方に従い、点耳剤を調製した。
0004489851.tif 000039
【０１１５】
【発明の効果】
本発明の安定化方法によれば、すべての温度領域、特に低温におけるアリールカルボン酸またはその薬理学的に許容される塩、なかでもプラノプロフェンの安定性を得ることができ、主として点眼用、点鼻用および点耳用などに適用される水性液剤を調製することができる。