(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0004524015.tif 000012
（式中のＲ１は、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基であり、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブチル基、シクロヘキシル基、２−フェニルエチル基またはベンジル基である）で表される、結晶性の（２Ｓ）−２−ベンジルコハク酸モノエステルの有機アミン塩。
【請求項２】
一般式
【化２】
0004524015.tif 000013
（式中のＲ１は、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基である）で表される（Ｅ）−ベンジリデンコハク酸モノエステルを（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ジフェニルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィノメチルピロリジン−ロジウム錯体の存在下に１０気圧以下の水素気流中で接触還元を行い、一般式
【化３】
0004524015.tif 000014
（式中のＲ１は、前記と同じ意味をもつ）で表される（２Ｓ）−２−ベンジルコハク酸モノエステルを製造した後、一般式Ｒ２−ＮＨ２（式中のＲ２はｔｅｒｔ−ブチル基、シクロヘキシル基、２−フェニルエチル基またはベンジル基である）で表される有機アミンと反応させることを特徴とする、（２Ｓ）−２−ベンジルコハク酸モノエステルの有機アミン塩の製造方法。
【請求項３】
一般式
【化４】
0004524015.tif 000015
（式中のＲ１は、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基であり、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブチル基、シクロヘキシル基、２−フェニルエチル基またはベンジル基である）で表される（Ｅ）−ベンジリデンコハク酸モノエステルの有機アミン塩を（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ジフェニルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィノメチルピロリジン−ロジウム錯体の存在下に１０気圧以下の水素気流中で接触還元を行うことを特徴とする、（２Ｓ）−２−ベンジルコハク酸モノエステルの有機アミン塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般式
【０００２】
【化５】
0004524015.tif 000002
【０００３】
（Ｒ1は低級アルキル基であり、Ｒ2はｔｅｒｔ−ブチル基、シクロヘキシル基、２―フェニルエチル基またはベンジル基である）で表される（２Ｓ）−２−ベンジルコハク酸モノエステルの有機アミン塩に関するものである。
【０００４】
更に詳しく述べれば、本発明は糖尿病治療薬として有用な、式
【０００５】
【化６】
0004524015.tif 000003
【０００６】
で表される光学活性なベンジルコハク酸モノアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩の出発原料として用いられる光学活性な、一般式
【０００７】
【化７】
0004524015.tif 000004
【０００８】
（式中のＲ1は低級アルキル基である）で表される（２Ｓ）−２−ベンジルコハク酸モノエステル（特開平４−３５６４５９号公報）の製造中間体として有用な前記一般式（I）で表される（２Ｓ）−２−ベンジルコハク酸モノエステルの有機アミン塩に関するものである。
【０００９】
【従来の技術】
従来、前記一般式（III）で表される（２Ｓ）−２−ベンジルコハク酸モノエステルの製造方法としては、式
【００１０】
【化８】
0004524015.tif 000005
【００１１】
で表される（Ｅ）−ベンジリデンコハク酸モノメチルエステルを（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ジフェニルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィノメチルピロリジン−ロジウム錯体の存在下に５０気圧の水素気流中、５０℃で５０時間反応させて、式
【００１２】
【化９】
0004524015.tif 000006
【００１３】
で表される（２Ｓ）−２−ベンジルコハク酸モノメチルエステルを製造する方法が知られている（薬学雑誌、１０６巻、５２１〜５３６ページ（１９８６年））。
【００１４】
しかしながら、前記製造方法により得られた前記式（V）で表される（２Ｓ）−２−ベンジルコハク酸モノメチルエステルの光学純度は８１％ｅｅであり、高い光学純度を必要とする医薬品等の製造原料とするには不十分な光学純度である。そのため医薬品等の製造原料として使用するためには、更に精製操作を行う必要があるが、当該化合物は粘性の高い油状物質であるため、精製が困難である。また、前記製造方法は５０気圧という高圧条件下での反応であり、工業的製造方法としては望ましくない。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、緩和な反応条件下で高光学純度の前記一般式（III）で表される（２Ｓ）−２−ベンジルコハク酸モノエステルを安定して供給できる方法を提供することである。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明者らは前記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、前記一般式（I）で表される（２Ｓ）−２−ベンジルコハク酸モノエステルの有機アミン塩が極めて良好な結晶性を有し、当該有機アミン塩を用いることにより、簡単な精製操作で容易に光学純度の高い前記一般式（III）で表される（２Ｓ）−２−ベンジルコハク酸モノエステルを効率よく製造できることを見出し、本発明をなすに至った。
【００１７】
本発明は糖尿病治療薬として有用な前記式（II）で表される光学活性なベンジルコハク酸モノアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩の製造原料である、前記一般式（III）で表される（２Ｓ）−２−ベンジルコハク酸モノエステルの製造中間体として有用な、一般式
【００１８】
【化１０】
0004524015.tif 000007
【００１９】
（式中のＲ1は低級アルキル基であり、Ｒ2はｔｅｒｔ−ブチル基、シクロヘキシル基、２−フェニルエチル基またはベンジル基である）で表される（２Ｓ）−２−ベンジルコハク酸モノエステルの有機アミン塩およびその製造方法に関するものである。
【００２０】
本発明において、低級アルキル基とはメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基の炭素数１〜３のアルキル基を表す。
【００２１】
本発明において、高光学純度の前記一般式（I）で表される（２Ｓ）−２−ベンジルコハク酸モノエステルの有機アミン塩は以下のようにして製造することができる。
【００２２】
例えば、一般式
【００２３】
【化１１】
0004524015.tif 000008
【００２４】
（式中のＲ1は前記と同じ意味をもつ）で表される（Ｅ）−ベンジリデンコハク酸モノエステルをメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール溶媒中、前記一般式（VI）で表される（Ｅ）−ベンジリデンコハク酸モノエステルに対して１／３０００〜１／５０、好ましくは１／１０００〜１／１００倍モルの（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ジフェニルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィノメチルピロリジン−ロジウム錯体（以下ＢＰＰＭ−Ｒｈ錯体という）の存在下、トリエチルアミン、ピペリジン等の有機アミンの存在下または非存在下に水素圧１気圧〜１０気圧、好ましくは１気圧〜６気圧で接触還元し、一般式
【００２５】
【化１２】
0004524015.tif 000009
【００２６】
（式中のＲ1は前記と同じ意味をもつ）で表される（２Ｓ）−２−ベンジルコハク酸モノエステルを製造した後、一般式
【００２７】
【化１３】
0004524015.tif 000010
【００２８】
（式中のＲ2は前記と同じ意味をもつ）で表される有機アミンと反応させることにより、高光学純度の前記一般式（I）で表される（２Ｓ）−２−ベンジルコハク酸モノエステルの有機アミン塩を製造することができる。反応温度および反応時間は溶媒の種類、触媒の量、水素圧等の反応条件により適宜決定されるが、反応温度は通常０℃〜５０℃、反応時間は通常８〜２０時間程度である。
【００２９】
また、前記一般式（VI）で表される（Ｅ）−ベンジリデンコハク酸モノエステルの代わりに、一般式
【００３０】
【化１４】
0004524015.tif 000011
【００３１】
（式中のＲ1およびＲ2は前記と同じ意味をもつ）で表される（Ｅ）−ベンジリデンコハク酸モノエステルの有機アミン塩を用いて前記製造方法と同様にして接触還元することにより、直接、前記一般式（I）で表される（２Ｓ）−２−ベンジルコハク酸モノエステルの有機アミン塩を製造することもできる。
【００３２】
本発明の前記製造方法における接触還元により、約９５％ｅｅ以上の光学純度の（２Ｓ）−２−ベンジルコハク酸モノエステルまたはその有機アミン塩を製造することができる。また、本発明の前記一般式（I）で表される（２Ｓ）−２−ベンジルコハク酸モノエステルの有機アミン塩は再結晶操作に適した優れた結晶性を有しており、前記製造方法において、接触還元により得られる前記一般式（III）で表される（２Ｓ）−２−ベンジルコハク酸モノエステルと前記一般式（VII）で表される有機アミンとの反応によるか、または接触還元により直接得られる（２Ｓ）−２−ベンジルコハク酸モノエステルの有機アミン塩をメタノール、エタノール、イソプロパノール、イソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ヘキサン等の有機溶媒を単独または適宜混合して用いて、常法に従い再結晶することにより、容易に光学純度約９８％ｅｅ以上の前記一般式（I）で表される（２Ｓ）−２−ベンジルコハク酸モノエステルの有機アミン塩を製造することができる。
【００３３】
本発明において使用されるＢＰＰＭ−Ｒｈ錯体は市販の（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ジフェニルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィノメチルピロリジン（以下ＢＰＰＭという）およびビス（１，５−シクロオクタジエン）−μ，μ’−ジクロロジロジウムをアルゴン気流下、十分に酸素を除去したメタノールに加え、溶解するまで室温で撹拌することにより容易に調製することができる。
【００３４】
このようにして製造された前記一般式（I）で表される（２Ｓ）−２−ベンジルコハク酸モノエステルの有機アミン塩は、塩酸、硫酸等の適当な酸を用いて、常法に従い有機アミンを除去することにより、約９８％ｅｅ以上の光学純度の前記一般式（III）で表される（２Ｓ）−２−ベンジルコハク酸モノエステルに誘導することができる。
【００３５】
本発明の前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式（VI）で表される（Ｅ）−ベンジリデンコハク酸モノエステルは、ベンズアルデヒドとコハク酸ジエステルからＳｔｏｂｂｅ反応により常法に従い製造することができる。
【００３６】
また、本発明の前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式（VIII）で表される（Ｅ）−ベンジリデンコハク酸モノエステルの有機アミン塩は、前記一般式（VI）で表される（Ｅ）−ベンジリデンコハク酸モノエステルを前記一般式（VII）で表される有機アミンと常法に従い反応させることにより製造することができる。
【００３７】
本発明の前記一般式（I）で表される（２Ｓ）−２−ベンジルコハク酸モノエステルの有機アミン塩は再結晶操作に適した優れた結晶性を有しており、また本発明の前記製造方法は緩和な反応条件下で、高い光学純度の（２Ｓ）−２−ベンジルコハク酸モノエステルを効率よく製造することを可能にするものであり、工業生産にも応用可能な優れた製造方法である。
【００３８】
【実施例】
本発明の内容を以下の参考例および実施例にてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例中の反応に使用したメタノールは窒素ガスを２時間バブリングして溶媒中の酸素を十分に除去したものを使用した。なお、実施例中の化合物の光学純度はトリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液を用い相当するジエステル誘導体に誘導した後、ＨＰＬＣを用いて、以下の条件にて測定した。
【００３９】
使用カラム    ：キラルセルＯＤ（４．６φ×２５０ｍｍ，ダイセル化学工業）
溶出溶媒      ：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール＝９８／２（ｖ／ｖ）
流速          ：１．０ｍＬ／分
カラム温度    ：室温
検出波長      ：２２０ｎｍ
【００４０】
参考例１
（Ｅ）−ベンジリデンコハク酸−１−メチルエステルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩ベンズアルデヒド５３．１ｇおよびコハク酸ジメチル１４６．２ｇの混合物に４５℃撹拌下にナトリウムメトキシドの２８％メタノール溶液３２８ｇを２５分間かけて加えた後、同温度で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下に濃縮した後、濃縮物を濃塩酸１２ｍＬおよび氷２００ｇの混合物に加えた。酢酸エチル２００ｍＬ、水１００ｍＬを加え抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬで３回抽出した。水層を合わせて、酢酸エチル１００ｍＬで２回洗浄後、濃塩酸でｐＨ１とし、酢酸エチル１００ｍＬで２回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、１３３．２ｇの油状物を得た。この油状物を酢酸エチル１５０ｍＬおよびヘキサン２００ｍＬの混合溶媒に溶かし、撹拌下、ｔｅｒｔ−ブチルアミン３６．６ｇのヘキサン２００ｍＬ溶液を加えた。析出した結晶をろ取し、（Ｅ）−ベンジリデンコハク酸−１−メチルエステルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩１２８．４ｇを得た。
【００４１】
1H-NMR (CDCl3) δppm:
1.27 (9H, s), 3.43 (2H, s), 3.72 (3H, s), 7.25-7.45 (8H, m), 7.73 (1H, s)
【００４２】
参考例２
（Ｅ）−ベンジリデンコハク酸−１−メチルエステルシクロヘキシルアミン塩
ｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりにシクロヘキシルアミンを用い、参考例１と同様にして、（Ｅ）−ベンジリデンコハク酸−１−メチルエステルシクロヘキシルアミン塩を得た。
【００４３】
1H-NMR (CDCl3) δppm:
1.0-2.0 (10H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 3.43 (2H, s), 3.75 (3H, s), 7.25-7.45 (8H, m), 7.71 (1H, s)
【００４４】
実施例１
（２Ｓ）−２−ベンジルコハク酸−１−メチルエステルシクロヘキシルアミン塩
水素気流下で（Ｅ）−ベンジリデンコハク酸−１−メチルエステルシクロヘキシルアミン塩１３．６ｇをメタノール８０ｍＬに溶かした後、反応容器内を十分に水素で置換した。この溶液にＢＰＰＭ２６ｍｇおよびビス（１，５−シクロオクタジエン）−μ，μ’−ジクロロジロジウム１０．５ｍｇをアルゴン気流下、メタノール５ｍＬに溶かして２０分間撹拌した溶液を加えた。反応容器内を十分に水素で置換した後、室温、水素圧５．２気圧で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物（光学純度９６．２％ｅｅ）をイソプロパノール−ヘキサンで再結晶し、（２Ｓ）−２−ベンジルコハク酸−１−メチルエステルシクロヘキシルアミン塩１０．５ｇを得た（光学純度９８．３％ｅｅ）。
【００４５】
IR (KBr): 2938, 2214, 1731, 1547, 1406, 1164cm-1
1H-NMR (CDCl3) δppm:
1.05-1.25 (5H, m), 1.55-1.9 (5H, m), 2.23 (1H, dd, J=5.1, 16.0 Hz), 2.49 (1H, dd, J=9.4, 16.0 Hz), 2.7 (1H, dd, J=7.6, 13.0 Hz), 2.75-2.85 (1H, m), 2.92 (1H, dd, J=7.2,13.0 Hz), 2.95-3.05 (1H, m), 3.56 (3H, s), 6.8-7.3 (8H, m)
【００４６】
実施例２
（２Ｓ）−２−ベンジルコハク酸−１−メチルエステルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
水素気流下で（Ｅ）−ベンジリデンコハク酸−１−メチルエステルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩１．４７ｇをメタノール１０ｍＬに溶かした後、反応容器内を十分に水素で置換した。この溶液にＢＰＰＭ１２．２ｍｇとビス（１，５−シクロオクタジエン）−μ，μ’−ジクロロジロジウム４．９ｍｇをアルゴン気流下、メタノール２．０ｍＬに溶かして２０分間撹拌した溶液を０．５ｍＬ加えた。反応容器内を十分に水素で置換した後、室温、水素圧５．２気圧で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物（光学純度９６．２％ｅｅ）をイソプロパノール−ヘキサンで再結晶し、（２Ｓ）−２−ベンジルコハク酸−１−メチルエステルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩０．９７ｇを得た（光学純度１００％ｅｅ）。
【００４７】
IR (KBr): 2920, 2220, 1732, 1541, 1166cm-1
1H-NMR (CDCl3) δppm:
1.22 (9H, s), 2.24 (1H, dd, J=5.1, 16.3 Hz), 2.50 (1H, dd, J=8.9, 16.3 Hz), 2.75 (1H, dd, J=7.4, 13.2 Hz), 2.91 (1H, dd, J=7.5, 13.2 Hz), 3.0-3.05 (1H, m), 3.53 (3H, s), 7.1-7.3 (8H, m)
【００４８】
実施例３
（２Ｓ）−２−ベンジルコハク酸−１−メチルエステルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
（Ｅ）−ベンジリデンコハク酸−１−メチルエステルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩０．８８ｇをメタノール５ｍＬに溶かした後、反応容器内を十分に水素で置換した。この溶液にＢＰＰＭ１８．２ｍｇとビス（１，５−シクロオクタジエン）−μ，μ’−ジクロロジロジウム７．４ｍｇをアルゴン気流下、メタノール１．０ｍＬに溶かして２０分間撹拌した溶液を加えた。反応容器内を十分に水素で置換した後、水素圧５．２気圧で８時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物（光学純度９６．５%ｅｅ）をイソプロパノール−ヘキサンで再結晶し、（２Ｓ）−２−ベンジルコハク酸−１−メチルエステルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩０．６１ｇを得た（光学純度９９．８％ｅｅ）。
【００４９】
実施例４
（２Ｓ）−２−ベンジルコハク酸−１−メチルエステルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
（Ｅ）−ベンジリデンコハク酸−１−メチルエステルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩０．８８ｇをメタノール５ｍＬに溶かした後、反応容器内を十分に水素で置換した。この溶液にＢＰＰＭ１８．２ｍｇとビス（１，５−シクロオクタジエン）−μ，μ’−ジクロロジロジウム７．４ｍｇをアルゴン気流下、メタノール１．０ｍＬに溶かして２０分間撹拌した溶液を加えた。反応容器内を十分に水素で置換した後、水素圧１気圧で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物（光学純度９６．７％ｅｅ）をイソプロパノールで再結晶し、（２Ｓ）−２−ベンジルコハク酸−１−メチルエステルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩０．５９ｇを得た（光学純度１００％ｅｅ）。
【００５０】
実施例５
（２Ｓ）−２−ベンジルコハク酸−１−メチルエステルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
（Ｅ）−ベンジリデンコハク酸−１−メチルエステルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩０．８８ｇをメタノール５ｍＬに溶かした後、５０℃に加熱し、反応容器内を十分に水素で置換した。この溶液にＢＰＰＭ１８．２ｍｇとビス（１，５−シクロオクタジエン）−μ，μ’−ジクロロジロジウム７．４ｍｇをアルゴン気流下、メタノール１．０ｍＬに溶かして２０分間撹拌した溶液を加えた。反応容器内を十分に水素で置換した後、５０℃、水素圧５．２気圧で８時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物（光学純度９５．３％ｅｅ）をイソプロパノール−ヘキサンで再結晶し、（２Ｓ）−２−ベンジルコハク酸−１−メチルエステルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩  ０．５９ｇを得た（光学純度１００％ｅｅ）。
【００５１】
実施例６
（２Ｓ）−２−ベンジルコハク酸−１−メチルエステル２−フェニルエチルアミン塩
（Ｅ）−ベンジリデンコハク酸−１−メチルエステルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩２．９４ｇを２Ｍ塩酸１０ｍＬおよびジエチルエーテル３０ｍＬの混合物に加えて激しく撹拌した後、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状の（Ｅ）−ベンジリデンコハク酸−１−メチルエステル２．２５ｇを得た。得られた油状物をメタノール２０ｍＬに溶解した。このメタノール溶液１０ｍＬを反応容器に移し、反応容器内を十分に水素で置換した。この溶液にＢＰＰＭ１２．２ｍｇとビス（１，５−シクロオクタジエン）−μ，μ’−ジクロロジロジウム４．９ｍｇをアルゴン気流下、メタノール２．０ｍＬに溶かして２０分間撹拌した溶液を０．５ｍＬ加えた。反応容器内を十分に水素で置換した後、室温、水素圧５．２気圧で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、油状の（２Ｓ）−２−ベンジルコハク酸−１−メチルエステルを得た（光学純度９６．７％ｅｅ）。
【００５２】
得られた油状物をイソプロパノールに溶かし２−フェニルエチルアミン０．６２８ｍＬを加えた後、ヘキサンを加えて析出する結晶をろ取し、（２Ｓ）−２−ベンジルコハク酸−１−メチルエステル２−フェニルエチルアミン塩１．０９ｇを得た（光学純度９９．７％ｅｅ）。
【００５３】
IR (KBr): 2948, 2214, 1728, 1523, 1407, 1165cm-1
1H-NMR (CDCl3) δppm:
2.27 (1H, dd, J=4.5, 16.3Hz), 2.51 (1H, dd, J=9.7, 16.3 Hz), 2.71 (1H, dd, J=8.1, 13.2Hz), 2.80-3.05 (6H, m), 3.52 (3H, s), 6.39 (3H, br), 7.10-7.30 (10H, m)
【００５４】
実施例７
（２Ｓ）−２−ベンジルコハク酸−１−メチルエステルベンジルアミン塩
２−フェニルエチルアミンの代わりにベンジルアミンを用い、実施例６と同様にして（２Ｓ）−２−ベンジルコハク酸−１−メチルエステルベンジルアミン塩を得た。
【００５５】
IR (KBr): 2951, 2206, 1732, 1541, 1404, 1163cm-1
1H-NMR (CDCl3) δppm:
2.29 (1H, dd, J=4.6, 16.6 Hz), 2.54 (1H, dd, J=9.5, 16.6 Hz), 2.72 (1H, dd, J=8.0, 13.5 Hz), 2.95-3.05 (2H, m), 3.58 (3H, s), 3.88 (2H, s), 4.6 (3H, br), 7.10-7.35 (10H, m)
【００５６】
【発明の効果】
本発明の前記一般式（I）で表される（２Ｓ）−２−ベンジルコハク酸モノエステルの有機アミン塩を経由する前記製造方法により、医薬品等の製造原料として使用可能な高光学純度の前記一般式（III）で表される（２Ｓ）−２−ベンジルコハク酸モノエステルを効率よく安定して供給することができる。