(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下で、
（１）アクリル酸、メタクリル酸、フマル酸、マレイン酸、イタコン酸
（２）（１）の化合物のナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩又はアルキルアミン塩、及び
（３）メチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、ブチルメタクリレート、ブチルアクリレート、イソブチルメタクリレート、イソブチルアクリレート、シクロヘキシルメタクリレート、シクロヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、アクリロニトリル、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、スチレン、酢酸ビニル、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ポリエチレングリコールとメタクリル酸とのエステル、ポリエチレングリコールとアクリル酸とのエステル、ポリプロピレングリコールとメタクリル酸とのエステル、ポリプロピレングリコールとアクリル酸とのエステル、Ｎ−ビニルピロリドン、アクリロイルモルホリン
からなる群から選択される少なくとも１種の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体を主体とする硬カプセル。
【請求項２】
ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下で、
一般式［１］
Ｈ２Ｃ＝Ｃ（Ｒ１）−ＣＯＯＲ２［１］
〔式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は水素原子または１−４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。〕
で表される少なくとも１種の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体を主体とする硬カプセル。
【請求項３】
重合性ビニル単量体が、アクリル酸又はメタクリル酸とメチルメタクリレートであり、アクリル酸又はメタクリル酸が重合性ビニル単量体合計量の５から５０重量％、メチルメタクリレートが重合性ビニル単量体合計量の５０から９５重量％である請求項１又は２に記載の硬カプセル。
【請求項４】
ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体が２０から９５重量％、重合性ビニル単量体が５から８０重量％である請求項１から３のいずれかに記載の硬カプセル。
【請求項５】
ポリビニルアルコールの存在下で、少なくとも１種の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体を主体とする請求項１から４のいずれかに記載の硬カプセル。
【請求項６】
ポリビニルアルコールの誘導体が、末端にチオール基を有しているポリビニルアルコールである請求項１から４のいずれかに記載の硬カプセル。
【請求項７】
さらにゲル化剤を含む請求項１から６のいずれかに記載の硬カプセル。
【請求項８】
カプセル内に、重合度が２０００以下のポリエチレングリコールまたはその誘導体を充填した請求項１から７のいずれかに記載の硬カプセル。
【請求項９】
カプセル内に、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを充填した請求項１から７のいずれかにの硬カプセル。
【請求項１０】
カプセル内に、炭素数が６から１２の脂肪酸またはその塩を充填した請求項１から７のいずれかに記載の硬カプセル。
【請求項１１】
カプセル内に、ポリオキシエチレンヒマシ油を充填した請求項１から７のいずれかに記載の硬カプセル。
【請求項１２】
カプセル内に、ジエチレングリコールのエーテル誘導体を充填した請求項１から７のいずれかに記載の硬カプセル。
【請求項１３】
カプセル内に、さらに増粘剤を添加してなる請求項８から１２のいずれかに記載の硬カプセル。
【発明の詳細な説明】
技  術  分  野
本発明は、ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下で、少なくとも１種の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体を主体とする硬カプセルに関する。
背  景  技  術
医薬品の活性物質（即ち、薬効成分）には、水への溶解性の悪い物質が多く、そのような物質では消化管からの吸収性が低く、利用能や薬効発現などが低下しやすく、また変動しやすい。前臨床試験において、動物などで薬効や生物薬剤学的なパラメーターを求めるときには、薬効成分を吸収しやすくするため、何らかの溶剤に溶解させることが多く、難溶解性の薬効成分に対しては、比較的低分子のポリエチレングリコールおよびその誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、炭素数が６から１２の脂肪酸またはその塩、ポリオキシエチレンヒマシ油、ジエチレングリコールの誘導体などが使用される。しかし、これらの溶剤は通常液体であり、錠剤にすることは困難であり、市場に出す最終的な剤形は別途開発される。これらの溶剤を直接製剤化できれば、製剤化の時間が大幅に短縮することが可能となるが、その剤形としてカプセル剤が最も期待されている。しかし、従来のゼラチン硬カプセルに重合度４００のポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）を充填すると、剤皮中の水分が溶剤に移行するため、カプセルが割れるという欠点がある（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｅｕｒｏｐｅ，Ｏｃｔｏｂｅｒ，８４，８６，８８−９０，１９９８）。また、従来のセルロース誘導体のカプセルではこれらの溶剤は可塑剤として働くためカプセルの剤皮中を透過してカプセルの表面で、いわゆる「汗かき」現象を生じる。
発  明  の  開  示
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討を行った結果、ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下で、少なくとも１種の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体を主体とする硬カプセルが、難溶性薬効成分を溶解する溶剤を充填しても安定性に優れ、さらに水溶解性など硬カプセルの持つべき一般的な特性にも優れていることを見出した。
即ち、本発明はＰＶＡをベースポリマーとすることにより、ＰＥＧ４００などを充填した時にもカプセルの強度を保ち、さらにアクリル酸またはメタクリル酸およびその誘導体の重合体等を用いることにより、実用的な範囲で湿度の高い条件下でもカプセルが軟化しにくく、また低湿度でも割れにくい硬カプセルを製造しうることを見出した。
本発明は以下の硬カプセルを提供するものである。
項１．  ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下で、少なくとも１種の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体を主体とする硬カプセル。
項２．  ポリビニルアルコールの存在下で、少なくとも１種の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体を主体とする硬カプセル。
項３．  ポリビニルアルコールの誘導体が、末端にチオール基を有しているポリビニルアルコールである項１に記載の硬カプセル。
項４．  重合性ビニル単量体が、
（１）アクリル酸、メタクリル酸、フマル酸、マレイン酸、イタコン酸
（２）（１）の化合物のナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩又はアルキルアミン塩、及び
（３）メチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、ブチルメタクリレート、ブチルアクリレート、イソブチルメタクリレート、イソブチルアクリレート、シクロヘキシルメタクリレート、シクロヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、アクリロニトリル、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、スチレン、酢酸ビニル、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ポリエチレングリコールとメタクリル酸とのエステル、ポリエチレングリコールとアクリル酸とのエステル、ポリプロピレングリコールとメタクリル酸とのエステル、ポリプロピレングリコールとアクリル酸とのエステル、Ｎ−ビニルピロリドン、アクリロイルモルホリン
からなる群から選択される少なくとも１種である項１又は２に記載の硬カプセル。
項５．  重合性ビニル単量体が、一般式［１］
Ｈ２Ｃ＝Ｃ（Ｒ１）−ＣＯＯＲ２      ［１］
〔式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は水素原子または１−４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。〕
で表される化合物である項１又は２に記載の硬カプセル。
項６．  重合性ビニル単量体が、アクリル酸又はメタクリル酸とメチルメタクリレートであり、アクリル酸又はメタクリル酸が重合性ビニル単量体合計量の５から１０重量％、メチルメタクリレートが重合性ビニル単量体合計量の５０から９５重量％である項１又は２に記載の硬カプセル。
項７．  ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体が２０から９５重量％、重合性ビニル単量体が５から８０重量％である項１又は２に記載の硬カプセル。
項８．  さらにゲル化剤を含む項１から７のいずれかに記載の硬カプセル。
項９．  カプセル内に、重合度が２０００以下のポリエチレングリコールまたはその誘導体を充填した項１から８のいずれかに記載の硬カプセル。
項１０．  カプセル内に、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを充填した項１から８のいずれかにの硬カプセル。
項１１．  カプセル内に、炭素数が６から１２の脂肪酸またはその塩を充填した項１から８のいずれかに記載の硬カプセル。
項１２．  カプセル内に、ポリオキシエチレンヒマシ油を充填した項１から８のいずれかに記載の硬カプセル。
項１３．  カプセル内に、ジエチレングリコールのエーテル誘導体を充填した項１から８のいずれかに記載の硬カプセル。
項１４．  カプセル内に、さらに増粘剤を添加してなる項９から１３のいずれかに記載の硬カプセル。
以下、本発明を更に詳しく説明する。
本発明において使用されるポリビニルアルコールおよびその誘導体は、完全ケン化物、中間ケン化物、部分ケン化物の他に、アミン変性ＰＶＡ、エチレン変性ＰＶＡ、末端チオール変性ＰＶＡなどの各種変性ＰＶＡを使用できる。
ＰＶＡは高分子化合物であり、種々の重合度のものが知られているが、その平均重合度は用途に応じた、濃度、粘度で最適なものを選択すればよいのであって、限定されるものでない。すなわち、硬カプセルの製造方法は以下の項に示したように種々の方法があり、それらの方法によって至適の粘度も異なり、そのために使用可能なＰＶＡの分子量も適宜選択されうる。
本発明において使用される重合性ビニル単量体は、例えば、
（１）アクリル酸、メタクリル酸、フマル酸、マレイン酸、イタコン酸
（２）（１）の化合物のナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩又はアルキルアミン塩、及び
（３）メチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、ブチルメタクリレート、ブチルアクリレート、イソブチルメタクリレート、イソブチルアクリレート、シクロヘキシルメタクリレート、シクロヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、アクリロニトリル、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、スチレン、酢酸ビニル、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ポリエチレングリコールとメタクリル酸とのエステル、ポリエチレングリコールとアクリル酸とのエステル、ポリプロピレングリコールとメタクリル酸とのエステル、ポリプロピレングリコールとアクリル酸とのエステル、Ｎ−ビニルピロリドン、アクリロイルモルホリン
からなる群から選択される少なくとも１種であるか、一般式［１］
Ｈ２Ｃ＝Ｃ（Ｒ１）−ＣＯＯＲ２      ［１］
〔式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は水素原子または１−４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。〕
で表される化合物などである。
好ましくは、（１）及び（２）の少なくとも１種と（３）の少なくとも１種とを使用する。さらに好ましくは、アクリル酸又はメタクリル酸とメチルメタクリレートとを使用する。
ＰＶＡ及び／又はその誘導体と重合性ビニル単量体の使用量は、特に制限されないが、好ましくは、ＰＶＡ及び／又はその誘導体が２０から９５重量％、重合性ビニル単量体が５から８０重量％である。さらに好ましくは、ＰＶＡ及び／又はその誘導体が５０から９０重量％、重合性ビニル単量体が１０から５０重量％である。
ＰＶＡおよび／またはその誘導体の使用量が２０重量％未満だと、カプセルが水に溶解または分散する能力が、２０重量％以上使用した場合と比較して、若干低下するおそれがある。一方、使用量が９５重量％を超えると、９５重量％以下使用した場合と比較して、カプセルが湿度の影響を若干受け、高湿度下での強度が若干低下し軟化するおそれがある。
また、重合性ビニル単量体として、（１）及び（２）の少なくとも１種と（３）の少なくとも１種とを使用する場合には、重合性ビニル単量体合計量に対し、（１）及び（２）の少なくとも１種の使用量は５から５０重量％、好ましくは１０から４０重量％であり、（３）の少なくとも１種の使用量は５０から９５重量％、好ましくは６０から９０重量％である。
重合又は共重合の方法は、公知の方法を使用できるが、例えば、水にＰＶＡ及び／又はその誘導体を添加し、加温して溶解し、次いで重合性ビニル単量体の少なくとも１種と重合開始剤とを添加し、重合又は共重合させて樹脂を得ることができる。
重合開始剤は、必要に応じて使用され、従来使用されているものを用いることができる。例えば、２，２’−アゾビス（２−アミジノプロパン）ハイドロクロライド、ＡＩＢＮ（アゾイソブチロニトリル）などのアゾ化合物、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、過硫酸アンモニウムなどの過硫酸塩、ｔ−ブチルハイドロパーオキサイドなどの有機過酸化物、過酸化水素−酒石酸、過酸化水素−酒石酸ナトリウムなどのレドックス開始剤等が使用される。
本発明の硬カプセルの製造方法としては、射出成型法やディッピング法などがあるが、硬カプセルが成型可能な方法ならば、特にこれらの方法に限定されるものでない。ディッピング法は、硬カプセル基剤が温度差によりゲル化することを利用したカプセルの製造方法であるが、基剤にゲル化能力がない場合には、いわゆるゲル化剤を添加する。例えば、水溶性セルロース誘導体を基剤とした硬カプセルの製造時のゲル化剤については、日本特許第２５５２９３７号に提案されている。ゲル化剤はカプセル基剤との相溶性に応じて適宜選択されるが、具体的には、カッパカラギーナン、イオターカラギーナン、ラムダカラギーナン、タマリンド種子多糖、ペクチン、カードラン、ゼラチン、ファーセレラン、寒天、キサンタンガム、ローカストビーンガム、ジエランガムなどが挙げられる。
また、必要に応じてゲル化補助剤を用いることができる。ゲル化補助剤としては、カツパカラギーナンについてはカリウムイオン、アンモニウムイオン及びカルシウムイオンの１種又は２種以上を含む水溶性化合物、例えば塩化カリウム、リン酸カリウム、塩化カルシウム、塩化アンモニウムが使用でき、またイオターカラギーナンについてはカルシウムイオンを含む水溶性化合物、例えば塩化カルシウムを挙げることができる。
ゲル化剤を使用した場合の硬カプセルの製造方法を例示する。ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下で、少なくとも１種の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体、ゲル化剤、必要に応じてゲル化補助剤を溶解した水溶液（ジェル）中に成型ピンを浸漬し、これを引き上げ、上記重合体又は共重合体をゲル化、乾燥するという通常の硬ゼラチンカプセル成型手法と同様の方法によって硬カプセルを得ることができる。
なお、本発明の硬カプセルは、通常の硬ゼラチンカプセルまたはセルロース誘導体カプセルと同様に必要に応じて色素、顔料等の着色剤、不透明化剤、香料等を本発明の効果を妨げない範囲で適宜添加することができる。
なお、ゲル化剤、ゲル化補助剤、その他の添加剤の配合量は硬カプセルが製造できる範囲で適宜選択される。
本発明の硬カプセルの厚さは、硬カプセルとしての機能を満たす限り特に制限されないが、好ましくは０．０１から５ｍｍ程度、さらに好ましくは０．０５から１ｍｍ程度である。
本発明の硬カプセルの特徴は、従来の硬カプセルでは水分移行による割れなどを起こし、難溶性薬効成分を溶解させるＰＥＧ４００に代表される溶剤やクレオソートなどのように薬効成分が従来の硬カプセルの安定性に悪影響を及ぼすものであっても充填可能なことである。充填対象溶剤としては、カプセルの機能を損なわない限り特に制限されないが、例えば、低分子のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびその脂肪酸エステル誘導体、ジエチレングリコールのエーテル誘導体、多価アルコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、中鎖脂肪酸やその塩およびこれらを含む物質が挙げられる。本発明の硬カプセルは、これら以外に乳糖やスターチ類など通常の硬カプセルに使用される添加剤を充填することに対しても何ら制限されない。
上述の溶剤に対して増粘剤を添加することにより、充填操作を簡便にしたり、硬カプセルからの充填物の漏出を防止するなどの製剤学的な工夫を図ることができる。増粘剤としては、軽質無水ケイ酸、植物油、セルロース誘導体など、製剤学の教科書などに記載されているものや、一般に使用されているものならば、特に限定されない。
本発明の硬カプセルに充填される薬効成分としては、カプセルの機能を損なわないものであれば使用可能であり、特に制限されない。例えば、医薬品類としては、ビタミン類、解熱剤、鎮痛剤、消炎剤、抗潰瘍剤、強心剤、抗凝固剤、止血剤、骨吸収抑制剤、血管新生抑制剤、抗うつ剤、抗腫瘍剤、鎮咳去痰剤、筋弛緩剤、抗てんかん剤、抗アレルギー剤、不整脈治療剤、血管拡張剤、降圧利尿剤、糖尿病治療剤、抗結核剤、ホルモン剤、麻薬拮抗剤、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤などが挙げられるが、特にこれらの薬理作用群に限定されるものではなく、比較的水への溶解性の悪い薬効成分を含むすべてが本発明の硬カプセルの対象となる。好ましくは、難溶解性の活性物質である。
本発明の硬カプセルは経口投与製剤以外に、吸入剤、直腸投与製剤としても用いることが可能である。また、医療用の薬物以外でも、動物または植物用の薬品や、化粧品、食品分野においても利用可能である。さらに、定量または合成用の試薬などを充填して、これらの操作の簡便化を図る目的にも使用しえる。
発明を実施するための最良の形態
以下、実施例を合成例、製造例、評価試験、実験例に分けて示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。また、％はすべて重量％を示す。
合成例１
ＰＶＡ−ＳＨ（重合度５００、ケン化度８８％、クラレ製）７５重量部を９５℃のイオン交換水２３７重量部で完全溶解させた。次いで、下記表１に記載の量のメタクリル酸とメチルメタクリレートを添加し、窒素置換後ターシャリーブチルハイドロパーオキサイドを３重量部加えて反応させ、化合物Ｅ−１００１、Ｅ−１００２、Ｅ−１００３、Ｅ−１００４を作製した。各成分の１５から２０％の水溶液を調製し、キャスティング法で約０．１ｍｍのフィルムを作製した。作製したフィルムの溶解性（水溶解性、ｐＨ１．２での溶解性、ｐＨ６．８での溶解性、ＰＥＧ４００に対する溶解性）及び強度（折曲角度（ＲＨ６５％、乾燥状態））を表１に示す。
なお、水溶解性試験は、２０ｍｍ角の大きさのフィルムを１０ｍｌの水に浸し、静かに振り混ぜフィルムが溶解もしくは分散するか確認した。ｐＨ１．２溶解性試験は、２０ｍｍ角の大きさのフィルムを塩酸と脱イオン水で調整した日本薬局方第１液（ｐＨ１．２）の水１０ｍｌに浸し、静かに振り混ぜフィルムが溶解もしくは分散するか確認した。ｐＨ６．８溶解性試験は、２０ｍｍ角の大きさのフィルムをリン酸二水素カリウムと水酸化ナトリウム、脱イオン水で調整した日本薬局方第２液（ｐＨ６．８）の水１０ｍｌに浸し、静かに振り混ぜフィルムが溶解もしくは分散するか確認した。ＰＥＧ４００溶解性試験は、２０ｍｍ角の大きさのフィルムをポリエチレングリコール（分子量４００）１０ｍｌ中に浸し６０℃で一週間放置し、フィルムが溶解するか確認した。
また、強度試験は、１０ｍｍ×２０ｍｍ（膜厚０．１ｍｍ）の大きさのフィルムを、相対湿度６５％又は乾燥状態で２４時間以上エージングした後、フィルムを４５°ずつゆっくり折り曲げてゆき、割れる角度を４５°単位で測定した。
0004596732.tif 000002
合成例２
ＰＶＡ−ＳＨ（重合度５００および１５００を混合、いずれもケン化度８８％、クラレ製）７５重量部を９５℃のイオン交換水２３７重量部で完全溶解させた。次いで、下記表２に記載の量のアクリル酸とメチルメタクリレートを添加し、窒素置換後ターシャリーブチルハイドロパーオキサイドを３重量部加えて反応させ、化合物Ｅ−２００１、Ｅ−２００２、Ｅ−２００３、Ｅ−２００４、Ｅ−２００５、Ｅ−２００６を作製した。なお、重合度５００のＰＶＡ−ＳＨと重合度１５００のＰＶＡ−ＳＨとの混合比率は、５０：５０（Ｅ−２００１）、５０：５０（Ｅ−２００２）、４５：５５（Ｅ−２００３）、４０：６０（Ｅ−２００４）、２０：８０（Ｅ−２００５）、１０：９０（Ｅ−２００６）である。各成分の１５から２０％の水溶液を調製し、キャスティング法で約０．１ｍｍのフィルムを作製した。作製したフィルムの溶解性及び強度を合成例１と同様にして測定し、表２に示す。
0004596732.tif 000003
合成例３
ＰＶＡ−ＳＨ（重合度が５００および１５００を１：９の比率で混合、いずれもケン化度８８％、クラレ製）を７５重量部を９５℃のイオン交換水２３７重量部で完全溶解させた。これに、下記表３に記載の量のメタクリル酸とメチルメタクリレートを添加し、窒素置換後ターシャリーブチルハイドロパーオキサイドを３重量部加えて反応させ、化合物Ｅ−３００１、Ｅ−３００２、Ｅ−３００３を作製した。各成分の１５から２０％の水溶液を調製し、キャスティング法で約０．１ｍｍのフィルムを作製した。作製したフィルムの溶解性及び強度を合成例１と同様に測定し、表３に示す。
0004596732.tif 000004
合成例４
ＰＶＡ（重合度５００および１７００、いずれもケン化度８８％、日本合成製）７５重量部をイオン交換水２３７重量部で完全溶解させた。次いで、下記表４に記載の量のアクリル酸とメチルメタクリレートを添加し、窒素置換後ターシャリーブチルハイドロパーオキサイドを３重量部加えて反応させ、化合物Ｅ−４００１、Ｅ−４００２、Ｅ−４００３、Ｅ−４００４、Ｅ−４００５、Ｅ−４００６を作製した。なお、重合度５００のＰＶＡと重合度１７００のＰＶＡとの混合比率は５０：５０（Ｅ−４００１）、５０：５０（Ｅ−４００２）、４５：５５（Ｅ−４００３）、４０：６０（Ｅ−４００４）、２０：８０（Ｅ−４００５）、１０：９０（Ｅ−４００６）である。各成分の１５から２０％の水溶液を調整し、キャスティング法で約０．１ｍｍのフィルムを作製した。作製したフィルムの溶解性及び強度を合成例１と同様にして測定し、表４に示す。
0004596732.tif 000005
製造例
合成例１、２、３及び４で作製したポリマーを不揮発分として約２０から２３％の濃度に調整した水溶液２００グラムに対してカラギーナン０．４０グラムと塩化カリウム０．３０グラムを添加し、これを約６０℃に保温して室温のステンレス製のピンを投入し、引き上げ、膜厚が約０．１から０．２ｍｍの硬カプセルを製造した。
評価試験１：硬カプセルの軟化度試験
空の硬カプセルを横に置き、直径３．５ｍｍのプランジャーを５ｍｍ／ｍｉｎの一定速度で押したときに、カプセルの径が半分になるまでの最大強度を測定した。
評価試験２：硬カプセルの外観試験
各種添加剤を充填した硬カプセルを、６０℃密栓で５日間または室温で７日間保存後のカプセルの形状を肉眼で確認した。
評価試験３：硬カプセルの溶解試験
空の硬カプセルをキャップとボディ部に分離し、硬カプセル１個を３７±２℃の水５０ｍＬに加え、時々攪拌し、完全に溶解する時間を測定した。
評価試験４：硬カプセルの崩壊試験
第１３改正日本薬局方の崩壊試験法にしたがって、硬カプセルの崩壊時間を測定した。約１０００ｍＬの水、日本薬局方第１液（ｐＨ１．２）、第２液（ｐＨ６．８）に対して、キャップとボディ部を結合させたカプセルを崩壊試験機に常法にしたがってセッティングし、ディスクをのせて、崩壊に要する時間を測定した。
評価試験５：硬カプセルの耐衝撃強度試験
図１に示した硬カプセルの耐衝撃試験装置を用いて、空の硬カプセルの強度を測定した。すなわち、空カプセルの上１０ｃｍから５０グラムの重りを垂直に落下させた時の硬カプセルの破損を調べた。
評価試験６：硬カプセルの耐圧強度試験
図２に示した硬カプセルの耐圧試験装置を用いて、硬カプセルの強度を測定した。すなわち、硬カプセルを５キログラムの力で押さえた時の硬カプセルの破損を調べた。
実験例１
合成例１、２、３及び４のポリマーを原料として製造例の方法で作製した硬カプセル（充填物なし）を２５℃、ＲＨ７５％で１日保存したときの、カプセルの強度を評価試験１の方法で測定した。測定結果を表５に示す。
0004596732.tif 000006
実験例２
合成例１、２及び４のポリマーを原料として製造例の方法で作製した硬カプセルおよび市販のゼラチンカプセル（市販名ゼラチンカプセル：シオノギクオリカプス株式会社製）とヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル（市販名セルキャップ：シオノギクオリカプス株式会社製）（以下ＨＰＭＣカプセルと称する）の溶解性を評価試験３の方法で測定した。測定結果を表６に示す。
0004596732.tif 000007
実験例３
合成例１、２、３及び４のポリマーを原料として製造例の方法で作製した硬カプセル、市販のゼラチンカプセルおよびＨＰＭＣカプセルをそれぞれ５カプセルずつ用意し、室温で相対湿度５７％の条件下に３日間保存した時の強度を評価試験５の方法で測定した。測定結果を表７に示す。
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実験例４
合成例２、３及び４のポリマーを原料として製造例の方法で作製した硬カプセル、市販のゼラチンカプセルおよびＨＰＭＣカプセルにＰＥＧ４００またはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（市販名Ｔｗｅｅｎ８０）を０．５ｍＬ充填し、６０℃、密栓で５日間保存したときの、外観と耐圧強度を評価試験２と６の方法で測定した。測定結果を表８に示す。
0004596732.tif 000009
実験例５
合成例２のポリマー（Ｅ−２００６）及び合成例４のポリマー（Ｅ−４００６）を原料として製造例の方法で作製した硬カプセルにＰＥＧ４００またはＰＥＧのグリセリル脂肪酸エステル（市販名Ｌａｂｒａｓｏｌ）またはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（市販名Ｔｗｅｅｎ８０）を０．５ｍＬ充填し、その崩壊時間を評価試験４の方法で測定した。測定結果を表９に示す。
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実験例６
合成例２のポリマー（Ｅ−２００６）及び合成例４のポリマー（Ｅ−４００６）を原料として製造例の方法で作製した硬カプセル、市販のゼラチンカプセルおよびＨＰＭＣカプセルにＰＥＧ４００、ＰＥＧのグリセリル脂肪酸エステル（市販名Ｌａｂｒａｓｏｌ）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（市販名Ｔｗｅｅｎ８０）、カプリン酸、ジエチレングリコール誘導体（市販名Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ  Ｐ）またはプロピレングリコールを０．５ｍＬ充填し、室温で１週間保存後の硬カプセルの外観と耐圧強度を評価試験２と６の方法で測定した。測定結果を表１０に示す。
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実験例７
ＰＥＧ４００の９６０重量部に対して、サラシミツロウを４０重量部加え、７０℃で攪拌混合した。これを合成例２のポリマー（Ｅ−２００６）及び合成例４のポリマー（Ｅ−４００６）を原料として製造例の方法で作製した硬カプセルおよび市販のゼラチンカプセルとＨＰＭＣカプセルに０．５ｍＬ充填し、室温で１週間保存後の硬カプセルの外観と耐圧強度を評価試験２と６の方法で測定した。測定結果を表１１に示す。
実験例８
ＰＥＧ４００の９７４重量部に対して、軽質無水ケイ酸を２６重量部加え、８０００ｒｐｍで攪拌混合した。これを合成例２のポリマー（Ｅ−２００６）及び合成例４のポリマー（Ｅ−４００６）を原料として製造例の方法で作製した硬カプセルおよび市販のゼラチンカプセルとＨＰＭＣカプセルに０．５ｍＬ充填し、室温で１週間保存後の硬カプセルの外観と耐圧強度を評価試験２と６の方法で測定した。測定結果を表１１に示す。
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［硬カプセル原料としての評価］
表１、２、３及び４に示したように、Ｅ−１００１からＥ−４００６のいずれのポリマーも水、酸性および中性の水溶液に溶解するが、ＰＥＧ４００には溶解しなかった。また、いずれのフィルムも折り曲げても割れにくく、硬カプセルの原料として適していた。
［本発明硬カプセルの軟化度］
表５に示したように、本発明の硬カプセルは、高湿度下でも強度は高く、軟化は認められなかった。
［本発明硬カプセルの溶解性および崩壊性］
表６に示したように、本発明のカプセルの水に対する溶解時間は、いずれも１２分以内であり、溶解性は良い。また、表９に示すように、ＰＥＧ４００やＬａｂｒａｓｏｌまたはＴｗｅｅｎ８０を充填した場合であっても本発明の硬カプセルは、水、第１液及び第２液に対して、速やかに崩壊した。
［本発明硬カプセルの耐衝撃強度］
表７に示したように、本発明カプセルの耐衝撃強度は市販のゼラチンカプセルやＨＰＭＣカプセルと同等であり、硬カプセルとして十分に使用可能と判断される。
［本発明硬カプセルへの溶剤の充填］
表８に示したように、ＰＥＧ４００、Ｔｗｅｅｎ８０を充填した硬カプセルを６０℃の苛酷条件で保存した場合に、市販のゼラチンカプセル及びＨＰＭＣカプセルが変形や割れを示すのに対し、本発明のカプセルは変形も割れも示さなかった。さらに、表１０および１１に示すように、いずれの充填物を充填した状態でも本発明の硬カプセルは変形がなく、割れも認められなかった。
産業上の利用の可能性
本発明の硬カプセルによれば、従来の硬カプセルでは安定性の点でカプセル製剤化が困難とされている比較的低分子のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびその誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、炭素数が６から１２の脂肪酸またはその塩、ポリオキシエチレンヒマシ油、ジエチレングリコールの誘導体などを充填した硬カプセルの製剤化が可能となる。
すなわち、本発明の硬カプセルは従来の硬カプセルでは、外観変化や強度などの点で適さないと考えられていた多くの充填物の充填を可能にするものであり、薬物の有効利用率の向上、製剤の単純化、製剤の早期開発に貢献するものである。
【図面の簡単な説明】
図１は、硬カプセルの耐衝撃強度試験装置を示す模式図である。
図２は、硬カプセルの耐圧強度試験装置を示す模式図である。
【図１】
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【図２】
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