(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水分との接触により、または水分の吸収により活性化される粘着性を有する、医療パッチ用または経皮的治療システム用接着剤フィルムであって、
前記接着剤フィルムが、乾燥状態にあり、
ポリビニルアルコールと組み合わせて、
コモノマーとしてカルボン酸無水物を含むポリビニルアルキルエーテルコポリマーの群から選択される成分を含むこと
を特徴とする、前記接着剤フィルム。
【請求項２】
ポリビニルアルキルエーテルのアルキル基が１〜２０個のＣ原子を有することを特徴とする、請求項１に記載の接着剤フィルム。
【請求項３】
ポリビニルアルキルエーテルコポリマーの群がポリビニルメチルエーテルコポリマー、ポリビニルエチルエーテルコポリマー、ポリビニルイソブチルエーテルコポリマーおよびポリビニルシクロヘキシルエーテルコポリマーを含むことを特徴とする、請求項１に記載の接着剤フィルム。
【請求項４】
コポリマーが、メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸のコポリマーであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の接着剤フィルム。
【請求項５】
ポリビニルアルキルエーテルコポリマーとして、少なくとも１種のポリメチルビニルエーテル−無水ポリマレイン酸コポリマーを含み、ポリビニルアルコール比率が、これらの２種のポリマー成分の合計に対して、１〜８０重量％となることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の接着剤フィルム。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の接着剤フィルムを含む少なくとも１つの水分により活性化可能な接着剤マトリックス層を備えたことを特徴とする、医療パッチまたは経皮的治療システム。
【請求項７】
マトリックス層が少なくとも１種の活性物質を含むことを特徴とする、請求項６に記載の経皮的治療システム。
【請求項８】
活性物質含有マトリックス層が、被覆パッチに結合していることを特徴とする、請求項７に記載の経皮的治療システム。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれかに記載の接着剤フィルムの、医療パッチまたは経皮的治療システムの製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、医療用途目的のための、さらに特に医療パッチおよび経皮的治療システムのための水分により活性化可能な接着剤に関する。本発明はさらに、このような水分により活性化可能な接着剤を含む、医療パッチおよび経皮的治療システムを含む。
【０００２】
医療パッチおよび経皮的治療システム（ＴＴＳ）は、一般的に、皮膚への自己接着性付着を可能にする感圧性接着剤層を有する。経皮的治療システムの場合において、感圧性接着剤層は、しばしば、同時に活性物質溜の機能を奏し、即ち、感圧性接着剤は、適用の期間中に皮膚に送達される１種または２種以上の活性物質を含む。
【０００３】
多くの場合において、医療パッチまたはＴＴＳの感圧性接着剤層は、ポリマー、例えばポリアクリレート、ポリイソブチレン、ポリイソプレンなどで製造されている。しかし、このような感圧性接着剤の欠点は、これらが、湿潤した支持体上では乏しく接着するに過ぎないことである。この理由により、パッチまたはＴＴＳを、湿潤した皮膚の部位に適用する際には、パッチまたはＴＴＳの感圧性接着性マトリックス層と皮膚との間の接着は、不十分であり得る。この問題は、特に、激しく発汗する患者について、または増大した蒸散を示す皮膚の部分について存在する。不十分な接着のために、パッチまたはＴＴＳは、完全に、または部分的に分離し得、従って意図された機能は、もはや満たされ得ない。これにより、特に、ＴＴＳからの活性物質の送達に影響が生じ得る。
【０００４】
感圧性接着性特性のために、皮膚に接着するべきパッチまたはＴＴＳの層を、分離可能な保護フィルムで被覆しなければならない。さらに、パッチまたはＴＴＳのために用いられる慣用の感圧性接着性化合物のいくつかは、「常温流れ」を示す強い傾向を有し、これにより、接着性化合物が、貯蔵の間にパッチまたはＴＴＳから進出し、その後パッチまたはＴＴＳが、このパックに粘着することがもたらされ得る。さらに、慣用の感圧性接着性化合物は、これらをほとんど専ら有機溶媒を用いて製造し、これにより、残留溶媒内容物による問題が生じ得るという点で、不利である。
【０００５】
さらに、活性物質含有接着剤マトリックス層について、少なくとも数種の活性物質または活性物質のタイプについて、過剰に脂肪親和性の環境が、マトリックスからの活性物質の放出に悪影響を生じ得ることを、考慮しなければならない。この結果、意図された活性物質放出速度を達成することは、もはや可能ではない。
【０００６】
従って、本発明の目的は、前述の欠点を有せず、特に湿潤した支持体上での改善された接着特性を有する、医療パッチまたはＴＴＳのための接着剤を提供することにあった。
この目的は、驚異的なことに、請求項１による、および従属請求項に記載の好ましい態様による接着剤により、達成された。
【０００７】
本発明において、医療パッチまたは経皮的治療システムのための接着剤は、（ａ）ポリビニルアルコール、（ｂ）セルロース誘導体、（ｃ）ポリエーテル、（ｄ）酸無水物並びにこれらの酸および塩、並びに（ｅ）非感圧性接着性ポリアクリレートを含む群からの１種の成分または少なくとも２種の成分の組み合わせを含む。
【０００８】
本発明の接着剤の粘着性が、水分との接触により、または水分の吸収により活性化され、および／または増強されることは、本質的に重要である。これは、特に、本発明の接着剤から製造された接着剤層が、（ｉ）最初は自己接着特性を有さず、湿潤した後、もしくは湿潤した支持体（例えば湿潤した皮膚部位）と接触した後にのみ粘着性になること、または（ｉｉ）本発明の接着剤層が、これ自体すでに感圧性接着剤であるが、この接着効果が、水分の吸収により増強されることを意味する。このようにして、湿潤したか、または発汗している皮膚に対する信頼性のある接着効果が確実になる。本発明の意味において、用語「水分により活性化可能な」は、粘着性が水分の作用により開始され得ること、および存在する感圧性接着特性が、水分の影響の下で増大し得ることの両方を意味する。
【０００９】
水分による活性化可能性の原理を用いることにより、乾燥状態において（例えば貯蔵の間）接着性でないかまたはわずかに接着性であるに過ぎない接着剤層を製造することが可能であり、従ってこの接着剤層を分離可能な保護フィルムで被覆する必要はない。本発明の接着剤層は、乾燥状態において非接着性であるか、またはわずかに接着性であるに過ぎないため、これらは、「常温流れ」の傾向を有せず、これは、パッチ、ＴＴＳなどがこれにより包装に粘着するのが防止されるため、さらなる利点である。
【００１０】
水分の吸収により活性化されるかまたは増強される接着効果の特性は、本質的に、接着剤の組成物の本発明による処方のためであり、即ち請求項１〜１５に記載のある成分またはポリマーの内容物による。この意味において、ほとんどの場合において親水性ポリマー、例えばポリビニルアルコールまたはセルロース誘導体を用いるのが、さらに有利である。さらなる利点は、多くの場合において、接着性物体を水に基づいて、または水性溶媒混合物を用いて製造することができ、従って有機溶媒を大幅に、または完全に省略することができるという事実から生じる。これにより、残留溶媒含量を決定する複雑な試験を省略することが可能であり、溶媒により生じる可能な皮膚刺激効果が回避され、製造において生じる不用な空気の処分のための費用が低下する。
【００１１】
最後に、本発明において、また、さらなる親水性ポリマーまたは親水性補助物質を加えることによる、接着剤の、および従ってこれから製造した接着剤の層の親水性特徴を増強することが提供される。従って、本発明の接着剤および従ってこれから生じたＴＴＳは、活性物質の経皮的投与に特に適し、ここで親水性環境、即ち活性物質含有接着剤マトリックスの親水性特徴は、ＴＴＳの放出挙動に正に影響する。
【００１２】
好ましくは、本発明の接着剤組成物は、（ａ）ポリビニルアルコール、（ｂ）セルロース誘導体、（ｃ）ポリエーテル、（ｄ）酸無水物並びにこれらの酸および塩、並びに（ｅ）非感圧性接着性ポリアクリレートを含む群から選択された少なくとも２種の成分の組み合わせを含み、これらの成分の少なくとも２種は、異なる群（ａ）〜（ｅ）から選択されている。このような組み合わせは、例えば、ポリビニルアルコール（ａ）およびポリエーテル（ｃ）を含むことができる。
【００１３】
好ましくは、本発明の水分により活性化可能な接着剤組成物の成分として適するのは、セルロース誘導体（ｂ）、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルエチルセルロースを含む群からのセルロース誘導体である。
【００１４】
他の好ましい態様において、水分により活性化可能な接着剤は、ポリエーテル（ｃ）の群からの、特に好ましくはポリビニルアルキルエーテルの群からの１種または２種以上のポリマーを含む。アルキル基は、好ましくは、１〜２０個のＣ原子を有するアルキル基であり；好適なのは、直鎖状、分枝状および環状アルキル残基、特にポリビニルメチルエーテル、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルイソブチルエーテルおよびポリビニルシクロヘキシルエーテルである。
さらに、他のモノマーとの述べたポリビニルエーテルのコポリマー、特に無水カルボン酸とのコポリマーを、同様に有利に用いることができる。
【００１５】
好ましくは、酸無水物基含有ポリマー、特に無水マレイン酸含有コポリマーを、酸無水物（成分ｄ）として用い、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸とのコポリマーが、特に好ましい。このようなコポリマーは、ガントレズ(GANTREZ)（ＩＳＰから）の名称の下で入手可能であり、例えば；ガントレズＡＮタイプ（無水物）が、好ましく用いられる。
【００１６】
上記に加えて、示した酸無水物の塩または酸形態、例えばガントレズＳタイプ（ＡＮタイプの酸形態、例えばガントレズＳ  ９７  ＢＦ、例３参照）を、また、有利に用いることができる。
さらに、無水マレイン酸および他の無水カルボン酸は、また、酸無水物として好適である。
【００１７】
さらに、非感圧性接着性ポリアクリレート、特にフィルム形成性ポリアクリレート、例えばユードラジット(Eudragit)ＮＥ  ４０  Ｄ(Roehm)を、本発明の接着剤に成分（ｅ）として加えるのが、有利であることが明らかになった；このようなフィルム形成性非感圧性接着性ポリマーを加えることにより、接着の持続時間を増大させることが可能であり、接着挙動に、好ましく影響することができる。さらに好適なフィルム形成ポリアクリレートは、原則として、当業者に知られている。
【００１８】
接着性化合物のポリマー成分の合計に対する非感圧性接着性ポリマーの比率を、広い範囲内で変化させて、所望の接着特性を調整することができる；従って、このような配合物におけるポリアクリレート比率は、例えば２５〜９５重量％、好ましくは５０〜８０重量％となってもよい。
特に好ましい態様において、接着剤は、ポリアクリレートの群からの少なくとも１種のフィルム形成ポリマーおよび少なくとも１種のポリメチルビニルエーテル−無水ポリマレイン酸コポリマーを含む（例２を参照）。
【００１９】
本発明はさらに、ポリビニルアルコール（ａ）の内容物を有する水分により活性化可能な接着剤組成物を含む。特に好ましい態様において、接着剤配合物は、１種または２種以上のポリビニルアルコールおよび少なくとも１種のポリメチルビニルエーテル−無水ポリマレイン酸コポリマーを含み、ポリビニルアルコールの比率は、これらの２種のポリマー成分の合計に対して、１〜８０重量％、好ましくは５〜５５重量％である。
【００２０】
請求項１において述べた成分（ａ）〜（ｅ）は、これら自体、これらのそれぞれのタイプに従って水分により活性化可能であり、即ち、これらは、湿潤した後に粘着性となるか、またはこれらは、これら自体粘着性ではない。例えば、成分（ａ）（ポリビニルアルコール）および（ｂ）（セルロース誘導体）は、これらのタイプにより、水分により活性化可能であり、これら自体粘着性であり、これらの粘着性の程度は、タイプに依存して変化し得る。
このことは、対応して、ポリエーテル（成分（ｃ））および酸無水物（成分（ｄ））のコポリマー、例えばガントレズＡＮ−１３９  ＢＦおよび酸タイプのガントレズＳ−９７  ＢＦに該当する。
【００２１】
接着剤が、これ自体粘着性または水分により活性化可能ではない成分（成分（ａ）〜（ｅ）から選択される）を含む場合には、この接着剤は、さらに少なくとも５．０重量％、好ましくは少なくとも１０．０重量％の比率の粘着性の水分により活性化可能な成分（成分（ａ）〜（ｅ）から選択される）を含まなければならない。
【００２２】
例えば、本発明の接着剤は、ポリビニルアルコール（成分（ａ））とポリエーテルのコポリマー（成分（ｃ））および酸無水物（成分（ｄ））の組み合わせを含み、水分による活性化可能性を実際的に有しないタイプのポリビニルアルコールを、接着剤（例えばモウィオール(Mowiol)２８−９９；例１を参照）として用いる場合には、コポリマーの比率（成分（ｃ）および（ｄ）の合計）は、好ましくは５．０重量％とならなければならない。
例えば、ポリエーテルのコポリマー（成分（ｃ））および酸無水物（成分ｄ））、例えばガントレズＡＮ  １６９  ＢＦと、非感圧性接着性ポリアクリレート（成分（ｅ）；例えばユードラジットＮＥ  ４０  Ｄ）との組み合わせを、本発明の接着剤に用いる場合には、コポリマーの比率（成分（ｃ）および（ｄ）の合計）は、好ましくは、少なくとも１０．０重量％を含まなければならない。
【００２３】
さらに、所望の接着特性を調整するために、さらなるポリマー成分、好ましくはポリビニルピロリドン、ゼラチン、デンプンおよびデンプン誘導体を含む群からのポリマーを、本発明の水分により活性化可能な接着剤に混合することが有利であると明らかになり得る。これに加えて、多数の他の成分が、これらが本明細書中に述べたポリマーの特性に類似した特性を有する場合には、原則として、水分により活性化可能な接着性物質の製造に適している。
【００２４】
本発明はさらに、補助物質または添加剤を、接着剤組成物、それぞれ接着剤層に加えることを提供する；この目的のために適するのは、特に充填剤（例えばＳｉＯ２）、着色剤（例えばＴｉＯ２）、増粘剤または粘度増強添加剤（例えばアエロシル(aerosil)）、乳化剤（例えばポリエトキシ化ソルビタン脂肪酸エステル、例えばトウィーン(TWEEN)（登録商標）またはポリエトキシ化脂肪族アルコール、例えばBRIJ（登録商標））、可塑剤（例えばポリエチレングリコール、グリセロール）、甘味剤（例えばソルビトール、アスパルテーム、サッカリン）、風味剤、保存剤（例えばソルビン酸およびこの塩）並びに脱水剤（例えば硫酸ナトリウム）である。
【００２５】
好ましくは、特に飽和アルカンモノカルボン酸類、飽和アルカンジカルボン酸類およびヒドロキシアルカン酸類の群からの有機酸（例えば酒石酸）を、さらなる添加剤として用いる。これらのカルボン酸中のＣ原子の数は、好ましくは、２〜２０の範囲内である。有機酸、好ましくはカルボン酸の添加により、湿潤接着の増大および接着の持続時間の延長がもたらされ、これは、酸とセルロース誘導体、特にナトリウムカルボキシメチルセルロースとの間の相互作用、例えば部分的エステル化によりもたらされる。
【００２６】
本発明の接着剤中の、またはこれから生じた接着剤層中のポリマーの合計の比率は、接着性化合物または接着剤層に対して、４５〜９９重量％となる；残りは、１種もしくは２種以上の補助物質または１種もしくは２種以上の添加剤および／または１種もしくは２種以上の活性物質、並びに随意に溶媒部分からなる。本発明の接着剤組成物のための溶媒として好適なのは、好ましくは、水、水性溶媒混合物、アルコール、エステル（例えば酢酸エチル）および他の極性溶媒である。
【００２７】
特に有利なのは、さらに、水分により活性化可能な接着剤配合物に加えて、１種または２種以上の感圧性接着性ポリマーを含む、本発明の接着剤配合物である。これから得られたこのような接着剤および接着剤層は、これにより、慣用の感圧性接着剤の利点と、本発明の水分により活性化可能な接着剤組成物によりもたらされた利点とを、共に有する。さらに感圧性接着性ポリマーを含む本発明の接着剤は、これらの接着力が、水分の作用により活性化され、および／またはさらに増強されるという事実により、特に卓越している。同時に、これらはまた、皮膚の水分が存在しない際に、十分な接着力を有する。
【００２８】
選択された感圧性接着性ポリマーは、好ましくは、ポリアクリレート、ポリイソブチレンおよびポリイソプレン、シリコーン接着剤およびホットメルト感圧性接着剤の群からのものである。ポリアクリレートは、アクリル酸またはメタクリル酸およびこれらのエステル、並びにこのようなポリマーの混合物に基づくポリマーであると理解される。好適なポリアクリレートは、当業者に知られている（例３を参照）。
水分により活性化可能な、または非感圧性接着剤成分（成分（ａ）〜（ｅ））の比率は、ここで好ましくは４０〜６０重量％である。
【００２９】
本発明の水分により活性化可能な接着剤配合物を、有利に用いて、医療パッチまたは経皮的治療システム（ＴＴＳ）を製造することができる。このようなパッチおよびシステムは、本発明の接着剤から製造されているか、またはこのような接着剤を含む、少なくとも１つの水分により活性化可能な接着剤マトリックス層を含む；このような接着剤の混合物を、同様に用いることができる。このようなパッチまたはＴＴＳの構造は、原則として、当業者に知られている；１つまたは２つ以上の述べた接着剤層に加えて、これは、担体または裏材料層（例えばプラスチックフィルム、例えばＰＥＴフィルムまたは繊維材料）を含み、これに、接着剤層が設けられている。皮膚に接着する接着剤層の側は、通常、平滑に(abhesively)被覆された保護フィルムで被覆されており；しかし、これはまた、前に述べたように、省略することができる。
【００３０】
原則として、本発明の水分により活性化可能なシステムを、平坦な形状の物体を支持体、特に湿潤した支持体に、ある時間にわたり接着しなければならないすべての場合において、用いることができる。
【００３１】
ＴＴＳの場合において、本発明の１種（または２種以上）の水分により活性化可能な感圧性接着剤配合物で製造されたマトリックス層は、少なくとも１種の活性物質を含む。この活性物質は、マトリックス層中に、溶解したかまたは分散された形態で、エマルジョンまたは固体形態で存在し得る。活性物質は、原則として、局所的または経皮的投与に適し、ヒトまたは動物体中に生理学的な効果を有することができる、すべての物質、物質混合物または製剤、特に医学的に活性な物質、ホルモン、微量元素、酵素および抗原であると理解される。活性物質は、治療的、予防的または化粧的処置を行う作用を奏することができる。
【００３２】
特に、以下の活性物質および活性物質群が好適である：
１．ＡＣＥ阻害剤、アナボリック、抗糖尿病薬、抗高張薬(antihypertonic)、抗感染薬(anti-infective)、抗凝固薬、抗リウマチ薬、利尿薬、ホルモン、免疫抑制薬、緩下薬、脂質低下薬、ＣＮＳ活性化合物、抗てんかん薬、冠血管治療薬などの群からの、塩基性または酸性活性物質の塩；
２．活性が、水の進入により増強され、これにより、一層高い活性物質流量速度がもたらされる物質；
３．疎水性ポリマーに難溶性の親水性活性物質、例えばインシュリン、エリスロポエチン、成長因子、ゴナドリベリン(gonadoliberin)、オキシトシン、プロラクチン、カルシトニン、パラチリン(parathyrin)（副甲状腺ホルモン）、ソマトメジン、メラノトロピン。
【００３３】
他の好ましい態様において、医療パッチ、しかし特にＴＴＳの水分により活性化可能な接着剤マトリックスを、被覆パッチと結合させる。後者の面積は、水分により活性化可能な接着剤マトリックスの面積よりも大きい；好ましくは、被覆パッチは、このすべての側においてマトリックス層の表面を超えて突出する。さらにまた、被覆パッチに、感圧性接着性ポリマー層を、皮膚に面する側に設けるのが、有利である。
【００３４】
以下に、本発明を、配合物の例により例示する。
【００３５】
例１：
感圧性接着剤を加えない水分により活性化可能な接着剤
【表１】
0004478578.tif 000002
モウィオール２８−９９：ポリビニルアルコール（Hoechst/Aventisによる）
ガントレズＡＮ−１３９：ポリメチルビニルエーテル−無水ポリマレイン酸コポリマー（ＩＳＰによる）
【００３６】
製造方法：
脱塩水を、好適な混合容器中に配置し、モウィオール２８−９９（ポリビニルアルコール）を、撹拌しながら導入し、８０〜９０℃において完全に溶解する。ガントレズＡＮ−１３９（ポリメチルビニルエーテル無水ポリマレイン酸コポリマー）を、溶液中に分散させ、これを、同様に、均質な物体が得られるまで、温度（８０〜９０℃）の影響下で撹拌する。
【００３７】
例２：
フィルム形成ポリアクリレートを有する水分により活性化可能な接着剤
【表２】
0004478578.tif 000003
ユードラジット  ＮＥ  ４０  Ｄ：非感圧性接着性フィルム形成ポリアクリレート（Roehmによる）
ガントレズＡＮ−１６９：例１を参照。
【００３８】
製造：
エタノールを、好適な混合容器中に配置し、ソルビトールを、撹拌し、均質化しながら分散させる。ユードラジット  ＮＥ  ４０  ＤおよびガントレズＡＮ−１６９を、撹拌しながら導入し、混合物を、約５０〜７０℃で、均一な物体が得られるまで撹拌した。
【００３９】
例３：
感圧性接着剤を加えた水分により活性化可能な接着剤
【表３】
0004478578.tif 000004
デュロタック(Durotak)３２６−２３５３：ポリアクリレート感圧性接着剤（National Starch & Chemical B.V.による）
ガントレズＳ−９７  ＢＦ：ガントレズＡＮポリマーの酸形態。
【００４０】
製造方法：
エタノールを、好適な混合容器中に配置し、ガントレズＳ−９７  ＢＦを、撹拌しながら導入する。これを、均質な物体が得られるまで撹拌する。その後、デュロタック接着剤化合物を、撹拌して導入する。
【００４１】
前述の例により調製した化合物を、エリクセン(Erichsen)ドクターナイフ、塗布箱または塗布機構を用いて、好適な加工フィルム上に塗布し、その後乾燥キャビネットまたはトンネル乾燥機中で乾燥する。
【００４２】
例１および２に従って製造した接着剤フィルムは、自己接着性ではなく、むしろこれらの粘着性は、接着のために設けられた領域を湿潤させることにより、またはポリマーマトリックスを湿潤させた後に、および湿潤した基体と接触させることによってのみ活性化される。例３に従って製造した接着剤フィルムは、感圧性接着剤（デュロタック）を加えたために、乾燥状態においてすでに接着性である。予備試験において、１２〜２４時間の範囲内の皮膚への接着の時間は、例示的な配合物１および２で達成された。前述の例による接着剤フィルムを含む活性物質パッチを、皮膚から取り外した後に、残留物は、皮膚上に残留せず、または残留物を、水で容易に洗浄して除去することができた。
【００４３】
従属請求項に記載した変更により、接着効果をさらに最適化することが可能である。