(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0004530612.tif 000061
式中、
Ｒ1およびＲ8はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アリールＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル、アリール、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ1Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ2Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ1は式
【化２】
0004530612.tif 000062
の基であることもでき、
式中、Ｒ9、Ｒ10aおよびＲ10bはそれぞれ独立して水素、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、またはアリール、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、
Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）t、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンまたはモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ［ここで置換基はＣ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ1Ｃ1-4アルキルおよびＨｅｔ2Ｃ1-4アルキルから選択される］で置換されていてもよいＣ1-4アルキルであり；これによりＲ9、Ｒ10aおよびそれらが結合している炭素原子はＣ3-7シクロアルキル基を形成することもでき；Ｌが−Ｏ−Ｃ1-6アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＲ8−Ｃ1-6アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）である時、Ｒ9はオキソであることもでき；
Ｒ11aは水素、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、モノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノカルボニル、モノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノＣ1-4アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ1オキシカルボニル、Ｈｅｔ2オキシカルボニル、アリールオキシカルボニル−Ｃ1-4アルキル、アリールＣ1-4アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキルカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキルオキシカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキルカルボニルオキシ、カルボキシルＣ1-4アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ1-4アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、Ｈｅｔ1カルボニル、Ｈｅｔ1カルボニルオキシ、Ｈｅｔ1Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ2カルボニルオキシ、Ｈｅｔ2Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシ、Ｈｅｔ2Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルオキシ、またはアリール、アリールオキシ、Ｈｅｔ2、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよいＣ1-4アルキルであり；ここでアミノ基上の置換基はそれぞれＣ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ1Ｃ1-4アルキルおよびＨｅｔ2Ｃ1-4アルキルから独立して選択され；
Ｒ11bは水素、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルＳ（＝Ｏ）t、アリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、モノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ［ここで置換基はＣ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ1Ｃ1-4アルキルおよびＨｅｔ2Ｃ1-4アルキルから選択される］で置換されていてもよいＣ1-4アルキルであり；
これによりＲ11bは分子の残りの部分とスルホニル基を介して連結することができ；
ｔはそれぞれ独立してゼロ、１または２であり；
Ｒ2は水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ8−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ1-6アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ8−Ｃ1-6アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）2−、−ＮＲ8−Ｓ（＝Ｏ）2であり、これによりＣ（＝Ｏ）基またはＳ（＝Ｏ）2基のいずれかはＮＲ2部分に結合し；そしてこれによりアルカンジイル部分はアリール、アリールＣ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ1Ｃ1-4アルキルおよびＨｅｔ2Ｃ1-4アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ3はＣ1-6アルキル、アリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキルまたはアリールＣ1-4アルキルであり；
Ｒ4は水素、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、またはアリール、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ1-4アルキルＳ（＝Ｏ）t、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンまたはモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ［ここで置換基はＣ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ1Ｃ1-4アルキルおよびＨｅｔ2Ｃ1-4アルキルから選択される］で置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり；
ＡはＣ1-6アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-6アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6アルカンジイル−Ｃ（＝Ｓ）−またはＣ1-6アルカンジイル−Ｓ（＝Ｏ）2−であり；これにより窒素原子に対する結合点は該基を含むそれらの部分のＣ1-6アルカンジイル基であり；
Ｒ5は水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ1Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ2Ｃ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキルであり、これによるアミノ基はＣ1-4アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく；
Ｒ6はＣ1-6アルキルオキシ、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ1オキシ、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ2オキシ、アリール、アリールオキシまたはアミノであり；そして−Ａ−がＣ1-6アルカンジイル以外である場合、Ｒ6はＣ1-6アルキル、Ｈｅｔ1Ｃ1-4アルキル、Ｈｅｔ1オキシＣ1-4アルキル、Ｈｅｔ2Ｃ1-4アルキル、Ｈｅｔ2オキシＣ1-4アルキル、アリールＣ1-4アルキル、アリールオキシＣ1-4アルキルまたはアミノＣ1-4アルキルでもあることもでき；これによるＲ6の定義における各アミノ基はＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、アリールＣ1-4アルキル、Ｈｅｔ1Ｃ1-4アルキルまたはＨｅｔ2Ｃ1-4アルキルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｒ5および−Ａ−Ｒ6はそれらが結合している窒素原子と一緒にＨｅｔ1またはＨｅｔ2を形成することもでき、かつ、
基または基の部分としてのＨｅｔ1は、３〜１４環員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式、二環式または三環式の複素環であり、該複素環は窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含み、そして該複素環は１以上の炭素原子上で、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、一もしくは二置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ1-6アルキル、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、一もしくは二置換されていてもよいアミノＣ1-6アルキル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、または
窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含む３〜１４環員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式、二環式もしくは三環式複素環で置換されていてもよく、そしてこれによるいずれかのアミノ官能基上の任意の置換基は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシ−Ａ−、Ｈｅｔ3−Ａ−、Ｈｅｔ3−Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ3−Ｃ1-6アルキル−Ａ−、Ｈｅｔ3−オキシ−Ａ−、Ｈｅｔ3−オキシＣ1-4アルキル−Ａ−、アリール−Ａ−、アリールオキシ−Ａ−、アリールオキシＣ1-4アルキル−Ａ−、アリールＣ1-6アルキル−Ａ−、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルアミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ1-6アルキルおよびアミノＣ1-6アルキル−Ａ−から独立して選択され、これによる各アミノ基はＣ1-4アルキルにより一もしくは可能であれば二置換されていてもよく、そしてこれによるＡは上記定義のとおりであり、そして
基または基の部分としてのＨｅｔ2は、３〜１４環員の芳香族の単環式、二環式または三環式の複素環であり、該複素環は窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含み、そして該複素環は１以上の炭素原子上で、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、一もしくは二置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ1-6アルキル、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、一もしくは二置換されていてもよいアミノＣ1-6アルキル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、Ｈｅｔ4および３〜１４環員の芳香族の単環式、二環式もしくは三環式複素環で置換されていてもよく、そしてこれによるいずれかのアミノ官能基上の任意の置換基は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシ−Ａ−、Ｈｅｔ4−Ａ−、Ｈｅｔ4−Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ4−Ｃ1-6アルキル−Ａ−、Ｈｅｔ4−オキシ−Ａ−、Ｈｅｔ4−オキシＣ1-4アルキル−Ａ−、アリール−Ａ−、アリールオキシ−Ａ−、アリールオキシＣ1-4アルキル−Ａ−、アリールＣ1-6アルキル−Ａ−、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルアミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ1-6アルキルおよびアミノＣ1-6アルキル−Ａ−から独立して選択され、かつ、これによる各アミノ基はＣ1-4アルキルにより一もしくは可能であれば二置換されていてもよく、かつ、
Ｈｅｔ3は３〜１４環員の芳香族の単環式、二環式または三環式の複素環であり、該複素環は窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含み、そして該複素環は１以上の炭素原子上で、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、一もしくは二置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ1-6アルキル、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、一もしくは二置換されていてもよいアミノＣ1-6アルキル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、３〜１４環員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式、二環式もしくは三環式の複素環でまたは３〜１４環員の芳香族の単環式、二環式もしくは三環式複素環で置換されていてもよく、そしてこれによるいずれかのアミノ官能基上の任意の置換基は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシ−Ａ−、アリール−Ａ−、アリールオキシ−Ａ−、アリールオキシＣ1-4アルキル−Ａ−、アリールＣ1-6アルキル−Ａ−、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルアミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ1-6アルキルおよびアミノＣ1-6アルキル−Ａ−から独立して選択され、かつ、これによる各アミノ基はＣ1-4アルキルにより一もしくは可能であれば二置換されていてもよく、そしてこれによるＡは上記定義のとおりであり、また、
Ｈｅｔ4は３〜１４環員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式、二環式または三環式の複素環であり、該複素環は窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含み、そして該複素環は１以上の炭素原子上で、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、一もしくは二置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ1-6アルキル、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、一もしくは二置換されていてもよいアミノＣ1-6アルキル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含む３〜１４環員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式、二環式もしくは三環式複素環で置換されていてもよく、そしてこれによるいずれかのアミノ官能基上の任意の置換基は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシ−Ａ−、アリール−Ａ−、アリールオキシ−Ａ−、アリールオキシＣ1-4アルキル−Ａ−、アリールＣ1-6アルキル−Ａ−、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルアミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ1-6アルキルおよびアミノＣ1-6アルキル−Ａ−から独立して選択され、これによる各アミノ基はＣ1-4アルキルにより一もしくは可能であれば二置換されていてもよく、そしてこれによるＡは上記定義のとおりである、
で表される化合物またはこれらのＮ−オキシド、塩、立体異性体もしくはラセミ混合物。
【請求項２】
Ｒ1およびＲ8がそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、
アリールＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル、アリール、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ1Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ2Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ1が式
【化３】
0004530612.tif 000063
の基であることもでき、
式中、
Ｒ9、Ｒ10aおよびＲ10bがそれぞれ独立して水素、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、またはアリール、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）t、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンまたはモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ［ここで置換基はＣ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ1Ｃ1-4アルキルおよびＨｅｔ2Ｃ1-4アルキルから選択される］で置換されていてもよいＣ1-4アルキルであり；これによりＲ9、Ｒ10aおよびそれらが結合している炭素原子はＣ3-7シクロアルキル基を形成することもでき；
Ｒ11aが水素、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、モノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノカルボニル、モノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノＣ1-4アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ1オキシカルボニル、Ｈｅｔ2オキシカルボニル、アリールオキシカルボニルＣ1-4アルキル、アリールＣ1-4アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキルカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキルオキシカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキルカルボニルオキシ、カルボキシルＣ1-4アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ1-4アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、Ｈｅｔ1カルボニル、Ｈｅｔ1カルボニルオキシ、Ｈｅｔ1Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ2カルボニルオキシ、Ｈｅｔ2Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシ、Ｈｅｔ2Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルオキシ、またはアリール、アリールオキシ、Ｈｅｔ2またはヒドロキシで置換されていてもよいＣ1-4アルキルであり；ここでアミノ基上の置換基はそれぞれＣ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ1Ｃ1-4アルキルおよびＨｅｔ2Ｃ1-4アルキルから独立して選択され；
Ｒ11bが水素、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルＳ（＝Ｏ）t、アリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、モノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ［ここで置換基はＣ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ1Ｃ1-4アルキルおよびＨｅｔ2Ｃ1-4アルキルから選択される］で置換されていてもよいＣ1-4アルキルであり；
これによりＲ11bは分子の残りの部分とスルホニル基を介して連結することができ；
ｔがそれぞれ独立してゼロ、１または２であり；
Ｒ2が水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ8−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ1-6アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ8−Ｃ1-6アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）2−、−ＮＲ8−Ｓ（＝Ｏ）2であり、これによりＣ（＝Ｏ）基またはＳ（＝Ｏ）2基のいずれかがＮＲ2部分に結合し；
Ｒ3がＣ1-6アルキル、アリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキルまたはアリールＣ1-4アルキルであり；
Ｒ4が水素、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、またはアリール、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ1-4アルキルＳ（＝Ｏ）t、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンまたはモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ［ここで置換基はＣ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ1Ｃ1-4アルキルおよびＨｅｔ2Ｃ1-4アルキルから選択される］で置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり；
ＡがＣ1-6アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-6アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6アルカンジイル−Ｃ（＝Ｓ）−またはＣ1-6アルカンジイル−Ｓ（＝Ｏ）2−であり；これにより窒素原子に対する結合点は該基を含むこれら部分のＣ1-6アルカンジイル基であり；
Ｒ5が水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ1Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ2Ｃ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキルであり、これによるアミノ基はＣ1-4アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく；
Ｒ6がＣ1-6アルキルオキシ、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ1オキシ、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ2オキシ、アリール、アリールオキシまたはアミノであり；そして−Ａ−がＣ1-6アルカンジイル以外である場合、Ｒ6はＣ1-6アルキル、Ｈｅｔ1Ｃ1-4アルキル、Ｈｅｔ1オキシＣ1-4アルキル、Ｈｅｔ2Ｃ1-4アルキル、Ｈｅｔ2オキシＣ1-4アルキル、アリールＣ1-4アルキル、アリールオキシＣ1-4アルキルまたはアミノＣ1-4アルキルであることもでき；これによるＲ6の定義における各アミノ基はＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、アリールＣ1-4アルキル、Ｈｅｔ1Ｃ1-4アルキルまたはＨｅｔ2Ｃ1-4アルキルから選択される１以上の置換基で場合により置換されることもでき；そして
Ｒ5および−Ａ−Ｒ6がそれらに結合している窒素原子と一緒にＨｅｔ1またはＨｅｔ2を形成することもできる、
の請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アリールＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル、アリール、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ1Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ2Ｃ1-6アルキルであり；ここでＨｅｔ1は５もしくは６個の環の員を有する飽和または部分的に不飽和の単環式複素環であり、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１以上のヘテロ原子の環の員を含み、そして場合により１以上の炭素原子上で置換される、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｌが−Ｏ−Ｃ1-6アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−である請求項１ないし３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｌが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌが−ＮＲ8−Ｃ1-6アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−であり、これによるアルカンジイル部分がアリール、アリールＣ1-4アルキル、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ1Ｃ1-4アルキルおよびＨｅｔ2Ｃ1-4アルキルで置換されていてもよい請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1がＨｅｔ1、Ｈｅｔ1Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ2またはＨｅｔ2Ｃ1-6アルキルである請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1がＨｅｔ1またはＨｅｔ2である請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1がＨｅｔ1である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1がヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］−フラニルである請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1がテトラヒドロフラニルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌが−Ｏ−Ｃ1-6アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＲ8−Ｃ1-6アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−であり、そしてＲ1が式
【化４】
0004530612.tif 000064
式中、
Ｒ9がオキソであり、
Ｒ10aおよびＲ10bがそれぞれ独立して水素、またはアリール、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、ヒドロキシまたはモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノ［ここで置換基はＣ1-4アルキルから選択される］で置換されていてもよいＣ1-4アルキルであり、
Ｒ11aがアリールＣ1-4アルキル、またはアリールもしくはハロゲンで置換されていてもよいＣ1-4アルキルであり、そして
Ｒ11bが水素またはＣ1-6アルキルオキシカルボニルである、
の基である請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌが−Ｏ−Ｃ1-6アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＲ8−Ｃ1-6アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−であり、そしてＲ1が式
【化５】
0004530612.tif 000065
式中、
Ｒ9がオキソであり、
Ｒ10aおよびＲ10bが水素であり、
Ｒ11aがアリールＣ1-4アルキルであり、ここでアリール基はハロゲンで置換されていてもよく、そして
Ｒ11bが水素またはＣ1-6アルキルオキシカルボニルである、
の基である請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌが−Ｏ−Ｃ1-6アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＲ8−Ｃ1-6アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−であり、そしてＲ1が式
【化６】
0004530612.tif 000066
式中、
Ｒ9がオキソであり、Ｒ10aおよびＲ10bが水素であり、Ｒ11aがｍ−フルオロベンジルであり、そしてＲ11bが水素またはＣ1-6アルキルオキシカルボニルである、の基である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌが−Ｏ−Ｃ1-6アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＲ8−Ｃ1-6アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−であり、そしてＲ1が式
【化７】
0004530612.tif 000067
式中、
Ｒ9がオキソであり、Ｒ10aおよびＲ10bが水素であり、Ｒ11aがｍ−フルオロベンジルであり、そしてＲ11bが水素である、の基である請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌが−Ｏ−Ｃ1-6アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＲ8−Ｃ1-6アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−であり、そしてＲ1が式
【化８】
0004530612.tif 000068
式中、
Ｒ9がオキソであり、Ｒ10aおよびＲ10bが水素であり、Ｒ11aがｍ−フルオロベンジルであり、そしてＲ11bがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである、
の基である請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ3がアリールＣ1-4アルキルである請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ3がアリールＣＨ2−である請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ3がベンジルである請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ4がＣ1-6アルキルである請求項１ないし１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ4がブチルである請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ4がイソブチルである請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ＡがＣ1-6アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｏ）−またはＣ1-6アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−であり；これにより窒素原子に対する結合点は該基を含む部分のＣ1-6アルカンジイル基であり；
Ｒ5が水素、Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ1Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ2Ｃ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキルであり、これによるアミノ基はＣ1-4アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく；そして
−Ａ−が−Ｃ（＝Ｏ）−である場合、Ｒ6がＣ1-6アルキルオキシ、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ1オキシまたはＨｅｔ2オキシ、アリール、Ｈｅｔ1Ｃ1-4アルキル、Ｈｅｔ1オキシＣ1-4アルキル、Ｈｅｔ2Ｃ1-4アルキル、Ｈｅｔ2オキシＣ1-4アルキル、アリールＣ1-4アルキル、アリールオキシＣ1-4アルキルまたはアミノＣ1-4アルキルであり；そして
−Ａ−がＣ1-6アルカンジイルである場合、Ｒ6がアミノ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ1オキシまたはＨｅｔ2オキシであり；そして
−Ａ−がＣ1-6アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−である場合、Ｒ6がＣ1-6アルキルオキシ、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ1オキシまたはＨｅｔ2オキシ、アリール、Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ1Ｃ1-4アルキル、Ｈｅｔ1オキシＣ1-4アルキル、Ｈｅｔ2Ｃ1-4アルキル、Ｈｅｔ2オキシＣ1-4アルキル、アリールＣ1-4アルキル、アリールオキシＣ1-4アルキルまたはアミノＣ1-4アルキルであり；
これによるＲ6の定義における各アミノ基はＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、アリールＣ1-4アルキル、Ｈｅｔ1Ｃ1-4アルキルまたはＨｅｔ2Ｃ1-4アルキルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｒ5および−Ａ−Ｒ6がそれらに結合している窒素原子と一緒にＨｅｔ1を形成することもでき、これによるＨｅｔ1は少なくとも１つのオキソ基で置換される、請求項１ないし２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ5が水素またはＣ1-6アルキルである請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ5が水素である請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ5がメチルまたはエチルである請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ5がメチルである請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
ＡがＣ1-6アルカンジイルである請求項２３に記載の化合物。
【請求項２９】
Ａがエチレンジイルである請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ6がＨｅｔ1である請求項１ないし２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ6がＨｅｔ1Ｃ1-4アルキルである請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ6がピロリジニルまたはピロリジニルＣ1-4アルキルである請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ6がピロリジニルエチルである請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ6がアミノであり；これによる各アミノ基がＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、アリールＣ1-4アルキル、Ｈｅｔ1Ｃ1-4アルキルまたはＨｅｔ2Ｃ1-4アルキルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、請求項１ないし２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ6がアミノであり；これにより各アミノ基がＣ1-4アルキルから選択される２個の置換基で置換される請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ6がジメチルアミノである請求項３５に記載の化合物
【請求項３７】
式
（１−ベンジル−３−｛［２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  エステル、
（１−ベンジル−３−｛［２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸トラヒドロ−フラン−３−イル  エステル、
１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル［２−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  エステル、
［１−ベンジル−３−（｛２−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−ベンゾチアゾール−６−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ  フロ［２，３−ｂ］−フラン−３−イル  エステル、
［１−ベンジル−３−（｛２−［（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ベンゾチアゾール−６−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ  フロ［２，３−ｂ］−フラン−３−イル  エステル、を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
【化９】
0004530612.tif 000069
に従い、
ａ）ベンゾチアゾール誘導体ｇ−１をクロロスルホン酸と、そして続いてチオニルクロライドと反応させて中間体ｇ−２を生成し、
ｂ）該中間体ｇ−２を中間体ｇ−３と反応させて中間体ｇ−４を生成し、ここでＰＧは保護基であり、
ｃ）中間体ｇ−４を中間体ｇ−５およびｇ−６へと反応させ、
ｄ）中間体ｇ−５およびｇ−６を式ＨＮ（Ｒ5）Ａ−Ｒ6の化合物を用いて誘導化し、続いて脱保護して中間体ｇ−７を生成し、
ｅ）ついでｇ−７を式Ｒ1−Ｌ−（脱離基）の中間体と反応させて化合物ｇ−８を生成することがでる工程を含んでなる、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項３９】
保護基がＢｏｃである請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
工程（ｃ）がメタクロロペルオキシ安息香酸またはモノペルオキシフタル酸マグネシウム６水和物を含んでなる群から選択される適当な試薬を用いて行われる、請求項３８または３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
有効量の請求項１ないし３７のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物および製薬学的に許容されうる補形剤を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項４２】
哺乳動物における多剤耐性レトロウイルス感染に関連する感染または疾患を処置または防除するための薬剤の製造における請求項１ないし３７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４３】
多剤耐性レトロウイルスに感染した哺乳動物の該レトロウイルスのプロテアーゼを阻害するための薬剤の製造における請求項１ないし３７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４４】
多剤耐性レトロウイルスの複製を阻害するための薬剤の製造における請求項１ないし３７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４５】
レトロウイルスがヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）である請求項４２ないし４４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４６】
（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−[イソブチル−［２−（２−ピロリジン−１−イル−エチレンアミノ）−ベンゾチアゾール−６−スルホニル］−アミノ]−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  エステル；
［１−ベンジル−３−（[２−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−ベンゾチアゾール−６−スルホニル]−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  エステル；および
（１−ベンジル−３−[［２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−スルホニル］−イソブチル−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸テトラヒドロ−フラン−３−イル  エステル
からなる群より選択される請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は２−（置換−アミノ）−ベンゾチアゾールスルホンアミド、それらのアスパラギン酸プロテアーゼインヒビターとして、特に広域スペクトルＨＩＶプロテアーゼインヒビターとしての使用、それらの調製法ならびにそれらを含んでなる製薬学的組成物および診断用キットに関する。また本発明はこの２−（置換−アミノ）−ベンゾチアゾールスルホンアミドと別の抗−レトロウイルス剤との組み合わせ物に関する。さらにアッセイにおける参照化合物としてまたは試薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
後天的免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を引き起こすウイルスは、Ｔ−リンパ球ウイルスＩＩＩ（ＨＴＬＶ−ＩＩＩ）またはリンパ節症随伴ウイルス（ＬＡＶ）またはＡＩＤＳ−関連ウイルス（ＡＲＶ）またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を含む様々な名前で知られている。今まで、２つの明確なファミリー、すなわちＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２が同定された。今後、ＨＩＶはこれらのウイルスを包括的に表すために使用する。
【０００３】
レトロウイルスの生活環において重要な経路の１つは、アスパラギン酸プロテアーゼによるポリタンパク質前駆体のプロセッシングである。例えばＨＩＶウイルスではｇａｇ−ｐｏｌタンパク質はＨＩＶプロテアーゼによりプロセッシングされる。アスパラギン酸プロテアーゼによる前駆体ポリタンパク質の正確なプロセッシングには感染性ビリオンの集成が必要であり、すなわちアスパラギン酸プロテアーゼを抗ウイルス療法の誘引標的（ａｔｒｒａｃｔｉｖｅ  ｔａｒｇｅｔ）とする。特にＨＩＶ処置に関しては、ＨＩＶプロテアーゼが誘引標的である。
【０００４】
ＨＩＶプロテアーゼインヒビター（ＰＩ）は通常、例えばヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（ＮＲＴＩ）、非−ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（ＮＮＲＴＩ）または他のプロテアーゼインヒビターのような他の抗−ＨＩＶ化合物と組み合わせてＡＩＤＳ患者に投与される。これらの抗レトロウイルス剤は大変有用であるという事実にもかかわらず、それらは共通する限界、すなわちＨＩＶウイルス中の標的とする酵素は既知の薬剤の効果が低くなるように、さらにはこれら突然変異したＨＩＶウイルスに対しては効果が無くなるように突然変異することができるという限界を有する。すなわち換言すると、ＨＩＶウイルスは利用可能な薬剤に対して永遠に上昇する耐性を生じる。
【０００５】
レトロウイルスそして特にＨＩＶウイルスのインヒビターに対する耐性は、治療の失敗の主要な理由である。例えば抗−ＨＩＶ併用療法を受けた患者の半分は、主に使用した１以上の薬剤に対するウイルスの耐性により処置に完全には応答しない。さらに耐性ウイルスは新たに感染した個体に運ばれることが示され、これらの薬剤に感受性の患者には治療の選択が極めて限られる。それゆえに当該技術分野ではレトロウイルス療法、より詳細にはＡＩＤＳ療法のための新規化合物が必要である。当該技術分野における必要性は、野生型ＨＩＶウイルスに活性であるだけでなく益々増えるより多くの耐性ＨＩＶウイルスにも活性である化合物について特に急がれる。
【０００６】
併用療法で投与されることが多い既知の抗レトロウイルス剤は、最終的には上記の耐性を生じるだろう。このことはしばしば突然変異したＨＩＶウイルスに対して該抗レトロウイルス剤を効果的に処方するために、活性薬剤の血漿レベルを追加刺激（ｂｏｏｓｔ）することを医師に強いるかもしれない。この結果、薬剤の負荷量（ｐｉｌｌ  ｂｕｒｄｅｎ）は望ましくなく高度に上昇する。血漿レベルを追加刺激することも処方された治療に従わない危険性の上昇を導くかもしれない。すなわち広い範囲のＨＩＶ突然変異体に関する活性を表す化合物を有することが重要であるだけではなく、広い範囲の突然変異ＨＩＶ株にわたり突然変異ＨＩＶウイルスに対する活性と野生型ＨＩＶウイルスに対する活性との間の比（ホールドレジスタンス（ｆｏｌｄ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）またはＦＲとも定義される）に変動がほとんど無いか、または無いことも重要である。このように突然変異ＨＩＶウイルスが有効成分に対して感受性となる機会が上昇するので、患者は同じ併用療法を長期間受けることができる。
【０００７】
野生型および広い多様な突然変異体に対して高い効力を有する化合物を見いだすことも、治療的レベルが最少に維持される場合、薬剤負荷量を下げることができるので重要である。この薬剤負荷量を下げる１つの方法は、毎日の用量を最少にすることができ、そして結果として摂取する薬剤の数も最少にすることができるように、良好な生物学的利用性、すなわち好ましい薬物動態学的および代謝的プロフィールをもつ抗−ＨＩＶ化合物を見いだすことである。
【０００８】
良好な抗−ＨＩＶ化合物の別の重要な特徴は、インヒビターの血漿タンパク質への結合が最少であるか、またはインヒビターの効力に影響を及ぼさないことである。
【０００９】
このようにホールドレジスタンスにおける変動がほとんど無く広域スペクトルのＨＩＶウイルスの突然変異体を防除することができ、良好な生物学的利用性、および血漿タンパク質の結合によりインヒビターの効力に影響を及ぼすことがほとんど無いか、または無い経験を持つプロテアーゼインヒビターについて高度な医学的必要性が存在する。
【００１０】
今まで幾つかのプロテアーゼインヒビターが市場に出ているか、または開発中である。１つの特定の中心構造（以下に示す）が特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６および特許文献７のような多数の技術文献に開示された。それらに開示されている化合物は、レトロウイルスプロテアーゼインヒビターとして記載されている。
【００１１】
【化１】
0004530612.tif 000002
【００１２】
特許文献８は多剤耐性（ｍｕｌｔｉ−ｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）レトロウイルスプロテアーゼを阻害することができる４−置換−フェニルスルホンアミドを開示する。
【００１３】
【化２】
0004530612.tif 000003
【特許文献１】国際公開第９５／０６０３０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９６／２２２８７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９６／２８４１８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９６／２８４６３号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９６／２８４６４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９６／２８４６５号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９７／１８２０５号パンフレット
【特許文献８】国際公開第９９／６７２５４号パンフレット
【発明の開示】
【００１４】
驚くべきことに、本発明の２−（置換−アミノ）−ベンゾチアゾールスルホンアミドが好ましい薬理学的および薬物動態学的プロフィールを有することが見いだされている。それらは野生型ＨＩＶウイルスに対して活性であるだけでなく、既知のプロテアーゼインヒビターに対して耐性を現す種々の突然変異ＨＩＶウイルスに対しても広域のスペクトル活性を示す。
【００１５】
本発明の２−（置換−アミノ）−ベンゾチアゾールスルホンアミドの中には上記に引用した幾つかの特許公報の一般的記載の中に見られるものもあるが、それらはその中で具体的に開示、示唆または特許請求されず、また当業者が広域スペクトルのプロテアーゼインヒビターを設計しようと動機付けらることもなかった。
【００１６】
本発明は、式
【００１７】
【化３】
0004530612.tif 000004
【００１８】
式中、
Ｒ１およびＲ８はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、
アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２またはＨｅｔ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１は式
【００１９】
【化４】
0004530612.tif 000005
【００２０】
の基であることもでき、
式中、
Ｒ９、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、またはアリール、Ｈｅｔ１、
Ｈｅｔ２、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、
Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｔ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンまたは場合によりモノ−もしくはジ−置換されたアミノ［ここで置換基はＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキルおよびＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選択される］で場合により置換されたＣ１−４アルキルであり；これによりＲ９、Ｒ１０ａおよびそれらが結合している炭素原子はＣ３−７シクロアルキル基を形成することもでき；Ｌが−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＲ８−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）である時、Ｒ９はオキソであることもでき；
Ｒ１１ａは水素、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、場合によりモノ−もしくはジ−置換されたアミノカルボニル、場合によりモノ−もしくはジ−置換されたアミノＣ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ１オキシカルボニル、Ｈｅｔ２オキシカルボニル、アリールオキシカルボニル−Ｃ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニルオキシ、カルボキシルＣ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ１−４アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、Ｈｅｔ１カルボニル、Ｈｅｔ１カルボニルオキシ、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ２カルボニルオキシ、Ｈｅｔ２Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｈｅｔ２Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルオキシ、またはアリール、アリールオキシ、Ｈｅｔ２、ハロゲンまたはヒドロキシで場合により置換されたＣ１−４アルキルであり；ここでアミノ基上の置換基はそれぞれＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキルおよびＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ１１ｂは水素、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルＳ（＝Ｏ）ｔ、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、場合によりモノ−もしくはジ−置換されたアミノ［ここで置換基はＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキルおよびＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選択される］で場合により置換されたＣ１−４アルキルであり；
これによりＲ１１ｂは分子の残りの部分とスルホニル基を介して連結することができ；
ｔはそれぞれ独立してゼロ、１または２であり；
Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ８−Ｓ（＝Ｏ）２であり、これによりＣ（＝Ｏ）基またはＳ（＝Ｏ）２基のいずれかはＮＲ２部分に付くことができ；そしてこれによりアルカンジイル部分はアリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキルおよびＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルで場合により置換され；
Ｒ３はＣ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルまたはアリールＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は水素、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、またはアリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルＳ（＝Ｏ）ｔ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンまたは場合によりモノ−もしくはジ−置換されたアミノ［ここで置換基はＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキルおよびＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選択される］で場合により置換されたＣ１−６アルキルであり；
ＡはＣ１−６アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｓ）−またはＣ１−６アルカンジイル−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；これにより窒素原子に対する結合点は該基を含むそれらの部分のＣ１−６アルカンジイル基であり；
Ｒ５は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキルであり、これによるアミノ基はＣ１−４アルキルで場合によりモノ−もしくはジ−置換されることができ；
Ｒ６はＣ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１オキシ、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ２オキシ、アリール、アリールオキシまたはアミノであり；そして−Ａ−がＣ１−６アルカンジイル以外である場合、Ｒ６はＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１オキシＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ２オキシＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アリールオキシＣ１−４アルキルまたはアミノＣ１−４アルキルでもあることもでき；これによるＲ６の定義における各アミノ基はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、アリールＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキルまたはＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選択される１以上の置換基で場合により置換されることができ；そして
Ｒ５および−Ａ−Ｒ６はそれらが結合している窒素原子と一緒にＨｅｔ１またはＨｅｔ２を形成することもできる、
を有する２−（置換−アミノ）−ベンゾチアゾールプロテアーゼインヒビター、ならびにれらのＮ−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルおよび代謝産物に関する。
【００２１】
一つの態様に従い、本発明は式（Ｉ）の２−（置換−アミノ）−ベンゾチアゾールプロテアーゼインヒビター、およびそれらのＮ−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルおよび代謝産物に関し、式中、
Ｒ１およびＲ８がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、
アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１が式
【００２２】
【化５】
0004530612.tif 000006
【００２３】
の基であることもでき、
式中、
Ｒ９、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、またはアリール、Ｈｅｔ１、
Ｈｅｔ２、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、
Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｔ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンまたは場合によりモノ−もしくはジ−置換されたアミノ［ここで置換基はＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキルおよびＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選択される］で場合により置換されたＣ１−４アルキルであり；これによりＲ９、Ｒ１０ａおよびそれらが結合している炭素原子はＣ３−７シクロアルキル基を形成することもでき；
Ｒ１１ａが水素、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、場合によりモノ−もしくはジ−置換されたアミノカルボニル、場合によりモノ−もしくはジ−置換されたアミノＣ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ１オキシカルボニル、Ｈｅｔ２オキシカルボニル、アリールオキシカルボニルＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニルオキシ、カルボキシルＣ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ１−４アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、Ｈｅｔ１カルボニル、Ｈｅｔ１カルボニルオキシ、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ２カルボニルオキシ、Ｈｅｔ２Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｈｅｔ２Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルオキシ、またはアリール、アリールオキシ、Ｈｅｔ２またはヒドロキシで場合により置換されたＣ１−４アルキルであり；ここでアミノ基上の置換基はそれぞれＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキルおよびＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ１１ｂが水素、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルＳ（＝Ｏ）ｔ、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、場合によりモノ−もしくはジ−置換されたアミノ［ここで置換基はＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキルおよびＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選択される］で場合により置換されたＣ１−４アルキルであり；
これによりＲ１１ｂは分子の残りの部分とスルホニル基を介して連結することができ；
ｔはそれぞれ独立してゼロ、１または２であり；
Ｒ２が水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ８−Ｓ（＝Ｏ）２であり、これによりＣ（＝Ｏ）基またはＳ（＝Ｏ）２基のいずれかがＮＲ２部分に結合し；
Ｒ３がＣ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルまたはアリールＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４が水素、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、またはアリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルＳ（＝Ｏ）ｔ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンまたは場合によりモノ−もしくはジ−置換されたアミノ［ここで置換基はＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキルおよびＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選択される］で場合により置換されたＣ１−６アルキルであり；
ＡがＣ１−６アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｓ）−またはＣ１−６アルカンジイル−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；これにより窒素原子に対する結合点は該基を含むこそれら部分のＣ１−６アルカンジイル基であり；
Ｒ５が水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキルであり、これによるアミノ基はＣ１−４アルキルで場合によりモノ−もしくはジ−置換されることができ；
Ｒ６がＣ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１オキシ、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ２オキシ、アリール、アリールオキシまたはアミノであり；そして−Ａ−がＣ１−６アルカンジイル以外である場合、Ｒ６はＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１オキシＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ２オキシＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アリールオキシＣ１−４アルキルまたはアミノＣ１−４アルキルであることもでき；これによるＲ６の定義における各アミノ基はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、アリールＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキルまたはＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選択される１以上の置換基で場合により置換されることができ；そして
Ｒ５および−Ａ−Ｒ６がそれらに結合している窒素原子と一緒にＨｅｔ１またはＨｅｔ２を形成することもできる。
【００２４】
本発明はまた、本発明の化合物の窒素原子の四級化も想定している。塩基性窒素は例えば低級アルキルハライド、ジアルキルスルフェート、長鎖ハライドおよびアラルキルハライドを含む当業者に既知の任意の試薬で四級化することができる。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物の定義に用語「置換された」を使用する時はいつでも、「置換された」を使用した表現で示す原子上の１以上の水素が示した基から選択された基に置き換えられることを示すことを意味するが、ただし示した原子の基準の原子価を越えず、そして置換は化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物から有用な程度の純度までの単離、そして治療薬への配合に残存する（ｓｕｒｖｉｖｅ）ために十分に強固な化合物をもたらす。
【００２６】
本明細書で使用するように、基または基の一部として用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フロオロ、クロロ、ブロモまたはヨードの総称である。
【００２７】
基または基の一部として用語「Ｃ１−４アルキル」は、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチルおよび２−メチル−プロピル等のような１〜４個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基と定義する。
【００２８】
基または基の一部として用語「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１−４アルキルについて定めた基およびペンチル、ヘキシル、２−メチルブチル、３−メチルペンチル等のような１〜６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基と定義する。
【００２９】
基または基の一部として用語「Ｃ１−６アルカンジイル」は、例えばメチレン、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ヘキサン−１，６−ジイル、２−メチルブタン−１，４−ジイル、３−メチルペンタン−１，５−ジイル等のような１〜６個の炭素原子を有する二価の直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基と定義する。
【００３０】
基または基の一部として用語「Ｃ２−６アルケニル」は、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等のような少なくとも１つの二重結合を含む２〜６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の炭化水素基と定義する。
【００３１】
基または基の一部として用語「Ｃ２−６アルキニル」は、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペチテニル、ヘキシニル等のような少なくとも１つの三重結合を含む２〜６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の炭化水素基と定義する。
【００３２】
基または基の一部として用語「Ｃ３−７シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルの総称である。
【００３３】
基または基の一部としての用語「アリール」は、両方ともＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりモノ−もしくはジ−置換されたアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ１、場合によりモノ−もしくはジ−置換されたアミノカルボニル、場合によりモノ−もしくはジ−置換されたアミノＣ１−６アルキル、メチルチオ、メチルスルホニルから独立して選択される１以上の置換基で場合により置換され得るフェニルおよびナフチル、ならびにＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりモノ−もしくはジ−置換されたアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ１、場合によりモノ−もしくはジ−置換されたアミノカルボニル、メチルチオおよびメチルスルホニルから選択される１以上の置換基で場合により置換されるフェニルを含むことを意味し：これによるアミノ官能基上の任意の置換基はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ａ−、Ｈｅｔ１−Ａ−、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル−Ａ−、Ｈｅｔ１オキシ−Ａ−、Ｈｅｔ１オキシＣ１−４アルキル−Ａ−、フェニル−Ａ−、フェニル−オキシ−Ａ−、フェニルオキシＣ１−４アルキル−Ａ−、フェニルＣ１−６アルキル−Ａ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ１−６アルキルおよびアミノＣ１−６アルキル−Ａ−［これによる各アミノ基はＣ１−４アルキルで場合によりモノ−もしくは可能ならばジ−置換されることができ、これによるＡは上記に定義した通りである］から独立して選択される。
【００３４】
基または基の一部として用語「ハロＣ１−６アルキル」は、１以上のハロゲン原子、好ましくはクロロもしくはフルオロ原子、より好ましくはフルオロ原子で置換されたＣ１−６アルキルと定義する。好適なハロＣ１−６アルキルには例えばトリフルオロメチルおよびジフルオロメチルを含む。
【００３５】
基または基の一部として用語「Ｈｅｔ１」は、好ましくは３〜１４個の環の員、より好ましくは５〜１０個の環の員、そしてより好ましくは５〜８個の環の員を有する飽和もしくは部分的に不飽和の単環式、二環式または三環式複素環、これは窒素、酸素または硫黄から選択される１以上のヘテロ原子の環の員を含み、そして１以上の炭素原子上でＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、場合によリモノ−もしくはジ置換されたアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ−置換されたアミノカルボニル、場合によりモノ−もしくはジ−置換されたアミノＣ１−６アルキル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、および窒素、酸素または硫黄から選択される１以上のヘテロ原子の環の員を含む３〜１４個の環の員を有する飽和もしくは部分的に不飽和の単環式、二環式または三環式複素環で場合により置換されると定義し、そしてこれによるアミノ官能基上の任意の置換基はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ａ−、Ｈｅｔ２−Ａ−、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル−Ａ−、Ｈｅｔ２オキシ−Ａ−、Ｈｅｔ２オキシＣ１−４アルキル−Ａ−、アリール−Ａ−、アリールオキシ−Ａ−、アリールオキシＣ１−４アルキル−Ａ−、アリールＣ１−６アルキル−Ａ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ１−６アルキルおよびアミノＣ１−６アルキル−Ａ−［これによる各アミノ基はＣ１−４アルキルで場合によりモノ−もしくは可能ならばジ−置換されることができ、これによるＡは上記に定義した通りである］から独立して選択される。
【００３６】
基または基の一部として用語「Ｈｅｔ２」は、好ましくは３〜１４個の環の員、より好ましくは５〜１０個の環の員、そしてより好ましくは５〜６個の環の員を有する芳香族の単環式、二環式または三環式複素環、これは窒素、酸素または硫黄から選択される１以上のヘテロ原子の環の員を含み、そして１以上の炭素原子上でＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によリモノ−もしくはジ置換されたアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ−置換されたアミノカルボニル、場合によりモノ−もしくはジ−置換されたアミノＣ１−６アルキル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、Ｈｅｔ１、および３〜１４個の環の員を有する芳香族の単環式、二環式または三環式複素環で場合により置換されると定義し；これによるアミノ官能基上の任意の置換基はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ａ−、Ｈｅｔ１−Ａ−、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル−Ａ−、Ｈｅｔ１オキシ−Ａ−、Ｈｅｔ１オキシＣ１−４アルキル−Ａ−、アリール−Ａ−、アリールオキシ−Ａ−、アリールオキシＣ１−４アルキル−Ａ−、アリールＣ１−６アルキル−Ａ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ１−６アルキルおよびアミノＣ１−６アルキル−Ａ−［これによる各アミノ基はＣ１−４アルキルで場合によりモノ−もしくは可能ならばジ−置換されることができ、そしてこれによるＡは上記に定義した通りである］から独立して選択される。
【００３７】
本明細書で使用する用語（＝Ｏ）は、これが結合している炭素原子とカルボニル部分を形成する。
【００３８】
本明細書中で以前に使用したように用語「１以上」は、すべての利用可能なＣ−原子の可能性を網羅し、適当ならば好ましくは１、２または３回置換される。
【００３９】
任意の可変（ｖａｒｉａｂｌｅ）（例えばハロゲンまたはＣ１−４アルキル）が任意の構成要素で生じる時、各々の定義は独立している。
【００４０】
本明細書を通して使用する用語「プロドラッグ」は、インビボで生じる誘導体の生物変換産物（ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ）が式（Ｉ）の化合物で定義する活性薬剤となるようなエステル、アミドおよびホスフェートのような薬理学的に許容されうる誘導体を意味する。プロドラッグを記載するグッドマン  アンド  ギルマン（Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ）による参考文献［治療薬の薬理学的基礎（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、第８版、マグローヒル（ＭａＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ）社編集、１９９２、「薬剤の生物変換（Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ）、第１３〜１５頁］は引用により包括的に本明細書に編入する。本発明の化合物のプロドラッグは、修飾が日常的な操作により、またはインビボで元の化合物に開裂するように、化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグには、ヒドロキシ基、例えば不斉炭素原子上のヒドロキシ基、またはアミノ基がプロドラッグが患者に投与された時に開裂して遊離ヒドロキシルまたは遊離アミノをそれぞれ形成する任意の基に結合している本発明の化合物を含む。
【００４１】
プロドラッグの典型的な例は例えば国際公開第９９／３３７９５号、同第９９／３３８１５号、同第９９／３３７９３号および同第９９／３３７９２号パンフレットに記載され、すべて引用により本明細書に編入する。
【００４２】
プロドラッグは優れた溶解性、上昇した生物学的利用性およびインビボで活性なインヒビターに容易に代謝されることが特徴である。
【００４３】
治療的使用には、式（Ｉ）の化合物の塩は対イオンが製薬学的または生理学的に許容され得る化合物である。しかし製薬学的に許容されない対イオンを有する塩も、例えば式（Ｉ）の製薬学的に許容され得る化合物の調製または精製に用途を見いだすことができる。製薬学的に許容されてもされなくてもすべての塩が本発明の範囲に含まれる。
【００４４】
本発明の化合物が形成することができる製薬学的または生理学的に許容され得る付加塩形態は、例えばハロ化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸等のような無機酸；あるいは例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノ−サリチル酸、パモ（ｐａｍｏｉｃ）等の酸の有機酸のような適当な酸を使用して都合よく調製することができる。
【００４５】
逆に該酸の付加塩形態は適当な塩基を用いた処理により遊離塩基形態に転換することができる。
【００４６】
酸性プロトンを含む式（Ｉ）の化合物は適当な有機および無機塩基を用いた処理により、それらの非毒性金属またはアミン付加塩形態に転換することもできる。適当な塩基の塩形態は例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル、−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、および例えばアルギニン、リシン等のようなアミノ酸との塩を含んでなる。
【００４７】
逆に該塩基付加塩形態は、適当な酸を用いた処理により遊離酸の形態に転換することができる。
【００４８】
用語「塩」には、本発明の化合物が形成することができる水和物および溶媒付加形態も含んでなる。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラート等である。
【００４９】
本発明の化合物のＮ−オキシド形態は、１または幾つかの窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化された式（Ｉ）の化合物を含んでなることを意味する。
【００５０】
本発明の化合物はそれらの互変異性体形で存在することもできる。上記式では具体的に示さないが、そのような形態も本発明の範囲内に含まれることを意図する。
【００５１】
これまで使用した本発明の化合物の立体化学的異性体という用語は、同じ結合の配列により結合した同じ原子により作られているが、相互変換することができない異なる三次元的構造を有する本発明の化合物が保有し得るすべての可能な化合物と定義する。特に言及または示さない限り、化合物の化学的名称は該化合物が保有し得るすべての可能な立体異性体の混合物を包含する。該混合物は該化合物の基本的分子構造のすべてのジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーを含むことができる。本発明の化合物のすべての立体化学的異性体は、純粋な形態または互いの混合物の両方で本発明の範囲内に入るものとする。
【００５２】
本明細書で挙げた化合物および中間体の純粋な立体化学的異性体は、該化合物または中間体の同じ基本的分子構造の他のエナンチオマーまたはジアステレオマーを実質的に含まない異性体と定義する。特に用語「立体化学的に純粋」とは少なくとも８０％の立体異性体過剰（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ）（すなわち最低９０％の１つの異性体と最大１０％のもう１つの可能な異性体）から１００％の立体異性体過剰（すなわち１００％の１つの異性体ともう１つの異性体無し）を有する化合物または中間体、より詳細には９０％〜１００％の立体異性体過剰、さらにより特別には９４％〜１００％の立体異性体過剰、そして最も特別には９７％〜１００％の立体異性体過剰を有する化合物または中間体に関する。「エナンチオマー的に純粋」および「ジアステレオマー的に純粋」という用語も同様に理解されるべきであるが、それぞれ問題の混合物中にエナンチオマー過剰、ジアステレオマー過剰の関係がある。
【００５３】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体化学的異性体は、技術的に知られている手順を応用することにより得ることができる。例えばエナンチオマーはそれらのジアステレオマー塩を場合により活性な酸を用いて選択的に晶出することにより互いに分離することができる。あるいはエナンチオマーはキラルな固定相を使用してクロマトグラフィー技法により分離することができる。このような純粋な立体化学的異性体は、反応が立体特異的に（ｓｔｅｒｅｏｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ）起こるならば、適当な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもできる。好ましくは特別な立体異性体を望む場合、該化合物は立体特異的な調製法により合成される。これらの方法にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を有利に使用する。
【００５４】
式（Ｉ）のジアステレオマーラセミ化合物は、常法により分離して得ることができる。有利に採用できる適当な物理的分離法は、例えば選択的晶出法およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである。
【００５５】
当業者には式（Ｉ）の化合物が少なくとも１つの不斉中心を含み、そしてこれにより異なる立体異性体として存在できることが明白である。この不斉中心は以下の式でアスタリスク（＊）を用いて示す。
【００５６】
【化６】
0004530612.tif 000007
【００５７】
式（Ｉ）の化合物に存在し得る各不斉中心の絶対配置は、立体異性体の表示ＲおよびＳにより示すことができ、このＲおよびＳ表記はＰｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９７６，４５，１１−３０に記載された法則に対応する。アスタリスク（＊）を用いて示した炭素原子は好ましくはＲ立体配置を有する。
【００５８】
また本発明は本発明の化合物に存在する原子のすべての同位体を含むことも意図する。同位体には同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。一般例として限定するわけではないが水素の同位体にはトリチウムおよびジュウテリウムを含む。炭素の同位体にはＣ−１３およびＣ−１４を含む。
【００５９】
今後使用する時はいつでも、用語「式（Ｉ）の化合物」または「本発明の化合物」または類似の用語は一般式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルおよび代謝産物ならびにそれらの四級化窒素同族体を含むことを意味する。
【００６０】
化合物の特別な群は、１以上の以下の限定を適用する式（Ｉ）の化合物である：
Ｒ１が水素、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、アリール、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルであり、より特別にはＲ１が水素、５〜８個の環の員を有し、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１以上のヘテロ原子の環の員を含み、そして場合により置換された飽和もしくは部分的に不飽和の単環式もしくは二環式複素環、場合により１以上の置換基で置換されたフェニル、５〜６個の環の員を有し、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１以上のヘテロ原子の環の員を含み、そして場合により１以上の炭素原子上で置換された芳香族の単環式複素環、または５〜６個の環の員を有し、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１以上のヘテロ原子の環の員を含み、そして場合により１以上の炭素原子上で置換された芳香族の単環式複素環で置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１ａがＨ、アルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ１１ｂが場合によりアリールで置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）であり、より特別にはＬが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−であり、これにより各々の場合でＣ（＝Ｏ）基はＮＲ２部分に結合し；
Ｒ３がアリールＣ１−４アルキル、特にアリールメチル、より特別にはフェニルメチルであり；
Ｒ４が場合により置換されたＣ１−６アルキル、特にアリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｃ３−７シクロアルキル、または場合によりモノ−もしくはジ−置換されたアミノ［ここで置換基はＣ１−４アルキル、アリール、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２から選択される］で場合により置換されたＣ１−６アルキルであり；
ＡがＣ１−６アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｏ）−またはＣ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−であり、特にＡがメチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ５が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、アミノＨｅｔ１Ｃ１−６アルキル［これによるアミノ基はＣ１−４アルキルで場合によりモノ−もしくはジ−置換されてもよい］であり；
Ｒ６がＣ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ１、アリール、アミノであり；そして−Ａ−がＣ１−６アルカンジイル以外の場合、Ｒ６がＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル、アリールオキシＣ１−４アルキルまたはアミノＣ１−４アルキルであることもでき；これによる各アミノ基は場合により置換されることができ；あるいは
Ｒ５および−Ａ−Ｒ６はそれらが結合している窒素原子と一緒にＨｅｔ１を形成することもできる。
【００６１】
化合物の特別な群は、Ｒ１がＨｅｔ１、アリール、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２が水素であり；Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−であり、これにより各々の場合でＣ（＝Ｏ）基がＮＲ２部分に結合し；Ｒ３がフェニルメチルであり；そしてＲ４がＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物である。
【００６２】
化合物の特別な群は、ＡがＣ１−６アルカンジイルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ５が水素、メチル、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、アミノＨｅｔ１Ｃ１−６アルキル［これによるアミノ基はＣ１−４アルキルで場合によりモノ−もしくはジ−置換されてもよい］であり；Ｒ６がＣ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ１、アミノであり；そして−Ａ−がＣ１−６アルカンジイル以外の場合、Ｒ６がＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキルまたはアミノＣ１−４アルキルであることもでき；これによる各アミノ基は場合により置換されることができる式（Ｉ）の化合物である。
【００６３】
化合物の興味深い群は、−Ａ−がカルボニルであり、そしてＲ６がアリール、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル、アリールオキシＣ１−４アルキルまたはアミノＣ１−４アルキル［これによるアミノ基は場合により置換されることができる］であり；あるいは−Ａ−がカルボニルであり、Ｒ６がＣ１−４アルキルであり、そしてＲ５がＨｅｔ１Ｃ１−６アルキルまたはアミノＣ１−６アルキル［これによるアミノ基はＣ１−４アルキルで場合によりモノ−もしくはジ−置換されることができる］である、式（Ｉ）の化合物である。
【００６４】
化合物の別の興味深い群は、−Ａ−がＣ１−６アルカンジイルであり、そしてＲ６がアミノおよびＨｅｔ１であり；これによるアミノ基はＣ１−４アルキルで場合によりモノ−もしくはジ−置換されることができる式（Ｉ）の化合物である。  
【００６５】
化合物の別の興味深い群は、Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルであり；ここでＨｅｔ１は、５〜６個の環の員を有し、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１以上のヘテロ原子の環の員を含み、そして場合により１以上の炭素原子上で置換された飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環である式（Ｉ）の化合物である。
【００６６】
化合物の別の興味深い群は、Ｌが−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物である。
【００６７】
化合物の別の興味深い群は、
ＡがＣ１−６アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｏ）−またはＣ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−であり；これにより窒素原子に対する結合点が該基を含有するそれらの部分中のＣ１−６アルカンジイル基であり；
Ｒ５が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル［これによるアミノ基はＣ１−４アルキルで場合によりモノ−もしくはジ−置換されることができる］であり；そして
−Ａ−が−Ｃ（＝Ｏ）−である場合、Ｒ６がＣ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１オキシまたはＨｅｔ２オキシ、アリール、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１オキシＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ２オキシＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アリールオキシＣ１−４アルキルまたはアミノＣ１−４アルキルであり；そして
−Ａ−がＣ１−６アルカンジイルである場合、Ｒ６がアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１オキシまたはＨｅｔ２オキシであり；そして
−Ａ−がＣ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−である場合、Ｒ６はＣ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１オキシまたはＨｅｔ２オキシ、アリール、Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１オキシＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ２オキシＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アリールオキシＣ１−４アルキルまたはアミノＣ１−４アルキルであり；
これによりＲ６の定義における各アミノ基は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、アリールＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキルまたはＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選択される１以上の置換基で場合により置換されることができ；そして
Ｒ５およびＲ６がそれらに結合している窒素原子と一緒にＨｅｔ１を形成することもでき、これによるＨｅｔ１は少なくとも１つのオキソ基で置換されている式（Ｉ）の化合物である。
【００６８】
興味深い化合物は、Ｌが−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＲ８−Ｃ１−６−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−であり、そしてＲ１が式
【００６９】
【化７】
0004530612.tif 000008
【００７０】
式中、
Ｒ９がオキソであり；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれ独立して水素、またはアリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、ヒドロキシまたはモノ−もしくはジ−置換されたアミノ［ここで置換基はＣ１−４アルキルから選択される］で場合により置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１１ａがアリールＣ１−４アルキル、またはアリールまたはハロゲンで場合により置換されたＣ１−４アルキルであり、そして
Ｒ１１ｂが水素またはＣ１−６アルキルオキシカルボニルである、
の基である化合物である。
【００７１】
また興味深い化合物は、Ｌが−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＲ８−Ｃ１−６−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−であり、そしてＲ１が式
【００７２】
【化８】
0004530612.tif 000009
【００７３】
式中、
Ｒ９がオキソであり；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが水素であり；
Ｒ１１ａがアリールＣ１−４アルキルであり、ここでアリール基はハロゲンで置換され、そして
Ｒ１１ｂが水素またはＣ１−６アルキルオキシカルボニルである、
の基である化合物である。
【００７４】
他の興味深い化合物は、Ｌが−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＲ８−Ｃ１−６−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−であり、そしてＲ１が式
【００７５】
【化９】
0004530612.tif 000010
【００７６】
式中、Ｒ９がオキソであり、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが水素であり、Ｒ１１ａがｍ−フルオロベンジルであり、そしてＲ１１ｂが水素またはＣ１−６アルキルオキシカルボニルである、
の基である化合物である。
【００７７】
さらに他の興味深い化合物は、Ｌが−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＲ８−Ｃ１−６−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−であり、そしてＲ１が式
【００７８】
【化１０】
0004530612.tif 000011
【００７９】
式中、Ｒ９がオキソであり、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが水素であり、Ｒ１１ａがｍ−フルオロベンジルであり、そしてＲ１１ｂが水素である、
の基である化合物である。
【００８０】
他の興味深い化合物は、Ｌが−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＲ８−Ｃ１−６−アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−であり、そしてＲ１が式
【００８１】
【化１１】
0004530612.tif 000012
【００８２】
式中、Ｒ９がオキソであり、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが水素であり、Ｒ１１ａがｍ−フルオロベンジルであり、そしてＲ１１ｂがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである、
の基である化合物である。
【００８３】
興味深いことには、本発明の化合物は該化合物が上昇した組織滞留（ｔｉｓｓｕｅ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）および半減期を有するように、局在化した部位への共有結合を形成することができる化学的に反応性の部分を含んでなることができる。本明細書で使用する用語「化学的に反応性の基」とは、共有結合を形成することができる化学基を称する。反応性の基は一般的に水性の環境で安定であり、そして通常はカルボキシ、ホスホリルまたはエステルもしくは混合無水物のいずれかとして都合の良いアシル基、またはイミデートまたはマレイミデートであり、これらにより例えば血液成分上の標的部位のアミノ基、ヒドロキシまたはチオールのような官能基と共有結合を形成することができる。
【００８４】
投与が必要な個体に投与すると、本発明の該化合物は上昇した組織滞留および半減期を有するように、該化合物は例えば血液成分を用いて局在化部位と共有結合を形成することができる。通常、形成される共有結合はそれを放出部位としない限り、血液成分の存在期間（ｌｉｆｅ−ｔｉｍｅ）中、維持され得る。このような新規化合物の主な利点は有効な効果を提供するために必要な化合物が少量である点である。この利点の理由は、送達の標的化、反応性物体Ｙと反応性反応基との間の反応の高収率および反応後に形成される結合の不可逆的な性質により説明される。さらにいったん膜または組織に結合すれば、本発明の該化合物は肝臓による代謝、腎臓による濾過および排出を受け難く、そして通常は活性の損失および加速される排除を導くプロテアーゼ（エンドペプチダーゼを含む）活性からも保護され得る。
【００８５】
本明細書で使用する「血液成分」とは、固定または移動性の血液成分のいずれかを称する。固定された血液成分は非移動性の血液成分であり、そして組織、膜受容体、腸タンパク質、フィブリンタンパク質、コラーゲン、血小板、内皮細胞、上皮細胞およびそれらに会合している膜および膜受容体、体細胞（ｓｏｍａｔｉｃ  ｂｏｄｙ  ｃｅｌｌ）、骨格筋および平滑筋細胞、神経成分、骨細胞および破骨細胞、ならびにすべての体組織、特に循環およびリンパ系に関係する組織である。移動性の血液成分は長期間、一般には５、より通常には１分を越えてその場に固定されない血液成分である。これらの血液成分は膜に会合せず、そして血液中に長期間存在し、そして少なくとも０．１μｇ／ｍｌの最少濃度で存在する。移動性の血液成分には血清アルブミン、トランスフェリン、フェリチンおよびＩｇＭおよびＩｇＧのような免疫グロブリンを含む。移動性の血液成分の半減期は少なくとも約１２時間である。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物は一般に国際公開第９５／０６０３０号、同第９６／２２２８７号、同第９６／２８４１８号、同第９６／２８４６３号、同第９６／２８４６４号、同第９６／３８４６５号および同第９７／１８２０５号パンフレットに記載されている手順に準じた手順を使用して調製することができる。
【００８７】
本発明の化合物を作成するための特定の反応手順を以下に記載する。以下に記載する調製では、反応生成物は媒質から単離することができ、必要ならば例えば抽出、結晶化、トリチュレーションおよびクロマトグラフィーのような当該技術分野で一般に知られている方法論に従いさらに精製することができる。
【００８８】
【化１２】
0004530612.tif 000013
【００８９】
２−アセトアミド−６−クロロスルホニルベンゾチアゾール（中間体ａ−２）は、欧州特許出願公開第０，４４５，９２６号明細書に記載されている手順に従い調製した。中間体ａ−４は国際公開第９７／１８２０５号パンフレットに記載され、そしてスキームＦにも表されている手順に従い調製した中間体ａ−３を、中間体ａ−２とジクロロメタンのような反応に不活性な溶媒中、そしてトリエチルアミンのような塩基の存在下で、そして低温、例えば０℃で反応させることにより調製した。中間体ａ−３のＢｏｃ基は保護的なｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基である。これはフタルイミドまたはベンジルオキシカルボニルのような別の適当な保護基に都合よく置き換えることができる。出発材料として中間体ａ−４を使用して、中間体ａ−５はトリフルオロ酢酸のような酸をジクロロメタンのような適当な溶媒中で使用して脱保護した。生成した中間体は、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、そして場合により１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド  塩酸（ＥＤＣ）またはｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコールの存在下で、そしてジクロロメタンのような適当な溶媒中でさらに式Ｒ１−Ｌ−（脱離基）と反応させることができ：これにより中間体ａ−６を形成する。特に式Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨの中間体は中間体ａ−５とさらに反応させるために適している。
【００９０】
あるいは中間体ａ−４はイソプロパノール中の塩酸のような強酸を用いて、エタノールおよびジオキサンの混合物のような適当な溶媒中で脱保護することができ；これにより中間体ａ−７を調製する。中間体ａ−８は中間体ａ−６の調製について記載した手順に準じて調製することができる。
【００９１】
【化１３】
0004530612.tif 000014
【００９２】
中間体  ｂ−５はスキームＡに記載した手順に従い調製することができる。アミノベンゾチアゾール誘導体ｂ−５は例えばリン酸と組み合わせて亜硝酸ナトリウムを用いて処理し、そして続いて硫酸銅および塩化ナトリウムを用いて処理することにより脱アミノ化することができ、これにより中間体ｂ−６を得る。次いで中間体ｂ−６を式Ｒ１−Ｌ−（脱離基）の中間体とトリエチルアミンのような塩基の存在下、および場合によりＥＤＣまたはｔ−ブタノールのようなアルコールの存在下で、そしてジクロロメタンのような適当な溶媒中で反応させることができ、このようにして中間体ｂ−８を得る。中間体ｂ−８はさらに式Ｈ２Ｎ−Ａ−Ｒ６のアミンを用いてアセトニトリルのような適当な溶媒中でさらに誘導化して中間体ｂ−９を得ることができる。あるいは中間体ｂ−６を最初にＨ２Ｎ−Ａ−Ｒ６と反応させ、そして次いで式Ｒ１−Ｌ−（脱離基）とスキームＢに示すように反応させることができる。中間体ｂ−９は最後にさらにＲ５ＣＯＣｌまたはそれらの機能的均等物とトリエチルアミンのような塩基の存在下、およびジクロロメタンのような適当な溶媒中で反応させることができる。該反応は不活性な雰囲気下で都合よく行う。
【００９３】
【化１４】
0004530612.tif 000015
【００９４】
式（Ｉ）の化合物を調製する別の方法をスキームＣに例示する。米国特許第６，１４０，５０５号明細書に記載されている手順に従い調製した中間体ｃ−１をチオカルボニルジイミダゾールとテトラヒドロフランのような反応に不活性な溶媒中で反応させ、そして生じた中間体をさらに例えばジメチルエチルアミンのようなアミンと反応させ、これによりチオウレア誘導体ｃ−２を得る。次いで該中間体ｃ−２は臭素を用いて酢酸のような酸の存在下で環化し、これによりベンズチアゾール誘導体ｃ−３を得る。反応スキームＣにおける続く２工程はスキームＡで中間体ａ−５およびａ−６を調製するために記載した工程に準じる。所望により中間体ｃ−５は例えばメタクロロペル安息香酸をジクロロメタン中で使用してＮ−オキシド化することができる。
【００９５】
アセトアミド置換ベンゾチアゾールを調製する特定の方法をスキームＤに表す。
【００９６】
【化１５】
0004530612.tif 000016
【００９７】
スキームＡに記載された手順に従い調製した中間体ｄ−１は、式ｄ−２のアミドを得るためにクロロアセチルクロライドまたは機能的同族体と、トリエチルアミンのような塩基の存在下、そして１，４−ジオキサンのような溶媒中で反応させることができる。該中間体ｄ−２はさらに式ＮＲａＲｂのアミンと反応させることができる（これによるＲａおよびＲｂは可変のＲ６におけるアミノ基上の可能な置換基と定める）。
【００９８】
アセトアミド置換ベンゾチアゾールを調製するための別の特定の方法をスキームＥに表す。
【００９９】
【化１６】
0004530612.tif 000017
【０１００】
中間体ｅ−２は、スキームＡに記載した手順に従い調製した中間体ｅ−１を炭酸ナトリウムのような塩基を用いて水ジオキサン混合物のような水性媒質中で処置することにより調製することができる。中間体ｅ−６を得るためスキームＥに表す合成工程は、上記合成スキームに記載した反応手順にすべて準じる。
【０１０１】
前述の調製で使用した多くの中間体および出発材料は既知の化合物であり、一方その他は該および類似化合物の技術的に知られている調製法に従い調製することができる。
【０１０２】
【化１７】
0004530612.tif 000018
【０１０３】
スキームＡの中間体ａ−３に対応する中間体ｆ−２は、式Ｈ２Ｎ−Ｒ４のアミンをイソプロパノールのような適当な溶媒中の中間体ｆ−１に加えることにより調製することができる。
【０１０４】
本発明の化合物はスキームＧに表す方法に従い調製することもできる。
【０１０５】
【化１８】
0004530612.tif 000019
【０１０６】
ベンゾトリアゾール誘導体ｇ−１をクロロスルホン酸と反応させ、そして続いてチオニルクロライドで処理して中間体ｇ−２を得ることができる。該中間体ｇ−２をさらに中間体ｇ−３と反応させて中間体ｇ−４を得、ここでＰＧは例えばＢｏｃのような適当な保護基を意味する。該反応は例えば２−メチルテトラヒドロフランのような適当な溶媒中、そして場合によりトリエチルアミンのような適当な塩基の存在下で行ってもよい。
【０１０７】
次いで中間体ｇ−４はメタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）またはモノペルオキシフタル酸マグネシウム６水和物（ＭＭＰＰ）のような適当な試薬と、エタノール中の２−メチルテトラヒドロフランのような適当な溶媒の存在下で反応させ、これにより中間体ｇ−５およびｇ−６を生成することができる。
【０１０８】
中間体ｇ−５およびｇ−６はさらに式ＨＮ（Ｒ５）Ａ−Ｒ６の化合物を用いて誘導化して、脱保護反応後に中間体ｇ−７を得ることができる。次いで中間体ｇ−７は、式Ｒ１−Ｌ−（脱離基）とトリエチルアミンのような塩基の存在下、そして場合によりＥＤＣまたはｔ−ブタノールのようなアルコールの存在下、そしてジクロロメタンのような適当な溶媒中で反応させ、これにより式（Ｉ）の化合物である化合物ｇ−８を得ることができる。
【０１０９】
幾つかの本発明の化合物を調製する別の特定の方法をスキームＨに表す。
【０１１０】
【化１９】
0004530612.tif 000020
【０１１１】
ＰＧがＢｏｃ基である時、イソプロパノール中のＨＣｌのような当該技術分野で既知の方法を使用してｈ−１の保護基を脱保護した後、遊離アミンをＥＤＣおよびＨＯＢｔのようなカップリン  グ試薬の存在下、ジクロロメタンのような有機溶媒中でカルボン酸と反応させてｈ−２を得る。
【０１１２】
１つの好適な態様では、カルボン酸はＢｏｃ−保護Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンである。
【０１１３】
次いでｈ−２はすでに記載したように脱保護し、そしてクロロ酢酸とＥＤＣおよびＨＯＢｔの存在下、ジクロロメタン中で反応させて中間体ｈ−３を得、これをさらにジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような有機溶媒中で加熱条件下で１級アミンにより置換し、次いでＢｏｃのような十分な保護基により保護して中間体ｈ−４を得る。
【０１１４】
中間体ｈ−４をメタ−クロロペルオキシ安息香酸とジクロロメタン中で反応させてスルフォキシドｈ−５を得、さらにアセトニトリルのような有機溶媒中、加熱条件下で式ＮＨＲ３Ｒ４のアミンにより置換する。最終化合物ｈ−６はすでに記載したように保護基を除去した後に得られる。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物は、例えばスキームＣにおける中間体ｃ−６について表すように、三価の窒素をそのＮ−オキシドに転換するための技術的に知られている手順に従い対応するＮ−オキシド形に転換することもできる。該Ｎ−オキシド化反応は一般に式（Ｉ）の出発材料を適当な有機または無機ペルオキシドと反応させることにより行うことができる。適当な無機ペルオキシドは例えば過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属ペルオキシド、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適当な有機ペルオキシドは例えばベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸のようなペルオキシ酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含んでなることができる。適当な溶媒は、例えば水、低級アルカノール、例えばエタノール等、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンおよびそのような溶媒の混合物である。
【０１１６】
中間体の興味深い群は、−Ａ−Ｒ６が水素である式ａ−８、ｂ−９またはｄ−１の中間体である。該中間体は式（Ｉ）の化合物の薬理学的特性に類似する薬理学的特性も有することができる。
【０１１７】
本化合物は、すなわち動物、好ましくは哺乳動物に、そして特にヒトにそれ自体医薬品として、別の医薬品との混合物として、または製薬学的調製物の状態で使用することができる。
【０１１８】
さらに本発明は通例の製薬学的に無害な補形剤および補助剤に加えて、活性成分として少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効な用量を含む製薬学的調製物に関する。製薬学的調製物は通常、０．１〜９９重量％の式（Ｉ）の化合物を含む。製薬学的調製物は、それ自体は当業者に既知の様式で調製することができる。この目的のために、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を１以上の固体または液体の製薬学的補形剤および／または補助剤と一緒に、そして所望するならば他の製薬学的に活性な化合物と組み合わせて、ヒトの薬剤または獣医学用薬剤に医薬品として使用することができる適当な投与形または剤形にする。
【０１１９】
本発明の化合物を含む医薬品は、経口で、非経口で、例えば静脈内に、直腸に、吸息により、または局所に投与することができ、好適な投与は個々の症例、例えば処置する障害の特定の経過に依存する。経口投与が好ましい。
【０１２０】
当業者は専門的知識に基づき、所望する製薬学的製剤に適する補助剤に熟知している。溶媒の他に、ゲル−形成剤、座薬基剤、錠剤補助剤および他の活性化合物担体、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味矯正剤、保存剤、可溶化剤、沈積効果を達成する作用剤、緩衝物質または着色剤も有用である。
【０１２１】
本発明の化合物の好ましい薬理学的特性、特に多剤耐性ＨＩＶプロテアーゼ酵素に対するそれらの活性により、本発明の化合物はＨＩＶに感染した個体の処置に、およびこれらの個体の予防に有用である。一般に本発明の化合物は存在がプロテアーゼ酵素に媒介されるか、または依存するウイルスに感染した温血動物の処置に有用となり得る。本発明の化合物で防止または処置され得る状態、特にＨＩＶおよび他の病原性レトロウイルスに関連する状態には、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ−関連複合体（ＡＲＣ）、進行性全身性リンパ腫（ＰＧＬ）、ならびに例えばＨＩＶが媒介する痴呆および多発性硬化症のようなレトロウイルスにより引き起こされる慢性ＣＮＳ疾患を含む。
【０１２２】
したがって本発明の化合物またはそれらのサブグループは、上に挙げた状態に対して薬剤として使用することができる。薬剤として該使用または処置法にはＨＩＶ−感染した個体にＨＩＶおよび他の病原性レトロウイルス、特にＨＩＶ−１に関連する状態を防除するために有効な量を全身投与することを含んでなる。したがって本発明の化合物はＨＩＶおよび他の病原性レトロウイルスに関連する状態を処置するために有用な薬剤、特に多剤耐性ＨＩＶウイルスに感染した患者を処置するために有用な薬剤の製造に使用することができる。
【０１２３】
好適な態様では、哺乳動物における多剤耐性レトロウイルス感染、特にＨＩＶ−１感染に関係する感染または疾患を処置または防除するための薬剤の製造における、本発明の式（Ｉ）の化合物またはそれらの任意のサブグループの使用に関する。すなわち本発明はレトロウイルス感染、または多剤耐性レトロウイルス感染に関係する疾患の処置法にも関し、この方法は必要な哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはそれらのサブグループを投与することを含んでなる。
【０１２４】
別の好適な態様では、本発明は多剤耐性レトロウイルス、特にＨＩＶ−１レトロウイルスに感染した哺乳動物における該レトロウイルスのプロテアーゼを阻害するための薬剤の製造における、式（Ｉ）またはそれらの任意のサブグループの使用に関する。
【０１２５】
別の好適な態様では、本発明は多剤耐性レトロウイルス複製、特にＨＩＶ−１複製を阻害するための薬剤の製造における、式（Ｉ）またはそれらの任意のサブグループの使用に関する。
【０１２６】
本発明の化合物はＨＩＶを含むかまたはＨＩＶに暴露されたと予測されるサンプルをエクスビボで阻害するための用途を見いだすこともできる。したがって本化合物はＨＩＶを含むか、またはＨＩＶを含むかまたはそれに暴露されたと疑われる体液サンプル中に存在するＨＩＶを阻害するために使用することができる。
【０１２７】
また抗レトロウイルス化合物と本発明の化合物との組み合わせ物も薬剤として使用することができる。すなわち本発明は、レトロウイルス感染の処置、特に多剤耐性レトロウイルスの感染の処置に同時に、別個にまたは順次に使用する組み合わせ調製物として、（ａ）本発明の化合物、および（ｂ）別の抗レトロウイルス化合物を含む製品に関する。このようにＨＩＶ感染、または後天的免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）またはＡＩＤＳ関連複合体（ＡＲＣ）のようなＨＩＶ感染に関係する感染および疾患を防除または処置するために、本発明の化合物は例えば硫酸デキストラン、スラミン、ポリアニオン、可溶性ＣＤ４のような結合インヒビターと；例えばＴ２０、Ｔ１２４９、ＳＨＣ−Ｃ、ＰＲＯ５４２のような融合インヒビターと；例えばＡＭＤ３１００（ビシクラムズ：Ｂｉｃｙｃｌａｍｓ）、ＴＡＫ７７９のようなコ−レセプター（ｃｏ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ）結合インヒビターと；例えばホスカルネット（ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）およびプロドラッグ、ＭＩＶ−３１０のようなＲＴインヒビターと；例えばＡＺＴ、３ＴＣ、ＤＤＣ、ＤＤＩ、Ｄ４Ｔ、アバカビル（Ａｂａｃａｖｉｒ）、ＦＴＣ、ＤＡＰＤ、ｄＯＴＣのようなヌクレオシドＲＴＩと；例えばＰＭＥＡ、ＰＭＰＡ、テノホビル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）のようなヌクレオチドＲＴＩと；例えばネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）、エファビレンズ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）、８および９−Ｃｌ  ＴＩＢＯ（チビラピン：ｔｉｖｉｒａｐｉｎｅ）、ロビリド（ｌｏｖｉｒｉｄｅ）、ＴＭＣ−１２５、ＴＭＣ−１２０、ＭＫＣ−４４２、ＵＣ７８１、カプラビリン（Ｃａｐｒａｖｉｒｉｎｅ）、ＤＰＣ９６１、ＤＰＣ９６３、ＤＰＣ０８２、ＤＰＣ０８３、カラノライド（ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ）Ａ、ＳＪ−３３６６、ＴＳＡＯ、４”−脱アミノ化ＴＳＡＯのようなＮＮＲＴＩと；例えばＳＰ１０９３Ｖ、ＰＤ１２６３３８のようなＲＮＡｓｅ  Ｈインヒビターと；例えばＲＯ−５−３３３５、Ｋ１２、Ｋ３７のようなＴＡＴインヒビターと；例えばＬ  ７０８９０６、Ｌ  ７３１９８８のようなインテグラーゼインヒビターと；例えばアンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、サキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、ＢＭＳ  ２３２６３２、ＢＭＳ  １８６３１６、ＤＰＣ  ６８１、ＤＰＣ  ６８４、チプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）、ＡＧ１７７６、ＤＭＰ  ４５０、Ｌ  ７５６４２５、ＰＤ１７８３９０、ＰＮＵ  １４０１３５のようなプロテアーゼインヒビターと；例えばカスタノスペルミン（ｃａｓｔａｎｏｓｐｅｒｍｉｎｅ）、デオキシノジリマイシン（ｄｅｏｘｙｎｏｊｉｒｉｍｙｃｉｎｅ）のようなグリコシル化インヒビターと組み合わせて同時投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）することができる。
【０１２８】
組み合わせは相乗的効果を提供し、これによりウイルス感染性およびそれに関連する症状が防止され、実質的に減り、または完全に排除され得る。
【０１２９】
本発明の化合物はＨＩＶ感染およびその症状を改善、防除または排除するために、免疫調節物質（ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒ）（例えばブロピリミン（ｂｒｏｐｉｒｉｍｉｎｅ）、抗−ヒトアルファインターフェロン抗体、ＩＬ−２，メチオニンエンケファリン、インターフェロンアルファおよびナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ））、抗生物質（例えばペンタミジン  イソチオレート）、ワクチンまたはホルモン（例えば成長ホルモン）と組み合わせて投与することもできる。
【０１３０】
経口投与形態には、本発明の化合物を補形剤、安定化剤または不活性な希釈剤のような適当な添加剤と混合し、そして常法の手段により錠剤、コート錠剤、硬質カプセル、水性、アルコール性または油性溶液のような適当な投与形態にする。適当な不活性担体の例は、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特にコーンコターチである。この場合、調製は乾燥および浸潤粒子の両方で行うことができる。適当な油性補形剤または溶媒は、ヒマワリ油またはタラの肝油のような植物または動物油である。水性またはアルコール性溶液の適当な溶媒は水、エタノール、糖溶液またはそれらの混合物である。ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールも他の投与形態のためのさらなる補助剤として有用である。
【０１３１】
皮下または静脈内投与には、活性化合物を所望により可溶化剤、乳化剤またはさらなる補助剤のようなそれらのための通例の物質を用いて溶液、懸濁液または乳液とする。式（Ｉ）の化合物は凍結乾燥することもでき、そして得られた凍結乾燥物は例えば注射または注入用の調製物の製造に使用される。適当な溶媒は例えば水、生理食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、加えてまたグルコースまたはマンニトール溶液のような糖溶液、あるいは挙げた種々の溶媒の混合物である。
【０１３２】
エーロゾルまたはスプレーの形態で投与するために適当な製薬学的製剤は、エタノールまたは水、またはそのような溶媒の混合物のような製薬学的に許容される溶媒中の式（Ｉ）の化合物またはそれらの生理学的に許容される塩の、例えば溶液、懸濁液または乳液である。必要ならば製剤は表面活性剤、乳化剤および安定化剤ならびに噴射剤のような他の製薬学的補助剤をさらに含むこともできる。そのような調製物は通例、約０．１〜５０％、特に約０．３〜３重量％の濃度の活性化合物を含む。
【０１３３】
製薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解性および／または安定性を強化するために、α−、β−またはγ−シクロデキストリンまたはそれらの誘導体を使用することが有利となり得る。アルコールのような補助溶剤も、製薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解性および／または安定性を向上させることができる。水性組成物の調製では、主題の化合物の付加塩がそれらの上昇した水溶性により明らかにより適当である。
【０１３４】
適当なシクロデキストリンは、α−、β−またはγ−シクロデキストリン（ＣＤ）またはそれらのエーテルおよび混合エーテルであり、ここでシクロデキストリンの無水グルコース単位の１以上のヒドロキシ基がＣ１−６アルキル、特にメチル、エチルまたはイソプロピル（例えば無作為にメチル化されたβ−ＣＤ）；ヒドロキシＣ１−６アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルまたはヒドロキシブチル；カルボキシＣ１−６アルキル、特にカルボキシメチルまたはカルボキシエチル；Ｃ１−６アルキルカルボニル、特にアセチル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルまたはカルボキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、特にカルボキシメトキシプロピルまたはカルボキシエトキシプロピル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル、特に２−アセチルオキシプロピルで置換される。コンプレクサント（ｃｏｍｐｌｅｘａｎｔ）および／または可溶化剤として特に注目すべきはβ−ＣＤ、無作為にメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−γ−ＣＤおよび（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ、そして特に２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）である。
【０１３５】
混合エーテルという用語は、少なくとも２つのシクロデキストリンのヒドロキシ基が、例えばヒドロキシ−プロピルおよびヒドロキシエチルのような異なる基でエーテル化されているシクロデキストリン誘導体を表す。
【０１３６】
本発明の化合物をシクロデキストリンまたはそれらの誘導体と組み合わせて配合する興味深い方法が、欧州特許出願公開第７２１，３３１号明細書に記載された。そこに記載された製剤は抗菌・カビ性の有効成分であるが、それらは本発明の化合物を配合するために等しく興味深い。そこに記載されている製剤は特に経口投与に適し、そして有効成分として抗菌・カビ剤、可溶化剤として十分な量のシクロデキストリンまたはそれらの誘導体、嵩のある（ｂａｌｋ）液体担体として水性の酸性媒質および組成物の調製を大いに容易にするアルコール性補助溶媒を含んでなる。該製剤は製薬学的に許容される甘味剤および／または風味剤を加えることによりさらに味を良くすることもできる。
【０１３７】
製薬学的組成物中の本発明の化合物の溶解性を強化するために他の都合がよい方法は、国際公開第９４／０５２６３号パンフレット、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＥＰ９８／０１７７３号明細書、欧州特許出願公開第４９９，２９９号明細書および国際公開第９７／４４０１４号パンフレットに記載され、これらはすべて引用により本明細書に編入する。
【０１３８】
より特別には本化合物は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、および（ｂ）１以上の製薬学的に許容される水溶性ポリマーを含んでなる固体分散物からなる治療に有効量の粒子を含んでなる製薬学的組成物に配合することができる。
【０１３９】
「固体分散物（ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）」という用語は、少なくとも２つの成分を含んでなる固体状（液体またはガス状とは異なって）の系と定義し、ここで１つの成分がもう１つの成分（１つまたは複数）全体にわたり事実上均一に分散している。成分の該分散物は系が全体的に化学的および物理的に単一または均質であるか、または熱力学的に定める１相からなるような時、そのような固体分散物を「固体溶液（ｓｏｌｉｄ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）」と称する。固体溶液は、中の成分が通常、それらが投与される生物に対して容易に生物利用可能となることから好適な物理的系である。
【０１４０】
「固体分散物」という用語は、固体溶液よりも全体的に均一性が低い分散物も含んでなる。そのような分散物は全体的に化学的および物理的に単一ではないか、または１相より多い相を含んでなる。
【０１４１】
粒子中の水溶性ポリマーは２０℃溶液で２％の水溶液に溶解した時、１〜１００ｍＰａ．ｓの見掛粘度を有する都合がよいポリマーである。
【０１４２】
好適な水溶性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはＨＰＭＣである。約０．８〜約２．５のメトキシ置換度（ｍｅｔｈｏｘｙ  ｄｅｇｒｅｅ  ｏｆ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）を有し、そして約０．０５〜約３．０のヒドロキシプロピルのモル置換（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  ｍｏｌａｒ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｉｏｎ）を有するＨＰＭＣは一般に水溶性である。メトキシ置換度とはセルロース分子中の無水グルコース単位あたりに存在するメチルエーテル基の平均数を称する。ヒドロキシ−プロピルのモル置換とは、セルロース分子中の各無水グルコース単位と反応したプロピレンオキシドの平均モル数を称する。
【０１４３】
上記に定める粒子は、最初に成分の固体分散物を調製し、そして次いで場合によりその分散物を粉砕（ｇｒｉｎｄｉｎｇ）または挽く（ｍｉｌｌｉｎｇ）ことにより調製することができる。
【０１４４】
固体分散物を調製するためには、溶融押出し、噴霧乾燥および溶液蒸発を含む種々の技術が存在するが、溶融押出しが好適である。
【０１４５】
さらに本化合物を、１０００ｎｍ未満の効果的な平均粒子サイズを維持するために十分な量で、粒子の表面に吸着する表面改質剤（ｓｕｒｆａｃｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）を有するナノ粒子の状態に製剤することが都合がよい。有用な表面改質剤は抗レトロウイルス剤の表面に物理的に吸着するが抗レトロウイルス剤に化学的に結合しないものを含むと考える。
【０１４６】
適当な表面改質剤は好ましくは既知の有機および無機の製薬学的補形剤から選択することができる。そのような補形剤には種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物および表面活性剤を含む。好適な表面改質剤には非イオン性およびアニオン性表面活性剤を含む。
【０１４７】
本化合物を配合するためのさらに別の興味深い方法には、本化合物が親水性ポリマーに包含され、そしてこの混合物を多数の小さいビーズ上にコートフィルムとして適用する製薬学的組成物を含み、このようにして都合よく製造することができ、しかも経口投与用の製薬学的剤形を調製するために適する良好な生物学的利用性を持つ組成物を生成する。
【０１４８】
該ビーズは（ａ）中央の、丸みがある、または球状の芯、（ｂ）親水性ポリマーのコートフィルムおよび抗レトロウイルス剤、および（ｃ）シール−コートポリマー層を含んでなる。
【０１４９】
ビーズ中の芯として使用するために適する材料は、該材料が製薬学的に許容され、そして適当な寸法および堅さを有するならばマニホールド（ｍａｎｉｆｏｌｄ）である。そのような材料の例は、ポリマー、無機物質、有機物質およびサッカライドおよびそれらの誘導体である。
【０１５０】
本発明の別の観点は、ＨＩＶプロテアーゼ、ＨＩＶ成長またはその両方を阻害するために有力な医薬品の能力を決定するために、試験またはアッセイに標準または試薬として使用するために有効な量で式（Ｉ）の化合物を含んでなるキットまたは容器に関する。本発明のこの観点では、製薬学的研究プログラムにおいて式（Ｉ）の化合物の用途を見いだすことができる。
【０１５１】
本発明の化合物は、ＨＩＶ処置における該化合物の効力を測定するためのような高処理量の標的−アナライト（ａｎａｌｙｔｅ）アッセイで使用することができる。
【０１５２】
本発明の化合物はＨＩＶのような耐性発生疾患の臨床的管理において、既知の組換えアッセイのように表現型の耐性を監視するアッセイに使用することができる。特に有用な耐性監視システムはＡｎｔｉｖｉｒｏｇｒａｍ（商標）として知られている組換えアッセイである。Ａｎｔｉｖｉｒｏｇｒａｍ（商標）は本発明の化合物に対する感受性、特にウイルス感受性を測定することができる高度に自動化された高処理量の第２世代の組換えアッセイである。（Ｈｅｒｔｏｇｓ  Ｋ，ｄｅ  Ｂｅｔｈｕｎｅ  ＭＰ，Ｍｉｌｌｅｒ  Ｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，  １９９８；４２（２）：２６９−２７６、引用により本明細書に編入）。
【０１５３】
投与すべき本発明の化合物またはそれらの生理学的に許容されうる塩（１つまたは複数）の用量は個々の症例に依存し、そして通例として最適な効果のために個々の症例の条件に適合される。このように用量はもちろん治療または予防について各々の症例で投与頻度および使用する化合物の効力および作用期間に依存するが、感染および症状の性質および重篤度、ならびに性別、年齢、体重および処置されるヒトまたは動物の個別の応答、および治療が緊急であるかまたは予防的であるかどうかにも依存する。通例は体重約７５ｋｇの患者に投与する場合、式（Ｉ）の化合物の毎日の用量は１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは３ｍｇ〜０．５ｇである。用量は１単位の用量で、または数回、例えば２、３または４回に分割した１単位の用量の状態で投与することができる。
実施例の部
式（Ｉ）の化合物およびそれらの中間体の調製
【実施例１】
【０１５４】
化合物２９の調製
【０１５５】
【化２０】
0004530612.tif 000021
【０１５６】
１．５６ｇの中間体ａ−３（Ｒ２＝ＨそしてＲ４＝−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−（２−ピリジニル））および０．５９ｇのトリエチルアミンの混合物（５０ｍｌのジクロロメタン中）を０℃で撹拌した。次いで１．２５ｇの２−（アセチルアミノ）−６−ベンゾチアゾールスルホニルクロライドを加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。水で洗浄した後、有機層を分離し、乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。得られた茶色い固体を７０℃でメタノールに再度溶解し、冷却し、そして濾過して１．９ｇ（７５％）の中間体ａ−４（Ｒ２＝Ｈ、Ｒ４＝−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−（２−ピリジニル）、そして−Ａ−Ｒ６＝Ｈ）を得た。
【０１５７】
６ｇの中間体ａ−４（Ｒ２＝Ｈ、Ｒ４＝−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−（２−ピリジニル）、そして−Ａ−Ｒ６＝Ｈ）の混合物（５０ｍｌのジクロロメタン中）に、７．３ｍｌのトリフルオロ酢酸を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。過剰なジクロロメタンを加え、そしてＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させて４．１ｇ（８１％）の中間体ａ−５（Ｒ２＝Ｈ、Ｒ４＝−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−（２−ピリジニル）、そして−Ａ−Ｒ６＝Ｈ）を得た。
【０１５８】
０．６０ｇの中間体ａ−５（Ｒ２＝Ｈ、Ｒ４＝−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−（２−ピリジニル）、そして−Ａ−Ｒ６＝Ｈ）、０．２９ｇの１−［［［［（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）＋（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］オキシ］カルボニル］オキシ］−２，５−ピロリジンジオン（国際公開第９９６７４１７号パンフレットに記載されている手順に準じて調製した）および０．３３ｇのトリエチルアミンの混合物（１５ｍｌのジクロロメタン中）を、室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして得られた固体を７０℃でメタノールに再度溶解し、冷却し、そして濾過して０．５３ｇ（６９％）の化合物２９を得た。マススペクトルデータ：ｍ／ｚ＝７１１（Ｍ＋Ｈ）
【実施例２】
【０１５９】
化合物３１の調製
【０１６０】
【化２１】
0004530612.tif 000022
【０１６１】
５４０ｍｇの中間体ａ−５（Ｒ２＝Ｈ、Ｒ４＝−ＣＨ２−（２−ピリジニル）、そして−Ａ−Ｒ６＝Ｈ）、１３５ｍｇのｔｅｒｔ−ブタノール、１９２ｍｇのＥＤＣおよび１０１ｍｇのトリエチルアミンの混合物（５ｍｌのジクロロメタン中）を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＮａ２ＣＯ３溶液そしてブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残渣を調製用ＨＰＬＣにより精製して、１８４ｍｇ（２６％）の化合物３１を得た。マススペクトルデータ：ｍ／ｚ＝７０２（Ｍ＋Ｈ）
【実施例３】
【０１６２】
化合物３３の調製
【０１６３】
【化２２】
0004530612.tif 000023
【０１６４】
５４０ｍｇの中間体ａ−５（Ｒ２＝Ｈ、Ｒ４＝−ＣＨ２−（２−ピリジニル）、そして−Ａ−Ｒ６＝Ｈ）、２７１ｍｇの１−［［［［（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）＋（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］オキシ］カルボニル］オキシ］−２，５−ピロリジンジオンおよび１０１ｍｇのトリエチルアミンの混合物（５ｍｌのジクロロメタン中）を、室温で２４時間撹拌した。次いで反応混合物をＮａ２ＣＯ３溶液そしてブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残渣を調製用ＨＰＬＣにより精製して、１６１ｍｇ（２３％）の化合物３３を得た。マススペクトルデータ：ｍ／ｚ＝６９６（Ｍ＋Ｈ）
【実施例４】
【０１６５】
化合物２の調製
【０１６６】
【化２３】
0004530612.tif 000024
【０１６７】
０．３ｇのラセミ中間体ａ−８（Ｒ２＝Ｈ、Ｒ４＝イソブチル、−Ａ−Ｒ６＝Ｈ、そして−Ｌ−Ｒ１＝［［ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］オキシ］カルボニル）、および０．０６１ｇのトリエチルアミンの混合物（無水ジオキサン中）に、０．１８ｇのエチルクロロホルメートを数部に分けて加えた。反応混合物を６０℃で一晩加熱した。この混合物に１０ｍｌの水および０．４ｇの炭酸カリウムを加え、続いて２時間撹拌した。ジオキサンを真空下で除去した。水性相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、そして得られた残渣をクロマトグラフィーにより精製して０．２３ｇ（６８％）の化合物２を得た。
【実施例５】
【０１６８】
化合物５６の調製
【０１６９】
【化２４】
0004530612.tif 000025
【０１７０】
１９．６６ｇの［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）−プロピル］−カルバミン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（国際公開第９７／１８２０５号パンフレットに記載されている）および１７．７６ｇのトリエチルアミンの混合物（２００ｍｌのジクロロメタン中）を、不活性な雰囲気下で０℃にて２０分間撹拌する。１８．７２ｇの２−（アセチルアミノ）−６−ベンゾチアゾールスルホニルクロライドを少量づつ加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。５％ＨＣｌ溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、そしてブラインで洗浄した後、有機層を乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルで精製し、ジクロロメタン中の４％メタノールで溶出して３０．８２ｇ（９０％）の中間体ｂ−４（Ｒ２＝Ｈ、そしてＲ４＝イソブチル）を得た。
【０１７１】
１３．７５ｇの中間体ｂ−４（Ｒ２＝Ｈ、そしてＲ４＝イソブチル）の混合物（１３０ｍｌのエタノール／ジオキサン（１：１）中）に６５ｍｌのＨＣｌ（イソプロパノール中５〜６Ｎ）を加えた。反応物を５０℃で２２時間撹拌した。蒸発後、塩を飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルで精製し、ジクロロメタン中の３％メタノールで溶出して１８．３６ｇ（７２％）の中間体ｂ−５（Ｒ２＝Ｈ、そしてＲ４＝イソブチル）を得た。
【０１７２】
１．８１ｇの亜硝酸ナトリウム溶液（１０ｍｌの水中）を、４０分間にわたり−１０℃に維持した９．８０ｇの中間体ｂ−５（Ｒ２＝Ｈ、そしてＲ４＝イソブチル）の混合物（１８０ｍｌの８５％リン酸中）に加えた。１．５時間撹拌した後、混合物を１０．９０ｇの硫酸銅５水和物および１２．６７ｇの塩化ナトリウムの撹拌した溶液（８０ｍｌの水中）に−１０℃で加えた。混合物を１．５時間撹拌し、室温に暖め、そして次いで冷却しながら水酸化アンモニウム溶液でアルカリ性（ｐＨ＝８）とした。生成した溶液を酢酸エチルで抽出した。乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた後、７．５９ｇ（７４％）の中間体ｂ−６（Ｒ２＝Ｈ、そしてＲ４＝イソブチル）を得た。
【０１７３】
１．６３ｇの中間体ｂ−６（Ｒ２＝Ｈ、そしてＲ４＝イソブチル）、０．８０ｇの１−［［［［（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル］オキシ］カルボニル］オキシ］−２，５−ピロリジンジオンおよび０．５３ｇのトリエチルアミンの混合物（５０ｍｌのジクロロメタン中）を、室温で５時間撹拌した。減圧下でジクロロメタンを蒸発させた後、粗生成物をシリカゲルで精製し、ジクロロメタン中３％のメタノールで溶出して、０．５８ｇ（２９％）の中間体ｂ−８（Ｒ２＝Ｈ、Ｒ４＝イソブチル、Ｒ１−Ｌ−＝［［（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル］オキシ］カルボニル）を得た。
【０１７４】
０．２３ｇの中間体ｂ−８（Ｒ２＝Ｈ、Ｒ４＝イソブチル、Ｒ１−Ｌ−＝［［（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル］オキシ］カルボニル）の溶液（３０ｍｌのアセトニトリル中）に、０．２０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを加えた。この溶液を８０℃で４時間撹拌した。減圧下でアセトニトリルを蒸発させた後、粗生成物をシリカゲルで精製し、ジクロロメタン中２％のメタノールで溶出して０．１２ｇ（５０％）の化合物５６を得た。マススペクトルデータ：ｍ／ｚ＝６３４（Ｍ＋Ｈ）
【実施例６】
【０１７５】
化合物４４の調製
【０１７６】
【化２５】
0004530612.tif 000026
【０１７７】
０．９０ｇの中間体ｂ−６（Ｒ２＝Ｈ、そしてＲ４＝イソブチル）の溶液（２０ｍｌのアセトニトリル中）に、０．８５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを加えた。この溶液を８０℃で３時間撹拌した。減圧下でアセトニトリルを蒸発させた後、生成物を２％炭酸ナトリウムで洗浄し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてシリカゲルで精製し、ジクロロメタン中１％のアンモニアで溶出して０．５７ｇ（５８％）の中間体ｂ−７（Ｒ２＝Ｈ、Ｒ４＝イソブチル、そして−Ａ−Ｒ６＝ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）を得た。
【０１７８】
０．６５ｇの（±トランス）−４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−３−フラノール（米国特許第３，２６５，７１１号明細書に記載された合成）、３．７８ｇのジスクシンイミジルカルボネートおよび１．５０ｇのトリエチルアミンの混合物（３０ｍｌのジクロロメタン中）を室温で２４時間撹拌した。生成した溶液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した後、有機層を乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させて０．５２ｇ（３８％）の（±トランス）−１−［［［［４−（ジメチルアミノ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル］オキシ］−カルボニル］オキシ］−２，５−ピロリジンジオンを得た。
【０１７９】
０．２５ｇの中間体ｂ−７（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２）、０１．３ｇの（±トランス）−１−［［［［４−（ジメチルアミノ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル］オキシ］−カルボニル］オキシ］−２，５−ピロリジンジオンおよび０．０７ｇのトリエチルアミンの混合物（１５ｍｌのジクロロメタン中）を、室温で２４時間撹拌した。減圧下でジクロロメタンを蒸発させた後、粗生成物をシリカゲルで精製し、ジクロロメタン中４％のアンモニアで溶出して０．１４ｇ（４３％）の化合物４４を得た。マススペクトルデータ：ｍ／ｚ＝６７７（Ｍ＋Ｈ）
【実施例７】
【０１８０】
化合物１９の調製
【０１８１】
【化２６】
0004530612.tif 000027
【０１８２】
０．８３ｇの中間体ｂ−６（Ｒ２＝Ｈ、そしてＲ４＝イソブチル）の溶液（２０ｍｌのアセトニトリル中）に、０．４０ｇのＮ−（２−アミノエチル）−ピロリジンを加えた。この溶液を８０℃で４時間撹拌した。アセトニトリルを減圧下で蒸発させた後、生成物を２％炭酸ナトリウムで洗浄し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させ、そしてシリカゲルで精製し、ジクロロメタン中の１％アンモニアで溶出して０．４７ｇ（４９％）の中間体ｂ−７（Ｒ２＝Ｈ、Ｒ４＝イソブチル、そして−Ａ−Ｒ６＝ＣＨ２ＣＨ２−（１−ピロリジニル）を得た。
【０１８３】
０．４７ｇの中間体ｂ−７（Ｒ２＝Ｈ、Ｒ４＝イソブチル、そして−Ａ−Ｒ６＝ＣＨ２ＣＨ２−（１−ピロリジニル））、０．２４ｇの１−［［［［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］オキシ］カルボニル］オキシ］−２，５−ピロリジンジオンおよび０．１０ｇのトリエチルアミンの混合物（２０ｍｌのジクロロメタン中）を、室温で２４時間撹拌した。減圧下でジクロロメタンを蒸発させた後、粗生成物をシリカゲルで精製し、ジクロロメタン中２％のアンモニアで溶出して、０．５４ｇ（８８％）の中間体ｂ−９（Ｒ２＝Ｈ、Ｒ４＝イソブチル、−Ａ−Ｒ６＝ＣＨ２ＣＨ２−（１−ピロリジニル）、そして−Ｌ−Ｒ１＝［［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］オキシ］カルボニル）を得た。
【０１８４】
０．５４ｇの中間体ｂ−９（Ｒ２＝Ｈ、Ｒ４＝イソブチル、−Ａ−Ｒ６＝ＣＨ２ＣＨ２−（１−ピロリジニル）、そして−Ｌ−Ｒ１＝［［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］オキシ］カルボニル）および０．１６ｇのトリエチルアミンの溶液（４０ｍｌのジクロロメタン中）に、不活性雰囲気下で０．２２ｇのアセチルクロライドを加えた。室温で２時間撹拌し、そして水で洗浄した後、有機層を乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて０．５０ｇ（８７％）の化合物１９を得た。マススペクトルデータ：ｍ／ｚ＝７４４（Ｍ＋Ｈ）
【実施例８】
【０１８５】
化合物１６の調製
【０１８６】
【化２７】
0004530612.tif 000028
【０１８７】
４．９１ｇの［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−プロピル］−カルバミン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（米国特許第６，１４０，５０５号明細書に記載されているように調製した）の溶液（４０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中）に、１．７８ｇの１，１’−チオカルボニルジイミダゾールを加えた。この溶液を４時間還流した。２５℃に冷却した後、０．８８ｇのＮ，Ｎ−ジメチルエチルアミンを加え、そして次いでこの溶液を再度１６時間還流した。２５℃に冷却し、減圧下でテトラヒドロフランを蒸発させた後、ジクロロメタンを加え、水で洗浄し、有機層を乾燥さて、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルで精製し、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出して３．８ｇ（６２％）の中間体ｃ−２（Ｒ２＝Ｈ、Ｒ４＝イソブチル）を得た。マススペクトルデータ：ｍ／ｚ＝６２２（Ｍ＋Ｈ），５６６，５３２．
２．５ｇの中間体ｃ−２（Ｒ２＝Ｈ、Ｒ４＝イソブチル）の溶液（１０ｍｌの酢酸中）に、０．６４ｇの臭素溶液（１０ｍｌの酢酸中）を加えた。２時間後、この粗生成物を濃縮し、ジクロロメタンを加え、そして有機相を飽和重炭酸カリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾液し、そして濃縮して中間体ｃ−３（Ｒ２＝Ｈ、Ｒ４＝イソブチル）を得た。マススペクトルデータ：ｍ／ｚ＝６２０（Ｍ＋Ｈ），５６４，５２０，２６１．
中間体ｃ−３（Ｒ２＝Ｈ、Ｒ４＝イソブチル）を２０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、そして５ｍｌのトリフルオロ酢酸を加えた。溶液を１時間撹拌し、そして次いで濃縮した。この残渣を炭酸カリウム溶液で洗浄し、そしてジクロロメタンで抽出した。この粗材料をシリカゲルで精製し、ジクロロメタン中５％のメタノールで溶出して、１．５ｇ（７２％）の中間体ｃ−４（Ｒ２＝Ｈ、Ｒ４＝イソブチル）を得た。
【０１８８】
１．５ｇの中間体ｃ−４（Ｒ２＝Ｈ、Ｒ４＝イソブチル）、０．８１ｇの１−［［［［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］オキシ］カルボニル］オキシ］−２，５−ピロリジンジオン０．６７ｇのトリエチルアミン（５ｍｌのジクロロメタン中）を、室温で４時間撹拌した。この粗生成物を直接シリカゲルで精製し、ジクロロメタン中５％のメタノールで溶出して、０．８０ｇ（３９％）の化合物１６を得た。
【実施例９】
【０１８９】
化合物２７の調製
【０１９０】
【化２８】
0004530612.tif 000029
【０１９１】
０．３４ｇの化合物１６（５ｍｌのジクロロメタン中）に、０．０８ｇの重炭酸ナトリウムおよび０．１５ｇ（７５％）のメタ  クロロペル安息香酸を加えた。この溶液を室温で２時間撹拌した。水を加え、そして残渣をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗材料をシリカゲルで精製し、ジクロロメタン中５％のメタノールで溶出して、０．０９ｇ（２６％）の化合物２７を得た。マススペクトルデータ：ｍ／ｚ＝６９２（Ｍ＋Ｈ）
【実施例１０】
【０１９２】
化合物１１の調製
【０１９３】
【化２９】
0004530612.tif 000030
【０１９４】
２．３２ｇの２−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−６−ベンゾチアゾールスルホンアミドおよび１．０ｇのトリエチルアミンの混合物（ジクロロメタン中）に、１．４７ｇの１−［［［［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］オキシ］カルボニル］オキシ］−２，５−ピロリジンジオンを加えた。一晩撹拌した後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣をカラムにより精製して（ジクロロメタン：メタノール  ９５：５）、２．７６ｇの中間体ｄ−１（Ｒ２＝Ｈ、Ｒ４＝イソブチル、−Ａ−Ｒ６＝Ｈ、そして−Ｌ−Ｒ１＝［［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］オキシ］カルボニル）（８８％）を得た。
【０１９５】
中間体ｄ−１（Ｒ２＝Ｈ、Ｒ４＝イソブチル、−Ａ−Ｒ６＝Ｈ、そして−Ｌ−Ｒ１＝［［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］オキシ］カルボニル）（２．０ｇ：３，３ミリモル）およびトリエチルアミン（１．１６ｇ；１１．５ミリモル）の混合物（乾燥１，４−ジオキサン中）に、クロロアセチルクロライド（４２９ｍｇ；３．８ミリモル）を加える。生成した混合物を室温で３時間撹拌した。別にクロロアセチルクロライド（１８０ｍｇ；１．５ミリモル）を加え、そして撹拌を３時間続行した。溶媒を蒸発させた後、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール  ９８：２）、１．５７ｇ（７０％）の中間体ｄ−２（Ｒ２＝Ｈ、Ｒ４＝イソブチル、−Ａ−Ｒ６＝Ｈ、そして−Ｌ−Ｒ１＝［［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］オキシ］カルボニル）を得た。マススペクトルデータ：（ＥＳ＋）：６８１／６８３（Ｍ＋Ｈ）．
中間体ｄ−２（Ｒ２＝Ｈ、Ｒ４＝イソブチル、−Ａ−Ｒ６＝Ｈ、そして−Ｌ−Ｒ１＝［［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］オキシ］カルボニル）（０．４５ｇ；０．６６ミリモル）の溶液（テトラヒドロフラン中）に、４．６ｍｌの４０重量％ジメチルアミン水溶液を加えた。２時間撹拌した後、テトラヒドロフランを蒸発させた。水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空下で濃縮して０．４２ｇ（９２％）の化合物１１を得た。マススペクトルデータ：（ＥＳ＋）：６９０（Ｍ＋Ｈ），５６０．
【実施例１１】
【０１９６】
化合物１２の調製
【０１９７】
【化３０】
0004530612.tif 000031
【０１９８】
中間体ｄ−２（Ｒ２＝Ｈ、Ｒ４＝イソブチル、−Ａ−Ｒ６＝Ｈ、そして−Ｌ−Ｒ１＝［［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］オキシ］カルボニル）の溶液（ジクロロメタン中）に、１．５当量のピロリジンを塩基として炭酸ナトリウムと一緒に加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール）、７６％の化合物１２を得た。マススペクトルデータ：（ＥＳ＋）７１５（Ｍ＋Ｈ）
【実施例１２】
【０１９９】
化合物４３の調製
【０２００】
【化３１】
0004530612.tif 000032
【０２０１】
６．１３ｇの中間体ｅ−１（Ｒ２＝Ｈ、Ｒ４＝イソブチル、そして−Ａ−Ｒ６＝Ｈ）および１０ｇ炭酸ナトリウムの混合物（水／ジオキサン（１／２）中）を、８０℃で４８時間加熱した。ジオキサンを真空下で除去した。生じた水性相を酢酸エチルで２回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した後、合わせた有機相を濃縮して５．０８ｇの中間体ｅ−２（Ｒ２＝Ｈ、Ｒ４＝イソブチル、そして−Ａ−Ｒ６＝Ｈ）を得た。マススペクトルデータ：（ＥＳ＋）５４９（Ｍ＋Ｈ），４４９．
３．０ｇの２−アミノベンゾチアゾール中間体ｅ−２（Ｒ２＝Ｈ、Ｒ４＝イソブチル、そして−Ａ−Ｒ６＝Ｈ）および１．１ｇのトリエチルアミンの混合物（乾燥１，４−ジオキサン中）に、０．７７ｇのクロロアセチルクロライドを加えた。生成した混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール  ９８：２）、２．７ｇ（７８％）の中間体ｅ−３（Ｒ２＝Ｈ、Ｒ４＝イソブチル、そして−Ａ−Ｒ６＝Ｈ）を得た。マススペクトルデータ（ＥＳ＋）：６２５／６２７（Ｍ＋Ｈ）．
０．８ｇの中間体ｅ−３（Ｒ２＝Ｈ、Ｒ４＝イソブチル、そして−Ａ−Ｒ６＝Ｈ）の溶液（テトラヒドロフラン中）に、８ｍｌの４０重量％ジメチルアミン水溶液を加えた。３時間撹拌した後、テトラヒドロフランを蒸発させた。水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空下で濃縮して０．５８ｇ（８５％）の中間体ｅ−４（Ｒ２＝Ｈ、Ｒ４＝イソブチル、−Ａ−Ｒ６＝Ｈ、そしてＲａ＝Ｒｂ＝ＣＨ３）を得た。マススペクトルデータ（ＥＳ＋）：６３４（Ｍ＋Ｈ），５３４．
中間体ｅ−４（Ｒ２＝Ｈ、Ｒ４＝イソブチル、−Ａ−Ｒ６＝Ｈ、そしてＲａ＝Ｒｂ＝ＣＨ３）の溶液（ジクロロメタン中）に、トリフルオロ酢酸（１０当量）を加えた。一晩撹拌した後、有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して中間体ｅ−５（Ｒ２＝Ｈ、Ｒ４＝イソブチル、−Ａ−Ｒ６＝Ｈ、そしてＲａ＝Ｒｂ＝ＣＨ３）を得た。
【０２０２】
０．３５ｇの４−アミノ−２−メチル安息香酸の溶液（ジクロロメタン中）に、０℃で０．０９ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび０．１３ｇのＥＤＣを加えた。１時間半撹拌した後、温度を室温に上げ、そして撹拌をさらに１時間続行した。中間体ｅ−５（Ｒ２＝Ｈ、Ｒ４＝イソブチル、−Ａ−Ｒ６＝Ｈ、そしてＲａ＝Ｒｂ＝ＣＨ３）を加えた後、反応混合物を室温で２日間撹拌した。次いで溶媒を真空下で除去し、そして得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール  ９７：３）、０．１２ｇ（２９％）の化合物４３を得た。マススペクトルデータ（ＥＳ＋）：６６７（Ｍ＋Ｈ）．
【実施例１３】
【０２０３】
中間体ｆ−２（Ｒ２＝Ｈ、そしてＲ４＝−ＣＨ２−（２−ピリジニル））の調製
【０２０４】
【化３２】
0004530612.tif 000033
【０２０５】
２５ｇの２−ピリジルメチルアミンを４００ｍｌのイソプロパノール中で還流しながら撹拌した。次いで２１ｇの２Ｓ，３Ｓ−１，２−エポキシ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フェニルブタン（市販されている）の溶液（２００ｍｌのイソプロパノール中）を滴下した。反応混合物を還流で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をジクロロメタンに再度溶解し、そして水で４回洗浄した。有機層を乾燥させ、そして蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール中７ＮのＮＨ３、９８：２）、２４ｇ（８４％）の中間体ｆ−２（Ｒ２＝Ｈ、そしてＲ４＝−ＣＨ２−（２−ピリジニル））を得た。  
【実施例１４】
【０２０６】
化合物２０の調製
化合物２０はスキームＧに表す方法に従い調製することもできる。具体的な方法を以下のスキームＩで具体的に説明する。
【０２０７】
【化３３】
0004530612.tif 000034
【０２０８】
クロロスルホン酸（０．１９３ｋｇ；１．６５モル）を１０℃で窒素下にて撹拌した。ｉ−１を慎重に加えた。反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。加熱を止め、そしてチオニルクロライド（０．０７９ｋｇ；０．６６モル）をゆっくり加えた。反応混合物を９０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を３５℃まで冷却し、そして次に２００ｍｌの酢酸エチルをゆっくり加えた。さらに２００ｍｌの酢酸エチルを生成物の沈殿が始まった後に素早く加えた。沈殿を濾過し、そして２００ｍｌの酢酸エチルで２回、そして１０００ｍｌの冷水で２回洗浄した。次いで沈殿をＮａＨＣＯ３溶液中でｐＨ＝７まで撹拌した。混合物を濾過し、そして白色固体ｉ−２を真空オーブン中、５０℃で乾燥させた。（０．１２３ｋｇ、８０％）。（ＬＣ／ＭＳ  ＭＷ＋；２８０，２８２）
０．１２０ｋｇ（０．３６モル）の中間体ｉ−３および０．０７３ｋｇ（０．７２モル）のトリエチルアミンの混合物（２−メチルテトラヒドロフラン（１．１５０ｋｇ）中）を３５℃で反応物が溶解するまで撹拌した。次いで０．１００ｋｇ（０．３６モル）の中間体ｉ−２を加え、そして反応物混合物を５５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水（０．５００ｋｇ）で洗浄した後、有機層を分離し、そして０．５００ｋｇの１．５Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄した。次いで有機層を分離し、乾燥させ、そして蒸発させてｉ−４を得た：０．２０８ｋｇ（１００％）。（ＬＣ／ＭＳ  ＭＷ＋；４８０，４８１，４８２）
０．２０８ｋｇ（０．３６モル）の中間体ｉ−４を、１ｋｇの２−メチルテトラヒドロフラン、０．０６０ｋｇのＨ２Ｏおよび０．１１０ｋｇのエタノールの混合物中で４０℃にてすべての反応物が溶解するまで撹拌した。次いでモノペルオキシフタル酸マグネシウム６水和物０．２００ｋｇ（０．４モル）を加えた。混合物を撹拌し、そして６０℃で１５分間加熱した。反応混合物は０．４００ｋｇのＮａ２ＣＯ３を用いてｐＨ＝１０になるまでアルカリ性とした。中間体ｉ−５およびｉ−６（約７０％のｉ−５および３０％のｉ−６）。（ＬＣ／ＭＳ  ＭＷ＋ｉ−５；４９６，４９７，４９８  ＭＷ＋ｉ−６；５１１，５１３）
この反応混合物に６０℃で０．０５０ｋｇ（０．４３モル）のＮ−（２−アミノエチルピロリジンを加えた。混合物を７０℃で２０時間撹拌した。次いでスラリーを４０℃に冷却し、そして濃ＨＣｌ（１２Ｎ）を、ｐＨ＝７〜８になるまで滴下した。ついで相の沈殿が観察された。有機層を分離し、蒸発させ、そして真空オーブン中で５０℃にて乾燥させて、Ｂｏｃ  Ｎ−保護されたｉ−７を得た；０．２１７ｋｇ（９３％）。（ＬＣ／ＭＳ  ＭＷ＋；６４６，６４７，６４８）
０．２１７ｋｇ（０．３６モル）の中間体Ｂｏｃ  Ｎ−保護されたｉ−７を、５０℃で１．４ｋｇのイソプロパノールに溶解した。次いで０．３７０Ｌ  ＨＣｌ  ５  ａ  ６Ｎ（２モル）を加え、そして混合物を加熱し、そして７０℃で２．５時間撹拌した。この熱い反応混合物を０．５０ｋｇの冷（０℃〜１５℃）イソプロパノールに滴下した。沈殿を濾過し、そしてジイソプロピルエーテルで洗浄した。わずかに茶色い固体をＤＩＰＥ／トルエン（５０／５０）混合物でトリチュレートし、そして次いで濾過し、そして真空オーブン中で５０℃にて乾燥させて、０．１７０ｋｇ（７６％）のｉ−７  ＨＣｌ−塩を得た。（ＬＣ／ＭＳ  ＭＷ＋；５４６，５４７，５４８）
１．３ｇの中間体ｉ−７、０．７７４ｇの１−［［［［（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）＋（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］オキシ］カルボニル］オキシ］−２，５−ピロリジンジオン（国際公開第９９６７４１７号パンフレットに記載されている手順に準じて調製した）および０．３３ｇのトリエチルアミンの混合物（１００ｍｌのジクロロメタン中）を、室温で２４時間撹拌した。粗生成物をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルで精製して、０．７４ｇ（４５％）の化合物２０を得た。マススペクトルデータ：ｍ／ｚ＝７０２（Ｍ＋Ｈ）．
【実施例１５】
【０２０９】
化合物８５およびその中間体（Ｒ１＝イソブチル）の調製
【０２１０】
【化３４】
0004530612.tif 000035
【０２１１】
この化合物はスキームＨに表す手順に従い調製した。
【０２１２】
１１ｇの中間体ｈ−１（ＰＧ＝Ｂｏｃ、Ｒ１＝イソブチル）［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［［２−（メチルチオ）−ベンゾチアゾール−６−イル］スルホニル］アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸、１，１−ジメチルエチルエステルを、３００ｍｌのＨＣｌ（イソプロパノール中）および１００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、そして溶液を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、そしてジクロロメタンおよび水酸化ナトリウム混合物（水中）で処理した。次いで有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして蒸発させて８．８ｇ（９７％）の脱保護された中間体Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）［２−（メチルチオ）−ベンゾチアゾール−６−イル］スルホンアミドを遊離塩基として得た。マススペクトルデータ：ｍ／ｚ＝４８０（Ｍ＋Ｈ）．
４．１５ｇの前の中間体、２ｇのＢｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン、１．１７ｇのＨＯＢｔおよび１．６６ｇのＥＤＣを１５０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、そして室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させて６ｇ（１００％）の中間体ｈ−２［（１Ｓ）−１−［［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２−メチルチオ）−ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］アミノ］カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル］カルバミン酸、１，１−ジメチルエチルエステルを得た。マススペクトルデータ：ｍ／ｚ＝６９３（Ｍ＋Ｈ）．
６ｇの中間体ｈ−２を１００ｍＬのＨＣｌ（イソプロパノール中）に溶解し、そして室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、そしてジクロロメタンおよび炭酸ナトリウム水溶液の混合物で処理した。次いで有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させて３．９ｇ（７６％）の脱保護された中間体を遊離塩基として得た。マススペクトルデータ：ｍ／ｚ＝５９３（Ｍ＋Ｈ）．
３．９ｇの前の中間体、０．６９ｇのクロロ酢酸、０．９８ｇのＨＯＢｔおよび１．３８ｇのＥＤＣを１００ｍｌのジクロロメタンに溶解し、そして室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。粗化合物をシリカゲルで精製して、０〜５％メタノール（ジクロロメタン中）で溶出して、３．７２ｇ（８５％）の所望する中間体ｈ−３  ２−［（クロロアセチル）アミノ］−３，３−ジメチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２−メチルチオ）−ベンゾチアゾール−６−イル］スルホニル］アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］−（２Ｓ）−ブタンアミドを得た。マススペクトルデータ：ｍ／ｚ＝６６９（Ｍ＋Ｈ）．
３．７２ｇの中間体ｈ−３および１．２７ｍＬのメタ−フルオロベンジルアミンをＤＭＦに溶解し、そして６０℃で２時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、そしてジクロロメタンおよび炭酸ナトリウム水溶液の混合物で処理した。次いで有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させて４．３ｇ（１００％）の所望する中間体Ｎ’−［（３−フルオロフェニル）メチル］グリシル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［［２−（メチルチオ）ベンゾチアゾール−６−イル］スルホニルアミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］−３−メチル−Ｌ−バリンアミドを得た。マススペクトルデータ：ｍ／ｚ＝７５８（Ｍ＋Ｈ）．
４．２ｇの前の中間体、１．２ｇのＢｏｃ２Ｏおよび０．７７ｍＬのトリエチルアミンを５０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、そして１．２ｇのＢｏｃ２Ｏを加えた。５時間後、反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。粗化合物をシリカゲルで精製して、２〜５％メタノール（ジクロロメタン中）で溶出して、３．２ｇ（６７％）の所望する中間体ｈ−４  Ｎ’−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ’−［（３−フルオロフェニル）メチル］グリシル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［［２−（メチルチオ）ベンゾチアゾール−６−イル］スルホニル］アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］−３−メチル−Ｌ−バリンアミドを得た。マススペクトルデータ：ｍ／ｚ＝８５８（Ｍ＋Ｈ）．
３．２ｇの中間体ｈ−４および０．９２ｇのメタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を１００ｍＬのジクロロメタン中で室温にて１時間３０分間反応させた。次いで反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させて３．４５ｇ（１００％）の所望する中間体ｈ−５  Ｎ’−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ’−［（３−フルオロフェニル）メチル］グリシル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［［２−（メチルスルフィニル）ベンゾチアゾール−６−イル］スルホニル］アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］−３−メチル−Ｌ−バリンアミドを得た。マススペクトルデータ：ｍ／ｚ＝８７４（Ｍ＋Ｈ）．
０．５ｇの中間体ｈ−５を０．１６ｍＬのＮ−（２−アミノエチル）ピロリジンと１０ｍＬのアセトニトリル中で６０℃にて１時間３０分間反応させた。次いで反応混合物を蒸発させ、シリカゲルで精製し、５〜１０％メタノール（ジクロロメタン中）で溶出して０．２４ｇ（４６％）の所望する中間体  Ｎ’−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ’−［（３−フルオロフェニル）メチル］グリシル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［［２−［２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ］ベンゾチアゾール−６−イル］スルホニル］アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］−３−メチル−Ｌ−バリンアミドを得た。マススペクトルデータ：ｍ／ｚ＝９２４（Ｍ＋Ｈ）．
０．１５ｇの前の中間体を５ｍＬのＨＣｌ（イソプロパノール中）に溶解した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで蒸発させた。粗化合物を調製用ＨＰＬＣにより精製し、６０ｍｇの所望する最終化合物８５  Ｎ’−［（３−フルオロフェニル）メチル］グリシル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［［２−［２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ］ベンゾチアゾール−６−イル］スルホニル］アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］−３−メチル−Ｌ−バリンアミド、ビス−トリフルオロアセテートをＴＦＡ塩として得た。マススペクトルデータ：ｍ／ｚ＝８２４（Ｍ＋Ｈ）．
【実施例１６】
【０２１３】
化合物８６  （Ｒ１＝イソブチル）の調製
【０２１４】
【化３５】
0004530612.tif 000036
【０２１５】
０．５ｇの中間体ｈ−５を０．１６ｍＬの３−（ジメチルアミノ）プロピルアミンと１０ｍＬのアセトニトリル中で６０℃にて２時間反応させた。次いで反応混合物を蒸発させ、０．５４ｇ（１００％）の所望する中間体  Ｎ’−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ’−［（３−フルオロフェニル）メチル］グリシル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［［（２−［３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ］ベンゾチアゾール−６−イル］スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］−３−メチル−Ｌ−バリンアミドを得た。マススペクトルデータ：ｍ／ｚ＝９１２（Ｍ＋Ｈ）．
０．５４ｇの前の中間体を１０ｍＬのＨＣｌ（イソプロパノール中）に溶解した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで蒸発させた。粗化合物を調製用ＨＰＬＣにより精製し、８３ｍｇの所望する最終化合物８６  Ｎ’−［（３−フルオロフェニル）メチル］グリシル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［［２−［３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ］ベンゾチアゾール−６−イル］スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］−３−メチル−Ｌ−バリンアミド、ビス−トリフルオロアセテートをＴＦＡ塩として得た。マススペクトルデータ：ｍ／ｚ＝８１２（Ｍ＋Ｈ）．
【実施例１７】
【０２１６】
化合物８７  （Ｒ１＝イソブチル）の調製
【０２１７】
【化３６】
0004530612.tif 000037
【０２１８】
０．５ｇの中間体ｈ−５を０．１８ｍＬのＮ−メチル，Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アミンと１０ｍＬのアセトニトリル中で６０℃にて一晩反応させた。０．９ｇのＮ−メチル，Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アミンを再度、反応混合物に加え、これをさらに２日間撹拌した。次いで反応混合物を蒸発させ、そしてシリカゲルで精製して５％メタノール（ジクロロメタン中）で溶出して、０．６ｇ（１００％）の所望する中間体  Ｎ’−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ’−［（３−フルオロフェニル）メチル］グリシル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［［（２−［Ｎ−メチル，Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ベンゾチアゾール−６−イル］スルホニル］（２−メチル  プロピル）アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］−３−メチル−Ｌ−バリンアミドを得た。マススペクトルデータ：ｍ／ｚ＝９５４（Ｍ＋Ｈ）．
０．６ｇの前の中間体を１００ｍＬのＨＣｌ（イソプロパノール中）に溶解した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで蒸発させ、そしてジクロロメタンおよび炭酸ナトリウム水溶液の混合物で処理した。次いで有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。粗化合物を調製用ＨＰＬＣにより精製し、４２４ｍｇ（６０％）の所望する最終化合物８７  Ｎ’−［（３−フルオロフェニル）メチル］グリシル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［［２−［Ｎ−メチル，Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ベンゾチアゾール−６−イル］スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］−３−メチル−Ｌ−バリンアミド、ビス−トリフルオロアセテートをＴＦＡ塩として得た。マススペクトルデータ：ｍ／ｚ＝８５４（Ｍ＋Ｈ）．  
以下の表では上記反応スキームの１つに従い調製した式（Ｉ）の化合物を掲げる。
【０２１９】
【表１】
0004530612.tif 000038
【０２２０】
【表２】
0004530612.tif 000039
【０２２１】
【表３】
0004530612.tif 000040
【０２２２】
【表４】
0004530612.tif 000041
【０２２３】
【表５】
0004530612.tif 000042
【０２２４】
【表６】
0004530612.tif 000043
【０２２５】
【表７】
0004530612.tif 000044
【０２２６】
【表８】
0004530612.tif 000045
【０２２７】
【表９】
0004530612.tif 000046
【０２２８】
表６
以下の化合物も調製した。化合物は以下に記載する方法に従い評価した。カラム３は野生型ウイルス（ＩＩＩＢ）に対するｐＥＣ５０として結果を表す。カラム４は野生型ウイルス株Ｆ（Ｒ１３０２５）に対するｐＥＣ５０として結果を表す。カラム５は野生型ウイルス株Ｓ（Ｒ１３０８０）に対するｐＥＣ５０として結果を表す。
【０２２９】
【表１０】
0004530612.tif 000047
【０２３０】
【表１１】
0004530612.tif 000048
【０２３１】
【表１２】
0004530612.tif 000049
【０２３２】
【表１３】
0004530612.tif 000050
【０２３３】
【表１４】
0004530612.tif 000051
【０２３４】
【表１５】
0004530612.tif 000052
【０２３５】
【表１６】
0004530612.tif 000053
【０２３６】
【表１７】
0004530612.tif 000054
【０２３７】
抗体ウイルス分析：
本発明の化合物を抗−ウイルス活性について細胞アッセイで調査した。アッセイはこれらの化合物が野生型の研究用ＨＩＶ株（ＨＩＶ−１株ＬＡＩ）に対して有力な抗−ＨＩＶ活性を現したことを示した。細胞アッセイは以下の手順に従い行った。
細胞アッセイの実験法：
ＨＩＶ−またはｍｏｃｋ−感染したＭＴ４細胞を、種々の濃度のインヒビターの存在下で５日間インキューベーションした。インキューベーション期間の終わりに、すべてのＨＩＶ−感染細胞はウイルスをインヒビターの不存在下で対照培地で複製させることにより殺した。細胞の生存率は、生きている細胞のミトコンドリアでのみ紫色の水不溶性ホルマザンに転換するＭＴＴ、黄色い水溶性のテトラゾリウム色素の濃度を測ることにより測定する。生成したホルマザン結晶をイソプロパノールで可溶化すると、溶液の吸収は５４０ｎｍで測られる。この値は５日間のインキューベーションの完了時にカルチャー中に残る生きている細胞数と直接相関する。化合物の阻害活性はウイルスが感染した細胞について監視し、そしてＥＣ５０およびＥＣ９０で表す。これらの値はウイルスの細胞病原的効果から細胞をそれぞれ５０％および９０％保護するために必要な化合物の量を表す。化合物の毒性はｍｏｃｋ−感染した細胞について測定し、そしてＣＣ５０として表し、これは細胞の成長を５０％まで阻害するために必要な化合物の濃度を表す。選択指数（ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｉｙ  ｉｎｄｅｘ：ＳＩ）（ＣＣ５０／ＥＣ５０比）は、インヒビターの抗−ＨＩＶ活性の選択性の指標である。
【０２３８】
化合物１−４、７、９−１９、２１、２４−２６、２８、３３−３５、３７−４３、４５、４６、４９、５０、５６、６１−６４、６６、６８、７０、７１、７５、７９−８３および８８−９３はすべて、ＨＩＶ−１株ＬＡＩに対して５０ｎＭ未満のＥＣ５０値を有する。これらの化合物に関するＳＩは約４００と４７０００以上の間の範囲である。
【０２３９】
化合物５、６、２０、２２、２３、２９、３６、４４、４７、４８、５１−５５、５８、５９、６９、７２−７４、７６−７８および８４はすべて、ＨＩＶ−１株ＬＡＩに対して５０ｎＭから５００ｎＭの間のＥＣ５０値を有した。これら化合物に関するＳＩは、約２６から１９００以上の間である。
【０２４０】
化合物２７、３０、３１、５７および６０は、ＨＩＶ−１株ＬＡＩに対して５００ｎＭより高いＥＣ５０値を有する。これら化合物に関するＳＩは１３から１８３以上の間の範囲である。
抗ウイルススペクトル：
薬剤耐性ＨＩＶ株の出現の増加から、本発明の化合物は幾つかの突然変異を有する臨床的に単離されたＨＩＶ株に対するそれらの効力について試験された。これらの突然変異はプロテアーゼインヒビターに対する耐性に関連し、そして例えばサキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）およびアンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）のような現在市販されている薬剤に対して、様々な程度の表現型の交差耐性を現すウイルスをもたらす。
結果：
本化合物の広いスペクトル活性の測定結果として、ホールドレジスタンス（ｆｏｌｄ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：ＦＲ）は、ＦＲ＝ＥＣ５０（突然変異株）／ＥＣ５０（ＨＩＶ−１株ＬＡＩ）と定めた。表７はホールドレジスタンスという点で抗ウイルス試験の結果を示す。  この表から分かるように、本化合物は広い範囲の突然変異株の阻害に効果的である。
【０２４１】
【表１８】
0004530612.tif 000055
【０２４２】
【表１９】
0004530612.tif 000056
【０２４３】
【表２０】
0004530612.tif 000057
【０２４４】
【表２１】
0004530612.tif 000058
【０２４５】
株に関して使用した符号は以下の通りである
【０２４６】
【表２２】
0004530612.tif 000059
【０２４７】
生物学的利用性：
本化合物の生物学的利用性はラットで測定した。化合物は経口でまたは腹腔内に投与した。動物を投与後、異なる時点で屠殺し、全血を集め、そして標準法により血清を分離した。血清中の化合物濃度は、上記の手順に従いサンプル中に存在する抗−ＨＩＶ活性を滴定することにより決定した。血清濃度はＨＰＬＣ−ＭＳでも測定した。
タンパク質結合分析：
ヒト血清タンパク質様アルブミン（ＨＳＡ）またはアルファ−１酸性  糖タンパク質（ＡＡＧ）は多くの薬剤に結合することが知られており、このような化合物の効力の低下をもたらす可能性がある。本化合物がこの結合により逆の影響を受けかどうかを決定するために、化合物の抗−ＨＩＶ活性をヒト血清の存在下で測定し、これによりプロテアーゼインヒビターがこれらタンパク質に結合する効果を評価する。
薬物動態学的データ
化合物２０、８８および９０の薬物動態学的特性をラットおよびイヌで試験した。化合物はウィスター（Ｗｈｉｓｔａｒ）ラット、イファ  クレド（Ｉｆｆａ  Ｃｒｅｄｏ）供給、約３５０ｇで評価した。動物は投与前に一晩絶食させた（約１２時間の絶食期間）。化合物をＤＭＳＯに溶解した。表に表す結果は化合物の経口投与からの結果に関する。血液は３０分、１時間、２時間、３時間に採取し、投与前のサンプルは採取しなかった。生物学的サンプル中の化合物の量は、ＬＣ−ＭＳを使用して決定した。以下の表において、“ｏｒ”は経口投与を意味し、“ｍｐｋ”はキログラムあたりのｍｇを意味する。
【０２４８】
結果を表８で具体的に説明する。
【０２４９】
【表２３】
0004530612.tif 000060
【０２５０】
高血漿レべルがこれらの化合物について観察され、そしてより詳細には化合物２０のような化合物について観察され、これは該化合物の水中への良好な溶解性による。