(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
４’−［（２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）カルボニル］−２−フェニルベンズアニリド塩酸塩のα型結晶の製造方法であって、４’−［（２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）カルボニル］−２−フェニルベンズアニリド塩酸塩の粗結晶を原料として一旦Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔１０．４２，４．９６，４．０１及び３．５８付近に主ピークを有することを特徴とする４’−［（２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）カルボニル］−２−フェニルベンズアニリド塩酸塩のδ型結晶を経た後に結晶転移によりα型結晶を製造することを特徴とする方法。
【請求項２】
δ型結晶がＣｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔１０．４２，４．９６，４．０１及び３．５８付近に相対強度が強いピークを有し、更に格子間隔９．２６，６．３９，４．４６及び３．３８付近にやや強いピークを有することすることを特徴とする請求項１記載のα型結晶の製造方法。
【請求項３】
δ型結晶がＣｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔及び相対強度が表１で示されることを特徴とする請求項１又は２記載のα型結晶の製造方法。
【表１】
0004461512.tif 000004
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、バソプレシン受容体拮抗剤として有用な４’−［（２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）カルボニル］−２−フェニルベンズアニリド塩酸塩（以下、化合物Ａという）の新規結晶、及び、化合物Ａのα型結晶の新規製造方法に係るものである。
【０００２】
【従来の技術】
国際公開第９５／０３３０５号公報の実施例１８と実施例４１には、バソプレシン受容体拮抗作用を有する化合物Ａ及びその製造法が、特開平８−１９８８７９号公報の実施例１と実施例２には化合物Ａの新規な製造方法が開示されている。
国際公開第９５／０３３０５号公報の実施例４１には、実験室レベルの少量の製造例として、約２ｇの粗結晶を得た後エチルアルコールと１Ｎ塩酸水から結晶化してβ型結晶を得、これをアセトニトリルに懸濁して結晶化してγ型結晶を得、さらにエチルアルコールに懸濁して再結晶化してα型結晶を得たことが記載されている。
一方、特開平８−１９８８７９号公報の実施例１と実施例２にも実験室レベルの少量の製造例として、１ｇ前後の化合物Ａの粗結晶を得た後、エチルアルコールに懸濁、加熱還流した後濾取乾燥して化合物Ａを得た旨が記載されている。この操作の最終物はエチルアルコールが再結晶溶媒として用いられていることからα型結晶である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
医薬品の有効成分として化合物Ａを製造する場合には、溶解性等の点からα型結晶が好ましいことが判明している。
しかし、特開平８−１９８８７９号公報に開示された、化合物Ａの粗結晶をエチルアルコールに懸濁して直接α型結晶を製造する方法は化合物Ａを溶解させないため、浮遊粒子の濾過操作を工程中に導入することができず、医薬品の工業的製造方法としては実用的ではない。更には製造工程中においてアモルファスを生ずる為、嵩高くなって溶媒濃縮操作が進まない欠点もあった。また、国際公開第９５／０３３０５号公報の実施例４１に開示された、粗結晶からβ型結晶、γ型結晶の２つの結晶を経た後にα型結晶を得る方法もα型結晶の工業的製造方法としては実用的ではない。
従って、浮遊粒子の濾過操作を含む化合物Ａのα型結晶の工業的大量規模での製造方法の確立が必要とされている。
【０００４】
【課題を解決する為の手段】
このような状況下、本発明者は鋭意研究を重ねる過程で化合物Ａの新規なδ型結晶を見いだした。更に、化合物Ａの粗結晶を原料として、δ型結晶を得るために粗結晶を一旦溶媒中で完全に溶解するので、この際に濾過工程を加えることが可能である点により、製造工程の早い段階から完全に管理された（クリーンルーム）環境での操作を強いられることがなくなった。また、δ型結晶は容易にα型結晶に転移するため、δ型結晶を経由するα型結晶の工業的大量製造法を確立し、本発明を完成させた。
即ち、本発明は、化合物Ａの新規なδ型結晶、即ち、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔１０．４２，４．９６，４．０１及び３．５８付近に主ピークを有することを特徴とする４’−［（２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）カルボニル］−２−フェニルベンズアニリド塩酸塩（化合物Ａ）のδ型結晶に関する。
更に、本発明は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔１０．４２，４．９６，４．０１及び３．５８付近に相対強度が強いピークを有し、格子間隔９．２６，６．３９，４．４６及び３．３８付近にやや強いピークを有することすることを特徴とする４’−［（２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）カルボニル］−２−フェニルベンズアニリド塩酸塩（化合物Ａ）のδ型結晶に関する。
【０００５】
更に本発明は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔及び相対強度が表２で示されることを特徴とする４’−［（２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）カルボニル］−２−フェニルベンズアニリド塩酸塩（化合物Ａ）のδ型結晶に関する。
【表２】
0004461512.tif 000002
【０００６】
また、本発明は４’−［（２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）カルボニル］−２−フェニルベンズアニリド塩酸塩（化合物Ａ）のα型結晶の新規製造方法、即ち、化合物Ａの粗結晶を原料として、一旦δ型結晶を経た後に結晶転移によりα型結晶を製造する方法に関する。
本発明の製造方法により、化合物Ａのα型結晶の工業的大量規模での製造が可能となった。また、本製造方法においては、製造途中で濃縮が困難で、且つ取り扱いが難しいアモルファスを生ずることもないため、工業的製造方法として実用的である。
本発明の化合物Ａのδ型結晶は工業的製造中間体として有用である。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を更に詳細に説明する。
本発明の化合物Ａのδ型結晶は、化合物Ａの粗結晶を原料として一旦メタノール／アセトニトリル／水系の混合溶媒に完全に溶解した後、メタノール／アセトニトリル／水系の混合溶媒を再結晶溶媒として晶析させることにより製造することができる。
具体的には、化合物Ａの粗結晶をメタノール／アセトニトリル／水系の混合溶媒中で加熱溶解した後、適当量の溶媒を常圧留去した後、アセトニトリルを添加することによりδ型結晶を晶析させることができる。化合物Ａの粗結晶を溶解する混合溶媒中のメタノール、アセトニトリル及び水の体積比率は、２〜１０：２〜１０：１程度が好ましい。晶析時の溶媒中のメタノール、アセトニトリル及び水の体積比率は１〜３：１５〜２５：１程度が好ましい。また、粗結晶を溶解した後、晶析前に濾過工程を加えるのが工業的製造上有利である。
【０００８】
本発明の原料となる化合物Ａの粗結晶は、国際公開第９５／０３３０５号や特開平８−１９８８７９号に記載された方法により製造することができる。
また、本発明の方法により化合物Ａのα型結晶を製造するには、δ型結晶を更にエタノール及び／又はメタノール中で加熱懸濁した後、冷却して晶析させることにより製造することができる。
得られたδ型結晶或いはα型結晶の乾燥としては６０〜８０℃の減圧乾燥が好適である。
【０００９】
【発明の実施の形態】
【実施例】
以下に参考例、実施例を挙げて、本発明を具体的に説明する。
参考例１
２−フェニル−４’−［（５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル）カルボニル］ベンズアニリド５００ｍｇを１５ｍｌのクロロホルム及び１．５ｍｌの酢酸エチルの混合溶媒に溶解した後に５６０ｍｇの臭化銅（ＩＩ）を加え、激しく攪拌しながら３時間加熱還流を行った。反応液を室温に戻した後に不溶部を濾去した。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後に減圧下に濃縮し、更に真空ポンプにて乾燥を施した。得られた固体を１０ｍｌのアセトニトリルに溶解後、７５０ｍｇの炭酸カリウム及び５１０ｍｇのアセトアミジン塩酸塩を加え、激しく攪拌を行いながら９０分間加熱還流を行った。反応液を室温に戻し、不溶部を濾去した後に減圧にて溶媒を留去した。得られた残差をクロロホルムに溶解し、水洗を施した後に無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去した後に得られた残差をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メチルアルコール＝２０：１）にて精製を行い、溶出順に４’−［（２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）カルボニル］−２−フェニルベンズアニリド、及び、４’−［（２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）カルボニル］−２−フェニルベンズアニリドを得た。
４’−［（２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）カルボニル］−２−フェニルベンズアニリドを５ｍｌのエチルアルコールに溶解し、０．１９ｍｌの４Ｎ塩酸−酢酸エチルを加え、次いで、氷冷して、析出した結晶を濾取し、その結晶を少量のエチルアルコールにて洗浄し、２２０ｍｇの化合物Ａの粗結晶を得た。
【００１０】
参考例２
２．７ｇの２−フェニル−４’−［（５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル）カルボニル］ベンズアニリドを４０ｍｌのクロロホルムに溶解後、１．９２ｇのピリジニウムヒドロブロミドパーブロミドを加え、４０℃にて６０分間攪拌した。反応液の温度を室温に戻した後に水で２回洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた残差に１２０ｍｌのクロロホルムを加えて溶解した後に、２．７ｇのアセトアミジン塩酸塩および、５．５２ｇの炭酸カリウムを加え、アルゴン気流下に２０時間加熱還流を行った。反応液に水を加えた後に分液操作を行い、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去した後に得られた残差を、メチルアルコールから再結晶して、２．０９ｇの化合物Ａの粗結晶を得た。
【００１１】
参考例３
ｏ−フェニル安息香酸３７３ｍｇをジクロロメタン７．５ｍｌに溶解し、−１５℃、攪拌下に塩化オキザリル０．２５ｍｌおよび触媒量のジメチルホルムアミドを加え、２時間かけて室温に戻し、さらに２時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、さらに３回ジクロロメタンにて共沸を施した。得られた残差を５ｍｌのアセトニトリルに溶解し、これを氷冷攪拌下に６−（４−アミノベンゾイル）−２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン５００ｍｇおよびピリジン０．３８ｍｌのアセトニトリル１０ｍｌの懸濁液に滴下した。反応液を室温に戻し、ついで、３０分加熱還流を行った。反応液を氷冷した後に０．２ｍｌの４Ｎ−塩酸−酢酸エチルを加えた後にさらに３０分間攪拌した。固体を濾取し、これをアセトニトリルにて洗浄、乾燥して化合物Ａの粗結晶７００ｍｇを得た。
【００１２】
参考例４
４−（２−フェニルベンスアミド）安息香酸０．９６ｇ、乾燥テトラヒドロフラン９．６ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３滴の懸濁液に氷冷下塩化チオニル０．４１４ｇを加える。反応液を室温としてさらに１時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去する。残差にトルエン２０ｍｌを加えて再び減圧下に溶媒留去し得られた残差を７．５ｍｌの乾燥アセトニトリルに加熱溶解した後室温として酸クロリド溶液とする。
２−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン０．５ｇ、乾燥アセトニトリル１５ｍｌ、ピリジン０．６０８ｍｌの懸濁液に氷冷下、先に調整した酸クロリド溶液を加える。室温とした後約１時間加熱還流する。反応液を冷却した後４Ｎ塩酸−酢酸エチル０．３ｍｌを加えて攪拌し析出固体を濾取、乾燥して化合物Ａの粗結晶１．１８ｇを得た。
【００１３】
実施例１
アセトニトリル４００ｍｌ、メタノール４００ｍｌ、水８０ｍｌの混合溶媒中に化合物Ａの粗結晶を８０ｇ仕込み、４５℃に加熱し溶解する。この溶液の浮遊粒子を濾過後、８０ｍｌのメタノールで濾過器内を洗浄する。濾液及び洗液は一つにまとめ、留出液総量が４８０ｍｌになるまで常圧蒸留する。残査にアセトニトリル１２００ｍｌを仕込み３時間還流する。還流後ゆっくりと２０℃まで冷却し、結晶を濾過する。ケーキをアセトニトリル２００ｍｌで洗浄し、８０℃で真空乾燥して化合物Ａのδ型結晶６２．０２ｇを得た（収率７０．３％）。
【００１４】
以下にこのδ型結晶のＣｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔及び相対強度を示す。また図１に粉末Ｘ線回折スペクトル図を示す。測定条件は以下の通りである。
装置；理学電機製  ＲＩＮＴ２１００Ｓ型粉末Ｘ線回折装置
ターゲット；Ｃｕ  電圧；４０ＫＶ  電流；４０ｍＡ
スキャンスピード３．０°／ｍｉｎ
【表３】
0004461512.tif 000003
【００１５】
図２にＴＧ−ＤＳＣ熱重量分析結果を示す。測定条件は以下の通りである。
装置；理学製  ＴＧ８１１０（ＴＧ−ＤＳＣ）型熱分析装置
試料量；約１０ｍｇ  試料セル；アルミニウムオープンセル
窒素ガス流量５０〜１００ｍｌ／ｍｉｎ
昇温速度；１０℃／ｍｉｎ
【００１６】
実施例２
アセトニトリル１９０ｌ、メタノール１９０ｌ、濾過純水３８ｌの混合溶媒中に化合物Ａの粗結晶を３８．１Ｋｇ仕込み、４５℃に加熱し溶解する。この溶液をゴミ濾過後、３８ｌのメタノールで濾過器内を洗浄する。濾液及び洗液は一つにまとめ、留出液総量が２３０ｌになるまで常圧蒸留する。残査にアセトニトリル４８０ｌを仕込み２時間還流する。このときδ型結晶が析出する。この晶出液を濃縮残査が３００Ｌになるまで常圧濃縮、続いて濃縮残査が１１０Ｌになるまで減圧濃縮する。この濃縮残査にエタノール３２０ｌを加えて３時間以上加熱して濃縮残査が９５ｌになるまで減圧蒸留する。残査にエタノール５００ｌを仕込み加熱懸濁後ゆっくりと０℃まで冷却し、結晶を濾過する。ケーキをエタノール５０ｌで洗浄し、８０℃で真空乾燥して化合物Ａのα型結晶３２．０４ｋｇを得た。
【００１７】
【発明の効果】
本発明によれば、医薬品の有効成分として有用な化合物Ａのα型結晶を、工業的大量規模で製造することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】化合物Ａのδ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトル図を示す。
【図２】化合物Ａのδ型結晶のＴＧ−ＤＳＣの熱重量分析を示す。
【図１】
0004461512.tif 000005
【図２】
0004461512.tif 000006