(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式(Ｉ)：
【化１】
0004571507.tif 000021
[式中、
Ａは、-ＣＲ11Ｒ12-、-（Ｃ＝Ｏ）−、又は-ＳＯ2-であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、及びＲ15は、同じか又は異なることがあり、そして各々が独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換又は非置換の基であって、直鎖又は分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸、スルホン酸、リン酸から選ばれる基を表すか；或いは隣接基Ｒ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ6とＲ7、又はＲ7とＲ8、又はＲ8とＲ9は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５又は６員の環であって、場合により１以上の二重結合を含み、そして場合により「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」から選ばれる１以上のヘテロ原子並びに二重結合とヘテロ原子との組合せを含む環を形成し；或いは
場合によりＲ11及びＲ12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員の環であって、場合により１以上の二重結合を含み、そして場合により「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」から選ばれる１以上のヘテロ原子並びに二重結合とヘテロ原子との組合せを含む環を形成し；或いは場合によりＲ11又はＲ12のいずれかは、Ｒ16又はＲ17のいずれかと結合を形成して５、６、若しくは７員環の複素環を形成し、ここで該環は、さらにＲ14及びＲ15でさらに置換されることもあり、そして１、２、又は３個の二重結合を有することもあり；
Ｒ13、Ｒ16、及びＲ17は、同じか又は異なることもあり、そして各々独立して水素、置換又は非置換の基であって、直鎖又は分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルから選ばれる基を表し；場合によりＲ13は、Ｒ16又はＲ17のいずれか及び２個の窒素原子と一緒に５、６、又は７員環の複素環を形成することもあり、該環は、さらにＲ14及びＲ15でさらに置換されることがあり、そして１、２、又は３個の二重結合を有することもあり；そして
「ｎ」は、１〜４の範囲の整数であり、ここで「ｎ」が表す炭素鎖は直鎖又は分枝鎖である]
で表される化合物。
【請求項２】
以下の：
１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
１-ブロモ-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
１-クロロ-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
２-ブロモ-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
２-ブロモ-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド塩酸塩；
２-メトキシ-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
２-メトキシ-１２-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-ベンゾ［４,５］ペンタレノ［１,２-ｂ］ナフタレン-５,５-ジオキシド；
２-エトキシ-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
２-エトキシ-８-メチル-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
２-ベンジルオキシ-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
２-シクロペンチルオキシ-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
２-シクロヘキシルオキシ-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
２-(フラン-２-イルメトキシ)-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
１,２,３-トリクロロ-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
２,８-ジメトキシ-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
２-ブロモ-８-メトキシ-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
８-メトキシ-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
８-メトキシ-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド塩酸塩；
８-イソプロポキシ-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
２-ブロモ-８-メチル-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
４-メチル-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
(ＲＳ)８-メチル-１０-［１-(４-メチルピペラジン-１-イル)エチル］-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
(ＲＳ)２-メトキシ-１０-［１-(４-メチルピペラジン-１-イル)エチル］-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
(ＲＳ)２-ブロモ-８-メトキシ-１０-［１-(４-メチルピペラジン-１-イル)エチル］-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
(ＲＳ)１-［４-(８-メトキシ-５,５-ジオキソ-５Ｈ-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-１０-イルメチル)-２-メチルピペラジン-１-イル］エタノン；
１０-(４-ピリジン-２-イル-ピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
８-メトキシ-１０-(４-ピリジン-２-イル-ピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
２-イソプロポキシ-１０-(４-ベンゾイルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
２-(フラン-２-イルメトキシ)-１０-(４-ベンゾイルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
１０-(４-ベンジルピペラジン-１-イルメチル)-８-メチル-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
１０-(４-ベンジルピペラジン-１-イルメチル)-８-メトキシ-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
２-メトキシ-１０-ピペラジン-１-イルメチル-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
２-イソプロポキシ-１０-ピペラジン-１-イルメチル-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
２-(フラン-２-イルメトキシ)-１０-ピペラジン-１-イルメチル-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
１０-［１,４］ジアゼパン-１-イルメチル-２-メトキシ-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
１-［４-(５,５-ジオキソ-５Ｈ-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-１０-イルメチル)-［１,４］ジアゼパン-１-イル］フェニルメタノン；
１０-(４-エチル-［１,４］ジアゼパン-１-イルメチル)-２-メトキシ-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；及び
１０-(４-イソプロピル-［１,４］ジアゼパン-１-イルメチル)-２-メトキシ-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド
から選ばれる、請求項１に記載の化合物、或いはその立体異性体、多型、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド又は医薬として許容される塩。
【請求項３】
以下の一般式(Ｉ)：
【化２】
0004571507.tif 000022
[式中、
Ａは、-ＣＲ11Ｒ12-、-（Ｃ＝Ｏ）−、又は-ＳＯ2-であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、及びＲ15は、同じか又は異なることもあり、そして各々が独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換又は非置換の基であって、直鎖又は分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸、スルホン酸、リン酸から選ばれる基を表すか；或いは隣接基Ｒ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ6とＲ7、又はＲ7とＲ8、又はＲ8とＲ9は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５又は６員の環であって、場合により１以上の二重結合を含み、そして場合により「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」から選ばれる１以上のヘテロ原子並びに二重結合とヘテロ原子との組合せを含む環を形成し；或いは
場合によりＲ11及びＲ12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員の環であって、場合により１以上の二重結合を含み、そして場合により「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」から選ばれる１以上のヘテロ原子並びに二重結合とヘテロ原子との組合せを含む環を形成し；或いは場合によりＲ11又はＲ12のいずれかは、Ｒ16又はＲ17のいずれかと結合を形成して５、６、若しくは７員環の複素環を形成し、ここで該環は、さらにＲ14及びＲ15でさらに置換されることもあり、そして１、２、又は３個の二重結合を有することもあり；
Ｒ13、Ｒ16、及びＲ17は、同じか又は異なることもあり、そして各々独立して水素、置換又は非置換の基であって、直鎖又は分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルから選ばれる基を表し；場合によりＲ13は、Ｒ16又はＲ17のいずれか及び２個の窒素原子と一緒に５、６、又は７員環の複素環を形成することもあり、該環は、さらにＲ14及びＲ15でさらに置換されることがあり、そして１、２、又は３個の二重結合を有することもあり；そして
「ｎ」は、１〜４の範囲の整数であり、ここで「ｎ」が表す炭素鎖は直鎖又は分枝鎖である]
で表される化合物の製造方法であって、以下で与えられる式(ＩＩ)：
【化３】
0004571507.tif 000023
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ａ、及びｎは、上に定義されるとおりであり、一方Ｒ5又はＲ10のいずれかは、ハロゲン原子、例えばブロモ、クロロ、又はヨードであり、かつ残りは水素である]
で表される化合物を、触媒としてのＰｄ(０)又はＰｄ(ＩＩ)誘導体と反応することを含む、前記方法。
【請求項４】
以下の一般式(Ｉ)：
【化４】
0004571507.tif 000024
[式中、
Ａは、-ＣＲ11Ｒ12-、-（Ｃ＝Ｏ）−、又は-ＳＯ2-であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、及びＲ15は、同じか又は異なることもあり、そして各々が独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換又は非置換の基であって、直鎖又は分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸、スルホン酸、リン酸から選ばれる基を表すか；或いは隣接基Ｒ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ6とＲ7、又はＲ7とＲ8、又はＲ8とＲ9は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５又は６員の環であって、場合により１以上の二重結合を含み、そして場合により「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」から選ばれる１以上のヘテロ原子並びに二重結合とヘテロ原子との組合せを含む環を形成し；或いは
場合によりＲ11及びＲ12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員の環であって、場合により１以上の二重結合を含み、そして場合により「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」から選ばれる１以上のヘテロ原子並びに二重結合とヘテロ原子との組合せを含む環を形成し；或いは場合によりＲ11又はＲ12のいずれかは、Ｒ16又はＲ17のいずれかと結合を形成して５、６、若しくは７員環の複素環を形成し、ここで該環は、さらにＲ14及びＲ15でさらに置換されることもあり、そして１、２、又は３個の二重結合を有することもあり；
Ｒ13、Ｒ16、及びＲ17は、同じか又は異なることもあり、そして各々独立して水素、置換又は非置換の基であって、直鎖又は分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルから選ばれる基を表し；場合によりＲ13は、Ｒ16又はＲ17のいずれか及び２個の窒素原子と一緒に５、６、又は７員環の複素環を形成することもあり、該環は、さらにＲ14及びＲ15でさらに置換されることがあり、そして１、２、又は３個の二重結合を有することもあり；そして
「ｎ」は、１〜４の範囲の整数であり、ここで「ｎ」が表す炭素鎖は直鎖又は分枝鎖である]
で表される化合物の製造方法であって、以下に与えられる式(ＩＩＩ)：
【化５】
0004571507.tif 000025
[式中、全ての記号は、式の化合物に関して前部で定義される通りであり、
ここで、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9は、式(Ｉ)に関して定義される通りであり；Ｘは、水素、ヒドロキシ、メシル、トシル、クロロ、ブロモ、若しくはヨードである]
で表される化合物を、以下の式(ＩＶ)：
【化６】
0004571507.tif 000026
[式中、
全ての記号が前部で定義される通りである]
で表される化合物又はその酸添加塩と反応することを含む、前記方法。
【請求項５】
Ａが-ＣＨ2-である、請求項４に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、Ａ＝ＣＯであり、全ての記号が上で定義されたとおりである化合物を化学的又は酵素的に還元することを含む、前記方法。
【請求項６】
１以上の以下の任意ステップ：
i)  保護基の全てを取り除き；
ii)  周知の方法により、ラセミ混合体を、純粋なエナンチオマーに分離し；そして
iii)  式(I)の化合物の医薬として許容される塩を調製する
を含む、請求項４又は請求項５に記載の方法。
【請求項７】
以下の一般式(ＩＩＩ)：
【化７】
0004571507.tif 000027
[式中、
Ａは、-ＣＲ11Ｒ12-、-（Ｃ＝Ｏ）−、又は-ＳＯ2-であり；
Ｘは、水素、脱離基、例えばヒドロキシ、メシル、トシル、又はハロゲノ、例えばクロロ、ブロモ、又はヨードのいずれかであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、及びＲ15は、同じか又は異なり、そして各々が独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換又は非置換の基であって、直鎖又は分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸、スルホン酸、リン酸から選ばれる基を表すか；或いは隣接基Ｒ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ6とＲ7、又はＲ7とＲ8、又はＲ8とＲ9は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５又は６員の環であって、場合により１以上の二重結合を含み、そして場合により「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」から選ばれる１以上のヘテロ原子並びに二重結合とヘテロ原子との組合せを含む環を形成し；或いは
場合によりＲ11及びＲ12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員の環であって、場合により１以上の二重結合を含み、そして場合により「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」から選ばれる１以上のヘテロ原子並びに二重結合とヘテロ原子との組合せを含む環を形成し；或いは場合によりＲ11又はＲ12のいずれかは、Ｒ16又はＲ17のいずれかと結合を形成して、５、６、若しくは７員環の複素環の形成を許容する置換基であり、但しＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＸは、水素ではない]
により定義される中間体、或いはその立体異性体又はその塩。
【請求項８】
請求項７に記載の一般式(ＩＩＩ)の中間体の製造方法であって、以下の：
経路１：以下に与えられる式(Ｖ)：
【化８】
0004571507.tif 000028
[式中、Ｘ、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9は、請求項７に定義される通りであり、かつＲ10又はＲ5のいずれかがハロゲノ、例えばクロロ、ブロモ、又はヨードなどであり、他方が水素である]
で表される化合物を、Ｐｄ(０)又はＰｄ(ＩＩ)誘導体、例えば、テトラキス・トリフェニルホスフィン・パラジウム、(ビス-トリ-ｏ-トリルホスフィン)パラジウムを触媒として使用して環化し；そして
経路２：ＡがＳＯ2である一般式(ＩＩＩ)の化合物は、以下の式(ＶＩＩ)：
【化９】
0004571507.tif 000029
[式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9が、請求項７に定義されるとおりである]
で表される化合物を、メタレーションし、続いてＳＯ2ガス及びＮ-クロロスクシンイミドと反応することにより、変換することによって製造されうる
を含む経路のうちのいずれか１つに従う、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、以下の一般式(Ｉ)：
【化１】
0004571507.tif 000002
により記載される化合物、その立体異性体、その放射性同位体、そのＮ-オキシド、その多型、その医薬として許容される塩、その医薬として許容される溶媒和化合物、その有用な生理活性代謝産物、及び上記の適切な組合せのいずれかを含む。
【０００２】
さらに本発明は、そうした一般式(Ｉ)の化合物、その立体異性体、その放射性同位体、そのＮ-オキシド、その多型、その医薬として許容される塩、その医薬として許容される溶媒和化合物、その有用な生理活性代謝産物の製造方法を含み、並びに上記の適切な組合せのいずれかの製造方法も含む。
【０００３】
本発明は、一般式(Ｉ)により記載される化合物の種々の投与方法も記載し、つまり、医薬として許容される投薬形態及び治療又は診断におけるそうした化合物及び組成物の使用も記載する。
【０００４】
本発明の一般式(Ｉ)の化合物は、５-ＨＴ(セロトニン)リガンド、例えばアゴニスト又はアンタゴニストである。本発明の一般式(Ｉ)の化合物は、その化学的特性の効力により、独立して又は同時にメラトニン受容体を調節し、つまり、これらの化合物のいずれかは、メラトニン作動性リガンド、例えばアゴニスト又はアンタゴニストであるか、或いは５-ＨＴ並びにメラトニン受容体の両者と相互作用する。
【０００５】
こうして、本発明の一般式(Ｉ)の化合物は、所望される治療効果を得るために５-ＨＴ(セロトニン)及び/又はメラトニンの活性が調節される疾患を治療するために有用である。
【０００６】
それゆえ、本発明の一般式(Ｉ)の化合物は、精神病性、情動性、及び精神運動性の統合失調症の徴候、他の抗精神病薬の錐体外路運動系への副作用；神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン舞踏病、並びに化学治療誘導性嘔吐の治療、そして摂食行動の調節にも有用でありうるし、そうして過体重に関連する罹患率及び死亡率を低減するのに有用である。
【背景技術】
【０００７】
本発明の背景
中枢神経系の多くの疾患は、アドレナリン作動性、ドーパミン作動性、及びセロトニン作動性神経伝達系により影響される。セロトニンは、中枢神経系から生じる多くの疾患及び病気において関わる。そうしたＣＮＳ疾患及び病気は、睡眠、摂食、疼痛の認識、体温の調節、血圧の調節、うつ病、不安、統合失調症、及び別の体の状態に関連している(参考文献："Biology of Serotoninergic Transmission", Osborne N. N., J Wiley & Sons Inc.編集の中のFuller, R. W., 「Drugs Acting on Serotoninergic Neuronal Systems」 (1982), 221-247； Boullin D. J., et. al.,著"Serotonin in Mental Abnormalities",国際精神薄弱研究協会, Wiley, Checester, 1978, pp. 1-340； Barchas J. et. al., 著"Serotonin and Behavior", Academic Press, NY (1973))。セロトニンはまた、末梢系、例えば、胃腸系においても重要な役割を果たす。ここで胃腸系では、収縮性、分泌性、及び電気生理学的効果を調節することが分かってきている。
【０００８】
体内でセロトニンが広く分布するため、セロトニン作動性システムに作用する薬における多くの関心及び使用が存在する。特に、広範な疾患、例えば、不安、うつ病、高血圧、偏頭痛、肥満症、強迫性疾患、統合失調症、自閉症、特定の神経変性疾患、例えばアルツハイマー、パーキンソン、ハンチントン舞踏病、及び化学治療誘導性嘔吐の治療のための受容体特異的アゴニスト作用及び/又はアンタゴニスト作用を有する化合物が好ましい(参考文献：J. R. Fozard編集の「The Peripheral-Actions of 5-hydroxytryptamine」におけるGershon M. D. et. al.,「5-hydroxytryptamine and enteric neurons」 New York: Oxford, 1989, p. 247-273; Saxena P. R., et. al., Joumal of Cardiovascular Pharmacology (1990), supplement 15, p. 17-34). 
【０００９】
セロトニン受容体の主要クラス(５-ＨＴ1-7)は、公式に分類された１４〜１８の別々の受容体を含む (参考文献: Glennon et al, Neuroscience and Behavioral Reviews (1990), 14,35 ; 並びに Hoyer D. et al, Pharmacol. Rev. (1994), 46,157-203)。サブタイプの同一性、分布、構造、及び機能に関する最近発見された情報により、より副作用の少ない改良された治療プロフィールを有する新規のサブタイプ特異的薬剤を同定可能であるということが提案された。５-ＨＴ6受容体は、１９９３年に同定された(参考文型: Monsma et al, Mol. Pharmacol. (1993), 43,320-327 ; 及び Ruat M. et al, Biochem. Biophys. Res. Com. (1993), 193,269-276)。いくつかの抗うつ薬及び非定型抗精神病薬は、５-ＨＴ6受容体に高い親和性で結合し、そしてこの結合は、活性のプロフィールにおける因子でありうる(参考文献： Roth et al, J. Pharm. Exp. Therapeut. (1994), 268,1403-1410 ; Sleight et al, Exp. Opin. Ther. Patents (1998), 8,1217-1224 ; Bourson et al, Brit. J. Pharmacol. (1998), 125,1562-1566 ; Boess et al, Mol. Pharmacol., 1998,54, 577-583; Sleight et al, Brit. J. Pharmacol. (1998), 124, 556-562)。さらに、５-ＨＴ6受容体は、一般化されたストレス及び不安に関連している(参考文献： Yoshioka et al, Life Sciences (1998), 17/18,1473-1477)。これらの試験及び観察を合わせることにより、５-ＨＴ6受容体をアンタゴニスト作用する化合物は、中枢神経系の種々の疾患を治療する点で有用であることが提案される。５-ＨＴ6受容体のアンタゴニスト作用は、哺乳動物の中枢神経系における神経成長を促進しうるということが報告された(WO 03/066056 A1)。 
【００１０】
メラトニンが種々の神経性及び内分泌機能、特にサーカディアン及び概年リズムを示す機能の制御に重要であるというかなり強い証拠が存在する。代謝的により安定で、かつアゴニスト又はアンタゴニストの性質を有し、そして治療効果がホルモン自身の効果より優れることが期待される臨床メラトニン・アナログを利用できる可能性についての強い関心が存在する。ＰＣＴ特許出願は、メラトニンの研究並びに現在までに報告された種々のリガンドの潜在的な治療適用についての多くの文献を与える。
【００１１】
これらの種々の効果は、特異的メラトニン受容体の中間体を介して発揮される。分子生物学的研究は、そうしたホルモンを結合できる多くのレセプター・サブタイプの存在を示してきた(Trends Pharmacol. Sci., 1995-16, p.50; WO97/04094)。メラトニンは、脳内に存在する受容体を介した神経メカニズムに作用するようにＣＮＳに作用する。さらに、多くの研究により、末梢メラトニン受容体を介した末梢器官における直接的なメラトニンの効果が存在することが示される。メラトニン受容体は、心臓、肺、前立腺、性腺、白血球細胞、網膜、下垂体、甲状腺、腎臓、腸、及び血管に存在する(Withyachumnarnkul et al., Life Sci, 12 65,1986)。３種のメラトニン・レセプター・サブタイプは、これまでにＭＴ-Ｉ、ＭＴ-２、及びＭｅｌ １ｃと名付けられた(Barreft et al., Biol. Signals Recept., 1999,8 : 6-14)。
【００１２】
メラトニン・アゴニスト及びアンタゴニストの両者が、種々の疾病及び病気の治療に潜在的に有用であるということを示す証拠が存在する。ＰＣＴ出願WO 00/72815、詳細な用途についての議論及びそうした化合物の使用、並びにその詳細は、本明細書中に援用される。米国特許第6,465,660号及び米国特許出願公開第US 2003/0105087号は、同じ三環系インドール及び三環系アザインドール誘導体であって、メラトニン作動性受容体の点でかなり価値のある医薬特性有するものを論ずる。
【００１３】
米国特許第4,839,377号及び米国特許第4,855,314号は、５-置換３-アミノアルキル・インドールについて言及する。該化合物は、偏頭痛の治療に有用であると言われている。
【００１４】
英国特許第2,035,310号は、３-アミノアルキル-１Ｈ-インドール-５-チオアミド及びカルボキサミドについて言及する。該化合物は、高血圧、レイモンド病、及び偏頭痛の治療に有用であると言われている。
【００１５】
欧州特許公開第303,506号は、３-ポリヒドロピリジル-５-置換-１Ｈ-インドールについて言及する。該化合物は、５-ＨＴ1受容体アゴニスト作用及び血管収縮活性を有し、そして偏頭痛の治療に有用であると言われている。欧州特許公開第354,777号は、Ｎ-ピペリジニルインドリルエチル-アルカン・スルホンアミド誘導体について言及する。該化合物は、５-ＨＴ1受容体アゴニストであり、そして血管収縮性の活性を有し、そして頭部の痛みを治療する際に有用であると言われている。
【００１６】
欧州特許公開第438,230号は、インドール-置換５員芳香族複素環化合物について言及する。該化合物は、「５-ＨＴ1様」受容体アゴニスト活性を有し、そしてそれらの受容体の選択的アゴニストが適応される偏頭痛及び別の疾患の治療に有用である。
【００１７】
欧州特許公開第313,397号は、５-複素環インドール誘導体について言及する。該化合物は、偏頭痛、群発性頭痛、及び血管障害に関連する頭痛の治療及び予防の優れた性質を有すると言われている。これらの化合物は、優れた「５-ＨＴ1様」受容体アゴニスト作用を有するとも言われる。
【００１８】
国際特許公開WO 91/18897は、５-複素環インドール誘導体について言及する。該化合物は、偏頭痛、群発性頭痛、及び血管障害に関連する頭痛の治療及び予防の優れた性質を有すると言われている。これらの化合物は、優れた「５-ＨＴ1様」受容体アゴニスト作用を有するとも言われる。
【００１９】
欧州特許公開第457,701号は、５-ＨＴ1Dセロトニン受容体に対する高い親和性を有するとして、アリールオキシ・アミン誘導体について言及する。これらの化合物は、セロトニン受容体機能不全に関連する疾患、例えば偏頭痛を治療するために有用であると言われる。
【００２０】
欧州特許公開第497,512号A2は、イミダゾール、トリアゾール、及びテトラゾール誘導体のクラスであって、「５-ＨＴ1様」受容体に対する選択的アゴニストであるクラスについて言及する。これらの化合物は、偏頭痛及び関連疾患を治療するために有用であると言われる。
【００２１】
国際特許公開WO 93/00086は、偏頭痛及び関連の病気を治療するために有用である５-ＨＴ1受容体アゴニストとして、テトラヒドロカルバゾール誘導体のシリーズを記載する。
【００２２】
国際特許公開WO 93/23396は、偏頭痛及び別の疾患の治療のための５-ＨＴ1受容体アゴニストとして、融合イミダゾール及びトリアゾール誘導体を記載する。
【００２３】
Schoeffter P. et al.は、彼らの論文"SDZ216-525, a selective and potent 5-ＨＴ1A receptor antagonist", European Journal of Pharmacology, 244,251-257 (1993)において、５-ＨＴ1Ａ受容体に対する選択的アンタゴニストとして、メチル４-｛４-［４-(１,１,３-トリオキソ-２Ｈ-１,２-ベンゾイソチアゾール-２-イル)ブチル］-１-ピペラジニル｝１Ｈ-インドール-３-カルボキシレートについて言及する。
【００２４】
国際特許公開第WO 94/06769は、心配、うつ病、偏頭痛、脳卒中、アンギナ、及び高血圧の治療において有用であるセロトニン５-ＨＴ1Ａ及び５-ＨＴ1D受容体薬剤である、２-置換-４-ピペラジン-ベンゾチオフェン誘導体について言及する。
Tizlana Benincori et alは、研究論文(Journal of Organometallic Chemistry, 529 (1997), 445- 453)において、四環インドール誘導体、１Ｈ-インドール[１,２-ｂ]ベンゾ(ｄ)イソチアゾール-１０-メチル-５,５’-ジオキシド(以下の構造を参照のこと、Benincori et al,化合物９、該化合物は上記引用文献に記載される）：
【化１１】
0004571507.tif 000003
を記載した。
この著者は、上記化合物を偶然合成し、そして幾つかの二量体インドール・リガンドの合成の間の不純物として；キラル異方性二複素芳香族ジホスフィン(chiral anisotropic biheteroaromatic dihosphines)の開発の一部として、該化合物を得た。しかしながら、該著者は、上記化合物に関する用途について述べていない。
【発明の開示】
【００２５】
発明の要約：
本発明は、一般式(I)の化合物、その立体異性体、その放射性同位体、そのＮ-オキシド、その多型、その医薬として許容される塩、その医薬として許容される溶媒輪化合物、その生理活性代謝産物、及び上記の適切な組合せのいずれかでありうる。
【００２６】
一般式(Ｉ)の化合物は、以下の一般式(Ｉ)：
【化２】
0004571507.tif 000004
[式中、
Ａは、-ＣＲ11Ｒ12-、-Ｃ＝Ｏ、又は-ＳＯ2-であることもあり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、及びＲ15は、同じか又は異なることがあり、そして各々が独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換又は非置換基であって、直鎖又は分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体から選ばれる基を表すか；或いは隣接基、例えばＲ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ6とＲ7、又はＲ7とＲ8、又はＲ8とＲ9は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５又は６員の環であって、場合により１以上の二重結合を含み、そして場合により「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」から選ばれる１以上のヘテロ原子並びに二重結合とヘテロ原子との組合せを含む環を形成し；或いは
場合によりＲ11及びＲ12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員の環であって、場合により１以上の二重結合を含み、そして場合により「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」から選ばれる１以上のヘテロ原子並びに二重結合とヘテロ原子との組合せを含む環を形成し；或いは場合によりＲ11又はＲ12のいずれかは、Ｒ16又はＲ17のいずれかと結合を形成して５、６、若しくは７員環の複素環を形成し、ここで該環は、さらにＲ14及びＲ15でさらに置換されることもあり、そして１、２、又は３個の二重結合を有することもあり；
Ｒ13、Ｒ16、及びＲ17は、同じか又は異なることもあり、そして各々独立して水素、置換又は非置換基であって、直鎖又は分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルから選ばれる基を表し；場合によりＲ13は、Ｒ16又はＲ17のいずれか及び２個の窒素原子と一緒に５、６、又は７員環の複素環を形成することもあり、該環は、さらにＲ14及びＲ15でさらに置換されることがあり、そして１、２、又は３個の二重結合を有することもあり；そして
「ｎ」は、１〜４の範囲の整数であり、ここで「ｎ」が表す炭素鎖は直鎖又は分枝鎖であることもある]
で表される。
【００２７】
一般式(Ｉ)のそうした化合物一部は以下：
１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
１-ブロモ-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
１-クロロ-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
２-ブロモ-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
２-ブロモ-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド塩酸塩；
２-メトキシ-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
２-メトキシ-１２-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-ベンゾ［４,５］ペンタレノ［１,２-ｂ］ナフタレン-５,５-ジオキシド；
２-エトキシ-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
２-エトキシ-８-メチル-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
２-ベンジルオキシ-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
２-シクロペンチルオキシ-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
２-シクロヘキシルオキシ-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
【００２８】
２-(フラン-２-イルメトキシ)-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
１,２,３-トリクロロ-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
２,８-ジメトキシ-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
２-ブロモ-８-メトキシ-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
８-メトキシ-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
８-メトキシ-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド塩酸塩；
８-イソプロポキシ-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
２-ブロモ-８-メチル-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
４-メチル-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
(ＲＳ)８-メチル-１０-［１-(４-メチルピペラジン-１-イル)エチル］-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
(ＲＳ)２-メトキシ-１０-［１-(４-メチルピペラジン-１-イル)エチル］-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
(ＲＳ)２-ブロモ-８-メトキシ-１０-［１-(４-メチルピペラジン-１-イル)エチル］-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
(ＲＳ)１-［４-(８-メトキシ-５,５-ジオキソ-５Ｈ-５□６-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-１０-イルメチル)-２-メチルピペラジン-１-イル］エタノン；
１０-(４-ピリジン-２-イル-ピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
８-メトキシ-１０-(４-ピリジン-２-イル-ピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
２-イソプロポキシ-１０-(４-ベンゾイルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
２-(フラン-２-イルメトキシ)-１０-(４-ベンゾイルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
１０-(４-ベンジルピペラジン-１-イルメチル)-８-メチル-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
【００２９】
１０-(４-ベンジルピペラジン-１-イルメチル)-８-メトキシ-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
２-メトキシ-１０-ピペラジン-１-イルメチル-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
２-イソプロポキシ-１０-ピペラジン-１-イルメチル-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
２-(フラン-２-イルメトキシ)-１０-ピペラジン-１-イルメチル-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
１０-［１,４］ジアゼパン-１-イルメチル-２-メトキシ-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；
１-［４-(５,５-ジオキソ-５Ｈ-５□６-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-１０-イルメチル)-［１,４］ジアゼパン-１-イル］フェニルメタノン；
１０-(４-エチル-［１,４］ジアゼパン-１-イルメチル)-２-メトキシ-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；及び
１０-(４-イソプロピル-［１,４］ジアゼパン-１-イルメチル)-２-メトキシ-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド；或いは
立体異性体、又は多型、或いは上記の適切な組合せのいずれか、例えばその窒素酸化物；該化合物又は該窒素酸化物のプロドラッグ；該化合物、該窒素酸化物、該プロドラッグの医薬として許容される塩；或いは該化合物、該窒素酸化物、該プロドラッグ、又は該医薬として許容される塩の溶媒和化合物又は水和物の通りである。
【００３０】
本発明は、一般式(Ｉ)の化合物、その立体異性体、その放射性同位体、そのＮ-オキシド、その多型、その医薬として許容される塩、その医薬として許容される溶媒和化合物、その有用な生理活性代謝産物、並びに上記の適切な組合せのいずれかを製造する多数の方法に関する。
【００３１】
互変異性体が存在することがある一般式(Ｉ)の化合物の場合では、本発明は、可能な互変異性体及び可能なそれらの混合体の全てに関する。
【００３２】
本発明はまた、立体異性体に関し、立体異性体は一般に、それ自身知られている方式で、光学活性異性体へと分離されうる。
【００３３】
本発明は、放射性標識された同位体にも関する。放射性標識された同位体は、１以上の原子が通常天然に見られる原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子により置き換えられるという事実を除いて一般式(Ｉ)に定義される化合物と同一である。本発明の化合物中に取り込まれる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、ヨウ素、臭素、及びｍテクニチウムの同位体を含み、例えば2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、18Ｆ、99mＴｃ、31Ｐ、33Ｓ、123Ｉ、及び125Ｉである。前述の同位体及び/又は別の原子の別の同位体を含む前記一般式(Ｉ)のこれらの化合物は、本発明の範囲内である。
【００３４】
幾何異性体を含む一般式(Ｉ)の化合物の場合、本発明は、それらの幾何異性体の全てに関する。
【００３５】
「窒素酸化物」又は「Ｎ-オキシド」という用語は、一般式(Ｉ)の化合物における２個の窒素の少なくとも１の酸化を指す(例えば、モノ-又はジ-オキシド)。窒素モノ-オキシドは、単一の位置異性体として又は２個の位置異性体の混合体として存在しうる(例えば、１-Ｎ-オキシドと４-Ｎ-オキシド・ピペラジンの混合体、又は１-Ｎ-オキシドと４-Ｎ-オキシド・ピペラジンの混合体)。
【００３６】
一般式(Ｉ)の化合物の適切な医薬として許容される酸添加塩は、本発明の前述の塩基性化合物から調製され、該塩基性化合物は、非毒性酸添加塩を形成する化合物であり、該非毒性酸添加塩は、医薬として許容されるアニオンを含む塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、過リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩(acid citrate)、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩(palmoate)、及びシュウ酸塩を含む。本発明の一部を形成する医薬として許容できる塩は、非限定的に上の記載に定義されることを意図される。
【００３７】
一般式(Ｉ)の化合物の適切な医薬として許容される塩基添加塩は、本発明の前述の酸性化合物から調製され、該酸性化合物は、非毒性塩基添加塩を形成する化合物であり、該非毒性塩基添加塩は、医薬として許容されるカチオン、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムを含む塩、リジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、トロメタミンなどの有機塩基の塩；アンモニウム又は置換アンモニウム塩を含む。
【００３８】
本発明の一部を形成する医薬として許容される塩は、非限定的に上の記載に定義されることを意図される。
【００３９】
さらに、式(Ｉ)の化合物の医薬として許容される塩は、四級化試薬を使用することにより、文献に周知な方法で三級アミノ基を有する誘導体を対応する四級アンモニウム塩に変換することによって得られる。有力な四級化試薬は、例えばハロゲン化アルキル、例えば、ヨウ化メチル、臭化エチル、及び塩化ｎ-プロピル、例えば、ハロゲン化アリールアルキル、例えば塩化ベンジル又は２-フェニルエチル・ブロミドである。
【００４０】
医薬として許容される塩に加えて、他の塩は、本発明中に含まれる。該他の塩は、該化合物の精製において、別の塩の製造において、又は該化合物又は中間体の同定及び性質決定において中間体として役に立つこともある。
【００４１】
式(Ｉ)の化合物の医薬として許容される塩は、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルなどを伴う溶媒和化合物として存在しうる。そうした溶媒和化合物の混合体も調製されうる。そうした溶媒和化合物の源は、結晶化溶媒由来であるか、溶媒調製又は結晶化につきものであるか、又はそうした溶媒に付随的なものでありうる。そうした溶媒和化合物は本発明の範囲内である。
【００４２】
本発明は、式(Ｉ)の化合物の医薬として許容されるプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的に修飾されかつ作用部位において生物学的に不活性であるが、１以上の酵素又は別のin vivo過程により分解又は改変されて親形態になりうる薬剤である。該プロドラッグは、親形態とは異なる薬物動態プロフィールを有するべきであり、粘膜上皮を通して吸収されやすくし、よりよい塩の形成を可能にし、又は溶解性を可能にし、及び/又は改良された体内安定性(血漿半減期の増加など)を可能にする。典型的にそうした化学的修飾は以下：
１.エステラーゼ又はリパーゼにより切断されうるエステル又はアミド誘導体
２.特異的又は非特異的プロテアーゼにより認識されうるペプチド
３.プロドラッグ形態又は改変プロドラッグ形態の膜選別を介して作用部位で蓄積する誘導体；或いは
４.上記１〜３の組合せのいずれか
を含む。
【００４３】
適切なプロドラッグ誘導体の選別及び製造のための慣用の方法は、例えばH. Bundgard, Design of prodrugs, (1985)において記載される。
【００４４】
本発明の別の態様は、一般式(I)の化合物、それらの誘導体、それらのアナログ、それらの誘導体、それらの立体異性体、それらの多型、それらの医薬として許容される塩、それらの医薬として許容される溶媒和化合物の少なくとも１を活性成分として、医薬に使用される担体、補助剤などと共に含む医薬組成物を含む。
【００４５】
一般式(I)の化合物又はその塩の有効量は、本発明の医薬を提供するために、慣用の医薬補助剤、担体、及び添加剤と共に使用される。
【００４６】
本発明は、それらを含む医薬として許容される組成物、及び医薬へのそれらの化合物及び組成物の使用に関する。
【００４７】
本発明の一般式(I)の化合物は、５-ＨＴ活性の調節が所望される病気の治療及び/又は予防において有用である。
【００４８】
本発明の一般式(I)の化合物は、メラトニン活性の調節が所望される病気の治療及び/又は予防において有用である。
【００４９】
本発明の一般式(I)の化合物は、５-ＨＴメラトニン活性の調節が所望の効果を与える病気の治療及び/又は予防において有用である。
【００５０】
本発明は、特定のＣＮＳ疾患、例えば精神病、パラフレニー、不安、うつ病、躁病、統合失調症、統合失調症様障害、片頭痛、薬物嗜癖、痙攣性疾患、人格障害、高血圧症、自閉症、外傷後ストレス症候群、アルコール症、パニック発作、強迫性疾患、時間生物学的異常及び概日リズム、認知性記憶疾患、例えばアルツハイマー病及び老年性認知減少、ＡＤＨＤ(注意欠陥疾患/多動性症候群)、薬物、例えばコカイン、エタノール、ニコチン、及びベンゾジアゼピン乱用からの退薬、パニック発作、及び脊椎外傷及び/又は脳損傷に関連する疾患、例えば水頭症の治療及び/又は予防において潜在的に使用する医薬の製造のための、上記に従う一般式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。低い内在性メラトニン・レベルが存在する別の病気では、利得は、骨粗鬆症、虚血性脳卒中、若い乳児におけるＳＩＤＳ、生殖、緑内障、及び睡眠疾患の場合に獲得されうる。
【００５１】
本発明の化合物は、さらに軽度認知障害及び別の神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーインソン病、及びハンチントン舞踏病の治療において有用であることがさらに予期される。
【００５２】
本発明の化合物は、特定のＧＩ(胃腸)疾患、例えばＩＢＳ(過敏性大腸症候群)又は化学療法誘導性の嘔吐などの治療において有用であるとも予期される。
【００５３】
本発明の化合物は、摂食行動の調節に有用であるとも予期され、そしてこれらの化合物は、過体重に関連する死亡率及び罹患率を低減するためにも使用される。
【００５４】
本発明は、特定のＣＮＳ疾患、例えば不安、うつ病、痙攣性疾患、強迫性疾患、片頭痛、認知性記憶疾患、例えばアルツハイマー病及び老年性認知減少、ADHD(注意欠陥疾多動性障害)、人格障害、精神病、パラフレニー、心因性うつ病、躁病、統合失調症、統合失調症様疾患、薬物、例えばコカイン、エタノール、ニコチン、及びベンゾジアゼピン乱用からの退薬、パニック発作、時間生物学的異常、概日リズム、抗不安薬、骨粗鬆症、虚血性脳卒中、低い内在性メラトニン・レベルを有する若い乳児におけるＳＩＤＳの危険性の低下、生殖、緑内障、睡眠疾患(例えば概日リズムの撹乱)、並びに脊椎外傷及び/又は頭部外傷に関連する疾患、例えば水頭症を患うヒト又は動物対象の治療方法を提供する。
【００５５】
本発明は、特定の場合に所望される５-ＨＴ及び/又はメラトニン受容体機能を調節する方法も提供する。
【００５６】
本発明の化合物は、別の医薬、例えばアポ-Ｂ／ＭＴＰ阻害剤、ＭＣＲ-４アゴニスト、ＣＣＫ-Ａアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、交感神経様作用薬、アドレナリン作動性受容体アゴニスト、ドーパミン・アゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アナログ、カンナビノイド１受容体アンタゴニスト、メラニン凝集ホルモン・アンタゴニスト、レプチン、レプチン・アナログ、レプチン受容体アゴニスト、ガラニン・アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、ボンベシン・アゴニスト、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、甲状腺様作用薬(thyromimetic agent)、デヒドロエピアンドロステロン、又はそれらのアナログ、グルココルチコイド受容体アゴニスト若しくはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド-１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子、ＡＧＲＰｓ(ヒト・アグーチ関連タンパク質)、ゲレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニスト若しくは逆アゴニスト、ニューロメディンＵ受容体アゴニストなどと組み合わせて、動物並びにヒトにおいて所望の効果を達成するために、適切な医薬組成物を介した治療有効量において投与されうる。
【００５７】
「医薬として許容される」という用語により、物質又は組成物が、化学的及び/又は毒物学的に、製剤の他の成分と適合性があること、及び/又はそれらで治療される動物と適合性があることが示される。
【００５８】
「治療する(treating)」「治療(treat)」、又は「治療(treatment)」は、予防(preventative)、予防(prophylactic)、及び緩和などの意味の全てを含む。
【００５９】
「本発明の化合物」という用語は、(他に特記がない限り)一般式(I)の化合物、その窒素酸化物、該化合物又は窒素酸化物のプロドラッグ、該化合物、窒素酸化物、及び/又はプロドラッグの医薬として許容される塩、並びに該化合物、窒素酸化物、塩、及び/又はプロドラッグの水和物及び溶媒和化合物、そして全ての立体異性体(ジアステレオ異性体及びエナンチオマーを含む)、互変異性体、及び放射性標識された化合物を指す。
【００６０】
本発明は、一般式(III)により表される新規の中間体、その立体異性体、その放射性同位体、そのＮ-オキシド、その塩、その溶媒、及び上記の適切な組合せのいずれかであって、一般式(Ｉ)の化合物の製造に含まれるものに関し、そしてそうした中間体の製造方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６１】
本発明は、一般式(Ｉ)の化合物、それらの立体異性体、それらの放射性同位体、それらのＮ-オキシド、それらの多型、それらの医薬として許容される塩、それらの医薬として許容される溶媒和化合物、それらの有用な生理活性代謝産物、並びに上記の適切な組合せのいずれかに関する。
【００６２】
本発明は、以下に記載される一般式(Ｉ)：
【化３】
0004571507.tif 000005
[式中、
Ａは、-ＣＲ11Ｒ12-、-Ｃ＝Ｏ、又は-ＳＯ2-であることもあり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、及びＲ15は、同じか又は異なることがあり、そして各々が独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換又は非置換基であって、直鎖又は分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体から選ばれる基を表すか；或いは隣接基、例えばＲ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ6とＲ7、又はＲ7とＲ8、又はＲ8とＲ9は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５又は６員の環であって、場合により１以上の二重結合を含み、そして場合により「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」から選ばれる１以上のヘテロ原子並びに二重結合とヘテロ原子との組合せを含む環を形成し；或いは
場合によりＲ11及びＲ12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員の環であって、場合により１以上の二重結合を含み、そして場合により「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」から選ばれる１以上のヘテロ原子並びに二重結合とヘテロ原子との組合せを場合により含む環を形成し；或いはＲ11又はＲ12のいずれかは、Ｒ16又はＲ17のいずれかと結合を形成して５、６、若しくは７員環の複素環を形成し、ここで該環は、さらにＲ14及びＲ15でさらに置換されることもあり、そして１、２、又は３個の二重結合を有することもあり；
Ｒ13、Ｒ16、及びＲ17は、同じか又は異なることもあり、そして各々独立して水素、置換又は非置換基であって、直鎖又は分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルから選ばれる基を表し；場合によりＲ13は、Ｒ16又はＲ17のいずれか及び２個の窒素原子と一緒に５、６、又は７員環の複素環を形成することもあり、該環は、さらにＲ14及びＲ15でさらに置換されることがあり、そして１、２、又は３個の二重結合を有することもあり；そして
「ｎ」は、１〜４の範囲の整数であり、ここで「ｎ」が表す炭素鎖は直鎖又は分枝鎖であることもある]
で表される化合物に関する。
【００６３】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ14、及びＲ15により表される適切な基は、適用可能であれば、以下の基：ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素；ペルハロアルキル、特にペルハロ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フルオロエチル、ジフルオロエチルなど；ペルハロアルキル、特にペルハロ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、例えばフルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシなど；置換又は非置換(Ｃ1-Ｃ12)アルキル基、特に直鎖又は分枝鎖状の(Ｃ1-Ｃ8)アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソ-プロピル、ｎ-ブチル、イソ-ブチル、ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、イソ-ペンチル、ヘキシル、イソ-ヘキシル、ヘプチル、オクチルなど；置換又は非置換(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル基、例えばエチレン、ｎ-プロピレン・ペンテニル、ヘキセニル、へプチニル、ヘプタジエニルなど；(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、置換又は非置換(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル基、例えばアセチレンなど；シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ここで該シクロアルキル基は置換されることもあり；シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルケニル基、例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニルなど、ここで該シクロアルケニル基は置換されることもあり；(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、特に(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、イソ-プロピルオキシなど、これらは置換されることもあり；シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ基、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシなど、ここで該シクロアルコキシ基は置換されることもあり；アリール基、例えばフェニル又はナフチル、ここで該アリール基は置換されることもあり；アラルキル基、例えばベンジル、フェネチル、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ナフチルメチルなど、ここで該アラルキル基は、置換されることもあり、そして該置換アラルキルは、ＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＣＨ2、Ｈａｌ-Ｃ6Ｈ4ＣＨ2、ＣＨ3ＯＣ6Ｈ4ＣＨ2、ＣＨ3ＯＣ6Ｈ4ＣＨ2ＣＨ2などであり；アラルコキシ基、例えばベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ、フェニルプロピルオキシなど、ここで該アラルコキシ基は置換されることもあり；ヘテロシクリル基、例えばアジリジニル、ピロリジニル、モルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニルなど、ここで該ヘテロシクリル基は置換されることもあり；ヘテロアリール基、例えばピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニルなど、ここで該ヘテロアリール基は置換されることもあり；ヘテロシクロ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、例えばピロリジニルアルキル、ピペリジニルアルキル、モルフォリニルアルキル、チオモルフォリニルアルキル、オキサゾリニルアルキルなど、ここで該へテロシクロ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基は置換されることもあり；ヘテロアラルキル基、例えばフラニルメチル、ピリジニルメチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチルなど、ここで該ヘテロアラルキル基は置換されることもあり；ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ここでヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクリルアルキル成分は、前部で定義したとおりであり、そして置換されることもあり、例えばフラン-２-イルメトキシ-；アシル基、例えばアセチル、プロピオニル、又はベンゾイル、ここで該アシル基は置換されることもあり；アシルオキシ基、例えばＣＨ3ＣＯＯ、ＣＨ3ＣＨ2ＣＯＯ、Ｃ6Ｈ5ＣＯＯなど、これらは場合により置換されることもあり、アシルアミノ基、例えばＣＨ3ＣＯＮＨ、ＣＨ3ＣＨ2ＣＯＮＨ、Ｃ3Ｈ7ＣＯＮＨ、Ｃ6Ｈ5ＣＯＮＨ、これらは置換されることもあり、(Ｃ1-Ｃ6)モノアルキルアミノ基、例えばＣＨ3ＮＨ、Ｃ2Ｈ5ＮＨ、Ｃ3Ｈ7ＮＨ、Ｃ6Ｈ13ＮＨなど、これらは置換されることもあり、(Ｃ1-Ｃ6)ジアルキルアミノ基、例えばＮ(ＣＨ3)2、ＣＨ3(Ｃ2Ｈ5)Ｎなど、これらは置換されることもあり；アリールアミノ基、例えばＣ6Ｈ5ＮＨ、ＣＨ3(Ｃ6Ｈ5)Ｎ、Ｃ6Ｈ4(ＣＨ3)ＮＨ、ＮＨ-Ｃ6Ｈ4-Ｈａｌなど、これらは置換されることもあり；アリールアルキルアミノ基、例えばＣ6Ｈ5ＣＨ2ＮＨ、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＮＣＨ3など、これらは置換されることもあり；ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、これらは置換されることもあり、アミノ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、これらは置換されることもあり；モノ(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ジ(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基、これらは置換されることもあり、アルコキシアルキル基、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチルなど、これらは置換されることもあり；アリールオキシアルキル基、例えばＣ6Ｈ5ＯＣＨ2、Ｃ6Ｈ5ＯＣＨ2ＣＨ2、ナフチルオキシメチルなど、これらは置換されることもあり；アラルコキシアルキル基、例えばＣ6Ｈ5ＣＨ2ＯＣＨ2、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2など、これらは置換されることもあり；(Ｃ1-Ｃ6)アルキルチオ、チオ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、これらは置換されることもあり、アルコキシカルボニルアミノ基、例えばＣ2Ｈ5ＯＣＯＮＨ、ＣＨ3ＯＣＯＮＨなど、これらは置換されることもあり；アリールオキシカルボニルアミノ基、例えばＣ6Ｈ5ＯＣＯＮＨ、Ｃ6Ｈ5ＯＣＯＮＣＨ3、Ｃ6Ｈ5ＯＣＯＮＣ2Ｈ5、Ｃ6Ｈ4ＣＨ3ＯＣＯＮＨ、Ｃ6Ｈ4(ＯＣＨ3)ＯＣＯＮＨなど、これらは置換されることもあり；アラルコキシカルボニルアミノ基、例えばＣ6Ｈ5ＣＨ2ＯＣＯＮＨ、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＯＮＨ、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＣＯＮ(ＣＨ3)、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＣＯＮ(Ｃ2Ｈ5)、Ｃ6Ｈ4ＣＨ3ＣＨ2ＯＣＯＮＨ、Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3ＣＨ2ＯＣＯＮＨなど、これらは置換されることもあり；アミノカルボニルアミノ基；(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノカルボニルアミノ基、ジ(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノカルボニルアミノ基；(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミジノ基、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルグアニジノ、ジ(Ｃ1-Ｃ6)アルキルグアニジノ基、ヒドラジノ及びヒドロキシルアミノ基；カルボン酸又はその誘導体、例えばアミド、例えばＣＯＮＨ2、アルキルアミノカルボニル、例えばＣＨ3ＮＨＣＯ、(ＣＨ3)2ＮＣＯ、Ｃ2Ｈ5ＮＨＣＯ、(Ｃ2Ｈ5)2ＮＣＯ、アリールアミノカルボニル、例えばＰｈＮＨＣＯ、ナフチルＮＨＣＯなど、アラルキルアミノカルボニル、��えばＰｈＣＨ2ＮＨＣＯ、ＰｈＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＯなど、ヘテロアリールアミノカルボニル及びヘテロアラルキルアミノカルボニル基、ここで該ヘテロアリール基は前部で定義されたとおりであり、ヘテロシクリルアミノカルボニル、ここで該ヘテロシクリル基は前部で定義されたとおりであり、カルボン酸誘導体、例えばエステル、ここで該エステル成分はアルコキシカルボニル基、例えば非置換又は置換フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなど；アラルコキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ナフチルメトキシカルボニルなど、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、ここで該ヘテロアリール基は前部で定義されたとおりであり、複素環オキシカルボニル(heterocycloxycarbonyl)、ここで複素環(heterocycle)は前部で定義されたとおりであり、そしてこれらのカルボン酸誘導体は置換されることがあり；スルホン酸又はその誘導体、例えばＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣＨ3、ＳＯ2Ｎ(ＣＨ3)2、ＳＯ2ＮＨＣＦ3、ＳＯ2ＮＨＣＯ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ＳＯ2ＮＨＣＯアリール、ここで該アリール基は前部で定義されるとおりでありかつ該スルホン酸誘導体は置換されることもあり；リン酸及びその誘導体、例えばＰ(Ｏ)(ＯＨ)2、Ｐ(Ｏ)(ＯＣ1-Ｃ6-アルキル)2、Ｐ(Ｏ)(Ｏ-アリール)2などから選ばれうる。
【００６４】
２個の隣接する基、例えば、Ｒ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ6とＲ7、又はＲ7とＲ8、又はＲ8とＲ9、又はＲ11とＲ12、又はＲ14とＲ15などにより、それらが結合する炭素原子と一緒になって形成される適切な環構造は、酸素、窒素、又は硫黄を含む基から選ばれる１以上のヘテロ原子を場合により含みうる５又は６個の環原子を含むことがあり；そしてまた、１以上の二重結合及び別の組み合わせ、例えば二重結合とヘテロ原子の組み合わせは、前部に記載されるように存在する。こうして形成される環状構造の例は、場合により置換されたフェニル、ナフチル、ピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニルなどを含む。２個の隣接する基、例えばＲ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ6とＲ7、又はＲ7とＲ8、又はＲ8とＲ9、又はＲ11とＲ12、又はＲ14とＲ15により、それらが結合する炭素原子と一緒になって形成される環状構造上の適切な置換基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、例えば塩素、臭素、及びヨウ素；ニトロ、シアノ、アミノ、ホルミル、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)アルコキシ、チオアルキル、アルキルチオ、フェニル、又はベンジル基を含む。
【００６５】
Ｒ13、Ｒ16、及びＲ17により表される適切な基は、水素、置換又は非置換直鎖又は分枝鎖状の(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソ-プロピル、ｎ-ブチル、イソ-ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチルなど；アリール基、例えばフェニル又はナフチル、ここで該アリール基は置換されることもあり；シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ここで該シクロアルキル基は置換されることもあり；ここで該アラルキル基は置換されることもあり、そして該置換アラルキルは、ＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＣＨ2、Ｈａｌ-Ｃ6Ｈ4ＣＨ2、ＣＨ3ＯＣ6Ｈ4ＣＨ2、ＣＨ3ＯＣ6Ｈ4ＣＨ2ＣＨ2などの基であり；ヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」を伴い、場合により１又は２の二重又は三重結合を含む(Ｃ3-Ｃ7)シクロヘテロアルキルを含む。適切なヘテロ環基は、Ｒ13と、Ｒ16又はＲ17のいずれかとの間で形成され、これらは、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ジアゾリニルなど、ここで該ヘテロシクリル基は置換されることもあり；ヘテロアリール基、例えばピリジル、イミダゾリル、テトラゾリルなど、ここで該ヘテロアリール基は置換されることもあり；ヘテロシクロ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、例えばピロリジンアルキル、ピペリジンアルキル、モルフォリンアルキル、チオモルフォリンアルキル、オキサゾリンアルキルなど、ここで該へテロシクロ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基は置換されることもあり；ヘテロアラルキル基、例えばフランメチル、ピリジンメチル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチルなど、ここで該ヘテロアラルキル基は置換されることもあり；ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ここでヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクリルアルキル成分は前部に定義されるとおりでありかつさらに置換されることもあり、から選ばれうる。
【００６６】
本発明の化合物は、化学分野、特に本明細書中に含まれる記載の範囲に周知である過程に類似の過程を含む可能な合成経路により合成されうる。開始物質は、一般的に商業的供給元、例えばAldrich Chemicals(Milwaukee、WI)から利用できるか、又は当業者に周知の方法を使用して容易に製造される(例えば、Louis F.Fieser 及びMary  Fieser、Reagents  for  Organic  Synthesis、v.１-１９、Wiley、NewYork(1967-1999ed.)、或いはBeilstein Handbuch der organischen Chemie、４、Aufl. ed. Springer-Verlag、Berlin、including supplements(Beilsteinのオンライン・データーベースを介して利用できる))。
【００６７】
例示の目的のため、以下に記載された反応スキームは、本発明の化合物並びに主要な中間体の合成経路を提供する。個々の反応ステップのより詳細な記載については、実施例の項を参照のこと。当業者により、別の合成経路が本発明の化合物を合成するために使用されうるということが認められるだろう。しかしながら、特異的開始物質及び試薬は、当該スキームにおいて記載されかつ以下に記載されるが、別の開始物質及び試薬は、種種の誘導体及び／又は反応条件を提供するために用意に置き換えられる。さらに、以下に記載の方法により製造される化合物の多くは、さらに当業者に周知の慣用の化学を使用して本開示の範囲内でさらに改変されうる。
【００６８】
Ｌｇについての適切なものは、例えば、ハロゲノ、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、又はアリール若しくはアルキル・スルホニルオキシ基、例えば、メタンスルホニルオキシ又はトルエン-４-スルホニルオキシ基又はトリフルオロアセテートである。
【００６９】
本発明の化合物の製造において、中間体の遠隔(remote)官能基(例えば、一級又は二級アミン)の保護は必要であることもある。そうした保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び製造方法の条件に左右されて変わるだろう。適切なアミノ保護基(ＮＨ-Ｐｇ)は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ-ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)、ベンジルオキシカルボニル(ＣＢｚ)、及びフルオロメチレンオキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)を含む。そうした保護の必要性は、当業者の一人により容易に決定される。保護基及びそれらの使用の一般的な記載については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley ＆ Sons, NewYork, 1991を参照のこと。保護基は、当該技術分野に周知の方法を使用して、後の都合の良い段階で取り除かれうる。
【００７０】
本発明はまた、上で定義される一般式(I)の化合物、それらの立体異性体、それらの多型、それらの医薬として許容される塩、それらの医薬として許容される溶媒和化合物及び本明細書中に含まれる新規の中間体の製造方法を提供し、これらは以下に記載されるとおりである。
【００７１】
以下の記載及び反応スキームにおいて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ａ、及びｎは、一般式(I)の化合物について以前に定義されたとおりであり、そしてＲ5、Ｒ10、Ｒ、及びＸは、明細書の他の場所に定義されるとおりである。
【００７２】
本発明の化合物の製造：
スキーム１：
一般式(Ｉ)の化合物は、以下に与えられる式(ＩＩ)：
【化４】
0004571507.tif 000006
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ａ、及びｎは、前部で定義されるとおりであり、又はそれらの前駆体であり、一方Ｒ5又はＲ10のいずれかが、ハロゲン原子、例えばブロモ、クロロ、又はヨードであり、そして残りが水素である]
で表される化合物を、Ｐｄ(０)又はＰｄ(ＩＩ)誘導体、例えば、テトラキス・トリフェニルホスフィン・パラジウム、(ビス-トリ-ｏ-トリルホスフィン)パラジウムなどを触媒として使用し；その後必要があれば以下のステップ：
ｉ)  反応性置換基を有する式(Ｉ)の化合物を、式(Ｉ)の別の化合物へと変換し
ii)  全ての保護基を取り除き；又は
iii)  それらの医薬として許容される塩又はプロドラッグを形成するステップ
の１以上を行って、環化することにより製造されうる。
【００７３】
該環化反応は、種々のパラジウム触媒を使用して達成されうる。該反応は、ＣＨ3ＣＯＯＫなどの塩基の存在下で作用される。該反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、ＤＭＥ、アセトンなどの溶媒の存在下で、好ましくはジメチルアセトアミドを使用して行われうる。不活性空気は、不活性ガス、例えばＮ2、Ａｒ、又はＨｅを使用することにより維持されうる。反応温度は、溶媒の選択に基いて５０℃〜２００℃の範囲であり、好ましくは１６０℃の温度である。反応時間は、１〜２４時間の範囲であり、好ましくは１０〜２０時間の範囲である。
【００７４】
スキーム２：
一般式(Ｉ)の化合物は、以下に与えられる式(ＩＩＩ)：
【化５】
0004571507.tif 000007
[式中、
Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9は、式(Ｉ)に関して定義される通りであり；Ｘは、水素、又は脱離基、例えばヒドロキシ、メシル、トシル、又はハロゲノ、例えばクロロ、ブロモ、又はヨードなどである]
で表される化合物を、以下の式(ＩＶ)：
【化６】
0004571507.tif 000008
[式中、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、及びＲ17は、式(Ｉ)の化合物又はその前駆体に関して定義される通りである]
で表される化合物又はその酸添加塩と反応することにより製造されうる。Ｘがハロゲノ、例えばクロロ又はブロモであるときはいつでも、以下の経路４及び５において記載されるピペラジン・カップリングについて記載される方法が前に行われる。
【００７５】
好ましくは、式(ＩＩＩ)及び(ＩＶ)の化合物について選ばれた置換基は、反応条件に対し不活性であるか、又は不安定な基が適切な保護基を使用して保護される。Ｒが適切な保護基であるときはいつでも、スキーム２に記載されるさらなるステップは、式(Ｉ)の化合物を製造するために必要とされる。
【００７６】
上記反応を好ましくはＴＨＦ、アセトン、ＤＭＦ、キシレン、トルエン、メタノール、エタノール、プロパノールなどの溶媒中で、そして好ましくはアセトン又はＤＭＦのいずれかを使用して好ましくは行う。不活性空気は、不活性ガス、例えばＮ2、Ａｒ、又はＨｅを使用して維持されうる。該反応混合液を高温又は溶媒の還流温度まで、一般的に熱する。様々な酸受容体試薬は、この濃縮において使用されうる。しかしながら、好ましい塩基性試薬は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、ナトリウム・アルコキシドなどであり、好ましい塩基性試薬は、Ｋ2ＣＯ3である。約３０分〜７２時間の反応時間が通常である。反応の終わりにおいて、揮発性の構成要素は、減圧下で取り除かれる。反応混合液は、場合により次の操作の前において酸性化されうる。生成物は、沈殿により単離、洗浄、乾燥、そしてさらに再結晶、カラムクロマトグラフィーなどなどの標準方法により精製されうる。
【００７７】
任意のステップ(ｉ)、(ｉｉ)、及び(iii)は、慣用の方法を使用して行われうる。これらは、各場合におけるインドール上の置換基の正確な性質に基くだろう。 適切な反応例を本明細書の後部に記載する。
【００７８】
一般式(III)により表される化合物は、本明細書の他の場所に記載される方法により製造される。式(IV)の化合物は市販されるか、或いはそれらは慣用の方法により又は周知の方法を使用して式(IV)の市販化合物を改変することにより製造されうる。
【００７９】
上記合成系列のいずれかの間、関心の分子のいずれかの不安定な又は反応性のある基を保護することが必要であり及び/又は望まれる。該保護は、慣用の保護基の方法により達成され、例えばそれらは「Protective Groups in Organic Chemistry」J. F. W. McOmie著, Plenum Press, 1973 ;並びに T. W. Greene & P. G. M. Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley & Sons,1991において記載される。保護基は、都合の良い次の段階で、当該技術分野に既知の方法を使用して取り除かれうる。
【００８０】
保護基は、都合の良い次の段階で、当該技術分野に既知の方法を使用して取り除かれうる。
【００８１】
一般式(I)の化合物の立体異性体は、以下に提示される１以上の方法により製造されうる：
i)  １以上の試薬は、光学活性形態において使用されうる。
ii)  光学的に純粋な触媒又はキラル・リガンドは、金属触媒と一緒に、還元過程において使用されうる。該金属触媒は、還元過程において使用されうる。金属触媒は、ロジウム、ルテニウム、インジウムなどでありうる。キラル・リガンドは、好ましくはキラル・ホスフィンでありうる (Principles of Asymmetric synthesis, J. E. Baldwin Ed., Tetrahedron series, 14,311-316)。
iii)  立体異性体の混合体は、慣用の方法、例えば、キラル酸又はキラルアミン、或いはキラルアミノアルコール、キラルアミノ酸とジアステレオ塩を形成することにより分離されうる。得られたジアステレオマーの混合体は、次に分別結晶、クロマトグラフィーなどの方法によって分離され、続いて該誘導体を加水分解することにより光学活性生成物を単離するさらなるステップが行われる(Jacques et. al.,"Enantiomers, Racemates and Resolution," Wiley Interscience, 1981)。
iv)  立体異性体の混合体は、微生物分離などの慣用の方法により分離され、キラル酸又はキラル塩基を伴って形成されるジアステレオ塩を分離する。
【００８２】
使用されるキラル酸は、酒石酸、マンデル酸、乳酸、カンファースルホン酸、アミノ酸などでありうる。使用されるキラル塩基は、キナ・アルカロイド、ブルシン、又は塩基性アミノ基、例えばリジン、アルギニンなどでありうる。
【００８３】
放射性標識された本発明の化合物は、薬剤及び/又は基質組織分配並びに標的占有アッセイ(target occupancy assays)において有用である。例えば、放射性標識された化合物は、特にＳＰＥＣＴ(単一光子放射型コンピュータ断層撮影)及びＰＥＴ(ポジトロン放出断層撮影）において有用である。 
【００８４】
本発明の一部を形成する医薬として許容される塩は、式(Ｉ)の化合物を、１-６等量の塩基、例えば水素化ナトリウム、ナトリウム・メトキシド、ナトリウム・エトキシド、水酸化ナトリウム、カリウム・ｔ-ブトキシド、水酸化カルシウム、酢酸カルシウム、塩化カルシウム、水酸化マグネシウム、塩化マグネシウムなどで処理することにより調製されうる。溶媒、例えば水、アセトン、エーテル、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、ｔ-ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、イソプロピルエーテル、又はその混合体は、使用されうる。有機塩基、例えばリジン、アルギニン、メチル・ベンジルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トロメタミン、コリン、グアニジン、及びそれらの誘導体は使用されうる。適用可能であれば、水、アルコール、エーテル、酢酸エチル、ジオキサン、ＤＭＦ、又は低級アルキル・ケトン、例えばアセトン、又はその混合体などの溶媒中で、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、ヒドロキシナフトエ酸、メタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、コハク酸、パルミチン酸、シュウ酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸などの酸で処理することにより、酸添加塩は調製されうる。
【００８５】
異なる多型は、式(Ｉ)の化合物を、異なる条件下、例えば異なる溶媒又は再結晶化用に比率を変えた溶媒混合液、結晶化の種々の方法、例えば緩冷却、急冷、又は超急冷、或いは結晶化の間の段階的冷却などの異なる条件下で、結晶化することにより調製されうる。該化合物を熱し、該化合物を融解し、そして段階的又は急冷により固化すること、吸引下又は不活性空気の下で熱し又は融解し、そして吸引又は不活性空気の下で冷却することも含む。１以上の以下の技術、例えば示差走査熱量計、粉末Ｘ線回折、ＩＲ分光法、固体プローブＮＭＲ分光法、及び熱重量測定は、そうして調製された多型を同定できる。
【００８６】
以下の一般式(ＩＩＩ)： 
【化７】
0004571507.tif 000009
[式中、
Ａは、-ＣＲ11Ｒ12-、-Ｃ＝Ｏ、又は-ＳＯ2-であることもあり；
Ｘは、水素、脱離基、例えばヒドロキシ、メシル、トシル、又はハロゲノ、例えばクロロ、ブロモ、又はヨードのいずれかであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、及びＲ15は、同じか又は異なることがあり、そして各々が独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換又は非置換基であって、直鎖又は分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体から選ばれる基を表すか；或いは隣接基、例えばＲ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ6とＲ7、又はＲ7とＲ8、又はＲ8とＲ9は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５又は６員の環であって、場合により１以上の二重結合を含み、そして場合により「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」から選ばれる１以上のヘテロ原子並びに二重結合とヘテロ原子との組合せを含む環を形成し；或いは
場合によりＲ11及びＲ12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員の環であって、場合により１以上の二重結合を含み、そして場合により「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」から選ばれる１以上のヘテロ原子並びに二重結合とヘテロ原子との組合せを含む環を形成し；或いは場合によりＲ11又はＲ12のいずれかは、Ｒ16又はＲ17のいずれかと結合を形成して、５、６、若しくは７員環の複素環を形成を許容する置換基である]
で表される新規の中間体、並びにその立体異性体及びその塩が表される。
【００８７】
経路-１：
一般式(ＩＩＩ)の化合物は、以下に与えられる式(Ｖ)：
【化８】
0004571507.tif 000010
[式中、
Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9は、前部に定義される通りであり；Ｘは、保護又は脱離基、例えばヒドロキシ、メシル、トシル、又はハロゲノ、例えばクロロ、ブロモ、又はヨードなどであり；Ｒ10又はＲ5のいずれかは、ハロゲノ、例えば、クロロ、ブロモ、又はヨードなどであり、他方は水素である]
で表される化合物を、Ｐｄ(０)又はＰｄ(ＩＩ)誘導体、例えばテトラキス・トリフェニルホスフィン・パラジウム、(ビス-トリ-ｏ-トリルホスフィン)パラジウムなどを触媒として使用しそして本明細書中に他の場所に記載される過程を行なって環化することにより製造されうる。
【００８８】
任意のステップ(ｉ)及び(ｉｉ)は、慣用の方法を使用して行われうる。これらは、各場合におけるインドール上の置換基の正確な性質に基くだろう。
【００８９】
経路２：
式(ＩＩＩ)の化合物は、式(ＩＩＩ)の他の化合物であって、ここでＡが以下に与えられるスキーム中に記載される別のタイプの置換基へと適切に変化される化合物から得られる。
【化９】
0004571507.tif 000011
【００９０】
ステップ１は標準の酸化であり、一方ステップ２は酸から酸クロリドへの変換である。或いは、必要とされるならば、酸は、標準ペプチド・カップリング、例えばビス(２-オキソ-３-オキサゾリジニル)ホスホリック・クロリド(ＢＯＰ-Ｃｌ)を使用し、そしてその後に還元を行うことにより、式(ＩＶ)の化合物と適切に反応されうる。
【００９１】
Ａ＝-ＣＯを有する化合物は、アミド官能基をアミノ成分へと変換することができる還元剤を使用して、-ＣＨ(ＯＨ)又は-ＣＨ2へと還元されうる。そうした試薬は、例えば、水素化リチウム・アルミニウム又は別の水素化アルミニウム複合体である。還元反応は、ジエチル・エーテル若しくはテトラヒドロフラン中で行われるか、又は安定なジボラン複合体、例えばボラン-テトラヒドロフラン若しくはボラン-ジメチルサルファイドなどの中で行われるか、或いは適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン）中に使用される他の物(J. Org. Chem. 1982,47, 1389)で行われる。多くの他の有用な還元剤は、当業者に周知である(March, Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience Ed., 1992, 1212)。
【００９２】
同様にＸ＝ＯＨは、当該技術分野に周知である方法に従ってＸ＝ハロゲノへと変換されうる。
【００９３】
経路３：
ＡがＳＯ2である一般式(ＩＩＩ)の化合物は、以下に与えられる式(ＶＩＩ)：
【化１０】
0004571507.tif 000012
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9は、式(Ｉ)に関して定義される通りであり、Ｘは、ハロゲノ、例えばクロロ、ブロモ、又はヨードである]
で表される化合物を、例えばｔ-ｂｕＬｉを使用してメタレーションし、続いてＳＯ2ガス及びＮ-クロロスクシンイミドと反応することにより、変換することにより製造されうる。こうして、Ａ-Ｘ＝ＳＯ2Ｃｌを有する一般式(Ｖ)の化合物を与えた。
【００９４】
本発明の医薬組成物は、１以上の医薬として許容される担体を使用する慣用の方式で剤形されうる。こうして、本発明の活性化合物は、経口、口腔、鼻腔内、非経口(例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下)又は直腸投与用に剤形されうるか、或いは吸引又は吸入による投与に適した形態に剤形されうる。
【００９５】
「治療有効量」は、「本発明の化合物の量であって、(ｉ)特定の疾患、病気、又は疾病を治療又は予防し、(ｉｉ)本明細書中に記載される該特定の疾患、病気、又は疾病の１以上の徴候を弱め、寛解し、又は根絶し、或いは(iii)本明細書中に記載される特定の疾患、病気、又は疾病の１以上の徴候の開始を予防または遅延する量」と定義される。
【００９６】
活性化合物の投与量は、投与経路、年齢、及び患者の体重、治療される疾患の性質及び重篤度、並びに同様の因子に左右されて変わりうる。それゆえ、医薬として有効な量の一般式(I)の化合物に対するいずれの記載は、前述の因子を参考にする。本発明の活性化合物の提案された投与量は、経口、非経口、経鼻、又は口腔投与について、上記病気の治療用に単位投与量あたり０.１〜２００ｍｇの活性成分であり、該単位投与量は例えば１日あたり１〜４回投与される。
【００９７】
経口投与では、医薬組成物は、慣用の手段により、医薬として許容される賦形剤、例えば結合剤(例えば、アルファ化トウモロコシ・スターチ、ポリビニルピロリドン、又はヒドロキシプロピル・メチルセルロース)；充填剤(例えば、ラクトース、微小結晶セルロース、又はリン酸カルシウム)；潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、滑石、又はシリカ)；崩壊剤(例えば、ポテト・スターチ又はグリコール酸ナトリウム・スターチ)；又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)などと調製される錠剤又はカプセルの形態をとりうる。錠剤は、当該技術分野に周知である方法により被膜されうる。経口投与のための液体製剤は、例えば溶液、シロップ、又は懸濁液の形態をとり、或いはそれらは、使用前に水又は別の適切な担体で構成される乾燥製品として存在されうる。そうした液体製剤は、慣用の手段により、医薬として許容される添加剤、例えば懸濁剤(例えば、ソルビトール・シロップ、メチルセルロース、又は水素付加食用脂肪)；乳濁剤(例えば、レシチン又はアカシア)；非水性担体(例えば、アーモンド・オイル、オイル・エステル、又はエチル・アルコール)；並びに保存剤(例えば、メチル又はプロピル・ｐ-ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸)を伴って調製されうる。
【００９８】
口腔投与のため、該組成物は、慣用の方式で剤形される錠剤又はロゼンジの形態をとりうる。
【００９９】
本発明の活性化合物は、注射による非経口投与用に剤形され、慣用のカテーテル技術又は輸液の使用を含む。注射用の製剤は、単位投与量形態で例えばアンプル中に又は多投与量容器中に保存剤の添加を伴って存在しうる。該組成物は、油性又は水性担体中の懸濁液、溶液、又は乳濁液などの形態をとり、そして懸濁剤、安定化剤、及び/又は分散剤などの処方薬剤を含むことがある。或いは、活性成分は、適切な担体、例えば使用前に滅菌パイロジェン・フリー水で再構成するための粉末形態で存在しうる。
【０１００】
本発明の活性化合物は、また直腸組成物、例えば坐薬又は停留浣腸であって、例えばココア・バター又は他のグリセリドなどの坐薬基材を含むものに剤形されうる。
【０１０１】
鼻腔内投与又は吸引による投与のために、本発明の活性化合物は、加圧コンテナ又は噴霧器から、或いは吸引器(inhaler)又は吸入器(insufflator)を使用してカプセルから、エアロゾル・スプレーの形態で慣用的にデリバリーされる。加圧エアロゾルの場合、適切な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガス、並びに投与量単位は、計量された量をデリバリーするため、バルブを提供することにより規定されうる。加圧容器又は噴霧器用の医薬は、活性化合物の溶液又は懸濁液を含みことがあり、一方カプセルでは、好ましくはそれは粉末の形態であるべきである。吸引器又は吸入器において使用されるカプセル及びカートリッジ(例えばゼラチン製)は、本発明の化合物とラクトース又はスターチなどの適した粉末基材との粉末混合体を含んで剤形されうる。
【０１０２】
ｉｉ)５ＨＴ1Bのアッセイ
材料と方法：
受容体の由来元：ラット線条体膜
放射性リガンド：[125Ｉ]ヨードシアノピンドロール(Iodocyanopindolol)(２２００Ｃi/mmol)   
終リガンド濃度  -  [０.１５ｎＭ]
非特異決定要因：セロトニン  -  [１０μＭ]
参照化合物：    セロトニン
ポジティブ・コントロール：セロトニン
【０１０３】
インキュベーション条件：
反応を６０μＭ(-)イソプロテレノール(isoproterenol)を含む５０ｍＭ・ＴＲＩＳ-ＨＣｌ(ｐＨ７.４)中で、３７℃６０分間行う。反応を、ガラス・ファイバー・フィルター上で急速吸引ろ過することにより終結する。フィルター上にトラップされた放射活性を測定し、そして試験化合物と５ＨＴ1B結合部位との間の相互作用のいずれかを確かにするために、コントロール値と比較する。
【０１０４】
参考文献：
・Hoyer D., Engel G., et al. Molecular Pharmacology of 5HT1 and 5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with [3H]-5HT, [3H]-8-OH-DPAT, [125I]-Iodocyanopindolol, [3H]-Mesulergine and [3H]-Ketanserin.. Eur. Jm/. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) with modifications. 
・Schoeffter. P. and Hoyer D. How selective is GR 43175? Interactions with Functional 5-HT1A, 5HT1B, 5-HT1C, and 5-HT1 Receptors. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmac. 340: 135-138 (1989) with modifications.
【０１０５】
iii)  ５ＨＴ1Dのアッセイ
材料と方法：
受容体の由来元：ヒト皮質
放射性リガンド：[3Ｈ]５-カルボキサミドトリプタミン(２０-７０Ｃｉ/ｍｍｏｌ)
終リガンド濃度  -  [２.０ｎＭ]
非特異決定要因：５-カルボキサミドトリプタミン(５-ＣＴ)-[１.０μＭ］
参照化合物：  ５-カルボキサミドトリプタミン(５-ＣＴ)
ポジティブ・コントロール：５-カルボキサミドトリプタミン(５-ＣＴ)
【０１０６】
インキュベーション条件：
反応を、４ｍＭ・ＣａＣｌ2、１００ｎＭ８-ＯＨ-ＤＰＡＴ、１００ｎＭメスレルジン(Mesulergine)、１０ｕＭパーギリン及び０.１％アスコルビン酸を含む５０ｍＭ・ＴＲＩＳ-ＨＣｌ(ｐＨ７.７)中で、２５℃で６０時間行う。反応は、ガラス・ファイバー・フィルター上で急速吸引ろ過することにより終結された。フィルター上にトラップされた放射活性を測定し、そして試験化合物とクローン化５ＨＴ1D結合部位との間の相互作用のいずれかを確かにするために、コントロール値と比較する。
【０１０７】
参考文献：
・Waeber C., Schoeffter, Palacios J. M. and Hoyer D. Molecular Pharmacology of the 5-HT1D Recognition Sites: Radioligand Binding Studies in Human, Pig, and Calf Brain Membranes. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 337: 595-601 (1988) with modifications. 
【０１０８】
iv)  ５ＨＴ2Aのアッセイ
材料と方法：
受容体の由来元：ヒト皮質
放射性リガンド：[3Ｈ]ケタンセリン(Ketanserin)(６０-９０Ｃｉ/ｍｍｏｌ)
終リガンド濃度  -  [２.０ｎＭ]
非特異決定要因：  ケタンセリン-[３.０μＭ］
参照化合物：  ケタンセリン
ポジティブ・コントロール：ケタンセリン
【０１０９】
インキュベーション条件：
反応を５０ｍＭ・ＴＲＩＳ-ＨＣｌ(ｐＨ７.５)中で室温で９０分間行う。ガラス・ファイバー・フィルター上で急速吸引ろ過することにより、反応を止めた。フィルター上にトラップされた放射活性を測定し、そして試験化合物と５ＨＴ2A結合部位との間の相互作用のいずれかを確かめるために、コントロール値と比較する。
【０１１０】
参考文献：
・Leysen J. E., Niemegeers C. J., Van Nueten J. M. and Laduron P. M. [3H] Ketanserin : A Selective Tritiated Ligand for Serotonin2 Receptor Binding Sites. Mol. Pharmacol. 21: 301-314 (1982) with modifications. 
・Martin, G. R. and Humphrey, P. P. A. Classification Review: Receptors for 5- HT: Current Perspectives on Classification and Nomenclature. Neuropharmacol. 33 (3/4): 261-273 (1994).
【０１１１】
ｖ)  ５ＨＴ2Cのアッセイ
材料と方法：
受容体の由来元：ブタ脈絡叢膜
放射性リガンド：[3Ｈ]メスレルギン(Mesulergine)(５０-６０Ｃｉ/ｍｍｏｌ)
終リガンド濃度  -  [１.０ｎＭ]
非特異決定要因：  セロトニン-[１００μＭ］
参照化合物：  ミアンセリン
ポジティブ・コントロール：ミアンセリン
【０１１２】
インキュベーション条件：
反応を、４ｍＭ・ＣａＣｌ2及び０.１％アスコルビン酸を含む５０ｍＭ・ＴＲＩＳ-ＨＣｌ(ｐＨ7.7)中で３７℃で６０分行う。反応を、ガラス・ファイバー・フィルター上の急速吸引ろ過により終結する。フィルター上にトラップされた放射活性を、測定し、そして試験化合物と５ＨＴ2C結合部位とのいずれの相互作用のいずれかを確認するために、コントロール値と比較する。
【０１１３】
参考文献
・A. Pazos, D. Hoyer, and J. Palacios. The Binding of Serotonergic Ligands to the Porcine Choroid Plexus : Characterization of a New Type of Serotonin Recognition Site. Eur. Jrnl. Pharmacol. 106: 539-546 (1985) with modifications. 
・Hoyer, D., Engel, G., et al. Molecular Pharmacology of 5HT1 and 5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with [3H]-5HT, [3H]-8-OH-DPAT, [125I]-Iodocyanopindolol, [3H]-Mesulergine and [3H]- Ketanserin. Eur. Jrnl. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) with modifications. 
【０１１４】
vi)  ５ＨＴ3のアッセイ
材料と方法:
受容体の由来元：Ｎ１Ｅ-１１５細胞
放射性リガンド：[3Ｈ]-ＧＲ６５６３０(３０-７０Ｃｉ/ｍｍｏｌ)
終リガンド濃度  -  [０.３５ｎＭ]
非特異決定要因：  ＭＤＬ-７２２２２-[１.０μＭ］
参照化合物：  ＭＤＬ-７２２２２
ポジティブ・コントロール：  ＭＤＬ-７２２２２
【０１１５】
インキュベーション条件：
１５０ｍＭ・ＮａＣｌを含む２０ｍＭ・ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)中で反応を２５℃で６０分間行う。反応をガラス・ファイバー・フィルター上に急速吸引ろ過することにより終結する。フィルター上にトラップされた放射活性を測定し、そして試験化合物と５ＨＴ3結合部位との相互作用のいずれかを確かにするためにコントロール値と比較する。
【０１１６】
参考文献：
・Lummis S. C. R., Kilpatrick G. J. Characterization of 5HT3 Receptors in Intact N1E-115 Neuroblastoma Cells. Eur. Jrnl. Pharmacol. 189: 223-227 (1990) with modifications. 
・Hoyer D. and Neijt H. C. Identification of Serotonin 5-HT3 Recognition Sites in Membranes of N1E-115 Neuroblastoma Cells by Radioligand Binding. Mol. Pharmacol. 33: 303 (1988). 
・Tyers M. B. 5-HT3 Receptors and the Therapeutic Potential of 5HT3 Receptor Antagonists. Therapie. 46: 431-435 (1991). 
【０１１７】
vii)  ５ＨＴ4のアッセイ
材料と方法：
受容体の由来元：モルモット線条体膜
放射性リガンド：[3Ｈ]ＧＲ-１１３８０８(３０-７０Ｃｉ/ｍｍｏｌ)
終リガンド濃度  -  [０.２ｎＭ]
非特異決定要因：  セロトニン(５-ＨＴ)-[３０μＭ］
参照化合物：  セロトニン(５-ＨＴ)
ポジティブ・コントロール：  セロトニン(５-ＨＴ)
【０１１８】
インキュベーション条件：
５０ｍＭ・ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)中で反応を３７℃で６０分間行う。反応はガラス・ファイバー・フィルター上で急速吸引ろ過することにより終結される。フィルター上にトラップされた放射活性を測定し、そして試験化合物と５ＨＴ4結合部位との相互作用のいずれかを確かにするためにコントロール値と比較する。
【０１１９】
参考文献
Grossman Kilpatrick, C., et al. Development of a Radioligand Binding Assay for 5HT4 Receptors in Guinea Pig and Rat Brain. Brit. J Pharmco. 109: 618-624 (1993)
【０１２０】
viii)  ５ＨＴ5Aのアッセイ
材料と方法：
受容体の由来元：ＨＥＫ２９３細胞において発現されたヒト組換え体
放射性リガンド：[3Ｈ]ＬＳＤ(６０-８７Ｃｉ/ｍｍｏｌ)
終リガンド濃度  -  [１.０ｎＭ]
非特異決定要因：  メチオセピン・メシレート-[１.０μＭ］
参照化合物：  メチオセピン・メシレート
ポジティブ・コントロール：  メチオセピン・メシレート
【０１２１】
インキュベーション条件：
１０ｍＭ・ＭｇＳＯ4及び０.５ｍＭ・ＥＤＴＡを含む５０ｍＭ・ＴＲＩＳ-ＨＣｌ(ｐＨ７.４)中で反応を３７℃で６０分間行う。反応はガラス・ファイバー・フィルター上で急速吸引ろ過することにより終結される。フィルター上にトラップされた放射活性を測定し、そして試験化合物とクローン化５ＨＴ5A結合部位との相互作用のいずれかを確かにするためにコントロール値と比較する。
【０１２２】
参考文献
・Rees S., et al. FEBS Letters, 355: 242-246 (1994) with modifications 
【０１２３】
ix)  ５ＨＴ6のアッセイ
材料と方法：
受容体の由来元：ＨＥＫ２９３細胞において発現されたヒト組換え体
放射性リガンド：[3Ｈ]ＬＳＤ(６０-８０Ｃｉ/ｍｍｏｌ)
終リガンド濃度  -  [１.５ｎＭ]
非特異決定要因：  メチオセピン・メシレート-[０.１μＭ］
参照化合物：  メチオセピン・メシレート
ポジティブ・コントロール：  メチオセピン・メシレート
【０１２４】
インキュベーション条件：
１０ｍＭ・ＭｇＣｌ2及び０.５ｍＭ・ＥＤＴＡを含む５０ｍＭ・ＴＲＩＳ-ＨＣｌ(ｐＨ７.４)中で反応を３７℃で６０分間行う。反応はガラス・ファイバー・フィルター上で急速吸引ろ過することにより終結される。フィルター上にトラップされた放射活性を測定し、そして試験化合物とクローン化５ＨＴ6結合部位との相互作用のいずれかを確かにするためにコントロール値と比較する。
【０１２５】
参考文献：
・Monsma F. J. Jr., et al., Molecular Cloning and Expression of Novel Serotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs. Mol. Pharmacol. (43): 320-327 (1993).
【０１２６】
x)５-ＨＴ7のアッセイ
材料と方法：
受容体の由来元：ＣＨＯ細胞において発現されたヒト組換え体
放射性リガンド：[3Ｈ]ＬＳＤ(６０-８０Ｃｉ/ｍｍｏｌ)
終リガンド濃度  -  [２.５ｎＭ]
非特異決定要因：  ５-カルボキサミドトリプタミン(５-ＣＴ)-[０.１μＭ］
参照化合物：  ５-カルボキサミドトリプタミン
ポジティブ・コントロール：  ５-カルボキサミドトリプタミン
【０１２７】
インキュベーション条件：
１０ｍＭ・ＭｇＣｌ2、０.５ｍＭ・ＥＤＴＡを含む５０ｍＭ・ＴＲＩＳ-ＨＣｌ(ｐＨ７.４)中で反応を３７℃で６０分間行う。反応はガラス・ファイバー・フィルター上で急速吸引ろ過することにより終結される。フィルター上にトラップされた放射活性を測定し、そして試験化合物とクローン化５ＨＴ7結合部位との相互作用のいずれかを確かにするためにコントロール値と比較する。
【０１２８】
参考文献：
・ Y. Shen, E. Monsma, M. Metcalf, P. Jose, M Hamblin, D. Sibley, Molecular Cloning and Expression of a 5-hydroxytryptamine7 Serotonin Receptor Subtype. J. Biol. Chem. 268: 18200-18204. 
【０１２９】
以下の記載は、本明細書中に記載される方法に従った一般式(Ｉ)の種々の置換化合物の製造方法を示す。これらは、例示の目的のみであり、それゆえ本発明の範囲を制限するように解釈されるべきではない。
【０１３０】
市販の試薬は更なる精製をせずに利用した。室温は２５〜３０℃を指す。融点は未訂正である。ＩＲスペクトルを、ＫＢｒを使用して固体状態で得た。他に特記がない限り、全てのマス・スペクトルは、ＥＳＩ条件を使用して行われた。１Ｈ・ＮＭＲスペクトルを、３００ＭＨｚで、Burker装置で記録した。重水素化クロロホルム(９９.８％Ｄ)を溶媒として使用した。ＴＭＳを内部基準として使用した。本明細書中に報告される化学シフト値は、百万分の１(σｐｐｍ)の値で表される。以下の略語が、ＮＭＲシグナルの多重度を示すために使用される：ｓ＝単一線、ｂｓ＝広範単一線、d=二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉ＝五重線、ｈ＝七重線、ｄｄ＝二重二重線、ｄｔ＝二重三重線、ｔｔ＝三重三重線、ｍ＝多重線。ＮＭＲ、マスをバックグラウンドのピークについて訂正した。ナトリウムＤ(５８９ｎｍ)を使用して比旋光度を室温で計測した。クロマトグラフィーは、６０〜１２０メッシュ・シリカ・ゲルを使用して行なわれ、かつ窒素圧(フラッシュクロマトグラフィー)条件下で行われるカラム・クロマトグラフィーを指す。
【０１３１】
記載１：１-(２-ブロモベンゼンスルホニル)-４-クロロ-３-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-１Ｈ-インドール(Ｄ１)
１-(２-ブロモベンゼンスルホニル)-３-クロロメチル-４-クロロ-１Ｈ-インドール(４.１７ｇ、０.０１ｍｏｌ)及びトリエチルアミン(１.１１ｇ、０.０１１ｍol)を含むジクロロメタン(２５ｍｌ)を２５℃で攪拌した。該反応混合液を冷却し、そしてＮ-メチルピペラジン(１.１ｇ、０.０１１)をこのよく攪拌された反応混合液にゆっくり加えた。該反応混合液を２５℃で２〜４時間攪拌し、そして反応を完了した後(ＴＬＣ)、混合液をさらに２５ｍｌのジクロロメタンで希釈し、そして有機反応混合液を水及び塩類溶液で洗浄した。ジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして揮発性物質を減圧下で取り除いて、粗製中間体を得た。得られた残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ/ヘキサン(Hexanes)、２/８)により精製して、ＩＲ、ＮＭＲ、及びマス・スペクトル分析により表題の化合物として同定される化合物を与えた。
【０１３２】
同様に［１,４]ジアゼパン-1-イル-フェニルメタノン(２.０５ｇ、０.０１ mol)、[1,4]ジアゼパン(１.１０ｇ、００１１ｍｏｌ)、又は１-(２-メチルピペラジン-1-イル)エタノン(１.５７g、０.０１１ mol)を使用して、上記の方法に従って、別の誘導体を製造した。 
【０１３３】
【表１】
0004571507.tif 000013
【０１３４】
記載７：  １-(２-ブロモベンゼンスルホニル)-５-メトキシ-３-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-１Ｈ-インドール(Ｄ７)
５-メトキシ-３-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-１Ｈ-インドール(２.５９ｇ、０.０１ｍｏｌ)を含むＤＭＦ(３０ｍｌ)を、水素化ナトリウム(０.２６ｇ、０.０１１ｍｏｌ)を含むＤＭＦ(１０ｍｌ)の懸濁液にゆっくり加え、温度を１０℃以下に維持した。混合液を１時間２５℃で攪拌した。次に反応混合液を１０℃に冷却し、そして２-ブロモベンゼン・スルホニル・クロリド(２.５４ｇ、０.０１ｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合液をさらに１時間２５℃で攪拌した。反応の完了後(ＴＬＣ)、反応混合液を氷水混合液に注ぎ、そして酢酸エチル(２０ｍｌ×２)で抽出した。合わせた有機抽出液を水及び塩類溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発性の不純物は、減圧下で蒸留して除いて、粗製残渣を得た。
【０１３５】
得られた残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ/ＴＥＡ、９.９/０.１)により精製して、ＩＲ、ＮＭＲ、及びマス・スペクトル分析により表題の化合物と同定される化合物を与えた。
【０１３６】
【表２】
0004571507.tif 000014
【０１３７】
記載１４：｛４-［１-(２-ブロモベンゼンスルホニル)-１Ｈ-インドール-３-イルメチル］ピペラジン-１-イル｝フェニルメタノン(Ｄ１４)
１-(２-ブロモベンゼンスルホニル)-３-クロロメチル-１Ｈ-インドール(３.８３ｇ、０.０１ｍｏｌ)を２０ｍｌジクロロエタン中に溶解し、そして該攪拌溶液に、フェニル-ピペラジン-1-イル-メタノン(２.０１ｇ、０.０１１mol)を加えた。反応が完了(ＴＬＣ)するまで反応混合液をさらに３〜５時間攪拌した。反応混合液をジクロロメタン(２０ｍｌ)で希釈し、水、塩類溶液、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして有機溶液を吸引下で蒸発させた。
【０１３８】
シリカゲルＧを静止層に、そして適切な酢酸エチルとメタノールの増加勾配の組合せを移動層に用いるカラムクロマトグラフィーを使用して、生成物を精製した。
【０１３９】
同様に、[１,４]ジアゼパン-１-イル-フェニルメタノン(２.０５ｇ、０.０１ｍｏｌ)、[１,４]ジアゼパン(１.１０ｇ、０.０１１ｍｏｌ)、又は１-(２-メチルピペラジン-１-イル)エタノン(１.５７ｇ、０.０１１ｍｏｌ)を使用して、上記方法に従って、別の誘導体を製造した。
【０１４０】
【表３】
0004571507.tif 000015
【０１４１】
記載２６：(１-(２-ブロモベンゼンスルホニル)-３-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-１Ｈ-インドール(Ｄ２６)
(１-(２-ブロモベンゼンスルホニル)-１Ｈ-インドール-３-イル)-(４-メチルピペラジン-１-イル)メタノン(０.９３ｇ、０.００２ｍｏｌ)を含むＴＨＦ(１０ｍｌ)をＬＡＨ(０.０４ｇ、０.００１ｍｏｌ)を含むＴＨＦ(１０ｍｌ)の冷却攪拌懸濁液で、ゆっくり２〜５時間かけて処理し、該反応混合液を熱して２〜４時間還流した。反応の完了後、該反応混合液を氷上に注ぎ、そして化合物を酢酸エチルで抽出した。得られた残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ/ヘキサン、２/８)により精製して、ＩＲ、ＮＭＲ、及びマス・スペクトル分析により表題の化合物と同定される化合物を与えた。
【０１４２】
【表４】
0004571507.tif 000016
【０１４３】
記載２８：１-(２-ブロモベンゼンスルホニル)-１Ｈ-インドール-３-カルボキシアルデヒド(1-(2-Bromobenzensulfonyl)-1H-indole-3-carboxaldehyde)(Ｄ２８)
１Ｈ-インドール-３-カルボキシアルデヒド(１ｇ、６.８９mmol)を含むＤＭＦ(２５ml)の攪拌溶液を、室温、窒素気下で、水素化ナトリウム(０.３５７ｇ、ミネラルオイル中に６０％、８.９５mmol)で処理し、３０分間攪拌し、２-ブロモベンゼン・スルホニル・クロリド(１.１８ｍｌ、８.２５mmol)で処理し、室温で３〜５時間攪拌した。反応の完了後(Ｔ．Ｌ．Ｃ．）、反応混合液を２５ｍｌの氷冷水で反応を止め、そして２５ｍｌの酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水及び塩類溶液で連続的に洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして吸引下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン、２/８)により精製して、表題の化合物を灰白色泡として与え、これは後にＩＲ、ＮＭＲ、及びマス・スペクトルデーターにより同定された。
【０１４４】
【表５】
0004571507.tif 000017
【０１４５】
記載３１：１-(２-ブロモベンゼンスルホニル)-１Ｈ-インドール-３-イルメタノール(Ｄ３１)
均圧漏斗を備える三つ首丸底フラスコ中に、１-(２-ブロモベンゼンスルホニル)-１Ｈ-インドール-３-カルボキシアルデヒド(Ｄ２７  ３.６３ｇ、０.０１ｍｏｌ)及びジクロロメタン(８ｍｌ)を入れた。水素化ホウ素ナトリウム(０.００５〜０.０１ｍｏｌ)をゆっくり室温で加え、そして反応混合液を次の３〜４時間よく攪拌した。反応の完了後(ＴＬＣ、３〜５時間)、生成物を減圧下で蒸留することにより単離した。残渣を酢酸エチル(２×２５ｍｌ)で抽出した。合せた有機抽出液を水で洗浄し、続いて塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機層を吸引下で蒸発させた。残渣は、一般的に油性の液体であり、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ/ヘキサン、２/８)により単離及び精製して、表題の化合物を与えた。該化合物は、ＩＲ、ＮＭＲ、及びマス・スペクトル分析により同定された。
【０１４６】
【表６】
0004571507.tif 000018
【０１４７】
記載３４：  １-(２-ブロモベンゼンスルホニル)-３-クロロメチル-１Ｈ-インドール(Ｄ３４) 
均圧漏斗を備える三つ首丸底フラスコ中に、置換１-(２-ブロモベンゼンスルホニル)-１Ｈ-インドール-３-イルメタノール(Ｄ３０、３.６３g、０.０１mol)及びジクロロメタン(８ｍｌ)を入れた。塩化チオニル(１.５８４ｇ、０.０１２mol)を室温でゆっくり加え、そして反応混合液を１時間よく攪拌した。反応の完了後(ＴＬＣ)、生成物を減圧下で蒸留することにより単離した。残渣を酢酸エチルで抽出した(２×２５ｍｌ)。混合された有機層を水で洗浄し、続いて塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をさらにｎ-ヘキサンで倍散して、固体物質を与えた。該物質をＩＲ、ＮＭＲ、及びマス・スペクトル分析により、表題の化合物として同定した。 
【０１４８】
【表７】
0004571507.tif 000019
【０１４９】
記載３７：２-クロロ-１０-クロロメチル-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ[２,１-ａ]インデン-５,５-ジオキシド(Ｄ３７)
１-(２-ブロモベンゼンスルホニル)-３-クロロメチル-１Ｈ-インドール(０.２８６ｍol)を、Ｎ,Ｎ-ジメチル・アセトアミド(４０ｍｌ)、酢酸カリウム(０.２８６ｍｏｌ、０.２８１ｇ)、及びジクロロ・ビス(トリ-ｏ-トリルホスフィン)パラジウム(０.０１４３ｍｏｌ、０.０１２６ｇ)と共に、１００ｍｌの３つ首丸底フラスコ中に入れた。反応混合液を窒素気下に維持し、そして攪拌しながら１６時間、１６０℃で熱した。反応の完了後、過剰量のジメチル・アセトアミドを減圧下で蒸留して取り除き、そして残渣を、２０％メタノールを含む酢酸エチルを溶出剤として使用して、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィーにより精製した。 
【０１５０】
或いは、１-ベンゼンスルホニル-２-ブロモ-１Ｈ-インドール-３-カルバルデヒドは、２-ブロモ-１Ｈ-インドール-３-カルバルデヒドから製造され、そして反応は、四環系化合物を得るための上記反応と類似であった。
【０１５１】
【表１】
0004571507.tif 000020
【実施例】
【０１５２】
実施例１：１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド
(１-(２-ブロモベンゼンスルホニル)-３-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-１Ｈ-インドール又は１-ベンゼンスルホニル-２-ブロモ-３-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-１Ｈ-インドール(０.２８６ｍｏｌ)を、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド(４０ｍＬ)、酢酸カリウム(０.２８６ｍｏｌ、０.２８１ｇ)及びジクロロビス(トリ-ｏ-トリルホスフィン)パラジウム(０.０１４３ｍｏｌ、０.０１２６ｇ)と一緒に、１００ｍｌの三つ首丸底フラスコ中に入れた。反応混合液を窒素気下に維持し、そして攪拌しながら１６０℃で１６時間熱した。反応を終了後、過剰量のジメチル・アセトアミドを減圧下で蒸留して取り除き、そして２０％メタノールを含む酢酸エチルを溶出剤として使用して、シリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。一般式(I)の最終所望化合物は、それらの酸添加塩を調製することによりさらに精製されうる。
【０１５３】
或いは、１０-クロロメチル-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド(Ｄ３７)を、記載１の元で記載された方法に従って、Ｎ-メチルピペラジンで処理し、上記化合物を得ることもある。融解範囲(℃)：１２１-１２５；ＩＲスペクトル(ｃｍ-1)：１１８０,１２８９,１３３６,１４３９；マス(ｍ／ｚ)：３６８,３７０(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ-ＮＭＲ(ｐｐｍ)：２.４２(ｓ,３Ｈ),２.７３-２.８３(ｂｓ,８Ｈ),３.８８(ｓ,２Ｈ),７.２２-８.０７(ｍ,８Ｈ).
【０１５４】
実施例２：１-ブロモ-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド
実施例１において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。マス(ｍ／ｚ)：４４６,４４８(Ｍ＋Ｈ)+.
【０１５５】
実施例３：１-クロロ-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド
実施例１において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。マス(ｍ／ｚ)：４０２(Ｍ＋Ｈ)+.
【０１５６】
実施例４：２-ブロモ-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド
実施例１において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。ＩＲスペクトル(ｃｍ-1)：１１７９,１３３４,１４３６,１２９４；マス(ｍ／ｚ)：４４６,４４８(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ-ＮＭＲ(ｐｐｍ)：２.０８(ｓ,３Ｈ),２.３２-２.７６(ｂｓ,８Ｈ),３.８０(ｓ,２Ｈ),７.２６-８.０７(ｍ,７Ｈ). 
【０１５７】
実施例５：２-ブロモ-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド塩酸塩
実施例１において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。ＩＲスペクトル(ｃｍ-1)：１１８１,１３３６,１４３８,１２９６；マス(ｍ／ｚ)：４４５(Ｍ＋Ｈ)+,４４７(Ｍ＋２)+(基準).
実施例６：２-メトキシ-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド
実施例１において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。融解範囲(℃)：１８０-１８２；ＩＲスペクトル(ｃｍ-1)：１１７８,１３２８,１４６１,１５７１；マス(ｍ／ｚ)：３９８(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ-ＮＭＲ(ｐｐｍ)：２.２８(ｓ,３Ｈ),２.４０-２.４５(ｂｓ,４Ｈ),２.６０-２.７０(ｂｓ,４Ｈ),３.７９(ｓ,２Ｈ),３.８７(ｓ,３Ｈ),６.９７-８.０９(ｍ,７Ｈ).
【０１５８】
実施例７：２-メトキシ-１２-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-ベンゾ［４,５］ペンタレノ［１,２-ｂ］ナフタレン-５,５-ジオキシド
実施例１において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。マス(ｍ／ｚ)：４４８(Ｍ＋Ｈ)+.
【０１５９】
実施例８：２-エトキシ-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド
実施例１において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。ＩＲスペクトル(ｃｍ-1)：１１７６,１２１４,１３４４,１４６１；マス(ｍ／ｚ)：４１２(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ-ＮＭＲ(ｐｐｍ)：１.４２-１.４９(ｔ,３Ｈ),２.２９(ｓ,３Ｈ),２.４６-２.６０(ｂｓ,８Ｈ),３.７９(ｓ,２Ｈ),４.０４-４.１４(ｑ,２Ｈ),６.９７-８.１０(ｍ,７Ｈ).
【０１６０】
実施例９：２-エトキシ-８-メチル-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド
実施例１において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。ＩＲスペクトル(ｃｍ-1)：１１７６,１２１８,１３２６,１４６５；マス(ｍ／ｚ)：４２６(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ-ＮＭＲ(ｐｐｍ)：１.４２-１.４９(ｔ,３Ｈ),２.３１(ｓ,３Ｈ),２.５０(ｓ,３Ｈ),２.６０-２.８０(ｂｓ,８Ｈ),３.８０(ｓ,２Ｈ),４.０４-４.１４(ｑ,２Ｈ),６.９７-７.９２(ｍ,６Ｈ).
【０１６１】
実施例１０：２-ベンジルオキシ-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド
実施例１において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。ＩＲスペクトル(ｃｍ-1)：１１７３,１２０４,１３６７,１４４８；マス(ｍ／ｚ)：４７４(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ-ＮＭＲ(ｐｐｍ)：２.２９(ｓ,３Ｈ),２.４６-２.５９(ｂｓ,８Ｈ),３.７８(ｓ,２Ｈ),５.１３(ｓ,２Ｈ),７.０５-８.０８(ｍ,１２Ｈ).
【０１６２】
実施例１１：２-シクロペンチルオキシ-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド
実施例１において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。ＩＲスペクトル(ｃｍ-1)：１１８６,１２０６,１３３３,１４６２；マス(ｍ／ｚ)：４５２(Ｍ＋Ｈ)+.
【０１６３】
実施例１２：２-シクロヘキシルオキシ-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド
実施例１において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。ＩＲスペクトル(ｃｍ-1)：１１７８,１２００,１３７２,１４６２；マス(ｍ／ｚ)：４６６(Ｍ＋Ｈ)+.
実施例１３：２-(フラン-２-イルメトキシ)-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド
実施例１において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。ＩＲスペクトル(ｃｍ-1)：１０１７,１１７８,１２６０,１４６２；マス(ｍ／ｚ)：４６４(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ-ＮＭＲ(ｐｐｍ)：２.３６(ｓ,３Ｈ),２.６４-２.８０(ｂｓ,８Ｈ),３.８１(ｓ,２Ｈ),５.０６(ｓ,２Ｈ),６.４０-８.０１(ｍ,１０Ｈ).
【０１６４】
実施例１４：１,２,３-トリクロロ-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド
実施例１において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。マス(ｍ／ｚ)：４７０,４７２,４７４(Ｍ＋Ｈ)+.
【０１６５】
実施例１５：２,８-ジメトキシ-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド
実施例１において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。融解範囲(℃)：１７２-１７７；ＩＲスペクトル(ｃｍ-1)：１１７３,１３３１,１３８４,１４７７；マス(ｍ／ｚ)：４２８(Ｍ＋Ｈ)+；１Ｈ-ＮＭＲ(ｐｐｍ)：２.２９(ｓ,３Ｈ),２.４６-２.６０(ｂｓ,８Ｈ),３.７７(ｓ,２Ｈ),３.８７(ｓ,３Ｈ),３.９４(ｓ,３Ｈ),６.９２-７.３７(ｍ,６Ｈ).
【０１６６】
実施例１６：２-ブロモ-８-メトキシ-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド
実施例１において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。マス(ｍ／ｚ)：４７６,４７８(Ｍ＋Ｈ)+.
【０１６７】
実施例１７：８-メトキシ-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド
実施例１において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。ＩＲスペクトル(ｃｍ-1)：１１７７,１２４４,１３３１,１４３８；マス(ｍ／ｚ)：３９８(Ｍ＋Ｈ)+.
【０１６８】
実施例１８：２-メトキシ-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド塩酸塩
実施例１において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。ＩＲスペクトル(ｃｍ-1)：１１８０,１２４６,１３３５,１４４０；マス(ｍ／ｚ)：３９８(Ｍ＋Ｈ)+(基準).
【０１６９】
実施例１９：８-イソプロポキシ-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド
実施例１において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。融解範囲(℃)：１５３-１５６；ＩＲスペクトル(ｃｍ-1)：１１７８,１２８７,１３４１,１４６２；マス(ｍ／ｚ)：４２６(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ-ＮＭＲ(ｐｐｍ)：１.３５-１.３８(ｄ,６Ｈ),２.２８(ｓ,３Ｈ),２.４５-２.５９(ｂｓ,８Ｈ),３.７８(ｓ,２Ｈ),４.５４-４.６０(ｓｅｐ,１Ｈ),６.９６-８.０９(ｍ,７Ｈ).
【０１７０】
実施例２０：２-ブロモ-８-メチル-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド
実施例１において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。マス(ｍ／ｚ)：４６０,４６２(Ｍ＋Ｈ)+.
【０１７１】
実施例２１：４-メチル-１０-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド
実施例１において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。ＩＲスペクトル(ｃｍ-1)：１１７６,１２６１,１３３３,１４６５；マス(ｍ／ｚ)：３８２(Ｍ＋Ｈ)+.
【０１７２】
実施例２２：(ＲＳ)８-メチル-１０-［１-(４-メチルピペラジン-１-イル)エチル］-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド
実施例１において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。マス(ｍ／ｚ)：３９６(Ｍ＋Ｈ)+.
【０１７３】
実施例２３：(ＲＳ)２-メトキシ-１０-［１-(４-メチルピペラジン-１-イル)エチル］-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド
実施例１において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。マス(ｍ／ｚ)：４１２(Ｍ＋Ｈ)+.
【０１７４】
実施例２４：(ＲＳ)２-ブロモ-８-メトキシ-１０-［１-(４-メチルピペラジン-１-イル)エチル］-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド
実施例１において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。マス(ｍ／ｚ)：４９０,４９２(Ｍ＋Ｈ)+.
【０１７５】
実施例２５：(ＲＳ)１-［４-(８-メトキシ-５,５-ジオキソ-５Ｈ-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-１０-イルメチル)-２-メチルピペラジン-１-イル］エタノン
実施例１において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。ＩＲスペクトル(ｃｍ-1)：１１７８,１３３２,１４３８,１６３４；マス(ｍ／ｚ)：４４０(Ｍ＋Ｈ)+.
【０１７６】
実施例２６：１０-(４-ピリジン-２-イル-ピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド
実施例１において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。ＩＲスペクトル(ｃｍ-1)：１１８１,１３３８,１４３７,１５９２；マス(ｍ／ｚ)：４３１(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ-ＮＭＲ(ｐｐｍ)：２.６９-２.７１(ｂｓ,４Ｈ),３.５３-３.５８(ｂｓ,４Ｈ),３.８９(ｓ,２Ｈ),６.５９-８.２０(ｍ,１１Ｈ).
【０１７７】
実施例２７：８-メトキシ-１０-［４-(ピリジン-２-イル)ピペラジン-１-イル］メチル-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド
実施例１において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。ＩＲスペクトル(ｃｍ-1)：１１６６,１２５２,１３２４,１５９４；マス(ｍ／ｚ)：４６１(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ-ＮＭＲ(ｐｐｍ)：２.９４(ｂｓ,４Ｈ),３.５９(ｂｓ,４Ｈ),３.８７(ｓ,２Ｈ),３.９２(ｓ,３Ｈ),６.６０-８.２１(ｍ,１１Ｈ).
【０１７８】
実施例２８：２-イソプロポキシ-１０-(４-ベンゾイルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド
ＩＲスペクトル(ｃｍ-1)：１１７６,１２７９,１３３３,１６３２；マス(ｍ／ｚ)：５１６(Ｍ＋Ｈ)+.
【０１７９】
実施例２９：２-(フラン-２-イルメトキシ)-１０-(４-ベンゾイルピペラジン-１-イルメチル)-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド
実施例１において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。ＩＲスペクトル(ｃｍ-1)：１１７８,１３３５,１４４５,１６３３；マス(ｍ／ｚ)：５５４(Ｍ＋Ｈ)+.
【０１８０】
実施例３０：１０-(４-ベンジルピペラジン-１-イルメチル)-８-メチル-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド
実施例１において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。ＩＲスペクトル(ｃｍ-1)：１１６６,１２５２,１３２４,１５９４；マス(ｍ／ｚ)：４５８(Ｍ＋Ｈ)+.
【０１８１】
実施例３１：１０-(４-ベンジルピペラジン-１-イルメチル)-８-メトキシ-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド
実施例１において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。ＩＲスペクトル(ｃｍ-1)：１１５９,１２１８,１３４６,１４５３；マス(ｍ／ｚ)：４７４(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ-ＮＭＲ(ｐｐｍ)：２.５０-２.６０(ｂｓ,８Ｈ),３.５２(ｓ,２Ｈ),３.８２(ｓ,２Ｈ),３.９２(ｓ,３Ｈ),６.９５-７.７４(ｍ,１２Ｈ).
【０１８２】
実施例３２：２-メトキシ-１０-ピペラジン-１-イルメチル-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド
実施例１において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。ＩＲスペクトル(ｃｍ-1)：１１７７,１２２７,１３３３,３４１１；マス(ｍ／ｚ)：３８４(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ-ＮＭＲ(ｐｐｍ)：２.５８-２.６９(ｂｓ,８Ｈ),２.３６(ｓ,１Ｈ),３.８３(ｓ,２Ｈ),３.９２(ｓ,３Ｈ),７.１４-７.８３(ｍ,７Ｈ).
【０１８３】
実施例３３：２-イソプロポキシ-１０-ピペラジン-１-イルメチル-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド
実施例１において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。ＩＲスペクトル(ｃｍ-1)：１１１９,１２７８,１３７２,３４３０；マス(ｍ／ｚ)：４１２(Ｍ＋Ｈ)+.
【０１８４】
実施例３４：２-(フラン-２-イルメトキシ)-１０-ピペラジン-１-イルメチル-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド
実施例１において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。マス(ｍ／ｚ)：４５０(Ｍ＋Ｈ)+.
【０１８５】
実施例３５：１０-［１,４］ジアゼパン-１-イルメチル-２-メトキシ-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド
実施例１において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。マス(ｍ／ｚ)：３９８(Ｍ＋Ｈ)+.
【０１８６】
実施例３６：１-［４-(５,５-ジオキソ-５Ｈ-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-１０-イルメチル)-［１,４］ジアゼパン-１-イル］フェニルメタノン
実施例１において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。ＩＲスペクトル(ｃｍ-1)：１１８０,１３３６,１４３９,１６２９；マス(ｍ／ｚ)：４７２(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ-ＮＭＲ(ｐｐｍ)：１.７２(ｂｓ,２Ｈ),２.６８(ｂｓ,２Ｈ),３.０１(ｄ,２Ｈ),３.４４-３.４７(ｓ,２Ｈ),３.８０-３.８３(ｂｓ,２Ｈ),３.９４-３.９８(ｄ,２Ｈ),７.２６-７.８６(ｍ,１３Ｈ).
【０１８７】
実施例３７：１０-(４-エチル-［１,４］ジアゼパン-１-イルメチル)-２-メトキシ-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド
実施例１において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。マス(ｍ／ｚ)：４２６(Ｍ＋Ｈ)+.
【０１８８】
実施例３８：１０-(４-イソプロピル-［１,４］ジアゼパン-１-イルメチル)-２-メトキシ-５-チア-４ｂ-アザ-インデノ［２,１-ａ］インデン-５,５-ジオキシド
実施例１において記載される一般的方法及びいくらかの決定的ではない変動を本質的に使用して、上記誘導体を製造した。.マス(ｍ／ｚ)：４４０(Ｍ＋Ｈ)+.