(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビダラビン、シタラビン又はアシクロビルからなる難溶性薬剤と、二種以上の高級アルコールを含む油性成分と、水と、非イオン界面活性剤とを含む乳化組成物であって、前記高級アルコールの一種がベヘニルアルコールであり、該ベヘニルアルコールを、乳化組成物全量中２〜６重量％かつベヘニルアルコール以外の高級アルコール全量に対して重量比で１／３〜３／１含み、前記非イオン界面活性剤として、ＰＯＥ硬化ヒマシ油系界面活性剤及びＰＯＥアルキルエーテル系界面活性剤を含むことを特徴とする乳化組成物。
【請求項２】
さらに、水溶性高分子及び／又は水膨潤性粘土鉱物を含有することを特徴とする請求項１記載の乳化組成物。
【請求項３】
水溶性高分子及び／又は水膨潤性粘土鉱物が、キサンタンガム、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ベントナイト及び無水ケイ酸からなる群から選ばれた１種又は２種以上である請求項２記載の乳化組成物。
【請求項４】
乳化組成物が、難溶性薬剤含有外用剤である請求項１乃至３のいずれか一項に記載の乳化組成物。
【請求項５】
ビダラビン、シタラビン又はアシクロビルからなる難溶性薬剤と、二種以上の高級アルコールを含む油性成分と、水と、非イオン界面活性剤とを含む前記難溶性薬剤が分散された乳化組成物の、前記高級アルコールの一種としてベヘニルアルコールを、乳化組成物全量中２〜６重量％かつベヘニルアルコール以外の高級アルコール全量に対して重量比で１／３〜３／１配合し、また前記非イオン界面活性剤として、ＰＯＥ硬化ヒマシ油系界面活性剤及びＰＯＥアルキルエーテル系界面活性剤を配合することを特徴とする前記難溶性薬剤の分散安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、難溶性薬剤含有の乳化組成物に関する。さらに詳しくは、薬剤の分散性がよく、使用性に優れ、薬剤の分散安定性、乳化安定性に優れた、難溶性薬剤含有の乳化組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
抗ウイルス剤として有用なビダラビン、シダラビン、アシクロビル等の薬剤は、水に対する溶解性が非常に低く、かつ油等の疎水性溶媒にもほとんど溶解しない取り扱いの難しい薬剤である。このような難溶性の薬剤が配合された製剤を調製する場合、例えば抗ウイルス等の効果を充分に発揮する製剤を調製することは非常に難しいとされている。これまでワセリンなどの油性軟膏あるいはマクロゴールなどの水性軟膏に薬剤を結晶状態で配合しているのが現状である。
【０００３】
しかしながら、これらの製剤は、べたつきなど使用性面で満足できるものはなかった。しかも、これらの製剤は、４０℃以上の温度では製剤が融解してしまうため、夏場や保管条件によっては製剤の融解により結晶状態で配合されている薬剤が不均一となり、薬効あるいは安全性の観点から問題であった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記事情に鑑みてなされたもので、その目的は、難溶性薬剤の分散性がよく、使用時にべたつかず、薬剤分散安定性及び乳化安定性がよい、難溶性薬剤含有の乳化組成物を提供することにある。
【０００５】
現在までに、課題が本願とは全く異なるものであるが、分散した油層およびその中に水、少なくとも３０％（製剤の重量に基づき）の水混和性多価アルコールおよびアシクロビールを含有する水性層からなる哺乳動物の皮膚または粘膜のビールス性疾病を治療するための水中油型局所用医薬製剤の技術が公知になっている（特公平１−４８８８５号公報）。また、最近、ビダラビン（難溶性薬剤のひとつ）０．０５〜５重量％、高級アルコール３〜２０重量％、保湿剤３〜１５重量％、脂肪酸エステル類３〜２０重量％、乳化剤０．１〜１５重量％及び水を主な成分として含有したクリーム剤の技術が公開された（特開２０００−２６３０２号公報）。しかしながら、これらの技術では、上記課題は解決されない。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、特定の油分を配合した乳化組成物を調製し、その中に難溶性薬剤を配合したものが、難溶性薬剤の分散性がよく、使用性はべたつかず、薬剤分散安定性及び乳化安定性が優れ、上記課題が解決されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、難溶性薬剤と、二種以上の高級アルコールを含む油性成分と、水と、界面活性剤とを含む乳化組成物であって、前記高級アルコールの一種がベヘニルアルコールであることを特徴とする乳化組成物である。
【０００８】
本発明においては、難溶性薬剤として、ビダラビン、シダラビン、アシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、ペンシクロビル、またはファンシクロビルを好適に用いることができる。
【０００９】
本発明においては、さらに、水溶性高分子及び／又は水膨潤性粘土鉱物を含有すると薬剤分散安定性及び乳化安定性がさらに向上する。
【００１０】
上記ベヘニルアルコールの含有量は、乳化組成物全量中０．１〜１０重量％が好適であり、また、他の高級アルコールの合計量に対して重量比で１／５〜５倍であることが好ましい。
【００１１】
本発明の乳化組成物は、難溶性薬剤含有外用剤へ適用することができる。
【００１２】
本発明における難溶性薬剤とは、水に不溶、または水に対する溶解性が非常に低く、かつ油等の疎水性の溶媒にほとんど溶解しないあるいは溶解しにくい薬剤である。
【００１３】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施形態について詳述する。
【００１４】
本発明における乳化組成物は、難溶性薬剤、油性成分、水相成分、界面活性剤を主成分とする乳化組成物である。該乳化組成物は医薬用外用剤として好適に応用可能である。
【００１５】
本発明において用いられる難溶性薬剤は、上記したように、水に不溶、または水に対する溶解性が非常に低く、かつ油等の疎水性の溶媒にほとんど溶解しないあるいは溶解しにくい薬剤であれば特に制限されない。難溶性薬剤の好適な例を挙げれば、ビダラビン、シダラビン、アシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、ペンシクロビル、ファンシクロビル等の抗ウイルス剤、ブフェキサマック、ケトプロフェン、ジクロフェナックナトリウム、インドメタシン等の非ステロイド薬剤、酢酸デキサメタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、プロピオン酸クロベタゾール等のステロイド薬剤、クロトリマゾール、トルシクラート、硝酸ミコナゾール、グリセオフルビン等の抗真菌剤が挙げられる。
【００１６】
本発明においては、難溶性薬剤を任意の一種または二種以上を選択して用いることができる。難溶性薬剤の配合量は、薬効が発揮できる量であればよく、特に限定されないが、薬剤の分散性、薬剤の分散安定性の点から乳化組成物全量中１０重量％以下が好ましい。現在使用可能な薬剤を考えれば、乳化組成物全量中０．００５〜１０重量％が好ましく、より好ましくは０．０１〜８重量％である。
【００１７】
本発明において乳化組成物を構成する油性成分としては、少なくともベヘニルアルコールが含有された二種以上の高級アルコールが必須成分として配合される。
【００１８】
ベヘニルアルコール以外の高級アルコールとしては、外用剤に配合できる高級アルコールであれば特に制限されず、例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコールのような直鎖状アルコール、２−デシルテトラデシルアルコール、ラノリンアルコール、ヘキシルドデカノール、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール、ヘキサデシルアルコール等の分岐状アルコール、ホホバアルコールのような天然アルコール等が挙げられる。これらの高級アルコールは、一種または二種以上を選択して配合される。
【００１９】
これらの高級アルコールのうち、特にラウリルアルコール、セチルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコールが好ましい。
【００２０】
ベヘニルアルコールの配合量は、乳化組成物全量中０．１〜１０重量％が好ましく、より好ましくは１〜８重量％である。配合量が、０．１重量％未満では、薬剤の分散安定性及び乳化安定性を保つのが難しくなる場合があり、また、使用性も不充分である。一方、１０重量％を超えると、薬剤の分散安定性及び乳化安定性を保つのが難しくなる場合があり、また使用性も充分でなくなる。
【００２１】
ベヘニルアルコール以外の高級アルコールの配合量は、乳化組成物全量中０．１〜１０重量％が好ましく、より好ましくは１〜８重量％である。配合量が、０．１重量％未満では、薬剤の分散安定性及び乳化安定性を保つのが難しくなる場合があり、また、使用性も不充分である。一方、１０重量％を超えても同様に薬剤の分散安定性及び乳化安定性を保つのが難しくなる場合があり、使用性も充分でない。
【００２２】
ベヘニルアルコールは、ベヘニルアルコール以外の高級アルコール全量に対して、重量比で１／５〜５／１が好ましい。この範囲を外れると優れた薬剤の分散安定化及び乳化安定化効果が得られにくい。さらに好ましくは、１／３〜３／１であり、１／２〜２／１が特に好ましい。
【００２３】
ベヘニルアルコールを含めた全高級アルコールの合計量は、乳化組成物全量中０．５〜１２重量％が好ましい。さらに好ましくは、２〜８重量％である。配合量が、０．５重量％未満では、乳化安定性を保つのが難しくなる場合があり、また、使用性も不充分である。一方、１２重量％を超えると、乳化組成物の乳化安定性を保つのが難しくなる場合があり、好ましくない。
【００２４】
本発明における乳化組成物中の高級アルコール以外の油性成分としては、外用剤に配合できる油性成分であれば特に制限されない。以下に該油性成分の例を挙げる。
【００２５】
固形油分として、カカオ脂、ヤシ油、馬脂、硬化ヤシ油、パーム油、牛脂、羊脂、硬化牛脂、パーム核油、豚脂、牛骨脂、モクロウ核油、硬化油、牛脚脂、モクロウ、硬化ヒマシ油、シアバター等の固体状油脂；ミツロウ、キャンデリラロウ、綿ロウ、カルナウバロウ、ベイベリーロウ、イボタロウ、鯨ロウ、モンタンロウ、ヌカロウ、ラノリン、カポックロウ、酢酸ラノリン、液状ラノリン、サトウキビロウ、ラノリン脂肪酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、還元ラノリン、ジョジョバロウ（ホホバロウ）、硬質ラノリン、セラックロウ、ＰＯＥラノリンアルコールエーテル、ＰＯＥラノリンアルコールアセテート、ＰＯＥコレステロールエーテル、ラノリン脂肪酸ポリエチレングリコール、ＰＯＥ水素添加ラノリンアルコールエーテル等のロウ類；ポリエチレンワックス、パラフィンワックス、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素系ワックス；
【００２６】
液体油分として、アボガド油、月見草油、ツバキ油、タートル油、マカデミアナッツ油、ヒマワリ油、アーモンド油、トウモロコシ油、ミンク油、オリーブ油、ナタネ油、卵黄油、ゴマ油、パーシック油、小麦胚芽油、サザンカ油、ヒマシ油、アマニ油、サフラワー油、綿実油、エノ油、大豆油、落花生油、茶実油、カヤ油、コメヌカ油、シナギリ油、日本キリ油、ホホバ油、胚芽油、ヤシ油等の液体油脂；オクタン酸セチル、セチル２−エチルヘキサノエート、２−エチルヘキサン酸セチル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、エチルラウレート、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸２−ヘキシルデシル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸セチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、２−エチルヘキシルパルミテート、パルミチン酸２−ヘキシルデシル、パルミチン酸２−ヘプチルウンデシル、ステアリン酸ブチル、ステアリン酸イソセチル、イソステアリン酸イソセチル、オレイン酸デシル、ドデシルオレエート、オレイン酸オレイル、２−オクチルドデシルオレエート、乳酸ミリスチル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、１２−ヒドロキシステアリル酸コレステリル、ヒマシ油脂肪酸メチルエステル、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸−２−オクチルドデシルエステル、コハク酸２−エチルヘキシル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸２−ヘキシルデシル、アジピン酸ジ−２−ヘプチルウンデシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジ−２−エチルヘキシル、アゼライン酸ジイソプロピル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジオクタン酸ネオペンチルグリコール、アセトグリセライド、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリオクタン酸グリセリン、トリイソオクタン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリミリスチン酸グリセリン、トリイソパルミチン酸グリセリン、トリ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセライド、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリスリトール等のエステル油；
【００２７】
流動パラフィン、オゾケライト、スクワレン、プリスタン、ポリブテン等の炭化水素油；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン；オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン；アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油；ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、オレイン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、ウンデシレン酸、トール酸、イソステアリン酸、リノール酸、リノレイン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）等の高級脂肪酸等が挙げられる。
【００２８】
高級アルコールも含めた油性成分合計の配合量は、乳化組成物全量中５〜５０重量が好ましい。さらに好ましくは、１０〜３０重量％である。
【００２９】
本発明における乳化組成物中の水相成分としての水の配合量は、乳化組成物全量中１０〜９０重量％が好ましい。
【００３０】
本発明に用いる界面活性剤としては、非イオン性、アニオン性、カチオン性、両性の界面活性剤の何れでも用いることが可能である。非イオン性界面活性剤としては、例えば、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、ペンタ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル類、モノ綿実油脂肪酸グリセリン、モノエルカ酸グリセリン、セスキオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、α，α’−オレイン酸ピログルタミン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸等のグリセリンポリグリセリン脂肪酸類、モノステアリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル等が挙げられる。
【００３１】
さらに、例えば、ＰＯＥソルビタンモノオレエート、ＰＯＥソルビタンモノステアレート、ＰＯＥソルビタンテトラオレエート等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ＰＯＥソルビットモノラウレート、ＰＯＥソルビットモノオレエート、ＰＯＥソルビットペンタオレエート、ＰＯＥソルビットモノステアレート等のＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類、ＰＯＥグリセリンモノステアレート、ＰＯＥグリセリンモノイソステアレート、ＰＯＥグリセリントリイソステアレート等のＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類、ＰＯＥモノオレエート、ＰＯＥモノステアレート、ＰＯＥジステアレート、ＰＯＥモノジオレエート、ジステアリン酸エチレングリコール等のＰＯＥ脂肪酸エステル類、ＰＯＥラウリルエーテル、ＰＯＥオレイルエーテル、ＰＯＥステアリルエーテル、ＰＯＥベヘニルエーテル、ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル、ＰＯＥコレスタノールエーテル等のＰＯＥアルキルエーテル類、ＰＯＥオクチルフェニルエーテル、ＰＯＥノニルフェニルエーテル、ＰＯＥジノニルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテル類、プルロニック等のプルロニック型類、
【００３２】
ＰＯＥ・ＰＯＰセチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰモノブチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰ水添ラノリン、ＰＯＥ・ＰＯＰグリセリンエーテル等のＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類、テトロニック等のテトラＰＯＥ・テトラＰＯＰエチレンジアミン縮合物類、ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油（ＨＣＯ）、ＰＯＥ硬化ヒマシ油モノイソステアレート、ＰＯＥ硬化ヒマシ油トリイソステアレート、ＰＯＥ硬化ヒマシ油モノピログルタミン酸モノイソステアリン酸ジエステル、ＰＯＥ硬化ヒマシ油マレイン酸等のＰＯＥヒマシ油硬化ヒマシ油誘導体、ＰＯＥソルビットミツロウ等のＰＯＥミツロウ・ラノリン誘導体、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、ラウリン酸モノエタノールアミド、脂肪酸イソプロパノールアミド等のアルカノールアミド、ＰＯＥプロピレングリコール脂肪酸エステル、ＰＯＥアルキルアミン、ＰＯＥ脂肪酸アミド、ショ糖脂肪酸エステル、ＰＯＥノニルフェニルホルムアルデヒド縮合物、アルキルエトキシジメチルアミンオキシド、トリオレイルリン酸等が挙げられる。
【００３３】
アニオン界面活性剤としては、例えば、セッケン用素地、ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等の脂肪酸セッケン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸Ｋ等の高級アルキル硫酸エステル塩、ＰＯＥラウリル硫酸トリエタノールアミン、ＰＯＥラウリル硫酸ナトリウム等のアルキルエーテル硫酸エステル塩、ラウロイルサルコシンナトリウム等のＮ−アシルサルコシン酸、Ｎ−ミリストイル−Ｎ−メチルタウリンナトリウム、ヤシ油脂肪酸メチルタウリッドナトリウム、ラウリルメチルタウリッドナトリウム等の高級脂肪酸アミドスルホン酸塩、ＰＯＥオレイルエーテルリン酸ナトリウム、ＰＯＥステアリルエーテルリン酸等のリン酸エステル塩、ジ−２−エチルヘキシルスルホコハク酸ナトリウム、モノラウロイルモノエタノールアミドポリオキシエチレンスルホコハク酸ナトリウム、ラウリルポリプロピレングリコールスルホコハク酸ナトリウム等のスルホコハク酸塩、リニアドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、リニアドデシルベンゼンスルホン酸トリエタノールアミン、リニアドデシルベンゼンスルホン酸等のアルキルベンゼンスルホン酸塩、Ｎ−ラウロイルグルタミン酸モノナトリウム、Ｎ−ステアロイルグルタミン酸ジナトリウム、Ｎ−ミリストイル−Ｌ−グルタミン酸モノナトリウム等のＮ−アシルグルタミン酸塩、硬化ヤシ油脂肪酸グリセリン硫酸ナトリウム等の高級脂肪酸エステル硫酸エステル塩、ロート油等の硫酸化油、ＰＯＥアルキルエーテルカルボン酸、ＰＯＥアルキルアリルエーテルカルボン酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩、高級脂肪酸エステルスルホン酸塩、二級アルコール硫酸エステル塩、高級脂肪酸アルキロールアミド硫酸エステル塩、ラウロイルモノエタノールアミドコハク酸ナトリウム、Ｎ−パルミトイルアスパラギン酸ジトリエタノールアミン、カゼインナトリウム等が挙げられる。
【００３４】
カチオン界面活性剤としては、例えば、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム等のアルキルトリメチルアンモニウム塩、塩化ジステアリルジメチルアンモニウムジアルキルジメチルアンモニウム塩、塩化ポリ（Ｎ，Ｎ’−ジメチル−３，５−メチレンピペリジニウム），塩化セチルピリジニウム等のアルキルピリジニウム塩、アルキル四級アンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルイソキノリニウム塩、ジアルキルモリホニウム塩、ＰＯＥアルキルアミン、アルキルアミン塩、ポリアミン脂肪酸誘導体、アミルアルコール脂肪酸誘導体、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等が挙げられる。
【００３５】
両性界面活性剤としては、例えば、２−ウンデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−（ヒドロキシエチルカルボキシメチル）−２−イミダゾリンナトリウム、２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等のイミダゾリン系両性界面活性剤、２−ヘプタデシル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等のベタイン系界面活性剤等が挙げられる。
【００３６】
これらの界面活性剤は、一種又は二種以上を選択して配合される。界面活性剤の配合量は、乳化組成物全量中、１〜２０重量％が好ましい。さらに好ましくは、２〜１０重量％である。配合量が１重量％未満の場合は、乳化組成物の乳化安定性が充分でない。なお、２０重量％を超えて配合しても乳化安定性をさらに向上させることはなく、かえって安全性上好ましくない。
【００３７】
本発明においては、上記界面活性剤のうち非イオン性界面活性剤の配合が好ましい。中でも、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等のＰＯＥ硬化ヒマシ油系界面活性剤と、ＰＯＥラウリルエーテル、ＰＯＥオレイルエーテル、ＰＯＥステアリルエーテル、ＰＯＥベヘニルエーテル、ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル、ＰＯＥコレスタノールエーテル等のＰＯＥアルキルエーテル系界面活性剤とを組み合わせて用いるのが好ましい。組み合わせて用いることにより、難溶性薬剤の分散安定性、乳化組成物の経時での高温安定性が充分になる。
【００３８】
この場合のＰＯＥ硬化ヒマシ油系界面活性剤の配合量は、乳化組成物全量中、０．５〜１０重量％が好ましく、ＰＯＥアルキルエーテル系界面活性剤の配合量は、乳化組成物全量中、０．５〜１０重量％が好ましい。また、両者の配合比率は、重量比で１／５〜５／１が好ましい。
【００３９】
本発明の乳化組成物には、上記必須成分とともにさらに、水溶性高分子又は水膨潤性粘土鉱物を配合することが好適である。水溶性高分子又は水膨潤性粘土鉱物を配合すると、乳化組成物の乳化安定性、薬剤の分散安定性がさらに向上する。特に、高温での乳化安定性、及び薬剤分散安定性の良い乳化組成物を得ることが可能である。
【００４０】
本発明に用いられる水溶性高分子としては、天然高分子、半合成高分子、合成高分子が好適に用いられる。天然高分子としては、例えば、天然の水溶性高分子としては、例えば、アラビアガム、トラガカントガム、ガラクタン、グアガム、キャロブガム、カラヤガム、カラギーナン、ペクチン、カンテン、クインスシード（マルメロ）、アルゲコロイド（褐藻エキス）、デンプン（コメ、トウモロコシ、バレイショ、コムギ）、グリチルリチン酸、ローカストビーガム、マンアン、ガラクトマンナン、カードラン、キサンタンガム、デキストラン、サクシノグルカン、プルラン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、ゼラチン等が挙げられる。
【００４１】
半合成の水溶性高分子としては、例えば、カルボキシメチルデンプン、メチルヒドロキシプロピルデンプン、メチルセルロース、エチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロース硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル等が挙げられる。
【００４２】
合成の水溶性高分子としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー（カーボポール）、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリルアミド、ポリエチレンイミン、カチオンポリマー等が挙げられる。
【００４３】
これらのものは１種または２種以上で用いることができる。これらのうち特に好ましい水溶性高分子は、キサンタンガム、カルボキシビニルポリマーであり、これらを用いた場合に乳化及び薬剤分散安定性の向上効果が最も顕著である。
【００４４】
本発明に用いられる水膨潤性粘土鉱物としては、例えば、ベントナイト、ケイ酸Ａ１Ｍｇ（ビーガム）、ラポナイト、ヘクトライト、無水ケイ酸等が挙げられる。これらのものは１種または２種以上で用いることができる。好ましい水膨潤性粘土鉱物は、ベントナイト、無水ケイ酸であり、これらを用いた場合に乳化及び薬剤分散安定性の向上効果が最も顕著である。水膨潤性粘土鉱物は、水溶性高分子と併用しても構わない。
【００４５】
水溶性高分子及び／又は水膨潤性粘土鉱物の配合量は、乳化組成物全量中、０〜１０重量％が好ましい。さらに好ましくは、０．０５〜１０重量％である。配合量が０．０５未満では乳化安定性、薬剤分散安定性の向上効果が充分でない。また、１０重量％を超えて配合しても安定性をさらに向上させることはなく、かえって系の粘度が高くなりすぎ、使用性が悪化する傾向にあり、好ましくない。
【００４６】
本発明の乳化組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で上記した成分の他に通常化粧品や医薬品等に用いられる他の成分を配合することができる。例えば、粉末成分、保湿剤、紫外線吸収剤、金属イオン封鎖剤、低級アルコール、多価アルコール、糖類、アミノ酸類、有機アミン類、ｐＨ調整剤、皮膚栄養剤、ビタミン類、酸化防止剤、防腐剤、香料等が挙げられる。
【００４７】
これらのうち、多価アルコール等の保湿剤としては、特に限定されないが、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ソルビトール、ペンタエリスリトール、ポリエチレングリコール、グリセリン、果糖、トリメチルグリシン、乳酸ナトリウム、ピロリドンカルボン酸（ソーダ）、ヘキシレングリコール、ジグリセリン、ポリグリセリン、フラクトース、キシリトール、イノシトール、マルチトール、マルトース、Ｄ−マンニット、ソルビット、マビット、マルトトリオース、スクロース、グルコース、水アメ、ブドウ糖、乳糖、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、アデノシンリン酸ナトリウム、胆汁酸塩、グルコサミン、シクロデキストリン等が挙げられる。
【００４８】
保湿剤の配合量は、乳化組成物全量中２０重量％以下が好ましい。さらに好ましくは、５〜１５重量％である。
【００４９】
本発明においては、乳化物の粒子径にかかわらず安定な乳化組成物が得られるので乳化は通常のホモミキサーで行うことが可能である。しかし、ウルトラソニックホモジナイザー（米国ウルトラソニック社製）のような超音波乳化機、ポリトロン乳化機（スイス国キネマチカ社製ＰＯＬＹＴＲＯＮ登録商標ＴｙｐｅＰＴ４５／５０）のような高速回転型乳化機を用いても製造することができる。更に、微細な乳化粒子径の乳化組成物を得るためにはマントンガウリンホモジナイザー（米国マントンガウリン社Ｔｙｐｅ１５Ｍ−８ＴＡ）やマイクロフルイダイザー（米国マイクロフルイダイザー社Ｔｙｐｅ１１０Ｔ）のような加圧乳化機を用いることができる。
【００５０】
本発明における乳化組成物は、難溶性薬剤の効能を発揮し得る医薬用外用製剤として好適に応用できる。例えば好適に応用可能なビダラビン、シダラビン、アシクロビルなどの抗ウイルス剤含有の外用製剤であれば、水痘、帯状疱疹、口唇ヘルペス、性器ヘルペス、口内炎、扁桃炎、角膜ヘルペスなどの治療に使用できる。投与法は、一般的な外用製剤に準じて患部に塗布する方法がとられる。
【００５１】
【実施例】
以下実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。配合量は重量％である。実施例の説明に先立ち本発明で用いた各項目の評価試験方法及び評価基準について説明する。
【００５２】
（薬剤の分散性）
乳化組成物調製後、乳化組成物の任意の部位から３ヵ所以上サンプリングし、薬剤定量を行い、配合薬剤定量値の変動幅で評価した。
○：いずれの個所も、定量値の変動幅が±１０重量％以内であった。
×：１ヵ所以上が、定量値の変動幅が±１０重量％を超えた。
【００５３】
（使用性（べたつき））
専門パネル１０名の実使用テストにより、以下の評価基準により評価した。
◎：べたつきがないと答えた人が、１０名中９名以上。
○：べたつきがないと答えた人が、１０名中６〜８名。
△：べたつきがないと答えた人が、１０名中３〜５名。
×：べたつきがないと答えた人が、１０名中２名以下。
【００５４】
（薬剤の分散安定性）
温度４０℃または５０℃、湿度７５％の条件で１ヶ月保存後、乳化組成物の任意の部位から３ヵ所以上サンプリングし、薬剤定量を行い、配合薬剤定量値の変動幅で評価した。なお、医薬品製造におけるバリデーションの考え方に基づき、薬剤定量値が±１０重量％以内であることとが望まれている。
○：いずれの個所も、定量値の変動幅が±１０重量％以内であった。
×：１ヵ所以上が、定量値の変動幅が±１０重量％を超えた。
【００５５】
（乳化安定性）
温度４０℃または５０℃、湿度７５％の条件で１ヶ月保存後、製剤の状態を肉眼観察した。なお、表１のみ、温度４０℃、湿度７５％の条件で３ヶ月保存後の評価を追加した。
○：クリーム状であった。
△：クリーム状であるが、硬度が低下していた。
×：分離がみられた。
【００５６】
表１〜表６に示す組成により実施例及び比較例の乳化組成物を製造し、上記の評価項目につき、評価した。結果を表１〜表６に示す。
【００５７】
（製法）
ベヘニルアルコールに、難溶性薬剤を加え溶解・分散した後、それに油性成分及び界面活性剤を加えて混合・攪拌し油相部を調製した。一方、精製水水相部を均一に混合したものを調製し、次いで上記油相部に添加、乳化して乳化組成物を得た。
【００５８】
【表１】
0004590067.tif 000002
【００５９】
表１の実施例１〜４から明らかなように、本発明の乳化組成物は、薬剤の分散性がよく、使用性に優れ、高温での経時安定性も優れていることが分かる。一方、ベヘニルアルコールが配合されない場合（比較例１）、ベヘニルアルコールが配合されても一種類の場合（比較例２）、二種類以上混合でもベヘニルアルコールが配合されない場合（比較例３）は、いずれも使用性が悪く、高温での経時安定性が悪いことが分かる。
【００６０】
【表２】
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0004590067.tif 000004
【００６１】
表２の実施例５〜１０から明らかなように、キサンタンガム（高分子）、ベントナイト（水膨潤性粘土鉱物）を配合した本発明の乳化組成物は、薬剤の分散性がよく、使用性に優れ、４０℃及び５０℃の高温での経時安定性が優れることが分かる。
【００６２】
【表３】
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0004590067.tif 000006
【００６３】
表３の実施例１１〜１６から明らかなように、キサンタンガム（高分子）、ベントナイト（水膨潤性粘土鉱物）を配合した本発明の乳化組成物は、薬剤の分散性がよく、使用性に優れ、４０℃及び５０℃の高温での経時安定性が優れることが分かる。
【００６４】
【表４】
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0004590067.tif 000008
【００６５】
表４の実施例１７〜２０から明らかなように、カルボキシビニルポリマーを配合した本発明の乳化組成物は、薬剤の分散性がよく、使用性に優れ、４０℃及び５０℃の高温での経時安定性が優れることが分かる。
【００６６】
【表５】
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0004590067.tif 000010
【００６７】
表５の実施例２１〜２４から明らかなように、キサンタンガムを配合した本発明の乳化組成物は、薬剤の分散性がよく、使用性に優れ、４０℃及び５０℃の高温での経時安定性が優れることが分かる。
【００６８】
【表６】
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【００６９】
表６の実施例２５〜２８から明らかなように、ベントナイトを配合した本発明の乳化組成物は、薬剤の分散性がよく、使用性に優れ、４０℃及び５０℃の高温での経時安定性が優れることが分かる。
【００７０】
以下、実施例２９〜３４の乳化組成物を上記表１〜６に準じて得た。いずれの乳化組成物も、薬剤の分散性がよく、使用性に優れ、高温（４０℃及び５０℃）での経時安定性も優れるものであった。
【００７１】
［実施例２９］
配合成分                                配合量（重量％）
アシクロビル                                ５．０
ベヘニルアルコール                          ３．０
セトステアリルアルコール                    ３．０
流動パラフィン                              ５．０
ワセリン                                    ４．０
トリイソオクタン酸グリセリン                ２．０
ジメチルポリシロキサン                      ２．０
ラウロマクロゴール                          １．０
ＨＣＯ−６０                                １．５
モノステアリン酸グリセリン                  ２．５
濃グリセリン                                ３．０
１，３ブチレングリコール                    ７．０
マクロゴール１５００                        ３．０
キサンタンガム                              ０．１
エチルパラベン                              ０．１
クエン酸                                    ０．１
クエン酸ナトリウム                          ０．１
精製水                                      残余
【００７２】
［実施例３０］
配合成分                                配合量（重量％）
アシクロビル                                ５．０
ベヘニルアルコール                          ２．０
セトステアリルアルコール                    ３．０
流動パラフィン                              ５．０
ワセリン                                    ４．０
トリイソオクタン酸グリセリン                ２．０
ジメチルポリシロキサン                      ２．０
ラウロマクロゴール                          １．０
ＨＣＯ−６０                                １．５
モノステアリン酸グリセリン                  ２．５
濃グリセリン                                ３．０
１，３ブチレングリコール                    ７．０
マクロゴール１５００                        ３．０
ベントナイト                                ０．１
エチルパラベン                              ０．１
クエン酸                                    ０．１
クエン酸ナトリウム                          ０．１
精製水                                      残余
【００７３】
［実施例３１］
配合成分                                配合量（重量％）
ビダラビン                                  ３．０
ベヘニルアルコール                          ２．０
セトステアリルアルコール                    １．０
流動パラフィン                              ５．０
ホホバロウ                                  １．０
ワセリン                                    ２．０
オレイルオレート                            １．０
ジメチルポリシロキサン                      ３．０
ラウロマクロゴール                          ２．０
ＨＣＯ−６０                                ３．０
モノステアリン酸グリセリン                  １．０
濃グリセリン                                ３．０
１，３ブチレングリコール                    ７．０
マクロゴール１５００                        ３．０
キサンタンガム                              ０．１
エチルパラベン                              ０．１
クエン酸                                    ０．１
クエン酸ナトリウム                          ０．１
精製水                                      残余
【００７４】
［実施例３２］
配合成分                                配合量（重量％）
シダラビン                                  ３．０
ベヘニルアルコール                          ２．０
セトステアリルアルコール                    ２．０
オクチルドデカノール                        １．０
流動パラフィン                              ２．０
ワセリン                                    ２．０
トリイソオクタン酸グリセリン                １．０
ジメチルポリシロキサン                      １．０
ラウロマクロゴール                          １．０
ＨＣＯ−６０                                １．０
モノステアリン酸グリセリン                  １．０
濃グリセリン                                ６．０
１，３ブチレングリコール                    ４．０
マクロゴール１５００                        ３．０
無水ケイ酸                                  ０．１
エチルパラベン                              ０．１
クエン酸                                    ０．１
クエン酸ナトリウム                          ０．１
精製水                                      残余
【００７５】
［実施例３３］
配合成分                                配合量（重量％）
アシクロビル                                ５．０
ベヘニルアルコール                          ６．０
セトステアリルアルコール                    ２．０
流動パラフィン                              ６．０
ワセリン                                    ２．０
アジピン酸ジイソプロピル                    ２．０
トリイソオクタン酸グリセリン                ３．０
ステアリン酸                                １．０
ジメチルポリシロキサン                      ３．０
ラウロマクロゴール                          ２．０
ＨＣＯ−６０                                ５．０
モノステアリン酸グリセリン                  １．０
濃グリセリン                                ３．０
１，３ブチレングリコール                    ７．０
マクロゴール１５００                        ３．０
ポリビニルピロリドン                        ０．１
エチルパラベン                              ０．１
クエン酸                                    ０．１
クエン酸ナトリウム                          ０．１
精製水                                      残余
【００７６】
［実施例３４］
配合成分                                配合量（重量％）
ビダラビン                                  ３．０
ベヘニルアルコール                          ２．０
ミリスチルアルコール                        ３．０
ラウリルアルコール                          ３．０
スクワラン                                  ５．０
硬化油                                      １．０
ワセリン                                    ３．０
オリーブ油                                  ２．０
ジメチルポリシロキサン                      ３．０
ラウロマクロゴール                          ５．０
ＨＣＯ−６０                                １．０
モノステアリン酸グリセリン                  １．０
濃グリセリン                              １０．０
１，３ブチレングリコール                    ５．０
ヒドロキシエチルセルロース                  ０．１
エチルパラベン                              ０．１
クエン酸                                    ０．１
クエン酸ナトリウム                          ０．１
精製水                                      残余
【００７７】
［試験例］
口内炎患者に対して、実施例１の製剤を適用した。使用後１〜２日で痛みが消失し、４〜５日には完治した。
【００７８】
【発明の効果】
以上、詳述したように本発明によれば、難溶性薬剤の分散性がよく、使用時にべたつかず、乳化組成物の乳化安定性及び薬剤の分散安定性がよい、難溶性薬剤含有の乳化組成物が得られる。特に、水溶性高分子及び／又は水膨潤性粘土鉱物を配合すると、乳化組成物の乳化安定性、薬剤の分散安定性がさらに向上する。
特に、高温での乳化安定性、及び薬剤分散安定性に優れた乳化組成物を得ることが可能である。