(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）：
【化１】
0004597237.tif 000025
の化合物の結晶であって、以下のＸ線粉末回折パターン：
【表１】
0004597237.tif 000026
【表２】
0004597237.tif 000027
によって特徴付けられる結晶。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化２】
0004597237.tif 000028
の化合物の結晶であって、以下のＸ線回折ピーク：
【表３】
0004597237.tif 000029
【表４】
0004597237.tif 000030
を有する結晶。
【請求項３】
式（Ｉａ）：
【化３】
0004597237.tif 000031
の化合物の結晶であって、以下のＸ線粉末回折パターン：
【表５】
0004597237.tif 000032
【表６】
0004597237.tif 000033
によって特徴付けられる結晶。
【請求項４】
式（Ｉａ）：
【化４】
0004597237.tif 000034
の化合物の結晶であって、以下のＸ線回折ピーク：
【表７】
0004597237.tif 000035
【表８】
0004597237.tif 000036
を有する結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、１９９９年６月２８日に出願された米国仮出願Ｎｏ．６０／１４１３０１の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
0004597237.tif 000002
【０００４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹは、下記に記載される通りである。］
で示される置換シクロペンタン誘導体及び医薬的に許容されるその塩の調製方法に関する。
本発明は、式（Ｉａ）の化合物の精製方法、及び、式（Ｉａ）の化合物の新規結晶形に関する：
【０００５】
【化２】
0004597237.tif 000003
【背景技術】
【０００６】
式（Ｉ）の化合物は、インフルエンザ及び他のウイルス性感染症の処置に有用なノイラミニダーゼ阻害剤である。
式（Ｉ）の化合物、及び式（Ｉ）の化合物を製造し、使用する方法は、１９９７年１２月１７日に出願された係属中のＰＣＴ  ＵＳ  ９８／２６８７１に開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、より効率的な式（Ｉ）の化合物の調製方法、特に、クロマトグラフィー精製を必要とせずに所望の立体異性体の高収率単離を可能にする方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化３】
0004597237.tif 000004
【００１０】
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール及びアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン置換アルキル、アリール及び置換アリールからなる群より選択され；
Ｒ３及びＲ４は、Ｒ３又はＲ４の少なくとも１つがアルキルである場合、独立に、水素、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、アリ−ル及び置換アリールからなる群より選択され；
Ｘは、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、
Ｙは、水素、フッ素、ヒドロキシル、ＯＲ５、ＯＣＯＲ５、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ５及びＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され、Ｒ５は、アルキル、アリール、ＣＯＲ６又はＣＯＯＲ６から選択され、Ｒ６は、水素、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、アリール又は置換アリールから選択される。］
の化合物及び医薬的に許容されるその塩の調製方法であって、工程：
【００１１】
【化４】
0004597237.tif 000005
【００１２】
式（ＩＩ）［式中、Ｗは、Ｎ保護基である］の化合物を、式（ＩＩＩ）の酸化ニトリルの制御不能な分解を防止する温度における付加環化によって、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、それぞれ式（ＩＶ）及び（ＩＶ’）で示される２つのレジオアイソマー（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒｓ）の２つの立体異性体の混合物を得；
【００１３】
【化５】
0004597237.tif 000006
【００１４】
式（ＩＶ）及び（ＩＶ’）の化合物の混合物を、加水分解によって反応させて、式（Ｖ）及び（Ｖ’）［式中、Ｍ＋は、アルカリ金属カチオン又はテトラ−アルキル−アンモニウムカチオンである］の該当するアルカリ金属塩を得；得られた式（Ｖ）及び（Ｖ’）の塩の混合物を、酸と反応させて、式（ＶＩ）及び（ＶＩ’）の該当する酸を得；式（ＶＩ）及び（ＶＩ’）の酸を、アンモニア又はアミンと反応させて、式（ＶＩＩ）［式中、Ｑ＋は、ＮＨ４＋又は置換アンモニウムカチオンを表す］の該当する塩を沈殿させ；式（ＶＩＩ）の塩を反応させて、式（ＩＶａ）の化合物を得；
【００１５】
【化６】
0004597237.tif 000007
【００１６】
ホウ化水素ナトリウム及びＮｉＣｌ２を用いて、式（ＩＶａ）の化合物を還元して、式（ＩＸ）の該当するアミノアルコールの２つの立体異性体の混合物を得；有機溶媒、又はアルコール／水混合物から再結晶して、式（ＩＸａ）の所望のジアステレオマーを単離し；
【００１７】
【化７】
0004597237.tif 000008
【００１８】
式（ＩＸａ）のアミノアルコールと、式（Ｘ）の化合物又は式（ＸＩ）［式中、Ｖは塩素又は臭素である］の化合物とを反応させて、式（ＸＩＩ）の該当する化合物を得；
【００１９】
【化８】
0004597237.tif 000009
【００２０】
式（Ｉ）の化合物において、Ｙが、式（ＸＩＩ）に示される配置においてヒドロキシル以外のものである場合、既知の方法によって、例えば１９９７年１２月１７日に出願されたＰＣＴ  ＵＳ  ９８／２６８７１に開示されているように、式（ＸＩＩ）の化合物を式（ＸＩＩ’）の化合物にさらに変換し；
【００２１】
【化９】
0004597237.tif 000010
【００２２】
式（ＸＩＩ）又は（ＸＩＩ’）の化合物からＮ保護基を脱離させ、式（ＸＩＩＩ）の該当するアミン又はその塩を得；式（ＸＩＩＩ）の化合物を加水分解して、式（ＸＩＶ）の該当する酸性塩を得；式（ＸＩＶ）の化合物をグアニル化剤と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る
からなる方法に関する。
【００２３】
式（ＸＩＩＩ）の化合物について、ＹがＮＨ２又はＮＲ５Ｒ６［式中、Ｒ６は水素である］である場合、ＹはＷ以外の保護基で保護され、その保護基はグアニル化工程後に既知の方法によって脱離される。
別の側面において、本発明は、式（Ｉａ）の粗化合物を、還流温度において、水／メタノール混合物に溶解し、冷却して、式（Ｉａ）の純粋化合物を結晶化することからなる、式（Ｉａ）：
【００２４】
【化１０】
0004597237.tif 000011
【００２５】
の化合物を精製し、安定な結晶形を形成するための再結晶方法に関する。
本明細書に記載される本発明の方法は、クロマトグラフィー分離又は精製を必要とせず；エーテル、ＣＨ２Ｃｌ２等の高易燃性又は毒性の溶媒を使用する必要がなく；高収率及び純度を得ることができ；大スケールの製造に適している；という点において、これまでに開示されている方法より有利である。
【００２６】
上記の再結晶は、結晶形Ａ及び結晶形Ｂと称される式（Ｉａ）の化合物の２つの結晶形のいずれか、又は、それらの混合物の製造に使用することができる。
本発明のさらなる側面は、それぞれのＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる式（Ｉａ）の化合物の新規結晶構造、より詳しくは結晶形Ａ及び結晶形Ｂに関する。
式（Ｉａ）の化合物の結晶形Ａは、周囲相対湿度の変化に対して、より安定性である。
【００２７】
発明の詳細な説明
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、置換基の一部として使用される場合も、１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖を包含する。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル等が挙げられる。
本明細書において使用される「アルキレン」という用語は、単独で使用される場合も、置換基の一部として使用される場合も、２〜８個の炭素原子、好ましくは２〜３個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖又は環状の不飽和炭化水素基を包含する。アルキレン基として、ビニル、１−プロペニル、アリル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、シクロペンテニル等が挙げられる。
本明細書において使用される「シクロアルキル」は、他に記載のない場合、環に３〜８個の炭素原子を有し、一般に１〜６個の炭素原子を有するアルキル基で任意に置換されている環状脂肪族基を示す。一般に、１個又は２個の置換基が存在する。適したシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等である。
本明細書において使用される「アリール」は、他に記載のない場合、例えば、フェニル、ナフチル等、好ましくはフェニル等、６〜１４個の炭素原子を有する非置換炭素環式芳香族基のことを言う。
【００２８】
本明細書において使用される「アラルキル」は、他に記載のない場合、アリール基で置換されているアルキル基を意味する。アラルキル基の好適な例は、ベンジル、フェニルエチル等である。
本明細書において使用されるアリール及びアラルキル基上の置換基は、他に記載のない場合、１つ又は複数の、好ましくは１個又は２個のハロゲンである。
本明細書において使用される「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を意味するものである。
本明細書において使用される「アミン」は、例えば、エチルアミン、ｔ−ブチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン等、第一級、第二級又は第三級アミンを意味するものである。
【００２９】
本明細書において使用される「グアニル化剤」は、ホルムアミジン基をアミン窒素に付加する薬剤を意味するものである。グアニル化剤の好適な例として、ホルムアミジンスルホン酸、Ｓ−メチルイソ−チオウレア、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジンモノヒドロクロリド、１Ｈ−トリアゾール−１−カルボキシアミジンモノヒドロクロリド等が挙げられる。好ましくは、グアニル化剤は、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジンモノヒドロクロリド又は１Ｈ−トリアゾール−１−カルボキシアミジンモノヒドロクロリド、より好ましくは１Ｈ−トリアゾール−１−カルボキシアミジンモノヒドロクロリドである。
本明細書において使用されるＮ保護基は、他に記載のない場合、窒素に直接的に結合し、窒素における反応を防止することができる何れかの官能基を意味するものである。そのような保護基は技術上既知であり、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．  ＭｃＯｍｉｅ発行、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  １９７３；及び、Ｐｒｏｔｅｃｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  第３版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９９に記載されている。Ｎ保護基の好適な選択は、当業者によってなされうる。
【００３０】
本明細書において使用される記号「＊」は、立体化学生成（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）中心の存在を示す。
本発明の化合物が１つの立体化学生成中心を有する場合、それらはエナンチオマーとして存在する。本発明の化合物が２つ又はそれ以上の立体化学生成中心を有する場合、それらはジアステレオマーとしても存在する。そのような異性体及びそれらの混合物は全て本発明の範疇に包含されると理解すべきものとする。
【００３１】
置換基に関して、「独立に」という用語は、２つ以上のそのような置換基が存在しうる場合、そのような置換基は、相互に同じである場合もあり、異なっている場合もあることを意味する。
本明細書において使用される「制御不能な分解を防止する温度」という用語は、分解温度以下の安全な温度を意味するものとする。例えば、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ３及びＲ４がそれぞれエチルである場合、制御不能な分解を防止する温度は＜９０℃である。
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩として、医薬的に許容される無機及び有機の酸並びに塩基から誘導される塩が挙げられる。好適な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、琥珀酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、蟻酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、トリフルオロ酢酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。
適切な塩基から誘導される塩として、アルカリ金属カチオン、例えば、ナトリウム、カリウム等；及びアンモニウムイオン、例えば、アンモニウム、アルキルアンモニウム等が挙げられる。
好ましい実施態様において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が独立に水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ５が水素であり、ＹがＯＨである式（Ｉ）の化合物の調製に使用される。より好ましくは、本発明は、式（Ｉａ）の化合物の調製に使用される：
【００３２】
【化１１】
0004597237.tif 000012
【００３３】
本発明は、以下のスキーム１中で表される式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する：
【００３４】
【化１２】
0004597237.tif 000013
【００３５】
【化１３】
0004597237.tif 000014
【００３６】
【化１４】
0004597237.tif 000015
【００３７】
【化１５】
0004597237.tif 000016
【００３８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｖ及びＷは上記に記載した通りである。］
より詳しくは、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン等の不活性有機溶媒中で、式（ＩＩＩ）のニトリルオキサイドの制御不能な分解を防止する温度、好ましくは約４０℃〜約９０℃の温度において、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン、好ましくはトリエチルアミンの存在下に、付加環化することによって、既知の化合物又は既知の方法によって調製される化合物である式（ＩＩ）のＮ保護化合物を、既知の方法によって系中で製造される化合物である式（ＩＩＩ）の化合物に付加して、式（ＩＶ）及び（ＩＶ’）の２つのレジオアイソマーの２つの立体異性体の混合物を得る。
式（ＩＩＩ）の置換酸化ニトリルは、既知の方法によって、好ましくは、好適に置換されたクロロオキシム（式Ｒ３Ｒ４ＣＨ−Ｃ（Ｃｌ）＝ＮＯＨで表される）を加熱することによって系中で生成されうる。例えば、Ｃｕｒｒａｎ  Ｄ．Ｐ．  ＆  Ｇｏｔｈｅ，  Ｓ．Ａ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  １９８８，  ４４（１３），  ３９４５−５２。
【００３９】
所望の立体異性体、すなわち式（ＩＶａ）の化合物を選択的に単離するために、有機溶媒中に存在する（ＩＶ）及び（ＩＶ’）の混合物を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基性水溶液、好ましくは水酸化ナトリウムで加水分解して、それぞれ式（Ｖ）及び（Ｖ’）の該当するアルカリ金属塩の混合物を得る。水相（アルカリ金属塩を含有する）を有機相から分離し、好適な溶媒、例えば、有機エーテル、例えばメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；有機エステル、例えば酢酸エチル；炭化水素、例えばトルエン；水不混和性ケトン、例えばメチル−イソブチルケトン；又は水不混和性アルコール、例えば、ｎ−ブタノール；好ましくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルと混合する。得られた混合物を、酢酸、塩酸、硫酸等の酸、好ましくは塩酸で処理して、ｐＨを約３〜５、好ましくは約４にして、式（ＶＩ）及び（ＶＩ’）の該当する酸を得る。有機相を分離し、アンモニア又はアミン、好ましくはｔ−ブチルアミンで、好ましくは１５〜３０℃、より好ましくは室温（２０〜２５℃）で処理して、該当する塩である式（ＶＩＩ）［式中、Ｑ＋はＮＨ４＋又は置換アンモニウムカチオンを表す］の化合物を沈殿させる。
【００４０】
代替的に、式（Ｖ）及び（Ｖ’）の化合物を含有する反応混合物を、酢酸、塩酸、硫酸等の酸、好ましくは塩酸で、ｐＨ約０．５〜３、好ましくはｐＨ約１〜２に酸性化して、該当する式（ＶＩ）及び（ＶＩ’）の化合物を得る。次に、有機相を分離し、アンモニア又は有機アミン、好ましくはｔ−ブチルアミンで、好ましくは約１５〜３０℃、より好ましくは室温で処理して、式（ＶＩＩ）［式中、Ｑは上記に記載した通りである］の該当する化合物を沈殿物として得る。
式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１が水素であるとき、上記記載の条件下で、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＶＩ）及び（ＶＩ’）の化合物を直接的に得る。
【００４１】
式（ＶＩＩ）の塩を、式Ｒ１ＯＨのアルコール、好ましくは該当するオルト−エステルで処理された式（ＶＩＩＩ）の化合物中に懸濁させる。得られた懸濁液を、気体ＨＣｌ、気体ＨＢｒ、過塩素酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の非水性強酸、好ましくは気体ＨＣｌで、≦２０℃の温度で処理して、式（ＶＩａ）の化合物を得た。式（ＶＩＩ）上のＮ保護基がｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である場合、さらにジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ無水物）、及びトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン、好ましくはトリエチルアミンで、その溶液を処理する。
【００４２】
代替的に、式（ＶＩＩ）の化合物上のＮ保護基がｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である場合、式（ＶＩＩ）の化合物を、アセトン、２−ブタノール、アセトニトリル等の有機溶媒、好ましくはアセトン中に懸濁し、次に、塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等、又は水酸化アルカリ、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等、又はそれらの混合物、好ましくは水酸化ナトリウムと炭酸ナトリウムとの混合物等のそれらの混合物で処理する。好ましくは、得られた懸濁液を加熱して、Ｑ＋のアミン副生物を除去し、次に、ハロゲン化アルキル、硫酸ジメチル等のアルキル化剤、好ましくは硫酸ジメチルで処理して、式（ＩＶａ）の該当する化合物を得る。
【００４３】
好ましくは約２〜３モル当量のホウ化水素ナトリウム及び好ましくは少なくとも１モル当量に相当する量の塩化ニッケルを使用して、メタノール、エタノール等のアルコール、好ましくは式（ＶＩＩＩ）のアルコール中で、好ましくは１０℃未満の温度で、式（ＩＶａ）の立体異性体を還元して、式（ＩＸ）の該当する化合物を得る。生成物を、亜硝酸ナトリウム、水酸化アンモニウム及び塩化アンモニウムの添加によって単離し、式（ＩＸ）の該当するアミノアルコールを沈殿させる。
式（ＩＸａ）の化合物の所望の立体異性体を、トルエン、酢酸エチル等の有機溶媒、又はメタノール／水、エタノール／水等のアルコール／水混合物、好ましくはトルエンからの再結晶によって単離する。
代替的に、式（ＩＸａ）の所望のジアステレオマーは、式（ＩＸ）の混合物を塩酸、酢酸等、水溶液等の弱酸性水溶液に溶解し、溶液のｐＨを水酸化アンモニウムでｐＨ＞７に調節し、酢酸エチル等の有機溶媒で抽出することによって単離される。次に、式（ＩＸａ）の化合物を既知の方法で単離する。
式（ＩＸａ）のアミノアルコールを、トルエン、酢酸エチル等の不活性有機溶媒、好ましくはトルエン中で、好ましくは１〜２当量、より好ましくは約１当量の式（Ｘ）の化合物又は式（ＸＩ）の化合物、好ましくは式（Ｘ）の化合物と反応させて、式（ＸＩＩ）の該当する化合物を得る。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物において、Ｙが式（ＸＩＩ）に示される配置においてヒドロキシル以外のものである場合、式（ＸＩＩ）の化合物を、既知の方法によって、例えば１９９７年１２月１７日に出願された係属中の出願ＰＣＴ  ＵＳ  ９８／２６８７１に記載されているように、式（ＸＩＩ’）の化合物にさらに変換する。
式（ＸＩＩ）又は（ＸＩＩ’）の化合物のＮ保護基を既知の方法によって脱離させ、それぞれ分離した水相中で溶解型で存在する式（ＸＩＩＩ）又は（ＸＩＩＩ’）の該当するアミン又はそれらの塩を得る。
式（ＸＩＩ）又は（ＸＩＩ’）の化合物のＮ保護基がＢｏｃである場合、Ｎ保護基は、有機溶媒中に存在する式（ＸＩＩ）又は（ＸＩＩ’）の化合物を、ｐＨ０〜３、好ましくはｐＨ＜１、より好ましくはｐＨ０の塩酸水溶液又は臭化水素酸水溶液、好ましくは塩酸水溶液等の酸で、好ましくは０〜２０℃の温度で処理して、それぞれ式（ＸＩＩＩ）又は（ＸＩＩＩ’）の該当するアミンの塩を得る。
【００４５】
式（ＸＩＩＩ）又は（ＸＩＩＩ’）の化合物を含有する分離した水相に、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等の塩基を、好ましくは約１０℃以下の温度で添加して、ｐＨを約６〜１３、好ましくはｐＨ１２〜１３に調節して、それぞれ式（ＸＩＶ）又は（ＸＩＶ’）の化合物を得る。式（ＸＩＶ）又は（ＸＩＶ’）の化合物を含有する溶液に、ｐＨ７．５〜１４、好ましくは８〜１０において、０〜９０℃、好ましくは１０〜５０℃でグアニル化剤を添加して、それぞれ式（Ｉｂ）又は（Ｉ）で示される化合物を得る。
好ましくは、グアニル化剤は、ｐＨ約９．５において４０〜５０℃の温度で添加される１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジンモノヒドロクロリド、又は、ｐＨ約８．５において２０〜３０℃の温度で添加される１Ｈ−トリアゾール−１−カルボキシアミジンモノヒドロクロリドである。より好ましくは、グアニル化剤は１Ｈ−トリアゾール−１−カルボキシアミジンモノヒドロクロリドである。
【００４６】
代替的に、式（ＸＩＩ）の化合物は、保護基の脱離の前に、加水分解してよい。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１が水素以外のものである場合、式（ＸＩＩＩ）又は（ＸＩＩＩ’）の化合物を含有する分離した水相を、グアニル化剤で、ｐＨ７．５〜１４、好ましくは８〜１０において、０〜９０℃、好ましくは１０〜５０℃の温度で直接的に処理して、それぞれ式（Ｉｂ）又は（Ｉ）の該当する化合物を得る。
式（Ｉａ）の化合物は、粗生成物を、好ましくは５：９５〜５０：５０、より好ましくは１０：９０のメタノール／水混合物に、還流温度で溶解することによって精製される。好ましくは、沸騰温度が約８５〜１００℃、より好ましくは９８〜１００℃に達するまで、溶液を還流に維持する。得られた溶液を冷却して、精製された式（Ｉａ）の生成物を沈殿させる。
【００４７】
上記のような式（Ｉａ）の化合物の再結晶は、２つの新規結晶形、結晶形Ａ又は結晶形Ｂ、又はそれらの混合物を生じるものである。結晶形Ａは、溶液の容量が、≦７ｍＬ／ｇ、好ましくは＞１０ｍＬ／ｇであり、好ましくは≦３０℃にで初期沈殿が生じるものであり、水／メタノール溶液からの遅い再結晶によって得られるものである。結晶形Ｂは、溶液の容量が≦７ｍＬ／ｇであり、初期沈殿が好ましくは＞３０℃で生じるものであり、水／メタノール溶液からの速い再結晶によって得られるものである。結晶形Ｂ、又は、結晶形Ａと結晶形Ｂとの混合物は、好ましくは≦２０℃、より好ましくは約７０〜８０℃の温度で固形物を水中で攪拌し、好ましくは約０〜５℃の温度に冷却することによって、結晶形Ａに完全に変換することができる。
【００４８】
好ましくは、結晶形Ａは、式（Ｉａ）の化合物を速い再結晶して、結晶形Ｂ、又は、結晶形Ａと結晶形Ｂとの混合物を形成し、そして結晶形Ａに完全に変換することによって製造される。
化合物（Ｉａ）の新規結晶形は、ＣｕＫα輻射線及び以下のシステム条件を使用する粉末回折計に基づくＰｈｉｌｉｐｓ  ＰＷ３７１０を使用するそれらの各Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられうる：
ａ）  ＣｕＫα輻射線、３０ｍＡ、４０ＫＶ
ｂ）  オプチックス
・  １／１２°ダイバージェンススリット（ｄｉｖｅｒｇｅｎｃｅ  ｓｌｉｔ）
・  ０．２    リシービングスリット（ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ  ｓｌｉｔ）
ｃ）  ０．０１６°２θ／秒のスキャン速度においてスキャン４〜３５°２θ
ｄ）  アルミニウム試料ホルダー
【００４９】
式（Ｉａ）の化合物の結晶形Ａは、小さい高密度光沢結晶として表れ、二又は三水和物として存在し、そのＸ線回折パターンによって特徴付けられうる：
【００５０】
【表１】
0004597237.tif 000017
【００５１】
【表２】
0004597237.tif 000018
【００５２】
式（Ｉａ）の化合物の結晶形Ａは、以下の主要ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられうる：
【００５３】
【表３】
0004597237.tif 000019
【００５４】
【表４】
0004597237.tif 000020
【００５５】
式（Ｉａ）の化合物の結晶形Ｂは、綿毛状の低密度針状結晶として表れ、二水和物として存在し、そのＸ線回折パターンによって特徴付けられうる：
【００５６】
【表５】
0004597237.tif 000021
【００５７】
【表６】
0004597237.tif 000022
【００５８】
式（Ｉａ）の化合物の結晶形Ｂは、以下の主要ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられうる：
【００５９】
【表７】
0004597237.tif 000023
【００６０】
【表８】
0004597237.tif 000024
【発明の効果】
【００６１】
本発明によれば、より効率的な式（Ｉ）の化合物の調製方法、特に、クロマトグラフィー精製を必要とせずに所望の立体異性体の高収率単離を可能にする方法を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６２】
以下の実施例は、本発明をさらに詳しく説明するものであり、本発明を例示することを意図するものであって、限定するものでない。
実施例
実施例１
２−エチル−Ｎ−ヒドロキシルブタンイミドイルクロリドの製造
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２３０．１ｇ、３．３１ｍｏｌ）を、精製水（２２０ｇ）に溶解させた。トルエン（７４０ｇ）を添加し、次に、２−エチルブチルアルデヒド（３１５．６ｇ、３．１５ｍｏｌ）を添加した。２相の混合物を冷却しながら勢いよく攪拌した。水酸化ナトリウム溶液（約３０％、４６３ｇ、３．４７ｍｏｌ）を約１時間かけてゆっくり添加して（添加は極めて発熱性である）、温度を１５〜２５℃に維持した。混合物をさらに３０〜６０分間攪拌し、次に、静置して相を分離した。オキシムを含有する有機相を、さらに処理せずに次の工程に使用した。
【００６３】
Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）（４２１．２ｇ，３．１５ｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４９９．４ｇ）に懸濁し、約１０℃に冷却した。充分に冷却して反応温度を１０〜２５℃に維持しながら、トルエン（３．１５ｍｏｌ）中のオキシム溶液を少なくとも２時間でゆっくり添加した（反応は発熱性であるが、加熱放出は即時ではない。初めに、少量のオキシム溶液（約５％）を添加した。熱放出が始まった際に、残りの溶液を添加した）。オキシムの添加が終了した後、混合物を１５〜２５℃で少なくとも３０分間攪拌した。温度を１０〜３０℃に維持しながら、精製水（１０５０ｇ）を１５分間でゆっくり添加した（僅かな発熱）。２相の混合物を１５〜２５℃で１５分間攪拌し、相を分離した。水層を捨て、有機層を精製水（３×１０５０ｇ）で洗浄した。クロロオキシムを含有する有機層を単離し、さらに精製せずに次の段階に使用した（溶液は催涙性である）。
【００６４】
実施例２
（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルエチルアンモニウム  ４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３−（１’−エチルプロピル）−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペント［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボキシレート
（１Ｓ，４Ｒ）−（−）−メチル−［［１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロペント−２−エン−１−カルボキシレート（５０ｇ、０．２０７ｍｏｌ）を、トルエン（３１０ｇ）及びトリエチルアミン（６２．９ｇ、０．６２２ｍｏｌ）に溶解し、反応混合物を６０〜７０℃に加熱した。トルエン（１３０ｇ）中の２−エチル−Ｎ−ヒドロキシルブタンイミドイルクロリド（９３．０ｇ、０．６２２ｍｏｌ）を、２．５時間で上記の溶液に添加した。白色固形物（トリエチルアンモニウムクロリド）が沈殿した。添加終了後に、反応混合物を６０〜７０℃でさらに５時間攪拌した。反応混合物を２０〜２５℃に冷却し、沈殿物を濾過によって除去し、フィルターケークをトルエン（５０ｇ）で洗浄した。合わした濾液を、水（３７．３ｇ）中の水酸化ナトリウム（１２．４ｇ、０．３１１ｍｏｌ）の溶液で１５℃で処理した。温度を約３０℃にゆっくり上げた。反応混合物を水（２９４ｇ）で希釈し、相を分離した。有機相を水（５０ｇ）で抽出し、合わした水相をトルエン（５０ｇ）で抽出した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５０ｇ）を水相に添加し、濃ＨＣｌ（２６．１ｇ、０．２６５ｍｏｌ）の添加によって混合物のｐＨを４．０に調節した。相を分離し、水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５０ｇ）で抽出した。合わした有機相を硫酸マグネシウム（２０ｇ）で乾燥した。乾燥剤を濾過によって除去し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｇ）で濯いだ。合わした濾液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５０ｇ）で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１５．２ｇ、０．２０７ｍｏｌ）で２０〜２５℃で処理した。生成物が白色固形物として沈殿した。混合物を３時間攪拌し、沈殿物を濾過によって回収し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（７５ｇ）で濯ぎ、４０℃で１６時間乾燥した。
収量５６．６８ｇ（６６％）、純度（ＬＣ）＞９８％。
【００６５】
実施例３
（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−（＋）−メチル  ４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３−（１’−エチルプロピル）−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペント［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボキシレート
（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−１，１−ジメチルエチルアンモニウム  ４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３−（１’−エチルプロピル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペント［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボキシレート（１００ｇ、０．２４２ｍｏｌ）を、メタノール（２００ｇ）に懸濁した。トリメチルオルトホルメート（３０．８ｇ、０．２９０ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０〜２０℃に冷却した。ＨＣｌガス（１１．０ｇ、０．３０２ｍｏｌ）を反応混合物に１５分間泡立て（最高温度２０℃）、混合物が透明な溶液になった。溶液を１８〜２５℃で２〜３時間攪拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（ＢＯＣ無水物）（１３．２ｇ、０．０６ｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌し、次に、トリエチルアミン（９．０ｇ、０．０８９ｍｏｌ）を添加して、ｐＨを８〜９に調節した。溶液を１５〜３０分間攪拌し、次に、１２〜１８℃に冷却し、水（１２０ｇ）で希釈した。溶液をシードし（ｓｅｅｄ）、１５〜３０分間攪拌し、その際に生成物が沈殿し始めた。追加の水（２００ｇ）を添加し、懸濁液を０〜５℃に冷却し、さらに１〜２時間攪拌した。生成物を濾過によって回収し、水（１５０ｇ）で洗浄し、４５〜５０℃で真空乾燥した。
収量８２．８２ｇ（９６．６％）、純度（ＬＣ）９９．２％。
【００６６】
実施例４
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，１’Ｓ）−メチル  ３−［（１’−アミノ−２’−エチル）ブチル］−４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキシレート
（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−（＋）−メチル  ４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３−（１’−エチルプロピル）−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペント［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボキシレート（１００ｇ、０．２８２ｍｏｌ）及び塩化ニッケル六水和物（７０．４ｇ、０．２９６ｍｏｌ）を、メタノール（２５４ｇ）に溶解させた。緑色溶液を０〜５℃に冷却し、その際に懸濁液が形成された。水酸化ナトリウム（０．５ｇ、０．０１１ｍｏｌ）及びホウ化水素ナトリウム（２８．０ｇ、０．７４１ｍｏｌ）をメタノール（２２８ｇ）に溶解し、０〜１０℃で反応混合物に４時間で添加した（反応は極めて発熱性である）。黒色懸濁液が、強いガス形成と共に形成され。ホウ化水素ナトリウム溶液の添加終了後に、反応混合物を０〜５℃で３０分間攪拌した。水（６３９ｇ）中の、亜硝酸ナトリウム（２０ｇ、０．２９１ｍｏｌ）、塩化アンモニウム（５６．１ｇ、１．０５ｍｏｌ）及び２５％の水酸化アンモニウム水溶液（６５ｇ、０．９５４ｍｏｌ）の溶液を、反応温度を２５℃以下に維持する速度て添加した。黒色固形物が溶解し、濃厚な青色がかった懸濁液が形成された。混合物を２０〜２５℃で１２〜１６時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水（８６４ｇ）中の２５％の水酸化アンモニウム（１３６ｇ）の溶液で２回洗浄して、湿った粗生成物（３００ｇ）を得た。湿った粗生成物を、トルエン（１５００ｇ）及び２５％の水酸化アンモニウム水溶液（１５０ｇ）に懸濁させた。懸濁液を３０〜６０分間で７０〜８０℃に加熱した。透明な２相の系を得た。相を分離し、２５％の水酸化アンモニウム水溶液（１５０ｇ）を有機相に添加した。７０〜８０℃に加熱した後、相を分離し、水（２００ｇ）中のエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）二ナトリウム塩二水和物（１５０ｇ）の溶液を添加した。３０〜６０分間で７０〜８０℃に加熱した後、相を分離し、有機層を２〜３時間で０〜５℃に冷却した。ゼリー状の懸濁液が形成された。０〜５℃でさらに２〜３時間攪拌した後、生成物を濾過によって回収し、トルエン（２００ｇ）で濯いだ。湿った生成物を４０〜５０℃で真空乾燥した。
収量７４．０ｇ（７３．２％）、純度（ＬＣ）９８．２％。
【００６７】
実施例５
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−３−［（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル］−４−［［（アミノイミノ）メチル］アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボン酸
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，１’Ｓ）−メチル  ３−［（１’−アミノ−２’−エチル）ブチル］−４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキシレート（２１．１６ｇ、０．０６０ｍｏｌ）を、トルエン（８８．７ｇ）に懸濁し、０〜５℃に冷却した。無水酢酸（７．０２ｇ、０．０６９ｍｏｌ）を０〜３０℃で１０分間で添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次に、水（５０ｇ）中の炭酸ナトリウム（５．０ｇ、０．０４７ｍｏｌ）の溶液で抽出した。水相を捨て、有機相を３７重量％の塩酸（２３．２ｇ、０．２３５ｍｏｌ）に０〜５℃で５分間で添加した。ガス放出が観察された。ガス放出が１５分後に減少した。０〜１０℃で１時間攪拌した後、層を分離し、有機層を水（１０ｇ）で洗浄した。合わした水性層を、ｐＨコントロール下で、０〜１０℃でゆっくり添加される水中の水酸化ナトリウムの３０重量％溶液（合計３６．１ｇ、０．２７１ｍｏｌ）で処理した。ｐＨを１２．５に調節した。初めに、ｐＨが急に減少し、水酸化ナトリウム溶液を添加して、このｐＨ値を維持しなければならなかった。４５分後、ｐＨが１２．５で一定になった。溶液を０〜１０℃でさらに３０分間攪拌した。１，２，４−トリアゾール−１−ホルムアミジンヒドロクロリド（１０．７８ｇ、０．０７３ｍｏｌ）を０〜３０℃で添加した。懸濁液を１５分間攪拌し、３０％の水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加することによってｐＨを８．４に調節した。透明な溶液が形成された。約２時間後に、白色固形物が沈殿し始めた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、その際にｐＨが８．５に増加した。懸濁液を０〜５℃に冷却し、さらに２〜３時間攪拌した。生成物を濾過によって回収し、水（１０ｇ）で洗浄した。生成物を風乾するか、又は湿ったケークとして再結晶段階に使用する。
【００６８】
実施例６
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−３−［（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル］−４−［［（アミノイミノ）メチル］アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボン酸の再結晶
粗（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−３−［（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル］−４−［［（アミノイミノ）メチル］アミノ−２−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボン酸（９７．０ｇ、０．２７３ｍｏｌ、１．５水和物）を、蒸留水（６００ｍＬ）及びメタノール（７０ｍＬ）と混合した。固形物が溶解するまで混合物を加熱して沸騰させた。溶液を熱濾過して、ダスト又は不溶粒子を除去した。沸点が９９〜１００℃に達するまで、８４℃の初期沸点から加熱を継続してメタノールを蒸留して、約６ｍＬ／ｇの最終溶液容量にした。混合物を室温に冷却し、その際に、生成物が結晶形Ｂの白色針状結晶として沈殿した。混合物を室温で一晩攪拌した。次に、固形物を濾過によって回収し、冷水（５〜１０℃、５０ｍＬ）で濯ぎ、風乾して、結晶形Ａの生成物を白色固形物／結晶として得た。
単離した固形物の収量８８．５ｇ（理論値の８４．７％）、融点２５６〜２５８℃（分解）。
母液を２５０ｍＬに濃縮し、一晩攪拌した後に、第二回収物（８．５ｇ、８％）を得た。
【００６９】
実施例７
（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−１，１−ジメチルエチルアンモニウム  ４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３−（１’−エチルプロピル）−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペント［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボキシレート
トルエン（１９４３ｇ、０．７３ｍｏｌ）中の（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−（＋）−メチル  ４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３−（１’−エチルプロピル）−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペント［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボキシレート及びそのジアステレオ異性体（１９４３ｇ、０．７３ｍｏｌ）の溶液を、水（３００ｇ）中の水酸化ナトリウム（４６ｇ、１．１５ｍｏｌ）の溶液で２０〜２５℃で処理した。その２相系を２．５〜３．５時間攪拌した。水（２５７ｇ）に溶解した３７重量％の塩酸（１４２．９ｇ、１．４５ｍｏｌ）を３０分以内で添加した。相を分離し、酸性水相を捨てた。有機相をｔｅｒｔ−ブチルアミン（６２．１７ｇ、０．８５ｍｏｌ）で２０〜４０℃で処理した。生成物が微かに黄色の固形物として沈殿した。反応混合物を加熱還流し、得られた懸濁液を９０〜１００℃で２．５時間攪拌し、次に、２時間で２０〜２５℃に冷却し、さらに６０分間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、アセトン（５００ｇ）で濯ぎ、５０℃で１２時間乾燥した。
収量２８６．２４ｇ（６７．４％）、純度（ＬＣ）＞９７％。
【００７０】
実施例８
（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−（＋）−メチル  ４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３−（１’−エチルプロピル）−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペント［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボキシレート
（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−１，１−ジメチルエチルアンモニウム  ４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３−（１’−エチルプロピル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペント［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボキシレート（４２２ｇ、１．０ｍｏｌ）を、メタノール（５００ｇ）に懸濁した。トリメチルオルトホルメート（１３７．９６ｇ、１．３ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０〜１５℃に冷却した。
【００７１】
メタノール（２１６．７ｇ、１．３ｍｏｌ）中のＨＣｌガス（６．０ｍｏｌ／Ｌ）の溶液を１５分間で添加した（温度を最高温度２５℃に維持した）。溶液を１５〜２５℃で２〜２．５時間攪拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（ＢＯＣ無水物）（５４．５６ｇ、０．２５ｍｏｌ）を添加し、１０分間攪拌した。次に、トリエチルアミン（３０．３６ｇ、０．３０ｍｏｌ）を添加して、ｐＨを８〜９に調節した。溶液を３０分間攪拌し、次に、１０〜１５℃に冷却した。温度を１５℃未満に維持しながら、水（４８０ｇ）中の２５％の水酸化アンモニウム水溶液（２０．０ｇ、０．２９ｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液をシードし、水（４８０ｇ）中の２５％の水酸化アンモニウム水溶液（２０．０ｇ、０．２９ｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた懸濁液を０〜５℃に冷却し、２時間攪拌した。生成物を濾過によって回収し、水（５００ｇ）で洗浄し、４５℃で真空乾燥した。
収量３４３．３４ｇ（９６．９％）、純度（ＬＣ）９９．６％。
【００７２】
実施例９
（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−（＋）−メチル  ４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３−（１’−エチルプロピル）−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペント［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボキシレート
（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−１，１−ジメチルエチルアンモニウム  ４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３−（１’−エチルプロピル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペント［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボキシレート（２１１ｇ、０．５１ｍｏｌ）を、アセトン（４００ｇ）に懸濁した。炭酸カリウム（６．９ｇ、０．０５ｍｏｌ）を添加し、次に、水中の３０重量％の水酸化ナトリウムの溶液（６６．７ｇ、０．５０ｍｏｌ）を添加した。３００ｇの溶媒を蒸留によって除去し、アセトン（３００ｇ）を添加し、次に、さらに３００ｇの溶媒を蒸留によって除去した。溶液を４０〜４５℃に冷却した。次に、硫酸ジメチル（９１．０ｇ、０．７１ｍｏｌ）を懸濁液に添加した。得られた２相系を４０〜４５℃で６０分間攪拌し、次に、１５〜２０℃に冷却した。水（９６ｇ）中の２５％の水酸化アンモニウム水溶液（４．０ｇ、０．０６ｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を２０分間攪拌し、メタノール（１００ｇ）を添加し、反応混合物を０〜５℃に冷却し、シードし、２０分間攪拌し、生成物を微細針状結晶として結晶化した。水（１４４ｇ）中の２５％の水酸化アンモニウム水溶液（６．０ｇ、０．０８８ｍｏｌ）の溶液を、０〜５℃で４５分間で添加して、結晶化を終了した。生成物を濾過によって回収し、水（３００ｇ）で濯ぎ、４５〜５０℃で真空乾燥した。
収量１７４．５１ｇ（９６．９％）、純度（ＬＣ）９９．２％。
【００７３】
実施例１０
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，１’Ｓ）−メチル  ３−［（１’−アミノ−２’−エチル）ブチル］−４−［［（１，１−ジメチルエトキシ］カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキシレート
（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−（＋）−メチル  ４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３−（１’−エチルプロピル）−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペント［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボキシレート（７０．５ｇ、０．２０ｍｏｌ）及び塩化ニッケル六水和物（５０．０ｇ、０．２１ｍｏｌ）を、メタノール（１８０ｇ）に溶解した。緑色溶液を０〜５℃に冷却した。水酸化ナトリウム（０．４４ｇ、０．０１ｍｏｌ）及びホウ化水素ナトリウム（２０．０ｇ、０．５３ｍｏｌ）をメタノール（１６０ｇ）に溶解し、反応混合物の温度を０〜１０℃に維持しながら２時間で反応混合物に添加した。ホウ化水素ナトリウム溶液の添加終了後に、反応混合物を０〜５℃で３０分間攪拌し、次に１０〜１５℃に加温した。反応温度を２５℃以下に維持する速度で、３７重量％の塩酸（１２．０ｇ、０．１２２ｍｏｌ）を添加し、次に、水（３５ｇ）中の亜硝酸ナトリウム（７．０ｇ、０．１０ｍｏｌ）の溶液を添加した。亜硝酸ナトリウムの添加完了後、３７重量％の塩酸（約３５．７ｇ、０．３６ｍｏｌ）を添加することによって溶液のｐＨを６．８５に調節した。全ての黒色沈殿物が溶解し、緑色の懸濁液が形成されるまで、反応混合物を２０〜２５℃で攪拌した。水（７０ｇ）中の塩化アンモニウム（２２．０ｇ、０．４１ｍｏｌ）の溶液を添加した。次に、２５％の水酸化アンモニウム水溶液（約１８０ｇ、２．６４ｍｏｌ）を、ｐＨが９．６になるまで添加した。水中の３０重量％の水酸化ナトリウムの溶液（約２０ｇ、０．１５ｍｏｌ）を添加して、ｐＨを９．８７に調節した。混合物を２０〜２５℃で一晩攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水（１７０ｇ）中の２５％の水酸化アンモニウム水溶液（３０ｇ）の溶液で１回洗浄して、湿った粗生成物（２３０ｇ）を得た。
【００７４】
湿った粗生成物をトルエン（８７０ｇ）に懸濁させた。懸濁液を２０分間で７５〜８０℃に加熱した。２相系を得た。相を分離し、２５％の水酸化アンモニウム水溶液（１１０ｇ）を有機相に添加した。混合物を再び８０℃に加熱し、相を分離し、２５％の水酸化アンモニウム水溶液（１１０ｇ）を有機相に再び添加した。混合物を再び８０℃に加熱し、相を分離し、有機層を１．５時間で０〜５℃に冷却した。生成物を濾過によって回収し、トルエン（３０ｇ）で濯いだ。湿った生成物を４０〜５０℃で真空乾燥した。
収量５１．６３ｇ（７０％）、純度（ＬＣ）９６．７％。
【００７５】
実施例１１
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−３−［（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル］−４−［［（アミノイミノ）メチル］アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボン酸
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，１’Ｓ）−メチル  ３−［（１’−アミノ−２’−エチル）ブチル］−４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキシレート（２９９０ｇ、８．３４ｍｏｌ）をトルエン（１７０９０ｇ）に懸濁し、４８〜５３℃に加熱した。無水酢酸（９２９ｇ、９．１０ｍｏｌ）をそのスラリーに４８〜５３℃で４０分間で添加した。アセチル化剤の添加が終了した後、得られた溶液を約３分間攪拌し、次に、できるだけ速く、水（３００２ｇ）中の２５％の水酸化アンモニウム水溶液（７５２ｇ、１１．０ｍｏｌ）の溶液を添加した。相を分離し、水相を捨て、有機相を水（３７５１ｇ）で１回洗浄した。次に、有機相を、３７重量％の塩酸（３２７７ｇ、３３．３ｍｏｌ）に０〜１０℃で３０分間添加した。８〜１２℃で２時間攪拌した後、層を分離し、有機層を水（１４３９ｇ）で洗浄した。合わした水性層を、水中の水酸化ナトリウムの３０重量％溶液（合計４８０７．５ｇ、３６．０６ｍｏｌ）で処理した（第一部分（約２７５０ｇ、２０．５７ｍｏｌ）を０〜１０℃で添加してｐＨをほぼ中性ｐＨに増加し、次に、第二部分（正確に１．８５当量、２０５７．５ｇ、１５．４３ｍｏｌ）を−５〜５℃で２時間で添加した）。溶液を約０℃でさらに６０分間攪拌した。１，２，４−トリアゾール−１−ホルムアミジンヒドロクロリド（１５０１ｇ、１０．２ｍｏｌ）を０〜５℃で添加した。懸濁液を１５分間攪拌し、温度を２０〜２５℃にし、３０％の水酸化ナトリウム水溶液（２２７ｇ、１．７０ｍｏｌ）を添加することによってｐＨを８．３〜８．５に調節した。透明溶液が形成された。約２時間後、白色固形物が沈殿し始めた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、その際に、ｐＨが８．５に減少した。懸濁液を０〜５℃に冷却し、さらに２〜３時間攪拌した。生成物を濾過によって回収し、水（１１６０ｇ）で洗浄した。
【００７６】
実施例１２
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−３−［（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル］−４−［［（アミノイミノ）メチル］アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボン酸の再結晶
粗（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，１’Ｓ）−（−）−３−［（１’−アセチルアミノ−２’−エチル）ブチル］−４−［［（アミノイミノ）メチル］アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボン酸（３１４２ｇ）を水（１０６５６ｇ）に懸濁した。懸濁液を加熱還流し、６５５ｇの溶媒を蒸留によって除去した。懸濁液を７０〜８０℃に冷却し、水（６５５ｇ）を添加した。活性炭（Ｎｏｒｉｔ（登録商標）Ｃ、３３ｇ）及びメタノール（２１１０ｇ）を添加した。反応混合物を加熱還流し、Ｈｙｆｌｏ  Ｓｕｐｅｒ  Ｃｅｌ（登録商標）（１００ｇ）で濾過した。フィルターケークをメタノール（１００）ｇで洗浄した。合わした濾液を再び加熱還流し、９９〜１００℃の沸点に達するまで溶媒を蒸留によって除去した。混合物を７０〜８０℃に冷却し、その際に生成物が沈殿した。結晶形Ａへの相転移が起こるまで、混合物を７０〜８０℃で一晩攪拌した。次に、懸濁液を０〜５℃に冷却した。固形物を濾過によって回収し、冷水（０〜１０℃、１３０２ｇ）で濯ぎ、水をいれた容器上で風乾して、三水和物としての結晶形Ａの生成物を白色固形物／結晶として得た。
収量２２９７ｇ、純度９９．９１％、融点２５６〜２５８℃（分解）。