(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0004478025.tif 000009
［式中、
ｎは２または３であり；
Ａｒ１は、４−クロロフェニルまたは４−トリフルオロメチルフェニルであり、
Ａｒ２は、２，５−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルを表すか、または、Ｒ２と共にピロリジン、ピペリジンまたはホモピペリジン環を完成しており；
Ｒ２は、Ｈを表すか、または、ハロゲン及びＣＦ３から選択された置換基で置換されるかまたは未置換のＣ１−６アルキルを表すか；または、Ｒ１と共にピロリジン、ピペリジンまたはホモピペリジン環を完成しているか；または、Ｒ３と共にテトラヒドロイソチアゾール−１，１−ジオキシド環を完成しており；
Ｒ３は、０−３個の置換基を有し得るフェニル、ナフチル、チオフェン、キノリン、チアゾール、イソキサゾールまたはピラゾールを表し、これらの基は、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アシルアミノ、及びＣ１−４アルキルから選択され；あるいは、Ｒ３は、ＣＦ３を表すか、または、場合によっては１個の置換基を有している炭素原子数６までの非芳香族炭化水素基を表し、前記置換基は、ハロゲン及びフェニルから選択され；あるいは、Ｒ３はＲ２と共にテトラヒドロイソチアゾール−１，１−ジオキシド環を完成している］
の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ３が、メチル、イソプロピル、２−チエニル、ベンジル、及び、Ｒ２と組合せた（ＣＨ２）３から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＩ：
【化２】
0004478025.tif 000010
［式中、ｎ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ２及びＲ３は請求項１の定義と同義である］
で表される請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項４】
ｎが２である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＨ、メチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルを表すか、あるいは、Ｒ２とＲ３とが一緒に（ＣＨ２）３を表す、請求項３もしくは４に記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＩＩ：
【化３】
0004478025.tif 000011
［式中、ｍは１または２である；
Ｒ３ａは、Ｒ２と共に環を形成しないＲ３を表す；
Ａｒ１、Ａｒ２及びＲ３は請求項１の定義と同義である］
で表される請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項７】
ｍが２である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３ａが、メチル、ＣＦ３、２−チエニル、または３−クロロ−２−チエニルである、請求項６もしくは７に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＩＶ）：
【化４】
0004478025.tif 000012
［式中、Ｒ２ａは、Ｒ３と共に環を完成しないＲ２を表し、
Ｒ３ａはＲ２と共に環を完成しないＲ３を表し、
ｎ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１の定義と同義である］
のアミンをＲ３ａ−ＳＯ２Ｃｌと反応させる段階を含む請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項１０】
アミン：
【化５】
0004478025.tif 000013
［式中、ｎ、Ａｒ１、Ａｒ２及びＲ１は請求項１の定義と同義である］
と、Ｌ−（ＣＨ２）３−ＳＯ２Ｃｌ［Ｌは脱離基を表す］とを反応させ、次いで得られたスルホンアミド窒素を分子内アルキル化する段階を含む、Ｒ２とＲ３とが一緒にテトラヒドロイソチアゾール−１，１−ジオキシドを完成する請求項１に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なクラスの化合物、それらの塩、それらを含む医薬組成物、それらの製造方法、ヒトの身体治療法におけるそれらの使用に関する。より特定的には本発明は、γ−セクレターゼによるＡＰＰのプロセシングを阻害し、従ってアルツハイマー病の治療または予防に有効な新規なスルホンに関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は最も多く見られる認知症の形態である。ＡＤは６５歳以上の人口の１０％までが罹患している主として高齢者の疾病であるが、遺伝的疾病素質をもつ若年患者も相当数存在する。これは神経変性疾患であり、その臨床的特徴は、記憶及び認識の機能が次第に失われることであり、病理的特徴は罹患患者の皮質及び連合脳野に細胞外タンパク質プラークが沈着していることである。これらのプラークは主としてβ−アミロイドペプチド（Ａβ）の原線維凝集物を含む。推定γ−セクレターゼなどのセクレターゼがＡβを形成するアミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）のプロセシングに果たす役割は、文献に詳細に記載されており、例えば、国際特許ＷＯ０１／７０６７７に概説されている。
【０００３】
細胞ベースアッセイで測定したときにγ−セクレターゼに対して阻害活性を有している化合物の報告は文献に比較的少ない。これらは国際特許ＷＯ０１／７０６７７に概説されている。該当する化合物の多くはペプチドまたはペプチド誘導体である。
【０００４】
国際特許ＷＯ００／５０３９１は、β−アミロイド産生のモジュレーターとして広いクラスのスルホンアミドを開示しているが、本発明の化合物は開示も示唆もされていない。
【０００５】
本発明は、推定γ−セクレターゼによるＡＰＰのプロセシングを阻害し従ってＡβの産生を阻止することによってＡＤの治療または予防に有用な新規なクラスのスルホンを提供する。
【０００６】
本発明によれば、式Ｉ：
【０００７】
【化６】
0004478025.tif 000002
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。式中の、
ｎは２、３または４であり；
Ａｒ１は、０−３個の置換基を有しているフェニルまたはヘテロアリールを表し、前記置換基はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルから独立に選択され、前記Ｃ１−４アルキルは場合によっては、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ及びＣ１−４アルコキシから選択された置換基を有しており；
Ａｒ２は、０−３個の置換基を有しているフェニルまたはヘテロアリールを表し、前記置換基はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルから独立に選択され、前記Ｃ１−４アルキルは場合によっては、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ及びＣ１−４アルコキシから選択された置換基を有しており；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルを表すか、または、Ｒ２と共にピロリジン、ピペリジンまたはホモピペリジン環を完成しており；
Ｒ２は、Ｈを表すか、または、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ及びＣ
１−４アルコキシから選択された置換基で置換されるかまたは未置換のＣ１−６アルキルを表すか；または、Ｒ１と共にピロリジン、ピペリジンまたはホモピペリジン環を完成しているか；または、Ｒ３と共にテトラヒドロイソチアゾール−１，１−ジオキシド環を完成しており；
Ｒ３は、０−３個の置換基を有し得るフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールを表し、これらの基は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アシル、Ｃ２−６アシルオキシ、Ｃ２−６アシルアミノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはＣ１−４アルキルから選択され、前記Ｃ１−４アルキルは場合によっては、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ及びＣ１−４アルコキシから選択された置換基を有しており；あるいは、Ｒ３は、ＣＦ３を表すか、または、場合によっては１個の置換基を有している炭素原子数６までの非芳香族炭化水素基を表し、前記置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アシル、Ｃ２−６アシルオキシ、Ｃ２−６アシルアミノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、または、３個以下の置換基を有し得るフェニル、ナフチルもしくはヘテロアリールから選択され、該置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アシル、Ｃ２−６アシルオキシ、Ｃ２−６アシルアミノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはＣ１−４アルキルから選択され、前記Ｃ１−４アルキルは場合によっては、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ及びＣ１−４アルコキシから選択された置換基を有しており；あるいは、Ｒ３はＲ２と共にテトラヒドロイソチアゾール−１，１−ジオキシド環を完成している。
【０００８】
本発明の特定実施態様において、ｎが２でありＲ１及びＲ２の双方がＣＨ３でありＲ２がＨでありＡｒ１が４−クロロフェニルでありＡｒ２が２，５−ジフルオロフェニルである場合、式Ｉの化合物は可能な２つのジアステレオ異性体のうちで極性の強いほうである。このようなジアステレオ異性体の相対的極性の判断手段はそれぞれのＨＰＬＣカラムの保持時間である。極性の強いジアステレオ異性体のほうが長い保持時間を有している。
【０００９】
本文中に使用した“非芳香族炭化水素基”という表現は、指定された最大数以下の炭素原子を有しており炭素原子と水素原子とだけから構成されており芳香環を含まない任意の基を意味する。従ってこの用語は、単独のまたは任意の組合せのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル部分を含意する。
【００１０】
本文中に使用した“Ｃ１−ｘアルキル”という表現でｘが２以上の整数である場合、この表現は、構成炭素原子数が１−ｘの範囲である直鎖状または分枝状のアルキル基を表す。具体的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルなどである。 “Ｃ２−６アルケニル”、“ヒドロキシＣ１−６アルキル”、“ヘテロアリールＣ１−６アルキル”、“Ｃ２−６アルキニル”及び“Ｃ１−６アルコキシ”などの派生表現は同様に解釈するとよい。
【００１１】
本文中に使用した“Ｃ２−６アシル”という表現は、水素化されていてもよい直鎖状、分枝状または環状のアルキル部分を有しているＣ１−５アルキルカルボニル基を意味する。具体例は、アセチル、プロピオニル及びトリフルオロアセチルである。
【００１２】
本文中に使用した“ヘテロアリール”という表現は、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された５個または６個の環原子を含む単環系、または、１０個以下の環原子を含む融合二環系を意味する。二環系の場合、構成環の少なくとも１つが芳香族であり、炭素以外の環原子を少なくとも１個は含んでいる。５員環または６員環の単環系が好ましい。ヘテロアリール基の具体例は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル及びチアジアゾリル基及びそれらのベンゾ融合類似体である。ヘテロアリール基の別の例は、テトラゾール、１，２，４−トリアジン及び１，３，５−トリアジンである。
【００１３】
本文中に使用した“ハロゲン”という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。このうちでは、フッ素及び塩素が好ましい。
【００１４】
医薬に使用する場合には式Ｉの化合物が医薬として許容される塩の形態であるのが有利であろう。しかしながら、それ以外の塩も式Ｉの化合物または医薬として許容されるそれらの塩の製造に有用であろう。本発明の化合物の医薬として許容される適当な塩は、例えば本発明の化合物の溶液と医薬品に許容される酸の溶液とを混合することによって形成され得る酸付加塩を包含する。このような酸は例えば、塩酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸である。あるいは、本発明の化合物が酸性部分を含んでいる場合、医薬として許容される塩は、上記酸性部分を適当な塩基で中和することによって形成され得る。このようにして形成された医薬として許容される塩の具体例は、ナトリウム塩またはカリウム塩のようなアルカリ金属塩；アンモニウム塩；カルシウム塩またはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；並びに、アミン塩（ピリジニウム塩を含む）及び第四アンモニウム塩のような適当な有機塩基と共に形成された塩である。
【００１５】
本発明の化合物が少なくとも１個の非対称中心を有している場合、これに応じて化合物が鏡像異性体として存在し得る。本発明の化合物が２個以上の非対称中心を有している場合、これらの化合物は更にジアステレオ異性体として存在し得る。明白に違うと指示されているのでなければ、このような異性体及び任意の割合のそれらの混合物は本発明の範囲内に包含されると理解されたい。
【００１６】
式Ｉの化合物において、ｎは好ましくは２または３であり、最も好ましくは２である。
【００１７】
式Ｉの化合物において、Ａｒ１は置換または未置換のフェニルまたはヘテロアリールを表す。Ａｒ１の典型的なヘテロアリールの具体例は、６−員環、例えば置換または未置換のピリジル、特に置換または未置換の３−ピリジルである。Ａｒ１は好ましくは、６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル、及び、４−位がハロゲン、メチルまたはモノ−、ジ−もしくはトリフルオロメチルで置換されたフェニル基から選択される。本発明の好ましい実施態様では、Ａｒ１が４−クロロフェニルを表す。別の好ましい実施態様ではＡｒ１が４−トリフルオロメチルフェニルを表す。
【００１８】
Ａｒ２は好ましくは置換または未置換フェニル、特に２または３個のハロゲン置換基を有しているフェニルを表す。Ａｒ２は典型的には、２−位と５−位または２−、３−及び６−位にハロゲン置換基（好ましくはフッ素）を有しているフェニル基から選択される。本発明の好ましい実施態様では、Ａｒ２が２，５−ジフルオロフェニルを表す。
【００１９】
１つの特定実施態様では、Ａｒ１が４−クロロフェニルまたは４−トリフルオロメチルフェニルであり、Ａｒ２が２，５−ジフルオロフェニルである。
【００２０】
本発明の１つの実施態様では、Ｒ１が、メチル、エチル、プロピルまたはブチルのようなＣ１−４アルキルを表す。この実施態様のうちではＲ１がメチルであるのが好ましい。
【００２１】
代替的実施態様では、Ｒ１とＲ２とがピロリジン、ピペリジンまたはホモピペリジン環、好ましくはピロリジンまたはピペリジン環、最も好ましくはピペリジン環を完成する。従って、Ｒ１とＲ２とが一緒に（ＣＨ２）ｍを表し、ｍは１、２または３で（ｎ＋ｍ）が３、４または５となるような数を表す。この実施態様のうちではｎが好ましくは２、ｍが好ましくは１または２である。最も好ましくはｎ及びｍの双方が２である。
【００２２】
Ｒ１がＣ１−４アルキルを表すとき、Ｒ２は、Ｈまたは置換もしくは未置換のＣ
１−６アルキルを表すか、あるいは、Ｒ３と共にテトラヒドロイソチアゾール−１，１−ジオキシド環を完成する。この実施態様では、Ｒ２が典型的には、Ｈ、及び、メチル、エチル、プロピルまたはブチルから選択され、これらは場合によってはハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メトキシまたはＣＦ３によって置換されている。または、Ｒ２がＲ３と共に（ＣＨ２）３を表す。この実施態様では、好ましくはＲ２がＨ、メチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルを表すか、あるいは、Ｒ３と共に（ＣＨ２）３を表す。
【００２３】
Ｒ２がＨまたは置換もしくは未置換のＣ１−６アルキルを表すか、あるいはＲ１と共に環を形成するとき、Ｒ３は、置換または未置換のフェニル、ナフチルまたはヘテロアリール、ＣＦ３、及び、炭素原子数６以下の置換または未置換の炭化水素から選択される。１つの実施態様では、Ｒ３が置換または未置換のフェニル、ナフチルまたはヘテロアリール、好ましくは置換または未置換のフェニルまたはヘテロアリールを表す。Ｒ３によって表されるアリールまたはヘテロアリール基が２個以上の置換基を有している場合、これらの置換基は好ましくはハロゲン原子（特に塩素またはフッ素）またはアルキル基（特にメチル）である。この実施態様のうちでは、特に好適にはＲ３が置換または未置換のフェニル、チオフェン、キノリン、チアゾール、イソキサゾールまたはピラゾールを表す。好ましい置換基は、ハロゲン（特に、塩素、臭素またはフッ素）、アルキル（特に、メチル）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）及びアシルアミノ（例えばアセチルアミノ）、などである。Ｒ３によって表されるアリール基またはヘテロアリール基の好ましい例は、フェニル、２−チエニル、３−クロロ−２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、３−ブロモ−２−チエニル、８−キノリニル、２−メトキシカルボニル−３−チエニル、２−アセチルアミノ−４−メチルチアゾール−５−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル及び１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イルである。
【００２４】
代替的実施態様では、Ｒ３が、ＣＦ３を表すか、または、上述のように置換されるかもしくは未置換の炭素原子数６以下の炭化水素基を表す。フェニル、ナフチルまたはヘテロアリール置換基が存在するとき、これらの置換基自体が上記のような置換基を３個まで有し得る。このようなフェニル、ナフチルまたはヘテロアリール置換基自体が有しているハロゲンまたはアルキル以外の置換基は１つ以下であるのが好ましく、未置換であるのが最も好ましい。適当な炭化水素基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチルのようなアルキル、及び、ビニルまたはアリルのようなアルケニルである。好ましい置換基としては、ハロゲン（特に塩素）及びフェニルがある。Ｒ３によって表される置換または未置換の炭化水素基の例は、メチル、イソプロピル、３−クロロプロピル、ベンジル及びスチリルである。
【００２５】
本発明の特に好ましい実施態様において、Ｒ３は、メチル、イソプロピル、２−チエニル、ベンジル、及び、Ｒ２と組合せた（ＣＨ２）３から選択される。
【００２６】
本発明の化合物及び医薬として許容されるその塩のサブクラスは式ＩＩ：
【００２７】
【化７】
0004478025.tif 000003
によって定義され、式中のｎ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ２及びＲ３は上記と同義であり、好ましい選択肢も上記と同じである。
【００２８】
好ましくはｎが２または３であり、最も好ましくはｎが２である。
【００２９】
式ＩＩの化合物の第一のサブセットでは、Ｒ２がＨ、メチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルを表す。
【００３０】
式ＩＩの化合物の第二のサブセットでは、Ｒ２とＲ３とが一緒に（ＣＨ２）３を表す。
【００３１】
式ＩＩの化合物において、Ａｒ２に結合した炭素原子とメチル基に結合した炭素原子とがキラル中心を有しており、２つのジアステレオ異性体と４つの鏡像異性体とを生じることは容易に理解されよう。単独または何らかの割合の混合物として存在するこれらの可能な異性体のすべてが本発明の範囲に包含される。しかしながら、ｎが２でありＲ２がＨでありＲ３がＣＨ３でありＡｒ１が４−クロロフェニルでありＡｒ２が２，５−ジフルオロフェニルであるとき、２つのジアステレオ異性体のうちの極性の強いほうが好ましい。この好ましいジアステレオ異性体は２つの鏡像異性体として存在し、実施例１に記載の条件下で２番目に溶出するものが好ましい。
【００３２】
本発明の化合物及び医薬として許容されるその塩のサブクラスは式ＩＩＩ：
【００３３】
【化８】
0004478025.tif 000004
によって定義され、式中のｍ、Ａｒ１及びＡｒ２は上記の定義と同義であり、好ましい選択肢も上記と同じであり、Ｒ３ａはＲ２と共に環を形成しないＲ３を表す。
好ましくはｍが２である。
【００３４】
式ＩＩＩの化合物の好ましいサブセットにおいて、Ｒ３ａはメチル、ＣＦ３、２−チエニルまたは３−クロロ−２−チエニルである。
【００３５】
式Ｉの個々の化合物の具体例は後出の実施例の項に記載する。
【００３６】
式Ｉの化合物はγセクレターゼによるＡＰＰのプロセシングのモジュレーターとして作用する活性を有している。
【００３７】
本発明はまた、１種または複数の式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩と医薬品に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。好ましくはこれらの組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口溶液剤または懸濁液剤、計量供給エアロゾルまたは液体スプレー、液滴剤、アンプル剤、経皮貼付剤、自己注入デバイスまたは座薬剤のような単位剤形であり、経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは直腸内への投与、または、吸入もしくは吹送によって投与される。錠剤のような固体組成物を調製するためには、主有効成分を医薬用担体、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムもしくはガムのような慣用の錠剤形成成分、または、ソルビタンモノオレエート、ポリエチレングリコールのような界面活性剤、並びに、その他の医薬希釈剤例えば水と混合して、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩の均質混合物を含有する固体予備配合組成物を形成する。これらの予備配合組成物が均質であるという表現は、有効成分が組成物全体に均一に分散し、組成物を錠剤、丸剤及びカプセル剤のような等しい効力の単位剤形に容易に細分できることを意味する。この固体予備配合組成物を、０．１−約５００ｍｇの本発明の有効成分を含有している上述の種類の単位剤形に細分する。典型的な単位剤形は、１−２５０ｍｇ、例えば、１、２、５、１０、２５、５０、１００、２００または２５０ｍｇの有効成分を含有している。新規な組成物の錠剤または丸剤に剤皮をかけるかまたは別の複方成分を配合して、該剤形に持続作用という利点を与えることもできる。例えば、錠剤または丸剤が、内部薬剤成分と外側成分とを含み、後者が前者を包囲するエンベロープの形態でもよい。内部成分が胃で崩壊することを阻止し完全な状態で十二指腸に送るかまたは緩徐に放出させる腸溶性の層によって２つの成分を隔離し得る。このような腸溶性の層またはコーティングとして多様な材料を使用できる。このような材料としては例えば、多くの高分子酸、及び、高分子酸とセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースとの混合物がある。
【００３８】
経口投与または注入によって投与できるように本発明の新規な組成物を組み込んだ液体形態としては、水溶液、適宜風味を加えたシロップ、水性または油性の懸濁液、及び、綿実油、ゴマ油またはココヤシ油のような食用油で風味を加えたエマルジョン、並びに、エリキシル剤及び同様の医薬ビヒクルがある。水性懸濁液用の適当な分散剤及び懸濁剤としては、合成及び天然のガム、例えば、トラガカントガム、アラビアガム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリ（ビニルピロリドン）またはゼラチンがある。
【００３９】
本発明はまた、ヒトの身体治療方法に使用するための式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。好ましくは治療が、β−アミロイドの沈着に付随する疾病の治療である。好ましくは疾病が、アルツハイマー病のようなβ−アミロイド沈着を伴う神経変性疾患である。
【００４０】
本発明は更に、アルツハイマー病を治療または予防する医薬を製造するための式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩の使用を提案する。
【００４１】
本発明は更に、β−アミロイドの沈着に付随する疾病に罹患しているかまたは罹患し易い患者の治療方法を提供する。方法は、有効量の式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩を該当する患者に投与することから成る。好ましくは、疾病が、アルツハイマー病のようなβ−アミロイド沈着を伴う神経変性疾患である。
【００４２】
アルツハイマー病を治療または予防するための適当な薬用量レベルは、体重１Ｋｇあたりの１日用量で表すと、約０．０１−２５０ｍｇ／Ｋｇ／日、好ましくは約０．１０−１００ｍｇ／Ｋｇ／日、特に約１．０−５０ｍｇ／Ｋｇ／日であり、例えば、約１０−３０ｍｇ／Ｋｇ／日である。従って、一人あたりでは約５００ｍｇ／人／日の薬用量であると考えるとよい。化合物は１日あたり１−４回という用法で投与し得る。しかしながらいくつかの場合には、これらの範囲外の薬用量も使用し得る。
【００４３】
Ｒ２がＲ３と共に環を形成しない式Ｉの化合物は、式（ＩＶ）：
【００４４】
【化９】
0004478025.tif 000005
［式中、Ｒ２ａは、Ｒ３と共に環を完成しないＲ２を表し、
Ｒ３ａはＲ２と共に環を完成しないＲ３を表し、
ｎ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１の定義と同義である］
のアミンをＲ３ａ−ＳＯ２Ｃｌと反応させることによって製造し得る。反応は、ジクロロメタンのような非極性溶媒中、ピリジンのような塩基の存在下、周囲温度で行うとよい。
【００４５】
Ｒ２及びＲ３が一緒にテトラヒドロイソチアゾール−１，１−ジオキシド環を完成する式Ｉの化合物は、Ｒ２ａがＨを表すアミンＩＶとＬ−（ＣＨ２）３−ＳＯ２Ｃｌ［ここに、Ｌはハロゲンのような脱離基を表す］とを反応させ、次いで、得られたスルホンアミド窒素を分子内アルキル化することによって製造できる。このアルキル化は還流トルエン中、水素化ナトリウムの存在下で行うとよい。
【００４６】
Ｒ２ａがＨを表す式ＩＶのアミンは、ニトリルＶ：
【００４７】
【化１０】
0004478025.tif 000006
［式中、ｎ、Ａｒ１、Ａｒ２及びＲ１は上記の定義と同義である］の還元によって製造し得る。還元は５０℃、ＴＨＦ中でボランを使用して行うとよい。
【００４８】
式ＶのニトリルはスルホンＶＩを求電子剤ＶＩＩ：
【００４９】
【化１１】
0004478025.tif 000007
［式中、Ｌ、ｎ、Ａｒ１、Ａｒ２及びＲ１は上記の定義と同義である］でアルキル化することによって製造できる。
【００５０】
ｎが２であるニトリルＶは、シアノアルケンＶＩＩＩ：
Ｒ１−ＣＨ＝−ＣＮ
ＶＩＩＩ
［式中、Ｒは上記と同義］にスルホンＶＩを付加することによってより容易に製造される。反応は０℃、ＴＨＦ中、水素化ナトリウムの存在下で行うとよい。
【００５１】
スルホンＶＩはＵＳ２００３／０１１４４９６に記載の方法で製造される。
【００５２】
Ｒ２ａがアルキルを表す式ＩＶのアミンは、Ｒ２ａがＨを表す対応する第一級アミンＩＶのＮ−アルキル化によって製造し得る。
【００５３】
あるいは、ニトリルＶを水素化ジイソブチルアルミニウムで処理し次いで加水分解することによって対応するアルデヒドに変換し、このアルデヒドをＲ２ａＮＨ２及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウムと反応させてもよい。ＤＩＢＡＬとの反応は典型的には、−４０℃、ジクロロメタン中で行い、第二段階は周囲温度、ジクロロメタン中、酢酸の存在下で行う。
【００５４】
Ｒ１とＲ２ａとが環を完成する式ＩＶのアミンは、式ＸＩＩのメシラートとスルホンＶＩ：
【００５５】
【化１２】
0004478025.tif 000008
［式中、ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニルを表し、Ｍｓはメタンスルホニルを表し、Ｒ１とＲ２ａとが環を完成している］に由来のカルボアニオンとを反応させ、次いでＢＯＣ保護基を除去することによって得られる。カルボアニオンは、ＶＩを０℃、ＴＨＦ中、水素化ナトリウムで処理することによって、典型的には還流ＴＨＦ中でメシラートとｉｎ  ｓｉｔｕ反応させることによって形成される。
【００５６】
出発材料Ｒ３ａ−ＳＯ２Ｃｌ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩ及びＸＩＩは、これらが市販されていないとき、当業界で公知の方法で製造し得る。上述の方法によって製造した式Ｉに対応するいくつかの化合物が標準的な有機合成技術を使用して式Ｉの定義に包含される別の化合物に変換され得ることは当業者に明らかであろう。例えば、Ｒ２がＨを表す式Ｉの化合物をＮ−アルキル化処理すると、Ｒ２がアルキルまたは置換アルキルを表す対応する化合物が得られる。
【００５７】
上述の合成スキームの多くが立体異性体の混合物を生成することは理解されよう。このような混合物は、分別結晶化及び分取クロマトグラフィーのような慣用の手段によって分離し得る。
【００５８】
本発明のいくつかの化合物は１つもしくは複数のキラル中心が存在するため、または、分子が全対称であるため、光学異性体として存在し得る。このような化合物はラセミ体として製造してもよく、または、エナンチオ特異的合成もしくは分割によって個々の鏡像異性体及びジアステレオ異性体を製造してもよい。新規な化合物は例えば、分取ＨＰＬＣのような標準技術によってそれぞれの構成鏡像異性体に分割されてもよく、または、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸のような光学活性酸との塩形成によってジアステレオ異性体対を形成し、次いで、分別結晶化し、遊離塩基を再生してもよい。新規な化合物はまた、ジアステレオ異性体のエステルまたはアミドを形成し、次いでクロマトグラフィー分離し、キラル助剤を除去することによって分割してもよい。
【００５９】
上記の連続合成手順のいずれかの進行中に関連分子のいずれかに存在する感受性または反応性の基を保護することが必要及び／または望ましいであろう。このような保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７４；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，３ｒｄｅｄ．，１９９９に記載されているような慣用の保護基によって得られるであろう。保護基は当業界に公知の方法を使用して後の段階で除去し得る。
【００６０】
本発明の化合物の活性レベルを測定するために使用できるアッセイは国際特許ＷＯ０１／７０６７７に記載されている。このような活性を測定する好ましいアッセイ手順を以下に示す
（１）βＡＰＰ  Ｃ−末端フラグメントＳＰＡ４ＣＴを安定に超発現しているＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を５０−７０％の単層集密度まで培養する。平板培養の４時間前に１０ｍＭの酪酸ナトリウムを加える。
（２）１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、５０ｍＭのＨＥＰＥＳバッファ（ｐＨ７．３）、１％のグルタミンを加えたダルベッコの最小必須培地（ＤＭＥＭ）（フェノールレッド非含有）中、９６−ウェルプレートに３５，０００細胞／ウェル／１００μＬで細胞を平板培養する。
（３）化合物プレートの希釈物を調製する。予製液を１８．２ｘに希釈し、５．５％ＤＭＳＯ及び最終化合物濃度１１ｘまで希釈する。化合物を激しく撹拌し、使用するまで４℃で保存する。
（４）１０μＬの化合物／ウェルを加え、穏やかに撹拌し、３７℃、５％ＣＯ２で１８時間静置する。
（５）例えばＨｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｔｉｍｅ  Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ（ＨＴＲＦ）アッセイによってアミロイドペプチドレベルを測定するために必要な試薬を調製する。
（６）ＨＴＲＦ試薬混合物の１６０μＬのアリコートを黒色９６ＨＴＲＦウェルプレートの各ウェルに入れる。
（７）４０μＬの馴化上清を細胞プレートからＨＴＲＦプレートに移す。混合し、４℃で１８時間保存する。
（８）化合物の投与後に化合物が細胞毒性であるか否かを判定するために、レドックス染料還元を使用して細胞の生死を判別する。典型例は、レドックス染料ＭＴＳ（Ｐｒｏｍｅｇａ）と電子カップリング試薬ＰＥＳとの併用である。この混合物を製造業者の指示通りに調製し、室温で放置する。
（９）１０μＬ／ウェルのＭＴＳ／ＰＥＳ溶液を細胞に加える。混合し、３７℃で静置する。
（１０）吸光度の値が約０．４−０．８であるときのプレートを読み取る（読み取りの前に還元されたホルマザン（ｆｏｒｍａｚａｎ）生成物を分散させるために軽くかき混ぜる）。
（１１）ＨＴＲＦプレートリーダーを使用してアミロイドベータ４０ペプチドを定量する。
【００６１】
代替アッセイはＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，３９（３０），８６９８−８７０４に記載されている。
【００６２】
また、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，２０００，１０２，６１−６８も参照するとよい。
【００６３】
本発明の実施例はいずれも、上記アッセイの少なくとも１つで１μＭ未満、典型的には０．５μＭ未満、大抵の場合には１００ｎＭ未満、好ましい場合には１０ｎＭ未満のＥＤ５０を有していた。
【００６４】
以下の実施例で本発明を説明する。
【００６５】
（実施例）
中間体Ａ
２−［（４−クロロベンゼンスルホニル）メチル］−１，４−ジフルオロベンゼン
ＵＳ２００３／０１１４４９６（８頁、中間体１）に記載の手順で製造した。
【実施例１】
【００６６】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−Ｎ−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルブチル］−メタンスルホンアミド
（ａ）  ０℃の無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の中間体Ａ（２０．１ｇ；６６．６ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（油中の６０％分散液；３．２ｇ；７９．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。クロトノニトリル（８．１ｍｌ；９９．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、室温で撹拌を１８時間継続した。水（２００ｍｌ）で反応を停止させ、酢酸エチル（４ｘ１００ｍｌ）で抽出し、集めた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。イソ−ヘキサン中の５−２５％酢酸エチルで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって未精製残渣を精製すると、ジアステレオ異性体の混合物として（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルブチロニトリルがクリーム色の固体として得られた（１４．１ｇ，５７％）。
δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．１  ＆  １．６（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．２１  ＆  ２．６３（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，２ｘｄｄ，Ｊ＝７．６，１６．８  ＆  Ｊ＝３．８，１６．８Ｈｚ），２．９０  ＆  ３．１４（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，２ｘｄｄ，Ｊ＝３．７，１６．５  ＆  Ｊ＝６．４，１６．５Ｈｚ），３．０４−３．０９（１Ｈ，ｍ），４．５４−４．５８（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．８５（１Ｈ，ｍ），６．９３−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．４７−７．５４（２Ｈ，ｍ）。
【００６７】
（ｂ）ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルブチロニトリル（２ｇ，５．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液，６．５ｍｌ，６．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、メタノール（５０ｍｌ）及びＨＣｌ（２Ｍ，５ｍｌ）で反応を停止させ、次いで還流下で１時間加熱した。冷却した反応混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタン中の２％−１０％メタノールで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、ジアステレオ異性体の混合物として（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルブチルアミンが白色固体として得られた（１．７ｇ，８４％）。
δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．１０  ＆  １．３８（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１．４１−１．５２（１Ｈ，ｍ），１．６３−１．７０  ＆  １．８０−１．９０（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｍ），２．６０−２．９４（３Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｍ），６．７０−６．８１（１Ｈ，ｍ），６．８９−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．５３（３Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７４（ＭＨ＋）。
【００６８】
（ｃ）ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルブチルアミン（０．１ｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０４５ｍｌ；０．５４ｍｍｏｌ）に、メタンスルホニルクロリド（０．０３ｍｌ，０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、相を分離し、有機層をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。未精製の生成物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物が白色固体として得られた（５０ｍｇ，４２％）。
【００６９】
ジアステレオ異性体を分取ＨＰＬＣ（ＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌＴＭ  ＡＢＺ＋プラスカラム（１００ｘ２１２ｍｍ）、移動相には５０％アセトニトリル：５０％（０．１％ＴＦＡ）水を使用）で分割し、次いで、キラル分取ＨＰＬＣ（キラルＯＪカラム（２５０ｘ２１ｍｍ）、移動相には７０％エタノール：３０％イソ−ヘキサンを流速４．５ｍ／分で使用）によって極性の強いほうのジアステレオ異性体対の単一鏡像異性体に分割した。
第一溶出液（ジアステレオ異性体１）−δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．８５−０．８９（１Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５３−１．５６（１Ｈ，ｍ），２．７１−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｓ），２．８９−２．９６（２Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０４−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．５４−７．６２（４Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５２（ＭＨ＋）。
第二溶出液（ジアステレオ異性体２）−δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．８５−０．８７（１Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２８−１．４０（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｓ），２．９７−３．０６（２Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．５７−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．６５（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５２（ＭＨ＋）。
第一溶出液（鏡像異性体１）−δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．８７−０．９２（１Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２６−１．４４（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．１１−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．２７（１Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７７−６．８３（１Ｈ，ｍ），６．９３−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．４９−７．５３（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５２（ＭＨ＋）。
第二溶出液（鏡像異性体２）−δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．８７−０．９１（１Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２９−１．４４（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．８７（１Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．１１−３．１６（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．２６（１Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．７７−６．８３（１Ｈ，ｍ），６．９４−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．６９−７．７１（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５２（ＭＨ＋）。
【００７０】
実施例２−１３は段階（ｃ）で適切なスルホニルクロリドを使用して実施例１の手順で製造した。
【実施例２】
【００７１】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−Ｎ−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルブチル］−チオフェン−２−スルホンアミド
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５２０（ＭＨ＋）
【実施例３】
【００７２】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−Ｎ−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−メチルブチル］−イソプロピルスルホンアミド
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７８（ＭＨ＋）
【実施例４】
【００７３】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−Ｎ−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−ブチル］−フェニルメタンスルホンアミド
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５２８（ＭＨ＋）
【実施例５】
【００７４】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−Ｎ−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−ブチル］−キノリン−８−スルホンアミド
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５６４（ＭＨ＋）
【実施例６】
【００７５】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−Ｎ−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−ブチル］−フェニルスルホンアミド
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５１５（ＭＨ＋）
【実施例７】
【００７６】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−メチル−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−ブチルスルファモイル］−チオフェン−２−カルボキシレート
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５７８（ＭＨ＋）
【実施例８】
【００７７】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−Ｎ−｛２−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルブチルスルファモイル］−４−メチルチアゾール−５−イル｝アセトアミド
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５９３（ＭＨ＋）
【実施例９】
【００７８】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−Ｎ−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルブチル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５５４（ＭＨ＋）
【実施例１０】
【００７９】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−Ｎ−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルブチル］−３，５−ジメチルイソキサゾール−４−スルホンアミド
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５３３（ＭＨ＋）
【実施例１１】
【００８０】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−Ｎ−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−ブチル］−２−フェニルエテンスルホンアミド
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４０（ＭＨ＋）
【実施例１２】
【００８１】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−Ｎ−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−ブチル］−５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５６６（ＭＨ＋）
【実施例１３】
【００８２】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−Ｎ−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−ブチル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４８（ＭＨ＋）
【実施例１４】
【００８３】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−２−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルブチル］−イソチアゾリジン１，１−ジオキシド
（ａ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−２−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルブチル］−３−クロロプロパン−１−スルホンアミドを、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルブチルアミンと３−クロロプロピルスルホニルクロリドとから実施例１と同様にして製造した。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５１４（ＭＨ＋）。
【００８４】
（ｂ）無水トルエン（１０ｍｌ）中の上記の３−クロロプロパンスルホンアミド（０．１２ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（０．０１１ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を還流下で９６時間加熱した。冷却し、水（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した後、集めた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。イソ−ヘキサン中の１０％−２５％酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、ジアステレオ異性体の混合物として標題化合物が無色固体として得られた（４７ｍｇ，４１％）、
δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．８５−０．９０，１．３２−１．３８（１Ｈ，ｍ），１．０５  ＆  １．２６（ｔｏａｔｌ  ３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６２−１．６９（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．３９（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．０８−３．２４（４Ｈ，ｍ），３．２６−３．４６（１Ｈ，ｍ），４．４７−４．５４（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．７８（１Ｈ，ｍ），６．８９−６．９２（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．５２（３Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７８（ＭＨ＋）。
【実施例１５】
【００８５】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−Ｎ−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−ブチル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
（ａ）Ｎ２下、−４０℃のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−ブチロニトリル（４．６７ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＢＡＬ（トルエン中の１Ｍ溶液を２６．４６ｍｌ）を滴下した。混合物を−４０℃で１時間撹拌し、次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液（２０ｍｌ）で反応を停止させた。相を分離し、有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させると、ジアステレオ異性体の混合物として（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルブチルアルデヒドが黄色油として得られたのでこれをそれ以上精製しないで次段階に使用した（４．６ｇ，定量的）。
δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２０  ＆  １．３７（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．６０−１．７５（２Ｈ，ｍ），３．０９−３．４５（２Ｈ，ｍ），４．８２−５．１２（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．７７−７．８７（２Ｈ，ｍ）。
【００８６】
（ｂ）無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中の段階（ａ）で得られたアルデヒド（０．５５ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）とメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液，１．４８ｍｌ，２．９５ｍｍｏｌ）とに、酢酸（０．５ｍｌ）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．６３ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）を順次に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍｌ）で反応を停止させ、相を分離した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させると、ジアステレオ異性体の混合物として（３ＲＳ，４ＲＳ）−Ｎ−メチル−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−ブチル］アミンがガム状黄色固体として得られたので、これをそれ以上精製しないで次段階で使用した。
δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．９０−０．９４，１．２９−１．３３（１Ｈ，ｍ；ｍ），１．０７  ＆  １．３５（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４８−１．５７（１Ｈ，ｍ），２．３６  ＆  ２．４２（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｓ），２．５８−２．９２（３Ｈ，ｍ），４．４６−４．５７（１Ｈ，ｍ），６．７２−６．８０（１Ｈ，ｍ），６．９０−６．９４（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．５４（３Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８８（ＭＨ＋）。
【００８７】
（ｃ）無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中の段階（ｂ）で得られたアミン（０．１１６ｇ，０．３ｍｍｏｌ）に、ピリジン（０．０６０ｍｌ，０．７５ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０３５ｍｌ，０．４５ｍｍｏｌ）を順次に添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した後、集めた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。イソ−ヘキサン中の１０％−３０％酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、ジアステレオ異性体の混合物として標題化合物が無色油として得られた（３５ｍｇ，２５％）。
δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４５−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．６５  ＆  １．８５（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．８８−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．３１（２Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．４１  ＆  ３．４８（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｓ），３．８７−３．９１（１Ｈ，ｍ），５．０８−５．１６（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．８９−７．９４（２Ｈ，ｍ），８．０１−８．１３（３Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６６（ＭＨ＋）。
【実施例１６】
【００８８】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−Ｎ−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−メタンスルホンアミド
段階（ｂ）で２，２，２−トリフルオロエチルアミンを使用して実施例１５の手順で製造した。
【００８９】
イソ−ヘキサン中の７％−２０％の酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって生成物を精製すると、ジアステレオ異性体の混合物として標題化合物が無色固体として得られた（５９％、収率）。
δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．０５  ＆  １．２８（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３５−１．４５  ＆  １．７７−１．８６（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｍ），２．０８−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．９３  ＆  ３．００（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｓ），３．４４−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．７５−４．０２（２Ｈ，ｍ），４．４７−４．５１（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．８２（１Ｈ，ｍ），６．９１−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．５２（３Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５３４（ＭＨ＋）。
【実施例１７】
【００９０】
（ＲＳ）−４−［（４−クロロベンゼンスルホニル）−（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メタンスルホニル−ピペリジン
（ａ）窒素下、−１７℃のジクロロメタン（４０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−１−ピペリジン−カルボキシレート（２．０ｇ，９．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．４ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）を添加した。メタンスルホニルクロリド（０．８５ｍｌ，１１ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温に加温して一夜維持した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、水相をジクロロメタン（２ｘ５０ｍｌ）で再度抽出した。集めた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。イソ−ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボキシレートが無色油として得られた（２．４７ｇ，８９％）。
δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４６（９Ｈ，ｓ），１．７５−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．００（２Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．７５（２Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｍ）。
【００９１】
（ｂ）窒素下、０℃のＴＨＦ（８ｍｌ）中の段階（ａ）で得られたメシラート（２５０ｍｇ，０．８９５ｍｍｏｌ）と中間体Ａ（５４２ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）との撹拌混合物に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液を７２ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間、室温で０．７５時間及び還流下で７２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）とに分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。イソ−ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、（ＲＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−クロロベンゼンスルホニル）−（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−１−ピペリジン−１−カルボキシレートが無色油として得られた（７２ｍｇ，１７％）。ｍ／ｚ３８６（ＭＨ＋−ＢＯＣ）。
【００９２】
（ｃ）９６％ギ酸（２ｍｌ）中の段階（ｂ）の生成物（７２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温で１７時間撹拌した。メタノールを添加し、混合物を真空中で蒸発させた。残渣を少量の水（１０ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸カリウム溶液で塩基性にし、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で抽出した。集めた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発させた。この残渣を窒素下でジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０２９ｍｌ，０．２１ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０１６ｍｌ，０．２１ｍｍｏｌ）を順次に添加した。得られた混合物を室温で４０時間撹拌し、次いでジクロロメタン（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）とに分配した。水層を分離し、ジクロロメタンで再度抽出し、集めた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発させた。イソ−ヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、標題化合物が白色固体として得られた（３７ｍｇ，５８％）。
δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３９（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．７６（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．８３（７Ｈ，δ２．７８にｓを含むｍ），３．７７（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．５１（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ４６４（ＭＨ＋）。
【実施例１８】
【００９３】
（ＲＳ）−４−［（４−クロロベンゼンスルホニル）−（２，５−ジフルオロフェニル）−メチル］−１−トリフルオロメタンスルホニル−ピペリジン
（ａ）無水ジクロロメタン中のエチルイソニペコテート（２０．０ｇ，１２７ｍｍｏｌ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２９．１ｇ，１３４ｍｍｏｌ）との溶液を室温で１時間撹拌し、減圧下で溶媒を除去すると、ＢＯＣ誘導体が無色油として得られた（３１ｇ，９１％）。
δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．６１−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｍ），２．４３（１Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｍ），３．９５−４．０５（２Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１  ＆  １４．２Ｈｚ）。
【００９４】
（ｂ）−７８℃のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の段階（ａ）で得られたＢＯＣ誘導体（２８ｇ，１０９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ，２２２ｍｌ，２２２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を２時間撹拌した。混合物にメタノール（６０ｍｌ）をゆっくりと添加して反応を停止させ、室温に加温し、氷冷した希塩酸（１Ｍ，６０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ４０ｍｌ）で抽出した。集めた有機画分をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル−４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボキシレート（２０ｇ）が無色油として得られたので、これをそれ以上精製しないで次段階で使用した。
【００９５】
（ｃ）−７８℃の無水テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）中の２，５−ジフルオロ−１−ブロモベンゼン（２４．５ｇ，１２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ，８０ｍｌ，１２８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１５分間撹拌し、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボキシレート（２７．０ｇ，１２７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を室温に加温し、１６時間撹拌し、水（２００ｍｌ）で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１５０ｍｌ）。集めた有機抽出物を水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。イソ−ヘキサン中の３−１０％酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、（ＲＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２，５−ジフルオロフェニル）−ヒドロキシメチル］−ピペリジン−１−カルボキシレートが無色油として得られた（１４ｇ，３４％）。
δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．１２−１．４５（３Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．７９−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０６（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．７０（２Ｈ，ｍ），４．０９−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｍ），６．９５−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｍ）。
【００９６】
（ｄ）室温のピリジン（１０ｍｌ）中の（ＲＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（２，５−ジフルオロフェニル）−ヒドロキシメチル］−ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）及びビス（４−クロロフェニル）ジスルフィド（１．７ｇ，６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（１．２ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）に入れ、塩酸（２Ｎ，１０ｍｌ）水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。イソ−ヘキサン中の５−２０％酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、（ＲＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（４−クロロベンゼンスルファニル）−（２，５−ジフルオロフェニル）−メチル］−１−ピペリジン−１−カルボキシレートが油として得られた（１．１ｇ，６５％）。
δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．１５（１Ｈ，ｍ），１．３０−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４６（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．８０（２Ｈ，ｍ），４．００−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８６−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．１５（５Ｈ，ｍ）。
【００９７】
（ｅ）ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の段階（ｄ）で得られたスルフィド（１．１ｇ，２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（５０％，２．１ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム（２０ｍｌ）の飽和水溶液を添加し、有機相を分離し、水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。イソ−ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、（ＲＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（４−クロロベンゼンスルホニル）−（２，５−ジフルオロフェニル）−メチル］−１−ピペリジン−１−カルボキシレートが白色固体として得られた（０．７５ｇ，６５％）。
δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．１５−１．２０（１Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４５−１．５６（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．９０（３Ｈ，ｍ），４．００−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｍ），６．７０−６．７８（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３５−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【００９８】
（ｆ）ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（ＲＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（４−クロロベンゼンスルホニル）−（２，５−ジフルオロフェニル）−メチル］−１−ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ，５ｍｌ）、水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させると、（ＲＳ）−４−［（４−クロロベンゼンスルホニル）−（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−ピペリジンが白色固体として得られた（０．５ｇ，８３％）。
δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４７−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．２７−３．４４（２Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７２−６．７６（１Ｈ，ｍ），６．８８−６．９６（１Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【００９９】
（ｇ）−７８℃のジクロロメタン（３ｍｌ）中の段階（ｆ）で得られたピペリジン（０．１ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０３６ｍｌ，０．２６ｍｍｏｌ）との溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．１５ｇ，０．３２ｍｍｏｌを添加し、混合物を−４０℃に加温し、この温度で３時間撹拌した。クエン酸水溶液（１０％ｗ／ｖ，５ｍｌ）を加えて反応を停止させ、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。イソ−ヘキサン中の５％酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、標題化合物が白色固体として得られた（０．１ｇ，８４％）。
δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３０−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．８５−４．０５（２Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｍ），６．７０−６．８０（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．００（１Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。