(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004584952.tif 000007
［式中、Ａは、ＳＯ3Ｈを表し、
Ｂは、Ｃ3〜Ｃ6アルキレン鎖を表す］
で示される、スルホン酸のストロンチウム塩。
【請求項２】
１，３−プロパンジスルホン酸ストロンチウム、および１，４−ブタンジスルホン酸ストロンチウムから選ばれる、請求項１記載のストロンチウム塩。
【請求項３】
請求項１記載のストロンチウム塩を製造する方法であって、式（Ｉ）：
【化２】
0004584952.tif 000008
［式中、ＡおよびＢは、上記に定義されたとおりである］
で示されるスルホン酸を水酸化ストロンチウムと反応させた後、そうして得られたストロンチウム塩を単離することによる方法。
【請求項４】
請求項１記載のストロンチウム塩を製造する方法であって、式（Ｉ）：
【化３】
0004584952.tif 000009
［式中、ＡおよびＢは、上記に定義されたとおりである］
で示されるスルホン酸のナトリウムまたはカリウム塩を塩化ストロンチウムと反応させた後、そうして得られたストロンチウム塩を単離することによる方法。
【請求項５】
活性成分としての式（Ｉ）：
【化４】
0004584952.tif 000010
［式中、Ａは、ＳＯ3Ｈを表し、
Ｂは、Ｃ3〜Ｃ6アルキレン鎖を表す］
で示されるスルホン酸のストロンチウム塩を、薬学的に許容され得る、不活性で無害な一つまたはそれ以上の担体と併せて含む薬学的組成物。
【請求項６】
骨関節炎の予防または治療に用いるための医薬の製造における、式（Ｉ）：
【化５】
0004584952.tif 000011
［式中、Ａは、ＳＯ3Ｈを表し、
Ｂは、Ｃ3〜Ｃ6アルキレン鎖を表す］
で示されるスルホン酸のストロンチウム塩の使用。
【請求項７】
骨粗鬆症の予防または治療に用いるための医薬の製造における、式（Ｉ）：
【化６】
0004584952.tif 000012
［式中、Ａは、ＳＯ3Ｈを表し、
Ｂは、Ｃ3〜Ｃ6アルキレン鎖を表す］
で示されるスルホン酸のストロンチウム塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スルホン酸の新規なストロンチウム塩、その製造法、およびそれらを含有する薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ストロンチウムの非常に多くの無機および有機塩が、文献から既知である。スルホン酸の化合物のうちでも、ビス（アミノメタンスルホン酸）ストロンチウム、および写真用紙におけるその使用は、米国特許第４，４１９，４３３号明細書に既に記載されている。メタンジスルホン酸ストロンチウムは、刊行物「Recueil: Journal of the Royal Netherlands Chemical Society 1981, 100(12), 449-452」に記載されている。ｍ−ベンゼンジスルホン酸ストロンチウムは、刊行物「J. Phys. Chem. 1963, 67, 337-339」に記載されている。６−スルホナトヘキサン酸ストロンチウムは、刊行物「Berichte 1897, 63, 1642-48」に記載されている。１，５−ナフタレンジスルホン酸ストロンチウムは、刊行物「Acta Cryst. 2001, 57(4), 520-530」に記載されている。１，６−ナフタレンジスルホン酸ストロンチウムは、刊行物「Helv. Chim. Acta 1923, 6(1), 1133-1146」に記載されている。ビス（６−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸）ストロンチウムは、刊行物「Helv. Chim. Acta 1925, 8(1), 229-241」に記載されている。２−オキソ−１，３−プロパンジスルホン酸ストロンチウムは「Therm. Anal. 1980」第６版第２巻第４２５〜４３０ページに記載されている。ヒドロキシメタンスルホン酸ストロンチウムは、特開昭（３７）００６５１６号公報に記載されている。ビス（４−アミノベンゼンスルホン酸）ストロンチウムは、刊行物「J. Applied Polymer Sc. 2000, 77(11), 2363-69」および「J. Prakt. Chem. 1934, 245-253」に記載されている。ビス（２−アミノベンゼンスルホン酸）ストロンチウムおよびビス（３−アミノベンゼンスルホン酸）ストロンチウムは、刊行物「J. Prakt. Chem. 1935, 6-10」に記載されている。１，２−エタンジスルホン酸ストロンチウムは、刊行物「Kristallogr. Kristallgeom. Kristallchem. 1913, 51, 502」に記載されている。３−アミノ−３−カルボキシ−１−プロパンスルホン酸ストロンチウム塩化物は、刊行物「Inorg. Chem. 2005, 44(11), 3890-95」に記載されている。
【０００３】
治療目的にストロンチウム塩を用いることは、既に、刊行物および特許の主題を形成している。たとえば、米国特許第４，１５２，４３１号明細書は、炎症の処置に用いることができるアルカリ金属塩を記載している。国際公開第９４／０９７９８号公報（WO-94/09798）は、皮膚障害の処置に活性を有する様々な金属の硫酸錯体を提示している。Olle Svenssonらの論文［Acta Path. Microbiol. Immunol. Scand. Sect. A, 1985, 93, 115-120］は、くる病のいくつかの症例にストロンチウムが役割を果たすことを立証している。
【０００４】
ラネリン酸ストロンチウム（strontium ranelate）、および骨粗鬆症の処置におけるその使用は、欧州特許出願公開第０  ４１５  ８５０号公報（EP 0 415 850）に記載されている。
【０００５】
本発明は、スルホン酸から誘導される新規なストロンチウム塩、ならびに骨関節炎および骨粗鬆症の処置におけるその使用に関する。
【０００６】
骨粗鬆症は、骨格中のカルシウムの石化の増大である。すべての生体組織と同様に、骨は、絶え間ない破壊−再建の過程：すなわち骨改造の下にある。それは、先ずもって、破骨細胞による古い骨基質の吸収相、次いで、骨芽細胞によるタンパク質基質（次いでこれが石化される）の形成による修復相を特徴とする。若年のヒトでは、骨平衡が均衡しているが、年齢とともに、骨吸収と骨形成との間に後者の損失の原因となる不均衡が生じる。
【０００７】
骨関節炎は、６５歳を越える人口の５０％以上において関節軟骨に影響を及ぼす、変性性病理学である。それは、常に、軟骨細胞の周囲の軟骨基質の分解を特徴とする。非病理学的状態では、これらの細胞は、軟骨のホメオスタシスを確保する。一方、一定数の要因（生物力学的／生化学的）の影響下では、軟骨細胞は、そのような場合に、軟骨に特徴的な基質成分である、II型コラーゲンおよびプロテオグリカンを分解するメタロプロテアーゼを分泌するため、この周辺組織の分解の起源となる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化７】
0004584952.tif 000002
【００１０】
［式中、Ａは、ＯＨ、ＮＨ2、ＳＯ3ＨおよびＣＯ2Ｈから選ばれる基を表し、
Ｂは、アリーレン基、またはヒドロキシル、オキソ、アミノ、ＳＯ3ＨおよびＣＯ2Ｈから選ばれる一つ以上の基で場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ12アルキレン鎖（場合により、一つ以上の炭素原子が酸素原子、窒素原子またはＳＯ2基で置換されている）を表す］
で示されるが、
【００１１】
ビス（アミノメタンスルホン酸）ストロンチウム、メタンジスルホン酸ストロンチウム、１，３−ベンゼンジスルホン酸ストロンチウム、６−スルホナトヘキサン酸ストロンチウム、１，５−ナフタレンジスルホン酸ストロンチウム、１，６−ナフタレンジスルホン酸ストロンチウム、ビス（６−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸）ストロンチウム、２−オキソ−１，３−プロパンジスルホン酸ストロンチウム、ヒドロキシメタンスルホン酸ストロンチウム、ビス（４−アミノベンゼンスルホン酸）ストロンチウム、ビス（２−アミノベンゼンスルホン酸）ストロンチウム、ビス（３−アミノベンゼンスルホン酸）ストロンチウム、１，２−エタンジスルホン酸ストロンチウムおよび３−アミノ−３−カルボキシ−１−プロパンスルホン酸ストロンチウム塩化物を除く、スルホン酸のストロンチウム塩に関する。
【００１２】
アリーレンは、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＨ、ＮＨ2、ＳＯ3ＨおよびＣＯ2Ｈから選ばれる一つ以上の同一であるか、もしくは異なる基で、それぞれ、場合により置換されているフェニレン、ビフェニリレンもしくはナフチレンであると解される。
【００１３】
本発明の一実施態様は、ＡがＮＨ2またはＳＯ3Ｈを表す、式（Ｉ）の化合物のストロンチウム塩に関する。
【００１４】
本発明のもう一つの実施態様は、Ｂが置換または非置換直鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキレン鎖を表す、式（Ｉ）の化合物のストロンチウム塩に関する。
【００１５】
本発明のもう一つの実施態様は、Ｂが置換または非置換直鎖Ｃ3〜Ｃ6アルキレン鎖を表す、式（Ｉ）の化合物のストロンチウム塩に関する。
【００１６】
本発明のもう一つの実施態様は、式（Ｉ）のスルホン酸の特定の場合である、式（Ｉａ）：
【００１７】
【化８】
0004584952.tif 000003
【００１８】
［式中、Ａは、ＮＨ2およびＳＯ3Ｈから選ばれる基を表し、Ｂは、非置換直鎖または分枝鎖Ｃ3〜Ｃ6アルキレン鎖を表す］
で示されるスルホン酸ストロンチウム塩に関する。
【００１９】
本発明のもう一つの実施態様は、下記のストロンチウム塩：
・１，３−プロパンジスルホン酸ストロンチウム；
・ビス（３−アミノ−１−プロパンスルホン酸）ストロンチウム；
・スルホナト酢酸ストロンチウム；
・ビス（２−アミノ−１−エタンスルホン酸）ストロンチウム；
・１，４−ブタンジスルホン酸ストロンチウム；および
・１，２−ベンゼンジスルホン酸ストロンチウム
に関する。
【００２０】
本発明は、本発明によるストロンチウム塩を製造する第一の方法であって、式（Ｉ）：
【００２１】
【化９】
0004584952.tif 000004
【００２２】
［式中、ＡおよびＢは、上記に定義されたとおりである］
で示されるスルホン酸を水酸化ストロンチウムと反応させた後、そうして得られたストロンチウム塩を単離することによる方法にも関する。
【００２３】
本発明は、本発明によるストロンチウム塩を製造する第二の方法であって、式（Ｉ）：
【００２４】
【化１０】
0004584952.tif 000005
【００２５】
［式中、ＡおよびＢは、上記に定義されたとおりである］
で示されるスルホン酸のナトリウムまたはカリウム塩を塩化ストロンチウムと反応させた後、そうして得られたストロンチウム塩を単離することによる方法にも関する。
【００２６】
本発明は、活性成分としての本発明によるストロンチウム塩を、適切な不活性で無害な一つまたはそれ以上の賦形剤、たとえば希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、吸収剤、着色剤、甘味料等々とともに含む薬学的組成物にも関する。
【００２７】
例示のために、かついかなる限定も意味することなく、下記のものが列挙され得る：
・希釈剤のためには、乳糖、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリセリン；
・潤滑剤のためには、シリカ、タルク、ステアリン酸、ならびにそのマグネシウムおよびカルシウム塩、ポリエチレングリコール：
・結合剤のためには、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチル澱粉およびポリビニルピロリドン：
・崩壊剤のためには、寒天、アルギン酸およびそのナトリウム塩、発泡剤混合物。
【００２８】
本発明による薬学的組成物のうちでは、より特別には、経口、非経口（静脈内または皮下）および経鼻投与に適切なもの、錠剤または糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏、経皮ゲル、注射可能製剤、内服用懸濁液が列挙され得る。
【００２９】
有用な投与量は、患者の性別、年齢および体重、投与経路、障害および（あるとすれば）関連する処置の性質に従って変動し、２４時間あたり５mg〜３g、たとえば２４時間あたり１００mg〜２gにわたる。
【実施例】
【００３０】
以下の実施例は、本発明を例示するものである。
【００３１】
例１：１，３−プロパンジスルホン酸ストロンチウム
水中７０％の１，３−プロパンジスルホン酸２２２g（０．７６mol）、および水２００ml中の水酸化ストロンチウム八水和物２００．４g（０．７５mol）の混合物を、還流にて３時間加熱した。反応混合物を、熱間濾過し、次いで４℃に冷却した。形成された沈澱を、濾過によって除去し、９６％エタノール５００mlを濾液に加えた。沈澱を濾取し、エタノール／水の７０／３０混合物２５０mlで洗浄し、乾燥して、白色結晶生成物の１，３−プロパンジスルホン酸ストロンチウム塩１３９gを得た（収率：６３％）。
融点：＞２５０℃
元素の微量分析：
Ｃの％          Ｈの％          Ｓの％          Ｓｒの％
理論値：１２．４３        ２．０９      ２２．１３      ３０．２３
実測値：１２．５６        ３．４４      ２２．７６      ２６．８８
【００３２】
例２：ビス（３−アミノ−１−プロパンスルホン酸）ストロンチウム
３−アミノ−１−プロパンスルホン酸と水酸化ストロンチウム八水和物との例１の手順による反応によって、期待される生成物を得た。
【００３３】
例３：スルホナト酢酸ストロンチウム
スルホ酢酸と水酸化ストロンチウム八水和物との例１の手順による反応によって、期待される生成物を得た。
融点：＞２７０℃
元素の微量分析：
Ｃの％          Ｈの％          Ｓの％
理論値：１０．６４        ０．８９      １４．２１
実測値：  ９．７７        １．２０      １４．１８
【００３４】
例４：ビス（２−アミノ−１−エタンスルホン酸）ストロンチウム
２−アミノ−１−エタンスルホン酸と水酸化ストロンチウム八水和物との例１の手順による反応によって、期待される生成物を得た。
【００３５】
例５：１，４−ブタンジスルホン酸ストロンチウム
塩化ストロンチウム六水和物０．７５mol、および１，４−ブタンジスルホン酸二ナトリウム０．７５molを、水６００mlに溶解した。１時間撹拌した後、９６％エタノール１リットルを加えた。形成された沈澱を濾取し、エタノール／水の７０／３０混合物５００mlで洗浄し、乾燥して、期待される生成物を得た。
【００３６】
例６：１，２−ベンゼンジスルホン酸ストロンチウム
１，２−ベンゼンジスルホン酸二カリウムと塩化ストロンチウム六水和物との例５の手順による反応によって、期待される生成物を得た。
【００３７】
例７：ビス（２−ヒドロキシエタンスルホン酸）ストロンチウム
２−ヒドロキシエタンスルホン酸ナトリウムと塩化ストロンチウム六水和物との例５の手順による反応によって、期待される生成物を得た。
【００３８】
例８：２，２−ビス（スルホナトメチル）−１，３−プロパンジスルホン酸二ストロンチウム
２，２−ビス（スルホメチル）−１，３−プロパンジスルホン酸と水酸化ストロンチウム八水和物との例１の手順による反応によって、期待される生成物を得た。
【００３９】
例９：１，５−ペンタンジスルホン酸ストロンチウム
１，５−ペンタンジスルホン酸二ナトリウムと塩化ストロンチウム六水和物との例５の手順による反応によって、期待される生成物を得た。
【００４０】
例１０：１，６−ヘキサンジスルホン酸ストロンチウム
１，６−ヘキサンジスルホン酸二ナトリウムと塩化ストロンチウム六水和物との例５の手順による反応によって、期待される生成物を得た。
【００４１】
例１１：ビス（４−アミノ−１−ブタンスルホン酸）ストロンチウム
４−アミノ−１−ブタンスルホン酸と水酸化ストロンチウム八水和物との例１の手順による反応によって、期待される生成物を得た。
【００４２】
例１２：ビス（１−アミノ−２−ベンゼンスルホン酸）ストロンチウム
１−アミノ−２−ベンゼンスルホン酸と水酸化ストロンチウム八水和物との例１の手順による反応によって、期待される生成物を得た。
【００４３】
薬理学的研究
例１３：例１の化合物によるウシ軟骨代謝の阻害に関するin vitro研究
プロトコル
この研究は、培地（９６穴プレート）中でのウシ軟骨断片（その分解は、ＴＮＦαおよびオンコスタチンＭの添加によって刺激される［Schaller, S., Henriksen, K., Hoegh-Andersen, P., Sondergaard, B.C., Sumer, E.U., Tanko, L.B., Qvist, P., Karsdal, M.A. "In vitro, ex vivo, and in vivo methodological approaches for studying therapeutic targets of osteoporosis and degenerative joint diseases: how biomarkers can assist?" Assay. Drug Dev. Technol. 3, 553-380 (2005)］）に対して実施した。
【００４４】
培養の継続期間は、２１日（培地は２日ごとに交換した）であった。ＴＮＦαおよびオンコスタチンＭで処理しなかった群が、対照群を構成した。刺激された軟骨断片５ロットを、例１の化合物で、それぞれ異なる用量、すなわち０．０１、０．１、１、３および１０mMにて処理し、各用量について５回の試験を実施した。Ｄ１９（１９日目）に、培地中のＣＴＸII（II型コラーゲンの、メタロプロテアーゼによる分解から得られた断片）の濃度を、ＥＬＩＳＡの手法を用いて測定した。そのパラメーターを、軟骨のng/ml/mgで表した。Ｄ２１に、培養の終点で残存する軟骨中の下記の項目を測定した：
・タンパク質の量（Bioradが市販するキットを用いて）。例１の化合物で処理した群について、このパラメーターの結果を、非処理対照群の軟骨中のタンパク質分解阻害の百分率として表した。
・グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）の量（メチレンブルー（ＤＭＢ）による比色分析的手法を用いて）。このパラメーターも、２１日間の培養後の対照群で評価されたＧＡＧ分解阻害の百分率として表した。
【００４５】
結果
例１の化合物による処理の結果は、
・培地中のＣＴＸIIの塩析の有意（ｐ＜０．００１）かつ用量依存性の阻害（ＩＣ50＝３．５mM；
・１mMの用量から始まる、軟骨成分の分解に対する防護；
であった。
【００４６】
【表１】
0004584952.tif 000006
【００４７】
処理は、培養の２１日間の細胞によってはるかに充分に忍容された（用いた毒性試験：用量のいかんに関わらず、Alamar blueで陰性）。
【００４８】
これらの結果は、例１の化合物が、コラーゲン分解活性の阻害によって、軟骨の特徴的な成分の分解に対する有意な防護を与えることを立証するものである。
【００４９】
例１４：薬学的組成物
５００mgの用量を含有する１gの錠剤のための処方：
例１の化合物．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．５００mg
ポビドンＫ３０．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２４mg
セルロース（Avicel PM102）．．．．．．．．．．．．．．．．４１７mg
カルボキシメチル澱粉（Primojel）．．．．．．．．．．．．．．２１mg
ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．．．．．．６mg
タルク．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．３２mg