(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式で表されるベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【化１】
0004549021.tif 000126
式中、Xは
１）１以上の置換基を有していてもよいC6-10アリール基、または
２）１以上の置換基を有していてもよい５員ないし１０員のヘテロアリール基を；
Rz4は、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C3-7シクロアルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C3-7シクロアルキルオキシ基、C6-10アリールオキシ基、C6-10アリールC1-6アルキルオキシ基、C2-6アルケニルオキシ基、C2-6アルキニルオキシ基、またはC3-7シクロアルキルC1-6アルキルオキシ基を；
R1、R2、R3、およびR4は、
１）それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C3-7シクロアルキル基を示すか、
２）R1およびR4は、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C3-7シクロアルキル基を示し、R2およびR3はいっしょになって、ｉ）ヘテロ原子を有していてもよい脂環式炭化水素基、もしくは、ｉｉ）ヘテロ原子を有していてもよい芳香環基を示すか、または
３）R1およびR2は、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C3-7シクロアルキル基を示し、R3およびR4はいっしょになって、ｉ）ヘテロ原子を有していてもよい脂環式炭化水素基、もしくは、ｉｉ）ヘテロ原子を有していてもよい芳香環基を、それぞれ示す。
但し、
ａ）Rz4がハロゲン化C1-6アルコキシ基を示す場合、
R1、R2、R3、およびR4の４つの基のうち、１個以上の基は水素原子以外の基であるものとし、
ｂ）前記ａ）以外の場合、
R1、R2、R3、およびR4の４つの基のうち、２個以上の基は水素原子以外の基であるものとする。
【請求項２】
Rz4がC1-6アルコキシ基またはハロゲン化C1-6アルコキシ基である請求項１項記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項３】
Rz4がイソプロポキシ基である請求項１または２に記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項４】
R1、R2、R3、およびR4の４つの基のうち、２個の基が水素原子である請求項１ないし３のいずれか１項記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項５】
Xの置換基が、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C3-7シクロアルキル基、C3-7シクロアルキルオキシ基、C6-10アリール基、C1-6アルキルC6-10アリール基、およびC6-10アリールC1-6アルキル基からなる群より任意に選ばれた１または２以上の基である請求項１ないし４いずれか１項記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、高血糖症、高脂血症、炎症性疾患の予防・治療に有用な新規ベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物およびそれらからなる医薬に関する。
従来の技術
糖尿病（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ）は内因性インスリン（膵臓のランゲルハンス島β細胞で産生・分泌される血糖低下ホルモン）の絶対的または相対的欠乏による持続的な高血糖状態のことをいい、この状態が引き起こす代謝異常が様々な病態となって現れる疾患である。
糖尿病は、治療上インスリンの投与が絶対的に必要なインスリン依存性糖尿病（ｉｎｓｕｌｉｎ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ：ＩＤＤＭ：第一型糖尿病）とインスリン非依存性糖尿病（ｎｏｎ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ：ＮＩＤＤＭ：第二型糖尿病）および、その他の糖尿病（二次性糖尿病：他の病気の一つの症状として糖尿病が発症する場合）とに大別される。
特に生活の近代化に伴い、過食、運動不足などによりＮＩＤＤＭが急増し、社会問題となっている。ＩＤＤＭが主に小児に発症するのに対し、ＮＩＤＤＭは一般に中年以降の発症が多く我が国糖尿病の大部分を占める。遺伝的な素因に上記のような過食、運動不足、肥満、ストレスなどインスリンの働きを妨げる誘因（インスリン抵抗性）が加わり、発症するといわれている。
このように糖尿病にはカロリーの過剰摂取と運動不足による肥満が関係しているため、その治療は食餌療法、運動療法、および薬物療法を三本柱とする。
しかし、昨今の高齢化にともなう高齢者の増加で食餌療法や運動療法が難しい場合も少なくない。
ＮＩＤＤＭの薬物療法では、経口血糖降下薬としてトルブタマイド、クロルプロパマイド、トラザミドなどのスルホニルウレア（ＳＵ）薬と塩酸メトホルミン、ブホルミンなどのビグアナイド（ＢＧ）薬などが使用されているが、ＮＩＤＤＭの病態の特徴はインスリン不足とインスリン抵抗であり、膵臓β細胞からのインスリン分泌を刺激するＳＵ薬では、インスリン分泌は十分あるのに標的臓器で上手くコントロールされずに高血糖がみられるというＮＩＤＤＭのインスリン抵抗性に対しては、有効な治療薬とはいえなかった。また、ＢＧ薬には乳酸アシドーシス発症の危険性があり一定の制限下用いられることになる。さらにこれらの薬物では副作用として重篤な低血糖を起こす場合も多かった。
これらを改善するため新しい作用機序の薬物開発が進められており、トログリタゾン（Ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）などのチアゾリジン誘導体はインスリン抵抗性改善薬と呼ばれ、膵臓からのインスリンの分泌を促進することなく、インスリン抵抗性を改善（インスリン作用を増強）し、血糖を低下させることができ近年注目を集めている。
チアゾリジン系の薬剤は脂肪細胞の分化に関係し、核内受容体であるＰＰＡＲγ（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇａｍｍａ：脂肪細胞の分化に重要な転写因子）を介してその作用を発現していることがわかってきた（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，ｐ１２９５３−１２９５６，１９９５）。この前脂肪細胞の分化によりＴＮＦα、ＦＦＡおよびｌｅｐｔｉｎの分泌の少ない未成熟な小さな脂肪細胞が増加し、結果としてインスリン抵抗性が改善される。
上記トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンなどのチアゾリジン誘導体もＰＰＡＲγのａｇｏｎｉｓｔとして作用し、インスリン抵抗性改善効果を発現している。
ところで、ＰＰＡＲにはγの他にもα、β（δ）などいくつかのサブタイプが発見されており、いずれも脂質代謝に関係する遺伝子の発現を調節している。これらのサブタイプは同一生物種内でのホモロジーよりも、各サブタイプの異性物種の間でのホモロジーが高いこと、および組織分布についてもγがほとんど脂肪組織に局在するのに対し、αは主に肝臓、それから心臓や腎臓に存在していることから、各サブタイプのそれぞれが独立した機能を担っていると考えられていた。近年ＰＰＡＲγはＬＰＬ、ａｃｙｌ−ＣｏＡ  ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ、ＧＰＤＨなどの遺伝子群の発現を亢進し、当を脂質に変え貯蔵する脂質同化作用を主として仲介するのに対して、ＰＰＡＲαは脂肪酸の細胞内への取り込み及びその酸化に関連した遺伝子群の発現を調節し資質を分解する脂質異化作用を仲介することがわかってきた。
ＰＰＡＲ受容体リガンドとして、ジアリール酸誘導体がＷＯ００／６４８８８Ａに、トリアリール誘導体がＷＯ００／６４８７６Ａに開示されている。
ＰＰＡＲγ及びαのｄｕａｌ  ａｇｏｎｉｓｔであるチアゾリジン誘導体としては特開平９−４８７７１号公報などで開示される化合物が知られている。
また、カルボン酸部分をその構造内に有するインスリン抵抗性改善剤としてはいくつかの化合物が知られている（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，２，Ｎｏ．１，ｐ８５−１０２，１９９６；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，６，Ｎｏ．１７，ｐ２１２１−２１２６，１９９６）。
しかし、ＰＰＡＲγａｇｏｎｉｓｔの一部の薬物では肝障害が報告されており使用にあたり注意が必要であり、その治療効果および毒性など副作用の両面で未だ十分に満足する薬物は得られていない。
また、チアゾリジン部分をカルボン酸誘導体に置換した化合物は、文献的紹介にとどまり上市されていない。さらにそのような化合物がＰＰＡＲγおよびαのｄｕａｌ  ａｇｏｎｉｓｔとして使用できることは報告がなく、ましてやγ、α、およびβ（δ）のｔｒｉｐｌｅ  ａｇｏｎｉｓｔ作用については全く知られていない。しかし、上記で述べたようなＰＰＡＲγａｇｏｎｉｓｔの毒性はチアゾリジン部分に由来する特有のものという推測もあり、それ以外の新たな構造で上記の作用を発現する化合物を発見できれば毒性を完全に回避できる可能性があり非常に有用である。
これまでの薬物は動脈硬化と密接な関連を有する中性脂肪（ＴＧ：Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）に関しても、その効果は未だ十分ではない。
さらにＰＰＡＲβ（δ）は脂肪細胞分化の誘導作用が知られており（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７４，Ｎｏ．３１，ｐ２１９２０−２１９２５）、これによりコレステロールが低下することも報告されており（ＷＯ９９０４８１５）、さらにこのサブタイプに対するａｇｏｎｉｓｔ活性をも有する化合物を発見できれば、これまでのインスリン抵抗性改善薬のさらなる活性の向上や、肝毒性などの副作用の軽減が期待できる。
上記の点から優れた薬剤の開発が待望されている。
発明の開示
本発明者らは、これら種々点を満たす抗高血糖症の予防や治療に有効な医薬の提供を目的とし、鋭意研究を行った結果、新規な構造を有するカルボン酸誘導体が、優れた抗高血糖・抗高脂血作用を有することを見いだし、本発明を完成した。
すなわち本発明は、１）一般式
0004549021.tif 000002
（式中、Ｘは、１）１以上の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、または２）１以上の置換基を有していてもよい５員ないし１０員のヘテロアリール基を；Ｙは、一般式
0004549021.tif 000003
（上記式中、Ｒｙ１、Ｒｙ２、およびＲｙ３は、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−７シクロアルキル基をそれぞれ示す）で示される基を；Ｚは、一般式
0004549021.tif 000004
（式中、ｍは０から２の整数を、Ｒｚ１、Ｒｚ２、Ｒｚ３、およびＲｚ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルオキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、またはＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ基をそれぞれ示す）で示される基を；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、１）それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−７シクロアルキル基を示すか、２）Ｒ１およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−７シクロアルキル基を示し、Ｒ２およびＲ３はいっしょになって、ｉ）ヘテロ原子を有していてもよい脂環式炭化水素基、もしくは、ｉｉ）ヘテロ原子を有していてもよい芳香環基を示すか、または３）Ｒ１およびＲ２は、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−７シクロアルキル基を示し、Ｒ３およびＲ４はいっしょになって、ｉ）ヘテロ原子を有していてもよい脂環式炭化水素基、もしくは、ｉｉ）ヘテロ原子を有していてもよい芳香環基を、それぞれ示す。
但し、ａ）Ｒｚ３および／またはＲｚ４がハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基を示す場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の４つの基のうち、１個以上の基は水素原子以外の基であるものとし、ｂ）前記ａ）以外の場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の４つの基のうち、２個以上の基は水素原子以外の基であるものとする。）で表されるベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；２）Ｙが一般式
0004549021.tif 000005
（式中の記号は前記定義に同じ基を示す。）で示される基である１）記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；３）ｍが１であり、Ｒｚ１およびＲｚ２が水素原子である１）または２）いずれか１記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；４）Ｒｚ３またはＲｚ４のいずれか１の基がＣ１−６アルコキシ基またはハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基である１）ないし３）いずれか１記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；５）Ｒｚ３が水素原子であり、Ｒｚ４がイソプロポキシ基である１）ないし４）いずれか１記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；６）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の４つの基のうち、２個の基が水素原子である１）ないし５）いずれか１記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；７）Ｘの置換基が、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−６アルキルＣ６−１０アリール基、およびＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基からなる群より任意に選ばれた１または２以上の基である１）ないし６）いずれか１記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；８）一般式
0004549021.tif 000006
（式中、Ｘは１）１以上の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、または２）１以上の置換基を有していてもよい５員ないし１０員のヘテロアリール基を；Ｒｚ４は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルオキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、またはＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ基を；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、１）それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−７シクロアルキル基を示すか、２）Ｒ１およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−７シクロアルキル基を示し、Ｒ２およびＲ３はいっしょになって、ｉ）ヘテロ原子を有していてもよい脂環式炭化水素基、もしくは、ｉｉ）ヘテロ原子を有していてもよい芳香環基を示すか、または３）Ｒ１およびＲ２は、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−７シクロアルキル基を示し、Ｒ３およびＲ４はいっしょになって、ｉ）ヘテロ原子を有していてもよい脂環式炭化水素基、もしくは、ｉｉ）ヘテロ原子を有していてもよい芳香環基を、それぞれ示す。
但し、ａ）Ｒｚ３および／またはＲｚ４がハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基を示す場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の４つの基のうち、１個以上の基は水素原子以外の基であるものとし、ｂ）前記ａ）以外の場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の４つの基のうち、２個以上の基は水素原子以外の基であるものとする。）で表されるベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；９）Ｒｚ４がＣ１−６アルコキシ基またはハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基である８）記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；１０）Ｒｚ４がイソプロポキシ基である８）または９）いずれか１記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；１１）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の４つの基のうち、２個の基が水素原子である８）ないし１０）いずれか１記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；１２）Ｘの置換基が、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−６アルキルＣ６−１０アリール基、およびＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基からなる群より任意に選ばれた１または２以上の基である８）ないし１１）いずれか１記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；１３）一般式
0004549021.tif 000007
（式中、Ｘは１）１以上の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、または２）１以上の置換基を有していてもよい５員ないし１０員のヘテロアリール基を；Ｙは、一般式
0004549021.tif 000008
（上記式中、Ｒｙ１、Ｒｙ２、およびＲｙ３は、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−７シクロアルキル基をそれぞれ示す）で示される基を；Ｚは、一般式
0004549021.tif 000009
（式中、ｍは０から２の整数を、Ｒｚ１、Ｒｚ２、Ｒｚ３、およびＲｚ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルオキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、またはＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ基をそれぞれ示す）で示される基を；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、１）それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−７シクロアルキル基を示すか、２）Ｒ１およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−７シクロアルキル基を示し、Ｒ２およびＲ３はいっしょになって、ｉ）ヘテロ原子を有していてもよい脂環式炭化水素基、もしくは、ｉｉ）ヘテロ原子を有していてもよい芳香環基を示すか、または３）Ｒ１およびＲ２は、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−７シクロアルキル基を示し、Ｒ３およびＲ４はいっしょになって、ｉ）ヘテロ原子を有していてもよい脂環式炭化水素基、もしくは、ｉｉ）ヘテロ原子を有していてもよい芳香環基を、それぞれ示す。
但し、ａ）Ｒｚ３および／またはＲｚ４がハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基を示す場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の４つの基のうち、１個以上の基は水素原子以外の基であるものとし、ｂ）前記ａ）以外の場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の４つの基のうち、２個以上の基は水素原子以外の基であるものとする。）で表されるベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物からなる医薬；１４）ＰＰＡＲαおよびγのデュアルアゴニスト作用に基づく医薬である１３）記載の医薬；１５）ＰＰＡＲα、β（δ）およびγのトリプルアゴニスト作用に基づく医薬である１３）記載の医薬；１６）インスリン抵抗性改善剤である１３）ないし１５）いずれか１記載の医薬；１７）糖尿病の予防・治療剤である１３）ないし１５）いずれか１記載の医薬；１８）Ｘ症候群の予防・治療剤である１３）ないし１５）いずれか１記載の医薬；１９）消化器疾患の予防・治療剤である１３）ないし１５）いずれか１記載の医薬；２０）消化器疾患が、１．消化管の炎症性疾患、２．消化管の増殖性疾患、および３．消化管の潰瘍性疾患から選ばれる１の疾患である１９）記載の医薬；２１）消化管の炎症性疾患が、１．潰瘍性大腸炎、２．クローン病、３．膵炎、および４．胃炎から選ばれる１の疾患である２０）記載の医薬；２２）消化管の炎症性疾患が潰瘍性大腸炎である２０）記載の医薬；２３）１）ないし１２）いずれか１記載の化合物を有効成分とするインスリン抵抗性改善作用が有効な疾患に対する予防・治療剤；２４）１）ないし１２）いずれか１記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学上有効量を患者に投与してインスリン抵抗性改善作用が有効な疾患を予防・治療する方法；２５）１）ないし１２）いずれか１記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物をインスリン抵抗性改善作用が有効な疾患に対する予防・治療剤の製造に用いること、に関する。
本発明はまた、前記１）ないし１２）いずれか１項記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする、糖尿病、Ｘ症候群、又は１）（１）潰瘍性大腸炎、（２）クローン病、（３）膵炎および（４）胃炎を含む消化管の炎症性疾患、２）消化管の増殖性疾患および３）消化管の潰瘍性疾患を含む消化器疾患の予防・治療剤を提供する。
更に、本発明は、前記１）ないし１２）いずれか１項記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学上有効量を患者に投与して、糖尿病、Ｘ症候群、又は１）（１）潰瘍性大腸炎、（２）クローン病、（３）膵炎および（４）胃炎を含む消化管の炎症性疾患、２）消化管の増殖性疾患および３）消化管の潰瘍性疾患を含む消化器疾患を予防・治療する方法を提供する。
また、本発明は、前記１）ないし１２）いずれか１項記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を、糖尿病、Ｘ症候群、又は１）（１）潰瘍性大腸炎、（２）クローン病、（３）膵炎および（４）胃炎を含む消化管の炎症性疾患、２）消化管の増殖性疾患および３）消化管の潰瘍性疾患を含む消化器疾患の予防・治療剤の製造に用いることを提供する。
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる全ての、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異生体などの総ての異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではない。
次に本明細書中で使用される語句について詳細に説明する。
Ｃ１−６アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を示し、具体的には例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基などが挙げられ、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−ヘキシル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、さらに好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基であり、もっとも好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基である。
ここで、「置換基を有していてもよい」とは、具体的には例えば、水酸基；チオール基；ニトロ基；モルホリノ基；チオモルホリノ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；ニトリル基；アジド基；ホルミル基；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基などのアルキル基；ビニル基、アリル基、プロペニル基などのアルケニル基；エチニル基、ブチニル基、プロパルギル基などのアルキニル基、低級アルキル基に対応するメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基；フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基などのハロゲノアルキル基：ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基などのヒドロキシアルキル基；グアニジノ基；ホルムイミドイル基；アセトイミドイル基；カルバモイル基；チオカルバモイル基；カルバモイルメチル基、カルバモイルエチル基などのカルバモイルアルキル基；メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基などのアルキルカルバモイル基；カルバミド基；アセチル基などのアルカノイル基；アミノ基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基などのアルキルアミノ基；ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基などのジアルキルアミノ基；アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基などのアミノアルキル基；カルボキシ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基；メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、プロポキシカルボニルエチル基などのアルコキシカルボニルアルキル基；メチルオキシメチル基、メチルオキシエチル基、エチルオキシメチル基、エチルオキシエチル基などのアルキルオキシアルキル基；メチルチオメチル基、メチルチオエチル基、エチルチオメチル基、エチルチオエチル基などのアルキルチオアルキル基；アミノメチルアミノメチル基、アミノエチルアミノメチル基などのアミノアルキルアミノアルキル基；メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基などのアルキルカルボニルオキシ基；オキシメチル基、ベンジルオキシエチルオキシエチル基などのアリールアルコキシアルコキシアルキル基；ヒドロキシエチルオキシメチル基、ヒドロキシエチルオキシエチル基などのヒドロキシアルコキシアルキル基；ベンジルオキシメチル基、ベンジルオキシエチル基、ベンジルオキシプロピル基などのアリールアルコキシアルキル基；トリメチルアンモニオ基、メチルエチルメチルアンモニオ基、トリエチルアンモニオ基などの第四級アンモニオ基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などのシクロアルキル基；シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などのシクロアルケニル基；フェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基などのアリール基；メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基などのアルキルチオ基；フェニルチオ基、ピリジニルチオ基、チエニルチオ基、フリルチオ基、ピロリルチオ基などのアリールチオ基；ベンジル基、トリチル基、ジメトキシトリチル基などのアリール低級アルキル基；スルホニル基、メシル基、ｐ−トルエンスルホニル基などの置換スルホニル基；ベンゾイル基などのアリロイル基；フルオロフェニル基、ブロモフェニル基などのハロゲノアリール基；メチレンジオキシ基などのオキシアルコキシ基などの置換基で置換されていてもよいことを意味する。
「１以上の置換基を有していてもよい」とは、これらの基を任意に組み合わせて１または複数個有していてもよいことを意味し、例えば水酸基、チオール基、ニトロ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ハロゲン原子、ニトリル基、アジド基、ホルミル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、スルホニル基などで置換されたアルキル基；アルケニル基；アルキニル基；アルコキシ基なども本願発明中に含まれる。
以下、本願発明中において「置換基を有していてもよい」および「１以上の置換基を有していてもよい」とは上記意味を有するものとする。
Ｃ１−６アルコキシ基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシ基を示し、具体的には前記アルキル基の末端に酸素原子が結合したものが相当し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉ−ペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｔ−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｉ−ヘキシルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，２，２−トリメチルプロポキシ基、１−エチル−１−メチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基などが挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉ−ペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｔ−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｉ−ヘキシルオキシ基であり、より好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉ−ペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｔ−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、さらに好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、もっとも好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基である。
ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基とは、上記炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基において、置換可能な部位が１以上のハロゲン原子で置換された基を示す。ここでハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などをいう。従ってハロゲン化Ｃ１−６アルキル基とは具体的には例えばフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−フルオロエチル基、１，１，１−トリフルオロエチル基、１，１，２，２−テトラフルオロエチル基、１−クロロエチル基、１−ブロモエチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、１，２−ジクロロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、１，２−ジブロモエチル基、１−フルオロ−２−クロロエチル基、２−フルオロ−１−クロロエチル基、２−ブロモ−１−クロロエチル基、３−ブロモプロピル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、４−クロロブチル基、１，１−ジメチル−３−クロロエチル基、１，１−ジメチル−３−フルオロエチル基、２，２−ジメチル−４−ブロモブチル基、２，２−ジメチル−４−フルオロブチル基、３−クロロプロピル基、３−フルオロプロピル基などが挙げられる。
同様にしてハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基とは、上記炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシ基において、置換可能な部位が１以上のハロゲン原子で置換された基を示す。具体的には例えばフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、１−フルオロエトキシ基、１，１，１−トリフルオロエトキシ基、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、１−クロロエトキシ基、１−ブロモエトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２−クロロエトキシ基、２−ブロモエトキシ基、１，２−ジクロロエトキシ基、１，２−ジフルオロエトキシ基、１，２−ジブロモエトキシ基、１−フルオロ−２−クロロエトキシ基、２−フルオロ−１−クロロエトキシ基、２−ブロモ−１−クロロエトキシ基、３−ブロモプロポキシ基、３，３，３−トリフルオロプロポキシ基、４−クロロブトキシ基、１，１−ジメチル−３−クロロエトキシ基、１，１−ジメチル−３−フルオロエトキシ基、２，２−ジメチル−４−ブロモブトキシ基、２，２−ジメチル−４−フルオロブトキシ基、３−クロロプロポキシ基、３−フルオロプロポキシ基などが挙げられる。
Ｃ３−７シクロアルキル基とは、炭素数３〜７の環状のアルキル基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。
Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基とは、炭素数３〜７の環状のアルコキシ基を意味し、具体的には例えば、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基が挙げられる。
Ｃ６−１０アリール基とは炭素数６ないし１０の芳香族炭化水素基をいい、具体的には例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、１−ペンタレニル基、２−ペンタレニル基、１−インデニル基、２−インデニル基、１−アズレニル基、２−アズレニル基などが挙げられる。好ましくはフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基であり、より好ましくはフェニル基である。
Ｃ６−１０アリールオキシ基とは、上記炭素数６ないし１０のアリール基において、その末端に酸素原子が結合したものが相当し、具体的には例えば、フェニルオキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基、１−ペンタレニルオキシ基、２−ペンタレニルオキシ基、１−インデニルオキシ基、２−インデニルオキシ基、１−アズレニルオキシ基、２−アズレニルオキシ基などが挙げられる。好ましくはフェニルオキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基であり、より好ましくはフェニルオキシ基である。
ここで、ヘテロ原子とは、具体的には酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン、砒素、アンチモン、ケイ素、ゲルマニウム、スズ、鉛、ホウ素、水銀などが挙げられ、好ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リンであり、より好ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子であり、さらに好ましく硫黄原子、窒素原子である。
以下本明細書中において、「ヘテロ原子を有していてもよい」におけるヘテロ原子とは、上記定義を意味する。
５員ないし１０員のヘテロアリール基とは、５員ないし１０員の、環中に１以上のヘテロ原子を有する芳香族炭化水素基を示し、具体的には例えば、ピリジン、チオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、フラザン、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、インドール、イソインドール、インダゾール、クロメン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、フタラジン、プリン、プテリジン、チエノフラン、イミダゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズチアジアゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、ピリドピリミジンなどが挙げられ、好ましくはピリジン、チオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、フラザン、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、インドール、イソインドール、インダゾール、クロメン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、フタラジン、プリン、プテリジン、チエノフラン、イミダゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズチアジアゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、ピリドピリミジンであり、より好ましくはピリジン、チオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、フラザン、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズチアジアゾールであり、さらに好ましくはチオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、フラザン、チアジアゾール、オキサジアゾール、インドール、イソインドール、インダゾールであり、さらにより好ましくはチオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、インドールであり、もっとも好ましくはオキサゾール、インドールである。
Ｃ１−６アルキルＣ６−１０アリール基とは、上記炭素数６ないし１２のアリール基において、置換可能な部分が上記炭素数１ないし６のアルキル基で置換された基をいい、具体的には例えば、トリル基、キシリル基、クメニル基、メシチル基、シメニル基、スチリル基などが挙げられる。好ましくはトリル基、キシリル基、クメニル基、メシチル基、シメニル基、スチリル基であり、より好ましくはトリル基、キシリル基、クメニル基、メシチル基であり、さらに好ましくはトリル基、キシリル基、クメニル基である。
Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基とは、上記炭素数１ないし６のアルキル基において、置換可能な部分が上記炭素数６ないし１２のアリール基で置換された基をいい、具体的には例えば、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基、６−フェニルヘキシル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、１−ナフチルエチル基、２−ナフチルエチル基、１−ナフチルプロピル基、２−ナフチルプロピル基などが挙げられる。好ましくはベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基、６−フェニルヘキシル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、１−ナフチルエチル基、２−ナフチルエチル基、１−ナフチルプロピル基、２−ナフチルプロピル基であり、より好ましくはベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基、６−フェニルヘキシル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基であり、さらに好ましくはベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基であり、もっとも好ましくはベンジル基、フェネチル基である。
Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルオキシ基とは、上記Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基において、その末端に酸素原子が結合したものが相当し、具体的には例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、４−フェニルブチルオキシ基、５−フェニルペンチルオキシ基、６−フェニルヘキシルオキシ基、１−ナフチルメチルオキシ基、２−ナフチルメチルオキシ基、１−ナフチルエチルオキシ基、２−ナフチルエチルオキシ基、１−ナフチルプロピルオキシ基、２−ナフチルプロピルオキシ基などが挙げられる。好ましくはベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、４−フェニルブチルオキシ基、５−フェニルペンチルオキシ基、６−フェニルヘキシルオキシ基、１−ナフチルメチルオキシ基、２−ナフチルメチルオキシ基、１−ナフチルエチルオキシ基、２−ナフチルエチルオキシ基、１−ナフチルプロピルオキシ基、２−ナフチルプロピルオキシ基であり、より好ましくはベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、４−フェニルブチルオキシ基、５−フェニルペンチルオキシ基、６−フェニルヘキシルオキシ基、１−ナフチルメチルオキシ基、２−ナフチルメチルオキシ基であり、さらに好ましくはベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、４−フェニルブチルオキシ基であり、もっとも好ましくはベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基である。
ヘテロ原子を有していてもよい脂環式炭化水素基とは、１以上のヘテロ原子を有していてもよい、炭素数３ないし７の脂環式炭化水素基をいい、該脂環式炭化水素基とは炭素数３〜７の環状の脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基などが挙げられる。好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基であり、より好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基であり、さらに好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基であり、もっとも好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基である。従ってヘテロ原子を有する脂環式炭化水素基とは、具体的には例えば、ピロリニル基、ピロリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ジヒドロフラニル基、テトラヒドロフラニル基であり、好ましくはジヒドロフラニル基、テトラヒドロフラニル基である。
ヘテロ原子を有していてもよい芳香環基とは、１以上のヘテロ原子を有していてもよい、炭素数５ないし１２の芳香族炭化水素基をいい、該芳香族炭化水素基とは上記炭素数６ないし１２のアリール基または上記炭素数６ないし１２のアリール基において、置換可能な部分が上記炭素数１ないし６の脂肪族炭化水素基で置換された基をいい、具体的には例えば、フェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、２，３−キシリル基、２，４−キシリル基、２，５−キシリル基、メシチル基、シメニル基、ｏ−クメニル基、ｍ−クメニル基、ｐ−クメニル基、ベンジル基、フェネチル基、α−メチルベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、ベンジリデン基、スチリル基、シンナミル基、シンナミリデン基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基、６−フェニルヘキシル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、１−ナフチルエチル基、２−ナフチルエチル基、ａｓ−インダセニル基、ｓ−インダセニル基、アセナフチレニル基などが挙げられる。好ましくはフェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、２，３−キシリル基、２，４−キシリル基、２，５−キシリル基、メシチル基、シメニル基、ｏ−クメニル基、ｍ−クメニル基、ｐ−クメニル基、ベンジル基、フェネチル基、α−メチルベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、ベンジリデン基、スチリル基、シンナミル基、シンナミリデン基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基、６−フェニルヘキシル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、１−ナフチルエチル基、２−ナフチルエチル基、ａｓ−インダセニル基、ｓ−インダセニル基、アセナフチレニル基であり、より好ましくはフェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、２，３−キシリル基、２，４−キシリル基、２，５−キシリル基、メシチル基、シメニル基、ｏ−クメニル基、ｍ−クメニル基、ｐ−クメニル基、ベンジル基、フェネチル基、α−メチルベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、ベンジリデン基、スチリル基、シンナミル基、シンナミリデン基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基、６−フェニルヘキシル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基であり、さらに好ましくはフェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、２，３−キシリル基、２，４−キシリル基、２，５−キシリル基、メシチル基、シメニル基、ｏ−クメニル基、ｍ−クメニル基、ｐ−クメニル基、ベンジル基、フェネチル基、α−メチルベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、ベンジリデン基、スチリル基、シンナミル基、シンナミリデン基であり、さらにより好ましくはフェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、２，３−キシリル基、２，４−キシリル基、２，５−キシリル基、メシチル基、シメニル基、ｏ−クメニル基、ｍ−クメニル基、ｐ−クメニル基、ベンジル基、フェネチル基であり、もっとも好ましくはフェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、２，３���キシリル基、２，４−キシリル基、２，５−キシリル基、ベンジル基である。従って、ヘテロ原子を有する芳香環基とは、具体的には例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリル基、キナゾリル基、キノキサリル基、インドリル基、インダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジル基等が挙げられる。
Ｃ２−６アルケニルオキシ基とは、炭素数２〜６の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル基において、その末端に酸素原子が結合したものが相当し、具体的には例えばエテニルオキシ基、１−プロペン−１−イルオキシ基、２−プロペン−１−イルオキシ基、３−プロペン−１−イルオキシ基、１−ブテン−１−イルオキシ基、１−ブテン−２−イルオキシ基、１−ブテン−３−イルオキシ基、１−ブテン−４−イルオキシ基、２−ブテン−１−イルオキシ基、２−ブテン−２−イルオキシ基、１−メチル−１−プロペン−１−イルオキシ基、２−メチル−１−プロペン−１−イルオキシ基、１−メチル−２−プロペン−１−イルオキシ基、２−メチル−２−プロペン−１−イルオキシ基、１−メチル−１−ブテン−１−イルオキシ基、２−メチル−１−ブテン−１−イルオキシ基、３−メチル−１−ブテン−１−イルオキシ基、１−メチル−２−ブテン−１−イルオキシ基、２−メチル−２−ブテン−１−イルオキシ基、３−メチル−２−ブテン−１−イルオキシ基、１−メチル−３−ブテン−１−イルオキシ基、２−メチル−３−ブテン−１−イルオキシ基、３−メチル−３−ブテン−１−イルオキシ基、１−エチル−１−ブテン−１−イルオキシ基、２−エチル−１−ブテン−１−イルオキシ基、３−エチル−１−ブテン−１−イルオキシ基、１−エチル−２−ブテン−１−イルオキシ基、２−エチル−２−ブテン−１−イルオキシ基、３−エチル−２−ブテン−１−イルオキシ基、１−エチル−３−ブテン−１−イルオキシ基、２−エチル−３−ブテン−１−イルオキシ基、３−エチル−３−ブテン−１−イルオキシ基、１，１−ジメチル−１−ブテン−１−イルオキシ基、１，２−ジメチル−１−ブテン−１−イルオキシ基、１，３−ジメチル−１−ブテン−１−イルオキシ基、２，２−ジメチル−１−ブテン−１−イルオキシ基、３，３−ジメチル−１−ブテン−１−イルオキシ基、１，１−ジメチル−２−ブテン−１−イルオキシ基、１，２−ジメチル−２−ブテン−１−イルオキシ基、１，３−ジメチル−２−ブテン−１−イルオキシ基、２，２−ジメチル−２−ブテン−１−イルオキシ基、３，３−ジメチル−２−ブテン−１−イルオキシ基、１，１−ジメチル−３−ブテン−１−イルオキシ基、１，２−ジメチル−３−ブテン−１−イルオキシ基、１，３−ジメチル−３−ブテン−１−イルオキシ基、２，２−ジメチル−３−ブテン−１−イルオキシ基、３，３−ジメチル−３−ブテン−１−イルオキシ基、１−ペンテン−１−イルオキシ基、２−ペンテン−１−イルオキシ基、３−ペンテン−１−イルオキシ基、４−ペンテン−１−イルオキシ基、１−ペンテン−２−イルオキシ基、２−ペンテン−２−イルオキシ基、３−ペンテン−２−イルオキシ基、４−ペンテン−２−イルオキシ基、１−ペンテン−３−イルオキシ基、２−ペンテン−３−イルオキシ基、１−ペンテン−１−イルオキシ基、２−ペンテン−１−イルオキシ基、３−ペンテン−１−イルオキシ基、４−ペンテン−１−イルオキシ基、１−ペンテン−２−イルオキシ基、２−ペンテン−２−イルオキシ基、３−ペンテン−２−イルオキシ基、４−ペンテン−２−イルオキシ基、１−ペンテン−３−イルオキシ基、２−ペンテン−３−イルオキシ基、１−メチル−１−ペンテン−１−イルオキシ基、２−メチル−１−ペンテン−１−イルオキシ基、３−メチル−１−ペンテン−１−イルオキシ基、４−メチル−１−ペンテン−１−イルオキシ基、１−メチル−２−ペンテン−１−イルオキシ基、２−メチル−２−ペンテン−１−イルオキシ基、３−メチル−２−ペンテン−１−イルオキシ基、４−メチル−２−ペンテン−１−イルオキシ基、１−メチル−３−ペンテン−１−イルオキシ基、２−メチル−３−ペンテン−１−イルオキシ基、３−メチル−３−ペンテン−１−イルオキシ基、４−メチル−３−ペンテン−１−イルオキシ基、１−メチル−４−ペンテン−１−イルオキシ基、２−メチル−４−ペンテン−１−イルオキシ基、３−メチル−４−ペンテン−１−イルオキシ基、４−メチル−４−ペンテン−１−イルオキシ基、１−メチル−１−ペンテン−２−イルオキシ基、２−メチル−１−ペンテン−２−イルオキシ基、３−メチル−１−ペンテン−２−イルオキシ基、４−メチル−１−ペンテン−２−イルオキシ基、１−メチル−２−ペンテン−２−イルオキシ基、２−メチル−２−ペンテン−２−イルオキシ基、３−メチル−２−ペンテン−２−イルオキシ基、４−メチル−２−ペンテン−２−イルオキシ基、１−メチル−３−ペンテン−２−イルオキシ基、２−メチル−３−ペンテン−２−イルオキシ基、３−メチル−３−ペンテン−２−イルオキシ基、４−メチル−３−ペンテン−２−イルオキシ基、１−メチル−４−ペンテン−２−イルオキシ基、２−メチル−４−ペンテン−２−イルオキシ基、３−メチル−４−ペンテン−２−イルオキシ基、４−メチル−４−ペンテン−２−イルオキシ基、１−メチル−１−ペンテン−３−イルオキシ基、２−メチル−１−ペンテン−３−イルオキシ基、３−メチル−１−ペンテン−３−イルオキシ基、４−メチル−１−ペンテン−３−イルオキシ基、１−メチル−２−ペンテン−３−イルオキシ基、２−メチル−２−ペンテン−３−イルオキシ基、３−メチル−２−ペンテン−３−イルオキシ基、４−メチル−２−ペンテン−３−イルオキシ基、１−ヘキセン−１−イルオキシ基、１−ヘキセン−２−イルオキシ基、１−ヘキセン−３−イルオキシ基、１−ヘキセン−４−イルオキシ基、１−ヘキセン−５−イルオキシ基、１−ヘキセン−６−イルオキシ基、２−ヘキセン−１−イルオキシ基、２−ヘキセン−２−イルオキシ基、２−ヘキセン−３−イルオキシ基、２−ヘキセン−４−イルオキシ基、２−ヘキセン−５−イルオキシ基、２−ヘキセン−６−イルオキシ基、３−ヘキセン−１−イルオキシ基、３−ヘキセン−２−イルオキシ基、３−ヘキセン−３−イルオキシ基などが挙げられ、好ましくはエテニルオキシ基、１−プロペン−１−イルオキシ基、２−プロペン−１−イルオキシ基、３−プロペン−１−イルオキシ基、１−ブテン−１−イルオキシ基、１−ブテン−２−イルオキシ基、１−ブテン−３−イルオキシ基、１−ブテン−４−イルオキシ基、２−ブテン−１−イルオキシ基、２−ブテン−２−イルオキシ基、１−メチル−１−プロペン−１−イルオキシ基、２−メチル−１−プロペン−１−イルオキシ基、１−メチル−２−プロペン−１−イルオキシ基、２−メチル−２−プロペン−１−イルオキシ基、１−メチル−１−ブテン−１−イルオキシ基、２−メチル−１−ブテン−１−イルオキシ基、３−メチル−１−ブテン−１−イルオキシ基、１−メチル−２−ブテン−１−イルオキシ基、２−メチル−２−ブテン−１−イルオキシ基、３−メチル−２−ブテン−１−イルオキシ基、１−メチル−３−ブテン−１−イルオキシ基、２−メチル−３−ブテン−１−イルオキシ基、３−メチル−３−ブテン−１−イルオキシ基、１−エチル−１−ブテン−１−イルオキシ基、２−エチル−１−ブテン−１−イルオキシ基、３−エチル−１−ブテン−１−イルオキシ基、１−エチル−２−ブテン−１−イルオキシ基、２−エチル−２−ブテン−１−イルオキシ基、３−エチル−２−ブテン−１−イルオキシ基、１−エチル−３−ブテン−１−イルオキシ基、２−エチル−３−ブテン−１−イルオキシ基、３−エチル−３−ブテン−１−イルオキシ基、１，１−ジメチル−１−ブテン−１−イルオキシ基、１，２−ジメチル−１−ブテン−１−イルオキシ基、１，３−ジメチル−１−ブテン−１−イルオキシ基、２，２−ジメチル−１−ブテン−１−イルオキシ基、３，３−ジメチル−１−ブテン−１−イルオキシ基、１，１−ジメチル−２−ブテン−１−イルオキシ基、１，２−ジメチル−２−ブテン−１−イルオキシ基、１，３−ジメチル−２−ブテン−１−イルオキシ基、２，２−ジメチル−２−ブテン−１−イルオキシ基、３，３−ジメチル−２−ブテン−１−イルオキシ基、１，１−ジメチル−３−ブテン−１−イルオキシ基、１，２−ジメチル−３−ブテン−１−イルオキシ基、１，３−ジメチル−３−ブテン−１−イルオキシ基、２，２−ジメチル−３−ブテン−１−イルオキシ基、３，３−ジメチル−３−ブテン−１−イルオキシ基であり、より好ましくはエテニルオキシ基、１−プロペン−１−イルオキシ基、２−プロペン−１−イルオキシ基、３−プロペン−１−イルオキシ基、１−ブテン−１−イルオキシ基、１−ブテン−２−イルオキシ基、１−ブテン−３−イルオキシ基、１−ブテン−４−イルオキシ基、２−ブテン−１−イルオキシ基、２−ブテン−２−イルオキシ基、１−メチル−１−プロペン−１−イルオキシ基、２−メチル−１−プロペン−１−イルオキシ基、１−メチル−２−プロペン−１−イルオキシ基、２−メチル−２−プロペン−１−イルオキシ基、１−メチル−１−ブテン−１−イルオキシ基、２−メチル−１−ブテン−１−イルオキシ基、３−メチル−１−ブテン−１−イルオキシ基、１−メチル−２−ブテン−１−イルオキシ基、２−メチル−２−ブテン−１−イルオキシ基、３−メチル−２−ブテン−１−イルオキシ基、１−メチル−３−ブテン−１−イルオキシ基、２−メチル−３−ブテン−１−イルオキシ基、３−メチル−３−ブテン−１−イルオキシ基であり、さらに好ましくはエテニルオキシ基、１−プロペン−１−イルオキシ基、２−プロペン−１−イルオキシ基、３−プロペン−１−イルオキシ基、１−ブテン−１−イルオキシ基、１−ブテン−２−イルオキシ基、１−ブテン−３−イルオキシ基、１−ブテン−４−イルオキシ基、２−ブテン−１−イルオキシ基、２−ブテン−２−イルオキシ基であり、もっとも好ましくはエテニルオキシ基、１−プロペン−１−イルオキシ基、２−プロペン−１−イルオキシ基、３−プロペン−１−イルオキシ基である。
Ｃ２−６アルキニルオキシ基とは、炭素数２〜６の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニル基において、その末端に酸素原子が結合したものが相当し、具体的には例えばエチニルオキシ基、１−プロピン−１−イルオキシ基、２−プロピン−１−イルオキシ基、３−プロピン−１−イルオキシ基、１−ブチン−１−イルオキシ基、１−ブチン−２−イルオキシ基、１−ブチン−３−イルオキシ基、１−ブチン−４−イルオキシ基、２−ブチン−１−イルオキシ基、２−ブチン−２−イルオキシ基、１−メチル−１−プロピン−１−イルオキシ基、２−メチル−１−プロピン−１−イルオキシ基、１−メチル−２−プロピン−１−イルオキシ基、２−メチル−２−プロピン−１−イルオキシ基、１−メチル−１−ブチン−１−イルオキシ基、２−メチル−１−ブチン−１−イルオキシ基、３−メチル−１−ブチン−１−イルオキシ基、１−メチル−２−ブチン−１−イルオキシ基、２−メチル−２−ブチン−１−イルオキシ基、３−メチル−２−ブチン−１−イルオキシ基、１−メチル−３−ブチン−１−イルオキシ基、２−メチル−３−ブチン−１−イルオキシ基、３−メチル−３−ブチン−１−イルオキシ基、１−エチル−１−ブチン−１−イルオキシ基、２−エチル−１−ブチン−１−イルオキシ基、３−エチル−１−ブチン−１−イルオキシ基、１−エチル−２−ブチン−１−イルオキシ基、２−エチル−２−ブチン−１−イルオキシ基、３−エチル−２−ブチン−１−イルオキシ基、１−エチル−３−ブチン−１−イルオキシ基、２−エチル−３−ブチン−１−イルオキシ基、３−エチル−３−ブチン−１−イルオキシ基、１，１−ジメチル−１−ブチン−１−イルオキシ基、１，２−ジメチル−１−ブチン−１−イルオキシ基、１，３−ジメチル−１−ブチン−１−イルオキシ基、２，２−ジメチル−１−ブチン−１−イルオキシ基、３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イルオキシ基、１，１−ジメチル−２−ブチン−１−イルオキシ基、１，２−ジメチル−２−ブチン−１−イルオキシ基、１，３−ジメチル−２−ブチン−１−イルオキシ基、２，２−ジメチル−２−ブチン−１−イルオキシ基、３，３−ジメチル−２−ブチン−１−イルオキシ基、１，１−ジメチル−３−ブチン−１−イルオキシ基、１，２−ジメチル−３−ブチン−１−イルオキシ基、１，３−ジメチル−３−ブチン−１−イルオキシ基、２，２−ジメチル−３−ブチン−１−イルオキシ基、３，３−ジメチル−３−ブチン−１−イルオキシ基、１−ペンチン−１−イルオキシ基、２−ペンチン−１−イルオキシ基、３−ペンチン−１−イルオキシ基、４−ペンチン−１−イルオキシ基、１−ペンチン−２−イルオキシ基、２−ペンチン−２−イルオキシ基、３−ペンチン−２−イルオキシ基、４−ペンチン−２−イルオキシ基、１−ペンチン−３−イルオキシ基、２−ペンチン−３−イルオキシ基、１−ペンチン−１−イルオキシ基、２−ペンチン−１−イルオキシ基、３−ペンチン−１−イルオキシ基、４−ペンチン−１−イルオキシ基、１−ペンチン−２−イルオキシ基、２−ペンチン−２−イルオキシ基、３−ペンチン−２−イルオキシ基、４−ペンチン−２−イルオキシ基、１−ペンチン−３−イルオキシ基、２−ペンチン−３−イルオキシ基、１−メチル−１−ペンチン−１−イルオキシ基、２−メチル−１−ペンチン−１−イルオキシ基、３−メチル−１−ペンチン−１−イルオキシ基、４−メチル−１−ペンチン−１−イルオキシ基、１−メチル−２−ペンチン−１−イルオキシ基、２−メチル−２−ペンチン−１−イルオキシ基、３−メチル−２−ペンチン−１−イルオキシ基、４−メチル−２−ペンチン−１−イルオキシ基、１−メチル−３−ペンチン−１−イルオキシ基、２−メチル−３−ペンチン−１−イルオキシ基、３−メチル−３−ペンチン−１−イルオキシ基、４−メチル−３−ペンチン−１−イルオキシ基、１−メチル−４−ペンチン−１−イルオキシ基、２−メチル−４−ペンチン−１−イルオキシ基、３−メチル−４−ペンチン−１−イルオキシ基、４−メチル−４−ペンチン−１−イルオキシ基、１−メチル−１−ペンチン−２−イルオキシ基、２−メチル−１−ペンチン−２−イルオキシ基、３−メチル−１−ペンチン−２−イルオキシ基、４−メチル−１−ペンチン−２−イルオキシ基、１−メチル−２−ペンチン−２−イルオキシ基、２−メチル−２−ペンチン−２−イルオキシ基、３−メチル−２−ペンチン−２−イルオキシ基、４−メチル−２−ペンチン−２−イルオキシ基、１−メチル−３−ペンチン−２−イルオキシ基、２−メチル−３−ペンチン−２−イルオキシ基、３−メチル−３−ペンチン−２−イルオキシ基、４−メチル−３−ペンチン−２−イルオキシ基、１−メチル−４−ペンチン−２−イルオキシ基、２−メチル−４−ペンチン−２−イルオキシ基、３−メチル−４−ペンチン−２−イルオキシ基、４−メチル−４−ペンチン−２−イルオキシ基、１−メチル−１−ペンチン−３−イルオキシ基、２−メチル−１−ペンチン−３−イルオキシ基、３−メチル−１−ペンチン−３−イルオキシ基、４−メチル−１−ペンチン−３−イルオキシ基、１−メチル−２−ペンチン−３−イルオキシ基、２−メチル−２−ペンチン−３−イルオキシ基、３−メチル−２−ペンチン−３−イルオキシ基、４−メチル−２−ペンチン−３−イルオキシ基、１−ヘキシン−１−イルオキシ基、１−ヘキシン−２−イルオキシ基、１−ヘキシン−３−イルオキシ基、１−ヘキシン−４−イルオキシ基、１−ヘキシン−５−イルオキシ基、１−ヘキシン−６−イルオキシ基、２−ヘキシン−１−イルオキシ基、２−ヘキシン−２−イルオキシ基、２−ヘキシン−３−イルオキシ基、２−ヘキシン−４−イルオキシ基、２−ヘキシン−５−イルオキシ基、２−ヘキシン−６−イルオキシ基、３−ヘキシン−１−イルオキシ基、３−ヘキシン−２−イルオキシ基、３−ヘキシン−３−イルオキシ基などが挙げられ、好ましくはエチニルオキシ基、１−プロピン−１−イルオキシ基、２−プロピン−１−イルオキシ基、３−プロピン−１−イルオキシ基、１−ブチン−１−イルオキシ基、１−ブチン−２−イルオキシ基、１−ブチン−３−イルオキシ基、１−ブチン−４−イルオキシ基、２−ブチン−１−イルオキシ基、２−ブチン−２−イルオキシ基、１−メチル−１−プロピン−１−イルオキシ基、２−メチル−１−プロピン−１−イルオキシ基、１−メチル−２−プロピン−１−イルオキシ基、２−メチル−２−プロピン−１−イルオキシ基、１−メチル−１−ブチン−１−イルオキシ基、２−メチル−１−ブチン−１−イルオキシ基、３−メチル−１−ブチン−１−イルオキシ基、１−メチル−２−ブチン−１−イルオキシ基、２−メチル−２−ブチン−１−イルオキシ基、３−メチル−２−ブチン−１−イルオキシ基、１−メチル−３−ブチン−１−イルオキシ基、２−メチル−３−ブチン−１−イルオキシ基、３−メチル−３−ブチン−１−イルオキシ基、１−エチル−１−ブチン−１−イルオキシ基、２−エチル−１−ブチン−１−イルオキシ基、３−エチル−１−ブチン−１−イルオキシ基、１−エチル−２−ブチン−１−イルオキシ基、２−エチル−２−ブチン−１−イルオキシ基、３−エチル−２−ブチン−１−イルオキシ基、１−エチル−３−ブチン−１−イルオキシ基、２−エチル−３−ブチン−１−イルオキシ基、３−エチル−３−ブチン−１−イルオキシ基、１，１−ジメチル−１−ブチン−１−イルオキシ基、１，２−ジメチル−１−ブチン−１−イルオキシ基、１，３−ジメチル−１−ブチン−１−イルオキシ基、２，２−ジメチル−１−ブチン−１−イルオキシ基、３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イルオキシ基、１，１−ジメチル−２−ブチン−１−イルオキシ基、１，２−ジメチル−２−ブチン−１−イルオキシ基、１，３−ジメチル−２−ブチン−１−イルオキシ基、２，２−ジメチル−２−ブチン−１−イルオキシ基、３，３−ジメチル−２−ブチン−１−イルオキシ基、１，１−ジメチル−３−ブチン−１−イルオキシ基、１，２−ジメチル−３−ブチン−１−イルオキシ基、１，３−ジメチル−３−ブチン−１−イルオキシ基、２，２−ジメチル−３−ブチン−１−イルオキシ基、３，３−ジメチル−３−ブチン−１−イルオキシ基であり、より好ましくはエチニルオキシ基、１−プロピン−１−イルオキシ基、２−プロピン−１−イルオキシ基、３−プロピン−１−イルオキシ基、１−ブチン−１−イルオキシ基、１−ブチン−２−イルオキシ基、１−ブチン−３−イルオキシ基、１−ブチン−４−イルオキシ基、２−ブチン−１−イルオキシ基、２−ブチン−２−イルオキシ基、１−メチル−１−プロピン−１−イルオキシ基、２−メチル−１−プロピン−１−イルオキシ基、１−メチル−２−プロピン−１−イルオキシ基、２−メチル−２−プロピン−１−イルオキシ基、１−メチル−１−ブチン−１−イルオキシ基、２−メチル−１−ブチン−１−イルオキシ基、３−メチル−１−ブチン−１−イルオキシ基、１−メチル−２−ブチン−１−イルオキシ基、２−メチル−２−ブチン−１−イルオキシ基、３−メチル−２−ブチン−１−イルオキシ基、１−メチル−３−ブチン−１−イルオキシ基、２−メチル−３−ブチン−１−イルオキシ基、３−メチル−３−ブチン−１−イルオキシ基であり、さらに好ましくはエチニルオキシ基、１−プロピン−１−イルオキシ基、２−プロピン−１−イルオキシ基、３−プロピン−１−イルオキシ基、１−ブチン−１−イルオキシ基、１−ブチン−２−イルオキシ基、１−ブチン−３−イルオキシ基、１−ブチン−４−イルオキシ基、２−ブチン−１−イルオキシ基、２−ブチン−２−イルオキシ基であり、もっとも好ましくはエチニルオキシ基、１−プロピン−１−イルオキシ基、２−プロピン−１−イルオキシ基、３−プロピン−１−イルオキシ基である。
Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ基とは、上記炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシ基の置換可能な部位が、上記炭素数３〜７の環状のアルキル基で置換された基をいい、具体的には例えば、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基、シクロヘプチルメトキシ基、１−シクロプロピルエトキシ基、２−シクロプロピルエトキシ基、１−シクロプロピル−ｎ−プロポキシ基、２−シクロプロピル−ｎ−プロポキシ基、３−シクロプロピル−ｎ−プロポキシ基、シクロプロピル−ｉ−プロポキシ基、シクロプロピル−ｎ−ブトキシ基、シクロプロピル−ｉ−ブトキシ基、シクロプロピル−ｓｅｃ−ブトキシ基、シクロプロピル−ｔ−ブトキシ基、シクロプロピル−ｎ−ペンチルオキシ基、シクロプロピル−ｉ−ペンチルオキシ基、シクロプロピル−ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、シクロプロピル−ｔ−ペンチルオキシ基、シクロプロピル−ネオペンチルオキシ基であり、より好ましくはシクロプロピル−メトキシ基、シクロプロピル−エトキシ基、シクロプロピル−ｎ−プロポキシ基、シクロプロピル−ｉ−プロポキシ基、シクロプロピル−ｎ−ブトキシ基、シクロプロピル−ｉ−ブトキシ基、シクロプロピル−ｓｅｃ−ブトキシ基、シクロプロピル−ｔ−ブトキシ基、シクロプロピル−ｎ−ペンチルオキシ基、シクロプロピル−ｉ−ペンチルオキシ基、シクロプロピル−ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、シクロプロピル−ｔ−ペンチルオキシ基、シクロプロピル−ネオペンチルオキシ基であり、もっとも好ましくはシクロプロピル−メトキシ基、シクロプロピル−エトキシ基、シクロプロピル−ｎ−プロポキシ基、シクロプロピル−ｉ−プロポキシ基などが挙げられる。
上記の通りであるから、本願明細書中で、Ｒ２およびＲ３がいっしょになって、ｉ）ヘテロ原子を有していてもよい脂環式炭化水素基、もしくは、ｉｉ）ヘテロ原子を有していてもよい芳香環基を示す場合、一般式（Ｉ）
0004549021.tif 000010
（式中、各記号は前記定義に同じ基を示す。）は例えば、下記一般式
0004549021.tif 000011
0004549021.tif 000012
（式中、各記号は前記定義に同じ基を示す。）で表される化合物を意味する。
また、本願明細書中で、Ｒ３およびＲ４がいっしょになって、ｉ）ヘテロ原子を有していてもよい脂環式炭化水素基、もしくは、ｉｉ）ヘテロ原子を有していてもよい芳香環基を示す場合、一般式（Ｉ）
0004549021.tif 000013
（式中、各記号は前記定義に同じ基を示す。）は例えば、下記一般式
0004549021.tif 000014
（式中、各記号は前記定義に同じ基を示す。）で表される化合物を意味する。
本願発明において塩とは、種類は特に限定されないが具体的に挙げると、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などの無機酸の付加塩；酢酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、蓚酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの有機カルボン酸の付加塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、タウリン塩などの有機スルホン酸の付加塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのアミンの付加塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属の付加塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属の付加塩；アルギニン塩、リジン塩、セリン塩、グリシン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸の付加塩などを挙げることができる。好ましくは薬理学的に許容できる塩である。
薬理学的に許容できる塩としては、特に種類は限定されないがたとえば塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などの無機酸の付加塩；酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの有機カルボン酸の付加塩；メタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、タウリン塩などの有機スルホン酸の付加塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのアミンの付加塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属の付加塩；アルギニン塩、リジン塩、セリン塩、グリシン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸の付加塩などを挙げることができる。
本発明において、前記一般式（Ｉ）を有するベンゼン化合物もしくはその塩が溶媒和物を形成する場合は、それらもすべて本発明に含まれる。
本発明化合物は定法により合成することができるが、例えば以下の方法で合成することができる。
製造法Ａ
0004549021.tif 000015
式中、各記号は前記定義に同じ基を示す。
一般式（２ａ）の化合物はトルエン等の有機溶媒中、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン等の有機塩基存在下で一般式（１ａ）の化合物とアジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）と反応させることにより製造できる。反応温度としては、−２０℃から５０℃が好ましい。
一般式（３ａ）の化合物は酢酸エチル等の有機溶媒中、１０％パラジウム炭素、第三ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ２Ｏ）の存在下で一般式（２ａ）の化合物を接触水素化還元することにより製造できる。
一般式（４ａ）の化合物はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の有機溶媒中、一般式（３ａ）の化合物をＮ−ブロモスクシイミド（ＮＢＳ）と反応させることにより製造できる。反応温度としては、−０℃から５０℃が好ましい。
一般式（５ａ）の化合物はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、ジクロロビストリフェニルフォスフィンパラジウム（Ｃｌ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２）等の金属触媒、ギ酸ナトリウム等の還元剤の存在下で一般式（４ａ）の化合物と一酸化炭素を反応させることにより製造できる。反応温度としては、８０℃から１５０℃が好ましい。
一般式（６ａ）の化合物は、一般式（５ａ）の化合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＮ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン中適当なホスホラン、ホスホネートを作用させた後、エタノール、酢酸エチル、メタノール、テトラヒドロフランなどの溶媒中、パラジウム炭素などの触媒存在下、水素添加反応を行うことにより製造できる。反応温度としては、０℃から５０℃が好ましい。
製造法Ｂ
0004549021.tif 000016
式中、Ｒ１０は水酸基の保護基を；Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚは前記定義に同じ基を示す。
一般式（１ｂ）の化合物は、対応する安息香酸、ベンズアルデヒド誘導体を水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン等を用いて還元する事により得られる。反応温度としては、−２０℃から５０℃が好ましい。
一般式（２ｂ）の化合物は、テトラヒドロフラン等の溶媒中、一般式（１ｂ）の化合物にトリアルキルシリルハライド等のアルキル化剤を反応させることにより得られる。反応温度としては、０℃から５０℃が好ましい。
一般式（３ｂ）の化合物は、テトラヒドロフラン等の溶媒中、一般式（２ｂ）の化合物にブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）等の強塩基を作用させて、リチオ化し４−ホルミルモルフォリン等のホルミル化剤を反応させることにより製造できる。反応温度としては−７８℃が適当である。
一般式（４ｂ）の化合物は、一般式（３ｂ）の化合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＮ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン中適当なホスホラン、ホスホネートを作用させた後、テトラヒドロフラン等の溶媒中、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）を反応させることにより得られる。反応温度としては、０℃から５０℃が好ましい。
一般式（５ｂ）の化合物はトルエン等の有機溶媒中、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン等の有機塩基存在下で一般式（４ｂ）の化合物とアジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）と反応させた後、酢酸エチル等の有機溶媒中、１０％パラジウム炭素、第三ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ２Ｏ）の存在下で接触水素化還元することにより製造できる。反応温度としては、−２０℃から５０℃が好ましい。
一般式（６ｂ）の化合物は、一般式（５ｂ）の化合物に、有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等中で縮合剤、例えば１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、シアノリン酸ジエチル等で処理し、また必要なら有機塩基、例えばトリエチルアミン等を添加しても良い。反応温度としては氷冷−室温で行うことが出来る。引き続きその化合物をエタノール溶媒中、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等で加水分解することにより製造できる。反応温度としては室温−加熱還流下で行うことが出来る。
製造法Ｃ
0004549021.tif 000017
式中、各記号は前記定義に同じ基を示す。
一般式（２ｃ）の化合物は、メタノール等の溶媒中、一般式（１ｃ）の化合物にオルトギ酸トリメチル等の脱水剤とトシル酸（ｐ−ＴｓＯＨ）等の酸触媒の存在下、０℃から８０℃の温度で、反応させることにより得られる。
一般式（３ｃ）の化合物は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の溶媒中、一般式（２ｃ）の化合物に水素化アルミニウムリチウム等の還元剤を反応させることにより得られるアルコールをトルエン等の有機溶媒中、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン等の有機塩基存在下でアジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）と反応させた後、塩酸等の酸を作用させることにより得られる。
一般式（４ｃ）の化合物は、一般式（３ｃ）の化合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＮ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン中適当なホスホラン、ホスホネートを作用させた後、エタノール、酢酸エチル、メタノール、テトラヒドロフランなどの溶媒中、パラジウム炭素などの触媒、第三ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ２Ｏ）の存在下、水素添加反応を行うことにより製造出来る。反応温度としては、０℃から５０℃が好ましい。
一般式（５ｃ）の化合物はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の有機溶媒中、一般式（４ｃ）の化合物をＮ−イオドスクシイミド（ＮＩＳ）と反応させることにより製造できる。反応温度としては、−０℃から５０℃が好ましい。
一般式（６ｃ）の化合物はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、ジクロロビストリフェニルフォスフィンパラジウム等の金属触媒、よう化銅、トリエチルアミン等の有機塩基の存在下で一般式（５ｃ）の化合物とアセチレンを反応させることにより製造できる。反応温度としては、８０℃から１５０℃が好ましい。
一般式（７ｃ）の化合物はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下で一般式（６ｃ）の化合物を加熱することにより得られる。反応温度としては、８０℃から１５０℃が好ましい。
一般式（８ｃ）の化合物は、一般式（７ｃ）の化合物にエタノール、酢酸エチル、メタノール、テトラヒドロフランなどの溶媒中、パラジウム炭素などの触媒存在下、水素添加反応を行うことにより製造出来る。反応温度としては、０℃から５０℃が好ましい。
一般式（９ｃ）、（１０ｃ）の化合物は、一般式（７ｃ）、（８ｃ）の化合物に、有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等中で縮合剤、例えば１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、シアノリン酸ジエチル等で処理し、また必要なら有機塩基、例えばトリエチルアミン等を添加しても良い。反応温度としては氷冷−室温で行うことが出来る。引き続きその化合物をエタノール溶媒中、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等で加水分解することにより製造できる。反応温度としては室温−加熱還流下で行うことが出来る。
製造法Ｄ
0004549021.tif 000018
式中、Ｒ１００は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル基を；Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は前記定義に同じ基を示す。
一般式（３ｄ）の化合物は、一般式（１ｄ）の化合物に一般式（２ｄ）の化合物を反応させることにより製造できる。
反応は有機溶媒例えばテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等中一般式（１ｄ）である化合物と一般式（２ｄ）の化合物をジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｔ−ブトキシカリウム等の存在下で行うことが出来る。反応温度としては氷冷−５０℃で行うことが出来る。
一般式（４ｄ）の化合物は一般式（３ｄ）の化合物をエタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、パラジウム炭素等の触媒存在下還元することにより製造できる。反応温度としてはは氷冷下から室温でおこなうことが出来る。
一般式（５ｄ）の化合物は一般式（４ｄ）の化合物と亜硝酸イソアミルとの反応により製造できる。
反応はクロロホルム等の有機溶媒中、酢酸等有機酸の存在下で一般式（４ｄ）の化合物に亜硝酸イソアミルを加えることにより行うことが出来る。反応温度としては氷冷から５０℃で行うことが出来る。
一般式（６ｄ）の化合物は一般式（５ｄ）の化合物と一般式Ｒ１００−ＯＨの化合物をロジウムアセテートの存在下加熱還流することにより製造できる。
一般式（７ｄ）の化合物は、一般式（６ｄ）の化合物をジクロロメタン、酢酸エチル、エタノール等の溶媒中、強酸、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸等で処理することにより製造できる。
一般式（８ｄ）の化合物は一般式（７ｄ）の化合物にカルボン酸を作用させることにより製造できる。
反応は有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等中で縮合剤、例えば１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、シアノリン酸ジエチル等で処理することにより行うことが出来る。また必要なら有機塩基、例えばトリエチルアミン等を添加しても良い。反応温度としては氷冷−室温で行うことが出来る。
一般式（９ｄ）の化合物は一般式（８ｄ）の化合物をエタノール溶媒中、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等で加水分解することにより製造できる。反応温度としては室温−加熱還流下で行うことが出来る。
上記の合成法において、水酸基の保護基とは、具体例を挙げると、通常、有機合成上水酸基の保護基として知られている基で保護された水酸基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、例えば水酸基の保護基としてはトリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基等のアシル基；例えばｔ−ブトキシカルボニル基、２−ヨードエトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えば２−プロペニルオキシカルボニル基、２−クロロ−２−プロペニルオキシカルボニル基、３−メトキシカルボニル−２−プロペニルオキシカルボニル基、２−メチル−２−プロペニルオキシカルボニル基、２−ブテニルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボニル基等のアルケニルオキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。
これらの保護基の脱離は、使用した保護基の種類に応じ、加水分解、還元など常法により行うことができる。
次に、アミノ基の保護基とは、具体例を挙げると、通常、有機合成上アミノ基の保護基として知られている基であればいかなる基でもよく、特に限定されないが、たとえばホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、プロピオニル基、フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基、チエニルアセチル基などの置換または非置換の低級アルカノイル基；ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基などの置換または非置換の低級アルコキシカルボニル基；メチル基、ｔ−ブチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、トリチル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、ピバロイルオキシメチル基などの置換低級アルキル基；トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基などの置換シリル基；トリメチルシリルメトキシメチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔ−ブチルジメチルシリルメトキシメチル基、ｔ−ブチルジメチルシリルエトキシメチル基などの置換シリルアルコキシアルキル基；ベンジリデン基、サリチリデン基、ｐ−ニトロベンジリデン基、ｍ−クロルベンジリデン基、３，５−ジ（ｔ−ブチル）−４−ハイドロキシベンジリデン基、３，５−ジ（ｔ−ブチル）ベンジリデン基などの置換または非置換のベンジリデン基などを挙げることができる。
これらの保護基の脱離は、使用した保護基の種類に応じ、加水分解、還元など常法により行うことができる。
また、カルボキシ基の保護基とは、具体例を挙げると、通常、有機合成上カルボキシル基の保護基として知られている基で保護されたカルボキシル基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基のような直鎖状若しくは分枝鎖状の炭素数１〜４の低級アルキル基、例えば２−ヨウ化エチル基、２，２，２−トリクロロエチル基のようなハロゲノ低級アルキル基、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、イソブトキシメチル基のような低級アルコキシメチル基、ブチリルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基のような低級脂肪族アシルオキシメチル基、例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル基、１−エトキシカルボニルオキシエチル基のような１−低級アルコキシカルボニルオキシエチル基、例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基のようなアラルキル基、ベンズヒドリル基およびフタリジル基等を挙げることができる。
これらの保護基の脱離は、使用した保護基の種類に応じ、加水分解、還元など常法により行うことができる。
上記で説明したとおりであるが、本発明で使用しうる溶媒としては、反応を阻害しないものであって、通常有機合成上用いられているものであればいかなる溶媒でもよく特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどの低級アルコール類、エチレングリコール、グリセリンなどのポリアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン類、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２−メトキシエタノール、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、フタル酸ジエチルなどのエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロルベンゼン、ニトロベンゼン、インデン、ピリジン、キノリン、コリジン、フェノールなどの芳香族類、ペンタン、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、石油ベンジン、石油エーテルなどの炭化水素類、エタノールアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アニリン、ジメチルアニリン、ベンジルアミン、トルイジンなどのアミン類、ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾロン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ヘキサメチル亜リン酸トリアミドなどのリン酸アミド類、水、その他一般に使用される溶媒などの一種もしくは二種以上の混合溶媒を挙げることができ、その混合比は特に限定されない。
上記で説明したとおりであるが、本発明で使用しうる塩基としては、反応を阻害しないものであって、通常、有機合成上塩基として知られているものであればいかなるものでもよく特に限定されず、具体的には例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ブチルリチウム、ナトリウムメチラート，カリウムメチラート，ナトリウムエチラートなどのナトリウムまたはカリウムアルコラート等が挙げられる。
上記で説明したとおりであるが、本発明で使用しうる還元剤としては、反応を阻害しないものであって、通常有機合成に用いられているものであればよく特に限定されず、具体的には例えばＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、Ｚｎ（ＢＨ４）２、Ｍｅ４ＮＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ３ＣＮ、Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ、Ｓｕｐｅｒ  Ｈｙｄｒｉｄｅ（ＬｉＢＨＥｔ３）、ＬｉＡｌＨ４、ＤＩＢＡＬ、ＬｉＡｌＨ（ｔ−ＢｕＯ）３、Ｒｅｄ−ａｌ、ｂｉｎａｐなどの他、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、ニッケルなどの接触水素添加触媒などが挙げられる。
以上の反応終了後、所望により通常の処理法によって、例えばシリカゲルまたは吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィーや適当な溶媒から再結晶することにより精製することが可能である。
本発明に係る医薬は上記の如くＰＰＡＲのａｇｏｎｉｓｔ作用によりインスリン抵抗性を改善するものであるが、本願発明はインスリン抵抗性改善剤に限られず、ＰＰＡＲ（α、β（δ）、γ）のａｇｏｎｉｓｔ作用［例えばＰＰＡＲαおよびγのデュアルアゴニスト作用に基づいていてもよく、ＰＰＡＲα、β（δ）およびγのトリプルアゴニスト作用に基づいていてもよい］に基づいて様々な医薬として用いることができる。
例えば、ＰＰＡＲはインスリン抵抗性の他に、血中脂質との関係、または炎症疾患との関係（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌ．１０：２４５−２５７，１９９９；Ｊｉａｎｇ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，ＰＰＡＲ−ｇａｍｍａ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ，Ｎａｔｕｒｅ  ３９１：８２−８６（１９９８）；Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ  ｔａｒｇｅｔ  ｈｕｍａｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ  ｔｏ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ−ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．１９：２０９４−２１０４（１９９９）；Ｓｕ，Ｃ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ  ＰＰＡＲ−ｇａｍｍａ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｔｏ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｔｈｅ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １９９９  Ａｕｇ；１０４（４）：３８３−９；Ｒｉｃｏｔｅ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｇａｍｍａ  ｉｓ  ａ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９９８  Ｊａｎ  １；３９１（６６６２）：７９−８２）などが知られており、これらで有効とされる目的の疾患にも使用することができる。
本発明に係る医薬の投与量は症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態、疾患の種類等により異なるが、通常成人１日当たり１００μｇ〜１０ｇであり１〜数回に分けて投与する。
本発明に係る医薬の投与形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口または非経口的に投与することができる。
これら製剤化には通常用いられる賦形剤，結合剤，滑沢剤，着色剤，矯味矯臭剤等，および必要により安定化剤，乳化剤，吸収促進剤，界面活性剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。
これらの成分としては例えば、動植物油（大豆油、牛脂、合成グリセライドなど）、炭化水素（流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィンなど）、エステル油（ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピルなど）、高級アルコール（セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコールなど）、シリコン樹脂、シリコン油、界面活性剤（ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーなど）、水溶性高分子（ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなど）、アルコール（エタノール、イソプロパノールなど）、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなど）、糖（グルコース、ショ糖など）、無機粉体（無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなど）、精製水などが挙げられる。ｐＨ調製のためには無機酸（塩酸、りん酸など）、無機酸のアルカリ金属塩（りん酸ナトリウムなど）、無機塩基（水酸化ナトリウムなど）、有機酸（低級脂肪酸、クエン酸、乳酸など）、有機酸のアルカリ金属塩（クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウムなど）、有機塩基（アルギニン、エタノールアミンなど）などを用いることができる。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤などを添加することができる。
次に本願の有用性を示すために薬理実験例を示す。
実験例１：血糖低下率、血中トリグリセライド低下率、血中遊離脂肪酸低下率の測定
雄ｄｂ／ｄｂマウス（日本チャールズリバー、横浜）に対し、０．５％メチルセルロース溶液に懸濁した薬物（３０ｍｇ／ｋｇ／日）を、ゾンデを用いて１日１回経口投与する。採血は１時間絶食後、投薬前と４日目と９日目に尾静脈より行う。１０日目の経口ブドウ糖負荷試験は前日より一晩絶食後、翌朝グルコースを２ｇ／ｋｇ負荷し、実施する。血漿グルコース、トリグリセライド（ＴＧ）、遊離脂肪酸（ＮＥＦＡ）はそれぞれグルコースＣ−ＩＩテストワコー（商標：和光純薬、東京）、デタミナーＬ  ＴＧ  ＩＩ（商標：協和メデックス、東京）、ＮＥＦＡ  Ｃ−テストワコー（商標：和光純薬、東京）の市販キットを用いて測定することができる。本願化合物は優れた血糖低下率、血中トリグリセライド低下率、血中遊離脂肪酸低下率を示す。
実験例２：転写活性の測定
ＧＡＬ４−ＰＰＡＲ  ＬＢＤのキメラ発現ベクターは、ｙｅａｓｔの転写因子であるＧＡＬ４の１−１４７アミノ酸領域に、ヒトＰＰＡＲの１６７−４６８（ＰＰＡＲ）、１３８−４４０（ＮＵＣ−１）、１７４−４７５（ＰＰＡＲ）アミノ酸領域（ＬＢＤ；Ｌｉｇａｎｄ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｄｏｍａｉｎ）を連結させてそれぞれ構築した。レポータージーンにはＰＬＡＰ（Ｐｌａｃｅｎｔａｌ  Ａｌｋａｌｉｎｅ  Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ）を用い、これを５  ｃｏｐｙのＧＡＬ４  ＤＮＡ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｅｌｅｍｅｎｔを含むＴＫ  ｐｒｏｍｏｔｅｒの下流に連結させ構築した。Ｈｏｓｔ  ｃｅｌｌにはＣＶ−１（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−７０）を用いた。すなわち、ＣＶ−１  ｃｅｌｌを３５ｍｍ  ｄｉｓｈに５ｘ１０５になるように蒔き、１０％ＦＣＳ／ＤＭＥＭで２４時間培養後、ＦｕＧＥＮＥ  ６  ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  ｒｅａｇｅｎｔを使用して、ＧＡＬ４−ＰＰＡＲ  ＬＢＤ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｖｅｃｔｏｒとＧＡＬ４  ＤＢＤ−ＴＫ−ＰＬＡＰ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｖｅｃｔｏｒをｃｏ−ｔｒａｎｓｆｅｃｔした。Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎを行った２４時間後に、１ｘ１０４／ｗｅｌｌになるように９６−ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅに蒔き直し、さらに２４時間培養を続けた。２４時間後に、内在性ａｌｋａｌｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅを失活させるために６５℃で処理した１０％ＦＣＳを含むＤＭＥＭに培地交換するとともに、任意の濃度で化合物を添加した。化合物添加後２４時間の間に分泌されたＰＬＡＰ活性により転写活性を測定し、ＥＣ５０を算出した。ＰＬＡＰ活性は、培養上清１０μｌにａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒ  ５０μｌと化学発光基質５０μｌを加え、室温で１時間インキュベート後に測定した。ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ（δ）、およびＰＰＡＲγに対する転写活性をそれぞれ表１に示した。
0004549021.tif 000019
以上のように、本発明化合物は優れた血糖および血中脂質改善作用を有し、抗糖尿病剤、抗高脂血症剤およびインスリン抵抗性改善剤として非常に有用である。
実験例３：抗炎症作用
雌性ＩＣＲマウス（各群１０例、日本チャールズリバー、横浜）に４％デキストラン硫酸ナトリウム溶液を５日間自由摂水させ、実験的大腸炎を誘発する。８日後、Ｃｏｏｐｅｒ  ＨＳらの既報（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｉｎｖｅｓｔ（６９），ｐ．２３８−２４９，１９９３）に従って下痢、血便及び体重減少の３指標についてそれぞれ０（正常）から４（重症）に分類し、３指標の平均値を大腸炎活動指数（Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）とする。被験化合物は０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し、ゾンデを用いて大腸炎誘発開始日より１日１回経口投与する。本願化合物は優れた抗炎症作用を有する。
実施例
以下の実施例により本発明を詳細に且つ具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１
製造例１ａ）
0004549021.tif 000020
５−ブロモ−２，３−ジメトキシベンズアルデヒド１０．６７ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌ、エタノール１００ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１ｇを加え、室温にて終夜攪拌した。１Ｎ−塩酸を加えた後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水、にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、５−ブロモ−２，３−ジメトキシベンジルアルコール１０．２７ｇを得た。この粗成生物５．３２６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、イミダゾール１．８ｇ、第三ブチルクロロジフェニルシラン５．９ｇを加え室温にて終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水、にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、［（５−ブロモ−２，３−ジメトキシベンジル１）オキシ］（第三ブチル）ジフェニルシラン１０．７２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０（ｓ，９Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）４．７６（ｓ，２Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６３−７．４５（ｍ，６Ｈ）７．６８−７．７１（ｍ，４Ｈ）
製造例１ｂ）
0004549021.tif 000021
［（５−ブロモ−２，３−ジメトキシベンジル１）オキシ］（第三ブチル）ジフェニルシラン１０．７２ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、−７８℃に冷却した。ブチルリチウム（１．５Ｍヘキサン溶液）１６ｍｌを加え、３０分攪拌した後、４−ホルミルモルホリン２．５ｍｌを加えた。−７８℃で１時間攪拌した後１Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水、にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１→３：２）溶出分画より３−（［１−（第三ブチル）−１，１−ジフェニルシリル］オキシメチル）−４，５−ジメトキシベンズアルデヒド９．４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１２（ｓ，９Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）４．８４（ｓ，２Ｈ）７．３９−７．４４（ｍ，７Ｈ）７．６９−７．７２（ｍ，５Ｈ）９．９１（ｓ，１Ｈ）
製造例１ｃ）
0004549021.tif 000022
２−イソプロポキシホスホノ酢酸ジエチル５１０ｍｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム３７０ｍｇを加えた。室温にて３０分攪拌し、３−（［１−（第三ブチル）−１，１−ジフェニルシリル］オキシメチル）−４，５−ジメトキシベンズアルデヒド３．４８５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液を加えた。室温にて終夜攪拌し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水、にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。（Ｅ，Ｚ）−３−［［１−（第三ブチル）−１，１−ジフェニルシリル］オキシメチル）−４，５−ジメトキシフェニル］−２−イソプロポキシ−２−プロピオン酸エチルエステル５．０１ｇを得た。この粗生成物５．０１ｇをテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解し、酢酸１ｍｌ、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ溶液）１０ｍｌを順次加えた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水、にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１→３：２）溶出分画より（Ｅ，Ｚ）−３−［ヒドロキシメチル）−４，５−ジメトキシフェニル］−２−イソプロポキシ−２−プロピオン酸エチルエステル２．２０９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４−１．３９（ｍ，９Ｈ）３．８４，３．８７（ｅａｃｈ  ｓ，３Ｈ）３．８９，３．９２（ｅａｃｈ  ｓ，３Ｈ）４．１６，４．２９（ｅａｃｈ  ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）４．２７，４．４７（ｅａｃｈ  ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）４．６５，４．６７（ｅａｃｈ  ｓ，２Ｈ）６．１６，６．９４（ｅａｃｈ  ｓ，１Ｈ）６．７９（ｓ，１Ｈ）７．２３，７．６７（ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ  ａｎｄ  １．６Ｈｚ，１Ｈ）
製造例１ｄ）
0004549021.tif 000023
（Ｅ，Ｚ）−３−［ヒドロキシメチル）−４，５−ジメトキシフェニル］−２−イソプロポキシ−２−プロピオン酸エチルエステル２．２０９ｇをトルエン１５ｍｌに溶解し、アジ化ジフェニルホスホリル１．６ｍｌおよびジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン１．１ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。反応物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１→３：２）溶出分画より（Ｅ，Ｚ）−３−［３−（アジドメチル）−４，５−ジメトキシフェニル］−２−イソプロポキシ−２−プロピオン酸エチルエステルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１４（ｔ，＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）３．８４，３．８７（ｅａｃｈ  ｓ，３Ｈ）３．９０，３．９２（ｅａｃｈ  ｓ，３Ｈ）４．１６，４．３０（ｅａｃｈ  ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）４．３５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）４．５０（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）６．１４，６．９３（ｅａｃｈ  ｓ，１Ｈ）６．７５，６．７２（ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２６，７．６４（ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
製造例１ｅ）
0004549021.tif 000024
（Ｅ，Ｚ）−３−［３−（アジドメチル）−４，５−ジメトキシフェニル］−２−イソプロポキシ−２−プロピオン酸エチルエステル２．１２４ｇを酢酸エチル５０ｍｌに溶解し、第三ブチルジカーボネート１．５ｇ、１０％パラジウム炭素８００ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて２０時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（５：１→４：１）溶出分画より３−（３−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−４，５−ジメトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル１．９３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．２６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．４４（ｓ，９Ｈ）２．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）２．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．５１（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）４．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ）４．１３−４．２２（ｍ，２Ｈ）４．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）４．９４（ｂｒ，１Ｈ）６．７６（ｓ，１Ｈ）６．７８（ｓ，１Ｈ）
実施例１ｆ）
0004549021.tif 000025
３−（３−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−４，５−ジメトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル１５ｍｇを４Ｎ塩化水素ジオキサンに溶解し１時間放置した。反応溶液を濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．２ｍｌに溶解しこのうち、０．１ｍｌに、２，４−ジクロロ安息香酸７．５ｍｇ、シアノホスホン酸ジエチル８．４μｌ、トリエチルアミン１５．７μｌを加え、室温にて終夜放置した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、溶媒を減圧濃縮した。残渣にエタノール０．４ｍｌ、５Ｎ水酸化ナトリウム０．１ｍｌを加え、室温にて１時間放置した。１Ｎ塩酸にて酸性にし、酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧濃縮し、残渣を逆層系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、３−（３−［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］メチル−４，５−ジメトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸７．７ｍｇを得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４７０（ＭＨ＋）
実施例２
0004549021.tif 000026
３−（３−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−４，５−ジメトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、２−フルオロ−４−クロロ安息香酸を用いて実施例１と同様の方法で処理し、３−（３−［（２−フルオロ−４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル−４，５−ジメトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４５４（ＭＨ＋）
実施例３
0004549021.tif 000027
３−（３−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−４，５−ジメトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチル安息香酸を用いて実施例１と同様の方法で処理し、３−（３−［（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）アミノ］メチル−４，５−ジメトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４８８（ＭＨ＋）
実施例４
0004549021.tif 000028
３−（３−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−４，５−ジメトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、２−クロロ−４−プロポキシ安息香酸を用いて実施例１と同様の方法で処理し、３−（３−［（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）アミノ］メチル−４，５−ジメトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４９４（ＭＨ＋）
実施例５
0004549021.tif 000029
３−（３−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−４，５−ジメトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、４−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸を用いて実施例１と同様の方法で処理し、３−［３，４−ジメトキシ−５−（［（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノメチル）フェニル］−２−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）５１３（ＭＨ＋）
実施例６
0004549021.tif 000030
実施例１と同様の方法で処理し、３−［３，４−ジメトキシ−５−（［（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノメチル）フェニル］−２−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４９９（ＭＨ＋）
実施例７
製造例７ａ）
0004549021.tif 000031
製造例１ｅ）と同様の方法で３−ブロモ−２，６−ジメトキシベンズアルデヒドを用い３−（３−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−２，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．４４（ｓ，９Ｈ）２．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）２．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．５１（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）４．１２−４．１７（ｍ，３Ｈ）４．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）５．１１（ｂｒ，１Ｈ）６．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）
実施例７ｂ）
0004549021.tif 000032
３−（３−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−２，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステルを用い、実施例１と同様の方法で処理し、３−（３−［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］メチル−２，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４７０（ＭＨ＋）
実施例８
0004549021.tif 000033
３−（３−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−２，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、２−フルオロ４−クロロ安息香酸を用い、実施例１と同様の方法で処理し、３−（３−［（２−フルオロ−４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル−２，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４５４（ＭＨ＋）
実施例９
0004549021.tif 000034
３−（３−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−２，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、２−フルオロ４−トリフルオロメチル安息香酸を用い、実施例１と同様の方法で処理し、３−（３−［（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）アミノ］メチル−２，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４８８（ＭＨ＋）
実施例１０
0004549021.tif 000035
３−（３−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−２，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、２−クロロ４−プロポキシ安息香酸を用い、実施例１と同様の方法で処理し、３−（３−［（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）アミノ］メチル−２，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）１．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．８０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）２．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．４９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）３．８６（ｓ，６Ｈ）３．９２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）４．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）４．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）４．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｂｒｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４９４（ＭＨ＋）
実施例１１
0004549021.tif 000036
３−（３−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−２，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、２−クロロ４−シクロペンチルオキシ安息香酸を用い、実施例１と同様の方法で処理し、３−（３−［（２−クロロ−４−シクロペンチルオキシベンゾイル）アミノ］メチル−２，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）５２０（ＭＨ＋）
実施例１２
0004549021.tif 000037
３−（３−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−２，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、４−シクロヘキシル安息香酸を用い、実施例１と同様の方法で処理し、３−（３−［（４−シクロヘキシルベンゾイル）アミノ］メチル−２，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４８４（ＭＨ＋）
実施例１３
0004549021.tif 000038
３−（３−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−２，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、４−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸を用い、実施例１と同様の方法で処理し、３−［２，４−ジメトキシ−３−（［（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノメチル）フェニル］−２−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）５１３（ＭＨ＋）
実施例１４
0004549021.tif 000039
実施例１と同様の方法で処理し、３−［２，４−ジメトキシ−３−（［（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノメチル）フェニル］−２−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４９９（ＭＨ＋）
実施例１５
製造例１５ａ）
0004549021.tif 000040
製造例１ｅ）と同様の方法で５−ブロモ−２，４−ジメトキシベンズアルデヒドを用い３−（３−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−４，６−ジメトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．２６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．４３（ｓ，９Ｈ）２．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１８．４Ｈｚ，１Ｈ）２．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１３．６Ｈｚ，１Ｈ）３．５１（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）４．０８−４．１７（ｍ，３Ｈ）４．２０（ｂｒｓ，２Ｈ）４．９４（ｂｒ，１Ｈ）６．４０（ｓ，１Ｈ）７．０２（ｓ，１Ｈ）
実施例１５ｂ）
0004549021.tif 000041
３−（３−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−４，６−ジメトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステルを用い、実施例１と同様の方法で処理し、３−（５−［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］メチル−２，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４７０（ＭＨ＋）
実施例１６
0004549021.tif 000042
３−（３−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−４，６−ジメトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、２−フルオロ−４−クロロ安息香酸を用い、実施例１と同様の方法で処理し、３−（５−［（２−フルオロ−４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル−２，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４５４（ＭＨ＋）
実施例１７
0004549021.tif 000043
３−（３−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−４，６−ジメトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチル安息香酸を用い、実施例１と同様の方法で処理し、３−（５−［（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）アミノ］メチル−２，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４８８（ＭＨ＋）
実施例１８
0004549021.tif 000044
３−（３−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−４，６−ジメトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、２−クロロ−４−プロポキシ安息香酸を用い、実施例１と同様の方法で処理し、３−（５−［（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）アミノ］メチル−２，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４９４（ＭＨ＋）
実施例１９
0004549021.tif 000045
３−（３−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−４，６−ジメトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、４−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸を用い、実施例１と同様の方法で処理し、３−［２，４−ジメトキシ−５−（［（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノメチル）フェニル］−２−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）５１３（ＭＨ＋）
実施例２０
0004549021.tif 000046
実施例１と同様の方法で処理し、３−［２，４−ジメトキシ−５−（［（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノメチル）フェニル］−２−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４９９（ＭＨ＋）
実施例２１
製造例２１ａ）
0004549021.tif 000047
２−ベンジルオキシ−５−ホルミル−安息香酸メチルエステル３９．１ｇをメタノール３００ｍｌに溶解し、オルトギ酸トリメチル６０ｍｌ、パラトシル酸２ｇを加え４時間加熱還流した。室温に冷却した後、トリエチルアミン５ｍｌを加え、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和重曹水にて順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。２−（ベンジルオキシ）−５−（ジメトキシメチル）安息香酸メチルエステル３９．０８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３２（６Ｈ，ｓ）３．８８（ｓ，３Ｈ）５．１９（ｓ，２Ｈ）５．３７（ｓ，１Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３３−７．４１（ｍ，３Ｈ）７．４７−７．５３（ｍ，３Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）
製造例２１ｂ）
0004549021.tif 000048
氷冷下水素化アルミナムヒドリド７ｇをテトラヒドロフラン２００ｍｌに懸濁し、２−（ベンジルオキシ）−５−（ジメトキシメチル）安息香酸メチルエステル３９．０８ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液を加えた。５分攪拌した後水、１５％水酸化ナトリウム、水を加え、濾過した。濾液を減圧濃縮し、２−（ベンジルオキシ）−５−（ジメトキシメチル）ベンジルアルコール３５．１５ｇを得た。この粗生成物をトルエン２５０ｍｌに溶解し、アジ化ジフェニルホスホリル４０ｇおよびジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン２２ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。反応物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１５：１）溶出分画より４−（ベンジルオキシ）−３−（アジドメチル）ジメトキシメチルベンゼン１７．４ｇを得た。このものを１ヶ月室温にて放置し、シリカゲルカラムクロマトにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１２：１）溶出分画より４−（ベンジルオキシ）−３−（アジドメチル）ベンズアルデヒド９．３９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．４８（ｓ，２Ｈ）５．２２（ｓ，２Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３７−７．４５（ｍ，５Ｈ）７．８４−７．８６（ｍ，２Ｈ）９．９０（ｓ，１Ｈ）
製造例２１ｃ）
0004549021.tif 000049
２−イソプロポキシホスホノ酢酸ジエチル１２．９ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム１．７ｇを加えた。室温にて３０分攪拌し、３，４−（ベンジルオキシ）−３−（アジドメチル）ベンズアルデヒド９．３９ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶液を加えた。室温にて４時間攪拌し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水、にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。（Ｅ，Ｚ）−３−［アジドメチル）−４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−イソプロポキシ−２−プロピオン酸エチルエステル１６．７ｇを得た。この粗生成物１２．４６ｇをエタノールに溶解し、第三ブチルジカーボネート８．３ｇ、１０％パラジウム炭素３ｇを加え、水素雰囲気下、室温にて１．５日攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）溶出分画より３−（３−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル６．２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．４４（ｓ，９Ｈ）２．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１３．６Ｈｚ，１Ｈ）２．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１３．６Ｈｚ，１Ｈ）３．５０（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）３．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ）４．１２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）４．１９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）５．２２（ｂｒ，１Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄｄ，＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）８．７７（ｂｒ，１Ｈ）
製造例２１ｄ）
0004549021.tif 000050
３−（３−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル４０２ｍｇをアセトニトリル５ｍｌに溶解し、Ｎ−ブロモスクシイミド２００ｍｇを加えた。室温にて１時間攪拌し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水、にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（５：１）溶出分画より３−（３−ブロモ−５−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル４３３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．４４（ｓ，９Ｈ）２．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１３．６Ｈｚ，１Ｈ）２．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．５１（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）３．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ）４．１６−４．２２（ｍ，２Ｈ）４．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）５．２０（ｂｒ，１Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｂｒ，１Ｈ）
製造例２１ｅ）
0004549021.tif 000051
３−（３−ブロモ−５−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル９４４ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、イオドメタン０．１５ｍｌ、炭酸カリウム５００ｍｇを順次加えた。室温にて２時間攪拌したのち、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水、にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）溶出分画より３−（３−ブロモ−５−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−４−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル８７６ｍｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．４５（ｓ，９Ｈ）２．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）２．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．５１（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）４．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ）４．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）４．９５（ｂｒ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
実施例２１ｆ）
0004549021.tif 000052
３−（３−ブロモ−５−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−４−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステルを用いて実施例１と同様の方法で処理し、３−（３−ブロモ−５−［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］メチル−４−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）５２０（ＭＨ＋）
実施例２２
0004549021.tif 000053
３−（３−ブロモ−５−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−４−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、２−フルオロ−４−クロロ安息香酸を用いて実施例１と同様の方法で処理し、３−（３−ブロモ−５−［（２−フルオロ−４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル−４−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）５０２（ＭＨ＋）
実施例２３
0004549021.tif 000054
３−（３−ブロモ−５−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−４−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチル安息香酸を用いて実施例１と同様の方法で処理し、３−（３−ブロモ−５−［（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）アミノ］メチル−４−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）５３６（ＭＨ＋）
実施例２４
0004549021.tif 000055
３−（３−ブロモ−５−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−４−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、２−クロロ−４−プロポキシ安息香酸を用いて実施例１と同様の方法で処理し、３−（３−ブロモ−５−［（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）アミノ］メチル−４−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）５４２（ＭＨ＋）
実施例２５
0004549021.tif 000056
３−（３−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−５−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、４−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸を用いて実施例１と同様の方法で処理し、３−［３−ブロモ−４−メトキシ−５−（［（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノメチル）フェニル］−２−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）５６１（ＭＨ＋）
実施例２６
0004549021.tif 000057
実施例１と同様の方法で処理し、３−［３−ブロモ−４−メトキシ−５−（［（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノメチル）フェニル］−２−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）５４８（ＭＨ＋）
実施例２７
製造例２７ａ）
0004549021.tif 000058
３−（３−ブロモ−５−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−４−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル８７６ｍｇをプロピオニトリル５ｍｌに溶解し、シアン化ナトリウム１８２ｍｇ、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム２１４ｍｇ、よう化銅７０ｍｇを加え、窒素雰囲気下、終夜加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えセライト濾過した。濾液を減圧濃縮し残渣をリカゲルカラムクロマトにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）溶出分画より３−（３−シアノ−５−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−４−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル５８６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．４５（ｓ，９Ｈ）２．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）２．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．５３（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）４．００（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ）４．０７（ｓ，３Ｈ）４．２１−４．２７（ｍ，２Ｈ）４．３０（ｓ，２Ｈ）４．９４（ｂｒ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）
実施例２７ｂ）
0004549021.tif 000059
３−（３−シアノ−５−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−４−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステルを用いて実施例３７と同様の方法で処理し、３−（３−シアノ−５−［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］メチル−４−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４６５（ＭＨ＋）
実施例２８
0004549021.tif 000060
３−（３−シアノ−５−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−４−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、２−フルオロ−４−クロロ安息香酸を用いて実施例１と同様の方法で処理し、３−（３−シアノ−５−［（２−フルオロ−４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル−４−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４４９（ＭＨ＋）
実施例２９
0004549021.tif 000061
３−（３−シアノ−５−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−４−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチル安息香酸を用いて実施例１と同様の方法で処理し、３−（３−シアノ−５−［（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）アミノ］メチル−４−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４８３（ＭＨ＋）
実施例３０
0004549021.tif 000062
３−（３−シアノ−５−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−４−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、２−クロロ−４−プロポキシ安息香酸を用いて実施例１と同様の方法で処理し、３−（３−シアノ−５−［（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）アミノ］メチル−４−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４８９（ＭＨ＋）
実施例３１
0004549021.tif 000063
３−（３−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−５−シアノ−４−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、４−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸を用いて実施例１と同様の方法で処理し、３−［３−シアノ−４−メトキシ−５−（［（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノメチル）フェニル］−２−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）５０８（ＭＨ＋）
実施例３２
0004549021.tif 000064
実施例１と同様の方法で処理し、３−［３−シアノ−４−メトキシ−５−（［（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノメチル）フェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４９４（ＭＨ＋）
実施例３３
製造例３３ａ）
0004549021.tif 000065
３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド５９６ｍｇをアセトニトリル５ｍｌに溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド７７０ｍｇを加えた。室温にて１５分攪拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過、溶媒留去し、５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド９２８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）９．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）１０．９０（ｓ，１Ｈ）
製造例３３ｂ）
0004549021.tif 000066
５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド９２８ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、よう化メチル０．５ｍｌ、炭酸カリウム１ｇを順次加えた。５０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過、溶媒留去し、５−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシベンズアルデヒド９２６ｍｇを得た。この粗生成物をエタノール４ｍｌ、テトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、ナトリウムテトラヒドロボレート２００ｍｇを加え、室温にて０．５時間攪拌した。１Ｎ−塩酸にて反応をクエンチし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル３：１）にて精製し、５−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシベンジルアルコール９０７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０６（ｂｒ，１Ｈ）３．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）４．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．２８−７．２９（ｍ，１Ｈ）
製造例３３ｃ）
0004549021.tif 000067
５−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシベンジルアルコール９０７ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、イミダゾール４００ｍｇ、クロロ第三ブチルジフェニルシラン１．０６ｇを加え、室温にて１時間、５０℃にて０．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過、溶媒留去し、［（５−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシベンジル）オキシ］（第三ブチル）ジフェニルシラン１．８８２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０（ｓ，９Ｈ）３．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）４．７４（ｓ，２Ｈ）７．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３６−７．４６（ｍ，６Ｈ）７．４８（ｂｒ，１Ｈ）７．６７−７．７３（ｍ，４Ｈ）
製造例３３ｄ）
0004549021.tif 000068
［（５−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシベンジル）オキシ］（第三ブチル）ジフェニルシランを用いて製造例１ｅ）と同様に処理し３−（３−フルオロ−５−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−４−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．４５（ｓ，９Ｈ）２．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）２．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．５２（Ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）３．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）４．００（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ）４．１５−４．２３（ｍ，２Ｈ）４．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）４．９３（ｂｒ，１Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）６．９２−６．９６（ｍ，１Ｈ）
実施例３３ｅ）
0004549021.tif 000069
３−（３−フルオロ−５−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−４−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、２，４−ジクロロ安息香酸を用いて実施例１と同様の方法で処理し、３−（３−フルオロ−５−［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］メチル−４−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）２．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ）３．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３．６Ｈｚ，１Ｈ）３．６１（Ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）３．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）４．１１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ）４．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）６．７６（ｂｒ，１Ｈ）６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｓ，１Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４５８（ＭＨ＋）
実施例３４
製造例３４ａ）
0004549021.tif 000070
３−（３−ブロモ−５−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル２５３ｍｇをアセトニトリル３ｍｌに溶解し、Ｎ−イオドスクシイミド１５７ｍｇを加えた。室温にて２．５日攪拌したのち、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和チオ硫酸ナトリウム水、にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）溶出分画より３−（３−イオド−５−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル１００ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．４４（ｓ，９Ｈ）２．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１３．６Ｈｚ，１Ｈ）２．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ）３．５０（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）３．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）４．１５−４．２３（ｍ，５Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）
製造例３４ｂ）
0004549021.tif 000071
３−（３−イオド−５−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル３０５ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、トリメチルシリルアセチレン１２０ｍｇ、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム７０ｍｇ、よう化銅１１．５ｍｇ、トリエチルアミン０．５ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和塩化アンモニウム水、にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（６：１）溶出分画より３−３−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−４−ヒドロキシ−５−［２−（１，１，１−トリメチルシリル）−１−エチニル］フェニル−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル１６５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤｌ３）δ：０．２７（ｓ，９Ｈ）０．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．４４（ｓ，９Ｈ）２．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１４．４Ｈｚ，１Ｈ）２．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．４９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）３．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）４．１３−４．２１（ｍ，３Ｈ）４．２４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）５．１１（ｂｒ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）
製造例３４ｃ）
0004549021.tif 000072
３−３−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−４−ヒドロキシ−５−［２−（１，１，１−トリメチルシリル）−１−エチニル］フェニル−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル１６５ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、酢酸４０μｌ、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）０．５ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和重曹水、にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）溶出分画より３−３−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−４−ヒドロキシ−５−（１−エチニル）フェニル−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル１２２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．４４（ｓ，９Ｈ）２．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１４．４Ｈｚ，１Ｈ）２．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．３６（ｓ，１Ｈ）３．５０（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）３．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）４．１５−４．２２（ｍ，２Ｈ）４．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）７．０４（ｓ，１Ｈ）７．２０（ｓ，１Ｈ）
製造例３４ｄ）
0004549021.tif 000073
３−３−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−４−ヒドロキシ−５−（１−エチニル）フェニル−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル１２１ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、炭酸カリウム５０ｍｇを加えた。６０−７０℃にて終夜攪拌したのち、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水、にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（６：１）溶出分画より３−（７−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチルベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル５７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．２３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．４６（ｓ，９Ｈ）３．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．４９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）４．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ）４．１２−４．１９（ｍ，２Ｈ）４．６０（ｂｒｓ，２Ｈ）５．０１（ｂｒ，１Ｈ）６．７２（ｓ，１Ｈ）７．１３（ｓ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
実施例３４ｅ）
0004549021.tif 000074
３−（７−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチルベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステルを用いて実施例１と同様の方法で処理し、３−（７−［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］メチルベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）１．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）３．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１４．４Ｈｚ，１Ｈ）３．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．５８（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）４．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ）４．９４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．７９（ｂｒ，１Ｈ）７．２２（ｓ，１Ｈ）７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｓ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４５１（ＭＨ＋）
実施例３５
0004549021.tif 000075
３−（７−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチルベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチル安息香酸を用いて実施例１と同様の方法で処理し、３−（７−［（２−フルオロ−４−クロロベンゾイル）アミノ］メチルベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４６８（ＭＨ＋）
実施例３６
0004549021.tif 000076
３−（７−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチルベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、２−クロロ−４−プロポキシ安息香酸を用いて実施例１と同様の方法で処理し、３−（７−［（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）アミノ］メチルベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４７４（ＭＨ＋）
実施例３７
0004549021.tif 000077
実施例１と同様の方法で処理し、２−イソプロポキシ−３−［７−（［（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノメチル）ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル］プロピオン酸を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４７９（ＭＨ＋）
実施例３８
製造例３８ａ）
0004549021.tif 000078
３−（７−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチルベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル２９ｍｇをエタノールに溶解し、１０％パラジウム炭素３０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて３日攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を濃縮し、３−（７−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル２７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．４５（ｓ，９Ｈ）２．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）２．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．１７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）３．５０（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）３．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ）４．１３−４．２０（ｍ，２Ｈ）４．２４（ｂｒｓ，２Ｈ）４．５７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）４．９７（ｂｒ，１Ｈ）６．９１（ｓ，１Ｈ）７．００（ｓ，１Ｈ）
実施例３８ｂ）
0004549021.tif 000079
３−（７−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステルを用いて実施例１と同様の方法で処理し、３−（７−［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４８１（ＭＨ＋）
実施例３９
0004549021.tif 000080
３−（７−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステルを用いて実施例１と同様の方法で処理し、３−（７−［（２−フルオロ−４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４３６（ＭＨ＋）
実施例４０
0004549021.tif 000081
３−（７−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチル安息香酸を用いて実施例１と同様の方法で処理し、３−（７−［（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）アミノ］メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４７０（ＭＨ＋）
実施例４１
0004549021.tif 000082
３−（７−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、２−クロロ−４−プロポキシ安息香酸を用いて実施例１と同様の方法で処理し、３−（７−［（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）アミノ］メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．８１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）２．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．２０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）３．５９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）３．９３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）４．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ）４．５８（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）４．５９（ｓ，２Ｈ）６．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｂｒｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｓ，２Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）ｓ
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４７６（ＭＨ＋）
実施例４２
0004549021.tif 000083
３−（７−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、２−クロロ−４−イソプロポキシ安息香酸を用いて実施例１と同様の方法で処理し、３−（７−［（２−クロロ−４−イソプロポキシベンゾイル）アミノ］メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４７６（ＭＨ＋）
実施例４３
0004549021.tif 000084
３−（７−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、２−クロロ−４−シクロペンチルオキシ安息香酸を用いて実施例１と同様の方法で処理し、３−（７−［（２−クロロ−４−クロペンチルオキシベンゾイル）アミノ］メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）５０２（ＭＨ＋）
実施例４４
0004549021.tif 000085
実施例１と同様の方法で処理し、２−イソプロポキシ−３−［７−（［（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル］プロピオン酸を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４８０（ＭＨ＋）
実施例４５
製造例４５ａ）
0004549021.tif 000086
トリエチルフォスフォノブチレートを用いて製造例３８ａ）と同様に処理し、３−（７−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２−エチルプロピオン酸エチルエステルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．４５（ｓ，９Ｈ）１．４９−１．６６（ｍ，２Ｈ）２．４６−２．５３（ｍ，１Ｈ）２．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．８０，１３．６Ｈｚ，１Ｈ）２．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１３．６Ｈｚ，１Ｈ）３．１６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）４．０６−４．１２（ｍ，２Ｈ）４．２３（ｂｒｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）４．５６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）４．９８（ｂｒ，１Ｈ）６．８３（ｓ，１Ｈ）６．９１（ｓ，１Ｈ）
実施例４５ｂ）
0004549021.tif 000087
３−（７−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２−エチルプロピオン酸エチルエステル、２，４−ジクロロ安息香酸を用いて実施例１と同様に処理し、３−（７−［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２−エチルプロピオン酸を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４２２（ＭＨ＋）
実施例４６
0004549021.tif 000088
３−（７−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２−エチルプロピオン酸エチルエステル、２−フルオロ−４−クロロ安息香酸を用いて実施例１と同様に処理し、３−（７−［（２−フルオロ−４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２−エチルプロピオン酸を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４０６（ＭＨ＋）
実施例４７
0004549021.tif 000089
３−（７−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２−エチルプロピオン酸エチルエステル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチル安息香酸を用いて実施例１と同様に処理し、３−（７−［（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）アミノ］メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２−エチルプロピオン酸を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４４０（ＭＨ＋）
実施例４８
0004549021.tif 000090
３−（７−［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２−エチルプロピオン酸エチルエステル、２−クロロ−４−プロポキシ安息香酸を用いて実施例１と同様に処理し、３−（７−［（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）アミノ］メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２−エチルプロピオン酸を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４４６（ＭＨ＋）
実施例４９
製造例４９ａ）
0004549021.tif 000091
２−メトキシベンジルアミン１３．０ｇをテトラヒドロフラン８０ｍｌに溶解し、第三ブチルジカーボネート１６ｇのテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を加えた。室温で１時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、第三ブチルＮ−（２−メトキシベンジル）カルバメート１９．０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（ｓ，９Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）４．２７−４．３３（ｍ，２Ｈ）５．０１（ｂｒ，１Ｈ）６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）６．９４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２３−７．２９（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４４０（ＭＨ＋）
製造例４９ｂ）
0004549021.tif 000092
第三ブチルＮ−（２−メトキシベンジル）カルバメート６．０４ｇをアセトニトリル５０ｍｌに溶解し、Ｎ−ブロモコハクイミド４．６ｇを加えた。室温にて３時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメチル第三ブチルメチルエーテルとヘキサンの混液で洗浄し、第三ブチルＮ−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）カルバメート６．９７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（ｓ，９Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）４．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）４．９７（ｂｒ，１Ｈ）６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．２Ｈｚ）７．３５（ｓ，１Ｈ）
製造例４９ｃ）
0004549021.tif 000093
第三ブチルＮ−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）カルバメート１．０１５ｇ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）４５ｍｇ、ギ酸ナトリウム３３０ｍｇ、およびトリフェニルホスフィン１７ｍｇを無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、一酸化炭素雰囲気下で１１０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム水、にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）溶出分画より第三ブチルＮ−（５−ホルミル−２−メトキシベンジル）カルバメート６４０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（ｓ，９Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）４．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）５．００（ｂｒ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８０−７．８３（ｍ，２Ｈ）９．８８（ｓ，１Ｈ）
製造例４９ｄ）
0004549021.tif 000094
第三ブチルＮ−（５−ホルミル−２−メトキシベンジル）カルバメート２．６５ｇ、メチル  ２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−（ジメトキシフォスフォリル）酢酸３．８１ｇ、および１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデケン１．７５ｇをジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、室温にて１５時間撹拌した。酢酸エチル３００ｍｌを加え、有機層を水１５０ｍｌと塩化ナトリウムの飽和水溶液１５０ｍｌで順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（３−｛［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４−メトキシフェニル）−２−プロペノ酸メチルエステル４．０９ｇを無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．４３（ｓ，９Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，６Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）
製造例４９ｅ）
0004549021.tif 000095
２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（３−｛［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４−メトキシフェニル）−２−プロペノ酸メチルエステル４．０９ｇをメタノール５０ｍｌとテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素０．４１ｇを加え、水素雰囲気下、室温にて６４時間撹拌した。触媒を濾去、酢酸エチルにて洗浄した。濾液を減圧留去し、（２−アミノ）−３−（３−｛［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル２．９２ｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（ｓ，９Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１３．６Ｈｚ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．０８（ｍ，２Ｈ）
製造例４９ｆ）
0004549021.tif 000096
（２−アミノ）−３−（３−｛［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル０．２９９ｇをクロロホルム１２ｍｌに溶解し、酢酸０．１７５ｍｌおよび亜硝酸イソアミル０．１４５ｍｌを加え、３０分加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチル５０ｍｌを加え、有機層を炭素水素ナトリウムの飽和水溶液５０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残さを２，２，２−トリフルロエタノールに溶解し、酢酸ロジウム０．０３０ｇを加え、８時間で加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、３−（３−｛［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４−メトキシフェニル）−２−（２，２，２−トリフルロエトキシ）プロピオン酸メチルエステル０．２３５ｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．４４（ｓ，９Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１４．４Ｈｚ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１４．４Ｈｚ），３．６９（ｑｄ，８．９，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｑｄ，８．９，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，２Ｈ）
実施例４９ｇ）
３−（３−｛［（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）アミノ］メチル｝−４−メトキシフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピオン酸
0004549021.tif 000097
実施例１と同様の方法で３−（３−｛［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４−メトキシフェニル）−２−（２，２，２−トリフルロエトキシ）プロピオン酸メチルエステルから表記３−（３−｛［（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）アミノ］メチル｝−４−メトキシフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピオン酸を合成した。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４９０．１（ＭＨ＋）
実施例５０−６２
同様にして、実施例１と同様の方法で３−（３−｛［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４−メトキシフェニル）−２−（２，２，２−トリフルロエトキシ）プロピオン酸メチルエステルから以下のアミドカルボン酸誘導体を合成した。
実施例５０
３−（３−｛［（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）アミノ］メチル｝−４−メトキシフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピオン酸
0004549021.tif 000098
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）５０４．１（ＭＨ＋）
実施例５１
３−（３−｛［（２−クロロ−４−イソプロポキシベンゾイル）アミノ］メチル｝−４−メトキシフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピオン酸
0004549021.tif 000099
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）５０４．１（ＭＨ＋）
実施例５２
３−（３−｛［（２−クロロ−４−フェニルベンゾイル）アミノ］メチル｝−４−メトキシフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピオン酸
0004549021.tif 000100
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）５２２．１（ＭＨ＋）
実施例５３
３−（３−｛［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］メチル｝−４−メトキシフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピオン酸
0004549021.tif 000101
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４８０．０（ＭＨ＋）
実施例５４
３−｛３−［（｛［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−４−メトキシフェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピオン酸
0004549021.tif 000102
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）５７７．１（ＭＨ＋）
実施例５５
３−｛４−メトキシ−３−［（｛［４−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピオン酸
0004549021.tif 000103
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）５２３．２（ＭＨ＋）
実施例５６
３−｛３−［（｛［５−（２−クロロフェニル）−３−イソキサゾール］カルボニル｝アミノ）メチル］−４−メトキシフェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピオン酸
0004549021.tif 000104
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）５１３．１（ＭＨ＋）
実施例５７
３−［３−（｛［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ｝メチル）−４−メトキシフェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピオン酸
0004549021.tif 000105
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）５１０．１（ＭＨ＋）
実施例５８
３−［４−メトキシ−３−（｛［２−（２−メトキシフェノキシ）アセチル］アミノ｝メチル）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピオン酸
0004549021.tif 000106
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４７２．２（ＭＨ＋）
実施例５９
３−［４−メトキシ−３−（｛［２−（４−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝メチル）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピオン酸
0004549021.tif 000107
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４５６．２（ＭＨ＋）
実施例６０
３−［３−（｛［２−（２−クロロフェノキシ）アセチル］アミノ｝メチル）−４−メトキシフェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピオン酸
0004549021.tif 000108
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４７６．１（ＭＨ＋）
実施例６１
３−［３−（｛［２−（３−クロロフェノキシ）アセチル］アミノ｝メチル）−４−メトキシフェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピオン酸
0004549021.tif 000109
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４７６．１（ＭＨ＋）
実施例６２
３−［３−（｛［２−（４−クロロフェノキシ）アセチル］アミノ｝メチル）−４−メトキシフェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピオン酸
0004549021.tif 000110
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４７６．１（ＭＨ＋）
実施例６３
製造例６３ａ）
0004549021.tif 000111
製造例４９（ｆ）と同様に（２−アミノ）−３−（３−｛［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル０．２９９ｇから３−（３−｛［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４−メトキシフェニル）−２−（２，２，３，３−テトラフルロプロポキシ）プロピオン酸メチルエステル０．２２０ｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（ｓ，９Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．２，９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．６２（ｔｔ，Ｊ＝５．５，５３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１１（ｍ，２Ｈ）
実施例６３ｂ）
３−（３−｛［（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）アミノ］メチル｝−４−メトキシフェニル）−２−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）プロピオン酸
0004549021.tif 000112
実施例１と同様の方法でメチル  ３−（３−｛［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４−メトキシフェニル）−２−（２，２，３，３−テトラフルロプロポキシ）プロピオン酸から表記３−（３−｛［（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）アミノ］メチル｝−４−メトキシフェニル）−２−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）プロピオン酸を合成した。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）５２２．１（ＭＨ＋）
実施例６４−７６
同様にして実施例１と同様の方法でメチル  ３−（３−｛［（第三ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４−メトキシフェニル）−２−（２，２，３，３−テトラフルロプロポキシ）プロピオン酸から以下のアミドカルボン酸誘導体を合成した。
実施例６４
３−（３−｛［（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）アミノ］メチル｝−４−メトキシフェニル）−２−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）プロピオン酸
0004549021.tif 000113
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）５３６．１（ＭＨ＋）
実施例６５
３−（３−｛［（２−クロロ−４−イソプロポキシベンゾイル）アミノ］メチル｝−４−メトキシフェニル）−２−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）プロピオン酸
0004549021.tif 000114
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）５３６．１（ＭＨ＋）
実施例６６
３−（３−｛［（２−クロロ−４−フェニルベンゾイル）アミノ］メチル｝−４−メトキシフェニル）−２−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）プロピオン酸
0004549021.tif 000115
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）５５４．１（ＭＨ＋）
実施例６７
３−（３−｛［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］メチル｝−４−メトキシフェニル）−２−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）プロピオン酸
0004549021.tif 000116
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）５１１．１（ＭＨ＋）
実施例６８
３−｛３−［（｛［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−４−メトキシフェニル｝−２−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）プロピオン酸
0004549021.tif 000117
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）６０９．１（ＭＨ＋）
実施例６９
３−｛４−メトキシ−３−［（｛［４−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］カルボニ｝アミノ）メチル］フェニル｝−２−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）プロピオン酸
0004549021.tif 000118
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）５５５．２（ＭＨ＋）
実施例７０
３−｛３−［（｛［５−（２−クロロフェニル）−３−イソキサゾール］カルボニル｝アミノ）メチル］−４−メトキシフェニル｝−２−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）プロピオン酸
0004549021.tif 000119
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）５４５．１（ＭＨ＋）
実施例７１
３−［３−（｛［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ｝メチル）−４−メトキシフェニル］−２−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）プロピオン酸
0004549021.tif 000120
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）５４２．１（ＭＨ＋）
実施例７２
３−［４−メトキシ−３−（｛［２−（２−メトキシフェニル）アセチルアミノ｝メチル）フェニル］−２−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）プロピオン酸
0004549021.tif 000121
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）５０４．２（ＭＨ＋）
実施例７３
３−［４−メトキシ−３−（｛［２−（４−メチルフェニル）アセチルアミノ｝メチル）フェニル］−２−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）プロピオン酸
0004549021.tif 000122
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４８８．２（ＭＨ＋）
実施例７４
３−［３−（｛［２−（２−クロロフェノキシ）アセチル］アミノ｝メチル）−４−メトキシフェニル］−２−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）プロピオン酸
0004549021.tif 000123
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）５０８．１（ＭＨ＋）
実施例７５
３−［３−（｛［２−（３−クロロフェノキシ）アセチル］アミノ｝メチル）−４−メトキシフェニル］−２−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）プロピオン酸
0004549021.tif 000124
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）５０８．１（ＭＨ＋）
実施例７６
３−［３−（｛［２−（４−クロロフェノキシ）アセチル］アミノ｝メチル）−４−メトキシフェニル］−２−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）プロピオン酸
0004549021.tif 000125
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）５０８．１（ＭＨ＋）