(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２，３，５−トリメチルヒドロキノンを、塩化亜鉛または臭化亜鉛およびプロトン供与体の存在で溶剤中でフィトールまたはイソフィトールと反応させ、引続き無水酢酸でエステル化するかまたはエステル化しないことによってα−トコフェロールまたはα−トコフェリルアセテートを製造する方法において、
Ａ．ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、オクタン、ノナン、デカン、トルエン、キシレンから選択される無極性溶剤または２種以上のこれらの溶剤の混合物中で反応を行い、かつ塩化亜鉛または臭化亜鉛を、同ハロゲン化物１モル当り１〜４モルの水との混合物の形で反応中に導入し、
Ｂ．反応の完了後、生じるトコフェロール溶液から、塩化亜鉛または臭化亜鉛を水または水とメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又はアセトンから選択される低沸点有機溶剤との混合物で抽出しかつ
Ｃ．得られた塩化亜鉛または臭化亜鉛溶液を、濃縮して、６０〜９０重量％の溶液または吸排可能のスラリーの形で、塩化亜鉛または臭化亜鉛を補充した後、塩化亜鉛または臭化亜鉛１モル当り１〜４モルの水が次の反応のために反応混合物中に存在するように、部分的にまたは完全に反応工程に再循環させることを特徴とする、α−トコフェロールまたはα−トコフェリルアセテートの製造方法。
【請求項２】
方法工程Ｂで、塩化亜鉛または臭化亜鉛の大部分を、水または水とメタノールとの混合物を使用してトコフェロール溶液から抽出しかつ
方法工程Ｃで、生じる水性溶液を、８５〜９０重量％濃度の溶液または吸排可能のスラリーの形で、塩化亜鉛または臭化亜鉛を補充した後、塩化亜鉛または臭化亜鉛１モル当り１〜３モルの水が反応混合物中に存在するように、反応工程に再循環させる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
方法工程Ｂで、塩化亜鉛または臭化亜鉛を、１重量％のＨＣｌを加えるかまたは加えることなく水または水とメタノールとの混合物で反復抽出することによって、トコフェロール溶液から除去しかつ
方法工程Ｃで、生じる塩化亜鉛または臭化亜鉛の希薄溶液を、水またはメタノールおよび水を蒸発させて同溶液が塩化亜鉛または臭化亜鉛１モル当り１〜３モルの水を含有するまで濃縮し、かつこの状態で同溶液を反応工程に再循環させる、請求項１記載の方法。
【請求項４】
生じる塩化亜鉛または臭化亜鉛希薄溶液を、イソフィトールの添加前に反応のために使用した無極性溶剤の存在または不在で反応容器それ自体で濃縮する、請求項３記載の方法。
【請求項５】
任意のアンモニウム塩および／またはアミンの存在で行われる請求項２の方法において、方法工程Ｂで、反応の完了後、塩化亜鉛または臭化亜鉛を、任意のアンモニウム塩および／またはアミンおよび存在する未反応のトリメチルヒドロキノンと一緒に、４：１〜１：１０の重量比の水とメタノールとの混合物を使用して生じるトコフェロール溶液から抽出しかつ生じる抽出液を、濃縮後に溶液または吸排可能のスラリーの形で、反応混合物中に、塩化亜鉛または臭化亜鉛を補充した後、塩化亜鉛または臭化亜鉛１モル当り１〜３モルの水が次の反応のために存在するように、反応工程に再循環させる、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、２，３，５−トリメチルヒドロキノン（ＴＭＨ）を、亜鉛ハロゲン化物およびプロトン供与体の存在でアミンの存在または不在で高められた温度で溶剤中でフィトール、特にイソフィトール（ＩＰ）と反応させ、引続き無水酢酸でエステル化するかまたはエステル化せず、亜鉛ハロゲン化物縮合触媒を再循環させることによって、α−トコフェロールまたはα−トコフェリルアセテートを製造するための改良方法に関する。本発明の目的にとって亜鉛ハロゲン化物縮合触媒は、事実上安価に得ることのできるハロゲン化物である塩化亜鉛および臭化亜鉛であるが、またそれらの混合物およびそれらと、亜鉛の塩基性塩化物および臭化物、すなわちオキシ−およびヒドロキシハロゲン化物との混合物である。
【０００２】
α−トコフェロール（ビタミンＥ）は、近年、酸化防止剤としておよび人間および動物の栄養の分野で重要性が増大している。従ってその合成のために幾多の方法が開発されている。“The Vitamins”(Vol V,１６８頁以下、１９７２)にはシーブレル（Siebrell）およびハリス（Harris）による研究論文（review）がある。
【０００３】
工業的規模においては、ＴＭＨを、ルイス酸、特に塩化亜鉛の存在で、プロトン供与体、特に塩化水素ガスと一緒に高められた温度で溶剤中でＩＰと縮合することによってビタミンＥを製造するのが有用であることが判った（参照：Hoffmann-La Rocheの米国特許第２４１１９６９号明細書、Eastman Kodakの米国特許第４２３９６９１号明細書、Diammond Shamrockの米国特許第３７０８５０５号明細書およびＢＡＳＦのドイツ国特許第３２０３４８７号明細書）。
【０００４】
この反応のためには、広い範囲の溶剤、例えば酢酸エチル、酢酸、脂肪族または芳香族炭化水素または塩素化炭化水素を使用することができる。
【０００５】
ドイツ国特許第２６０６８３０号およびヨーロッパ特許第１００４７１号明細書によれば、この反応で、さらに少量のアミンまたはアンモニウム塩の存在で反応を行うと特に良好な収率および特に純粋なビタミンＥが得られる。
【０００６】
この良好な方法そのものの欠点は、通常比較的多量のＺｎＣｌ２を使用することにより大きな廃水問題が惹起することである。この反応のために塩化亜鉛を使用する他の大きな欠点は、Bull.Chem.Soc.Jpn.,６８（１９９５）３５６９〜７１頁、特に３５６９頁、左欄およびBull.Chem.Soc.Jpn.６９（１９９６）１３７〜１３９頁、特に１３７頁、左欄によれば、塩化亜鉛のようなルイス酸が反応中に形成された水によって失活されることである。
【０００７】
反応混合物から塩化亜鉛を水で抽出し、かつこのものを、生じる２０〜６０重量％濃度の溶液の形で反応に再循環させる試みは、不十分な収率およびあまり純粋でないビタミンＥを生じた。２０〜６０重量％濃度の塩化亜鉛溶液を別個に後処理して乾燥塩化亜鉛粉末となし、この塩化亜鉛粉末をビタミンＥ合成に再循環させることは、経済的に行うことができない。それというのも固体を用いて作業するための装置のコストが高いからである。
【０００８】
塩化亜鉛で作業する際のこれらの難点の故に、最近の文献には、工業的規模のＴＭＨおよびＩＰの縮合のために他の酸触媒が記載されている。すなわち例えばBull.Chem.Soc.Jpn.,６８（１９９５）３５６９〜３５７１頁にはスカンジウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネートが、Bull.Chem.Soc.Jpn.,６９（１９９６）１３７〜３９頁には交換金属イオンを含むモンモリロナイトが触媒として推奨されている。ドイツ国特許出願公開第２７４３９２０号明細書には、触媒としてシリカゲル／酸化アルミニウム上に吸着された塩化亜鉛が記載されている。
【０００９】
これらの方法の欠点は、Ｓｃ（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネートが極めて高価でありかつ十分な量で使用できず、モンモリロナイトおよび塩化亜鉛−シリカゲル／アルミニウム触媒は後続使用のために錯体固体（complex solids）を取扱うことを必要とすることである。
【００１０】
通常、塩化亜鉛を縮合剤として使用する場合には、このものを固体粉末として使用する。工業的規模においては、ヘプタンのような有機溶剤を含有する反応容器中に固体を導入する場合には、電荷および爆発性混合物の形成を防止し、かつ生じる爆発的危険を防止するために、相当な技術的努力がなされねばならない。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の一つの目的は、溶剤中で亜鉛ハロゲン化物、プロトン供与体の存在で、かつアンモニウム塩および／またはアミンの存在または不在で、錯体固体を取扱うことを、α−トコフェロールまたはα−トコフェリルアセテートの収率および／または純度を損うことなしに避けることができるように、ＴＭＨをＩＰと縮合することによってビタミンＥを製造するための方法を改良すること（それは実地それ自体で証明される）である。また本発明の他の目的は、亜鉛ハロゲン化物および可能な限りアンモニウム塩および／またはアミンを、反応後簡単にして経済的に回収し、かつ反応工程に再循環させることができるように、該方法を改良することである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
前記目的は、意外にも、ＴＭＨを、塩化亜鉛または臭化亜鉛およびプロトン供与体の存在でフィトールまたはＩＰと反応させることによってα−トコフェロールを製造する方法によって達成されることが判明した。またこの方法で純粋なα−トコフェロールが、
Ａ．反応を、僅かしか水と混合できない無極性溶剤中で行い、かつ
Ｂ．必要な塩化亜鉛または臭化亜鉛を、塩化亜鉛または臭化亜鉛１モル当り１〜４モル、好ましくは１〜３モルの水との混合物（これは工業的には、約６５〜９０重量％濃度、好ましくは約７０〜約９０重量％濃度の、場合により熱い水性溶液、過飽和溶液または吸排可能ののスラリーに相応する）の形で反応に導入することによって極めて良好な収率で得られる。
【００１３】
さらに、水と塩化亜鉛または臭化亜鉛との約６５〜９０重量％濃度の前記混合物は、適当に加熱されたパイプによって、２０〜２００℃で、好ましくは５０〜２００℃で移送され、かつ簡単な方法で計量されうる。
【００１４】
従って本発明は、２，３，５−トリメチルヒドロキノンを、亜鉛ハロゲン化物およびプロトン供与体の存在でフィトールまたはイソフィトールと反応させ、次に無水酢酸でエステル化するかまたはエステル化しないことによってα−トコフェロールまたはα−トコフェリルアセテートを製造する方法に関し、その特徴とするところは、
Ａ．反応を、僅かしか水と混合できない無極性溶剤中で行い、かつ
Ｂ．必要な亜鉛ハロゲン化物を、亜鉛ハロゲン化物１モル当り１〜４モル、好ましくは１〜３．５モルの水との混合物の形で反応に導入する
ことである。
【００１５】
極めて顕著な利点は、本発明による方法の場合、必要な亜鉛ハロゲン化物を亜鉛ハロゲン化物１モル当り１〜４モルの水との、容易に取扱うことのできる混合物の形で反応に導入することができ、同亜鉛ハロゲン化物を反応の完了後に再循環させうることによって提供される。
【００１６】
本発明による方法は、使用される亜鉛ハロゲン化物が、安価に入手できるハロゲン化物の１種である塩化亜鉛または臭化亜鉛である場合に特に有利に行われる。
【００１７】
従って本発明はまた、ＴＭＨを、溶剤中で塩化亜鉛または臭化亜鉛およびプロトン供与体の存在でフィトールまたはＩＰと反応させ、引続き無水酢酸でエステル化するかまたはエステル化しないことによってα−トコフェロールまたはα−トコフェリルアセテートを製造する方法にも関し、その特徴とすることろは、
Ａ．僅かしか水と混合できない無極性溶剤中で反応を行い、
Ｂ．反応の完了後、生じるトコフェロール溶液から塩化亜鉛または臭化亜鉛を分離しかつ／またはこのものを、水または水および水と混合できる低沸点有機溶剤から成る混合物で抽出し、かつ
Ｃ．得られた塩化亜鉛または臭化亜鉛溶液を、濃縮するかまたは濃縮しないで、約６０〜９０重量％濃度の、場合により熱い溶液または吸排可能のスラリーの形で、不足分の塩化亜鉛または臭化亜鉛を補充した後、塩化亜鉛または臭化亜鉛１モル当り４モル以下、好ましくは３．５モル以下、特に３モル以下の水が次の反応のために反応混合物中に存在するように、部分的にまたは完全に反応工程に再循環させる
ことである。
【００１８】
塩化亜鉛または臭化亜鉛溶液を濃縮後に塩化亜鉛または臭化亜鉛粉末の代りに溶液または吸排可能のスラリーの形で再循環させることは、方法工程Ｃで、塩化亜鉛または臭化亜鉛水性溶液を、塩化亜鉛または臭化亜鉛約６０〜９０重量％、好ましくは７０〜９０重量％に濃縮した後、２０〜２００℃、好ましくは５０〜２００℃で保ちかつ／または適当に加熱したパイプによって反応工程に再循環させる場合に可能である。
【００１９】
水と僅かしか混合できない、本発明による方法のための適当な溶剤は、特に６０〜２００℃の沸点または沸点範囲を有する炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、オクタン、ノナン、デカン、デカリン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼン、または２種以上のこれらのものの混合物、例えば石油エーテルである。特に有利には、ヘプタン中で操作を行う。しかし原則としては、トコフェロール自体が無極性溶剤として役立ちうる。
【００２０】
水と混合できる低沸点の適当な抽出用溶剤は、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフランおよびアセトンである。特に有利にはメタノールを使用する、それというのもこのものは水の存在で抽出のために使用した炭化水素中で事実上不溶であるからである。水と混合できる低沸点溶剤は、一般に水：溶剤の重量比約４：１〜１：１０で使用する。
【００２１】
塩化亜鉛または臭化亜鉛を再循環させることを含む、本発明による方法の有利な可能の実施態様においては、
方法工程Ｂで、塩化亜鉛または臭化亜鉛の大部分を極めて少量の水を用いてトコフェロール溶液から抽出し、かつ
方法工程Ｃで、生じる水性溶液または吸排可能のスラリーの十分量を、無水塩化亜鉛または無水臭化亜鉛または８５〜９０重量％濃度の溶液または吸排可能のスラリーを用いて不足分の塩化亜鉛または臭化亜鉛を補充した後、塩化亜鉛または臭化亜鉛１モル当り４モル以下、好ましくは３モル以下の水が次の反応のために反応混合物中に存在するように、次の反応のための反応工程に再循環させる。
【００２２】
本発明による方法の他の有利な実施態様は、
方法工程Ｂで、塩化亜鉛または臭化亜鉛を、約０．５〜１重量％の鉱酸、好ましくはＨＣｌを加えるかまたは加えることなく水または水とメタノールとの混合物での抽出を反復することによってトコフェロール溶液から場合により完全に除去し、かつ
方法工程Ｃで、生じる塩化亜鉛または臭化亜鉛希薄溶液を、水またはメタノールおよび水を蒸発させることによって、塩化亜鉛または臭化亜鉛溶液または吸排可能のスラリーが、塩化亜鉛または臭化亜鉛１モル当り４モル以下、好ましくは３．５モル以下、特に３モル以下の水を含有する程度に濃縮しかつこの状態で同希薄溶液を反応工程に再循環させることである。
【００２３】
抽出のために使用する水に鉱酸を加えることは、反復抽出の場合でも通常の有利なｐＨ範囲（５未満）が維持されることを保証する意図がある。反復抽出は、有利には１〜３段階の向流抽出によって行う。
【００２４】
この場合には、生じる塩化亜鉛または臭化亜鉛稀薄溶液を先ず特殊の蒸留装置で適当な共沸剤の存在または不在で濃縮し、次に場合により熱い溶液または吸排可能のスラリーの形で反応工程に再循環させることができるか、あるいは同稀薄溶液を、反応容器自体で適当な共沸剤の存在または不在でＩＰを加える前に濃縮することができる。
【００２５】
α−トコフェロールまたはα−トコフェリルアセテートを、ドイツ国特許第２６０６８３０号またはヨーロッパ特許第１００４７１号明細書に記載されたように、アンモニウム塩および／またはアミンの存在で製造する場合には、反応後の方法工程Ｂで、４：１〜１：１０の比の水およびメタノールから成る混合物を用いて、生じるトコフェロール溶液から塩化亜鉛または臭化亜鉛を任意のアンモニウム塩および／またはアミンならびに存在する未反応ＴＭＨと一緒に抽出しかつ生じる抽出液を、濃縮後に場合により熱い溶液または吸排可能のスラリーの形で、次の反応のための反応混合物中に塩化亜鉛または臭化亜鉛１モル当り４モル以下、好ましくは３モル以下の水が存在するように、反応工程に再循環させることが可能である。
【００２６】
イソフィトールまたはフィトール（ドイツ国特許第２６０６８３０号明細書によりアンモニウム塩および／またはアミンで処理されていてもよい）は、それ自体公知の方法で６０〜２００℃、好ましくは８０〜１４０℃、特に９０〜１１０℃でかつ溶剤としての上記の炭化水素中でＴＭＨと反応させる。溶剤の量は広い範囲で変化させてもよく、ＩＰの重量の１〜１０倍の量であってよい。塩化亜鉛または臭化亜鉛の量は、ＩＰの０．０４重量部から極めて多量の０．５重量部以上までであってよいが、これは利点をもたらなさい。
【００２７】
使用することのできるプロトン供与体は、鉱酸、例えば濃塩化水素酸、濃臭化水素酸、硫酸、リン酸または硫酸ナトリウムである。これらのうちで、塩化水素酸が有利である。
【００２８】
さらに、トルエンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸、またこれらの酸の混合物も使用することができる。
【００２９】
反応中に形成された水は除去することができるが、特別な場合にはまた反応を水を除去することなく行うこともできる。
【００３０】
該方法は、水性塩化水素酸を加える代りに塩化水素ガスを導入することによって有利に行うことができる。これは、酸濃度が、反応混合物から過剰の塩化水素ガスが蒸発するために過剰値まで増大できないという利点を有する。これに対して高沸点の酸、例えば硫酸は過剰濃度で副生成物の形成を促進するおそれがある。
【００３１】
反応は、回分式または連続的に行うことができる。
【００３２】
抽出に要する水の量は、使用した亜鉛ハロゲン化物の量、使用した溶剤の量が反応中に除去した水の量、抽出段階の数および亜鉛ハロゲン化物の抽出の所望の程度に依存する。従って水の量は広い範囲内で変化してよい。亜鉛ハロゲン化物の大部分のみを抽出するためには、一般に、有機相を基準にして３〜１０容量％の水を用いる唯一回の洗浄で十分である。完全な抽出のためには、洗浄を２〜６回行い、各回とも水または水性メタノール０．５〜１０容量％を使用し、好ましくは２〜４回で各回水または水性メタノール１〜５容量％を使用する。特に有利には完全抽出を、水１〜３容量％を用いて３段階向流抽出で首尾よく行う。
【００３３】
しかしまた、反応中に形成された、塩化亜鉛または臭化亜鉛を含有する水は、そのまま除去することもできる。
【００３４】
新しい乾燥塩化亜鉛または臭化亜鉛を付加的に加える場合には、６０重量％濃度の塩化亜鉛または臭化亜鉛溶液も再循環させることができる。亜鉛ハロゲン化物の事実上完全な再循環を用いる場合には、極めて少量だけ加える、つまり、乾燥塩化亜鉛または臭化亜鉛約０〜３％だけを８５〜９０重量％濃度の溶液の形で添加する。触媒溶液として使用される亜鉛ハロゲン化物溶液または吸排可能のスラリーは塩化亜鉛または臭化亜鉛少なくとも６５重量％を含有しなければならず、これは塩化亜鉛または臭化亜鉛１モル当り約４モルの水の量に相当する。有利には亜鉛ハロゲン化物７０〜９０重量％、特に８０〜９０重量％（これはおよそ亜鉛ハロゲン化物１モル当り１〜３モル、約１〜２モルの水の量に相当する）を含有する触媒溶液または吸排可能のスラリーを使用する。混合物中の塩化亜鉛または臭化亜鉛の含量が高くなればなるほど、それだけ、この混合物を存続の間および／または添加の間約５０〜２００℃、好ましくは８０〜２００℃に保つことが重要になる。約９０重量％を越える塩化亜鉛または臭化亜鉛濃度では、溶液、過飽和溶液またはスラリーが凝固する危険が増大し、それが方法の進行をより困難にするであろう。
【００３５】
次に実施例により本発明を説明する。得られる収率は純粋な活性化合物（ビタミンＥアセテート１００％純粋）にあてはまり、かつ使用したＴＭＨを基準にする。純度は生じる生成物のガスクロマトグラフィー分析（ＧＣ）によって測定した。ＶＥＡ（ビタミンＥアセテート＝ｖｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ａｃｅｔａｔｅ）蒸留後の留出物の色は吸収分光分析法（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ５５２；純粋物質行路長１ｃｍ；波長４２０ｎｍ）および式Ｃ．Ｉ．＝−０．２６１（透過率％）＋２５．２３を用いて計算される色強度（color intensity）Ｃ．Ｉ．によって測定した。
【００３６】
【実施例】
比較例１，２ｂおよび２ｇならびに例２ａ，２ｃ〜２ｆおよび２ｈ〜２ｊ。
【００３７】
付属した還流冷却器および水分離器を備えた、４ｌの撹拌ガラス容器に、それぞれの場合ヘプタン１１７０ｇ、トリメチルヒドロキノン（ＴＭＨ：純度＞９９％）６００ｇ、トリデシルアミン（ＴＤＡ）１２ｇ、第１表に記載した無水塩化亜鉛の量ｘ［ｇ］および第１表に記載した濃度ｚ［重量％］の塩化亜鉛水溶液の量ｙ［ｇ］を装入し、このバッチを撹拌しながら加熱した。次に塩化水素（約２０ｇ／ｈ）を加えた。次に沸騰する混合物にイソフィトール（ＩＰ：純度９８％）１２１０ｇを１時間（ｈ）の間に加え、水（Ｗ）を除去する。次に該混合物を沸騰温度でさらに１時間反応させた。次いで該混合物をＷ１００ｍｌで洗浄した。使用した塩化亜鉛の９８〜１００％を、各回Ｗ１００ｍｌを使用して３回洗浄することによって回収した。次に該混合物を水性メタノールで洗浄した。溶剤を除去した後、粗製α−トコフェロールを、還流することによって無水酢酸でエステル化し、生じるビタミンＥアセテート（ＶＥＡ）が第１表に記載した純ビタミンＥアセテートの収率（使用したＴＭＨを基準にする）および第１表に記載した純度（ＧＣによって測定）で得られた。
【００３８】
【表１】
0004510161.tif 000002
【００３９】
例２ａ，２ｃ〜２ｆおよび２ｈ〜２ｊは、触媒活性に及すＷの影響を示す。ＺｎＣｌ２１モル当り最高３モルまでの水を関連的に使用すると、収率および純度の著しい損失は認められない；ＺｎＣｌ２１モル当り４モルの水から、収率は僅かに減少する。例２ｅおよび２ｊならびに比較例２ｇは、比較的多量の触媒はさらなる利点を示さないことを示す。
【００４０】
例３
少量だけの無水ＺｎＣｌ２の存在およびＺｎＣｌ２の高希薄溶液における反応。
【００４１】
付属の還流冷却器を備えかつａ）水分離器を有する４ｌの撹拌ガラス容器およびｂ）水分離器を有しない同容器に、各場合ヘプタン１１７０ｇ、ＴＭＨ６００ｇ、ＴＤＡ１２ｇおよび無水ＺｎＣｌ２２３ｇおよびＺｎＣｌ２水溶液（濃度：２０重量％；Ｗ／ＺｎＣｌ２の比＝２４モル／モル）４６３ｇを装入し、このバッチを撹拌しながら加熱しかつａ）水を除去しおよびｂ）水を除去せず、塩化水素約２０ｇ／ｈを加えた。ＩＰ１２１０ｇを１ｈの間に沸騰する混合物に加えかつこの反応混合物をさらに２ｈ反応させた。
【００４２】
反応バッチａ）の場合には、ＴＭＨとＩＰとの間の反応は、大部分の水を水分離器でＺｎＣｌ２溶液から分離してしまった後始った。バッチを例２と同様にして後処理した。
【００４３】
反応バッチｂ）では、所望のα−トコフェロールは僅かしか形成されなかった。これは、反応混合物中の比較的多量の水が触媒を完全に失活させることを示す。
【００４４】
各場合に得られる収率は第２表に記載してある。これは、生じるトコロフェロールの収率および純度が例４の場合よりも小さいことを示しており、これは、反応が始るや否や触媒溶液を濃縮するのがより有利であることを示す。
【００４５】
【表２】
0004510161.tif 000003
【００４６】
例４
少量だけの無水ＺｎＣｌ２および濃ＺｎＣｌ２溶液の存在における反応。
【００４７】
上記の４ｌ撹拌容器に、各場合とも、ヘプタン１１７０ｇ、ＴＭＨ６００ｇ、ＴＤＡ１２ｇ、無水ＺｎＣｌ２２３．２ｇおよび８０重量％の濃度のＺｎＣｌ２溶液１１５.９ｇを装入し、このバッチを加熱してａ）水を除去し、ｂ）水を除去しない。次に塩化水素約２０ｇ／ｈを加えかつＩＰ１２１０ｇを１ｈの間に沸騰する混合物に加えた。次いでこの混合物をさらに１ｈ反応させた。次に同混合物をＷ３００ｍｌで１回洗浄し、水性メタノールで３回洗浄しかつ例２と同様にして無水酢酸でエステル化する。
【００４８】
得られた収率および純度は第３表に記載する：
【００４９】
【表３】
0004510161.tif 000004
【００５０】
例４ａおよび４ｂは、１．５モル／ＺｎＣｌ２のモルだけの水添加量によって、水を除去することは省略することができ、これによって収率および純度の損失はないことを示す。
【００５１】
例５
ＺｎＣｌ２の反復再循環；再循環の平均程度７８％。
【００５２】
還流冷却器および水分離器を備えた、上記の４ｌの撹拌容器に、ヘプタン１１７０ｇ、ＴＭＨ６００ｇ、ＴＤＡ１２ｇおよび第４表に記載した無水ＺｎＣｌ２の量ｘ［ｇ］および第４表に記載した濃度ｚのＺｎＣｌ２溶液の量ｙ［ｇ］を装入し、このバッチを撹拌しながら加熱した。次に塩化水素ガス約２０ｇ／ｈを加え、ＩＰ１２１０ｇを１ｈの間、沸騰する混合物に加え、次に反応混合物をさらに１ｈ間反応させた。
【００５３】
次に水１００ｍｌを１回添加することによって、ＺｎＣｌ２の大部分（約８０％）を抽出した。ヘプタン／トコフェロール相を水性メタノールで洗浄し、蒸発によって濃縮し、生じる粗製トコフェロールを無水酢酸でエステル化した。粗製トコフェロールアセテートをバルブチューブ（bulb tube）で＜１０−２ミリバールおよび約２００〜２５０℃で蒸留した。
【００５４】
生じるＺｎＣｌ２水溶液（ＺｎＣｌ２約５０重量％の平均濃度を有する約２００ｇ）を、サムベエイ（Sambay）蒸発器で濃縮して、第４表に記載した濃度ｚにした。濃縮物を１００℃で貯蔵したが、これらの温度でこのものは凝固しなかった。同濃縮物は、第４表に記載した無水ＺｎＣｌ２の量の他に、触媒として次の縮合バッチで再使用した。このようにして、回収したＺｎＣｌ２を各場合１０個の継続的縮合バッチで使用した。すべてのバッチにおける水添加量は、ＺｎＣｌ２１モル当り約１．０〜１．２モルであった。第４表は、反応条件および再循環ＺｎＣｌ２を使用することによって得られた、ビタミンＥアセテートの収率および純度を記載する。
【００５５】
【表４】
0004510161.tif 000005
【００５６】
例５〜５．１０は、連続１０回行った濃縮のＺｎＣｌ２溶液を再循環させた後でも、製造されたＶＥＡの収率または純度には損失は認められなかったことを示す。粗製ビタミンＥアセテートの真空蒸留の間に非揮発性残留物として生成される、少量の高沸点成分の形成および留出物の色（色強度Ｃ．Ｉ．として記録）は著しい変化のないままであった。
【００５７】
例６
ＺｎＣｌ２の反復再循環；再循環の平均程度＞９７％。
【００５８】
例５と同様にして、ＴＭＨ６００ｇを、第５表に記載した無水ＺｎＣｌ２の量ｘ［ｇ］およびｚ重量％の濃度を有する再循環されたＺｎＣｌ２水溶液ｙ［ｇ］の存在でＩＰ１２１０ｇと反応させてα−トコフェロールを生成させた。さらに１時間の反応後に、混合物を各回水１００ｍｌで３回洗浄し、使用したＺｎＣｌ２の９８〜１００％を回収した。溶剤を除去した後、粗製α−トコフェロールを無水酢酸でエステル化した。
【００５９】
このようにして、各回、ＺｎＣｌ２の３０重量％の平均濃度を有するＺｎＣｌ２溶液約４００〜４２０ｇが得られた。これらの溶液を濾過し、サムベエイ蒸発器により濃縮した。濃縮物を、凝固することなしに再使用まで１００℃に保った。前記のように、このものを各回、次の縮合バッチのための触媒として使用した。
【００６０】
例６〜６．２０は、第５表に記載した濃度ｚのＺｎＣｌ２溶液の２０回の再循環後でもＶＥＡの収率および純度の損失は認められなかったし、またＶＥＡ蒸留における非揮発性残留物の割合または留出物の色も増大しなかったことを示す。
【００６１】
【表５】
0004510161.tif 000006
【００６２】
【表６】
0004510161.tif 000007
【００６３】
例７
反応容器中における共沸蒸留による触媒溶液の濃縮を伴うＺｎＣｌ２の再循環。
【００６４】
櫂形撹拌機、滴加漏斗、還流冷却器および水分離器を備えた０．５ｌ  ３頸ガラスフラスコに、ヘプタン１５０ｇ、ＴＭＨ７６ｇ、ＴＤＡ１．５ｇおよび無水ＺｎＣｌ２１６ｇを装入し、このバッチを撹拌しながら加熱した。塩化水素（約５ｇ／ｈ）を加えた。沸騰する混合物にＩＰ１５３ｇを加えた。
【００６５】
混合物をさらに１時間反応させた。冷却後に、水１２．５ｍｌを加え、溶液を混合しかつ存続後に相を分離した。ヘプタン相を濃縮しかつ粗製トコフェロールを還流下で加熱することによって無水酢酸でエステル化してＶＥＡを生成した。
【００６６】
水相は次の実験のための触媒として装入した。ヘプタン１５０ｇ、ＴＭＨ７６ｇおよび新しい塩化亜鉛１．６ｇを加えかつこのバッチを撹拌しながら前記のように加熱した。水をヘプタンと一緒に共沸蒸留によって水分離器で除去しかつ塩化水素を加えた（約５ｇ／ｈ）。水約１０ｍｌを除去した後、ＩＰ１５３ｇを沸騰する混合物に加えた。この混合物をさらに反応させた。後処理を上記のように行った。
【００６７】
このようにしてＺｎＣｌ２を３回再循環させた。すべてのバッチにおいて、理論値の９７％の収率および９７．７％の純度が得られた。
【００６８】
例８
水／メタノールで抽出することによって塩化亜鉛および相間移動触媒ＴＤＡ−ＨＣｌを再循環させる。
【００６９】
櫂形撹拌機、滴加漏斗、還流冷却器および水分離器を備えた０．５ｌ  ３頸ガラスフラスコに、ヘプタン１５０ｇ、ＴＭＨ７６ｇ、ＴＤＡ１．５ｇおよび無水ＺｎＣｌ２１６ｇを装入し、このバッチを撹拌しながら加熱した。塩化水素を加え（約５ｇ／ｈ）、ＩＰ１５３ｇを沸騰する混合物に加えた。このバッチをさらに１時間反応させた。冷却後に、水１００ｍｌおよびメタノールをそれぞれ３回加え、反応混合物を混合しかつ存続後に相を分離した。ヘプタン相を濃縮し、粗製トコフェロールを無水酢酸と一緒に環流することによってエステル化してＶＥＡを生成した。
【００７０】
一緒にした水性メタノール相を、蒸発させて濃縮し、次の実験のための触媒として装入した。ヘプタン１５０ｇ、ＴＭＨ７６ｇおよび新しいＺｎＣｌ２１．６ｇを加え、このバッチを上記のように撹拌しながら加熱し、塩化水素を加えた（約５ｇ／ｈ）。ＩＰ１５３ｇを沸騰する混合物に加えた。このバッチをさらに１時間反応させた。後処理を上記のように行った。
【００７１】
このようにして塩化亜鉛およびＴＤＡを３回再循環させた。すべてのバッチは、理論値の約９７％の収率および９７．７％の純度のＶＥＡを生成した。
【００７２】
本例は、約１：１の比の水およびメタノールの混合物で抽出することによって、塩化亜鉛のみならず、相間移動触媒ＴＤＡーＨＣｌも事実上完全に方法工程に再循環させることができることを示す。
【００７３】
例９
臭化亜鉛の反復再循環。
【００７４】
例５と同様に行うが、ＨＣｌガスを導入する代りに４７重量％濃度のＨＢｒ水溶液２２ｍｌを加え、第６表に記載した無水臭化亜鉛の量ｘ［ｇ］およびｚ重量％の濃度を有する、再循環された臭化亜鉛水溶液ｙ［ｇ］の存在でＴＭＨ６００ｇをＩＰ１２１０ｇと反応させてα−トコフェロールを生成させた。さらに１時間の反応後に、混合物を各回水１００ｍｌで３回洗浄し、使用した臭化亜鉛の９８〜１００％を回収した。溶剤を除去した後、粗製α−トコフェロールを無水酢酸でエステル化した。
【００７５】
このようにして、各回、臭化亜鉛３７重量％の平均濃度を有する臭化亜鉛約４６０〜４８０ｇを得た。これらの溶液を濾過し、サムベエイ蒸発器により濃縮した。濃縮物を、凝固することなく再使用まで１００℃で保った。上記のように、このものを毎回次の縮合バッチのために触媒として使用した。
【００７６】
例９〜９．２は、本発明による方法においては、臭化亜鉛を使用する場合にも、触媒の再循環は、ビタミンＥアセテートの収率または純度を損うことなく可能であることを示す。
【００７７】
【表７】
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