(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベンジルアミンを含有する反応水溶液中に、冷却・攪拌下にエピクロルヒドリンを添加して、添加終了後、さらに室温下で反応が完結するまで攪拌を行い、反応混合液中から晶出する次式（ＩＩ）：
【化１】
0004425366.tif 000009
（式中、Ｂｚｌはベンジル基を表す。）
で示される化合物の結晶を採取したのち、次いで、得られた式（ＩＩ）で示される化合物の結晶を、アセトニトリル、ｔ−ブタノールまたはジオキサンから選択される有機溶媒中で、式（ＩＩ）の結晶１モル相当量に対して２モル相当量以上の炭酸水素アルカリ金属塩と加熱処理を行うことを特徴とする次式（Ｉ）：
【化２】
0004425366.tif 000010
（式中、Ｂｚｌはベンジル基を表す。）
で示されるＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンの製造法。
【請求項２】
エピクロルヒドリン１モル相当量に対してベンジルアミンを１．０５モル以上の過剰量を使用する請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
ベンジルアミンの反応水溶液とエピクロルヒドリンとの反応を、１０℃以下の温度で行う請求項１に記載の方法。
【請求項４】
炭酸水素アルカリ金属塩が、炭酸水素カリウムまたは炭酸水素ナトリウムである請求項１に記載の製造法。
【請求項５】
式（ＩＩ）の化合物の結晶と、炭酸水素アルカリ金属塩との加熱を行う有機溶媒がジオキサンまたはアセトニトリルであり、炭酸水素アルカリ金属塩が炭酸水素ナトリウムである請求項１に記載の製造法。
【請求項６】
式（ＩＩ）の化合物の結晶と、炭酸水素アルカリ金属塩との加熱反応後、不溶物を濾別し、濾液に塩酸ガスを導入するか、または塩化水素含有の有機溶媒を添加することにより式（Ｉ）の化合物を塩酸塩の結晶として得る請求項１に記載の製造法。
【請求項７】
次式（ＩＩ）：
【化３】
0004425366.tif 000011
で示される化合物を、アセトニトリル、ｔ−ブタノールまたはジオキサンから選択される有機溶媒中で、式（ＩＩ）の化合物１モル相当量に対して２モル相当量以上の炭酸水素アルカリ金属塩と加熱処理を行うことを特徴とする次式（Ｉ）：
【化４】
0004425366.tif 000012
（式中、Ｂｚｌはベンジル基を表す。）
で示されるＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンの製造法。
【請求項８】
炭酸水素アルカリ金属塩が、炭酸水素カリウムまたは炭酸水素ナトリウムである請求項７に記載の製造法。
【請求項９】
式（ＩＩ）の化合物と炭酸水素アルカリ金属塩との加熱反応後、不溶物を濾別し、濾液に塩酸ガスを導入するか、または塩化水素含有の有機溶媒を添加することにより式（Ｉ）の化合物を塩酸塩の結晶として得る請求項７に記載の製造法。
【請求項１０】
結晶状態の式（ＩＩ）の化合物を使用する請求項７乃至９のいずれかに記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、各種医薬品の合成中間化合物として重要な、Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンの新規な製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
次式（Ｉ）：
【化４】
0004425366.tif 000002
（式中、Ｂｚｌはベンジル基を表す。）
で示されるＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンは、各種医薬品の合成中間体として重要な化合物である。
【０００３】
たとえば、このＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジン（Ｉ）の窒素原子上に置換されたベンジル基を１，３−チアゾリン−２−イル基に置き換え、さらに３位の水酸基をメルカプト基に置き換えることにより誘導された３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンは、強力な抗菌活性を有するカルバペネム系抗生物質の２位の側鎖置換基として利用されているものであり（例えば、特許第２６６６１１８号）、また、窒素原子上のベンジル基を脱離させ、３位の水酸基をメチルアミノ基に置き換えた３−メチルアミノ−アゼチジンはニューキノロン系合成抗菌剤の合成原料として利用されている［例えば、ニューカレント、９（３），ｐ３４（１９９８）］。
【０００４】
そのため、これまでにＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジン（Ｉ）を含めて、種々の３−ヒドロキシアゼチジン誘導体の合成法が提供されてきているが、その製造にあっては工程数が多く、したがって反応収率も低く、またかなり複雑な精製処理等を必要とするものであり、さらに工程数が少ない製造法においても高価な原材料を用いるなど、工業的な製造法としてはいまだ満足のいくものではなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、本発明は、各種医薬品の合成中間体として重要な、Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンの工業的に応用し得る製造方法として、製造工程が短く、さらに複雑な反応処理を必要とせず、かつ、安価な原材料を用いて、収率的にも満足しうる、簡便な製造法を提供することを課題とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
かかる課題を解決するために、本発明は、具体的態様として以下の製造法を提供する。すなわち、ベンジルアミンを含有する反応水溶液中に、冷却・攪拌下にエピクロルヒドリンを添加し、添加終了後、さらに室温下で反応の完結するまで攪拌を行い、反応混合液中から晶出する次式（ＩＩ）：
【０００７】
【化５】
0004425366.tif 000003
（式中、Ｂｚｌはベンジル基を表す。）
【０００８】
で示される化合物の結晶を採取したのち、次いで、得られた式（ＩＩ）で示される化合物の結晶を、有機溶媒中で炭酸水素アルカリ金属塩と加熱処理を行うことを特徴とする次式（Ｉ）：
【０００９】
【化６】
0004425366.tif 000004
（式中、Ｂｚｌはベンジル基を表す。）
【００１０】
で示されるＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンの製造法を提供するものである。
【００１１】
したがって本発明が提供する製造法においては、その別の具体的態様として、式（ＩＩ）で示される化合物と炭酸水素アルカリ金属塩とを有機溶媒中加熱反応することによる上記式（Ｉ）で示されるＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンの製造法を提供するものでもある。
【００１２】
特に本発明においては、式（ＩＩ）で示される化合物と炭酸水素アルカリ金属塩との加熱反応終了後、不溶物を濾別し、濾液を適宜攪拌処理し、式（Ｉ）の化合物を遊離の結晶として単離するか、あるいは、濾液に塩酸ガスを導入するか、または塩化水素含有の有機溶媒を添加することにより、式（Ｉ）の化合物を塩酸塩として結晶で単離する簡便な製造法を提供する。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明が提供するＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンの製造法は、出発原料としてはベンジルアミンならびにエピクロルヒドリンという安価な化合物を用い、しかも反応条件には苛酷な高圧あるいは高温度での加熱、さらには高価な試薬、溶媒等を使用することなく、極めて簡便な操作により、高収率で目的とするＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンを製造できるという工業的製造法として特に優れたものである。
【００１４】
すなわち、本発明の製造法におけるベンジルアミンとエピクロルヒドリンとの反応は、水溶液中で行われ、かつ、このベンジルアミンに対するエピクロルヒドリンの添加を低温条件下に徐々に行うことにより、反応溶液中に水に不溶の式（ＩＩ）の化合物を結晶として晶出させること、さらに、かかる式（ＩＩ）の化合物の結晶を用いて閉環反応を行うに際して、不活性有機溶媒中、炭酸水素アルカリ金属塩と単に加熱し、目的物であるＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンを遊離塩基の状態で反応溶液中から単離するか、あるいは、塩酸塩として反応溶液中から単離することができる点で、工業的製造手法として特に優れたものであるといえる。
【００１５】
以下に本発明が提供するＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンの製造法について、さらに詳細に説明する。
本発明が提供するＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンの製造法は、基本的にはベンジルアミンとエピクロルヒドリンとの反応による式（ＩＩ）で示される化合物の製造にかかる第１工程と、当該第１工程で得られた式（ＩＩ）の化合物を閉環反応に付し、目的とするＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンへ誘導する第２工程からなるものである。
【００１６】
この場合の、ベンジルアミンとエピクロルヒドリンとの反応による式（ＩＩ）で示される化合物の製造にかかる第１工程は、具体的には以下のようにして実施される。すなわち、ベンジルアミンを水溶液中に溶解させ、この溶液中に、冷却・攪拌下、具体的には１０℃以下の温度、好ましくは５℃以下の温度、より好ましくは３℃〜５℃程度の温度条件下で、エピクロルヒドリンを添加し、この添加終了後、さらに室温条件下で反応が完結するまで攪拌を行うことにより実施される。
【００１７】
この第１工程において、反応に使用するベンジルアミンとエピクロルヒドリンの使用量は、理論的には１モル対１モルであるが、エピクロルヒドリン１モル相当量に対してベンジルアミンを１．０５モル以上の過剰量を使用することが好ましいものであることが判明した。
【００１８】
また、ベンジルアミンに対するエピクロルヒドリンの添加は、上記した温度条件下で徐々に滴下するか、あるいは間歇的に添加するのがよい。間歇的に添加する場合には、例えば、添加すべきエピクロルヒドリンの総量を適当な割合に分割して、例えば３０分ないし１時間程度の間隔で分割添加するのがよい。ベンジルアミンに対するエピクロルヒドリンの添加時間については特に制限されないが、全添加時間として約１．５時間ないし約４時間程度をかけて行うのがよいことが判明した。
【００１９】
上記の低温条件下によるエピクロルヒドリンの反応液中への添加が終了したのち、反応混合物を室温、好ましくは２０℃〜３０℃程度、より好ましくは２５℃前後の温度に戻し、かかる温度条件下にて、反応が完結するまで反応混合物を攪拌する。この第１工程におけるベンジルアミンに対するエピクロルヒドリンの添加に従い、反応溶液中には目的とする式（ＩＩ）の化合物の結晶が、水に対して不溶性であるため、結晶として徐々に晶出してくるが、一般的には２０時間程度攪拌を行うのがよい。
【００２０】
かくして反応溶液中に晶出した結晶を濾取したのち、減圧乾燥に付し、目的とする式（ＩＩ）で示される化合物の結晶を９０〜９５％以上の高収率で得ることができる。
【００２１】
以上のようにして製造された式（ＩＩ）の化合物の結晶を用い、これを閉環反応に付し、本発明の目的化合物である式（Ｉ）のＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンへ誘導する工程２は、具体的には、式（ＩＩ）の化合物の結晶を、炭酸水素アルカリ金属塩とともに、有機溶媒中で加熱処理することにより実施される。
【００２２】
当該閉環反応に使用される炭酸水素アルカリ金属塩としては、炭酸水素ナトリウムあるいは炭酸水素カリウムが挙げられるが、なかでも炭酸水素ナトリウムを用いるのがよい。その使用量としては、式（ＩＩ）の化合物の結晶１モルに対して約２倍モル相当量以上を使用するのが好ましい。
【００２３】
当該反応に使用し得る有機溶媒としては、反応に対して不活性な有機溶媒が挙げられ、例えば、アセトニトリル、ｔ−ブタノールまたはジオキサン等が挙げられる。なかでも、バルキーな置換基を有するアルコール、または極性の有機溶媒が好ましく、なかでもアセトニトリル、ジオキサンが特に好ましい。
【００２４】
したがって、特に好ましい反応手段としては、炭酸水素アルカリ金属塩として炭酸水素ナトリウムを用い、有機溶媒としてジオキサンまたはアセトニトリル中で行うのがよい。
【００２５】
用いる有機溶媒の量は厳密に制限されるものではないが、比較的低濃度で反応を行うことが好ましく、例えば、反応液中における式（ＩＩ）の化合物の濃度が５モル濃度以下、好ましくは２モル濃度以下、特に好ましくは１モル濃度以下となるよう調整される。
【００２６】
当該閉環反応は、加熱条件下に行われ、特に用いる有機溶媒の沸点付近の温度条件下に加熱還流することにより行われる。また、反応時間は用いる有機溶媒により特に限定されるものではないが、好ましく使用されるジオキサンを用いた場合には、１０ないし２０時間程度加熱還流することで十分である。また、アセトニトリルを用いた場合には、５ないし１５時間程度加熱還流することで十分である。なお、所望により攪拌操作を加えることも可能である。
【００２７】
当該閉環反応が終了した後、反応溶液中に混在する炭酸水素アルカリ金属塩、ならびに反応の進行にしたがい生成したアルカリ金属塩化物等の不溶物を濾別したのち、濾液を適宜濃縮し、得られた残渣に適当な有機溶媒を加え、攪拌等の処理を行うことにより、式（Ｉ）で示されるＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンを、遊離の塩基の状態で結晶として単離することができる。
【００２８】
また一方、閉環反応が終了した後得られた反応液を濾過して得た濾液中に、塩酸ガスを導入するか、あるいは反応に使用した少量の有機溶媒と塩化水素の混合溶媒を添加し、適宜攪拌することにより、目的とする本発明の式（Ｉ）で示されるＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンの塩酸塩を結晶として晶出させることもできる。
【００２９】
かくして、本発明の式（Ｉ）で示されるＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンを高収率で結晶として製造することができる。
【００３０】
このように製造された本発明の式（Ｉ）のＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンを医薬品へ応用する例として、例えばニューキノロン系合成抗菌剤の一つである１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−ブロモ−６−フルオロ−７−（３−メチルアミノアゼチジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の側鎖である３−メチルアミノ−アゼチジンがある。この化合物は、式（Ｉ）の化合物のヒドロキシル基を活性化した後、メチルアミノ基へ変換し、その後Ｎ−ベンジル基を接触還元等による適当な脱ベンジル化反応に付すことにより得ることができる。
【００３１】
【発明の効果】
以上記載のように、本発明が提供する製造法によれば、ベンジルアミンならびにエピクロルヒドリンという工業試薬として極めて安価な化合物から、わずか２ステップという製造工程で、しかも特別高価な試薬あるいは溶媒を使用することなく、高収率で目的とする式（Ｉ）のＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンを製造することができる。
そのうえ、各ステップにおける目的物の単離は、反応溶液中から結晶として単離することができるものであり、その操作も簡便なものであることより、工業的製造方法として特に優れたものであることが理解される。
【００３２】
【実施例】
以下に本発明を、実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例に限定されるものではなく、特許請求の範囲の記載に包含される限り、種々の変更例が可能であり、かかる変更例も本発明の権利範囲に含まれるものである。
【００３３】
実施例１
前記した第１工程の方法に従い、９２．５ｇ（１モル）のエピクロルヒドリンおよび１１２．５ｇ（１．０５モル）のベンジルアミンを用い、１Ｌの溶媒量中で、下記の条件により反応を行い、式（ＩＩ）の化合物の結晶を、下記の表の右欄に示す収率で得た。
【００３４】
【表１】
0004425366.tif 000005
【００３５】
実施例２
前記した第２工程の方法に従い、化合物（ＩＩ）を２００ｇ（１モル）用い、１Ｌの溶媒量中で、下記の条件で反応を行った。反応終了後、不溶物を濾別し、濾液から式（Ｉ）の塩酸塩を結晶として単離し、下記の表の右欄に示す収率で製造した。
【００３６】
【表２】
0004425366.tif 000006
【００３７】
比較例１
下記の条件で、前記実施例１と同様の用量を用いて反応を行った結果、下記の表の右欄に示す結果を得た。
【００３８】
【表３】
0004425366.tif 000007
【００３９】
比較例２
下記の条件で前記実施例２と同様の用量を用いて反応を行った結果、下記の表の右欄に示す結果を得た。
【００４０】
【表４】
0004425366.tif 000008
【００４１】
実施例３
化合物（ＩＩ）２２．９ｇ（１１４．７ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム１９．３ｇ（２２９ｍｍｏｌ）を、２３０ｍｌのアセトニトリル中、６時間加熱還流を行った。次いで室温まで冷却した後、反応溶液を濾過し、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮し無色油状物を得た。得られた残渣にヘプタン１１５ｍｌを加え、攪拌し、結晶を析出させた。析出した結晶を濾取し、乾燥し、目的とする化合物（Ｉ）の遊離結晶を１７．９ｇ（収率：９５．８％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．８９−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．６３（ｍ，４Ｈ），４．３５−４．４５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，５Ｈ）．
【００４２】
実施例４
化合物（ＩＩ）６４３．７ｇ（３．２２ｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム５４２ｇ（６．４５ｍｏｌ）を、６．４Ｌのアセトニトリル中に加え、７時間加熱還流下に攪拌を行った。１日放冷後、析出した塩を吸引濾別し、得られた濾液を０．６ｋｇまで減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル３００ｍｌを加え１時間攪拌をした後、さらにヘプタン３．２Ｌを加え、１時間攪拌し結晶を析出させた。析出した結晶を濾取し、酢酸エチル５０ｍｌおよびヘプタン４５０ｍｌの混合液にて洗浄後、乾燥し、目的とする化合物（Ｉ）の遊離結晶を５１９．８ｇ（純度：９３．９％；収率：９２．９％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ：２．９３−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．６３（４Ｈ，ｍ），４．３９−４．４５（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．３３（５Ｈ，ｍ）．