(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
β位の炭素原子にヒドロキシル基又はハロゲン原子が結合しているカルボン酸エステル基を有するハロヒドリンから炭酸水素カリウムの存在下で対応するエポキシドを製造する方法であって、生成物であるエポキシドを反応系内から取り出しながら反応を行うことを特徴とするエポキシドの製造法。
【請求項２】
水の非添加条件下で反応を行う請求項１記載のエポキシドの製造法。
【請求項３】
生成物であるエポキシドを反応蒸留法により反応系内から取り出す請求項１〜２の何れかの項に記載のエポキシドの製造法。
【請求項４】
カルボン酸エステル基を有するハロヒドリンが４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルである請求項１〜３の何れかの項に記載のエポキシドの製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、カルボン酸エステル基を有するハロヒドリンから対応するエポキシドを製造する方法に関する。この方法により得られるエポキシドは、医農薬中間体の原料等に用いられる工業的に有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
カルボン酸エステル基を有するハロヒドリンからエポキシドを合成する手法として、種々の方法が知られている。例えば、原料として４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エチルと炭酸ナトリウムを用い、３，４−エポキシブタン酸エチルを合成する方法はランバウド（R. Rambaud）らによって種々検討されており、ブレティン  デ  ラ  ソシエテ  シミック  ドゥ  フランス（Bull. Soc. Chim. Fr.）８７７頁（１９５５）やブレティン  デ  ラ  ソシエテ  シミック  ドゥ  フランス（Bull. Soc. Chim. Fr.）４６６頁（１９５６）に報告されている。しかし、いずれも目的物の収率は約２０％と低い。これらの先行技術によれば、一旦生成したエポキシドがさらに塩基によってアリルアルコールに異性化することが低収率の原因である。また、ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（J. Org. Chem）３２巻３８８８頁（１９６７）には、酸化銀を用いる方法が紹介されている。すなわち、原料として４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エチルと酸化銀を用いて３，４-エポキシブタン酸エチルを７５％の高収率で合成するものである。しかし、この方法は高価な銀を含む化合物を基質に対して量論量用いる上に、廃棄に注意を要する金属廃棄物が反応の副生物として多量に生じ、環境に悪影響を及ぼす恐れがある。従って、この方法は工業的な製法としては実際的でない。
【０００３】
一方、特開平３−１３０２７５号公報には、ハロヒドリンからのモノエポキシドの製造法として、生成するエポキシドを水との共沸により反応系内から取り出しつつ合成する方法が示されている。すなわち、原料として２，３−ジクロロ−１−プロパノールを用いて減圧下加熱しながら５０％の水酸化ナトリウム水溶液を反応系内に連続的に供給し、同時に系内の水の濃度をコントロールしながら生成した目的物を水との共沸混合物として連続的に取り出すものである。しかし、この方法は実質的にハロメチルエポキシド（エピハロヒドリン）の製造法についてのみしか言及しておらず、また、水の共存が必須であり、アルカリ金属水酸化物の水溶液を系内に添加するため、加水分解反応等、該条件下で望ましくない反応を起こすカルボン酸エステル基等を分子内に併せもつハロヒドリンを用いてエポキシドを合成する場合には用いることができない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、カルボン酸エステル基を有するハロヒドリンから塩基の存在下、副生物の生成を抑制しつつ、対応するエポキシドを効率よく製造できる方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、カルボン酸エステル基を有するエポキシ化合物の簡便で汎用性のある製造法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
カルボン酸エステル基に対してα位の水素は比較的高い酸性度を有するため、塩基性物質により脱離し、カルボアニオンが発生する。このカルボアニオンは分子の電子不足部位を攻撃して種々の反応を引き起こす。例えば、カルボン酸エステル基を有するエポキシ化合物において、前記カルボアニオンがエポキシ基に隣接している場合には、アリルアルコールへの異性化反応が起きる。工業的にカルボン酸エステル基を有するハロヒドリンから塩基の存在下で対応するエポキシドを製造する方法において、効率的に目的のエポキシドを得るためには、このようなカルボアニオンに起因する副反応を抑止する必要がある。
【０００６】
本発明者は、前記課題を解決するために鋭意努力の結果、生成物であるカルボン酸エステル基を有するエポキシドを反応系から取り出しながら反応を行うことにより、前記アリルアルコール等の副生物の生成を抑制しつつ、効率的にエポキシドを製造できることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち本発明は、β位の炭素原子にヒドロキシル基又はハロゲン原子が結合しているカルボン酸エステル基を有するハロヒドリンから炭酸水素カリウムの存在下で対応するエポキシドを製造する方法であって、生成物であるエポキシドを反応系内から取り出しながら反応を行うことを特徴とするエポキシドの製造法を提供する。
【０００８】
反応は水の非添加条件下で行うことができる。生成物であるエポキシドを反応系内から取り出す方法として、例えば反応蒸留法などが挙げられる。カルボン酸エステル基を有するハロヒドリンとしては、例えば４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルなどが例示できる。なお、本明細書では上記の発明のほか、カルボン酸エステル基を有するハロヒドリンから塩基の存在下で対応するエポキシドを製造する方法であって、生成物であるエポキシドを反応系内から取り出しながら反応を行うことを特徴とするエポキシドの製造法についても説明する。
【０００９】
【発明の実施の形態】
原料として用いるカルボン酸エステル基を有するハロヒドリンとしては、分子内にカルボン酸エステル基を有し、且つ互いに隣接する２つの炭素原子にそれぞれハロゲン原子とヒドロキシル基とを有する化合物であれば特に限定されない。
【００１０】
前記カルボン酸エステル基として、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基（特に、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル基）；ビニルオキシカルボニル、イソプロペニルオキシカルボニル基などのアルケニルオキシカルボニル基（特に、Ｃ1-4アルケニルオキシ−カルボニル基）；シクロヘキシルオキシカルボニル基などのシクロアルキルオキシカルボニル基；シクロヘキセニルオキシカルボニル基などのシクロアルケニルオキシカルボニル基；フェノキシカルボニル基などのアリールオキシカルボニル基（特に、Ｃ6-14アリールオキシ−カルボニル基）；ベンジルオキシカルボニル基などのアラルキルオキシカルボニル基（特に、Ｃ7-15アラルキルオキシ−カルボニル基）などが挙げられる。これらの中でも、エトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基（特に、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル基）等が好ましい。
【００１１】
前記ハロゲン原子には、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが含まれる。好ましいハロゲン原子は、塩素原子および臭素原子であり、特に塩素原子が好ましい。
【００１２】
前記カルボン酸エステル基とヒドロキシル基やハロゲン原子との位置関係は特に限定されないが、本発明は、塩基により副反応（例えば、目的化合物のアリルアルコールへの異性化等）が生じやすい化合物、例えば、カルボン酸エステル基のβ位の炭素原子にヒドロキシル基又はハロゲン原子が結合している化合物を原料として用いる場合に特に有用である。このような化合物の代表的な例として、例えば、４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エチルなどの４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルが挙げられる。
【００１３】
本発明は塩基を用いて実施される。使用される塩基としては、例えば、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸塩類（特にアルカリ金属の炭酸塩類）；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物；リン酸二水素ナトリウムやリン酸二水素カリウム等のリン酸塩類（特にアルカリ金属のリン酸塩類）；酢酸ナトリウムや酢酸カリウム等のカルボン酸塩類（特にアルカリ金属のカルボン酸塩類）；トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の金属アルコキシド類（特にアルカリ金属のアルコキシ類）；水素化ナトリウム等の金属水素化物類等が挙げられる。これらの中でも、特に好ましい塩基は炭酸塩類である。塩基は単独で又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００１４】
塩基の量はハロヒドリン１モルに対して、一般には０．０１〜１００グラム当量、好ましくは０．１〜１０グラム当量、さらに好ましくは０．２５〜４グラム当量（特に０．９〜１．５グラム当量）程度である。
【００１５】
反応には、必ずしも溶媒を用いる必要はないが、溶媒を用いてもよい。前記溶媒としては、本反応に不活性な溶媒で且つ生成物と分離可能なものであれば特に制限はない。また、共沸により生成物を除去可能な化合物を溶媒として選択してもよい。好適な溶媒の非限定的な例として、例えば、アセトン、エチルメチルケトン等のケトン類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン等のスルホン類；酢酸エチル等のエステル類；ジメチルホルムアミド等のアミド類；メタノール、エタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類；ペンタン、ヘキサン、石油エーテル等の炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、ブロモホルム、クロロベンゼン、ブロモベンゼン等の含ハロゲン化合物；さらにはポリエチレングリコール、シリコンオイル等の高沸点溶媒を例示することができる。これらの溶媒は単独で又は２種以上を混合して用いることができる。
【００１６】
用いる溶媒の量は臨界的なものではない。溶媒が使用される場合は、単に成分の十分な分散が保証されるのみでよく、その使用量の上限は経済上の考慮によって決定される。
【００１７】
本発明の重要な特徴は、反応で生成するカルボン酸エステル基を有するエポキシドを反応系内から取り出しながら反応を行う点にある。このような操作により、該エポキシドのアリルアルコールへの異性化等の副反応が著しく抑制され、目的のエポキシドを効率よく得ることができる。
【００１８】
生成するエポキシドを反応系内から取り出す方法は特に制限はない。非制限的な例として、他の物質との沸点差を利用した反応蒸留法、拡散速度の差を利用した膜分離法、蒸気圧の差を利用した薄膜型蒸発法、溶解度、融解温度の差を利用した反応晶析法等を挙げることができる。また、塩基との接触時間を制御する方法として流通反応装置を用いることもできる。エポキシドを取り出す速度はエポキシドの生成速度を考慮して決定される。エポキシドの反応系内からの取り出し法として、好ましくは他の物質との沸点差を利用する反応蒸留法である。
【００１９】
本発明では、原料や目的生成物のカルボン酸エステル基の加水分解等の副反応を抑制するため、外部から水を系内に添加しない条件、すなわち、水の非添加条件下で反応を行うのが好ましい。従って、塩基はそのまま、あるいは水以外の溶媒に溶解又は分散した形態で系内に供給するのが好ましい。
【００２０】
反応温度は系内の成分が分解しないような温度範囲内で適宜設定でき、反応原料や反応生成物によっても異なるが、一般には１０〜１５０℃程度である。反応は通常、常圧又は減圧［例えば、１〜１００ｍｍＨｇ（０．１３〜１３．３ｋＰａ）程度］下に行われる。しかし、操作上の理由から加圧下で実施してもよい。好ましい反応温度及び圧力は目的物であるエポキシドの生成速度、取り出し速度および安定性を考慮して決定される。
【００２１】
本発明の方法は水を含まないか、又は低水分濃度の系で行われる。なお、塩基として炭酸塩類などを用いた場合には、ハロヒドリンがエポキシドに変換される際に副生する酸（ハロゲン化水素）と前記塩基の中和反応により水が生成するが、目的生成物であるエポキシドを反応混合物から分離する時にこの水は必須ではない。また、系内で副生した水は慣用の脱水剤（例えば、モレキュラーシーブなど）により捕捉してもよい。
【００２２】
本反応はバッチ式、連続式等の何れの方式であっても実施できる。反応系内から取り出したエポキシドは、必要に応じて、蒸留、抽出、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の慣用の分離精製手段により精製できる。
【００２３】
【発明の効果】
本発明によれば、カルボン酸エステル基を有するハロヒドリンから塩基の存在下、副生物の生成を抑制しつつ、対応するエポキシドを効率よく製造することができる。また、入手及び取扱いの容易な化合物から、カルボン酸エステル基を有する広範なエポキシ化合物を簡便且つ効率よく製造することができる。
【００２４】
【実施例】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【００２５】
実施例１（反応蒸留法による３，４−エポキシブタン酸エチルの製造）
４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エチル１００ｇ（０．６ｍｏｌ）と炭酸水素カリウム７２ｇ（０．７２ｍｏｌ）をヴィグリュー精留管を取り付けた１００ｍｌフラスコに入れ、８ｍｍＨｇ（１．０６ｋＰａ）の減圧下で１００℃に加熱し、６０℃以下で留出する無色透明液体を４４ｇ採取した。採取した液体をガスクロマトグラフ分析したところ、８４％の純度で３，４−エポキシブタン酸エチルが含まれていた。純度換算した収率は４７％であった。
【００２６】
比較例１（エポキシドを取り出さない方法による３，４−エポキシブタン酸エチルの製造）
４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エチル１０ｇ（０．０６ｍｏｌ）と炭酸ナトリウム２．５ｇ（０．０２ｍｏｌ）を５０ｍｌフラスコに入れ、７５℃で３０分間攪拌した。得られた反応混合物からデカンテーションにより上澄み液を採取し、それに２０ｍｌの水を加え、ジエチルエーテル２０ｍｌで３回抽出した。ジエチルエーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下で濃縮し、残渣を減圧蒸留した。その結果、３，４−エポキシブタン酸エチルが１．２５ｇ（収率１６％）得られた。
【００２７】
比較例２（エポキシドを取り出さない方法による３，４−エポキシブタン酸エチルの製造；塩基として水酸化ナトリウム水溶液を使用）
４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エチル１０ｇ（０．０６ｍｏｌ）をエタノール１０ｍｌに溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌを加えた。室温下で１２時間攪拌した後、塩酸で中和し、反応混合物を濃縮したところ、白色の固体が得られた。その白色固体をＮＭＲで分析したところ、エチルエステル基が加水分解されていることが認められた。