(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
0004397144.tif 000006
［式中、
Ｒ1及びＲ2は同一であるか、又は異なり、かつ１〜２０個のＣ原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を表すか、又は窒素原子と一緒になって５員又は６員の飽和脂肪族環を形成し、その際、該環の１又は２員がＣＨ２の代わりにＮ−Ｒ3、Ｏ又はＳであってよく、Ｒ3は水素又は１〜２０個のＣ原子を有するアルキル基を表し、かつ
ｎは２〜６の整数を表す］のω−アミノアルキルスルホン酸の製造方法において、式ＩＩ
【化２】
0004397144.tif 000007
［式中、
Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有する］のアミンを式ＩＩＩ
【化３】
0004397144.tif 000008
［式中、
ｎは前記の意味を有し、Ｘ１及びＸ２＝クロロ又はブロモである］のアルキル二ハロゲン化物及びアルカリ金属亜硫酸塩と水溶液中で反応させ、その際、まずアミン及びアルキル二ハロゲン化物をｐＨ値８〜１０においてアルカリ金属水酸化物の添加下に反応させ、かつ引き続きハロゲン化水素酸の添加によってｐＨ値を０〜１に調整し、かつ過剰のアルキル二ハロゲン化物を分離して、反応溶液をアルカリ液とアルカリ金属亜硫酸塩で６〜７．５のｐＨ値に調整し、かつ高められた温度で式Ｉの生成物を形成することを特徴とする方法。
【請求項２】
アルカリ金属としてナトリウムを使用し、かつハロゲンとして塩素を使用する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
反応溶液をナノ濾過によって、含有するアルカリ金属ハロゲン化物及びアルカリ金属硫化物から分離する、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
反応溶液をナノ濾過のために１０〜２０バールの浸透圧を有する濃度に調整する、請求項３記載の方法。
【請求項５】
ナノ濾過に引き続いてイオン交換クロマトグラフィーによる精製を行い、その際、強酸性のカチオン交換体及び弱塩基性のアニオン交換体を用いてビスルフィド及び両性でない出発生成物及び副生成物を分離する、請求項３又は４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は水溶液中でのω−アミノアルカンスルホン酸の新規の製造方法に関する。
【０００２】
従来の技術：
アミノアルカンスルホン酸は一般式Ｉ
【０００３】
【化４】
0004397144.tif 000002
【０００４】
［式中、
Ｒ1及びＲ2はアルキル基であり、かつｎは１〜５の整数である］のスルホンアミンの群に属する。
【０００５】
ｎ＝３の前記化合物の１つの群の製造は従来の技術によれば一般反応式
【０００６】
【化５】
0004397144.tif 000003
【０００７】
に従って１，３−プロパンスルトンを用いて行われる。
【０００８】
この方法のために使用される１，３−プロパンスルトンはこの場合、高反応性の作用物質として弱い求核性でも反応する。しかしながら高い生理学的ポテンシャルも高反応性によるものである（Chem.Abs. 1980, 92(13), 110477t）。
【０００９】
従ってアルカンスルトンは潜在的に発ガン性であると評価され、かつ使用はこの理由から不利である。しかしながら該反応の収率は一般に９５〜９８％なので、今までは工業的に重要な製造方法であった。
【００１０】
工業的に使用されるアルカンスルホン酸のための例は：
２−モルホリンエタンスルホン酸及び４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンプロパンスルホン酸。これらの化合物は、とりわけ細胞培養における生物学的な緩衝物質として用いられる。
【００１１】
ＥＰ０７５２４２０号Ａ１は、１，３−プロパンスルトンを回避して３−ピリジニウムプロパンスルホンベタイン（ＰＰＳ）を製造するにあたりピリジンを１，３−ジハロゲンプロパン及び亜硫酸ナトリウムと溶剤としての水及びアルキルハロゲン化物の存在下に反応させる方法を記載している。
【００１２】
【化６】
0004397144.tif 000004
【００１３】
しかしながら該方法はアミン窒素に水素を有さない第３級アミン成分に関してのみ適当である。第２級アミンを使用する場合には、つまり形成された第３級アンモニウム塩の脱プロトン化を依然として未反応の第２級アミンによって行うので、第２級アミンは第３級アミンよりも強塩基であり、かつ生じる第４級窒素は容易に分離する水素を有する。それにより遊離した第３級アミンは新たにジハロゲンプロパンと反応し、従って不所望の第４級生成物が以下の反応式通りに形成しうる。
【００１４】
【化７】
0004397144.tif 000005
【００１５】
これは不所望な中間化合物Ｖの他に最早、再反応しないアンモニウムハロゲン化物塩ＩＶ及び不所望の第４級塩ＶＩをもたらす。これは相当の収率低下及び高い割合の副生成物をもたらす。
【００１６】
更にアルカリ金属ハロゲン化物による得られる溶液の高い負荷がもたらされる。しかしながらこれは最終生成物の要求される高い純度では、例えば生体緩衝液として許容できないので、公知の製造方法の後に固体のアミノアルカンスルホン酸の単離及び精製を行わねばならない。
【００１７】
従って今まではスルホアルキル化された、例えばスルホプロピル化された第２級アミン化合物を、アルカンスルホンを回避して得る方法はなかった。
【００１８】
従って本発明の課題は、ω−アミノアルカンスルホン酸をアルカンスルトンを使用せずに経済的に製造でき、かつ有利には得られた溶液の精製を固体生成物の単離をすることなく可能にする方法を見いだすことである。
【００１９】
前記課題はメインクレームの特徴部により解決され、かつ従属請求項の特徴部によって促される。
【００２０】
従って本発明はアミノアルカンスルホン酸を、有利には水溶液として、アルカンスルトンを使用せずに製造するための方法に関する。更に得られた溶液の精製及び純粋な物質を得るために必要な工程。新規の方法の他の目的は、アルカンスルトン法での収率と同様に高い収率を同じ生成物の質で得ることである。従って起こりうる副反応を抑圧し、並びに使用される物質のできるだけ完全な反応を達成できねばならない。
【００２１】
第２級アミンを直接ジハロゲンアルカン及びアルカリ金属亜硫酸塩と副生成物なく反応させることは不可能なので、新規の製造方法を使用することが必要である。この場合、ジハロゲンアルカンによりアルカリ液の添加を行うことで反応される第２級アミンから出発する。これは、場合により生じうる副生成物を抑止するのに必要である。水を含有する媒体中で作業する。
【００２２】
第２の工程において、反応溶液にハロゲン化水素酸を添加することは製造プロセスの更なる工程のために有利な酸性のｐＨ範囲に達成するために必要である。
【００２３】
スルホン酸の形成のために、反応溶液にアミンと等モル量のアルカリ金属亜硫酸塩を添加する。
【００２４】
得られた生成物、例えば緩衝物質の直接の使用のために不利に、得られたアルカリ金属ハロゲン化物の量並びに微量に生じる副生成物が生じる。該生成物を生体緩衝液に要求される純度に保持するために、反応後に水性反応媒体の精製を行わねばならない。この場合、１モルの反応生成物あたり少なくとも２モルのアルカリ金属ハロゲン化物が生じることが考慮される。反応バッチにおけるアルカリ金属亜硫酸塩の僅かな過剰に基づいて、生成物溶液中のアルカリ金属塩の割合を更になおその割合だけ高める。アルカリ金属ハロゲン化物及び副生成物の低減は目下、例えばイオン交換法によって実施できる。しかしながら形成されるアルカリ金属ハロゲン化物の高い割合に基づいて経済的に実施できない。ナノ濾過（Nanofiltration）法は工業的な根拠から同様に要求される製造純度を得るために不十分にすぎない。それというのもナノ濾過においては全ての２価の負に帯電した粒子及び副生成物として生じるようなより大きな分子を同様に留め、かつこうして生成物溶液中に残るからである。
【００２５】
本発明で示される生成物精製は、反応の間に生じる１価及び２価のアルカリ金属ハロゲン化物及び副生成物から生成物を経済的に分離するためのナノ濾過及びイオン交換法からなる組合せに関係する。本発明の範囲で使用されるナノ濾過及びイオン交換樹脂によるイオン交換の方法は公知である。
【００２６】
この場合、ナノ濾過は１価のアルキルハロゲン化物の低減のために用いられる。約０．５質量％の全体の割合になる２価のアルカリ金属ハロゲン化物及び残りの副生成物を第２工程においてイオン交換法によって除去する。本発明による方法の実施を以下に一般形を記載する。
【００２７】
ナノ濾過
１価のアルカリ金属ハロゲン化物の低減のためにナノ濾過の間に克服されねばならない反応溶液の浸透圧は生成物、副生成物及び２価のアルカリ金属塩の濃度によって測定される。この浸透圧は通常の反応溶液中では約３０バールである。工業的及び経済的に有用な作業圧力でのナノ濾過の実施のために、反応溶液を１：２〜１：３の比で水により希釈せねばならず、その際、浸透圧は同様に１５から１０バールに低下する。ナノ濾過法は、有利には定容連続濾過の方法様式で実施する。アルカリ金属ハロゲン化物の十分な低減のために、脱塩水を定容連続濾過溶液として使用する。定容連続濾過液の容量は反応溶液の約７〜１０倍に相当する。従って、１価のアルカリ金属ハロゲン化物の低減は＞９５％が可能である。約１５０〜３００ｇ／モル、有利には約２００ｇ／モルのカットオフ（Cutt-Off）を有するナノ濾過膜が使用され、かつ２５〜３５バール、すなわち浸透圧より１５〜２０バール高い作業圧に調整される。定容連続濾過に引き続いて、目下部分的に精製された反応溶液を当初の容量にまで濃縮し、かつイオン交換法によって再び精製する。
【００２８】
イオン交換法
イオン交換樹脂によるアニオン及びカチオンの交換は長い間使用されてきており、先行技術である。本願に記載される精製は、強酸性のカチオン交換及び弱塩基性のアニオン交換からなる組合せで行われる。例えば強酸性のイオン交換体としてＰｙｒｏｌｉｔｅＣ１０４のタイプを使用し、弱塩基性のイオン交換体としてＰｙｒｏｌｉｔｅＡ１００のタイプを使用した。イオン交換体の作業様式は順流又は向流法で行われるべきであり、順流が有利である。アニオン及びカチオン交換体の比は後続のアニオン交換体がカチオン交換体と同じ交換能を有するように調整される。イオン交換体の能力はナノ濾過によって予め精製された反応容量をカチオン交換体の８〜１０倍の床容量に相応して低減するのに十分である。該イオン交換法はアルカリ金属ハロゲン化物及び副生成物を０．１％未満に低減することができる。イオン交換体中に残留する生成物の溶出のために、イオン交換体カラムを脱塩水で洗浄する。洗浄水容量はカチオン交換体の２〜３倍の床容量にほぼ相当する。イオン交換体の再生は製造者の技術的な指示に相応して行う。
【００２９】
添付される図１において、本発明による生成物精製のためのナノ濾過及びイオン交換のプロセスフローチャートを示す。この図において、定容連続濾過液は容器１から生成物容器２に移され、そこからナノ濾過３に流れ、そこではナノ濾過膜３ａは斜線で示されている。膜を通過しない成分は生成物溶液中に戻り、かつそこで定容連続濾過液により精製濃度に再希釈される。膜３ａを流通する精製された溶液は中間タンク４を介して強カチオン性の交換体５を有する第１のイオン交換体カラムに移動し、かつその排出物は弱アニオン性の交換体６を有する第２のイオン交換カラムに移動する。これらのイオン交換体によって精製された生成物を収容タンク７中に回収し、かつ必要に応じて採取する。
【００３０】
方法例：
３−モルホリノプロパンスルホン酸溶液ω−（ＭＯＰＳ）の製造
・  ６２９８ｇ（４０モル）の１，３−ブロモクロロプロパン（ＢＣＰ）を装入し、かつ２０℃に加熱し、２０００ｍｌの水中の４２０ｇ（１０モル）のＮａＯＨを添加し、かつ引き続き８７０ｇ（１０モル）のモルホリンを添加した。
【００３１】
・  １０分後に該懸濁液を４５℃に加熱した。この温度で８時間撹拌した。
【００３２】
・  やや過剰（約１１モル）の１２５０ｇの水中の１００ｍｌの３３％の塩酸を添加した。この場合に、塩酸の量を顧慮せずに、ｐＨ値を顧慮した。まず０〜１にｐＨ値が低減すると、水相と有機相との明瞭な分離が生じる。
【００３３】
・  有機相（過剰のＢＣＰ）を排出した。
【００３４】
・  水相に、５〜６のｐＨ値にまで濃縮された苛性ソーダ液を添加し、かつ引き続き飽和亜硫酸ナトリウム溶液（１２６０ｇ（１０モル）ＮａＳＯ３＋１２５０ｇのＨ２Ｏ）を添加した。
【００３５】
・  該混合物を７５℃に加熱し、この温度で２４時間撹拌した。
【００３６】
・  次いで該溶液を冷却し、以下のように精製した。
【００３７】
ナノ濾過及びイオン交換体による精製
ω−ＭＯＰＳの製造からの７．８ｋｇ（６．５リットル）の塩含有の生成物溶液を使用した。該生成物溶液は１．２１ｋｇのω−ＭＯＰＳ、０．７３ｋｇのＮａＣｌ、０．６９ｋｇのＮａＢｒ及び０．０４ｋｇのＮａ２ＳＯ４を含有した。１価の塩ＮａＣｌ及びＮａＢｒの分離をナノ濾過によって実施した。溶液の浸透圧の低減のために、生成物溶液を６．５リットルの脱塩水で希釈した。ナノ濾過を慣用の巻モジュール（Wickelmodul）を用いて定容連続濾過の形で実施した。オスモニック（Osmonicx）社の２５０ダルトンのカットオフ及び１ｍ２の膜表面積を有する巻モジュールを使用した。ナノ濾過は３５バールの膜間圧及び１０００ｌ／ｍ２ｈの膜の流通において行った。
【００３８】
ナノ濾過を以下のように実施した：塩含有生成物溶液をナノ濾過装置の受容容器中に装入し、かつ６．５リットルの脱塩水で希釈した。流出する透過液容量（平均透過液流５０ｌ／時間）を連続的に同じ比において装入容器中で脱塩水によって交換した（定容連続濾過）。ナノ濾過を、１００リットルの透過液容量が該システムから排出されるまで実施した。透過液をタンクに収容した。次いで目下十分に脱塩された生成物溶液の濃縮を、６．５リットルの当初の容量に再び到達するまで実施した。反応媒体の定容連続濾過の後に、１００リットルの透過液の濃縮を７．５リットルの最終容量にまで実施した。設定はここでは１０００ｌ／ｍ２ｈの膜流通及び３０バールの膜通過圧であった。濃縮された透過液及び部分脱塩された生成物溶液を次いで互いに混合した（以下に前精製された生成物溶液を挙げる）。透過液濃縮は約９０％のＭＯＰＳを透過液から回収し、それによってナノ濾過において生成物固有の全体の保持を９０％から９９％より高くするという目的がある。ナノ濾過の後に、部分脱塩された生成物溶液及び濃縮された透過液からなる混合物は１．２０ｋｇのω−ＭＯＰＳ、０．０４５ｋｇのＮａＣｌ、０．０３７ｋｇのＮａＢｒ及び０．０４ｋｇのＮａ２ＳＯ４を含有した。従ってナノ濾過は、１％未満の生成物損失でＮａＣｌを９４％だけ低減し、ＮａＢｒを９５％だけ低減し、硫酸ナトリウムの含量を低減しなかった。
【００３９】
ナノ濾過に引き続き硫酸ナトリウム及び残留塩の分離を、前精製された生成物溶液からイオン交換法を用いて行った。１リットルの前精製された生成物溶液は０．１４４ｋｇのω−ＭＯＰＳ、２．８ｇのＮａＣｌ、３．５ｇのＮａＢｒ及び３ｇのＮａ２ＳＯ４を含有した。ここで３５０ｍｌの強カチオン性のイオン交換体ＲｅｌｉｔｅＥＸＣ０８及び１７０ｍｌの弱アニオン性のイオン交換体ＲｅｌｉｔｅＥＸＡ５４を有する２つのカラムからなる装置を使用した。イオン交換体材料の負荷容量は予め精製された生成物溶液１リットルを完全に脱塩するのに十分である。イオン交換体を、それに相応して再生された形（強カチオン性についてはＨ形で、かつ弱アニオン性についてはＯＨ形で）で使用する。前精製された生成物溶液をまず強カチオン性のイオン交換体を介して、かつ次いで弱アニオン性のイオン交換体を介して導いた。前精製された生成物溶液のイオン交換体への流通は流体静力学的圧力によって行った。次いで両者のイオン交換体を１リットルの脱塩水ですすいだ。すすぎ水及び目下完全に精製された生成物溶液を互いに混合し、かつこの混合により２リットルの生成物溶液が得られた。該生成物溶液はイオン交換法による精製の後に、０．１３８ｋｇのω−ＭＯＰＳを含有し、もはや検出可能な塩を含有しなかった。これは４％未満の生成物損失に相当する。これによって精製を終えた。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は本発明による生成物精製のためのナノ濾過及びイオン交換のプロセスフローチャートを示している。
【符号の説明】
１  容器、２  生成物容器、３  ナノ濾過、３ａ  膜、４  中間タンク、５  強カチオン性の交換体、６  弱アニオン性の交換体、７  収容タンク
【図１】
0004397144.tif 000009