(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
イソクェルセチン（クェルセチン―３―グルコシド）及びルチン、場合によってはクェルセチンと一緒とからなるバイオフラボノールの混合物を含む組成物であって、イソクェルセチン及びルチンが１：４のモル比で含まれる、組成物。
【請求項２】
ヒトに投与したとき、血漿中のフラボノールの濃度を２４時間まで殆ど同じに維持して同じ薬学的及び営養補給的活性を保証することを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
イソクェルセチン、クェルセチン及びルチンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
請求項１記載の組成物を食物補助剤として用いることを含む、請求項１記載の組成物の使用方法。
【請求項５】
薬学的活性成分、薬学的に許容できるキャリヤ及び請求項１に記載の組成物を含む薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、薬力学的に相違のあるイソクェルセチン、クェルセチン―４’―グリコシド、ルチン及びクェルセチンのようなバイオフラボノールの２又は３種類の混合物を含む新規な組成物に関する。これらの組成物は、抗酸化剤の性質があるためヒトの組織に対する傷害を防止する性質を有する食物補助剤として有用である。さらに、これらの組成物は、ヒトの血漿中にバイオフラボノールが続けて存在するのを確実にする。
【０００２】
（背景技術）
身体の組織の構造は、例えば加齢中の反応性酸素種の蓄積による酸化性のストレス、長期にわたる環境ストレス、炎症又は一般的代謝機能不全によって引き起こされる傷害を受けやすい。ヒトの病気（例えば、がん、アテローム性動脈硬化症、リューマチ関節、炎症性腸疾患、免疫系機能不全、脳機能低下、結合組織機能不全など）の原因のなかで反応性酸素種の役割はよく確認されている。反応性酸素種に長時間さらすことは慢性の細胞内傷害、酸化性のストレスや早い加齢をもたらす。ヒトの身体の細胞は、食物中の抗酸化剤によって維持される代謝性の抗酸化防御機能をもっている。抗酸化防御の新陳代謝工程の早期の観察ではフラボノイドが関係している。
【０００３】
クェルセチン、アグリコン、イソクェルチン、クェルセチングリコシド及びルチン、クェルセチンルチノシドは、これらが抗酸化性であるため最近広く研究されているフラボノールである。アグリコンのグリコシル化は分子のフリーラジカルに対する反応性を低下させ、水に対する溶解性を増加させる。グリコシル化の種類と位置が、同じアグリコンを有するフラボノールの間で薬力学に相異の起こる原因である。
【０００４】
通常のグリコシル化の位置は、フラボン、イソフラボン及びジヒドロフラボンで７―ヒドロキシル；フラボノール及びジヒドロフラボノールで３―及び７―ヒドロキシル；アントシアニジンで３―及び５―ヒドロキシルである。
【０００５】
グリコシドの生成に最も普通に関係する糖はグルコースであるが、ガラクトース、ラムノース、キシロースやアラビノース、ならびに幾つかの二糖類も同様に起こる。例えば、玉ねぎは主としてイソクェルセチンを含み、りんごは各種のクェルセチングリコシド、ガラクトシド、アラビノシド、ラムノシド、キシロシド及びグリコシドを含んでいる。植物の多くはクェルセチンジサッカリド、ルチンを含む。
【０００６】
フラボノールは動物の細胞、特に肝臓の細胞によって新陳代謝される。身体の中にフラボノールの残留物が蓄積することはない（ Havsteen B. （１９８３）、フラボノイド、高い薬楽的効能を有する天然生成物の一種、Biochemical Pharmacology 32 (7)、１１４１―１１４８を見よ）。
【０００７】
フラボノールの吸収速度もその化学構造によって大きく異なる。イソクェルセチン、ルチンやクェルセチンのバイオアヴェイラビリティ（bioavailability：生物学的利用能）は相違している。ルチンの生物学的利用能はイソクェルセチンの生物学的利用能の３０％に過ぎない。Hollman ( Hollman, P.C.H., et al. (1997)、ヒトにおける食物中抗酸化剤フラノボールのクェルセチンの生物学的利用能、Cancer Lett. 114：１３９―１４０を見よ）はイソクェルセチンがナトリウム―グルコース吸収メカニズム（sodium-glucose absorption mechanism)を用いて積極的に吸収される事実に基づいてイソクェルセチンの優れた吸収を説明している。クェルセチンは、アグリコンとして吸収され、ヒトの血漿中にフリーの形で存在し（Noteborn, H.P.J.M. et at. （１９９７）、特定の輸送系におけるクェルセチン及び糖―共役誘導体（sugar-conjugated derivatives) の経口吸収と新陳代謝、Cancer Lett. 114：１７５―１７７；Conquer, J.A., et al.（１９９８）、クェルセチンの補給は健康体の心臓病への選択危険因子に影響することなく血漿クェルセチン濃度を顕著に増加させる、J. Nutr. Mar 1；128（3）：５９３―５９７を見よ）、グリコシドとして吸収されるときはグリコシル化した形で存在する。クェルセチンはモノグルコシドとして優先的に吸収されることがわかった（Papanga, G. Rice-Evans, C.A.（１９９７）、ヒトの血漿中でのグリコシドとしてフラボノイドの同定、FEBS Lett. 401 (1)：７８―８２；及びHollman, P.C.H. et al. （１９９７）、ヒトの各種食物からの抗酸化剤フラボノイドクェルセチンの相対的な生物学的利用能、FEBS Lett., Nov. 24；418 (1-2)：１５２―１５６を見よ）。
【０００８】
予期したとおり、クェルセチン、イソクェルセチン、クェルセチン―４’―グリコシドやルチンなどこれらすべての化合物はその薬力学が相異している。
【０００９】
経口服用イソクェルセチンのピークに達する時間は約０.７０時間である（Hollman, P.C.H.,（１９９７）、ヒトにおける食物中フラボノイドクェルセチンの吸収の測定；Proefschrittを見よ）。
フリーのクェルセチンではピークに達する時間は約３時間と判断される（Da Silva, E.L., et al, （１９９８）、クェルセチン及びクェルセチンモノグルコシドによる低密度リポ蛋白中における哺乳動物の１５―リポキシゲナーゼ依存性脂質の過酸化の抑制、Archives of Biochemistry and Biophysics 349, （2）Jan., 15, ３１３―３２０を見よ）。  ルチンではピーク到達時間は約７―９時間であった（Hollmanを見よ）。
【００１０】
ピークに達した後（異なる時間長さの後）、フラボノールの濃度は新陳代謝により急速に減少する。
【００１１】
それ故、ヒトの血漿中に長時間にわたってバイオフラノボールを連続して存在させることは今のところ可能でない。
【００１２】
しかしながら、ヒトの血漿中に同じアグリコンを有するバイオフラボノールを長時間にわたって高濃度に引き続き存在させる、これら特定の抗酸化剤の経口使用可能な調合物があることは望ましいことであろう。
【００１３】
したがって、ヒトの組織に対する傷害を防止するため長時間にわたってヒトの血漿中の抗酸化活性を向上させるのに役立つ組成物へのニーズ（要望）があった。
【００１４】
（発明の開示）
さて、２種又は３種のフラボノールの混合物を一緒にヒトに投与した場合、長時間にわたって血漿中のフラボノール濃度を殆ど同じに保ち、同じ薬学的及び営養補給的活性を保証することがわかった。
【００１５】
それ故本発明の対象は、イソクェルセチン（クェルセチン―３―グルコシド）又はクェルセチン―４’―グルコシド及びルチン、場合によってはクエルセチンと一緒のバイオフラボノールの混合物を含む経口使用可能な組成物である。
【００１６】
モル比で１：１.５：３又は同様の比のイソクェルセチン又はクェルセチン―４’―グルコシド、クェルセチン及びルチンの混合物が４８時間の長時間にわたって薬学的及び営養補給的活性を保証することがわかった。
【００１７】
本発明にしたがうこれらの抗酸化剤組成物は、心血管疾患又は腫瘍の成長防止のような治療に極めて好適である。この他、これらの組成物ではクェルセチンの抗ウィルス性も有効である。
【００１８】
本発明の望ましい実施態様では、組成物はイソクェルセチンとルチンとを約１：４のモル比で含んでいる。これをヒトに投与する場合、この組成物は血漿中のフラボノールの高濃度を引き続き２４時間まで確保し、２４時間の間同じ薬学的活性を保証する。
【００１９】
これらの組合せが、ストレス機能不全、特に生体組織の酸化性傷害に対する防止と防御に最も効果的であることがわかった。さらに、本発明による組合せは、これらの特定の抗酸化剤による特別に計画された治療、例えば、心血管疾患の治療又は腫瘍成長の防止に長時間にわたって薬学的有効症と営養補給的有効性を保証するであろう。この濃度が引き続いて同じに保たれる効果は、ヒトの身体中でのこれらの濃度の特定の動力学的総和によって得られる。
【００２０】
同じアグリコンを有するフラボノール混合物の１日当りの服用量は約１００mgのクェルセチングリコシドと４００mgのルチンである。フラボノールの割合を前述のように１：４に維持しながら、服用量を約４００mgのクェルセチングリコシドと１６００mgのルチンの期待最高値まで増加させることができる。モル比で１：１.５：３のイソクェルセチン又はクェルセチン―４’―グリコシド、クェルセチン及びルチンの混合物に対しては、同じような１日当りの服用量は約１００mgのクェルセチングルコシド、１５０mgのクェルセチン及び３００mgのルチンのように示唆され、常にこの割合を維持して最高服用量の約４００gのクェルセチングリコシド、６００mgのクェルセチン及び１２００mgのルチンまで勧められる。
【００２１】
本発明の組成物は、使用可能な賦形剤とともに錠剤、カプセル又はシロップの形で使用できる。
【００２２】
本発明の組成物は、好ましくは食物補助剤として有用であるが、これらはまた薬学的治療に使用することもできる。
【００２３】
本発明は、前述の組成物の経口投与によって以下の方法を利用できるようにする：
―ヒトの血漿中のバイオフラボノールを長時間にわたって続けて高濃度に維持する方法、
―ヒトの器官、組織及び細胞に対する酸化性傷害の保護方法、
―酸化性傷害によって生じた病気又は機能不全の薬学的治療を支援する方法、
―心血管疾患や血管組織に対する別の傷害、細菌やウイル性の感染、酸化性傷害を伴う代謝機能不全又は腫瘍の成長を防止する方法。
【００２４】
上述の方法の１つに有用な組成物の成分として新しく追加すべき成分は何かという決定は、特別な治療指針によって異なる。通常、組成物が保護又は防止の方法として投与される場合は、有用な追加成分は、ビタミン、Mg、Ca、K、Feの塩類、及び食物補助剤に使用されるような既知量の微量元素である。薬学的治療を支援する方法に有用な組成物はこれらとは異なってよい。
【００２５】
それ故、効率の高い食物用抗酸化剤組成物は、他の成分の中で取りわけイソクェルセチン、又はクェルセチン―４’―グリコシド及びルチン、場合によってはクェルセチンと一緒の混合物を使用して製造される。この組成物の有利な性質は、バイオフラボノールの遅い放出による一種のバイオフラバノイド錯体を形成する効果によって引き起こされる。
【００２６】
この発明の課題は、ヒトの場合、前述の好適なモル比のイソクェルセチン又はクェルセチン―４’―グリコシド及びルチン、場合によってはクェルセチンと一緒の混合物の経口投与が、長時間にわたって同じ薬学的及び営養補給的活性を保証するバイオフラボノールが引き続いて存在することによって、酸化性傷害に対して充分な保護をもたらすことである。
【００２７】
以上及び以下に引用のすべての出願、特許、刊行物の全開示をここに参考として取り入れる。
【００２８】
前述の説明から、当業者は本発明の本質的な特徴を容易に確かめることができ、さらに発明の精神と範囲を逸脱することなく、本発明を色々と変更修正して各種の用途や条件に適応させることができる。
【００２９】
（実施例）
実施例１
４００mgのルチンと１００mgのイソクェルセチンを混合することにより本発明にしたがう組成物を調製する。この処方の結果を図１に示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明の実施例１の結果を表すグラフである。
【図１】
0004584453.tif 000002