(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）：
【化１】
0004433370.tif 000006
［上式中、Ｒ１とＲ２は互いに独立してＯＨ、ＯＲ'を表し、Ｒ'は飽和又は不飽和で直鎖状又は分枝状のＣ１-Ｃ１８アルキル基を表す］
の少なくとも一のピリジンジカルボン酸誘導体又はその塩の一つの有効量からなるヒトの頭髪の成長を誘発し及び／又は刺激し及び／又はその喪失を遅延させ及び／又はその密度を増大させるための化粧用薬剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明の主題事項は、ヒトのケラチン繊維、特にヒトの毛髪及び睫毛の成長を誘発し及び／又は刺激し及び／又はその喪失を遅延させるための組成物中における有効量のピリジンジカルボン酸誘導体又はその塩の一つの使用である。また、本発明はヒトのケラチン繊維、例えばヒトの毛髪及び睫毛の成長を刺激し及び／又はその喪失を遅延させるための美容処理方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
毛髪の成長と再生は、主として毛包の活動とその毛母基(毛母細胞)の環境によって決まる。その活動は周期的で、本質的に３相、つまり成長期、退行期及び休止期からなる。
成長期（活動あるいは成長相）は、数年間続いてその間に毛髪が長くなるが、その次の非常に短く一時的である退行期は数週間続き、ついで、休止期又は休止相になり、これが数カ月続く。
【０００３】
休止期間の終わりに、毛髪は抜け落ちて別の周期が始まる。毛髪はこのように絶えず生え替わっており、頭髪が含む約１５００００本の毛の約１０％が休止していて数カ月で生え替わる。
自然の脱毛は、正常な生理学的状態では平均して一日当たり数百本の髪の毛であると推定できる。この絶え間ない身体的再生過程は加齢と共に自然の変化を受け、髪はより細くなり、その周期はより短くなる。
【０００４】
また、一時的であれ確定的であれ、様々な原因によりかなりの抜毛が生じうる。脱毛、特に脱毛症は、本質的に毛髪の生え替わりにおける障害による。これらの障害は、最初は毛髪の質が犠牲になってサイクル周期が加速され、次には毛髪の量が犠牲になる。毛球は徐々に小さくなる一方、毛包周囲のコラーゲン基質と外部結合組織性毛包が徐々に厚くなることによって毛球が分離する。従って、周期が来るたびに毛包の周りの血管再生がより難しくなる。個々の髪は退行し、細くなって無色のうぶ毛しかなくなり、この現象により頭髪が徐々に薄くなる。
早く影響を受ける領域があり、特に、男性では側頭部ないしは前頭部の領域で、女性では頭頂部に散らばった脱毛症がみられる。
【０００５】
「脱毛症」という用語は、また、最終的な結果として、部分的であれ全体的であれ、永久的脱毛となる毛胞のあらゆる種類の病状を全てカバーする。脱毛症はより詳細には男性ホルモン性脱毛症に関する。非常に多くの場合、早期の脱毛が、遺伝的に起こりやすい患者で生じている。これはその場合はアンドロクロノ発生(androchronogenetic)脱毛症であり；脱毛症のこの形態は特に男性に関係している。
更に、ある種の要因、例えばホルモンのアンバランス、生理学的ストレス又は栄養不良がその現象を増幅させうることが知られている。また、脱毛又は有害な変化は季節性の現象に関係しうる。
一般に、これらの過程、すなわちサイクル周期の加速化、毛球の大きさの漸次の減少、毛包周囲のコラーゲン基質の漸次の肥厚化、外部結合組織性毛包の漸次の肥厚化及び血管再生の低減に、影響を及ぼすあらゆる因子が毛包の成長に効果を有する。
【０００６】
【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】
本出願人会社は、ピリジンジカルボン酸とこれらピリジンジカルボン酸のある種の誘導体、特にエステルとアミドが、驚いたことに、ヒトのケラチン繊維、特に男性の毛の密度を維持し及び／又は改善し及び／又はケラチン繊維、より詳細には男性の頭髪の直径の変動を低減するのに好ましい活性を有していることを見出した。ケラチン繊維、特に毛髪繊維の密度を増加させることは、皮膚、特に頭皮１ｃｍ２当たりの、ケラチン繊維、特に頭髪の本数を増加させることを意味するものと理解される。
【０００７】
従って、本発明の主題事項は、ケラチン繊維のケア及び／又はメークアップ用の化粧品組成物における、又はケラチン繊維のケア及び／又は処理（トリートメント）用の組成物の調製における、ヒトのケラチン繊維の成長を誘発し及び／又は刺激し及び／又はその喪失を遅延させ及び／又はその密度を増大させるための、又はそれを意図した、次の一般式（Ｉ）：
【化７】
0004433370.tif 000002
［上式中、Ｒ１とＲ２は互いに独立してＯＨ、ＯＲ'、-ＮＨ２、-ＮＨＲ'又は-ＮＲ'Ｒ"を表し、Ｒ'とＲ"は互いに独立して飽和又は不飽和で直鎖状又は分枝状のＣ１-Ｃ１８アルキル基もしくはアリール基を表し、このアルキル又はアリール基は少なくとも一のＯＨ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ又はアルキルアミノ基によって置換されていてもよく、あるいはＲ'とＲ"は共同して複素環を表す］
の少なくとも一のピリジンジカルボン酸誘導体又はその塩の一つの使用である。
【０００８】
本発明の更なる主題事項は、化粧品組成物における、ヒトのケラチン繊維の成長を誘発し及び／又は刺激し及び／又はその喪失を遅延させ及び／又はその密度を増大させる薬剤としての、上述の式（Ｉ）の少なくとも一のピリジンジカルボン酸誘導体又はその塩の一つの美容的使用である。
本発明が適用されるヒトのケラチン繊維は、特に髪、眉、睫毛、顎髭、口髭及び脇毛、恥毛(pubic hairs)である。より詳細には、本発明はヒトの髪及び／又は睫毛に適用される。
【０００９】
従って、本発明は、また、男性ホルモン性脱毛症を治療するための、ヒトの毛髪のケア用化粧品組成物における、式（Ｉ）の少なくとも一のピリジンジカルボン酸誘導体又はその塩の一つの美容的使用、並びに男性ホルモン性脱毛症の治療を意図したヒトの毛髪のケア用組成物の調製における、式（Ｉ）の少なくとも一のピリジンジカルボン酸誘導体又はその塩の一つの使用に関する。よって、この組成物により、頭髪を良好な状態に維持し及び／又は男性の自然の脱毛に対処することが可能になる。
【００１０】
本発明の更なる主題事項は、ヒトの睫毛のケア及び／又はメークアップ用化粧品組成物における、又はヒトの睫毛のケア及び／又はメークアップ用組成物の調製における、睫毛の成長を誘発し及び／又は刺激し及び／又はその密度を増加させるための、又はそれを意図した、上述の式（Ｉ）の少なくとも一のピリジンジカルボン酸誘導体又はその塩の一つの美容的使用である。よって、この組成物により、睫毛を良好な状態に維持し及び／又はその状態及び／又はその外観を改善することが可能になる。
本発明において、「少なくとも一」の誘導体とは一又は複数（２、３又はそれ以上）の誘導体を意味する。
本発明が適用される誘導体はそれ自体公知のものである；それらは公知の方法で製造することができる。
【００１１】
しかして、ピリジン-２,４-ジカルボン酸とピリジン-２,５-ジカルボン酸はプロリンヒドロキシラーゼの非常に弱い阻害剤として記載されている（K. Majamaa等, Eur. J. Biochem., 138, 1984, 239-245）。Sharir等は外科的創傷の治癒を遅延させるためのピリジン-２,４-ジカルボン酸の使用を示唆している（Current Eye Research, vo. 12(6), 1993, 553-559）
米国特許第４７１７７２７号は、ピリジン-２,４-ジカルボン酸のエステルとピリジン-２,５-ジカルボン酸のエステルが一方ではコラーゲン代謝に関与する病理状態の治療に、他方では免疫抑制薬として使用できることを教示している。
本出願人会社の知る限りでは、如何なる先行技術文献も、本発明が対象とするピリジンジカルボン酸誘導体又はその塩の一つがヒトのケラチン繊維、特にヒトの毛髪及び睫毛の成長を誘発し及び／又は刺激し及び／又はその喪失を遅延させ及び／又はその密度を増大させるという性質を有していることを教示も示唆もしていない。
【００１２】
Ｃ１-Ｃ１８アルキル基は好ましくは１〜１０の炭素原子を有する飽和又は不飽和のアルキル、例えばメチル、エチル、tert-ブチル、イソプロピル、ヘキシル等々である。アルキルは少なくとも一の炭素-炭素二重結合又は一の炭素-炭素三重結合、例えば-ＣＨ=ＣＨ２、-ＣＨ２-ＣＨ=ＣＨ-ＣＨ３、又は-ＣＨ２-Ｃ≡ＣＨを含むことができる。
本発明において、「アルコキシ」という用語は、Ｒが上述したＣ１-Ｃ１８アルキル基である-Ｏ-Ｒ基を意味するものと理解される。「アシルオキシ」という用語は、Ｒが上述したＣ１-Ｃ１８アルキル基である-Ｏ-ＣＯ-Ｒ基を意味するものと理解される。「アルキルアミノ」という用語はＲが上述したＣ１-Ｃ１８アルキル基である-ＮＨ-Ｒ基を意味するものと理解される。
アリール基はフェニル又はナフチル基を表し得る。
【００１３】
Ｒ'とＲ"が共同して複素環を表す場合、それらは、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１から４のヘテロ原子を含む、４から７の原子、更に好ましくは５から６の原子の環を表すことができ、この環は飽和していても不飽和でもよい。複素環として挙げることができるものはピペリジン、モルホリン、イミダゾール、ピラゾール、ピペラジン、ピロリジン又はチアゾリジン環である。
特に、Ｒ'とＲ"はアルコキシ又はアシルオキシ基で置換されていてもよいＣ１-Ｃ１８、より好ましくはＣ１-Ｃ１０アルキル基を表す。
【００１４】
Ｒ１とＲ２は好ましくは、互いに独立して、次の基：
【化８】
0004433370.tif 000003
を表す。
ＣＯＲ１とＣＯＲ２は、好ましくはそれぞれ、ピリジン環の２位と３位又は２位と４位にある。しかし、それらは２位と５位にあってもよい。
【００１５】
本発明の好適な実施態様では、次のピリジンジカルボン酸誘導体が使用される：
−  ピリジン-２,４-ジカルボン酸又はその亜鉛又はナトリウム塩、
−  ピリジン-２,３-ジカルボン酸又はその亜鉛又はナトリウム塩、
−  ピリジン-２,４-ジカルボン酸ジメチル、
−  ピリジン-２,３-ジカルボン酸ジメチル、
−  ピリジン-２,４-ジカルボン酸ジエチル、
−  ピリジン-２,３-ジカルボン酸ジエチル、
−  ピリジン-２,５-ジカルボン酸ジエチル、
−  ピリジン-２,５-ジカルボン酸ジメチル、
−  ピリジン-２,４-ジカルボン酸ジイソプロピル、
−  ２,４-ジ(ｎ-プロピルアミド)ピリジン（Ｒ１＝Ｒ２＝ＮＨ-(ＣＨ２)２-ＣＨ３の式(Ｉ)の誘導体）、
−  ピリジン-２,４-ジカルボン酸ジ(アセチルオキシメチル)（Ｒ１とＲ２がＯ-ＣＨ２-Ｏ-ＣＯＣＨ３の式(Ｉ)の誘導体）、
−  ２,４-ジ(２-ヒドロキシエチルアミド)ピリジン、
−  ２,４-ジ(３-ヒドロキシプロピルアミド)ピリジン。
【００１６】
良好な皮膚浸透性を有することから、好適にはピリジンジカルボン酸のエステル、特にピリジン-２,４-ジカルボン酸ジエチルが使用される。
式（Ｉ）の化合物の塩は、本発明では式（Ｉ）の化合物の有機又は無機塩を意味するものと理解され、該塩は生理学的に許容可能である。
本発明において使用することができる無機塩としては、ナトリウム又はカリウムの複塩及び亜鉛（Ｚｎ２＋）、カルシウム（Ｃａ２＋）、銅（Ｃｕ２＋）、鉄（Ｆｅ２＋）、ストロンチウム（Ｓｒ２＋）、マグネシウム（Ｍｇ２＋）もしくはマンガン（Ｍｎ２＋）塩；水酸化物、炭酸塩又は塩化物を挙げることができる。
本発明において使用することができる有機塩は、例えばトリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ヘキサデシルアミン、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラキス(２-ヒドロキシプロピル)エチレンジアミン又はトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩である。
よって、本明細書において、特記しない限り、式（Ｉ）の化合物という用語の使用は、塩化又は非塩化形態での式（Ｉ）の化合物を意味するものと理解されなければならない。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物又はその塩の一つの有効量は、勿論、所望の結果を得る（すなわちケラチン繊維、特に頭髪の密度を増加させ又はその成長を促進する）のに必要な量に相当する。従って、当業者であればこの有効量を評価することができ、それは使用される化合物の種類とそれが適用されるヒトに依存する。
目安を述べると、本発明において、式（Ｉ）の化合物又はその塩の一つは組成物の全重量に対して１０−３〜１０重量％を表す量、好ましくは組成物の全重量に対して１０−２〜５重量％、例えば０．５〜２重量％の量で使用することができる。
【００１８】
また、組成物はヒトの頭皮及び瞼を含む皮膚、あるいはケラチン繊維に塗布できる非毒性の生理学的に許容可能な媒体を含んでいなければならない。「化粧品」という用語は、本発明において、心地よい外観、心地よい香り及び心地よい感触を持つ組成物を意味するものと理解される。
本発明に係る組成物は化粧品用途又は製薬用途のものでありうる。好ましくは本発明に係る組成物は化粧品用途のものである。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物又はその塩の一つは、（治療される身体及び繊維の任意の皮膚領域に対して）皮膚又はケラチン繊維に適用され、注入され又は摂取されなければならない組成物に使用できる。
本発明において、式（Ｉ）の化合物又はその塩の一つは１日０．１〜３００ｍｇの量、例えば５〜１０ｍｇ／ｄで経口経路で使用することができる。
本発明の好適な組成物は、皮膚及びケラチン繊維、より詳細には頭皮、髪及び睫毛に局所適用するための化粧用途の組成物である。
【００２０】
適用方法に応じて、この組成物は化粧品及び医薬の分野で通常使用されている任意の製薬投与形態で提供することができる。
頭皮を含む皮膚への局所適用のためには、組成物は、特に、水性、アルコール性又は水性／アルコール性溶液又は懸濁液、油性懸濁液又は溶液、水相に脂肪相を分散させて得られる（Ｏ／Ｗ）か又は逆（Ｗ／Ｏ）の液状又は半液状のコンシステンシーのディスパージョン又はエマルション、ソフトなコンシステンシーのエマルション又はディスパージョン、水性又は水性／アルコール性又は油性（無水）ゲル、そのまま使用されるか、生理学的に許容可能な媒体（賦形剤）に導入されるフリー又は圧密化パウダー、あるいはまたマイクロカプセル又は微小粒子、あるいはイオン性及び／又は非イオン性の小胞分散体の形態をとることができる。
【００２１】
またフォームの形態あるいは別に加圧噴霧剤をまた含有するエアゾールの形態の組成物を考えることもできる。
特に、頭皮又は毛髪への適用のための組成物はヘアーケアローション、例えば毎日もしくは毎週２回の適用用のもの、シャンプー又はヘアーコンディショナー、特に毎週２回又は毎週適用のもの、毎日適用される頭皮を洗浄するための液状もしくは固形石鹸、整髪のための製品（ラッカー、ヘアーセット用製品、スタイリングゲル）、トリートメントマスク、クリーム又は洗髪用のフォーミングゲルの形態で提供することができる。またそれはブラシ又は櫛を用いて適用されるマスカラ又はヘアーダイの形態で提供することもできる。
【００２２】
更に、睫毛又は髪への適用のために、本発明が適用される組成物は、ブラシで睫毛に適用されるかあるいは顎髭又は口髭に適用される、顔料が入った(pigmented)又は顔料が入っていない(nonpigmented)マスカラの形態で提供することができる。
注射による使用のためには、組成物は水性ローション又は油性懸濁液の形態、例えばセラム形態で提供することができる。摂取又は経口経路での使用のためには、経口的に摂取されるカプセル、顆粒、シロップ又は錠剤の形態で提供することができる。
【００２３】
特定の実施態様では、本発明が適用される組成物はヘアークリーム又はローション、シャンプー、ヘアーコンディショナー、ヘアーマスカラ又は睫毛のマスカラの形態で提供される。
本発明に係る組成物の様々な成分の量は当該分野で一般的に使用されるものである。また、この組成物は一般的な方法に従って調製される。しかして、それはローション、セラム、ミルク、Ｏ／Ｗ又はＷ／Ｏクリーム、ゲル、軟膏、ポマード、パウダー、バルム、パッチ、含浸パッド、石鹸、バー又はフォームの形態で提供できる。
【００２４】
組成物がエマルションである場合、脂肪相の割合は、組成物の全重量に対して２〜８０重量％、好ましくは５〜５０重量％の範囲とできる。
水性相は、脂肪相と化合物（Ｉ）の量と１００重量％とするための可能な更なる成分の量に応じて調整される。実際には、水性相は５〜９９．９重量％を占める。
脂肪相は一般に油として知られている雰囲気温度（２５℃）と大気圧（７６０ｍｍＨｇ）で液状の脂肪又は油性化合物を含むことができる。これらの油は互いに相容性であってもなくてもよく、肉眼検査で均一な液状脂肪相を形成しても２相又は３相系を形成してもよい。
【００２５】
脂肪相は、油に加えて、ロウ、ガム、親油性ポリマー、あるいは固形部分と液体部分を含有する「ペースト状」又は粘性製品を含むことができる。
水性相は、水と、場合によっては水と任意の割合で混和可能な成分、例えば低級Ｃ１〜Ｃ８アルコール、例えばエタノールあるいはイソプロパノール、ポリオール、例えばプロピレングリコール、グリセロール又はソルビトール、あるいはアセトン又はエーテルを含有する。
エマルションの形態の組成物に使用される乳化剤及び共乳化剤は、化粧品又は医薬の分野で従来から使用されているものから選択される。乳化剤及び共乳化剤は、組成物中に、組成物の全重量に対して０．１〜３０重量％、好ましくは０．５〜２０重量％、更に好ましくは１〜８重量％の範囲の割合で存在する。また、その種類はエマルションの意味に依存する。また、エマルションは脂質ベジクル、特にリポソームを含有することができる。
【００２６】
組成物が油性溶液又はゲルである場合、脂肪相は組成物の全重量の９０％以上占めることができる。
好適には、毛髪への適用に対しては、組成物は、水性、アルコール性又は水性／アルコール性溶液又は懸濁液、更に好ましくは水／エタノール溶液又は懸濁液である。アルコールの割合は５〜９９．９％、より好ましくは８〜８０％を占め得る。
マスカラの適用のためには、組成物は水中ロウ又は油中ロウディスパージョン、ゲル化油又は水性ゲルで、顔料を伴うか伴わないものである。
【００２７】
本発明が適用される組成物はまた親水性又は親油性のゲル化剤又は増粘剤、親水性又は親油性添加剤、保存料、抗酸化剤（カロテノイド）、溶媒、香料、フィラー、臭気吸収剤、電解質、中和剤、紫外線阻止剤、例えばサンスクリーン剤、皮膜形成ポリマー、皮膚又はケラチン繊維に有益な効果を持つ化粧品用及び医薬活性成分（例えばビタミン）及び着色物質で、媒体に可溶性でも可溶性でなくてもよいものから選択される、化粧品又は医薬の分野で一般的なアジュバントを含有してもよい。これらの様々なアジュバントの量は、化粧品の分野で従来から使用されている量、例えば、組成物の全重量に対して０．０１％〜２０％、より好ましくは０．１〜１０％である。これらのアジュバントは、その種類に応じて、脂肪相、水性相及び／又は脂質小胞体、特にリポソーム中に導入することができる。
【００２８】
本発明において使用可能な油又はロウとしては、鉱物性油（流動パラフィン、硬化イソパラフィン）、植物性油（カリテバターの液状留分、ヒマワリ油、大豆油、小麦胚芽油）、動物性油（ペルヒドロスクアレン）、合成油（プルセリン(purcellin)油、脂肪酸エステル）、シリコーン油又はロウ（線形又は環状ポリジメチルシロキサン、シクロメチコーン、フェニルトリメチコーン）、フッ化油（ペルフルオロポリエーテル）、ミツロウ、キャンデリラロウ、コメロウ、カルナウバロウ、パラフィンロウ又はポリエチレンロウを挙げることができる。脂肪アルコール及び脂肪酸（ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸）をこれらの油及びロウに加えることができる。
【００２９】
本発明において使用可能な乳化剤としては、例えばラウリン酸又はステアリン酸グリセリル、ポリオキシエチレン化ソルビトールステアレート又はオレアート（例えばポリソルベート６０及びガッテフォセ(Gattefosse)からテフォース(Tefose)(登録商標)６３の名で販売されているＰＥＧ-６／ＰＥＧ-３２／ステアリン酸グリコール混合物）又は(アルキル)ジメチコーンコポリオールを挙げることができる。
本発明において使用可能な溶媒としては、低級アルコール、特にエタノール及びイソプロパノール、プロピレングリコール又はある種の化粧品用軽質油を挙げることができる。
【００３０】
本発明において使用することができる親水性ゲル化剤としては、カルボキシビニルポリマー(カルボマー)、アクリルコポリマー、例えばアクリレート／アクリル酸アルキルコポリマー、ポリアクリルアミド、多糖類、例えばヒドロキシプロピルセルロース、クレー及び天然ガムを挙げることができ、親油性ゲル化剤としては変性クレー、例えばベントーン、脂肪酸の金属塩、例えばステアリン酸アルミニウム、疎水性処理シリカ、エチルセルロース並びにその混合物を挙げることができる。
【００３１】
本組成物は、親水性のもの、例えばタンパク質又はタンパク質加水分解物、アミノ酸、ポリオール、尿素、アラントイン、糖及び糖誘導体、水溶性ビタミン、又は植物エキス（アヤメ科(Iridaceae)又は大豆）で、これらエキスはイソフラボンを含有していてもしていなくてもよいもの；又は親油性のもの、例えばレチノール（ビタミンＡ）とその誘導体、特にエステル（パルミチン酸エステル）、トコフェロール（ビタミンＥ）とその誘導体、特にエステル（酢酸エステル、パルミチン酸エステル）、必須脂肪酸、例えばエイコサテトラエン酸及びエイコサトリエン酸又はそのエステル及びアミド、セラミド、精油、ヒドロキシ酸のエステル、又はリン脂質、例えばレシチン；あるいはアルコール溶媒に可溶性のもの、例えばラクトン（カワイン(kawain)）；あるいはその混合物でありうる、式（Ｉ）のもの以外の他の活性成分を含有することができる。
【００３２】
本発明においては、特に、式（Ｉ）の化合物又はその塩の一つを、特にヒトのケラチン繊維の再成長を促進し及び／又はその喪失を制限する他の付加的な活性化合物と組み合わせることができる。これらの付加的な化合物は特に次のものから選択される：
−  ホルモン、特に植物由来のもの、例えばエストリオール又はその類似体、チロキシンとその塩、又はプロゲステロン；
−  抗菌剤、例えば、マクロライド、ピラノシド及びテトラサイクリン、特にエリスロマイシン；
−  カルシウムアンタゴニスト剤、例えば、シンナリジン、ジルチアゼム、ニモジピン、ベラパミル及びニフェジピン；
−  微生物エキス、特に細菌エキス；
−  皮膚の分化及び／又は増殖を調節する薬剤、例えばレチノイン酸とその誘導体、レチノールとそのエステル、ビタミンＤとその誘導体、又はエストロゲン、例えばエストラジオール；
−  皮膚及び／又は粘膜への細菌の付着を調節する薬剤、例えばハチミツ、特にアカシアのハチミツ、及びある種の糖誘導体；
−  寄生虫に抗する薬剤、特にメトロニダゾール、クロタミトン又はピレスロイド；
−  抗真菌剤、特にイミダゾールクラスに属する化合物、例えばエコナゾール、ケトコナゾール又はミコナゾール又はその塩、ニコチン酸エステルで、特に、ニコチン酸トコフェロール、ニコチン酸ベンジル及びニコチン酸Ｃ１-Ｃ６アルキル、例えばニコチン酸メチル又はニコチン酸ヘキシルを含むもの；ポリエン化合物、例えばアンホテリシンＢ、アリルアミンファミリーの化合物、例えばテルビナフィン、又はオクトピロックス、セレン誘導体又はアントラリン；
−  抗ウィルス剤、例えばアシクロビル；
−  ステロイド系抗炎症剤、例えばコルチコステロイド、例えばヒドロコルチゾン、吉草酸ベタメタゾン又はプロピオン酸クロベタゾール、又は非ステロイド系抗炎症剤、例えば、イブプロフェンとその塩、ジクロフェナクとその塩、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン又はグルシルレチン酸又はα-ビサボロール；
−  麻酔剤、例えば、塩酸リドカインとその誘導体；
−  止痒剤、例えば、テナルジン、トリメプラジン又はシプロヘプタジン；
−  角質溶解剤、例えばα-及びβ-ヒドロキシカルボン酸又はβ-ケトカルボン酸、それらの塩、アミド又はエステル、ラクトンとその対応する塩、より詳細には、ヒドロキシ酸、例えば、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、及び一般に果実酸、又はサリチル酸誘導体、例えばベンゼン環の５位に２〜１２の炭素原子を有するアルカノイル基を担持するもの、例えば５-(ｎ-オクタノイル)サリチル酸；
−  抗フリーラジカル剤、例えばα-トコフェロール又はそのエステル、スーパーオキシドジスムターゼ、ある種の金属キレート剤又はアスコルビン酸とそのエステル；
−  抗脂漏剤、例えばプロゲステロン；
−  抗フケ剤、例えばオクトピロックス又はジンクピリチオン；
−  抗ざ瘡剤、例えばレチノイン酸又は過酸化ベンゾイル；
−  血管拡張剤、例えばピリミジン誘導体、例えば米国特許第４１３９６１９号及び同第４５９６８１２号に記載されている「ミノキシジル」、すなわち２,４-ジアミノ-６-ピペリジノピリミジン-３-オキシド、又はジアゾキシド；
−  脱毛を減少させる薬剤、例えば、アミネクシル(aminexil)、つまり６-Ｏ-[(９Ｚ,１２Ｚ)-オクタデカ-９,１２-ジエノイル]ヘキサピラノース；
−  抗アンドロゲン剤、例えば、オキセンドロン、スピロノラクトン、ジエチルスチルベストロール及びフルタミド；
−  ステロイド系又は非ステロイド系の５α-レダクターゼ阻害剤、例えばフィナステライド；
−  カリウムチャネルアゴニスト、例えばクロマカリン及びニコランジル；
−  ＦＰレセプター（タイプＦのプロスタグランジンに対するレセプター）アゴニスト、例えば、ラタノプロスト(latanoprost)、ビマトプロスト(bimatoprost)、トラボプロスト(travoprost)又はウノプロストン(unoprostone)；
−  それらの混合物。
【００３３】
本発明に係る組成物はまたサブスタンスＰ、ＣＧＲＰ又はブラジキニンアゴニスト又はＮＯ-シンターゼ阻害剤、敏感肌の治療に活性があり、特に組成物中に存在しうる刺激性化合物に対して、抗痒み効果を示すと記載されている化合物のような物質を含有することができる。
本発明に係る組成物は好適にはアミネクシル、ＦＰレセプターアゴニスト及び血管拡張剤から選択され、より詳細にはアミネクシル、ミノキシジル、ラタノプロスト及びトラボプロストから選択される、ヒトのケラチン繊維の再成長を促進し、及び／又はその喪失を制限する少なくとも１種の更なる活性成分を含有する。
また、特にアンチ・キャンサー社(Anti Cancer Inc.)により１９９４年１０月１３日に出願された国際公開第９４／２２４６８号に開示されているようなリポソームの形態で式（Ｉ）の化合物又はその塩の一つを少なくとも含有する組成物を考えることもできる。しかして、リポソームに封入した化合物は毛包に選択的に送達せしめ得る。
【００３４】
本発明に係る組成物、特に化粧品組成物は、各人の頭皮及び毛髪の脱毛症領域に適用され得、場合によっては数時間接触状態に保たれ、場合によってはすすがれる。
例えば、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその塩の一つを含有する組成物を夕方適用し、一晩中接触したまま保ち、場合によっては、朝、シャンプーすることもできる。これらの適用は、各人に応じて一又は数カ月の間、毎日繰り返すことができる。
【００３５】
よって、本発明の他の主題事項は、ヒトのケラチン繊維及び／又は該繊維が発毛する頭皮を含む皮膚の美容処理方法において、式（Ｉ）の少なくとも一の誘導体又はその塩の一つを含有する化粧品組成物を、ケラチン繊維及び／又は該繊維が発毛する頭皮を含む皮膚に適用し、該組成物をケラチン繊維及び／又は該繊維が発毛する皮膚に接触させたまま放置し、場合によっては該繊維及び／又は皮膚をすすぐことからなることを特徴とする方法である。
【００３６】
この処理方法は、実際に、ヒトのケラチン繊維の魅力を、それに大なる強さと改善された外観を付与することによって改善することを可能にする限り、美容プロセスの特徴を示す。また、医薬の処方箋がなくても数ヶ月の間、毎日使用することができる。
より詳細には、本発明の主題事項は、その状態及び／又は外観を改善する目的での、ヒトの毛髪及び／又はヒトの頭皮の美容ケア方法において、式（Ｉ）の少なくとも一の化合物又はその塩の一つを含有する化粧品組成物を毛髪及び／又は頭皮に適用し、該組成物を毛髪及び／又は頭皮に接触させたまま放置し、場合によっては毛髪及び／又は頭皮をすすぐことからなることを特徴とする方法である。
【００３７】
本発明の更なる主題事項は、ヒトの睫毛を、その状態及び／又は外観を改善する目的でケアし及び／又はメークアップする美容方法において、式（Ｉ）の少なくとも一の化合物又はその塩の一つを含有するマスカラ組成物を適用し、該組成物を睫毛に接触させたまま放置することからなることを特徴とする方法にある。このマスカラ組成物は単独で又は一般的な顔料が入った(pigmented)マスカラのベースコートとして塗布することができ、一般的な顔料が入ったマスカラのように除去することができる。
【００３８】
本発明の更なる主題事項は、生理学的に許容可能な媒体、特に化粧品用媒体中に、上述の式（Ｉ）の少なくとも一の誘導体又はその塩の一つと、アミネクシル、ＦＰレセプターアゴニスト及び血管拡張剤から選択され、より詳細にはアミネクシル、ミノキシジル、ラタノプロスト及びトラボプロストから選択される、ヒトのケラチン繊維の再成長を促進し及び／又は喪失を制限する少なくとも一の更なる活性成分とを含有する、ケラチン繊維のケア又はメークアップのための組成物である。
【００３９】
【実施例】
本発明を決して限定するものではない実施例を例証のために以下に記載する。これらの組成物は、化粧品又は医薬の分野で一般的に使用される通常の方法によって得られる。
実施例１：ヘアーローション
−  ピリジン-２,４-ジカルボン酸ジエチル                 ０．８０ｇ
−  プロピレングリコール                              １０．００ｇ
−  イソプロピルアルコール            全体を１００．００ｇにする量
１ｍｌのこのローションを一日に一回から二回の割合で頭皮に塗布し、頭皮をやさしくマッサージして活性成分を表皮中に浸透させる。つづいて頭の毛髪を開放空気中で乾燥させる。このローションは脱毛を減少させ、髪の外観と状態を改善する。
【００４０】
実施例２：ヘアーローション
−  ピリジン-２,４-ジカルボン酸ジエチル                 ２ｇ
−  プロピレングリコール                              ３０．００ｇ
−  エチルアルコール                                  ４０．００ｇ
−  水                                全体を１００．００ｇにする量
このローションを一日に一回から二回、一回につき１ｍｌの割合で頭皮に塗布し、頭皮をやさしくマッサージする。つづいて頭の毛髪を開放空気中で乾燥させる。
【００４１】
実施例３：ヘアーローション
−  ピリジン-２,４-ジカルボン酸ジエチル                 ２ｇ
−  エチルアルコール                                  ４０．００ｇ
−  水                                全体を１００．００ｇにする量
このローションを一日に一回から二回、一回につき１ｍｌの割合で頭皮に塗布し、頭皮をやさしくマッサージする。つづいて毛髪を開放空気中で又はヘアードライヤーを使用して乾燥させる。
【００４２】
実施例４：ヘアーローション
−  ピリジン-２,４-ジカルボン酸ジイソプロピル           ２ｇ
−  プロピレングリコール                              ３０．００ｇ
−  エチルアルコール                                  ４０．００ｇ
−  水                                全体を１００．００ｇにする量
１ｍｌのこのローションを一日に一回から二回の割合で頭皮に塗布し、頭皮をやさしくマッサージする。つづいて毛髪を開放空気中で又はヘアードライヤーを使用して乾燥させる。
【００４３】
実施例５：増粘したヘアーローション
−  ピリジン-２,４-ジカルボン酸ジメチル                  ０．５０ｇ
−  カワイン(Kawain)                                     ２．００ｇ
−  クルーセル(Klucel)Ｇ(登録商標)*                      ３．５０ｇ
−  エチルアルコール                  全体を１００．００ｇにする量
この増粘したローションを一日に一回から二回、一回につき１ｍｌの割合で頭皮に塗布し、頭皮をやさしくマッサージする。つづいて毛髪を開放空気中で又はヘアードライヤーを使用して乾燥させる。
【００４４】
実施例６：ヘアーローション
−  ピリジン-２,４-ジカルボン酸ジメチル                  １．００ｇ
−  ドワノール(Dowanol)ＰＭ(登録商標)**                ２０．００ｇ
−  クルーセル(Klucel)Ｇ(登録商標)*                      ３．００ｇ
−  エチルアルコール                                   ４０．００ｇ
−  水                                全体を１００．００ｇにする量
この増粘したローションを一日に一回から二回、一回につき１ｍｌの割合で頭皮に塗布し、頭皮をやさしくマッサージする。つづいて毛髪を開放空気中で又はヘアードライヤーを使用して乾燥させる。
【００４５】
実施例７：ヘアーローション
−  ピリジン-２,４-ジカルボン酸のナトリウム塩            ５．００ｇ
−  エチルアルコール                                   ２０．００ｇ
−  水                                全体を１００．００ｇにする量
このローションを一日に一回から二回、一回につき１ｍｌの割合で頭皮に塗布される。
【００４６】
実施例８：ヘアーローション
−  ピリジン-２,４-ジカルボン酸ジエチル                  ２ｇ
−  エチルアルコール                                   ５０．００ｇ
−  アミネクシル                                         １．５０ｇ
−  水                                全体を１００．００ｇにする量
このローションを一日に一回から二回、一回につき１ｍｌの割合で頭皮に塗布し、頭皮をやさしくマッサージする。つづいて毛髪を開放空気中で又はヘアードライヤーを使用して乾燥させる。
【００４７】
実施例９：ヘアーローション
−  ピリジン-２,４-ジカルボン酸ジエチル                  ２ｇ
−  アミネクシル                                         １．５ｇ
−  プロピレングリコール                               ３０．００ｇ
−  エチルアルコール                                   ４０．００ｇ
−  水                                全体を１００．００ｇにする量
このローションを一日に一回から二回、一回につき１ｍｌの割合で頭皮に塗布し、頭皮をやさしくマッサージする。つづいて頭の毛髪を開放空気中で又はヘアードライヤーを使用して乾燥させる。
【００４８】
実施例１０：経口経路用組成物
次の組成を持つソフトカプセルを当業者に常套的な方法で調製する。
−  硬化大豆油                                        ４０ｍｇ
−  小麦胚芽油                                        ９５ｍｇ
−  大豆レシチン                                      ２０ｍｇ
−  天然トコフェロール                                  ５ｍｇ
−  アスコルビン酸                                    ３０ｍｇ
−  ピリジン-２,４-ジカルボン酸ジメチル               １０ｍｇ
この組成物を一日に一回から二回、一回の吸収につき一カプセルの割合で使用する。
*：ハーキュレス(Hercules)社から販売されているヒドロキシプロピルセルロース
**：ダウケミカル社から販売されているプロピレングリコールモノメチルエーテル
【００４９】
実施例１１：ヘアーローション
−  ピリジン-２,４-ジカルボン酸のＮａ塩                  ２ｇ
−  アミネクシル                                         １．５ｇ
−  エチルアルコール                                   ４０．００ｇ
−  水                                全体を１００．００ｇにする量
このローションを一日に一回から二回、一回につき１ｍｌの割合で頭皮に塗布し、頭皮をやさしくマッサージする。つづいて頭の毛髪を開放空気中で乾燥させる。
【００５０】
実施例１２：ヘアーローション
−  ピリジン-２,４-ジカルボン酸ジエチル                  ２ｇ
−  ラタノプロスト                                       ０．００５ｇ
−  プロピレングリコール                               ３０ｇ
−  エチルアルコール                                   ４０ｇ
−  水                                全体を１００．００ｇにする量
このローションを一日に一回から二回、一回につき１ｍｌの割合で頭皮に塗布し、頭皮をやさしくマッサージする。つづいて頭の毛髪を開放空気中で乾燥させる。
【００５１】
実施例１３：インビボ活性
第一実験：
ピリジン-２,４-ジカルボン酸を、ハミルトン分類に従ってステージＩＩＩ〜Ｖの男性ホルモン性脱毛症を示す２５名の男性に対してインビボで試験した。
プロピレングリコール、エタノール及び水に基づく三成分ローションに処方して、２％の濃度で試験した。
各志願者に対して、３ヶ月間、一週間に５日につき、一日一回、処置を施し、活性成分を含有する３０μｌのローションを頭皮の一領域に塗布し、他の領域にビヒクルだけ（プラシーボ）を塗布した。
処置の効能の評価を、フォトトリコグラム法を用いて１ｃｍ２当たりの髪の全密度（ＤＥ）を測定することにより実施した。この検査を処置前（Ｍ０）と処置の３ヶ月後（Ｍ３）に実施した。
【００５２】
結果（平均値±標準偏差）とＭ０に対する変動を次表に示す。
【表１】
0004433370.tif 000004
この結果は、ピリジン-２,４-ジカルボン酸で処置した領域では全密度が増加する一方、プラシーボを塗布した領域では変化がないことを示している。
【００５３】
第二実験：
水／アルコール性ローションに５％の濃度で処方したＮａ複塩の形態のピリジン-２,４-ジカルボン酸を試験した。
実験は、ハミルトン分類に従ってステージＩＩＩ〜Ｖの男性ホルモン性脱毛症を示す２２名の男性に対してプラシーボとの比較で実施した。
各志願者に対して、３ヶ月間、一週間に５日につき、一日一回、処置を施し、活性成分を含有する３０μｌのローションを頭皮の一領域に塗布し、他の領域にビヒクルだけを塗布した。
処置の効能の評価を、フォトトリコグラム法を用いて１ｃｍ２当たりの髪の全密度（ＤＥ）を測定することにより実施した。この検査を処置前（Ｍ０）と処置の３ヶ月後（Ｍ３）に実施した。
【００５４】
結果（平均値±標準偏差）とＭ０に対する変動を次表に示す。
【表２】
0004433370.tif 000005
この結果は、プラシーボが塗布された領域にわたって全密度が減少していることを示している。この脱毛は、ピリジン-２,４-ジカルボン酸のＮａ複塩を塗布した領域では４倍少ない。
脱毛症の個人に対してインビボで実施した上記２組の実験から、プラシーボと比較して、ピリジン-２,４-ジカルボン酸とそのＮａ複塩は、毛髪の密度の増加又は維持に対して活性を持っていることが分かる。