(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸、及び（３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロピリデン）−ジホスホン酸から成る群から選択されるジェミナルビスホスホネート、または、次式のジェミナルビスホスホネートを生成する方法であって、
【化１】
0004534185.tif 000009
式中Ｑが酸素、−ＮＲ４−、イオウ、セレン、又は単結合であり、ｍ＋ｎが０〜５の整数であり、Ｚがピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジンから成る群から選択される環であり、Ｒ１はヒドロキシであり、各Ｒ2が独立して水素、又は１〜４個の炭素原子を有する置換型又は非置換型アルキル（飽和又は不飽和）であり、Ｒ3が水素、１〜６個の炭素原子を有する置換型又は非置換型アルキル（飽和又は不飽和）、置換型及び非置換型アリール、置換型及び非置換型ベンジル、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボニル、アルコキシ、ニトロ、アミド、アミノ、置換型アミノ、カルボキシレート、及びこれらの組み合せから成る群から選択される１以上の置換基であり、Ｒ4が水素、１〜４個の炭素原子を有する置換型アルキル（飽和又は不飽和）、又はアシルであり、前記方法が、
（ａ）アミノカルボン酸を供給する工程、
（ｂ）アミノカルボン酸を亜リン酸に溶解する工程、及び
（ｃ）工程（ｂ）の溶液を塩基の存在下で３ハロゲン化リンと反応させる工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記塩基が、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、及びモルホリンから成る群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記３ハロゲン化リンが、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、３臭化リン、又は３塩化リンから成る群から選択されることを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記亜リン酸を４５〜９５℃で融解するまで加熱することを特徴とする請求項１ないし３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記アミノカルボン酸に対する前記３ハロゲン化リンの割合が１．７〜３当量であることを特徴とする請求項１ないし４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記アミノカルボン酸に対する前記亜リン酸の割合が１．５〜６当量であることを特徴とする請求項１ないし５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記亜リン酸に対する前記塩基の割合が０．２〜０．８当量であることを特徴とする請求項１ないし６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記亜リン酸を５５〜８５℃で融解するまで加熱することを特徴とする請求項１ないし７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記ジェミナルビスホスホネートが、１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデンビスホスホン酸、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸、及び（３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロピリデン）−ジホスホン酸から成る群から選択されることを特徴とする請求項１ないし８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記３ハロゲン化リンが３塩化リンであり、前記塩基がモルホリンであることを特徴とする請求項１ないし９のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（相互参照）
本出願は、米国特許法（３５ＵＳＣ）１１９（ｅ）に基づき、２０００年２月１日出願の仮出願番号６０／１７９,５０６号に次ぐ優先権を請求するものである。
【０００２】
（技術分野）
本発明はジェム状ビスホスホン酸を生成するための新しい方法に関する。この方法は、３ハロゲン化リンと、反応物質及び溶媒としてのリン酸、酸受容体及び溶媒としての塩基を用いてビスリン酸化を行うものである。
【０００３】
（発明の背景）
骨及びカルシウム代謝の病気治療に、ポリホスホン酸及び医薬品として許容できるそれらの塩を使用することが提案されてきた。これらの病気には、骨粗鬆症、上皮小体機能亢進症、悪性高カルシウム血症、骨融解性転移、進行性骨化性筋炎、汎発性石灰沈着症、関節炎、神経炎、滑液包炎、腱炎、及びその他の炎症性疾患が含まれる。特に、エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸（ＥＨＤＰ）、プロパン−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸（ＡＰＤ）、ジクロロメタンジホスホン酸（Ｃ１２ＭＤＰ）、３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロピリデン−ジホスホン酸（パミドロン酸）、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸（アレンドロン酸）、及び１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（リセドロン酸）などのビスホスホネートは、この分野における重要な研究課題であった。ページェット病及び異所骨形成は、現在ではＥＨＤＰを使用することで完治する。ジホスホン酸は骨組織の吸収を抑制する傾向があるため、骨量の減少がひどいために苦しんでいる患者にとって有益である。しかし、活性に一定の類似性があるにもかかわらず、ビスホスホン酸は同程度の活性を示すわけではなく、ビスホスホネートによっては、動物における毒性の程度、及びヒトにおける耐性又は負の副作用において、深刻な欠点を有するものがある。
【０００４】
ビスホスホネートを生成するための複数の方法が開示されている。例えば、欧州特許第０，４９４，６４４号、（Instituto Gentili）及びＰＣＴ出願ＷＯ９６／３３１９９号は、アミノ−ビスホスホネートを生成する方法を開示している。しかし、ビスホスホネートによって、それぞれ活性に差があるのと同様に、これらの化合物の生成方法にも大きな差がある。ビスホスホン化反応を容易に行うことができる規模は、反応条件に応じて、反応混合物の粘度及び／又は多量のリン元素副生成物の構成により限定される。
従って、リン元素副生成物をほとんど残さず高収率を達成し、工業規模で安全に実行することができる拡張性のある方法を使用して、ジェミナルビスホスホネートを生成することが好ましい。
【０００５】
（発明の概要）
本発明は次の一般式のジェミナルビスホスホネートを生成する方法に関する。
【０００６】
【化２】
0004534185.tif 000002
【０００７】
式中、Ｑが酸素、−ＮＲ4−、イオウ、セレン、又は単結合であり、ｍ＋ｎが０〜約５の整数であり、Ｚがピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジンから成る群から選択される環であり、Ｒ1が独立して水素、置換型又は非置換型アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、カルボキシレート、１〜約６個の炭素原子を有する置換型又は非置換型アルキル（飽和又は不飽和）、置換型又は非置換型アリール、又は置換型又は非置換型ベンジルであり、各Ｒ2が独立して水素、又は１〜約４個の炭素原子を有する置換型又は非置換型アルキル（飽和又は不飽和）であり、Ｒ3が水素、１〜約６個の炭素原子を有する置換型又は非置換型アルキル（飽和又は不飽和）、置換型及び非置換型アリール、置換型及び非置換型ベンジル、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボニル、アルコキシ、ニトロ、アミド、アミノ、置換型アミノ、カルボキシレート、及びこれらの組み合せから成る群から選択される１以上の置換基であり、Ｒ4が水素、１〜約４個の炭素原子を有する置換型アルキル（飽和又は不飽和）、又はアシルである。３ハロゲン化リン、融解したリン酸、及び塩基（例えば、モルホリン）の存在下でアミノカルボン酸をビスホスホン化して、ジェミナルビスホスホネートを生成する。
【０００８】
（本発明の詳細な説明）
本発明はジェミナルビスホスホネートを生成するための新しい方法に関する。前記方法はビスホスホン化の工程において、融解したリン酸、アミノカルボン酸、３ハロゲン化リン、及び塩基を使用する。この反応は約４５〜約９０℃、好ましくは約５５〜約８５℃、更に好ましくは約６０〜約７５℃の温度で行う。任意に溶媒を加えることもできる。
この方法で生成される特に好ましいジェミナルビスホスホネートは、１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデンビスホスホン酸、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸、及び３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−ジホスホン酸である。最も好ましいビスホスホン酸はリセドロン酸、つまり１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸である。
【０００９】
用語の定義及び用法
以下のリストは本明細書において使用する用語の定義である。
本明細書で使用するとき、「アレンドロン酸」は４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸を表す。
本明細書で使用するとき、「アルケニル」は１以上の二重結合直鎖又は分枝鎖、非置換型又は置換型を有する炭化水素置換基を意味する。
本明細書で使用するとき、「アルコキシ」はＱ−Ｏ−の構造を有する置換基を意味し、Ｑはアルキル又はアルケニルである。
本明細書で使用するとき、「アルキル」は直鎖又は分枝鎖、非置換型又は置換型の飽和炭化水素置換基を意味する。
本明細書で使用するとき、「アルキルチオ」はＱ−Ｓ−の構造を有する置換基を意味し、Ｑはアルキル又はアルケニルである。
本明細書で使用するとき、「アミノカルボン酸」は飽和又は不飽和、置換型又は非置換型のアルキルであり、一方の末端に結合したカルボキシレート基を有し、アルキル鎖の炭素の１つに結合したアミン基を有するか、あるいは飽和又は不飽和、置換型又は非置換型の複素環式環のへテロ原子としてアミン基を有する。
【００１０】
本明細書で使用するとき、「塩基」はビスホスホン化を容易にするために反応混合物に加えられる塩基試薬を意味する。塩基には有機塩基及び無機塩基が含まれる。好ましい塩基には、容易に濾過できる塩又は他の方法で除去できる塩を有するものが含まれる。特に好ましい塩基には、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、及びモルホリンが含まれる。更に好ましい塩基は、トリエチルアミン、トリメチルアミン、炭酸カリウム、ピリジン、及びモルホリンである。最も好ましい塩基はモルホリンである。塩基は遊離塩基として、又は塩の形で加えることができる。
【００１１】
本明細書で使用するとき、「生加水分解性エステル」は化合物の治療活性を妨げないか、あるいはヒト又はヒト以外の哺乳動物により容易に代謝されるエステル部分である。
本明細書で使用するとき、「ビスホスホン化」は同一の炭素上に２つのホスホリル基を含有する生成物を生成する化学反応である。
本明細書で使用するとき、「炭素環式環」は飽和、不飽和、又は芳香族の炭化水素環基である。炭素環式環は単環式であるか、あるいは縮合多環式、架橋多環式、又はスピロ多環式環構造である。単環式環は３〜９個、好ましくは４〜７個、最も好ましくは５〜６個の原子を有する。多環式環は７〜１７個、好ましくは７〜１４個、最も好ましくは９〜１０個の原子を有する。
本明細書で使用するとき、「ハロゲン」は塩素、臭素、フッ素、又はヨウ素の原子基である。最も好ましいハロゲンは臭素及び塩素である。
本明細書で使用するとき、「複素環式環」は環に炭素原子及び１以上のへテロ原子を有する、飽和、不飽和、又は芳香族の環基である。複素環式環は単環式であるか、あるいは縮合多環式、架橋多環式、又はスピロ多環式環構造である。単環式環は３〜９個、好ましくは４〜７個、最も好ましくは５〜６個の原子を有する。多環式環は７〜１７個、好ましくは７〜１４個、最も好ましくは９〜１０個の原子を有する。
【００１２】
本明細書で使用するとき、「無機酸」は硫酸、硝酸、塩酸、リン酸、及びリンのような鉱酸である。
本明細書で使用するとき、「メチレン」は−ＣＨ2−基である。
本明細書で使用するとき、「融解したリン酸」は約4５〜約９５℃、好ましくは約５５〜約８５℃、更に好ましくは約６０〜約７５℃に加熱したリン酸を意味する。
本明細書で使用するとき、「有機酸」はギ酸、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、及びメタンスルホン酸のような有機カルボン酸である。
本明細書で使用するとき、「３ハロゲン化リン」はトリ−ハロゲン置換型リンである。より好ましい３ハロゲン化リンは、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、３臭化リン、又は３塩化リンである。最も好ましいのは３塩化リンである。
本明細書で使用するとき、「パミドロン酸」は３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−ジホスホン酸を表す。
【００１３】
「リセドロン酸」という用語は、本明細書で使用するとき、１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸を表し、次の構造を有する。
【００１４】
【化３】
0004534185.tif 000003
【００１５】
リセドロン酸化合物は更に、米国特許第５，５８３，１２２号（Benedict ら、Procter & Gamble Co.、１９９６年１２月１０日発行）及び「An American Conference, Bisphosphonates: Current Status and future Prospects」（英国内科医師会、ロンドン、英国、１９９０年５月２１〜２２日、IBC Technical Services により設立）に記述されている。これらの参照文献は共に本明細書に参照として組み込まれている。
【００１６】
「ビスホスホネート有効成分」という用語は、ビスホスホネート遊離酸、ビスホスホネート塩、及びビスホスホネートエステル、又はこれらのいずれの混合物も含む。医薬品として許容できる毒性のないビスホスホネートの塩又はエステルは、いずれも本発明の新しい経口剤形においてリセドロン酸有効成分として使用することができる。ビスホスホネートの塩は、酸を添加した塩、特に塩酸塩であってもよい。ただし、医薬品として許容できる毒性のない有機酸又は無機酸の塩はいずれも使用することができる。更に、ホスホン酸基を付加して生成した塩も使用することができる。ここにはアルカリ金属の塩（Ｋ、Ｎａ）及びアルカリ土類金属の塩（Ｃａ、Ｍｇ）が含まれるが、これらに限定されない。好ましい塩はＣａ塩及びＮａ塩である。
【００１７】
特に本明細書において有効成分として使用するのに好適なその他のビスホスホン酸のエステルには、直鎖又は分枝鎖のＣ1〜Ｃ18のアルキルエステル（ここにはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ラウリル、ミリスチル、セチル、及びステアリルが含まれるが、これらに限定されない）、直鎖又は分枝鎖のＣ2〜Ｃ18のアルケニルエステル（ここにはビニル、アルキル、ウンデセニル、及びリノレニルが含まれるが、これらに限定されない）、Ｃ3〜Ｃ8のシクロアルキルエステル（ここにはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、及びシクロオクチルが含まれるが、これらに限定されない）、アリールエステル（ここにはフェニル、トルイル、キシリル、及びナフチルが含まれるが、これらに限定されない）、脂環式エステル（ここにはメンチルが含まれるが、これに限定されない）、及びアリールアルキルエステル（ここにはベンジル及びフェネチルが含まれるが、これらに限定されない）がある。
【００１８】
上記で定義したように、本明細書で使用するとき、置換基はそれ自身を置換することができる。このような置換では、１以上の置換基を有することができる。このような置換基には、C. Hansch 及び A. Leo の Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology（１９７９年）に記載されているものが含まれる。この文献は参照として本明細書に組み込まれている。好ましい置換基には、（例えば）アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミノアルキル（例えば、アミノメチルなど）、シアノ、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシアシル（例えば、カルボエトキシなど）、チオール、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル（例えば、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルなど）、イミノ、チオキソ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アリールアルキル、及びこれらの組み合せが含まれる。
本明細書で使用するとき、「溶媒」は他の物質を溶解して均一な溶液を生成することができる物質である。溶媒は極性のものでも非極性のものでもどちらでもよい。ビスホスホン化反応に用いる溶媒には、無機酸、有機酸、及び有機塩基が含まれるが、これらに限定されない。
【００１９】
方法
本発明の方法におけるビスホスホン化の工程では、相当量のアミノカルボン酸を融解した亜リン酸に溶解し、塩基の存在下で３ハロゲン化リンと反応させることによりビスホスホン化を行う。この場合、塩基はモルホリン又はピリジンが好ましい。この反応は、約４５〜約９０℃、好ましくは５５〜約９０℃、更に好ましくは５５〜約８５℃、最も好ましくは６０〜約７５℃の温度で行う。本明細書に記述する方法は容易に工業生産に適用される。
【００２０】
過量の亜リン酸などの溶媒及び塩基がないとき、反応混合物は非常に粘稠になると考えられる。本方法で加えられる亜リン酸及び塩基は溶媒として働き、均一な反応混合物又は反応溶液を生成する。アミノカルボン酸に対する３ハロゲン化リンの添加量は約１．７〜約２．５当量であり、好ましくは約２当量である。亜リン酸及び３ハロゲン化リンの量は、自然発火性のあるリン元素を生成しないように制御する必要がある。３ハロゲン化リンは亜リン酸と反応して一定量の３ハロゲン化リンを消費し、塩酸ガスを遊離する。一般的に、アミノカルボン酸に対する亜リン酸の添加量は約１．５〜約６当量、好ましくは約２〜約６当量、更に好ましくは約２〜約５．５当量、最も好ましくは５当量である。望ましい粘度を得るために適当量の塩基を添加する。亜リン酸に対する塩基の添加量は約０．２〜０．８当量、更に好ましくは約０．４〜約０．６当量である。本明細書に記述する方法は容易に工業生産に適用される。
【００２１】
本方法を次の一般的なスキームに示す。
【００２２】
【化４】
0004534185.tif 000004
【００２３】
式中、Ｑが酸素、−ＮＲ４−、イオウ、セレン、又は単結合であり、ｍ＋ｎが０〜約５の整数であり、Ｚがピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジンから成る群から選択される環であり、Ｒ１が独立して水素、置換型又は非置換型アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、カルボキシレート、１〜約６個の炭素原子を有する置換型又は非置換型アルキル（飽和又は不飽和）、置換型又は非置換型アリール、又は置換型又は非置換型ベンジルであり、各Ｒ２が独立した水素、又は１〜約４個の炭素原子を有する置換型又は非置換型アルキル（飽和又は不飽和）であり、Ｒ３が水素、１〜約６個の炭素原子を有する置換型又は非置換型アルキル（飽和又は不飽和）、置換型及び非置換型アリール、置換型及び非置換型ベンジル、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボニル、アルコキシ、ニトロ、アミド、アミノ、置換型アミノ、カルボキシレート、及びこれらの組み合せから成る群から選択される１以上の置換基であり、Ｒ４が水素、１〜約４個の炭素原子を有する置換型アルキル（飽和又は不飽和）、又はアシルである。３ハロゲン化リン、融解した亜リン酸、及び塩基（例えば、モルホリン）の存在下でアミノカルボン酸をビスホスホン化して、ジェミナルビスホスホネート生成する。
【００２４】
以下に本発明の方法の非限定例を示す。
【実施例】
実施例１
３−ＰＡＡ ＨＣｌのビスホスホン化による１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸の生成
【００２５】
【化５】
0004534185.tif 000005
【００２６】
１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸
反応は３０ガロンの反応槽で６５モルの容量で行う。５当量のリン酸及び３−ＰＰＡ ＨＣｌの混合物を塩酸モルホリンと共に溶解し、完全な溶液を得るまで約７０〜７５℃で溶解する。反応混合物を６８℃まで冷却し、温度を６８℃に保ちながら２当量のＰＣｌ3を２．５〜４時間に渡って計量して供給する。供給完了後、１５〜３０分間反応を続行する。次に反応混合物を８０℃で０．５時間、塩酸水溶液で加水分解し、酸水溶液／ＩＰＡから結晶化して、１４．２ＫｇのＮＥ５８０１９を得る（単離収率は７７．６％）。
【００２７】
実施例２
３−ＰＡＡ ＨＣｌのビスホスホン化による１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸の生成
【００２８】
【化６】
0004534185.tif 000006
【００２９】
５当量のリン酸、１．５当量の塩酸ピリジン、及び３−ＰＰＡの混合物を均一な溶解液を得るまで溶解する（８０〜９０℃）。次に２．１当量のピリジンを加える。反応物を約７０℃まで冷却し、２当量のＰＣｌ3を徐々に加える。混合物を約７０℃で３．５時間加熱する。水及び塩酸を加え、反応物を７５℃で約３０〜約４５分間加水分解し、酸水溶液／ＩＰＡから結晶化して、リセドロン酸を得る。
【００３０】
実施例３
β−アラニンのビスホスホン化によるパミドロン酸の生成
【００３１】
【化７】
0004534185.tif 000007
【００３２】
５当量のリン酸及び<beta>β−アラニンの混合物を加熱して溶解液を得る。モルホリン（１当量）を徐々に加える。反応物を約７０℃まで冷却し、２当量のＰＣｌ3を加える。混合物を約３．５時間加熱する。次に反応物を約７５℃で約０．５時間、酸水溶液で加水分解する。酸水溶液／ＩＰＡから結晶化して、パミドロン酸を得る。
【００３３】
実施例４
４−アミノ酪酸のビスホスホン化による４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸の生成
【００３４】
【化８】
0004534185.tif 000008
【００３５】
５当量のリン酸、４−アミノ酪酸、及び塩酸モルホリンの混合物を均一な溶液を得るまで一緒に溶解する。反応混合物を約７０℃まで冷却し、２当量のＰＣｌ3を注意して加える。反応混合物を約８０℃で酸水溶液で加水分解する前に、混合物を約５．５時間加熱しエタノール溶液からアレンドロン酸を単離する。
【００３６】
組成物
本明細書で生成する化合物は、医薬組成物に使用することができる。「医薬組成物」という用語は、安全且つ有効な量の有効成分、及び医薬品として許容できる添加物を含有する剤形を意味する。本明細書に記述する医薬組成物は、約０.１〜約９９％、好ましくは約０.５〜約９５％の有効成分、及び約１〜約９９.９％、好ましくは５.００〜約９９.９０％の医薬品として許容される添加物を含有する。リセドロン酸の組成物は、０.２５〜４０％、好ましくは約０.５〜約３０％のリセドロン酸有効成分、及び約６０〜約９７％、好ましくは約７０〜約９９.５％の医薬品として許容できる添加物を含有する。
「安全且つ有効な量」という用語は、本明細書で使用するとき、適切な医療判断の範囲内において、治療する症状及び／又は状態を明らかに好転するように十分に高い量であるが、深刻な副作用を起こさないように十分に低い量（利点とリスクのバランスがとれた量）の化合物又は組成物の量を意味する。本明細書において本発明の方法に使用する有効成分の安全且つ有効な量は、治療する特定の症状、治療する患者の年齢及び身体的状態、症状の重さ、治療期間、併用療法の性質、使用する特定の有効成分、使用する特定の医薬品として許容される添加物、及び治療にあたる医師の知識や経験などの要因により、変化すると考えられる。
【００３７】
「医薬品として許容できる添加物」という用語は、本明細書において使用するとき、当業者に周知の生理学的に不活性で薬理学的に有効性のないすべての物質を含み、使用するために選択した特定の有効成分の物理化学的特性に適合するものである。医薬品として許容できる添加物には、ポリマー、樹脂、可塑剤、充填剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、溶媒、共溶媒、緩衝液系、界面活性剤、防腐剤、甘味剤、着香料、医薬品等級の染料及び色素が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記述する医薬品組成物に含有される、医薬品として許容できる添加物の全部又は一部は、本明細書に記述する新しい経口剤形にフィルムコーティングをするために使用される。
「経口剤形」という用語は、本明細書において使用するとき、服用者の口から胃に投与することを意図するすべての医薬品組成物を意味する。また、本発明の意図において好ましい投与形態は、有効成分の顆粒又は粒子を含有する、経口錠を一部変更した形態である（フィルムコーティング錠が好ましい）。
【００３８】
上述したように、医薬品として許容できる添加物には、ポリマー、樹脂、可塑剤、充填剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、溶媒、共溶媒、界面活性剤、防腐剤、甘味剤、着香料、緩衝液系、医薬品等級の染料及び色素が含まれるが、これらに限定されない。
医薬品組成物にとって好ましい溶媒は水である。
本明細書で有用な着香料には、「Remington's Pharmaceutical Sciences」（第１８版、Mack Publishing Company、１９９０年、１２８８〜１３００頁）に記載されているものが含まれ、この文献は参照として本明細書に組み込まれている。本明細書で有用な染料又は色素には、「Handbook of Pharmaceutical Excipients」（第２版、１２６〜１３４頁、１９９４年、the American Pharmaceutical Association & the Pharmaceutical Press）に記載されているものが含まれ、この文献は参照として本明細書に組み込まれている。
【００３９】
好ましい共溶媒には、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。
好ましい緩衝液系には、酢酸カリウム、ホウ酸、炭酸、リン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、乳酸、グリセリン酸、グルコン酸、グルタル酸、及びグルタミン酸の緩衝液系が含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい緩衝液系は、リン酸、酒石酸、クエン酸、及び酢酸カリウムの緩衝液系である。
好ましい界面活性剤には、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンモノアルキルエーテル、スクロースモノエステル、及びラノリンエステル及びエーテルが含まれるが、これらに限定されない。
好ましい防腐剤には、フェノール、パラヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、安息香酸及びそれらの塩、ホウ酸及びそれらの塩、ソルビン酸及びそれらの塩、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、酢酸フェニル水銀及び硝酸フェニル水銀、ニトロメルソール、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベン、及びプロピルパラベンが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい防腐剤は、安息香酸の塩、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベン、及びプロピルパラベンである。
【００４０】
好ましい甘味剤には、スクロース、グルコース、サッカリン、及びアスパルテームが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい甘味剤はスクロース及びサッカリンである。
好ましい結合剤には、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、ポビドン、アカシア、グアーゴム、キサンタンゴム、及びトラガカントが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい結合剤は、メチルセルロース、カルボマー、キサンタンゴム、グアーゴム、ポビドン、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムである。
好ましい充填剤には、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、マンニトール、デンプン、及び微晶性セルロースが含まれるが、これらに限定されない。
好ましい可塑剤には、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジブチル、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリド、及びトリアセチンが含まれるが、これらに限定されない。
【００４１】
好ましい滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びタルクが含まれるが、これらに限定されない。
好ましい崩壊剤には、クロスポビドン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、粘土、及びイオン交換樹脂が含まれるが、これらに限定されない。
好ましいポリマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及び／又はＨＰＭＣと、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース、アクリル樹脂（例えば、Eudragit（登録商標）ＲＬ３０Ｄ、Rohm Pharma GmbH Weiderstadt（西ドイツ）製造）、メチルセルロース、エチルセルロース、及びポリビニルピロリドン、又はその他の市販されているフィルムコーティング調製剤（例えば、Dri-Klear、Crompton & Knowles Corp.（ニュージャージー州、マーワ）製造、又は Opadry、Colorcon（ペンシルベニア州、ウエストポイント）製造）の組み合せが含まれるが、これらに限定されない。
【００４２】
本発明のビスホスホン酸は、一般的に骨の吸収の抑制において更に生物学的有効性が高いものである。従って、本発明の組成物は、投与量及び投与間隔をより柔軟に変更することができる。例えば、経口組成物を含めた本発明の組成物は、日毎、週毎、隔週毎、又は月毎の単位で投与することができる。