(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エナンチオマーに富む式１
【化１】
0004510300.tif 000007
(式中、Ａｒは、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびハロゲン原子から選択される１またはそれ以上の基で置換されていてよいフェニルであり、ＴＢＤＭＳは、ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル基である)
の化合物。
【請求項２】
８-アンチ{４-[３-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-３Ｒ-ジメチル-ｔｅｒｔ-ブチルシリルオキシ-１Ｅ-ブテニル｝-６-エンド-ジメチル-ｔｅｒｔ-ブチルシリルオキシ-２-オキサビシクロ[３.２.１］オクタン-３-オンである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
結晶形態の請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
以下のステップ：(−)-２-エキソ-ブロモ-３-エンド-ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシビシクロ[３.２.０]ヘプタン-６-オンと塩基との、３-エンド-ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシトリシクロ[３.２.０.０２,７]ヘプタノンを生じる反応；後者の化合物の、(Ｒ)-４-(アリールオキシ)-３-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-１-ヨード-１Ｅ-ブテンまたは対応するアルキンから誘導される銅塩試薬との反応；および、生じた二環式ケトンのバイヤー-ビリガー酸化、ならびに加水分解による位置異性体ラクトンの除去を含む請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の調製法。
【請求項５】
アリールが３-(トリフルオロメチル)フェニルである、請求項２記載の化合物の調製のための、請求項４記載の方法。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれかの化合物を出発物質として用いるプロスタグランジンまたはそのエステル誘導体の調製方法。
【請求項７】
プロスタグランジンが(+)-１６-[３-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-１７,１８,１９,２０-テトラノールＰＧＦ２αイソプロピルエステルである請求項６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、新規な結晶ラクトンの調製および、プロスタグランジン合成におけるその使用に関する。
【０００２】
(発明の背景)
合成プロスタグランジン１６-[３-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-１７,１８,１９,２０-テトラノールＰＧＦ２αおよびそのエステル誘導体、特にイソプロピルエステル(２)は、緑内障および眼高血圧症の治療に有効な薬物である。化合物(２)を以下に示すような右旋性単一エナンチオマー(+)-２の形態で用いる場合に、最適の治療上の利点が得られる。医薬品として開発するためには、少なくとも１ｋｇ量で(＋)-２を合成するのに経済的に実施可能な手段が必要とされる。
【０００３】
【化２】
0004510300.tif 000002
【０００４】
ＥＰ-Ａ-０６３９５６３は、化合物２および類似体の生物学的研究および、その調製に適用できる合成法を開示する。用いられる合成法は、Coreyにより、その先駆的なプロスタグランジンＦ２α合成(Corey and Cheng, The Logic of Chemical Synthesis, Wiley, 1989, p.250-266およびその中の引用文献)において用いられている方法に基づくが、この方法で、タイプ３(ＰＧ＝保護基、例えばＭｅ)のラクトン中間体に含まれる５員環は、４つのキラル中心を横切って正確に規定される相対的立体化学を有する。タイプ３のラクトンは、単一のエナンチオマー形態で調製することができる。そのような経路を用いて、予備的な生物学的評価のための少量の(＋)-２が調製されたが、多くの理由のため、ヒト患者に投与するための高純度の医薬品として工業的に製造するには不適当である。少なくとも(シクロペンタジエンから)１５のステップが必要であり、個々のステップで合成の一次的な特性により積み重なる、収量の損失を伴う。中間体の精製を行うために、多くのこれらのステップの後、分画カラムクロマトグラフにかけることが必要とされる。例えば、ω-側鎖の１５-ケト基の(−)-Ｂ-クロロジイソピノカンフェイルボランを用いる後期段階の立体選択的還元には、副産物として形成される不要な１５Ｓ異性体のクロマトグラフィー分離による除去が必要である。
【０００５】
【化３】
0004510300.tif 000003
【０００６】
別の、プロスタグランジンを得るためのより集約的な手段には、銅塩試薬を添加して、全ω-鎖をトリシクロ[３.２.０.０２,７]ヘプタノン４(Lee et al, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1978, 1176)へ導入することが含まれる。三環式ケトン４はＴＢＤＭＳ-保護ブロモヒドリンから調製されるが、これはまた、ビシクロ[３.２.０]ヘプト-２-エン-６-オン(５)から誘導される。タイプ３のコーリーラクトンにより行う経路と比較して、明らかに少数のステップしか必要とされない。例えば、化合物５からのプロスタグランジンＦ２αの調製にはわずか８ステップしか必要とされない(シクロペンタジエンからは１０ステップである)。Ｃ-１５-ＯＨ基の所望の配置を確立するには不利な後期段階を回避することにより、別の利点が得られる。
【０００７】
ＥＰ-Ａ-００７４８５６は、ラセミ体のビシクロ[３.２.０]ヘプト-２-エン-６-オン(５)の、そのα-ヒドロキシスルホン酸誘導体とキラルアミンとのジアステレオマー塩の形成および結晶化による分離による分割を開示する。
ある種のラクトンが、Newton et al, Tetrahedron, 1980, 2163に開示されている。結晶性のものはは開示されていない。
【０００８】
(発明の概要)
本発明は、結晶性ラクトン１の思いがけない発見に基づくものである。
【０００９】
【化４】
0004510300.tif 000004
【００１０】
この化合物は、１６-[３-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-１７,１８,１９,２０-テトラノールＰＧＦ２αおよびそのエステル誘導体、例えば(+)-２の立体選択的合成に用いることができる。結晶性ラクトンは高純度の形態で得ることができる。ラクトンが結晶性であることは、カラムクロマトグラフィーによらずにこの段階で不純物を除去することを可能とする点で重要である。これにより、医薬上使用するためのプロスタグランジン２を工業的に合成するための基礎が提供される。
【００１１】
本発明に従い、この発見を、置換基がハロアルキル、アルキルまたはハロゲン化物である他の置換１６-フェノキシプロスタグランジンに適応することもできる。アルキル基は６個までの炭素原子を有していてよい。ハロゲン化物は好ましくは３-Ｃｌである。
【００１２】
(発明の記載)
説明のため、ラクトン１の合成をスキームＩに示す。図示した全反応物は、エナンチオマーに富む形態、典型的には＞９５％ｅｅまたはそれ以上で用いる。
ステップ(ｉ)は三環式ケトン４の調製法である。これは、ブロモヒドリン６を塩基を用いて適当な溶媒、好ましくはカリウムｔｅｒｔ-ブトキシドのトルエン溶液中で処理することにより達成される。不安定な三環式ケトン４は、精製せずにステップ(ｉｉｉ)に用いる。該三環式溶液を乾燥状態まで蒸発させる必要はない。
【００１３】
ステップ(ｉｉ)は、ω-側鎖へのプレカーサーであるヨウ化ビニル７からのアルケニル銅試薬の形成である。エナンチオマーに富む形態のヨウ化ビニル７の調製は、プロスタグランジンプレカーサーの調製のための方法という標題の同日に出願された係属中の英国特許出願Ｎｏ.９９０８３２７.１から優先権を主張する特許出願に開示されている。ヨウ化ビニルをアルキルリチウム試薬、好ましくはｔｅｒｔ-ブチルリチウムを用いて金属化し、次いで、式ＲＣｕ(ＣＮ)Ｌｉ(式中、Ｒは２-チエニルであってよい非転位基である)の銅塩を用いて処理する。ステップ(ｉｉｉ)は、銅アルケニルの三環式ケトンとの、二環式ケトン８を生じる反応である。
【００１４】
ステップ(ｉｖ)はラクトン１を生じるバイヤー−ビリガー反応である。過酸、好ましくは過酢酸を用い、オイルとして単離される位置異性体の３：１の混合物が生じる。この物質を次のステップで利用可能なものにするために、次いでさらなる操作が必要である。簡便には、重要度が低い、および望ましくない位置異性体は、アルカリ水溶液、例えば水酸化ナトリウムのアセトニトリル水溶液を用いて処理して、選択的に加水分解することができる。未反応のラクトン１を有機溶媒に抽出した後、溶媒を蒸発させて固体残存物を得、これを低温で再結晶化させて、簡便に取り扱える、および貯蔵できる特徴を有する高純度の結晶物質を得ることができる。これらの加工操作は全合成経路を成功させるのに重要である。
【００１５】
【化５】
0004510300.tif 000005
【００１６】
スキームＩＩは、常套法(類似する方法としてLee et al, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1978, 1176; およびＥＰ-Ａ-０６３９５６３を参照されたい)を用いる、目的であるプロスタグランジン(+)-２へのラクトン１の転換をまとめたものである。典型的には、ジイソブチルアルミニウムヒドライドを用いるラクトールへの還元の後、(４-カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロマイドとカリウムｔｅｒｔ-ブトキシドから形成されるイリドを用いるウィッティッヒ反応を行う。エステル化およびＯ-脱保護ステップで合成を完了する。
【００１７】
【化６】
0004510300.tif 000006
以下の実施例により本発明を説明する。
【００１８】
実施例１  ３-エンド-ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシトリシクロ[３.２.０.０２,７]ヘプタン-６-オン
カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド(１１４.２ｇ、１.０２ｍｏｌ)をトルエン(２Ｌ)中に懸濁し、−１５℃まで冷却した。懸濁液を窒素雰囲気下で攪拌し、ブロモケトン(２５０ｇ、０.７８３ｍｏｌ)の乾燥トルエン溶液(４００ｍｌ)を１時間かけて添加する。内部温度を−１０〜−２０℃に維持する。混合液を１時間攪拌する。混合液を室温まで温め、活性炭素(７５ｇ)を添加し、混合液を５分間攪拌する。混合液をセライトを通して濾過し、ケーキをトルエン(２.５Ｌ)で洗浄する。濾液を減圧下、２０℃にて、約７００ｍｌ容積まで濃縮する。この溶液を直接次のステップに用いる。
【００１９】
実施例２  ７-アンチ{４-[３-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-３(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ-１(Ｅ)-ブテニル｝-５-エンド-ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシビシクロ[２.２.１]ヘプテン-２-オン
オーバーヘッドスターラー、温度探針、窒素吸入口および、圧力を平準化した滴下漏斗を取りつけた１０Ｌの乾燥突縁フラスコを窒素パージし、−７０℃まで冷却した。ｔｅｒｔ-ブチルリチウム(ペンタン中１.７Ｍ,１０１３ｍｌ、１.７２ｍｏｌ)の溶液を入れた。溶液を−７０℃まで再冷却し、ビニルヨーダイド(４３６ｇ、０.９２３ｍｏｌ)のジエチルエーテル溶液(１.３Ｌ)を、内部の温度を−６０℃未満に保ちながら９０分かけて添加する。
【００２０】
その間、チオフェン(７５.２ｍｌ、０.９４ｍｏｌ)を２Ｌの乾燥３つ首フラスコ中に、窒素雰囲気下で入れる。ＴＨＦ(６００ｍｌ)を添加し、溶液を−３０℃に冷却する。ｎ-ブチルリチウム(ヘキサン中２.５Ｍ、３７６ｍｌ、０.９４ｍｏｌ)を２０分かけて添加する。溶液を２０分間−２０℃で攪拌し、次いで生じた黄色溶液をシアン化銅(Ｉ)(８４.１５ｇ、０.９４ｍｏｌ)のＴＨＦ懸濁液(８００ｍｌ)に、−２０℃で１５分かけて添加する。生じた濃褐色溶液を-１０℃に再冷却し、２０分間攪拌する。
【００２１】
新たに調製したリチウム２-チエニルシアン化銅溶液を−１０℃にて、ビニルリチウム溶液に、−７０℃で２０-３０分かけて添加する。生じた溶液を３０分間−７０℃にて攪拌する。三環式溶液(６００ｍｌのトルエン中、およそ１８７ｇ、＋１００ｍｌのＴＨＦを添加する)を−７０℃まで冷却し、銅塩溶液に−７０℃にて２０分かけて添加する。混合液を−７０℃で１時間攪拌し、次いで冷浴を反応容器から外し、飽和塩化アンモニウム(３Ｌ)を添加する。混合液を２０分間攪拌する。水層は濃青色になり、黄／緑色の沈殿が生じる。混合液をＮｏ３の濾紙を通して濾過し、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ-ブチルエーテル(１Ｌ)で洗浄する。有機層を分離し、水層をメチルｔｅｒｔ-ブチルエーテル(１Ｌ)で抽出する。合わせた有機層を塩水(２Ｌ)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、活性炭素で脱色する。２０分後、溶液を濾過し、ケーキをメチルｔｅｒｔ-ブチルエーテル(２.５Ｌ)で洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させる。
【００２２】
残存物をヘプタン中に採取し、シリカの栓(１.５Ｋｇ)を通過させ、２％ＥｔＯＡｃ／へプタン〜１０％ＥｔＯＡｃ／へプタンで溶離して、純粋なケトンを黄色固体(２９３ｇ、６４％)、ｍ.ｐ.６４-７２℃として得る。[α]D20  +35.9° (c = 1.05, DCM); δH (400 MHz, CDCl3)  7.38 (1 H, t, J 8), 7.25 (1 H, d, J 8), 7.13 (1 H, s), 7.07 (1 H, d, J 8), 5.86 (1 H, dd, J 16, 8), 5.73 (1 H, dd, J 16, 6), 4.55 (2 H, m), 3.90 (2 H, d, J 7), 2.80 (1 H, m), 2.77 (1 H, d, J 18), 2.57 (2 H, m), 2.45 (1 H, m), 2.05 (1 H, dd, J 18, 4), 1.35 (1 H, m), 0.95 (9 H, s), 0.90 (9 H, s), 0.15 (3 H, s), 0.14 (3 H, s) および 0.05 (6 H, s); δC (100 MHz, CDCl3) 216.0, 158.82, 132.02, 131.54 (q, J 32), 129.98, 127.77, 123.90 (q, J 270), 118.04, 117.55, 111.13, 72.32, 71.34, 69.92, 54.37, 50.23, 46.24, 38.80, 33.39, 25.76, 18.30, 17.97, -4.67, -4.74, -4.86 および -4.92。
【００２３】
実施例３  ８-アンチ{４-[３-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-３(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル-１(Ｅ)-ブテニル｝-６-エンド-ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ-２-オキサビシクロ[３.２.１]オクタン-３-オン
ケトン(３６２.６ｇ、０.６２ｍｏｌ)および酢酸ナトリウム(１７０ｇ、２.０７ｍｏｌ)を氷酢酸(１.７Ｌ)に溶解する。反応容器を水浴中、２０℃に置き、過酢酸(希釈酢酸中４０％、１７６.７ｍｌ、０.９３ｍｏｌ)を２０分かけて添加する。溶液を室温で３時間攪拌する。さらに過酢酸(３０ｍｌ)を添加し、溶液をさらに２時間攪拌する。反応混合液を水(２.５Ｌ)に注ぎ、生成物をＭＴＢＥ(２×７５０ｍｌ、次いで５００ｍｌ)に抽出する。合わせた有機相を水(２Ｌ)で洗浄する。水相をＭＴＢＥ(５００ｍｌ)で戻し抽出する。相の分離を促進するために、合わせた有機抽出物を飽和炭酸ナトリウム溶液(５００ｍ)で中和し、水(２Ｌ)を添加する。有機相を水(１Ｌ)、塩水(１Ｌ)で洗浄し、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)減圧下で蒸発させ、黄色オイル(３６３.８ｇ)を得る。(位置異性体の混合物から成る)粗生成物をアセトニトリル(１Ｌ)に室温で溶解する。水酸化ナトリウム溶液(１Ｍ、３００ｍｌ)を添加し、溶液を室温で２時間攪拌する。水(１Ｌ)を添加し、精製物をＭＴＢＥ(３×５００ｍｌ)中に抽出する。合わせた有機相を塩水(５００ｍｌ)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下で蒸発させる。残存物をへプタン(１Ｌ)から−７０℃(氷浴温度)で再結晶化し、濾過し、氷(−７０℃、氷浴)へプタン(２×２００ｍｌ)で洗浄する。固体を乾燥させ、ラクトンを白色固体(１４１.２ｇ、３８％)として得る。母液をシリカゲル(１Ｋｇ)を通して濾過し、２０％のＤＣＭ／へプタンで溶離してベースラインを除く。氷(−７０℃、氷浴)へプタン(４００ｍｌ)からの再結晶化により、ラクトンの第二バッチ(３４ｇ、９％)、ｍ.ｐ.７７-７８℃を得る。[α]D20  -10.9° (c = 1.05, DCM); δH (400 MHz, CDCl3) 7.40 (1 H, t, J 8), 7.22 (1 H, d, J 8), 7.10 (1 H, s), 7.05 (1 H, d, J 8), 5.70 (2 H, m), 4.52 (3 H, m), 3.87 (2 H, d, J 6), 3.16 (1 H, d, J 18), 3.00 (1H, d, J 6), 2.56 (1 H, dd, J 18, 6), 2.46 (1 H, m), 2.39 (1 H, m), 1.88 (1 H, dt, J 16, 3), 0.95 (9 H, s), 0.89 (9 H, s), 0.10 (6 H, s) および 0.04 (6 H, s); δC (100 MHz, CDCl3) 170.39, 158.75, 132.43, 131.92 (q, J 32), 130.05, 127.87, 123.91 (q, J 270), 118.06, 117.68, 111.11, 82.20, 72.26, 71.64, 71.10, 48.94, 42.48, 40.40, 33.05, 25.75, 18.30, 18.04, -4.64, -4.76, -4.88 および -5.10。
【００２４】
実施例３のラクトンは、常套の方法を用いて(+)-１６-[３-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-１７,１８,１９,２０-テトラノールＰＧＦ２αイソプロピルエステルに転換することができる。スキームＩＩおよび関連する公開文献を参照されたい。