(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［Ｉ］
【化１】
0004432261.tif 000043
［式中、
Ａｒは、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、モノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基並びにモノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる１−３個の置換基を有していてもよい、フェニル基、チエニル基又はピリジル基を示し、
Ｒ1は、水素原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、ホルミル基、Ｃ2−Ｃ6アルカノイル基、アロイル基、モノ若しくはジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルアミノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）アミノ基、Ｃ2−Ｃ6アルカノイルアミノ基、アロイルアミノ基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（アロイル）アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基、アリールＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｎ−（アリールＣ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（アロイル）アミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アリールＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ4−Ｃ7環状イミノ基又はＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基を示し、
Ｒ2は、水酸基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、モノ若しくはジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基又はＣ1−Ｃ6アルキル基を有していてもよい、アリールスルホニルアミノ基若しくはアリールＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基を示す］で表されるシクロペンテノピリジン誘導体又はその製薬上許容される塩。
【請求項２】
一般式［Ｉ−ａ］
【化２】
0004432261.tif 000044
［式中、
Ａｒaは、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、モノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基並びにモノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる１−３個の置換基を有していてもよい、フェニル基又はピリジル基を示し、
Ｒ1aは、水酸基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、モノ若しくはジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルアミノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）アミノ基、アロイルアミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基又はＣ4−Ｃ7環状イミノ基を示し、
Ｒ2aは、水酸基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基又はＣ1−Ｃ6アルキル基を有していてもよいアリールスルホニルアミノ基を示す］で表される請求項１に記載のシクロペンテノピリジン誘導体又はその製薬上許容される塩。
【請求項３】
一般式［Ｉ−ｂ］
【化３】
0004432261.tif 000045
［式中、
Ａｒbは、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、モノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基並びにモノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる１−３個の置換基を有していてもよいフェニル基を示し、
Ｒ1bは、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、モノ若しくはジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、アロイルアミノ基又はＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基を示し、
Ｒ2bは、水酸基又はＣ1−Ｃ6アルキル基を有していてもよいアリールスルホニルアミノ基を示す］で表される請求項１又は請求項２に記載のシクロペンテノピリジン誘導体又はその製薬上許容される塩。
【請求項４】
一般式［Ｉ−ｃ］
【化４】
0004432261.tif 000046
［式中、
Ａｒcは、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、モノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基並びにモノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる１−３個の置換基を有していてもよい、フェニル基、チエニル基又はピリジル基を示し、
Ｒ1cは、アミノ基、モノ若しくはジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルアミノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）アミノ基、Ｃ2−Ｃ6アルカノイルアミノ基、アロイルアミノ基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（アロイル）アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基、アリールＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｎ−（アリールＣ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（アロイル）アミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アリールＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基又はＣ4−Ｃ7環状イミノ基を示し、
Ｒ2cは、水酸基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、モノ若しくはジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基又はＣ1−Ｃ6アルキル基を有していてもよい、アリールスルホニルアミノ基若しくはアリールＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基を示す］で表される請求項１ないし請求項３のいずれかの請求項に記載のシクロペンテノピリジン誘導体又はその製薬上許容される塩。
【請求項５】
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−２−アミノ−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メトキシフェニル］シクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン、
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−（２−プロピル−４−メトキシフェニル）−２−（メタンスルフォニルアミノ）シクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン、
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メトキシフェニル］−２−（メタンスルフォニルアミノ）シクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン、
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メトキシフェニル］−２−Ｎ−プロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン、
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−（２−プロピル−４−メトキシフェニル）−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン、
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−（２−ヒドロキシメチル−４−メトキシフェニル）−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン、
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（１−ヒドロキシエチル）−４−メトキシフェニル］−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン、
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メトキシフェニル］−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン、
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−ｌ，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メトキシフェニル］−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン、
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−メトキシフェニル］−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン、
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−７−［２−（ｌ−カルボキシエチル）−４−メトキシフェニル］−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン、
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−７−［２−（１−カルボキシブチル）−４−メトキシフェニル］−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン、
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−７−［２−（２−カルボキシプロピル）−４−メトキシフェニル］−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン、
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（１−カルバモイルエチル）−４−メトキシフェニル］−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン、
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−｛２−［１−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）エチル］−４−メトキシフェニル｝−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン、
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−｛２−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）エチル］−４−メトキシフェニル｝−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン、
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン、
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−フルオロフェニル］−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン、
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−（２−ヒドロキシメチル−４−メトキシフェニル）−２−Ｎ−ブチルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン、
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メトキシフェニル］−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン、
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−メトキシフェニル］−２−Ｎ−ブチルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン、
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−７−［２−（１−カルボキシエチル）−４−メトキシフェニル］−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−プロピルアミノシクロぺンテノ［１，２，ｂ］ピリジン、
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−７−［２−（１−カルボキシエチル）−４−メトキシフェニル］−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ブチルシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン、
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−７−［２−（１−カルボキシブチル）−４−メトキシフェニル］−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ブチルシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン、
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−｛２−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）エチル］−４−メトキシフェニル｝−２−ブチルシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン、又は
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−｛２−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）エチル］−４−メトキシフェニル｝−２−Ｎ−イソプロピルアミノ−６−メタンスルフォニルアミノカルボニルシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジンである請求項１ないし請求項４のいずれかの請求項に記載のシクロペンテノピリジン誘導体又はその製薬上許容される塩。
【請求項６】
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−（２−プロピル−４−メトキシフェニル）−２−（メタンスルフォニルアミノ）シクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン、
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−ｌ，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メトキシフェニル］−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン、
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−７−［２−（ｌ−カルボキシエチル）−４−メトキシフェニル］−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン、
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−７−［２−（１−カルボキシブチル）−４−メトキシフェニル］−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン、
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−｛２−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）エチル］−４−メトキシフェニル｝−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン、
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル］−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン、
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−７−［２−（１−カルボキシエチル）−４−メトキシフェニル］−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−プロピルシクロぺンテノ［１，２，ｂ］ピリジン、又は
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−７−［２−（１−カルボキシエチル）−４−メトキシフェニル］−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ブチルシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジンである請求項１ないし請求項５のいずれかの請求項に記載のシクロペンテノピリジン誘導体又はその製薬上許容される塩。
【請求項７】
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−ｌ，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メトキシフェニル］−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジンである請求項１ないし請求項６のいずれかの請求項に記載のシクロペンテノピリジン誘導体又はその製薬上許容される塩。
【請求項８】
一般式［ＩＩ］
【化５】
0004432261.tif 000047
［式中、
Ａｒ0は、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいカルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、モノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基並びにモノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる１−３個の置換基を有していてもよい、フェニル基、チエニル基又はピリジル基を示し、Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基を示し、
Ｒ10は、水素原子、保護されていてもよい水酸基、シアノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシ基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、ホルミル基、Ｃ2−Ｃ6アルカノイル基、アロイル基、モノ若しくはジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルアミノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）アミノ基、Ｃ2−Ｃ6アルカノイルアミノ基、アロイルアミノ基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（アロイル）アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基、アリールＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｎ−（アリールＣ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（アロイル）アミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アリールＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ4−Ｃ7環状イミノ基又はＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基を示す］で表される化合物と一般式［ＩＩＩ］
【化６】
0004432261.tif 000048
［式中、Ｍｅｔは、金属原子を示す］で表される有機金属化合物とを反応させて、一般式［ＩＶ］
【化７】
0004432261.tif 000049
［式中、Ｒ4は、水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル基を示し、Ａｒ0、Ｒ3及びＲ10は、前記の意味を有する］で表される化合物とし、次いで該化合物を還元して、一般式［Ｖ］
【化８】
0004432261.tif 000050
［式中、Ａｒ0、Ｒ3及びＲ10は、前記の意味を有する］で表される化合物とし、該化合物を必要に応じて、所望の官能基への変換反応及び／又は保護基の脱保護反応並びに製薬上許容される塩への変換反応を行うことを特徴とする、一般式［Ｉ］
【化９】
0004432261.tif 000051
［式中、Ａｒ、Ｒ1及びＲ2は、請求項1と同義である］で表される化合物又はその製薬上許容される塩の製造法。
【請求項９】
一般式［ＶＩ］
【化１０】
0004432261.tif 000052
［式中、
Ａｒ0は、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいカルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、モノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基並びにモノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる１−３個の置換基を有していてもよい、フェニル基、チエニル基又はピリジル基を示し、
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基を示し、
Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基又はアリール基を示す］で表される化合物と一般式［ＩＩＩ］
【化１１】
0004432261.tif 000053
［式中、Ｍｅｔは、金属原子を示す］で表される有機金属化合物とを反応させて、一般式［ＶＩＩ］
【化１２】
0004432261.tif 000054
［式中、Ａｒ0、Ｒ3及びＲ5は、前記の意味を有する］で表される化合物とし、次いで、該化合物の水酸基を保護し、一般式［ＶＩＩＩ］
【化１３】
0004432261.tif 000055
［式中、Ｒ6は、水酸基の保護基を示し、Ａｒ0、Ｒ3及びＲ5は、前記の意味を有する］で表される化合物とし、さらに該化合物と酸化剤とを反応させて、一般式［ＩＸ］
【化１４】
0004432261.tif 000056
［式中、Ａｒ0、Ｒ3、Ｒ5及びＲ6は、前記の意味を有する］で表される化合物とし、該化合物と一般式［Ｘ］
【化１５】
0004432261.tif 000057
［式中、
Ｒ10は、水素原子、保護されていてもよい水酸基、シアノ基、カルボキシ基、保護されていてもよいアミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、ホルミル基、モノ若しくはジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルアミノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）アミノ基、Ｃ2−Ｃ6アルカノイルアミノ基、アロイルアミノ基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（アロイル）アミノ基、Ｃ4−Ｃ7環状イミノ基又はＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基を示し、
Ｍｅｔは、前記の意味を有する］で表される化合物とを反応させて、一般式［ＸＩ］
【化１６】
0004432261.tif 000058
［式中、Ａｒ0、Ｒ3、Ｒ6及びＲ10は、前記の意味を有する］で表される化合物とし、次いで該化合物を還元して、一般式［Ｖ］
【化１７】
0004432261.tif 000059
［式中、Ａｒ0、Ｒ3及びＲ10は、前記の意味を有する］で表される化合物とし、該化合物を必要に応じて、所望の官能基への変換反応及び／又は保護基の脱保護反応並びに製薬上許容される塩への変換反応を行うことを特徴とする、一般式［Ｉ］
【化１８】
0004432261.tif 000060
［式中、Ａｒ、Ｒ1及びＲ2は、請求項1に同義である］で表される化合物又はその製薬上許容される塩の製造法。
【請求項１０】
一般式［ＸＩＩ］
【化１９】
0004432261.tif 000061
［式中、Ｒ3cは、Ｃ1−Ｃ6アルキル基を示し、Ａｒcは前記の意味を有する］で表される化合物と酸化剤とを反応させて、一般式［ＸＩＩＩ］
【化２０】
0004432261.tif 000062
［式中、Ａｒc及びＲ3cは前記の意味を有する］で表される化合物とし、次いで該化合物と一般式［ＸＩＶ］
【化２１】
0004432261.tif 000063
［式中、Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6シクロアルキル基又はアリールＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、Ｘは、ハロゲン原子を示す］で表される化合物とを反応させて、一般式［ＸＶ］
【化２２】
0004432261.tif 000064
［式中、Ａｒc、Ｒ3c及びＲ7は前記の意味を有する］で表される化合物とし、次いで、該化合物を必要に応じて、脱ベンゾイル化反応及び／又は脱アリールＣ1−Ｃ6アルキル化反応に付すことにより、一般式［ＸＶＩ］
【化２３】
0004432261.tif 000065
［式中、Ｒ8は、水素原子若しくはアミノ基の保護基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6シクロアルキル基又はアリールＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、Ａｒc及びＲ3cは前記の意味を有する］で表される化合物とし、
次いで、該化合物を必要に応じて、Ｃ1−Ｃ6アルキル化反応、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル化反応、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル化反応、Ｃ2−Ｃ6アルカノイル化反応、アロイル化反応、スルホニル化反応、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル化反応、アリールＣ1−Ｃ6アルキル化反応、アリールスルホニル化反応、アリールＣ1−Ｃ6アルキルスルホニル化反応及びＣ4−Ｃ7環状イミノ化反応からなる群より選ばれる１又は２の変換反応を適宜組み合わせて行い、さらに必要に応じて、所望の官能基への変換反応及び／又は保護基の脱保護反応並びに製薬上許容される塩への変換反応を行うことを特徴とする、一般式［Ｉ−ｃ］
【化２４】
0004432261.tif 000066
［式中、ＡｒC及びＲ2cは、請求項３と同義である］で表される化合物又はその製薬上許容される塩の製造法。
【請求項１１】
一般式［Ｉ］
【化２５】
0004432261.tif 000067
［式中、Ａｒ、Ｒ1及びＲ2は、請求項1と同義である］で表されるシクロペンテノピリジン誘導体又はその製薬上許容される塩を有効成分とする医薬。
【請求項１２】
高血圧症、肺高血圧症、レイノー病、急性腎不全、心不全、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳血管攣縮、動脈硬化症、気管支喘息、胃潰瘍、糖尿病、再狭窄、前立腺肥大、エンドトキシンショック、エンドトキシンを起因とする他臓器不全及び播種性血管凝固並びにシクロスポリン誘発の腎傷害及び高血圧症の群から選ばれる１又は２以上の疾患治療剤であることを特徴とする、請求項１１記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、医薬の分野において、内在性の強力な生理活性ペプチドである３種のエンドセリン（エンドセリン−１、エンドセリン−２及びエンドセリン−３）に対して拮抗作用を有する新規な化合物、その製造法及びその用途に関するものである。
【０００２】
背景技術
エンドセリンは、２１個のアミノ酸から成るポリペプチドであり、ヒト及びブタの内皮細胞より産生され、強力な血管収縮作用及び持続的で強い昇圧作用を有する［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、第３３２巻、第４１１頁−第４１５頁（１９８８年）参照］。また、エンドセリンは、構造に類似したファミリーペプチドとして、３種のエンドセリン（エンドセリン−１、エンドセリン−２及びエンドセリン−３）がヒトを含む動物で存在していることが知られており、これらのペプチドは、いずれも血管収縮作用及び昇圧作用を有することが知られている［プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、第８６巻、第２８６３頁−第２８６７頁（１９８９年）参照］。
【０００３】
エンドセリンは、臨床上、本態性高血圧患者、急性心筋梗塞患者、肺高血圧患者、レイノー病患者、糖尿病患者、アテローム性動脈硬化症患者等の血中及び喘息患者の血中或いは気道洗浄液中において、正常人に比べ明らかに増加していることが報告されている［日本高血圧学会誌（Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、第１２巻、第７９頁（１９８９年）、ジャーナル・オブ・バスキュラー・メディスン・アンド・バイオロジー（Ｊ．Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、第２巻、第２０７頁（１９９０年）、ダイアベトロジア（Ｄｉａｂｅｔｒｏｇｉａ）、第３３巻、第３０６頁−第３１０頁（１９９０年）、ジャーナル・オブ・アメリカン・メディカル・アソシエーション（Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）、第  ２６４巻、第２８６８頁（１９９０年）及びザ・ランセット（Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ）、第２巻、第７４７頁−第７４８頁（１９８９年）並びに同第２巻、第１１４４頁−第１１４７頁（１９９０年）参照］。
【０００４】
また、実験的脳血管攣縮モデルにおいて、脳血管のエンドセリンに対する感受性の増加［日本脳循環代謝学会（Ｊａｐａｎ．Ｓｏｃ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  ＆  ＭＥＴAｂ．）、第１巻、第７３頁（１９８９年）参照］、急性腎不全モデルにおけるエンドセリン抗体による腎機能の改善［ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊ．Ｃｌｉ．Ｉｎｖｅｓｔ．）、第８３巻、第１７６２頁−第１７６７頁（１９８９年）参照］及び胃潰瘍モデルにおけるエンドセリン抗体による胃潰瘍発生の抑制［第１９回日本実験潰瘍研究会抄録、第５０頁（１９９０年）参照］等が報告されていることにより、エンドセリンは、クモ膜下出血後における脳血管攣縮及び急性腎不全の原因物質のひとつと考えられている。
【０００５】
更にエンドセリンは、血管内皮細胞のみならず、気管上皮細胞或いは腎実質細胞からも遊離されることが明らかとなっている［フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第２４９巻、第４２頁−第４６頁（１９８９年）及び同第２５５巻、第１２９頁−第１３２頁（１９８９年）参照］。
【０００６】
エンドセリンは、内因性生理活性ペプチドであるレニン及び心房性ナトリウム利尿ホルモン、更には内皮細胞由来の血管弛緩因子（ＥＤＲＦ）、トロンボキサンＡ２、プロスタサイクリン、ノルアドレナリン、アンジオテンシンＩＩ及びサブスタンスＰ等の生理活性物質の遊離を調節していることも見出された［バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｕｎ．）、第１５７巻、第１１６４頁−第１１６８頁（１９８８年）、同第１５５巻、第１６７頁−第１７２頁、プロシーデイング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、第８５巻、第９７９７頁−第９８００頁（１９８９年）、ジャーナル・オブ・カルジオバスキュラー・ファーマコロジー（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、第１３巻、第Ｓ８９頁−第Ｓ９２頁（１９８８年）、日本高血圧学会誌（Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、第１２巻、第７６頁（１９８９年）及びニューロサイエンス・レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第１０２巻、第１７９頁−第１８４頁（１９８９年）参照］。その他、消化管平滑筋及び子宮平滑筋をも収縮する作用を有する［フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第２４７巻、第３３７頁−第３４０頁（１９８９年）、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・フアーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、第１５４巻、第２２７頁−第２２８頁（１９８８年）及びバイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｕｎ．）、第１５９巻、第３１７頁−第３２３頁（１９８９年）参照］。
【０００７】
またエンドセリンは、ラット血管平滑筋細胞の増殖を促進することが見出さ  れ、動脈肥厚との関連性が示唆されている［アテロスクレローシス（Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、第７８巻、第２２５頁−第２２８頁（１９８９年）参照］  。更に、エンドセリンの受容体は抹消組織ばかりではなく中枢組織にも高濃度に存在することが知られており、脳内に投与したエンドセリンが動物行動の変化をもたらすことから、エンドセリンは神経機能の調節に対しても重要な役割を持っていると考えられている［ニューロサイエンス・レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第９７巻、第２７６頁−第２７９頁（１９８９年）参照］。特に、エンドセリンは、痛覚のメディエーターの一種であることが示唆されている［ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、第４９巻、第ＰＬ−６１頁−第ＰＬ−６５頁（１９８９年）参照］。
【０００８】
また、ラットの冠状動脈内皮細胞をバルーンにて障害することにより動脈内膜の肥厚が観察されるが、エンドセリンはこの内膜肥厚を顕著に増大することが報告されている［ジャーナル・オブ・カルジオバスキュラー・ファーマコロジー（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、第２２巻、第３５５頁−第３５９頁（１９９３年）参照］。この様に、エンドセリンは経皮血管拡張術後の再狭窄に関与している可能性が示唆されている。
【０００９】
近年、ヒト前立腺においてエンドセリンＡ及びＢ受容体が存在し、エンドセリンが強力な収縮作用を示すことが明らかになってきた［ジャーナル・オブ・ウロロジー（Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ）、第１５１巻、第７６３頁−第７６６頁（１９９４年）及びモレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、第４５巻、第３０６−第３１１頁（１９９４年）参照］。このことは、エンドセリンがヒト前立腺肥大の病体生理において重要な因子の一つとして関与している可能性を示唆している。
【００１０】
一方、エンドトキシンは内因性エンドセリン遊離を促す有力な候補物質の一つである。エンドトキシンを外因的に動物に投与した際、或いは、培養血管内皮細胞に添加した際に、血中あるいは、培養上清中のエンドセリン濃度が顕著に上昇することが見出されており、エンドセリンがエンドトキシンを起因とする疾患に関与する重要なメディエーターの一つであると考えられている［バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｕｎ．）、第１６１巻、第１２２０頁（１９８９年）及びアクタ・フィジオロジカ・スカンジナビカ（Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．）、第１３７巻、第３１７頁（１９８９年）参照］。
【００１１】
更に、シクロスポリンを培養腎細胞（ＬＬＣ−ＰＫ１細胞）に添加した際に、エンドセリンの分泌が顕著に亢進されることが報告されている［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、第１８０巻、第１９１−第１９２頁（１９９０年）参照］。また、シクロスポリン誘発の腎障害はエンドセリンの抗体を投与することにより抑制される［キドニー・インターナショナル（Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．）、第３７巻、第１４８７頁−第１４９１頁（１９９０年）参照］。このようにエンドセリンがシクロスポリン誘発のこれら疾患に重要な役割を果たしていることが示唆される。これらのエンドセリンによるさまざまな作用は、生体内に広く分布するエンドセリン受容体とエンドセリンとの結合により生じることが知られている［アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．）、第２５６巻、第Ｒ８５６頁−第Ｒ８６６頁（１９８９年）参照］。
【００１２】
エンドセリン受容体は今までの研究から少なくとも２種類のサブタイプが存在し、エンドセリンによる血管収縮作用もこれら２種類のエンドセリン受容体サブタイプを介して引き起こされる事が知られている［ジャーナル・オブ・カルジオバスキュラー・フアーマコロジー（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、第１７（Ｓｕｐｐｌ．７）巻、第Ｓ１１９頁−第Ｓ１２１頁（１９９３年）参照］。これらエンドセリン受容体サブタイプの一方は、エンドセリンファミリーペプチドのＥＴ−３に比べＥＴ−１に選択性を有しているエンドセリン受容体（ＥＴA）であり、ＥＴ−１とＥＴ−３でほぼ同等の活性を有するエンドセリン受容体（ＥＴB）であり、これらそれぞれの受容体蛋白はそれぞれ異なる事が示されている［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）第３４８巻、第７３０頁−第７３５頁（１９９０年）参照］。
【００１３】
また、これらエンドセリンファミリーペプチド間の選択性の異なる２種のエンドセリン受容体サブタイプの組織内分布は異なっており、ＥＴA受容体は心血管系に多いのに対して、ＥＴB受容体は脳、肺、腎臓、心臓、血管など広範囲の組織に分布していることが知られている。
【００１４】
要約すると、エンドセリンは直接的又は間接的（種々の内因性物質の遊離を調節）に血管及び非血管性の平滑筋を持続的に収縮或いは弛緩させる内在性の生理活性物質であり、その過剰生産や過剰分泌は高血圧症、肺高血圧症、レイノー病、気管支喘息、胃潰瘍、糖尿病、動脈硬化症、急性腎不全、心不全、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞及び脳血管攣縮等の病因の一つであると考えられている。また、再狭窄、前立腺肥大、エンドトキシンショック或いはエンドトキシン起因の他臓器不全、播種性血管凝固等の疾患及び／又はシクロスポリン誘発の腎傷害や高血圧に対して、エンドセリンが重要なメディエーターとして働いていることが示唆されている。エンドセリンの受容体としては、ＥＴA受容体及びＥＴB受容体が知られており、ＥＴA及びＥＴBの両受容体に拮抗する物質とともに、ＥＴA受容体の選択的な拮抗物質は、医薬として期待されるものである。
【００１５】
本分野における一般的な技術水準を示す先行技術としては、例えば欧州公開公報第５２６７０８号公報（ＥＰ０５２６７０８Ａ１）及び国際公開公報第９３０８７９９号公報（ＷＯ９３０８８７９９Ａ１）が挙げられ、これらの公報には既にエンドセリン受容体に対する拮抗作用を有するいくつかの非ペプチド性化合物が開示されている。
【００１６】
本発明に最も類似する先行技術としては、国際公開公報第９５０５３７４号公報（ＷＯ９５０５３７４Ａ１）が挙げられる。ＷＯ９５０５３７４Ａ１公報には、複素芳香環縮合シクロペンテン誘導体のＡｒとしてメチレンジオキシフェニル基を含む種々の置換基を有するフェニル基等が記載されているが、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール基については全く記載されていない。
【００１７】
ＷＯ９５０５３７４１公報に記載の発明の化合物は、主としてＥＴA受容体及びＥＴB受容体の両受容体に拮抗する物質であるのに対し、本発明の化合物は、１，３−ベンゾジオキソール基にフッ素原子が二置換したのみの構造的な相違点に拘らず、ＥＴA受容体に選択的に拮抗する物質である。
【００１８】
エンドセリン受容体に拮抗する物質としては、ＥＴA受容体及びＥＴB受容体の両受容体に拮抗する物質、ＥＴA受容体に選択的に拮抗する物質並びにＥＴB受容体に選択的に拮抗する物質がある。これらの中で、ＥＴA受容体及びＥＴB受容体に拮抗する物質並びにＥＴA受容体に選択的に拮抗する物質は、上述のようにエンドセリンの種々の生理作用に拮抗し、広範な分野で医薬品として期待されてる。
【００１９】
しかしながら、前述のごとく、エンドセリンの作用は組織によって異なる上、当該作用は、ＥＴA受容体及びＥＴB受容体のいずれか一方、又は両者を介して発現するため、いくつかの疾患においては、これら二種類の拮抗物質は、異なった作用を示すことが動物実験において示唆されてきている［ジャーナル・オブ・カルジオバスキュラー・フアーマコロジー（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、第２６巻、第Ｓ３２２頁−第Ｓ３２５頁（１９９５年）、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第１１２巻、２０７−２１３頁（１９９４年）、同第１２０巻、３１９−３２５頁（１９９７年）参照］。
【００２０】
したがって、ＥＴA受容体及びＥＴB受容体の両受容体に拮抗する物質のみならず、ＥＴA受容体にのみ選択的に拮抗する非ぺプチド性化合物の発明が求められている。
【００２１】
発明の開示
本発明者らは、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール基を有する種々のシクロペンテノピリジン誘導体を合成し、そのエンドセリン拮抗作用を鋭意研究した結果、一般式［Ｉ］
【化１】
0004432261.tif 000002
［式中、Ａｒは、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、モノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基並びにモノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる１−３個の置換基を有していてもよい、フェニル基、チエニル基又はピリジル基を示し、Ｒ1は、水素原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、ホルミル基、Ｃ2−Ｃ6アルカノイル基、アロイル基、モノ若しくはジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルアミノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）アミノ基、Ｃ2−Ｃ6アルカノイルアミノ基、アロイルアミノ基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（アロイル）アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基、アリールＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｎ−（アリールＣ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（アロイル）アミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アリールＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ4−Ｃ7環状イミノ基又はＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基を示し、Ｒ2は、水酸基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、モノ若しくはジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基又はＣ1−Ｃ6アルキル基を有していてもよい、アリールスルホニルアミノ基若しくはアリールＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基を示す］で表されるシクロペンテノピリジン誘導体又はその製薬上許容される塩がＥＴA受容体に対して選択的に強い拮抗活性を有することを見出し、本発明を完成した。この新規なシクロペンテノピリジン誘導体の発明により、後述の種々の病態に対して従来にない新規な治療法を提供しようとするものである。
【００２２】
次に、この明細書に記載されている各種略号の意味を表１に示す。
【表１】
0004432261.tif 000003
【００２３】
次に、この明細書において用いられる各種用語の定義を説明する。
【００２４】
ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００２５】
Ｃ1−Ｃ6アルキル基とは、炭素数１−６個の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、具体的には、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルブチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられ、中でも例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基，ペンチル基等が好ましく、特に例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソブチル基等が好適である。
【００２６】
Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基とは、炭素数３−８個のシクロアルキル基を意味し、具体的には例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、２−メチルシクロプロピル基、１−メチルシクロブチル基、２−メチルシクロペンチル基、２，２−ジメチルシクロヘキシル基等が挙げられ、中でも例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が好ましく、特に例えばシクロペンチル基、シクロヘキシル基等が好適である。
【００２７】
Ｃ2−Ｃ6アルケニル基とは、炭素数２−６個の直鎖状又は分岐状のアルケニル基を意味し、具体的には、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、３−ブテニル基、２−ブテニル基、１−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−エチル−１−エテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、４−ペンテニル基等が挙げられ、中でも例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、３−ブテニル基、１−メチル−１−プロペニル基等が好ましく、特に例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基等が好適である。
【００２８】
Ｃ2−Ｃ6アルキニル基とは、炭素数２−６個の直鎖状又は分岐状のアルキニル基を意味し、具体的には、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、１−ペンチニル基等が挙げられ、中でも例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基等が好ましく、特に例えば１−プロピニル基、２−プロピニル基等が好適である。
【００２９】
Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基とは、炭素数１−６個の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を意味し、具体的には、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられ、中でも例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等が好ましく、特に例えばメトキシ基、エトキシ基等が好適である。
【００３０】
Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基とは、上記のＣ1−Ｃ6アルコキシ基を有するカルボニル基を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−  ブチルオキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられ、中でも例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基等が好ましく、特に例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が好適である。
【００３１】
モノ又はジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基とは、上記のＣ1−Ｃ6アルキル基を窒素原子上に１又は２個有するアミノ基を意味し、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、イソプロピルメチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、エチルイソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、エチルペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、エチルヘキシルアミノ基、ジヘキシルアミノ等が挙げられ、中でも例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等が好ましく、特に例えばエチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等が好適である。
【００３２】
モノ又はジＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル基とは、上記のモノ又はジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基を有するカルボニル基を意味し、例えばメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、ブチルアミノカルボニル基、イソブチルアミノカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル基、ペンチルアミノカルボニル基、イソペンチルアミノカルボニル基、ヘキシルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、エチルメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、イソプロピルメチルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基、エチルイソプロピルアミノカルボニル基、ジイソプロピルアミノカルボニル基、ジブチルアミノカルボニル基、ジイソブチルアミノカルボニル基、ジｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル基、ジペンチルアミノカルボニル基、エチルペンチルアミノカルボニル基、ジイソペンチルアミノカルボニル基、エチルヘキシルアミノカルボニル基が挙げられ、中でも例えばメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、エチルメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基等が好ましく、特に例えばメチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基等が好適である。
【００３３】
Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基とは、炭素数１−６個の直鎖状又は分岐状のアルキルチオ基を意味し、具体的には、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基が挙げられ、中でも例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基等が好ましく、特に例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等が好適である。
【００３４】
Ｃ2−Ｃ6アルカノイル基とは、炭素数２−６個の直鎖状又は分岐状のアルカノイル基を意味し、具体的には、例えばアセチル基、プロパノイル基、ブチリル基、イソブチリル基、イソプロパノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられ、中でも例えばアセチル基、プロパノイル基、ブチリル基、イソブチリル基、ペンタノイル基等が好ましく、特に例えばアセチル基、プロパノイル基、ブチリル基等が好適である。
【００３５】
アリール基とは、炭素数６−１４個の環状炭化水素系又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる１−４個のヘテロ原子を含む複素環系の芳香環基を意味し、具体的には、例えばフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、フリル基が挙げられ、中でも例えばフェニル基、ナフチル基、ピリジル基等が好ましく、特に例えばフェニル基、ピリジル基等が好適である。
【００３６】
アロイル基とは、１−３環性の環状炭化水素系又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる１−４個のヘテロ原子を含む複素環系の芳香環を有するアロイル基を意味し、具体的には例えばベンゾイル基、ナフトイル基、ピリジルカルボニル基、チエニルカルボニル基、フリルカルボニル基、チアゾリルカルボニル基、オキサゾリルカルボニル基、イミダゾリルカルボニル基、キノリルカルボニル基等が挙げられ、中でも例えばベンゾイル基、ナフトイル基、ピリジルカルボニル基、チエニルカルボニル基等が好ましく、特に例えばベンゾイル基、ピリジルカルボニル基等が好適である。
【００３７】
Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルアミノ基とは、上記のＣ3−Ｃ8シクロアルキル基を有するアミノ基を意味し、具体的には例えばシクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、シクロヘプチルアミノ基、シクロオクチルアミノ基、２−メチルシクロプロピルアミノ基、１−メチルシクロブチルアミノ基、２−メチルシクロペンチルアミノ基、２，２−ジメチルシクロヘキシルアミノ基等が挙げられ、中でも例えばシクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基等が好ましく、特に例えばシクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基等が好適である。
【００３８】
Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基とは、上記のＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基のアルキル部分に炭素数３−８個のシクロアルキル基を有するものを意味し、具体的には、例えばシクロプロピルメチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基、シクロヘキシルメチルアミノ基、１−シクロプロピルエチルアミノ基、２−シクロプロピルエチルアミノ基、３−シクロプロピルプロピルアミノ基等が挙げられ、中でも例えばシクロブチルメチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基、シクロヘキシルメチルアミノ基等が好ましく、特に例えばシクロブチルメチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基等が好適である。
【００３９】
Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）アミノ基とは、炭素数４−１５個のＮ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）アミノ基を意味し、具体的には、例えばＮ−メチル−Ｎ−シクロプロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロブチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロペンチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロオクチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−シクロプロピルアミノ基、Ｎ−ブチル−Ｎ−シクロプロピルアミノ基、Ｎ−ペンチル−Ｎ−シクロプロピルアミノ基、Ｎ−ヘキシル−Ｎ−シクロプロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−シクロブチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−シクロペンチルアミノ基、Ｎ−プロピル−Ｎ−シクロブチルアミノ基、Ｎ−ペンチル−Ｎ−シクロペンチルアミノ基等が挙げられ、中でも例えばＮ−メチル−Ｎ−シクロブチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロペンチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ基等が好ましく、特に例えばＮ−メチル−Ｎ−シクロブチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロペンチルアミノ基等が好適である。
【００４０】
Ｃ2−Ｃ6アルカノイルアミノ基とは、上記のＣ2−Ｃ6アルカノイル基を有するアミノ基を意味し、具体的には、例えばアセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基、イソプロパノイルアミノ基、ブタノイルアミノ基、２−メチルプロパノイルアミノ基、２，２−ジメチルプロパノイルアミノ基、ペンタノイルアミノ基、２−メチルブタノイルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基、２−メチルペンタノイルアミノ基等が挙げられ、中でも例えばアセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基、イソプロパノイルアミノ基、ブタノイルアミノ基等が好ましく、特に例えばアセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基等が好適である。
【００４１】
アロイルアミノ基とは、上記のアロイル基を有するアミノ基を意味し、具体的には、例えばベンゾイルアミノ基、ナフトイルアミノ基、ピリジルカルボニルアミノ基、チエニルカルボニルアミノ基、フリルカルボニルアミノ基、チアゾリルカルボニルアミノ基、オキサゾリルカルボニルアミノ基、キノリルカルボニルアミノ基等が挙げられ、中でも例えばベンゾイルアミノ基、ナフトイルアミノ基、ピリジルカルボニルアミノ基、チエニルカルボニルアミノ基等が好ましく、特に例えばベンゾイルアミノ基、ピリジルカルボニルアミノ基等が好適である。
【００４２】
Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（アロイル）アミノ基とは、窒素原子上に、上記のＣ1−Ｃ6アルキル及び上記のアロイル基が置換した炭素数６−１２個のアミノ基を意味し、具体的には、例えばＮ−メチル−Ｎ−ベンゾイルアミノ基、Ｎ−（１−エチル）−Ｎ−ベンゾイルアミノ基、Ｎ−（１−ブチル）−Ｎ−ベンゾイルアミノ基、Ｎ−（１−ペンチル）−Ｎ−ベンゾイルアミノ基、Ｎ−（２−エチル）−Ｎ−ベンゾイルアミノ基、Ｎ−（２−プロピル）−Ｎ−ベンゾイルアミノ基、Ｎ−（３−ブチル）−Ｎ−ベンゾイルアミノ基、Ｎ−（４−ペンチル）−Ｎ−ベンゾイルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ナフトイルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−チエニルカルボニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−フリルカルボニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジルカルボニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−イミダゾイルカルボニルアミノ基等が挙げられ、中でも例えばＮ−メチル−Ｎ−ベンゾイルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ナフトイルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−チエニルカルボニルアミノ基等が好ましく、特に例えばＮ−メチル−Ｎ−ベンゾイルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ナフトイルアミノ基等が好適である。
【００４３】
Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基とは、上記のＣ1−Ｃ6アルキル基を有するスルホニルアミノ基を意味し、具体的には例えばメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ブチルスルホニルアミノ基、イソブチルスルホニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ基、ペンチルスルホニルアミノ基、イソペンチルスルホニルアミノ基、ヘキシルスルホニルアミノ基等が挙げられ、中でも例えばメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基等が好ましく、特に例えばメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基等が好適である。
【００４４】
Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノカルボニル基とは、上記のＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基を有するカルボニル基を意味し、具体的には、例えばメチルスルホニルアミノカルボニル基、エチルスルホニルアミノカルボニル基、プロピルスルホニルアミノカルボニル基、イソプロピルスルホニルアミノカルボニル基、ブチルスルホニルアミノカルボニル基、イソブチルスルホニルアミノカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノカルボニル基、ペンチルスルホニルアミノカルボニル基、イソペンチルスルホニルアミノカルボニル基、ヘキシルスルホニルアミノカルボニル基等が挙げられ、中でも例えばメチルスルホニルアミノカルボニル基、エチルスルホニルアミノカルボニル基、プロピルスルホニルアミノカルボニル基等が好ましく、特に例えばメチルスルホニルアミノカルボニル基、エチルスルホニルアミノカルボニル基等が好適である。
【００４５】
アリールＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基とは、上記のＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基のアルキル部分に上記のアリ−ル基を有するものを意味し、具体的には、例えばベンジルアミノ基、フェニルエチルアミノ基、フェニルプロピルアミノ基、１−メチル−２−フェニルエチルアミノ基、フェニルブチルアミノ基、フェニルペンチルアミノ基、フェニルヘキシルアミノ基、ナフチルメチルアミノ基、ナフチルエチルアミノ基、ナフチルプロピルアミノ基、チエニルメチルアミノ基、ピリジルメチルアミノ基、フリルメチルアミノ基、チエニルエチルアミノ基、ピリジルエチルアミノ基、フリルエチルアミノ基、チエニルプロピルアミノ基、ピリジルブチルアミノ基、フリルペンチルアミノ基、チエニルヘキシルアミノ基等が挙げられ、中でも例えばベンジルアミノ基、フェニルエチルアミノ基、フェニルプロピルアミノ基、フェニルブチルアミノ基等が好ましく、特に例えばベンジルアミノ基、フェニルエチルアミノ基等が好適である。
【００４６】
Ｎ−（アリールＣ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（アロイル）アミノ基とは、上記で定義したアリールＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基の窒素原子上に上記のアロイル基を有する炭素数１４−２０個のＮ−（アリールＣ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（アロイル）アミノ基を意味し、具体的には例えばＮ−ベンジル−Ｎ−ベンゾイルアミノ基、Ｎ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−ベンゾイルアミノ基、Ｎ−（１−フェニルプロピル）−Ｎ−ベンゾイルアミノ基、Ｎ−（１−フェニルブチル）−Ｎ−ベンゾイルアミノ基、Ｎ−（１−フェニルペンチル）−Ｎ−ベンゾイルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ナフトイルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−チエニルカルボニルアミノ基、Ｎ−ベンジル−Ｎ−フリルカルボニルアミノ基、Ｎ−ベンジル−Ｎ−ピリジルカルボニルアミノ基、Ｎ−ベンジル−Ｎ−イミダゾイルカルボニルアミノ基等が挙げられ、中でも例えばＮ−ベンジル−Ｎ−ベンゾイルアミノ基、Ｎ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−ベンゾイルアミノ基、Ｎ−（１−フェニルプロピル）−Ｎ−ベンゾイルアミノ基等が好ましく、特に例えばＮ−ベンジル−Ｎ−ベンゾイルアミノ基等が好適である。
【００４７】
アリールスルホニルアミノ基とは、上記のアリ−ル基を有するスルホニルアミノ基を意味し、具体的には例えばフェニルスルホニルアミノ基、ナフチルスルホニルアミノ基、ピリジルスルホニルアミノ基、フリルスルホニルアミノ基等が挙げられ、中でも例えばフェニルスルホニルアミノ基、ナフチルスルホニルアミノ基、ピリジルスルホニルアミノ基等が好ましく、特に例えばフェニルスルホニルアミノ基、ピリジルスルホニルアミノ基等が好適である。
【００４８】
アリールＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基とは、上記のＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基のアルキル部分に上記のアリ−ル基を有するアリールアルキルスルホニルアミノ基を意味し、具体的には、例えばベンジルスルホニルアミノ基、フェニルエチルスルホニルアミノ基、フェニルプロピルスルホニルアミノ基、１−メチル−２−フェニルエチルスルホニルアミノ基、フェニルブチルスルホニルアミノ基、フェニルペンチルスルホニルアミノ基、フェニルヘキシルスルホニルアミノ基、ナフチルメチルスルホニルアミノ基、ナフチルエチルスルホニルアミノ基、ナフチルプロピルスルホニルアミノ基、チエニルメチルスルホニルアミノ基、ピリジルメチルスルホニルアミノ基、フリルメチルスルホニルアミノ基、チエニルエチルスルホニルアミノ基、ピリジルエチルスルホニルアミノ基、フリルエチルスルホニルアミノ基、チエニルプロピルスルホニルアミノ基、ピリジルブチルスルホニルアミノ基、フリルペンチルスルホニルアミノ基、チエニルヘキシルスルホニルアミノ基等が挙げられ、中でも例えばベンジルスルホニルアミノ基、フェニルエチルスルホニルアミノ基、ピリジルメチルスルホニルアミノ基等が好ましく、特に例えばベンジルスルホニルアミノ基、フェニルエチルスルホニルアミノ基等が好適である。
【００４９】
Ｃ4−Ｃ7環状イミノ基とは、炭素数４−７個の環状イミノ基を意味し、具体的には、例えばピロリジニル基、メチルピロリジニル基、ジメチルピロリジニル基、ピペリジノ基、メチルピペリジノ基、ジメチルピペリジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジノ基、メチルピペラジノ基、ヘキサメチレンイミノ基等が挙げられ、中でも例えばピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基等が好ましく、特に例えばピロリジニル基、モルホリノ基、等が好適である。
【００５０】
Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基とは、上記のＣ3−Ｃ8シクロアルキル基を有する炭素数１−６個のアルキル基を意味し、具体的には、例えば１−シクロプロピルエチル基、２−シクロプロピルエチル基、２−シクロプロピルプロピル基、３−シクロプロピルプロピル基、４−シクロプロピルブチル基、５−シクロプロピルペンチル基、６−シクロプロピルヘキシル基、シクロブチルメチル基、１−シクロブチルエチル基、２−シクロブチルエチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基等が挙げられ、中でも例えば２−シクロプロピルエチル基、２−シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基等が好ましく、特に例えば２−シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基等が好適である。
【００５１】
カルボキシル基の保護基とは、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えば２，２，２−トリクロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等のハロ置換低級アルキル基；例えばアセトキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−アセトキシエチル基、１−プロピオニルオキシエチル基等の低級アルカノイルオキシアルキル基；例えば１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基等の低級アルコキシカルボニルオキシアルキル基；例えば２−プロペニル基、２−クロロ−２−プロペニル基、３−メトキシカルボニル−２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−ブテニル基、シンナミル基等の低級アルケニル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、ビス（ｐ−メトキシフェニル）メチル基等のアラルキル基；例えば（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基等の（５−置換−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；インダニル基、フタリジル基、メトキシメチル基等が挙げられ、特に２−プロペニル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等が好ましい。
【００５２】
水酸基の保護基とは、例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基等のアシル基；例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２−ヨードエトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えば２−プロペニルオキシカルボニル基、２−クロロ−２−プロペニルオキシカルボニル基、３−メトキシカルボニル−２−プロペニルオキシカルボニル基、２−メチル−２−プロペニルオキシカルボニル基、２−ブテニルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボニル基等のアルケニルオキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基等が挙げられ、特に２−プロペニルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等が好ましい。
【００５３】
アミノ基の保護基とは、例えばベンジリデン基、ｐ−クロロベンジリデン基、ｐ−ニトロベンジリデン基、サリチリデン基、α−ナフチリデン基、β−ナフチリデン基等のアラルキリデン基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、ビス（ｐ−メトキシフェニル）メチル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、オキサリル基、スクシニル基、ピバロイル基等の低級アルカノイル基；例えばクロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基等のハロ置換低級アルカノイル基；例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えば２−ヨードエトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等のハロ置換低級アルコキシカルボニル基；例えば２−プロペニルオキシカルボニル基、２−クロロ−２−プロペニルオキシカルボニル基、３−メトキシカルボニル−２−プロペニルオキシカルボニル基、２−メチル−２−プロペニルオキシカルボニル基、２−ブテニルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボニル基等のアルケニルオキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基等が挙げられ、特に、２−プロペニルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等が好ましい。
【００５４】
次に一般式において使用する符号の意味を具体例を挙げて説明することにより本発明を更に詳細に説明する。
【００５５】
Ａｒとは、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、モノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基並びにモノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる１−３個の置換基を有していてもよい、フェニル基、チエニル基又はピリジル基を示し、中でも例えば水酸基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、モノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基並びにモノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる１−３個の置換基を有していてもよい、フェニル基又はピリジル基等（ここにおいて、Ａｒaと定義する。）が好ましく、特に水酸基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、モノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基並びにモノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる１−３個の置換基を有していてもよいフェニル基等（ここにおいて、Ａｒbと定義する。）が好適である。
【００５６】
Ａｒcは、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、モノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基並びにモノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる１−３個の置換基を有していてもよい、フェニル基、チエニル基又はピリジル基を示す。
【００５７】
Ａｒdは、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、モノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基並びにモノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる１−３個の置換基を有していてもよい、フェニル基、チエニル基又はピリジル基を示す。
【００５８】
Ａｒ0は、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいカルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、モノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基並びにモノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる１−３個の置換基を有していてもよい、フェニル基、チエニル基又はピリジル基を示す。
【００５９】
上記の置換基Ａｒ、Ａｒa、Ａｒb、Ａｒc、Ａｒd及びＡｒ0は、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、モノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基並びにモノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる１−３個の置換基を有することができるが、それらの置換基の内、例えば水酸基、アミノ基、カルバモイル基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、モノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、モノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル基等が好ましく、特に例えば水酸基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、モノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル基等が好適である。
【００６０】
また上記のＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、モノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基並びにモノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル基は、さらに例えば水酸基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ2、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノカルボニル基、モノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、モノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル基、フェニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、テトラゾール−５−イル基並びにテトラゾール−５−イルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる１−３個の置換基、好ましくは例えば水酸基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノカルボニル基、モノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基並びにモノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる１−３個の置換基、さらに好ましくは例えば水酸基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、モノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基並びにモノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる１−３個の置換基を有することができ、該置換基が水酸基及びカルボキシ基の場合、両者が一緒になってラクトン環を形成することができる。
【００６１】
Ｒ1は、水素原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、ホルミル基、Ｃ2−Ｃ6アルカノイル基、アロイル基、モノ若しくはジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルアミノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）アミノ基、Ｃ2−Ｃ6アルカノイルアミノ基、アロイルアミノ基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（アロイル）アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基、アリールＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｎ−（アリールＣ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（アロイル）アミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アリールＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ4−Ｃ7環状イミノ基又はＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基を示し、中でも例えば水酸基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、モノ若しくはジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルアミノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）アミノ基、アロイルアミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ4−Ｃ7環状イミノ基等（ここにおいて、Ｒ1aと定義する。）が好ましく、特に例えばＣ1−Ｃ6アルキル基、モノ若しくはジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、アロイルアミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基（ここにおいて、Ｒ1bと定義する。）等が好適である。
【００６２】
Ｒ1cは、アミノ基、モノ若しくはジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルアミノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）アミノ基、Ｃ2−Ｃ6アルカノイルアミノ基、アロイルアミノ基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（アロイル）アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基、アリールＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｎ−（アリールＣ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（アロイル）アミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アリールＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基又はＣ4−Ｃ7環状イミノ基を示す。
【００６３】
Ｒ1dは、アミノ基、モノ若しくはジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルアミノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキアル）アミノ基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（アロイル）アミノ基又はＣ4−Ｃ7環状イミノ基を示す。
【００６４】
Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c及びＲ1dは、例えば水酸基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、モノ又はジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基等の置換基を、適宜、例えばアルキル基部分、アルキレン基部分、アリール環上等の置換可能な位置であればいずれの位置においても有することができる。具体的には、例えばＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基等の置換基は、水酸基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基並びにモノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基からなる群より選ばれる１−３個の置換基を、例えばモノ又はジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基等の置換基は、その置換基のアルキル基部分に例えば水酸基を、例えばＣ3−Ｃ8シクロアルキルアミノ基、Ｃ2−Ｃ6アルカノイルアミノ基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（アロイル）アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基等の置換基は、その置換基のアルキル基部分に例えば水酸基を、例えばＣ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）アミノ基等の置換基は、その置換基のアルキル基部分又はアルキレン基部分に例えば水酸基を、例えばアリールＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｎ−（アリールＣ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（アロイル）アミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アリールＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基等の置換基は、その置換基のアリ−ル環上に例えばＣ1−Ｃ6アルキル基を、例えばＣ4−Ｃ7環状イミノ基等の置換基は、その置換基のアルキレン部分に例えば水酸基等を有することができる。
【００６５】
Ｒ2は、水酸基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、モノ若しくはジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基又はＣ1−Ｃ6アルキル基を有していてもよい、アリールスルホニルアミノ基若しくはアリールＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基を示し、中でも例えば水酸基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基又はＣ1−Ｃ6アルキル基を有していてもよいアリールスルホニルアミノ基等（ここにおいて、Ｒ2aと定義する。）が好ましく、特に水酸基又はＣ1−Ｃ6アルキル基を有していてもよいアリールスルホニルアミノ基等（ここにおいて、Ｒ2bと定義する。）が好適である。
【００６６】
Ｒ2cは、水酸基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、モノ若しくはジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基又はＣ1−Ｃ6アルキル基を有していてもよい、アリールスルホニルアミノ基若しくはアリールＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基を示す。
【００６７】
Ｒ2dは、水酸基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、モノ若しくはジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基又はＣ1−Ｃ6アルキル基を有していてもよい、アリールスルホニルアミノ基若しくはアリールＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基を示す。
【００６８】
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基を示す。
【００６９】
Ｒ3cは、Ｃ1−Ｃ6アルキル基を示す。
【００７０】
Ｒ4は、水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル基を示す。
【００７１】
Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基又はアリール基を示す。
【００７２】
Ｒ6は、水酸基の保護基を示す。
【００７３】
Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6シクロアルキル基又はアリールＣ1−Ｃ6アルキル基を示す。
【００７４】
Ｒ8は、水素原子若しくはアミノ基の保護基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6シクロアルキル基又はアリールＣ1−Ｃ6アルキル基を示す。
【００７５】
Ｒ10は、水素原子、保護されていてもよい水酸基、シアノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシ基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、ホルミル基、Ｃ2−Ｃ6アルカノイル基、アロイル基、モノ若しくはジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルアミノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）アミノ基、Ｃ2−Ｃ6アルカノイルアミノ基、アロイルアミノ基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（アロイル）アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基、アリールＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｎ−（アリールＣ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（アロイル）アミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アリールＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ4−Ｃ7環状イミノ基又はＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基を示す。
【００７６】
Ｍｅｔは、金属原子を示す。
【００７７】
Ｘは、ハロゲン原子を示す。
【００７８】
次に、一般式［Ｉ］の化合物を具体的に説明する。
【００７９】
本発明の化合物は、一般式［Ｉ］
【化２】
0004432261.tif 000004
［式中、Ａｒは、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、モノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基並びにモノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる１−３個の置換基を有していてもよい、フェニル基、チエニル基又はピリジル基を示し、Ｒ1は、水素原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、ホルミル基、Ｃ2−Ｃ6アルカノイル基、アロイル基、モノ若しくはジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルアミノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）アミノ基、Ｃ2−Ｃ6アルカノイルアミノ基、アロイルアミノ基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（アロイル）アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基、アリールＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｎ−（アリールＣ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（アロイル）アミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アリールＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ4−Ｃ7環状イミノ基又はＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基を示し、Ｒ2は、水酸基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、モノ若しくはジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基又はＣ1−Ｃ6アルキル基を有していてもよい、アリールスルホニルアミノ基若しくはアリールＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基を示す］で表されるシクロペンテノピリジン誘導体又はその製薬上許容される塩であり、中でも一般式［Ｉ−ａ］
【化３】
0004432261.tif 000005
［式中、Ａｒaは、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、モノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基並びにモノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる１−３個の置換基を有していてもよい、フェニル基又はピリジル基を示し、Ｒ1aは、水酸基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、モノ若しくはジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルアミノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）アミノ基、アロイルアミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基又はＣ4−Ｃ7環状イミノ基を示し、Ｒ2aは、水酸基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基又はＣ1−Ｃ6アルキル基を有していてもよいアリールスルホニルアミノ基を示す］で表されるシクロペンテノピリジン誘導体又はその製薬上許容される塩が好適であり、特に一般式［Ｉ−ｂ］
【化４】
0004432261.tif 000006
［式中、Ａｒbは、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、モノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基並びにモノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる１−３個の置換基を有していてもよいフェニル基を示し、Ｒ1bは、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、モノ若しくはジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、アロイルアミノ基又はＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基を示し、Ｒ2bは、水酸基又はＣ1−Ｃ6アルキル基を有していてもよいアリールスルホニルアミノ基を示す］で表されるシクロペンテノピリジン誘導体又はその製薬上許容される塩が好ましい。
【００８０】
次に、一般式［Ｉ］の化合物の具体例を表２に例示する。
【００８１】
本発明の化合物は、次に、一般式［Ｉ］の化合物の具体例を表２に例示する。
【００８２】
【化５】
0004432261.tif 000007
【００８３】
【表２】
0004432261.tif 000008
【００８４】
【表３】
0004432261.tif 000009
【００８５】
【表４】
0004432261.tif 000010
【００８６】
【表５】
0004432261.tif 000011
【００８７】
【表６】
0004432261.tif 000012
【００８８】
【表７】
0004432261.tif 000013
【００８９】
【表８】
0004432261.tif 000014
【００９０】
【表９】
0004432261.tif 000015
【００９１】
【表１０】
0004432261.tif 000016
【００９２】
【表１１】
0004432261.tif 000017
【００９３】
上記具体例に掲げた一般式［Ｉ−ｅ］の化合物中、好適な化合物は、例えば（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−２−アミノ−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メトキシフェニル］シクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン（化合物２３）、（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−（２−プロピル−４−メトキシフェニル）−２−（メタンスルフォニルアミノ）シクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン（化合物２８）、（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メトキシフェニル］−２−（メタンスルフォニルアミノ）シクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン（化合物３１）、（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メトキシフェニル］−２−Ｎ―プロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン（化合物４２）、（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−（２−プロピル−４−メトキシフェニル）−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン（化合物４３）、（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−（２−ヒドロキシメチル−４−メトキシフェニル）−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン（化合物４６）、（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（１−ヒドロキシエチル）−４−メトキシフェニル］−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン（化合物４７）、（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メトキシフェニル］−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン（化合物４９）、（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−ｌ，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メトキシフェニル］−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン（化合物５２）、（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−メトキシフェニル］−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン（化合物５５）、（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−７−［２−（ｌ−カルボキシエチル）−４−メトキシフェニル］−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン（化合物５７）、（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−７−［２−（１−カルボキシブチル）−４−メトキシフェニル］−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン（化合物５９）、（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ―７−［２−（２−カルボキシプロピル）−４−メトキシフェニル］−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン（化合物６１）、（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（１−カルバモイルエチル）−４−メトキシフェニル］−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン（化合物６３）、（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−｛２−［１−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）エチル］−４−メトキシフェニル｝−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン（化合物６４）、（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−｛２−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）エチル］−４−メトキシフェニル｝−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン（化合物６５）、（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル］−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン（化合物７０）、（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−フルオロフェニル］−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン（化合物７２）、（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−（２−ヒドロキシメチル−４−メトキシフェニル）−２−Ｎ−ブチルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン（化合物７３）、（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メトキシフェニル］−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン（化合物７５）、（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−メトキシフェニル］−２−Ｎ−ブチルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン（化合物７７）、（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−７−［２−（１−カルボキシエチル）−４−メトキシフェニル］−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−プロピルシクロぺンテノ［１，２，ｂ］ピリジン（化合物９２）、（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−７−［２−（１−カルボキシエチル）−４−メトキシフェニル］−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ブチルシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン（化合物１０７）、（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−７−［２−（１−カルボキシブチル）−４−メトキシフェニル］−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ブチルシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン（化合物１０８）、（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−｛２−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）エチル］−４−メトキシフェニル｝−２−ブチルシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン（化合物１１１）、（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−｛２−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）エチル］−４−メトキシフェニル｝−２−Ｎ−イソプロピルアミノ−６−メタンスルフォニルアミノカルボニルシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン（化合物１１６）等の化合物であり、中でも、例えば化合物２８、化合物５２、化合物５７、化合物５９、化合物６５、化合物７０、化合物９２、化合物１０７等の化合物が好適であり、特に、例えば化合物５２等が好ましい。
【００９４】
一般式［Ｉ］の化合物の製薬上許容される塩としては、製薬上許容される慣用的なものを意味し、シクロペンテノピリジン骨格の置換基のＡｒ、Ｒ1及びＲ2がカルボキシ基、水酸基、アミノ基等の官能基における塩基又は酸性残基における塩類を挙げることができる。
【００９５】
該カルボキシ基、該水酸基、酸性残基等における塩基性付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩の他；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩；ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩等の脂肪族アミン塩；例えばＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；例えばピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族アミン塩；例えばテトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
【００９６】
塩基における酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、りんご酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸塩等が挙げられる。
【００９７】
次に本発明化合物の製造法について説明する。
【００９８】
本発明の一般式［Ｉ］の化合物は、以下の製造法Ａ、製造法Ｂ又は製造法Ｃにより、製造することができる。
【００９９】
製造法Ａ
一般式［Ｉ］の化合物は、一般式［ＩＩ］
【化６】
0004432261.tif 000018
［式中、Ａｒ0は、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいカルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、モノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基並びにモノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる１−３個の置換基を有していてもよい、フェニル基、チエニル基又はピリジル基を示し、Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基を示し、Ｒ10は、水素原子、保護されていてもよい水酸基、シアノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシ基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、ホルミル基、Ｃ2−Ｃ6アルカノイル基、アロイル基、モノ若しくはジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルアミノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）アミノ基、Ｃ2−Ｃ6アルカノイルアミノ基、アロイルアミノ基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（アロイル）アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基、アリールＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｎ−（アリールＣ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（アロイル）アミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アリールＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ4−Ｃ7環状イミノ基又はＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基を示す］で表される化合物と一般式［ＩＩＩ］
【化７】
0004432261.tif 000019
［式中、Ｍｅｔは、金属原子を示す］で表される有機金属化合物とを反応させて、一般式［ＩＶ］
【化８】
0004432261.tif 000020
［式中、Ｒ4は、水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル基を示し、Ａｒ0、Ｒ3及びＲ10は、前記の意味を有する］で表される化合物とし、次いで該化合物を還元して、一般式［Ｖ］
【化９】
0004432261.tif 000021
［式中、Ａｒ0、Ｒ3及びＲ10は、前記の意味を有する］で表される化合物とし、該化合物を必要に応じて、合成等価体の所望の官能基への変換反応及び／又は保護基の脱保護等の変換反応並びに製薬上許容される塩への変換反応を行うことにより、一般式［Ｉ］
【化１０】
0004432261.tif 000022
［式中、Ａｒは、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、モノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基並びにモノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる１−３個の置換基を有していてもよい、フェニル基、チエニル基又はピリジル基を示し、Ｒ1は、水素原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、ホルミル基、Ｃ2−Ｃ6アルカノイル基、アロイル基、モノ若しくはジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルアミノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）アミノ基、Ｃ2−Ｃ6アルカノイルアミノ基、アロイルアミノ基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（アロイル）アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基、アリールＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｎ−（アリールＣ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（アロイル）アミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アリールＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ4−Ｃ7環状イミノ基又はＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基を示し、Ｒ2は、水酸基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、モノ若しくはジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基又はＣ1−Ｃ6アルキル基を有していてもよい、アリールスルホニルアミノ基若しくはアリールＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基を示す］で表される化合物又はその製薬上許容される塩を製造することができる。
【０１００】
一般式［ＩＶ］の化合物は、一般式［ＩＩ］の化合物と例えばＴＨＦ、Ｅｔ2Ｏ、ジメトキシエタン等の溶媒中、−１００℃ないし室温、好ましくは−７８℃〜−３０℃の温度にて、一般式［ＩＩ］の化合物に対して、１〜４等量、好ましくは１〜２等量の一般式［ＩＩＩ］の化合物とを０．５〜４時間、好ましくは０．５〜２時間反応させることにより、製造することができる。
【０１０１】
一般式［ＩＶ］の化合物は、例えば酢酸、硫酸、過塩素酸等の適当な酸の存在下、一般式［ＩＶ］の化合物に対して、２０〜１００％重量、好ましくは５０〜１００％重量の例えばＰｄ−Ｃ等の適当な水素添加触媒を用い、常圧ないし５ｋｇ／ｃｍ程度、好ましくは１〜３ｋｇ／ｃｍ2の水素雰囲気下、常温ないし５０℃、好ましくは２０℃〜４０℃の温度にて反応を行うか、又は例えばＴＨＦ、Ｅｔ2Ｏ、ジオキサン等のエーテル系溶媒と例えばメタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール溶媒との混合溶媒中、一般式［ＩＶ］の化合物に対して、５〜１５等量、好ましくは８〜１２等量の例えば亜鉛末、鉄粉等の金属存在下、一般式［ＩＶ］の化合物に対して、５〜１５等量、好ましくは８〜１２等量の例えば酢酸、塩酸等の鉱酸を−７８℃ないし室温、好ましくは０℃〜１５℃の温度にて作用させることにより、一般式［ＩＶ］の化合物における二重結合及び水酸基の還元を同時に行うことができ、これらの反応のいずれかにより、一般式［Ｖ］の化合物を製造することができる。
【０１０２】
反応終了後、通常の処理を行い、一般式［Ｖ］で表される化合物の粗生成物を得、精製することなく、必要に応じて、合成等価体の所望の官能基への変換反応、保護基の脱保護反応、エステル基の加水分解等の適当な変換反応等を行うことができる。なお、該粗生成物［Ｖ］は結晶化又はシリカゲル等によるカラムクロマトグラフィーに付し、精製することが好ましい。
【０１０３】
このようにして得られた一般式［Ｖ］の化合物から、必要に応じて、合成等価体の所望の官能基への変換反応、水酸基、アミノ基及びカルボキシル基の保護基の除去反応を組み合わせた保護基の脱保護反応等を適宜組合せて行い、更に必要に応じて、このようにして得られた化合物をその製薬上許容される塩に変換することにより、一般式［Ｉ］の化合物を製造することができる。
【０１０４】
合成等価体の所望の官能基への変換反応とは、一般式［Ｖ］の化合物のＡｒ基上の置換基を、例えば還元、酸化、Ｃ1−Ｃ6アルキル化等の反応を施し、所望の置換基に変換する反応を意味し、具体的には、Ａｒ基上の置換基がエステルの場合、これを還元することによりアルコ−ル体に、さらに得られたアルコ−ル体をＣ1−Ｃ6アルキル化すればエーテル体に変換でき、また上記エステルを加水分解すればカルボン酸へ、このカルボン酸をアミド化すれば、アミド体に変換するように、公知の反応を適宜組み合わせて、置換基を変換して所望の化合物に誘導化することを意味する。
【０１０５】
保護基の除去はその種類により異なるが、常法に従って、例えば加溶媒分解、化学的還元又は水素化により行われる。
【０１０６】
前記一般式［Ｖ］の化合物において、水酸基及び／又はアミノ基の保護基が、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基であり、カルボキシル基の保護基が、例えばベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基等のアラルキル基である場合には、例えば酸化白金、白金線、白金黒等の白金触媒；例えばパラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素等のパラジウム触媒を用いる接触水素化により保護基を除去することができる。
【０１０７】
接触水素化反応に用いる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸等又はこれらの有機溶媒と水あるいはりん酸塩等の緩衝液との混合溶媒が挙げられる。
【０１０８】
接触水素化反応は、１〜４気圧、好ましくは１〜３気圧の水素ガス気流下に０〜５０℃、好ましくは１５〜３５℃の温度範囲で、０．５〜２４時間、好ましくは５〜１５時間で完結する。
【０１０９】
前記一般式［Ｖ］において、水酸基及び／又はアミノ基の保護基が、例えばアリルオキシカルボニル基であり、カルボキシル基の保護基が、例えばアリル基である場合には、アリル基の捕捉剤を含有する不活性有機溶媒中、有機可溶性のパラジウム錯体触媒を反応させて保護基を除去することができる［Ｗ．マッコムビ（ＭｃＣｏｍｂｉｅ）等の方法、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第４７巻、５８７〜５９０頁（１９８２年）及びＦ．グイベ（Ｇｕｉｂｅ）等の方法、同一文献、第５２巻、４９８４〜４９９３（１９８７年）参照］。
【０１１０】
反応に用いる溶媒としては、例えば水、アセトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム等あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１１１】
この反応に使用される好適なパラジウム化合物錯体としては、例えばパラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリフェノキシホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリエトキシホスフィン）パラジウム（０）、ビス［エチレンビス（ジフェニルホスフィン）］パラジウム（０）、テトラキス［トリ（２−フリル）ホスフィン］パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）アセタート等が挙げられる。
【０１１２】
アリル基の捕捉剤としては、例えばジメドン、ぎ酸、酢酸、ぎ酸アンモニウム、ぎ酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム、ピロリジン、ピペリジン、水素化トリブチルすず等を挙げることができる。
【０１１３】
反応は、一般式［Ｖ］の化合物に対して、触媒０．０１〜０．５等量、好ましくは０．１〜０．３等量求核剤１〜６等量、好ましくは１〜３等量を使用し、−１０〜５０℃、好ましくは０〜３０℃の温度範囲で行われ、通常０．５〜３時間で完結する。
【０１１４】
また、前記一般式［Ｖ］において、水酸基及び／又はアミノ基の保護基がｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基で、カルボキシル基の保護基がｏ−ニトロベンジル基である場合には、光反応によって保護基を除去することができる［アミット（Ａｍｉｔ）等の方法、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第３９巻、１９２〜１９６（１９７４年）参照］。
【０１１５】
保護基の除去反応の終了後、通常の処理法により、例えばシリカゲル又は吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、又は凍結乾燥又は結晶化等の操作により、一般式［Ｉ］の化合物を単離することができる。
【０１１６】
一般式［Ｉ］の化合物は、常法により製薬上許容される塩とすることができる。
【０１１７】
なお、一般式［ＩＩ］の化合物は、ＷＯ９５０５３７４Ａ１の記載に準じて製造することができる。また、一般式［ＩＩＩ］の化合物は、公知化合物であるか、公知の方法に準じて製造することができる（オーガニック・シンセシス（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．）、第３巻、２００〜２０２頁（１９５５年）、オーガニック・リアクション（Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．）、第６巻、３３９〜３６６頁（１９５１年）等参照）。
【０１１８】
製造法Ｂ
一般式［Ｉ］の化合物は、一般式［ＶＩ］
【化１１】
0004432261.tif 000023
［式中、Ａｒ0は、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいカルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、モノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基並びにモノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる１−３個の置換基を有していてもよい、フェニル基、チエニル基又はピリジル基を示し、Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基を示し、Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基又はアリール基を示す］で表される化合物と一般式［ＩＩＩ］
【化１２】
0004432261.tif 000024
［式中、Ｍｅｔは、金属原子を示す］で表される有機金属化合物とを反応させて、一般式［ＶＩＩ］
【化１３】
0004432261.tif 000025
［式中、Ａｒ0、Ｒ3及びＲ5は、前記の意味を有する］で表される化合物とし、次いで、該化合物の水酸基を保護し、一般式［ＶＩＩＩ］
【化１４】
0004432261.tif 000026
［式中、Ｒ6は、水酸基の保護基、Ａｒ0、Ｒ3及びＲ5は、前記の意味を有する］で表される化合物とし、さらに該化合物と酸化剤とを反応させて、一般式［ＩＸ］
【化１５】
0004432261.tif 000027
［式中、Ａｒ0、Ｒ3、Ｒ5及びＲ6は、前記の意味を有する］で表される化合物とし、該化合物と一般式［Ｘ］
【化１６】
0004432261.tif 000028
［式中、Ｒ10は、水素原子、保護されていてもよい水酸基、シアノ基、カルボキシ基、保護されていてもよいアミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、ホルミル基、モノ若しくはジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルアミノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）アミノ基、Ｃ2−Ｃ6アルカノイルアミノ基、アロイルアミノ基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（アロイル）アミノ基、Ｃ4−Ｃ7環状イミノ基又はＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基を示し、Ｍｅｔは、前記の意味を有する］で表される化合物とを反応させて、一般式［ＸＩ］
【化１７】
0004432261.tif 000029
［式中、Ａｒ0、Ｒ3、Ｒ6及びＲ10は、前記の意味を有する］で表される化合物とし、次いで該化合物を還元して、一般式［Ｖ］
【化１８】
0004432261.tif 000030
［式中、Ａｒ0、Ｒ3及びＲ10は、前記の意味を有する］で表される化合物とし、該化合物を必要に応じて、製造法Ａと同様にして、合成等価体の所望の官能基への変換反応及び／又は保護基の脱保護等の変換反応並びに製薬上許容される塩への変換反応を行うことにより、一般式［Ｉ］
【化１９】
0004432261.tif 000031
［式中、Ａｒは、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、モノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基並びにモノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる１−３個の置換基を有していてもよい、フェニル基、チエニル基又はピリジル基を示し、Ｒ1は、水素原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、ホルミル基、Ｃ2−Ｃ6アルカノイル基、アロイル基、モノ若しくはジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルアミノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）アミノ基、Ｃ2−Ｃ6アルカノイルアミノ基、アロイルアミノ基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（アロイル）アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基、アリールＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｎ−（アリールＣ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（アロイル）アミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アリールＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ4−Ｃ7環状イミノ基又はＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基を示し、Ｒ2は、水酸基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、モノ若しくはジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基又はＣ1−Ｃ6アルキル基を有していてもよい、アリールスルホニルアミノ基若しくはアリールＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基を示す］で表される化合物又はその製薬上許容される塩を製造することができる。
【０１１９】
反応は、一般式［ＩＸ］の化合物から一般式［ＸＩ］の化合物を製造する工程を除き、製造法Ａに準じて行うことにより、一般式［Ｉ］の化合物を製造することができる。
【０１２０】
一般式［ＸＩ］の化合物は、一般式［ＩＸ］の化合物と例えばＴＨＦ、Ｅｔ2Ｏ等の不活性溶媒中、−１００℃ないし室温、好ましくは−７８℃〜２５℃の温度にて、一般式［ＩＸ］の化合物に対して、１〜５等量、好ましくは１〜３等量の一般式［Ｘ］の化合物とを０．５〜５時間、好ましくは０．５〜３時間反応させることにより、製造することができる。
【０１２１】
一般式［Ｘ］の化合物の具体例としては、例えば有機リチウム試剤、アミドリチウム、メルカプチド、アルコキシド等のＲ10なるアニオンを有する求核試薬が挙げられ、これらの求核試薬は、公知化合物でるか、公知の方法に準じて製造することができる。
【０１２２】
一般式［Ｉ］の化合物は、当該求核試薬によるピリジン環上の置換スルホニル基との置換反応による一般式［ＸＩ］の化合物を、製造法Ａの対応する諸反応に付すことにより、製造することができる。
【０１２３】
なお、一般式［ＶＩ］の化合物は、ＷＯ９５０５３７４Ａ１の記載に準じて製造することができる。
【０１２４】
製造法Ｃ
本発明の一般式［Ｉ］の化合物の中で、ピリジン環上に、アミノ基、モノ若しくはジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルアミノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−  （Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）アミノ基、Ｃ2−Ｃ6アルカノイルアミノ基、アロイルアミノ基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（アロイル）アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基、アリールＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｎ−（アリールＣ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（アロイル）アミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アリールＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基又はＣ4−Ｃ7環状イミノ基を有する化合物、好ましくはアミノ基、モノ若しくはジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルアミノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキアル）アミノ基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（アロイル）アミノ基又はＣ4−Ｃ7環状イミノ基を有する化合物、すなわち一般式［Ｉ−ｃ］
【化２０】
0004432261.tif 000032
［式中、Ａｒcは、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、モノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基並びにモノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる１−３個の置換基を有していてもよい、フェニル基、チエニル基又はピリジル基を示し、Ｒ1cは、アミノ基、モノ若しくはジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルアミノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）アミノ基、Ｃ2−Ｃ6アルカノイルアミノ基、アロイルアミノ基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（アロイル）アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基、アリールＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｎ−（アリールＣ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（アロイル）アミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アリールＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基又はＣ4−Ｃ7環状イミノ基を示し、Ｒ2cは、水酸基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、モノ若しくはジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基又はＣ1−Ｃ6アルキル基を有していてもよい、アリールスルホニルアミノ基若しくはアリールＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基を示す］で表されるシクロペンテノピリジン誘導体又はその製薬上許容される塩、好ましくは一般式［Ｉ−ｄ］
【化２１】
0004432261.tif 000033
［式中、Ａｒdは、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、モノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基並びにモノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる１−３個の置換基を有していてもよい、フェニル基、チエニル基又はピリジル基を示し、Ｒ1dは、アミノ基、モノ若しくはジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルアミノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキアル）アミノ基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（アロイル）アミノ基又はＣ4−Ｃ7環状イミノ基を示し、Ｒ2dは、水酸基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、モノ若しくはジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基又はＣ1−Ｃ6アルキル基を有していてもよい、アリールスルホニルアミノ基若しくはアリールＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基を示す］で表されるシクロペンテノピリジン誘導体又はその製薬上許容される塩は、前記の製造法Ａ又は製造法Ｂの方法で製造することができるが、以下の方法によっても製造することができる。
【０１２５】
すなわち、一般式［ＸＩＩ］
【化２２】
0004432261.tif 000034
［式中、Ｒ3cは、Ｃ1−Ｃ6アルキル基を示し、Ａｒcは前記の意味を有する］で表される化合物と酸化剤とを反応させて、一般式［ＸＩＩＩ］
【化２３】
0004432261.tif 000035
［式中、Ａｒc及びＲ3cは前記の意味を有する］で表される化合物とし、次いで該化合物と一般式［ＸＩＶ］
【化２４】
0004432261.tif 000036
［式中、Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6シクロアルキル基又はアリールＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、Ｘは、ハロゲン原子を示す］で表される化合物とを反応させて、一般式［ＸＶ］
【化２５】
0004432261.tif 000037
［式中、Ａｒc、Ｒ3c及びＲ7は前記の意味を有する］で表される化合物とし、次いで、該化合物を必要に応じて、脱ベンゾイル化反応及び／又は脱アリールＣ1−Ｃ6アルキル化反応に付すことにより、一般式［ＸＶＩ］
【化２６】
0004432261.tif 000038
［式中、Ｒ8は、水素原子若しくはアミノ基の保護基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6シクロアルキル基又はアリールＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、Ａｒc及びＲ3cは前記の意味を有する］で表される化合物とし、次いで、該化合物を必要に応じて、Ｃ1−Ｃ6アルキル化反応、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル化反応、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル化反応、Ｃ2−Ｃ6アルカノイル化反応、アロイル化反応、スルホニル化反応、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル化反応、アリールＣ1−Ｃ6アルキル化反応、アリールスルホニル化反応、アリールＣ1−Ｃ6アルキルスルホニル化反応及びＣ4−Ｃ7環状イミノ化反応からなる群より選ばれる１又は２の変換反応を適宜組み合わせて行い、さらに必要に応じて、合成等価体の所望の官能基への変換反応及び／又は保護基の脱保護等の変換反応並びに製薬上許容される塩への変換反応を行うことにより、一般式［Ｉ−ｃ］
【化２７】
0004432261.tif 000039
［式中、ＡｒCは、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、モノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基並びにモノ及びジＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル基からなる群より選ばれる１−３個の置換基を有していてもよい、フェニル基、チエニル基又はピリジル基を示し、Ｒ1cは、水素原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、ホルミル基、Ｃ2−Ｃ6アルカノイル基、アロイル基、モノ若しくはジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルアミノ基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）アミノ基、Ｃ2−Ｃ6アルカノイルアミノ基、アロイルアミノ基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（アロイル）アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基、アリールＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｎ−（アリールＣ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（アロイル）アミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アリールＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ4−Ｃ7環状イミノ基又はＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基を示し、Ｒ2cは、水酸基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、モノ若しくはジＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基又はＣ1−Ｃ6アルキル基を有していてもよい、アリールスルホニルアミノ基若しくはアリールＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基を示す］で表される化合物又はその製薬上許容される塩を製造することができる。
【０１２６】
一般式［ＸＩＩＩ］の化合物は、一般式［ＸＩＩ］の化合物と例えば塩化メチレン、クロロホルム等の溶媒中、一般式［ＸＩＩ］の化合物に対して、１〜３等量、好ましくは１〜１．５等量の例えばメタクロロ過安息香酸や過ヨウ素酸ナトリウム等の酸化剤とを−４０℃ないし室温、好ましくは−２０℃〜５℃の温度にて、反応させることにより、製造することができる。
【０１２７】
一般式［ＸＶ］の化合物は、一般式［ＸＩＩＩ］の化合物と例えば塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の溶媒中、室温ないし溶媒の沸点、好ましくは４０℃〜７０℃の温度にて、一般式［ＸＩＩＩ］の化合物に対して、２〜３０等量、好ましくは２〜５等量の一般式［ＸＩＶ］の化合物（イミドイルハライド）とを反応させることにより製造することができる。反応には１０−５０等量、好ましくは３〜１０等量の炭酸水素カリウム、フッ化セシウム等の無機塩基、トリエチルアミン等の有機塩基を共存させておくことが好ましい。
【０１２８】
なお、当該イミドイルハライドは、例えば一級アミンのＮ−ベンゾイル体に例えば塩化チオニル、五塩化リン等のハロベン化試薬を無溶媒又は例えばベンゼン、トルエン等の不活性溶媒中、室温−加熱環流温度好ましくは８０℃〜１２０℃の温度にて、反応させることにより、製造することができる。該イミドイルハライドの原料となる一級アミンが置換基として水酸基を有する場合、該水酸基は、例えばアセチル基、ベンジル基、ベンゾイル基等の保護基により保護しておくことが望ましい。
【０１２９】
一般式［ＸＶＩ］の化合物は、必要に応じて、一般式［ＸＶ］の化合物と例えばメタノール、１，４−ジオキサン等の溶媒中、一般式［ＸＶ］の化合物に対して、３〜２０等量、好ましくは３〜１０等量の例えば水酸化ナトリウム等の塩基を作用させるか、又は例えばＴＨＦ、Ｅｔ2Ｏ等の溶媒中、例えばＢＨ3、９−ＢＢＮ、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤を作用させてることにより脱ベンゾイル化反応に付すことにより、一般式［ＸＶ］の化合物のＮ−ベンゾイル基を除去し、さらにＲ8が置換ベンジル基の場合であって、必要であれば接触水素添加により、脱アリールＣ1−Ｃ6アルキル化反応を行うことにより、製造することができる。
【０１３０】
上記の脱ベンゾイル化反応及び脱アリールＣ1−Ｃ6アルキル化反応は公知の方法で行うことができる。（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、第９２巻、２０４〜２０５頁（１９７０年）、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．）、第３８巻、１７１７〜１７２０頁（１９７９年）等参照）。
【０１３１】
これらの反応によって得られる化合物を必要に応じて、Ｃ1−Ｃ6アルキル化反応、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル化反応、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル化反応、Ｃ2−Ｃ6アルカノイル化反応、アロイル化反応、スルホニル化反応、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル化反応、アリールＣ1−Ｃ6アルキル化反応、アリールスルホニル化反応、アリールＣ1−Ｃ6アルキルスルホニル化反応及びＣ4−Ｃ7環状イミノ化反応からなる群より選ばれる１又は２の変換反応を適宜組み合わせて行い、当該化合物のアミノ基又はイミノ基に所望の置換基を導入することができる。
【０１３２】
上記のＣ1−Ｃ6アルキル化反応、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル化反応、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル化反応、Ｃ2−Ｃ6アルカノイル化反応、アロイル化反応、スルホニル化反応、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル化反応、アリールＣ1−Ｃ6アルキル化反応、アリールスルホニル化反応、アリールＣ1−Ｃ6アルキルスルホニル化反応及びＣ4−Ｃ7環状イミノ化反応は公知の方法で行うことができる（ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、９９２〜９９４頁（１９７０年）、オーガニック・シンセシス（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．）、第５巻、８８〜９１頁（１９５１年）等参照）。
【０１３３】
好適な反応例としては、当該アミノ基のスルホニル化反応、Ｃ2−Ｃ6アルカノイル化反応若しくはアロイル化反応；Ｒ8がＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6シクロアルキル基若しくはアリールＣ1−Ｃ6アルキル基であって、これらの置換基が水酸基の脱保護を有する場合の脱保護反応；当該イミノ基の分子内若しくは分子間求核置換反応若しくは分子内若しくは分子間還元アルキル化等によるＣ1−Ｃ6アルキル化；当該イミノ基のアロイル化反応；前記の合成等価体の所望の官能基への変換反応；保護基の脱保護等の変換反応；又は製薬上許容される塩への変換反応等が挙げられる。
【０１３４】
上記の求核置換反応は例えばリチウムヘキサメチルジシラジド、ＬＤＡ等の嵩高い強塩基を用い、例えばＴＨＦ、エーテル等の溶媒中、−７８℃ないし室温、好ましくは−２０℃〜２５℃の温度にて、例えばアルキルブロミド、アルキルヨージド等のアルキルハライドを反応させることが望ましい。分子内で該置換反応を行う場合には、所望の位置の水酸基を例えばハライド等の脱離基に変換した後、上記と同様に反応させればよい。還元アルキル化反応は、例えばギ酸、ナトリウムシアノボロヒドリド等の還元剤の共存下、例えばホルマリン、アセトアルデヒド等を反応させる。反応は−２０℃〜溶媒の沸点、好ましくは０℃〜２５℃の温度にて行うが好ましい。分子内反応の場合には、所望の位置の水酸基を選択的に酸化してアリデヒド等に変換後、分子間反応と同様の反応に付すことができる。
【０１３５】
原料化合物である一般式［ＸＩＩ］の化合物は、一般式［Ｖ］の化合物において、Ｒ10が水素原子の化合物であり、対応する一般式［ｉｉ］の化合物から製造することができる。
【０１３６】
なお、一般式［Ｉ−ｃ］の化合物のうち、特に好適な化合物は、一般式［Ｉ−ｃ’］
【化２８】
0004432261.tif 000040
［式中、Ａｒc、Ｒ1c及びＲ2cは、前記の意味を有する］で表されるシクロペンテノピリジン誘導体又はその製薬上許容される塩である。
【０１３７】
本発明の一般式［Ｉ］の化合物のうち、これまでにその詳細な製造法の説明のないもは、例えば前記の諸反応、実施例に記載の各種の官能基変換反応並びに保護及び脱保護反応等公知の化学反応を適宜組み合わせることにより、製造することができる。
【０１３８】
上記の製造法Ａ、製造法Ｂ及び製造法Ｃにおける反応中間体及び最終化合物はそれ自体公知の精製方法、例えば再結晶、再沈殿、分配操作、順相若しくは逆相クロマトグラフィー又はイオン交換クロマトグラフィー等により精製することができる。
【０１３９】
次に  本発明の有用性を具体的に示すために、一般式［Ｉ］の化合物のエンドセリン拮抗活性についての各種の薬理試験を行った。その試験結果について説明する。
試験例１：ヒトエンドセリン受容体へのエンドセリン結合試験
ヒト神経芽細胞株（ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞）及びヒトジラルディ心臓細胞（ｈｕｍａｎ  Ｇｉｒａｒｄｉ  ｈｅａｒｔ  ｃｅｌｌｓ）（いずれも大日本製薬（株）製）を、胎児牛血清を含むＭＥＭ培地（Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｍｅｄｉｕｍ）で培養した。培養した細胞を集め、ポリトロンホモジェナイザーを用いて４℃にて、１５４ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＫＣｌ、０．８ｍＭ  ＣａＣｌ2及び２０％ショ糖を含む１０ｍＭ  ＭＯＰＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中でホモジェナイズし、得られたホモジェネートを１０，０００Ｘｇで１５分間遠心した。上清を４℃にて、１００，０００Ｘｇでさらに１時間遠心した。得られた沈殿を５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．４）で洗浄し、膜画分とした。得られた膜画分懸濁液５０μｌを０．３５ｍｌの 125Ｉ−エンドセリン−１（２０ｐＭ）を含む６７ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）［０．１３ｍＭ  ＰＭＳＦ、１．３μＭペプスタチン、２．７μＭロイペプチン、１．３ｍＭ  １，１０−フェナンスロリン、１．３ｍＭ  ＥＤＴＡ、１３μＭ  ＣａＣｌ2、１３μＭ  ＭｇＣｌ2及び０．１３％牛血清アルブミンを含む］及び試験化合物のＤＭＳＯ溶液４μｌ（対照には試験化合物を含まない）と混和した。反応液を４時間室温で攪拌した後、反応液に緩衝液Ｂ［０．３％牛血清アルブミンを含む冷却した５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．４）］を加え、結合及び非結合の 125Ｉ−エンドセリン−１を、ワットマンＧＦ／Ｃグラスフィルターを用いて濾過した。濾過後、フィルターを緩衝液Ｂで洗浄し、グラスフィルター上の放射能量を、ガンマーカウンターを用いて測定した。グラスフィルター上の放射能量の測定より、本発明化合物の０．０１３７μＭにおける 125Ｉ−エンドセリン−１結合阻害率Ｄ（％）を次式により求めた。
【数１】
0004432261.tif 000041
ここで、（Ａ）：最終濃度が２００ｎＭの非標識エンドセリン−１を含む（非特異的結合）、（Ｂ）：非標識エンドセリン−１及び試験化合物を含まない（全結合）及び（Ｃ）：試験化合物を含む場合の放射活性を示す。
【０１４０】
【表１２】
0004432261.tif 000042
【０１４１】
表３の結果から明らかなように、本発明化合物の代表化合物である実施例１８の−ジアステレオマーＡの化合物は、ＥＴ受容体に対する卓越したＩＣ50値を示し、ＥＴB受容体に比べてより優れたＥＴA受容体の結合阻害活性を示した。さらには、本化合物の受容体選択性は、メチレンジオキシフェニル類似体に比べて格段に優れていた。
試験例２：ウサギ摘出腸骨動脈標本におけるエンドセリン収縮に対する作用
ウサギの腸骨動脈を摘出後、幅１ｍｍ、長さ１０ｍｍのラセン状標本を作成した。内皮細胞を剥離した標本をＯ2（９５％）及びＣＯ2（５％）の混合ガスで飽和したクレブスヘンゼライト液を満たした５ｍｌのマグヌス管に懸垂し、張力の変化を等尺性に測定記録した。
【０１４２】
エンドセリン−１を累積的にマグヌス管内に加えることにより得られた用量反応曲線に対する本発明化合物の影響を検討した。なお、本発明化合物は最終濃度が１０μＭとなるようにエンドセリン−１添加２０分前にマグヌス管内に加えた。
【０１４３】
本発明の代表化合物の一つである実施例１４のジアステレオマーＡの化合物は、０．１μＭから１０μＭの濃度でエンドセリン−１の用量反応曲線を顕著に右方向へ移動し、その最大反応には影響を与えなかった。また、本発明化合物は、単独では上記血管標本に対して何ら作用を示さなかった。
【０１４４】
以上のように、本発明化合物は、上記血管標本におけるエンドセリン収縮に対し、顕著な拮抗作用を示した。
【０１４５】
試験例３：ラットにおける経口投与後の血漿中濃度
ＳＤ系雄性ラット（８週令、ｎ＝３）に予め頚動脈カニュレーションを施し、手術から回復後一晩絶食して実験に用いた。本発明の代表化合物の一つである実施例１４のジアステレオマーＡの化合物をナトリウム塩として水に溶解し、この水溶液（濃度：２．０ｍｇ／ｍｌ）をガベージを用いて胃内にそれぞれ１０ｍｇ／Ｋｇとなるように試験化合物を強制投与した。投与前並びに投与後１、４及び８時間後に頚動脈カニューレより全血１２０μｌをヘパリン摂取し、これを冷却遠心分離して血漿を得た。この血漿２５μｌにエタノール１００μｌを加え除蛋白した後、冷却下に遠心分離（１０，０００Ｘｇ、１０分、０℃）を行い、得られた上清８０μｌを用いてバイオアッセイ法により血漿中濃度を求めた。その結果、本発明の代表化合物の一つである実施例１４の化合物について、ジアステレオマーＡの化合物の経口投与１、４、８時間後のラット血漿にはそれぞれ、４５２ｎｇ／ｍｌ、１２４ｎｇ／ｍｌ、２０３ｎｇ／ｍｌ存在した。
【０１４６】
したがって、本発明化合物は、顕著な経口吸収性と血中持続性を有することを示した。
【０１４７】
この様に本発明化合物は、エンドセリン受容体に対して優れたエンドセリン拮抗作用を有し、医薬品の分野で血管拡張剤及び気管支拡張剤として有用であり、高血圧症、肺高血圧症、レイノー病、急性腎不全、心不全、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳血管攣縮、動脈硬化症、気管支喘息、胃潰瘍、糖尿病、再狭窄、前立腺肥大、エンドトキシンショック、エンドトキシンを起因とする他臓器不全及び播種性血管凝固並びにシクロスポリン誘発の腎傷害及び高血圧症からなる群から選ばれる１又は２以上の疾患治療剤として利用することが期待される。このような疾患の治療剤として使用する場合、本発明化合物は単独或いは他の治療薬と組み合わせて使用することもできる。
【０１４８】
本発明化合物は、当分野で公知の固体または液体の賦形剤を担体と混合し、非経口投与、経口投与、外部投与に適した医薬製剤の形で使用することができる。主なものは、局所的または注射による非経口的（静注または筋注）な投与である。医薬製剤としては、例えば注射剤、シロップ剤、乳剤等の液剤；錠剤、カプセル剤、粒剤等の固形剤；軟膏、坐剤等の外用剤が挙げられる。これらの製剤には、必要に応じて塩基、助剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤等の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。
【０１４９】
添加剤としては、例えば注射用蒸留水、リンゲル液、グルコース、しょ糖シロップ、ゼラチン、食用油、カカオ脂、エチレングリコール、しょ糖、とうもろこし澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。
【０１５０】
エンドセリン拮抗物質として本発明化合物の投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別、投与形態、投与回数等によって異なるが、通常、成人に対する代表的な投与方法は経口投与又は非経口投与であり、成人患者に対して経口投与の場合１日あたり０．１−１００ｍｇ／Ｋｇであり、非経口投与の場合１日あたり０．１−１０ｍｇ／Ｋｇの範囲にあり、１日当り１回または数回に分けて投与するのが好ましい。
【０１５１】
実施例及び参考例
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、もとより本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
【０１５２】
実施例１
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−｛２−［１−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）エチル］−４−メトキシフェニル｝−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン
【０１５３】
（１）  （５ＲＳ，６ＳＲ，７ＳＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（１−エトキシカルボニルビニル）−４−メトキシフェニル］シクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン
【０１５４】
参考例１で合成した（５ＲＳ，６ＳＲ，７ＳＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−（４−メトキシ−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）シクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン（７．４７ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１２０ｍｌ）にエチル２−（トリブチルスタニル）アクリラート（６．９ｍｌ）、ビス（トリｏ−トリルホスフィン）パラジウムクロリド（５５１ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（１．５５ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素気流中１２０℃にて１時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、同温度で反応液にフッ化カリウム水溶液を加え、更に反応液を３０分間攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、酢酸エチルにて希釈し、有機層を水で３度、更に飽和食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ワコーゲルTMＣ−３００，ヘキサン−酢酸エチル）により精製することにより、上記化合物（４．９３ｇ，収率：７２％）を得た。
【０１５５】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３０（９Ｈ，ｓ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，９．５Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．７７−８．４６（９Ｈ，ｍ）
【０１５６】
（２）  （５ＲＳ，６ＳＲ，７ＳＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（１−エトキシカルボニルエチル）−４−メトキシフェニル］シクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン
【０１５７】
（５ＲＳ，６ＳＲ，７ＳＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（１−エトキシカルボニルビニル）−４−メトキシフェニル］シクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン（４．９３ｇ，８．４９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（８０ｍｌ）に１０％Ｐｄ−Ｃ（５．０ｇ）を加え、反応液を７０℃に昇温した。反応液にぎ酸アンモニウム（２．７０ｇ，４２．４ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて反応液を１時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過後、濾液を減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮することにより、上記化合物（４．６１ｇ，収率：９３％）をジアステレオマーの混合物として得た。
【０１５８】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３１，１．３５（９Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），１．５４，１．５９（３Ｈ，ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，９．３Ｈｚ），３．５５−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７７，３．７９（３Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６．７４−８．４７（９Ｈ，ｍ）
【０１５９】
（３）  （５ＲＳ，６ＳＲ，７ＳＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（１−エトキシカルボニルエチル）−４−メトキシフェニル］−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン
【０１６０】
（５ＲＳ，６ＳＲ，７ＳＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（１−エトキシカルボニルエチル）−４−メトキシフェニル］シクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン（４．６１ｇ，７．９３ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５０ｍｌ）を窒素気流中、０℃にてメタクロロ過安息香酸（４．７９ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を同温度で一夜撹拌した。反応液にＮａ2Ｓ2Ｏ3を加え、ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮することにより、（５ＲＳ，６ＳＲ，７ＳＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（１−エトキシカルボニルエチル）−４−メトキシフェニル］シクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジンＮ−オキシド（５．１５ｇ，７．９３ｍｍｏｌ）を得た。この化合物のクロロホルム溶液（４５ｍｌ）にトリエチルアミン（７．２ｍｌ，５１．６ｍｍｏｌ）及びＮ−イソプロピルベンズイミドイルクロリド（４．８  ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素気流中７０℃で７時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄しＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、窒素気流中、室温にて９−ＢＢＮ（０．５Ｍ−ＴＨＦ溶液，５０ｍｌ）を加え、同温度で反応液を４時間撹拌した。この反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム（７０ｍｌ）及び３０％過酸化水素水（３５ｍｌ）を加え、更に反応液を１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、有機層をＮａ2Ｓ2Ｏ3水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ワコーゲルTMＣ−２００，ヘキサン−酢酸エチル）により精製することにより、上記化合物（３．２６ｇ，収率：６１％）をジアステレオマーの混合物として得た。
【０１６１】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：  １．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．０８−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７６，３．７８（３Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２２−４．５１（２Ｈ，ｍ），４．６３−４．９０（１Ｈ，ｍ），６．１７−７．３５（８Ｈ，ｍ）
【０１６２】
（４）  （５ＲＳ，６ＳＲ，７ＳＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（１−カルボキシエチル）−４−メトキシフェニル］−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン
【０１６３】
（５ＲＳ，６ＳＲ，７ＳＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（１−エトキシカルボニルエチル）−４−メトキシフェニル］−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン（３．２６ｇ，５．２４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（９５ｍｌ）に４Ｎ水酸化ナトリウム（１５  ｍｌ）を加え、室温で反応液を一夜撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸で中和後、減圧下濃縮し得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄しＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ワコーゲルTMＣ−３００，クロロホルム−メタノール）により分離精製することにより、上記化合物のジアステレオマーＡ（１．７８ｇ，収率：５７％）及びジアステレオマーＢ（７３１ｍｇ，収率：２３％）を得た。
【０１６４】
ジアステレオマーＡ：
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：  １．１５−１．２０（６Ｈ，ｍ），１．２９（９Ｈ，ｓ），１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．９４−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．６０−４．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．２５−７．２５（８Ｈ，ｍ）
【０１６５】
ジアステレオマーＢ：
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：  １．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｄ，６．３  Ｈｚ），１．３２（９Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４９−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，８．８Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．１７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７８−７．１６（７Ｈ，ｍ）
【０１６６】
（５）  （５ＲＳ，６ＳＲ，７ＳＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（１−エトキシカルボニルエチル）−４−メトキシフェニル］−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジンのジアステレオマーＡ（１．０２ｇ）を光学活性カラム（ＣＨＲＡＬＰＡＣTMＡＤ，ダイセル化学社製，ヘキサン：イソプロパノール＝９５：５，ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ＝７ｍｌ／ｍｉｎ，ｔＲ＝１４．８ｍｉｎ，ｔＲ＝１７．０ｍｉｎ）を用いて光学分割することにより、ジアステレオマーＡの（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）体（３８０ｍｇ，収率：３２％）及び（５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）体（３９２ｍｇ，収率：３３％）をそれぞれ得た。同様にしてジアステレオマーＢ（１．１０ｇ）を光学分割することによりジアステレオマーＢの（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）体（３９０ｍｇ，収率：３５％）及び（５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）体（３８５ｍｇ，収率：３５％）を得た。
【０１６７】
（６）  （５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−｛［２−［１−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）エチル］−４−メトキシフェニル｝−２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）シクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（１−カルボキシエチル）−４−メトキシフェニル］−２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）シクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジンのジアステレオマーＡ  （３６３ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（７．０ｍｌ）にメチルアミン塩酸塩（５７４ｍｇ，８．５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３９２ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４９８ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）及びトリエチルアミン（１．２ｍｌ，８．６０ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流中０℃で反応液を一夜撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸で中和後、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ワコーゲルTMＣ−３００，クロロホルム−メタノール）により精製することにより、上記化合物（２６９ｍｇ，収率：６９％）を得た。
【０１６８】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：  １．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．３０（９Ｈ，ｓ），２．７０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．０８−３．２３（１Ｈ，ｂｒ），３．５６−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．３１−４．６２（３Ｈ，ｂｒ），６．６４−７．２０（８Ｈ，ｍ）
【０１６９】
（７）  （５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−｛［２−［１−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）エチル］−４−メトキシフェニル｝−２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）シクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジンのジアステレオマーＡ（２６９ｍｇ，０．４４３ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（４．０ｍｌ）を加え、室温で反応液を１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で３度、次いで飽和食塩水で洗浄しＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ワコーゲルTMＣ−３００，クロロホルム−メタノール）により精製することにより、表題化合物のジアステレオマーＡ（１２２ｍｇ，収率：５０％）を得た。
【０１７０】
ジアステレオマーＡ：
高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ30Ｈ32Ｆ2Ｎ2Ｏ6＋Ｈ）+として）：
計算値  ５６８．２２５９
測定値  ５６８．２２５８
【０１７１】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：  １．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．５０−２．７０（３Ｈ，ｂｒｓ），３．０１−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．６８−４．９０（１Ｈ，ｂｒ），６．２３−７．１７（８Ｈ，ｍ）
【０１７２】
Ｒｆ値：０．３０（メルク社製シリカゲル６０Ｆ254／クロロホルム：メタノール＝１０：１）
同様な反応を行うことにより、表題化合物のジアステレオマーＢ（１２２ｍｇ，収率：５０％）を得た。
【０１７３】
ジアステレオマーＢ：
高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ30Ｈ32Ｆ2Ｎ2Ｏ6＋Ｈ）+として）：
計算値  ５６８．２２５９
測定値  ５６８．２２４８
【０１７４】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：  １．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．２２−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．０８−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．２３−７．１２（８Ｈ，ｍ）
【０１７５】
Ｒｆ値：０．３０（メルク社製シリカゲル６０Ｆ254／クロロホルム：メタノール＝１０：１）
【０１７６】
実施例２
（５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−｛２−［１−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）エチル］−４−メトキシフェニル｝−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン
【０１７７】
実施例１−（５）で分割して得られた（５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（１−エトキシカルボニルエチル）−４−メトキシフェニル］−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジンを用いて、実施例１−（６）及び実施例１−（７）と同様な反応を行うことにより表題化合物を得た。機器分析データ（ＮＭＲ及びＭＳ）は、ジアステレオマーＡ及びＢとも実施例１で得られたものと一致した。
【０１７８】
実施例３−実施例６
実施例１で得られる中間体を用いて実施例１と同様な反応を行うことにより、以下の化合物を得た。
【０１７９】
実施例３
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−｛２−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）エチル］−４−メトキシフェニル｝−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン
ジアステレオマーＡ：
【０１８０】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：  １．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．６４（３Ｈ，ｓ），２．８２（３Ｈ，ｓ），３．０９（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．７１（４Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６０−６．７２（２Ｈ，ｍ），６．８６−６．９８（４Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ）
【０１８１】
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒｆ値：０．３２（メルク社製シリカゲル６０Ｆ254／クロロホルム：メタノール＝９：１）
【０１８２】
ジアステレオマーＢ：
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：  １．０８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９０（３Ｈ，ｓ），２．９３（３Ｈ，ｓ），３．０８（１Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），４．１８（１Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６９−６．９９（６Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
【０１８３】
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒｆ値：０．３２（メルク社製シリカゲル６０Ｆ254／クロロホルム：メタノール＝９：１）
【０１８４】
実施例４
（５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−｛２−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）エチル］−４−メトキシフェニル｝−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジンジアステレオマーＡ及びジアステレオマーＢ
【０１８５】
機器分析データ（ＮＭＲ及びＭＳ）は、ジアステレオマーＡ及びＢとも実施例３で得られたものと一致した。
【０１８６】
実施例５
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル）−４−メトキシフェニル］−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン
【０１８７】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：  １．１３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９０（６Ｈ，ｓ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，９．５Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．９８（３Ｈ，ｍ），６．２７−７．１２（８Ｈ，ｍ）
Ｒｆ値：０．３５（メルク社製  シリカゲル６０Ｆ254／クロロホルム：メタノール＝１０：１）
【０１８８】
実施例６
（５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル）−４−メトキシフェニル］−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン
機器分析データ（ＮＭＲ及びＭＳ）は、ジアステレオマーＡ及びＢとも実施例５で得られたものと一致した。
【０１８９】
実施例７
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−７−［２−（１−カルボキシエチル）−４−メトキシフェニル］−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン
【０１９０】
ジアステレオマーＡ：
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：  １．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｍ），３．７６（４Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｍ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７５−７．１８（７Ｈ，ｍ）
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５５（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒｆ値：０．１１（メルク社製シリカゲル６０Ｆ254／クロロホルム：メタノール＝９：１）
【０１９１】
ジアステレオマーＢ：
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：  １．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｂｒｓ），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．７７（４Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｍ），６．７８−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．２７（５Ｈ，ｍ）
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５５（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒｆ値：０．１２（メルク社製シリカゲル６０Ｆ254／クロロホルム：メタノール＝９：１）
【０１９２】
実施例８
（５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−６−カルボキシ−７−［２−（１−カルボキシエチル）−４−メトキシフェニル］−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジンジアステレオマーＡ及びジアステレオマーＢ
機器分析データ（ＮＭＲ及びＭＳ）は、ジアステレオマーＡ及びＢとも実施例７で得られたものと一致した。
【０１９３】
実施例９
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−７−［２−（１−カルボキシブチル）−４−メトキシフェニル］−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン
【０１９４】
ジアステレオマーＡ：
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，δｐｐｍ）：  ０．８８（３Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，ｍ），１．３１（２Ｈ，ｍ），１．６１（１Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．７５（４Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｍ），４．５４（１Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｍ），６．２５−７．２５（２Ｈ，ｍ）
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８３（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒｆ値：０．３６（メルク社製シリカゲル６０Ｆ254／クロロホルム：メタノール＝９：１）
【０１９５】
ジアステレオマーＢ：
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，δｐｐｍ）：  ０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１５３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３９（２Ｈ，ｍ），１．７６（１Ｈ，ｍ），２．０３（１Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．８４（４Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｍ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７４−７．１９（７Ｈ，ｍ）
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８３（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒｆ値：０．４０（メルク社製シリカゲル６０Ｆ254／クロロホルム：メタノール＝９：１）
【０１９６】
実施例１０
（５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−６−カルボキシ−７−［２−（１−カルボキシブチル）−４−メトキシフェニル］−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジンジアステレオマー及びジアステレオマーＢ
機器分析データ（ＮＭＲ及びＭＳ）は、ジアステレオマーＡ及びＢとも実施例９で得られたものと一致した。
【０１９７】
実施例１１
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−（２−ヒドロキシメチル−４−メトキシフェニル）−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン
（１）  （５ＲＳ，６ＳＲ，７ＳＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−（２−ヒドロキシメチル−４−メトキシフェニル）シクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン
【０１９８】
参考例１の化合物（２．５０ｇ，３．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４０ｍｌ）にトリブチルビニルすず（１．７０ｍｌ，５．９６ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（５２６ｍｇ，１２．４ｍｍｏｌ）及びビストリフェニルホスフィンパラジウムクロリド（２８６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃で反応液を１時間加熱撹拌した。反応液を後処理し、得られた化合物をＴＨＦ（２０ｍｌ）−Ｈ2Ｏ（２０ｍｌ）に溶解し、四酸化オスミウム（０．０５Ｍ−Ｈ2Ｏ，１．６ｍｌ）及びＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（６５０ｍｇ，５．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を一夜撹拌した。反応混合物を後処理後、得られたジオール体をＴＨＦ（２０ｍｌ）−Ｈ2Ｏ（２０ｍｌ）に溶解し、０℃で反応液に過ヨウ素酸ナトリウム（１．６３ｇ，７．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３０分攪拌後、反応液に水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ，３１．７ｍｍｏｌ）を加えて還元し、後処理後、減圧下に濃縮して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ワコーゲルTMＣ−３００，ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより、上記化合物（７００ｍｇ，収率：３４％）を得た。
【０１９９】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：  １．３２（９Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，９．４Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，８．９Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６．８１−７．１０（８Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）
【０２００】
（２）  （５ＲＳ，６ＳＲ，７ＳＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−（２−ヒドロキシメチル−４−メトキシフェニル）シクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジンを用いて実施例１と同様の反応と光学分割を行うことにより表題化合物を得た。
【０２０１】
高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ27Ｈ27Ｆ2Ｎ2Ｏ6＋Ｈ）+として）：
計算値  ５１３．１８３７
測定値  ５１３．１８１２
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：  １．２４−１．２８（６Ｈ，ｍ），３．５９−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，８．９Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．５５−７．４１（８Ｈ，ｍ）
Ｒｆ値：０．３５（メルク社製  シリカゲル６０Ｆ254／クロロホルム：メタノール＝１５：１）
【０２０２】
実施例１２−実施例１７
参考例１の化合物を用いて実施例１１と同様な反応を行うことにより、以下の化合物を得た。
【０２０３】
実施例１２
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（１−ヒドロキシエチル）−４−メトキシフェニル］−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン
ジアステレオマーＡ：
【０２０４】
高分解能ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｅ，（Ｃ28Ｈ29Ｆ2Ｎ2Ｏ6＋Ｈ）+として）：
計算値  ５２７．１９９４
測定値  ５２７．１９７７
【０２０５】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：  １．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．４３−１．４９（３Ｈ，ｂｒ），３．２８−３．４３（１Ｈ，ｂｒ），３．５８−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．６０（１Ｈ，ｂｒ），５．０２（１Ｈ，ｂｒ），５．７２−５．９０（１Ｈ，ｂｒ），６．２９−７．２１（８Ｈ，ｍ）
Ｒｆ値：０．３０（メルク社製シリカゲル６０Ｆ254／クロロホルム：メタノール＝１５：１）
【０２０６】
ジアステレオマーＢ：
高分解能ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｅ，（Ｃ28Ｈ29Ｆ2Ｎ2Ｏ6＋Ｈ）+として）：
計算値  ５２７．１９９４
測定値  ５２７．１９８７
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：  １．１０−１．１３（６Ｈ，  ｍ），１．３０−１．５０（３Ｈ，ｍ），３．１１−３．２３（１Ｈ，ｂｒ），３．４２−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．９０−５．０１（１Ｈ，ｂｒ），５．０４−５．１８（１Ｈ，ｂｒ），６．２９−７．２１（８Ｈ，ｍ）
Ｒｆ値：０．３０（メルク社製シリカゲル６０Ｆ254／クロロホルム：メタノール＝１５：１）
【０２０７】
実施例１３
（５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（１−ヒドロキシエチル）−４−メトキシフェニル］−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジンジアステレオマーＡとジアステレオマーＢ
機器分析データ（ＮＭＲ及びＭＳ）は、ジアステレオマーＡ及びＢとも実施例１２で得られたものと一致した。
【０２０８】
実施例  １４
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メトキシフェニル］−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン
ジアステレオマーＡ：
【０２０９】
高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ30Ｈ33Ｆ2Ｎ2Ｏ6＋Ｈ）+として）：
計算値  ５５５．２３０７
測定値  ５５５．２２９１
【０２１０】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：  １．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．９８−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．４７−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１０．０Ｈｚ），３．１０−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．３１−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６８−７．０２（６Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
Ｒｆ値：０．２５（メルク社製シリカゲル６０Ｆ254／クロロホルム：メタノール＝１０：１）
【０２１１】
ジアステレオマーＢ：
高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ30Ｈ33Ｆ2Ｎ2Ｏ6＋Ｈ）+として）：
計算値  ５５５．２３０７
測定値  ５５５．２２８０
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．８４−２．００（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．６８（１Ｈ  ｍ），３．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２，８．８Ｈｚ），３．２７−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．２０−７．１０（８Ｈ，ｍ）
Ｒｆ値：０．２５（メルク社製シリカゲル６０Ｆ254／クロロホルム：メタノール＝１０：１）
【０２１２】
実施例１５
（５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メトキシフェニル］−２−Ｎ−イソプロピルアミノシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジンジアステレオマーＡ及びジアステレオマーＡ
機器分析データ（ＮＭＲ及びＭＳ）は、ジアステレオマーＡ及びＢとも実施例１４で得られたものと一致した。
【０２１３】
実施例  １６
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（１−カルボキシエチル）−４−メトキシフェニル］−２−ブチルシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン
【０２１４】
ジアステレオマーＡ：
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：  ０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２７−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５１−１．５６（２Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，９．８Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６．８０−７．３２（８Ｈ，ｍ）
【０２１５】
ジアステレオマーＢ：
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）  ０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２６−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．６３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，１０．０Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．３０−４．４４（１Ｈ，ｂｒ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６．７６−７．２８（８Ｈ，ｍ）
【０２１６】
実施例  １７
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［２−（１−カルボキシブチル）−４−メトキシフェニル］−２−ブチルシクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン
ジアステレオマーＡ：
【０２１７】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：  ０．８１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２４−２．２１（８Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，９．９Ｈｚ），４．０１−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），６．７８−７．３２（８Ｈ，ｍ）
【０２１８】
ジアステレオマーＢ：
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）  ０．８２−１．００（６Ｈ，ｂｒ），１．２３−２．００（８Ｈ，ｍ），２．６３−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．８２（３Ｈ，ｍ），４．１３−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．６２（１Ｈ，ｍ），４．９８−５．１６（１Ｈ，ｍ），６．７２−７．２０（８Ｈ，ｍ）
【０２１９】
実施例１８
(５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ)−６−カルボキシ−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）−７−[２-(２−カルボキシプロピル) −４−メトキシフェニル] −2−イソプロピルアミノ[１，２、ｂ]ピリジン
ジアステレオマ−Ａ
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，dｐｐｍ）：１．１３−１．３６（９Ｈ，ｍ），２．５１−３．２２（４Ｈ，ｍ）、３．６２−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．１２−５．３０（１Ｈ，ｂｒ），６．４８−７．６１（８Ｈ，ｍ）．
ＦＡＢ−ＭＳm/z５６９（Ｍ＋Ｈ）+
【０２２０】
参考例１
（５ＲＳ，６ＳＲ，７ＳＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−（４−メトキシ−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）シクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン
【０２２１】
（１）  ７−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−ヒドロキシシクロペンタ−１，３−ジエノ［１，２，ｂ］ピリジン
【０２２２】
７−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−オキソシクロペンタ−１，３−ジエノ［１，２，ｂ］ピリジン（ＷＯ９５０５３７４−Ａ１公報に記載された化合物；７０．０ｇ，０．１５８  ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２４Ｌ）溶液に、窒素気流中、−７８℃で２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルマグネシウムブロミドのＴＨＦ（０．３１６ｍｏｌ）溶液を滴下した。反応液に飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を−７８  ℃で加え、室温に昇温後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にイソプロピルエーテルを加え、生じた淡黄色粉末を濾取、乾燥することにより、上記化合物（９１．５ｇ，収率：９６％）を得た。
【０２２３】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：  １．１９（９Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．４５（１Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．６７−８．５３（１４Ｈ，ｍ）
【０２２４】
（２）  ５−アセトキシ−７−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロペンタ−１，３−ジエノ［１，２，ｂ］ピリジン
【０２２５】
７−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−ヒドロキシシクロペンタ−１，３−ジエノ［１，２，ｂ］ピリジン（９０ｇ，０．１５ｍｏｌ）のクロロホルム溶液（８００ｍｌ）にＤＭＡＰ（７３ｇ，０．６０ｍｏｌ）及び無水酢酸（３１ｇ，０．３０ｍｏｌ）を加え、窒素気流中、環流下、反応液を２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル（５００ｍｌ）及びヘキサン（１Ｌ）を加えた。有機層を１Ｎ塩酸、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮することにより、上記化合物（９６ｇ，収率：１００％）を得た。
【０２２６】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：  １．１８（９Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．６５−８．５６（１４Ｈ，ｍ）
【０２２７】
（３）  （５ＲＳ，６ＲＳ，７ＳＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）シクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン
５−アセトキシ−７−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロペンタ−１，３−ジエノ［１，２，ｂ］ピリジン（９６．０ｇ，０．１５ｍｏｌ）のＴＨＦ（７００ｍｌ）−メタノール（３５０ｍｌ）混合溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（１００ｇ）を加え、常圧水素気流中、反応液を室温で２日間撹拌した。反応混合物をセライト濾過により触媒を除き、濾液を減圧下濃縮した。残渣にイソプロピルエーテルを加え、沈殿物を濾取、乾燥することにより、上記化合物（５０．５ｇ，収率：６８％）を白色粉末として得た。
【０２２８】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：  ０．９１（９Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．３５−８．４０（９Ｈ，ｍ）
【０２２９】
（４）  （５ＲＳ，６ＳＲ，７ＳＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）シクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン
（５ＲＳ，６ＲＳ，７ＳＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）シクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン（４９．０ｇ，９８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（２５０ｍｌ）の混合溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２４．３ｇ，２１７ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流中室温にて３０分撹拌した。反応液に飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮することにより、上記化合物を得た。この物は精製することなく次の反応に用いた。
【０２３０】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：  １．２７（９Ｈ，ｓ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，９．２Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），６．４２−８．４２（９Ｈ，ｍ）
【０２３１】
（５）  （５ＲＳ，６ＳＲ，７ＳＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）シクロペンテノ［１，２，ｂ］ピリジン（４９．０ｇ）のクロロホルム溶液（５００ｍｌ）にＤＭＡＰ（４４．２ｇ，３９４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２１．５ｍｌ，１２８ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、同温度で３０分間撹拌した。反応混合物にヘキサン（２Ｌ）を加え、有機層を１Ｎ塩酸、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製することにより、表題化合物（４２．３ｇ，収率：６８％）を得た。
【０２３２】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：  １．３５（９Ｈ，ｓ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，９．８Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），６．８９−８．４９（９Ｈ，ｍ）
【０２３３】
産業上の利用可能性
本発明の化合物はエンドセリン受容体サブタイプに対して選択的に高い親和性を有し、医薬品の分野で血管拡張剤及び気管支拡張剤として有用であり、エンドセリンの結合を阻害することにより、血管拡張作用、気管支拡張作用等の平滑筋弛緩作用を有し、医薬の分野、特に高血圧症、肺高血圧症、レイノー病、急性腎不全、心不全、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳血管攣縮、動脈硬化症、気管支喘息、胃潰瘍、糖尿病、再狭窄、前立腺肥大、エンドトキシンショック、エンドトキシンを起因とする他臓器不全及び播種性血管凝固並びにシクロスポリン誘発の腎傷害及び高血圧症からなる群から選ばれる１又は２以上の疾患治療剤として利用することができる。
【０２３４】