(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分としてキトサンを含有するとともに、赤ブドウエキス、チョウセンアザミエキス及びセイヨウタンポポエキスから選ばれる少なくとも１種の成分を含有することを特徴とする抗肥満薬。
【請求項２】
前記赤ブドウエキスは赤ブドウから果汁を圧搾した後の残渣より親水性溶媒で抽出されたものであり、前記チョウセンアザミエキスはチョウセンアザミより親水性溶媒で抽出されたものであり、前記セイヨウタンポポエキスはセイヨウタンポポより親水性溶媒で抽出されたものであることを特徴とする請求項１に記載の抗肥満薬。
【請求項３】
請求項１又は請求項２に記載の各成分を親水性溶媒中に可溶化させ、その親水性溶媒中で混合撹拌することによって得られることを特徴とする抗肥満薬の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、抗肥満効果を増強させることができるうえ、血液中のコレステロール、過酸化脂質及びトリグリセライド量の低減効果を増強させることができる抗肥満薬及びその製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、この種の抗肥満薬としては、有効成分としてのキトサンを単独で含有するものが知られている。この抗肥満薬は、主としてキトサンによる脂質の吸収阻害作用を利用することによって、体内への脂肪の蓄積を抑制することができるとともに、血液中のコレステロールや中性脂肪量の増大を抑制することができるようになっている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
ところが、前記従来の抗肥満薬において、有効成分としてのキトサンのみでは、抗肥満効果を充分に発揮させることができないうえ、血液中のコレステロール及び中性脂肪量の増大を充分に抑制することができなかった。
【０００４】
この発明は、上記のような従来技術に存在する問題点に着目してなされたものである。その目的とするところは、抗肥満効果を増強させることができるうえ、血液中のコレステロール、過酸化脂質及びトリグリセライド量の低減効果を増強させることができる抗肥満薬及びその製造方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
上記の目的を達成するために、請求項１に記載の発明の抗肥満薬は、有効成分としてキトサンを含有するとともに、赤ブドウエキス、チョウセンアザミエキス及びセイヨウタンポポエキスから選ばれる少なくとも１種の成分を含有することを特徴とするものである。
【０００６】
請求項２に記載の発明の抗肥満薬は、請求項１に記載の発明において、前記赤ブドウエキスは赤ブドウから果汁を圧搾した後の残渣より親水性溶媒で抽出されたものであり、前記チョウセンアザミエキスはチョウセンアザミより親水性溶媒で抽出されたものであり、前記セイヨウタンポポエキスはセイヨウタンポポより親水性溶媒で抽出されたものであることを特徴とするものである。
【０００７】
請求項３に記載の発明の抗肥満薬の製造方法は、請求項１又は請求項２に記載の各成分を親水性溶媒中に可溶化させ、その親水性溶媒中で混合撹拌することによって得られることを特徴とするものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】
以下、この発明の実施形態を詳細に説明する。
抗肥満薬は、有効成分としてのキトサンを含有するとともに、赤ブドウエキス、チョウセンアザミエキス及びセイヨウタンポポエキスから選ばれる少なくとも１種の成分を含有するものである。この抗肥満薬としては、抗肥満効果を著しく増強させることができるうえ、血液中のコレステロール、過酸化脂質及びトリグリセライド量の低減効果を著しく増強させることができることから、最も好ましくはキトサン、赤ブドウエキス、チョウセンアザミエキス及びセイヨウタンポポエキスを含有するものである。この抗肥満薬は、例えば、液状、ゼリー状、乳状、粉末状等の形状に加工され、ドリンク剤、錠剤、カプセル剤等の利用形態で利用される。
【０００９】
キトサンは、甲殻類由来の天然高分子であるキチンの部分的脱アセチル化物であり、カチオン性高分子として知られている。このキトサンは、主として脂質の吸収を阻害して抗肥満効果を発揮させるために添加される。すなわち、このキトサンは、腸管内において、胆汁内の胆汁酸やリン脂質と、摂取された脂質とによって形成される油滴の表面を被覆し、この油滴に働く膵リパーゼの作用を物理的に遮断することによって脂質の分解を阻害する。さらに、このキトサンは、カチオン性高分子であることから、マイナス電荷を有する消化管の粘膜に対して高い親和性を有しているうえ、消化管表面の細胞間隙を拡張させる作用を有していることから、抗肥満薬に含有される他の成分の吸収を促進させる薬物キャリアー効果を発揮することができる。
【００１０】
抗肥満薬中のキトサンの含有量は、乾燥させて粉末化したときに、好ましくは１０〜５０重量％である。このキトサンの含有量が１０重量％未満の場合には、膵リパーゼの作用を充分に遮断することができない。逆に５０重量％を越える場合には不経済である。
【００１１】
赤ブドウエキスは、赤ブドウより所定温度の親水性溶媒で抽出されるポリフェノールを主成分とする有効成分を含有するものである。この有効成分は、高い活性酸素消去能を有していることから、主として生体内の種々のラジカルと反応し、脂質の過酸化を防止して過酸化脂質の生成を抑制させるために添加される。さらに、作用機序は明らかでないが、キトサンと同時に生体内に投与されることによって、抗肥満効果を相加的又は相乗的に増強することができるとともに、血液中のコレステロール及びトリグリセライド量の低減効果を相加的又は相乗的に増強させることができる。
【００１２】
前記親水性溶媒としては、生体内に投与する場合の様々な不具合を低減させるために、エタノール、水、又はエタノールと水の混合液であるのが好ましい。前記所定温度としては、２０〜７０℃であるのが好ましい。この温度が２０℃未満の場合には、有効成分を抽出するのに多くの時間が浪費される。逆に７０℃を越える場合には、有効成分が不活化されるおそれがある。
【００１３】
この有効成分は、主として赤ブドウの果皮及び種に含有されており、産業廃棄物として大量かつ安価に得られることから、赤ブドウジュース又は赤ワインを製造する際に果汁を搾汁した後の残渣（主として果皮及び種からなる）より抽出されるのが好ましい。なお、前記赤ブドウは、いずれの品種の赤ブドウであっても構わない。赤ブドウエキス中のポリフェノールの含有量は、充分な活性酸素消去能を発揮させるために、乾燥させて粉末化したときに６０重量％以上であるのが好ましい。
【００１４】
チョウセンアザミエキスは、キク科の植物であるチョウセンアザミ（Cynara Scolymus L）より所定温度の親水性溶媒で抽出されるシナリン（Cynarin）を主成分とする有効成分を含有するものである。このチョウセンアザミエキスは、高い抗酸化作用を有していることから、主として過酸化脂質の生成を抑制させるために添加される。さらに、作用機序は明らかでないが、キトサンと同時に生体内に投与されることによって、抗肥満効果を相加的又は相乗的に増強することができるとともに、血液中のコレステロール及びトリグリセライド量の低減効果を相加的又は相乗的に増強させることができる。また、脂肪肝による肝臓肥大や肝機能障害を抑制する効果も有している。
【００１５】
前記親水性溶媒としては、生体内に投与する場合の様々な不具合を低減させるとともにシナリンを効率よく抽出するために、エタノール、水、又はエタノールと水の混合液であるのが好ましい。前記所定温度としては、２０〜７０℃であるのが好ましい。この温度が２０℃未満の場合には、有効成分を抽出するのに多くの時間が浪費される。逆に７０℃を越える場合には、有効成分が不活化されるおそれがある。なお、使用されるチョウセンアザミの産地はどこでも構わない。このチョウセンアザミエキス中のシナリンの含有量は、充分な抗酸化作用を発揮させるために、乾燥させて粉末化したときに２重量％以上であるのが好ましい。
【００１６】
セイヨウタンポポエキスは、セイヨウタンポポ（Taraxacum officinale Weber）の根又は全草より所定温度の親水性溶媒で抽出されるものである。このセイヨウタンポポエキスは、作用機序は明らかでないが、キトサンと同時に生体内に投与されることによって、抗肥満効果を相加的又は相乗的に増強することができるとともに、血液中のコレステロール、過酸化脂質及びトリグリセライド量の低減効果を相加的又は相乗的に増強させることができる。また、肝臓・腎臓の機能を活発化する作用も有している。
【００１７】
前記親水性溶媒としては、生体内に投与する場合の様々な不具合を低減させるために、エタノール、水、又はエタノールと水の混合液であるのが好ましい。前記所定温度としては、２０〜７０℃であるのが好ましい。この温度が２０℃未満の場合には、有効成分を抽出するのに多くの時間が浪費される。逆に７０℃を越える場合には、有効成分が不活化されるおそれがある。
【００１８】
上記抗肥満薬の作用について以下に記載する。
この抗肥満薬は、上記各成分を常法に従って適宜混合することによって製造される。さらに、上記各成分を親水性溶媒中に可溶化させた後、又は可溶化させながら、その親水性溶媒中で充分に混合撹拌することによって製造するのがより好ましい。このとき、キトサンとその他の成分とが均一に混ざり合って分子レベルで非常に近接した位置に配置されることから、キトサンの薬物キャリアー効果を効果的に発揮させることができ、それらの成分の吸収をより一層促進させることができる。なお、前記親水性溶媒としては、可溶化が容易であることから、上記各エキスを抽出する際に使用されたものが好適に使用されるが、キトサンに対する溶解性が高いことから水を使用するのが最も好ましい。
【００１９】
さて、一般に、経口摂取された脂質は、消化管内で胆汁酸を含む胆汁によって乳化されることにより、ミセル構造をとりながら可溶化されて腸管から体内へと吸収される。このとき、前記脂質は、胆汁酸による乳化作用により油滴化され、膵リパーゼの作用を容易に受けて脂肪酸とβ―モノグリセライドに分解される。
さらに、前記脂肪酸及びβ―モノグリセライドは、腸管を介して体内に吸収された後、タンパク質、リン脂質、コレステロール、トリグリセライド等から構成されたリポタンパク質となって血液中を移動し、肝臓と脂肪組織に運搬され、そこで代謝を受けてトリグリセライドとして蓄積される。
【００２０】
そして、上記抗肥満薬を経口摂取したときには、まず、カチオン性高分子であるキトサンの薬物キャリアー効果によって、抗肥満薬中の成分が消化管の粘膜を通って体内に容易に吸収される。一方、腸管内において、キトサンは、前記胆汁酸による乳化作用を受けた油滴の表面を被覆し、その油滴に対する膵リパーゼの油滴分解作用を阻害して脂質の分解を抑制してその吸収を阻害する。さらに、前記キトサンと、抗肥満薬中に含有されているその他の成分との相互効果によって、前記抗肥満効果が相加的又は相乗的に増強されるとともに、前記血液中のリポタンパク質を構成するコレステロール、過酸化脂質及びトリグリセライド量の低減効果が相加的又は相乗的に増強される。
【００２１】
上記実施形態によって発揮される効果について、以下に記載する。
・  この抗肥満薬は、キトサンを含有するとともに、赤ブドウエキス、チョウセンアザミエキス及びセイヨウタンポポエキスから選ばれる少なくとも１種を含有するものである。このため、抗肥満効果を増強させることができるうえ、血液中のコレステロール、過酸化脂質及びトリグリセライド量の低減効果を増強させることができる。
【００２２】
特に、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールが分解・酸化されることによって生成する粥状物は、動脈硬化の原因となることが多い。さらに、過酸化脂質の生成は、老化に結びつく退行性変化の一つの原因となって動脈硬化をより一層促進させるものである。これに対して、本実施形態の抗肥満薬は、血液中のリポタンパク質の量を低減させることができるうえ、脂質の過酸化を抑制することができることから、動脈硬化の発症を低減させる効果も有している。
【００２３】
また、血中脂質の増加、酸化、及び肝機能の低下は、生活習慣病の原因となることが多い。これに対して、本実施形態のチョウセンアザミエキス又はセイヨウタンポポエキスを含有する抗肥満薬は、体重（体内脂肪重量）減少作用、血中脂質の減少及び抗酸化作用、並びに肝臓の強化作用を同時に有していることから、生活習慣病の予防及び治療に有効である。
【００２４】
一方、キトサンは、抗腫瘍作用、免疫賦活作用、腸内細菌改善作用等の生理活性を有している。赤ブドウエキスは、リポタンパク質及び血清中中性脂肪の低下効果を有している。チョウセンアザミエキスは、肝機能の保護作用及び胆汁排泄作用を有している。セイヨウタンポポエキスは、解熱、発汗、健胃、利尿及び緩下作用を有しているうえ、ビタミンＣが多量に含有されている。従って、これらの成分を含有する抗肥満薬は、様々な生活習慣病に対する予防及び治療効果も発揮することができる。
【００２５】
いったん成立した肥満を解消するためには、長期間に渡る摂食の制限と運動によるエネルギー消費の増加を図る必要がある。摂取エネルギーを制限するための食事療法としては、低エネルギー食療法又は超低エネルギー食療法が行われるが、摂取エネルギーが減少すれば消費エネルギーも減少することから、運動療法も並行して行う必要がある。このような長期間に渡る食事療法と運動療法の継続は、家庭内及び職場での多大なストレスにつながることが多く、その結果、治療後のリバウンドが認められる症例が数多くある。このような肥満に対する治療法の問題点に対して、本実施形態の抗肥満薬は、毎日非常に手軽に服用することが可能であることから、ストレスやリバウンド等の問題を低減しつつ、肥満の解消及び生活習慣病の予防を非常に容易に行うことができる。
【００２６】
・  赤ブドウエキスを、赤ブドウから果汁を圧搾した後の残渣より親水性溶媒で抽出されたものとすることによって、有効成分を非常に容易に得ることができるうえ、大量かつ安価に得ることができる。チョウセンアザミエキスを、チョウセンアザミより親水性溶媒で抽出されたものとすることによって、有効成分を非常に容易に得ることができる。セイヨウタンポポエキスを、セイヨウタンポポより親水性溶媒で抽出されたものとすることによって、有効成分を非常に容易に得ることができる。
【００２７】
・  赤ブドウエキス、チョウセンアザミエキス及びセイヨウタンポポエキスから選ばれる少なくとも１種の成分と、キトサンとを親水性溶媒中に可溶化させ、その親水性溶媒中で充分に混合撹拌することにより抗肥満薬を製造することによって、抗肥満薬中の成分の吸収をより一層促進させることができる。特に、カチオン性高分子のキトサンと、アニオン性高分子のポリフェノールとは、粉末状である場合には、分子量が大きいことから分子レベルで近接して配置され難いが、親水性溶媒中で可溶化されたときには、それぞれ固有の電荷を帯びて互いに静電的に結合しやすくなる。従って、キトサンの薬物キャリアー効果を非常に効果的に発揮させることができる。このため、抗肥満薬中の成分が体内に非常に吸収されやすくなり、抗肥満効果、並びに血液中のコレステロール、過酸化脂質及びトリグリセライド量の低減効果をより一層増強させることができる。
【００２８】
【実施例】
以下、上記実施形態を具体化した実施例及び比較例について説明する。
（比較例１）
赤ブドウ果実（果皮、種及び果汁を含む）を破砕して圧搾し、果汁を取り除いた残渣に１０倍量の水を加え、４０℃で３時間撹拌抽出した。この赤ブドウ残渣の懸濁液を遠心分離して上清を得た後、その上清をろ紙を用いて吸引ろ過した。
得られたろ液を４０℃で減圧濃縮した後、凍結乾燥することによって赤ブドウエキス乾燥粉末を得た。この粉末中のポリフェノールの含有量は６５重量％であった。
【００２９】
（比較例２）
チョウセンアザミの葉を乾燥後粉砕したものに１０倍量の水を加え、６０℃で３時間撹拌抽出した。この懸濁液を遠心分離して上清を得た後、その上清をろ紙を用いて吸引ろ過した。得られたろ液を４０℃で減圧濃縮した後、凍結乾燥することによってチョウセンアザミエキス乾燥粉末を得た。この粉末中のシナリンの含有量は３．９重量％であった。
【００３０】
（比較例３）
セイヨウタンポポの全草を乾燥後粉砕したものに、１０倍量の水を加え、６０℃で３時間撹拌抽出した。この懸濁液を遠心分離して上清を得た後、その上清をろ紙を用いて吸引ろ過した。得られたろ液を４０℃で減圧濃縮した後、凍結乾燥することによってセイヨウタンポポエキス乾燥粉末を得た。
【００３１】
（比較例４）
分子量１００００のキトサン乳酸塩を比較例４のキトサン粉末とした。
（実施例１）
比較例１で得られた赤ブドウエキス乾燥粉末１００ｇと、分子量１００００のキトサン乳酸塩１００ｇを１リットルの蒸留水中で１時間撹拌混合した。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することによって赤ブドウ・キトサン粉末を得た。
【００３２】
（実施例２）
比較例２で得られたチョウセンアザミエキス乾燥粉末１００ｇと分子量１００００のキトサン乳酸塩１００ｇを１リットルの蒸留水中で１時間撹拌混合した。
得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することによってチョウセンアザミ・キトサン粉末を得た。
【００３３】
（実施例３）
比較例３で得られたセイヨウタンポポエキス乾燥粉末１００ｇと分子量１００００のキトサン乳酸塩１００ｇを１リットルの蒸留水中で１時間撹拌混合した。
得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することによってチョウセンタンポポ・キトサン粉末を得た。
【００３４】
（実施例４）
比較例１で得られた赤ブドウエキス乾燥粉末５０ｇ、比較例２で得られたチョウセンアザミエキス乾燥粉末５０ｇ、及び比較例３で得られたセイヨウタンポポエキス乾燥粉末５０ｇと分子量１００００のキトサン乳酸塩５０ｇを１リットルの蒸留水中で１時間撹拌混合した。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することによって４種混合粉末を得た。
【００３５】
（動物実験）
我が国における肥満者の増加は、主に脂肪摂取過多によるものと推定されることから、上記各粉末が高脂肪食による肥満を抑制することができるか否かを検討した。なお、以下に記載する高脂肪食は、通常のマウスの餌に牛脂を２０重量％含有するものであり、普通食は通常のマウスの餌に牛脂を５重量％含有するものである。
【００３６】
雌マウスを１群６匹ずつプラスチックケージに入れ、入荷後訓化期間として７日間普通食を与えた後、以下に記載する各飼料を投与して実験を開始した。なお、飼料及び水は自由摂取とした。
ノーマル群    ：普通食からなる飼料
コントロール群：高脂肪食からなる飼料
Ａ群          ：高脂肪食に比較例１の粉末を１０重量％配合した飼料
Ｂ群          ：高脂肪食に比較例２の粉末を１０重量％配合した飼料
Ｃ群          ：高脂肪食に比較例３の粉末を１０重量％配合した飼料
Ｄ群          ：高脂肪食に比較例４の粉末を１０重量％配合した飼料
Ｅ群          ：高脂肪食に実施例１の粉末を５重量％配合した飼料
Ｆ群          ：高脂肪食に実施例２の粉末を５重量％配合した飼料
Ｇ群          ：高脂肪食に実施例３の粉末を５重量％配合した飼料
Ｈ群          ：高脂肪食に実施例４の粉末を２．５重量％配合した飼料
実験開始から１週間毎に体重を測定し、ノーマル群とコントロール群との体重差が明らかに認められた５週間後に以下の測定項目について測定を行い、コントロール群（表中ではコ群と記載されている）で得られた測定値（平均値）を１００．０％としたときの各試験群の測定値（平均値）の割合（％）を算出し、表１及び表２に示した。
0004549486.tif 000002
【００３７】
【表１】
0004549486.tif 000003
【００３８】
【表２】
0004549486.tif 000004
その結果、測定値等は示さないが、高脂肪食のみを与えたコントロール群では、普通食を与えたノーマル群と比較して、明らかに体重及び脂肪組織重量の増加が確認された。また、肝臓重量の増加も確認され、一部のマウスには脂肪肝が認められた。一方、生化学的検査においては、コントロール群ではノーマル群と比較して、総コレステロール、トリグリセライド及び過酸化脂質量の増加が確認された。特に脂肪組織重量及び血清中トリグリセライド量については、２倍以上に増加していた。また、コントロール群と比較して、全ての群で肝臓重量の減少が認められるとともに、脂肪肝の改善が確認された。
【００３９】
一方、表１及び表２の結果より、実施例１〜３の粉末はいずれも、比較例１〜４の粉末と比較して、配合割合が半分であるにも関わらず、ほぼ同等又は同等以上の抗肥満効果、並びに血清中コレステロール、過酸化脂質及びトリグリセライド量の低減効果があることが示された。さらに、実施例４の４種混合粉末は、比較例１〜４の粉末と比較して、配合割合が４分の１であるにも関わらず、突出して高い抗肥満効果、並びに血清中コレステロール、過酸化脂質及びトリグリセライド量の低減効果が発揮されたことが示された。
【００４０】
従って、実施例１〜４の粉末は、比較例１〜４の粉末と比較して、抗肥満効果、並びに血清中コレステロール、過酸化脂質及びトリグリセライド量の低減効果をより一層増強することができることが確認された。これらの結果は、各エキスとキトサンとを水溶液中で充分に混合した後に粉末を作製することによって、キトサンの性質が影響し体内での作用が増強したものであると推測される。
【００４１】
さらに、前記実施形態より把握できる技術的思想について以下に記載する。
・  前記キトサンの含有量を、乾燥させて粉末化したときに１０〜５０重量％とした請求項１又は請求項２に記載の抗肥満薬。このように構成した場合、抗肥満効果、並びに血液中のコレステロール、過酸化脂質及びトリグリセライド量の低減効果を容易に増強させることができる。
【００４２】
・  赤ブドウエキス、チョウセンアザミエキス及びセイヨウタンポポエキスから選ばれる少なくとも１種と、キトサンとからなる抗肥満薬。このように構成した場合、抗肥満効果を増強させることができるうえ、血液中のコレステロール、過酸化脂質及びトリグリセライド量の低減効果を増強させることができる。
【００４３】
【発明の効果】
以上詳述したように、この発明によれば、次のような効果を奏する。
請求項１に記載の発明の抗肥満薬によれば、抗肥満効果を増強させることができるうえ、血液中のコレステロール、過酸化脂質及びトリグリセライド量の低減効果を増強させることができる。
【００４４】
請求項２に記載の発明の抗肥満薬によれば、請求項１に記載の発明の効果に加えて、抗肥満薬中に含有される有効成分を非常に容易に得ることができる。
請求項３に記載の発明の抗肥満薬の製造方法によれば、抗肥満薬中の成分の吸収をより一層促進させることができることから、抗肥満効果、並びに血液中のコレステロール、過酸化脂質及びトリグリセライド量の低減効果をより一層増強させることができる。