(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（I）のビフェニル-2-カルボン酸誘導体の調製方法であって、下記一般式（IV）の(2-オキサゾリニル)-2-ビフェニル誘導体を塩酸によって、120から160℃で、300から600 kPaの圧力下で、メチルシクロヘキサン、又は、6から10個の炭素原子を有する脂肪族又は芳香族炭化水素又は芳香族塩化炭化水素の存在下でけん化することを特徴とする前記調製方法。
【化１】
0004558946.tif 000007
（式中、R1及びR2は、同一又は異なっていてもよく、水素、ハロゲンで置換されていてもよいC1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アシル、C1-C6-アルコキシカルボニル、COOH、フェニル、ベンジル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ又はアミノを表し、又は
R1及びR2はフェニル環の隣接する炭素原子と一緒になって、C1-C4-アルキル、ハロゲン、COOH、フェニル又はヒドロキシにより置換されていてもよい飽和又は不飽和5-又は6-員炭素環式基を形成する）
【化２】
0004558946.tif 000008
（式中、R1及びR2は上で定義された通りであり、
ROxは、オキサゾリン-2-イル基を表し、これは、C1-C6-アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ又はC1-C4-アルコキシで置換されていてもよい）、C1-C6-アルコキシ、フェニル（C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ又はアミノで置換されていてもよい）、ベンジル、ピリジル、及び、C1-C6-アルコキシカルボニルの1つ以上の基によってモノ-、ジ-、トリ-又はテトラ-置換されていてもよい）
【請求項２】
R1及びR2が同一又は異なっていてもよく、水素、フッ素、塩素又は臭素で置換されていてもよいC1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アシル、C1-C4-アルコキシカルボニル、COOH、フェニル、ベンジル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ニトロ又はアミノを表し、又は
R1及びR2がフェニル環の隣接する炭素原子と一緒になって、C1-C4-アルキル、フッ素、塩素、臭素、COOH、フェニル又はヒドロキシで置換されていてもよい不飽和6-員炭素環式基を形成し、かつ
ROxが、オキサゾリン-2-イル基を表し、これは、C1-C4-アルキル（フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ又はC1-C4-アルコキシで置換されていてもよい）、C1-C4-アルコキシ、フェニル（C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ又はアミノで置換されていてもよい）、ベンジル、及び、C1-C4-アルコキシカルボニルの1つ以上の基によってモノ-又はジ-置換されていてもよい請求の範囲第１項記載の方法。
【請求項３】
R1及びR2が同一又は異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、CF3、メトキシ、エトキシ、COOH、フェニル、ベンジル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ニトロ又はアミノを表し、又は
R1及びR2がフェニル環の隣接する炭素原子と一緒になって、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert.-ブチル、フッ素、塩素、臭素、COOH、フェニル又はヒドロキシで置換されていてもよい環生成化（anellated）フェニル環を形成し、かつ
ROxが、オキサゾリン-2-イル基を表し、これは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert.ブチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、メトキシ及びエトキシ、及びフェニル（メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、tert.-ブチル、メトキシ、エトキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、及びベンジル、メトキシカルボニル、及び、エトキシカルボニルの1つ以上の基によってモノ-又はジ-置換されていてもよい請求の範囲第１項又は第２項記載の方法。
【請求項４】
R1及びR2が同一又は異なっていてもよく、水素、メチル、CF3、COOH、フェニル、フッ素又はヒドロキシを表し、又は
R1及びR2がフェニル環の隣接する炭素原子と一緒になって、環生成化フェニル環を形成し、かつ
ROxが、オキサゾリン-2-イル基を表し、これは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フェニル及びベンジルの1つ以上の基によってモノ-又はジ-置換されていてもよい請求の範囲第１項から第３項のいずれか1項記載の方法。
【請求項５】
R1及びR2が同一又は異なっていてもよく、水素、メチル又はCF3を表し、かつ
ROxが、オキサゾリン-2-イル基を表し、これは、メチルによってモノ-又はジ-置換されていてもよい請求の範囲第１項から第４項のいずれか1項記載の方法。
【請求項６】
けん化を400から500 kPaの圧力で行う請求の範囲第１項から第５項のいずれか1項記載の方法。
【請求項７】
3.0から6.0モルの塩酸を、けん化のために一般式（IV）の開始化合物の単位モル当たり使用する請求の範囲第１項から第６項のいずれか1項記載の方法。
【請求項８】
3.5から5.0モルの塩酸を、けん化のために一般式（IV）の開始化合物の単位モル当たり使用する請求の範囲第１項から第７項のいずれか1項記載の方法。
【請求項９】
7から8個の炭素原子を有する脂肪族又は芳香族炭化水素又はクロロベンゼンを有機溶媒として使用する請求の範囲第１項から第８項のいずれか1項記載の方法。
【請求項１０】
トルエン、キシレン、クロロベンゼン及びメチルシクロヘキサンを有機溶媒として使用する請求の範囲第１項から第９項のいずれか1項記載の方法。
【請求項１１】
メチルシクロヘキサンを有機溶媒として使用する請求の範囲第１項から第１０項のいずれか1項記載の方法。
【請求項１２】
請求の範囲第１項から第１１項のいずれか1項記載の4'-メチルビフェニル-2-カルボン酸の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ビフェニル-2-カルボン酸誘導体（I）を調製するために工業スケールで使用できる方法に関する。
【０００２】
【化３】
0004558946.tif 000002
【０００３】
（式中、R1及びR2は、本明細書及び特許請求の範囲に示される意味を有するものとする）
発明の背景
式（I）のビフェニル-2-カルボン酸は、医薬的に価値のある活性物質の生産、特にアンジオテンシン-II-拮抗薬として使用してもよい医薬物質の生産における中間生成物として非常に重要である。
ビフェニル-2-カルボン酸及びその誘導体（I）の調製方法は、従来技術から知られている。本発明の背景に必須である1つの方法は、Meyersら（例えば、Tetrahedron (1985) vol.41, 837-860）によって記載されるようにダイヤグラム１の芳香族グリニャール化合物（II）と必要により置換されていてもよい(2-メトキシフェニル)-2-オキサゾリン（III）との結合であり、対応する(2-オキサゾリニル)-2-ビフェニル誘導体（IV）が初めに得られる。
【０００４】
【化４】
0004558946.tif 000003
ダイヤグラム１：
【０００５】
基ROxは、必要により置換されていてもよいオキサゾリン-2-イル基を表す。基R1及びR2の定義は、本明細書の後の部分及び特許請求の範囲に見出される。式（I）の対応するカルボン酸への変換は、オキサゾリン（IV）のけん化によって行われる。（IV）のこのけん化は、形式的な観点から、2つの異なる反応方法によって行われる。ダイヤグラム２において、これらの反応方法は、オキサゾリン基で置換されていないビフェニル-オキサゾリン（即ち、R1及びR2＝水素；ROx＝オキサゾリン-2-イル）から始まる、ビフェニル-2-カルボン酸の調製に関する実施例によって具体的に示される。
【０００６】
【化５】
0004558946.tif 000004
ダイヤグラム２：
【０００７】
技術において知られた反応条件下でオキサゾリンのけん化は、最初の工程でアミノエステル（Vb）の形成を導く（Meyersら, J. Org. Chem. (1974) Vol.39, 2787-2793）。次いで、アミノエステル（Vb）は、第2反応工程（例えば、数時間10から25％の水酸化ナトリウム溶液中で煮沸することによって）でカルボン酸（I）にけん化される。
しかし、大スケール製造プロセスのために、ワンポットプロセスとしてけん化プロセスを行うことが望ましい。
しかし、従来技術から知られる方法を用いて行ったワンポットプロセスによる酸性けん化（例えばEP59983に従って）は、大スケールで行った場合、不満足な結果を導いた。
【０００８】
従来技術に従って使用される溶媒への低い溶解性のために（例えば、EP 59983の塩酸水）、アミノエステル（Vb）は、形成した後、部分的に沈殿することが観測された。（Vb）の沈殿は、撹拌機構及び反応容器の壁に形成される。このことは、アミノエステル（Vb）が反応溶液から連続的に除去される原因となり、次いで低い溶解性のために、さらに反応が所望する目的化合物（I）を形成することは、もはや実質的にできない。収率におけるさらなる減少は、普通に凝集する結晶化アミノエステル（Vb）の生成物の包含の結果として生じる。
目的生成物の製造及び加工の範囲内で、一方では、アミノエステル（Vb）は分離されなければならず、他方では、沈殿したアミノエステル（Vb）を反応させて目的生成物を形成する独立した合成工程を行わなければないため、上述の欠点は、（I）の大スケール製造において増大するコストを導く。
従って、本発明の意図及び目的は、従来技術から知られている方法の欠点を克服する大スケールでのビフェニル-2-カルボン酸の誘導体／類縁体の調製方法を提供することである。
【０００９】
発明の詳細な説明
驚いたことに、オキサゾリン（IV）のけん化を塩酸によって、高温で、圧力下で、水と非混和性である不活性有機溶媒の存在下で行うと、従来技術から知られるビフェニル-2-カルボン酸誘導体の調製方法において生じる欠点が、回避できることを見出した。
従って、本発明は、下記一般式（I）のビフェニル-2-カルボン酸誘導体の大スケール調製方法であって、下記一般式（IV）の(2-オキサゾリニル)-2-ビフェニル誘導体を塩酸によって、高温で、圧力下で、水と非混和性である不活性有機溶媒の存在下でけん化することを特徴とする前記調製方法に関する。
【００１０】
【化６】
0004558946.tif 000005
【００１１】
（式中、R1及びR2は、同一又は異なっていてもよく、水素、C1-C6-アルキル（必要によりハロゲンで置換されていてもよい）、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アシル、C1-C6-アルコキシカルボニル、COOH、フェニル、ベンジル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ又はアミノを表し、又は
R1及びR2はフェニル環の隣接する炭素原子と一緒になって、必要によりC1-C4-アルキル、ハロゲン、COOH、フェニル又はヒドロキシにより置換されていてもよい飽和又は不飽和5-又は6-員炭素環式基を形成する）
【００１２】
【化７】
0004558946.tif 000006
【００１３】
（式中、R1及びR2は上で定義された通りであり、
ROxはオキサゾリン-2-イル基（必要により1つ以上の基であって、C1-C6-アルキル（必要によりハロゲン、ヒドロキシ又はC1-C4-アルコキシにより置換されていてもよい）、C1-C6-アルコキシ、フェニル（必要によりC1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ又はアミノにより置換されていてもよい）、ベンジル、ピリジル又はC1-C6-アルコキシカルボニルによってモノ-、ジ-、トリ-又はテトラ-置換されていてもよい）を表す）
本発明の好ましい方法は、
R1及びR2（同一又は異なっていてもよい）が水素、C1-C4-アルキル（必要によりフッ素、塩素又は臭素により置換されていてもよい）、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アシル、C1-C4-アルコキシカルボニル、COOH、フェニル、ベンジル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ニトロ又はアミノを表し、又は
R1及びR2がフェニル環の隣接する炭素原子と一緒になって、必要によりC1-C4-アルキル、フッ素、塩素、臭素、COOH、フェニル又はヒドロキシにより置換されていてもよい不飽和6-員炭素環式基を形成する一般式（I）のビフェニル-2-カルボン酸誘導体の調製方法であって、
R1及びR2が上で定義された通りであり、
ROxがオキサゾリン-2-イル基（必要により1つ以上の基であって、C1-C4-アルキル（必要によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ又はC1-C4-アルコキシにより置換されていてもよい）、C1-C4-アルコキシ、フェニル（必要によりC1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ又はアミノにより置換されていてもよい）、ベンジル又はC1-C4-アルコキシカルボニルによってモノ-又はジ-置換されていてもよい）を表す一般式（IV）の(2-オキサゾリニル)-2-ビフェニル誘導体を塩酸によって、高温で、圧力下で、水と非混和性である不活性有機溶媒の存在下でけん化することを特徴とする前記調製方法である。
【００１４】
特に好ましくは、
同一又は異なっていてもよいR1及びR2が水素、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、tert-ブチル、CF3、メトキシ、エトキシ、COOH、フェニル、ベンジル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ニトロ又はアミノを表し、又は
R1及びR2がフェニル環の隣接する炭素原子と一緒になって、必要によりメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert.-ブチル、フッ素、塩素、臭素、COOH、フェニル又はヒドロキシにより置換されていてもよい環生成化フェニル環を形成する一般式（I）のビフェニル-2-カルボン酸誘導体の調製方法であって、
R1及びR2が上で定義された通りであり、
ROxがオキサゾリン-2-イル基（必要により1つ以上の基であって、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、tert.-ブチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、メトキシ又はエトキシ、又はフェニル（必要によりメチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、tert.-ブチル、メトキシ、エトキシ又はヒドロキシにより置換されていてもよい）、又はベンジル、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルによってモノ-又はジ-置換されていてもよい）を表す一般式（IV）の(2-オキサゾリニル)-2-ビフェニル誘導体を塩酸によって、高温で、圧力下で、水と非混和性である不活性有機溶媒の存在下でけん化することを特徴とする前記調製方法である。
【００１５】
また、本発明の重要なものは、
同一又は異なっていてもよいR1及びR2が水素、メチル、CF3、COOH、フェニル、フッ素又はヒドロキシを表し、又は
R1及びR2がフェニル環の隣接する炭素原子と一緒になって、環生成化フェニル環を形成する一般式（I）のビフェニル-2-カルボン酸誘導体の調製方法であって、R1及びR2が上で定義された通りであり、
ROxがオキサゾリン-2-イル基（必要により1つ以上の基であって、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フェニル又はベンジルによってモノ-又はジ-置換されていてもよい）を表す一般式（IV）の(2-オキサゾリニル)-2-ビフェニル誘導体を塩酸によって、高温で、圧力下で、水と非混和性である不活性有機溶媒の存在下でけん化することを特徴とする前記調製方法である。
【００１６】
特に重要なものは、
同一又は異なっていてもよいR1及びR2が水素、メチル又はCF3を表す一般式（I）のビフェニル-2-カルボン酸誘導体の調製方法であって、
R1及びR2が上で定義された通りであり、
ROxがオキサゾリン-2-イル基（必要によりメチルによってモノ-又はジ-置換されていてもよい）を表す一般式（IV）の(2-オキサゾリニル)-2-ビフェニル誘導体が塩酸によって、高温で、圧力下で、水と非混和性である不活性有機溶媒の存在下でけん化されることを特徴とする前記調製方法である。
【００１７】
以下のように実施することは、本発明において特に好ましい。オキサゾリン-2-イル-ビフェニル（IV）の単位モル当たり0.08から0.8、好ましくは0.15から0.5、最も好ましくは約0.2リットルの水及び3.0から6.0モル、好ましくは3.5から5.0モル、最も好ましくは約4.0モルの塩酸は、適したサイズの反応容器に入れられる。好ましくは、上述の塩酸は水溶液の形態で、最も好ましくは36.5％の水溶液の形態で加えられ、20から30％、最も好ましくは約24％の塩酸濃度を生じる。
保護気体、好ましくは窒素により不活性にした後、反応容器は排気され（約50 mbarに）、0.05から0.2、好ましくは0.08から0.15、最も好ましくは約0.1リットルの不活性有機溶媒が、使用する開始化合物（IV）の単位モル当たり加えられる。本発明によれば、6から10個の炭素原子を有する脂肪族又は芳香族炭化水素及び芳香族塩化炭化水素を不活性有機溶媒として使用してもよい。7から8個の炭素原子を有する脂肪族又は芳香族炭化水素が好ましい。本発明に従って使用してもよい溶媒としては、トルエン、キシレン、クロロベンゼン及びメチルシクロヘキサンが好ましい。メチルシクロヘキサンは特に好ましい。
【００１８】
不活性有機溶媒の添加後、反応溶液は120から160℃、好ましくは130から150℃、最も好ましくは140から145℃の範囲の温度に加熱される。一定の温度で混合物は、さらに3から10時間、好ましくは4から8時間撹拌される。容器は密封され（蒸気密封バルブを閉じることによって行われる）、上述の反応溶液の加熱は、容器内に3から6バロ（＝バール超過圧力）、好ましくは4から5バロの内部圧力を生じる。温度は、使用する溶媒の沸点に依存して変更され、上記内部圧力が生じる。このことは、通常の装置、例えばDINエナメル装置（圧力レベル6バロ）を使用できる本発明の追加の利点を生じる。
次いで、反応容器は、装置が最大大気圧である温度（20から50℃）に冷却される。任意の受ける圧力は、必要により不活性気体で同等にしてもよい。製造するために、反応混合物は、塩酸水相が生成物の損失なしに分離できる好適な溶媒又は混合溶媒と化合される。テトラヒドロフランとの混合物にトルエン、キシレン又はメチルシクロヘキサンを用いることは、好ましい。約1:1の比のトルエンとテトラヒドロフランの混合物は、特に好ましい。0.1から1リットルの範囲の上述の有機溶媒又は混合溶媒が、使用する開始化合物（IV）の単位モル当たり使用される。好ましくは、0.2から0.5リットルの上述の有機溶媒又は混合溶媒が、加えるオキサゾリン（IV）の単位モル当たり使用される。最も好ましくは、約0.3から0.35リットルの有機溶媒又は混合溶媒が、加えるオキサゾリン（IV）の単位モル当たり使用される。
【００１９】
次いで、下部水相は分離され、残りの上部相は数回、好ましくは2から3回、最も好ましくは2回水で抽出される。本発明によれば、各抽出プロセスで使用する洗浄水の量は、使用するオキサゾリン（IV）の単位モル当たり0.05から0.5リットルの範囲内の水である。好ましくは、各抽出工程において、0.1から0.2リットルの水が、加える開始化合物（IV）の単位モル当たり使用される。
次いで、洗浄した上部有機相はアルカリ性にされる。これは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物の水溶液によって本発明に従って行ってもよい。好ましくは、水酸化リチウム、ナトリウム又はカリウムの水溶液が使用される。本発明によれば、水酸化ナトリウム水溶液は塩基として特に好ましい。0.7から1モルの塩基、好ましくは0.8から0.9モルの塩基が、開始化合物（IV）の単位モル当たり使用される。
【００２０】
相分離が起こった後、下部相は別の反応容器にデカントされる。次いで、残りの上部相は上述のアルカリ化を受ける。しかし、本発明によれば、最初のアルカリ化工程で使用される約10％ w/wの量の塩基だけが添加される。下部相が分離されると集めた水抽出物から、取り込まれている溶媒を蒸留によって除く。約0.05から0.5リットルの水、好ましくは0.07から0.2リットル、最も好ましくは約0.1リットルの水が、使用する開始化合物（IV）の単位モル当たり蒸留される。40℃未満の温度に、好ましくは20から30℃の範囲の温度に、最も好ましくは25℃に冷却した後、0.1から0.5リットル、好ましくは約0.2リットルの水が、加えられる開始化合物の単位モル当たり添加され、次いで混合物は1から5モル、好ましくは2から4モル、最も好ましくは約3.5モルの塩酸で酸性にされる。
沈殿した生成物は遠心分離され、水で洗浄され、乾燥される。
以下の実施例は、本発明に従って、実施例によって行われた一般式（I）のビフェニル-2-カルボン酸の誘導体を合成する幾つかの方法を具体的に示すことを提供する。それらは、本発明をその内容に限定することなく、実施例によって記載される単に可能な方法として理解されるべきである。
【００２１】
実施例１
265 kgの4'-メチル-2-(4,4-ジメチルオキサゾリン-2-イル)ビフェニル、205リットルの水及び400 kgの36.5％塩酸を1200リットルのエナメル撹拌装置に入れた。それを窒素で不活性にした後、約50 mbarに排気し、次いで102.5リットルのメチルシクロヘキサンを添加した。蒸気密封バルブを閉じた後、装置を約140℃に約1時間以内に加熱し、次いでさらに4から8時間140から145℃で撹拌した。4から5バロの内部圧力が生じた。次いで、装置を20から30℃に冷却し、窒素で大気圧に調整し、175リットルのトルエン及び150リットルのTHFを添加した。下部水相を分離し、残りの上部有機相を205リットル、次いで103リットルの水で抽出した。さらに512リットルの水及び80 kgの45％水酸化ナトリウム溶液を上部相に添加し、沈殿させた後、下部相を別の1200リットルのエナメル撹拌装置に排出した。この操作を103リットルの水及び8.9 kgの45％水酸化ナトリウム溶液で繰り返した。初めに、約103リットルを化合させた水抽出物から蒸留し、25℃に冷却した後、205リットルの水、次いで97 kgの36.5％塩酸を添加した。生成物を遠心分離し、水で洗浄し、乾燥した。
収量：190 kgの4'-メチルビフェニル-2-カルボン酸（90％）
【００２２】
実施例２
251 kgの2-(4,4-ジメチルオキサゾリン-2-イル)ビフェニル、205リットルの水及び400 kgの36.5％塩酸を1200リットルのエナメル撹拌装置に入れた。それを窒素で不活性にした後、約50 mbarに排気し、次いで102.5リットルのメチルシクロヘキサンを添加した。蒸気密封バルブを閉じた後、装置を約140℃に約1時間以内に加熱し、次いでさらに4から8時間140から145℃で撹拌した。4から5バロの内部圧力が生じた。次いで、装置を20から30℃に冷却し、窒素で大気圧に調整し、175リットルのトルエン及び150リットルのTHFを添加した。下部水相を分離し、残りの上部有機相を205リットル、次いで103リットルの水で抽出した。さらに512リットルの水及び80 kgの45％水酸化ナトリウム溶液を上部相に添加し、分離させた後、下部相を別の1200リットルのエナメル撹拌装置に排出した。この操作を103リットルの水及び8.9 kgの45％水酸化ナトリウム溶液で繰り返した。初めに、約103リットルを化合させた水抽出物から蒸留し、25℃に冷却した後、205リットルの水、次いで97 kgの36.5％塩酸を添加した。生成物を遠心分離し、水で洗浄し、乾燥した。
収量：180 kgのビフェニル-2-カルボン酸（91％）
【００２３】
比較例
265 kgの4'-メチル-2-(4,4-ジメチルオキサゾリン-2-イル)ビフェニル、205リットルの水及び400 kgの36.5％塩酸を1200リットルのエナメル撹拌装置に入れた。それを窒素で不活性にした後、約50 mbarに排気し、蒸気密封バルブを閉じ、装置の内容物を約140℃に約1時間以内に加熱し、次いでさらに4から8時間140から145℃で撹拌し、その時間中に4から5バロの内部圧力が生じた。次いで、装置を20から30℃に冷却し、窒素で大気圧に調整し、175リットルのトルエン及び150リットルのTHFを添加した。下部水相を排水に加え、残りの上部有機相を205リットル、次いで103リットルの水で抽出した。さらに512リットルの水及び80 kgの45％水酸化ナトリウム溶液を上部相に添加し、分離させた後、下部相を別の1200リットルのエナメル撹拌装置に排出した。この操作を103リットルの水及び8.9 kgの45％水酸化ナトリウム溶液で繰り返した。初めに、約103リットルを化合させた水抽出物から蒸留し、25℃に冷却した後、205リットルの水、次いで97 kgの36.5％塩酸を添加した。生成物を遠心分離し、水で洗浄し、乾燥した。
収量：100 kgの4'-メチルビフェニル-2-カルボン酸（47％）