(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
0004544446.tif 000058
［式中、Ｒ１は、式：
0004544446.tif 000059
（式中、ｐは０である）で表される基；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキル；
Ｒ３は、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ；
Ｒ４は、水素原子；
Ｒ５は、（１）フェニル、（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシまたはハロゲンで置換されたフェニル、または（３）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル；および、
ＲＡは式：
0004544446.tif 000060
（式中、Ｌ７は単結合；ＸおよびＹはそれぞれ独立して酸素原子）で表わされる基］で示される化合物、そのプロドラッグ（但し、該プロドラッグとは、式（Ｉ）で示される化合物においてＲ３のカルボキシル基が、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、モルホリノエチルエステルまたはＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステルである化合物である）、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
(５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−メチル−２−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ)酢酸メチル、
(５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−メチル−２−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ)酢酸、
(５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−エチル−２−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ)酢酸メチル、
(５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−エチル−２−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ)酢酸、
[５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−エチル−２−（４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ]酢酸メチル、
[５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−エチル−２−（４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ]酢酸、
[５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−エチル−２−（４−メトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ]酢酸メチル、
[５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−エチル−２−（４−メトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ]酢酸、
[５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−エチル−２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ]酢酸メチル、または
[５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−エチル−２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ]酢酸、
から選択される請求項１記載の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
(５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−メチル−２−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ)酢酸メチル、
(５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−メチル−２−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ)酢酸エチル、
(５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−メチル−２−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ)酢酸  ２−（モルホリン−４−イル）エチルエステル、
(５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−メチル−２−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ)酢酸ナトリウム、または
(５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−メチル−２−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ)酢酸、
から選択される請求項１記載の化合物、そのプロドラッグ、もしくはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項５】
ｓＰＬＡ２阻害剤である請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
炎症性疾患の治療または予防剤である請求項４記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、ｓＰＬＡ２媒介性脂肪酸遊離の阻害に有効なピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体に関する。
背景技術
ｓＰＬＡ２（分泌型ホスホリパーゼＡ２）は膜のリン脂質を加水分解する酵素であり、その際生成されるアラキドン酸を出発物質とする、いわゆるアラキドン酸カスケードを支配する律速酵素であると考えられている。さらにリン脂質の加水分解の際、副生してくるリゾリン脂質は、循環器系疾患の重要なメディエーターとして知られている。従って、アラキドン酸カスケードやリゾリン脂質の過度の働きを平常化するには、ｓＰＬＡ２媒介性脂肪酸（例えば、アラキドン酸）遊離を阻害する化合物、即ちｓＰＬＡ２の活性またはその産生を阻害する化合物の開発が重要となる。このような化合物は敗血症性ショック、成人の呼吸困難症候群、膵臓炎、外傷、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、動脈硬化、脳卒中、脳梗塞、炎症性大腸炎、乾癬、心不全、心筋梗塞等のようなｓＰＬＡ２の過剰生成によって誘発および／または持続する状態の一般的治療において有用である。ｓＰＬＡ２の病態への関与はきわめて多岐にわたると考られ、しかもその作用は強力である。
ｓＰＬＡ２阻害剤としては、インドール誘導体［ＥＰ−６２０２１４（特開平７−０１０８３８）、ＥＰ−６２０２１５（特開平７−０２５８５０）、ＥＰ−６７５１１０（特開平７−２８５９３３）、ＷＯ９６／０３３７６、およびＷＯ９９／００３６０］、インデン誘導体（ＷＯ９６／０３１２０）、インドリジン誘導体（ＷＯ９６／０３３８３）、およびナフタレン誘導体（ＷＯ９７／２１６６４、およびＷＯ９７２１７１６）、三環系誘導体（ＷＯ９８／１８４６４）、ピラゾール誘導体（ＷＯ９８／２４４３７）、フェニルアセトアミド誘導体（ＷＯ９８／２４７５６）、フェニルグリオキシルアミド誘導体（ＷＯ９８／２４７９４）、ピロール誘導体（ＷＯ９８／２５６０９）が知られている。
発明の開示
本発明は、ｓＰＬＡ２阻害作用を有し、敗血症性ショック、成人の呼吸困難症候群、膵臓炎、外傷、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、動脈硬化、脳卒中、脳梗塞、炎症性大腸炎、乾癬、心不全、心筋梗塞の治療剤として有用なピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体を提供する。
本発明は、ｉ）一般式（Ｉ）：
0004544446.tif 000002
［式中、Ｒ１は（ａ）Ｃ６−Ｃ２０アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アルケニル、Ｃ６−Ｃ２０アルキニル、炭素環基、または複素環基、（ｂ）Ｉまたはそれ以上、それぞれ独立して、非妨害性置換基から選択される基によって置換された（ａ）で示した基、または（ｃ）−（Ｌ１）−Ｒ６（式中、Ｌ１は水素原子、窒素原子、炭素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１〜１８原子の２価の連結基であり、Ｒ６は（ａ）または（ｂ）から選択される基）から選択される基；
Ｒ２は、水素原子または非水素原子を１〜４原子含む基；
Ｒ３は、−（Ｌ２）−（酸性基）（式中、Ｌ２は酸性基との連結基を示し、酸性基との連結基の長さは１〜５である）；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素原子、非妨害性置換基、炭素環基、非妨害性置換基で置換された炭素環基、複素環基、または非妨害性置換基で置換された複素環基；および、
ＲＡは式：
0004544446.tif 000003
（式中、Ｌ７は単結合または−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、もしくは−ＣＯ−から選択される２価の基から選択される２価の連結基；Ｒ２７およびＲ２８はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲン；ＸおよびＹはそれぞれ独立して酸素原子または硫黄原子；Ｚは−ＮＨ２または−ＮＨＮＨ２）で表わされる基］で示される化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物、に関する。さらに詳しくは、
ｉｉ）一般式（ＩＩ）：
0004544446.tif 000004
［式中、Ｒ７は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１２（ｍは１〜６の整数、Ｒ１２は（ｄ）式：
0004544446.tif 000005
（式中、ａ、ｃ、ｅ、ｎ、ｑ、およびｔはそれぞれ独立して０〜２の整数、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ１０ハロアルキルから独立に選択される基、αは酸素原子または硫黄原子、Ｌ５は−（ＣＨ２）ｖ−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、または−Ｓ−、ｖは０〜２の整数、βは−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−、γは酸素原子または硫黄原子、ｂは０〜３の整数、ｄは０〜４の整数、ｆ、ｐ、およびｗはそれぞれ独立して０〜５の整数、ｇは０〜２の整数、ｒは０〜７の整数、ｕは０〜４の整数）で表わされる基、または（ｅ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、およびハロゲンからなる群から選択される１もしくは２以上の置換基で置換された（ｄ）の構成要素）から選択される基；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシ、またはＣ１−Ｃ３アルキルチオ；
Ｒ９は、−（Ｌ３）−Ｒ１５（式中、Ｌ３は式：
0004544446.tif 000006
（式中、Ｍは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２４）−、または−Ｓ−、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、アラルキル、アルキルオキシ、ハロアルキル、カルボキシ、またはハロゲン、Ｒ２４は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル）、Ｒ１５は、式：
0004544446.tif 000007
（式中、Ｒ１８は水素原子、金属、またはＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｒ１９はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ１０アルキル、ｔ、は１〜８の整数）；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ７−Ｃ１２アルカリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、フェニル、トリル、キシリル、ビフェニリル、Ｃ１−Ｃ８アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ８アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ８アルキニルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルオキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルキルオキシアルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルオキシアミノ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルオキシアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ１２アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルチオカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）ｚ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、ベンジルオキシ、アリールオキシ、アリールオキシＣ１−Ｃ８アルキル、アリールチオ、アリールチオＣ１−Ｃ８アルキル、シアノＣ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２５）、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ハロゲン、カルバミル、カルボキシ、カルバルオキシ、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＯＯＨ、シアノ、シアノグアニジル、グアニジノ、ヒドラジド（ｈｙｄｒａｚｉｄｏ）、ヒドラジノ、ヒドラジド（ｈｙｄｒａｚｉｄｅ）、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ３Ｈ、チオアセタール、チオカルボニル、もしくはカルボニルから選択される非妨害性置換基、Ｒ２５はＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリール、ｚは１〜８の整数；および、
ＲＢは式：
0004544446.tif 000008
（式中、Ｚは前記と同意義）で表わされる基］で示される化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ｂ、ｄ、ｆ、ｐ、ｒ、ｕ、および／またはｗが２以上の場合、複数個のＲ１３および複数個のＲ１４はそれぞれ異なっていてもよい。Ｒ１３がナフチル基の置換基である場合は、当該ナフチル基上の任意の位置で置換し得る。
ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ７が式：
0004544446.tif 000009
（式中、Ｒ１３、Ｒ１４、ｂ、ｄ、ｆ、ｇ、ｐ、ｒ、ｕ、ｗ、α、β、およびγは前記と同意義；Ｌ６は単結合、−ＣＨ２−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、または−Ｓ−）で示されるｉ）またはｉｉ）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ｂ、ｄ、ｆ、ｐ、ｒ、ｕ、および／またはｗが２以上の場合、複数個のＲ１３および複数個のＲ１４はそれぞれ異なっていてもよい。Ｒ１３がナフチル基の置換基である場合は、当該ナフチル基上の任意の位置で置換し得る。
ｉｖ）Ｒ２およびＲ８がＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであるｉ）〜ｉｉｉ）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ｖ）Ｌ２およびＬ３が−Ｏ−ＣＨ２−であるｉ）〜ｉｖ）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ｖｉ）一般式（ＩＩＩ）：
0004544446.tif 000010
［式中、Ｒ２０は式：
0004544446.tif 000011
（式中、Ｌ６は単結合、−ＣＨ２−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、または−Ｓ−；Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ１０ハロアルキルから独立に選択される基；ｂは０〜３の整数、ｄは０〜４の整数、ｆ、ｐ、およびｗはそれぞれ独立して０〜５の整数、ｇは０〜２の整数、ｒは０〜７の整数、ｕは０〜４の整数；αは酸素原子または硫黄原子；βは−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−、γは酸素原子または硫黄原子；およびγは酸素原子または硫黄原子）で表わされる基；
Ｒ２１はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ３−Ｃ４シクロアルキル；
Ｌ４は、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ２４）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−、または−Ｏ−ＣＨ（（ＣＨ２）２Ｐｈ）−（式中、Ｒ２４は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｐｈはフェニル）；
Ｒ２２は、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、またはＰ（Ｏ）（ＯＨ）２；および
Ｒ２３は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキルオキシ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、アリールオキシＣ１−Ｃ８アルキル、アリールチオ、アリールチオＣ１−Ｃ８アルキル、シアノＣ１−Ｃ８アルキル、炭素環基、または複素環基；
およびＲＢは式：
0004544446.tif 000012
（式中、ＺはＺは−ＮＨ２または−ＮＨＮＨ２）で表わされる基］で示される化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ｂ、ｄ、ｆ、ｐ、ｒ、ｕ、および／またはｗが２以上の場合、複数個のＲ１３および複数個のＲ１４はそれぞれ異なっていてもよい。Ｒ１３がナフチル基の置換基である場合は、当該ナフチル基上の任意の位置で置換し得る。
ｖｉｉ）一般式（ＩＶ）：
0004544446.tif 000013
［式中、Ｒ２０は式：
0004544446.tif 000014
（式中、Ｌ６は単結合、−ＣＨ２−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、または−Ｓ−；Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ１０ハロアルキルから独立に選択される基；ｂは０〜３の整数、ｄは０〜４の整数、ｆ、ｐ、およびｗはそれぞれ独立して０〜５の整数、ｇは０〜２の整数、ｒは０〜７の整数、ｕは０〜４の整数；αは酸素原子または硫黄原子；βは−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−、γは酸素原子または硫黄原子；およびγは酸素原子または硫黄原子）で表わされる基；
Ｒ２１はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ３−Ｃ４シクロアルキル；
Ｒ２３は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキルオキシ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、アリールオキシＣ１−Ｃ８アルキル、アリールチオ、アリールチオＣ１−Ｃ８アルキル、シアノＣ１−Ｃ８アルキル、炭素環基、または複素環基；
ＲＢは式：
0004544446.tif 000015
（式中、ＺはＺは−ＮＨ２または−ＮＨＮＨ２）で表わされる基；
およびｋは１〜３の整数］で示される化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ｖｉｉｉ）Ｌ４が−Ｏ−ＣＨ２−であるｖｉ）に記載の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ｉｘ）ＲＡおよびＲＢが−ＣＯＣＯＮＨ２であるｉ）〜ｖｉｉｉ）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ｘ）ＲＡおよびＲＢが−ＣＨ２ＣＯＮＨ２であるｉ）〜ｖｉｉｉ）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ｘｉ）ＲＡおよびＲＢが−ＣＨ２ＣＯＮＨＮＨ２であるｉ）〜ｖｉｉｉ）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ｘｉｉ）エステル型のプロドラッグであるｉ）〜ｖｉｉｉ）のいずれかに記載のプロドラッグ。
ｘｉｉｉ）（５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−エチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）酢酸メチル、
（５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−エチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）酢酸、
（５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−エチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）酢酸ナトリウム、
（５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−エチル−２−メチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）酢酸メチル、
（５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−エチル−２−メチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）酢酸、
（５−アミノオキサリル−７−ベンジル−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）酢酸メチル、
（５−アミノオキサリル−７−ベンジル−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）酢酸エチル、
（５−アミノオキサリル−７−ベンジル−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）酢酸  ２−（モルホリン−４−イル）エチルエステル、
（５−アミノオキサリル−７−ベンジル−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）酢酸、
（５−アミノオキサリル−７−ベンジル−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）酢酸ナトリウム、
（５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−メチル−２−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）酢酸メチル、
（５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−メチル−２−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）酢酸、
（５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−エチル−２−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）酢酸メチル、
（５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−エチル−２−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）酢酸、
［５−アミノオキサリル−６−エチル−７−（２−フルオロベンジル）−２−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ］酢酸メチル、
［５−アミノオキサリル−６−エチル−７−（２−フルオロベンジル）−２−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ］酢酸、
［５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−エチル−２−（４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ］酢酸メチル、
［５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−エチル−２−（４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ］酢酸、
（５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−エチル−２−フェノキシメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）酢酸メチル、
（５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−エチル−２−フェノキシメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）酢酸、
［５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−エチル−２−（４−メトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ］酢酸メチル、
［５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−エチル−２−（４−メトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ］酢酸、
［５−アミノオキサリル−６−エチル−２−メチル−７−（２−フェニルベンジル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ］酢酸メチル、
［５−アミノオキサリル−６−エチル−２−メチル−７−（２−フェニルベンジル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ］酢酸、
［５−アミノオキサリル−６−エチル−２−メチル−７−（３−フェノキシベンジル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ］酢酸メチル、
［５−アミノオキサリル−６−エチル−２−メチル−７−（３−フェノキシベンジル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ］酢酸、
（５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−メチル−２−プロピルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）酢酸メチル、
（５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−メチル−２−プロピルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）酢酸、
（５−アミノオキサリル−２，７−ジベンジル−６−メチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）酢酸メチル、
（５−アミノオキサリル−２，７−ジベンジル−６−メチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）酢酸、
［５−アミノオキサリル−２，６−ジメチル−７−［２−（４−フルオロフェニル）ベンジル］ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ］酢酸メチル、または［５−アミノオキサリル−２，６−ジメチル−７−［２−（４−フルオロフェニル）ベンジル］ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ］酢酸、
から選択されるピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物、そのプロドラッグ、その遊離の酸、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ｘｉｖ）（５−アミノオキサリル−７−ベンジル−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）酢酸メチル、
（５−アミノオキサリル−７−ベンジル−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）酢酸エチル、
（５−アミノオキサリル−７−ベンジル−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）酢酸  ２−（モルホリン−４−イル）エチルエステル、
（５−アミノオキサリル−７−ベンジル−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）酢酸ナトリウム、
（５−アミノオキサリル−７−ベンジル−２，６−ジメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）酢酸、
（５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−メチル−２−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）酢酸メチル、
（５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−メチル−２−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）酢酸エチル、
（５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−メチル−２−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）酢酸  ２−（モルホリン−４−イル）エチルエステル、
（５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−メチル−２−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）酢酸ナトリウム、
（５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−メチル−２−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）酢酸、
（５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−エチル−２−フェノキシメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）酢酸メチル、
（５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−エチル−２−フェノキシメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）酢酸エチル、
５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−エチル−２−フェノキシメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）酢酸  ２−（モルホリン−４−イル）エチルエステル、
（５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−エチル−２−フェノキシメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）酢酸ナトリウム、
（５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−エチル−２−フェノキシメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）酢酸、
［５−アミノオキサリル−６−エチル−２−メチル−７−（２−フェニルベンジル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ］酢酸メチル、
［５−アミノオキサリル−６−エチル−２−メチル−７−（２−フェニルベンジル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ］酢酸エチル、
５−アミノオキサリル−６−エチル−２−メチル−７−（２−フェニルベンジル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）酢酸  ２−（モルホリン−４−イル）エチルエステル、
［５−アミノオキサリル−６−エチル−２−メチル−７−（２−フェニルベンジル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ］酢酸ナトリウム、
（５−アミノオキサリル−６−エチル−２−メチル−７−（２−フェニルベンジル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）酢酸、
（５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−メチル−２−プロピルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）酢酸メチル、
（５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−メチル−２−プロピルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）酢酸エチル、
５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−メチル−２−プロピルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）酢酸  ２−（モルホリン−４−イル）エチルエステル、
（５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−メチル−２−プロピルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）酢酸ナトリウム、または
（５−アミノオキサリル−７−ベンジル−６−メチル−２−プロピルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルオキシ）酢酸、
から選択されるピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ｘｖ）ｉ）〜ｘｉｖ）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
ｘｖｉ）ｓＰＬＡ２阻害剤であるｘｖ）記載の医薬組成物。
ｘｖｉｉ）炎症性疾患の治療または予防剤であるｘｖ）記載の医薬組成物。
ｘｖｉｉｉ）ｉ）記載のピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物の治療上効果を示す量とｓＰＬＡ２を接触させることからなるｓＰＬＡ２の関与する脂肪酸遊離を阻害する方法。
ｘｉｘ）ｉ）記載のピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物の治療上効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、炎症性疾患の病理的作用を緩和するための哺乳動物を治療する方法。
ｘｘ）ｉ）記載の化合物またはｉ）記載のピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物の有効量を含む医薬組成物の炎症性疾患の治療のための使用。
ｘｘｉ）ｉ）記載の化合物またはｉ）記載のピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物の有効量を含む医薬組成物のｓＰＬＡ２による脂肪酸遊離を阻害するための阻害剤としての使用。
ｘｘｉｉ）本明細書において実施例として前記に示されているピロロ［１，２−ｂ］ピリダジンｓＰＬＡ２阻害剤。
ｘｘｉｉｉ）一般式（ＸＩＩ）：
0004544446.tif 000016
［式中、Ｒ７は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１２（ｍは１〜６の整数、Ｒ１２は（ｄ）式：
0004544446.tif 000017
（式中、ａ、ｃ、ｅ、ｎ、ｑ、およびｔはそれぞれ独立して０〜２の整数、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ１０ハロアルキルから独立に選択される基、αは酸素原子または硫黄原子、Ｌ５は−（ＣＨ２）ｖ−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、または−Ｓ−、ｖは０〜２の整数、βは−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−、γは酸素原子または硫黄原子、ｂは０〜３の整数、ｄは０〜４の整数、ｆ、ｐ、およびｗはそれぞれ独立して０〜５の整数、ｇは０〜２の整数、ｒは０〜７の整数、ｕは０〜４の整数）で表わされる基、または（ｅ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、およびハロゲンからなる群から選択される１もしくは２以上の置換基で置換された（ｄ）の構成要素）から選択される基；
およびＲ８は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシ、またはＣ１−Ｃ３アルキルチオ］
で表わされる化合物、に関する。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキル」なる用語は、指定した数の範囲の炭素原子数を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を意味する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノナニル、ｎ−デカニル、ｎ−ウンデカニル、ｎ−ドデカニル、ｎ−トリデカニル、ｎ−テトラデカニル、ｎ−ペンタデカニル、ｎ−ヘキサデカニル、ｎ−ヘプタデカニル、ｎ−オクタデカニル、ｎ−ノナデカニル、ｎ−イコサニル等が挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アルケニル」なる用語は、指定した数の範囲の炭素原子数および１個もしくは２個以上の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を意味する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、クロトニル、イソペンテニル、種々のブテニル異性体等が挙げられる。
本明細書中、「アルキニル」とは、指定した数の範囲の炭素原子数および１個もしくは２個以上の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を意味する。二重結合を有していてもよい。例えば、エチニル、プロピニル、６−ヘプチニル、７−オクチニル、８−ノニル等が挙げられる。
本明細書中、「炭素環基」とは、飽和または不飽和であって、置換されたまたは置換されていない、環を形成している原子が水素原子以外は炭素原子のみである５〜１４員環、好ましくは、５〜１０員環、さらに好ましくは５〜７員環の有機骨格から誘導される基を意味する。上記の炭素環が２〜３個連続しているものも包含する。代表的な炭素環基としては、（ｆ）シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル）、シクロアルケニル（シクロブチレニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオプテニル）、フェニル、スピロ［５，５］ウンデカニル、ナフチル、ノルボルニル、ビシクロヘプタジエニル、トリル、キシリル、インデニル、スチルベニル、テルフェニリル、ジフェニルエチレニル、フェニルシクロヘキセニル、アセナフチル、アントリル、ビフェニリル、ビベンジリル、および式（Ｖ）：
0004544446.tif 000018
（式中、ｘは１〜８の整数）で表わされるフェニルアルキルフェニル誘導体が挙げられる。
スピロ［５，５］ウンデカニルなる用語は、以下の式で示される基をいう。
0004544446.tif 000019
Ｒ４およびＲ５における炭素環基としては、フェニル、シクロヘキシル等が好ましい。
本明細書中、「複素環基」とは、単環式または多環式であって、飽和または不飽和であり、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜１４の環原子を有する、置換されたまたは置換されていない複素環骨格から誘導される基を意味する。例えば、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニルイミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、カルバゾリル、ノルハルマニル、アザインドリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、アントラニリル、１，２−ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、プリジニル、ジピリジニル、フェニルピリジニル、ベンジルピリジニル、ピリミジニル、フェニルピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキサカニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，４−チオキサニル、アゼチジニル、ヘキサメチレンイミニウム、ヘプタメチレンイミニウム、ピペラジニル等が挙げられる。
Ｒ４およびＲ５における複素環基としては、フリル、チエニル等が好ましい。
Ｒ１における炭素環基および複素環としては、（ｇ）式：
0004544446.tif 000020
（式中、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ１０ハロアルキルから独立に選択される基、αは酸素原子または硫黄原子、Ｌ５は−（ＣＨ２）ｖ−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、または−Ｓ−、ｖは０〜２の整数、βは−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−、γは酸素原子または硫黄原子、ｂは０〜３の整数、ｄは０〜４の整数、ｆ、ｐおよびｗは０〜５の整数、ｒは０〜７の整数、ｕは０〜４の整数）が好ましい。ｂ、ｄ、ｆ、ｐ、ｒ、ｕ、および／またはｗが２以上の場合、複数個のＲ１３および複数個のＲ１４はそれぞれ異なっていてもよい。Ｒ１３がナフチル基の置換基である場合は、当該ナフチル基上の任意の位置で置換し得る。さらに好ましくは、（ｈ）式：
0004544446.tif 000021
（式中、Ｒ１３、Ｒ１４、α、β、およびγは前記と同意義、Ｌ６は−ＣＨ２−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、または−Ｓ−、ｙは０または１）が挙げられる。Ｒ１３がナフチル基の置換基である場合は、当該ナフチル基上の任意の位置で置換し得る。
「ピロロ［１，２−ｂ］ピラジン骨格」は以下に示す構造を有し、環上示された数字は環上の置換位置を示す。
0004544446.tif 000022
本明細書中、「非妨害性置換基」とは、式（Ｉ）で示されるピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン骨格の２位、３位、および７位での置換に適当な基および上記の「炭素環基」および「複素環基」の置換に適当な基を意味する。例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル（例えば、ベンジルおよびフェネチル）、Ｃ７−Ｃ１２アルカリル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ８アルキニルオキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、フェニル、トリル、キシリル、ビフェニリル、Ｃ１−Ｃ８アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルオキシアルキル（例えば、メチルオキシメチル、エチルオキシメチル、メチルオキシエチル、およびエチルオキシエチル）、Ｃ２−Ｃ１２アルキルオキシアルキルオキシ（例えば、メチルオキシメチルオキシ、およびメチルオキシエチルオキシ）、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニル（例えば、メチルカルボニルおよびエチルカルボニル）、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニルアミノ（例えば、メチルカルボニルアミノおよびエチルカルボニルアミノ）、Ｃ１−Ｃ１２アルキルオキシアミノ（例えば、メチルオキシアミノおよびエチルオキシアミノ）、Ｃ２−Ｃ１２アルキルオキシアミノカルボニル（例えば、メチルオキシアミノカルボニルおよびエチルオキシアミノカルボニル）、Ｃ１−Ｃ１２アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、およびエチルメチルアミノ）、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルチオカルボニル（例えば、メチルチオカルボニルおよびエチルチオカルボニル）、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル（例えば、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニル）、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニルおよびエチルスルホニル）、Ｃ２−Ｃ８ハロアルキルオキシ（例えば、２−クロロエチルオキシおよび２−ブロモエチルオキシ）、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルスルホニル（例えば、クロロメチルスルホニルおよびブロモメチルスルホニル）、Ｃ２−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）（例えば、メチルオキシカルボニルおよびエチルオキシカルボニル）、−（ＣＨ２）ｚ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、ベンジルオキシ、アリールオキシ（例えば、フェニルオキシ）、アリールチオ（例えば、フェニルチオ）、−（ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２５）、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ハロゲン、カルバミル、カルボキシル、カルバルキルオキシ、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＯＯＨ（例えば、カルボキシメチル、カルボキシエチル、およびカルボキシプロピル）、シアノ、シアノグアニジノ、グアニジノ、ヒドラジド（ｈｙｄｒａｚｉｄｏ）、ヒドラジノ、ヒドラジド（ｈｙｄｒａｚｉｄｅ）、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ３Ｈ、チオアセタール、チオカルボニル、カルボニル、炭素環基、複素環基等が挙げられる（ｚは１〜８の整数、Ｒ２５はＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリール）。これらは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択される１もしくは２以上の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ１における「非妨害性置換基」としては、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルが好ましい。さらに好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルが挙げられる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、およびＲ１１における「非妨害性置換基」としては、（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、アラルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキルオキシ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、炭素環基、または複素環基が好ましい。さらに好ましくは、（ｊ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、アラルキル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、フェニル、またはＣ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
本明細書中、「シクロアルキル」とは、指定した数の範囲の炭素原子数を有する、環状の１価の炭化水素基を意味する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
本明細書中、［シクロアルケニル」とは、指定した数の範囲の炭素原子数および１個もしくは２個以上の二重結合を有する、環状の１価の炭化水素基を意味する。例えば、１−シクロプロペニル、２−シクロプロペニル、１−シクロブテニル、２−シクロブテニル等が挙げられる。
本明細書中、「アルキルオキシ」としては、例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、「アルキルチオ」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ等が挙げられる。
本明細書中、「酸性基」とは、適当な連結原子（後に「酸性基との連結基」として定義する）を介してピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン骨格に結合している時、水素結合を可能にするプロトン供与体として働く有機基を意味する。例えば、（ｋ）式：
0004544446.tif 000023
（式中、Ｒ１８は水素原子、金属、またはＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｒ１９はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ１０アルキル）で表わされる基が挙げられる。好ましくは、（１）−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、またはＰ（Ｏ）（ＯＨ）２が挙げられる。さらに好ましくは、（ｍ）−ＣＯＯＨが挙げられる。
本明細書中、「酸性基との連結基」とは、−（Ｌ２）−なる記号で表わされる２価連結基を意味し、通常の関係ではピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン骨格の４位と「酸性基」を連結する役目をする。例えば、（ｎ）式：
0004544446.tif 000024
（式中、Ｍは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２４）−、または−Ｓ−、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、アラルキル、カルボキシ、またはハロゲン）で表わされる基が挙げられる。好ましくは、（ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ２４）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−、または−Ｏ−ＣＨ（（ＣＨ２）２Ｐｈ）−（式中、Ｒ２４は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｐｈはフェニル）が挙げられる。さらに好ましくは、（ｐ）−Ｏ−ＣＨ２−または−Ｓ−ＣＨ２−が挙げられる。
本明細書中、「酸性基との連結基の長さ」なる用語は、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン骨格の４位と「酸性基」をつなぐ連結基−（Ｌ２）−の最短の鎖の原子の数（水素原子を除く）を意味する。−（Ｌ２）−に炭素環がある場合、算出した炭素環の直径とほぼ等しい数の原子として計数する。従って、酸性基との連結基におけるベンゼン環およびシクロヘキサン環は、−（Ｌ２）−の長さを２原子として計数する。好ましい長さは、２〜３である。
一般式（ＩＶ）におけるｋは１が好ましい。
本明細書中、「ハロアルキル」とは、任意の位置で前記「ハロゲン」により置換された前記「アルキル」を意味する。例えば、クロロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロメチル、２−ブロモメチル等が挙げられる。
本明細書中、「ヒドロキシアルキル」とは、任意の位置で前記「ヒドロキシ」により置換された前記「アルキル」を意味する。例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル等が挙げられる。ヒドロキシメチルが好ましい。
本明細書中、「ハロアルキルオキシ」の「ハロアルキル」は前記と同義である。例えば、２−クロロエチルオキシ、２−トリフルオロエチルオキシ、２−クロロエチルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、「アリール」とは、単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素を意味する。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル等が挙げられる。特に、フェニル、１−ナフチルが好ましい。該「アリール」は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシ、ハロゲン、ニトロ、置換もしくは非置換アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル等で１またはそれ以上置換されていてもよい。
本明細書中、「アラルキル」とは、前記「アルキル」に前記「アリール」が置換したもので、これらは置換可能な全ての位置で結合しうる。例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル（例えば、３−フェニルプロピル）、ナフチルメチル（例えば、１−ナフチルメチル）等が挙げられる。
本明細書中、「非水素原子を１〜４原子含む基」とは、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン骨格の６位の置換基を形成する比較的小さな基であり、非水素原子単独または非水素原子および非水素原子の非置換結合価を満足させるために要求される水素原子からなる基をいう。例えば、（ｉｉ）−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯ３のような４つより多い非水素原子を含まない水素原子の存在しない基、および（ｉｉｉ）−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピルのような４つより少ない非水素原子を含む水素原子を有する基が挙げられる。
本明細書中、「アルキルオキシカルボニル」としては、例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｎ−プロプルオキシカルボニル等が挙げられる。
本明細書中、「置換アミノ」とは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アラルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル等で１または２個所置換されたアミノを包含する。
一般式（ＸＩＩ）におけるＲ７はハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アルキルオキシ、もしくはアリールオキシで置換されていてもよいフェニルメチルまたはＣ５−Ｃ８シクロアルキルメチルが好ましい。
一般式（ＸＩＩ）におけるＲ８はＣ１−Ｃ６アルキルが好ましい。
一般式（Ｉ）で示される化合物のＲ１〜Ｒ５およびＲＡおいて、好ましい置換基の群を（Ａ）〜（Ｗ）で示す。（ｆ）〜（ｐ）は前記と同意義。
Ｒ１においては、（Ａ）：−（Ｌ１）−Ｒ６、（Ｂ）：−（ＣＨ２）１−２−（ｆ）、（Ｃ）：−（ＣＨ２）１−２−（ｇ）、（Ｄ）：−（ＣＨ２）１−２−（ｈ）が好ましい。
Ｒ２においては、（Ｅ）：水素原子、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ３アルキルオキシ、（Ｆ）：Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ３−Ｃ４シクロアルキルが好ましい。
ＲＡにおいては、（Ｇ）：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＮＨ２、（Ｈ）：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２が好ましい。
Ｒ３においては、（Ｉ）：−（ｎ）−（ｋ）、（Ｊ）：−（ｎ）−（ｌ）、（Ｋ）：−（ｎ）−（ｍ）、（Ｌ）：−（ｏ）−（ｋ）、（Ｍ）：−（ｏ）−（ｌ）、（Ｎ）：−（ｏ）−（ｍ）、（Ｏ）：−（ｐ）−（ｋ）、（Ｐ）：−（ｐ）−（ｌ）、（Ｑ）：−（ｐ）−（ｍ）が好ましい。
Ｒ４においては、（Ｒ）：水素原子または非妨害性置換基、（Ｓ）：水素原子または（ｉ）、（Ｔ）：水素原子または（ｊ）が好ましい。
Ｒ５においては、（Ｕ）：水素原子または（ｉ）、（Ｖ）：水素原子または（ｊ）、（Ｗ）：水素原子が好ましい。
一般式（Ｉ）で示される化合物の好ましい一群を以下に示す。すなわち、（Ｒ１，Ｒ２，ＲＡ，Ｒ４，Ｒ５）＝（Ａ，Ｅ，Ｇ，Ｒ，Ｕ），（Ａ，Ｅ，Ｇ，Ｒ，Ｖ），（Ａ，Ｅ，Ｇ，Ｒ，Ｗ），（Ａ，Ｅ，Ｇ，Ｓ，Ｕ），（Ａ，Ｅ，Ｇ，Ｓ，Ｖ），（Ａ，Ｅ，Ｇ，Ｓ，Ｗ），（Ａ，Ｅ，Ｇ，Ｔ，Ｕ），（Ａ，Ｅ，Ｇ，Ｔ，Ｖ），（Ａ，Ｅ，Ｇ，Ｔ，Ｗ），（Ａ，Ｅ，Ｈ，Ｒ，Ｕ），（Ａ，Ｅ，Ｈ，Ｒ，Ｖ），（Ａ，Ｅ，Ｈ，Ｒ，Ｗ），（Ａ，Ｅ，Ｈ，Ｓ，Ｕ），（Ａ，Ｅ，Ｈ，Ｓ，Ｖ），（Ａ，Ｅ，Ｈ，Ｓ，Ｗ），（Ａ，Ｅ，Ｈ，Ｔ，Ｕ），（Ａ，Ｅ，Ｈ，Ｔ，Ｖ），（Ａ，Ｅ，Ｈ，Ｔ，Ｗ），（Ａ，Ｆ，Ｇ，Ｒ，Ｕ），（Ａ，Ｆ，Ｇ，Ｒ，Ｖ），（Ａ，Ｆ，Ｇ，Ｒ，Ｗ），（Ａ，Ｆ，Ｇ，Ｓ，Ｕ），（Ａ，Ｆ，Ｇ，Ｓ，Ｖ），（Ａ，Ｆ，Ｇ，Ｓ，Ｗ），（Ａ，Ｆ，Ｇ，Ｔ，Ｕ），（Ａ，Ｆ，Ｇ，Ｔ，Ｖ），（Ａ，Ｆ，Ｇ，Ｔ，Ｗ），（Ａ，Ｆ，Ｈ，Ｒ，Ｕ），（Ａ，Ｆ，Ｈ，Ｒ，Ｖ），（Ａ，Ｆ，Ｈ，Ｒ，Ｗ），（Ａ，Ｆ，Ｈ，Ｓ，Ｕ），（Ａ，Ｆ，Ｈ，Ｓ，Ｖ），（Ａ，Ｆ，Ｈ，Ｓ，Ｗ），（Ａ，Ｆ，Ｈ，Ｔ，Ｕ），（Ａ，Ｆ，Ｈ，Ｔ，Ｖ），（Ａ，Ｆ，Ｈ，Ｔ，Ｗ），（Ｂ，Ｅ，Ｇ，Ｒ，Ｕ），（Ｂ，Ｅ，Ｇ，Ｒ，Ｖ），（Ｂ，Ｅ，Ｇ，Ｒ，Ｗ），（Ｂ，Ｅ，Ｇ，Ｓ，Ｕ），（Ｂ，Ｅ，Ｇ，Ｓ，Ｖ），（Ｂ，Ｅ，Ｇ，Ｓ，Ｗ），（Ｂ，Ｅ，Ｇ，Ｔ，Ｕ），（Ｂ，Ｅ，Ｇ，Ｔ，Ｖ），（Ｂ，Ｅ，Ｇ，Ｔ，Ｗ），（Ｂ，Ｅ，Ｈ，Ｒ，Ｕ），（Ｂ，Ｅ，Ｈ，Ｒ，Ｖ），（Ｂ，Ｅ，Ｈ，Ｒ，Ｗ），（Ｂ，Ｅ，Ｈ，Ｓ，Ｕ），（Ｂ，Ｅ，Ｈ，Ｓ，Ｖ），（Ｂ，Ｅ，Ｈ，Ｓ，Ｗ），（Ｂ，Ｅ，Ｈ，Ｔ，Ｕ），（Ｂ，Ｅ，Ｈ，Ｔ，Ｖ），（Ｂ，Ｅ，Ｈ，Ｔ，Ｗ），（Ｂ，Ｆ，Ｇ，Ｒ，Ｕ），（Ｂ，Ｆ，Ｇ，Ｒ，Ｖ），（Ｂ，Ｆ，Ｇ，Ｒ，Ｗ），（Ｂ，Ｆ，Ｇ，Ｓ，Ｕ），（Ｂ，Ｆ，Ｇ，Ｓ，Ｖ），（Ｂ，Ｆ，Ｇ，Ｓ，Ｗ），（Ｂ，Ｆ，Ｇ，Ｔ，Ｕ），（Ｂ，Ｆ，Ｇ，Ｔ，Ｖ），（Ｂ，Ｆ，Ｇ，Ｔ，Ｗ），（Ｂ，Ｆ，Ｈ，Ｒ，Ｕ），（Ｂ，Ｆ，Ｈ，Ｒ，Ｖ），（Ｂ，Ｆ，Ｈ，Ｒ，Ｗ），（Ｂ，Ｆ，Ｈ，Ｓ，Ｕ），（Ｂ，Ｆ，Ｈ，Ｓ，Ｖ），（Ｂ，Ｆ，Ｈ，Ｓ，Ｗ），（Ｂ，Ｆ，Ｈ，Ｔ，Ｕ），（Ｂ，Ｆ，Ｈ，Ｔ，Ｖ），（Ｂ，Ｆ，Ｈ，Ｔ，Ｗ），（Ｃ，Ｅ，Ｇ，Ｒ，Ｕ），（Ｃ，Ｅ，Ｇ，Ｒ，Ｖ），（Ｃ，Ｅ，Ｇ，Ｒ，Ｗ），（Ｃ，Ｅ，Ｇ，Ｓ，Ｕ），（Ｃ，Ｅ，Ｇ，Ｓ，Ｖ），（Ｃ，Ｅ，Ｇ，Ｓ，Ｗ），（Ｃ，Ｅ，Ｇ，Ｔ，Ｕ），（Ｃ，Ｅ，Ｇ，Ｔ，Ｖ），（Ｃ，Ｅ，Ｇ，Ｔ，Ｗ），（Ｃ，Ｅ，Ｈ，Ｒ，Ｕ），（Ｃ，Ｅ，Ｈ，Ｒ，Ｖ），（Ｃ，Ｅ，Ｈ，Ｒ，Ｗ），（Ｃ，Ｅ，Ｈ，Ｓ，Ｕ），（Ｃ，Ｅ，Ｈ，Ｓ，Ｖ），（Ｃ，Ｅ，Ｈ，Ｓ，Ｗ），（Ｃ，Ｅ，Ｈ，Ｔ，Ｕ），（Ｃ，Ｅ，Ｈ，Ｔ，Ｖ），（Ｃ，Ｅ，Ｈ，Ｔ，Ｗ），（Ｃ，Ｆ，Ｇ，Ｒ，Ｕ），（Ｃ，Ｆ，Ｇ，Ｒ，Ｖ），（Ｃ，Ｆ，Ｇ，Ｒ，Ｗ），（Ｃ，Ｆ，Ｇ，Ｓ，Ｕ），（Ｃ，Ｆ，Ｇ，Ｓ，Ｖ），（Ｃ，Ｆ，Ｇ，Ｓ，Ｗ），（Ｃ，Ｆ，Ｇ，Ｔ，Ｕ），（Ｃ，Ｆ，Ｇ，Ｔ，Ｖ），（Ｃ，Ｆ，Ｇ，Ｔ，Ｗ），（Ｃ，Ｆ，Ｈ，Ｒ，Ｕ），（Ｃ，Ｆ，Ｈ，Ｒ，Ｖ），（Ｃ，Ｆ，Ｈ，Ｒ，Ｗ），（Ｃ，Ｆ，Ｈ，Ｓ，Ｕ），（Ｃ，Ｆ，Ｈ，Ｓ，Ｖ），（Ｃ，Ｆ，Ｈ，Ｓ，Ｗ），（Ｃ，Ｆ，Ｈ，Ｔ，Ｕ），（Ｃ，Ｆ，Ｈ，Ｔ，Ｖ），（Ｃ，Ｆ，Ｈ，Ｔ，Ｗ），（Ｄ，Ｅ，Ｇ，Ｒ，Ｕ），（Ｄ，Ｅ，Ｇ，Ｒ，Ｖ），（Ｄ，Ｅ，Ｇ，Ｒ，Ｗ），（Ｄ，Ｅ，Ｇ，Ｓ，Ｕ），（Ｄ，Ｅ，Ｇ，Ｓ，Ｖ），（Ｄ，Ｅ，Ｇ，Ｓ，Ｗ），（Ｄ，Ｅ，Ｇ，Ｔ，Ｕ），（Ｄ，Ｅ，Ｇ，Ｔ，Ｖ），（Ｄ，Ｅ，Ｇ，Ｔ，Ｗ），（Ｄ，Ｅ，Ｈ，Ｒ，Ｕ），（Ｄ，Ｅ，Ｈ，Ｒ，Ｖ），（Ｄ，Ｅ，Ｈ，Ｒ，Ｗ），（Ｄ，Ｅ，Ｈ，Ｓ，Ｕ），（Ｄ，Ｅ，Ｈ，Ｓ，Ｖ），（Ｄ，Ｅ，Ｈ，Ｓ，Ｗ），（Ｄ，Ｅ，Ｈ，Ｔ，Ｕ），（Ｄ，Ｅ，Ｈ，Ｔ，Ｖ），（Ｄ，Ｅ，Ｈ，Ｔ，Ｗ），（Ｄ，Ｆ，Ｇ，Ｒ，Ｕ），（Ｄ，Ｆ，Ｇ，Ｒ，Ｖ），（Ｄ，Ｆ，Ｇ，Ｒ，Ｗ），（Ｄ，Ｆ，Ｇ，Ｓ，Ｕ），（Ｄ，Ｆ，Ｇ，Ｓ，Ｖ），（Ｄ，Ｆ，Ｇ，Ｓ，Ｗ），（Ｄ，Ｆ，Ｇ，Ｔ，Ｕ），（Ｄ，Ｆ，Ｇ，Ｔ，Ｖ），（Ｄ，Ｆ，Ｇ，Ｔ，Ｗ），（Ｄ，Ｆ，Ｈ，Ｒ，Ｕ），（Ｄ，Ｆ，Ｈ，Ｒ，Ｖ），（Ｄ，Ｆ，Ｈ，Ｒ，Ｗ），（Ｄ，Ｆ，Ｈ，Ｓ，Ｕ），（Ｄ，Ｆ，Ｈ，Ｓ，Ｖ），（Ｄ，Ｆ，Ｈ，Ｓ，Ｗ），（Ｄ，Ｆ，Ｈ，Ｔ，Ｕ），（Ｄ，Ｆ，Ｈ，Ｔ，Ｖ），（Ｄ，Ｆ，Ｈ，Ｔ，Ｗ）であり、それぞれに対し、Ｒ３が（Ｉ）〜（Ｑ）のいずれかである化合物が挙げられる。
本明細書中、「炎症性疾患」とは炎症性腸疾患、敗血症、敗血症ショック、成人呼吸窮迫症候群、膵臓炎、トラウマにより引き起こされるショック、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、慢性関節リウマチ、動脈硬化症、脳内出血、脳梗塞、心不全（ｃａｒｄｉａｃ  ｆａｉｌｕｒｅ）、心筋梗塞症、乾癬、嚢胞性繊維症、脳卒中、急性気管支炎、慢性気管支炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、変形性関節症、痛風、脊髄炎（ｓｐｏｎｄｙｌａｒｔｈｒｏｐａｔｈｒｉｓ）、強直性脊椎炎、ロイター症候群（Ｒｅｉｔｅｒ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、乾癬関節症、脊椎炎（ｅｎｔｅｒａｐａｔｈｒｉｃ  ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ）、年少者関節症（Ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ）または年少者強直性脊椎炎（ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ）、反応性関節症（Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ）、感染性関節炎または感染後の関節炎、淋菌性関節炎、結核性関節症、ウイルス性関節炎、菌による関節炎（ｆｕｎｇａｌ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、梅毒性関節炎、ライム病、「脈管炎症候群」により引き起こされる関節炎、結節性多発動脈炎、過敏症脈管炎（ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ）、Ｌｕｅｇｅｎｅｃ肉芽腫症（Ｌｕｅｇｅｎｅｃ’ｓ  ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｓｉｓ）、多発性筋痛リウマチ（ｐｏｌｙｍｙａｌｇｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｉｃａ）、関節細胞リウマチ（ｊｏｉｎｔ  ｃｅｌｌ  ａｒｔｅｒｉｔｉｓ）、カルシウム結晶沈殿関節症（ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｒｙｓｔａｌ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｒｔｈｒｏｐａｔｈｒｉｓ）、偽通風、非関節性リウマチ（ｎｏｎ−ａｒｔｉｃｕｌａｒ  ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ）、滑液嚢炎、腱滑膜炎（ｔｅｎｏｓｙｎｏｍｉｔｉｓ）、上顆炎（テニス肘）、手根管症候群、繰り返し使用による障害（タイピング）（ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｕｓｅ  ｉｎｊｕｒｙ（ｔｙｐｉｎｇ））、関節炎の混合形態（ｍｉｓｃｅｌｌａｎｅｏｕｓ  ｆｏｒｍｓ  ｏｆ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、神経障害性関節症疾患（ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｊｏｉｎｔ  ｄｉｓｅａｓｅ（ｃｈａｒｃｏ  ａｎｄ  ｊｏｉｎｔ））、出血性関節症、血管性紫斑病、肥厚性骨関節症、多中心性網組織球症、特定の疾患により引き起こされる関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｃｅｒｔａｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）、ｓｕｒｃｏｉｌｏｓｉｓ、血色素沈着症、鎌状赤血球病および他のヘモグロビン異常症、高リポ蛋白血症、低γ−グロブリン血症、上皮小体機能亢進症、末端肥大症、家族性地中海熱、Ｂｅｈａｔ病（Ｂｅｈａｔ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ）、全身性自己免疫疾患紅はん性（ｓｙｓｔｅｍｉｃｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｒｅｍａｔｏｓｉｓ）、もしくは再発性多発性軟骨炎のような疾患または脂肪酸の遊離を仲介するｓＰＬＡ２を阻害するのにまたはそれによってアラキドン酸カスケードおよびその有害な生成物を阻害もしくは予防するのに十分な量の一般式（Ｉ）で表わされる化合物の治療上有効な量を哺乳動物に投与することが必要とされる関連疾患をいう。
本明細書中、「哺乳動物」はヒトを包含する。
本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。
発明を実施するための最良の形態
一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合物は、以下に示す方法Ａにより合成することができる。また、方法Ａにおける化合物（ＸＶ）は方法Ｂによっても合成することができる。
（方法Ａ）
0004544446.tif 000025
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、およびＹは前記と同意義、Ｒ２６は酸性基を示す）
（第１工程）
市販されているまたは公知の方法により容易に得られる化合物（ＶＩ）をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等の溶媒に溶解し、−７８℃〜−２０℃、好ましくは−７８℃〜−６０℃にてリチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウム等の塩基を加えた後、同温度にてアリルブロミド、アリルクロリド等のアルケニルハライドを加え、１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜８時間反応させる。通常の後処理を行うことにより、化合物（ＶＩＩ）を得ることができる（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．１，１９８７，１９８６参照）。
（第２工程）
化合物（ＶＩＩ）をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等の溶媒に溶解し、−２０℃〜０℃、好ましくは−１５℃〜−１０℃でグリニャール試薬（Ｒ１ＭｇＨａｌ：Ｈａｌはハロゲンを示す）を加え、−２０℃〜３０℃、好ましくは０℃〜２５℃にて１〜１５時間、好ましくは１〜８時間反応させる。通常の後処理を行うことにより化合物（ＶＩＩＩ）を得ることができる（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，９９６，１９８８参照）。
（第３工程）
本工程は分子内の二重結合をオゾン酸化する工程である。化合物（ＶＩＩＩ）をジクロロメタン、酢酸エチル、メタノール等に溶解し、−７８℃〜０℃、好ましくは−７８℃〜−６０℃にてオゾンを通じる。生成したオゾニドを単離することなく、ジメチルスルフィド、トリフェニルホスフィン、トリエトキシホスフィン、亜鉛−酢酸、接触水素添加等により還元的処理を行いアルデヒド体（ＩＸ）を得ることができる。
（第４工程）
化合物（ＩＸ）をジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の溶媒に溶解し、化合物（Ｘ）および塩酸、硫酸、酢酸等の酸を加えた後、５０℃〜１００℃にて０．５〜３時間反応させることによりＮ位がフタルイミドで保護されたピロール誘導体（ＸＩ）を得ることができる（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１０２，３２６８，１９６９参照）。
（第５工程）
本工程は化合物（ＸＩ）のフタルイミドを脱保護する工程である。通常行われる脱保護反応（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ  Ｇｒｅｅｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）参照）により行うことができる。例えば、化合物（ＸＩ）をエタノール等のアルコール溶媒に溶解し、ヒドラジンを加え、５０℃〜１００℃にて０．５〜３時間反応させることによりアミノ体（ＸＩＩ）を得ることができる。
（第６工程）
本工程はアミノ基のアルキル化を行う工程である。化合物（ＸＩＩ）と化合物（ＸＩＩＩ）を１００℃〜１５０℃にて１０〜６０分反応させることにより、化合物（ＸＩＶ）を得ることができる（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，３１，４０９，１９９４参照）。
（第７工程）
本工程は、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン環を構築する工程である。化合物（ＸＩＶ）をＤｏｗｔｈｅｒｍ−Ａ、ＳＡＳ−２９６等の溶媒に溶解し、１５０℃〜２５０℃にて１〜８時間反応させることによりピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体（ＸＶ）を得ることができる（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，３１，４０９，１９９４参照）。４位のヒドロキシル基は、通常の反応でハロゲンへと変換した後、チオール基等へ変換することができる。
（第８工程）
化合物（ＸＶ）をテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒に溶解し、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の塩基およびＲ２６−Ｈａｌ（Ｈａｌはハロゲン）を加え、０℃〜１００℃、好ましくは２０〜４０℃で１〜１５時間反応させることにより化合物（ＸＶＩ）を得ることができる。
（第９工程）
本工程は、５位に置換基を導入する工程である。化合物（ＸＶＩ）を１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解し、Ｈａｌ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｃ（＝Ｘ）−Ｈａｌ（例えば、塩化オキサリル）およびＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン等の塩基を加え、３０℃〜７０℃、好ましくは、４０〜６０℃で１〜１０時間、好ましくは、３〜６時間攪拌する。反応液を冷アンモニア水にそそぎ、５〜３０分、好ましくは、１０〜２０分攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化合物（ＸＶＩＩ）を得ることができる。
（方法Ｂ）
0004544446.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は前記と同意義、Ｒ２７はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｒ２８は低級アルキルまたは隣接する酸素原子と一緒になって１，３−ジオキソラン環を形成し、Ｒ２９はフタルイミド残基または−ＮＨＣＯ２Ｅｔを表わす）
（第１工程）
化合物（ＸＶＩＩＩ）をジメチルホルムアミド等の溶媒に溶解し、ハロゲン化アルキル誘導体（例えばブロモアセトアルデヒドエチレンアセタール等）、塩基（例えば、炭酸カリウム、ｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム等）を加え、室温〜１８０℃、好ましくは２０〜１５０℃で３〜８０時間、好ましくは５〜７０時間反応させることにより化合物（ＸＩＸ）を得ることができる。
（第２工程）
化合物（ＸＩＸ）をジメチルスルホキシド等の溶媒に溶解し、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等の試薬を加え、２０℃〜２００℃、好ましくは１００℃〜１８０℃で１〜２０時間、好ましくは３〜１５時間反応させることにより化合物（ＸＸ）を得ることができる。
（第３工程）
グリニャール試薬（Ｒ１ＭｇＨａｌ，Ｈａｌはハロゲン）またはＲ１Ｌｉのエーテル、テトラヒドロフラン、またはジメトキシエタン溶液中に、化合物（ＸＸ）のエーテル、テトラヒドロフラン、またはジメトキシエタン溶液を−２０℃〜３０℃で加え、０℃〜７０℃、好ましくは２０℃〜６０℃で１〜４８時間、好ましくは２〜２４時間反応させることにより化合物（ＸＸＩ）を得ることができる。
（第４工程）
化合物（ＸＸＩ）をエタノール、メタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解し、Ｎ−アミノフタルイミド（化合物（Ｘ））またはエチルカルバゼート（化合物（ＸＸＩＩ））、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸等の酸を加え、２０℃〜１２０℃、好ましくは５０℃〜１００℃で５分〜２時間、好ましくは１０分〜１時間反応させることにより化合物（ＸＸＩＩＩ）を得ることができる。
（第５工程）
方法Ａ第５工程と同様の反応を行うことにより化合物（ＸＩＩ’）を得ることができる。
（第６工程）
化合物（ＸＩＩ’）をクロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒に溶解し、β−ケトエステル（例えば、アセト酢酸メチルエステル）、酸触媒（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸）を加え、１〜２０時間、好ましくは３〜１５時間反応させることにより化合物（ＸＶ）を得ることができる。反応系中に生じる水は、モレキュラージーブ４Ａ等を充填したＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋで脱水する。
（方法Ｃ）
0004544446.tif 000027
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ２６、Ｘ、およびＹは前記と同意義、Ｈａｌはハロゲン、Ｒ３０は−ＯＲ３１、−ＳＲ３１、−ＮＨＲ３１、−Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＮ、−Ｎ３等（式中、Ｒ３１は同一または異なってアルキル、アリール等を示す］
（第１工程）
方法Ａ第８工程と同様の反応を行うことにより化合物（ＸＶＩ’）を得ることができる。
（第２工程）
化合物（ＸＶＩ’）をジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の溶媒に溶解し、脱ハロゲン化水素剤として炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、カリウム  ｔ−ブトキシド等の塩基を加え、さらにＲ３１ＯＨ、Ｒ３１ＳＨ、Ｒ３１ＮＨ２、（Ｒ３１）２ＮＨ等の試薬を加え、−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜８０℃で１時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより化合物（ＸＸＩＶ）を得ることができる。
（第３工程）
方法Ａ第９工程と同様の反応を行うことにより化合物（ＸＶＩＩ’）を得ることができる。
（方法Ｄ）
0004544446.tif 000028
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ２６、Ｒ３０、Ｘ、Ｙ、およびＨａｌは前記と同意義）
（第１工程）
方法Ａ第９工程と同様の反応を行うことにより化合物（ＸＸＶ）を得ることができる。
（第２工程）
方法Ｃ第２工程と同様の反応を行うことにより化合物（ＸＶＩＩ’）を得ることができる。
本発明化合物が、酸性または塩基性の官能基を有する化合物である場合は、そのもとの化合物よりも水溶性が高く、かつ生理的に適切な様々な塩を形成することができる。代表的な製薬上許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩が含まれるがそれらに限定されない。塩は溶液中の酸を塩基で処理するか、または酸をイオン交換樹脂に接触させることによって遊離の酸から簡便に製造される。本発明化合物の比較的無毒の無機塩基及び有機塩基の付加塩、例えば、本発明化合物と塩を形成するに十分な塩基性を有する窒素塩基から誘導されるアミンカチオン、アンモニウム、第四級アンモニウムは製薬上許容される塩の定義に包含される（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９（１９７７））。さらに本発明化合物の塩基性基は適当な有機または無機の酸と反応させてアセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビカルボネート、ビスルフェート、ビタータレート、ボレート、ブロミド、カムシレート、カーボネート、クロライド、クラブラネート、シトレート、エデテート、エジシレート、エストレート、エシレート、フルオライド、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコリアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドロキシナフトエート、イオダイド、イソチオネート、ラクテート、ラクトビオネート、ラウレート、マレート、マルセエート、マンデレート、メシレート、メチルブロミド、メチルニトレート、メチルスルフェード、ムケート、ナプシレート、ニトレート、オレエート、オキサレート、パルミテート、パントセネート、ホスフェート、ポリガラクトウロネート、サリシレート、ステアレート、スパセテート、スシネート、タネート、タルトレート、トシレート、トチフルオロアセテート、トリフルオロメタンスルホネート、バレレート等の塩を形成する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
本発明のある化合物が１またはそれ以上のキラル中心を有する場合は、光学活性体として存在し得る。同様に、化合物がアルケニルまたはアルケニレンを含む場合は、シスおよびトランス異性体の可能性が存在する。Ｒ−およびＳ−異性体、シスおよびトランス異性体の混合物やラセミ混合物を含むＲ−およびＳ−異性体の混合物は、本発明の範囲に包含される。不斉炭素原子はアルキル基のような、置換基にも存在し得る。このような異性体はすべて、それらの混合物と同様に本発明に包含される。特定の立体異性体が所望である場合は、あらかじめ分割した不斉中心を有する出発物質を、立体特異的反応に付する当業者には公知の方法により製造するか、または立体異性体の混合物を製造してから公知の方法により分割する方法により製造する。
プロドラッグは、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。本発明化合物の誘導体は、酸誘導体または塩基誘導体の両者において活性を有するが、酸誘導体が哺乳類生物における溶解性、組織結合性、放出制御において有利である（Ｂｕｎｇａｒｄ，Ｈ．Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５）。エステル型のプロドラッグはよく知られており（Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｂ，Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ８，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，ＩＳＢＮ  ０−１２−６４３７０−０参照）、本発明化合物のプロドラッグの形態としても好ましく、また、本明細書に記載されている炎症疾患を治療する方法に用いるプロドラッグとしても好ましい。例えばもとになる酸性化合物と適当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル、またはもとになる酸性化合物と適当なアミンを反応させることによって製造されるアミドのような酸性誘導体を含むプロドラッグは当業者にはよく知られている。本発明化合物が有している酸性基から誘導される単純な脂肪族のまたは芳香族のエステルは好ましいプロドラッグである。プロドラッグとして特に好ましいエステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、モルホリノエチルエステル、およびＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステルが挙げられる。
メチルエステルであるプロドラッグは、一般式（Ｉ）で表わされる化合物のナトリウム塩とヨウ化メチル（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  ＵＳＡ；製品番号Ｎｏ．２８，９５６−６として入手可能）を反応させる（ジメチルホルムアミド等の溶媒中）ことにより製造することができる。
エチルエステルであるプロドラッグは、一般式（Ｉ）で表わされる化合物のナトリウム塩とヨウ化エチル（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  ＵＳＡ；製品番号Ｎｏ．Ｉ−７７８−０として入手可能）を反応させる（ジメチルホルムアミド等の溶媒中）ことにより製造することができる。
Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステルであるプロドラッグは、一般式（Ｉ）で表わされる化合物のナトリウム塩と２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  ＵＳＡ；製品番号Ｎｏ．２５，０９９−６として入手可能）を反応させる（ジメチルホルムアミド等の溶媒中）ことにより製造することができる。
モルホリノエチルエステルであるプロドラッグは、一般式（Ｉ）で表わされる化合物のナトリウム塩と４−（２−クロロエチル）モルホリン  塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  ＵＳＡ；製品番号Ｎｏ．Ｃ４，２２０−３として入手可能）を反応させる（ジメチルホルムアミド等の溶媒中）ことにより製造することができる。
場合によっては、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルのような二重エステル型プロドラッグを製造することもできる。
「阻害」なる用語は、本発明化合物によって、ｓＰＬＡ２で開始される脂肪酸の遊離が予防または治療上有意に減少ことを意味する。「製薬上許容される」なる用語は、製剤中の他の成分と適合し、受容者にとって有害ではない担体、希釈剤または添加剤を意味する。
本発明化合物は後述する実験例の記載の通り、ｓＰＬＡ２阻害作用を有する。従って、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）で示される化合物、そのプロドラッグ誘導体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水溶媒和物和物の治療有功量を哺乳類（ヒトを含む）に投与することにより、敗血症性ショック、成人の呼吸困難症候群、膵臓炎、外傷、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、動脈硬化、脳卒中、脳梗塞、炎症性大腸炎、乾癬、心不全、心筋梗塞等の疾患の治療剤として使用することができる。
本発明化合物は経口、エアロゾル、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、鼻腔内を含む様々な経路によって投与できる。本発明の製剤は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体または希釈剤とともに組み合わせる（例えば混合する）ことによって製造される。本発明の製剤は、周知の、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。
本発明の組成物を製造する際、活性成分は担体と混合されるかまたは担体で希釈されるか、カプセル、サッシェー、紙、あるいは他の容器の形態をしている担体中に入れられる。担体が希釈剤として働く時、担体は媒体として働く固体、半固体、または液体の材料であり、それは錠剤、丸剤、粉末剤、口中剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（液体媒質中の固体）、軟膏の型にすることができ、例えば、１０％までの活性化合物を含む。本発明化合物は投与に先立ち、製剤化するのが好ましい。
当業者には公知の適当な担体はいずれもこの製剤のために使用できる。このような製剤では担体は、固体、液体、または固体と液体の混合物である。例えば、静脈注射のために本発明化合物を２ｍｇ／ｍｌの濃度になるよう、４％デキストロース／０．５％クエン酸ナトリウム水溶液中に溶解する。固形の製剤は粉末、錠剤およびカプセルを包含する。固形担体は、香料、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤、カプセル剤にする材料としても役立つ１またはそれ以上の物質である。経口投与のための錠剤は、トウモロコシデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、および／またはゼラチン、アカシアなどの結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石などの滑沢剤とともに炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムなどの適当な賦形剤を含む。
粉末剤では担体は細かく粉砕された活性成分と混合された、細かく粉砕された固体である。錠剤では活性成分は、適当な比率で、必要な結合性を持った担体と混合されており、所望の形と大きさに固められている。粉末剤および錠剤は約１〜約９９重量％の本発明の新規化合物である活性成分を含んでいる。適当な固形担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターである。
無菌液体製剤は懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。活性成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒、または両者の混合物などの製薬上許容し得る担体中に溶解または懸濁することができる。活性成分はしばしば適切な有機溶媒、例えばプロピレングリコール水溶液中に溶解することができる。水性デンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液、または適切な油中に細かく砕いた活性成分を散布することによってその他の組成物を製造することもできる。
凍結乾燥製剤は、活性成分を水等の溶媒に溶解し、必要であればクエン酸、エデト酸、ポリリン酸、またはそれらの塩等の溶解補助剤およびマンニトール、キシリトール、ソルビトール、グルコース、フルクトース、ラクトースまたはマルトース等の安定化剤を加え、それらを凍結乾燥することにより製造することができる。
ｓＰＬＡ２が媒介する脂肪酸の遊離を阻害することによる本発明方法は、前記のように、哺乳動物のｓＰＬＡ２と治療上有効な量のピロロ［１，２−ｂ］ピリダジンｓＰＬＡ２阻害剤（およびそのような阻害剤を含有する製剤）が接触することからなる。
本発明化合物（すなわち、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）で表わされる化合物またはこれらの化合物を含有する医薬製剤）は、哺乳動物に投与するためには１回の服用量の形態であるのが好ましい。１回の服用量の形態としては、カプセル剤もしくはそれ自身の錠剤、またはこれらのうちのいくつかを挙げることができる。１回服用分の製剤中の有効成分の量は、約０．１〜約１０００ミリグラムの間で、特別な治療においてはそれ以上の範囲で変更または調節することができる。患者の年齢や状態によって服用量を慣例的に変えることも必要であろうと判断される。服用量はまた、投与ルートにもよるであろう。
ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジンｓＰＬＡ２阻害剤（およびこれらの阻害剤を含有する製剤）を用いた敗血症の治療の改良方法は、以下のように行われる：
本発明阻害剤は、皮下や筋肉組織中への注射により、または血管中への注射により投与される。静脈注射は哺乳動物の治療にとって好ましい投与形態であり、循環系へ即時に到達し、効果を発揮する。これは、特に緊急を要する状態では好ましい。
患者の年齢や状態によって服用量を慣例的に変えることも必要であろうと判断される。治療上または予防上の効果を得るためには、本発明に従い、特別な状況、例えば投与される化合物、投与ルート、および患者の状態に応じて特別な投与量が設定される。典型的な１日の服用量は、本発明の活性成分としての化合物（Ｉ）の毒性を表わさない投与量レベルである約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ／体重を包含する。
本発明は、治療上有効な量の阻害剤を必要とする哺乳動物に投与することによる、炎症性疾患（例えば、敗血症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、喘息）の治療または予防方法である。敗血症の患者に対する投与は、継続的にまたは断続的に行うことができる。
敗血症の治療を始めるにあたっての決定は、敗血症の臨床症状の出現または敗血症カスケード（腎臓の合併症、凝結異常、または多臓器障害を含む）の開始を示す臨床検査に基づく。典型的な臨床症状としては、発熱、悪寒、頻脈、頻呼吸、精神的な興奮状態の変更、低体温、高体温、呼吸または心拍数の加速または抑制、白血球数の増加または減少、および高血圧が挙げられる。これらの症状および他の症状は、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（ＩＳＢＮ  ０−０７−０３２３７０−４）１９９４，ｐａｇｅ  ５１１−５１５等の模範的な参考文献で述べられているように当業者にはよく知られている。
治療期間を決定するための判断は、市販のアッセイ手法を用いた臨床試験による結果から、敗血症の徴候がまったく見られないかどうかによって行われる。本発明方法は、継続的または断続的に阻害剤の治療上の有効量を投与することによって行われてもよい。投与は、トータルで約６０日間まで、治療手段として好ましくは継続して１０日間まで行うことができる。
本発明方法による治療の終了の判断は、商業的に利用できるアッセイもしくは機器使用による標準的な臨床検査室の結果または敗血症に特徴的な臨床症状の消滅によって支持されるうる。治療は敗血症の再発により再開することができる。小児における敗血症も、本発明における方法、化合物、および製剤により治療することができる。
本発明化合物が結晶化する場合は、様々な結晶形および結晶性を示しうる。
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
実施例中、以下の略号を使用する。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｒ：プロピル
Ｐｈ：フェニル
ＮＰｈｔｈ：フタロイルイミド
融点における（ｄ）：分解点
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン
実施例
実施例１
0004544446.tif 000029
実施例１−第１工程
化合物（１）（１８．２ｇ，０．１６０ｍｏｌ）、９０％アセトアルデヒド（９．４３ｇ，０．１９０ｍｏｌ）を酢酸（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（３００ｍｇ）とピペリジン（０．６３ｍｌ，６．３７ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（１０ｍｌ）を加え、水素雰囲気下に圧力を１〜２気圧に保持しながら３時間室温で攪拌した。反応液は触媒を濾過して除き、トルエンで希釈して水洗した後、減圧下蒸留を行い沸点９２−９４℃（１３ｍｍＨｇ）の化合物（２）（２０．００ｇ，８８％）を無色の液体として得た（ＯＳ，ＩＩＩ，３８５，１９５５．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６６，８８６（１９４４）参照）。
実施例１−第２工程
化合物（２）（１９．２ｇ，０．１４０ｍｏｌ）をアセトン（２００ｍｌ）に溶解し、アリルブロミド（６０．２ｍｌ，０．７００ｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６．０ｇ，０．２６０ｍｏｌ）を加えて５時間還流攪拌した。反応液を濾過した後、濾液は減圧下蒸留を行い沸点１０７−１０９℃（１４ｍｍＨｇ）の化合物（３）（２２．０ｇ，８９％）を無色の液体として得た（Ｃｏｍｐｔ．Ｒｅｎｄ，，２５３．１８０８（１９６１）参照）。
実施例１−第３工程
化合物（３）（１６．８ｇ，９２．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１０．０ｇ，１０２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（８５ｍｌ）に溶解し、１５０℃で５時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、エーテルで抽出を行い、有機層を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥した後、常圧下蒸留を行い沸点１６８−１７２℃の化合物（４）（８．００ｇ，７９％）を無色の液体として得た（Ｃｏｍｐｔ．Ｒｅｎｄ．，２５３，１８０８（１９６１）及びＩｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．，２５，１２４９（１９８６）参照）。
また、化合物（４）は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１．１８３７，１９８６と同様の方法によっても合成することが可能である。
実施例１−第４工程
マグネシウム（３．０３ｇ，０．１２５ｍｏｌ）と１，２−ジブロモエタン（０．４９ｍｌ，５．６７ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（７０ｍｌ）にベンジルブロミド（２１．３ｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（３０ｍｌ）を氷冷下滴下し、室温に戻してマグネシウムが溶解するまで攪拌した。その後化合物（４）（１２．４ｇ，０．１１３ｍｏｌ）のエーテル溶液（３０ｍｌ）を滴下し、２時間ゆっくりと還流攪拌した。反応液は氷冷下水を加えた後、２．５規定硫酸（５０ｍｌ）で酸性とし、９０℃の水浴上でエーテルを留去しながら１０分間攪拌した。その後、反応液をエーテルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトに付した。酢酸エチル：ヘキサン（１：２０）の溶出留分を減圧下蒸留し、沸点９０−９１℃（０．４ｍｍＨｇ）の化合物（５）（１７．６ｇ，７７％）を無色の液体として得た（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，９９６．１９８８参照）。
１Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４１−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．７０（１Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．９６−５．０６（２Ｈ，ｍ），５．５６−５．７７（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
実施例１−第５工程
化合物（５）（１３．４ｇ，６６．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５０ｍｌ）に溶解し、−７８℃で原料が消失するまでオゾンを通じた。過剰のオゾンをアルゴンで置換した後、トリフェニルホスフィン（１７．７ｇ，６７．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５０ｍｌ）を加え、室温下３０分攪拌した。その後溶媒を留去し、析出した結晶を酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で洗いながら濾過し、濾液は減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：４）で溶出し、化合物（６）（１１．２ｇ，８３％）を無色の液体として得た。
１Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４１−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．３，３．９Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．３，９．６Ｈｚ），３．０６−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．２０−７．３６（５Ｈ，ｍ），９．７０（１Ｈ，ｓ）．
実施例１−第６工程
化合物（６）（１１．２ｇ，５４．６ｍｍｏｌ）とＮ−アミノフタルイミド（８．８５ｇ，５４．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２５０ｍｌ）に縣濁させ、５規定塩酸（６ｍｌ，３０．０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３０分加熱攪拌した。反応液は半分程留去し、エーテルで希釈して、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトに付した。クロロホルム：ヘキサン（２：１）の溶出留分をヘキサンで再結晶し融点１５３−１５４℃の化合物（７）（１４．８ｇ，８２％）を無色の結晶として得た（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１０２，３２６８（１９６９）参照）。
元素分析Ｃ２１Ｈ１８Ｎ２Ｏ２として
計算値：Ｃ，７６．３４；Ｈ，５．４９；Ｎ，８．４８．
実験値：Ｃ，７６．１１；Ｈ，５．４７；Ｎ，８．６９．
１Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．９１−７．０３（５Ｈ，ｍ），７．７４−７．８３（４Ｈ，ｍ）．
実施例１−第７工程
化合物（７）（１４．９ｇ，４５．２ｍｍｏｌ）をエタノール（３００ｍｌ）に懸濁させ、ヒドラジン一水和物（５．５ｍｌ，１１３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３０分加熱攪拌した。析出した結晶を濾過して除き、濾液は溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトに付し、クロロホルムを溶出溶媒として化合物（ＸＩＩ−１）（９．００ｇ，９９％）を無色の油状物として得た。１Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．０７−７．３０（５Ｈ，ｍ）．
実施例１−第８工程
化合物（ＸＩＩ−１）（６．３８ｇ，３１．９ｍｍｏｌ）にエトキシメチレンマロン酸ジエチル（７．５７ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）を加え、１２５℃で４０分間、生成するエタノールを除去しながら加熱した。反応液にヘキサンを加え析出した結晶を濾取し、融点６０−６１℃の化合物（８）（７．６７ｇ，６５％）を無色の結晶として得た。また母液はシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：６）を溶出溶媒として精製し、同様に化合物（８）（３．５４ｇ，３０％）を無色の結晶として得た（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，３１，４０９，１９９４参照）。
元素分析Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ４として
計算値：Ｃ，６８．０９；Ｈ，７．０７；Ｎ，７．５６．
実験値：Ｃ，６７．６９；Ｈ，７．０６；Ｎ，７．６８．
１Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．００−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），１０．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）．
実施例１−第９工程
化合物（８）（１１．９ｇ，３２．１ｍｍｏｌ）をＳＡＳ−２９６（フェニルキシリルエタン）に溶解し、アルゴン雰囲気下２００〜２１０℃で５時間加熱した。反応液をシリカゲルクロマトに付し、トルエン：ヘキサン（１：２）を溶出溶媒として精製し、化合物（９）（６．８５ｇ，６６％）を黄色の結晶として得た。これをヘキサンより再結晶すると融点７５−７６℃を示した。
元素分析Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ３として
計算値：Ｃ，７０．３５；Ｈ，６．２１；Ｎ，８．６４．
実験値：Ｃ，７０．２２；Ｈ，６．２８；Ｎ，８．８８．
１Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．２５（５Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｓ），１２．１８（１Ｈ，ｓ）．
実施例１−第１０工程
化合物（９）（３．０２ｇ，９．３０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）に溶解し、塩化ナトリウム（５９８ｍｇ，１０．２ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（５１９ｍｇ，２８．８ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で４時間加熱攪拌した。溶媒を留去し、選られた残査をシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：４）を溶出溶媒として精製し、化合物（１０）（１．３２ｇ，６３％）を無色の結晶として得た。これをエーテル−ヘキサンより再結晶すると融点１１３−１１４℃を示した。
元素分析Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏとして
計算値：Ｃ，７６．１６；Ｈ，６．３９；Ｎ，１１．１０．
実験値：Ｃ，７５．９３；Ｈ，６．４５；Ｎ，１１．２７．
１Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｓ），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．２５（５Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
実施例１−第１１工程
化合物（１０）（１．０３ｇ，４．１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（６８０ｍｇ，４．９２ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（７５３ｍｇ，４．９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ）を加え、５０℃で３時間加熱攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈して濾過し、濾液は飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトに付し、トルエン：酢酸エチル（１：５０）溶出溶媒として精製し、化合物（１１）（８５０ｍｇ，６４％）を無色の結晶として得た。これをエーテル−メタノールより再結晶すると融点９４−９５℃を示した。
元素分析Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ３として
計算値：Ｃ，７０．３５；Ｈ，６．２１；Ｎ，８．６４．
実験値：Ｃ，７０．３２；Ｈ，６．２９；Ｎ，８．８８．
１Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．２５（５Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
実施例１−第１２工程
塩化オキサリル（７５２ｍｇ，５．９２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（７ｍｌ）に−１５℃で化合物（１１）（３８４ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３ｍｌ）とＮ−メチルモルホリン（２４０ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間攪拌した。氷水とアンモニア水に反応液を加え、室温で１０分間反応した後、クロロホルムで抽出した。有機層を食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をメタノールから再結晶し、融点２１０−２１２℃の化合物（Ｉ−１）（４１６ｍｇ，８９％）を淡黄色の結晶として得た。
元素分析Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ５として
計算値：Ｃ，６３．７９；Ｈ，５．３５；Ｎ，１０．６３．
実験値：Ｃ，６３．５９；Ｈ，５．３９；Ｎ，１０．９１．
１Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１３−７．２５（５Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
実施例１−第１３工程
化合物（Ｉ−１）（２４８ｍｇ，０．６２７ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）に縣濁させ、室温下１規定水酸化ナトリウム（１ｍｌ）を加えて１時間攪拌した。その後氷冷下に１規定塩酸を加えて弱酸性とし、析出している結晶を濾取し分解点２５２−２５５℃の化合物（Ｉ−２）（１６２ｍｇ，８６％）を淡黄色の結晶として得た。
元素分析Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ５として
計算値：Ｃ，６２．９９；Ｈ，５．０２；Ｎ，１１．０２．
実験値：Ｃ，６２．８０；Ｈ，５．０６；Ｎ，１１．２１．
１Ｈ−ＮＨＲ（ＤＭＳＯ）：１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１２−７．２９（５Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１３．２９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
実施例１−第１４工程
化合物（Ｉ−２）（５１．４ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（２ｍｌ）に懸濁させ、０．１規定水酸化ナトリウム（１．３４ｍｌ，０．１３４ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。これをフィルター濾過し、凍結乾燥させ分解点２８０℃の化合物（Ｉ−３）（５０．１ｍｇ）を黄色の粉末として得た。
実施例２
0004544446.tif 000030
（第１工程）
化合物（ＸＩＩ−１）（６０１ｍｇ，３ｍｍｏｌ）、アセト酢酸メチル（３４８ｍｇ，３ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸一水和物（２９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（２０ｍｌ）の混合物を油浴状１５時間加熱還流する。生成する水はモレキュラ−シ−ブ４Ａを詰めたＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋで脱水した。反応液は水と重炭酸ナトリウム２５ｍｇを加えクロロホルム抽出、硫酸マグネシウム乾燥後シリカゲル１６ｇのカラムクロマトに付し２．５％アセトニトリル−クロロホルムで溶出し、化合物（１２）（８００ｍｇ，１００％）を茶色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｓ），５．７９（１Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｓ），７．２０（５Ｈ，ｍ）．
（第２工程）
化合物（１２）（７９９ｍｇ，３ｍｍｏｌ）、ブロム酢酸メチル（０．３７ｍｌ，３．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５３９ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を室温下１時間撹拌した後水を加えトルエン抽出、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥、シリカゲル２０ｇのカラムクロマトに付しトルエンで溶出、溶出物７９７ｍｇをアセトン−イソプロピルエ−テルより再結晶し融点１２０−１２１℃の白色結晶、化合物（１３）（７３９ｍｇ，７２．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），５．６０（１Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｓ），７．２０（５Ｈ，ｓ）．
（第３工程）
化合物（１３）（６７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）とＮ−メチルモルホリン（０．４４ｍｌ，４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解させ、氷−メタノ−ル浴（−１０℃）で冷却した塩化オキサリル（０．８７ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１７ｍｌ）溶液に加え、同温度で３０分撹拌した。反応液を氷冷下濃アンモニア水（１０ｍｌ）に注加し不溶物を濾過して除きクロロホルム抽出、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後シリカゲル３０ｇのカラムに付し５０％アセトニトリル・クロロホルム溶出物をアセトン−酢酸エチルで再結晶し融点２２５−２２６℃の淡黄色結晶、化合物（Ｉ−４）（７７４ｍｇ，９４．５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．７６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｓ），４．９５（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．７５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
（第４工程）
実施例１−第１３工程と同様の方法を用いて化合物（Ｉ−５）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４０（２Ｈ，ｓ），２．７６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｓ），４．８４（２Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．７５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
実施例３
0004544446.tif 000031
（第１工程）
化合物（１４）（２５．８ｇ，０．２０３ｍｏｌ）、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタ−ル（４８．０ｇ，０．２４４ｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３．７ｇ，０．２４４ｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１３０ｍｌ）の混合物を窒素気流下１１０℃で２４時間加熱撹拌した。反応液は減圧下ジメチルホルムアミドを留去し水を加え生成物をトルエン抽出、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥、トルエンを除去した後減圧下蒸留を行い沸点９９−１０２℃（１ｍｍＨｇ）の化合物（１５）（３９．５５ｇ，８０．１％）を無色の液体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．６２（３Ｈ，ｓ），２．０１（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），２．４０（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．４９−３．７５（４Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）．
（第２工程）
化合物（１５）（４３．６ｇ，０．１７９ｍｏｌ）、酢酸カリウム（１９．３ｇ，０．１９７ｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（８７ｍｌ）の混合物を窒素気流中１６０℃の油浴上１４時間加熱した。冷却後水を加えエ−テルで抽出した。有機層を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した後減圧下蒸留を行い沸点１１０−１１３℃（２３ｍｍＨｇ）の無色の液体（１６）（２９．４８ｇ，９６．０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７３−２．００（２Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．８０（４Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｍ）．
（第３工程）
化合物（１６）（７．０６ｇ，０．０５ｍｏｌ）のエ−テル（３５ｍｌ）溶液をマグネシウム（１．５３ｇ，０．０６３ｍｏｌ）、エ−テル（７１ｍｌ）、１，２−ジブロムエタン（０．２６ｍｌ，０．００３ｍｏｌ）および臭化ベンジル（７．１４ｍｌ，０．０６０ｍｏｌ）より調整したグリニャ−ル試薬に加え室温下４時間撹拌した後６０℃の油浴上５時間加熱還流した。反応液は氷冷下塩化アンモニウム（５．３５ｇ，０．１ｍｏｌ）水溶液（５０ｍｌ）を加えさらに２Ｎ硫酸６３ｍｌを加え３０分撹拌した。重炭酸ナトリウム（３．３６ｇ，０．０４０ｍｏｌ）を加えて中和し、エ−テルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を除去した後トルエンに溶解させシリカゲル９０ｇで精製、１０％酢酸エチル−トルエン混液溶出物（１７）（９．１３ｇ，７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５８−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｓ），３．７８−３．９０（４Ｈ，ｍ），４．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．１４−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
（第４工程）
化合物（１７）（３５．９ｇ，０．１２９ｍｏｌ）とＮ−アミノフタルイミド（２０．９ｇ，０．１２９ｍｏｌ）を９５％エタノ−ル（２５０ｍｌ）に懸濁させ、１Ｎ塩酸（１３ｍｌ，０．０１３ｍｏｌ）を加え油浴上３０分加熱還流した後冷却、析出結晶を濾過し融点１５１−１５２℃の化合物（１８）（３５．９６ｇ，８４．４％）を淡黄色の結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．９２−７．０３（５Ｈ，ｍ），７．７９（４Ｈ，ｍ）．
（第４’工程）
化合物（１７）（１．６９ｇ，８．６ｍｍｏｌ）エチルカルバゼ−ト（０．９０ｇ，８．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍｌ）溶液に５Ｎ塩酸（０．８６ｍｌ，４．３ｍｍｏｌ）を加え１００℃の油浴上３０分加熱した。減圧下ジオキサンを留去、水を加え重炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性とし、トルエン抽出、硫酸マグネシウム乾燥、シリカゲル５０ｇのカラムクロマトに付しトルエンで溶出、無色の油状物（１９）（０．７３４ｇ，３３．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２１（３Ｈ，ｂｒ．ｔ），２．０８（３Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｂｒ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｂｒ），７．０７−７．３０（５Ｈ，ｍ）．
（第５工程）
化合物（１８）または化合物（１９）を出発原料にして、実施例１−第７工程と同様の反応を行い化合物（ＸＩＩ−２）を得た。
同様の反応を行い化合物（ＸＩＩ−３）〜化合物（ＸＩＩ−１０）を合成した。物理恒数を表１に示した。
0004544446.tif 000032
実施例４
0004544446.tif 000033
（第１工程）
化合物（ＸＩＩ−１）（１１．０６ｇ，５４．５ｍｍｏｌ）、４−クロルアセト酢酸エチル（８．９７ｇ，５４．５ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸─水和物（５１８ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）、およびクロロホルム（１８０ｍｌ）の混合物を４時間加熱還流した。生成する水はモレキュラ−シ−ブ４ＡをつめたＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋで脱水した。反応液に水と重炭酸ナトリウム（２５０ｍｇ）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム乾燥後減圧下溶媒を除去し、化合物（２０）（１５．１７ｇ，９２．５％）を褐色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｓ），７．１４−７．２４（５Ｈ，ｍ）．
（第２工程）
化合物（２０）（１．４９ｇ，４．９５ｍｍｏｌ）、ブロム酢酸メチル（０．６１ｍｌ，６．４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６８４ｍｇ，４．９５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物を室温下１時間撹拌した。反応液に水を加え、トルエンで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル２８ｇのカラムクロマトに付しトルエンで溶出した画分を集め、溶媒を留去した。得られた残渣１．４０ｇをエ−テル−石油エ−テルより再結晶し、融点７３−７３．５℃の化合物（２１）（１．１９ｇ，６４．４％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｓ），５．８９（１Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．２４（５Ｈ，ｍ）．
（第３工程）
化合物（２１）（３７３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、フェノ−ル（１１３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６６ｍｇ，１．２ｍｇ）、およびアセトン（１０ｍｌ）の混合物を２２時間油浴上加熱還流した。アセトンを除去し、残渣をトルエンで処理して不溶物を濾去した後、溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲル１３ｇのカラムクロマトに付し、５％酢酸エチル−トルエン混液で溶出した画分を集め、溶媒を減圧留去し、化合物（２２）（３５０ｍｇ，８１．４％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｓ），６．９３−７．２５（１０Ｈ，ｍ）．
（第４工程）
化合物（２２）（３５０ｍｇ，０．８１３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．１８ｍｌ，１．６３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解させ、氷水で冷却した塩化オキサリル（０．２１ｍｌ，２．４４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液を氷冷下にて加え、同温度で２時間撹拌した。反応液を氷冷下濃アンモニア水（２ｍｌ）に注加し、不溶物を濾過して除き、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル１２ｇのカラムに付し、５０％アセトニトリル−クロロホルムで溶出する画分を集め、溶媒を留去した。得られた残渣を、アセトン−酢酸エチルで再結晶し、融点１８５−１８６℃の化合物（Ｉ−６）（３７５ｍｇ，９１．９％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），６．９３−７．２９（１０Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．７９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
実施例５
0004544446.tif 000034
（第１工程）
化合物（２１）（５．０ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（３．５ｍｌ，２０．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５ｍｌ）に溶解させた。この溶液を氷−メタノ−ル浴（−１０℃）で冷却した塩化オキサリル（３．５ｍｌ，４０．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３５ｍｌ）溶液に加え、同温度で２時間撹拌した。反応液を氷冷下濃アンモニア水（１０．７ｍｌ）とクロロホルム４０ｍｌの混合溶液に注加し、不溶物を濾過して除き、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル４２ｇのカラムに付し、５０％アセトニトリル−クロロホルムで溶出する画分を集め溶媒を留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン−酢酸エチルで再結晶し、融点１９１−１９４℃の化合物（２３）（５．３６ｇ，９０．０％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．２８（５Ｈ．ｍ），７．４２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．８２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
（第２工程）
化合物（２３）（５００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノ−ル（１５２ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８７ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３８ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）、およびアセトン（２０ｍｌ）の混合物を油浴上７時間加熱還流した。アセトンを除去し、残渣をトルエンで処理して不溶物を濾過した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル９．４ｇのカラムクロマトに付し、５％酢酸エチル−トルエン混液で溶出する画分を集め、溶媒を留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン−酢酸エチルで再結晶し、融点１７８−１７９℃の化合物（Ｉ−７）（４１９ｍｇ，７１．６％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），７．００−７．２４（９Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．８０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
実施例６〜実施例８６
上記の方法を用いて下記の一般式で表わされる、表２〜表１１に示した化合物（Ｉ−８）〜化合物（Ｉ−８４）を合成した。物理恒数を以下に示す。
0004544446.tif 000035
ただし、表中、Ａは以下の式で表わされる基を意味する。
0004544446.tif 000036
0004544446.tif 000037
0004544446.tif 000038
0004544446.tif 000039
0004544446.tif 000040
0004544446.tif 000041
0004544446.tif 000042
0004544446.tif 000043
0004544446.tif 000044
0004544446.tif 000045
0004544446.tif 000046
以下の表１２〜１７に示す化合物を上記の実施例と同様の方法で合成することができる。表１２〜１７で用いる記号ＡＡ、ＡＢ、ＡＣ、ＡＤ、ＡＥ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ、ＡＪ、ＡＫ、ＡＬ、ＡＭ、ＡＮ、ＡＯ、ＡＰ、ＡＱ、ＡＲ、ＡＳ、ＡＴ、ＡＵ、ＡＶ、ＡＷ、ＡＸ、ＡＹ、ＡＺ、ＢＡ、ＢＢ、ＢＣ、ＢＤ、ＢＥ、ＢＦ、ＢＧ、ＢＨ、およびＢＩは以下の表に示す置換基を表わす。
0004544446.tif 000047
0004544446.tif 000048
0004544446.tif 000049
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試験例  ヒト分泌ホスホリパーゼＡ２阻害試験
分析実験
組み換えヒト分泌ホスホリパーセＡ２のインヒビターを同定及び評価するために、以下のクロモジェニックアッセイを用いる。ここに配慮したアッセイは９６ウェルマイクロタイタープレートを用いる高容量スクリーニングに適用されている。このアッセイの一般的な説明は、Ｌａｕｒｅ．Ｊ．Ｒｅｙｎｏｌｄｓ．Ｌｏｒｉ  Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ及びＥｄｗａｒｄ  Ａ  Ｄｅｎｎｉｓによる記事「Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｙｎｏｖｉａｌ  Ｆｌｕｉｄ  Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ａ２  ｏｎ  Ｓｈｏｒｔ  Ｃｈａｉｎ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ−Ｍｉｘｅｄ  Ｍｉｃｅｌｌｅｓ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ  Ａｓｓａｙ  Ｓｕｉｔａｂｌｅ  ｆｏｒ  ａ  Ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ」（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０４，ｐｐ  １９０−１９７，１９９２：その開示を本明細書に引用して組み込む）に記載されている。
試薬
（反応バッファー）
ＣａＣｌ２．６Ｈ２Ｏ              （２．１９ｇ／Ｌ）
ＫＣｌ                            （７．４５５ｇ／Ｌ）
ウシ血清アルブミン（脂肪酸不含）  （１ｇ／Ｌ）
（Ｓｉｇｍａ  Ａ−７０３０）
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ                  （３．９４ｇ／Ｌ）
ｐＨ７．５（ＮａＯＨで調整）
（酵素バッファー）
０．０５Ｍ−ＡｃＯＮａ
０．２Ｍ−ＮａＣｌ
ｐＨ４．５（酢酸で調整）
（酵素溶液）
ｓＰＬＡ２  １ｍｇを酵素バッファー１ｍｌに溶解する。以後４℃にて保存する。アッセイの際には、この溶液５μｌに反応バッファーを１９９５μｌ加えて希釈し用いる。
（ＤＴＮＢ）
５，５’−ジチオビス−２−安息香酸（和光純薬製）１９８ｍｇをＨ２Ｏ  １００ｍｌに溶解
ｐＨ７．５（ＮａＯＨで調整）
（Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（基質）溶液）
ラセミ１，２−ビス（ヘプタノイルチオ）−１，２−ジデオキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホリルコリン１００ｍｇを１ｍｌのクロロホルムに溶解する。
（Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ  １００）
Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ  １００  ６２４．９ｍｇを１００ｍｌの反応バッファーで溶解する。
酵素反応：マイクロタイタープレート１枚分
１）Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（基質）溶液０．１０６ｍｌを遠心管に取り、窒素ガスを吹き付け溶媒を留去する。これに、Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ  １００  ０．５４ｍｌを加え攪拌後、Ｂａｔｈ  ｔｙｐｅ  ｓｏｎｉｃａｔｉｏｎ中で、ｓｏｎｉｆｙし溶解する。これに、反応バッファー１７．８ｍｌ及びＤＴＮＢ  ０．４６ｍｌを加えて、９６ウェルマイクロタイタープレートに、０．１８ｍｌずつ分注する。
２）被検化合物（又は溶媒ブランク）１０μｌを、あらかじめ設定したプレートの配列に従って加える。
３）４０℃で、１５分間インキュベートする。
４）あらかじめ希釈した酵素溶液（ｓＰＬＡ２）を２０μｌ加え（５０ｎｇ／ウェル）、反応開始する（４０℃、３０分間）。
５）３０分間の吸光度変化をプレートリーダーで測定し、阻害活性を算出した（ＯＤ：４０５ｎｍ）。
６）ＩＣ５０は、ｌｏｇ濃度を１０％〜９０％阻害の範囲の阻害値に対して、プロットすることにより求めた。
ヒト分泌ホスホリパーゼＡ２阻害試験の結果を以下の表１８に示す。
0004544446.tif 000054
製剤例
以下に示す製剤例１〜９は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を意味する。
製剤例１
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
0004544446.tif 000055
製剤例２
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
0004544446.tif 000056
成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。
製剤例３
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
0004544446.tif 000057
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
製剤例４
活性成分６０ｍｇを含む錠剤は次のように製造する：
活性成分                                        ６０ｍｇ
デンプン                                        ４５ｍｇ
微結晶性セルロース                              ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン（水中１０％溶液）            ４ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン            ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                      ０．５ｍｇ
滑石                                              １ｍｇ
合計                                          １５０ｍｇ
活性成分、デンプン、およびセルロースはＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得た顆粒を５０℃で乾燥してＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍｇの錠剤を得る。
製剤例５
活性成分８０ｍｇを含むカプセル剤は次のように製造する：
活性成分                                        ８０ｍｇ
デンプン                                        ５９ｍｇ
微結晶性セルロース                              ５９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                          ２ｍｇ
合計                                          ２００ｍｇ
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填する。
製剤例６
活性成分２２５ｍｇを含む坐剤は次のように製造する：
活性成分                                      ２２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド                        ２０００ｍｇ
合計                                        ２２２５ｍｇ
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ２ｇの型に入れて冷却する。
製剤例７
活性成分５０ｍｇを含む懸濁剤は次のように製造する：
活性成分                                        ５０ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース            ５０ｍｇ
シロップ                                    １．２５ｍｌ
安息香酸溶液                                ０．１０ｍｌ
香料                                            ｑ．ｖ．
色素                                            ｑ．ｖ．
精製水を加え合計                                  ５ｍｌ
活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。
製剤例８
静脈用製剤は次のように製造する：
活性成分                                      １００ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド                        １０００ｍｌ
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
製剤例９
凍結乾燥製剤（１バイアル）は次のように製造する：
活性成分                                      １２７ｍｇ
クエン酸ナトリウム２水和物                      ３６ｍｇ
マンニトール                                  １８０ｍｇ
上記成分を活性成分の濃度が１０ｍｇ／ｇである注射液となるように水に溶解する。最初の凍結ステップを−４０℃で３時間、熱処理ステップを−１０℃で１０時間、再凍結ステップを−４０℃で３時間行う。その後、初回の乾燥ステップを０℃、１０Ｐａで６０時間、２回目の乾燥ステップを６０℃、４Ｐａで５時間行う。このようにして凍結乾燥製剤を得ることができる。
産業上の利用可能性
本発明化合物は、ｓＰＬＡ２阻害作用を有する。従って本発明化合物は、ｓＰＬＡ２媒介性脂肪酸（例えば、アラキドン酸）遊離を阻害し、敗血症ショック等の治療に有効である。