(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビタミンＢ１類、生薬および糖アルコールを配合し、液剤中の塩化物イオン濃度が１〜３００ｍＭであり、かつ、糖アルコール以外の糖質を配合しないことを特徴とする内服液剤（但し、塩酸チアミン、ジャコウ、ゴオウ、及びソルビトールを配合した内服液剤、並びに、硝酸チアミン、ジャコウ、ゴオウ、ソルビトール、ＤＬ−塩化カルニチン、及び塩酸ピリドキシンを配合した内服液剤を除く）。
【請求項２】
ビタミンＢ１類が、チアミン、硝酸チアミン、塩酸チアミンおよびフルスルチアミンからなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項１に記載の液剤。
【請求項３】
糖アルコールが、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトールからなる群から選ばれる１種または２種以上である請求項１または２に記載の液剤。
【請求項４】
さらにタウリンを配合した請求項１〜３のいずれかに記載の液剤。
【請求項５】
塩化物イオンが、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、リジン塩酸塩、ヒスチジン塩酸塩、アルギニン塩酸塩、塩化カルニチンからなる群より選ばれる１種または２種以上を配合することにより生じたものである請求項１〜４のいずれかに記載の液剤。
【請求項６】
生薬が、ムイラプアマ、ジオウ、ジゴッピ、ジョティシ、トウジン、およびトウチュウカソウからなる群より選ばれる１種または２種以上である請求項１〜５のいずれかに記載の液剤。
【請求項７】
ｐＨ３〜６の範囲である請求項１〜６のいずれかに記載の液剤。
【請求項８】
クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、乳酸および酢酸からなる群より選ばれる１種または２種以上の有機酸を配合することを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の液剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ビタミンＢ１類および生薬を配合した液剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ビタミンＢ１類は、様々な薬効が知られ医薬品などに広く配合されている。しかし、ビタミンＢ１類は、水溶液製剤中での安定性の確保が難しく、特に生薬を同時配合した場合には液剤中での安定性の確保は困難だった。そのため、生薬を配合した液剤に、ビタミンＢ１類を配合するには品質保持期間を短期に設定しなければならなかった。さらに、ビタミンＢ１類と生薬を配合した場合、生薬由来の沈澱が経時的に生じることがあり、商品性を損ねていた。
【０００３】
ここで、製品化後にもビタミンＢ１類の残存率低下を抑制し、さらに、生薬由来の沈澱の発生も抑制すれば、液剤の品質保持の点で非常に有効である。しかし、現在まで、生薬を配合した液剤において、ビタミンＢ１類の安定性を確保し、同時に生薬由来の沈澱の発生を抑制するための有効、かつ、簡便な方法は知られていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、生薬配合液剤中でのビタミンＢ１類の安定性を確保し、かつ、生薬由来の沈澱を消去、軽減することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意研究した結果、ビタミンＢ１類と生薬を配合した液剤に塩化物イオンとなり得る化合物を配合し、風味の点から内服液剤に配合される糖質として、糖アルコールのみを配合することにより、ビタミンＢ１類の安定性を確保し、かつ、生薬由来の沈澱発生を抑制できることを見出した。さらに、タウリン（アミノエチルスルホン酸）を配合すると、ビタミンＢ１類の安定性がより向上することも同時に見出し本発明を完成した。
【０００６】
すなわち本発明は、ビタミンＢ１類、生薬および糖アルコールを配合し、液剤中の塩化物イオン濃度が１〜３００mMであり、かつ、糖アルコール以外の糖質を実質的に配合しないことを特徴とする液剤である。
【０００７】
本発明の効果は、塩化物イオンの配合によりビタミンＢ１類の安定性が向上し、生薬由来の沈殿生成を惹起するビタミンＢ１類の分解物を減少させたことによるものと推定される。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明において、ビタミンＢ１類とはチアミン、チアミンの塩、チアミンのエステル、その他のチアミン誘導体などであり、具体的にはチアミン、硝酸チアミン、塩酸チアミン、フルスルチアミン、ビスベンチアミン、ベンホチアミン、チアミンジスルフィド、ジセチアミン、チアミンプロピルジスルフィド、チアミンヒドロキシエチルテトラヒドロフルフリルジスルフィド、チアミン−８−（メチル−６−アセチルジヒドロチオクテート）ジスルフィド、チアミンエチルジスルフィドなどがあげられる。本発明は、それらのなかでもチアミン、硝酸チアミン、塩酸チアミンおよびフルスルチアミンの安定性向上に特に有効である。ビタミンＢ１類の配合量は液剤全体の０．００１〜１Ｗ／Ｖ％が好ましく、さらに好ましくは０．００１〜０．２Ｗ／Ｖ％である。ビタミンＢ１類の濃度が０．００１Ｗ／Ｖ％未満であるとビタミンＢ１類の薬効発現の点から好ましくなく、また、１Ｗ／Ｖ％を超えて配合すると内服する場合の風味が悪くなるからである。
【０００９】
本発明において、生薬とはニンジン、オウギ、オウセイ、ブクリョウ、ジオウ、トウキ、クコシ、ケイヒ、ロクジョウ、インヨウカク、トウチュウカソウ、ハンピ、ムイラプアマ、ジゴッピ、ジョティシ、トウジンなどのビタミンＢ１類と同時配合したときに沈殿を生じる生薬であるが、本発明の効果が顕著に現れる点から好ましい生薬としてムイラプアマ、ジオウ、トウチュウカソウ 、ジゴッピ、ジョティシおよびトウジンがあげられる。生薬の配合量は、原生薬換算で液剤全体の０．１〜３０Ｗ／Ｖ％が好ましい。生薬の配合量が０．１Ｗ／Ｖ％未満であると生薬の効果、効能を発現し難くなり、３０Ｗ／Ｖ％を超えて配合するとビタミンＢ１類の安定性を確保し難くなるからである。
【００１０】
配合する生薬は、エキスの形態での配合が好ましい。エキスの製造は通常の方法、例えば、抽出溶媒を用いて、適当な温度（低温又は加熱）にて、生薬原料から抽出する方法などにより行う。抽出溶媒は生薬に応じて適当に選択できるが、好ましくは、水、親水性溶媒（特にエタノール）およびこれらの混合溶媒が用いられる。本発明のエキスとは、液状抽出物をそのまま使用できるほか、水などで希釈したもの、液状抽出物の濃縮物、液状抽出物の乾固物としても使用できる。すなわち、本発明のエキスは、乾燥エキス、軟エキス、流エキス、チンキなどいずれのものも包含する。
【００１１】
本発明の糖アルコールは、糖のカルボニル基が還元された多価アルコールのことであり、具体的にはエリスリトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトール、グリセロール、イノシトールなどがあげられるが、風味の点から、エリスリトール、キシリトール、マルチトールおよびソルビトールが好ましく、なかでもエリスリトールおよびマルチトールが特に好ましい。
【００１２】
本発明の液剤に配合する糖アルコールの配合量は、風味の点から甘味度で５〜３０％の範囲となる配合量が好ましい。甘味度で１％とは、ショ糖１％水溶液の甘味度に相当する。各甘味剤の甘味度（数値が高いほど甘く感じる）の値は、ショ糖を１００として、ソルビトール（７０％溶液）は４９、エリスリトールは８０、キシリトールは１００、マルチトールは８０である。
【００１３】
本発明では糖アルコール以外の糖質は実質的に配合することができない。ここで「実質的に配合しない」とは、糖アルコール以外の糖質を生薬由来の沈殿が生じない程度の微量添加したものを排除する意味ではない。また、糖質以外の甘味剤を配合することは差し支えない。糖質以外の甘味剤としては、トレハロース、パラチノース、パラチニット、ステビア、ソーマチン、モネリンなどがあげられる。
【００１４】
塩化物イオンの配合量は、塩化物イオンの濃度で１〜３００mMとなる量が好ましいが、さらに好ましくは１０〜３００mMとなる量であり、特に好ましくは１０〜１００mMとなる量である。１mM未満であるとビタミンＢ１類の安定性確保が不十分となり、３００mMを越えて配合するのは製剤設計上困難だからである。
【００１５】
本発明での塩化物イオンの配合量は、ビタミンＢ１類の０．００１Ｗ／Ｖ％に対し、１〜１００mMとなる量が好ましいが、１６〜５０mMとなる量がさらに好ましい。
【００１６】
本発明の塩化物イオンは、内服可能な成分由来のものである必要があるが、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、リジン塩酸塩、ヒスチジン塩酸塩、アルギニン塩酸塩、塩化カルニチンなどが好ましい。
【００１７】
本発明においては、さらにタウリンを配合すると、ビタミンＢ１類の安定性を一層向上させることも見出した。このとき配合するタウリンの配合量は液剤の０．５〜１５Ｗ／Ｖ％となる量が好ましい。０．５Ｗ／Ｖ％未満であるとビタミンＢ１類の安定性の向上効果があまり発現せず、１５Ｗ／Ｖ％を超えて配合するのは、タウリンの溶解度から困難だからである。
【００１８】
本発明の液剤は、液剤製造の常法により製造することができる。また、本発明の液剤は、安定性の点からｐＨ３〜６が好ましく、３．５〜４．７の範囲がさらに好ましい。ｐＨ３未満であると配合する生薬成分が不安定となり、ｐＨ６を越えるとビタミンＢ１類が不安定になるからである。ｐＨの調節には風味の点から有機酸を用いるのが好ましい。そのときの有機酸としてはクエン酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、乳酸、酢酸、マレイン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、アジピン酸、グルタミン酸、フマル酸などをあげることができるが、好ましいものとしてアスパラギン酸、グルタミン酸およびフマル酸をあげることができる。
【００１９】
本発明の液剤には、上記成分の他、通常液剤に配合可能な成分、例えば各種ビタミン（ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＰなど）、アミノ酸（Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アルギニン、トリプトファン、リジンなど）、カフェイン、ローヤルゼリー、多価アルコール（プロピレングリコールなど）、溶解補助剤（エタノール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、グリセリン脂肪酸エステル、デカグリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステルなど）、香料、着色剤（カラメルなど）、分散補助剤（アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポピドン、プルラン、デキストリンなど）、抗酸化剤などの保存剤、食物繊維などを配合することができる。
【００２０】
【発明の効果】
本発明により、生薬配合液剤中でのビタミンＢ１類の安定性が確保され、かつ、生薬由来の沈澱を軽減することが可能となった。
【００２１】
【実施例】
以下、実施例および試験例により本発明をさらに詳細に説明する。
【００２２】
参考例１
【００２３】
【表１】
ビタミンＢ１（チアミン硝酸塩）      ３mg
クエン酸                        ５００mg
精製水                          全５０ml
上記各成分を混合溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ３に調節して、液剤を得た。
【００２４】
参考例２
【００２５】
【表２】
ビタミンＢ１（チアミン硝酸塩）      ３mg
塩化ナトリウム                  ２９４mg
クエン酸                        ５００mg
精製水                          全５０ml
上記各成分を混合溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ３に調節して、液剤を得た。
【００２６】
参考例３
【００２７】
【表３】
フルスルチアミン塩酸塩              ４mg
クエン酸                        ５００mg
精製水                          全５０ml
上記各成分を混合溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ３に調節して、液剤を得た。
【００２８】
参考例４
【００２９】
【表４】
フルスルチアミン塩酸塩              ４mg
塩化ナトリウム                  ２９４mg
クエン酸                        ５００mg
精製水                          全５０ml
上記各成分を混合溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ３に調節して、液剤を得た。
【００３０】
上記参考例１〜４で得られた液剤を、６５℃に保存してビタミンＢ１類の残存率をＨＰＬＣ法により測定した。残存率（％）の結果を表５に示した。
【００３１】
【表５】
0004403590.tif 000002
表から明らかなように、塩化物イオンの配合によりビタミンＢ１類は安定になることがわかった。
【００３２】
実施例１
【００３３】
【表６】
チアミン硝酸塩                      ３mg
ムイラプアマエキス−Ａ            ２３mg（原生薬換算４５０mg）
マルチトール                      １０ｇ
塩化ナトリウム                  ２９４mg
クエン酸                        ５００mg
精製水                          全５０ml
上記各成分を混合溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ３に調節して、液剤を得た。
【００３４】
実施例２
【００３５】
【表７】
ビタミンＢ１（チアミン硝酸塩）    １０mg
ニンジンエキス−Ｍ                ９０mg（原生薬換算６００mg）
ジオウエキス−Ａ                  ５０mg（原生薬換算３００mg）
イカリソウエキス                １００mg（原生薬換算１g）
ニクジュヨウエキス                ９１mg（原生薬換算３００mg）
カンゾウエキス                    ２５mg（原生薬換算１００mg）
ブクリョウエキス−Ａ                ８mg（原生薬換算２５０mg）
ムイラプアマエキス−Ａ            ２３mg（原生薬換算４５０mg）
ハンピチンキ                        ２mg（原生薬換算４００mg）
ロクジョウチンキ                １．１mg（原生薬換算３００mg）
トウキリュウエキス              ０．３mg（原生薬換算３００mg）
オウギリュウエキス              ０．３mg（原生薬換算３００mg）
トチュウチュウシュツエキ        ０．３mg（原生薬換算３００mg）
ゴミシリュエキス                ０．２mg（原生薬換算２００mg）
ケイヒリュウエキス              ０．２mg（原生薬換算２００mg）
トウチュウカソウ流エキス      ０．３３ml（原生薬換算３３０mg）
リン酸リボフラビンナトリウム        ５mg
塩酸ピリドキシン                    ５mg
タウリン                        ５００mg
無水カフェイン                    ５０mg
塩化ナトリウム                  ２４０mg
マルチトール                        ８ｇ
安息香酸ナトリウム                ３０mg
クエン酸ナトリウム                ５０mg
ニッコール  ＨＣＯ６０          ２００mg
ＰＶＰ  Ｋ９０                  ２００mg
精製水                          全５０ml
上記各成分を混合溶解し、クエン酸でｐＨ４．６に調節して、液剤を得た。
【００３６】
比較例１
実施例１のマルチトールをショ糖８ｇに変え、塩化ナトリウムを除いた処方で同様にして比較用液剤を得た。
【００３７】
比較例２
実施例２のマルチトールをショ糖１０ｇに変え、塩化ナトリウムを除いた処方で同様にして比較用液剤を得た。
【００３８】
試験例１
上記実施例１および２で得られた液剤、比較例１および２で得られた対照用液剤を、６５℃でのビタミンＢ１類の安定性について比較した。残存率（％）の結果を表８に示した。
【００３９】
【表８】
0004403590.tif 000003
試験例２
実施例２で得られた液剤および比較例２で得られた対照用液剤を、それぞれサンプル瓶３本ずつに入れ、６５℃に保存し、沈澱の有無を目視で比較した。結果を表９に示した。表中二重丸は沈殿がないことを示し、丸はわずかに沈殿が確認されたことを示し、×は沈殿が多く確認されたことを示す。
【００４０】
【表９】
0004403590.tif 000004
【００４１】
実施例３
【００４２】
【表１０】
ニンジンエキス−Ｍ                ９０mg（原生薬換算６００mg）
カンゾウエキス                    ３７．５mg（原生薬換算１５０mg）
ジオウエキス−Ａ                １００mg（原生薬換算２００mg）
イカリソウエキス                １００mg（原生薬換算１g）
ブクリョウエキス−Ａ            ９．６mg（原生薬換算３００mg）
ムイラプアマエキス−Ａ            １５mg（原生薬換算３００mg）
ケイヒリュウエキス            ０．１５ml（原生薬換算１５０mg）
オウギリュウエキス              ０．３ml（原生薬換算３００mg）
オウセイリュウエキス            ０．３ml（原生薬換算３００mg）
ロクジョウチンキ                １．１ml（原生薬換算３００mg）
ハンピチンキ                  １．２５ml（原生薬換算２５０mg）
クコシリュウエキス              ０．２ml（原生薬換算２００mg）
トウキリュウエキス              ０．２ml（原生薬換算２００mg）
トウチュウカソウ流エキス        ０．１ml（原生薬換算１００mg）
硝酸チアミン                      １０mg
タウリン                        ５００mg
ビタミンＢ２リン酸エステル          ５mg
ビタミンＢ６                        ５mg
無水カフェイン                    ５０mg
塩化ナトリウム                  ２４０mg
マルチトール                  １２．５ｇ
精製水                          全５０ml
上記処方で、クエン酸およびクエン酸ナトリウムでｐＨ４．３に調節して液剤を得た。
【００４３】
比較例３
実施例３から塩化ナトリウムを除いた処方で、実施例３と同様にして比較用液剤を得た。
【００４４】
比較例４
実施例３のマルチトールをショ糖１０ｇに変えた処方で比較用液剤を得た。
【００４５】
比較例５
実施例３のマルチトールをショ糖１０ｇに変え、塩化ナトリウムを除いた処方で実施例３と同様にして比較用液剤を得た。
【００４６】
試験例３
上記実施例３の液剤、比較例３〜５の比較用液剤を、４０℃で６ヶ月保存した。硝酸チアミンの残存率（％）および各液剤の沈殿物の発生について目視で判定（記号の意味は試験例２と同じ）した。結果を表１１に示した。
【００４７】
【表１１】
0004403590.tif 000005