(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）キシロメタゾリン、ナファゾリン、フェノキサゾリン、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、フェニレフリン、エフェドリン、エピネフリン、及びこれらのいずれかの化合物の鼻に許容可能な塩からなる群から選択される、鼻へ投与するのに適した１つもしくはそれ以上の活性物質、
（ｂ）全組成中の０．５％から５％（ｍ／Ｖ）までの量で存在するソルビトール；
（ｃ）全組成中の０．１％から５％（ｍ／Ｖ）までの量で存在する水溶性のＣ１−Ｃ４−アルキル−セルロース誘導体；
（ｄ）全組成中の少なくとも９０％（ｍ／Ｖ）の量で存在し、水、水とプロピレングリコールとの混合物、水とグリセロールとの混合物、及び水とプロピレングリコール及びグリセロールの両者との混合物から選択され、それにより、すべての該混合物中に水が少なくとも９５％（ｍ／Ｖ）の量で存在する、ビヒクル；及び
（ｅ）任意に、鼻に許容可能な１つもしくはそれ以上の賦形剤
を含む、液体点鼻用薬剤組成物。
【請求項２】
該活性物質（ａ）が、キシロメタゾリン、オキシメタゾリン、及びこれら２つの化合物のうちのいずれかの鼻に許容可能な塩からなる血管収縮薬群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項３】
該活性物質（ａ）が、キシロメタゾリンまたは鼻に許容可能なその塩であることを特徴とする、請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項４】
該水溶性のＣ１−Ｃ４−アルキル−セルロース誘導体が、メチルセルロース及び（ヒドロキシまたはカルボキシ）−置換Ｃ１−Ｃ４−アルキル−セルロースからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項５】
該水溶性のＣ１−Ｃ４−アルキル−セルロース誘導体（ｃ）がヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項６】
該水溶性のＣ１−Ｃ４−アルキル−セルロース誘導体（ｃ）が、全組成中の０．３％から１％（ｍ／Ｖ）までの量で存在することを特徴とする、請求項１から５までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項７】
該ビヒクル（ｄ）が水であることを特徴とする、請求項１から６までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項８】
鼻に許容可能な賦形剤（ｅ）として以下の成分：緩衝剤としてリン酸二水素ナトリウム二水化物及びリン酸二ナトリウム十二水化物、キレート化剤としてエデト酸二ナトリウム、保存剤として塩化ベンザルコニウム、及び等張性調節剤として塩化ナトリウムを含むことを特徴とする、請求項１から７までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項９】
鼻に許容可能な賦形剤（ｅ）として以下の成分：緩衝剤として０．３〜０．７％（ｍ／Ｖ）のリン酸二水素ナトリウム二水化物及び０．１２〜０．２５％（ｍ／Ｖ）のリン酸二ナトリウム十二水化物、キレート化剤として０．０２〜０．０８％（ｍ／Ｖ）のエデト酸二ナトリウム、保存剤として０．００５〜０．０２％（ｍ／Ｖ）の塩化ベンザルコニウム、及び等張性調節剤として０．２０〜０．６０％（ｍ／Ｖ）の塩化ナトリウムを含むことを特徴とする、請求項１から８までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項１０】
キシロメタゾリン、ナファゾリン、フェノキサゾリン、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、フェニレフリン、エフェドリン、エピネフリン、及びこれらの該化合物の鼻に許容可能な塩からなる群から選択される０．０２５〜０．２％（ｍ／Ｖ）の１つもしくはそれ以上の血管収縮薬；１．２〜１．６％（ｍ／Ｖ）のソルビトール、０．３〜０．７％（ｍ／Ｖ）のヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．３〜０．７％（ｍ／Ｖ）のリン酸二水素ナトリウム二水化物、０．１２〜０．２５％（ｍ／Ｖ）のリン酸二ナトリウム十二水化物、０．０２〜０．０８％（ｍ／Ｖ）のエデト酸二ナトリウム、０．００５〜０．０２％（ｍ／Ｖ）の塩化ベンザルコニウム、及び０．２０〜０．６０％（ｍ／Ｖ）の塩化ナトリウムからなり、残りは水であることを特徴とする、請求項１及び３〜９のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項１１】
選択される血管収縮薬が塩酸キシロメタゾリンであることを特徴とする、請求項１０に記載の薬剤組成物。
【請求項１２】
滴剤、溶液剤、スプレー剤、または計量された用量のスプレー剤の形態であることを特徴とする、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は点鼻用の薬剤組成物に関するものである。より詳細には、本発明は、湿潤特性が改善された液体点鼻剤に関するものである。
【０００２】
活性物質を鼻へ投与する治療法が広く用いられている。考慮される活性物質は、例えば、キシロメタゾリン等の血管収縮薬や、クロモグリク酸またはＨ１受容体拮抗物質、例えばマレイン酸ジメチンデン等の抗アレルギー薬である。考えられる活性物質の他の群は、例えば、ベクロメタゾンまたはフルチカゾン等のコルチコステロイドである。
【０００３】
鼻に投与される特定の薬剤が適用されるべき適応症は当分野で周知である。例えば、血管収縮薬は、例えば、鼻水や鼻詰まり等のような感冒の典型的な症状を軽減するための鼻用の充血除去剤として使用され、更には鼻炎または副鼻腔炎においても使用される。また、抗アレルギー薬やコルチコステロイドは、例えば、枯草熱等の抗アレルギー性条件や、あるいは抗喘息性または抗炎症性条件において使用される。
【０００４】
液態、例えば滴剤、溶液剤、またはスプレー剤の形態での活性物質の鼻への投与は、ゲルの形態での鼻への投与に比べ、とりわけ、部分的に小さな個所を有する鼻腔内での活性物質の分配がずっと優れており、また、例えば小児患者や老人患者における取り扱いまたは投与を行い易いことから、液態での投与が望ましい。
【０００５】
しかし、液体点鼻剤の投与では、患者が、鼻粘膜の焼け感や、乾燥感、刺激痛、またはくしゃみ等の副作用を被ることが多い。この理由は、１つには、ゲル剤に比べ液剤が、通常、鼻腔内に長時間留まることができず、すぐに洗い流されてしまうためである。
【０００６】
本発明は、これらの問題に着目し、鼻粘膜に潤いを与えるだけでなく、鼻粘膜を充分に潤った状態に長時間保つことができる液体点鼻剤を提供する。結果的に、優れた長期間持続性の湿潤特性を有する液体点鼻剤組成物が得られる。
【０００７】
本発明は、
（ａ）鼻へ投与するのに適した１つもしくはそれ以上の活性物質、
（ｂ）ソルビトール；
（ｃ）水溶性のＣ１−Ｃ４−アルキル−セルロース誘導体；
（ｄ）全組成中の少なくとも９０％（ｍ／Ｖ）の量で存在し、水、水とプロピレングリコールとの混合物、水とグリセロールとの混合物、及び水とプロピレングリコール及びグリセロールの両者との混合物から選択され、それにより、すべての該混合物中に水が少なくとも９５％（ｍ／Ｖ）の量で存在する、ビヒクル；及び
（ｅ）任意に、鼻に許容可能な１つもしくはそれ以上の賦形剤
を含む、液体点鼻剤組成物に関するものである。
【０００８】
液体点鼻剤組成物は、例えば、滴剤、溶液剤、スプレー剤（ネブライザー剤）、または計量された用量のスプレー剤である。それらは典型的には流動性溶液の形態であるが、本発明の１つの実施態様では、それらが例えばシロップ剤のような僅かに粘性を帯びた形態で存在していてもよい。しかし、それらはすべて、ゲル剤とは対照的に、滴剤を形成することができ、また、スプレー剤として使用することができるという点において、ゲルの形態を為す点鼻剤とは明らかに区別することができる。
【０００９】
鼻へ投与するのに適した活性物質（ａ）は、例えば、血管収縮薬、例えばキシロメタゾリン、例えば塩酸キシロメタゾリン；インダナゾリン、メチゾリン；ナファゾリン、例えば塩酸ナファゾリン；フェノキサゾリン、例えば塩酸フェノキサゾリン；オキシメタゾリン、例えば塩酸オキシメタゾリン；テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、チマゾリン；フェニレフリン、例えば塩酸フェニレフリン；エフェドリン、例えば塩酸ｄ−プソイドエフェドリン；またはエピネフリン；あるいは、（１）クロモグリク酸（＝クロモリン）または鼻に許容可能なその塩、例えば二ナトリウム塩（＝クロモグリク酸二ナトリウム）、または（２）Ｈ１受容体拮抗物質、例えばジメチンデンまたは鼻に許容可能なその塩、例えばマレイン酸ジメチンデン；アクリバスチン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、ブロモジフェンヒドラミン、クレマスチン、フェニルトロキサミン、ピプリンヒドリナート、ピリラミン、トリペレナミン、セチリジン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、ロラタジン、アステミゾール、ジフェンヒドラミン、レボカバスチン、またはテルフェナジン等の抗アレルギー薬である。コルチコステロイドの例は、例えば、ベクロメタゾン、例えばジプロピオン酸ベクロメタゾン、またはフルチカゾン、例えばプロピオン酸フルチカゾンである。塩を形成することができるすべての活性物質は、遊離した形態で存在していてもよいし、あるいは鼻に許容可能な塩の形態で存在していてもよい。１つより多くの活性物質の混合物も考慮され、例えば、キシロメタゾリンとクロモグリク酸、またはフェニレフリンとジメチンデン等の血管収縮薬と抗アレルギー薬の組み合わせ、あるいは、キシロメタゾリンとベクロメタゾン等の血管収縮薬とコルチコステロイドの組み合わせが考えられる。
【００１０】
本発明の１つの実施態様では、使用される活性物質は、血管収縮薬、例えばキシロメタゾリン、ナファゾリン、フェノキサゾリン、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、フェニレフリン、エフェドリン、またはエピネフリン、あるいは鼻に許容可能なそれらの塩である。特に好適なものは、キシロメタゾリンとオキシメタゾリン、及び鼻に許容可能なそれらの塩である。
【００１１】
活性物質の濃度は、典型的には、薬剤学的に有効なその用量、即ち鼻に有効な用量を、容易に、例えば一定数の液滴を滴下するか、あるいは１回乃至２回スプレーすることにより投与できるように選択される。
【００１２】
例えば、活性物質（ａ）として血管収縮薬を用いる場合、活性物質は、例えば、全組成中の０．００５％から０．５％まで、好適には０．０１％から０．３％まで、特には０．０２５％から０．２％（ｍ／Ｖ）までの量で存在する。
【００１３】
ソルビトール（ｂ）は、例えば、固態で、あるいは水溶液、例えば５０％から８０％、特には７０％の非晶性水溶液として適用することができる。
【００１４】
ソルビトール（ｂ）は、例えば、全組成中の０．５％から５％まで、好適には０．５％から４．５％まで、より好適には１％から３％まで、特には１．２％から１．６％（ｍ／Ｖ）までの量で存在する。
【００１５】
水溶性のＣ１−Ｃ４−アルキル−セルロース誘導体（ｃ）は、例えば、メチルセルロース、あるいは（ヒドロキシまたはカルボキシ）−置換Ｃ１−Ｃ４−アルキル−セルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロース、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムである。好適にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロースであり、特にはヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースであり、特にはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００１６】
水溶性のＣ１−Ｃ４−アルキル−セルロース誘導体（ｃ）、特にはヒドロキシプロピルメチルセルロースは、典型的には、粘度範囲が４００から１５０００ｍＰａ・ｓまで、特には１０００から６０００ｍＰａ・ｓまでの固態で適用される。
【００１７】
水溶性のＣ１−Ｃ４−アルキル−セルロース誘導体（ｃ）、特にはヒドロキシプロピルメチルセルロースは、例えば、全組成中の０．１％から５％まで、好適には０．２％から１．９％まで、特には０．３％から１％（ｍ／Ｖ）までの量で存在する。
【００１８】
（ｃ）の量は、結果として得られる点鼻剤が液体のままであるように調節しなければならない。その量は、使用するセルロース誘導体の粘度に強く依存する。従って、粘度が４０００ｍＰａ・ｓの（ｃ）を０．５％の量で使用するのが好ましい状況で、もっと高い粘度を有する（ｃ）を使用する場合、その量は、それに応じて減らさなければならないであろう。逆もまた同様である。
【００１９】
好適には、粘度が３０００から５０００ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルメチルセルロースを０．３％から０．７％（ｍ／Ｖ）の量で使用する。
【００２０】
ビヒクル（ｄ）は、全組成中の少なくとも９０％、好適には少なくとも９２％、より好適には少なくとも９５％、特には少なくとも９６％、特別には少なくとも９７％（ｍ／Ｖ）の量で存在する。
【００２１】
ビヒクル（ｄ）は好適には水である。ビヒクル（ｄ）として水とプロピレングリコール及び／又はグリセロールの混合物を用いる場合、水は、該混合物中に、少なくとも９５％、好適には少なくとも９７％、特には少なくとも９８％（ｍ／Ｖ）の量で存在する。
【００２２】
更に、本発明の点鼻用組成物は、緩衝剤、キレート化剤、保存剤、等張性調節剤、及びその他同種類のものを含む当分野で既知の通常の賦形剤（ｅ）を含んでいてよい。
【００２３】
本発明の好適な実施態様では、本発明の点鼻用組成物は、賦形剤（ｅ）として本質的に以下の成分を含む：緩衝剤としてリン酸二水素ナトリウム二水化物［全組成中の好適な量：０．３〜０．７％（ｍ／Ｖ）］及びリン酸二ナトリウム十二水化物［全組成中の好適な量：０．１２〜０．２５％（ｍ／Ｖ）］、キレート化剤としてエデト酸二ナトリウム［全組成中の好適な量：０．０２〜０．０８％（ｍ／Ｖ）］、保存剤として塩化ベンザルコニウム［全組成中の好適な量：０．００５〜０．０２％（ｍ／Ｖ）］、及び等張性調節剤として塩化ナトリウム［全組成中の好適な量：０．２０〜０．６０％（ｍ／Ｖ）］。
【００２４】
本発明の点鼻用組成物は、例えば、優れた湿潤化特性を示し、被検者に非常に良好に受け入れられる。本組成物を投与すると、鼻粘膜の焼け感、乾燥感、刺激痛、またはくしゃみ等の症状が大いに低減されることが判明している。
【００２５】
本発明の組成物の有益な特性は、例えば、以下の参考文献に記載されている試験で実証することができる：
Ｌｅｕｂａ，Ｄ．、ｄｅ  Ｒｉｂａｕｐｉｅｒｒｅ，Ｙ．及びＫｕｃｅｒａ，Ｐ．：副鼻腔粘膜のイオン輸送、線毛活動、及び機械的感受性：生体外試験。Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７１、Ｌ３４９−Ｌ３５８、１９９６年。
Ａｌｂｅｒｔｙ，Ｊ．：生体外における、鼻内抗アレルギー薬がヒト鼻上皮の線毛振動数に及ぼす影響。Ａｌｌｅｒｇｙ  ５３、９８６−９８９、１９９８年。
Ｓｕ，Ｘ．Ｙ．、Ｍａｔｔｅｒｎ，Ｃ．、Ｈａｅｃｋｅｒ，Ｒ．、及びＬｉ  Ｗａｎ  Ｐｏ，Ａ．：等張化された海水は線毛振動数に影響を及ぼすか？Ｉｎｔ．Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  １２３、４７−５１、１９９５年。
【００２６】
特に、本発明の点鼻用組成物は、経粘膜性イオン輸送に関わる思いがけない優れた特性を示す。この特性は、生体外系で、例えば「電圧固定法」により調べることができる：この方法では、組成物を線毛表面に適用し、線毛から粘膜下組織側（対照溶液としてＴｙｒｏｄｅ−重炭酸塩緩衝液を含有）へ正電荷が粘膜を過ぎって流れる感覚の時に、受動イオン流動率を測定する。本発明の組成物の場合には、驚くほど高い受動イオン流動率が得られる。このことから、本発明の組成物は、粘膜の「ゾル相」（水とイオンからなる）の分泌及び吸収に基づく経粘膜性水−電気交替速度に好影響を及ぼすものと結論することができる。従って、生体内において、粘膜が線毛輸送により常に浄化されるところでは、本発明の組成物は、呼吸上皮に記載の水−電解質分泌を思いがけないほど大きな程度にまで刺激するであろう。
【００２７】
更に、消費者調査試験は、驚くべきことに、本発明の点鼻用組成物が、市販の入手可能な類似の組成物（例えば、Ｏｔｒｉｖｉｎ（登録商標）レギュラータイプ）よりも湿潤能力に優れ、乾燥感が少ないと認められていることを示している。
【００２８】
従って、驚くべきことに、本発明の薬剤組成物は、正しく、以上で概要を述べたような優れた特性を有する液体点鼻剤をもたらすことが判明した。
【００２９】
本発明の点鼻用組成物は、それ自体は既知の方法、例えば、水性ビヒクル中における通常の混合及び溶解法により製造することができる。
【００３０】
以下の実施例は本発明を例証するものであるが、どんな意味においても本発明を制限するものではない。
【００３１】
0004603687.tif 000002
【００３２】
製造法（５０リットルのバッチ用）：
４８．３８５ｋｇの精製水を溶解装置に導入する。８０℃に加熱し、攪拌下で、リン酸二水素ナトリウム二水化物、リン酸二ナトリウム十二水化物、エデト酸二ナトリウム、ソルビトール、及び塩化ナトリウムを加える。得られた溶液に、攪拌下で、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをゆっくり分散させる。その溶液を２５℃に冷却する。それとは別に、塩化ベンザルコニウムを、攪拌下で、２００ｇの精製水に溶解する。その塩化ベンザルコニウム溶液を先の溶液に加える。その溶液に塩酸キシロメタゾリンを加え、攪拌下で溶解する。メッシュスクリーン（約５０ミクロン）を通じてその溶液を濾過する。
【００３３】
実施例２：０．０５％（ｍ／Ｖ）の塩酸オキシメタゾリンを含有する点鼻用スプレー剤
０．０５％の塩酸オキシメタゾリン（０．１０％の塩酸キシロメタゾリンの代わりに）を使用し、精製水の含量が９７．２２％（９７．１７％の代わりに）である点を除き、組成及び製造法は実施例１と同じである。その溶液を、ノーズピースと保護キャップを備えたスクイーズボトルに充填する。