(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物及び製薬上許容されるその塩
【化１】
0004395823.tif 000037
Ａは次のものから成る群から選択されるヘテロアリールである
【化２】
0004395823.tif 000038
式中、Ｒ1はＣ3‐Ｃ10アルキル、Ｃ3‐Ｃ10シクロアルキル、ペルハロ置換まで置換されたＣ1‐Ｃ10アルキル及びペルハロ置換まで置換されたＣ3‐Ｃ10シクロアルキルから成る群から選択され、Ｒ２は後記のとおりであり；
Ｂは、窒素、酸素及び硫黄から成る群の０‐４員を含む少なくとも１つの５又は６員芳香構造を持つ、３０個までの炭素原子を有する−Ｙ−Ａｒによって置換された双環までのアリール又はヘテロアリール部分であり、Ｂはペルハロ置換までのハロゲン及びＸｎから成る群から独立して選択される１又はそれ以上の置換基によって任意に置換されており；
ｎは０‐３であり、各々のＸは、‐ＣＮ、‐ＣＯ2Ｒ5、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5'、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐ＮＯ2、‐ＯＲ5、‐ＳＲ5、‐ＮＲ5Ｒ5'、‐ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5'、‐ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5'、Ｃ1‐Ｃ10アルキル、Ｃ2‐Ｃ10アルケニル、Ｃ1‐Ｃ10アルコキシ、Ｃ3‐Ｃ10シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ14アリール、Ｃ7‐Ｃ24アルカリール、Ｃ3‐Ｃ13ヘテロアリール、Ｃ4‐Ｃ23アルクヘテロアリール、置換されたＣ1‐Ｃ10アルキル、置換されたＣ2‐Ｃ10アルケニル、置換されたＣ1‐Ｃ10アルコキシル、置換されたＣ3‐Ｃ10シクロアルキル、置換されたＣ4‐Ｃ23アルクヘテロアリールから独立して選択され；
Ｘが置換された基である場合、‐ＣＮ、‐ＣＯ2Ｒ5、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5'、‐ＯＲ5、‐ＳＲ5、‐ＮＲ5Ｒ5'、‐ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5'、‐ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5'及びペルハロ置換までのハロゲンから成る群から独立して選択される１又はそれ以上の置換基によって置換されており；
Ｒ5及びＲ5'は、Ｈ、Ｃ1‐Ｃ10アルキル、Ｃ2‐Ｃ10アルケニル、Ｃ3‐Ｃ10シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ14アリール、Ｃ3‐Ｃ13ヘテロアリール、Ｃ7‐Ｃ24アルカリール、Ｃ4‐Ｃ23アルクヘテロアリール、ペルハロ置換までの置換されたＣ1‐Ｃ10アルキル、ペルハロ置換までの置換されたＣ2‐Ｃ10アルケニル、ペルハロ置換までの置換されたＣ3‐Ｃ10シクロアルキル、ペルハロ置換までの置換されたＣ6‐Ｃ14アリール及びペルハロ置換までの置換されたＣ3‐Ｃ13ヘテロアリールから独立して選択され；
式中、Ｙは‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐Ｎ（Ｒ5）‐、‐（ＣＨ2）m‐、‐Ｃ（Ｏ）‐、‐ＣＨ（ＯＨ）‐、‐（ＣＨ2）mＯ‐、‐ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5'‐、‐ＮＲ5Ｃ（Ｏ）‐、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ5‐、‐Ｏ（ＣＨ2）m、‐（ＣＨ2）mＳ‐、‐（ＣＨ2）mＮ（Ｒ5）‐、‐Ｏ（ＣＨ2）m‐、‐ＣＨＸa‐、‐ＣＸa2‐、‐Ｓ‐（ＣＨ2）m‐及び‐Ｎ（Ｒ5）（ＣＨ2）m‐であり、
ｍ＝１‐３、Ｘaはハロゲンであり、そして
Ａｒは、置換されていない又はペルハロ置換までハロゲンによって置換され、任意にＺn1によって置換されている窒素、酸素及び硫黄から成る群の０‐２員を含む５‐１０員の芳香構造であり、ｎ１は０‐３であり、各々のＺは‐ＣＮ、‐ＣＯ2Ｒ5、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5'、‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＲ5、‐ＮＯ2、‐ＯＲ5、‐ＳＲ5、‐ＮＲ5Ｒ5'、‐ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5'、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5'、Ｃ1‐Ｃ10アルキル、Ｃ3‐Ｃ10シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ14アリール、Ｃ3‐Ｃ13ヘテロアリール、Ｃ7‐Ｃ24アルカリール、Ｃ4‐Ｃ23アルクヘテロアリール、置換されたＣ1‐Ｃ10アルキル、置換されたＣ3‐Ｃ10シクロアルキル、置換されたＣ7‐Ｃ24アルカリール及び置換されたＣ4‐Ｃ23アルクヘテロアリールから成る群から独立して選択され；
Ｚが置換された基である場合には、‐ＣＮ、‐ＣＯ2Ｒ5、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5'、‐ＯＲ5、‐ＳＲ5、‐ＮＯ2、‐ＮＲ5Ｒ5'、‐ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5'及び‐ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5'から成る群から独立して選択される１又はそれ以上の置換基によって置換されている、そして
Ｒ2はＣ6‐Ｃ14アリール、Ｃ3‐Ｃ14ヘテロアリール、置換されたＣ6‐Ｃ14アリール又は置換されたＣ3‐Ｃ14ヘテロアリールであり；
Ｒ2が置換された基である場合には、ペルハロ置換までのハロゲン及びＶnから成る群から独立して選択される１又はそれ以上の置換基によって置換されており；
ｎ＝０‐３であり、各々のＶは‐ＣＮ、‐ＣＯ2Ｒ5、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5'、‐ＯＲ5、‐ＳＲ5、‐ＮＲ5Ｒ5'、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5'、‐ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5'、‐ＳＯ2Ｒ5、‐ＳＯＲ5、‐ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5'、‐ＮＯ2、Ｃ1‐Ｃ10アルキル、Ｃ3‐Ｃ10シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ14アリール、Ｃ3‐Ｃ13ヘテロアリール、Ｃ7‐Ｃ24アルカリール、Ｃ4‐Ｃ24アルクヘテロアリール、置換されたＣ1‐Ｃ10アルキル、置換されたＣ3‐Ｃ10シクロアルキル、置換されたＣ6‐Ｃ14アリール、置換されたＣ3‐Ｃ13ヘテロアリール、置換されたＣ7‐Ｃ24アルカリール及び置換されたＣ4‐Ｃ24アルクヘテロアリールから成る群から独立して選択され；
Ｖが置換された基である場合には、ペルハロ置換までのハロゲン、‐ＣＮ、‐ＣＯ2Ｒ5、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5、‐ＮＲ5Ｒ5'、‐ＯＲ5、‐ＳＲ5、‐ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5'、‐ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5'及び‐ＮＯ2から成る群から独立して選択される１又はそれ以上の置換基によって置換されており；
Ｒ5とＲ5'は、各々独立して上記に定義された通りである。
【請求項２】
Ｒ2が置換された又は置換されていないフェニル又はピリジニルであり、Ｒ2の置換基がペルハロ置換までのハロゲン及びＶnから成る群から選択され、式中ｎ＝０‐３、各々のＶが置換された及び置換されていないＣ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ3‐Ｃ10シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、‐ＮＯ2、‐ＮＨ2、‐Ｃ（Ｏ）‐Ｃ1‐6アルキル、‐Ｃ（Ｏ）Ｎ‐（Ｃ1‐6アルキル）2、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ‐Ｃ1‐6アルキル、‐Ｏ‐Ｃ1‐6アルキル、‐ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、‐Ｎ（Ｃ1‐6アルキル）Ｃ（Ｏ）‐Ｃ1‐6アルキル、‐Ｎ‐（Ｃ1‐6アルキル）Ｃ（Ｏ）‐Ｃ1‐6アルキル、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐Ｃ1‐6アルキル、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＨ‐Ｃ6‐14アリール、‐ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ‐Ｃ1‐6アルキル、‐Ｓ（Ｏ）‐Ｃ1‐6アルキル及び‐ＳＯ2‐Ｃ1‐6アルキルから成る群から独立して選択され、
Ｖが置換された基である場合には、ペルハロ置換までの１又はそれ以上のハロゲンによって置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｂが次の通りである、請求項１に記載の化合物：
【化４】
0004395823.tif 000039
式中、Ｙは‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＣＨ2‐、‐ＳＣＨ2‐、‐ＣＨ2Ｓ‐、‐ＣＨ（ＯＨ）‐、‐Ｃ（Ｏ）‐、‐ＣＸa2‐、‐ＣＸaＨ‐、‐ＣＨ2Ｏ‐及び‐ＯＣＨ2‐から成る群から選択され；
Ｘaはハロゲンであり；
Ｑは、置換されていないか又はペルハロ置換までハロゲンによって置換されている、０‐２個の窒素を含む６員芳香構造であり；
Ｑ1は、置換されていないか又はペルハロ置換までハロゲンによって置換されている、３‐１０個の炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから成る群の０‐４員を含む単又はニ環式芳香構造であり；
Ｚ及びｎ１は請求項１で定義した通りであり、ｎ＝０、ｓ＝１である。
【請求項４】
Ｑが置換されていないか又はペルハロ置換までハロゲンによって置換されているフェニル又はピリジニルであり、
Ｑ1が置換されていないか又はペルハロ置換までハロゲンによって置換されている、フェニル、ピリジニル、ナフチル、ピリミジニル、キノリン、イソキノリン、イミダゾール及びベンゾチアゾリルから成る群から選択されるか、若しくはＹ‐Ｑ1が置換されていないか又はペルハロ置換までハロゲンによって置換されているフタルイミジニルであり、
Ｚが‐Ｒ6、‐ＯＲ6及び‐ＮＨＲ7から成る群から選択され、式中、Ｒ6は水素、Ｃ1‐Ｃ10アルキル又はＣ3‐Ｃ10シクロアルキルであり、Ｒ7は水素、Ｃ3‐Ｃ10アルキル、Ｃ3‐Ｃ6シクロアルキル及びＣ6‐Ｃ10アリールから成る群から選択され、Ｒ6とＲ7はペルハロ置換までハロゲンによって置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がｔ‐ブチルであり、Ｒ2が置換されていないか又は置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑがフェニルであり、Ｑ1がフェニル又はピリジニルであり、Ｙが‐Ｏ‐、‐Ｓ‐又は‐ＣＨ2‐であり、ＸとＺが独立してＣｌ、Ｆ、ＮＯ2又はＣＦ3である、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1がｔ‐ブチルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
次の式を持つ請求項１に記載の化合物：
【化５】
0004395823.tif 000040
式中、ＢとＲ2は請求項１で定義した通りである。
【請求項９】
Ｒ2が未置換又は置換フェニル及びピリジニルから選択され、Ｒ2が置換された基である場合には、ハロゲン及びＷnから成る群から選択される１又はそれ以上の置換基によって置換されており、ｎ＝０‐３であって、Ｗが‐ＮＯ2、‐Ｃ1‐3アルキル、‐ＮＨ（Ｏ）ＣＨ3、‐ＣＦ3、‐ＯＣＨ3、‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐ＮＨ2、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＨ‐ペルハロ置換までの置換されたフェニル、‐ＳＯ2ＣＨ3、ピリジニル、フェニル、ペルハロ置換までの置換されたフェニル及びＣ1‐Ｃ6アルキル置換されたフェニルから成る群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
次の式を持つ、請求項１に記載の化合物：
【化６】
0004395823.tif 000041
式中、ＢとＲ2は請求項１で定義した通りである。
【請求項１１】
Ｒ2が未置換又は置換フェニル及びピリジニルから選択され、Ｒ2が置換された基である場合には、ハロゲン及びＷnから成る群から選択される１又はそれ以上の置換基によって置換されており、ｎ＝０‐３であって、Ｗが‐ＮＯ2、‐Ｃ1‐3アルキル、‐ＮＨ（Ｏ）ＣＨ3、‐ＣＦ3、‐ＯＣＨ3、‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐ＮＨ2、‐ＳＯ2ＣＨ3、ピリジニル、フェニル、ペルハロ置換までの置換されたフェニル及びＣ1‐Ｃ6アルキル置換されたフェニルから成る群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
次の式を持つ請求項１に記載の化合物：
【化７】
0004395823.tif 000042
式中、ＢとＲ2は請求項１で定義した通りである。
【請求項１３】
Ｒ2が未置換又は置換フェニル及びピリジニルから選択され、Ｒ2が置換された基である場合には、ハロゲン及びＷnから成る群から選択される１又はそれ以上の置換基によって置換されており、ｎ＝０‐３であって、Ｗが‐ＮＯ2、‐Ｃ1‐3アルキル、‐ＮＨ（Ｏ）ＣＨ3、‐ＣＦ3、‐ＯＣＨ3、‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐ＮＨ2、‐ＳＯ2ＣＨ3、ピリジニル、フェニル、ペルハロ置換までの置換されたフェニル及びＣ1‐Ｃ6アルキル置換されたフェニルから成る群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙが−Ｏ−または−Ｓ−である請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
ＺがＣｌ，Ｆ，ＣＦ３，ＮＯ２またはＣＮである請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がｔ−ブチルであり、Ｒ２が未置換又は置換フェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｑがフェニルであり、Ｑ１がフェニルまたはピリジルであり、Ｙが−Ｏ−，−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、ＸおよびＺが独立にＣｌ，Ｆ，ＮＯ２またはＣＦ３である請求項３記載の化合物。
【請求項１８】
Ｂがすべて任意に置換された、ジフェニルエーテル、ジフェニルチオエーテル、ジフェニルアミン、フェニルピリジニルエーテル、ピリジニルメチルフェニル、フェニルピリジニルチオエーテル、フェニルピリミジニルエーテル、フェニルキノリニルチオエーテル、フェニルナフチルエーテル、ピリジニルナフチルエーテル、またはピリジニルナフチルチオエーテルである請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が、任意に−ＮＯ２，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＯＣＨ３，−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ペルハロまでハロゲン置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換され、そして任意に−Ｆ，−Ｃｌまたは両者で１回または２回置換されたフェニルまたはピリジルである請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｎ−（１−（３−アセタミドフェニル）−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル−Ｎ’−（４−フェノキシフェニル）尿素；
Ｎ−（１−（３−アミノフェニル）−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル−Ｎ’−（４−フェノキシフェニル）尿素；
Ｎ−（１−（３−ニトロフェニル）−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル−Ｎ’−（４−フェノキシフェニル）尿素；
Ｎ−（１−フェニル−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（１−（４−ピリジニル）−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（１−（２，５−ジクロフェニル）−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）−３−ｔ−ブチル−５―ピラゾリル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（１−（２−メチルフェニル）−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（１−（３−フルオロフェニル）−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（１−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（１−（アミノフェニル）−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルメチル）フェニル尿素；
Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（１−（３−アミノフェニル）−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（１−（３−ニトロフェニル）−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（１−（３−アミノフェニル）−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルチオ）フェニル）尿素；
Ｎ−（１−（３−ニトロフェニル）−３−ｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルチオ）フェニル）尿素；
からなる群から選ばれる請求項１記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ｒａｆが媒介する疾患の治療におけるアリール尿素群の使用、及びそのような治療において使用するための製薬組成物に関する。
【０００２】
（発明の背景）
ｐ２１rasオンコジーンはヒト充実性癌の発現と進行に寄与する重要な因子であり、すべてのヒト癌の３０％において突然変異を生じる（Ｂｏｌｔｏｎら、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，２９，１６５‐７４；Ｂｏｓ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９８９，４９，４６８２‐９）。その正常な非突然変異型では、ｒａｓ蛋白はほとんどすべての組織中の成長因子レセプタによって指令されるシグナル伝達カスケードの鍵となる要素である（Ａｖｒｕｃｈら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９９４，１９，２７９‐８３）。生化学的には、ｒａｓはグアニンヌクレオチド結合蛋白質であり、ＧＴＰ結合活性化形態とＧＤＰ結合休止形態との間の循環は、ｒａｓの内因性ＧＴＰアーゼ活性やその他の調節蛋白質によって厳密に制御されている。癌細胞におけるｒａｓ突然変異体では、内因性ＧＴＰアーゼ活性が低下し、そのため蛋白質は構成的成長シグナルをｒａｆキナーゼ酵素のような顆粒のエフェクターに送達する。これは、これらの突然変異体を担う細胞の癌性増殖を導く（Ｍａｇｎｕｓｏｎら、Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．１９９４，５，２４７‐５３）。ｒａｆキナーゼに対する非活性化抗体を投与することによって、あるいは優性不ｒａｆキナーゼ又はｒａｆキナーゼの基質である優性負ＭＥＫの同時発現によって、ｒａｆキナーゼシグナル伝達経路を阻害することにより、活性ｒａｓの作用を抑制することは、形質転換細胞の正常な成長表現型への復帰を導く（Ｄａｕｍら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９９４，１９，４７４‐８０；Ｆｒｉｄｍａｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９４，２６９，３０１０５‐８参照）。Ｋｏｌｃｈら（Ｎａｔｕｒｅ  １９９１，３４９，４２６‐２８）はさらに、アンチセンスＲＮＡによるｒａｆ発現の阻害は膜付着オンコジーンにおける細胞増殖を遮断することを示唆した。同様にｒａｆキナーゼの阻害（アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドによる）はｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏで、様々なヒト腫瘍型の成長抑制と相関していた（Ｍｏｎｉａら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９６，２，６６８‐７５）。
【０００３】
（発明の要旨）
本発明はｒａｆキナーゼ酵素の阻害因子である化合物を提供する。当該酵素はｐ２１rasの下流エフェクターであるので、前記阻害因子は、ｒａｆキナーゼ経路の阻害が指示されるヒトあるいは動物での使用、例えばｒａｆキナーゼによって媒介される腫瘍及び／あるいは癌性細胞増殖の治療における使用のための製薬組成物において有用である。特に、これらの癌の進行はｒａｓ蛋白質シグナル伝達カスケードに依存しており、それ故カスケードの遮断、すなわちｒａｆキナーゼの阻害による治療に感受性であるので、当該化合物はヒトあるいは動物、例えばマウスの癌の治療において有用である。従って、本発明の化合物は、例えば癌腫（例えば肺、膵臓、甲状腺、膀胱あるいは結腸の）、骨髄性疾患（例えば骨髄性白血病）あるいは腺腫（例えば絨毛結腸腺腫）のような充実性癌を治療する上で有用である。
【０００４】
それ故本発明は、ｒａｆ経路を阻害する、アリール及びヘテロアリール類似体を含めた一般にアリール尿素と称される化合物を提供する。本発明はまた、ヒトあるいは哺乳類におけるｒａｆ媒介の疾患状態を治療するための方法も提供する。従って、本発明は式Ｉの化合物を投与することを含む、ｒａｆキナーゼによって媒介される癌性細胞増殖の治療のための化合物及び方法を対象とする：
【化１４】
0004395823.tif 000002
［Ｂは一般に、窒素、酸素及び硫黄から成る群の０‐４成員を含む少なくとも１つの５又は６員芳香構造を持つ、３０個までの炭素原子を有する非置換又は置換された、三環式までのアリール又はヘテロアリール部分である。Ａは以下で詳細に論じるヘテロアリール部分である。］
【０００５】
Ｂのアリール及びヘテロアリール部分は別個の環式構造を含み、アリール、ヘテロアリール及びシクロアルキル構造の組合せを含みうる。これらのアリール及びヘテロアリール部分についての置換基は多様であり、ハロゲン、水素、水硫化物、シアノ、ニトロ、アミン、ならびに１又はそれ以上の硫黄、窒素、酸素及び／あるいはハロゲンを含み、下記でより詳細に述べるものを含めた種々の炭素ベースの部分を含む。
式ＩのＢのための適当なアリール及びヘテロアリール部分は、４‐４０個の炭素原子と少なくとも１つが５‐６員の芳香環である１‐３個の環を含む芳香環構造を含むがこれに限定されない。これらの環の１又はそれ以上は、１‐４個の炭素原子が酸素、窒素及び／あるいは硫黄原子で置換されていてもよい。
【０００６】
適当な芳香環構造の例は、ジフェニルエーテル（フェニルオキシフェニル）、ジフェニルチオエーテル（フェニルチオフェニル）、ジフェニルアミン（フェニルアミノフェニル）、フェニルピリジニルエーテル（ピリジニルオキシフェニル）、ピリジニルメチルフェニル、フェニルピリジニルチオエーテル（ピリジニルチオフェニル）、フェニルベンゾチアゾリルエーテル（ベンゾチアゾリルオキシフェニル）、フェニルベンゾチアゾリルチオエーテル（ベンゾチアゾリルチオフェニル）、フェニルピリミジニルエーテル、フェニルキノリンチオエーテル、フェニルナフチルエーテル、ピリジニルナフチルエーテル、ピリジニルナフチルチオエーテル、及びフタルイミジルメチルフェニルのような、フェニル、ピリジニル、ナフチル、ピリミジニル、ベンゾチオゾリル、キノリン、イソキノリン、フタルイミジニル及びそれらの組合せを含む。
【０００７】
適当なヘテロアリール基の例は、１‐３個の環を含み、その内少なくとも１個が芳香環であって、１又はそれ以上の環の１又はそれ以上、例えば１‐４個の炭素原子が酸素、窒素あるいは硫黄原子で置換されうる、５‐１２個の炭素原子の芳香環あるいは環系を含むがこれに限定されない。各々の環は代表的には３‐７個の原子を持つ。
【０００８】
例えば、Ｂは、２‐又は３‐フリル、２‐又は３‐チエニル、２‐又は４‐トリアジニル、１‐、２‐又は３‐ピロリル、１‐、２‐、４‐又は５‐イミダゾリル、１‐、３‐、４‐又は５‐ピラゾリル、２‐、４‐又は５‐オキサゾリル、３‐、４‐又は５‐イソオキサゾリル、２‐、４‐又は５‐チアゾリル、３‐、４‐又は５‐イソチアゾリル、２‐、３‐又は４‐ピリジル、２‐、４‐、５‐又は６‐ピリミジニル、１，２，３‐トリアゾール‐１‐、‐４‐又は‐５‐イル、１，２，４‐トリアゾール‐１‐、‐３‐又は‐５‐イル、１‐又は５‐テトラゾリル、１，２，３‐オキサジアゾール‐４‐又は‐５‐イル、１，２，４‐オキサジアゾール‐３‐又は‐５‐イル、１，３，４‐チアジアゾール‐２‐又は‐５‐イル、１，２，４‐オキサジアゾール‐３‐又は‐５‐イル、１，３，４‐チアジアゾール‐２‐又は‐５‐イル、１，３，４‐チアジアゾール‐３‐又は‐５‐イル、１，２，３‐チアジアゾール‐４‐又は‐５‐イル、２‐、３‐、４‐、５‐又は６‐２Ｈ‐チオピラニル、２‐、３‐又は４‐４Ｈ‐チオピラニル、３‐又は４‐ピリダジニル、ピラジニル、２‐、３‐、４‐、５‐、６‐又は７‐ベンゾフリル、２‐、３‐、４‐、５‐、６‐又は７‐ベンゾチエニル、１‐、２‐、３‐、４‐、５‐、６‐又は７‐インドリル、１‐、２‐、４‐又は５‐ベンズイミダゾリル、１‐、３‐、４‐、５‐、６‐又は７‐ベンズピラゾリル、２‐、４‐、５‐、６‐又は７‐ベンズオキサゾリル、３‐、４‐、５‐、６‐又は７‐ベンズイソオキサゾリル、１‐、３‐、４‐、５‐、６‐又は７‐ベンゾチアゾリル、２‐、４‐、５‐、６‐又は７‐ベンズイソチアゾリル、２‐、４‐、５‐、６‐又は７‐ベンズ‐１，３‐オキサジアゾリル、２‐、３‐、４‐、５‐、６‐、７‐又は８‐キノリニル、１‐、３‐、４‐、５‐、６‐、７‐又は８‐イソキノリニル、１‐、２‐、３‐、４‐又は９‐カルバゾリル、１‐、２‐、３‐、４‐、５‐、６‐、７‐、８‐又は９‐アクリジニル、あるいは２‐、４‐、５‐、６‐、７‐又は８‐キナゾリニル、あるいはさらに任意に置換されたフェニル、２‐又は３‐チエニル、１，３，４‐チアジアゾリル、３‐ピリル、３‐ピラゾリル、２‐チアゾリル又は５‐チアゾリル等でありうる。例えば、Ｂは４‐メチル‐フェニル、５‐メチル‐２‐チエニル、４‐メチル‐２‐チエニル、１‐メチル‐３‐ピリル、１‐メチル‐３‐ピラゾリル、５‐メチル‐２‐チアゾリルあるいは５‐メチル‐１，２，４‐チアジアゾール‐２‐イルでありうる。
【０００９】
適当なアルキル基及び基、例えばアルコキシ等のアルキル部分は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル等のようなすべての直鎖及び分枝異性体を含めて、メチル、エチル、プロピル、ブチル等を包含する。
【００１０】
適当なアリール基は、例えばフェニル及び１‐及び２‐ナフチルを含む。
【００１１】
適当なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル等を含む。本文中で使用するとき、「シクロアルキル」の語は、例えば「Ｃ4シクロアルキル」がメチル置換されたシクロプロピル基ならびにシクロブチル基を含むように、アルキル置換基を伴う又は伴わない環状構造をさす。「シクロアルキル」の語は飽和ヘテロ環も包含する。
【００１２】
適当なハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び／あるいはＩを含み、ペル置換（すなわち、基のすべてのＨ原子がハロゲン原子で置換される）が可能であり、一定部分でのハロゲン原子の種類の混合置換も可能である。
【００１３】
上述したように、これらの環系は置換されていなくても、あるいはペルハロ置換までハロゲンのような置換基によって置換されていてもよい。Ｂの部分についての他の適当な置換基は、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ヒドロキシ及びアミンを含む。本文中で一般にＸ及びＸ’と称するこれらの他の置換基は、‐ＣＮ、‐ＣＯ2Ｒ5、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5'、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐ＮＯ2、‐ＯＲ5、‐ＳＲ5、‐ＮＲ5Ｒ5'、‐ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5'、‐ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5'、Ｃ1‐Ｃ10アルキル、Ｃ2‐10‐アルケニル、Ｃ1‐10‐アルコキシ、Ｃ3‐Ｃ10シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ14アリール、Ｃ7‐Ｃ24アルクアリール、Ｃ3‐Ｃ13ヘテロアリール、Ｃ4‐Ｃ23アルクヘテロアリール、置換されたＣ1‐Ｃ10アルキル、置換されたＣ2‐10‐アルケニル、置換されたＣ2‐10‐アルコキシ、置換されたＣ3‐Ｃ10シクロアルキル、置換されたＣ4‐Ｃ23アルクヘテロアリール及び‐Ｙ‐Ａｒを含む。
【００１４】
置換基Ｘ又はＸ’が置換された基である場合、好ましくは‐ＣＮ、‐ＣＯ2Ｒ5、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5'、‐ＯＲ5、‐ＳＲ5、‐ＮＲ5Ｒ5'、‐ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5'、‐ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5'及びペルハロ置換までのハロゲンから成る群から独立して選択される１又はそれ以上の置換基によって置換されている。
【００１５】
Ｒ5及びＲ5'部分は、好ましくはＨ、Ｃ1‐Ｃ10アルキル、Ｃ2‐10‐アルケニル、Ｃ3‐Ｃ10シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ14アリール、Ｃ3‐Ｃ13ヘテロアリール、Ｃ7‐Ｃ24アルクアリール、Ｃ4‐Ｃ23アルクヘテロアリール、ペルハロ置換までの置換されたＣ1‐Ｃ10アルキル、ペルハロ置換までの置換されたＣ2‐10‐アルケニル、ペルハロ置換までの置換されたＣ3‐Ｃ10シクロアルキル、ペルハロ置換までの置換されたＣ6‐Ｃ14アリール及びペルハロ置換までの置換されたＣ3‐Ｃ13ヘテロアリールから独立して選択される。
【００１６】
架橋基Ｙは、好ましくは‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐Ｎ（Ｒ5）‐、‐（ＣＨ2）m‐、‐Ｃ（Ｏ）‐、‐ＣＨ（ＯＨ）‐、‐ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5'‐、‐ＮＲ5Ｃ（Ｏ）‐、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ5‐、‐（ＣＨ2）mＯ‐、‐（ＣＨ2）mＳ‐、‐（ＣＨ2）mＮ（Ｒ5）‐、‐Ｏ（ＣＨ2）m‐、‐ＣＨＸa‐、‐ＣＸa2‐、‐Ｓ‐（ＣＨ2）m‐及び‐Ｎ（Ｒ5）（ＣＨ2）m‐であり、式中ｍ＝１‐３、Ｘaはハロゲンである。
【００１７】
Ａｒ部分は、好ましくは置換されていない又はペルハロ置換までハロゲンによって置換され、任意にＺn1によって置換されている［式中、ｎ１は０から３である］、窒素、酸素及び硫黄から成る群の０‐２個の成員を含む５‐１０員の芳香構造である。
【００１８】
各々のＺ置換基は、好ましくは‐ＣＮ、‐ＣＯ2Ｒ5、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5'、‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＲ5、‐ＮＯ2、‐ＯＲ5、‐ＳＲ5、‐ＮＲ5Ｒ5'、‐ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5'、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5'、Ｃ1‐Ｃ10アルキル、Ｃ3‐Ｃ10シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ14アリール、Ｃ3‐Ｃ13ヘテロアリール、Ｃ7‐Ｃ24アルクアリール、Ｃ4‐Ｃ23アルクヘテロアリール、置換されたＣ1‐Ｃ10アルキル、置換されたＣ3‐Ｃ10シクロアルキル、置換されたＣ7‐Ｃ24アルクアリール及び置換されたＣ4‐Ｃ23アルクヘテロアリールから成る群から独立して選択される。Ｚが置換された基である場合には、‐ＣＮ、‐ＣＯ2Ｒ5、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5'、‐ＯＲ5、‐ＳＲ5、‐ＮＯ2、‐ＮＲ5Ｒ5'、‐ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5'及び‐ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5'から成る群から独立して選択される１又はそれ以上の置換基によって置換されている。
【００１９】
式ＩのＢのアリール及びヘテロアリール部分は、好ましくは次のものから成る群から選択される：
【化１５】
0004395823.tif 000003
式の化合物は置換されていないか又はペルハロ置換までハロゲンによって置換されている。式中、Ｘは上記に定義した通りであり、ｎ＝０‐３である。
【００２０】
Ｂのアリール及びヘテロアリール部分は、より好ましくは次の式の化合物である：
【化１６】
0004395823.tif 000004
式中、Ｙは‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＣＨ2‐、‐ＳＣＨ2‐、‐ＣＨ2Ｓ‐、‐ＣＨ（ＯＨ）‐、‐Ｃ（Ｏ）‐、‐ＣＸa2‐、‐ＣＸaＨ‐、‐ＣＨ2Ｏ‐及び‐ＯＣＨ2‐から成る群から選択され、Ｘaはハロゲンである。
【００２１】
Ｑは、置換されていないか又はペルハロ置換までハロゲンによって置換されている、０‐２個の窒素を含む６員芳香構造であり、Ｑ1は、置換されていないか又はペルハロ置換までハロゲンによって置換されている、３‐１０個の炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから成る群の０‐４個の成員を含む単又はニ環式芳香構造である。Ｘ、Ｚ、ｎ及びｎ１は上記に定義した通りであり、ｓ＝０又は１である。
【００２２】
好ましい実施態様では、Ｑが置換されていないか又はペルハロ置換までハロゲンによって置換されているフェニル又はピリジニルであり、Ｑ1が置換されていないか又はペルハロ置換までハロゲンによって置換されているフェニル、ピリジニル、ナフチル、ピリミジニル、キノリン、イソキノリン、イミダゾール及びベンゾチアゾリルから成る群から選択されるか、若しくはＹ‐Ｑ1が置換されていないか又はペルハロ置換までハロゲンによって置換されているフタルイミジニルである。ＺとＸは、好ましくは‐Ｒ6、‐ＯＲ6及び‐ＮＨＲ7から成る群から独立して選択され、式中、Ｒ6は水素、Ｃ1‐Ｃ10アルキル又はＣ3‐Ｃ10シクロアルキルであり、Ｒ7は好ましくは水素、Ｃ3‐Ｃ10アルキル、Ｃ3‐Ｃ6シクロアルキル及びＣ6‐Ｃ10アリールから成る群から選択され、Ｒ6とＲ7はペルハロ置換までハロゲンによって置換されていてもよい。
【００２３】
式Ｉのヘテロアリール部分Ａは好ましくは次の式の化合物から成る群から選択される：
【化１７】
0004395823.tif 000005
式中、Ｒ1は好ましくはＣ3‐Ｃ10アルキル、Ｃ3‐Ｃ10シクロアルキル、ペルハロ置換まで置換されたＣ1‐Ｃ10アルキル及びペルハロ置換まで置換されたＣ3‐Ｃ10シクロアルキルから成る群から選択され、Ｒ2はＣ6‐Ｃ14アリール、Ｃ3‐Ｃ14ヘテロアリール、置換されたＣ6‐Ｃ14アリールあるいは置換されたＣ3‐Ｃ14ヘテロアリールである。
【００２４】
Ｒ2が置換された基である場合には、置換基は、好ましくはペルハロ置換までのハロゲン及びＶn［式中ｎ＝０‐３］から成る群から独立して選択される。
【００２５】
各々のＶは、好ましくは‐ＣＮ、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5'、‐ＣＯ2Ｒ5、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5'、‐ＯＲ5、‐ＳＲ5、‐ＮＲ5Ｒ5'、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5'、‐ＳＯ2Ｒ5、‐ＳＯＲ5、‐ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5'、‐ＮＯ2、Ｃ1‐Ｃ10アルキル、Ｃ3‐Ｃ10シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ14アリール、Ｃ3‐Ｃ13ヘテロアリール、Ｃ7‐Ｃ24アルクアリール、Ｃ4‐Ｃ24アルクヘテロアリール、置換されたＣ1‐Ｃ10アルキル、置換されたＣ3‐Ｃ10シクロアルキル、置換されたＣ6‐Ｃ14アリール、置換されたＣ3‐Ｃ13ヘテロアリール、置換されたＣ7‐Ｃ24アルクアリール及び置換されたＣ4‐Ｃ24アルクヘテロアリールから成る群から独立して選択される。
【００２６】
Ｖが置換された基である場合には、ペルハロ置換までのハロゲン、‐ＣＮ、‐ＣＯ2Ｒ5、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5、‐ＮＲ5Ｒ5'、‐ＯＲ5、‐ＳＲ5、‐ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5'、‐ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5'及び‐ＮＯ2から成る群から独立して選択される１又はそれ以上の置換基によって置換されている。
【００２７】
置換基Ｒ5とＲ5'は、好ましくはＨ、Ｃ1‐Ｃ10アルキル、Ｃ3‐Ｃ10シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ14アリール、Ｃ3‐Ｃ13ヘテロアリール、Ｃ7‐Ｃ24アルクアリール、Ｃ4‐Ｃ23アルクヘテロアリール、ペルハロ置換までの置換されたＣ1‐Ｃ10アルキル、ペルハロ置換までの置換されたＣ3‐Ｃ10シクロアルキル、ペルハロ置換までの置換されたＣ6‐Ｃ14アリール及びペルハロ置換までの置換されたＣ3‐Ｃ13ヘテロアリールから互いに独立して選択される。
【００２８】
Ｒ2は、好ましくは置換された又は置換されていないフェニル又はピリジニルであり、その場合Ｒ2についての置換基は、ペルハロ置換までのハロゲン及びＶn1［式中ｎ＝０‐３］から成る群から選択される。各々のＶ1は、好ましくは置換された及び置換されていないＣ1‐Ｃ6アルキル、Ｃ3‐Ｃ10シクロアルキル、Ｃ6‐Ｃ10アリール、‐ＮＯ2、‐ＮＨ2、‐Ｃ（Ｏ）‐Ｃ1‐6アルキル、‐Ｃ（Ｏ）Ｎ‐（Ｃ1‐6アルキル）2、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ‐Ｃ1‐6アルキル、‐Ｏ‐Ｃ1‐6アルキル、‐ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、‐Ｎ（Ｃ1‐6アルキル）Ｃ（Ｏ）‐Ｃ1‐6アルキル、‐Ｎ‐（Ｃ1‐6アルキル）Ｃ（Ｏ）‐Ｃ1‐6アルキル、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐Ｃ1‐6アルキル、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＨ‐Ｃ6‐14アリール、‐ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ‐Ｃ1‐6アルキル、‐Ｓ（Ｏ）‐Ｃ1‐6アルキル及び‐ＳＯ2‐Ｃ1‐6アルキルから独立して選択される。Ｖ1が置換された基である場合には、好ましくはペルハロ置換までの１又はそれ以上のハロゲンによって置換されている。
【００２９】
最も好ましくは、Ｒ2は置換された及び置換されていないフェニル又はピリジニル基から選択され、その場合置換基はハロゲン及びＷn（ｎ＝０‐３）である。
【００３０】
Ｗは、好ましくは‐ＮＯ2、‐Ｃ1‐3アルキル、‐ＮＨ（Ｏ）ＣＨ3、‐ＣＦ3、‐ＯＣＨ3、‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐ＮＨ2、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＨペルハロ置換までの置換されたフェニル、‐ＳＯ2ＣＨ3、ピリジニル、フェニル、ペルハロ置換までの置換されたフェニル及びＣ1‐Ｃ6アルキル置換されたフェニルから成る群から選択される。
【００３１】
本発明はまた、上述した一般式Ｉの範囲内の化合物に関する。それらは、より特定すると次の式のピラゾリル尿素：
【化１８】
0004395823.tif 000006
次の式のフリル尿素：
【化１９】
0004395823.tif 000007
そして次の式のチエニル尿素を含み：
【化２０】
0004395823.tif 000008
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＢは上記に定義した通りである。
【００３２】
本発明はまた、式Ｉの製薬上許容される塩を対象とする。適当な製薬上許容される塩は当業者に周知であり、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、スルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、及びマンデル酸のような無機及び有機酸の塩基性塩を含む。さらに、製薬上許容される塩は、アルカリカチオン（例えばＬｉ+、Ｎａ+又はＫ+）、アルカリ土類カチオン（例えばＭｇ+2、Ｃａ+2又はＢａ+2）、アンモニウムカチオンを含む塩のような無機塩基の酸性塩、ならびに脂肪族及び芳香族置換アンモニウム、及びトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ‐ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ‐ジシクロヘキシルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，４‐ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５‐ジアザビシクロ［４．３．０］ノン‐５‐エン（ＤＢＮ）及び１，８‐ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク‐７‐エン（ＤＢＵ）のプロトン化又はペルアルキル化から生じるもののような第四級アンモニウムカチオンを含む有機塩基の酸性塩を含む。
【００３３】
式Ｉの化合物の多くが不斉炭素を有しており、従ってラセミ体や光学活性形態で存在しうる。鏡像異性体やジアステレオマー混合物の分離方法は当業者に周知である。
【００３４】
本発明は、Ｒａｆキナーゼ阻害因子を有する式Ｉに示された化合物のいかなる分離ラセミあるいは光学活性形態も包含する。
【００３５】
式Ｉの化合物は既知の化学反応と手順を使用して調製でき、その一部は市販されている。しかしながら、当業者がこれらの化合物を合成する助けとなるように、作業例を述べる実験の項に提示されているより詳細な実施例と共に、一般的な調製方法を以下に示す。
【００３６】
一般的調製方法
複素環式アミンは既知の方法を用いて合成できる（Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｐｅｒｍａｇｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ（１９８４）、Ｍａｒｃｈ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８５））。例えば、スキームＩに示すように、アリール又はヘテロアリール部分によりＮ‐１位で置換した５‐アミノピラゾールは、α‐シアノケトン（２）を適当なアリール又はヘテロアリールヒドラジン（３、Ｒ2＝アリール又はヘテロアリール）と反応させることによって合成できる。シアノケトン２は、アセトアミダートイオンと、エステル、酸ハロゲン化物又は酸無水物のような適当なアシル誘導体との反応から得られる。Ｒ2部分が適当なアニオン安定化をもたらす場合には、２‐アリール‐及び２‐ヘテロアリールフランはシアノケトン２とアルコール５のミツノブ反応から合成され、それに続くエノールエーテル６の塩基触媒環化によってフリルアミン７が得られる。
【化２１】
0004395823.tif 000009
スキームＩ  複素環式アミン合成のための選択された一般的方法。
【００３７】
置換アニリンは標準的な方法を用いて生成できる（Ｍａｒｃｈ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８５）、Ｌａｒｏｃｋ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ；ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８９））。スキームＩＩに示すように、アリールアミンは一般に、Ｎｉ、Ｐｄ又はＰｔのような金属触媒と、Ｈ2又はギ酸塩、シクロヘキサジエン又はホウ水素化物のような水素化物転移物質を使用するニトロアリールの還元によって合成される（Ｒｙｌａｎｄｅｒ．Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ（１９８５））。ニトロアリールはまた、ＬｉＡｌＨ４のような強い水素化物ソースを使用して（Ｓｅｙｄｅｎ‐Ｐｅｎｎｅ．Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｌｕｍｉｎｏ‐  ａｎｄ  Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１）、あるいはＦｅ、Ｓｎ又はＣａのようなゼロ原子価の金属をしばしば酸性媒質中で使用して、直接還元することもできる。ニトロアリールの合成に関しては多くの方法が存在する（Ｍａｒｃｈ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８５）、Ｌａｒｏｃｋ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ；ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８９））。
【化２２】
0004395823.tif 000010
スキームＩＩ  ニトロアリールのアリールアミンへの還元
【００３８】
ニトロアリールは一般に、ＨＮＯ3又はそれに代わるＮＯ2+のソースを使用して、求電子芳香族ニトロ化によって生成される。ニトロアリールを還元の前にさらに処理してもよい。例えば、
【化２３】
0004395823.tif 000011
潜在的脱離基（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ等）で置換したニトロアリールを、チオラート（スキームＩＩＩに例示されている）又はフェノキシドのような求核性試薬で処理して置換反応に供することができる。ニトロアリールはまた、ウルマン型結合反応供することもできる（スキームＩＩＩ）。
【化２４】
0004395823.tif 000012
スキームＩＩＩ  ニトロアリールを用いる選択された求核性芳香族置換
【００３９】
スキームＩＶに示すように、尿素の生成はヘテロアリールイソシアナート（１２）とアリールアミン（１１）の反応を含みうる。ヘテロアリールイソシアナートは、ホスゲン又はトリクロロメチルクロロホルメート（ジホスゲン）、ビス（トリクロロメチル）カルボネート（トリホスゲン）又はＮ，Ｎ’‐カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなホスゲン等価物で処理することによってヘテロアリールアミンから合成できる。イソシアナートはまた、エステル、酸ハロゲン化物又は酸無水物のような複素環式カルボン酸からクルチウス型転位によって誘導することもできる。例えば、酸誘導体１６とアジドソースの反応とそれに続く転位によりイソシアナートが得られる。対応するカルボン酸（１７）もジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）又は同様の試薬を用いてクルチウス型転位に供することができる。尿素は、アリールイソシアナート（１５）と複素環式アミンの反応からも生成できる。
【化２５】
0004395823.tif 000013
スキームＩＶ  尿素生成の選択された方法（Ｈｅｔ＝複素環）
【００４０】
最後に、当業者が熟知する方法を用いて尿素をさらに操作することができる。例えば、２‐アリール及び２‐ヘテロアリール尿素は、遷移金属媒介の架橋結合反応（スキームＶで２‐ブロモチオフェンに関して例示されている）を通して対応する２‐ハロチエニル尿素から入手できる。すなわち、ニトリル２０とα‐チオアセテートエステルとの反応は５‐置換‐３‐アミノ‐２‐チオフェンカルボキシレート２１を生じる（Ｉｓｈｉｚａｋｉら、日本特許第６０２５２２１号）。エステル２１の脱炭酸は、例えばｔｅｒｔ‐ブトキシカルバメート（ＢＯＣ）（２２）のようなアミンの保護と、それに続くけん化及び酸処理によって実施できる。ＢＯＣの保護を使用するときには、脱炭酸は、置換３‐チオフェンアンモニウム塩２３を生じる脱保護を伴いうる。その代わりに、アンモニウム塩２３は、エステル２１のけん化とそれに続く酸処理を通して直接生成することもできる。上述したような尿素生成後、臭素化により次の段階のハロチオフェン２５を生じる。その後、チオフェン２５と適当なトリブチル‐又はトリメチルチン（Ｒ2＝アリール又はヘテロアリール）とのパラジウム媒介の架橋結合によって所望する２‐アリール又は２‐ヘテロアリールチエニル尿素が得られる。
【化２６】
0004395823.tif 000014
スキームＶ  尿素の合成と転換
【００４１】
本発明はまた、式Ｉの化合物と生理的に許容される担体を含む製薬組成物を包含する。化合物は、投与単位製剤として経口的、局所的、吸入又はスプレーによって、あるいは膣、舌下又は直腸経路で投与することができる。「注射による投与」の語は、静脈内、筋肉内、皮下及び非経口注射、ならびに持続注入手法の使用を含む。皮膚投与は、局所適用あるいは経皮投与を含みうる。１又はそれ以上の化合物が、１又はそれ以上の無毒性の製薬上許容される担体及び所望に応じて他の有効成分と共に存在しうる。
【００４２】
経口投与用の組成物は、製薬組成物の製造に関する当該技術で既知の適当な方法に従って  調製できる。そのような組成物は、味のよい製剤を提供するために、希釈剤、甘味料、香味料、着色剤及び防腐剤から成る群から選択される１又はそれ以上の物質を含みうる。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒性の製薬上許容される賦形剤との混合物として有効成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン又はアルギン酸；ならびに結合剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又は滑石でありうる。錠剤は被覆されていなくてもよいし、あるいは胃腸管での崩壊と吸着を遅延させ、それによってより長期にわたる持続作用を提供するため、既知の手法によって被覆されていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルあるいはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質が使用できる。これらの化合物はまた、固形の速やかに放出される形態としても調製しうる。
【００４３】
経口投与用の製剤はまた、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬カプセルとして、あるいは有効成分が水又は油性媒質、例えば落花生油、パラフィン油又はオリーブ油と混合されている軟カプセルとして提供されうる。
【００４４】
水性懸濁駅は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物として有効成分を含む。そのような賦形剤は、沈殿防止剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムである；分散剤あるいは湿潤剤は、天然に生じるホスファチド、例えばレシチン、あるいは脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、あるいは長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、あるいはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、あるいは脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートでありうる。水性懸濁液はまた、１又はそれ以上の防腐剤、例えばエチル又はｎ‐プロピルｐ‐ヒドロキシベンゾエート、１又はそれ以上の着色剤、１又はそれ以上の香味料、ならびにスクロース又はサッカリンのような１又はそれ以上の甘味料も含みうる。
【００４５】
水を加えて水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、沈殿防止剤及び１又はそれ以上防腐剤との混合物として有効成分を提供する。適当な分散剤又は湿潤剤及び沈殿防止剤は、既に上記に示したものによって例示される。付加的な賦形剤、例えば甘味料、香味料及び着色剤も存在しうる。
【００４６】
当該化合物はまた、非水性液体製剤、例えば有効成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はピーナッツ油に、あるいはパラフィン油のような鉱油に懸濁することによって製剤できる油性懸濁液の形態をとりうる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜ろう、固形パラフィンあるいはセチルアルコールを含みうる。味のよい経口製剤を提供するために、上記に挙げたような甘味料や香味料を添加してもよい。これらの組成物はアスコルビン酸のような酸化防止剤を添加することによって保存できる。
【００４７】
本発明の製薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態もとることができる。油相は、植物油、例えばオリーブ油又は落花生油、あるいは鉱油、例えばパラフィン油、あるいはこれらの混合物でありうる。適当な乳化剤は、天然に生じるゴム、例えばアカシアゴム又はトラガカントゴム、天然に生じるホスファチド、例えば大豆、レシチン、及びエステル又は脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導される部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、及びかかる部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートでありうる。乳剤はまた甘味料や香味料を含有してもよい。
【００４８】
シロップ及びエリキシルは、甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールあるいはスクロースと共に製剤することができる。そのような製剤はまた、粘滑剤、防腐剤及び香味料や着色剤を含有してもよい。
【００４９】
当該化合物はまた、薬剤の直腸あるいは膣投与のための坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸又は膣の温度では液体であり、それ故直腸又は膣で溶けて薬剤を放出する適当な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することによって調製することができる。そのような物質は、ココアバター及びポリエチレングリコールを含む。
【００５０】
本発明の化合物はまた、当業者に既知の方法を用いて経皮的に投与することもできる（例えば、Ｃｈｉｅｎ；“Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ”；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．；１９８７、Ｌｉｐｐら、１９９４年３月３日付けＷＯ９４／０４１５７号参照）。例えば、任意に浸透促進剤を含む適当な揮発性溶媒中の式Ｉの化合物の溶液又は懸濁液を、マトリックス材料や殺菌剤のような当業者に既知の付加的な添加物と組み合わせることができる。滅菌後、生じた混合物を既知の手順に従って投与形態に製剤することができる。さらに、乳化剤と水で処理して、式Ｉの化合物の溶液又は懸濁液をローション又は軟膏に製剤してもよい。
【００５１】
経皮供給送達系を加工するための適当な溶媒は当業者に既知であり、エタノール又はイソプロピルアルコールのような低級アルコール、アセトンのような低級ケトン、酢酸エチルのような低級カルボン酸エステル、テトラヒドロフランのような極性エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン又はベンゼンのような低級炭化水素、あるいはジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロトリフルオロエタン又はトリクロロフルオロエタンのようなハロゲン化炭化水素を含む。適当な溶媒はまた、低級アルコール、低級ケトン、低級カルボン酸エステル、極性エーテル、低級炭化水素、ハロゲン化炭化水素から選択される１又はそれ以上の物質の混合物も含みうる。
【００５２】
経皮供給送達系のための適当な浸透促進物質は当業者に既知であり、例えばエタノール、プロピレングリコール又はベンジルアルコールのようなモノヒドロキシ又はポリヒドロキシアルコール、ラウリルアルコール又はセチルアルコールのような飽和又は不飽和Ｃ8‐Ｃ18脂肪アルコール、ステアリン酸のような飽和又は不飽和Ｃ8‐Ｃ18脂肪酸、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｓｅｃ‐ブチルイソブチルタートブチルのような２４個までの炭素を含む飽和又は不飽和脂肪エステル、あるいは酢酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸又はパルミチン酸のモノグリセリンエステル、あるいはアジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、セバシン酸ジイソプロピル、マレイン酸ジイソプロピル又はフマル酸ジイソプロピルのような合計２４個までの炭素を含む飽和又は不飽和ジカルボン酸のジエステルを含む。さらなる浸透促進物質は、レシチン又はセファリンのようなホスファチジル誘導体、テルペン、アミド、ケトン、尿素及びそれらの誘導体、ならびにジメチルイソソルビド及びジエチレングリコールモノエチルエーテルのようなエーテルを含む。適当な浸透促進製剤はまた、モノヒドロキシ又はポリヒドロキシアルコール、飽和又は不飽和Ｃ8‐Ｃ18脂肪アルコール、飽和又は不飽和Ｃ8‐Ｃ18脂肪酸、２４個までの炭素を含む飽和又は不飽和脂肪エステル。合計２４個までの炭素を含む飽和又は不飽和ジカルボン酸のジエステル、ホスファチジル誘導体、テルペン、アミド、ケトン、尿素及びそれらの誘導体、ならびにエーテルから選択される１又はそれ以上の物質の混合物も含みうる。
【００５３】
経皮供給送達系のための適当な結合物質は当業者に既知であり、ポリアクリレート、シリコン、ポリウレタン、ブロックポリマー、スチレンブタジエンコポリマー、ならびに天然及び合成ゴムを含む。セルロースエーテル、誘導体化ポリエチレン、及びシリケートもマトリックス成分として使用しうる。マトリックスの粘度を高めるために粘性樹脂又は油のような付加的な添加物を加えてもよい。
【００５４】
式Ｉの化合物に関して本文中で開示されている使用のすべてのレジメンについて、１日当りの経口投与レジメンは、好ましくは０．０１‐２００ｍｇ／Ｋｇ総体重である。静脈内、筋肉内、皮下及び非経口注射を含めた注射による投与、ならびに持続注入手法の使用による投与のための１日用量は、好ましくは０．０１‐２００ｍｇ／Ｋｇ総体重である。１日当りの膣投与レジメンは、好ましくは０．０１‐２００ｍｇ／Ｋｇ総体重である。１日当りの直腸投与レジメンは、好ましくは０．０１‐２００ｍｇ／Ｋｇ総体重である。１日当りの局所投与レジメンは、好ましくは０．１‐２００ｍｇを１日１‐４回に分けて投与する。経皮濃度は、好ましくは０．０１‐２００ｍｇ／Ｋｇの１日用量を維持するために必要な濃度である。１日当りの吸入投与レジメンは、好ましくは０．０１‐１０ｍｇ／Ｋｇ総体重である。
【００５５】
個々の投与方法が、そのすべてが治療薬を投与する際に常套的に考慮される様々な因子に依存することは当業者には評価されるであろう。しかしまた、特定患者についての特定投与レベルは、使用する特定化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の一般的な健康状態、患者の性別、患者の食生活、投与時間、投与経路、排出率、薬剤の組合せ、ならびに治療を受けている状態の重症度を含めて、様々な因子に依存することも理解されるであろう。
【００５６】
さらに、治療の至適コース、すなわち治療方式及び定められた日数の間投与される式Ｉの化合物又は製薬上許容されるその塩の１日の投与回数は、当業者が従来の治療試験を使用して確認できることは、当業者には評価されるであろう。
【００５７】
しかし、特定患者についての特定投与レベルは、使用する特定化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食生活、投与時間、投与経路、排出率、薬剤の組合せ、ならびに治療を受けている状態の重症度を含めて、様々な因子に依存することは理解されるであろう。
【００５８】
上記及び下記に引用するすべての出願、特許及び公表文献の開示全体が、１９９７年１２月２２日にＳＮ０８／９９６，１８１号として出願され、１９９８年１２月２２日に交換された仮出願［代理人ドケット  Ｂａｙｅｒ  ９Ｖ１］を含めて、参照してここに組み込まれる。
【００５９】
当該化合物は、例えば以下に示す一般的調製方法を通して、既知の化合物から（あるいは既知の化合物から生成可能な出発物質から）生成可能である。ｒａｆキナーゼを阻害する特定化合物の活性は、例えば以下に開示する手順に従って常套的に定量できる。以下の実施例は例示のみを目的とし、いかなる意味においても本発明を限定することを意図していない、あるいは本発明を限定するものと解釈すべきではない。
【００６０】
【実施例】
反応はすべて、乾燥アルゴン又は乾燥窒素の陽圧下で炎光乾燥又は炉乾燥したガラス器具類において実施し、特に指示がないかぎり磁気撹拌した。鋭敏な液体及び溶液は注射器又はカニューレを用いて移し、ゴム隔膜を通して反応容器に導入した。特に記載がないかぎり、「減圧下で濃縮」の語は、約１５ｍｍＨｇでのＢｕｃｈｉ回転蒸発装置の使用をさす。
【００６１】
温度はすべて補正せずにセ氏温度（℃）で報告する。特に指示がないかぎり、すべての比率及びパーセンテージは重量ベースである。
【００６２】
市販グレードの試薬及び溶媒をさらなる精製を行わずに使用した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はＷｈａｔｍａｎ（Ｒ）前被覆ガラスライニングシリカゲル６０Ａ  Ｆ‐２５４  ２５０μｍプレートで実施した。プレートの視覚化は次の手法の１又はそれ以上によって実施した：（ａ）紫外線照射、（ｂ）ヨウ素蒸気との接触、（ｃ）リンモリブデン酸の１０％エタノール溶液中にプレートを液浸したあと加熱、（ｄ）硫酸セリウム溶液にプレートを液浸したあと加熱、及び／あるいは（ｅ）２，４‐ジニトロフェニルヒドラジンの酸性エタノール溶液中にプレートを液浸したあと加熱。カラムクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー）は２３０‐４００メッシュのＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｒ）シリカゲルを用いて実施した。
【００６３】
Ｔｈｏｍａｓ‐Ｈｏｏｖｅｒ融点測定器又はＭｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ６６自動融点測定器を用いて融点（ｍｐ）を測定した。Ｍｅ４Ｓｉ（δ０．００）又は残留プロトン性溶媒（ＣＨＣｌ3δ７．２６；ＭｅＯＨδ３．３０；ＤＭＳＯδ２．４９）のいずれかを標準としてＧｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ＧＮ‐Ｏｍｅｇａ  ３００（３００ＭＨｚ）でプロトン（1Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを測定した。低分解能質量スペクトル（ＭＳ）及び高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）を、電子衝撃（ＥＩ）質量スペクトルあるいは高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量スペクトルのいずれかとして得た。電子衝撃質量スペクトル（ＥＩ‐ＭＳ）は、サンプル導入のためのＶａｃｕｍｅｔｒｉｃｓ  Ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｂｅを備えたＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５９８９Ａ質量分析計によって得た。イオン源は２５０℃に維持した。電子衝撃イオン化は、電子エネルギー７０ｅＶ、捕捉電流３００μＡで実施した。ＭＳ）を、Ｋｒａｔｏｓ  Ｃｏｎｃｅｐｔ  １‐Ｈ質量分析計を使用して、高速原子衝撃の最新バージョンである液体セシウム二次イオン質量スペクトル（ＦＡＢ‐ＭＳ）を得た。Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＭＳ‐Ｅｎｇｉｎｅ（５９８９Ａ）を使用し、メタンを試薬ガスとして（１×１０‐4トル‐２．５×１０‐4トル）、化学イオン化質量スペクトル（ＣＩ‐ＭＳ）を得た。直接挿入脱離化学イオン化（ＤＣＩ）プローブ（Ｖａｃｃｕｍｅｔｒｉｃｓ，Ｉｎｃ．）を１０秒間で０‐１．５ａｍｐからランプし、サンプルのすべての痕跡が消失するまで（〜１‐２分間））１０ａｍｐに保持した。スペクトルを１回のスキャンにつき２秒で５０‐８００ａｍｕから走査した。四元ポンプ、可変波長検出器、Ｃ‐１８カラムを備えたＨｅｗｌｅｔｔ‐Ｐａｃｋａｒｄ  １１００ＨＰＬＣ、及びエレクトロスプレーイオン化によるＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱイオン捕捉質量分析計を使用して、ＨＰＬＣ‐エレクトロスプレー質量スペクトル（ＨＰＬＣ  ＥＳ‐ＭＳ）を得た。イオン源のイオン数に従って可変イオン時間を使用して、１２０‐８００ａｍｕからスペクトルを走査した。ＨＰ‐１メチルシリコンカラム（０．３３ｍＭ被覆；２５ｍ×０．２ｍｍ）を備えたＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５８９０ガスクロマトグラフ及びＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５９７１  Ｍａｓｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（イオン化エネルギー７０ｅＶ）によって、ガスクロマトグラフィー‐イオン選択質量スペクトル（ＧＣ‐ＭＳ）を得た。
【００６４】
Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  Ｍｉｃｒｏｌｉｔ  Ｌａｂｓ．ＭａｄｉｓｏｎＮＪにより元素分析を行った。すべての化合物が、ＮＭＲスペクトル、ＬＲＭＳ及び割り当てた構造と一致する元素分析又はＨＲＭＳを示した。
略語及び頭字語のリスト：
ＡｃＯＨ            酢酸
ａｎｈ              無水
ＢＯＣ              ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル
ｃｏｎｃ            濃縮
ｄｅｃ              分解
ＤＭＰＵ            １，３‐ジメチル‐３，４，５，６‐テトラヒドロ‐２（１Ｈ）‐ピリミジノン
ＤＭＦ              Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ            ジフェニルホスホリルアジド
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
ＥｔＯＨ            エタノール（１００％）
Ｅｔ２Ｏ            ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ            トリエチルアミン
ｍ‐ＣＰＢＡ        ３‐クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ            メタノール
ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ  石油エーテル（沸点範囲３０‐６０℃）
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
Ｔｆ                トリフルオロメタンスルホニル
【００６５】
Ａ．複素環式アミンの合成のための一般的方法
Ａ１．Ｎ１‐アリール‐５‐アミノピラゾールの調製のための一般的手順
【化２７】
0004395823.tif 000015
Ｎ1‐（４‐メトキシフェニル）‐５‐アミノ‐３‐ｔｅｒｔ‐ブチルピラゾール：４‐塩酸メトキシフェニルヒドラジン（３．５ｇ）、４，４，‐ジメチル‐３‐オキソペンタンニトリル（２．５ｇ）、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（１ｍＬ）の混合物を還流温度で３時間加熱し、室温に冷却して、Ｅｔ2Ｏ（１００ｍＬ）と１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液（１００ｍＬ）の混合物に注ぎ入れた。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。固形残留物をペンタンで洗浄して、所望するピラゾールを微褐色固体として得た（４．２５ｇ）：1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１８（ｓ，９Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；５．０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；５．３４（ｓ，１Ｈ）；６．９９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；７．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）．
【００６６】
Ａ２．２‐アリール‐３‐アミノフランのミスノブベースの合成のための一般的方法
【化２８】
0004395823.tif 000016
ステップ１．４，４‐ジメチル‐３‐（４‐ピリジニルメトキシ）‐２‐ペンテンニトリル：トリフェニルホスフィン（２．９３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液をアゾジカルボン酸ジエチル（１．９５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及び４‐ピリジニルメタノール（１．２２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）で処理し、その後１５分間撹拌した。生じた白色スラリーを４，４‐ジメチル‐３‐オキソペンタンニトリル（１．００ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）で処理し、その後１５分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残分をカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサン）によって精製し、所望するニトリルを黄色固体として得た（１．８３ｇ、７６％）：ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサン）Ｒf０．１３；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．１３（ｓ，９Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，２Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，２Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２７．９（３Ｃ），３８．２，６７．５，７０．８，１１７．６，１２１．２（２Ｃ），１４４．５，１４９．９（２Ｃ），１８０．７；ＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ０（相対多数）２１７（（Ｍ＋Ｈ）+，１００％）．
【化２９】
0004395823.tif 000017
ステップ２．３‐アミノ‐２‐（４‐ピリジニル）‐５‐ｔｅｒｔ‐ブチルフラン：４，４‐ジメチル‐３‐（４‐ピリジニルメトキシ）‐２‐ペンテンニトリ（１．５５ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（７５ｍＬ）溶液をカリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（０．８８ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１０分間撹拌した。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で処理し、その後水（２×２００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。結合水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で逆抽出した。結合有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残分をカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃまでの勾配）によって精製し、所望する生成物を橙色油として得た（０．８８ｇ、５７％）：ＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／６０％ヘキサン）Ｒf０．０９；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２８（ｓ，９Ｈ），３．６５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ０＝６．２５Ｈｚ，２Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ（相対多数）２１６（Ｍ+，３０％）．
【００６７】
Ａ３．Ｎ‐ＢＯＣ  ３‐アミノ‐５‐アルキル‐２‐チオフェンカルボキシレートエステル
【化３０】
0004395823.tif 000018
ステップ１．メチル３‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）‐５‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐２‐チオフェンカルボキシレート：５℃のメチル３‐アミノ‐５‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐２‐チオフェンカルボキシレート（１５０ｇ、０．７０ｍｏｌ）のピリジン（２．８Ｌ）溶液にジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカルボネート（１７１．０８ｇ、０．７８ｍｏｌ、１．１当量）及びＮ，Ｎ‐ジメチルアミノピリジン（８６ｇ、０．７０ｍｏｌ、１．００当量）を加え、生じた混合物を室温で７日間撹拌した。生じた暗色溶液を減圧下に（約０．４ｍｍＨｇ）約２０℃で濃縮した。生じた赤色固体をＣＨ2Ｃｌ2（３Ｌ）に溶解し、１Ｍ  Ｈ3ＰＯ4溶液（２×７５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（８００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（２×８００ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥して（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。生じた橙色固体を４９℃に加温して絶対ＥｔＯＨ（２Ｌ）に溶解し、その後水（５００ｍＬ）で処理して、所望する生成物をオフホワイト色の固体として得た（１６３ｇ、７４％）：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３８（ｓ，９Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ（相対多数）３１４（（Ｍ＋Ｈ）+，４５％）．
【化３１】
0004395823.tif 000019
ステップ２．３‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）‐５‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐２‐チオフェンカルボン酸：メチル３‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）‐５‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐２‐チオフェンカルボキシレート（９０．０ｇ、０．２８７ｍｏｌ）のＴＨＦ（６３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６３０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（４２．５ｇ、１．０６ｍＬ）の水溶液（６３０ｍＬ）を加えた。生じた混合物を６０℃で２時間加熱し、減圧下で約７００ｍＬに濃縮し、０℃に冷却した。内部温度を約０℃に保持しながら、１．０Ｎ  ＨＣｌ溶液（約１Ｌ）でｐＨを約７に調整した。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（４Ｌ）で処理した。１．０Ｎ  ＨＣｌ溶液（５００ｍＬ）でｐＨを約２に調整した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（４×１．５Ｌ）で洗浄し、乾燥して（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で約２００ｍＬに濃縮した。残分をヘキサン（１Ｌ）で処理して淡紅色の固体を生成した（４１．６ｇ）。母液を再び濃縮‐沈殿プロトコールに供して追加生成物を得た（３８．４ｇ、総収率９３％）：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．９４（ｓ，９Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ（相対多数）３００（（Ｍ＋Ｈ）+，５０％）．
【化３２】
0004395823.tif 000020
ステップ３．５‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐３‐チオフェンアンモニウムクロリド：３‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）‐５‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐２‐チオフェンカルボン酸（３．０ｇ、０．０１０ｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液をＨＣｌ溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、１２．５ｍＬ、０．０５０ｍｏｌ、５．０当量）で処理し、生じた混合物を８０℃で２時間加熱した。生じた混濁液を室温に冷却して沈殿物を形成させた。スラリーをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、−２０℃に冷却した。生じた固体を採集し、減圧下で一晩乾燥して、所望する塩をオフホワイト色の固体として得た（１．７２ｇ、９０％）：1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３１（ｓ，９Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），１０．２７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）．
【００６８】
Ｂ．置換アニリンの合成のための一般的方法
Ｂ１．ハロピリジンを使用する求核芳香族置換を通しての置換アニリン合成のための一般的方法
【化３３】
0004395823.tif 000021
３‐（４‐ピリジニルチオ）アニリン：３‐アミノチオフェノール（３８ｍＬ、３４ｍｍｏｌｅ）の無水ＤＭＦ（９０ｍＬ）溶液に４‐クロロピリジンヒドロクロリド（５．４ｇ、３５．６ｍｍｏｌｅ）、次いでＫ2ＣＯ3（１６．７ｇ、１２１ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応混合物を室温で１時間半撹拌し、その後ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で逆抽出した。結合有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残分をシリカのパッド（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサンから７０％ＥｔＯＡｃ／３０％ヘキサンまでの勾配）を通して濾過し、生じた物質をＥｔ２Ｏ／ヘキサン溶液で完全に粉砕して、所望する生成物を得た（４．６ｇ、６６％）：ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）Ｒf０．２９；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ５．４１（ｓ，２Ｈ），６．６４−６．７４（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝４．８，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝４．８，２Ｈ）．
【００６９】
Ｃ．尿素生成の一般的方法
Ｃ１ａ．複素環式アミンとアリールイソシアネートの反応
【化３４】
0004395823.tif 000022
Ｎ‐（１‐（４‐メトキシフェニル）‐３‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐５‐ピラゾリル）‐Ｎ’‐（２，３‐ジクロロフェニル）尿素：１‐（４‐メトキシフェニル）‐３‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐５‐アミノピラゾール（０．３４２ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の無水トルエン（９ｍＬ）撹拌溶液に２，３‐ジクロロフェニルイソシアネート（０．２７６ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を密閉し、暗所において６０℃で９６時間撹拌した。この撹拌時間の後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。生じた混合物を１Ｍ  ＨＣｌ溶液（２×１２５ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残分をカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサン）によって精製し、生成物を白色固体として得た（０．３３５ｇ、５６％）：ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサン）Ｒf０．２２；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．２４（ｓ，９Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝３，６Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３（（Ｍ＋Ｈ）+）．
【００７０】
Ｃ１ｂ．複素環式アミンとアリールイソシアネートの反応
【化３５】
0004395823.tif 000023
Ｎ‐（２‐（４‐ピリジニル）‐５‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐３‐フリル）‐Ｎ’‐（２，３‐ジクロロフェニル）尿素：３‐アミノ‐２‐（４‐ピリジニル）‐５‐ｔｅｒｔ‐ブチルフラン（方法Ａ２；０．１０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び２，３‐ジクロロフェニルイソシアネート（０．１３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液を室温で２時間撹拌し、その後２‐（ジメチルアミノ）エチルアミン（０．０８１ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）で処理して、さらに３０分間撹拌した。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、その後１Ｎ  ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥して（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残分をカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／９０％ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／６０％ヘキサンまでの勾配）によって精製し、所望する化合物を白色固体として得た（０．１２ｇ、６３％）：融点１９５‐１９８℃；ＴＬＣ（６０％ＥｔＯＡｃ／４０％ヘキサン）Ｒf０．４７；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３０（ｓ，９Ｈ）；６．６３（ｓ，１Ｈ）；７．３０−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｍ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．５７，６．９９Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｍ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，２Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２８．５（３Ｃ），３２．５，１０３．７，１１７．３（２Ｃ），１１９．８，１２０．４，１２３．７，１２５．６，１２８．１，１３１．６，１３５．７，１３６．５，１３７．９，１５０．０（２Ｃ），１５２．２，１６３．５；ＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ（相対多数）４０４（（Ｍ＋Ｈ）+，１５％），４０６（（Ｍ＋Ｈ＋２）+，８％）．
【００７１】
Ｃ１ｃ．複素環式アミンとアリールイソシアネートの反応
【化３６】
0004395823.tif 000024
Ｎ‐（５‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐３‐チエニル）‐Ｎ’‐（２，３‐ジクロロフェニル）尿素：ピリジン（０．１６３ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）を５‐ｔｅｒｔ‐ブチルチオフェンアンモニウムクロリド（方法Ａ４ｃ；０．３０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及び２，３‐ジクロロフェニルイソシアネート（０．３２ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中スラリーに加えて混合物を清澄にし、生じた溶液を室温で一晩撹拌した。その後反応混合物を減圧下で濃縮し、残分をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）に分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１５ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１５ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥して（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残分の一部を分取ＨＰＬＣ（Ｃ‐１８カラム；６０％アセトニトリル／４０％水／０．０５％ＴＦＡ）によって精製し、所望する尿素を得た（０．１８０ｇ、３４％）：融点１６９‐１７０℃；ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサン）Ｒf０．５７；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３１（ｓ，９Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．８４，７．７２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３１．９（３Ｃ），３４．０，１０３．４，１１６．１，１１９．３，１２０．０，１２３．４，１２８．１，１３１．６，１３５．６，１３８．１，１５１．７，１５５．２；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ（相対多数）３４３（（Ｍ＋Ｈ）+，８３％），３４５（（Ｍ＋Ｈ＋２）+，５６％），３４７（（Ｍ＋Ｈ＋４）+，１２％）．
【００７２】
Ｃ２．置換アニリンとＮ，Ｎ’‐カルボニルジイミダゾールとの反応及びそれに続く複素環式アミンとの反応
【化３７】
0004395823.tif 000025
Ｎ‐（１‐フェニル‐３‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐５‐ピラゾール）‐Ｎ’‐（４‐（４‐ピリジニルメチル）フェニル）尿素：室温の４‐（４‐ピリジニルメチル）アニリン（０．２５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’‐カルボニルジイミダゾール（０．２３ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１１ｍＬ）溶液を２時間撹拌し、その後５‐アミノ‐１‐フェニル‐３‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐５‐ピラゾール（０．３０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）で処理し、生じた混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、その後水（３０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残分をカラムクロマトグラフィー（１００％ＣＨ2Ｃｌ2から３０％アセトン／７０％ＣＨ2Ｃｌ2までの勾配）によって精製し、生じた物質を再結晶させて（ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ2Ｏ）、０．２５当量のＨ2Ｏと複合した所望生成物を得た（０．３０ｇ）：ＴＬＣ（６０％アセトン／４０％ＣＨ2Ｃｌ2）Ｒf０．５６；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．２５（ｓ，９Ｈ）；３．８６（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄｍ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．５１（ｍ，５Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄｍ，Ｊ＝５．９８Ｈｚ，２Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ（相対多数）４２６（（Ｍ＋Ｈ）+，１００％）．
【００７３】
Ｄ．尿素の転換
Ｄ１．アリール尿素の求電子ハロゲン化のための一般的方法
【化３８】
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Ｎ‐（２‐ブロモ‐５‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐３‐チエニル）‐Ｎ’‐（２，３‐ジクロロフェニル）尿素：室温のＮ‐（５‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐３‐チエニル）‐Ｎ’‐（２，３‐ジクロロフェニル）尿素（方法Ｃ１ｃ；３．００ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（２００ｍＬ）スラリーに、添加漏斗を通してＢｒ2（０．４６ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（１５０ｍＬ）溶液を２時間半かけてゆっくり加え、反応混合物を均質にした。２０分間撹拌を続け、その後ＴＬＣ分析で反応の完了を確認した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残分を完全に粉砕して（Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン）、生じた固体を洗浄し（ヘキサン）、臭素化生成物を桃色粉末として得た（３．４５ｇ、９３％）：融点１８０‐１８３℃；ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／９０％ヘキサン）Ｒf０．６８；1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．２８（ｓ，９Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝３．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３１．５（３Ｃ），３４．７，９１．１，１１７．９，１２０．１，１２０．５，１２３．８，１２８．０，１３１．６，１３５．５，１３７．９，１５１．６，１５５．３；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ（相対多数）４２１（（Ｍ＋Ｈ）+，７％），４２３（Ｍ＋２＋Ｈ）+，１０％）．
【００７４】
Ｄ２．ハロゲン置換尿素との金属媒介架橋結合反応のための一般的方法
【化３９】
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Ｎ‐（２‐フェニル‐５‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐３‐チエニル）‐Ｎ’‐（２，３‐ジクロロフェニル）尿素：Ｎ‐（３‐（２‐ブロモ‐５‐ｔｅｒｔ‐ブチルチエニル）‐Ｎ’‐（２，３‐ジクロロフェニル）尿素（０．５０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）とフェニルトリメチルチン（０．２１ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液にＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（０．０８２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、生じた懸濁液を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を水（３×５０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥して（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残分をＭＰＬＣ（Ｒ）（Ｂｉｏｔａｇｅ；１００％酸から５％ＥｔＯＡｃ／９５％ヘキサンまでの勾配）、次いで分取ＨＰＬＣ（Ｃ‐１８カラム；７０％ＣＨ3ＣＮ／３０％水／０．０５％ＴＦＡ）によって精製した。ＨＰＬＣ分画を減圧下で濃縮し、生じた水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。結合有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮してゴム状半固体を生成し、それをヘキサンで粉砕して、所望する生成物を白色固体として得た（０．０５０ｇ、１０％）：融点１７１‐１７３℃；ＴＬＣ（５％ＥｔＯＡｃ／９５％ヘキサン）Ｒf０．２５；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４２（ｓ，９Ｈ），６．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３６（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｍ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，７．７２Ｈｚ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３２．１（３Ｃ），３４．８，１１８．４，１１８．８，１２０．７，１２１．１，１２４．２，１２７．７，１２７．９，１２８．２（２Ｃ），１２８．５，１２９．０（２Ｃ），１３２．４，１３２．５，１３６．９，１５３．１，１５６．３；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ（相対多数）４１９（（Ｍ＋Ｈ）+，６％），４２１（（Ｍ＋Ｈ＋２）+，４％）．
【００７５】
Ｄ３．ニトロ含有アリール尿素の還元の一般的方法
【化４０】
0004395823.tif 000028
Ｎ‐（１‐（３‐アミノフェニル）‐３‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐５‐ピラゾリル）‐Ｎ’‐（４‐（４‐ピリジニルチオ）フェニル）尿素：Ｎ‐（１‐（３‐ニトロフェニル）‐３‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐５‐ピラゾリル）‐Ｎ’‐（４‐（４‐ピリジニルチオ）フェニル）尿素（Ａ１及びＣ１ａで述べたのと類似した方法で調製する；０．３１０ｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液を、真空脱ガス及びアルゴンパージプロトコールを用いてＡｒガス体下においた。これに水（０．２ｍＬ）、次いで鉄粉末（３２５メッシュ；０．３５４ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下に室温で１８時間強く撹拌し、その時点でＴＬＣにより出発物質が存在しないことを確認した。反応混合物を濾過し、固体を水（３００ｍＬ）で十分に洗浄した。その後橙色溶液にＮａＯＨペレット（白色沈殿物形態）を加えてｐＨ４．５にした。生じた懸濁液をＥｔ2Ｏ（３×２５０ｍＬ）で抽出し、発泡が終わるまで結合有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２×３００ｍＬ）で洗浄した。生じた溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。生じた白色固体をカラムクロマトグラフィー（３０％アセトン／７０％ＣＨ2Ｃｌ2から５０％アセトン／５０％ＣＨ2Ｃｌ2までの勾配）によって精製して、生成物を白色固体として得た（０．１６５ｇ、５７％）：ＴＬＣ（５０％アセトン／５０％ＣＨ2Ｃｌ2）Ｒf０．５０；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．２４（ｓ，９Ｈ），５．４０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９（（Ｍ＋Ｈ）+）．
【００７６】
Ｄ４．アミン含有アリール尿素のアシル化の一般的方法
【化４１】
0004395823.tif 000029
Ｎ‐（１‐（３‐アセトアミドフェニル）‐３‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐５‐ピラゾリル）‐Ｎ’‐（４‐フェノキフェニル）尿素：Ｎ‐（１‐（３‐アミノフェニル）‐３‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐５‐ピラゾリル）‐Ｎ’‐（４‐フェノキシフェニル）尿素（Ａ１、Ｃ１ａ及びＤ３で述べたのと類似した方法で調製する；０．１５４ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液にピリジン（０．０５ｍＬ）、次いで塩化アセチル（０．０３０ｍＬ、０．４１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下に室温で３時間強く撹拌し、その時点でＴＬＣにより出発物質が存在しないことを確認した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で希釈し、生じた溶液を水（３０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。生じた残分をカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／９５％ヘキサンから７５％ＥｔＯＡｃ／２５％ヘキサン）によって精製し、生成物を白色固体として得た（０．０４９ｇ、３０％）：ＴＬＣ（７０％ＥｔＯＡｃ／３０％ヘキサン）Ｒf０．３２；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．２６（ｓ，９Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，４Ｈ），７．０５−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．６４−７．７３（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８４（（Ｍ＋Ｈ）+）．
【００７７】
上記に列挙した一般的方法に従って次の化合物を合成した：
２‐置換‐５‐ｔｅｒｔ‐ブチルピラゾリル尿素
【化４２】
0004395823.tif 000030
【００７８】
【表１】
0004395823.tif 000031
【００７９】
【表２】
0004395823.tif 000032
【００８０】
【表３】
0004395823.tif 000033
【００８１】
【表４】
0004395823.tif 000034
【００８２】
【表５】
0004395823.tif 000035
【００８３】
【表６】
0004395823.tif 000036
【００８４】
生物学的実施例
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのｒａｆキナーゼアッセイ：
ｉｎ  ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイでは、２ｍＭ  ２‐メルカプトエタノール及び１００ｍＭ  ＮａＣｌを含む２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ‐ＨＣｌ、ｐＨ８．２中でＭＥＫと共にｒａｆをインキュベートする。この蛋白質溶液（２０μＬ）を水（５μＬ）あるいはＤＭＳＯに溶解した化合物の１０ｍＭ保存溶液からの蒸留水で希釈した化合物と混合する。８０ｍＭ  Ｔｒｉｓ‐ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、１．６ｍＭ  ＤＴＴ、１６ｍＭ  ＭｇＣｌ2中２５μＬ［γ‐33Ｐ］ＡＴＰ（１０００‐３０００ｄｐｍ／ｐｍｏｌ）を加えてキナーゼ反応を開始させる。反応混合物を３２℃で、通常２２分間インキュベートする。反応物をホスホセルロースマットに採集し、１％リン酸溶液で遊離計数分を洗い流して、液体シンチレーション計数によってリン酸化を定量し、33Ｐの蛋白質への取り込みを検定する。高流量スクリーニングのために、１０μＭ  ＡＴＰと０．４μＭ  ＭＥＫを使用する。一部の実験では、等量のレムリサンプル緩衝液を加えてキナーゼ反応を停止する。サンプルを３分間煮沸し、蛋白質を７．５％レムリゲルでの電気泳動によって分割する。ゲルを固定し、乾燥して、画像プレート（フジ）の露光する。Ｆｕｊｉｘ  Ｂｉｏ‐Ｉｍａｇｉｎｇ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍを使用してリン酸化を分析する。
例示したすべての化合物が１ｎＭから１０μＭまでのＩＣ50を示した。
細胞アッセイ：
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ増殖試験については、突然変異Ｋ‐ｒａｓ遺伝子を担う、ＨＣＴ１１６及びＤＬＤ‐１を含むがこれらに限定されないヒト腫瘍細胞系を、プラスチックでの足場依存性増殖あるいは軟寒天での足場非依存性増殖に関する標準増殖アッセイにおいて使用する。ヒト腫瘍細胞系をＡＴＣＣ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ  ＭＤ）から入手し、１０％熱不活性化ウシ胎児血清及び２００ｍＭグルタミンと共にＲＰＭＩ中に保持した。細胞培地と添加剤は、ウシ胎児血清（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ）を除いてＧｉｂｃｏ／ＢＲＬ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）から入手する。足場依存性増殖に関する標準増殖アッセイでは、３×１０3細胞を９６穴組織培養プレートに接種し、５％ＣＯ2インキュベータにおいて３７℃で一晩付着させた。希釈シリーズの培地で化合物を滴定し、９６穴細胞培養に加える。代表的には３日目に培地を含む新鮮化合物を供給して、５日間細胞を増殖させる。ＯＤ４９０／５６０で標準ＥＬＩＳＡプレートリーダーによって測定する標準ＸＴＴ比色アッセイ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）で代謝活性を定量することによって、あるいは１μＣｕ  3Ｈ‐チミジンと共に８時間培養したあと、セルハーベスターを用いて細胞をガラス繊維マット上に採取し、液体シンチレーション計数によって3Ｈ‐チミジンの取り込みを測定して、ＤＮＡへの3Ｈ‐チミジンの取り込みを定量することにより、増殖をモニターする。
【００８５】
足場非依存性細胞増殖に関しては、ＲＰＭＩ完全培地中０．４％Ｓｅａｐｌａｑｕｅアガロースに１×１０3から３×１０3の割合で細胞を平板培養し、２４穴組織培養プレートでＲＰＭＩ完全培地中０．６４％寒天だけを含む基底層を重ねる。完全培地プラス希釈シリーズの化合物を穴に加えて、５％ＣＯ2インキュベータにおいて３７℃で１０‐１４日間インキュベートし、３‐４日間隔で化合物を含む新鮮培地の供給を繰り返す。コロニー形成をモニターし、画像捕獲テクノロジー及び画像解析ソフトウエア（Ｉｍａｇｅ  Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓ，ｍｅｄｉａ  Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ）を使用して総細胞塊、平均コロニーサイズ及びコロニー数を定量する。
【００８６】
これらのアッセイは、式Ｉの化合物がｒａｆキナーゼ活性を阻害し、腫瘍形成細胞の増殖を抑制する上で活性であることを確認する。
ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ：
ｒａｆキナーゼによって媒介される腫瘍（例えば充実性癌）に対する化合物の阻害作用のｉｎ  ｖｉｖｏアッセイは、次のように実施する：
ＣＤＩ  ｎｕ／ｎｕマウス（６‐８週齢）の側腹部に、ヒト結腸腺癌細胞系を１×１０6細胞の割合で皮下注射する。腫瘍の大きさが５０‐１００ｍｇとなるおよそ１０日目から、マウスに１０、３０、１００又は３００ｍｇ／Ｋｇを腹腔内、静脈内又は経口投与する。１日１回、連続１４日間動物に投与する；腫瘍の大きさを週に２回カリパスでモニターする。Ｍｏｎｉａら（Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９６，２，６６８‐７５）の手法に従って、ｒａｆキナーゼへの、従ってｒａｆキナーゼによって媒介される腫瘍（例えば充実性癌）に対する化合物の阻害作用をｉｎ  ｖｉｖｏでさらに明らかにすることができる。
【００８７】
前記の実施例は、前記の実施例で使用したものを一般的にあるいは特定して述べる反応物質に置き換える、及び／あるいは本発明の条件を操作することによって反復し、同様の成功を収めることができる。
【００８８】
上記の説明から、当業者は本発明の本質的特性を容易に確認し、その精神と範囲から逸脱することなく、様々な用途及び条件に適合するように本発明に様々な変更及び修正を加えることができる。