(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(Ｉ)
【化１】
0004432315.tif 000017
(式中、R1は水素原子、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアリール基を示し、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアルコキシ基を示す)で表される３−オキソ−３−(２'−チエニル)プロピオン酸エステル誘導体に、該誘導体のカルボニル基を立体選択的に還元する能力を有する微生物の菌体、該菌体処理物及び／または培養液を作用させ、下記一般式(ＩＩ)
【化２】
0004432315.tif 000018
(式中、R1、R2、R3及びR4は前記と同義である)で表される(R)-３−ヒドロキシ−３−(２'−チエニル)プロピオン酸エステル誘導体、または下記一般式(ＩＩＩ)
【化３】
0004432315.tif 000019
(式中、R1、R2、R3及びR4は前記と同義である)で表される(S)-３−ヒドロキシ−３−(２'−チエニル)プロピオン酸エステル誘導体を生成させることを特徴とする光学活性３−ヒドロキシ−３−（２'−チエニル）プロピオン酸エステル誘導体の製造方法。
【請求項２】
カルボニル基を立体選択的に還元する能力を有する微生物が、アンブロジオザイマ(Ambroziozyma)属、アルスロバクター(Arthrobacter)属、ブレッタノマイセス(Brettanomyces)属、ブレビバクテリウム(Brevibacterium)属、ブレラ（Bullera）属、キャンディダ(Candida)属、シテロマイセス(Citeromyces)属、コリネバクテリウム(Corynebacterium)属、クリプトコッカス(Cryptococcus)属、シストフィロバシディウム（Cystofilobasidium）属、デバリオマイセス（Debaryomyces）属、デッケラ(Dekkera)属、エンドマイセス(Endomyces)属、エクソフィアラ（Exophiala）属、フェロマイセス（Fellomyces）属、フィロバシディウム(Filobasidium)属、ハンセニアスポラ（Hanseniaspora）属、ホルタマニア（Holtermannia）属、イサチェンキア(Issatchenkia)属、クロエケラ（Kloeckera）属、クリベロマイセス(Kluyveromyces)属、コダマエア（Kodamaea）属、コマガタエラ（Komagataella）属、ロイコスポリディウム（Leucosporidium）属、リポマイセス(Lipomyces)属、ロデロマイセス（Lodderomyces）属、メツニコウィア(Metschnikowia)属、オガタエア(Ogataea)属、パエニバチルス(Paenibacillus)属、ピキア(Pichia)属、ロドトルラ(Rhodotorula)属、サッカロマイセス(Saccharomyces)属、サッカロマイコプシス(Saccharomycopsis)属、サイトエラ(Saitoella)属、シゾサッカロマイセス(Shizosaccharomyces)属、シロバシディウム（Sirobasidium）属、スポリディオボラス(Sporidiobolus)属、ステリグマトマイセス（Sterigmatomyces）属、ステリグマトスポリディウム（Sterigmatosporidium）属、トルラスポラ（Torulaspora）属、トレメラ（Tremella）属、トリコスポロン(Trichosporon)属、トリコスポロノイデス（Trichosporonoides）属、トリゴノプシス(Trigonopsis)属、ワルトマイセス(Waltomyces)属、ウィケラミエラ（Wickerhamiella）属、ウィリオプシス属（Williopsis）、ヤマダジマ（Yamadazyma）属及びヤロウィア(Yarrowia)属からなる群より選ばれる微生物である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
下記一般式(Ｉ)
【化４】
0004432315.tif 000020
(式中、R1は水素原子、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアリール基を示し、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアルコキシ基を示す)で表される３−オキソ−３−(２'−チエニル)プロピオン酸エステル誘導体に、アルスロバクター(Arthrobacter)属、キャンディダ(Candida)属、クリプトコッカス(Cryptococcus)属、クロエケラ（Kloeckela）属、コダマエア（Kodamaea）属、ロイコスポリディウム（Leucosporidium）属、メツニコウィア(Metschnikowia)属、パエニバチルス(Paenibacillus)属、ピキア(Pichia)属またはサッカロマイセス(Saccharomyces)属からなる群より選ばれる微生物の菌体、該菌体処理物及び／または培養液を作用させ、下記一般式(ＩＩ)
【化５】
0004432315.tif 000021
(式中、R1、R2、R3及びR4は前記と同義である)で表される(R)-３−ヒドロキシ−３−(２'−チエニル)プロピオン酸エステル誘導体を生成させることを特徴とする光学活性３−ヒドロキシ−３−(２'−チエニル)プロピオン酸エステル誘導体の製造方法。
【請求項４】
下記一般式(Ｉ)
【化６】
0004432315.tif 000022
(式中、R1は水素原子、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアリール基を示し、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアルコキシ基を示す)で表される３−オキソ−３−(２'−チエニル)プロピオン酸エステル誘導体に、アンブロジオザイマ(Ambroziozyma)属、ブレッタノマイセス(Brettanomyces)属、ブレビバクテリウム(Brevibacterium)属、ブレラ（Bullera）属、キャンディダ(Candida)属、シテロマイセス(Citeromyces)属、コリネバクテリウム(Corynebacterium)属、クリプトコッカス(Cryptococcus)属、シストフィロバシディウム（Cystofilobasidium）属、デバリオマイセス（Debaryomyces）属、デッケラ(Dekkera)属、エンドマイセス(Endomyces)属、エクソフィアラ（Exophiala）属、フェロマイセス（Fellomyces）属、フィロバシディウム(Filobasidium)属、ハンセニアスポラ（Hanseniaspora）属、ホルタマニア（Holtermannia）属、イサチェンキア(Issatchenkia)属、クレッケラ（Kloeckera）属、クリベロマイセス(Kluyveromyces)属、コマガタエラ（Komagataella）属、リポマイセス(Lipomyces)属、ロデロマイセス（Lodderomyces）属、メツニコウィア(Metschnikowia)属、オガタエア(Ogataea)属、ロドトルラ(Rhodotorula)属、サッカロマイセス(Saccharomyces)属、サッカロマイコプシス(Saccharomycopsis)属、サイトエラ(Saitoella)属、シゾサッカロマイセス(Shizosaccharomyces)属、シロバシディウム（Sirobasidium）属、スポリディオボラス(Sporidiobolus)属、ステリグマトマイセス（Sterigmatomyces）属、ステリグマトスポリディウム（Sterigmatosporidium）属、トルラスポラ（Torulaspora）属、トレメラ（Tremella）属、トリコスポロン(Trichosporon)属、トリコスポロノイデス（Trichosporonoides）属、トリゴノプシス(Trigonopsis)属、ワルトマイセス(Waltomyces)属、ウィケラミエラ（Wickerhamiella）属、ウィリオプシス属（Williopsis）、ヤマダジマ（Yamadazyma）属及びヤロウィア(Yarrowia)属からなる群より選ばれる微生物の菌体、該菌体処理物及び／または培養液を作用させ、下記一般式(ＩＩＩ)
【化７】
0004432315.tif 000023
(式中、R1、R2、R3及びR4は前記と同義である)で表される(S)-３−ヒドロキシ−３−(２'−チエニル)プロピオン酸エステル誘導体を生成させることを特徴とする光学活性３−ヒドロキシ−３−(２'−チエニル)プロピオン酸エステル誘導体の製造方法。
【請求項５】
R2、R3及びR4が、共に水素原子であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
R1が炭素数１〜４のアルキル基であることを特徴とする請求項５に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、微生物の菌体、該菌体処理物及び／または培養液を利用して３−オキソ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸エステル誘導体のカルボニル基を光学選択的に還元し、光学活性３−ヒドロキシ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸エステル誘導体を製造する方法に関する。光学活性３−ヒドロキシ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸エステル誘導体は医薬、農薬の重要な合成中間体である。
【０００２】
【従来技術】
光学活性３−ヒドロキシ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸エステル誘導体は生理活性又は薬理活性成分(医薬品、農薬など)の中間原料として有用な物質である。生理活性成分は光学異性体を選択的に製造することが求められ、該プロピオン酸エステル誘導体の光学活性体は、さらに有用な中間原料となり得ると考えられる。
【０００３】
しかしながら、微生物を用いてカルボニル基を不斉還元する方法は各種研究がなされているものの、例えばチオフェン環に隣接する位置に存在するカルボニル基を不斉還元する方法としては、２，５−ジアセチルチオフェンをパン酵母を用いて還元する方法(Tetrahedron Asymmetry (1997) 8, 3467)やトリフルオロメチル−(２’−チエニル)ケトンをGeotricum candidumを用いて還元する方法(Tetrahedron (1998) 54, 8393)が知られているのみであり、光学活性３−ヒドロキシ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸エステル誘導体については従来は不斉触媒を用いた化学合成法による製造が行われているのみであった(Tetrahedron Lett. (1995) 36, 4801やC. R. Acad. Sci. Paris, t.2, Serie II (1999) 175)。
【０００４】
一般的に、化学合成法によるカルボニル基の不斉還元は、触媒が高価である、触媒残渣の除去等プロセス上煩雑な工程が必要になること、等の難点があり、より安価で簡便な製造法の開発が望まれていた。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
従って、光学活性３−ヒドロキシ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸エステル誘導体を製造する新規な方法を提供することを本発明の課題とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、３−オキソ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸エステル誘導体のカルボニル基を光学選択的に還元する能力を有する微生物が存在し、該微生物を用いることにより、光学活性３−ヒドロキシ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸エステル誘導体が効率よく製造できることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）
【０００８】
【化１０】
0004432315.tif 000002
【０００９】
(式中、R1は水素原子、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアリール基を示し、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアルコキシ基を示す)で表される３−オキソ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸エステル誘導体に、該誘導体のカルボニル基を立体選択的に還元する能力を有する微生物の菌体、該菌体処理物及び／または培養液を作用させ、下記一般式(ＩＩ)
【００１０】
【化１１】
0004432315.tif 000003
【００１１】
(式中、R1、R2、R3及びR4は前記と同義である)で表される(R)-３−ヒドロキシ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸エステル誘導体、または下記一般式(ＩＩＩ)
【００１２】
【化１２】
0004432315.tif 000004
【００１３】
(式中、R1、R2、R3及びR4は前記と同義である)で表される(S)-３−ヒドロキシ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸エステル誘導体を生成させることを特徴とする光学活性３−ヒドロキシ−３−（２’−チエニル）プロピオン酸エステル誘導体の製造方法に存する。
【００１４】
この発明は好ましい態様により、上記カルボニル基を立体選択的に還元する能力を有する微生物が、アンブロジオザイマ(Ambroziozyma)属、アルスロバクター(Arthrobacter)属、ブレッタノマイセス(Brettanomyces)属、ブレビバクテリウム(Brevibacterium)属、ブレラ（Bullera）属、キャンディダ(Candida)属、シテロマイセス(Citeromyces)属、コリネバクテリウム(Corynebacterium)属、クリプトコッカス(Cryptococcus)属、シストフィロバシディウム（Cystofilobasidium）属、デバリオマイセス（Debaryomyces）属、デッケラ(Dekkera)属、エンドマイセス(Endomyces)属、エクソフィアラ（Exophiala）属、フェロマイセス（Fellomyces）属、フィロバシディウム(Filobasidium)属、ハンセニアスポラ（Hanseniaspora）属、ホルタマニア（Holtermannia）属、イサチェンキア(Issatchenkia)属、クロエケラ（Kloeckera）属、クリベロマイセス(Kluyveromyces)属、コダマエア（Kodamaea）属、コマガタエラ（Komagataella）属、ロイコスポリディウム（Leucosporidium）属、リポマイセス(Lipomyces)属、ロデロマイセス（Lodderomyces）属、メツニコウィア(Metschnikowia)属、オガタエア(Ogataea)属、パエニバチルス(Paenibacillus)属、ピキア(Pichia)属、ロドトルラ(Rhodotorula)属、サッカロマイセス(Saccharomyces)属、サッカロマイコプシス(Saccharomycopsis)属、サイトエラ(Saitoella)属、シゾサッカロマイセス(Shizosaccharomyces)属、シロバシディウム（Sirobasidium）属、スポリディオボラス(Sporidiobolus)属、ステリグマトマイセス（Sterigmatomyces）属、ステリグマトスポリディウム（Sterigmatosporidium）属、トルラスポラ（Torulaspora）属、トレメラ（Tremella）属、トリコスポロン(Trichosporon)属、トリコスポロノイデス（Trichosporonoides）属、トリゴノプシス(Trigonopsis)属、ワルトマイセス(Waltomyces)属、ウィケラミエラ（Wickerhamiella）属、ウィリオプシス属（Williopsis）、ヤマダジマ（Yamadazyma）属及びヤロウィア(Yarrowia)属からなる群より選ばれる微生物である上記製造方法が提供される。
【００２０】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明を詳細に説明する。
前記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において、R1、R2、R3及びR4の定義中の原子および基を具体的に説明する。
先ず、上記アルキル基、アリール基及びアルコキシ基の置換基としては、反応に悪影響を与えない基であれば特に限定はないが、具体的には、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、ハロゲン基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基及びヒドロキシル基等が挙げられる。
【００２１】
本発明において、アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ターシャリーブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ターシャリーペンチル基、イソアミル基、ｎ−へキシル基等の炭素数１〜８の直鎖、分岐鎖、環状アルキル基が挙げられる。これらの中で、炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、メチル基又はエチル基が特に好ましい。
【００２２】
アリール基としては、例えば、フェニル基、メシチル基、ナフチル基等が挙げられる。
アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ターシャリーブトキシ基等が挙げられる。これらの中で炭素数１〜４のアルコキシ基が好ましい。
【００２３】
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。
置換されていてもよいアルキル基としては、上記置換基で置換されていてもよいアルキル基を示し、具体的には、例えば上記アルキル基やベンジル基、フェネチル基、トリフルオロメチル基、シアノメチル基、アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、ニトロメチル基、メトキシメチル基等が挙げられる。
【００２４】
置換されていてもよいアリール基としては、上記置換基で置換されていてもよいアリール基を示し、具体的には、例えば上記アルキル基やクロロフェニル基、アミノフェニル基、ヒドロキシフェニル基、ニトロフェニル基、メトキシフェニル基等が挙げられる。
置換されていてもよいアルコキシ基としては、上記置換基で置換されていてもよいアルコキシ基を示し、具体的には、例えば上記アルコキシ基やベンジロキシ基、フェノキシ基、トリフルオロメトキシ基等が挙げられる。
【００２５】
上記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）中のR1として、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基、ベンジル基又はフェニル基であり、より好ましくは炭素数１〜４のアルキル基であり、特に好ましくはメチル基又はエチル基である。
また、R2、R3及びR4として、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、炭素数１〜４のアルキル基または炭素数１〜４のアルコキシ基であり、より好ましくは水素原子である。更に、R2、R3及びR4は共に水素原子が好ましい。
【００２６】
上記一般式（Ｉ）で表される化合物として、分子量が１０００以下、好ましくは７５０以下より好ましくは５００以下のものであり、具体的には、例えば３−オキソ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸メチルエステル、３−オキソ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸エチルエステル、３−オキソ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸プロピルエステル、３−オキソ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸イソプロピルエステル、３−オキソ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸シクロプロピルエステル、３−オキソ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸ブチルエステル、３−オキソ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸イソブチルエステル、３−オキソ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸ターシャリーブチルエステル等が挙げられる。
【００２７】
上記一般式(Ｉ)で表される化合物は、Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (1967) 86, 37等に記載されているような公知の方法に準じてまたはそれらの組み合わせにより、容易に合成することができる。
本発明の方法において、上記一般式（Ｉ）で表される化合物に、後述する微生物の菌体、該菌体処理物及び／または培養液を作用させ、該化合物のカルボニル基を立体選択的に還元し、上記一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物を生成させる。かくして製造される一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物は、新規である。
【００２８】
上記一般式（ＩＩ）で表される化合物として、具体的には、例えば(S)-３−ヒドロキシ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸メチルエステル、(S)-３−ヒドロキシ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸エチルエステル、(S)-３−ヒドロキシ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸プロピルエステル、(S)-３−ヒドロキシ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸イソプロピルエステル、(S)-３−ヒドロキシ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸シクロプロピルエステル、(S)-３−ヒドロキシ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸ブチルエステル、(S)-３−ヒドロキシ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸イソブチルエステル、(S)-３−ヒドロキシ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸ターシャリーブチルエステル等が挙げられる。
【００２９】
上記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物として、具体的には、例えば(R)-３−ヒドロキシ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸メチルエステル、(R)-３−ヒドロキシ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸エチルエステル、(R)-３−ヒドロキシ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸プロピルエステル、(R)-３−ヒドロキシ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸イソプロピルエステル、(R)-３−ヒドロキシ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸シクロプロピルエステル、(R)-３−ヒドロキシ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸ブチルエステル、(R)-３−ヒドロキシ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸イソブチルエステル、(R)-３−ヒドロキシ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸ターシャリーブチルエステル等が挙げられる。
【００３０】
（本発明に用いられる微生物）
本発明に用いることの出来る微生物としては、３−オキソ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸エステル誘導体のカルボニル基を立体選択的に還元する能力（以下これを「立体選択的還元活性」と略称することがある。）を有するものであれば特に限定されない。立体選択的還元活性の確認方法としては、通常、式（Ｉ）の３−オキソ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸エステル誘導体を含む水溶液に対象となる微生物、その菌体処理物又は培養液を作用させ、その反応液を薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィーや液体クロマトグラフィーを用い、基質および生成物である式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の光学活性３−ヒドロキシ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸エステル誘導体を定性・定量すればよい。
【００３１】
本発明に用いることのできる微生物は、上記立体選択的還元活性の確認方法に供し、数時間以上、好ましくは１日以上反応させたときに原料基質の減少が確認しうるもの、具体的には、数時間以上、好ましくは１日以上反応させたときに原料基質が１％以上、好ましくは５％以上減少するものである。
式（Ｉ）の化合物を立体選択的に還元し、式（ＩＩ）の (R)-３−ヒドロキシ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸エステル誘導体を製造する能力を有する微生物としては、例えば、アルスロバクター(Arthrobacter)属、キャンディダ(Candida)属、クリプトコッカス(Cryptococcus)属、クロエケラ（Kloeckela）属、コダマエア（Kodamaea）属、ロイコスポリディウム（Leucosporidium）属、メツニコウィア(Metschnikowia)属、パエニバチルス(Paenibacillus)属、ピキア(Pichia)属またはサッカロマイセス(Saccharomyces)属に属する微生物が挙げられる。
【００３２】
アルスロバクター(Arthrobacter)属に属する微生物として、好ましくは、アルスロバクター・アトロシアネウス(Arthrobacter atrocyaneus)  JCM1329等のアルスロバクター・アトロシアネウス(Arthrobacter atrocyaneus)が挙げられる。キャンディダ(Candida)属に属する微生物として、好ましくは、キャンディダ・アルビカンス(Candida albicans)  IFO0759等のキャンディダ・アルビカンス(Candida albicans)、キャンディダ・ホルミイ(Candida holmii)  IFO1629等のキャンディダ・ホルミイ(Candida holmii)、キャンディダ・パラプシロシス(Candida parapsilosis)  IFO1396、キャンディダ・パラプシロシス(Candida parapsilosis)  CBS604等のキャンディダ・パラプシロシス(Candida parapsilosis)、キャンディダ・バクチニ（Candida vaccinii） JCM9446等のキャンディダ・バクチニ（Candida vaccinii）、キャンディダ・バリダ（Candida valida） IFO10318等のキャンディダ・バリダ（Candida valida）が挙げられる。
【００３３】
クリプトコッカス(Cryptococcus)属に属する微生物として、好ましくは、クリプトコッカス・フミコラス(Cryptococcus humicolus)  IFO10250等のクリプトコッカス・フミコラス(Cryptococcus humicolus)が挙げられる。
クロエケラ（Kloeckera）属に属する微生物として、好ましくは、クロエケラ・コルティシス（Kloeckera corticis）IFO0631、クロエケラ・コルティシス（Kloeckera corticis）IFO10318等のクロエケラ・コルティシス（Kloeckera corticis）が挙げられる。
【００３４】
コダマエア（Kodamaea）属に属する微生物として、好ましくは、コダマエア・オウメリ（Kodamaea ohmeri） IFO0158等のコダマエア・オウメリ（Kodamaea ohmeri）が挙げられる。
ロイコスポリディウム（Leucosporidium）属に属する微生物として、好ましくは、ロイコスポリディウム・スコッティ（Leucosporidium scottii） IFO1212等のロイコスポリディウム・スコッティ（Leucosporidium scottii）が挙げられる。
【００３５】
メツニコウィア(Metschnikowia)属に属する微生物として、好ましくはメツニコウィア・ビクスピダタ  変種カリフォルニア(Metschnikowia bicuspidata var. california) IFO10787等のメツニコウィア・ビクスピダタ(Metschnikowia bicuspidata)、メツニコウィア・クリシイ(Metschnikowia krissii) IFO1677等のメツニコウィア・クリシイ(Metschnikowia krissii)、メツニコウィア・プルケリマ(Metschnikowia pulcherrima) IAM12196、メツニコウィア・プルケリマ(Metschnikowia pulcherrima) IAM12197、メツニコウィア・プルケリマ(Metschnikowia pulcherrima) IFO0863、メツニコウィア・プルケリマ(Metschnikowia pulcherrima) IFO10796、メツニコウィア・プルケリマ(Metschnikowia pulcherrima) IFO1407またはメツニコウィア・プルケリマ(Metschnikowia pulcherrima) IFO1678等のメツニコウィア・プルケリマ(Metschnikowia pulcherrima)が挙げられる。
【００３６】
パエニバチルス(Paenibacillus)属に属する微生物として、好ましくは、パエニバチルス・アルベイ(Paenibacillus alvei)  IFO3343等のパエニバチルス・アルベイ(Paenibacillus alvei)が挙げられる。
ピキア(Pichia)属に属する微生物として、好ましくは、ピキア・アンゴフォレ(Pichia angophorae) IFO10016等のピキア・アンゴフォレ(Pichia angophorae)、ピキア・ボビス(Pichia bovis) IFO0872等のピキア・ボビス(Pichia bovis)、ピキア・カクトフィラ(Pichia cactophila) JCM1830等のピキア・カクトフィラ(Pichia cactophila)、ピキア・シャンバルディ(Pichia chambardii) IFO1274等のピキア・シャンバルディ(Pichia chambardii)、ピキア・フラクスーム(Pichia fluxuum) JCM3646、ピキア・ジャポニカ(Pichia japonica) IFO10721等のピキア・ジャポニカ(Pichia japonica)、ピキア・リンフェルディ(Pichia lynferdii) IFO10724等のピキア・リンフェルディ(Pichia lynferdii)、ピキア・マンシュリカ(Pichia manshurica) IFO0181、ピキア・マンシュリカ(Pichia manshurica)  IFO0864等のピキア・マンシュリカ(Pichia manshurica)、ピキア・ミスマイエンシス(Pichia misumaiensis) IFO10221等のピキア・ミスマイエンシス(Pichia misumaiensis)、ピキア・ナガニシ(Pichia naganishii) IFO1670等のピキア・ナガニシ(Pichia naganishii)、ピキア・ナカセイ(Pichia nakasei) JCM1699等のピキア・ナカセイ(Pichia nakasei)、ピキア・ナカザワエ  変種アキテンシス(Pichia nakazawae var. akitaensis) JCM10738、ピキア・ナカザワエ  変種ナカザワエ(Pichia nakazawae var. nakazawae) JCM7529等のピキア・ナカザワエ(Pichia nakazawae)、ピキア・フィロガエア(Pichia philogaea) JCM10739等のピキア・フィロガエア(Pichia philogaea)、ピキア・ローダネンシス(Pichia rhodanensis) JCM3649等のピキア・ローダネンシス(Pichia rhodanensis)、ピキア・シルビコラ(Pichia silvicola) JCM3627等のピキア・シルビコラ(Pichia silvicola)、ピキア・サブペリクロサ(Pichia subpelliculosa) IFO0808等のピキア・サブペリクロサ(Pichia subpelliculosa)、ピキア・トレタナ(Pichia toletana) IFO1275等のピキア・トレタナ(Pichia toletana)、ピキア・トレハロフィラ(Pichia trehalophila) JCM3651等のピキア・トレハロフィラ(Pichia trehalophila)、ピキア・トリアングラリス(Pichia triangularis) JCM2379等のピキア・トリアングラリス(Pichia triangularis)、ピキア・ベロナエ(Pichia veronae) IFO1667等のピキア・ベロナエ(Pichia veronae)が挙げられる。
【００３７】
サッカロマイセス(Saccharomyces)属に属する微生物として、好ましくは、サッカロマイセス・エクシグース(Saccharomyces exiguus)  IFO1170等のサッカロマイセス・エクシグース(Saccharomyces exiguus)が挙げられる。
また、式（Ｉ）の化合物を立体選択的に還元し、式（ＩＩＩ）の(S)-３−ヒドロキシ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸エステル誘導体を製造する能力を有する微生物としては、例えばアンブロジオザイマ(Ambroziozyma)属、ブレッタノマイセス(Brettanomyces)属、ブレビバクテリウム(Brevibacterium)属、ブレラ（Bullera）属、キャンディダ(Candida)属、シテロマイセス(Citeromyces)属、コリネバクテリウム(Corynebacterium)属、クリプトコッカス(Cryptococcus)属、シストフィロバシディウム（Cystofilobasidium）属、デバリオマイセス（Debaryomyces）属、デッケラ(Dekkera)属、エンドマイセス(Endomyces)属、エクソフィアラ（Exophiala）属、フェロマイセス（Fellomyces）属、フィロバシディウム(Filobasidium)属、ハンセニアスポラ（Hanseniaspora）属、ホルタマニア（Holtermannia）属、イサチェンキア(Issatchenkia)属、クレッケラ（Kloeckera）属、クリベロマイセス(Kluyveromyces)属、コマガタエラ（Komagataella）属、リポマイセス(Lipomyces)属、ロデロマイセス（Lodderomyces）属、メツニコウィア(Metschnikowia)属、オガタエア(Ogataea)属、ロドトルラ(Rhodotorula)属、サッカロマイセス(Saccharomyces)属、サッカロマイコプシス(Saccharomycopsis)属、サイトエラ(Saitoella)属、シゾサッカロマイセス(Shizosaccharomyces)属、シロバシディウム（Sirobasidium）属、スポリディオボラス(Sporidiobolus)属、ステリグマトマイセス（Sterigmatomyces）属、ステリグマトスポリディウム（Sterigmatosporidium）属、トルラスポラ（Torulaspora）属、トレメラ（Tremella）属、トリコスポロン(Trichosporon)属、トリコスポロノイデス（Trichosporonoides）属、トリゴノプシス(Trigonopsis)属、ワルトマイセス(Waltomyces)属、ウィケラミエラ（Wickerhamiella）属、ウィリオプシス属（Williopsis）、ヤマダジマ（Yamadazyma）属及びヤロウィア(Yarrowia)属に属する微生物が挙げられる。
【００３８】
アンブロジオザイマ(Ambroziozyma)属に属する微生物として、好ましくは、アンブロジオザイマ・アンブロジエ(Ambroziozyma ambrosiae) IFO10835等のアンブロジオザイマ・アンブロジエ(Ambroziozyma ambrosiae)、アンブロジオザイマ・シカトリコサ(Ambroziozyma cicatricosa) JCM7598等のアンブロジオザイマ・シカトリコサ(Ambroziozyma cicatricosa)、アンブロジオザイマ・モノスポラ(Ambroziozyma monospora) IFO1965、アンブロジオザイマ・モノスポラ(Ambroziozyma monospora) JCM7599等のアンブロジオザイマ・モノスポラ(Ambroziozyma monospora)、アンブロジオザイマ・フィレントマ(Ambroziozyma philentoma) JCM7600等のアンブロジオザイマ・フィレントマ(Ambroziozyma philentoma)、アンブロジオザイマ・プラティポディス(Ambroziozyma platypodis) IFO1471等のアンブロジオザイマ・プラティポディス(Ambroziozyma platypodis)が挙げらる。
【００３９】
ブレッタノマイセス(Brettanomyces)属に属する微生物として、好ましくは、ブレッタノマイセス・アノマルス(Brettanomyces anomalus) IFO0627等のブレッタノマイセス・アノマルス(Brettanomyces anomalus)、ブレッタノマイセス・ブルクセレンシス(Brettanomyces bruxellensis)  IFO0629やブレッタノマイセス・ブルクセレンシス(Brettanomyces bruxellensis)  IFO0797等のブレッタノマイセス・ブルクセレンシス(Brettanomyces bruxellensis)やブレッタノマイセス・ナーデネンシス(Brettanomyces naardenensis)  IFO1588等のブレッタノマイセス・ナーデネンシス(Brettanomyces naardenensis)が挙げられる。
【００４０】
ブレビバクテリウム(Brevibacterium)属に属する微生物として、好ましくは、ブレビバクテリウム・サックロリティカム(Brevibacterium sacchrolyticum)  ATCC14066等のブレビバクテリウム・サックロリティカム(Brevibacterium sacchrolyticum)が挙げられる。
ブレラ（Bullera）属に属する微生物として、好ましくは、ブレラ・シュードアルバ（Bullera pseudoalba） JCM5290等のブレラ・シュードアルバ（Bullera pseudoalba）、ブレラ・ウニカ（Bullera unica） JCM8932等のブレラ・ウニカ（Bullera unica）が挙げられる。
【００４１】
キャンディダ(Candida)属に属する微生物として、好ましくは、キャンディダ・ランビカ(Candida lambica) JCM9557等のキャンディダ・ランビカ(Candida lambica) JCM9557や、キャンディダ・ボイディニ(Candida boidinii)  IFO10035、キャンディダ・ボイディニ(Candida boidinii)  IFO10240、キャンディダ・ボイディニ(Candida boidinii)  IFO10329やキャンディダ・ボイディニ(Candida boidinii)  IFO10574等のキャンディダ・ボイディニ(Candida boidinii)や、キャンディダ・シリンドラセア(Candida cylindracea) ATCC14830等のキャンディダ・シリンドラセア(Candida cylindracea)や、キャンディダ・デセルチコラ(Candida deserticola) IFO10232等のキャンディダ・デセルチコラ(Candida deserticola)や、キャンディダ・ファマタ(Candida famata)  ATCC20850、キャンディダ・ファマタ  変種ファマタ(Candida famata var. famata)  IFO0856等のキャンディダ・ファマタ(Candida famata)や、キャンディダ・グラブラタ(Candida glabrata)  ATCC15126、キャンディダ・グラブラタ(Candida glabrata)  IFO0005やキャンディダ・グラブラタ(Candida glabrata)  IFO0622等のキャンディダ・グラブラタ(Candida glabrata)や、キャンディダ・グラエボザ（Candida glaebosa） IFO1353等のキャンディダ・グラエボザ（Candida glaebosa）や、キャンディダ・グロボザ（Candida globosa） IFO0953等のキャンディダ・グロボザ（Candida globosa）や、キャンディダ・グロペンギエセリ（Candida gropengiesseri） IFO0659等のキャンディダ・グロペンギエセリ（Candida gropengiesseri）や、キャンディダ・インタメディア（Candida intermedia） IFO0761等のキャンディダ・インタメディア（Candida intermedia）や、キャンディダ・クルセイ（Candida krusei） IFO0201、キャンディダ・クルセイ（Candida krusei） IFO1162、キャンディダ・クルセイ（Candida krusei） IFO1664、キャンディダ・クルセイ（Candida krusei） JCM1608、キャンディダ・クルセイ（Candida krusei） JCM1609、キャンディダ・クルセイ（Candida krusei） JCM1712、キャンディダ・クルセイ（Candida krusei） JCM2284、キャンディダ・クルセイ（Candida krusei） JCM2341等のキャンディダ・クルセイ（Candida krusei）や、キャンディダ・マグノリエ（Candida magnoliae） IFO0705等のキャンディダ・マグノリエ（Candida magnoliae）や、キャンディダ・マイトサ（Candida maitosa） IFO1977等のキャンディダ・マイトサ（Candida maitosa）や、キャンディダ・メリニ（Candida melinii） IFO0747、キャンディダ・メリニ（Candida melinii） JCM2276等のキャンディダ・メリニ（Candida melinii）や、キャンディダ・モリスキナ（Candida molischiana） IFO10296等のキャンディダ・モリスキナ（Candida molischiana）や、キャンディダ・ノルベジェンシス（Candida norvegensis） JCM2307等のキャンディダ・ノルベジェンシス（Candida norvegensis）や、キャンディダ・パラプシロシス（Candida parapsilosis） IFO0585等のキャンディダ・パラプシロシス（Candida parapsilosis）や、キャンディダ・ピニ(Candida pini)  IFO1327等のキャンディダ・ピニ(Candida pini)や、キャンディダ・クエルカム（Candida quercuum） IFO1576等のキャンディダ・クエルカム（Candida quercuum）や、キャンディダ・ルゴサ（Candida rugosa） IFO0591等のキャンディダ・ルゴサ（Candida rugosa）や、キャンディダ・サケ（Candida sake） IFO0435等のキャンディダ・サケ（Candida sake）や、キャンディダ・ソラニ（Candida solani） IFO0762等のキャンディダ・ソラニ（Candida solani）や、キャンディダ・トロピカリス（Candida tropicalis） IFO0006、キャンディダ・トロピカリス（Candida tropicalis��� IFO0199、キャンディダ・トロピカリス（Candida tropicalis） IFO0618、キャンディダ・トロピカリス（Candida tropicalis） IFO1647等のキャンディダ・トロピカリス（Candida tropicalis）や、キャンディダ・ユティリス（Candida utilis） IAM4961、キャンディダ・ユティリス（Candida utilis） IFO0396等のキャンディダ・ユティリス（Candida utilis）や、キャンディダ・バルティオバレ（Candida vartiovaarae） JCM3759等のキャンディダ・バルティオバレ（Candida vartiovaarae）や、キャンディダ・ゼイラノイデス（Candida zeylanoides） CBS6408、キャンディダ・ゼイラノイデス（Candida zeylanoides） IFO10325、キャンディダ・ゼイラノイデス（Candida zeylanoides） JCM1627等のキャンディダ・ゼイラノイデス（Candida zeylanoides）が挙げられる。
【００４２】
シテロマイセス(Citeromyces)属に属する微生物として、好ましくはシテロマイセス・マトリテンシス(Citeromyces matritensis) IFO0954、シテロマイセス・マトリテンシス(Citeromyces matritensis) IFO0651等のシテロマイセス・マトリテンシス(Citeromyces matritensis)が挙げられる。
コリネバクテリウム(Corynebacterium)属に属する微生物として、好ましくは、コリネバクテリウム・アセトアシドフィラム(Corynebacterium acetoacidophilum)  ATCC13870等のコリネバクテリウム・アセトアシドフィラム(Corynebacterium acetoacidophilum)や、コリネバクテリウム・アンモニアゲネス(Corynebacterium ammoniagenes)  JCM1305等のコリネバクテリウム・アンモニアゲネス(Corynebacterium ammoniagenes)や、コリネバクテリウム・フラベセンス(Corynebacterium flavescens)  JCM1317等のコリネバクテリウム・フラベセンス(Corynebacterium flavescens)や、コリネバクテリウム・グルタミカム(Corynebacterium glutamicum)  ATCC13032、コリネバクテリウム・グルタミカム(Corynebacterium glutamicum)  ATCC13826やコリネバクテリウム・グルタミカム(Corynebacterium glutamicum)  ATCC13869等のコリネバクテリウム・グルタミカム(Corynebacterium glutamicum)や、コリネバクテリウム・バリアビル(Corynebacterium variabile)  JCM2154等のコリネバクテリウム・バリアビル(Corynebacterium variabile)が挙げられる。
【００４３】
クリプトコッカス(Cryptococcus)属に属する微生物として、好ましくは、クリプトッコッカス・アエリウス（Cryptococcus aerius） IFO0377、クリプトッコッカス・アエリウス（Cryptococcus aerius） IFO1322等のクリプトッコッカス・アエリウス（Cryptococcus aerius）や、クリプトコッカス・アルビダス(Cryptococcus albidus)  IFO0612、クリプトコッカス・アルビダス（Cryptococcus alubidus） IFO0378、クリプトコッカス・アルビダス（Cryptococcus alubidus） IFO0612等のクリプトコッカス・アルビダス(Cryptococcus albidus)や、クリプトコッカス・セルロリティカス（Cryptococcus cellulolyticus） JCM9707等のクリプトコッカス・セルロリティカス（Cryptococcus cellulolyticus）や、クリプトコッカス・カーバタス(Cryptococcus curvatus)  IFO1159等のクリプトコッカス・カーバタス(Cryptococcus curvatus)や、クリプトコッカス・ヘベネシス（Cryptococcus heveanensis） JCM3693等のクリプトコッカス・ヘベネシス（Cryptococcus heveanensis）や、クリプトコッカス・ローレンティ（Cryptococcus laurentii） DSM70766、クリプトコッカス・ローレンティ（Cryptococcus laurentii） IFO1898、クリプトコッカス・ローレンティ  変種ローレンティ（Cryptococcus laurentii var. laurentii） CBS2174、クリプトコッカス・ローレンティ  変種ローレンティ（Cryptococcus laurentii var. laurentii） CBS5297、クリプトコッカス・ローレンティ  変種ローレンティ(Cryptococcus laurentii var. laurentii)  CBS5746、クリプトコッカス・ローレンティ  変種ローレンティ(Cryptococcus laurentii var. laurentii)  CBS7140等のクリプトコッカス・ローレンティ(Cryptococcus laurentii)や、クリプトコッカス・ルテオラス(Cryptococcus luteolus)  IFO0411等のクリプトコッカス・ルテオラス(Cryptococcus luteolus)や、クリプトコッカス・マグナス（Cryptococcus magnus） JCM9038等のクリプトコッカス・マグナス（Cryptococcus magnus）や、クリプトコッカス・テレウス（Cryptococcus terreus） IFO0727、クリプトコッカス・テレウス（Cryptococcus terreus） JCM8975等のクリプトコッカス・テレウス（Cryptococcus terreus）や、クリプトコッカス・ヤロウィ（Cryptococcus yarrowii）  JCM8232等のクリプトコッカス・ヤロウィ（Cryptococcus yarrowii）が挙げられる。
【００４４】
シストフィロバシディウム（Cystofilobasidium）属に属する微生物として、好ましくは、シストフィロバシディウム・ビスポリディ（Cystofilobasidium bisporidii）JCM9050等のシストフィロバシディウム・ビスポリディ（Cystofilobasidium bisporidii）や、シストフィロバシディウム・キャピタタム（Cystofilobasidium capitatum）JCM3793等のシストフィロバシディウム・キャピタタム（Cystofilobasidium capitatum）や、シストフィロバシディウム・インファモミニアタム（Cystofilobasidium infirmominiatum）JCM3797、シストフィロバシディウム・インファモミニアタム（Cystofilobasidium infirmominiatum） JCM8159等のシストフィロバシディウム・インファモミニアタム（Cystofilobasidium infirmominiatum）が挙げられる。
【００４５】
デバリオマイセス（Debaryomyces）属に属する微生物として、好ましくは、デバリオマイセス・ハンセニ  変種ファブリ（Debaryomyces hansenii var. fabryi）JCM1441、デバリオマイセス・ハンセニ  変種ファブリ（Debaryomyces hansenii var. fabryi  JCM2104、デバリオマイセス・ハンセニ  変種ハンセニ（Debaryomyces hansenii var. hansenii） IFO0032、デバリオマイセス・ハンセニ  変種ハンセニ（Debaryomyces hansenii var. hansenii） IFO0034、デバリオマイセス・ハンセニ  変種ハンセニ（Debaryomyces hansenii var. hansenii） IFO0060、デバリオマイセス・ハンセニ  変種ハンセニ（Debaryomyces hansenii var. hansenii） IFO0855、デバリオマイセス・ハンセニ  変種ハンセニ（Debaryomyces hansenii var. hansenii） JCM1521、デバリオマイセス・ハンセニ  変種ハンセニ（Debaryomyces hansenii var. hansenii） JCM2192、デバリオマイセス・ハンセニ  変種ハンセニ（Debaryomyces hansenii var. hansenii） JCM2194、デバリオマイセス・ハンセニ  変種ハンセニ（Debaryomyces hansenii var. hansenii） JCM2196等のデバリオマイセス・ハンセニ（Debaryomyces hansenii）や、デバリオマイセス・マラマス（Debaryomyces maramus） JCM1528等のデバリオマイセス・マラマス（Debaryomyces maramus）や、デバリオマイセス・メリソフィラス（Debaryomyces melissophilus） JCM1707等のデバリオマイセス・メリソフィラス（Debaryomyces melissophilus）や、デバリオマイセス・ポリモファス（Debaryomyces polymorphus） JCM3647等のデバリオマイセス・ポリモファス（Debaryomyces polymorphus）や、デバリオマイセス・シュドポリモファス（Debaryomyces pseudopolymorphus） JCM3652等のデバリオマイセス・シュドポリモファス（Debaryomyces pseudopolymorphus）や、デバリオマイセス・ロベルトシエ（Debaryomyces robertsiae） IFO1277等のデバリオマイセス・ロベルトシエ（Debaryomyces robertsiae）や、デバリオマイセス・バンリジエ  変種バンリジエ（Debaryomyces vanrijiae var. vanrijiae） JCM3657、デバリオマイセス・バンリジエ  変種ヤロウィ（Debaryomyces vanrijiae var. yarrowii） JCM6190等のデバリオマイセス・バンリジエ（Debaryomyces vanrijiae）が挙げられる。
【００４６】
デッケラ(Dekkera)属に属する微生物として、好ましくは、デッケラ・ブルクセレンシス(Dekkera bruxellensis)  CBS2796等のデッケラ・ブルクセレンシス(Dekkera bruxellensis)が挙げられる。
エンドマイセス(Endomyces)属に属する微生物として、好ましくは、エンドマイセス・デシピエンス(Endomyces decipiens)  IFO0102等のエンドマイセス・デシピエンス(Endomyces decipiens)が挙げられる。
【００４７】
エクソフィアラ（Exophiala）属に属する微生物として、好ましくは、エクソフィラ・デルマティディス（Exophiala dermatitidis） IFO6421、エクソフィラ・デルマティディス（Exophiala dermatitidis） IFO8193等のエクソフィラ・デルマティディス（Exophiala dermatitidis）が挙げられる。
フェロマイセス（Fellomyces）属に属する微生物として、好ましくは、フェロマイセス・フゾウエンシス（Fellomyces fuzhouensis） IFO10374等のフェロマイセス・フゾウエンシス（Fellomyces fuzhouensis）が挙げられる。
【００４８】
フィロバシディウム(Filobasidium)属に属する微生物として、好ましくは、フィロバシディウム・カプスリゲナム(Filobasidium capsuligenum) IFO1119、フィロバシディウム・カプスリゲナム(Filobasidium capsuligenum) IFO1185等のフィロバシディウム・カプスリゲナム(Filobasidium capsuligenum)や、フィロバシディウム・エレガンス（Filobasidium elegans） IFO10881等のフィロバシディウム・エレガンス（Filobasidium elegans）や、フィロバシディウム・フロリフォルム（Filobasidium floriforme） IFO10886、フィロバシディウム・フロリフォルム（Filobasidium floriforme） IFO1603等のフィロバシディウム・フロリフォルム（Filobasidium floriforme）や、フィロバシディウム・グロビスポラム（Filobasidium globisporum） IFO10887等のフィロバシディウム・グロビスポラム（Filobasidium globisporum）や、フィロバシディウム・ユニグッタラタム(Filobasidium uniguttulatum) IFO0699等のフィロバシディウム・ユニグッタラタム(Filobasidium uniguttulatum)が挙げられる。
【００４９】
ハンセニアスポラ（Hanseniaspora）属に属する微生物として、好ましくは、ハンセニアスポラ・グイリエルモンディ（Hanseniaspora guilliermondii） IFO1411等のハンセニアスポラ・グイリエルモンディ（Hanseniaspora guilliermondii）、ハンセニアスポラ・ウバラム（Hanseniaspora uvarum） IFO1755等のハンセニアスポラ・ウバラム（Hanseniaspora uvarum）が挙げられる。
【００５０】
ホルタマニア（Holtermannia）属に属する微生物として、好ましくは、ホタルマニア・コルニフォルミス（Holtermannia corniformis） JCM1743等のホタルマニア・コルニフォルミス（Holtermannia corniformis）が挙げられる。
イサチェンキア(Issatchenkia)属に属する微生物として、好ましくは、イサチェンキア・オリエンタリス（Issatchenkia orientalis）  IFO1279等のイサチェンキア・オリエンタリス（Issatchenkia orientalis）や、イサチェンキア・スクツラタ  変種エクシグア（Issatchenkia scutulata var.exigua） JCM1829、イサチェンキア・スクツラタ  変種スクツラタ（Issatchenkia scutulata var.scutulata） JCM1828等のイサチェンキア・スクツラタ  変種スクツラタ（Issatchenkia scutulata）や、イサチェンキア・テリコラ（Issatchenkia terricola） IFO0933、イサチェンキア・テリコラ（Issatchenkia terricola） IFO1907等のイサチェンキア・テリコラ（Issatchenkia terricola）が挙げられる。
【００５１】
クレッケラ（Kloeckera）属に属する微生物として、好ましくは、クレッケラ・アピクラタ（Kloeckera apiculata） IFO0865等のクレッケラ・アピクラタ（Kloeckera apiculata）や、クレッケラ・ジャポニカ（Kloeckera japonica） IFO0151等のクレッケラ・ジャポニカ（Kloeckera japonica）が挙げられる。
クリベロマイセス(Kluyveromyces)属に属する微生物として、好ましくは、クリベロマイセス・ラクティス  変種ラクティス（Kluyveromyces lactis var. lactis） IFO1267等のクリベロマイセス・ラクティス（Kluyveromyces lactis）や、クリベロマイセス・マーキシアナス(Kluyveromyces marxianus)  CBS834等のクリベロマイセス・マーキシアナス(Kluyveromyces marxianus)や、クリベロマイセス・サーモトレランス(Kluyveromyces thermotolerans)  IFO1674や、クリベロマイセス・サーモトレランス(Kluyveromyces thermotolerans)  IFO1779、クリベロマイセス・サーモトレランス（Kluyveromyces thermotolerans） IFO0662、クリベロマイセス・サーモトレランス（Kluyveromyces thermotolerans） IFO1050、クリベロマイセス・サーモトレランス（Kluyveromyces thermotolerans） IFO1780、クリベロマイセス・サーモトレランス（Kluyveromyces thermotolerans） IFO1985等のクリベロマイセス・サーモトレランス(Kluyveromyces thermotolerans)が挙げられる。
【００５２】
コマガタエラ（Komagataella）属に属する微生物として、好ましくは、コマガタエラ・パストリス（Komagataella pastoris） ATCC28485、コマガタエラ・パストリス（Komagataella pastoris） IFO0948、コマガタエラ・パストリス（Komagataella pastoris） IFO1013等のコマガタエラ・パストリス（Komagataella pastoris）が挙げられる。
【００５３】
リポマイセス(Lipomyces)属に属する微生物として、好ましくはリポマイセステトラスポラス(Lipomyces tetrasporus)  IFO10391等のリポマイセス・テトラスポラス(Lipomyces tetrasporus)が挙げられる。
ロデロマイセス（Lodderomyces）属に属する微生物として、好ましくは、ロデロマイセス・エロンギスポラス（Lodderomyces elongisporus） IFO1676等のロデロマイセス・エロンギスポラス（Lodderomyces elongisporus）が挙げられる。
【００５４】
メツニコウィア(Metschnikowia)属に属する微生物として、好ましくは、メツニコウィア・アガベス(Metschnikowia agaves) IFO10860等のメツニコウィア・アガベス(Metschnikowia agaves)や、メツニコウィア・オーストラリス（Metschnikowia australis） IFO10783等のメツニコウィア・オーストラリス（Metschnikowia australis） IFO10783や、メツニコウィア・ビカスピダタ  変種ビカスピダタ（Metschnikowia bicuspidata var. bicuspidata） IFO1408、メツニコウィア・ビカスピダタ  変種カタミア（Metschnikowia bicuspidata var. chathamia） IFO10785等のメツニコウィア・ビカスピダタ（Metschnikowia bicuspidata）や、メツニコウィア・グルエッシ（Metschnikowia gruessii） IFO10788等のメツニコウィア・グルエッシ（Metschnikowia gruessii）や、メツニコウィア・ハワイエンシス（Metschnikowia hawaiiensis） IFO10791等のメツニコウィア・ハワイエンシス（Metschnikowia hawaiiensis）や、メツニコウィア・ルナタ(Metschnikowia lunata)  IFO1605等のメツニコウィア・ルナタ(Metschnikowia lunata)や、メツニコウィア・ロイコーフィー(Metschnikowia reukaufii)  IFO10798、メツニコウィア・ロイコーフィー（Metschnikowia reukaufii） IFO1679、メツニコウィア・ロイコーフィー（Metschnikowia reukaufii） JCM2279等のメツニコウィア・ロイコーフィー(Metschnikowia reukaufii)や、メツニコウィア・ゾベリ（Metschnikowia zobellii） IFO10800、メツニコウィア・ゾベリ（Metschnikowia zobellii） IFO1680等のメツニコウィア・ゾベリ（Metschnikowia zobellii）や、メツニコウィア・エスピー（Metschnikowia sp.） IFO1406等のメツニコウィア・エスピー（Metschnikowia sp.）が挙げられる。
【００５５】
オガタエア(Ogataea)属に属する微生物として、好ましくは、オガタエア・ミヌタ  変種ミヌタ（Ogataea minuta var.minuta） IFO0975、オガタエア・ミヌタ  変種ノンファーメンタンス(Ogataea minuta var. nonfermentans)  IFO1473等のオガタエア・ミヌタ(Ogataea minuta)やオガタエア・ポリモーファ(Ogataea polymorpha)  IFO1475等のオガタエア・ポリモーファ(Ogataea polymorpha)が挙げられる。
【００５６】
ピキア（Pichia）属に属する微生物としては、好ましくは、ピキア・アミロフィラ（Pichia amylophila） JCM1702等のピキア・アミロフィラ（Pichia amylophila）や、ピキア・アノマラ（Pichia anomala）IFO0118等のピキア・アノマラ（Pichia anomala）や、ピキア・オーガスタ（Pichia augusta） ATCC26012等のピキア・オーガスタ（Pichia augusta）や、ピキア・バーケリ（Pichia barkeri） IFO10714等のピキア・バーケリ（Pichia barkeri）や、ピキア・ベッセイ（Pichia besseyi） JCM1706等のピキア・ベッセイ（Pichia besseyi）や、ピキア・ビマンダリス（Pichia bimundalis） JCM3591等のピキア・ビマンダリス（Pichia bimundalis）や、ピキア・ビスポラ（Pichia bispora） JCM3590等のピキア・ビスポラ（Pichia bispora）や、ピキア・カナデンシス（Pichia canadensis） JCM3597等のピキア・カナデンシス（Pichia canadensis）や、ピキア・カスティラエ（Pichia castillae） JCM10733等のピキア・カスティラエ（Pichia castillae）や、ピキア・デルフテンシス（Pichia delftensis） IFO10715等のピキア・デルフテンシス（Pichia delftensis）や、ピキア・デセルティコラ（Pichia deserticola） IFO10716等のピキア・デセルティコラ（Pichia deserticola）や、ピキア・ドラヤドイデス（Pichia dryadoides） IFO1820等のピキア・ドラヤドイデス（Pichia dryadoides）や、ピキア・ユーホビフィラ（Pichia euphorbiiphila） IFO10717等のピキア・ユーホビフィラ（Pichia euphorbiiphila）や、ピキア・ファビアニ（Pichia fabianii） JCM3601等のピキア・ファビアニ（Pichia fabianii）や、ピキア・ファーメンタス（Pichia fermentans） JCM2189等のピキア・ファーメンタス（Pichia fermentans）や、ピキア・ハンプシレンシス（Pichia hampshirensis） IFO10719等のピキア・ハンプシレンシス（Pichia hampshirensis）や、ピキア・ヒーディ（Pichia heedii） JCM1833等のピキア・ヒーディ（Pichia heedii）や、ピキア・ヘイミイ（Pichia heimii） IFO1686等のピキア・ヘイミイ（Pichia heimii）や、ピキア・イノシトボラ（Pichia inositovora） JCM10736等のピキア・イノシトボラ（Pichia inositovora）や、ピキア・ジャディニ（Pichia jadinii） JCM3617等のピキア・ジャディニ（Pichia jadinii）や、ピキア・クルイベリ  変種セファロセレナ（Pichia kluyveri var. cephalocereana） IFO10722、ピキア・クルイベリ  変種エレモフィラ（Pichia kluyveri var. eremophila） IFO10723、ピキア・クルイベリ  変種クルイベリ（Pichia kluyveri var. kluyveri） IFO1165等のピキア・クルイベリ（Pichia kluyveri）や、ピキア・メディア（Pichia media） JCM10737等のピキア・メディア（Pichia media）や、ピキア・メタノリカ（Pichia methanolica） ATCC58403等のピキア・メタノリカ（Pichia methanolica）や、ピキア・メチリボラ（Pichia methylivora） IFO10705等のピキア・メチリボラ（Pichia methylivora）や、ピキア・メキシカナ（Pichia mexicana） JCM1835等のピキア・メキシカナ（Pichia mexicana）や、ピキア・メイエレ（Pichia meyerae） IFO10727等のピキア・メイエレ（Pichia meyerae）や、ピキア・ミシシッピエンシス（Pichia mississippiensis） JCM1703等のピキア・ミシシッピエンシス（Pichia mississippiensis）や、ピキア・ノルベジェンシス（Pichia norvegensis） IFO1694等のピキア・ノルベジェンシス（Pichia norvegensis）や、ピキア・オニチス（Pichia onychis） IFO1682等のピキア・オニチス（Pichia onychis）や、ピキア・ペテルソニ（Pichia petersonii） IFO1372等のピキア・ペテルソニ（Pichia petersonii）や、ピキア・ピジペリ（Pichia pijperi） IFO1290等のピキア・ピジペリ（Pichia pijperi）や、ピ���ア・ポプリ（Pichia populi） IFO10729等のピキア・ポプリ（Pichia populi）や、ピキア・シュードカクトフィラ（Pichia pseudocactophila） IFO10730等のピキア・シュードカクトフィラ（Pichia pseudocactophila）や、ピキア・クエルカム（Pichia quercuum） JCM3659等のピキア・クエルカム（Pichia quercuum）や、ピキア・ラボーレンシス（Pichia rabaulensis） IFO1643等のピキア・ラボーレンシス（Pichia rabaulensis）や、ピキア・サリカリア（Pichia salicaria） JCM3653等のピキア・サリカリア（Pichia salicaria）や、ピキア・スコルティ（Pichia scolyti） JCM3654等のピキア・スコルティ（Pichia scolyti）や、ピキア・セゴビエンシス（Pichia segobiensis） JCM10740等のピキア・セゴビエンシス（Pichia segobiensis）や、ピキア・スパルティネ（Pichia spartinae） JCM10741等のピキア・スパルティネ（Pichia spartinae）や、ピキア・ストラスブルジェンシス（Pichia strasburgensis） JCM3660等のピキア・ストラスブルジェンシス（Pichia strasburgensis）や、ピキア・シドウィオラム（Pichia sydowiorum） JCM9455等のピキア・シドウィオラム（Pichia sydowiorum）や、ピキア・タニコーラ（Pichia tannicola） JCM8120等のピキア・タニコーラ（Pichia tannicola）や、ピキア・ウィッカーミイ（Pichia wickerhamii） IFO1278等のピキア・ウィッカーミイ（Pichia wickerhamii）が挙げられる。
【００５７】
ロドトルラ(Rhodotorula)属に属する微生物として、好ましくは、ロドトルラ・オーランティアカ（Rhodotorula aurantiaca） IFO0754等のロドトルラ・オーランティアカ（Rhodotorula aurantiaca）や、ロドトルラ・フラガリエ（Rhodotorula fragaria） JCM3930等のロドトルラ・フラガリエ（Rhodotorula fragaria）や、ロドトルラ・グルティニス  変種ダイレネンシス（Rhodotorula glutinis var. dairenensis） IFO0415等のロドトルラ・グルティニス（Rhodotorula glutinis）や、ロドトルラ・グラミニス（Rhodotorula graminis） JCM3775等のロドトルラ・グラミニス（Rhodotorula graminis）や、ロドトルラ・ホルディア（Rhodotorula hordea） JCM3932等のロドトルラ・ホルディア（Rhodotorula hordea）や、ロドトルラ・ハイロフィラ（Rhodotorula hylophila） JCM1805等のロドトルラ・ハイロフィラ（Rhodotorula hylophila）や、ロドトルラ・インゲニオサ（Rhodotorula ingeniosa） JCM9031等のロドトルラ・インゲニオサ（Rhodotorula ingeniosa）や、ロドトルラ・ジャワニカ（Rhodotorula javanica） JCM9032等のロドトルラ・ジャワニカ（Rhodotorula javanica）や、ロドトルラ・ミヌタ（Rhodotorula minuta） IFO0715、ロドトルラ・ミヌタ（Rhodotorula minuta） IFO0920、ロドトルラ・ミヌタ（Rhodotorula minuta） JCM3776、ロドトルラ  ミヌタ(Rhodotorula minuta)  IFO0387等のロドトルラ・ミヌタ(Rhodotorula minuta)や、ロドトルラ・ムシラギノサ（Rhodotorula mucilaginosa） IFO0870等のロドトルラ・ムシラギノサ（Rhodotorula mucilaginosa）や、ロドトルラ・ムスコラム（Rhodotorula muscorum） JCM1697等のロドトルラ・ムスコラム（Rhodotorula muscorum）や、ロドトルラ・フィリア（Rhodotorula philyla） JCM3933等のロドトルラ・フィリア（Rhodotorula philyla）や、ロドトルラ・パスツーラ（Rhodotorula pustula） JCM3934等のロドトルラ・パスツーラ（Rhodotorula pustula）が挙げられる。
【００５８】
サッカロマイセス(Saccharomyces)属に属する微生物として、好ましくは、サッカロマイセス・セレビジアエ(Saccharomyces cerevisiae)  IFO0305、サッカロマイセス・セレビジアエ(Saccharomyces cerevisiae)  IFO0565またはサッカロマイセス・セレビジアエ(Saccharomyces cerevisiae)  JCM1818等のサッカロマイセス・セレビジアエ(Saccharomyces cerevisiae)や、サッカロマイセス・ルドウィジ(Saccharomycodes ludwigii) IFO0798等のサッカロマイセス・ルドウィジ(Saccharomycodes ludwigii)が挙げられる。
【００５９】
サッカロマイコプシス(Saccharomycopsis)属に属する微生物として、好ましくは、サッカロマイコプシス・フィブリゲラ(Saccharomycopsis fibuligera)  IFO0105、サッカロマイコプシス・フィブリゲラ(Saccharomycopsis fibuligera)  IFO1744、サッカロマイコプシス・フィブリゲラ（Saccharomycopsis fibuligera） IFO0105等のサッカロマイコプシス・フィブリゲラ(Saccharomycopsis fibuligera)や、サッカロマイコプシス・マランガ（Saccharomycopsis malanga） IFO1710等のサッカロマイコプシス・マランガ（Saccharomycopsis malanga）や、サッカロマイコプシス・シェーニ（Saccharomycopsis schoenii） IFO1579等のサッカロマイコプシス・シェーニ（Saccharomycopsis schoenii）や、サッカロマイコプシス・シナエデンドラ（Saccharomycopsis synnaedendra） IFO1604等のサッカロマイコプシス・シナエデンドラ（Saccharomycopsis synnaedendra）が挙げられる。
【００６０】
サイトエラ(Saitoella)属に属する微生物として、好ましくは、サイトエラ・コンプリカータ(Saitoella complicata)  IAM12963等のサイトエラ・コンプリカータ(Saitoella complicata)が挙げられる。
シゾブラストスポリオン（Schizoblastosporion）属に属する微生物として、好ましくは、シゾブラストスポリオン・キロエンス（Schizoblastosporion chiloense） IFO10841等のシゾブラストスポリオン・キロエンス（Schizoblastosporion chiloense）が挙げられる。
【００６１】
シゾサッカロマイセス(Shizosaccharomyces)属に属する微生物として、好ましくは、シゾサッカロマイセス・ジャポニカス（Schizosaccharomyces japonicus） JCM8263等のシゾサッカロマイセス・ジャポニカス（Schizosaccharomyces japonicus）や、シゾサッカロマイセス・オクトスポラス（Schizosaccharomyces octosporus） IFO10373等のシゾサッカロマイセス・オクトスポラス（Schizosaccharomyces octosporus）や、シゾサッカロマイセス・ポンベ(Shizosaccharomyces pombe)  IFO1628、シゾサッカロマイセス・ポンベ（Schizosaccharomycs pombe） IFO0344等のシゾサッカロマイセス・ポンベ(Shizosaccharomyces pombe)が挙げられる。
【００６２】
シロバシディウム（Sirobasidium）属に属する微生物として、好ましくは、シロバシディウム・マグナム（Sirobasidium magnum） JCM6876等のシロバシディウム・マグナム（Sirobasidium magnum）が挙げられる。
スポリディオボラス(Sporidiobolus)属に属する微生物として、好ましくはスポリディオボラス・ジョンソニ(Sporidiobolus johnsonii)  IFO6903等のスポリディオボラス・ジョンソニ(Sporidiobolus johnsonii)が挙げられる。
【００６３】
ステリグマトマイセス（Sterigmatomyces）属に属する微生物として、好ましくは、ステリグマトマイセス・ハロフィラス（Sterigmatomyces halophilus） IFO1488等のステリグマトマイセス・ハロフィラス（Sterigmatomyces halophilus）が挙げられる。ステリグマトスポリディウム（Sterigmatosporidium）属に属する微生物として、好ましくは、ステリグマトスポリディウム・ポリモルファム（Sterigmatosporidium polymorphum） JCM6902等のステリグマトスポリディウム・ポリモルファム（Sterigmatosporidium polymorphum）が挙げられる。
【００６４】
トルラスポラ（Torulaspora）属に属する微生物として、好ましくは、トルラスポラ・デルブレキ（Torulaspora delbrueckii） CBS1146等のトルラスポラ・デルブレキ（Torulaspora delbrueckii）が挙げられる。
トレメラ（Tremella）属に属する微生物として、好ましくは、トレメラ・オーランティア（Tremella aurantia） JCM11327等のトレメラ・オーランティア（Tremella aurantia）や、トレメラ・エンセファラ（Tremella encephala） JCM11329等のトレメラ・エンセファラ（Tremella encephala）や、トレメラ・フォリアシア（Tremella foliacea） JCM11330等のトレメラ・フォリアシア（Tremella foliacea）が挙げられる。
【００６５】
トリコスポロン(Trichosporon)属に属する微生物として、好ましくは、トリコスポロン・ドメスティカム（Trichosporon domesticum） JCM9580等のトリコスポロン・ドメスティカム（Trichosporon domesticum）や、トリコスポロン・レイバキイ（Trichosporon laibachii） JCM9934等のトリコスポロン・レイバキイ（Trichosporon laibachii）や、トリコスポロン・モンテビディース（Trichosporon montevideense） JCM9937等のトリコスポロン・モンテビディース（Trichosporon montevideense）や、トリコスポロン・ムコイデス（Trichosporon mucoides） JCM9939等のトリコスポロン・ムコイデス（Trichosporon mucoides）や、トリコスポロン(Trichosporon)  sp.  IFO116等のトリコスポロン(Trichosporon)  sp.が挙げられる。
【００６６】
トリコスポロノイデス（Trichosporonoides）属に属する微生物として、好ましくは、トリコスポロノイデス・メガチリエンシス（Trichosporonoides megachiliensis） CBS567.85等のトリコスポロノイデス・メガチリエンシス（Trichosporonoides megachiliensis）や、トリコスポロノイデス・エドセファリス（Trichosporonoides oedocephalis） CBS568.85等のトリコスポロノイデス・エドセファリス（Trichosporonoides oedocephalis）が挙げられる。
【００６７】
トリゴノプシス(Trigonopsis)属に属する微生物として、好ましくはトリゴノプシス・バリアビリス(Trigonopsis variabilis)  CBS4095、トリゴノプシス・バリアビリス（Trigonopsis variabilis） CBS4069、トリゴノプシス・バリアビリス（Trigonopsis variabillis） IFO0671等のトリゴノプシス・バリアビリス(Trigonopsis variabilis)が挙げられる。
【００６８】
ワルトマイセス(Waltomyces)属に属する微生物として、好ましくは、ワルトマイセス・リポファー(Waltomyces lipofer)  IFO1288等のワルトマイセス・リポファー(Waltomyces lipofer)が挙げられる。
ウィケラミエラ（Wickerhamiella）属に属する微生物として、好ましくは、ウィケラミエラ・ドメルキエ（Wickerhamiella domercqiae） IFO1857等のウィケラミエラ・ドメルキエ（Wickerhamiella domercqiae）が挙げられる。
【００６９】
ウィリオプシス（Williopsis）属に属する微生物として、好ましくは、ウィリオプシス・カリフォルニア（Williopsis californica） JCM3600、ウィリオプシス・カリフォルニア（Williopsis californica） JCM3605等のウィリオプシス・カリフォルニア（Williopsis californica）や、ウィリオプシス・ムコサ（Williopsis mucosa） JCM6809等のウィリオプシス・ムコサ（Williopsis mucosa）や、ウィリオプシス・サターナス  変種ムラキイ（Williopsis saturnus var. mrakii） JCM3614、ウィリオプシス・サターナス  変種サルジェンテンシス（Williopsis saturnus var. sargentensis） IFO1826、ウィリオプシス・サターナス  変種サターナス（Williopsis saturnus var. saturnus） IFO10697、ウィリオプシス・サターナス  変種サターナス（Williopsis saturnus var. saturnus） JCM1826、ウィリオプシス・サターナス  変種サターナス（Williopsis saturnus var. saturnus） JCM3594、ウィリオプシス・サターナス  変種サターナス（Williopsis saturnus var. saturnus） JCM3595、ウィリオプシス・サターナス  変種サターナス（Williopsis saturnus var. saturnus） JCM3596、ウィリオプシス・サターナス  変種サターナス（Williopsis saturnus var. saturnus） JCM3623、ウィリオプシス・サターナス  変種サターナス（Williopsis saturnus var. saturnus） JCM3624、ウィリオプシス・サターナス  変種サターナス（Williopsis saturnus var. saturnus） JCM9398、ウィリオプシス・サターナス  変種スアベロレンス（Williopsis saturnus var. suaveolens） IFO10698、ウィリオプシス・サターナス  変種サブサフィシャンス（Williopsis saturnus var. subsufficiens） JCM3625、ウィリオプシス・サターナス  変種サブサフィシャンス（Williopsis saturnus var. subsufficiens） JCM3626等のウィリオプシス・サターナス（Williopsis saturnus）が挙げられる。
【００７０】
ヤマダジマ（Yamadazyma）属に属する微生物として、好ましくは、ヤマダジマ・ファリノサ（Yamadazyma farinosa） IFO0193、ヤマダジマ・ファリノサ（Yamadazyma farinosa） IFO10061、ヤマダジマ・ファリノサ（Yamadazyma haplophila） IFO0947等のヤマダジマ・ファリノサ（Yamadazyma farinosa）が挙げられる。
【００７１】
ヤロウィア(Yarrowia)属に属する微生物として、好ましくは、ヤロウィア・リポリティカ(Yarrowia lipolytica)  ATCC8661、ヤロウィア・リポリティカ（Yarrowia lipolytica） IFO1209やヤロウィア・リポリティカ(Yarrowia lipolytica)  IFO1548等のヤロウィア・リポリティカ(Yarrowia lipolytica)が挙げられる。
【００７２】
尚、上記微生物のうち、ＩＦＯ番号の付された微生物は(財)発酵研究所(ＩＦＯ)発酵のインターネットカタログ(http://www.ifo.or.jp)に記載されており、該ＩＦＯから入手することができる。
ＣＢＳ番号の付された微生物は The Centraalbureau voor Schimmelcultures (ＣＢＳ)のインターネットカタログ(http://www.cbs.knaw.nl)に記載されており、該ＣＢＳから入手することができる。
【００７３】
ATCC番号の付された微生物はAmerican Type Culture Collection(ATCC)のインターネットカタログ(http://www.atcc.org)に記載されており、該ATCCから入手することができる。
ＩＡＭ番号の付された微生物は、IAM Culture Collection(IAM)のインターネットカタログ(http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/misyst/ColleBOX/IAMcollection.html)に記載されており、該IAMから入手することができる。
【００７４】
JCM番号の付された微生物はJapan Collection of Microorganism(JCM)のインターネットカタログ(http://www.jcm.riken.go.jp)に記載されており、該JCMから入手することができる。
また、上記微生物は、ＵＶ照射やニトロソグアニジン処理等の通常の変異処理により得られる変異株、細胞融合もしくは遺伝子組換え法などの遺伝学的手法により誘導される組換え株などのいずれの株であってもよい。
【００７５】
また、組換え株の発現株としては、もとの菌株の他、大腸菌等のバクテリアや酵母などを用いてもよく、これらの組換え株も上記微生物という概念に含まれる。
本発明の製造方法においては、上記微生物の１種あるいは２種以上が菌体、菌体処理物及び／又は培養液として用いられる。
【００７６】
具体的には、上記微生物を培養して得られた菌体又はその培養液をそのまま用いることや、あるいは培養して得られた菌体を公知の手法で処理したもの、即ち、アセトン処理したもの、風乾または凍結乾燥処理したもの、菌体を物理的、化学的または酵素的に破砕したもの等の菌体処理物を用いることができる。
また、これらの菌体または菌体処理物から、式（Ｉ）の３−オキソ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸エステル誘導体に作用し式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の光学活性３−ヒドロキシ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸エステル誘導体に変換するする能力を有する酵素画分を粗製物あるいは精製物として取り出して用いることも可能である。さらには、このようにして得られた菌体、菌体処理物、酵素画分等を通常の固定化技術を用いて、すなわち、ポリアクリルアミド、カラギーナンゲル等の担体に固定化したもの等を用いることも可能である。そこで本明細書において、「菌体及び／または該菌体処理物」の用語は、上述の菌体、菌体処理物、酵素画分、及びそれらの固定化物全てを含有する概念として用いられる。
【００７７】
また、上記微生物は、通常、培養して用いられるが、この培養については定法通り行うことができる。本微生物の培養の為に用いられる培地には本微生物が資化しうる炭素源、窒素源、及び無機イオン等が含まれる。炭素源としては、グルコース、フルクトース、サッカロース等の炭水化物、グリセロール、マンニトール、キシリトール、リビトール等のポリアルコール類、有機酸その他が適宜使用される。窒素源としては、ＮＺアミン、トリプトース、酵母エキス、ポリペプトン、肉エキス、大豆抽出物などの有機窒素源、あるいは硫酸アンモニウム塩、硝酸アンモニウム塩などの無機窒素源、その他などが適宜使用される。無機イオンとしては、リン酸イオン、マグネシウムイオン、鉄イオン、マンガンイオン、モリブデンイオンその他が必要に応じ適宜使用される。好気的条件下に、ｐＨ約３〜１０、好ましくはｐＨ６〜８、温度４〜５０℃、好ましくは２５〜４０℃の適当な範囲に制御しつつ１〜１００時間行う。
【００７８】
(製造方法)
次に、本発明の製造方法について具体的に説明する。
本発明の製造方法は、原料として式（Ｉ）の３−オキソ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸エステル誘導体を用い、これに水性媒体中で上記微生物の菌体、該菌体処理物及び／又は培養液を作用させて、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の光学活性３−ヒドロキシ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸エステル誘導体を製造するものである。
【００７９】
反応の方法としては、ａ)上記培養微生物の菌体、該菌体処理物及び／又は培養液と式（Ｉ）の３−オキソ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸エステル誘導体とを水性媒体中で接触させる方法、ｂ) 式（Ｉ）の３−オキソ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸エステル誘導体含有培地用い、培養と反応を同時に行う方法等が挙げられ、これらは適宜用いることができるが、工業的には、微生物増殖に転用されるエネルギーロスが無い方が好ましいため、上記ａ)の方法が好ましい。
【００８０】
反応系中での式（Ｉ）の３−オキソ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸エステル誘導体の濃度は０．０００１〜５０％(ｗ／ｖ)、好ましくは０．０１〜５％(ｗ／ｖ)、の範囲が望ましく、必要ならば反応の間、３−オキソ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸エステル誘導体は逐次添加してもよい。
上記水性媒体としては、リン酸カリウムやトリス−塩酸塩等を含有する緩衝能力を有する水溶液が一般的には用いられるが、反応中、ｐＨをモニターし、塩酸や水酸化ナトリウム等の酸・アルカリによりｐＨ変化を制御するのであれば緩衝成分を省略することもできる。
【００８１】
また、基質の溶解度を増加させるためメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキシド等の親水性溶媒を添加してもよいし、同じ目的でTween80やシュガーエステルのような界面活性剤を添加してもよい。
【００８２】
さらに、基質や生成物による反応阻害を抑えるために反応液の０．１〜１０倍容量程度の酢酸エチル、酢酸ブチル、ヘキサン、イソプロピルエーテル、四塩化炭素、１―オクタノール等の疎水性溶媒を添加することもできる。
反応液中には還元反応のエネルギー源としてグルコース、エタノール、イソプロピルアルコール、蟻酸等が基質の１〜２０倍モル等量含まれていることが好ましい。
【００８３】
また、還元反応において補酵素として利用される酸化型または還元型のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(ＮＡＤ)またはニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(ＮＡＤＰ)を０．００１〜０．１％(ｗ／ｖ)、添加すると効果的である。
さらに、補酵素の還元型への再生を促進するために、グルコース脱水素酵素、アルコール脱水素酵素、蟻酸脱水素酵素等を添加することも効果的である。
【００８４】
反応条件は、微生物の種類によっても異なるが、通常４〜７０℃、好ましくは２０〜５０℃、さらに好ましくは２８〜４２℃の範囲で行い、ｐＨは通常３〜１０、好ましくは５〜９、さらに好ましくは６〜８の範囲で行う。
反応形態としては、バッチ法でも連続法でも何れでも構わないが、連続法の場合には、式（Ｉ）の３−オキソ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸エステル誘導体、微生物の培養液、菌体及び／または該菌体処理物を、必要に応じて、適宜添加して行われ、また、目的生成物から分離された菌体をリサイクル使用しても良い。
【００８５】
上記反応で得られた光学活性３−ヒドロキシ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸エステル誘導体の採取方法としては、微生物などの固形分を遠心分離、フィルタープレス、限外濾過などの通常の分離装置によりを除去した後に反応液を有機溶媒による抽出、晶析、カラムクロマトグラフィー、濃縮、蒸留などの分離精製手段に供することにより分離することができ、分離精製手段は単独でまたは複数の手段を組み合わせて利用できる。
【００８６】
抽出に用いる有機溶媒としては、例えばブタノールなどのアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン等の炭化水素類、クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ノルマルブチルなどのエステル類、ケトン類、エーテル類、これらの混合溶媒などが利用できる。
【００８７】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、その要旨を越えない限り本発明の技術分野における通常の変更をすることができる。
グルコース2%、酵母エキス1%、ポリペプトン1%、麦芽エキス0.6%の組成からなる水溶液を培地とし、これにフィロバシディウム  ユニグッタラタム(Filobasidium uniguttulatum) IFO0699株を接種し，28℃で24時間好気的に培養した。培養終了後，培養液(1ｍＬ)を集め、遠心分離し菌体を単離した。基質となる３−オキソ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸エチルエステルは、欧州特許出願公開７５１４２７号に記載の方法に従って合成した。該菌体をグルコース  100mM、３−オキソ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸エチルエステル  0.24%、NADH  0.01%、NADPH  0.01%、トリス塩酸バッファー  100mM(pH7.5)からなる反応液200μＬに懸濁し、30℃で振とう反応させた。反応開始18時間後２−プロパノール800μＬを添加し、遠心分離にて除菌後、上清サンプルをHPLCにて分析した。HPLCカラムはChiralpak AD-RH(ダイセル製)を使用し、以下の条件で分析した。
【００８８】
温度：35℃
検出器：ＵＶ検出器（245nm）
溶離液：７０％  １０ｍＭリン酸緩衝液（pH6.0）、３０％アセトニトリル
流速： 1ml/min
Bieberらの方法（J.Organic.Chem.、62巻、26号、9061-9064頁、1997年）により合成した３−ヒドロキシ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸エチルエステルのラセミ体を標準として上記条件で分析し、得られた２つのピーク（図１の保持時間9.3分および10.5分のピーク）の旋光性を分析することにより、(R)-体（図１の保持時間9.3分）および(S)-体の３−ヒドロキシ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸エチルエステル（図１の保持時間10.5分）のピークを同定した。反応液を分析したところ、(S)-３−ヒドロキシ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸エチルエステルと同じ検出時間にピークが生じていることが確認された。
【００８９】
また、上記HPLC条件により分離されたピークを分取・精製して得られた(S)−３−ヒドロキシ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸エチルエステルと推定される物質（図２）をＮＭＲにより解析した（図３）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、δ＝ｐｐｍ）
δ１．２７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）
δ２．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）
δ２．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）
δ４．２０（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）
δ５．３８（ｍ、１Ｈ）
δ６．９８（ｍ、２Ｈ）
δ７．２６（ｄ、１Ｈ）
ｍ／ｚ：２００
また、ＮＭＲを用いた新Ｍｏｓｈｅｒ法（有機合成化学協会誌  51巻  462-470頁、1993年）により、絶対配置は(S)体であると決定した。以上により、上記反応により生成している物質は(S)−３−ヒドロキシ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸エチルエステルと同定された。
【００９０】
生成した(S)−３−ヒドロキシ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸エチルエステルの濃度は729mg/L、この光学純度は99.5%e.e.であった。
その他各種微生物について同様の実験を行った結果を表１に示す。(R)−３−ヒドロキシ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸エチルエステルについても、上記と同様にＮＭＲ解析することにより同定することができた。
【００９１】
【表１】
0004432315.tif 000005
【００９２】
【表２】
0004432315.tif 000006
【００９３】
【表３】
0004432315.tif 000007
【００９４】
【表４】
0004432315.tif 000008
【００９５】
【表５】
0004432315.tif 000009
【００９６】
【表６】
0004432315.tif 000010
【００９７】
【表７】
0004432315.tif 000011
【００９８】
【表８】
0004432315.tif 000012
【００９９】
【表９】
0004432315.tif 000013
【０１００】
【表１０】
0004432315.tif 000014
【０１０１】
【表１１】
0004432315.tif 000015
【０１０２】
【表１２】
0004432315.tif 000016
【０１０３】
【発明の効果】
本発明によれば、３−オキソ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸エステル誘導体のカルボニル基を微生物を用いて立体選択的に還元し、光学活性３−ヒドロキシ−３−(２’−チエニル)プロピオン酸エステル誘導体を簡便に製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、３−ヒドロシキ−３−（２’−チエニル）プロピオン酸エチルエステルのラセミ体をＨＰＬＣで分析した結果である。横軸は保持時間（分）、縦軸は信号強度（ｍＶ）を示す。
【図２】  図２は、菌体反応により生成した(S)-体の３−ヒドロシキ−３−（２’−チエニル）プロピオン酸エチルエステルをＨＰＬＣで分取したものを、再度ＨＰＬＣにより分析した結果である。横軸は保持時間（分）、縦軸は信号強度（ｍＶ）を示す。
【図３】  図３は、菌体反応により生成した(S)-体の３−ヒドロシキ−３−（２’−チエニル）プロピオン酸エチルエステルをＨＰＬＣで分取したものを、ＮＭＲにより分析した結果である。
【図１】
0004432315.tif 000024
【図２】
0004432315.tif 000025
【図３】
0004432315.tif 000026