(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0004549452.tif 000070
「式中、Ｒ１は、アリール基およびＣ１−６アルキルオキシ基から選ばれる基で置換されているフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ベンゾフラニル基またはベンゾチエニル基を；Ｒ２は、水素原子を；Ｒ３は、次式
【化２】
0004549452.tif 000071
（式中、Ｒ４は、アルＣ１−６アルキル基で置換されているピロリジン−３−イル基；Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル基を；またはＲ４、Ｒ５およびそれらが結合する窒素原子と一緒になって形成される、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基およびＣ１−６アルキルオキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、アルＣ１−６アルキル、アルＣ２−６アルケニル、アリール、アルＣ２−６アルケノイル、アロイル、ベンゾイソオキサゾリルもしくはベンゾジオキソリルメチル基で置換されているピロリジニル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニル基を示す。）で表わされる基を：ｍは、１または２を；ｎは、２〜６の整数を、それぞれ示す。」
で表わされるアルキルエーテル誘導体またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、カルシウム拮抗作用を有するアルキルエーテル誘導体またはその塩並びにそれらを含有するカルシウム拮抗剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
脳虚血による神経細胞障害の原因として、カルシウムの神経細胞内への過剰流入が考えられており、この過剰流入を抑制することにより、神経細胞障害が抑制できることが明らかになっている（トレンズ・イン・ファルマコロジカル・サイエンス、第10巻、第397頁、1989年）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、カルシウムの神経細胞などへの過剰流入を抑制することにより、脳卒中などの虚血性脳障害；アルツハイマー型痴呆などの神経変性疾患の進行を抑制あるいは治療剤として有効な医薬品を提供することにあり、さらに、高血圧症、不整脈などの循環器疾患；うつ病などの精神疾患、てんかん、痙攣、疼痛などの治療剤として有効な医薬品を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決することを目的として鋭意研究を行った結果、下記の一般式[１]
【化７】
0004549452.tif 000002
「式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアリールまたは複素環式基を；Ｒ２は、水素原子またはヒドロキシル基を；Ｒ３は、次式
【化８】
0004549452.tif 000003
（式中、Ｒ４は、置換されていてもよい環状アミノ基を；Ｒ５は、置換されていてもよいアルキル基を；またはＲ４、Ｒ５およびそれらが結合する窒素原子と一緒になって形成される置換されていてもよい環状アミノ基を示す。）で表わされる基または環中の炭素原子から結合手を有する含窒素飽和６員複素環式基を：ｍは、１〜５の整数を；ｎは、２〜６の整数を、それぞれ示す。」
で表わされるアルキルエーテル誘導体またはその塩が、優れたカルシウム拮抗作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
以下、本発明について詳述する。
【０００５】
本明細書において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチル基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１−１２アルキル基を；低級アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１−６アルキル基を；アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシ基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１−１２アルキルオキシ基；低級アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１−６アルキルオキシ基；アルケニル基とは、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルおよびオクテニルなどのＣ２−１２アルケニル基を；低級アルケニル基とは、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルなどのＣ２−６アルケニル基を；アルケニルオキシ基とは、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、ヘプテニルオキシおよびオクテニルオキシ基などのＣ２−１２アルケニルオキシ基を；低級アルケニルオキシ基とは、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシおよびヘキセニルオキシ基などのＣ２−６アルケニルオキシ基を；シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を；アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオおよびオクチルチオなどのＣ１−１２アルキルチオ基を；低級アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオおよびヘキシルチオなどのＣ１−６アルキルチオ基を；アリール基とは、フェニル、ナフチル、インダニルおよびインデニル基を；アリールオキシ基とは、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、インダニルオキシおよびインデニルオキシ基を；アル低級アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチルおよびフェネチル基などのアルＣ１−６アルキル基を；アル低級アルケニル基とは、シンナミル基などのアルＣ２−６アルケニル基を；アル低級アルコキシ基とは、フェニルメチルオキシおよびナフチルメチルオキシ基などのアルＣ１−６アルコキシ基を；アル低級アルキルチオ基とは、フェニルメチルチオおよびナフチルメチルチオ基などのアルＣ１−６アルキルチオ基を；低級アルキレンジオキシ基とは、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシ基などのＣ１−６アルキレンジオキシ基を；低級アシル基とは、ホルミル、アセチルおよびエチルカルボニル基などのＣ１−６アシル基を；アロイル基とは、ベンゾイルおよびナフチルカルボニル基などのアリールカルボニル基を；アル低級アルケノイル基とは、シンナモイル基などのアルＣ２−６アルケノイル基を；低級アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニルまたはペンチルスルホニルなどのＣ１−６アルキルスルホニル基を；アリールスルホニル基とは、フェニルスルホニル、p-トルエンスルホニルおよびナフチルスルホニル基などを；低級アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、n-プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ、n-ブチルスルホニルオキシ、イソブチルスルホニルオキシ、sec-ブチルスルホニルオキシ、tert-ブチルスルホニルオキシまたはペンチルスルホニルオキシなどのＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基を；アリールスルホニルオキシ基とは、フェニルスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシおよびナフチルスルホニルオキシ基などを；アル低級アルキルスルホニル基とは、ベンジルスルホニルなどのアルＣ１−６アルキルスルホニル基を；低級アルキルスルホニルアミノ基とは、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノなどのＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基を；アリールスルホニルアミノ基とは、フェニルスルホニルアミノ、p-トルエンスルホニルアミノおよびナフチルスルホニルアミノ基などを；環状アミノ基とは、ピロジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリル、チオモルホリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリル、キヌクリジニルおよびイミダゾリニルなどの該環を形成する異項原子として一つ以上の窒素原子を含み、さらに一つ以上の酸素原子または硫黄原子を含んでもよい５員、６員もしくは７員環、縮合環または架橋環の環状アミノ基を；また複素環式基とは、上記した環状アミノ基並びに、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、キノリジニル、チアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、プリニル、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル、ジヒドロキノキサリル、２,３−ジヒドロベンゾチエニル、２,３−ジヒドロベンゾピロリル、２,３−４H−１−チアナフチル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[b]ジオキサニル、イミダゾ[2,3-a]ピリジル、ベンゾ[b]ピペラジニル、クロメニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、イソインドリル、イソキノリル、１,３−ベンゾジオキソニルおよび１,４−ベンゾジオキサニル基などの該環を形成する異項原子として一つ以上の酸素原子もしくは硫黄原子を含んでいてもよい、窒素、酸素もしくは硫黄原子から選ばれる少なくとも一つ以上の異項原子を５員もしくは６員環、縮合環または架橋環の複素環式基を;含窒素飽和６員複素環式基とは、ピペリジニル、ピペラジニル、ペルヒドロピ���ミジニル、ペルヒドロピリダジニルなどの異項原子として窒素原子を含む飽和の６員複素環式基を；複素環式カルボニル基とは、ピルジルカルボニルおよび１,３−ベンゾジオキソニルカルボニルなどの複素環式−ＣＯ−基を；複素環式スルホニル基とは、イソキノリルスルホニルなどの複素環式−ＳＯ２−基を意味する。
【０００６】
Ｒ１におけるアリールまたは複素環式基は、ハロゲン原子、アミノ基、低級アルキル基、アリール基、アル低級アルキル基、低級アルコキシ基、アル低級アルコキシ基、アリールオキシ基、カルバモイルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルケニル基、低級アルケニルオキシ基、アル低級アルキルチオ基、アル低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基もしくは保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、ニトロ基、複素環式基、オキソ基および低級アルキレンジオキシ基などから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
【０００７】
Ｒ４の環状アミノ基、Ｒ４およびＲ５が結合する窒素原子と一緒になって形成される環状アミノ基、Ｒ３における環中の炭素原子から結合手を有する含窒素飽和６員複素環式は、ハロゲン原子、アミノ基、低級アルキル基、アリール基、アル低級アルキル基、アル低級アルケニル基、アロイル基、アル低級アルケノイル基、複素環式基、複素環式カルボニル基および複素環式スルホニル基などから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
また、上記のＲ１、Ｒ３における環中の炭素原子から結合手を有する含窒素飽和６員複素環式基、Ｒ４の環状アミノ基、Ｒ４およびＲ５が結合する窒素原子と一緒になって形成される環状アミノ基における置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アシル基、シクロアルキル基、アリール基、アル低級アルキル基などから選ばれる一つ以上の基でさらに置換されていてもよい。
【０００８】
カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１,１−ジメチルプロピル、ブチルおよびtert-ブチルなどの低級アルキル基；フェニルおよびナフチルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、p-ニトロベンジル、p-メトキシベンジルおよびビス(p-メトキシフェニル)メチルなどのアル低級アルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、p-ニトロベンゾイルメチル、p-ブロモベンゾイルメチルおよびp-メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシル−低級アルキル基；２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基；２,２,２−トリクロロエチルなどのハロゲノ−低級アルキル基；２−(トリメチルシリル)エチルなどの低級アルキルシリル−低級アルキル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアシルオキシ−低級アルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式−低級アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２−(トリメチルシリル)エトキシメチルなどの低級アルコキシ−低級アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのアル−低級アルコキシ−低級アルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチルなどの低級アルキルチオ−低級アルキル基；フェニルチオメチルなどのアリールチオ−低級アルキル基；１,１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニルおよびアリルなどの低級アルケニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert-ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【０００９】
ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル，イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２,２,２−トリブロモエトキシカルボニル、２−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、２−(フェニルスルホニル)エトキシカルボニル、２−(トリフェニルホスホニオ)エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、tert-ブチル、２,２,２−トリクロロエチルおよび２−トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基；アリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、p-メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル−低級アルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエトキシメチル、２−(トリメチルシリル)エトキシメチル、１−エトキシエチルおよび１−メチル−１−メトキシエチルなどの低級アルコキシ−および低級アルキルチオ−低級アルキル基；メタンスルホニルおよびp-トルエンスルホニルなどの低級アルキル−およびアリール−スルホニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert-ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００１０】
アミノ基の保護基としては、通常のアミノ保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、o-ブロモベンジルオキシカルボニル、(モノ−、ジ−、トリ−)クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert-アミルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−(フェニルアゾ)ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニルおよび８−キノリルオキシカルボニルなどのアシル基；ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル低級アルキル基；２−ニトロフェニルチオおよび２,４−ジニトロフェニルチオなどのアリールチオ基；メタンスルホニルおよびp-トルエンスルホニルなどのアルキル−もしくはアリール−スルホニル基；Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどのジ−低級アルキルアミノ−低級アルキリデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレンなどのアル−低級アルキリデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデンおよび３,３−ジメチル−５−オキシシクロヘキシリデンなどのシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリール−もしくはジアル−低級アルキルホスホリル基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基；並びにトリメチルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００１１】
一般式[１]の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。
【００１２】
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
一般式[１]のアルキルエーテル誘導体またはその塩において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性体を包含し、また水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を包含するものである。
本発明化合物の代表的化合物としては、例えば、以下の表１〜表１０に例示した化合物が挙げられる。
【００１３】
【表１】
【化９】
0004549452.tif 000004
0004549452.tif 000005
【００１４】
0004549452.tif 000006
【００１５】
0004549452.tif 000007
【００１６】
0004549452.tif 000008
【００１７】
0004549452.tif 000009
【００１８】
0004549452.tif 000010
【００１９】
0004549452.tif 000011
【００２０】
0004549452.tif 000012
【００２１】
0004549452.tif 000013
【００２２】
【表２】
【化１０】
0004549452.tif 000014
0004549452.tif 000015
【００２３】
0004549452.tif 000016
【００２４】
0004549452.tif 000017
【００２５】
【表３】
【化１１】
0004549452.tif 000018
0004549452.tif 000019
【００２６】
0004549452.tif 000020
【００２７】
0004549452.tif 000021
【００２８】
0004549452.tif 000022
【００２９】
0004549452.tif 000023
【００３０】
0004549452.tif 000024
【００３１】
0004549452.tif 000025
【００３２】
0004549452.tif 000026
【００３３】
【表４】
【化１２】
0004549452.tif 000027
0004549452.tif 000028
0004549452.tif 000029
【００３４】
【表５】
【化１３】
0004549452.tif 000030
0004549452.tif 000031
【００３５】
【表６】
【化１４】
0004549452.tif 000032
0004549452.tif 000033
【００３６】
【表７】
【化１５】
0004549452.tif 000034
0004549452.tif 000035
【００３７】
【表８】
【化１６】
0004549452.tif 000036
0004549452.tif 000037
【００３８】
【表９】
【化１７】
0004549452.tif 000038
0004549452.tif 000039
【００３９】
【表１０】
【化１８】
0004549452.tif 000040
0004549452.tif 000041
【００４０】
次に、一般式[１]のアルキルエーテル誘導体またはその塩の製造法について説明する。
一般式[１]のアルキルエーテル誘導体またはその塩は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることによって、例えば、以下に示す製造法によって製造できる。
【００４１】
【化１９】
0004549452.tif 000042
【００４２】
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍおよびｎは、前記したと同様の意味を有し；Ｒ２ｂは、水素原子または保護されたヒドロキシル基を； Ｘ１およびＸ２は、脱離基を、それぞれ示す。」
脱離基としては、例えば、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ基およびアリールスルホニルオキシ基などが挙げられる。
一般式[１ａ]の化合物の塩としては、一般式[１]の化合物の塩で述べたと同様な塩が挙げられる。
次いで、各工程について説明する
【００４３】
製造法１
塩基の存在下、一般式[２]の化合物を一般式[３]の化合物と反応させ、さらに、所望により、ヒドロキシ保護基を脱離することによって、一般式[１]の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、テトラへドロン・レターズ(Tetrahedron.Letters)第38巻、第3251〜3254頁(1975年)および新実験化学講座、第14巻、[I]、日本化学会編、第567〜611頁(1977年、丸善)に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよびtert-ブトキシカリウムなどが挙げられる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；並びに水などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応は、触媒の存在下または非存在下で行うことができる。
使用される触媒としては、通常知られている４級アンモニウム塩の相間移動触媒が用いられるが、好ましくは、硫酸水素テトラ-n-ブチルアンモニウムおよび臭化テトラ-n-ブチルアンモニウムなどが挙げられる。
この反応において、一般式[３]の化合物および塩基の使用量は、一般式[２]の化合物に対して、それぞれ、等モル以上用いればよく、好ましくは、1〜20倍モルである。触媒の量は、0.01〜0.30倍モルである。
この反応は通常、−50〜200℃、好ましくは、0〜150℃で、10分〜20時間実施すればよい。
反応後、必要に応じて、ヒドロキシ保護基を自体公知の方法で脱離すればよい。
【００４４】
製造法２
(１)一般式[４]の化合物またはその反応性誘導体に、一般式[５]の化合物を反応させることにより、一般式[６]の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、実験化学講座、第22巻、日本化学会編、第137〜173頁(1992年、丸善)に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
反応性誘導体としては、例えば、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミドおよび活性化エステルなどが挙げられる。
一般式[４]の化合物を遊離酸の形で使用する場合は、縮合剤の存在下に反応を行うのが好ましい。
縮合剤としては、例えば、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのＮ,Ｎ−ジアルキルカルボジイミド類；塩化チオニルなどのハロゲン化剤；クロロギ酸エチルエステルなどのハロゲン化アルキルエステル類；カルボニルジイミダゾールなどの活性化アミド化剤；並びにジフェニルリン酸アジドなどのアジド化剤などが挙げられる。
縮合剤の使用量は、一般式[４]の化合物に対して、等モル以上用いればよく、好ましくは、1〜5倍モルである。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、水；塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；並びにピリジンなどのヘテロ芳香族類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応は、塩基の存在下に行うことができる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン(DBU)、ピリジン、tert-ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび水素化ナトリウムなどの有機塩基または無機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式[４]の化合物に対して、等モル以上用いればよく、好ましくは、1〜10倍モルである。
一般式[５]の化合物の使用量は、一般式[４]の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1〜20倍モルである。
この反応は通常、−50〜200℃、好ましくは、−30〜100℃で、10分〜20時間実施すればよい。
得られた一般式[６]の化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
【００４５】
(２)一般式[６]の化合物を、通常の還元反応に付すことにより、一般式[1a]の化合物を製造することができる。
この還元反応は、自体公知の方法、例えば、新実験化学講座、第15巻、[II]、日本化学会編、第29〜244頁(1977年、丸善)に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；並びにメタノール、エタノールおよびイソプロパノールなどのアルコール類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウムなどの水素化アルミニウム類；並びにジボランおよび水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素類が挙げられる。
還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを使用する場合は、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体などのルイス酸の存在下に反応を行うのが好ましい。
還元剤の使用量は、一般式[６]の化合物に対して、0.5倍モル以上用いればよく、好ましくは、1〜10倍モルである。
ルイス酸の使用量は、還元剤に対して、等モル以上用いればよく、好ましくは、1〜20倍モルである。
この反応は、通常−50〜200℃、好ましくは、0〜110℃で、10分〜20時間実施すればよい。
【００４６】
製造法３
塩基の存在下または不存在下、一般式[７]の化合物に、一般式[５]の化合物を反応させることにより、一般式[1a]の化合物を製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
必要に応じて用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン(DBU)、ピリジン、tert-ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび水素化ナトリウムなどの有機塩基または無機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式[7]の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1〜20倍モルである。
また、この反応は、触媒の存在下に行うこともできる。
触媒としては、例えば、ヨウ化カリウムおよびヨウ化ナトリウムなどが挙げられる。
触媒の使用量は、一般式［７］の化合物に対して、0.01〜10倍モル用いればよく、好ましくは、0.1〜1倍モルである。
一般式[５]の化合物の使用量は、一般式[７]の化合物に対して、等モル以上用いればよく、好ましくは、1〜20倍モルである。
この反応は、通常、0〜200℃、好ましくは、20〜150℃で、10分〜20時間実施すればよい。
また、上記の各製造法において用いられる反応試薬または塩基は、それらの性質に応じ、それらを溶媒として用いることができる。
【００４７】
上で述べた製造法において、一般式[２]〜[７]の化合物は、塩として用いることもでき、それらの塩としては、一般式[１]の化合物の塩と同様の塩が挙げられる。また、一般式[２]〜[７]の化合物において、異性体(例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など)が存在する場合、これらすべての異性体を使用することができ、また水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を使用することができる。
一般式[１]、[1a]および[２]〜[７]の化合物において、ヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を有する化合物は、予めこれらのヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を通常の保護基で保護しておき、反応後、必要に応じて自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
また、一般式[１]および[1a]のアルキルエーテル誘導体またはその塩を、例えば、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、ハロゲン化反応、スルホニル化反応、置換反応、脱水反応および加水分解反応など自体公知の方法を適宜組み合わせることによって、他の一般式[１]のアルキルエーテル誘導体またはその塩に誘導することができる。
このようにして得られた一般式[１]のアルキルエーテル誘導体またはその塩は、抽出、晶出、蒸留およびカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって単離精製することができる。
【００４８】
次ぎに、本発明化合物を製造するための原料である一般式[２]、[４]、[７]の化合物の製造法について説明する。
一般式[２]の化合物は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることによって、例えば、以下に示す製造法によって製造できる。
【００４９】
【化２０】
0004549452.tif 000043
【００５０】
「式中、Ｒ１およびｍは、前記したと同様の意味を有し；Ｒ６は、水素原子、ヒドロキシル基または低級アルコキシ基を；Ｒ７は、ヒドロキシル保護基を；Ｘ３は、Ｘ１およびＸ２と同様の脱離基を；ｐは、０および１〜４の整数を；ｑは、０および１〜３の整数を、それぞれ示す。」
【００５１】
(A-1)一般式[８]の化合物を、通常の炭素鎖延長反応に付すことにより、一般式[９]の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、実験化学講座、第22巻、日本化学会編、第54〜68頁(1992年、丸善)に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。具体的には、炭素鎖延長反応としては、例えば、ウィティッヒ(Wittig)反応、ウィティッヒ−ホーナー(Wittig-Horner)反応などが挙げられる。
(A-2)一般式[９]の化合物を、通常の還元反応に付すことにより、一般式[2a]の化合物を製造することができる。
この還元反応は、自体公知の方法、例えば、新実験化学講座、第15巻、[II]、日本化学会編、第29〜244頁(1977年、丸善)に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
【００５２】
(A-3)一般式[９]の化合物を、通常の接触水素添加反応に付すことにより、一般式[10a]の化合物を製造することができる。
この水素添加反応は、自体公知の方法、例えば、新実験化学講座、第15巻、[II]、日本化学会編、第333〜448頁(1977年、丸善)に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
(A-4)別法として、一般式[８]の化合物を、通常の炭素伸長反応に付すことにより、一般式[10a]の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、実験化学講座、第21巻、日本化学会編、第124〜133頁(1992年、丸善)に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。具体的には、炭素鎖延長反応としては、例えば、ウィティッヒ(Wittig)反応などが挙げられる。
(A-5)一般式［11a]の化合物を、通常のシアノ化反応に付すことにより、一般式［12a]の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、新実験化学講座、第14巻、[III]、日本化学会編、第1428〜1484頁(1977年、丸善)に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
【００５３】
(A-6)一般式[12a]の化合物を、通常の加水分解反応、アルコリシスによるエステル化または水素化ジイソブチルアルミニウムなどの金属水素化物による還元に付すことにより、一般式[10a]の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、実験化学講座、第22巻、日本化学会編、第1〜83頁(1992年、丸善)および実験化学講座、第21巻、日本化学会編、第72〜97頁(1992年、丸善)に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
(A-7)一般式[10a]の化合物を、通常の還元反応に付すことにより、一般式[2a]の化合物を製造することができる。
この還元反応は、自体公知の方法、例えば、新実験化学講座、第15巻、[II]、日本化学会編、第29〜244頁(1977年、丸善)に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
【００５４】
次に、一般式[2b]の化合物の製造法について説明する。
(A-8)一般式[８]の化合物を、通常の付加反応に付すことにより、一般式[10b]の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、実験化学講座、第22巻、日本化学会編、第54〜68頁(1992年、丸善)に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。具体的には、付加反応としては、例えば、エノールエステルの付加反応、リフォマトスキー(Refomatsky)反応などが挙げられる。
(A-9)一般式[８]の化合物を、通常の付加反応に付すことにより、一般式[12b]の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、新実験化学講座、第14巻、[III]、日本化学会編、第1428〜1484頁(1977年、丸善)に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。付加反応としては、例えば、シアノヒドリン化反応などが挙げられる。
【００５５】
(A-10)別法として一般式[11b]の化合物を、通常のシアノ化反応に付すことにより、一般式[12b]の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、新実験化学講座、第14巻、[III]、日本化学会編、第1428〜1484頁(1977年、丸善)に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
(A-11)一般式[12b]の化合物を、通常の加水分解反応、アルコリシスによるエステル化または水素化ジイソブチルアルミニウムなどの金属水素化物による還元に付すことにより、一般式[10b]の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、実験化学講座、第22巻、日本化学会編、第1〜83頁(1992年、丸善)および実験化学講座、第21巻、日本化学会編、第72〜97項(1992年、丸善)に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
(A-12)一般式[10b]の化合物を、通常の還元反応に付すことにより、一般式[2b]の化合物を製造することができる。
この還元反応は、自体公知の方法、例えば、新実験化学講座、第15巻、[II]、日本化学会編、第29〜244頁(1977年、丸善)に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
【００５６】
さらに、一般式[10a]の化合物の内、Ｒ６が水素である化合物を原料として、(A-1)、(A-3)および(A-4)の反応を繰り返すことでより炭素鎖の長い一般式[2a]の化合物を製造することができる。一般式[10b]の化合物の内、Ｒ６が水素である化合物を原料として、(A-8)、(A-10)および(A-11)の反応を繰り返すことでより炭素鎖の長い一般式[2b]の化合物を製造することができる。
上で述べた製造法において、一般式[8]、[9]、[10a]〜[12a]、[10b]〜[12b]、[2a]および[2b]の化合物に、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらすべての異性体を使用することができ、また水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を使用することができる。
得られた一般式[8]、[9]、[10a]〜[12a]、[10b]〜[12b]、[2a]および[2b]の化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
【００５７】
さらに、一般式[8]、[9]、[10a]〜[12a]、[10b]〜[12b]、[2a]および[2b]の化合物において、ヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を有する化合物は、予めこれらのヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を通常の保護基で保護しておき、反応後、必要に応じて自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
一般式[4]および[7]の化合物は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることによって、例えば、以下に示す製造法によって製造できる。
【００５８】
【化２１】
0004549452.tif 000044
【００５９】
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ｂ、Ｘ２、ｍおよびｎは、前記したと同様の意味を有し；Ｒ８は、低級アルコキシ基、置換されていてもよいアミノまたは環状アミノ基を；Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、ハロゲン原子を；ｒは、１〜５の整数を、それぞれ示す。」
【００６０】
(B-1)一般式[2]の化合物を一般式[13]の化合物と反応させ、さらに、所望により、ヒドロキシ保護基を脱離することにより、一般式[7]の化合物を製造することができる。
この反応は、製造法１と同様の方法で実施すればよい。
(B-2)一般式[2]の化合物に一般式[14]の化合物を、塩基の存在下または不存在下で反応させ、さらに、所望により、ヒドロキシ保護基を脱離することにより、一般式[15]の化合物を製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；並びにtert-ブタノールなどの３級アルコール類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
また、必要に応じて用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(DBU)、ピリジン、tert-ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび水素化ナトリウムなどの有機または無機塩基が挙げられる。
一般式[14]の化合物および塩基の使用量は、一般式[2]の化合物に対して、それぞれ、等モル以上、好ましくは、1〜20倍モルである。
この反応は、通常、−10〜150℃、好ましくは、0〜50℃で、10分〜20時間実施すればよい。
【００６１】
(B-3)一般式[15]の化合物を、通常のエステルもしくはアミドの加水分解反応に付すことにより、一般式[4]の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ・グループス・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、[セオドラ・ダブリュー・グリーン(Theodra W.Green)(1981年)、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレテッド(John Wiley & Sons. Inc.)]に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
(B-4)一般式[4]の化合物または一般式[15]の化合物を、通常の還元反応に付すことにより、一般式[16]の化合物を製造することができる。
この還元反応は、自体公知の方法、例えば、新実験化学講座、第15巻、第26〜244頁（1977年、丸善）に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
【００６２】
(B-5)一般式[16]の化合物に、ハロゲン化剤またはスルホニル化剤を、塩基の存在下または不存在下で反応させることにより、一般式[7]の化合物を製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；酢酸エチルなどのエステル類；並びにアセトニトリルなどのニトリル類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
また、必要に応じて用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(DBU)、ピリジン、tert-ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび水素化ナトリウムなどの有機または無機塩基が挙げられる。
ハロゲン化剤としては、例えば、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、三塩化リン、五塩化リンおよび塩化チオニルなどが挙げられる。
スルホニル化剤としては、例えば、メタンスルホニルクロリドおよびp-トルエンスルホニルクロリドなどが挙げられる。
ハロゲン化剤またはスルホニル化剤および塩基の使用量は、一般式[16]の化合物に対して、それぞれ、等モル以上用いればよく、好ましくは、1〜2倍モルである。
この反応は、通常、−50〜200℃、好ましくは、0〜50℃で、10分〜30時間実施すればよい。
【００６３】
(B-6)一般式[8]の化合物に一般式[17]の化合物を反応させることにより、一般式[7a]の化合物を製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；並びにベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用しもよい。
一般式[17]の化合物の使用量は、一般式[8]の化合物に対して、0.8〜100倍モル用いればよく、好ましくは、0.8〜10倍モルである。
この反応は通常、−78〜100℃、好ましくは、−78〜50℃で、5分間〜24時間実施すればよい。
一般式[17]の化合物は、自体公知の方法、例えば、ブレティン・ド・ラ・ソシエテ・シミク・ド・フランセ（Bull.Soc.Chim.Fr.）、1967(5)、第1533〜1540頁に記載されている方法で製造することができる。
一般式[2]、[4]、[7]、[7a]、[8]、［15］および[16]の化合物において、ヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を有する化合物は、予めこれらのヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を通常の保護基で保護しておき、反応後、必要に応じて自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
上に述べた製造法における、一般式[2]、[4]、[7]、[7a]、[8]、[15］および[16]の化合物において、異性体(例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらすべての異性体を使用することができ、また水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を使用することができる。
また、一般式[2]、[4]、[7]、[7a]、[8]、[15］および[16]の化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
【００６４】
本発明化合物は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、固結・付着防止剤、滑沢剤、吸収・吸着担体、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤、被覆剤、吸収促進剤、ゲル化・凝固促進剤、光安定化剤、保存剤、防湿剤、乳化・懸濁・分散安定化剤、着色防止剤、脱酸素・酸化防止剤、矯味・矯臭剤、着色剤、起泡剤、消泡剤、無痛化剤、帯電防止剤、緩衝・pH調節剤などの各種医薬品添加物を配合して、経口剤（錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤など）、注射剤、坐剤、外用剤（軟膏剤、貼付剤など）、エアゾール剤などの医薬品製剤とすることができる。
【００６５】
上記各種薬剤は、通常の方法により製剤化される。
錠剤、散剤、顆粒剤などの経口用固形製剤は、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、無水第二リン酸カルシウム、部分アルファ化デンプン、コーンスターチおよびアルギン酸などの賦形剤；単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、水およびエタノールなどの結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸、かんてん末、デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；ステアリルアルコール、ステアリン酸、カカオバターおよび水素添加油などの崩壊抑制剤；ケイ酸アルミニウム、リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、タルクおよび無水ケイ酸などの固結防止・付着防止剤；カルナバロウ、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、硬化油、硬化植物油誘導体、胡麻油、サラシミツロウ、酸化チタン、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、リン酸水素カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールなどの滑沢剤；第4級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、尿素および酵素などの吸収促進剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびコロイド状ケイ酸などの吸収・吸着担体などの固形製剤化用医薬用添加物を用い、常法に従い調製すればよい。さらに錠剤は、必要に応じ、通常の剤皮を施した錠剤、例えば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、胃溶性被覆錠、腸溶性被覆錠および水溶性フィルムコーティング錠とすることができる。
【００６６】
カプセル剤は、上記で例示した各種の医薬品添加物と混合し、硬質ゼラチンカプセルおよび軟質カプセルなどに充填して調製される。
また、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤などの上記した各種の液体製剤化用添加物を用い、常法に従い調製して、水性または油性の懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシル剤とすることもできる。
坐剤は、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、ラノリン、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライドおよびウィテップゾールなどに適当な吸収促進剤を添加し調製すればよい。
注射剤は、例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、クエン酸、酢酸、リン酸、乳酸、乳酸ナトリウム、硫酸および水酸化ナトリウムなどの希釈剤；クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウムなどのpH調整剤および緩衝剤；ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸およびチオ乳酸などの安定化剤；食塩、ブドウ糖、マンニトールおよびグリセリンなどの等張化剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、プロピレングリコール、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、ウレタン、エタノールアミンおよびグリセリンなどの溶解補助剤；グルコン酸カルシウム、クロロブタノール、ブドウ糖およびベンジルアルコールなどの無痛化剤；並びに局所麻酔剤などの液体製剤化用の医薬品添加物を用い、常法に従い調製すればよい。
【００６７】
ペースト、クリームおよびゲル形態の軟膏剤は、例えば、白色ワセリン、ポリエチレン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコンおよびベントナイトなどの基剤；パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチルおよびパラオキシ安息香酸プロピルなどの保存剤；安定剤；湿潤剤などの医薬品添加物を用い、常法により混合、製剤化すればよい。
貼付剤を製造する場合には、通常の支持体に上記軟膏、クリーム、ゲルまたはペーストなどを常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフおよび化学繊維からなる織布または不織布；軟質塩化ビニル、ポリエチレンおよびポリウレタンなどのフィルムまたは発泡体シートが使用できる。
上記製剤の投与方法は、特に限定されないが、製剤の形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度に応じて適宜決定される。
本発明製剤の有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の形態、その他の条件などに応じて適宜選択されるが、通常成人に対して１日0.1〜500mgを１回から数回に分割して投与すればよい。
【００６８】
次に、本発明の代表的化合物の薬理作用について述べる。
［カルシウム拮抗作用］
薬理試験：シナプトゾームカルシウム流入抑制作用
シナプトゾームカルシウム流入抑制作用の測定を、ザ・ジャーナル・オブ・フィジオロジー(J.Physiol.)、第387巻、第415〜423頁(1987年)に記載のD.A.Nachshenらの方法に準じて行った。
雄性ウィスターラットを断頭し、大脳皮質を取り出す。以下の操作は、氷冷下で行った。テフロン−ガラスホモジナイザーで0.32Mショ糖液(5mM HEPES pH7.4、0.1mM EDTAを含む)で16ストロークホモジナイズする。ホモジネートを1000×gで20分間遠心分離し、得られた上清を12000×gで20分間遠心分離する。沈査を8.5%Percoll(ファルマシア社)を含む0.32Mショ糖液で脳重量1g当たり3mlとなるように再懸濁する。10%Percollと16%Percollを重層し、その上に再懸濁液をのせる。18000×gで20分間遠心分離する。10%Percollと16%Percollの界面のシナプトゾーム層を採取する。10倍量のNaCl緩衝液(145nM NaCl、5mM KCl、3mM MgCl2、10mM glucose、0.001mM DTPA、10mM HEPES pH7.4)で希釈し、15000×gで20分間遠心分離する。得られた沈査をローリー法でタンパク定量し、800μg/mlとなるようにNaCl緩衝液を加える。0.2mM Ca2+を含むNaCl緩衝液と1:1で混和し、この中にFura2-AMを最終濃度3μMとなるように加え、30℃で30分間加温振盪する。ついで、室温で未取り込みのFura2-AMをNaCl緩衝液で洗浄除去し、タンパク量200μg/mlとなるよう沈査をNaCl緩衝液で再懸濁し、シナプトゾーム標品とする。30℃に加温したNaCl緩衝液2mlに試験化合物を最終濃度10-5Mとなるように加え、5分間インキュベーションする。CaCl2(最終濃度1mM)およびシナプトゾーム標品100μlを加え、KClを最終濃度50mMとなるように添加したときのFura2-AMの蛍光(励起波長340および380nm、蛍光波長510nm)量の変化を経時的に測定する。蛍光値の変化から、KCl添加によるシナプトゾーム内に流入したカルシウム量を算出する。
なお、細胞内カルシウム濃度を以下の式で求め、試験化合物未添加のカルシウム流入量を対照として、阻害率を算出した。
0004549452.tif 000045
F(λ1)：340nmの蛍光強度
F(λ2)：380nmの蛍光強度
K：Fura2-AMの解離定数 224
結果を表１１〜１２に示す。
【００６９】
【表１１】
0004549452.tif 000046
【００７０】
【表１２】
0004549452.tif 000047
【００７１】
【発明の実施の形態】
次に本発明を実施例および製剤例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、溶離液における混合比は、すべて容量比であり、また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、シリカゲル60、No.7733（メルク社製）およびB.W.シリカゲル、BW-127ZH（富士シリシア化学社製）を用いた。
また、表中の各記号は、以下の意味を有する。
Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、ｉＰｒ：イソプロピル、Ｐｈ：フェニル
【００７２】
【実施例】
実施例１(1)
ベンゾ[b]チオフェン-5-カルボアルデヒド15gをテトラヒドロフラン150mlに溶解し、−30℃で1.6Mの2-クロロエトキシメチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液100mlを30分を要して滴下した後、氷冷下で1時間攪拌する。反応混合物を氷水300mlおよび酢酸エチル500mlの混合液中に導入し、6mol/L塩酸でpH2.0に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液:n-ヘキサン:酢酸エチル＝10:1〜3:1）で精製すれば、油状の1-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-(2-クロロエトキシ)エタノール15.6gを得る。
【００７３】
実施例１(2)
1-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-(2-クロロエトキシ)エタノール2.59gをジメチルスルホキシド30mlに溶解し、この溶液にベンズヒドリルピペラジン2.80g、ヨウ化カリウム1.84gおよび炭酸カリウム1.53gを加え、80℃で6時間攪拌する。反応混合物を水100mlおよび酢酸エチル100mlの混合液中に導入し、有機層を分取する。さらに水層を酢酸エチル30mlで抽出し、先に分取した有機層と合わせて、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液:クロロホルム〜クロロホルム:メタノール＝40:1）で精製すれば、油状の2-[2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エトキシ]-1-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-1-エタノール3.71gを得る。
IR(KBr)cm-1:3448,2815,1451,1117
NMR(CDCl3)δ値:2.3-2.9(10H,m),3.3-4.0(5H,m),4.25(1H,s),4.8-5.1(1H.m),7.1-7.7(13H,m),7.7-8.0(2H,m)
【００７４】
実施例１(3)
2-[2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エトキシ]-1-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-1-エタノール3.70gを酢酸エチル37mlに溶解し、この溶液に3.4mol/L乾燥塩化水素−ジオキサン溶液3.5mlを加え、室温で1時間攪拌する。析出晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥すれば、2-[2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エトキシ]-1-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-1-エタノール・二塩酸塩（No.1）3.41gを得る。
【００７５】
実施例２
実施例１と同様にして、表１３〜表１６の化合物を得る。
【００７６】
【表１３】
0004549452.tif 000048
【００７７】
【表１４】
0004549452.tif 000049
【００７８】
【表１５】
0004549452.tif 000050
【００７９】
【表１６】
0004549452.tif 000051
【００８０】
以下に、表１３〜表１６の化合物名とその物性値を示す。
No.2: 2-[2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エトキシ]-1-フェニル-1-エタノール・二塩酸塩
融点:214-217℃
IR(KBr)cm-1:3413,1456,1130
NMR(d6-DMSO/D2O)δ値:2.6-4.1(14H,m),4.7(1H,t,J=6Hz),5.35(1H,s),6.8-8.0(15H,m)
No.3: 2-[2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エトキシ]-1-(2-ナフチル)-1-エタノール・二塩酸塩
融点:210-213℃
IR(KBr)cm-1:3407,1456,1121
NMR(d6-DMSO/D2O)δ値:2.6-4.1(14H,m),4.90(1H,t,J=6Hz),5.45(1H,s),7.0-8.0(17H,m)
No.4: 2-[2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エトキシ]-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1-エタノール・二塩酸塩
融点:151-154℃
No.5: 2-(2-{4-[ジ(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジノ}エトキシ)-1-フェニル-1-エタノール・二塩酸塩
融点:223-224℃
IR(KBr)cm-1:3418,1631,1456,1121
No.6: 2-[2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エトキシ]-1-(3-ピリジル)-1-エタノ―ル・三塩酸塩
融点:204-207℃
IR(KBr)cm-1:3418,1631,1456,1121
No.7: 2-[2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エトキシ]-1-ベンゾ[b]フラン-5-イル-1-エタノール・二塩酸塩
融点:145-147℃
No.8: 1-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-(2-{4-[ジ(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジノ}エトキシ)-1-エタノール・二塩酸塩
融点:173-174℃
No.9: 1-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-[2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エトキシ]-1-エタノール・二塩酸塩
融点:155.5-156℃
【００８１】
No.10: 1-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-(2-{4-[(E)-3-フェニル-2-プロペニル]ピペラジノ}エトキシ)-1-エタノール・二塩酸塩
融点:237-238℃
No.11: 1-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-{2-[4-(4-メトキシベンジル)ピペラジノ]エトキシ}-1-エタノール・二塩酸塩
融点:230.8-232.4℃
IR(KBr)cm-1:3386,2974,1519,1257,1123
No.12: 1-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-{2-[4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)ピペラジノ]エトキシ}-1-エタノール・二塩酸塩
融点:221-223℃
IR(KBr)cm-1:3396,2983,1592,1467,1128
No.13: 1-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-{2-[(1-ベンジルテトラヒドロ-1H-3-ピロリル)(エチル)アミノ]エトキシ}-1-エタノール・二塩酸塩
融点:アモルファス
No.14: 2-{2-[(1-ベンズヒドリルテトラヒドロ-1H-3-ピロリル)(エチル)アミノ]エトキシ}-1-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-1-エタノール・二塩酸塩
融点: アモルファス
No.15: 1-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-(2-{4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-1-ピリジル}エトキシ)-1-エタノール・塩酸塩
融点：199-202℃
No.16: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジノール・塩酸塩
融点：194-196℃
No.17: {4-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジノ}(3-ピリジル)メタノン・塩酸塩
融点：194-198℃
No.18: 2-(2-{4-[1,3-ベンゾチアゾール-2-イル(メチル)アミノ]ピペリジノ}エトキシ)-1-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-1-エタノール・塩酸塩
融点：82-83℃(分解)
IR(KBr)cm-1:3398,2854,1604,1366,1120,1008
No.19: 2-[2-(4-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルピペラジノ)エトキシ]-1-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-1-エタノール・二塩酸塩
融点：231-233.5℃
IR(KBr)cm-1:3412,1529,1451,1117
【００８２】
No.20: 2-{2-[4-(5-フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペリジノ]エトキシ}-1-フェニル-1-エタノール・塩酸塩
融点：194-198℃
IR(KBr)cm-1:3230,2960,1444,1198,1135
No.21: 1-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-{2-[4-(5-フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペリジノ]エトキシ}-1-エタノール・塩酸塩
融点：196-197℃
IR(KBr)cm-1:3256,2956,1440,1193,816
No.22: 2-{2-[4-(5-イソキノリルスルホニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]エトキシ}-1-フェニル-1-エタノール・塩酸塩
融点：101-103℃
No.23: 1,3-ベンゾジオキソール-5-イル{4-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジノ}メタノン・塩酸塩
融点：192-193℃
IR(KBr)cm-1:3406,2896,2577,1651,1441,1256,1036
No.24: 1,3-ベンゾジオキソール-5-イル{4-[2-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエトキシ)エチル]ピペラジノ}メタノン・塩酸塩
融点：181-182℃
IR(KBr)cm-1:3345,2882,2584,1639,1445,1250,1043
No.25: 1-(2-ナフチル)-2-(2-{4-[(E)-3-フェニル-2-プロペニル]ピペラジノ}エトキシ)-1-エタノール・二塩酸塩
融点：251-252℃
No.26: 1-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-[2-(エチル{1-[(E)-3-フェニル-2-プロペニル]-3-ピロリジニル}アミノ)エトキシ]-1-エタノール・二塩酸塩
融点：130-132℃
No.27: 2-[2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エトキシ]-1-(2-フェニルベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-1-エタノール・二塩酸塩
融点：214-216℃
IR(KBr)cm-1:3363,2365,1454,1146,1127,758,703
【００８３】
実施例３(1)
2-(2-ナフチル)-1-エタノール2.0gをトルエン8mlおよび50%(W/V)水酸化ナトリウム水溶液8mlに懸濁し、この懸濁液に1-ブロモ-4-クロロブタン5.4mlおよび硫酸水素テトラn-ブチルアンモニウム0.12gを加え、2時間還流する。反応混合物を水50mlおよびトルエン50mlの混合液中に導入し、有機層を分取する。分取した有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液: n-ヘキサン〜n-ヘキサン：酢酸エチル＝6:1〜酢酸エチル）で精製すれば、油状の3-クロロブチル [2-(2-ナフチル)エチル] エーテル(No.3-1)2.5gを得る。
IR(ニート)cm-1:2941,2863,1113,817,747
同様にして、次の化合物を得る。
No.3-2:3-クロロプロピル [2-(2-ナフチル)エチル] エーテル
No.3-3:3-クロロペンチル [2-(2-ナフチル)エチル] エーテル
IR(ニート)cm-1:2938,1112,817,746
No.3-4:3-クロロヘキシル [2-(2-ナフチル)エチル] エーテル
No.3-5:2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル (3-クロロプロピル) エーテル
No.3-6:2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル (3-クロロブチル) エーテル
IR(ニート)cm-1:2940,2863,1111,701
【００８４】
実施例３(2)
3-クロロブチル [2-(2-ナフチル)エチル] エーテル1.0gをN,N-ジメチルホルムアミド5mlに溶解し、この溶液に1-ベンズヒドリルピペラジン1.33gおよび炭酸カリウム0.58gを加え、100℃で2時間攪拌する。反応混合物を水30mlおよび酢酸エチル20mlの混合液中に導入した後、不溶物を濾去し、有機層を分取する。分取した有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液:トルエン〜トルエン：酢酸エチル＝1:1）で精製すれば、無色結晶の1-ベンズヒドリル-4-{4-[2-(2-ナフチル)エトキシ]ブチル}ピペラジン1.4gを得る。
【００８５】
実施例３(3)
1-ベンズヒドリル-4-{4-[2-(2-ナフチル)エトキシ]ブチル}ピペラジン1.4gを2-プロパノール8mlに溶解し、この溶液に5.6mol/L乾燥塩化水素−ジエチルエーテル溶液1.3mlを加え、室温で1時間攪拌する。析出晶を濾取すれば、4-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)ブチル [2-(2-ナフチル)エチル] エーテル・二塩酸塩(No.28) 1.0gを得る。
融点：204.5-205.5℃
IR(KBr)cm-1:2244,2205,1456,1118,707
【００８６】
実施例４
実施例３(2),(3)と同様にして、表１７の化合物を得る。
【００８７】
【表１７】
0004549452.tif 000052
【００８８】
以下に、表１７の化合物名とその物性値を示す。
No.29: 3-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)プロピル [2-(2-ナフチル)エチル] エーテル・二塩酸塩
融点：188.5-190.0℃
IR(KBr)cm-1:3409,2430,2361,1456,1104
No.30: 5-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)ペンチル [2-(2-ナフチル)エチル] エーテル・二塩酸塩
融点：193-195.5℃
IR(KBr)cm-1:2945,2358,2208,1456,1104,708
No.31: 6-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)ヘキシル [2-(2-ナフチル)エチル] エーテル・二塩酸塩
融点：118-122℃
IR(KBr)cm-1:2935,2391,1455,1107,709
No.32: 1-[3-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)プロピル]-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：245-245.5℃
IR(KBr)cm-1:2363,2344,1516,1251,1101
No.33: 1-[4-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)ブチル]-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：232-233℃
IR(KBr)cm-1:2370,2345,1508,1438,1251
No.34: 1-[(3-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)プロピル]-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：225-227℃
IR(KBr)cm-1:2940,2424,1595,1466,1130
【００８９】
実施例５(1)
2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-1-エタノール5.60gをN,N-ジメチルホルムアミド28mlに溶解し、この溶液に氷冷下、tert-ブトキシカリウム4.23gを加え、同温度で30分間攪拌する。ついで、この反応混合物に氷冷下、1-クロロアセチルピペリジン6.09gを加え、同温度で30分間、さらに室温で2時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル100mlおよび水50mlの混合溶媒中に導入し、2mol/L塩酸でpH2.0に調整した後、有機層を分取する。さらに、水層を酢酸エチル50mlで抽出し、抽出液を先に分取した有機層と合わせて、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液:n-ヘキサン：酢酸エチル＝5:1〜2:1）で精製すれば、油状の2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)-1-ピペリジノ-1-エタノン(No.5-1)8.50gを得る。
IR(KBr)cm-1:2935,1652,1444,1255,1118
NMR(CDCl3)δ値:1.2-1.8(6H,m),3.05(2H,t,J=7Hz),3.1-3.8(4H,m),3.81(2H,t,J=7Hz),4.15(2H,s),7.1-7.6(3H,m),7.7-8.0(2H,m)
同様にして、次の化合物を得る。
No.5-2:2-フェネチルオキシ-1-ピペリジノ-1-エタノン
IR(KBr)cm-1:2936,1646,1446,1118
NMR(CDCl3)δ値:1.2-1.8(6H,m),2.93(2H,t,J=6Hz),3.2-3.7(4H,m),3.76(2H,t,J=6Hz),4.13(2H,s),7.26(5H,s)
No.5-3:2-[(4-メトキシフェネチル)オキシ]-1-ピペリジノ-1-エタノン
IR(KBr)cm-1:2936,1644,1445,1248,1118
NMR(CDCl3)δ値:1.3-1.8(6H,m),2.87(2H,t,J=6Hz),3.1-3.8(4H,m),3.72(2H,t,J=6Hz),3.80(3H,s),4.14(2H,s),6.85(2H,d,J=9Hz),7.20(2H,d,J=9Hz)
No.5-4:2-[(3,4-ジメトキシフェネチル)オキシ]-1-ピペリジノ-1-エタノン
IR(KBr)cm-1:2935,1644,1517,1446,1262,1118
NMR(CDCl3)δ値:1.2-1.8(6H,m),2.88(2H,t,J=6Hz),3.1-3.7(4H,m),3.74(2H,t,J=6Hz),3.86(6H,s),4.15(2H,s),6.80(3H,s)
No.5-5:1-ピペリジノ-2-[(3,4,5,-トリメトキシフェネチル)オキシ]-1-エタノンIR(KBr)cm-1:2937,1643,1462,1239,1128
NMR(CDCl3)δ値:1.2-1.9(6H,m),2.88(2H,t,J=6Hz),3.1-3.8(4H,m),3.77(2H,t,J=6Hz),3.8-3.9(9H,m),4.16(2H,s),6.49(2H,s)
No.5-6:2-[2-(2-ナフチル)エトキシ]-1-ピペリジノ-1-エタノン
IR(KBr)cm-1:2936,1645,1445,1118
No.5-7:2-(2-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルエトキシ)-1-ピペリジノ-1-エタノン
IR(KBr)cm-1:2937,1645,1443,1119,755
NMR(CDCl3)δ値:1.1-1.8(6H,m),3.31(2H,t,J=6Hz),3.0-3.7(4H,m),4.00(2H,t,J=6Hz),4.17(2H,s),7.1-7.9(4H,m)
No.5-8:2-(2-ベンゾ[b]フラン-5-イルエトキシ)-1-ピペリジノ-1-エタノン
IR(KBr)cm-1:2937,1646,1469,1112
NMR(CDCl3)δ値:1.0-2.0(6H,m),3.00(2H,t,J=7Hz),2.9-3.8(4H,m),3.76(2H,t,J=7Hz),4.12(2H,s),6.6-6.8(1H,m),7.0-7.8(4H,m)
No.5-9:1-ピペリジノ-2-[2-(3-ピリジル)エトキシ]-1-エタノン
IR(KBr)cm-1:2937,1648,1445,1119
NMR(CDCl3)δ値:1.2-1.9(6H,m),2.93(2H,t,J=6Hz),3.1-3.8(4H,m),3.77(2H,t,J=6Hz),4.14(2H,s),7.0-7.8(2H,m),8.3-8.7(2H,m)
【００９０】
No.5-10:2-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)エトキシ]-1-ピペリジノ-1-エタノン
No.5-11:2-[2-(1-ナフチル)エトキシ]-1-ピペリジノ-1-エタノン
No.5-12:2-[2-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)エトキシ]-1-ピペリジノ-1-エタノン
No.5-13:2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-7-イルエトキシ)-1-ピペリジノ-1-エタノンNo.5-14:2-[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エトキシ]-1-ピペリジノ-1-エタノン
NMR(CDCl3)δ値:1.4-1.8(6H,brs),2.81(2H,t,J=7Hz),3.1-3.7(4H,m),3.68(2H,t,J=7Hz),6.6-7.0(3H,m)
No.5-15:2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-4-イルエトキシ)-1-ピペリジノ-1-エタノンNo.5-16:2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-6-イルエトキシ)-1-ピペリジノ-1-エタノンNo.5-17:2-[2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)エトキシ]-1-ピペリジノ-1-エタノン
No.5-18:2-[2-(2,3-ジヒドロ-1H-5-インデニル)エトキシ]-1-ピペリジノ-1-エタノン
No.5-19:2-[(2,4-ジクロロフェネチル)オキシ]-1-ピペリジノ-1-エタノン
No.5-20:2-[(2,4-ジフルオロフェネチル)オキシ]-1-ピペリジノ-1-エタノン
No.5-21:2-[2-(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)エトキシ]-1-ピペリジノ-1-エタノン
NMR(CDCl3)δ値:1.2-1.8(6H,brs),3.14(2H,t,J=6Hz),3.0-3.8(4H,m),3.93(2H,t,J=6Hz),4.17(2H,s),7.0-7.6(4H,m),7.8-8.2(2H,m)
No.5-22:2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルエトキシ)-1-ピペリジノ-1-エタノンNo.5-23:2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルエトキシ)-1-ピペリジノ-1-エタノン
【００９１】
実施例５(2)
2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)-1-ピペリジノ-1-エタノン6.40gをエタノール58mlおよび水6mlの混合溶媒に溶解し、この溶液に水酸化ナトリウム1.27gを加え、4時間還流する。冷却後、析出物を濾取する。析出物を酢酸エチル100mlおよび水50mlの混合物中に加え、2mol/L塩酸でpH1.5に調整した後、有機層を分取する。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去すれば、無色結晶の2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)酢酸(No.5-24)3.72gを得る。
IR(KBr)cm-1:2955,1763,1221,1128
【００９２】
同様にして、次の化合物を得る。
No.5-25:2-(フェネチルオキシ)酢酸
IR(KBr)cm-1:2924,1732,1131
NMR(CDCl3)δ値:2.95(2H,t,J=7Hz),3.81(2H,t,J=7Hz),4.13(2H,s),6.9-7.6(5H,m),9.66(1H,s)
No.5-26:2-[(4-メトキシフェネチル)オキシ]酢酸
IR(KBr)cm-1:2884,1670,1516,1256,1110
NMR(d6-DMSO)δ値:2.76(2H,t,J=7Hz),3.63(2H,t,J=7Hz),3.73(3H,s),3.90(2H,s),6.86(2H,d,J=9Hz),7.20(2H,d,J=9Hz)
No.5-27:2-[(3,4-ジメトキシフェネチル)オキシ]酢酸
IR(KBr)cm-1:2969,1734,1514,1236,1123
NMR(CDCl3)δ値:2.90(2H,t,J=7Hz),3.79(2H,t,J=7Hz),3.87(6H,s),4.14(2H,s),6.81(3H,s),8.96(1H,s)
No.5-28:2-[(3,4,5,-トリメトキシフェネチル)オキシ]酢酸
IR(KBr)cm-1:2943,1732,1592,1253,1127
NMR(CDCl3)δ値:2.90(2H,t,J=7Hz),3.6-4.1(11H,m),4.15(2H,s),6.50(2H,s),7.42(1H,s)
No.5-29:2-[2-(2-ナフチル)エトキシ]酢酸
IR(KBr)cm-1:3057,1764,1220,1124
No.5-30:2-(2-ベンゾ[b]イソオキサゾール-3-イルエトキシ)酢酸
IR(KBr)cm-1:3078,1752,1438,1189,1148
NMR(CDCl3)δ値:3.34(2H,t,J=6Hz),4.08(2H,t,J=6Hz),4.21(2H,s),7.1-8.0(4H,m),8.90(1H,s)
No.5-31:2-(2-ベンゾ[b]フラン-5-イルエトキシ)酢酸
IR(KBr)cm-1:2940,1732,1470,1262,1128
NMR(CDCl3)δ値:3.03(2H,t,J=6Hz),3.82(2H,t,J=6Hz),4.14(2H,s),6.73(1H,d,J=3Hz),7.0-7.8(4H,m),10.09(1H,s)
No.5-32:2-[2-(3-ピリジル)エトキシ]酢酸
No.5-33:2-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)エトキシ]酢酸
NMR(CDCl3)δ値:2.86(2H,t,J=7Hz),3.74(2H,t,J=7Hz),4.12(2H,s),5.92(2H,s),6.6-6.8(3H,m)
No.5-34:2-[2-(1-ナフチル)エトキシ]酢酸
NMR(CDCl3)δ値:3.43(2H,t,J=7Hz),3.92(2H,t,J=7Hz),4.13(2H,s),6.9-8.2(8H,m)
【００９３】
No.5-35:2-[2-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)エトキシ]酢酸
NMR(CDCl3)δ値:3.09(2H,t,J=7Hz),3.85(2H,t,J=7Hz),4.14(2H,s),7.1-7.9(4H,m)
No.5-36:2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-7-イルエトキシ)酢酸
NMR(CDCl3)δ値:3.24(2H,t,J=7Hz),3.96(2H,t,J=7Hz),4.12(2H,s),6.9-7.9(6H,m)
No.5-37:2-[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エトキシ]酢酸
NMR(CDCl3)δ値:2.83(2H,t,J=7Hz),3.74(2H,t,J=7Hz),4.12(2H,s),4.24(4H,s),6.6-7.2(3H,m)
No.5-38:2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-4-イルエトキシ)酢酸
NMR(CDCl3)δ値:3.30(2H,t,J=7Hz),3.87(2H,t,J=7Hz),4.12(2H,s),7.1-8.0(5H,m)
No.5-39:2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-6-イルエトキシ)酢酸
NMR(CDCl3)δ値:3.05(2H,t,J=7Hz),3.82(2H,t,J=7Hz),4.12(2H,s),7.1-7.5(3H,m),7.6-7.9(2H,m),9.23(1H,s)
No.5-40:2-[2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)エトキシ]酢酸
NMR(CDCl3)δ値:2.83(3H,s),3.09(2H,t,J=7Hz),3.87(2H,t,J=7Hz),3.94(3H,s),6.00(1H,brs),7.1-7.4(1H,m),7.6-8.0(2H,m),
No.5-41:2-[2-(2,3-ジヒドロ-1H-5-インデニル)エトキシ]酢酸
NMR(CDCl3)δ値:1.8-2.3(2H,m),2.7-3.1(6H,m),3.78(2H,t,J=7Hz),4.12(2H,s),6.8-7.8(4H,m)
No.5-42:2-[(2,4-ジクロロフェネチル)オキシ]酢酸
NMR(CDCl3)δ値:3.05(2H,t,J=7Hz),3.79(2H,t,J=7Hz),4.13(2H,s),7.0-7.5(3H,m),8.80(1H,brs)
No.5-43:2-[(2,4-ジフルオロフェネチル)オキシ]酢酸
NMR(CDCl3)δ値:2.95(2H,t,J=7Hz),3.77(2H,t,J=7Hz),4.12(2H,s),6.7-8.0(4H,m)
No.5-44:2-[2-(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)エトキシ]酢酸
IR(KBr)cm-1:3197,1655,1616,1458,1087
No.5-45:2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルエトキシ)酢酸
NMR(CDCl3)δ値:3.22(2H,t,J=6Hz),3.89(2H,t,J=6Hz),4.18(2H,s),7.0-7.5(3H,m),7.5-8.0(2H,m)
No.5-46:2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルエトキシ)酢酸
NMR(CDCl3)δ値:3.19(2H,t,J=6Hz),3.91(2H,t,J=6Hz),4.15(2H,s),7.1-7.6(3H,m),7.6-8.1(2H,m)
【００９４】
実施例５(3)
2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)酢酸2.70gをテトラヒドロフラン27mlに溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム0.65gを加え、同温度で10分間攪拌する。ついで、氷冷下、反応混合物に三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体3.24gを20分間で滴下し、同温度で30分間、さらに室温で2時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル100mlおよび水100mlの混合液中に導入し、2mol/L塩酸でpH1.0に調整した後、有機層を分取する。さらに、水層を酢酸エチル25mlで抽出し、抽出液と先に分取した有機層と合わせて、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：n-ヘキサン：酢酸エチル＝3:1〜2:1）で精製すれば、油状の2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)-1-エタノール(No5-47)2.34gを得る。
IR(KBr)cm-1:3422,2864,1119,1051
NMR(CDCl3)δ値:1.8-2.3(1H,m),3.02(2H,t,J=7Hz),3.4-4.0(6H,m),7.1-7.6(3H,m),7.6-8.0(2H,m)
【００９５】
同様にして、次の化合物を得る。
No.5-48:2-(フェネチルオキシ)-1-エタノール
IR(KBr)cm-1:3418,2923,2866,1120,1070
NMR(CDCl3)δ値:1.8-2.2(1H,m),2.91(2H,t,J=7Hz),3.4-3.9(6H,m),7.28(5H,s)
No.5-49:2-[(4-メトキシフェネチル)オキシ]-1-エタノール
IR(KBr)cm-1:3416,2936,1514,1248,1117,1036
NMR(d6-DMSO)δ値:2.3-2.7(1H,m),2.84(2H,t,J=7Hz),3.4-4.0(6H,m),3.80(3H,s),6.86(2H,d,J=9Hz),7.15(2H,d,J=9Hz)
No.5-50:2-[(3,4-ジメトキシフェネチル)オキシ]-1-エタノール
IR(KBr)cm-1:3407,2921,1516,1262,1027
NMR(CDCl3)δ値:2.85(2H,t,J=7Hz),2.95(1H,s),3.4-4.0(6H,m),3.86(6H,s),6.80(3H,s)
No.5-51:2-[(3,4,5,-トリメトキシフェネチル)オキシ]-1-エタノール
IR(KBr)cm-1:3396,2938,1591,1462,1126
NMR(CDCl3)δ値:2.85(2H,t,J=7Hz),3.4-4.1(16H,m),6.48(2H,s)
No.5-52:2-[2-(2-ナフチル)エトキシ]-1-エタノール
IR(KBr)cm-1:3416,2866,1363,1118
No.5-53:2-(2-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルエトキシ)-1-エタノール
IR(KBr)cm-1:3416,2872,1611,1122,753
NMR(CDCl3)δ値:2.4-2.6(1H,m),3.27(2H,t,J=7Hz),3.5-3.8(4H,m),3.95(2H,t,J=7Hz),7.1-7.9(4H,m)
No.5-54:2-(2-ベンゾ[b]フラン-5-イルエトキシ)-1-エタノール
IR(KBr)cm-1:3422,2867,1469,1127
NMR(CDCl3)δ値:2.1-2.4(1H,m),2.97(2H,t,J=7Hz),3.3-3.9(6H,m),6.6-6.8(1H,m),7.0-7.7(4H,m)
No.5-55:2-[2-(3-ピリジル)エトキシ]-1-エタノール
IR(KBr)cm-1:3386,2923,1120,1053
NMR(CDCl3)δ値:2.6-3.0(1H,m),2.90(2H,t,J=7Hz),3.4-4.0(6H,m),7.1-7.9(2H,m),8.3-8.7(2H,m)
No.5-56:2-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)エトキシ]-1-エタノール
NMR(CDCl3)δ値:2.82(2H,t,J=7Hz),3.4-4.3(7H,m),5.92(2H,s),6.7-6.9(3H,m)
No.5-57:2-[2-(1-ナフチル)エトキシ]-1-エタノール
【００９６】
実施例５(4)
2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)-1-エタノール2.10gを塩化メチレン20mlに溶解し、この溶液に氷冷下、メタンスルホニルクロリド1.63gおよびピリジン1.47gを加え、同温度で30分間、さらに室温で12時間攪拌する。反応混合物に塩化メチレン20mlおよび水40mlを加え、2mol/L塩酸でpH2.0に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：n-ヘキサン：酢酸エチル＝4:1〜2:1）で精製すれば、2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル メタンスルホネート(No.5-58)2.50gを得る。
IR(KBr)cm-1:1347,1170,1127
NMR(CDCl3)δ値:2.86(3H,s),3.0(2H,t,J=7Hz),3.5-4.0(4H,m),4.2-4.5(2H,m),7.2-7.6(3H,m),7.6-8.0(2H,m)
【００９７】
同様にして、次の化合物を得る。
No.5-59:2-(フェネチルオキシ)エチル メタンスルホネート
IR(KBr)cm-1:1353,1175,1128,923
NMR(CDCl3)δ値:2.7-3.1(5H,m),3.5-3.9(4H,m),4.2-4.5(2H,m),7.27(5H,s)
No.5-60:2-[(4-メトキシフェネチル)オキシ]エチル メタンスルホネート
IR(KBr)cm-1:2938,1352,1247,1175,1020
NMR(CDCl3)δ値:2.7-3.1(5H,m),3.5-3.9(4H,m),3.80(3H,s),4.2-4.5(2H,m),7.27(4H,s)
No.5-61:2-[(3,4-ジメトキシフェネチル)オキシ]エチル メタンスルホネート
IR(KBr)cm-1:2939,1518,1352,1262,1175
NMR(CDCl3)δ値:2.88(2H,t,J=7Hz),2.97(3H,s),3.5-4.0(4H,m),3.88(6H,s),4.2-4.5(2H,m),6.6-7.0(3H,m)
No.5-62:2-[(3,4,5,-トリメトキシフェネチル)オキシ]エチル メタンスルホネート
IR(KBr)cm-1:2940,1591,1352,1175,1128
NMR(CDCl3)δ値:2.85(2H,t,J=7Hz),2.97(3H,s),3.5-4.0(13H,m),4.2-4.5(2H,m),6.48(2H,s)
No.5-63:2-[2-(2-ナフチル)エトキシ]エチル メタンスルホネート
IR(KBr)cm-1:2938,1353,1176,1128,923
No.5-64:2-(2-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルエトキシ)エチル メタンスルホネート
IR(KBr)cm-1:1353,1176,1131,924
NMR(CDCl3)δ値:2.92(3H,s),3.27(2H,t,J=6Hz),3.6-3.9(2H,m),3.97(2H,t,J=6Hz),4.2-4.5(2H,m),7.1-7.9(4H,m)
No.5-65:2-(2-ベンゾ[b]フラン-5-イルエトキシ)エチル メタンスルホネート
IR(KBr)cm-1:1347,1169,1126,936
NMR(CDCl3)δ値:2.88(3H,s),2.97(2H,t,J=7Hz),3.5-4.0(4H,m),4.2-4.5(2H,m),6.6-6.8(1H,m),7.0-7.7(4H,m)
No.5-66:2-[2-(3-ピリジル)エトキシ]エチル メタンスルホネート
IR(KBr)cm-1:1348,1194,1174,1125
No.5-67:2-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)エトキシ]エチル メタンスルホネート
NMR(CDCl3)δ値:2.7-3.0(5H,m),3.6-3.8(4H,m),4.3-4.4(2H,m),5.92(2H,s),6.6-6.8(3H,m)
No.5-68:2-[2-(1-ナフチル)エトキシ]エチル  メタンスルホネート
【００９８】
実施例５(5)
2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル メタンスルホネート2.45gをN,N-ジメチルホルムアミド50mlに溶解し、この溶液に1-ベンズヒドリルピペラジン2.30gおよび炭酸カリウム1.24gを加え、80℃で6.5時間攪拌する。反応混合物を水100mlおよび酢酸エチル200mlの混合液中に導入し、有機層を分取する。さらに、水層を酢酸エチル30mlで抽出し、先に分取した有機層と合わせて、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム：メタノール＝30:1）で精製すれば、油状の2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エチル (2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル) エーテル3.14gを得る。
【００９９】
実施例５(6)
2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エチル (2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル) エーテル3.10gを酢酸エチル30mlに溶解し、この溶液に3.4mol/L乾燥塩化水素−ジオキサン溶液3mlを加え、室温で2時間攪拌する。析出晶を濾取すれば、2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エチル (2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル) エーテル・二塩酸塩(No.35)1.90gを得る。
融点:181-184℃
実施例６
実施例５(5),(6)と同様にして、表１８〜表２６の化合物を得る。
【０１００】
【表１８】
0004549452.tif 000053
【０１０１】
【表１９】
0004549452.tif 000054
【０１０２】
【表２０】
0004549452.tif 000055
【０１０３】
【表２１】
0004549452.tif 000056
【０１０４】
【表２２】
0004549452.tif 000057
【０１０５】
【表２３】
0004549452.tif 000058
【０１０６】
【表２４】
0004549452.tif 000059
【０１０７】
【表２５】
0004549452.tif 000060
【０１０８】
【表２６】
0004549452.tif 000061
【０１０９】
以下に、表１８〜表２６の化合物名とその物性値を示す。
No.36: 2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エチル フェネチル エーテル・二塩酸塩
融点:201-202℃
No.37: フェネチル (2-{4-[(E)-3-フェニル-2-プロペニル]ピペラジノ}エチル) エーテル・二塩酸塩
融点:237-239℃
No.38: 1-ベンズヒドリル-4-{2-[(4-メトキシフェネチル)オキシ]エチル}ピペラジン・二塩酸塩
融点:212-214℃
IR(KBr)cm-1:3421,2931,1513,1245,1031
No.39: 1-ベンズヒドリル-4-{2-[(3,4-ジメトキシフェネチル)オキシ]エチル}ピペラジン・二塩酸塩
融点:204-207℃
No.40: 1-ベンズヒドリル-4-{2-[(3,4,5-トリメトキシフェネチル)オキシ]エチル}ピペラジン・二塩酸塩
融点:210-212℃
No.41: 2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エチル [2-(2-ナフチル)エチル] エーテル・二塩酸塩
融点:192-205℃
IR(KBr)cm-1:3442,2940,1456,1124
No.42: 2-ベンゾ[b]フラン-5-イルエチル (2-{4-[(E)-3-フェニル-2-プロペニル]ピペラジノ}エチル) エーテル・二塩酸塩
融点:235-236℃
IR(KBr)cm-1:2978,2873,1469,1130
No.43: 2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル [2-(4-フェニルピペラジノ)エチル] エーテル・二塩酸塩
融点:180-181℃
IR(KBr)cm-1:3423,2365,1491,1126
No.44: 2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル [2-(4-ベンジルピペラジノ)エチル] エーテル・二塩酸塩
融点:244-245℃
IR(KBr)cm-1:3451,2373,1444,1127
No.45: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点:230-232℃
IR(KBr)cm-1:3442,2373,1517,1255,1127
【０１１０】
No.46: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点:212-214℃
IR(KBr)cm-1:3447,2416,1592,1429,1120
No.47: 2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル (2-{4-[ジ(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジノ}エチル) エーテル・二塩酸塩
融点:231-234℃
IR(KBr)cm-1:3438,2363,1512,1233
No.48: 2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル (2-{4-[(E)-3-フェニル-2-プロペニル]ピペラジノ}エチル) エーテル・二塩酸塩
融点:234-236℃
IR(KBr)cm-1:3354,2449,1447,1127
No.49: 2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル (2-{4-[3-フェニルプロピル]ピペラジノ}エチル) エーテル・二塩酸塩
融点:230-231℃
IR(KBr)cm-1:2940,2809,1676,1112
No.50: (E)-1-{4-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)ピペラジノ]-3-フェニル-2-プロペン-1-オン・塩酸塩
融点:154℃
No.51: 2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル {2-[4-(4,4-ジフェニル-3-ブテニル)ピペラジノ]エチル} エーテル・二塩酸塩
融点:229-230℃
No.52: 2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル {2-[4-(4,4-ジフェニルブチル)ピペラジノ]エチル} エーテル・二塩酸塩
融点:210℃
No.53: N-(1-ベンズヒドリルテトラヒドロ-1H-3-ピロリル)-N-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-N-エチルアミン・二塩酸塩
融点:アモルファス
No.54: 2-ベンゾ[b]イソオキサゾール-3-イルエチル (2-{4-[(E)-3-フェニル-2-プロペニル]ピペラジノ}エチル) エーテル・二塩酸塩
融点:228-229℃
IR(KBr)cm-1:2366,1441,1124,745
【０１１１】
No.55: 2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エチル [2-(3-ピリジル)エチル] エーテル・三塩酸塩
融点:154℃
No.56: 2-(4-ベンズヒドリル-1,4-ジアゼパン-1-イル)エチル (2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル) エーテル・二塩酸塩
融点：163-164℃
No.57: 1-{4-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]ピペラジノ}-2,2-ジフェニル-1-エタノン・塩酸塩
No.58: N-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-N-エチル-N-1-[(E)-3-フェニル-2-プロペニル]テトラヒドロ-１H-3-ピロリルアミン・二塩酸塩融点：130-132℃
No.59: N-(1-ベンズヒドリルテトラヒドロ-1H-3-ピロリル)-N-[2-(2-ベンゾ[b]フラン-5-イルエトキシ)エチル]-N-エチルアミン・二塩酸塩
IR(KBr)cm-1:2452,1456,1110,1028,708
No.60: 2-ベンゾ[b]フラン-5-イルエチル (2-{4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-1-ピリジル}エチル)  エーテル・塩酸塩
融点：96-98℃
IR(KBr)cm-1:2516,1468,1322,1109,784
No.61: 2-(2-ナフチル)エチル [2-(4-フェニルピペラジノ)エチル] エーテル・二塩酸塩
IR(KBr)cm-1:2358,1490,1125,757,690
No.62: 1-(4-メトキシフェニル)-4-{2-[2-(2-ナフチル)エトキシ]エチル}ピペラジン・二塩酸塩
融点：193.8-197.4℃
IR(KBr)cm-1:2346,1521,1272,1126,832
No.63: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：186.5-190℃
IR(KBr)cm-1:2340,2194,1472,1127,1025
No.64: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：200-202.5℃
IR(KBr)cm-1:2368,2345,1522,1272,1128
【０１１２】
No.65: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：188-191℃
IR(KBr)cm-1:2344,1261,1104,770
No.66: 2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル [2-(4-フェニルピペリジノ)エチル] エーテル・塩酸塩
融点：139.5-141.5℃
IR(KBr)cm-1:2484,1116,754,699
No.67: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-4-(4-メトキシベンジル)ピペリジン・塩酸塩
融点：149.5-151℃
IR(KBr)cm-1:2456,1511,1247,1112
No.68: 2-[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)ピペラジノ]エチル (2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル) エーテル・二塩酸塩
融点：242.7-244.6℃（分解）
IR(KBr)cm-1:2361,1501,1448,1266,1039
No.69: 2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル {2-[4-(5-メチルベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペラジノ]エチル} エーテル・塩酸塩
融点：138-139℃
IR(KBr)cm-1:2927,2501,1438,1122,803
No.70: 2-[4-(4-フルオロベンジル)ピペラジノ]エチル [2-(2-ナフチル)エチル]エーテル・二塩酸塩
融点：236-239℃
IR(KBr)cm-1:2370,1518,1234
No.71: 4-[(4-{2-[2-(2-ナフチル)エトキシ]エチル}ピペラジノ)メチル]ベンゾニトリル・二塩酸塩
融点：239-243℃
IR(KBr)cm-1:2366,1446,1125
No.72: 2-[4-(4-クロロベンジル)ピペラジノ]エチル [2-(2-ナフチル)エチル] エーテル・二塩酸塩
融点：234-239℃（分解）
IR(KBr)cm-1:2364,1458,1446,1126
No.73: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-4-(4-メトキシフェニル)ピペリジン・塩酸塩
融点：127-129℃
IR(KBr)cm-1:2930,2494,1514,1249
No.74: 1-(3-メトキシベンジル)-4-{2-[2-(2-ナフチル)エトキシ]エチル}ピペラジン・二塩酸塩
融点：236-238.5℃（分解）
IR(KBr)cm-1:2346,1603,1438
【０１１３】
No.75: 1-{2-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)エトキシ]エチル}-4-(3-メトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：222.5-224℃
IR(KBr)cm-1:2520,2345,1490,1250
No.76: 2-[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)ピペラジノ]エチル [2-(2-ナフチル)エチル] エーテル・二塩酸塩
融点：241.5-245.5℃
IR(KBr)cm-1:2362,1500,1448,1266
No.77: 1-[2-(2-ベンゾ[b]フラン-5-イルエトキシ)エチル]-4-(3-メトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：218-220℃
IR(KBr)cm-1:2432,1450,1262,1128
No.78: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-3-(3-メトキシフェニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール・塩酸塩
融点：123-124.5℃
IR(KBr)cm-1:2383,1121,777
No.79: 2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル (2-{4-[(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]ピペラジノ}エチル)エーテル・三塩酸塩
融点：210.5-212℃
IR(KBr)cm-1:2983,2366,1439,1103,1051
No.80: {4-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]ピペラジノ}(3,4-ジメトキシフェニル)メタノン・塩酸塩
融点：190-191℃
IR(KBr)cm-1:2557,1649,1229
No.81: {4-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]ピペラジノ}(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン・塩酸塩
融点：146-148.5℃
IR(KBr)cm-1:2582,1652,1426,1120
No.82: 1-{2-[2-(2-ナフチル)エトキシ]エチル}-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：215-216.5℃（分解）
IR(KBr)cm-1:2431,1459,1426,1124
No.83: 2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル{2-[4-(2-チエニルメチル)ピペラジノ]エチル}エーテル・二塩酸塩
融点：234-235℃
IR(KBr)cm-1:2979,2365,2345,1118
No.84: 1-{2-[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)エトキシ]エチル}-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：241.5-242.5℃
IR(KBr)cm-1:2366,1518,1490,1249
【０１１４】
No.85: 1-[2-(2-ベンゾ[b]フラン-5-イルエトキシ)エチル]-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：240-242℃
IR(KBr)cm-1:2371,1518,1470,1129
No.86: 1-(4-メトキシベンジル)-4-{2-[2-(1-ナフチル)エトキシ]エチル}ピペラジン・二塩酸塩
融点：247-247.5℃
IR(KBr)cm-1:2390,1518,1251,1109
No.87: 1-[2-(2-ベンゾ[b]フラン-5-イルエトキシ)エチル]-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：209-211℃
IR(KBr)cm-1:2944,2517,1592,1467,1125
No.88: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-4-(4-メトキシフェネチル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：245-247℃
IR(KBr)cm-1:2403,1518,1242,1038
No.89: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-4-(3-(4-メトキシフェニル)プロピル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：238.5-240℃
IR(KBr)cm-1:2344,1515,1449,1246,1114
No.90: 2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル (2-(4-イソプロピル)エチル)エーテル・二塩酸塩
融点：196-198.5℃
IR(KBr)cm-1:3386,2423,2363,1444
No.91: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-4-(2,3,4-トリメトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：210.5-212℃
IR(KBr)cm-1:2382,1442,1420,1102
No.92: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-4-(3,4-ジメトキシフェネチル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：227-230℃
IR(KBr)cm-1:2370,1517,1260,1147
【０１１５】
実施例７
実施例５(5)と同様にして得られた、2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エチル (2-ベンゾ[b]フラン-5-イルエチル) エーテル0.81gを酢酸エチル30mlに溶解し、この溶液にフマル酸0.20gを加え、室温で2時間攪拌する。析出晶を濾取し、イソプロパノールから再結晶すれば、2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エチル (2-ベンゾ[b]フラン-5-イルエチル) エーテル・フマル酸塩(No.93)0.51gを得る。
融点:153-154℃
IR(KBr)cm-1:2870,1638,1259,1114
同様にして、次の化合物を得る。
No.94: 2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル (2-{4-[(E)-3-フェニル-2-プロペニル]-1,4-ジアゼパン-1-イル}エチル) エーテル・フマル酸塩
融点:130℃
No.95: N-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-N-(1-ベンジルテトラヒドロ-1H-3-ピロリル)-N-エチルアミン・フマル酸塩
融点:アモルファス
【０１１６】
実施例８
実施例５(5)と同様にして得られた、1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-3-(3-メトキシフェニル)ピロリジン0.51gを酢酸エチル10mlに溶解し、この溶液にシュウ酸0.11gを加え、室温で2時間攪拌する。析出晶を濾取すれば、1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-3-(3-メトキシフェニル)ピロリジン・シュウ酸塩(No.96)0.40gを得る。
融点：130-133.5℃
IR(KBr)cm-1:2936,1610,1114,702
同様にして、次の化合物を得る。
No.97: 2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル {2-[4-(5-フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペリジノ]エチル} エーテル・シュウ酸塩
融点：179.3-181.3℃
IR(KBr)cm-1:1725,1615,1184,699
No.98: 2-ベンゾ[b]フラン-5-イルエチル {2-[4-(5-フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペリジノ]エチル} エーテル・シュウ酸塩
融点：166.2-168.3℃
IR(KBr)cm-1:1618,1184,1124,701
No.99: 2-[4-(5-フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペリジノ]エチル [2-(2-ナフチル)エチル] エーテル・シュウ酸塩
融点：164-165℃
IR(KBr)cm-1:3422,1618,1186
【０１１７】
実施例９(1)
2-[2-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)]エトキシ酢酸(No.5-35)0.8gおよび1-(４-メトキシベンジル)ピペラジンの二塩酸塩1.05gをN,N-ジメチルホルムアミド8mlに懸濁し、ジフェニルリン酸アジド0.81mlおよびトリエチルアミン1.75mlを加え、室温で18時間攪拌する。反応混合物に水10mlおよび酢酸エチル10mlを加え、有機層を分取する。水層を酢酸エチル5mlで抽出し、先に分取した有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去すれば、油状の2-[2-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)エトキシ]-1-[4-(4-メトキシベンジル)ピペラジノ]-1-エタノン(No.9-1)1.43gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:2.0-2.6(4H,m),3.04(2H,t,J=6Hz),3.39(2H,s),3.3-4.0(6H,m)3.80(3H,s),4.16(2H,s),6.7-7.8(8H,m)
【０１１８】
同様にして、次の化合物を得る。
No.9-2: 1-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)-2-[2-(1-ナフチル)エトキシ]-1-エタノン
No.9-3: 2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-7-イルエトキシ)-1-[4-(4-メトキシベンジル)ピペラジノ]-1-エタノン
No.9-4: 2-[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エトキシ]-1-[4-(4-メトキシベンジル)ピペラジノ]-1-エタノン
No.9-5: 2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-4-イルエトキシ)-1-[4-(4-メトキシベンジル)ピペラジノ]-1-エタノン
No.9-6: 2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-6-イルエトキシ)-1-[4-(4-メトキシベンジル)ピペラジノ]-1-エタノン
No.9-7: 1-[4-(4-メトキシベンジル)ピペラジノ]-2-[2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)エトキシ]-1-エタノン
NMR(CDCl3)δ値:2.0-2.8(4H,m),2.96(3H,s),3.03(2H,t,J=6Hz),3.3-3.7(4H,m),3.34(2H,s),3.80(3H,s),3.7-3.9(2H,m),4.13(2H,s),6.7-7.0(2H,m),7.0-7.4(2H,m),7.6-7.9(2H,m),8.01(1H,brs)
No.9-8: 1-[4-(4-メトキシベンジル)ピペラジノ]-2-(フェネチルオキシ)-1-エタノン
NMR(CDCl3)δ値:2.0-2.6(4H,m),2.89(2H,t,J=6Hz),3.2-3.9(6H,m),3.40(2H,s),3.77(3H,s),4.10(2H,s),6.7-7.6(9H,m)
No.9-9: 2-[2-(2,3-ジヒドロ-1H-5-インデニル)エトキシ]-1-[4-(4-メトキシベンジル)ピペラジノ]-1-エタノン
NMR(CDCl3)δ値:1.7-2.5(6H,m),2.86(4H,t,J=7Hz),2.87(4H,t,J=7Hz),3.2-3.9(4H,m),3.41(2H,s),3.78(3H,s),4.12(2H,s),6.7-7.4(6H,m)
【０１１９】
No.9-10: 2-[(2,4-ジクロロフェネチル)オキシ]-1-[4-(4-メトキシベンジル)ピペラジノ]-1-エタノン
No.9-11: 2-[(2,4-ジフルオロフェネチル)オキシ]-1-[4-(4-メトキシベンジル)ピペラジノ]-1-エタノン
No.9-12: 1-[4-(4-メトキシベンジル)ピペラジノ]-2-[2-(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)エトキシ]-1-エタノン
NMR(CDCl3)δ値:2.1-2.5(4H,m),3.12(2H,t,J=6Hz),3.2-3.7(4H,m),3.35(2H,s),3.79(3H,s),3.92(2H,t,J=6Hz),4.16(2H,s),6.83(2H,d,J=8Hz),7.05(1H,s),7.15(2H,d,J=8Hz),7.3-7.6(3H,m),7.8-8.1(2H,m)
No.9-13: 1-[4-(4-メトキシベンジル)ピペラジノ]-2-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)オキシ]-1-エタノン
No.9-14: 2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルエトキシ)-1-[4-(4-メトキシベンジル)ピペラジノ]-1-エタノン
NMR(CDCl3)δ値:2.0-2.7(4H,m),3.0-3.7(6H,m),3.45(2H,s),3.7-4.0(2H,m),3.80(3H,s),4.19(2H,s),6.7-8.4(9H,m)
No.9-15: 2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルエトキシ)-1-[4-(4-メトキシベンジル)ピペラジノ]-1-エタノン
NMR(CDCl3)δ値:2.0-2.7(4H,m),3.10(2H,t,J=6Hz),3.3-3.7(4H,m),3.37(2H,s),3.7-3.9(2H,m),3.80(3H,s),4.18(2H,s),6.7-8.1(9H,m)
【０１２０】
実施例９(2)
2-[2-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)エトキシ]-1-[4-(4-メトキシベンジル)ピペラジノ]-1-エタノン1.43gをジエチレングリコールジメチルエーテル14mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム0.36gを加えた後、氷冷し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体1.55mlを滴下する。次いで、室温で4時間攪拌した後、6mol/L塩酸5.24mlを滴下し、90〜100℃で40分間攪拌する。室温まで冷却し、水30mlおよびクロロホルム15mlを加え、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH13に調整した後、有機層を分取する。水層をクロロホルム7mlで抽出し、先に分取した有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液;クロロホルム:アセトン＝50:1〜30:1）で精製すれば、油状の1-{2-[2-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)エトキシ]エチル}-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン0.78gを得る。
【０１２１】
実施例９(3)
1-{2-[2-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)エトキシ]エチル}-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン0.71gを酢酸エチル5mlに溶解し、室温で、2.28mol/L乾燥塩化水素―酢酸エチル溶液2.18mlを加える。次いで、エタノール3mlを加え、室温で6時間放置する。析出晶を濾取すれば、1-{2-[2-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)エトキシ]エチル}-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩(No.100)0.73gを得る。
融点：237.5-240℃
IR(KBr)cm-1:2336,1515,1456,1248
実施例１０
実施例９(2),(3)と同様にして、表２７および表２８の化合物を得る。
【０１２２】
【表２７】
0004549452.tif 000062
【０１２３】
【表２８】
0004549452.tif 000063
【０１２４】
以下に、表２７および表２８の化合物名とその物性値を示す。
No.101: 2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エチル [2-(1-ナフチル)エチル] エーテル・二塩酸塩
IR(KBr)cm-1:2361,2211,1455,1124,774,705
No.102: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-7-イルエトキシ)エチル]-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：233.1-234.8℃
IR(KBr)cm-1:2421,1516,1257,1028
No.103: 1-{2-[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エトキシ]エチル}-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：216.5-218.5℃
IR(KBr)cm-1:2367,1509,1256,1072
No.104: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-4-イルエトキシ)エチル]-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：236.5-238℃
IR(KBr)cm-1:2375,1517,1251,763
No.105: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-6-イルエトキシ)エチル]-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：235-236.5℃
IR(KBr)cm-1:2373,1614,1517,1251
No.106: 5-(2-{2-[4-(4-メトキシベンジル)ピペラジノ]エトキシ}エチル)-2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール・二塩酸塩
融点：242.5-243.5℃
IR(KBr)cm-1:2367,1517,1255
No.107: 1-(4-メトキシベンジル)-4-[2-(フェネチルオキシ)エチル]ピペラジン・二塩酸塩
融点：223-225℃
IR(KBr)cm-1:2376,1517,1250,1034
No.108: 1-{2-[2-(2,3-ジヒドロ-1H-5-インデニル)エトキシ]エチル}-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：234-236℃
IR(KBr)cm-1:2370,1517,1250,1125
No.109: 1-{2-[(2,4-ジクロロフェネチル)オキシ]エチル}-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：220-222℃（分解）
IR(KBr)cm-1:2362,1514,1475,1248
【０１２５】
No.110: 1-{2-[(2,4-ジフルオロフェネチル)オキシ]エチル}-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：223-225.5℃（分解）
IR(KBr)cm-1:2363,1614,1507,1251,1127
No.111: 4-(2-{2-[4-(4-メトキシベンジル)ピペラジノ]エトキシ}エチル)-2-フェニル-1,3-チアゾール・二塩酸塩
融点：230-231℃（分解）
IR(KBr)cm-1:2365,1516,1439,1254
No.112: 1-(4-メトキシベンジル)-4-{2-[(3,4,5-トリメトキシフェネチル)オキシ]エチル}ピペラジン・二塩酸塩
融点：219-220.5℃
IR(KBr)cm-1:2416,1588,1514,1245,1121
No.113: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルエトキシ)エチル]-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：244.5-245.5℃（分解）
IR(KBr)cm-1:2387,1518,1251
No.114: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルエトキシ)エチル]-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：230-230.5℃
IR(KBr)cm-1:2368,1516,1250
【０１２６】
実施例１１(1)
3-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-1-プロパノール0.3ｇをトルエン1mlおよび50％(W/V)水酸化ナトリウム水溶液1.5mlに懸濁し、この懸濁液に1-(2-クロロエチル)-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩0.75gおよび硫酸水素テトラn-ブチルアンモニウム0.05gを加え、6時間還流する。反応混合物を水10mlおよび酢酸エチル10mlの混合液中に導入した後、有機層を分取する。さらに水層を酢酸エチル5mlで抽出し、先に分取した有機層と合わせて飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝1:1〜クロロホルム：メタノール＝20:1）で精製すれば、油状の1-[2-(3-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-1-プロポキシ)エチル]-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン0.65gを得る。
【０１２７】
実施例１１(2)
1-[2-(3-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-1-プロポキシ)エチル]-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン0.65gをエタノール5mlに溶解し、この溶液に2.3mol/L乾燥塩化水素―酢酸エチル溶液1.3mlを加え、室温で1時間攪拌する。析出晶を濾取すれば、1-[2-(3-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-1-プロポキシ)エチル]-4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩(No.115)0.40gを得る。
融点：230-234.5℃
IR(KBr)cm-1:2370,1516,1438,1252,1029
実施例１２
実施例11(1),(2)と同様にして、表２９の化合物を得る。
【０１２８】
【表２９】
0004549452.tif 000064
【０１２９】
以下に、表２９の化合物名とその物性値を示す。
No.116: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-7-イルエトキシ)エチル]-4-(3-メトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：228.4-230.4℃
IR(KBr)cm-1:2424,1451,1437,1270
No.117: 6-(2-{2-[4-(4-メトキシベンジル)ピペラジノ]エトキシ}エチル)キノリン・二塩酸塩
融点：228-230℃
IR(KBr)cm-1:3406,2365,1612,1516,1255
No.118: 1-(4-メトキシベンジル)-4-{2-[2-(ビフェニル-3-イル)エトキシ]エチル}ピペラジン・二塩酸塩
融点：235.5-236.5℃
IR(KBr)cm-1:2365,1516,1256,756
No.119: 1-(4-メトキシベンジル)-4-(2-{[4-(5-ピリミジル)フェネチル]オキシ}エチル)ピペラジン・三塩酸塩
融点：245-247.5℃
IR(KBr)cm-1:2366,1613,1516,1252
No.120: 1-(4-メトキシベンジル)-4-(2-{[4-(3-ピリジル)フェネチル]オキシ}エチル)ピペラジン・三塩酸塩
融点：245.5-248℃
IR(KBr)cm-1:2362,1614,1516,1266
No.121: 2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エチル [5-(2-ナフチル)ペンチル] エーテル・二塩酸塩
融点：186.5-188.5℃
IR(KBr)cm-1:3420,2934,2360,1456,706
No.122: 2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エチル [3-(2-ナフチル)プロピル] エーテル・二塩酸塩
融点：186-188℃
IR(KBr)cm-1:3421,2344,1456,1125,704
【０１３０】
実施例１３
2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-1-エタノール11.7ｇをトルエン60mlおよび50％(W/V)水酸化ナトリウム水溶液60mlに懸濁し、この懸濁液に4-{2-[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}-1-ピペラジンカルボン酸tert-ブチルエステル26.37gおよび硫酸水素テトラn-ブチルアンモニウム3.35gを加え、3時間還流する。反応混合物をトルエン120mlおよび水200mlの混合溶液中に導入し、有機層を分取する。さらに、水層をトルエン40mlで抽出し、先に分取した有機層と合わせて、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水炭酸カリウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去すれば、4-[2-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-1-ピペラジンカルボン酸 tert-ブチルエステル(No.123)37.87ｇを得る。
【０１３１】
実施例１４
実施例13と同様にして、次の化合物を得る。
No.124: 4-{2-[2-(2-ナフチル)エトキシ]エチル}-1-ピペラジンカルボン酸 tert-ブチルエステル
No.125: 4-[2-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-1-ピペリジンカルボン酸 tert-ブチルエステル
NMR(CDCl3)δ値:0.7-1.9(6H,m),1.45(9H,s),2.3-2.8(3H,m),2.97(2H,t,J=7Hz),3.46(2H,t,J=6Hz),3.66(2H,t,J=7Hz),3.8-4.2(2H,m),7.0-7.9(5H,m)
【０１３２】
実施例１５
4-[2-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-1-ピペラジンカルボン酸 tert-ブチルエステル0.47gに1.86mol/L乾燥塩化水素-エタノール溶液3.88mlを加える。室温で1日放置後、析出晶を濾取すれば、2-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)エチル (2-ピペラジノエチル) エーテル・二塩酸塩(No.126)0.35gを得る。
IR(KBr)cm-1:3448,2714,1590,1125,703
実施例１６
実施例15と同様にして、表３０の化合物を得る。
【０１３３】
【表３０】
0004549452.tif 000065
【０１３４】
以下に、表３０の化合物名とその物性値を示す。
No.127: 2-(2-ナフチル)エチル (2-ピペラジノエチル) エーテル
IR(KBr)cm-1:3438,2398,1648,1428,1126
No.128: 2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル [2-(4-ピペリジル)エチル] エーテル
NMR(CDCl3)δ値:1.3-2.0(6H,m),2.4-3.0(3H,m),2.89(2H,t,J=7Hz),3.2-3.5(4H,m),3.66(2H,t,J=7Hz),7.1-7.9(5H,m),9.40(1H,brs)
【０１３５】
実施例１７
2-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)エチル (2-ピペラジノエチル) エーテル・二塩酸塩1.0gをN,N-ジメチルホルムアミド10mlに溶解し、この溶液に3-メトキシ安息香酸0.50ｇを加える。この混合物に、ジフェニルリン酸アジド0.71mlおよびトリエチルアミン1.92mlを、順次滴下し、室温で1時間攪拌する。反応混合物に、酢酸エチル10mlおよび氷水10mlを加えた後、有機層を分取する。さらに、水層を酢酸エチル5mlで抽出し、抽出液を先に分取した有機層と合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去すれば、{4-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]ピペラジノ}(3-メトキシフェニル)メタノン(No.129)0.71gを得る。
同様にして、表３１および表３２の化合物を得る。
【０１３６】
【表３１】
0004549452.tif 000066
【０１３７】
【表３２】
0004549452.tif 000067
【０１３８】
以下に、表３１および表３２の化合物名とその物性値を示す。
No.130: (3-フルオロフェニル)(4-{2-[2-(2-ナフチル)エトキシ]エチル}ピペラジノ)メタノン
No.131: {4-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]ピペラジノ}(3,4-ジメトキシフェニル)メタノン
NMR(CDCl3)δ値:2.3-2.6(8Hm),2.60(2H,t,J=4Hz),3.00(2H,t,J=6Hz),3.58(2H,t,J=4Hz),3.72(2H,t,J=6Hz),3.91(6H,s),6.8-7.9(8H,m)
No.132: {4-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]ピペラジノ}(3-フルオロフェニル)メタノン
NMR(CDCl3)δ値:2.0-4.2(16H,m),6.8-8.2(9H,m)
No.133: {4-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]ピペラジノ}(2,4-ジメトキシフェニル)メタノン
No.134:(3,4-ジメトキシフェニル)(4-{2-[2-(2-ナフチル)エトキシ]エチル}ピペラジノ)メタノン
No.135: (2,4-ジメトキシフェニル)(4-{2-[2-(2-ナフチル)エトキシ]エチル}ピペラジノ)メタノン
No.136: {4-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]ピペラジノ}(4-ヒドロキシフェニル)メタノン
NMR(CDCl3)δ値:2.3-3.1(8H,m),3.4-3.9(8H,m),6.7-8.1(9H,m)
No.137: {4-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]ピペラジノ}(3,5-ジメトキシフェニル)メタノン
No.138: (4-メトキシフェニル)(4-{2-[2-(2-ナフチル)エトキシ]エチル}ピペラジノ)メタノン
NMR(CDCl3)δ値:2.3-3.6(4H,m),2.60(2H,t,J=6Hz),3.02(2H,t,J=6Hz),3.4-3.8(8H,m),3.85(3H,s),6.8-7.0(2H,m),7.1-7.5(5H,m),7.6-7.9(4H,m)
No.139: {4-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]ピペラジノ}(4-メトキシフェニル)メタノン
NMR(CDCl3)δ値:2.3-2.6(4H,m),2.59(2H,t,J=6Hz),2.99(2H,t,J=6Hz),3.4-3.8(8H,m),3.84(3H,s),6.8-7.0(2H,m),7.1-7.5(5H,m),7.6-7.9(2H,m)
【０１３９】
実施例１８
{4-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]ピペラジノ}(4-メトキシフェニル)メタノンを、実施例５(6)と同様にして、{4-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]ピペラジノ}(4-メトキシフェニル)メタノン・塩酸塩(No.140)を得る。
融点：159-160℃
IR(KBr)cm-1:2426,1635,1247
同様にして、次の化合物を得る。
No.141: (4-メトキシフェニル)(4-{2-[2-(2-ナフチル)エトキシ]エチル}ピペラジノ)メタノン・塩酸塩
融点：159-161℃
IR(KBr)cm-1:2424,1633,1460,1422,1249
【０１４０】
実施例１９(1)
{4-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]ピペラジノ}(3-メトキシフェニル)メタノン0.71gをテトラヒドロフラン9mlに溶解し、この溶液に、水素化ホウ素ナトリウム0.32gおよび三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体1.36mlを加える。この混合物を5時間15分還流する。室温に冷却した後、6mol/L塩酸5ｍlを加えた後、30分還流する。室温に冷却した後、酢酸エチル20mlを加え、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH10.5に調整した後、有機層を分取する。さらに、水層を酢酸エチル5mlで抽出し、抽出液を先に分取した有機層と合わせて、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水炭酸カリウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出液:クロロホルム：メタノール＝50:0〜40:1）で精製すれば、油状の1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-4-(3-メトキシベンジル)ピペラジン0.49gを得る。
【０１４１】
実施例１９(2)
1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-4-(3-メトキシベンジル)ピペラジンを、実施例３(3)と同様にして、1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-4-(3-メトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩(No.142)を得る。
融点：230-232℃
IR(KBr)cm-1:2360,1457,1269,1128,702
実施例２０
実施例19(1),(2)と同様にして、表３３の化合物を得る。
【０１４２】
【表３３】
0004549452.tif 000068
【０１４３】
以下に、表３３の化合物名とその物性値を示す。
No.143: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-4-(2,4-ジメトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：202-204℃
IR(KBr)cm-1:2367,1616,1128
No.144: 2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル {2-[4-(3-フルオロベンジル)ピペラジノ]エチル} エーテル・二塩酸塩
融点：238-243℃
IR(KBr)cm-1:2366,1447,1127,702
No.145: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-4-(3,4-ジメトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：247-249℃
IR(KBr)cm-1:2362,1269,1160,1026
No.146: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-4-(3,5-ジメトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：203-204℃
IR(KBr)cm-1:2368,1599,1202,1152
No.147: 2-[4-(3-フルオロベンジル)ピペラジノ]エチル [2-(2-ナフチル)エチル] エーテル・二塩酸塩
融点：250.5-253.5℃
IR(KBr)cm-1:2361,1450,1103,749
No.148: 1-(3,4-ジメトキシベンジル)-4-{2-[2-(2-ナフチル)エトキシ]エチル}ピペラジン・二塩酸塩
融点：258.5-260℃
IR(KBr)cm-1:3383,2619,1621,1215
No.149: 1-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{2-[2-(2-ナフチル)エトキシ]エチル}ピペラジン・二塩酸塩
融点：186-187℃
IR(KBr)cm-1:2366,1269,1100,1027
【０１４４】
実施例２１
実施例19(1)と同様にして得られた化合物を実施例8と同様にして、次の化合物を得る。
No.150: 4-({4-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]ピペラジノ}メチル)フェノール・シュウ酸塩
融点：200-202.5℃（分解）
IR(KBr)cm-1:3396,2550,1616,1179,1116
No.151: 4-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-1-(3-メトキシベンジル)ピペリジン・シュウ酸塩
融点：189.3-190.4℃
IR(KBr)cm-1:1734,1470,1114
【０１４５】
実施例２２(1)
2-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)エチル (2-ピペラジノエチル) エーテル・二塩酸塩0.7gをN,N-ジメチルホルムアミド7.0mlに溶解し、この溶液に塩化4-クロロベンジル0.34gおよび無水炭酸カリウム0.88gを加え、50℃で1.5時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル10mlおよび氷水10mlの混合液中に導入し、有機層を分取する。さらに水層を酢酸エチル5mlで抽出し、抽出液を先に分取した有機層と合わせて、飽和食塩水で洗浄後、無水炭酸カリウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出液:クロロホルム〜クロロホルム：エタノール＝50:1）で精製すれば、油状の2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル {2-[4-(4-クロロベンジル)ピペラジノ]エチル} エーテル0.49gを得る。
【０１４６】
実施例２２(2)
2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル {2-[4-(4-クロロベンジル)ピペラジノ]エチル} エーテルを、実施例３(3)と同様にして、2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル {2-[4-(4-クロロベンジル)ピペラジノ]エチル} エーテル・二塩酸塩(No.152)を得る。
融点：236-238℃
IR(KBr)cm-1:2361,1127,704
実施例２３
実施例22(1),(2)と同様にして、表３４の化合物を得る。
【０１４７】
【表３４】
0004549452.tif 000069
【０１４８】
以下に、表３４の化合物名とその物性値を示す。
No.153: 2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル {2-[4-(4-フルオロベンジル)ピペラジノ]エチル} エーテル
融点：173-175℃
IR(KBr)cm-1:2361,1606,1514,1228
No.154: 4-({4-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]ピペラジノ}メチル)ベンゾニトリル・二塩酸塩
融点：242-244℃
IR(KBr)cm-1:2364,1446,1127
No.155: 1-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-4-(2-メトキシベンジル)ピペラジン・二塩酸塩
融点：169-172℃
IR(KBr)cm-1:2361,1436,1264,1122
No.156: 2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル {2-[4-(4-メチルベンジル)ピペラジノ]エチル} エーテル・二塩酸塩
融点：246-248℃
IR(KBr)cm-1:2359,1444,1126
No.157: 1-(4-メトキシベンジル)-4-{2-[2-(2-ナフチル)エトキシ]エチル}ピペラジン・二塩酸塩
融点：235-236℃
IR(KBr)cm-1:2374,1518,1268,1250
No.158: 2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチル {2-[4-(4-クロロベンジル)ピペラジノ]エチル}  エーテル・二塩酸塩
融点：234-236℃
IR(KBr)cm-1:2366,1446,1127,702
No.159: 4-[2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエトキシ)エチル]-1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン・塩酸塩
融点：138-139.2℃
IR(KBr)cm-1:2930,1516,1252,1116,830
【０１４９】
参考例１
(1)60%(W/W)水素化ナトリウム1.41gをテトラヒドロフラン40mlに懸濁し、この懸濁液に10℃でジエチルホスホノ酢酸エチル6.67mlを滴下した後、10℃で45分間攪拌する。次いで、この反応混合物に5〜10℃で2-ナフトアルデヒドのテトラヒドロフラン溶液15mlを滴下した後、10℃で30分間攪拌する。反応混合物に水50mlおよび酢酸エチル50mlを加え、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去すれば、無色結晶の(E)-3-(2-ナフチル)-2-プロペン酸エチル6.97gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:1.36(3H,t,J=7Hz),4.29(2H,q,J=7Hz),6.54(1H,d,J=16Hz),7.3-8.1(7H,m)
(2) (E)-3-(2-ナフチル)-2-プロペン酸エチル6.15gをエタノール60mlに溶解し、5%(W/W)パラジウム-炭素0.62gを加え、水素雰囲気下、室温で5時間攪拌する。次いで、反応混合物を濾過し、得られた濾液から減圧下に溶媒を留去すると、油状の3-(2-ナフチル)プロパン酸エチル6.81gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:1.22(3H,t,J=7Hz),2.70(2H,t,J=7Hz),3.11(2H,t,J=7Hz),4.13(2H,q,J=7Hz),7.2-8.0(7H,m)
(3) 3-(2-ナフチル)プロパン酸エチル0.34gをテトラヒドロフラン5mlに溶解し、この溶液に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム0.08gを加え、氷冷下で1時間、さらに室温で30分間攪拌する。この反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液0.4mlを滴下し、次いで、硫酸ナトリウムを加え、室温で30分間攪拌する。反応混合物から不溶物を濾去し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液:n-ヘキサン〜n-ヘキサン：酢酸エチル＝20:1）で精製すれば、油状の3-(2-ナフチル)-1-プロパノール0.24g(No.S1-1)を得る。
NMR(CDCl3)δ値:1.7-2.4(3H,m),2.83(2H,t,J=7Hz),3.65(2H,t,J=7Hz),7.2-8.0(7H,m)
同様にして、以下の化合物を得る。
No.S1-2: 3-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-1-プロパノール
NMR(CDCl3)δ値:1.4-2.1(3H,m),2.80(2H,t,J=7Hz),3.64(2H,t,J=7Hz),6.8-8.0(5H,m)
【０１５０】
参考例２(1)
3-(2-ナフチル)プロパン酸 エチルエステル6.5gをテトラヒドロフラン65mlに溶解し、−70℃で1.0Mの水素化ジイソブチルアルミニウム−トルエン溶液31.7mlを20分間要して滴下した後、同温度で1時間攪拌する。反応混合物に氷水100mlおよび酢酸エチル50mlを加え、6mol/L塩酸水溶液でpH1.0に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝10:1〜5:1)で精製すれば、油状の3-(2-ナフチル)-2-プロパナール3.57gを得る。
IR(ニート)cm-1:3053,1724,817,747
【０１５１】
参考例２(2)
3-(2-ナフチル)-2-プロパナールを用いて、参考例１(2)、(3)と同様にして5-(2-ナフチル)-1-ペンタノール(No.S2-1)を得る。
NMR(CDCl3)δ値:0.7-2.0(7H,m),2.80(2H,t,J=7Hz),3.63(2H,t,J=6Hz),6.8-8.0(7H,m)
【０１５２】
参考例３(1)
窒素雰囲気下、(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド75.0gをテトラヒドロフラン750mlに懸濁し、この懸濁液にジイソプロピルアミン30.7mlを加えた後、−50℃で1.61Mのn-ブチルリチウム−ヘキサン溶液136mlを滴下し、室温で30分間攪拌する。次いで、反応混合物に−50℃でベンゾ[b]チオフェン-5-カルボアルデヒド26.1gをテトラヒドロフラン100mlに溶解した溶液を滴下した後、室温で一晩放置する。反応混合物を水1000mlおよび酢酸エチル1000mlの混合液中に導入し、有機層を分取する。さらに水層を酢酸エチル200mlで抽出し、先に分取した有機層と合わせて減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に酢酸エチル500mlおよび飽和食塩水500mlを加え、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液:n-ヘキサン〜n-ヘキサン：酢酸エチル＝20:1）で精製すれば、油状の2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-1-エテニル メチル エーテル38.0gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:3.48(1.5H,s),3.55(1.5H,s),5.15(0.5H,d,J=7Hz),5.67(0.5H,brs),5.82(0.5H,brs),5.94(0.5H,d,J=7Hz),6.8-7.3(2H,m),7.3-8.0(3H,m)
【０１５３】
参考例３(2)
2-ベンゾ[b]チオフェンー5-イルー1-エテニル メチル エーテル37.8gをジオキサン270mlおよび水190mlの混合液に懸濁し、この懸濁液に硫酸1.95gを加え、50分間還流する。さらに、反応混合物に硫酸1.95gを加え、1時間20分還流する。次いで、反応混合物を水1250mlおよび酢酸エチル1000mlの混合液中に導入し、有機層を分取する。さらに水層を酢酸エチル100mlで抽出し、先に分取した有機層と合わせて飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去すれば、2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルアセトアルデヒド34.8gを得る。
【０１５４】
参考例３(3)
2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルアセトアルデヒド34.7gをメタノール175mlに溶解し、この溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム1.87gを分割添加し、氷冷下で1時間攪拌する。反応混合物を水250mlおよび酢酸エチル200mlの混合液中に導入し、6mol/L塩酸でpH2.0に調整した後、有機層を分取する。さらに水層を酢酸エチル40mlで抽出し、先に分取した有機層と合わせて飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をエチルエーテルおよびn-ヘキサンの混合液で再結晶すれば、2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-1-エタノール17.0gを得る。さらに、再結晶残液をカラムクロマトグラフィー（溶離液:ｎ-ヘキサン：酢酸エチル＝5:1〜2:1）で精製すれば、2-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-1-エタノール(No.S3-1)9.5gを得る。
NMR(CDCl3)δ値:2.93(1H,brs),3.00(2H,t,J=7Hz),3.85(2H,t,J=7Hz),7.0-7.5(3H,m),7.5-8.0(2H,m)
【０１５５】
参考例３(1)、(2)、(3)と同様にして、以下の化合物を得る。
No.S3-2: 2-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-1-エタノール
NMR(CDCl3)δ値:1.69(1H,brs),2.95(2H,t,J=6Hz),3.87(2H,t,J=6Hz),7.1-7.5(3H,m),7.6-7.9(2H,m)
No.S3-3: 2-ベンゾ[b]チオフェン-4-イル-1-エタノール
NMR(CDCl3)δ値:1.60(1H,brs),3.21(2H,t,J=7Hz),3.94(2H,brs),7.1-7.9(5H,m)No.S3-4: 2-ベンゾ[b]チオフェン-7-イル-1-エタノール
NMR(CDCl3)δ値:1.52(1H,brs),3.16(2H,t,J=6Hz),4.02(2H,t,J=6Hz),7.0-8.0(5H,m)
No.S3-5: 2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-1-エタノール
NMR(CDCl3)δ値:1.90(1H,brs),3.11(2H,t,J=6Hz),3.95(2H,t,J=6Hz),7.0-7.6(2H,m),7.21(1H,s),7.6-8.0(2H,m)
No.S3-6: 2-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-1-エタノール
NMR(CDCl3)δ値:2.03(1H,brs),3.13(2H,t,J=6Hz),3.92(2H,t,J=6Hz),7.09(1H,s),7.1-7.5(2H,m),7.5-8.1(2H,m)
No.S3-7: 2-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-1-エタノール
NMR(CDCl3)δ値:1.45(1H,brs),3.03(2H,t,J=6Hz),3.8-4.1(2H,m),7.1-7.8(5H,m)No.S3-8: 2-(1-ナフチル)-1-エタノール
No.S3-9: 2-(6-キノリル)-1-エタノール
NMR(CDCl3)δ値:2.40(1H,brs),3.05(2H,t,J=6Hz),3.98(2H,t,J=6Hz),7.2-8.2(5H,m),8.80(1H,dd,J=4Hz,J=1Hz)
No.S3-10: 2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)-1-エタノール
NMR(CDCl3)δ値:2.80(3H,s),3.00(2H,t,J=6Hz),3.93(2H,t,J=6Hz),7.2(1H,m),7.6-7.9(2H,m)
No.S3-11: 2-(2,3-ジヒドロ-1H-5-インデニル)-1-エタノール
NMR(CDCl3)δ値:1.48(1H,s),1.8-2.3(2H,m),2.7-3.1(6H,m),3.84(2H,t,J=6Hz),6.9-7.3(3H,m)
No.S3-12: 2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-1-エタノール
NMR(CDCl3)δ値:2.04(1H,brs),2.75(2H,t,J=7Hz),3.80(2H,t,J=7Hz),4.23(4H,s),6.6-7.0(3H,m)
No.S3-13: 2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-エタノール
NMR(CDCl3)δ値:1.55(1H,brs),2.78(2H,t,J=7Hz),3.81(2H,t,J=7Hz),5.92(2H,s),7.6-7.9(3H,m)
No.S3-14: 2-(ビフェニル-3-イル)-1-エタノール
NMR(CDCl3)δ値:1.52(1H,brs),2.94(2H,t,J=6Hz),3.92(2H,t,J=6Hz),7.1-7.8(9H,m)
No.S3-15: 2-[4-(3-ピリジル)フェニル]-1-エタノール
NMR(CDCl3)δ値:1.73(1H,brs),2.94(2H,t,J=6Hz),3.92(2H,t,J=6Hz),7.0-8.0(6H,m),8.56(1H,dd,J=5Hz,J=1Hz),8.79(1H,d,J=1Hz)
No.S3-16: 2-[4-(5-ピリミジニル)フェニル]-1-エタノール
NMR(CDCl3)δ値:1.76(1H,t,J=7Hz),2.95(2H,t,J=7Hz),3.93(2H,td,J=7Hz,J=7Hz),7.2-7.8(4H,m),8.91(2H,s),9.17(1H,s)
No.S3-17: 2-(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)-1-エタノール
【０１５６】
製剤例１
2-[2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エトキシ]-1-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-1-エタノール・二塩酸塩11.5g、部分アルファ化デンプン97g(スターチ1500:日本カラコン)、乳糖188.5g(タブレトーズ:メグレ)および32メッシュの篩にて篩過したステアリン酸マグネシウム3gを高速攪拌型造粒機(VG-01:パウレック)に投入し、ブレード回転数600rpm、チョッパー回転数3200rpmにて10分間混合する。混合粉末を1号カプセルに1カプセルあたり300mgになるように充填し、カプセル剤を得る。
製剤例２
製剤例１と同様にして、2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エチル(2-ベンゾ[b]フラン-5-イルエチル)エーテル・フマル酸塩のカプセル剤を得る。
製剤例３
2-[2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エトキシ]-1-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-1-エタノール・二塩酸塩23gおよび乳糖66g(タブレトーズ:メグレ)を混合し、16メッシュの篩いを装着したパワーミル(PS-04S:ダルトン)で篩過する。この篩過末に乳糖120g、結晶セルロース120g(アビセル:旭化成)およびコーンスターチ67gを添加し、5分間混合する。混合末に32メッシュで篩過したステアリン酸マグネシウム4gを添加し、さらに5分間混合し、打錠用粉末を得る。この粉末を直径7.5mmの杵により、ロータリー打錠機(HP-18:畑鉄工)で1錠重量200mgになるよう打錠し錠剤を得る。
【０１５７】
製剤例４
製剤例３と同様にして、2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エチル(2-ベンゾ[b]フラン-5-イルエチル)エーテル・フマル酸塩の錠剤を得る。
製剤例５
2-[2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エトキシ]-1-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-1-エタノール・二塩酸塩1.15gを局方生理食塩液10リットルに溶解する。この溶液を0.22μmのメンブランフィルターで濾過し、滅菌したガラス瓶に100mlづつ分注する。ついで、ゴム栓で閉塞した後、アルミキャップで巻き締めし注射剤を得る。
製剤例６
製剤例５と同様にして、2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ)エチル(2-ベンゾ[b]フラン-5-イルエチル)エーテル・フマル酸塩の注射を得る。
【０１５８】
【発明の効果】
本発明化合物は、優れたカルシウム拮抗作用を発揮することから、虚血性脳障害、神経変性疾患、循環器疾患、精神疾患、てんかん、痙攣、疼痛などを治療する医薬として有用である。