(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ-アシルアミノアミドファミリーのエラスターゼ阻害剤と少なくとも１種の筋弛緩剤の組み合わせを含有し、上記Ｎ-アシルアミノアミドファミリー阻害剤化合物が、次の式(Ｉ)：
0004433364.tif 000011
[上式中：
−  Ｙ基はＯを表し；
−  Ｒ１基は-ＯＨ又は-Ｐ(Ｏ)-(ＯＲ)２基で置換されていてもよい、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基を表し、ここでＲはメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを表し；
−  Ｒ２基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、tert-ブチル又はイソブチル基を表し；
−  Ｒ３基は次の式：
0004433364.tif 000012
{ここで、二価のＡ基はメチレン、エチレン、プロピレンであり、及びＢ基は塩素、臭素、ヨウ素及びフッ素から選択される一又は複数のハロゲンで置換されたメチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基である}
の一つから選択される基を表し；
−  Ｘ基は、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣ２Ｈ５、-Ｏ-Ｃ３Ｈ７又は-ＯＣ４Ｈ９から選択される基を表す]
のものである化粧品用組成物。
【請求項２】
Ｒ３基において、Ｂ基は完全にハロゲン化(ペルハロゲン化)されたメチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基である請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
式(Ｉ)の化合物が、次の化合物：
−  {２-[アセチル-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アミノ]-３-メチル-ブチリルアミノ}酢酸、
−  {２-[アセチル-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アミノ]-３-メチル-ブチリルアミノ}酢酸エチル、
−  [２-(アセチル-ベンジル-アミノ)-３-メチル-ブチリルアミノ]酢酸、
−  [２-(アセチル-ベンジル-アミノ)-３-メチル-ブチリルアミノ]酢酸エチル、
−  (２-{ベンジル-[(ジエトキシ-ホスホリル)-アセチル]-アミノ}-３-メチル-ブチリルアミノ)酢酸エチル、
から選択される、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
Ｎ-アシルアミノアミドファミリーのエラスターゼ阻害剤が、組成物の全重量に対して０．００００１〜２０重量％の量で存在している請求項１ないし３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
Ｎ-アシルアミノアミドファミリーのエラスターゼ阻害剤が、組成物の全重量に対して０．００１〜１０重量％の量で存在している請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
Ｎ-アシルアミノアミドファミリーのエラスターゼ阻害剤が、組成物の全重量に対して０．０５〜５重量％の量で存在している請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
筋弛緩剤が、カルシウムチャンネル阻害剤及び／又は塩素イオンチャンネルアゴニストから選択されることを特徴とする、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
カルシウムチャンネル阻害剤が、原形質膜に作用する阻害剤及び細胞内に作用する阻害剤から選択されることを特徴とする請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
カルシウムチャンネル阻害剤が、アルベリン、及び／又はその無機又は有機塩類及び／又はその誘導体及び／又はその類似体及び／又はマンガン及び／又はその有機又は無機塩類であることを特徴とする請求項７又は８に記載の組成物。
【請求項１０】
カルシウムチャンネル阻害剤がフェニルアルキルアミン類から選択されることを特徴とする請求項７又は８に記載の組成物。
【請求項１１】
カルシウムチャンネル阻害剤が、ベラパミル、アニパミル、ガロパミル、デバパミル、ファリパミル、チアパミルから選択されることを特徴とする請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
カルシウムチャンネル阻害剤がジヒドロピリジン類から選択されることを特徴とする請求項７又は８に記載の組成物。
【請求項１３】
カルシウムチャンネル阻害剤が、ニフェジピン、アムロジピン、ダゾジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラニカルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、リョシジンから選択されることを特徴とする請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
カルシウムチャンネル阻害剤が、ベンゾチアゼピン類、ジフェニルピペラジン類から選択されることを特徴とする請求項７又は８に記載の組成物。
【請求項１５】
カルシウムチャンネル阻害剤が、ジルチアゼム、シンナリジン、フルナリジンから選択されることを特徴とする請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
カルシウムチャンネル阻害剤が筋小胞体レベルに介入する薬剤から選択されることを特徴とする請求項７又は８に記載の組成物。
【請求項１７】
カルシウムチャンネル阻害剤が、ダントロレン及びＴＭＢ-８から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
カルシウムチャンネル阻害剤がカルモジュリンアンタゴニストから選択されることを特徴とする請求項７又は８に記載の組成物。
【請求項１９】
カルシウムチャンネル阻害剤が、フェノチアジン、トリフルオペラジン、クロルプロマジン又はナフタレン誘導体から選択されることを特徴とする請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
カルシウムチャンネル阻害剤が、局部麻酔薬、又はドーパミンアンタゴニストから選択されることを特徴とする請求項７又は８に記載の組成物。
【請求項２１】
カルシウムチャンネル阻害剤が、ジブカイン又はピモジド、ハロペリドール又はカルミダゾリウムから選択されることを特徴とする請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
塩素イオンチャンネルアゴニストが、ベンゾジアゼピン、ＧＡＢＡ類似体、ＧＡＢＡ活性レセプターの模倣体、さらにグリシン及び／又はその誘導体から選択されることを特徴とする請求項７に記載の組成物。
【請求項２３】
少なくとも１種のカルシウムチャンネル阻害剤及び少なくとも１種の塩素イオンチャンネルアゴニストの両方を含有することを特徴とする、請求項７ないし２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
抗シワ又は抗加齢タイプの顔の皮膚の手入れ用組成物、又は日光保護用組成物、又は日焼け後用組成物の形態で提供される請求項１ないし２３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２５】
請求項１ないし２４のいずれか１項に記載の化粧品用組成物を局所適用することからなる、シワ及び／又は皮膚のヒダの美容処理方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、化粧品用又は皮膚用組成物の分野に関する。本発明は、Ｎ-アシルアミノアミドファミリーのエラスターゼ阻害剤と少なくとも１種の筋弛緩剤の組み合わせを含む、新規な化粧品用又は皮膚用組成物に関する。この組成物は、好ましくは、結合組織の好ましくない変化を遅らせ、また筋弛緩作用を付与しつつ、皮膚の機能的状態を改善することにより、皮膚の加齢及び／又は光加齢の徴候、特にシワを改善するように考案されている。
【０００２】
ヒトの皮膚は２つの区画、すなわち深部区画である真皮と表層区画である表皮からなる。
天然のヒトの表皮は、主に３種の細胞型、すなわち、大部分を構成するケラチノサイトと、メラノサイトとランゲルハンス細胞から構成されている。これらの細胞型の各々は、その本来の機能の結果として、生物体において皮膚が果たす本質的な役割に寄与している。
【０００３】
真皮は表皮に堅牢な支持部を提供している。真皮はまた表皮の栄養因子でもある。真皮は、主として線維芽細胞と細胞外マトリックスとからなり、細胞外マトリックス自体は主に線維芽細胞によって合成される化合物、コラーゲン、エラスチン及び基底物質と呼ばれる物質とから構成される。白血球、肥満細胞又は組織マクロファージもまたそこに見出される。さらに、血管と神経線維も通っている。
【０００４】
さらに、顔の皮膚の筋肉は、顔面神経の運動求心性神経のコントロール下にあることが知られている。他方、真皮の線維芽細胞の亜集団(筋線維芽細胞と称される)は、筋組織に共通するある特性を有している。ある病理的及び治療的状況においては、顔の筋組織全体の神経制御が、顔のシワの出現に主たる役割を担っている。よって、神経流入の伝搬が中断及び／又は消失する顔面神経の攻撃では、神経支配の場で顔の筋肉の麻痺が生じる。この顔の麻痺の結果、他の臨床的徴候のなかでもシワの減少、さらには消失さえ生じる。さらに、元々、痙攣の治療に使用されていたボツリヌス毒素は、筋痙攣状態(A. Blitzerら, Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg., 1993, 119, 1018-1022頁を参照)、及び瞼の間のシワであるみけん点(グラベラ)のシワ(J.D. Carrutersら, J. Dermatol. Surg. Oncol., 1992, 18, 17-21頁を参照)に作用可能であることが示されている。従って、シワの神経筋成分に薬理作用により作用を与えることが可能である。
【０００５】
末梢神経系において、神経と横紋筋の接合部は、上流に運動神経と称されている求心性神経経路が見出される神経筋板により構成されている。さらに各神経線維の細胞膜、さらには筋細胞は数多くのイオンチャンネル、特に制御された形でＣａ＋＋又はＣｌ−の通過をそれぞれ可能にするカルシウムチャンネルと塩素イオンチャンネルを含有している。
筋細胞において、筋肉収縮の最終メッセンジャーはまたカルシウムであり、ミオサイトの細胞質中のカルシウムの増加は収縮機構の活性化を可能にする。一般的に、収縮段階においては、アクチンの細いフィラメントがミオシンの太いフィラメントの間に滑り込み、サルコメアが短くなり、その結果、細胞及び線維全体が収縮移動すると考えられている。
弛緩状態では、アクチンは、トロポニンとトロポミオシンにより構成される他のタンパク複合体に結合しているため、ミオシン架橋に接近できない。
カルシウムがトロポニン-トロポミオシン複合体に結合すると、アクチン分子は接近可能になり、そして収縮現象が開始できる。
それは架橋の再循環のためのエネルギーを産出するＡＴＰアーゼ反応からなる。
【０００６】
横紋筋の収縮性タンパク質レベルにおけるＣａ２＋の役割は、ＡＴＰアーゼ活性を活性化(脱抑制)することである。
横行小管と細胞膜が再分極する際に横紋筋が弛緩し、細胞質内のＣａ２＋濃度が、ＡＡＴＰアーゼ等の細胞内酵素の活性化閾値より低い１０−７の値まで戻る(活性閾値は約１ないし２濃度対数高い)。
カルシウムは、それ自体では活性化因子ではないが、小タンパク質(１８０００ダルトン)である、カルモジュリンと複合体を形成した後に活性化因子になる。この収縮-弛緩周期は細胞質中のカルシウム濃度の１０−７(不活性)〜１０−５Ｍ(活性)の変動による。
【０００７】
カルシウムの細胞質流出は細胞質流入を補正するので、Ｃａ２＋の細胞内濃度の調節だけが可能である。細胞質内のＣａ＋＋交換は、細胞内貯蔵小胞又は細胞の外側で生じる。両方の場合において、Ｃａ２＋は細胞質では利用できない。これらの交換は、上述した電気化学的電位勾配に打ち勝つことのできる一又は複数のいわゆる活性メカニズムによる、細胞質内カルシウムの駆逐によってのみ維持することができる。
Ｎａ＋の移動に連係したＣａ２＋の移動と、ＡＴＰの加水分解を犠牲にしてカチオンを活発に放出するカルシウムポンプとの２種類のメカニズムが介在しうる。ほとんどの細胞では、ＡＴＰ依存性カルシウムポンプが、その親和性を増加させるカルモジュリンの存在下で一層効果的に作用する。
カルシウムに対する透過性の変化を最も良く記述するためには、現在では、この透過性が膜カルシウムチャンネルの開口に対応し、チャンネルは膜電位(ＶＯＣ)の変動、又は膜レセプター(ＲＯＣ)の活性化により作動されると考えるのが一般的である。今日まで、３つのＶＯＣ型のカルシウムチャンネル(Ｌ、Ｎ、Ｔ)が特定されている。他方、これらのカルシウムチャンネルは組織特異性を有している可能性もある。
【０００８】
１９６５年にT. Godfraindは、カルシウムに対する膜の透過性が薬物により阻害され、これがＣａ２＋アンタゴニストが作用する共通のメカニズムを構成していることを実証した。
Ｃａ２＋ブロック剤とは無関係に、欧州特許出願第０７０４２１０号に記載されているもののような塩素イオン(Ｃｌ−)チャンネルを開口する薬剤もまた本発明において使用できる筋弛緩剤を構成する。塩素イオンチャンネル開口化合物は、本発明において「塩素イオンチャンネルアゴニスト」を構成する。
従って、上記したところから、筋線維芽細胞等の、ある種の真皮の収縮細胞、又はある種の顔面筋肉の収縮又は過剰収縮がシワとなって現れる結果になると理解される。
この筋肉の活性化自体は、Ｃｌ−、Ｃａ２＋  及び細胞内カルシウムのイオン交換を特に生じる種々のメカニズムにより誘発される。
【０００９】
しかして、多くの臨床試験を行ったところ、本出願人は、神経運動インフラックス(neural motor influx)の直接のコントロール下にある収縮筋線維が、シワの形成に本質的な役割を担っており、神経運動性流入の調節と筋線維の収縮の調節が、シワ形成に本質的な役割を担っていることを見出した。よって、運動収縮を調節すると、シワだけでなく皮膚のヒダも低減され、皮膚の微起伏を「滑らかにする」効果を発揮する。また、本出願人は、皮膚及び皮下組織はカルシウムチャンネルを含んでいることも見出しており、これはこれまで考察されていなかったことである。
【００１０】
さらに、長期間のうちに、例えば加齢、もしくはＵＶに長時間さらされたり(この場合は光加齢と称される)することによって生じる皮膚のマイクロストレスの蓄積により、皮膚本来の弾性の喪失度合いが多かれ少なかれ促進されるおそれがある。次に、下にある結合組織の弾性線維と細胞外空間により形成される網状構造が漸次破壊されうる。続いて、真皮の弾性網状構造の損傷による皮膚の加速された加齢(シワ及び／又は皮膚の柔軟性の低下)とシワの強調(より深いシワ)が生じる。
ストレスを被ると、ケラチノサイトは、皮膚組織に向けて、血液区画のある種の炎症細胞を誘引する能力を有する生物学的メディエイター(化学誘引因子と称される)を放出する。このような細胞は、加齢状態における局所的刺激の発生と、続くその持続の原因である。
「ストレスを受けた」ケラチノサイトにより産生され得る化学誘引因子の中でも、インターロイキン８(ＩＬ-８)は、より詳細には、多形核好中球を補充する因子である。刺激され又は攻撃された領域に浸入したこれら細胞は、ついで白血球エラスターゼ及び他のプロテアーゼ(メタロプロテイナーゼ、セリンプロテアーゼ等)を含む酵素を放出する。
【００１１】
エラスターゼの作用下で、結合組織の細胞外支持体の弾性線維が劣化する。カテプシンＧと相乗作用して、白血球エラスターゼは、ケラチノサイト間の細胞間空間を拡張することにより表皮の整合性を解離させることすらできる(Ludolph-Hauserら, Exp. Dermatol. 1999 8(1) 46-52)。近年、白血球エラスターゼは、フィブロネクチンを分解させる能力を有しているために、かさぶたの保持及び足の静脈潰瘍生成の原因であると考えられている(Herrick Ｓら, Lab. Invest. 1997(3) 281-288)。(例えば、日光に長時間さらされた結果)局所化した分解性マイクロストレスの蓄積により、長期間のうちに皮膚の本来の弾性の喪失が加速される結果になる可能性がある。ついで、下にある結合組織の弾性線維と細胞外空間の網状組織が漸次破壊される。この加速された分解は、エラスターゼの作用に弾性線維がより敏感であるということによって特徴付けられる皮膚の正常な加齢プロセスと共に進行する(Stadler R & Orfanos CE Arch. Dermatol. Res. 1978 262(1)97-111)。
【００１２】
細胞間空間の弾性線維の分解活性を遅延可能な分子を皮膚組織に導入可能であることは従来技術において知られている。
よって、本発明の目的は、これら種々の問題の解決方法を提案することで、特に時間生物学的か光誘発による加齢かを問わず、皮膚加齢、特に皮膚の弾性の低減及び／又は組織構造のコラーゲンの劣化により生じる加齢を制限し、化粧品用又は製薬用の薬剤として使用可能な新規化合物を提案することにある。
本発明の技術的解決手段は、エラスターゼ活性を低下させる調節因子(すなわち、白血球エラスターゼの酵素活性を阻害するＮ-アシルアミノアミド誘導体)に加えて、皮膚の筋原線維成分をまた調節可能な一又は複数の活性化合物を提供することからなる。
【００１３】
従って、本発明の目的は、Ｎ-アシルアミノアミドファミリーのエラスターゼ阻害剤と少なくとも１種の筋弛緩剤の組み合わせを含むことを特徴とする、化粧品用又は皮膚用組成物にある。
好ましくは、筋弛緩剤はカルシウムチャンネル阻害剤及び／又は塩素イオンチャンネルアゴニストから選択される。
本発明の他の目的は、上述した化粧品用組成物を皮膚に適用する、頭皮を含む顔又はボディの皮膚の美容処理方法からなる。
【００１４】
実際、式(Ｉ)の化合物はエラスターゼ活性に対して阻害効果を有しており、従って、弾性線維の劣化を制限及び／又は制御するために使用することができることが見出されている。
従って、それらは組成物自体又は該組成物の調製に使用することができ、該化合物又は組成物は、皮膚加齢の徴候を予防的及び／又は治療的に処置するためのものである。
Ｎ-アシルアミノアミド化合物の少なくとも１種の筋弛緩剤との新規な組み合わせは、皮膚組織及び／又は皮下組織に弛緩効果をもたらすことにより、マトリックス組織の抗加齢効果を有意に強化することができる。
よって、Ｎ-アシルアミノアミドファミリーのエラスターゼ阻害剤と筋弛緩剤、好ましくはＣａ＋＋アンタゴニスト及び／又はＣｌ−チャンネル開口タイプのものを化粧品用組成物に組み合わせて使用すると、真皮及び／又は皮下組織の全ての筋原線維の弛緩活性を介して、また皮膚の支持組織への保護及び調節作用を介して、より大きな抗シワ活性がもたらされる。
【００１５】
本発明において、エラスターゼ活性の調節因子は、皮膚の筋原線維成分を調節可能な一又は複数の活性化合物と組み合わせられる。
得られた組成物は、加齢疾患の処置を意図しており、及び／又はより詳細には皮膚細菌及び／又は酵母(P. Ovale, P. Acnes, A. Aureus)の過剰な増殖に関連した全ての皮膚疾患を処置することが意図されている。
【００１６】
好ましくは、この新規の組み合わせは、日光にさらされている領域(頭皮、ボディ、顔、唇)の手入れ用及び／又は衛生用の化粧品用調製物、潰瘍のある領域の手入れ用及び／又は衛生用の化粧品用組成物、練り歯磨き又は口内洗浄剤、及び一般的にいわゆる「抗皮膚加齢」用化粧品用調製物で、その目的が支持組織及び皮膚のマトリックスエレメントの構造の時間生物学的破壊を遅延化することにあるもの全てに使用される。より詳細には、この組み合わせは、面皰及びざ瘡に感染した皮膚、並びにひっかき傷、表皮剥離、第１度の火傷又はより程度の進んだ火傷等の、中程度の影響であるが再吸収を伴っているものを被った皮膚の治療手段となる。
如何なる理論にも縛られるものではないが、本出願人は、皮膚の表層のケラチノサイトのレベルに、細胞間空間の弾性線維の劣化活性を遅延可能な化合物を供給することで、表層皮膚のストレスによる皮膚加齢の促進現象を低減することができ、このような化合物とカルシウムチャンネル阻害剤又は塩素イオンチャンネルアゴニストを組み合わせることで、それらの効果が有意に強化されると考えている。
【００１７】
好ましいＮ-アシルアミノ-アミド化合物
本発明において使用可能な化合物は、よって、次の式(Ｉ)：
0004433364.tif 000002
[上式中：
−  Ｙ基はＯ又はＳを表し、
−  Ｒ１基は：
−  (ｉ)水素原子、
−  (ｉｉ)-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲ；-Ｐ(Ｏ)-(ＯＲ)２；-ＳＯ２-ＯＲから選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよい、１〜１８の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基で、Ｒ及びＲ'が独立して、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し、また該Ｒ及びＲ'基が、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''：-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又はＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を環にさらに含んでいてもよい５又は６員の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり；ここで該Ｒ''は独立してハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表すもの；
−  (ｉｉｉ)-ＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲ基から選択される基で；
Ｒ及びＲ'が独立して、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し；また該Ｒ及びＲ'基が、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''：-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又はＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を環にさらに含んでいてもよい５又は６員の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり；ここで該Ｒ''がハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表すもの；
を表し；
−  Ｒ２基は、-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲから選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよい、１〜１８の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し、
ここでＲ及びＲ'は独立して、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基をそれぞれ表し、また該Ｒ及びＲ'基は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''；-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又はＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を環にさらに含んでいてもよい５又は６員の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり；ここで該Ｒ''はハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し；
−  Ｒ３基は次の式(ＩＩ)又は(ＩＩＩ)：
(ＩＩ)    -Ａ-Ｃ６Ｈ(５−ｙ)-Ｂｙ
(ＩＩＩ)  -Ｃ６Ｈ(５−ｙ')-Ｂｙ'
から選択される基を表し、ここで：
−ｙは０〜５の整数であり、ｙ'は１〜５の整数であり；
−Ａは-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；-Ｈａｌ(ハロゲン、さらにはペルハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲ；-ＮＯ２；-ＳＯ２-ＯＲから選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよい、１〜１８の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の二価の炭化水素基であり；
ここでＲ及びＲ'は独立して、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基をそれぞれ表し、また該Ｒ及びＲ'基は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''；-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又はＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を環にさらに含んでいてもよい５又は６員の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり；さらに該Ｒ''はハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し；
−Ｂは-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；-Ｈａｌ(ハロゲン、さらにはペルハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲ；-ＮＯ２；-ＳＯ２-ＯＲから選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよい、１〜１８の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基であり；
ここでＲ及びＲ'は独立して、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基をそれぞれ表し、また該Ｒ及びＲ'基は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''；-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又はＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を環にさらに含んでいてもよい５又は６員の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり；さらに該Ｒ''はハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素を表し；
−  Ｘは、-ＯＨ；-ＯＲ４、-ＮＨ２、-ＮＨＲ４、-ＮＲ４Ｒ５、-ＳＲ４、-ＣＯＯＲ４；-ＣＯＲ４から選択される基を表し；
ここでＲ４及びＲ５は独立して、-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'；-ＮＨ-ＣＯＲ；-Ｈａｌ(ハロゲン、さらにはペルハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲから選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基をそれぞれ表し；
またＲ及びＲ'は独立して、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基をそれぞれ表し、さらに該Ｒ及びＲ'基は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''；-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又はＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を環にさらに含んでいてもよい５又は６員の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり；またさらに該Ｒ''はハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し；
該Ｒ４及びＲ５基は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''；-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又はＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を環にさらに含んでいてもよい５又は６員の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり；さらに該Ｒ''はハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表す]
に一致する。
【００１８】
このような定義にまた含まれるものは、前記化合物の無機又は有機酸塩類、並びに分離した形態又はラセミ混合物としてのその光学異性体である。
直鎖状、環状又は分枝状の炭化水素基とは、特にアルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、アルケニル及びアルキニル型の基を意味している。
Ｒ３基に存在するＣ６Ｈ５基は、環状の芳香族基として理解されなければならない。
好ましくは、Ｙ基は酸素を表す。
好ましくは、Ｒ１基は、置換されていてもよく、１〜１２、特に１、２、３、４、５又は６の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和の炭化水素基、又は水素を表す。
特に、置換基は-ＯＨ、-ＯＲ及び／又は-Ｐ(Ｏ)-(ＯＲ)２から選択することができ、ここでＲは、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表す。
好ましくは、Ｒ１基は、-ＯＨ又は-Ｐ(Ｏ)-(ＯＲ)２基で置換されていてもよい、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基を表し、ここでＲはメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを表す。
【００１９】
好ましくは、Ｒ２基は、置換されていてもよく、１〜１２、特に１、２、３、４、５又は６の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表す。
特に、置換基は-ＯＨ及び-ＯＲから選択してよく、ここでＲは、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表す。
好ましくは、Ｒ２基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、tert.ブチル又はイソブチル基を表す。
【００２０】
好ましくは、Ｒ３基は、式-Ｃ６Ｈ(５−ｙ')-Ｂｙ'でｙ'＝１、２又は３である基；もしくは式-Ａ-Ｃ６Ｈ(５−ｙ)-Ｂｙでｙ＝０、１又は２である基を表す。
好ましくは、Ａは、置換されていてもよく、１〜１２の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和の二価の炭化水素基である。
Ａの置換基は、好ましくは-Ｈａｌ(ハロゲン、さらにはペルハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＮＯ２；-ＳＯ２-ＯＲから選択され；ここでＲはハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表す。
【００２１】
−  好ましくは、Ｂは、置換されていてもよく、１〜１２の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和の炭化水素基である。
Ｂの置換基は、好ましくは-Ｈａｌ(ハロゲン、さらにはペルハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＮＯ２；-ＳＯ２-ＯＲから選択され；ここでＲはハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表す。
より好ましくは、Ｒ３基は次の式：
0004433364.tif 000003
[ここでＡ及びＢは上述した意味を有する]
の一つから選択される基を表す。
特に、二価のＡ基は、メチレン、エチレン、プロピレンであってよい。
Ｂ基は、好ましくは一又は複数のハロゲン、特に塩素、臭素、ヨウ素又はフッ素で置換され、好ましくは完全にハロゲン化(ペルハロゲン化)、例えば過フッ化された、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基である。特に非常に好ましいものとしては、ペルフルオロメチル基(-ＣＦ３)を挙げることができる。
【００２２】
好ましくは、Ｘ基は、-ＯＨ又は-ＯＲ４基から選択される基を表し、ここでＲ４は、置換されていてもよく、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表す。
置換基は-ＯＨ及び-ＯＲから選択してよく、ここでＲは、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表す。
好ましくは、Ｘ基は-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣ２Ｈ５、-Ｏ-Ｃ３Ｈ７又は-ＯＣ４Ｈ９から選択される基を表す。
【００２３】
特に好ましい化合物としては、
−  {２-[アセチル-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アミノ]-３-メチル-ブチリルアミノ}酢酸
−  {２-[アセチル-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アミノ]-３-メチル-ブチリルアミノ}酢酸エチル
−  [２-(アセチル-ベンジル-アミノ)-３-メチル-ブチリルアミノ]酢酸
−  [２-(アセチル-ベンジル-アミノ)-３-メチル-ブチリルアミノ]酢酸エチル
−  (２-{ベンジル-[(ジエトキシ-ホスホリル)-アセチル]-アミノ}-３-メチル-ブチリルアミノ)酢酸エチル
を挙げることができる。
【００２４】
本発明の化合物は、当業者が自身の知識に基づき容易に調製することができる。特に、カルボン酸、アルデヒド、アミノ化合物及びイソニトリルを、Ｕｇｉ反応に従い反応させることができる。
本発明の化合物の合成の間、出発化合物に存在する種々の基の性質に応じて、当業者であれば、いくつかの置換基を反応過程で反応しないように保護するであろうことは明らかである。
【００２５】
本発明の組成物に使用される化合物の量は、使用される化合物の性質と処置されるヒト及び／又は所望する効果に応じて、当業者により容易に決定され得る。一般的に、この量は、組成物の全重量に対して０．００００１〜２０重量％、特に０．００１〜１０重量％、好ましくは０．０５〜５重量％である。
式(Ｉ)の化合物は、生理学的に許容可能な媒体を含有する組成物、特に、化粧品的又は製薬的に許容可能な媒体をさらに含有する化粧品用又は製薬用組成物に使用することができる。
本発明の化合物が使用され得る生理学的に許容可能な媒体、並びにその成分、その量、組成物の処方及びその調製方法は、所望する組成物のタイプに応じて、当業者が自身の一般的な知識に基づき選択できる。
一般的に言えば、この媒体は、無水又は水性であってよい。よって、それは水相及び／又は脂肪相を含有してもよい。
【００２６】
本発明において好ましい筋弛緩剤
カルシウムチャンネル阻害剤
ある物質が、本明細書においてカルシウム阻害剤とも称されるカルシウムチャンネル阻害剤と認定されるためには、その物質は、例えば特に、Galizzi, J.P.ら、J. Biol. Chem. 1987, 262 p6947、又はY. Okamiyaら、Eur. J. Pharmacol. 1991, 205, p49、又はJ.A. Wagnerら、J. Neurosci. 1988, 8, p3354、又はH.R. Leeら、Life Sci. 1984, 35 p721、又はSchoemaker H.及びLauger S. Eur. J. Pharmacol. 1985, 111 p273、又はI.J. Reynoldsら、J. Pharmacol. Exp. Ther. 1986, 237 p731に記載されているように、細胞内タンパク質、例えばカルモジュリンに対するカルシウムの結合性を低減させるか、又は細胞内カルシウム濃度を低減させることができなくてはならない。
本発明の意味において、ある物質は、それが、神経筋肉接合部(運動終板)の実験用モデル、特にW. Steinbrecher：刺激と生体電位記録のための電極(Electrodes for stimulation and bioelectric potential recording)、Biomerstechnich版、1988、96-98頁に記載されているモデルにおいて阻害効果を示す、及び／又は収縮した筋肉組織に対する弛緩効果を示すとき、弛緩薬と認められる。
【００２７】
本発明で使用可能な少なくとも１つのカルシウムチャンネル阻害剤の有効量は、明らかに所望の効果に依存し、よって、幅広い範囲で変わりうる。
量の目安を述べると、本発明においては、組成物の全重量に対して０．０００１〜１０％、好ましくは組成物の全重量に対して０．００１〜５％の量で少なくとも１つのカルシウムチャンネル阻害剤を使用することができる。
カルシウムアンタゴニストとして、２つのクラスの活性化合物を考慮する必要があり、それぞれ原形質膜に活性のある薬剤と細胞内部に活性のある薬剤である。
【００２８】
１）原形質膜に対する活性剤、カルシウム流入阻害剤
本発明で使用可能なカルシウムチャンネル阻害剤としては、カルシウムを錯化させ、原形質膜に活性のある薬剤、及び／又はカルシウム流入阻害剤、例えばフェニルアルキルアミン類、例えばベラパミル、アニパミル(anipamil)、ガロパミル(gallopamil)、デバパミル(devapamil)、ファリパミル(falipamil)、チアパミル(tiapamil)、ジヒドロピリジン類、例えばニフェジピン、アムロジピン、ダゾジピン(dazodipine)、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン(nicardipine)、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、リョシジン(ryosidine)、ベンゾチアゼピン類、例えばジルチアゼム、ジフェニルピペラジン類、例えばシンナリジン、フルナリジン、アルベリン(alverine)、及び／又はそれらの無機又は有機塩類及び／又はそれらの化学誘導体、マンガン及びその有機及び／又は無機塩類である。
【００２９】
２）細胞内部における活性剤(細胞内貯蔵のＣａ２＋の放出、又はその後のＣａ２＋カルモジュリン複合体の形成阻害)
本発明の細胞内部において活性な好ましい薬剤は、細胞内貯蔵カルシウムの放出、又はついでカルシウム／カルモジュリン複合体の形成阻害に関与するものである。それらは、例えば筋小胞体レベルに介在する薬剤、例えばダントロレン及びＴＭＢ-８、カルモジュリンアンタゴニスト、例えばフェノチアジン、トリフルオペラジン、クロルプロマジン又はナフタレン誘導体、又は局部麻酔薬、例えばジブカイン、又はドーパミンアンタゴニスト、例えばピモジド、ハロペリドール又はカルミダゾリウム(calmidazolium)である。
本発明において好ましくは、原形質膜に活性な薬剤、カルシウム錯化又はカルシウムの流入の阻害剤が使用される。本発明において非常に好ましくは、カルシウム流入の阻害剤、例えばアルベリン及び／又はその塩類及び／又はその類似体及び／又はその誘導体が使用される。
【００３０】
塩素イオンチャンネルアゴニスト
ＩＩ−欧州特許出願第０７０４２１０号に記載されているような、Ｃｌ−チャンネルを開口する薬剤がまた本発明に係る筋弛緩剤として請求される。
それらは特に、ベンゾジアゼピン類、ＧＡＢＡ類似体、ＧＡＢＡ活性レセプターの模倣体、さらにグリシン及び／又はその誘導体、及び収縮細胞のＣｌ−チャンネルの開口に寄与し、よって膜電位差(ｄｄｐ)を有意に増加させることにより細胞興奮性を増大させる他の全ての物質である。
本発明の組成物は、また、少なくとも１種のカルシウムチャンネル阻害剤と少なくとも１種の塩素イオンチャンネルアゴニストの両方を含有することを特徴とする。
【００３１】
本発明の化合物が使用され得る生理学的に許容可能な媒体、並びにその成分、その量、組成物の処方及びその調製方法は、所望する組成物のタイプに応じて、当業者が自身の一般的な知識に基づき選択できる。
一般的に言えば、この媒体は、無水又は水性であってよい。よって、それは水相及び／又は脂肪相を含有してもよい。
【００３２】
皮膚への適用のためには、組成物は、特に、水性又は油性の溶液；ローション又はセラム型の分散液；水相に油相を分散させる(Ｏ／Ｗ)か、又は逆(Ｗ／Ｏ)によって得られるミルク型の液体又は半液体状のコンシステンシーのエマルション；水性もしくは無水ゲル又はクリーム型のソフトなコンシステンシーのエマルション又は懸濁液；マイクロカプセル又は微小粒子；イオン性及び／又は非イオン性の小胞体分散液の形態にすることができる。
毛髪への適用のためには、組成物は、水性、アルコール又は水性アルコール溶液の形態；クリーム、ゲル、エマルション、フォームの形態；加圧下で噴霧剤をさらに含有するエアゾール組成物の形態にすることができる。
【００３３】
組成物が水性形態、特に分散液、エマルション又は水溶液の形態で利用される場合は、それは、水、花の水及び／又は鉱水を含み得る水相を含有可能である。前記水相は、Ｃ１-Ｃ６モノアルコール及び／又はポリオール、例えばグリセロール、ブチレングリコール、イソプレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のアルコールをさらに含有することができる。
【００３４】
本発明の組成物がエマルションの形態で利用される場合、それは、界面活性剤を、組成物の全重量に対して好ましくは０．０１〜３０重量％の量でさらに含んでいてもよい。また本発明の組成物は、オキシエチレン化モノステアリン酸ソルビタン、脂肪アルコール、例えばステアリルアルコール又はセチルアルコール、又はポリオールと脂肪酸のエステル、例えばステアリン酸グリセリルから選択される、少なくとも１種の共乳化剤をさらに含有してもよい。
【００３５】
本発明の組成物は、特に２５℃で液状の脂肪体(fatty bodies)から構成される脂肪相、例えば揮発性又はそうではない動物性、植物性、鉱物性又は合成性油；２５℃で固体状の脂肪体、例えば動物、植物、鉱物又は合成由来のロウ；ペースト状の脂肪体；ガム；それらの混合物をさらに含有してよい。
揮発性油は、通常、少なくとも０．５ミリバール(すなわち５０Ｐａ)に等しい飽和蒸気圧を有する油である。
脂肪相の構成成分としては：
−  ３〜８、好ましくは４〜６のケイ素原子を有する環状揮発性シリコーン類、−  ジメチルシロキサン／メチルアルキルシロキサン型のシクロコポリマー類、−  ２〜９のケイ素原子を有する直鎖状揮発性シリコーン類、
−  揮発性の炭化水素系油、例えばイソパラフィン類、特にイソドデカン及びフッ化油、
−  ポリアルキル(Ｃ１-Ｃ２０)シロキサン類、特にトリメチルシリル末端基を有するもので、直鎖状のポリジメチルシロキサン類及びアルキルメチルポリシロキサン類、例えばセチルジメチコーン(ＣＴＦＡ名)、
−  フッ化されていてもよい脂肪族及び／又は芳香族基、又は官能基、例えばヒドロキシル、チオール及び／又はアミン基で変性されたシリコーン類、
−  フェニル化されたシリコーン油、
−  動物、植物又は鉱物由来の油、特に、ポリオールと脂肪酸のエステル類から形成される動物性又は植物性油、特に、流動トリグリセリド類、例えばヒマワリ、コーン、大豆、カボチャ、グレープシード、ゴマ、ヘーゼルナッツ、アプリコット、アルモンド又はアボカドの油；魚油、トリカプロカプリル酸グリセロール、又はＲ１が７〜１９の炭素原子を有する高級脂肪酸残基を表し、Ｒ２が３〜２０の炭素原子を有する分枝状の炭化水素性鎖を表す式Ｒ１ＣＯＯＲ２の植物性又は動物性油、例えばプルセリン(Purcellin)油、パラフィン油、ワセリン油、ペルヒドロスクアレン、小麦胚芽、カロフィラム、ゴマ、マカダミア、グレープシード、菜種、ココナツ、落花生、パームの油、ヒマシ油、ホホバ油、オリブ油又は穀物胚芽油；脂肪酸エステル類；アルコール類；アセチルグリセリド類；アルコール又は多価アルコールのオクタノアート類、デカノアート類又はリシノレアート類；脂肪酸のトリグリセリド類；グリセリド類；
−  フッ化油及び過フッ化油；
−  シリコーンガム類；
−  動物、植物、鉱物又は合成由来のロウ類、例えばマイクロクリスタリンワックス、パラフィン、ペトロラタム、ワセリン、オゾケライト、モンタンロウ；ミツロウ、ラノリンとその誘導体；キャンデリラロウ、オーリクリーロウ、カルナウバロウ、モクロウ、ココアバター、コルク繊維又はサトウキビのロウ；２５℃で固体状の硬化油、オゾケライト、２５℃で固体状のグリセリド類及び脂肪エステル類；ポリエチレンロウ及びフィッシャー-トロプシュ合成法により得られるロウ；２５℃で固体状の硬化油；ラノリン；２５℃で固体状の脂肪エステル類；シリコーンロウ；フッ化ロウ、
を挙げることができる。
【００３６】
また、知られているようにして、本発明の組成物は考慮される分野で通常のアジュバント、例えば、親水性又は親油性のゲル化剤、親水性又は親油性の添加剤、活性化合物、特に親水性又は親油性の化粧品用又は製薬用活性剤、防腐剤、酸化防止剤、溶媒、香料、フィラー、顔料、真珠光沢剤、ＵＶ遮蔽剤、臭気吸収剤及び着色物質を含有してもよい。これらのアジュバントは、その性質により、脂肪相、水相及び／又は脂質ミクロスフェア中に取り込まれる。
このようなアジュバントの種類及び量は、所望の提供形態の組成物が得られるように、当業者が自身の知識に基づいて選択できる。とにかく、当業者であれば、考慮される添加により本発明の組成物の有利な特性が損なわれないか又は実質的に損なわれないように留意して全ての付加的な化合物及び／又はその量を選択するであろう。
【００３７】
本発明の化粧品用又は製薬用組成物は、特に潰瘍のある領域又は特にＵＶにさらされる及び／又は刺激物質に接触することで生じる皮膚ストレスもしくはマイクロストレスを被っている領域を手入れ及び／又はトリートメントするようになされた組成物の形態で提供される。
従って、本発明の組成物は、特に：
−  頭皮を含む顔又はボディの皮膚を手入れ、トリートメント、洗浄又は保護するための製品、例えば顔又はボディのための(デイ、ナイト、保湿(hydrating))手入れ用組成物；顔のための抗シワ用又は抗加齢用組成物；顔をマットにする組成物；炎症のある皮膚のための組成物；メークアップ除去用組成物；ボディ用のミルク、特に場合によっては日光にさらされた後のための保湿用ミルク；
−  日光保護用組成物、人工的にサンタン状態にする組成物(自己サンタン)又は日光にさらされた後の手入れ用組成物；
−  毛髪用の組成物、特に日光保護用クリーム又はゲル；抜毛に抗し、又は発毛を刺激するための頭皮の手入れ用組成物；駆虫用シャンプー：
−  皮膚、又は顔、ボディ又は唇のメークアップ製品、例えばメークアップファンデーション、肌色を整えるクリーム(complexion cream)、ルージュ、又は瞼のメークアップ製品、フリー又はコンパクトパウダー、抗隈(シャドウ)スティック、コンシーラスティック、リップスティック、リップケア製品；及び
−  口内の衛生製品、例えば練り歯磨き又は口内洗浄剤；
の形態で提供される。
本発明の組成物は、抗シワ又は抗加齢タイプの顔の皮膚の手入れ用組成物、及び日光保護のための組成物、又は日焼け後用組成物としての、好ましい用途が見出されている。
【００３８】
また、本発明の目的は、Ｎ-アシルアミノ-アミドファミリーの化合物と少なくとも１種のカルシウムチャンネル阻害剤又は少なくとも１種の塩素イオンチャンネルアゴニストの組み合わせを含む化粧品用組成物を、頭皮を含む顔又はボディの皮膚に適用し、接触させて放置し、場合によってはすすぐことからなる、該皮膚の美容処理方法にある。
本発明の美容処理方法は、特に、上述した化粧品用組成物をこれら組成物に対して通常使用される手順に従い適用することにより使用することができる。例えば：皮膚もしくは乾燥した毛髪へのクリーム、ゲル、セラム、ローション、メークアップ除去用ミルク又は抗日光用組成物の適用；湿った毛髪への頭皮用ローションの適用；歯肉への練り歯磨きの適用。
【００３９】
本発明の目的は、化粧品的に許容可能な媒体に、有効量の少なくとも１種のカルシウムチャンネルの少なくとも１種の阻害剤を含有してなる化粧品用組成物を皮膚に適用することからなる、シワ及び／又は皮膚のヒダの美容処理方法にある。
化粧品的に許容可能な媒体とは、皮膚、頭皮及び／又は粘膜と融和性のある媒体を意味する。
本発明の美容処理方法は、特に、上述した化粧品用組成物をこれら組成物に対して通常使用される手順に従い適用することにより使用することができる。例えば：皮膚へのクリーム、ゲル、セラム、ローション、メークアップ除去用ミルク又は抗日光用組成物、又はスプレー組成物の適用。
【００４０】
次の実施例において、本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１
次の式の{２-[アセチル-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アミノ]-３-メチル-ブチリルアミノ}酢酸エチルの調製
0004433364.tif 000004
０．６３ｍｌのイソブチルアルデヒドと１ｍｌのトリフルオロメチルアミン(１．１５当量)を、撹拌しつつ１５ｍｌのメタノールに混合する。混合物を２０℃で１５分間反応させ、その後０．４６ｍｌの酢酸(１．１５当量)を添加し、混合物を２０℃で１０分間反応させる。ついで、０．８ｍｌの９５％イソシアノ酢酸エチル(１当量)を添加し、２０℃で４８時間反応を進行させる。
ロータリーエバポレータにて反応混合物を濃縮し、残査をシリカカラムにより精製する(溶離剤：ヘプタン：３／酢酸エチル：７；Ｒｆ＝０．５)。
２．４５ｇのロウ質固体の形態の化合物が得られ、収率は９１％であった。
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ；ＣＤＣ１３)δｐｐｍ：０．９(６Ｈ；ｑ)、１．３(３Ｈ；ｔ)、１．８(３Ｈ；ｓ)、２．３(１Ｈ；ｍ)、４．０(２Ｈ,ｑ)、４．２(２Ｈ；ｑ)、４．４(２Ｈ；ｄ)、７．３(１Ｈ；ｔ)、７．５(４Ｈ；ｍ)
【００４１】
実施例２
次の式の{２-[アセチル-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アミノ]-３-メチル-ブチリルアミノ}酢酸の調製
0004433364.tif 000005
実施例１で調製された２ｇの化合物を３０ｍｌのアセトンに溶解する。
３０ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、２０℃で６時間反応を進行させる。ロータリーエバポレータにて反応混合物を濃縮する。残査の水相を濃ＨＣｌの添加によりｐＨ２に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後に、所定の乾燥度になるまで濃縮する。
得られた残査を１０％エタノールを含有する塩基性水混合物に溶解し、ついで濃ＨＣｌにより、再度ｐＨ２に酸性化する。溶液をＣＨ２Ｃｌ２により再度抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、ロータリーエバポレータにて真空下で所定の乾燥度になるまで濃縮する。
１．３ｇのわずかに明るい褐色固体が得られ、収率は７０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ)δｐｐｍ：０．９(６Ｈ；ｑ)、３．７(２Ｈ；ｍ)、１．８(４Ｈ；ｍ)、４．８(２Ｈ；ｄ)、
７．６(４Ｈ；ｍ)、８．４(１Ｈ；ｔ)、１２．５(１Ｈ；ｓ)
【００４２】
実施例３
ヒト白血球エラスターゼ(ＨＬＥ)に対する本発明の化合物の抗エラスターゼ活性をインビトロで測定した。
次の方法で試験を実施した：
ＨＬＥ(ｍｌ当たり４０ミリ単位)と０．１％の試験化合物を添加した基質Ｍｅ-ＯＳＡＡＰＶ-ｐ-ＮＡ(メチル-Ｏ-スクシナート アラニン アラニン プロリン バリン-ｐ-ニトロアニリド)を、３７℃で６０分間インキュベートする。
ついで、試験したエラスターゼ活性の阻害％を分光測光法により測定する。
次の化合物を試験した：
化合物Ａ：{２-[アセチル-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アミノ]-３-メチル-ブチリルアミノ}酢酸
化合物Ｂ：(２-{ベンジル-[(ジエトキシ-ホスホリル)-アセチル]-アミノ}-３-メチル-ブチリル-アミノ)酢酸エチル
化合物Ｃ：[２-(アセチル-ベンジル-アミノ)-３-メチル-ブチリルアミノ]酢酸
化合物Ｄ：[２-(アセチル-ベンジル-アミノ)-３-メチル-ブチリルアミノ]酢酸エチル。
【００４３】
次の結果が得られた：
0004433364.tif 000006
同じ方法で、コントロールエラスターゼ活性の阻害％を、種々の濃度の化合物Ａに対して測定した。
次の結果が得られた：
0004433364.tif 000007
よって、化合物Ａは、低濃度であっても、強いエラスターゼ活性阻害を生じる。
【００４４】
実施例４
実施例２の化合物のエクスビボ活性を、ヒト白血球エラスターゼ(ＨＬＥ)により処理された生存しているヒトの皮膚において評価した。
次の方法で試験を実施した：
２人の異なるドナーから得られたヒトの新鮮な皮膚の切片を、予めエタノールに溶解されていてもよい、任意の０．１％の試験化合物と任意の１０μｇ／ｍｌのＨＬＥを含有する２０μｌの緩衝液(ｐＨ７．４)により２０℃で２時間処理する。
(＋)カテコールを使用して弾性線維を青に染色し、コンピュータ支援画像解析によって形態計測的に定量する。弾性線維に占有される平均真皮表面積のパーセンテージをこのようにして評価する。
【００４５】
次の結果が得られた：
0004433364.tif 000008
よって、本発明の化合物により、エラスターゼにより誘発される弾性線維の破壊に対して、皮膚を有意に保護できることが分かる。
【００４６】
実施例５
実施例２の化合物のエクスビボ活性を、ヒト白血球エラスターゼ(ＨＬＥ)により処理された生存しているヒトの皮膚において評価した。
次の方法で試験を実施した：
３人の異なるドナーから得られた正常なヒトの皮膚の断片を、培養ウェルに配された挿入体中に置く。抗生物質が添加された培養培地をウェルの底に添加する。多孔質膜(孔サイズ：１２μｍ)を介し、２つの区画間をゆっくりと拡散して通過する。
培養培地を３日毎に取り替える。
皮膚の断片に、場合によっては培養培地１ｍｌ当たり０．５μｇのＨＬＥを添加する。
予めエタノール溶液に０．２重量％で溶解された５μｌの試験される化合物を２日毎に添加する。
皮膚を３７℃で１０日間、生存させて維持する。
(＋)カテコールを使用して弾性線維を青に染色し、コンピュータ支援画像解析によって形態計測的に定量する。弾性線維に占有される真皮表面積の平均パーセンテージをこのようにして評価した。
【００４７】
次の結果が得られた：
0004433364.tif 000009
よって、本発明の化合物により、エラスターゼにより誘発される弾性線維の破壊に対して、皮膚を有意に保護できることが分かる。
【００４８】
実施例６
実施例２の化合物の活性を、ＵＶＡ(８Ｊ／ｃｍ２)を照射した生存しているヒトの皮膚について評価した。
次の方法で試験を実施した：
４人の異なるドナーから得られた正常なヒトの皮膚の断片を、培養ウェルに配された挿入体中に置く。抗生物質が添加された培養培地をウェルの底に添加する。多孔質膜(孔サイズ：１２μｍ)を介し、２つの区画間をゆっくりと拡散して通過する。
培養培地を３日毎に取り替える。
２日毎に、予めエタノールに０．２％で溶解された５μｌの試験化合物を皮膚の断片に添加する。
皮膚を３７℃で７日間、生存させて維持する。
皮膚を８Ｊ／ｃｍ２で一度照射する(ビルバート-ローマット(Vilbert-Lourmat)ＲＭＸ-３Ｗランプ)。
(＋)カテコールを使用して弾性線維を青に染色し、コンピュータ支援画像解析によって形態計測的に定量する。弾性線維に占有される真皮表面積の平均パーセンテージをこのようにして評価した。
【００４９】
次の結果が得られた：
0004433364.tif 000010
よって、本発明の化合物は、ＵＶＡを照射した皮膚の真皮表層の弾性線維の破壊に対して確かに活性を有していることが分かる。
この化合物は、また、コラーゲンの保護に対して十分な効果を有している。
【００５０】
実施例７：局所適用される組成物
次のエマルションを従来のようにして調製する(重量％)：
−実施例２の化合物                                          １％
−ジアゼパン(Diazepam)                                      ０．１％
−プロピレングリコールイソステアラート                    １３％
−ポリエチレングリコール(８ＯＥ)                            ５％
−プロピレングリコール                                      ３％
−ペンチレングリコール                                      ３％
−ステアリン酸グリセリルとポリエチレングリコール
ステアラート(１００ＯＥ)                                  ５％
−オキシエチレン化モノステアリン酸ソルビタン(２０
ＯＥ)                                                     ０．５％
−オキシエチレン化(２０ＯＥ)オキシプロピレン化(５
ＯＰ)セチルアルコール                                     １％
−ゲル化剤                                                  ０．５％
−安息香酸Ｃ１２−１５アルキル                              ４％
−エタノール                                                ３％
−水酸化ナトリウム                                          ０．１２％
−防腐剤                                                          適量
−水                                            全体を１００％にする量
【００５１】
実施例８：顔用クリーム
次の水中油型エマルションを従来のようにして調製する(重量％)：
−実施例２の化合物                                          １％
−アルベリン                                                ２％
−ステアリン酸グリセロール                                  ２％
−ポリソルベイト６０(ＩＣＩ社のトゥイーン(Tween)
６０(登録商標))                                           １％
−ステアリン酸                                              １．４％
−トリエタノールアミン                                      ０．７％
−カーボマー(Carbomer)                                      ０．４％
−カリテバターの液状留分                                  １２％
−ペルヒドロスクアレン                                    １２％
−酸化防止剤                                                      適量
−香料                                                            適量
−防腐剤                                                          適量
−水                                            全体を１００％にする量
【００５２】
実施例９：顔用ミルク
次のミルクを従来のようにして調製する(重量％)：
−ワセリン油                                                ７％
−実施例２の化合物                                          １％
−アルベリン                                                ２％
−グルコン酸マンガン                                        ２％
−グリシン                                                  ５％
−モノステアリン酸グリセリル、ポリエチレングリコ
ールステアラート(１００ＯＥ)                              ３％
−カルボキシビニルポリマー                                  ０．４％
−ステアリルアルコール                                      ０．７％
−大豆タンパク質                                            ３％
−ＮａＯＨ                                                  ０．４％
−防腐剤                                                        適量
−水                                            全体を１００％にする量
【００５３】
実施例１０：抜毛防止ローション
次のローションを従来のようにして調製する(重量％)：
−実施例２の化合物                                          １％
−アルベリン                                                ２％
−プロピレングリコール                                    ２３％
−エタノール                                              ５５％
−アミネキシル(Aminexil)                                     １．５％
−水                                            全体を１００％にする量
この抜毛防止ローションは脱毛症のヒトの頭皮に適用することができる。