(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、および溶媒和物を含む、式（Ｉ）：
【化１】
0004510442.tif 000114
［式中、
Ｗ、ＹおよびＸのうちの１つは、＝Ｎ−であり；そして
Ｗ、ＹおよびＸの残りの２つは、＝Ｃ−ＣＮまたは＝Ｃ−Ｆであり；
Ｖは、−ＮＨ−であり；
Ｚは、−Ｎ(Ｒ１)(Ｒ２)であり；
Ｒ１およびＲ２は同じかまたは異なり、そしてこれらは水素または炭素数が１〜８個のアルキルから選ばれ；
Ｒ６は、
【化２】
0004510442.tif 000115
であり；
Ｒ７は、水素、メチル、メトキシ、Ｃｌ、ＢｒまたはＦであり；
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ９は、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０または無置換もしくは置換のトリアゾールであり；
Ｒ１０は、−ＮＨ２、または無置換もしくは置換の−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ−ＯＣＨ３もしくは−ＮＨ−ＯＣ２Ｈ５であり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−Ｏ−(置換アルキル)、−ＮＨ−(置換アルキル)または式：
【化３】
0004510442.tif 000116
であり；そして、
Ｒ１５およびＲ１６は独立して、水素またはメチルから選ばれる、
化合物。
【請求項２】
その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、および溶媒和物を含む、式（Ｉ）：
【化４】
0004510442.tif 000117
［式中、
Ｗ、ＹおよびＸのうちの２つは、＝Ｎ−であり；
その残りのＷ、ＹまたはＸは、＝Ｃ−ＣＮ、＝Ｃ−Ｆ、＝Ｃ−ＮＯ２、＝Ｃ−Ｂｒ、＝Ｃ−ＮＨ２、＝Ｃ−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３または＝Ｃ−Ｃｌから選ばれ；そして、
Ｖは、−ＮＨ−であり；
Ｚは、−Ｎ(Ｒ１)(Ｒ２)であり；
Ｒ１およびＲ２は同じかまたは異なり、そしてこれらは水素または炭素数が１〜８個のアルキルから選ばれ；
Ｒ６は、
【化５】
0004510442.tif 000118
であり；
Ｒ７は、水素、メチル、メトキシ、Ｃｌ、ＢｒまたはＦであり；
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ９は、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０または無置換または置換のトリアゾールであり；
Ｒ１０は、−ＮＨ２、または無置換もしくは置換の−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ−ＯＣＨ３もしくは−ＮＨ−ＯＣ２Ｈ５であり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−Ｏ−(置換アルキル)、−ＮＨ−(置換アルキル)または式：
【化６】
0004510442.tif 000119
であり；そして、
Ｒ１５およびＲ１６は独立して、水素またはメチルから選ばれる、
化合物。
【請求項３】
その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、および溶媒和物を含む、式：
【化７】
0004510442.tif 000120
【化８】
0004510442.tif 000121
【化９】
0004510442.tif 000122
【化１０】
0004510442.tif 000123
【化１１】
0004510442.tif 000124
【化１２】
0004510442.tif 000125
【化１３】
0004510442.tif 000126
【化１４】
0004510442.tif 000127
【化１５】
0004510442.tif 000128
【化１６】
0004510442.tif 000129
【化１７】
0004510442.tif 000130
【化１８】
0004510442.tif 000131
【化１９】
0004510442.tif 000132
【化２０】
0004510442.tif 000133
から選ばれる該化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連技術）
本出願は、米国特許仮出願第60/301,0120号（2001年6月26日に出願）からの優先権を主張し、このものは本明細書の一部を構成する。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、ｐ３８キナーゼの抑制によって、サイトカイン産生、特にＴＮＦ−アルファ（ＴＮＦ−α）の発現を遮断する際に有効であるＮ−ヘテロ環化合物に関する。本発明の化合物は、炎症性疾患（例えば、慢性関節リウマチ）の処置に有用である。
【０００３】
（背景技術）
サイトカイン（例えば、ＩＬ−１およびＴＮＦ−α）の過剰産生は、広範囲の炎症性疾患（これは、慢性関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、内毒素ショック、骨粗しょう症、アルツハイマー疾患、およびうっ血性心不全などを含む）に関与する［ヘンリー(Henry)らによるDrugs Fut., 24: 1345-1354 (1999); サリツロ(Salituro)らによる, Curr. Med. Chem., 6: 807-823 (1999)］。サイトカインのタンパク質拮抗薬（例えば、ＴＮＦ−αに対するモノクローナル抗体（Enbrel)［ランキン(Rankin)らによるBr. J. Rheumatol., 34: 334-342 (1995)］、可溶性ＴＮＦ−α受容体−Ｆｃ融合タンパク質（Etanercept）［モーランド(Moreland)らによるAnn. Intern. Med., 130: 478-486 (1999)］および／またはＩＬ−１受容体拮抗薬［ブレスニハン(Bresnihan)らによるArthritis Rheum., 41: 2196-2204 (1998)］が慢性的炎症性疾患の有効な処置を与え得るという、説得力のある証拠が存在する。炎症性疾患の現行の処置のいずれもが症状の完全な軽減を与えず、且つ最も最新の処置は様々な弱点（例えば、副作用）に関係するので、炎症性疾患を処置するための改善された方法が所望され得る。
【０００４】
ＴＮＦ−αは、合成が外部の刺激（例えば、マイトジェン、感染性生物または外傷）への応答の際に多数の細胞タイプにおいて生じる、タンパク質である。細胞表面から核へのシグナル伝達は、シグナル伝達カスケードにおけるタンパク質下流のホスホリル化を触媒するキナーゼを含むいくつかの細胞内メディエータによって進行する。ＴＮＦ−αサイトカインの産生についての重要なメディエータは、マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ、特にｐ３８キナーゼである。
【０００５】
ｐ３８キナーゼは、様々なストレス刺激（このものは、例えば炎症誘発性サイトカイン、内毒素、紫外線および浸透圧ショックを含む）への応答の際に活性化される。ｐ３８の活性化は、ｐ３８イソ型の特徴であるＴｈｒ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒモチーフ内のトレオニンおよびチロシン上の上流ＭＡＰキナーゼキナーゼ（ＭＫＫ３およびＭＫＫ６）による二重ホスホリル化を必要とする。
【０００６】
ｐ３８の４つのイソ型が記載されている。該αおよびβ型は炎症性細胞において発現し、そしてこのものはＴＮＦ−α産生の重要なメディエータであると考えられる。細胞内での酵素ｐ３８αおよびβの抑制は、ＴＭＦ−αの発現レベルを低下させ、そしてそれらインヒビターは、炎症性疾患の動物モデルにおいて有効である。
【０００７】
ヒトｐ３８αの分子クローニングにより、２つのイソ型が同定されており、このものは単一遺伝子のスプライスバリアント産物である。引き続いて、３つの別の遺伝子産物、ｐ３８β、ｐ３８γおよびｐ３８δが同定されている。ｐ３８キナーゼは、転写因子、ＡＴＦ−２、ＭＡＸ、ＣＨＯＰおよびＣ／ＥＲＰＢをホスホリル化し、また活性化し、このことは遺伝子制御におけるｐ３８キナーゼの役割を示唆する。加えて、ｐ３８キナーゼは、他のタンパク質キナーゼ（例えば、ＭＡＰＫ活性化タンパク質キナーゼ−２／３（ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２／３、またはＭＫ２／３）およびＭＡＰキナーゼ−相互作用性のキナーゼ１／２（ＭＮＫ１／２）をホスホリル化する。最近、ＭＫ２の活性化がＬＰＳ誘発性のＴＮＦ−α発現にとって必須であることが分かった［コトリアロブ(Kotlyaro)らによるNature Cell Biol., 1: 94-97 (1999)］。ＭＫ２を欠乏させたマウスは、ＴＮＦ−α産生の９０％の低下を示し、そしてＬＰＳによって誘発されるショックに対して耐性である。ＴＮＦ−α量の低下は、ＴＮＦ−α  ｍＲＮＡの産生の低下よりもむしろ、ＴＮＦ−αタンパク質の産生の低下によるものであり、このことは、ＭＫ２が転写後のレベルにおいてＴＮＦ−αの生合成を制御することを示唆する。
【０００８】
豊富な証拠が、ｐ３８経路がＩＬ−１およびＴＮＦ−αによって媒介される炎症性プロセスにおいて重要な役割を果たしていることを示している。
【０００９】
ｐ３８の小分子インヒビターは、ＴＮＦ−αまたはＩＬ−１のタンパク質インヒビターを超えるいくつかの利点を有すると期待されている。ｐ３８インヒビターは、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１の産生を遮断するだけでなく、それらの二次的な生物学的効果の多数を直接的に妨害をもする。加えて、小分子インヒビターは、患者における免疫反応を誘発しないようであり、そしてこのものは経口投与後に活性であると考えられる。
【００１０】
本発明は、ｐ３８αおよびβの強力で且つ選択的なインヒビターであり、例えばヒト細胞におけるＴＮＦ−α発現の強力なインヒビターでもある、新規な化合物を提供する。本発明の化合物は、ｐ３８−およびＴＮＦ−αの発現媒介性の炎症性疾患および他の疾患（これは、例えば骨吸収、移植片対宿主反応、アテローム硬化症、関節炎、骨関節炎、慢性関節リウマチ、痛風、乾癬、局所的炎症性疾患状態、成人呼吸窮迫症候群、喘息、慢性肺炎症性疾患、心臓再かん流損傷、腎臓再かん流損傷、血栓、糸球体腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、内毒素ショック、骨粗しょう症、アルツハイマー疾患、うっ血性心不全またはカヘキシーを含むが、これらに限定されない）の処置において有用である。
【００１１】
（発明の概要）
本発明の化合物は、不適当なｐ３８活性、特にイソ型αおよびβ、言い換えればサイトカイン産生、特に細胞性ＴＮＦ−アルファ（ＴＮＦ−α）発現のインヒビターとして有効である。従って、本発明の化合物は、それら活性に関係する様々な病因（例えば、炎症、喘息、関節炎、アテローム硬化症、多発性硬化症、乾癬、自己免疫疾患、アルツハイマー疾患およびうっ血性心不全など）の阻害、予防および抑制に有用である。
【００１２】
１態様において、本発明の原理は、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物を含む、式（Ｉ）：
【化１】
0004510442.tif 000002
［式中、
Ｗ、ＹおよびＸのうちの１つまたは２つは、＝Ｎ−であり、
Ｗ、ＹおよびＸのうちの１つは、＝Ｃ−ＣＮ、＝Ｃ−Ｆ、＝Ｃ−ＮＯ２、＝Ｃ−Ｂｒ、＝Ｃ−ＮＨ２、＝Ｃ−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３または＝Ｃ−Ｃｌから選ばれ、そして
その残りのＷ、ＹおよびＸは、＝ＣＨ−であり；
Ｖは、−ＮＲ５−であり；
Ｚは、ハロゲンまたは−Ｎ(Ｒ１)(Ｒ２)であり；
Ｒ１およびＲ２は同じかまたは異なり、そしてこれらは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロサイクリルまたは置換ヘテロサイクリルから選ばれ；
Ｒ５は、水素またはアルキルであり；
Ｒ６は、
【化２】
0004510442.tif 000003
であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシまたはハロゲンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルキルオキシまたはシアノであり；
Ｒ９は、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０または無置換もしくは置換のヘテロサイクリルであり；
Ｒ１０は、−Ｎ(Ｒ３１)(Ｒ３２)であり；
Ｒ３１およびＲ３２は同じかまたは異なり、これらは水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロサイクリルまたは置換ヘテロサイクリルから選ばれ；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−Ｏ−Ｒ３５、あるいは−Ｎ(Ｒ１２)(Ｒ１３)であって、
Ｒ１２は、水素、アルキルもしくは置換アルキルであり、
Ｒ１３は、−(ＣＨ２)ｍＲ１４であるか；または、
−Ｎ(Ｒ１２)(Ｒ１３)は一緒になってヘテロサイクリルもしくは置換ヘテロサイクリルを形成し得て；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒ１４は、水素、アルキル、置換アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３１)(Ｒ３２)、−Ｎ(Ｒ３３)Ｃ(Ｏ)Ｒ３４、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロサイクリル、または、
【化３】
0004510442.tif 000004
（式中、
Ｒ１５は、水素、アルキルまたは置換アルキルであり；
Ｒ１６は、水素またはアルキルである）
であり；
Ｒ３３は、水素、アルキルまたは置換アルキルであり；
Ｒ３４は、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；あるいは、
Ｒ３５は、水素または−(低級アルキル)−Ｒ３６であり；
Ｒ３６は、Ｎ(Ｒ３７)(Ｒ３８)であり；
Ｒ３７は、水素、アルキルもしくは置換アルキルであって；
Ｒ３８は、−(置換アルキル)−Ｒ１４であるか；または、
Ｎ(Ｒ３７)(Ｒ３８)は一緒になってヘテロサイクリルもしくは置換ヘテロサイクリルを形成し得る］
によって示される化合物を提供する。
【００１３】
本発明の好ましい化合物は、その医薬的に許容し得る塩を含む式（Ｉ）の化合物であって、ここで、
Ｗ、ＹおよびＸのうちの１つまたは２つは、＝Ｎ−であり；
Ｗ、ＹおよびＸのうちの１つは、＝Ｃ−ＣＮ、＝Ｃ−Ｆ、＝Ｃ−ＮＯ２、＝Ｃ−Ｂｒ、＝Ｃ−ＮＨ２、＝Ｃ−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３または＝Ｃ−Ｃｌから選ばれ；そして、
その残りのＷ、ＹおよびＸは、＝ＣＨ−であり；
Ｖは、−ＮＨ−であり；
Ｚは、−N(Ｒ１)(Ｒ２)であり；
Ｒ１およびＲ２は同じかまたは異なり、そしてこれらは水素、アルキルまたは置換アルキルから選ばれ、ここで該アルキルは炭素数が１〜８個であり；
Ｒ６は、
【化４】
0004510442.tif 000005
であり；
Ｒ７は、水素、炭素数が１〜４のアルキル、炭素数が１〜４個のアルコキシまたはハロゲンであり；
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ９は、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０または無置換もしくは置換のヘテロサイクリルであり；
Ｒ１０は、−ＮＨ２、または無置換もしくは置換の−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルコキシ、−ＮＨ−ヘテロサイクリル、−ＮＨ−フェニルもしくは−ＮＨ−ＣＨ２−フェニルであって、ここで該アルキルおよび該アルコキシは炭素数が１〜６個であり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−Ｏ−Ｒ３５、あるいは−Ｎ(Ｒ１２)(Ｒ１３)であり；
該Ｎ(Ｒ１２)(Ｒ１３)は一緒になって、１、２または３個の更なる窒素原子を含有する炭素数が５〜７個の単環のヘテロサイクリルまたは置換ヘテロサイクリルを形成し得て；
ここで、
Ｒ１２は水素であり；
Ｒ１３は炭素数が１〜４個のアルキルまたは式：
【化５】
0004510442.tif 000006
（式中、
Ｒ１５およびＲ１６は独立して、水素またはメチルから選ばれる）
であり；あるいは、
Ｒ３５は、水素または−(低級アルキル)−Ｒ３６であり；
Ｒ３６は、Ｎ(Ｒ３７)(Ｒ３８)であり；
Ｒ３７は、水素、アルキルもしくは置換アルキルであって；
Ｒ３８は−(置換アルキル)−Ｒ１４であるか；または、
Ｎ(Ｒ３７)(Ｒ３８)は一緒になってヘテロサイクリルもしくは置換ヘテロサイクリルを形成し得る。
【００１４】
本発明の原理はまた、哺乳動物におけるＴＮＦ−α発現を抑制する方法をも提供し、該方法は該哺乳動物に式（Ｉ）によって示される化合物またはそのプロドラッグもしくは塩の有効な量を投与することを含む。本明細書において使用する「ＴＨＦ−α発現を抑制する」とは、不適当なＴＮＦ−α発現に関係する疾患（これは例えば、炎症、喘息、関節炎、アテローム硬化症、多発性硬化症、乾癬、自己免疫疾患、アルツハイマー疾患およびうっ血性心不全などを含むが、これらに限定されない）を、阻害し、抑制しおよび予防することを含むことを意図する。
【００１５】
本発明の原理は更に、哺乳動物におけるｐ３８キナーゼおよびＴＮＦ−αの媒介性疾患の処置方法を提供し、それらの処置の必要な哺乳動物に、式（Ｉ）によって示される化合物またはそのプロドラッグもしくは塩の有効な量を投与することを含む。本明細書に使用する「ｐ３８キナーゼ媒介性疾患」とは、不適当なｐ３８キナーゼ活性に関係する疾患を意味し；「ＴＮＦ−媒介性疾患」とは、不適当なＴＮＦ−α発現に関係する疾患を意味する。それらの疾患としては例えば、炎症、喘息、関節炎、アテローム硬化症、多発性硬化症、乾癬、自己免疫疾患、アルツハイマー疾患およびうっ血性心不全などを含むが、これらに限定されない。
【００１６】
従って、本発明の化合物、並びにそのプロドラッグまたは塩は、哺乳動物における疾患状態の予防学的な処置または治療学的な処置のための医薬的な組成物または薬物の製造において使用することができる。本発明の化合物は、単独療法として、または例えば、他の抗炎症性薬物（例えば、ステロイド性またはＮＳＡＩＤ（非ステロイド性の抗炎症性薬物）および／または免疫抑制薬と組み合わせて、投与することができる。それらの組み合わせ療法は、１回投与形態としてまたは同時にもしくは連続的に投与する複数回投与形態として、様々な医薬の投与を含むことができる。
【００１７】
いずれかの適当な投与経路を、本発明の化合物の有効な量を患者に与えるために使用することができる。適当な投与経路としては例えば、経口、直腸、鼻腔、頬側、非経口（例えば、静脈内、くも膜下腔内、皮下、筋肉内、胸骨内、肝臓内、病巣内、頭蓋内、関節内、および滑膜内）、経皮（例えば、パッチ）などを含むことができる。それらの投与の容易さのために、経口投与形態（例えば、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤など）が好ましいことがあり得る。制御性もしくは持続性の放出の手法および運搬装置によって投与することもできる。それらの投与形態（剤形）の製造法は、当該分野でよく知られる。
【００１８】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、賦形剤、医薬的に許容し得る担体、加えて他の治療学的な活性成分を含み得る。賦形剤（例えば、デンプン、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、滑沢剤、結合剤、着色剤、芳香剤、造粒剤、崩壊剤など）は、投与経路によって適当であり得る。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤は、最も有利な経口投与単位形態である。所望するならば、錠剤は標準的な水性または非水性の方法によってコーティングすることができる。
【００１９】
本発明の化合物は、無機または有機の塩基由来の医薬的に許容し得る塩、およびそれらの水和物の形態で使用することができる。それらの塩基の塩は、例えばアンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩）、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リシン）との塩などを含む。
【００２０】
（発明の詳細な記載）
［１］従って、第１の態様において、本発明は、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物を含む、式（Ｉ）の新規な化合物を提供し、ここで、該化合物は式：
【化６】
0004510442.tif 000007
［式中、
Ｗ、ＹおよびＸのうちの１つまたは２つは、＝Ｎ−であり、
Ｗ、ＹおよびＸのうちの１つは、＝Ｃ−ＣＮ、＝Ｃ−Ｆ、＝Ｃ−ＮＯ２、＝Ｃ−Ｂｒ、＝Ｃ−ＮＨ２、＝Ｃ−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３または＝Ｃ−Ｃｌから選ばれ、そして
その残りのＷ、ＹおよびＸは、＝ＣＨ−であり；
Ｖは、−ＮＲ５−であり；
Ｚは、ハロゲンまたは−Ｎ(Ｒ１)(Ｒ２)であり；
Ｒ１およびＲ２は同じかまたは異なり、そしてこれらは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロサイクリルまたは置換ヘテロサイクリルから選ばれ；
Ｒ５は、水素またはアルキルであり；
Ｒ６は、
【化７】
0004510442.tif 000008
であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシまたはハロゲンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルキルオキシまたはシアノであり；
Ｒ９は、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０または無置換もしくは置換のヘテロサイクリルであり；
Ｒ１０は、−Ｎ(Ｒ３１)(Ｒ３２)であり；
Ｒ３１およびＲ３２は同じかまたは異なり、これらは水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロサイクリルまたは置換ヘテロサイクリルから選ばれ；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−Ｏ−Ｒ３５、あるいは−Ｎ(Ｒ１２)(Ｒ１３)であって、
Ｒ１２は、水素、アルキルもしくは置換アルキルであり、
Ｒ１３は、−(ＣＨ２)ｍＲ１４であるか；または、
−Ｎ(Ｒ１２)(Ｒ１３)は一緒になってヘテロサイクリルもしくは置換ヘテロサイクリルを形成し得て；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒ１４は、水素、アルキル、置換アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３１)(Ｒ３２)、−Ｎ(Ｒ３３)Ｃ(Ｏ)Ｒ３４、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロサイクリル、または、
【化８】
0004510442.tif 000009
（式中、
Ｒ１５は、水素、アルキルまたは置換アルキルであり；
Ｒ１６は、水素またはアルキルである）
であり；
Ｒ３３は、水素、アルキルまたは置換アルキルであり；
Ｒ３４は、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；あるいは、
Ｒ３５は、水素または−(低級アルキル)−Ｒ３６であり；
Ｒ３６は、Ｎ(Ｒ３７)(Ｒ３８)であり；
Ｒ３７は、水素、アルキルもしくは置換アルキルであって；
Ｒ３８は、−(置換アルキル)−Ｒ１４であるか；または、
Ｎ(Ｒ３７)(Ｒ３８)は一緒になってヘテロサイクリルもしくは置換ヘテロサイクリルを形成し得る］
を含む。
【００２１】
［２］好ましい態様において、本発明は、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物を含む、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、
Ｗ、ＹおよびＸのうちの１つまたは２つは、＝Ｎ−であり；
Ｗ、ＹおよびＸのうちの１つは、＝Ｃ−ＣＮ、＝Ｃ−Ｆ、＝Ｃ−ＮＯ２、＝Ｃ−Ｂｒ、＝Ｃ−ＮＨ２、＝Ｃ−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３または＝Ｃ−Ｃｌから選ばれ；そして、
その残りのＷ、ＹおよびＸは、＝ＣＨ−であり；
Ｖは、−ＮＨ−であり；
Ｚは、−N(Ｒ１)(Ｒ２)であり；
Ｒ１およびＲ２は同じかまたは異なり、そしてこれらは水素、アルキルまたは置換アルキルから選ばれ、ここで該アルキルは炭素数が１〜８個であり；
Ｒ６は、
【化９】
0004510442.tif 000010
であり；
Ｒ７は、水素、炭素数が１〜４のアルキル、炭素数が１〜４個のアルコキシまたはハロゲンであり；
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ９は、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０または無置換もしくは置換のヘテロサイクリルであり；
Ｒ１０は、−ＮＨ２、または無置換もしくは置換の−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルコキシ、−ＮＨ−ヘテロサイクリル、−ＮＨ−フェニルもしくは−ＮＨ−ＣＨ２−フェニルであって、ここで該アルキルおよび該アルコキシは炭素数が１〜６個であり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−Ｏ−Ｒ３５、あるいは−Ｎ(Ｒ１２)(Ｒ１３)であり；
該Ｎ(Ｒ１２)(Ｒ１３)は一緒になって、１、２または３個の更なる窒素原子を含有する炭素数が５〜７個の単環のヘテロサイクリルまたは置換ヘテロサイクリルを形成し得て；
ここで、
Ｒ１２は水素であり；
Ｒ１３は炭素数が１〜４個のアルキルまたは式：
【化１０】
0004510442.tif 000011
（式中、
Ｒ１５およびＲ１６は独立して、水素またはメチルから選ばれる）
であり；あるいは、
Ｒ３５は、水素または−(低級アルキル)−Ｒ３６であり；
Ｒ３６は、Ｎ(Ｒ３７)(Ｒ３８)であり；
Ｒ３７は、水素、アルキルもしくは置換アルキルであって；
Ｒ３８は−(置換アルキル)−Ｒ１４であるか；または、
Ｎ(Ｒ３７)(Ｒ３８)は一緒になってヘテロサイクリルもしくは置換ヘテロサイクリルを形成し得る。
【００２２】
［３］より好ましい態様において、本発明は、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物を含む、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、
Ｗ、ＹおよびＸのうちの１つまたは２つは、＝Ｎ−であり；
Ｗ、ＹおよびＸのうちの１つは、＝Ｃ−ＣＮ、＝Ｃ−Ｆ、＝Ｃ−ＮＯ２、＝Ｃ−Ｂｒ、＝Ｃ−ＮＨ２、＝Ｃ−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３または＝Ｃ−Ｃｌから選ばれ；
その残りのＷ、ＹおよびＸは、＝ＣＨであり；
Ｖは、−ＮＨ−であり；
Ｚは、−N(Ｒ１)(Ｒ２)であり；
Ｒ１およびＲ２は同じかまたは異なり、そしてこれらは水素または炭素数が１〜８個のアルキルから選ばれ；
Ｒ６は、
【化１１】
0004510442.tif 000012
であり；
Ｒ７は、水素、メチル、メトキシ、Ｃｌ、ＢｒまたはＦであり；
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ９は、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０または無置換もしくは置換のヘテロサイクリルであり；
Ｒ１０は、−ＮＨ２、または無置換もしくは置換の−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルコキシ、−ＮＨ−フェニルもしくは−ＮＨ−ＣＨ２−フェニルであり、ここで、該アルキルまたはアルコキシは、炭素数が１〜６個であり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−Ｏ−Ｒ３５または−Ｎ(Ｒ１２)(Ｒ１３)であり；ここで、
該Ｎ(Ｒ１２)(Ｒ１３)は一緒になって、１、２または３個の更なる窒素原子を含有する炭素数が５〜７個の単環のヘテロサイクリルまたは置換ヘテロサイクリルを形成する。
【００２３】
［４］別の好ましい態様において、本発明は、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物を含む、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、
Ｗ、ＹおよびＸのうちの１つは、＝Ｎ−であり；
Ｗ、ＹおよびＸのうちの１つは、＝Ｃ−ＣＮ、＝Ｃ−Ｆ、＝Ｃ−ＮＯ２、＝Ｃ−Ｂｒ、＝Ｃ−ＮＨ２、＝Ｃ−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３または＝Ｃ−Ｃｌから選ばれ；そして、
その残りのＷ、ＹおよびＸは、＝ＣＨ−であり；
Ｖは、−ＮＨ−であり；
Ｚは、−Ｎ(Ｒ１)(Ｒ２)であり；
Ｒ１およびＲ２は同じかまたは異なり、そしてこれらは水素または炭素数が１〜８個のアルキルから選ばれ；
Ｒ６は、
【化１２】
0004510442.tif 000013
であり；
Ｒ７は、水素、メチル、メトキシ、Ｃｌ、ＢｒまたはＦであり；
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ９は、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０または無置換もしくは置換のヘテロサイクリルであり；
Ｒ１０は、−ＮＨ２、または無置換もしくは置換の−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルコキシ、−ＮＨ−フェニルもしくは−ＮＨ−ＣＨ２−フェニルであって、ここで該アルキルおよび該アルコキシは炭素数が１〜６個であり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−Ｏ−Ｒ３５、あるいは−Ｎ(Ｒ１２)(Ｒ１３)であり；ここで、
該Ｎ(Ｒ１２)(Ｒ１３)は一緒になって、１、２または３個の更なる窒素原子を含有する炭素数が５〜７個の単環のヘテロサイクリルまたは置換ヘテロサイクリルを形成し；そして、
Ｒ１５およびＲ１６は独立して、水素またはメチルから選ばれる。
【００２４】
［５］別のより好ましい態様において、本発明は、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物を含む、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、
Ｒ１０は、−ＮＨ２、または無置換もしくは置換の−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ−ＯＣＨ３もしくは−ＮＨ−ＯＣ２Ｈ５である。
【００２５】
［６］別のより好ましい態様において、本発明は、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物を含む、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、
Ｒ９は、無置換または置換のトリアゾール、チアゾール、オキサジアゾールまたはイミダゾールである。
【００２６】
［７］別のより好ましい態様において、本発明は、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物を含む、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−Ｏ−(置換アルキル)、−ＮＨ−(置換アルキル)または式：
【化１３】
0004510442.tif 000014
である。
【００２７】
［８］別のより好ましい態様において、本発明は、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物を含む、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−Ｏ−(置換アルキル)、−ＮＨ−(置換アルキル)または式：
【化１４】
0004510442.tif 000015
である。
【００２８】
［９］別のより好ましい態様において、本発明は、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物を含む、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、
Ｗ、ＹおよびＸのうちの２つは、＝Ｎ−であり；
その残りのＷ、ＹおよびＸは、＝Ｃ−ＣＮ、＝Ｃ−Ｆ、＝Ｃ−ＮＯ２、＝Ｃ−Ｂｒ、＝Ｃ−ＮＨ２、＝Ｃ−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３または＝Ｃ−Ｃｌから選ばれ；そして、
Ｖは、−ＮＨ−であり；
Ｚは、−Ｎ(Ｒ１)(Ｒ２)であり；
Ｒ１およびＲ２は同じかまたは異なり、そしてこれらは水素および炭素数が１〜８個のアルキルから選ばれ；
Ｒ６は、
【化１５】
0004510442.tif 000016
であり；
Ｒ７は、水素、メチル、メトキシ、Ｃｌ、ＢｒまたはＦであり；
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ９は、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０または無置換もしくは置換のヘテロサイクリルであり；
Ｒ１０は、−ＮＨ２、または無置換もしくは置換の−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルコキシ、−ＮＨ−フェニル、もしくは−ＮＨ−ＣＨ２−フェニルであって、ここで該アルキルおよび該アルコキシは炭素数が１〜６個であり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−Ｏ−Ｒ３５、あるいは−Ｎ(Ｒ１２)(Ｒ１３)であり； 
該Ｎ(Ｒ１２)(Ｒ１３)は一緒になって、１、２または３個の更なる窒素原子を含有する炭素数が５〜７個の単環のヘテロサイクリルまたは置換ヘテロサイクリルを形成し得て；そして、
Ｒ１５およびＲ１６は独立して、水素またはメチルから選ばれる。
【００２９】
［１０］更に別のより好ましい態様において、本発明は、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物を含む、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、
Ｒ１０は、−ＮＨ２、または無置換もしくは置換の−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ−ＯＣＨ３もしくは−ＮＨ−ＯＣ２Ｈ５である。
【００３０】
［１１］更に別のより好ましい態様において、本発明は、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物を含む、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、
Ｒ９は、無置換または置換のトリアゾール、チアゾール、オキサジアゾールまたはイミダゾールである。
【００３１】
［１２］更に別のより好ましい態様において、本発明は、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物を含む、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−Ｏ−(置換アルキル)、−ＮＨ−(置換アルキル)または式：
【化１６】
0004510442.tif 000017
である。
【００３２】
［１３］更に別のより好ましい態様において、本発明は、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物を含む、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−Ｏ−(置換アルキル)、−ＮＨ−(置換アルキル)または式：
【化１７】
0004510442.tif 000018
である。
【００３３】
［１４］第２の好ましい態様において、本発明は、活性成分として本発明の化合物、またはそのプロドラッグもしくは塩、および医薬的に許容し得る担体を含有する、医薬組成物を提供する。
【００３４】
［１５］好ましい態様において、本発明は、更に１つ以上の活性成分を含有する医薬組成物を提供する。
【００３５】
［１６］より好ましい態様において、本発明は、更なる活性成分が抗炎症性化合物または免疫抑制薬物である、医薬組成物を提供する。
【００３６】
［１７］より好ましい態様において、本発明は、該更なる活性成分がステロイドまたはＮＳＡＩＤから選ばれる、医薬組成物を提供する。
【００３７】
［１８］第３の態様において、本発明は、哺乳動物のＴＮＦ−α発現の抑制方法を提供し、該方法は該哺乳動物に有効な量の本発明の医薬組成物を投与することを含む。
【００３８】
［１９］好ましい態様において、本発明は、ＴＮＦ−α媒介性疾患の処置方法を提供し、該方法は該処置が必要な哺乳動物に有効な量の本発明の医薬組成物を投与することを含む。
【００３９】
［２０］より好ましい態様において、本発明は、ＴＮＦ−α媒介性疾患の処置方法を提供し、該ＴＮＦ−α媒介性疾患は炎症性疾患である。
【００４０】
［２１］より好ましい態様において、本発明は、ＴＮＦ−α媒介性疾患の処置方法を提供し、該ＴＮＦ−α媒介性疾患は骨吸収、移植片対宿主反応、アテローム硬化症、関節炎、骨関節炎、慢性関節リウマチ、痛風、乾癬、局所的炎症性疾患状態、成人呼吸窮迫症候群、喘息、慢性肺炎症性疾患、心臓再かん流損傷、腎臓再かん流損傷、血栓、糸球体腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、内毒素ショック、骨粗しょう症、アルツハイマー疾患、うっ血性心不全またはカヘキシーから選ばれる。
【００４１】
［２２］より好ましい態様において、本発明は、本発明の組成物を１つ以上の抗炎症性薬物または免疫抑制薬物と一緒に１回投与形態または別個投与形態として投与する、ＴＮＦ−α媒介性疾患の処置方法を提供する。
【００４２】
［２３］更により好ましい態様において、本発明は、哺乳動物におけるＴＮＦ−α発現に関係する疾患の処置方法を提供し、該方法は該処置の必要な哺乳動物に有効な量の本発明の医薬組成物を投与することを含む。
【００４３】
［２４］更により好ましい態様において、本発明は、ＴＮＦ−α発現に関係する疾患が炎症性疾患である、哺乳動物におけるＴＮＦ−α発現に関係する疾患の処置方法を提供する。
【００４４】
［２５］より好ましい態様において、本発明は、ＴＮＦ−α発現に関係する疾患の処置方法を提供し、該ＴＮＦ−α発現に関係する疾患は、骨吸収、移植片対宿主反応、アテローム硬化症、関節炎、骨関節炎、慢性関節リウマチ、痛風、乾癬、局所的炎症性疾患状態、成人呼吸窮迫症候群、喘息、慢性肺炎症性疾患、心臓再かん流損傷、腎臓再かん流損傷、血栓、糸球体腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、内毒素ショック、骨粗しょう症、アルツハイマー疾患、うっ血性心不全またはカヘキシーから選ばれる。
【００４５】
［２６］より好ましい態様において、本発明は、本発明の医薬組成物を１つ以上の更なる抗炎症性薬物または免疫抑制薬物と一緒に１回投与形態または別個投与形態として投与する、ＴＮＦ−α発現に関係する疾患の処置方法を提供する。
【００４６】
［２７］別のより好ましい態様において、本発明は、哺乳動物におけるｐ３８キナーゼ活性に関係する疾患の処置方法を提供し、該方法は、該処置が必要な哺乳動物に有効な量の本発明の医薬組成物を投与することを含む。
【００４７】
［２８］別のより好ましい態様において、本発明は、ｐ３８キナーゼ活性に関係する疾患は炎症性疾患である、ｐ３８キナーゼ活性に関係する疾患の処置方法を提供する。
【００４８】
［２９］より好ましい態様において、本発明は、ｐ３８キナーゼ活性に関係する疾患の処置方法を提供し、該疾患は骨吸収、移植片対宿主反応、アテローム硬化症、関節炎、骨関節炎、慢性関節リウマチ、痛風、乾癬、局所的炎症性疾患状態、成人呼吸窮迫症候群、喘息、慢性肺炎症性疾患、心臓再かん流損傷、腎臓再かん流損傷、血栓、糸球体腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、内毒素ショック、骨粗しょう症、アルツハイマー疾患、うっ血性心不全またはカヘキシーから選ばれる。
【００４９】
［３０］より好ましい態様において、本発明は、本発明の医薬組成物を１つ以上の抗炎症性薬物または免疫抑制薬物と一緒に１回投与形態または別個投与形態として投与する、ｐ３８キナーゼ活性に関係する疾患の処置方法を提供する。
【００５０】
［３１］第４の態様において、本発明は、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物を含む、化合物を提供し、該化合物は、式：
【化１８】
0004510442.tif 000019
【化１９】
0004510442.tif 000020
【化２０】
0004510442.tif 000021
【化２１】
0004510442.tif 000022
【化２２】
0004510442.tif 000023
【化２３】
0004510442.tif 000024
【化２４】
0004510442.tif 000025
【化２５】
0004510442.tif 000026
【化２６】
0004510442.tif 000027
【化２７】
0004510442.tif 000028
【化２８】
0004510442.tif 000029
【化２９】
0004510442.tif 000030
【化３０】
0004510442.tif 000031
【化３１】
0004510442.tif 000032
から選ばれる。
【００５１】
（略語および定義）
以下の用語および略語は、本明細書中、示す意味を保持する。
ＡＴＰは、アデノシン三リン酸を意味する。
ｃＤＮＡは、相補ＤＮＡを意味する。
ＤＣＥは、ジクロロエチレンを意味する。
ＤＣＭは、ジクロロメタン、塩化メチレンまたはＣＨ２Ｃｌ２を意味する。
ＤＩＣは、ジイソプロピルカルボジイミドを意味する。
ＤＩＥＡは、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味する。
ＤＭＦは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味する。
ＤＴＴは、ジチオトレイトールを意味する。
ＥＤＴＡは、エチレンジアミン四酢酸を意味する。
ＥＩＡは、酵素イムノアッセイを意味する。
ＥＬＩＳＡは、酵素結合免疫吸着検定法を意味する。
Ｆｍｏｃは、９−フルオレニルメトキシカルボニルを意味する。
ＧＳＴは、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼを意味する。
ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾトリゾールを意味する。
ＬＰＳは、リポ多糖類を意味する。
ＭＢＰは、ミエリン塩基性タンパク質を意味する。
ＭＥＳは、２−(Ｎ−モルホリノ)エタンスルホン酸を意味する。
ｍＲＮＡは、メッセンジャーＲＮＡを意味する。
ＰＣＲは、ポリメラーゼ連鎖反応を意味する。
Ｐｒ２ＮＥｔは、ジプロピルエチルアミンを意味する。
ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔは、ジイソプロピルエチルアミンを意味する。
ＲＰＭＩは、ロズウェルパークメモリアル研究所(Roswell Park Memorial Institute)を意味する。
ＴＢＳは、ｔ−ブチルジメチルシリルを意味する。
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味する。
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味する。
【００５２】
「アルキル」は、炭素数が１〜２０個の直鎖または分枝の炭化水素構造またはその組み合わせを含むと意図する。「低級アルキル」とは、炭素数が１〜約１０個、好ましくは炭素数が１〜約８個、より好ましくは炭素数が１〜約６個のアルキル基を意味する。それらの基としては例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシルおよびオクチルなどを含む。
【００５３】
「アリール」とは、炭素数が６〜約１６個、好ましくは炭素数が６〜約１２個、より好ましくは炭素数が６〜約１０個の芳香族性の炭化水素基を意味する。アリール基の例としては、フェニル（このものは好ましい）、１−ナフチルおよび２−ナフチルを挙げられる。
【００５４】
「シクロアルキル」とは、炭素数が３〜１２個、好ましくは炭素数が３〜６個の飽和炭化水素環構造を意味する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル(norbornyl)およびアダマンチルなどを含む。「低級シクロアルキル」とは、炭素数が３〜６個のシクロアルキルを意味する。
【００５５】
「ヘテロサイクリル」とは、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有する、炭素数が３〜８個、好ましくは炭素数が５もしくは６個の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の単環構造、または炭素数が９もしくは１０個の二環構造を意味する。該ヘテロサイクリル構造の結合位置は、利用可能な炭素原子または窒素原子上である。例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール、ピラゾール、ピロリル、ピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、チオフェニル、フラニル、テトラゾリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリンジニル、１,３−ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾロニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、１,４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピペラジニル、１,３,５−トリアジニル、１,２,５−トリチアニル、ベンゾ(ｂ)チオフェニル、ベンゾイミダゾリルおよびキノリニルなどを含む。
【００５６】
「アルコキシ」とは、炭素数が１〜２０個、好ましくは炭素数が１〜８、より好ましくは炭素数が１〜約４個で、且つ結合位置上に酸素原子を含む、直鎖、分枝または環状の炭化水素の立体配置、およびその組み合わせを意味する。適当なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、シクロプロピルオキシおよびシクロヘキシルオキシなどを含む。「低級アルコキシ」とは、炭素数が１〜４個のアルコキシ基を意味する。同様に、「アルキルチオ」とは、結合位置上に硫黄原子を有するそれらの基を意味する。
【００５７】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合を含む、不飽和の非環状の炭化水素基を意味する。「低級アルケニル」とは、炭素数が約２〜約１０個、好ましくは炭素数が約２〜約８個、より好ましくは炭素数が約２〜約６個のそれらの基を意味する。適当なアルケニル基の例としては、プロペニル、ブテン−１−イル、イソブテニル、ペンテン−１−イル、２−メチルブテン−１−イル、３−メチルブテン−１−イル、ヘキセン−１−イル、ヘプテン−１−イルおよびオクテン−１−イルなどを含む。
【００５８】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの三重結合を含有する、不飽和の非環状の炭化水素基を意味する。例えば、エチニルおよびプロピニルなどを含む。
【００５９】
「置換アルキル」とは、脂肪族炭素に結合した１つ以上の水素、好ましくは１、２もしくは３個の水素が、置換基（例えば、−Ｎ(Ｒ３１)(Ｒ３２)）、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、−ＳＯ２−アルキル、−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−アルキル、ニトロ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３１)(Ｒ３２)または−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−アルキル）で置き換えられたアルキルを意味する。それらの置換基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニル、ナフチル、塩素およびフッ素などを含む。
【００６０】
「置換シクロアルキル」とは、環内炭素に結合した１つ以上の水素、好ましくは１、２もしくは３個の水素が、置換基（例えば、アルキル、置換アルキル、−Ｎ(Ｒ３１)(Ｒ３２)、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、置換アリール、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、−ＳＯ２−アルキル、−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３１)(Ｒ３２)または−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−アルキル）で置き換えられたシクロアルキルを意味する。それらの置換基の例としては、メチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニル、塩素およびフッ素などを含む。縮合したアリールを有するシクロアルキル環をまた、本定義内に含み、フェニルまたはシクロアルキル（例えば、式：
【化３２】
0004510442.tif 000033
など）
が好ましい。
【００６１】
「置換アリール」とは、芳香族炭素に結合した１つ以上の水素、好ましくは１、２もしくは３個の水素が、置換基（例えば、アルキル、置換アルキル、−Ｎ(Ｒ３１)(Ｒ３２)、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、置換アリール、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、−ＳＯ２−アルキル、−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３１)(Ｒ３２)、または−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−アルキル）で置き換えられたアリールを意味する。該置換基の例としては、メチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニル、塩素、フッ素、−ＣＯ２ＣＨ３および−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ２などを含む。
【００６２】
「置換ヘテロサイクリル」とは、１つ以上の利用可能な炭素原子または窒素原子、好ましくは１つもしくは２つの炭素原子および／または窒素原子上で置換基（例えば、アルキル、置換アルキル、−Ｎ(Ｒ３１)(Ｒ３２)、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、置換アリール、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、カルボキシル、ヒドロキシル、−ＳＯ２−アルキル、−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ３１)(Ｒ３２)または−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−アルキル）で置換された、ヘテロサイクリルを意味する。それらの置換基の例としては、メチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニル、塩素およびフッ素などを含む。
【００６３】
「ハロゲン」とは、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含むと意図する。
【００６４】
用語「プロドラッグ」とは、インビボでの代謝プロセスによって活性薬物に変換される化学的な化合物を意味する［例えば、N. ボーダー(Boder)およびJ. J. カミンスキー(Kaminski)によるAnn. Rep. Med. Chem., 22: 303 (1987)；およびH. ブンガード(Bundgarrd)によるAdv. Drug. Delivery Rev., 3: 39 (1989)を参照）。本発明に関して、式Ｉの化合物のプロドラッグは、インビボでの代謝プロセスによって式Ｉの化合物に変換されるいずれかの化合物を意味すると意図する。本明細書に記載するいずれかの方法における式Ｉの化合物のプロドラッグの使用を企図し、そして該使用は本発明の範囲内であると意図する。
【００６５】
「保護（された）(protected)」、「保護するための(protecting)」および／または「脱保護するための(deprotecting)」官能基に関する技術用語を、本出願中で使用する。それらの技術用語は、当該分野の当業者によってよく理解されており、そしてこのものは一連の試薬を用いる連続的な処理を含むプロセスの文脈中で使用する。この文脈中、保護基とは、プロセス工程（他の場合には反応するであろうが、ここでは反応が所望されない）の間、官能基をマスクするのに使用する基を意味する。該保護基は、その工程では反応を防止するが、続いて除去して最初の官能基を曝露することができる。除去または「脱保護」は、該官能基を干渉するであろう反応の完結後に行なう。従って、本発明のプロセスそのものにおいて試薬の順序が具体的に記載されている場合には、当該分野の当業者は、関与する該官能基についての「保護基」として適当であろう基を容易に想定することができる。
【００６６】
本発明の場合に、保護しなければいけない典型的な官能基はアミンである。その目的のための適当な基は、化学の分野における標準的な教科書（例えば、T. W. グリーン(Greene)によるProtective Groups in Organic Synthesis,［John Wiley & Sons, New York, 1991］（これは、本明細書の一部を構成する））に記載されている。標題「Protection for the Amino Group」の章（309〜405頁）に、特に関心が持たれる。好ましい保護基としては、ＢＯＣおよびＦｍｏｃを含む。これらの基を用いる保護および脱保護のための典型的な方法は、Greeneおよびワッツ(Wuts)の刊行物（318〜327頁）において知られる。
【００６７】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体
本明細書に記載するいくつかの化合物は１つ以上の不斉中心を含み、従って、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性形態を生じることができ、これらは絶対的な立体化学について(Ｒ)−もしくは(Ｓ)−として、またはアミノ酸の場合には(Ｄ)−もしくは(Ｌ)−として定義することができる。本発明は、それら可能なジアステレオマー、並びにそれらのラセミ形態および光学的に純粋な形態を含むと意味する。光学的に活性な(Ｒ)−および(Ｓ)−、または(Ｄ)−および(Ｌ)−異性体は、キラルシントンまたはキラルな試薬を用いて製造することができたり、あるいは場合により通常の方法を用いて光学的に分割することができる。本明細書中に記載する化合物がオレフィン性二重結合または幾何的な不斉の他の中心を含み、そして特に断らなければ、(Ｅ)−および(Ｚ)−幾何異性体の両方を含むと意図する。同様に全ての互変異性体を含むと意図する。
【００６８】
キラルなジアミンを包含する本発明の化合物は、公知の方法によってエナンチオマー対に分割することができる。出発物質の純粋なエナンチオマーが商業的に入手することができない場合には、それらは通常の分割（これは、例えばジアスレオマー塩の分別結晶化を使用することができる）によって得ることができる。本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を有し得て、例えばホモキラルな中間体の還元的アミノ化によりジアスレオマー混合物を生じる。本発明のラセミの中間体および化合物はまた、クロマトグラフィー分離法（例えば、ホモキラルな支持体を充填したカラムを使用するＨＰＬＣ）によって分割することもできて、純粋な異性体化合物を得る。
【００６９】
本明細書中で見られるいずれかの炭素−炭素二重結合の立体配置は、単に便宜のために選択するものであり、このものは特定の立体配置を示すことを意図するものではなく；したがって、本明細書中にトランスとして任意に示す炭素−炭素二重結合は、シス、トランスまたはいずれかの比率でのその２つの混合物であり得る。
【００７０】
上記の定義について、本明細書中で使用する他の化学的な用語は、当該分野の当業者によって容易に理解することができる。用語は、単独でまたはそのいずれかの組み合わせで使用することができる。該基の好ましいおよびより好ましい鎖長を、全てのそれらの組み合わせに使用する。
【００７１】
有用性
本発明の化合物は、不適当なｐ３８キナーゼ活性、特にイソ型ｐ３８αおよびｐ３８βの選択的なインヒビターとしての有用性を示した。例えば、本発明の化合物は、不適当なｐ３８キナーゼ活性に関係する疾患の処置において有用性を有する。それらの疾患としては例えば、サイトカインレベルがｐ３８による分子内シグナル伝達の結果として調節される疾患、および特にサイトカイン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−８、および特にＴＮＦ−α）の過剰産生に関係する疾患を含む。
【００７２】
ｐ−３８キナーゼ活性のインヒビターとして、本発明の化合物はｐ−３８媒介性疾患の治療および予防において有用であって、該疾患としては例えば、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、血管新生障害、感染性疾患、神経変性疾患、ウイルス性疾患、アレルギー、心筋性虚血、卒中における再かん流／虚血、心発作、臓器(organ)低酸素症、血管過形成、心臓肥大症、トロンビン誘発性血小板凝集およびプロスタグランジン・エンドペルオキシダーゼ・シンターゼ−２に関係する疾患を含むが、これらに限定されない。
【００７３】
治療したりまたは予防することができる炎症性疾患としては、例えば急性膵炎、慢性膵炎、喘息、アレルギーおよび成人呼吸窮迫症候群を含むが、これらに限定されない。
【００７４】
治療したりまたは予防することができる自己免疫疾患としては、例えば糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬または移植片対宿主反応を含むが、これらに限定されない。
【００７５】
治療したりまたは予防することができる破壊性骨障害としては、例えば骨粗しょう症、骨関節炎および多発性骨髄腫関連骨障害を含むが、これらに限定されない。
【００７６】
治療したりまたは予防することができる増殖性疾患としては、例えば急性骨髄球性白血病、慢性骨髄球性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫および多発性骨髄腫を含むが、これらに限定されない。
【００７７】
治療したりまたは予防することができる感染性疾患としては、例えば敗血症、敗血症ショックおよび細菌性赤痢を含むが、これらに限定されない。
【００７８】
本発明の化合物によって治療したりまたは予防することができる神経変性疾患としては、例えばアルツハイマー疾患、パーキンソン病、脳虚血、または外傷性損傷が原因の神経変性疾患を含むが、これらに限定されない。
【００７９】
治療したりまたは予防することができる血管新生障害としては、例えば固形腫瘍、眼血管新生または血管腫を含むが、これらに限定されない。
【００８０】
治療したりまたは予防することができるウイルス性疾患としては、例えば急性肝臓感染症（これは、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染症およびＣＭＶ網膜炎を含むが、これらに限定されない。
【００８１】
加えて、本発明のｐ３８インヒビターはまた、炎症誘発性の(inducible pro-inflammatory)タンパク質（例えば、プロスタグランジン・エンドペルオキシダーゼ・シンターゼ−２；このものはまた、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）とも呼ばれる）などの発現の抑制をも示す。従って、別のｐ３８媒介性疾患としては例えば、浮腫、鎮痛、発熱および痛み（例えば、神経筋肉の(neuromascular)痛み、頭痛、癌が原因の痛み、歯痛および関節の痛み）を含むが、これらに限定されない。
【００８２】
それらのｐ３８抑制活性の結果として、本発明の化合物は、サイトカイン産生に関係する疾患の治療および予防において有用性を有する。例えば、本発明の化合物は、以下の疾患の治療および予防において有用である。該疾患としては、
ＩＬ−１媒介性疾患（例えば、慢性関節リウマチ、骨関節炎、卒中、内毒血症および／または毒性ショック症候群、内毒素によって誘発される炎症性反応、炎症性腸疾患、結核、アテローム硬化症、筋変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、糖尿病、膵臓β−細胞疾患およびアルツハイマー疾患）；
ＩＬ−８媒介性の疾患または病気（例えば、大量の好中球浸潤を特徴とする疾患であり、例えば、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓および腎臓の再かい流損傷、成人呼吸窮迫症候群、血栓症および糸球体腎炎）；および
ＴＮＦ−媒介性の疾患または病気（例えば、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎および他の関節性疾患、敗血症、敗血症ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎症性疾患、ケイ肺症、肺サルコイドーシス(sarcoisosis)、骨吸収疾患、再かい流損傷、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反応、感染が原因の発熱および筋肉痛、感染に二次的なカヘキシー、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性度、骨髄様(meloid)形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、ピレシス(pyresis)、ウイルス性感染症（例えば、ＨＩＶ、ＣＭＶ、インフルエンザおよびヘルペス）；および獣医学的なウイルス性感染症（例えば、レンチウイルス感染症）（これは、ウマ感染性貧血症ウイルスを含むが、これらに限定されない）；またはレトロウイルス感染症（これは、ネコ免疫欠損症ウイルス、ウシ免疫欠損症ウイルス、またはイヌ免疫欠損症ウイルスを含む）。
【００８３】
式Ｉの化合物（これは、その医薬的に許容し得る塩または水和物を含む）は、上記の通りいずれかの適当な経路によって投与して、上記の疾患または病気を処置することができる。投与の方法は、当然に、処置する疾患の種類に応じて変わるであろう。投与する活性化合物の量はまた、投与の方法および処置する疾患に応じて変わるであろう。有効な量は、１回投与、またはその日中に適当な間隔で投与する複数回投与で、約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．２〜約５０ｍｇ／ｋｇの用量範囲内であろう。
【００８４】
ｐ３８活性の抑制のための、本発明の化合物のＩＣ５０値（結合比の５０％を抑制するのに必要な濃度）は、５μＭより低い。好ましい化合物は、ＩＣ５０が１μＭよりも低い。
【００８５】
生物学的なアッセイ
ｐ３８キナーゼの生成
ヒトｐ３８α、βおよびγイソ型のｃＤＮＡは、ＰＣＲによってクローニングした。これらのｃＤＮＡは、ｐＧＥＸ発現ベクター（ファルマシア製）中でサブクローニングした。ＧＳＴ−ｐ３８融合タンパク質は大腸菌中で発現し、そしてこのものはグルタチオンアガロースを使用するアフィニティクロマトグラフィーによって細菌性ペレットから精製した。ｐ３８融合タンパク質を、常時活性型のＭＫＫ６と一緒にインキュベートすることによって活性化した。活性型ｐ３８を、アフィニティクロマトグラフィーによってＭＫＫ６から分離した。常時活性型ＭＫＫ６は、ラインジェオード(Raingeaud)ら［Mol. Cell. Biol., 1247-1255 (1996)］に従って生成した。
【００８６】
ＬＰＳ刺激性のＰＢＭＣＳによるＴＮＦ−α産生
ヘパリン処置のヒト全血を、健康なボランティアから入手した。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣｓ）を、フィコール−ハイパック密度勾配遠心分離によってヒト全血から精製し、そしてこのものをアッセイ培地（１０％胎児ウシ血清を含有するＲＰＭＩ培地）中、濃度が５×１０６／ｍＬで再懸濁した。細胞懸濁液（５０μＬ）を、室温で５分間、９６ウェル−組織培養プレート中で、被験化合物（０．２％ＤＭＳＯを含有するアッセイ培地中で４倍に濃縮）と一緒にインキュベートした。次いで、ＬＰＳ（２００ｎｇ／ｍＬのストック溶液）（１００μＬ）を該細胞懸濁液に加え、そして該プレートを３７℃で６時間インキュベートした。インキュベート後に、該培地を集めて、−２０℃で保存した。該培地中のＴＮＦαの濃度を、標準的なＥＬＩＳＡキット（ファルミンゲン−サンディエゴ(Pharmingen-San Diego)、ＣＡ）を用いて定量化した。ＴＮＦαの濃度および該被験化合物のＩＣ５０値（これは、ＬＰＳ刺激性のＴＮＦα産生を５０％だけ抑制する化合物の濃度である）を、直線回帰分析によって算出した。
【００８７】
ＴＨＰ−１細胞中のＬＰＳ誘発性のＴＮＦ産生
ヒト単球ＴＨＰ−１細胞を、１０％胎児ウシ血清を用いて補足したＲＰＭＩ  １６４０培地中で保った。細胞（８０μＬ中で４０，０００細胞）を、９６ウェル平底プレートののウェルに加えた。被験化合物（１０μＬ）またはビヒクル（３％ＤＭＳＯ）を、該プレートに加えた。引き続いて、ＬＰＳ（シグマ製、Ｌ7261番；１０μＬ／ウェル）を、該細胞に加えて、最終濃度を１μｇ／ｍＬとした。プレートを、３７℃、５％ＣＯ２で終夜インキュベートした。上清（５０μＬ／ウェル）を、ＥＬＩＳＡアッセイのために収集した。ＴＮＦを、抗−ヒトＴＮＦ抗体（Ｒ&Ｄ、ＭＡＢ610番）（これは、高い結合性ＥＩＡプレート（コスター(Coster)製、3590番）中に予め吸着させる）によって捕捉した。捕捉したＴＮＦを、ビオチン化した抗ヒトＴＮＦポリクローナル抗体（Ｒ&Ｄ、ＢＡＦ210番）によって認識させた。ペルオキシダーゼと接合させたストレプトアビジンを各ウェルに加え、そして該ペルオキシダーゼの活性を、ペルオキシド基質キット（ピース(Pierce)製、34062番および34006番）によって定量化した。
【００８８】
ｐ３８アッセイ
該アッセイを、Ｖ−底９６ウェルプレート中で実施した。最終的なアッセイ容量を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ  ７．５、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２、５０ｍＭ  ＮａＣｌおよび１ｍＭ  ＤＴＴ）中の酵素（３個の２０μＬの追加）、基質（ＭＢＰおよびＡＴＰ）および被験化合物から調製して６０μＬとした。細菌で発現した活性型ｐ３８を、基質との反応の開始前に１０分間、被験化合物と一緒に予めインキュベートした。該反応液を２５℃で４５分間インキュベートし、そして各試料にＥＤＴＡ（０．５Ｍ、５μＬ）を加えることによって終結させた。該反応混合物を、スカトロンマイクロ(Skatron Micro)９６細胞収集器（スカトロン社製）を用いて、予め湿らせたフィルターマット上に吸引し、次いでＰＢＳで洗浄した。次いで、該フィルターマットを、マイクロ波オーブン中で１分間乾燥し、メルチルレックス(Meltillex)Ａシンチレーションワックス（ワラック(Wallac)製）を用いて処理し、そしてマイクロベータ(Microbeta)シンチレーションカウンターモデル１４５０（ワラック製）を用いて計数した。抑制データを、プリズム(Prizm)（グラフパッド(GraphPad)・ソフトウェア製）を用いる非線形最小二乗回帰式によって分析した。該アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰが１μＭであり；［γ−３３Ｐ］ＡＴＰが３ｎＭであり；ＭＢＰ（シグマ製、Ｍ1891番）が２μｇ／ウェルであり；ｐ３８が１０ｎＭであり；そして、ＤＭＳＯが０．３％であった。
【００８９】
製造法
本発明の化合物の製造についての一般的な方法を、以下の実施例によって例示する。本発明の化合物は、当該分野において知られる標準的な方法（これは、液相化学および固相化学の両方を含む）によって製造することができる。出発物質は、商業的に入手可能であり、あるいは公知の方法を用いてまたは本明細書に記載する方法によって当該分野の当業者によって容易に製造することができる。記載する具体的な実施態様は、単なる例示によって提示するものであって、本発明をそれらに限定されない。いずれかのある物質またはプロセス工程における修飾または改変は、当該分野の当業者によって容易に明白であり、そして全てを本発明の範囲内に含むと意図する。
【００９０】
反応式１および反応式２において例示する通り、式Ｉ（式中、Ｖは−ＮＲ５−であり；Ｗ、ＸおよびＹのうちの１つもしくは２つはＮであり；そして、ＺおよびＲ１１の各々は−Ｎ−または−Ｏ−によって骨格ピリミジンまたはピリジンと結合する）の化合物は、３つの異なるアミン（１、２、３）または２つの異なるアミン（１、２）とアルコールとの連続的な反応、および該ピリミジン骨格上での更なる置換基の連続的な導入によって、トリハロピリミジンから製造することができる。製造の別方法は、ジハロシアノ−メチルスルファニル−ピリミジンから出発することができる（反応式２）。好ましくは、該アミンの１つはアニリンであって、その他はその遠位のＮ上で適当に保護されたジアミンである。当該分野の当業者は、該アミンそのもの、該３つの置換の順序、並びに該ニトリルの位置を変えることができ、そして反応式１または反応式２に示す特定の実施例によって限定されないことを認めるであろう。
【化３３】
0004510442.tif 000034
本発明の式Ｉに関して、アミン１は、−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)に相当し；アミン２は、−Ｚに相当し；そして、アミン３は、−Ｒ１１に相当し、そしてそれらの表示は、以下の記載において相互に交換可能に使用する。
【００９１】
アミンの製造
３−(４−メチル−３−ニトロ−フェニル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール
【化３４】
0004510442.tif 000035
塩化水素を、３−ニトロ−ｐ−トルニトリル（０．４９ｇ、３ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に、室温で１０分間かけてバブルした。該溶液を室温で６０分間撹拌を続け、次いで該溶媒を真空下で蒸発させて乾固して、白色固体を得た。
【化３５】
0004510442.tif 000036
【００９２】
その結果得られた中間体をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、エトキシナトリウム溶液を用いて中和し、そして得られた沈降物をろ過によって除去した。該ろ液に、室温でギ酸ヒドラジド（０．２ｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、そして該溶液を室温で２時間撹拌し続けた。揮発物を真空下で除去した後に、該残渣をｍ−キシレン（３０ｍＬ）に溶解し、１５０℃で１６時間還流した。揮発物を真空下で除去し、そしてフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製することにより、最終生成物（０．２６ｇ）（収率４３％）を得た。ＭＳ （ｍ／ｚ）（Ｃ９Ｈ８Ｎ４Ｏ２として計算）（ＭＨ＋）；計算値：２０５．２、実測値：２０５．１。
【００９３】
置換ピリジンとアミンとのカップリング反応
２−クロロ−６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−５−フルオロニコチノニトリル
【化３６】
0004510442.tif 000037
２,６−ジクロロ−３−シアノ−５−フルオロピリジン（１．０ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−ネオペンチルアミン・塩酸塩（８３０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６ｍＬ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を、室温で４時間撹拌した。次いで、揮発物を真空下で除去し、そして該残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。該有機相を乾燥し（硫酸ナトリウムを使用）、真空下で濃縮して、生成物（１．１１ｇ、８３％）を得た。Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＦＮ３  ＭＳ （ｍ／ｅ）２５６（Ｍ＋Ｈ）。
【００９４】
置換ピリミジンの製造
４,６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド
【化３７】
0004510442.tif 000038
氷浴中で冷却したホスホリルクロリド（１０８ｍＬ）に、ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）を加えた。該混合物を、２０℃で１時間放置し、次いで２−メチルスルファニル−ピリミジン−４,６−ジオール（２５ｇ）をゆっくりと加えた。３０分後に、該反応混合物を１００℃まで６時間加熱した。該反応混合物を砕いた氷中に注ぎ、そして該沈降物をろ過によって集めた。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、４,６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド（１１．１３ｇ）（収率は３２％）を得た。1H-NMR (300MHz, CDCl3)：δ 10.50 (s, 1H), 2.76 (s, 3H)。
【００９５】
４,６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒドオキシム
【化３８】
0004510442.tif 000039
４,６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド（７．３４ｇ、３３．０９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン・塩酸塩（２．３１ｇ、３３．３３ｍｍｏｌ）、酢酸（４９．６ｍＬ）および水（３．３ｍＬ）を混合し、そして６０℃まで２時間加熱した。該反応混合物を水を用いて希釈し、そして氷浴中で冷却した。該沈降物を集めて、そして乾燥した（収量は６．４１ｇ、８２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３８（Ｍ＋Ｈ）。
【００９６】
４,６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
【化３９】
0004510442.tif 000040
４,６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒドオキシム（７．２０ｇ、３０．３８ｍｍｏｌ）を、ニートの塩化チオニル（２９．６３ｇ、２４５ｍｍｏｌ）に加え、次いで該混合物を４時間加熱還流した。該反応混合物を氷水中に注いだ。４,６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリルの沈降物を集めて、そして乾燥した（収量は６．１５ｇ、９２％）。1H-NMR (300MHz, CDCl3)：δ 2.75 (s, 3H)。
【００９７】
３−(６−クロロ−５−シアノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ)−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化４０】
0004510442.tif 000041
４,６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル（２．１９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１．６４ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．４０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中で混合した。該得られた混合物を室温で終夜撹拌した。該溶媒を蒸発させ、そして該残渣を酢酸エチルおよび水で分配した。該有機相を濃縮し、そして該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−(６−クロロ−５−シアノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ)−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（２．７８ｇ、８０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４８（Ｍ＋Ｈ）。
【００９８】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様を例示するものであって、特許請求の範囲に定義する本発明の範囲を限定するものではない。
【００９９】
表１および２に示す化合物は、本明細書に記載する方法に従って製造し、そして以下に記載するプロトコールに従って試験した。これらの化合物は、単に例示によって提示するものであって、本発明をそれらに限定することを意図するものではない。いくつかの化合物の典型的な製造法をまた、提示する。
【表１】
0004510442.tif 000042
【表２】
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【表３】
0004510442.tif 000044
【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
0004510442.tif 000048
【０１００】
実施例７０
３−{３−シアノ−６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ}−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミドの製造
【化４１】
0004510442.tif 000049
２−クロロ−６−[(２,２−ジメチル−プロピル)メチル−アミノ]−５−フルオロ−ニコチノニトリル（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、３−アミノ−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド（１２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）混合物を、１５０℃まで終夜加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、次いで水および酢酸エチルの間で分配した。該有機相を乾燥し（硫酸ナトリウムを使用）、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液として、３０％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用）によって精製後に、生成物（７．５ｍｇ、４％）を得た。Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ５Ｏ２：ＭＳ  ｍ／ｅ＝４００（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０１】
実施例７１
３−{３−シアノ−６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−アミノ]−５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ}−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミドの製造
【化４２】
0004510442.tif 000050
（ａ）２−クロロ−６−[（２,２−ジメチル−プロピル)−アミノ]−５−フルオロ−ニコチノニトリルの製造
【化４３】
0004510442.tif 000051
２,６−ジクロロ−３−シアノ−５−フルオロピリジン（１．０ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、ネオペンチルアミン（５３０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）混合物を、室温で４時間撹拌した。該溶媒を減圧下で除去後に、該残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。該有機相を乾燥し（硫酸ナトリウムを使用）、減圧下で濃縮して、生成物（１．１１ｇ、８７％）を得た。Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＦＮ３  ＭＳ  ｍ／ｅ＝２４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０２】
（ｂ）３−{３−シアノ−６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−アミノ]−５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ}−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミドの製造
【化４４】
0004510442.tif 000052
２−クロロ−６−[(２,２−ジメチル−プロピル)アミノ]−５−フルオロ−ニコチノニトリル（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、３−アミノ−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）混合物を、１５０℃まで終夜加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、次いで水および酢酸エチルの間で分配した。該有機相を乾燥し（硫酸ナトリウムを使用）、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液として、３０％ＥｔＡＯｃのヘキサン溶液を使用）によって精製後に、生成物（２．５ｍｇ、１％）を得た。Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ５Ｏ２  ＭＳ  ｍ／ｅ＝３８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０３】
実施例７３
３−[５−シアノ−６−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−３−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ]−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミドの製造
【化４５】
0004510442.tif 000053
（ａ）３−(３−シアノ−６−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ)−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド
【化４６】
0004510442.tif 000054
２,６−ジクロロ−５−フルオロ−ニコチノニトリル（８３０ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、３−アミノ−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド（５７６ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）混合物を、７０℃まで終夜加熱した。次いで、該溶媒を減圧下で除去し、そして該反応混合物を水および酢酸エチルの間で分配した。該有機相を乾燥し（硫酸ナトリウムを使用）、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製後に、生成物（２２０ｍｇ、２１％）を得た。Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＦＮ４Ｏ２  ＭＳ  ｍ／ｅ＝３３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０４】
（ｂ）３−[５−シアノ−６−(２,２−ジメチルプロピルアミノ)−３−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ]−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド
【化４７】
0004510442.tif 000055
３−(６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ)−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド（５２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ネオペンチルアミン（０．１２ｍＬ）およびフッ化カリウム（１２ｍｇ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）混合物を、１５０℃まで終夜加熱した。ＨＰＬＣによって精製後に、生成物（１．１ｍｇ、１．８％）を単離した。Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ５Ｏ２：ＭＳ  ｍ／ｅ＝３８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０５】
実施例７２
３−{５−シアノ−６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−３−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ}−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミドの製造
【化４８】
0004510442.tif 000056
（ａ）３−(３−シアノ−６−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ)−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド
【化４９】
0004510442.tif 000057
２,６−ジクロロ−５−フルオロ−ニコチノニトリル（８３０ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、３−アミノ−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド（５７６ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）混合物を、７０℃まで終夜加熱した。次いで、該溶媒を減圧下で除去し、そして該反応混合物を水および酢酸エチルの間で分配した。該有機相を乾燥し（硫酸ナトリウムを使用）、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製後に、生成物（２２０ｍｇ、２１％）を単離した。Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＦＮ４Ｏ２：ＭＳ  ｍ／ｅ＝３３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０６】
（ｂ）３−{５−シアノ−６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−３−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ}−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミドの製造
【化５０】
0004510442.tif 000058
３−(６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ)−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド（５５．６ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−ネオペンチルアミン（７０ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）およびフッ化カリウム（１２ｍｇ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）混合物を、１５０℃まで終夜加熱した。ＨＰＬＣによって精製後に、生成物（３．９ｍｇ、５．９％）を単離した。Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ５Ｏ２：ＭＳ  ｍ／ｅ＝４００（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０７】
実施例５２
３−{５−シアノ−６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ}−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミドの製造
【化５１】
0004510442.tif 000059
本化合物は、３−(６−クロロ−５−シアノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ)−４,Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造についての方法に従って製造した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０８】
実施例２１
３−{５−シアノ−６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イルアミノ)−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミドの製造
【化５２】
0004510442.tif 000060
３−{５−シアノ−６−[(２,２−ジメチルプロピル)−メチル−アミノ]−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ}−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の酢酸（８ｍＬ）溶液に、過マンガン酸カリウム（８７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を５０℃まで１０分間加熱した。次いで、該反応混合物を水（２０ｍＬ）を用いて希釈し、そして該生成物を酢酸エチルを用いて抽出した。乾燥しおよび溶媒を除去後に、生成物（１９９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０９】
実施例４０
３−{５−シアノ−６−[(２,２−ジメチル−プロピル)メチル−アミノ]−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルアミノ}−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミドの製造
【化５３】
0004510442.tif 000061
３−{５−シアノ−６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イルアミノ}−４,Ｎ−ジメチルベンズアミド（４４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（１ｍＬ、１ＭのＴＨＦ溶液）を、封管内のｐ−ジオキサン（１ｍＬ）中で混合した。該混合物を８０℃まで終夜加熱した。該溶媒を真空下で除去し、そして生成物（２３ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１０】
実施例３６
３−[３−シアノ−２−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−６−(１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ)ピリジン−４−イルアミノ]−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミドの製造
【化５４】
0004510442.tif 000062
１−メチルピペリジン−４−オール（５７６ｍｇ部、５ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（６１６ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌後に、この混合物（１．０ｍＬ部）を３−{５−シアノ−６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−２−メタンスルホニルピリミジン−４−イルアミノ}−４,N−ジメチル−ベンズアミド（１９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）上に室温で加えた。該混合物を６０℃で３時間加熱した。室温で酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、そして該有機相をブライン（１×４ｍＬ）で洗浄した。該有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、揮発物を真空下で除去して、該生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（収量は１８．６ｍｇ；０．０２６ｍｍｏｌ；５６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１１】
実施例４１
３−[５−シアノ−６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−２−(４−メチル−[１,４]ジアゼピン−１−イル)−ピリミジン−４−イルアミノ]−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミドの製造
【化５５】
0004510442.tif 000063
３−[５−シアノ−６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−２−(４−メチル−[１,４]ジアゼピン−１−イル)−ピリミジン−４−イルアミノ]−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミドを、３−{５−シアノ−６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルアミノ}−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミドの製造と同様に製造した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１２】
実施例４２
３−[５−シアノ−６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−２−(４−メチル−[１,４]ジアゼピン−１−イル)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミドの製造
【化５６】
0004510442.tif 000064
（ａ）３−(６−クロロ−５−シアノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド
【化５７】
0004510442.tif 000065
４,６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル（２．１９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３−アミノ−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド（１，８０ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．９ｍＬ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）を、室温で終夜撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製後に、生成物（３．３３ｇ、９２％）を得た。
【０１１３】
（ｂ）３−{５−シアノ−６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ}−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミドの製造
【化５８】
0004510442.tif 000066
３−(６−クロロ−５−シアノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド（３．３３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メトキシ−ネオペンチルアミン・塩酸塩（２．０５ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．８７ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）を、６０℃まで終夜加熱した。該溶媒を真空下で除去し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製後に、生成物（１．７５ｇ）を得た。
【０１１４】
（ｃ）３−{５−シアノ−６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イルアミノ}−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミドの製造
【化５９】
0004510442.tif 000067
３−{５−シアノ−６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ}−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド（０．１０ｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（０．２ｇ）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を７０℃まで終夜加熱した。該溶媒を蒸発させ、そして該残渣を水および酢酸エチルの間で分配した。該有機層を分離し、濃縮し、そして該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、該スルホキシド生成物（９０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１５】
（ｄ）３−[５−シアノ−６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−２−(４−メチル−[１,４]ジアゼピン−１−イル)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミドの製造
【化６０】
0004510442.tif 000068
３−{５−シアノ−６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−２−メタンスルフィニル−ピリミジン−４−イルアミノ}−Ｎ−メトキシ−４−ｍチル−ベンズアミド（４０ｍｇ）および１−メチル−ホモピペラジン（０．０５ｍＬ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）を、封管中、７５℃で終夜加熱した。該溶媒を真空下で除去後に、該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（６．８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１６】
実施例３２
３−{５−シアノ−６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルアミノ}−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミドの製造
【化６１】
0004510442.tif 000069
３−{５−シアノ−６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−２−メタンスルフィニル−ピリミジン−４−イルアミノ}−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド（３３ｍｇ）およびメチルアミン（２．５ｍＬ、２Ｍ  ＴＨＦ溶液）を、封管中、７５℃で終夜加熱した。該溶媒を真空下で除去後に、該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（７．３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１７】
実施例３３
３−[５−シアノ−６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−２−ピロリジン−３−イルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミドの製造
【化６２】
0004510442.tif 000070
３−{５−シアノ−６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−２−メタンスルフィニル−ピリミジン−４−イルアミノ}−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド（３３ｍｇ）および１−Ｎ−Ｂｏｃ−３−(Ｒ)−アミノピロリジン（３０ｍｇ）、ＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）およびｐ−アニソール（２ｍＬ）を、封管中、７５℃で終夜加熱した。該溶媒を真空下で除去後に、該生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、そしてＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）を用いて処理して、Ｂｏｃ−基を除去した。次いで、該生成物を、塩酸（１Ｍエーテル溶液）を用いて処理することによって、塩酸塩に変換した（収量は２０ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１８】
実施例２４
３−{５−アミノ−６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−ピリミジン−４−イルアミノ}−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミドの製造
【化６３】
0004510442.tif 000071
３−{６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ}−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（０．３１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で、パール装置中、水素圧（４０ｐｓｉ）下で４時間、水素添加した。該触媒をセライトを通してろ過して除き、そして該ろ液を濃縮して生成物（０．２４ｇ、収率８４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１９】
実施例２５
３−{５−(アセチルアミノ)−６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−ピリミジン−４−イルアミノ}−４,Ｎ−ジメチル−１−ベンズアミドの製造
【化６４】
0004510442.tif 000072
３−{５−アミノ−６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−ピリミジン−４−イルアミノ}−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１６ｍｇ）、塩化アセチル（３．５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ）を、ジクロロメタン（０．２ｍＬ）中、室温で終夜撹拌した。該生成物（２．８ｍｇ）をプレパラティブ薄層クロマトグラフィーによって精製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２０】
実施例１４
３−{５−ブロモ−６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ}−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミドの製造
【化６５】
0004510442.tif 000073
３−{６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチルアミノ]−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ}−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（０．１０ｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．０５ｍＬ）および臭素（０．０１３ｍＬ）を加えた。該得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、そして酢酸エチル（３０ｍＬ）および硫酸マグネシウム（１ｇ）を加えた。ろ過および濃縮後に、該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（６１．９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２１】
実施例１５
３−{５−ブロモ−６−[[２,２−ジメチル−プロピル)−メチルアミノ]−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルアミノ}−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミドの製造
【化６６】
0004510442.tif 000074
３−{６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルアミノ}−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（３３ｍｇ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．０５ｍＬ）および臭素（１４ｍｇ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中、室温で４時間撹拌した。プレパラティブ薄層クロマトグラフィーを用いて、生成物（１４ｍｇ）を精製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９（Ｍ＋１）。
【０１２２】
実施例１１
３−[５−ブロモ−６−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルアミノ]−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミドの製造
【化６７】
0004510442.tif 000075
３−[６−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルアミノ]−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（３５ｍｇ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．０５ｍＬ）および臭素（２１ｍｇ）を、ジクロロエタン（１ｍＬ）中、室温で終夜撹拌した。該生成物（４ｍｇ）を、プレパラティブ薄層クロマトグラフィーを用いて精製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２３】
実施例４９
３−{５−ブロモ−６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−アミノ]−ピリミジン−４−イルアミノ}−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミドの製造
【化６８】
0004510442.tif 000076
（ａ）３−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−４,Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【化６９】
0004510442.tif 000077
４,６−ジクロロピリミジン（２．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、３−アミノ−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（３．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を４日間加熱還流した。該溶媒を真空下で除去し、該残渣を水および酢酸エチル中に溶かし、そして該酢酸エチル層を分離し、そして濃縮した。該生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液として酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を使用）によって精製して、淡白色固体の生成物（１．６ｇ、収率４３％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２４】
（ｂ）３−[６−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミドの製造
【化７０】
0004510442.tif 000078
３−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（０．４ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に、ネオペンチルアミン（０．４ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１１０℃で４日間加熱した。該生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液として酢酸エチルを使用）によって精製して、生成物（０．４５ｇ、収率９９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２５】
（ｃ）３−{５−ブロモ−６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−アミノ]−ピリミジン−４−イルアミノ}−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミドの製造
【化７１】
0004510442.tif 000079
３−{６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−アミノ]−ピリミジン−４−イルアミノ}−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（０．４５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）および臭素（０．０７ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。該得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで該反応液を水（２０ｍＬ）を用いて希釈した。該有機相を分離し、そして該水相をＤＣＭ（１０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせて乾燥し（硫酸ナトリウムを使用）、ろ過し、そして濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液として、２％メタノールのＤＣＭ溶液を使用）によって精製して、生成物（３１４ｍｇ、収率５６％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２６】
実施例２
３−{５−ブロモ−６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−ピリミジン−４−イルアミノ}−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミドの製造
【化７２】
0004510442.tif 000080
（ａ）３−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化７３】
0004510442.tif 000081
４,６−ジクロロ−ピリミジン（２．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、３−アミノ−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（３．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．３ｍＬ）を加えた。該得られた混合物を４日間加熱還流した。該溶媒を真空下で除去し、該残渣を水および酢酸エチルに溶かし、そして該酢酸エチル層を分離し、濃縮した。該生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液として、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を使用）によって精製して、淡白色固体の生成物（１．６ｇ、収率４３％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２７】
（ｂ）３−{６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−ピリミジン−４−イルアミノ}−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミドの製造
【化７４】
0004510442.tif 000082
３−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（０．４ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルネオペンチルアミン・塩酸塩（０．４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。該得られた溶液を１１０℃で４日間加熱した。該生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液として、酢酸エチルを使用）によって精製して、生成物（０．４６ｇ、収率９９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
（ｃ）３−{５−ブロモ−６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−ピリミジン−４−イルアミノ}−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミドの製造
【化７５】
0004510442.tif 000083
３−{６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−ピリミジン−４−イルアミノ}−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（０．４６ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）および臭素（０．０７ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。該得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、そして該反応液を水（２０ｍＬ）を用いて希釈した。該有機相を分離し、そして該水相をＤＣＭ（１０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて乾燥し（硫酸ナトリウムを使用）、ろ過し、そして濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液として２％メタノールのＤＣＭ溶液を使用）によって精製して、生成物（２５０ｍｇ、収率４４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２９】
実施例７４
３−(Ｒ)−[５−シアノ−６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−２−(ピロリジン−３−イルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミドの製造
【化７６】
0004510442.tif 000084
（ａ）３−(Ｒ)−[４−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−６−(２−メチル−５−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−２−イルアミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７７】
0004510442.tif 000085
３−(Ｒ)−[４−フルオロ−６−(２−メチル−５−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−２−イルアミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３６ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−ネオペンチルアミン・塩酸塩（４１１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４ｍＬ）の１,４−ジオキサン（０．５ｍＬ）混合物を、９０℃で終夜撹拌した。該溶媒を減圧下で除去後に、目的の生成物（８１ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。Ｃ２８Ｈ４３Ｎ７Ｏ３：ＭＳ  ｍ／ｅ＝５２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３０】
（ｂ）３−(Ｒ)−[５−シアノ−６−[２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−２−(ピロリジン−３−イルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化７８】
0004510442.tif 000086
３−(Ｒ)−[４−(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−６−(２−メチル−５−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−２−イルアミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ、０．０００１ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（０．０４４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）の混合物に室温で、臭素（０．０４５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水を用いて希釈し、そしてジクロロメタン（２×１５ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて乾燥し（硫酸ナトリウムを使用）、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。次いで、この生成物をトリフルオロ酢酸およびジクロロメタンの混合物（１：１容量比、１ｍＬ）を用いて処理した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで該溶媒を減圧下で除去し、そして生成物をＨＰＬＣによって精製した。Ｃ２４Ｈ３４Ｎ８Ｏとして計算：ＭＳ  ｍ／ｅ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３１】
実施例７５
３−(Ｒ)−[５−シアノ−４−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−６−(ピロリジン−３−イルアミノ)−ピリミジン−２−イルアミノ]−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミドの製造
【化７９】
0004510442.tif 000087
３−(Ｒ)−[６−(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−２−(２−メチル−５−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２８ｍｇ、０．０００２ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（０．０４４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）の混合物に、臭素（０．０４５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌を続け、次いで水を用いて希釈し、そしてジクロロメタン（２×１５ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせて乾燥し（硫酸ナトリウムを使用）、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。次いで、この生成物を、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンの混合物（１：１容量比、１ｍＬ）を用いて処理した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。該溶媒を減圧下で除去し、そして生成物をＨＰＬＣによって精製した。Ｃ２４Ｈ３４Ｎ８Ｏとして計算：ＭＳ  ｍ／ｅ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３２】
実施例６２
３−[５−シアノ−４−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−６−(４−メチル−[１,４]ジアゼピン−１−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミドの製造
【化８０】
0004510442.tif 000088
３−[４−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−６−(４−メチル−[１,４]ジアゼピン−１−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ]−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（０．０４４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）の撹拌混合物に、臭素（０．０４５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。該得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水を用いて希釈し、そしてジクロロメタン（２×１５ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて乾燥し（硫酸ナトリウムを使用）、ろ過し、減圧下で濃縮し、そして生成物をＨＰＬＣによって精製した。Ｃ２６Ｈ３８Ｎ８Ｏ２として計算、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９５（Ｍ＋Ｈ）。脱保護は、実施例７５に記載に通り実施した。
【０１３３】
実施例６２
３−[５−シアノ−２−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−６−(４−メチル−[１,４]ジアゼピン−１−イル)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−エトキシ−４−メチル−ベンズアミドの製造
【化８１】
0004510442.tif 000089
３−[４−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−６−(４−メチル−[１,４]ジアゼピン−１−イル]−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−エトキシ−４−メチル−ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（０．０４４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）の撹拌混合物に、臭素（０．０４５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。該得られた混合物を室温で１６時間撹拌し続けた。該反応混合物を水を用いて希釈し、そしてジクロロメタン（２×１５ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて乾燥し（硫酸ナトリウムを使用）、ろ過し、減圧下で濃縮し、そして生成物をＨＰＬＣによって精製した。Ｃ２７Ｈ４０Ｎ８Ｏ２として計算、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３４】
実施例４３
４−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−６−[２−メチル−５−(４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)−フェニルアミノ]−２−(ピロリジン−３(Ｒ)−イルアミノ)−ピリミジン−５−カルボニトリルの製造
【化８２】
0004510442.tif 000090
２−メチル−５−(４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)−フェニルアミン（１７４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）および４,６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル（２１９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌し、次いで酢酸エチルおよび水の間で分配した。該有機層を水およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。揮発物を真空下で除去し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによって精製することにより、生成物（７８ｍｇ、収率は２２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＮ７Ｓとして計算）（ＭＨ＋）計算値：３５８．１、実測値３５８．３。
【０１３５】
【化８３】
0004510442.tif 000091
４−クロロ−２−メチルスルファニル−６−[２−メチル−５−(４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−５−カルボニトリル（７１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)メチルアミン・ＨＣｌ塩（１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた溶液を６０℃で２４時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによって精製することにより、生成物（６８ｍｇ、収率８１％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｃ２１Ｈ２６Ｎ８Ｓとして計算）（ＭＨ＋）計算値：４２３．２、実測値：４２３．３。
【０１３６】
【化８４】
0004510442.tif 000092
４−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−２−メチルスルファニル−６−[２−メチル−５−(４Ｈ−[１,２,４]トリゾール−３−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−５−カルボニトリル（７６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の酢酸（３ｍＬ）溶液に、水（０．５ｍＬ）、続いて過マンガン酸カリウム（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を６０℃で１０分間撹拌し、次いで水を用いて希釈し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。該有機層を水およびブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。揮発物を真空下で除去することにより、該粗生成物（５８ｍｇ）を得て、このものを更に精することなく次の工程に使用した（５８ｍｇ、収率は７１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｃ２１Ｈ２６Ｎ８Ｏ２Ｓとして計算）（ＭＨ＋）計算値：４５５．２、実測値：４５５．３。
【０１３７】
【化８５】
0004510442.tif 000093
４−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−２−メタンスルホニル−６−[２−メチル−５−(４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−５−カルボニトリル（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）および１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３(Ｒ)−アミノ−ピロリジン（０．０８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を、撹拌しながら８０℃で１８時間加熱した。揮発物を真空下で除去し、そして生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１３８】
次いで、この精製した生成物を５０％（容量比）ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２溶液（３ｍＬ）中に溶解し、そして室温で３０分間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、そして分取ＨＰＬＣによって精製することにより、ＴＦＡ塩の生成物を得た。次いで、該精製した生成物を１Ｎ  ＨＣｌ（ｇ）のジエチルエーテル溶液中に溶解し、そして蒸発させて、最終生成物（０．８ｍｇ、収率８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｃ２４Ｈ３２Ｎ１０として計算）（ＭＨ＋）計算値：４６１．３、実測値：４６１．４。
【０１３９】
実施例１７
４−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−６−[２−メチル−５−(４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−５−カルボニトリルの製造
【化８６】
0004510442.tif 000094
４−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−２−メチルスルファニル−６−[２−メチル−５−(４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)−フェニルアミノ−ピリミジン−５−カルボニトリル（６０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の５０％（容量比）エタノール／水（３ｍＬ）溶液に、５０％ラネーＮｉの水溶液（０．４ｍＬ）を加えた。該溶液をアルゴン下で１８時間還流した。該溶液を真空下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、最終生成物（５．６ｍｇ、収率１０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ８として計算）（ＭＨ＋）計算値：３７７．２、実測値：３７７．４。
【０１４０】
実施例８０
３−{５−ブロモ−２−[２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−ピリミジン−４−イルアミノ}−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミドの製造
【化８７】
0004510442.tif 000095
（ａ）３−(５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化８８】
0004510442.tif 000096
５−ブロモ−２,４−ジクロロピリミジン（７０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃でＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４７８ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）（０．６４４ｍＬ）および３−アミノ−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（５０６ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下した。この溶液を０℃で１時間、次いで２５℃で３０分間撹拌し続けた。真空下で揮発物の除去後に、該生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチルのヘキサンを使用）によって精製して、白色粉末（３０４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、収率２５％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４１】
（ｂ）３−{５−ブロモ−２−[２,２−ジメチル−プロピル)メチル−アミノ]−ピリミジン−４−イルアミノ}−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミドの製造
【化８９】
0004510442.tif 000097
３−(５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（５１ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、(２,２−ジメチルプロピル)−メチルアミン・塩酸塩（５９ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８３ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）（０．１１２ｍＬ）の混合物を、１２０℃まで１８時間加熱し、次いで室温まで冷却した。酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、そして該有機層をブライン（１×５ｍＬ）で洗浄した。該水相を酢酸エチル（３×５ｍＬ）を用いて抽出し、そして該抽出液を合わせて乾燥した（ＭｇＳＯ４）。揮発物を真空下で除去後に、該生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチルのヘキサンを使用）によって精製して、無色油状物（４１ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４２】
実施例４
３−[５−ブロモ−２−(ピロリジン−３(Ｒ)−(イルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミドの製造
【化９０】
0004510442.tif 000098
３−(５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）中、１２０℃で３日間加熱した。酢酸エチル（５ｍＬ）を室温で添加後に、該有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×４ｍＬ）で洗浄した。該有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、揮発物を真空下で除去し、そして該生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した（収量は５．７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、２２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４（Ｍ＋）：４５５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１４３】
該精製した生成物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、そして１Ｎ  ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（３ｍＬ）を加えた。該得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで揮発物を真空下で除去し、そして生成物をプレパＨＰＬＣによって精製した（収量は４．３ｍｇ；０．０００２ｍｍｏｌ；０．４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４４】
実施例３
３−[ブロモ−２−(１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミドの製造
【化９１】
0004510442.tif 000099
１−メチルピペリジン−４−オール（５７６ｍｇ部；５ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（６１６ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌後に、この混合物（１．０ｍＬ部）を室温で、３−(５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（２１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に加えた。該得られた混合物を１２０℃で１８時間加熱し、次いで室温まで冷却した。酢酸エチル（５ｍＬ部）を加え、そして得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×４ｍＬ）で洗浄した。該有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、揮発物を真空下で除去し、そして生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した（収量は５．７ｍｇ；０．０１３ｍｍｏｌ；２２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４（Ｍ＋）；４５５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１４５】
実施例５３
３−{５−シアノ−２−[２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−ピリミジン−４−イルアミノ}−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミドの製造
【化９２】
0004510442.tif 000100
３−{５−ブロモ−２−[２,２−ジメチルプロピル)−メチル−アミノ]−ピリミジン−４−イルアミノ}−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（１００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（１．０ｍＬ）の混合物を、１４０℃まで１８時間加熱した。該混合物を室温まで冷却し、そしてＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）を加えた。該沈降物をろ過によって除去後に、揮発物を蒸発させ、そして生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。収量は１．７ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ；１３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４６】
実施例１
３−{５−シアノ−４−[−(２,２−ジメチル)(−プロピル)−メチル−アミノ]−ピリミジン−２−イルアミノ}−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミドの製造
【化９３】
0004510442.tif 000101
２,４−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロリド（１．０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃で０．５Ｍ  ＮＨ３の１,４−ジオキサン溶液を滴下した。該アミド生成の進行はＨＰＬＣによって追跡し、そして該酸クロリドの全てが消費されるまで、該ＮＨ３の１,４−ジオキサン溶液を加えた。次いで、揮発物を真空下で除去して、白色固体を得た。
【０１４７】
上記由来の粗生成物に、室温でＰＯＣｌ３（２５ｍＬ）を加え、そして得られた混合物を１００℃まで４時間加熱した。揮発物を真空下で除去し、そして該粗生成物をシリカゲル上に吸着させ、そして２０％酢酸エチルのヘキサン溶液で洗い流して(washed off)、白色固体を得た。
【０１４８】
その結果得られた生成物（２０ｍｇ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）に、室温でＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６．３ｍｇ；０．１２６ｍｍｏｌ）、続いて３−アミノ−４,Ｎ−ジメチルベンズアミド（２１ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＴＨＦ（０．５ｍＬ）、続いて(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミン・塩酸塩（３２ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を加えた。該得られた混合物を６０℃で１８時間加熱した。揮発物を真空下で除去し、そして２つの分離可能な位置異性体を含有する該粗混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した（収量は３．９ｍｇ；０．０１１ｍｍｏｌ；８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４９】
実施例５６
３−{６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ}−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミドの製造
【化９４】
0004510442.tif 000102
（ａ）(６−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル)−(２,２−ジメチルプロピル)−メチル−アミン
４,６−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン（０．２０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−ネオペンチルアミン・塩酸塩（０．１４ｇ）およびＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）を、アセトン（５ｍＬ）中、０℃で４時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該粗生成物を更に精製することなく次の反応に使用した。
【０１５０】
（ｂ）３−{６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ}−４,Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【化９５】
0004510442.tif 000103
(６−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル)−(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミン（１．０ｍｍｏｌ）をｐ−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、そして３−アミノ−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（０．２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３ｍＬ）を加えた。該得られた混合物を８０℃まで終夜加熱した。該生成物（０．３１ｇ、収率は８０％）を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５１】
実施例２６
Ｎ−(２,２−ジメチル−プロピル)−Ｎ−メチル−Ｎ'−[２−メチル−５−(４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)−フェニル]−５−ニトロ−ピリミジン−４,６−ジアミンの製造
【化９６】
0004510442.tif 000104
４,６−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン（１９３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、アセトン（４ｍＬ）中に、０℃で溶解した。該溶液に、Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)メチルアミン・ＨＣｌ塩（１３７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を０℃で１０分間、次いで室温で３時間撹拌し、そして真空下で蒸発させた。該粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物（１８０ｍｇ、収率は６９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｃ１０Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ２として計算）（ＭＨ＋）計算値：２５９．１、実測値：２５９．３。
【０１５２】
【化９７】
0004510442.tif 000105
６−(クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル)−(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミン（１８５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−(４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)−フェニルアミン（１２６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）溶液を、撹拌しながら８０℃で１８時間加熱した。次いで、該溶媒を真空下で蒸発させ、そして該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物（８７ｍｇ、３０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｃ１９Ｈ２４Ｎ８Ｏ２として計算）（ＭＨ＋）計算値：３９７．２、実測値：３９７．３。
【０１５３】
実施例２８
Ｎ−(２,２−ジメチル−プロピル)−Ｎ−メチル−Ｎ''−[２−メチル−５−(４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)フェニル]−ピリミジン−４,５,６−トリアミンの製造
【化９８】
0004510442.tif 000106
Ｎ−(２,２−ジメチル−プロピル)−Ｎ−メチル−Ｎ'−[２−メチル−５−(４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)フェニル]−５−ニトロ−ピリミジン−４,６−ジアミン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。該容器を室温で水素雰囲気（２０ｐｓｉ）下に置いた。該溶液をろ過し、そして該ろ液を真空下で蒸発させて、生成物（４．６ｍｇ、収率は２５％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｃ１９Ｈ２６Ｎ８として計算）（ＭＨ＋）計算値：３６７．２、実測値：３６７．４。
【０１５４】
実施例１２
３−{２−(３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ)−６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ}−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミドの製造
【化９９】
0004510442.tif 000107
２−メチルスルファニル−ピリミジン−４,６−ジオール（１．５８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）中に０℃で溶解した。該溶液に、硝酸（０．８４ｍＬ）を滴下した。該溶液を０℃で３０分間、次いで室温で２時間撹拌した。該溶液を氷水中に注いだ。該溶液から沈降させた該黄色がかった固体を集め、冷水で洗浄し、そして乾燥して生成物（収率は２０％）を得た。
【０１５５】
【化１００】
0004510442.tif 000108
２−メチルスルファニル−５−ニトロ−ピリミジン−４,６−ジオール（２０３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（４ｍＬ）中に溶解した。該溶液を１２０℃で２時間還流した。該溶液を真空下で蒸発させた。該油状残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物（８０ｍｇ）（収率は３５％）を得た。
【０１５６】
【化１０１】
0004510442.tif 000109
４,６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−５−ニトロ−ピリミジン（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および３−アミノ−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。該溶液を０℃で３０分間撹拌し、そして真空下で蒸発させた。その結果得られた生成物を、更に精製することなく次の反応に直接に使用した。
【０１５７】
【化１０２】
0004510442.tif 000110
その結果得られた中間体を、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。該溶液に、Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)メチルアミン・ＨＣｌ塩（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温で１時間撹拌し、そして真空下で蒸発させた。該残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物（５．５ｍｇ）を得た（収率は１０％、２段階）。ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｃ２０Ｈ２８Ｎ６Ｏ３Ｓとして計算）（ＭＨ＋）計算値：４３３．２、実測値：４３３．２。
【０１５８】
【化１０３】
0004510442.tif 000111
３−{６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−２−メチルスルファニル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ}−４,N−ジメチル−ベンズアミド（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を酢酸（１ｍＬ）に溶解した。該溶液に、水（２滴）および過マンガン酸カリウム（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を６０℃で１０分間撹拌した。該溶液を水を用いて希釈し、.酢酸エチルを用いて抽出した。該有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、そして真空下で蒸発させた。該残渣を更に、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物（４．２ｍｇ、収率は１５％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｃ２０Ｈ２８Ｎ６Ｏ５Ｓとして計算）（ＭＨ＋）計算値：４６５．２、実測値：４６５．２。
【０１５９】
【化１０４】
0004510442.tif 000112
３−{６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−２−メタンスルホニル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ}−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（４．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および３−(ジメチルアミノ)プロピルアミン（０．２ｍＬ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を、撹拌しながら８０℃で１６時間加熱した。次いで、該溶媒を真空下で蒸発させて、そして該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物（２．８ｍｇ、収率６４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｃ２４Ｈ３８Ｎ８Ｏ３として計算）（ＭＨ＋）計算値：４８７．３、実測値：４８７．３。
【０１６０】
実施例５
３−[６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−２−(１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ)−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ]−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミドの製造
【化１０５】
0004510442.tif 000113
１−メチル−ピペリジン−４−オール（５６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解した。該溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（５６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、該溶液を、３−{６−[(２,２−ジメチル−プロピル)−メチル−アミノ]−２−メタンスルホニル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ}−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）溶液に加えた。該溶液を８０℃で３時間撹拌し、そして酢酸エチルおよび水を用いて抽出した。該有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、そして真空下で蒸発させた。該残渣を半プレパラティブＨＰＬＣカラムによって精製して、生成物（０．７ｍｇ、収率１６％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｃ２５Ｈ３７Ｎ７Ｏ４として計算）（ＭＨ＋）計算値：５００．２、実測値：５００．１。
【０１６１】
本発明を、明確さおよび理解の目的で、例示および実施例によってある程度詳細に記載するが、ある改変および修飾を特許請求の範囲内で実施することができることは明らかであろう。