(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物種の瞼の毛髪の成長を刺激するための局所的組成物であって、プロスタグランジンＰＧＦ化合物、およびその薬学的に受容可能な塩を局所的な薬学的キャリアと組み合わせて含有し、ここで該化合物のアルファ鎖が式：
【化１】
0004397973.tif 000011
を有し、ここでＲ1はＨまたは１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基であり；そして
該化合物のオメガ鎖が式：
Ｃ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｒ2
を有し、ここでＣは炭素原子またはＣ1〜Ｃ5アルキル鎖であり、任意に１つまたはそれ以上の−ＯＨ基で置換され；
Ｂは単結合、二重結合または三重結合であり；
Ｄは１〜１０個の炭素原子を有する鎖であり、任意に１つまたはそれ以上の−ＯＨ基で置換され；
Ｒ2はＨまたはフェニル基であり、これはＣ1−Ｃ5アルキル基、Ｃ1−Ｃ5ハロアルキル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ1−Ｃ3脂肪族アシルアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、およびフェニル基からなる群から選択される、０個、１個またはそれ以上の置換基を有し；あるいは５〜６個の環原子を有する芳香族複素環式基；または３〜７個の炭素原子を環中に有するシクロアルカンまたはシクロアルケンであり、任意に１〜５個の炭素原子を有する低級アルキル基で置換され、
ここで、該組成物が、哺乳動物種の瞼に適用されることを特徴とする、組成物。
【請求項２】
前記化合物の濃度が組成物の０．００００００１重量％から５０重量％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記化合物がＰＧＦ2α誘導体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−デヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ2αイソプロピルエステルまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は哺乳類の毛髪の成長を刺激するための方法に関し、この方法は、哺乳類の皮膚にプロスタグランジン化合物、その誘導体およびアナログおよび薬理学的に受容可能な酸付加塩を単独で、あるいは局所薬学的キャリアと共に適用する工程を包含する。
より詳細には、本発明はプロスタグランジン誘導体PGA、PGEおよびPGFの毛髪成長の刺激のための使用に関する。本発明はまた、これらのプロスタグランジン誘導体の活性量を含む治療的組成物、およびそのような組成物の製造に関する。
発明の背景
皮膚科学者は毛髪の欠損には多くの異なるタイプがあることを認識しており、最も一般的なものはヒトの男性が加齢につれてこめかみおよび頭頂部の頭髪を失い始める「脱毛症」である。このタイプの毛髪欠損は多くは男性に限定されており、それゆえその一般名は「男性型脱毛症」であるが、女性においても知られていないわけではない。いずれにせよ、その治療法を発見する試みが続けられているにも関わらず、治療法はいまだ発見されていない。
男性型脱毛症の予防(単に回復でさえも)に有効なものは今まで見いだされていないにも関わらず、身体の種々の部分のヒトの毛髪の種々のタイプおよびその成長パターンについて多くが知られている。
本発明の目的のために、本発明者らは種々のタイプの毛髪を考慮する必要があり、これには、終毛およびうぶ毛および変形(modified)終毛(例えば、睫毛および眉毛)が包含される。終毛は硬い色素沈着した長い毛髪であり、ここで毛包の毛球は真皮の中に深くに位置している。他方、うぶ毛は細く薄い無色の短い毛髪であり、ここで毛球は真皮中の表面に位置している。脱毛症が進行するにつれ、禿頭症が接近する領域では遷移が起こり、ここで毛髪それ自体が終毛からうぶ毛のタイプに変化する。
最終結果に寄与する他の因子は毛髪成長の周期の変化である。全ての毛髪は、ヒトも動物も、３つの期を含むライフサイクルを通過する。すなわち、(1)発育期、(2)退行期および(3)休止期である。発育期は活発な毛髪成長の期間であり、頭髪に関する限り、これは通常３〜５年にわたる。退行期は発育期と休止期との間の短い遷移期であり、これは頭髪の場合わずか１〜２週間である。最終期は休止期であり、これは全ての実用的目的について、「静止期」と命名することができ、ここでは全ての成長が終止し、そして毛髪は、毛包が新しい毛髪の成長を開始させる準備として、徐々に抜け落ちる。休止期の頭髪もまた比較的短命であり、およそ３〜４ヶ月経過すると毛髪は抜け落ち、そして新しい毛髪が成長し始める。
頭皮上での毛髪の正常な成長条件下では、毛髪の約88％が発育期であり、わずか１％が退行期であり、そして残りが休止期である。男性型脱毛症が発症すると、休止期の毛髪の割合が連続的に増加し、それに対応して、活性成長の発育期が減少する。
脱毛症に関連する残りの結果は、毛包の顕著な減少である。禿頭のヒト被験体の毛包は１平方センチメートル当たり平均してわずか約306個であり、他方、禿頭ではない被験体は同じ年齢群(30〜90歳)で１平方センチメートル当たり平均して460個の毛包を有する。毛包が3分の1減少するというこの量は、うぶ毛の毛包の割合の増大および休止期の毛包の数の増大と合わせると、重大かつ顕著である。頭髪が目で見て薄くなるためにはおよそ50％の毛髪が抜けなければならないということが記載されている。従って、以下の因子：(1)終毛からうぶ毛への毛髪の遷移、(2)休止期の毛髪の数の増加−−これらのうちのいくらかは抜け落ちている、および(3)毛包の欠損(萎縮)の組み合わせが「禿頭症」を生じさせる。
男性型脱毛症の結果に関して多くが知られているが、その原因についてはわずかしか知られていない。原因は一般に、元は遺伝的およびホルモン的なものであると考えられているが、ここで示されるようにホルモンの調節を通じてこれを制御しようとする試みる公知の先行技術は際だった成功をおさめていない。
男性型脱毛症の1つの公知の処置は毛髪移植である。毛髪を含む皮膚のプラグを毛髪が成長している頭皮の領域から脱毛領域に移植する。これは適度の成功をおさめている。しかし、これは時間がかかり、そして非常に痛みを伴う上にコストがかかる手順である。さらに、この解決法は、毛髪の正常な健康な頭部に存在するわずかの割合の毛髪以外の置換は実用的には(経済的でないならば)不可能になるという観点から、不適切である。
この問題に対する他の非薬物関連のアプローチには、紫外線照射、マッサージ、精神医学的処置および運動療法のようなものが包含される。しかし、これらのうちのどれひとつとして有効であるとして一般に受け入れられているものはない。血管再生手術および鍼治療のようなものさえ、たとえあるとしても、見込みはほとんど示されない。
とりわけ、毛髪欠損および男性型脱毛症の療法を発見する問題に対する最も一般的なアプローチは薬物治療のうちの1つである。ビタミンからホルモンにわたる多くのタイプの薬物が試され、ちょうど中程度の成功のいずれかの徴候が表れたのはごく最近のことである。例えば、男性型脱毛症の発生には男性ホルモンが必要なので、抗男性ホルモンの全身適用または局所適用のいずれかによって、禿頭症を起こさないために必要な阻害作用が提供されると長い間思われてきた。この理論は見込みがありそうであったが、結果は常に期待はずれだった。
男性ホルモンであるテストステロンは、例えば、三角形領域(deltoid area)に局所的に適用した場合、ならびに髭および陰部に注射した場合には毛髪の成長を刺激することが公知である。髭および恥部ならびに体幹および四肢では、経口投与でさえも毛髪の成長が増大する結果となることが見いだされた。腕への局所適用は毛髪成長を増大させるが、頭皮では有効ではなく、結果、いくぶん薄くなることさえもたらされ得る。テストステロンを多量に投与すると、男性型脱毛症を引き起こすことさえ知られている。
体幹、肢および時には顔面でさえの広範囲にわたる毛髪成長を誘発するための特定の治療剤が知られている。このような毛髪は中間的な状態であり、うぶ毛よりは硬いが、終毛ほど硬くない。この毛髪は一般に非常に短く、長さは3cmがほぼ最長である。一旦患者が薬物の摂取を止めると、６ヶ月から１年が経過した後、毛髪は特定の部位にとって正常な状態に戻る。このような薬物の例はジフェニルヒダントインであり、これは抗痙攣薬であり、てんかん性発作の制御に広く使用されている。てんかんの小児にはこの薬物を始めてから、およそ２、３ヶ月後にしばしば多毛症が観察され、そしてこれは最初は肢の伸筋の面上に目立ち始め、そして後には体幹および顔面上に目立ち始める。このパターンは頭部の損傷によってときどき引き起こされるものと似ていないわけではない。毛髪については、この薬物を中断するとしばしば脱落するが、いくつかの状況下では残留し得る。
ストレプトマイシンは、結核性髄膜炎に罹患した小児に投与した場合に、ジフェニルヒダントインの場合とほとんど同じ具合に多毛症を引き起こすことが見いだされているもう一つの薬物である。ほぼ同じ影響が観察され、そして多毛症の発症および逆行がこの抗生物質による処置の期間に関係するので、これが原因となる薬剤であること以外に疑問の余地はほとんどない。
男性型脱毛症を逆行させるいくらかの見込みを示す２つの処置が実証されている。これらの処置は、その活性成分としてエストラジオールおよびオキサンドロロンの両方を含むミクロエマルジョンクリームの使用および有機ケイ素の使用を含む。
上記のものに加えて、米国特許第4,139,619号および同4,968,812号には男性型脱毛症の処置に化合物ミノキシジルが有用であることが報告されている。この化合物はとりわけ重篤な高血圧症の処置に相当の治療的価値を有することが証明されている。これはいわゆる「血管拡張薬」であり、その名前が意味しているように、末梢血管系を拡張する機能がある。皮膚科医および他の人々は、ヒトの身体の頭皮以外の特定の領域の長期間の血管拡張が、時としていずれの血管拡張治療剤なしでさえ毛髪成長が増大する結果となることを認識している。例えば、外科手術痕の周囲の毛髪成長の増大は珍しいことではない。同様に、動静脈瘻は血管分布が増大する結果となり、これに増強された毛髪成長が伴うことが知られている。外部的に誘導される皮膚の血管拡張(例えば、精神遅滞による反復的な肢への噛み付き、および水の運搬による肩への局部的な刺激のような)により、影響を受けた領域の多毛症を招くことが知られている。いずれにせよ、連続的な周期的な頭皮のマッサージのような同様の技術は、頭皮に失った毛髪成長を回復させる手段としては全体として有効ではないことが見いだされている。頭皮の瘢痕組織は、毛髪成長を促進するよりはむしろ阻害する。
緑内障の処置にプロスタグランジンを使用することもまた近年報告されている。緑内障の処置は、薬物、レーザーまたは外科手術によって行われ得る。薬物処置において、その目的は、流れ(F)または抵抗(R)のいずれかを低下させることであり、その結果、眼内圧(IOP)が低下する；あるいはブドウ膜強膜(uveoscleral)経路を通る流れを増加させることであり、これもまた圧を低下させる。コリン作動性アゴニスト、例えばピロカルピンは、主としてシュレム管を通る流出を増加させることによって眼内圧を低下させる。
プロスタグランジンは近年、IOP低下物資としての興味が増大しており、これはブドウ膜強膜流出の増大を引き起こすという点で活性であり得る。しかし、これらは房水の形成に対して、またはシュレム管を通る従来の流出に対して、いかなる影響も有さないようである。
プロスタグランジンおよびそれらの誘導体の使用は、例えば、米国特許第4,599,353号(Bito)、同第4,883,819号(Bito)、同4,952,581号、国際出願公開第WO89/03384号(Stjernschantz)、欧州特許第170258号(Cooper)、同253094号(Goh,Yasumasa)、同308135号(Ueno,Ryuzo)、および
0004397973.tif 000002
に記載されている。
米国特許第5,321,128号(Stjernschantzら)、同5,422,368号(Stjernschantzら)、同5,422,369号(Stjernschantzら)、および同5,578,618号(Stjernschantzら)は、緑内障または眼の高血圧(ocular hypertension)の処置のために、オメガ鎖が環構造を含む共通の特徴で修飾されているプロスタグランジンＡ、Ｅ、およびＦの特定の誘導体を使用することを開示する。この群の代表的なプロスタグランジン誘導体である13,14-ジヒドロ-17-フェニル-18,19,20-トリノル(trinor)-PGF2α-イソプロピルエステルはまた、ラタノプロスト(latanoprost)またはXalatan(商品名、Pharmacia & Upjohn Company,Kalamazoo,MI,U.S.A.)としても知られており、これは近年緑内障の処置のために、臨床的使用に導入されている。この薬剤の導入は、プロスタグランジンが眼内圧を低下させ得ることに注目したLaslo Bitoおよび他の人々による積年の努力の頂点を表す。かれらは、効力を至適化しつつ、副作用を最小化するために、プロスタグランジンF2アルファ(PDF2α)の投薬に関する研究を続けている。イソプロピルエステルは高い効力および低い副作用を有し、これは一部には必要とされる用量が低いことの結果であると考えられた。血管拡張に関連する厄介な持続的な副作用である赤目、または充血のために、フェニル置換化合物が開発された。このフェニル置換化合物は、厄介な臨床的問題である充血または血管拡張を排除するのに有効であることが見いだされた。最終的な解決であるエピマー混合物はより強力でさえある眼内降圧剤であることが見いだされた。プロスタグランジンは緑内障の処置のための新規なクラスの薬物を代表する。この薬剤は、以前は、FDA承認のための効力および安全性のデータを樹立するための限られた臨床試験で使用されてきた。FDAの承認とそれに続く臨床的使用のための流通はほんの近年に起きたに過ぎない。従って、この投薬に関する多量の臨床的経験はない。そして他の新規な投薬と同様に、認識されていない副作用がないとはいえない。
米国特許第4,311,707号(Bernbaumら)、同5,288,754号(Woodwardら)、および同5,532,708号(Woodwardら)は血管拡張特性を有するプロスタグランジン誘導体を記載する。
最後に、国際公開第WO95／11003号(Stjernschantzら)は、組織または変形組織(modified tissure)(例えば、毛髪)の色素沈着の増加のための、プロスタグランジン、ならびにその誘導体およびアナログ、特にプロスタグランジンF2αおよびプロスタグランジンE2の誘導体およびアナログを含む組成物を開示する。
前述にもかかわらず、文献は、世界の３つの異なる地域からの多くの患者を広範囲に詳細に研究しているにも関わらず、プロスタグランジン誘導体が毛髪成長の刺激に有用であり得ることをなんら示唆しない(Camras,C.B.(1996a),前出；Mishima,H.K.,前出；およびAlm,A.およびStjernschantz,J.,Ophthalmology 102:1243-1252(1995))。
従って、本発明の主要な目的は、毛髪成長の刺激および男性型脱毛症の処置のための新規かつ有効な処置を提供することにある。
本明細書中の主題を形成する本発明の他の目的は、ヒトおよび非ヒト動物における毛髪成長を刺激する方法を提供することにあり、この方法は種々のタイプの治療剤またはキャリアと適合性であり、従って、それ自体がいくらか治療的活性を示すもの(例えば、エストラジオールおよびオキサンドロロン、ミノキシジル、あるいはテストステロンからジヒドロテストステロン(Procipia)への転換をブロックする薬剤を含むミクロエマルジョンクリームまたは局所組成物のような)と併用することが可能であると思われる。
さらに他の目的は、毛髪成長の刺激のための処置を提供することであり、これはその意図される目的について有効でありながら、明らかに非毒性であり、そして所望されない副作用を比較的有さない。
本明細書に開示され、そして特許請求される本発明のさらなる目的は、男性または女性の毛髪欠損を処置するための方法を提供することにあり、これは局所的に投与される他の治療剤で要求されるよりもストリンジェントでない医学的管理の下で、患者によって適用され得る。
本発明の他の目的は、男性型脱毛症の処置を提供することにあり、これは安全であり、簡単であり、無痛であり、見えないという意味で美容的であり、適用が容易であり、そして毛髪移植などに比べると非常に安価である。
発明の要旨
本発明は局所適用のための薬学的組成物を提供し、これは遊離形態のプロスタグランジン化合物または薬学的に受容可能なその塩を、哺乳動物の皮膚への局所適用に適した薬学的キャリアと共に含む。好ましくは、プロスタグランジン化合物はPGF2α誘導体、例えば、13,14-ジヒドロ-15-デヒドロ-17-フェニル-18,19,20-トリノル-PGF2αまたはその薬学的に受容可能な塩である。
本発明の他の局面は、ヒトまたは非ヒト動物において、毛髪成長の速度を刺激するための方法、およびうぶ毛または中間毛から終毛としての成長への転換を刺激するための方法を提供することであり、この方法は動物の皮膚に有効量のプロスタグランジンPGA、PBE、またはPGF化合物、およびその薬学的に受容可能な酸付加塩を、局所的な薬学的キャリアと組み合わせて投与することによるものであり、ここでこの化合物のアルファ鎖は次式：
0004397973.tif 000003
を有し、ここでR1はHまたは1〜10個、特に1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ネオペンチルまたはベンジルであるか、あるいは毛髪成長刺激剤として等価な特性を有する最終物質を与える誘導体であり；そして
この化合物のオメガ鎖は次式：
Ｃ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｒ2
を有し、
ここでCは炭素原子または低級アルキル鎖であり、任意に1つ以上の-OH基で置換され；
Bは単結合、二重結合または三重結合であり；
Dは１〜10個の炭素原子を有する鎖であり、任意に1つ以上の-OH基で置換され；そして
R2はHまたはフェニル基であり、これは非置換であるか、あるいはC1-C5アルキル基、C1-C4アルコキシ基、トリフルオロメチル基、C1-C3脂肪族アシルアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、およびフェニル基からなる群から選択される1つ以上の置換基を有し；あるいは５〜６個の環原子を有する芳香族複素環式基、例えば、チアゾール、イミダゾール、ピロリジン、チオペンおよびオキサゾールであり；あるいは３〜７個の炭素原子を環中に有するシクロアルカンまたはシクロアルケンであり、任意に１〜５個の炭素原子を有する低級アルキル基で置換される。
本発明のこれらの局面および他の局面は、以下の本発明の説明から明らかとなる。
好適な実施態様の詳細な説明
脱毛症(禿頭症)は正常または異常な毛髪の欠損であり、ヒトにおいては主として美容的な問題である。これは直径の長い着色した毛髪である、見えやすい終毛の欠損である。しかし、いわゆる禿頭の人は顕著な終毛の欠乏はあるが、皮膚にはうぶ毛があり、これは細い無色の毛髪であり、これはその存在を決定するために顕微的な検査が必要であり得る。このうぶ毛は終毛の前駆体である。本明細書中に記載の発明によれば、プロスタグランジン誘導体およびアナログを、刺激、例えばうぶ毛から終毛としての成長への転換の刺激、ならびに終毛の成長の速度の増大のために用い得る。
緑内障を有する患者の処置の間、処置は１つの眼においてのみ適切であり得る。毎日の実施の間に、代表的なプロスタグランジン誘導体であるラタノプロストを17週間摂取した患者は処置された眼に未処置の眼よりも長く太く密生した睫毛を有することが発見された。検査するとその違いは非常に際だっていることが見いだされた。睫毛は処置された眼において約30％長く、そしてより密生した外観を有していた。処置された眼の瞼の睫毛の外観は、もしそれが左右対称の現象であるならば非常に魅力的に見える。その非対称の性質のため、片側の長い睫毛は美容的な見地からは妨げになると解釈され得る。非常に異常な外観のため、ラタノプロストを１つの眼のみで摂取した他の患者の系統的な検査を行った。この外観の変化は孤立した知見ではなかったことがすぐに明らかになった。１つの眼でのみラタノプラストを摂取した患者の使用後５〜６週間の瞼を比較すると、幾人かの患者ではラタノプロスト処置された側の睫毛および隣接の毛髪のわずかな変化が明らかになった。この薬物を片側で３ヶ月より長く摂取した全ての患者の睫毛および隣接の毛髪で、変化の程度の明確な差異が同定された。
これらの知見は全く予期し得ず、かつ驚くべきものであった。ミノキシジルが血管拡張を引き起こすその能力によって毛髪成長を刺激することが教示されており、これはそのような能力を有する薬剤が毛髪成長の刺激に唯一有効であり得ることを示唆する。ラタノプロストのようなプロスタグランジン誘導体が毛髪成長を刺激するとの知見は、ラタノプロストが臨床的な充血および血管拡張を排除するように特別に調整されたので、特に驚くべき、かつ予期し得ぬものである。
睫毛の変化は、一旦この問題に注意を集中すれば、幾人かの患者の総体的な診察(gross inspection)から明らかであった。淡色の毛髪および睫毛を有する患者の場合、この違いは、スリットランプ生体顕微鏡の高倍率および照明能力の補助でのみ容易に観察された。緑内障フォローアップ検査の間、注意は通常、すぐに眼自体に集中される。高倍率が必要とされるため、一回に１つの眼しか見ず、そして眼は睫毛に焦点が当たらない十分高い倍率で見られる。この高倍率では、２つの眼の間の睫毛の非対称性は、２つの眼の瞼の睫毛および隣接の毛髪の注意深い系統的な比較をしない限りは、おそらく気付かれない。
ラタノプロストの投与後の処置領域でより強い毛髪成長が起こるという結論に導く観察パラメータは複数である。これには、睫毛の長さの増大、正常な睫毛の線に沿った睫毛の数の増加、睫毛の太さおよび光沢の増大、正常な睫毛の成長領域に隣接する遷移領域での補助的な睫毛様の終毛の増加、目頭および目尻(medial and lateral canthal)の領域の睫毛様の終毛の増加、睫毛の色素沈着の増加、隣接する瞼の皮膚上の細い毛髪の数の増加、長さの増大、ならびに光沢および太さの増大、および最後に睫毛および睫毛様の終毛の垂直角度の増大が包含される。ラタノプロストによる毛髪成長の刺激は、このように、単独のパラメータの違いという証拠によるのではなく、43人の被験体における処置領域対コントロール領域での毛髪の外観の複数のパラメータに基づく。この知見は全く予期せぬものであり、そして毛包の刺激に対する以前に認識されていないプロスタグランジンの影響を表す。しかし、虹彩(主として、はしばみ色および薄茶色の眼の虹彩)の色素沈着の増加はラタノプロストの公知の副作用であり、そして臨床試験の際にFDAに報告されている。なぜなら患者によっては虹彩の色の変化は特に片側の場合、許容しがたいと気づくかもしれないという懸念があるからである。虹彩の色素沈着の変化は、メラノサイトの増殖よりもむしろメラニン生成の刺激の結果であると考えられる。この薬物ラタノプロストがメラニン生成を変化させる能力の別の徴候は、毛包におけるメラニン生成の類似の刺激であると思われる。観察される色素沈着の増加はメラニン生成の選択的刺激に限らないかもしれない。この特許に記載される毛包の活性の増大の他の全ての証拠から見て、色素沈着の増加は、おそらく、毛包内の毛髪の成長および発生に関与する全ての成分のもっと広範囲の強い刺激の徴候であると思われる。従って、本明細書中で記載されるのは、異なる領域での異なるタイプの毛髪、睫毛、睫毛に隣接する遷移的な補助的毛髪、および皮膚上の微細な顕微的な毛髪の成長の刺激である。変形毛髪である睫毛は通常ゆっくりとターンオーバーし、そして例えば頭皮上にある毛髪よりもその静止期は長い。睫毛の外観に変化を引き起こす能力、遷移領域でうぶ毛または中間毛から終毛への転換を刺激する能力、および皮膚上のうぶ毛の成長を刺激する能力は、この薬剤が毛髪成長の刺激に関して、多様に有効であり、かつ効力のある薬剤であることを示す。従って、本発明は、プロスタグランジンによる、頭髪、眉毛、髭、および毛髪を含む他の領域の処置を提供し、その結果、対応の領域での毛髪成長が増大する。
眼の中または周囲を本発明の化合物、例えばラタノプロストで処置される患者は、通常、処置された領域で変化した分化、数、長さ、太さ、湾曲、および色素沈着を含む多毛症を発症する。毛周期の期は、細胞の増殖、分化、移動、血管形成、萎縮、およびアポトーシスの協調した制御を必要とする。数多くの細胞相互作用が起こり、そして、上皮細胞、真皮乳頭線維芽細胞、神経線維、メラノサイト、および血管内皮細胞の同時的な関与が必要とされる。
本発明の実施はいかなる特定の作用機構にも限定されないが、実験室での研究を通じて特徴づけられた特性の総説は、独立して、あるいは協奏的に、現在の臨床的研究で観察される変化した毛包の成長パターンを説明し得るいくつかの可能な機構を提供する。毛包は毛芽の基底部の領域に豊富な脈管構造を有する。PGF2アルファアナログは血管拡張効果を引き起こし得、そしてこの機構を通じて、毛芽の領域に増強された灌流を提供し得、そしてそれにより、毛包の栄養活性の増大を刺激する。
PGF2アルファアナログは、Gタンパク質によってホスホララーゼ(phosphoralase)Cに連結した細胞表面レセプターを刺激する。ホスホララーゼCはプロテインキナーゼのファミリーの活性化の引き金となる本質特性を有する酵素である。プロテインキナーゼは種々の配列(array)の応答を生じ、これは栄養代謝活性において主要な役割を果たし、そして細胞増殖において基本的に重要である(Darnell,J.ら、Molecular Cell Biology(Darnell,J.Lidish,H.Maltimore,D.,編)、W.H.Freeman and Company,New York,New York,第738-743頁(1990))。
細胞外マトリックス環境の調節およびインテグリン、PGF2アルファアナログの別の詳しく特徴づけられた特性がテンセグリティー(tensegrity)を変化させる。テンセグリティーは、構造がそれ自体を、圧縮および張力の相殺的な力のバランスをとることによって安定化させ、形状および構造に天然および人工的な形態を与える、構築的な系を表す。生細胞の細胞骨格は、細胞内部の圧縮可能な「けた(girders)」から構成される枠組みであり、これは細胞骨格と共に微小管または架橋ミクロフィラメントの大きな束のいずれかで表される。細胞骨格の第3成分である中間径フィラメントは、微小管と対照的なミクロフィラメントとを互いに結びつけ、ならびに細胞表面膜へと、および細胞の核へと結びつけるインテグレーターである。中間径フィラメントは支索ワイヤとして作用し、中央の核を強化し、そしてそれを適所に固定する。細胞外マトリックスにおける変化で生じるように細胞の形状を改変することによって、研究者は異なる遺伝的プログラム間で細胞を切り替え得る。例えば、細胞外環境を変化させることによって、研究者は、細胞を分裂させ、分化させ、定常状態のままにし、あるいはアポトーシスとして知られる細胞死プログラムを退行または活性化させることができる。細胞外マトリックスにおける変化は、このように遺伝子発現、細胞分裂およびアポトーシスの回避のような応答を誘発し得(Darnell,J.ら、前出)、そして毛周期を延長し得る。細胞周期の持続時間が増大すると、発育期の間隔が増大し得、観察されるように、より長くかつ太い毛髪を有する毛包の肥大が可能となる。PGF2アルファはDNA複製を直接誘導し得、そしてインビトロで多くの組織において、細胞分裂および増殖を刺激し得る(Fagot,D.ら、Endocrinology 132:1724-1734(1993)。
PGF2アルファのアナログであるラタノプロストは、分裂促進因子または増殖因子として作用する能力を与える詳細に特徴づけられた官能基を保持する(Jimenezde Asua,L.ら、Journal of Biological Chemistry 256：8774-8780(1983)。
従って、実験室での研究により特徴づけられた特性は、いくつかの可能な機構を提供し、この機構は現在の臨床研究において観察される変化する毛包の成長パターンを別々にまたは一致して説明し得る。
プロスタグランジン誘導体は、以下の一般的な構造を有する：
0004397973.tif 000004
ここでXは脂環式環C8〜C12を表し、１つ以上の二重結合を含有し得る。YおよびZは、9、10および/または11位における置換基を表し、立体化学的配置のいずれかにおける水素、ヒドロキシルまたはオキソであり得、そして環と側鎖との間の結合は、種々の異性体を表す。プロスタグランジンPGA、PGB、PGC、PGD、PGE、PGFおよびPGJ Xは、以下の環Xの構造式を有する：
0004397973.tif 000005
本発明の実施で特に有用なものは、ω鎖への修飾の存在または欠如、およびα鎖への種々の修飾の存在または欠如によって特徴づけられる、プロスタグランジンの誘導体である。
代表的に、α鎖は、天然に存在するα鎖であり、これは以下の構造にエステル化される：
0004397973.tif 000006
ここで、R1は、Hまたはアルキル基(好ましくは1〜10個の炭素原子、特に好ましくは1〜6個の炭素原子を有する)(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ネオペンチルまたはベンジル)であり、または毛髪成長刺激剤として同等の特性のある最終物質を与える誘導体である。好ましくは、鎖は、C6〜C10鎖であり、これは飽和または不飽和であり得、１つ以上の二重結合およびアレンまたは三重結合を有する。さらに、この鎖は、１つ以上の置換基を含み得る(例えば、アルキル基、脂環式環、またはヘテロ原子を有するか有さない芳香族環)。
ω鎖は、以下の式によって定義する：
Ｃ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｒ2
ここで、Cは炭素原子または低級アルキル基であり、必要に応じて１つ以上の-OH基で置換される：
Bは単結合、二重結合または三重結合である；
Dは１〜10個の炭素原子を有する鎖であり、好ましくは２個以上および８個未満であり、特に好ましくは５個未満であり、そして必要に応じて１個以上の-OH基で置換される。現在、好ましい誘導体は、３個の原子を有する鎖である。この鎖は、必要に応じて、好ましくは２個以下のヘテロ原子(O、S、またはN)によって中断され、そして必要に応じて鎖の各炭素原子上で置換基と置換され、それはH、アルキル基、好ましくは1〜5個の炭素原子を有する低級アルキル基、カルボニル基または水酸基であり、それによってC15上の置換基はカルボニル基、または(R)-OHまたは(S)-OHであり、各鎖Dは好ましくは3個より多い水酸基または3個より多いカルボニル基を含まない；
R2はHまたは環構造(例えば、フェニル基)であり、その環構造は非置換であるかまたは以下から選択される１個以上の置換基を有する：C1〜C5アルキル基、C1〜C5ハロアルキル基(例えば、トリフルオロメチル基)、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4ハロアルコキシ基(例えば、トリフルオロメトキシ基)C1〜C3脂肪族アシルアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子(フッ素または塩素)、およびフェニル基；または5〜6個の環原子を有する芳香族複素環式基(チアゾール、イミダゾール、ピロリジン、チオペンおよびオキサゾールのような)；または必要に応じて５個以上の炭素原子を有する低級アルキル基で置換された、環の中に3〜7個の炭素原子を有するシクロアルカンまたはシクロアルケンである。
ω鎖上でフェニル置換基を有する本発明の実施で有用な代表的な誘導体のいくつかの例は、表１に示した化合物を含む：
0004397973.tif 000007
0004397973.tif 000008
0004397973.tif 000009
表１において、本明細書で使用する場合、構造は以下の命名法を有する：
(1)16-フェニル-17,18,19,20-テトラノル-PGF2α-イソプロピルエステル
(2)17-フェニル-18,19,20-トリノル-GF2α-イソプロピルエステル
(3)15-デヒドロ-17-フェニル-t8,19,20-PGF2α-イソプロピルエステル
(4)16-フェノキシ-17,18,19,20-トリノル-PGF2α-イソプロピルエステル
(5)17-フェニル-18,19,20-トリノル-PGE2α-イソプロピルエステル
(6)13,14-ジヒドロ-17-フェニル-18,19,20-トリノル-PGA2α-イソプロピルエステル
(7)15-(R)-17-フェニル-18,19,20-トリノル-PGF2α-イソプロピルエステル
(8)16-[4-メトキシフェニル]-17,18,19,20-テトラノル-PGF2α-イソプロピルエステル
(9)13,14-ジヒドロ-17-フェニル-18,19,20-トリノル-PGF2α-イソプロピルエステル
(10)18-フェニル-19,20-ジノル-PGF2α-イソプロピルエステル
(20)19-フェニル-20-ノル-PGF2α-イソプロピルエステル
(112)20-フェニル-PGF2α-イソプロピルエステル
(113)20-(4-フェニルブチル)-PGF2α-イソプロピルエステル
(114)17-(2-チオフェン)-18,19,20-トリノル-PGF2α-イソプロピルエステル
(115)17-(3-チオフェン)-18,19,20-トリノル-PGF2α-イソプロピルエステル
(116および117)17-R,S-メチル-17-フェニル-18,19,20-トリノル-PGF2α-イソプロピルエステル
(118)17-(4-トリフルオロメチルフェニル)-18,19,20-トリノル-PGF2α-イソプロピルエステル
(119)13,14-ジヒドロ-15-デヒドロ-17-フェニル-18,19,20-トリノル-PGF2α-イソプロピルエステル
(120)17-(4-メチルフェニル)-18,19,20-トリノル-PGF2α-イソプロピルエステル
(121)17-(2-メチルフェニル)-18,19,20-トリノル-PGF2α-イソプロピルエステル
(122)17-(4-フルオロフェニル)-18,19,20-トリノル-PGF2α-イソプロピルエステル
(123)20-(メチレンフェニル)-PGF2α-イソプロピルエステル
(124)17-ナフチル-18,19,20-トリノル-PGF2α-イソプロピルエステル
(125)17-シクロヘキシル-18,19,20-トリノル-PGF2α-イソプロピルエステル
(126)17-(4-メトキシフェニル)-18,19,20-トリノル-PGF2α-イソプロピルエステル
(127)17-(3-メトキシフェニル)-18,19,20-トリノル-PGF2α-イソプロピルエステル
(128)15-シクロヘキシル-16,17,18,19,20-ペンタノル-PGF2α-イソプロピルエステル
上記のイソプロピルエステルの合成は、米国特許第5,321,128号、第5,422,368号、第5,422,369号、および第5,578,618号で開示されているが、プロスタグランジン誘導体の任意のアルキルエステルは、好ましくは1〜10個の炭素原子および特に好ましくは1〜6個の炭素原子を有しており、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ネオペンチルまたはベンジルエステルであり、本発明の実施に使用され得る。
また、本発明で好ましいプロスタグランジン誘導体は、プロスタグランジンのω鎖において18,19,20-トリノル形態および特に17-ペンチルアナログ(例えば、15-(R)-、15-デヒドロおよび13,14-ジヒドロ-17-フェニル-18,19,20-トリノル形態)を有するもの、およびそれらのカルボン酸エステルである。このような誘導体は、表１に示される式の(3)、(6)、(7)および(9)により表される。
また、好ましい誘導体は、ω鎖がフェニル環構造で置換されていない誘導体であり、例えば、これらの化合物は米国特許第4,311,707号、第5,288,754号および第5,352,708号に記載されている。
上記に示した式において、現在好ましいプロスタグランジン誘導体は、プロスタグランジンがPGA2、PGE2、およびPGF2αの誘導体である場合得られ、ここで：
Bは単結合または二重結合であり、
Dは、2〜5個、特に3個の原子を有する炭素鎖；カルボニルまたは(S)-OH置換基を有するC15および低級アルキル置換基を有するC16〜C19、または好ましくはHであり、
R2はHまたはフェニル環であり、必要に応じてアルキル基およびアルコキシ基の間から選択される置換基を有している。
現在、本発明の実施で使用する１つの好ましい化合物は、13,14-ジヒドロ-15-デヒドロ-17-フェニル-18,19,20-トリノル-PGF2αイソプロピルエステルであり、これはまた、ラタノプロストとして知られ、そしてPharmacia & Upjohn Company,Kalamazoo,MI,U.S.A.によりXalatanの名前で販売されている。この化合物は、以下の構造を有する：
0004397973.tif 000010
従って、本発明は、毛髪の成長を刺激するための処置についてのPGA2、PGE2およびPGF2αの特定の誘導体または活性化合物のプロドラッグの使用に関する。本明細書で使用する場合、毛髪の成長は、頭皮、眉、眼瞼、顎髭、および動物の皮膚の他の領域に関する毛髪を含む。上記で定義した誘導体は、いくつかは刺激性であり得、または他のものは最適でなく、そして特定の場合においてでさえ有害な効果のため有用でなく、そしてこれらは、上記で定義したプロスタグランジン誘導体のグループおよび生理学的に受容可能な誘導体が治療的な効果(すなわち、毛髪成長刺激性)に限定されることで除外される。だから、例えば、上記の化合物(1)(16-フェニル-17,18,19,20-テトラノル-PGF2α-イソプロピルエステル、表１)が刺激性であり得、この刺激が化合物(8)(表１)を与えるメトキシ基を有するフェニル環を置換することによって低減または排除され得、これは治療的により有用な化合物を表す。他方、他の好ましいグループは、環構造で置換されず、これは処置した組織の充血(血管拡張)の程度をより大きくする。
本発明の１つの局面によれば、プロスタグランジン誘導体は、それ自体公知の皮膚科学的に適合するビヒクルまたはキャリアと混合される。本発明の組成物を調製するために使用され得るビヒクルは、例えば、水溶液(例えば生理食塩水)、オイル溶液または軟膏を含み得る。さらに、このビヒクルは、皮膚科学的に適合する防腐剤、(例えば、塩化ベンザルコニウム)、界面活性剤など(例えば、ポリソルベート80)、リポソーム、またはポリマー(例えば、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびヒアルロン酸)を含み得る；これらは粘度を増加させるために使用され得る。さらに、それは、薬剤を投与する場合、溶解性または不溶性薬剤挿入物(insert)を使用することも可能である。
本発明はまた、毛髪の成長の刺激について局所的処置のための皮膚科学的組成物に関しており、上記で定義した１つ以上のプロスタグランジン誘導体の有効な毛髪成長刺激量および皮膚科学的に適合性のキャリアを含有する。活性誘導体の有効量は、使用する誘導体、適用の頻度および所望の結果に依存して変化するが、一般に皮膚科学的組成物の約0.0000001から約50重量％の範囲である。従って、代表的な組成物は、約１から約100μｇの全皮膚科学的組成物中に約0.001から約50μｇの誘導体、より好ましくは約10から約50μｇの全皮膚科学的組成物中に約0.1から約30μｇの誘導体を含有する。
本発明は、ヒトおよび動物の両方を含む、全ての哺乳動物の種への適用を見出す。ヒトにおいては、本発明の化合物は、例えば、頭皮、顔面、あごひげ、頭部、恥部、上唇、眉、および眼瞼で適用され得る。例えばミンクのような毛皮のための動物では、商業的目的のために毛皮全体を改善させるため、化合物は体の全表面にわたって適用され得る。このプロセスはまた、動物の美容目的のためにも使用され得る。例えば、脱毛症の原因となる疥癬または他の疾病による、はげた斑を有するイヌおよびネコの皮膚に適用される。
本発明により意図される薬学的な組成物は、局所的なおよび局所での作用に適した薬学的組成物を含む。
本明細書中で使用される用語「局所的な」とは、本明細書中で記述されたプロスタグランジン化合物、誘導体またはアナログの、適切な薬学的なキャリアと組み合わせての使用に関し、そして局所での作用を発揮するために、薄い毛髪または禿頭の部分に適用される。従って、このような局所的な組成物はこれらの薬学的形状を含み、ここでは、化合物は処置される皮膚表面への直接の接触によって、外部に適用される。この目的のための通常の薬学的な形状には、軟膏、リニメント剤、クリーム、シャンプー、ローション、ペースト、ゼリー、スプレー、エアロゾル、等を含み、そして処置される体の部分に従い、パッチまたは浸透性のドレッシングで適用され得る。用語「軟膏」は、油性の、吸収、水溶性および乳濁物タイプベース(例えば、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、ならびにこれらの混合物)を有する処方物(クリームを含む)を包含する。
本発明は、作用についての任意の特定の機構または理論に限定されないが、種々の物理的考慮が本明細書で開示された概念に関連する。毛包が初期に発生学的に形成する場合、これらは、真皮性の乳頭となる真皮中の特定された繊維芽細胞の群から送られる刺激によってそのようになる。これらの真皮性の乳頭細胞は、下方へ移動しそして究極的に毛包を形成するために表皮の細胞を誘導する。各毛周期において、表皮要素および真皮性の乳頭は皮膚中の上方、表面に近い部分に移動し、計画された退行または分化を起こす。一生を通して、それぞれの新しい毛周期は、皮膚の表面下での休止期または退行期の段階から、表皮要素の増殖、分化および移動に関する発育期への真皮性の乳頭の刺激因子による誘導に応じての繰り返し移行により発生学的な事象を再利用する。
本発明のプロスタグランジン誘導体(例えばPGF2アルファアナログ)は、即効性領域で、局所効果を細胞中に誘導する、局所ホルモンまたはパラクリン薬である。細胞はまた自己分泌情報伝達が可能であり、このようにこれらはまた、それ自体のレセプターの背後への結合により、信号をそれ自体に送り得る。発達の間、例えば、一旦細胞が特定の分化の経路に指向されると、この発達的決定を強化する自己分泌信号を分泌し始め得る。
同じタイプの近隣細胞によって、同時に運び出された場合に自己分泌情報伝達が最も効果的であるので、同じ発達的決定をするために、同一の細胞の奨励する群へ使用され得る。この理由のために、自己分泌情報伝達は、初期の発達において観測される「コミュニティー効果」の根底にある可能な機構の１つであると考えられ、ここで、同一の細胞の群は、信号を誘導する分化に応答し得るが、同じタイプの単一の単離された細胞は応答し得ない。これらの情報伝達機構は、強化または増幅の効果を提供する。パラクリンおよび自己分泌情報伝達は、発達に制限されないが、エイコサノイド(eiconsanoid)は、通常成熟した系で作用する情報伝達分子である。
本明細書中で記載した独得の観察は、PGF2アルファアナログが、非常に低い総投与量および非常に短い投与期間に応じて、毛髪の成長を開始することが可能であり得ることを示す。毛周期の開始における発生学的挙動の反復発生の見解において、静止の臨界時間での非常に少量の投与量、または休止期段階が、濾胞(folicle)を誘導し、発育期を引き起こすことによって、次いで、成熟した濾胞へ分化するための発達の決定を強化しそして増幅する自己分泌信号を送ることによって、成長の発育期を開始し得ることが予測され得る。PGF2アルファアナログは、増加された投与量のレベルが、単に効果の増大にはならないレベルに達するより、むしろ薬剤の有効性の減少を引き起こし得る。例えば、これは、より高い投与量が応答を低減する圧を効果として提供し得ない、眼内圧でのその効果に関して、プロスタグランジン誘導体ラタノプロストの事実であることが示される。
上で記載した理由のために、本発明の１つの現在好ましい実施態様は、ヒトまたはヒト以外の動物の、実施例で見出された投与量または0.1ナノグラム(ng)程の少量を送達する本発明のプロスタグランジンの比較的低投与量を用いた、アナログおよび適用様式に従う、処置を含む。
典型的には、プロスタグランジンは、持続期間、処置される体の部分(例えば、眼瞼、眉、皮膚または頭皮)に局所的に繰り返し適用される。好ましい投与療法は、一般に定期的な(例えば毎日の)少なくとも１ヶ月の、より好ましくは少なくとも３ヶ月の、そして最も好ましくは少なくとも６ヶ月の処置期間の投与を含む。
あるいは、プロスタグランジンは断続的に、またはパルス様式で適用され得る。例えば、実施例１(前出)で記載した研究では、５日間薬を服用した各患者では、14ヶ月程に長く持続したという効果が示された。対照的に、４ヶ月以上慢性的に基本的に維持して薬を試用した数人の患者は、４ヶ月での薬の中止で効果を失った。従って、プロスタグランジンを断続的にまたはパルス投与スケジュールで適用することは、本発明の現在好ましい他の実施態様を示す。例えば、本発明のプロスタグランジンは２日以上使用され、中止され、次いで、睫毛の場合２週間から３ヶ月後に、および頭皮の場合さらにより長い間隔で再開され得る。
このパルス状の送達のアプローチは、それ自体または、開始のための段階を設定する他の薬剤および毛髪の成長の発育期を永続化する他の薬剤とで使用され得る。例えば、エストロゲンのような薬剤のクリームは、ある時期濾胞を形成し得、エイコサノイド(eiconsonoid)の誘導および分化の影響に、より応答し得る。あるいは、パルス状のアプローチは、薬剤(例えばアルファレダクターゼ薬(例えばproscarまたはジヒドロテストステロンのような))を用いて使用され得る。さらなる代替物が、ミノキシジルを用いたパルス様式で使用される。
眼瞼または眉での局所使用のために、活性なプロスタグランジンならびにそれらの誘導体およびアナログ(エステルおよび塩を含めて)は、薬理学的に受容可能な緩衝液および塩の添加により、生理学的に受容可能な浸透圧を示す、水溶液、クリーム、軟膏またはオイル中で処方され得る。このような処方物は、防腐剤(例えば塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、パラヒドロキシ安息香酸およびフェニル水銀の塩(例えば硝酸塩、塩化物、酢酸塩、およびほう酸塩))または酸化防止剤、ならびに添加剤(EDTA、ソルビトール、ほう酸など)を添加剤として含む分散体に依存し得るかまたは依存し得ない。さらに、特に水溶液には増粘剤(例えばポリサッカリド(例えばメチルセルロース)、ムコポリサッカリド(例えばヒアルロン酸およびコンドロイチン硫酸塩)、またはポリアルコール(例えばポリビニルアルコール))が挙げられ得る。種々の低速放出ゲルおよびマトリックス、ならびに可溶性および不溶性接眼挿入物(例えばインサイチュゲルを形成する物質に基づいて)もまた使用され得る。使用される実際の処方物およびプロスタグランジンアナログに依存して、種々の量の薬剤および異なった投与レジメンが使用され得る。典型的には、眼瞼の処置のためのプロスタグランジンの１日の量は、１眼瞼当たり約0.1ngから約100mg、より好ましくは１眼瞼当たり約１ngから約100μｇであり得る。
皮膚および頭皮のための局所使用のために、プロスタグランジンは、活性成分のキャリアとして、軟膏、クリーム、リニメントまたはパッチを使用して有利に処方され得る。また、これらの処方物は、使用の分散体および性質に依存して防腐剤を含み得るかまたは含み得ない。このような防腐剤は、上で記載したもの、およびメチル−、プロピル−またはブチル−パラヒドロキシ安息香酸、ベタイン、クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウムなどを含む。低速の放出送達のための種々のマトリックスもまた使用され得る。典型的には、頭皮に適用される投与量は、プロスタグランジンおよび処方物に従って、１日当たり約0.1ngから約100mg、より好ましくは、１日当たり約１ngから約10mg、そして最も好ましくは１日当たり約10ngから約1mgの範囲である。処方物に従って、投薬の１日の量を達成するために、プロスタグランジンは１日１回または数回、酸化防止剤と共に、または酸化防止剤無しで投与され得る。
いくつかの異なるプロスタグランジンが、上記の組織のタイプ(例えば、瞼、眉、頭皮、および皮膚)での毛髪の成長の刺激について治療的効果を達成するために使用され得る。特に好ましいプロスタグランジンは、Ａ、Ｆ、およびＥタイプのものである。皮膚の炎症および赤変などの副作用を最小限にすることは、副作用を少なくさせることが判明したプロスタグランジン誘導体またはアナログ(例えば、フェニル、および他の環置換プロスタグランジン誘導体)を使用するのに有利であり得る。一方、他の置換基で体験した充血の増加は、血管拡張の増大を引き起こすのに更に有利であり得、毛髪の成長をもたらす。高い薬理学的活性を示し、かつ副作用のない、またはほんのごく小さな副作用を示すプロスタグランジン誘導体(例えば、13,14-ジヒドロ-15-デヒドロ-17-フェニル-18,19,20-トリノール-PGF2α、およびそのカルボン酸エステル)もまた、現在特に好ましく、とりわけ、大きな面積の皮膚または頭皮における使用に好ましい。
実施例
実施例１
インビボ処置
片眼だけにラタノプロストを投与された患者の両眼の周辺における、睫毛および毛髪の出現を系統的に評価する研究が始められた。この研究は、10人の白人の被検者(男５人、女５人、平均年齢71±13歳(48〜94歳の範囲))を含んだ。全ての患者は緑内障を有した。それぞれの被検者を、1.5μg/ml/片眼/日の用量で、一滴の13,14-ジヒドロ-17-フェニル-18,19,20-トリノール-PGF2α-イソプロピルエステル(ラタノプロスト)(0.005%眼科用溶液、Pharmacia & Upjohn Company、Kalamazoo、MI、U.S.AによってXalatanの商品名で市販されている)を一方の眼の部位に、その眼の表面に滴を点眼することによる局所的な適用によって日々処置した。もう片方のコントロールされる眼の部位はラタノプロストで処置されず、コントロールの働きをした。
点眼での処置の間に、代表的には、突発性の涙があり、そして水滴から液体となって溢れ、そして結合した涙は瞼の縁側に集まる。瞼の縁側および隣接する瞼からの液体を含む薬物を拭い取る間、液体の薄い膜が日常的に拡がって、瞼の部位の隣接する皮膚に接触する。水滴の影響に対する、瞼の周辺の皮膚のこの広範な曝露は接触皮膚炎を発症する患者において、規則的に行われる。代表的には、上瞼および下瞼の部位全体は、眼の付属器官の局所的に適用した薬物への規則的で広範な曝露を示す硬変、紅斑、および水腫に関連する。
その研究は、ラタノプロストを片方の眼に３ヶ月以上投与した被検者に限定された。コントロールの眼と研究の眼との間の睫毛の成長のパラメーターを評価する前のラタノプロストへの曝露の平均持続時間は129日(90〜254日の範囲)であっった。観察を、高倍率下の細隙灯生体顕微鏡で行った。コントロール部位と処置部位との間の差異についての書類が、細隙灯生体顕微鏡を用いる使用のために特に適合したカメラを用いて作成された。写真は、以下に記載のそれぞれの観察について付記してファイルされている。
観察の結果は以下のとおりである：
睫毛の長さ：増加した睫毛の長さが、ラタノプロストで処置した側に規則的に観察された。長さの差異は、約10%から30%程まで変化した。
睫毛の数：増加した睫毛の数が、それぞれの患者の処置した眼において観察された。コントロールの眼で多数の睫毛が存在した部位において、ラタノプロスト処置をした眼において増加した睫毛の数は、処置をした側に、より濃く全体がもつれた外観の睫毛をもたらした。睫毛の数の差異は、下瞼の部位で最も容易に評価された。下瞼の睫毛は、コントロールの眼では代表的に、相対的に薄かった。処置された眼の下瞼は、一貫してより多くの睫毛を有した。何人かの患者においては、下瞼の外側部の部分はコントロールの眼において、極端に薄い、または睫毛がないのいづれかであり、処置した眼の同じ瞼の部位は一般に、むしろ下瞼の中心部分で見られるのに近い睫毛の分布および密度の外観を作る睫毛を明らかに完全に補足した。
色素沈着：睫毛の色素沈着は、多くの患者の処置した眼において増加した。その差異は、白髪または金髪の患者の眼にはわずかであった。増加した色素沈着は、睫毛、および茶髪または黒髪の患者の隣接した毛髪においてより顕著であった。
増加した光沢(luster)、光輝(brilliance)、および輝き(sheen)：処置した眼の睫毛は、増加した光沢の外観を有し、それはコントロールの眼と比較して、増加した輝き(sheen)、光輝(brilliance)、光沢(gloss)、光(glow)、光沢(polish)、光沢(shine)、またはつや(patina)として多様に記載され得る。外観上のこの差異は、明るい色の金髪を有する患者から、黒髪の患者までの範囲の患者に存在した。この増加した光沢、輝き、または光輝は、より濃い色の毛髪および睫毛を有する何人かの患者に観察された増加した色素沈着の外観であるが、これとは別にそれらは色素沈着には依存していないようである。
補助的な睫毛のような毛髪の成長：何人かの患者は、通常の睫毛の分布の部位に隣接する移行性の部位の睫毛のような毛髪において、明らかな増加を有した。睫毛のような外観をしたこれらの顕著で丈夫な毛髪は、実際の睫毛の長さに匹敵する長さであるようである。これらの長く、太い睫毛のような毛髪は、睫毛のラインのちょうど上に線状に配列した何人かの患者の瞼の中央部に存在した。毛髪は、コントロールの眼の類似した位置に存在したが、対照的に外観はより薄く、またはより微細であり、艶および色素はほとんどなく、そして代表的なうぶ毛または中間毛を有する瞼の皮膚に対してより平坦である。何人かの患者において、睫毛のような終毛は、処置した眼の内側の眼角部位において、よく成長していた。対応するコントロールの眼において、うぶ毛が同じ位置で見られた。睫毛のような毛髪もまた、処置した眼の外側の眼角部位において存在したが、何人かの被検者のコントロールの眼においては存在しなかった。大きな睫毛は、通常は外側の眼角部位には存在せず、そしてその部位は一般的に、少しの偶然の非常に細かい睫毛、またはうぶ毛を除く全てから免れている。直接、外側の眼角部位に由来する睫毛の成長は、医学的な問題を生じ得る。解剖学的な配列のため、直接、外側の眼角部位に由来する高密度な睫毛の成長は、直接、眼の方へ成長する睫毛をもたらし、眼の組織の炎症を引き起こす。
瞼上のうぶ毛の増加した成長：細かい微視的なうぶ毛は瞼の皮膚上に存在し、そして細隙灯生体顕微鏡で容易に見られる。このうぶ毛は、代表的には下瞼の外側の部位に密に隣接し、そしてその下に位置する。微細な状態のままである一方で、うぶ毛の数は増加し、より丈夫になり、そして下瞼の下および外部の部位にあるコントロールの眼よりも処置された眼において、ずっと長くおよび太くなる。
毛髪の垂直方向の角形成：睫毛のラインの上、ならびに内側および外側の眼角部位にある睫毛のような毛髪が存在する部位において、毛髪はずっと長く、太く、そして重かった。それらはまたより鋭角に皮膚の表面を離れ、それらはまるでより堅くなった、またはより頑丈な毛包でより直立した位置に保持されたようであった。このより大きな傾斜、ピッチ、根源、または皮膚表面から垂直方向の角形成は、より大きな毛髪の密度の発現をもたらす。
前記の観察は明らかに、オータコイド、さらに特にプロスタグランジン誘導体(ラタノプロスト)がヒトの毛髪の成長を増加させるために使用され得るということを証明する。この結論は、ヒト被検体において処置した部位またはコントロールの部位における増加した毛髪の成長の発現の規則的で一致した発見に基づいている。薬物のラタノプロストが、増加した丈夫な毛髪の成長を誘発し得るというこの結論は、単一のパラメーター、すなわち長さには依存しないが、結果に記載されるように複数の証拠の情報に基づいている。詳述した試験および毛髪の差異の複数のパラメーターの記載は、細隙灯生体顕微鏡の性能を利用して、焦点距離および被検体の位置を固定した安定条件下で、高倍率で毛髪を調べる能力によって非常に容易にされた。
前記の研究は拡大されて、10週間より長く片側に局所的にラタノプロストを投与し、そしてさらなる経過観察を行う43人の患者を含む。この研究での43人の患者の中のそれぞれの患者は緑内障を有し、そして毎日一方にラタノプロストを点眼する処置を行った。平均処置期間は19.8±6.1週間(11〜40週間の範囲)であった。他の局所的または全身性の投薬の使用の一貫したパターンが認められるものはなかった。多毛症の証拠がそれぞれの被検者(38人の白人、３人のアメリカ黒人、１人のアジア人、１人のラテンアメリカ人(男性13人、女性30人；平均年齢65±13歳(36〜84歳の範囲)))において、処置された眼の部位で観察された。細隙灯写真は、それぞれの患者のコントロールの眼、および処置された眼の領域から作成された。
既存の睫毛列において、睫毛数の増加が存在し、そしていくらかの患者において、ラタノプロスト処置した眼の上眼瞼および下眼瞼における別の睫毛列が見られた。長さおよび厚さの両方を含む睫毛サイズの増加もまた、処置した眼の上眼瞼および下眼瞼の両方において明白であった。数人の患者は、未処置のコントロール眼と比較して、処置した眼の睫毛の著しいカールを有した。
下眼瞼は、一般的に、上眼瞼においてよりも、少ない睫毛列を有し、そしてまたより少なくカールされ、これは下眼瞼睫毛の比較測定を可能にする。従って、カリパス(calipers)を用いて、30人の患者の下眼瞼の最も長い睫毛の長さを測定した。平均下眼瞼睫毛長は、コントロール眼において5.83±0.76mmであり、対して処置した眼において6.95±0.91mm(p＜0.0001)であった(対応のないt-検定、Statview統計プログラム)。これは、処置した眼において睫毛長が19.5％増加した(範囲(０〜36％))ことを示している。睫毛長の変化が測定不能であった２人の患者は、睫毛数の増加を示した。
処置した眼において、睫毛様毛髪成長を、正常な睫毛分布の領域に隣接した部位において、数人の患者に認めた。コントロール眼における毛髪は、睫毛のラインに沿った末端睫毛と、皮膚のうぶ毛との間の変わり目の部位において、うぶ毛と中間型との混合物であった。処置した眼の同じ位置における毛髪は、より頑強な外見を有し、より長く、より厚く、より色素沈着し、そしてコントロール眼におけるよりも皮膚から鋭角に起き上がっており、末端睫毛の一部の新しい列の外見を与えた。
コントロール眼においてうぶ毛および中間毛が存在した内側および外側の眼角部位において、多数の患者が、処置した眼の同じ部位において、より厚い、より長い、より色素沈着した終毛のより大きな存在比を有した。大ざっぱには目に見えないが、細隙燈試験によると、下眼瞼の外側部分の皮膚のうぶ毛は、処置した眼において、より豊富であり、より長く、より厚く、そしてより暗かった。睫毛および関連した毛髪の色素沈着は、規則的に、コントロール眼におけるよりも処置した眼において大きく、そして褐色および黒色の毛髪を有する患者においてより明白であった。(ラタノプロストで多毛症を示した患者は、さらなる薬物投与から除外した。)
実施例２
処置の長さ
89人の被験体を、一般的に実施例１に記載したように、1.5μg/ml/眼/日の投薬量でのラタノプロストの局所適用によって処置した。被験体のうち５人(男性２人、女性３人、平均年齢72歳、すべて白人)が、21日未満の総期間で(それぞれ、２、３、５、12および17日間)、処置を受けた。追跡評価を、昇順のそれぞれ、13、14、５、６および４ヶ月の処置期間で行った。結果を、21日よりも長い間処置を受けた残りの被験体と比較した。
少しの間処置した５人の被験体において、睫毛の数、長さ、厚さ、および色素沈着の増加が起こり、一方のみの持続性処置後の知見と同様であった。５日未満のラタノプロストを受けた３人の被験体における場合を除いて、外見と処置期間との間に明白な相関は存在しなかった。ぞれぞれが、睫毛の顕著なカーリングを有し、これは、持続性処置において見られる時々のより適度に均一なカーリングと対照的に、方向および程度において不均一であった。少しの間処置したそれぞれの患者において、睫毛の変化は、追跡間隔の期間の間中、ある程度持続した。
短い(21日未満)、低総投薬量(３〜25.5μg)の局所ラタノプロスト処置は、睫毛数を増加し、そして肥大および色素沈着過剰を含む区別を変化させるように思われた。顕著な不規則なカーリングを、５日未満の処置で観察した。そしてこれは毛包への不均一な浸透を生じ得る。短い処置後の一方的睫毛変化の残留の証拠は、14ヶ月まで持続し得、毛周期(通常、約５ヶ月)の延長または１つの毛周期から次の毛周期に持続する効果を示唆し得る。
実施例３
局所クリーム
局所クリームを以下のように調製する：Tegacidおよび鯨蝋を、70〜80度の温度で、共に融解する。メチルパラベンを、約500gmの水に溶解し、そしてプロピレングリコール、polysorbate 80、および13,14-ジヒドロ-15-デヒドロ-17-フェニル-18,19,20-トリノル-PGF2αイソプロピルエステルを順に添加し、75〜80℃の温度に維持する。メチルパラベン混合物を、一定に攪拌しながら、Tegacidおよび鯨蝋溶融物に、ゆっくりと添加する。添加を、温度が40〜45℃まで低下するまで、さらに攪拌しながら、少なくとも30分間継続する。最後に、十分な水を添加して、最終重量を1000gmにし、そして調製物を攪拌して、冷却し凝結するまで均質性を維持する。
組成物を毛髪のないヒトの頭皮に１日３回適用して、毛髪の成長を刺激する。
実施例４
局所クリーム
局所クリームを以下のように調製する：Tegacidおよび鯨蝋を、70〜80℃の温度で、共に融解する。メチルパラベンを、水に溶解し、そしてプロピレングリコール、polysorbate 80、および13,14-ジヒドロ-15-デヒドロ-17-フェニル-18,19,20-トリノル-PGF2αイソプロピルエステルを順に添加し、75〜80℃の温度に維持する。メチルパラベン混合物を、一定に攪拌しながら、Tegacidおよび鯨蝋溶融物に、ゆっくりと添加する。添加を、温度が40〜45℃まで低下するまで、さらに攪拌しながら、少なくとも30分間継続する。最後に、十分な水を添加して、最終重量を1000gmにし、そして調製物を攪拌して、冷却し凝結するまで均質性を維持する。
組成物を毛髪のないヒトの頭皮に１日１回適用して、毛髪の成長を刺激する。
実施例５
局所軟膏
２重量％の13,14-ジヒドロ-15-デヒドロ-17-フェニル-18,19,20-トリノル-PGF2αを含有する軟膏を、以下のように調製する：
白色ワセリンおよび羊毛脂を融解し、濾過し、そして液体ワセリンをそれに添加する。13,14-ジヒドロ-15-デヒドロ-17-フェニル-18,19,20-トリノル-PGF2αイソプロピルエステル、酸化亜鉛、およびカラミンを残りの液体ワセリンに添加し、そして混合物を、粉体が細かく分割され均一に分散されるまで、粉砕する。混合物を攪拌して白色ワセリンに入れ、融解し、そして軟膏が凝結するまで攪拌しながら冷却する。
上記の軟膏を、毛髪の成長速度を増加させるために、哺乳動物の皮膚に局所投与し得、そして、酸化亜鉛およびカラミンを省略することによって調製し得る。
実施例６
軟膏
10重量％の13,14-ジヒドロ-15-デヒドロ-17-フェニル-18,19,20-トリノル-PGF2αイソプロピルエステルを含有する皮膚科学的な眼軟膏を、軽液体ワセリン(light liquid petrolatum)に活性化合物を添加することによって調製する。白色ワセリンを羊毛脂と共に溶解し、濾過し、そして温度を45〜50℃に調整する。液体ワセリンスラリーを添加し、そして軟膏を凝結するまで攪拌する。適切には、軟膏を30gmのチューブに詰める。
上記の軟膏を、睫毛の成長を促進するために、眼瞼に適用し得る。同様に、組成物を、眉の成長のために、眉に適用し得る。
実施例７
溶液
５重量％の13,14-ジヒドロ-15-デヒドロ-17-フェニル-18,19,20-トリノル-PGF2αイソプロピルエステルを含有する水溶液を、以下のように調製する。成分を水に溶解し、そして得られる溶液を濾過滅菌する。溶液を、滅菌容器内に無菌的に充填する。
そのようにして調製した組成物を、毎日頭皮に適用することによって、禿頭症の局所処置に用い得る。
実施例８
ローション
13,14-ジヒドロ-15-デヒドロ-17-フェニル-18,19,20-トリノル-PGF2αイソプロピルエステルのサンプルを、N-メチルピロリドンおよびプロピレングリコールのビヒクルに溶解する。組成物を、疥癬による脱毛症または他の原因の脱毛症を有する、イヌまたはネコへの適用に用い得る。
実施例９
エアロゾル
約0.1重量％の13,14-ジヒドロ-15-デヒドロ-17-フェニル-18,19,20-トリノル-PGF2αイソプロピルエステルを含有するエアロゾルを、無水アルコールに13,14-ジヒドロ-15-デヒドロ-17-フェニル-18,19,20-トリノル-PGF2αイソプロピルエステルを溶解することによって調製する。得られる溶液を濾過して粒子および糸屑を除去する。この溶液を約-30℃まで冷却する。溶液に、ジクロロジフルオロメタンおよびジクロロテトラフルオロエタンの冷却した混合物を添加する。13mlのプラスチックコーティング琥珀色ボトルを、得られる溶液それぞれ11.5gmで冷却充填し、そして蓋をする。
組成物を毎日頭皮に噴霧して、毛髪の成長を刺激し得る。
実施例10
散布剤
化合物13,14-ジヒドロ-15-デヒドロ-17-フェニル-18,19,20-トリノル-PGF2αイソプロピルエステルの粉体を、滑石粉と、１:10の重量/重量比で、乾燥形態で混合することによって、調製する。粉末化混合物を、ミンクまたは他の商業的に価値のある毛皮を持つ動物の毛皮にまぶし、そして動物の毛髪の成長速度増加を示す。
実施例11
関連化合物
上述の実施例の手順の後、上述の実施例に記載の13,14-ジヒドロ-15-デヒドロ-17-フェニル-18,19,20-トリノル-PGF2αイソプロピルエステルの代わりに、等モル量の表１の化合物を用いることにより、組成物を同様に調製する。同様な結果を得る。
本発明の好ましい実施態様を例証し、記述してきたが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、これらに様々な変更を行い得ることは理解される。
排他的な所有権または特権が請求される本発明の実施態様を以下のように定義する。