(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＩＲＤＳおよびＡＲＤＳの治療のための医薬品を製造するための、肺界面活性物質と少なくとも１つの糖質副腎皮質ステロイドとの組合せ物の使用。
【請求項２】
前記組合せ物が肺界面活性物質と少なくとも１つの糖質副腎皮質ステロイドとから構成されている、請求項１記載の使用。
【請求項３】
糖質副腎皮質ステロイドとして、β−メタゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾンおよび／またはシクレゾニドが含有される、請求項１または２記載の使用。
【請求項４】
肺界面活性物質として、ホスホリピドの混合物が含有される、請求項１または２記載の使用。
【請求項５】
天然の肺界面活性物質中に存在するホスホリピドが含有される、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
付加的に肺界面活性物質蛋白質が含有される、請求項４に記載の使用。
【請求項７】
ＳＰ−Ｂおよび／またはＳＰ−Ｃおよび／またはその変性された誘導体が含有される、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
肺洗浄によって取得された肺界面活性物質が含有される、請求項５に記載の使用。
【請求項９】
前記医薬品が吸入投与のための粉末である、請求項１または２記載の使用。
【請求項１０】
前記医薬品が気管内または気管支内投与のための液状の形である、請求項１または２記載の使用。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、ＩＲＤＳおよびＡＲＤＳの治療のための医薬品を製造するための、肺界面活性物質と少なくとも１つの糖質副腎皮質ステロイドとの組合せ物の使用に関する。
公知技術水準
早産する傾向にある妊婦の場合の糖質副腎皮質ステロイド（ＧＣＳ）を用いる治療が、かかる妊婦の乳児の場合に新生児呼吸困難症候群（＝ＩＲＤＳ）の結果を緩和することができることは公知である（例えば、B. H. R. Gamsu、B. M. Mullinger、P. DonaiおよびC. H. Dash：Antenatal administration of Betamethasone to prevent respiratory distress syndrome in preterm infants：report of a UK multicentre trial, Brite, J. Obst. Gyn. 1989, 96；410〜10；Review：A. N. PapageorgiouおよびL. Stern；J. Perinat. Med. 1986, 14；75〜86）。このため、妊婦は、ＧＣＳを投与されている。その上、ＧＣＳによって制限された肺の成熟がはっきり現れるようにするために出産を少なくとも２４時間遅らせようと試みられている。同様に、数年来、早産児は、気管内もしくは気管支内注入によってＩＲＤＳの予防および／または治療のために肺界面活性物質（ＬＳＦ）を投与されている（A. JobeおよびM. Ikegami：Surfactant for the treatment of respiratory distress syndrome. Am. Rev. Respir. Dis. 1987, 136；1256〜75；M. S. ReynoldsおよびK. A. Wallander：Use of surfactant in the prevention and treatment of neonatal respiratory distress syndrome, Clin. Pharm. 1989, 8：559〜76）。最近、ＬＳＦが、別の起源の急性呼吸不全症候群（ＡＲＤＳ）の治療のために成果を伴って使用されている中枢の研究（Pivotal-Studien）が増えている（例えば、B. B. Lachmann, D. GommersおよびE. P. Eijking：Exogenous surfactant therapy in akults, Atemw.-Lungenkrkh, 1993, 19：581〜91；T. J. Gregory他：Survanta supplementation in patients with acute respiratory distress syndrome（ARDS）, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994, 149：A567）。コルチコステロイドは、ＡＲＤＳの場合に、僅かな成果を伴って使用されている（G. R. Bernard他：High-dose corticosteroids in patients with the adult respiratory distress syndrome, N. Engl. J. Med. 1987, 317：1565〜70）。
発明の記載
ところで、驚異的なことに、糖質副腎皮質ステロイドおよび肺界面活性物質の組合せ物の投与によって、ＩＲＤＳおよびＡＲＤＳの治療の際に相乗作用を達成できることが確認された。
従って、本発明の対象は、ＩＲＤＳおよびＡＲＤＳの治療のための医薬品を製造するための、肺界面活性物質と少なくとも１つの糖質副腎皮質ステロイドとの組合せ物の使用である。
本発明の他の実施態様は、特許請求の範囲から明らかである。
糖質副腎皮質ステロイドとしては、肺の中での適用に適するようなものが該当する。例えば、β−メタゾン、ブデゾニド（Budesonide）、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾンおよびシクレゾニド（Ciclesonide）が挙げられる。
肺界面活性物質とは、本発明によれば、天然の肺界面活性物質の機能を有する多数の公知の組成物のことである。この場合、殊に就中、更に肺界面活性物質蛋白質を含有していてもよいホスホリピドの組成物のことである。市販の生成物については、Curosurf（登録商標）
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均一化されたブタの肺からの高度に精製された天然の界面活性物質、Survanta（登録商標）（Abbott GmbH、Wiesbaden）およびAlveofact（登録商標）（Dr. Karl Thomae GmbH、Biberach）、この２つはウシの肺からの抽出液、Exosurf（登録商標）（Deutsche Wellcome GmbH、Burgwedel）、助剤を含有する合成ホスホリピドが挙げられる。肺界面活性物質蛋白質としては、天然の源、例えば肺洗浄または羊水からの抽出液から取得されるかまたは遺伝子工学的に製造された蛋白質が該当する。本発明によれば、殊にＳＰ−ＢおよびＳＰ−Ｃで示された肺界面活性物質蛋白質およびその変性された誘導体が重要である。前記の肺界面活性物質蛋白質のアミノ酸配列および該肺界面活性物質蛋白質の単離もしくは遺伝子工学的製造は公知である（国際公開番号ＷＯ８６／０３４０８号、欧州特許出願公開第０２５１４４９号明細書、国際公開番号ＷＯ８９／０４３２６号、国際公開番号ＷＯ８７／０６９４３号、国際公開番号ＷＯ８８／０３１７０号、欧州特許出願公開第０３６８８２３号明細書および同第０３４８９６７号明細書）。欧州特許第０１００９１０号明細書、欧州特許出願公開第０１１０４９８号明細書、欧州特許第０１１９０５６号明細書、同第０１４５００５号明細書および同第０２８６０１１号明細書中には、例えば本発明による調製物の成分として該当する肺界面活性物質を含有するかまたは含有しないホスホリピド組成物記載されている。
本発明によれば、組成物は、吸入投与のための粉末形または気管内もしくは気管支内投与のための液状の形で提供される。液状肺界面活性物質調製物を、例えば糖質副腎皮質ステロイドの添加の前または後に凍結乾燥させ、かつ引き続き微粉砕することによって、粉末形が得られる。本発明によれば、組成物は、乾燥物質（例えばβ−メタゾン７％およびＬＳＦ９２％またはメチルプレドニゾロン３７％およびＬＳＦ６３％）に対して、糖質副腎皮質ステロイド１〜３０重量％（ＧＣＳの作用強さに応じて；糖質副腎皮質ステロイドの相対的作用強さを有するタブレットは、Goodman／Gillman、Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press, 第１４４７頁、第８版により明らかである）および肺界面活性物質１５〜９５重量％を含有している。
本発明によれば、調製物は、２〜４日間に亘って一日３〜４回投与される。例えばβ−メタゾン４ｍｇおよびホスホリピド５０ｍｇを含有する調製物は、６時間の間隔で６回、吸入または気管内もしくは気管支内投与される。
薬理学
成長した（大人の）スプレイグ・ドウリィ・ラット（Sprague Dawley Rat）に、純粋な酸素およびプラスの呼気終末圧（＝ＰＥＥＰ；ラットの酸素処理を保証するため）で人工的に呼吸させ、かつ該ラットの固有のＬＳＦが洗い流されるまで十分に洗浄する（B. Lachmann、B. RobertsonおよびJ. Vogel：In vivo lung-lavage as an experimental model of the respiratory distress syndrome, Acta Anesth. Scand. 1980, 24：231〜6；D.
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P.−G. Germann、D. Hauschke、Pulmonary Pharmacology（1994）7, 319〜332）。このことは、動物が、５００〜５５０ｍｍＨｇ（純粋な酸素呼吸およびＰＥＥＰの場合）の動脈酸素部分圧（ＰａＯ2）の初期値から５０〜１１０ｍｍＨｇの値に低下していることによって示されている。ＬＳＦで処理されていない対照群の動物は、そのＰａＯ2に関して、観察時間に亘って前記の低い値のままである。ＰａＯ2が前記の値に低下して５分後に、ＬＳＦもしくはＬＳＦと糖質副腎皮質ステロイドとを一緒に気管内注入する。血液ガスを、注入の５分後、３０分後、６０分後、９０分後および１２０分後に測定する。この後、ＰＥＥＰは、８ｃｍから６ｃｍにＨ2Ｏを減少させられる（第一のＰＥＥＰ低下）。更に１５分後に、ＰＥＥＰは、３ｃｍにＨ2Ｏを減少させられる（第二のＰＥＥＰ低下）。血液ガスを、全ての２つのＰＥＥＰの後にそれぞれ５分間測定する。
以下の表１中で、列Ａには、気管内注入後５〜１２０分の間に亘って（Ｈ2Ｏ８ｃｍの一定ＰＥＥＰ）、ｍｍＨｇでのＰａＯ2の平均値（±標準偏差）が記載されている。例Ｂは、気管内注入後の第一のＰＥＥＰ低下後のＰａＯ2の平均値（±標準偏差）を示している。列Ｃからは、注入後の第二のＰＥＥＰ低下の間のＰａＯ2の平均値（±標準偏差）が確認される。表からは、糖質副腎皮質ステロイド（この場合、ブデゾニド）の単独投与が、ＰａＯ2に対して影響を及ぼしていないことが明らかである。このことは、処理されていない対照動物との比較によって明らかである。ＬＳＦ（２５または１００ｍｇ／ｋｇ）の投与は、ＰａＯ2の増大をまねく。それぞれのＬＳＦ投与量へのブデゾニド６００μｇの添加は、ＰａＯ2値を、それぞれのＬＳＦ投与量に比べて著しく改善する。このことから、糖質副腎皮質ステロイドとＬＳＦとを一緒に投与することが、予想外の相乗作用をまねいていることが明らかである。従って、極めて高価なＬＳＦの一部を節約することが可能であるかあるいはまたそれぞれの個々の成分の増強された作用を得ることが可能である。
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試験の終了時に実施された前記の動物の肺の病理組織学的試験は、急性呼吸不全症候群の展開の徴候としてのいわゆる硝子膜（ＨＭ）の著しい形成および炎症細胞（例えば、多核白血球（＝ＰＭＮＬ））の著しい侵入を示している。
前記の型での界面活性物質蛋白質と一緒にかまたは界面活性物質蛋白質なしにデクサメタゾンまたはシクレゾニドおよびホスホリピド混合物を含有する本発明による調製物の試験の際に、酸素付加および組織学的変化（ＨＭの形成の抑制およびＰＭＮＬの侵入の抑制）が、ＬＳＦまたはＧＣＳの単独投与と比べて改善されていることが見出された。このことから、期待されていない相乗作用によって、ＩＲＤＳおよびＡＲＤＳの治療を短縮することができ、かつ前記の症候群を伴う高い死亡率を低下させることができることは明らかである。