(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
0004519121.tif 000052
[式中、
Ｒ１およびＲ２は各々独立にＣ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−３アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルを表し；各々所望により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよく；
Ｒ３は基ＣＯ−Ｇであり、ここでＧはイソオキサゾリジニル環であり；この環はハロゲンまたはＣ１−４アルキル(所望により５個までのハロゲン原子により置換されていてもよい)により置換されており、かつ、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−４アルキル(所望により５個までのハロゲン原子により置換されていてもよい)から独立に選択される、さらに４個までの基により置換されていてもよく；
ＱはＣＲ４Ｒ５であり、ここでＲ４は水素、フッ素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ５は水素、フッ素またはヒドロキシであり；
Ａｒは５員〜１０員の芳香環系であり、ここで、４個までの環原子が窒素、酸素および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子であってよく、この環系は所望により、Ｃ１−４アルキル(所望により、１、２または３個のヒドロキシ基により置換されていてもよい)、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ２−４アルカノイル、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−Ｎ(Ｒ６)Ｒ７および−(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ８)Ｒ９、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ−(Ｃ１−４アルキル)カルバモイル、カルボキシ、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)Ｒ７から独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよく、さらにＡｒは所望により、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される４個までのヘテロ原子を含む５員または６員の芳香環により置換されていてもよく、かつ、この５員または６員の芳香環は所望により、Ｃ１−４アルキル(所望により、１、２または３個のヒドロキシ基により置換されていてもよい)、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ２−４アルカノイル、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−Ｎ(Ｒ６)Ｒ７および−(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ８)Ｒ９、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ−(Ｃ１−４アルキル)カルバモイル、カルボキシ、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)Ｒ７から独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
ｐは１、２、３または４であり；
Ｒ６およびＲ７は各々独立に水素原子、Ｃ１−４アルカノイルまたはＣ１−４アルキルを表すか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒に５〜７員の飽和複素環式環を形成しており；そして
Ｒ８およびＲ９は各々独立に水素原子、Ｃ１−４アルカノイルまたはＣ１−４アルキルを表すか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒に５〜７員の飽和複素環式環を形成している]
の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がエチル、プロピル、ブチルまたはシクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がメチルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＱがＣＨ２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが所望により請求項１で定義した通りに置換されていてもよい２個のヘテロ原子を含む５員の芳香環であるか、あるいは１、２もしくは３個のヘテロ原子を含み、所望により請求項１で定義した通りに置換されていてもよい９員もしくは１０員の二環式環、または所望により請求項１で定義した通りに置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒが、各々、２または３個のアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル置換基により置換され、かつ／または２−ピリミジニルまたは２−ピリジル基によっても置換されているチエニル、ピラゾールまたはチアゾール環である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒが部分式(ｉ)：
【化２】
0004519121.tif 000053
[式中、Ｒ１０およびＲ１１はＨ、Ｃ１−６アルキル、またはハロＣ１−６アルキルから独立に選択され、かつ、Ｒ１２はＨ、Ｃ１−６アルキル、もしくはハロＣ１−６アルキル、または３個までの環原子が酸素、硫黄および窒素から独立に選択されるヘテロ原子であってもよく、その環がＣ１−４アルキル(所望により１、２または３個のヒドロキシ基により置換されていてもよい)、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ２−４アルカノイル、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−Ｎ(Ｒ６)Ｒ７および−(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ８)Ｒ９、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ−(Ｃ１−４アルキル)カルバモイル、カルボキシ、またはＳＯ２Ｎ(Ｒ６)Ｒ７(ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびｐは請求項１で定義した通りである)から独立に選択される１以上の置換基により所望により置換されていてもよい５員もしくは６員の芳香環系から選択される]の基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１０およびＲ１１がメチルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１２がＨ、Ｃ１−３アルキル、または３個までの環原子が酸素、硫黄および窒素から独立に選択されるヘテロ原子であってもよく、所望によりオキソにより置換されていてもよい５員もしくは６員の芳香環系から選択される、請求項７または請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
(Ｓ)−２−[[６−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール；
(Ｓ)−２−[[６−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール；
１−シクロプロピル−６−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
(Ｓ)−２−[[６−[(１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール；
(Ｓ)−２−[[６−[(４,５−ジクロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−エチル−３−メチル−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール；
５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−６−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
(４Ｓ)−４−メチル−２−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−２,４−ジオキソ−１−プロピル−６−(４−キノリニルメチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−イソオキサゾリジノール；
(４Ｓ)−２−[[６−[(２,４−ジクロロ−５−チアゾリル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール；
(４Ｓ)−２−[[６−[(３−ブロモ−２−チエニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール；
６−[[３,５−ジメチル−１−(２−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル)−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
(４Ｓ)−２−[[６−[[３,５−ジメチル−１−(４−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール；
(４Ｓ)−２−[[６−[[３,５−ジメチル−１−(２−ピリミジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール；
５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−[(１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
６−[(８−フルオロキノリン−４−イル)メチル]−５−｛[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチルイソオキサゾリジン−２−イル]カルボニル｝−１−イソプロピル−３−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
５−｛[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチルイソオキサゾリジン−２−イル]カルボニル｝−１−イソプロピル−３−メチル−６−(４−ピリミジン−２−イルベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−[(５−(２−ピリジニル)−２−チエニル)メチル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
６−[(１,３−ジメチル−１Ｈ−５−ピラゾリル)メチル]−５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
６−[(３,５−ジメチル−４−イソチアゾリル(isothiozolyl))メチル]−５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−[[１−(２−チアゾリル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
６−[(４−フルオロフェニル)メチル]−５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イルメチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
６−[(６−クロロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)メチル]−５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチルイソオキサゾリジン−２−イル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−[[４−(２−ピリジニル)フェニル]メチル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
(４Ｓ)−４−メチル−２−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−[[５−メチル−１−(２−ピリミジニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−２,４−ジオキソチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−イソオキサゾリジノール；
(４Ｓ)−２−[[６−[[３,５−ジメチル−１−(２−ピリミジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−エチル−４−イソオキサゾリジノール；
(４Ｓ)−２−[[６−[[１−(２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−ピリミジニル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール；
５−[[(４Ｒ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−[[５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
およびその医薬上許容される塩から選択される、式(Ｉ)の化合物。
【請求項１１】
５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−[[５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオンである、式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
治療に用いるための請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか一項で定義された式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩を医薬担体とともに含む、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
Ｒ３が基ＣＯＧである場合、式(１０)：
【化３】
0004519121.tif 000054
の化合物をＧ−Ｈと反応させ[式中、Ｌａは脱離基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ、ＱおよびＡｒは請求項１で定義の通りであるか、またはその保護された誘導体である]、さらに所望によりその後に式(Ｉ)の化合物をさらなる式(Ｉ)の化合物に変換すること、および／またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を形成することを含む、方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
Ｑがメチレンである場合、式(１１)：
【化４】
0004519121.tif 000055
の化合物を式Ａｒ−Ｈの化合物と反応させ[式中、Ｌは脱離基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡｒは請求項１で定義の通りであるか、またはその保護された誘導体である]、さらに所望によりその後に式(Ｉ)の化合物をさらなる式(Ｉ)の化合物に変換すること、および／またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を形成することを含む、方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
Ｑがメチレンである場合、式(１２)：
【化５】
0004519121.tif 000056
の化合物を還元し[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡｒは請求項１で定義の通りであるか、またはその保護された誘導体である]、さらに所望によりその後に式(Ｉ)の化合物をさらなる式(Ｉ)の化合物に変換すること、および／またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を形成することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、チエノピリミジンジオン、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関する。本発明はまた、自己免疫疾患の調節におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
Ｔ細胞は免疫応答に重要な役割を果たすが、自己免疫疾患では、Ｔ細胞は特定の組織に対する活性化が不適切で、増殖し、例えば慢性関節リウマチに関連する炎症を引き起こす。Ｔ細胞の増殖の阻害は自己免疫疾患の調節に有用である。本発明は自己免疫疾患の調節に有用な化合物に関する。
【０００３】
本発明によれば、式(Ｉ)：
【化１】
0004519121.tif 000002
[式中、
Ｒ１およびＲ２は各々独立にＣ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−３アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルを表し；各々所望により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよく；
Ｒ３は基ＣＯ−ＧまたはＳＯ２−Ｇであり、ここでＧは、窒素原子と、窒素に隣接する酸素および硫黄から選択される第２のヘテロ原子を含む５員または６員環であり；この環はハロゲンまたはＣ１−４アルキル(所望により５個までのハロゲン原子により置換されていてもよい)から選択される少なくとも１個の基により置換されており、かつ、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−４アルキル(所望により５個までのハロゲン原子により置換されていてもよい)から独立に選択される、さらに４個までの基により置換されていてもよく；
ＱはＣＲ４Ｒ５であり、ここでＲ４は水素、フッ素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ５は水素、フッ素またはヒドロキシであり；
Ａｒは５員〜１０員の芳香環系であり、ここで、４個までの環原子が窒素、酸素および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子であってよく、この環系は所望により、Ｃ１−４アルキル(所望により、１、２または３個のヒドロキシ基により置換されていてもよい)、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ２−４アルカノイル、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−Ｎ(Ｒ６)Ｒ７および−(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ８)Ｒ９、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ−(Ｃ１−４アルキル)カルバモイル、カルボキシ、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)Ｒ７から独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよく、さらにＡｒは所望により、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される４個までのヘテロ原子を含む５員または６員の芳香環により置換されていてもよく、かつ、この５員または６員の芳香環は所望により、Ｃ１−４アルキル(所望により、１、２または３個のヒドロキシ基により置換されていてもよい)、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ２−４アルカノイル、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−Ｎ(Ｒ６)Ｒ７および−(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ８)Ｒ９、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ−(Ｃ１−４アルキル)カルバモイル、カルボキシ、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)Ｒ７から独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
ｐは１、２、３または４であり；
Ｒ６およびＲ７は各々独立に水素原子、Ｃ１−４アルカノイルまたはＣ１−４アルキルを表すか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒に５〜７員の飽和複素環式環を形成しており；そして
Ｒ８およびＲ９は各々独立に水素原子、Ｃ１−４アルカノイルまたはＣ１−４アルキルを表すか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒に５〜７員の飽和複素環式環を形成している]
の化合物、ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【０００４】
アルキル基は、単独であれ別の基の一部であれ、直鎖であっても分枝していてもよい。それらは一般に１〜６個、好適には１〜４個の炭素原子を含む。
【０００５】
ハロアルキル基の例としては、クロロメチルまたはフルオロメチルなどのハロＣ１−４アルキル基がある。
【０００６】
ジハロアルキル基の例としては、ジフルオロメチルまたはジクロロメチルなどのジハロＣ１−４アルキル基がある。トリハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチルなどのトリハロＣ１−４アルキル基がある。
【０００７】
式(Ｉ)の化合物またはその塩は互変異性の現象を示すことがあり、本明細書の図は可能性のある互変異性体の形態の１つを表すに過ぎないと理解される。本発明はいずれの互変異性体の形態も含むものを理解すべきである。
【０００８】
式(Ｉ)の特定の化合物は立体異性体の形態で存在し得る。本発明は式(Ｉ)の化合物の全ての幾何異性体および光学異性体ならびにラセミ体をはじめとするその混合物を含むと理解される。これらもまた、本発明の一態様をなす。
【０００９】
好ましくは、Ｒ１はＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである。より好ましくは、Ｒ１はエチル、プロピル、ブチルまたはシクロプロピルである。最も好ましくは、Ｒ１はエチル、イソブチル、イソプロピルまたはシクロプロピルである。
【００１０】
好ましくは、Ｒ２はエチルまたはメチルなどのＣ１−６アルキル、より好ましくはメチルである。
【００１１】
好適には、基Ｒ３のＧは酸素原子を含む５員環、例えばイソオキサゾリジニル環である。好ましくは、環ＧはメチルなどのＣ１−４アルキル基により置換されている。特定の実施形態では、環ＧはメチルなどのＣ１−４アルキル基により、さらにハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−４アルキル(所望により５個までのハロゲン原子により置換されていてもよい)から選択される少なくとも１つのさらなる置換基により置換されている。特に、環ＧはＣ１−４アルキル基およびヒドロキシ基により置換され、好ましくは、環Ｇはメチルおよびヒドロキシ置換基により置換されている。ヒドロキシル置換基は環ヘテロ原子に結合している環炭素と結合していなくともよい。
【００１２】
基Ｇは好ましくは、その環窒素原子を介してＣＯまたはＳＯ２基と結合している。基Ｇの特定の例としては、４−ヒドロキシ−４−メチル−イソオキサゾリジン−２−イルがある。
【００１３】
好ましくは、Ｒ３は上記で定義したような、環Ｇが窒素原子を介して結合している基ＣＯ−Ｇである。より好ましくは、Ｒ３は、上記のようにＧが５員環である基ＣＯ−Ｇである。
【００１４】
最も好ましくは、Ｒ３は４−ヒドロキシ−４−メチル−イソオキサゾリジン−２−イルカルボニルである。
【００１５】
好適には、Ｑは、Ｒ５が水素、Ｃ１−６アルキルであり、かつ、Ｒ６が水素であるようなＣＲ５Ｒ６である。好ましくは、ＱはＣＨ２である。
【００１６】
Ａｒの５〜１０員の単環式または二環式芳香環系の例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、ピロロピリジノ、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルが挙げられる。特定の例としてはチエニル、ピラゾリル、チアゾリルまたはトリアゾリル環であり、これらはいずれも所望により置換されていてもよい。
【００１７】
Ａｒのさらなる例としてはフェニルがあり、所望により上記のように置換されていてもよい。
【００１８】
Ａｒが二環式芳香環系である場合、特定の例としては、ベンゾトリアゾール、ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン、キノリン環またはイミダゾピリジニル環、特にはベンゾトリアゾール、ピロロ[２,３−ｂ]ピリジンまたはキノリン環である。
【００１９】
好適には、Ａｒは所望により上記で定義したように置換されていてもよい２個のヘテロ原子を含む５員芳香環であるか、またはＡｒは１、２または３個のヘテロ原子を含み、所望により上記で定義したように置換されていてもよい９員または１０員二環式環である。好ましくは、Ａｒは所望により上記で定義したように置換されていてもよい２個のヘテロ原子を含む５員芳香環である。
【００２０】
基Ａｒの特定の置換基は、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される４個までのヘテロ原子を含む５員もしくは６員芳香環から独立に選択される１以上の置換基であり、それ自体、所望により上記のように置換されていてもよいが、特にはオキソにより置換され得る。
【００２１】
例えば、Ａｒはメチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、ピリミジニル(２−ピリミジニルなど)、ピリジル(２−ピリジルまたは４−ピリジルなど)またはフェニルから選択される１以上の置換基により所望により置換されていてもよい。
【００２２】
特定の実施形態では、Ａｒは、各々２または３個のアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル置換基により置換され、かつ／または２−ピリミジニルまたは２−ピリジル基により置換されているチエニル、ピラゾールまたはチアゾール環である。
【００２３】
Ａｒの特定の例は所望により置換されていてもよいピラゾール環である。好ましくは、Ａｒは置換ピラゾール環である。
【００２４】
例えば、Ａｒは好適には部分式(ｉ)：
【化２】
0004519121.tif 000003
[式中、Ｒ１０およびＲ１１はＨ、Ｃ１−６アルキル、またはハロＣ１−６アルキルから独立に選択され、Ｒ１２はＨ、Ｃ１−６アルキル、またはハロＣ１−６アルキル、または３個までの環原子が酸素、硫黄および窒素から独立に選択されるヘテロ原子であり得る５員〜６員の芳香環系から選択され、なお、この環はＣ１−４アルキル(所望により１、２または３個のヒドロキシ基により置換されていてもよい)、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ２−４アルカノイル、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−Ｎ(Ｒ６)Ｒ７および−(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ８)Ｒ９、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ−(Ｃ１−４アルキル)カルバモイル、カルボキシ、またはＳＯ２Ｎ(Ｒ６)Ｒ７(ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびｐは上記で定義した通り)から独立に選択される、１以上の置換基により所望により置換されていてもよい]の基である。
【００２５】
Ｒ１０およびＲ１１はＨまたはＣ１−３アルキル、例えばメチルなどから選択される。
【００２６】
特に、Ｒ１０およびＲ１１は双方ともメチルなどのＣ１−３アルキルである。
【００２７】
好適には、Ｒ１２はＨ、Ｃ１−３アルキル(メチルなど)、または３個までの環原子が酸素、硫黄および窒素から独立に選択されるヘテロ原子であってよく、所望によりオキソにより置換されていてもよい５員〜６員の芳香環系から選択される。Ｒ１２が５員〜６員の芳香環系である場合、このような系の特定の例としてはフェニル、ピリジル(２−ピリジルまたは４−ピリジルなど)、ピリミジニル(２−ピリミジニルなど)またはチアゾリル(２−チアゾリルなど)がある。
【００２８】
好ましくは、Ｒ１２はＨ、ピリジルまたはピリミジニル、最も好ましくはピリジルまたはピリミジニルである。
【００２９】
本発明の一実施形態では、Ａｒは、Ｃ１−６アルキルなどのアルキル、またはトリフルオロメチル置換基などのハロＣ１−６アルキルにより置換されている、かつ／または２−ピリミジニルまたは２−ピリジル基により置換されているピラゾール環である。
【００３０】
Ｒ６およびＲ７およびＲ８およびＲ９が５員〜７員の飽和複素環式環を形成する場合、好適な環の例としてはモルホリン、ピペリジン、ピペラジンおよびピロリジンが挙げられる。
【００３１】
式(Ｉ)の好ましい化合物としては、
(Ｓ)−２−[[６−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール；
(Ｓ)−２−[[６−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール；
１−シクロプロピル−６−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
(Ｓ)−２−[[６−[(１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール；
(Ｓ)−２−[[６−[(４,５−ジクロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−エチル−３−メチル−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール；
５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−６−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
(４Ｓ)−４−メチル−２−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−２,４−ジオキソ−１−プロピル−６−(４−キノリニルメチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−イソオキサゾリジノール；
(４Ｓ)−２−[[６−[(２,４−ジクロロ−５−チアゾリル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール；
(４Ｓ)−２−[[６−[(３−ブロモ−２−チエニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール；
５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−[[５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
６−[[３,５−ジメチル−１−(２−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル)−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
(４Ｓ)−２−[[６−[[３,５−ジメチル−１−(４−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール；
(４Ｓ)−２−[[６−[[３,５−ジメチル−１−(２−ピリミジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール；
５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−[(１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
６−[(８−フルオロキノリン−４−イル)メチル]−５−｛[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチルイソオキサゾリジン−２−イル]カルボニル｝−１−イソプロピル−３−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
５−｛[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチルイソオキサゾリジン−２−イル]カルボニル｝−１−イソプロピル−３−メチル−６−(４−ピリミジン−２−イルベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−[(５−(２−ピリジニル)−２−チエニル)メチル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
６−[(１,３−ジメチル−１Ｈ−５−ピラゾリル)メチル]−５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
６−[(３,５−ジメチル−４−イソチアゾリル(isothiozolyl))メチル]−５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−[[１−(２−チアゾリル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
６−[(４−フルオロフェニル)メチル]−５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イルメチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
６−[(６−クロロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)メチル]−５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチルイソオキサゾリジン−２−イル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−[[４−(２−ピリジニル)フェニル]メチル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
(４Ｓ)−４−メチル−２−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−[[５−メチル−１−(２−ピリミジニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−２,４−ジオキソチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−イソオキサゾリジノール；
(４Ｓ)−２−[[６−[[３,５−ジメチル−１−(２−ピリミジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−エチル−４−イソオキサゾリジノール；
(４ｓ)−２−[[６−[[１−(２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−ピリミジニル)−３,５−ジメチル−１ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール；
５−[[(４Ｒ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−[[５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
【００３２】
医薬組成物において用いる塩は医薬上許容される塩であるが、他の塩も式Ｉの化合物およびそれらの医薬上許容される塩の製造に有用であり得る。本発明の医薬上許容される塩としては例えば、このような塩を形成するのに十分に塩基性である、以上に定義したような式Ｉの化合物の酸付加塩が挙げられる。このような酸付加塩としては、例えば、ハロゲン化水素(特に塩酸または臭化水素酸、このうち塩酸が特に好ましい)と、または硫酸もしくはリン酸と、またはトリフルオロ酢酸、クエン酸もしくはマレイン酸と医薬上許容される陰イオンを形成する無機酸または有機酸との塩が挙げられる。好適な塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、および酒石酸塩が挙げられる。また、式Ｉの化合物が十分酸性である場合、医薬上許容される塩は、医薬上許容される陽イオンを形成する無機塩基または有機塩基を伴って形成し得る。このような無機塩基または有機塩基との塩としては、例えば、ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウムもしくはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、または例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−(２−ヒドロキシエチル)アミンとの塩が挙げられる。
【００３３】
好ましい塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩もしくはトルエンスルホン酸塩などの酸付加塩、またはナトリウムまたはカリウム塩などのアルカリ金属塩が挙げられる。
【００３４】
本発明の化合物は当技術分野で公知のものと類似の経路で製造することができる。特定の実施例を以下に示す。
【００３５】
さらなる態様において、本発明は式(Ｉ)の化合物の製造方法を提供し、その方法は、
ａ)Ｒ３が基ＣＯＧである場合、式(１０)：
【化３】
0004519121.tif 000004
の化合物をＧ−Ｈと反応させること；
ｂ)Ｑがメチレンである場合、式(１１)：
【化４】
0004519121.tif 000005
の化合物を式Ａｒ−Ｈの化合物と反応させること；
ｃ)Ｑがメチレンである場合、式(１２)：
【化５】
0004519121.tif 000006
の化合物を還元すること；
ｄ)式(１１)または(１３)：
【化６】
0004519121.tif 000007
の化合物を反応させて閉環反応によりＡｒを形成させること； 
ｅ)式(１４)：
【化７】
0004519121.tif 000008
の化合物をＲ１−Ｌ２と反応させること；または
ｆ)Ｒ３がＳＯ２Ｇである場合、式(１５)：
【化８】
0004519121.tif 000009
の化合物を化合物Ｇ−Ｈ
【化９】
0004519121.tif 000010
[式中、Ｌａ、Ｌ、Ｌ１およびＬ２は脱離基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｇ、ＱおよびＡｒは上記定義の通りである]
と反応させること
のうちの１つと、さらに所望によりａ)、ｂ)、ｃ)、ｄ)、ｅ)またはｆ)の後に式(Ｉ)の化合物をさらなる式(Ｉ)の化合物に変換すること、および／またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を形成することを含む。
【００３６】
特に式(１５)の化合物において、Ｑはメチレンである。
【００３７】
Ｌａ、Ｌ、Ｌ１およびＬ２の好適な脱離基は、行う反応の性質によって異なることが熟練の化学者には明らかである。脱離基の例としては、クロロ、ブロモまたはヨードなどのハロ；無水酢酸などの無水基；メシレートまたはトシレートなどのエステル；およびヒドロキシが挙げられる。
【００３８】
式(１０)の化合物と化合物Ｇ−Ｈ(ここで、Ｇは示されている水素原子に結合している窒素を有する)の間の反応はアミド結合を形成する反応条件下で行うのが便宜であり、この場合、Ｌａはヒドロキシである。例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)エチルカルボジイミドなどのカップリング剤の存在下である。所望により、塩基、好ましくはトリエチルアミンなどの有機塩基を用いればよい。好適な溶媒は通常、非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、または塩素化溶媒、例えばジクロロメタンまたはトリクロロメタンである。さらに、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなど、この種のアミド結合形成条件を触媒する化合物が存在してもよい。温度は通常、約−３０℃〜約６０℃の範囲であり、好ましくは周囲温度またはその付近である。
【００３９】
式(１１)の化合物とＡｒの間の反応は通常には水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下で行う。好適な脱離基としては、ハロ、特にブロモが挙げられる。この反応は便宜には、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、好ましくは周囲温度またはその前後で行う。条件によっては、例えば、Ａｒが脱プロトン化する必要のない環窒素原子を含む場合、重炭酸ナトリウムなどのもっと弱い塩基を使用することができる。便宜には、この反応を用いて、Ａｒが環窒素原子を介して結合している化合物を製造する。しかし、このプロセスを用いて、Ａｒが環炭素原子を介して結合している化合物を製造することもできる。これは強塩基および塩化亜鉛などの亜鉛塩、さらに所望により触媒としてのヨウ化ナトリウムを用いることで達成できる。
【００４０】
式(１２)の化合物は、当技術分野で公知のヒドロキシ基の標準的な還元条件を用いて、対応するメチレン化合物へと還元することができる。例えば、トリフルオロ酢酸などの酸でこれを脱プロトン化し、トリアルキルシランで還元すればよい。あるいは、ヒドロキシ基をメシレートまたはトシレートなどのより強力な脱離基に変換し、得られた化合物を、０℃〜５０℃の温度範囲、好ましくは周囲温度、圧力１〜５バールにて、非ヒドロキシル溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中、パラジウム／活性炭などの触媒を用いて水素化することもできる。
【００４１】
基−Ｑ−Ａｒは閉環反応により、式(１１)または(１３)の化合物にて便宜に形成される。要約“The Chemistry of  Heterocyclic Compounds” E.C. Taylor and Weissberger (John Wiley and  Sonsから出版)および“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”, A.R Katritzky and C. W Rees(Pergamon Press (Elsevier)から出版)を参照。Ａｒが３,５−ジメチル−(２−ピリジニル)ピラゾール−４−イルである式(Ｉ)の化合物の製造例については、具体例の中の実施例１１を参照。
【００４２】
式(１４)の化合物は、周囲温度から１７０℃の温度範囲で、ＤＭＦなどの双極性非プロトン性溶媒中、炭酸カリウムなどの緩やかな塩基の存在下で、式Ｒ１−Ｌ２の化合物と反応させることができる。
【００４３】
式(１５)のＬ１の特定の例は塩素である。
【００４４】
式(Ｉ)のある化合物は、式(Ｉ)の別の化合物から化学修飾によって製造することができる。例えば、Ｑがメチレンである式(Ｉ)の化合物は、Ｑがカルボニルである式(Ｉ)の化合物へと酸化することができる。好ましい酸化剤は、テトラヒドロフランなどの不活性有機溶媒中、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン(ＤＤＱ)である。条件によっては、メチレン化合物を空気に曝すことにより酸化を行うことができる。
【００４５】
その代わりに、またはそれに加えて、Ａｒが上記部分式(ｉ)の基であり、Ｒ１２が水素である式(Ｉ)の化合物は、式(ＸＶ)：
【化１０】
0004519121.tif 000011
[式中、Ｒ１２’は水素以外の基Ｒ１２であり、かつ、Ｌ”はハロ、特にブロモなどの脱離基である]
の化合物と反応させることにより、Ｒ１２が水素以外の式(ｉ)の化合物へと変換することができる。このような反応はアセトニトリルまたはジオキサンなどの有機溶媒中で行うことができる。必要であれば、この反応は、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ヨウ化銅のような銅塩などの触媒の存在下で行うことができる。また、必要であれば、この反応は窒素などの不活性雰囲気下で行ってもよい。
【００４６】
式(１０)の中間体は式(１６)：
【化１１】
0004519121.tif 000012
[式中、Ｒ２０はＣ１−６アルキルであり、例えばメチルまたはエチルであり、かつ、Ｒ２１は−ＣＨ２Ｌ(ここで、Ｌは上記で定義した通りである)または−ＣＨ(ＯＨ)Ａｒのいずれかである]
の化合物から生成することができる。
【００４７】
Ｒ２１が−ＣＨ２Ｌである式(１６)の化合物は上記の方法ｂ)に記載のものと同様の条件下でＡｒと反応させることができる。
【００４８】
Ａｒが環炭素を介して結合している場合、Ｒ２１が−ＣＨ(ＯＨ)Ａｒである式(１５)の化合物は上記の方法ｃ)に記載のものと同様の条件を用いて還元することができる。
【００４９】
Ｒ２１が−ＣＨ(ＯＨ)Ａｒである式(１２)または(１６)の化合物は、式(１７)：
【化１２】
0004519121.tif 000013
(式中、Ｒ２２は適宜Ｒ３または−ＣＯ２Ｒ２０である)
の化合物を、テトラヒドロフランなどの不活性有機溶媒中、リチウムジアルキルアミド、例えばリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基の存在下、最初は−７８℃などの低温、その後、周囲温度まで温めて、式Ａｒ−ＣＨＯの化合物と反応させることにより生成することができる。
【００５０】
これらの中間体は一般に式(１８)：
【化１３】
0004519121.tif 000014
[式中、Ｒ２３は水素またはメチルである]
の化合物から製造する。
【００５１】
Ｒ２１が−ＣＨ(ＯＨ)Ａｒである場合、Ｒ２３は水素であり、式(１７)の化合物は式(１６)の化合物に関して上記したようにＡｒ−ＣＨＯと反応させることができる。
【００５２】
Ｒ２１が−ＣＨ２Ｌである場合、Ｒ２３はメチルであり、例えばハロゲン化により−ＣＨ２Ｌへと変換させる。Ｌがブロモである場合、そのメチル基は標準的な条件下でＮ−ブロモスクシンイミドなどの標準的な臭素化剤を用いて臭素化することができる。
【００５３】
Ｒ２３が水素である式(１８)の化合物は、まず、５℃〜５０℃の間の温度で、極性溶媒、例えばＤＭＦ中、炭酸アルカリ、例えば炭酸カリウムなどの緩やかな塩基の存在下で、式(１９)：
【化１４】
0004519121.tif 000015
の化合物をブロモピルビン酸エチルなどのブロモピルビン酸アルキルと反応させ、次に、得られた付加物を、−２０℃〜５０℃の間、好ましくは０℃〜２５℃の間の温度で、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、ルイス酸、好ましくは四塩化チタンで処理することにより生成することができる。
【００５４】
Ｒ２３がメチルである式(１８)の化合物は、まず、５℃〜５０℃の間の温度で、ＤＭＦなどの極性溶媒または好ましくは水中、カルボン酸アルカリ、例えば酢酸ナトリウムなどの緩やかな塩基の存在下、式(１９)の化合物を３−ブロモ−２−オキソ酪酸メチルなどの３−ブロモ−２−オキソ酪酸アルキルと反応させ、次に、得られた付加物を、−２０℃〜５０℃の間、好ましくは０℃〜２５℃の間の温度で、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、ルイス酸、好ましくは四塩化チタンで処理することにより生成することができる。
【００５５】
式(１８)の化合物は式(２０)：
【化１５】
0004519121.tif 000016
(式中、Ｒ２４はＣ１−４アルキル、例えばエチルである)
の化合物を、０℃〜５０℃の温度で、不活性溶媒、例えばトルエン中、シアン酸アセチルと反応させた後、その変換生成物を、式Ｒ２−Ｌ１(式中、Ｌ１は脱離基、例えばヨージドである)の化合物の存在下、０℃〜３０℃の温度で、アルカノール中の金属アルコキシド(例えば、メタノール中のナトリウム メトキシド)の溶液で処理することにより生成することができる。
【００５６】
式(２０)の化合物は、式(２０)：Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｓの化合物を、２０℃〜８０℃の温度で、不活性溶媒、例えばＴＨＦ中、Ｗｉｔｔｉｇ化合物、例えば式(２２)：
【化１６】
0004519121.tif 000017
(式中、Ｒ’はフェニル、またはトリルのような置換フェニルである)
の化合物と反応させ、得られた付加物を、−７８℃〜６０℃の温度で、式(２３)：
【化１７】
0004519121.tif 000018
の化合物とin situで処理することにより製造することができる。
【００５７】
式(１９)の化合物は式(２４)：
【化１８】
0004519121.tif 000019
の化合物を、１０℃〜５０℃の温度範囲で、アルコール、例えばエタノールなどの極性溶媒中、ナトリウムチオールなどのアルカリ金属チオールと反応させることにより生成することができる。
【００５８】
式(２３)の化合物は、上記の方法ｅ)に関して記載した条件下で、式(２５)：
【化１９】
0004519121.tif 000020
の化合物を式Ｒ１−Ｌ２の化合物と反応させることにより生成することができる。
【００５９】
式(１５)の化合物は式(２６)：
【化２０】
0004519121.tif 000021
[式中、Ｌ'''は脱離基、特にブロモなどのハロ基である]
の化合物をグリニャール試薬と反応させた後にＳＯ２を加え、酸化および塩素化を行うことにより製造することができる。この反応は、−７０℃〜３０℃、好ましくは−２０℃〜２０℃の温度で、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で行う。得られたスルフィン酸は、対応するスルホン酸へと酸化し、そして例えばＰＣｌ５を用いて塩素化することができる。
【００６０】
式(２６)の化合物は、ブロモ誘導体などの対応するハロ誘導体を、低温でリチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基で処理した後、化合物ＡｒＣＨＯで処理することにより製造する。この反応は好適には、−７０℃〜３０℃、好ましくは−５０℃〜０℃の温度、ＴＨＦ中で行う。
【００６１】
前駆体ハロ化合物は、式(２７)：
【化２１】
0004519121.tif 000022
の化合物のハロゲン化、特に臭素化により製造する。この反応は１０℃〜６０℃、好ましくは約周囲温度で、例えばクロロホルム中の臭素を用いて行うことができる。
【００６２】
上記で定義した出発材料は市販されているか、または当技術分野で公知の通常の化学法を用いて製造することができる。
【００６３】
上記の式(Ｉ)の化合物はその医薬上許容される塩または溶媒和物へと変換することができる。
【００６４】
式(Ｉ)の化合物のあるものは立体異性体の形態で存在し得る。本発明は式(Ｉ)の化合物の全ての幾何異性体および光学異性体、ならびにラセミ体をはじめとするその混合物を包含するものと理解される。これらもまた本発明の一態様をなす。
【００６５】
異性体は常法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分割または分離することができる。鏡像異性体は常法(例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ))を用い、これらの化合物のラセミ混合物またはその他の混合物を分離することにより単離することができる。あるいは、目的の異性体は、ラセミ化が起こらないような条件下で好適な光学的に活性な出発材料を反応させることにより、または例えばブロモキラル酸で誘導体化した後にそれらのジアステレオ誘導体を常法(例えば、ＨＰＬＣ、シリカでのクロマトグラフィー)により分離することにより製造してもよいし、あるいは、非キラル性の出発材料とキラル試薬を用いて製造してもよい。本発明の範囲内には全ての立体異性体が含まれる。
【００６６】
本発明の化合物はそれらの反応混合物から常法を用いて単離することができる。
【００６７】
本発明の化合物はヒトおよび非ヒト動物において薬理活性を有することから有用である。それらは自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患および過増殖性疾患、ならびに移植器官または組織の拒絶および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)をはじめとする免疫介在疾患の(予防的)処置に用いる医薬として指示される。
【００６８】
これらの症状の例は次の通りである。
(１)(呼吸器)慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)などの気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃性喘息などの喘息、特に慢性または不可逆性喘息(例えば、遅発型喘息および気道過敏)；気管支炎；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎および慢性鼻炎(乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎を含む)；膜性鼻炎(クループ性鼻炎、繊維素性鼻炎および偽膜性鼻炎および腺病性鼻炎を含む)；季節性鼻炎(神経性鼻炎(枯草熱)および血管運動神経性鼻炎を含む)；類肉腫症、農夫肺および関連疾患、類繊維肺(fibroid lung)および特発性間質性肺炎；
(２)(骨および関節)慢性関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候誘導体群、および全身性硬化症；
(３)(皮膚)乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎およびその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症および春季結膜炎；
(４)(胃腸管)セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、消化管から離れた作用(例えば、片頭痛、鼻炎および湿疹)を有する食物関連アレルギー；
(５)(その他の組織および全身性疾患)多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、紅斑性狼瘡、全身性紅斑、狼瘡、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球増加性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい腫らい、セザリー症候群および特発性血小板減少性紫斑病；
(６)(異種移植片拒絶)例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜移植後の急性および慢性症；ならびに慢性移植片対宿主病；
(７)癌。
【００６９】
従って、本発明は治療に用いるための、上記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００７０】
もう１つの態様では、本発明は治療に用いるための薬物の製造における、上記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩に使用を提供する。
【００７１】
本明細書において、「治療」とは、特に断りのない限り、「予防」も含む。「治療的」および「治療上」も相応に解釈すべきである。
【００７２】
予防は、特に、対象となる疾患または症状の既往歴を持っているか、そうでなければ高いリスクがあると考えられる者の処置に特に関連するものと考えられる。特定の疾患または症状を発症するリスクのある者には一般に、その疾患または症状の家族歴を有する者、あるいは遺伝子診断またはスクリーニングによってその疾患または症状を特に発症しやすいことが確認されている者が含まれる。
【００７３】
本発明はさらに、免疫抑制を行う方法(例えば、同種移植片拒絶の処置において)であって、治療上有効な量の、上記で定義した式(Ｉ)のまたはその医薬上許容される塩を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００７４】
本発明はまたさらに、気道疾患(例えば、喘息またはＣＯＰＤ)に罹患している患者において該疾患を処置する、または該疾患のリスクを軽減する方法であって、治療上有効な量の、上記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００７５】
上記の治療的使用に関して、投与量は、もちろん用いる化合物、投与様式、目的の処置、指示される疾患によって異なる。しかし、一般に、免疫抑制を行うための式(Ｉ)の化合物の一日用量は、０.１mg／ｋｇから、好ましくは０.３mg／ｋｇから、より好ましくは０.５mg／ｋｇから、よりいっそう好ましくは１mg／ｋｇから３０mg／ｋｇまで(３０mg／ｋｇを含む)の範囲である。気道疾患の処置には、式(Ｉ)の化合物の一日用量は通常０.００１mg／ｋｇから３０mg／ｋｇの範囲である。
【００７６】
式(Ｉ)の化合物およびその医薬上許容される塩はそれら単独で用いてもよいが、一般には式(Ｉ)の化合物／塩／溶媒和物(有効成分)が医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせてある医薬組成物の形態で投与される。投与様式にもよるが、医薬組成物は好ましくは０.０５〜９９重量％(重量パーセント)、より好ましくは８０重量％未満、例えば０.１０〜７０重量％、よりいっそう好ましくは５０重量％未満の有効成分を含む(全て全組成物に対する重量％)。
【００７７】
よって、本発明はまた、上記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩を、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物も提供する。
【００７８】
本発明はさらに、上記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩を医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
【００７９】
本発明の医薬組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエアゾールおよび乾燥粉末製剤の形態で局所投与(例えば、肺および／または気道、あるいは皮膚へ)してもよいし、あるいは例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤、または顆粒剤の形態での経口投与により、または溶液もしくは懸濁液の形態での非経腸投与により、または坐剤の形態での直腸投与により、または経皮的に投与してもよい。
【００８０】
ＰＭＡ／イオノマイシンで刺激された末梢血単核細胞増殖を阻害し得る化合物の能力は、例えば以下に示す手順を用いて評価することができる。
【００８１】
以下、本発明を実施例で説明するが、特に断りのない限り以下の通りである。
(ｉ)蒸発は真空下での回転蒸発により行い、乾燥剤などの残留固体を濾去した後に後処理を行った。
(ｉｉ)操作は周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲で、アルゴンまたは窒素などの不活性ガス雰囲気下で行った。
(ｉｉｉ)収率は単に例として示すものであり、必ずしも得られる最大値ではない。
(ｉｖ)式Ｉの最終生成物の構造は核(通常プロトン)磁気共鳴(ＮＭＲ)および質量スペクトル法によって確認し、プロトン磁気共鳴化学シフト値はδスケールで測定し、ピーク多重度は以下のように示す：ｓ,一重；ｄ,二重；ｔ,三重；ｍ,多重；ｂｒ,ブロード；ｑ,四重；ｑｕｉｎ,五重。
(ｖ)一般に中間体については完全な同定を行わず、薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)、質量分析(ＭＳ)、赤外(ＩＲ)またはＮＭＲ分析により純度を評価した。
【００８２】
略号
２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン       ＤＤＱ
ジメチルホルムアミド                                        ＤＭＦ
テトラヒドロフラン                                          ＴＨＦ
【００８３】
以下の実施例は本発明を例示するものである。
【実施例】
【００８４】
実施例１
(Ｓ)−２−[[６−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール
【化２２】
0004519121.tif 000023
ａ)２−[[(２Ｓ)−２−メチルオキシラニル]メトキシ]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン
ジクロロメタン(１５ml)中、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド(５.３ｇ)、[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メチル３−ニトロベンゼンスルホネート(５.９ｇ)およびトリエチルアミン(１０.６ml)の混合物を窒素下、周囲温度で２４時間攪拌した。
反応混合物をシリカカラムに注ぎ、ジクロロメタンで溶出し、副題化合物を白色固体として得た(３.１ｇ)。
MS (APCI) 234 [M+H]+
δ1HCDCl3 1.63 (3H, s), 2.69 (1H, d), 2.76 (1H, d), 4.17 (1H, d), 4.21 (1H, d), 7.73-7.78 (2H, m), 7.82-7.87 (2H, m)
【００８５】
ｂ)２−[[(２Ｒ)−３−クロロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン
パートａ)の生成物(３.０ｇ)を濃塩酸(１２ml)で処理し、周囲温度で２時間攪拌した。
この混合物を水とジクロロメタンで分液し、有機層を乾燥させ、クロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ)により精製し、副題化合物を白色固体として得た(３.３ｇ)。
δ 1HDMSO 1.29(3H, S), 3.67 (1H, d), 3.76 (1H, d), 4.09 (1H, d), 4.15 (1H, d), 7.86 (4H, s), 5.24 (1H,s)
【００８６】
ｃ)２−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−安息香酸メチルエステル
メタノール(２５ml)中パートｂ)の生成物(３.３ｇ)の溶液から、これをトリエチルアミン(３.４ml)で処理し、窒素下、１時間、加熱還流して製造した。この混合物を濃縮乾固し、ジクロロメタン〜ジクロロメタン中５％メタノールの勾配で溶出するクロマトグラフィーにより精製した。アセトニトリルから２回再結晶させることでキラル純度を高め、副題化合物を白色固体として得た(１.９２ｇ)。
HPLC: (9010THIP.M) 50mm chiracel ADカラム, ee >99%
δ1HCDCl3 1.52 (3H, s), 3.59 (1H, d), 3.81 (1H, d), 3.88 (1H, d), 4.04 (1H, s), 4.34 (1H, d), 3.92 (3H, s), 7.45 (1H, d), 7.49 (1H, t), 7.62 (1H, t), 8.00 (1H, d)
【００８７】
ｄ)(４Ｓ)−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール塩酸塩
２Ｎ塩酸(３０ml)中、パートｃ)の生成物(４.９ｇ)の溶液から、これを窒素下で４時間、加熱還流して製造した。冷却した後、沈殿を濾去し、液体を真空下で濃縮乾固した。残渣をアセトニトリルでトリチュレートし、副題化合物を白色固体として得た(１.７９ｇ)。
δ1HDMSO 1.42 (3H, s), 3.29 (1H, d), 3.41 (1H, dD), 3.87 (1H, d), 4.05 (1H, dd)
【００８８】
ｅ)６−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
クロロホルム(２５ml)中、６−(ブロモメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル(１.０ｇ)の溶液に亜鉛アセチルアセトネート水和物(０.７３ｇ)を加え、この混合物を３０分間加熱還流した。冷却した後、この混合物を飽和重炭酸ナトリウムとともに激しく攪拌した後、有機層を回収し、３５％ヒドラジン水溶液(１.０ml)で処理し、周囲温度で１６時間攪拌した。この反応混合物を水で洗浄し、クロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、副題化合物を白色固体として得た(１.０４ｇ)。
δ1HCDCl3 0.93 (6H, d), 2.21-2.26 (1H, m), 2.21 (6H, s), 3.39 (3H, s), 3.68 (2H, d), 3.90 (2H, s), 3.96 (3H, s)
【００８９】
ｆ)６−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸一ナトリウム塩
ＴＨＦ(４００ml)、水(３５ml)およびメタノール(６０ml)中、ステップｅ)の生成物(１９.０ｇ)および水酸化ナトリウム(２.５２ｇ)の溶液から製造した。周囲温度で２４時間攪拌した後、沈殿を濾別し、冷ＴＨＦで洗浄し、副題化合物を白色固体として得た(１７.２ｇ)。
δ1HD2O 0.90 (6H, d), 2.18 (6H, s), 2.20 (1H, non),  3.34 (3H, s), 3.72-3.77 (2H, d), 3.89 (2H, s)
【００９０】
ｇ)(４Ｓ)−２−[[６−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール
ジクロロメタン(１０ml)中、ステップｆ)の生成物(２００mg)、ステップｄ)の生成物(８１mg)およびＰｙｂｒｏｐ(３３２mg)の懸濁液をトリエチルアミン(０.２０ml)で処理し、この混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。次に、この反応混合物を順相(ジクロロメタン中、０％〜１０％メタノール)および逆相(０.１％酢酸アンモニウム水溶液中、５％〜９５％メタノール)クロマトグラフィーの双方により精製し、標題化合物を白色固体として得た(９０mg)。
δ1HDMSO 130oC, 0.90 (6H, d), 1.41 (3H, s), 2.08 (6H, s), 2.18 (1H, non),  3.23 (3H, s), 3.67 (2H, d), 3.59-3.72 (3H, m), 3.77-3.82 (1H,m), 3.78 (2H, s), 4.92 (1H, s), 11.67 (1H, s)
【００９１】
実施例２
(Ｓ)−２−[[６−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール
【化２３】
0004519121.tif 000024
ａ)６−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
６−(ブロモメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１ステップｅ)のように製造した。
δ1HCDCl3 1.53 (6H, d), 2.21 (6H, s), 3.36 (3H, s), 3.89 (2H, s), 3.96 (3H, s), 4.47 (1H,s)
【００９２】
ｂ)６−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸一ナトリウム塩
実施例１ステップｆ)の方法とステップａ)の生成物を用いて製造した。
δ1HDMSO 1.44 (6H, d), 2.10 (6H, s), 3.17 (3H, s), 3.72 (2H, s), 4.32 (1H, s)
【００９３】
ｃ)(４Ｓ)−２−[[６−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール
実施例１ステップｇ)の方法を用い、ステップｂ)の生成物と実施例１ステップｄ)を用いて製造した。
δ1HDMSO 130oC, 1.41 (3H, s), 1.46 (6H, d),  2.09 (6H, s), 3.20 (3H, s), 3.60-3.72 (3H, m), 3.78-3.82 (1H,m), 3.77 (2H, s), 4.46 (1H, sep), 4.94 (1H, s), 11.71 (1H, s)
【００９４】
実施例３
１−シクロプロピル−６−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化２４】
0004519121.tif 000025
ａ)２−(シクロプロピルアミノ)−５−メチル−３,４−チオフェンジカルボン酸,３−エチル４−メチルエステル
無水テトラヒドロフラン(１００ml)中、(トリフェニルホスホラニリデン)−酢酸エチルエステル(１５ｇ)の溶液にイソチオシアナト−シクロプロパン(４.４ｇ)を加え、この混合物を窒素雰囲気下で２０時間還流した。周囲温度まで冷却した後、この反応混合物を−７８℃まで冷却し、その後、無水テトラヒドロフラン(１０ml)中、３−ブロモ−２−オキソ−酪酸メチルエステル(８.７ｇ)の溶液を加えた。得られた混合物を周囲温度まで温めた後、２０時間還流し、その後、周囲温度で２日間置いた。この反応物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。回収した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ｉ−ヘキサン／酢酸エチル(９５：５)で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した後、ｉ−ヘキサン／ジエチルエーテル(８：２)でトリチュレートし、副題化合物を固体として得た(７.５ｇ)。
1HCDCl3 0.66 (2H, m), 0.75 (2H, m), 1.26 (3H, t), 2.27 (3H, s), 2.56 (1H, m), 3.83 (3H, s), 4.08 (2H, quartet), 7.55 (1H, bs)
【００９５】
ｂ)１−シクロプロピル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−メチル−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸,メチルエステル
無水トルエン(３０ml)中、イソシアン化銀(４.４ｇ)の懸濁液に塩化アセチル(１.８ml)を５分かけて滴下し、得られた混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で３５分間攪拌した。次に、無水トルエン(５ml)中、パートａ)の生成物(７.５ｇ)の溶液を加え、この混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。この反応物をジエチルエーテルで希釈し、沈殿を濾過した。得られた濾液を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた油状物(９ｇ)をナトリウムメトキシド溶液(メタノール中２５重量％溶液２１ml)で処理し、反応物を窒素雰囲気下、周囲温度で２０時間攪拌した。この混合物を減圧下で蒸発させ、得られた油状物を酢酸エチルと水の層間で分配した。水層を分離し、濾過し、副題化合物を固体として得た(３.１６ｇ)。
MS (ESI) 281 [M+H]+
1HDMSO 0.96 (2H, m), 1.06 (2H, m), 2.38 (3H, s), 3.01 (1H, m), 3.78 (3H, s), 11.26 (1H, bs)
【００９６】
ｃ)１−シクロプロピル−１,２,３,４−テトラヒドロ−３,６−ジメチル−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸,メチルエステル
無水ジメチルホルムアミド(４０ml)中、パートｂ)の生成物(３.１５ｇ)の溶液に炭酸カリウム(１.９ｇ)およびヨウ化メチル(０.８４ml)を加えた。この混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で３日間攪拌した。この混合物を水に注ぎ、得られた固体を濾取し、副題化合物を固体として得た(２.８ｇ)。
MS (ESI) 295 [M+H]+
1HDMSO 1.01 (2H, m), 1.05 (2H, m), 2.39 (3H, s), 3.07 (1H, m), 3.18 (3H, s), 3.80 (3H, s)
【００９７】
ｄ)６−(ブロモメチル)−１−シクロプロピル−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸,メチルエステル
酢酸エチル(５０ml)中、パートｃ)の生成物(２.８ｇ)の懸濁液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(１.９ｇ)およびアゾビス−イソブチロニトリル(０.１ｇ)を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で２時間還流した後、冷却した。この混合物を冷０.５Ｍ水酸化ナトリウム溶液、次いで水で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた固体を冷ジエチルエーテルからトリチュレートし、副題化合物を固体として得た(２.８ｇ)。
1HCDCl3 1.10 (2H, m), 1.24 (2H, m), 3.03 (1H, m), 3.37 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.68 (2H, s)
【００９８】
ｅ)１−シクロプロピル−６−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸,メチルエステル
実施例１パートｅ)の手順に従い、パートｄ)の生成物から製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 389 [M+H]+
1HDMSO 0.93 (2H, m), 1.04 (2H, m), 2.07 (6H, m), 3.02 (1H, m), 3.17 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.81 (2H, s), 12.12 (1H, bs)
【００９９】
ｆ)１−シクロプロピル−６−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸,一ナトリウム塩
実施例１パートｆ)の手順に従い、パートｅ)の生成物から製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 375 [M+H]+
1HDMSO 0.84 (2H, m), 1.02 (2H, m), 2.06 (6H, s), 2.94 (1H, m), 3.17 (3H, s), 3.75 (2H, s), 11.98 (1H, bs)
【０１００】
ｇ)１−シクロプロピル−６−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
実施例１パートｇ)の手順に従い、パートｆ)の生成物から製造し、標題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 460 [M+H]+
1HDMSO 0.93 (2H, m), 1.03 (2H, m), 1.37-1.42 (3H, m), 2.08 (6H, bs), 3.02 (1H, m), 3.15 (3H, m), 3.58-3.80 (6H, m), 5.41 (1H, br s)
【０１０１】
実施例４
(Ｓ)−２−[[６−[(１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール
【化２５】
0004519121.tif 000026
６−[(１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸(０.１５ｇ)を用い、実施例１パートｇ)の方法により製造し、泡沫を得た(０.０４２ｇ)。
1HCDCl3  1.51 (9H, m inc H20), 3.34 (3H, s), 3.47 (1H, d), 3.82 (1H, d),  3.97 (1H, d), 4.52 (1H, bm), 4.54 (1H, d), 5.34 (1H,s), 6.00 (2H, dd), 7.38 (1H, t), 7.49 (1H, t)
【０１０２】
実施例５
(Ｓ)−２−[[６−[(４,５−ジクロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−エチル−３−メチル−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール
【化２６】
0004519121.tif 000027
６−[(４,５−ジクロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−エチル−３−メチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸を用い、実施例１パートｇ)の方法により製造し、標題化合物を得た(０.０９４ｇ)。融点１３０〜１３３℃。
1HCDCl3  1.38 (3H, t), 1.52 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.39 (3H, s),  3.43 (1H, d), 3.38 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.00 (2H, m), 4.46 (1H, d), 5.23 (2H, dd), 5.27 (1H, s)
【０１０３】
実施例６
５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−６−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化２７】
0004519121.tif 000028
ａ)１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−６−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
無水ＴＨＦ(３０ml)中、７−アザインドール(０.７８ｇ)の溶液に、窒素下、１０℃で、ヘキサン中２.５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ(２.６ml)を滴下した。この混合物を１５分間攪拌した後、エーテル中１.０Ｍの塩化亜鉛(６.６１ml)を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣を無水トルエン(２０ml)で希釈した後、無水トルエン(１０ml)中、６−(ブロモメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル(２.０ｇ)の溶液および触媒量のヨウ化カリウムを加え、反応混合物を窒素下で４８時間攪拌した。溶媒をデカントし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ｉ−ヘキサン／酢酸エチル(１：１)で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(１.３７ｇ)。
MS (ESI) 427 [M+H]+
【０１０４】
ｂ)１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−６−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸
ＴＨＦ(１５ml)およびメタノール(７.５ml)中、パートａ)の生成物の溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム(７.５ml)を加え、この混合物を窒素下で１８時間攪拌した。これを２.５Ｎ塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、副題化合物を固体として得た(１.２２ｇ)。
MS (ESI) 413 [M+H]+
【０１０５】
ｃ)５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−６−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
パートｂ)の生成物から、実施例１パートｇ)の方法により製造し、標題化合物を固体として得た。
MS (APCI) 427 [M+H]+ 
1HDMSO  0.82-0.85 (6H, m), 1.33-1.45 (3H, m), 2.04-2.12 (1H, m), 3.16-3.20 (3H, m), 3.37-3.99 (6H, m), 4.13-4.23 (2H, m), 5.45-5.48 (1H, m)< 6.99-7.02 (1H, m), 7.42-7.43 (1H, m), 7.91-7.96 (1H, m), 8.18-8.19 (1H, m), 11.52-11.55 (1H, m)
【０１０６】
実施例７
(４Ｓ)−４−メチル−２−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−２,４−ジオキソ−１−プロピル−６−(４−キノリニルメチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−イソオキサゾリジノール
【化２８】
0004519121.tif 000029
実施例１ステップｇ)の方法を用い、１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−２,４−ジオキソ−１−プロピル−６−(４−キノリニルメチル)−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸ナトリウム塩および実施例１ステップｄ)の生成物を用いて製造した。
δ1HDMSO 120℃, 0.85 (3H, t), 1.39 (3H, s), 1.66 (2H, sex), 3.23 (3H, s), 3.63-3.87 (6H, m), 4.59 (2H, s), 5.03 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.61 (1H, t), 7.74 (1H, t), 8.04 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.83 (1H, s).
【０１０７】
実施例８
(４Ｓ)−２−[[６−[(２,４−ジクロロ−５−チアゾリル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール
【化２９】
0004519121.tif 000030
ａ)６−[(２,４−ジクロロ−５−チアゾリル)ヒドロキシメチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸,エチルエステル
−７８℃にて、ＴＨＦ(２５ml)中、３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸エチル(１.５ｇ)、２,４−ジクロロチアゾール−５−カルボキシアルデヒド(１.７５ｇ)およびＤＭＰＵ(１.２ml)の溶液にＬＤＡ(１０mmol)を加えた。酢酸(３ml)を加え、この混合物を周囲温度まで温めた。次に、この混合物を酢酸エチルと水の層間で分配し、有機層を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を順相クロマトグラフィー(３：１  ｉ−ヘキサン：酢酸エチル)により精製し、副題化合物を黄色泡沫として得た(０.４５ｇ)。
1HCDCl3  0.98 (3H, d), 0.99 (3H, d), 1.40 (3H, t), 2.22-2.35 (1H, m), 3.40 (3H, s), 3.76 (1H, d), 3.81 (1H, d), 4.40-4.47 (2H, m), 6.30 (1H, s).
【０１０８】
ｂ)６−[(２,４−ジクロロ−５−チアゾリル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸,エチルエステル
ジクロロメタン(２ml)中、ステップａ)からの生成物(０.４５ｇ)の溶液をトリフルオロ酢酸(２ml)およびトリエチルシラン(１.５ml)で処理した。次に、この溶液を３時間加熱還流した。この混合物を濃縮乾固し、残渣をＳｉＯ２でのクロマトグラフィー(４：１  ｉ−ヘキサン：酢酸エチル)により精製し、副題化合物を黄色油状物として得た(２９４mg)。
1HCDCl3  0.98 (6H, d), 1.42 (3H, t), 2.27 (1H, non), 3.39 (3H, s), 3.75 (2H, d), 4.24 (2H, s), 4.46 (2H, q)
【０１０９】
ｃ)６−[(２,４−ジクロロ−５−チアゾリル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸ナトリウム塩
実施例１ステップｆ)の方法により、ステップｂ)の生成物を用いて製造した。
1HDMSO  0.92 (6H, d), 2.18 (1H, non), 3.27 (3H, s), 3.75 (2H, d), 4.50 (2H, s).
【０１１０】
ｄ)(４Ｓ)−２−[[６−[(２,４−ジクロロ−５−チアゾリル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール
実施例１ステップｇ)の方法を用い、ステップｃ)の生成物および実施例１ステップｄ)の生成物を用いて製造した。
1HDMSO 120℃, 0.93 (6H, d), 1.40 (3H, s), 2.22 (1H, non), 3.23 (3H, s), 3.65-3.81 (6H, m), 4.25 (2H, s), 5.02 (1H, s).
【０１１１】
実施例９
(４Ｓ)−２−[[６−[(３−ブロモ−２−チエニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール
【化３０】
0004519121.tif 000031
ａ)６−[(３−ブロモ−２−チエニル)ヒドロキシメチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
実施例８ステップａ)の方法を用い、３−ブロモ−２−チオフェンカルボキシアルデヒドを用いて製造した。
1HCDCl3  0.96 (3H, d), 0.97 (3H, d), 1.38 (3H, t), 2.27 (1H, non), 3.39 (3H, s), 3.66 (1H, d), 3.71 (1H, dd), 3.79 (1H, dd), 4.38-4.46 (2H, m), 6.38 (1H, d), 6.98 (1H, d), 7.35 (1H, d)
【０１１２】
ｂ)６−[(３−ブロモ−２−チエニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
実施例８ステップｂ)の方法を用い、ステップａ)の生成物を用いて製造した。
1HCDCl3  0.96 (6H, d), 1.42 (3H, t), 2.25 (1H, non), 3.39 (3H, s), 3.72 (2H, d), 4.32 (2H, s), 4.47 (2H, q), 6.96 (1H, d), 7.23 (1H, d)
【０１１３】
ｃ)６−[(３−ブロモ−２−チエニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸ナトリウム塩
実施例１ステップｆ)の方法を用い、ステップｂ)の生成物を用いて製造した。
1HDMSO  0.87 (6H, d), 2.16 (1H, non), 3.21 (3H, s), 3.66 (2H, d), 4.20 (2H, s), 7.04 (1H, d), 7.53 (1H, d)
【０１１４】
ｄ)(４Ｓ)−２−[[６−[(３−ブロモ−２−チエニル))メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール
実施例１ステップｇ)の方法を用い、ステップｃ)の生成物および実施例１ステップｄ)の生成物を用いて製造した。
1HDMSO 120℃, 0.91 (6H, d), 1.40 (3H, s), 2.19 (1H, non), 3.23 (3H, s), 3.65-3.81 (6H, m), 4.24 (2H, s), 5.00 (1H, s), 7.01 (1H,d), 7.51 (1H, d)
【０１１５】
実施例１０
５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−[[５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化３１】
0004519121.tif 000032
ａ)１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−[[５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸
クロロホルム(１５ml)中、６−(ブロモメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル(１.４ｇ)の懸濁液に酢酸亜鉛(０.８２ｇ)および１,１,１−トリフルオロ−２,４−ペンタンジオン(０.５５ml)を加えた。この混合物を３時間還流した後、冷却し、ジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた油状物をエタノール(１５ml)に溶解し、ヒドラジン一水和物(０.２４ml)で処理し、反応物を周囲温度で２０時間攪拌した。この反応物を減圧下で蒸発させ、アセトニトリル(１０ml)に溶解し、２Ｍ  ＨＣｌ溶液(１０ml)で処理し、２０時間還流した。得られた固体を濾取し、水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、副題化合物を固体として得た(０.６８ｇ)。
MS (ESI) 431 [M+H]+
1HDMSO 1.44 (6H, d), 2.22 (3H, s), 3.23 (3H, s), 4.20 (2H, s), 4.36 (1H, bs), 13.44 (1H, bs)
【０１１６】
ｂ)５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−[[５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
無水ジメチルホルムアミド(３ml)中、パートａ)の生成物(０.２ｇ)の懸濁液にトリエチルアミン(０.２９ml)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.０７８ｇ)、次いでクロロリン酸ジエチル(０.０７５ml)を加え、この混合物を窒素下、周囲温度で１時間１５分攪拌した。(４Ｓ)−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール塩酸塩(０.０７ｇ)を加え、この反応混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。これを減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール(９８：２)、次いでジクロロメタン／メタノール(９６：４)で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を固体として得た(０.１１ｇ)。
MS (ESI) 516 [M+H]+
1HDMSO 1.24-1.38 (3H, m), 1.44 (6H, s), 2.20 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.62 (2H, m), 3.75 (2H, m), 3.82 (2H, m), 4.37 (1H, bs), 5.23-5.42 (1H, m), 13.38 (1H, bs)
【０１１７】
実施例１１
６−[[３,５−ジメチル−１−(２−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化３２】
0004519121.tif 000033
ａ)６−[[３,５−ジメチル−１−(２−ピリジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
実施例１パートｅ)の方法により、６−(ブロモメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル、亜鉛アセチルアセトネート水和物および２−ヒドラジノピリジンから製造し、副題化合物を得た。
MS (ESI) 468 [M+H]+ 
1HDMSO  1.45 (6H, d), 2.16 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.95 (2H, s), 4.40 (1H, s, br), 7.31-7.34 (1H, m), 7.79-7.82 (1H, m), 7.93-7.97 (1H, m), 8.45-8.47 (1H, m)
【０１１８】
ｂ)６−[[３,５−ジメチル−１−(２−ピリジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸
実施例６パートｂ)の方法により、パートａ)の生成物から製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 454 [M+H]+
【０１１９】
ｃ)６−[[３,５−ジメチル−１−(２−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
実施例１パートｇ)の方法により、パートｂ)の生成物から製造し、標題化合物を固体として得た。
MS (APCI) 539 [M+H]+ 
1HDMSO  1.23-1.46 (9H, m), 2.17-2.18 (3H, m), 2.55-2.58 (3H, m), 3.18-3.19 (3H, m), 3.57-3.94 (6H, m), 4.38 (1H, s, br), 5.42 (1H, d), 7.30-7.34 (1H, m), 7.81 (1H, d), 7.93-7.97 (1H, m), 8.45-8.47 (1H, m)
【０１２０】
実施例１２
５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル)−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化３３】
0004519121.tif 000034
ａ)１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−６−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル)−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸, ナトリウム塩
実施例６パートａ)の方法を用い、６−(ブロモメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸、メチルエステル(０.４５ｇ, １.２０mmol)および７−アザインドール(０.１７ｇ, １.４４mmol)から製造した。残渣を、イソヘキサン中５０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物(０.２７ｇ)を得た。この油状物０.１ｇをＴＨＦ(２ml)に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液(０.８ml)および０.５mlのメタノールで処理した。５時間後、沈殿が生じ、これを濾別し、ＴＨＦ、次いでエーテルで洗浄し、副題化合物を淡黄色固体として得た。
MS (ES) 399 [M+H]+
【０１２１】
ｂ)５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチルイソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル)−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
実施例１パートｇ)の方法を用い、実施例１２パートａ)の生成物(０.２ｇ)および実施例１パートｄ)の生成物(０.０８ｇ)から製造した。残渣を逆相ＨＰＬＣ(アセトニトリル中、０.１％酢酸アンモニウム水溶液９５％〜５０％)により精製し、標題化合物を白色泡沫として得た(０.１ｇ)。
MS (APCI) 484.1642 [M+H]+
1HDMSO 1.23-1.44 (9H, d+s), 3.18 (3H, s), 3.4-4.4 (7H, range of ppm), 5.45 (1H, bs), 7-7.06 (1H, m), 7.43 (1H, s), 7.93-7.99 (1H, m), 8.18-8.20 (1H, d), 11.53 (1H, s)
【０１２２】
実施例１３
(４Ｓ)−２−[[６−[[３,５−ジメチル−１−(４−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール
【化３４】
0004519121.tif 000035
ａ)６−[[３,５−ジメチル−１−(４−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
アセトニトリル(５ml)中、実施例２ステップａ)の生成物(５００mg)の溶液に４−クロロピリジン塩酸塩(５５０mg)を加えた。次に、この混合物に１００Ｗ、１４０℃で２０分間マイクロ波を照射した。この混合物を濃縮乾固し、ＳｉＯ２でのクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中２０％のＭｅＯＨ)により精製し、副題化合物を白色固体として得た(２００mg)。
1HCDCl3  1.55 (6H, d), 2.27 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.96 (2H, s), 4.46 (1H, s), 7.49 (2H, dd), 8.69 (2H, dd)
【０１２３】
ｂ)６−[[３,５−ジメチル−１−(４−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸ナトリウム塩
実施例１ステップｆ)の方法により、ステップａ)の生成物を用いて製造した。
1HDMSO  1.45 (6H, d), 2.21 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.85 (2H, s), 4.32 (1H, s), 7.62 (2H, dd), 8.63 (2H, dd)
【０１２４】
ｃ)(４Ｓ)−２−[[６−[[３,５−ジメチル−１−(４−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール
実施例１ステップｇ)の方法を用い、ステップｂ)の生成物および実施例１ステップｄ)の生成物を用いて製造した。
1HDMSO 120℃, 1.40 (3H, s), 1.48 (6H, d), 2.18 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.65 (1H, S), 3.70 (2H, d), 3.80 (1H, d), 3.89 (2H, s), 4.47 (1H, sep), 7.55 (2H, d), 8.62 (2H, d)
【０１２５】
実施例１４
(４Ｓ)−２−[[６−[[３,５−ジメチル−１−(２−ピリミジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール
【化３５】
0004519121.tif 000036
ａ)６−[[３,５−ジメチル−１−(２−ピリミジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
実施例１３ステップａ)の方法に従い、２−クロロピリミジンを用いて製造した。
1HCDCl3  1.52 (6H, d), 2.31 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.98 (5H, s), 4.45 (1H, s), 7.19 (1H, t), 8.78 (2H, d)
【０１２６】
ｂ)６−[[３,５−ジメチル−１−(４−ピリミジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸ナトリウム塩
実施例１ステップｆ)の方法により、ステップａ)の生成物を用いて製造した。
1HD2O   1.49 (6H, s), 2.27 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.98 (1H, s), 4.45 (1H, s), 7.51 (1H, s), 8.86 (2H, s)
【０１２７】
ｃ)(４Ｓ)−２−[[６−[[３,５−ジメチル−１−(４−ピリミジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール
実施例１ステップｆ)の方法により、ステップｂ)の生成物を用いて製造した。
1HDMSO 120℃ 1.40 (3H, s), 1.47 (6H, d), 2.18 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.63-3.72 (3H, m), 3.78-3.83 (1H, m), 4.46 (1H, sep), 4.98 (1H, s), 7.38 (1H, t), 8.81 (2H, d)
【０１２８】
実施例１５
５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−[(１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化３６】
0004519121.tif 000037
ａ)１,２,３,４−テトラヒドロ−６−[ヒドロキシ(１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
無水ＴＨＦ(３５ml)中、１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル(２.０ｇ)、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒド(１.３９ｇ)および１,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジノン(１.６３ml)の溶液に、窒素下、−７８℃でＬＤＡ(３.７２ml)の２.０Ｍ溶液を加え、得られた混合物を３時間攪拌した。氷酢酸(１.５ml)を加え、混合物を室温まで温め、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ｉ−ヘキサン／酢酸エチル(４：１)、次いでｉ−ヘキサン／酢酸エチル(１：１)で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(２.３２ｇ)。
MS (ESI) 469 [M+H]+
【０１２９】
ｂ)１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−６−[(１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
ジクロロメタン(５ml)中、パートａ)の生成物(２.３２ｇ)、トリフルオロ酢酸(１０ml)およびトリエチルシラン(５ml)の溶液を窒素下、４０℃で２４時間加熱した。真空下で溶媒を除去し、残渣を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ｉ−ヘキサン／酢酸エチル(９：１)、次いでｉ−ヘキサン／酢酸エチル(４：１)で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(２.１１ｇ)。
MS (ESI) 453 [M+H]+ 
1HDMSO  1.26 (3H, t), 1.47 (6H, d), 3.19 (3H, s), 4.04 (2H, s), 4.29 (2H, q), 4.37 (1H, s, br), 7.28-7.32 (1H, m), 7.47-7.51 (2H, m), 7.65 (1H, s), 7.78-7.81 (2H, m), 8.40 (1H, s)
【０１３０】
ｃ)１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−６−[(１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸
実施例６パートｂ)の方法により、パートｂ)の生成物を用いて製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 425 [M+H]+
【０１３１】
ｄ)５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−[(１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
ジクロロメタン(１０ml)中、パートｃ)の生成物(０.５ｇ)、実施例１パートｄ)の生成物(０.１８ｇ)、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.３６ｇ)の溶液に、トリエチルアミン(０.３６ml)およびＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩(０.４５ｇ)を加え、この混合物を窒素下、周囲温度で１８時間攪拌した。これを水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を１.０Ｎ水酸化ナトリウムおよび水で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／メタノール(９９：１)、次いで酢酸エチル／メタノール(４９：１)で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を固体として得た(０.１４ｇ)。
MS (APCI) 496 [M+H]+ 
1HDMSO  1.46-1.52 (6H, m), 3.18-3.20 (3H, m), 3.51-4.12 (6H, m), 4.41-4.54 (1H, m), 4.62-4.79 (1H, m), 5.48-5.56 (1H, m), 7.30 (1H, t), 7.49 (2H, t), 7.64-7.68 (1H, m), 7.79 (2H, d), 8.39 (1H, s)
【０１３２】
実施例１６
６−[(８−フルオロキノリン−４−イル)メチル]−５−｛[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチルイソオキサゾリジン−２−イル]カルボニル｝−１−イソプロピル−３−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化３７】
0004519121.tif 000038
ａ)８−フルオロ−４−メチルキノリン
エタノール(１８５ml)中、２−フルオロアニリン(２５ml)の溶液に濃塩酸(２１ml)、塩化鉄(ＩＩＩ)六水和物(１１１ｇ)および塩化亜鉛(ＩＩ)(４.１ｇ)を加え、得られた混合物を６０℃で加熱した。メチルビニルケトン(２５ml)を４５分かけて滴下した後、混合物を２時間還流した。この反応混合物を冷却した後、減圧下で蒸発させた。得られた油状物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１２まで塩基性化し、アルボセルで濾過した後、水層を酢酸エチルで抽出した(２回)。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ｉ−ヘキサン／ジエチルエーテル(３：１)、次いでｉ−ヘキサン／ジエチルエーテル(２：１)で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を固体として得た(８.２５ｇ)。
MS (ESI) 162 [M+H]+ 
1HCDCl3  2.72 (3H, s), 7.28 (1H, m), 7.39 (1H, m), 7.49 (1H, m), 7.77 (1H, d), 8.83 (1H, d)
【０１３３】
ｂ)８−フルオロ−４−キノリンカルボキシアルデヒド
７０℃のジオキサン(２０ml)中、パートａ)の生成物(８.２５ｇ)の溶液に、ジオキサン(１５ml)および水(５ml)中、二酸化セレンの溶液を２０分かけて滴下した。この反応混合物を２.５時間還流した後、周囲温度で２０時間置いた。得られた混合物に酢酸エチルを加え、この懸濁液を固体セレン金属からデカントした。次に、有機層を減圧下で蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ／ジエチルエーテル(１：１)で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を固体として得た(３.６１ｇ)。
MS (ESI) 176 [M+H]+ 
1HCDCl3  7.54 (1H, m), 7.67 (1H, m), 7.83 (1H, d), 8.82 (1H, d), 9.26 (1H, d), 10.52 (1H, s)
【０１３４】
ｃ)６−[(８−フルオロ−４−キノリニル)ヒドロキシメチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸,エチルエステル
無水ＴＨＦ(２０ml)中、１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸,エチルエステル(１.５ｇ)、パートｂ)の生成物(１.２ｇ)および１,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジノン(１.３ml)の溶液に、新しく調製したＬＤＡ溶液(無水ＴＨＦ(１０ml)中、２.４mlの２.５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ、０.９２mlのジイソプロピルアミン)を窒素下、−７８℃で加え、得られた混合物を１.５時間攪拌した。氷酢酸(３ml)を加え、この混合物を室温まで温め、飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した(２回)。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ｉ−ヘキサン／酢酸エチル(８０：２０)、次いでｉ−ヘキサン／酢酸エチル(６０：４０)、その後、ｉ−ヘキサン／酢酸エチル(２５：７５)で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を固体として得た(０.８１ｇ)。
MS (ESI) 472 [M+H]+ 
1HCDCl3  1.40 (3H, t), 1.46 (6H, d), 3.35 (3H, s), 3.76 (1H, d), 4.36 (1H, bs), 4.48 (2H, quartet), 6.74 (1H, d), 7.44 (2H, m), 7.72 (1H, d), 7.93 (1H, d), 9.06 (1H, d) 
【０１３５】
ｄ)６−[(８−フルオロ−４−キノリニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
窒素下、無水ＴＨＦ(１５ml)中、パートｃ)の生成物(０.８ｇ)の脱気した溶液にトリエチルアミン(０.８５ml)および無水トリフルオロ酢酸(０.４ml)を加えた。この反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。窒素下、この混合物に１０％パラジウム／活性炭(０.１ｇ)を加えた後、４バール、周囲温度で２０時間水素化した。この混合物を窒素下、セライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた油状固体をジエチルエーテル：酢酸エチル９５：５でトリチュレートし、窒素下で濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させ、副題化合物を固体として得た(０.４２ｇ)。
MS (ESI) 456 [M+H]+ 
1HCDCl3  1.37 (3H, t), 1.54 (6H, d), 3.37 (3H, s), 4.42 (2H, quartet), 4.45 (1H, bs), 4.60 (2H, s), 7.38 (1H, d), 7.43 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.92 (1H, d), 8.95 (1H, d) 
【０１３６】
ｅ)６−[(８−フルオロ−４−キノリニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸,ナトリウム塩
窒素下、ＴＨＦ(６ml)／メタノール(１ml)中、パートｄ)の生成物(０.４２ｇ)の脱気した溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液(１.４ml)を加え、この混合物を周囲温度で７２時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテルと共沸した(２回)後、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、真空乾燥させ、副題化合物を固体として得た(０.３６ｇ)。
MS (ESI) 428 [M+H]+ 
1HDMSO 1.38 (6H, d), 4.25 (1H, bs), 4.56 (2H, s), 7.55 (2H, m), 7.63 (1H, d), 8.47 (1H, m), 8.86 (1H, d) 
【０１３７】
ｆ)６−[(８−フルオロキノリン−４−イル)メチル]−５−｛[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチルイソオキサゾリジン−２−イル]カルボニル｝−１−イソプロピル−３−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
ジクロロメタン(３ml)中、パートｅ)の生成物(１７５mg)の懸濁液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(６６mg)を加え、この混合物を窒素下、周囲温度で２０分間攪拌した。Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩(９５mg)を加え、この混合物を１時間攪拌した。実施例１パートｄ)の生成物(７０mg)およびトリエチルアミン(０.０７ml)を加え、この混合物を窒素下、周囲温度で７２時間攪拌した。この混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し(３回)、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール(９８：２)で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、さらに、逆相ＨＰＬＣ(アセトニトリル中、０.１％酢酸アンモニウム水溶液９５％〜５０％)でも精製し、標題化合物を白色固体として得た(４５mg)。
MS (ESI) 513 [M+H]+ 
1HDMSO 1.16-1.35 (3H, m), 1.43 (6H, m), 3.19 (3H, m), 3.57-3.82 (4H, m), 4.37 (1H, bs), 4.60 (2H, m), 5.22-5.48 (1H, m), 7.61 (3H, m), 8.11 (1H, m), 8.91 (1H, d)
【０１３８】
実施例１７
５−｛[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチルイソオキサゾリジン−２−イル]カルボニル｝−１−イソプロピル−３−メチル−６−(４−ピリミジン−２−イルベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化３８】
0004519121.tif 000039
ａ)４−(２−ピリミジニル)−ベンズアルデヒド
アセトニトリル(２ml)／水(２ml)中、４−ホルミルフェニルボロン酸(１００mg)、２−ブロモピリミジン(１０７mg)および炭酸ナトリウム(２１２mg)の脱気した懸濁液に、新しく調製したテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(４０mg)を加え、この混合物を窒素下で２０時間還流した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(２回)。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、イソヘキサン／酢酸エチル(７５：２５)で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を固体として得た(９０mg)。
【０１３９】
ｂ)１,２,３,４−テトラヒドロ−６−[ヒドロキシ[４−(２−ピリミジニル)フェニル]メチル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸,エチルエステル
実施例１６パートｃ)の方法により、パートａ)の生成物から製造し、副題化合物を泡沫として得た。
MS (ESI) 481 [M+H]+
1HCDCl3  1.36 (3H, t), 1.55 (6H, d), 3.36 (3H, s), 3.50 (1H, d), 4.39 (2H, quartet), 4.51 (1H, bs), 6.19 (1H, d), 7.21 (1H, t), 7.60 (2H, d), 8.46 (2H, d), 8.82 (2H, d).
【０１４０】
ｃ)１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−６−[[４−(２−ピリミジニル)フェニル]メチル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸,エチルエステル
ジクロロメタン(１０ml)中、ステップｂ)の生成物(１.３７ｇ)の溶液をトリフルオロ酢酸(１０ml)およびトリエチルシラン(１０ml)で処理した。次に、この溶液を窒素下で４８時間、加熱還流した。この混合物を冷却し、濃縮乾固し、ジクロロメタンと共沸した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液(４回)、次いで水(１回)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をイソヘキサン中で２４時間攪拌し、濾過し、イソヘキサンで洗浄し、固体を得た(８００mg)。アセトン(１５ml)中、この固体(８００mg)の急速に攪拌した溶液にアセトン中、過マンガン酸カリウムの飽和溶液(１ml)を、暗褐色の懸濁液が維持されるまで加えた。この混合物を周囲温度、開放下で１５分間攪拌した。さらに、アセトン中、過マンガン酸カリウムの飽和溶液(０.５ml)を加え、この混合物を１０分間攪拌した(これをさらに２回繰り返した)。得られた混合物をアルボセルで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。このアルボセルをアセトン中でスラリーとし、濾過し、上記の残渣と合わせ、減圧下で蒸発させた。残渣を、イソヘキサン／酢酸エチル(１：１)で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を固体として得た(４００mg)。
MS (ESI) 465 [M+H]+
1HCDCl3  1.38 (3H, t), 1.55 (6H, d), 3.37 (3H, s), 4.19 (2H, s), 4.46 (2H, quartet), 4.50 (1H, bs), 7.18 (1H, t), 7.39 (2H, d), 8.42 (2H, d), 8.78 (2H, d) 
【０１４１】
ｄ)１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−６−[[４−(２−ピリミジニル)フェニル]メチル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸,一塩酸塩
アセトニトリル(５ml)中、パートｃ)の生成物(５６０mg)の懸濁液に２Ｍ塩酸溶液(５ml)を加え、この混合物を４時間還流した。この混合物を冷却し、固体を濾取し、水で洗浄し、真空炉にて５０℃で２０時間乾燥させ、副題化合物を固体として得た(４４０mg)。
MS (ESI) 437 [M+H]+
1HDMSO  1.45 (6H, d), 3.23 (3H, s), 4.35 (2H, s), 4.44 (1H, bs), 7.45 (3H, m), 8.36 (2H, d), 8.90 (2H, d)  
【０１４２】
ｅ)５−｛[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチルイソオキサゾリジン−２−イル]カルボニル｝−１−イソプロピル−３−メチル−６−(４−ピリミジン−２−イルベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
実施例１６パートｆ)の方法により、パートｄ)の生成物から製造し、標題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 522 [M+H]+
1HDMSO  1.33-1.38 (3H, m), 1.46 (6H, m), 3.19 (3H, s), 3.64-4.15 (6H, m), 4.44 (1H, bs), 5.45 (1H, bs), 7.44 (3H, m), 8.33(2H, d), 8.89 (2H, d)
【０１４３】
実施例１８
５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−[(５−(２−ピリジニル)−２−チエニル)メチル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化３９】
0004519121.tif 000040
ａ)１,２,３,４−テトラヒドロ−６−[ヒドロキシ−[(５−(２−ピリジニル)−２−チエニル)メチル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
実施例１５ａ)の手順に従い、５−(２−ピリジニル)−２−チオフェンカルボキシアルデヒドを用いて製造した。
MS (ESI) 486 [M+H]+
1HDMSO  1.35 (3H, t), 1.58 (6H, d), 3.37 (3H, s), 3.42 (1H, d), 4.40 (2H, q), 4.55 (1H, b), 6.37 (1H, d), 7.07 (1H, d), 7.15 (1H, m), 7.45 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.69 (1H, td), 8.55 (1H, m)
【０１４４】
ｂ)１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−６−[(５−(２−ピリジニル)−２−チエニル)メチル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
実施例１５パートｂ)の手順に従い、パートａ)の生成物から製造した。
MS (ESI) 470 [M+H]+
1HDMSO  1.40 (3H, t), 1.55 (6H, d), 3.37 (3H, s), 4.34 (2H, s), 4.4-4.5 (1H, b), 4.45 (2H, s, q), 6.94 (1H, d), 7.14 (1H, m), 7.43 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.67 (1H, td), 8.54 (1H, d)
【０１４５】
ｃ)１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−６−[(５−(２−ピリジニル)−２−チエニル)メチル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸
実施例６パートｂ)の方法により、パートｂ)の生成物から製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 442 [M+H]+
【０１４６】
ｄ)５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−[(５−(２−ピリジニル)−２−チエニル)メチル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
実施例１５パートｄ)の方法により、パートｃ)の生成物から製造した。
MS (APCI) 540 [M+H]+
1HDMSO  1.48 (3H, s), 1.53 (6H, t), 2.32 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.43 (1H, d), 3.86 (1H, d), 3.97 (2H, dd), 4.52 (2H, m), 5.41 (1H, s), 7.19 (1H, t), 8.77 (2H, d)
【０１４７】
実施例１９
６−[(１,３−ジメチル−１Ｈ−５−ピラゾリル)メチル]−５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化４０】
0004519121.tif 000041
ａ)１,２,３,４−テトラヒドロ−６−[(１,３−ジメチル−１Ｈ−５−ピラゾリル)メチル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
実施例１５ａ)の手順に従い、１,３−ジメチルピラゾール−５−カルボキシアルデヒドを用いて製造した。
MS (ESI) 421 [M+H]+
1HDMSO  1.33 (3H, t), 1.58 (6H, m), 2.24 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.35 (2H, m), 4.56 (1H, b), 6.06 (1H, s), 6.13 (1H, d)
【０１４８】
ｂ)１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−６−[(１,３−ジメチル−１Ｈ−５−ピラゾリル)メチル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
実施例１５パートｂ)の手順に従い、パートａ)の生成物から製造した。
MS (ESI) 405 [M+H]+
1HDMSO  1.39 (3H, t), 1.55 (6H, d), 2.24 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.12 (2H, s), 4.43 (2H, q), 4.50 (1H, b), 5.94 (1H, s)
【０１４９】
ｃ)１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−６−[(１,３−ジメチル−１Ｈ−５−ピラゾリル)メチル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸
実施例６パートｂ)の方法により、パートｂ)の生成物から製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 377 [M+H]+
【０１５０】
ｄ)５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−[(１,３−ジメチル−１Ｈ−５−ピラゾリル)メチル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
実施例１５パートｄ)の方法により、パートｃ)の生成物から製造した。
MS (APCI) 462 [M+H]+
1HDMSO  1.42 (3H, s), 1.48 (6H, t), 2.08 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.29 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.74 (3H, m), 4.08 (2H, m), 4.44 (1H, bm), 5.42 (1H, s), 5.92 (1H, s)
【０１５１】
実施例２０
６−[(３,５−ジメチル−４−イソチオゾリル)メチル]−５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化４１】
0004519121.tif 000042
ａ)６−[(３,５−ジメチル−４−イソチアゾリル)ヒドロキシメチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
実施例１５パートａ)の方法により、１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルおよび３,５−ジメチル−４−イソチアゾールカルボキシアルデヒドを用いて製造した。
MS (ESI) 438 [M+H]+
1HDMSO  1.04 (3H, t), 1.51-1.54 (6H, m), 2.25 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.68-3.88 (2H, m), 4.61 (1H, s, br), 6.01 (1H, d), 6.75 (1H, d)
【０１５２】
ｂ)６−[(３,５−ジメチル−４−イソチアゾリル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
実施例１５パートｂ)の方法により、パートａ)の生成物から製造した。
MS (ESI) 422 [M+H]+
1HDMSO  1.25 (3H, t), 1.45 (6H, d), 2.29 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.17 (3H, s), 4.07 (2H, s), 4.21 (2H, q), 4.40 (1H, s, br)
【０１５３】
ｃ)６−[(３,５−ジメチル−４−イソチアゾリル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸
アセトニトリル(１０ml)および２.５Ｎ塩酸(１０ml)中、ステップｂ)の生成物(０.２６ｇ)の溶液を還流下で６時間加熱した。これを真空濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、副題化合物を得た。
MS (ESI) 394 [M+H]+
【０１５４】
ｄ)６−[(３,５−ジメチル−４−イソチオゾリル)メチル]−５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
実施例１０パートｂ)の方法により、パートｃ)の生成物から製造した。
MS (APCI) 479 [M+H]+
1HDMSO  1.31-1.46 (9H, m), 2.30-2.32 (3H, m), 2.47-2.48 (3H, m), 3.17-3.18 (3H, m), 3.42-4.02 (6H, m), 4.36 (1H, s, br), 5.41 (1H, d)
【０１５５】
実施例２１
５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−[[１−(２−チアゾリル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化４２】
0004519121.tif 000043
ａ)１−(ジフェニルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
無水１−メチル−２−ピロリジノン(１０ml)中、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル(１.０ｇ)、塩化ベンズヒドリル(１.９ml)および炭酸カリウム(１.４８ｇ)の懸濁液を窒素下、１００℃で６時間加熱した。これを水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ｉ−ヘキサン／酢酸エチル(４：１)、次いでｉ−ヘキサン／酢酸エチル(２：１)で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(２.１８ｇ)。
1HCDCl3  1.32 (3H, t), 4.27 (2H, q), 6.77 (1H, s), 7.10-7.12 (4H, m), 7.32-7.40 (10H, m), 7.74 (1H, s), 7.99 (1H, s)
【０１５６】
ｂ)１−(ジフェニルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒド
無水ＴＨＦ(４０ml)中、パートａ)の生成物(２.１８ｇ)の溶液にＴＨＦ(１０ml)中１.１Ｍの水素化アルミニウム溶液を窒素下、０℃で滴下し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。これを注意深く水に注ぎ、酢酸エチルと混合し、濾過した。これを酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をアセトン(６ml)に溶解し、溶液を１０℃まで冷却した後、水(４ml)および硫酸(０.５３ml)中、三酸化クロム(０.６６ｇ)の溶液で処理し、室温で２時間攪拌し、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ｉ−ヘキサン／酢酸エチル(９：１)、次いでｉ−ヘキサン／酢酸エチル(３：１)で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(１.２ｇ)。
1HDMSO  7.05 (1H, s), 7.19-7.22 (4H, m), 7.32-7.42 (6H, m), 8.08 (1H, s), 9.81 (1H, s)
【０１５７】
ｃ)６−[[１−(ジフェニルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]ヒドロキシメチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
実施例１５パートａ)の方法により、パートｂ)の生成物および１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルから製造した。
MS (ESI) 559 [M+H]+
【０１５８】
ｄ)１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸,エチルエステル
実施例１５パートｂ)の方法により、パートｃ)の生成物から製造した。
MS (ESI) 377 [M+H]+
1HDMSO  1.28 (3H, t), 1.46 (6H, d), 3.19 (3H, s), 3.96 (2H, s), 4.30 (2H, q), 4.48 (1H, s, br), 7.51 (2H, s)
【０１５９】
ｅ)１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−６−[[１−(２−チアゾリル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸
アセトニトリル(２ml)中、ステップｄ)の生成物(５００mg)の溶液に２−ブロモチアゾール(０.２４ml)を加えた。次に、この混合物に２００Ｗ、１４０℃で２０分間マイクロ波を照射した。これを冷却し、アセトニトリル(５ml)で希釈し、２.５Ｎ  ＨＣｌ(５ml)を加え、この混合物を還流下で１８時間加熱した。これを冷却し、沈殿した固体を濾取し、ＤＭＦから再結晶させ、副題化合物を得た(０.１ｇ)。
MS (ESI) 432 [M+H]+
【０１６０】
ｆ)５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−[[１−(２−チアゾリル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
実施例１０パートｂ)の方法により、パートｅ)の生成物から製造した。
MS (APCI) 517 [M+H]+
1HDMSO  1.31-1.48 (9H, m), 3.19-3.20 (3H, m), 3.36-4.06 (6H, m), 4.48 (1H, s, br), 5.43-5.46 (1H, m), 7.52 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.74-7.80 (1H, m), 8.37-8.44 (1H, m)
【０１６１】
実施例２２
６−[(４−フルオロフェニル)メチル]−５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化４３】
0004519121.tif 000044
ａ)６−[(４−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
実施例１５パートａ)の方法により、１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルおよび４−フルオロベンズアルデヒドを用いて製造した。
MS (ESI) 421 [M+H]+
【０１６２】
ｂ)６−[(４−フルオロフェニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸,エチルエステル
実施例１５パートｂ)の方法により、パートａ)の生成物から製造した。
MS (ESI) 405 [M+H]+
1HDMSO  1.18 (3H, t), 1.45 (6H, d), 3.18 (3H, s), 4.10 (2H, s), 4.28 (2H, q), 4.43 (1H, s, br), 7.15-7.19 (2H, m), 7.29-7.33 (2H, m)
【０１６３】
ｃ)６−[(４−フルオロフェニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸
実施例２０パートｃ)の方法により、パートｂ)の生成物から製造した。
MS (ESI) 377 [M+H]+
【０１６４】
ｄ)６−[(４−フルオロフェニル)メチル]−５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
実施例１０パートｂ)の方法により、パートｃ)の生成物から製造した。
MS (APCI) 462 [M+H]+
1HDMSO  1.23-1.26 (9H, m), 3.19-3.24 (3H, m), 3.56-4.10 (6H, m), 4.45 (1H, s, br), 5.43 (1H, s), 7.15 (2H, t), 7.30-7.37 (2H, m)
【０１６５】
実施例２３
５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イルメチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化４４】
0004519121.tif 000045
ａ)６−(アジドメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
アセトニトリル(４ml)中、６−(ブロモメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル(０.５ｇ)の溶液にアセトニトリル(１ml)および水(０.５ml)中、アジ化ナトリウム(０.９５ｇ)の溶液を加え、得られた混合物を窒素下、室温で１８時間攪拌した。これを水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、副題化合物を固体として得た(０.３９ｇ)。
MS (ESI) 338 [M+H]+
1HCDCl3  1.63 (6H, d), 3.38 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.54 (2H, s), 4.68 (1H, s, br)
【０１６６】
ｂ)６−[(４,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸,メチルエステル
パートａ)の生成物(０.３９ｇ)、フェニルビニルスルホキシド(１.０  ｇ)およびクロロベンゼン(１０ml)の混合物を１３０℃で８時間加熱した。これを冷却し、真空濃縮した。残渣を、ｉ−ヘキサン／酢酸エチル(４：１)、次いでｉ−ヘキサン／酢酸エチル(１：１)で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(０.３９ｇ)。
MS (ESI) 364 [M+H]+
1HDMSO  1.48 (6H, d), 3.18 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.51 (1H, s, br), 5.82 (2H, s), 7.76 (1H, s), 8.13 (1H, s)
【０１６７】
ｃ)６−[(４,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸
実施例２０パートｃ)の方法により、パートｂ)の生成物から製造した。
MS (ESI) 350 [M+H]+
【０１６８】
ｄ)５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イルメチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
実施例１０パートｂ)の方法により、パートｃ)の生成物から製造した。
MS (APCI) 435 [M+H]+
1HDMSO  1.23-1.49 (9H, m), 3.18-3.19 (3H, m), 3.37-3.99 (4H, m), 4.49 (1H, s, br), 5.43-5.52 (1H, m), 5.70-5.81 (2H, m), 7.76 (1H, s), 8.07-8.18 (1H, m)
【０１６９】
実施例２４
６−[(６−クロロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)メチル]−５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化４５】
0004519121.tif 000046
ａ)６−[(６−クロロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)ヒドロキシメチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
実施例１５パートａ)の方法により、１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸,エチルエステルおよび６−クロロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−カルボキシアルデヒドから製造した。
MS (ESI) 477および479 [M+H]+
1HDMSO  1.02 (3H, t), 1.52 (6H, dd), 3.91-3.99 (2H, m), 4.58 (1H, s, br), 6.49 (1H, d), 7.09 (1H, d), 7.36 (1H, dd), 7.48 (1H, s), 7.67 (1H, d), 8.55 (1H, s)
【０１７０】
ｂ)６−[(６−クロロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸,エチルエステル
実施例１５パートｂ)の方法により、パートａ)の生成物から製造した。
MS (ESI) 461および463 [M+H]+
1HDMSO  1.18 (3H, t), 1.44 (6H, d), 3.18 (3H, s), 4.26 (2H, q), 4.43 (1H, s, br), 4.54 (3H, s), 7.32 (1H, dd), 7.56 (1H, s), 7.65 (1H, d), 8.57 (1H, s)
【０１７１】
ｃ)６−[(６−クロロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸
実施例２０パートｃ)の方法により、パートｂ)の生成物から製造した。
MS (ESI) 433および435 [M+H]+
【０１７２】
ｄ)６−[(６−クロロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)メチル]−５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
実施例１０パートｂ)の方法により、パートｃ)の生成物から製造した。
MS (APCI) 518および520 [M+H]+
1HDMSO  1.32-1.44 (9H, m), 3.18-3.19 (3H, m), 3.64-3.83 (4H, m), 4.35-4.53 (3H, m), 5.45-5.46 (1H, m), 7.30 (1H, dd), 7.59-7.65 (2H, m), 8.64-8.71 (1H, m)
【０１７３】
実施例２５
５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチルイソオキサゾリジン−２−イル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−[[４−(２−ピリジニル)フェニル]メチル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化４６】
0004519121.tif 000047
ａ)１,２,３,４−テトラヒドロ−６−[ヒドロキシ[４−(２−ピリジニル)フェニル]メチル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸,エチルエステル
窒素下、０℃で、乾燥テトラヒドロフラン中、ジイソプロピルアミン(０.４６ml)の溶液にｎ−ブチルリチウム(１.１ml, ヘキサン中２.５Ｍ)を加え、２０分間攪拌することによって新しく作製したリチウムジイソプロピルアミドを、窒素下、−７８℃にて、乾燥テトラヒドロフラン中、１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸,エチルエステル(０.７ｇ)、４−(２−ピリジル)ベンズアルデヒド(０.５２ｇ)およびＤＭＰＵ(０５７ml)の溶液に加えた。この反応混合物を−７８℃で４時間攪拌した後、氷酢酸(１０ml)でクエンチし、室温とした。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(２回)。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して褐色の油状物を得、これをイソヘキサン／酢酸エチル(１／１)で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を淡黄色泡沫とした(０.４７ｇ)。
MS (ES) 480 [M+H]+
1HDMSO 1.15-1.23 (3H, t), 1.47-1.53 (6H, d), 3.17 (3H, s), 4.16-4.24 (2H, q), 4.55 (1H, bs), 5.97-5.98 (1H, d), 6.82-6.84 (1H, d), 7.32-7.37 (1H, m), 7.47-7.50 (2H, d), 7.84-7.96 (2H, m), 8.05-8.08 (2H, d), 8.64-8.66 (1H,d)
【０１７４】
ｂ)１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−６−[[４−(２−ピリジニル)フェニル]メチル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸,エチルエステル
ジクロロメタン(２ml)に溶解したパートａ)の生成物(０.４７ｇ)をトリフルオロ酢酸(２ml)およびトリエチルシラン(１ml)で処理し、周囲温度で１８時間攪拌した。ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸を蒸発させた。水を加え、反応混合物を炭酸ナトリウムで塩基性とした後、ジクロロメタンで抽出した(２回)。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して白色固体を得、これをイソヘキサン／酢酸エチル(３／２)で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を無色の油状物として得たところ、これは固化した(０.３９ｇ)。
MS (ES) 464 [M+H]+
1HDMSO 1.23-1.28 (3H, t), 1.44-1.46 (6H, d), 3.18 (3H, s), 4.16 (2H, s), 4.27-4.31 (2H, q), 4.33 (1H, bs), 7.32-7.36 (1H, m), 7.36-7.38 (2H, d), 7.85-7.89 (1H, t), 7.93-7.95 (1H, d), 8.04-8.06 (2H, d), 8.64-8.66 (1H, d)
【０１７５】
ｃ)１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−６−[[４−(２−ピリジニル)フェニル]メチル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸
アセトニトリル(１５ml)中、パートｂ)の生成物(０.３９ｇ)の溶液から、これを２Ｍ塩酸(４ml)で処理し、１５時間加熱還流して製造した。この混合物を濃縮乾固した。残渣を水でトリチュレートし、濾過し、エーテルで洗浄した後、真空炉にて５５℃で乾燥させ、副題化合物を白色固体として得た(０.２２ｇ)。
MS (ES) 436 [M+H]+
【０１７６】
ｄ)５−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチルイソオキサゾリジン−２−イル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−[[４−(２−ピリジニル)フェニル]メチル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
ジクロロメタン中、パートｃ)の生成物(０.２２ｇ)の溶液に窒素下で塩化オキサリル(０.１３２ml)、次いで、２滴のジメチルホルムアミドを加えた。この反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した後、濃縮乾固した。残渣をジクロロメタンに溶解した後、ジクロロメタン中、(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチルイソオキサゾリジン塩酸塩(０.１４ｇ)およびトリエチルアミン(０.３ml)の溶液に加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌した。水を加えた。この反応混合物を分液し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中４％のメタノール、その後、再び酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。最後に、アセトニトリル／水中０.２％のＮＨ３で溶出する逆相ＨＰＬＣによりさらなる精製を行い、標題化合物を白色固体として得た(０.１ｇ)。
MS (APCI) 521.1860 [M+H]+
δ1HCDCl3 1.52-1.56 (9H, m), 3.35 (3H, s), 3.42-3.46 (1H, d), 3.86-4.01 (2H, ABq), 4.18 ( 2H, s), 4.52-4.56 (2H, d+bs), 5.42 (1H, s), 7.21-7.24 (1H, m), 7.34-7.42 (2H, d),  7.69-7.78 (2H. m), 7.78-7.94 (2H, d), 8.67-8.69 (1H, d)
【０１７７】
実施例２６
(４Ｓ)−４−メチル−２−[[１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−[[５−メチル−１−(２−ピリミジニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−２,４−ジオキソチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−イソオキサゾリジノール
【化４７】
0004519121.tif 000048
ジオキサン(２ml)中、実施例１０パートｂ)の生成物(２７９mg)、２−ブロモピリミジン(３００mg)、ヨウ化銅(Ｉ)(９５mg)、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンジアミン(５５mg)および炭酸カリウム(３００mg)の混合物を窒素下、１００℃で１６時間加熱した。この反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エチル〜１０％メタノール／酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーにより、次いでＲＰＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を白色固体として得た(１０５mg)。
MS (APCI+ve) 494 [M+H]+
δ1HDMSO,120℃ 1.40 (3H, s), 1.47 (6H, d), 2.53 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.64-3.72 (3H, m), 3.80 (1H, d), 4.07 (2H, s), 4.46 (sep, 1H), 7.59 (1H, t), 8.94 (2H, d)
【０１７８】
実施例２７
(４Ｓ)−２−[[６−[[３,５−ジメチル−１−(２−ピリミジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−エチル−４−イソオキサゾリジノール
【化４８】
0004519121.tif 000049
ａ)(Ｓ)−([２−エチルオキシラニル]メチル)−３−ニトロ−ベンゼンスルホネート
２−エチルプロプ−２−エン−１−オール(１.５ｇ)、粉末３Åモレキュラーシーブス(６２０mg)および酒石酸(−)−Ｄ−ジエチル(１７７μｌ)の混合物を窒素下、ジクロロメタン(３５ml)中で２４時間攪拌した。この混合物を−２０℃まで冷却し、チタンテトライソプロポキシド(２６５μｌ)を加えた。−２０℃で２時間攪拌した後、クメンヒドロペルオキシド(６.４ml)を加え、さらに２時間後、この反応物を−５℃まで温めた後、亜リン酸トリメチル(３.４ml)をゆっくり加えることでクエンチした。次に、トリエチルアミン(３.７ml)、ＤＭＡＰ(２６５mg)およびジクロロメタン(２５ml)中、塩化３−ニトロベンゼンスルホニル(３.９５ｇ)の溶液を連続的に加え、この混合物を室温で３時間攪拌した。この反応混合物をシリカへ注ぎ、ジクロロメタンで溶出し、副題化合物を黄色油状物として得た(４.８ｇ)。
δ1HCDCl3 0.91 (3H, t), 1.61 (1H, sex), 1.81 (1H, sex), 2.68 (1H, d), 2.70 (1H, d), 4.09 (1H, d), 4.31 (1H, d), 7.81 (1H, t), 8.25 (1H, ddd), 8.53 (1H, ddd), 8.77 (1H, t)
【０１７９】
ｂ)２−[[(２Ｓ)−２−エチルオキシラニル]メトキシ]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン
副題化合物は実施例１パートａ)の方法を用い、パートａ)の生成物を用いて製造した。
1HCDCl3 1.04 (3H, t), 1.89 (1H, dq), 2.11 (1H, dq), 2.72 (1H, d), 2.75 (1H, d), 4.22 (1H, d), 4.25 (1H, d), 7.72-7.77 (2H, m), 7.82-7.87 (2H, m)
【０１８０】
ｃ)２−[[(２Ｒ)−３−クロロ−２−ヒドロキシ−２−エチルプロピル]オキシ]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン
副題化合物は実施例１パートｂ)の方法を用い、パートｂ)の生成物を用いて製造した。
1HCDCl3 1.01 (3H, t), 1.71 (1H, dq), 1.75 (1H, dq), 3.70 (1H, d), 3.75 (1H, d), 4.08 (1H, d), 4.50 (1H, d), 7.75-7.80 (2H, m), 7.84-7.88 (2H, m)
【０１８１】
ｄ)２−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−エチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−安息香酸,メチルエステル
副題化合物は、実施例１パートｃ)の方法を用い、パートｃ)の生成物を用いて製造した。
1HCDCl3 1.09 (3H, t), 1.82 (2H, q), 2.01 (1H, s), 3.59 (1H, d), 3.84 (1H, d), 3.92 (3H, s), 3.94 (1H, d), 4.32 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.49 (1H, t), 7.62 (1H, t), 7.99 (1H, d)
HPLC: (9010IHIP.M) 4.6x250mm kromasil  DMBカラム, ee >99%
【０１８２】
ｅ)(４Ｓ)−４−エチル−４−イソオキサゾリジノール塩酸塩
副題化合物は実施例１パートｄ)の方法を用い、パートｄ)の生成物を用いて製造した。
1HDMSO 0.94 (3H, t), 1.66-1.79 (2H, M), 3.28 (1H, d), 3.38 (1H, d), 3.90 (1H, d), 4.05 (1H, d)
【０１８３】
ｆ)(４Ｓ)−２−[[６−[[３,５−ジメチル−１−(２−ピリミジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−エチル−４−イソオキサゾリジノール
標題化合物は実施例１５パートｄ)の方法を用い、実施例１１パートｂ)の生成物から製造した。
MS (APCI+ve) 554 [M+H]+
δ 1HDMSO,120℃ 0.94 (3H, t), 1.47 (6H, d), 1.71 (2H, q), 2.18 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.64 (1H, m), 3.74-3.8 (3H, m), 3.89 (2H, s), 4.46 (sep, 1H), 7.38 (1H, t), 8.81 (2H, d)
【０１８４】
実施例２８
(４Ｓ)−２−[[６−[[１−(２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−ピリミジニル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソチエノ[２,３−Ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール
【化４９】
0004519121.tif 000050
ａ)６−[[１−(２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−ピリミジニル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボン酸
アセトニトリル(５０ml)中、実施例２パートｂ)の生成物(４００mg)、２,４−ジクロロピリミジン(１６０mg)およびトリエチルアミン(３１０μｌ)の混合物を２時間加熱還流した。この混合物を水で洗浄し、有機層を濃縮乾固し、副題化合物を褐色油状物とした(１５０mg)。
δ1HDMSO, 1.45 (6H, d), 2.18 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.22 (3H, s), 4.12 (2H, s), 4.35 (s, 1H), 5.44 (1H, d), 7.34-7.41 (1H, m)
【０１８５】
ｂ)(４ｓ)−２−[[６−[[１−(２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−ピリミジニル)−３,５−ジメチル−１ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール
標題化合物は実施例１５パートｄ)の方法を用い、パートａ)の生成物から製造した。
MS (APCI+ve) 556 [M+H]+
δ1HDMSO,120℃ 1.40 (3H, s), 1.47 (6H, d), 2.17 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.66-3.80 (4H, m), 3.88 (2H, s), 4.46 (sep, 1H), 6.13 (1H, d), 7.87 (2H, d)
【０１８６】
実施例２９
５−[[(４Ｒ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−[[５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化５０】
0004519121.tif 000051
５−[[(４Ｒ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−[[５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
無水ＴＨＦ(６ml)中、実施例１０パートａ)の生成物(０.１３０mg)および(４Ｒ)−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール塩酸塩(４２mg、[(２Ｒ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メチル３−ニトロベンゼンスルホネートを用いて実施例１ステップａ)〜ｄ)の方法により作製)の懸濁液にトリエチルアミン(１２０mg)を加え、この混合物を氷浴で冷却した。Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(１２０mg)を加え、この混合物を温めるため３時間攪拌した。全ての揮発成分を真空下で除去し、残渣をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２／１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ)に付して一次精製を行った。ＲＰＨＰＬＣによりさらに精製し、標題化合物を固体として得た(３５mg)。
MS (ESI) 516 [M+H]+
1HDMSO (120℃) 1.40 (3H, s), 1.46 (6H, d), 2.18 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.6-3.75 (3H, br s + d), 3.81 (1H, d), 3.94 (2H, s), 4.5 (1H, m), 4.955.05 (1H, br s)
CHN  測定値 C 47.98%, H 4.69%, N 13.48%, S 5.98%
C21H24F3N5O5・0.5H2Oの理論値 C 48.09%, H 4.8%, N 13.35%, S 6.11%
【０１８７】
薬理学的データ
ＰＭＡ／イオノマイシンにより刺激される末梢血単核細胞増殖の阻害
ＰＭＡ／イオノマイシンにより刺激されるＰＢＭＣ増殖に関するアッセイは９６ウェル平底マイクロタイタープレートで行った。化合物はジメチルスルホキシド中１０ｍＭの原液として調製した。この５０倍希釈液をＲＰＭＩで調製し、この溶液から連続希釈液を作製した。５０倍希釈原液またはその希釈液１０μｌをウェルに加え、アッセイにおいて濃度が９.５μＭで始まりだんだん低くなるようにした。各ウェルに、１０％ヒト血清、２ｍＭグルタミンおよびペニシリン／ストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ１６４０培地にて、単一のドナーに由来するヒト末梢血から調製した１×１０５ＰＢＭＣを入れた。添加ＲＰＭＩ１６４０培地(上記の通り)中のこれらの細胞にミリスチン酸酢酸ホルボール(ＰＭＡ)(終濃度０.５ｎｇ／ml)およびイオノマイシン(終濃度５００ｎｇ／ml)を加え、アッセイの最終量を０.２mlとした。これらの細胞を３７℃、加湿雰囲気、５％二酸化炭素下で７２時間インキュベートした。インキュベーションの最終の６時間に３Ｈ−チミジン(０.５μＣｉ)を添加した。次に、細胞に組み込まれた放射活性のレベルを測定し、これを増殖の指標とする。
【０１８８】
これらの実施例の化合物は、上記の試験で１×１０ ６Ｍ未満のＩＡ５０値を示すことが分かった。以下の特定の実施例、実施例５、７および８のＰＩＡ５０は、上記試験でそれぞれ７.４、８.６および９.０であった。