(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物
【化１】
0004425992.tif 000209
（式中：
Ｄは
【化２】
0004425992.tif 000210
であり；
ここで、Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8及びＲ9は独立して水素又はアリールであり；
Ｅは
【化３】
0004425992.tif 000211
であり、ここで
Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13及びＲ14は独立して水素、−（CH2）v−NR15SO2R17，−（CH2）v−NR15COR16又は−（CH2）v−OR17であり；
Ｒ15及びＲ16は独立して水素、又は任意的に−Ｎ（Ｒ26）Ｒ27により置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ17は任意的にヒドロキシルにより置換されたＣ1-6アルキル又はフェニルであり；
Ｒ26及びＲ27は独立して水素であり；
ｖは独立して０又は１であり；
Ａは
【化４】
0004425992.tif 000212
であり、ここで
Ｒ33が水素又は任意的にヒドロキシルで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ34及びＲ35は独立してＣ1-6アルキルであり；
Ｒ36が水素であり；
ｐが１、ｍが１、ｏが０、ｎが０であり；
Ｍは−CR37＝CR38−であり；
Ｒ37及びＲ38は水素であり；
Ｇは水素又は−CONR39R40であり、ここで
Ｒ39及びＲ40は独立して水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ1は水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2は水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ1及びＲ2は一緒になって次のタイプの架橋を形成してよく
【化５】
0004425992.tif 000213
ここでＲ55及びＲ56は水素であり；
Ｒ55及びＲ56は一緒になって＝Ｏを形成してよく；
ｃ及びｄは独立して０，１又は２であり；
ｃ＋ｄは０，１又は２であり；
Ｒ3及びＲ4は水素であり；
Ｒ3及びＲ4は一緒になって＝Ｏを形成してもよく；
Ｌ1はCR57であり；
Ｌ2はCR58又はＮであり；
Ｒ57及びＲ58は水素であり；
ａ及びｂは独立して、０，１，２又は３である）
又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ3及びＲ4が一緒になって＝Ｏを形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
下記の群から選ばれる、請求項１記載の化合物：
１−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキス−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−２−ベンジル−４−エチルセミカルバジド、
（２Ｒ）−２−（（５Ｒ）−４−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキス−２−エノイル）−５−（２−ナフチル）メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピオナミド、
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキス−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミド、
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−５−メチルヘキス−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）−Ｎ−フェネチルプロピオナミド、
（３Ｒ）−４−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキス−２−エノイル）−３−（（２−ナフチル）メチル）−１−フェネチルピペラジン−２−オン、
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ヘキス−２−エナミド、
（２Ｅ）−５−メチル−５−（メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ヘキス−２−エナミド、
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキス−２−エノン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド、
（２Ｅ）−５−メチル−Ｎ−メチル−５−（メチルアミノ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ヘキス−２−エナミド、
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキス−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）プロピオナミド、
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキス−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（２−（２−メチルスルホニルアミノフェニル）エチル）プロピオナミド、
（２Ｅ）−５−アミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）エチル）−５−メチル−Ｎ−メチルヘキス−２−エナミド、
（２Ｅ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチル−５−メチル−５−（メチルアミノ）ヘキス−２−エナミド、
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキス−２−エノン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキス−２−エノン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔２−（２−（ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
２−アミノ−Ｎ−（２−（２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキス−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル）フェニル）アセトアミド、
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキス−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−（２−（２−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）プロピオナミド、
又はその薬理学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は新規化合物、それを含む薬理組成物、下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する方法、動物の成長速度及び程度を高め、その乳及び体毛の生産性を高めるための方法、病気の処置のための方法、並びに医薬の製造のためのかかる化合物の利用に関する。
発明の背景
成長ホルモンは成長できる全ての組織の成長を刺激するホルモンである。更に、成長ホルモンは代謝過程に対する幾多の効果、例えばタンパク質合成及び遊離脂肪酸運動の刺激を有し、そして炭水化物代謝から脂肪酸代謝に至るエネルギー代謝のスイッチを引き起こすことで知られる。成長ホルモンの欠乏は幾多の重篤な医学的障害、例えば小人症をもたらしうる。
成長ホルモンは下垂体から放出される。この放出は数多くのホルモン及び神経伝達物質の直接的又は間接的な厳格なコントロール下にある。成長ホルモンは成長ホルモン放出ホルモン（GHRH）により刺激され得、そしてソマトスタチンにより阻害され得る。双方のケースにおいて、ホルモンは視床下部から放出されるが、その作用は下垂体に存在する特異的なレセプターを介して主に媒介される。下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激するその他の化合物も発表されている。例えばアルギニン、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−Dopa）、グルカゴン、バソプレシン、PACAP（下垂体アデニリルシクラーゼ活性化性ペプチド）、ムスカリン様レセプター作動因子及び合成ヘキサペプチド、GHRP（成長ホルモン放出ペプチド）が下垂体に対する直接的な作用により、又は視床下部からのGHRH及び／もしくはソマトスタチンの放出を左右することにより内因性成長ホルモンを放出させる。
高まったレベルの成長ホルモンが所望される障害又は症状において、成長ホルモンのタンパク質的性質は非経腸的投与以外の無能なものとしてしまう。更に、その他の直接作用性分泌促進物質、例えばGHRH及びPACAPは長いポリペプチドであり、そのためその経口投与は有効でない。
哺乳動物における成長ホルモンのレベルを高めるための所定の化合物の利用は既に、例えばEP 18 072，EP 83 864，WO 89/07110，WO 89/01711，WO 89/10933，WO 88/9780，WO 83/02272，WO 91/18016，WO 92/O1711，WO 93/04081，WO 95/17422，WO 95/17423，WO 95/14666，WO 96/15148及びWO 96/10040において提唱されている。
成長ホルモン放出化合物の組成物はその成長ホルモン放出能及びその生物有用性のために重要である。従って、本発明の目的は成長ホルモン放出特性を有する新規化合物の提供にある。
発明の概要
従って、本発明は一般式Ｉの化合物
0004425992.tif 000002
式Ｉ
（式中：
ＡはＡ1又はＡ2であり；
ＧはＧ1又はＧ2であり；
Ｄは水素、−Ｏ−（CH2）k−Ｒ5a、
0004425992.tif 000003
であり；
ここで、Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8及びＲ9は独立して水素、ハロゲン、アリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ1-6アルコキシであり；
Ｒ5aは水素、任意的にハロゲンもしくはＣ1-6アルキルで置換されたアリール、又は任意的にハロゲンもしくはＣ1-6アルキルで置換されたＣ1-6アルキルであり；
ｋは０，１，２又は３であり；
Ｅは水素、−Ｏ−（CH2）l−Ｒ10a、
0004425992.tif 000004
であり、ここで
Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13及びＲ14は独立して水素、ハロゲン、アリール、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、−CONR15R16，−（CH2）v−NR15SO2R17，−（CH2）v−NR15COR16，−（CH2）v−OR17，−（CH2）v−OCOR16，−CH（Ｒ15）Ｒ16，−（CH2）v−NR15−CS−NR16R18，−（CH2）v−NR15−CO−NR16R18，
0004425992.tif 000005
であり、ここで
Ｘ1は−Ｎ（Ｒ19）−，−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｘ2は−Ｃ（Ｒ20）＝又は−Ｎ＝であり；
Ｘ3は−Ｃ（Ｒ21）＝又は−Ｎ＝であり；
Ｘ4は−Ｃ（Ｒ22）＝又は−Ｎ＝であり；
Ｒ2及びＲ10は一緒になって−CH2−又は−CH2−CH2−を形成してよく；
Ｒ19は水素又は任意的にアリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ20，Ｒ21及びＲ22は独立して水素、−COOR23，−CONR24R25，−（CH2）wNR24R25，−（CH2）wOR23，−（CH2）wＲ23又はハロゲンであり；
Ｒ15，Ｒ16，Ｒ23，Ｒ24及びＲ25は独立して水素、又は任意的にハロゲン、−Ｎ（Ｒ26）Ｒ27、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシもしくはアリールにより置換されたＣ1-6アルキルであるか、又はＲ16は
0004425992.tif 000006
であり、ここで
Ｑ1は−CH＜又は−Ｎ＜であり；
Ｔ1及びＪ1は独立して−CH2−，−CO−，−Ｏ−，−Ｓ−，−NR28−又は原子価結合であり；
ここでＲ28は水素又は直鎖もしくは枝分れＣ1-6アルキルであり；
ｔ及びｕは独立して０，１，２，３又は４であり；
Ｒ17はＣ1-6アルキル又は任意的にヒドロキシルもしくはアリールにより置換されたフェニルであり；
Ｒ18はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ26及びＲ27は独立して水素又はＣ1-6アルキルであり；
ｖ及びｗは独立して０，１，２又は３であり；
Ｒ10aは水素、任意的にハロゲンもしくはＣ1-6アルキルにより置換されたアリール、又は任意的にハロゲンもしくはＣ1-6アルキルにより置換されたＣ1-6アルキルであり；
１は０，１，２又は３であり；
Ａ1は
0004425992.tif 000007
であり、ここで
Ｒ29，Ｒ30，Ｒ31，Ｒ32，Ｒ33，Ｒ34，Ｒ35及びＲ36は独立して水素又は任意的にハロゲン、アミノ、ヒドロキシもしくはアリールにより置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ33及びＲ34，Ｒ33及びＲ35、又はＲ34及びＲ35は任意的に−（CH2）i−Ｚ−（CH2）j−を形成してよく、ここでｉ及びｊは独立して１又は２であり、そしてＺは−Ｏ−，−Ｓ−又は原子価結合であり；
ｎ，ｍ及びｑは独立して０，１，２又は３であり；
ｏ及びｐは独立して０又は１であり；
Ｍは−CR37＝CR38，−Ｏ−，−Ｓ−又は原子価結合であり；
Ｒ37及びＲ38は独立して水素、又は任意的にアリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ａ2は
0004425992.tif 000008
であり、ここで
Ｒ29，Ｒ30，Ｒ31，Ｒ32，Ｒ33，Ｒ34，Ｒ35及びＲ36は独立して水素又は任意的にハロゲン、アミノ、ヒドロキシもしくはアリールにより置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ33及びＲ34，Ｒ33及びＲ35、又はＲ34及びＲ35は任意的に−（CH2）i−Ｚ−（CH2）j−を形成してよく、ここでｉ及びｊは独立して１又は２であり、そしてＺは−Ｏ−，−Ｓ−又は原子価結合であり；
ｎ，ｍ及びｑは独立して０，１，２又は３であり；
ｏ及びｐは独立して０又は１であり；
Ｍは−CR37＝CR38−，−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｒ37及びＲ38は独立して水素、又は任意的にアリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｇ1は水素、ハロゲン、アリール、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−CONR39R40，−（CH2）c−NR39SO2R41，−（CH2）c−NR39COR40，−（CH2）c−OR41，−（CH2）e−OCOR40，−CH（Ｒ39）Ｒ40，−CON39−NR40R42，−（CH2）e−NR39−CS−NR40R42，−（CH2）e−NR39−CO−NR40R42，
0004425992.tif 000009
であり、ここで
Ｘ5は−Ｎ（Ｒ43）−，−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｘ6は−Ｃ（Ｒ44）＝又は−Ｎ＝であり；
Ｘ7は−Ｃ（Ｒ45）＝又は−Ｎ＝であり；
Ｘ8は−Ｃ（Ｒ46）＝又は−Ｎ＝であり；
Ｒ43は水素又は任意的にアリールにより置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ44，Ｒ45及びＲ46は独立して水素、−COOR47，−CONR48R49，−（CH2）fNR48R49，−（CH2）fOR47，−（CH2）fＲ47又はハロゲンであり；
Ｒ39，Ｒ40，Ｒ47，Ｒ48及びＲ49は独立して水素又は任意的にハロゲンで置換されたＣ1-6アルキル、
−Ｎ（Ｒ50）Ｒ51、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ又はアリールであるか、又は
Ｒ40は
0004425992.tif 000010
であり、ここで
Ｑ2は−CH＜又は−Ｎ＜であり；
Ｊ2及びＴ2は独立して−CH2−、−CO−，−Ｏ−，−Ｓ−，−NR52−又は原子価結合であり；
ここでＲ52は水素又はＣ1-6アルキルであり；
ｘ及びｙは独立して０，１，２，３又は４であり；
Ｒ41はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ42はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ50及びＲ50は独立して水素又はＣ1-6アルキルであり；
ｅ及びｆは独立して０，１，２又は３であり；
Ｇ2は水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ1は水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2は水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ54又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ1及びＲ2は一緒になって次のタイプの架橋を形成しており
0004425992.tif 000011
ここでＲ55及びＲ56は独立して水素、任意的にヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシル又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ55及びＲ56は一緒になって＝Ｏ又は＝Ｓを形成してよく；
ｃ及びｄは独立して０，１又は２であり；
ｃ＋ｄは０，１又は２であり；
Ｒ54は水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ3及びＲ4は水素、任意的にヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシル、ハロゲン又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ3及びＲ4は一緒になって＝Ｓ又は＝Ｏを形成してよく；
Ｌ1はCR57又はＮであり；
Ｌ2はCR58又はＮであり；
Ｒ57及びＲ58は独立して水素、任意的にヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシル又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
ａ及びｂは独立して、０，１，２又は３である；
但し、
ＧがＧ2であり、そしてＬ1がCR55であり、そしてＬ2がCR56のとき、ＡはＡ2であり；
ＧがＧ1であり、そしてＬ1がCR55であり、そしてＬ2がCR56のとき、ＡはＡ1であり、そしてＲ2は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ54であるか、又はＲ1及びＲ2は一緒になって次のタイプの架橋を形成しており：
0004425992.tif 000012
Ｌ1又はＬ2のいづれかがＮのとき、ＧはＧ1であり、そしてＡはＡ1である）
又はその薬理学的に許容される塩に関する。
式Ｉの化合物の一の態様において、Ａは
0004425992.tif 000013
であり、ここでＲ33は水素、又は任意的にヒドロキシルで置換されたＣ1-6アルキル、好ましくは水素、メチル又はヒドロキシプロピル、例えば（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルであり；
Ｒ34及びＲ35は独立してＣ1-6アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｒ36は水素であり；
Ｍは−CR37＝CR38−又は−Ｏ−であり、ここでＲ37及びＲ38は水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは−CH＝CH−又はＯであり；
ｐは１であり、ｍは１であり、ｏは０又は１であり、そしてｎは０又は１である。
式Ｉの化合物の別の態様において、Ａは
0004425992.tif 000014
であり、ここでＭは−Ｏ−又は−Ｓ−、好ましくは−Ｏ−であり；
ｏは０又は１、好ましくは１であり；
ｑは０，１又は２、好ましくは１であり；そして
ｍ＋ｎは３又は４、好ましくは３である。
式Ｉの化合物の更なる態様において、Ａは
0004425992.tif 000015
であり、ここでＲ33は水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素であり、
Ｒ34及びＲ35は独立して水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素又はメチルであり；
ｍは０又は１であり、ｎは０又は１、好ましくは０であり、そしてｐは０又は１である。特に、フェニル成分はメタ置換されているが、それはオルト−又はパラ−置換されていてもよく、本発明はそれらに限定されない。
上記式Ｉの化合物において、Ａは好ましくは（１Ｅ）−４−アミノ−４−メチルブト−１−エニル、（１Ｅ）−４−アミノ−４−メチルペント−１−エニル（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）メチル、（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メトキシメチル、４−ピペリジニル、（１Ｅ）−４−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−メチルブト−１−エニル、（１Ｅ）−４（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−メチルペント−１−エニル、（１Ｅ）−４−メチル−４−メチルアミノペント−１−エニル、３−（１−アミノエチル）フェニル又は３−（アミノメチル）フェニルである。その一の態様において、Ａは（１Ｅ）−４−アミノ−４−メチルブト−１−エニル、（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）メチル、（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メトキシメチル、４−ピペリジニル又は（１Ｅ）−４−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−メチルブト−１−エニルである。
式Ｉの化合物の一の態様において、Ｄは
0004425992.tif 000016
であり、ここでＲ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8及びＲ9は独立して水素又はアリール、好ましくは水素又はフェニルである。より好ましくはＲ5，Ｒ6，Ｒ8及びＲ9は水素であり、そしてＲ7はフェニルである。
式Ｉの化合物の更なる態様において、Ｄは
0004425992.tif 000017
であり、ここでＲ5及びＲ6は独立して水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素である。
上記式Ｉの化合物において、Ｄは好ましくは（２−ナフチル）、ベンジルオキシ又はビフェニル−４−イルである。
より好ましくは（２−ナフチル）又はビフェニル−４−イルである。
式Ｉの化合物の一の態様において、Ｅは
0004425992.tif 000018
であり、ここでＲ10及びＲ11は独立して水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素である。
式Ｉの化合物の更なる態様において、Ｅは
0004425992.tif 000019
であり、ここでＲ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13及びＲ14は独立して水素、−（CH2）v−NR15SO2R17，−（CH2）v−NR15COR16又は−（CH2）v−OR17であり、ここでｖは０又は１、好ましくは０であり、Ｒ15は水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素であり、Ｒ16は水素又は任意的に−Ｎ（Ｒ26）Ｒ27で置換されたＣ1-6アルキルであり、ここでＲ26及びＲ27は独立して水素又はＣ1-6アルキルであり、好ましくはＲ16は水素であるか又はアミノで置換されたＣ1-6アルキルであり、Ｒ17はＣ1-6アルキル又は任意的にヒドロキシルもしくはフェニルで置換されたフェニル、好ましくはメチル、ヒドロキシルで置換されたＣ1-6アルキル、例えば−CH2CH2OH又は−CH2CH2CH2OH、又はフェニルである。特に、フェニル成分はオルト置換されているが、それはメタ又はパラ置換されていてもよく、そして本発明はそれらに限定されない。一の態様において、Ｒ10又はＲ14が−（CH2）v−NR15SO2R17のとき、ｖは０、Ｒ15は水素、そしてＲ17はＣ1-6アルキル又はフェニル、好ましくはメチル又はフェニルである。第二の態様において、Ｒ10又はＲ14が−（CH2）v−NR15COR16のとき、ｖは０、Ｒ15は水素、そしてＲ16は水素であるか又は−NH2で置換されたＣ1-6アルキル、好ましくはアミノメチルである。
第三の態様において、Ｒ10又はＲ14が−（CH2）v−OR17のとき、ｖは０、そしてＲ17はヒドロキシルで置換されたＣ1-6アルキル、好ましくは−CH2CH2OH又は−CH2CH2CH2OHである。
上記式Ｉの化合物において、Ｅは好ましくはフェニル、２−チエニル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル、２−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル、ビフェニル−４−イル、２−（アミノアセチルアミノ）フェニル、２−（フェニルスルホニルアミノ）フェニル又は２−（メチルスルホニルアミノ）フェニルである。その一の態様において、Ｅはフェニル、２−チエニル又は２−（メチルスルホニルアミノ）フェニルである。
式Ｉの化合物の一の態様において、Ｇは水素又は−CONR39R40であり、ここでＲ39及びＲ40は独立して水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素、メチル又はエチルである。
上記式Ｉの化合物において、Ｇは好ましくは水素、メチル、メチルカルバモイル又はエチルカルバモイルである。
式Ｉの化合物の一の態様において、Ｒ1は水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素又はＣ1-4アルキルである。
上記式Ｉの化合物において、Ｒ1は好ましくは水素又はメチルである。
式Ｉの化合物の一の態様において、Ｒ2は水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ54又はＣ1-6アルキルであり、ここでＲ54はＣ1-6アルキル、好ましくは水素、Ｃ1-6アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−CH3である。
上記式Ｉの化合物において、Ｒ2は好ましくはメチル、水素又はアセチルである。
上記式Ｉの化合物において、Ｒ1及びＲ2は一緒になって次のタイプの架橋を形成していてよい：
0004425992.tif 000020
ここでＲ55及びＲ56は水素であるか、又は
Ｒ55及びＲ56は一緒になって＝Ｏ又は＝Ｓ、好ましくは＝Ｏを形成してよく；
ｃ及びｄは独立して０，１又は２、好ましくは０又は１であり；
ｃ＋ｄは０，１又は２、好ましくは１である。
上記式Ｉの化合物において、Ｒ1及びＲ2は一緒になってCH2−Ｃ（＝Ｏ）−又は−CH2−CH2−のタイプの架橋を形成していてよい。
上記式Ｉの化合物において、Ｒ2及びＲ10は一緒になって−（CH2）r−を形成していてよく、ここでｒは１，２又は３、好ましくは１又は２、より好ましくは１である。好適な態様において、Ｅはフェニルであり、ここでＲ11〜Ｒ14は水素であり、そしてＲ10はＲ2と一緒になって−（CH2）r−を形成している。
式Ｉの化合物の一の態様において、Ｒ3は水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素である。
式Ｉの化合物の一の態様において、Ｒ4は水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素である。
上記式Ｉの化合物において、Ｒ3及びＲ4は一緒になって＝Ｏを形成していてよい。
上記式Ｉの化合物において、ａは好ましくは１である。
上記式Ｉの化合物において、ｂは好ましくは０又は１である。
上記式Ｉの化合物において、Ｌ1は好ましくは−CH−である。
上記式Ｉの化合物において、Ｌ2は好ましくは−CH−又は＞Ｎ−である。
式Ｉの化合物の一の態様は一般式IIの化合物
0004425992.tif 000021
（式中、
Ｌ1はCR57又はＮであり；
Ｌ2はCR58又はＮであり；
Ｒ57及びＲ58は独立して水素、任意的にヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
但し、Ｌ1又はＬ2のいづれかがＮであり；そして
Ａ1，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｇ1，Ｄ，Ｅ，ａ及びｂは上記の通りである）；又はその薬理学的に許容される塩に関する。
式IIの化合物の一の態様において、Ａ1は
0004425992.tif 000022
であり、ここでＲ33は水素、又は任意的にヒドロキシルで置換されたＣ1-6アルキル、好ましくは水素、メチル又はヒドロキシプロピル、例えば（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルであり、
Ｒ34及びＲ35は独立してＣ1-6アルキル、好ましくはメチルであり、
Ｒ36は水素であり、
Ｍは−CR37＝CR38−又は−Ｏ−であり、ここでＲ37及びＲ38は水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは−CH＝CH−又はＯであり、
ｐは１であり、ｍは１であり、ｏは０又は１であり、そしてｎは０又は１である。
式IIの化合物の別の態様において、Ａ1は
0004425992.tif 000023
であり、ここでＭは−Ｏ−又は−Ｓ−、好ましくは−Ｏ−であり、
ｏは０又は１、好ましくは１であり；
ｑは０，１又は２、好ましくは１であり；そして
ｍ＋ｎは３又は４、好ましくは３である。
式IIの化合物の更なる態様において、Ａ1は
0004425992.tif 000024
であり、ここでＲ33は水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素であり、
Ｒ34及びＲ35は独立して水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素又はメチルであり；
ｍは０又は１であり、ｎは０又は１、好ましくは０であり、そしてｐは０又は１である。特に、フェニレン成分はメタ置換されているが、それはオルト又はパラ置換されていてもよく、そして本発明はそれらに限定されない。
上記式IIの化合物において、Ａ1は好ましくは（１Ｅ）−４−アミノ−４−メチルブト−１−エニル、（１Ｅ）−４−アミノ−４−メチルペント−１−エニル（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）メチル、（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メトキシメチル、４−ピペリジニル、（１Ｅ）−４−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−メチルブト−１−エニル、（１Ｅ）−４（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−メチルペント−１−エニル、（１Ｅ）−４−メチル−４−メチルアミノペント−１−エニル、３−（１−アミノエチル）フェニル又は３−（アミノメチル）フェニルである。その一の態様において、Ａ1は（１Ｅ）−４−アミノ−４−メチルブト−１−エニル、（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）メチル、（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メトキシメチル、４−ピペリジニル、又は（１Ｅ）−４−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−メチルブト−１−エニルである。特にその別の態様において、Ａ1は（１Ｅ）−４−アミノ−４−メチルペント−１−エニル、（２−アミノ−２−メチルプロピルオキシ）メチル又は（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メトキシメチルである。
式IIの化合物の一の態様において、Ｄは
0004425992.tif 000025
であり、ここでＲ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8及びＲ9は独立して水素又はアリール、好ましくは水素又はフェニルである。より好ましくは、Ｒ5，Ｒ6，Ｒ8及びＲ9は水素であり、そしてＲ7はフェニルである。
式IIの化合物の更なる態様において、Ｄは
0004425992.tif 000026
であり、ここでＲ5及びＲ6は独立して水素又はＣ1-6アルキルであり、好ましくはＲ5及びＲ6は共に水素である。
上記式IIの化合物において、Ｄは好ましくは（２−ナフチル）、ベンジルオキシ又はビフェニル−４−イルである。より好適には、（２−ナフチル）又はビフェニル−４−イルである。一の態様においては２−ナフチルである。
式IIの化合物の一の態様において、Ｅは
0004425992.tif 000027
であり、ここでＲ10及びＲ11は独立して水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素である。
式IIの化合物の更なる態様において、Ｅは
0004425992.tif 000028
であり、ここでＲ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13及びＲ14は独立して水素、−（CH2）v−NR15SO2R17，−（CH2）v−NR15COR16又は−（CH2）v−OR17であり、ここでｖは０又は１、好ましくは０であり、Ｒ15は水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素であり、Ｒ16は水素又は任意的に−Ｎ（Ｒ26）Ｒ27で置換されたＣ1-6アルキルであり、ここでＲ26及びＲ27は独立して水素又はＣ1-6アルキルであり、好ましくはＲ16は水素であるか又はアミノで置換されたＣ1-6アルキルであり、Ｒ17はＣ1-6アルキル又は任意的にヒドロキシルもしくはフェニルで置換されたフェニル、好ましくはメチル、ヒドロキシルで置換されたＣ1-6アルキル、例えば−CH2CH2OH又は−CH2CH2CH2OH、又はフェニルである。特に、フェニル成分はオルト置換されているが、それはメタ又はパラ置換されていてもよく、そして本発明はそれらに限定されない。一の態様において、Ｒ10又はＲ14が−（CH2）v−NR15SO2R17のとき、ｖは０、Ｒ15は水素、そしてＲ17はＣ1-6アルキル又はフェニル、好ましくはメチル又はフェニルである。第二の態様において、Ｒ10又はＲ14が−（CH2）v−NR15COR16のとき、ｖは０、Ｒ15は水素、そしてＲ16は水素であるか又は−NH2で置換されたＣ1-6アルキル、好ましくはアミノメチルである。第三の態様において、Ｒ10又はＲ14が−（CH2）v−OR17のとき、ｖは０、そしてＲ17はヒドロキシルで置換されたＣ1-6アルキル、好ましくは−CH2CH2OH又は−CH2CH2CH2OHである。
上記式IIの化合物において、Ｅは好ましくはフェニル、２−チエニル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル、２−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル、ビフェニル−４−イル、２−（アミノアセチルアミノ）フェニル、２−（フェニルスルホニルアミノ）フェニル又は２−（メチルスルホニルアミノ）フェニルである。その一の態様において、Ｅはフェニル、２−チエニル又は２−（メチルスルホニルアミノ）フェニル、好ましくはフェニル、又は２−チエニル、より好ましくはフェニルである。
式IIの化合物の一の態様において、Ｇは水素又は−CONR39R40であり、ここでＲ39及びＲ40は独立して水素又はＣ1-6アルキル、好ましくはＲ39又はＲ40の一方が水素であり、そして他方がメチル又はエチルである。
上記式IIの化合物において、Ｇ1は好ましくは水素、メチル、メチルカルバモイル又はエチルカルバモイルである。
式IIの化合物の一の態様において、Ｒ1はＣ1-6アルキル、好ましくは水素又はＣ1-4アルキルである。
上記式IIの化合物において、Ｒ1は好ましくはメチルである。
式IIの化合物の一の態様において、Ｒ2は水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ54又はＣ1-6アルキルであり、ここでＲ54はＣ1-6アルキル、好ましくは水素、Ｃ1-6アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−CH3である。
上記式IIの化合物において、Ｒ2は好ましくはメチル、水素又はアセチル、より好ましくはメチル又は水素、最も好ましくは水素である。
上記式IIの化合物において、Ｒ1及びＲ2は一緒になって次のタイプの架橋を形成していてよい：
0004425992.tif 000029
ここでＲ55及びＲ56は水素であるか、又は
Ｒ55及びＲ56は一緒になって＝Ｏ又は＝Ｓ、好ましくは＝Ｏを形成してよく；
ｃ及びｄは独立して０，１又は２、好ましくは０又は１であり；
ｃ＋ｄは０，１又は２、好ましくは１である。
上記式IIの化合物において、Ｒ1及びＲ2は一緒になってCH2−Ｃ（＝Ｏ）−のタイプの架橋を形成していてよい。上記式IIの化合物の別の態様において、Ｒ1及びＲ2は一緒になって−CH2−CH2−のタイプの架橋を形成していてよい。
式IIの化合物の一の態様において、Ｒ3は水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素である。
式IIの化合物の一の態様において、Ｒ4は水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素である。
上記式IIの化合物において、Ｒ3及びＲ4は一緒になって＝Ｏを形成していてよい。
上記式IIの化合物において、ａは好ましくは１である。
上記式IIの化合物において、ｂは好ましくは１である。
上記式IIの化合物において、Ｌ1は好ましくは−CH−である。
上記式IIの化合物において、Ｌ2は好ましくは−CH−又は＞Ｎ−である。
式Ｉの化合物の更なる態様は一般式IIIの化合物
0004425992.tif 000030
（式中、
Ａ1，Ｄ，Ｅ，Ｇ1，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ55，Ｒ56，Ｒ57，Ｒ58，ａ，ｂ，ｃ及びｄは上記の通りである）；又はその薬理学的に許容される塩に関する。
式IIIの化合物の一の態様において、Ａ1は
0004425992.tif 000031
であり、ここでＲ33は水素、又は任意的にヒドロキシルで置換されたＣ1-6アルキル、好ましくは水素、メチル又はヒドロキシプロピル、より好ましくは水素であり；
Ｒ34及びＲ35は独立してＣ1-6アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｒ36は水素であり；
Ｍは−CR37＝CR38−又は−Ｏ−であり、ここでＲ37及びＲ38は水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは−CH＝CH−であり；
ｐは１であり、ｍは１であり、ｏは０又は１、好ましくは０であり、そしてｎは０又は１、好ましくは０である。
式IIIの化合物の別の態様において、Ａ1は
0004425992.tif 000032
であり、ここでＭは−Ｏ−又は−Ｓ−、好ましくは−Ｏ−であり；
ｏは０又は１、好ましくは１であり；
ｑは０，１又は２、好ましくは１であり；そして
ｍ＋ｎは３又は４、好ましくは３である。
式IIIの化合物の更なる態様において、Ａ1は
0004425992.tif 000033
であり、ここでＲ33は水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素であり、
Ｒ34及びＲ35は独立して水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素又はメチルであり；
ｍは０又は１であり、ｎは０又は１、好ましくは０であり、そしてｐは０又は１である。特に、フェニル成分がメタ置換されているが、それはオルト−又はパラ−置換されていてもよく、本発明はそれらに限定されない。
上記式IIIの化合物において、Ａ1は好ましくは（１Ｅ）−４−アミノ−４−メチルブト−１−エニル、（１Ｅ）−４−アミノ−４−メチルペント−１−エニル（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）メチル、（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メトキシメチル、４−ピペリジニル、（１Ｅ）−４−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−メチルブト−１−エニル、（１Ｅ）−４（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−メチルペント−１−エニル、（１Ｅ）−４−メチル−４−メチルアミノペント−１−エニル、３−（１−アミノエチル）フェニル又は３−（アミノメチル）フェニルである。その一の態様において、Ａ1は（１Ｅ）−４−アミノ−４−メチルブト−１−エニル、（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）メチル又は（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メトキシメチルである。その別の態様において、Ａ1は（１Ｅ）−４−アミノ−４−メチルペント−１−エニルである。
式IIIの化合物の一の態様において、Ｄは
0004425992.tif 000034
であり、ここでＲ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8及びＲ9は独立して水素又はアリール、好ましくは水素又はフェニルである。より好ましくはＲ5，Ｒ6，Ｒ8及びＲ9は水素であり、そしてＲ7はフェニルである。
式IIIの化合物の更なる態様において、Ｄは
0004425992.tif 000035
であり、ここでＲ5及びＲ6は独立して水素又はＣ1-6アルキル、好ましくはＲ5及びＲ6は共に水素である。
上記式IIIの化合物において、Ｄは好ましくは（２−ナフチル）、ベンジルオキシ又はビフェニル−４−イルである。
より好ましくは（２−ナフチル）である。
式IIIの化合物の一の態様において、Ｅは
0004425992.tif 000036
であり、ここでＲ10及びＲ11は独立して水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素である。
式IIIの化合物の更なる態様において、Ｅは
0004425992.tif 000037
であり、ここでＲ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13及びＲ14は独立して水素、−（CH2）v−NR15SO2R17，−（CH2）v−NR15COR16又は−（CH2）v−OR17であり、ここでｖは０又は１、好ましくは０であり、Ｒ15は水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素であり、Ｒ16は水素又は任意的に−Ｎ（Ｒ26）Ｒ27で置換されたＣ1-6アルキルであり、ここでＲ26及びＲ27は独立して水素又はＣ1-6アルキルであり、好ましくはＲ16は水素であるか又はアミノで置換されたＣ1-6アルキルであり、Ｒ17はＣ1-6アルキル又は任意的にヒドロキシルもしくはフェニルで置換されたフェニル、好ましくはメチル、ヒドロキシルで置換されたＣ1-6アルキル、例えば−CH2CH2OH又は−CH2CH2CH2OH、又はフェニルである。特に、フェニル成分はオルト置換されているが、それはメタ又はパラ置換されていてもよく、そして本発明はそれらに限定されない。一の態様において、Ｒ10又はＲ14が−（CH2）v−NR15SO2R17のとき、ｖは０、Ｒ15は水素、そしてＲ17はＣ1-6アルキル又はフェニル、好ましくはメチル又はフェニルである。第二の態様において、Ｒ10又はＲ14が−（CH2）v−NR15COR16のとき、ｖは０、Ｒ15は水素、そしてＲ16は水素であるか又は−NH2で置換されたＣ1-6アルキル、好ましくはアミノメチルである。第三の態様において、Ｒ10又はＲ14が−（CH2）v−OR17のとき、ｖは０、そしてＲ17はヒドロキシルで置換されたＣ1-6アルキル、好ましくは−CH2CH2OH又は−CH2CH2CH2OHである。
上記式IIIの化合物において、Ｅは好ましくはフェニル、２−チエニル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル、２−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル、ビフェニル−４−イル、２−（アミノアセチルアミノ）フェニル、２−（フェニルスルホニルアミノ）フェニル又は２−（メチルスルホニルアミノ）フェニルである。その一の態様において、Ｅはフェニル、２−チエニル又は２−（メチルスルホニルアミノ）フェニル、好ましくはフェニルである。
式IIIの化合物の一の態様において、Ｇ1は水素又は−CONR39R40であり、ここでＲ39及びＲ40は独立して水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素又はメチルである。
上記式IIIの化合物において、Ｇ1は好ましくは水素又はメチルカルバモイルである。
式IIIの化合物の一の態様において、Ｒ3は水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素である。
式IIIの化合物の一の態様において、Ｒ4は水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素である。
上記式IIIの化合物において、Ｒ3及びＲ4は一緒になって＝Ｏを形成していてよい。
上記式IIIの化合物において、ａは好ましくは１である。
上記式IIIの化合物において、ｂは好ましくは１である。
上記式IIIの化合物において、Ｒ55及びＲ56は水素であるか、又はＲ55及びＲ56は一緒になって＝Ｏを形成していてよく；
ｃ及びｄは独立して０，１又は２、好ましくは０又は１であり；
ｃ＋ｄは０，１又は２、好ましくは１である。
上記式IIIの化合物において、Ｒ57及びＲ58は独立して水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素である。
式Ｉの化合物の更なる態様は次の一般式IVの化合物
0004425992.tif 000038
（式中、
Ａ1，Ｄ，Ｅ及びＧ1は上記の通りである）又はその薬理学的に許容される塩に関する。
式IVの化合物の一の態様において、Ａ1は
0004425992.tif 000039
であり、ここでＲ33は水素、又は任意的にヒドロキシルで置換されたＣ1-6アルキル、好ましくは水素であり；
Ｒ34及びＲ35は独立してＣ1-6アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｍは−CR37＝CR38−又は−Ｏ−であり、ここでＲ37及びＲ38は水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは−CH＝CH−であり；
ｐは１であり、ｍは１であり、ｏは０であり、そしてｎは０である。
式IVの化合物の別の態様において、Ａ1は
0004425992.tif 000040
であり、ここでＭは−Ｏ−又は−Ｓ−、好ましくは−Ｏ−であり；
ｏは０又は１、好ましくは１であり；
ｑは０，１又は２、好ましくは１であり；そして
ｍ＋ｎは３又は４、好ましくは３である。
式IVの化合物の更なる態様において、Ａ1は
0004425992.tif 000041
であり、ここでＲ33は水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素であり、
Ｒ34及びＲ35は独立して水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素又はメチルであり；
ｍは０又は１であり、ｎは０又は１、好ましくは０であり、そしてｐは０又は１である。特に、フェニル成分はメタ置換されているが、それはオルト−又はパラ−置換されていてもよく、本発明はそれらに限定されない。
上記式IVの化合物において、Ａ1は好ましくは（１Ｅ）−４−アミノ−４−メチルブト−１−エニル、（１Ｅ）−４−アミノ−４−メチルペント−１−エニル（２−アミノ−２−メチルプロピルオキシ）メチル、（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メトキシメチル、４−ピペリジニル、（１Ｅ）−４−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−メチルブト−１−エニル、（１Ｅ）−４（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−メチルペント−１−エニル、（１Ｅ）−４−メチル−４−メチルアミノペント−１−エニル、３−（１−アミノエチル）フェニル又は３−（アミノメチル）フェニルである。その一の態様において、Ａ1は（１Ｅ）−４−アミノ−４−メチルブト−１−エニル、（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）メチル、（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メトキシメチル、４−ピペリジニル又は（１Ｅ）−４−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−メチルブト−１−エニルである。その別の態様において、Ａ1は（１Ｅ）−４−アミノ−４−メチルペント−１−エニルである。
式IVの化合物の一の態様において、Ｄは
0004425992.tif 000042
であり、ここでＲ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8及びＲ9は独立して水素又はアリール、好ましくは水素又はフェニルである。より好ましくはＲ5，Ｒ6，Ｒ8及びＲ9は水素であり、そしてＲ7はフェニルである。
式IVの化合物の更なる態様において、Ｄは
0004425992.tif 000043
であり、ここでＲ5及びＲ6は独立して水素又はＣ1-6アルキルであり、好ましくはＲ5及びＲ6は共に水素である。
上記式IVの化合物において、Ｄは好ましくは（２−ナフチル）、ベンジルオキシ又はビフェニル−４−イルである。
より好ましくは（２−ナフチル）である。
式IVの化合物の一の態様において、Ｅは
0004425992.tif 000044
であり、ここでＲ10及びＲ11は独立して水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素である。
式IVの化合物の更なる態様において、Ｅは
0004425992.tif 000045
であり、ここでＲ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13及びＲ14は独立して水素、−（CH2）v−NR15SO2R17，−（CH2）v−NR15COR16又は−（CH2）v−OR17であり、ここでｖは０又は１、好ましくは０であり、Ｒ15は水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素であり、Ｒ16は水素又は任意的に−Ｎ（Ｒ26）Ｒ27で置換されたＣ1-6アルキルであり、ここでＲ26及びＲ27は独立して水素又はＣ1-6アルキルであり、好ましくはＲ16は水素であるか又はアミノで置換されたＣ1-6アルキルであり、Ｒ17はＣ1-6アルキル又は任意的にヒドロキシルもしくはフェニルで置換されたフェニル、好ましくはメチル、ヒドロキシルで置換されたＣ1-6アルキル、例えば−CH2CH2OH又は−CH2CH2CH2OH、又はフェニルである。特に、フェニル成分はオルト置換されているが、それはメタ又はパラ置換されていてもよく、そして本発明はそれらに限定されない。一の態様において、Ｒ10又はＲ14が−（CH2）v−NR15SO2R17のとき、ｖは０、Ｒ15は水素、そしてＲ17はＣ1-6アルキル又はフェニル、好ましくはメチル又はフェニルである。第二の態様において、Ｒ10又はＲ14が−（CH2）v−NR15COR16のとき、ｖは０、Ｒ15は水素、そしてＲ16は水素であるか又は−NH2で置換されたＣ1-6アルキル、好ましくはアミノメチルである。第三の態様において、Ｒ10又はＲ14が−（CH2）v−OR17のとき、ｖは０、そしてＲ17はヒドロキシルで置換されたＣ1-6アルキル、好ましくは−CH2CH2OH又は−CH2CH2CH2OHである。
上記式IVの化合物において、Ｅは好ましくはフェニル、２−チエニル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル、２−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル、ビフェニル−４−イル、２−（アミノアセチルアミノ）フェニル、２−（フェニルスルホニルアミノ）フェニル又は２−（メチルスルホニルアミノ）フェニルである。その一の態様において、Ｅはフェニル、２−チエニル又は２−（メチルスルホニルアミノ）フェニル、好ましくはフェニルである。
式IVの化合物の一の態様において、Ｇ1は水素又は−CONR39R40であり、ここでＲ39及びＲ40は独立して水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素又はメチルである。
上記式IVの化合物において、Ｇ1は好ましくは水素又はメチルカルバモイル、又は好ましくはメチルカルバモイルである。
式Ｉの化合物の更なる態様は一般式Ｖの化合物
0004425992.tif 000046
（式中、
Ｒ2は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ54であり、ここでＲ54は水素又はＣ1-6アルキルであり；そして
Ａ1，Ｄ，Ｅ，Ｇ1，Ｒ1，Ｒ3及びＲ4は前記の通りである）又はその薬理学的に許容される塩に関する。
式Ｖの化合物の一の態様において、Ａ1は
0004425992.tif 000047
であり、ここでＲ33は水素、又は任意的にヒドロキシルで置換されたＣ1-6アルキル、好ましくは水素、メチル又はヒドロキシプロピル、例えば（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルであり；
Ｒ34及びＲ35は独立してＣ1-6アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｒ36は水素であり；
Ｍは−CR37＝CR38−又は−Ｏ−であり、ここでＲ37及びＲ38は水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは−CH＝CH−又はＯであり；
ｐは１であり、ｍは１であり、ｏは０又は１であり、そしてｎは０又は１である。
式Ｖの化合物の別の態様において、Ａ1は
0004425992.tif 000048
であり、ここでＭは−Ｏ−又は−Ｓ−、好ましくは−Ｏ−であり；
ｏは０又は１、好ましくは１であり；
ｑは０，１又は２、好ましくは１であり；そして
ｍ＋ｎは３又は４、好ましくは３である。
式Ｖの化合物の重なる態様において、Ａ1は
0004425992.tif 000049
であり、ここでＲ33は水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素であり、
Ｒ34及びＲ35は独立して水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素又はメチルであり；
ｍは０又は１であり、ｎは０又は１、好ましくは０であり、そしてｐは０又は１である。特に、フェニル成分がメタ置換されているが、それはオルト−又はパラ−置換されていてもよく、本発明はそれらに限定されない。
上記式Ｖの化合物において、Ａ1は好ましくは（１Ｅ）−４−アミノ−４−メチルブト−１−エニル、（１Ｅ）−４−アミノ−４−メチルペント−１−エニル（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）メチル、（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メトキシメチル、４−ピペリジニル、（１Ｅ）−４−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−メチルブト−１−エニル、（１Ｅ）−４（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−メチルペント−１−エニル、（１Ｅ）−４−メチル−４−メチルアミノペント−１−エニル、３−（１−アミノエチル）フェニル又は３−（アミノメチル）フェニルである。その一の態様において、Ａ1は好ましくは（１Ｅ）−４−アミノ−４−メチルブト−１−エニル、（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）メチル、（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メトキシメチル、４−ピペリジニル又は（１Ｅ）−４−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−メチルブト−１−エニルである。
式Ｖの化合物の一の態様において、Ｄは
0004425992.tif 000050
であり、ここでＲ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8及びＲ9は独立して水素又はアリール、好ましくは水素又はフェニルである。より好ましくはＲ5，Ｒ6，Ｒ8及びＲ9は水素であり、そしてＲ7はフェニルである。
式Ｖの化合物の更なる態様において、Ｄは
0004425992.tif 000051
であり、ここでＲ5及びＲ6は独立して水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素である。
上記式Ｖの化合物において、Ｄは好ましくは（２−ナフチル）、ベンジルオキシ又はビフェニル−４−イルである。
より好ましくは（２−ナフチル）又はビフェニル−４−イルである。
式Ｖの化合物の一の態様において、Ｅは
0004425992.tif 000052
であり、ここでＲ10及びＲ11は独立して水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素である。
式Ｖの化合物の更なる態様において、Ｅは
0004425992.tif 000053
であり、ここでＲ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13及びＲ14は独立して水素、−（CH2）v−NR15SO2R17，−（CH2）v−NR15COR16又は−（CH2）v−OR17であり、ここでｖは０又は１、好ましくは０であり、Ｒ15は水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素であり、Ｒ16は水素又は任意的に−Ｎ（Ｒ26）Ｒ27で置換されたＣ1-6アルキルであり、ここでＲ26及びＲ27は独立して水素又はＣ1-6アルキルであり、好ましくはＲ16は水素であるか又はアミノで置換されたＣ1-6アルキルであり、Ｒ17はＣ1-6アルキル又は任意的にヒドロキシルもしくはフェニルで置換されたフェニル、好ましくはメチル、ヒドロキシルで置換されたＣ1-6アルキル、例えば−CH2CH2OH又は−CH2CH2CH2OH、又はフェニルである。特に、フェニル成分はオルト置換されているが、それはメタ又はパラ置換されていてもよく、そして本発明はそれらに限定されない。一の態様において、Ｒ10又はＲ14が−（CH2）v−NR15SO2R17のとき、ｖは０、Ｒ15は水素、そしてＲ17はＣ1-6アルキル又はフェニル、好ましくはメチル又はフェニルである。第二の態様において、Ｒ10又はＲ14が−（CH2）v−NR15COR16のとき、ｖは０、Ｒ15は水素、そしてＲ16は水素であるか又は−NH2で置換されたＣ1 6アルキル、好ましくはアミノメチルである。第三の態様において、Ｒ10又はＲ14が−（CH2）v−OR17のとき、ｖは０、そしてＲ17はヒドロキシルで置換されたＣ1-6アルキル、好ましくは−CH2CH2OH又は−CH2CH2CH2OHである。
上記式Ｖの化合物において、Ｅは好ましくはフェニル、２−チエニル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル、２−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル、ビフェニル−４−イル、２−（アミノアセチルアミノ）フェニル、２−（フェニルスルホニルアミノ）フェニル又は２−（メチルスルホニルアミノ）フェニルである。その一の態様において、Ｅはフェニル、２−チエニル又は２−（メチルスルホニルアミノ）フェニル、好ましくはフェニル又は２−チエニルである。
式Ｖの化合物の一の態様において、Ｇ1は水素又は−CONR39R40であり、ここでＲ39及びＲ40は独立して水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素、メチル又はエチルである。
上記式Ｖの化合物において、Ｇ1は好ましくは水素、メチル、メチルカルバモイル又はエチルカルバモイルである。
式Ｖの化合物の一の態様において、Ｒ1はＣ1-6アルキル、好ましくは水素又はＣ1-4アルキルである。
上記式Ｖの化合物において、Ｒ1は好ましくは水素又はメチル、最も好ましくは水素である。
式Ｖの化合物の一の態様において、Ｒ2は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ54であり、ここでＲ54はＣ1-4アルキル、好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）−CH3である。
式Ｖの化合物の一の態様において、Ｒ3は水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素である。
式Ｖの化合物の一の態様において、Ｒ4は水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素である。
一般式Ｉの化合物の更なる別の態様は一般式VIの化合物
0004425992.tif 000054
（式中、Ａ2，Ｄ，Ｅ，Ｇ2，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4及びｂは前記の通りである）又はその薬理学的に許容される塩に関する。
式VIの化合物の一の態様において、Ａ2は
0004425992.tif 000055
であり、ここでＲ33は水素、又は任意的にヒドロキシルで置換されたＣ1-6アルキル、好ましくは水素、メチル又はヒドロキシプロピル、例えば（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルであり；
Ｒ34及びＲ35は独立してＣ1 6アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｍは−CR37＝CR38−又は−Ｏ−であり、ここでＲ37及びＲ38は水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは−CH＝CH−であり；
ｐは１であり、ｍは１であり、ｏは０であり、そしてｎは０又は１、好ましくは０である。
式VIの化合物の別の態様において、Ａ2は
0004425992.tif 000056
であり、ここでＭは−Ｏ−又は−Ｓ−、好ましくは−Ｏ−であり；
ｏは０又は１、好ましくは１であり；
ｑは０，１又は２、好ましくは１であり；そして
ｍ＋ｎは３又は４、好ましくは３である。
式VIの化合物の更なる態様において、Ａ2は
0004425992.tif 000057
であり、ここでＲ33は水素又はＣ1 6アルキル、好ましくは水素であり、
Ｒ34及びＲ35は独立して水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素又はメチルであり；
ｍは０又は１であり、ｎは０又は１、好ましくは０であり、そしてｐは０又は１である。特に、フェニル成分はメタ置換されているが、それはオルト−又はパラ−置換されていてもよく、本発明はそれらに限定されない。
上記式VIの化合物において、Ａ2は好ましくは（１Ｅ）−４−アミノ−４−メチルブト−１−エニル、（１Ｅ）−４−アミノ−４−メチルペント−１−エニル（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）メチル、（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メトキシメチル、４−ピペリジニル、（１Ｅ）−４−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−メチルブト−１−エニル、（１Ｅ）−４（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−メチルペント−１−エニル、（１Ｅ）−４−メチル−４−メチルアミノペント−１−エニル、３−（１−アミノエチル）フェニル又は３−（アミノメチル）フェニルである。その一の態様において、Ａ2は（１Ｅ）−４−アミノ−４−メチルブト−１−エニル、（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）メチル、（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メトキシメチル、４−ピペリジニル又は（１Ｅ）−４−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−メチルブト−１−エニルである。その別の態様において、Ａ2は（１Ｅ）−４−アミノ−４−メチルペント−１−エニル、４−ピペリジニル又は（１Ｅ）−４−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−メチルブト−１−エニルである。
式VIの化合物の一の態様において、Ｄは
0004425992.tif 000058
であり、ここでＲ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8及びＲ9は独立して水素又はアリール、好ましくは水素又はフェニルである。より好ましくはＲ5，Ｒ6，Ｒ8及びＲ9は水素であり、そしてＲ7はフェニルである。
式VIの化合物の更なる態様において、Ｄは
0004425992.tif 000059
であり、ここでＲ5及びＲ6は独立して水素又はＣ1-6アルキルであり、好ましくはＲ5及びＲ6は共に水素である。
上記式VIの化合物において、Ｄは好ましくは（２−ナフチル）、ベンジルオキシ又はビフェニル−４−イルである。
より好ましくは（２−ナフチル）又はビフェニル−４−イルであり、最も好ましくは２−ナフチルである。
式VIの化合物の一の態様において、Ｅは
0004425992.tif 000060
であり、ここでＲ10及びＲ11は独立して水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素である。
式VIの化合物の更なる態様において、Ｅは
0004425992.tif 000061
であり、ここでＲ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13及びＲ14は独立して水素、−（CH2）v−NR15SO2R17，−（CH2）v−NR15COR16又は−（CH2）v−OR17であり、ここでｖは０又は１、好ましくは０であり、Ｒ15は水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素であり、Ｒ16は水素又は任意的に−Ｎ（Ｒ26）Ｒ27で置換されたＣ1-6アルキルであり、ここでＲ26及びＲ27は独立して水素又はＣ1-6アルキルであり、好ましくはＲ16は水素であるか又はアミノで置換されたＣ1-6アルキルであり、Ｒ17はＣ1-6アルキル又は任意的にヒドロキシルもしくはフェニルで置換されたフェニル、好ましくはメチル、ヒドロキシルで置換されたＣ1-6アルキル、例えば−CH2CH2OH又は−CH2CH2CH2OH、又はフェニルである。特に、フェニル成分はオルト置換されているが、それはメタ又はパラ置換されていてもよく、そして本発明はそれらに限定されない。一の態様において、Ｒ10又はＲ14が−（CH2）v−NR15SO2R17のとき、ｖは０、Ｒ15は水素、そしてＲ17はＣ1-6アルキル又はフェニル、好ましくはメチル又はフェニルである。第二の態様において、Ｒ10又はＲ14が−（CH2）v−NR15COR16のとき、ｖは０、Ｒ15は水素、そしてＲ16は水素であるか又は−NH2で置換されたＣ1-6アルキル、好ましくはアミノメチルである。第三の態様において、Ｒ10又はＲ14が−（CH2）v−OR17のとき、ｖは０、そしてＲ17はヒドロキシルで置換されたＣ1-6アルキル、好ましくは−CH2CH2OH又は−CH2CH2CH2OHである。
上記式VIの化合物において、Ｅは好ましくはフェニル、２−チエニル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル、２−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル、ビフェニル−４−イル、２−（アミノアセチルアミノ）フェニル、２−（フェニルスルホニルアミノ）フェニル又は２−（メチルスルホニルアミノ）フェニルである。その一の態様において、Ｅはフェニル、２−チエニル又は２−（メチルスルホニルアミノ）フェニルである。
式VIの化合物の一の態様において、Ｇ2は水素又はＣ1-4アルキル、好ましくは水素、メチル又はエチルである。
上記式VIの化合物において、Ｇ2は好ましくは水素である。
式VIの化合物の一の態様において、Ｒ1は水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素又はＣ1-4アルキルである。
上記式VIの化合物において、Ｒ1は好ましくはメチルである。
式VIの化合物の一の態様において、Ｒ2は水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ54又はＣ1-6アルキルであり、ここでＲ54はＣ1-6アルキル、好ましくは水素、Ｃ1-6アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−CH3である。
上記式VIの化合物において、Ｒ2は好ましくはメチル、水素又はアセチル、最も好ましくはメチルである。
式VIの化合物の一の態様において、Ｒ3は水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素である。
式VIの化合物の一の態様において、Ｒ4は水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素である。
上記式VIの化合物において、Ｒ3及びＲ4は一緒になって＝Ｏを形成していてよい。
上記式VIの化合物において、ｂは好ましくは０又は１、最も好ましくは１である。
式Ｉの化合物の更なる態様は一般式VIIの化合物
0004425992.tif 000062
（式中、
Ｅは水素又は−Ｏ−（CH2）l−Ｒ10a、
0004425992.tif 000063
であり、ここで
Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13及びＲ14は独立して水素、ハロゲン、アリール、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシであり；
Ｒ10aは水素、任意的にハロゲンもしくはＣ1-6アルキルで置換されたアリール、又はハロゲンもしくはＣ1-6アルキルで置換されたＣ1-6アルキルであり；そして１は０，１，２又は３であり；そして
Ａ1，Ｄ，Ｇ1，Ｒ1，Ｒ2，ａ及びｂは前記の通りである）又はその薬理学的に許容される塩に関する。
式VIIの化合物の一の態様において、Ａ1は
0004425992.tif 000064
であり、ここでＲ33は水素、又は任意的にヒドロキシルで置換されたＣ1-6アルキル、好ましくは水素又はメチル、最も好ましくは水素であり；
Ｒ34及びＲ35は独立してＣ1-6アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｒ36は水素であり；
Ｍは−CR37＝CR38−又は−Ｏ−であり、ここでＲ37及びＲ38は水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは−CH＝CH−又はＯであり；
ｐは１であり、ｍは１であり、ｏは０又は１であり、そしてｎは０又は１である。
式VIIの化合物の別の態様において、Ａ1は
0004425992.tif 000065
であり、ここでＭは−Ｏ−又は−Ｓ−、好ましくは−Ｏ−であり；
ｏは０又は１、好ましくは１であり；
ｑは０，１又は２、好ましくは１であり；そして
ｍ＋ｎは３又は４、好ましくは３である。
式VIIの化合物の更なる態様において、Ａ1は
0004425992.tif 000066
であり、ここでＲ33は水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素であり、
Ｒ34及びＲ35は独立して水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素又はメチルであり；
ｍは０又は１であり、ｎは０又は１、好ましくは０であり、そしてｐは０又は１である。特に、フェニル成分がメタ置換されているが、それはオルト−又はパラ−置換されていてもよく、本発明はそれらに限定されない。
上記式VIIの化合物において、Ａ1は好ましくは（１Ｅ）−４−アミノ−４−メチルブト−１−エニル、（１Ｅ）−４−アミノ−４−メチルペント−１−エニル（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）メチル、（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メトキシメチル、４−ピペリジニル、（１Ｅ）−４−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−メチルブト−１−エニル、（１Ｅ）−４（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−メチルペント−１−エニル、（１Ｅ）−４−メチル−４−メチルアミノペント−１−エニル、３−（１−アミノエチル）フェニル又は３−（アミノメチル）フェニルである。その一の態様において、Ａ1は（１Ｅ）−４−アミノ−４−メチルブト−１−エニル、（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）メチル、（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メトキシメチル、４−ピペリジニル又は（１Ｅ）−４−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−メチルブト−１−エニルである。その別の態様において、Ａ1は（１Ｅ）−４−アミノ−４−メチルペント−１−エニル、（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）メチル又は（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メトキシメチルである。
式VIIの化合物の一の態様において、Ｄは
0004425992.tif 000067
であり、ここでＲ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8及びＲ9は独立して水素又はアリール、好ましくは水素又はフェニルである。より好ましくはＲ5，Ｒ6，Ｒ8及びＲ9は水素であり、そしてＲ7はフェニルである。
式VIIの化合物の更なる態様において、Ｄは
0004425992.tif 000068
であり、ここでＲ5及びＲ6は独立して水素又はＣ1-6アルキルであり、好ましくはＲ5及びＲ6は共に水素である。
上記式VIIの化合物において、Ｄは好ましくは（２−ナフチル）、ベンジルオキシ又はビフェニル−４−イルである。
より好ましくは（２−ナフチル）又はビフェニル−４−イル、最も好ましくは２−ナフチルである。
式VIIの化合物の一の態様において、Ｅは
0004425992.tif 000069
であり、ここでＲ10及びＲ11は独立して水素又はＣ1 6アルキル、好ましくは水素である。
式VIIの化合物の更なる態様において、Ｅは
0004425992.tif 000070
であり、ここでＲ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13及びＲ14は独立して水素、−（CH2）v−NR15SO2R17，−（CH2）v−NR15COR16又は−（CH2）v−OR17であり、ここでｖは０又は１、好ましくは０であり、Ｒ15は水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素であり、Ｒ16は水素又は任意的に−Ｎ（Ｒ26）Ｒ27で置換されたＣ1 6アルキルであり、ここでＲ26及びＲ27は独立して水素又はＣ1 6アルキルであり、好ましくはＲ16は水素であるか又はアミノで置換されたＣ1-6アルキルであり、Ｒ17はＣ1-6アルキル又は任意的にヒドロキシルもしくはフェニルで置換されたフェニル、好ましくはメチル、ヒドロキシルで置換されたＣ1-6アルキル、例えば−CH2CH2OH又は−CH2CH2CH2OH、又はフェニルである。特に、フェニル成分はオルト置換されているが、それはメタ又はパラ置換されていてもよく、そして本発明はそれらに限定されない。一の態様において、Ｒ10又はＲ14が−（CH2）v−NR15SO2R17のとき、ｖは０、Ｒ15は水素、そしてＲ17はＣ1-6アルキル又はフェニル、好ましくはメチル又はフェニルである。第二の態様において、Ｒ10又はＲ14が−（CH2）v−NR15COR16のとき、ｖは０、Ｒ15は水素、そしてＲ16は水素であるか又は−NH2で置換されたＣ1-6アルキル、好ましくはアミノメチルである。第三の態様において、Ｒ10又はＲ14が−（CH2）v−OR17のとき、ｖは０、そしてＲ17はヒドロキシルで置換されたＣ1-6アルキル、好ましくは−CH2CH2OH又は−CH2CH2CH2OHである。
上記式VIIの化合物において、Ｅは好ましくはフェニル、２−チエニル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル、２−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル、ビフェニル−４−イル、２−（アミノアセチルアミノ）フェニル、２−（フェニルスルホニルアミノ）フェニル又は２−（メチルスルホニルアミノ）フェニルである。その一の態様において、Ｅはフェニル又は２−チエニルであり、最も好ましくはフェニルである。
式VIIの化合物の一の態様において、Ｇ1は水素又は−CONR39R40であり、ここでＲ39及びＲ40は独立して水素又はＣ1-6アルキル、好ましくは水素、メチル又はエチルである。
上記式VIIの化合物において、Ｇ1は好ましくはメチルカルバモイル又はエチルカルバモイル、最も好ましくはエチルカルバモイルである。
式VIIの化合物の一の態様において、Ｒ1はＣ1-6アルキル、好ましくは水素又はＣ1-4アルキルである。
上記式VIIの化合物において、Ｒ1は好ましくはメチルである。
式VIIの化合物の一の態様において、Ｒ2は水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ54又はＣ1-6アルキルであり、ここでＲ54はＣ1-6アルキル、好ましくは水素、Ｃ1-6アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−CH3である。
上記式VIIの化合物において、Ｒ2は好ましくはメチル、水素又はアセチル、より好ましくはメチル又は水素、最も好ましくは水素である。
上記式VIIの化合物において、ａは好ましくは１である。
上記式VIIの化合物において、ｂは好ましくは１である。
式Ｉ〜VIIの化合物は任意のその光学異性体を、分割された、純粋なもしくは部分的に精製された光学異性体の形態で、又はそのラセミ混合物の形態で含んで成る。
本発明の好適な化合物は下記の通りである：
１−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキス−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−２−ベンジル−４−エチルセミカルバジド：
0004425992.tif 000071
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキス−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミド：
0004425992.tif 000072
１−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（２−（（（２Ｓ）−ピロリジン−２イル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−２−ベンジル−４−エチルセミカルバジド：
0004425992.tif 000073
１−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−２−ベンジル−４−エチルセミカルバジド：
0004425992.tif 000074
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキス−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）エチル）アミド：
0004425992.tif 000075
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキス−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−チエニル）エチル）アミド：
0004425992.tif 000076
（２Ｒ）−２−（（５Ｒ）−４−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキス−２−エノイル）−５−（２−ナフチル）メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピオナミド：
0004425992.tif 000077
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−５−メチルヘキス−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）−Ｎ−フェネチルプロピオナミド：
0004425992.tif 000078
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキス−２−エノン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）アミノ）−１−（（２−ナフチル）メチル）エチル）アミド：
0004425992.tif 000079
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ヘキス−２−エナミド
0004425992.tif 000080
（２Ｅ）−５−メチル−５−（メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ヘキス−２−エナミド
0004425992.tif 000081
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキス−２−エノン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド
0004425992.tif 000082
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（３−（１−アミノエチル）ベンゾイル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（２−（２−チエニル）エチル）プロピオナミド
0004425992.tif 000083
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキス−２−エノン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−１−（（２−ナフチル）メチル）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチルアミド
0004425992.tif 000084
（２Ｅ）−５−メチル−Ｎ−メチル−５−（メチルアミノ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ヘキス−２−エナミド
0004425992.tif 000085
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキス−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）プロピオナミド
0004425992.tif 000086
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキス−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（２−（２−メチルスルホニルアミノフェニル）エチル）プロピオナミド
0004425992.tif 000087
（２Ｅ）−５−アミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）エチル）−５−メチル−Ｎ−メチルヘキス−２−エナミド
0004425992.tif 000088
（２Ｅ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチル−５−メチル−５−（メチルアミノ）ヘキス−２−エナミド
0004425992.tif 000089
３−アミノメチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−｛２−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕エチル｝−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル〕ベンズアミド
0004425992.tif 000090
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキス−２−エノン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド
0004425992.tif 000091
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキス−２−エノン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔２−（２−（ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
0004425992.tif 000092
２−アミノ−Ｎ−（２−（２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキス−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル）フェニル）アセトアミド
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（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキス−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−（２−（２−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）プロピオナミド
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３−アミノメチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−｛２−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕エチル｝−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル〕ベンズアミド
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（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキス−２−エノン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
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（３Ｒ）−４−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキス−２−エノイル）−３−（（２−ナフチル）メチル）−１−フェネチルピペラジン−２−オン
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本明細書全体を通じて、式Ｉの化合物は式II，III，IV，Ｖ，VI及びVIIの化合物も含んで成ることを意図し、それ故式Ｉについての言及は式II，III，IV，Ｖ，VI及びVIIのいづれに対する言及でもある。
式Ｉの化合物は、その天然ペプチド結合の欠如により従来技術において提唱されているペプチドのそれと比べて酵素によるタンパク質分解に対して向上した耐性を示すものと信じられている。タンパク質分解に対する向上した耐性と、公知の成長ホルモン放出ペプチドに比較しての本発明の化合物のサイズの小ささとの組合せは、従来技術において提唱されているペプチドのそれと比べてその生物学的有用性が向上するものと予測される。
上記の構造式及び本明細書全体を通じて、下記の用語は下記の意味を有する：
上記で特定するＣ1-6アルキル基は線形又は枝分れ又は環状形態のいづれかの表示の長さのアルキル基を含むことを意図する。線形アルキルの例はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルである。枝分れしたアルキルの例はイソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソペンチル及びイソヘキシルである。環状アルキルの例はＣ3-6シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
上記のＣ1-6アルコキシ基は線形又は枝分れ又は環状形態のいづれかの表示の長さのアルコキシ基を含むことを意図する。線形アルコキシの例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ及びヘキソキシである。枝分れしたアルコキシの例はイソプロポキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、イソペントキシ及びイソヘキソキシである。環状アルコキシの例はシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシである。
本明細書において、「アリール」なる語は芳香環、例えば炭素環及び複素環式芳香環を含むことを意図しており、任意的に１又は複数のＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールにより置換されたフェニル、ナフチル、ピリジル、１−Ｈ−テトラゾール−５−イル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェネイル、キノリニル、ピラジニル又はイソチアゾリルより成る群から選ばれる。アリールは好ましくは、任意的にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシにより置換されたフェニル、チエニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、インドリル、キノリニル又はナフチルである。
「ハロゲン」なる語はCl，Ｆ，Br及びＩを含むことを意図する。
本発明の化合物は１又は複数の不斉中心を有し、そして立体異性体は、分割、純粋もしくは部分精製立体異性体として又はそのラセミ混合物として本発明の範囲に含まれることを意図する。
本発明の化合物は式Ｉの化合物の任意的に薬理学的に許容される塩の形態、例えば薬理学的に許容される酸付加塩であってよく、それには式Ｉの化合物を無機酸又は有機酸、例えば塩酸、臭素酸、硫酸、酢酸、リン酸、乳酸、リンゴ酸、フタル酸、クエン酸、グルタル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、スルファミン酸又はフマル酸と反応させることにより調製したものを含む。
式Ｉの化合物は薬理学的に許容される酸付加塩形態、又は適宜、アルカリ金属又はアルカリ土類金属又は低級アルキルアンモニウム塩として投与されうる。かかる塩形態は遊離塩基形態とほぼ同程度の活性を示すものと信じられている。
別の観点において、本発明は、活性成分として一般式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容される塩を、薬理学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含んで成る薬理組成物に関する。
本発明の化合物を含む薬理組成物は慣用の技術、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences，1985に記載のものにより調製され得る。当該組成物は慣用の形態、例えばカプセル、錠剤、エアゾル、溶液、懸濁物又は局所用途で存在しうる。
使用する薬理学的担体又は希釈剤は慣用の固体又は液体担体であってよい。固体担体の例はラクトース、テラ、アルバ、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、アガー、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はセルロースの低級アルキルエーテルである。液体担体の例はシロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン又は水である。
同様に、担体又は希釈剤は当業界において公知の任意の徐放材料、例えばグリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートを単独で、又はワックスと混合されて含みうる。
固体担体を経口投与のために使用するなら、当該調製品は錠剤化させる、粉末もしくはペレット形態でハードゼラチンカプセルの中に入れる、又はトローチもしくはロゼンジの形態にすることができる。固体担体の量は様々でよいが、通常は約25mg〜約１ｇであろう。液体担体を使用するなら、当該調製品はシロップ、エマルション、ソフトゼラチンカプセル又は無菌注射用液体の形態、例えば水性又は非水性液体懸濁物もしくは溶液の形態であってよい。
慣用の錠剤化技術により調製し得る典型的な錠剤は以下を含みうる：
コア：
活性化合物（遊離化合物又はその塩として）       100mg
コロイド状二酸化珪素（Aerosil）                  1.5mg
微結晶質セルロース（Avicel）                    70mg
改質セルロースゴム（Ac−Di−Sol）                7.5mg
ステアリン酸マグネシウム
コーティング：
HPMC                                           約 9mg
*Mywacett 9-40 T                               約 0.9mg
*フィルムコーティングのための可塑剤として使用するアシル化モノグリセリド。
鼻投与のためには、当該調製品はエアゾル投与のための液体担体、特に水性担体の中に溶解又は懸濁された式Ｉの化合物を含みうる。この担体は添加剤、例えば可溶化剤、例えばプロピレングリコール、界面活性剤、吸収増強剤、例えばレシチン（ホスファチジルコリン）もしくはシクロデキストリン、又は保存剤、例えばパラベンを含みうる。
一般に、本発明の化合物は投与体当り薬理学的に許容される担体と一緒に50〜200mgの活性成物を含んで成る単位投与形態において分配する。
本発明に係る化合物の用量は、薬剤として、患者、例えばヒトに投与する場合、適切には0.1〜500mg／日、例えば一回の投与当り約５〜約50mg、例えば約10mgとする。
一般式Ｉの化合物はin vivoで内因性成長ホルモンを放出する能力を有することが実証された。従って、当該化合物は成長ホルモン欠陥ヒト又は老齢の患者又は家畜等において高められた血漿成長ホルモンレベルで必要とする症状の処置において利用されうる。
即ち、特定の観点において、本発明は下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激するための薬理組成物に関連し、当該組成物は活性成分として、一般式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容される塩を、薬理学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含んで成る。
更なる観点において、本発明は下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する方法に関連し、当該方法はそれを必要とする被検体に有効な量の一般式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容される塩を投与することを含んで成る。
更なる別の観点において、本発明は下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激するための医薬の調製のための一般式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容される塩の利用に関連する。
当業者にとって、ヒトにおける成長ホルモンの現状及び潜在的な用途は多種多様であることが周知である。即ち、式Ｉの化合物は下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する目的のために投与してよく、そして成長ホルモン自体と似かよった効果又は用途を発揮するであろう。成長ホルモンの用途を以下にまとめる：高齢者における成長ホルモン放出の刺激；グルコルチコイド異化副作用の予防、骨粗しょう症の予防及び処置、NIDDMの処置、免疫系の刺激、創傷治癒の加速化、骨折修復の加速化、成長遅延の処置、成長遅延による腎不良もしくは不全の処置、成長ホルモン欠陥小児及び含む生理学的な身長の低さ及び慢性病に関わる身長の低さの処置、肥満及び肥満に関わる成長遅延の処置、食欲不振の処置、Prader−Willi症候群及びTurner症候群に関わる成長遅延の処置；火傷を負った患者の回復及び通院回数減少の加速化；子宮内成長遅延、骨格形成異常、高コルチコイド症及びCushing症候群の処置；拍動性成長ホルモン放出の誘導；ストレス状態の患者における成長ホルモンの代替；軟骨形成異常症、Noonan症候群、精神分裂症、うつ病、アルツハイマー病、遅延した創傷治癒及び心理的荒廃の処置；肺不全及び換気依存症、大手術の後のタンパク質異化応答の衰弱の処置；癌又はAIDSの如き慢性疾患による悪液質及びタンパク質損失の抑制；島細胞症等の高インスリン血症の処置；排卵誘発のための補助的な処置；胸腺発育の刺激及び胸腺機能の年齢依存性低下の予防；免疫抑制患者の処置；虚弱高齢者の筋肉強度、運動能力、皮膚の厚みの維持力、代謝ホメオスタシス、腎性ホメオスタシスの向上；骨芽細胞、骨再造形及び軟骨成長の刺激；ペットの免疫系の刺激及びペットの高齢障害の処置；家畜の成長促進及びヒツジの体毛成長の刺激。
以上の用途のため、その用量は利用する式Ｉの化合物、投与の態様及び所望する治療に依存して変わるであろう。しかしながら、0.0001〜100mg／kg体重のレベルの毎日の一般的な用量を患者及び動物に投与して内因性成長ホルモンの効率的な放出が得られる。通常、経口、鼻、肺又は経皮投与に適する投与形態は薬理学的に許容される担体又は希釈剤と組合さった約0.0001mg〜約100mg、好ましくは約0.001mg〜約50mgの式Ｉの化合物を含んで成る。
任意的に、本発明の薬理組成物は異なる活性を示す１又は複数種の化合物、例えば抗生物質又はその他の薬理学的に活性な物質と組合さって式Ｉの化合物を含んで成りうる。
投与のルートは当該活性化合物を適切な又は所望の作用部位にまで効率的に運ぶ任意のルート、例えば経口、鼻、肺、経皮又は非経腸ルートであってよく、経口ルートが好ましい。
式Ｉの化合物の薬理学的用途とは別に、それらは成長ホルモン放出の調節を調べるためのin vitro手段として有用でありうる。
式Ｉの化合物は下垂体の成長ホルモン放出能力を評価するためのin vivo手段においても有用でありうる。例えば、ヒトに対するかかる化合物の投与の前後で採取した血清サンプルを成長ホルモンについてアッセイすることができる。各血清サンプル中の成長ホルモンの比較は成長ホルモンを放出する患者の下垂体の能力を直接決定するであろう。
式Ｉの化合物は商業的に重要な化合物、例えばウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ等々、その成長速度及び程度を高めるよう、並びに乳生産を高めるよう、投与することができうる。
式Ｉの成長ホルモン分泌促進性化合物の更なる用途はその他の分泌促進性物質、例えばGHRP（２又は６）、GHRH及びその類似体、成長ホルモン及びその類似体、又はソマトメジン、例えばIGF−１及びIGF−２との組合せにある。
薬効学的方法
式Ｉの化合物をラット下垂体一次培養物における成長ホルモンを放出するその効能及び効力についてin vitro評価できうる。
ラット下垂体の単離はＯ，Sartorら、Endocrinology 116，1985，pp．952-957の改良方法である。雄のSprague−Dawleyラット（250±25ｇ）を
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Lille Skensved，Denmarkから購入した。ラットをグループケージ（動物４匹／ケージ）の中で飼育し、そして12時間のライトサイクルをもって室内に入れた。温度19〜24℃で、そして湿度は30〜60％で変えた。
ラットを断頭に処し、そして下垂体を切除した。神経伝達葉を除去し、そして残りの組織をすばやく氷冷単離用バッファー（Gey’s培地（Gibco 041−04030）；0.25％のＤ−グルコース、２％の非必須アミノ酸（Gibco 043−01140）及び１％の牛血清アルブミン（BSA）（Sigma Ａ−4503）添加）の中に入れた。この組織を小断片に切り、そして3.8mg／mlのトリプシン（Worthington # 3707 TRL−３）及び330mg／mlのDNase（Sigma Ｄ−4527）の添加した単離用バッファーに移した。この混合物を95／５％のＯ2／CO2雰囲気下で37℃にて35分70回転／minでインキュベーションした。次いでこの組織を上記のバッファーの中で３回洗浄した。標準的なパスツールピペットを用い、この組織を単一細胞へと吸引した。分散後、細胞をナイロンフィルター（160nm）で濾過して未消化組織を除去した。この細胞懸濁物をトリプシンインヒビター（0.75mg／ml，Worthington # 2879）の添加された単離用バッファーで３回洗い、そして最後に培養培地（DMEM（Gibco 041−01965：25mMのHEPES（Sigma Ｈ−3375）、４mMのグルタミン（Gibco 043−05030H）、0.075％の炭酸水素ナトリウム（Sigma Ｓ−8875）、0.1％の非必須アミノ酸、2.5％の胎児牛血清（FCS，Gibco 011−06290）、３％のウマ血清（Gibco 034−06050）、10％の新鮮ラット血清、１nMのＴ3（Sigma Ｔ−2752）及び40mg／Ｌのデキサメタソン（Sigma Ｄ−4902）pH7.3添加）の中に再懸濁し、２×105細胞／mlの密度した。この細胞をマイクロタイタープレート（Nunc，Denmark）に200ml／ウェルで播種し、そして37℃及び８％のCO2で３日間培養した。
化合物の試験
培養後、細胞を刺激バッファー（１％のBSA（Sigma Ａ−4503）、0.25％のＤ−グルコース（Sigma Ｇ−5250）及び25mMのHEPES（Sigma Ｈ−3375）pH7.3の添加したHanksバランス塩溶液（Gibco 041−04020）で２回刺激し、そして37℃で１時間インキュベーションした。このバッファーを90mlの刺激バッファー（37℃）と交換した。10mlの試験化合物溶液を加え、そしてこれらのプレートを37℃及び５％のCO2で15分インキュベーションした。培地を捨て、そしてGH含有量をrGH SPA試験系で分析した。
全ての化合物を10pM〜100mMに範囲する用量で試験した。用量−応答関係をHill等式（Fig P．Biosoft）を用いて構築した。効能（最大GH放出、Ｅmax）はGHRP−６のＥmaxの％で表示した。効力（Ｅ50）はGH放出の最大刺激の半分を誘導する濃度として決定した。
式Ｉの化合物をその代謝的安定性について評価できうる。
化合物を水に１mg／mlの濃度で溶解した。この溶液25mlを175mlの対応の酵素溶液に加える（約１：５の酵素：基質の比（ｗ／ｗ）をもたらす）。この溶液を37℃で一夜放置する。10mlの様々な溶液をフローインジェクション・エレクトプレー・質量スペクトル（ESMS）により、分子イオンの選定イオンモニターにより対応のゼロサンプルに対して分析した。このシグナルがゼロサンプルと比べて20％以上低下していたら、溶液の残りをHPLC及び質量スペクトルにより分析し、分解の程度及び部位を正確に同定する。
様々な溶液がペプチドを分解する能力を確認するためにいくつかの標準ペプチド（ACTH ４−10、アンジオテンシン１−14及びグルカゴン）を安定性試験に含ませた。
標準ペプチド（アンジオテンシン１−14，ACTH ４−10及びグルカゴン）はSigma，MO，USAより購入した。
酵素（トリプシン、キモトリプシン、エラスターゼアミノペプチダーゼＭ並びにカルボキシペプチダーゼＹ及びＢ）は全てBoehringer Mannheim GmbH（Mannheim，Germany）より購入した。
膵臓酵素混合物：トリプシン、キモトリプシン及びエラスターゼ；100mMの炭酸水素アンモニウムpH8.0（全て0.025mg／mlの濃度）。
カルボキシペプチダーゼ混合物：カルボキシペプチダーゼＹ及びＢ；50mMの酢酸アンモニウムpH4.5（全て0.025mg／mlの濃度）。
アミノペプチダーゼＭ溶液：アミノペプチダーゼＭ（0.025mg／ml）；100mlの炭酸水素アンモニウムpH8.0。
質量スペクトルを２通りの質量スペクトル計を用いて実施した。エレクトロスプレーイオン源の備ったSciex API IIIトリプル・クアドルポートLC−MS装置（Sciex Instruments，Thornhill，Ontario）及びBio−lon 20タイム−オブ−フライトプラスマ脱離装置（Bio−Ion Nordic AB，Uppsala，Sweden）。
当該化合物（分解の前後）の定量はAPI III装置で、被検物のフローインジェクションによる注目の分子イオンの単独イオンモニターを利用して行った。100ml／minの液流（MeOH：水＝１：１）はABI 140B HPLCユニット（Perkin−Elmer Applied Biosystems Divisions，Foster City，CA）によりコントロールした。この装置パラメーターは標準の作動条件を設定し、そしてSIMモニターは最強の分子イオン（ほとんどの場合、これは二倍帯電分子イオンに対応する）を利用して実施した。
分離産物の同定は更にプラスマ脱離質量スペクトル（PDMS）の利用を包括し、ここではサンプルをニトロセルロースコート化標的に塗布し、そして標準の装置設定を利用する。これにより決定された質量の精度は一般に0.1％より良い。
分解産物の分割及び単離はHY−TACH  Ｃ−18逆相4.6×105mm HPLCカラム（Hewlett−Packard Company，Palo Alto，CA）を用い、標準のアセトニトリル：TFA分離勾配により行った。使用したHPLC系はHP1090M（Hewlett−Packard Company，Palo Alto，CA）とした。
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実施例
式Ｉの化合物及びそれを含む調製品の調製のための方法を以下の限定でない実施例により更に説明する。
化合物の構造は元素分析（MA）核磁気共鳴（NMR）又は質量スペクトル（MS）により確認した。NMRシフト（ｄ）は百万分率（ppm）で示し、そして選定のピークのみを示す。mpは融点であり、そして℃で示す。カラムクロマトグラフィーはW．C．Stillら、J．Org．Chem．1978，43，2923-2925に記載の技術を利用し、Merckシリカゲル（Art 9385）で実施した。出発材料として用いる化合物は公知の化合物であるか、又は周知の方法により容易に調製できる化合物のいづれかである。
略語：
TCL ：薄層クロマトグラフィー
DMSO：ジメチルスルホキシド
min ：分
ｈ  ：時間
HPLC分析：
方法Ａ１
RP−分析は218 TP 54  4.6nm×250mmの５ｍのＣ−18シリカカラム（The Seperations Group，Hesperia）に42℃で１ml／minで溶出させて214，254，276及び301nmでUV検出をすることを利用して実施した。カラムは、0.1Ｍの硫酸アンモニウムより成り、４Ｍの硫酸でpH2.5に合わせたバッファー中の５％のアセトニトリルで平衡にした。注入後、サンプルを50分かけて同バッファー中での５％乃至60％勾配により溶出させた。
実施例１
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキス−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミド
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Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
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（２Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（1.40ｇ，4.3mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）及びジクロロメタン（５ml）に溶解した。ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.59ｇ，4.3mmol）を固体として加えた。この溶液を０℃に冷やした。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.99ｇ，5.2mmol）を加えた。この溶液を０℃で20min撹拌した。Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミン（0.86ml，6.8mmol）を加えた。この溶液を16ｈ撹拌し、その間それを室温にまで温めた。それを水（300ml）及び酢酸エチル（150ml）で希釈した。10％の硫酸水素ナトリウム溶液（80ml）を加えた。相分離を行った。水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（200ml）で洗い、そして硫酸マグネシウムで乾かした。溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤として１：１の酢酸エチル／ヘプタンを利用するシリカ（90ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1.89ｇのＮ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：ｄ1.01，1.09，1.25及び1.30（全てｓ，９Ｈと一緒）；2.60−3.85（ｍ，12Ｈ）；4.75，5.03，5.31及び5.37（全てdd，１Ｈと一緒）；7.00−7.85（ｍ，12Ｈ）。
（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミド
0004425992.tif 000102
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（1.84ｇ，4.12mmol）をジクロロメタン（６ml）に溶かした。この溶液を０℃に冷やした。トリフルオロ酢酸（６ml）を加えた。この溶液を０℃で10分撹拌した。この溶媒を20℃で真空除去した。その残渣をジクロロメタン（100ml）に溶かし、そして溶媒を真空除去した。この手順を２回繰り返した。この粗生成物を溶出剤としてジクロロメタン／メタノール／25％の水性アンモニア（100：10：１）を利用するシリカ（70ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、350mgの（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミドを得た、
1Ｈ−NMR（CDCl3）：ｄ1.72（br，１Ｈ）；2.12，2.30，2.44及び2.87（全てｓ，６Ｈと一緒）；2.58，2.76，2.91，2.98，3.09，3.25，3.50，3.61及び3.73（全てｍ，７Ｈと一緒）；6.90−7.85（ｍ，12Ｈ）。
（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブト−３−エニルカルバミン酸tert−ブチルエステル
0004425992.tif 000103
（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキス−３−エノン酸（303mg，1.04mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）及びジクロロメタン（２ml）に溶解した。ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（170mg，1.25mmol）を固体として加えた。この溶液を０℃に冷やした。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（299mg，1.56mmol）を加えた。この溶液を０℃で10分撹拌した。（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミド（360mg，1.04mmol）をジクロロメタン（２ml）に溶かし、そしてこの反応混合物に加えた。エチルジイソプロピルアミン（0.18ml，1.04mmol）を加えた。この反応混合物を16ｈ撹拌し、その間にそれを室温にまで温めた。この溶液を水（200ml）及び酢酸エチル（150ml）で希釈した。10％の水性硫酸水素ナトリウム（50ml）を加えた。相分離を行い、そしてその水性相を酢酸エチルで抽出した（４×50ml）。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（200ml）で洗い、そして硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン１：１を利用するシリカ（110ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、546mgの（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブト−３−エニルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：ｄ1.14，1.17，1.23及び1.26（全てｓ，６Ｈと一緒）；1.38及び1.41（共にｓ，９Ｈと一緒）；2.40−3.10，3.30−3.60及び3.92（全てｍ，８Ｈと一緒）；2.78，2.89及び3.03（全てｓ，６Ｈと一緒）；4.28及び4.40（共にbr，１Ｈと一緒）；5.78及び5.85（共にdd，１Ｈと一緒）；6.15及び6.23（共にｄ，１Ｈと一緒）；6.70及び6.80（共にｍ，１Ｈと一緒）；7.00−7.85（ｍ，12Ｈ）。
（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブト−３−エニルカルバミン酸tert−ブチルエステル（528mg，0.85mmol）をジクロロメタン（２ml）に溶かした。トリフルオロ酢酸（２ml）を加えた。この溶液を室温で10分撹拌した。溶媒を20℃で真空除去した。その残渣をジクロロメタン（50ml）に溶かし、そして溶媒を真空除去した。この手順を２回繰り返した。その粗生成物を溶出剤としてジクロロメタン／メタノール／25％の水性アンモニア（100：10：１）を利用するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、320mgの表題の化合物を遊離塩基として得た。その100mgを酢酸エチル（３ml）に溶かした。酢酸エチル中の３Ｍの塩化水素（0.7ml）を加えた。この溶媒を真空除去した。その残渣を４Ｍの硫酸でpH2.5に合わせた0.lＭの硫酸アンモニウムバッファー中の30乃至43％のアセトニトリルの勾配で40℃にて25mm×250mmの10ｍのＣ18シリカカラムでの２回のHPLCクロマトグラフィーにより精製した。ペプチド含有画分を集め、３容量の水で希釈し、そして0.1％のトリフルオロ酢酸で平衡にしておいたSep−Pak（登録商標）Ｃ18カートリッジ（Waters part．# 51910）に載せた。ペプチドをSep−Pak（登録商標）カートリッジから0.1％のトリフルオロ酢酸水溶液中の70％のアセトニトリルで溶出させた。この生成物を凍結乾燥させて10mgの表題の化合物をトリフルオロアセテートとして得た。
NMR（CDCl3，選定値，遊離塩基）：ｄ1.04，1.05，1.11及び1.12（全てｓ，６Ｈと一緒）；5.78及び5.87（共にdd，１Ｈと一緒）；6.14及び6.23（共にｄ，１Ｈと一緒）；6.78及び6.87（共にdt，１Ｈと一緒）。
MS：472.1〔Ｍ＋Ｈ〕+。
実施例２
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−５−メチルヘキス−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）−Ｎ−フェネチルプロピオナミド
0004425992.tif 000104
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−（（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシジメチルシリルオキシ）プロピルアミノ）−５−メチルヘキス−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）−Ｎ−フェネチルプロピオナミド
0004425992.tif 000105
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキス−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミド（179mg，0.38mmol）をメタノール（10ml）に溶かした。氷酢酸（0.30ml，5.30mmol）及びモレキュラーシーブ（３Å，5.0ｇ）を順々に加えた。（２Ｒ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパノール（500mg，2.66mmol）をメタノール（３ml）に溶かし、そしてこの反応混合物に加えた。シアノ硼水素化ナトリウム（95mg，1.51mmol）を固体として加えた。この反応混合物を室温で３ｈ撹拌した。更なる部のシアノ硼水素化ナトリウム（95mg，1.51mmol）を加えた。この反応混合物を室温で16ｈ撹拌した。モレキュラーシーブをセリートプラグで濾過除去し、それをメタノール（30ml）で洗った。溶媒を真空除去した。その残渣を水／１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（50ml／50ml）に溶かした。その溶液をジエチルエーテルで抽出した（３×50ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン／トリエチルアミン（10：10：１）を利用するシリカ（60ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、160mgの（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−（（２Ｒ）−tert−ブトキシジメチルシリルオキシ）−プロピルアミノ）−５−（メチルヘキス−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）−Ｎ−フェネチルプロピオナミドを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定値）：ｄ＝5.80及び5.86（ｔ及びdd，１Ｈと一緒）；6.14及び6.23（共にｄ，１Ｈと一緒）；6.85（ｍ，１Ｈ）。
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−（（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシジメチルシリルオキシ）−プロピルアミノ）−５−メチルヘキス−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）−Ｎ−フェネチルプロピオナミド（135mg，0.21mmol）をTHF（２ml）に溶かした。1.1Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（0.42ml，0.46mmol）を加えた。この反応混合物を室温で１ｈ撹拌した。この溶液を酢酸エチル（50ml）で希釈した。それを飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した（３×20ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その残渣を溶出剤としてジクロロメタン／メタノール／25％の水性アンモニア（100：10：１）を利用するシリカ（20ｇ）で精製し、24mgの粗生成物を得た。その残渣を25mm×250mmの10ＭのＣ18シリカカラムでの40℃での、４Ｍの硫酸でpH2.5に合わせた0.1Ｍの硫酸アンモニウムバッファー中の30.0乃至43.5％のアセトニトリルの勾配によるHPLCクロマトグラフィーにより精製した。ペプチド含有画分を集め、３容量の水で希釈し、そして0.1％のトリフルオロ酢酸で平衡にしたSep−Pak（登録商標）Ｃ18カートリッジ（Waters part．# 51910）に載せた。このペプチドを0.1％のトリフルオロ酢酸水溶液中の70％のアセトニトリルによりSep−Pak（登録商標）カートリッジから溶出させた。この生成物を凍結乾燥させて10.7mgの表題の化合物をトリフルオロアセテートとして得た。
HPLC：Ｒt35.13（Ａ１）
Ｒt37.08（Ｂ１）
MS：  530.8±0.5（Ｍ＋１）
実施例３
（２Ｒ）−２−（（５Ｒ）−４−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキス−２−エノイル）−５−（２−ナフチル）メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピオナミド
0004425992.tif 000106
（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェネチルアミノ）メチル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tertブチルエステル
0004425992.tif 000107
Ｄ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（1.50ｇ，8.35mmol）及び（１Ｒ）−１−ホルミル−２−（２−ナフチル）エチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（2.50ｇ，8.35mmol）をメタノール（40ml）に溶解した。モレキュラーシーブ（３Å，30ｇ）及び酢酸（３ml）を加え、そしてこの混合物を氷で冷やし、そしてシアノ硼水素化ナトリウム（0.80ｇ，12.5mmol）を加えた。この混合物を室温で一夜撹拌した。水（30ml）及び飽和水性炭酸水素ナトリウム（30ml）を加え、そしてこの混合物を塩化メチレンで抽出した（３×40ml）。合わせた有機相を乾かし（硫酸マグネシウム）、そしてその溶媒を真空除去した。その残渣を溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン（１：１）を使用するシリカ（３×30cm）でのクロマトグラフィーにかけ、1.19ｇの（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチルアミノ）メチル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tertブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR：（CDCl3）ｄ1.37（ｓ，９Ｈ）；2.32（dd，１Ｈ）；2.49−2.71（ｍ，４Ｈ）；2.75（ｄ，３Ｈ）；3.21（ｍ，２Ｈ）；3.94（ｍ，１Ｈ）；4.32（ｄ，１Ｈ）；7.12−7.81（12 arom.Ｈ）。
（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−クロロアセチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）アミノ）メチル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tertブチルエステル
0004425992.tif 000108
（（１Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−１−メチルカルバモイル−２−フェニルエチルアミノ）メチル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（1.00ｇ，2.18mmol）を塩化メチレン（20ml）に溶解した。ジイプロピルエチルアミン（0.37ml，2.13mmol）を加え、そしてこの混合物を氷で冷やした。無水クロロ酢酸（0.37ｇ，2.18mmol）を塩化メチレン（20ml）に溶かし、そして滴下した。この混合物を一夜撹拌した。無水クロロ酢酸（0.18ｇ，1.09mmol）を加え、そしてこの混合物を１ｈ撹拌した。水（20ml）及び塩化メチレン（20ml）を加え、そして有機相を水性硫酸水素ナトリウム溶液（10％，25ml）、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（25ml）で洗い、そして乾かし（硫酸マグネシウム）、そして溶媒を真空除去した。その残渣を溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン（１：１）を利用するシリカ（３×30cm）でのクロマトグラフィーにかけ、0.57ｇの（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−クロロアセチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）アミノ）メチル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tertブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR：（CDCl3）（主要施光体の選定ピーク）ｄ1.38（ｓ，９Ｈ）；2.80（ｄ，３Ｈ）；3.95（ｍ，２Ｈ）；6.90−7.78（12 arom.Ｈ）。
ESMS：ｍ／ｚ 538
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロピル）−Ｎ−クロロアセチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピオナミド
0004425992.tif 000109
（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−クロロアセチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）アミノ）メチル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tertブチルエステル（0.56ｇ，1.04mmol）をトリフルオロ酢酸（４ml）及び塩化メチレン（４ml）の混合物に溶かし、そして40分撹拌した。この溶媒を真空除去し、そして塩化メチレンを加え、そして真空除去して（３×10ml）0.69ｇの（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロピル）−Ｎ−クロロアセチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピオナミドをトリフルアセテートとして得た。
1Ｈ−NMR：（CDCl3）（主要施光体の選定ピーク）ｄ2.67（ｄ，３Ｈ）；3.85，3.95（２重ｄ（AB−系），２Ｈ）；4.55（ｔ，１Ｈ）。
ESMS：ｍ／ｚ：438（Ｍ＋Ｈ）+
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（（５Ｒ）−５−（（２−ナフチル）メチル）−２−オキソピペラジン−１−イル）−３−フェニルプロピオナミド
0004425992.tif 000110
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロピル）−Ｎ−クロロアセチル−アミノ）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピオナミド（0.69ｇ，1.58mmol）をメタノール（14ml）に溶かし、そして炭酸水素ナトリウム（0.40ｇ，4.73mmol）及び水（７ml）を加えた。この混合物を室温で一夜撹拌した。その溶媒を真空除去し、そしてその残渣を酢酸エチル（30ml）及び飽和水性炭酸水素ナトリウム（20ml）の混合物に溶かした。この混合物を酢酸エチルで抽出した（４×20ml）。合わせた有機相を乾かし（硫酸マグネシウム）、そしてその溶媒を真空除去した。その残渣を塩化メチレン／メタノール／25％の水性アンモニア（100：10：１）を利用するシリカ（２×20cm）でのクロマトグラフィーにかけ、0.19ｇの（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（（５Ｒ）−５−（（２−ナフチル）メチル）−２−オキソピペラジン−１−イル）−３−フェニルプロピオナミドを得た。
1Ｈ−NMR：（CDCl3）ｄ2.74（ｄ，３Ｈ）；2.78−3.05（ｍ，５Ｈ）；3.22（dd，１Ｈ）；3.30（ｍ，１Ｈ）；3.32，3.55（２重，ｄ（AB−系），２Ｈ）；5.27（dd，１Ｈ）；6.34（ｓ（br），１Ｈ）；7.05−7.78（12 arom.Ｈ）。
ESMS：ｍ／ｚ 403（Ｍ＋Ｈ）+
（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−５−（（２Ｒ）−４−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−２−（（２−ナフチル）メチル）−５−オキソピペラジン−１−イル）−５−オキソペント−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
0004425992.tif 000111
（２Ｅ）−５−メチル−５−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）ヘキス−２−エノン酸を塩化メチレン（10ml）に溶かした。１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（60mg，0.46mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（100mg，0.51mmol）を加え、そしてこの混合物を15min撹拌した。（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（（５Ｒ）−５−（（２−ナフチル）メチル）−２−オキソピペラジン−１−イル）−３−フェニルプロピオナミド（185mg，0.46mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（0.08ml）を加え、そしてこの混合物を一夜撹拌した。水（10ml）及び塩化メチレン（10ml）を加え、そしてこの混合物を水性硫酸水素ナトリウム溶液（10％，20ml）、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（20ml）で洗い、乾かし（硫酸マグネシウム）、そして溶媒を真空除去した。この残渣を溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン（１：１）を利用するシリカ（３×30cm）でのクロマトグラフィーにかけ、0.20ｇの（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−５−（（２Ｒ）−４−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−２−（（２−ナフチル）メチル）−５−オキソピペラジン−１−イル）−５−オキソペント−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR：（CDCl3）（主要施光体の選定ピーク）ｄ1.21（ｓ，６Ｈ）；1.38（ｓ，９Ｈ）；2.91（ｄ，３Ｈ）；5.35（dd，１Ｈ）；5.42（ｔ，１Ｈ）。
（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−５−（（２Ｒ）−４−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）−２−（（２−ナフチル）メチル）−５−オキソピペラジン−１−イル）−５−オキソペント−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.20ｇ，0.32mmol）を塩化メチレン（２ml）及びトリフルオロ酢酸（２ml）に溶かし、そして７min撹拌した。水（１ml）及び塩化メチレン（10ml）を加え、そしてpHを固体炭酸水素ナトリウムにより中性にまで調整した。この水性相を塩化メチレンで抽出した（３×８ml）。合わせた有機相を乾かし（硫酸マグネシウム）、そして溶媒を真空除去して0.160ｇの表題の化合物を得た。
1Ｈ−NMR：（CDCl3）（主要施光体の選定ピーク）ｄ1.28（ｓ，３Ｈ）；1.35（ｓ，３Ｈ）；2.75（ｄ，３Ｈ）；4.05，4.30（AB，２Ｈ）；5.05（dd，１Ｈ）；5.27（dd，１Ｈ）；6.15（ｄ，１Ｈ）。
HPLC：ｒt＝28.8min（Ａ１）
実施例４
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ヘキス−２−エナミド
0004425992.tif 000112
３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピルカルバミン酸tert−ブチルエステル
0004425992.tif 000113
０℃にて、エチルクロロホルメート（1.10 1/2，11.5mmol）をテトラヒドロフラン（10ml）中の３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブタノン酸（2.50ｇ，11.5mmol）及びトリエチルアミン（1.92ml，13.8mmol）の溶液に滴下した。この溶液を０℃で40min撹拌した。形成された沈渣を濾過除去し、そしてテトラヒドロフラン（20ml）で洗った。この液体をすばやく０℃に冷やした。テトラヒドロフラン（14.4ml，28.8mmol）中の硼水素化リチウムの２Ｍの溶液を滴下した。この溶液を０℃で２ｈ撹拌し、次いで室温にまで４ｈかけて温めた。それを０℃に冷やした。メタノール（５ml）を静かに加えた。１Ｎの塩酸（100ml）を加えた。この溶液を酢酸エチルで抽出した（２×100ml，３×50ml）。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100ml）で洗い、そして硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を酢酸エチル／ヘプタン１：２を利用するシリカ（110ｇ）でのクロマトグラフィーにかけ、1.84ｇの３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピルカルバミン酸tert−ブチルエステルが得られた。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：＿ｄ1.33（ｓ，６Ｈ）；1.44（ｓ，９Ｈ）；1.88（ｔ，２Ｈ）；1.94（br，１Ｈ）：3.75（ｑ，２Ｈ）；4.98（br，１Ｈ）。
３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタナール
0004425992.tif 000114
ジメチルスルホキシド（1.22ml，17.2mmol）をジクロロメタン（15ml）中の−78℃のオキサリルクロリド（1.1ml，12.9mmol）の溶液に加えた。この混合物を−78℃で15min撹拌した。ジクロロメタン（10ml）中の３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピルカルバミン酸tert−ブチルエステル（1.75ｇ，8.6mmol）の溶液を15分かけて滴下した。この溶液を−78℃で更に15min撹拌した。トリエチルアミン（6.0ml，43mmol）を加えた。この溶液を−78℃で５min撹拌し、次いで室温にまで温めた。この溶液をジクロロメタン（100ml）で希釈し、そして１Ｎの塩酸（100ml）で抽出した。その水性相をジクロロメタン（50ml）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100ml）で洗い、そして硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を酢酸エチル／ヘプタン（１：３）によるシリカ（140ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにかけ、1.10ｇの３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタナールを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：＿ｄ1.39（ｓ，６Ｈ）；1.45（ｓ，９Ｈ）；2.85（ｄ，２Ｈ）；4.73（br，１Ｈ）：9.80（ｔ，１Ｈ）。
エチル（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキス−２−エノエート
0004425992.tif 000115
トリエチルホスホノアセテート（1.96ml，4.8mmol）をテトラヒドロフラン（30ml）に溶解した。カリウムtert−ブトキシド（1.10ｇ，9.8mmol）を加えた。この溶液を室温で40分撹拌した。テトラヒドロフラン（６ml）中の３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタナール（1.10ｇ，5.5mmol）の溶液を加えた。この溶液を室温で75min撹拌した。それを酢酸エチル（100ml）及び１Ｎの塩酸（100ml）で希釈した。相分離を行った。その水性相を酢酸エチルで抽出した（２×50ml）。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（60ml）で洗い、そして硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を酢酸エチル／ヘプタン（１：４）でのシリカ（90ｇ）によるカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.27ｇの（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキス−２−エノエートを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：＿ｄ1.30（ｓ，６Ｈ）；1.30（ｔ，３Ｈ）；1.46（ｓ，９Ｈ）；2.62（ｄ，２Ｈ）：4.27（ｑ，２Ｈ）；4.42（br，１Ｈ）；5.88（ｄ，１Ｈ）；6.94（td，１Ｈ）。
（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキス−２−エノン酸
0004425992.tif 000116
エチル（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキス−２−エノエート（1.233ｇ，4.54mmol）をジオキサン（20ml）に溶解した。水酸化リチウム（0.120ｇ，5.00mmol）を固体として加えた。水（10ml）を、透明な溶液に達するまで加えた。この溶液を室温で16ｈ撹拌した。この溶液を水（70ml）で希釈し、そしてtert−ブチルメチルエーテルで抽出した（２×100ml）。その水性相を１Ｎの硫酸水素ナトリウム溶液（pH＝１）で酸性にし、そしてtert−ブチルエチルエーテルで抽出した（３×70ml）。その有機相を合わせ、そして硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去して1.05ｇの（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキス−２−エノン酸を得た。その粗生成物を更なる合成のために用いた。
1Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6）：＿ｄ1.15（ｓ，６Ｈ）；1.35（ｓ，９Ｈ）；2.53（ｄ，２Ｈ）；5.75（ｄ，１Ｈ）：6.57（br，１Ｈ）；6.75（td，１Ｈ）；12.15（ｓ，１Ｈ）。
Ｎ−（２−（２−チエニル）エチル）ホルムアミド
0004425992.tif 000117
２−（２−チエニル）エチルアミン（15.0ｇ，118mmol）をギ酸に溶解させ、その間水浴で冷却しておいた。この溶液を０℃に冷やした。無水酢酸（45ml）を滴下した。その反応混合物を室温で３ｈ撹拌した。それを０℃に冷やし、そして水（45ml）を滴下した。この混合物を16ｈ撹拌し、その間に室温にまで温めた。その溶媒を真空除去した。その残渣を酢酸エチルに溶かした（300ml）。その溶液を水（２×150ml）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（200ml）で洗った。それを硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を酢酸エチル／ヘプタン（２：１）を利用するシリカ（180ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、14.30ｇのＮ−（２−（２−チエニル）エチル）ホルムアミドを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：＿ｄ3.07（ｔ，２Ｈ）；3.59（ｑ，２Ｈ）；5.90（br，１Ｈ）；6.85（ｄ，１Ｈ）：6.95（dd，１Ｈ）；7.17（ｄ，１Ｈ）；8.12（ｓ，１Ｈ）。
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−チエニル）エチル）アミン
0004425992.tif 000118
７℃にて、テトラヒドロフラン（200ml）中のＮ−（２−（２−チエニル）エチル）ホルムアミド（9.98ｇ，63.8mmol）の溶液をテトラヒドロフラン（200ml）中の硼水素化ナトリウム（2.89ｇ，76.5mmol）の懸濁物に加えた。この混合物を10min撹拌した。テトラヒドロフラン（200ml）中のヨウ素（8.09ｇ，31.9mmol）の溶液を滴下した。この反応混合物を７℃で30min撹拌し、そして室温で30min撹拌した。それを16ｈ還流加熱した。この反応混合物を７℃に冷却した。メタノール（500ml）を滴下した。この溶媒を真空除去した。その残渣を20％の水性水酸化ナトリウム溶液（500ml）及びtert−ブチルメチルエーテル（200ml）に溶かした。相分離を行った。その水性相をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した（２×200ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤としてジクロロメタン／メタノール／25％の水性アンモニア（100：10：１）を利用するシリカ（220ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、2.82ｇのＮ−メチル−Ｎ−（２−（２−チエニル）エチル）アミンを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：＿ｄ2.05（ｓ，１Ｈ）；2.46（ｓ，３Ｈ）；2.90（ｔ，１Ｈ）；3.04（ｔ，２Ｈ）：6.84（ｄ，１Ｈ）；6.94（dd，１Ｈ）；7.15（ｄ，１Ｈ）。
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
0004425992.tif 000119
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（4.52ｇ，13.7mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ml）及びジクロロメタン（６ml）に溶解した。１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（1.86ｇ，13.7mmol）を固体として加えた。この溶液を０℃に冷やした。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（2.63ｇ，13.7mmol）を加えた。この溶液を０℃で15min撹拌した。ジクロロメタン（６ml）中のＮ−メチル−Ｎ−（２−（２−チエニル）エチル）アミンの溶液を加えた。エチルジイソプロピルアミン（2.37ml，13.7mmol）を加えた。この反応混合物を16ｈ撹拌し、その間にそれは室温にまで温まった。それを酢酸エチル（200ml）で希釈した。その混合物を１Ｎの塩酸（150ml）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（150ml）で洗った。それを硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン（１：２）を利用するシリカ（100ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、5.57ｇのＮ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定値）：＿ｄ4.84，5.05及び5.86（dd，dd及びｍ，１Ｈと一緒）：6.60−7.90（ｍ，1OＨ）。
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（２−（２−チエニル）エチル）プロピオナミド
0004425992.tif 000120
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（5.17ｇ，11.4mmol）をジクロロメタン（12ml）に溶解した。この溶液を０℃に冷やした。トリフルオロ酢酸（12ml）を加えた。この反応混合物を０℃で15min撹拌した。その溶媒を20℃で真空除去した。その残渣をジクロロメタン（３×60ml）と一緒に蒸留した。その粗生成物を溶出剤としてジクロロメタン／メタノール／25％の水性アンモニア（100：10：１）を利用するシリカ（80ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1.91ｇの（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（２−（２−チエニル）エチルプロピオナミドを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：＿ｄ2.18，2.32，2.46及び2.89（全てｓ，６Ｈと一緒）；2.50−3.60（ｍ，６Ｈと一緒）；3.65及び3.75（共にdd，１Ｈと一緒）；6.58及び6.69（共にｄ，１Ｈと一緒）；6.87，7.10，7.35，7.45，7.76（全てｍ，８Ｈと一緒）；7.62及び7.65（共にｓ，１Ｈと一緒）。
（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブト−３−エニルカルバミン酸tert−ブチルエステル
0004425992.tif 000121
（２Ｅ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルヘキス−２−エノン酸（380mg，1.56mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）及びジクロロメタン（２ml）に溶解した。１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（299mg，1.56mmol）を固体として加えた。この溶液を０℃に冷やした。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（380mg，1.56mmol）を加えた。この溶液を15min ０℃で撹拌した。ジクロロメタン（２ml）中の（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（２−（２−チエニル）エチル）プロピオナミド（500mg，1.42mmol）の溶液を加えた。エチルジイソプロピルアミン（0.25ml，1.42mmol）を加えた。この溶液を16ｈ撹拌し、その間にそれは室温にまで温まった。それを酢酸エチル（70ml）で希釈し、そして１Ｎの塩酸（100ml）で洗った。その有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100ml）で洗い、そして硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン（１：１）を利用するシリカ（150ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、679mgの（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブト−３−エニルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定値）：＿ｄ1.14，1.17，1.21及び1.24（全てｓ，６Ｈと一緒）；1.39及び1.41（共にｓ，９Ｈと一緒）；2.82，2.91，3.03及び3.06（全てｓ，６Ｈと一緒）；5.84及び5.88（共にdd，１Ｈと一緒）；6.15及び6.26（共にｄ，１Ｈと一緒）。
（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブト−３−エニルカルバミン酸tert−ブチルエステル（640mg，1.11mmol）をジクロロメタン（３ml）に溶かした。この溶液を０℃に冷やした。トリフルオロ酢酸（３ml）を加えた。この溶液を０℃で15min撹拌した。その溶媒を温めずに真空除去した。その残渣をジクロロメタンと一緒に蒸留させた（３×50ml）。その粗生成物を溶出剤としてジクロロメタン／メタノール／25％の水性アンモニア（100：10：１）を利用するシリカ（60ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、416mgの表題の化合物を得た。
HPLC：Ｒt＝33.48min（Ａ１）
Ｂt＝35.13min（Ｂ１）
MS：  478.2，〔Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定値）：＿ｄ1.04，1.05，1.11及び1.11（全てｓ，６Ｈと一緒）；2.80，2.90，3.04及び3.07（全てｓ，６Ｈと一緒）；5.83及び5.88（共にdd，１Ｈと一緒）；6.14及び6.25（共にｄ，１Ｈと一緒）。
生物学的試験のため、表題の化合物を0.5Ｍの酢酸に溶かし、そして凍結乾燥した。
実施例５
（２Ｅ）−５−メチル−５−（メチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ヘキス−２−エナミド
0004425992.tif 000122
（２Ｅ）−５−（Ｎ−（tertブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−５−メチルヘキス−２−エノン酸
0004425992.tif 000123
（２Ｅ）−５−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキス−２−エノン酸（5.00ｇ；20.6mmol）をテトラヒドロフラン（70ml）に溶解した。ヨウ化メチル（10.3ml；164mmol）を加え、そしてその溶液を０℃に冷やした。水素化ナトリウム（油中60％）（2.07ｇ；61.6mmol）を小分けして加え、そしてその溶液を室温で４日間撹拌した。酢酸エチル（70ml）及び水（60ml）を滴下し、そしてその溶媒を真空除去した。その粗生成物を水（40ml）及びエーテル（40ml）に溶解した。その有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水性溶液（30ml）で洗った。その水性相を混合し、そして５％の水性クエン酸をpH３に至るまで加えた。その水性相を酢酸エチルで抽出した（４×50ml）。その有機相を水（２×40ml）、チオ硫酸ナトリウムの水性溶液（５％；40ml）、水（40ml）で洗い、MgSO4で乾かし、そしてその溶媒を真空除去した。その残渣を酢酸エチル（45ml）に溶解し、そして硫酸水素ナトリウムの水性溶液（10％；３×30ml）で洗い、MgSO4で乾かし、そして真空で濃縮して4.00ｇの（２Ｅ）−５−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−５−メチルヘキス−２−エノン酸を得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：ｄ1.38（ｓ，６Ｈ），1.45（ｓ，９Ｈ）；2.80（ｄ，２Ｈ）；2.85（ｓ，３Ｈ）；5.88（ｄ，１Ｈ）；7.01（ｑ，１Ｈ）。
Ｎ−メチル−Ｎ−（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブト−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
0004425992.tif 000124
（２Ｅ）−５−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−５−メチルヘキス−２−エノン酸（146mg，0.57mmol）をジクロロメタン（２ml）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）に溶解した。１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（72mg，0.57mmol）を固体として添加した。この溶液を０℃に冷やした。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（109mg，0.57mmol）を加えた。この溶液を０℃で15min撹拌した。ジクロロメタン（２ml）中の（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（２−（２−チエニル）エチル）プロピオナミド（200mg，0.57mmol）を加えた。エチルジイソプロピルアミン（0.1ml，0.57mmol）を加えた。この反応混合物を16ｈ撹拌し、その間にそれは室温にまで温まった。それを酢酸エチル（50ml）で希釈し、そして１Ｎの塩酸で洗った。その水性相を酢酸エチルで抽出した（２×20ml）。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（40ml）で洗い、そして硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤として酢酸エチル／ヘプタンを利用するシリカ（80ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、270mgのＮ−メチル−Ｎ−（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブト−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定値）：ｄ2.67，2.76，2.82，2.90，3.03及び3.05（全てｓ，９Ｈと一緒）；5.85（ｍ，１Ｈ）；6.10及び6.22（共にｄ，１Ｈと一緒）。
Ｎ−メチル−Ｎ−（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブト−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（221mg，0.37mmol）をジクロロメタン（２ml）に溶かした。この溶液を０℃に冷やした。トリフルオロ酢酸（２ml）を加えた。この溶液を０℃で20min撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（10ml）を加えた。この混合物を固体炭酸カリウムでpH＝９に合わせた。この混合物を水（820ml）で希釈した。それをtert−ブチルメチルエーテルで抽出した（３×30ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤としてジクロロメタン／メタノール／25％の水性アンモニアを利用するシリカ（30ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、125mgの表題の化合物を得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定値）：ｄ1.00及び1.08（共にｓ，６Ｈと一緒）；2.23及び2.30（共にｓ，３Ｈと一緒）；2.80，2.89，3.04及び3.07（全てｓ，６Ｈと一緒）；5.85（ｍ，１Ｈ）；6.13及び6.25（共にｄ，１Ｈと一緒）。
HPLC：33.27min（Ａ１）
35.28min（Ｂ１）
MS：  492.0〔Ｍ＋Ｈ〕
生物学的試験のため、それを0.5Ｎの酢酸（25ml）からの凍結乾燥によりその酢酸塩へと転換させた。
実施例６
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキス−２−エノン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド
0004425992.tif 000125
Ｎ−（３−フェニルプロピル）ホルムアミド
0004425992.tif 000126
３−フェニルプロピルアミノ（10ml，70.0mmol）をギ酸（80ml）に０℃で滴下した。無水酢酸（30ml）をこの反応混合物に滴下した。その添加の後、この反応混合物を室温にまで温めた。それを2.5ｈ撹拌した。それを０℃に冷やした。水（30ml）を滴下した。その反応混合物を室温にまで温めた。その溶媒を真空除去した。その残渣を酢酸エチル（300ml）に溶かした。その有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２×150ml）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（200ml）で洗った。それを硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去し、5.82ｇのＮ−（３−フェニルプロピル）ホルムアミドを仕上げ、それを更に精製することなく使用した。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：ｄ1.85（ｍ，２Ｈ）；2.65（ｔ，２Ｈ）；3.21及び3.30（共にｑ，２Ｈと一緒）；5.85（ブロード，１Ｈ）；7.10−7.50（ｍ，５Ｈ）；8.12（ｓ，１Ｈ）。
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミン
0004425992.tif 000127
Ｎ−（３−フェニルプロピル）ホルムアミド（5.70ｇ，34.9mmol）をテトラヒドロフラン（50ml）に溶かし、そしてテトラヒドロフラン（100ml）中の硼水素化ナトリウム（1.58ｇ，41.91mmol）の懸濁物に滴下し、それを７℃に冷やした。テトラヒドロフラン中のヨウ素（4.42ｇ，17.46mmol）の溶液を滴下し、その間温度は７℃に保っておいた。添加が終了した後、その反応混合物を16ｈ還流下で温めた。その反応混合物を７℃に冷やし、そしてメタノール（250ml）を滴下した。その溶媒を真空除去した。その残渣を20％の水性水酸化ナトリウム溶液（250ml）及びtert−ブチルメチルエーテル（100ml）に溶かした。相を分離させた。その水性相をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した（２×100ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤としてジクロロメタン／メタノール／25％の水性アンモニア（100：10：１）を利用するシリカ（400ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、2.76ｇのＮ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミンを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：ｄ1.85（ｍ，２Ｈ）；2.43（ｓ，１Ｈ）；2.50（ｓ，３Ｈ）；2.65（ｍ，４Ｈ）；7.10−7.40（ｍ，５Ｈ）。
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
0004425992.tif 000128
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（2.21ｇ，6.70mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）及びジクロロメタン（６ml）に溶かした。１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.91ｇ，6.70mmol）を加えた。この溶液を０℃に冷やした。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（1.28ｇ，6.70mmol）を加えた。この反応混合物を０℃で15min撹拌した。ジクロロメタン（３ml）中のＮ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミン（1.0ｇ，6.7mmol）の溶液を加えた。エチルジイソプロピルアミン（1.2ml，6.7mmol）を加えた。この反応混合物を16ｈ撹拌し、その間に室温にまでゆっくりと温めた。その溶液を酢酸エチル（100ml）で希釈した。それを１Ｎの塩酸（100ml）で洗った。その水性相を酢酸エチルで抽出した（100ml）。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100ml）で洗い、そして硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン（１：３）を利用するシリカ（400ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1.43ｇのＮ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定値）；ｄ1.25（ブロード，９Ｈ）；1.79（ｍ，２Ｈ）；2.88（ブロード，３Ｈ）；5.05及び5.45（共にｍ，１Ｈと一緒）。
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）プロピオナミド
0004425992.tif 000129
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（1.43ｇ，3.10mmol）をジクロロメタン（５ml）に溶かした。その溶液を０℃に冷やした。トリフルオロ酢酸（５ml）を加えた。この溶液を０℃で90min撹拌した。ジクロロメタン（３５ml）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。固体炭酸水素ナトリウムをPH７となるまで加えた。相分離を行った。その水性相をジクロロメタンで抽出した（２×100ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去し、0.91ｇの粗（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）プロピオナミドを得、それを更に精製することなく使用した。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定値）；ｄ0.91−1.35（ｍ，２Ｈ）；2.35，2.42，2.43及び2.84（全てｓ，６Ｈと一緒）；3.64及び3.92（共にdd，１Ｈと一緒）。
MS：361.2〔Ｍ＋１〕+
（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブト−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
0004425992.tif 000130
（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキス−２−エノン酸（405mg，1.66mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ml）及びジクロロメタン（４ml）に溶かした。１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（227mg，1.66mmol）を加えた。この溶液を０℃に冷やした。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（319mg，1.66mmol）を加えた。この溶液を０℃で40min撹拌した。ジクロロメタン（４ml）中の（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）プロピオナミド（600mg，1.66mmol）の溶液を加えた。エチルジイソプロピルアミン（0.29mg，1.66mmol）を加えた。この溶液を２日間撹拌し、その間にそれは室温にまでゆっくりと温まった。この反応混合物を酢酸エチル（100ml）で希釈し、そして１Ｎの塩酸（100ml）で洗った。その水性相を酢酸エチルで抽出した（２×50ml）。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100ml）で洗い、そして硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン（１：１）を使用するシリカ（180ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、706mgの（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブト−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定値）；ｄ1.21，1.24，1.25及び1.26（全てｓ，６Ｈと一緒）；1.41（ｓ，９Ｈ）；2.83，2.83，3.10及び3.12（全てｓ，６Ｈと一緒）；5.88及び5.97（共にdd，１Ｈと一緒）；6.25（ｍ，１Ｈ）；6.80（ｍ，１Ｈ）。
（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブト−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステルをジクロロメタンに溶かした。この溶液を０℃に冷やした。トリフルオロ酢酸（２ml）を加えた。その溶液を０℃で55min撹拌した。ジクロロメタン（13ml）を加えた。炭酸水素ナトリウムの飽和水性溶液（16ml）を加えた。固体炭酸水素ナトリウムをpH７となるまで加えた。相分離を行った。その水性相をジクロロメタンで抽出した（２×50ml）。その合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤としてジクロロメタン／メタノール／25％の水性アンモニア（100：10：１）を利用するシリカ（80ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、436mgの表題の化合物を得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定値）；ｄ1.10及び1.11（共にｓ，６Ｈと一緒）；2.85，3.13，3.15及び3.50（全てｓ，６Ｈと一緒）；5.89及び5.97（共にdd，１Ｈと一緒）；6.23及び6.24（共にｄ，１Ｈと一緒）。
MS：486.4；〔Ｍ＋１〕+
HPLC：36.62min（Ａ１）
38.93min（Ｂ１）
生物学的試験のため、表題の化合物を0.5Ｍの水性酢酸（50ml）からの凍結乾燥によりその酢酸塩へと乾燥させた。
実施例７
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（３−（１−アミノエチル）ベンゾイル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（２−（２−チエニル）エチル）プロピオナミド
0004425992.tif 000131
３−（１−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノエチル）安息香酸
0004425992.tif 000132
酢酸アンモニウム（10.6ｇ，138mmol）をドライエタノール（100ml）からエバポレーションし、そしてモレキュラーシーブ（３Å，３ｇ）の入ったドライメタノール（100m）に再溶解した。３−アセチルベンゾニトリル（2.0ｇ，13.8mmol）を加えた。室温で30min後、シァノ硼水素化ナトリウム（0.87ｇ，138mmol）を加え、そしてこの混合物を18ｈ撹拌した。その反応混合物を真空濃縮し、そして水（100ml）に再溶解した。濃塩酸をpH２となるまで加え、そしてその水性溶液を酢酸エチルで抽出した（２×100ml）。その水性相を固体水酸化カリウムでpH11に合わせ、そしてジクロロメタンで抽出した（２×100ml）。合わせた有機相を乾かし（硫酸マグネシウム）、そして真空濃縮した。酢酸エチル（100ml）中の濃塩酸溶液を加え、そしてこの溶液を真空濃縮した。その残渣をエタノール（25ml）に溶かし、そして硫酸（９Ｎ，25ml）を加えた。室温で16ｈ及び還流温度で２ｈ後、エタノールを真空エバポレーションにより除去し、そして残留水性混合物を固体水酸化カリウムを用いてpH＞８に合わせた。テトラヒドロフラン（100ml）に溶解したジ−tert−ブチルジカルボネート（2.0ｇ）を０℃で加えた。室温で18ｈ後、その反応混合物を真空濃縮し、そして水（100ml）に再溶解させた。固体クエン酸にpH５となるまで加えた。この反応混合物をジクロロメタンで抽出し（２×100ml）、そして合わせた有機相を乾かし（硫酸マグネシウム）、そして真空濃縮した。その残渣を溶出剤としてエタノール及びジクロロメタン（１：９）を利用するシリカゲル（３×40cm）でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.1ｇの３−（１−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノエチル）安息香酸を得た。
（１−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）フェニル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
0004425992.tif 000133
３−（１−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル）安息香酸（217mg，0.82mmol）をジクロロメタン（５ml）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）に溶かした。１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（111mg，0.82mmol）を加えた。この溶液を０℃に冷やした。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（157mg，0.82mmol）を加えた。ジクロロメタン（３ml）中の（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（２−（２−チエニル）エチル）プロピオナミド（288mg，0.82mmol）の溶液を加えた。エチルジイソプロピルアミン（0.14ml，0.82mmol）を加えた。この反応混合物を16ｈ撹拌し、その間にそれは室温にまで温まった。それを酢酸エチル（80ml）で希釈し、そして10％の硫酸水素ナトリウム溶液（50ml）を加えた。この水性相を酢酸エチルで抽出した（２×40ml）。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（50ml）で洗い、そして硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン１：１を使用するシリカ（110ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、479mgの（１−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）フェニル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定ピーク）：ｄ1.43（br，９Ｈ）；5.91及び6.02（共にdd，１Ｈと一緒）。
MS：600.0〔Ｍ＋Ｈ〕+
（１−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）フェニル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（479mg，0.80mmol）をジクロロメタン（２ml）に溶かし、そして０℃に冷やした。トリフルオロ酢酸（２ml）を加えた。この反応混合物を０℃で35min撹拌した。それをジクロロメタン（８ml）で希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（10ml）を静かに加えた。固体炭酸水素ナトリウムをpH７となるまで加えた。水を透明な溶液が得られるようになるまで加えた。相分離させ、そしてその水性層をジクロロメタンで抽出した（２×50ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾かした。溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤としてジクロロメタン／メタノール／25％の水性アンモニアを利用するシリカ（70ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、293mgの表題の化合物を得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定ピーク）：ｄ1.15及び1.27（共にｄ，３Ｈと一緒）；2.87（ｓ，３Ｈ）；3.00及び3.03（共にｓ，３Ｈと一緒）；5.90及び6.00（共にdd，１Ｈと一緒）。
MS：500.0〔Ｍ＋Ｈ〕+
HPLC：34.30（Ａ１）
36.85（Ｂ１）
生物学的試験のため、表題の化合物を0.5Ｍの水性酢酸（50ml）からの凍結乾燥によりその酢酸塩へと乾燥させた。
実施例８
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキス−２−エノン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−１−（（２−ナフチル）メチル）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチルアミド
0004425992.tif 000134
Ｎ−（（１Ｒ）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−１−（（２−ナフチル）メチル）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル
0004425992.tif 000135
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（7.41ｇ，22.5mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（90ml）及びジクロロメタン（110ml）に溶かした。１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（3.06ｇ，22.5mmol）を加えた。この混合物を０℃に冷やした。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（4.32ｇ，22.5mmol）を加えた。この溶液を０℃で15min撹拌した。１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（3.00ｇ，22.5mmol）及びエチルジイソプロピルアミン（3.90mg，22.5mmol）を加えた。この反応混合物を16ｈ撹拌し、その間にそれは室温にまで温まった。それを酢酸エチル（80ml）で希釈し、そして10％の硫酸水素ナトリウムの水性溶液（250ml）で抽出した。その水性相を酢酸エチルで抽出した（３×60ml）。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（200ml）で洗い、そして硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン１：２を利用するシリカ（130ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、6.12ｇのＮ−（（１Ｒ）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−１−（（２−ナフチル）メチル）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定値）：ｄ1.07，1.22及び1.28（全てｓ，９Ｈと一緒）；5.14及び5.50（ｍ及びｑ，１Ｈと一緒）：6.90−7.85（ｍ，11Ｈと一緒）。
MS：445.0（〔Ｍ＋１〕+）
mp：121−126℃（酢酸エチル／ヘプタン）
Ｃ28Ｈ32Ｎ2Ｏ3（444.57）
計算値  Ｃ75.65 Ｈ7.26  Ｎ6.03
実験値  Ｃ75.92 Ｈ7.53  Ｎ6.07
（２Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）−１−プロパノン
0004425992.tif 000136
Ｎ−（（１Ｒ）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−１−（（２−ナフチル）メチル）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（6.12ｇ，13.8mmol）をジクロロメタン（40ml）に溶かした。この溶液を０℃に冷やした。トリフルオロ酢酸（40ml）を加えた。その反応混合物を０℃で90min撹拌した。ジクロロメタン（110ml）及び飽和炭酸水素ナトリウム水性溶液（150ml）を順に加えた。固体炭酸水素ナトリウムをpH７となるまで加えた。相分離を行った。その水性層をジクロロメタンで抽出した（３×60ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾かした。溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤としてジクロロメタン／メタノール／25％の水性アンモニア100：10：１を使用するシリカ（130ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、2.20ｇの（２Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）−１−プロパノンを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定値）：ｄ2.34及び2.35（共にｓ，３Ｈと一緒）；4.36及び4.85（共にｄ，１Ｈと一緒）；6.55−7.80（ｍ，11Ｈと一緒）。
MS：345.2（〔Ｍ＋１〕+）
（（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−１−（（２−ナフチル）メチル）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチルカルボニル）−１，１−ジメチルブト−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
0004425992.tif 000137
（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキス−２−エノン酸（283mg，1.16mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5.5ml）及びジクロロメタン（6.5ml）に溶かした。１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（158mg，1.16mmol）を加えた。この混合物を０℃に冷やした。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（223mg，1.16mmol）を加えた。この反応混合物を０℃で15min撹拌した。ジクロロメタン（４ml）及びエチルジイソプロピルアミン（0.2ml，1.16mmol）中の（２Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）−１−プロパノン（400mg，1.16mmol）の溶液を順々に加えた。この反応混合物を16ｈ撹拌し、その間にそれは室温にまで温まった。それを酢酸エチルで希釈し、そして10％の水性硫酸水素ナトリウム溶液（600ml）で洗った。その水性相を酢酸エチルで抽出した（３×50ml）。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100ml）で洗い、そして硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン１：１を利用するシリカ（80ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、647mgの（（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−１−（（２−ナフチル）メチル）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブト−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定値）：ｄ1.25及び1.40（ｍ及びｓ，15Ｈと一緒）；2.97及び3.09（共にｓ，３Ｈと一緒）；6.00（ｔ，１Ｈ）；6.07及び6.23（共にｄ，１Ｈと一緒）；6.65−7.85（ｍ，13Ｈと一緒）。
（（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−１−（（２−ナフチル）メチル）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブト−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（647mg，1.14mmol）をジクロロメタン（３ml）に溶かした。その溶液を０℃に冷やした。トリフルオロ酢酸（３ml）を加えた。その反応混合物を０℃で35min撹拌した。ジクロロメタン（12ml）及び炭酸水素ナトリウムの飽和水性溶液（14ml）を加えた。固体炭酸水素ナトリウムをpH７となるまで加えた。相分離を行った。その水性相をジクロロメタンで抽出した（３×50ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤としてジクロロメタン／メタノール／25％の水性アンモニア100：10：１を利用するシリカ（80ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、234mgの表題の化合物を得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定値）：ｄ1.08及び1.10（共にｓ，６Ｈと一緒）；2.20及び2.25（共にｄ，２Ｈと一緒）；2.96及び3.08（共にｓ，３Ｈと一緒）；5.98（ｍ，１Ｈ）；6.06及び6.23（共にｄ，１Ｈと一緒）；6.70−7.80（ｍ，12Ｈ）。
MS：470（〔Ｍ＋１+〕）
HPLC：33.48min（Ａ１）
35.43min（Ｂ１）
生物学的試験のため、表題の化合物を0.5Ｍの水性酢酸（50ml）からの凍結乾燥によりその酢酸塩へと乾燥させた。
実施例９
（２Ｅ）−５−メチル−Ｎ−メチル−５−（メチルアミノ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ヘキス−２−エナミド
0004425992.tif 000138
Ｎ−メチル−Ｎ−（（３Ｅ）−４−（−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）−１，１−ジメチルブト−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
0004425992.tif 000139
（２Ｅ）−５−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−５−メチルヘキス−２−エノン酸（122mg，0.48mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）及びジクロロメタン（２ml）に溶かした。１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（65mg，0.48mmol）を加えた。この溶液を０℃に冷やした。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（92mg，0.48mmol）を加えた。この反応混合物を０℃で15min撹拌した。ジクロロメタン（２ml）中の（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミド（165mg，0.48mmol）及びエチルジイソプロピルアミン（0.083ml，0.48mmol）を順に加えた。この溶液を16ｈ撹拌し、その間にそれは室温にまで温まった。それを酢酸エチル（50ml）で希釈し、そして10％の硫酸水素ナトリウム溶液（50ml）で洗った。その水性相を酢酸エチルで抽出した（２×10ml）。その合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（50ml）で洗い、そして硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン１：１を利用するシリカ（80ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、204mgのＮ−メチル−Ｎ−（（３Ｅ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）−１，１−ジメチルブト−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定値）：ｄ0.90及び0.92（共にｓ，６Ｈと一緒）；5.80及び5.86（ｔ及びdd，１Ｈと一緒）；6.12及び6.21（共にｄ，１Ｈと一緒）；6.80（ｍ，１Ｈ）；7.00−7.85（ｍ，12Ｈ）。
Ｎ−メチル−Ｎ−（（３Ｅ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）−１，１−ジメチルブト−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（182mg，0.31mmol）をジクロロメタン（２ml）に溶かした。その溶液を０℃に冷やした。トリフルオロ酢酸（２ml）を加えた。この反応混合物を０℃で20min撹拌した。それをジクロロメタン（50ml）で希釈した。炭酸水素ナトリウムの飽和水性溶液（10ml）を加えた。固体炭酸水素ナトリウムをpH７となるまで加えた。相分離を行った。その水性相をジクロロメタンで抽出した（２×15ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤としてジクロロメタン／メタノール／25％の水性アンモニア100：10：１を利用するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、80mgの表題の化合物を得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定値）：ｄ1.00及び1.06（共にｓ，６Ｈと一緒）；2.25及び2.31（共にｓ，３Ｈと一緒）；2.76，2.87及び3.05（全てｓ，６Ｈと一緒）；5.77及び5.85（ｔ及びdd，１Ｈと一緒）；6.14及び6.23（共にｄ，１Ｈと一緒）；6.78（ｍ，１Ｈ）；7.00−7.90（ｍ，12Ｈ）。
HPLC：34.30min（Ａ１）
36.28min（Ｂ１）
MS：486.0（〔Ｍ＋１+〕）
生物学的試験のため、表題の化合物を0.5Ｍの水性酢酸（50ml）からの凍結乾燥によりその酢酸塩へと乾燥させた。
実施例10
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキス−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）プロピオナミド
0004425992.tif 000140
２−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
0004425992.tif 000141
（２−ヒドロキシフェニル）酢酸（9.89ｇ，63.7mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（8.61ｇ，63.7mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（50ml）及びジクロロメタン（200ml）の中に溶解した。この溶液を０℃に冷やした。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（8.67ｇ，63.7mmol）を加えた。その反応混合物を０℃で30min撹拌した。8.0Ｍのメチルアミン溶液（39ml，318mmol）を加えた。この反応混合物を16ｈ撹拌し、その間にそれは室温にまでゆっくり温まった。それを酢酸エチル（600ml）で希釈し、そして10％の硫酸水素ナトリウム水性溶液で洗った（２×300ml）。合わせた水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（300ml）で洗い、そして硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン（１：１）を使用するシリカ（180ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、4.90ｇの２−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドを得た。
mp：105−106℃（酢酸エチル／ヘプタン）
1Ｈ−NMR（CDCl3）：ｄ2.82（ｄ，３Ｈ）；3.56（ｓ，２Ｈ）；6.20（br，１Ｈ）；6.83（ｍ，１Ｈ）；7.00（ｍ；２Ｈ）；7.18（ｍ，１Ｈ）；9.85（ｓ，１Ｈ）。
エチル２−（２−（（Ｎ−メチルカルバモイル）メチル）フェノキシ）アセテート
0004425992.tif 000142
炭酸カリウム（2.81ｇ，20.34mmol）をアセトン（150ml）中の２−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（3.36ｇ，20.34mmol）の溶液に加えた。エタルブロモアセテート（2.13ml，19.32mmol）及びヨウ化カリウム（166mg，1.02mmol）を順に加えた。その反応混合物を16ｈ還流加熱した。それを室温で16ｈ放置した。その固体を濾過除去した。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤として酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１）を利用するシリカ（80ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、5.000ｇのエチル２−（２−（（Ｎ−メチルカルバモイル）メチル）フェノキシ）アセテートを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：ｄ1.33（ｔ，３Ｈ）；2.74（ｄ，３Ｈ）；3.61（ｓ，２Ｈ）；4.30（ｑ，２Ｈ）；4.70（ｓ；２Ｈ）；6.68（br，１Ｈ）；6.76（ｄ，１Ｈ）；6.98（ｔ，１Ｈ）；7.24（ｔ，１Ｈ）；7.32（ｄ，１Ｈ）。
２−（２−（２−メチルアミノ）エチル）フェノキシ）エタノール
0004425992.tif 000143
０℃において、テトラヒドロフラン（75ml）中のエチル２−（２−（（Ｎ−メチルカルバモイル）メチル）フェノキシ）アセテート（5.00ｇ，19.9mmol）の溶液をテトラヒドロフラン（75ml）中の硼水素化ナトリウム（2.26ｇ，59.7mmol）の懸濁物に添加した。テトラヒドロフラン（150ml）中のヨウ素（5.05ｇ，19.9mmol）の溶液を滴下した。この溶液を室温にまで温め、そして16ｈ還流加熱した。メタノール（150ml）を滴下した。その溶媒を真空除去した。その固体残渣を20％の水性水酸化ナトリウム溶液／tert−ブチルメチルエーテル（150ml／150ml）に溶かした。相分離を行った。その水性相をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した（３×150ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤としてジクロロメタン／メタノール／10％の水性アンモニア（まず100：10：１、次いで70：30：３）を利用するシリカ（80ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1.124ｇの２−（２−（２−（メチルアミノ）エチル）フェノキシ）エタノールを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：ｄ2.40（ｓ，３Ｈ）；2.82（ｍ，２Ｈ）；2.92（ｍ，２Ｈ）；3.05（br，２Ｈ）；3.94（ｍ；２Ｈ）；4.10（ｍ，２Ｈ）；6.87（ｄ，１Ｈ）；6.92（ｔ，１Ｈ）；7.17（ｍ，２Ｈ）。
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル
0004425992.tif 000144
０℃にてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（558mg，2.91mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）及びジクロロメタン（５ml）中の（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（959ｇ，2.91mmol）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（396mg，2.91mmol）の溶液に加えた。この溶液を０℃で20min撹拌した。ジクロロメタン（５ml）中の２−（２−（２−（メチルアミノ）エチル）フェノキシ）エタノール（608mg，2.91mmol）及びエチルジイソプロピルアミン（0.50ml，2.91mmol）を順に加えた。この反応混合物を10ｈ撹拌し、その間にそれは室温にまで温まった。それを酢酸エチル（150ml）で希釈し、そして10％の硫酸水素ナトリウム水性溶液（70ml）で洗った。その水性相を酢酸エチルで抽出した（２×30ml）。その合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（150ml）で洗い、そして硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン（１：１）を利用するシリカ（110ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1.02ｇのＮ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定値）：ｄ1.00，1.22及び1.29（全てｓ，９Ｈと一緒）；4.88，5.02，5.20及び5.39（ｔ，ｍ，ｑ及びｔ，２Ｈと一緒）。
MS：507.2（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
（２Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオナミド
0004425992.tif 000145
０℃にて、トリフルオロ酢酸（４ml）をジクロロメタン（４ml）中のＮ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（986mg，1.95mmol）の溶液に加えた。この溶液を０℃で３ｈ撹拌した。ジクロロメタン（50ml）を加えた。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（30ml）を加えた。固体炭酸水素ナトリウムをpH７となるまで加えた。水を透明な溶液が得られるまで加えた。相分離を行った。その水性相をジクロロメタンで抽出した（２×20ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾かした。溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤としてジクロロメタン／メタノール／25％の水性アンモニア（100：10：１）を利用するシリカ（80ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、730mgの（２Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオナミドを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定値）：ｄ2.25及び2.30（共にｓ，３Ｈと一緒）；2.50及び2.89（共にｓ，３Ｈと一緒）。
（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブト−３−エニルカルバミン酸tert−ブチルエステル
0004425992.tif 000146
０℃にて、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（125mg，0.65mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）及びジクロロメタン（３ml）中の（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキス−２−エノン酸（158mg，0.65mmol）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（88mg，0.65mmol）の溶液に加えた。この溶液を０℃で20min撹拌した。ジクロロメタン（３ml）中の（２Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオナミド（265mg，0.65mmol）の溶液及びエチルジイソプロピルアミン（0.11ml，0.65mmol）を順に加えた。この反応混合物を16ｈ撹拌し、その間にそれは室温にまで温まった。それを酢酸エチル（200ml）で希釈し、そして10％の水性硫酸水素ナトリウム溶液（100ml）で洗った。その水性相を酢酸エチルで抽出した（２×50ml）。合わせた有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（200ml）で洗い、そして硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン（まず：２：１（500ml）、次いで：３：１）を利用するシリカ（60ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、378mgの（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブト−３−エニルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定値）：ｄ1.32及び1.40（共にｓ，９Ｈと一緒）；2.91及び2.97（共にｓ，３Ｈと一緒）；3.02及び3.05（共にｓ，３Ｈと一緒）；4.80及び4.90（共にｔ，１Ｈと一緒）；5.69及び5.87（共にdd，１Ｈと一緒）；6.05及び6.22（共にｄ，１Ｈと一緒）。
（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブト−３−エニルカルバミン酸tert−ブチルエステル（347mg，0.55mmol）をジクロロメタン（３ml）に溶かした。その溶液を０℃に冷やした。トリフルオロ酢酸（３ml）を加えた。その反応混合物を０℃で30min撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水性溶液（６ml）を滴下した。固体炭酸水素ナトリウムをpH７となるまで加えた。相分離を行った。その水性相をジクロロメタンで抽出した（２×30ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤してジクロロメタン／メタノール／25％の水性アンモニアを利用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、218mgの表題の化合物を得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定値）：ｄ1.04及び1.12（共にｓ，６Ｈと一緒）；2.93，2.99，3.02及び3.07（全てｓ，６Ｈと一緒）；5.68及び5.87（共にdd，１Ｈと一緒）；6.05及び6.25（共にｄ，１Ｈと一緒）。
MS：532.2（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
HPLC：32.75min（Ａ１）
33.82min（Ｂ１）
生物学的試験のため、表題の化合物を0.5Ｍの水性酢酸（50ml）からの凍結乾燥によりその酢酸塩へと乾燥させた。
実施例11
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキス−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）−Ｎ−（２−（２−メチルスルホニルアミノフェニル）エチル）プロピオナミド
0004425992.tif 000147
Ｎ−メチル−２−（２−ニトロフェニル）アセトアミド
0004425992.tif 000148
（２−ニトロフェニル）酢酸（10.0ｇ，55.21mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（15ml）及びジクロロメタン（50ml）の中に溶解した。この溶液を０℃に冷やした。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（10.58ｇ，55.21mmol）を加えた。この溶液０℃で15min撹拌した。エタノール（10.3ml，82.81mmol）中の8.0Ｍのメチルアミンの溶液及びエチルジイソプロピルアミン（9.55ml，55.21mmol）を順に加えた。この反応混合物を16ｈ撹拌し、その間にそれは室温にまで温まった。それを酢酸エチル（180ml）で希釈し、そして10％の水性硫酸水素ナトリウム溶液（100ml）で洗った。その水性相を酢酸エチルで抽出した（２×40ml）。合わせた有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（200ml）で洗い、そして硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤としてジクロロメタン／メタノール／25％の水性アンモニア（100：10：１）を利用するシリカ（200ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、8.01ｇのＮ−メチル−２−（２−ニトロフェニル）アセトアミドを得た。
mp：147℃（ジクロロメタン／メタノール／25％の水性アンモニア）。
1Ｈ−NMR（CDCl3）ｄ2.80（ｄ，３Ｈ）；3.82（ｓ，２Ｈ）；5.85（br，１Ｈ）；7.40−7.65（ｍ，３Ｈ）；8.04（ｄ，１Ｈ）。
MS：388.8（〔２Ｍ＋Ｈ〕+），195.2（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
Ｃ9Ｈ10Ｎ2Ｏ3（194.2）
計算値：Ｃ55.62 Ｈ5.19  Ｎ14.43
実験値：Ｃ55.86 Ｈ5.30  Ｎ14.39
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−ニトロフェニル）エチル）アミン
0004425992.tif 000149
０℃において、テトラヒドロフラン（410ml）中のＮ−メチル−２−（２−ニトロフェニル）アセトアミド（7.00ｇ，36.05mmol）の溶液をテトラヒドロフラン（110ml）中の硼水素化ナトリウム（1.63ｇ，43.25mmol）の懸濁物に滴下した。テトラヒドロフラン（150ml）中のヨウ素（4.57ｇ，18.02mmol）の溶液を滴下した。この反応混合物を16ｈ還流しながら温めた。それを０℃に冷やした。メタノール（310ml）を滴下した。その溶媒を真空除去した。その残渣を20％の水性水酸化ナトリウム溶液（300ml）及びtert−ブチルメチルエーテル（200ml）に溶かした。相分離を行った。その水性相をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した（２×100ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤としてジクロロメタン／メタノール／25％の水性アンモニア（100：10：１）を利用するシリカ（160ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1.28ｇのＮ−メチル−Ｎ−（２−（２−ニトロフェニル）エチル）アミンを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）ｄ2.49（ｓ，３Ｈ）；2.50（br，１Ｈ）；2.93（ｔ，２Ｈ）；3.12（ｔ，２Ｈ）；7.39（ｍ，２Ｈ）；7.55（ｍ，１Ｈ）；7.91（ｄ，１Ｈ）。
MS：181.2（〔Ｍ＋１〕+）
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−ニトロフェニル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
0004425992.tif 000150
１Ｎの水性水酸化ナトリウム溶液（2.9ml，2.9mmol）及びテトラヒドロフラン（3.0ml）中のＮ−メチル−Ｎ−（２−（２−ニトロフェニル）エチル）アミン（529mg，2.9mmol）の溶液にジ−tert−ブチルジカーボネート（769mg，3.5mmol）の溶液を滴下した。この反応混合物を室温で16ｈ撹拌した。それを水（50ml）及び酢酸エチル（50ml）で希釈した。相分離を行った。その水性相を酢酸エチルで抽出した（３×50ml）。合わせた有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（50ml）で洗い、そして硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン（１：１）を利用するシリカ（50ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、924mgのＮ−メチル−Ｎ−（２−（２−ニトロフェニル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）ｄ1.35及び1.44（共にbr，９Ｈと一緒）；2.85（br，３Ｈ）；3.10（br，２Ｈ）；3.56（ｍ，２Ｈ）；7.20−7.50（br，２Ｈ）；7.55（ｔ，１Ｈ）；7.97（br，１Ｈ）。
Ｎ−（２−（２−アミノフェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル
0004425992.tif 000151
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−ニトロフェニル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（924mg，3.3mmol）をエタノール（60ml）に溶かした。10％のパラジウム・オン・カーボン（200mg）を加えた。この混合物を室温で一気圧にて16ｈ水素化した。触媒をセリートプラグで濾過除去した。溶媒を真空除去した。粗生成物を溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン（１：２）を利用するシリカ（60ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、723mgのＮ−（２−（２−アミノフェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）ｄ1.47（ｓ，９Ｈ）；2.75（ｔ，２Ｈ）；2.90（ｓ，３Ｈ）；3.35（br，２Ｈ）；3.71（br，１Ｈ）；4.23（br，１Ｈ）；6.68（ｍ，２Ｈ）；7.00（ｄ，１Ｈ）；7.05（ｔ，１Ｈ）。
MS：151.2（〔Ｍ＋１〕+）
Ｎ−（２−（２−メチルスルホニルアミノ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル
0004425992.tif 000152
ジクロロメタン（10ml）中のＮ−（２−（２−アミノフェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（723mg，2.9mmol）及びトリエチルアミン（0.48ml，3.5mmol）の溶液を−78℃に冷却した。ジクロロメタン（２ml）中のメタンスルホニルクロリド（0.22ml，2.9mmol）の溶液を滴下した。この反応混合物を16ｈ撹拌し、その間にそれは室温にまで温まった。それを酢酸エチル（50ml）で希釈し、そして10％の水性硫酸水素ナトリウム溶液（150ml）で洗った。その水性相を酢酸エチルで抽出した（３×80ml）。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（150ml）で洗い、そして硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン（１：１）を利用するシリカ（60ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、870mgのＮ−（２−（２−メチルスルホニルアミノ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）ｄ1.50（ｓ，９Ｈ）；2.87（ｍ，２Ｈ）；2.91（ｓ，３Ｈ）；3.02（ｓ，３Ｈ）；3.30（br，２Ｈ）；7.05−7.30（ｍ，３Ｈ）；7.57（br，１Ｈ）；8.65（br，１Ｈ）。
Ｎ−（２−（２−（メチルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホナミド
0004425992.tif 000153
０℃にて、トリフルオロ酢酸（６ml）をジクロロメタン（６ml）中のＮ−（２−（２−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（870mg，2.6mmol）の溶液に加えた。この反応混合物を50min撹拌した。ジクロロメタン（24ml）を加えた。炭酸水素ナトリウムの飽和水性溶液（34ml）を加えた。固体炭酸水素ナトリウムをpH７となるまで加えた。相分離を行った。その水性相をジクロロメタンで抽出した（３×50ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤としてジクロロメタン／メタノール／25％の水性アンモニア（100：10：１）を利用するシリカ（60ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、308mgのＮ−（２−（２−（メチルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホナミドを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）ｄ2.51（ｓ，３Ｈ）；2.84（ｍ，２Ｈ）；2.94（ｍ，２Ｈ）；3.00（ｓ，３Ｈ）；5.70−6.70（br，１Ｈ）；7.03（ｍ，１Ｈ）；7.12（ｄ，１Ｈ）；7.22（ｔ，１Ｈ）；7.53（ｄ，１Ｈ）。
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（２−（２−メチルスルホニルアミノ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル
0004425992.tif 000154
（２Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（444mg，1.35mmol）、次いで１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（184mg，1.35mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）及びジクロロメタン（７ml）に溶かした。この溶液を０℃に冷やした。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（259mg，1.35mmol）を加えた。その反応混合物を０℃で15min撹拌した。Ｎ−（２−（２−メチルアミノ）エチル）フェニル）メタンスルホナミド（308mg，1.35mmol）の溶液を加えた。エチルジイソプロピルアミン（0.23ml，1.35mmol）を加えた。この反応混合物を16ｈ撹拌し、その間にそれは室温にまで温まった。それを酢酸エチルで希釈し、そして10％の水性硫酸水素ナトリウム溶液（70ml）で洗った。その水性相を酢酸エチルで抽出した（２×50ml）。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水性溶液（150ml）で洗い、そして硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン（１：１）を利用するシリカ（60ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、245mgのＮ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（２−（２−メチルスルホニルアミノ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定値）：ｄ1.15，1.20及び1.35（全てｓ，９Ｈと一緒）；4.83，5.06及び5.42（全てｔ，１Ｈと一緒）；8.07，8.70及び8.89（全てbr，１Ｈと一緒）。
MS：540.0（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
（２Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオナミド
0004425992.tif 000155
０℃で、トリフルオロ酢酸（1.5ml）をジクロロメタン（1.5ml）中のＮ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（２−（２−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（245mg，0.45mmol）に加えた。この反応混合物を０℃で1.75ｈ撹拌した。ジクロロメタン（５ml）及び炭酸水素ナトリウムの飽和水性溶液（６ml）を順に加えた。固体炭酸水素ナトリウムをpH７となるまで加えた。相分離を行った。その水性相をジクロロメタンで抽出した（３×50ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤としてジクロロメタン／メタノール／25％の水性アンモニア（100：10：１）を利用するシリカ（30ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、155mgの（２Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオナミドを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定値）：ｄ2.35及び2.51（共にｓ，３Ｈと一緒）；2.59及び2.79（共にｓ，３Ｈと一緒）；2.94及び3.07（共にｓ，３Ｈと一緒）；3.80及び3.95（dd及びｔ，１Ｈと一緒）。
（（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−Ｎ−（２−（２−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブト−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
0004425992.tif 000156
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.5ml）及びジクロロメタン（1.8ml）中の（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキス−２−エノン酸（86mg，0.35mmol）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（48mg，0.35mmol）の溶液を０℃に冷やした。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（68mg，0.35mmol）を加えた。この反応混合物を０℃で15min撹拌した。ジクロロメタン（２ml）中の（２Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオナミド（155mg，0.35mmol）の溶液及びエチルジイソプロピルアミン（0.06ml，0.35mmol）を順に加えた。この反応混合物を16ｈ撹拌し、その間にそれは室温にまで温まった。それを酢酸エチル（50ml）で希釈し、そして10％の硫酸水素ナトリウム水性溶液（50ml）で洗った。その水性相を酢酸エチルで抽出した（３×20ml）。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水性溶液（50ml）で洗い、そして硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン（２：１）を利用するシリカ（40ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、174mgの（（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（２−（２−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブト−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定値）：ｄ5.58及び5.88（ｔ及びdd，１Ｈと一緒）；6.16及び6.28（共にｄ，１Ｈと一緒）；6.87（ｍ，１Ｈ）。
０℃にて、トリフルオロ酢酸（２ml）をジクロロメタン（２ml）中の（（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（２−（２−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブト−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（168mg，0.25mmol）の溶液に加えた。この反応混合物を０℃で40min撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水性溶液（６ml）を加えた。固体炭酸水素ナトリウムをpH７となるまで加えた。水を透明な溶液が得られるまで加えた。相分離を行った。その水性相をジクロロメタンで抽出した（３×20ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤としてジクロロメタン／メタノール／25％の水性アンモニア（100：10：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、82mgの表題の化合物を得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定値）：ｄ1.08及び1.15（共にｓ，１Ｈと一緒）；2.93及び2.95（共にｓ，３Ｈと一緒）；2.99及び3.05（共にｓ，３Ｈと一緒）；3.12及び3.13（共にｓ，３Ｈと一緒）；5.57及び5.88（ｔ及びdd，１Ｈと一緒）；6.18及び6.30（共にｄ，１Ｈと一緒）。
MS：565.0（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
HPLC：32.08min（Ａ１）
32.53min（Ｂ１）
生物学的試験のため、表題の化合物を0.5Ｍの水性酢酸（40ml）からの凍結乾燥によりその酢酸塩へと乾燥させた。
実施例12
（２Ｅ）−５−アミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−２−ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）エチル）−５−メチル−Ｎ−メチルヘキス−２−エナミド
0004425992.tif 000157
（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−プロピオン酸
0004425992.tif 000158
（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸（5.0ｇ，14.7mmol）をテトラヒドロフラン（50ml）に溶かした。ヨードメタン（7.3ml，117.3mmol）を加えた。この溶液を０℃に冷やした。鉱物油中の60％の水素化ナトリウム分散物（2.0ｇ，44.0mmol）を小分けして加えた。その反応混合物を室温で８日間撹拌した。テトラヒドロフラン（100ml）を加えた。この反応混合物を０℃に冷やした。メタノール（50ml）、次いで水（20ml）を滴下した。その溶媒を真空除去した。その残渣をtert−ブチルメチルエーテル（30ml）及び炭酸水素ナトリウムの飽和水性溶液（50ml）に溶かした。相分離を行った。その水性相を５％の水性クエン酸でpH３にまで酸性化した。それを酢酸エチルで抽出した（２×100ml）。これらの抽出物を５％の水性チオ硫酸ナトリウム溶液（２×100ml）及びブライン（100ml）で洗った。それらを硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去し、3.96ｇの粗（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−プロピオン酸を得、それは更に精製することなく更なる工程に使用した。
1Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6）：ｄ1.24及び1.29（共にｓ，９Ｈと一緒）；2.64及び2.66（共にｓ，３Ｈと一緒）；2.95−3.40（ｍ，２Ｈ）；4.67及び4.85（共にdd，１Ｈと一緒）；7.20−7.70（ｍ，９Ｈ）；12.83（br，１Ｈ）。
HPLC：44.98min（Ａ１）
Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル
0004425992.tif 000159
（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−プロピオン酸（753mg，2.12mmol）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（289mg，2.12mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ml）及びジクロロメタン（６ml）に溶かした。この溶液を０℃に冷やした。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（406mg，2.12mmol）を加えた。この溶液を０℃で15min撹拌した。ジクロロメタン（６ml）中のＮ−メチル−Ｎ−（２−（２−チエニル）エチル）アミン（300mg，2.12mmol）を加えた。エチルジイソプロピルアミン（0.37ml，2.12mmol）を加えた。この溶液を16ｈ撹拌し、その間にそれは室温にまで温めた。それを酢酸エチル（300ml）で希釈し、そして10％の水性硫酸水素ナトリウム溶液（50ml）で洗った。その水性相を酢酸エチルで抽出した（３×20ml）。合わせた有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（60ml）で洗い、そして硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン（１：２）を利用するシリカ（60ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1.03ｇのＮ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定値）：ｄ1.13，1.21，1.30，1.36（全てｓ，９Ｈと一緒）；4.79，4.97及び5.31（dd，dd及びｍ，１Ｈと一緒）；6.70−7.60（ｍ，12Ｈ）。
（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（２−（２−チエニル）エチル）プロピオナミド
0004425992.tif 000160
０℃にて、トリフルオロ酢酸（４ml）をジクロロメタン（４ml）中のＮ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（910mg，1.90mmol）に加えた。この反応混合物を０℃で３ｈ撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（８ml）を加えた。固体炭酸水素ナトリウムをpH７となるまで加えた。水を透明な溶液が得られるまで加えた。相分離を行った。その水性相をジクロロメタンで抽出した（２×30ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾かした。溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤としてジクロロメタン／メタノール／25％の水性アンモニア（100：10：１）を使用するシリカ（60ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、674mgの（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（２−（２−チエニル）エチル）プロピオナミドを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定値）：ｄ2.20及び2.30（共にｓ，６Ｈと一緒）；2.59及び2.90（共にｓ，３Ｈと一緒）；6.69，6.78，6.90，7.12及び7.20−7.60（全てｍ，12Ｈと一緒）。
（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブト−３−エニルカルバミン酸tert−ブチルエステル
0004425992.tif 000161
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）及びジクロロメタン（３ml）中の（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキス−２−エノン酸（202mg，0.83mmol）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（113mg，0.83mmol）の溶液を０℃に冷やした。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（159mg，0.83mmol）を加えた。その反応混合物を０℃で10min撹拌した。ジクロロメタン（３ml）中の（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（２−（２−チエニル）エチル）プロピオナミドの溶液（314mg，0.83mmol）及びエチルジイソプロピルアミン（0.14ml，0.83mmol）を順に加えた。この反応混合物を16ｈ撹拌し、その間にそれは室温にまで温まった。それを酢酸エチル（100ml）で希釈し、そして10％の硫酸水素ナトリウム水性溶液（100ml）で洗った。その水性溶液を酢酸エチルで抽出した（２×50ml）。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100ml）で洗い、そして硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン（１：１（500ml）；次いで２：１）を利用してシリカ（80ｇ）で精製し、374mgの（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブト−３−エニルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定値）：ｄ1.25及び1.26（共にｓ，６Ｈと一緒）；1.39及び1.40（共にｓ，９Ｈと一緒）；2.85，2.89，3.01及び3.02（全てｓ，６Ｈと一緒）；5.78（ｍ，１Ｈ）；6.20及び6.26（共にｄ，１Ｈと一緒）；6.67−6.90，7.10及び7.20−7.60（全てｍ，14Ｈと一緒）。
０℃にて、トリフルオロ酢酸（３ml）をジクロロメタン（３ml）中の（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−チエニル）エチル）カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブト−３−エニルカルバミン酸tert−ブチルエステルに加えた。この反応混合物を０℃で30min撹拌した。ジクロロメタン（30ml）を加えた。炭酸水素ナトリウムの飽和水性溶液（10ml）を加えた。固体炭酸水素ナトリウムをpH７となるまで加えた。相分離を行った。その水性相をジクロロメタンで抽出した（３×15ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。粗生成物を溶出剤としてジクロロメタン／メタノール／25％の水性アンモニアを利用するシリカ（50ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、152mgの表題の化合物を得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定値）：ｄ1.09及び1.22（共にｓ，６Ｈと一緒）；2.21及び2.27（共にｄ，２Ｈと一緒）；2.85，2.90，3.07及び3.08（全てｓ，６Ｈと一緒）；5.78（ｍ，１Ｈ）；6.20及び6.26（共にｄ，１Ｈと一緒）；6.65−6.95，7.09及び7.20−7.60（全てｍ，13Ｈと一緒）。
。
MS：504.0（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
HPLC：37.87min（Ａ１）
38.52min（Ｂ１）
生物学的試験のため、表題の化合物を0.5Ｍの水性酢酸（40ml）からの凍結乾燥によりその酢酸塩へと乾燥させた。
実施例13
（２Ｅ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチル−５−メチル−５−（メチルアミノ）ヘキス−２−エナミド
0004425992.tif 000162
Ｎ−（（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブト−３−エニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル
0004425992.tif 000163
（２Ｅ）−５−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−５−メチルヘキス−２−エノン酸（133mg，0.52mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）及びジクロロメタン（２ml）に溶かした。ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（71mg，0.52mmol）を加えた。この溶液を０℃に冷やした。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（100mg，0.52mmol）を加えた。この溶液を０℃で10min撹拌した。ジクロロメタン（２ml）中の（２Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオナミド（262mg，0.52mmol）の溶液及びエチルジイソプロピルアミン（0.09ml，0.52mmol）を順に加えた。この反応混合物を16ｈ撹拌し、その間にそれは室温にまで温まった。それを酢酸エチル（30ml）で希釈し、そして10％の硫酸水素ナトリウム溶液（20ml）で洗った。その水性相を酢酸エチルで抽出した（２×20ml）。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（30ml）で洗い、そして硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン（２：１）を利用するシリカ（100ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、261mgのＮ−（（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブト−３−エニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定値）：ｄ1.25，1.26，1.32，1.33，1.36及び1.43（全てｓ，15Ｈと一緒）；2.61，2.75，2.90，2.91，3.02及び3.04（全てｓ，９Ｈと一緒）；4.85及び5.02（共にｔ，１Ｈと一緒）；5.69及び5.88（共にdd，１Ｈと一緒）；6.02及び6.22（共にｄ，１Ｈと一緒）；6.60−7.85（ｍ，12Ｈ）。
０℃にて、トリフルオロ酢酸（２ml）をジクロロメタン（２ml）中のＮ−（（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブト−３−エニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（236mg，0.37mmol）の溶液に加えた。この反応混合物を０℃で40min撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５ml）を加えた。固体炭酸水素ナトリウムをpH７となるまで加えた。水（30ml）及びジクロロメタン（30ml）を加えた。相分離を行った。その水性相をジクロロメタンで抽出した（３×20ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。粗生成物を溶出剤としてジクロロメタン／メタノール／25％の水性アンモニア（100：10：１）を利用するシリカ（60ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、118mgの表題の化合物を得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定値）：ｄ1.02及び1.10（共にｓ，６Ｈと一緒）；2.27及び2.32（共にｓ，３Ｈと一緒）；2.91，2.98，3.02及び3.06（全てｓ，６Ｈと一緒）；5.65及び5.86（共にdd，１Ｈと一緒）；6.10及び6.25（共にｄ，１Ｈと一緒）；6.55−7.90（ｍ，12Ｈ）。
MS：546.0（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
HPLC：33.47min（Ａ１）
34.25min（Ｂ１）
生物学的試験のため、表題の化合物を0.5Ｍの水性酢酸（40ml）からの凍結乾燥によりその酢酸塩へと乾燥させた。
実施例14
３−アミノメチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−｛２−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕エチル｝−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド
0004425992.tif 000164
〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−｛２−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕エチル｝−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
0004425992.tif 000165
（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（654mg，2.07mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ml）及びジクロロメタン（４ml）に溶かした。１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（282mg，2.07mmol）を加えた。この溶液を０℃に冷やした。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（397mg，2.07mmol）を加えた。この反応混合物を０℃で15min撹拌した。ジクロロメタン（４ml）中の２−（２−（２−（メチルアミノ）エチル）フェノキシ）エタノール（434mg，2.07mmol）の溶液及びエチルジイソプロピルアミン（0.36ml，2.07mmol）を順に加えた。この反応混合物を16ｈ撹拌し、その間にそれは室温にまで温まった。それを酢酸エチル（50ml）で希釈し、そして硫酸水素ナトリウムの水性溶液（50ml）で洗った。その水性相を酢酸エチルで抽出した（２×20ml）。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水性溶液（50ml）で洗い、そして硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。粗生成物を溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン１：１を使用するシリカ（70ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、539mgの〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−｛２−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕エチル｝−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：ｄ1.39及び1.41（共にｓ，９Ｈと一緒）；2.60及び2.94（共にｓ，３Ｈと一緒）；5.45及び5.50（共にｓ，１Ｈと一緒）。
（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕エチル｝−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）プロピオナミド
0004425992.tif 000166
ジクロロメタン（３ml）中の〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−｛２−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕エチル｝−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（519mg，1.85mmol）を０℃に冷やした。トリフルオロ酢酸（３ml）を加えた。その反応混合物を０℃で40min撹拌した。ジクロロメタン（20ml）を加えた。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（10ml）を滴下した。固体炭酸水素ナトリウムをpH７となるまで加えた。相分離を行った。その水性相をジクロロメタンで抽出した（３×20ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物をジクロロメタン／メタノール／25％の水性アンモニアを利用するシリカ（60ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、377mgの（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕エチル｝−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）プロピオナミドを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：ｄ2.73及び2.85（共にｓ，３Ｈと一緒）；3.50（ｔ，１Ｈ）；7.60及び7.65（共にｓ，１Ｈと一緒）。
（（３−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチルカルバモイル）フェニル）メチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
0004425992.tif 000167
３−（tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）安息香酸（113mg，0.45mmol）及び７−アザ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（61mg，0.45mmol）をジメチルホルムアミド（１ml）及びジクロロメタン（１ml）に溶かした。この溶液を０℃に冷やした。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（86mg，0.45mmol）を加えた。この反応混合物を０℃で15min撹拌した。（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕エチル｝−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）プロピオナミドの溶液（175mg，0.45mmol）及びエチルジイソプロピルアミン（0.08ml，0.45mmol）を順に加えた。この反応混合物を16ｈ撹拌し、その間にそれは室温にまで温まった。それを酢酸エチル（50ml）で希釈し、そして10％の硫酸水素ナトリウム水性溶液（50ml）で洗った。その水性相を酢酸エチルで抽出した（２×15ml）。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水性溶液（50ml）で洗い、そして硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン３：１を利用するシリカ（40ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、211mgの（（３−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチルカルバモイル）フェニル）メチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：ｄ1.45（ｓ，９Ｈ）；2.68及び2.95（共にｓ，３Ｈと一緒）；4.88及び4.95（共にbr，１Ｈと一緒）；5.46（ｍ，１Ｈ）。
ジクロロメタン（２ml）中の（（３−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチルカルバモイル）フェニル）メチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（193mg，0.31mmol）を０℃に冷やした。トリフルオロ酢酸（２ml）を加えた。この反応混合物を０℃で20min撹拌した。それをジクロロメタン（10ml）に希釈した。炭酸水素ナトリウムの飽和水性溶液（10ml）を加えた。固体炭酸水素ナトリウムをpH７となるまで加えた。相分離を行った。その水性相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤としてジクロロメタン／25％の水性アンモニアを利用するシリカ（15ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、130mgの表題の化合物を得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：ｄ2.75及び3.04（共にｓ，３Ｈと一緒）；3.86及び3.90（共にｓ，２Ｈと一緒）；5.51（ｍ，１Ｈ）。
HPLC：32.63min（Ａ１）
39.5min（Ｂ１）
MS：  525.8（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
生物学的試験のため、表題の化合物を0.5Ｍの水性酢酸（40ml）からの凍結乾燥によりその酢酸塩へと乾燥させた。
実施例15
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキス−２−エノン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
0004425992.tif 000168
｛（３Ｅ）−４−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−｛２−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕エチル｝−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチルカルバモイル〕−１，１−ジメチルブト−３−エニル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル
0004425992.tif 000169
（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキス−２−エノン酸（95mg，0.39mmol）をジクロロメタン（１ml）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ml）に溶かした。１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（55mg，0.39mmol）を加えた。この溶液を０℃に冷やした。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（75mg，0.39mmol）を加えた。この反応混合物を０℃で20min撹拌した。ジクロロメタン（１ml）中の（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕エチル｝−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）プロピオナミド（155mg，0.39mmol）の溶液及びエチルジイソプロピルアミン（0.07ml，0.39mmol）を順に加えた。この反応混合物を16ｈ撹拌し、その間にそれは室温にまで温まった。それを酢酸エチル（30ml）で希釈し、そして10％の水性硫酸水素ナトリウム溶液（30ml）で洗った。その水性相を酢酸エチルで抽出した（２×20ml）。合わせた有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（30ml）で洗い、そして硫酸マグネシウムで乾かした。この溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン（２：１）を利用するシリカ（12ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、147mgの｛（３Ｅ）−４−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−｛２−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕エチル｝−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチルカルバモイル〕−１，１−ジメチルブト−３−エニル｝カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：ｄ1.42（ｓ，９Ｈ）；2.58及び2.92（共にｓ，３Ｈと一緒）；5.31及び5.37（共にｑ，１Ｈと一緒）；5.80及び5.87（共にｄ，１Ｈと一緒）。
｛（３Ｅ）−４−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−｛２−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕エチル｝−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチルカルバモイル〕−１，１−ジメチルブト−３−エニル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル（129mg，0.21mmol）をジクロロメタン（２ml）に溶かした。この溶液を０℃に冷やした。トリフルオロ酢酸（２ml）を加えた。この溶液を０℃で15min撹拌した。これをジクロロメタン（10ml）で希釈した。炭酸水素ナトリウムの飽和水性溶液（10ml）を加えた。固体炭酸水素ナトリウムをpH７となるまで加えた。相分離を行った。その水性相をジクロロメタンで抽出した（３×10ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤としてジクロロメタン／メタノール／25％の水性アンモニアを利用するシリカ（25ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、71mgの表題の化合物を得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：ｄ1.13及び1.14（共にｓ，６Ｈと一緒）；2.24（“ｔ”，２Ｈ）；2.62及び2.92（共にｓ，３Ｈと一緒）；5.32及び5.39（共にｑ，１Ｈと一緒）；5.86及び5.91（共にｄ，１Ｈと一緒）。
HPLC：31.92min（Ａ１）
36.57min（Ｂ１）
MS：  518.0（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
生物学的試験のため、表題の化合物を0.5Ｍの水性酢酸（40ml）からの凍結乾燥によりその酢酸塩へと乾燥させた。
実施例16
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキス−２−エノン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔２−（２−ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
0004425992.tif 000170
Ｎ−〔２−（２−（フェニルスルホニルアミノ）フェニル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル
0004425992.tif 000171
Ｎ−（２−（２−アミノフェニル）エチル）−Ｎ−メタルカルバミン酸tert−ブチルエステル（555mg，2.22mmol）トリエチルアミン（0.40ml，2.66mmol）をジクロロメタン（12ml）に溶かし、そして−78℃に冷やした。ジクロロメタン（３ml）中のベンゼンスルホニルクロリド（0.28ml，2.22mmol）の溶液を滴下した。この溶液を16ｈ撹拌し、その間にそれは室温にまで温まった。それを酢酸エチル（40ml）で希釈し、そして10％の水性硫酸水素ナトリウム溶液（20ml）で洗った。その水性相を酢酸エチルで抽出した（２×15ml）。合わせた有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（30ml）で洗い、そして硫酸マグネシウムで乾かした。この溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン１：３を利用するシリカ（30ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、557mgのＮ−〔２−（２−（フェニルスルホニルアミノ）フェニル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定値）：ｄ1.55（br，９Ｈ）；2.82（br，３Ｈ）；8.80（br，１Ｈ）。
Ｎ−〔２−（２−（メチルアミノ）エチル）フェニル〕ベンゼンスルホナミド
0004425992.tif 000172
Ｎ−〔２−（２−（フェニルスルホニルアミノ）フェニル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（547mg，1.4mmol）をジクロロメタン（５ml）に溶かした。酢酸エチル中の3.1Ｎの塩化水素（３ml，9.3mmol）を加えた。この溶液を室温で１ｈ撹拌した。更に別の部の酢酸エチル中の3.1Ｎの塩化水素（５ml，15.3mmol）を加えた。この溶液を更に3.5ｈ撹拌した。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤としてジクロロメタン／メタノール／25％の水性アンモニア50：10：１を利用するシリカ（７ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、521mgのＮ−〔２−（２−（メチルアミノ）エチル）フェニル〕ベンゼンスルホナミドを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定値）：ｄ2.42（ｍ，２Ｈ）；2.50（ｓ，３Ｈ）；2.82（ｍ，２Ｈ）。
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔２−（２−（フェニルスルホニルアミノ）フェニル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル
0004425992.tif 000173
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（517mg，1.57mmol）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（214mg，1.57mmol）をジクロロメタン（６ml）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ml）に溶かした。この混合物を０℃に冷やした。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（301mg，1.57mmol）を加えた。この反応混合物を０℃で15min撹拌した。ジクロロメタン（６ml）中のＮ−〔２−（２−メチルアミノ）エチル）フェニル〕ベンゼンスルホナミド（457mg，1.57mmol）の溶液及びエチルジイソプロピルアミン（0.27ml，1.57mmol）を順に加えた。この反応混合物を16ｈ撹拌し、その間にそれは室温にまで温まった。それを酢酸エチル（100ml）で希釈し、そして10％の水性硫酸水素ナトリウム溶液（100ml）で洗った。その水性相を酢酸エチルで抽出した（２×30ml）。合わせた有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、そして硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン１：１を利用するシリカ（25ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、785mgのＮ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔２−（２−（フェニルスルホニルアミノ）フェニル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定値）：ｄ4.80，5.05及び5.43（dd，ｔ及びｔ，１Ｈと一緒）。
（２Ｒ）−Ｎ−〔２−（２−（フェニルスルホニルアミノ）フェニル）エチル〕−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオナミド
0004425992.tif 000174
０℃にて、トリフルオロ酢酸（４ml）をジクロロメタン（４ml）中のＮ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔２−（２−（フェニルスルホニルアミノ）フェニル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（647mg，1.08mmol）の溶液に加えた。この反応混合物を０℃で2.5ｈ撹拌した。これをジクロロメタン（15ml）で希釈した。炭酸水素ナトリウムの飽和水性溶液（15ml）を加えた。固体炭酸水素ナトリウムをpH７となるまで加えた。相分離を行った。その水性相をジクロロメタンで抽出した（２×15ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤としてジクロロメタン／メタノール／25％の水性アンモニア200：10：１を利用するシリカ（20ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、434mgの（２Ｒ）−Ｎ−〔２−（２−（フェニルスルホニルアミノ）フェニル）エチル〕−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオナミドを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定値）：ｄ2.37，2.43，2.52及び2.75（全てｓ，６Ｈと一緒）；3.72及び3.89（dd及びｔ，１Ｈと一緒）。
｛（３Ｅ）−４−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔２−（２−（フェニルスルホニルアミノ）フェニル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕−１，１−ジメチルブト−３−エニル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル
0004425992.tif 000175
０℃にて、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（138mg，0.72mmol）をジクロロメタン（３ml）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）中の（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキス−２−エノン酸（175mg，0.72mmol）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（98mg，0.72mmol）の溶液に加えた。この反応混合物を０℃で20min撹拌した。ジクロロメタン（３ml）中の（２Ｒ）−Ｎ−〔２−（２−（フェニルスルホニルアミノ）フェニル）エチル〕−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオナミド（363mg，0.72mmol）の溶液及びエチルジイソプロピルアミン（0.13ml）を順に加えた。この反応混合物を３ｄ撹拌し、その間にそれは室温にまで温まった。それを酢酸エチル（60ml）で希釈し、そして10％の水性硫酸水素ナトリウム溶液（60ml）で洗った。その水性相を酢酸エチルで抽出した（２×30ml）。合わせた有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（60ml）で洗い、そして硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン１：１を利用するシリカ（50ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、363mgの｛（３Ｅ）−４−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔２−（２−（フェニルスルホニルアミノ）フェニル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕−１，１−ジメチルブト−３−エニル｝カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定値）：ｄ1.25及び1.40（共にｍ，15Ｈと一緒）；2.85及び2.86（共にｓ，３Ｈと一緒）；3.12及び3.18（共にｓ，３Ｈと一緒）；5.62及び5.87（ｔ及びdd，１Ｈと一緒）；6.20及び6.31（共にｄ，１Ｈと一緒）。
ジクロロメタン（３ml）中の｛（３Ｅ）−４−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔２−（２−（フェニルスルホニルアミノ）フェニル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕−１，１−ジメチルブト−３−エニル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル（330mg，0.45mmol）を０℃に冷やした。この反応混合物を０℃で40min撹拌した。これをジクロロメタン（20ml）で希釈した。炭酸水素ナトリウムの飽和水性溶液（６ml）を加えた。固体炭酸水素ナトリウムをpH７となるまで加えた。相分離を行った。その水性相をジクロロメタンで抽出した（３×20ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤としてジクロロメタン／メタノール／25％の水性アンモニア100：10：１を利用するシリカ（20ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、252mgの表題の化合物を得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定値）：ｄ1.09及び1.12（共にｓ，６Ｈと一緒）；2.84及び2.86（共にｓ，３Ｈと一緒）；3.15及び3.20（共にｓ，３Ｈと一緒）；5.65及び5.87（ｔ及びdd，１Ｈと一緒）；6.22及び6.32（共にｄ，１Ｈと一緒）。
HPLC：37.87min（Ａ１）
40.23min（Ｂ１）
MS：  627.2（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
生物学的試験のため、表題の化合物を0.5Ｍの水性酢酸（40ml）からの凍結乾燥によりその酢酸塩へと乾燥させた。
実施例17
２−アミノ−Ｎ−（２−（２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキス−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル）フェニル）アセトアミド
0004425992.tif 000176
（｛２−〔２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕フェニルカルバモイル｝メチル）カルバミン酸（（９−フルオレニル）メチル）エステル
0004425992.tif 000177
２−（（（９−フルオレニル）メトキシカルボニル）アミノ）酢酸（2.49ｇ，2.79mmol）をジクロロメタン（40ml）に懸濁した。この懸濁物を０℃に冷やした。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（802mg，4.19mmol）を加えた。この反応混合物を０℃で30min撹拌した。ジクロロメタン（15ml）中のＮ−（２−（２−アミノフェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（689mg，2.79mmol）の溶液を加えた。この反応混合物を16ｈ撹拌し、その間にそれは室温にまで温まった。それをジクロロメタン（100ml）で希釈し、そしてブライン（100ml）で洗った。その水性溶液をジクロロメタンで抽出した（２×30ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン（１：１）を利用するシリカ（80ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1.412ｇの（｛２−〔２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕フェニルカルバモイル｝メチル）カルバミン酸（（９−フルオレニル）メチル）エステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定値）：ｄ1.50（br，９Ｈ）；2.80（ｍ，２Ｈ）；2.98（br，３Ｈ）；3.22（ｍ，２Ｈ）；4.25（ｍ，３Ｈ）；4.40（ｍ，２Ｈ）；6.32（br，１Ｈ）；9.20（br，１Ｈ）。
｛〔２−（２−（メチルアミノ）エチル）フェニルカルバモイル〕メチル｝カルバミン酸９Ｈ−（（フルオレン−９−イル）メチル）エステル
0004425992.tif 000178
（｛２−〔２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕フェニルカルバモイル｝メチル）カルバミン酸（（９−フルオレニル）メチル）エステル（1.342ｇ，2.53mmol）を酢酸エチル（10ml）中の3.0Ｍの塩酸に溶かした。この反応混合物を室温で２ｈ撹拌した。ジエチルエーテル（40ml）を加えた。その沈渣を濾過除去し、そして真空乾燥して857mgの粗｛〔２−（２−（メチルアミノ）エチル）フェニルカルバモイル〕メチル｝カルバミン酸９Ｈ−（（フルオレン−９−イル）メチル）エステルを塩酸塩として得、それは更に精製することなく次の工程に用いた。
1Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6，選定値）：ｄ2.99（br，４Ｈ）；9.05（br，２Ｈ）；9.68（br，１Ｈ）。
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−〔Ｎ−（２−｛２−〔２−（（フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）アミノ）アセチルアミ〕フェニル｝エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕−２−（２−ナフチル）エチル｝−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル
0004425992.tif 000179
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（590mg，1.79mmol）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（243mg，1.79mmol）をジクロロメタン（12ml）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ml）に溶かした。その溶液を０℃に冷やした。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（343mg，1.79mmol）を加えた。この溶液を０℃で25min撹拌した。｛〔２−（２−（メチルアミノ）エチル）フェニルカルバモイル〕メチル｝カルバミン酸９Ｈ−（（フルオレン−９−イル）メチル）エステル（843mg，1.79mmol）及びエチルジイソプロピルアミン（0.62ml，3.58mmol）を順に加えた。この反応混合物を16ｈ撹拌し、その間にそれは室温にまで温まった。それを酢酸エチル（30ml）で希釈し、そして10％の水性硫酸水素ナトリウム溶液（30ml）で洗った。その水性相を酢酸エチルで抽出した（３×30ml）。合わせた有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（30ml）で洗い、そして硫酸マグネシウムで乾かした。この溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン（１：１）を利用するシリカ（60ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1.293ｇのＮ−｛（１Ｒ）−１−（Ｎ−（２−｛２−〔２−（（フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）アミノ）アセチルアミノ〕フェニル｝エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕−２−（２−ナフチル）エチル｝−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定値）：ｄ（1.25及び1.30，共にbr，９Ｈと一緒）；2.85，3.03及び3.04（全てｓ，６Ｈと一緒）；5.08及び5.45（共にｔ，１Ｈと一緒）；9.31及び9.45（共にｓ，１Ｈと一緒）。
〔（２−｛２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル）アミノ〕エチル｝フェニルカルバモイル）メチル〕カルバミン酸（フルオレン−９−イル）メチルエステル
0004425992.tif 000180
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−〔Ｎ−（２−｛２−〔２−（（フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）アミノ）アセチルアミノ〕フェニル｝エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕−２−（２−ナフチル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（1.18ｇ，1.59mmol）を酢酸エチル中の3.0Ｍの塩化水素（８ml）に溶かした。この反応混合物を室温で2.5ｈ撹拌した。溶媒を真空除去した。その残渣をジエチルエーテルで洗い（３×20ml）、そして真空乾燥させて、1.198ｇの粗〔（２−｛２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル）アミノ〕エチル｝フェニルカルバモイル）メチル〕カルバミン酸（フルオレン−９−イル）メチルエステルを塩酸塩として得、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
1Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6，選定値）：ｄ4.41及び4.67（共にｍ，１Ｈと一緒）。
（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（２−（２−（（（（９−フルオレニル）メトキシカルボニル）アミノ）アセチルアミノ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブト−３−エニルカルバミン酸tert−ブチルエステル
0004425992.tif 000181
（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキス−２−エノン酸（200mg，0.82mmol）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（112mg，0.82mmol）をジクロロメタン（４ml）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）に溶かした。この溶液を０℃に冷やした。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（157mg，0.82mmol）を加えた。この混合物を０℃で20min撹拌した。〔（２−｛２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル）アミノ〕エチル｝フェニルカルバモイル）メチル〕カルバミン酸（フルオレン−９−イル）メチルエステル（553mg，0.82mmol）の溶液及びエチルジイソプロピルアミン（0.28ml，1.64mmol）を順に加えた。この反応混合物を16ｈ撹拌し、その間にそれは室温にまで温まった。それを酢酸エチル（50ml）で希釈し、そして10％の水性硫酸水素ナトリウム溶液（50ml）で洗った。その水性相を酢酸エチルで抽出した（２×20ml）。合わせた有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（50ml）で洗い、そして硫酸マグネシウムで乾かした。この溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン（２：１）を利用するシリカ（40ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、265mgの（３Ｅ）−４−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（２−（２−（（（（９Ｈ−９−フルオレニル）メトキシカルボニル）アミノ）アセチルアミノ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブト−３−エチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定値）：ｄ5.51及び5.94（ｔ及びdd，１Ｈと一緒）；6.13及び6.25（共にｄ，１Ｈと一緒）；6.25（br，１Ｈ）；6.75及び6.83（共にｍ，１Ｈと一緒）。
（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（２−（２−（２−アミノアセチルアミノ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブト−３−エニルカルバミン酸tert−ブチルエステル
0004425992.tif 000182
室温にて、トリス（２−アミノエチル）アミン（2.99ml，19.8mmol）をジクロロメタン（2.8ml）中の（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（２−（２−（（（（９−フルオレニル）メトキシカルボニル）アミノ）アセチルアミノ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブト−３−エニルカルバミン酸tert−ブチルエステル（346mg，0.40mmol）に加えた。この反応混合物を室温で1.2ｈ撹拌した。それをジクロロメタン（40ml）で希釈し、そしてブライン（50ml）で洗った。その水性相をジクロロメタンで抽出した（３×20ml）。合わせた有機層をリン酸二水素ナトリウム及びリン酸水素二カリウムのバッファー（pH6.4×３×30ml）で洗い、次いでブライン（20ml）で洗った。それらを硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤としてジクロロメタン／メタノール／25％の水性アンモニア（100：10：１）を利用するシリカ（40ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、185mgの（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（２−（２−（２−アミノアセチルアミノ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブト−３−エニルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定値）：ｄ1.14，1.15，1.23及び1.24（全てｓ，６Ｈと一緒）；1.39及び1.40（共にｓ，９Ｈと一緒）；2.90，2.94，3.02及び3.10（全てｓ，６Ｈと一緒）；5.64及び5.90（ｔ及びdd，１Ｈと一緒）；6.12及び6.26（共にｄ，１Ｈと一緒）；6.63及び6.82（共にｍ，１Ｈと一緒）；9.42及び9.53（共にbr，１Ｈと一緒）。
（３Ｅ）−４−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（２−（２−（２−アミノアセチルアミノ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブト−３−エニルカルバミン酸tert−ブチルエステル（175mg，0.27mmol）をジクロロメタン（２ml）に溶かした。この溶液を０℃に冷やした。トリフルオロ酢酸を加えた。この反応混合物を０℃で25min撹拌した。ジクロロメタン（20ml）及びエタノール（20ml）を順に加えた。その溶媒を温めずに真空除去した。その残渣をジクロロメタン（40ml）に溶かし、そしてその溶媒を真空除去した。その手順を繰り返した。粗生成物を溶出剤としてジクロロメタン／メタノール／25％の水性アンモニア（まず100：10：１、次いで100：20：２）を利用するシリカ（15ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、128mgの表題の化合物を得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定値）：ｄ1.03及び1.12（共にｓ，６Ｈと一緒）；2.92，2.94，3.01及び3.12（全てｓ，６Ｈと一緒）；5.62及び5.90（ｔ及びdd，１Ｈと一緒）；6.10及び6.25（共にｄ，１Ｈと一緒）；6.70及び6.89（共にｍ，１Ｈと一緒）；9.48及び9.52（共にbr，１Ｈと一緒）。
HPLC：7.15min（Ｈ８）
生物学的試験のため、表題の化合物を0.5Ｍの水性酢酸（40ml）からの凍結乾燥によりその酢酸塩へと乾燥させた。
HPLC−方法  Ｈ８：
RP分析を218TP54  4.6×150mm Ｃ−18シリカカラムでの214，254，276及び301nmでのUV検出を利用して実施した。カラムは42℃で１ml／minで溶出させた。カラムは５％のアセトニリル、85％の水及び10％の0.5％のトリフルオロ酢酸水溶液で平衡にし、そして５％のアセトニトリル、85％の水及び10％の0.5％のトリフルオロ酢酸水溶液から90％のアセトニトリル及び10％の0.5％のトリフルオロ酢酸水溶液に至る15分にわたる勾配により溶出させた。
実施例18
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキス−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−Ｎ−（２−（２−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）プロピオナミド
0004425992.tif 000183
２−（２−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
0004425992.tif 000184
２−（２−ベンジルオキシフェニル）酢酸（15.0ｇ，62mmol）をジクロロメタン（270ml）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（70ml）に溶かした。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（8.37ｇ，62mmol）を加えた。この溶液を０℃に冷やした。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（11.89ｇ，62mmol）を加えた。この反応混合物を20min撹拌した。エタノール中の8.0Ｍのメチルアミン溶液（38.8ml，310mmol）を加えた。この溶液を16ｈ撹拌し、その間にそれは室温にまで温まった。それを酢酸エチル（500ml）で希釈し、そして10％の硫酸水素ナトリウム水溶液（500ml）で洗った。その水性相を酢酸エチルで抽出した（２×300ml）。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水性溶液（400ml）で洗い、そして硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。残留結晶を酢酸エチル／ヘプタン１：４（100ml）の混合物で洗った。それらを真空乾燥させた。それらを酢酸エチルに溶かした。その溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水性溶液で洗い（２×500ml）、そして硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去し、10.24ｇの２−（２−ベンゾイルオキシフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドを得た。
1Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6）：ｄ2.57及び2.58（共にｓ，３Ｈと一緒）；3.44（ｓ，２Ｈ）；5.60及び5.61（共にｓ，２Ｈと一緒）；6.89（ｔ，１Ｈ）；7.03（ｄ，１Ｈ）；7.19（ｍ，２Ｈ）；7.30（ｍ，１Ｈ）；7.38（ｍ，２Ｈ）；7.45（ｍ，２Ｈ）；7.69（br，１Ｈ）。
Ｎ−（２−（２−ベンジルオキシフェニル）エチル）−Ｎ−メチルアミン
0004425992.tif 000185
０℃にて、テトラヒドロフラン（150ml）中の２−（２−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（9.39ｇ，36.8mmol）の溶液をテトラヒドロフラン（100ml）中の硼水素化ナトリウムの懸濁物（1.67ｇ，44.12mmol）に滴下した。添加終了後、テトラヒドロフラン（200ml）中のヨウ素（4.67ｇ，18.39mmol）の溶液を滴下した。この溶液を16ｈ還流しながら温めた。それを０℃に冷やした。メタノール（200ml）を滴下した。その溶媒を真空除去した。その残渣を水性20％の水酸化ナトリウム溶液（200ml）及びtert−ブチルメチルエーテル（200ml）に溶かした。相分離を行った。その水性相をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した（３×75ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤としてジクロロメタン／メタノール／25％の水性アンモニア（100：10：１）を利用するシリカ（400ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、4.38ｇのＮ−（２−（２−ベンジルオキシフェニル）エチル）−Ｎ−メチルアミンを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：ｄ2.40（ｓ，３Ｈ）；2.70（br，１Ｈ）；2.87（ｍ，４Ｈ）；5.07（ｓ，２Ｈ）；6.89（ｍ，２Ｈ）；7.18（ｍ，２Ｈ）；7.35（ｍ，５Ｈ）。
Ｎ−（２−（２−ベンジルオキシフェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル
0004425992.tif 000186
テトラヒドロフラン（8.7ml）中のジ−tert−ブチルジカーボネート（3.80ｇ，17.4mmol）の溶液をテトラヒドロフラン（8.7ml）及び１Ｎの水性水酸化ナトリウム溶液（17.4ml，17.4mmol）中のＮ−（２−（２−ベンジルオキシフェニル）エチル）−Ｎ−メチルアミン（3.82ｇ，15.8mmol）の溶液に滴下した。この反応混合物を室温で16ｈ撹拌した。それを酢酸エチル（200ml）及び水（200ml）で希釈した。相分離を行った。その水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水性溶液（400ml）で洗い、そして硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン１：４を利用するシリカ（225ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、4.73ｇのＮ−（２−（２−ベンジルオキシフェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：ｄ1.32及び1.42（共にbr，９Ｈと一緒）；2.74及び2.86（共にbr，５Ｈと一緒）；3.43（ｔ，２Ｈ）；5.08（ｓ，２Ｈ）；6.89（ｍ，２Ｈ）；7.17（br，２Ｈ）；7.40（ｍ，５Ｈ）。
Ｎ−（２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル
0004425992.tif 000187
Ｎ−（２−（２−ベンジルオキシフェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（4.66ｇ，13.65mmol）をエタノール（35.6ml）に溶かし、そして10％のパラジウム・オン・活性化カーボンの存在下で16ｈ室温で水素化した。その反応混合物をセリートプラグで濾過した。そのセリートを酢酸エチル（50ml）で洗った。その液相を集めた。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン（１：２）を利用するシリカ（300ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、2.84ｇのＮ−（２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：ｄ1.45（ｓ，９Ｈ）；2.86（ｔ，２Ｈ）；2.90（ｓ，３Ｈ）；3.34（br，２Ｈ）；6.81（ｔ，１Ｈ）；6.87（br，１Ｈ）；7.03（ｄ，１Ｈ）；7.12（ｔ，１Ｈ）。
｛２−〔２−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕エチル｝−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル
0004425992.tif 000188
Ｎ−（２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（702mg，2.79mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ml）に溶かした。炭酸カリウム（1.93ｇ，13.97mmol）及び塩化セシウム（24mg，0.14mmol）を加えた。３−ブロモ−１−プロパノール（0.28ml，3.07mmol）を加えた。その反応混合物を80℃で16ｈ撹拌した。それを室温に冷やし、そして酢酸エチル（75ml）及び水（75ml）で希釈した。相分離を行った。その水性相を酢酸エチルで抽出した（２×50ml）。合わせた有機層を10％の硫酸水素ナトリウム水性溶液（70ml）及び炭酸水素ナトリウム飽和水性溶液（70ml）で洗った。それらを硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤として酢酸エチル／ヘプタンを利用するシリカ（80ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、606mgの｛２−〔２−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕エチル｝−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：ｄ1.39（br，９Ｈ）；2.06（ｍ，２Ｈ）；2.82（br，５Ｈ）；3.45（br，２Ｈ）；3.90（br，２Ｈ）；4.14（ｔ，２Ｈ）；6.85（ｍ，２Ｈ）；7.09（br，１Ｈ）；7.17（ｔ，１Ｈ）。
３−〔２−（２−メチルアミノエチル）フェノキシ〕プロパン−１−オール
0004425992.tif 000189
｛２−〔２−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕エチル｝−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（0.587ｇ，1.90mmol）をジクロロメタン（５ml）に溶かした。この溶液を０℃に冷やした。トリフルオロ酢酸（５ml）を加えた。この反応混合物を０℃で30min撹拌した。ジクロロメタン（50ml）を加えた。炭酸水素ナトリウムの飽和水性溶液（50ml）を滴下した。固体炭酸水素ナトリウムをpH７となるまで加えた。相分離を行った。その水性相をジクロロメタンで抽出した（３×70ml）。その水性相を20％の水性水酸化ナトリウム溶液でpH14にまで塩基性にした。それをtert−ブチルメチルエーテルで抽出した（３×100ml）。tert−ブチルメチルエーテル抽出物を合わせ、そして硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去し、227mgの粗３−〔２−（２−メチルアミノエチル）フェノキシ〕プロパン−１−オールを得た。その粗生成物は更に精製することなく次の工程に使用した。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：ｄ1.19（ｓ，１Ｈ）；2.03（ｍ，２Ｈ）；2.25（br，１Ｈ）；2.39（ｓ，３Ｈ）；2.83（ｍ，４Ｈ）；3.87（ｍ，２Ｈ）；4.10（ｍ，２Ｈ）；5.90（ｍ，２Ｈ）；7.15（ｍ，２Ｈ）。
Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−｛２−〔２−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕エチル｝−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル
0004425992.tif 000190
（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（357mg，1.08mmol）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（148mg，1.08mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）及びジクロロメタン（２ml）に溶かした。この溶液を０℃に冷やした。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（208mg，1.08mmol）を加えた。この反応混合物を０℃で20min撹拌した。ジクロロメタン（２ml）中の３−〔２−（２−メチルアミノエチル）フェノキシ〕プロパン−１−オール（227mg，1.08mmol）の溶液及びエチルジイソプロピルアミン（0.2ml，1.08mmol）を順に加えた。この反応混合物を16ｈ撹拌し、その間にそれは室温にまで温まった。それを酢酸エチル（100ml）で希釈し、そして10％の水性硫酸水素ナトリウム溶液（100ml）で洗った。その水性相を酢酸エチルで抽出した（２×50ml）。合わせた有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（100ml）で洗い、そして硫酸マグネシウムで乾かした。この溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン（２：１）を利用するシリカ（30ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、383mgのＮ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−｛２−〔２−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕エチル｝−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定値）：ｄ0.98，1.05，1.18及び1.26（全てｓ，９Ｈと一緒）；4.28，4.98，5.18及び5.32（ｍ，ｍ，dd及びｔ，１Ｈと一緒）。
（２Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオナミド
0004425992.tif 000191
ジクロロメタン（４ml）中のＮ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−｛２−〔２−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕エチル｝−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル（383mg，0.74mmol）を０℃に冷やした。トリフルオロ酢酸（４ml）を加えた。この溶液を０℃で105min撹拌した。これをジクロロメタン（40ml）を加えた。炭酸水素ナトリウムの飽和水性溶液（40ml）を加えた。固体炭酸水素ナトリウムをpH７となるまで加えた。相分離を行った。その水性相をジクロロメタンで抽出した（３×60ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤としてジクロロメタン／メタノール／25％の水性アンモニア（100：10：１）を利用するシリカ（30ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、216mgの（２Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオナミドを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定値）：ｄ2.00（ｍ，２Ｈ）；2.12及び2.19（共にｓ，３Ｈと一緒）；2.47及び2.91（共にｓ，３Ｈと一緒）。
（（３Ｅ）−４−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（Ｎ−｛２−〔２−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕エチル｝−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−１，１−ジメチルブト−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
0004425992.tif 000192
（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキス−２−エノン酸（125mg，0.514mmol）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（70mg，0.514mmol）をジクロロメタン（２ml）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）に溶かした。この溶液を０℃に冷やした。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（99mg，0.514mmol）を加えた。この反応混合物を０℃で20min撹拌した。ジクロロメタン（２ml）中の（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕エチル｝−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）プロピオナミド（155mg，0.39mmol）の溶液及びエチルジイソプロピルアミン（0.09ml，0.514mmol）を順に加えた。この反応混合物を16h撹拌し、その間にそれは室温にまで温まった。それを酢酸エチル（70ml）で希釈し、そして10％の水性硫酸水素ナトリウム溶液（70ml）で洗った。その水性相を酢酸エチルで抽出した（２×40ml）。合わせた有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、そして硫酸マグネシウムで乾かした。この溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン（３：１）を利用するシリカ（15ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、270mgの（（３Ｅ）−４−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（Ｎ−｛２−〔２−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕エチル｝−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−１，１−ジメチルブト−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定値）：ｄ1.05，1.11，1.34及び1.41（全てｓ，15Ｈと一緒）；2.82，2.90及び3.02（全てｓ，６Ｈと一緒）；5.46及び5.83（dd及びｔ，１Ｈと一緒）；5.95及び6.20（共にｄ，１Ｈと一緒）；6.45（ｍ，１Ｈ）。
ジクロロメタン（２ml）中の（（３Ｅ）−４−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（Ｎ−｛２−〔２−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕エチル｝−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−１，１−ジメチルブト−３−エニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（176mg，0.27mmol）を０℃に冷やした。トリフルオロ酢酸（２ml）を加えた。この反応混合物を０℃で35min撹拌した。ジクロロメタン（20ml）を加えた。炭酸水素ナトリウムの飽和水性溶液（30ml）を滴下した。固体炭酸水素ナトリウムをpH７となるまで加えた。相分離を行った。その水性相をジクロロメタンで抽出した（３×30ml）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾かした。その溶媒を真空除去した。その粗生成物を溶出剤としてジクロロメタン／メタノール／25％の水性アンモニア（100：10：１）を利用するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、64mgの表題の化合物を得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3，選定値）：ｄ0.98，0.99，1.10及び1.11（全てｓ，６Ｈと一緒）；2.82，2.85，2.91及び3.03（全てｓ，６Ｈと一緒）；5.47及び5.84（共にdd，１Ｈと一緒）；5.95及び6.19（共にｄ，１Ｈと一緒）；6.55（ｍ，１Ｈ）。
HPLC：32.57min（Ａ１）
34.60min（Ｂ１）
MS：  546.0（〔Ｍ＋Ｈ〕1）
生物学的試験のため、表題の化合物を0.5Ｍの水性酢酸（40ml）からの凍結乾燥によりその酢酸塩へと乾燥させた。
実施例19
１−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキス−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル−２−ベンジル−４−エチルセミカルバジド
0004425992.tif 000193
Ｎ’−ベンジリデンヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
0004425992.tif 000194
99％のエタノール（20ml）中のｔ−ブチルカルバゼート（2.0ｇ，15.1mmol）の溶液にベンズアルデヒド（1.6ｇ，15.1mmol）を加え、そしてこの混合物を30min撹拌した。次いでこの混合物を０℃に冷し、そしてその沈渣を分離し、そして低温エタノールで洗い、そして真空乾燥して2.7ｇ（81％）のＮ’−ベンジリデンヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：ｄ1.5（ｓ，９Ｈ）；7.35（ｍ，３Ｈ）；7.65（ｍ，２Ｈ）；7.85（ｓ，１Ｈ）；8.0（ｓ，１Ｈ）。
Ｎ’−ベンジルヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
0004425992.tif 000195
テトラヒドロフラン（100ml）中のＮ’−ベンジリデンヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（2.7ｇ，12.3mmol）の溶液に10％のパラジウム・オン・カーボン（0.3ｇ）を加え、そしてこの混合物を大気圧で40分280mlの水素で水素化させた。この混合物をセリートプラグで濾過し、そしてその濾液を真空濃縮して2.63ｇのＮ’−ベンジルヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：ｄ1.5（ｓ，９Ｈ）；4.0（ｓ，２Ｈ）；4.2（ｂ，１Ｈ）；6.1（ｂ，１Ｈ）；7.2−7.4（ｍ，５Ｈ）。
２−ベンジル−１−tert−ブトキシカルボニル−４−エチルセミカルバジド
0004425992.tif 000196
99％のエタノール（40ml）中のＮ’−ベンジルヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（2.5ｇ，11.8mmol）の溶液にエチルイソシアネート（1.1ｇ，15.2mmol）を加え、そしてこの混合物を２ｈ撹拌した。次いでこの混合物を真空濃縮し、そして石油エーテル／酢酸エチル３：２によるシリカ（20ｇ）でのクロマトグラフィーにかけ、3.0ｇの２−ベンジル−１−tert−ブトキシカルボニル−４−エチルセミカルバジドを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：ｄ1.1（ｔ，３Ｈ）；1.45（ｓ，９Ｈ）；3.3（ｍ，２Ｈ）；3.9−5.0（ｂ，２Ｈ）；5.35（ｔ，１Ｈ）；5.9（ｓ，１Ｈ）；7.2−7.4（ｍ，５Ｈ）。
13Ｃ−NMR（CDCl3）：15.0（-CH2CH3），27.6（-C（CH3）3），34.9（-CH2CH3），50.0（-C（CH3）3），81.7（-CH2-C6H5），127.3−128.6（-CH2-C6H5）135.9（-CH2-C6H5），154.0（-OCON），157.1（-NCON）。
２−ベンジル−４−エチルセミカルバジド
0004425992.tif 000197
ジクロロメタン（10ml）中の50％のトリフルオロ酢酸における２−ベンジル−１−tert−ブトキシカルボニル−４−エチルセミカルバジド（2.8ｇ，9.6mmol）の溶液を室温で10min撹拌した。次いで飽和炭酸水素ナトリウムをpH７となるまで加え、そしてその水性層をジクロロメタンで抽出し（２×10ml）、そして合わせた有機層を乾かし（硫酸マグネシウム）、そして真空濃縮した。得られる油を溶出剤として酢酸エチルを利用するシリカ（100ｇ）でのクロマトグラフィーにかけ、1.7ｇの２−ベンジル−４−エチルセミカルバジドを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：ｄ1.15（ｔ，３Ｈ）；3.3（ｍ，２Ｈ）；4.7（ｓ，２Ｈ）；7.2−7.4（ｍ，５Ｈ）。
２−ベンジル−１−〔（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル〕−４−エチルセミカルバジド
0004425992.tif 000198
ジクロロメタン（20ml）中の（２Ｒ）−２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（2.6ｇ，7.9mmol）の溶液に１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（1.1ｇ，8.0mmol）及び１−エチル−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（1.6ｇ，8.6mmol）を加え、そしてこの混合物を室温で30min撹拌した。次にジクロロメタン（20ml）中の２−ベンジル−４−エチルセミカルバジド（1.3ｇ，6.6mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（1.5ml，8.6mmol）を加え、そしてこの混合物を一夜撹拌した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗い（２×50ml）、乾かし（硫酸マグネシウム）、そして真空濃縮した。得られる生成物を石油エーテル／酢酸エチル１：１によるシリカ（100ｇ）でのクロマトグラフィーにかけ、3.0ｇ（90％）の２−ベンジル−１−〔（２Ｒ）−２−（Ｎ−〔tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル〕−４−エチルセミカルバジドを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：ｄ0.9（ｔ，３Ｈ）；1.45（ｓ，９Ｈ）；2.65（ｓ，３Ｈ）；3.1（ｍ，２Ｈ）；3.2（ｍ，１Ｈ）；3.3（dd，２Ｈ）；4.4（ｂ，２Ｈ）；4.9（ｂ，１Ｈ）；5.2（ｂ，１Ｈ）6.9−7.8（ｍ，12Ｈ）。
２−ベンジル−１−〔（２Ｒ）−２−（Ｎ−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル〕−４−エチルセミカルバジド
0004425992.tif 000199
ジクロロメタン（15ml）中の２−ベンジル−１−〔（２Ｒ）−２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル〕−４−エチルセミカルバジド（2.9ｇ，5.7mmol）に０℃にてトリフルオロ酢酸（５ml）を加え、そしてその混合物を０℃で３ｈ撹拌した。次いで炭酸水素ナトリウムをpH＞７となるまで加え、そしてその水性層をジクロロメタンで抽出し（３×25ml）、そして合わせた有機層を乾かし（硫酸マグネシウム）、そして濃縮して2.0ｇの２−ベンジル−１−〔（２Ｒ）−２−Ｎ−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル〕−４−エチルセミカルバジドを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：ｄ0.9（ｔ，３Ｈ）；2.1（ｓ，３Ｈ）；3.0（ｍ，２Ｈ）；3.3（dd，２Ｈ）；4.6（ｔ，１Ｈ）；4.7（dd，２Ｈ）；7.1−7.8（ｍ，12Ｈ）；8.3（ｓ，１Ｈ）。
２−ベンジル−１−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノ−５−メチルヘキス−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−４−エチルセミカルバジド
0004425992.tif 000200
ジクロロメタン（20ml）中の（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキス−２−エノン酸（0.5ｇ，2.1mmol）の溶液に１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（336mg，2.5mmol）及び１−エチル−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（5.5ｇ，2.9mmol）を加え、この混合物を室温で30min撹拌した。次にジクロロメタン（20ml）中の２−ベンジル−１−〔（２Ｒ）−２−Ｎ−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル〕−４−エチルセミカルバジド（0.5ｇ，1.2mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（0.4ml，2.3mmol）を加え、そしてこの混合物を一夜撹拌した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗い（２×20ml）、乾かし（硫酸マグネシウム）、そして真空乾燥した。得られる生成物を石油エーテル／酢酸エチル１：１によるシリカ（20ｇ）でのクロマトグラフィーにかけ、0.68ｇの２−ベンジル−１−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノ−５−メチルヘキス−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−４−エチルセミカルバジドを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：ｄ0.9（ｔ，３Ｈ）；1.25（ｓ，６Ｈ）；1.4（ｓ，９Ｈ）；2.65（ｓ，２Ｈ）；2.9（ｓ，３Ｈ）；3.0（ｍ，２Ｈ）；3.1（ｍ，１Ｈ）；3.5（ｍ，１Ｈ）；4.4（ｓ，１Ｈ）；4.7（ｂ，１Ｈ）；5.4（ｂ，１Ｈ）；5.1（ｂ，１Ｈ）；6.1（ｄ，１Ｈ）；6.8（ｍ，１Ｈ）；6.9−7.8（ｍ，12Ｈ）。
ジクロロメタン（５ml）中の２−ベンジル−１−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノ−５−メチルヘキス−２−エノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−４−エチルセミカルバジド（0.66ｇ，1.0mmol）の溶液にトリフルオロ酢酸（2.5ml）を０℃で加え、そして２ｈ撹拌した。次に炭酸水素ナトリウムをpH＞７となるまで加え、そしてその水性層をジクロロメタンで抽出し（２×10ml）、そして合わせた有機層を乾かし（硫酸マグネシウム）、そして真空濃縮した。得られる生成物を水（20ml）及び１Ｎの酢酸（２ml）に溶かし、そしてこの混合物を凍結乾燥して0.5ｇの表題の化合物の酢酸塩を得た。
HPLC（Ａ１）：Ｒt＝31.3min
（Ｂ１）：Ｒt＝33.0min
LC−MS：530.2（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−NMR（DMSO）（選定ピーク）；ｄ0.9（ｔ，３Ｈ）；1.1（ｓ，６Ｈ）；2.7（ｓ，３Ｈ）；6.25（ｄ，１Ｈ）；6.6（ｍ，１Ｈ）；7.2−7.9（ｍ，12Ｈ）。
実施例20
１−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（２−（（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メトキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル−２−ベンジル−４−エチルセミカルバジド
0004425992.tif 000201
（２Ｓ）−２−（（（カルボキシ）メトキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
0004425992.tif 000202
１，２−ジクロロエタン（500ml）中のＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−プロリノール（5.0ｇ，25mmol）の溶液にロジウム（II）アセテート（180mg）を加え、そしてこの混合物を80℃に加熱した。１，２−ジクロロエタン（180ml）中のエチルジアゾアセテート（3.9ml，37mmol）を90minかけて加え、そしてこの混合物を80℃で３ｈ加熱した。次に更なる部の１，２−ジクロロエタン（40ml）中のエチルジアゾアセテート（1.3ml，12mmol）を加え、そしてこの混合物を６ｈ還流した。この混合物を室温にまで冷やし、そして飽和炭酸水素ナトリウム（２×100ml）、次いでブライン（100ml）で洗い、乾かし（硫酸マグネシウム）、そして真空濃縮した。その粗生成物を溶出剤として石油エーテル／酢酸エチルによるシリカ（300ｇ）でのクロマトグラフィーにかけ、4.7ｇの（２Ｓ）−２−（（（エトキシカルボニル）メトキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。得られる生成物を水／メタノール１：３（50ml）中の１Ｍの水酸化リチウムに溶かし、そして室温で一夜撹拌した。この混合物を真空濃縮し、水（20ml）を加え、そしてエーテル（20ml）で洗った。その水性相を１Ｍの水性塩酸でpH４にし、酢酸エチルで抽出し（２×100ml）、そして合わせた有機層を乾かし（硫酸マグネシウム）、そして真空濃縮して（3.6ｇの（２Ｓ）−２−（（（カルボキシ）メトキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：ｄ1.45（２，９Ｈ）；1.90（ｍ，４Ｈ）；3.55（ｔ，２Ｈ）；3.60（ｍ，３Ｈ）；4.10（ｓ，２Ｈ）；10.6（ｓ，１Ｈ）。
ジクロロメタン（15ml）中の（２Ｓ）−２−（（（カルボキシ）メトキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（0.97ｇ，3.7mmol）の溶液に１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.51ｇ，3.7mmol）及び１−エチル−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（0.79ｇ，4.1mmol）を加え、そしてこの混合物を室温で30min撹拌した。次にジクロロメタン（15ml）中の２−ベンジル−１−〔（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル〕−４−エチルセミカルバジド（0.75ｇ，1.9mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（0.42ml，2.4mmol）を加え、そしてこの混合物を一夜撹拌した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗い（２×20ml）、乾かし（硫酸マグネシウム）、そして真空濃縮した。得られる生成物を石油エーテル／酢酸エチル１：１によるシリカ（20ｇ）でクロマトグラフィーにかけた。このクロマトグラフィーにかけた生成物をジクロロメタン（10ml）に溶かし、そしてトリフルオロ酢酸（2.5ml）を０℃で加え、そして２ｈ撹拌した。次に炭酸水素ナトリウムをpH＞７となるまで加え、そしてその水性層をジクロロメタンで抽出し（２×10ml）、そして合わせた有機層を乾かし（硫酸マグネシウム）、そして真空濃縮した。得られる生成物を水（10ml）及び１Ｎの酢酸（２ml）に溶かし、そしてその混合物を凍結乾燥して0.88ｇの表題の化合物の酢酸塩にした。
HPLC（Ａ１）：Ｒt＝31.1
（Ｂ１）：Ｒt＝32.6
LC−MS：546.0（Ｍ＋Ｈ）+
実施例21
１−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）アセチル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−２−ベンジル−４−エチルセミカルバジド
0004425992.tif 000203
（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロポキシ）酢酸
0004425992.tif 000204
ジクロロエタン（500ml）中の２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロパノール（5.0ｇ，26.46mmol）及びロジウム（II）アセテート（90mg）の溶液を80℃に加熱した。次にエチルジアゾアセテート（4.0ｇ，34.78mmol）を１ｈかけて加え、そしてこの混合物を３ｈ還流しながら撹拌した。更なる部のロジウム（II）アセテート（90mg）を加え、そしてこの混合物を更に５ｈ還流した。この混合物を一夜冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウム（500ml）を加え、層分離させ、そしてその有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで２回洗い（２×200ml）、そして乾かし（硫酸マグネシウム）、そして真空濃縮した。得られる生成物をメタノール／水３：１（200ml）中の１Ｍの水酸化リチウムに溶かし、そして一夜撹拌した。その溶媒を少量に至るまで真空除去し、水（50ml）を加え（pH＞９）、そしてその混合物をエーテル（100ml）で洗った。次に１Ｍの塩酸をpH＜４となるまで加え、そしてこの混合物を酢酸エチル（100ml）で抽出し、そして合わせた有機層を乾かし（硫酸マグネシウム）、そして真空濃縮して2.5ｇの（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロポキシ）酢酸を得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：ｄ1.3（ｓ，６Ｈ）；1.45（ｓ，９Ｈ）；3.5（ｓ，２Ｈ）；4.15（ｓ，２Ｈ）；9.9（ｂ，１Ｈ）。
ジクロロメタン（15ml）中の（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロポキシ）酢酸（0.93ｇ，3.7mmol）の溶液に１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.51ｇ，3.7mmol）及び１−エチル−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（0.79ｇ，4.1mmol）を加え、そしてこの混合物を室温で30min撹拌した。次にジクロロメタン（15ml）中の２−ベンジル−１−〔（２Ｒ）−２−Ｎ−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル〕−４−エチルセミカルバジド（0.75ｇ，1.9mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（0.42ml，2.4mmol）を加え、そしてこの混合物を一夜撹拌した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗い（２×20ml）、乾かし（硫酸マグネシウム）、そして真空濃縮した。得られる生成物を石油エーテル／酢酸エチル１：１によるシリカ（20ｇ）でのクロマトグラフィーにかけた。このクロマトグラフィーにかけた生成物をジクロロメタン（10ml）に溶かし、そしてトリフルオロ酢酸（2.5ml）を０℃で加え、そして２ｈ撹拌した。次に炭酸水素ナトリウムをpH＞７となるまで加え、そしてその水性層をジクロロメタンで抽出し（２×10ml）、そして合わせた有機層を乾かし（硫酸マグネシウム）、そして真空濃縮した。得られる生成物を水（20ml）及び１Ｎの酢酸（２ml）に溶かし、そしてその混合物を凍結乾燥して0.98ｇの表題の化合物の酢酸塩にした。
HPLC（Ａ１）：Ｒt＝31.0
（Ｂ１）：Ｒt＝32.6
LC−MS：534.2（Ｍ＋Ｈ）+
実施例22
（３Ｒ）−４−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキス−２−エノイル）−３−（（２−ナフチル）メチル）−１−フェネチルピペラジン−２−オン
0004425992.tif 000205
（２Ｒ）−２−（（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）アミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸メチルエステル
0004425992.tif 000206
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（5.0ｇ，23mmol）をメタノール（150ml）に加え、そしてチオニルクロリド（2.0ml，23mmol）を滴下し、そしてこの混合物を一夜撹拌し、次いで2.5ｈ還流させた。溶媒を真空除去し、そしてその残渣をメタノール（95ml）及び酢酸（５ml）の混合物に溶かした。（２−オキソエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（3.4ｇ，23mmol；Dueholmら、Org．Prep．Proced．Int．（1993）457に記載の通りに調製）、シアノ硼水素化ナトリウム（1.9ｇ，31mmol）及びモレキュラーシーブ（50ｇ，Fluka，３Å）を加え、そしてこの混合物を一夜放置した。この混合物を濾過し、そして濾液を水（200ml）に加え、そして塩化メチレンで抽出した（３×100ml）。合わせた有機相を乾かし（硫酸マグネシウム）、そしてその溶媒を真空除去した。その残渣をシリカ（３×30cm）でクロマトグラフィーにかけ、3.55ｇの（２Ｒ）−２−（（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）アミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸メチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3）：ｄ1.39（ｓ，９Ｈ）；2.56（ｍ，１Ｈ）；2.75（ｍ，１Ｈ）；3.09（ｍ，３Ｈ）；3.59（ｍ，１Ｈ）；3.65（ｓ，３Ｈ）；7.28−7.81（７ arom.Ｈ）
（３Ｒ）−３−（（２−ナフチル）メチル）ピペラジン−２−オン
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（２Ｒ）−２−（（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）アミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸メチルエステル（3.4ｇ，9.1mmol）をTFA（５ml）及び塩化メチレン（５ml）の混合物の中で１ｈ撹拌した。その揮発物を真空除去し、そしてその残渣を水（40ml）及びメタノール（100ml）の混合物の中に溶かした。炭酸水素ナトリウム（2.3ｇ）を加え、そしてこの混合物を一夜撹拌した。その溶媒を真空除去し、そしてその残渣を水（40ml）に溶かし、そして酢酸エチルで抽出した（10×50ml）。合わせた有機相を乾かし（硫酸マグネシウム）、そしてその溶媒を真空除去し、1.96ｇの（３Ｒ）−３−（（２−ナフチル）メチル）ピペラジン−２−オンを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3；主要施光体の選定ピーク）：ｄ2.95（ｍ，１Ｈ）；3.05（ｍ，２Ｈ）；3.24（ｍ，１Ｈ）；3.39（ｍ，１Ｈ）；3.59（dd，１Ｈ）；3.72（dd，１Ｈ）。
（２Ｒ）−２−（２−ナフチル）メチル−３−オキソ−４−フェネチルピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
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（３Ｒ）−３−（（２−ナフチル）メチル）ピペラジン−２−オン（1.9ｇ，7.9mmol）及びジ−tert−ブチルジカーボネート（2.1ｇ，9.5mmol）をTHF（20ml）及び水性水酸化ナトリウム（１Ｍ，８ml）の混合物に懸濁し、そして一夜撹拌した。この溶媒を真空除去し、そして水（30ml）を加えた。その水性相を酢酸エチルで抽出した（２×50ml）。合わせた有機相を乾かし（硫酸マグネシウム）、そして溶媒を真空除去した。その残渣をDMSO（15ml）及び水酸化カリウム（1.3ｇ）の混合物に溶かした。（２−ブロモエチル）ベンゼン（2.2ｇ，11mmol）を加え、そしてこの混合物を１ｈ撹拌した。水（30ml）及び塩化メチレン（60ml）を加えた。有機相を水で洗い（５×10ml）、そして溶媒を真空除去した。その残渣を溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン（１：２）を利用するシリカ（３×40cm）でのクロマトグラフィーにかけ、1.25ｇの（２Ｒ）−２−（２−ナフチル）メチル−３−オキソ−フェネチルピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3；主要施光体の選定ピーク）：ｄ1.15（ｓ，９Ｈ）；2.76（ｔ，２Ｈ）；3.39（ｔ，３Ｈ）。
（２Ｒ）−２−（２−ナフチル）メチル−３−オキソ−４−フェネチルピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.2ｇ，2.7mmol）をTFA（５ml）及び塩化メチレン（５ml）の混合物に溶かし、そして15min撹拌した。塩化メチレン（30ml）及び水性炭酸水素ナトリウム（飽和）をpH８になるまで加えた。この混合物を塩化メチレンで抽出し（３×10ml）、そして合わせた水性相を乾かし（硫酸マグネシウム）、そして真空除去した。残渣部（400mg，1.2mmol）を（２Ｅ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキス−２−エノン酸（282mg，1.2mmol）；HOAt（158mg，1.2mmol）、EDAC（245mg，1.3mmol）及びDIEA（150mg，1.2mmol）の混合物に加え、そして一夜撹拌した。塩化メチレン（50ml）を加え、そしてこの混合物を水性硫酸水素ナトリウム（10％，50ml）；水性炭酸水素ナトリウム（飽和、50ml）及び水（50ml）で洗った。その有機相を乾かし（硫酸マグネシウム）、そして溶媒を真空除去した。その残渣をシリカ（２×20cm）でクロマトグラフィーにかけ、そしてその残渣をTFA（２ml）及び塩化メチレン（２ml）の混合物に溶かし、そして５min撹拌した。塩化メチレン及び炭酸水素ナトリウムの水性溶液（飽和）をpH８となるまで加えた。この混合物を塩化メチレンで抽出した（２×10ml）。その有機相を乾かし（硫酸マグネシウム）、そしてその溶媒を真空除去し、310mgの表題の化合物を得た。
1Ｈ−NMR（CDCl3；主要施光体の選定ピーク）：ｄ0.99（ｓ，６Ｈ）；4.51（dd，１Ｈ）；5.61（ｄ，１Ｈ）；6.56（ｍ，１Ｈ）。
HPLC：（方法Ａ１）：Ｒt＝32.47min
PDMS：ｍ／ｚ 470.5（Ｍ＋Ｈ）+