(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ：
【化１】
0004558182.tif 000006
の５−カルボキシフタライドの製造法において、開いていて加圧されない反応器中で行われ、かつホルムアルデヒドおよび式Ｉ：
【化２】
0004558182.tif 000007
のテレフタル酸を、少なくとも２０重量％のＳＯ3を含む発煙硫酸に添加し、１２０〜１４５℃で混合物を加熱し、こうして得られた５−カルボキシフタライドを単離することを含むところの方法。
【請求項２】
ホルムアルデヒドが、その前駆体である式II：
【化３】
0004558182.tif 000008
の１，３，５−トリオキサンの形状で使用される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
ホルムアルデヒドが、その前駆体であるパラホルムアルデヒドの形状で使用される、請求項１記載の方法。
【請求項４】
式IIの１，３，５−トリオキサンが、出発物質であるテレフタル酸１モルにつき２．５〜３．２モルのホルムアルデヒドに対応する量で使用される、請求項２記載の方法。
【請求項５】
該１，３，５−トリオキサンが３０〜３５℃の温度で添加される、請求項４記載の方法。
【請求項６】
発煙硫酸が２２〜３３重量％のＳＯ3を含む、請求項１記載の方法。
【請求項７】
発煙硫酸が、テレフタル酸１ｋｇにつき３〜６リットルの量で使用される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
発煙硫酸が、テレフタル酸１ｋｇにつき３リットルの量で使用される、請求項７記載の方法。
【請求項９】
５−カルボキシフタライドが、反応混合物を塩基によって中和することにより単離される、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
５−カルボキシフタライドが、反応混合物を氷酢酸によって希釈し、次いで水を添加し、塩基で中和することにより単離される、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
該塩基がアルカリ金属塩基である、請求項９または１０記載の方法。
【請求項１２】
該アルカリ金属塩基が、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
反応終了時に、５−カルボキシフタライドが、酸によって中和されるところのその塩を含む溶液の形成によって単離される、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
該塩がナトリウム塩である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
塩が、塩基を添加してｐＨを８にすることにより生成される、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
該酸が塩酸である、請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
５−カルボキシフタライドが、反応混合物を水で処理することにより単離される、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
水の添加が０〜５℃で行われ、温度を２０〜２５℃で維持することにより発熱が制御される、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
混合物が１３０〜１３５℃で加熱される、請求項１記載の方法。
【請求項２０】
テレフタル酸の添加後、ホルムアルデヒドが発煙硫酸に添加される、請求項１記載の方法。
【請求項２１】
請求項１記載の５−カルボキシフタライドの合成法が含まれる、シタロプラムの合成法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、イソベンゾフラン誘導体の製造法に関する。特に、本発明は、１−オキソ−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボン酸の製造法に関する。
【０００２】
式Ａで表される１−オキソ−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボン酸（以降、簡単に、５−カルボキシフタライドとも言う）は、いくつかの化学化合物、特に染料、樹脂および薬物の製造法における有用な中間体である。
【０００３】
【化４】
0004558182.tif 000002
【０００４】
特に、５−カルボキシフタライドは、周知の抗うつ剤であるシタロプラムの合成において有用な中間体である。該中間体を使用したシタロプラム（citalopram）の製造は、国際特許出願公開ＷＯ ０００２３４３１および対応するイタリア国特許出願ＩＴ１９９９ ＭＩ ０００１７２４に記載されている。それらの内容は、本発明の説明の一体としての部分として考慮されなければならない。
【０００５】
５−カルボキシフタライドは、無水トリメリット酸のカルボニル基の１つを還元することにより製造することができ、これは、水素化によって、またはドイツ国特許ＤＥ−２６３０９２７に従って電気化学的還元によって生じ得る。この方法は、副生物として６異性体を１０％に達し得る量で含む５−カルボキシフタライドを生じると言う欠点を有する。そのような割合で存在する不純物は、５−カルボキシフタライドが薬物の製造における中間体として使用されなければならない場合は許容され得ず、そのような場合には、それは除去され、または０．１％以下の値に激しく低下されなければならない。６異性体の除去はいくつかの結晶化によって起こるが、それは、最終生成物における収率をかなり低下させる。
【０００６】
また、５−カルボキシフタライドは、米国特許第３，６０７，８８４号に記載された別の方法に従って製造され得ることも公知である。該方法は、テレフタル酸を液体の三酸化硫黄（ＳＯ3）中でホルムアルデヒドと反応させることを含む。この合成は、非常に注意して行われなければならず、従って、液体の三酸化硫黄の使用に関連する問題故に、工業的スケールアップには適さない。特に、この方法によれば、少量のＳＯ3を使用し、反応混合物の十分な流動性を維持することが必要である。にもかかわらず、反応物は、どんな場合も粘稠なままであり、従って、最終生成物の回収に関して困難な取扱いを伴う。
【０００７】
さらに、イソフタル酸を発煙硫酸中でホルムアルデヒドと反応させると、３，３’，５，５’−テトラカルボメトキシジフェニルメタンを生じることが公知である（J. R. Blancら、J. Org. Chem. 1961, 26, 4731-4733）。この文献によれば、０．２モルのイソフタル酸および０．１モルの９５％パラホルムアルデヒドの混合物を、２０％のＳＯ3を含む発煙硫酸１００ｍｌ中で１１９℃で加熱することにより、３，３’，５，５’−テトラカルボメトキシジフェニルメタンが１４％収率で得られる。
【０００８】
高収率および高純度で、かつ工業的規模において容易に制御可能な５−カルボキシフタライドの合成を可能にする方法を有することが望ましい。
【０００９】
最後に、テレフタル酸、ホルムアルデヒド、およびＳＯ3を含む発煙硫酸の混合物は、密閉された管において１５０℃で２時間加熱されると、テレフタル酸の５−カルボキシフタライドへの良好な転化率を与えることができ、最良の転化は、６０重量％のＳＯ3濃度で達成されることが公知である（L. R. S. Forneyら、J. Org. Chem. 1971, 36, 689-693）。しかし、この方法によれば、５−カルボキシフタライドは単離されておらず、上記転化率は、メタノールによるエステル化およびこうして得られた５−カルボキシフタライドメチルエステルのガスクロマトグラフィーによる測定の後に計算されている。
【００１０】
しかし、このような反応条件は、圧力反応器および強い酸度を必要とするので、工業的規模には適さない。
【００１１】
驚いたことに、少なくとも２０％のＳＯ3を含む発煙硫酸へのテレフタル酸の添加、その混合物へのホルムアルデヒドの続く添加および加熱により、容易に制御可能な条件下、開いていて加圧されない反応器中で、かつ反応混合物の取扱いにおける何らの危険性も伴わないで、５−カルボキシフタライドが良好な収率および高い純度で得られることが今分かった。
【００１２】
すなわち、本発明は、簡単に実行される方法に従って、式Ａの５−カルボキシフタライドを製造する方法を提供する。該方法は、開いていて加圧されない反応器中で行われ、かつ式Ｉのテレフタル酸を、少なくとも２０重量％のＳＯ３を含む発煙硫酸に添加し、次いで、ホルムアルデヒドをそれに添加し、１２０〜１４５℃で混合物を加熱し、得られた５−カルボキシフタライドを単離することを含む。
【００１３】
【化５】
0004558182.tif 000003
【００１４】
本発明方法の好ましい実施態様によれば、ホルムアルデヒドは、その固体形の1つ、一般にはその前駆体である式IIの１，３，５−トリオキサンの形状で、出発物質のテレフタル酸に関してほぼ当モル量で、好ましくはテレフタル酸１モルにつき２．５〜３．２モルのホルムアルデヒドの比に対応して使用される。
【００１５】
【化６】
0004558182.tif 000004
【００１６】
反応媒体を示す発煙硫酸は、こうして得られる式IIIの２−ヒドロキシルメチルテレフタル酸が式Ａの５−カルボキシフタライドへその場で（インシチューで）直接転化するのを可能にする脱水剤でもある。
【００１７】
【化７】
0004558182.tif 000005
【００１８】
実際には、一般に少なくとも２０重量％、有利には２２〜３３重量％、好ましくは２５〜３０重量％のＳＯ3を含む発煙硫酸にテレフタル酸を添加し、次いで、こうして得られた混合物を、３０〜３５℃の温度で１，３，５−トリオキサンにより処理し、続いて、１２０〜１４５℃、好ましくは１３０〜１３５℃の温度で加熱する。一般的には、反応混合物の温度が自発的発熱によって１３０〜１３５℃まで上昇するように、１２０℃に加熱すれば十分である。好ましくは、１２０℃に達した後、そのような発熱が生じたどうかを確かめるために約１５分待つのが適切である。生じない場合は、温度を１３０〜１４５℃にし、この温度で２〜５時間加熱した後、化合物IIIを生成される。これは、同時に脱水して５−カルボキシフタライドを生じる。２５〜３０重量％のＳＯ3を含む発煙硫酸の好ましく使用される量は、テレフタル酸１ｋｇにつき２〜８リットル、有利には２〜６リットル／ｋｇ、好ましくは３〜６リットル／ｋｇ、特に約３リットル／ｋｇである。
【００１９】
公知方法と比較して、本発明の方法の利点は、カルボキシフタライドの５−異性体を選択的に生じるということである。残留ＳＯ3を若干含む反応混合物から、５−カルボキシフタライドが、自体公知の方法に従って単離される。
【００２０】
すなわち、例えば、反応が終わると、混合物を氷上に注ぐことができ、この際の発熱を適宜制御し、媒体の強い酸性度は、塩基、好ましくはナトリウム、水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩によって中和され得る。
【００２１】
反応終了時に、硫酸中の混合物を、最初に氷酢酸で希釈した後、水で処理することもできる。そのような場合、有利には、混合物を、テレフタル酸１００ｇにつき２００ｍｌの量の氷酢酸で希釈し、添加終了時に温度を２０〜２５℃に上げる。続いて、水を添加し、外部冷却下、温度は４５℃に上がり得る。最後に、混合物を上記した塩基で中和する。
【００２２】
単離工程では、塩基の添加中、ｐＨを約８に到達させて５−カルボキシフタライドを溶液中で塩として、有利にはアルカリ金属の塩、好ましくはナトリウムの塩として存在させ、不溶生成物を濾別し、一方、５−カルボキシフタライド塩は媒体中に溶解したままにすることが適切であり得る。そのような濾過では、中性濾過助剤、例えばCelite（商標）またはDicalite（商標）を使用することが適している。５−カルボキシフタライド遊離酸は、酸による中和、例えば塩酸による中和によってその塩を含む溶液から良好な収率で容易に回収され、薬物の製造用中間体としての使用のために十分純粋な形状で単離され得る。実際、５−カルボキシフタライドは、約３、好ましくは１．８〜３．０の範囲の値の酸ｐＨで析出し、簡単な濾過により単離される。塩、好ましくはアルカリ金属との塩による単離工程では、副生物の生成を回避するために８以下のｐＨ値を維持することが適する。さらに、アルカリ試薬による処理中、約５の値に達したときにｐＨの変化を制御することが適する。なぜならば、この値付近では、塩基の少量の添加がかなりのｐＨ変動を伴い得るからである。
【００２３】
あるいは、反応終了時に、水を滴下することにより混合物を処理することができ、その結果、水が、あり得る残留ＳＯ3を最初に破壊し、次いで硫酸を漸次希釈して５−カルボキシフタライドの単離をより容易にする。発熱を生じる水の添加は、好ましくは０〜５℃の温度で行なわれる。しかし、温度の制御は、水の１０〜１５％（使用された発煙硫酸に対して）の添加の最初の期間に限られ得る。その後、特別の注意は必要ない。なぜならば、混合物の温度は約２０〜２５℃のままであり、従って、容易に制御され得るからである。５−カルボキシフタライドは、簡単な濾過により、水洗により、必要ならば水中の得られた生成物を摩砕することにより単離され得る。
【００２４】
【実施例】
以下の実施例により本発明を説明するが、以下の実施例は本発明を制限するものではない。
【００２５】
実施例１
約２７％のＳＯ3を含む発煙硫酸８００ｍｌに、攪拌下、１５分で、２５℃の温度を超えることなく、２６０ｇ（１．５６モル）のテレフタル酸を添加する。
こうして得られた粘稠な懸濁物に、１２０ｇ（１．３３モル）の１，３，５−トリオキサンを、攪拌下、３５℃の温度を超えることなく添加し、次いで攪拌を、冷却することなく２０〜３０分間続け、それにより混合物の温度は４５〜５０℃に上昇する。混合物を１２０℃に加熱するが、９０℃ですでに物質は透明になり、１２０℃では軽い発熱が認められ、これは温度を１３５〜１４０℃にする。混合物をこの温度で攪拌下に６時間保持した後、２０℃に冷却し、２５℃の温度を越えることなく３０００ｇの破砕された氷に注ぐ。こうして得られた混合物に、水冷することにより温度を３５〜４０℃で維持しながら、水酸化ナトリウムの１５重量％溶液を添加してｐＨを約６にし（約６５００〜７０００ｍｌを要する）、次いで、３５〜４０℃の温度で、ｐＨが約８になるまで水酸化ナトリウムの５重量％溶液を添加する（約３００ｍｌを要する）。固体をブフナーにおいてDicalite（商標）上で濾過することにより除去し、水で洗浄する。こうして得られた濾過溶液に、ｐＨが約１になるまで３５％塩酸を添加し（約１６００〜１８００ｍｌの３５％ＨＣｌを要する）、こうして得られた懸濁物を３５℃に加熱する。
固体を濾過し、４０℃で５００ｍｌの脱イオン水により３回洗浄し、１０００ｍｌの脱イオン水に懸濁する。懸濁物を攪拌下、５０〜５５℃で加熱し、このような条件下で１時間保持した後、熱濾過する。固体を脱イオン水で洗浄し、一定重量になるまで５０℃で減圧乾燥する。こうして、純度（ＨＰＬＣ）＞９５％の淡褐色の５−カルボキシフタライドが１８０ｇ得られる。
【００２６】
実施例２
約２７％のＳＯ3を含む発煙硫酸８００ｍｌに、攪拌下、１５分で、２５℃の温度を超えることなく、２６０ｇ（１．５６モル）のテレフタル酸を添加する。
こうして得られた粘稠な懸濁物に、６０ｇ（０．６６５モル）の１，３，５−トリオキサンを、攪拌を維持しながら滴下し、それにより温度は約２５℃に上昇する。混合物を３０分で１０〜１５℃に冷却した後、さらに６０ｇ（０．６６５モル）の１，３，５−トリオキサンを添加する。混合物を加熱し、９０℃で物質が透明になることが観察される。温度を１２０℃にし、混合物をこのような条件下で１０〜１５分維持し、それによって温度は１３５〜１４０度に上昇し得る。にもかかわらず、発熱が認められないならば、混合物を１３０〜１３５℃に加熱し、このような条件下で４時間維持する。冷却された混合物を約１時間で、２５〜３５℃の温度を越えることなく３０００ｇの破砕された氷に注ぐ。こうして得られた混合物に、温度を３５〜４０℃に上昇させかつ水冷することによりこれらの値で保持しながら、水酸化ナトリウムの１５重量％溶液を８０００〜８５００ｍｌ添加してｐＨを５〜６にする。次いで、３５〜４０℃で、水酸化ナトリウムの５重量％溶液３００ｍｌを混合物に添加してｐＨを約８にする。固体をブフナーにおいてDicalite（商標）床上で濾過することにより除去し、水で洗浄する。こうして得られた溶液に、３５％塩酸２０００ｍｌを添加してｐＨを約１にし、こうして得られた懸濁物を３５℃に加熱する。固体を濾過し、４０℃の脱イオン水５００ｍｌにより３回洗浄する。湿った生成物を４００ｍｌの温脱イオン水（約４５℃）で処理し、懸濁物を攪拌下、４５℃で３０分加熱する。冷却することなく生成物を濾過し、脱イオン水で洗浄し、一定重量になるまで５０℃で減圧乾燥する。こうして、純度（ＨＰＬＣ）＞９５％の淡褐色の５−カルボキシフタライド２１５〜２２５ｇが得られる。
【００２７】
実施例３
約２７％のＳＯ3を含む発煙硫酸１５３ｍｌに、攪拌下、室温で、５０ｇ（０．３モル）のテレフタル酸を添加した後、２３ｇ（０．２５モル）の１，３，５−トリオキサンを、どの添加の後も１５〜１８℃の温度に冷却しながら、２回に分けて添加する。添加終了後、混合物を室温で攪拌しながら３０分放置し、次いで、１３５〜１４５℃で加熱し、反応の終了までこの温度で２〜２．５時間、攪拌しながら放置する。反応混合物を３℃より下の温度に冷却し、次いで、約２５℃の温度を保持しながら１００ｍｌの氷酢酸を添加する。添加終了後、混合物を２０〜２５℃で攪拌しながら６０分放置し、濾過する。湿った生成物を１９００ｍｌの水に懸濁する。懸濁物を攪拌下で２５〜３０℃まで加熱し、そのｐＨを、１７５ｇの重炭酸ナトリウムを徐々に添加することにより約８に調整する。固体を、熱水（４０〜４５℃）で洗浄することにより、Celite（商標）上で濾別する。母液のｐＨを、３７％塩酸を約１２５ｍｌ添加することにより１．５にし、得られた析出物を、濾液が中性のｐＨに達するまで水で洗浄しながら２０〜２５℃で濾過する。こうして、純度（ＨＰＬＣ）＞９３％の５−カルボキシフタライドが３２ｇ得られる。
【００２８】
実施例４
２５〜２７％のＳＯ3を含む発煙硫酸８９２ｇに、攪拌下、２０〜２３℃で、１００ｇ（０．６モル）のテレフタル酸を添加した後、４６ｇ（０．５モル）の１，３，５−トリオキサンを、約１５℃で滴下する。添加終了後、混合物を１３０〜１３３℃で２時間加熱し、それによって暗色透明の溶液が得られる。ＨＰＬＣ制御によって示される反応完了時に、混合物を２０〜２２℃に冷却し、２３〜２５℃の温度を超えることなく２１０ｇの氷酢酸をゆっくり添加する。物質を−５〜０℃に冷却し、それに１８００ｍｌの冷脱イオン水を添加する。この操作の間、温度は４３〜４５℃に上昇する。添加終了後、混合物を攪拌しながら２３〜２５℃で１時間保持した後、濾過し、固体を脱イオン水でたっぷり洗浄し、まだ湿っている固体を室温で１２００ｍｌの脱イオン水に懸濁する。こうして得られた懸濁物に、ＮａＨＣＯ3の７％溶液を約１５５０ｇ添加して、７．６〜７．８の一定のｐＨにする。混合物をCelite（商標）上で濾過し、脱イオン水で洗浄する。濾液のｐＨを、約１２０ｍｌの３５％塩酸を２２〜２５℃でゆっくり添加することにより約１にする。懸濁物を攪拌しながら２２〜２５℃で１時間保持した後、濾過し、脱イオン水でたっぷり洗浄する。生成物を約５０℃で減圧乾燥すると、タイター（ＨＰＬＣ）＞９４％および純度（ＨＰＬＣ）＞９５％の５−カルボキシフタライドが８１ｇ得られる。
【００２９】
実施例５
２５％のＳＯ3を含む発煙硫酸１５３ｍｌに、２０〜２３℃で、５０ｇ（０．３モル）のテレフタル酸を少しづつ添加した後、こうして得られた混合物に２３ｇ（０．２５モル）の１，３，５−トリオキサンを滴下する。混合物を、冷却することなく、攪拌しながら約３０分保持した後、温度を１３５〜１４０℃にし、加熱を２〜２．５時間続けて、ＨＰＬＣ制御によって示されるように反応を完了させる。反応混合物を０〜２℃に冷却し、そして、最初の１５〜２０ｍｌの水の添加中は発熱が生じるが、その後は温度を容易に制御することができることに留意しながら、２０〜２３℃を超えることなく１０００ｍｌの冷水をそれに添加する。混合物を攪拌しながら２０〜２５℃で１時間保持し、こうして得られた生成物を濾過し、さらに、母液の赤色がかった色が消えるまで、まだ湿っている生成物を３００ｍｌの水中で繰り返し摩砕する。３回目の摩砕の後、母液のｐＨは５〜６の範囲の値で安定化する。生成物を一定重量になるまで４５〜５０℃で減圧乾燥すると、タイターおよび純度（ＨＰＬＣ）が＞９５％である５−カルボキシフタライドが４７．５ｇ得られる。
【００３０】
実施例６
３０００リットルの、ガラスでライニングされた反応器に、減圧下、良好に吸引しながら、２５％のＳＯ3を含む発煙硫酸５５０ｋｇを充填する。次いで、連続的に、攪拌しながら、５６ｋｇのテレフタル酸を２０〜２３℃で、そして２６ｋｇの１，３，５−トリオキサンを１５〜２０℃でその中に添加する。反応器を１３０〜１３３℃で４時間加熱し、次いで、混合物を２０〜２３℃に冷却し、１１８ｋｇの氷酢酸を２５℃以下の温度でその中に滴下する。この操作の終了後、１０００ｋｇの水を滴下し、それによって温度を、ジャケットに水を循環させることにより４３〜４５℃以下に維持する。混合物を２０〜２３℃で約１時間攪拌し、次いで、生成物を遠心分離し、圧搾し、水でたっぷり洗浄して、母液から多量の硫酸を除去すると共に、１００〜１０５ｋｇの５−カルボキシフタライドを十分圧搾された湿った原料として得る。３０００リットルのステンレス製反応器において、こうして得られた生成物を６８０ｋｇの脱イオン水に懸濁し、次いで、５４０ｋｇの脱イオン水中の６０ｋｇの重炭酸ナトリウムの溶液を上記懸濁物にゆっくり添加して、ｐＨを７．０〜７．２にする。こうして得られた、少し濁っている溶液に、１０ｋｇのCelite（商標）を添加し、固体を濾別し、溶液を２２〜２５℃の温度で、３２％塩酸を用いてｐＨ＝３にした後、２０〜２２℃で攪拌し、遠心分離する。生成物を十分圧搾し、脱イオン水でたっぷり洗浄し、減圧乾燥して、４１〜４３．７ｋｇの５−カルボキシフタライドを得る。