(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
白血球の接着および／または移動の阻害またはＶＬＡ−４受容体の阻害のための医薬を製造するための、全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での式Ｉ
【化１】
0004510160.tif 000037
［式中、
Ｗは、Ｒ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり；
Ｙは、カルボニルであり；
Ｚは、Ｎ(Ｒ0)であり；
Ａは、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン、フェニレン、フェニレン−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレンフェニル、および(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレンフェニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルからなる群より選択される２価の基であり；
Ｂは、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン、および(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニレンからなる群より選択される２価の基であり、ここでその２価の(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン基は非置換であるかまたは(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、および(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニルからなる群より選択される１個の基により置換されることができ；
Ｄは、Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)であり；
Ｅは、Ｒ10ＣＯであり；
Ｒは、水素、または(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、ここで各アルキル基はフッ素によりモノ−またはポリ置換されることができ；
Ｒ0は、場合により（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルにより置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルにより置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルにより置換されたヘテロアリール、またはヘテロアリール基が場合により（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルにより置換されたへテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル（ここでヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜６個の環員子を有する単環式芳香族である）であり；
Ｒ1は、水素、 (Ｃ1−Ｃ10)−アルキル（これはフッ素で場合によりモノ−またはポリ置換され得る）、基Ｈｅｔ−、Ｈｅｔ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、またはＲ28Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ2は、水素、または(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり;
Ｒ3は、Ｒ11ＮＨ、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、またはＣＯＮＨＲ4であり；
Ｒ4は、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル［これは場合により、ヒドロキシカルボニル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシカルボニル、および基Ｒ5からなる群より選択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換されることができる］であり；
Ｒ5は、場合により（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルにより置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、またはアリール基が場合により（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルにより置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ10は、ヒドロキシル、または(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシであり；
Ｒ11は、Ｒ12ＣＯであり；
Ｒ12は、基Ｒ15、または基Ｒ15−Ｏ−であり；
Ｒ13は、水素、または(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ15は、Ｒ16−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＲ16であり；
Ｒ16は、飽和であり、１個以上の同一または相異なる(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルにより置換されることができる６〜２４員の二環または三環式基であり；
Ｒ21は、水素、または(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、ここでアルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されることができ、そして基Ｒ21はそれらが数回生ずる場合には同一または相異なることができ；
Ｒ28は、基Ｒ21−であり；
Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１または２個の同一または相異なるヘテロ原子を環員子として含有し、場合により１個以上の同一または相異なる(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルにより置換され得る単環の５または６員の非芳香族の環であり；
ｂ、ｃおよびｄは、１であり、ｆは０であり；
ｅ、ｇおよびｈは、互いに独立していて０、１、２または３である］
で表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩の使用。
【請求項２】
式Ｉにおいて、
Ｒ0は、アリール基が場合により（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルにより置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、ここで前記（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルはビフェニリルメチル、ナフチルメチルまたはベンジルである、
全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での請求項１に記載の式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩の使用。
【請求項３】
式Ｉにおいて同時に
Ｗは、Ｒ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)（ここでＡはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、フェニレン、フェニレンメチル、メチレンフェニル、メチレンフェニルメチルからなる群より選択される２価の基である）であり；
Ｂは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ビニレン、および(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、または(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニルで置換されたメチレンまたはエチレンからなる群より選択される２価の基であり；
Ｅは、Ｒ10ＣＯであり；
Ｒは、水素、または(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり;
Ｒ0は、場合により（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルにより置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、またはアリール基が場合により（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルにより置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ1は、Ｒ28Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ2は、水素、または(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ3は、Ｒ11ＮＨ、またはＣＯＮＨＲ4であり；そして
ｅ、ｇおよびｈは、互いに独立していて０、１、２または３である、
全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での請求項１に記載の式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩の使用。
【請求項４】
式Ｉにおいて、
Ｗは、Ｒ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり、そして
Ｒ13は、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルである、
全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩の使用。
【請求項５】
式Ｉにおいて、
Ｒ3は、Ｒ11ＮＨ、またはＣＯＮＨＲ4であり、ここで−ＮＨＲ4はバリン、フェニルグリシン、またはフェニルアラニンの基、またはそれらの(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルエステルである、
全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩の使用。
【請求項６】
式Ｉにおいて同時に
Ｗは、Ｒ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり；
Ｙは、カルボニル基であり；
Ｚは、Ｎ(Ｒ0)であり；
Ａは、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、フェニレン、フェニレンメチル、メチレンフェニルまたはメチレンフェニルメチルであり；
Ｂは、非置換または(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルもしくは(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニルで置換されたメチレン基であり；
Ｄは、Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)であり；
ＥはＲ10ＣＯであり；
Ｒは、水素または(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ0は、場合により（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルにより置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、またはアリール基が場合により（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルにより置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ1は、基Ｒ28Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ2は、水素であり；
Ｒ3は、基ＣＯＮＨＲ4であり；
Ｒ4は、ヒドロキシカルボニルにより置換されたメチル、または(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシカルボニルにより置換されたメチルであり；
Ｒ10は、ヒドロキシルまたは(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシであり；
Ｒ13は、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
ｂ、ｃおよびｄは、１であり、そして
ｅ、fおよびｇは、０であり；
ｈは、１または２である；
全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での請求項１に記載の式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩の使用。
【請求項７】
式Ｉにおいて同時に
Ｗは、Ｒ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり；
Ｙは、カルボニル基であり；
Ｚは、Ｎ(Ｒ0)であり；
Ａは、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、フェニレン、フェニレンメチル、メチレンフェニルまたはメチレンフェニルメチルであり；
Ｂは、非置換または(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルもしくは(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニルで置換されたメチレン基またはエチレン基であり；
Ｄは、Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)であり；
Ｅは、Ｒ10ＣＯであり；
Ｒは、水素または(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ0は、場合により（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルにより置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、またはアリール基が場合により（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルにより置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ1は、基Ｒ28Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ2は、水素であり；
Ｒ3は、Ｒ11ＮＨであり；
Ｒ10は、ヒドロキシルまたは(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシであり；
Ｒ13は、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
ｂ、ｃ、ｄおよびｅは１であり、そして
ｆおよびｇは０であり；
ｈは０である、
全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での請求項１に記載の式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩の使用。
【請求項８】
基Ｂが非置換メチレン基または(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル基で置換されたメチレン基である、全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩の使用。
【請求項９】
炎症抑制用医薬の製造のための請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１０】
リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデスまたは中枢神経系の炎症性疾患の治療または予防用医薬の製造のための請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１１】
喘息またはアレルギーの治療または予防用医薬の製造のための請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１２】
心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、または糖尿病の治療または予防用、臓器移植への損傷予防用、腫瘍増殖または腫瘍転移阻止用、またはマラリア治療用の医薬の製造のための請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩を含有する白血球の接着および／または移動阻害またはＶＬＡ−４受容体の阻害剤。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩を含有するリウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、中枢神経系の炎症性疾患、喘息、アレルギー、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄または糖尿病の治療もしくは予防用、臓器移植への損傷予防用、腫瘍増殖もしくは腫瘍転移阻止用、もしくはマラリア治療用の医薬。
【請求項１５】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩を含有する抗炎症剤。
【請求項１６】
全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での式Ｉｂ
【化２】
0004510160.tif 000038
［式中、
Ｗは、Ｒ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり；
Ｙは、カルボニルであり；
Ａは、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン、フェニレン、フェニレン−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレンフェニル、および(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレンフェニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルからなる群より選択される２価の基であり；
Ｂは、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン、および(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニレンからなる群より選択される２価の基であり；
Ｄは、Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)であり；
Ｅは、Ｒ10ＣＯであり；
Ｒは、水素、または(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ0は、場合により（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルにより置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルにより置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルにより置換されたヘテロアリール、またはヘテロアリール基が場合により（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルにより置換されたへテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル（ここでヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜６個の環員子を有する単環式芳香族である）であり；
Ｒ1は、基Ｒ28Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ2は、水素、または(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ3は、Ｒ11ＮＨ、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、またはＣＯＮＨＲ4であり；
Ｒ4は、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル［これは場合により、ヒドロキシカルボニル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシカルボニル、および基Ｒ5からなる群より選択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換されることができる］であり；
Ｒ5は、場合により（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルにより置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルにより置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ10は、ヒドロキシル、または(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシであり；
Ｒ11は、Ｒ12ＣＯであり；
Ｒ12は、基Ｒ15、または基Ｒ15−Ｏ−であり；
Ｒ13は、水素、または(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ15は、Ｒ16−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＲ16であり；
Ｒ16は、飽和であり、１個以上の同一または相異なる(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルにより置換されることができる６〜２４員の二環または三環式基であり；
Ｒ21は、水素、または(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、ここでアルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されることができ、そして基Ｒ21はそれらが数回生ずる場合には同一または相異なることができ；
Ｒ28は、基Ｒ21−であり；
ｂ、ｃおよびｄは、１であり、ｆは０であり；
ｅ、ｇおよびｈは、互いに独立していて０、１、２または３である］
で表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩。
【請求項１７】
医薬として使用するための請求項１６記載の式Ｉｂの化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩。
【請求項１８】
請求項１６記載の式Ｉｂの化合物１種以上および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩を医薬的に無毒の賦形剤および／または添加剤とともに含有する製剤。
【請求項１９】
全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での式Ｉｄ
【化３】
0004510160.tif 000039
［式中、
Ｗは、Ｒ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり；
Ｙは、カルボニルであり；
Ｚは、Ｎ(Ｒ0)であり；
Ａは、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン、フェニレン、フェニレン−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレンフェニル、および(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレンフェニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルからなる群より選択される２価の基であり；
Ｂは、２価の(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン基［これは(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、および(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニルからなる群より選択される基により置換されている］であり；
Ｄは、Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)であり；
Ｅは、Ｒ10ＣＯであり；
Ｒは、水素、または(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、ここでアルキル基はフッ素によりモノ−またはポリ置換されることができ；
Ｒ0は、場合により（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルにより置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルにより置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルにより置換されたヘテロアリール、またはヘテロアリール基が場合により（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルにより置換されたへテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル（ここでヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜６個の環員子を有する単環式芳香族である）であり；
Ｒ1は、水素、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル（これはフッ素で場合によりモノ−またはポリ置換され得る）、基Ｈｅｔ−、Ｈｅｔ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、またはＲ28Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ2は、水素、または(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ3は、Ｒ11ＮＨ、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、またはＣＯＮＨＲ4であり；
Ｒ4は、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル［これは場合により、ヒドロキシカルボニル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシカルボニル、および基Ｒ5からなる群より選択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換されることができる］であり；
Ｒ5は、場合により（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルにより置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルにより置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ10は、ヒドロキシル、または(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシであり；
Ｒ11は、Ｒ12ＣＯであり；
Ｒ12は、基Ｒ15、または基Ｒ15−Ｏ−であり；
Ｒ13は、水素、または(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ15は、Ｒ16−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＲ16であり；
Ｒ16は、飽和であり、そして１個以上の同一または相異なる(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルにより置換されることができる６〜２４員の二環または三環式基であり；
Ｒ21は、水素、または(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、ここでアルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されることができ、そして基Ｒ21はそれらが数回生ずる場合には同一または相異なることができ；
Ｒ28は、基Ｒ21−であり；
Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１または２個の同一または相異なるヘテロ原子を環員子として含有し、場合により１個以上の同一または相異なる(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルにより置換され得る単環の５または６員の非芳香族の環であり；
ｃおよびｄは、１であり、ｆは０であり；
ｅ、ｇおよびｈは、互いに独立していて０、１、２または３である］
で表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩。
【請求項２０】
全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での式Ｉｄにおいて同時に、
Ｗは、Ｒ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり；
Ｙは、カルボニル基であり；
Ｚは、Ｎ(Ｒ0)であり；
Ａは、フェニレン、フェニレン−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、および(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレンフェニルからなる群より選択される２価の基であり；
Ｂは、２価のメチレン基またはエチレン基［これは(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、および(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニルからなる群より選択される基により置換されている］であり；
Ｄは、Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)であり；
Ｅは、Ｒ10ＣＯであり；
Ｒは、水素または(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり;
Ｒ0は、場合により（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルにより置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルにより置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルにより置換されたヘテロアリール、またはヘテロアリール基が場合により（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルにより置換されたへテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル（ここでヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜６個の環員子を有する単環式芳香族である）であり；
Ｒ1は、基Ｒ28Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ2は、水素または(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ3は、Ｒ11ＮＨ、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、またはＣＯＮＨＲ4であり；
Ｒ4は、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル［これは場合により、ヒドロキシカルボニル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシカルボニル、およびＲ5からなる群より選択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換されることができる］であり；
Ｒ5は、場合により（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルにより置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルにより置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ10は、ヒドロキシル、または(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシであり；
Ｒ11は、Ｒ12ＣＯであり；
Ｒ12は、基Ｒ15または基Ｒ15−Ｏ−であり；
Ｒ13は、水素または(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ15は、Ｒ16−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＲ16であり；
Ｒ16は、飽和であり、そして１個以上の同一または相異なる(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルにより置換されることができる６〜２４員の二環または三環式基であり；
ｃおよびｄは、１であり、そして
ｆは、０であり；
ｅおよびｈは、互いに独立していて０または１であり、そして
ｇは０である、
請求項１９に記載の式Ｉｄの化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩。
【請求項２１】
基Ｂが置換される基が(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル基である、全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での請求項１９および／または２０に記載の式Ｉｄの化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩。
【請求項２２】
基Ｒ1がＲ28Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(Ｏ)−である、全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の式Ｉｄの化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩。
【請求項２３】
医薬として使用するための請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の式Ｉｄの化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩。
【請求項２４】
請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の式Ｉｄの化合物１種以上および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩を医薬的に無毒な賦形剤および／または添加剤とともに含有する製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は白血球の接着および移動の阻害剤としておよび／またはインテグリン群に属する接着受容体ＶＬＡ−４のアンタゴニストとしての式Ｉ
【化６】
0004510160.tif 000002
の化合物に関する。本発明はまた、望ましくない程度の白血球接着および／または白血球移動により惹起され、またはそれらに関連するか、あるいはＶＬＡ−４受容体とそれらのリガンドとの相互作用に基づく細胞−細胞相互作用または細胞−マトリックス相互作用が一定の役割を果たす疾患、例えば炎症性進行、リウマチ様関節炎またはアレルギー性疾患の治療または予防用の式Ｉの化合物の使用および該化合物を含有する製剤の使用に関する。本発明はまた、前記疾患用の医薬を製造するための式Ｉの化合物の使用にも関する。本発明はさらに式Ｉの新規な化合物に関する。
【０００２】
前記インテグリンは細胞−細胞の結合および細胞−細胞外マトリックスの結合過程で重要な役割を果たす接着受容体の一群である。それらはαβ−ヘテロダイマー構造を有し、広い細胞分布および高度の進化保存を示す。インテグリンとしては例えば、特にフィブリノーゲンのＲＧＤ配列と相互に作用する血小板上のフィブリノーゲン受容体、または特にビトロネクチンまたはオステオポンチンのＲＧＤ配列と相互に作用する破骨細胞上のビトロネクチン受容体がある。インテグリンは３種の主要グループ、特に免疫系の細胞−細胞相互作用を請け負う代表的なものＬＦＡ−１、Ｍａｃ−１およびｐ１５０／９５を有するβ２サブファミリー、および代表的なものは主として細胞外マトリックスの各成分への細胞接着を媒介するβ１とβ３のサブファミリーに分割される(Ruoslahti, Annu. Rev. Biochem. 1988, 57, 375)。ＶＬＡタンパク質とも呼ばれるβ１サブファミリーのインテグリンは、リガンドとしてのフィブロネクチン、コラーゲンおよび／またはラミニンと特異的に相互作用する少なくとも６個の受容体からなる。ＶＬＡファミリー内において、インテグリンＶＬＡ−４(α４β１)は、それが主としてリンパ様細胞および骨髄細胞に制限され、これらで多数の他の細胞との細胞−細胞相互作用を請け負う限りにおいて定型性のものではない。例えば、ＶＬＡ−４はヒト血漿フィブロネクチン(ＦＮ)のヘパリンII結合断片とのＴリンパ球およびＢリンパ球の相互作用を媒介する。血漿フィブロネクチンのヘパリンII結合断片とのＶＬＡ−４のこの結合は、特にＬＤＶＰ配列との相互作用に基づいている。フィブリノーゲンまたはビトロネクチン受容体と対比して、 ＶＬＡ−４は典型的なＲＧＤ結合性インテグリンではない（Kilger and Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347)。
【０００３】
血中に循環している白血球は通常、血管を作る血管内皮細胞に関して非常に低い親和力を示すだけである。炎症組織から放出されるサイトカインは、内皮細胞の活性化およびそれによる多数の細胞表面抗原の発現を生起させる。これらは例えば、とりわけ好中球を結合する接着分子ＥＬＡＭ−１（内皮細胞接着分子−１；Ｅ−セレクチンとも呼ばれる）、白血球上のＬＦＡ−１（白血球機能関連抗原１)と相互に作用するＩＣＡＭ−１（細胞間接着分子−１）および種々の白血球とりわけリンパ球を結合するＶＣＡＭ−１（血管細胞接着分子−１）である(Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203）。ＩＣＡＭ−１のようにＶＣＡＭ−１は免疫グロブリン遺伝子上科の１種である。ＶＣＡＭ−１（最初はＩＮＣＡＭ−１１０として知られた）は例えばＴＮＦないしＩＬ−１およびリポ多糖(ＬＰＳ）のような炎症性サイトカインによって内皮細胞に生起される接着分子として確認された。Elices氏等（Cell 1990, 60, 577）は、ＶＬＡ−４およびＶＣＡＭ−１が活性化された内皮へのリンパ球の接着を媒介する受容体−リガンド対を形成することを示した。ここではＶＬＡ−４へのＶＣＡＭ−１の結合は、ＲＧＤ配列とのＶＬＡ−４の相互作用のため行われない。このようなＲＧＤ配列はＶＣＡＭ−１には含有されていない（Bergelson et al., Current Biology 1995, 5, 615）。しかし、ＶＬＡ−４はまた他の白血球上に発生し、リンパ球以外の白血球の接着もまたＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４接着機構を介して媒介される。すなわちＶＬＡ−４は、リガンドＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンを介して細胞−細胞相互作用および細胞−細胞外マトリックス相互作用において重要な役割を果たすβ１インテグリン受容体の特有な例である。
【０００４】
サイトカイン生起による接着分子は細胞外組織領域中への白血球の新規補充に重要な役割を果たす。白血球は内皮細胞の表面に発現し、白血球細胞表面タンパク質またはタンパク質複合体（受容体）用のリガンド（リガンドおよび受容体の各用語は逆にも使用され得る）として役立つ細胞接着分子によって炎症性組織中に新規補充される。血液からの白血球は、それらが滑膜中に移動する前に、まず内皮細胞に接着しなければならない。ＶＣＡＭ−１はインテグリンＶＬＡ−４(α４β１）を担う細胞例えばエオシン好性白血球、Ｔリンパ球およびＢリンパ球、単球またはさらに好中球に結合するので、それおよびＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４機構は血流から感染病巣箇所および炎症病巣箇所へのこの種タイプの新規補充細胞の機能を有する（Elices et al., Cell 1990, 60, 577; Osborn, Cell 1990, 62, 3; Issekutz et al., J. Exp. Med. 1996, 183, 2175）。
【０００５】
ＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４接着機構は多くの生理学的および病理学的過程に関係してきた。サイトカイン生起による内皮細胞とは別に、ＶＣＡＭ−１はさらにとりわけ以下の細胞：筋原細胞、リンパ様樹枝状細胞および組織マクロファージ、リウマチ様滑膜、サイトカイン刺激による神経細胞、ボーマン嚢の体壁上皮細胞、腎管上皮細胞、心臓および腎臓移植拒絶中の炎症組織により、および移植片対宿主疾患中の腸組織により発現する。ＶＣＡＭ−１はまた、ウサギモデルの初期動脈硬化斑に相当する動脈内皮細胞の組織箇所に発現することも分かっている。さらに、ＶＣＡＭ−１はヒトリンパ節の濾胞性樹枝状細胞上に発現し、例えばマウスの骨髄基質細胞上に見いだされる。後者の発見はＢ細胞発生におけるＶＣＡＭ−１の機能を指摘している。造血源細胞とは別に、ＶＬＡ−４もまた、例えば黒腫細胞系上に見いだされ、ＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４接着機構はこのような腫瘍の転移と関係している（Rice et al., Science 1989, 246, 1303）。
【０００６】
ＶＣＡＭ−１が生体内で内皮細胞上に発生しそして生体内では優生形態である主要の形態は、ＶＣＡＭ−７Ｄと命名され、７つの免疫グロブリン領域を担っている。領域４、５および６はそれらのアミノ酸配列では領域１、２および３と同様である。第４領域はここではＶＣＡＭ−６Ｄと命名される６つの領域からなるさらに別の形態で別のスプライシングにより除去される。ＶＣＡＭ−６ＤもまたＶＬＡ−４発現細胞を結合することができる。
ＶＬＡ−４、ＶＣＡＭ−１、インテグリンおよび接着タンパク質に関する更なる詳細は、例えばKilger and Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347; Elices, Cell Adhesion in Human Disease, Wiley, Chichester 1995, p.79; Kuijpers, Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 379の各論文中に見いだすことができる。
【０００７】
例えば感染症、炎症またはアテローム性動脈硬化症において重要である細胞接着過程のＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４機構の役割のために、疾患特に例えば炎症を抑制することはこれらの接着過程への介入により試みられてきた(Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203)。これをなす方法はＶＬＡ−４に対して向けられるモノクロナール抗体の使用である。ＶＬＡ−４アンタゴニストとしてＶＣＡＭ−１とＶＬＡ−４との間の相互作用を遮断するこの種のタイプのモノクロナール抗体(ｍＡＢ）が知られている。すなわち例えば抗ＶＬＡ−４ｍＡＢＨＰ２／１およびＨＰ１／３は、ヒトへその緒内皮細胞およびＶＣＡＭ−１形質変換されたＣＯＳ細胞へのＶＬＡ−４発現性Ramos細胞（Ｂ細胞様細胞）の接着を阻害する。同様に抗ＶＣＡＭ−１ｍＡＢ４Ｂ９も、ＶＣＡＭ−６ＤおよびＶＣＡＭ−７Ｄを発現させる遺伝学的構築物で形質変換されたＣＯＳ細胞へのRamos細胞、Jurkat細胞(Ｔ細胞様細胞）およびＨＬ６０細胞（顆粒球様細胞）の接着を阻害する。ＶＬＡ−４のα４サブユニットに対して向けられる抗体に関する生体外データは、リウマチ様関節炎で一定の役割を果たす接着である滑膜内皮細胞へのリンパ球の接着は遮断されるということを示している（van Dinther-Janssen et al., J. Immunol. 1991, 147, 4207）。
【０００８】
生体内実験は実験的自己免疫脳脊髄炎が抗α４ｍＡＢにより阻害され得ることを示した。炎症病巣への白血球移動も同様にＶＬＡ−４のα４鎖に対するモノクロナール抗体により遮断される。抗体によるＶＬＡ−４依存性接着機構の影響はまた、炎症を起こした肺組織中の白血球の新規補充におけるＶＬＡ−４の役割を調査するために喘息モデルで調査された（USSN 07/821, 768; EP-A-626861）。抗ＶＬＡ−４抗体の投与はアレルギーのヒツジの後期相反応および呼吸器管過反応を阻害した。
【０００９】
またＶＬＡ−４依存性細胞接着機構を炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の霊長類動物モデルで調査した。ヒトの潰瘍性大腸炎に相当するこのモデルでは、抗ＶＬＡ−４抗体の投与は急性炎症を有意に減少させた。
さらに、ＶＬＡ−４依存性細胞接着が、以下の慢性炎症性過程を包含する以下の慢性病：リウマチ様関節炎（Cronstein and Weismann, Arthritis Rheum. 1993, 36, 147; Elices et al., J. Clin. Invest. 1994, 93, 405）、糖尿病（Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 10494）、全身性エリテマトーデス（Takeuchi et al., J. Clin. Invest. 1993, 92, 3008）、遅発性タイプのアレルギー（IV型アレルギー）(Elices et al., Clin. Exp. Rheumatol. 1993, 11, p.77）、多発性硬化症（Yednock et al., Nature 1992, 356, 63）、マラリア（Ockenhouse et al., J. Exp. Med. 1992, 176, 1183）、動脈硬化症（Obrien et al., J. Clin. Invest. 1993, 92, 945）、移植（Isobe et al., Transplantation Proceedings 1994, 26, 867-868）、種々の悪性腫瘍例えば黒腫（Renkonen et al., Am. J. Pathol. 1992, 140, 763）、リンパ腫（Freedman et al., Blood 1992, 79, 206）およびその他（Albelda et al., J. Cell Biol. 1991, 114, 1059）において役割を果たすということを示すことが可能であった。
【００１０】
したがって、適当なアンタゴニストによるＶＬＡ−４遮断は、特に例えば種々の炎症状態例えば喘息およびＩＢＤの治療に関して有効な治療の可能性を提供する。この点でリウマチ様関節炎治療のためのＶＬＡ−４アンタゴニストの特別な関連性は、既述したように血液からの白血球が滑膜中に移動することができる前に内皮細胞にまず接着しなけれならないという事実およびＶＬＡ−４受容体がこの接着において一定の役割を果たすという事実から生じる。ＶＣＡＭ−１が起炎剤により内皮細胞上に誘発されるという事実（Osborn, Cell 1990, 62, 3; Stoolman, Cell 1989, 56, 907）および感染病巣および炎症病巣の領域中への種々の白血球の新規補充は前記で既に述べた。この点で、Ｔ細胞は主としてＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１およびＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１の各接着機構を介して活性化された内皮細胞に接着する（Springer, Cell 1994, 76, 301）。大部分の滑膜Ｔ細胞上では、リウマチ様関節炎の場合ＶＣＡＭ−１に対するＶＬＡ−４の結合能力が増加する（Postigo et al., J. Clin. Invest. 1992, 89, 1445）。さらに、フィブロネクチンへの滑膜Ｔ細胞の接着増加が観察された（Laffon et al., J. Clin. Invest. 1991, 88, 546; Morales-Ducret et al., J. Immunol. 1992, 149, 1424）。ＶＬＡ−４はまたその発現中およびリウマチ様滑膜のＴリンパ球上におけるその機能に関してともに無秩序である。ＶＬＡ−４の生理学的リガンドＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンへのＶＬＡ−４の結合を遮断することで、動脈炎症過程の有効な予防および軽減が可能になる。これはまたアジュバント関節炎のルイスラットに抗体ＨＰ２／１を用いた実験により確認され、そこで病気の有効な予防が観察された（Barbadillo et al., Springer Semin. Immunopathol.1995, 16, 427）。すなわちＶＬＡ−４は重要な治療標的分子である。
【００１１】
前記ＶＬＡ−４抗体およびＶＬＡ−４アンタゴニストとしての抗体の使用は、特許出願ＷＯ−Ａ−９３／１３７９８、ＷＯ−Ａ−９３／１５７６４、ＷＯ−Ａ−９４／１６０９４、ＷＯ−Ａ−９４／１７８２８およびＷＯ−Ａ−９５／１９７９０に記載されている。特許出願ＷＯ−Ａ−９４／１５９５８、ＷＯ−Ａ−９５／１５９７３、ＷＯ−Ａ−９６／００５８１、ＷＯ−Ａ−９６／０６１０８およびＷＯ−Ａ−９６／２０２１６にはペプチド化合物がＶＬＡ−４アンタゴニストとして記載されている。しかし、医薬としての抗体およびペプチド化合物の使用は、例えば経口アベイラビリティーの欠如、容易な分解性または長期使用での免疫原性作用のような不利な点について悩まされる。それ故に治療および予防での使用性の好ましいプロフィルを有するＶＬＡ−４アンタゴニストが必要である。
【００１２】
ＷＯ−Ａ−９５／１４００８は分子のＮ−末端にアミノ、アミジノ、またはグアニジノ官能基を有し、血小板凝固阻害活性を示す置換された５員環の複素環化合物を記載している。ドイツ特許出願第１９６３５５２２.２は骨再吸収の阻害剤であるさらに別の複素環化合物を記載している。しかし、ドイツ特許出願第１９６３５５２２.２により包含される化合物がＶＬＡ−４アンタゴニストであり、または白血球接着を阻害するという指摘はそこにはない。意外なことに本発明によればドイツ特許出願第１９６３５５２２.２に包含される化合物はまた、白血球接着を阻害しそしてＶＬＡ−４アンタゴニストであるということが見いだされた。
【００１３】
すなわち本発明は白血球の接着および／または移動の阻害またはＶＬＡ−４受容体の阻害のための医薬、すなわち白血球接着および／または白血球移動が望ましくない程度である疾患またはＶＬＡ−４依存性接着過程が一定の役割を果たす疾患例えば炎症性疾患の治療または予防用医薬を製造するための、全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での式Ｉ
【化７】
0004510160.tif 000003
［式中、
ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)またはＲ1−Ａ−ＣＨ＝Ｃであり；
Ｙはカルボニル、チオカルボニルまたはメチレン基であり；
ＺはＮ(Ｒ0)、酸素、硫黄またはメチレン基であり；
Ａは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキレン、 (Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、 フェニレン、フェニレン−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレンフェニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレンフェニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、フェニレン−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニルからなる群より選択される２価の基であるか、または１もしくは２個の窒素原子を含有することができ、そして(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたは二重結合の酸素もしくは硫黄によりモノ−またはジ置換され得る５または６員の飽和または不飽和環の２価の基であり；
Ｂは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニレン、 フェニレン、フェニレン−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレンフェニルからなる群より選択される２価の基であり、ここでその２価の(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン基は非置換であるか、または(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、 (Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、 (Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、 アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリールおよびヘテロアリール基が場合により置換されたへテロアリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルからなる群より選択される１個の基により置換されることができ；
ＤはＣ(Ｒ2)(Ｒ3)、Ｎ(Ｒ3)またはＣＨ＝Ｃ(Ｒ3)であり；
Ｅはテトラゾリル、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)、ＨＯＳ(Ｏ)2、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)2またはＲ10ＣＯであり；
Ｒは水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、 (Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、 アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリール基が場合により置換されたへテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、 ここで各アルキル基はフッ素によりモノ−またはポリ置換されることができ；
Ｒ0は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、 (Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル、 (Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル、 (Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、 アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロアリール基が場合により置換されたへテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ＣＨＯ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＣＯ、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−ＣＯ、 (Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＣＯ、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル−ＣＯ、 (Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＣＯ、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−ＣＯ、 (Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＣＯ、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−ＣＯ、 アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＣＯ、場合により置換されたヘテロアリール−ＣＯ、ヘテロアリール基が場合により置換されたへテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＣＯ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、 (Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、 (Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、 (Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−Ｓ(Ｏ)n、 アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、場合により置換されたヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)nまたはヘテロアリール基が場合により置換されたへテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｓ(Ｏ)nであり、ここでｎは１または２であり；
Ｒ1は水素、 (Ｃ1−Ｃ10)−アルキル（これはフッ素で場合によりモノ−またはポリ置換され得る)、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されたＲ21−((Ｃ6−Ｃ14)−アリール)、アリール基が場合により置換された(Ｒ21−((Ｃ6−Ｃ14)−アリール))−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、基Ｈｅｔ−、Ｈｅｔ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、またはＲ21Ｏ−、Ｒ22Ｏ−ＮＨ−、Ｒ21Ｏ−Ｎ(Ｒ23)−、Ｒ24ＮＨ−、Ｒ25Ｎ(Ｒ25)−、ＨＯ−((Ｃ1−Ｃ8)−アルキル)−Ｎ(Ｒ26)−、Ｒ27Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、Ｒ21Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ23)−、Ｒ21Ｃ(Ｏ)−、 Ｒ21Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、 Ｒ28Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(Ｏ)−、 Ｒ21Ｏ−Ｎ＝、 Ｏ＝およびＳ＝の基のうちの１つであり；
Ｒ2は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり；
Ｒ3は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニルカルボニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニルカルボニル、ピリジル、 Ｒ11ＮＨ、Ｒ4ＣＯ、ＣＯＯＲ4、 ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、 ＣＯＮＨＲ4、 ＣＳＮＨＲ4、 ＣＯＯＲ15、 ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15であり；
Ｒ4は水素または(Ｃ1−Ｃ28)−アルキル［これは場合により、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル)アミノカルボニル、アミノ−(Ｃ2−Ｃ18)−アルキルアミノカルボニル、 アミノ−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルフェニル−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルアミノカルボニル、 (Ｃ1−Ｃ18)−アルキルカルボニルアミノ−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルフェニル−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルアミノカルボニル、 (Ｃ1−Ｃ18)−アルキルカルボニルアミノ−(Ｃ2−Ｃ18)−アルキルアミノカルボニル、 (Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシカルボニル(これはさらにアリール基が置換され得る)、アミノ、メルカプト、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシカルボニル、場合により置換された(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、ＨＯＳ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、テトラゾリル−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルまたは基Ｒ5からなる群より選択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換されることができる］であり；
Ｒ5は場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、芳香族であるか、部分的にもしくは完全に水素化され、そして窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１、２または３個の同一または相異なるヘテロ原子を含有することができる単環または二環の５〜１２員複素環式環、基Ｒ6または基Ｒ6ＣＯ−であり、ここでアリール基およびそれとは別に複素環式基は(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換されることができ；
Ｒ6はＲ7Ｒ8Ｎ、Ｒ7ＯまたはＲ7Ｓまたはアミノ酸側鎖、天然または非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によりＮ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化されたまたはＮ−((Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化された）アザアミノ酸またはジペプチド基（これらはまたアリール基が置換されそして／またはペプチド結合が−ＮＨ−ＣＨ2−に減成され得る）およびそれらのエステルおよびアミドであり、ここで水素またはヒドロキシメチルは場合により遊離官能基の代わりに存在することができ、そして／または遊離官能基はペプチド化学で慣用の保護基により保護されることができ；
Ｒ7は水素、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルカルボニル、 (Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシカルボニル、 (Ｃ6−Ｃ14)−アリールカルボニル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルカルボニルまたは(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルオキシカルボニル［ここでアルキル基は場合によりアミノ基で置換されることができ、そして／またはアリール基は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換、好ましくはモノ置換されることができる］であるか、または天然もしくは非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によりＮ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化されたまたはＮ−((Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化された）アザアミノ酸またはジペプチド基（これらはまたアリール基が置換されそして／またはペプチド結合が−ＮＨ−ＣＨ2−に減成され得る）であり；
Ｒ8は水素、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールまたは(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル（これはまたアリール基が置換され得る）であり；
Ｒ9は水素、アミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルアミノカルボニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルアミノカルボニル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールアミノカルボニル、 (Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、 場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり；
Ｒ10はヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ（これはまたアリール基が置換され得る)、 場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ−((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル）アミノであり；
Ｒ11は水素、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、Ｒ12ＣＯ、Ｒ12aＣＳ、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−Ｓ(Ｏ)2、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル−Ｓ(Ｏ)2、場合によりアリール基が置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)2または基Ｒ15であり；
Ｒ12は水素、 (Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、 (Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、 場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ（これはまたアリール基が置換され得る）、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールオキシ、基Ｒ15、基Ｒ15−Ｏ−、アミノ、モノ−またはジ−((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル）アミノ、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニルアミノ、 (Ｃ2−Ｃ8)−アルキニルアミノ、 (Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキルアミノ、 (Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルアミノ、基Ｒ15−ＮＨ−、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−ＮＨ、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＮＨ(これはまたアリール基が置換され得る)、場合により置換されたヘテロアリール−ＮＨまたはヘテロアリール基が場合により置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＮＨであり；
Ｒ12aはアミノ、モノ−またはジ−((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル)アミノ、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニルアミノ、 (Ｃ2−Ｃ8)−アルキニルアミノ、 (Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキルアミノ、 (Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルアミノ、基Ｒ15−ＮＨ−、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−ＮＨ、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＮＨ（これはまたアリール基が置換され得る）、場合により置換されたヘテロアリール−ＮＨまたはヘテロアリール基が場合により置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＮＨであり；
Ｒ13は水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり；
Ｒ15はＲ16−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＲ16であり；
Ｒ16は飽和または部分的に不飽和であり、 さらに窒素、 酸素および硫黄からなる群より選択される１〜４個の同一または相異なるヘテロ原子を含有することができ、そしてまた(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルおよびオキソからなる群より選択される１個以上の同一または相異なる置換基により置換されることができる６〜２４員の二環または三環式基であり；
Ｒ21は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、基Ｈｅｔ−またはＨｅｔ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、 ここでアルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されることができ、そして基Ｒ21はそれらが数回生ずる場合には同一または相異なることができ；
Ｒ22は(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、基Ｈｅｔ−またはＨｅｔ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、 ここでアルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されることができ；
Ｒ23は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、基Ｈｅｔ−またはＨｅｔ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、 ここでアルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されることができ；
Ｒ24は(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、基Ｈｅｔ−またはＨｅｔ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、 ここでアルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されることができ；
Ｒ25はＲ23の意味を有し、 ここで基Ｒ25は同一または相異なることができ；
Ｒ26はＲ21の意味を有するかまたはＨＯ−((Ｃ1−Ｃ8)−アルキル）であり、ここでアルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されることができ；
Ｒ27は水素、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、基Ｈｅｔ−またはＨｅｔ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、 ここでアルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されることができ；
Ｒ28はＲ21−、Ｒ21Ｏ−、Ｒ26Ｎ(Ｒ26)−、Ｒ21Ｃ(Ｏ)−、Ｒ21Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ21Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(Ｏ)−、 Ｒ21Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ21))−またはＲ21Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−の基のうちの１つであり；
ＨｅｔはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１、２、３または４個の同一または相異なるヘテロ原子を環員子として含有し、場合により１個以上の同一または相異なる置換基により置換され得る単環または多環の４〜１４員の芳香族または非芳香族の環であり；
ｂ、ｃ、ｄおよびｆは互いに独立していて０または１であるが、全て同時に０であることはできない；
ｅ、ｇおよびｈは互いに独立していて０、１、２、３、４、５または６である］で表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩の使用、並びに前記タイプの疾患の治療および予防における式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１４】
アルキル基は直鎖または分枝状であることができる。これはまたアルキル基が置換基を担持するか、または他の基例えばアルコキシ、アルコキシカルボニルまたはアラルキル基中の置換基として存在する場合にも適用される。同じことがアルキレン基にも適用される。適当な(Ｃ1−Ｃ28)−アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、ノナデシル、エイコシル、ドコシル、トリコシル、ペンタコシル、ヘキサコシル、ヘプタコシル、オクタコシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２,３,５−トリメチルヘキシル、sec−ブチル、tert−ブチル、tert−ペンチルを挙げることができる。 好ましいアルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルである。アルキレン基の例としてはメチレン、エチレン、トリ−、テトラ−、ペンタ−およびヘキサメチレンまたはアルキル基で置換されたメチレン例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基またはtert−ブチル基１個で置換されたメチレンを挙げることができる。
【００１５】
アルケニルおよびアルケニレン基並びにアルキニル基もまた直鎖または分枝状であることができる。アルケニル基の例はビニル、１−プロペニル、アリル、ブテニル、３−メチル−２−ブテニルである。アルケニレン基の例はビニレンまたはプロペニレンである。アルキニル基の例はエチニル、１−プロピニルまたはプロパルギルである。
シクロアルキル基は特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシルおよびシクロドデシルであるが、しかしそれらはまた例えば（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルにより置換されることが可能である。置換シクロアルキル基の例としては４−メチルシクロヘキシルおよび２,３−ジメチルシクロペンチルを挙げることができる。同じことがシクロアルキレン基に適用される。
【００１６】
６〜２４員の二環式基または三環式基Ｒ16は正式には二環式系または三環式系から１個の水素原子を抜き取ることにより得られる。基礎となる二環式系または三環式系は環員子として炭素原子だけを含有する。すなわちそれらはビシクロアルカンまたはトリシクロアルカンであることができる。しかしそれらはまた窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜４個の同一または相異なるヘテロ原子を含有することもできる。すなわちそれらはアザ−、オキサ−およびチア−のビシクロアルカンおよびトリシクロアルカンであることができる。ヘテロ原子を含む場合には、特に窒素または酸素原子を１個または２個含むのが好ましい。ヘテロ原子が二環または三環構造中のいずれか所望の位置を占めることができ、それらは架橋で存在するか、または窒素原子の場合にはまた橋頭に存在することができる。ビシクロアルカンおよびトリシクロアルカンの双方並びにそれらの複素環類似体は完全に飽和されるか、または１個以上の二重結合を含有することができる。それらは１個または２個の二重結合を有するか、または特に完全に飽和されているのが好ましい。ビシクロアルカンないしトリシクロアルカンの双方およびそれらの複素環類似体並びに飽和ないし不飽和の典型は置換されていないか、またはいずれか所望の適当な位置で１個以上のオキソ基および／または１個以上の同一または相異なる(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル基例えばメチルまたはイソプロピル基好ましくはメチル基により置換されることができる。 二環式基または三環式基の自由結合は分子のいずれか所望の位置に存在することができる。すなわちその基は橋頭原子または架橋中の原子を介して結合され得る。自由結合はまた、いずれか所望の立体化学位置例えばエキソまたはエンドの位置で存在することができる。
【００１７】
二環式基が誘導され得る二環式環系の基本構造の例はノルボルナン（＝ビシクロ［２.２.１］ヘプタン）、ビシクロ［２.２.２］オクタンおよびビシクロ［３.２.１］オクタンである。不飽和もしくは置換された系またはヘテロ原子含有系の例は７−アザビシクロ［２.２.１］−ヘプタン、ビシクロ［２.２.２］オクタ−５−エンおよび樟脳（＝１,７,７−トリメチル−２−オキソビシクロ［２.２.１］ヘプタン）である。
三環式基が誘導され得る系の例はツイスタン（＝トリシクロ［４.４.０.０3.8］デカン）、アダマンタン（＝トリシクロ［３.３.１.１3.7］デカン）、ノルアダマンタン（＝トリシクロ［３.３.１.０3.7］ノナン）、トリシクロ［２.２.１.０2.6］ヘプタン、トリシクロ［５.３.２.０4.9］ドデカン、トリシクロ［５.４.０.０2.9］ウンデカンまたはトリシクロ［５.５.１.０3.11］トリデカンである。
二環式基または三環式基は架橋された二環系または三環系から、すなわち環が一緒に２個以上の原子を有する系から誘導されるのが好ましい。６〜１８個の環員子を有する二環式基または三環式基がさらに好ましく、７〜１２個の環員子を有するものが特に好ましい。
具体的に特に好ましい二環式基または三環式基は２−ノルボルニル基、エキソの位置に自由結合を有する該基およびエンドの位置に自由結合を有する該基の双方、２−ビシクロ［３.２.１］オクチル基、 １−アダマンチル基、２−アダマンチル基およびノルアダマンチル基例えば３−ノルアダマンチル基である。１−アダマンチル基および２−アダマンチル基がさらに好ましい。
【００１８】
(Ｃ6−Ｃ14)−アリール基は例えばフェニル、ナフチル、ビフェニリル、アンスリルまたはフルオレニルであり、ここで１−ナフチル、２−ナフチルおよび特にフェニルが好ましい。アリール基特にフェニル基は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル特に(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ特に(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノ、ヒドロキシルカルボニル、アミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)、 (Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−Ｏ−、 テトラゾリルからなる群より選択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換、好ましくはモノ−、ジ−またはトリ置換されることが可能である。同じことは例えばアラルキルまたはアリールカルボニルのような基に適用される。アラルキル基は特にベンジル並びに１−および２−ナフチルメチル、２−、３−および４−ビフェニリンジル並びに１−および２−ナフチルメチル、２−、３−および４−ビフェニリルメチルおよび９−フルオレニルメチルであって、これらもさらに置換され得る。置換アラルキル基は例えばそのアリール部分が１個以上の(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル基特に(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル基により置換されたベンジルおよびナフチルメチル例えば２−、３−および４−メチルベンジル、４−イソブチルベンジル、４−tert−ブチルベンジル、４−オクチルベンジル、３,５−ジメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、２−、３−、４−、５−、６−、７−および８−メチル−１−ナフチルメチル、１−、３−、４−、５−、６−、７−および８−メチル−２−ナフチルメチル、またはそのアリール部分が１個以上の(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ基特に(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ基で置換されたベンジルおよびナフチルメチル例えば４−メトキシベンジル、４−ネオペンチルオキシベンジル、３,５−ジメトキシベンジル、３,４−メチレンジオキシベンジル、２,３,４−トリメトキシベンジル、さらに２−、３−および４−ニトロベンジル、ハロベンジル例えば２−、３−および４−クロロ−および２−、３−および４−フルオロベンジル、３,４−ジクロロベンジル、ペンタフルオロベンジル、トリフルオロメチルベンジル例えば３−および４−トリフルオロメチルベンジルまたは３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルである。しかし、置換アラルキル基もまた種々の置換基を有することができる。ピリジルの例は２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルである。
【００１９】
モノ置換フェニル基においてその置換基は２−、３−または４−位に存在することができるが、３−および４−位が好ましい。フェニルがジ置換されている場合、その置換基はお互いに関して１,２−、１,３−または１,４−位に存在することができる。すなわちジ置換フェニルはその結合部位に関して２,３−位、２,４−位、２,５−位、２,６−位、３,４−位または３,５−位で置換され得る。ジ置換フェニル基ではその２個の置換基はその結合部位に関して３−位および４−位に配置されるのが好ましい。同じことはフェニレン基にも適用し、例えばそれは１,４−フェニレンまたは１,３−フェニレンとして存在することができる。
フェニレン−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルは特にフェニレンメチル(−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ2−)およびフェニレンエチルである。(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレンフェニルは特にメチレンフェニル(−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−)である。 フェニレン−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニルは特にフェニレンエテニルおよびフェニレンプロペニルである。
【００２０】
ヘテロアリールは環員子として１〜５個のヘテロ原子を含有する５〜１４個の環員子を有する単環または多環の芳香族基である。ヘテロ原子の例はＮ、ＯおよびＳである。いくつかのヘテロ原子を含有する場合、これらは同一または相異なることができる。ヘテロアリール基はまた(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル特に(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ特に(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メチレンジオキシ、シアノ、ヒドロキシルカルボニル、アミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−Ｏ−、 テトラゾリルからなる群より選択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換好ましくはモノ−、ジ−またはトリ置換されることが可能である。ヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される同一または相異なるヘテロ原子１、２、３または４個好ましくは１〜３個を含有し、そして(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、フッ素、 塩素、 ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびベンジルからなる群より選択される同一または相異なる置換基１、２、３または４個特に１〜３個により置換され得る単環または二環式芳香族基であるのが好ましい。ヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、そして(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびベンジルからなる群より選択される置換基１〜２個により置換され得る５〜１０個の環員子を有する単環または二環式芳香族基特に５〜６員の単環式芳香族であるのが特に好ましい。
【００２１】
他方Ｈｅｔの例としては芳香族複素環、およびまたそれらの基が環員子およびヘテロ原子の数についてＨｅｔの定義に入る限りヘテロアリールを表す基を挙げることができる。しかし、さらにＨｅｔはまた完全に飽和されているかまたは環系中に１個以上の二重結合を有する非芳香族複素環も包含する。Ｈｅｔは窒素原子および／または炭素原子上で１個以上の同一または相異なる置換基例えば(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル特に(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、 (Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ヘテロアリール、 ヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ特に(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、場合により置換されたフェノキシ、 ベンジルオキシ、 ハロゲン、ニトロ、アミノ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルアミノ、ジ−((Ｃ1−Ｃ8)−アルキル)アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノ、ヒドロキシルカルボニル、アミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシカルボニルおよび一般的にはエステル基、アシル基、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)、 (Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−Ｏ−、 オキソ、チオキソ(ここでアルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換され得る)により置換されることが可能である。
【００２２】
単環または二環式の５〜１２員複素環式基を示す複素環は芳香族であるかまたは部分的にもしくは完全に飽和されることができ、そして特に窒素原子上で(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル例えばメチルまたはエチル、 フェニルまたはフェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル例えばベンジルにより置換され得るか、および／または１個以上の炭素原子上で(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ例えばメトキシ、フェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ例えばベンジルオキシ、またはオキソにより置換され得る。
ヘテロアリール、Ｈｅｔまたは単環または二環式の５〜１２員複素環式環の各基が基本となし得る複素環の例としてはピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、インドール、イソインドール、インダゾール、フタラジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、β−カルボリンまたはこれら複素環のベンゾ縮合、シクロペンタ−、シクロヘキサ−またはシクロヘプタ縮合誘導体を挙げることができる。窒素複素環はまたＮ−オキシドとして存在することもできる。
【００２３】
ヘテロアリール、Ｈｅｔまたは単環または二環式の５〜１２員複素環式基を表すことができる基の例としては２−または３−ピロリル、フェニルピロリル例えば４−または５−フェニル−２−ピロリル、２−フリル、２−チエニル、４−イミダゾリル、メチルイミダゾリル例えば１−メチル−２−、−４−または−５−イミダゾリル、１,３−チアゾール−２−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−、３−または４−ピリジル−Ｎ−オキシド、２−ピラジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−、３−または５−インドリル、置換された２−インドリル例えば１−メチル−、５−メチル−、５−メトキシ−、５−ベンジルオキシ−、５−クロロまたは４,５−ジメチル−２−インドリル、１−ベンジル−２−または−３−インドリル、４,５,６,７−テトラヒドロ−２−インドリル、シクロヘプタ［ｂ］−５−ピロリル、２−、３−または４−キノリル、１−、３−または４−イソキノリル、１−オキソ−１,２−ジヒドロ−３−イソキノリル、２−キノキサリニル、２−ベンゾフラニル、２−ベンゾチエニル、２−ベンゾキサゾリルまたはベンゾチアゾリルを挙げることができる。部分的にもしくは完全に水素化された複素環の基としては例えばさらにジヒドロピリジニル、ピロリジニル例えば２−または３−(Ｎ−メチルピロリジニル)、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニル、ベンゾジオキソラニルを挙げることができる。
特にＨｅｔ−および置換基Ｒ1を表すことができる基のさらに別の例は下記のとおりである。
【００２４】
【化８】
0004510160.tif 000004
【００２５】
【化９】
0004510160.tif 000005
【００２６】
【化１０】
0004510160.tif 000006
【００２７】
【化１１】
0004510160.tif 000007
【００２８】
【化１２】
0004510160.tif 000008
【００２９】
【化１３】
0004510160.tif 000009
【００３０】
上記式においてＹ′はＮＲ35、ＯまたはＳであり；
Ｙ″はＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33およびＲ34は互いに独立していて水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル特に(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、 (Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ヘテロアリール、 ヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ特に(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルアミノ、ジ−((Ｃ1−Ｃ8)−アルキル)アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メチレンジオキシ、シアノ、ヒドロキシルカルボニル、アミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシカルボニル、 場合により置換されたフェノキシ、 ベンジルオキシ、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)、 (Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−Ｏ−、 オキソ、チオキソ（ここでアルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換され得る）であり；
Ｒ35は水素、場合によりフッ素でモノ−またはポリ置換された(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、 (Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ヘテロアリール、 ヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、ホルミル、Ｒ36Ｃ(Ｏ)、 Ｒ36Ｏ−Ｃ(Ｏ)または((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ36は(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、 (Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
ｑは０または１である。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素または塩素である。
キラルの場合には、天然または非天然アミノ酸はＤ−またはＬ−型で存在することができる。α−アミノ酸が好ましい。挙げることができる例（Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of organic chemistry], Volume 15/1 and 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974参照）は下記のとおりである。
【００３１】
Aad, Abu, γAbu, ABz, 2ABz, εAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, βAib, Ala, βAla, △Ala, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hlle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, βLys, △Lys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, △Pro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi,βThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, tert−ブチルグリシン（Tbg）, ネオペンチルグリシン（Npg）, シクロヘキシルグリシン（Chg）, シクロヘキシルアラニン（Cha）, ２−チエニルアラニン（Thia）, ２,２−ジフェニルアミノ酢酸, ２−(ｐ−トリル)−２−フェニルアミノ酢酸, ２−(ｐ−クロロフェニル)−アミノ酢酸。
【００３２】
アミノ酸側鎖は天然または非天然アミノ酸の側鎖を意味するものと解される。アザアミノ酸は中心単位
【化１４】
0004510160.tif 000010
により置換された天然または非天然のアミノ酸である。
【００３３】
イミノ酸の適当な基は特に以下の基：
ピロリジン−２−カルボン酸；ピペリジン−２−カルボン酸；１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸；デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸；オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；デカヒドロキノリン−２−カルボン酸；オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸；２−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３−カルボン酸；２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−カルボン酸；２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−カルボン酸；２−アザビシクロ［４.４］ノナン−３−カルボン酸；２−アザビシクロ［４.５］デカン−３−カルボン酸；スピロ（ビシクロ［２.２.１］ヘプタン）−２,３−ピロリジン−５−カルボン酸；スピロ（ビシクロ［２.２.２］オクタン）−２,３−ピロリジン−５−カルボン酸；２−アザトリシクロ［４.３.０.１6.9］デカン−３−カルボン酸；デカヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸；デカヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸；オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸；オクタヒドロイソインドール−１−カルボン酸；２,３,３ａ,４,６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸；２,３,３ａ,４,５,７ａ−ヘキサヒドロインドール−２−カルボン酸；テトラヒドロチアゾール−４−カルボン酸；イソオキサゾリジン−３−カルボン酸；ピラゾリジン−３−カルボン酸；ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸であり、これらの全ては場合により置換され得る（下記式参照）。
【００３４】
【化１５】
0004510160.tif 000011
上記基が基本となる複素環は例えばUS-4,344,949; US-A-4,374,847; US-A-4,350,704; EP-A-29,488; EP-A-31,741; EP-A-46,953; EP-A-49,605; EP-A-49,658; EP-A-50,800; EP-A-51,020; EP-A-52,870; EP-A-79,022; EP-A-84,164; EP-A-89,637; EP-A-90,341; EP-A-90,362; EP-A-105,102; EP-A-109,020; EP-A-111,873; EP-A-271,865およびEP-A-344,682に開示されている。
【００３５】
ジペプチドは構造単位として天然または非天然アミノ酸、 イミノ酸並びにアザアミノ酸を含有することができる。天然または非天然アミノ酸、 イミノ酸並びにアザアミノ酸およびジペプチドはさらにエステルまたはアミド例えばメチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、イソブチルエステル、tert-ブチルエステル、ベンジルエステル、非置換アミド、エチルアミド、セミカルバジドまたはω−アミノ−(Ｃ2−Ｃ8)−アルキルアミドとして存在することができる。
アミノ酸、 イミノ酸およびジペプチドの官能基は保護された形態で存在することができる。例えばウレタン保護基、カルボキシル保護基および側鎖保護基のような適当な保護基はHubbuch, Kontakte (Merck) 1979, No.3, pages 14 to 23およびBuellesbach, Kontakte (Merck) 1980, No.1, pages 23 to 35に記載されている。特にAloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO2), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, tert−ブチル, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trtを挙げることができる。
【００３６】
式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩は特に医薬的に使用可能かまたは無毒の塩である。
そのような塩は例えば、酸性基例えばカルボキシルを含有する式Ｉの化合物からアルカリ金属またはアルカリ土類金属例えばＮａ、Ｋ、ＭｇおよびＣａおよびまた生理学的に許容し得る有機アミン例えばトリエチルアミン、エタノールアミンまたはトリス（２−ヒドロキシエチル）アミンを用いて形成される。
塩基性基例えばアミノ基またはグアニジノ基を含有する式Ｉの化合物は無機酸例えば塩酸、硫酸またはリン酸および有機カルボン酸またはスルホン酸例えば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸で塩を形成する。
塩は式Ｉの化合物から、当業者に知られた慣用の方法で例えば溶媒または分散剤中で有機酸もしくは無機酸または塩基と組み合わせることにより、あるいはまた他の塩から陰イオン交換または陽イオン交換により得ることができる。
【００３７】
式Ｉの化合物は立体異性形態で存在することができる。式Ｉの化合物が１個以上の不斉中心を含有する場合には、これらは互いに独立してＳ配置またはＲ配置を有する。本発明は全ての可能な立体異性体例えばエナンチオマーおよびジアステレオマー並びに全割合における２種以上の立体異性体の混合物例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物を包含する。すなわち本発明は左旋性および右旋性対掌体の双方としてのエナンチオマー的に純粋な形態、ラセミ体形態および全割合における２種のエナンチオマーの混合物形態でのエナンチオマーに関する。
本発明による式Ｉの化合物はさらに移動性水素原子を含有することができる。すなわちそれらは種々の互変異性体で存在することができる。本発明はまた全てのこれらの互変異性体に関する。本発明はさらに式Ｉの化合物の全溶媒和物例えば水和物またはアルコールとの付加物並びに式Ｉの化合物のように作用する式Ｉの化合物の誘導体例えばエステル、プロドラッグおよび代謝産物を包含する。
【００３８】
式Ｉにおける個々の構造要素は下記の意味を有するのが好ましい。
ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であるのが好ましい。
Ａはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、シクロヘキシレン、フェニレン、メチレンフェニル、メチレンフェニルメチル、フェニレンメチルまたはフェニレンエチルであるのが好ましい。
Ｙはカルボニル基であるのが好ましい。
ＺはＮ(Ｒ0)であるのが好ましい。
Ｂはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ビニレン、フェニレンまたは置換されたメチレンまたはエチレンであるのが好ましい。Ｂは特に２価のメチレン基またはエチレン基（＝１,２−エチレン）（ここでこれら基のそれぞれは非置換または置換され得る）が好ましいが、特に非置換または置換メチレン基が好ましい。これら２個の基は置換されているのが特に好ましい。Ｂを表す２価のメチレン基またはエチレン基（＝１,２−エチレン）が置換されている場合には、それは(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、 (Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル特に(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル、 (Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル特に(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリール基が場合により置換されたへテロアリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルからなる群より選択される基により置換されるのが好ましい。それは(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルすなわち１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル基により置換されるのが特に好ましい。
【００３９】
ＤはＣ(Ｒ2)(Ｒ3)であるのが好ましい。
ＥはＲ10ＣＯであるが好ましい。
Ｒは水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはベンジル特に水素、メチルまたはエチルであるのが好ましい。
Ｒ0は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、 (Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、 アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリール基が場合により置換されたへテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、特に好ましくは(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、 (Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、 アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリール基が場合により置換されたへテロアリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり、極めて特に好ましいのは場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールまたはアリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、さらに好ましいのはアリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルである。Ｒ0がビフェニリルメチル、ナフチルメチルまたはベンジルである場合それらの各は置換されていないかまたはそのアリール基がモノ−またはポリ置換されているのが特に好ましい。
【００４０】
Ｒ1はＲ21Ｏ−、Ｒ24ＮＨ−、Ｒ25Ｎ(Ｒ25)−、ＨＯ−((Ｃ1−Ｃ8)−アルキル)−Ｎ(Ｒ26)−、Ｒ21Ｏ−Ｃ(Ｏ)−およびＲ28Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(Ｏ)−の基のうちの１つであるのが好ましい。
Ｒ2は水素または(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであるのが好ましい。
Ｒ3は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、ピリジル、 Ｒ11ＮＨ、Ｒ4ＣＯ、ＣＯＯＲ4、 ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、 ＣＯＮＨＲ4、ＣＳＮＨＲ4、 ＣＯＯＲ15、 ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15であるのが好ましいが、特に好ましいのは場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、Ｒ11ＮＨ、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4またはＣＯＮＨＲ4である。
Ｒ4は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル（これは場合によりＲ4の定義に示されたように置換され得る)であるのが好ましい。
【００４１】
Ｒ11は水素、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、Ｒ12ＣＯ、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−Ｓ(Ｏ)2、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル−Ｓ(Ｏ)2、場合によりアリール基が置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)2または基Ｒ15であるのが好ましい。ここでＲ12は水素、 (Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、 (Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ（これはまたアリール基が置換され得る)、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールオキシ、アミノ、モノ−またはジ−((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル）アミノ、基Ｒ15または基Ｒ15−Ｏ−であるのが好ましい。
Ｒ13は水素および特に(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルまたはベンジルが好ましいが、Ｒ13を表す極めて特に好ましいアルキル基はメチル基である。
【００４２】
Ｒ15はＲ16−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルまたはＲ16が好ましいが、 特に好ましいのはＲ16−(Ｃ1)−アルキルまたはＲ16である。Ｒ3がＣＯＯＲ15である場合Ｒ15はエキソ−２−ノルボルニル基、エンド−２−ノルボルニル基またはビシクロ［３.２.１］オクチル基であるのが好ましい。Ｒ3がＣＯＮＨＲ15である場合Ｒ15はエキソ−２−ノルボルニル基、エンド−２−ノルボルニル基、３−ノルアダマンチル基および特に１−アダマンチル基、２−アダマンチル基、１−アダマンチルメチル基または２−アダマンチルメチル基である。
Ｒ16は飽和されているかまたは部分的に不飽和であり、 さらに窒素、 酸素および硫黄からなる群より選択される１〜４個の同一または相異なるヘテロ原子を含有することができ、そしてまた(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルおよびオキソからなる群より選択される１個以上の同一または相異なる置換基により置換されることができる７〜１２員の架橋された二環または三環式基であるのが好ましい。
ｂ、ｃおよびｄは互いに独立していて１である。
ｅ、ｇおよびｈは互いに独立していて０、１、２または３であるのが好ましい。
【００４３】
本発明による使用に好ましい化合物は式Ｉにおいて同時に、
ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)またはＲ1−Ａ−ＣＨ＝Ｃであり；
Ｙはカルボニル、チオカルボニルまたはメチレン基であり；
ＺはＮ(Ｒ0)、酸素、硫黄またはメチレン基であり；
Ａは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキレン、 (Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、 フェニレン、フェニレン−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレンフェニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレンフェニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、フェニレン−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニルからなる群より選択される２価の基であるか、または１もしくは２個の窒素原子を含有することができそして(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたは二重結合の酸素もしくは硫黄によりモノ−またはジ置換され得る５または６員の飽和または不飽和環の２価の基であり；
Ｂは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニレン、 フェニレン、フェニレン−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレンフェニルからなる群より選択される２価の基であり；
ＤはＣ(Ｒ2)(Ｒ3)、Ｎ(Ｒ3)またはＣＨ＝Ｃ(Ｒ3)であり；
Ｅはテトラゾリル、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)、ＨＯＳ(Ｏ)2、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)2またはＲ10ＣＯであり；
ＲおよびＲ0は互いに独立していて水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、 (Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、 アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリール基が場合により置換されたへテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、 ここで各アルキル基はフッ素によりモノ−またはポリ置換されることができ；
Ｒ1は水素、 (Ｃ1−Ｃ10)−アルキル（これはフッ素で場合によりモノ−またはポリ置換され得る）、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されたＲ21−((Ｃ6−Ｃ14)−アリール)、アリール基が場合により置換された(Ｒ21−((Ｃ6−Ｃ14)−アリール))−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、基Ｈｅｔ−、Ｈｅｔ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたはＲ21Ｏ−、Ｒ22Ｏ−ＮＨ−、Ｒ21Ｏ−Ｎ(Ｒ23)−、Ｒ24ＮＨ−、Ｒ25Ｎ(Ｒ25)−、ＨＯ−((Ｃ1−Ｃ8)−アルキル)−Ｎ(Ｒ26)−、Ｒ27Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、Ｒ21Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ23)−、Ｒ21Ｃ(Ｏ)−、 Ｒ21Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、 Ｒ28Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(Ｏ)−、 Ｒ21Ｏ−Ｎ＝、 Ｏ＝およびＳ＝の基のうちの１つであり；
Ｒ2は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり；
Ｒ3は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニルカルボニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニルカルボニル、ピリジル、 Ｒ11ＮＨ、Ｒ4ＣＯ、ＣＯＯＲ4、 ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、 ＣＯＮＨＲ4、 ＣＳＮＨＲ4、 ＣＯＯＲ15、 ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15であり；
Ｒ4は水素または(Ｃ1−Ｃ28)−アルキル［これは場合によりヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル)−アミノカルボニル、アミノ−(Ｃ2−Ｃ18)−アルキルアミノカルボニル、 アミノ−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルフェニル−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルアミノカルボニル、 (Ｃ1−Ｃ18)−アルキルカルボニルアミノ−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルフェニル−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルアミノカルボニル、 (Ｃ1−Ｃ18)−アルキルカルボニルアミノ−(Ｃ2−Ｃ18)−アルキルアミノカルボニル、 (Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシカルボニル（これはさらにアリール基が置換され得る)、アミノ、メルカプト、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシカルボニル、場合により置換された(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、ＨＯＳ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、テトラゾリル−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルまたは基Ｒ5からなる群より選択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換されることができる］であり；
Ｒ5は場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、芳香族であるか部分的にもしくは完全に水素化され、そして窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１、２または３個の同一または相異なるヘテロ原子を含有することができる単環または二環の５〜１２員複素環式環、基Ｒ6または基Ｒ6ＣＯ−であり、ここでアリール基およびそれとは別に複素環式基は(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノまたはトリフルオロメチルからなる群より選択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換されることができ；
Ｒ6はＲ7Ｒ8Ｎ、Ｒ7ＯまたはＲ7Ｓまたはアミノ酸側鎖、天然または非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によりＮ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化されたまたはＮ−((Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化された）アザアミノ酸またはジペプチド基（これらはまたアリール基が置換されそして／またはペプチド結合が−ＮＨ−ＣＨ2−に減成され得る）およびそれらのエステルおよびアミドであり、ここで水素またはヒドロキシメチルは場合により遊離官能基の代わりに存在することができ、そして／または遊離官能基はペプチド化学で慣用の保護基により保護されることができ；
Ｒ7は水素、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルカルボニル、 (Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシカルボニル、 (Ｃ6−Ｃ14)−アリールカルボニル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルカルボニルまたは(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルオキシカルボニル［ここでアルキル基は場合によりアミノ基で置換されることができ、そして／またはアリール基は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換、好ましくはモノ置換されることができる］であるか、または天然もしくは非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によりＮ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化されたまたはＮ−((Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化された）アザアミノ酸またはジペプチド基（これらはまたアリール基が置換されそして／またはペプチド結合が−ＮＨ−ＣＨ2−に減成され得る)であり；
Ｒ8は水素、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールまたは(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル（これはまたアリール基が置換され得る）であり；
Ｒ9は水素、アミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルアミノカルボニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルアミノカルボニル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールアミノカルボニル、 (Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、 場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり；
Ｒ10はヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ（これはまたアリール基が置換され得る）、 場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ−((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル)アミノであり;
Ｒ11は水素、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、Ｒ12ＣＯ、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−Ｓ(Ｏ)2、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル−Ｓ(Ｏ)2、場合によりアリール基が置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)2または基Ｒ15であり；
Ｒ12は水素、 (Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、 (Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、 場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ(これはまたアリール基が置換され得る）、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールオキシ、アミノ、モノ−またはジ−((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル）アミノ、基Ｒ15または基Ｒ15−Ｏ−であり；
Ｒ13は水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり；
Ｒ15はＲ16−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＲ16であり；
Ｒ16は飽和または部分的に不飽和であり、 さらに窒素、 酸素および硫黄からなる群より選択される１〜４個の同一または相異なるヘテロ原子を含有することができ、そしてまた(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルおよびオキソからなる群より選択される１個以上の同一または相異なる置換基により置換されることができる６〜２４員の二環または三環式基であり；
Ｒ21は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、基Ｈｅｔ−またはＨｅｔ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、 ここでアルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されることができ、そして基Ｒ21はそれらが数回生ずる場合には同一または相異なることができ；
Ｒ22は(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、基Ｈｅｔ−またはＨｅｔ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、 ここでアルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されることができ；
Ｒ23は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、基Ｈｅｔ−またはＨｅｔ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、 ここでアルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されることができ；
Ｒ24は(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、基Ｈｅｔ−またはＨｅｔ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、ここでアルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されることができ；
Ｒ25はＲ23の意味を有し、 ここで基Ｒ25は同一または相異なることができ；
Ｒ26はＲ21の意味を有するかまたはＨＯ−((Ｃ1−Ｃ8)−アルキル）であり、ここでアルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されることができ；
Ｒ27は(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、基Ｈｅｔ−またはＨｅｔ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、 ここでアルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されることができ；
Ｒ28は基Ｒ21−、Ｒ21Ｏ−、Ｒ26Ｎ(Ｒ26)−、Ｒ21Ｃ(Ｏ)−、Ｒ21Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ21Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(Ｏ)−、 Ｒ21Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ21))−またはＲ21Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−のうちの１つであり；
ＨｅｔはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１、２、３または４個の同一または相異なるヘテロ原子を環員子として含有し、場合により１個以上の同一または相異なる置換基により置換され得る単環または多環式の４〜１４員の芳香族または非芳香族の環であり；
ｂ、ｃ、ｄおよびｆは互いに独立していて０または１であるが、全て同時に０であることはできない；
ｅ、ｇおよびｈは互いに独立していて０、１、２、３、４、５または６である、全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩である。
【００４４】
式Ｉの特に好ましい化合物は、式中同時に
ＷはＲ1−Ａ−ＣＨ＝Ｃ（ここでＡはフェニレン基またはメチレンフェニル基である)またはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)（ここでＡはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、シクロヘキシレン、フェニレン、フェニレンメチル、メチレンフェニル、メチレンフェニルメチルからなる群より選択される２価の基である)であり；
Ｂはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ビニレン、フェニレン、または置換されたメチレンもしくはエチレンからなる群より選択される２価の基であり；
ＥはＲ10ＣＯであり；
Ｒは水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ0は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、 場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールまたはアリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ1は基Ｒ21Ｏ−、Ｒ24ＮＨ−、Ｒ25Ｎ(Ｒ25)−、ＨＯ−((Ｃ1−Ｃ8)−アルキル)−Ｎ(Ｒ26)−、Ｒ21Ｏ−Ｃ(Ｏ)−およびＲ28Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(Ｏ)−のうちの１つであり；
Ｒ2は水素または(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり;
Ｒ3は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、ピリジル、 Ｒ11ＮＨ、Ｒ4ＣＯ、ＣＯＯＲ4、 ＣＯＮＨＲ4、 ＣＳＮＨＲ4、 ＣＯＯＲ15およびＣＯＮＨＲ15であり；そして
ｅ、ｇおよびｈは互いに独立していて０、１、２または３である、全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での該化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩である。
【００４５】
極めて特に好ましい式Ｉの化合物は式中、ＷがＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり、そしてＲ13が(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合によりアリール基が置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルである、全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での該化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩である。
一連の特に好ましい式Ｉの化合物は、式中Ｒ3が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、ＣＯＯＲ4、 Ｒ11ＮＨまたはＣＯＮＨＲ4［ここで−ＮＨＲ4はα−アミノ酸、そのω−アミノ−(Ｃ2−Ｃ8)−アルキルアミド、  その(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルエステルまたはその(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルエステルの基である］である、全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩である。α−アミノ酸の基−ＮＨＲ4は形式的にはアミノ酸のアミノ基から水素原子を抜き取ることにより得られる。この一連の式Ｉの化合物の中で特に好ましいのは、Ｒ3がＣＯＮＨＲ4［ここで−ＮＨＲ4はα−アミノ酸のバリン、リジン、フェニルグリシン、フェニルアラニンもしくはトリプトファンまたはそれらの(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルエステルもしくは(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルエステルの基である］であるものである。
【００４６】
この系でさらに好ましい式Ｉの化合物は式中、同時に
ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり；
Ｙはカルボニル基であり；
ＺはＮ(Ｒ0)であり；
Ａはエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、シクロヘキシレン、フェニレン、フェニレンメチル、メチレンフェニルまたはメチレンフェニルメチルであり；
Ｂは非置換または置換されたメチレン基であり；
ＤはＣ(Ｒ2)(Ｒ3)であり；
ＥはＲ10ＣＯであり；
Ｒは水素または(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、特に水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ0は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、 場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールまたはアリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ1は基Ｒ28Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ2は水素であり；
Ｒ3は基ＣＯＮＨＲ4であり；
Ｒ4はヒドロキシカルボニルにより置換されたメチル、および(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群より選択される基、または(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシカルボニル好ましくは(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシカルボニルにより置換されたメチル、および(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群より選択される基であり；
Ｒ10はヒドロキシルまたは(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ好ましくは(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシであり；
Ｒ13は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたはベンジル特にメチルであり；
ｂ、ｃおよびｄは１、そしてｅ、fおよびｇは０であり；
ｈは１または２好ましくは１である、
全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での該化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩である。
【００４７】
−ＮＨＲ4がα−アミノ酸の(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルエステルであるかまたはＲ4がアルコキシカルボニル基を含有する場合には、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチルまたはtert-ブチルのエステルが好ましい。 −ＮＨＲ4がα−アミノ酸の(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルエステルである場合には、ベンジルエステルが好ましい。
さらに別の系の特に好ましい式Ｉの化合物は式中、同時に
ＷはＲ1−Ａ−ＣＨ＝Ｃ(ここでＡはフェニレン基またはメチレンフェニル基である)またはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)（ここでＡはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、シクロヘキシレン、フェニレン、フェニレンメチル、メチレンフェニル、メチレンフェニルメチルからなる群より選択される２価の基である）であり；
Ｂはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ビニレン、フェニレンまたは置換されたメチレンもしくはエチレンからなる群より選択される２価の基であり；
ＥはＲ10ＣＯであり；
Ｒは水素または(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり;
Ｒ0は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、 場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールまたはアリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり;
Ｒ1はＲ21Ｏ−、Ｒ21Ｏ−Ｎ(Ｒ23)−、Ｒ24ＮＨ−、Ｒ25Ｎ(Ｒ25)−、ＨＯ−((Ｃ1−Ｃ8)−アルキル)−Ｎ(Ｒ26)−、Ｒ21Ｏ−Ｃ(Ｏ)−およびＲ28Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ2は水素または(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ3はＣＯＮＨＲ15またはＣＯＮＨＲ4であり、ここでＲ4は非置換または１個以上の(Ｃ6−Ｃ14)−アリール基で置換された(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル基であり；
Ｒ15はＲ16−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＲ16であり、ここでＲ16は飽和されているかまたは部分的に不飽和であり、 さらに窒素、 酸素および硫黄からなる群より選択される１〜４個の同一または相異なるヘテロ原子を含有することができ、そしてまた(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルおよびオキソからなる群より選択される１個以上の同一または相異なる置換基により置換されることができる７〜１２員の架橋された二環または三環式基であり、そして特にＲ15はアダマンチル基またはアダマンチルメチル基であり；そして
ｅ、ｇおよびｈは互いに独立していて０、１、２または３であり、 ｂ、ｃおよびｄは１である、
全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での該化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩である。
【００４８】
この系においてさらに好ましい式Ｉの化合物は式中、同時に
ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり；
Ｙはカルボニル基であり；
ＺはＮ(Ｒ0)であり；
Ａはエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、シクロヘキシレン、フェニレン、フェニレンメチル、メチレンフェニルまたはメチレンフェニルメチルであり；
Ｂは非置換または置換されたメチレン基であり；
ＤはＣ(Ｒ2)(Ｒ3)であり；
ＥはＲ10ＣＯであり；
Ｒは水素または(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、特に水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ0は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールまたはアリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ1は基Ｒ28Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ2は水素であり；
Ｒ3はＣＯＮＨＲ15またはＣＯＮＨＲ4であり、ここでＲ4は非置換または１個以上の(Ｃ6−Ｃ10)−アリール基で置換された(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル基であり；
Ｒ10はヒドロキシルまたは(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ好ましくは(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシであり；
Ｒ13は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたはベンジル特にメチルであり；
Ｒ15はアダマンチル基またはアダマンチルメチル基であり；
ｂ、ｃおよびｄは１であり、そしてｅ、ｆおよびｇは０であり；
ｈは１または２好ましくは１である、
全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での該化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩である。
【００４９】
さらに、一連の特に好ましい式Ｉの化合物は式中、同時に
ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり；
Ｙはカルボニル基であり；
ＺはＮ(Ｒ0)であり；
Ａはエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、シクロヘキシレン、フェニレン、フェニレンメチル、メチレンフェニルまたはメチレンフェニルメチルであり；
Ｂは非置換または置換されたメチレン基またはエチレン基であり；
ＤはＣ(Ｒ2)(Ｒ3)であり；
ＥはＲ10ＣＯであり；
Ｒは水素または(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、特に水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ0は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールまたはアリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ1は基Ｒ21Ｏ−、Ｒ24ＮＨ−、Ｒ25Ｎ(Ｒ25)−、ＨＯ−((Ｃ1−Ｃ8)−アルキル)−Ｎ(Ｒ26)−、Ｒ21Ｏ−Ｃ(Ｏ)−およびＲ28Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(Ｏ)−のうちの１つであり；
Ｒ2は水素であり；
Ｒ3は非置換のフェニルまたはナフチル基、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ヒドロキシカルボニル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、シアノ、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群より選択される１、２または３個の同一または相異なる基により置換されたフェニル基またはナフチル基、ピリジル基、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル基、(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニル基、(Ｃ2−Ｃ4)−アルキニル基または(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル基であり、特にＲ3は非置換または置換されたフェニル基またはナフチル基であり；
Ｒ10はヒドロキシルまたは(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ特に(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシであり、好ましくはＲ10はヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシからなる群より選択される基であり；
Ｒ13は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたはベンジル特にメチルであり；
ｂ、ｃおよびｄは１であり、そしてｅ、ｆおよびｇは０であり；
ｈは１または２好ましくは１である、
全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での該化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩である。
【００５０】
最後に、一連の特に好ましい式Ｉの化合物は式中、同時に
ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり；
Ｙはカルボニル基であり；
ＺはＮ(Ｒ0)であり；
Ａはエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、シクロヘキシレン、フェニレン、フェニレンメチル、メチレンフェニルまたはメチレンフェニルメチルであり；
Ｂは非置換または置換されたメチレン基またはエチレン基であり；
ＤはＣ(Ｒ2)(Ｒ3)であり；
ＥはＲ10ＣＯであり；
Ｒは水素または(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、特に水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ0は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールまたはアリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ1は基Ｒ21Ｏ−、Ｒ24ＮＨ−、Ｒ25Ｎ(Ｒ25)−、ＨＯ−((Ｃ1−Ｃ8)−アルキル)−Ｎ(Ｒ26)−、Ｒ21Ｏ−Ｃ(Ｏ)−およびＲ28Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(Ｏ)−のうちの１つであり；
Ｒ2は水素であり；
Ｒ3はＲ11ＮＨであり；
Ｒ10はヒドロキシルまたは(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ特に(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシであり、好ましくはＲ10はヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシからなる群より選択される基であり；
Ｒ13は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたはベンジル特にメチルであり；
ｂ、ｃ、ｄおよびｅは１であり、そしてｆおよびｇは０であり；
ｈは０である、
全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での該化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩である。
【００５１】
極めて特に好ましい式Ｉの化合物は、基Ｂを表す置換メチレン基または置換エチレン基が置換基として(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル特に(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル特に(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリールおよびヘテロアリール基が場合により置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルからなる群より選択される基を有する、全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での該化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩である。さらになお特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｂが非置換メチレン基または(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル基特に(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル基で置換されたメチレン基である、全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での該化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩である。
一般に、キラル中心で例えばＤを表すキラル炭素原子でおよび式Ｉ中の５員環の複素環における中心Ｗで一定の配置を有する式Ｉの化合物が好ましい。
【００５２】
式Ｉの化合物は例えば式II
【化１６】
0004510160.tif 000012
の化合物と式III
【化１７】
0004510160.tif 000013
［ここでＷ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ並びにｂ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇおよびｈは前述の定義を有し、Ｇはヒドロキシカルボニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニル、活性カルボン酸誘導体例えば酸クロリドまたは活性エステル、またはイソシアナートである］の化合物との断片縮合により製造することができる。
【００５３】
式IIの化合物と式IIIの化合物との縮合に関して、それ自体知られたペプチド化学の結合法［例えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie［Methods oforganic chemistry], Volume 15/1 and 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1974) 参照］を使用するのが有利である。これを行うには原則として、縮合中、存在する非反応性アミノ基を可逆性保護基で保護することが必要である。同じことは反応に関与しないカルボキシル基にも適用され、該基は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ベンジルまたはtert−ブチルのエステルとして存在するのが好ましい。生成されるべきアミノ基が、ニトロ基またはシアノ基として存在しそして例えば結合後にのみ水素化により生成される場合には、アミノ基保護は不必要である。結合後に、存在する保護基は適当な方法で除去される。例えばＮＯ2基（グアニジノ保護）、ベンジルオキシカルボニル基およびベンジルエステルは水素化により除去され得る。 tert−ブチル型の保護基は酸性条件下で除去され、一方９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基は第２級アミンにより除去される。式Ｉの化合物はまた例えば、後記の実施例で説明されるように慣用法にしたがって固相上で段階的に該化合物を合成することにより製造することができる。
【００５４】
ＷがＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり、 Ｙがカルボニル基でありそしてＺがＮＲ0である式IIの化合物は例えば、最初に式IV
【化１８】
0004510160.tif 000014
の化合物をビュフェレル（Bucherer）反応で反応させて式Ｖ
【化１９】
0004510160.tif 000015
（ここで式IV中の場合も同じようにＲ1、Ｒ13およびＡは前述の定義を有する）の化合物を得ることにより製造することができる（H. T. Bucherer, V. A. Lieb, J. Prakt. Chem. 141(1934), 5参照）。次に式Ｖの化合物をまず例えば、分子中に基−Ｂ−Ｇを導入させるアルキル化試薬で反応させることにより式VI
【化２０】
0004510160.tif 000016
（ここでＲ1、Ｒ13、Ａ、ＢおよびＧは前述の定義を有する）の化合物が得られる。式VIの化合物と式Ｒ0−ＬＧ［ここでＲ0は前述の意味を有し、 ＬＧは求核的に置換可能な脱離基例えばハロゲン特に塩素または臭素、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、 場合により置換されたフェノキシまたは複素環式脱離基例えばイミダゾリルである］の第２試薬との反応から式IIの化合物が得られる。これらの反応は当業者に周知の方法と類似の手法で実施することができる。式Ｉの化合物の合成での全工程において、個々の場合によるが、ここでは副反応または望ましくない反応をもたらす官能基を、当業者に知られたことであるが、その合成問題に適合する保護基戦略を用いることにより一時的に遮断することが適切である場合がある。
【００５５】
ＷがＲ1−Ａ−ＣＨ＝Ｃである場合、この構造要素は、例えば知られた方法と類似の手法で、アルデヒドを基Ｗに対応する位置にメチレン基を含有する５員環の複素環と縮合することにより導入され得る。
５員環の複素環が、ＷがＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であるジオキソ−またはチオキソ−オキソ−置換イミダゾリジン環である式Ｉの化合物はまた、以下のようにして得ることができる。
α−アミノ酸またはＮ−置換されたα−アミノ酸、または好ましくはそれらのエステル例えば式VII
【化２１】
0004510160.tif 000017
（式中Ｒ0、Ｒ1、Ｒ13およびＡは前述の定義を有する）の化合物の例えばメチル、エチル、tert−ブチルまたはベンジルのエステルと、例えば式VIII
【化２２】
0004510160.tif 000018
（式中Ｂ、Ｄ、ＥおよびＲ並びにｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇおよびｈは前述の定義を有し、Ｕはイソシアナートまたはイソチオシアナートである）のイソシアナートまたはイソチオシアナートとの反応により、例えば式IX
【化２３】
0004510160.tif 000019
（ここでも前述の各定義が適用され、Ｖは酸素または硫黄である）の尿素またはチオ尿素誘導体が得られ、それは酸での加熱によりエステル官能基の加水分解とともに環化して式Ｉａ
【化２４】
0004510160.tif 000020
［式中Ｖは酸素または硫黄であり、ＷはＲ1−Ａ−Ｃ（Ｒ13)であり、そしてその他については前記の意味が適用される］の化合物になる。式Ｉａの化合物への式IXの化合物の環化はまた、不活性溶媒中での塩基による処理、例えばジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中での水素化ナトリウムでの処理により実施することができる。
【００５６】
環化中、グアニジノ基は保護基例えばＮＯ2により遮断され得る。アミノ基は保護された形態で、またはＮＯ2もしくはシアノ官能基として存在することができ、ＮＯ2もしくはシアノ官能基は後に還元されてアミノ基になり、またはシアノ基の場合にはさらにホルムアミジノ基に変換され得る。
５員環の複素環が、ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)でありそしてｃは１であるジオキソ−またはチオキソ−オキソ−置換イミダゾリジン環であるで式Ｉの化合物はまた、式VIIの化合物を式Ｘ
【化２５】
0004510160.tif 000021
［式中Ｂ、Ｕおよびｂは式VIIIについて前述した定義を有し、そしてＱはアルコキシ基例えば(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ基例えばメトキシ、エトキシまたはtert−ブトキシ、(Ｃ6−Ｃ14)−アリールオキシ基例えばフェノキシ、 (Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ基例えばベンジルオキシである］のイソシアナートまたはイソチオシアナートと反応させることにより得ることができる。この場合、式XI
【化２６】
0004510160.tif 000022
(式中Ａ、Ｂ、Ｖ、Ｑ、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ13およびｂは式IXおよび式Ｘについて前述した定義を有する)の化合物が得られ、次いでそれを式IXの化合物の環化について前述したように酸または塩基の影響下で環化すると式XII
【化２７】
0004510160.tif 000023
（式中Ｂ、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｒ0およびｂは式Ｉａおよび式Xについて前述した定義を有する)の化合物になる。次に式XIIの化合物から、基ＣＯ−Ｑの加水分解によりカルボン酸ＣＯＯＨを得、引き続き式IIおよびIIIの化合物の結合について前述したように式IIIの化合物と結合させることにより式Ｉａの化合物が得られる。ここでもまた、環化中、官能基は保護された形態またはプレカーサの形態で存在することができる。例えばグアニジノ基はＮＯ2により遮断することができるし、あるいはアミノ基は保護された形態で存在するか、または後にアミノ基に還元され得るかまたはシアノ基の場合にはさらにホルムアミジノ基に変換され得るＮＯ2もしくはシアノ基として存在することができる。
【００５７】
式Ｉａの化合物のさらに別の製造方法は、例えば式XIII
【化２８】
0004510160.tif 000024
［式中ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり、その他に関しては前述の定義が適用される］の化合物とホスゲン、チオホスゲンまたは対応する同等物との反応である（S. Goldschmidt and M. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575(1952), 217-231 and C. Tropp, Chem. Ber. 61(1928), 1431-1439参照）。
．アミノ官能のグアニジノ官能への変換は下記の試薬を用いて実施することができる。
１．Ｏ−メチルイソ尿素（S. Weiss and H. Krommer, Chemiker Zeitung 98(1974), 617-618）
２．Ｓ−メチルイソチオ尿素（R.F. Borne, M.L. Forrester and I.W. Waters, J. Med. Chem. 20(1977), 771-776）
３．ニトロ−Ｓ−メチルイソチオ尿素（L.S. Hafner and R.E. Evans, J. Org. Chem. 24(1959), 57）
４．ホルムアミジノスルホン酸（K. Kim, Y.-T. Lin and H.S. Mosher, Tetrah. Lett. 29(1988), 3183-3186）
５．３,５−ジメチル−１−ピラゾリルホルムアミジニウムナイトレート（F.L. Scott, D.G. O'Donovan and J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75(1953), 4053-4054）
６．Ｎ,Ｎ′−ジ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｓ−メチルイソチオ尿素（R.J. Bergeron and J.S. McManis, J. Org. Chem. 52(1987), 1700-1703
７．Ｎ−アルコキシカルボニル−、Ｎ,Ｎ′−ジアルコキシカルボニル−、Ｎ−アルキルカルボニル−およびＮ,Ｎ′−ジアルキルカルボニル−Ｓ−メチルイソチオ尿素（H. Wollweber, H. Koelling, E. Niemers, A. Widdig, P. Andrews, H.-P. Schulz and H. Thomas, Arzneim, Forsch.／Drug Res. 34(1984), 531-542）。
アミドは例えば、文献で知られた方法例えば酸性または塩基性条件下での部分加水分解により、対応するニトリル（シアノ化合物）から得ることができる。
【００５８】
式Ｉの化合物の製造に関しては、文書：ＷＯ−Ａ−９５／１４００８、ドイツ特許出願１９６３５５２２.２およびそれに対応する特許出願例えばヨーロッパ特許出願９７１０３７１２.２および米国特許出願０８／８２１,２５３ならびにＷＯ−Ａ−９６／３３９７６の開示が参照により十分ここに組み入れられる。
式Ｉの化合物は接着受容体ＶＬＡ−４のアンタゴニストである。それらはＶＬＡ−４とそのリガンドとの間の相互作用が一定の役割を果たす、細胞−細胞および細胞−マトリックスの相互作用過程を阻害し得る能力を有する。式Ｉの化合物の活性は例えば、ＶＬＡ−４受容体を含有する細胞（例えば白血球）のこの受容体のリガンド（例えばＶＣＡＭ−１）への結合を測定するアッセイにおいて証明され得る。このためのＶＣＡＭ−１はまた有利には遺伝子工学により調製され得る。このようなアッセイの詳細は後述されるとおりである。特に、式Ｉの化合物は、白血球の接着および移動、例えば前記で説明したようにＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４−接着機能を介して制御される白血球の内皮細胞への接着を阻害することができる。
【００５９】
その結果、式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容され得る塩は、ＶＬＡ−４受容体とそのリガンドとの間の相互作用に基づくかまたはこの相互作用の阻害により影響され得る疾患の治療および予防に適しており、特にそれらは少なくとも部分的には望ましくない程度の白血球接着および／または白血球移動により惹起されるか、またはそれらに関与する疾患の治療および予防に適しており、そしてその予防、軽減または治療のためには白血球の接着および移動は減少されるべきである。すなわち、それらは例えば非常に種々の原因を有する炎症性症状の場合の抗炎症剤として用いることができる。本発明の式Ｉの化合物は、例えばリウマチ様関節炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎）、全身性エリテマトーデス、または中枢神経系の炎症性疾患例えば多発性硬化症、または喘息もしくはアレルギー例えば遅発性タイプのアレルギー（IV型アレルギー）、さらにまた心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、糖尿病の各治療または予防、臓器移植物に対する損傷予防、種々の悪性腫瘍の腫瘍増殖または腫瘍転移の阻止、マラリア治療、およびまたインテグリンＶＬＡ−４の遮断および／または白血球活性の作用が予防、軽減または治癒のために適切であると思われるその他の疾患の治療に使用することができる。式Ｉの化合物およびそれらの塩はさらに、細胞−細胞または細胞−マトリックスの相互作用に関するＶＬＡ−４の遮断または作用に向けられる、例えば生体外診断のような診断用に、および生化学的調査でのツールとして使用され得る。
【００６０】
式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容され得る塩は、本発明により治療または予防用製剤として、動物好ましくは哺乳動物および特にヒトに投与することができる。それらはそれ自体で、お互いの混合物として投与されるか、または慣用の医薬上無毒の賦形剤および／または添加剤に加えて活性成分としての少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の有効量を含有する、経口または非経口用製剤の形態で投与され得る。本発明はまた１種以上の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩を含有する、式Ｉの化合物の前記発明使用のための製剤の使用に関する。この製剤は通常、約０.５〜９０重量％の治療上活性な式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩を含有する。
これらの医薬は例えば丸剤、錠剤、フイルムコーティング錠剤、糖コーティング錠剤、顆粒、ハードないしソフトゼラチンカプセル、溶液、シロップ剤、乳液または懸濁液の形態で経口投与され得る。しかし、投与はまた例えば坐薬の形態で直腸に、または例えば注射液もしくは注入液、マイクロカプセルもしくはロッドの形態で非経口的に、または例えば軟膏もしくはチンキの形態で経皮的に、または例えば点鼻噴霧剤もしくはエーロゾル混合物の形態などその他の経路によっても実施され得る。
【００６１】
本発明により用いられる製剤はそれ自体知られた方法で調製される。式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩に加えて医薬的に不活性な無機および／または有機の賦形剤を使用する。丸剤、錠剤、糖コーティング錠剤およびハードゼラチンカプセルの調製には、例えばラクトース、コーンスターチまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を使用することが可能である。ソフトゼラチンカプセルおよび坐薬用の賦形剤は、例えば脂肪、ワックス、半固形および液体のポリオール、天然油もしくは硬化油等である。溶液例えば注射液、または乳液もしくはシロップの調製用に適当な賦形剤は、例えば水、アルコール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、植物油等である。マイクロカプセル、インプラントまたはロッド用に適当な賦形剤は、例えばグリコール酸と乳酸とのコポリマーである。
【００６２】
活性化合物および賦形剤に加えて、製剤はさらに添加剤例えば充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、着色剤、香味剤または芳香剤、濃厚剤、希釈剤、緩衝物質、さらに溶剤もしくは溶解剤またはデポ作用を得るための剤並びに浸透圧を変えるための塩、コーティング剤または抗酸化剤を含有することができる。それらはまた２種以上の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩を含有することもできる。少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩に加えて、それらはさらに１種以上の他の治療上または予防上活性な物質、例えば抗炎症作用を有する物質を含有することができる。
【００６３】
投与量は広範囲で変更可能であり、それぞれ個々の場合に個々の条件に適応させるべきである。一般に、有効な結果を得るには経口投与の場合で、体重１ｋｇ当たり１日の投与量約０.０１〜１００mg、好ましくは０.１〜１０mg、特に好ましくは０.３〜２mgが適当である。静脈投与の場合では、体重１kg当たり１日の投与量は一般に約０.０１〜５０mg、好ましくは０.０１〜１０mgが適当である。この１日の投与量は、特に比較的多量の投与の場合には多数回例えば２、３または４回の部分投与に細分され得る。適切ならば、個々の作用によるが、指示された１日当たりの投与量より多いかまたは少なくすることが必要な場合もある。製剤は通常、１投与当たり式Ｉの活性化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩を０.２〜５００mg、好ましくは１〜１００mgを含有する。
【００６４】
式Ｉの化合物のある種の化合物は従来技術において明白には開示されておらず、ドイツ特許出願第１９６３５５２２.２号およびそれに対応する各特許出願によって包含される種々の化合物のうちのある種の選択されたものを示している。本発明はまたこれらの新規化合物それ自体にも関する。すなわち、本発明は全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での式Ｉｂ
【化２９】
0004510160.tif 000025
［式中、
ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)またはＲ1−Ａ−ＣＨ＝Ｃであり；
Ｙはカルボニル、チオカルボニルまたはメチレン基であり；
Ａは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキレン、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、フェニレン、フェニレン−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレンフェニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレンフェニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、フェニレン−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニルからなる群より選択される２価の基であるか、または１もしくは２個の窒素原子を含有することができ、そして(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたは二重結合の酸素もしくは硫黄によりモノ−またはジ置換され得る５または６員の飽和または不飽和環の２価の基であり；
Ｂは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニレン、フェニレン、フェニレン−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレンフェニルからなる群より選択される２価の基であり；
ＤはＣ(Ｒ2)(Ｒ3)、Ｎ(Ｒ3)またはＣＨ＝Ｃ(Ｒ3)であり；
Ｅはテトラゾリル、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)、ＨＯＳ(Ｏ)2、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)2またはＲ10ＣＯであり；
ＲおよびＲ0は互いに独立していて水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリール基が場合により置換されたへテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル（ここで各アルキル基はフッ素によりモノ−またはポリ置換され得る）であり；
Ｒ1は基Ｒ28Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ2は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり；
Ｒ3は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニルカルボニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニルカルボニル、ピリジル、Ｒ11ＮＨ、Ｒ4ＣＯ、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＳＮＨＲ4、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15であり；
Ｒ4は水素または(Ｃ1−Ｃ28)−アルキル［これは場合により、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル)アミノカルボニル、アミノ−(Ｃ2−Ｃ18)−アルキルアミノカルボニル、アミノ−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルフェニル−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルアミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルカルボニルアミノ−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルフェニル−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルアミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルカルボニルアミノ−(Ｃ2−Ｃ18)−アルキルアミノカルボニル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシカルボニル（これはさらにアリール基が置換され得る）、アミノ、メルカプト、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシカルボニル、場合により置換された(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、ＨＯＳ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、テトラゾリル−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルまたは基Ｒ5からなる群より選択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換されることができる］であり；
Ｒ5は場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、芳香族であるか、部分的にもしくは完全に水素化され、そして窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１、２または３個の同一または相異なるヘテロ原子を含有することができる単環または二環の５〜１２員複素環式環、基Ｒ6または基Ｒ6ＣＯ−であり、ここでアリール基およびそれとは別に複素環式基は(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換されることができ；
Ｒ6はＲ7Ｒ8Ｎ、Ｒ7ＯまたはＲ7Ｓまたはアミノ酸側鎖、天然または非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によりＮ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化されたまたはＮ−((Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化された）アザアミノ酸またはジペプチド基（これらはまたアリール基が置換されそして／またはペプチド結合が−ＮＨ−ＣＨ2−に減成され得る）およびそれらのエステルおよびアミドであり、ここで水素またはヒドロキシメチルは場合により遊離官能基の代わりに存在することができ、そして／または遊離官能基はペプチド化学で慣用の保護基により保護されることができ；
Ｒ7は水素、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルカルボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシカルボニル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリールカルボニル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルカルボニルまたは(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルオキシカルボニル［ここでアルキル基は場合によりアミノ基で置換されることができ、そして／またはアリール基は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換、好ましくはモノ置換されることができる］であるか、または天然もしくは非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によりＮ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化されたまたはＮ−((Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化された)アザアミノ酸またはジペプチド基（これらはまたアリール基が置換されそして／またはペプチド結合が−ＮＨ−ＣＨ2−に減成され得る）であり；
Ｒ8は水素、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールまたは(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル(これはまたアリール基が置換され得る）であり；
Ｒ9は水素、アミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルアミノカルボニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルアミノカルボニル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールアミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり；
Ｒ10はヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ（これはまたアリール基が置換され得る）、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ−((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル)アミノであり；
Ｒ11は水素、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、Ｒ12ＣＯ、Ｒ12aＣＳ、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−Ｓ(Ｏ)2、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル−Ｓ(Ｏ)2、場合によりアリール基が置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)2または基Ｒ15であり；
Ｒ12は水素、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ（これはまたアリール基が置換され得る）、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールオキシ、基Ｒ15、基Ｒ15−Ｏ−、アミノ、モノ−またはジ−((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル)アミノ、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニルアミノ、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニルアミノ、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキルアミノ、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルアミノ、基Ｒ15−ＮＨ−、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−ＮＨ、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＮＨ（これはまたアリール基が置換され得る）、場合により置換されたヘテロアリール−ＮＨまたはヘテロアリール基が場合により置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＮＨであり；
Ｒ12aはアミノ、モノ−またはジ−((Ｃ1−Ｃ8)−アルキル)アミノ、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニルアミノ、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニルアミノ、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキルアミノ、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルアミノ、基Ｒ15−ＮＨ−、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−ＮＨ、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＮＨ(これはまたアリール基が置換され得る)、場合により置換されたヘテロアリール−ＮＨまたはヘテロアリール基が場合により置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＮＨであり;
Ｒ13は水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり；
Ｒ15はＲ16−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＲ16であり；
Ｒ16は飽和または部分的に不飽和であり、さらに窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜４個の同一または相異なるヘテロ原子を含有することができ、そしてまた(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルおよびオキソからなる群より選択される１個以上の同一または相異なる置換基により置換されることができる６〜２４員の二環または三環式基であり；
Ｒ21は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、基Ｈｅｔ−またはＨｅｔ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、ここでアルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されることができ、そして基Ｒ21はそれらが数回生ずる場合には同一または相異なることができ；
Ｒ26はＲ21の意味を有するかまたはＨＯ−((Ｃ1−Ｃ8)−アルキル)であり、ここでアルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されることができ;
Ｒ28はＲ21−、Ｒ21Ｏ−、Ｒ26Ｎ(Ｒ26)−、Ｒ21Ｃ(Ｏ)−、Ｒ21Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ21Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ21Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ21))−またはＲ21Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−の基のうちの１つであり；
ＨｅｔはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１、２、３または４個の同一または相異なるヘテロ原子を環員子として含有し、場合により１個以上の同一または相異なる置換基により置換され得る単環または多環式の４〜１４員の芳香族または非芳香族の環であり；
ｂ、ｃ、ｄおよびｆは互いに独立していて０または１であるが、全て同時に０であることはできない；
ｅ、ｇおよびｈは互いに独立していて０、１、２、３、４、５または６である］で表される化合物それ自体およびそれらの生理学的に許容し得る塩に関する。
【００６５】
例えばアルキル基、アリール基等に関する式Ｉの化合物についての前記説明の全ては、対応して式Ｉｂの化合物に適用される。前記の好ましい意味は、対応してここでも適用される。さらに、式Ｉｂの化合物においては互いに独立してｂが１、ｃが１、ｄが１、ｆが０そしてｇが０であるのが特に好ましい。ｅおよびｈは互いに独立していて０または１であるのが特に好ましい。Ｙがカルボニル基である場合がさらに特に好ましい。Ｒ11は水素、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、Ｒ12ＣＯ、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−Ｓ(Ｏ)2、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル−Ｓ(Ｏ)2、場合によりアリール基が置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)2または基Ｒ15であり、 その際ここでＲ12は水素、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ（これはまたアリール基が置換され得る）、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールオキシ、アミノ、モノ−またはジ−((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル）アミノ、 基Ｒ15または基Ｒ15−Ｏ−であるのが特に好ましい。
【００６６】
式Ｉの化合物の製造およびそれらの使用に関する前記説明もまた同様に式Ｉｂの化合物に適用される。これらの化合物もまた勿論、白血球接着阻害剤および／またはＶＬＡ−４受容体のアンタゴニストであり、そして望ましくない程度の白血球接着および／または白血球移動により惹起され、またはそれらに関連するか、あるいはＶＬＡ−４受容体とそれらのリガンドとの相互作用に基づく細胞−細胞相互作用または細胞−マトリックス相互作用が一定の役割を果たす疾患、例えば炎症性進行の治療および予防に適している。本発明はさらに医薬として使用するための式Ｉｂの化合物、並びに１種以上の式Ｉｂの化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩を医薬的に無毒な賦形剤および／または添加剤とともに含有する製剤にも関する。
【００６７】
基Ｗに含有される基Ｒ1−Ａが環を含有せずに非環式構造要素のみを含有する式Ｉのある種の化合物は、 従来技術には開示されていない。本発明はまたこれらの新規化合物それ自体に関する。すなわち、本発明は全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での式Ｉｃ
【化３０】
0004510160.tif 000026
［式中、
ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)またはＲ1−Ａ−ＣＨ＝Ｃであり；
Ｙはカルボニル、チオカルボニルまたはメチレン基であり；
ＺはＮ(Ｒ0)、酸素、硫黄またはメチレン基であり；
Ａは２価の(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン基であり；
Ｂは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニレン、フェニレン、フェニレン−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレンフェニルからなる群より選択される２価の基であり；
ＤはＣ(Ｒ2)(Ｒ3)、Ｎ(Ｒ3)またはＣＨ＝Ｃ(Ｒ3)であり；
Ｅはテトラゾリル、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)、ＨＯＳ(Ｏ)2、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)2またはＲ10ＣＯであり；
ＲおよびＲ0は互いに独立していて水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリール基が場合により置換されたへテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、ここでアルキル基はフッ素によりモノ−またはポリ置換されることができ；
Ｒ1は水素、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル（これは場合によりフッ素によりモノ置換またはポリ置換され得る）、または基Ｒ41Ｏ−、Ｒ41Ｏ−Ｎ(Ｒ42)−、Ｒ42Ｎ(Ｒ42)−、ＨＯ−((Ｃ1−Ｃ8)−アルキル)−Ｎ(Ｒ43)、ＨＣ(Ｏ)−ＮＨ−、Ｒ41Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ42)−、Ｒ41Ｃ(Ｏ)−、Ｒ41Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ44Ｎ(Ｒ41)−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ41Ｏ−Ｎ＝、Ｏ＝およびＳ＝のうちの１つであり；
Ｒ2は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり；
Ｒ3は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニルカルボニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニルカルボニル、ピリジル、Ｒ11ＮＨ、Ｒ4ＣＯ、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＳＮＨＲ4、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15であり；
Ｒ4は水素または(Ｃ1−Ｃ28)−アルキル［これは場合により、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル)アミノカルボニル、アミノ−(Ｃ2−Ｃ18)−アルキルアミノカルボニル、アミノ−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルフェニル−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルアミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルカルボニルアミノ−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルフェニル−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルアミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルカルボニルアミノ−(Ｃ2−Ｃ18)−アルキルアミノカルボニル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシカルボニル（これはさらにアリール基が置換され得る）、アミノ、メルカプト、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシカルボニル、場合により置換された(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、ＨＯＳ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、テトラゾリル−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよび基Ｒ5からなる群より選択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換されることができる］であり；
Ｒ5は場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、芳香族であるか、部分的にもしくは完全に水素化され、そして窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１、２または３個の同一または相異なるヘテロ原子を含有することができる単環または二環の５〜１２員複素環式環、基Ｒ6または基Ｒ6ＣＯ−であり、ここでアリール基およびそれとは別に複素環式基は(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノまたはトリフルオロメチルからなる群より選択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換されることができ；
Ｒ6はＲ7Ｒ8Ｎ、Ｒ7ＯまたはＲ7Ｓまたはアミノ酸側鎖、天然または非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によりＮ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化されたまたはＮ−((Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化された)アザアミノ酸またはジペプチド基（これらはまたアリール基が置換されそして／またはペプチド結合が−ＮＨ−ＣＨ2−に減成され得る）およびそれらのエステルおよびアミドであり、ここで水素またはヒドロキシメチルは場合により遊離官能基の代わりに存在することができ、そして／または遊離官能基はペプチド化学で慣用の保護基により保護されることができ；
Ｒ7は水素、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルカルボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシカルボニル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリールカルボニル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルカルボニルまたは(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルオキシカルボニル［ここでアルキル基は場合によりアミノ基で置換されることができ、そして／またはアリール基は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換、好ましくはモノ置換されることができる］であるか、または天然もしくは非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によりＮ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化されたまたはＮ−((Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化された）アザアミノ酸またはジペプチド基（これらはまたアリール基が置換されそして／またはペプチド結合が−ＮＨ−ＣＨ2−に減成され得る）であり；
Ｒ8は水素、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールまたは(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル(これはまたアリール基が置換され得る）であり；
Ｒ9は水素、アミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルアミノカルボニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルアミノカルボニル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールアミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり；
Ｒ10はヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ（これはまたアリール基が置換され得る）、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ−((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル）アミノであり；
Ｒ11は水素、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、Ｒ12ＣＯ、Ｒ12aＣＳ、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−Ｓ(Ｏ)2、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル−Ｓ(Ｏ)2、場合によりアリール基が置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)2または基Ｒ15であり；
Ｒ12は水素、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ（これはまたアリール基が置換され得る）、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールオキシ、基Ｒ15、基Ｒ15−Ｏ−、アミノ、モノ−またはジ−((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル）アミノ、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニルアミノ、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニルアミノ、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキルアミノ、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルアミノ、基Ｒ15−ＮＨ−、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−ＮＨ、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＮＨ(これはまたアリール基が置換され得る)、場合により置換されたヘテロアリール−ＮＨまたはヘテロアリール基が場合により置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＮＨであり；
Ｒ12aはアミノ、モノ−またはジ−((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル）アミノ、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニルアミノ、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニルアミノ、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキルアミノ、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルアミノ、基Ｒ15−ＮＨ−、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−ＮＨ、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＮＨ（これはまたアリール基が置換され得る）、場合により置換されたヘテロアリール−ＮＨまたはヘテロアリール基が場合により置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＮＨであり；
Ｒ13は水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり；
Ｒ15はＲ16−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＲ16であり；
Ｒ16は飽和または部分的に不飽和であり、さらに窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜４個の同一または相異なるヘテロ原子を含有することができ、そしてまた(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルおよびオキソからなる群より選択される１個以上の同一または相異なる置換基により置換されることができる６〜２４員の二環または三環式基であり；
Ｒ41は水素または(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、ここでアルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されることができ、そして基Ｒ41はそれらが数回生ずる場合には同一または相異なることができ；
Ｒ42は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、ここでアルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されることができ、そして基Ｒ42はそれらが数回生ずる場合には同一または相異なることができ；
Ｒ43はＲ41の意味を有するかまたはＨＯ−((Ｃ1−Ｃ8)−アルキル）であり、ここでアルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されることができ；
Ｒ44は基Ｒ41−、Ｒ41Ｏ−、Ｒ43Ｎ(Ｒ43)−、Ｒ41Ｃ(Ｏ)−、Ｒ41Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ41Ｎ(Ｒ41)−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ41Ｎ(Ｒ41)−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ41))−またはＲ41Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ41)−のうちの１つであり；
ｂ、ｃ、ｄおよびｆは互いに独立していて０または１であるが、全て同時に０であることはできない；
ｅ、ｇおよびｈは互いに独立していて０、１、２、３、４、５または６である］で表される化合物それ自体またはそれらの生理学的に許容し得る塩に関する。
【００６８】
例えばアルキル基、アリール基等に関する式Ｉの化合物についての前記説明の全ては、対応して式Ｉｃの化合物に適用される。前記の好ましい意味は、対応してここでも適用される。さらに、式Ｉｃの化合物においては互いに独立してｂが１、ｃが１、ｄが１、ｆが０そしてｇが０であるのが特に好ましい。ｅおよびｈは互いに独立していて０または１であるのが特に好ましい。Ｙがカルボニル基である場合がさらに特に好ましい。Ｒ11は水素、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、Ｒ12ＣＯ、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−Ｓ(Ｏ)2、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル−Ｓ(Ｏ)2、場合によりアリール基が置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)2または基Ｒ15であり、 その際ここでＲ12は水素、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ（これはまたアリール基が置換され得る）、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールオキシ、アミノ、モノ−またはジ−((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル)アミノ、 基Ｒ15または基Ｒ15−Ｏ−であるのが特に好ましい。
【００６９】
式Ｉの化合物の製造およびそれらの使用に関する前記説明もまた同様に式Ｉｃの化合物に適用される。これらの化合物もまた勿論、白血球接着阻害剤および／またはＶＬＡ−４受容体のアンタゴニストであり、そして望ましくない程度の白血球接着および／または白血球移動により惹起され、またはそれらに関連するか、あるいはＶＬＡ−４受容体とそれらのリガンドとの相互作用に基づく細胞−細胞相互作用または細胞−マトリックス相互作用が一定の役割を果たす疾患、例えば炎症性進行の治療および予防に適している。本発明はさらに医薬として使用するための式Ｉｃの化合物、並びに１種以上の式Ｉｃの化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩を医薬的に無毒な賦形剤および／または添加剤とともに含有する製剤にも関する。
【００７０】
さらに、従来技術においてはｂが１でありそしてＢが置換アルキレン基である式Ｉの化合物はまだ開示されていない。すなわち、本発明はまた全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での式Ｉｄ
【化３１】
0004510160.tif 000027
［式中、
ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)またはＲ1−Ａ−ＣＨ＝Ｃであり；
Ｙはカルボニル、チオカルボニルまたはメチレン基であり；
ＺはＮ(Ｒ0)、酸素、硫黄またはメチレン基であり；
Ａは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキレン、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、フェニレン、フェニレン−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレンフェニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレンフェニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、フェニレン−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニルからなる群より選択される２価の基、または１もしくは２個の窒素原子を含有し、そして(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたは二重結合の酸素または硫黄によりモノ−またはジ置換され得る５または６員の飽和または不飽和環の２価の基であり；
Ｂは２価の(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン基［これは(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリールおよびヘテロアリール基が場合により置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルからなる群より選択される基により置換されている］であり；
ＤはＣ(Ｒ2)(Ｒ3)、Ｎ(Ｒ3)またはＣＨ＝Ｃ(Ｒ3)であり；
Ｅはテトラゾリル、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)、ＨＯＳ(Ｏ)2、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)2またはＲ10ＣＯであり；
Ｒは水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリール基が場合により置換されたへテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、ここでアルキル基はフッ素によりモノ−またはポリ置換されることができ；
Ｒ0は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロアリール基が場合により置換されたへテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ＣＨＯ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＣＯ、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−ＣＯ、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＣＯ、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル−ＣＯ、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＣＯ、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−ＣＯ、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＣＯ、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−ＣＯ、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＣＯ、場合により置換されたヘテロアリール−ＣＯ、ヘテロアリール基が場合により置換されたへテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＣＯ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−Ｓ(Ｏ)n、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、場合により置換されたヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)nまたはヘテロアリール基が場合により置換されたへテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｓ(Ｏ)nであり、ここでｎは１または２であり；
Ｒ1は水素、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル（これはフッ素で場合によりモノ−またはポリ置換され得る）、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されたＲ21−((Ｃ6−Ｃ14)−アリール)、アリール基が場合により置換された(Ｒ21−((Ｃ6−Ｃ14)−アリール))−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、基Ｈｅｔ−、Ｈｅｔ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、またはＲ21Ｏ−、Ｒ22Ｏ−ＮＨ−、Ｒ21Ｏ−Ｎ(Ｒ23)−、Ｒ24ＮＨ−、Ｒ25Ｎ(Ｒ25)−、ＨＯ−((Ｃ1−Ｃ8)−アルキル)−Ｎ(Ｒ26)−、Ｒ27Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、Ｒ21Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ23)−、Ｒ21Ｃ(Ｏ)−、Ｒ21Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ28Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ21Ｏ−Ｎ＝、Ｏ＝およびＳ＝の基のうちの１つであり；
Ｒ2は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり；
Ｒ3は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニルカルボニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニルカルボニル、ピリジル、Ｒ11ＮＨ、Ｒ4ＣＯ、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＳＮＨＲ4、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15であり；
Ｒ4は水素または(Ｃ1−Ｃ28)−アルキル［これは場合により、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル)アミノカルボニル、アミノ−(Ｃ2−Ｃ18)−アルキルアミノカルボニル、アミノ−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルフェニル−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルアミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルカルボニルアミノ−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルフェニル−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルアミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルカルボニルアミノ−(Ｃ2−Ｃ18)−アルキルアミノカルボニル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシカルボニル（これはさらにアリール基が置換され得る)、アミノ、メルカプト、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシカルボニル、場合により置換された(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、ＨＯＳ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、テトラゾリル−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよび基Ｒ5からなる群より選択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換されることができる］であり；
Ｒ5は場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、芳香族であるか、部分的にもしくは完全に水素化され、そして窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１、２または３個の同一または相異なるヘテロ原子を含有することができる単環または二環の５〜１２員複素環式環、基Ｒ6または基Ｒ6ＣＯ−であり、ここでアリール基およびそれとは別に複素環式基は(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換されることができ；
Ｒ6はＲ7Ｒ8Ｎ、Ｒ7ＯまたはＲ7Ｓまたはアミノ酸側鎖、天然または非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によりＮ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化されたまたはＮ−((Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化された）アザアミノ酸またはジペプチド基（これらはまたアリール基が置換されそして／またはペプチド結合が−ＮＨ−ＣＨ2−に減成され得る）およびそれらのエステルおよびアミドであり、ここで水素またはヒドロキシメチルは場合により遊離官能基の代わりに存在することができ、そして／または遊離官能基はペプチド化学で慣用の保護基により保護されることができ；
Ｒ7は水素、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルカルボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシカルボニル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリールカルボニル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルカルボニルまたは(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルオキシカルボニル［ここでアルキル基は場合によりアミノ基で置換されることができ、そして／またはアリール基は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換、好ましくはモノ置換されることができる］であるか、または天然もしくは非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によりＮ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化されたまたはＮ−((Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化された）アザアミノ酸またはジペプチド基（これらはまたアリール基が置換されそして／またはペプチド結合が−ＮＨ−ＣＨ2−に減成され得る）であり；
Ｒ8は水素、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールまたは(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル（これはまたアリール基が置換され得る）であり；
Ｒ9は水素、アミノカルボニル(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルアミノカルボニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルアミノカルボニル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールアミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり；
Ｒ10はヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ（これはまたアリール基が置換され得る）、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ−((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル）アミノであり；
Ｒ11は水素、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、Ｒ12ＣＯ、Ｒ12aＣＳ、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−Ｓ(Ｏ)2、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル−Ｓ(Ｏ)2、場合によりアリール基が置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)2または基Ｒ15であり；
Ｒ12は水素、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ（これはまたアリール基が置換され得る）、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールオキシ、基Ｒ15、基Ｒ15−Ｏ−、アミノ、モノ−またはジ−((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル)アミノ、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニルアミノ、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニルアミノ、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキルアミノ、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルアミノ、基Ｒ15−ＮＨ−、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−ＮＨ、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＮＨ（これはまたアリール基が置換され得る）、場合により置換されたヘテロアリール−ＮＨまたはヘテロアリール基が場合により置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＮＨであり；
Ｒ12aはアミノ、モノ−またはジ−((Ｃ1−Ｃ8)−アルキル）アミノ、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニルアミノ、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニルアミノ、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキルアミノ、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルアミノ、基Ｒ15−ＮＨ−、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−ＮＨ、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＮＨ（これはまたアリール基が置換され得る）、場合により置換されたヘテロアリール−ＮＨまたはヘテロアリール基が場合により置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＮＨであり；
Ｒ13は水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり；
Ｒ15はＲ16−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＲ16であり；
Ｒ16は飽和または部分的に不飽和であり、さらに窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜４個の同一または相異なるヘテロ原子を含有することができ、そしてまた(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルおよびオキソからなる群より選択される１個以上の同一または相異なる置換基により置換されることができる６〜２４員の二環または三環式基であり；
Ｒ21は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、基Ｈｅｔ−またはＨｅｔ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、ここでアルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されることができ、そして基Ｒ21はそれらが数回生ずる場合には同一または相異なることができ；
Ｒ22は(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、基Ｈｅｔ−またはＨｅｔ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、ここでアルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されることができ；
Ｒ23は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、基Ｈｅｔ−またはＨｅｔ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、ここでアルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されることができ；
Ｒ24は(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、基Ｈｅｔ−またはＨｅｔ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、ここでアルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されることができ；
Ｒ25はＲ23の意味を有し、ここで基Ｒ25は同一または相異なることができ；
Ｒ26はＲ21の意味を有するかまたはＨＯ−((Ｃ1−Ｃ8)−アルキル）であり、ここでアルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されることができ；
Ｒ27は水素、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、基Ｈｅｔ−またはＨｅｔ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、ここでアルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されることができ；
Ｒ28はＲ21−、Ｒ21Ｏ−、Ｒ26Ｎ(Ｒ26)−、Ｒ21Ｃ(Ｏ)−、Ｒ21Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ21Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ21Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ21))−またはＲ21Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−の基のうちの１つであり；
ＨｅｔはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１、２、３または４個の同一または相異なるヘテロ原子を環員子として含有し、場合により１個以上の同一または相異なる置換基により置換され得る単環または多環の４〜１４員の芳香族または非芳香族の環であり；
ｃ、ｄおよびｆは互いに独立していて０または１であるが、全て同時に０であることはできない；
ｅ、ｇおよびｈは互いに独立していて０、１、２、３、４、５または６である］で表される化合物それ自体およびそれらの生理学的に許容し得る塩に関する。
【００７１】
例えばアルキル基、アリール基等に関する式Ｉの化合物についての前記説明の全ては、対応して式Ｉｄの化合物に適用される。前記の好ましい意味は、対応してここでも適用される。さらに、式Ｉｄの化合物においては互いに独立してｃが１、ｄが１、ｆが０そしてｇが０であるのが特に好ましい。ｅおよびｈは互いに独立していて０または１であるのが特に好ましい。Ｙがカルボニル基である場合がさらに特に好ましい。基Ｂに関してさらに式Ｉｄの化合物に適用されるのは下記のとおりである。
【００７２】
式Ｉｄの化合物中で基Ｂを表す(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン基は、好ましくは(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン基、 特に好ましくはメチレン基もしくはエチレン基（＝１,２−エチレン）、さらに好ましくはメチレン基である。基Ｂ上の置換基は一方では環状系を有することができ、その場合にはそれは(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリールおよびヘテロアリール基が場合により置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルからなる群より選択される置換基であり、そして他方では非環状であることができ、その場合にはそれは(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニルおよび(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニルからなる群より選択される置換基である。これらの非環状置換基はそれぞれ２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含有することができ、または飽和アルキル基の場合にはさらに１個の炭素原子も含有することができる。アルケニル基およびアルキニル基の場合には二重結合または三重結合がいずれか所望の位置に存在することができ、二重結合の場合にはシス配置またはトランス配置を有することができる。前述したように、これらのアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は直鎖状または分枝鎖状であることができる。
【００７３】
基Ｂを表す(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン基が担持し得る置換基の例としては、メチル、 エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、イソヘキシル、sec−ブチル、 tert−ブチル、 tert-ペンチル、 ネオペンチル、 ネオヘキシル、３−メチルペンチル、２−エチルブチル、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、６−ヘキシニル、フェニル、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−ビフェニリルメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、３−シクロオクチルプロピル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−ピリジルメチル、２−(４−ピリジル)エチル、２−フリルメチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチルまたは２−(３−インドリル)エチルを挙げることができる。基Ｂを表す(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン基が担持し得る置換基は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル基であるのが好ましい。
【００７４】
式Ｉｄの好ましい化合物は、式中同時に、
ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり；
Ｙはカルボニル基であり；
ＺはＮ(Ｒ0)であり；
Ａは(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキレン、フェニレン、フェニレン−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレンフェニルからなる群より選択される２価の基、または１もしくは２個の窒素原子を含有し、そして(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたは二重結合の酸素または硫黄によりモノ−またはジ置換され得る５または６員の飽和または不飽和環の２価の基であり；
Ｂは２価のメチレン基またはエチレン基［これは(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリールおよびヘテロアリール基が場合により置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルからなる群より選択される基により置換されている］であり；
ＤはＣ(Ｒ2)(Ｒ3)であり；
ＥはテトラゾリルまたはＲ10ＣＯであり；
Ｒは水素または(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ0は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、ヘテロアリール基が場合により置換されたへテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ＣＨＯ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＣＯ、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−ＣＯ、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＣＯ、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル−ＣＯ、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＣＯ、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−ＣＯ、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＣＯ、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−ＣＯ、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＣＯ、場合により置換されたヘテロアリール−ＣＯ、ヘテロアリール基が場合により置換されたへテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＣＯ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−Ｓ(Ｏ)n、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、場合により置換されたヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)nまたはヘテロアリール基が場合により置換されたへテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｓ(Ｏ)nであり、ここでｎは１または２であり；
Ｒ1はＲ21Ｏ−、Ｒ24ＨＮ−、Ｒ25Ｎ(Ｒ25)−、ＨＯ−((Ｃ1−Ｃ8)−アルキル)−Ｎ(Ｒ26)−、Ｒ21Ｏ−Ｃ(Ｏ)−およびＲ28Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(Ｏ)−の基のうちの１つであり；
Ｒ2は水素または(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ3は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニルカルボニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニルカルボニル、ピリジル、Ｒ11ＮＨ、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15であり；
Ｒ4は(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル［これは場合により、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル)アミノカルボニル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシカルボニル(これはさらにアリール基が置換され得る）、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシカルボニル、場合により置換された(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、テトラゾリル−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、トリフルオロメチルおよびＲ5からなる群より選択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換されることができる］であり；
Ｒ5は場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、芳香族であるか、部分的にもしくは完全に水素化され、そして窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１、２または３個の同一または相異なるヘテロ原子を含有することができる単環または二環の５〜１２員複素環式環、または基Ｒ6ＣＯ−であり、ここでアリール基およびそれとは別に複素環式基は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換されることができ；
Ｒ6は天然または非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によりＮ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化されたまたはＮ−((Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化された）アザアミノ酸またはジペプチド基(これらはまたアリール基が置換され得る)およびそれらのエステルおよびアミドであり、ここで遊離官能基はペプチド化学で慣用の保護基により保護されることができ；
Ｒ10はヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ(これはまたアリール基が置換され得る)、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ−((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル)アミノであり；
Ｒ11はＲ12ＣＯ、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−Ｓ(Ｏ)2または(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル−Ｓ(Ｏ)2であり；
Ｒ12は水素、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ(これはまたアリール基が置換され得る)、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールオキシ、基Ｒ15または基Ｒ15−Ｏ−であり；
Ｒ13は水素または(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ15はＲ16−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＲ16であり；
Ｒ16は飽和または部分的に不飽和であり、さらに窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜４個の同一または相異なるヘテロ原子を含有することができ、そしてまた(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルおよびオキソからなる群より選択される１個以上の同一または相異なる置換基により置換されることができる６〜２４員の二環または三環式基であり；
ｃおよびｄは１であり、そしてｆは０であり；
ｅおよびｈは互いに独立していて０または１であり、そしてｇは０である、
全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での該化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩である。
【００７５】
式Ｉｄの特に好ましい化合物は、一方では基Ｂが置換される基が(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル基である、全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での該化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩である。他方では、式Ｉｄの特に好ましい化合物は、基Ｒ1がＲ28Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(Ｏ)−である、全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での該化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩である。
式Ｉの化合物の製造およびそれらの使用に関する前記説明もまた同様に式Ｉｄの化合物に適用される。これらの化合物もまた勿論、白血球接着阻害剤および／またはＶＬＡ−４受容体のアンタゴニストであり、そして望ましくない程度の白血球接着および／または白血球移動により惹起され、またはそれらに関連するか、あるいはＶＬＡ−４受容体とそれらのリガンドとの相互作用に基づく細胞−細胞相互作用または細胞−マトリックス相互作用が一定の役割を果たす疾患、例えば炎症性進行の治療および予防に適している。本発明はさらに医薬として使用するための式Ｉｄの化合物、並びに１種以上の式Ｉｄの化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩を医薬的に無毒な賦形剤および／または添加剤とともに含有する製剤にも関する。前記の説明はまたこれらの製剤にも適用される。
【００７６】
従来技術において、 Ｒ0がスルホニル基もしくはスルフィニル基であるかまたはＲ0がヘテロアリール基を含有するアシル基である式Ｉの化合物は全く開示されていない。すなわち、本発明はさらに、全ての立体異性体およびいずれかの割合のそれら混合物での式Ｉｅ
【化３２】
0004510160.tif 000028
［式中、
ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)またはＲ1−Ａ−ＣＨ＝Ｃであり；
Ｙはカルボニル、チオカルボニルまたはメチレン基であり；
ＺはＮ(Ｒ0)、酸素、硫黄またはメチレン基であり；
Ａは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキレン、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、フェニレン、フェニレン−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレンフェニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレンフェニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、フェニレン−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニルからなる群より選択される２価の基、または１もしくは２個の窒素原子を含有し、そして(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたは二重結合の酸素または硫黄によりモノ−またはジ置換され得る５または６員の飽和または不飽和環の２価の基であり；
Ｂは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニレン、フェニレン、フェニレン−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレンフェニルからなる群より選択される２価の基であり；
ＤはＣ(Ｒ2)(Ｒ3)、Ｎ(Ｒ3)またはＣＨ＝Ｃ(Ｒ3)であり；
Ｅはテトラゾリル、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)、ＨＯＳ(Ｏ)2、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)2またはＲ10ＣＯであり；
Ｒは水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリール基が場合により置換されたへテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、ここでアルキル基はフッ素によりモノ−またはポリ置換されることができ；
Ｒ0は場合により置換されたヘテロアリール−ＣＯ、ヘテロアリール基が場合により置換されたへテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＣＯ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ6−Ｃ12)−ビシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、(Ｃ6−Ｃ12)−トリシクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−Ｓ(Ｏ)n、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、場合により置換されたヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)nまたはヘテロアリール基が場合により置換されたへテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｓ(Ｏ)nであり、ここでｎは１または２であり；
Ｒ1は水素、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル（これはフッ素で場合によりモノ−またはポリ置換され得る）、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換されたＲ21−((Ｃ6−Ｃ14)−アリール)、アリール基が場合により置換された(Ｒ21−((Ｃ6−Ｃ14)−アリール))−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、基Ｈｅｔ−、Ｈｅｔ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、またはＲ21Ｏ−、Ｒ22Ｏ−ＮＨ−、Ｒ21Ｏ−Ｎ(Ｒ23)−、Ｒ24ＮＨ−、Ｒ25Ｎ(Ｒ25)−、ＨＯ−((Ｃ1−Ｃ8)−アルキル)−Ｎ(Ｒ26)−、Ｒ27Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、Ｒ21Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ23)−、Ｒ21Ｃ(Ｏ)−、Ｒ21Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ28Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ21Ｏ−Ｎ＝、Ｏ＝およびＳ＝の基のうちの１つであり；
Ｒ2は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり；
Ｒ3は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニルカルボニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニルカルボニル、ピリジル、Ｒ11ＮＨ、Ｒ4ＣＯ、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＳＮＨＲ4、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15であり；
Ｒ4は水素または(Ｃ1−Ｃ28)−アルキル［これは場合により、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル)アミノカルボニル、アミノ−(Ｃ2−Ｃ18)−アルキルアミノカルボニル、アミノ−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルフェニル−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルアミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルカルボニルアミノ−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルフェニル−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルアミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルカルボニルアミノ−(Ｃ2−Ｃ18)−アルキルアミノカルボニル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシカルボニル（これはさらにアリール基が置換され得る)、アミノ、メルカプト、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシカルボニル、場合により置換された(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、ＨＯＳ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、テトラゾリル−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルまたは基Ｒ5からなる群より選択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換されることができる］であり；
Ｒ5は場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、芳香族であるか、部分的にもしくは完全に水素化され、そして窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１、２または３個の同一または相異なるヘテロ原子を含有することができる単環または二環の５〜１２員複素環式環、基Ｒ6または基Ｒ6ＣＯ−であり、ここでアリール基およびそれとは別に複素環式基は(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノまたはトリフルオロメチルからなる群より選択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換されることができ；
Ｒ6はＲ7Ｒ8Ｎ、Ｒ7ＯまたはＲ7Ｓまたはアミノ酸側鎖、天然または非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によりＮ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化されたまたはＮ−((Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化された）アザアミノ酸またはジペプチド基(これらはまたアリール基が置換されそして／またはペプチド結合が−ＮＨ−ＣＨ2−に減成され得る）およびそれらのエステルおよびアミドであり、ここで水素またはヒドロキシメチルは場合により遊離官能基の代わりに存在することができ、そして／または遊離官能基はペプチド化学で慣用の保護基により保護されることができ；
Ｒ7は水素、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルカルボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシカルボニル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリールカルボニル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルカルボニルまたは(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルオキシカルボニル［ここでアルキル基は場合によりアミノ基で置換されることができ、そして／またはアリール基は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される同一または相異なる基によりモノ−またはポリ置換、好ましくはモノ置換されることができる］であるか、または天然もしくは非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によりＮ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化されたまたはＮ−((Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル化された）アザアミノ酸またはジペプチド基（これらはまたアリール基が置換されそして／またはペプチド結合が−ＮＨ−ＣＨ2−に減成され得る）であり；
Ｒ8は水素、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールまたは(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル（これはまたアリール基が置換され得る）であり；
Ｒ9は水素、アミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルアミノカルボニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルアミノカルボニル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールアミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり；
Ｒ10はヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ（これはまたアリール基が置換され得る）、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ−((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル）アミノであり；
Ｒ11は水素、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、Ｒ12ＣＯ、Ｒ12aＣＳ、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−Ｓ(Ｏ)2、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル−Ｓ(Ｏ)2、場合によりアリール基が置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)2または基Ｒ15であり；
Ｒ12は水素、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、(Ｃ1−Ｃ18)−アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ（これはまたアリール基が置換され得る）、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリールオキシ、基Ｒ15、基Ｒ15−Ｏ−、アミノ、モノ−またはジ−((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル)アミノ、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニルアミノ、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニルアミノ、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキルアミノ、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルアミノ、基Ｒ15−ＮＨ−、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−ＮＨ、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＮＨ（これはまたアリール基が置換され得る）、場合により置換されたヘテロアリール−ＮＨまたはヘテロアリール基が場合により置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＮＨであり；
Ｒ12aはアミノ、モノ−またはジ−((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル)アミノ、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニルアミノ、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニルアミノ、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキルアミノ、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルアミノ、基Ｒ15−ＮＨ−、場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−ＮＨ、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＮＨ（これはまたアリール基が置換され得る）、場合により置換されたヘテロアリール−ＮＨまたはヘテロアリール基が場合により置換されたヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＮＨであり；
Ｒ13は水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、アリール基が場合により置換された(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり；
Ｒ15はＲ16−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＲ16であり；
Ｒ16は飽和または部分的に不飽和であり、さらに窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜４個の同一または相異なるヘテロ原子を含有することができ、そしてまた(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルおよびオキソからなる群より選択される１個以上の同一または相異なる置換基により置換されることができる６〜２４員の二環または三環式基であり；
Ｒ21は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、基Ｈｅｔ−またはＨｅｔ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、ここでアルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されることができ、そして基Ｒ21はそれらが数回生ずる場合には同一または相異なることができ；
Ｒ22は(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、基Ｈｅｔ−またはＨｅｔ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、ここでアルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されることができ；
Ｒ23は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、基Ｈｅｔ−またはＨｅｔ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、ここでアルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されることができ；
Ｒ24は(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、基Ｈｅｔ−またはＨｅｔ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、ここでアルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されることができ；
Ｒ25はＲ23の意味を有し、ここで基Ｒ25は同一または相異なることができ；
Ｒ26はＲ21の意味を有するかまたはＨＯ−((Ｃ1−Ｃ8)−アルキル)であり、ここでアルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されることができ；
Ｒ27は水素、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、基Ｈｅｔ−またはＨｅｔ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、ここでアルキル基はフッ素によりモノ置換またはポリ置換されることができ；
Ｒ28はＲ21−、Ｒ21Ｏ−、Ｒ26Ｎ(Ｒ26)−、Ｒ21Ｃ(Ｏ)−、Ｒ21Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、((Ｃ1−Ｃ18)−アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ21Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ21Ｎ(Ｒ21)−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ21))−またはＲ21Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ21)−の基のうちの１つであり；
ＨｅｔはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１、２、３または４個の同一または相異なるヘテロ原子を環員子として含有し、場合により１個以上の同一または相異なる置換基により置換され得る単環または多環の４〜１４員の芳香族または非芳香族の環であり；
ｂ、ｃ、ｄおよびｆは互いに独立していて０または１であるが、全て同時に０であることはできない；
ｅ、ｇおよびｈは互いに独立していて０、１、２、３、４、５または６である］で表される化合物それ自体およびそれらの生理学的に許容し得る塩にも関する。
例えばアルキル基、アリール基等に関する式Ｉの化合物についての前記説明の全ては、対応して式Ｉｅの化合物に適用される。前記の好ましい意味は、対応してここでも適用される。
【００７７】
式Ｉの化合物の製造およびそれらの使用に関する前記説明もまた同様に式Ｉｅの化合物に適用される。これらの化合物もまた勿論、白血球接着阻害剤および／またはＶＬＡ−４受容体のアンタゴニストであり、そして望ましくない程度の白血球接着および／または白血球移動により惹起され、またはそれらに関連するか、あるいはＶＬＡ−４受容体とそれらのリガンドとの相互作用に基づく細胞−細胞相互作用または細胞−マトリックス相互作用が一定の役割を果たす疾患、例えば炎症性進行の治療および予防に適している。本発明はさらに医薬として使用するための式Ｉｅの化合物、並びに１種以上の式Ｉｅの化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩を医薬的に無毒な賦形剤および／または添加剤とともに含有する製剤に関する。前記の説明はまたこれらの製剤にも適用される。
【００７８】
【実施例】
生成物は質量スペクトル(ＭＳ)および／またはＮＭＲスペクトルにより同定した。例えば酢酸またはトリフルオロ酢酸を含有する溶離剤を用いるクロマトグラフィーにより精製し次いで凍結乾燥した化合物は、その凍結乾燥法によるが、その溶離剤中に含有された酸をまだ部分的に含んでおり、そのため該化合物は使用する酸の塩形態例えば酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩の形態で部分的または完全に得られた。
下記略記の意味は次のとおりである。
ＤＭＦ      Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＤＣＣ      Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＨＯＢｔ    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
【００７９】
実施例１
((Ｒ,Ｓ)−４−（４−アミノカルボニルフェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン
【化３３】
0004510160.tif 000029
１ａ）  (Ｒ,Ｓ)−４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン
ｐ−アセチルベンゾニトリル２０ｇ（１３８ミリモル）、炭酸アンモニウム１１５.６ｇ（１.２１モル）およびシアン化カリウム１１.６ｇ（１７８ミリモル）をエタノール５０％と水５０％との混合物６００mlに溶解した。混合物を５５℃で５時間撹拌し、それから室温で一夜放置した。溶液を６Ｎ ＨＣｌを用いて、pH６.３に調整し、次に室温で２時間撹拌した。沈殿を吸引濾去し、水洗し、そして五酸化りんで高真空で乾燥した。収量：２２.３３ｇ（７５％）。ＦＡＢ−ＭＳ：２１６.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００８０】
１ｂ）  メチル((Ｒ,Ｓ）−４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート
窒素下でナトリウム１.０６８ｇ（４６.４７ミリモル）を無水メタノール１１０mlに溶解した。透明な溶液を（Ｒ,Ｓ）−４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン１０ｇ（４６.４７ミリモル）で処理し、混合物を２時間還流させた。ヨウ化カリウム７.７５ｇ（４６.６８ミリモル）を加え、そしてメタノール５ml中のクロロ酢酸メチル４.５３ml（５１.３ミリモル）の溶液を１時間かけて滴加した。混合物を６時間加熱沸騰させ、室温で一夜放置し、次に濃縮した。油状残渣を塩化メチレン／酢酸エチル（９／１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。収量：８.８１ｇ（６６％）。ＦＡＢ−ＭＳ：２８８(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００８１】
１ｃ）  メチル((Ｒ,Ｓ)−４−（４−シアノフェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート
アルゴン下にメチル((Ｒ,Ｓ)−４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート５ｇ（１７.４ミリモル）を無水ＤＭＦ２０mlに溶解した。鉱油中の水素化ナトリウム９２０mg（１９.１４ミリモル）の懸濁液をアルゴン向流中で加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次に無水ＤＭＦ１０ml中の臭化ベンジル３.２７ｇ（１９.１４ミリモル）の溶液を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、次に室温で一夜放置した。溶液を濃縮した。精製のために、物質を塩化メチレン／酢酸エチル（９.７５／０.２５）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。純粋な物質を含むフラクションを濃縮した。収量：４.２８ｇ（７２％)。ＦＡＢ−ＭＳ：３７８(Ｍ＋Ｈ)+。
【００８２】
１ｄ）  ((Ｒ,Ｓ)−４−（４−アミノカルボニルフェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
濃ＨＣｌの５０ml中で、メチル((Ｒ,Ｓ)−４−（４−シアノフェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート２.７７ｇ（７.３４ミリモル）を４０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過後真空濃縮した。残渣を塩化メチレン、次に塩化メチレン／酢酸エチル（９.９／０.２）そして塩化メチレン／酢酸エチル（９／１）を用いるシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。((Ｒ,Ｓ)−４−（４−アミノカルボニルフェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸およびメチル((Ｒ,Ｓ)−４−（４−アミノカルボニルフェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテートの混合物４００mgが得られた。このものをトリエチルアミン／水／ジオキサン混合物（１／１／１）１２０mlで処理し、そして一夜室温で撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を希酢酸と共に数回凍結乾燥した。収量：４０７mg（１６.８％)。ＥＳＩ−ＭＳ：３８２.１(Ｍ＋Ｈ)+。
【００８３】
１ｅ)  ((Ｒ,Ｓ)−４−（４−アミノカルボニルフェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシンジ−ｔ−ブチルエステル
ＤＣＣの１１４mg（０.５２ミリモル）を、０℃でＤＭＦ５ml中の((Ｒ,Ｓ)−４−（４−アミノカルボニルフェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸２００mg（０.５２ミリモル）、Ｈ−Ａｓｐ(ＯＢｕt)−Ｐｈｇ−ＯＢｕｔ塩酸塩２１５.８mg（０.５２ミリモル）およびＨＯＢｔ７１mg（０.５２ミリモル）の溶液に加えた。混合物を０℃で１時間、次に室温で３時間撹拌した。次に、バッチを室温で一夜放置し、沈殿を吸引濾去し、濾液を濃縮した。精製のために、物質を塩化メチレン／メタノール／氷酢酸／水（９／１／０.１／０.１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。収量：９０mg（２３.３％)。ＥＳＩ−ＭＳ：７４２.４(Ｍ＋Ｈ)+。
【００８４】
１ｆ）  ((Ｒ,Ｓ)−４−（４−アミノカルボニルフェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン
((Ｒ,Ｓ)−４−（４−アミノカルボニルフェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシンジ−ｔ−ブチルエステル９０mg（０.１２ミリモル）をトリフルオロ酢酸２.２５mlおよび水０.２５mlの混合物に溶解した。混合物を室温で１時間放置し、それから水流による真空で濃縮した。精製のために、物質を塩化メチレン／メタノール／氷酢酸／水（７／３／０.３／０.３）次に塩化メチレン／メタノール／氷酢酸／水（８.５／１.５／０.１５／０.１５）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。得られた残渣を凍結乾燥した。収量：無色固体として１７mg（２２.５％)。ＦＡＢ−ＭＳ：６３０.２(Ｍ＋Ｈ)+。
【００８５】
実施例２
((Ｒ,Ｓ)−４−（４−（４,５−ジヒドロ−２−イミダゾリル）フェニル）−３−（２−ナフチルメチル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン
【化３４】
0004510160.tif 000030
２ａ）  メチル((Ｒ,Ｓ)−４−（４−（エトキシ−イミノ−メチル）フェニル）−３−（２−ナフチルメチル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート塩酸塩
無水エタノール４０ml中のメチル((Ｒ,Ｓ)−４−（４−シアノ−フェニル）−３−（２−ナフチルメチル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート〔実施例１ｃと同様にしてメチル((Ｒ,Ｓ)−４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）アセテートと２−ブロモメチルナフタレンとの反応により製造〕４ｇ（９.３７ミリモル）の懸濁液を０℃に冷却した。乾燥ＨＣｌガスを懸濁液に通じ、濃度はＩＲスペクトル中にニトリル基がもはや存在しなくなるまで１０℃以下に保持した。エタノール溶液を、それが混濁するまで、ジエチルエーテルで処理し、そして４℃で一夜放置した。沈殿を吸引濾去した。標記化合物４.２ｇ（８８％）が無色の固体として得られた。
【００８６】
２ｂ）  ((Ｒ,Ｓ)−４−（４−（４,５−ジヒドロ−２−イミダゾリル）フェニル）−３−（２−ナフチルメチル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸塩酸塩
エチレンジアミン４.７５mlを、イソプロパノール２０ml中のメチル((Ｒ,Ｓ)−４−（４−（エトキシ−イミノ−メチル）フェニル）−３−（２−ナフチルメチル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート塩酸塩２.２ｇ（４.３ミリモル）の懸濁液に加え、そして混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をジエチルエーテルと共に磨砕した。ジエチルエーテルをデカンテーションで除去し、残渣を真空乾燥し、次に６Ｎ塩酸と共に２時間還流させた。沈殿を吸引濾去し、水で洗った。標記化合物１.５ｇ（７１％）が無色固体として得られた。
【００８７】
２ｃ）  ((Ｒ,Ｓ)−４−（４−（４,５−ジヒドロ−２−イミダゾリル）フェニル）−３−（２−ナフチルメチル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシンジ−ｔ−ブチルエステル塩酸塩
無水ＤＭＦ１０ml中の((Ｒ,Ｓ)−４−（４−（４,５−ジヒドロ−２−イミダゾリル）フェニル）−３−（２−ナフチルメチル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸塩酸塩４９３mg（１ミリモル）の溶液をＨＯＢｔの１３５mg（１ミリモル）で処理し、次に０℃でＤＣＣの２２０mg（１ミリモル）で処理した。０℃で６０分間次に室温で６０分間撹拌した後、Ｈ−Ａｓｐ(ＯtＢｕ)−Ｐｈｇ−(ＯtＢｕ)×ＨＣｌの４１４mg（１ミリモル）次いでＮ−エチルモルホリン０.１mlを加え、混合物を室温で一夜放置した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。相を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、ＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4溶液および水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を真空濃縮し、そして残渣をジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（９／１／０.１／０.１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィー処理した。生成物フラクションを濃縮すると、標記化合物４３０mg（５０％）が得られた。
【００８８】
２ｄ）  ((Ｒ,Ｓ)−４−（４−（４,５−ジヒドロ−２−イミダゾリル）フェニル)−３−（２−ナフチルメチル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン
((Ｒ,Ｓ)−４−（４−（４,５−ジヒドロ−２−イミダゾリル）フェニル）−３−（２−ナフチルメチル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシンジ−ｔ−ブチルエステル塩酸塩４３０mg（０.５ミリモル）を濃度９０％のトリフルオロ酢酸５mlで処理した。室温で１時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を水／ブタノール／酢酸（４３／４.３／３.５）を用いてSephadex ＬＨ−２０でクロマトグラフィー処理した。生成フラクションを凍結乾燥すると標記化合物９２mg（２６％）が得られた。ＥＳ(＋)−ＭＳ：７０５.２(Ｍ＋Ｈ)+。
【００８９】
実施例３
(Ｓ)−３−(((Ｒ,Ｓ)−４−（４−（４,５−ジヒドロ−２−イミダゾリル）フェニル）−３−（２−ナフチルメチル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ）−２−（１−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸
【化３５】
0004510160.tif 000031
３ａ）  ｔ−ブチル(Ｓ)−３−アミノ−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネート
(Ｓ)−３−アミノ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸１０ｇ（４２ミリモル）をジオキサン１００ml、イソブチレン１００mlおよび濃Ｈ2ＳＯ4 ８mlの混合物中で３日間２０気圧のＮ2圧下にオートクレーブ中で振盪した。過剰のイソブチレンを噴出させ、ジエチルエーテル１５０mlおよび飽和ＮａＨＣＯ3溶液１５０mlを残留溶液に加えた。相を分離し、水相をジエチルエーテル毎回１００mlで２回抽出した。合した有機相を水１００mlで２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を真空で除去した後、標記化合物９.５８ｇ（７８％）が淡黄色油として得られた。
【００９０】
３ｂ)  ｔ−ブチル(Ｓ)−２−アミノ−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオネート塩酸塩
ジ−ｔ−ブチルジカーボネート８.９ｇ（４０.８ミリモル）次に１Ｎ ＮａＯＨ小量ずつを０℃でＴＨＦ／水（２／１）の６００ml中のｔ−ブチル(Ｓ)−３−アミノ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネート１０ｇ（３４ミリモル）の溶液に加え、それにより溶液のpHは９〜１０であった（１Ｎ ＮａＯＨの消費量：３２ml）。室温で３時間撹拌した後、水１リットルを加え、混合物を３回ジエチルエーテルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、溶媒を真空除去し、残渣をジクロロメタン／メタノール（２０／１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。ｔ−ブチル(Ｓ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオネート１３.１９ｇ（９８％）が得られた。ｔ−ブチル(Ｓ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオネート１３.１ｇをメタノール／ＨＣｌ中１０％Ｐｄ／Ｃで水素添加した。１.５時間後、混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。標記化合物９.７７ｇ（９９％）が無色固体として得られた。
【００９１】
３ｃ）  ｔ−ブチル(Ｓ)−２−（１−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオネート
ＴＨＦ６０ml中の（１−ヒドロキシメチル）アダマンタン１０.９ｇ（６５.４ミリモル）およびカルボニルジイミダゾール１０.６ｇ（６５.４ミリモル）の溶液を１.５時間５０℃で撹拌した。ＴＨＦ２５ml中のｔ−ブチル(Ｓ)−２−アミノ−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオネート９.７ｇ（３２.７ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン５.６ml（３２.７ミリモル）を加え、そして混合物を６０℃で４時間撹拌し、室温で一夜放置した。溶媒を真空除去し、残渣をヘプタン／酢酸エチル（７／３）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。標記化合物８.７ｇ（５９％）が無色の油として得られた。
【００９２】
３ｄ）  ｔ−ブチル(Ｓ)−２−（１−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ）−３−アミノプロピオネート
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１／１）１８０ml中のｔ−ブチル(Ｓ)−２−（１−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−プロピオネート８.７ｇ（１９.２２ミリモル)の溶液を１分後氷冷ＮａＨＣＯ3溶液１.５リットルに加え、混合物をジクロロメタンで３回抽出し、次にジクロロメタン相を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を真空で除去した後、標記化合物６.３５ｇ（９４％）が無色固体として得られた。
【００９３】
３ｅ）  (Ｓ)−３−(((Ｒ,Ｓ)−４−（４−（４,５−ジヒドロ−２−イミダゾリル）フェニル）−３−（２−ナフチルメチル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ）−２−（１−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸
Ｈ−Ａｓｐ(ＯtＢｕ)−Ｐｈｇ−(ＯtＢｕ)×ＨＣｌの代わりに、ｔ−ブチル(Ｓ)−２−（１−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ）−３−アミノプロピオネートを用いて、実施例２と同様にして合成を実施した。濃度９０％のトリフルオロ酢酸を用いてｔ−ブチルエステルを開裂した後、粗製生成物をジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（９／１／０.１／０.１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ＥＳ(＋)−ＭＳ：７３５.３(Ｍ＋Ｈ)+。
実施例５〜１７の化合物は、実施例４に示す一般的操作に従って、固相合成により製造した。
【００９４】
実施例４
固相合成（一般的操作）
一般
重合体性支持体での合成は、スキーム１に示す合成順序に従って実施例した。スキーム１での基Ｒ50〜Ｒ55は式(Ｉ)での関係する分子中の位置に存在する基の意義を有しているか、または保護された形態または前駆体の形態の官能基を含有している。Ｒ50は基Ｒに相当する。Ｒ51は基Ｒ4およびＲ15に相当し、この場合これらの基に存在する官能基は保護された形態または前駆体の形態で存在することができ（それで、基−ＮＨＲ51は例えば形の上ではアミノ基から水素原子を除去して得られるアミノ酸残基を表わす）、Ｒ52はこの基が結合しているＣＨ基と共に基Ｂに相当し（従ってＲ52はＢを示しているメチレン基上の置換分に対応する）、Ｒ53はＲ13に対応し、Ｒ54は基Ｒ1−Ａ（この場合、存在する官能基は保護された形態または前駆体の形態で存在していてよい）に対応し、Ｒ55は基Ｒ0に対応する。
【００９５】
【化３６】
0004510160.tif 000032
【００９６】
大規模な中間体の合成は、反応容器の底部に挿入したフリットを備えた特別な反応容器で実施し、また式(Ｉ)の化合物の合成はシリンジまたは反応ブロック（Act 496、MultiSyn Tech）中で実施した。樹脂での合成はオンビーズ（on bead)分析（ＡＴＲユニットおよびＭＡＳ−ＮＭＲを有するＦＴ−ＩＲ）および樹脂から得られた分析用試料の開裂（ＨＰＬＣ、ＭＳ、ＮＭＲ）によってモニターした。
アスパラギン酸構成ブロックFmoc Asp (OH) OAllylの製造
Fmoc Asp (OtBu) OAllyl（４０ｇ、８８.７ミリモル）をトリフルオロ酢酸２５mlで処理し、そして混合物を室温で３０分間撹拌した。ロータリーエバポレーターで溶媒を留去した。残渣を真空乾燥した。Fmoc Asp (OH) OAllylが黄色油として得られた（３３.９ｇ、９７％)。ＥＳ(＋)−ＭＳ：３９５.２(Ｍ＋Ｈ)+。
【００９７】
重合体性支持体への結合（スキーム１工程Ａ）
Wangポリスチレン樹脂４０ｇ（１.１ミリモル／ｇ：Bachem）をＤＭＦの２０mlで５分間室温で予備膨潤させた。ＤＭＦの１２０ml中のFmoc Asp (OH) OAllylの２６.０ｇ（１.５当量）および（ＰｙＢＯＰ）中の１−ベンゾトリアゾリルトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート３４.３ｇ（１.５当量）およびジイソプロピルエチルアミン９.３ml（１.５当量）の溶液を加えた後、混合物を４０℃で１０時間振盪した。反応完了後、溶液を吸引濾去し、樹脂をＤＭＦ（５×２０ml）で洗浄した。ＤＭＦの４０ml中の無水錯酸（１０ml）およびジイソプロピルエチルアミン（９.３ml、１.５当量）の溶液を加えた後、混合物を再び室温で３０分間振盪した。溶液を吸引濾去し、樹脂をＤＭＦ、メタノールおよびジクロロメタン各４０mlで３回連続して洗浄した。次に、樹脂を真空乾燥した。Ｆｍｏｃ法によるローディングの測定により、ローディングが０.６ミリモル／ｇであることがわかった。
【００９８】
重合体性支持体でのアリル基の開裂（工程Ｂ）
樹脂をＤＭＦ中室温で５分間アルゴン下に予備膨潤させた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびＮ−メチルピロリドン（１０当量）を加えた後、混合物を４０℃で６時間アルゴン下に振盪した。反応完了後、溶液を吸引濾去し、樹脂をＤＭＦ、メタノール、トルエンおよびジクロロメタンでそれぞれ３回連続して洗浄し、そして乾燥した。
重合体性支持体でのアミノ化合物との結合（工程Ｃ）
遊離カルボキシル官能を有するローディングされた樹脂をＤＭＦ中室温で５分間予備膨潤させた。ＤＭＦ中のＨＯＢｔ（１.２当量）、ＴＯＴＵ（１.２当量）、およびジイソプロピルエチルアミン（１.２当量）の溶液を加えた後、混合物を室温で３０分間振盪した。アミノ化合物（１.２当量）をＤＭＦに溶解して加えた。懸濁液を反応が完了するまで（ＨＰＬＣでチェック）室温で振盪した。反応が完了した後、溶液を吸引濾去し、樹脂をＤＭＦ、メタノール、トルエンおよびジクロロメタンでそれぞれ３回連続して洗浄し、次に乾燥した。
【００９９】
Ｆｍｏｃ保護基の開裂（工程Ｄ）
Ｆｍｏｃ保護基の開裂のために、樹脂をＤＭＦ中で室温で５分間予備膨潤させた。ＤＭＦ／ピペリジン（１／１）の溶液を加えた後、混合物を室温で２０分間振盪した。溶液を吸引濾去し、そしてこのプロセスをくりかえした。分析用試料の開裂により、ＨＰＬＣ／ＭＳ調査に従って反応が完了したことがわかった。反応完了後、樹脂をジクロロメタンで３回洗浄し、結合に直接使用した。
【０１００】
α−ハロカルボン酸との結合（工程Ｅ）
樹脂をジクロロメタンで室温で５分間予備膨潤させた。α−ハロカルボン酸ハロゲン化物（１.５当量）をジクロロメタンに溶解して加えた。触媒量の４−ジメチルアミノピリジンおよびジイソプロピルエチルアミン（１当量）を加えた後、混合物を室温で８時間振盪した。反応完了後、溶液を吸引濾去し、樹脂をＤＭＦ、トルエンおよびジクロロメタンでそれぞれ３回連続して洗浄し、それからすぐにさらに反応させた。
酸ハロゲン化物を用いる代わりに、結合はこれらの酸およびジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）を用いて実施することもできる。このためには、対称無水物をジクロロメタン中ジイソプロピルカルボジイミド（２.４当量）と３０分間反応させることによりα−ハロカルボン酸（５当量）から形成させる。この次に、ジイソプロピルエチルアミン２当量を加える。混合物を樹脂に加え、室温で１２時間振盪する。反応完了後、溶液を吸引濾去し、樹脂をＤＭＦ、トルエンおよびジクロロメタンでそれぞれ３回連続して洗浄し、それからすぐにさらに反応させる。
【０１０１】
α−ハロアシル化合物とヒダントインとの結合（工程Ｆ）
４,４−二置換ヒダントイン（２当量）をＤＭＦ中室温でジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）（２当量）で活性化した。活性化した溶液をＤＭＦ中５分間予備膨潤した樹脂に１５分後に加えた。混合物を室温で８時間振盪した。反応完了後、溶液を吸引濾去し、樹脂をＤＭＦ、メタノール、トルエンおよびジクロロメタンで３回連続して洗浄し、そして乾燥した。
重合体性支持体でのヒダントインのＮ−アルキル化（工程Ｇ）
樹脂をＤＭＦ中室温で５分間予備膨潤させた。Ｎ′′′−ｔ−ブチル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′,Ｎ″,Ｎ″−ヘキサメチルホスホルイミド酸トリアミド（ホスファゼン（Phosphazene）塩基Pl-t-Bu)（３当量）を加えた後、混合物を室温で３０分間振盪した。アルキル化剤（臭化物またはヨウ化物）を加えた後、混合物を室温で４時間振盪した。反応完了後、溶液を吸引濾去し、樹脂をＤＭＦ、トルエンおよびジクロロメタンでそれぞれ３回連続して洗浄し、乾燥した。
ホスファゼンを用いる代わりに、アルキル化は炭酸セシウムを用いて実施することもできる。このためには、樹脂をＤＭＦ中室温で５分間予備膨潤させた。炭酸セシウム（３当量）を加えた後、混合物を室温で３０分間振盪した。アルキル化剤（臭化物またはヨウ化物）を加えた後、混合物を５０℃で６時間振盪した。反応完了後、溶液を吸引濾去し、樹脂をＤＭＦ、メタノール／水／ＤＭＦ（１.５／１.５／７)、ＤＭＦ、トルエンおよびジクロロメタンでそれぞれ３回連続して洗浄し、乾燥した。
【０１０２】
樹脂からの開裂（工程Ｈ）
樹脂から化合物を開裂させるために、樹脂にトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１／１）の混合物を加えた。懸濁液を１時間振盪した。樹脂を濾去した。残りの溶液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタンおよび酢酸エチル）により精製した。
式（Ｉｆ）で示した構造を有する実施例５〜１７の化合物は実施例４に記載の一般的方法によって製造した。個々の化合物の基の意義を表１に示す。
【０１０３】
【化３７】
0004510160.tif 000033
表１では次のとおり記号の意義を示す：
Ｂｎ＝ベンジル
３−Ｐｙ＝３−ピリジルメチル
Ｈ＝水素
Ｅｔ＝エチル
ｉＢｕ＝イソブチル
２−Ｐｙ＝２−ピリジルメチル
４−Ｐｙ＝４−ピリジルメチル
Ｍｅ＝メチル
ｎＢｕ＝ｎ−ブチル
ＰｈｇはＬ−フェニルグリシル基、すなわちアミノ酸Ｌ−フェニルグリシンの残基であり、これは式（Ｉｆ）の基−ＮＨ−Ｒ51を意味し、また形の上ではフェニルグリシンのアミノ基から水素原子を取り出すことによって得られる。
【０１０４】
【化３８】
0004510160.tif 000034
【０１０５】
【表１】
0004510160.tif 000035
【０１０６】
生物活性の調査
ＶＣＡＭ−１とＶＬＡ−４との相互作用における式Iの化合物の活性についての試験方法として、この相互作用に特異的なアッセイを使用する。細胞結合成分すなわちＶＬＡ−４−インテグリンは、白血球グループに属するヒトＵ９３７細胞（ATCC CRL 1593）上の表面分子としてそれらの天然形態で提供される。 特異的結合成分として、遺伝子工学により調製されそしてヒトＶＣＡＭ−１の細胞質外領域およびサブクラスＩｇＧ１のヒト免疫グロブリンの定常部からなる組換え体の可溶性融合タンパク質を使用する。
【０１０７】
試験方法
ｈＶＣＡＭ−１(１−３)−ＩｇＧへのＵ９３７細胞（ATCC CRL 1593）の接着を測定するアッセイ
１．ヒトＶＣＡＭ−１(１−３)−ＩｇＧおよびヒトＣＤ４−ＩｇＧの調製
Dr. Brian Seed, Massachusetts General Hospital, Boston, USAから入手したヒト免疫グロブリンＩｇＧ１（ヒンジ、ＣＨ２領域およびＣＨ３領域）のＨ鎖の遺伝子配列と結合する、ヒトＶＣＡＭ−１の細胞外領域の発現用遺伝子構築物を用いた。この可溶性融合タンパク質ｈＶＣＡＭ−１(１−３)−ＩｇＧはヒトＶＣＡＭ−１のアミノ末端細胞外免疫グロブリン様領域３つを含有した（Damle and Aruffo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403）。ＣＤ４−ＩｇＧ（Zettlmeissl et al., DNA and Cell Biology 1990, 9, 347）は負の調節用融合タンパク質として利用した。これらの組換えタンパク質は、標準法（Ausubel et al., Current protocols in molecular biology, John Wiley & Sons, Inc., 1994）によりＣＯＳ細胞（ATCC CRL 1651）でのＤＥＡＥ／デキストラン媒介によるＤＮＡトランスフェクションの後に可溶性タンパク質として発現した。
【０１０８】
２．ｈＶＣＡＭ−１(１−３)−ＩｇＧへのＵ９３７細胞の接着を測定するアッセイ
２.１  ９６ウエルのマイクロタイター試験プレート（Nunc Maxisorb社製）を１００μｌ／ウエルのヤギ抗ヒトＩｇＧ抗体溶液（５０mM Tris中の１０μg／ml、 pH９.５）とともに室温で１時間インキュベートした。抗体溶液の除去後に、ＰＢＳで１回洗浄を実施した。
２.２  １５０μｌ／ウエルの遮断バッファー（ＰＢＳ中の１％ ＢＳＡ）をプレート上で室温において０.５時間インキュベートした。遮断バッファーの除去後に、ＰＢＳで１回洗浄を実施した。
２.３  １００μｌ／ウエルの、トランスフェクトしたＣＯＳ細胞の細胞培養上澄み液をプレート上で室温において１.５時間インキュベートした。それらのＣＯＳ細胞を、ＶＣＡＭ−１のＮ−末端免疫グロブリン様領域３つをコードするプラスミドでトランスフェクトし、ヒトＩｇＧ１（ｈＶＣＡＭ−１(１−３)−ＩｇＧ）のＦｃ部分に結合した。ｈＶＣＡＭ−１(１−３)−ＩｇＧの含量は約０.５−１μｇ／mlである。培養上澄み液の除去後に、ＰＢＳで１回洗浄を実施した。
【０１０９】
２.４  これらのプレートを１００μｌ／ウエルのＦｃ受容体遮断バッファー（１mg／mlのγ−グロブリン, １００mMのＮａＣｌ, １００μMのＭｇＣｌ2, １００μMのＭｎＣｌ2, １００μMのＣａＣｌ2, ５０mM ＨＥＰＥＳ中のＢＳＡ １mg／ml, pH７.５）で室温において２０分間インキュベートした。 Ｆｃ受容体遮断バッファーの除去後に、ＰＢＳで１回洗浄を実施した。
２.５  ２０μｌの結合バッファー（１００mMのＮａＣｌ，１００μMのＭｇＣｌ2, １００μMのＭｎＣｌ2，１００μMのＣａＣｌ2, ５０mM ＨＥＰＥＳ中のＢＳＡ １mg／ml, pH７.５）を最初に導入し、試験すべき物質を１０μｌの結合バッファー中に加え、その混合物を２０分間インキュベートした。対照としてＶＣＡＭ−１に対する抗体（BBT, No. BBA6）およびＶＬＡ−４に対する抗体（Immunotech, No. 0764）を使用した。
【０１１０】
２.６  Ｕ９３７細胞をＦｃ受容体遮断バッファー中で２０分間インキュベートし、次いで１×１０6／mlの濃度および１００μｌ／ウエルの量でピペットで取った（最終容量 １２５μｌ／ウエル）。
２.７  これらのプレートを停止バッファー（１００mMのＮａＣｌ, １００μMのＭｇＣｌ2，１００μMのＭｎＣｌ2, ２５mM Tris中の１００μMのＣａＣｌ2, pH７.５）中に４５℃の角度で徐々に浸し、次いで振盪した。この操作を繰り返した。
２.８  ５０μｌ／ウエルの染料液（１６.７μg／mlのヘキスト染料33258, ４％ホルムアルデヒド, ＰＢＳ中の０.５％Triton X-100）を次にプレート上で１５分間インキュベートした。
【０１１１】
２.９  これらのプレートを振盪し、 停止バッファー（１００mMのＮａＣｌ, １００μMのＭｇＣｌ2, １００μMのＭｎＣｌ2, ２５mM Tris中の１００μMのＣａＣｌ2, pH７.５）中に４５℃の角度で徐々に浸した。この操作を繰り返した。次いでその液体について、細胞蛍光定量計（Millipore社製）で測定を行った（感度：５; フィルター: 励起波長：３６０nm, 発光波長：４６０nm）。
染色したＵ９３７細胞により発光された光線の強度が、ｈＶＣＡＭ−１(１−３)−ＩｇＧに接着しそしてプレート上に残留するＵ９３７細胞の数の測定値であり、すなわちこの接着を阻害し得る添加試験物質の能力の測定値である。試験物質の種々の濃度での接着阻害から、５０％接着阻害をもたらす濃度ＩＣ50を計算した。
得られた試験結果は下記のとおりであった。
【０１１２】
【表２】
0004510160.tif 000036