(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその塩：
0004584534.tif 000018
式中、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜４アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ１〜４アルキルＮＲ７Ｒ８であり、ただしＲ７およびＲ８は独立にＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＣＯＯＨ、または−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキルであり；
ＸはＯ、またはＮであり；
Ｒ３はＨもしくはＣ１〜３アルキルであり、但しＸが酸素原子である場合、Ｒ３は存在せず；かつ
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノおよびジ（低級アルキル）アミノ、アミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、アミノスルホニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルチオならびにメルカプトより選択され；かつ
Ｌは式−ＣｎＨ２ｎ−ＣｍＨ２ｍ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｐ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｙを有し、ただし
ｎは１から４の整数であり；
ｍは０または４までの整数であり；
ｐは０または１であり；
Ｒ９およびＲ１０は独立にＨ、Ｃ１〜４アルキルであるか、またはＣＲ９Ｒ１０は５もしくは６員環シクロアルキル環を形成し；かつ
ＹはＨか、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択される１つまたは複数のヘテロ原子による置換が任意にされるＣ１〜４アルキルまたはシクロアルキルか、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＨ、もしくは−ＣＯＯＣ１〜４アルキルから選択される１つまたは複数の置換基による置換が任意にされるアリールまたはヘテロアリールである；
但し、該化合物が、
シス−〔４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−３−メトキシピペリジノ〕酢酸エチル・塩酸塩、
シス−４−〔４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−３−メトキシピペリジノ〕酪酸エチル・塩酸塩、
シス−６−〔４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−３−メトキシピペリジノ〕ヘキサン酸エチル・塩酸塩、
シス−〔４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−３−メトキシピペリジノ〕酢酸、
シス−４−〔４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−３−メトキシピペリジノ〕酪酸・塩酸塩、または
シス−６−〔４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−３−メトキシピペリジノ〕ヘキサン酸・塩酸塩
である場合を除く。
【請求項２】
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が独立に水素、アミノ、モノおよびジアルキルアミノ、ならびにアルコキシより選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４が２−ＯＭｅであり、Ｒ５が４−ＮＨ２または４−ＮＨＣＨ３であり、かつＲ６が５−Ｃｌである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が−ＯＣＨ３であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ５が４−ＮＨ２であり、ＹがＨ、アルキルまたは置換アリールである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−ＯＣＨ３であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ５が４−ＮＨ２であり、かつＸがＯまたはＮＨである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
３−［４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−メトキシ−ピペリジン−１−イル］−プロピオン酸；
３−［４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−メトキシ−ピペリジン−１−イル］−２−メチル−プロピオン酸；
３−［４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−メトキシ−ピペリジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル；
３−［４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−メトキシ−ピペリジン−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル；
３−［４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−メトキシ−ピペリジン−１−イル］−プロピオン酸イソプロピルエステル；
３−［４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−メトキシ−ピペリジン−１−イル］−プロピオン酸２−メトキシ−エチルエステル；
３−［４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−メトキシ−ピペリジン−１−イル］−プロピオン酸シクロヘキシルエステル；
３−［４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−メトキシ−ピペリジン−１−イル］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル；
３−［４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−メトキシ−ピペリジン−１−イル］−２−メチル−プロピオン酸イソプロピルエステル；
３−［４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−メトキシ−ピペリジン−１−イル］−２−メチル−プロピオン酸２−メトキシ−エチルエステル；
３−［４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−メトキシ−ピペリジン−１−イル］−２−メチル−プロピオン酸シクロヘキシルエステル；
［４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−メトキシ−ピペリジン−１−イル］−酢酸メチルエステル；
［４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−メトキシ−ピペリジン−１−イル］−酢酸フェニルエステル；
［４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−メトキシ−ピペリジン−１−イル］−酢酸４−フルオロ−ベンジルエステル；
４−［４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−メトキシ−ピペリジン−１−イル］−酪酸エチルエステル；
［４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−メトキシ−ピペリジン−１−イル］−酪酸フェニルエステル；および
［４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−メトキシ−ピペリジン−１−イル］−酪酸４−フルオロ−ベンジルエステル；
からなる群より選択される化合物、またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2000年6月7日出願の仮特許出願第60/209,926号に対する優先権を主張する。
【０００２】
発明の背景
シサプリドはベンズアミド誘導体として知られている化合物類の一つであり、その親化合物はメトクロプラミドである。米国特許第4,962,115号および第5,057,525号(一括して「ヴァンデール(Van Daele)」とし、その全体が参照として本明細書に組み込まれる)はシサプリドのN-(3-ヒドロキシ-4-ピペリデニル)ベンズアミドを開示している。ヴァンデールは、これらの化合物、その薬学的に許容される酸付加塩、およびその立体化学的異性体が胃腸管系の運動性を刺激することを開示している。
【０００３】
一つの化合物類として、これらのベンズアミド誘導体はいくつかの顕著な薬理作用を有している。ベンズアミド誘導体の顕著な薬理活性は、それらの神経系への作用によるもので、神経伝達物質セロトニンによって調節される。セロトニンの役割、したがってベンズアミド誘導体の薬理学は、長年にわたり様々な状態に広く関係するとされてきた。したがって、セロトニンの産生および保存部位と様々な疾患状態または症状との関係を調べるために、これらの部位の位置特定、ならびにヒト体内のセロトニン受容体の位置に研究の焦点があてられてきた。
【０００４】
これに関して、セロトニンの主な産生および保存部位は胃腸粘膜の腸クロム親和性細胞であることが判明した。また、セロトニンは、下痢の場合と同様に、腸平滑筋を刺激し、腸通過を速め、かつ吸収時間を短縮することによって腸の運動性に強力な刺激作用を有することも明らかにされた。この刺激作用は悪心および嘔吐にも関連している。
【０００５】
ベンズアミド誘導体は胃腸管においてセロトニン神経系を調節するため、これらの誘導体の多くは有効な抗嘔吐剤であり、癌化学療法または放射線療法中、特にシスプラチンなどの催吐性が強い化合物を用いる場合の嘔吐を制御するために一般に用いられている。この作用はほぼ確実に、化合物が、5HT3受容体と呼ばれ、古くは科学文献中でセロトニンM受容体と呼ばれた、特定の作用部位でセロトニン(5HT)の作用を遮断する能力によるものである。化学療法および放射線療法は、胃腸管の損傷を受けた腸クロム親和性細胞からのセロトニン放出により、悪心および嘔吐を誘発することがある。神経伝達物質セロトニンの放出は、求心性迷走神経線維(したがって、嘔吐反射を開始する)および脳の最後野領域の化学受容器引金帯におけるセロトニン受容体の両方を刺激する。ベンズアミド誘導体のこの作用の解剖学的部位、およびそのような作用が中枢性(CNS)、末梢性、またはその組み合わせのいずれであるかは未解決のままである(バーンズ(Barnes)ら、J. Pharm. Phamacol. 40：586〜588、1988)。シサプリドは、他のベンズアミド誘導体と同様、5HT3受容体でセロトニンの活性を調節する能力に基づき、有効な抗嘔吐剤であると考えられる。
【０００６】
ベンズアミド誘導体の第二の顕著な作用は、食道から近位小腸までの胃腸平滑筋活性を増強し、したがって食道および小腸の通過を加速し、同様に胃内容排出を促進し、かつ下部食道括約筋緊張を高めることにある(デクター(Decktor)ら、Eur. J. Pharmacol. 147：313〜316、1988)。ベンズアミド誘導体は本質的にコリン作動性受容体アゴニストではないが、前述の平滑筋作用は、アトロピンなどのムスカリン受容体遮断薬またはナトリウムチャネルに影響するテトロドトキシン型の神経伝達阻害剤によって遮断されると考えられる。同様の遮断活性が、小腸におけるセロトニンの収縮作用についても報告されている。現在、ベンズアミド誘導体の主な平滑筋作用は、腸壁の筋層間神経叢の介在ニューロン上にある、5HT4受容体と呼ばれる新しいセロトニン受容体群に対するアゴニスト作用の結果であると考えられている。これらの受容体の活性化は、周囲の平滑筋線維の近辺にある副交感神経終末からのアセチルコリン放出を続いて促進し、これは筋収縮の実際の引き金である、アセチルコリンと平滑筋膜上のその受容体との組み合わせである。
【０００７】
シサプリドは現在、主に胃食道逆流性疾患を治療するために用いられている。この疾患は、胃内容物の食道内への後方流動として特徴付けられる。胃食道逆流性疾患の病因における最も重要な因子の一つは、下部食道括約筋の不全による圧障壁の低下である。下部食道括約筋の不全は、低い基礎血圧、括約筋弛緩、または胃内圧の非代償性上昇によって起こりうる。この疾患の病因における他の因子は、胃内容物排出遅延、蠕動障害による食道清掃不十分および食道粘膜を損傷しうる逆流物質の腐蝕性である。シサプリドは、下部食道括約筋の圧を高め、かつ蠕動収縮を促進することによって、抗逆流障壁を強化し、かつ食道清掃を改善すると考えられている。
【０００８】
運動促進剤としての活性があるため、シサプリドは消化不良、胃不全麻痺、便秘、術後腸閉塞、および腸偽閉塞を治療するためにも有用であると思われる。消化不良は、原発性胃腸機能障害の症状として、または虫垂炎、胆嚢障害、もしくは栄養不良などの他の疾患による合併症として発生しうる、消化の力または機能の障害によって特徴付けられる状態である。胃不全麻痺は、胃内の運動異常によって、または糖尿病、進行性全身硬化症、神経性食欲不振もしくは筋緊張性ジストロフィなどの疾患の合併症として生じる胃の麻痺である。便秘は、腸の筋緊張の欠如または腸痙性などの状態から生じる排便の頻度低下または困難によって特徴付けられる状態である。術後腸閉塞は、手術後の筋緊張崩壊による腸内の閉塞である。腸偽閉塞は、便秘、疝痛、および嘔吐によって特徴付けられるが、物理的閉塞の証拠はない状態である。
【０００９】
薬物毒性はヒトおよび動物の治療における重要な問題である。薬物の投与によって生じる毒性副作用(有害作用)には、軽度の発熱から死亡までの範囲の様々な状態が含まれる。薬物療法は、治療プロトコルの利点が治療に関連するリスクの可能性よりも重要である場合にのみ正当とされる。医師が考量する因子には、用いる薬物の質的および量的影響、ならびに薬物が個体に提供されない場合に生じる結果が含まれる。考慮される他の因子には、患者の身体状態、疾患の病期、およびその進行歴、ならびに薬物に関連する任意の既知の有害作用が含まれる。
【００１０】
薬物排出は典型的には薬物への代謝活動およびそれに続く体からの薬物の排泄の結果である。代謝活動は血管供給内および／または細胞区画もしくは臓器内で起こりうる。肝臓は薬物代謝の主要部位である。代謝過程は合成および非合成反応に分類することができる。非合成反応において、薬物は酸化、還元、加水分解、または前述の過程の任意の組み合わせによって化学的に変更される。これらの過程は総称して第I相反応と呼ばれる。
【００１１】
合成反応または結合としても知られる第II相反応において、親薬物またはその中間代謝物は、内因性基質と組み合わされて付加または結合産物を生成する。合成反応で生成される代謝物は、典型的に、より極性が高く、かつ生物学的に不活性である。その結果、これらの代謝物は腎臓(尿中)または肝臓(胆汁中)からより容易に排出される。合成反応には、グルクロン酸抱合、アミノ酸抱合、アセチル化、スルホ抱合、およびメチル化が含まれる。
【００１２】
シサプリドはその用量の90％を超える量が、ピペリジン窒素での酸化的N-脱アルキルまたは4-フルオロフェノキシもしくはベンズアミド環のいずれかで起こる芳香族ヒドロキシル化によって代謝される。
【００１３】
シサプリドのヒトへの投与は、CNS障害、収縮期圧上昇、他の薬物との相互作用、下痢、および胃痙攣を含む有害作用を引き起こすことが明らかにされている。さらに、シサプリドの静脈内投与によって、シサプリドの経口投与後には認められない別の有害(副)作用が生じることが報告されている(スタッチャー(Stacher)らDigestive Diseases and Sciences 32(11)：1223〜1230、1987)。これらの副作用は、チトクロムP-450解毒系で起こる化合物の酸化的脱アルキルまたは芳香族ヒドロキシル化から生じる代謝物が原因であると考えられている。
【００１４】
1993年7月から1999年12月までの間に、シサプリド(PROPULSID、Janssen Pharmaceutica Products、L.P.)は少なくとも341例の重篤な心不整脈に関連していたことが報告されている。これらの不整脈には、心室頻脈、心室細動、トルサード・ド・ポワント(torsade de pointes)、およびQT延長が含まれる。80例の死亡が報告されている。これらの有害作用の結果、2000年7月14日にこの製品は市場(米国内)から自発的に回収されている。しかしながら、この薬物は研究用の限定された利用プログラムを通して入手可能になると思われる。
【００１５】
したがって、前述の欠点を持たない、シサプリドの治療上の利点を有する化合物を提供することは、特に望ましいと考えられる。
【００１６】
発明の概要
本発明は、胃食道逆流および関連状態の安全かつ有効な治療のための新規化合物および組成物を提供する。好ましい態様において、本発明の組成物はエステル化シサプリド誘導体を含む。これらの組成物は胃食道逆流性疾患を治療する際に強力な活性を有し、シサプリド投与に関連する有害作用を実質的に低減する。これらの有害作用は、下痢、腹部痙攣ならびに血圧および心拍数上昇を含むが、これらに限定されることはない。
【００１７】
加えて、本発明の新規組成物は、嘔吐の治療、ならびに消化不良、胃不全麻痺、便秘、および腸偽閉塞を含むがこれらに限定されることはない他の状態の治療においても有用である。さらなる利益として、これらの治療法では、シサプリド投与に関連する有害作用も低減される。
【００１８】
有利なことに、本発明は、生理的代謝薬物解毒系によって容易に代謝される化合物を提供する。具体的には、好ましい態様において、本発明の治療化合物は、これらの化合物の治療上の利益を提供する能力を損なうことはないが、これらの化合物の加水分解酵素による分解に対する感受性を高める部分を含む。具体例として、血清および／または細胞質ゾルエステラーゼによる分解への感受性を化合物に与えるエステル基を含み、それによってシサプリドによる有害作用に関連するチトクロムP-450薬物解毒系を避け、有害作用の発生率を低下させる化合物が挙げられる。
【００１９】
本発明は、胃食道逆流性疾患および関連状態の治療を必要とする個体にこれらの化合物を投与する段階を含む治療法をさらに提供する。
【００２０】
有利なことに、本発明の治療化合物は、胃食道逆流、消化不良、胃不全麻痺、便秘、術後腸閉塞、および腸偽閉塞の治療に利用できる他の薬物に比べて、保存中に安定で、より安全な薬物代謝を提供する。したがって、本発明の化合物は、副作用および毒性の発生率をより低く抑えて用いることができる。
【００２１】
他の態様において、本発明は、本発明の治療化合物が加水分解酵素による作用を受けた時に生成される分解産物にも関する。これらの分解産物は、患者からの治療化合物のクリアランスをモニターするために、本明細書に記載のとおりに用いることができる。
【００２２】
さらに他の態様において、本発明は本発明の治療化合物を合成する方法を提供する。
【００２３】
発明の詳細な説明
本発明は、代謝薬物解毒系によってより容易に代謝される新規化合物を提供する。本発明は、胃食道逆流性疾患および関連状態などの障害を治療する方法にも導かれる。具体的には、本発明は、加水分解酵素、特に血清および／または細胞質ゾルエステラーゼによる分解に対して感受性を高めるよう設計されたシサプリド類似体、ならびにこれらの類似体を個体に投与する段階を含む治療法を提供する。
【００２４】
有利なことに、本発明の治療化合物は保存中に安定であるが、生理的環境では比較的短い半減期を有している。したがって、本発明の化合物は、副作用および毒性の発生率をより低く抑えて用いることができる。
【００２５】
本発明の好ましい態様において、胃食道逆流性疾患の治療において有用であり、かつ加水分解酵素による分解に感受性で、それにより化合物を分解し、治療される個体からの効率的な除去を促進する、エステル基などの部分を含む治療化合物が提供される。好ましい態様において、治療化合物は第I相薬物解毒系によって代謝される。
【００２６】
本発明の他の局面は、本発明の化合物が加水分解酵素による作用を受けた時に生成される分解産物にも関する。尿中または血清中のこれらの分解産物の存在は、患者からの治療化合物のクリアランス速度をモニターするために用いることができる。
【００２７】
加水分解酵素(エステラーゼ、ペプチダーゼ、リパーゼ、グリコシダーゼ、ホスファターゼなど)などの酵素は広範に分布し、その活性は酸化的肝薬物代謝と同程度に年齢、性別、または疾患状態に依存することはないため、これらの酵素による本発明の化合物の分解は、薬物代謝のために特に有利である。
【００２８】
本発明は、胃食道逆流性疾患などの障害を治療する方法であって、シサプリド類似体の治療上有効な量を、治療を必要とする個体に投与する段階を含む方法をさらに提供する。具体的態様において、本発明はエステル化シサプリド類似体およびこれらエステル化化合物の薬学的組成物を提供する。
【００２９】
本発明は、嘔吐、ならびに消化不良、胃不全麻痺、便秘、および腸偽閉塞を含むが、これらに限定されることはない、他の状態の治療のための材料および方法をさらに提供する一方で、シサプリド投与に関連する有害作用を実質的に低減する。
【００３０】
本発明の好ましい態様において、胃食道逆流、消化不良、胃不全麻痺、便秘、術後腸閉塞、および腸偽閉塞の治療において有用であり、かつエステラーゼによる作用を受け、それにより化合物を分解し、治療される個体からの効率的な除去を促進する、エステル基を含む治療化合物が提供される。
【００３１】
本発明は、本発明の独特かつ有利な治療化合物を合成する方法をさらに提供する。特に、毒性の低い治療薬を産生する方法であって、エステル基を治療薬(標的薬物)に導入する段階を含む方法が教示される。エステル結合は、標的薬物の製造工程において都合の良い部位で化合物に導入することができる。加えて、エステル結合の感受性は、エステル部位での薬物の切断を担う加水分解酵素またはエステラーゼの加水分解活性を妨害または促進する側基の付加によって操作することができる。そのような側基を付加する方法、ならびに側基自体は、当業者には公知であり、本明細書において提供される指標を用いて容易に実施することができる。
【００３２】
開示されたシサプリド類似体の化学合成は、1983年4月13日公開の欧州特許出願第0,076,530 A2号、米国特許第4,962,115号および第5,057,525号、ならびにヴァンデールら、Drug Development Res. 8：225〜232、1986に記載の方法によって実施することができ、これらの開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれ、開示された化合物の合成に便利な点でエステル基を組み込むことにより改変される。例示的に、本発明の一定のエステル化シサプリド類似体の非限定的合成スキームを以下に提供する。
【００３３】
本発明は、一般式(I)を有する新規N-(4-ピペリジニル)ベンズアミドおよびそれらの薬学的に許容される塩に関する。
0004584534.tif 000002
式中、
R1はH、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、-COOH、-COOC1〜4アルキル、-O(C=O)OC1〜4アルキル、-O(C=O)C1〜4アルキル、または-C1〜4アルキルNR7R8であり、ただしR7およびR8は独立にHまたはC1〜4アルキルであり；
R2はH、C1〜4アルキル、-OC1〜4アルキル、-COOH、または-(C=O)OC1〜4アルキルであり；
XはOまたはNであり；
R1およびXはシスまたはトランス配置であり；
R3はHまたはC1〜3アルキル(Xが酸素原子の場合、R3は存在しない)であり；
R4、R5、およびR6はそれぞれ独立に、水素、C1〜4アルキル、-OC1〜4アルキル、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノおよびジ(低級アルキル)アミノ、アミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、アミノスルホニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルチオならびにメルカプトからなる群より選択され；かつ
Lは式-CnH2n-X-CmH2m-(CR9R10)p-(C=O)O-Yを有し、ただし
nは1から4の整数（1と4を含む）であり；
Xは-CH(OH)-、-NH-、-S-、-O-、または直接結合であり；
mは0から4の整数（0と4を含む）であり；
pは0または1であり；
R9およびR10は独立にH、C1〜4アルキルであるか、またはR9R10は連結され、共に5もしくは6員環シクロアルキル環を形成し；かつ
YはHか、O；N；Sからなる群より選択される1つまたは複数(2から8)のヘテロ原子による置換が任意にされるC1〜14アルキルまたはシクロアルキルか、1つまたは複数(2から8)のハロゲン原子、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、-COOH、もしくは-COOC1〜4アルキルによる置換が任意にされるアリールまたはヘテロアリールである(Yが水素の場合、化合物はテトラブチルまたはテトラエチルアンモニウムおよびトリゴネリニウムなどの4級アンモニウム錯体であってもよい)。
【００３４】
当業者であれば、式Iの構造はピペリジン環の3および4位(R1およびR2基を有する炭素原子)に少なくとも2つの不斉中心を有することを理解すると思われる。ピペリジニル環上の置換基は、シスまたはトランス配置を有しうる。したがって、本発明は、これら2つの炭素中心に関連する4つの個別の鏡像異性体、すなわち3R，4R；3S，4S；3R，4S；および3S，4R配置を含む。
【００３５】
好ましい化合物は、R4、R5、およびR6がハロ、アミノ、モノおよびジアルキルアミノ、ならびに低級アルキルオキシからなる群より独立に選択されるものである。
【００３６】
特に好ましい化合物は、フェニル環の2、4、および5位でそれぞれR4がメトキシであり、R5がアミノまたはメチルアミノであり、かつR6がクロロであるものである。
【００３７】
特に、本発明の好ましい化合物は、R1=OCH3；R2=H；X=OまたはN(X=Nの場合、R3=H)；R4、R5、およびR6はそれぞれフェニル環の2、4、および5位でメトキシ、アミノおよび塩素であるものである。R1およびXはシス配置である。
【００３８】
本発明の範囲内の好ましい化合物はシス配置を有する。
【００３９】
本発明の特に好ましい化合物は下記の式を有する：
0004584534.tif 000003
0004584534.tif 000004
ただし、IIIaおよびIIIbは互いの鏡像(鏡像異性体)であり、かつLは式(II)に示すとおりに定義される：
0004584534.tif 000005
式中、n=1から4、m=0から4、Xは直接結合であり、かつYは水素、低級アルキル、または置換アリールである。
【００４０】
最も好ましい化合物において、n=2、m=0、Xは直接結合、およびYは水素、メチル、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、または4-フルオロフェニルである。
【００４１】
式Iの化合物は一般に、式(IV)のアミンと式(V)のカルボン酸との反応によって調製することができる。
0004584534.tif 000006
0004584534.tif 000007
【００４２】
合成化学分野の技術者には公知であると思われるとおり、式(V)で示したカルボン酸の機能性誘導体も用いることができる。適当な機能性誘導体には、酸ハロゲン化物、無水物、およびエステルが含まれる。(IV)および(V)を混合して(I)を生成するための反応条件は、合成化学分野の技術者には公知である。
【００４３】
R1が水素であり、ピペリジン環の3および4位の置換基がトランス配置を有する、式Iの化合物であって、式(Ia)で表される化合物は、式(VI)の7-オキソ-3-アザビシクロ[4，1，0]ヘプタンを式(VII)のベンズアミドと反応させることによって調製することができる。これらの化合物はR1が水素以外の生成物を得るために、さらにアルキル化することができる。
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【００４４】
ピペリジン環の3および4位の置換基がシス配置を有する式Iの化合物であって、式(Ib)で表される化合物は、式(VIII)のピペリドンの式(VII)のベンズアミドによる還元的アルキル化によって調製することができる。このアプローチはR2が水素の時にのみ適用可能である。R2が水素または低級アルキルのいずれであっても適用可能なもう一つのアプローチは、ピペリジン環の3および4位の置換基がシス配置である式(IX)のアミンを、式(V)のカルボン酸またはその適当な機能性誘導体(例えばエステル、無水物、または酸ハロゲン化物)と反応させることである。
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【００４５】
本発明の化合物は、未修飾の親化合物のものと同様の治療特性を有する。したがって、開示された化合物の投与率および投与経路は、当技術分野においてすでに用いられ、当業者には公知のものと同様である(例えば、Physician's Desk Reference、第54版、Medical Economics Company、ニュジャージー州モンベール、2000年参照)。
【００４６】
本明細書に記載の疾患および／または障害の短期または慢性的管理におけるエステル化シサプリドの予防または治療的投与の程度は、治療する状態の重症度および投与経路に応じて変動することになる。用量およびおそらくは投与頻度も、個々の患者の年齢、体重、および反応に応じて変動することになる。一般に、本明細書に記載の状態に対するエステル化シサプリドの1日総用量の範囲は、単回投与または分割投与で約1mgから約200mgである。好ましくは、1日用量の範囲は単回投与または分割投与で約5mgから約100mgの間であるべきであるが、最も好ましくは、1日用量の範囲は単回投与または分割投与で約5mgから約75mgの間であるべきである。1日に1回から4回投与することが好ましい。患者の管理において、治療はより低い用量、おそらくは約5mgから約10mgで開始し、患者の包括的反応に応じて約50mgからそれ以上に増量するべきである。小児および66歳以上の患者、ならびに腎機能および肝機能障害のある患者には、最初は低用量を与え、個々の反応および血中レベルに基づいて用量滴定することがさらに推奨される。当業者には明白であるとおり、場合によってはこれらの範囲外の用量を用いる必要があることもある。さらに、臨床医または治療医は、個々の患者の反応に関連して、どのように、また何時、治療を中断、調節、または停止するかを知っているであろうことも注目される。
【００４７】
本発明の化合物は、薬学的に有用な組成物を調製するための公知の方法に従って調合することができる。調合物は、当業者には公知で、容易に利用可能ないくつかの情報源に詳細に記載されている。例えば、E.W.マーチン(E.W. Martin)のRemington's Pharmaceutical Scienceは、本発明に関連して用いることができる調合物を記載している。一般に、本発明の組成物は、組成物の有効な投与を促進するために、一つまたは複数の生物活性化合物の有効量が適当な担体と組み合わされるように調合される。
【００４８】
本発明の組成物には、懸濁液、溶液およびエリキシル；エアロゾル；または経口固体調製物(粉末、カプセル、および錠剤など)の場合には、デンプン、糖、微結晶性セルロースなどの担体、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、および類似のものなどの組成物が含まれ、経口液体調製物よりも経口固体調製物が好ましい。好ましい経口固体調製物はカプセルである。最も好ましい経口固体調製物は錠剤である。固体剤形中の活性成分(すなわち、エステル化シサプリド類似体)の好ましい量は、約5mg、10mg、および25mgである。
【００４９】
さらに、許容される担体は固体または液体のいずれであってもよい。固体調製物には粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒が含まれる。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化材料として働きうる一つまたは複数の物質であってもよい。
【００５０】
開示された薬学的組成物は、適当な量の活性成分を含む単位用量にさらに分割することができる。単位剤形は包装された錠剤、カプセル、および紙製もしくはプラスチック製容器中またはバイアルもしくはアンプル中の粉末などの包装された調製物であってもよい。同様に、単位用量は液体調製物でもよく、または固体食品、チューインガム、またはロゼンジに組み込むために調合することもできる。
【００５１】
前述の一般的剤形に加えて、本発明の化合物は米国特許第3,845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号；第3,598,123号；および第4,008,719号に記載のものなどの制御放出手段および／または送達装置によって投与することもでき、これら特許の開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【００５２】
患者にエステル化シサプリドの有効量を提供するために、いかなる適当な投与経路も用いることができる。例えば、経口、直腸内、非経口(皮下、筋肉内、静脈内)、経皮、および類似の投与形態を用いることができる。剤形には錠剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル、パッチ、および類似のものが含まれる。
【００５３】
本発明の一つの態様は、哺乳動物の胃食道逆流性疾患を治療する一方で、シサプリドの投与に関連する合併有害作用を実質的に低減する方法であって、そのような治療を必要とするヒトに、エステル化シサプリドまたはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む方法を提供する。好ましい態様は、ヒトの胃食道逆流性疾患の治療である。
【００５４】
本発明のもう一つの態様は、胃食道逆流性疾患を患っているヒトを治療するための組成物であって、エステル化シサプリドまたはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を含む組成物を提供する。
【００５５】
本発明のさらにもう一つの態様は、哺乳動物の抗嘔吐作用を誘発する一方で、シサプリドの投与に関連する有害作用を実質的に低減する方法であって、そのような抗嘔吐治療を必要とする哺乳動物に、エステル化シサプリドまたはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む方法を提供する。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【００５６】
別の態様において、本発明は、抗嘔吐治療を必要とする哺乳動物を治療するための抗嘔吐組成物であって、エステル化シサプリドまたはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を含む組成物を含む。
【００５７】
本発明のさらなる局面は、哺乳動物の胃腸の運動機能障害が原因の状態を治療する方法であって、胃腸運動機能障害の治療を必要とする哺乳動物に、エステル化シサプリドまたはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む方法を含む。胃腸運動機能障害が原因の状態は、消化不良、胃不全麻痺、便秘、術後腸閉塞、および腸偽閉塞を含むが、これらに限定されることはない。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【００５８】
シサプリドが中枢神経系に進入し、5HT4受容体に結合するという知見は、シサプリドが中枢仲介性の作用を有する可能性を示している。シサプリドは5HT4受容体の強力なリガンドであり、これらの受容体は中枢神経系のいくつかの領域に局在している。セロトニン作動系の調節は様々な行動作用を有している。したがって、本発明の化合物は以下の状態の治療において用いることができる：1)アルツハイマー病を含むが、これに限定されることはない、認知障害；2)分裂病、躁病、強迫性障害、および精神活性物質使用障害を含むが、これらに限定されることはない、行動障害；3)うつ病および不安を含むが、これらに限定されることはない、気分障害；ならびに4)本態性高血圧および睡眠障害を含むが、これらに限定されることはない、自律神経性機能の制御障害。
【００５９】
したがって、本発明は、哺乳動物の認知、行動、気分、または自律神経性機能制御障害を治療する方法であって、エステル化シサプリドまたはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む方法も提供する。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【００６０】
「薬学的に許容される塩」または「その薬学的に許容される塩」という用語は、無機酸および塩基ならびに有機酸および塩基を含む薬学的に許容される非毒性の酸または塩基から調製される塩を意味する。本発明の化合物は塩基性であるため、塩は薬学的に許容される非毒性の酸から調製することができる。本発明の化合物のための適当な薬学的に許容される酸付加塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシレート)、安息香酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、エテンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、粘液酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、および類似のものが含まれる。好ましい酸付加塩は塩化物および硫酸塩である。最も好ましい態様において、エステル化シサプリド類似体は遊離塩基として投与される。
【００６１】
「治療上有効な量」という用語は、1)逆流疾患を軽減するのに十分な量、2)悪心および嘔吐を軽減するのに十分な量、または3)胃腸運動機能障害が原因の状態を軽減するのに十分な量を意味する。エステル化シサプリドの治療上有効な量は、前述の投与量および投与頻度計画に含まれる。
【００６２】
「哺乳動物」とは、例えば、マウス、ラット、ブタ、ウマ、ウサギ、ヤギ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、またはヒトでありうる。好ましい態様において、哺乳動物はヒトである。
【００６３】
「一人(匹)または複数の個体」という用語は、本発明の化合物が投与される単一の哺乳動物と定義される。哺乳動物は、齧歯類、例えばマウスもしくはラット、ブタ、ウマ、ウサギ、ヤギ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、またはヒトでありうる。好ましい態様において、哺乳動物はヒトである。
【００６４】
「エステル化シサプリド」という用語は、本発明の治療化合物であって、これらの化合物の治療上の利益を提供する能力を損なうことはないが、これらの化合物の加水分解酵素、特に血清および／または細胞質ゾルエステラーゼによる分解に対する感受性を高め、かつチトクロムP-450薬物解毒系とシサプリド化合物との相互作用を低減するエステル基を含む化合物を意味する。エステル化シサプリド化合物のエステラーゼ仲介性代謝は、シサプリド代謝におけるチトクロムP-450薬物解毒系の役割を低減し、シサプリドによって引き起こされる有害作用を低減または除去する。
【００６５】
「有害作用」という用語は、下痢、腹部痙攣および腹部鈍痛；疲労；頭痛；収縮期圧上昇；死亡；心室頻脈；心室細動；トルサード・ド・ポワント；QT延長；心拍数上昇；神経およびCNS障害；ならびにシサプリドとジゴキシン、ジアゼパム、エタノール、アセノクマロール、シメチジン、ラニチジン、パラセタモール、およびプロプラノロールなどの同時に投与された他の薬物との相互作用を含むが、これらに限定されることはない。
【００６６】
本明細書における「胃食道逆流性疾患」という用語は、胃内容物の食道への後方流動を引き起こす状態の発生率および症状を意味する。
【００６７】
本明細書における「抗嘔吐作用を誘発すること」および「抗嘔吐療法」という用語は、自発的または催吐性化学療法もしくは放射線療法に関連して誘発される悪心および嘔吐の症状の軽減を提供すること、あるいはこれを予防することを意味する。
【００６８】
本明細書における「胃腸運動機能障害が原因の状態を治療すること」という用語は、消化不良、胃不全麻痺、便秘、術後腸閉塞、および腸偽閉塞を含むが、これらに限定されることはない、この障害に関連する症状および状態を治療することを意味する。
【００６９】
本明細書における「運動促進」という用語は、胃腸管における蠕動と、したがって胃腸管を通過する運動の促進を意味する。
【００７０】
本明細書における「消化不良」という用語は、原発性胃腸機能障害の症状として、または虫垂炎、胆嚢障害、もしくは栄養不良などの他の障害による合併症として起こりうる消化の力または機能の障害によって特徴付けられる状態を意味する。
【００７１】
本明細書における「胃不全麻痺」という用語は、胃内の運動異常によって、または糖尿病、進行性全身硬化症、神経性食欲不振もしくは筋緊張性ジストロフィなどの疾患の合併症として生じる胃の麻痺を意味する。
【００７２】
本明細書における「便秘」という用語は、腸の筋緊張の欠如または腸痙性などの状態から生じる排便の頻度低下または困難によって特徴付けられる状態を意味する。
【００７３】
本明細書における「術後腸閉塞」という用語は、手術後の筋緊張崩壊による腸内の閉塞を意味する。
【００７４】
本明細書における「腸偽閉塞」という用語は、便秘、疝痛、および嘔吐によって特徴付けられるが、物理的閉塞の証拠はない状態を意味する。
【００７５】
本明細書において言及または引用されるすべての特許、特許出願、仮出願、および出版物は、本明細書の明確な教示と矛盾しない程度に、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【００７６】
下記は、本発明を実施するための方法を例示する実施例である。本実施例は限定的なものと考えられるべきではない。特に記載がない限り、すべてのパーセンテージは重量によるもので、すべての溶媒混合比率は体積によるものである。
【００７７】
実施例1-本発明の具体的化合物の合成
本発明の好ましい化合物は、ピペリジン環の3および4位の置換基がシス配置を有し、R1がメトキシ、R2が水素であり、ベンズアミド環の2、4、および5位でそれぞれR4がメトキシ、R5がアミノ、R6がクロロである、式(Ib)を有する。特に好ましい化合物において、Lは、n=2、m=0、Xが直接結合であり、かつYが水素、メチル、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、または4-フルオロフェニルである、式(II)を有する。これらの好ましい化合物への共通中間体は、下記に記載の化合物９である。
【００７８】
合成は下記のとおり、より詳細に記載することができる。
【００７９】
1-カルボエトキシ-4-ピペリドン１をジクロロメタンなどの不活性溶媒中で臭素と反応させて、1-カルボエトキシ-3-ブロモ-4-ピペリドン２を高収率で得る。ブロモ化合物2をメタノール中でナトリウムメトキシドと反応させて、1-カルボエトキシ-3-ヒドロキシ-4，4-ジメトキシピペリジン３を得、これを次いでジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウム存在下でヨードメタンによりアルキル化して、対応する3-メトキシ類似体４とする。ケタール4を1％硫酸中、室温で撹拌することにより加水分解して、1-カルボエトキシ-3-メトキシ-4-ピペリドン５を得る。次いで、５を水素ガスと、10％Pd／Cおよび少量のチオフェン存在下、ベンジルアミンで還元的アルキル化することにより、シス配置のアミン６が容易に得られる。ベンジル部分をチオフェンを加えずにPd／Cでさらに水素化分解することにより、1級アミン７を得る。化合物７を次いでジクロロメタン中、DCCおよびジメチルアミノピリジン存在下、市販の4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ安息香酸と反応させて、ベンズアミド８を得る。次いで、化合物８をエタノール／水中で水酸化カリウムにより加水分解して、中間体９を得る。
【００８０】
中間体９を、ジエチルアミンなどの塩基存在下でアクリル酸またはそのエステルと反応させて、最終化合物１１を得る(下図参照)。
0004584534.tif 000011
【００８１】
例えば、塩化アクリロイルおよび4-フルオロフェノールを、ジクロロメタン中、トリエチルアミン存在下で反応させて、アクリル酸4-フルオロフェニル１０(R=4-フルオロフェニル)を得る。次いで、化合物１０を９のエタノールおよびジエチルアミン溶液に加え、通常の後処理後に１１(R=4-フルオロフェニル)を得る。
【００８２】
実施例2-その他の合成プロトコル
前述の一般合成法に加えて、下記の方法も用いることができる。
【００８３】
Xが酸素であり、R1がメトキシである、式(I)の化合物を、式(VIII)の化合物を低級アルカノール溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムで還元し、続いて、得られたアルコール(X)をジアルキルカルボジイミドなどのカップリング試薬存在下、式(V)の置換安息香酸とカップリングさせることにより、調製することができる。
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【００８４】
LがCH2CHMeCOORである式Iの化合物は、アミン中間体IXをメタクリル酸またはそのエステルと、選択的にトリトンBまたはトリエチルアミンなどの塩基存在下で反応させることにより、調製することができる。
【００８５】
LがCH2CMe2COORである式Iの化合物を、カトリツキー(Katritzky)ら、Synthesis (1989)、747に従い、アミン中間体IXのベンゾトリアゾリルメチル誘導体を亜鉛および塩化トリメチルシリル存在下、2-ブロモイソ酪酸エステルと反応させることにより、調製することができる。
【００８６】
LがCH2COORである式Iの化合物を、中間体IXをテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基存在下、ブロモ酢酸またはそのエステルでアルキル化することにより調製する。
【００８７】
Lが(CH2)3COORである式Iの化合物を、中間体IXをテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基存在下、4-ブロモ酪酸またはそのエステルでアルキル化することにより調製することができる。
【００８８】
実施例3-その他の合成法
3-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-プロピオン酸
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4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-N-(3-メトキシ-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(1g、3.2mmol)およびアクリル酸(241uL)のジクロロメタン(50ml)溶液を、窒素雰囲気下で6時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を熱酢酸エチルでスラリー化し、室温でろ過して生成物(1.15g)を白色固体で得た。
【００８９】
アクリル酸の代わりにメタクリル酸を用いることにより、下記の化合物を得た。
3-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-2-メチル-プロピオン酸
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【００９０】
実施例4-その他の合成法
3-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-プロピオン酸メチルエステル
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3-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-プロピオン酸(640mg)のメタノール(20ml)溶液を、硫酸(1ml)で処理し、アルゴン雰囲気下で3時間加熱還流させた。混合物を炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、粗エステル(600mg)をオイルで得た。メタノール／酢酸エチルで粉砕して結晶性固体を得た。
【００９１】
下記の化合物を同様に調製することができる。
3-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-プロピオン酸エチルエステル
3-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-プロピオン酸イソプロピルエステル
3-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-プロピオン酸2-メトキシ-エチルエステル
3-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-プロピオン酸シクロヘキシルエステル
3-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル
3-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-2-メチル-プロピオン酸イソプロピルエステル
3-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-2-メチル-プロピオン酸2-メトキシ-エチルエステル
3-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-2-メチル-プロピオン酸シクロヘキシルエステル
【００９２】
実施例5-その他の合成法
[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-酢酸メチルエステル
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DMF(10ml)中、ノルシサプリド(313mg)および炭酸カリウム(276mg)を含む混合物を、ブロモ-酢酸メチルエステル(153mg)で処理した。反応混合物を室温で8時間撹拌した。水ジクロロメタンによる抽出処理に続いて、フラッシュクロマトグラフィを行い、生成物(455mg)を得た。
【００９３】
下記の化合物を同様に調製することができる。
[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-酢酸フェニルエステル
[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-酢酸4-フルオロ-ベンジルエステル
【００９４】
実施例6-その他の合成法
4-[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-酪酸エチルエステル
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DMF(10ml)中、ノルシサプリド(313mg)、炭酸カリウム(276mg)、およびヨウ化ナトリウム(一つまみ)を含む混合物を、4-ブロモ-酪酸エチルエステル(195mg)で処理した。反応混合物を室温で14時間撹拌した。水／ジクロロメタンによる抽出処理に続いて、フラッシュクロマトグラフィを行い、生成物(230mg)を得た。
【００９５】
下記の化合物を同様に調製することができる。
[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-酪酸フェニルエステル
[4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル]-酪酸4-フルオロ-ベンジルエステル
【００９６】
実施例7-活性アッセイ法
体重270±25gで、CO2に過剰に曝露することにより屠殺した、ウィスター雄または雌ラットから得た食道の一区分を用いる。組織を、クレブス液(32℃でpH7.4)中に3μMインドメタシンおよび1μMケタンセリンを含む10mLの浴中、1gの張力下に置き、最大下緊張性等尺記録収縮をカルバコール(1μM)により誘導した。5分以内に、対照の0.3μMセロトニン(5HT)反応と比較して50パーセント以上(≧50％)の試験物質(30μM)誘導性弛緩が認められれば、受容体アゴニスト活性の可能性が示される。
【００９７】
有意なアゴニスト活性が全く見られない試験物質濃度で、セロトニン誘導性弛緩反応を50パーセント以上(≧50％)低下させる能力があれば、受容体アンタゴニスト活性が示される。
【００９８】
本明細書に記載の実施例および態様は例示のためのものにすぎず、当業者にはこれに照らして様々な改変または変更が示唆されることになり、これらは本出願の精神および範囲、ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれることが理解されるべきである。さらに、本明細書において言及または引用されるすべての特許、特許出願、仮出願、および出版物は、本明細書の明確な開示と矛盾しない程度に、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。