(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学構造式Ｉで表される選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）化合物の作成方法であって、
【化１】
0004603528.tif 000056
ただし、Ｘは、Ｏであり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨＣＯＣＨ３又はＮＨＣＯＲであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３又はＳｎ（Ｒ）３であり、
Ｑは、アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、Ｓｎ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、又はＳＲである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなる。
【化２】
0004603528.tif 000057
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、ハロゲン、アルケニル又はＯＨであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ２ＣＦ３である。
化学構造式ＩＩのアミドを化学構造式ＩＩＩの化合物に結合させて前記化学構造式Ｉの化合物をアルコール溶液中に作成するステップと、
【化３】
0004603528.tif 000058
ただし、Ｚ、Ｙ、Ｒ１及びＴは、上記で定義した通りであり、Ｌは、脱離基である。
【化４】
0004603528.tif 000059
ただし、Ｑ及びＸは、上記で定義した通りである。
前記アルコール溶液に水を加えることにより前記化学構造式Ｉの化合物を結晶化させるステップとを含む方法。
【請求項２】
前記アルコールがエタノールであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
結晶化された化合物をろ過により集めるステップを含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＴがＯＨであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１がＣＨ３であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ＺがＮＯ２であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ＺがＣＮであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ＹがＣＦ３であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ＱがＮＨＣＯＣＨ３であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
ＱがＦであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
Ｑがパラ位置にあることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
Ｚがパラ位置にあることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｙがメタ位置にあることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１に記載のＳＡＲＭ化合物の作成方法であって、
前記ＳＡＲＭ化合物が化学構造式ＩＶで表されることを特徴とする方法。
【化５】
0004603528.tif 000060
ただし、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＱは、上記で定義した通りである。
【請求項１５】
請求項１に記載のＳＡＲＭ化合物の作成方法であって、
前記ＳＡＲＭ化合物が化学構造式（１）で表されることを特徴とする方法。
【化６】
0004603528.tif 000061
【請求項１６】
請求項１に記載のＳＡＲＭ化合物の作成方法であって、
前記ＳＡＲＭ化合物が化学構造式（２）で表されることを特徴とする方法。
【化７】
0004603528.tif 000062
【請求項１７】
請求項１に記載のＳＡＲＭ化合物の作成方法であって、
前記ＳＡＲＭ化合物が化学構造式（３）で表されることを特徴とする方法。
【化８】
0004603528.tif 000063
【請求項１８】
請求項１に記載のＳＡＲＭ化合物の作成方法であって、
前記ＳＡＲＭ化合物が化学構造式（４）で表されることを特徴とする方法。
【化９】
0004603528.tif 000064
【請求項１９】
前記結合ステップが塩基の存在下で行われることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記脱離基ＬがＢｒであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記化学構造式ＩＩのアミドは、
（ａ）化学構造式ＩＸの環式化合物を化学構造式ＶＩＩＩの化合物に変換し、
【化１０】
0004603528.tif 000065
化学構造式ＩＸ：ただし、Ｒ１は、上記で定義した通りであり、Ｌは脱離基であり、Ｔ１は、Ｏ又はＮＨである。
化学構造式ＶＩＩＩ：ただし、Ｌ及びＲ１は、上記で定義した通りであり、Ｔ２は、ＯＨ又はＮＨ２である。
（ｂ）カップリング剤の存在下で、化学構造式ＶＩＩのアミンを化学構造式ＶＩＩＩのカルボン酸と反応させて化学構造式ＩＩＡのアミドを作成し、
【化１１】
0004603528.tif 000066
ただし、Ｚ及びＹは、上記で定義した通りである。
【化１２】
0004603528.tif 000067
（ｃ）随意的にＴ２をＴに変換する（Ｔは上記で定義した通りである）
ことにより作成されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記ステップ（ａ）がＨＢｒの存在下で行われることを特徴とする請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＳＡＲＭ化合物は、請求項１の前記化学構造式Ｉにより表され、インビボでの、アンドロゲン受容体に対する非ステロイド性リガンドとしてのアンドロゲン活性及びタンパク同化作用を有することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
化学構造式Ｉで表される選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）化合物の作成方法であって、
【化１３】
0004603528.tif 000068
ただし、Ｘは、Ｏであり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨＣＯＣＨ３又はＮＨＣＯＲであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３又はＳｎ（Ｒ）３であり、
Ｑは、アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、Ｓｎ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、又はＳＲである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなる。
【化１４】
0004603528.tif 000069
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、ハロゲン、アルケニル又はＯＨであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ２ＣＦ３である。
（ａ）化学構造式ＩＸの環式化合物を化学構造式ＶＩＩＩの化合物に変換するステップと、
【化１５】
0004603528.tif 000070
化学構造式ＩＸ：ただし、Ｒ１は、上記で定義した通りであり、Ｌは脱離基であり、Ｔ１は、Ｏ又はＮＨである。
化学構造式ＶＩＩＩ：ただし、Ｌ及びＲ１は、上記で定義した通りであり、Ｔ２は、ＯＨ又はＮＨ２である。
（ｂ）カップリング剤の存在下で、化学構造式ＶＩＩのアミンと化学構造式ＶＩＩＩのカルボン酸とを反応させて化学構造式ＩＩＡのアミドを作成するステップと、
【化１６】
0004603528.tif 000071
ただし、Ｚ及びＹは、上記で定義した通りである。
【化１７】
0004603528.tif 000072
ただし、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｔ２及びＬは上記で定義した通りである。
（ｃ）随意的にＴ２をＴに変換して化学構造式ＩＩの化合物を生成するステップと、
【化１８】
0004603528.tif 000073
ただし、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｔ及びＬは上記で定義した通りである。
（ｄ）化学構造式ＩＩのアミドを化学構造式ＩＩＩの化合物に結合させて化学構造式Ｉの前記化合物をアルコール溶液中に作成するステップと、
【化１９】
0004603528.tif 000074
ただし、Ｑ及びＸは上記で定義した通りである。
（ｅ）前記アルコール溶液に水を加えることにより前記化学構造式Ｉの化合物を結晶化するステップとを含む方法。
【請求項２５】
結晶化された化合物をろ過により集めるステップを含むことを特徴とする請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
ＴがＯＨであることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ１がＣＨ３であることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
ＺがＮＯ２であることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
ＺがＣＮであることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
ＹがＣＦ３であることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項３１】
ＱがＮＨＣＯＣＨ３であることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項３２】
ＱがＦであることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項３３】
Ｑがパラ位置にあることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項３４】
Ｚがパラ位置にあることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項３５】
Ｙがメタ位置にあることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項３６】
請求項２４に記載のＳＡＲＭ化合物の作成方法であって、
前記ＳＡＲＭ化合物は、化学構造式ＩＶで表されることを特徴とする方法。
【化２０】
0004603528.tif 000075
ただし、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＱは、上記で定義した通りである。
【請求項３７】
請求項２４に記載のＳＡＲＭ化合物の作成方法であって、
前記ＳＡＲＭ化合物は、化学構造式（１）で表されることを特徴とする方法。
【化２１】
0004603528.tif 000076
【請求項３８】
請求項２４に記載のＳＡＲＭ化合物の作成方法であって、
前記ＳＡＲＭ化合物は、化学構造式（２）で表されることを特徴とする方法。
【化２２】
0004603528.tif 000077
【請求項３９】
請求項２４に記載のＳＡＲＭ化合物の作成方法であって、
前記ＳＡＲＭ化合物は、化学構造式（３）で表されることを特徴とする方法。
【化２３】
0004603528.tif 000078
【請求項４０】
請求項２４に記載のＳＡＲＭ化合物の作成方法であって、
前記ＳＡＲＭ化合物は、化学構造式（４）で表されることを特徴とする方法。
【化２４】
0004603528.tif 000079
【請求項４１】
前記結合ステップ（ｄ）が塩基の存在下で行われることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項４２】
前記脱離基ＬがＢｒであることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項４３】
前記ステップ（ａ）がＨＢｒの存在下で行われることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項４４】
前記ＳＡＲＭ化合物は、請求項２４の前記化学構造式Ｉにより表され、インビボでの、アンドロゲン受容体に対する非ステロイド性リガンドとしてのアンドロゲン活性及びタンパク同化作用を有することを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンドロゲン受容体（androgen receptor：AR）に対する非ステロイド性リガンドとしてのアンドロゲン活性及びタンパク同化作用を示す新規なアンドロゲン受容体標的物質（androgen receptor targeting agent：ARTA）を生成するための合成方法に関する。前記物質（ＡＲＴＡ）は、次の（ａ）〜（ｋ）に有用な選択的アンドロゲン受容体調節剤（selective androgen receptor modulator：SARM）化合物の新しいサブクラスを定義する。（ａ）男性の避妊。（ｂ）様々なホルモンに関連する病気（例えば、高齢男性におけるアンドロゲン減少（Androgen Decline in Aging Male：ADAM）に関連する病気）の治療。前記ＡＤＡＭに関連する病気としては、例えば、けん怠感、うつ病、性欲減退、性的不全、勃起不全、性腺機能低下症、骨粗鬆症、脱毛症、貧血、肥満、筋肉減少症、骨減少症、及び気分・認識力の変調がある。（ｃ）女性におけるアンドロゲン減少（Androgen Decline in Female：ADIF）に関連する病気の治療。ＡＤＩＦに関連する病気としては、例えば、性的不全、性欲減退、性腺機能低下症、筋肉減少症、骨減少症、骨粗鬆症、気分・認識力の変調、うつ病、貧血、脱毛症、肥満、及び子宮内膜症がある。（ｄ）慢性筋萎縮症の治療及び／又は予防。（ｅ）前立腺癌の発病率の減少、前立腺癌の停止、又は前立腺癌の退行させる。（ｆ）経口アンドロゲン補充。（ｇ）ドライアイの治療及び／又は予防。（ｈ）良性前立腺肥大症（benign prostate hypertrophy：BPH）の治療及び／又は予防。（ｉ）癌細胞のアポトーシスの誘発。（ｊ）女性生殖器の癌（例えば、乳ガン、子宮癌、及び卵巣癌）の治療及び／又は予防。（ｋ）他の臨床治療及び／又は診断分野。
【背景技術】
【０００２】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、その内因性アンドロゲンとの活性を介して男性の性的発育及び機能の誘導を仲立ちする、リガンドが活性化された転写調節タンパク質である。アンドロゲンは、一般に、男性ホルモンとして知られている。男性ホルモンは、体内で睾丸及び副腎の皮質により生成される、又は実験室で合成されるステロイドである。アンドロゲン性ステロイドは、男性の性的特徴（例えば、筋肉や骨量）の発育及び維持、前立腺の成長、精子形成、及び男性の髪状態などの、多数の生理学的過程において重要な役割を果たす（Matsumoto, Endocrinol. Met. Gun. N. Am. 23: 857-75, 1994）。前記した内因性のステロイド性アンドロゲンとしては、テストステロンやジヒドロテストステロン（dihydrotestosterone：DHT）がある。テストステロンは、睾丸から分泌される主要なステロイドである。また、テストステロンは、男性の血漿中に含まれている主要な循環アンドロゲンである。テストステロンは、多くの末梢組織で、５αレダクターゼによってＤＨＴに変換される。したがって、ＤＨＴは、ほとんどのアンドロゲン作用において、細胞内媒介物としての機能を果たすと考えられている（Zhou, et al., Molec. Endocrinol. 9: 208-18, 1995）。他のステロイド性アンドロゲンとしては、テストステロンのエステル類（例えば、シピオネート、プロピオン酸、フェニルプロピオン酸、シクロペンチルプロピオネート、イソカルポレート（isocarporate）、エナント酸、及びデカン酸エステル）や、他の合成アンドロゲンがある。前記合成アンドロゲンとしては、例えば、７−メチル−ノルテストステロン（7-Methyl-Nortestosterone：MENT）や、その酢酸エステルなどがある（Sundaram et al., "7 Alpha-Methyl-Nortestosterone(MENT): The Optimal Androgen For Male Contraception," Ann. Med., 25:199-205, 1993, "Sundaram"）。ＡＲは男性の性的発育及び機能に関与しているので、ＡＲは効果的な男性避妊や他のホルモン補充療法の目的に有望である。
【０００３】
世界的な人口増加に伴って家族計画に対する社会意識が高まったことにより、避妊についての多くの調査が行われた。どのような場合でも、避妊は難しい問題である。それは、文化的及び社会的不名誉、宗教的な意味合い、そして、間違いなく、重大な健康上の懸念を伴っている。こうした状況は、この問題を男性避妊について焦点を当てた場合は、とても深刻である。適切な避妊具を利用できるのにもかかわらず、従来、社会は、避妊の決断とその結果についての責任は女性にあると見なしていた。また、性病への関心は、安全で責任のある性癖を向上させる必要性を、男性により強く意識させるようになったが、女性は依然として頻繁に避妊具の選択の矢面に立たされている。女性は、スポンジやペッサリー（diaphragm）などの一時的な機械的器具から、殺精子剤などの化学的器具まで、多くの選択肢を有している。また、女性は、例えば避妊リング（intrauterine device：IUD）や子宮頚管キャップなどの物理的器具という、より長持ちする選択肢を有している。同様に、女性は、経口避妊薬や皮下植込錠などの化学的処置という、より長持ちする選択肢を有している。しかしながら、今日まで、男性が利用できる選択肢は、コンドームとパイプカットだけであった。コンドームの使用は、性的感度の減少、性的な自然さの障害、及び破損や誤用により妊娠する可能性が高いことにより、多くの男性にとって好まれてはいない。パイプカットもまた好まれてはいない。もし、男性がより便利な避妊方法を利用できれば、特に、準備が不要で、性行為の直前に作用し、長時間持つ方法があれば、そのような方法は男性が避妊に対してより多くの責任を取るようになる可能性を著しく増大させるであろう。
【０００４】
この点について、男性ステロイド（例えば、テストステロン及びその派生物）の投与は、それらの化合物のゴナドトロピン抑制とアンドロゲン代用特性との組み合わせにより、特に有望である（Steinberger et al., "Effect of Chronic Administration of Testosterone Enanthate on Sperm Production and Plasma Testosterone, Follicle Stimulating Hormone, and Luteinizing Hormone Levels: A Preliminary Evaluation of a Possible Male Contraceptive, " Fertility and Sterility 28: 1320-28, 1977）。大量のテストステロンの長期投与は、精子増殖を完全に止める（無精子症）、又は精子増殖をとても低いレベルまで減少させる（精子減少）。不妊症を実現するために、ある程度の精子形成の抑制が必要であるということは、正確には知られていない。また、世界保健機関（World Health Organization：WHO）による最近の報告では、週１回のテストステロン・エナント酸の筋肉注射は、無精子又は重度の精子減少（例えば、精子は３百万個／ｍｌ未満となる）をもたらし、治療を受けた男性の９８％が不妊症となることが分っている（World Health Organization Task Force on Methods And Regulation of Male Fertility, "Contraceptive Efficacy of Testosterone-Induced Azoospermia and Oligospermia in Normal Men, " Fertility and Sterility 65: 21-29, 1996）。
【０００５】
筋肉注射後にゆっくりと吸収されて男性ホルモン作用を強める、様々な種類のテストステロン・エステルが開発されている。テストステロン・エナント酸は、それらのエステルの中で最も幅広く使用されている。テストステロン・エナント酸は、男性避妊用のホルモン剤を実現するという点で有益である。しかし、週１回の注射が必要であることや、筋肉注射の直後にテストステロンのピーク水準が生理的環境を超えることなどのいくつかの欠点を含んでいる（Wu, "Effects of Testosterone Enanthate in Normal Men: Experience From a Multicenter Contraceptive Efficacy Study," Fertility and Sterility 65: 626-36, 1996）。
【０００６】
ＡＲと結合し、アンドロゲン（例えば、テストステロン・エナント酸）又は抗アンドロゲン（例えば、酢酸シプロテロン）としての機能を果たすステロイド性のリガンドは、長年知られており臨床的に使用されている（Wu 1988）。また、非ステロイド系の抗アンドロゲンはホルモン依存性前立腺癌の臨床に用いられるが、非ステロイド系のアンドロゲンは報告されていない。そのため、男性の避妊及びホルモン補充におけるアンドロゲンの有用性に関する研究は、もっぱらステロイド系合成物に集中している。
【０００７】
前立腺癌は、アメリカ合衆国の男性に最も頻繁に発生する癌の１つであり、毎年、数十万人もの新しい患者が診断されている。残念なことに、新しく診断された患者の６０％以上が病理的に進行しており、不治であり予後は思わしくないことが分っている。この問題に対する１つの方法は、検診によって前立腺癌を早期に発見し、それによって進行性の前立腺癌患者の数を減少させることである。また、他の方法は、前立腺癌を予防する薬剤を開発することである。５０歳以上の全男性の３分の１は、生命にかかわる臨床的な前立腺癌の形態を活性化させる潜在性の前立腺癌を有している。潜在性の前立腺腫瘍の発生頻度は、５０代（５．３〜１４％）から９０代（４０〜８０％）までの間で、１０年間毎に大幅に増加することが知られている。全ての文化、民族及び人種の間で潜在性の前立腺癌を有している人が同じように増えているが、臨床的に悪性な癌の発生頻度は著しく異なっている。これは、潜在性の前立腺癌を活性化させる上で、環境の要因が重要な役割を果たしていることを示唆している。したがって、前立腺癌の治療方法及び予防方法の開発は、前立腺癌について医学的及び経済的に大きな全体的な影響を与えるであろう。
【０００８】
“前立腺肥大症（benign prostatic hyperplasia：BPH）”という用語は、良性の前立腺肥大を意味する。ＢＰＨは、どの臓器に見られる最も一般的な良性の増殖異常であり、成人男性における病的状態の主たる原因である。ＢＰＨは、５０歳の男性の７５％以上に発生し、９０歳代迄には有病率は８８％にも達する。ＢＰＨは、しばしば、前立腺を横切る尿道（尿道前立腺部）の一部を段階的に圧迫する。このことにより、膀胱が完全に空にならないので、患者は頻繁に尿意を覚える。また、尿流が妨げられるので、排尿が制御不能になったり（所望時に排尿開始することが困難になる）、残留尿による失禁の防止が困難になったりする。また、溢流性の尿失禁は、尿路閉塞と排尿の失敗をもたらす。
【０００９】
骨粗鬆症は全身性の骨疾患であり、骨量が減少し骨組織が劣化するという特徴がある。そのため、骨の脆弱性が増し、骨折しやすくなる。アメリカ合衆国では、この病気は、毎年、２５００万人以上の人々に影響を与えており、１３００万人以上の人々に害を与えている（毎年、５０万人が背骨を骨折し、２５万人が股関節を骨折し、２４万人が手首を骨折している）。股関節の骨折は骨粗鬆症の最も深刻な結果であり、毎年、患者の５〜２０％は死亡し、生存者の５０％以上が再起不能となっている。高齢者は、骨粗鬆症となる危険が最も高い。そのため、この問題は高齢化社会が進むにつれて著しく増加すると予測される。世界中での骨折の発生率は、次の６０年間で３倍になると予測されている。そして、ある調査では、２０５０年には世界中で４５００万人の股関節骨折が起こると推測している。
【００１０】
女性は、男性よりも骨粗鬆症となる危険性が高い。女性は、閉経後の５年間で、骨量が急激に減少する。危険性を高める他の要因としては、喫煙、アルコールの過剰摂取、ほとんど運動しない生活習慣、及びカルシウム摂取の不足がある。また、骨粗鬆症は、男性にも高い頻度で発生する。男性の骨ミネラル濃度が年を取ると共に減少するということはよく知られている。ミネラル含有量及び濃度の減少は、骨強度の減少と相関しており、骨折しやすくなる。非再生組織での性ホルモンの多面発現効果の基礎をなす分子構造は、まだ理解され始めたばかりであるが、アンドロゲン及びエストロゲンの生理的濃度が、生涯を通じて骨の恒常性に対して重要な役割を果たすということは明らかである。したがって、アンドロゲン又はエストロゲンの欠乏が生じると、結果として骨再形成の割合が増加し、再吸収と形成のバランスが、骨量の全体的な損失の原因となる再吸収の方に傾く。男性では、壮年時における性ホルモンの自然的な減少は（アンドロゲンの末梢組織における芳香化から生じるエストロゲンと同様の低いレベルまで、アンドロゲンが減少する）、骨のもろさと関係がある。このことは、去勢された男性にも見られる。
【００１１】
アンドロゲン生成の進行性の減少が原因である高齢男性におけるアンドロゲンの減少（Androgen Decline In The Aging Male：ADAM）は、中年以降の男性によく見られる。この症候群は、アンドロゲン環境と相関関係にある身体的領域及び知的領域の変質に特徴があり、アンドロゲン環境の操作により修正することができる。ＡＤＡＭは、生化学的に、血清アンドロゲンの減少だけではなく、他のホルモン（例えば、成長ホルモン、メラトニン、及びデヒドロエピアンドロステロン）の減少を特徴とする。臨床的な徴候としては、けん怠感、うつ病、性欲減退、性的不全、勃起不全、性腺機能低下症、骨粗鬆症、脱毛症、肥満、筋肉減少症、骨減少症、貧血、及び気分・認識力の変調がある。
【００１２】
様々なホルモン関連の病気が原因である女性におけるアンドロゲンの欠乏（Androgen Deficiency In Female：ADIF）は、中年以降の女性によく見られる。この症候群は、性的不全、性欲減退、性腺機能低下症、筋肉減少症、骨減少症、骨粗鬆症、気分・認識力の変調、うつ病、貧血、脱毛症、肥満、及び子宮内膜症を特徴とする。また、他のホルモン関連の病気としては、女性生殖器の癌（例えば、乳ガン、子宮癌、及び卵巣癌）がある。
【００１３】
筋肉疲労は、進行性の筋量の減少、及び／又は進行性の筋肉の弱体化及び退化が原因で起こる。前記筋肉としては、運動を司る骨格筋又は随意筋、心拍制御を行う心筋、及び平滑筋がある。慢性の筋肉疲労は、進行性の筋量の減少、筋肉の弱体化及び退化を特徴とする慢性症状（長期に渡って持続する）である。筋肉疲労中に起こる筋量の減少は、筋肉タンパクを破壊又は分解するという性質を持っている。タンパク分解は、異常に高い率のタンパク質分解、異常に低い率のタンパク質合成、又はそれらの組み合わせにより起こる。タンパク質分解は、高度のタンパク質分解に起因する場合でも、低度のタンパク質合成に起因する場合でも、筋量の減少と筋肉疲労をもたらす。筋肉疲労は、慢性、神経性、遺伝性又は伝染性の、病状、疾病、疾患又は状態と関連している。それらの病状としては、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィーや、筋強直緊張性ジストロフィー）、筋萎縮（例えば、ポリオ後筋萎縮。Post-Polio Muscle Atrophy：PPMA）、悪液質（例えば、心臓悪液質や、エイズ悪液質及び癌悪液質）、栄養失調、ハンセン病、糖尿病、腎臓病、慢性閉塞性肺疾患（Chronic Obstructive Pulmonary Disease：COPD）、癌、末期腎不全、気腫、骨軟化症、ＨＩＶ感染、エイズ、及び心筋症がある。さらに、他の環境や状況が筋肉疲労と関係あり、筋肉疲労の原因となる。それらは、慢性的な腰痛、老化、中枢神経系の損傷、末梢神経の損傷、脊髄の損傷、化学的損傷、中枢神経系の傷害、末梢神経の傷害、脊髄の傷害、化学的傷害、熱傷、手足が固定化されたときに生じる廃用症、病気又は負傷のための長期間の入院、及びアルコール依存症などがある。筋肉疲労を治療しないまま放置すると、悲惨な健康状態となる。例えば、筋肉疲労の間に起こる変化は、健康状態を悪化させ個人の健康に害を及ぼす。その結果、感染症にかかりやすくなり、一般状態不良をもたらし、負傷しやすくなる。
【００１４】
次の（ａ）〜（ｋ）に有用な化合物を開発するために、基礎科学と臨床レベルの両方において新規で革新的なアプローチが緊急に必要とされている。（ａ）男性の避妊。（ｂ）様々なホルモンに関連する病気（例えば、高齢男性におけるアンドロゲン減少（Androgen Decline in Aging Male：ADAM）に関連する病気）の治療。前記ＡＤＡＭに関連する病気としては、例えば、けん怠感、うつ病、性欲減退、性的不全、勃起不全、性腺機能低下症、骨粗鬆症、脱毛症、貧血、肥満、筋肉減少症、骨減少症、及び気分・認識力の変調がある。（ｃ）女性におけるアンドロゲン減少（Androgen Decline in Female：ADIF）に関連する病気の治療。ＡＤＩＦに関連する病気としては、例えば、性的不全、性欲減退、性腺機能低下症、筋肉減少症、骨減少症、骨粗鬆症、気分・認識力の変調、うつ病、貧血、脱毛症、肥満、及び子宮内膜症がある。（ｄ）慢性筋萎縮症の治療及び／又は予防。（ｅ）前立腺癌の発病率の減少、前立腺癌の停止、又は前立腺癌の退行させる。（ｆ）経口アンドロゲン補充。（ｇ）ドライアイの治療及び／又は予防。（ｈ）良性前立腺肥大症（benign prostate hypertrophy：BPH）の治療及び／又は予防。（ｉ）癌細胞のアポトーシスの誘発。（ｊ）女性生殖器の癌（例えば、乳ガン、子宮癌、及び卵巣癌）の治療及び／又は予防。（ｋ）他の臨床治療及び／又は診断分野。
【００１５】
Tuckerらは、進行性の前立腺癌の治療に有用な非ステロイド性の抗アンドロゲンである、４´シアノ−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］］−２−ヒドロキシ−２−メチルー３´―（トリフルオロメチル）プロピオンアミド（ビカルタミド）の合成と分解について開示している（J.Med Chem(1988),31,885-887;954-959）。また。Tuckerは、Ｎ−（置換フェニル）−３−アルキルー、アリール、及びヘテロアリールスルホニル−２−２−ヒドロキシ−２−アルキル、及びハロアルキルプロパンアミド化合物、それらを生成方法、並びに悪性又は良性の前立腺疾患、又はアンドロゲン依存症の治療への有用性について開示している（米国特許第4,636,505号）。Kirkovskyらは、Ｂ芳香環の親電子基を支持するビカルタミド類似体である、キラル非ステロイド性親和性リガンドについて開示している（J.Med Chem(2000),43,581-590）。Millerらは、非ステロイド性アゴニスト化合物、その製法、及びそれの男性のホルモン治療及び前立腺癌治療への使用について開示している（米国特許第6,160,011号及び6,071,957号）。これらの文献は全て、チオ、スルホキシド、又はスルホン結合を有する非ステロイド性アゴニスト化合物の製法を開示している。また、これらの文献に開示された方法は、生成物を混合する１つ以上のステップを含むので、精製処置が必要となる。そのため、最終的には歩留まりが低くなるので、大規模な生成に適していない。
【００１６】
したがって、当該技術分野では、大規模な合成に使用することができ、高純度で歩留まり高く生成できる、非ステロイド性アゴニスト化合物の合成方法が求められている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
ある実施形態では、本発明は、アンドロゲン受容体に対する非ステロイド性リガンドとしてのアンドロゲン活性及びタンパク同化作用を示す新規なアンドロゲン受容体標的物質（androgen receptor targeting agent：ARTA）を生成するための合成方法に関する。前記物質（ＡＲＴＡ）は、次の（ａ）〜（ｋ）に有用な選択的アンドロゲン受容体調節剤（selective androgen receptor modulator：SARM）化合物の新しいサブクラスを定義する。（ａ）男性の避妊。（ｂ）様々なホルモンに関連する病気（例えば、高齢男性におけるアンドロゲン減少（Androgen Decline in Aging Male：ADAM）に関連する病気）の治療。前記ＡＤＡＭに関連する病気としては、例えば、けん怠感、うつ病、性欲減退、性的不全、勃起不全、性腺機能低下症、骨粗鬆症、脱毛症、貧血、肥満、筋肉減少症、骨減少症、及び気分・認識力の変調がある。（ｃ）女性におけるアンドロゲン減少（Androgen Decline in Female：ADIF）に関連する病気の治療。ＡＤＩＦに関連する病気としては、例えば、性的不全、性欲減退、性腺機能低下症、筋肉減少症、骨減少症、骨粗鬆症、気分・認識力の変調、うつ病、貧血、脱毛症、肥満、及び子宮内膜症がある。（ｄ）慢性筋萎縮症の治療及び／又は予防。（ｅ）前立腺癌の発病率の減少、前立腺癌の停止、又は前立腺癌の退行させる。（ｆ）経口アンドロゲン補充。（ｇ）ドライアイの治療及び／又は予防。（ｈ）良性前立腺肥大症（benign prostate hypertrophy：BPH）の治療及び／又は予防。（ｉ）癌細胞のアポトーシスの誘発。（ｊ）女性生殖器の癌（例えば、乳ガン、子宮癌、及び卵巣癌）の治療及び／又は予防。（ｋ）他の臨床治療及び／又は診断分野。
【００１８】
本発明に係る方法は、全てのステップで高純度の化合物を生成し、最終的には生産性を低くする複雑な精製手順を必要としないので、大規模な生成に適している。そのため、本発明は、工業的な大規模合成に使用可能であり、高純度の生成物を高い生産性で生成する、非ステロイド性アゴニスト化合物を合成する方法を提供する。
【００１９】
ある実施形態では、本発明は、化学構造式Ｉで表される選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）化合物の作成方法を提供する。
0004603528.tif 000002
【００２０】
ただし、Ｘは、Ｏ、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、又はＮＯであり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨＣＯＣＨ３又はＮＨＣＯＲであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＲ３又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、又はＳＲである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなる。
0004603528.tif 000003
【００２１】
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、ハロゲン、アルケニル又はＯＨであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ２ＣＦ３である。
【００２２】
この方法は、化学構造式ＩＩのアミドを化学構造式ＩＩＩの化合物に結合させて前記化学構造式Ｉの化合物を作成するステップと、
0004603528.tif 000004
【００２３】
ただし、Ｚ、Ｙ、Ｒ１及びＴは、上記で定義した通りであり、Ｌは、脱離基である。
0004603528.tif 000005
【００２４】
ただし、Ｑ及びＸは、上記で定義した通りである。
【００２５】
アルコール及び水の混合物を使用して前記化学構造式Ｉの化合物を精製するステップとを含んでいる。
【００２６】
ある実施形態では、前記結合ステップは、塩基の存在下で行われる。他の実施形態では、前記脱離基Ｌは、Ｂｒである。
【００２７】
ある実施形態では、前記アルコールは、エタノールである。他の実施形態では、前記精製ステップは、前記アルコール及び水の混合物から前記化学構造式Ｉの化合物を結晶化するステップを含んでいる。他の実施形態では、前記結晶化ステップは、前記化学構造式Ｉの化合物を結晶化させるために、化合物Ｉを含んでいるアルコール溶液と水を結合させるステップを含んでいる。他の実施形態では、結晶化された化合物をろ過により集めるステップを含んでいる。
【００２８】
ある実施形態では、前記化学構造式ＩＩのアミドは、
（ａ）化学構造式ＩＸの環式化合物を化学構造式ＶＩＩＩの化合物に変換し、
0004603528.tif 000006
【００２９】
化学構造式ＩＸ：ただし、Ｒ１は、上記で定義した通りであり、Ｌは脱離基であり、Ｔ１は、Ｏ又はＮＨである。
【００３０】
化学構造式ＶＩＩＩ：ただし、Ｌ及びＲ１は、上記で定義した通りであり、Ｔ２は、ＯＨ又はＮＨ２である。
（ｂ）カップリング剤の存在下で、化学構造式ＶＩＩのアミンを化学構造式ＶＩＩＩのカルボン酸と反応させて化学構造式ＩＩＡのアミドを作成し、
0004603528.tif 000007
【００３１】
ただし、Ｚ及びＹは、上記で定義した通りである。
0004603528.tif 000008
【００３２】
（ｃ）随意的にＴ２をＴに変換することにより作成される。
【００３３】
ある実施形態では、前記ステップ（ａ）は、ＨＢｒの存在下で行われる。
【００３４】
また、ある実施形態では、本発明は、化学構造式Ｉで表される選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）化合物の作成方法を提供する。
0004603528.tif 000009
【００３５】
ただし、Ｘは、Ｏ、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、又はＮＯであり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨＣＯＣＨ３又はＮＨＣＯＲであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＲ３又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、又はＳＲである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなる。
0004603528.tif 000010
【００３６】
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、ハロゲン、アルケニル又はＯＨであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ２ＣＦ３である。
【００３７】
この方法は、
（ａ）化学構造式ＩＸの環式化合物を化学構造式ＶＩＩＩの化合物に変換するステップと、
0004603528.tif 000011
【００３８】
化学構造式ＩＸ：ただし、Ｒ１は、上記で定義した通りであり、Ｌは脱離基であり、Ｔ１は、Ｏ又はＮＨである。
【００３９】
化学構造式ＶＩＩＩ：ただし、Ｌ及びＲ１は、上記で定義した通りであり、Ｔ２は、ＯＨ又はＮＨ２である。
（ｂ）カップリング剤の存在下で、化学構造式ＶＩＩのアミンと化学構造式ＶＩＩＩのカルボン酸とを反応させて化学構造式ＩＩＡのアミドを作成するステップと、
0004603528.tif 000012
【００４０】
ただし、Ｚ及びＹは、上記で定義した通りである。
0004603528.tif 000013
【００４１】
ただし、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｔ２及びＬは上記で定義した通りである。
（ｃ）随意的にＴ２をＴに変換して化学構造式ＩＩＡを生成するステップと、
0004603528.tif 000014
【００４２】
ただし、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｔ及びＬは上記で定義した通りである。
（ｄ）化学構造式ＩＩのアミドを化学構造式ＩＩＩの化合物に結合させて化学構造式Ｉの化合物を作成するステップと、
0004603528.tif 000015
【００４３】
ただし、Ｑ及びＸは上記で定義した通りである。
（ｅ）アルコール及び水の混合物を使用して前記化学構造式Ｉの化合物を精製するステップとを含んでいる。
【００４４】
ある実施形態では、本発明は、ＸがＯである化学構造式Ｉで表されるＳＡＲＭ化合物の作成方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、ＴがＯＨである化学構造式Ｉで表されるＳＡＲＭ化合物の作成方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、Ｒ１がＣＨ３である化学構造式Ｉで表されるＳＡＲＭ化合物の作成方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、ＺがＮＯ２である化学構造式Ｉで表されるＳＡＲＭ化合物の作成方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、ＺがＣＮである化学構造式Ｉで表されるＳＡＲＭ化合物の作成方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、ＹがＣＦ３である化学構造式Ｉで表されるＳＡＲＭ化合物の作成方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、ＱがＮＨＣＯＣＨ３である化学構造式Ｉで表されるＳＡＲＭ化合物の作成方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、ＱがＦである化学構造式Ｉで表されるＳＡＲＭ化合物の作成方法を提供する。
【００４５】
ある実施形態では、本発明は、化学構造式ＩＶで表されるＳＡＲＭ化合物の作成方法を提供する。
0004603528.tif 000016
【００４６】
ただし、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＱは、上記で定義した通りである。
【００４７】
ある実施形態では、本発明は、化学構造式（１）で表されるＳＡＲＭ化合物の作成方法を提供する。
0004603528.tif 000017
【００４８】
ある実施形態では、本発明は、化学構造式（２）で表されるＳＡＲＭ化合物の作成方法を提供する。
0004603528.tif 000018
【００４９】
ある実施形態では、本発明は、化学構造式（３）で表されるＳＡＲＭ化合物の作成方法を提供する。
0004603528.tif 000019
【００５０】
ある実施形態では、本発明は、化学構造式（４）で表されるＳＡＲＭ化合物の作成方法を提供する。
0004603528.tif 000020
【００５１】
他の実施形態では、前記方法は、前記ＳＡＲＭ化合物を、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、プロドラッグ、多形体、結晶、又はそれらの任意の組み合わせに変換するステップをさらに含んでいる。他の実施形態では、前記ＳＡＲＭ化合物は、インビボでの、アンドロゲン受容体に対する非ステロイド性リガンドとしてのアンドロゲン活性及びタンパク同化作用を有する。
【００５２】
新規である本発明に係る選択的アンドロゲン受容体調節剤化合物は、単独で使用しても医薬組成物として使用しても、次の（ａ）〜（ｋ）に有用である。（ａ）男性の避妊。（ｂ）様々なホルモンに関連する病気（例えば、高齢男性におけるアンドロゲン減少（Androgen Decline in Aging Male：ADAM）に関連する病気）の治療。前記ＡＤＡＭに関連する病気としては、例えば、けん怠感、うつ病、性欲減退、性的不全、勃起不全、性腺機能低下症、骨粗鬆症、脱毛症、貧血、肥満、筋肉減少症、骨減少症、及び気分・認識力の変調がある。（ｃ）女性におけるアンドロゲン減少（Androgen Decline in Female：ADIF）に関連する病気の治療。ＡＤＩＦに関連する病気としては、例えば、性的不全、性欲減退、性腺機能低下症、筋肉減少症、骨減少症、骨粗鬆症、気分・認識力の変調、うつ病、貧血、脱毛症、肥満、及び子宮内膜症がある。（ｄ）慢性筋萎縮症の治療及び／又は予防。（ｅ）前立腺癌の発病率の減少、前立腺癌の停止、又は前立腺癌の退行させる。（ｆ）経口アンドロゲン補充。（ｇ）ドライアイの治療及び／又は予防。（ｈ）良性前立腺肥大症（benign prostate hypertrophy：BPH）の治療及び／又は予防。（ｉ）癌細胞のアポトーシスの誘発。（ｊ）女性生殖器の癌（例えば、乳ガン、子宮癌、及び卵巣癌）の治療及び／又は予防。（ｋ）他の臨床治療及び／又は診断分野。
【００５３】
本発明に係る選択的アンドロゲン受容体調節剤化合物は、インビボにおいて、アンドロゲン受容体に対する非ステロイド性リガンドとしてのアンドロゲン活性及びタンパク同化作用を示すので、本発明に係るＳＡＲＭ化合物は、ステロイド性アンドロゲン治療の大幅な進歩を提供する。したがって、このＳＡＲＭ化合物は、アンドロゲン受容体に対する非ステロイド性リガンドとしてのアンドロゲン活性及びタンパク同化作用を有し、深刻な副作用、投与の不便さ、又はコストの高さなどの短所はなく、経口による生物学的利用能、他のステロイド受容体とは交差反応しない、及び生化学的半減期が長いという長所も有している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５４】
ある実施形態では、本発明は、アンドロゲン受容体に対する非ステロイド性リガンドとしてのアンドロゲン活性及びタンパク同化作用を示す新規なアンドロゲン受容体標的物質（androgen receptor targeting agent：ARTA）を生成するための合成方法を提供する。前記物質（ＡＲＴＡ）は、次の（ａ）〜（ｋ）に有用な選択的アンドロゲン受容体調節剤（selective androgen receptor modulator：SARM）化合物の新しいサブクラスを定義する。（ａ）男性の避妊。（ｂ）様々なホルモンに関連する病気（例えば、高齢男性におけるアンドロゲン減少（Androgen Decline in Aging Male：ADAM）に関連する病気）の治療。前記ＡＤＡＭに関連する病気としては、例えば、けん怠感、うつ病、性欲減退、性的不全、勃起不全、性腺機能低下症、骨粗鬆症、脱毛症、貧血、肥満、筋肉減少症、骨減少症、及び気分・認識力の変調がある。（ｃ）女性におけるアンドロゲン減少（Androgen Decline in Female：ADIF）に関連する病気の治療。ＡＤＩＦに関連する病気としては、例えば、性的不全、性欲減退、性腺機能低下症、筋肉減少症、骨減少症、骨粗鬆症、気分・認識力の変調、うつ病、貧血、脱毛症、肥満、及び子宮内膜症がある。（ｄ）慢性筋萎縮症の治療及び／又は予防。（ｅ）前立腺癌の発病率の減少、前立腺癌の停止、又は前立腺癌の退行させる。（ｆ）経口アンドロゲン補充。（ｇ）ドライアイの治療及び／又は予防。（ｈ）良性前立腺肥大症（benign prostate hypertrophy：BPH）の治療及び／又は予防。（ｉ）癌細胞のアポトーシスの誘発。（ｊ）女性生殖器の癌（例えば、乳ガン、子宮癌、及び卵巣癌）の治療及び／又は予防。（ｋ）他の臨床治療及び／又は診断分野。
【００５５】
同時係属米国出願第１０／２７７，１０８号では、出願者は、ＳＡＲＭ化合物の作成方法を開示している。前記方法では、ＳＡＲＭ化合物は、精製用場としてのヘキサンを用いて精製される。また一方、ヘキサンは２，５ヘキサンジオンへ急速に代謝されるが、神経毒性であることが知られている。したがって、合成後に残る残留溶媒はどれも、ＳＡＲＭ化合物の投与に望ましくない毒性を有する。
【００５６】
前記出願により、予期せぬことに、非毒性有機溶媒（例えば、エタノール及び水）の存在下で溶媒ＳＡＲＭ化合物を精製するステップ中は（例えば、エタノール及び水の混合物の再結晶により）、優れた結晶安定性の高純度の生成物が高収率で得られることが明らかにされておる。さらに、非毒性有機溶媒／水を使用して精製することは、安全で経済的である。また、ヘキサンなどの毒性有機溶媒の使用に起因する生物学的危害を避けることができる。ある実施形態では、非毒性有機溶媒はエタノールである。
【００５７】
したがって、ある実施形態では、本発明はここで説明するＳＡＲＭ化合物を作成するための合成方法を提供する。前記方法は、非毒性有機溶媒又は水を使用してＳＡＲＭ化合物を結晶化によって精製するステップを含んでいる。ある実施形態では、非毒性有機溶媒はエタノールである。特別な実施形態では、結晶化ステップは、ＳＡＲＭ化合物を含んでいるエタノール溶液を水と混合させるステップを含んでいる。他の実施形態では、この方法は、ろ過作用によりＳＡＲＭ化合物を収集するステップをさらに含んでいる。
【００５８】
本発明に係る方法は、全てのステップで高純度の化合物を生成し、最終的には生産性を低くする複雑な精製手順を必要としないので、大規模な生成に適している。そのため、本発明は、工業的な大規模合成に使用可能であり、高純度の生成物を高い生産性で生成する、非ステロイド性アゴニスト化合物を合成する方法を提供する。さらに、本発明に係る方法は、安全で環境に優しく安価な試薬及び精製ステップを利用する。したがって、望ましくない毒性、環境に優しくない又は生物学的に適切でない試薬の使用に起因する毒性についての問題を避けることができる。
【００５９】
本発明の方法に適している非毒性有機溶媒として、例えば、アルコール（メタノールやエタノールなど）、芳香族化合物（トルエン、キシレン）、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、酢酸エチル、メチルブチルエーテル、ヘプタン、シクロヘキサンなどがあることは当業者には周知である。さらに、それらの任意の組み合わせ、例えば、酢酸エチル／ヘプタン、テトラヒロフラン（ＴＨＦ）／ヘプタン、酢酸エチル／メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）などを、本発明の方法での使用に適している。
【００６０】
ある実施形態では、非毒性有機溶媒は、エタノールである。任意のグレード及び純度のエタノールを用いることができる。ある実施形態では、エタノールは、未釈のエタノールである。他の実施形態では、エタノールは、変性剤（例えばトルエンやメタノールなど）を含んでいるエタノール溶液である。例えば、適切なグレードのエタノールは、変性剤であるトルエン（５％）、メタノール（５％、１０％）、イソプロパノール（５％）、酢酸エチル（１％、４％）、アセトン（７％）、ガソリン、又はそれらの変性剤の任意の組み合わせを含んでいるエタノールである。
【００６１】
したがって、ある実施形態では、本発明は、化学構造式Ｉで表される選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）化合物の作成方法を提供する。
0004603528.tif 000021
【００６２】
ただし、Ｘは、Ｏ、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、又はＮＯであり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨＣＯＣＨ３又はＮＨＣＯＲであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＲ３又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、又はＳＲである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなる。
0004603528.tif 000022
【００６３】
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、ハロゲン、アルケニル又はＯＨであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ２ＣＦ３である。
【００６４】
この方法は、化学構造式ＩＩのアミドを化学構造式ＩＩＩの化合物に結合させて前記化学構造式Ｉの化合物を作成するステップと、
0004603528.tif 000023
【００６５】
ただし、Ｚ、Ｙ、Ｒ１及びＴは、上記で定義した通りであり、Ｌは、脱離基である。
0004603528.tif 000024
【００６６】
ただし、Ｑ及びＸは、上記で定義した通りである。
【００６７】
アルコール及び水の混合物を使用して前記化学構造式Ｉの化合物を精製するステップとを含んでいる。
【００６８】
ある実施形態では、前記アルコールは、エタノールである。他の実施形態では、前記精製ステップは、前記アルコール及び水の混合物から前記化学構造式Ｉの化合物を結晶化するステップを含んでいる。他の実施形態では、前記結晶化ステップは、前記化学構造式Ｉの化合物を結晶化させるために、化合物Ｉを含んでいるアルコール溶液と水を結合させるステップを含んでいる。他の実施形態では、結晶化された化合物をろ過により集めるステップを含んでいる。
【００６９】
ある実施形態では、前記化学構造式ＩＩのアミドは、
（ａ）化学構造式ＩＸの環式化合物を化学構造式ＶＩＩＩの化合物に変換し、
0004603528.tif 000025
【００７０】
化学構造式ＩＸ：ただし、Ｒ１は、上記で定義した通りであり、Ｌは脱離基であり、Ｔ１は、Ｏ又はＮＨである。
【００７１】
化学構造式ＶＩＩＩ：ただし、Ｌ及びＲ１は、上記で定義した通りであり、Ｔ２は、ＯＨ又はＮＨ２である。
（ｂ）カップリング剤の存在下で、化学構造式ＶＩＩのアミンを化学構造式ＶＩＩＩのカルボン酸と反応させて化学構造式ＩＩＡのアミドを作成し、
0004603528.tif 000026
【００７２】
ただし、Ｚ及びＹは、上記で定義した通りである。
0004603528.tif 000027
【００７３】
（ｃ）随意的にＴ２をＴに変換することにより作成される。
【００７４】
ある実施形態では、前記ステップ（ａ）は、ＨＢｒの存在下で行われる。
【００７５】
また、ある実施形態では、本発明は、化学構造式Ｉで表される選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）化合物の作成方法を提供する。
0004603528.tif 000028
【００７６】
ただし、Ｘは、Ｏ、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、又はＮＯであり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨＣＯＣＨ３又はＮＨＣＯＲであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＲ３又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、又はＳＲである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなる。
0004603528.tif 000029
【００７７】
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、ハロゲン、アルケニル又はＯＨであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ２ＣＦ３である。
【００７８】
この方法は、
（ａ）化学構造式ＩＸの環式化合物を化学構造式ＶＩＩＩの化合物に変換するステップと、
0004603528.tif 000030
【００７９】
化学構造式ＩＸ：ただし、Ｒ１は、上記で定義した通りであり、Ｌは脱離基であり、Ｔ１は、Ｏ又はＮＨである。
【００８０】
化学構造式ＶＩＩＩ：ただし、Ｌ及びＲ１は、上記で定義した通りであり、Ｔ２は、ＯＨ又はＮＨ２である。
（ｂ）カップリング剤の存在下で、化学構造式ＶＩＩのアミンと化学構造式ＶＩＩＩのカルボン酸とを反応させて化学構造式ＩＩＡのアミドを作成するステップと、
0004603528.tif 000031
【００８１】
ただし、Ｚ及びＹは、上記で定義した通りである。
0004603528.tif 000032
【００８２】
ただし、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｔ２及びＬは上記で定義した通りである。
（ｃ）随意的にＴ２をＴに変換して化学構造式ＩＩＡを生成するステップと、
0004603528.tif 000033
【００８３】
ただし、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｔ及びＬは上記で定義した通りである。
（ｄ）化学構造式ＩＩのアミドを化学構造式ＩＩＩの化合物に結合させて化学構造式Ｉの化合物を作成するステップと、
0004603528.tif 000034
【００８４】
ただし、Ｑ及びＸは上記で定義した通りである。
（ｅ）アルコール及び水の混合物を使用して前記化学構造式Ｉの化合物を精製するステップとを含んでいる。
【００８５】
化合物ＩＸのＴ１がＯ又はＮＨの場合、化合物ＶＩＩＩのＴ２はそれぞれＯＨ又はＮＨ２になることは、当業者なら理解するであろう。したがって、ＴがＯＲ、ＮＨＣＯＣＨ３又はＮＨＣＯＣＨＲの場合は、前記反応は、Ｔ２のそれらの部分への変換をさらに伴う。したがって、化合物ＩのＴがＯＲの場合、前記反応は、反応によってＯＨをＯＲに変換するステップをさらに伴う。化合物ＩのＴがＮＨＣＯＲ又はＮＨＣＯＣＨ３の場合、前記反応は、反応によってＮＨ２をＨＣＯＲ又はＮＨＣＯＣＨ３に変換するステップをさらに伴う（例えば、アシル塩化物ＣｌＣＯＲ又はＣｌＣＯＣＨ３を対応させる）。
【００８６】
水とエタノールの量は、結晶化ＳＡＲＭ生成物の高収量、及び／又は高い結晶安定性・特性を得るために最適化されることは、当業者なら理解するであろう。例えば、エタノールの水に対する比は、２０：１である。他の実施形態では、前記比は、１５：１である。他の実施形態では、前記比は、１０：１である。他の実施形態では、前記比は、８：１である。他の実施形態では、前記比は、５：１である。他の実施形態では、前記比は、３：１である。他の実施形態では、前記比は、２：１である。他の実施形態では、前記比は、１：１である。他の実施形態では、水のエタノールに対する比は、２０：１である。他の実施形態では、前記比は、１５：１である。他の実施形態では、前記比は、１０：１である。他の実施形態では、前記比は、８：１である。他の実施形態では、前記比は、５：１である。他の実施形態では、前記比は、３：１である。他の実施形態では、前記比は、２：１である。
【００８７】
さらに、エタノールと水を混ぜる方法は、ＳＡＲＭ化合物の高収量及び／又は品質を得るために最適化される。例えば、ある実施形態では、ＳＡＲＭ化合物を含んでいるエタノール水溶液は、水に注がれる、又は、水にゆっくりと加えられる。他の実施形態では、水は、複数又は単数のアリコートで、ＳＡＲＭ化合物を含んでいるエタノール水溶液にゆっくりと加えられる。
【００８８】
また、例えば、結晶化時間・温度などの他のパラメータは、最適な結果を得るために変更される。例えば、結晶化温度は、摂氏０度、−１０〜０度、０〜５度、５〜１０度、１０〜２０度、又は室温（２０〜２５）である。結晶化時間は、個々の条件に合わせて、分、時間、日の範囲をとる。
【００８９】
ある実施形態では、本発明は、ＸがＯである化学構造式Ｉで表されるＳＡＲＭ化合物の作成方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、ＴがＯＨである化学構造式Ｉで表されるＳＡＲＭ化合物の作成方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、Ｒ１がＣＨ３である化学構造式Ｉで表されるＳＡＲＭ化合物の作成方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、ＺがＮＯ２である化学構造式Ｉで表されるＳＡＲＭ化合物の作成方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、ＺがＣＮである化学構造式Ｉで表されるＳＡＲＭ化合物の作成方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、ＹがＣＦ３である化学構造式Ｉで表されるＳＡＲＭ化合物の作成方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、ＱがＮＨＣＯＣＨ３である化学構造式Ｉで表されるＳＡＲＭ化合物の作成方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、ＱがＦである化学構造式Ｉで表されるＳＡＲＭ化合物の作成方法を提供する。
【００９０】
ある実施形態では、本発明は、化学構造式ＩＶで表されるＳＡＲＭ化合物の作成方法を提供する。
0004603528.tif 000035
【００９１】
ただし、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＱは、上記で定義した通りである。
【００９２】
ある実施形態では、本発明は、化学構造式（１）で表されるＳＡＲＭ化合物の作成方法を提供する。
0004603528.tif 000036
【００９３】
ある実施形態では、本発明は、化学構造式（２）で表されるＳＡＲＭ化合物の作成方法を提供する。
0004603528.tif 000037
【００９４】
ある実施形態では、本発明は、化学構造式（３）で表されるＳＡＲＭ化合物の作成方法を提供する。
0004603528.tif 000038
【００９５】
ある実施形態では、本発明は、化学構造式（４）で表されるＳＡＲＭ化合物の作成方法を提供する。
0004603528.tif 000039
【００９６】
他の実施形態では、本発明は、化学構造式（ＸＶ）で表されるＳＡＲＭ化合物の作成方法を提供する。
0004603528.tif 000040
【００９７】
ある実施形態では、化学構造式ＩＩの化合物と化学構造式ＩＩＩの化合物との結合は、塩基の存在下で行われる。−ＸＹ部分（例えば、ＸがＯのときのフェノール部分）の水素を脱プロトン化し、結合を可能にする任意の適切な塩基が使用される。そのような塩基の例としては、炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、及び炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）などのアルカリ炭酸塩）、重炭酸塩（例えば、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ３）などのアルカリ金属重炭酸塩）、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、水素化カリウム（ＫＨ）、及び水素化リチウム（ＬｉＨ））などがある（ただし、これらに限定されるものではない）。
【００９８】
脱離基Ｌは、当業者に周知であり、通例、化学反応が考慮される任意の脱離可能な基であるとここに定義する。適切な脱離基としては、例えば、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ）、アルキルスルホン酸エステル（−ＯＳＯ２Ｒ：Ｒはアルキル基。例えば、メタンスルフォン酸塩（メシラート）、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２，２，２−トリフルオロエタンスルホン酸塩、ペルフルオロブタンスルホン酸塩）、アリールスルホン酸塩エステル（−ＯＳＯ２Ａｒ：Ａｒはアリール基。例えば、トルオイルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（メチル基、塩素、臭素、ニトロ基などにより非置換又は置換される））、ＮＯ３、ＮＯ２、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、亜リン酸塩、カルボン酸塩、イミノエステル、Ｎ２、又はカルバミン酸塩がある。
【００９９】
前記反応は、適切な不活性溶媒又は希釈剤内で都合よく行われる。前記不活性溶媒又は希釈剤としては。例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、芳香族アミン（例えば、ピリジン）、脂肪族及び芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン及びキシレン）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）がある。前記反応は、例えば、摂氏−２０から１２０度の範囲の温度で、又は周囲温度付近で、適切に行われる。
【０１００】
カップリング剤は、カルボン酸ＶＩＩＩをその活性派生物へ変化させる試薬であり、アミド結合を形成すべくアミン（ＶＩＩ）と結合することを可能にする。カルボン酸の適切な活性派生物としては、例えば、ハロゲン化アシル、酸と無機酸塩化物との反応により生成された塩化アシル、塩化チオニル、混合無水物、酸とクロロギ酸エステル（例えば、クロロギ酸イソブチル）との反応により生成された塩化物、酸とフェノール（例えば、ペンタフルオロフェノール）との反応により生成されたエステル、エステル（例えば、ペンタフルオロフェニル、トリフルオロアセテート）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、アシルアジ化物、酸とアジド（例えば、ジエチルホスホリル）との反応により生成されたアジ化物、又は酸とカルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）との反応により生成された生成物がある。
【０１０１】
前記反応は、前述した適切な不活性溶媒又は希釈剤内で都合よく行われる。また、適切には、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、前述した範囲の温度で行われる。
【０１０２】
さらに、他の実施形態では、本発明は、化学構造式Ｘで表される、インビボでの、アンドロゲン受容体に対する非ステロイド性リガンドとしてのアンドロゲン活性及びタンパク同化作用を有するＳＡＲＭ化合物の作成方法を提供する。
0004603528.tif 000041
【０１０３】
ただし、Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＲ３又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、又はＳＲである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなる。
0004603528.tif 000042
【０１０４】
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、ハロゲン、アルケニル又はＯＨであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ２ＣＦ３である。
【０１０５】
この方法は、
（ａ）環式化合物ＸＩを開環させることにより化学構造式ＸＩＩのカルボン酸を作成するステップと、
0004603528.tif 000043
【０１０６】
ただし、Ｌは上記で定義した通りである。
（ｂ）カップリング剤の存在下で、化学構造式ＶＩＩのアミンと化学構造式ＸＩＩのカルボン酸とを反応させて化学構造式ＸＩＩＩのアミドを作成するステップと、
0004603528.tif 000044
【０１０７】
ただし、Ｚ及びＹは上記で定義した通りである。
0004603528.tif 000045
【０１０８】
ただし、Ｚ、Ｙ、及びＬは上記で定義した通りである。
（ｃ）化学構造式ＸＩＩＩのアミドと化学構造式ＸＩＶのフェノールとを結合させるステップと、
0004603528.tif 000046
【０１０９】
ただし、Ｑは上記で定義した通りである。
（ｄ）アルコール及び水の混合物を使用して前記化学構造式Ｘの化合物を精製するステップとを含んでいる。
【０１１０】
ある実施形態では、前記ステップ（ａ）は、ＨＢｒの存在下で行われる。
【０１１１】
この特定の実施形態では、この方法は、次の模範的な合成方法に従って行われる。
0004603528.tif 000047
【０１１２】
ある実施形態では、前記ＳＡＲＭ化合物は、インビボでの、アンドロゲン受容体に対する非ステロイド性リガンドとしてのアンドロゲン活性及びタンパク同化作用を有する。
【０１１３】
《定義》
ここでは、置換基Ｒは、アルキル基、ハロアルキル基、ジハロアルキル基、トリハロアルキル基、ＣＨ２Ｆ基、ＣＨＦ２基、ＣＦ３基、ＣＦ２ＣＦ３基、アリル基、フェニル基、ハロゲン基、アルケニル基、又はヒドロキシル（ＯＨ）基と定義する。
【０１１４】
“アルキル”基は、直鎖型、分枝型及び環状の飽和脂肪族炭化水素である。ある実施形態では、アルキル基は、１〜１２個の炭素を有する。他の実施形態では、アルキル基は、１〜７個の炭素を有する。ある実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素を有する。ある実施形態では、アルキル基は、１〜４個の炭素を有する。アルキル基は、ハロゲン基、水酸基、アルコキシ・カルボニル基、アミド基、アルキルアミド基、ジアルキルアミド基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボニル基、チオ基、及びチオアルキル基から成る群より選択される一つ又は複数の基と置換又は無置換される。
【０１１５】
“ハロアルキル”基は、先に定義したアルキル基を一つ又は複数のハロゲン原子（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）で置換したものである。
【０１１６】
“アリル”基は、ハロゲン基（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、ハロアルキル基、水酸基、アルコキシ・カルボニル基、アミド基、アルキルアミド基、ジアルキルアミド基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボニル基、チオ基、及びチオアルキル基から成る群より選択される一つ又は複数の基と置換又は無置換される、少なくとも一つの炭素環式芳香族基又は複素環式芳香族基を有する芳香族基である。アリル環としては、例えば、フェニル、ナフチル、ピラニル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリルなどがある（ただし、これらに限定されるものではない）。
【０１１７】
“ヒドロキシル”基は、ＯＨ基である。“アルケニル”基は、少なくとも一つの炭素間二重結合を有する基である。ハロ基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。
【０１１８】
“アリルアルキル”基は、アリル基と結合したアルキル基である。なお、アルキル基とアリル基は、先に定義したとおりである。アリルアルキル基としては、例えば、ベンジル基がある。
【０１１９】
他の実施形態では、本発明に係る方法は、ＳＡＲＭ化合物を、その類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、プロドラッグ、多形体、結晶、又はそれらの任意の組み合わせに変換するステップを含んでいる。したがって、ある実施形態では、本発明は、化学構造式（Ｉ）に示すＳＡＲＭ化合物の類似体を生成する方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、化学構造式（Ｉ）に示すＳＡＲＭ化合物の誘導体を生成する方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、化学構造式（Ｉ）に示すＳＡＲＭ化合物の異性体を生成する方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、化学構造式（Ｉ）に示すＳＡＲＭ化合物の代謝産物を生成する方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、化学構造式（Ｉ）に示すＳＡＲＭ化合物の薬学的に許容される塩を生成する方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、化学構造式（Ｉ）に示すＳＡＲＭ化合物の医薬品を生成する方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、化学構造式（Ｉ）に示すＳＡＲＭ化合物の水和物を生成する方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、化学構造式（Ｉ）に示すＳＡＲＭ化合物のＮ酸化物を生成する方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、化学構造式（Ｉ）に示すＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを生成する方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、化学構造式（Ｉ）に示すＳＡＲＭ化合物の多形体を生成する方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、化学構造式（Ｉ）に示すＳＡＲＭ化合物の結晶を生成する方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、化学構造式（Ｉ）に示すＳＡＲＭ化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物、プロドラッグ、多形体、及び／又は結晶の任意の組み合わせを生成する方法を提供する。
【０１２０】
ここで定義される“異性体”という用語は、光学異性体とその類似体、構造異性体とその類似体、及び配座異性体とその類似体などを含む（ただし、これらに限定されるものではない）。
【０１２１】
ある実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭの様々な光学異性体の使用を含む。本発明に係るＳＡＲＭが少なくとも一つのキラル中心を有していることは、当業者には周知である。したがって、本発明に係る方法で使用されるＳＡＲＭは、光学的活性体又はラセミ体内で、存在しており、単離されている。ある化合物は、多形性を示す。当然のことながら、本発明は、前述したアンドロゲンに関連する病気の治療に有用である特性を有する、任意のラセミ体、光学活性体、多形型、立体異性形状、又はそれらの混合物を含む。ある実施形態では、ＳＡＲＭは、純粋な（Ｒ）異性体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、純粋な（Ｓ）異性体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、（Ｒ）異性体と（Ｓ）異性体との混合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、同量の（Ｒ）異性体と（Ｓ）異性体とを含むラセミ混合物である。当該技術分野では、光学活性体を生成する方法は周知である（例えば、再結晶法によるラセミ体の分解、光学体活体開始物質の合成、キラル合成、又はキラル固定相を使用したクロマトグラフ分離など）。
【０１２２】
本発明は、例えばクエン酸や塩酸のような有機酸又は無機酸を有するアミノ置換化合物の“薬学的に許容される塩”を提供する。また、本発明は、ここに記載した化合物のアミノ置換基のＮ酸化物を提供する。薬学的に許容される塩は、例えば水酸化ナトリウムのような無機塩基を処理することにより、フェノール化合物から生成することもできる。また、フェノール化合物のエステルは、脂肪族カルボン酸と芳香族カルボン酸（例えば、酢酸エステルと安息香酸エステル）から生成することもできる。
【０１２３】
本発明は、さらに、ＳＡＲＭ化合物の誘導体を提供する。“誘導体”という用語は、エーテル誘導体、酸誘導体、アミノ誘導体、エステル誘導体などを含む（ただし、これらに限定されるものではない）。さらに、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の水和物を提供する。“水和物”という用語は、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物などを含む（ただし、これらに限定されるものではない）。
【０１２４】
本発明は、さらに、ＳＡＲＭ化合物の代謝産物を提供する。“代謝産物”という用語は、代謝作用又は代謝過程によって、別の物質から生成された物質を意味する。
【０１２５】
本発明は、さらに、ＳＡＲＭ化合物の医薬品を提供する。“医薬品”という用語は、医薬品としての使用に適した組成物を意味する。
【０１２６】
本発明は、さらに、ＳＡＲＭ化合物のプロドラッグを提供する。“プロドラッグ”という用語は、加水分解、エステル化、ジエステル化、活性化、塩生成などの反応によりインビボで生物活性物質に変換される物質を意味する。
【０１２７】
本発明は、さらに、ＳＡＲＭ化合物の結晶を提供する。さらに、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の多形体を提供する。“結晶”という用語は、結晶状態の物質を意味する。“多形体”という用語は、特別な物理的性質（例えば、Ｘ線回折、ＩＲスペクトル、融点など）を有する、物質の特別な結晶状態を意味する。
【０１２８】
《選択型アンドロゲン調節剤化合物の生物活性》
本発明に係る方法は、新規なアンドロゲン受容体標的物質（androgen receptor targeting agent：ARTA）を生成に有用である。いくつかの適切に置換されたＳＡＲＭ化合物は、予期せぬ、インビボでのアンドロゲン受容体に対する非ステロイド性リガンドとしてのアンドロゲン活性及びタンパク同化作用を有する。さらに、適切に置換されたＳＡＲＭ化合物は、前立腺癌の治療及び画像化に効果的である。
【０１２９】
ここに説明するように、本発明に係る適切に置換されたＳＡＲＭ化合物は、次の（ａ）〜（ｋ）に有用である。（ａ）男性の避妊。（ｂ）様々なホルモンに関連する病気（例えば、高齢男性におけるアンドロゲン減少（Androgen Decline in Aging Male：ADAM）に関連する病気）の治療。前記ＡＤＡＭに関連する病気としては、例えば、けん怠感、うつ病、性欲減退、性的不全、勃起不全、性腺機能低下症、骨粗鬆症、脱毛症、貧血、肥満、筋肉減少症、骨減少症、及び気分・認識力の変調がある。（ｃ）女性におけるアンドロゲン減少（Androgen Decline in Female：ADIF）に関連する病気の治療。ＡＤＩＦに関連する病気としては、例えば、性的不全、性欲減退、性腺機能低下症、筋肉減少症、骨減少症、骨粗鬆症、気分・認識力の変調、うつ病、貧血、脱毛症、肥満、及び子宮内膜症がある。（ｄ）慢性筋萎縮症の治療及び／又は予防。（ｅ）前立腺癌の発病率の減少、前立腺癌の停止、又は前立腺癌の退行させる。（ｆ）経口アンドロゲン補充。（ｇ）ドライアイの治療及び／又は予防。（ｈ）良性前立腺肥大症（benign prostate hypertrophy：BPH）の治療及び／又は予防。（ｉ）癌細胞のアポトーシスの誘発。（ｊ）女性生殖器の癌（例えば、乳ガン、子宮癌、及び卵巣癌）の治療及び／又は予防。（ｋ）他の臨床治療及び／又は診断分野。
【０１３０】
ここで使用される、細胞外シグナル伝達分子の受容体は、まとめて“細胞シグナル伝達受容体”と呼ばれている。多くの細胞シグナル伝達受容体は、細胞表面上の膜貫通タンパク質である。それらの受容体は、細胞外シグナル伝達分子（すなわちリガンド）と結合すると活性化し、細胞の行動を変える細胞内シグナル伝達のカスケードを生成する。その一方、ある場合では、受容体は細胞の内部にあり、それらの受容体を活性化するためには、シグナル伝達リガンドは細胞内に進入しなければならない。そのため、それらのシグナル伝達分子は、細胞の血漿膜を透過して拡散できるように、充分に小さく、疎水性である必要がある。ここで使用される、受容体は、“細胞内細胞情報受容体（intracellular cell signal receptor）”とも総称される。
【０１３１】
ステロイドホルモンは、小さな疎水性分子の一例であって、標的細胞の血漿膜を透過して直接的に拡散し、細胞内細胞シグナル伝達受容体と結合する。これら受容体は、構造的に関連しており、細胞内受容体スーパーファミリー（又はステロイドホルモン受容体スーパーファミリー）を構成する。ステロイドホルモン受容体としては、プロゲステロン受容体、エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、グルーコルチノイドＯ型受容体（glueocorticoid type O receptor）受容体、及び硬質コルチノイド受容体がある。ある実施形態では、本発明は、特に、アンドロゲン受容体を対象とする。
【０１３２】
受容体に結合するリガンドに加えて、リガンド結合を妨げるべく受容体をブロックすることもできる。物質が受容体に結合する場合、ボール及びソケット立体配置において、３次元受容体構造物質によって作成された空間に、物質の３次元構造が適合する。
【０１３３】
ボールがソケットにより良く適合すればするほど、堅固に保持される。この現象は、親和性と呼ばれる。物質の親和性がオリジナルのホルモンと比較して高ければ高いほど、ホルモンを受容し、より頻繁に結合部位と結合する。一度結合すると、信号は受容体を介して細胞内へと送信され、何らかの方法で細胞を反応させる。このことを活性化と呼ぶ。活性化すると、活性化された受容体は、その後、特定遺伝子の転写を直接的に調整する。ただし、物質及び受容体は、細胞を活性化するために、親和性以外のいくつかの特性を有している。物質の原子と、受容体の原子との間には、化学結合が生ずる。ある場合には、これは、活性化プロセスを開始する（シグナル伝達と呼ばれる）のに充分な受容体の立体配置の変化を導く。その結果として、受容体に結合して、受容体を活性化させる物質（受容体アゴニストと呼ばれる）や、受容体を不活性化させる物質（受容体アンタゴニストと呼ばれる）が作成される。非ステロイド性アゴニストの例は、ＰＣＴ国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９８／１１０２０（国際出願日：１９９８年５月２８日）に記載されている。
【０１３４】
ある実施形態では、本発明はアゴニスト化合物としての選択的アンドロゲン受容体調節剤化合物の製法を対象とする。したがって、ある実施形態では、本発明に係るＳＡＲＭ化合物は、ステロイド性ホルモン受容体と結合して活性化するのに有用である。ある実施形態では、本発明に係るアゴニスト化合物は、アンドロゲン受容体に結合するアゴニストである。他の実施形態では、アゴニスト化合物は、アンドロゲン受容体に対して高い親和性を有する。また、他の実施形態では、アゴニスト化合物は、タンパク同化作用を有する。他の実施形態では、本発明は、アンドロゲン受容体に対する非ステロイド性リガンドとしてのアゴニスト活性及びタンパク同化作用を有する選択的アンドロゲン調節剤化合物を提供する。
【０１３５】
他の実施形態では、本発明は、アンタゴニスト化合物としての他の選択的アンドロゲン受容体調節剤化合物の製法を対象とする。したがって、ある実施形態では、本発明に係るＳＡＲＭ化合物は、ステロイドホルモン受容体と結合し不活性にするのに有用である。ある実施形態では、他の実施形態では、アンタゴニスト化合物は、アンドロゲン受容体に対して高い親和性を有する。他の実施形態では、アンタゴニスト化合物は、タンパク同化作用も有する。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、アンドロゲン受容体と不可逆的に結合する。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、アルキル化剤である。
【０１３６】
さらに他の実施形態では、本発明に係るＳＡＲＭ化合物は、部分的ＡＲアゴニスト／アンタゴニストとして分類することもできる。ＳＡＲＭは、ある組織内ではアゴニストであり、ＡＲ反応遺伝子の転写を増加させる（例えば、筋肉同化効果）。他の組織内では、ＳＡＲＭ化合物はＡＲにおいて阻止因子して機能し、天然アンドロゲンのアゴニスト作用を予防する。
【０１３７】
本発明に係る化合物がＡＲアゴニストかアンタゴニストかを判断するための分析方法は、当該技術分野では周知である。例えば、ＡＲアゴニスト活性は、ＳＡＲＭ化合物におけるＡＲを含んでいる組織（例えば、前立腺や精嚢）の成長を維持及び／又は刺激する能力を、重量測定によりモニタリングすることで測定できる。ＡＲアンタゴニスト活性は、ＡＲ含有組織の成長を阻害するＳＡＲＭ化合物の能力を、モニタリングすることで測定できる。
【０１３８】
本発明に係る化合物は、アンドロゲン受容体と可逆的又は不可逆的に結合する。ある実施形態では、アンドロゲン受容体は、哺乳類のアンドロゲン受容体である。他の実施形態では、アンドロゲン受容体は、ヒトのアンドロゲン受容体である。ある実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、哺乳類（例えば、ヒト）のアンドロゲン受容体に可逆的に結合する。受容体に対する化合物の可逆的な結合は、結合後に化合物が受容体から脱離できることを意味する。
【０１３９】
他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、哺乳類（例えば、ヒト）のアンドロゲン受容体と不可逆的に結合する。したがって、ある実施形態では、本発明に係る化合物は、アンドロゲン受容体（すなわち共有結合構造）のアルキル化が可能な、官能基（例えば、親和性標識）を有している。この場合、ＳＡＲＭ化合物は、受容体と不可逆的に結合する（したがって、内在性リガンドＤＨＴやテストステロンなどのステロイドによって置換されない）アルキル化因子である。ここでは、“アルキル化因子”という用語は、ＤＮＡ、ＲＮＡ及び酵素などの細胞成分をアルキル化する（共有結合を形成する）因子と定義する。アルキル化因子は高い反応性を有する化学物質であり、アルキル・ラジカルを生物学的に活性な分子内に取り込むことによりその正常な機能を阻害する。アルキル化成分は、細胞成分の求核性成分と相互作用する親電子基である。
【０１４０】
本発明のある実施形態では、本発明に係るＳＡＲＭ化合物をアンドロゲン受容体に結合させる方法を提供する。この方法は、ＳＡＲＭ化合物をアンドロゲン受容体に結合させるのに効果的な条件で、アンドロゲン受容体に、ＳＡＲＭ化合物、及び／又はその類似体、異性体、代謝産物、誘導体、薬学的に許容される塩、医薬品、Ｎ酸化物或いはそれらの任意の組み合わせを接触させる過程を含んでいる。アンドロゲン受容体にＳＡＲＭ化合物を結合させることによって、本発明に係る化合物が男性避妊と多くのホルモン療法に有用になる。アゴニスト化合物はアンドロゲン受容体と結合し、アンドロゲン受容体を活性化する。アンタゴニスト化合物はアンドロゲン受容体と結合し、アンドロゲン受容体を不活性にする。アゴニスト又はアンタゴニスト化合物の結合は、可逆的であってもよいし、不可逆的であってもよい。
【０１４１】
本発明の他の実施形態では、患者の精子形成を抑制する方法を提供する。この方法は、患者のアンドロゲン受容体に、ＳＡＲＭ化合物をアンドロゲン受容体に結合させる及び精子形成を抑制するのに効果的な量のＳＡＲＭ化合物、及び／又はその類似体、異性体、代謝産物、誘導体、薬学的に許容される塩、医薬品、Ｎ酸化物或いはそれらの任意の組み合わせを接触させる過程を含んでいる。
【０１４２】
他の実施形態では、本発明は男性患者の避妊方法を提供する。この方法は、患者に、精子形成を抑制するに効果的な量のＳＡＲＭ化合物、及び／又はその類似体、異性体、代謝産物、誘導体、薬学的に許容される塩、医薬品、Ｎ酸化物或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【０１４３】
他の実施形態では、本発明はホルモン療法を提供する。このホルモン療法は、アンドロゲン依存症の患者のアンドロゲン受容体に、ＳＡＲＭ化合物をアンドロゲン受容体に結合させる及びアンドロゲン依存状態に変化をもたらすのに効果的な量のＳＡＲＭ化合物、及び／又はその類似体、異性体、代謝産物、誘導体、薬学的に許容される塩、医薬品、Ｎ酸化物或いはそれらの任意の組み合わせを接触させる過程を含んでいる。
【０１４４】
本発明の他の実施形態では、ホルモン補充療法を提供する。このホルモン補充療法は、アンドロゲン依存症の患者のアンドロゲン受容体に、ＳＡＲＭ化合物をアンドロゲン受容体に結合させる及びアンドロゲン依存状態に変化をもたらすのに効果的な量のＳＡＲＭ化合物、及び／又はその類似体、異性体、代謝産物、誘導体、薬学的に許容される塩、医薬品、Ｎ酸化物或いはそれらの任意の組み合わせを接触させる過程を含んでいる。
【０１４５】
本発明の他の実施形態では、ホルモンに関連する病気を患っている患者（アンドロゲン依存症の患者）を治療する方法を提供する。この治療方法は、前記患者のアンドロゲン受容体に、ＳＡＲＭ化合物をアンドロゲン受容体に結合させる及びアンドロゲン依存状態に変化をもたらすのに効果的な量のＳＡＲＭ化合物、及び／又はその類似体、異性体、代謝産物、誘導体、薬学的に許容される塩、医薬品、Ｎ酸化物或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【０１４６】
本発明によって治療することができるアンドロゲン依存症としては、例えば、性腺機能低下症、筋肉減少症、赤血球新生、骨粗鬆症、アンドロゲン（例えば、テストステロン）のレベルが低いことが原因である他の症状などの高齢に関連する病気が挙げられる。
【０１４７】
本発明の他の実施形態では、前立腺癌を治療する方法を提供する。この治療方法は、前立腺癌を患っている患者に、前立腺癌を治療するのに効果的な量のＳＡＲＭ化合物、及び／又はその類似体、異性体、代謝産物、誘導体、薬学的に許容される塩、医薬品、Ｎ酸化物或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【０１４８】
本発明の他の実施形態では、前立腺癌を予防する方法を提供する。この予防方法は、患者に、前立腺癌を予防するのに効果的な量のＳＡＲＭ化合物、及び／又はその類似体、異性体、代謝産物、誘導体、薬学的に許容される塩、医薬品、Ｎ酸化物或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【０１４９】
本発明の他の実施形態では、前立腺癌の進行を遅延させる方法を提供する。この方法は、前立腺癌を患っている患者に、前立腺癌の進行を遅延させるのに効果的な量のＳＡＲＭ化合物、及び／又はその類似体、異性体、代謝産物、誘導体、薬学的に許容される塩、医薬品、Ｎ酸化物或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【０１５０】
本発明の他の実施形態では、前立腺癌の再発を予防する方法を提供する。この方法は、患者に、前立腺癌の再発を予防するのに効果的な量のＳＡＲＭ化合物、及び／又はその類似体、異性体、代謝産物、誘導体、薬学的に許容される塩、医薬品、Ｎ酸化物或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【０１５１】
本発明の他の実施形態では、前立腺癌の再発を治療する方法を提供する。この方法は、前立腺癌を患っている患者に、前立腺癌の再発を治療するのに効果的な量のＳＡＲＭ化合物、及び／又はその類似体、異性体、代謝産物、誘導体、薬学的に許容される塩、医薬品、Ｎ酸化物或いはそれらの任意の組み合わせを投与する過程を含んでいる。
【０１５２】
ここで定義されている“接触”という用語は、本発明に係るＳＡＲＭ化合物が、試験管、フラスコ、組織培養、チップ、アレイ、プレート、マイクロプレート、毛細管などの内部にある、酵素を含有するサンプル内に導入され、ＳＡＲＭが酵素に結合可能な温度又は時間で培養することを意味する。サンプルに、ＳＡＲＭ又は他の特異結合成分を接触させる方法は、当業者に周知であり、実施する分析方法の種類に応じて選択することができる。また培養方法は標準的なものであり、当業者に周知である。
【０１５３】
他の実施形態では、“接触”という用語は、本発明に係るＳＡＲＭ化合物が治療対象の患者に投与され、インビボでＳＡＲＭ化合物がアンドロゲン受容体と接触可能であることを意味する。
【０１５４】
ここで使用される“治療”という用語は、疾患を軽減する治療は勿論のこと、予防をも含んでいる。ここで使用される“減少”、“抑止”及び“抑制”という用語は、一般的な解釈では、「低下」又は「減少」の意味である。ここで使用される“進行”という用語は、範囲や重症度の増加を、進行、成長、又は悪化を意味する。ここで使用される“再発”という用語は、病状が一時的に回復した後に、また元の病状に戻ることを意味する。
【０１５５】
ここで使用される“性欲”という用語は、性的衝動を意味する。
【０１５６】
ここで使用される“勃起”という用語は、勃起可能であることを意味する。勃起組織は、大きく拡張可能で、多くの血管が膨張することによって硬直する組織のことである。
【０１５７】
“性腺機能低下症”は、生殖腺の機能活性の異常低下により生じる又は特徴付けられる病気であり、性的な成長及び発育の遅滞を伴う。“骨減少症”は、石灰化が減少する又は骨密度が減少する病気である。これは、そのような病気が顕著である骨格系すべてを含む用語である。
【０１５８】
“骨粗鬆症”は、カルシウムや骨タンパク質の不足に起因する骨質量の減少を伴う、骨が薄くなる病気である。骨粗鬆症にかかると、骨折しやすくなる。また、骨折した際に、治るのが遅くなったり、うまく治らなかったりする。骨粗鬆症を放置すると、姿勢の変化、身体の異常、及び可動性が減少する。
【０１５９】
“認識”という用語は、知るプロセス、特に、気づく、知る、考える、学ぶ、及び判断するなどのプロセスを意味する。認識という用語は、心理学、言語学、コンピュータサイエンス、神経科学、数学、動物行動学、及び哲学の分野に関連する。“気分”という用語は、気質又は気持ちの状態である。変調は、認識力及び／又は気分におけるポジティブ又はネガティブな任意の変化を意味する。
【０１６０】
“うつ病”という用語は、肉体、気分、及び意識を含めた病気のことであり、その人が食事をしたり睡眠を取ったり、自己確認したり、物事について考察する行動に影響を与える。うつ病の兆候及び症候としては、活動に対する興味の消失、過食又は拒食、感情の消失、無気力、絶望感、悲観、罪悪感又は孤独感、社会逃避、疲労、睡眠障害、集中力低下、記憶障害、決断障害、情動不安、頭痛、消化不良、又は慢性的痛みがある。
【０１６１】
“脱毛症”という用語は、医学的には脱毛（alopecia）として知られており、非常に一般的なタイプの男性型脱毛症のことである。脱毛症は、一般的には、頭皮の部分的な脱毛より始まり、その後、完全な脱毛状態になることもあり、体毛脱毛を伴うこともある。脱毛症とは男性及び女性の双方に生じる。
【０１６２】
“貧血”という用語は、血液中で、赤血球数が通常の数よりも少ない、又はヘモグロビン含有量が通常よりも少ない状態を意味する。このとき、血液の酸素運搬量は、減少する。貧血の人は、すぐに疲労感を覚え、蒼白となり、動悸を覚え、息切れする。貧血は次の４つの主要な原因（ａ〜ｄ）によって引き起こされる。ａ）出血（失血）、ｂ）溶血（赤血球の過剰破壊）、ｃ）赤血球生成不足、及びｄ）異常ヘモグロビン。貧血には様々なタイプがあり、再生不良性貧血、ベンゼン中毒、ファンコーニ貧血、新生児溶血性疾患遺伝性球状赤血球症、鉄欠乏性貧血、大理石骨病、悪性貧血、鎌状細胞貧血、地中海貧血症、脊髄形成異常症候群、及び様々な骨髄疾患などがある。ここに定義するように、本発明のＳＡＲＭ化合物は、上記した貧血の一つ又は複数のタイプの貧血を、予防及び／又は治療するのに役立つ。
【０１６３】
“肥満”という用語は、正常な体重を大きく超過した状態を意味する。従来、理想的な体重を２０％超過すると肥満であると考えられてきた。肥満は、肥満度指数（Body to Mass Index：BMI）が３０以上であるとして国立衛生研究所（National Institute of Health：NIH）によってより正確に定義されてきた。肥満は、しばしば多因子性であり、遺伝的及び行動的な要素の双方に起因する。肥満による体重超過は、健康に大きく関係する。例えば、次のような様々な病気となるリスクを増大させる。２型（成人）糖尿病、高血圧、脳卒中（脳血管障害すなわちＣＶＡ（cerebrovascular accident））、心臓麻痺（心筋梗塞すなわちＭＩ（myocardial infarction））、心不全（うっ血性心不全）、癌（前立腺、大腸、直腸癌など）、胆石及び胆嚢の病気（胆嚢炎）、痛風及び痛風関節炎、膝、臀部及び下背の骨関節炎（変性性関節炎）、睡眠時無呼吸（睡眠時の呼吸不全、血中酸素濃度の低下）、及びピックウィック症候群（肥満、赤面、呼吸低下、及び傾眠）など。ここに定義するように、“肥満”という用語は、上述した肥満に関連する状態及び病気のいずれか一つを含む。したがって、本発明に係るＳＡＲＭ化合物は、肥満及び上述した肥満に関連する状態及び病気のいずれか一つを、予防及び／又は治療するのに役立つ。
【０１６４】
“前立腺癌”という用語は、米国の男性に最も頻繁に発生する癌の一つであり、毎年、数百から数千人の新規患者が前立腺癌であると診断されている。前立腺癌であると診断された新規患者の６０％以上が病理的に進行しており、不治であり予後は思わしくないことが分っている。５０歳以上の全男性の３分の１は、生命にかかわる臨床的な前立腺癌の形態を活性化させる潜在性の前立腺癌を有している。潜在性の前立腺腫瘍の発生頻度は、５０代（５．３〜１４％）から９０代（４０〜８０％）までの間で、１０年間毎に大幅に増加することが知られている。全ての文化、民族及び人種の間で潜在性の前立腺癌を有している人が同じように増えているが、臨床的に悪性な癌の発生頻度は著しく異なっている。このことは、潜在性の前立腺癌を活性化させる上で、環境の要因が重要な役割を果たしていることを示唆している。
【０１６５】
ある実施形態では、本発明に係るＳＡＲＭ化合物は、唯一の活性化成分として投与される。また、１つ又は複数の治療物質と一緒にＳＡＲＭ化合物を投与することを含む、ホルモン治療、前立腺癌治療、前立腺癌の進行を遅らせる、及び、前立腺癌の再発を予防及び／又は治療するための方法も本発明の範囲に含まれる。前記治療物質としては、これらに限定されるものではないがＬＨＲＨ類似体、可逆的抗アンドロゲン、抗エストロゲン、抗癌剤、５−αレダクターゼ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、プロゲスチン、別の核ホルモン受容体を介して作用する物質、選択的エストロゲン受容体調節剤（selective estrogen receptor modulator：SERM）、プロゲステロン、エストロゲン、ＰＤＥ５抑制剤、アポモルヒネ、ビスホスフォネート、及び、１つ以上のさらなるＳＡＲＭ（例えば、アゴニスト作用を有する他のＳＡＲＭ）がある。
【０１６６】
したがって、ある実施形態では、本発明は、ＬＨＲＨ類似体と一緒に、ＳＡＲＭ化合物を含んでいる組成物及び医薬組成物を投与することを含む。ある実施形態では、本発明は、可逆的抗アンドロゲンと一緒に、ＳＡＲＭ化合物を含んでいる組成物及び医薬組成物を投与することを含む。ある実施形態では、本発明は、抗エストロゲンと一緒に、ＳＡＲＭ化合物を含んでいる組成物及び医薬組成物を投与することを含む。ある実施形態では、本発明は、抗癌剤と一緒に、ＳＡＲＭ化合物を含んでいる組成物及び医薬組成物を投与することを含む。ある実施形態では、本発明は、５−αレダクターゼ阻害剤と一緒に、ＳＡＲＭ化合物を含んでいる組成物及び医薬組成物を投与することを含む。ある実施形態では、本発明は、アロマターゼ阻害剤と一緒に、ＳＡＲＭ化合物を含んでいる組成物及び医薬組成物を投与することを含む。ある実施形態では、本発明は、プロゲスチンと一緒に、ＳＡＲＭ化合物を含んでいる組成物及び医薬組成物を投与することを含む。ある実施形態では、本発明は、別の核ホルモン受容体を介して作用する物質と一緒に、ＳＡＲＭ化合物を含んでいる組成物及び医薬組成物を投与することを含む。ある実施形態では、本発明は、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）と一緒に、ＳＡＲＭ化合物を含んでいる組成物及び医薬組成物を投与することを含む。ある実施形態では、本発明は、プロゲステロンと一緒に、ＳＡＲＭ化合物を含んでいる組成物及び医薬組成物を投与することを含む。ある実施形態では、本発明は、エストロゲンと一緒に、ＳＡＲＭ化合物を含んでいる組成物及び医薬組成物を投与することを含む。ある実施形態では、本発明は、ＰＤＥ５抑制剤と一緒に、ＳＡＲＭ化合物を含んでいる組成物及び医薬組成物を投与することを含む。ある実施形態では、本発明は、アポモルヒネと一緒に、ＳＡＲＭ化合物を含んでいる組成物及び医薬組成物を投与することを含む。ある実施形態では、本発明は、ビスホスフォネートと一緒に、ＳＡＲＭ化合物を含んでいる組成物及び医薬組成物を投与することを含む。ある実施形態では、本発明は、１つ以上のさらなるＳＡＲＭと一緒に、ＳＡＲＭ化合物を含んでいる組成物及び医薬組成物を投与することを含む。
【０１６７】
《医薬組成物》
本発明に基づいて生成されたＳＡＲＭ化合物は、医薬組成物に組み込まれる。ここで使用される“医薬組成物”は、“治療上の効果的な量”の活性化成分、すなわちＳＡＲＭ化合物と、薬学的に許容される担体又は希釈液とを組み合わせたものである。ここで使用される“治療上の効果的な量”は、与条件及び投薬計画について治療効果を与える量を意味する。
【０１６８】
ここで使用される“投与”という用語は、本発明に係るＳＡＲＭ化合物を患者に接触させることを意味する。ここで使用される投与は、インビトロ（すなわち試験管内）又はインビボ（すなわち、例えばヒトなどの生体の細胞又は組織内）で実施される。ある実施形態では、本発明は、本発明に係る化合物を対象に投与することを含んでいる。
【０１６９】
ＳＡＲＭ物質を含んでいる医薬組成物は、当業者に周知の方法（例えば、非経口、側癌的（paracanceraly）、経粘膜的、経皮的、筋肉内、静脈内、皮内、皮下、腹膜内、脳室内、脳内、膣内又は腫瘍内）によって、患者に投与される。
【０１７０】
一実施形態では、医薬組成物は、経口投与されるので、経口投与に適した形状（すなわち、固体又は液体製剤）に形成される。適切な固形の経口製剤としては、錠剤、カプセル、ピル、顆粒、ペレットなどがある。適切な液体製剤としては、溶液、懸濁液、分散液、乳濁液、油などなどがある。本発明の一実施形態では、ＳＡＲＭ化合物はカプセル状に形成される。この実施形態では、本発明に係る組成物は、ＳＡＲＭ活性化合物及び不活性担体（又は希釈液）に加えて、硬ゲル化カプセルを含む。
【０１７１】
さらに、他の実施形態では、医薬組成物は、液体製剤の静脈内注射、動脈内注射又は筋肉内注射によって投与される。適切な液体製剤としては、溶液、懸濁液、分散液、乳濁液、油などがある。一実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与に適した形状に形成され、静脈内に投与される。他の実施形態では、医薬組成物は、動脈内投与に適した形状に形成され、動脈内に投与される。他の実施形態では、医薬組成物は、筋肉内投与に適した形状に形成され、筋肉内に投与される。
【０１７２】
さらに、他の実施形態では、医薬組成物は、局所投与に適した形状に形成され、体の表面に局所的に投与される。適切な局所性製剤としては、ゲル、軟膏、クリーム、ローション、液滴などがある。局所的な投与のためには、SARM物質又はその誘導体であって生理学的に耐容性を示すもの（例えば、塩、エステル、Ｎ酸化物など）が調製され、薬品担体を用いて、又は用いることなく、生理学的に認容されている希釈液として、水溶液、懸濁液、又は乳状液として投与される。
【０１７３】
さらに、他の実施形態では、医薬組成物は、直腸座薬や尿道座薬などの座薬として投与される。さらに、他の実施形態では、医薬組成物は、ペレットの皮下埋め込みによって投与される。さらなる実施形態では、ペレットは、長時間にわたるSARM物質の徐放をもたらす。また、さらなる実施形態では、医薬組成物は、腟内に投与される。
【０１７４】
他の実施形態では、活性化合物は、小胞（特にリポソーム）に送達してもよい（Langer, Science 249:1527-1533 (1990)、Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid, pp. 317-327）。
【０１７５】
本明細書中における「薬学的に許容される担体又は希釈液」は、当業者に周知である。担体又は希釈液としては、固体製剤のための固体担体又は希釈液、液体製剤のための液体担体又は希釈液、又はその混合物がある。
【０１７６】
固体担体／希釈液として、ガム、デンプン（例えば、コーンスターチ、予めゲル化された（pregeletanized）デンプン）、糖（例えば、乳糖、マンニトール、ショ糖、ブドウ糖）、セルロース系材料（例えば、微結晶性セルロース）、アクリル酸塩（例えば、ポリメチルアクリレート）、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、滑石、又はこれらの混合物がある（ただし、これらに限定されるものではない）。
【０１７７】
液体製剤の場合、薬学的に許容される担体としては、水溶性又は非水性の溶液、懸濁液、乳濁液、又は油がある。非水溶媒の例としては、プロピレン・グリコール、ポリエチレン・グリコールや、オレイン酸エチルなどの注射用有機エステルがある。水溶性担体としては、水、アルコール性／水溶性の溶液、乳濁液、又は生理食塩水及び緩衝培地を含む懸濁液がある。油の例としては、石油、動物性、植物性、又は合成されたものがある（例えば、ラッカセイ油、大豆油、鉱油、オリーブ油、ひまわり油、魚肝油）。
【０１７８】
非経口媒体（皮下注射、静脈内注射、動脈内注射、又は筋肉内注射用）としては、塩化ナトリウム溶液、リンガーブドウ糖、ブドウ糖及び塩化ナトリウム、乳酸加リンガーオイル及び固定油がある。経静脈媒体としては、液体及び栄養補充薬、電解質補充薬（例えば、リンガーブドウ糖に基づくもの）などがある。一例としては、界面活性剤及び他の薬学的に許容されるアジュバントを添加した、又は添加しない、水や油などの無菌液がある。一般に、水、生理食塩水、水溶性ブドウ糖や関連糖液、及びプロピレン・グリコール又はポリエチレン・グリコールなどのグリコールは、特に、注射用溶液に適した液体担体である。油の例としては、石油、動物性、植物性、又は合成されたものがある（例えば、ラッカセイ油、大豆油、鉱油、オリーブ油、ひまわり油、魚肝油）。
【０１７９】
また、組成物は、結合剤（例えば、アカシア、コーンスターチ、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアールガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン）、崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアールガム、澱粉グリコール酸エステルナトリウム）、種々のｐＨ及びイオン強度の緩衝液（例えば、トリス−ＨＣＩ、アセテート、リン酸塩）、界面に対する吸収を予防するためのアルブミン又はゼラチンのような添加物、洗剤（例えば、トウィーン２０、トウィーン８０、プルロニックＦ６８、胆汁酸塩）、プロテアーゼインヒビター、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、浸透エンハンサー、可溶化剤（例えば、グリセロール、ポリエチレングリセロール）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール）、安定剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、粘度上昇剤（例えば、カルボマー、コロイド状二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアールガム）、甘味料（例えば、アスパルテーム、クエン酸）、防腐剤（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラオキシ安息香酸エステル類）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレン・グリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、流動助剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、可塑剤（例えば、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル）、乳化剤（例えば、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム）、ポリマーコーティング（例えば、ポロキサマー又はポロキサミン）、被覆及び膜形成剤（例えば、エチルセルロース、アクリル酸塩、ポリメタクリル酸塩）、及び／又はアジュバントをさらに含むことができる。
【０１８０】
一実施形態では、ここで提供される医薬組成物は、投与後にＳＡＲＭ化合物を長時間に渡って放出する徐放組成物である。徐放又は持続放出組成物としては、脂溶性の持続性薬剤（例えば、脂肪酸、ワックス、オイル）がある。他の実施形態では、医薬組成物は、投与後に全てのＳＡＲＭ化合物を直ちに放出する即放組成物である。
【０１８１】
さらに他の実施形態では、医薬組成物は、徐放システムによって送達される。例えば、薬剤は、静脈内注入、植込型浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、又は他の投与形態により投与される。一実施形態では、ポンプを使用することができる（Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987)、Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)）。他の実施形態では、高分子材料を使用することができる。さらに他の実施形態では、徐放システムは、治療ターゲットすなわち脳に近接して設けられることが可能である。その場合、必要とされるのは全身投与量のほんの一部である（例えば、Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp.115-138 (1984)を参照）。他の徐放システムは、Langer（Science 249:1527-1533 (1990)）によるレビューに記載されている。
【０１８２】
また、組成物は、ポリマー化合物、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ヒドロゲルなどの粒子状製剤や、リポソーム、マイクロエマルション、ミセル、単層又は多層状の小胞、赤血球ゴースト、又はスフェロプラストへの活性物質を取り込むことができる。そのような組成物は、物理的状態、溶解度、安定性、インビボでの放出速度、及びインビボでの排出速度に影響を与える。
【０１８３】
本発明は、ポリマー（例えば、ポロキサマー又はポロキサミン）で被覆された粒子状組成物を含む。また、組織特異受容体、リガンド又は抗原に対する抗体と結合した、或いは組織特異受容体のリガンドと結合した化合物も本発明に含まれる。
【０１８４】
また、本発明は、水溶性ポリマーの共有結合によって修飾された化合物を含む。前記水溶性ポリマーとしては、例えば、ポリエチレン・グリコール、ポリエチレン・グリコールとポリプロピレン・グリコールのコポリマー、カルボキシメチル・セルロース、デキストラン、ポリビニル・アルコール、ポリビニルピロリドン、又はポリプロリンがある。これらの修飾された化合物は、対応する修飾されていない化合物と比較して、静脈注射後、血液中で著しく長い半減期を示すことが知られている（Abuchowski et al., 1981; Newmark et al., 1982; and Katre et al., 1987）。また、そのような修飾は、水溶液中における化合物の溶解度を高め、凝集を予防し、化合物の物理的及び化学的安定性を向上させ、化合物の免疫原性及び反応性を著しく低下させる。そのため、修飾されていない化合物よりも低い頻度又は少ない投与量でポリマー化合物を投与することにより、インビボでの望ましい生物学的活性が得られる。
【０１８５】
活性成分を有する医薬組成物の作成は、当該技術分野で周知である（例えば、混合、顆粒化又は錠剤形成によって作成する）。活性治療成分はしばしば、薬学的に許容され活性化成分と適合する媒体と混合される。経口投与の場合、SARM物質又はその誘導体であって生理学的に耐容性を示すもの（例えば、塩、エステル、Ｎ酸化物など）は、この目的に使用されることが慣例となっている添加物（例えば、媒体、安定剤又は不活性希釈液など）と混合され、慣例的な方法によって投与に適した形状（例えば、錠剤、コート錠、硬又は軟ゼラチンカプセル、水溶性、アルコール性又は油性溶液）に変更される。非経口投与の場合は、SARM物質又はその誘導体であって生理学的に耐容性を示すもの（例えば、塩、エステル、Ｎ酸化物など）は、所望であればこの目的に用いられることが慣例になっている適切な物質（例えば、可溶化剤など）によって、溶液、懸濁液又は乳濁液に変更される。
【０１８６】
活性成分は、中和された薬学的に許容される塩の形態で、医薬組成物内に配合することができる。薬学的に許容される塩としては、例えば、無機酸（例えば、塩酸、リン酸）や有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸）によって形成される酸付加塩（ポリペプチド又は抗体分子の遊離アミノ基で形成される）がある。遊離カルボキシル基から形成された塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム又は水酸化第二鉄や、有機塩基（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなど）などからも得られる。
【０１８７】
医学的に使用するために、ＳＡＲＭの塩は、薬学的に許容される塩になり得る。また、他の塩は、本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩の作成に使用される。本発明に係る化合物の適切な薬学的に許容される塩としては、例えば、本発明に係る化合物の溶液と、薬学的に許容される酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸）の溶液とを混合することによって形成した酸付加塩がある。
【０１８８】
次の実施例は、本発明の実施形態をより詳細に説明するためのものである。ただし、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１８９】
化合物１は下記及び図式１のように合成する。
0004603528.tif 000048
【０１９０】
（２Ｒ）−１−メタクリロイルピロリジン−２−カルボン酸（(2R)-1-Methacryloylpyrrolidin-2-carboxylic Acid）（Ｒ−１２９）。Ｄ−プロリン（Ｒ−１２８、１４．９３ｇ、０．１３ｍｏｌ）を７１ｍＬの２ Ｎ ＮａＯＨに溶解し、氷浴で冷却し、結果として得られたアルカリ溶液をアセトン（７１ｍＬ）で希釈した。氷浴においてＤ−プロリンの水溶液に塩化メタクリロイル１２７のアセトン溶液（７１ｍＬ）（１３．５６ｇ、０．１３ｍｏｌ）と２Ｎ ＮａＯＨ溶液（７１ｍＬ）とを４０分間同時に加えた。混合物のｐＨは、塩化メタクリロイルを加える間は１０〜１１℃で維持した。撹拌（３時間、室温）後、混合物を温度３５〜４５℃で真空蒸発させ、アセトンを除去した。得られた溶液をエチルエーテルで洗浄し、濃縮ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化した。酸性混合物は、ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。複合抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、セライトでろ過し、真空で蒸発させ、無色油として粗生成物を得た。エチルエーテル及びヘキサンからの油の再結晶は、１６．２（６８％）の所望の化合物を無色結晶として産出した。mp 102-103℃ (lit. [214] mp 102.5-103.5℃)；この化合物のＮＭＲスペクトルは、題記化合物に２つの回転異性体が存在することを証明した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ5.28 (s) and 5.15 (s) for the first rotamer, 5.15 (s) and 5.03 (s) for the second rotamer (totally 2H for both rotamers, vinyl CH2), 4.48-4.44 for the first rotamer, 4.24-4.20 (m) for the second rotamer (totally 1H for both rotamers, CH at the chiral canter), 3.57-3.38 (m, 2H, CH2), 2.27-2.12 (1H, CH), 1.97-1.72 (m, 6H, CH2, CH, Me); 13C NMR (75MHz, DMSO-d6)δfor major rotamer 173.3, 169.1, 140.9, 116.4, 58.3, 48.7, 28.9, 24.7, 19.5: for minor rotamer 174.0, 170.0, 141.6, 115.2, 60.3, 45.9, 31.0, 22.3, 19.7; IR (KBr) 3437 (OH), 1737 (C=O), 1647 (CO, COOH), 1584, 1508, 1459, 1369, 1348, 1178 cm-1; [α]D26+80.8°(c = 1, MeOH); Anal. Calcd. for C9H13NO3: C 59.00, H 7.15, N 7.65. Found: C 59.13, H 7.19, N 7.61.
（３Ｒ，８ａＲ）−３−ブロモメチル−３−メチル−テトラヒドロ−ピロロ［２，１ｃ］  ［１，４］オキサジン−１，４−ジオン（(3R,8aR)-3-Bromomethyl-3-methyl-tetrahydro-pyrrolo [2,1c] [1,4]oxazine-1, 4-dione）（Ｒ、Ｒ−１３０）。室温で、アルゴン下で、７０ｍＬのＤＭＦに化合物Ｒ−１２９（１６．１ｇ、８８ｍｍｏｌ）を溶解させた撹拌溶液に１００ｍＬのＤＭＦにＮＢＳ（２３．５ｇ、０．１３２ｍｏｌ）を溶解させた溶液を滴下し、得られた混合物を３日間撹拌した。溶媒を真空で除去し、黄色固体を沈殿させた。固体を水中で懸濁させ、室温で一晩撹拌し、ろ過し、乾燥し、黄色固体として１８．６（８１％）（乾燥時には重量が小さくなる〜３４％）の題記化合物を得た。mp 152-154℃ (lit. [214] mp 107-109℃ for the S-isomer); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ4.69 (chiral centerでdd, J = 9.6 Hz, J = 6.7 Hz, 1H, CH), 4.02 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CHHa), 3.86 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CHHb), 3.53-3.24 (m, 4H, CH2), 2.30-2. 20 (m, 1H, CH), 2.04-1.72 (m, 3H, CH2 and CH), 1.56 (s, 2H, Me); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6)δ167.3, 163.1, 83.9, 57.2, 45.4, 37.8, 29.0, 22.9, 21.6; IR (KBr) 3474, 1745 (C=O), 1687 (C=O), 1448, 1377, 1360, 1308, 1227, 1159, 1062 cm-1; [α]D26+124.5°(c = 1.3, chloroform), Anal. Calcd. for C9H12BrNO3: C 41.24, H 4.61, N 5.34. Found: C 41.46, H 4.64, N 5.32.
（２Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（(2R)-3-Bromo-2-hydroxy-2-methylpropanoic Acid）（Ｒ−１３１）。３００ｍＬの２４％ＨＢｒにブロモラクトン（bromolactone）Ｒ−１３０（１８．５ｇ、７１ｍｍｏｌ）を溶解させた混合物を１時間還流加熱した。得られた溶液を鹹水（２００ｍＬ）で希釈し、エチルアセテート（１００ｍＬ×４）で抽出した。複合抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ×４）で洗浄した。水溶液を濃縮ＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性化し、これを次にはエチルアセテート（１００ｍＬ×４）で抽出した。複合有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、セライトでろ過し、真空で蒸発乾固した。トルエンからの再結晶は、１０．２ｇ（８６％）の所望の化合物を無色結晶として産出した。mp 107-109℃ (lit. [214] mp 109-113℃ for the S-isomer); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ3.63 (d, J = 10.1 Hz, 1H, CHHa), 3.52 (d, J = 10.1 Hz, 1H, CHHb), 1.35 (s, 3H, Me); IR (KBr) 3434 (OH), 3300-2500 (COOH), 1730 (C=O), 1449, 1421, 1380, 1292, 1193, 1085 cm-1; [α]D26+10.5°(c = 2.6, MeOH); Anal. Calcd. for C4H7BrO3: C 26.25, H 3.86. Found: C 26.28, H 3.75.
N−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−（２Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（N-[4-Nitro-3-(trliluoromethyl)phenyl]-(2R)-3-bromo-2-hydroxy-2 methylpropanamide）（Ｒ−１３２）。アルゴン下で、５〜−１０℃で、７０ｍＬのＤＭＡにブロモ酸Ｒ−１３１（１１．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に塩化チオニル（８．６ｇ、７１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を同一条件下で２時間撹拌した。上記溶液に８０ｍＬのＤＭＡに４−ニトロ−３−（トリメチル−アニリン（１２．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を滴下し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。高真空オイルポンプを用いて回転エバポレータ（Rotavapor）上で溶媒を除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、エチルエーテル（１００ｍＬ×３）で抽出した。複合抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、セライトでろ過し、溶離液として塩化メチレンを用いてフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで精製し、１８．０ｇ（８０％）の所望の化合物を得た。mp 98-100℃ (Rf= 0.2, シリカゲル, CH2C12); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ10.54 (s, 1H, NH), 8.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H, ArH), 8.34 (dd, J = 9.0 Hz, J = 2.1 Hz, 1H, ArH), 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H ArH), 6.37 (s, 1H, OH), 3.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H, CHHa), 3.58 (d, J = 10.4 Hz, 1H, CHHb), 1.48 (s, 3H, Me), 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6)δ173.6 (C=O), 143.0, 127.2, 123.2, 122.6 (q, J = 33.0 Hz), 122.0 (q, J = 271.5 Hz), 118.3 (q, J = 6.0 Hz), 74.4, 41.4, 24.9; IR (KBr) 3344 (OH), 1680 (C=O), 1599, 1548 (C=C, Ar), 1427, 1363, 1161 cm-1; MS (ESI): m/z 370. 8 (M)+; Anal. Calcd. for C11H10BrN2O4: C 35.60, H 2.72, N 7.55. Found: C 35.68, H 2.72, N 7.49.
N−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−（２Ｓ）−３−［４−（アセチルアミノ）フェノキシ］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（N-[4]-nitro-3-(trifluoromethyl)phenyl）-(2S)-3-[4-(acetylamino) phenoxy]-2-hydroxy-2-methylpropanamide）（Ｓ−１４７、化合物２１）。化合物Ｒ−１３２（０．３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、４−アセトアミドフェノール（０．２３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（０．２８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、相間移動触媒としての１０％の塩化ベンジルトリブチルアンモニウムを２０ｍＬのメチルエチルケトンに溶解させたものから題記化合物を作成し、アルゴン下で一晩還流加熱した。反応後にＴＬＣを行い、得られた混合物をセライトでろ過し、真空で濃縮して乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーによるシリカゲル（ヘキサン−エチルアセテート，３：１）での精製は、０．３８ｇ（８６％）（Ｒｆ＝０．１８ヘキサン−エチルアセテート，３：１）の所望の化合物を淡黄色粉末として算出した。mp 70-74℃, 固体はエチルアセテート及びヘキサンから再結晶化可能; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ10.62 (s, 1H, NH), 9.75 (s, 1H, NH), 8.56 (d, J = 1.9 Hz, 1H, ArH), 8.36 (dd, J = 9.1 Hz, J= 1.9 Hz, 1H, ArH), 8.18 (d, J= 9.1 Hz, 1H, ArH), 7.45-7.42 (m, 2H, ArH), 6.85-6.82 (m, 2H, ArH), 6.25 (s, 1H, OH), 4.17 (d, J= 9.5 Hz, 1H, CHHa), 3.94 (d, J = 9.5 Hz, 1H, CHHb), 1.98 (s, 3H, Me), 1.43.(s, 3H, Me); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6)δ174.6 (C=O), 167.7, 154.2, 143.3, 141.6, 132.8, 127.4, 123.0, 122.7 (q, J= 33.0 Hz), 122.1 (q, J = 271.5 Hz), 120.1, 118.3 (q, J = 6.0 Hz), 114.6, 74.9, 73.8, 23.8, 23.0; IR (KBr) 3364 (OH), 1668 (C=O), 1599, 1512 (C=C, Ar), 1457, 1415, 1351, 1323, 1239, 1150 1046 cm-1; MS (ESI): m/z 464.1 (M+Na)+, Anal. Calcd. for C19H18F3N3O6: C 51.71, H 4.11, N 9 52. Found: C 52.33, H 4.40, N 9.01.
化合物２１の種々のエーテル類似体、例えば限定されるものではないが本明細書中の化合物１〜４、２２、２３の合成は、最終反応段階であるような共通の中間体を利用する。種々のフェノール類が臭化物を置換して所望のエーテル生成物を産出することを可能にするような臭素中間体が用いられる。ブロモヒドリン（Bromohydrin）は、エポキシドに変換され、エポキシドを開裂させて同一の所望のエーテル生成物を産出する。
【０１９１】
融点はトーマス・フーバー融点測定器（Thomas Hoover capillary melting point）により測定し、補正はしていない。赤外スペクトルはパーキン・エルマー・システム（Perkin Elmer System）2000 FT-IRにより記録した。旋光性はオートポル（Autopol(TR)）III自動旋光計（ルドルフ研究モデルIII-589-10、ニュージャージー州フェアフィールド）により測定した。プロトン及び炭素１３磁気共鳴スペクトルは、Bruker AX 300分光計（１Ｈ、１３Ｃに対し、それぞれ３００ＭＨｚ、７５ＭＨｚ）によって得た。化学シフト値はテトラメチルシラン（tetramethylsilane：ＴＭＳ）に関するｐｐｍ（δ）として報告した。スペクトルのデータは指定構造と相反しないものであった。質量スペクトルはBruker-HP Esquire LCシステムにより測定した。元素分析はアトランティック・マイクロラボ社（Atlantic Microlab Inc.）（ジョージア州ノークロス）で行い、実測値は理論価値の０．４％以内であった。所定の薄層クロマトグラフィー（thin layer chromatography：ＴＬＣ）は、アルミニウムプレート上のシリカゲル（シリカゲル60F 254、２０×２０ｃｍ、オールドリッチ・ケミカル社（Aldrich Chemical Company Inc.）（ウィスコンシン州ミルウォーキー）で行った。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（メルク（Merck）、グレード６０、２３０〜４００メッシュ、６０）を用いて行った。テトラヒドロフラン（ＴＨＥ）はナトリウム金属上の蒸留によって乾燥させた。アセトニトリル（ＭｅＣＮ）及び塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）はＰ２Ｏ５から蒸留して乾燥させた。
《実施例２：化合物（１）の大規模合成》
化合物（１）（３-［４-（アセチルアミノ）フェノキシ］-２-水酸-２-メチル-Ｎ-［３トリフルオロメチル-４-ニトロ-フェニル］-プロピオンアミド）は、アンドロゲン受容体アゴニストのoxolutamide族に属し、非ステロイド性の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）である。化合物（１）は高い親和性（Ｋｉ＝７．５±０．５ｎＭ）をもってインビトロでアンドロゲン受容体に結合する。化合物（１）はインビトロで、アンドロゲン受容体に対する部分的アゴニスト活性を示し、強い同化作用及び弱いアンドロゲン作用を生じる。化合物（１）は他に既知の内分泌活動を備えていない。
0004603528.tif 000049
【０１９２】
化合物（２）は、次の合成ステップにしたがって合成された。
《ステップ１  (２Ｒ)-１-メタクリロイルピロリジン（Methacryloylpyrrolidin）-２-カルボン酸（Ｒ−１２９）の合成》
0004603528.tif 000050
【０１９３】
機械式撹拌機及び不活性雰囲気用の注入口を備えた７２Ｌフラスコを、冷却槽中に配置した。フラスコをアルゴン下に置き、５０００ｇ（４３．４モル）のＤプロリン［ＩＣＮ  ロット＃７１５０Ｅ、≧９９％］、１１．９Ｌの４Ｎ  ＮａＯＨ、及び１２Ｌのアセトンを入れた。混合物を氷浴で５℃に冷やした。１２．０Ｌのアセトン中の４５４８．８ｇ（４３．５モル）のメタクリロイルクロリド［オールドリッチ  ロット＃12706HO、９８＋％］溶液を準備した。メタクリロイルクロリド溶液と４Ｎ  ＮａＯＨを、７２Ｌのフラスコ中の反応混合物に同時に添加した。添加中、温度を１０℃未満に維持し、反応混合物のｐＨを１０以上に維持した。溶液のｐＨによって、４Ｎ  ＮａＯＨをゆっくり或いは早く加えることによりｐＨを維持した。添加時間は約２時間４０分であった。添加が完了した後、反応混合物を夜通し撹拌し、室温まで暖めた。
【０１９４】
アセトンをロータリー・エバポレータにより取り除き、水性混合物をｔ-ブチルメチル・エーテル（２８．０Ｌ)で抽出した。その後、濃縮したＨＣｌ（６５６８．１ｇ）を用いて、混合物をｐＨ２未満に酸性化させた。生成物を塩化メチレン（３×２０Ｌ）へ抽出することにより分離した。抽出物をロータリー・エバポレータで濃縮した。ｔ-ブチルメチル・エーテル(１０Ｌ)を加え、溶媒交換を行なうためにロータリー・エバポレータにより抽出した。生成物を沈殿させるために追加のt-ブチルメチル・エーテル（１０Ｌ）を加えた。氷をロータリー・エバポレータ槽に入れ、生成物を結晶化させた。結晶生成物をろ過によって収集、分離した。５０℃の真空オーブン中で乾かした後の重量は４４２２．２ｇ（産出率５５．６％）であった。
《ステップ２  （３Ｒ，８Ｒ）-３-ブロモメチル-３-メチル-テトラヒドロピロロ（tetrahydropyrolo）［２，１-ｃ］［１，４］オキサジン-１，４-ディオン（dione）（Ｒ，Ｒ-１３０）の合成》
0004603528.tif 000051
【０１９５】
機械式撹拌機、不活性雰囲気用の注入口及び冷却能力を備えた５０Ｌフラスコを用意した。フラスコをアルゴン雰囲気下に置き、４４１０．０ｇ（２４．１モル）のＲ−１２９及び８．８ＬのＤＭＦを入れた。その後、ＮＢＳ（６４０９．６ｇ、３６．０モル）を２時間７分間に渡りゆっくり加えた。反応混合物を少なくとも８時間撹拌した。生成物を沈殿させるために水（２０．０Ｌ）を加えた。結晶化させるために生成物を少なくとも４時間撹拌した。結晶性の生成物をろ過によって収集、分離した。５０℃の真空オーブン中で乾かした後の重量は５５３２．１ｇ（産出率８７．７％）であった。
《ステップ３  （２１１）-３-Elromo-２-水酸-２-メチルプロパン酸（Ｒ−１３１）の合成》
0004603528.tif 000052
【０１９６】
機械式撹拌機、不活性雰囲気用の注入口及び加熱能力を備えた５０Ｌフラスコを用意した。フラスコをアルゴン雰囲気下に置き、５４７２．３ｇ（２０．８モル）のＲ，Ｒ１３０及び１４．１７５Ｌの脱イオン水、そして１４，１１８．４ｇの４８％ＨＢｒを入れた。反応混合物を６時間、１０２℃に熱し、そして３１℃に冷ました。ブライン（２０Ｌ）を反応混合物に加え、６×２０．４Ｌのｔ-ブチルメチル・エーテルで生成物を抽出した。ロータリー・エバポレータを用いて有機質層を化合、濃縮した。トルエン（４．０Ｌ）をロータリー・エバポレータに入れた。トルエン蒸留によって生成物を乾かした。ロータリー・エバポレータで混合物を濃縮した。生成物を溶かすために１００℃に加熱することにより、トルエン（４５．０Ｌ）から生成物を再結晶させた。氷上でフラスコを冷やし、生成物を結晶させた。ろ過によって結晶性の生成物を集め、トルエン（３．４Ｌ）で洗浄した。５０℃の真空オーブン中で乾かした後の重量は３１０７．０ｇ（産出率８１．３％）であった。
《ステップ４  Ｎ-［４-ニトロ-３-（トリフルオロメチル）フェニル］-（２Ｒ）-３-ブロモ-２水酸-２-メチルプロパンアミド（Ｒ−１３２）の合成》
0004603528.tif 000053
【０１９７】
機械式撹拌機、不活性雰囲気用の注入口及び冷却能力を備えた５０Ｌフラスコを用意した。アルゴン雰囲気にフラスコを置き、２９６１．５ｇ（１６．２モル）のＲ１３１及び９．０ＬのＴＨＦを入れた。氷上でフラスコを５℃未満へ冷却した。６．０ＬのＴＨＦに溶解された塩化チオニル（１２００ｍＬ、１６．４モル）を、漏斗によって反応フラスコにゆっくり加えた。反応フラスコの温度を１０℃以下に維持した。添加時間は、１時間１０分であった。反応混合物を、さらに２時間５０分間撹拌した。その後、２３５９．４ｇ（１１．４モル）の４-ニトロ-３-トリフルオロメチルアニリン（オールドリッチ、９８％）及び６．０ＬのＴＨＦ中の３．８３Ｌのトリエチルアミンの溶液を、３時間５分に渡って加えた。反応フラスコの温度を１０℃以下に維持した。氷浴を取り除き、反応混合物を３０分間撹拌した。加熱マントルを用いて反応混合物を１５時間１０分間５０℃に熱した。反応完了後、ＴＬＣにより分析されるように、脱イオン水を３０℃未満に冷却し、７．５Ｌの脱イオン水を加えた。水層を取り除き、第２水洗浄（７．５Ｌ）を行った。その後、ｐＨが７を越えるまで、有機質層を１０％の重炭酸塩（８．１Ｌ）で３回洗浄した。
【０１９８】
溶媒をロータリー・エバポレータにより取り除いた。トルエン（３．０Ｌ）を加え、その後粗生成物を乾かすためにロータリー・エバポレータにより取り除いた。生成物を６５℃のトルエン２．０Ｌ中に溶解させた。その後、冷却して、生成物を結晶化させた。結晶性の生成物をろ過によって収集、分離した。湿ったケークを１．０Ｌのトルエンで洗浄した。５０℃の真空オーブン中で乾かした後の重量は３７５１．０ｇ（産出率７０．３％）であった。
《ステップ５  化合物１の合成》
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【０１９９】
機械式撹拌機、不活性雰囲気用の注入口及び冷却能力を備えた２２Ｌフラスコを用意した。フラスコをアルゴン雰囲気下に置き、１００２．８ｇ（２．７０モル）のＲ−１３２、４．０ＬのＴＨＥ及び４５４．２ｇ（３．００モル）の４-アセトアミドフェノール（オールドリッチ、９８％）を入れた。その後撹拌中に、１７６９．９ｇのセシウム炭酸塩（オールドリッチ、９８％）をフラスコに入れた。還流させるため少なくとも８時間フラスコを熱し、ＴＬＣ［シリカゲル、ジクロロメタン／ヘキサン  ３：１、エポキシドＲｆ＝０．５］によって反応をモニタした。そして、反応が完了すると、フラスコを室温まで冷却した。
【０２００】
炭酸塩を溶かすために水を加え、相分離を促進させるために酢酸エチルを加えた。水相は不用のものとして分離させた。第２の部分の水で有機相を洗浄した。ロータリー・エバポレータに有機質層を移し、溶媒を取り除いた。エタノールをロトバップフラスコ（rotovap flask）へ入れ、酢酸エチルをすべて取り除くためにいくらかのエタノールを取り除くことにより、溶媒をエタノールに交換させた。生成物を沈殿させるためにエタノール溶液を水に加えた。ろ過によって粗生成物を集め、水で洗浄した。結晶化のために生成物をロータリー・エバポレータに戻した。溶媒を酢酸エチルへ交換させるために、酢酸エチルをロトバップフラスコに入れた。生成物を乾燥させる真空下で酢酸エチルを取り除いた。６０℃で生成物を溶かすために最小量の酢酸エチルを加えた。生成物を結晶させるためにt-ブチルメチル・エーテルを加えた。冷却後、ろ過によって生成物を集め、t-ブチルメチル・エーテルで洗浄した。ロータリー・エバポレータに湿ったケークを戻し、エタノールを入れた。エタノールへの溶媒交換はt-ブチル・メチル・エーテルの残渣を取り除いた。エタノール溶液を水にろ過することで生成物を再結晶させた。撹拌後、ろ過によって生成物を集め、水で洗浄した。５０℃の真空オーブン中で乾かした後の重量は５２％であった。
【０２０１】
実施例２に記載されたプロセスは、（上述の実施例２に記載した方法のような）前述の方法を改良する。特に、ステップ１における改良は、酢酸エチルの代わりに生成物を抽出するためのt-ブチルメチルの使用を含んでいる。さらに、生成物は、ジエチルエーテルの代わりにt-ブチルメチルエステルから結晶化する。ステップ２における改良はＤＭＦの量を縮小することを含んでいる。さらに、ＤＭＦへの水の添加は、ろ過によって集められる生成物を沈殿させる。ステップ３における改良は、反応における水の量の縮小及びトルエンからの生成物の結晶化を含んでいる。さらにt-ブチルメチル・エーテルを抽出に使用し、これが層分離を改善する。ステップ４における改良は、生成物を再結晶させるためのトルエンの使用を含んでいる。さらに、ＹＨＦを溶媒として使用する。最後に、ステップ５における改良は、最終ＳＡＲＭ合成物の精製のためのエタノール／水の使用を含んでいる。
《実施例３：化合物（２）の大規模合成》
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【０２０２】
３枚翼プロペラ型（triblade propeller style）機械式撹拌機、不活性雰囲気用の注入口及び冷却槽を備えた１２Ｌフラスコを用意した。アルゴン雰囲気下にフラスコを置き、１２５０ｇ（３．３７モル）のＲ−１３２及び５．０Ｌの無水ＴＨＦを入れた。４１６．８ｇ（３．７１モル）の４-フルオロフェノール及び２００８．９ｇ（６．１７モル）のセシウム炭酸塩を反応フラスコに入れた。強制的な混合をしながら反応混合物を５０℃に熱した。ＨＰＬＣによりその反応をモニタした。５０℃で３時間保った後、出発原料（Ｒ−１３２）が５％未満であることをＨＰＬＣが示した時、その反応を完了とした。反応混合物をろ過し、湿ったケークをＴＨＦ（２．５Ｌ）で洗浄した。ロータリー・エバポレータにより生成物を濃縮した。２．５Ｌのエタノールをロータリー・エバポレータに入れ、ＴＨＦをすべて取り除くために溶媒を取り除いた。ロータリー・エバポレータ中の材料を２２Ｌフラスコに移すために６．２５Ｌのエタノールを使用した。生成物を沈殿させるために脱イオン水（１２Ｌ）をフラスコにゆっくり入れた。混合物を１６時間撹拌し、鮮黄色の生成物を集めるためにろ過した。湿ったケークを水（２．５Ｌ）で洗浄した。湿ったケークをロータリー・エバポレータに入れ、生成物を溶かすために６．２５Ｌのエタノールを入れて暖めた。溶液を０．２ミクロンのフィルタを通してろ過して新しい２２Ｌフラスコへ入れた。生成物を沈殿させるために、脱イオン水(６．２５Ｌ)を０．２ミクロンのフィルタを通してフラスコへゆっくりろ過した。混合物を１７時間撹拌し、生成物を集めるためにろ過した。湿ったケークを水（１．２５Ｌ）で洗浄した。湿ったケークをフラスコに戻し、６．２５Ｌの脱イオン水を０．２ミクロンのフィルタを通してフラスコへろ過した。混合物を２３時間撹拌し、生成物を集めるためにろ過した。２５℃の真空オーブン中で生成物を乾かした。その産出量は１１２８ｇ（産出率８３％）であった。
【０２０３】
当業者であれば、本発明は上記した内容に限定されるものではないことは容易に理解できるであろう。本発明の範囲は、特許請求の範囲によって規定される。