(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体からなる群から選択される１種または２種以上と、１種または２種以上の薬物と、酢酸および／またはその化学的に許容可能な塩とを、非水系の基剤中に含む、経皮吸収型製剤。
【請求項２】
経皮吸収型製剤が、非水系マトリックス型貼付剤であることを特徴とする、請求項１に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項３】
シクロデキストリンおよび／またはシクロデキストリン誘導体と薬物とのモル比が、１：０．１〜１：１０であることを特徴とする、請求項１に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項４】
シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体が、β−シクロデキストリンおよびβ−シクロデキストリン誘導体であることを特徴とする、請求項１に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項５】
β−シクロデキストリン誘導体が、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンであることを特徴とする、請求項４に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項６】
薬物が、塩基性の官能基を含有する薬物またはその化学的に許容可能な酸付加塩であることを特徴とする、請求項１に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項７】
薬物がプロカテロールまたはその化学的に許容される酸付加塩であり、β−シクロデキストリンを含むことを特徴とする、請求項６に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項８】
薬物がペルゴリドまたはその化学的に許容される酸付加塩であり、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含むことを特徴とする、請求項６に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項９】
基剤が、ポリイソプレン、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリブタジエン、スチレンブタジエン共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体、ブチルゴム、天然ゴム、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、ポリシロキサン、アクリル系高分子からなる群から選択される１種または２種以上を含むことを特徴とする、請求項１に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項１０】
基剤が、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体および／またはポリイソブチレンを含むことを特徴とする、請求項９に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項１１】
アクリル系高分子が、アクリル酸エステルを少なくとも１種以上含むことを特徴とする、請求項９に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項１２】
アクリル酸エステルが、アクリル酸２−エチルヘキシルおよび／またはアクリル酸ブチルであることを特徴とする、請求項１１に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項１３】
可塑剤を含むことを特徴とする、請求項１に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項１４】
可塑剤が、鉱油、植物油、炭素数２〜２０の脂肪酸と炭素数２〜２０の脂肪アルコールとの脂肪酸エステル類からなる群から選択される１種または２種以上を含むことを特徴とする、請求項１３に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項１５】
可塑剤が、流動パラフィン、ポリブテン、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ヘキシルからなる群から選択される１種または２種以上を含むことを特徴とする、請求項１３に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項１６】
吸収促進剤を含むことを特徴とする、請求項１に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項１７】
吸収促進剤が、ラウリン酸ジエタノールアミド、ソルビタンモノラウレート、グリセロールモノラウレート、グリセロールモノオレート、グリセロールモノカプレート、グリセロールモノカプリレート、ポリオキシエチレン（４）−ラウリルエーテル、ピロチオデカンからなる群から選択される１種または２種以上であることを特徴とする、請求項１６に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項１８】
吸収促進剤が、ラウリン酸ジエタノールアミドおよび／またはソルビタンモノラウレートを含むことを特徴とする、請求項１６に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項１９】
薬物とシクロデキストリンおよび／またはシクロデキストリン誘導体を含む混合物を、非水系の基剤中に溶解もしくは分散させて得ることを特徴とする、請求項１に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項２０】
混合物を、溶剤で溶解後、その溶媒を乾燥させて得ることを特徴とする、請求項１９に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項２１】
混合物を、乾式もしくは湿式条件下で同じバッチ内で粉砕することにより得ることを特徴とする、請求項１９に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項２２】
混合物が、さらに可塑剤を含むことを特徴とする、請求項１９に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項２３】
混合物が、さらに吸収促進剤を含むことを特徴とする、請求項１９に記載の経皮吸収型製剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、シクロデキストリンおよび／またはシクロデキストリン誘導体と薬物を含む経皮吸収型製剤に関する。
背景技術
薬物の投与法として多くの薬剤で錠剤、カプセル剤、シロップ剤等を使用した経口投与がされている。しかしながら、経口投与の場合、薬物の吸収後、肝臓での初回通過効果を受け易いことや、投与後一時的に必要以上の血中濃度が認められ、副作用が起こり易い等の欠点があった。この様な経口投与の持つ欠点を解消するため、経皮吸収型製剤の開発が積極的に進められている。この経皮吸収型製剤はそれら欠点を補うだけでなく、投与回数の減少や、コンプライアンスの向上、投与およびその中止の容易さ等の利点も期待され、特に老人や小児の患者で有用であることが知られている。
しかしながら、正常皮膚は本来異物の体内への侵入を防ぐバリヤー機能をもっているため、通常の経皮吸収型製剤に用いられている基剤では、配合された薬効成分の十分な経皮吸収は得難い場合が多い。また、そのバリヤー能を持つ角質層は脂溶性が高いことから、一般に薬物の透過性が著しく低い。
そのため、皮膚の角質層を介する薬物の経皮吸収性を高める工夫が必要とされ、種々の経皮吸収促進剤を含む吸収促進組成や、固体分散体を利用した高分子と薬物の複合体化が検討されている。その中でシクロデキストリンは、薬物と複合体を形成することにより、薬物の溶解性を改善することが知られており、外用剤の分野においてもシクロデキストリンを含有させることで薬物の経皮吸収を促進することが公知となっている。特にシクロデキストリンは薬物の水への溶解度を向上させることに優れていることが知られており、水を含有する基剤での効果が期待されている（薬学雑誌，１０１，８５７−８７３，１９８１）。また、経皮吸収促進剤とシクロデキストリンとで複合体を形成させ、吸収促進剤の効果を増強させる手法が報告されている。
一方、β−シクロデキストリンの誘導体である、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣｙＤ）は、天然型のβ−ＣｙＤの２位と６位に２ヒドロキシプロピル基を導入したもので、天然型に比べ水及び低級アルコールにおける溶解性が高く両親媒性の特性を有し、また結晶性が無い非晶質であることを特徴とする誘導体型のシクロデキストリンである。このような特徴を持つＨＰ−β−ＣｙＤに関しては、水への溶解性の低い薬物に有用であり、薬物の水への溶解性を向上させることで、水への溶解速度が向上することが報告されている（ＷＯ８５／０２７６７）。
しかしながら、これら公知の技術においては、水系基剤とする経皮吸収型製剤における薬物の溶解度の向上および経皮吸収促進の効果が得られているのみであり、非水系の基剤についての効果については開示されていない。非水系の基剤である非水系マトリックス型貼付剤は、一般に全身性の経皮吸収型製剤の剤型として用いられるが、今のところ薬物の十分な経皮吸収効果を有しかつ皮膚刺激性の少ない吸収促進剤は得られていない。
発明の開示
従って、本発明の課題は、非水系の基剤においても十分な経皮吸収性、さらには、皮膚の刺激性をも改善しその安全性が向上した経皮吸収型製剤を提供することにある。
本発明者らは、かかる課題を解決すべく、鋭意研究を重ねる中で、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体と薬物を含む経皮吸収型製剤が、上記課題を解決することを見出し本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体からなる群から選択される１種または２種以上と１種または２種以上の薬物を非水系の基剤中に含むことを特徴とする、経皮吸収型製剤に関する。
さらに、本発明は、経皮吸収型製剤が、非水系マトリックス型貼付剤であることを特徴とする、前記経皮吸収型製剤に関する。
また、本発明は、シクロデキストリンおよび／またはシクロデキストリン誘導体と薬物とのモル比が、１：０．１〜１：１０であることを特徴とする、前記経皮吸収型製剤に関する。
さらに、本発明は、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体が、β−シクロデキストリンおよびβ−シクロデキストリン誘導体であることを特徴とする、前記経皮吸収型製剤に関する。
また、本発明は、β−シクロデキストリン誘導体が、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンであることを特徴とする、前記経皮吸収型製剤に関する。
さらに、本発明は、薬物が、塩基性の官能基を含有する薬物またはその化学的に許容可能な酸付加塩であることを特徴とする、前記経皮吸収型製剤に関する。
また、本発明は、薬物がプロカテロールまたはその化学的に許容される酸付加塩であり、β−シクロデキストリンを含むことを特徴とする、前記経皮吸収型製剤に関する。
さらに、本発明は、薬物がペルゴリドまたはその化学的に許容される酸付加塩であり、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含むことを特徴とする、前記経皮吸収型製剤に関する。
また、本発明は、基剤が、ポリイソプレン、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリブタジエン、スチレンブタジエン共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体、ブチルゴム、天然ゴム、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、ポリシロキサン、アクリル系高分子からなる群から選択される１種または２種以上を含むことを特徴とする、前記経皮吸収型製剤に関する。
さらに、本発明は、基剤が、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体および／またはポリイソブチレンを含むことを特徴とする、前記経皮吸収型製剤に関する。
また、本発明は、アクリル系高分子が、アクリル酸エステルを少なくとも１種以上含むことを特徴とする、前記経皮吸収型製剤に関する。
さらに、本発明は、アクリル酸エステルが、アクリル酸２エチルヘキシルおよび／またはアクリル酸ブチルであることを特徴とする、前記経皮吸収型製剤に関する。
また、本発明は、可塑剤を含むことを特徴とする、前記経皮吸収型製剤に関する。
さらに、本発明は、可塑剤が、鉱油、植物油、炭素数２〜２０の脂肪酸と炭素数２〜２０の脂肪アルコールとの脂肪酸エステル類からなる群から選択される１種または２種以上を含むことを特徴とする、前記経皮吸収型製剤に関する。
また、本発明は、可塑剤が、流動パラフィン、ポリブテン、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ヘキシルからなる群から選択される１種または２種以上を含むことを特徴とする、前記経皮吸収型製剤に関する。
さらに、本発明は、吸収促進剤を含むことを特徴とする、前記経皮吸収型製剤に関する。
また、本発明は、吸収促進剤が、ラウリン酸ジエタノールアミド、ソルビタンモノラウレート、グリセロールモノラウレート、グリセロールモノオレート、グリセロールモノカプレート、グリセロールモノカプリレート、ポリオキシエチレン（４）−ラウリルエーテル、ピロチオデカンからなる群から選択される１種または２種以上であることを特徴とする、前記経皮吸収型製剤に関する。
さらに、本発明は、吸収促進剤が、ラウリン酸ジエタノールアミドおよび／またはソルビタンモノラウレートを含むことを特徴とする、前記経皮吸収型製剤に関する。
また、本発明は、有機酸および／またはその化学的に許容可能な塩を含むことを特徴とする、前記経皮吸収型製剤に関する。
さらに、本発明は、有機酸が、酢酸、プロピオン酸、乳酸、サリチル酸からなる群から選択される１種または２種以上であることを特徴とする、前記経皮吸収型製剤に関する。
また、本発明は、有機酸が、酢酸であることを特徴とする、前記経皮吸収型製剤に関する。
また、本発明は、薬物とシクロデキストリンおよび／またはシクロデキストリン誘導体を含む混合物を、非水系の基剤中に溶解もしくは分散させて得ることを特徴とする、前記経皮吸収型製剤に関する。
さらに、本発明は、混合物を、溶剤で溶解後、その溶媒を乾燥させて得ることを特徴とする、前記経皮吸収型製剤に関する。
また、本発明は、混合物を、乾式もしくは湿式条件下で同じバッチ内で粉砕することにより得ることを特徴とする、前記経皮吸収型製剤に関する。
さらに、本発明は、混合物が、さらに可塑剤を含むことを特徴とする、前記経皮吸収型製剤に関する。
また、本発明は、混合物が、さらに吸収促進剤を含むことを特徴とする、前記経皮吸収型製剤に関する。
本発明の経皮吸収型製剤は、非水系の基剤においても薬物を基剤中に溶解することができ、薬物の皮膚透過性ばかりでなく、皮膚刺激性、含量安定性または基剤の物理的安定性に優れるものである。
また、本発明の経皮吸収型製剤に有機酸を添加することで、その効果はさらに向上し、驚く程高い薬物の経皮吸収が得られる。
さらに、本発明の経皮吸収型製剤を、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体と薬物との混合物を、乾式もしくは湿式粉砕させ、その混合物を経皮吸収型製剤の基剤中に溶解もしくは分散させて得ることにより、著しく薬物の経皮吸収を上昇することができる。また、可塑剤、必要であれば有機酸またはその塩、吸収促進剤を添加する場合は、予めシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体および薬物を含む混合物に添加し、混合物を同時に乾式もしくは湿式粉砕することにより、より高い経皮吸収効果を得ることができる。
発明を実施するための形態
本発明の経皮吸収型製剤の一形態である非水系マトリックス型貼付剤を例に粘着層中の組成および形態に関して説明する。
本発明の非水系マトリックス型貼付剤とは、図１に示されるような粘着性を示す高分子と薬物を含有する粘着層とその背面の支持体からなる形態をとる。
本発明の非水系マトリックス型貼付剤の粘着層において使用される薬物としては、経皮吸収される薬物であれば特にその種に限定はないが例えば、催眠・鎮静剤（塩酸フルラゼパム、塩酸リルマザホン等）、解熱消炎鎮痛剤（酒石酸ブトルファノール、クエン酸ペリソキサール等）、興奮・覚醒剤（塩酸メタンフェタミン、塩酸メチルフェニデート等）、精神神経用剤（塩酸セルトラリン、マレイン酸フルボキサミン等）、局所麻酔剤（塩酸リドカイン、塩酸プロカイン等）、泌尿器官用剤（塩酸オキシブチニン等）、骨格筋弛緩剤（塩酸チザニジン、塩酸エペリゾン、メシル酸プリジノール等）、自律神経用剤（塩化カルプロニウム、臭化ネオスチグミン等）、抗パーキンソン剤（メシル酸ペルゴリド、メシル酸ブロモクリプチン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸アマンタジン等）、抗ヒスタミン剤（フマル酸クレマスチン、タンニン酸ジフェンヒドラミン等）、気管支拡張剤（塩酸ツロブテロール、塩酸プロカテロール等）、強心剤（塩酸イソプレナリン、塩酸ドパミン等）、冠血管拡張剤（塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル等）、末梢血管拡張剤（クエン酸ニカメタート、塩酸トラゾリン等）、循環器官用剤（塩酸フルナリジン、塩酸ニカルジピン、塩酸ベニジピン、塩酸エホニジピン等）、不整脈用剤（塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール等）、抗アレルギー剤（フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン等）、鎮暈剤（メシル酸ベタヒスチン、塩酸ジフェニドール等）、セロトニン受容体拮抗制吐剤（塩酸オンダンセトロン等）、麻薬系の鎮痛剤（硫酸モルヒネ、クエン酸フェンタニル等）、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ケトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム等）、抗生物質（エリスロマイシン、クロラムフェニコール等）、性ホルモン（プロゲステロン、エストラジオール等）、冠血管拡張剤（ニトログリセリン、硝酸イソソルビド等）が挙げられる。
なおこれらの薬剤は単独で用いても２種類以上併用してもよく、分子型、無機塩あるいは有機塩のいずれの形態の薬物も当然含まれる。また、薬物は貼付剤としての充分な透過量及び発赤等の皮膚への刺激性を考慮して、粘着層の組成全体の質量に基づいて、例えば、０．１〜５０質量％の量で配合されることができる。
本発明の非水系マトリックス型貼付剤の基剤中に含ませる高分子としては、アクリル系高分子またはゴム系の高分子が用いられる。
アクリル系高分子としては、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルアクリレート、ブチルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、２−エチルヘキシルメタアクリレート等に代表される（メタ）アクリル酸誘導体を少なくとも一種含有させて共重合したものであれば特にその限定は無いが、例えば、医薬品添加物事典２０００（日本医薬品添加剤協会編集）に粘着剤として収載されているアクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸エステル・酢酸ビニルコポリマー、アクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体、アクリル酸メチル・アクリル酸２−エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョン、アクリル樹脂アルカノールアミン液に含有するアクリル系高分子等の粘着剤、ＤＵＲＯ−ＴＡＫアクリル粘着剤シリーズ（ナショナルスターチアンドケミカル社製）、オイドラギットシリーズ（樋口商会）等が使用出来る。
ゴム系の高分子としては、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（以下、ＳＩＳと略記する。）、イソプレンゴム、ポリイソブチレン（以下、ＰＩＢと略記する。）、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合（以下、ＳＢＳと略記する。）、スチレン−ブタジエンゴム（以下、ＳＢＲと略記する。）、ポリシロキサン等が挙げられ、その中で、ＳＩＳとＰＩＢが好ましく、特にＳＩＳが好ましい。
このような疎水性高分子は２種以上混合して使用しても良く、これら高分子の組成全体の質量に基づく配合量は、粘着剤層の形成及び充分な透過性を考慮して、好ましくは１０〜９０質量％、さらに好ましくは３０〜９０質量％、とくに好ましくは３０〜７０質量％の量であることができる。
本発明で用いられるシクロデキストリン誘導体とは、用いる薬物との複合体の溶解性、皮膚安全性等を考慮して、シクロデキストリンを例えば、エーテル化等することにより誘導体化したものをいい、本発明の目的を達成するものであればいずれのものを用いてもよい。
シクロデキストリン誘導体の置換度は、例えば、アルキル基等によるエーテル化置換の場合には、１〜１０のものが好ましい。
また、本発明に用いられるシクロシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンのいずれのシクロデキストリンを用いてもよく、用いる薬物、薬物との複合体の溶解性等を考慮して適宜選択して用いることができるが、なかでもβ−シクロデキストリンが好ましく、β−シクロデキストリンの２位と６位に２−ヒドロキシプロピル基が置換されたヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが好ましい。さらに、薬物にプロカテロールまたはその塩を用いた場合、β−シクロデキストリンとの複合体が、薬物にペルゴリドまたはその塩を用いた場合、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの複合体が、高い皮膚吸収性および皮膚刺激性の低下の点から好ましい。
シクロデキストリン誘導体およびシクロデキストリンの薬物に対する配合比（薬物：シクロデキストリン等）は、モル比が１：０．１〜１：１０が好ましい。
本発明においては、粘着層中にさらに有機酸を含有させることが望まれ、使用される有機酸としては、脂肪族（モノ、ジ、トリ）カルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、カプロン酸、カプリル酸、乳酸、マレイン酸、ピルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸等）、芳香族カルボン酸（例えば、フタル酸、サリチル酸、安息香酸、アセチルサリチル酸等）、アルキルスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロピルスルホン酸、ブタンスルホン酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテルスルホン酸等）、アルキルスルホン酸誘導体（例えば、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペリジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（以下、「ＨＥＰＥＳ」と略記する）等）、コール酸誘導体（例えば、デヒドロコール酸等）を挙げることができ、その中でも酢酸、プロピオン酸、乳酸、サリチル酸が好ましく、特に酢酸が好ましい。またこれらの有機酸は、その塩または、塩との混合物を用いてもよい。
これらの有機酸は、貼付剤としての充分な透過量及び皮膚への刺激性を考慮すると、粘着剤層の組成全体の質量に基づいて、０．０１〜２０質量％であることが好ましく、さらに好ましくは、０．１〜１５質量％、特に好ましくは０．１〜１０質量％の量で配合されることができる。
本発明の貼付剤の粘着層には吸収促進剤を含有させてもよく、使用され得る吸収促進剤としては、従来皮膚での吸収促進作用が認められている化合物のいずれでも良く、例えば炭素鎖数６〜２０の脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、アミド、またはエーテル類、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステルまたはエーテル（以上は飽和、不飽和のいずれでもよく、また、環状、直鎖状分枝状のいずれでもよい）、さらに、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）誘導体、ピロチオデカン、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類（Ｓｐａｎ系）ポリソルベート系（Ｔｗｅｅｎ系）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系（ＨＣＯ系）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ショ糖脂肪酸エステル類、植物油等が挙げられる。
具体的にはカプリル酸、カプリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリン酸メチル、ラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケイ皮酸、ケイ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、乳酸ラウリル、酢酸エチル、酢酸プロピル、グラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、ｌ−メントール、ボルネオロール、ｄ−リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、ｄｌ−カンフル、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート２０、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ＨＣＯ−６０、ピロチオデカン、オリーブ油が好ましく、特にラウリルアルコール、イソステアリルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ピロチオデカンが好ましい。
このような吸収促進剤は２種以上混合して使用しても良く、貼付剤としての充分な透過性及び発赤、浮腫等の皮膚への刺激性等を考慮して、粘着層の組成全体の質量に基づいて、０．０１〜２０質量％であることが好ましく、さらに好ましくは０．０５〜１０質量％、とくに好ましくは０．１〜５質量％の量で配合することができる。
本発明の貼付剤の粘着層には可塑剤を含有させてもよく、またその可塑剤は湿式粉砕の溶媒としても使用できる。使用され得る可塑剤としては、石油系オイル（例えば、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル（例えば、オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油）、シリコンオイル、二塩基酸エステル（例えば、ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート等）、液状ゴム（例えば、ポリブテン、液状イソプレンゴム）、液状脂肪酸エステル類（ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル）、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、サリチル酸グリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クロタミトン等が挙げられる。特に流動パラフィン、液状ポリブテン、クロタミトン、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ヘキシルが好ましい。
これらの成分は２種以上混合して使用しても良く、このような可塑剤の粘着層の組成全体に基づく配合量は、充分な透過性及び貼付剤としての充分な凝集力の維持を考慮して合計で、好ましくは１０〜７０質量％、さらに好ましくは１０〜６０質量％、とくに好ましくは１０〜５０質量％であることができる。
本発明の貼付剤の粘着層には粘着付与樹脂を含有させてもよく、使用され得る粘着付与樹脂としては、ロジン誘導体（例えば、ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル、ロジンのペンタエリストールエステル等）、脂環族飽和炭化水素樹脂（例えばアルコンＰ１００、荒川化学工業）、脂肪族系炭化水素樹脂（例えばクイントンＢ１７０、日本ゼオン）、テルペン樹脂（例えばクリアロンＰ−１２５、ヤスハラケミカル）、マレイン酸レジン等が挙げられる。特に水添ロジンのグリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族系炭化水素樹脂、テルペン樹脂が好ましい。
このような粘着付与樹脂の粘着層の組成全体に基づく配合量は、貼付剤としての充分な粘着力及び剥離時の皮膚への刺激性を考慮して、好ましくは５〜７０質量％、さらに好ましくは５〜６０質量％、とくに好ましくは１０〜５０質量％であることができる。
また、必要に応じて、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤を用いることができ、抗酸化剤としては、トコフェロール及びこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒトログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール等が望ましい。充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸塩（例えば、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等）、ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン等が望ましい。架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、ブロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属または金属化合物等の無機系架橋剤が望ましい。防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等が望ましい。紫外線吸収剤としては、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキサン誘導体等が望ましい。
このような抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤は、合計で、貼付剤の粘着層の組成全体の質量に基づいて、好ましくは１０質量％以下、さらに好ましくは５質量％以下、とくに好ましくは２質量％以下の量で配合されることができる。
上記したような組成を有する薬物含有粘着層は、いずれの方法によっても製造することができる。例えば、薬物を含む基剤組成を熱融解させ、離型紙又は支持体に塗工後、支持体又は離型紙と張り合わせて本剤を得る。また、薬物を含む基剤成分をトルエン、ヘキサン、酢酸エチル等の溶媒に溶解させ、離型紙又は支持体上に伸展して溶剤を乾燥除去後、支持体あるいは離型紙と張り合わせ本剤を得る。
粘着層の製造は、例えば、シクロデキストリン等と薬物を混合し、溶剤に溶解後、溶媒を乾燥させて混合物とし、さらに、混合物を、非水系外用マトリックス型貼付剤の基剤中に溶解もしくは分散させて得ることができる。上記で得られた混合物を、乾式もしくは湿式条件下で同じバッチ内で粉砕すると、複合体が非晶質化し、溶解度の改善につながり、好ましい。さらに、可塑剤、吸収促進剤、有機酸等を添加する場合は、予めシクロデキストリン等と薬物の混合物に添加した混合物を、乾式もしくは湿式条件下で同じバッチ内で粉砕した後、非水系外用マトリックス型貼付剤の基剤中に溶解もしくは分散させることが、上記と同様な理由から好ましい。
例えば、本発明の貼付剤は、上記粘着層の他、それを支持する支持体層及び粘着層上に設けられる離型紙層からなることができる。
支持体層は、伸縮性または非伸縮性の支持体を用いることができる。例えば布、不織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、アルミニウムシート等、又はそれらの複合素材から選択される。
また、本発明の非水系マトリックス型貼付剤は、薬物とシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体を含む非水系の組成であれば、その他の構成や各構成部分の素材は、いずれの種類のものであってもよい。
実施例
以下、本発明の実施例を示して、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。尚、実施例において、「％」は、全て質量％を意味するものとする。
実施例１
ＳＩＳ                                            ２０．０％
ＰＩＢ                                            １０．０％
水添ロジンエステル                                ３４．０％
流動パラフィン                                    ２０．０％
酢酸ナトリウム                                      ３．０％
酢酸                                                ２．０％
β−ＣｙＤ                                          ５．０％
ラウリン酸ジエタノールアミド                        ３．０％
塩酸プロカテロール                                  ３．０％
全量                                            １００．０％
予め、塩酸プロカテロール、β−ＣｙＤ、流動パラフィン、ラウリン酸ジエタノールアミド、酢酸ナトリウム及び酢酸を湿式粉砕機にて粉砕した後、トルエンに溶解した残りの成分と混合する。それを離型紙上に塗工後溶剤を乾燥除去し、支持体と張り合わせて非水系マトリックス型貼付剤を得た。
実施例２
ＳＩＳ                                            １０．０％
アクリル系ポリマー                                ２０．０％
（Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ８７−４０９８、ナショナルスターチ＆ケミカル社）
脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンＰ１００）        ３０．０％
酢酸ナトリウム                                      １．０％
酢酸                                                ３．０％
流動パラフィン                                    ２０．０％
β−ＣｙＤ                                          ７．０％
ソルビタンモノラウレート                            ５．０％
塩酸プロカテロール                                  ４．０％
全量                                            １００．０％
予め、塩酸プロカテロール、β−ＣｙＤ、ソルビタンモノラウレート、流動パラフィン、酢酸ナトリウム及び酢酸を湿式粉砕機にて粉砕した後、トルエン・酢酸エチル混合溶媒に溶解した残りの成分と混合する。それを離型紙上に塗工後溶剤を乾燥除去し、支持体と張り合わせて非水系マトリックス型貼付剤を得た。
実施例３
ＳＩＳ                                            １０．０％
アクリル系ポリマー                                １６．０％
（Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ８７−４０９８、ナショナルスターチ＆ケミカル社）
脂環族飽和炭化水素樹脂                            ３２．０％
流動パラフィン                                    １６．０％
ラウリルアルコール                                  ３．０％
ラウリン酸ジエタノールアミド                        ５．０％
酢酸                                                ４．０％
β−ＣｙＤ                                        １０．０％
プロカテロール                                      ４．０％
全量                                            １００．０％
予め、プロカテロール、β−ＣｙＤ、ラウリルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、酢酸および流動パラフィンを乳鉢に取りよく混合した後、トルエン・酢酸エチル混合溶媒に溶解した残りの成分と混合する。離型紙上に塗工後溶剤を乾燥除去し、支持体と張り合わせて非水系マトリックス型貼付剤を得た。
実施例４
ＳＩＳ                                            １５．０％
アクリル系ポリマー                                １４．０％
（ＴＳＲ、積水化学工業）
水添ロジンエステル                                ２５．０％
流動パラフィン                                    ２２．０％
ＨＰ−β−ＣｙＤ                                  １０．０％
酢酸ナトリウム                                      ２．０％
ラウリン酸ジエタノールアミド                        ３．０％
メシル酸ペルゴリド                                  ９．０％
全量                                            １００．０％
予め、メシル酸ペルゴリド、ＨＰ−β−ＣｙＤ、酢酸ナトリウム、ラウリン酸ジエタノールアミドおよび流動パラフィンを湿式粉砕機にて粉砕した後、ヘキサン・酢酸エチル混合溶媒に溶解した残りの成分と混合する。離型紙上に塗工後溶剤を乾燥除去し、支持体と張り合わせて非水系マトリックス型貼付剤を得た。
実施例５
ＳＩＳ                                            １０．０％
アクリル系ポリマー                                ２０．０％
（Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ８７−４０９８、ナショナルスターチ＆ケミカル社）
脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンＰ１００）        ３０．０％
酢酸ナトリウム                                      １．０％
酢酸                                                ３．０％
流動パラフィン                                    １８．０％
ＨＰ−β−ＣｙＤ                                    ７．０％
ソルビタンモノラウレート                            ５．０％
メシル酸ペルゴリド                                  ６．０％
全量                                            １００．０％
予め、メシル酸ペルゴリド、ＨＰ−β−ＣｙＤ、ソルビタンモノラウレート、流動パラフィン及び酢酸ナトリウムを湿式粉砕機にて粉砕した後、トルエン・酢酸エチル混合溶媒に溶解した残りの成分と混合する。それを離型紙上に塗工後溶剤を乾燥除去し、支持体と張り合わせて非水系マトリックス型貼付剤を得た。
実施例６
β−ＣｙＤの代わりにα−ＣｙＤを用いる以外は、他の成分及び試作工程は実施例２と同じとした。
実施例７
β−ＣｙＤの代わりにα−ＣｙＤを用いる以外は、他の成分及び試作工程は実施例３と同じとした。
実施例８
ＨＰ−β−ＣｙＤの代わりにα−ＣｙＤを用いる以外は、他の成分及び試作工程は実施例５と同じとした。
比較例
比較例１
β−ＣｙＤを含有させないこと以外は、他の成分及び試作工程は実施例１と同じとした。
比較例２
β−ＣｙＤを含有させないこと以外は、他の成分及び試作工程は実施例２と同じとした。
比較例３
β−ＣｙＤを含有させないこと以外は、他の成分及び試作工程は実施例３と同じとした。
比較例４
ＨＰ−β−ＣｙＤを含有させないこと以外は、他の成分及び試作工程は実施例４と同じとした。
比較例５
ＨＰ−β−ＣｙＤを含有させないこと以外は、他の成分及び試作工程は実施例５と同じとした。
ヘアレスマウス皮膚透過試験
ヘアレスマウス背部皮膚を剥離し、真皮側をレセプター層側にし、３７℃の温水を外周部に循環させたフロースルーセル（５ｃｍ２）に装着した。角質層側に実施例１〜８並びに比較例１〜５において得られた製剤を貼付し、レセプター層に生理食塩水を用い、５ｍｌ／時間（ｈｒ）の速さで１時間毎に１８時間までサンプリングを行った。各時間毎に得られたレセプター溶液は、流量を正確に測り、高速液体クロマトグラフ法により薬物濃度を測定し、１時間当たりの透過速度を算出し、定常状態での単位面積当たりの皮膚透過速度を決定した。結果を表１、２に示す。
ウサギ皮膚一次刺激性試験
実施例１〜５において得られた製剤の皮膚一次刺激性をドレーズ法で試験した。得られたそれぞれの製剤でのＰＩＩ値を表１に示す。
製剤物性試験
実施例１〜５で得られた製剤を、粘着力をプローブタックテスター及びピール測定機により、凝集力をクリープ測定機を用いて測定した。また、糸引きや溶液成分の滲みだし等は肉眼で判断した。その結果、製剤物性に問題無いものを○、問題あるものを×として評価した。その結果を表１に示す。
0004404251.tif 000002
0004404251.tif 000003
表１、２に示される結果から明らかであるように、本発明の各実施例において得られた非水系マトリックス型貼付剤は、各比較例において得られた製剤に比べて、薬物皮膚透過速度が高く、且つそれら実施例の製剤は皮膚刺激性及び製剤物性も実用に充分耐えられることが解った。さらに、薬物にプロカテロールまたはその塩を用いた場合には、β−シクロデキストリンとの複合体が、薬物にペルゴリドまたはその塩を用いた場合には、β−シクロデキストリン誘導体との複合体が、特に皮膚透過性が大きいことが確認され、薬物の種類およびシクロデキストリンの種類に応じて複合体の溶解性、安定性等が異なることが確認された。従って、目的に応じて適宜シクロデキストリンを選択し、複合体を形成することでその物性を変化させることができることが確認された。
産業上の利用可能性
本発明の経皮吸収型製剤によれば、薬物の皮膚透過性が得られたことから、薬物を皮膚を介して循環し血中に効率よく吸収することができる。また、全身性の非水系マトリックス型貼付剤においてその十分な効果が得られたことから、経口投与の場合に見られる消化器系の副作用や急激な血中濃度の上昇に伴って起こり得る中枢系の副作用も回避することができる。さらに、経皮吸収効果ばかりでなく、皮膚に対する刺激性が著しく低く、経皮適用を目的とする外用製剤としてとくに有効である。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明の非水系マトリックス型貼付剤の構成の例である。
【図１】
0004404251.tif 000004