(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
0004433620.tif 000004
（式中、Ｒ1は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示す。）
で示される環状酸無水物と一般式（２）
Ｒ2ＯＨ                  （２）
（式中、Ｒ２は、アルコキシ基、フェノキシ基、ジアルキルアミノ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示す。）
で示されるヒドロキシ化合物から選ばれる１級アルコール類を、式（１）の環状酸無水物に対して0.01〜50モル％のキニーネ、並びに、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン及び１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジンからなる群から選ばれる少なくとも１種の３級有機塩基の存在下に反応させることを特徴とする一般式（３）
0004433620.tif 000005
（式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じ意味を示す。）
で示される光学活性イミダゾリジン−２−オン類の製造方法。
【請求項２】
一般式（１）で示される化合物において、Ｒ1がベンジル基である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
３級有機塩基が１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジンである請求項１または２に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は環状酸無水物をアルコール類で開環する光学活性イミダゾリジン−２−オン類の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性イミダゾリジン−２−オン誘導体は、ｄ−ビオチン（ビタミンＨ）等の合成中間体として極めて重要な化合物である。該化合物の製造法としては多くの方法が知られており、本発明に関わる環状酸無水物にアルコール類を反応させて開環し、光学活性体を得る方法も公知である。例えば、Bull. Chem. Soc. Jpn, 1993, 66, 2128記載のアルカロイド類およびジアルキル亜鉛を使用する方法や、J. Org. Chem. 1998, 63, 1190記載の光学活性チタン酸化合物を使用する方法が知られている。しかしながら、得られるイミダゾリジン−２−オン誘導体の光学純度は必ずしも充分なものではなかった。また、何れの場合も原料の酸無水物に対して１当量以上の有機金属あるいは金属アルコキシドを必要とするという点で、経済性および廃棄物処理の面から、必ずしも工業的に満足のいく製造法とは言い難いものであった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、廃棄物処理の面で不利な金属類を使用することなく、よりよい化学収率および不斉収率で目的とする光学活性イミダゾリン−２−オン類を得ることができる製造法を提供しようとするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、本発明に至った。すなわち本発明は、一般式（１）
0004433620.tif 000002
（式中、Ｒ1は、置換基を有していてもよいアルキル基、、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示す。）
で示される環状酸無水物と一般式（２）
Ｒ2ＯＨ                  （２）
（式中、 Ｒ2は、アルコキシ基、フェノキシ基、ジアルキルアミノ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基；アルキル基、アルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアラルキル基；または、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基を示す。）
で示されるヒドロキシ化合物を、光学活性アルカロイド類の存在下、塩基性化合物の存在または非存在下に反応させる一般式（３）
0004433620.tif 000003
（式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じ意味を示す。）
で示される光学活性イミダゾリジン−２−オン類の製造方法を提供するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
以下本発明を詳細に説明する。
一般式（１）で示される環状酸無水物において、Ｒ1の置換基を有していてもよいアルキル基としては、炭素数１〜１０のアルキル基が挙げられ、それらは直鎖、分岐鎖または環状の何れであってもよく、その置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基等が挙げられる。置換基を有していてもよいアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、イソアミル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基、１−クロロエチル基、２−クロロエチル基、１，２−ジクロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基等が挙げられる。Ｒ1の置換基を有していてもよいアラルキル基としては、例えば、ベンジル基、１−フェネチル基、２−フェネチル基、α−ナフチルメチル基、β−ナフチルメチル基等が挙げられ、およびこれらの芳香族環がハロゲン原子、前記のアルキル基等で置換されたものが挙げられる。これら芳香族環を置換する置換基の数、位置については特に限定されない。
Ｒ1のアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントラニル基、フェナントリル基等が挙げられ、およびこれらの芳香族環がハロゲン原子、前記のアルキル基等で置換されたものが挙げられる。これら芳香族環を置換する置換基の数、位置については特に限定されない。
【０００６】
一般式（１）で示される環状酸無水物の具体例としては、例えば、４，６−ジメチル−２，４，６，３ａ，６ａ−ペンタヒドロ−４，６−ジアザ−２−オキサペンタレン−１，３，５−トリオン、４，６−ビスベンジル−２，４，６，３ａ，６ａ−ペンタヒドロ−４，６−ジアザ−２−オキサペンタレン−１，３，５−トリオン、４，６−ジフェニル−２，４，６，３ａ，６ａ−ペンタヒドロ−４，６−ジアザ−２−オキサペンタレン−１，３，５−トリオン等が挙げられる。
【０００７】
本発明の用いられる一般式（２）で示されるヒドロキシ化合物としては、置換基を有していてもよいアルキルアルコール、アラルキルアルコール、アリールアルコール等が挙げられる。具体的には、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｉ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｓ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ｎ−ペンチルアルコール、ネオペンチルアルコール、アミルアルコール、ヘキシルアルコール、オクチルアルコール、２−メトキシエタノール、２−フェノキシエタノール、２−（ジメチルアミノ）エタノール、２−クロロエタノール、ベンジルアルコール、２−メチルベンジルアルコール、４−メチルベンジルアルコール、２−メトキシベンジルアルコール、４−メトキシベンジルアルコール、２−フェノキシベンジルアルコール、４−フェノキシベンジルアルコール、４−ニトロベンジルアルコール、４−クロロベンジルアルコール、フェノール、２−メチルフェノール、４−メチルフェノール、２−メトキシフェノール、４−メトキシフェノール、４−ニトロフェノール、４−クロロフェノール等が挙げられる。
【０００８】
かかるヒドロキシ化合物（２）において、１級アルコール類、ベンジルアルコール類が反応速度の点で好ましい。
【０００９】
かかるヒドロキシ化合物（２）の使用量は環状酸無水物（１）に対し、通常１当量以上であり、必要に応じ過剰に用いてもよく、溶媒として使用することもできる。一般に、反応終了後未反応の原料は、例えば蒸留等の操作により回収することもできる。
【００１０】
本発明は、光学活性アルカロイド類の存在下に実施される。
かかる光学活性アルカロイド類としては、キニーネ、エピキニーネ、シンコニン、シンコニジン、等が例示される。特に、キニーネを用いた場合に生成物の光学純度が高くなる点で好ましい。
【００１１】
光学活性アルカロイド類の使用量は、特に制限されないが、通常、環状酸無水物（１）に対し０．００１〜１００モル％程度、好ましくは０．０１〜５０モル％程度である。
【００１２】
本発明は、塩基性化合物の存在または非存在下に実施されるが、塩基性化合物の具体例としては、例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸マグネシウム等の無機炭酸塩類、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン、２−メチル−５−エチルピリジン、２，６−ジクロロピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルイミダゾール等の有機塩基類が挙げられ、特に１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジンを用いた場合に生成物の高い光学純度を維持しつつ化学収率を向上しうる点で好ましい。
【００１３】
塩基性化合物の使用量は特に制限されないが、通常、環状酸無水物（１）に対し０．１〜１０モル倍程度、好ましくは０．１〜２モル倍程度である。
【００１４】
本発明で塩基性化合物を用いると光学活性アルカロイド類の使用量が少なくても目的の光学活性イミダゾリジン−２−オン類（３）が有利に得られる。
【００１５】
環状酸無水物（１）とヒドロキシ化合物（２）を、光学活性アルカロイド類の存在下、塩基性化合物の存在または非存在下に反応させるにあたっては、通常、アルゴン、窒素等不活性ガスの雰囲気下で実施される。反応は常圧、加圧及び減圧下、何れでも実施することができる。
【００１６】
反応は無溶媒もしくは溶媒中で実施することができ、用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナンのような脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル溶媒およびこれらの中から任意に選ばれる２種類以上の溶媒種からなる混合溶媒等が挙げられる。
【００１７】
反応温度は特に限定されないが、好ましくは−８０〜１００℃、特に好ましくは−６０〜５０℃の範囲である。
【００１８】
かかる反応で生成した光学活性イミダゾリジン−２−オン類（３）は水もしくは酸性水で洗浄等を行うことにより塩基性物質を除去することができ、必要に応じて蒸留、再結晶等の通常の操作を行うことにより、反応混合物から容易に分離することができる。また、洗浄によって得られた水相に強塩基を加え、アルカロイド類や有機塩基を遊離させて回収することもできる。
【００１９】
【発明の効果】
本発明によれば、光学活性イミダゾリジン−２−オン類（３）を光学純度、化学収率よく得ることができ、工業的製造方法として有利である。
【００２０】
【実施例】
以下に実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００２１】
実施例１
窒素置換した20mLナスフラスコにシス−４，６−ビスベンジル−２，４，６，３ａ，６ａ−ペンタヒドロ−４，６−ジアザ−２−オキサペンタレン−１，３，５−トリオン199mg（0.60mmol）を仕込み、トルエン５ｍｌを加えた後、-50℃に冷却した。更にキニーネ212.7mg（0.66mmol）を仕込み、メタノール53.1mg（1.7mmol）を滴下し、同温度で２１時間攪拌した。
反応混合物に２Ｎ塩酸を加えて反応を停止し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、ＨＰＬＣによる定量分析（内部標準：フタル酸ジイソプロピル）を行ったところ、得られた（４Ｓ，５Ｒ）−１，３−ビスベンジル−２−オキソ−５−（メトキシカルボニル）イミダゾリジン−４−カルボン酸の収率は49.1%であった。更に、光学活性ＨＰＬＣ（住化分析センター製：SUMICHIRAL OA-3300）により光学純度を測定したところ、73.3%eeであった。
【００２２】
実施例２
窒素置換した20mLナスフラスコにシス−４，６−ビスベンジル−２，４，６，３ａ，６ａ−ペンタヒドロ−４，６−ジアザ−２−オキサペンタレン−１，３，５−トリオン199mg（0.6mmol）を仕込み、トルエン2.5mLおよび四塩化炭素2.5mLを加えた後、-20℃に冷却した。更にキニーネ213.9mg（0.66mmol）を仕込み、ベンジルアルコール64.0mg（0.6mmol）を滴下し、同温度で１６時間攪拌した。
反応混合物を実施例１と同様に処理し、（４Ｓ，５Ｒ）−１，３−ビスベンジル−２−オキソ−５−（メトキシカルボニル）イミダゾリジン−４−カルボン酸を収率76.8%で得た。生成物の光学純度は73.6%eeであった。
【００２３】
実施例３
実施例２において、キニーネの代わりにシンコニジンを使用する以外は実施例２と同様にして、（４Ｓ，５Ｒ）−１，３−ビスベンジル−２−オキソ−５−（メトキシカルボニル）イミダゾリジン−４−カルボン酸を収率81.4%で得た。生成物の光学純度は25.9%eeであった。
【００２４】
実施例４
窒素置換した20mLナスフラスコにシス−４，６−ビスベンジル−２，４，６，３ａ，６ａ−ペンタヒドロ−４，６−ジアザ−２−オキサペンタレン−１，３，５−トリオン202mg（0.60mmol）を仕込み、トルエン５ｍｌを加えた後、-50℃に冷却した。更にキニーネ19.3mg（0.06mmol）および１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン106.0mg（0.68mmol）を仕込み、メタノール55.0mg（1.7mmol）を滴下し、同温度で２１時間攪拌した。
反応混合物を実施例１と同様に処理し、（４Ｓ，５Ｒ）−１，３−ビスベンジル−２−オキソ−５−（メトキシカルボニル）イミダゾリジン−４−カルボン酸を収率96.0%で得た。生成物の光学純度は59.8%eeであった。