(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ
【化１】
0004425514.tif 000005
の化合物のＩＶ型と称される結晶多形であって、８．７、１５．２、１７．１、１９．５、２１．７、２３．５及び２３．６°２θにおけるＸ−線粉末回折パターンピーク位置（Ｃｕ  Ｋアルファ）を有することを特徴とする、前記結晶多形。
【請求項２】
さらに、１３４℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）外挿融点開始温度を有することを特徴とする請求項１に記載の結晶多形。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、下記に示した化学構造を有する標題化合物の多形型、非晶質型および水和型に関する。
【０００２】
【化３】
0004425514.tif 000002
【０００３】
この化合物は、主として炎症、疼痛および発熱ならびにＰＣＴ公開ＷＯ９６／１００１２およびＷＯ９６／１６９３４に記載のものなどの他のＣＯＸ−２介在疾患の治療において有用な強力かつ選択的なシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬である。化合物Ａは、１９９９年１月１９日に与えられた米国特許第５８６１４１９号（実施例２３）に記載されており、その特許は引用によって全内容が本明細書に含まれるものとする。
【０００４】
（背景技術）
ビピリジル化合物は通常、非常に結晶性が高く、水溶解度が低く、疎水性であるために、医薬組成物の製造が困難であり、生物学的利用能に関連する問題を生じる。従って、他の形の化合物Ａを発見し、それの特性を検討する努力が行われてきた。３種類のさらに別の多形型、１種類の非晶質型および２種類の水和物が発見されている。
【０００５】
（発明の開示）
本発明に関して、多形型の化合物Ａは、Ｉ型（融解開始、融点：１３４〜１３６℃、ピーク融点１３８℃）、ＩＩ型（融解開始、融点約１３１℃、ピーク融点１３３℃）、ＩＩＩ型（融解開始、融点約１３３℃、ピーク融点１３５℃）およびＩＶ型（融解開始、融点約１３４℃、ピーク融点１３６℃）として確認される。Ｉ型〜ＩＶ型は無水物である。１種類の非晶質型および２種類の水和物も確認されている。
【０００６】
図面の簡単な説明
添付の図面を参照しながら本発明について説明する。
【０００７】
図１は、Ｉ型のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【０００８】
図２は、ＩＩ型のＸＲＰＤパターンである。
【０００９】
図３は、ＩＩＩ型のＸＲＰＤパターンである。
【００１０】
図４は、ＩＶ型のＸＲＰＤパターンである。
【００１１】
図５は、ヘミ水和物のＸＲＰＤパターンである。
【００１２】
図６は、セスキ水和物のＸＲＰＤパターンである。
【００１３】
図７は、ヘミ水和物の熱重量分析（ＴＧ）走査である。
【００１４】
図８は、セスキ水和物のＴＧ走査である。
【００１５】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明に関して、多形型の化合物Ａは、Ｉ型（融解開始、融点：１３４〜１３６℃、ピーク融点１３８℃）、ＩＩ型（融解開始、融点約１３１℃、ピーク融点１３３℃）、ＩＩＩ型（融解開始、融点約１３３℃、ピーク融点１３５℃）およびＩＶ型（融解開始、融点約１３４℃、ピーク融点１３６℃）として確認される。Ｉ型〜ＩＶ型は無水物である。１種類の非晶質型および２種類の水和物も確認されている。
【００１６】
本発明の多形体は、例示としての下記の実施例に従って合成される。
【００１７】
製造実施例１
原料の化合物Ａは、１９９９年１月１９日に与えられた米国特許第５８６１４１９号の実施例２３に従って製造される。
【００１８】
実施例１
ＩＩ型
ＩＩ型は、製造実施例１に従って得られた化合物Ａの酢酸エチルからの結晶化によって得られる。
【００１９】
示差走査熱量測定で、１３１±１℃という外挿溶融開始点および１３２．５±０．１℃というピーク融点が示された。
【００２０】
実施例２
Ｉ型
実施例１に記載の方法に従って製造されたＩＩ型をイソプロパノール／ヘキサンの混合溶媒から再結晶することで、Ｉ型を得た。
【００２１】
実施例３
ＩＶ型
ＩＶ型は、製造実施例１の方法で製造した化合物Ａのバッチにおいて自然に生じた。
【００２２】
ＩＶ型は別法として、実施例２に記載のＩ型をトルエンおよびヘプタンなどの有機溶媒と接触させ、次に４５℃未満の温度、例えば約１５℃で再結晶することによって製造される。
【００２３】
ＩＶ型は別法として、ＩＩ型をトルエンおよびヘプタンなどの有機溶媒に溶解させ、次に４５℃未満の温度、例えば約１５℃で再結晶することによっても製造される。
【００２４】
実施例４
ＩＩＩ型
実施例３からのＩＶ型を水中で１日間撹拌し、次にＩＩＩ型が存在するようになるまで９０℃で脱水することで、ＩＩＩを製造した。融点開始温度は約１３３℃であり、融解エンタルピーは約２４ｋＪ／ｍｏｌであった。ピーク融点は１３５℃であった。
【００２５】
別法として、実施例５のヘミ水和物を用い、１３０℃でヘミ水和物の温度ＸＲＰＤを行ったところ、ＩＩＩ型が生成した。
【００２６】
実施例５
ヘミ水和物
ヘミ水和物型の化合物Ａは、実施例３に従って得られたＩＶ型を水中で少なくとも１日間撹拌することで製造される。得られた固体のＸＲＰＤ分析により、ＩＩ型について得られた前述のヘミ水和物と同じディフラクトグラムが得られた。熱重量分析により、ＩＶ型がヘミ水和物型に変換されて、加熱により水／薬剤モル比０．５０％に相当する２．４５％の急峻な重量低下を示すことが確認された。
【００２７】
実施例６
セスキ水和物
化合物Ａのセスキ水和物は、実施例２によるＩ型と水（約１．５モル／化合物モル）を混合することで得られる。
【００２８】
実施例７
非晶質体
非晶質型の化合物Ａは、いずれかの多形体を窒素下にそれの融点より高い温度（例：１４５℃）まで加熱し、次に乾燥雰囲気下に室温まで急冷することで得られる。
【００２９】
多形体の特性決定
多形型の化合物Ａは、以下の手順を用いて特性決定される。
【００３０】
Ｘ線粉末回折パターン分析
シンタグ（Scintag）ＸＤＳ２０００、４５ｋＶおよび４０ｍＡのＣｕＫα光源を用いるＳｉ（Ｌｉ）ペルチエ冷却固体検出器ならびに発散ビームスリット（２ｍｍおよび４ｍｍ）および受光ビームスリット（０．５ｍｍおよび０．２ｍｍ）を用いるＸＲＰＤにより、多形体Ｉは結晶性である。ピーク位置は、標準シリコンディスク（純度９７．５％）を用いて較正した。
【００３１】
温度ＸＲＰＤ試験は、カバーにベリリウム窓を有する金メッキ銅ステージを用いて窒素下に行った。ミクリスター（Micristar）温度制御装置によって、温度のモニタリングおよび制御を行った。
【００３２】
温度ＸＲＰＤ試験により、化合物は溶融前に遷移を受けず、溶融が１４０℃で完了し、異なる多形体への変換がないことが示された。ＩＩ型についても同様の結果が得られた。材料は非晶質のままであり、再結晶しなかった。
【００３３】
以下の表１に、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型およびＩＶ型についてのＸＲＰＤピーク位置を挙げてある。
【００３４】
【表２】
0004425514.tif 000003
【００３５】
Ｉ〜ＩＶ型についてのＸＲＰＤパターンを図１〜４に示してある。
【００３６】
２種類の水和物型についてのＸＲＰＤパターンを図５および６に示してある。
【００３７】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
波形アルミニウム皿で窒素下に１０℃／分にて、Ｉ型の外挿融点開始温度は１３４．０±０．６℃であり、融解エンタルピーは２７．２±０．９ｋＪ／ｍｏｌであった（図１）。ピーク融点は１３８℃であった。
【００３８】
開放アルミニウム皿で窒素雰囲気下に１０℃／分にてＴＡインスツルーメンツ（TA Instruments）ＤＳＣ２９１０装置を用いて測定を行ったところ、融解開始温度は１３６℃であり、ピーク融点は前述の通りであった。ピーク温度における予想されたシフト以外、ＤＳＣ走査速度によって有意な変化はなかった。２、１０および２０°／分で、セイコー（Seiko）ロボットＤＳＣ（ＲＤＣ−２２０）を用いて、窒素下における波形サンプル皿でのＩ型のＤＳＣ熱挙動（６０ｍＬ／分）を測定した。ＤＳＣに関して、ガリウム、インジウムおよびスズを用いて、温度および熱伝達についての較正を行った。
【００３９】
Ｉ型の融点開始温度およびおよび融解エンタルピーは、ＩＩ型について観察されたものより若干高かった。これらの多形体は、溶融物からの冷却では再結晶せず、再加熱で再結晶もしない。非晶質体のガラス転移温度（中点、１０Ｋ／分、波形アルミニウム皿）は５５℃である。
【００４０】
表２には、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型およびＩＶ型についての外挿融点開始温度Ｔｏおよび融解エンタルピーΔＨの比較を示してある。
【００４１】
【表３】
0004425514.tif 000004
【００４２】
波形アルミニウム皿で窒素下に１０℃／分の走査速度で得られたＩＶ型に関するＤＳＣサーモグラムは単一の対称な吸熱からなり、平均開始融点は１３４．０±０．１℃であり、融解熱は２７．９ｋＪ／ｍｏｌであった。２℃／分の走査速度により、観察された吸熱は、単一の吸熱転移によるものであることが確認された。異なる多形体の融解エンタルピーも同様である。
【００４３】
Ｉ型とＩＶ型は同様の溶解度を有している。ＩＶ型は若干溶解度が低く、４５℃以下の温度での安定性が若干高い。Ｉ型とＩＶ型は互変二形であり、有機溶媒と接触すると、４５℃より高い温度でＩＶ型がＩ型に変換される。
【図面の簡単な説明】
【図１】  Ｉ型のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図２】  ＩＩ型のＸＲＰＤパターンである。
【図３】  ＩＩＩ型のＸＲＰＤパターンである。
【図４】  ＩＶ型のＸＲＰＤパターンである。
【図５】  ヘミ水和物のＸＲＰＤパターンである。
【図６】  セスキ水和物のＸＲＰＤパターンである。
【図７】  ヘミ水和物の熱重量分析（ＴＧ）走査である。
【図８】  セスキ水和物のＴＧ走査である。
【図１】
0004425514.tif 000006
【図２】
0004425514.tif 000007
【図３】
0004425514.tif 000008
【図４】
0004425514.tif 000009
【図５】
0004425514.tif 000010
【図６】
0004425514.tif 000011
【図７】
0004425514.tif 000012
【図８】
0004425514.tif 000013