(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0004510805.tif 000010
（式中、ＲはＨ、Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ12−アリール、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ6〜Ｃ12−アリールまたはＣ5〜Ｃ10−ヘテロアリールであり、アルキルおよびシクロアルキルにおいて、１つまたはそれ以上のＣＨ2基は−Ｏ−によって置換されていてよく、そしてアルキル、シクロアルキルおよびアリールはハロゲンによって置換されていてよい）
の化合物。
【請求項２】
Ｒが、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキルまたはＣ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ6〜Ｃ12−アリールであって、それぞれが場合によりハロゲンによって置換されていても
よく、また１つまたは２つのＣＨ2基が−Ｏ−によって置換されていてよい、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒが、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルまたはＣ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ6〜Ｃ12−アリールであって、それぞれが場合によりハロゲンによって置換されていてもよく、
また１つのＣＨ2基が−Ｏ−によって置換されていてよい、
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒが、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、フェニル、２−メトキシエチルまたはベンジルである、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
式（ＩＩ）
【化２】
0004510805.tif 000011
（式中、Ｒは請求項１〜４のいずれか一項に規定したとおりである）
のジメチル安息香酸エステルを、塩素化剤と不活性溶媒中でまたは溶媒なしで４０℃を越える温度で反応させ、場合により引き続いて精製することを包含する請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【請求項６】
式（Ｃ）
【化３】
0004510805.tif 000012
（式中、ＲはＨ、Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ12−アリール、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ6〜Ｃ12−アリールまたはＣ5〜Ｃ10−ヘテロアリールであり、アルキルおよびシクロアルキルにおいて、１つまたはそれ以上のＣＨ2基は−Ｏ−によって置換されていてよく、またアルキル、シクロアルキルおよびアリールはハロゲンによって置換されていてよく、
Ｙは−（ＣＨ2）3−、１，３−フェニレン、１，３−シクロヘキサンジイルであり；
Ｒ’はＨ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、フェニルであり；
Ｒ”はＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルフェニル、（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキル、フェニル、ＣＦ3である）
の化合物を製造する方法であって、式（Ｃ１）
【化４】
0004510805.tif 000013
（式中、Ｙ、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ上記に規定したとおりである）
の化合物を、トルエン、ＮＭＰまたは他の非プロトン性溶媒中で式（Ｉ）
【化５】
0004510805.tif 000014
（式中、Ｒは上記に規定したとおりである）
の化合物と、好適な塩基の存在下で−７８〜＋５０℃で反応させ、引き続いて抽出によって仕上げそして場合により最終生成物を結晶化させることを含む上記方法。
【請求項７】
フェニル環がｍ−位置またはｐ−位置でＲ’によって置換されている、請求項６に記載の式（Ｃ）の化合物を製造する方法。
【請求項８】
一般式（Ｃ）のＰＰＡＲ作用薬を製造するための請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
２−クロロメチル−６−メチル安息香酸エステルとその合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−ハロアルキル安息香酸誘導体は活性医薬品成分の合成のための構成ブロックとして使用されている。様々な理由で、追加的に製造されそして簡単な方法で精製することができる貯蔵安定性のある化合物を有することは使用者にとって好ましい。その理由には、例えば一定な品質の確保、製品品質を記録するための材料に対する頻繁な点検の回避、低温貯蔵および／または低温輸送の必要性の回避、製造工場への輸送の容易さ、そしてまた使用された容器の清浄化の簡単さがある。
【０００３】
２−ブロモメチル−６−メチル安息香酸エステル（Ａ１およびＡ２）は例えばＷＯ００／６４８８８（Ｒ＝ｉＢｕ（Ａ１））およびＷＯ００／６４８７６（Ｒ＝Ｍｅ（Ａ２））にて知られている。これらの化合物は、ラクトン（Ｂ）へと自然に環化し、そしてその過程で周知のように突然変異誘発性のアルキルブロマイドを副生物として放出するので、室温での貯蔵安定性がない。
【化１】
0004510805.tif 000002
【０００４】
従って、これら熱的に不安定な物質を工業的規模で使用することには、労働衛生上の危険、種々の困難および追加的な費用が伴う。
【０００５】
２−ブロモメチル−６−メチル安息香酸エステルは、他の用途もあるが特に、例えばＷＯ００／６４８８８、ＷＯ００／６４８７６およびＷＯ０３／０２０２６９中に記載されているようにＰＰＡＲ作用薬の製造のための出発物質として興味深い。ここで、式（Ｃ）：
【化２】
0004510805.tif 000003
（式中、ＲはＨ、Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ12−アリール、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ6〜Ｃ12−アリールまたはＣ5〜Ｃ10−ヘテロアリールであり、ここでアルキルおよびシクロアルキルにおいて、１つまたはそれ以上のＣＨ2基は−Ｏ−によって置換されていてよく、またアルキル、シクロアルキルおよびアリールはハロゲンによって置換されていてよく、
Ｙは−（ＣＨ2）3−、１，３−フェニレン、１，３−シクロヘキサンジイルであり；
Ｒ’はＨ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、フェニルであり；
Ｒ”はＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルフェニル、（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキル、フェニル、ＣＦ3である）
の化合物について特に言及されるべきである。
【０００６】
フェニル環がｍ−位置またはｐ−位置でＲ’によって置換されている式（Ｃ）の化合物が選好される。
【０００７】
従って、本発明の目的は、上記に概説した不利な点をもたない、（Ａ１）および（Ａ２）より一層安定である化合物を見いだすことにある。加えて、粗生成物から調製される時にさえ十分でない純度でありうるこの化合物は、式（Ａ１）および（Ａ２）の化合物とは対照的に精製可能でなければならない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
このことは下記に述べる式（Ｉ）の化合物によって達せられる。
【０００９】
本発明は式（Ｉ）
【化３】
0004510805.tif 000004
（式中、ＲはＨ、Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ12−アリール、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ6〜Ｃ12−アリールまたはＣ5〜Ｃ10−ヘテロアリールであり、アルキルおよびシクロアルキルにおいて、１つまたはそれ以上のＣＨ2基は−Ｏ−によって置換されていてよく、またアルキル、シクロアルキルおよびアリールはハロゲンによって置換されていてよい）
の化合物を提供する。
【００１０】
Ｒが、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキルまたはＣ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ6〜Ｃ12−アリールであって、それぞれが場合によりハロゲンによって置換されていてよく、また１つまたは２つのＣＨ2基が−Ｏ−によって置換されていてよい、
式（Ｉ）の化合物が選好される。
【００１１】
Ｒが、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルまたはＣ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ6〜Ｃ12−アリールであってそれぞれが場合によりハロゲンによって置換されていてよく、また１つのＣＨ2基が−Ｏ−によって置換されていてよい、
式（Ｉ）の化合物が特に選好される。
【００１２】
Ｒが、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、フェニル、２−メトキ
シエチルまたはベンジルである、
式（Ｉ）の化合物が極めて特別に選好される。
【００１３】
アルキルは分枝していても分枝していなくてもよい。ハロゲンはＣｌ、Ｂｒ、Ｉであり、Ｃｌであるのが好ましい。この関連からは、ヘテロアリールとは、Ｎ、Ｏ、Ｓの群に属する１〜４個の同一のまたは異なるヘテロ原子を含む５員環〜１０員環、例えばピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジン、テトラジンをさし、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾールおよびピリジンが選好される。
【００１４】
本発明は式（Ｉ）
【化４】
0004510805.tif 000005
（式中、ＲはＨ、Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ12−アリール、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ6〜Ｃ12−アリールまたはＣ5〜Ｃ10−ヘテロアリールであり、アルキルおよびシクロアルキルにおいて、１つまたはそれ以上のＣＨ2基は−Ｏ−によって置換されいてよく、またアルキル、シクロアルキルおよびアリールはハロゲンによって置換されていてよい）
の化合物を製造する方法もまた提供し、この方法は式（ＩＩ）
【化５】
0004510805.tif 000006
（式中、Ｒは上記に規定したとおりである）
のジメチル安息香酸エステルを、塩素化剤、例えばスルフリルクロライド、Ｎ−クロロ−スクシンイミド（ＮＣＳ）、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＮＤＤＨ）またはトリクロロイソシアヌル酸［Ｏｒｇ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２００２，６，３８４−３９３］と不活性溶媒、例えばＣＣｌ4、クロロベンゼン中で、または溶媒なしで４０℃を越える温度で反応させ、そして引き続いて場合により精製することからなる。
【００１５】
反応は６０〜９０℃で実施するのが好ましく、一方、４０℃より低い温度では芳香環上の塩素化が認められる。精製は蒸留によるかシリカゲル濾過によるのが好ましい。
【００１６】
式（Ｉ）の塩素化合物は、ラクトン（Ｂ）の開環塩素化によって得ることができるが、残念ながら極めて非効率的であり、これはラクトン構造が極めて安定であることによる。加えて、２−クロロメチル安息香酸誘導体は驚くべきことに蒸留可能であり、そしてこの方法によって優れた化学純度で単離することができ、また貯蔵の際に自発的に反応してラクトンを生成することはない。
【００１７】
さらなる合成（例えばＰＰＡＲ作用薬（Ｃ）の生成）においてこの分子構成ブロックの反応性を増大させるために、式（Ｉ）の塩素化合物を反応性の一層大きい臭素化合物またはヨウ素化合物に転化することは同様に有利であろう。しかしながらその際、これらの化合物には導入部で述べた『技術的に』不利な点がある。塩素化合物の臭素化合物またはヨウ素化合物への転化は、不活性溶媒中でアルカリ金属ハロゲン化物によって、好ましくは還流下のアセトン中で臭化ナトリウムまたはヨウ化ナトリウムによって実施される。別法として、トランスハロゲン化およびさらなる合成を、使用する塩素化合物を基準とする触媒量の、または化学量論的な量のアルキルハロゲン化物によるワンポット（ｐｏｔ）法として実施することができる。
【００１８】
本発明は式（Ｃ）の化合物
【化６】
0004510805.tif 000007
（式中、ＲはＨ、Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ12−アリール、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ6〜Ｃ12−アリールまたはＣ5〜Ｃ10−ヘテロアリールであり、アルキルおよびシクロアルキルにおいて、１つまたはそれ以上のＣＨ2基は−Ｏ−によって置換されていてよく、またアルキル、シクロアルキルおよびアリールはハロゲンによって置換されていてよく、
Ｙは−（ＣＨ2）3−、１，３−フェニレン、１，３−シクロヘキサンジイルであり；
Ｒ’はＨ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、フェニルであり；
Ｒ”はＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルフェニル、（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキル、フェニル、ＣＦ3である）
を製造するための方法をさらに提供し、この方法は、式（Ｃ１）
【化７】
0004510805.tif 000008
（式中、Ｙ、Ｒ’およびＲ”は各々上記に規定したとおりである）
の化合物を、トルエン、ＮＭＰまたは他の非プロトン性溶媒中で式（Ｉ）
【化８】
0004510805.tif 000009
（式中、Ｒは上記に規定したとおりである）
の化合物と、好適な塩基の存在下で−７８〜＋５０℃、好ましくは−３０〜＋２０℃で好ましくはカリウムtert−ブトキシドとともに反応させ、引き続いて抽出によって仕上げそして場合により最終生成物を結晶化させることからなる。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物は、対応する臭素化合物に較べて高い安定性できわ立っている。メチル２−ブロモメチル−６−メチルベンゾエートの安定性を類似の塩素化合物の安定性と比較すると、以下の結果が得られる：メチル２−クロロメチル−６−メチルベンゾエートは分解することなく６６〜７７℃／０.１ミリバールで蒸留されることができ、１２０℃を越える塔底温度でのみラクトンの顕著な生成につながる。この化合物は、室温で数カ月にわたって安定に貯蔵されることができる。メチル２−ブロモメチル−６−メチルベンゾエートの貯蔵安定性は、これとは明らかに異なる。臭素化合物の含有率は室温で数日以内に急激に減少し、９２.６％から１週間以内で８１.０％まで、２週間以内で６７.８％までそして２カ月以内で７.８％まで減少する。同時にラクトン含有率は１.９％から１週間後の１３.９％を経て２カ月で８９.５％まで増加する。
【００２０】
なんらかの限定を伴うことなく以下の実施例が引用される：
【００２１】
実施例１：
メチル２−クロロメチル−６−メチルベンゾエートの合成
最初にメチル２，６−ジメチルベンゾエート１１.９ｇを、スルフリルクロライド８.２ｇおよびＡＩＢＮ４０ｍｇと室温で混合されたクロロベンゼン５０ｍｌ中に装入した。混合物を６０〜９０℃で２時間撹拌した。その後、混合物をＮａＨＣＯ3の飽和溶液８０ｍｌと混合した。相分離の後、有機相を１０％Ｎａ2ＳＯ3溶液１００ｍｌで洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥しそしてクロロベンゼンを真空で留去した。無色の液体１５.５ｇを得た。生成物を高真空（０.１ミリバール、６６〜７７℃）下で蒸留した。収量：１０.２ｇ（理論値の７１％；９５.２面積％）。
【００２２】
実施例２：
イソプロピル２−クロロメチル−６−メチルベンゾエートの合成
最初にイソプロピル２，６−ジメチルベンゾエート１９.２ｇを、Ｎ−クロロスクシンイミド１３.３ｇおよびＡＩＢＮ２００ｍｇと室温で混合された四塩化炭素１００ｍｌ中に装入した。混合物を３時間還流加熱した。混合物を冷却した後、それを吸引濾過しそしてスクシンイミドを四塩化炭素２０ｍｌで洗浄した。濾液を一緒にしそして四塩化炭素を真空下で留去した。無色の液体２１.８ｇを得た。生成物を高真空（０.０５ミリバール、９４〜９７℃）下で蒸留した。収量：１３.９ｇ（理論値の６１％；９３.６面積％）。
【００２３】
実施例３：
２−メトキシエチル２−クロロメチル−６−メチルベンゾエートの合成
２−メトキシエチル２，６−ジメチルベンゾエート１０.４ｇをスルフリルクロライド５.４ｇおよびＡＩＢＮ４０ｍｇと室温で混合した。混合物を６０〜９０℃で１〜２時間
撹拌した。その後、混合物を水２０ｍｌと混合し、相を分離しそして有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した。生成物を高真空（０.０２ミリバール、９５〜１０３℃）下で蒸留した。収量：６.４ｇ（理論値の６６％；９１.８面積％）。
【００２４】
実施例４：
ベンジル２−クロロメチル−６−メチルベンゾエートの合成
最初にベンジル２，６−ジメチルベンゾエート１２.０ｇを、スルフリルクロライド５.４ｇおよびＡＩＢＮ４０ｍｇと室温で混合された四塩化炭素５０ｍｌ中に装入した。混合物を４〜５時間環流撹拌した。その後、混合物をＮａＨＣＯ3の飽和溶液４０ｍｌと混合した。相分離の後、有機相を１０％の亜硫酸ナトリウム溶液５０ｍｌで洗浄し、そして有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した。生成物を含有する溶液をシリカゲルを通じて濾過しそして四塩化炭素２０ｍｌで再度洗浄した。溶媒を真空中で留去した後、得られた生成物は明るい黄色油であった。収量：８.０ｇ（理論値の７３％；８８.４面積％）。
【００２５】
実施例５：
２−メチル−６−［３−（２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）プロポキシメチル］安息香酸の合成
メチル２−クロロメチル−６−メチルベンゾエート４.８ｇをアセトン２５０ｍｌ中に室温で溶解しそしてヨウ化ナトリウム３５ｇと混合した。混合物を６時間還流加熱した。引き続いて溶媒を真空下０℃で除去した。残留物をＬＣ−ＭＳによって分析し（メチル２−ヨードメチル−６−メチルベンゾエート８７.７面積％）そしてトルエン２０ｍｌ中に溶解した。溶液を、３−（２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）プロパン−１−オール５.０ｇ、カリウムtert−ブトキシド４.８ｇおよびトルエン３０ｍｌの混合物に−２０℃で１０分以内に滴状に添加した。その後混合物を−２０℃で６時間撹拌しそして水１００ｍｌで希釈し、そして水性相を除去した。有機相をＮＭＰ４０ｍｌおよび水酸化ナトリウムの３２％溶液１０ｍｌと混合しそして水分離器上で８時間還流加熱した。引き続いて混合物を水１００ｍｌと混合しそして毎回ＭＴＢ２５ｍｌによって２回抽出した。水性相を酢酸５ｍｌで酸性化しそして毎回エチルアセテート５０ｍｌによって２回抽出した。相が分離された後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶媒を真空中で除去した。ジイソプロピルエーテルから結晶化した後、２−メチル−６−［３−（２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）プロポキシメチル］安息香酸４.２ｇを得た（理論値の５０％；９９.２ＨＰＬＣ面積％）。