(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
0004395512.tif 000035
（式中、
Ｒ1は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、又はシアノであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ3は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキル−ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ＮＲ′Ｒ″からなる群より選択される１個、２個若しくは３個の置換基により、又は
１−モルホリニルにより、又は
（ＣＨ2）0,1ＯＲで場合により置換されている、１−ピロリジニルにより、又は
（ＣＨ2）0,1ＯＲで場合により置換されている、ピペリジニルにより、又は
チオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル若しくは１，１−ジオキソ−チオモルホリニルにより、又は
Ｃ1−Ｃ6−アルキル若しくは（ＣＨ2）0,1−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルで場合により置換されている、ピペラジニルにより、
場合により置換されている、５員若しくは６員のヘテロアリールであり；
Ｒは、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル又は（ＣＨ2）0,1−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルであり；
Ｒ′、Ｒ″は、互いに独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、（ＣＨ2）0,1−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル又は（ＣＨ2）1、2−ＯＲであり；
Ｒ4は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｈ、又はＣＨ2Ｒ5であり、ここでＲ5は、水素、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ12−シクロアルキルである）
により表わされる化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
一般式ＩＡ：
【化２】
0004395512.tif 000036
（式中、
Ｒ1は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ＣＦ3、又はシアノであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ3は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキル−ハロゲン、シアノ、ＮＲ′Ｒ″
からなる群より選択される１個、２個若しくは３個の置換基により、又は
１−モルホリニルにより、又は
（ＣＨ2）0,1ＯＲで場合により置換されている、１−ピロリジニルにより、又は
（ＣＨ2）0,1ＯＲで場合により置換されている、ピペリジニルにより、又は
１，１−ジオキソ−チオモルホリニルにより、又は
Ｃ1−Ｃ6−アルキル若しくは（ＣＨ2）0,1−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルで場合により置換されている、ピペラジニルにより、
場合により置換されている、５員若しくは６員のヘテロアリールであり；
Ｒは、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル又は（ＣＨ2）0,1−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルであり；
Ｒ′、Ｒ″は、互いに独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、（ＣＨ2）0,1−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル又は（ＣＨ2）1、2−ＯＲである）
により表わされる請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ1が、クロロ又はシアノである、請求項１記載の式Ｉにより表わされる化合物。
【請求項４】
Ｒ3が、非置換又は置換ピリミジン−２−イルである、請求項３記載の式Ｉにより表わされる化合物。
【請求項５】
化合物が、
２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−ピリミジン、
２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−４−トリフルオロメチル−ピリミジン、
２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−４−メチル−ピリミジン、
２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−５−フルオロ−ピリミジン、又は
３−［１−（４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ベンゾニトリル
である、請求項４記載の式Ｉにより表わされる化合物。
【請求項６】
Ｒ3が、非置換又は置換ピリジン−２−イルである、請求項３記載の式Ｉにより表わされる化合物。
【請求項７】
化合物が、
３−［２−メチル−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ベンゾニトリル、
３−［２−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ベンゾニトリル、
３−［２−メチル−１−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ベンゾニトリル、
３−［２−メチル−１−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ベンゾニトリル、
２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−６−メチル−ピリジン、
２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−６−トリフルオロメチル−ピリジン、
２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−５−メチル−ピリジン、
３−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−５−フルオロ−ピリジン、
２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル−５−メチル−ピリジン、
２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−４−メチル−ピリジン、
３−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−５−フルオロ−ピリジン、又は
４−｛６−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−チオモルホリン
である、請求項６記載の式Ｉにより表わされる化合物。
【請求項８】
Ｒ3が、非置換又は置換ピリジン−３−イルである、請求項３記載の式Ｉにより表わされる化合物。
【請求項９】
化合物が、
２−クロロ−５−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−ピリジン、又は
２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−４−メチル−ピリジン
である、請求項８記載の式Ｉにより表わされる化合物。
【請求項１０】
Ｒ3が、置換又は非置換であってもよい、ピリダジニル又はピラジニルである、請求項３記載の式Ｉにより表わされる化合物。
【請求項１１】
化合物が、
５−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−３−メチル−ピリダジン、
３−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−６−メチル−ピリダジン、又は
２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−ピラジン
である、請求項１０記載の式Ｉにより表わされる化合物。
【請求項１２】
Ｒ3が、フラン−３−イルである、請求項３記載の式Ｉにより表わされる化合物。
【請求項１３】
化合物が、
５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−１−フラン−３−イル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
である、請求項１２記載の式Ｉにより表わされる化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３記載の式Ｉにより表わされる化合物を調製する方法であって、該方法が、
（ａ）式II：
【化３】
0004395512.tif 000037
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は、請求項１記載と同義である）により表わされる化合物を、式III：
Ｒ3−Ｚ        （III）
（式中、Ｒ3は、請求項１記載と同義であり、そしてＺは、ハロゲン又はＢ（ＯＨ）2である）により表される化合物と反応させること；そして所望であれば、
得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩へ変換すること
を含む方法。
【請求項１５】
請求項１〜１３記載の式Ｉにより表わされる化合物を調製する方法であって、該方法が、
（ｂ）式IV：
【化４】
0004395512.tif 000038
（式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、請求項１記載と同義である）により表される化合物を、式Ｖ：
【化５】
0004395512.tif 000039
（式中、Ｒ1は、請求項１記載と同義であり、そしてＸは、ハロゲンである）により表される化合物と反応させること；そして所望であれば、
得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩へ変換すること
を含む方法。
【請求項１６】
請求項１〜１３記載の式Ｉにより表わされる化合物を調製する方法であって、該方法が、
（ｃ）式VI：
【化６】
0004395512.tif 000040
（式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、請求項１記載と同義であり、そしてｈａｌは、ハロゲンである）により表される化合物を、式VII：
【化７】
0004395512.tif 000041
（式中、Ｒ1は、請求項１記載と同義であり、そしてＹは、トリメチルシリル又は水素である）により表わされる化合物と反応させること、そして所望であれば、
得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩へ変換すること
を含む方法。
【請求項１７】
請求項１〜１３記載の式Ｉにより表わされる化合物を調製する方法であって、該方法が、
ａ）式II：
【化８】
0004395512.tif 000042
により表わされる化合物と、式III：
Ｒ3−Ｚ        （III）
（式中、Ｒ3は、前記定義と同義であり、そしてＺは、ハロゲン又はＢ（ＯＨ）2である）により表わされる化合物とを、式ＩＡ：
【化９】
0004395512.tif 000043
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１記載と同義であり、そしてＨａｌは、クロロ又はフルオロである）により表わされる化合物に反応させること、そして所望であれば、Ｒ4が水素以外である場合には、
ｂ）式ＩＡにより表わされる化合物と、式VI：
【化１０】
0004395512.tif 000044
により表わされる化合物とを、式Ｉ：
【化１１】
0004395512.tif 000045
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、請求項１と同義である）により表わされる化合物に反応させること、そして所望であれば、
得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩へ変換することを含む方法。
【請求項１８】
請求項１〜１３のいずれか１項記載の１つ以上の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
【請求項１９】
急性及び／又は慢性の神経疾患の治療及び予防のための、あるいは慢性及び急性の痛みの処置のための、あるいは尿失禁の処置のための請求項１８記載の医薬。
【請求項２０】
不安症の治療及び予防のための、あるいは慢性及び急性の痛みの処置のための、請求項１８記載の医薬。
【請求項２１】
疾患の治療又は予防に用いるための、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２２】
急性及び／又は慢性の神経疾患の治療及び予防のための、あるいは慢性及び急性の痛みの処置のための、あるいは尿失禁の処置のための医薬を製造するための請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項２３】
不安症の治療及び予防のための、あるいは慢性及び急性の痛みの処置のための医薬を製造するための請求項２２記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉ：
【０００２】
【化１２】
0004395512.tif 000002
【０００３】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、又はシアノであり；
Ｒ2は、低級アルキルであり；
Ｒ3は、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキルハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、ＮＲ′Ｒ″からなる群より選択される１個、２個若しくは３個の置換基により、又は
１−モルホリニルにより、又は
（ＣＨ2）0,1ＯＲで場合により置換されている、１−ピロリジニルにより、又は
（ＣＨ2）0,1ＯＲで場合により置換されている、ピペリジニルにより、又は
チオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル若しくは１，１−ジオキソ−チオモルホリニルにより、又は
低級アルキル若しくは（ＣＨ2）0,1−シクロアルキルで場合により置換されている、ピペラジニルにより
場合により置換されている、ヘテロアリールであり；
Ｒは、水素、低級アルキル又は（ＣＨ2）0,1−シクロアルキルであり；
Ｒ′、Ｒ″は、互いに独立して、水素、低級アルキル、（ＣＨ2）0,1−シクロアルキル又は（ＣＨ2）1,2−ＯＲであり；
Ｒ4は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｈ、又はＣＨ2Ｒ5であり、ここでＲ5は、水素、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ12−シクロアルキルである）
により表わされるイミダゾール誘導体、及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００４】
驚いたことに、一般式Ｉにより表わされる化合物は代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニストであることが今や見いだされた。式Ｉにより表わされる化合物は、有益な治療上の特性を有することにより識別される。これらは、ｍＧｌｕＲ５受容体が媒介する疾患の治療又は予防に用いることができる。
【０００５】
中枢神経系（ＣＮＳ）では、刺激の伝達は、神経伝達物質の相互作用により行なわれ、これはニューロンにより、神経受容体を用いて送られる。
【０００６】
グルタミン酸は、脳内の主要な興奮性神経伝達物質であり、そして中枢神経系（ＣＮＳ）の様々な機能において固有の役割を担っている。グルタミン酸依存性の刺激受容体は、２つの主なグループに分けられる。第１の主要なグループは、いわゆるイオンチャンネル型受容体であり、リガンドによりコントロールされるイオンチャンネルを形成する。代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、第２の主要なグループに属し、そしてさらに、Ｇタンパク質共役受容体のファミリーに属する。
【０００７】
現在、これらのｍＧｌｕＲの８つの異なるメンバーが既知であり、さらにこれらのうちのいくつかは、サブタイプを有する。その配列ホモロジー、シグナル変換メカニズム及びアゴニスト選択性によれば、これらの８つの受容体はさらに３つのサブグループに分けられる。
【０００８】
ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５はグループＩに属し、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３はグループIIに属し、そしてｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８はグループIIIに属する。
【０００９】
第１のグループに属する代謝型グルタミン酸受容体のリガンドは、精神病、てんかん、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害や記憶障害といった急性及び／又は慢性の神経疾患だけでなく、慢性及び急性の痛みの治療又は予防に用いることができる。
【００１０】
これに関する他の治療可能な適応としては、バイパス手術又は移植により引き起こされる脳の機能の制限、脳への血液供給の減少、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠による低酸素状態、心停止及び低血糖症が挙げられる。さらに治療可能な適応としては、虚血、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳにより引き起こされる痴ほう、眼部損傷、網膜症、特発性パーキンソン病、又は薬により引き起こされるパーキンソン病だけでなく、例えば筋攣縮、けいれん、片頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、鎮静剤依存症、不安症、嘔吐、運動障害やうつ病といったグルタミン酸塩欠乏機能に至る症状が挙げられる。
【００１１】
ｍＧｌｕＲ５が全体として、又は部分的に媒介する疾患としては、例えばアルツハイマー病、老人性痴呆症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症といった神経系の急性、外傷性及び慢性の変性過程、統合失調症及び不安症といった精神病、うつ病、痛み並びに薬物依存症が挙げられる（Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)）。
【００１２】
選択的なｍＧｌｕＲ５のアンタゴニストは、特に不安症及び痛みの処置に有用である。
【００１３】
本発明は、式Ｉにより表わされる化合物及びその薬学的に許容しうる塩、薬学的活性物質としての前記化合物並びにその製造に関する。
【００１４】
本発明はまた、式Ｉにより表わされる化合物についての前記概説した一般的手順に従って、一般式Ｉに記載の化合物を調製する方法にも関する。
【００１５】
さらに本発明は、急性及び／又は慢性の神経疾患、特に不安症、並びに慢性又は急性の痛みといったｍＧｌｕＲ５受容体が媒介する疾患の治療及び予防のための、本発明の１つ以上の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬にも関する。
【００１６】
本発明は、前記概説したｍＧｌｕＲ５受容体が媒介する疾患の治療及び予防のための医薬の製造のための、本発明の化合物のみならずその薬学的に許容しうる塩の使用にも関する。
【００１７】
本明細書の記載に用いられている一般用語についての以下の定義は、問題となる用語が単独で、又は組み合わせで登場するに関わらず、適用される。本明細書の記載で用いられる用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の飽和炭化水素残基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。
【００１８】
用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が前記と同義であり、そしてそれが酸素原子を介して結合している基を意味する。
【００１９】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００２０】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含む芳香族の５員環又は６員環をいう。好ましい例は、窒素又は酸素を選択したヘテロアリール基である。特に好ましい例としては、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル又はフラニルの基が挙げられる。このような特に好ましいヘテロアリール基の例としては、ピリジン−２，３若しくは４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリダジン−３若しくは５−イル又はフラン−３−イルが挙げられる。
【００２１】
用語「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子を含む飽和炭素環基を意味する。
【００２２】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、無機又は有機の酸又は塩基から生じる全ての塩を表わす。
【００２３】
式Ｉには、一般式ＩＡ：
【００２４】
【化１３】
0004395512.tif 000003
【００２５】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ3、又はシアノであり；
Ｒ2は、低級アルキルであり；
Ｒ3は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルハロゲン、シアノ、ＮＲ′Ｒ″からなる群より選択される１個、２個若しくは３個の置換基により、又は
１−モルホリニルにより、又は
（ＣＨ2）0,1ＯＲで場合により置換されている、１−ピロリジニルにより、又は
（ＣＨ2）0,1ＯＲで場合により置換されている、ピペリジニルにより、又は
１，１−ジオキソ−チオモルホリニルにより、又は
低級アルキル若しくは（ＣＨ2）0,1−シクロアルキルで場合により置換されている、ピペラジニルにより
場合により置換されている、ヘテロアリールであり；
Ｒは、水素、低級アルキル又は（ＣＨ2）0,1−シクロアルキルであり；
Ｒ′、Ｒ″は、互いに独立して、水素、低級アルキル、（ＣＨ2）0,1−シクロアルキル又は（ＣＨ2）1、2ＯＲである）
により表わされる化合物だけでなく、その薬学的に許容しうる塩も包含される。
【００２６】
式Ｉにより表わされる好ましい化合物は、Ｒ1が、クロロ又はシアノである化合物である。
【００２７】
特に好ましいのは、Ｒ3が、非置換又は置換ピリミジン−２−イルであるこのグループからの化合物であり、例えば、以下の化合物：
２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−ピリミジン、
２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−４−トリフルオロメチル−ピリミジン、
２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−４−メチル−ピリミジン、
２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−５−フルオロ−ピリミジン、又は
３−［１−（４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ベンゾニトリル
が挙げられる。
【００２８】
さらに特に好ましいのは、Ｒ3が、非置換又は置換ピリジン−２−イルであるこのグループからの化合物であり、例えば、以下の化合物：
３−［２−メチル−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ベンゾニトリル、
３−［２−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ベンゾニトリル、
３−［２−メチル−１−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ベンゾニトリル、
３−［２−メチル−１−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ベンゾニトリル、
２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−６−メチル−ピリジン、
２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−６−トリフルオロメチル−ピリジン、
２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−５−メチル−ピリジン、
３−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−５−フルオロ−ピリジン、
２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル−５−メチル−ピリジン、
２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−４−メチル−ピリジン、
３−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−５−フルオロ−ピリジン、又は
４−｛６−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−チオモルホリン
が挙げられる。
【００２９】
さらに好ましいのは、Ｒ3が、非置換又は置換ピリジン−３−イルであるこのグループからの化合物であり、例えば、以下の化合物：
２−クロロ−５−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−ピリジン、又は
２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−４−メチル−ピリジン
が挙げられる。
【００３０】
さらに好ましいのは、Ｒ3が、置換又は非置換であってもよい、ピリダジニル又はピラジニルであるこのグループからの化合物であり、例えば、以下の化合物：
５−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−３−メチル−ピリダジン、
３−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−６−メチル−ピリダジン、又は
２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−ピラジン
が挙げられる。
【００３１】
さらに好ましいのは、Ｒ3が、フラン−３−イルであるこのグループからの化合物であり、例えば、以下の化合物：
５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−１−フラン−３−イル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
が挙げられる。
【００３２】
本発明の式Ｉ又はＩＡにより表わされる化合物は、
（ａ）式II：
【００３３】
【化１４】
0004395512.tif 000004
【００３４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は、前記と同義である）により表わされる化合物を、式III：
【００３５】
【化１５】
0004395512.tif 000005
【００３６】
（式中、Ｒ3は、前記と同義であり、そしてＺはハロゲン又はＢ（ＯＨ）2である）により表される化合物と反応させること；又は
（ｂ）式IV：
【００３７】
【化１６】
0004395512.tif 000006
【００３８】
（式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、前記と同義である）により表される化合物を、式Ｖ：
【００３９】
【化１７】
0004395512.tif 000007
【００４０】
（式中、Ｒ1は、前記と同義であり、そしてＸは、ハロゲンである）により表される化合物と反応させること；又は
（ｃ）式VI：
【００４１】
【化１８】
0004395512.tif 000008
【００４２】
（式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、前記と同義であり、そしてｈａｌは、ハロゲンである）により表される化合物を、式VII：
【００４３】
【化１９】
0004395512.tif 000009
【００４４】
（式中、Ｒ1は、前記と同義であり、そしてＹは、トリメチルシリル又は水素である）により表わされる化合物と反応させること、そして所望であれば、
得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩へ変換すること
を含む方法に従って、調製することができる。
【００４５】
（ａ）に記載した反応は、標準の手順に従って、例えば式IIにより表わされる化合物を、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような溶媒中で、芳香族ボロン酸及び銅触媒を用いてアリール化することにより（例えば、Colmannら、Org.Lett.2: 1233 (2000）を参照されたい）、あるいは式IIにより表わされる化合物とＺがハロゲンである式IIIにより表わされる化合物とを、ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムのような塩基を用いてか、又はBuchwaldの条件に従ったＰｄ触媒下においてかで加熱することにより（例えば、実施例８；Buchwaldら、Tetrahedron Lett. 40:2657 (1999）を参照されたい）、行なうことができる。（ｂ）に記載した反応は、式IVにより表わされる化合物と式Ｖにより表わされる化合物との、例えばＣｕＩ、（Ｐｈ3Ｐ）2ＰｄＣｌ2、Ｅｔ3Ｎの存在下、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドのような溶媒中での、ソノガシラ（Sonogashira）カップリングにより行なうことができる（Sonogashiraら、Synthesis 777 (1977)）。１つの実施態様では、式Ｖにより表わされる化合物におけるＸは、臭素又はヨウ素を意味する。前記（ｃ）に記載した反応は、例えば、ＣｕＩ、（Ｐｈ3Ｐ）2ＰｄＣｌ2、Ｅｔ3Ｎ、ｎ−Ｂｕ4Ｆの存在下、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドのような溶媒中で行なうことができる。
【００４６】
塩の形態は、当業者に既知の標準的手順により作成される。
【００４７】
式II、IV、VI及びVIIにより表わされる化合物は、新規であり、そして本発明の実施態様でもある。
【００４８】
式III及びＶにより表わされる化合物は、市販で入手可能であるし、またその調製は当業者に既知である。
【００４９】
式IIにより表わされる化合物は、式VIII：
【００５０】
【化２０】
0004395512.tif 000010
【００５１】
（式中、Ｒ2及びＲ4は、前記と同義であり、そしてｈａｌは、ハロゲンである）により表わされる化合物を、前記式VIIにより表わされる化合物と反応させることにより調製することができる。
【００５２】
式VIIIにより表わされる化合物は、例えば、Cliff及びPyne(Synthesis 681−682(1994)）に記載されたようにして、調製することができる。
【００５３】
式IVにより表わされる化合物は、式IX：
【００５４】
【化２１】
0004395512.tif 000011
【００５５】
（式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、前記と同義である）により表わされる化合物を、（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチルと、Ohira(Synth.Comm. 19:561−564 (1989)）に記載されたようにして、反応させることにより調製することができる。
【００５６】
式VIにより表わされる化合物は、前記式VIIIにより表わされる化合物を、式Ｘ：
【００５７】
【化２２】
0004395512.tif 000012
【００５８】
（式中、Ｒ3は、前記と同義である）により表わされる化合物と、反応させることにより調製することができる。
【００５９】
反応は、式VIIIにより表わされる化合物を、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような溶媒中で、酸素雰囲気下に、芳香族ボロン酸（式Ｘによリ表わされる化合物）及び銅触媒を用いることにより、アリール化することにより行なうことができる（例えば、Colmannら、Org.Lett. 2:1233 (2000）を参照されたい）。
【００６０】
式VIIにより表わされる化合物は、前記式Ｖにより表わされる化合物を、式XI：
【００６１】
【化２３】
0004395512.tif 000013
【００６２】
により表わされる化合物と、反応させることにより調製することができる。
【００６３】
反応は、例えば、ＣｕＩ、（Ｐｈ3Ｐ）2ＰｄＣｌ2、Ｅｔ3Ｎの存在下、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドのような溶媒中での、ソノガシラカップリングにより行なうことができる（Sonogashiraら、Synthesis 777 (1977)）。
【００６４】
式IXにより表わされる化合物は、式XII：
【００６５】
【化２４】
0004395512.tif 000014
【００６６】
により表わされる化合物を、当業者に既知の方法に従って、酸化することにより調製することができる。
【００６７】
式XIIにより表わされる化合物は、式XIII：
【００６８】
【化２５】
0004395512.tif 000015
【００６９】
により表わされる化合物を、当業者に既知の方法に従って、脱保護することにより調製することができる。
【００７０】
式XIIIにより表わされる化合物は、式XIV：
【００７１】
【化２６】
0004395512.tif 000016
【００７２】
により表わされる化合物を、式XVａ：
【００７３】
【化２７】
0004395512.tif 000017
【００７４】
により表わされるアルキル化剤を用いて、当業者に既知の方法に従って、アルキル化することにより調製することができる。
【００７５】
式XVａにより表わされる出発化合物は、市販により入手可能である。
【００７６】
式XIVにより表わされる化合物は、式XV：
【００７７】
【化２８】
0004395512.tif 000018
【００７８】
により表わされる化合物を、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを用いて、当業者に既知の方法に従って、処理することにより調製することができる。
【００７９】
式XVにより表わされる化合物は、式XVI：
【００８０】
【化２９】
0004395512.tif 000019
【００８１】
により表わされる化合物を、還元剤を用いて、当業者に既知の方法に従って、処理することにより調製することができる。
【００８２】
式XVIにより表わされる化合物は、式XVII：
【００８３】
【化３０】
0004395512.tif 000020
【００８４】
により表わされる化合物を、当業者に既知の方法に従って、加水分解することにより調製することができる。
【００８５】
式XVIIにより表わされる化合物は、式XVIII：
【００８６】
【化３１】
0004395512.tif 000021
【００８７】
により表わされる化合物を、例えば、オルトギ酸トリエチル、酢酸エチルニトロ、氷酢酸及び鉄粉を用いて、当業者に既知の方法に従って、処理することにより調製することができる。
【００８８】
式XVIIIにより表わされる化合物は、市販により入手可能である。
【００８９】
一般式Ｉ、ＩＡにより表される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩は、以下のように示される一般的手順：
ａ）式II：
【００９０】
【化３２】
0004395512.tif 000022
【００９１】
により表される化合物と、式III：
【００９２】
【化３３】
0004395512.tif 000023
【００９３】
（式中、Ｒ3は、前記と同義であり、そしてＺは、ハロゲン又はＢ（ＯＨ）2である）により表される化合物とを、式ＩＡ：
【００９４】
【化３４】
0004395512.tif 000024
【００９５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、前記と同義であり、そしてＨａｌは、好ましくはクロロ又はフルオロである）により表わされる化合物に反応させること、そして所望であれば、Ｒ4が水素以外である場合には、
ｂ）式ＩＡにより表わされる化合物と、式VI：
【００９６】
【化３５】
0004395512.tif 000025
【００９７】
により表わされる化合物とを、式Ｉ：
【００９８】
【化３６】
0004395512.tif 000026
【００９９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、前記と同義である）により表わされる化合物に反応させること、そして所望であれば、
得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩へ変換することを含む方法
により製造することもできる。
【０１００】
手順をスキーム１に要約する。
【０１０１】
出発材料は既知の化合物であるか、又は、例えば、実施例Ｃに記載されるように、当業者に既知である方法に従って調製することができる。
【０１０２】
スキーム１
【０１０３】
【化３７】
0004395512.tif 000027
【０１０４】
工程１
式IVにより表される化合物、例えば、１−クロロ−３−ヨードベンゼンをＴＨＦ及びトリエチルアミンに溶解する。この混合物を真空とし、そしてアルゴンで充填し、溶液から酸素を除去する。トリフェニルホスフィン及び塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）を加え、そして反応混合物を室温で約１時間撹拌する。ヨウ化銅（Ｉ）及びトリメチルシリルアセチレンを、加える。反応混合物を、室温で一晩撹拌する。精製後、式Ｖにより表される所望とする生成物を得る。
【０１０５】
工程２
溶液１：式Ｖにより表される得られた化合物、例えば、（３−クロロ−フェニルエチニル）−トリメチル−シラン及び５−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（合成：M.D.Cliff、S.G.Pyne、Synthesis 1994、681−682）を、乾燥ＴＨＦ及び乾燥ＤＭＦに溶解する。この混合物を真空とし、アルゴンで充填し、溶液から酸素を除去する。
溶液２：トリフェニルホスフィン、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（II）、ヨウ化銅（Ｉ）及びトリエチルアミンを、乾燥ＴＨＦに溶解する。この混合物も真空とし、そしてアルゴンで充填し、溶液から酸素を除去する。
【０１０６】
溶液２を約４０℃に加熱し、そして溶液１を滴下して加える。反応混合物を約６０℃に加熱し、そしてフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液を滴下して加える。次に、反応物を室温で一晩撹拌する。精製後、式IIにより表される所望とする生成物を得る。なおもテトラブチルアンモニウム塩を含むこの材料を、さらにいかなる精製もすることなく次の工程に用いる。
【０１０７】
工程３
式IIにより表される化合物、例えば、４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾールを、ジメチルホルムアミドに溶解する。炭酸カリウム及び式IIIにより表される化合物、例えば、２−クロロ−ピリミジンを加え、そして反応混合物を約８０℃で一晩撹拌する。後処理及び精製後、式Ｉにより表される所望とする化合物を得る。
【０１０８】
式Ｉにより表わされる化合物の薬学的に許容しうる塩は、それ自身既知の方法に従って容易に製造することができ、そして化合物の性質を考慮して塩に変換することができる。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸又はクエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの、無機又は有機酸が、式Ｉで表わされる塩基性化合物の薬学的に許容しうる塩の形成に適する。例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属を含む化合物、塩基性アミン又は塩基性アミノ酸は、酸性化合物の薬学的に許容しうる塩の形成に適する。
【０１０９】
式Ｉにより表わされる化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、すでに前記したように、代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニストであり、そして急性及び／又は慢性の神経疾患、認知障害や記憶障害だけでなく、急性及び慢性の痛みといった、ｍＧｌｕＲ５受容体が媒介する疾患の治療又は予防に用いることができる。治療可能な神経疾患としては、例えば、てんかん、統合失調症、不安症、アルツハイマー病、老人性痴呆症、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、多発性硬化症といった神経系の急性、外傷性又は慢性の変性過程、ＡＩＤＳにより引き起こされる痴ほう、眼部損傷、網膜症、特発性パーキンソン病、又は医薬により引き起こされるパーキンソン病だけでなく、例えば、筋攣縮、けいれん、片頭痛、尿失禁、エタノール中毒、ニコチン中毒、精神病、鎮静剤依存症、不安症、嘔吐、運動障害やうつ病といったグルタミン酸塩欠乏機能に至る症状が挙げられる。他の治療可能な適応としては、バイパス手術又は移植により引き起こされる脳の機能の制限、脳への血液供給の減少、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠による低酸素状態、心停止及び低血糖症が挙げられる。
【０１１０】
式Ｉにより表わされる化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、特に鎮痛薬として有用である。治療可能な痛みの種類としては、関節炎やリウマチ様疾患、脈管炎といった炎症性の痛み、三叉神経やヘルペス性の神経痛といった神経障害性の痛み、糖尿病による神経障害性の痛み、灼熱痛、痛覚過敏、重篤な慢性の痛み、術後の痛み、及び腫瘍、アンギナ、腎臓又は胆石疝痛、月経、片頭痛や痛風といった種々の症状に関する痛みが挙げられる。
【０１１１】
化合物の薬理学的作用を、以下の方法を用いて試験した。
結合実験のため、ヒトｍＧｌｕ５ａ受容体をコードするｃＤＮＡを、Schlaeger及びChristensen(Cytotechnology 15:1−13(1998)）に記載された手順を用いて、ＥＢＮＡ細胞へ一時的にトランスフェクションした。細胞膜のホモジネートをアッセイの日まで−８０℃で保存し、アッセイでは解凍し、そしてｐＨ７．４で１５mMのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１２０mMのＮａＣｌ、１００mMのＫＣｌ、２５mMのＣａＣｌ2、２５mMのＭｇＣｌ2結合緩衝液に再懸濁し、そしてポリトロンに付して、最終アッセイ濃度を２０μｇタンパク質／ウェルとした。
４℃で１時間、１２の［3Ｈ］ＭＰＥＰ濃度（０．０４〜１００nM）をこれらの膜へ加えることにより（全容量は２００μl）、飽和の等温線を決定した。競合実験を、［3Ｈ］ＭＰＥＰ（２nM）の固定濃度で実施し、１１の濃度（０．３〜１０，０００nM）を用いて試験化合物のＩＣ50を評価した。４℃で１時間、インキュベーションした。
インキュベーション終了時に、膜をunifilter（ＧＦ／Ｃフィルターを結合し、０．１％ＰＥＩの洗浄緩衝液中で１時間プレインキュベーションした９６ウェルの白いマイクロプレート、Packard BioScience、コネチカット州メリデン）上で、Filtermate96ハーベスター（Packard BioScience）を用いて濾過し、そしてｐＨ７．４、５０mMのＴｒｉｓ−ＨＣｌの冷緩衝液で３回洗浄した。非特異的結合を、１０μMのＭＰＥＰ存在下で測定した。４５μlのmicroscint40（Canberra Packard S.A.、スイス国チューリッヒ）を添加して補正をクエンチングし、２０分間震盪して、フィルター上の放射活性を、パッカードトップカウントマイクロプレートシンチレーションカウンターで（３分間）カウントした。
機能的アッセイについては、［Ｃａ2＋］ｉ測定を、ＨＥＫ−２９３細胞の組換えヒトｍＧｌｕ５ａ受容体について、Porterら（Br.J.Pharmacol.128:13−20(1999)）により以前に記載されたようにして実施した。細胞に、Ｆｌｕｏ４−ＡＭ（ＦＬＵＫＡにより入手可能、最終濃度０．２μM）を用いて色素取込みをした。［Ｃａ2＋］ｉ測定を、蛍光測定画像解析用プレートリーダー（FLIPR、Molecular Devices Corporation、米国カリフォルニア州ラ・ホーヤ）を用いて実施した。アンタゴニスト評価は、試験化合物と５分プレインキュベーションし、最大下添加となるアゴニストを加えることにより、実施した。
阻害（アンタゴニスト）曲線を、ＩＣ50を与える４つのパラメータの理論方程式、及びインタラクティブの非線形曲線適合ソフトウェア（Xcelfit）を用いたHill係数と、適合させた。
結合実験で、試験化合物のＫｉ値を得た。Ｋｉ値は、以下の式：
【０１１２】
【化３８】
0004395512.tif 000028
【０１１３】
により規定されるが、ここでＩＣ50値とは、競合する放射性リガンド（［3Ｈ］ＭＰＥＰ）の５０％阻害を起こす試験化合物の濃度である。Ｌは、結合実験で用いた放射性リガンドの濃度であり、そして放射性リガンドのＫｄ値は、調製した各バッチの膜について実験的に決定した。
【０１１４】
本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５ａ受容体アンタゴニストである。前記アッセイで測定した式Ｉにより表わされる化合物の活性は、Ｋｉ＜１６０nMの範囲内である。
【０１１５】
【表１】
0004395512.tif 000029
【０１１６】
式Ｉにより表わされる化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、例えば、薬学的製剤の形態で、医薬として用いることができる。薬学的製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内にも、又は例えば、注射液の剤形で非経口的にも遂行することができる。
【０１１７】
式Ｉにより表わされる化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、薬学的製剤の製造のための、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどであるが；しかし軟ゼラチンカプセル剤の場合は、活性物質の性質に応じて、通常は担体は必要とされない。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖などである。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などのような補助剤は、式Ｉにより表わされる化合物の水溶性塩の水性注射液のために使用することができるが、概して必要とされない。坐剤に適した担体は、例えば、天然及び硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【０１１８】
さらに、薬学的製剤は、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含んでもよい。これらはまた、さらに他の治療上有用な物質を含んでもよい。
【０１１９】
すでに述べたように、式Ｉにより表わされる化合物又はその薬学的に許容しうる塩、並びに治療に不活性な賦形剤を含有する医薬もまた、本発明の目的であり、そのような医薬を製造するための、式Ｉにより表わされる化合物又はその薬学的に許容しうる塩の１種以上と、所望により、他の治療に有用な物質１種以上とを、治療に不活性な担体１種以上とともに、生薬の剤形にすることを含む方法も同様である。
【０１２０】
用量は、広い範囲で変化させることができ、当然ながら各特定の症例における個々の要求に適合させられる。一般に、経口又は非経口投与のための有効用量は、０．０１〜２０mg／kg／日の間であり、０．１〜１０mg／kg／日の用量が前記全ての適応症に好ましい。従って、体重７０kgである成人に対する１日用量は、０．７〜１４００mg／日、好ましくは７〜７００mg／日の間である。
【０１２１】
以下の実施例を提供して、本発明をさらに説明する。
【０１２２】
実施例１
２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−ピリミジン
４−（３−クロローフェニルエチニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２００mg、０．９２mmol）を、５mLのジメチルホルムアミドに溶解した。炭酸カリウム（２５５mg、１．８５mmol）及び２−クロロ−ピリミジン（１５９mg、１．３８mmol）を加え、そして反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を７０mLの水に注ぎ、そして酢酸エチル（各１００mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をジイソプロピルエーテルから再結晶化し、そして所望とする化合物をオフホワイトの固体（２１２mg、７８％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９５．１（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１２３】
実施例２
２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−４−トリフルオロメチル−ピリミジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６３．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１記載の一般的方法に従って、４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンから調製した。
【０１２４】
実施例３
３−［２−メチル−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ベンゾニトリル
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１記載の一般的方法に従って、３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ベンゾニトリル及び２−フルオロ−６−メチルピリジンから調製した。
【０１２５】
実施例４
３−［２−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ベンゾニトリル
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１記載の一般的方法に従って、３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ベンゾニトリル及び２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンから調製した。
【０１２６】
実施例５
３−［２−メチル−１−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ベンゾニトリル
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１記載の一般的方法に従って、３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ベンゾニトリル及び２−フルオロ−５−メチルピリジンから調製した。
【０１２７】
実施例６
３−［２−メチル−１−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ベンゾニトリル
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１記載の一般的方法に従って、３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ベンゾニトリル及び２−フルオロ−４−メチルピリジンから調製した。
【０１２８】
実施例７
２−クロロ−５−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２８．１（Ｍ＋）を、実施例１記載の一般的方法に従って、４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び２−クロロ−５−フルオロピリジンから調製した。
【０１２９】
実施例８
５−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−３−メチル−ピリダジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０９．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１記載の一般的方法に従って、４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び５−クロロ−３−メチル−ピリダジンから調製した。
【０１３０】
実施例９
４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−１−フラン−３−イル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２００mg、０．９２mmol）を、１０mLのジクロロメタンに溶解した。粉末化モレキュラーシーブス（３Ａ、２００mg）、３−フラン−ボロン酸（２０７mg、１．８５mmol）及び［Ｃｕ（ＯＨ）ＴＭＥＤＡ］2Ｃｌ2（４３mg，０．０９３mmol）を、加えた。酸素を反応混合物に１０分間通気し、そして室温で一晩撹拌し続けた。反応混合物をdicalite speed plus padを通して濾過し、そして５０mLのジクロロメタンで洗浄した。濾液を５０mLの水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより（ジクロロメタン／メタノール１００：０−＞９０：１０勾配）精製し、そして所望とする化合物を褐色油状物（２１mg、８％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８３．１（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１３１】
実施例１０
２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−４−メチル−ピリミジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０９．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１記載の一般的方法に従って、４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び２−クロロ−４−メチル−ピリミジン（Harden, D.B.; Makrosz, M.J.; Strekowski, L.; J.Org.Chem. 1988, 53, 4137に従って調製）から調製した。
【０１３２】
実施例１１
２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−５−フルオロ−ピリミジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１３．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１記載の一般的方法に従って、４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジンから調製した。
【０１３３】
実施例１２
３−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−６−メチル−ピリダジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０９．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１記載の一般的方法に従って、４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び３−クロロ−６−メチル−ピリダジンから調製した。
【０１３４】
実施例１３
２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−６−メチル−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１記載の一般的方法に従って、４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び２−フルオロ−６−メチル−ピリジンから調製した。
【０１３５】
実施例１４
２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−６−トリフルオロメチル−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１記載の一般的方法に従って、４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ピリジンから調製した。
【０１３６】
実施例１５
２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−５−メチル−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１記載の一般的方法に従って、４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び２−フルオロ−５−メチル−ピリジンから調製した。
【０１３７】
実施例１６
２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−４−メチル−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１記載の一般的方法に従って、４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び２−フルオロ−４−メチル−ピリジンから調製した。
【０１３８】
実施例１７
３−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−５−フルオロ−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１記載の一般的方法に従って、４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び３，５−ジフルオロ−ピリジンから調製した。
【０１３９】
実施例１８
２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−４−メチル−ピリミジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０９．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１記載の一般的方法に従って、４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び２−クロロ−４−メチルピリミジンから調製した。
【０１４０】
実施例１９
３−［２−メチル−１−（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ベンゾニトリル
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１記載の一般的方法に従って、３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ベンゾニトリル及び２−クロロ−４−メチルピリミジンから調製した。
【０１４１】
実施例２０
３−［１−（４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ベンゾニトリル
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１記載の一般的方法に従って、３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ベンゾニトリル及び２−クロロ−４−メトキシピリミジンから調製した。
【０１４２】
実施例２１
２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−ピラジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９５．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１記載の一般的方法に従って、４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び２−クロロピラジンから調製した。
【０１４３】
実施例２２
３−（２−メチル−１−ピラジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ベンゾニトリル
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１記載の一般的方法に従って、３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ベンゾニトリル及び２−クロロピラジンから調製した。
【０１４４】
実施例２３
４−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−ピリミジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９４．１／２９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１記載の一般的方法に従って、４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び４−クロロ−ピリミジンから調製した。
【０１４５】
実施例２４
３−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−６−メチル−ピリダジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０９．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１記載の一般的方法に従って、４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び３−クロロ−６−メチルピラジンから調製した。
【０１４６】
実施例２５
３−クロロ−６−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−ピリダジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２９．１（Ｍ＋）を、実施例１記載の一般的方法に従って、４−（３−クロローフェニルエチニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び３，６−ジクロロピリダジンから調製した。
【０１４７】
実施例２６
３−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−６−メトキシ−ピリダジン
３−クロロ−６−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−ピリダジン（１００mg、０．３０mmol）を２mLのメタノールに溶解し、そして１．５mLのナトリウムメタノラート溶液を加えた。反応混合物を、３時間還流した。室温に冷却後、反応混合物を３０mLの水で処理し、そして酢酸エチル（各５０mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させ、そして所望とする生成物を白色固体（５３mg、５３％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．３（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１４８】
実施例２７
｛６−［４−（３−クロローフェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−ピリダジン−３−イル｝−ジメチル−アミン
３−クロロ−６−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−ピリダジン（１００mg、０．３０mmol）を２mLのジメチルホルムアミドに溶解し、そして塩酸ジメチルアミン（１２４mg、１．５mmol）及び炭酸セシウム（３９６mg、１．２mmol）を加えた。反応混合物を、１４０℃で６０分間、マイクロ波で加熱した。室温に冷却後、反応混合物を５０mLの水で処理し、酢酸エチル（各５０mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより（塩化メチレン／メタノール１００：０−＞９０：１０勾配）精製し、そして所望とする生成物を白色固体（５７mg、５５％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８．１（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１４９】
実施例２８
２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−６−メチル−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８．２（Ｍ＋）を、実施例１記載の一般的方法に従って、４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び２−フルオロ−６−メチルピリジンから調製した。
【０１５０】
実施例２９
２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−６−トリフルオロメチル−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．２（Ｍ＋）を、実施例１記載の一般的方法に従って、４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ピリジンから調製した。
【０１５１】
実施例３０
２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−５−メチル−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８．２（Ｍ＋）を、実施例１記載の一般的方法に従って、４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び２−フルオロ−５−メチルピリジンから調製した。
【０１５２】
実施例３１
５−メチル−２−［２−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４２．１（Ｍ＋）を、実施例１記載の一般的方法に従って、２−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニルエチニル）−１Ｈ−イミダゾール及び２−フルオロ−５−メチルピリジンから調製した。
【０１５３】
実施例３２
２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−４−メチル−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８．２（Ｍ＋）を、実施例１記載の一般的方法に従って、４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び２−フルオロ−４−メチルピリジンから調製した。
【０１５４】
実施例３３
２−クロロ−５−［２−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．３（Ｍ＋）を、実施例１記載の一般的方法に従って、２−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニルエチニル）−１Ｈ−イミダゾール及び２−クロロ−５−フルオロピリジンから調製した。
【０１５５】
実施例３４
３−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−５−フルオロ−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２．１（Ｍ＋）を、実施例１記載の一般的方法に従って、４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び３，５−ジフルオロピリジンから調製した。
【０１５６】
実施例３５
３−［１−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ベンゾニトリル
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０３．５（Ｍ＋）を、実施例１記載の一般的方法に従って、３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ベンゾニトリル及び３，５−ジフルオロピリジンから調製した。
【０１５７】
実施例３６
３−フルオロ−５−［２−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４６．３（Ｍ＋）を、実施例１記載の一般的方法に従って、２−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニルエチニル）−１Ｈ−イミダゾール及び３，５−ジフルオロピリジンから調製した。
【０１５８】
実施例３７
｛５−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−ジメチル−アミン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７．３（Ｍ＋）を、実施例２７記載の一般的方法に従って、３−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−５−フルオロ−ピリジン及び塩酸ジメチルアミンから調製した。
【０１５９】
実施例３８
３−［１−（５−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ベンゾニトリル
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２８．４（Ｍ＋）を、実施例２７記載の一般的方法に従って、３−［１−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ベンゾニトリル及び塩酸ジメチルアミンから調製した。
【０１６０】
実施例３９
４−｛６−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−チオモルホリン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５．１、３９７．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例２７記載の一般的方法に従って、２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−６−フルオロ−ピリジン及びチオモルホリンから調製した。
【０１６１】
実施例４０
４−｛６−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−チオモルホリン−１，１−ジオキシド
４−｛６−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−チオモルホリン（２５０mg、０．６３mmol）を６mLのメタノールに溶解し、そしてオキソン一過硫酸トリプル塩（Oxone monopersulfate triple salt）（３８９mg、０．６３mmol）を加えた。反応混合物を、室温で４日間撹拌した。次に、さらにオキソン一過硫酸トリプル塩（７８mg、１．３mmol）を加え、反応を完了させた。反応混合物を、５０mLの水で処理した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨを９に調整し、そして反応混合物を塩化メチレン（各５０mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより（ヘプタン／酢酸エチル１：４）精製し、そして所望とする生成物を白色固体（９７mg、３６％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２７．４、４２９．４（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１６２】
中間体の合成：
実施例Ａ
４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
【０１６３】
【化３９】
0004395512.tif 000030
【０１６４】
工程１
（３−クロロ−フェニルエチニル）−トリメチル−シラン
１−クロロ−３−ヨードベンゼン（１０．０ｇ、４１．９mmol）を、１００mLの乾燥ＴＨＦ及び１７．５mLのトリエチルアミンに溶解した。この混合物を真空とし、そしてアルゴンで数回充填し、溶液から酸素を除去した。トリフェニルホスフィン（３２９mg、１．２５mmol）及び塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１．４７ｇ、２．０９mmol）を加え、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。ヨウ化銅（Ｉ）（２３９mg、１．２５mmol）及びトリメチルシリルアセチレン（６．２８ｇ、６．３９mmol）を、加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を、蒸発させた。残渣を５００mLの水にとり、そして酢酸エチル（各５００mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗成生物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより（ヘプタン／酢酸エチル１００：０−＞８０：２０勾配）精製した。所望とする生成物を、明黄色油状物（７．３８ｇ、純度は〜７０％、収率は〜５９％）として得た。
【０１６５】
工程２
４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
溶液１：（３−クロロ−フェニルエチニル）−トリメチル−シラン（７．１ｇ、７０％、２３．８mmol）及び５−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４．５ｇ、２１．６mmol、合成：M.D.Cliff、S.G.Pyne、Synthesis 1994、681−682）を、５０mLの乾燥ＴＨＦ及び５mLの乾燥ＤＭＦに溶解した。この混合物を真空とし、そしてアルゴンで数回充填し、溶液から酸素を除去した。
【０１６６】
溶液２：トリフェニルホスフィン（１１３mg、０．４３mmol）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（９１０mg、１．３０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（４１mg、０．２２mmol）及びトリエチルアミン（４．５２mL、３２mmol）を、５０mLの乾燥ＴＨＦに溶解した。この混合物も真空とし、そしてアルゴンで数回充填し、溶液から酸素を除去した。
【０１６７】
溶液２を４０℃に加熱し、そして溶液１を滴下して加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、そしてフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２８mL、２８mmol）を４５分にわたって滴下して加えた。次に、反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を、蒸発させた。残渣を２００mLの水にとり、そして酢酸エチル（各２００mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより（塩化メチレン／メタノール１００：０−＞９５：５勾配）精製し、そして所望とする生成物を明褐色固体（６．９３ｇ、純度は〜５０％、収率は〜７４％）として得た。なおもテトラブチルアンモニウム塩を含むこの材料を、さらなる精製をすることなく次の工程に用いた。
【０１６８】
実施例Ｂ
３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ベンゾニトリル
【０１６９】
【化４０】
0004395512.tif 000031
【０１７０】
表題化合物を、実施例Ａ（工程１及び２）の一般的方法に従って、３−ヨード−ベンゾニトリル及び５−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾールから調製した。
【０１７１】
実施例Ｃ
５−クロロ−３−メチル−ピリダジン
【０１７２】
【化４１】
0004395512.tif 000032
【０１７３】
工程１
３−メチル−ピリダジン−２−オキシド
３−メチルピリダジン（１０ｇ、１０６mmol）を６２mLの酢酸に溶解し、そして過酸化水素（水中３０％、５８mL、５６８mmol）を加えた。この反応混合物を６時間加熱還流し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を２００mLの水にとり、炭酸ナトリウムで中和し、そしてジクロロメタン（各１５０mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をトルエンから３回連続的に再結晶化して精製し、そして所望とする生成物を白色固体（８００mg、６％）として得た。
【０１７４】
工程２
６−メチル−４−ニトロ−ピリダジン−１−オキシド
３−メチル−ピリダジン−１−オキシド（４５０mg、４．０９mmol）を、２mLの濃硫酸に溶解した。硝酸（０．４７mL、１１．４mmol）を滴下して加え、そして反応混合物を４時間加熱還流した。反応混合物を注意深くクラッシュアイス中へ注ぎ、そして混合物をジクロロメタン（各５０mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物（２７０mg、４２％）を、さらにいかなる精製もすることなく次の工程に用いた。
【０１７５】
工程３
４−ブロモ−６−メチル−ピリダジン−１−オキシド
６−メチル−４−ニトロ−ピリダジン−１−オキシド（２７０mg、１．７４mmol）を２mLの酢酸に溶解し、臭化アセチル（６５０mL、８．７mmol）を加え、そして反応混合物を１時間加熱還流した。反応混合物をクラッシュアイス中へ注ぎ、混合物に水酸化ナトリウムを加えて中和し、そしてジクロロメタン（各５０mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより（ヘプタン／酢酸エチル８０：２０−＞３０：７０勾配）精製し、そして所望とする生成物を明褐色固体（１５０mg、４５％）として得た。
【０１７６】
工程４
５−クロロ−３−メチル−ピリダジン
４−ブロモ−６−メチル−ピリダジン−１−オキシド（１５０mg、０．７９mmol）を、５mLのクロロホルムに溶解した。三塩化リン（５０１mg、３．６５mmol、１mLのクロロホルムに溶解）を、０℃で加えた。反応混合物を室温で３６時間撹拌し、そして次にクラッシュアイス中へ注いだ。混合物に炭酸ナトリウムを加えて中和し、そしてジクロロメタン（各５０mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより（ヘプタン／酢酸エチル８０：２０−＞３０：７０勾配）精製し、そして所望とする生成物を褐色油状物（７０mg、６９％）として得た。
【０１７７】
実施例Ｄ
５−クロロ−３−メチル−ピリダジン
【０１７８】
【化４２】
0004395512.tif 000033
【０１７９】
工程１：３−メチル−ピリダジン−１−オキシド
３−メチルピリダジンン（１０ｇ、１０６mmol）を、６２mLの酢酸に溶解し、そして過酸化水素（水中３０％、５８mL、５６８mmol）を加えた。反応混合物を６時間加熱還流し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を２００mLの水にとり、炭酸ナトリウムで中和し、そしてジクロロメタン（各１５０mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をトルエンから３回連続的に再結晶化して精製し、そして所望とする生成物を白色固体（８００mg、６％）として得た。
【０１８０】
工程２：６−メチル−４−ニトロ−ピリダジン−１−オキシド
３−メチル−ピリダジン−１−オキシド（４５０mg、４．０９mmol）を、２mLの濃硫酸に溶解した。硝酸（０．４７mL、１１．４mmol）を滴下して加え、そして反応混合物を４時間加熱還流した。反応混合物を注意深くクラッシュアイス中へ注ぎ、そして混合物をジクロロメタン（各５０mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物（２７０mg、４２％）を、さらにいかなる精製もすることなく次の工程に用いた。
【０１８１】
工程３：４−ブロモ−６−メチル−ピリダジン−１−オキシド
６−メチル−４−ニトロ−ピリダジン−１−オキシド（２７０mg、１．７４mmol）を２mLの酢酸に溶解し、臭化アセチル（６５０mL、８．７mmol）を加え、そして反応混合物を１時間加熱還流した。反応混合物をクラッシュアイス中へ注ぎ、混合物に水酸化ナトリウムを加えて中和し、そしてジクロロメタン（各５０mL）を加えて３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより（ヘプタン／酢酸エチル８０：２０−＞３０：７０勾配）精製し、そして所望とする生成物を明褐色固体（１５０mg、４５％）として得た。
【０１８２】
工程４：５−クロロ−３−メチル−ピリダジン
４−ブロモ−６−メチル−ピリダジン−１−オキシド（１５０mg、０．７９mmol）を５mLのクロロホルムに溶解した。三塩化リン（５０１mg、３．６５mmol、１mLのジクロロホルムに溶解）を、０℃で加えた。反応混合物を室温で３６時間撹拌し、そして次にクラッシュアイス中へ注いだ。混合物に炭酸ナトリウムを加えて中和し、そしてジクロロメタン（各５０mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより（ヘプタン／酢酸エチル８０：２０−＞３０：７０勾配）精製し、そして所望とする生成物を褐色油状物（７０mg、６９％）として得た。
【０１８３】
実施例Ｅ
２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−６−フルオロ−ピリジン
【０１８４】
【化４３】
0004395512.tif 000034
【０１８５】
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２．０、３１４．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１記載の一般的方法に従って、４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び２，６−ジフルオロピリジンから調製した。
【０１８６】
実施例Ｉ
以下の配合の錠剤を、慣用の方法で製造した：
mg／錠
有効成分                      １００
粉末乳糖                      ９５
白色コーンスターチ            ３５
ポリビニルピロリドン          ８
Ｎａカルボキシメチルスターチ  １０
ステアリン酸マグネシウム      ２
錠剤重量                      ２５０
【０１８７】
実施例II
以下の配合の錠剤を、慣用の方法で製造した：
mg／錠
有効成分                      ２００
粉末乳糖                      １００
白色コーンスターチ            ６４
ポリビニルピロリドン          １２
Ｎａカルボキシメチルスターチ  ２０
ステアリン酸マグネシウム      ４
錠剤重量                      ４００
【０１８８】
実施例III
以下の配合のカプセル剤を、製造した：
mg／カプセル剤
有効成分                      ５０
結晶乳糖                      ６０
微結晶セルロース              ３４
タルク                        ５
ステアリン酸マグネシウム      １
カプセル充填重量              １５０
【０１８９】
適切な粒径を有する有効成分、結晶乳糖及び微結晶セルロースを、互いに均質に混合し、篩い、そしてその後タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合した。最終混合物を、適切なサイズの硬ゼラチンカプセルに充填した。