(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−（２−フリル）−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（チアゾール−２−イル）インドール；
１−（４−フルオロベンジル）−２−（オキサゾール−２−イル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）インドール；
５−メタンスルホニル−２−（２−ピリジル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−シクロヘキシルメチル−５−メタンスルホニル−２−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−（２−フラニル）−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−インドール；
１−シクロヘキシルメチル−２−（２−フラニル）−５−メタンスルホニルインドール；
２−（２−フラニル）−５−メタンスルホニル−１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（５−メチルフラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−（２−フラニル）−１−シクロヘキシルメチル−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−（２−テトラヒドロフラニル）−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−インドール；
２−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル）−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−インドール；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（５−メトキシカルボニルピリジン−２−イル）インドール；
１−（４−フルオロベンジル）−２−（５−カルボキシピリジン−２−イル）−５−メタンスルホニルインドール；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（５−メチルアミノカルボニルピリジン−２−イル）インドール；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（３−ピリジルメチル）インドール；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（３−ピリジル）インドール；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（１−オキシ−３−ピリジル）インドール；
１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−５−メタンスルホニル−２−（チアゾール−２−イル）インドール；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）インドール；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）インドール；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）インドール；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）インドール；
５−メタンスルホニル−２−（１−オキシ−２−ピリジル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（２−チアゾリルメチル）インドール；
６−（１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ニコチン酸メチルアミド；
２−（２−カルボキシフラン−５−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−インドール；
２−（２−カルボキシフラン−５−イルメチル）−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（４−ピリジル）インドール；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（１−オキシ−４−ピリジル）インドール；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−６−（チアゾール−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−６−（オキサゾール−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；及び
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
から選択される化合物又はその薬学的に許容しうる酸若しくは塩基との付加塩、あるいはその水和物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、抗炎症作用等を示し、医薬として有用なインドール誘導体及びモノ又はジアザインドール誘導体に関する。
背景技術
現在、抗炎症剤として広く用いられている薬剤の大部分は、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の生合成に関与するシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害を作用機序とする非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）である。しかしながら、ＰＧＥ２の合成活性は生体のあらゆる組織に存在して生体の恒常性を司っており、そこにＮＳＡＩＤが投与されると様々な副作用が惹起される。たとえば、胃や腎臓においては、ＰＧＥ２は、それらの臓器内の血流量を維持する作用を示すが、ＮＳＡＩＤ投与により局所の血流量の維持が困難となり、胃障害や腎障害が引き起こされる。
このような状況下において、ＣＯＸのアイソザイムの存在が確認された。従来認識されていたＣＯＸと区別するために、従来型をＣＯＸ−１、新たに発見されたアイソザイムをＣＯＸ−２と呼称することとなった。また、このＣＯＸ−２は、炎症時に誘導され、通常はほとんど発現しないことが明らかにされ、従来のＮＳＡＩＤは、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２の両酵素を非特異的に阻害することも併せて明らかになった。このことから、ＣＯＸ−２の阻害作用を有する化合物が、新たな抗炎症剤として有用である可能性が生じた。
現在、ＣＯＸ−１を阻害せず、ＣＯＸ−２のみを選択的に阻害するいくつかの化合物が知られている（炎症と免疫，３（１），２９−３６，１９９５、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．５（８），８６７−８７２，１９９５等）。しかし、その作用はいずれも満足できるものではなく、また、水溶性あるいは経口吸収性が充分でないものもあり、より優れたＣＯＸ−２阻害作用を示す薬剤が求められている。
また、特開平１０−７７２６６号（特願平９−２４５６７号）により、ＣＯＸ−２を選択的に阻害する下記式で示されるインドール誘導体が知られている。
0004549534.tif 000002
［式中、Ｒａは、水素原子、炭素数１〜７の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜７の直鎖若しくは分岐鎖状のアルケニル基、炭素数２〜７の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキニル基、炭素数４〜６のシクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキル部分が炭素数１〜７の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基であるアルキルカルボニル基、アルケニル部分が炭素数２〜７の直鎖若しくは分岐鎖状のアルケニル基であるアルケニルカルボニル基、アルキニル部分が炭素数２〜７の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキニル基であるアルキニルカルボニル基、又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｄを表す。ここで、ｍは、０〜３の整数を表し、Ｒｄは、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す。Ｒｂは、−ＳＯ２−Ｒｅを表す。ここで、Ｒｅは、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表す。Ｒｃは、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい単環式ヘテロ環基を表す］。
本発明の目的は、ＣＯＸ−２阻害活性等を有する、抗炎症剤等の医薬として有用なインドール誘導体及びモノ又はジアザインドール誘導体を提供することである。
本発明者らは、ＣＯＸ−２を選択的あるいは非選択的に阻害し、インドメタシンをはじめとする既存のＮＳＡＩＤと同等以上の抗炎症作用を有する化合物の開発を目的として鋭意研究を重ねた結果、一般式（１）で示される化合物が、優れた抗炎症作用を有し、及び／又は水溶性が改善され、医薬として有用であることを見いだし、この知見に基づいて本発明を完成させた。
発明の開示
すなわち、本発明は、一般式（１）
0004549534.tif 000003
［式中、Ｈｅｔは、置換されていてもよい複素環式基を表し；
Ａ１及びＡ２は、それぞれ独立して、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝を表し；
Ａ３は、−ＣＨ２−、−（Ｃ＝Ｏ）−又は−ＳＯ２−を表し；
Ｒ１は、下記式：
0004549534.tif 000004
から選択される１つの基を表し（ここで、Ａ４は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−を表す）；
Ｒ２は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表し；
ｎは、０、１又は２を表す。ただし、Ａ１及びＡ２の両方が−ＣＨ＝である場合、Ａ３は−ＣＨ２−又は−ＳＯ２−を表わす］
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる酸若しくは塩基との付加塩、あるいはその水和物に関する。
発明を実施するための最良の形態
一般式（１）で示される化合物の定義において、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、及びｉ−プロピル基が挙げられる。
Ｈｅｔで示される置換されていてもよい複素環式基の複素環式基は、同一又は異なって、酸素原子、窒素原子、硫黄原子等のヘテロ原子１、２、３、又は４個を含む４〜１０員の、単環式又は縮合環式の脂肪族又は芳香族基である。この複素環式基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基（この基は、ハロゲン原子で更に置換されていてもよい）、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐鎖状のアルコキシ基（この基は、ハロゲン原子で更に置換されていてもよい）、オキソ基、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ３（ここで、ｐは０〜２の整数を表し、Ｒ３は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表す）、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、−ＣＯＯＲ４（ここで、Ｒ４は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表す）、−ＣＯＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、又は炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表す）、シアノ基、及び水酸基などが挙げられる。なかでも、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、オキソ基、メチルチオ基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、シアノ基、及び水酸基が好ましく、特にフッ素原子、カルボキシル基、メチル基、メトキシカルボニル基、及びメチルアミノカルボニル基が、好ましい。また上述した複素環式基は、１〜３個、好ましくは１個の、複素環式基で更に置換されていてもよい。この場合の置換基としての複素環式基としては、一般式（１）の化合物においてＨｅｔが表す置換されていてもよい複素環式基として下記に例示する複素環式基が挙げられ、なかでもテトラゾリル（特に、５−テトラゾリル）、及びトリアゾリル（特に、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル）が好ましい。
Ｈｅｔの定義における複素環式基は、上述した置換基で置換されていることができるが、複素環式基の窒素原子は更に、酸素原子と結合してＮ−オキシドとなることができる。また複素環式基の窒素原子及び炭素原子は、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよい。このようなアルキル基としては、メチル基が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物の定義において、Ｈｅｔは、上記の置換基で置換されていてもよい複素環式基、つまり同一又は異なって、酸素原子、窒素原子、硫黄原子などのヘテロ原子１、２、３、又は４個を含む４〜１０員の、単環式又は縮合環式の脂肪族又は芳香族基であり、好ましくは同一又は異なって、酸素原子、窒素原子、硫黄原子などのヘテロ原子１、２、３、又は４個を含む４〜６員の単環式の脂肪族又は芳香族基である。
例えば、このような複素環式基としては、オキセタン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジオキソール、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリジン、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピラゾール、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリジン、ピリミジン、ピラジン、オキサゾリン、ピペラジン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、インオキサゾール、１，３−オキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２−チアゾール、１，３−チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，３−ジオキソラン、オキサゾリジン及びモルホリンなどの複素環化合物から誘導される基が挙げられる。なかでも、Ｈｅｔとしては、上述の基で置換されていてもよい、同一又は異なって、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子１、２、又は３個を含む５〜６員の単環式の脂肪族複素環式基又は芳香族複素環式基が挙げられ、具体的には上述の基で置換されていてもよい、フラン、１，３−チアゾール、１，３−オキサゾール、１，３，４−オキサジアゾール、ピリミジン、テトラヒドロフラン、５，６−ジヒドロピラン、ピリジン、１，２，４−トリアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、及びテトラヒドロピランから誘導される基が挙げられる。
上記で例示した複素環式基を有するＨｅｔのうちなかでも、Ｈｅｔが、上記の基で置換されていてもよい、同一又は異なって、窒素原子及び／又は酸素原子を１、２、又は３個含み、更に硫黄原子を１個含んでいてもよい、５〜６員の単環式の不飽和脂肪族複素環式基又は芳香族複素環式基である一般式（１）の化合物が好ましい。そしてＨｅｔが、上記の基で置換されていてもよい、フラン、１，３−チアゾール、１，３−オキサゾール、１，３，４−オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、又は５，６−ジヒドロピランから誘導される基である一般式（１）の化合物が、活性の面から好ましいものとして挙げられる。また上記の一般式（１）の化合物のうち、Ｈｅｔの複素環式基が、カルボキシル基で置換されているか、又はＨｅｔの窒素原子含有複素環式基の窒素原子がＮ−オキシドとなっている化合物が、水溶性又は経口吸収性の面から好ましいものとして挙げられる。
また、上記のＨｅｔ基と結合している基：−（ＣＨ２）ｎ−においては、ｎは、０、１又は２を表すが、なかでも０又は１であるのが好ましい。
一般式（１）で示される化合物の定義において、Ａ１及びＡ２は、それぞれ独立して、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝を表すが、Ａ１は、−ＣＨ＝であるのが好ましい。
また、Ｒ２は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表すが、これらの基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、及びｉ−プロピル基が挙げられる。なかでもメチル基が好ましい。
またＡ３は、−ＣＨ２−、−（Ｃ＝Ｏ）−又は−ＳＯ２−を表すが、−ＣＨ２−及び−ＳＯ２−が好ましく、なかでも−ＣＨ２−が好ましい。また、Ａ１及びＡ２の両方が−ＣＨ＝である場合、Ａ３は−ＣＨ２−又は−ＳＯ２−を表わす。
またＲ１は、上述したように一般式（１）の定義に記載した９種類の基から選択されるが、なかでもＲ１が、４−フルオロフェニル基である一般式（１）の化合物が挙げられる。
また一般式（１）の化合物において、基：Ｒ１−Ａ３−は、好ましくは４−フルオロベンジル基である。
表１〜１０に本願発明化合物の式（Ｉ）における−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔを例示する。
0004549534.tif 000005
0004549534.tif 000006
0004549534.tif 000007
0004549534.tif 000008
0004549534.tif 000009
0004549534.tif 000010
0004549534.tif 000011
0004549534.tif 000012
0004549534.tif 000013
0004549534.tif 000014
好ましい−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔとしては、１，３−チアゾール−２−イル基、１，３−オキサゾール−２−イル基、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、２−フリル基、２−ピリジル基、２−ピリミジニル基、５−メチルフラン−２−イル基、２−テトラヒドロフラニル基、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル基、５−メチルアミノカルボニルピリジン−２−イル基、及び５−フルオロピリミジン−４−イル基を挙げることができる。
一般式（１）で示される化合物としては、以下の化合物が好ましい。
２−（２−フリル）−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（チアゾール−２−イル）インドール；
１−（４−フルオロベンジル）−２−（オキサゾール−２−イル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）インドール；
５−メタンスルホニル−２−（２−ピリジル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−シクロヘキシルメチル−５−メタンスルホニル−２−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−（２−フラニル）−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−インドール；
１−シクロヘキシルメチル−２−（２−フラニル）−５−メタンスルホニルインドール；
２−（２−フラニル）−５−メタンスルホニル−１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピロロ「２，３−ｂ］ピリジン；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（５−メチルフラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−（２−フラニル）−１−シクロヘキシルメチル−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−（２−テトラヒドロフラニル）−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−インドール；
２−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル）−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−インドール；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（５−メトキシカルボニルピリジン−２−イル）インドール；
１−（４−フルオロベンジル）−２−（５−カルボキシピリジン−２−イル）−５−メタンスルホニルインドール；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（５−メチルアミノカルボニルピリジン−２−イル）インドール；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（３−ピリジルメチル）インドール；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（３−ピリジル）インドール；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（１−オキシ−３−ピリジル）インドール；
１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−５−メタンスルホニル−２−（チアゾール−２−イル）インドール；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）インドール；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）インドール；
１−（４−フルオロベンジル））−５−メタンスルホニル−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）インドール；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）インドール；
５−メタンスルホニル−２−（１−オキシ−２−ピリジル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（２−チアゾリルメチル）インドール；
６−（１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ニコチン酸メチルアミド；
２−（２−カルボキシフラン−５−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−インドール；
２−（２−カルボキシフラン−５−イルメチル）−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（４−ピリジル）インドール；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（１−オキシ−４−ピリジル）インドール；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−６−（チアゾール−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−６−（オキサゾール−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；及び
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから選択される化合物又はその薬学的に許容しうる酸若しくは塩基との付加塩、あるいはその水和物。
上記の化合物のうち、１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（チアゾール−２−イル）インドール；１−（４−フルオロベンジル）−２−（オキサゾール−２−イル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；及び１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）インドール、及びそれらの薬学的に許容しうる酸若しくは塩基との付加塩、並びにその水和物が特に好ましい。
本発明化合物は、以下に記載する反応式１又は２の方法、あるいは製造する目的化合物に応じて適宜一部変更した方法又はそれぞれに適した方法により、公知の化合物から出発して製造することができる。また、本発明の化合物は、実施例に記載される具体的な製造法を適宜応用して得ることもできる。
本発明化合物のうち、Ａ３が−ＣＨ２−であり、ｎが０である化合物は、以下に示す反応式１に基づき、所望の基を有する試薬を用いることによって調製することができる。
反応式１
0004549534.tif 000015
［式中、Ｒ３は、メチル基、フェニル基、又は４−メチルフェニル基を表し；Ｒ４は、水素原子又はトリメチルシリル基を表し；Ｈａｌは、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子などのハロゲン原子を表し；その他の記号は、一般式（１）に記載のとおりである］
反応式１において、化合物１（例えばＷＯ９８／５１６６７号及び特開平１１−２９５５３号公報の実施例ＩＩＩ−１に記載）から化合物２への変換は、化合物１を化合物Ｒ３ＳＯ２Ｃｌ（Ｒ３は、メチル基、フェニル基、又は４−メチルフェニル基を表す）と、塩基の存在下で反応させた後、塩基処理し加水分解することにより行うことができる。Ｒ３ＳＯ２Ｃｌと共に用いる塩基としてはピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンを用い、好ましくはピリジンを用いる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、又は１，４−ジオキサンを使用することができるが、反応は、無溶媒で行うこともでき、好ましくは無溶媒で行う。反応は、０〜１００℃で行い、好ましくは、１０〜８０℃で行う。また加水分解に用いる塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどを用いるが、好ましくは水酸化カリウムを用いる。加水分解の反応溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリルなどを単独又は混合溶媒として用いるが、好ましくは水、メタノール、及び１，４−ジオキサンの混合溶媒を用いる。反応は０〜１００℃で行い、好ましくは、１０〜８０℃で行う。
化合物２から化合物３への変換は、化合物２に、所望の基Ｈｅｔを有するアセチレン化合物Ｒ４−Ｃ≡Ｃ−Ｈｅｔ（Ｒ４は、水素原子又はトリメチルシリル基を表す）を、パラジウム触媒、銅試薬及び塩基の存在下で作用させることにより行うことができる。パラジウム触媒としてはビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）酢酸パラジウム、ビス（アセトニトリル）塩化パラジウム、ビス（ベンゾニトリル）塩化パラジウムなどを用い、好ましくはビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウムを用いる。銅試薬としては銅（０）、酢酸銅（ＩＩ）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、酸化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）、硫酸銅（ＩＩ）などを用いるが、好ましくはヨウ化銅（Ｉ）を用いる。塩基としてはトリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリイソブチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジブチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどを用い、好ましくはトリエチルアミンを用いる。反応溶媒としては１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシドなどを用いるか、又は反応は無溶媒で行うこともできる。好ましくは反応は、１，４−ジオキサン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて行なうか、あるいは無溶媒で行う。反応は１５〜１５０℃で行うが、好ましくは４０〜１２０℃で行う。
化合物３から化合物４への変換は、化合物３を酸化することにより行うことができる。酸化剤としてはオキソン（登録商標ＯＸＯＮＥ）、ｍ−クロロ過安息香酸、マグネシウムモノパーオキシフタレートなどを用いる。反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、エーテル、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、水などを単独又は混合溶媒として用いるが、好ましくはオキソン使用時にはテトラヒドロフラン及び水の混合溶媒、又はテトラヒドロフラン、メタノール及び水の混合溶媒を用い、ｍ−クロロ過安息香酸使用時にはジクロロメタンを用い、マグネシウムモノパーオキシフタレート使用時にはジクロロメタン及びメタノールの混合溶媒を用いる。反応は−１０℃〜６０℃で行い、好ましくは０〜４０℃で行う。
この酸化反応は、後述する化合物４から化合物５への変換における塩基処理の工程（相当する工程を含む）より前に行うという条件を満たせば、反応式１中、任意の工程で行うことができる。
化合物４から化合物５への変換は、化合物４を塩基処理し、基−ＳＯ２Ｒ３を除去することにより行うことができる。塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどを用いるが、好ましくは水酸化カリウムを用いる。反応溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリルなどを単独又は混合溶媒として用いるが、好ましくはメタノールのみ；水及びメタノールの混合溶媒；水、１，４−ジオキサン、及びテトラヒドロフランの混合溶媒；又は水、メタノール、及びテトラヒドロフランの混合溶媒を用いる。反応は０〜１００℃で行い、好ましくは、１５〜１００℃で行う。
この基−ＳＯ２Ｒ３の除去反応は、前述した化合物３から化合物４への変換における酸化の工程（相当する工程を含む）より後、かつ後述する化合物５から化合物６への変換における基Ｒ１ＣＨ２−の導入の工程（相当する工程を含む）より前に行うという条件を満たせば、反応式１中、任意の工程で行うことができる。また、インドール環の５位に相当する位置の置換基がＲ２Ｏ２Ｓ−である場合には、この除去反応が他の反応に付随して起こることもあり得る。
化合物５から化合物６への変換は、化合物５を塩基処理した後に、所望の基Ｒ１を有する化合物Ｒ１ＣＨ２Ｈａｌ（Ｈａｌは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子を表す）で処理して基Ｒ１ＣＨ２−を導入することにより行うことができる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどを用いるが、好ましくは水素化ナトリウム又はリチウムジイソプロピルアミドを用いる。反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、エーテルなどを用いるが、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランを用いる。反応は−７８〜５０℃で行い、好ましくは−７８〜３０℃で行う。
また、化合物Ｒ１ＣＨ２Ｈａｌの代わりに化合物Ｒ１ＣＯＨａｌ又はＲ１ＳＯ２Ｈａｌを用いることによって、それぞれＡ３が−（Ｃ＝Ｏ）−又は−ＳＯ２−である一般式（１）の化合物を得ることができる。用いる塩基、反応溶媒、及び反応温度は、基Ｒ１ＣＨ２−を導入する際に用いるものと同様である。
本発明化合物のうち、Ａ３が−ＣＨ２−であり、ｎが１である化合物は、以下に示す反応式２に基づき、所望の基を有する試薬を用いることによって調製することができる。
反応式２
0004549534.tif 000016
［式中、Ｒ３は、メチル基、フェニル基、又は４−メチルフェニル基を表し；Ｈａｌは、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子などのハロゲン原子を表し；その他の記号は、一般式（１）に記載のとおりである］
反応式２において、化合物７（例えばＷＯ９８／５１６６７号及び特開平１１−２９５５３号公報の実施例１−１に記載）から化合物８への変換は、化合物７を塩基処理した後、所望の基Ｈｅｔを有するアルデヒドＣＨＯ−Ｈｅｔと反応させ、化合物７と基Ｈｅｔとをメチレン基を介して結合させることにより行うことができる。塩基としてはリチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどを用いるが、好ましくはリチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウムを用いる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、エーテルなどを用いるが、好ましくはテトラヒドロフランを用いる。反応は−７８〜５０℃で行い、好ましくは−７８〜３０℃で行う。
また、インドール環の２位に相当する位置にホルミル基を有する化合物と、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子で置換された化合物Ｈｅｔ−Ｈａｌとを用いて、化合物７から化合物８への変換反応と同様の工程に付すことによっても、化合物８を得ることができる。
さらに、化合物ＣＨＯ−Ｈｅｔの代わりに、化合物ＣＨＯ−ＣＨ２−Ｈｅｔを用いることによって、ｎが２である一般式（１）の化合物を得ることができる。  さらに、化合物ＣＨＯ−Ｈｅｔの代わりに、−（Ｃ＝Ｏ）−部分構造を有するＨｅｔを用いることによって、ｎが０である一般式（１）の化合物を得ることができる。
化合物８から化合物９への変換は、化合物８を酸化し、ケトン化した後ヒドラジンで還元するか、又は化合物８を接触還元することにより行うことができる。化合物８をケトンとする酸化に用いる酸化剤としては、デスマーチン試薬（１，１，１−トリス（アセチロキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン）、二酸化マンガン、クロム酸、ヒリジニウムジクロメート、ピリジニウムクロロクロメート、又はジメチルスルホキシド、塩化オキサリル、トリエチルアミンの組み合わせなどを用いるが、好ましくはデスマーチン試薬（１，１，１−トリス（アセチロキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン）、二酸化マンガンを用いる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトンなどを用いるが、好ましくはジクロロメタンを用いる。反応は−７８〜５０℃で行い、好ましくは−７８〜３０℃で行う。ヒドラジンによる還元は、塩基存在下で行うことができる。塩基としては水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを用いるが、好ましくは水酸化カリウムを用いる。反応溶媒としてはエチレングリコール、エタノール、メタノール、インプロパノールなどを用いるが、好ましくはエチレングリコールを用いる。反応は１５〜１５０℃で行うが、好ましくは４０〜１２０℃で行う。接触還元に用いる触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、パラジウム黒などを用いるが、好ましくはパラジウム炭素を用いる。反応溶媒としては、エタノール、メタノール、酢酸エチルなどを、酢酸存在下又は非存在下で用いるが、好ましくは酢酸存在下でエタノールを用いる。反応は０〜８０℃で行うが、好ましくは１５〜６０℃で行う。圧力は１〜５気圧で行うが、好ましくは１気圧で行う。
化合物９から化合物１０への変換は、化合物９を酸化することにより行うことができる。酸化剤としてはオキソン（登録商標ＯＸＯＮＥ）、ｍ−クロロ過安息香酸、マグネシウムモノパーオキシフタレートなどを用いる。反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、エーテル、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、水などを単独又は混合溶媒として用いるが、好ましくはオキソン使用時にはテトラヒドロフラン及び水の混合溶媒、又はテトラヒドロフラン、メタノール及び水の混合溶媒を用い、ｍ−クロロ過安息香酸使用時にはジクロロメタンを用い、マグネシウムモノパーオキシフタレート使用時にはジクロロメタン及びメタノールの混合溶媒を用いる。反応は−１０℃〜６０℃で行い、好ましくは０〜４０℃で行う。
また、化合物８から化合物９への変換工程と化合物９から化合物１０への変換工程は、入れ替えることも可能である。
化合物１０から化合物１１への変換は、化合物１０を塩基処理することにより行うことができる。塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどを用いるが、好ましくは水酸化カリウムを用いる。反応溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリルなどを単独又は混合溶媒として用いるが、好ましくはメタノールのみ；水及びメタノールの混合溶媒；水、１，４−ジオキサン及びテトラヒドロフランの混合溶媒；又は水、メタノール及びテトラヒドロフランの混合溶媒を用いる。反応は０〜１００℃で行い、好ましくは、１５〜１００℃で行う。
化合物１１から化合物１２への変換は、化合物１１を塩基処理した後に、所望の基Ｒ１を有する化合物Ｒ１ＣＨ２Ｈａｌ（Ｈａｌは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を表す）で処理することにより行うことができる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどを用いるが、好ましくは水素化ナトリウム又はリチウムジイソプロピルアミドを用いる。反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、エーテルなどを用いるが、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランを用いる。反応は−７８〜５０℃で行い、好ましくは−７８〜３０℃で行う。
また、化合物Ｒ１ＣＨ２Ｈａｌの代わりに化合物Ｒ１ＣＯＨａｌ又はＲ１ＳＯ２Ｈａｌを用いることによって、それぞれＡ３が−（Ｃ＝Ｏ）−又は−ＳＯ２−である一般式（１）の化合物を得ることができる。用いる塩基、反応溶媒、及び反応温度はＲ１ＣＨ２−を導入する際に用いるものと同様である。
また反応式１又は２で得られた一般式（１）の化合物である化合物６又は化合物１２におけるＨｅｔが表す複素環式基は、以下の方法により変換することが可能である。
Ｈｅｔにおける二重結合の単結合への変換は、二重結合を有する化合物を接触還元することによって行うことができる。接触還元に用いる触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、パラジウム黒などを用いるが、好ましくはパラジウム炭素を用いる。反応溶媒としては、エタノール、メタノール、酢酸エチル、酢酸などを単独又は混合溶媒として用いるが、好ましくはエタノールを用いる。反応は０〜８０℃で行うが、好ましくは１５〜６０℃で行う。
Ｈｅｔが置換基−ＣＯＯＲ４（ここで、Ｒ４は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表す）を有する場合におけるアルキルエステルの他のアルキルエステルへの変換は、アルキルエステルを、所望のアルキル基を有するアルコール中、塩基を作用させることにより行うことができる。塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどを用いるが、好ましくは水酸化カリウムを用いる。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリルなどを単独又は混合溶媒として用いるが、好ましくはメタノールを用いる。反応は０〜１００℃で行い、好ましくは、１５〜１００℃で行う。
Ｈｅｔが置換基−ＣＯＯＲ４を有する場合におけるアルキルエステルのカルボン酸への変換は、アルキルエステルに塩基を作用させることにより行うことができる。塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどを用いるが、好ましくは水酸化カリウム、水酸化リチウムを用いる。反応溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリルなどを単独又は混合溶媒として用いるが、好ましくはメタノールを用いる。反応は０〜１００℃で行い、好ましくは、１５〜１００℃で行う。
Ｈｅｔが置換基カルボキシル基を有する場合におけるカルボキシル基の基−ＣＯＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、又は炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表す）への変換は、カルボキシル基を酸クロリドとした後に、所望の基を有するアミンＨＮＲ５Ｒ６と、塩基の存在下又は非存在下で反応させることにより行うことができる。酸クロリドとする際の試薬としては、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、五塩化リンなどを用いるが、好ましくは塩化チオニルを用いる。反応は０〜１２０℃で行うが好ましくは、２０〜１００℃で行う。アミンとの反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどを用いるが、好ましくはトリエチルアミンを用いる。アミンとの反応に用いる反応溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、クロロホルムなどを単独又は混合溶媒として用いるが、好ましくはテトラヒドロフランを用いる。反応は−１０〜５０℃で行うが、好ましくは、０〜３０℃で行う。
また、Ｈｅｔが置換基カルボキシル基を有する場合におけるカルボキシル基の基−ＣＯＮＲ５Ｒ６への変換は、カルボキシル基を縮合剤で処理した後に、所望の基を有するアミンＨＮＲ５Ｒ６で処理することによっても行うことができる。縮合剤としては、１，１′−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジエチルリン酸シアニドなどを用いるが、好ましくは１，１′−カルボニルジイミダゾール又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを用いる。反応溶媒としてはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、クロロホルムなどを単独又は混合溶媒として用いるが、好ましくはテトラヒドロフラン又はジクロロメタンを用いる。反応は、−１０〜５０℃で行うが、好ましくは０〜３０℃で行う。
また、Ｈｅｔが置換基カルボキシル基を有する場合におけるカルボキシル基の基−ＣＯＮＲ５Ｒ６への変換は、カルボキシル基をクロロ炭酸エステルおよび塩基と処理した後に、所望の基を有するアミンＨＮＲ５Ｒ６で処理することによっても行うことができる。クロロ炭酸エステルとしては、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチルなどを用いるが、好ましくはクロロ炭酸エチルを用いる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどを用いるが、好ましくはトリエチルアミンを用いる。反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、クロロホルムなどを単独又は混合溶媒として用いるが、好ましくはテトラヒドロフランを用いる。反応は−１０〜５０℃で行うが好ましくは、０〜３０℃で行う。
Ｈｅｔがピリジンから誘導される基である場合のピリジンＮ−オキシドへの変換は、ピリジン誘導体を酸化することにより行うことができる。酸化剤としてはｍ−クロロ過安息香酸、マグネシウムモノパーオキシフタレートなどを用いる。反応溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、メタノール、エタノールなどを単独又は混合溶媒として用いるが、好ましくはｍ−クロロ過安息香酸使用時にはジクロロメタンを用い、マグネシウムモノパーオキシフタレート使用時にはジクロロメタン及びメタノールの混合溶媒を用いる。反応は−１０℃〜６０℃で行い、好ましくは０〜４０℃で行う。
上記の反応式１及び２で用いられる試薬は、公知であるか、公知の方法又はその方法から当業者が容易に想到し得る方法に従って合成することができる。また、本願実施例記載の方法を参照して合成することもできる。
本発明の化合物は、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害作用を有し、抗炎症剤として有用である。本発明の化合物は、経口あるいは非経口で投与することができる。その場合の投与量は、１日当たり、経口では、３〜１５０ｍｇ／ｋｇ、非経口では、１〜５０ｍｇ／ｋｇである。
これらの化合物を医薬として投与する場合には、通常の製剤化技術を用いて製剤化することができ、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、座剤、液剤、懸濁剤又は乳化剤等の固体又は液体の形態として使用することができる。
更に、この場合、製剤化において通常使用される添加成分である、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、保存剤、安定剤、浸透圧調節剤等を使用することができる。
これらの添加成分の例としては、グルコース、ラクトース、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、流動パラフィン、ポリビニルアルコール、植物油、ポリアルキレングリコールなどをあげることができる。また、その他の医薬成分を含むこともできる。
以下に、本発明の化合物の製造について実施例に基づき、更に詳細に説明する。
実施例１
２−（２−フリル）−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
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（１）２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−ヨード−５−メチルチオピリジンの調製
窒素雰囲気下、２−アミノ−３−ヨード−５−メチルチオピリジン（７．６３ｇ）のピリジン溶液（３０ｍｌ）に１５〜３０℃でベンゼンスルホニルクロリド（７．９ｍｌ）を加え、６０℃にて１５時間撹拌した。次いで、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた粗製のビス（ベンゼンスルホニル）体のメタノール−ジオキサン混合溶液（１：１、２００ｍｌ）に、１５〜３０℃で１規定水酸化カリウム水溶液（６４ｍｌ）を加え、６０℃にて１時間撹拌した。次いで反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：５０）を用いて分離し、白色粉末の目的物６．４ｇ（５６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．４１（３Ｈ，ｓ），７．４７−７．６９（３Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１３（４Ｈ，ｍ）．
（２）２−（２−フリル）−５−メチルチオ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−ヨード−５−メチルチオピリジン（１．６０ｇ）のジオキサン溶液（４０ｍｌ）に、２−エチニルフラン（７２５ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（１３８ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７５ｍｇ）、トリエチルアミン（５９８ｍｇ）を順次加え、封管中、６０℃にて１時間撹拌した。冷却後、反応液を水にあけ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）を用いて分離し、褐色油状の目的物１．２４ｇ（８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．５０（３Ｈ，ｓ），６．５６−６．５８（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．４３−７．５９（３Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．７４（ＩＨ，ｄ，Ｊ−２．３Ｈｚ），８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
（３）２−（２−フリル）−５−メタンスルホニル−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
実施例１（２）の工程で得た化合物（１．２４ｇ）のジクロロメタン−メタノール混合溶液（５：１、１２０ｍｌ）に０℃にて、マグネシウムモノパーオキシフタレート６水和物（５．１７ｇ、純度８０％）を加え、０℃にて３０分間、１５〜３０℃で１時間撹拌した。次いで、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて分離し、褐色油状の目的物０．８９ｇ（６６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．１２（３Ｈ，ｓ），６．６０−６．６２（１Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．５１−７．６８（４Ｈ，ｍ），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
（４）２−（２−フリル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
実施例１（３）の工程で得た化合物（６７５ｍｇ）のテトラヒドロフラン−ジオキサン混合溶液（５：１、１２０ｍｌ）に１規定水酸化カリウム水溶液（５ｍｌ）を加え、６０℃にて１５時間撹拌した。次いで、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮し、褐色粉末の目的物４３１ｍｇ（９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．１７（３Ｈ，ｓ），６．６１−６．６２（１Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），１１．２３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（５）２−（２−フリル）−５−メタンスルホニル−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
窒素雰囲気下、０℃にて実施例１（４）の工程で得た化合物（２００ｍｇ）のジメチルホルムアミド溶液（２０ｍｌ）中に、水素化ナトリウム（４５．８ｍｇ、純度６０％）を加え、３０分撹拌した後に、４−フルオロベンジルブロミド（２８８ｍｇ）を加え、１時間撹拌した。次いで、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：５０）を用いて分離し、白色粉末の目的物２３９ｍｇ（８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．１５（３Ｈ，ｓ），５．８２（２Ｈ，ｓ），６．４９−６．５１（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．９３−７．０７（５Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例２
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（チアゾール−２−イル）インドール
0004549534.tif 000018
（１）１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオインドール−２−カルボキサミドの調製
窒素雰囲気下、１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオインドール（２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（７０ｍｌ）に−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（５ｍｌ、１．５９Ｍ）を滴下し、同温度で３０分間撹拌した後、ヘキサメチルリン酸トリアミド（２．３ｍｌ）を滴下し、同温度で１０分間撹拌した。撹拌した反応混合物に同温度で二酸化炭素ガスを吹き込みながら３０分間かけて１５〜３０℃まで昇温した。反応混合物に１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝１００：５：１）を用いて分離し、粗生成物（４ｇ）を得た。得られた粗製の１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオインドール−２−カルボン酸（４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（７０ｍｌ）に、氷冷下トリエチルアミン（１．８４ｍｌ）及びクロロ炭酸エチル（１ｍｌ）を加え、同温度で３０分間撹拌した後、アンモニア水（２ｍｌ）を同温度で加え、１５分間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣を再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）し、白色粉末の目的物１．０８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．５０（３Ｈ，ｓ），５．７−５．９（１Ｈ，ｍ），６．２−６．４（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．３−７．５（４Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
（２）１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオインドール−２−カルボチオアミドの調製
実施例２（１）の工程で得られた化合物（１．０８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍｌ）にローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬（０．９ｇ）を加え、２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）を用いて分離し、黄色粉末の目的物（１．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．４８（３Ｈ，ｓ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ），７．４−７．６（２Ｈ，ｍ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８−７．９（１Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
（３）１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオ−２−（チアゾール−２−イル）インドールの調製
実施例２（２）の工程で得られた化合物（５０ｍｇ）、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（０．０４ｍｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１ｍｇ）及び酢酸（０．５ｍｌ）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。減圧下濃縮後、酢酸エチルで希釈し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて分離し、褐色油状の目的物（４２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．５０（３Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．４２（４Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
（４）１−ベンゼンスルホニル−５−メタンスルホニル−２−（チアゾール−２−イル）インドールの調製
実施例２（３）の工程で得られた化合物（４２ｍｇ）、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）の混合物に氷冷下オキソン（ＯＸＯＮＥ、１５０ｍｇ）を加え、３０分間撹拌し、１５〜３０℃で１．５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて分離し、無色油状の目的物（３９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．０９（３Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．９−８．０（３Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
（５）５−メタンスルホニル−２−（チアゾール−２−イル）インドールの調製
実施例２（４）の工程で得られた化合物（３９ｍｇ）のメタノール溶液（１ｍｌ）に１５〜３０℃で１規定水酸化カリウム水溶液（０．２ｍｌ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。２規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物（２７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．１０（３Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ），１０．５７（１Ｈ，ｂｒｓ）．（６）１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（チアゾール−２−イル）インドールの調製
実施例２（５）の工程で得られた化合物（２７ｍｇ）のジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）に氷冷下、水素化ナトリウム（１０ｍｇ、純度６０％）及び４−フルオロベンジルブロミド（０．０２５ｍｌ）を加え、同温度で３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて分離し、白色粉末の目的物（２３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．０９（３Ｈ，ｓ），６．０５（２Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．９Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例３
１−（４−フルオロベンジル）−２−（オキサゾール−２−イル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
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（１）１−ベンゼンスルホニル−２−（オキサゾール−２−イル）−５−メチルチオ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
窒素雰囲気下、オキサゾール（７．６ｇ）及びテトラヒドロフラン（１３０ｍｌ）の混合物に１．６１Ｍのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（６５ｍｌ）を−７８℃にて加えて４０分間撹拌した。更に反応混合物に臭化トリエチルスズ（２８．９ｇ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物を−７８℃にて加え、そのまま−７８℃にて１時間、０℃にて３時間、１５〜３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にヘキサン（２００ｍｌ）を加え、析出した不溶物をセライトで濾別し、濾液を減圧下濃縮し、残渣を減圧蒸留に付し、６ｍｍＨｇにて１０５−１１２℃の留分１９．４５ｇを得た。得られた留分にジクロロメタンを加え、臭素（３．７ｍｌ）及びジクロロメタン（２３０ｍｌ）の混合物を０℃にて加え、そのまま０℃で３０分間、１５〜３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を常圧にて濃縮し、残渣として２−ブロモオキサゾールを含む混合物を３７．７１ｇ得た。窒素雰囲気下、ジエチルエーテル（４００ｍｌ）にアセチレンガスを１０リットル溶解し、１．５３Ｍのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１００ｍｌ）を−７８℃にて加え、２０分間撹拌した。その後に２−ブロモオキサゾールを含む混合物（３７．７１ｇ）及びジエチルエーテル（８０ｍｌ）の混合物を−７８℃にて加え、そのまま−７８℃にて３０分間、−２０℃にて９０分間撹拌した。不溶物をセライトで濾別し、濾液を常圧にて濃縮し、得られた残渣にジオキサン（１００ｍｌ）、２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−ヨード−５−メチルチオピリジン（６ｇ）、トリエチルアミン（２ｍｌ）、ヨウ化第一銅（０．１ｇ）及びビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（０．３５ｇ）を加え、６０℃にて９時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライト濾過し、濾液をジクロロメタンにて抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した後得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、目的物０．７０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．５１（３Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），７．４６−７．６２（３Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），８．２２−８．２７（２Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
（２）１−ベンゼンスルホニル−２−（オキサゾール−２−イル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
１−ベンゼンスルホニル−２−（オキサゾール−２−イル）−５−メチルチオ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２８ｍｇ）、マグネシウムモノパーオキシフタレート６水和物（１１６ｍｇ、純度８０％）、ジクロロメタン（１．２ｍｌ）及びメタノール（０．５ｍｌ）の混合物を０℃にて３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンにて抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）に付し、目的物１４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．１４（３Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．７０（３Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．３５−８．４０（２Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
（３）２−（オキサゾール−２−イル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
１−ベンゼンスルホニル−２−（オキサゾール−２−イル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．３５ｇ）、水酸化カリウム（０．３４ｇ）及びメタノール（３０ｍｌ）の混合物を１５〜３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンにて抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、目的物０．１９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：３．３０（３Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１３．３０（１Ｈ，ｓ）．
（４）１−（４−フルオロベンジル）−２−（オキサゾール−２−イル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
２−（オキサゾール−２−イル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１９ｇ）、４−フルオロベンジルブロミド（０．１６ｇ）、水素化ナトリウム（３２ｍｇ、純度６０％）及びジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を１５〜３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した結晶を濾取し、酢酸エチルに溶解した。硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した後得られた残渣（０．１４ｇ）を再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）に付し、目的物９２ｍｇを得た。
ｍｐ：２００−２０１℃
ＭＳ：３７１（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．１６（３Ｈ，ｓ），６．１８（２Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２８−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
実施例４
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）インドール
0004549534.tif 000020
（１）１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオ−２−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドールの調製
１−ベンセンスルホニル−５−メチルチオ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（３７０ｍｇ）のエタノール溶液（１２ｍｌ）に１５〜３０℃にてヒドラジン１水和物（０．５５ｍｌ）を加え、１３時間加熱還流し、更にヒドラジン１水和物（０．５５ｍｌ）を加え、５時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に水を加え、不溶物を濾取し、水及びエーテルで洗浄した。濾取した粗生成物にギ酸（９ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、不溶物を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−Ｎ′−ホルミルヒドラジドの粗生成物３３０ｍｇを得た。ここで得られた粗生成物５０９ｍｇとオキシ塩化リン（１５ｍｌ）の混合液を１５〜３０℃にて６時間半撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）を用いて分離し、目的物２６５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．５１（３Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．３−７．６（５Ｈ，ｍ），７．７６−７．８０（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（Ｍ＋）：３７１．
（２）１−ベンゼンスルホニル−５−メタンスルホニル−２−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）インドールの調製
実施例４（１）で得た化合物（２６５ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（７ｍｌ）に０℃にて、オキソン（登録商標）（９７０ｍｇ）の水溶液（３．５ｍｌ）を滴下し、０℃にて４時間半撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン；酢酸エチル＝１：１）を用いて分離し、目的物２６２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．０９（３Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．４−８．０（５Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６５，８．９１Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｓ）．
（３）１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）インドールの調製
実施例４（２）で得た化合物（２６２ｍｇ）のメタノール溶液（１０ｍｌ）に１５〜３０℃にて１規定水酸化カリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、１５〜３０℃にて１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に水及び酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、５−メタンスルホニル−２−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドールの粗生成物（２００ｍｇ）を得た。
窒素雰囲気下、０℃にて５−メタンスルホニル−２−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドールの粗生成物（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（８ｍｌ）中に、６０％水素化ナトリウム（４０ｍｇ）を加え、５分間撹拌した後に、４−フルオロベンジルブロミド（２１５ｍｇ）を加え、３時間半撹拌した。次いで、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）を用いて分離し、白色粉末の目的物６７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．１１（３Ｈ，ｓ），６．０８（２Ｈ，ｓ），６．８−７．２（４Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９１，１．６５Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（Ｍ＋）：３７１．
実施例５
５−メタンスルホニル−２−（２−ピリジル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
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（１）２−ベンゼンスルホニルアミノ−５−メチルチオ−３−ヨード−ピリジンの調製
２−アミノ−５−メチルチオ−３−ヨード−ピリジン（２．９５ｇ）とベンゼンスルホニルクロリド（２．３５ｇ）をピリジン（１１．１ｍｌ）に溶かし、６０℃にて１５時間撹拌した。反応液を水にあけ、クロロホルムにて抽出し、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で分離し、淡黄色結晶の目的物２．５５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．４１（１Ｈ，ｓ），７．４−７．７（４Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
（２）１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオ−２−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
実施例５（１）で得た化合物（１００ｍｇ）、２−エチニルピリジン（３０．４ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１７．３ｍｇ）、ヨウ化第一銅（４．７ｍｇ）のトリエチルアミン懸濁液（２．５ｍｌ）を封管中、１００℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を水にあけ、塩化メチレンにて抽出し、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて分離し、無色油状の目的物７１．９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．５０（３Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｓ），７．３−７．７（４Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｍ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）．
（３）１−ベンゼンスルホニル−５−メタンスルホニル−２−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
実施例５（２）で得た化合物（１．００ｇ）のクロロホルム溶液（７ｍｌ）中に、０℃にてｍ−クロロ過安息香酸（１．３６ｇ）を加え、同温度で、１時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中にあけ、クロロホルムにて抽出し、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）を用いて分離し白色結晶の目的物１．００ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．１３（３Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．３−７．８（５Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｍ），８．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．
（４）５−メタンスルホニル−２−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
実施例５（３）で得た化合物（３．８ｍｇ）のメタノール溶液（０．５ｍｌ）に１規定水酸化カリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応終了後、反応液を水にあけ、クロロホルムにて抽出し、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。リン酸緩衝液（ｐＨ７．０）にあけジクロロメタンで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）を用いて分離し、白色粉末の目的物２．４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．１６（３Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．２−７．４（１Ｈ，ｍ），７．７−８．９（２Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１０．９５（１Ｈ，ｂｓ）．
（５）５−メタンスルホニル−２−（２−ピリジル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
実施例５（４）で得た化合物（２．３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍｌ）に、０℃にて６０％水素化ナトリウム（０．５ｍｇ）を加え、同温度で１５分間撹拌した。次に、ｐ−フルオロベンジルブロミド（２．４ｍｇ）を０℃にて加え、１５〜３０℃で１時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中にあけ、トルエンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）を用いて分離し、白色粉末の目的物１．７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．１６（３Ｈ，ｓ），６．１７（２Ｈ，ｓ），６．８１（２Ｈ，ｍ），６．９−７．１（３Ｈ，ｍ），７．２−７．４（１Ｈ，ｍ），７．５−７．９（２Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；
Ｆａｂ−Ｍｓ：３８２（Ｍ＋１）．
実施例６
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
0004549534.tif 000022
（１）１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオ−２−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
２−ベンゼンスルホニルアミノ−５−メチルチオ−３−ヨード−ピリジン（１．５３ｇ）、２−エチニルピリミジン（７６８ｍｇ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（２５９ｍｇ）、ヨウ化第一銅（７０．３ｍｇ）のトリエチルアミン懸濁液（３７ｍｌ）を封管中１００℃にて１．５時間撹拌した。冷却後、反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて分離し、白色結晶の目的物１．２１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．５２（３Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．５−７．７（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），８．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
（２）１−ベンゼンスルホニル−５−メタンスルホニル−２−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
実施例６（１）で得た化合物（１．１０ｇ）のクロロホルム溶液（３０ｍｌ）に０℃にて、ｍ−クロロ過安息香酸（１．５６ｇ）を加え、０℃にて１．５時間撹拌した。次に、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）を用いて分離し、白色粉末状の目的物１．１０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．１４（３Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．５−７．８（３Ｈ，ｍ），８．４−８．６（３Ｈ，ｍ），８．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）．
（３）５−メタンスルホニル−２−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
実施例６（２）で得た化合物（１．１０ｇ）のメタノール懸濁液（２４ｍｌ）に１規定水酸化カリウム水溶液（４．８ｍｌ）を加え、１５〜３０℃で１時間撹拌し、更に、１５分間加熱還流した。反応終了後、反応液を水にあけ、クロロホルムにて抽出し、飽和食塩水洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた、残渣をメタノール／水で洗浄後、濾取し、更に、抽出時の水層中の不要物を濾取し、合わせて加熱乾燥し、白色粉末状の目的物４１７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：３．３１（３Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），１３．０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（４）１−（４−フルオロベンジル）−２−（２−ピリミジニル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
窒素雰囲気下、０℃にて、実施例６（３）で得た化合物（３．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍｌ）中に、６０％水素化ナトリウム（０．７ｍｇ）を加え、同温度で１５分間撹拌した。次に、０℃にて４−フルオロベンジルブロミド（３．１ｍｇ）を加え、１５〜３０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、トルエンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：２０）を用いて分離し、白色結晶の目的物２．４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．１７（３Ｈ，ｓ），６．３３（２Ｈ，ｓ），６．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０−７．２（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
実施例７
１−シクロヘキシルメチル−５−メタンスルホニル−２−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
0004549534.tif 000023
窒素雰囲気下、０℃にて、５−メタンスルホニル−２−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（５．５ｍｌ）中に、６０％水素化ナトリウム（３２．８ｍｇ）を加え、同温度で３０分間撹拌した後、０℃にてシクロヘキシルメチルブロミド（１５４ｍｇ）加え、６０℃で２時間撹拌した。続いて、シクロヘキシルメチルブロミド（７７ｍｇ）を加え、同温度で１時間撹拌した。更に、シクロヘキシルメチルブロミド（７７ｍｇ）を加え、６０℃で１５時間撹拌後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：２０）を用いて分離し、更に再結晶（クロロホルム−ヘキサン）して白色針状結晶の目的物１０９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．８−１．２（４Ｈ，ｍ），１．２−１．９（７Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３），７．１−７．４（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
実施例８
２−（２−フラニル）−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール
0004549534.tif 000024
（１）２，２−ジメチル−Ｎ−（２−ヨード−４−メチルチオフェニル）プロピオンアミドの調製
４−メチルチオアニリン（２５ｇ）のピリジン溶液（２５０ｍｌ）に１５〜３０℃にてピバロイルクロリド（２６．２ｍｌ）を加え、１５時間撹拌した。次いで反応液を減圧下濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣（２０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４００ｍｌ）に窒素雰囲気下−７８℃にて、ｔ−ブチルリチウム（１７５ｍｌ、１．６４Ｍ）を加え、−７８℃にて１５分間撹拌し、次いで０℃まで昇温した。反応混合物を再度−７８℃に冷却し、ヨウ素（２７．３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍｌ）を加え、３０分間撹拌後、１５〜３０℃まで昇温した。次いで反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）を用いて分離し、白色粉末の目的物１９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．３６（９Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
（２）２，２−ジメチル−Ｎ−（２−ヨード−４−メタンスルホニルフェニル）プロピオンアミドの調製
２，２−ジメチル−Ｎ−（２−ヨード−４−メチルチオフェニル）プロピオンアミドのテトラヒドロフラン／水混合溶液（２：１、２１０ｍｌ）にオキソン（登録商標）（２２．０ｍｇ）を加え、１５〜３０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中にあけ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣を再結晶（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）して白色結晶の目的物５．２２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．３９（９Ｈ，ｓ），３．０５（３Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．６Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
（３）２−ヨード−４−メタンスルホニルアニリンの調製
実施例８（２）で得た化合物（１００ｍｇ）のメタノール溶液（２．６ｍｌ）中に、１規定水酸化カリウム水溶液（０．５５ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。次に、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をクロロホルムに溶かし、水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮、減圧乾燥して、白色結晶の目的物７４．６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．０２（３Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．６Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
（４）１−ビスベンゼンスルホニルアミノ−２−ヨード−４−メタンスルホニルベンゼンの調製
実施例８（３）で得た化合物（２．２０ｇ）のピリジン溶液（７．４ｍｌ）にベンゼンスルホニルクロリド（１．５７ｇ）を加え、１５〜３０℃で１時間、６０℃で１時間撹拌した。更にベンゼンスルホニルクロリド（１．５７ｇ）を加え、６０℃で１５時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液中にあけ、析出物を濾取し、水とエーテルで順次洗浄、減圧乾燥して白色結晶の目的物４．２２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．１３（３Ｈ，ｓ），７．１−７．４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．００（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｓ）．
（５）１−ベンゼンスルホニルアミノ−２−ヨード−４−メタンスルホニルベンゼンの調製
実施例８（４）で得た化合物（４．９０ｇ）の１，４−ジオキサン懸濁液（８５ｍｌ）中に、１規定水酸化カリウム水溶液（２１．２ｍｌ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下濃縮し、飽和食塩水中にあけ、テトラヒドロフランにて抽出し、無水硫酸ナトリウム乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）を用いて分離し、無色アモルファス状の目的物３．４７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．０３（３Ｈ，ｓ），７．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８−８．０（３Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．
（６）２−（２−フラニル）−５−メタンスルホニルインドールの調製
窒素雰囲気下、実施例８（５）で得た化合物（２．００ｇ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（３２１ｍｇ）、ヨウ化第一銅（８７．０ｍｇ）、トリエチルアミン（１．３８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（４６ｍｌ）中に、２−エチニルフラン（８４２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（４６ｍｌ）をゆっくりと滴下後、６０℃にて３時間撹拌した。次に、反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：１００）を用いて分離した。得られた無色アモルファス状の化合物（１．１０ｇ）のメタノール溶液（２８ｍｌ）に、１規定水酸化カリウム水溶液（５．５２ｍｌ）を加え、６０℃にて１時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を水にあけ、クロロホルムにて抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：２０）を用いて分離し、褐色結晶の目的物３５０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．０９（３Ｈ，ｓ），６．５−６．６（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．４−７．６（２Ｈ，ｍ），７．７２（１ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８．５Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（７）２−（２−フラニル）−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドールの調製
窒素雰囲気下、０℃にて実施例８（６）で得た化合物（１５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（６ｍｌ）中に、６０％水素化ナトリウム（３４．４ｍｇ）を加え、１５分間撹拌後、４−フルオロベンジルブロミド（１６０ｍｇ）を加え、２時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、トルエンで抽出し、飽和食塩水洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：１００）及び、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：１００）を用いて分離し、淡褐色油状物質の目的物１３０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．０９（３Ｈ，ｓ），５．５８（２Ｈ，ｓ），６．４−６．６（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．９−７．１（５Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４１Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８．８Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
実施例９
１−シクロヘキシルメチル−２−（２−フラニル）−５−メタンスルホニルインドール
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窒素雰囲気下、０℃にて２−（２−フラニル）−５−メタンスルホニルインドール（１５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（６ｍｌ）中に、６０％水素化ナトリウム（３４．４ｍｇ）を加え、１５分間撹拌後、シクロヘキシルメチルブロミド（２０５ｍｇ）を加え、３時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、トルエンで抽出し、飽和食塩水洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：１００）を用いて分離し、淡黄色油状物質の目的物１６４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．８−１．３（４Ｈ，ｍ），１．４−２．０（７Ｈ，ｍ），３．１０（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．５−６．７（１Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８．６Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
実施例１０
２−（２−フラニル）−５−メタンスルホニル−１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
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窒素雰囲気下、２−（２−フラニル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）中に、０℃にて６０％水素化ナトリウム（５３．６ｍｇ）を加え、３０分間撹拌後、２−ピコリルクロリド・塩酸塩（１０５ｍｇ）を加え、１５〜３０℃で１５時間撹拌した。次に、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、トルエンで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で分離し、得られた結晶を更に、メタノールから再結晶して、淡黄色針状結晶の目的物６９．３ｍｇ（３７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．１６（３Ｈ，ｓ），５．９６（２Ｈ，ｓ），６．４−６．６（１Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７，１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例１１
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（５−メチルフラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
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（１）１−ベンゼンスルホニル−２−（５−メチルフラン−２−イル）−５−メチルチオ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
２−ベンゼンスルホニルアミノ−５−メチルチオ−３−ヨードピリジン（２０３ｍｇ）の１，４−ジオキサン溶液（５ｍｌ）に、２−エチニル−５−メチルフラン（１６０ｍｇ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（１８ｍｇ）、ヨウ化第一銅（１０ｍｇ）、トリエチルアミン（７５ｍｇ）を順次加え、封管中６０℃にて１時間撹拌した。冷却後、反応液を水にあけ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）を用いて分離し、褐色油状の目的物１６９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．４１（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．４１−７．６４（３Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１０−８．１９（２Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
（２）１−ベンゼンスルホニル−５−メタンスルホニル−２−（５−メチルフラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
実施例１１（１）で得られた化合物（１６９ｍｇ）のジクロロメタン−メタノール混合溶液（５：１，１６ｍｌ）に、０℃にてマグネシウムモノパーオキシフタレート（６７９ｍｇ、純度８０％）を加え、同温度にて３０分間、１５〜３０℃で１時間撹拌した。次いで、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：クロロホルム：アセトン＝６：３：１）を用いて分離し、黄色油状の目的物１２１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．４４（３Ｈ，ｓ），３．１３（３Ｈ，ｓ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．６６（３Ｈ，ｍ），８．２０−８．２８（２Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
（３）５−メタンスルホニル−２−（５−メチルフラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
実施例１１（２）で得られた化合物（４２１ｍｇ）のメタノール混合溶液（６０ｍｌ）に１規定水酸化カリウム水溶液（３ｍｌ）を加え、６０℃にて１時間撹拌した。次いで、反応液を減圧下濃縮した後、残渣を水、エーテルで洗浄、乾燥し、黄色粉末の目的物２５２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：２．３９（３Ｈ，ｓ），３．２８（３Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１２．７５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（４）１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（５−メチルフラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
実施例１１（３）で得られた化合物（２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍｌ）中に、窒素雰囲気下、０℃にて６０％水素化ナトリウム（４．４ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した後に、４−フルオロベンジルブロミド（２６ｍｇ）を加え、更に３０分間撹拌した。次いで、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、トルエンで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて分離し、黄色粉末の目的物１８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．３８（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），５．７９（２Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｓ），６．９２−７．１８（４Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
実施例１２
２−（２−フラニル）−１−シクロヘキシルメチル−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
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窒素雰囲気下、０℃にて２−（２−フラニル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍｌ）中に、６０％水素化ナトリウム（１．３ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した後に、ブロモメチルシクロヘキサン（７．４ｍｇ）を加え、１５〜３０℃で５時間、６０℃で１時間撹拌した。次いで、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて分離し、白色粉末の目的物４．５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．００−１．２０（４Ｈ，ｍ），１．４２−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．７５（４Ｈ，ｍ），１．７８−１．９３（１Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．５８−６．６０（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
実施例１３
２−（２−テトラヒドロフラニル）−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−インドール
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（１）２−（２−テトラヒドロフラニル）−５−メタンスルホニル−１−ベンゼンスルホニルインドールの調製
１−ベンセンスルホニルアミノ−２−ヨード−４−メタンスルホニルベンゼン（２５６ｍｇ）の１，４−ジオキサン溶液（６ｍｌ）に２−エチニルテトラヒドロフラン（１６９ｍｇ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（２１ｍｇ）、ヨウ化第一銅（１１ｍｇ）、トリエチルアミン（８９ｍｇ）を順次加え、封管中６０℃にて３時間撹拌した。冷却後、反応液を水にあけ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて分離し、白色アモルファス状の目的物２１８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．９０−２．２０（３Ｈ，ｍ），２．５０−２．６５（１Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．９０−４．００（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．１８（１Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．４２−７．５７（３Ｈ，ｍ），７．７８−７．８３（３Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，８．９Ｈｚ）．
（２）２−（２−テトラヒドロフラニル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インドールの調製
実施例１３（１）で得た化合物（２１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン−メタノール混合溶液（２：１、１５ｍｌ）に１規定水酸化カリウム水溶液（１．６ｍｌ）を加え、１００℃にて２時間撹拌した。次いで、反応液を水にあけ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて分離し、白色粉末の目的物１１３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．００−２．１５（３Ｈ，ｍ），２．３２−２．４８（１Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．９０−４．１６（２Ｈ，ｍ），５．１１−５．２０（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（３）２−（２−テトラヒドロフラニル）−５−メタンスルホニル−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドールの調製
窒素雰囲気下、０℃にて実施例１３（２）で得た化合物（１１３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）中に、６０％水素化ナトリウム（２５．６ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した後に、４−フルオロベンジルブロミド（１２１ｍｇ）を加え、１時間撹拌した。次いで、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて分離し、白色粉末の目的物１３９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．３５−１．９５（４Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．８２−４．０２（２Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．４３−５．６０（２Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｓ），６．９５−６．９８（４Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）．
実施例１４
２−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル）−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−インドール
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（１）２−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−４Ｈ−４−ピラニル）−５−メチルチオ−１−ベンゼンスルホニルインドールの調製
５−メチルチオ−１−ベンゼンスルホニルインドール（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）に窒素雰囲気下−７８℃にて、ｎ−ブチルリチウム（０．４９ｍｌ、１．６１Ｍ）を加え、−７８℃にて３０分間撹拌し、次いでヘキサメチルリン酸トリアミド（０．２３ｍｌ）を加えた。１５分間撹拌後、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．１２ｍｌ）を加え、−７８℃にて１５分間撹拌した後、１５〜３０℃まで昇温した。次いで、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）及び（メタノール：クロロホルム＝１：２０）を用いて分離し、無色油状の目的物３９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．１０−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．５５（５Ｈ，ｍ），３．７９−４．１０（４Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ），７．３０−７．４９（４Ｈ，ｍ），７．７７−７．８９（３Ｈ，ｍ）．
（２）２−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル）−１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオインドールの調製
実施例１４（１）で得た化合物（３９ｍｇ）のベンゼン溶液（１０ｍｌ）にｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（３．７ｍｇ）を加え、１時間加熱還流した。次いで、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮し、無色油状の目的物３３．７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．４９（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．６５（２Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｍ），５．７９（１Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．４５−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
（３）２−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル）−１−ベンゼンスルホニル−５−メタンスルホニルインドールの調製
実施例１４（２）で得た化合物（３３．７ｍｇ）のテトラヒドロフラン−水混合溶液（３：１、４ｍｌ）に１５〜３０℃にて、オキソン（登録商標）（１３４ｍｇ）を加え、１５時間撹拌した。次いで、反応液を水にあけ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて分離し、白色粉末の目的物２８．８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．５６（２Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｓ），７．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
（４）２−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル）−５−メタンスルホニルインドールの調製
実施例１４（３）で得た化合物（２８．８ｍｇ）のメタノール溶液（３ｍｌ）に１規定水酸化カリウム水溶液（０．６９ｍｌ）を加え、１００℃にて１時間撹拌した。次いで、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮し、白色粉末の目的物１６．５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（５）２−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル）−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−インドールの調製
窒素雰囲気下、０℃にて実施例１４（４）で得た化合物（１６．５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３ｍｌ）中に、６０％水素化ナトリウム（３．６ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した後に、４−フルオロベンジルブロミド（２２．７ｍｇ）を加え、１５〜３０℃にて１５時間撹拌した。次いで、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて分離し、白色粉末の目的物１８．４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．４２−２．４４（２Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），５．４２（２Ｈ，ｓ），５．８４（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｓ），６．９３−７．０４（４Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．７Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）．
実施例１５
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（５−メトキシカルボニルピリジン−２−イル）インドール
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（１）５−エトキシカルボニル−２−トリメチルシリルエチニルピリジンの調製
６−クロロニコチン酸エチルエステル（１．９２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）に、トリメチルシリルアセチレン（２．０ｇ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（２１０ｍｇ）、ヨウ化第一銅（６０ｍｇ）、トリエチルアミン（１．２ｇ）を順次加え、封管中１００℃にて２時間撹拌した。冷却後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）を用いて分離し、褐色油状の目的物２．３８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．２９（９Ｈ，ｓ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），９．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
（２）１−ベンゼンスルホニル−２−（５−エトキシカルボニルピリジン−２−イル）−５−メタンスルホニルインドールの調製
窒素雰囲気下、５−エトキシカルボニル−２−トリメチルシリルエチニルピリジン（３．８０ｇ）、２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−ヨード−５−メタンスルホニルベンゼン（３．５０ｇ）、酢酸カリウム（６．００ｇ）、ヨウ化第一銅（７５ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２７ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を１００℃にて８時間撹拌した。次いで、反応液に水及び酢酸エチルを加え、不溶物を濾別し、濾液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：１００）に付し、目的物を１．２２ｇ得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０９（３Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．７６−７．８０（３Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．９Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ），９．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
（３）２−（５−エトキシカルボニルピリジン−２−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドールの調製
窒素雰囲気下、１−ベンゼンスルホニル−２−（５−エトキシカルボニルピリジン−２−イル）−５−メタンスルホニルインドール（１．２２ｇ）、水酸化カリウム（０．３３ｇ）及びエタノール（１２０ｍｌ）の混合物を１５〜３０℃にて３時間撹拌した。反応液に水を加え、塩酸で中和した後に析出した結晶を濾取した。得られた粗結晶に６０％水素化ナトリウム（９０ｍｇ）、４−フルオロベンジルブロミド（０．５１ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）を加え、１５〜３０℃にて３０分間撹拌した。次いで、反応液に水を加え不溶物を濾別し、濾液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、目的物を０．６８ｇ得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１０（３Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．０３（２Ｈ，ｓ），６．８７−７．０２（４Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．９Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３３−８．３６（２Ｈ，ｍ），９．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
（４）１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（５−メトキシカルボニルピリジン−２−イル）インドールの調製
窒素雰囲気下、２−（５−エトキシカルボニルピリジン−２−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール（０．６８ｇ）、水酸化カリウム（０．２４ｇ）及びメタノール（４５ｍｌ）の混合物を１５〜３０℃にて３０分間撹拌した。反応液に水を加え、塩酸で中和した後に析出した結晶を濾取した。得られた粗結晶を再結晶（メタノール）に付し、目的物を０．４４ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：３．２１（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），６．１５（２Ｈ，ｓ），７．０２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．９Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ），９．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例１６
１−（４−フルオロベンジル）−２−（５−カルボキシピリジン−２−イル）−５−メタンスルホニルインドール
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窒素雰囲気下、１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（５−メトキシカルボニルピリジン−２−イル）インドール（０．３７ｇ）、水酸化カリウム（０．１２ｇ）及びメタノール（４０ｍｌ）の混合物を３時間加熱還流した。反応液に水を加え、塩酸で中和した後に析出した結晶を濾取した。得られた粗結晶を再結晶（エタノール）に付し、目的物を０．３５ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：３．２１（３Ｈ，ｓ），６．１５（２Ｈ，ｓ），７．０３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．９Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ），９．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１３．３８−１３．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１７
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（５−メチルアミノカルボニルピリジン−２−イル）インドール
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窒素雰囲気下、１−（４−フルオロベンジル）−２−（５−カルボキシピリジン−２−イル）−５−メタンスルホニルインドール（２０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（１０ｍｇ）及びテトラヒドロフラン（１ｍｌ）の混合物を１５〜３０℃にて１０分間撹拌した後、４０％メチルアミン−メタノール溶液（０．１ｍｌ）を加え、更に１５〜３０℃にて１０分間撹拌した。次いで、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）に付し、目的物を１３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：２．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．２０（３Ｈ，ｓ），６．１３（２Ｈ，ｓ），７．０３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．９Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２５−８．２８（２Ｈ，ｍ），８．６５−８．７５（１Ｈ，ｍ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
実施例１８
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（３−ピリジルメチル）インドール
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（１）１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオ−２−（３−ピリジニルヒドロキシメチル）インドールの調製
窒素雰囲気下、１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオインドール（０．９１ｇ）及びテトラヒドロフラン（８ｍｌ）の混合物にリチウムジイソプロピルアミド溶液（３．２２ｍｏｌ）を−７８℃にて滴下した後３０分間、更に０℃に昇温させ３０分間撹拌した。次いで、ニコチンアルデヒド（０．４２ｇ）及びテトラヒドロフラン（２ｍｌ）の混合物を−７８℃にて滴下した後、徐々に１５〜３０℃まで昇温させながら１８時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）に付し、目的物を０．７０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．４６（３Ｈ，ｓ），３．９５−４．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．１４（１Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．３９−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．７２−７．８１（３Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．５４−８．５７（２Ｈ，ｍ）．
（２）１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−ニコチノイルインドールの調製
窒素雰囲気下、１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオ−２−（３−ピリジニルヒドロキシメチル）インドール（０．３８ｇ）、デスマーチン試薬（１，１，１−トリス（アセチロキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン）（０．６０ｇ）及びジクロロメタン（４０ｍｌ）の混合物を１５〜３０℃にて１０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣にｍ−クロロ過安息香酸（０．５０ｇ）及びジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、１５〜３０℃にて２０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣に水酸化カリウム（０．１４ｇ）及びエタノール（２０ｍｌ）を加え、７０℃にて２０分間撹拌した。反応液に氷水を加え、析出した結晶を濾取した。得られた粗結晶に６０％水素化ナトリウム（４４ｍｇ）、４−フルオロベンジルブロミド（０．１９ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を加え、１５〜３０℃にて１２時間撹拌した。次いで、反応液に水を加え不溶物を濾別し、濾液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）に付し、目的物を０．１０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．１０（３Ｈ，ｓ），５．８６（２Ｈ，ｓ），６．９４−７．１６（４Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．９Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．９Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．０Ｈｚ），９．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
（３）１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（３−ピリジルメチル）インドールの調製
窒素雰囲気下、１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−ニコチノイルインドール（０．１４ｇ）、ヒドラジン−水和物（０．１７ｇ）、水酸化カリウム（０．０５ｇ）及びエチレングリコール（３ｍｌ）を加え、１１０℃にて８時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）に付し、目的物を１３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．０８（３Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｓ），６．７９−６．９８（４Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．９Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．４５−８．５０（２Ｈ，ｍ）．
実施例１９
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（３−ピリジル）インドール
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（１）１−ベンゼンスルホニル−５−メタンスルホニル−２−（３−ピリジル）インドールの調製
窒素雰囲気下、３−トリメチルシリルエチニルピリジン（１．０７ｇ）、２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−ヨード−５−メタンスルホニルベンゼン（１．７５ｇ）、酢酸カリウム（１．６０ｇ）、ヨウ化第一銅（６０ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２０ｇ）及び１，４−ジオキサン（４ｍｌ）の混合物を１００℃にて１２時間撹拌した。次いで、反応液に水及び酢酸エチルを加え、不溶物を濾別し、濾液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）に付し、目的物を１．０４ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．１１（３Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．７１（６Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．９Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５２−８．５５（２Ｈ，ｍ），８．７１−８．７３（１Ｈ，ｍ）．
（２）１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（３−ピリジル）インドールの調製
窒素雰囲気下、１−ベンゼンスルホニル−５−メタンスルホニル−２−（３−ピリジル）インドール（１．００ｇ）、水酸化カリウム（０．３２ｇ）、１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）及びエタノール（２０ｍｌ）の混合物を１５〜３０℃にて３時間撹拌した。反応液に水を加え、塩酸で中和した後に、析出した結晶を濾取した。得られた粗結晶に６０％水素化ナトリウム（８０ｍｇ）、４−フルオロベンジルブロミド（０．３４ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）を加え、１５〜３０℃にて１時間撹拌した。次いで、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）に付し、目的物を０．４２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．１１（３Ｈ，ｓ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ），６．８７−７．０１（５Ｈ，ｍ），７．３４−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．９Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．６０−８．８５（２Ｈ，ｍ）．
実施例２０
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（１−オキシ−３−ピリジル）インドール
0004549534.tif 000036
窒素雰囲気下、１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（３−ピリジル）インドール（０．２８ｇ）、ｍ−クロロ過安息香酸（０．３４ｇ）及びジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、１５〜３０℃にて２６時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム及び炭酸カリウムを加え、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）に付し、目的物を４６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．１０（３Ｈ，ｓ），５．４１（２Ｈ，ｓ），６．８６−７．０３（５Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．９Ｈｚ），７．２７−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．９Ｈｚ），８．２２−８．３５（３Ｈ，ｍ）．
実施例２１
１−（４−フルオロベンセンスルホニル）−５−メタンスルホニル−２−（チアゾール−２−イル）インドール
0004549534.tif 000037
５−メタンスルホニル−２−（チアゾール−２−イル）インドール（５０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８ｍｌ）の混合物に、０℃にて６０％水素化ナトリウム（１０ｍｇ）を加え、同温度で１５分間撹拌した。反応混合物に０℃にて、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（５２ｍｇ）を加え、１５〜３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、白色アモルファス状の目的物を７７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．０９（３Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ），８．０−８．１（３Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
実施例２２
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）インドール
0004549534.tif 000038
（１）１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオインドール−２−カルボン酸メチルエステルの調製
１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオインドール−２−カルボン酸（３．５ｇ）、硫酸（１０ｍｌ）及びメタノール（１０ｍｌ）の混合物を１２時間加熱還流した。反応混合物を氷水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付し、白色結晶の目的物３．４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．５１（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．９Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
（２）５−メタンスルホニルインドール−２−カルボン酸メチルエステルの調製
実施例２２（１）で得られた化合物（３．４ｇ）、テトラヒドロフラン（９０ｍｌ）及び水（４５ｍｌ）の混合物に０℃にてオキソン（登録商標）（８．７ｇ）を加え、２０分間撹拌し、１５〜３０℃で１時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、有機層を水洗、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去して、白色アモルファス状の１−ベンゼンスルホニル−５−メタンスルホニルインドール−２−カルボン酸メチルエステル３．５ｇを粗生成物として得、これ以上精製することなく次の反応に用いた。
得られた１−ベンゼンスルホニル−５−メタンスルホニルインドール−２−カルボン酸メチルエステル（３．５ｇ）、テトラヒドロフラン（４５ｍｌ）及びメタノール（１２ｍｌ）の混合物にに０℃にて水酸化カリウム（０．７９ｇ）を加え、同温度で３時間撹拌した。２規定塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、白色アモルファス状の５−メタンスルホニルインドール−２−カルボン酸メチルエステル２．２ｇを粗生成物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．１０（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ），９．２４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（３）１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−カルボン酸メチルエステルの調製
実施例２２（２）で得られた化合物（１．２ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３ｍｌ）の混合物に、０℃にて６０％水素化ナトリウム（２０４ｍｇ）を加え、同温度で２０分間撹拌した。反応混合物に０℃にて４−フルオロベンジルブロミド（０．６５ｍｌ）を加え、１５〜３０℃で２時間撹拌した。２規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付し白色アモルファス状の目的物１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．０９（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），５．８６（２Ｈ，ｓ），６．９−７．１（４Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
（４）１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−カルボン酸の調製
実施例２２（３）で得た化合物（０．２６ｇ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）及びメタノール（１０ｍｌ）の混合物に１５〜３０℃で１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加え、２時間撹拌した。１規定塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、白色結晶の目的物０．２５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．１０（３Ｈ，ｓ），５．８６（２Ｈ，ｓ），６．９−７．１（４Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．９Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
（５）１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−カルボキサミドの調製
実施例２２（４）で得た化合物（０．２３ｇ）及びテトラヒドロフラン（７ｍｌ）の混合物に０℃にて、トリエチルアミン（０．１９ｍｌ）及びクロロ炭酸エチル（０．１ｍｌ）を加え、同温度にて２０分間撹拌し、０℃にてアンモニアガスを混合物中に吹き込み、同温度にて、３０分間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、得られた残渣を再結晶（酢酸エチル）することにより、白色結晶の目的物０．０６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．０９（３Ｈ，ｓ），５．４−６．２（２Ｈ，ｍ），５．８６（２Ｈ，ｓ），６．９−７．０（２Ｈ，ｍ），７．０−７．２（３Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．９Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
（６）１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）インドールの調製
実施例２２（５）で得た化合物（５５ｍｇ）及びジメチルアセトアミドジメチルアセタール（１ｍｌ）の混合物を１１０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣、ヒドラジン１水和物（０．０５ｍｌ）及び酢酸（０．５ｍｌ）の混合物を９０℃にて２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）に付し、白色粉状の目的物２５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．５６（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｓ），６．００（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．９Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
実施例２３
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）インドール
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１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−カルボキサミド（６３ｍｇ）及びジメチルアセトアミドジメチルアセタール（１ｍｌ）の混合物を１１０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２５ｍｇ）、２規定水酸化ナトリウム水溶液（０．１８ｍｌ）、１，４−ジオキサン（０．４ｍｌ）及び酢酸（０．４ｍｌ）の混合物を９０℃にて２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、白色結晶の目的物５０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．４７（３Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｓ），６．０２（２Ｈ，ｓ），６．９−７．１（４Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．９Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
実施例２４
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）インドール
0004549534.tif 000040
（１）２−シアノ−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドールの調製
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−カルボキサミド（１００ｍｇ）及びジクロロメタン（２ｍｌ）の混合物に１５〜３０℃にて、トリエチルアミン（０．０９ｍｌ）、及び無水トリフルオロ酢酸（０．０９ｍｌ）を加え、同温度にて２時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）に付し、白色結晶の目的物６８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．０８（３Ｈ，ｓ），５．５１（２Ｈ，ｓ），６．９−７．１（２Ｈ，ｍ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．９Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
（２）１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）インドールの調製
実施例２４（１）で得た化合物（６８ｍｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２２ｍｇ）、水酸化カリウム（１８ｍｇ）及びエタノール（１ｍｌ）の混合物を２時間加熱還流した。不溶物を濾過した後、減圧下濃縮して得た残渣及びジメチルアセトアミドジメチルアセタール（１ｍｌ）の混合物を１００℃にて１時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、白色結晶の目的物５０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．６６（３Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｓ），５．９２（２Ｈ，ｓ），６．９−７．１（４Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．９Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，１．７Ｈｚ）．
実施例２５
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）インドール
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２−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル）−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−インドール（８３ｍｇ）、１０％パラジウム炭素（１５ｍｇ）及びエタノール（５ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、１５〜３０℃で２４時間撹拌した。混合物を濾過後、母液を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）に付し、白色結晶の目的物４０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．７−２．０（４Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｍ），５．３９（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｓ），６．８４−６．９１（２Ｈ，ｍ），６．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
実施例２６
５−メタンスルホニル−２−（１−オキシ−２−ピリジル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
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５−メタンスルホニル−２−（２−ピリジル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０ｍｇ）及びジクロロエタン（０．３ｍｌ）の混合物に、０℃にてｍ−クロロ過安息香酸（１０ｍｇ）を加え、１５〜３０℃にて３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）に付し、黄白色粉状の目的物２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．１６（３Ｈ，ｓ），５．７６（２Ｈ，ｓ），６．７−６．９（５Ｈ，ｍ），７．０８−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
実施例２７
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（２−チアゾリルメチル）インドール
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（１）１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオインドール−２−カルボン酸メチルエステルの調製
１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオインドール−２−カルボン酸（３．５ｇ）、硫酸（１０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）の混合物を１２時間加熱還流した。反応混合物を氷水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付して、白色結晶の目的物３．４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．５１（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．９Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
（２）５−メタンスルホニルインドール−２−カルボン酸メチルエステルの調製
実施例２７（１）で得られた化合物（３．４ｇ）、テトラヒドロフラン（９０ｍｌ）及び水（４５ｍｌ）の混合物に０℃にてオキソン（８．７ｇ）を加え、２０分間撹拌し、１５〜３０℃で１時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、有機層を水洗、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去して、白色アモルファス状の１−ベンゼンスルホニル−５−メタンスルホニルインドール−２−カルボン酸メチルエステル３．５ｇを粗生成物として得た。
得られた１−ベンゼンスルホニル−５−メタンスルホニルインドール−２−カルボン酸メチルエステル（３．５ｇ）、テトラヒドロフラン（４５ｍｌ）およびメタノール（１２ｍｌ）の混合物に、０℃にて水酸化カリウム（０．７９ｇ）を加え、同温度で３時間撹拌した。２規定塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、白色アモルファス状の５−メタンスルホニルインドール−２−カルボン酸メチルエステル２．２ｇを粗生成物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．１０（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ），９．２４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（３）１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−カルボン酸メチルエステルの調製
実施例２７（２）で得られた化合物（１．２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３ｍｌ）の混合物に０℃にて６０％水素化ナトリウム（２０４ｍｇ）を加え、同温度で２０分間撹拌した。反応混合物に０℃にて４−フルオロベンジルブロミド（０．６５ｍｌ）を加え、１５〜３０℃で２時間撹拌した。２規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付して、白色アモルファス状の目的物１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．０９（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），５．８６（２Ｈ，ｓ），６．９−７．１（４Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
（４）１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−カルバルデヒドの調製
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（３６６ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）に、０℃で実施例２７（３）で得られた１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−カルボン酸メチルエステル（１．８６ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）を滴下し、同温度で３０分間撹拌した。反応溶液を水にあけ、セライト濾過した後、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去して（１−（４−フルオロベンジル−５−メタンスルホニル−インドール−２−イル）−メタノール（１．８ｇ）を得た。得られたアルコール体（１．８ｇ）のジクロロメタン溶液（１００ｍｌ）に、１５〜３０℃にて二酸化マンガン（１５．３ｇ）を加え、同温度で３０分間撹拌した。反応溶液をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去し、黄色粉末の目的物１．５ｇ（８８．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．０９（３Ｈ，ｓ），５．８３（２Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０３−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．９Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ），９．９７（１Ｈ，ｓ）．
（５）（１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−イル）（チアゾール−２−イル）−メタノールの調製
２−ブロモチアゾール（１２３ｍｇ）及びテトラヒドロフラン（３．５ｍｌ）の混合物に１．６１Ｍのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（０．５１ｍｌ）を−７８℃にて加え、３０分間撹拌した後、実施例２７（４）で得られた１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−カルバルデヒド（５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．５ｍｌ）溶液を同温度にて加え、そのまま３０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した後、水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて黄色油状の目的物１８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．０９（３Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｓ），６．９０−７．０２（４Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．６２−７．７０（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）．
（６）１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（２−チアゾリルカルボニル）インドールの調製
実施例２７（５）で得られた化合物（１１０ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、二酸化マンガン（９００ｍｇ）を１５〜３０℃にて加え、３０分間撹拌した。次いで反応溶液をセライト濾過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて黄色粉末の目的物５０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．１０（３Ｈ，ｓ），５．９１（２Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０７−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．９Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ）．
（７）１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（２−チアゾリルメチル）インドールの調製
実施例２７（６）で得られた化合物（８８ｍｇ）と水酸化カリウム（２５ｍｇ）及びエチレングリコール（２．５ｍｌ）の混合物に、ヒドラジン（６５ｍｇ）を加え、１２０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を水にあけ、クロロホルムで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）と（クロロホルム：メタノール＝１５：１）を用いて２度分離精製し、黄色油状の目的物３９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．０８（３Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），５．３９（２Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．８１−６．９６（４Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
実施例２８
６−（１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ニコチン酸メチルアミド
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（１）６−（１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ニコチン酸エチルエステルの調製
２−ベンゼンスルホニルアミノ−５−メチルチオ−３−ヨード−ピリジン（１００ｍｇ）の１，４−ジオキサン溶液（２．５ｍｌ）に、５−エトキシカルボニル−２−トリメチルシリルエチニルピリジン（１８５ｍｇ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（９ｍｇ）、ヨウ化第一銅（５ｍｇ）、酢酸カリウム（３７ｍｇ）を順次加え、封管中１００℃にて１５時間撹拌した。冷却後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を用いて分離し、橙色油状の目的物１１０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４９（３Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｓ），７．４３−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．７３−７．７９（２Ｈ，ｍ），８．１７−８．２１（２Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ）．
（２）６−（１−ベンゼンスルホニル−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ニコチン酸エチルエステルの調製
実施例２８（１）で得られた化合物（１１０ｍｇ）のジクロロメタン−メタノール混合溶液（５：１、９ｍｌ）に、０℃にてマグネシウムモノパーオキシフタレート（３１４ｍｇ、純度８０％）を加え、同温度にて３０分間、１５〜３０℃で１時間撹拌した。次いで、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：クロロホルム：アセトン＝６：３：１）を用いて分離し、黄色油状の目的物５０ｍｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１３（３Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．７０（３Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．３５−８．４３（２Ｈ，ｍ），８．４５−８．５０（２Ｈ，ｍ），９．０４（１Ｈ，ｓ），９．３４（１Ｈ，ｓ）．
（３）（１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ニコチン酸メチルアミドの調製
実施例２８（２）で得られた化合物（５０ｍｇ）のメタノール溶液（６ｍｌ）に１規定水酸化カリウム水溶液（０．３ｍｌ）を加え、６０℃にて１時間撹拌した。次いで、反応液を水にあけ、ｐＨを７．０とした後に濾取し、残渣を水、エーテルで洗浄、乾燥し、白色粉末の化合物１１ｍｇを得た。この得られた化合物（１１ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）に溶解し、０℃にて６０％水素化ナトリウム（１．８ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した後に、４−フルオロベンジルブロミド（１１ｍｇ）を加え、反応液を１５〜３０℃にて１時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残査をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて分離し、白色粉末の化合物３ｍｇを得た。更にこの化合物（３ｍｇ）に、メチルアミンの４０％メタノール溶液（１．０ｍｌ）を加えて、１５〜３０℃にて３０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をエーテルで洗浄し、白色粉末の目的物３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．１７（３Ｈ，ｓ），６．２１（２Ｈ，ｓ），６．７９−７．０４（４Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例２９
２−（２−カルボキシフラン−５−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−インドール
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（１）２−ブロモ−５−エトキシカルボニル−フランの調製
２−ブロモ−５−カルボキシルフラン（１０ｇ）のジメチルスルホキシド溶液（１００ｍｌ）に１５〜３０℃にて、炭酸カリウム（７．９６ｇ）を加え、ヨウ化エチル（１６．８ｍｌ）を滴下し、１５時間撹拌した。次いで、反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を用いて分離し、油状の目的物１１．３４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
（２）２−エトキシカルボニル−５−トリメチルシリルエチニル−フランの調製
実施例２９（１）で得た化合物（０．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）にトリメチルシリルアセチレン（０．６５ｍｌ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（０．１６ｇ）、ヨウ化第一銅（０．０４ｇ）、トリエチルアミン（０．６４ｍｌ）を順次加え、封管中１００℃にて２時間撹拌した。冷却後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）を用いて分離し、褐色油状の目的物０．３７８２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．２５（９Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３６（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
（３）２−（２−エトキシカルボニルフラン−５−イル）−５−メタンスルホニル−インドールの調製
実施例２９（２）で得た化合物（０．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）に２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−ヨード−５−メタンスルホニルベンゼン（０．０９２５ｇ）、ビストリフェニルホスフィンバラジウムジクロリド（０．０１５ｇ）、ヨウ化第一銅（０．００４ｇ）、酢酸カリウム（０．０４ｇ）を順次加え、封管中１００℃にて２時間撹拌した。冷却後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて分離し、褐色固体の目的物０．０４６２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．０９（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），９．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（４）２−（２−エトキシカルボニルフラン−５−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−インドールの調製
窒素雰囲気下、０℃にて実施例２９（３）で得た化合物（０．０４５７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１．４ｍｌ）中に、６０％水素化ナトリウム（０．００６ｇ）を加え、１５分間撹拌した後に、４−フルオロベンジルブロミド（０．０２ｍｌ）を加え、１時間撹拌した。次いで、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて分離し、白色固体の目的物０．０４０３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０９（３Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．６６（２Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．９１−７．０６（４Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ）．
（５）２−（２−カルボキシフラン−５−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−インドールの調製
アルゴン雰囲気下、−５℃にて実施例２９（４）で得た化合物（０．０３０６ｇ）の１，４−ジオキサン溶液（０．５ｍｌ）中に、１０％水酸化リチウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、２時間撹拌した。次いで、反応液に１０％塩酸を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮し、白色粉末の目的物０．０２８５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．１１（３Ｈ，ｓ），５．６９（２Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．９１−７．０６（４Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ）．
実施例３０
２−（２−カルボキシフラン−５−イルメチル）−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール
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（１）５−ホルミル−２−フランカルボン酸エチルの調製
５−ホルミル−２−フランカルボン酸（０．５ｇ）のエタノール溶液（３５ｍｌ）に０℃にて、硫酸（３．５ｍｌ）を加え、５時間加熱還流した。冷却後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて分離し、目的物０．５３１６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），９．７４（１Ｈ，ｓ）．
（２）１−ベンゼンスルホニル−２−（２−エトキシカルボニルフラン−５−イル−ヒドロキシメチル）−５−メチルチオインドールの調製
１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオインドール（０．５１７８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１７ｍｌ）に−７８℃にてｎ−ブチルリチウム（１．３ｍｌ、１．５９Ｍ）を滴下し、３０分間撹拌した。次いで、実施例３０（１）で得た化合物（０．３４４４ｇ）を加え、−５０℃にて４０分間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて分離し、目的物０．５９３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．１４−７．５６（６Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
（３）１−ベンゼンスルホニル−２−（２−エトキシカルボニルフラン−５−イル−メチル）−５−メチルチオインドールの調製
水素雰囲気下、実施例３０（２）で得た化合物（０．３５８６ｇ）のエタノール溶液（８ｍｌ）に、酢酸（１ｍｌ）、１０％パラジウム炭素（０．３５８６ｇ）を加え、５０℃にて１５時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて分離し、目的物０．１８３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４８（３Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．１６−７．５４（５Ｈ，ｍ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
（４）１−ベンゼンスルホニル−２−（２−エトキシカルボニルフラン−５−イル−メチル）−５−メタンスルホニルインドールの調製
実施例３０（３）で得られた化合物（０．１８３ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）及び水（２ｍｌ）の混合溶液に氷冷下オキソン（登録商標）（０．４９３９ｇ）を加え、３０分間撹拌し，１５〜３０℃で１．５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて分離し、目的物０．１７２２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．０６（３Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
（５）２−（２−エトキシカルボニルフラン−５−イル−メチル）−５−メタンスルホニルインドールの調製
実施例３０（４）で得られた化合物（０．１７２２ｇ）のエタノール溶液（１４ｍｌ）に水酸化カリウム（０．０４７ｇ）を加え、１５〜３０℃で、３０分間撹拌した。１０％塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて分離し、目的物０．０７４８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０６（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（６）２−（２−エトキシカルボニルフラン−５−イル−メチル）−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドールの調製
実施例３０（５）で得られた化合物（０．０５９２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ）に−７８℃にて２．０Ｍリチウムジイソプロピルアミド溶液（０．０８５２ｍｌ）を滴下し、３０分間撹拌した。次いで、４−フルオロベンジルブロミド（０．０２ｍｌ）を加え、同温にて３０分間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した．。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて分離し、目的物０．００５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．０８（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｓ），６．８２−６．９８（４Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ）．
（７）２−（２−カルボキシフラン−５−イル−メチル）−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドールの調製
アルゴン雰囲気下、−５℃にて実施例３０（６）で得た化合物（０．００３ｇ）の１，４−ジオキサン溶液（０．５ｍｌ）中に、１０％水酸化リチウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、２時間撹拌した。次いで、反応液に１０％塩酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）を用いて分離し、目的物０．００１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．０８（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｓ），６．８２−６．９８（４Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ）．
実施例３１
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（４−ピリジル）インドール
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（１）５−メタンスルホニル−２−（４−ピリジル）−インドールの調製
１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩（１．０ｇ）とポリリン酸（１５ｇ）の混合物に、４−アセチルピリジン（０．４７ｍｌ）を加え、１５０℃にて、１時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をｎ−ヘキサンで洗浄し、白色固体の目的物０．９５９１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：３．１９（３Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
（２）１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（４−ピリジル）インドールの調製
窒素雰囲気下、０℃にて実施例３１（１）で得た化合物（０．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１６０ｍｌ）中に、６０％水素化ナトリウム（０．０６５ｇ）を加え、２０分間撹拌した後に、４−フルオロベンジルブロミド（０．２ｍｌ）を加え、１５〜３０℃にて１５時間撹拌した。次いで、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）を用いて分離し、目的物０．３８８２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．１０（３Ｈ，ｓ），５．４２（２Ｈ，ｓ），６．８８−７．０５（５Ｈ，ｍ），７．３０−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
実施例３２
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（１−オキシ−４−ピリジル）インドール
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１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（４−ピリジル）インドール（０．１９７５ｇ）のクロロホルム溶液（２０ｍｌ）にｍ−クロロ過安息香酸（０．１６８８ｇ、純度８０％）を加え、１５〜３０℃にて３日間撹拌した。反応液を水にあけ、クロロホルム抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）を用いて分離し、目的物０．１５０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．１０（３Ｈ，ｓ），５．４０（２Ｈ，ｓ），６．９０−７．０６（５Ｈ，ｍ），７．２７−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ）．
実施例３３
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
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（１）１−ベンゼンスルホニル−２−トリメチルシリル−５−メチルチオ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
窒素雰囲気下、トリメチルシリルアセチレン（０．４１ｇ）、２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−ヨード−５−メチルチオピリジン（０．８２ｇ）、トリエチルアミン（０．４２ｇ）、ヨウ化第一銅（３０ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７５ｍｇ）及びジオキサン（２ｍｌ）の混合物を７０℃にて１６時間撹拌した。次いで、反応液に水及び酢酸エチルを加え、不溶物を濾別し、濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）に付し、目的物を０．６１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．５１（９Ｈ，ｓ）、２．４６（３Ｈ，ｓ）、６．７８（１Ｈ，ｓ）、７．４２−７．５８（３Ｈ，ｍ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．１０−８．１４（２Ｈ，ｍ）、８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
（２）１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
窒素雰囲気下、実施例３３（１）で得られた１−ベンゼンスルホニル−２−トリメチルシリル−５−メチルチオ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．６０ｇ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ、０．８ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物を−２５℃にて３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）に付し、目的物を０．４０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．４９（３Ｈ，ｓ）、６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．４５−７．６２（３Ｈ，ｍ）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．１５−８．２０（２Ｈ，ｍ）、８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
（３）１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製
窒素雰囲気下、実施例３３（２）で得られた１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．８０ｇ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に、リチウムジイソプロピルアミドテトラヒドロフラン溶液（５．８１ｍｍｏｌ）を−７８℃にて滴下した後、−３０℃に昇温させ、２０分間撹拌した。次いで、炭酸ジメチル（０．９１ｇ）及びテトラヒドロフラン（２ｍｌ）の混合物を−７８℃にて滴下し、−７８℃にて６時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、目的物を０．５４ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．５１（３Ｈ，ｓ）、３．９９（３Ｈ，ｓ）、６．９８（１Ｈ，ｓ）、７．５２−７．６８（３Ｈ，ｍ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．３７−８．４２（２Ｈ，ｍ）、８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
（４）１−ベンゼンスルホニル−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製
窒素雰囲気下、実施例３３（３）で得られた１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１８ｇ）、ｍ−クロロ過安息香酸（０．２４ｇ）及びジクロロメタン（１０ｍｌ）の混合物を１５〜３０℃にて１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、目的物を０．１９ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．１３（３Ｈ，ｓ）、４．０４（３Ｈ，ｓ）、７．１２（１Ｈ，ｓ）、７．５７−７．７３（３Ｈ，ｍ）、８．４４−８．５１（３Ｈ，ｍ）、９．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
（５）１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製
窒素雰囲気下、実施例３３（４）で得られた１−ベンゼンスルホニル−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１９ｇ）、水酸化カリウム（９０ｍｇ）及びメタノール（２０ｍｌ）の混合物を１５〜３０℃にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、塩酸で中和した後に、析出した結晶を濾取した。得られた粗結晶に水素化ナトリウム（１６ｍｇ）、４−フルオロベンジルブロミド（８０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を加え、１５〜３０℃にて１時間撹拌した。次いで、反応液に水を加え、塩酸で中和した後に、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を目的物として１１０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．１７（３Ｈ，ｓ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、５．９９（２Ｈ，ｓ）、６．９０−６．９８（２Ｈ，ｍ）、７．２４−７．３０（２Ｈ，ｍ）、７．４１（１Ｈ，ｓ）、８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
（６）１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
実施例３３（５）で得られた１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．３ｇ）のエタノール溶液（９ｍｌ）に、１５〜３０℃にてヒドラジン１水和物（０．２２ｇ）を加え、６時間加熱還流し、さらにヒドラジン１水和物（０．１１ｇ）を加え、４時間加熱還流した。さらにヒドラジン１水和物（０．１１ｇ）を加え、１６時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、得られた粗生成物にオルトギ酸トリエチルエステル（２５ｍｌ）を加え、１８時間加熱還流した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）を用いて分離し、目的物２２０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：３．３５（３Ｈ，ｓ），６．０７（２Ｈ，ｓ），７．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．９Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．４７（１Ｈ，ｓ）．
実施例３４
５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−６−（チアゾール−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
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（１）２−アミノ−５−メチルチオピラジンの調製
２−アミノ−５−ブロモピラジン（１００ｍｇ）、９５％メタンチオールナトリウム塩（８４．８ｍｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（６６．４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（２．９ｍｌ）を６０℃にて１５時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、トルエンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）を用いて分離し、白色粉末の目的物６７．８ｍｇ（８４％）を得た。
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．５２（３Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｂｒｓ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
（２）２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルチオピラジンの調製
実施例３４（１）で得られた化合物（１００ｍｇ）のクロロホルム溶液中（１８ｍｌ）に、ピリジン（５６．０ｍｇ）を加え、次に、臭素（１１３ｍｇ）のクロロホルム溶液（１８ｍｌ）を遮光、１５〜３０℃にて１時間かけて滴下し、さらに、同温度にて３０分間撹拌した。反応終了後、反応液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）を用いて分離し、白色粉末の目的物１１２ｇ（７２％）を得た。
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．５２（３Ｈ，ｓ），４．９０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ）．
（３）３−（２−アミノ−５−メチルチオピラジン−３−イル）−２−プロピン−１−オールの調製
実施例３４（２）で得られた化合物（４４０ｍｇ）のジオキサン溶液（１０ｍｌ）に２−プロピン−１−オール（１６８ｍｇ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（７２ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３８ｍｇ）、トリエチルアミン（３０４ｍｇ）を順次加え、封管中７０℃にて２時間撹拌した。冷却後、反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）を用いて分離し、褐色油状の目的物３４７ｍｇ（８８．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．５３（３Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．９０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ）．
（４）（２−メチルチオ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）メタノールの調製
実施例３４（３）で得られた化合物（３８１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（１１１ｍｇ）を加えて、１５０℃にて２時間撹拌した。反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出、水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）を用いて分離し、黄色粉末の目的物１５５ｍｇ（４０．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．６５（３Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ）．
（５）２−メチルチオ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルバルデヒドの調製
実施例３４（４）で得られた化合物（１２３ｍｇ）のアセトン（４０ｍｌ）溶液に、二酸化マンガン（１．８６ｇ）を加えて、１５〜３０℃にて１時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、減圧下濃縮し、黄色粉末の目的物６０ｍｇ（４９．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．６７（３Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），９．９６（１Ｈ，ｓ）．
（６）５−（４−フルオロベンジル）−２−メチルチオ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルバルデヒドの調製
実施例３４（５）で得られた化合物（１０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）溶液に、６０％水素化ナトリウム（３ｍｇ）を０℃にて加えて、２０分間撹拌した後、次いで４−フルオロベンジルブロミド（１５ｍｇ）を滴下し、１５〜３０℃にて３０分間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出、水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）を用いて分離し、橙色粉末の目的物１５ｍｇ（９９．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．６６（３Ｈ，ｓ），５．８４（２Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２７−７．３３（３Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｓ），９．９６（１Ｈ，ｓ）．
（７）５−（４−フルオロベンジル）−２−メチルチオ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
実施例３４（６）で得られた化合物（１５ｍｇ）に、メタノール（２．８ｍｌ）、二酸化マンガン（２２ｍｇ）、シアン化ナトリウム（１３ｍｇ）を０℃にて加えた後、１５〜３０℃にて１５時間撹拌した。次いで反応液をセライト濾過し、クロロホルムで抽出、水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）を用いて分離し、白色粉末の目的物１１ｍｇ（６６．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．６６（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），５．８８（２Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ）
（８）５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
実施例３４（７）で得られた化合物（１．０６ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）、メタノール（４０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）の懸濁液中に、０℃にてオキソン（２．１６ｇ）を加え、１５〜３０℃で４時間撹拌した。さらに、オキソン（１．０８ｇ）を加え、１５〜３０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム中にあけ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、濾過、濃縮した。次に、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、２：１）を用いて分離し、淡黄色の結晶として目的物８５２ｍｇ（７３％）を得た。Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．３２（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），５．９８（２Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２−７．４（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ），９．１９（１Ｈ，ｓ）
（９）５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−チオアミドの調製
実施例３４（８）で得られた５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボン酸メチルエステル（０．３１ｇ）のジオキサン溶液（７ｍｌ）に３０％水酸化カリウム水溶液（７ｍｌ）を１５〜３０℃で加え、８０℃で３０分間撹拌した。氷水及び塩酸を加え、得られた結晶を濾取した。得られた結晶（０．１１ｇ）及び塩化チオニル（１ｍｌ）の混合物を７０℃で５時間撹拌した。トルエンを加え、反応液を濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍｌ）に、１５〜３０℃でアンモニアガスを吹き込んだ。反応液を濃縮後、酢酸エチルで希釈後、水洗し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣（０．１５ｇ）、ベンゼン（３ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２ｍｌ）の混合物に、１５〜３０℃でローソン試薬を加え、７０℃で３時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて分離し、目的物（９０ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．２６（３Ｈ，ｓ），６．０９（２Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．９Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０８（１Ｈ，ｓ）．
（１０）５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−６−（チアゾール−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンの調製
実施例３４（９）で得られた５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−チオアミド（９０ｍｇ）、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（０．０６ｍｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（４ｍｇ）及び酢酸（１ｍｌ）の混合物を、１００℃で１．５時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を用いて分離し、目的物（３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．３０（３Ｈ，ｓ），６．１９（２Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．９Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），９．０８（１Ｈ，ｓ）．
実施例３５
５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−６−（オキサゾール−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
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５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボン酸メチルエステル（０．３１ｇ）のジオキサン溶液（７ｍｌ）に、３０％水酸化カリウム水溶液（７ｍｌ）を１５〜３０℃で加え、８０℃で３０分間撹拌した。氷水及び塩酸を加え、得られた結晶を濾取した。得られた結晶（０．１１ｇ）及び塩化チオニル（１ｍｌ）の混合物を、７０℃で５時間撹拌した。トルエンを加え、反応液を濃縮した。得られた粗生成物及び２−トリメチルシリル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４５ｍｇ）のトルエン溶液（５ｍｌ）を４０時間加熱還流した。酢酸エチルで希釈し、水洗、乾燥後、減圧下溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて分離し、目的物（６６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．３１（３Ｈ，ｓ），６．１８（２Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．９Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｓ）．
実施例３６
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（５−フルオロヒリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
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（１）（１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノールの調製
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．４９ｇ）及びテトラヒドロフラン（１４ｍｌ）の混合物に、０℃にて水素化リチウムアルミニウム（７７ｍｇ）を加え、同温度で１５分間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水を加えた。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて分離し、目的物（０．３９ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ値：３．２０（３Ｈ，ｓ），４．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．７２（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｓ），７．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２５−７．３１（２Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
（２）（１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバルデヒドの調製
実施例３６（１）で得られた（１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール（０．３９ｇ）及びアセトン（１１ｍｌ）の混合物に、１５〜３０℃で、二酸化マンガン（８１６ｍｇ）を加え、１５〜３０℃で２時間撹拌した。二酸化マンガンをセライトで濾過し、得られた濾液を減圧下濃縮し、目的物（０．３７ｇ）を黄白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ値：３．２７（３Ｈ，ｓ），５．９７（２Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．３４−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１０．０８（１Ｈ，ｓ）．
（３）２−フルオロ−３−（１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−オキソプロピオン酸エチルエステルの調製
実施例３６（２）で得られた（１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバルデヒド（１００ｍｇ）、ブロモフルオロ酢酸エチル（０．０５ｍｌ）、亜鉛末（２８ｍｇ）及びテトラヒドロフラン（３ｍｌ）の混合物を、１５分間加熱還流した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）を用いて分離し、２−フルオロ−３−（１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル（１００ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。得られた２−フルオロ−３−（１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル（９０ｍｇ）及びジクロロメタン（２ｍｌ）の混合物に、１５〜３０℃でデスマーチン試薬（１９０ｍｇ）を加え、同温度で３０分間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて分離し、目的物（８０ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１７（３Ｈ，ｓ），４．１８−４．３２（２Ｈ，ｍ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４８．８Ｈｚ），５．９８（２Ｈ，ｄｄ，１４．８，１７．８Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２２−７．２７（２Ｈ，ｍ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
（４）５−フルオロ−６−（１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
実施例３６（３）で得られた２−フルオロ−３−（１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−オキソプロピオン酸エチルエステル（８８ｍｇ）、ホルムアミジンアセテート（４２ｍｇ）及びメタノール（１．２ｍｌ）の混合物に、１５〜３０℃でナトリウムメトキシド（０．６ｍｌ、１ｍｏｌ／ｌメタノール溶液）を加え、同温度で１８時間撹拌した。酢酸で中和し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水洗、乾燥後、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝５：９５）を用いて分離し、目的物（２３ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ値：２．６０−３．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．２５（３Ｈ，ｓ），６．０９（２Ｈ，ｓ），６．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
（５）１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（６−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
実施例３６（４）で得られた５−フルオロ−６−（１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（２０ｍｇ）及びオキシ塩化リン（１ｍｌ）の混合物を、３時間加熱還流した。混合物を減圧下濃縮後、ジクロロメタンで希釈し、水洗、乾燥した後に減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：９９）を用いて分離し、目的物（１３ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．１８（３Ｈ，ｓ），６．２４（２Ｈ，ｓ），６．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９６−７．０３（２Ｈ，ｍ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
（６）１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
実施例３６（５）で得られた１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（６−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１２ｍｇ）、エタノール（１ｍｌ）、酢酸エチル（１ｍｌ）及び１０％パラジウム炭素（１０ｍｇ）の混合物を、１５〜３０℃で水素気流下１．５時間撹拌した。触媒をセライト濾過し、減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：９９）を用いて分離し、目的物（９ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．１８（３Ｈ，ｓ），６．２７（２Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９８−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）．
実施例３７
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
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（１）１−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製
実施例３３（５）と同様な方法で４−フルオロベンジルブロミドを２，４−ジフルオロベンジルブロミドに替えて、目的物を黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．１６（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），６．０４（２Ｈ，ｓ），６．６５−６．７０（２Ｈ，ｍ），６．７８−６．８６（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
（２）１−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
実施例３３（６）と同様な方法で１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを１−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルに替えて、目的物を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：３．１７（３Ｈ，ｓ），６．２３（２Ｈ，ｓ），６．６０−６．８３（３Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
試験例１  末梢血を用いたヒトＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２に対する阻害活性測定法
健常人より採取した末梢血５００μｌに対して、本発明化合物のＤＭＳＯ溶液を１μｌ添加した。
ＣＯＸ−１活性を測定する場合は、３７℃で４．５時間インキュベーションした後に、カルシウムイオノフォアＡ２３１８７を、最終濃度が５００μＭとなるように加え、３７℃で３０分間インキュベーションし、氷上に移して、反応を停止させた。
ＣＯＸ−２活性を測定する場合は、化合物を添加した血液にＬＰＳ（Ｅ．ｃｏｌｉ０２６：Ｂ６）を１０μｇ／ｍｌとなるように加え、３７℃で５時間インキュベーションした後に、氷上に移して、反応を停止させた。
遠心操作（１５０Ｇ×１０分間）後、上清に含まれるトロンボキサンＢ２量を、トロンボキサンＢ２  ＥＩＡキット（Ｃａｙｍａｎ社製）にて測定し、溶媒コントロール（上記と同様の操作にて、化合物を加えずに調製したもの）の値を１００％として、５０％阻害活性を示す濃度をＩＣ５０として以下に表示した。
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産業上の利用可能性
本発明は、ＣＯＸ−２阻害作用等を有し、抗炎症薬等の医薬として有用である化合物を提供する。