(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0004425373.tif 000010
（式中、Ｒ１はアルキル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４（以下、これらをＸｎで総称し、ｎは１〜４の整数を表す）の少なくとも１つはハロゲン原子を表し、他は水素原子またはアルキル基を表す。）
で示されるハロゲノ−２−スルホニルピリジン誘導体をカルボン酸塩と反応させて一般式（ＩＩ）
【化２】
0004425373.tif 000011
（式中、Ｒ１は前記定義のとおりであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４（以下、これらをＹｎで総称する）はＸｎに対応して、Ｘｎがハロゲン原子である場合にはＹｎは水酸基を表し、Ｘｎが水素原子またはアルキル基である場合にはＹｎはＸｎと同一である。）
で示されるヒドロキシ−２−スルホニルピリジン誘導体を得、得られたヒドロキシ−２−スルホニルピリジン誘導体をアシル化して一般式（ＩＩＩ）
【化３】
0004425373.tif 000012
（式中、Ｒ１は前記定義のとおりであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４（以下、これらをＺｎで総称する）はＹｎに対応して、Ｙｎが水酸基である場合にはＺｎは−ＯＲ２を表し、ここでＲ２はアシル基を表し、Ｙｎが水素原子またはアルキル基である場合にはＺｎはＹｎと同一である。）
で示されるアシルオキシ−２−スルホニルピリジン誘導体を得、得られたアシルオキシ−２−スルホニルピリジン誘導体をハロゲン化剤と反応させて一般式（ＩＶ）
【化４】
0004425373.tif 000013
（式中、Ｚｎは前記定義のとおりであり、Ａはハロゲン原子を表す。）
で示されるアシルオキシ−２−ハロゲノピリジン誘導体を得、得られたアシルオキシ−２−ハロゲノピリジン誘導体を加溶媒分解することを特徴とする一般式（Ｖ）
【化５】
0004425373.tif 000014
(式中、Ａは前記定義のとおりであり、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４（以下、これらをＢｎで総称する）はＺｎに対応して、Ｚｎが−ＯＲ２である場合にはＢｎは水酸基を表し、Ｚｎが水素原子またはアルキル基である場合にはＢｎはＺｎと同一である。)
で示されるヒドロキシ−２−ハロゲノピリジン誘導体の製造方法。
【請求項２】
一般式（ＩＩＩ）
【化６】
0004425373.tif 000015
（式中、Ｒ１はアルキル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４（以下、これらをＺｎで総称し、ｎは１〜４の整数を表す）の少なくとも１つは−ＯＲ２を表し、ここでＲ２はアシル基を表し、他は水素原子またはアルキル基を表す。）
で示されるアシルオキシ−２−スルホニルピリジン誘導体をハロゲン化剤と反応させて一般式（ＩＶ）
【化７】
0004425373.tif 000016
（式中、Ｚｎは前記定義のとおりであり、Ａはハロゲン原子を表す。）
で示されるアシルオキシ−２−ハロゲノピリジン誘導体を得、得られたアシルオキシ−２−ハロゲノピリジン誘導体を加溶媒分解することを特徴とする一般式（Ｖ）
【化８】
0004425373.tif 000017
(式中、Ａは前記定義のとおりであり、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４（以下、これらをＢｎで総称する）はＺｎに対応して、Ｚｎが−ＯＲ２である場合にはＢｎは水酸基を表し、Ｚｎが水素原子またはアルキル基である場合にはＢｎはＺｎと同一である。)
で示されるヒドロキシ−２−ハロゲノピリジン誘導体の製造方法。
【請求項３】
一般式（ＩＩＩ）
【化９】
0004425373.tif 000018
（式中、Ｒ１はアルキル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４（以下、これらをＺｎで総称し、ｎは１〜４の整数を表す）の少なくとも１つは−ＯＲ２を表し、ここでＲ２はアシル基を表し、他は水素原子またはアルキル基を表す。）
で示されるアシルオキシ−２−スルホニルピリジン誘導体をハロゲン化剤と反応させることを特徴とする一般式（ＩＶ）
【化１０】
0004425373.tif 000019
（式中、Ｚｎは前記定義のとおりであり、Ａはハロゲン原子を表す。）
で示されるアシルオキシ−２−ハロゲノピリジン誘導体の製造方法。
【請求項４】
一般式（ＩＩＩ）
【化１１】
0004425373.tif 000020
（式中、Ｒ１はアルキル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の少なくとも１つは−ＯＲ２を表し、ここでＲ２はアシル基を表し、他は水素原子またはアルキル基を表す。）
で示されるアシルオキシ−２−スルホニルピリジン誘導体。
【請求項５】
一般式（ＩＩ）
【化１２】
0004425373.tif 000021
（式中、Ｒ１はアルキル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４（以下、これらをＹｎで総称し、ｎは１〜４の整数を表す）の少なくとも１つは水酸基を表し、他は水素原子またはアルキル基を表す。）
で示されるヒドロキシ−２−スルホニルピリジン誘導体をアシル化することを特徴とする一般式（ＩＩＩ）
【化１３】
0004425373.tif 000022
（式中、Ｒ１は前記定義のとおりであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４（以下、これらをＺｎで総称する）はＹｎに対応して、Ｙｎが水酸基である場合にはＺｎは−ＯＲ２を表し、ここでＲ２はアシル基を表し、Ｙｎが水素原子またはアルキル基である場合にはＺｎはＹｎと同一である。）
で示されるアシルオキシ−２−スルホニルピリジン誘導体の製造方法。
【請求項６】
一般式（Ｉ）
【化１４】
0004425373.tif 000023
（式中、Ｒ１はアルキル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４（以下、これらをＸｎで総称し、ｎは１〜４の整数を表す）の少なくとも１つはハロゲン原子を表し、他は水素原子またはアルキル基を表す。）
で示されるハロゲノ−２−スルホニルピリジン誘導体をカルボン酸塩と反応させることを特徴とする一般式（ＩＩ）
【化１５】
0004425373.tif 000024
（式中、Ｒ１は前記定義のとおりであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４（以下、これらをＹｎで総称する）はＸｎに対応して、Ｘｎがハロゲン原子である場合にはＹｎは水酸基を表し、Ｘｎが水素原子またはアルキル基である場合にはＹｎはＸｎと同一である。）
で示されるヒドロキシ−２−スルホニルピリジン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はヒドロキシ−２−ハロゲノピリジン誘導体の製造方法に関する。本発明により製造されるヒドロキシ−２−ハロゲノピリジン誘導体は、医薬、農薬の合成中間体として、例えば鎮痛薬として臨床試験が進められている（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン［ＡＢＴ−５９４］の合成中間体として有用である［ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第４１巻、４０７頁（１９９８年）；サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）第２７９巻、７７頁（１９９８年）；国際公開９８−２５９２０号公報参照］。
【０００２】
【従来の技術】
従来、ヒドロキシ−２−ハロゲノピリジン誘導体、例えば２−クロロ−５−ヒドロキシピリジンの製造方法としては、▲１▼５−アミノ−２−クロロピリジンのアミノ基を亜硝酸ナトリウムおよび硫酸でジアゾ化し、得られるジアゾニウム塩を酸性水溶液中で熱分解させる方法［ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第１６巻、３１９頁（１９７３年）；ヒェーミシュ  ベリヒテ（ＣｈｅｍｉｓｃｈＢｅｒｉｃｈｔｅ）、第１２５巻、１１３１頁（１９９２年）参照］、▲２▼５−アミノ−２−クロロピリジンのアミノ基を三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体および亜硝酸アルキルでジアゾ化し、得られるジアゾニウム塩を無水酢酸中にて熱分解させて５−アセトキシ−２−クロロピリジンとした後、これを加水分解する方法［シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、４９９頁（１９９０年）；テトラヘドロン  アサイメトリー（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ）、第９巻、２７９１頁（１９９８年）参照］などが知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記の方法は、ジアゾ化の際の収率が方法▲１▼では２０％、方法▲２▼では５３％といずれも低い。また、原料として用いる５−アミノ−２−クロロピリジンの製造には、２−アミノピリジンの５位をニトロ化し、次いで２位のアミノ基をジアゾ化し、ジアゾニウム塩を加水分解して水酸基へと変換し、該水酸基を五塩化リンで塩素化してから、５位のニトロ基を還元するという多工程を必要とする上、５位のニトロ化には有害物質である濃硫酸および濃硝酸を用いる必要があり、かつ収率は５９％と低いこと、５位のニトロ基の還元に５０気圧という高圧を必要とすることなどの種々の問題点が存在し、ヒドロキシ−２−ハロゲノピリジン誘導体の優れた製造方法とは言い難い。
しかして、本発明の目的は、ヒドロキシ−２−ハロゲノピリジン誘導体を簡便かつ高収率で、工業的に有利に製造する方法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、上記の目的は
（１）一般式（Ｉ）
【０００５】
【化１７】
0004425373.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｒ１はアルキル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４（以下、これらをＸｎで総称し、ｎは１〜４の整数を表す）の少なくとも１つはハロゲン原子を表し、他は水素原子またはアルキル基を表す。）
で示されるハロゲノ−２−スルホニルピリジン誘導体（以下、ハロゲノ−２−スルホニルピリジン（Ｉ）と略記する）をカルボン酸塩と反応させて一般式（ＩＩ）
【０００７】
【化１８】
0004425373.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒ１は前記定義のとおりであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４（以下、これらをＹｎで総称する）はＸｎに対応して、Ｘｎがハロゲン原子である場合にはＹｎは水酸基を表し、Ｘｎが水素原子またはアルキル基である場合にはＹｎはＸｎと同一である。）
で示されるヒドロキシ−２−スルホニルピリジン誘導体（以下、ヒドロキシ−２−スルホニルピリジン（ＩＩ）と略記する）を得、得られたヒドロキシ−２−スルホニルピリジン（ＩＩ）をアシル化して一般式（ＩＩＩ）
【０００９】
【化１９】
0004425373.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｒ１は前記定義のとおりであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４（以下、これらをＺｎで総称する）はＹｎに対応して、Ｙｎが水酸基である場合にはＺｎは−ＯＲ２を表し、ここでＲ２はアシル基を表し、Ｙｎが水素原子またはアルキル基である場合にはＺｎはＹｎと同一である。）
で示されるアシルオキシ−２−スルホニルピリジン誘導体（以下、アシルオキシ−２−スルホニルピリジン（ＩＩＩ）と略記する）を得、得られたアシルオキシ−２−スルホニルピリジン（ＩＩＩ）をハロゲン化剤と反応させて一般式（ＩＶ）
【００１１】
【化２０】
0004425373.tif 000005
【００１２】
（式中、Ｚｎは前記定義のとおりであり、Ａはハロゲン原子を表す。）
で示されるアシルオキシ−２−ハロゲノピリジン誘導体（以下、アシルオキシ−２−ハロゲノピリジン（ＩＶ）と略記する）を得、得られたアシルオキシ−２−ハロゲノピリジン（ＩＶ）を加溶媒分解することを特徴とする一般式（Ｖ）
【００１３】
【化２１】
0004425373.tif 000006
【００１４】
(式中、Ａは前記定義のとおりであり、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４（以下、これらをＢｎで総称する）はＺｎに対応して、Ｚｎが−ＯＲ２である場合にはＢｎは水酸基を表し、Ｚｎが水素原子またはアルキル基である場合にはＢｎはＺｎと同一である。)
で示されるヒドロキシ−２−ハロゲノピリジン誘導体（以下、ヒドロキシ−２−ハロゲノピリジン（Ｖ）と略記する）の製造方法、
（２）アシルオキシ−２−スルホニルピリジン（ＩＩＩ）をハロゲン化剤と反応させてアシルオキシ−２−ハロゲノピリジン（ＩＶ）を得、得られたアシルオキシ−２−ハロゲノピリジン（ＩＶ）を加溶媒分解することを特徴とするヒドロキシ−２−ハロゲノピリジン（Ｖ）の製造方法、
（３）アシルオキシ−２−スルホニルピリジン（ＩＩＩ）をハロゲン化剤と反応させることを特徴とするアシルオキシ−２−ハロゲノピリジン（ＩＶ）の製造方法、
（４）アシルオキシ−２−スルホニルピリジン（ＩＩＩ）、
（５）ヒドロキシ−２−スルホニルピリジン（ＩＩ）をアシル化することを特徴とするアシルオキシ−２−スルホニルピリジン（ＩＩＩ）の製造方法、
（６）ヒドロキシ−２−スルホニルピリジン（ＩＩ）、および
（７）ハロゲノ−２−スルホニルピリジン（Ｉ）をカルボン酸塩と反応させることを特徴とするヒドロキシ−２−スルホニルピリジン（ＩＩ）の製造方法を提供することにより達成される。
【００１５】
【発明の実施の形態】
上記一般式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４が表すアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基などの直鎖状または分岐鎖状のアルキル基が挙げられる。
【００１６】
Ｒ１が表すシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基などが挙げられる。
【００１７】
Ｒ１が表すアリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられ、アラルキル基としては、例えばベンジル基、フェネチル基などが挙げられる。これらのアリール基およびアラルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、tert−ブチル基などのアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基などのアルコキシル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基；シアノ基；ニトロ基などが挙げられる。
【００１８】
Ｒ２が表すアシル基としては、例えばアセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ピバロイル基などの脂肪族アシル基；ベンゾイル基などの芳香族アシル基などが挙げられる。
【００１９】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＡが表すハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子などが挙げられる。
【００２０】
以下、各工程について説明する。
【００２１】
（１）ハロゲノ−２−スルホニルピリジン（Ｉ）をカルボン酸塩と反応させてヒドロキシ−２−スルホニルピリジン（ＩＩ）を製造する工程
【００２２】
カルボン酸塩としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバリン酸、安息香酸などのカルボン酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が挙げられる。これらの中でも、反応を円滑に進行させることおよび工業的に入手が容易な観点から、酢酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ピバリン酸ナトリウムが好ましい。カルボン酸塩の使用量に厳密な意味での制限はないが、通常ハロゲノ−２−スルホニルピリジン（Ｉ）に対して１〜１０モル倍の範囲が好ましく、１〜３モル倍の範囲がより好ましい。
【００２３】
反応は、溶媒の存在下に行うことが好ましい。使用できる溶媒としては、反応に関与しない限り特に制限はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミドなどが挙げられる。溶媒の使用量に特に制限はないが、通常ハロゲノ−２−スルホニルピリジン（Ｉ）に対して０．５〜２０重量倍の範囲が好ましく、０．５〜１０重量倍の範囲がより好ましい。
【００２４】
反応温度は８０〜２５０℃の範囲が好ましく、１００〜２００℃の範囲がより好ましい。反応時間は、ハロゲノ−２−スルホニルピリジン（Ｉ）、カルボン酸塩、溶媒の種類や量、反応温度によっても異なるが、通常８時間以内の範囲である。
【００２５】
反応は、ハロゲノ−２−スルホニルピリジン（Ｉ）を溶媒に溶解し、カルボン酸塩を加え、所定温度として攪拌して行うのが好ましい。
【００２６】
このようにして得られたヒドロキシ−２−スルホニルピリジン（ＩＩ）は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することができる。例えば、反応液を必要に応じて濃縮し、濃縮物を水、食塩水などで洗浄して水溶性成分を除去し、有機層を無水硫酸ナトリウムなどで乾燥後、濃縮して得られる粗生成物を再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどで精製する。また、得られたヒドロキシ−２−スルホニルピリジン（ＩＩ）を単離せず、反応液のまま次の工程に用いることもできる。
【００２７】
（２）ヒドロキシ−２−スルホニルピリジン（ＩＩ）をアシル化してアシルオキシ−２−スルホニルピリジン（ＩＩＩ）を製造する工程
【００２８】
アシル化反応は、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水安息香酸、無水ピバリン酸などの酸無水物；塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩化ベンゾイル、塩化ピバロイル、フッ化アセチル、臭化アセチルなどの酸ハロゲン化物などをアシル化剤として用いて行うことができる。アシル化剤の使用量に厳密な意味での制限はないが、通常ヒドロキシ−２−スルホニルピリジン（ＩＩ）に対して１〜５モル倍の範囲が好ましく、１〜２モル倍の範囲がより好ましい。
【００２９】
反応は、溶媒の存在下に行うことが好ましい。使用できる溶媒としては、反応に関与しない限り特に制限はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミドなどが挙げられる。溶媒の使用量に特に制限はないが、通常ヒドロキシ−２−スルホニルピリジン（ＩＩ）に対して０．５〜２０重量倍の範囲が好ましく、０．５〜１０重量倍の範囲がより好ましい。
【００３０】
また、反応を促進する目的で、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの脂肪族アミン；ピリジン、２，６−ルチジン、γ−コリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミン；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどの塩基をさらに添加してもよい。塩基を添加する場合、その使用量について特に制限はないが、通常はヒドロキシ−２−スルホニルピリジン（ＩＩ）に対して１〜２モル倍の範囲が好ましい。
【００３１】
反応温度は０〜１００℃の範囲が好ましく、２０〜５０℃の範囲がより好ましい。反応時間は、ヒドロキシ−２−スルホニルピリジン（ＩＩ）、アシル化剤、溶媒の種類や量、反応温度によっても異なるが、通常８時間以内の範囲である。
【００３２】
反応は、ヒドロキシ−２−スルホニルピリジン（ＩＩ）を溶媒に溶解し、必要に応じてさらに塩基を添加した後、アシル化剤を加え、所定温度として攪拌することで行うのが好ましい。
【００３３】
このようにして得られたアシルオキシ−２−スルホニルピリジン（ＩＩＩ）は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することができる。例えば、反応液を水、食塩水などで洗浄して水溶性成分を除去し、有機層を無水硫酸ナトリウムなどで乾燥後、濃縮して得られる粗生成物を再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどで精製する。
【００３４】
（３）アシルオキシ−２−スルホニルピリジン（ＩＩＩ）をハロゲン化剤と反応させてアシルオキシ−２−ハロゲノピリジン（ＩＶ）を製造する工程
【００３５】
ハロゲン化剤としては、例えば塩素、塩化スルフリル、塩化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リン、三塩化リン、臭素、ジブロモジメチルヒダントイン、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、臭化チオニル、三臭化リン、五臭化リンなどが挙げられる。これらの中でも、反応を円滑に進行させることおよび工業的に安価に容易に入手可能なことから、塩素、塩化スルフリル、臭素、ジブロモジメチルヒダントインが好ましい。ハロゲン化剤の使用量は、アシルオキシ−２−スルホニルピリジン（ＩＩＩ）１モルに対して１〜３０モル倍の範囲が好ましく、１〜１５モル倍の範囲がより好ましい。
【００３６】
反応は、溶媒の存在下に行うことが好ましい。溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限されないが、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル；二硫化炭素；テトラクロロエタン、クロロベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素などが挙げられる。溶媒の使用量はアシルオキシ−２−スルホニルピリジン（ＩＩＩ）に対して０．５〜２０重量倍の範囲が好ましく、０．５〜１０重量倍の範囲がより好ましい。
【００３７】
また、本工程の反応はラジカル開始剤を共存させて行ってもよい。かかるラジカル開始剤としては、例えば２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）などのアゾ化合物；過ギ酸、過酢酸、過プロピオン酸、過安息香酸、モノ過フタル酸などの過酸化物などが挙げられる。ラジカル開始剤を共存させる場合、その量はアシルオキシ−２−スルホニルピリジン（ＩＩＩ）１モルに対して０．００１〜３モル倍の範囲が好ましく、０．０１〜０．３モル倍の範囲がより好ましい。
【００３８】
反応温度は２０℃〜１２０℃の範囲が好ましく、６０℃〜１００℃の範囲がより好ましい。反応時間は、アシルオキシ−２−スルホニルピリジン（ＩＩＩ）、ハロゲン化剤、溶媒の種類や量、反応温度によっても異なるが、通常８時間以内の範囲である。
【００３９】
反応は、アシルオキシ−２−スルホニルピリジン（ＩＩＩ）を溶媒に溶解し、必要に応じてさらにラジカル開始剤を添加した後、ハロゲン化剤を加え、所定温度として攪拌することで行うのが好ましい。なお、ハロゲン化剤は反応当初に所定量を全量加えて反応を行ってもよく、反応中に連続的にまたは逐次的に加えてもよい。また、ラジカル開始剤を共存させる場合、かかるラジカル開始剤は反応前に所定量を仕込んでも、反応中に連続的にまたは逐次的に加えてもよい。
【００４０】
このようにして得られたアシルオキシ−２−ハロゲノピリジン（ＩＶ）は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することができる。例えば、反応液をチオ硫酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水などで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムなどで乾燥後、濃縮して得られる粗生成物を再結晶、蒸留、昇華、クロマトグラフィーなどにより精製する。
【００４１】
（４）アシルオキシ−２−ハロゲノピリジン（ＩＶ）を加溶媒分解してヒドロキシ−２−ハロゲノピリジン（Ｖ）を製造する工程
【００４２】
反応は塩基性物質または酸性物質の共存下で行うことができる。かかる塩基性物質としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムなどのアルカリ金属重炭酸塩；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウム−tert−ブトキシドなどの金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、２，６−ルチジン、γ−コリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの脂肪族または芳香族アミンなどが挙げられる。それらの中でも水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムが好ましい。一方、酸性物質としては、例えば硫酸、塩酸、硝酸などの鉱酸；酢酸、プロピオン酸、酪酸などのカルボン酸；ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、(±)−１０−カンファスルホン酸などの有機スルホン酸などが挙げられる。これらの中でも硫酸、塩酸、酢酸、パラトルエンスルホン酸が好ましい。塩基性物質または酸性物質の使用量に厳密な意味での制限はないが、通常アシルオキシ−２−ハロゲノピリジン（ＩＶ）に対して０．２〜２モル倍の範囲が好ましく、０．５〜１モル倍の範囲がより好ましい。
【００４３】
反応は、水；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール；または水とアルコールの混合液の存在下に行う。水またはアルコールの使用量に特に制限はないが、通常アシルオキシ−２−ハロゲノピリジン（ＩＶ）に対して１〜１０重量倍の範囲が好ましく、２〜５重量倍の範囲がより好ましい。
【００４４】
反応は、さらに反応に悪影響を与えない溶媒を存在させていてもよく、かかる溶媒としては、例えばヘキサン、へプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの脂肪族または芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテルなどが挙げられる。これらの溶媒は１種類を単独で使用しても２種類以上を混合して使用してもよい。溶媒を使用する場合、その量に特に制限はないが、通常アシルオキシ−２−ハロゲノピリジン（ＩＶ）に対して１〜１０重量倍の範囲が好ましく、２〜５重量倍の範囲がより好ましい。
【００４５】
反応温度は０〜１００℃の範囲が好ましく、２０〜５０℃の範囲がより好ましい。反応時間は、反応条件によっても異なるが、通常８時間以内の範囲である。
【００４６】
このようにして得られたヒドロキシ−２−ハロゲノピリジン（Ｖ）は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することができる。例えば、反応液に酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレンなどの有機溶媒を加え、希塩酸、水、食塩水などで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムなどで乾燥後、濃縮して得られる粗生成物を再結晶、蒸留、昇華、クロマトグラフィーなどにより精製する。
【００４７】
なお、本発明で用いるハロゲノ−２−スルホニルピリジン（Ｉ）は、例えば一般式（ＶＩ）
【００４８】
【化２２】
0004425373.tif 000007
【００４９】
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は前記定義のとおりであり、Ｘ４１は水素原子またはアルキル基を表す）
で示されるα、β−不飽和カルボニル化合物を、一般式（ＶＩＩ）
【化２３】
0004425373.tif 000008
（式中、Ｒ１は前記定義のとおりである。）
で示される有機スルホニルシアニドと反応させることにより、３位、４位または５位にハロゲン原子を有するハロゲノ−２−スルホニルピリジン（Ｉ）を簡便に収率よく製造することができる。また、２，６−ジハロゲノピリジンを、四級アンモニウム塩の存在下にベンゼン−水の二相系で一般式（ＶＩＩＩ）
【００５０】
【化２４】
0004425373.tif 000009
【００５１】
（式中、Ｒ１は前記定義のとおりである。）
で示されるナトリウムチオラートと反応させ、得られる６−ハロ−２−スルフェニルピリジンを過酸化水素で酸化することによって、６位にハロゲン原子を有するハロゲノ−２−スルホニルピリジン（Ｉ）を製造することができる。[ジャーナル  オブ  ケミカル  ソサエティー  パーキン  トランザクション  Ｉ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎ  Ｉ）、１８３９頁（１９８４年）参照]。
【００５２】
【実施例】
以下、実験例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
【００５３】
参考例１  ２−ベンゼンスルホニル−５−クロロピリジンの合成
トルエン６０ｍｌを１００℃に加熱し、これにベンゼンスルホニルシアニド３０．０g（純度８２％）をトルエン６０ｍｌに溶解させた溶液および２−クロロ−１，３−ブタジエニルアセテート３９．６ｇを同時に３０分間で滴下した。滴下終了後、反応混合物を１００℃で７時間攪拌し、反応液を冷却した後、減圧下に濃縮した。得られた結晶を０℃に冷却したトルエン１５０ｍｌで洗浄し、減圧乾燥することにより、下記の物性を有する２−ベンゼンスルホニル−５−クロロピリジン３１．９ｇを得た（収率８６％）。
【００５４】
融点：１５５℃
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ、ｐｐｍ）  δ：７．５０−７．６８（ｍ，４Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２−８．０９（ｍ，２Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）
【００５５】
参考例２  ２−ベンゼンスルホニル−５−ブロモピリジンの合成
参考例１において、２−クロロ−１，３−ブタジエニルアセテート３９．６ｇの代わりに２−ブロモ−１，３−ブタジエニルアセテート５１．６ｇを用いた以外は参考例１と同様に反応および分離精製を行うことにより、下記の物性を有する２−ベンゼンスルホニル−５−ブロモピリジン３６．８ｇを得た（収率８４％）。
【００５６】
融点：１７２℃
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ、ｐｐｍ）  δ：７．５１−７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３−８．０８（ｍ，３Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）
【００５７】
実施例１  ５−アセトキシ−２−ベンゼンスルホニルピリジンの合成
参考例１の方法で得られた２−ベンゼンスルホニル−５−クロロピリジン３０．８ｇを１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン１５５ｍｌに溶解し、これに酢酸ナトリウム１５．６ｇを加え、１８０℃に加熱して３．５時間攪拌した。得られた反応液を減圧下にて濃縮して１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンの大部分を留去した。得られた濃縮物の一部を取り、ＮＭＲ及び高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による内標分析を行ったところ、２−ベンゼンスルホニル−５−ヒドロキシピリジンを５４％含有していることがわかった。
【００５８】
２−ベンゼンスルホニル−５−ヒドロキシピリジン
融点：１７５℃
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤ３ＳＯＣＤ３、ＴＭＳ、ｐｐｍ）δ：
７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８−７．７２（ｍ，３Ｈ）、７．９０−７．９３（ｍ，２Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１１．２（ｓ，１Ｈ）
【００５９】
次いで、上記で得られた濃縮物の全量をトルエン１００ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２５．４ｍｌおよび無水酢酸１１．５ｍｌを加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液に食塩水４００ｍｌを加え、トルエン３００ｍｌで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、得られた結晶を０℃に冷却したトルエンで洗浄し、さらに減圧乾燥することにより、下記の物性を有する５−アセトキシ−２−ベンゼンスルホニルピリジン２５．５ｇを得た（２−ベンゼンスルホニル−５−クロロピリジンからの収率７６％）。
【００６０】
５−アセトキシ−２−ベンゼンスルホニルピリジン
融点：８７℃〜８８℃
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ、ｐｐｍ）  δ：２．３５（ｓ，３Ｈ）、７．５１−７．６５（ｍ，３Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４−８．０７（ｍ，２Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）
【００６１】
実施例２  ５−アセトキシ−２−ベンゼンスルホニルピリジンの合成
参考例２の方法で得られた２−ベンゼンスルホニル−５−ブロモピリジン１．１１ｇを１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン１０ｍｌに溶解し、これに酢酸ナトリウム０．４６ｇを加え、１８０℃に加熱して３．５時間攪拌した。得られた反応液を減圧下にて濃縮して１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンの大部分を留去した。得られた濃縮物の全量をトルエン１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．７８ｍｌおよび無水酢酸０．３５ｍｌを加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液に食塩水５０ｍｌを加え、トルエン５０ｍｌで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、５−アセトキシ−２−ベンゼンスルホニルピリジン０．７３ｇを得た（２−ベンゼンスルホニル−５−クロロピリジンからの収率７１％）。
【００６２】
実施例３  ５−アセトキシ−２−クロロピリジンの合成
実施例１の方法で得られた５−アセトキシ−２−ベンゼンスルホニルピリジン４．２７ｇをクロロベンゼン５０ｍｌに溶解し、これに２，２’−アゾビスイソブチロニトリル１７４ｍｇを加えて８０℃に加熱した。次いで、この溶液に塩素ガスを４０ｍｌ／分の速度で２．５時間吹き込んだ。得られた反応液に窒素を吹き込んで過剰の塩素を追い出した後、反応液を酢酸エチル３００ｍｌで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌ、水１００ｍｌで順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後，濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記の物性を有する５−アセトキシ−２−クロロピリジン２．２５ｇを得た（収率８５％）。
【００６３】
５−アセトキシ−２−クロロピリジン
融点：４５℃
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ、ｐｐｍ）  δ：２．３５（ｓ，３Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，８．５ＭＨｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）
【００６４】
実施例４  ５−アセトキシ−２−クロロピリジンの合成
実施例３において、クロロベンゼン５０ｍｌのかわりにアセトニトリル４０ｍｌを用いた以外は実施例３と同様の操作を行うことにより，５−アセトキシ−２−クロロピリジン２．４３ｇを得た（収率９２％）。
【００６５】
実施例５  ２−クロロ−５−ヒドロキシピリジンの合成
実施例３の方法で得られた５−アセトキシ−２−クロロピリジン１．８９ｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム０．７８ｇを加え室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル５０ｍｌに溶解し、０．５規定塩酸４０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、得られた結晶を０℃に冷却した酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥することにより、下記の物性を有する２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン１．３５ｇを得た（収率９５％）。
【００６６】
２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン
融点：１５５℃
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＴＭＳ、ｐｐｍ）  δ：４．８９（ｂｒ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｍ，１Ｈ）
【００６７】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、ヒドロキシ−２−ハロゲノピリジン誘導体を簡便かつ高収率で、工業的に有利に製造することができる。