(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0004574860.tif 000005
［式中、
Ｘは、水素またはハロゲン原子を意味し、
Ｙは、水素、ハロゲンならびにメチル、メトキシおよびニトロ基から選択される１またはそれ以上の原子または基を意味し、
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を意味し、
Ｒ2およびＲ3は、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を各々意味するか、またはＲ2およびＲ3は、それらが結合する窒素原子と共にピロリジニル、ピペリジニルもしくはモルホリニル基を形成する］
の化合物。
【請求項２】
Ｘがハロゲン原子を意味し、Ｙが水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｒ1がメチル基を意味し、Ｒ2が水素原子もしくはメチル基を意味し、Ｒ3がメチル基を意味し、またはＲ2およびＲ3が、それらが結合する窒素原子と共にピロリジニル環を形成することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明の主題は、一般式（Ｉ）：
【化２】
0004574860.tif 000002
［式中、
Ｘは、水素またはハロゲン原子を意味し、
Ｙは、水素、ハロゲンならびにメチル、メトキシおよびニトロ基から選択される１またはそれ以上の原子または基を意味し、
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を意味し、
Ｒ2およびＲ3は、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を各々意味するか、またはＲ2およびＲ3は、それらが結合する窒素原子と共にピロリジニル、ピペリジニルもしくはモルホリニル基を形成する］
の化合物である。
【０００２】
好ましい化合物は、Ｘがハロゲン原子を意味し、Ｙが水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｒ1がメチル基を意味し、Ｒ2が水素原子もしくはメチル基を意味し、Ｒ3がメチル基を意味するか、またはＲ2およびＲ3が、それらが結合する窒素原子と共に、ピロリジニル環を形成する一般式のものである。
【０００３】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームに示された方法により製造することができる。
【０００４】
【化３】
0004574860.tif 000003
【０００５】
このスキームに従い、一般式（ＩＩ）の化合物［式中、Ｘは上記で定義した通りであり、Ｒ’は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表す］を、一般式ＨａｌＲ1のハロゲン化物［式中、Ｒ1は上記で定義した通りである］でのアルキル化反応に付し、一般式（ＩＩＩ）の化合物を生じる。この化合物は、次いで一般式ＣｌＣＯＣＯ2Ｒ’’［式中、Ｒ’’は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を意味する］のクロロオキソアセテートと、ジクロロエタンのような極性非プロトン性溶媒中で、室温で、例えば四塩化チタンのようなルイス酸の存在下に反応させ、一般式（ＩＶ）のジエステルを得る。
【０００６】
後者は次いで、最初に室温で、その後還流温度で、上記のＹ基で任意に置換されたフェニルヒドラジンと、酢酸中で処理して、一般式（Ｖ）のエステルを得る。
最後に、このエステルを、一般式ＨＮＲ2Ｒ3［式中、Ｒ2およびＲ3は上記で定義した通りである］のアミンの作用で、例えば、トリアルキルアルミニウム誘導体の存在下に、トルエンのような溶媒中で、一般式（Ｉ）の第２級アミドまたは第３級アミドに変換する。
【０００７】
一般式（ＩＩ）の出発化合物は、当該分野の当業者に公知である。指示のため、Rydonら, J. Chem. Soc (1955), 3499による６−クロロインドール−２−カルボン酸誘導体の生成が挙げられる。
以下の実施例は、本発明によるいくつかの化合物の製造を説明するものである。元素分析ならびにＩ．Ｒ．およびＮ．Ｍ．Ｒ．スペクトルにより、得られた化合物の構造を確認した。
実施例の標題において括弧内に示された数は、以下の表の第１列における数に対応する。
化合物名において、ダッシュ「−」は、単語の一部を形成し、ダッシュ「−」は行末における中断のためにのみ用いる；中断がない場合には省略されるべきものであり、通常のダッシュまたは空白のいずれかで置きかえられてはならない。
【０００８】
実施例１（化合物Ｎｏ．８）
１−［［７−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−５−メチル−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−イル］カルボニル］ピロリジン
【０００９】
１．１．  ６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
１．８ｇ（４５ｍｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウム（石油エーテルで予め洗浄）および８．０ｇ（３５．８ｍｍｏｌ）の６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルの８０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の懸濁液を、２時間室温で攪拌し、２．８ｍｌ（４５ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを次いで添加し、混合物を室温で４時間攪拌した。
５ｍｌの無水エタノールを添加し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を水に溶解させ、その混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させて、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
８．５ｇ（３５．７ｍｍｏｌ）の白色結晶化合物を単離した。
融点：７５．５〜７６．５℃
【００１０】
１．２．  ６−クロロ−２−（エトキシカルボニル）−１−メチル−α−オキソ−１Ｈ−インドール−３−酢酸エチルエステル
７．１ｍｌ（６３．６ｍｍｏｌ）のクロロオキソ酢酸エチルの１００ｍｌの１，２−ジクロロエタン溶液を０℃に冷却した。７．０ｍｌ（６３．６ｍｍｏｌ）の四塩化チタンを少量ずつ（in small portions）添加し、その混合物を３０分間０℃で攪拌した。７．４ｇ（３５．３ｍｍｏｌ）の６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルの溶液を添加し、その混合物を３時間室温で攪拌した。その混合物を水に注ぎ入れ、有機相を静置して分離し、希釈水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して油状物を得、それをシリカカラムクトマトグラフィーで精製した（溶離液：シクロヘキサン／ジクロロメタン：２／８）。
９．５１ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）の化合物を白色固形物の形態で単離した。
融点：９４〜９５℃。
【００１１】
１．３．  ７−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−５−メチル−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−カルボン酸エチルエステル
７．０ｇ（３９．１ｍｍｏｌ）の３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩を５０ｍｌの水と５ｍｌの３５％水酸化ナトリウム溶液に溶解した。抽出をジエチルエーテルで行った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。油状物が得られ、それに１００ｍｌの酢酸と４．０ｇ（１２．３５ｍｍｏｌ）の６−クロロ−２−（エトキシカルボニル）−１−メチル−α−オキソ−１Ｈ−インドール−３−酢酸エチルエステルを加えた。反応混合物を３０分間室温で、その後６時間還流下に攪拌した。
その混合物を冷却し、１００ｍｌの水を添加し、不溶物をろ過して集め、水で洗浄して、シリカカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル：９８／２）。４．５９ｇ（１１ｍｍｏｌ）の化合物を白色固形物の形態で単離した。
融点：２３５．５〜２３７．５℃。
【００１２】
１．４．  １−［［７−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−５−メチル−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−イル］カルボニル］ピロリジン
トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ）の８０ｍｌのトルエン溶液５ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）をアルゴン下に導入した。その溶液を０℃に冷却し、その後０．８４ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）のピロリジンを少量ずつ添加した。２０分間室温で攪拌した後、０．５ｇ（１．２ｍｍｏｌ）の７−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−５−メチル−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−カルボン酸エチルエステルを添加し、その混合物を３時間還流加熱した。
その溶液を約０℃に冷却し、金属錯体を水でゆっくり加水分解させた。１００ｍｌのジクロロメタンを添加し、その溶液をろ過した。沈殿物をジクロロメタンで洗浄し、１００ｍｌの水および１０ｍｌの１Ｍ塩酸水溶液をろ液に添加した。有機相を静置して分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル：９０／１０）。
ジクロロメタンと酢酸エチルの混合物から再結晶後、０．２６ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の化合物を羽毛状の白色固形物の形態で単離した。
融点：１８７〜１８７．５℃。
【００１３】
実施例２（化合物Ｎｏ．６）
７−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−カルボキサミド
０．８１５ｇ（１０ｍｍｏｌ）のジメチルアミン塩酸塩をアルゴン下に１００ｍｌのトルエンに導入し、その溶液を０℃に冷却し、その後５ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）のトリメチルアルミニウム溶液（トルエン中２Ｍ）を少量ずつ添加した。２時間室温で攪拌後、０．８ｇ（１．９２ｍｍｏｌ）の７−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−５−メチル−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−カルボン酸エチルエステルを添加し、その混合物を５時間還流加熱した。その溶液を約０℃に冷却し、金属錯体を水でゆっくりと加水分解した。１００ｍｌのジクロロメタンを添加し、その溶液をろ過した。沈殿物をジクロロメタンで洗浄し、１００ｍｌの水と１０ｍｌの１Ｍ塩酸水溶液をろ液に添加した。有機相を静置して分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル：８０／２０）。
酢酸エチルから再結晶後、０．４３ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の化合物を白色固体の形態で単離した。
融点：２１２．５〜２１３．５℃。
【００１４】
実施例３（化合物Ｎｏ．１０）
７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−カルボキサミド
【００１５】
３．１．  ７−クロロ−５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−カルボン酸エチルエステル
製造は、２．０ｇ（１８ｍｍｏｌ）のフェニルヒドラジンと、１００ｍｌの酢酸中の４．６ｇ（１４．２１ｍｍｏｌ）の６−クロロ−２−（エトキシカルボニル）−１−メチル−α−オキソ−１Ｈ−インドール−３−酢酸エチルエステルから実施例１．３．のように行った。
反応後、その混合物を冷却し、１００ｍｌの水を添加し、不溶物をろ過して単離し、水で洗浄した。それをシリカクロマトグラフィーで精製した（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル：９９／１）。２．９８ｇ（７．８ｍｍｏｌ）の化合物を白色固形物の形態で単離した。
融点：２１６〜２１８．５℃。
【００１６】
３．２．  ７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−カルボキサミド
製造は、０．８１５ｇ（１０ｍｍｏｌ）のジメチルアミン塩酸塩、５ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）のトリメチルアルミニウム溶液（トルエン中２Ｍ）および、８０ｍｌのトルエン中の０．７４ｇ（１．９４ｍｍｏｌ）の７−クロロ−５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−カルボン酸エチルエステルから実施例２のように行った。
【００１７】
反応後、その溶液を約０℃に冷却し、金属錯体を水でゆっくり加水分解した。１００ｍｌのジクロロメタンを添加し、その溶液をろ過した。沈殿物をジクロロメタンで洗浄し、１００ｍｌの水と１０ｍｌの１Ｍ塩酸水溶液をろ液に添加した。有機相を静置して分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル：８０／２０）。
【００１８】
酢酸エチルとジクロロメタンの混合物から再結晶後、０．３８５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の化合物を白色固形物の形態で単離した。
融点：２５４〜２５５℃。
【００１９】
実施例４（化合物Ｎｏ．５）
７−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−カルボキサミド
【００２０】
４．１．  ７−クロロ−３−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−カルボン酸エチルエステル
製造は、５．０ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）の３−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩および、２５ｍｌの酢酸中の４．７ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）の６−クロロ−２−（エトキシカルボニル）−１−メチル−α−オキソ−１Ｈ−インドール−３−酢酸エチルエステルから実施例１．３．のように行った。
反応後、その混合物を冷却し、５０ｍｌの水を添加し、不溶物をろ過して単離し、水で洗浄した。シリカカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル：９９／１）。４．８９ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）の化合物を、ふわふわの外観を有する白色固形物の形態で単離した。
融点：１８２．５〜１８３℃。
【００２１】
４．２．  ７−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−カルボキサミド
製造は、１．０４ｇ（１０ｍｍｏｌ）のジエチルアミン、５ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）のトリメチルアルミニウム溶液（トルエン中２Ｍ）および、１００ｍｌのトルエン中の１．０ｇ（２．４２ｍｍｏｌ）の７−クロロ−３−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−カルボン酸エチルエステルから実施例１．４．のように行った。
その溶液を約０℃に冷却し、金属錯体を水でゆっくり加水分解した。１００ｍｌのジクロロメタンを添加し、その溶液をろ過した。沈殿物をジクロロメタンで洗浄し、１００ｍｌの水と１０ｍｌの１Ｍ塩酸水溶液をろ液に添加した。有機相を静置して分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル：９５／５）。
ジエチルエーテルから再結晶後、０．８３ｇ（１．８９ｍｍｏｌ）の化合物を白色固形物の形態で単離した。
融点：２０７．５〜２０８．５℃。
【００２２】
実施例５（化合物Ｎｏ．１７）
７−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−カルボキサミド
【００２３】
５．１．  ７−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−カルボン酸エチルエステル
製造は、２．０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）の３−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩および、１００ｍｌの酢酸中の１．７５ｇ（５．４ｍｍｏｌ）の６−クロロ−２−（エトキシカルボニル）−１−メチル−α−オキソ−１Ｈ−インドール−３−酢酸エチルエステルから実施例１．３．のように行った。
反応後、その混合物を冷却し、５０ｍｌの水を添加し、不溶物をろ過して単離し、水で洗浄した。それをシリカカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル：９９／１）。
酢酸エチルから再結晶後、１．６５ｇ（４．１３ｍｍｏｌ）の化合物を白色固形物の形態で単離した。
融点：２４１〜２４２℃。
【００２４】
５．２．  ７−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−カルボキサミド
製造は、０．６５ｇ（８ｍｍｏｌ）のジメチルアミン塩酸塩、４ｍｌ（８ｍｍｏｌ）のトリメチルアルミニウム溶液（トルエン中２Ｍ）および６０ｍｌのトルエン中の０．６５ｇ（１．６３ｍｍｏｌ）の７−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−カルボン酸エチルエステルから実施例２のように行った。
【００２５】
反応後、その溶液を約０℃に冷却し、金属錯体を水でゆっくり加水分解した。１００ｍｌのジクロロメタンを添加し、その溶液をろ過した。沈殿物をジクロロメタンで洗浄し、１００ｍｌの水と１０ｍｌの１Ｍ塩酸水溶液をろ液に添加した。有機相を静置して分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣はシリカカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル：９０／１０）。
酢酸エチルから再結晶後、０．４１５ｇ（１．０４ｍｍｏｌ）の化合物を白色固形物の形態で単離した。
融点：２０８〜２０９℃。
【００２６】
本発明による幾つかの化合物の化学構造と物理的性質を、以下の表に示した。「Ｙ」、「Ｒ1」および「ＮＲ2Ｒ3」列中、「Ｍｅ」はメチル基を意味し、「Ｅｔ」はエチル基を意味し、「Ｐｉｐｅｒｉｄ」はピペリジニル基を意味し、「Ｐｙｒｒｏｌｉｄ」はピロリジニル基を意味し、「Ｍｏｒｐｈ」はモルホリニル基を意味する。
【００２７】
【表１】
0004574860.tif 000004
【００２８】
本発明の化合物を、薬理学試験に付し、治療的活性を行う物質といったそれらの利点を示した。
【００２９】
末梢ベンゾジアゼピン（ｐ）部位への［3Ｈ］Ｒｏ５−４８６４結合の研究
本発明の化合物のｐ部位（ベンゾジアゼピンの末梢型結合部位）への親和性を測定した。
ｐ部位受容体は、［3Ｈ］Ｒｏ５−４８６４の存在下に培養されてラット腎臓膜に、選択的にラベルできる。化合物は、これら受容体の親和性に関する試験管内試験の対象を形成する。
用いた動物は、１８０〜３００ｇ重量のオスＳＤラット（Iffa Credo）であった。断頭後、肝臓を除去し、組織を、ポリトロン（登録商標）ホモジナイザーを用いて２分間６／１０の最大速度で、ＮａＨ2ＰＯ4でｐＨを７．５に調節したＮａ2ＨＰＯ4  ５０ｍＭリン酸緩衝液３５容量中で、４℃で均質化した。膜ホモジネートをガーゼでろ過し、緩衝液で１０倍に希釈した。
０．５ｎＭの濃度の［3Ｈ］Ｒｏ５−４８６４（比活性：７０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；New England Nuclear）を、１００μｌの膜ホモジネートの存在下、試験化合物を含む緩衝液の１ｍｌの最終容量中で、均質化した。
３時間０℃で均質化した後、膜をワットマンＧＦ／Ｂ（登録商標）フィルターでろ過して回収し、それを２回４．５ｍｌの冷（０℃）均質化緩衝液で洗浄した。フィルター上に保持された放射能の量を液体シンチグラフィーで測定した。
［3Ｈ］Ｒｏ５−４８６４の結合阻害の割合、およびその後、特定な結合の５０％を阻害する濃度であるＩＣ50濃度を、研究した化合物の各々の濃度について測定した。
大部分の活性な化合物のＩＣ50値は、０．２ｎＭ〜５ｎＭの範囲であった。
【００３０】
神経栄養性活性の研究
神経栄養性活性（neurotrophic activity）を、K. Kujawaら, Experimental Neurology (1989), 105, 80-85の方法の変法に従い、眼瞼反射の機能的回復を測定することにより、損傷した顔面神経の再生の試験で、ラットにおいて測定した。
局所的凍結による顔面神経への損傷により、顔面神経の末端部分変質と、眼瞼の瞬き機能における損失が生じた。
研究する生成物を、腹腔内的または経口的に、１０日間毎日６〜８時間（実験の持続時間）の間隔で１日２回投与した。最初の処理は、損傷の前３０分に投与した。
【００３１】
動物の観察
損傷した動物における眼瞼の機能の回復を、各処理の前、Ｄ０〜Ｄ５の朝に１度、Ｄ６〜Ｄ１０に２回（朝および６〜８時間の間隔で晩）、０〜４の範囲の理論的スコアに従って毎日観察した。
スコア０：開いた眼、スコア１：眼の半分未満が閉じた眼；スコア２：１／２と３／４の間の閉鎖の度合い；スコア３：３／４より大きい閉鎖の度合い；スコア４：完全に閉じた眼。
その結果を、処理した群と、コントロール群のＡＵＣ（血中濃度曲線下面積）値の比で表した。
最も活性な化合物のＡＵＣ比は、１．１０〜１．２０であった。
これらの化合物は、従って、顔面神経の損傷後の眼瞼反射の回復を、１０〜２０％増加させた。
試験の結果により、一般式（Ｉ）の化合物は、神経再生を促進することが示された。従って、それらは、外傷性または虚血性神経障害、感染性、アルコール性、医薬性または遺伝子性神経障害および、脊柱筋萎縮症および筋萎縮性側索硬化症のような運動ニューロン疾患のような様々な種類の末梢神経障害の予防と治療を意図した薬剤の製造に用いることができる。これらの薬剤はまた、卒中ならびに頭蓋および脊髄外傷のような急性型または、自己免疫疾患（多重硬化）、アルツハイマー疾患、パーキンソン氏病および、神経栄養性因子の投与が治療的効果を有すると考えられる他の疾患のような慢性型のいずれかの中枢神経系の神経変質性疾患の治療における適用が見出されるであろう。
この結果、それらは、１日あたり１〜１０００ｍｇの活性物質の投与が可能となるような投与量を含む、単独または他の神経栄養性、神経保護的または免疫修飾化合物との組み合わせ、および例えば錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤を含むカプセル剤、水剤または、シロップ剤もしくはバイアルのような経口もしくは注射で投与される懸濁剤、経皮的パッチ、坐薬等の、いずれの医薬投薬形態の、腸内または非経口投与に適した賦形剤との組み合わせで、存在してもよい。