(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004404896.tif 000032
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ12シクロアルキルであり；
Ｒ3は、アリール又はヘテロアリール（ここで、このアリール又はヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ11ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキルアミノ、ベンジルアミノ及びシアノから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されている）であり；そして
Ｒ4は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｈ又はＣＨ2Ｒ5（ここで、Ｒ5は、水素、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ12シクロアルキルである）である］で示される化合物。
【請求項２】
式（Ｉ*）：
【化２】
0004404896.tif 000033
［式中、
Ｒ1は、低級アルキルを意味し；
Ｒ2は、低級アルキルを意味し；
Ｒ3は、アリール又はヘテロアリール（ハロゲン、低級アルキル、低級アルキル−ハロゲン又はシアノよりなる群から選択される１個、２個又は３個の置換基により、場合により置換されている）を意味する］で示される化合物、又は薬剤学的に許容しうるその塩。
【請求項３】
Ｒ1が、メチルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が、Ｃ1−Ｃ6アルキルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ3が、非置換アリール；又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ11ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキルアミノ、ベンジルアミノ及びシアノから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されているアリールである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ3が、非置換ヘテロアリール；又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ11ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキルアミノ、ベンジルアミノ及びシアノよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されているヘテロアリールである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ4が、水素、Ｃ（Ｏ）Ｈ又はＣＨ3である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
下記：
４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン、
４−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン塩酸塩、
４−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン、４−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン、
４−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ベンゾニトリル、
３−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ベンゾニトリル、
２−メチル−４−［２−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン、
２−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリミジン、
２−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−４−トリフルオロメチル−ピリミジン、
４−メトキシ−２−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリミジン、
２−シクロプロピル−６−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピラジン、
４−クロロ−２−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリミジン、
２−シクロプロピル−６−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン、
２−メトキシ−６−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン、
ジメチル−｛６−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミン、
１−メチル−５−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−１Ｈ−インドール、
４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン及び
３−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−３Ｈ−イミダソール−４−カルバルデヒドから選択される化合物。
【請求項９】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉ）：
【化３】
0004404896.tif 000034
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ12シクロアルキルであり；
Ｒ3は、非置換アリール；又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ11ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキルアミノ、ベンジルアミノ及びシアノから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されているアリール；非置換ヘテロアリール；又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ11ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキルアミノ、ベンジルアミノ及びシアノよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されているヘテロアリールであり；そして
Ｒ4は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｈ又はＣＨ2Ｒ5（ここで、Ｒ5は、水素、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ12シクロアルキルである）である］で示される化合物の製造方法であって、
（ａ）式（II）：
【化４】
0004404896.tif 000035
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は、上記と同義である］で示される化合物を、式（III）：
Ｒ3−Ｚ                        （III）
［式中、Ｒ3は、上記と同義であり、そしてＺは、ハロゲン又はＢ（ＯＨ）2である］で示される化合物と反応させることを特徴とする方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）：
【化３０】
0004404896.tif 000036
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ12シクロアルキルであり；
Ｒ3は、非置換アリール；又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ11ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキルアミノ、ベンジルアミノ及びシアノから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されているアリール；非置換ヘテロアリール；又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ11ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキルアミノ、ベンジルアミノ及びシアノよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されているヘテロアリールであり；そして
Ｒ4は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｈ又はＣＨ2Ｒ5（ここで、Ｒ5は、水素、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ12シクロアルキルである）である］で示される化合物の製造方法であって、
（ｂ）式（IV）：
【化５】
0004404896.tif 000037
［式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義である］で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化６】
0004404896.tif 000038
［式中、Ｒ1は、上記と同義であり、そしてＸは、ハロゲンである］で示される化合物と反応させることを特徴とする方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）：
【化３１】
0004404896.tif 000039
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ12シクロアルキルであり；
Ｒ3は、非置換アリール；又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ11ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキルアミノ、ベンジルアミノ及びシアノから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されているアリール；非置換ヘテロアリール；又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ11ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキルアミノ、ベンジルアミノ及びシアノよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されているヘテロアリールであり；そして
Ｒ4は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｈ又はＣＨ2Ｒ5（ここで、Ｒ5は、水素、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ12シクロアルキルである）である］で示される化合物の製造方法であって、
（ｃ）式（VI）：
【化７】
0004404896.tif 000040
［式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義であり、そしてｈａｌは、ハロゲンである］で示される化合物を、式（VII）：
【化８】
0004404896.tif 000041
［式中、Ｒ1は、上記と同義である］で示される化合物と反応させること
を特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含むことを特徴とする、薬剤組成物。
【請求項１４】
急性、外傷性及び慢性の神経系の変性過程（アルツハイマー病、老年性認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症を含む）、精神病（統合失調症及び不安を含む）、鬱病、疼痛、並びに薬物依存症の群から選択される、ｍＧｌｕＲ５受容体介在性疾患の治療及び予防用医薬の製造のための、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１５】
不安の治療及び予防用医薬の製造のための、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１６】
不安緩解薬である、請求項１３記載の薬剤組成物。
【請求項１７】
急性、外傷性及び慢性の神経系の変性過程（アルツハイマー病、老年性認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症を含む）、精神病（統合失調症及び不安を含む）、鬱病、疼痛、並びに薬物依存症の群から選択される、ｍＧｌｕＲ５受容体の活性化が、一因となるか、又は関与している疾患又は症状の治療又は予防用である、請求項１３記載の薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なイミダゾール誘導体、その製造方法、薬剤としてのその使用及びこれらを含む薬剤組成物に関する。
【０００２】
更に具体的には、本発明は、第１の態様において新規な４−［１−アリール及び１−ヘテロアリール−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−アルキル−ピリジン誘導体並びに薬剤学的に許容しうるその塩を提供する。
【０００３】
更に具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００４】
【化９】
0004404896.tif 000002
【０００５】
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ12シクロアルキルであり；
Ｒ3は、アリール又はヘテロアリール（ここで、このアリール又はヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ11ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキルアミノ、ベンジルアミノ及びシアノから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されている）であり；そして
Ｒ4は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｈ又はＣＨ2Ｒ5（ここで、Ｒ5は、水素、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ12シクロアルキルである）である］で示される化合物を提供する。
【０００６】
１つの実施態様において、本発明は、式（Ｉ*）：
【０００７】
【化１０】
0004404896.tif 000003
【０００８】
［式中、
Ｒ1は、低級アルキルを意味し；
Ｒ2は、低級アルキルを意味し；
Ｒ3は、アリール又はヘテロアリール（好ましくは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキル−ハロゲン又はシアノよりなる群から選択される１個、２個又は３個の置換基により、場合により置換されている）を意味する］で示される化合物、並びに薬剤学的に許容しうるその塩を提供する。
【０００９】
今や驚くべきことに、一般式（Ｉ）の化合物が、代謝型グルタミン酸受容体５型アンタゴニストであることが見い出された。式（Ｉ）の化合物は、有用な治療特性を有することにより卓越している。これらは、ｍＧｌｕＲ５受容体介在性疾患の治療又は予防において使用することができる。
【００１０】
中枢神経系（ＣＮＳ）において、刺激の伝達は、ニューロンにより送り出される神経伝達物質と神経受容体との相互作用によって生じる。
【００１１】
グルタミン酸は、脳内の主要な興奮性神経伝達物質であり、そして種々の中枢神経系（ＣＮＳ）機能において独自の役割を果たす。グルタミン酸依存性刺激受容体は、２つの主要な群に分割される。第１の主要な群、即ち、イオンチャネル型受容体は、リガンド制御イオンチャネルを形成する。代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、第２の主要な群に属し、更にＧタンパク質共役受容体のファミリーに属している。
【００１２】
目下、これらのｍＧｌｕＲには８種の異なるメンバーが知られており、その幾つかにはサブタイプさえある。これらの配列相同性、シグナルトランスダクション機序及びアゴニスト選択性により、これら８種の受容体は、３つのサブグループに細分することができる：
【００１３】
ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５は、グループＩに属し、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３は、グループIIに属し、そしてｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８は、グループIIIに属する。
【００１４】
第１群に属する代謝型グルタミン酸受容体のリガンドは、精神病、てんかん、統合失調症、アルツハイマー病、認識障害及び記憶欠乏のような急性及び／又は慢性神経障害、並びに慢性及び急性疼痛の治療又は予防に使用することができる。
【００１５】
これに関して他の治療可能な適応症は、バイパス手術又は移植に起因する脳機能の制限、脳への血液供給減少、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠に起因する低酸素、心停止及び低血糖である。更なる治療可能な適応症は、虚血、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、目の外傷、網膜症、特発性パーキンソン病又は医薬に起因するパーキンソン病、並びに例えば、筋痙攣、痙攣、片頭痛、尿失禁、薬物乱用／依存症（ニコチン中毒、アヘン中毒、及びアルコール中毒など）、不安、嘔吐、ジスキネジア及び鬱病のような、グルタミン酸欠乏作用に至る症状である。
【００１６】
ｍＧｌｕＲ５が完全に又は部分的に介在する疾患は、例えば、急性、外傷性及び慢性の神経系の変性過程（アルツハイマー病、老年性認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症など）；統合失調症及び不安のような精神病；鬱病；疼痛；並びに薬物依存症である［Expert Opin. Ther. Patents 12:12 (2002)］。
【００１７】
選択的ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストは、不安及び疼痛の治療に特に有用である。
【００１８】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩、薬剤活性物質としての上記化合物並びにその製造法である。本発明の更に別の目的は、本発明の化合物に基づく医薬及びその製造法、並びにそれぞれ、ｍＧｌｕＲ５受容体介在性疾患の制御又は予防における、及び対応する医薬の製造のための本化合物の使用である。
【００１９】
本発明の説明中に使用される一般用語の以下の定義は、問題の用語が単独で出現するか、組合せとして出現するかに関わらず適用される。本発明の説明中に使用される「低級アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルなどのような、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を意味する。本発明の説明中に使用される「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の炭素原子を持つ環状飽和炭化水素基を意味する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルを含む。
【００２０】
Ｃ1−Ｃ6アルコキシの例は、メトキシ、メトキシエチル及びメトキシエトキシを含む。ハロゲンメトキシの例は、トリフルオロメトキシを含む。
【００２１】
Ｃ2−Ｃ11ヘテロシクロアルキルの例は、ピロリジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルを含む。
【００２２】
Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノの例は、メチルアミノ及びエチルアミノを含む。ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノの例は、ジメチルアミノを含む。Ｃ1−Ｃ6アルコキシアミノの例は、メトキシエチルアミノを含む。（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノの例は、（メトキシエチル）メチルアミノを含む。メトキシシクロアルキルアミノの例は、シクロプロピルアミノを含む。
【００２３】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００２４】
「アリール」は、単一の環、又は少なくとも１つの環が本質的に芳香性である１つ以上の縮合環よりなる、芳香族炭素環基を表す。アリールの例は、フェニルを含む。置換アリールの例は、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、クロロフルオロフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、フルオロメチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル及びトリフルオロメトキシフェニルを含む。
【００２５】
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、芳香族５員若しくは６員環又は１つ以上の縮合環を意味する。このようなヘテロアリール基の例は、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル及びインドリルであり、例えば、ピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル及びピリミジン−２−イルである。置換ヘテロアリールの例は、メチルピリミジニル、ジメチルピリミジニル、トリフルオロメチルピリミジニル、メトキシピリミジニル、メトキシエトキシピリミジニル、エチルピリミジニル、フルオロピリミジニル、クロロピリミジニル、ブロモピリミジニル、メチルスルファニルピリミジニル、シクロプロピルピリミジニル、メチルピラジニル、シクロプロピルピラジニル、クロロピラジニル、メトキシピラジニル、メトキシエトキシピラジニル、メチルアミノピラジニル、ジメチルアミノピラジニル、シクロプロピルアミノピラジニル、モルホリニルピラジニル、フルオロピリジニル、クロロピリジニル、ブロモピリジニル、ヨードピリジニル、メチルピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、トリフルオロメチルメチルピリジニル、シクロプロピルピリジニル、ブチルピリジニル、メトキシピリジニル、ジメチルアミノピリジニル、メチルアミノピリジニル、エチルアミノピリジニル、ピロリジニルピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニルピリジニル、（メトキシエチル）メチルアミノピリジニル、メトキシエチルアミノピリジニル、ベンジルアミノピリジニル及びメチル−１Ｈ−インドリルを含む。
【００２６】
「薬剤学的に許容しうる塩」という用語は、無機又は有機酸から誘導される任意の塩を意味する。
【００２７】
ある化合物の「薬剤学的に許容しうる塩」は、一般に安全で非毒性であり、生物学的にも他の意味でも有害でなく、かつ親化合物の目的の薬理学的活性を有する、薬剤学的に許容しうる塩を意味する。これらの塩は、無機又は有機酸から誘導される。可能であれば、式（Ｉ）の化合物は、薬剤学的に許容しうる塩に変換することができる。
【００２８】
当然のことながら、薬剤学的に許容しうる塩への言及は、同酸付加塩の溶媒付加形（溶媒和物）又は結晶形（多形）を含む。
【００２９】
薬剤学的に許容しうる酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と形成された酸付加塩；又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、トリメチル酢酸、トリフルオロ酢酸などのような有機酸と形成された酸付加塩を含む。
【００３０】
式（Ｉ*）の好ましい化合物は、Ｒ1及びＲ2が両方ともメチルであるものである。
【００３１】
特に好ましいのは、Ｒ3が置換フェニルであり、そしてその置換基が、フルオロ、クロロ、シアノ又はＣＦ3である、この群からの化合物である。
【００３２】
以下は、その置換がフルオロ又はクロロである、化合物の例である：
４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン、
４−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン、ＨＣｌ、
４−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン、又は
４−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン。
【００３３】
その置換基がシアノである、化合物の例は、以下のとおりである：
４−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ベンゾニトリル、又は
３−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ベンゾニトリル。
【００３４】
以下は、その置換基がＣＦ3である、化合物の例である：
２−メチル−４−［２−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン。
【００３５】
特に好ましいのは更に、Ｒ1及びＲ2が両方ともメチルであり、そしてＲ3がピリミジニルである化合物、例えば、以下の化合物である：
２−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリミジン。
【００３６】
１つの実施態様において本発明は、Ｒ1がメチルであり、そしてＲ2、Ｒ3及びＲ4が、独立に上記又は下記と同義である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３７】
１つの実施態様において本発明は、Ｒ2がＣ1−Ｃ6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。別の実施態様において本発明は、Ｒ2が、メチル又はイソプロピルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。別の実施態様において本発明は、Ｒ2がシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。上の全ての実施態様において、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4は、独立に上記又は下記と同義である。
【００３８】
１つの実施態様において本発明は、Ｒ3が、非置換アリールであるか、又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ11ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−アミノ、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキルアミノ、ベンジルアミノ及びシアノから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されているアリールである、式（Ｉ）の化合物を提供する。別の実施態様において本発明は、Ｒ3が、フェニルであるか、又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ11ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−アミノ、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキルアミノ、ベンジルアミノ及びシアノから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されているフェニルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。別の実施態様において本発明は、Ｒ3が、フェニルであるか、又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ及びシアノから選択される１個若しくは２個の置換基により置換されているフェニルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。別の実施態様において本発明は、Ｒ3が、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ及びシアノから選択される１個又は２個の置換基により置換されているフェニルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。別の実施態様において本発明は、Ｒ3が、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ及びシアノから選択される１個又は２個の置換基により置換されているフェニルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。別の実施態様において本発明は、Ｒ3が、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、シアノフェニル、トリフルオロメチルフェニル、フルオロ−メチルフェニル、クロロ−フルオロ−フェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル又はトリフルオロメトキシフェニルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。上の全ての実施態様において、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は、独立に上記又は下記と同義である。
【００３９】
１つの実施態様において本発明は、Ｒ3が、非置換ヘテロアリールであるか、又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ11ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキルアミノ、ベンジルアミノ及びシアノよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されているヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物を提供する。別の実施態様において本発明は、Ｒ3が、非置換ピリミジニル、非置換ピラジニル又は非置換ピリジニルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。別の実施態様において本発明は、Ｒ3が、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル及びインドリルから選択されるヘテロアリール（ここで、このヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ11ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキルアミノ及びベンジルアミノから選択される１個又は２個の置換基により置換されている）である、式（Ｉ）の化合物を提供する。別の実施態様において本発明は、Ｒ3が、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ及びＣ3−Ｃ12シクロアルキルから選択される１個若しくは２個の置換基により置換されているピリミジニル；又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ11ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ及びＣ3−Ｃ12シクロアルキルアミノから選択される１個の置換基により置換されているピラジニル；又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ11ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ及びベンジルアミノから選択される１個若しくは２個の置換基により置換されているピリジニル；又はメチル−１Ｈ−インドリルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。別の実施態様において本発明は、Ｒ3が、メチルピリミジニル、エチルピリミジニル、ジメチルピリミジニル、トリフルオロメチルピリミジニル、メトキシピリミジニル、メトキシエトキシピリミジニル、フルオロピリミジニル、クロロピリミジニル、ブロモピリミジニル、メチルスルファニルピリミジニル、シクロプロピルピリミジニル、メチルピラジニル、シクロプロピルピラジニル、メトキシピラジニル、クロロピラジニル、メチルアミノピラジニル、ジメチルアミノピラジニル、シクロプロピルピラジニル、メチルピリジニル、ブチルピリジニル、フルオロピリジニル、クロロピリジニル、ブロモピリジニル、ヨードピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、（トリフルオロメチル）メチルピリジニル、シクロプロピルピリジニル、メトキシピリジニル、メトキシエトキシピラジニル、メチルアミノピリジニル、エチルアミノピリジニル、ジメチルアミノピリジニル、ピロリジニルピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニルピリジニル、（メトキシエチル）メチルアミノピリジニル、メトキシエチルアミノピリジニル、ベンジルアミノピリジニル又はメチル−１Ｈ−インドリルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。上の全ての実施態様において、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は、独立に上記又は下記と同義である。
【００４０】
１つの実施態様において本発明は、Ｒ4が、水素、Ｃ（Ｏ）Ｈ又はＣＨ3である、式（Ｉ）の化合物を提供する。別の実施態様において本発明は、Ｒ4が水素である、式（Ｉ）の化合物を提供する。上の全ての実施態様において、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、独立に上記又は下記と同義である。
【００４１】
１つの実施態様において本発明は、
Ｒ1が、メチルであり；
Ｒ2が、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ12シクロアルキルであり；
Ｒ3が、アリール又はヘテロアリール（ここで、このアリール又はヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ11ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキルアミノ、ベンジルアミノ及びシアノから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されている）であり；そして
Ｒ4が、水素、Ｃ（Ｏ）Ｈ又はＣＨ2Ｒ5（ここで、Ｒ5は、水素、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ12シクロアルキルである）である、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４２】
別の実施態様において本発明は、
Ｒ1が、メチルであり；
Ｒ2が、メチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり；
Ｒ3が、アリール又はヘテロアリール（ここで、このアリール又はヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ11ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキルアミノ、ベンジルアミノ及びシアノから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されている）であり；そして
Ｒ4が、水素、Ｃ（Ｏ）Ｈ又はＣＨ2Ｒ5（ここで、Ｒ5は、水素、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ12シクロアルキルである）である、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４３】
更に別の実施態様において本発明は、
Ｒ1が、メチルであり；
Ｒ2が、メチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり；
Ｒ3が、アリール又はヘテロアリール（ここで、このアリール又はヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ11ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキルアミノ、ベンジルアミノ及びシアノから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されている）であり；そして
Ｒ4が、水素、Ｃ（Ｏ）Ｈ又はメチルである、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４４】
更に別の実施態様において本発明は、
Ｒ1が、メチルであり；
Ｒ2が、メチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり；
Ｒ3が、アリール又はヘテロアリール（ここで、このアリール又はヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ11ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキルアミノ、ベンジルアミノ及びシアノから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されている）であり；そして
Ｒ4が、水素である、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４５】
更に別の実施態様において本発明は、
Ｒ1及びＲ2が、メチルであり；
Ｒ3が、アリール又はヘテロアリール（ここで、このアリール又はヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ11ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキルアミノ、ベンジルアミノ及びシアノから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されている）であり；そして
Ｒ4が、水素である、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４６】
更に別の実施態様において本発明は、
Ｒ1及びＲ2が、メチルであり；
Ｒ3が、非置換アリールであるか、又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ11ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキルアミノ、ベンジルアミノ及びシアノから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されているアリールであり；そして
Ｒ4が、水素である、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４７】
更に別の実施態様において本発明は、
Ｒ1及びＲ2が、メチルであり；
Ｒ3が、フェニルであるか、又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ11ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキルアミノ、ベンジルアミノ及びシアノから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されているフェニルであり；そして
Ｒ4が、水素である、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４８】
更に別の実施態様において本発明は、
Ｒ1及びＲ2が、メチルであり；
Ｒ3が、フェニルであるか、又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ及びシアノから選択される１個若しくは２個の置換基により置換されているフェニルであり；そして
Ｒ4が、水素である、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４９】
更に別の実施態様において本発明は、
Ｒ1及びＲ2が、メチルであり；
Ｒ3が、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ及びシアノから選択される１個又は２個の置換基により置換されているフェニルであり；そして
Ｒ4が、水素である、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５０】
更に別の実施態様において本発明は、
Ｒ1及びＲ2が、メチルであり；
Ｒ3が、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、シアノフェニル、トリフルオロメチルフェニル、フルオロ−メチルフェニル、クロロ−フルオロフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル又はトリフルオロメトキシフェニルであり；そして
Ｒ4が、水素である、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５１】
更に別の実施態様において本発明は、
Ｒ1及びＲ2が、メチルであり；
Ｒ3が、非置換ヘテロアリールであるか、又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ11ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキルアミノ、ベンジルアミノ及びシアノよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されているヘテロアリールであり；そして
Ｒ4が、水素である、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５２】
更に別の実施態様において本発明は、
Ｒ1及びＲ2が、メチルであり；
Ｒ3が、非置換ピリミジニル、非置換ピラジニル又は非置換ピリジニルであり；そして
Ｒ4が、水素である、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５３】
更に別の実施態様において本発明は、
Ｒ1及びＲ2が、メチルであり；
Ｒ3が、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル及びインドリルから選択されるヘテロアリール（ここで、このヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ11ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキルアミノ及びベンジルアミノから選択される１個又は２個の置換基により置換されている）であり；そして
Ｒ4が、水素である、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５４】
更に別の実施態様において本発明は、
Ｒ1及びＲ2が、メチルであり；
Ｒ3が、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ及びＣ3−Ｃ12シクロアルキルから選択される１個若しくは２個の置換基により置換されているピリミジニル；又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ11ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ及びＣ3−Ｃ12シクロアルキルアミノから選択される１個の置換基により置換されているピラジニル；又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ11ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ及びベンジルアミノから選択される１個若しくは２個の置換基により置換されているピリジニル；又はメチル−１Ｈ−インドリルであり；そして
Ｒ4が、水素である、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５５】
更に別の実施態様において本発明は、
Ｒ1及びＲ2が、メチルであり；
Ｒ3が、メチルピリミジニル、エチルピリミジニル、ジメチルピリミジニル、トリフルオロメチルピリミジニル、メトキシピリミジニル、メトキシエトキシピリミジニル、フルオロピリミジニル、クロロピリミジニル、ブロモピリミジニル、メチルスルファニルピリミジニル、シクロプロピルピリミジニル、メチルピラジニル、シクロプロピルピラジニル、メトキシピラジニル、クロロピラジニル、メチルアミノピラジニル、ジメチルアミノピラジニル、シクロプロピルピラジニル、メチルピリジニル、ブチルピリジニル、フルオロピリジニル、クロロピリジニル、ブロモピリジニル、ヨードピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、（トリフルオロメチル）メチルピリジニル、シクロプロピルピリジニル、メトキシピリジニル、メトキシエトキシピラジニル、メチルアミノピリジニル、エチルアミノピリジニル、ジメチルアミノピリジニル、ピロリジニルピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニルピリジニル、（メトキシエチル）メチルアミノピリジニル、メトキシエチルアミノピリジニル、ベンジルアミノピリジニル又はメチル−１Ｈ−インドリルであり；そして
Ｒ4が、水素である、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物の例は、以下を含む：
４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン、
４−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン塩酸塩、
４−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン、
４−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン、
４−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ベンゾニトリル、
３−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ベンゾニトリル、
２−メチル−４−［２−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン、
２−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリミジン、
４−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン、
４−［２−シクロプロピル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン、
４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン、４−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン、
４−［１−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン、
４−［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン、
２−メチル−４−（２−メチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン、
４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン、
２−メチル−４−［２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン、
４，６−ジメチル−２−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリミジン、
４−メチル−２−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリミジン、
２−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−４−トリフルオロメチル−ピリミジン、
４−メトキシ−２−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリミジン、
５−エチル−２−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリミジン、
５−フルオロ−２−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリミジン、
２−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピラジン、
２−メチル−５−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピラジン、
２−メチル−６−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピラジン、
２−シクロプロピル−６−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピラジン、
２−クロロ−６−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピラジン、
２−メトキシ−６−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピラジン、
２−クロロ−４−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリミジン、
４−クロロ−２−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリミジン、
４−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−２−メチルスルファニル−ピリミジン、
４−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−２−トリフルオロメチル−ピリミジン、
２−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン、
６−フルオロ−２−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン、
２−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−６−メチルピリジン、
２−［２−イソプロピル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−６−メチルピリジン、
２−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン、
２−シクロプロピル−６−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン、
２−ブチル−６−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン、
２−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−６−トリフルオロメチル−ピリジン、
２−［２−イソプロピル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−６−トリフルオロメチル−ピリジン、
２−メトキシ−６−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン、
２−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−５−メチル−ピリジン、
２−［２−イソプロピル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−５−メチル−ピリジン、
５−クロロ−２−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン、
５−ブロモ−２−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン、
４−ヨード−２−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン、
２−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−４−メチル−ピリジン、
２−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−４−トリフルオロメチル−ピリジン、
２−メトキシ−４−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン、
２−クロロ−５−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン、
２−ブロモ−５−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン、
５−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−２−メチル−ピリジン、
２−シクロプロピル−５−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン、
２−ブチル−５−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン、
３−フルオロ−５−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン、
３−クロロ−５−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン、
ジメチル−｛５−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミン、
ジメチル−｛６−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミン、
ジメチル−｛６−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピラジン−２−イル｝−アミン、
エチル−｛５−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミン、
メチル−｛６−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミン、
メチル−｛６−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピラジン−２−イル｝−アミン、
シクロプロピル−｛６−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピラジン−２−イル｝−アミン、
１−｛５−［２−メチル−４−２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−ピロリジン、
１−｛６−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン、
１−｛３−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−５−イル｝−ピペリジン、
４−｛６−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−モルホリン、
４−｛６−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピラジン−２−イル｝−モルホリン、
４−｛６−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−チオモルホリン、
（２−メトキシ−エチル）−メチル−｛６−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミン、
（２−メトキシ−エチル）−｛６−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミン、
４−シクロプロピル−２−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン、
５−シクロプロピル−２−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン、
４−フルオロ−６−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリミジン、
５−ブロモ−２−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリミジン、
５−メチル−２−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリミジン、
２−シクロプロピル−４−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリミジン、
４−シクロプロピル−２−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリミジン、
２−（２−メトキシ−エトキシ）−６−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピラジン、
２−（２−メトキシ−エトキシ）−６−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン、
２−メチル−４−［２−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン、
１−メチル−５−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−１Ｈ−インドール、
ベンジル−｛５−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミン、
４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン及び３−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−３Ｈ−イミダソール−４−カルバルデヒド。
【００５７】
１つの実施態様において本発明は、以下：
４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン、
４−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン塩酸塩、
４−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン、
４−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン、
４−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ベンゾニトリル、
３−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ベンゾニトリル、
２−メチル−４−［２−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン、２−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリミジン、
２−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−４−トリフルオロメチル−ピリミジン、
４−メトキシ−２−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリミジン、
２−シクロプロピル−６−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピラジン、
４−クロロ−２−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリミジン、
２−シクロプロピル−６−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン、
２−メトキシ−６−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン、
ジメチル−｛６−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミン、
１−メチル−５−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−１Ｈ−インドール、
４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン及び
３−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−３Ｈ−イミダソール−４−カルバルデヒドから選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５８】
本発明はまた、式（Ｉ）：
【００５９】
【化１１】
0004404896.tif 000004
【００６０】
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ12シクロアルキルであり；
Ｒ3は、非置換アリール；又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ11ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキルアミノ、ベンジルアミノ及びシアノから選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されているアリール；非置換ヘテロアリール；又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ11ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキルアミノ、ベンジルアミノ及びシアノよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の置換基により置換されているヘテロアリールであり；そして
Ｒ4は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｈ又はＣＨ2Ｒ5（ここで、Ｒ5は、水素、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ12シクロアルキルである）である］で示される化合物の製造方法であって、
（ａ）式（II）：
【００６１】
【化１２】
0004404896.tif 000005
【００６２】
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は、上記と同義である］で示される化合物を、式（III）：
Ｒ3−Ｚ                        （III）
［式中、Ｒ3は、上記と同義であり、そしてＺは、ハロゲン又はＢ（ＯＨ）2である］で示される化合物と反応させること；又は
（ｂ）式（IV）：
【００６３】
【化１３】
0004404896.tif 000006
【００６４】
［式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義である］で示される化合物を、式（Ｖ）：
【００６５】
【化１４】
0004404896.tif 000007
【００６６】
［式中、Ｒ1は、上記と同義であり、そしてＸは、ハロゲンである］で示される化合物と反応させること；又は
（ｃ）式（VI）：
【００６７】
【化１５】
0004404896.tif 000008
【００６８】
［式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義であり、そしてｈａｌは、ハロゲンである］で示される化合物を、式（VII）：
【００６９】
【化１６】
0004404896.tif 000009
【００７０】
［式中、Ｒ1は、上記と同義であり、そしてＹは、トリメチルシリル又は水素である］で示される化合物と反応させること
を特徴とする方法を提供する。
【００７１】
（ａ）に記載される反応は、標準法により、例えば、芳香族ボロン酸及び銅触媒をジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような溶媒中で使用する、式（II）の化合物のアリール化により［例えば、Colmannら、Org. Lett. 2:1233 (2000)を参照のこと］、あるいは式（II）の化合物及びＺがハロゲンである式（III）の化合物を、炭酸カリウム又は炭酸セシウムのような塩基と一緒に、ジメチルホルムアミドのような溶媒中で又はブーフヴァルト（Buchwald）条件によるＰｄ触媒で［例えば、実施例８；Buchwaldら、Tetrahedron Lett. 40:2657 (1999)を参照のこと］加熱することにより、実施することができる。（ｂ）に記載される反応は、式（IV）の化合物及び式（Ｖ）の化合物の、例えば、ＣｕＩ、（Ｐｈ3Ｐ）2ＰｄＣｌ2、Ｅｔ3Ｎの存在下でのテトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドのような溶媒中での薗頭（Sonogashira）カップリングにより実施することができる［Sonogashiraら、Synthesis 777 (1977)］。１つの実施態様において、式（Ｖ）の化合物中のＸの意味は、臭素又はヨウ素である。上の（ｃ）に記載される反応は、例えば、ＣｕＩ、（Ｐｈ3Ｐ）2ＰｄＣｌ2、Ｅｔ3Ｎ、ｎ−Ｂｕ4Ｆの存在下で、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドのような溶媒中で実施することができる。
【００７２】
塩の形は、当業者には既知の標準法により製造される。
【００７３】
式（II）、（IV）、（VI）及び（VII）の化合物は、新規であり、また本発明の１つの実施態様である。
【００７４】
式（III）及び（Ｖ）の化合物は、市販されているか、又はこれらの調製法は当業者には既知である。
【００７５】
式（II）の化合物は、式（VIII）：
【００７６】
【化１７】
0004404896.tif 000010
【００７７】
［式中、Ｒ2及びＲ4は、上記と同義であり、そしてｈａｌは、ハロゲンである］で示される化合物を、上記の式（VII）の化合物と反応させることにより調製することができる。
【００７８】
式（VIII）の化合物は、例えば、CliffとPyne［Synthesis 681-682 (1994)］に記載されるように調製することができる。
【００７９】
式（IV）の化合物は、式（IX）：
【００８０】
【化１８】
0004404896.tif 000011
【００８１】
［式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義である］で示される化合物を、（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチルと、Ohira［Synth. Comm. 19:561-564 (1989)］に記載されるように反応させることにより調製することができる。
【００８２】
式（VI）の化合物は、上記の式（VIII）の化合物を、式（Ｘ）：
Ｒ3−Ｂ（ＯＨ）2                    （Ｘ）
［式中、Ｒ3は、上記と同義である］で示される化合物と反応させることにより調製することができる。
【００８３】
この反応は、芳香族ボロン酸（式（Ｘ）の化合物）及び銅触媒を、酸素雰囲気下、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような溶媒中で用いる、式（VIII）の化合物のアリール化により行うことができる［例えば、Colmannら、Org. Lett. 2:1233 (2000)を参照のこと］。
【００８４】
式（VII）の化合物は、上記の式（Ｖ）の化合物を式（XI）：
【００８５】
【化１９】
0004404896.tif 000012
【００８６】
で示される化合物と反応させることにより調製することができる。
【００８７】
この反応は、例えば、ＣｕＩ、（Ｐｈ3Ｐ）2ＰｄＣｌ2、Ｅｔ3Ｎの存在下でのテトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドのような溶媒中での薗頭カップリングにより行うことができる［Sonogashiraら、Synthesis 777 (1977)］。
【００８８】
式（IX）の化合物は、式（XII）：
【００８９】
【化２０】
0004404896.tif 000013
【００９０】
で示される化合物を当業者には既知の方法により酸化することによって調製することができる。
【００９１】
式（XII）の化合物は、式（XIII）：
【００９２】
【化２１】
0004404896.tif 000014
【００９３】
で示される化合物を当業者には既知の方法により脱保護することによって調製することができる。
【００９４】
式（XIII）の化合物は、式（XIV）：
【００９５】
【化２２】
0004404896.tif 000015
【００９６】
で示される化合物を、式（XVa）：
【００９７】
【化２３】
0004404896.tif 000016
【００９８】
で示されるアルキル化剤で当業者には既知の方法によりアルキル化することによって調製することができる。
【００９９】
式（XVa）の出発化合物は、市販されている。
【０１００】
式（XIV）の化合物は、式（XV）：
【０１０１】
【化２４】
0004404896.tif 000017
【０１０２】
で示される化合物を、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルで当業者には既知の方法により処理することによって調製することができる。
【０１０３】
式（XV）の化合物は、式（XVI）：
【０１０４】
【化２５】
0004404896.tif 000018
【０１０５】
で示される化合物を、還元剤で当業者には既知の方法により処理することによって調製することができる。
【０１０６】
式（XVI）の化合物は、式（XVII）：
【０１０７】
【化２６】
0004404896.tif 000019
【０１０８】
で示される化合物を、当業者には既知の方法により加水分解することによって調製することができる。
【０１０９】
式（XVII）の化合物は、式（XVIII）：
【０１１０】
【化２７】
0004404896.tif 000020
【０１１１】
で示される化合物を、例えば、オルトギ酸トリエチル、ニトロ酢酸エチル、氷酢酸及び鉄粉で当業者には既知の方法により処理することによって調製することができる。
【０１１２】
式（XVIII）の化合物は、市販されている。
【０１１３】
一般式（Ｉ*）の化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩は、２つの一般法により製造することができ、そしてこの製造法は、Ｒ1がメチルであり、そしてＲ2がメチルである化合物について以下に略述されるが、この製造法は、式（Ｉ*）の全ての化合物に当てはめられる。
【０１１４】
【化２８】
0004404896.tif 000021
0004404896.tif 000022
【０１１５】
本発明はまた、Ｒ1がメチルであり、そしてＲ2がメチルである（Ｒ3及びＲ1は、スキーム２では、それぞれＡｒ及びＡｒ’と称される）、式（Ｉ*）の化合物についての上に略述された一般法による、一般式（Ｉ*）の化合物の製造方法に関する。
【０１１６】
更に本発明はまた、急性及び／又は慢性神経障害、特に不安及び慢性又は急性疼痛のような、ｍＧｌｕＲ５受容体介在性疾患の治療及び予防用の、１つ以上の本発明の化合物及び薬剤学的に許容しうる賦形剤を含む医薬に関する。
【０１１７】
本発明はまた、上に略述されるｍＧｌｕＲ５受容体介在性疾患の治療及び予防用の医薬の製造のための、本発明の化合物並びにその薬剤学的に許容しうる塩の使用に関する。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容しうる塩は、それ自体既知の方法により、かつ塩に変換すべき化合物の性質を考慮に入れて容易に製造することができる。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、又はクエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機又は有機酸は、式（Ｉ）の塩基性化合物の薬剤学的に許容しうる塩の形成に適している。アルカリ金属又はアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、塩基性アミン又は塩基性アミノ酸を含む化合物は、酸性化合物の薬剤学的に許容しうる塩の形成に適している。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬剤学的に許容しうる塩（以降：薬剤化合物（Pharmaceutical Compounds））は、既に上述されたように、代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニストであり、そして急性及び／又は慢性神経障害、認識障害及び記憶欠乏、更には急性及び慢性疼痛のような、ｍＧｌｕＲ５受容体介在性疾患の治療又は予防のために使用することができる。治療可能な神経障害は、例えば、てんかん、統合失調症、不安、急性、外傷性又は慢性の神経系の変性過程（アルツハイマー病、老年性認知症、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、多発性硬化症、ＡＩＤＳに起因する認知症など）、目の外傷、網膜症、特発性パーキンソン病又は医薬に起因するパーキンソン病、並びに例えば、筋痙攣、痙攣、片頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、精神病、アヘン中毒、不安、嘔吐、ジスキネジア及び鬱病のような、グルタミン酸欠乏作用に至る症状である。他の治療可能な適応症は、バイパス手術又は移植に起因する脳機能の制限、脳への血液供給減少、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠に起因する低酸素、心停止及び低血糖である。
【０１２０】
薬剤化合物は、鎮痛剤として特に有用である。治療可能な種類の疼痛は、関節炎及びリウマチ様疾患のような炎症性疼痛、脈管炎、三叉神経痛又は疱疹性神経痛のような神経病性疼痛、糖尿病性神経病性疼痛、カウザルギー、痛覚過敏、重症慢性疼痛、術後疼痛並びに癌、狭心症、腎疝痛又は肝疝痛、月経、片頭痛及び痛風のような種々の症状に伴う疼痛を含む。
【０１２１】
薬剤化合物の薬理学的活性は、以下の方法を用いて試験した：
【０１２２】
結合実験には、ヒトｍＧｌｕ５ａ受容体をコードするｃＤＮＡを、SchlaegerとChristensen［Cyto-technology 15:1-13 (1998)］に報告された手順を用いて、ＥＢＮＡ細胞中に一過的にトランスフェクトした。細胞膜ホモジェネートを、アッセイの日まで−８０℃で貯蔵し、そこで解凍して、１５mMトリス−ＨＣｌ、１２０mM  ＮａＣｌ、１００mM  ＫＣｌ、２５mM  ＣａＣｌ2、２５mM  ＭｇＣｌ2結合緩衝液（ｐＨ７．４）中で再懸濁及びポリトロン処理して２０μgタンパク質／ウェルの最終アッセイ濃度とした。
【０１２３】
飽和等温線は、４℃で１時間のこれらの膜（総容量２００μlとして）への、１２種の［3Ｈ］ＭＰＥＰ濃度（０．０４〜１００nM）の添加により求めた。競合実験は、固定濃度の［3Ｈ］ＭＰＥＰ（２nM）で実施して、１１種の濃度（０．３〜１０，０００nM）を用いて試験化合物のＩＣ50値を評価した。インキュベーションは、４℃で１時間実施した。
【０１２４】
インキュベーションが終わると、フィルターメート（Filtermate）９６ハーベスター（パッカード・バイオサイエンス（Packard BioScience））により膜をユニフィルター（洗浄緩衝液中の０．１％  ＰＥＩ中で１時間プレインキュベートしたＧＦ／Ｃフィルターの結合している９６ウェルの白色マイクロプレート、パッカード・バイオサイエンス、メリデン、コネチカット州）上に濾過して、冷５０mMトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液で３回洗浄した。非特異結合は、１０μM  ＭＰＥＰの存在下で測定した。フィルター上の放射活性は、マイクロシント４０（microscint 40）（キャンベラ・パッカード社（Canberra Packard S.A.）、チューリッヒ、スイス）４５μlの添加及び２０分間の振盪後、クエンチング補正したパッカード・トップ−カウント（Packard Top-count）マイクロプレートシンチレーションカウンターで計数（３分）した。
【０１２５】
機能アッセイには、Porterら［Br. J. Pharmacol. 128:13-20 (1999)］により以前に報告されたように、ＨＥＫ−２９３細胞中の組換えヒトｍＧｌｕ５ａ受容体で［Ｃａ2+］ｉ測定を実施した。細胞は、フルオ４−ＡＭ（Fluo 4-AM）（フルカ（FLUKA）から入手可能、最終濃度０．２μM）を用いて染色装填した。［Ｃａ2+］ｉ測定は、蛍光測定イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、モレキュラー・デバイシーズ・コーポレーション（Molecular Devices Corporation）、ラ・ホーヤ、カリフォルニア州、米国）を用いて実施した。アンタゴニスト評価は、試験化合物と一緒に５分のプレインキュベーションと、これに続くアゴニストの最大下量の添加により実施した。
【０１２６】
阻害（アンタゴニスト）曲線は、４パラメーターのロジスティック式に当てはめて、反復非線形曲線フィッティングソフトウェア（エクセル・フィット（Xcel fit））を用いてＩＣ50及びヒル（Hill）係数を得た。
【０１２７】
結合実験では、試験化合物のＫi値が得られる。このＫi値は、下記式：
【０１２８】
【化２９】
0004404896.tif 000023
【０１２９】
［式中、ＩＣ50値は、競合放射性リガンド（［3Ｈ］ＭＰＥＰ）の５０％阻害を引き起こす試験化合物の濃度である］により定義される。Ｌは、結合実験に使用した放射性リガンドの濃度であり、そして放射性リガンドのＫd値は、調製した膜の各バッチについて実験で求める。
【０１３０】
薬剤化合物は、ｍＧｌｕＲ５ａ受容体アンタゴニストである。上述のアッセイにおいて測定した薬剤化合物の活性は、Ｋi＜１５０nMの範囲にある。
【０１３１】
【表１】
0004404896.tif 000024
【０１３２】
具体的に不安緩解薬としての活性は、標準法により、例えば、ヴォーゲル（Vogel）の水飲みコンフリクト試験［例えば、Millanの総説、Progress in Neurobiology 70:83-244 (2003)を参照のこと］に記載されたように証明することができる：
【０１３３】
ヴォーゲルの水飲みコンフリクト試験は、不安緩解薬のスクリーニング方法として広く利用されている手順である。この手順では、電気ショックにより水飲みが抑制される条件下で、渇状態のラットの水飲みが測定される。我々のバージョンの試験では、ラットを３連続日の間に２３時間水分制限する。最初の水分制限の１日後、ラットには自分のケージで１時間自由に水を飲ませる。２日目、ラットにオペラント箱内の水飲み口から１５分間なめさせ、そして次にラットに自分のケージで１時間自由に水を飲ませる。試験３日目、ラットに再度水飲み口から１０分間なめさせるが、今度はラットがなめるたび（飲み口の前の赤外線ビームの中断として計数される）に０．５秒間０．５mAの電気刺激を与える。電気刺激は、ラットが水飲みに費やす時間を抑制し、そして薬剤化合物での処置は、通常の水飲み時間を部分的又は完全に回復させる。
【０１３４】
薬剤化合物は、例えば、製剤の形で医薬として使用することができる。この製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、又は注射液の剤形で非経口的に行うことができる。
【０１３５】
薬剤化合物は、製剤の製造のために薬剤学的に不活性な無機又は有機担体と一緒に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適した担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである；しかし活性物質の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合には通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖などである。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などのような補助剤は、式（Ｉ）の化合物の水溶性塩の水性注射液に使用することができるが、概して必要でない。坐剤に適した担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【０１３６】
更に、この製剤は、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。これらはまた、更に他の治療上有用な物質を含むことができる。
【０１３７】
前述のように、薬剤化合物及び治療上不活性な賦形剤を含む医薬もまた、本発明の目的であり、そして１つ以上の薬剤化合物及び必要に応じて１つ以上の他の治療上有用な物質を、１つ以上の治療上不活性な担体と一緒に製剤の投与剤形にすることを特徴とする、このような医薬の製造方法も同様である。
【０１３８】
用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然それぞれの具体的な症例における個々の要求に合わせられる。一般に、経口又は非経口投与のための有効用量は、０．０１〜２０mg/kg/日の間であり、前述の全ての適応症に対して０．１〜１０mg/kg/日の用量が好ましい。よって体重７０kgの成人のための１日用量は、１日当たり０．７〜１４００mgの間、好ましくは１日当たり７〜７００mgの間である。
【０１３９】
以下の実施例は、本発明を更に明瞭にするために提供される：
【０１４０】
出発化合物の調製
実施例II−１：  ２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン（II−１）
方法Ａ１：
工程１：  ２−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド及び２−メチル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
無水ＤＭＦ  １２５mL中の２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（５．０ｇ、４５mmol）の溶液を、無水ＤＭＦ中の水素化ナトリウム（１．９８ｇ、４５mmol）の懸濁液に０℃で滴下により加えた。この反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。無水ＴＨＦ  ５０mL中の塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（７．９７ｇ、４５mmol）の溶液を０℃で滴下により加えた。この反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。水（１００mL）を注意深く加え、溶媒を留去した。残渣を水１５０mLにとり、酢酸エチル（各１５０mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去した。この粗生成物（２つの異性体の混合物、１２．５ｇ）は、更に精製することなく次の工程に使用した、ＭＳ：m/e＝２４１．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４１】
工程２：  ４−エチニル−２−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール及び５−エチニル−２−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステル（１０．４ｇ、５４mmol）をメタノール１５０mLに溶解した。炭酸カリウム（１２．６ｇ、９０mmol）を加えた。メタノール１５０mL中の粗２−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド及び２−メチル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（４５mmol）の溶液をＲＴで滴下により加えた。この反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を留去した。残渣を水１５０mLにとり、酢酸エチル（各１５０mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去した。この粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル、１：１）により精製して、目的の化合物を２つの異性体の混合物（８．３６ｇ、７８％）として得た、ＭＳ：m/e＝２３７．０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４２】
工程３：  ２−メチル−４−［２−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン及び２−メチル−４−［２−メチル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
４−ブロモ−２−メチル−ピリジン（１．９２ｇ、１１．２mmol）を無水ＴＨＦ  ５０mLに溶解して、トリエチルアミン（３．９mL、３０mmol）を加えた。この混合物を真空にして、アルゴンを数回充填して戻すことにより、溶液から酸素を除去した。トリフェニルホスフィン（７３mg、０．２８mmol）及び塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（３２７mg、０．４７mmol）を加え、この反応混合物をＲＴで２０分間撹拌した。ヨウ化銅（Ｉ）（５３mg、０．２８mmol）及び４−エチニル−２−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾールと５−エチニル−２−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾールとの混合物（２．２ｇ、９．３mmol）を加えた。次にこの反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を留去した。残渣を水５０mLにとり、酢酸エチル（各７０mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去した。この粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、８０：２０→０：１００勾配）により精製して、目的の化合物を２つの異性体の混合物（２．８６ｇ、９４％）として得た、ＭＳ：m/e＝３２７．２（Ｍ+）。
【０１４３】
工程４：  ２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
２−メチル−４−［２−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン及び２−メチル−４−［２−メチル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン（２．８５ｇ、８．７mmol）を、ＨＣｌで飽和したＥｔＯＨ  ５０mLに溶解した。この反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を留去した。残渣を水５０mLにとり、水酸化ナトリウムの添加によりｐＨ７に調整した。水相を酢酸エチル（各７０mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去した。この粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール、１００：５→８５：１５勾配）により精製して、目的の化合物をオフホワイト色の泡状物（１．１９ｇ、６９％）として得た、ＭＳ：m/e＝１９８．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４４】
方法Ａ２：
工程１：  ４−ヨード−２−メチル−ピリジン
４−クロロピコリン（１０ｇ、７８mmol）、ヨウ化ナトリウム（１７．８ｇ、１１８mmol）及びヨウ化水素酸（５７％、２６mL、１９６mmol）を密閉ガラス管中で１４０℃で７日間加熱した。この反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、水酸化ナトリウムの添加により中和した。この混合物をジクロロメタン（各３００mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去した。目的の生成物をオフホワイト色の固体（１４．７ｇ、８５％）として得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１４５】
工程２：  ２−メチル−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン
４−ヨード−２−メチル−ピリジン（９．５ｇ、４１．８mmol）を無水ＴＨＦ  １５０mL及びトリエチルアミン１８mLに溶解した。この混合物を真空にして、アルゴンを数回充填して戻すことにより、溶液から酸素を除去した。トリフェニルホスフィン（３４１mg、１．２５mmol）及び塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１．４７ｇ、２．０９mmol）を加え、この反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。ヨウ化銅（Ｉ）（２４８mg、１．３mmol）及びトリメチルシリルアセチレン（６．３９ｇ、６．５０mmol）を加えた。この反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を留去した。残渣を水５００mLにとり、酢酸エチル（各５００mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去した。この粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル勾配、１００：０→０：１００）により精製した。目的の生成物は、明褐色の液体（８．１８ｇ、９９％）として得た。
【０１４６】
工程３：  ２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
溶液１：  ２−メチル−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン（１２ｇ、７４mmol）及び５−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１３．２４ｇ、６４mmol、合成法：CliffとPyne, Synthesis 681-682 (1994)）を無水ＴＨＦ  ７５mL及び無水ＤＭＦ  ２０mLに溶解した。この混合物を真空にして、アルゴンを数回充填して戻すことにより、溶液から酸素を除去した。
溶液２：  トリフェニルホスフィン（２２３mg、０．８５mmol）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１．７９ｇ、２．５５mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（８１mg、０．４３mmol）及びトリエチルアミン（８．８７mL、６４mmol）を無水ＴＨＦ  ７５mLに溶解した。この混合物も真空にして、アルゴンを数回充填して戻すことにより、溶液から酸素を除去した。
溶液２を４０℃に加熱して、溶液１を滴下により加えた。この反応混合物を６０℃に加熱して、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、５５mL、５５mmol）を４５分間で滴下により加えた。次にこの反応液をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を留去した。残渣を水２００mLにとり、酢酸エチル（各２００mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去した。この粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール、９５：５）により精製して、塩化メチレンと酢酸エチルとの混合物から再結晶した。目的の生成物を明褐色の固体（７．４４ｇ、５９％）として得た。
【０１４７】
４−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−２−メチル−ピリジン（II−２）［ＭＳ：m/e＝２２６．４（Ｍ＋Ｈ+）］は、２−メチル−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン及び５−ヨード−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾールから、実施例II−１、方法Ａ２、工程３に記載された方法と同様に調製した。
【０１４８】
実施例III−１：  ２−クロロ−５−メチル−ピラジン（III−１）
２−ヒドロキシ−５−メチルピラジン（０．９８４ｇ、８．９４mmol）をオキシ塩化リン１５mL中で１．５時間還流した。この反応混合物をゆっくり氷中に注ぎ入れ、炭酸ナトリウムの添加によりｐＨ６に調整した。この混合物を酢酸エチル（各５０mL）で６回抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去した。この粗生成物は、更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１４９】
実施例III−２：  ４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ピリミジン（III−２）
この化合物は、Inoueら, J. Org. Chem. 26:4504 (1961)により調製した。
【０１５０】
実施例III−３：  ２−ブロモ−６−フルオロ−ピリジン（III−３）
この化合物は、WO 92/11,241により調製した。
【０１５１】
実施例IV−１：  ４−エチニル−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（IV−１）
工程１：  １−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
４−フルオロアニリン（２０．０ｇ、１７５mmol）をＲＴでオルトギ酸トリエチル（３５．４ｇ、２３３mmol）、ニトロ酢酸エチル（２８．５ｇ、２１０mmol）及び氷酢酸４mLと混合した。この反応混合物をメカニカル撹拌しながら２時間還流した。更にオルトギ酸トリエチル（２００mL）及び氷酢酸（２００mL）を加えた。この反応混合物の還流を維持しながら、鉄粉（１００ｇ、１．７９mol）を３回に分けて８時間で加えた。酢酸エチル（７００mL）を加え、更に２時間還流を続けた。この反応混合物をダイカライト・スピード・プラス（dicalite speed plus）パッドにより濾過して、酢酸エチル５００mLで洗浄した。溶媒を留去して、この粗生成物は、更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１５２】
工程２：  １−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
粗１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１７５mmol）をジオキサン４５０mL及び２Ｎ水酸化ナトリウム溶液４５０mLに溶解した。この反応混合物を２時間還流した。木炭（１ｇ、ノーリット（Norit）ＳＡ  II）を加え、更に２０分間還流を続けた。この混合物を熱濾過して、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液５０mLで洗浄した。濾液を２Ｎ  ＨＣｌ  ５５０mLで処理して、ＲＴで一晩撹拌した。この固体物質を濾別して、５０℃及び１５mbarで乾燥した。目的の化合物をオフホワイト色の固体（２８ｇ、７８％）として得た、ＭＳ：m/e＝２０５．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１５３】
工程３：  ［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１８ｇ、８７mmol）を無水ＴＨＦ  ９０mLに溶解した。ボランテトラヒドロフラン錯体（１７４mL、ＴＨＦ中１Ｍ、１７４mmol）を滴下により加えた。この反応液を２時間還流して、ＲＴで一晩撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却して、メタノール１００mLを滴下により加えた。溶媒を留去した。残渣を２Ｎ  ＨＣｌ  １００mLにとり、２時間還流した。この反応混合物を次に０℃に冷却して、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液１２０mLを滴下により加えた。この固体物質を濾別して、５０℃及び１５mbarで乾燥した。目的の化合物を白色の固体（１３ｇ、７８％）として得た、ＭＳ：m/e＝１９３．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５４】
工程４：  ４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール
［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール（１３ｇ、６７．５mmol）をＤＭＦ  ６５mLに溶解した。イミダゾール（１１ｇ、１６２mmol）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１２．２ｇ、８１mmol）を加えた。この反応混合物を４５℃で一晩撹拌して、水５００mL中に注ぎ入れた。水相を酢酸エチル（各２００mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去した。この粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール、９８：２）により精製して、目的の化合物を明褐色の油状物（２０ｇ、９６％）として得た、ＭＳ：m/e＝２９１．２（Ｍ−ＣＨ3）、m/e＝２４９．１（Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチル）。
【０１５５】
工程５：  ４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１８．２ｇ、５９．２mmol）を無水ＴＨＦ  ６００mLに溶解して、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（５５．５mL、ヘキサン中１．６Ｍ、８８．８mmol）を滴下により加えた。この反応混合物を−２５℃まで温め、−２５℃で１０分間保持し、次に再度−７８℃まで冷却した。ヨードメタン（７．４mL、１１．９mmol）を滴下により加えた。この反応混合物をＲＴまでゆっくり温め、ＲＴで一晩撹拌した。溶媒を留去した。残渣を水３００mLにとり、酢酸エチル（各２００mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去した。この粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル、５０：５０→２０：８０勾配）により精製して、目的の化合物を橙色の油状物（１４．７ｇ、７７％）として得た、ＭＳ：m/e＝３２１．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１５６】
工程６：  ［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１４．７ｇ、４５．７mmol）をＴＨＦ  ２００mLに溶解した。フッ化テトラブチルアンモニウム（９１mL、ＴＨＦ中１Ｍ、９１mmol）を加えて、この反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を留去した。残渣を水２００mLにとり、酢酸エチル（各２００mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去した。この粗生成物を酢酸エチル１５０mLに懸濁し、濾過して乾燥した。目的の化合物を白色の固体（７．１６ｇ、７６％）として得た、ＭＳ：m/e＝２０７．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１５７】
工程７：  １−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール（７．１６ｇ、３４．７mmol）を塩化メチレン２．３mLに溶解した。酸化マンガン（IV）（２６．８ｇ、２７８mmol）を加え、この反応混合物をＲＴで３日間撹拌した。この懸濁液をダイカライト・スピード・プラスパッドにより濾過して、塩化メチレン１Ｌで洗浄した。溶媒を留去して、目的の化合物を白色の固体（５．８７ｇ、８３％）として得た、ＭＳ：m/e＝２０５．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１５８】
工程８：  ４−エチニル−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステル（６．５１ｇ、３３．９mmol）をメタノール１００mLに溶解した。炭酸カリウム（７．８１ｇ、５６．５mmol）を加えた。メタノール１００mL中の１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（５．７７ｇ、４５mmol）の溶液をＲＴで滴下により加えた。この反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を留去した。残渣を水１５０mLにとり、酢酸エチル（各１５０mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去した。この粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、１００：０→０：１００勾配）により精製して、目的の化合物を白色の固体（３．８１ｇ、６７％）として得た、ＭＳ：m/e＝２００．１（Ｍ+）。
【０１５９】
１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−エチニル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（IV−２）［ＭＳ：m/e＝２５２．１（Ｍ+）］は、３，４−ジクロロアニリンから、実施例VI−１の方法により調製した。
【０１６０】
実施例Ｖ−１：  ２−シクロプロピル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（Ｖ−１）
工程１：  ２−シクロプロピル−４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール
２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール（２５００mg、２３．１２mmol）を２Ｎ  ＮａＯＨ  ４６mlに懸濁した。ジクロロメタン４５ml中のヨウ素（１１．７４ｇ、４６．２３mmol）の溶液をこの懸濁液に１５分以内に滴下により加えた。この二層混合物をＲＴで一晩激しく撹拌した。水層を分離し、酢酸で中和して、溶液が無色のままになるまで飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液を加えた。この懸濁液を１０分間撹拌し、濾過して、この固体を５０℃で減圧（＜１０mbar）下で一晩乾燥した。目的の化合物を明褐色の固体（３．５１ｇ、４２％）として得た。
【０１６１】
工程２：  ２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール
Ｎａ2ＳＯ3（１０．４２ｇ、８２．６５mmol）を水４０ml及びエタノール２０mlに懸濁した。２−シクロプロピル−４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール（３５００mg、９．７２mmol）を加え、この混合物を１６時間還流しながら撹拌した。この反応混合物を２０mlまで濃縮し、次いで濾過した。この固体を５０℃で減圧（＜１０mbar）下で５時間乾燥することにより、明褐色の固体（１．５０ｇ、６６％）を得た、ＭＳ：m/e＝２３５．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１６２】
工程３：  ２−シクロプロピル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール
２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（５００mg、２．１４mmol）をＴＨＦ  ２０mlに溶解した。４−フルオロベンゼンボロン酸（６１３mg、４．３８mmol）及び［Ｃｕ（ＯＨ）ＴＭＥＤＡ］2Ｃｌ2（３４７mg、０．７５mmol）を加えた。この反応混合物に６０分間酸素をバブリングして、酸素雰囲気下ＲＴで一晩撹拌を続けた。この反応混合物をダイカライト・スピード・プラスパッドにより濾過して、酢酸エチル３０mLで洗浄した。乾燥後、この粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、９０：１０→５０：５０勾配）により精製することによって、目的の化合物を白色の固体（３２０mg、４６％）として得た、ＭＳ：m/e＝３２９．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１６３】
式（Ｉ）の化合物の調製
実施例１：  ４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン（１）
方法Ａ：
２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン（II−１）（２００mg、１．０１mmol）をジクロロメタン１０mLに溶解した。粉末モレキュラーシーブ（３Å、２００mg）、４−フルオロ−ベンゼンボロン酸（２８４mg、２．０２mmol）及び［Ｃｕ（ＯＨ）ＴＭＥＤＡ］2Ｃｌ2（４７mg、０．１０mmol）を加えた。この反応混合物に５分間酸素をバブリングして、ＲＴで一晩撹拌を続けた。この反応混合物をダイカライト・スピード・プラスパッドにより濾過して、ジクロロメタン５０mLで洗浄した。濾液を水５０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去した。この粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００：０→８５：１５勾配）により精製して、２つの位置異性体の混合物を単離した。目的の化合物は、ジエチルエーテルからの再結晶により、白色の固体（１５１mg、５１％）として得た、ｍｐ＝１５１℃、ＭＳ：m/e＝２９２．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１６４】
方法Ｂ：
４−ヨード−２−メチル−ピリジン（６５６mg、３．０mmol）を無水ＴＨＦ  １０mL及びピペリジン１０mLに溶解した。この混合物を真空にして、アルゴンを数回充填して戻すことにより、溶液から酸素を除去した。トリフェニルホスフィン（２０mg、０．０７mmol）及び塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１７５mg、０．１０mmol）を加え、この反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。ヨウ化銅（Ｉ）（１４mg、０．０７mmol）及び４−エチニル−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（IV−１）（５００mg、２．５mmol）を加えた。次にこの反応混合物を３時間還流した。溶媒を留去した。残渣を水３０mLにとり、酢酸エチル（各５０mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去した。この粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００：０→９０：１０勾配）及びジエチルエーテルからの再結晶により精製して、目的の生成物を明黄色の固体（２５０mg、３４％）として得た、ｍｐ＝１５１℃、ＭＳ：m/e＝２９２．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１６５】
４−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン塩酸塩（２）［ＭＳ：m/e＝３４１．９（Ｍ＋Ｈ+）］は、１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−エチニル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（IV−２）及び４−ヨード−２−メチル−ピリジンから出発して、実施例１方法Ｂに記載された方法と同様に調製した。更なる精製のため、この化合物は、そのＨＣｌ塩としてエーテル溶液から沈殿させた。
【０１６６】
方法Ｃ：
４−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２００mg、１．０mmol）、４−フルオロフェニルボロン酸（２１５mg、１．６mmol）、酢酸銅（II）（２１０mg、１．２mmol）及びＥｔ3Ｎ（０．１６ml、１．２mmol）をＴＨＦ  １０mlに懸濁して、この反応混合物に４０分間酸素をバブリングした。この反応混合物をＲＴで４８時間撹拌し、次いでダイカライトにより濾過した。濾液を濃縮し、次にフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１２０mg、０．４０mmol、４１％）を得た。
【０１６７】
ＴＨＦ  １５ml中の１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（５．０ｇ、１７mmol）及び２−メチル−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン（３．２ｇ、１７mmol、薗頭反応で４−ヨード−２−メチルピリジン及び市販のエチニル−トリメチル−シランから調製）の溶液を、ＴＨＦ  ８０ml中のトリフェニルホスフィン（８８mg、０．３４mmol）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（７０５mg、１．０mmol）及びＥｔ3Ｎ（３．５ml、２５mmol）の混合物に移した。ヨウ化銅（Ｉ）（３２mg、０．１７mmol）を加えて、反応混合物をアルゴン雰囲気下で４０℃まで加熱して、フッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２５．１ml）を４０分間かけて加えた。この反応混合物を４０℃で３時間撹拌し、次にＲＴで４８時間撹拌した。水処理、並びにシリカゲルのクロマトグラフィー及び酢酸エチルとヘキサンからの結晶化による精製後、目的の生成物を明黄色の固体（２．８ｇ、５７％、ｍｐ＝１５１℃、ＭＳ：m/e＝２９２．１（Ｍ＋Ｈ+））として得た。
【０１６８】
以下の化合物は、上の方法Ａに記載された方法と同様に調製した：
【０１６９】
【表２】
0004404896.tif 000025
【０１７０】
実施例２：  ２−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリミジン（８）
２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン（II−１）（８７mg、０．４４mmol）をジメチルホルムアミド３mLに溶解した。炭酸カリウム（１２２mg、０．８８mmol）及び２−クロロ−ピリミジン（７６mg、０．６６mmol）を加えて、この反応混合物を一晩還流した。この反応混合物を水６０mLに注ぎ入れて、酢酸エチル（各５０mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去した。この粗生成物を酢酸エチル（２mL）及びジイソプロピルエーテル（２mL）で処理した。この固体を濾別して、ジイソプロピルエーテル少量で洗浄した。目的の化合物をオフホワイト色の固体（４９mg、５０％）として得た、ｍｐ＝１６４〜１６５℃、ＭＳ：m/e＝２７６．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１７１】
以下の化合物は、上述の方法と同様に調製した：
【０１７２】
【表３】
0004404896.tif 000026
0004404896.tif 000027
0004404896.tif 000028
【０１７３】
*  Dunaiskisら、Organic Preparations and Procedures International 2:600-602 (1995)により調製。
**  ４−クロロ−２−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリミジンとの混合物として得た（クロマトグラフィーにより分離することができる）。
***  ２−クロロ−４−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリミジンとの混合物として得た（クロマトグラフィーにより分離することができる）。
【０１７４】
実施例３：  ４−［２−シクロプロピル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン（５４）
２−シクロプロピル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（Ｖ−１）（１５０mg、０．４６mmol）及び２−メチル−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン（１１３mg、０．５９mmol）を無水ＴＨＦ  ４mLに溶解した。この混合物を真空にして、アルゴンを数回充填して戻すことにより、溶液から酸素を除去した。第２の反応容器に、トリフェニルホスフィン（４mg、０．０１mmol）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（II）（１６mg、０．０２mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１mg、０．０１mmol）及びトリエチルアミン（０．１０mL、０．６９mmol）を無水ＴＨＦ  ２mLに溶解した。この混合物も真空にして、アルゴンを数回充填して戻すことにより、溶液から酸素を除去した。この混合物を４０℃に加熱して、２−シクロプロピル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール及び２−メチル−４−トリメチルシラニル−エチニル−ピリジンの溶液を滴下により加えた。この反応混合物を６０℃に加熱して、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、０．７２mL、０．６９mmol）を５分間で滴下により加えた。次にこの反応液を４０℃で２時間撹拌した。この混合物を水２０mLにとり、酢酸エチル（各２０mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去した。この粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル、１：４）により精製することによって、目的の標題化合物を無色の固体（８５mg、５９％）として得た、ＭＳ：m/e＝３１８．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１７５】
実施例４：  ２−メチル−６−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピラジン（５５）［式（Ｉ）の化合物から出発］
２−クロロ−６−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピラジン（２７）（３００mg、０．９６８mmol）を無水テトラヒドロフラン５mLに溶解した。ジメチル亜鉛（１．２mL、トルエン中２Ｍ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３mg、０．０２mmol）を加えた。この反応混合物を２時間還流して、飽和重炭酸ナトリウム溶液５０mL中に注ぎ入れた。この混合物を酢酸エチル（各５０mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去した。この粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００：０→９０：１０勾配）によって精製して、目的の生成物を明黄色の固体（２４０mg、８５％）として得た、ＭＳ：m/e＝２９０．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１７６】
以下の化合物は、上述の方法と同様に調製した：
【０１７７】
【表４】
0004404896.tif 000029
【０１７８】
*  De LangとBrandsma, Synthetic Communications 28:225-232 (1998)により調製。
【０１７９】
実施例５：  ２−ブチル−６−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン（６５）
標題化合物、ＭＳ：m/e＝３３１．３（Ｍ＋Ｈ+）は、塩化シクロプロピル亜鉛溶液中のｎ−ブチルリチウム不純物のため、２−シクロプロピル−６−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン（５７）の合成における副産物として得た。
【０１８０】
実施例６：  ２−ブチル−５−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン（６６）
標題化合物、ＭＳ：m/e＝３３１．１（Ｍ＋Ｈ+）は、塩化シクロプロピル亜鉛溶液中のｎ−ブチルリチウム不純物のため、２−シクロプロピル−５−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン（５９）の合成における副産物として得た。
【０１８１】
実施例７：  ２−メトキシ−６−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピラジン（６７）
標題化合物、ＭＳ：m/e＝３０６．５（Ｍ＋Ｈ+）は、２−クロロ−６−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピラジン（２７）１００mg（０．３２mmol）を、メタノール４ml中のナトリウムメトキシド５当量で処理（３時間、５５℃）することにより調製した。この化合物は、酢酸エチル／水での抽出後、クロマトグラフィーにより精製した。収量：６２mg（０．２０３mmol、６３％）。
【０１８２】
２−メトキシ−６−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン（６８）［ＭＳ：m/e＝３０５．４（Ｍ＋Ｈ+）］は、６−フルオロ−２−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン（３３）から上述の方法と同様に調製した。
【０１８３】
実施例８：  ２−メトキシ−４−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン（６９）
ブーフヴァルト（Buchwald）プロトコール［Buchwaldら, Tetrahedron Lett. 40:2657 (1999)］により、厳密に乾燥したシュレンク管にアルゴンを充填して、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼン錯体（１０１mg、０．２mmol）、フェナントロリン（７２０mg、４．０mmol）、ジベンジリデンアセトン（４７mg、０．２mmol）及び炭酸セシウム（２．８６ｇ、８．８mmol）を入れた。２−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン（II−１）（１．１８ｇ、６．０mmol）、ｏ−キシレン（１．６ml）及び４−ヨード−２−メトキシピリジンｘＨＣｌ（１．１ｇ、４．０mmol）［TalikとPlazek, Rocz. Chem. 33:1343 (1959)］を加えた。この混合物を１１０℃で２４時間撹拌し、ＲＴに冷却して、ＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液とに分液した。有機相を濃縮して、シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００：０→９７：３勾配）により精製した。標題化合物は、黄褐色の半固体物質（４４mg、４％）として得た。この遊離塩基をＨＣｌ塩に変換した。ｍｐ＝１４５〜１４７℃（ＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏ）、ＭＳ：m/e＝３０５．０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１８４】
実施例９：  ジメチル−｛５−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミン（７０）
３−フルオロ−５−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン（４８）（１００mg、０．３４mmol）をジメチルホルムアミド５mLに溶解した。炭酸カリウム（１８９mg、１．３８mmol）及びジメチルアミン塩酸塩（４２mg、０．５２mmol）を加えて、この反応混合物を一晩還流した。この反応混合物を水６０mL中に注ぎ入れ、酢酸エチル（各５０mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去した。この粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００：０→９０：１０勾配）により精製して、目的の化合物をオフホワイト色の固体（２２mg、２０％）として得た、ＭＳ：m/e＝３１８．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１８５】
以下の化合物は、上述の方法と同様に調製した：
【０１８６】
【表５】
0004404896.tif 000030
0004404896.tif 000031
【０１８７】
実施例１０：  ２−（２−メトキシ−エトキシ）−６−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピラジン（８６）
標題化合物、ＭＳ：m/e＝３５０．４（Ｍ＋Ｈ+）は、２−クロロ−６−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピラジン（２７）１００mg（０．３２mmol）を、ＴＨＦ  ５ml中の２−メトキシエタノール３当量及び水素化ナトリウム３当量で処理（１時間、５０℃）することにより調製した。この化合物は、塩化メチレン／水での抽出後、クロマトグラフィーにより精製した。収量：４５mg（０．１３mmol、４０％）。
【０１８８】
２−（２−メトキシ−エトキシ）−６−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン（８７）［ＭＳ：m/e＝３４９．３（Ｍ＋Ｈ+）］は、６−フルオロ−２−［２−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン（３３）から、上述の方法と同様に調製した。
【０１８９】
実施例１１：  ４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン（８８）
ジイソプロピルアミン（０．２６０mg、２．６mmol）を無水テトラヒドロフラン５mLに溶解して、ｎ−ブチルリチウム（１．６mL、ヘキサン中１．６Ｍ、２．６mmol）を−７８℃で加えて、この混合物を−７８℃で１０分間保持した。無水テトラヒドロフラン５mL中の４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン（１）（５００mg、１．７２mmol）を−７８℃で加えて、この温度で４５分間撹拌を続けた。ヨウ化メチル（４１０mg、２．９mmol）を−７８℃で加えて、この反応混合物をゆっくりＲＴまで温めた。この反応混合物を、水５０mLの添加によりクエンチして、ジエチルエーテル（各１００mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去した。この粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール、９：１）により精製して、目的の化合物を白色の固体（３２５mg、６２％）として得た、ＭＳ：m/e＝３０６．４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１９０】
３−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−（２−メチル−ピリジン−４−イルエチニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（８９）［ＭＳ：m/e＝３２０．４（Ｍ+）］は、４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−２−メチル−ピリジン（１）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから、上述の方法と同様に調製した。
【０１９１】
薬剤組成物の調製：
実施例Ｉ：  錠剤
以下の組成の錠剤は、従来法で製造した：
mg/錠
活性成分                            １００
粉末乳糖                            ９５
白色トウモロコシデンプン            ３５
ポリビニルピロリドン                ８
Ｎａカルボキシメチルデンプン        １０
ステアリン酸マグネシウム            ２
錠剤重量                            ２５０
【０１９２】
実施例II：  錠剤
以下の組成の錠剤は、従来法で製造した：
mg/錠
活性成分                            ２００
粉末乳糖                            １００
白色トウモロコシデンプン            ６４
ポリビニルピロリドン                １２
Ｎａカルボキシメチルデンプン        ２０
ステアリン酸マグネシウム            ４
錠剤重量                            ４００
【０１９３】
実施例III：  カプセル剤
以下の組成のカプセル剤を製造した：
mg/カプセル
活性成分                            ５０
結晶乳糖                            ６０
微結晶性セルロース                  ３４
タルク                              ５
ステアリン酸マグネシウム            １
カプセル充填重量                    １５０
【０１９４】
適切な粒度を有する活性成分、結晶乳糖及び微結晶性セルロースを、相互に均質に混合し、篩にかけ、次にタルク及びステアリン酸マグネシウムを混ぜた。この最終混合物を適切なサイズの硬ゼラチンカプセルに充填した。