(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物医学用器具の少なくとも一つの面を、コーティング有効量からなるラクトフェリンと接触させる工程を有し、
前記生物医学用器具をカップリング有効量からなるカップリング剤と接触させる工程をさらに含む、器具の製造方法。
【請求項２】
生物医学用器具の少なくとも一つの面を、コーティング有効量からなるラクトフェリンと接触させる工程を有し、
前記生物医学用器具を活性化有効量からなる活性化剤と接触させる工程をさらに含む、器具の製造方法。
【請求項３】
前記生物医学用器具がコンタクトレンズである請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
コンタクトレンズの少なくとも一つの面を、コーティング有効量からなるラクトフェリンと、カップリング有効量からなるカップリング剤または活性化有効量からなる活性化剤と接触させる工程を有するコンタクトレンズの製造方法。
【請求項５】
前記ラクトフェリンのコーティング有効量がコンタクトレンズあたり０．１ｍｇ乃至１００ｍｇである請求項４に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、コーティングされた器具およびその製造方法に関する。特に、本発明は表面に抗菌性タンパク質のコーティングが施された生物医学用器具および該生物医学用器具を備えた器具、さらにこのような器具の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
ヒトの体内または体上で使用される器具がよく知られている。このような器具の表面の化学的組成は、器具の全体的な有効性を左右する上で重要な役割を果たす。また、そのような器具の表面に抗菌性を与えることが有用であることが知られている。
【０００３】
種々の抗菌性および静菌性コーティングが開発されている。例えば、ポリミキシン、バンコマイシン、テトラサイクリン等のカチオン性抗生物質がコンタクトレンズのコーティングとして使用されている。さらに、金属キレート剤、置換型および無置換型の多価フェノール、アミノフェノール、アルコール、酸およびアミン誘導体、さらに４級アンモニウムがコンタクトレンズ用抗菌剤として使用されている。
【０００４】
しかし、これらの既知の抗菌性コーティングを用いることは不都合な点がある。すなわち、抗菌性コーティングを用いることで抗生物質耐性の微生物が増殖する可能性がある。また、キレート剤の使用では器具に付着したかなりの数の細菌に対処することができない。フェノール誘導体およびクレゾール等の従来のコーティングのいくつかは、眼球毒性またはアレルギー反応を引き起こす恐れがある。４級アンモニウム化合物は刺激性を呈することから問題となる。したがって、これらの解決すべき課題の、少なくともいくつかを克服する安全かつ有効な抗菌性コーティングが求められている。
【０００５】
【課題を解決するための手段および発明の実施の形態】
本発明は、抗菌性コーティングが施された生物医学用器具を提供する。本発明は、生物医学用器具に抗菌性コーティングを施すためにある種のタンパク質を使用できるという思いがけない発見に基づくものである。特に、本発明において発見されたことの一つとして、ラクトフェリンを表面コーティングとして用いた場合に生物医学用器具に付着した細菌の増殖を抑えることが挙げられる。
【０００６】
一実施形態では、本発明は、生物医学用器具を備えた器具、生物医学用器具から基本的に構成される器具、あるいは生物医学用器具から構成される器具を提供するものであり、この生物医学容器具の少なくとも一つの面がラクトフェリンを含むか、ラクトフェリンから基本的に構成されるか、あるいはラクトフェリンから構成されることを特徴とする。別の実施形態では、本発明は、生物医学用器具の少なくとも一つの面をコーティング有効量のラクトフェリンと接触させる工程を有するか、該工程から基本的に構成されるか、該工程から構成される生物医学用器具の製造方法を提供する。
【０００７】
「生物医学用器具（biomedical device）」とは、ヒトの組織または体液のいずれかまたは両方に対して使用されることが意図された器具の全てを意味する。そのような器具の例として、限定されるものではないが、ステント、インプラント、カーテル、および眼用レンズが挙げられる。好ましい実施形態では、生物医学用器具は眼用レンズであり、限定されるものではないが、コンタクトレンズまたは眼内レンズである。さらに好ましくは、生物医学用器具はコンタクトレンズである。
【０００８】
また、「生物医学用器具を備えた器具」の例としては、ステント、インプラント、カーテル、および眼用レンズ等のみならず、それに接続された付属品を含む器具、装置およびシステム等が挙げられる。例えば、眼の中に小さな凹レンズを移植して近視を治す眼内レンズと該眼内レンズを挿入するためのインジェクタとからなるアセンブリ、顎の骨に植え込まれたインプラントと該インプラントに装着された人工歯とからなるインプラントアセンブリ、さらに心臓、心臓血管の動態を検査するためのバルーンカテーテルと、該カテーテルに接続され、かつ大動脈内で心臓の鼓動に合わせてバルーンを膨らませ、圧力の補助をする補助循環装置とを有するシステム等が挙げられる。
【０００９】
ラクトフェリンはヒトの涙に自然に存在するタンパク質であり、粘液に含まれる主に鉄結合性タンパク質（dominant iron-binding protein）である。ラクトフェリンは細菌が利用可能な細胞外の鉄の量を抑えるように機能する。また、ラクトフェリンは鉄キレート効果とは別に、グラム陰性細菌の外膜を不安定化させることも知られている。
【００１０】
本発明で有用なラクトフェリンは、ヒトおよびウシラクトフェリン等のように市販されている。あるいは、既知の方法で合成された合成ラクトフェリンを使用してもよい。好ましくは、使用するラクトフェリンの精製度は約８０％である。
【００１１】
ラクトフェリンは生物医学用器具のポリマー面に結合させてよく、ポリマー上の基にラクトフェリン構造内の基を結合させる。このことは、直接反応と、カップリング剤がポリマーとラクトフェリンをカップリングさせるように反応する反応とのいずれであってもよい。直接反応は、ポリマーまたはラクトフェリン上の基を活性化することで、カップリング剤の取り込み無しでラクトフェリンまたはポリマー上の官能基に対して反応性を持たせる試薬または反応を利用することによって達成されるものであってよい。
【００１２】
例えば、ラクトフェリン上の一つ以上のアミン基が、ポリマー上のイソチオシアネート、イソシアネート、アシルアジド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、スルホニルクロリド、アルデヒド、グリオキサール、エポキシド、カーボネート、ハロゲン化アリール、イミドエステル、または無水物基と反応してもよい。好ましくは、ラクトフェリンのアミン基との反応のために、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、カルボジイミド、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（「ＥＤＣ」）、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミドまたはそれらの混合物を用いて、ポリマー面上のカルボキシ基を活性化することができる。カルボジイミドはまた、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミド等とともに使用して、アミドを形成するためにアミンと反応することができるエステルを形成してもよい。アミンとカルボン酸との反応を促進することに使用可能な他の試薬として、Ｎ−エチル−３−フェニルイソオキサゾリウム−３’−スルホネートおよびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。
【００１３】
あるいは、アミン基をシッフ塩基の形成によりポリマーに結合（カップリング）させてもよく、シッフ塩基はソディウムシアノボロヒドリド等の試薬によって還元されて、加水分解的に安定なアミン結合を形成する。この目的のために有用なカップリング剤としては、限定されるものではないが、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、例えばジチオビス（スクシンイミジルプロピネート）、３，３’−ジチオビス（スルホスクシンイミジルプロピオネート）、ジスクシンイミジルスベレート(suberate)、ビス（スルホスクシンイミジル）スベレート、ジスクシンイミジルタルタレート(tartarate)等、また限定されるものではないがジメチルアジピメート等を含むイミドエステル、また限定されるものではないが１，５−ジフルオロ−２，４−ジニトロベンゼン等を含むジフルオロベンゼン誘導体、また限定されるものではないがグルタールアルデヒド等を含むブロモ官能性アルデヒド、さらに限定されるものではないが１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル等を含むビスエポキシドが挙げられる。
【００１４】
本発明の方法によれば、ラクトフェリンと反応するのに適した反応基を有するポリマー面を持つ任意の生物医学用器具を使用してもよい。当業者は、もし所望のポリマー面に適当な反応基が含まれていない場合、従来の有機合成法によってポリマーに反応基を取り込むことができる。あるいは、ポリマーを形成するのに用いられるモノマー混合物に反応基を持つ重合性モノマーを添加することによって反応基を導入することもできる。
【００１５】
有用なポリマー面の例として、限定されるものではないが、スチレンおよび置換されたスチレン、エチレン、プロプレン、アクリレートおよびメタクリレート、Ｎ−ビニルラクタム、アクリルアミドおよびメタクリルアミド、アクリロニトリル、アクリル酸およびメタクリル酸のポリマーおよびコポリマー、同様にポリウレタン、ポリエステル、ポリジメチルシロキサン、さらにそれらの混合物から形成された面が挙げられる。そのようなポリマーの例として、ヒドロゲルおよびシリコーン含有ヒドロゲルを挙げることができる。好ましくは２−ヒドロキシエチルメタクリレート（「ＨＥＭＡ」）からなる軽く架橋したポリマーおよびコポリマーが使用される。「軽く架橋した（lightly crosslinked）」とは、ポリマーが室温で柔らかく、かつ弾性を呈するのに足りるほどの低い架橋密度を有することを意味する。一般に、軽く架橋したポリマーは約１００個の繰り返しモノマーユニットあたり約０．１個乃至約１個の架橋分子を有するであろう。適当な軽く架橋したＨＥＭＡポリマーおよびコポリマーの例として、限定されるものではないがＥＴＡＦＩＬＣＯＮ（商標）や、グリセロールメタクリレートとＨＥＭＡとのコポリマーが挙げられる。また、好ましくはシリコーンヒドロゲル、特に親水性モノマー、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドからなるものが用いられる。
【００１６】
本発明の器具を製造する方法の一実施形態では、任意の適当な方法でコーティングされる面をラクトフェリンと少なくとも一種類のカップリング剤および（または）活性化剤とに接触させる。例えば、カップリング剤または活性化剤が添加された溶媒とラクトフェリンとからなる溶液中に器具を浸してもよい。あるいは、器具の面をカップリング剤または活性化剤で最初に処理し、続いてこの面をラクトフェリン溶液に浸してもよい。さらに、あるいは、ラクトフェリンを単独でポリマー面と反応させてもよい。
【００１７】
本発明での使用に適した溶媒は、ラクトフェリンおよび（または）カップリング剤または活性化剤に対する溶解能を呈するものである。好ましくは、コーティングプロセスは水、アルコール、またはそれらの混合物中で実施される。ＥＤＣは水溶液中で有効であることから、該ＥＤＣは好ましい活性化剤である。
【００１８】
カップリング剤または活性化剤は単独で、あるいは形成される任意の反応性中間体を安定化させることが可能な試薬と組み合わせて使用してもよい。例えば、ＥＤＣは安定化剤としてのＮ−ヒドロキシスクシンイミドとともに使用してもよい。さらに、溶液のｐＨを調整することが必要な場合がある。好ましくは、ｐＨは約２．０乃至約９．０、より好ましくは約４．０乃至約７．５に調整する。
【００１９】
本発明の方法において、カップリング有効量からなるカップリング剤が用いられる。この量は、ラクトフェリンを器具面に結合(coupling)させるのに十分な量である。あるいは、活性化有効量からなる活性化剤が用いられる。この量はラクトフェリンとポリマー面とが互いに反応的である状態にするのに十分な量である。使用されるカップリング剤または活性化剤の正確な量は、選択されたカップリング剤または活性化剤と同様に面の化学的性質に依存するであろう。一般に、コーティング溶液の重量にもとづいて約０．０１重量パーセント乃至約１０重量パーセント、好ましくは約０．０１重量パーセント乃至約５．０重量パーセント、より好ましくは約０．０１重量パーセント乃至約１重量パーセントのカップリング剤を使用する。「コーティング溶液」は、ラクトフェリンと、溶媒、カップリング剤、活性化剤および緩衝液の一つ以上とから構成されるラクトフェリン溶液を意味する。一般に、レンズあたりに使用されるコーティング溶液の量は、約０．１ｍｌ乃至約１００ｍｌ、好ましくは約０．２ｍｌ乃至約８０ｍｌ、より好ましくは約０．５ｍｌ乃至約１０ｍｌである。活性化剤を用いる場合、レンズあたり約０．１ｍｇ乃至約１００ｍｇ、好ましくは約１．０ｍｇ乃至約５０ｍｇの活性化剤が使用される。
【００２０】
本発明の方法において、コーティング有効量のラクトフェリンが用いられ、この量は、面に接触させたときの量が該面に所望の抗細菌性を付与するのに十分な量を意味する。コンタクトレンズの場合、レンズに接触したラクトフェリンの量はレンズあたり約０．１ｍｇ乃至約１００ｍｇ、好ましくは約２ｍｇ乃至約５０ｍｇである。また、コンタクトレンズあたりの結果として得られるコーティングの量は、約０．１μｇ乃至約１０００μｇである。
【００２１】
温度および圧力は本発明の方法にとって決定的に重要ではない。すなわち、本発明の方法を室温および通常の圧力で都合よく実施することが可能である。適用される接触時間は所望の程度に面をコーティングするのに十分な時間の長さであろう。好ましくは、接触時間は約０．５時間乃至約２４時間である。
【００２２】
接触後、面を水または緩衝食塩水で洗浄することで、未反応のラクトフェリン、カップリング剤、活性化剤、溶媒、および副生成物を除去してもよい。任意に、コーティングされた面を水中で加熱することで、形成されうるカップリング剤と安定化剤とからなる錯体全ての分解を確かなものにする。
【００２３】
当業者は、本発明の方法によってコーティングが施される面を作るためのポリマーが他のモノマーや添加剤を含んでもよいことを理解することができよう。例えば、紫外線吸収モノマー、反応性チント（reactive tints）、加工助剤等を使用してもよい。
【００２４】
本発明は、以下の、非限定的な例を検討することによってさらに明らかにされよう。
【００２５】
【実施例】
参考例１
全ての菌株を１８時間に亘って３５℃でインキュベートし、１０ｍｌのトリプトンソーヤブロス（tryptone soya broth: ＴＳＢ，オクソイド（Oxoid））に継代培養した。インフルエンザ菌（ヘモフィルス  インフルエンゼ（Haemophilus influenzae））の場合は、１２ｍｌの脳脊髄液（ＣＳＦ；オクソイド）に継代培養した。細菌は攪拌することなく、１８時間、３５℃、バッチ培養し、続いて２５℃で遠心（２０６０×ｇ）することによって回収し、さらに１０ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ；  ０．１３７Ｍ  ＮａＣｌ、２．６ｍＭ  ＫＣｌ、１．５ｍＭ  ＫＨ2 ＰＯ4 、１．６６ｍＭ  Ｎａ2 ＨＰＯ4 、ｐＨ７．４）による洗浄を３回行った。最終洗浄の後、細菌をＰＢＳに再懸濁した。この際、６６０ｎｍにおける吸光度（ＯＤ660 ）は１．０であり、約１．０×１０9 ｃｆｕ／ｍｌに等しい。
【００２６】
【表１】
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【００２７】
細菌の増殖を支持するタンパク質ラクトフェリンの能力を試験するために、ラクトフェリン存在下における生菌数を数えた。上記した方法に基づいて、１２種類の菌株の細菌全てを増殖し、回収、および再懸濁した。細菌の懸濁液をヒト乳ラクトフェリンと混合して、２００μＬの最終体積中の最終細菌濃度を１０3 ｃｆｕ／ｍｌおよび最終ラクトフェリン濃度を２．５ｍｇ／ｍｌとした。ラクトフェリンの濃度はヒトの涙中の濃度に近づけるように選んだ。各菌株について、ＰＢＳに細菌（１０3 ｃｆｕ／μｌ）のみを含む陰性対照も用いた。溶液を直ちにアッセイするか、あるいは攪拌しながら３５℃でインキュベートし、１時間、４時間、および２４時間の時間間隔でアッセイした。生菌数は、各懸濁液の対数連続希釈を寒天培地上にプレーティングすることでアッセイした。インフルエンザ菌Ｈｉｎｆ１株の場合、チョコレート寒天培地にプレーティングして生菌数をアッセイした。
【００２８】
結果を図１に示す。データによれば、２４時間インキュベーション後の細菌の増殖が抑えられておらず、ほとんどの菌株で増殖が進んだ。図中、値は平均±値標準偏差（菌株あたり４つのレプリケート）を示す。２４時間に亘るインキュベーションについて、ｃｆｕ／μｌの単位で表された結果が示されている。Ｈｉｎｆ１はＰＢＳまたはラクトフェリンのいずれにおいても４時間後における生菌数が認められなかったので図では省かれている。
【００２９】
実施例１
ＨＥＭＡ系ヒドロゲルレンズを３５℃で１８時間に亘って２．５ｍｇ／ｍｌの初乳ラクトフェリンで処理した。処理後、レンズの面に吸着したラクトフェリンの量をＩ125 標識ラクトフェリンを用いてアッセイした。レンズをＰＢＳで洗浄し、ガンマカウンタを用いてラクトフェリンの量を測定した。その結果、レンズの面の１ｍｍ2 あたり約１７ｎｇのラクトフェリン、あるいは約１μｇ／レンズのラクトフェリンがレンズの面に吸着した。
【００３０】
３枚のレンズを１０分間、３５℃で５００μｌの細菌懸濁液中でインキュベートし、続いて１ｍｌのＰＢＳで３回洗浄した。全菌数と付着生菌数とを計数する２通りの方法を用いて細菌の付着を測定した。全菌数に関しては、レンズをクリスタルバイオレットで５分間染色し、ＰＢＳで２回洗浄した後、顕微鏡で調べた。１枚のレンズあたり５つの領域の菌数を計数し、さらに得られた値を細菌数／ｍｍ2 に変換した。生菌数に関しては、レンズを２ｍｌのＰＢＳ中で細断して連続希釈した後、一定量を複数の寒天平板上にプレーティングした。寒天平板を３５℃で１８時間に亘ってインキュベートした後、レンズ上の細菌数（細菌数／ｍｍ2 ）を計算した。菌株Ｐａｅｒ１に関する結果を表２に示す。
【００３１】
【表２】
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【００３２】
ラクトフェリンがコーティングされたレンズ上の生菌数は、全菌数と比較して著しく減少した。この結果は予想できなかったことである。なぜなら、溶液中のラクトフェリンのみでは、参考例１に示したように、回収した細菌を有意に減少させることができないからである。
【００３３】
実施例２
５０ｍｇのラクトフェリン、牛の初乳（シグマ（Sigma））、および２０枚のヒドロゲルコンタクトレンズを含む１６．６ｍｌの脱イオン水に０．３０ｇの１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（「ＥＤＣ」）を添加した。室温で２１時間攪拌した後、２４時間に亘って溶液を繰り返し変えてレンズを濯いだ。４Ｍ塩酸グアニジンで抽出することにより、レンズあたり３μｇの末結合ラクトフェリンを除去した。濃ＨＣｌによる加水分解とそれに続くアミノ酸分析によれば、一枚のレンズあたり６３μｇのラクトフェリンが結合していることが分かった。
【００３４】
３枚のレンズを１０分間、３５℃で５００μｌの細菌懸濁液中でインキュベートし、つづいて１ｍｌのＰＢＳで３回洗浄した。全付着菌数および付着生菌数の計数を実施例１と同様に行った。菌株Ｐａｅｒ１に関する結果を表３に示す。共有結合的にラクトフェリンがコーティングされたコンタクトレンズに付着した後の細菌の増殖が減少した。
【００３５】
【表３】
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【００３６】
データによれば、共有結合的に結合したラクトフェリンは、コンタクトレンズの表面に吸着あるいは吸収されたラクトフェリンですでに観察された場合と比較して細菌の増殖に対してよりいっそう大きな衝撃を与えたことが分かる。
【００３７】
実施例３
緑膿菌（シュードモナス  エルジノーサ、P. aeruginosa）６２９４株、緑膿菌ＡＴＣＣ１５４４２株、および緑膿菌６２０６株を、ラクトフェリンが共有結合的に付着したコンタクトレンズに付与し、実施例１の記載にしたがって評価した。これらの株においても、コンタクトレンズの表面に共有結合的に結合したラクトフェリンの作用を受けた後で細菌の増殖が減少するという結果が得られた。
【００３８】
【表４】
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これらの結果によれば、ヒドロゲルコンタクトレンズに共有結合的に結合したラクトフェリンは、異なる菌株の増殖を抑えることが可能であることが分かる。
【００３９】
比較例
ニワトリ眼白色リゾチーム（２．０ｍｇ／ｍｌ）および牛初乳ラクトフェリン（２．５ｍｇ／ｍｌ）を異なるＨＥＭＡ系ヒドロゲルレンズに１８時間に亘って３５℃で各々吸着させる。インキュベーションおよびＰＢＳを用いた３回の洗浄の後、レンズを５００μｌの細菌懸濁液で１０分間に亘りインキュベートし、つづいて１ｍｌのＰＢＳで３回洗浄した。全付着菌数および付着生菌数を計数する実施例１で示した細菌付着を測定する２通りの方法を用いた。菌株Ｐａｅｒ１に関して得られた結果を表５に示す。
【００４０】
【表５】
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【００４１】
表５に示すように、コンタクトレンズに吸着されたリゾチームは細菌の付着を１１％までに減少させたのみで、このような生菌数の減少は全付着菌数と比較した場合、統計学上有意ではなかった。一方、ラクトフェリンが吸着したレンズでは、初期付着後の生菌数に有意な減少が求められた（ｐ＜０．０５）。したがって、全ての涙タンパク質、または全てのアミン含有分子が、初期の付着後に細菌増殖能における有意な減少を示すわけではない。
【００４２】
好ましい実施態様は以下の通りである。
（Ａ）生物医学用器具を備えた器具であって、
前記生物医学用器具の少なくとも一つの面がラクトフェリンを含んでいる器具。
（Ｂ）コンタクトレンズであって、
少なくとも一つの面がラクトフェリンを含んでいるコンタクトレンズ。
（Ｃ）生物医学用器具の少なくとも一つの面を、コーティング有効量からなるラクトフェリンと接触させる工程を有する器具の製造方法。
（Ｄ）コンタクトレンズの少なくとも一つの面を、コーティング有効量からなるラクトフェリンと、カップリング有効量からなるカップリング剤または活性化有効量からなる活性化剤と接触させる工程を有するコンタクトレンズの製造方法。
（１）前記生物医学用器具がコンタクトレンズである実施態様（Ａ）に記載の器具。
（２）前記面がヒドロゲル、シリコーン含有ヒドロゲル、２−ヒドロキシエチルメタクリレートのポリマーおよびコポリマー、およびそれらの混合物からなる群から選択されるポリマーをさらに含む実施態様（Ａ）に記載の器具。
（３）前記ポリマーがヒドロゲルである実施態様（２）に記載の器具。
（４）前記ポリマーがシリコーン含有ヒドロゲルである実施態様（２）に記載の器具。
（５）前記ポリマーが２−ヒドロキシエチルメタクリレートのポリマーまたはコポリマーである実施態様（２）に記載の器具。
【００４３】
（６）前記２−ヒドロキシエチルメタクリレートのコポリマーが、２−ヒドロキシエチルメタクリレートの軽く架橋したコポリマーである実施態様（５）に記載の器具。
（７）前記面がヒドロゲル、シリコーン含有ヒドロゲル、２−ヒドロキシエチルメタクリレートのポリマーおよびコポリマー、およびそれらの混合物からなる群から選択されるポリマーをさらに含む実施態様（Ｂ）に記載のコンタクトレンズ。
（８）前記ポリマーがヒドロゲルである実施態様（７）に記載のコンタクトレンズ。
（９）前記ポリマーがシリコーン含有ヒドロゲルである実施態様（７）に記載のコンタクトレンズ。
（１０）前記ポリマーが２−ヒドロキシエチルメタクリレートのポリマーまたはコポリマーである実施態様（７）に記載のコンタクトレンズ。
【００４４】
（１１）前記２−ヒドロキシエチルメタクリレートのコポリマーが、２−ヒドロキシエチルメタクリレートの軽く架橋したコポリマーである実施態様（１０）に記載のコンタクトレンズ。
（１２）前記ラクトフェリンの量が、コンタクトレンズあたり約０．１μｇ乃至約１０００μｇである実施態様（Ｂ）に記載のコンタクトレンズ。
（１３）前記生物医学用器具がコンタクトレンズである実施態様（Ｃ）に記載の製造方法。
（１４）前記生物医学用器具をカップリング有効量からなるカップリング剤と接触させる工程をさらに含む実施態様（Ｃ）に記載の製造方法。
（１５）前記生物医学用器具を活性化有効量からなる活性化剤と接触させる工程をさらに含む実施態様（Ｃ）に記載の製造方法。
（１６）前記ラクトフェリンのコーティング有効量がコンタクトレンズあたり約０．１ｍｇ乃至約１００ｍｇである実施態様（Ｄ）に記載の製造方法。
【００４５】
【発明の効果】
以上述べたように、本発明によれば、一般の細菌のみならず抗生物質耐性微生物の増殖が抑えられる抗菌性コーティングが施された生物医学用器具およびその製造方法、さらに該生物医学用器具を備えた器具を提供することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【図１】ラクトフェリンによる細菌の増殖を判断する試験の結果を示すグラフ図である。
【図１】
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