(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0004432329.tif 000007
（ここで、Ｒ1は炭素数１から６のアルキル基を示し、Ｒ2はｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１から６のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１から６のアルコキシル基、ｉｖ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲン原子、アミノ基のいずれかで置換されたアリール基、ｖ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲン原子、アミノ基のいずれかで置換されたアラルキル基を示す。また、＊のついた炭素原子が不斉中心であることを意味する。）で表される１−アシル−３−アルキルピペラジン、またはその塩を、還元剤が水素化ホウ素化合物である還元剤共存下で反応させ、還元する際に、活性化剤が硫酸、塩酸、ハロゲン化ホウ素、ヨウ素、臭素から選ばれる化合物である活性化剤を添加することを特徴とする一般式（２）
【化２】
0004432329.tif 000008
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、＊は式（１）と同様）で表される１−置換−３−アルキルピペラジンの製造法。
【請求項２】
還元反応を溶媒中で行うことを特徴とする請求項１記載の１−置換−３−アルキルピペラジンの製造方法。
【請求項３】
溶媒がジグライムであることを特徴とする請求項２記載の１−置換−３−アルキルピペラジンの製造方法。
【請求項４】
還元反応終了後、４０〜７０℃にて反応液をｐＨ３以下で処理する工程を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の１−置換−３−アルキルピペラジンの製造方法。
【請求項５】
２−アルキルピペラジンから製造した一般式（１）で表される１−アシル−３−アルキルピペラジンを還元原料として使用することを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載の１−置換−３−アルキルピペラジンの製造方法。
【請求項６】
１−アシル−３−アルキルピペラジンが光学活性体であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載の光学活性１−置換−３−アルキルピペラジンの製造方法。
【請求項７】
一般式（１）が光学活性１−ベンゾイル−３−メチルピペラジン、またはその塩である請求項１〜６のいずれか１項記載の光学活性１−ベンジル−３−アルキルピペラジンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬や農薬原料として有用なラセミ、あるいは光学活性な１−置換−３−アルキルピペラジン、およびその塩を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
２−アルキルピペラジンには、１位と４位に２つのイミノ基が存在するために、ヨウ化メチル、臭化エチル、ベンジルクロライド等のアルキル化剤と反応させると４位だけでなく、１位もアルキル化される。また、これら位置異性体の沸点は非常に近いので、分別蒸留で精製することは難しいために、２−アルキルピペラジンから直接４位のみをアルキル化して高い化学純度の１−置換−３−アルキルピペラジンを得る技術は知られていない。たとえば、高純度の１−ベンジル−３−メチルピペラジンの製造法としては、アラニンから誘導する方法（オーガニック  プレパレーション  プロセス  （Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．）（１９９０）、２２（６）、７６１頁）が知られている。
【０００３】
【化３】
0004432329.tif 000002
【０００４】
すなわち、アラニン誘導体と、グリシン誘導体をペプチドカップリングさせる工程、Ｎを脱保護する工程、環化させて（Ａ）のジケトピペラジン誘導体を製造する工程、さらに水素化リチウムアルミニウムで還元させる工程を経由して製造する方法である。本製造法は化学純度の高い１−ベンジル−３−メチルピペラジンを製造する優れた製造法であるが、アラニンのアミノ基やグリシンのカルボキシル基を保護してから反応させ、改めて保護基を除去してから環化反応させるために煩雑な操作が必要なこと、またジケトピペラジン環の還元に、禁水反応が必須な水素化リチウムアルミニウムを使用する点から、工業的製造法とは言い難い。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、少ない工程数で、高収率で、かつ高い化学純度のラセミ、あるいは光学活性な１−置換−３−アルキルピペラジン、およびその塩を製造する方法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは前記課題を解決する方法について鋭意検討した結果、本発明に到達した。すなわち、本発明はラセミ、あるいは光学活性な２−アルキルピペラジンから製造されたラセミ、あるいは光学活性な１−アシル−３−アルキルピペラジン、またはその塩を還元剤共存下で反応させることによって、高い化学純度のラセミ、あるいは光学活性な１−置換−３−アルキルピペラジン、およびその塩を製造する方法である。
【０００７】
本発明は、一般式（１）
【０００８】
【化４】
0004432329.tif 000003
【０００９】
（ここで、Ｒ1は炭素数１から６のアルキル基を示し、Ｒ2はｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１から６のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１から６のアルコキシル基、ｉｖ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲン原子、アミノ基のいずれかで置換されたアリール基、ｖ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲン原子、アミノ基のいずれかで置換されたアラルキル基を示す。また、＊のついた炭素原子は不斉中心であることを意味する。）で表されるラセミ、あるいは光学活性な１−アシル−３−アルキルピペラジン、またはその塩を、還元剤が水素化ホウ素化合物である還元剤共存下で反応させ、還元する際に、活性化剤が硫酸、塩酸、ハロゲン化ホウ素、ヨウ素、臭素から選ばれる化合物である活性化剤を添加することを特徴とする一般式（２）
【００１０】
【化５】
0004432329.tif 000004
【００１１】
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、＊は式（１）と同様）で表されるラセミ、あるいは光学活性な１−置換−３−アルキルピペラジン、およびその塩の製造法である。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明において出発原料として用いられる前記一般式（１）で表されるラセミ、あるいは光学活性な１−アシル−３−アルキルピペラジン、またはその塩は、ラセミ、あるいは光学活性な２−アルキルピペラジンとカルボン酸クロリドを反応させることで、位置選択的に製造することができる（特願２００１−０５００１７）。ラセミ、あるいは光学活性な１−アシル−３−アルキルピペラジンの具体例としては、１−ホルミル−３−メチルピペラジン、１−アセチル−３−メチルピペラジン、１−ベンゾイル−３−メチルピペラジン、１−（４−メチルベンゾイル）−３−メチルピペラジン、１−（４−クロロベンゾイル）−３−メチルピペラジン、１−ベンゾイル−３−エチルピペラジン等のラセミ体や光学活性体が好ましく使用できるが、１−ベンゾイル−３−メチルピペラジンのラセミ体や光学活性体が特に好ましい。また、塩としては、塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、酢酸塩等の有機カルボン酸塩等が好ましく使用できるが、特に好ましいのは塩酸塩や硫酸塩である。これらラセミ、あるいは光学活性な１−アシル−３−アルキルピペラジンを還元剤共存下で反応させる。
【００１３】
本発明で使用する還元剤としては水素化リチウムアルミニウムや水素化ホウ素化合物を使用できるが、好ましくは化学的に安定で、取扱が容易な水素化ホウ素化合物である。水素化ホウ素化合物としては、ジボラン、ボラン・ジエチルエーテル、ボラン・ジメチルスルフィド、水素化ホウ素ナトリウム、あるいは水素化ホウ素リチウムが好ましく、水素化ホウ素ナトリウムが特に好ましい。
【００１４】
還元剤の使用量は、ラセミ、あるいは光学活性な１−アシル−３−アルキルピペラジンに対して２．５〜５倍モルが好ましく、さらに好ましくは３〜４倍モルである。この範囲であれば、反応収率も高く、薬品費の負担も少ない。
【００１５】
還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを使用する場合には、活性化剤を添加すると、穏和な条件で反応が進行するので、より好ましい。活性化剤としては硫酸、塩酸、トリフルオロホウ素等のハロゲン化ホウ素、ヨウ素、臭素が好ましく、硫酸、塩酸、三フッ化ホウ素が特に好ましい。ここで使用する三フッ化ホウ素はジエチルエーテル錯体の形態で使用することもできる。
【００１６】
活性化剤の使用量は活性化剤の種類によって異なり、通常は水素化ホウ素ナトリウムに対して、０．５〜１．５倍モルであるが、反応系のｐＨを９以上に維持する量であり、ｐＨを確認しながら添加する必要がある。
【００１７】
反応温度は−２０〜８０℃が好ましく、より好ましくは−３０〜５０℃である。  反応時間は条件によって異なるが、通常は３〜２０時間である。
【００１８】
還元反応で使用する溶媒はイソプロパノールやブタノール等の炭素数３以上のアルコール類、テトラヒドロフラン、グライム、ジグライム等のエーテルが使用できる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、グライム、またはジグライムであり、これらの混合溶媒も使用することができるが、ジグライムが特に好ましい。  反応基質の濃度は５〜３０％であり、この範囲であれば収率や作業性に問題ない。
【００１９】
反応方法は還元剤の種類によって異なるが、還元剤に水素化ホウ素化合物を使用する場合には、還元反応が常に塩基性の溶液中で行われる必要がある。もし、酸性サイドで還元反応を開始すると、不純物の生成量が増し、収率低下に繋がるので好ましくない。反応溶媒に還元剤を縣濁させたスラリーを所定温度で攪拌しながら、溶媒に希釈したラセミ、あるいは光学活性な１−アシル−３−アルキルピペラジン、あるいはその塩を添加したのち、活性化剤を添加する方法が好ましいが、常にｐＨ９以上を維持する速度で添加して還元反応を進行させる。反応が進行すると、水素が発生し、反応溶液が昇温するので、反応液温度を所定温度に保つよう冷却しながら、注意して反応させる必要がある。水素発生が殆ど終了してから、熟成を目的として５０〜７０℃に昇温させて、反応を完結させる。反応時間は、通常は３〜２０時間である。
【００２０】
かくして式（１）で表されるラセミ、あるいは光学活性な１−アシル−３−アルキルピペラジンが還元される。還元反応終了後、生成した式（２）で表されるラセミ、あるいは光学活性な１−置換−３−アルキルピペラジンは還元剤とのアダクトを形成していることが多いので、遊離状態にするために反応溶液をｐＨ３以下に調整し、水素の発生がなくなるまで４０〜７０℃で、さらに好ましくは４５〜６５℃で加熱する。本工程を省略すると、ラセミ、あるいは光学活性な１−置換−３−アルキルピペラジンの収率が低下する。
【００２１】
かくして式（２）で表されるラセミ、あるいは光学活性な１−置換−３−アルキルピペラジンは遊離状態となるので、常法に従って単離することができる。例えば、反応溶液を塩基性に調整した後、遊離状態となったラセミ、あるいは光学活性な１−置換−３−アルキルピペラジンを有機溶媒で抽出する方法が採用される。抽出液を濃縮・真空蒸留すれば、精製された高い化学純度のラセミ、あるいは光学活性な１−置換−３−アルキルピペラジンが得られる。
【００２２】
以上の方法によれば、一般式（１）で表されるラセミ、あるいは光学活性な１−アシル−３−アルキルピペラジンから、少ない工程数で、高収率で、かつ高い化学純度のラセミ、あるいは光学活性な１−置換−３−アルキルピペラジンが製造できる。一般式（１）で表される１−アシル−３−アルキルピペラジンが光学活性体の場合には、ほとんどラセミ化させることなく、光学活性１−置換−３−アルキルピペラジンが製造できる。また、還元反応において、還元剤として、化学的に安定で、取扱が容易な水素化ホウ素化合物を用いることができる点でも好ましい。
【００２３】
また、一般式（１）で表されるラセミ、あるいは光学活性な１−アシル−３−アルキルピペラジンは、ラセミ、あるいは光学活性な２−アルキルピペラジンから高選択的に得られる点も本発明の有利な点である。
【００２４】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定するものではない。
【００２５】
なお、実施例において、反応液の組成分析や蒸留品の化学純度分析は、ＧＣ法で行った。また、光学純度分析法は対象物によって異なるが、例えば、（Ｒ）−１−ベンジル−３−メチルピペラジンの場合には、下記の反応式により光学活性酒石酸誘導体無水物（東レ（株）製品）と反応させて光学活性酒石酸誘導体に誘導してから、ＯＤＳカラムを装着したＨＰＬＣで測定した。
【００２６】
【化６】
0004432329.tif 000005
【００２７】
光学純度計算法
(R)＞(S)の場合
【００２８】
【数１】
0004432329.tif 000006
【００２９】
実施例１
攪拌機、滴下ロート、ジムロートコンデンサー、温度計を装着した１ｌの４口フラスコに、ジグライム１３２．５ｇを仕込み、４０〜４５℃に加温した。そこに、水素化ホウ素ナトリウム６６．３ｇ（１．７５モル）を添加し、次いで（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチルピペラジン塩酸塩１２０．４ｇ（０．５０モル光学純度９９．８％ｅ．ｅ．）とジグライム４７２ｇの混合スラリーを約２時間かけて滴下したのち、さらに３０分間攪拌した。引き続き、９８．４％硫酸６７．４ｇ（０．６８モル）をジグライム１５８ｇに予め希釈した溶液を約３時間で滴下し、さらに１時間攪拌したのち、５５〜６０℃に加温して３時間攪拌を継続して還元液を調製した。
【００３０】
攪拌機、滴下ロート、ジムロートコンデンサー、温度計を装着した２ｌの４口フラスコに、水１６３ｇと３５％塩酸１６２．４ｇを仕込み、４０〜５０℃に加温した。そこに、先に調製した還元液を約４時間かけて滴下し、さらに５５〜６０℃に加温して５時間攪拌を継続した。反応液を２５〜３０℃に冷却し、析出した結晶を遠心濾過した。濾液を減圧下に濃縮して約９０ｇを留去したのち、濃縮液を５５〜６０℃に保ち、下層の水層を抜き出した。
【００３１】
水層に水１４５ｇを加え、４８％水酸化ナトリウム水溶液１７３ｇで中和したのち、１８０ｇのトルエンで抽出した。分液後、トルエン層を理論段数４〜５段の精留塔を装着した蒸留装置を用いてトルエンおよびジグライム等の低沸分を留去した。次いで、濃縮液を単蒸留し、１１０〜１２０℃／約０．６７ｋＰａの留分として（Ｒ）−１−ベンジル−３−メチルピペラジン７９．８ｇ得た。収率は８３．８％であった。化学純度は９９．８％であり、位置異性体である１−ベンジル−２−メチルピペラジンは０．２％以下であった。光学純度は９９．８％ｅ．ｅ．であった。
【００３２】
比較例１
攪拌機、滴下ロート、ジムロートコンデンサー、温度計を装着した１ｌの４口フラスコに、（Ｒ）−２−メチルピペラジン７５．２ｇ（０．７５モル）とエタノール６００ｇを仕込み、３５〜４５℃に加温した。そこに、塩化ベンジル２２．７ｇ（０．１９モル）を約３０分かけて滴下し、さらに２０時間攪拌した。この反応液を濃縮し、エタノールを留去した。次いで、濃縮液に４８％水酸化ナトリウム水溶液１７．１ｇと水１００ｇ、トルエン３００ｇを加え、室温下に３０分間撹拌した。分液後、トルエン層を理論段数４〜５段の精留塔を装着した蒸留装置を用いてトルエンおよび未反応の２−メチルピペラジン等の低沸分を留去した。次いで、濃縮液を単蒸留し、１１０〜１２０℃／約０．６７ｋＰａの留分として（Ｒ）−１−ベンジル−３−メチルピペラジン１９．０ｇを得た。仕込み（Ｒ）−２−メチルピペラジンに対する収率は１３．３％であった。化学純度は９４．６％であり、位置異性体である１−ベンジル−２−メチルピペラジンが５．４％検出された。光学純度は９９．８％ｅ．ｅ．であった。
【００３３】
比較例２
攪拌機、滴下ロート、ジムロートコンデンサー、温度計を装着した１ｌの４口フラスコに、（Ｒ）−２−メチルピペラジン７５．１ｇ（０．７５モル）とエタノール６００ｇを仕込み、３５〜４５℃に加温した。そこに、塩化ベンジル９４．９ｇ（０．７５モル）を約２時間かけて滴下し、さらに２０時間攪拌した。この反応液を濃縮し、エタノールを留去した。次いで、濃縮液に４８％水酸化ナトリウム水溶液６２．５ｇと水１００ｇ、トルエン３００ｇを加え、室温下に３０分間撹拌した。分液後、トルエン層を理論段数４〜５段の精留塔を装着した蒸留装置を用いてトルエンおよび未反応の２−メチルピペラジン等の低沸分を留去した。次いで、濃縮液を単蒸留し、１１０〜１２０℃／約０．６７ｋＰａの留分として（Ｒ）−１−ベンジル−３−メチルピペラジン７０．７ｇを得た。仕込み（Ｒ）−２−メチルピペラジンに対する収率は４８．８％であった。化学純度は９８．５％であり、位置異性体である１−ベンジル−２−メチルピペラジンが１．５％検出された。光学純度は９９．８％ｅ．ｅ．であった。
【００３４】
【発明の効果】
本発明によれば、ラセミ、あるいは光学活性な１−アシル−３−アルキルピペラジン誘導体、またはその塩を還元剤共存下で反応させることで、高い化学純度のラセミ、あるいは光学活性な１−置換−３−アルキルピペラジン誘導体を安価に製造できる。