(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（±）−ピペコリン酸を水、低級アルコール、又はそれらの任意の割合の混合物からなる媒体中で、光学活性２−フェノキシプロピオン酸と反応させ、難溶性ジアステレオマー塩として生ずるＳ−（−）ピペコリン酸・Ｓ−（−）−２−フェノキシプロピオン酸塩又はＲ−（＋）−ピペコリン酸・Ｒ（＋）−２−フェノキシプロピオン酸塩を得、次いで得られたＳ−（−）ピペコリン酸・Ｓ−（−）−２−フェノキシプロピオン酸塩又はＲ−（＋）−ピペコリン酸・Ｒ（＋）−２−フェノキシプロピオン酸塩を水に溶解又は懸濁したものに当量又は過剰の酸を加えて複分解し光学的に純粋なＳ−（−）−ピペコリン酸又はＲ−（＋）−ピペコリン酸を製造する方法。
【請求項２】
Ｓ−（−）−ピペコリン酸・Ｓ−（−）−２−フェノキシプロピオン酸塩又はＲ−（＋）−ピペコリン酸・Ｒ−（＋）−２−フェノキシプロピオン酸塩を水に溶解又は懸濁したものに当量又は過剰の酸を加えて複分解し、光学的に純粋なＳ−（−）−ピペコリン酸（Ｓ−１）又はＲ−（＋）−ピペコリン酸を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、有用な医薬品の合成中間体として必要な光学活性ピペコリン酸の新規な製造法を提供することにある。光学活性ピペコリン酸は又、その官能基の化学変換によってさらに医薬品のみならず、光学分割剤、有機合成化学反応におけるキラルビルデイングブロックや農薬、工業用製品の原材料、中間体として利用することが可能である。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性ピペコリン酸の製造法として次のような方法が知られている。
１）光学活性化合物を出発原料として化学合成する方法、
２）微生物を利用して目的物を得る方法、
３）ＲＳ−ピペコリン酸と光学分割剤を反応させジアステレオマー塩を得た後光学分割する方法。
【０００３】
このうち１）の化学合成法はすでに不斉を持つ天然アミノ酸のリジンをジアゾ化、次いでトシル化、環化して目的物を得る方法であるが保護基の導入が必要なため工程が長いという欠点がある。〔M. Ubukata et al, Agric. Biol. Chem., 52, 1177 (1988),特開昭50−５９３７７号公報〕。また、リジンから白金触媒存在下、光化学反応で目的物を得る方法が知られているが (特開平２−２２９１５２号公報) 、光学純度が低いため実用性に乏しい。
２）に属する方法としては、Alcaligenes 属の微生物を利用して不要の対掌体を資化する方法が報告されている〔 K. Mochizuki, Bio.Chem., 52, 1113(1988), WO9510604（公開）、特開昭６３−２４８３９３号公報〕が工業的に有利な方法とはいいがたい。
【０００４】
一方、３）に属するジアステレオマー法による光学分割として分割剤にチロシンヒドラジド〔 D. W. Brunwin, J. Chem. Soc. C, 3756 (1971)〕、４−メチルフェニルエチルアミン（野平  博之  日本化学会９７年春季年会 2PBO80 ）によるものが知られている。しかし、これらの分割にはいずれもアミノ基の保護が必要である。アミノ酸の光学分割はこのように通常はその官能基を修飾して分割した後、脱保護するのが定法である。アミノ酸の光学分割に保護基を導入、脱離するための二工程が加わるために工業的には不利である。
【０００５】
非修飾ピペコリン酸を酒石酸で光学分割した例がいくつか報告されている。  Beyermanらは（＋）−ピペコリン酸を９６％アルコール中（＋）又は（−）酒石酸で複塩をつくった後、水溶液中酢酸鉛で複分解を行い光学活性なピペコリン酸を得ている。〔 H. C. Beyerman, Rec.Trav. Chim.Pays-Bas, 78, 134 (1959)〕又、Lockらはブタン酸中（±）−ピペコリン酸を酒石酸と加熱して不要の対掌体をラセミ化しながら酒石酸で光学分割している。〔WO96/11185〕。その他にも酒石酸で光学分割した例がある。（ R. C. Peck and A. R. Day, J. Heterocycl. Chem, 181 (1969)〕。
【０００６】
非修飾ピペコリン酸が酒石酸で光学分割される機構は明らかではないが、同様の環状アミノ酸であるプロリンも酒石酸で光学分割されることが知られている〔S. Yamada, etal, Agric. Biol. Chem, 41, 2413 (1977) 〕。この場合はプロリン１モルに対して酒石酸０．５モルの使用で難溶性ジアステレオマー塩が得られている。ジアステレオマー塩生成時にアルデヒドを存在させることによって高収率で光学活性２−ピペコリン酸を得る方法も報告されている。〔T. Siraiwa, Bull.  Chem. Soc. Jpn,64, 3251 (1991) 〕。
安価な天然形酒石酸（Ｒ，Ｒ）を用いた場合得られるピペコリン酸はＲ−ピペコリン酸であり、Ｓ−ピペコリン酸を得るために必要な酒石酸は高価な非天然型（Ｓ、Ｓ）であり、文献には回収率等具体的な記載はない。また、酒石酸で光学分割した場合、目的物を単離した母液から酒石酸を回収することは困難であるので経済的ではない。
【０００７】
非修飾ピペコリン酸が安価で効率のよい分割剤で直接光学分割できれば、通常の光学分割のように官能基の保護、脱保護の二工程が省略できるので工業的に見て利点があると考えられる。マンデル酸は非修飾中性アミノ酸のあるものと難溶性付加物を形成するという報告があり、付加物形成機構も論じられている〔（特公昭５８−１１０５号公報）、日化誌, 92, 999 (1971)〕。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
上記の従来法には、アミノ基を保護するための保護基の導入や脱離が必要であるので工程が複雑である、得られる目的生成物の光学純度が低く実用性に乏しい、目的物の収率が低い、光学分割剤の回収効率が悪いなど多くの問題点があった。
本発明は非修飾ピペコリン酸を直接光学分割できれば上記のような諸問題を解決できるという立場から鋭意研究を進めて本発明に到達したもので、既にその製造方法等を提案している、光学活性２−フェノキシプロピオン酸の光学分割剤としての利用に着目した。
現在まで本発明者らは光学活性２−フェノキシプロピオン酸の工業的製法及びこの分割剤を用いたアミン類の光学分割法を特許申請した。（特開平９−２６８１８１号、１０−４５６８９号、１０−１７５９１３号、１０−２７９５２１号各公報）。
すなわち、本発明は、光学活性２−フェノキシプロピオン酸を用いて非修飾ピペコリン酸を光学分割することにより医薬品等の合成中間体として有用な光学純度の高い光学活性ピペコリン酸を高収率で経済的有利に製造し、分割剤である光学活性２−フェノキシプロピオン酸を効率よく回収し、再使用することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明は（１）（±）−ピペコリン酸（ＲＳ−１）を水、低級アルコール、又はそれらの任意の割合の混合物からなる媒体中で、好ましくは、０．２５〜３モル当量の光学活性２−フェノキシプロピオン酸（Ｒ又はＳ−２）と反応させ、難溶性ジアステレオマー塩として生ずる新規なＳ−（−）−ピペコリン酸・Ｓ−（−）−２−フェノキシプロピオン酸塩(3) 又はＲ−（＋）−ピペコリン酸・Ｒ（＋）−２−フェノキシプロピオン酸塩(5) を得、次いで得られたＳ−（−）ピペコリン酸・Ｓ−（−）−２−フェノキシプロピオン酸塩(3) 又はＲ−（＋）−ピペコリン酸・Ｒ（＋）−２−フェノキシプロピオン酸塩(5) を水に溶解又は懸濁したものに当量又は過剰の酸を加えて複分解し光学的に純粋なＳ−（−）−ピペコリン酸（Ｓ−１）又はＲ−（＋）−ピペコリン酸（Ｒ−１）を製造する方法、
【００１０】
（２）Ｓ−（−）−ピペコリン酸・Ｓ−（−）−２−フェノキシプロピオン酸塩(3) 又はＲ−（＋）−ピペコリン酸・Ｒ（＋）−２−フェノキシプロピオン酸塩(5) を水に溶解又は懸濁したものに当量又は過剰の酸を加えて複分解し光学的に純粋なＳ−（−）−ピペコリン酸（Ｓ−１）又はＲ−（＋）−ピペコリン酸を製造する方法を提供するものであり、分割剤である光学活性２−フェノキシプロピオン酸は酸性条件下でラセミ化することなく容易に有機溶媒で抽出でき、再使用できる。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明は下記反応式に示すように、（±）−ピペコリン酸（ＲＳ−１）と光学活性２−フェノキシプロピオン酸（Ｓ−２又はＲ−２）とを反応させてジアステレオマー塩（3、４又は5、6 ）  を形成させ、各々の塩の溶解度差を利用して光学活性ピペコリン酸（Ｓ−１又はＲ−１）を得る方法である〔化学式１、２〕。
【００１３】
【化１】
0004397987.tif 000002
【００１４】
【化２】
0004397987.tif 000003
【００１５】
このプロセスはジアステレオマー塩合成反応、光学活性体単離工程の二工程よりなる。ピペコリン酸ジアステレオマー塩合成反応をにおいて、分割剤をラセミ体の好ましくは０．２５〜２.０当量、更に好ましくは０．３〜１．０当量混合し、これらを適当な溶媒と混合する。使用する溶媒は出発物質をある程度溶解するもので、反応に関与しないものであれば任意のものを用いることができる。好ましくはエーテル類、ケトン類、アルコール類、水またはこれらの混合溶媒である。これらのうち水が最も適当である。混合液を攪拌して、０℃〜還流温度、好ましくは６０〜８０℃に加熱して内容物を溶解する。内容物が溶解したら徐々に冷却し、１０〜３０℃付近でジアステレオマー塩の分離を行う。必要ならば種晶を加えてジアステレオマー塩を析出しやすくする。得られたジアステレオマー塩は常法にしたがい再結晶により精製することができる。
【００１６】
次に光学活性体の単離工程は以下のようにして行う。
ジアステレオマー塩を水に懸濁または溶解させさ、これに強酸（塩酸、硝酸、硫酸等）を添加し、さらに反応に関与しない非水溶性溶媒（トルエン、クロロホルム、１、２−ジクロロエタン等）を加えて、分割剤を抽出、回収する。一方、水層には塩基を加える。例えば、炭酸バリウム、炭酸カルシウム等を硫酸に対して当量添加し、生じた塩をろ別し、水を留去して目的物の光学活性体を得る。得られた光学活性ピペコリン酸は常法に従い再結晶等により精製できる。また、この他にも適当なイオン交換樹脂を用いて分割剤と分離したのち、溶媒を留去して目的物を得ることもできる。
【００１７】
（参考例）
本参考例はＳ−ピペコリン酸の光学純度の測定法を示すものである。ここに示される測定法はＳ−ピペコリン酸をメトキシ-トリフルオロ-フェニル酢酸(MTPA)誘導体へ導くモッシャー法〔 J. A. Dale, D. L. Dull, H. S. Mosher, "J. Org. Chem.", 34, 2543(1969)〕によりジアステレオマーに誘導し、1H-NMR測定により光学純度を決定するものである。
すなわち、Ｓ−ピペコリン酸（Ｓ−１）0.5g (4mmol) をベンゼン-メタノール＝5：1の溶液12mｌに溶解し、2ＭのTMS-ジアゾメタンヘキサン溶液0.5g (4mmol)を滴下した。滴下終了後室温で1時間撹拌した。反応終了後溶媒を減圧下に留去し、Ｓ−ピペコリ酸メチルエステルを定量的に得た。次に得られたエステル70mg(0.4mmol)を5mlのジクロロメタンに溶かし、0.03mlのピリジンを加え、S-MTPA-クロリド0.1g (0.4mmol)を滴下した。この溶液を室温で1時間撹拌し、反応終了を確認後減圧下で濃縮した。得られた生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン-酢酸エチル=5：1）、Ｓ−ピペコリン酸メチルエステルのMTPAアミドを得た。得られたアミドの1H-NMRを測定し2位水素のシグナルＳ−体ではδ5.56(CDCl3),Ｒ−体ではδ5.40(CDCl3) の積分値から光学純度を求めた。
同様にR-ピペコリン酸についても光学純度を測定した。
【００１８】
【実施例】
（実施例１）
本実施例は上記化学式１の工程に従って行った。
（±）−ピペコリン酸（ＲＳ−１）５２ｇ（０．４０ｍｏｌ）、Ｓ−２−フェノキシプロピオン酸（Ｓ−２）３４ｇ（０．２０ｍｏｌ）、水１４０ｍｌを混合し、これを加熱、内容物を溶解させ、室温まで12時間かけ冷却した。生じた結晶を分離し、７０〜７５℃で減圧乾燥し粗ジアステレオマー塩(3) を得た。
収量４６．４ｇ（収率７８．８％）、旋光度〔α〕D −２６．６（Ｃ．０．５  ２５℃  ＭｅＯＨ）
得られたジアステレオマー塩を水１４０ｍｌで温度80℃に加熱溶解させ、12時間で室温まで冷却放置し、生じた結晶を分離、乾燥して精製ジアステレオマー塩(3) を得た。
収量３２．５ｇ（収率  ５５．２％）、旋光度〔α〕D −２９．４（Ｃ．０．５  ２５℃  ＭｅＯＨ）
得られたジアステレオマー塩(3) ５ｇ（１７ｍｍｏｌ）、硫酸０．８３ｇ（８．５ｍｍｏｌ）及び水２０ｍｌを混合した。これに１，２−ジクロロエタン２０ｍｌを加え分液した。水層に水酸化カルシウム０．８５ｇ（８．５ｍｍｏｌ）を加え不溶分をろ別、水を減圧留去した後メタノール２００ｍｌを加え残渣を溶解した。不溶分をセライトろ過し、メタノールを減圧留去してＳ−ピペコリン酸（Ｓ−１）を得た。
収量１．６ｇ（ジアステレオマー塩からの収率７２．７％）、旋光度〔α〕D −２５．７（Ｃ．０．５  ２５℃  Ｈ2Ｏ）、融点２６５℃光学純度95%ee以上一方、有機層は水１０ｍｌで洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し、分割剤（Ｓ−２）を回収した。（２．４ｇ、回収率８３．８％）。回収された分割剤には、ＨＰＬＣ（ダイセル社製Chiralcel ODカラム）分析の結果ラセミ化は認められなかった。
【００１９】
（実施例２）
本実施例は上記化学式２の工程に従って行った。
（±）−ピペコリン酸（ＲＳ−１）５２ｇ（０．４０ｍｏｌ），Ｒ−２−フェノキシプロピオン酸（Ｒ−２）３４ｇ（０．２０ｍｏｌ），水１４０ｍｌを混合し、以下実施例１と同じ操作を行い精製ジアステレオマー塩(5) を得た。
収量３４．２ｇ（収率  ５８．５％）、旋光度〔α〕D ＋２９．８（Ｃ．０.５  ２５℃  ＭｅＯＨ）  光学純度95%ee以上
得られたジアステレオマー塩 (5)５ｇ（１７ｍｍｏｌ）、硫酸０．８３ｇ（８．５ｍｍｏｌ）及び水２０ｍｌを混合した。これに１，２−ジクロロエタン２０ｍｌを加え分液した。以下実施例１と同様な操作を行いＲ−ピペコリン酸（Ｒ−１）を得た。
収量１．５ｇ（ジアステレオマー塩からの収率６８．１％）、旋光度〔α〕D ＋２５．６（Ｃ．０．５  ２５℃  Ｈ2 Ｏ）  融点２６３℃  光学純度95%ee以上
一方、有機層は水１０ｍｌで洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し、分割剤（Ｒ−２）を回収した。（２．５ｇ、回収率８７．３％）。回収された分割剤には、ＨＰＬＣ（ダイセル社製Chiralcel ODカラム) 分析の結果ラセミ化は認められなかった。
【００２０】
【発明の効果】
本発明によると、光学分割剤として回収性の良好な光学活性２−フェノキシプロピオン酸を分割剤として用い、非修飾ピペコリン酸と付加物を生成させることにより工業的有利に光学分割を行うことができるので、医薬品のみならず、光学分割剤、有機合成化学反応におけるキラルビルディングブロックや農薬、工業用製品の原材料、中間体として利用することが可能な光学活性ピペコリン酸を経済的に製造することができる。