(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
引張強度が０．１〜１０kgf/mm２であり、37℃リン酸緩衝生理食塩水中での分子量変化率が数１及び数２の範囲にあり、且つ数平均分子量が５０，０００〜１５５，０００である乳酸とε−カプロラクトン共重合体からなる生体内植込みリード固定用樹脂組成物。
【数１】
0004404273.tif 000009
【数２】
0004404273.tif 000010
【請求項２】
引張強度が０．１〜１０kgf/mm２であり、37℃リン酸緩衝生理食塩水中での分子量変化率が数３及び数４の範囲にあり、且つ数平均分子量が５０，０００〜１５５，０００である乳酸とε−カプロラクトンとのモル比がそれぞれ６０〜９０モル％、１０〜４０モル％である共重合体からなる請求項１記載の生体内植込みリード固定用樹脂組成物。
【数３】
0004404273.tif 000011
【数４】
0004404273.tif 000012
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ペースメーカーリード用樹脂組成物に関する。詳しくは乳酸とε−カプロラクトンの共重合体からなる生体内植込みリード固定用樹脂組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸−グリコール酸共重合体等に代表されるポリエステルは、生体内で加水分解され、その分解生成物は代謝経路により最終的に炭酸ガスと水になり体外へ放出される。この性質を利用して種々の生体材料への利用が検討され、外科手術用品の資材として用いられている。
【０００３】
しかしながら、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸−グリコール酸共重合体等には剛性が大きいため、使用する部位によっては生体組織を損傷するという問題がある。従って、柔軟性を付与された材料が望まれ、柔軟性付与を目的として乳酸とε−カプロラクトンとの共重合体、グリコール酸とε−カプロラクトンとの共重合体、乳酸とグリコール酸とε−カプロラクトンとの共重合体を用いて成形された医療用成形物が提案されている。
【０００４】
特開昭５８−１８５１７０号公報にはグリコール酸と乳酸の共重合体とポリカプロラクトンとの共重合体について開示されているが、組成的記載はなく、本発明者等の経験によれば一般的に分解速度が速く強度保持時間が短いのが欠点である。また、特開昭５９−８２８６５号公報には６５〜８０重量％のグリコリドを含むグリコリドとε−カプロラクトンの共重合体からなる手術用製品が開示され、特開平９−１３２６３８号公報にはポリ乳酸の存在下ε−カプロラクトンを開環重合しグリコリドを添加する共重合体が開示されている。両者ともグリコリドを用いているため分解速度が速く強度保持時間が短く生体内植込みリード固定用樹脂組成物としては不適である。特開昭６０−１４８６１号公報及び特開昭６１−１４９１６０号公報にも乳酸とε−カプロラクトン共重合体が開示されているが、前者は癒着防止剤に関し、後者は生体分解吸収性スポンジに関するものである。また、特開昭６４−１５０５９号公報には乳酸とε−カプロラクトンの共重合体からなる抗血栓性医用材料が開示されている。特許第２５６６７８６号公報には乳酸とε−カプロラクトンからなる共重合体を低級アルコールで凝固したものが縫合糸、癒着防止材、止血材等に有用な旨が記載されている。
【０００５】
生体材料〔Ｖｏｌ．１４，Ｎｏ．５，２１６（１９９６）〕にはラクチドとε−カプロラクトンの共重合体に関する物性が詳しく研究され報告されている。
【０００６】
ところで、ペースメーカーと共に使用される多くの植込み可能な経静脈リードは、電極とリードボディーの一部が心臓及び静脈内に挿入され、電極はシステム性能を十分に発揮するために、心臓内の適切な位置に留置され、またその位置を維持する必要がある。その方法として、リード先端部を心臓内の肉柱や腱索に固定するための固定具、即ち、アンカーが使用される。アンカーにはタイン、フィン、フランジ型等があり、この心内膜固定手段により電極の位置ずれや抜けを防止している。
【０００７】
しかし、経静脈リードは抜去する必要がしばしば生じる。この時、従来のアンカーは非分解性材料が使用されていたため抜去ができず、経静脈リード除去のために再手術が必要であった。
【０００８】
そこで、本発明者等はアンカーに使用する材料の具備すべき条件について鋭意検討した結果、生分解性樹脂の使用が好適であること、更にその生分解性樹脂はアンカーに成形した場合、柔軟性と弾力性を有し、分解していく過程において、分解しながら溶解し、分解後は塑性変形性を示し、ゲル状あるいは軟化する「溶解型」の分解挙動をとること、即ち、逆に形状が変化せず、脆化により柔軟性の消失を招来し、僅かな力により破断し、また、破断した破片が体内を浮遊する「崩壊型」は不適であることが判明した。ここで塑性変形とは、３７℃リン酸緩衝生理食塩水中において外力または自重作用で破壊することなしに連続的に変形し、外力を除いてももとの形にもどらない状態をいい、引っ張ると伸びるガム状あるいは水飴状をさす。また溶解とは３７℃リン酸緩衝生理食塩水中に浸漬し、成形物が溶けるものをいう。反対に崩壊型とは３７℃リン酸緩衝生理食塩水中で成形物が崩壊するものをいう。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、上記の問題を克服し、優れた機械的強度及び柔軟性を有し、且つ適度の加水分解速度を有する生体内植込みリード固定用樹脂組成物を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記課題を解決することを目的として鋭意検討を重ねた結果、特定物性を有する乳酸とε−カプロラクトンの共重合体より得られる樹脂組成物が生体内植込みリード固定用樹脂組成物として最適なることを見出し、本発明に到った。
【００１１】
すなわち、本発明は、乳酸とε−カプロラクトンからなる共重合体であって、体温以上の温度で軟化する性質を有し、初期の引張強度が０．１〜１０ｋｇｆ／ｍｍ2であり、３７℃リン酸緩衝生理食塩水中で溶解型の分解性を示し、その分解に於ける数平均分子量変化率が数５及び数６の範囲にあり、且つ数平均分子量が５０，０００〜１５５，０００である生体内植込みリード固定用樹脂組成物である。
【００１２】
【数５】
0004404273.tif 000002
【００１３】
【数６】
0004404273.tif 000003
【００１４】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。本発明に用いられる生体内植込みリード固定用樹脂組成物は、乳酸とε−カプロラクトンからなる共重合体であり、乳酸としてはＬ−乳酸、Ｄ−乳酸、ＤＬ−乳酸が挙げられ、ラクチドから誘導される乳酸でもよく、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、ＤＬ−ラクチド、メソ−ラクチドが挙げられる。さらにこれらを混合して使用することも可能である。重合法としては乳酸とε−カプロラクトンの縮重合法、ラクチドとε−カプロラクトンの開環重合法などの公知の方法を採用することができる。
【００１５】
本発明共重合体における乳酸とε−カプロラクトンの含有割合はε−カプロラクトン単位を１０〜４０モル％、乳酸単位を６０〜９０モル％含むものが好ましい。ε−カプロラクトンが４０モル％以上、乳酸が６０モル％未満となると目的の強度、柔軟性が得られず、室温でも塑性変形を示す。一方、ε−カプロラクトンが１０モル％未満、乳酸が９０モル％以上となると剛性が強く、柔軟性のある組成物を得ることが難しくなる。
【００１６】
また、生体内植込みリード固定用樹脂組成物の数平均分子量は５０，０００〜１５５，０００が好ましい。数平均分子量が５０，０００未満では目的の強度が得られず、１５５，０００を越えるとガラス転移温度の上昇により分解速度が低下し、植込み後２〜３ヶ月たった慢性期を過ぎても体内に残存し好ましくない。
【００１７】
本発明の共重合体に他の単量体を１０モル％未満の割合で共重合体成分として含有させることができる。単量体としてはグリコール酸、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレート等のヒドロキシカルボン酸やグリコリド、トリメチレンカーボネート、ｐ−ジオキサノン、ラクトン類等が好例として挙げられる。
【００１８】
また、本発明同士を混合して使用することもできる。
【００１９】
本発明樹脂組成物を用いた成形体の引張強度は０．１〜１０ｋｇｆ／ｍｍ2の範囲が好ましく、０．１ｋｇｆ／ｍｍ2を下回るとリード固定用材料としての強度が低く、また１０ｋｇｆ／ｍｍ2を上回ると剛性が強くなり不適である。
【００２０】
さらに本発明は溶解型の分解性を示し、その分解における分子量変化率が数７及び数８の範囲にあることを特徴とする。分子量変化率は樹脂の分解状態を示す指標となり分子量分布、組成により変動は見られるが、おおむね上限値を上回ると分解が遅すぎ、未溶解のまま体内に残存し、電極とリードボディの慢性期に於ける引き抜きを困難にする。下限値を下回ると溶解が速すぎ、リード線が癒着する前に抜け、リード線を心内膜に固定維持することが困難となる。
【００２１】
【数７】
0004404273.tif 000004
【００２２】
【数８】
0004404273.tif 000005
【００２３】
溶解性は、樹脂の組成を変えること、分子量を変えること、Ｌ−乳酸とＤ−乳酸の使用比率をかえることにより調節することができる。尚、本発明に於ける用語の定義は次の通りである。
【００２４】
（１）共重合体組成比
核磁気共鳴装置（日立製作所（株）製、形式：Ｒ−６００）を用いて、溶媒として重クロロホルムを使用し、1Ｈ核について１〜１０ｐｐｍの範囲で測定し、乳酸に基づくメチン基（５．２ｐｐｍ）、ε−カプロラクトンに基づくメチレン基（４．１ｐｐｍ）の各共鳴強度から、試料中の組成比（モル％）を求める。
【００２５】
（２）数平均分子量
共重合体をテトラヒドロフランに溶解して濃度が０．２重量％の溶液を調製し、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（東ソー（株）製）を用いて測定する。ポリスチレンを標準物質として数平均分子量（Ｍｎ）を算出する。
【００２６】
（３）引張強度
プレス成形機により樹脂を９０〜１７０℃の温度範囲で、４００ｋｇｆ／ｃｍ2で５分間加圧後水冷し、１００×１４０ｍｍ、厚さ０．４ｍｍのシートを作成する。次にこのシートを専用のパンチで打ち抜き、ＪＩＳ１（１／５）号形に準じた引張試験用ダンベル型試験片を作成する。ストログラフ−Ｔ（東洋精機製作所（株）製）を用いて引張速度１．０ｍｍ／ｍｉｎ３７℃の条件で試験を実施する。この試験で得られた応力−歪曲線より引張強度を求める。
【００２７】
（４）分子量変化率
上記（３）に記載した引張強度用ダンベル型試験片を、温度３７℃のリン酸緩衝生理食塩水に浸漬し、乾燥した後上記（２）に記載した方法により数平均分子量を測定して、未浸漬時の値に対する百分率（％）で示す。
【００２８】
（５）リン酸緩衝生理食塩水
一般にＰＢＳと呼ばれるもので、ＫＨ2ＰＯ4１４４ｍｇ、ＮａＣｌ９，０００ｍｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4７９５ｍｇを精製水１，０００ｍｌに溶かす。
【００２９】
【実施例】
以下に実施例を示すが、本発明はこれにより限定されない。
【００３０】
（実施例１〜４）
Ｌ−ラクチド２４．５ｇ、ε−カプロラクトン２５．８ｇ、触媒としてオクタン酸スズ１．０ｇを酢酸エチルに分散させ２５ｍｌとしたものをラクチドとε−カプロラクトンの重量に対し触媒量が０．０１重量％になるよう分取し、コック付き減圧用吸引管の付いたガラス製反応管に入れ、凍結し、１５分間真空ポンプで減圧した。さらに解凍、凍結、１５分減圧の操作を２度繰り返し、コックを閉じることにより減圧状態を維持した。これを、１７０℃に加熱し２４時間反応させた。得られた共重合体をクロロホルム２００ｍｌに溶解し、メタノール８００ｍｌを注いで再沈殿させた。さらに共重合体を２度メタノールで洗浄した後、７０℃で真空乾燥した。この共重合体の数平均分子量は７．５×１０4であり、共重合体組成比はε−カプロラクトン２４モル％であった。
【００３１】
この共重合体を用いてプレス成形機により所定温度で厚さ０．４mmのフィルムを作成し、ＪＩＳ１（１／５）号形に準じたダンベル型試験片を作成した。得られたダンベル型試験片は室温及び３７℃の状態で弾力性、柔軟性を有し、塑性変形を起こさなかった。
【００３２】
次に３７℃リン酸緩衝生理食塩水（ＢＩＯＷＨＩＴＴＡＫＥＲ社製）（ｐＨ７．４）中に浸漬し加水分解後の分子量変化率を測定した。引張強度、数平均分子量及び分子量変化率の結果をあわせ表１に示した。
また実施例２〜４については表１に示す通り原料組成、触媒種、重合温度を変えた以外、実施例１と同様の方法により樹脂、試験片を作成し、各物性を測定した。その結果を併せ表１に示す。尚、触媒量は実施例２〜４とも原料重量に対し、０．０１重量％とした。
【００３３】
【表１】
0004404273.tif 000006
【００３４】
いずれの共重合体もリン酸緩衝生理食塩水中で力学的強度、弾性共に経時的に低下し、実施例１及び２は８週で、実施例３、実施例４は１２週目で塑性変形性を示し、いずれも溶解型であった。
【００３５】
（実施例５〜７）
実施例１と同様の方法により、表２に示す原料組成、触媒種、重合温度で共重合体を製造した。触媒はオクタン酸スズ１．０ｇをジエチルエーテルに分散させ２５ｍｌとしたものを原料重量に対し触媒量が０．０１重量％となるよう添加した。得られた共重合体の組成比、共重合体の数平均分子量、成形温度をあわせ表２に、また分子量変化率を表３に示した。
実施例５〜７の共重合体もリン酸緩衝生理食塩水中で力学的強度、弾性ともに経時的に低下し、実施例５は１０週で、実施例６、７は４週目で塑性変形性を示し、いずれも溶解型であることを確認した。
【００３６】
【表２】
0004404273.tif 000007
【００３７】
【表３】
0004404273.tif 000008
【００３８】
【発明の効果】
本発明の生体内植込み固定用樹脂組成物は、優れた機械的強度及び柔軟性を有し、且つ適度の加水分解速度を持つ溶解型である。そのため、これをリード固定具として体内に挿入したとき、血管、心臓内壁等を傷つける恐れがなく、１ヶ月間固定具の形状を維持し、その後漸次分解するためリード固定用樹脂組成物として有用且つ実用的価値の高いものである。