(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式の化合物であって、
【化１】
0004525883.tif 000131
上式で、R１はそれぞれハロC1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、保護カルボキシ、カルバモイル、C1-6アルキレンジオキシ、アリールで任意に置換されたC1-6アルコキシ、およびヒドロキシまたは保護カルボキシで任意に置換されたC1-6アルキルからなる群より選択される適当な一つまたは複数の置換基で任意に置換された、フェニルまたはナフチルであり；
R２は水素またはC1-6アルキルであり；
R３はヒドロキシまたは保護ヒドロキシであり；
R４はカルバモイルであり；且つ
-A-はQが一重結合またはC1-6アルキレンである-Q-または-O-Q-である、
化合物、またはその塩。
【請求項２】
下記の化合物からなる群より選択される、請求項１記載の化合物またはその塩：
（１）1-(1-ヒドロキシ-4-フェニル-2-ブチル)イミダゾール-4-カルボキサミド；
（２）1-[(2S)-2-ヒドロキシ-5-フェニル-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド；
（３）1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(2-ベンジルオキシフェニル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド；
（４）1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(1-ナフチル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド；
（５）1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(2-ヘキシルオキシフェニル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド；
（６）1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(2-ナフチル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド；
（７）1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(2-クロロフェニル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド；
（８）1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド；および
（９）1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(3-フェニルプロポキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド。
【請求項３】
活性成分としての請求項１記載の化合物またはその塩と、薬学的に許容される、実質的に非毒性の担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項４】
活性成分としての請求項１記載の化合物またはその塩と、薬学的に許容される、実質的に非毒性の担体または賦形剤とを含む、アデノシンデアミナーゼ阻害活性を有する薬学的組成物。
【請求項５】
哺乳動物においてアデノシンデアミナーゼを阻害するための薬剤の製造における、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、薬理活性を有する新規イミダゾール化合物と、それらの製造方法と、同化合物を含む薬学的組成物とに関する。
【０００２】
背景技術
アデノシン（Ado）は、細胞によって正常な代謝機構の一部として放出される、内因性プリンヌクレオシドである。Adoは多様な生物活性、すなわち強力な抗炎症性および免疫抑制性、心血管および脳血管虚血における防護作用、抗痙攣作用、ならびに血小板凝集、脂肪分解、グリコゲン生合成、血流および神経伝達の調節作用を有している。Adoは、細胞膜に固定されたその受容体に結合することによって生物活性を示す。したがって、細胞外のAdo濃度を薬理学的に上昇させることは、多くの疾患にとって有益な治療法である。
【０００３】
アデノシンデアミナーゼ（ADA）は、アデノシンまたはデオキシアデノシンの、それぞれイノシンまたはデオキシイノシンへの本質的に不可逆的な脱アミノ反応を触媒する。ここ10年で、以前は細胞質ゾル性であると考えられていたADAが、多くの細胞の細胞表面で見いだされている。したがって、特異的阻害剤でADA活性を阻止することは、生体系でAdo濃度を高める有力な方法であり、多くの疾患にとって有益な治療法である。
【０００４】
いくつかの化合物がADAの阻害活性を有することが知られている（J. Med. Chem. 27、 274〜278、1984；同上31、390〜393、1988；同上34、1187〜1192、1991；同上35、4180〜4184、1992；同上37、305〜308、1994；同上37、3844〜3849、1994；および国際公開公報第98/02166号）。
【０００５】
ADA阻害活性以外の薬学的活性を持つ既知のイミダゾール化合物が、米国特許第4451478号および国際公開公報第97/26883号に記載されている。
【０００６】
さらに、例えば、Drug Development Research 28、253〜258、1993に記載されているとおり、ADA阻害活性を有するイミダゾール誘導体も報告されている。
【０００７】
発明の開示
本発明は、ADA阻害活性などの薬学的活性を有する新規イミダゾール化合物と、それらの製造方法と、同化合物を含む薬学的組成物と、その使用とに関する。
【０００８】
本発明の一つの目的は、ADA阻害活性を有する新規イミダゾール化合物を提供することである。
【０００９】
本発明のもう一つの目的は、前記イミダゾール化合物の製造方法を提供することである。
【００１０】
本発明のさらに別の目的は、前記イミダゾール化合物を活性成分として含む薬学的組成物を提供することである。
【００１１】
本発明のさらに別の目的は、様々な疾患を治療もしくは予防するための医薬品製造におけるイミダゾール化合物の使用、またはアデノシン濃度を高めるためにイミダゾール化合物を有効な量で投与することによって様々な疾患を治療もしくは予防する方法を提供することである。
【００１２】
本発明のイミダゾール化合物は下記の式（I）、そのプロドラッグ、またはそれらの塩で表すことができる：
【化５】
0004525883.tif 000002
上式で、R１は水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、または適当な一つもしくは複数の置換基で任意に置換されたアリールであり；
R２は水素または低級アルキルであり；
R３はヒドロキシまたは保護ヒドロキシであり；
R４はシアノ、（ヒドロキシ）イミノアミノ（低級）アルキル、カルボキシ、保護カルボキシ、アミノで任意に置換された複素環基、または適当な一つもしくは複数の置換基で任意に置換されたカルバモイルであり；且つ
-A-はQが一重結合または低級アルキレンである-Q-または-O-Q-であり、
ただし、R２が低級アルキルである場合、R１はヒドロキシ、保護ヒドロキシ、または適当な一つもしくは複数の置換基で任意に置換されたアリールである。
【００１３】
化合物（I）、そのプロドラッグ、またはそれらの塩は、下記の工程によって調製することができる。下記の式において、化合物はプロドラッグまたはそれらの塩であってもよい。
【００１４】
工程1
【化６】
0004525883.tif 000003
上式で、R１、R２、R３、R４、およびAはそれぞれ前述の定義のとおりであり、XはR３がヒドロキシではないとの条件でヒドロキシまたは脱離基である。
【００１５】
この工程において、化合物（I）は、Xがヒドロキシである化合物（IV）を塩化アルカンスルホニル（すなわち、塩化メタンスルホニル、その他）または塩化アリールスルホニル（すなわち、塩化トルエンスルホニル、その他）と、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、またはジエチルエーテルなどの溶媒中、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基存在下、0℃〜室温で約1時間反応させ、得られたスルホン酸エステルを化合物（III）と、ジメチルホルムアミド（DMF）などの溶媒中、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、または炭酸カリウムなどの塩基存在下、室温〜100℃で5〜100時間反応させることによって生成することができる。または、化合物（III）を化合物（IV）と、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド、または水素化ナトリウムなどの塩基存在下で反応させて、化合物（I）を得ることもできる。
【００１６】
R３がヒドロキシである化合物（I）は、下記の工程によって得ることができる。
【００１７】
工程2
【化７】
0004525883.tif 000004
反応式中、R１およびR４は前述の定義のとおりであり、R'はヒドロキシ保護基である。
【００１８】
工程２において、化合物（I-1）は、化合物（II）を、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用い、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、または水などの溶媒中、0℃〜還流温度で30分〜72時間還元することによって生成することができる。
【００１９】
化合物（I）が保護ヒドロキシ基を含む場合、保護ヒドロキシ基は公知の方法、例えば化合物を炭素担持水酸化パラジウム／シクロヘキサン、ヨウ化トリメチルシラン、またはフッ化テトラブチルアンモニウムなどの脱保護剤とエタノール、クロロホルム、またはテトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることによって、ヒドロキシ基に変換することができる。
【００２０】
R４が（ヒドロキシ）イミノアミノ（低級）アルキル、複素環基、または置換カルバモイルである化合物（I）は、R４がシアノまたは保護カルボキシである化合物（I）から、後者を前者のR４に対応する化合物と、ナトリウムメトキシドなどの縮合剤を用いて、または用いずに、室温〜120℃で2〜72時間反応させることによって調製することができる。
【００２１】
出発化合物（II）は、下記の反応によって調製することができる。
【化８】
0004525883.tif 000005
反応式中、R１、R４、R'、およびAは前述の定義のとおりである。
【００２２】
この反応は工程1と同じ様式で実施することができる。
【００２３】
以下に、本発明の範囲に含まれるべき定義の適当な例を詳述する。
【００２４】
「低級」という用語は、別に提示されない限り、1〜6個の炭素原子を有する基を意味する。
【００２５】
適当な「低級アルキル」および「低級アルコキシ」の低級アルキル部分には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、またはこれらに類するものなどの直鎖または分岐鎖アルキルが含まれ、メチルが好ましい。
【００２６】
適当な「低級アルキレン」は、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、またはこれらに類するものなどの、1〜8個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキレンであり得る。
【００２７】
適当な「保護ヒドロキシ」には、アリールで任意に置換された低級アルコキシ；アシルオキシ；もしくはトリ（低級）アルキルシリルオキシ（すなわち、トリメチルシリルオキシ、tert-ブチルジメチルシリルオキシ、その他）；またはこれらに類するものが含まれる。
【００２８】
保護ヒドロキシ基における適当なヒドロキシ保護基には、アリールで任意に置換された低級アルキル；アシルオキシ；トリ（低級）アルキルシリルオキシ（すなわち、トリメチルシリルオキシ、tert-ブチルジメチルシリルオキシ、その他）；またはこれらに類するものが含まれる。
【００２９】
適当な「ハロゲン」にはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素が含まれる。
【００３０】
適当な「アリール」および「アロイル」のアリール部分には、フェニル、ナフチル、トリル、キシリル、またはこれらに類するものが含まれ、フェニルおよびナフチルが好ましい。
【００３１】
適当な「保護カルボキシ」には、低級アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、その他）、アリールオキシカルボニル（例えば、フェノキシカルボニル、4-ニトロフェノキシカルボニル、その他）、アル（低級）アルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、その他）、またはこれらに類するものが含まれる。
【００３２】
保護カルボキシ基における適当なカルボキシ保護基には、低級アルキル（例えば、メチル、エチル、またはtert-ブチル）、ハロ（低級）アルキル（例えば、2-ヨウ化メチルまたは2,2,2-トリクロロエチル）、アル（低級）アルキル（例えば、ベンジル、トリチル、4-メトキシベンジル、4-ニトロベンジル、フェネチル、ビス（メトキシフェニル）メチル、3,4-ジメトキシベンジル、または4-ヒドロキシ-3,5-ジ-tert-ブチルベンジル）、アリール（例えば、フェニル、ナフチル、トリル、またはキシリル）、およびこれらに類するものが含まれる。より適当な例は、メチル、エチル、tert-ブチルなどの低級アルキル、およびベンジルなどのアル（低級）アルキルである。
【００３３】
適当な「アシル」および「アシルオキシ」のアシル部分には、低級アルカノイル、アロイル、またはこれらに類するものが含まれる。
【００３４】
適当な「低級アルカノイル」には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、またはこれらに類するものが含まれる。
【００３５】
適当な「アロイル」は、ベンゾイル、ナフトイル、トルオイル、キシロイル、またはこれらに類するものであり得る。
【００３６】
定義中、別に示されない限り、「低級アルカノイル」および「アロイル」は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、低級アルキル、およびこれらの組み合わせから選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【００３７】
適当な「アシルオキシ」には、アセチルオキシ、トリフルオロアセチルオキシ、またはこれらに類するものが含まれる。
【００３８】
適当な「脱離基」は、ハロゲン、アシルオキシ（例えば、アセチルオキシ、トリフルオロアセチルオキシ、その他）、低級アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、その他）、トリアリールホスフィノキシ（例えば、-O-P＋(C６H５)３、その他）、またはこれらに類するものであり得る。
【００３９】
適当な「カルバモイル」の「置換基」には、アミノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルキルスルホニル、およびヒドロキシで任意に置換されたアミノイミノ（低級）アルキル、またはこれらに類するものが含まれる。
【００４０】
適当な「アリール」の「置換基」には、ヒドロキシまたは保護カルボキシで任意に置換された低級アルキル；アリールで任意に置換された低級アルコキシ；ヒドロキシ；アミノ；アシル；ハロゲン；カルボキシ；保護カルボキシ；カルバモイル；低級アルキレンジオキシ、またはこれらに類するものが含まれる。
【００４１】
適当な「複素環基」は、窒素、イオウ、および酸素原子から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み、飽和または不飽和でもよく、単環式または多環式複素環基でもよい。複素環基の好ましい例には、下記のN含有複素環基が含まれる。
（1）1〜4個の窒素原子を含む、不飽和の3〜7員環、好ましくは5または6員環単環式複素環基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、4H-1,2,4-トリアゾリル、1H-1,2,3-トリアゾリル、2H-1,2,3-トリアゾリル、その他）、テトラゾリル（例えば、1H-テトラゾリル、2H-テトラゾリル、その他）、その他；
（2）1〜4個の窒素原子を含む、飽和の3〜7員環、好ましくは5または6員環単環式複素環基（例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、その他）；
（3）1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含む、不飽和の3〜7員環、好ましくは5または6員環単環式複素環基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリニル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、その他）、その他；
（4）1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含む、飽和の3〜7員環、好ましくは5または6員環単環式複素環基（例えば、モルホリニル、その他）；
（5）1〜2個のイオウ原子および1〜3個の窒素原子を含む、不飽和の3〜7員環、好ましくは5または6員環単環式複素環基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル（例えば、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、その他）、その他；
（6）1〜2個のイオウ原子および1〜3個の窒素原子を含む、飽和の3〜7員環、好ましくは5または6員環単環式複素環基（例えば、チオモルホリニル、チアゾリジニル、その他）、およびこれらに類するもの。
前述のうち、R４に含まれるより好ましい複素環基は前述の（1）であり、その中で最も好ましいものはトリアゾリルまたはテトラゾリルである。
【００４２】
本発明の化合物の好ましい塩は、薬学的に許容される通常の非毒性塩であり、有機酸付加塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、その他）、無機酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、その他）、アミノ酸との塩（例えば、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、その他）、またはこれらに類するものでもよい。
【００４３】
「プロドラッグ」は、化学的または代謝的に分解可能な基を有する、本発明の化合物の誘導体であって、生体内変換後に薬学的に活性となる誘導体を意味する。
【００４４】
式（I）の化合物は、一つまたは複数の不斉中心を含むこともあり、したがって、鏡像異性体またはジアステレオマーとして存在することもある。さらに、アルケニル基を含む式（I）の特定の化合物は、シスまたはトランス異性体として存在することもある。それぞれの場合に、本発明は混合物と分離された個別の異性体の両方を含む。
【００４５】
式（I）の化合物はまた、互変異性体として存在していてもよく、本発明は、個々の独立した互変異性体もその混合物も共に包含する。
【００４６】
式（I）の化合物およびその塩は、溶媒和化合物の形であってもよく、これは本発明の範囲内に含まれる。溶媒和化合物は、好ましくは水和物およびエタノレートを含む。
【００４７】
同様に、式（I）の化合物の放射性同位体標識誘導体も本発明の範囲内に含まれ、生物学的試験に適している。
【００４８】
本発明の化合物は、再結晶、カラムクロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ、高速液体クロマトグラフィ、およびこれらに類するものなどの、有機化合物を精製するために用いられるいかなる通常の精製法によっても精製することができる。これらの化合物は、NMR分光法、質量分析、IR分光分析、元素分析、および融点測定などの通常の方法によって同定することができる。
【００４９】
化合物（I）、そのプロドラッグ、またはそれらの塩は、単独または好ましくは薬学的媒体もしくは担体との混合物の形で投与することができる。
【００５０】
本発明の活性成分は、薬学的調製物の形、例えば、活性成分としての化合物（I）を、外用（局所）、腸内、静脈内、筋肉内、非経口、または粘膜内適用に適した有機または無機担体または賦形剤との混化物で含む、固体、半固体または液体の形で用いることができる。活性成分は、例えば、通常の非毒性で、軟膏、クリーム、硬膏、錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、溶液（例えば生理食塩水）、乳剤、懸濁剤（例えばオリーブ油）、エアロゾル、丸剤、粉末、シロップ、注射剤、トローチ、パップ剤、芳香水剤、ローション、口腔錠、舌下錠、点鼻剤、および使用に適したいかなる他の形に対しても薬学的に許容される担体と共に調合することができる。用いることができる担体は、水、ろう、ブドウ糖、乳糖、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペースター（paster）、三ケイ酸マグネシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ケラチン、パラフィン、コロイド状シリカ、イモデンプン、尿素、および固体、半固体、または液体の形で調製物を製造する際に用いるのに適した他の担体であり、これらに加えて、補助剤、安定剤、増粘剤、および着色剤、ならびに香料も用いることができる。活性化合物は薬学的組成物中に、疾患の経過または状態に対して所望の影響をおよぼすのに十分な有効量で含まれる。
【００５１】
活性成分は、例えば、経口適用のための調製物、注射用調製物、外用調製物、吸入用調製物、粘膜適用のための調製物に調合することができる。
【００５２】
本発明によって治療することができる哺乳動物には、ウシ、ウマ、その他などの家畜哺乳動物、イヌ、ネコ、ラット、その他などの家庭内動物、ならびにヒトが含まれ、ヒトが好ましい。
【００５３】
化合物（I）の治療上有効な量の用量は、各患者個人の年齢および状態に応じて異なり、前述の疾患を治療するためにはヒト患者に対し平均1回用量約0.01mg、0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg、および1000mgの化合物（I）が有効であると考えられる。一般に、1日に0.01mg／体から約1,000mg／体の量を投与することができる。
【００５４】
本発明の化合物（I）またはその薬学的に許容される塩はADA阻害活性を有しており、したがって、免疫調節、特に免疫抑制、抗炎症、ならびにAdoが有効である様々な疾患の治療および予防において有用である。疾患の例は以下のとおりである：
a）ヒトまたは動物における自己免疫疾患および炎症状態、例えば、様々な疼痛、膠原病、自己免疫疾患、様々な免疫疾患、およびこれらに類するもので、より詳細には、関節および筋肉の炎症および疼痛（例えば、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、その他）、炎症性皮膚状態（例えば、日焼け、湿疹、その他）、炎症性眼状態（例えば、結膜炎、その他）、炎症が関与する肺疾患（例えば、喘息、気管支炎、鳩飼い病、農夫肺、その他）、炎症に関連する胃腸管の状態（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、萎縮性胃炎、潰瘍性結腸炎、小児脂肪便症、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、その他）、歯肉炎、（手術または傷害後の炎症、疼痛、および腫脹）、炎症に関連する発熱、疼痛、および他の状態、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、多発性軟骨炎、結節性動脈周囲炎、強直性脊椎炎、炎症性慢性腎状態（例えば、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、膜性腎炎、その他）、急性腎炎、リウマチ熱、シェーグレン症候群、ベーチェット病、甲状腺炎、I型糖尿病、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、急性肝炎、重症筋無力症、特発性スプルー、グレーブス病、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ライター病、自己免疫性血液学的疾患（例えば、溶血性貧血、真性赤血球性貧血、特発性血小板減少症；再生不良性貧血、その他）、重症筋無力症、ブドウ膜炎、接触性皮膚炎、乾癬、川崎病、サルコイドーシス、ヴェグナー肉芽腫症、ホジキン病、またはこれらに類するものの治療および／または予防；
b）臓器または組織の同種または異種移植片拒絶、例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、心肺同時、骨髄、島細胞、膵臓、皮膚、クロム親和性もしくはドーパミン産生細胞、小腸、または角膜の移植。骨髄移植後に起こるものなどの、移植片対宿主疾患の治療および／または予防；
c）ウイルス誘発性のものを含む様々な白血病、または様々な誘発性リンパ腫；ならびに
d）特定の臓器もしくはその一部の不十分な血流から生じる、またはそれによって悪化する疾患、例えば、心臓発作もしくは卒中、真性糖尿病の微小血管疾患、アテローム性動脈硬化症、または血流低下が前述のものよりも短い事象（例えば、狭心症、一過性虚血性発作、腸虚血、腎虚血、骨格筋の間欠跛行、片頭痛、レイノー現象）、あるいはこれらに類するもの。
【００５５】
本明細書において引用されるいかなる特許、特許出願、および発行物も、参照として組み込まれる。
【００５６】
目的化合物（I）の有用性を示すために、化合物（I）の薬理試験データを以下に示す。
【００５７】
アデノシンデアミナーゼ（ADA）酵素アッセイ法
試験化合物：
1-(1-ヒドロキシ-4-フェニル-2-ブチル）イミダゾール-4-カルボキサミド（実施例1）
【００５８】
試験法：
反応速度（v）を、アデノシンの脱アミノ反応によって生じる265nmの吸光度（A265）変化によって測定する。ヒトADAは、ADA欠失細菌株から発現させ、精製した。全量200μlの反応混合物は、25mU/mlのADAと、10mMリン酸緩衝化食塩液（pH7.4）中様々な濃度のアデノシンおよび試験化合物とを含んでいた。アデノシンと試験化合物との混合物にADAを添加することによって、反応を開始した。室温で、SPECTRAmax 250（Molecular Devices、米国）で5分間、A265の低下を記録することによって反応を追跡し、Vmaxを自動的に計算した。試験化合物の阻害定数（Ki）の値をディクソンプロットによってもとめた。
【００５９】
結果：
試験化合物：Ki＝5.9μM
【００６０】
エンドトキシン誘発性サイトカイン産生
試験化合物：
1-(1-ヒドロキシ-4-フェニル-2-ブチル）イミダゾール-4-カルボキサミド
【００６１】
試験法：
BALB/cマウス（オス、7週齢）に、0.1mg/kgのリポ多糖（LPS）を生理食塩水で全量0.2mlとしたものを静脈内に注入した。LPS注入の1時間後にヘパリン添加血試料を採取し、遠心分離によって血漿を集めた。血漿中のTNF-α（炎症性サイトカイン）およびIL-10（抗炎症性サイトカイン）の量をELISAによって分析した。試験化合物はLPS注入の30分前に投与した。
【００６２】
結果：
【表】
0004525883.tif 000006
【００６３】
発明を実施するための最良の形態
下記の製造例および実施例は、本発明を詳細に例示することを目的として示すが、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【００６４】
製造例1
28％NH３水溶液（75ml）中、4-イミダゾールカルボン酸メチル（5.0g）および塩化アンモニウム（539mg）の混合物を、スチール製封管中100℃で5.5時間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をアセトン、エタノール、および水の混合溶媒（5：5：1、全量25ml）中で撹拌した。得られた沈殿をろ取し、同じ混合溶媒で洗浄し、減圧乾燥して、4-イミダゾールカルボキサミド（4.63g）を白色固体で得た。
0004525883.tif 000007
【００６５】
製造例2
ジクロロメタン（10ml）中、(R)-2-ヒドロキシ-4-フェニル酪酸エチル（1.0g）および塩化メタンスルホニル（660mg）の混合物を氷浴温度で撹拌しながら、トリエチルアミン（583mg）を滴下した。40分後、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、(R)-2-メチルスルホニルオキシ-4-フェニル酪酸エチル（1.37g）をオイルで得た。この物質はそれ以上精製せずにただちに用いた。NaH（鉱油中60％、192mg）を、4-イミダゾールカルボキサミド(534mg）のDMF（8ml）溶液に室温で加えた。反応混合物を30分間撹拌した。上で調製したメタンスルホン酸エステルを加え、得られた混合物を60℃で3時間撹拌した。
【００６６】
反応混合物を氷浴中で10℃まで冷却し、不溶性物質を濾過し、塩化メチレンで十分に洗浄した。濾液および洗液を合わせ、次いで生理食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（45g）クロマトグラフィでクロロホルム／メタノール（30：1）溶出により精製し、2-(4-カルバモイル-1-イミダゾリル)-4-フェニル酪酸エチル（556mg）を得た。
0004525883.tif 000008
【００６７】
製造例3
2-ヒドロキシオクタン酸（1.0g）を、10％塩酸／メタノール溶液中、室温で撹拌した。1.5時間後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をNaHCO３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて2-ヒドロキシオクタン酸メチル（0.684g）を無色オイルで得た。
0004525883.tif 000009
【００６８】
製造例4
製造例2と同様の様式に従って下記の化合物を得た。
【００６９】
（1）α-(4-カルバモイル-1-イミダゾリル)フェニル酢酸メチルを、マンデル酸メチルおよび製造例1で得られた4-イミダゾールカルボキサミドから調製した。
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【００７０】
（2）2-(4-カルバモイル-1-イミダゾリル)オクタン酸メチルを、製造例1で得られた4-イミダゾールカルボキサミドおよび製造例3で得られた2-ヒドロキシオクタン酸メチルから調製した。
0004525883.tif 000011
製造例5
NaH（鉱油中60％、60mg）を、4-イミダゾールカルボキサミド（製造例1で得られた）（167mg）のDMF（3.5ml）溶液に撹拌しながら加え、反応混合物を55℃で1.5時間撹拌した。2-ブロモ吉草酸エチル（0.153ml）をこの混合物に加え、反応混合物を55〜60℃で3時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（12g）クロマトグラフィでクロロホルム／メタノール（25：1）溶出により精製し、2-(4-カルバモイル-1-イミダゾリル)吉草酸エチル（150mg）を得た。
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【００７１】
製造例6
1-(2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル)イミダゾール-4-カルボキサミドを、製造例1で得られた4-イミダゾールカルボキサミドおよびα-ブロモ-γ-ブチロラクトンから、製造例5と同様の様式に従って得た。
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【００７２】
製造例7
トリフルオロメタンスルホン酸（1.13g）を、シクロヘキサン（70ml）および塩化メチレン（35ml）中、(S)-(-)-乳酸エチル（5.90g）および2,2,2-トリクロロアセトイミド酸ベンジル（15.15g）の混合物に、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら加えた。18時間撹拌後、反応混合物を濾過した。濾液をシクロヘキサンで希釈し、次いで飽和NaHCO３溶液（100ml）およびH２O（100ml）で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（260g）クロマトグラフィでヘキサン／酢酸エチル（30：1）溶出により精製し、(S)-2-(ベンジルオキシ)プロピオン酸エチル（6.48g）を得た。
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【００７３】
製造例8
1.0M DIBAL（水素化ジイソブチルアルミニウム）／ヘキサン溶液（10ml）を、(S)-2-(ベンジルオキシ)プロピオン酸エチル（製造例7で得られた）（2.08g）の塩化メチレン（20ml）溶液に、窒素雰囲気下、-78℃（ドライアイス／アセトン）で撹拌しながら5分間かけて滴下した。20分後、混合物に-78℃でメタノール（1.6ml）を滴下し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、フィルター上の固体を塩化メチレンで洗浄した。濾液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（35g）クロマトグラフィでヘキサン／酢酸エチル（30：1）溶出により精製し、(S)-2-(ベンジルオキシ)プロピオンアルデヒド（810mg）を得た。
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【００７４】
製造例9
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（1.22g）を、ジメチルスルホキシド（12ml）およびジメトキシエタン（10ml）中、水素化ナトリウム（鉱油中60％、234mg）の懸濁液に、窒素雰囲気下、-3℃〜-4℃で撹拌しながら加えた。10分後、(S)-2-(ベンジルオキシ)プロピオンアルデヒド（製造例8で得られた）（800mg）のジメトキシエタン（2ml）溶液を混合物に、同じ温度で5分間かけて滴下し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を、冷却した飽和塩化アンモニウム溶液（50ml）中に注ぎ、酢酸エチル（100ml）で抽出した。有機層を生理食塩水（50ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（20g）クロマトグラフィでヘキサン／酢酸エチル（30：1）溶出により精製し、(3S)-3-ベンジルオキシ-1,2-エポキシブタン（507mg）を得た。
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【００７５】
製造例10
2.0M塩化ベンジルマグネシウム／テトラヒドロフラン溶液（2.38ml）を、テトラヒドロフラン（10ml）中、塩化リチウム（20.2mg）および塩化銅（II）（32mg）の混合物に、窒素雰囲気下、-78℃（ドライアイス／アセトン）で撹拌しながら、10分間かけて滴下した。(3S)-3-ベンジルオキシ-1,2-エポキシブタン（製造例9で得られた）（425mg）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液を、この混合物に-78℃で10分間かけて滴下した。得られた混合物を-78℃で2.5時間撹拌し、次いで室温まで戻して、終夜撹拌した。反応混合物を氷浴温度で飽和塩化アンモニウム溶液（20ml）処理し、次いで酢酸エチル（100ml）で希釈した。有機層をH２O（50ml）および生理食塩水（50ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（20g）クロマトグラフィでヘキサン／酢酸エチル（10：1）溶出により精製し、(2S)-2-ベンジルオキシ-5-フェニルペンタン-3-オール（620mg）を得た。
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【００７６】
製造例11
製造例10と同様の様式に従って下記の化合物を得た。
【００７７】
（1）(2S)-2-ベンジルオキシ-6-フェニルヘキサン-3-オールを、(3S)-3-ベンジルオキシ-1,2-エポキシブタン（製造例9で得られた）および塩化フェネチルマグネシウムから調製した。
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【００７８】
（2）(2S)-2-ベンジルオキシ-5-(1-ナフチル)ペンタン-3-オールを、(3S)-3-ベンジルオキシ-1,2-エポキシブタン（製造例9で得られた）および塩化1-ナフチルメチルマグネシウムから調製した（J. Am. Chem. Soc. 1943、65、295）。
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【００７９】
（3）(2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)-5-(2-メチルフェニル)ペンタン-3-オールを、製造例9で得られた化合物および塩化2-メチルベンジルから調製した。
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【００８０】
（4）(2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)-5-(2-クロロフェニル)ペンタン-3-オールを、製造例9で得られた化合物から調製した。
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【００８１】
（5）(2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)-5-(2-メトキシフェニル)ペンタン-3-オールを、製造例9で得られた化合物から調製した。
0004525883.tif 000022
【００８２】
（6）(2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)-5-(2-ヘキシルオキシフェニル)ペンタン-3-オールを、製造例9で得られた化合物から調製した。
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【００８３】
（7）(2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)-5-(2,3-ジクロロフェニル)ペンタン-3-オールを、製造例9で得られた化合物から調製した。
0004525883.tif 000024
【００８４】
（8）(2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)-5-(2-フェネチルオキシフェニル)ペンタン-3-オールを、製造例9で得られた化合物から調製した。
0004525883.tif 000025
【００８５】
（9）(2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)-5-(2,3-ジメチルフェニル)ペンタン-3-オールを、製造例9で得られた化合物から調製した。
0004525883.tif 000026
【００８６】
（10）(2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)-5-[2,3-(メチレンジオキシ)フェニル]ペンタン-3-オールを、製造例9で得られた化合物から調製した。
0004525883.tif 000027
【００８７】
製造例12
Pd(OAc)２（340mg）、nBu３P（613mg）、およびEt３N（1.99g）のDMF（30ml）溶液に、2-ヒドロキシ-3-ブテン酸メチル（1.76g）と、続いて1-ヨードナフタレン（5.0g）を撹拌しながら加え、反応混合物を100℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を水（300ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（130g）カラムクロマトグラフィでヘキサン／酢酸エチル（50：1）溶出により精製し、4-(1-ナフチル)-2-オキソ酪酸メチル（254mg）を赤色オイルで得た。
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【００８８】
製造例13
NaBH４（22mg）を、氷冷した4-(1-ナフチル)-2-オキソ酪酸メチル（製造例12で得られた）（252.5mg）のTHF（5ml）−H２O（1ml）溶液に分割して加えた。添加完了後、反応混合物を氷浴温度で30分間撹拌した。水（4ml）を加え、得られた混合物を数分間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（5g）カラムクロマトグラフィでヘキサン／酢酸エチル（10：1）溶出により精製し、2-ヒドロキシ-4-(1-ナフチル)酪酸メチル（84.4mg）を無色オイルで得た。
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【００８９】
製造例14
NaBH４（1.82g）を、氷冷した(R)-2-ヒドロキシ-4-フェニル酪酸エチル（2.0g）のメタノール（40ml）溶液に分割して加えた。添加完了後、反応混合物を室温で45分間撹拌した。水（20ml）を加え、得られた混合物を数分間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出物を生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて、(R)-4-フェニルブタン-1,2-ジオール（1.63g）を無色オイルで得た。この物質はそれ以上精製せずに、次の反応に用いた。
【００９０】
イミダゾール（1.96g）を、氷冷したジオールのDMF（20ml）溶液に加えた後、塩化tert-ブチルジメチルシリル（1.52g）を加えた。1時間後、氷浴を除去し、次いで混合物を室温で終夜撹拌した。
【００９１】
反応混合物を水（200ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（50g）カラムクロマトグラフィでヘキサン／酢酸エチル（50：1）溶出により精製し、(R)-1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-フェニルブタン-2-オール（2.10g）を無色オイルで得た。
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【００９２】
製造例15
製造例12と同様の方法により下記の化合物を調製した。
【００９３】
（1）4-(3-メチルフェニル)-2-オキソ酪酸メチルを、3-ヨードトルエンおよび2-ヒドロキシ-3-ブテン酸メチルから淡黄色オイルとして調製した。
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【００９４】
（2）4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ酪酸メチルを、3-ヨードベンゾトリフルオライドおよび2-ヒドロキシ-3-ブテン酸メチルからオイルとして調製した。
0004525883.tif 000032
【００９５】
（3）4-[3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル]-2-オキソ酪酸メチルを、3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ヨードベンゼンおよび2-ヒドロキシ-3-ブテン酸メチルから黄色オイルとして調製した。
0004525883.tif 000033
【００９６】
製造例16
製造例13と同様の方法により下記の化合物を調製した。
【００９７】
（1）2-ヒドロキシ-4-(3-メチルフェニル)酪酸メチルを、製造例15（1）で得られた化合物から無色オイルとして調製した。
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【００９８】
（2）2-ヒドロキシ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]酪酸メチルを、製造例15（2）で得られた化合物から調製した。
0004525883.tif 000035
【００９９】
（3）2-ヒドロキシ-4-[3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル]酪酸メチルを、製造例15（3）で得られた化合物から無色オイルとして調製した。
0004525883.tif 000036
【０１００】
製造例17
製造例2と同様の方法により下記の化合物を調製した。
【０１０１】
（1）2-(4-カルバモイル-1-イミダゾリル)-4-(1-ナフチル)酪酸メチルを、製造例1で得られた化合物および製造例13で得られた化合物から調製した。
0004525883.tif 000037
【０１０２】
（2）2-(4-カルバモイル-1-イミダゾリル)-4-(3-メチルフェニル)酪酸メチルを、製造例1で得られた化合物および製造例16（1）で得られた化合物から調製した。
0004525883.tif 000038
【０１０３】
（3）2-(4-カルバモイル-1-イミダゾリル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]酪酸メチルを、製造例1で得られた化合物および製造例16（2）で得られた化合物から調製した。
0004525883.tif 000039
【０１０４】
（4）2-(4-カルバモイル-1-イミダゾリル)-4-(3-ヒドロキシフェニル)酪酸メチルを、製造例1で得られた化合物および製造例16（3）で得られた化合物から調製した。
0004525883.tif 000040
【０１０５】
製造例18
Pd(OAc)２（40mg、0.18mmol）、nBu３P（71mg、0.35mmol）、およびEt３N（232mg、2.29mmol）のDMF（5ml）溶液に、3-ブテン-1,2-ジオール（155mg、1.76mmol）と、続いて4-ヨードトルエン（500mg、2.29mmol）を撹拌しながら加え、反応混合物を100℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を水（50ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（10g）カラムクロマトグラフィでトルエン／酢酸エチル（50：1）溶出により精製し、1-ヒドロキシ-4-(p-トリル)ブタン-2-オン（230mg、73.4％）を淡黄色固体で得た。
【０１０６】
氷冷した1-ヒドロキシ-4-(p-トリル)ブタン-2-オンのDMF（5ml）溶液に、イミダゾール（264mg、3.88mmol）と、続いて塩化tert-ブチルジメチルシリル（234mg、1.55mmol）を加えた。30分後、氷浴を除去し、次いで混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水（50ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（8g）カラムクロマトグラフィでヘキサン／酢酸エチル（50：1）溶出により精製し、1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-(4-メチルフェニル)ブタン-2-オン（350mg、67.9％）を無色オイルで得た。
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【０１０７】
製造例19
1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-[3-(エトキシカルボニル)フェニル]ブタン-2-オン（1.62g、42.7％）を、3-ヨード安息香酸エチルおよび3-ブテン-1,2-ジオールから、製造例18と同様の方法により無色オイルとして調製した。
0004525883.tif 000042
【０１０８】
製造例20
Pd(OAc)２（75mg、0.34mmol）、nBu３P（136mg、0.67mmol）、およびEt３N（442mg、4.37mmol）のDMF（10ml）溶液に、3-ブテン-1,2-ジオール（296mg、3.36mmol）と、続いて3-ブロモフェニル酢酸メチル（1.0g、4.37mmol）を撹拌しながら加え、反応混合物を100℃で5時間撹拌した。反応混合物を水（100ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）して、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル（25g）カラムクロマトグラフィでトルエン／酢酸エチル（20：1）溶出により精製し、3-(4-ヒドロキシ-3-オキソブチル)フェニル酢酸メチル（193mg、24.4％）をオイルで得た。
0004525883.tif 000043
【０１０９】
製造例21
製造例13と同様の方法により下記の化合物を調製した。
【０１１０】
（1）1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-(4-メチルフェニル)ブタン-2-オールを、製造例18で得られた化合物から無色オイルとして調製した。
0004525883.tif 000044
【０１１１】
（2）1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-[3-(エトキシカルボニル)フェニル]ブタン-2-オールを、製造例19で得られた化合物から無色オイルとして調製した。
0004525883.tif 000045
【０１１２】
（3）3-[4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-ヒドロキシブチル]フェニル酢酸メチルを、製造例22で得られた化合物から無色オイルとして調製した。
0004525883.tif 000046
【０１１３】
製造例22
氷冷した3-(4-ヒドロキシ-3-オキソブチル)フェニル酢酸メチル（472mg、2.00mmol）のDMF（10ml）溶液に、イミダゾール（264mg、3.88mmol）と、続いて塩化tert-ブチルジメチルシリル（408mg、5.99mmol）を加えた。30分後、氷浴を除去し、次いで混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水（100ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（20g）カラムクロマトグラフィでヘキサン／酢酸エチル（10：1）溶出により精製し、3-[4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-オキソブチル]フェニル酢酸メチル（664mg、94.9％）を無色オイルで得た。
0004525883.tif 000047
【０１１４】
製造例23
2-(4-カルバモイル-1-イミダゾリル)-4-フェニル酪酸エチル（製造例2で得られた）のDMF（5ml）溶液を、氷冷したPOCl３（0.71ml）のDMF（6ml）溶液に、窒素雰囲気下で加えた。1.5時間後、溶媒を水（50ml）に注ぎ、溶液を飽和NaHCO３水溶液で中和した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（16g）カラムクロマトグラフィでクロロホルム／メタノール（100：1）溶出により精製し、2-(4-シアノ-1-イミダゾリル)-4-フェニル酪酸エチル（435mg、101.2％）を得た。
0004525883.tif 000048
【０１１５】
製造例24
1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-フェノキシプロパン-2-オールを、3-フェノキシ-1,2-プロパンジオールおよび塩化tert-ブチルジメチルシリルから、製造例22と同様の方法により調製した。
0004525883.tif 000049
【０１１６】
製造例25
塩化1-ナフチルメチルマグネシウムを、エーテル（80ml）中、マグネシウム削りくず（2.88g）および1-(クロロメチル)ナフタレン（6.98g）から、J. Am. Chem. Soc.（1943）65、295の方法によって調製した。塩化リチウム（167mg）および塩化銅（II）（266mg）のTHF（10ml）溶液を、-70℃よりも低い温度でグリニャール試薬のエーテル溶液に滴下し、続いて(2RS,3S)-3-(ベンジルオキシ)-1,2-エポキシブタン（3.52g）のエーテル（30ml）溶液を加えた。混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで、室温に戻して終夜撹拌した。冷却後、混合物の反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（100ml）によって停止させた。不溶性物質をセライトを通して濾過し、濾過ケークをエーテルで洗浄した。濾液および洗液を合わせ、有機層を水および生理食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、オイルを得た。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→4：1）により、第1の溶出物として(2S,3S)-2-ベンジルオキシ-5-(1-ナフチル)ペンタン-3-オール（2.66g、42.0％）を得、第2の溶出物として(2S,3R)-2-ベンジルオキシ-5-(1-ナフチル)ペンタン-3-オール（1.36g、21.5%）を得た。
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【０１１７】
製造例26
(S)-2-(ベンジルオキシ)プロパナール（Bull. Chem. Soc. Jpn.（1989）62、3038、16.25g）のエーテル（200ml）溶液を、臭化亜鉛（26.75g）のエーテル（50ml）懸濁液に6℃よりも低い温度で加え、次いで、臭化2-(1-ナフチル)エチル（46.55g）およびマグネシウム削りくず（9.63g）から調製した臭化2-(1-ナフチル)エチルマグネシウムのエーテル（300ml）溶液を8℃よりも低い温度で加えた。混合物を4℃で1時間撹拌し、次いでTHF（200ml）を加えた。最終混合物を室温で終夜撹拌した。冷却後、混合物の反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（200ml）によって停止させ、不溶性物質を濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、抽出物を生理食塩水で洗浄し、乾燥して、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1）により、(2S,3S)-2-ベンジルオキシ-5-(1-ナフチル)ペンタン-3-オール（9.78g、30.8％）をオイルで得た。
【０１１８】
製造例27
氷冷した(2S,3S)-2-ベンジルオキシ-5-(1-ナフチル)ペンタン-3-オール（製造例26で得られた）（7.43g）のジクロロメタン（100ml）溶液に、塩化メタンスルホニル（2.15ml）と、続いてトリエチルアミン（3.88ml）を加えた。混合物を4℃で40分間撹拌した。ジクロロメタンで希釈後、混合物を水および生理食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮して、メタンスルホン酸(2S,3S)-2-ベンジルオキシ-5-(1-ナフチル)-3-ペンチル（9.92g、107.4％）をオイルで得た。生成物はそれ以上精製せずに、次の段階に直接用いた。
0004525883.tif 000051
【０１１９】
製造例28
製造例25と同様の方法により下記の化合物を調製した。
【０１２０】
（1）(2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン-3-オールを、(S)-2-(ベンジルオキシ)プロパナールから調製した。
0004525883.tif 000052
【０１２１】
（2）(2S,3S)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-フェニル-ペンタン-3-オールを、(S)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロパナール（Synthesis 1996、652、3.00g）および臭化2-フェニルエチルから調製した。
0004525883.tif 000053
【０１２２】
（3）(2S,3S)-2-(tert-ジメチルシリルオキシ)-5-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]ペンタン-3-オールを、(S)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロパナールから調製した。
0004525883.tif 000054
【０１２３】
（4）(2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)-5-(2-ナフチル)ペンタン-3-オールを、(S)-2-(ベンジルオキシ)プロパナールから調製した。
0004525883.tif 000055
【０１２４】
（5）(2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)-6-(1-ナフチル)ヘキサン-3-オールを、(S)-2-(ベンジルオキシ)プロパナールから調製した。
0004525883.tif 000056
【０１２５】
製造例29
製造例27の方法に従って下記の化合物を調製した。
【０１２６】
（1）メタンスルホン酸(2S,3R)-2-ベンジルオキシ-5-(1-ナフチル)-3-ペンチルを、製造例25で得られた(2S,3R)-2-ベンジルオキシ-5-(1-ナフチル)ペンタン-3-オールから調製した。
0004525883.tif 000057
【０１２７】
（2）メタンスルホン酸(2S,3S)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-フェニル-3-ペンチルを、(2S,3S)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-フェニル-ペンタン-3-オール(製造例28（2）から得られた）から調製した。
0004525883.tif 000058
【０１２８】
実施例1
NaBH４（491mg）を、氷冷した2-(4-カルバモイル-1-イミダゾリル)-4-フェニル酪酸エチル（製造例2で得られた）（391mg）のメタノール（20ml）溶液に窒素雰囲気下で分割して加えた。添加完了後、反応混合物を室温で30分間撹拌した。水を加え、得られた混合物を数分間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。残渣をクロロホルムと水との間で分配した。有機層を生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて、1-(1-ヒドロキシ-4-フェニル-2-ブチル)イミダゾール-4-カルボキサミド（347mg）を白色固体で得た。
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【０１２９】
実施例2
実施例1と同様の様式に従って下記の化合物を得た。
【０１３０】
（1）1-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)イミダゾール-4-カルボキサミドを、製造例4（1）で得られた化合物から調製した。
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【０１３１】
（2）1-(1-ヒドロキシ-2-オクチル)イミダゾール-4-カルボキサミドを、製造例4（2）で得られた化合物から調製した。
0004525883.tif 000061
【０１３２】
（3）1-(1-ヒドロキシ-2-ペンチル)イミダゾール-4-カルボキサミドを、製造例5で得られた化合物から調製した。
0004525883.tif 000062
【０１３３】
（4）1-(1,4-ジヒドロキシ-2-ブチル)イミダゾール-4-カルボキサミドを、製造例6で得られた化合物から調製した。
0004525883.tif 000063
【０１３４】
（5）1-[1-ヒドロキシ-4-(1-ナフチル)-2-ブチル]イミダゾール-4-カルボキサミドを、製造例17（1）で得られた化合物から調製した。
0004525883.tif 000064
【０１３５】
（6）1-[1-ヒドロキシ-4-(3-メチルフェニル)-2-ブチル]イミダゾール-4-カルボキサミドを、製造例17（2）で得られた化合物から白色固体として得た。
0004525883.tif 000065
【０１３６】
（7）1-{1-ヒドロキシ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ブチル}イミダゾール-4-カルボキサミドを、製造例17（3）で得られた化合物から白色固体として得た。
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【０１３７】
（8）1-[1-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシフェニル)-2-ブチル]イミダゾール-4-カルボキサミドを、製造例17（4）で得られた化合物から得た。
0004525883.tif 000067
【０１３８】
実施例3
製造例2と同様の様式に従って下記の化合物を得た。
【０１３９】
（1）1-[(2S)-2-(ベンジルオキシ)-5-フェニル-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミドを、製造例1で得られた化合物および製造例10で得られた化合物から調製した。
0004525883.tif 000068
【０１４０】
（2）1-[(2S)-2-(ベンジルオキシ)-6-フェニル-3-ヘキシル]イミダゾール-4-カルボキサミドを、製造例1で得られた化合物および製造例11（1）で得られた化合物から調製した。
0004525883.tif 000069
【０１４１】
（3）1-[(2S)-2-(ベンジルオキシ)-5-(1-ナフチル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミドを、製造例1で得られた化合物および製造例11（2）で得られた化合物から調製した。
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【０１４２】
（4）1-[1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-(4-メチルフェニル)-2-ブチル]イミダゾール-4-カルボキサミドを、製造例1で得られた化合物および製造例21（1）で得られた化合物から調製した。
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【０１４３】
（5）1-{1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-[3-(エトキシカルボニル)フェニル]-2-ブチル}イミダゾール-4-カルボキサミドを、製造例1で得られた化合物および製造例21（2）で得られた化合物から調製した。
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【０１４４】
（6）1-{1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-{3-[(メトキシカルボニル)メチル]フェニル}-2-ブチル}イミダゾール-4-カルボキサミドを、製造例1で得られた化合物および製造例21（3）で得られた化合物から調製した。
0004525883.tif 000073
【０１４５】
（7）1-(1-ヒドロキシ-3-フェノキシ-2-プロピル)イミダゾール-4-カルボキサミドを、製造例1で得られた化合物および製造例24で得られた化合物から調製した。
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【０１４６】
（8）1-[(2S,3R)-2-(ベンジルオキシ)-5-(2-メチルフェニル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミドを、製造例1で得られた化合物および製造例11（3）で得られた化合物から調製した。
0004525883.tif 000075
【０１４７】
（9）1-[(2S,3R)-2-(ベンジルオキシ)-5-(2-クロロフェニル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミドを、製造例1で得られた化合物および製造例11（4）で得られた化合物から調製した。
0004525883.tif 000076
【０１４８】
（10）1-[(2S,3R)-2-(ベンジルオキシ)-5-(2-メトキシフェニル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミドを、製造例1で得られた化合物および製造例11（5）で得られた化合物から調製した。
0004525883.tif 000077
【０１４９】
（11）1-[(2S,3R)-2-(ベンジルオキシ)-5-(2-ヘキシルオキシフェニル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミドを、製造例1で得られた化合物および製造例11（6）で得られた化合物から調製した。
0004525883.tif 000078
【０１５０】
（12）1-[(2S,3R)-2-(ベンジルオキシ)-5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミドを、製造例1で得られた化合物および製造例11（7）で得られた化合物から調製した。
0004525883.tif 000079
【０１５１】
（13）1-[(2S,3R)-2-(ベンジルオキシ)-5-(2-フェネチルオキシフェニル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミドを、製造例1で得られた化合物および製造例11（8）で得られた化合物から調製した。
0004525883.tif 000080
【０１５２】
（14）1-[(2S,3R)-2-(ベンジルオキシ)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミドを、製造例1で得られた化合物および製造例11（9）で得られた化合物から調製した。
0004525883.tif 000081
【０１５３】
（15）1-{(2S,3R)-2-(ベンジルオキシ)-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミドを、製造例1で得られた化合物および製造例28（1）で得られた化合物から調製した。
0004525883.tif 000082
【０１５４】
（16）1-{(2S,3R)-2-(ベンジルオキシ)-5-[2,3-(メチレンジオキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミドを、製造例1で得られた化合物および製造例11（10）で得られた化合物から調製した。
0004525883.tif 000083
【０１５５】
（17）1-[(2S,3R)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-(2-ベンジルオキシフェニル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミドを、製造例1で得られた化合物および製造例28（3）で得られた化合物から調製した。
0004525883.tif 000084
【０１５６】
（18）1-[(2S,3R)-2-(ベンジルオキシ)-5-(2-ナフチル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミドを、製造例1で得られた化合物および製造例28（4）で得られた化合物から調製した。
0004525883.tif 000085
【０１５７】
（19）1-[(2S,3R)-2-(ベンジルオキシ)-6-(1-ナフチル)-3-ヘキシル]イミダゾール-4-カルボキサミドを、製造例1で得られた化合物および製造例28（5）で得られた化合物から調製した。
0004525883.tif 000086
【０１５８】
（20）1-[(2S,3R)-2-ベンジルオキシ-5-(1-ナフチル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボン酸メチルを、(2S,3R)-2-ベンジルオキシ-5-(1-ナフチル)ペンタン-3-オール（製造例26で得られた）およびイミダゾール-4-カルボン酸メチルから調製した。
0004525883.tif 000087
【０１５９】
実施例4
20％水酸化パラジウム／炭素（30mg）を、1-[(2S)-2-ベンジルオキシ-5-フェニル-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド（実施例3（1）で得られた）（107mg）のシクロヘキサン（5ml）およびエタノール（12.5ml）溶液に撹拌しながら加えた。得られた混合物を還流温度で12時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をセライトを通して濾過し、フィルター上の不溶性物質をエタノールで洗浄した。濾液および洗液を合わせ、次いで減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（3g）クロマトグラフィでクロロホルム／メタノール（50：1）溶出により精製し、1-[(2S)-2-ヒドロキシ-5-フェニル-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド（69.1mg）を得た。
0004525883.tif 000088
【０１６０】
実施例5
実施例4と同様の様式に従って下記の化合物を得た。
【０１６１】
（1）1-[(2S)-2-ヒドロキシ-6-フェニル-3-ヘキシル]イミダゾール-4-カルボキサミドを、実施例3（2）で得られた化合物から調製した。
0004525883.tif 000089
【０１６２】
（2）(2S)-2-ヒドロキシ-5-(1-ナフチル)-3-ペンチルイミダゾール-4-カルボキサミドを、実施例3（3）で得られた化合物から調製した。
0004525883.tif 000090
【０１６３】
実施例6
トリエチルアミン（1.06g）を、ジクロロメタン（20ml）中、(R)-1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-フェニルブタン-2-オール（製造例14で得られた）（2.10g）および塩化メタンスルホニル（1.20g）の混合物に氷浴温度で撹拌しながら滴下した。1時間後、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を生理食塩水で洗浄し、MgSO４で乾燥し、減圧濃縮して、メタンスルホン酸エステル（2.74g）をオイルで得た。この物質をそれ以上精製せずに次の反応に用いた。
【０１６４】
NaH（鉱油中60％、299mg）を、4-イミダゾールカルボン酸メチル（942mg）のDMF（20ml）溶液に室温で加えた。反応混合物を30分間撹拌した。上で調製したメタンスルホン酸エステルを加え、得られた混合物を70℃で37時間撹拌した。
【０１６５】
反応混合物を氷浴中で10℃に冷却し、不溶性物質を濾過して、ジクロロメタンで十分に洗浄した。濾液および洗液を合わせ、次いで生理食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（50g）カラムクロマトグラフィでトルエン／酢酸エチル（20：1）溶出により精製し、(S)-1-[1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-フェニル-2-ブチル]イミダゾール-4-カルボン酸メチル（1.52g）を得た。
0004525883.tif 000091
【０１６６】
実施例7
28％NaOMe／メタノール溶液（772mg）を、氷冷した塩酸アミノグアニジン（332mg）のメタノール（5ml）溶液に加えた。10分後、(S)-1-[1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-フェニル-2-ブチル]-イミダゾール-4-カルボン酸メチル（実施例6で得られた）（389mg）／メタノール（2ml）を混合物に加え、得られた混合物を還流させながら22時間撹拌した。冷却後、不溶性物質を除去し、次いで濾液を蒸発させた。残渣を水で希釈し、溶液を6N HCl水溶液でpH4まで酸性化した。得られた混合物をCHCl３で洗浄した。水層をHP-20（50cc）カラムクロマトグラフィで水／2-プロパノール（9：1）溶出により精製し、凍結乾燥して(S)-2-[4-(5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-イミダゾリル]-4-フェニルブタン-1-オール（107mg）を得た。
0004525883.tif 000092
【０１６７】
実施例8
28％NaOMe／メタノール溶液（583mg）を、氷冷した塩酸グアニジン（307mg）のDMF（5ml）溶液に加えた。10分後、(S)-1-[1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-フェニル-2-ブチル]イミダゾール-4-カルボン酸メチル（実施例6で得られた）（250mg）／DMF（2ml）を混合物に加え、得られた混合物を100℃で5時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水（30ml）に注ぎ、溶液を酢酸エチルで洗浄した。水層をHP-20（40cc）カラムクロマトグラフィで水／2-プロパノール（9：1）溶出により精製し、凍結乾燥して(S)-1-[1-ヒドロキシ-4-フェニル-2-ブチル]イミダゾール-4-カルボニルグアニジン（55.4mg）を得た。
0004525883.tif 000093
【０１６８】
実施例9
氷冷した1-[1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-(4-メチルフェニル)-2-ブチル]イミダゾール-4-カルボキサミド（実施例3（4）で得られた）（194mg、0.50mmol）のTHF（5ml）溶液に、1.0M Bu４NF／THF（1.0ml）を滴下した。滴下完了後、反応混合物を氷浴温度で1時間撹拌した。25％AcONH４（4ml）を加え、得られた混合物を数分間撹拌し、次いでクロロホルムで抽出した。有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（5g）カラムクロマトグラフィでクロロホルム／メタノール（20：1）溶出により精製し、1-[1-ヒドロキシ-4-(4-メチルフェニル)-2-ブチル]イミダゾール-4-カルボキサミド（44.9mg、32.9％）を白色固体で得た。
0004525883.tif 000094
【０１６９】
実施例10
実施例9と同様の方法により下記の化合物を調製した。
【０１７０】
（1）1-{1-ヒドロキシ-4-[3-(エトキシカルボニル)フェニル]-2-ブチル}イミダゾール-4-カルボキサミドを、実施例3（5）で得られた化合物から調製した。
0004525883.tif 000095
【０１７１】
（2）1-{1-ヒドロキシ-4-[3-(メトキシカルボニルメチル)フェニル]-2-ブチル}イミダゾール-4-カルボキサミドを、実施例3（6）で得られた化合物から調製した。
0004525883.tif 000096
【０１７２】
（3）1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(2-ベンジルオキシフェニル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミドを、実施例3（17）で得られた化合物から調製した。
0004525883.tif 000097
【０１７３】
実施例11
ナトリウムメトキシド（39mg、0.72mmol）を、1-{1-ヒドロキシ-4-[3-(エトキシカルボニル)フェニル]-2-ブチル}イミダゾール-4-カルボキサミド（実施例10（1）で得られた）（60mg、0.18mmol）のホルムアミド（1.5ml）溶液に撹拌しながら加え、反応混合物を110℃で3時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水（5ml）に注いだ。残渣をHP-20（16cc）カラムクロマトグラフィで水／2-プロパノール（9：1）溶出により精製し、凍結乾燥して1-[4-(3-カルバモイルフェニル)-1-ヒドロキシ-2-ブチル]イミダゾール-4-カルボキサミド（39.2mg、71.6％）をアモルファス固体で得た。
0004525883.tif 000098
【０１７４】
実施例12
実施例1と同様の方法により下記の化合物を調製した。
【０１７５】
（1）1-{1-ヒドロキシ-4-[3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]-2-ブチル}イミダゾール-4-カルボキサミドを、実施例10（2）で得られた化合物から調製した。
0004525883.tif 000099
【０１７６】
（2）1-[1-ヒドロキシ-4-フェニル-2-ブチル]イミダゾール-4-カルボニトリルを、製造例23で得られた化合物から調製した。
0004525883.tif 000100
【０１７７】
実施例13
DMF（3ml）中、(S)-1-[1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-フェニル-2-ブチル]イミダゾール-4-カルボン酸メチル（実施例6で得られた）（300mg、0.77mmol）とヒドラジン一水和物（5ml）との混合物を100℃で2時間撹拌した。
【０１７８】
冷却後、反応混合物を水（10ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル（10g）カラムクロマトグラフィでクロロホルム／メタノール（100：1）溶出により精製し、(S)-1-[1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-フェニル-2-ブチル]イミダゾール-4-カルボヒドラジド（274mg、91.5％）を得た。
0004525883.tif 000101
【０１７９】
実施例14
NaOMeの粉末（417mg、7.72mmol）を氷冷した塩酸ヒドロキシルアミン（536mg、7.72mmol）のメタノール（5ml）溶液に加えた。30分後、(S)-1-[1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-フェニル-2-ブチル]イミダゾール-4-カルボン酸メチル（実施例6で得られた）（389mg、1.0mmol）／メタノール（2ml）を混合物に加え、得られた混合物を還流させながら3日間撹拌した。冷却後、不溶性物質を除去し、次いで濾液を蒸発させた。残渣を水で希釈し、溶液を1N HCl水溶液でpH4まで酸性化した。得られた混合物をCHCl３で洗浄した。水層をHP-20（40cc）カラムクロマトグラフィで水／2-プロパノール（9：1）溶出により精製し、凍結乾燥して(S)-1-[1-ヒドロキシ-4-フェニル-2-ブチル]イミダゾール-4-カルボヒドロキサム酸（92.5mg、43.5％）をアモルファス固体で得た。
0004525883.tif 000102
【０１８０】
実施例15
NaOMeの粉末（67.2mg、1.24mmol）を塩酸ヒドロキシルアミン（86.4mg、1.24mmol）のメタノール（2ml）溶液に室温で加えた。30分後、1-(1-ヒドロキシ-4-フェニル-2-ブチル)イミダゾール-4-カルボニトリル（実施例12（2）で得られた）（100mg、0.41mmol）を混合物に加え、得られた混合物を還流させながら2時間撹拌した。冷却後、不溶性物質を除去し、次いで濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲル（5g）カラムクロマトグラフィでクロロホルム／メタノール（20：1）溶出により精製し、減圧濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルで粉砕してN-ヒドロキシ-1-[1-ヒドロキシ-4-フェニル-2-ブチル]イミダゾール-4-カルボキシイミドアミド（86.3mg、76.0％）をアモルファス固体で得た。
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【０１８１】
実施例16
DMF（4ml）中、1-(1-ヒドロキシ-4-フェニル-2-ブチル)イミダゾール-4-カルボニトリル（実施例12（2）で得られた）（100mg、0.41mmol）、塩化アンモニウム（111mg、2.07mmol）およびアジ化ナトリウム（135mg、2.07mmol）の混合物を100℃で8時間撹拌した。
【０１８２】
冷却後、反応混合物を水（30ml）に注ぎ、溶液をCHCl３で洗浄した。水層をHP-20（16cc）カラムクロマトグラフィで水／2-プロパノール（9：1）溶出により精製し、凍結乾燥して1-(1-ヒドロキシ-4-フェニル-2-ブチル)-4-(5-テトラゾリル)イミダゾール（63.3mg、53.8％）をアモルファス固体で得た。
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【０１８３】
実施例17
イミダゾール-4-カルボキサミド（製造例1で得られた）（207mg）のDMF（3ml）懸濁液を、氷浴温度で水素化ナトリウム（鉱油中60％、87mg）処理し、混合物を室温で20分間撹拌した。メタンスルホン酸(2S,3S)-ベンジルオキシ-5-(1-ネフチル)-3-ペンチル（製造例27で得られた）（0.62mg）のDMF（5ml）溶液を加え、混合物を80℃で48時間撹拌した。冷却後、混合物を濾過して不溶性物質を除去した。濾液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および生理食塩水で洗浄し、乾燥して減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝50：1）により1-[(2S,3R)-2-ベンジルオキシ-5-(1-ナフチル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド（221mg、34.4％）をオイルで得た。
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【０１８４】
実施例18
実施例17の方法に従って下記の化合物を得た。
【０１８５】
（1）1-[(2S,3S)-2-ベンジルオキシ-5-(1-ナフチル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミドを、メタンスルホン酸(2S,3R)-2-ベンジルオキシ-5-(1-ナフチル)-3-ペンチル（製造例29（1）で得られた）（1.99g）およびイミダゾール-4-カルボキサミド（0.67g）から調製した。
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【０１８６】
（2）1-[(2S,3R)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-フェニル-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミドを、メタンスルホン酸(2S,3S)-4-（tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-フェニル-3-ペンチル（製造例29（2）で得られた）およびイミダゾール-4-カルボキサミド（製造例1で得られた）から、実施例17の方法に従って調製した。
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【０１８７】
実施例19
実施例9と同様の方法により下記の化合物を調製した。
【０１８８】
（1）(S)-1-[1-ヒドロキシ-4-フェニル-2-ブチル]イミダゾール-4-カルボヒドラジドを、実施例13で得られた化合物からアモルファス固体として調製した。
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【０１８９】
（2）1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-フェニル-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミドを、実施例18（2）で得られた化合物から調製した。
0004525883.tif 000109
【０１９０】
実施例20
水酸化アンモニウム（10ml）およびDMF（5ml）中、1-[(2S,3R)-2-ベンジルオキシ-5-(1-ナフチル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボン酸メチル（実施例3（20）で得られた）（160mg）の混合物を、封管中100℃で8時間加熱し、次いで減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝20：1）により1-[(2S,3R)-2-ベンジルオキシ-5-(1-ナフチル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド（144mg、93.3％）をオイルで得た。
【０１９１】
実施例21
1-[(2S,3R)-2-ベンジルオキシ-5-(1-ナフチル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド（実施例17または20で得られた）（5.07g）をエタノール（300ml）とシクロヘキサン（150ml）との混合物に溶解し、次いで20％水酸化パラジウム／炭素（5.0g）を加えた。混合物を還流させながら3日間加熱した。冷却後、触媒を濾過し、エタノールで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）により1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(1-ナフチル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド（2.71g、68.4％）を泡で得た。
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【０１９２】
実施例22
1-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-5-(1-ナフチル)-3-ペンチル]-イミダゾール-4-カルボキサミドを、実施例18（1）で得られた化合物から実施例21と同様の方法に従って調製した。
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【０１９３】
実施例23
実施例4と同様の方法により下記の化合物を調製した。
【０１９４】
（1）1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(2-メチルフェニル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミドを、実施例3（8）で得られた化合物から調製した。
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【０１９５】
（2）1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(2-メトキシフェニル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミドを、実施例3（10）で得られた化合物から調製した。
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【０１９６】
（3）1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(2-ヘキシロキシフェニル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミドを、実施例3（11）で得られた化合物から調製した。
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【０１９７】
（4）1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(2-ヒドロキシフェニル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミドを、実施例3（13）で得られた化合物から調製した。
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【０１９８】
（5）1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミドを、実施例3（14）で得られた化合物から調製した。
0004525883.tif 000116
【０１９９】
（6）1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミドを、実施例3（15）で得られた化合物から調製した。
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【０２００】
（7）1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(1-ナフチル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボン酸メチルを、実施例3（20）で得られた化合物から調製した。
0004525883.tif 000118
【０２０１】
（8）1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2,3-(メチレンジオキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミドを、実施例3（16）で得られた化合物から調製した。
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【０２０２】
（9）1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(2-ナフチル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミドを、実施例3（18）で得られた化合物から調製した。
0004525883.tif 000120
【０２０３】
（10）1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-6-(1-ナフチル)-3-ヘキシル]イミダゾール-4-カルボキサミドを、実施例3（19）で得られた化合物から調製した。
0004525883.tif 000121
【０２０４】
実施例24
クロロホルム（1ml）中、1-[(2S,3R)-2-(ベンジルオキシ)-5-(2-クロロフェニル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド（実施例3（9）で得られた）（40mg）とヨードトリメチルシラン（0.02ml）との混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をメタノールに注ぎ、全体を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに取り、水、重亜硫酸ナトリウム水溶液、および重炭酸ナトリウム水溶液で順次洗浄し、乾燥した。溶媒蒸発後に残った残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィでジクロロメタンおよびメタノール（20：1）混合液溶出により精製して、1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(2-クロロフェニル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミドの白色粉末（6.1mg）を得た。
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【０２０５】
実施例25
1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミドを、実施例3（12）で得られた化合物から実施例24と同様の方法により調製した。
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【０２０６】
実施例26
1-[(2S,3R)-2-(ベンジルオキシ)-5-(1-ナフチル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボン酸メチルを、4-イミダゾールカルボン酸メチルおよび製造例27で得られた化合物から実施例6と同様の方法により調製した。
0004525883.tif 000124
【０２０７】
実施例27
1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(1-ナフチル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボニルグアニジン酢酸塩を、実施例23（7）で得られた化合物から実施例8と同様の方法により調製した。
0004525883.tif 000125
【０２０８】
実施例28
N,N-ジメチルホルムアミド（0.5ml）中、1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(2-ヒドロキシフェニル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド（実施例23（4）で得られた）（4.1mg）、1-ブロモ-3-フェニルプロパン（7mg）、および炭酸カリウム（4mg）の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルに取り、水で2回洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで、ジクロロメタンおよびメタノール（20：1）混合液溶出により精製して、1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(3-フェニルプロポキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミドの無色ゴム状オイル（4.9mg）を得た。
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【０２０９】
実施例29
テトラヒドロフラン（3ml）中、1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(1-ナフチル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボン酸メチル（実施例23（7）で得られた）（25mg）とメチルアミン（40％水溶液；1ml）との混合物を、スチール製封管中120℃で終夜加熱した。混合物をジクロロメタンに取り、水洗し、乾燥して、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィでジクロロメタンおよびメタノール（30：1）混合液溶出により精製して、N-メチル-1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(1-ナフチル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミドの白色粉末（18.6mg）を得た。
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【０２１０】
実施例30
エタノール（2ml）および水（0.2ml）中、1-[(2S,3R)-2-ベンジルオキシ-5-(1-ナフチル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボン酸メチル（実施例3（20）で得られた）（97mg）と水酸化ナトリウム（12mg）との混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水との混合物中に取った。水層を分離し、塩酸でpH3まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させて、1-[(2S,3R)-2-ベンジルオキシ-5-(1-ナフチル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボン酸の淡褐色粉末（84.5mg）を得た。
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【０２１１】
実施例31
N,N-ジメチルホルムアミド（2ml）中、1-[(2S,3R)-2-ベンジルオキシ-5-(1-ナフチル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボン酸（実施例30で得られた）（55mg）、メタンスルホンアミド（12.7mg）、4-ジメチルアミノピリジン（24.3mg）、および塩酸1-エチルー3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（51.2mg）の混合物を室温で3日間撹拌した。酢酸エチルと水を加え、全体を塩酸でpH3まで酸性化した。有機層を乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィでジクロロメタンおよびメタノール（20：1）混合液溶出により精製して、N-メチルスルホニル-1-[(2S,3R)-2-ベンジルオキシ-5-(1-ナフチル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミドの淡黄色ゴム状オイル（18mg）を得た。
0004525883.tif 000129
【０２１２】
実施例32
N-メチルスルホニル-1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(1-ナフチル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミドを、実施例31で得られた化合物から実施例4の方法に従って調製した。
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【０２１３】
産業上の適用可能性
本発明のイミダゾール化合物はADA阻害活性を有しており、したがって、Ado濃度を高めることができる。Adoは免疫調節、特に免疫抑制、抗炎症、ならびに様々な疾患の治療および予防に対して有効であるため、本発明のイミダゾール化合物はAdoが有効な疾患を治療または予防する際に有用である。