(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
トランス−Ｎ−イソブチル−３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−シクロブタンカルボキサミドのトシル酸塩。
【請求項２】
式１の化合物のトシル酸塩。
【化１】
0004566259.tif 000004
式1
【請求項３】
銅（Ｋα１＝１．５４０５６、Ｋα２＝１．５４４３９）放射線を用いて測定したとき、２θ±０．２＝８．３５にあるＸ線回折パターンピークによって実質的に特徴付けられるＸ線回折パターンを有する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
銅（Ｋα１＝１．５４０５６、Ｋα２＝１．５４４３９）放射線を用いて測定したとき、２θ±０．２＝１６．６８１にあるＸ線回折パターンピークによって実質的に特徴付けられるＸ線回折パターンを有する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
銅（Ｋα１＝１．５４０５６、Ｋα２＝１．５４４３９）放射線を用いて測定したとき、２θ±０．２＝１９．０９６にあるＸ線回折パターンピークによって実質的に特徴付けられるＸ線回折パターンを有する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
銅（Ｋα１＝１．５４０５６、Ｋα２＝１．５４４３９）放射線を用いて測定したとき、２θ±０．２＝２１．５４にあるＸ線回折パターンピークによって実質的に特徴付けられるＸ線回折パターンを有する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
銅（Ｋα１＝１．５４０５６、Ｋα２＝１．５４４３９）放射線を用いて測定したとき、２θ±０．２＝２２．２１にあるＸ線回折パターンピークによって実質的に特徴付けられるＸ線回折パターンを有する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
銅（Ｋα１＝１．５４０５６、Ｋα２＝１．５４４３９）放射線を用いて測定したとき、２θ±０．２＝８．３５、１６．６８１、１９．０９６、２１．５４、および２２．２１のうち少なくとも２本のＸ線回折パターンピークによって実質的に特徴付けられるＸ線回折パターンを有する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項９】
銅（Ｋα１＝１．５４０５６、Ｋα２＝１．５４４３９）放射線を用いて測定したとき、２θ±０．２＝８．３５、１６．６８１、１９．０９６、２１．５４、および２２．２１のうち少なくとも３本のＸ線回折パターンピークによって実質的に特徴付けられるＸ線回折パターンを有する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１０】
無水の形である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれかに記載の化合物と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
うつ病、気分障害、統合失調症、不安障害、認知障害、アルツハイマー病、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、精神病性障害、睡眠障害、肥満、めまい、てんかん、動揺病、呼吸器疾患、アレルギー、アレルギーによって誘発される気道応答、アレルギー性鼻炎、鼻づまり、アレルギー性うっ血、うっ血、低血圧、心血管疾患、消化管疾患、消化管の運動性および酸分泌の過剰および低下を治療するための、請求項２に記載の化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書で記載するような式１の化合物のトシル酸塩、その好ましい塩を含む医薬組成物、ならびにそのような好ましい医薬組成物を使用して、ヒスタミン３（Ｈ３）受容体に拮抗作用を及ぼすことにより治療することのできる障害または状態を治療する方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンは、通常はヒスタミンの拮抗薬または「抗ヒスタミン薬」で治療される過敏感反応（たとえば、アレルギー、枯草熱、および喘息）のよく知られたメディエーターである。また、ヒスタミン受容体は、Ｈ１およびＨ２受容体と呼ばれる少なくとも２種の異なる型で存在することも確認されている。
【０００３】
第３のヒスタミン受容体（Ｈ３受容体）は、中枢神経系での神経伝達において役割を果たすと考えられており、中枢神経系では、Ｈ３受容体が、ヒスタミン作動性神経終末上でシナプス前部に配置されていると考えられる（Ｎａｔｕｒｅ、３０２、Ｓ３２−Ｓ３７（１９８３））。Ｈ３受容体の存在は、選択的Ｈ３受容体作動薬および拮抗薬の開発によって確認され（Ｎａｔｕｒｅ、３２７、１１７−１２３（１９８７））、その後、中枢神経系と末梢器官の両方、特に肺、心臓血管系、および消化管で神経伝達物質の放出を調節することがわかった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
いくつかの疾患または状態をヒスタミン３受容体リガンドで治療することができ、Ｈ３リガンドは、拮抗薬、作動薬、または部分作動薬となり得る。以下を参照されたい。（Ｉｍａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．、（１９９６）７８、４７５−４８１）；（Ｉｍａｍｕｒａ  ｅｔ．ａｌ．、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．、（１９９６）７８、８６３−８６９）；（Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．（１９９０）５２３、３２５−３３０）；（Ｍｏｎｔｉ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９６）１５、３１  ３５）；（Ｓａｋａｉ、ｅｔ  ａｌ．、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．（１９９１）４８、２３９７−２４０４）；（Ｍａｚｕｒｋｉｅｗｉｃｚ−Ｋｗｉｌｅｃｋｉ  ａｎｄ  Ｎｓｏｎｗａｈ、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８９）６７、７５−７８）；（Ｐａｎｕｌａ、Ｐ．ｅｔ  ａｌ．、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９８）４４、４６５−４８１）；（Ｗａｄａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１）１４、４１５）；（Ｍｏｎｔｉ  ｅｔ  ａｌ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９１）２０５、２８３）；（Ｈａａｓ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．（１９９５）６６、４１−４４）；（Ｄｅ  Ａｌｍｅｉｄａ  ａｎｄ  Ｉｚｑｕｉｅｒｄｏ、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．（１９８６）２８３、１９３−１９８）；（Ｋａｍｅｉ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９０）１０２、３１２−３１８）；（Ｋａｍｅｉ  ａｎｄ  Ｓａｋａｔａ、Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９１）５７、４３７−４８２）；（Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ；Ｔｈｅ  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ、Ｂｌｏｏｍ  ａｎｄ  Ｋｕｐｆｅｒ（ｅｄｓ．）、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、（１９９５）３９７）；（Ｓｈａｙｗｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９８４）８２、７３−７７）；（Ｄｕｍｅｒｙ  ａｎｄ  Ｂｌｏｚｏｖｓｋｉ、Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．（１９８７）６７、６１−６９）；（Ｔｅｄｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９９５）２７５、５９８−６０４）；（Ｔｅｄｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．（１９９６）２２、２２）；（Ｙｏｋｏｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９３）２３４、１２９）；（Ｙｏｋｏｙａｍａ  ａｎｄ  Ｉｉｎｕｍａ、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ（１９９６）５、３２１）；（Ｏｎｏｄｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．（１９９４）４２、６８５）；（Ｌｅｕｒｓ  ａｎｄ  Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ、Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．（１９９２）３９、１２７）；（Ｔｈｅ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、Ｌｅｕｒｓ  ａｎｄ  Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ（ｅｄ．）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ（１９９８）；（Ｌｅｕｒｓ  ｅｔ  ａｌ．、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９９８）１９、１７７−１８３）；（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９８）３３、３１−４０）；（Ｍａｔｓｕｂａｒａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９２）２２４、１４５）；（Ｒｏｕｌｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９９７）２８１、１０８５）；（Ａ．Ｓｚｅｌａｇ、「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」、Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．Ｍｏｎｉｔ．、４（５）：７４７−７５５、（１９９８））；（Ｃ．Ｆｉｔｚｓｉｍｏｎｓ、Ｈ．Ｄｕｒａｎ、Ｆ．Ｌａｂｏｍｂａｒｄａ、Ｂ．Ｍｏｌｉｎａｒｉ、Ｅ．Ｒｉｖｅｒａ、「Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｉｎ  ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｈ−ｒａｓ  ｇｅｎｅ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ」、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．、４７（Ｓｕｐｐｌ．１）：Ｓ５０−Ｓ５１、（１９９８））；（Ｒ．Ｌｅｕｒｓ、Ｒ．Ｃ．Ｖｏｌｌｉｎｇａ、Ｈ．Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ、「Ｔｈｅ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ  ｏｆ  ｌｉｇａｎｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ」、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ４５：１７０、（１９９５））；（Ｒ．Ｌｅｖｉ  ａｎｄ  Ｎ．Ｃ．Ｅ．Ｓｍｉｔｈ、「Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ａ  ｎｅｗ  ｆｒｏｎｔｉｅｒ  ｉｎ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉａ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２９２：８２５−８３０、（２０００））；（Ｈａｔｔａ，Ｅ．、Ｋ  Ｙａｓｕｄａ、Ｒ．Ｌｅｖｉ、「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｃａｒｒｉｅｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｉｎ  ａ  ｈｕｍａｎ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｐｒｏｔｒａｃｔｅｄ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉａ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２８３：４９４−５００、（１９９７））；（Ｈ．Ｙｏｋｏｙａｍａ  ａｎｄ  Ｋ．Ｉｉｎｕｍａ、「Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ａｎｄ  Ｓｅｉｚｕｒｅｓ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ」、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ、５（５）；３２１−３３０、（１９９５））；（Ｋ．Ｈｕｒｕｋａｍｉ、Ｈ．Ｙｏｋｏｙａｍａ、Ｋ．Ｏｎｏｄｅｒａ、Ｋ．Ｉｉｎｕｍａ、Ｔ．Ｗａｔａｎａｂｅ、ＡＱ−０  １４５、「Ａ  ｎｅｗｌｙ  ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ、ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｓｅｉｚｕｒｅ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ」、Ｍｅｔｈ．Ｆｉｎｄ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１７（Ｃ）：７０−７３、（１９９５）；（Ｄｅｌａｕｎｏｉｓ  Ａ．、Ｇｕｓｔｉｎ  Ｐ．、Ｇａｒｂａｒｇ  Ｍ．、Ａｎｓａｙ  Ｍ．、「Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ、ｃａｐｓａｉｃｉｎ  ａｎｄ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ｐ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｂｙ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｐｅｒｆｕｓｅｄ  ｒａｂｂｉｔ  ｌｕｎｇｓ」、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２７７（２−３）：２４３−５０、（１９９５））；および（Ｄｉｍｉｔｒｉａｄｏｕ  ｅｔ  ａｌ．、「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｍａｓｔ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  Ｃ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｎｅｒｖｅ  ｆｉｂｒｅｓ  ｅｖｉｄｅｎｃｅｄ  ｂｙ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔ  ｌｕｎｇ  ａｎｄ  ｓｐｌｅｅｎ」、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ８７（２）：１５１−６３、（１９９４）。そのような疾患または状態には、急性心筋梗塞などの心臓血管障害；アルツハイマー病や注意欠陥多動性障害などの、記憶の経過、認知症、および認知障害；パーキンソン病、統合失調症、うつ病、てんかん、てんかん発作または痙攣などの神経障害；皮膚癌、甲状腺髄様癌、黒色腫などの癌；喘息などの呼吸器障害；ナルコレプシーなどの睡眠障害；メニエール病などの前庭機能不全；消化器疾患、炎症、偏頭痛、動揺病、肥満、疼痛、ならびに敗血症ショックが含まれる。
【特許文献】
【０００５】
Ｈ３受容体拮抗薬は、たとえば、ＷＯ０３／０５００９９、ＷＯ０２／０７６９２５２、ＷＯ０２／１２２２４、および米国特許公開第２００５／０１７１１８１号Ａ１にも以前から記載されている。ヒスタミンＨ３受容体（Ｈ３Ｒ）は、ヒスタミン、ならびにセロトニンおよびアセチルコリンを含めた他の神経伝達物質の放出を調節する。Ｈ３Ｒは、比較的ニューロン特異的であり、ヒスタミンなどの特定のモノアミンの放出を抑制する。Ｈ３Ｒ受容体に対する選択的な拮抗作用は、脳ヒスタミンレベルを上昇させ、非特異的な末梢性の影響は最小限に抑えながら、食物摂取などの活動を抑制する。この受容体の拮抗薬は、脳ヒスタミンおよび他のモノアミンの合成および放出を増大させる。この機序によって、こうした拮抗薬は、覚醒の延長、認知機能の改善、食物摂取の減少、および前庭反射の正常化を誘発する。したがって（本明細書に記載の用途は、このような述べられた機序によって決して限定されないとしても）、この受容体は、アルツハイマー病；注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、認知の欠陥、肥満、めまい、統合失調症、てんかん、睡眠障害、ナルコレプシー、および動揺病を含めた気分および注意の調整、ならびに様々な形の不安において、新しい治療薬のための重要なターゲットである。
【０００６】
これまでのヒスタミンＨ３受容体拮抗薬の大多数は、たとえばＷＯ９６／３８１４２に記載されているように、置換されていてもよいイミダゾール環を有する点でヒスタミンに似ている。βヒスタミンなどの非イミダゾール系向神経活性化合物（Ａｒｒａｎｇ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８５、１１１：７２−８４）は、若干のヒスタミンＨ３受容体活性を示したが、効力が不十分である。ＥＰ９７８５１２およびＥＰ０９８２３００Ａ２は、非イミダゾール系アルキルアミンをヒスタミンＨ３受容体拮抗薬として開示している。ＷＯ０２／１２２２４（Ｏｒｔｈｏ  ＭｃＮｅｉｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、非イミダゾール系二環式誘導体をヒスタミンＨ３受容体リガンドとして記載している。他の受容体拮抗薬は、ＷＯ０２／３２８９３およびＷＯ０２／０６２３３に記載されている。
【０００７】
トランス−Ｎ−イソブチル−３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］シクロブタンカルボキサミドおよびその塩酸塩ならびに他の同類の活性化合物を含めた、ヒスタミン３受容体の拮抗薬である化合物は、２００６年１０月１３日出願の米国特許出願第１１／５４９１７５号で言及されている。本出願と同じように所有され、その全体が参照により本明細書に援用される前述の出願は、その中で言及される化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を総じて挙げている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、次式１の化合物のトシル酸塩
【０００９】
【化１】
0004566259.tif 000002
、その溶媒和物（たとえば水和物）、その多形体、およびその医薬組成物を対象とする。式１の化合物は、本明細書では、トランス−Ｎ−イソブチル−３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］シクロブタンカルボキサミドと呼ぶことができ、（トランス）３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］シクロブタンカルボン酸イソブチルアミドと呼ぶこともある。
【００１０】
式１の化合物は、ヒスタミン３（Ｈ３）受容体の拮抗薬であり、中枢神経系のいくつかの障害、疾患、および状態の治療において有用である。この化合物は、特に、うつ病、気分障害、統合失調症、不安障害、認知障害、アルツハイマー病、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、精神病性障害、睡眠障害、肥満、めまい、てんかん、動揺病、呼吸器疾患、アレルギー、アレルギーによって誘発される気道応答、アレルギー性鼻炎、鼻づまり、アレルギー性うっ血、うっ血、低血圧、心血管疾患、消化管疾患、消化管の運動性および酸分泌の過剰および低下からなる群から選択される障害または状態の治療において有用である。
【００１１】
一実施形態では、本発明のトシル酸塩は、無水またはほぼ無水の多形体である。
【００１２】
本発明のトシル酸塩は、固体状態安定性およびある種の製剤用賦形剤との適合性を含めた特性を示し、それによって、トランス−Ｎ−イソブチル−３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−シクロブタンカルボキサミドの以前から知られている塩に優るものになっている。
【００１３】
式１の化合物（トランス−Ｎ−イソブチル−３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］シクロブタンカルボキサミド）は、完全な非晶質から完全な結晶までに及ぶ一連の固体状態で存在し得る。用語「非晶質」とは、材料が分子レベルで長いきちんとした序列を欠き、温度に応じて、固体または液体の物理的特性を示し得る状態を指す。通常、そのような材料は、特有のＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を示すが、より正式には液体であると記述される。加熱すると、固体の特性から液体の特性への変化が起こるが、これは通常、二次の状態変化を特徴とする（「ガラス転移」）。用語「結晶」とは、材料が分子レベルで規則的な整った内部構造を有し、明確なピークを伴う特有のＸ線回折パターンを与える固相を指す。そのような材料も、十分に加熱すると液体の特性を示すが、固体から液体への変化は、通常は一次の相転移を特徴とする（「融点」）。
【００１４】
式１の化合物はまた、溶媒和していない形および溶媒和した形で存在する場合もある。用語「溶媒和物」は、本明細書では、本発明の化合物と１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールとを含む分子複合体について述べるのに使用する。用語「水和物」は、前記溶媒が水であるときに用いる。
【００１５】
現在受け入れられている有機水和物の分類系統は、隔離部位水和物、チャネル水和物、または金属イオン配位水和物を規定するものである。Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓによる「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ」（Ｅｄ．Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい。隔離部位水和物は、水分子が、介在する有機分子によって互いの直接の接触から隔離されている水和物である。チャネル水和物では、水分子は、格子チャネル中に存在し、そこで他の水分子と隣り合っている。金属イオン配位水和物では、水分子は、金属イオンに結合している。
【００１６】
溶媒または水が堅く結合しているとき、複合体は、湿度に関係なく明確な化学量論性を有する。しかし、溶媒または水が、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物でのように弱く結合しているとき、水／溶媒の含有量は、湿度および乾燥条件に左右されることになる。そのような場合には、非化学量論性が標準となる。
【００１７】
本発明の範囲内には、薬物および少なくとも１種の他の成分が化学量論量または非化学量論量で存在する（塩および溶媒和物以外の）多構成要素の複合体も含まれる。この種類の複合体には、クラスレート（薬物−宿主包接複合体）および共結晶が含まれる。後者は通常、非共有結合性の相互作用によって結合し合った中性分子成分の結晶性の複合体であると定義されるが、中性分子と塩の複合体になる場合もあるはずである。共結晶は、溶融結晶化によって、溶媒からの再結晶によって、または成分を物理的に擦り合わせて調製することができる。Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏによるＣｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１７、１８８９−１８９６（２００４）を参照されたい。多構成要素複合体の一般の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６４（８）、１２６９−１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
【００１８】
式１の化合物は、適切な条件下に置かれたとき、中間状態（中間相または液晶）で存在することもある。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（融解物または溶液）の中間である。温度変化の結果として生じる中間状態は、「温度転移型」であると記述され、水や別の溶媒などの第二の成分を加えた結果として生じる中間状態は、「濃度転移型」であると記述される。濃度転移型の中間相を生成する可能性のある化合物は、「両親媒性」であると記述され、イオン性（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、または−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン性（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）極性頭部基を有する分子からなる。より多くの情報については、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔによる「Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ」、４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）を参照されたい。
【００１９】
本発明のトシル酸塩はさらに、表Ｉならびに図１および図２Ａ／２Ｂで示し、本明細書で論述するように、（示される誤差の範囲内で）銅放射線を用いて測定したとき、２θに関して示される主要なＸ線回折パターンピークを特徴とする。
【００２０】
吸湿性は、正確に秤量したサンプルを段々に変化する水蒸気圧下に置き、その間重量変化を同時に記録する、動的な蒸気収着技術を使用して評価した。実験は、２５℃の等温で行う。
【００２１】
本発明の別の実施形態は、式１の化合物のトシル酸塩と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物、特に、うつ病、気分障害、統合失調症、不安障害、認知障害、アルツハイマー病、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、精神病性障害、睡眠障害、肥満、めまい、てんかん、動揺病、呼吸器疾患、アレルギー、アレルギーによって誘発される気道応答、アレルギー性鼻炎、鼻づまり、アレルギー性うっ血、うっ血、低血圧、心血管疾患、消化管疾患、消化管の運動性および酸分泌の過剰および低下の治療での使用に向けた医薬組成物に関する。
【００２２】
本発明はさらに、うつ病、気分障害、統合失調症、不安障害、認知障害、アルツハイマー病、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、精神病性障害、睡眠障害、肥満、めまい、てんかん、動揺病、呼吸器疾患、アレルギー、アレルギーによって誘発される気道応答、アレルギー性鼻炎、鼻づまり、アレルギー性うっ血、うっ血、低血圧、心血管疾患、消化管疾患、消化管の運動性および酸分泌の過剰および低下の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に式１の化合物の塩を投与することを含む方法に関する。
【００２３】
本発明はまた、
（ｉ）適切な溶媒に溶解させた式１の化合物をｐ−トルエンスルホン酸（一般にトシル酸と呼ばれる）と接触させるステップと、
（ｉｉ）生成した結晶を収集するステップと
を含む、式１の化合物のトシル酸塩の調製方法に関する。
【００２４】
本発明はまた、本発明の方法に従って調製される、トランス−Ｎ−イソブチル−３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］シクロブタンカルボキサミド（１）のトシル酸塩に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】トランス−Ｎ−イソブチル−３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］シクロブタンカルボキサミドのトシル酸塩について観察されたＸ線粉末回折パターンで認められるピークの相対強度を示す完全な表である。
【図２Ａ】２Ｔｈ／Ｔｈ固定、開始３．０００度、終了４０．０００度、０．０４０度ステップ、ステップ時間１秒、室温（２５℃）という実施条件で観察された、トランス−Ｎ−イソブチル−３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］シクロブタンカルボキサミドのトシル酸塩についてのＸ線粉末回折パターン（ｙ軸は毎秒の線形カウント；Ｘは度数２θ）を示すグラフである。
【図２Ｂ】やはり２Ｔｈ／Ｔｈ固定、開始３．０００度、終了４０．０００度、０．０４０度ステップ、ステップ時間１秒、室温（２５℃）という実施条件で測定した、図１で報告されるすべてのピーク（たとえば、ｄ＝１４．０４１７９、ｄ＝１０．５８０１６）を特定するグラフである。
【図３】トランス−Ｎ−イソブチル−３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］シクロブタンカルボキサミドのトシル酸塩サンプル４．１２３０ｍｇについて、５．００℃／分で３０℃から３００℃まで実施した示差走査熱量測定トレースを示すグラフであり、２つの主な事象が（Ａ）積分−３３０．１２ｍＪ、正規化後−８０．０７Ｊｇ−１、開始１６９．４２℃、ピーク１７０．２４℃、および（Ｂ）積分４８７．６７ｍＪ、正規化後１１８．２８Ｊｇ−１、開始１７６．１７℃、ピーク１８９．９３℃として描かれる。
【図４】トランス−Ｎ−イソブチル−３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］シクロブタンカルボキサミドのトシル酸塩の水分収着等温線を、吸着を下方の曲線として、脱着を上方の曲線として示すグラフであり、重量のパーセント変化を相対湿度の関数として動力学のフロースルー法を使用してプロットしている（１７．１７ｍｇ、２５℃）。
【図５】水を吸着物（ａｂｓｏｒｂａｔｅ）として使用する段階等温線測定について求めた、トランス−Ｎ−イソブチル−３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］シクロブタンカルボキサミドのトシル酸塩のＶＴＩ水分収着を示すデータである。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
式１の化合物は、ヒスタミン３（Ｈ３）受容体の拮抗薬であり、いくつかのＣＮＳ疾患、障害、および状態の治療において有用である。化合物の遊離塩基およびその塩酸塩は、２００６年１０月１３日出願の米国特許出願第１１／５４９１７５号に記載されている方法に従って調製することができる（ＷＯ２００７／０４９１２３「Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ−３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」も参照されたい）。トシル酸塩は、様々な異なる条件下で調製することができる。一実施形態の方法では、式１の化合物の遊離塩基は、適切な溶媒に完全に溶解するまで溶解させ、それによって調製された溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸を加えて、本発明のトシル酸付加塩を作製することが好ましい。適切な溶媒には、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、ジエチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテル、およびメチルｔ−ブチルエーテルが含まれ、酢酸エチルまたはメタノールが好ましい。別の実施形態の方法では、溶液相での式１の化合物の接触は、ｐ−トルエンスルホン酸の溶液または固体形態のｐ−トルエンスルホン酸で完了させる。
【００２７】
接触させるステップは、１〜２４時間の間、より好ましくは１０〜２０時間の間の時間をかけて実施し、得られる混合物の撹拌または混合を含むことが好ましい。好ましい実施形態の方法では、方法のステップ（ｉ）は、周囲温度と溶媒の還流温度の間、より好ましくは周囲温度と約８０℃の間で実施し、方法を２５℃〜６０℃の間で実施することが最も好ましい。好ましい適切な溶媒は、酢酸エチルまたはメタノールである。ｐ−トルエンスルホン酸の付加が完了したならば、反応混合物を周囲温度に冷まし、残りの反応時間の間は撹拌することが好ましい。好ましい実施形態では、実施例１のプロトコルを参照願いたい。
【００２８】
物理的な特徴付け
Ｉ（ａ）．結晶化度
サンプルをシリコーン油中に準備し、交差偏光の下で観察した。このロットは結晶性であり、高度に複屈折を生じる針状粒子を含んでいる。非晶質の粒子は、このサンプルでは認められなかった。
【００２９】
Ｉ（ｂ）．粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折を使用して、本発明のトシル酸塩が結晶性であるかどうかを判定した。銅放射線源、固定スリット（ダイバージェンス１．０ｍｍ、散乱防止１．０ｍｍ、および受光０．６ｍｍ）、およびＳｏｌｅｘ固体状態検出器を備え付けたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ５０００回折計（ウィスコンシン州マディソン）を使用して、本発明のトシル酸塩の粉末Ｘ線回折パターンを収集した。データは、シータ２（２θ）θゴニオメーター配置で、平らなプレートサンプル保持器から、銅波長をＫα１＝１．５４０５６およびＫα２＝１．５４４３９（相対強度０．５）とし、３．０度から４０．０度の２θにおいてステップサイズ０．０４０度およびステップ時間１秒を使用して収集した。Ｘ線管電圧およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび３０ｍＡにセットした。
【００３０】
データは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＩＦＦＲＡＣ  Ｐｌｕｓソフトウェアを使用して収集および分析した。サンプルは、石英保持器に入れて準備した（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ５０００回折計の操作は、ＳｉｅｍａｎｓモデルＤ５０００と同様であることに留意されたい）。結果を表１に要約するが、表１では、反射幅０．３０および閾値４．０を使用して相対強度が７％以上であるすべての反射（線）についての２θ値および相対強度を提供する。
【００３１】
【表１】
0004566259.tif 000003
【００３２】
本発明は、銅（Ｋα１＝１．５４０５６、Ｋα２＝１．５４４３９）放射線を用いて測定したとき、２θに関して示される主要なＸ線回折パターンピークが、表Ｉに示し、図１に完全にまとめてあるピークの任意の組合せを含む、式１の化合物のトシル酸塩を包含する。図２Ａは、測定された主要なピーク高さの定量化を示す。たとえば、本発明は、２θ（±０．２）に関して示される主要なＸ線回折パターンピークが、１００、１０．６、７．２、９．２、９．２、１７．７、５７．６、１１．１、１１．４など、またはこれらの任意の部分集合もしくはその個々のピーク、たとえば、集合または個々の、１００、１０．６、７．２、および他のすべてのものである、式１の化合物のトシル酸塩を包含する。図２Ｂは、検出されたすべてのピーク高さの定量化を示す。
【００３３】
２．熱分析
示差走査熱量測定は、ふたにピン穴の開いたアルミニウム受皿において、５℃／分の加熱速度で３０℃から３００℃まで実施した。単一の吸熱事象がＴｏｎｓｅｔ約１６９℃で検出された。融解直後に発熱事象が起こる。プロフィールを図３に示す。（動力学のフロースルー法によって行った）吸着／脱着等温線のプロットを図４に示す。
【００３４】
ホットステージ顕微鏡観察では、ＤＳＣトレースで認められた吸熱への移行が融解事象に一致することが確認された。サンプルをシリコーン油中に準備し、１０℃／分で室温から１６０℃に、次いで５℃／分で１６０℃から２００℃に加熱しながら、交差偏光の下で観察した。粒子は、Ｔ（約）１６４℃で融解し始め、融解は、Ｔ１６７℃までに完了した。融解物の褐変は認められず、冷却した融解物の結晶化は起こらなかった。
【００３５】
３．吸湿性
最初の乾燥サイクル（２５℃、１〜３％ＲＨ）の間、約０．８％の重量減少が認められたが、これは無水形態と一致した。サンプルは、２５℃で０％〜９０％の相対湿度にさらしたとき、そのもとの重量の０．５％増加した（９０％ＲＨでＣＱＧ≦２％の重量増加）。この動力学的な実験で作成された吸湿性データ（ＶＴＩ）は、生成物がごくわずかに吸湿性であることを示唆している。図５（ＶＴＩ水分収着データ）では、１℃／分の加熱速度での段階等温曲線測定で得られる結果を報告する。
【００３６】
４．溶解性
以下の情報は、水への溶解性に関して求めた。本発明のトシル酸塩は、溶解性が、０．１Ｍのリン酸緩衝溶液（最終ｐＨ６．３）中に５．０ｍｇＡ／ｍＬ、０．５重量パーセントのタウロコール酸ナトリウム／ホスファチジルコリン塩を含む、最終ｐＨ７．４の０．１Ｍリン酸緩衝溶液中に７．０ｍｇＡ／ｍＬ、および緩衝剤処理していない水（最終ｐＨ４．７）中に８．４ｍｇＡ／ｍＬである。これらの値は、薬物媒質混合物を温度循環プログラム（４０℃で８時間、１５℃で５時間、および２５℃で１２時間）にかけた後、ＲＰ−ＨＰＬＣ分析によって測定した、結晶性化合物の溶解性を示す。本発明のトシル酸塩の酵素なしの模擬胃液への見かけ上の溶解性は、７．１ｍｇＡ／ｍＬと１４．２ｍｇＡ／ｍＬの間であった。
【００３７】
本発明のトシル酸塩は、たとえば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、固体充填物、粉末、またはフィルムとして提供することができる。マイクロ波または高周波乾燥をこの目的のために使用することもできる。
【００３８】
トシル酸塩は、単独で、または１種または複数の他の薬物と組み合わせて投与することができる。一般に、そのような組成物は、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に製剤として投与される。用語「賦形剤」は、本明細書では、本発明の化合物以外の任意の成分について述べるのに使用する。賦形剤の選択は、大部分は、特定の投与方式、賦形剤が溶解性および安定性に及ぼす影響、剤形の性質などの要素に応じて決まる。
【００３９】
本発明の化合物の送達に適する医薬組成物およびその調製方法は、当業者には容易に明らかであろう。そのような組成物およびその調製方法は、たとえば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）で見ることができる。
【００４０】
本発明のトシル酸塩は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むもの、および／または化合物が口から直接に血流に入る頬側、舌側、もしくは舌下投与を含むものでよい。
【００４１】
経口投与に適する製剤には、錠剤；多粒子もしくはナノ粒子、液体、または粉末を含有する軟または硬カプセル剤；（液体充填型を含めた）トローチ剤；咀嚼剤；ゲル；急速分散型剤形；フィルム；膣坐剤；スプレー；頬側／粘膜付着性のパッチなどの、固体、半固体、および液体系が含まれる。
【００４２】
液体製剤には、懸濁液、溶液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。このような製剤は、（たとえば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製の）軟または硬カプセル中に充填剤として使用することができ、通常は、担体、たとえば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油と、１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤とを含む。液体製剤は、たとえば小袋から出した固体を再形成して調製することもできる。
【００４３】
本発明のトシル酸塩は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１−９８６（２００１）に記載されているものなどの急速溶解急速崩壊型の剤形にして使用することもできる。
【００４４】
錠剤剤形では、薬物は、用量に応じて、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的な例では剤形の５重量％〜６０重量％を占めてよい。薬物に加え、錠剤は一般に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、ナトリウムデンプングリコラート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を占めることになる。
【００４５】
結合剤は一般に、錠剤製剤に粘着性の特性を付与するのに使用する。適切な結合剤には、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成のゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプン、第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤も含有してよい。
【００４６】
錠剤は、場合により、ラウリル硫酸ナトリウムやポリソルベート８０などの界面活性剤、および二酸化ケイ素やタルクなどの滑剤を含んでもよい。存在するとき、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を占め、滑剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めてよい。
【００４７】
錠剤は一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤も含有する。滑沢剤は一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を占める。
【００４８】
他の考えられる成分としては、抗酸化剤、着色剤、着香剤、保存剤、および矯味剤が挙げられる。
【００４９】
代表的な錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含有する。
【００５０】
錠剤ブレンドを直接にまたはローラーによって圧縮して、錠剤を形成することができる。別法として、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部分を、湿式、乾式、もしくは溶融造粒、溶融凝固、または押出し成形の処理にかけた後、打錠してもよい。最終の製剤は、１重または複数の層を含み、コーティングされていても、コーティングされていなくてもよく、カプセル封入される場合さえもある。
【００５１】
錠剤の製剤については、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、１（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０）で論述されている。
【００５２】
ヒトまたは獣医学での用途のための摂取可能な経口フィルムは通常、急速溶解性でも粘膜付着性でもよい可撓性の水溶性または水膨張性薄膜剤形であり、通常は、式Ｉの化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調整剤、ならびに溶媒を含む。製剤のある成分が複数の機能を果たす場合もある。
【００５３】
フィルム形成ポリマーは、天然の多糖類、タンパク質、または合成の親水コロイドから選択されるものでよく、通常は０．０１〜９９重量％の範囲、より典型的な例では３０〜８０重量％の範囲で存在する。
【００５４】
他の考えられる成分としては、抗酸化剤、着色剤、着香剤および風味増強剤、保存剤、唾液腺刺激剤、冷却剤、（油を含めた）共溶媒、緩和剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤、ならびに矯味剤が挙げられる。
【００５５】
本発明によるフィルムは通常、可剥性の支持担体または紙にコートされた薄い水溶性フィルムを蒸発乾燥することによって調製する。これは、乾燥オーブンまたは乾燥トンネル、通常は複合塗工乾燥機で、または凍結乾燥もしくは減圧によって行うことができる。
【００５６】
経口投与用の固体製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することもできる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。
【００５７】
本発明の目的に適する変更型放出製剤は、米国特許第６１０６８６４号に記載されている。高エネルギー分散や浸透性粒子および被覆粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、ＶｅｒｍａらによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１−１４（２００１）で見られる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【００５８】
本発明のトシル酸塩は、血流、筋肉、または内臓に直接に投与することもできる。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、側脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内、および皮下が含まれる。非経口投与に適する装置には、（微細針を含めた）針注射器、無針注射器、および注入技術が含まれる。
【００５９】
非経口製剤は通常、塩類、炭水化物、（好ましくはｐＨ３〜９にするための）緩衝剤などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、一部の適用例では、無菌の非水性溶液として、または発熱物質を含まない無菌水などの適切な媒体と共に使用する乾燥形態としてより適切に製剤することもできる。
【００６０】
たとえば凍結乾燥による無菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準の製薬技術を使用して、容易に実現することができる。
【００６１】
非経口溶液の調製で使用する本発明のトシル酸塩の溶解性は、溶解性改善剤を混ぜるなどの適切な製剤技術を使用して増大させることができる。
【００６２】
非経口投与用の製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。したがって、本発明の化合物は、活性化合物の変更型放出をもたらす、懸濁液として、または固体、半固体、もしくは移植デポー剤として投与するための揺変性液体として製剤することもできる。そのような製剤の例としては、薬物でコーティングされたステント、ならびに薬物を載せたｄｌ−乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＧＬＡ）ミクロスフェアを含む半固体および懸濁液が挙げられる。
【００６３】
本発明のトシル酸塩は、皮膚上（内）に局所的に、または皮膚または粘膜に経皮的に投与することもできる。この目的のための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウェーハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルジョンが含まれる。リポソームを使用してもよい。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透性改善剤を混ぜることもできる。たとえば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、８８（１０）、９５５−９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。
【００６４】
他の局所投与手段には、電気穿孔、イオン導入法、音波泳動法、超音波導入法、ならびに微細針または無針（たとえばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。
【００６５】
局所投与用の製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することもできる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。
【００６６】
本発明のトシル酸塩は、通常は（単独、またはたとえばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、またはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての）乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から；１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しまたは使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、またはネブライザーからエアロゾルスプレーとして；または点鼻液として、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできる。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、たとえばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。
【００６７】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、たとえば、エタノール；エタノール水溶液；または活性物を分散させ、可溶化し、もしくはその放出を延長するのに適する別の薬品；溶媒としての噴射剤；ならびにトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、オリゴ乳酸などの随意選択の界面活性剤を含む、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【００６８】
乾燥粉末または懸濁液製剤に使用する前に、薬物製品は、吸入による送達に適するサイズ（通常は５ミクロン未満）に微粒子化する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動層ジェット粉砕、ナノ粒子を生成するための超臨界流体処理、高圧ホモジナイズ、または噴霧乾燥などの任意の適切な微粉砕法によって実現することができる。
【００６９】
吸入器または注入器に入れて使用するためのカプセル（たとえば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製のもの）、ブリスター、およびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトール、ステアリン酸マグネシウムなどの性能調節剤からなる粉末混合物を含有するように製剤することができる。ラクトースは、無水でも、一水和物の形でもよく、後者が好ましい。他の適切な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが挙げられる。
【００７０】
電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザーに入れて使用するのに適する溶液製剤は、１作動当たり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有してよく、作動体積は１μｌ〜１００μｌと様々であり得る。典型的な製剤は、式Ｉの化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することのできる別の溶媒としては、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００７１】
メントールや（−）−メントールなどの適切な香味剤、またはサッカリンやサッカリンナトリウムなどの甘味剤を、吸入投与／鼻腔内投与を目的とする本発明の製剤に加えることもできる。
【００７２】
吸入投与／鼻腔内投与用の製剤は、たとえばＰＧＬＡを使用して、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することもできる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。
【００７３】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合では、投与量単位は、計量された量を送達するバルブによって決定される。本発明による単位は通常、１μｇ〜２０ｍｇの式Ｉの化合物を含有する計量された用量または「ひと吹き」を投与するように整えられる。全体としての１日量は通常、１ｍｇ〜２００ｍｇの範囲にあり、この量を、１回で、またはより普通にはその日を通して数回分に分けて投与することができる。
【００７４】
本発明のトシル酸塩は、たとえば坐剤、膣坐剤、または浣腸の形で直腸にまたは経膣的に投与することができる。カカオ脂が旧来の坐剤基剤であるが、適宜様々な代替品を使用することができる。
【００７５】
直腸／経膣投与用の製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することもできる。変更型放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が挙げられる。
【００７６】
本発明のトシル酸塩は、通常はｐＨ調整された等張性無菌食塩水中の微粒子化された懸濁液または溶液の液滴の形で、眼または耳に直接に投与することもできる。眼および耳への投与に適する他の製剤としては、軟膏、ゲル、生分解性（たとえば吸収性のゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（たとえばケイ素樹脂）の植込錠、ウェーハ、レンズ、ならびにニオソームやリポソームなどの微粒子系またはベシクル系が挙げられる。架橋ポリアクリル酸などのポリマー、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖体ポリマー、たとえばゲランガムを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に混ぜることもできる。このような製剤は、イオン導入法によって送達することもできる。
【００７７】
眼／耳への投与用の製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することもできる。変更型放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、またはプログラム放出が挙げられる。
【００７８】
本発明のトシル酸塩は、上述の投与方式のいずれかでの使用に向けてその溶解性、溶解速度、矯味、生体利用度、および／または安定性を向上させるために、シクロデキストリンおよび適切なその誘導体やポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性の高分子物質と組み合わせることもできる。
【００７９】
たとえば、薬物シクロデキストリン複合体は、一般にほとんどの剤形および投与経路に有用であることがわかっている。包接複合体および非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接の複合体形成に代わるものとして、シクロデキストリンを補助添加剤、すなわち、担体、希釈剤、または可溶化剤として使用してもよい。このような目的のために最も一般的に使用されるのは、α、β、およびγシクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願第ＷＯ９１／１１１７２号、第ＷＯ９４／０２５１８号、および第ＷＯ９８／５５１４８号で見ることができる。
【００８０】
たとえば特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合もあるので、その少なくとも１種が本発明による化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、組成物の共投与に適するキットの形で好都合に組み合わせてよいことは、本発明の範囲内である。
【００８１】
したがって、本発明のキットは、その少なくとも１種が本発明による式Ｉの化合物のトシル酸塩を含有する２種以上の別々の医薬組成物と、容器、分割されたボトル、分割されたホイル製袋などの前記組成物を別々に保持する手段とを含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装に使用される見慣れたブリスターパックである。
【００８２】
本発明のキットは、たとえば経口および非経口の異なる剤形を投与する、別々の組成物を異なる投与間隔で投与する、または別々の組成物を互いに対して漸増するのに特に適する。服薬遵守を援助するために、キットは通常、投与の説明書を含み、いわゆるメモリーエイドを添えて提供される場合もある。
【００８３】
本発明のトシル酸塩は、経口、（たとえばパッチの使用による）経皮、鼻腔内、舌下、直腸、非経口、または局所経路のいずれかで投与することができる。経皮投与および経口投与が好ましい。治療を受ける対象の体重および状態、ならびに選択された特定の投与経路に応じて必然的に差異が生じるが、活性のある塩は、最も望ましくは、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇまで、好ましくは１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量を、１回でまたは数回に分けて投与する。しかし、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲の投与量レベルを用いることが最も望ましい。しかしながら、治療を受ける者の体重および状態、前記医薬に対するその個々の応答、ならびに選択した医薬製剤の型、その投与を実施する期間および間隔に応じて差異が生じる場合もある。一部の例では、前述の範囲の下限を下まわる投与量レベルで十分な場合もあり、他の場合では、有害な副作用を引き起こさずにさらに多い用量を使用することができるが、但し、そのようなより多い用量は、その日を通して投与するために、まずいくつかの小用量に分けられる。この説明および添付の特許請求の範囲に記載の投与量は、たとえば、体重が約６０ｋｇ〜約７０ｋｇである平均的なヒト対象に使用することができる。熟練した医師ならば、対象の治療歴に基づき、小児や高齢者などの、体重が約６０ｋｇ〜約７０ｋｇの範囲外の対象に必要となり得るいかなる投与量の差異も容易に決めることができよう。医薬の組合せは、１日６回まで、好ましくは１日２回や１日１回などの１日１〜３回の投与計画で投与することができる。
【００８４】
疑義を避けるために、本明細書では、「治療」への言及は、治療的、姑息的、および予防的な治療への言及を包含する。
【００８５】
以下の実施例は、本発明の方法および化合物を例示するものである。しかし、本発明が、その具体的な実施例に限定されないことは理解されよう。
【実施例１】
【００８６】
トランス−Ｎ−エチル−３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−シクロ−ブタンカルボキサミド（１）のトシル酸塩
３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸イソブチル−アミド（１３．８ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸（１５．２ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液を終夜撹拌し、白色の沈殿を収集し、窒素パージしながら乾燥させて、１６．５ｇのモノトシル酸塩を得た。この塩をまず、２０ｍＬのＭｅＯＨと４０ｍＬのＥｔＯＡｃの混合物に、加熱しながら溶解させた。ナイロンフィルターで濾過した後、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を約４０分間かけて加えた。さらに１時間撹拌した後、得られる白色固体を収集し、窒素パージしながら乾燥させた。この再結晶手順をもう２回繰り返して、１２．１９ｇの材料を得たが、ＨＰＬＣ分析によって測定したところ純度９９．４４％であった。Ｃ２０Ｈ２８Ｆ２Ｎ２ＯのＬＲＭＳ  ｍ／ｚ計算値：３５０．２、実測値：３５１．２（Ｍ＋Ｈ）ＡＰＣＩ；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７９〜７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．３２〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、５．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９〜３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｐ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０〜３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．９３〜２．６６（ｍ，６Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．２４〜２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．０８〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．７６（７重線，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７４．０、１６１．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４８．７Ｈｚ）、１４７．４（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４．０，７．５Ｈｚ）、１４２．５、１４０．３、１３３．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２．３Ｈｚ）、１２９．１、１２６．１、１２１．８（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．７，３．３Ｈｚ）、１１６．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１４．３Ｈｚ）、１１２．６（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．７，９．４Ｈｚ）、９６．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１９６．９Ｈｚ）、５３．４、５０．３、４７．２、３８．９（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４．８Ｈｚ）、３２．８、２８．７、２３．０、２１．５、２０．３；Ｃ２０Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ．Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓの成分分析計算値：Ｃ  ６２．０５；Ｈ  ６．９４；Ｎ  ５．３６；Ｆ  ７．２７；Ｓ  ６．１４；実測値：Ｃ  ６１．８５；Ｈ  ７．０３；Ｎ  ５．３２；Ｆ  ７．２１；Ｓ  ６．３４、分子量５２２．６６。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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