(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬用のエアゾールフォームの組成物であって、
有効な量のコルチコステロイド薬用活性成分、
ペトロラタムを含む閉塞剤、
乳化剤、
水溶溶媒、
有機共溶媒および、
噴射剤を含み、
前記薬用活性成分は前記水溶溶媒および前記閉塞剤の両者に不溶であって、
前記閉塞剤は、使用の際、皮膚の上に閉塞層を形成するのに十分な量含まれる、薬用のエアゾールフォームの組成物。
【請求項２】
前記コルチコステロイド薬用活性成分は、吉草酸ベタメタゾンおよびプロピオン酸クロベタゾールからなる群から選択される、１つまたはそれ以上のコルチコステロイドである、請求項１に記載の薬用のエアゾールフォームの組成物。
【請求項３】
前記コルチコステロイド薬用活性成分は、薬用のエアゾールフォームの組成物の総重量に基づき、０．００５重量％から１０重量％の量含まれる、請求項１または２に記載の薬用のエアゾールフォームの組成物。
【請求項４】
前記閉塞剤は、組成物の総重量に基づき、５５重量％またはそれ未満の量含まれる、請求項１から３のいずれかに記載の薬用のエアゾールフォームの組成物。
【請求項５】
前記乳化剤は、非イオン性、カチオンまたはアニオン界面活性剤、脂肪族アルコール、脂肪酸ならびに脂肪酸塩からなる群から選択される、いずれか１つまたはそれ以上である、請求項１〜４のいずれかに記載の薬用のエアゾールフォームの組成物。
【請求項６】
前記乳化剤は、ソルビタンエステルおよびポリオキシエチレン脂肪族アルコールエーテルの混合剤を含む、請求項１〜５のいずれかに記載の薬用のエアゾールフォームの組成物。
【請求項７】
前記乳化剤の成分は、組成物の総重量に基づき、１重量％から１５重量％の量含まれる、請求項１〜６のいずれかに記載の薬用のエアゾールフォームの組成物。
【請求項８】
前記水溶溶媒は、組成物の総重量に基づき、２５重量％から９５重量％の量含まれる、請求項１から７のいずれかに記載の薬用のエアゾールフォームの組成物。
【請求項９】
前記有機共溶媒は、組成物の総重量に基づき、０．２５重量％から５０重量％の量含まれる、請求項１から８のいずれかに記載の薬用のエアゾールフォームの組成物。
【請求項１０】
前記噴射剤が、組成物の総重量に基づき、２．５重量％から２０重量％の量含まれる、請求項１から９のいずれかに記載の薬用のエアゾールフォームの組成物。
【請求項１１】
前記閉塞剤が、組成物の総重量に基づき、１０重量％から５０重量％の量含まれる、請求項１〜３のいずれかに記載の薬用のエアゾールフォームの組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
この発明は、薬用活性成分の局所的な処方のための組成を提供する。
【０００２】
【発明の背景】
先行技術では、薬用活性成分を局所的に供給するためのさまざまなエアゾールおよび非エアゾールの、壊れやすいおよび壊れにくいフォームが公知である。具体的には、フォームの組成は水性エマルジョンシステムである。活性の際、フォームの組成は、剪断により壊れやすい、安定した、均質でかつ膨張し得るフォームを発生する。このタイプの組成はしばしばエアゾールフォームまたは「ムース」と称される。
【０００３】
薬用活性成分を局所的に供給するためにムースの組成を用いることは公知である。そのような組成の例は、オーストラリア特許出願８０２５７／８７に、薬用活性成分であるミノキシジルを局所的に供給するためのムースの組成が開示されている。しかしながら薬用活性成分を供給するそのようなシステムの効率には限界がある。
【０００４】
さらに、先行技術において公知である、または提案された、薬用活性成分を供給するために局所的に用いられるローションおよびクリームのほとんどは、皮膚上でバリアとして作用する大量のペトロラタムまたは何らかの閉塞剤を含む。このバリアは皮膚から水分が蒸発するのを低減し、それにより角質層および表皮の水分を増加させ、かつ薬用活性成分の局所的な供給を促進する。
【０００５】
しかしながら、実際には、ムースの調合にそのような大量の閉塞剤を含むことは好ましくない。なぜなら調合されると、ムースの処方は、フォームの安定性が減少し、かつ塗布の際、閉塞剤は皮膚上に油っぽくべとついた泡を残してしまうため、消費者に受入れられないことが考えられる。
【０００６】
先行技術である米国特許第５，００２，６８０号および第４，９８１，６７７号には、ペトロラタムなどの閉塞剤を含むムースの組成が開示されている。これらの組成は美容を目的としたものであり、その好適性すなわち薬用活性成分の局所的な供給を促進することについては開示されていない。さらに、米国特許第４，９８１，６７７号については、澱粉質の成分が処方に含まれている。したがって、閉塞層が形成されるか否かが明らかではない。
【０００７】
したがって、薬用らしい手触りで、かつ消費者に受入れられる組成を好ましくは提供しながら、薬用活性成分の局所的な供給を促進するムースの組成が提供されれば、技術分野において大きな進歩となろう。
【０００８】
【発明の概要】
この発明の第１の局面では、有効な量の以下の物質を含む薬用のエアゾールフォームの組成が提供される。それらはすなわち、
薬用活性成分、
閉塞剤、
水溶溶媒および
有機共溶媒である。薬用活性成分は水と閉塞剤の両者に不溶であって、閉塞剤は、使用の際、皮膚上に閉塞層を形成するのに十分な量含まれる。
【０００９】
この発明は、比較的少量しか閉塞剤を含まないムースの処方であっても表皮の水分損失を低減することが可能であり、したがって手触りのよいかつ消費者に受入れられる組成を保ちながら、理論上は皮膚への浸透性を増して薬品の皮膚への浸透効果が高まるという驚くべき発見に基づいている。
【００１０】
非水溶性の薬用活性成分はいずれの好適なタイプであってもよい。カプサイシンまたはピロキシカムなどの鎮痛剤、クロトリマゾールまたは硝酸ミコナゾールなどの抗真菌剤、ニトロフラゾンまたはグラミシジンなどの抗菌剤、ベンゾカインまたはリドカインなどの麻酔剤、アシクロビルまたはペンシクロビルなどの抗ウイルス剤、クロタミトンまたはフェノールなどの痒み止め、クロルフェニラミンまたはトリプロリジンなどの抗ヒスタミン薬、カフェインなどのキサンチン、エストラジオールまたはテストステロンなどの性ホルモン、抗炎症剤もしくはコルチコステロイドが用いられてもよい。コルチコステロイドは好ましい。コルチコステロイドは吉草酸ベタメタゾンおよびプロピオン酸クロベタゾールからなる、１つまたはそれ以上の群から選択されてもよい。
【００１１】
プロピオン酸クロベタゾールは好ましい。
薬用活性成分はいずれの有効な量含まれてもよい。薬用活性成分は薬用のエアゾールフォームの組成の総重量に基づき、約０．００５重量％ないし約１０重量％、好ましくは約０．０５重量％ないし約１重量％含まれてもよい。
【００１２】
エアゾールフォームの主成分は、先行技術で周知の組成を用いて作ることができる。
【００１３】
薬用のエアゾールフォームの組成は有効な量のエアゾール噴射剤をさらに含んでもよい。ムースの組成に用いられるエアゾール噴射剤は、プロパン、ブタン、ＣＦＣ、ＨＦＣなどの炭化水素、窒素または空気などのいずれの好適な気体であってもよい。好ましい実施例では、エアゾール噴射剤は炭化水素である。エアゾール噴射剤が炭化水素である場合は、薬用のムースの組成の総重量に基づき、約２．５重量％から２０重量％、好ましくは２．５重量％ないし７．５重量％の量含まれてもよい。噴射剤は、たとえば、スプレー缶などの標準的なエアゾールディスペンサを用いて、充填の際にムースの組成に導入されてもよい。
【００１４】
この発明に従う薬用の組成に用いられた閉塞剤は、皮膚に閉塞層または水和バリアを与えるいずれの賦形剤またはその組合せであってもよい。閉塞層または水和バリアは、それらにより表皮の水分損失を低減するのに十分な層またはバリアであり、その結果皮膚の水分が補給される。好適な閉塞剤は、鉱油、長鎖脂肪酸、動物性脂肪、植物性脂肪、非水溶性ポリマーおよび同様の物質からなる、１つまたはそれ以上の群から選択されてもよい。好ましい実施例では、閉塞剤はペトロラタムである。
【００１５】
閉塞剤は、患者の皮膚に閉塞層または水和バリアを形成するのに十分な量含まれる。驚くべきことに、閉塞剤を比較的少量しか用いなくてもそのような閉塞層を形成し得ることが発見された。たとえば、ムースの組成中の閉塞剤の量は、組成の総重量に基づき、約５５重量％まで、好ましくは約４０重量％またはそれ未満であってもよい。この発明の好ましい実施例では、ムースの組成中の閉塞剤の量は約５０重量％まで、より好ましくは約２０重量％から５０重量％であってもよい。
【００１６】
薬用のムースの組成は有効な量の乳化剤および／または界面活性剤をさらに含んでもよい。
【００１７】
乳化剤または界面活性剤は、脂肪族アルコール、脂肪酸および脂肪酸塩などの非イオン性、アニオンおよびカチオン界面活性剤からなる、１つまたはそれ以上の群から選択されてもよい。
【００１８】
好適な乳化剤または界面活性剤は、薬用として許容できる、非毒性、非イオン性、アニオンおよびカチオン界面活性剤を含む。好適な非イオン性界面活性剤の例は、グリセリンモノステアラートなどのグリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノステアラートなどのグリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（４００）モノオレアートなどの多価アルコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（４０）ステアラートなどのポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（２０）ステアリルエーテルなどのポリオキシエチレン脂肪族アルコールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアラートなどのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンモノステアラートなどのソルビタンエステル、セテアリールグルコシドなどのアルキルグリコシド、ステアリン酸のジエタノールアミドなどの脂肪酸エタノールアミドおよびその誘導体、ならびに同様の物質を含む。好適なアニオン界面活性剤の例は、ステアリン酸ナトリウムなどの通常は脂肪酸である脂肪族カルボン酸のナトリウム塩、カリウム塩およびアンモニウム塩などのアルカリ石鹸を含む石鹸である。有機アミン石鹸もまた含まれそれは、トリエタノールアミンステアラートなどの通常は脂肪酸である脂肪族カルボン酸の有機アミン塩を含む。別の種類の好適な石鹸は、金属石鹸、多価金属塩およびステアリン酸アルミニウムなどの通常脂肪酸である脂肪族カルボン酸である。別の種類の好適なアニオン界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムなどの硫酸化脂肪酸アルコール、リシノレイン酸二ナトリウム塩の硫酸エステルなどの硫酸化油、およびセタスルホン酸ナトリウム、ラウリル酸Ｎ−メチル−Ｎ−オレイルナトリウムなどのスルホン酸アミド、スルホコハク酸ジオクチルナトリウムなどのスルホン酸二塩基酸エステル、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムなどのスルホン酸アルキルアリール、イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウムなどのスルホン酸アルキルナフタレン、アルキルを置換したアリールナフタレンなどのスルホン酸石油を含むスルホン酸アルキルなどのスルホン酸化合物を含む。好適なカチオン界面活性剤はたとえば、塩化オクタデシルアンモニウムなどのアミン塩、塩化ベンザルコニウムなどの第四級アンモニウム化合物を含む。
【００１９】
ソルビタンモノステアラートおよびポリソルベート６０の混合剤である界面活性剤が好ましい。
【００２０】
乳化剤成分はいずれの好適な安定させる量含まれてもよい。好ましくは乳化剤成分は閉塞剤、薬用活性成分および共溶媒に対する乳化剤成分の比が約１：５となる量であってもよい。乳化剤成分は薬用のムースの組成の総重量に基づき、約１重量％から１５重量％、好ましくは約２．０重量％ないし５．０重量％の量含まれてもよい。
【００２１】
水溶溶媒は、薬用のムースの組成の総重量に基づき、約２５重量％から９５重量％、好ましくは約７０重量％ないし８５重量％の量含まれてもよい。
【００２２】
この組成は有機共溶媒をさらに含む。有機溶媒は、たとえばＣ１２−Ｃ１５安息香酸アルキルなどの脂肪酸エステル、中長鎖アルコール、芳香族および／またはアルキルピロリドン、芳香族および／またはアルキルおよび／または環状ケトン、芳香族および／またはアルキルおよび／または環状エーテル、置換されたおよび／または置換されない単環または多環の芳香族、直鎖および／または分枝および／または環状アルカンもしくはシリコンであってもよい。有機共溶媒は、薬用のムースの組成の総重量に基づき、約０．２５重量％ないし５０重量％、好ましくは０．５重量％ないし２重量％の量含まれてもよい。好ましい有機共溶媒はＣ１２−Ｃ１５安息香酸アルキル（ＦＩＮＳＯＬＶ  ＴＮ）およびカプリル／カプリントリグリセリド（ＣＲＯＤＡＭＯＬ  ＧＴＣＣ）を含む。
【００２３】
この発明に従った薬用のムースの組成はまた、他の必須ではない成分を含んでもよい。この組成は１０重量％までの従来の薬用のアジュバントを含んでもよい。これらのアジュバントまたは添加物は、防腐剤、安定剤、酸化防止剤、ｐＨ調節剤、皮膚浸透促進剤および粘性調整剤を含む。
【００２４】
この発明は添付の図面および例を参照してより詳細に説明される。以下の説明は例示のためだけであり、前述の説明の普遍性を制限するものではないことを理解されたい。
【００２５】
［実施例］
［例１：処方］
この発明に従って一連の７つの薬用の処方が調製された。各々の処方の組成は以下の表１に示される。
【００２６】
【表１】
0004603164.tif 000002
【００２７】
［例２：局所的なムースの処方から得られるクロベタゾールのインビトロ表皮への浸透に対するペトロラタムの濃度の効果］
目的
この研究の目的は以下のとおりである。
【００２８】
（１）  潜在的な閉塞剤および浸透促進剤として、濃度を増したペトロラタムが含まれたムースの処方を局所的に塗布した後、ステロイドクロベタゾールのヒトの表皮への浸透を判断すること、および
（２）  損傷していない表皮への塗布後および臨床で薬品を用いる皮膚科学的状況に見られる損傷した角質層のバリア機能のモデルを作製するためにテープで３回剥離された表皮への塗布後に、クロベタゾールの浸透を評価することである。
【００２９】
方法
表皮薄膜の準備：  供与された女性の腹部の皮膚はブラントジセクションによって分離され、皮下脂肪および不要な組織が取除かれ、６０℃の湯で２分間浸されて表皮−真皮接合が分離される。指で一方の端から静かに揺すると真皮から表皮薄膜が剥がれ、使用するまで−２０℃で角質層を上にして濾紙の上に保存される。
【００３０】
拡散の研究：表皮薄膜は２片の標準的な水平方向のガラス製のフランツ型拡散セル（約１．３ｃｍ2の面積）の間の濾紙の上に、角質層を上にかつドナーチェンバー（donor chamber）に面するように固定される。拡散セルの下半分を約３．５ｍｌの受容媒体（損傷していない表皮薄膜の研究用には蒸留水に２０％のエタノールを加えたもの、または剥離された皮膚の研究用にはバクスター社のイントラリピッド２０％溶液のいずれか）で満たし、かつ小さな磁気ノミで常に攪拌した。集められたセルは３５±０．１℃で保たれた水浴に半分沈められた。
【００３１】
０％、３０％または５０％のペトロラタムを含む０．０５％のクロベタゾールを含むムースの組成は、皮膚表面を拭きとられた先の丸いプラスチックのロッドで、皮膚が合計約１０ｍｇ／ｃｍ2の量で覆われるようにドナーチェンバーに静かに塗布される。塗布された処方の重量は、塗布に用いられたロッドの重量とそこから処方が塗布された小さな計量皿の重量との差から、塗布の前後に検証された。
【００３２】
クロベタゾールは７２時間表皮に浸透され、その後残余の処方は洗浄により皮膚表面から取除かれ、「浸透されなかった」物質を確実に最小限しか表皮面に残さないために、一度テープで剥離された。すべての洗浄物およびテープのストリップはクロベタゾールの濃度を測定するために保持された。処方に供された表皮の範囲は、一切のクロベタゾールの相互汚染を避けるために、メタノールで清浄されたステンレスの穿孔鋏を用いてサンプルの間の薄膜から取除かれた。表皮、テープおよび洗浄サンプルはすべて、高性能液体クロマトグラフィでクロベタゾールの濃度が分析された。
【００３３】
結果
図１は、研究の間に表皮薄膜に浸透したと認められた、塗布されたクロベタゾールの量の画分を示している。ムースの処方中にペトロラタムを含むことにより、損傷せずかつ剥離した皮膚サンプルの両者の表皮に浸透するクロベタゾールの量は増加した。洗浄物、テープストリップおよび表皮の中で回収された、塗布されたクロベタゾールの量はすべての場合で７５％以上であった。
【００３４】
結論
０．０５％のクロベタゾールを含む、局所的なムースの組成中のペトロラタムの濃度を増すことにより、損傷していない皮膚モデルおよび剥離された皮膚モデルの両者においてインビトロのヒトの表皮へのステロイドの浸透を増加させることができた。
【００３５】
［例３ａ：局所的なムースの処方の閉塞性に対するペトロラタムの濃度の効果］
目的
この研究の目的は、局所的に用いられるムースの処方中のペトロラタムの濃度を増すことによりその下の皮膚を効果的に閉塞することができ、それにより、好適な薬品の経皮的浸透が向上することで知られる部分的な水分補給が増すことにつながるか否かを判断することである。
【００３６】
方法
ヒトの皮膚の相対的な閉塞度は、処方の塗布などの手順により引起される、通常の表皮の水分損失（ＴＥＷＬ）率の変化をたどることによって効果的に測定することができる。この研究では、市場で入手可能な単一プローブＴＥＷＬメータ（Tewameter、Courage-Khazaka製、ドイツ、ケルン）を用いて、健康な被験者の前腕部中側にマークをつけた、多数の２×２ｃｍの番号をつけたテスト場所でＴＥＷＬ率（ｇ／ｈｒ／ｍ2）を定量した。０％、１０％、２０％、３０％、４０％または５０％のペトロラタムを含む１０ｍｇ／ｃｍ2の量でムースの処方を塗布する前に、ＴＥＷＬの基線が各々のテスト場所で３倍して読取られた。各々の処方ごとに確実に１０ｍｇ／ｃｍ2の量率を維持するために、各々のムースが約４０ｍｇずつ２ｃｍ幅のガラスのスライドの上に測り分けられ、それは次に、皮膚上に移されたムースの総量の定量のために再計算される前に、マークをつけたテスト場所の１つずつに均等にムースをつけるのに用いられた。
【００３７】
ムースの塗布の３０分および１２０分後に、各々のテスト場所でＴＥＷＬの判断が繰返し行われた。ＴＥＷＬの相対的な変化は、ｔ＝０で同じマークをつけた場所から得た率で塗布後のＴＥＷＬ率を除することにより計算された。
【００３８】
結果
図２は、処置の前およびムース塗布の３０分および１２０分後に再度各々のテスト場所で定量された実際のＴＥＷＬ（ｇ／ｈｒ／ｍ2）率を示している。塗布の３０分および１２０分後の両者で、ムースの処方中のペトロラタムの濃度が増すにつれＴＥＷＬ率の減少が認められた。図２は、テストに用いられた各々のムース中のペトロラタムの含有量のパーセンテージと処方の塗布の３０分および１２０分後に定量された、結果として生じたＴＥＷＬ率の相対的な変化との間の関係を明らかに示している。
【００３９】
結論
局所的なムースの処方中のペトロラタムの濃度を増すことにより健康な被験者の前腕部の通常のＴＥＷＬ率を減少させることができた。認められたＴＥＷＬ率の減少は、製品中のペトロラタムの濃度の増加により、テストされた局所的なムースの処方の閉塞性が相対的に増加することを効果的に示している。
【００４０】
［例３ｂ］
第２部
目的
この研究の第２の部分の目的は、多数の健康な被験者に対し５０％のペトロラタムのムースを処方することにより与えられる閉塞度を評価することである。
【００４１】
方法
通常のＴＥＷＬ率に対する、１０ｍｇ／ｃｍ2の量の５０％のムースを処方することによる効果は、上述と同一の態様で６人の被験者の前腕部で判定された。塗布の３０分および１２０分後に認められたＴＥＷＬ率の相対的な変化は、次に各々の被験者のテストを行なった前腕部の上で同時に測定された未処置の対照場所と比較された。
【００４２】
結果
図４は被験者の前腕部上の２つのテスト場所で定量された相対的なＴＥＷＬ率を示している。５０％のペトロラタムのムースの処方を塗布した３０分および１２０分後の両者で、ＴＥＷＬ（Ｐ＜０．０５、ＡＮＯＶＡおよび学生のｔ−ｔｅｓｔ）の大幅な減少が処置後テストにおいて認められた。１２０分のテスト期間（Ｐ＝０．１９、ＡＮＯＶＡ）をすぎると、照合場所の間でＴＥＷＬ率の大幅な差は認められなかった。
【００４３】
結論
６人の健康な被験者の前腕部で認められたＴＥＷＬ率の減少により判定されたように、５０％のペトロラタムを含むムースの処方を１０ｍｇ／ｃｍ2の量で塗布することにより、皮膚を大幅に閉塞した。
【００４４】
最後に、本明細書で述べられたこの発明の精神から逸脱することなく、さまざまな変更、修正および／または追加がなされてもよいことが認められるであろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】  １０ｍｇ／ｃｍ2の処方の塗布の７２時間後、局所的なムースの処方から得られた、クロベタゾールのインビトロの表皮への浸透に対するペトロラタムの含有量の効果を示す図である。
【図２】  １０ｍｇ／ｃｍ2の処方を局所的に塗布した３０分および１２０分後に、健康な被験者の前腕部で定量された表皮の水分損失（ＴＥＷＬ）率に対するペトロラタムの含有量の効果を示す図である。
【図３】  局所的に塗布された処方中のペトロラタムの濃度の増加に伴い、健康な被験者の前腕部で認められた表皮の水分損失（ＴＥＷＬ）率の相対的な減少を示す図である。
【図４】  健康な被験者（平均±ＳＤ、ｎ＝６）の前腕部での、相対的なＴＥＷＬ率に対する、５０％のペトロラタムのムースの処方を塗布する効果を示す図である。
【図１】
0004603164.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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