(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
0004534297.tif 000006
(式中、ａは０、１、２または３を示す。)
で示されるアルコール類と一般式（２）
0004534297.tif 000007
（式中、Ｍはチタンまたはジルコニウムを、Ｘはハロゲン原子を、Ｒは炭素数１から５の直鎖または分枝状のアルキル基を、ｂは１、２、３または４を示す。）
で示される金属ハロゲン化物とを反応させることを特徴とする一般式（３）
0004534297.tif 000008
（式中、波線はＥ／Ｚ幾何異性体の混合物を示し、ａおよびＸは前記と同じ意味を表わす。）
で示されるハロゲン化合物の製造法。
【請求項２】
ａが０または１である請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
反応溶媒としてエーテル系溶媒単一またはエーテル系溶媒と他溶媒との混合溶媒を用いる請求項１または２に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、香料、飼料添加物等の中間体、特にレチノイドの中間体として有用なハロゲン化合物の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、３級アリルアルコールの転位を伴うハロゲン化反応は、アルコールに１当量以上の塩基存在下、塩化チオニルを作用させる方法（日本特許特開昭63-227565号公報）、触媒量の二酸化セレン存在下、トリメチルシリルクロライドを四塩化炭素中で作用させる方法（J.Org.Chem. 1988 , 53 , 3634）、触媒量の塩化ビスマス存在下、トリメチルシリルクロライドを作用させる方法（SYNLETT 1994 , 723）などが報告されているが、１級のハロゲン化物と３級のハロゲン化物との混合物となるか、もしくは高価な試薬を使用するため、必ずしも工業的に好ましい方法とは言い難いものであった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
このようなことから、本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、下記一般式（２）で示される金属ハロゲン化物を用いることにより選択的に目的物が得られることを見出し、本発明に至った。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、一般式（１）
0004534297.tif 000002
(式中、ａは０、１、２または３を示す。)
で示されるアルコール類と一般式（２）
0004534297.tif 000003
（式中、Ｍは金属原子を、Ｘはハロゲン原子を、Ｒは炭素数1から５の直鎖または分枝状のアルキル基を、ｂは１、２、３または４を示す。）
で示される金属ハロゲン化物とを反応させることを特徴とする一般式（３）
0004534297.tif 000004
（式中、波線はＥ／Ｚ幾何異性体の混合物を示し、ａおよびＸは前記と同じ意味を表わす。）
で示されるハロゲン化合物の製造法を提供するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明で用いられる金属ハロゲン化物（２）およびハロゲン化合物（３）のＸで示されるハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
また、金属ハロゲン化物（２）のＭで示される金属原子としては第4族の遷移金属原子が好ましく、例えばチタン、ジルコニウム、ハフニウムなどが挙げられる。特に、チタン化合物は安価なことから工業的には好ましい。
【０００６】
金属ハロゲン化物（２）の置換基Ｒとしては炭素数１から５の直鎖または分枝状のアルキル基を示すが、具体的には、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチルなどが挙げられる。
金属ハロゲン化物（２）の具体例としては、四塩化チタン、四臭化チタン、ジクロロチタニウムジイソプロポキシド、クロロチタニウムトリイソプロポキシド、四塩化ジルコニウム、四塩化ハフニウムなどが挙げられる。
その使用量は原料のアルコール（１）に対して、0.3〜２モル倍程度、好ましくは、１〜1.2モル倍程度である。
【０００７】
上記反応は通常、有機溶媒中で実施され、使用される溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン、アニソール等のエーテル系溶媒、n-ヘキサン、シクロヘキサン、n-ペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、 クロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、またはアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒が挙げられる。中でも、エーテル系溶媒が好ましい。これらは単一であっても２種以上の混合溶媒で使用してもよい。
【０００８】
反応温度は通常、-78℃から溶媒の沸点までの範囲内で任意に選択できるが、好ましくは−20〜60℃程度の範囲である。また、反応時間は、用いる金属ハロゲン化物（２）の種類ならびに反応温度によって異なるが、通常１時間から２４時間程度の範囲である。
【０００９】
反応後、通常の後処理操作をすることによりハロゲン化合物（３）を得ることができる。また必要に応じて、抽出、洗浄、蒸留、各種クロマトグラフィー等により精製することができる。
【００１０】
【発明の効果】
かくして、本発明の製造法によれば、レチノイド等の中間体として有用なハロゲン化合物（３）を３級アリルアルコールの転位を伴うハロゲン化反応により選択性よく製造することができる。
【００１１】
【実施例】
以下、実施例により、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【００１２】
（実施例１）
リナロール0.30g（1.94mmol）をジメトキシエタン2mlに溶解し、攪拌下、室温で四塩化チタンのトルエン溶液(1M)1.94ml（1.94mmol）をシリンジより滴下した。その後、60℃に昇温し、10時間攪拌した。反応後、氷水中に反応混合物を注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、有機溶媒を留去することにより微黄色オイルとしてゲラニルクロライドがほぼ100%の含量で、収率93%で得られた。このとき、３級ハロゲン化物であるリナリルクロライドは0.1%以下であった。
【００１３】
（実施例２〜５）
リナロール0.30g（1.94mmol）をジメトキシエタン2mlに溶解し、表１に示す金属ハロゲン化物を室温で滴下し、その後所定温度・時間で反応させ、実施例１と同様に後処理を行った。但し、実施例２のみリナロール0.30g（1.94mmol）をジメトキシエタン2mlに溶解し、ピリジン（1.05MR）を添加したものに金属ハロゲン化物を滴下した。
結果を下記表に示す。
【表１】
0004534297.tif 000005
*ピリジン(1.05MR)を添加した。
【００１４】
（実施例６）
リナロールの代わりに２−メチル−３−ブテン−２−オールを用いた以外は実施例１と同様に反応、後処理を行い、１−クロロ−３−メチル−２−ブテンがほぼ100%の含量で、収率96%で得られた。このとき、３級ハロゲン化物である２−クロロ−２−メチル−３−ブテンは0.1%以下であった。
【００１５】
（比較例１）
リナロール50.0g（0.325mol）およびピリジン26.9g（0.341mol）をヘキサン450mlとよく混合し、この中に、攪拌下、内温を30℃に保ちながら塩化チオニル40.6g（0.341mol）を徐々に滴下した。滴下終了後、同温度で2.5時間攪拌した。反応混合液を500mlの氷水中に注加し、ヘキサン層を分離した。ヘキサン層を100mlの5%重曹水、200mlの水、および100mlの飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、溶媒を留去することにより、微黄色オイルのリナリルクロライド（３級）とゲラニルクロライド（１級）の31:69の混合物を90%の収率で得た。