(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１２−アセトキシ−ノルラブダン・オキシド（12-acetoxy-norlabdane oxide）から（−）−ノルラブダン・オキシド（(-)-norlabdane oxide）を調整する方法であって、１２−アセトキシ−ノルラブダン・オキシドに水素添加反応に供して（−）−ノルラブダン・オキシドを製造することを含む（−）−ノルラブダン・オキシドの調整方法。
【請求項２】
水素添加反応が水素添加触媒を用いて行われる、請求項１による方法。
【請求項３】
触媒が貴金属触媒を含む、請求項２による方法。
【請求項４】
触媒がプラチナ触媒を含む、請求項３による方法。
【請求項５】
触媒がプラチナ／酸化ジルコニウム触媒を含む、請求項４による方法。
【請求項６】
触媒が５％プラチナ／酸化ジルコニウム触媒を含む、請求項５による方法。
【請求項７】
水素添加反応が不活性炭化水素溶媒を用いて行われる、前記請求項何れかによる方法。
【請求項８】
水素添加反応が、オクタン、ヘキサン、デカン及びシクロヘキサンから選ばれた溶媒を用いて行われる、請求項７による方法。
【請求項９】
水素添加反応が、シクロヘキサン溶媒を用いて行われる、請求項８による方法。
【請求項１０】
１２−アセトキシ−ノルラブダン・オキシドがそのエピマー形（epimeric forms）の一方又は両方を含む、前記請求項何れかによる方法。
【請求項１１】
１２−アセトキシ−ノルラブダン・オキシドが有機過酸による１２−アセトキシ−ノルラブダン・オキシドの酸化によって調整される、前記請求項何れかによる方法。
【請求項１２】
１２−アセチル−ノルラブダン・オキシドが有機ヒドロペルオキシドを用いるスクラレオール・オキシド（sclareol oxide）の酸化によって調整される、請求項１１による方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は（−）−ノルラブダン・オキシド（(-)-norlabdane oxide）、その正式な化学名称が１，２，３ａ，４，５，５ａ，６，７，８，９，９ａ，９ｂ−ドデカヒドロ−３ａ，６，６，９ａ−テトラメチルナフト−（２，１−ｂ）−フラン、の調整に関する。簡単にするため、この物質は本明細書では一般にノルラブダン・オキシドと呼ぶこととする。
【０００２】
発明の背景
ノルラブダン・オキシドは、構造（１）により以下のように構造上表され得る。
【０００３】
【化１】
0004574017.tif 000002
【０００４】
ノルラブダン・オキシドはよく知られた香料物質であり、香水に竜涎香様の香りを与えるために広く用いられる。竜涎香は青マッコウクジラの代謝産物であり、ファイン・フラグランスの貴重な成分として過去に用いられた。天然の竜涎香自体は、もはやこの目的には用いられることはない。しかし、竜涎香様の香りのある香水成分に対する需要はある。ノルラブダン・オキシドは所望の竜涎香様の香りのある好ましい合成化合物の一つであり、様々な商標名（特にAmberlyn、Ambroxan、Ambrox、又はAmberoxideとして）で商業的に入手することができる。
【０００５】
ノルラブダン・オキシドの多くの合成方法が発表されている。これらの方法の多くは、天然で産出する（−）−スクラレオール（(-)-sclareol）を用いており、これは、それからノルラブダン・オキシドが多段階合成で得られる出発物質として、構造（２）により以下のように構造上表され得る。
【０００６】
【化２】
0004574017.tif 000003
【０００７】
米国特許第５、４６３、０８９号と米国特許第５、４７３、０８５号は、四酸化オスミウム又はオゾン酸化の使用による、スクラレオールの、メチルケトン中間体である１２−アセチル−ノルラブダン・オキシドのエピマ−混合物（これは、構造（３ａ）と（３ｂ）により以下のように構造上表され得る）への転化を記載している。
【０００８】
【化３】
0004574017.tif 000004
【０００９】
構造（３ａ）と（３ｂ）は、両者共に、以下のように構造（３）により表され得る。
【００１０】
【化４】
0004574017.tif 000005
【００１１】
構造（３）の１２−アセチル・ノルラブダン・オキシドは、次に、酢酸ナトリウム緩衝液中でｍ−クロロ過安息香酸を用いてＢａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ酸化によって、酢酸エステルである１２−アセトキシ−ノルラブダン・オキシドのエピマ−混合物（これらは、構造（４ａ）及び（４ｂ）により以下のように構造上表され得る）に転化される。
【００１２】
【化５】
0004574017.tif 000006
【００１３】
構造式（４ａ）及び（４ｂ）は、両者共に以下のように構造（４）により表され得る。
【００１４】
【化６】
0004574017.tif 000007
【００１５】
構造４の１２−アセトキシ−ノルラブダン・オキシドは、次に、ＬｉＡｌＨ４／ＢＦ３・ＯＥｔ２を用いて構造（１）のノルラブダン・オキシドに還元される。
【００１６】
ＥＰ  ０８２２１９１Ａは、スクラレオールのノルラブダン・オキシドへの大体類似した転化を記載しているが、それにおいては、スクラレオールはスクラレオール・オキシドを経由して１２−アセチル−ノルラブダン・オキシドに転化される。スクラレオール・オキシドの構造は構造（５）により以下のように表され得る。
【００１７】
【化７】
0004574017.tif 000008
【００１８】
スクラレオールはオゾンで酸化され、その後アルカリ性過酸化水素で処理されてスクラレオール・オキシドを与える。スクラレオール・オキシドは、次に、ヒドロペルオキシド、好ましくはｔ−ブチル・ヒドロペルオキシドを用いて酸化され、１２−アセチル−ノルラブダン・オキシドを与える。１２−アセチル−ノルラブダン・オキシドは、有機過酸、好ましくは過酢酸を用いた酸化により１２−アセトキシ−ノルラブダン・オキシドに転化される。１２−アセトキシ−ノルラブダン・オキシドは、次に、遷移金属塩の存在下水素化ホウ素ナトリウムを用いてノルラブダン・オキシドに還元される。ＥＰ  ０８８２１９１Ａの反応式は以下のように表現され得る。
【００１９】
【化８】
0004574017.tif 000009
【００２０】
本発明は、上で論じた先行技術の錯体金属ヒドリド還元に代わる、１２−アセトキシ−ノルラブダン・オキシドのノルラブダン・オキシドへの転化に対する代わりの新しい方法に基づくものである。
【００２１】
発明の概要
本発明によれば、１２−アセトキシ−ノルラブダン・オキシドから（−）−ノルラブダン・オキシドを調整する方法であって、１２−アセトキシ−ノルラブダン・オキシドを水素添加反応に供して（−）−ノルラブダン・オキシドを製造することを含む（−）−ノルラブダネ・オキシドの調整方法が提供される。
【００２２】
先行技術の１２−アセトキシ−ノルラブダン・オキシドの錯体金属ヒドリド還元と比較すると、水素添加反応の使用は、流出液の低減及びコスト低減という利点を有することができる。
【００２３】
水素添加反応は、水素添加触媒、好ましくはプラチナ触媒のような貴金属触媒を用いて好都合に行われる。プラチナ／酸化ジルコニウム触媒、好ましくは５％プラチナ／酸化ジルコニウム触媒を用いて、反応性と選択性の点から良好な結果が得られた。
【００２４】
水素添加反応は、任意の適した溶媒、とりわけオクタン、ヘキサン、デカン、シクロヘキサン等のような不活性炭化水素溶媒（現在のところシクロヘキサンが好まれている）中で行われ得る。
【００２５】
反応は、以下のように表され得る。
【００２６】
【化９】
0004574017.tif 000010
【００２７】
本発明の方法は、１２−アセトキシ−ノルラブダン・オキシドのエピマー形の一方又は両者、即ち、純粋なエピマ−又はエピマ−の混合物を用いて行われ得る。
【００２８】
１２−アセトキシ−ノルラブダン・オキシドは、上で議論したように、ＥＰ  ０８２２１９１Ａに記載されたようにして、簡便に製造される。これは、有機ヒドロペルオキシド、好ましくはｔ−ブチル・ヒドロペルオキシドを用いた酸化によるスクラレオール・オキシドの１２−アセチル−ノルラブダン・オキシドへの転化と、その後に続く有機過酸、好ましくは過酢酸を用いた酸化による１２−アセチル−ノルラブダン・オキシドの１２−アセトキシ−ノルラブダン・オキシドへの転化を含む。この方法は、エピマ−混合物形態の１２−アセトキシ−ノルラブダン・オキシドを製造し、これは精製の必要なく使用され得る。
【００２９】
代わりに、１２−アセトキシ−ノルラブダン・オキシドは、例えば米国特許第５４６３０８９号及び米国特許第５４７３０８５号に記載されたような、他の公知の技術によって調整され得る。
【００３０】
本発明は、例証としての以下の実施例中で、更に記載される。
【００３１】
実施例
１２−アセトキシ−ノルラブダン・オキシドは、ＥＰ  ０８２２１９１Ａに記載されたように製造され、その結果得られたエピマ−混合物は精製せずに用いられた。１２−アセトキシ−ノルラブダン・オキシド（２．０９ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）は、酸化ジルコニウム（０．２７７７ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）（Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙから、ロット：９６２５６、オーダー：５６７４０、５０ｍｌの放射能除去後の容器（Parr Vessel）入りで販売されている）上５％プラチナの形態の触媒と混合され、２５ｍＬのシクロヘキサンが加えられた。Parr Vessel  は、Parr Bench Top小型反応器シリーズ４５９０に備え付けられ、２分間窒素ガスで置換され次に水素ガスで置換された。反応器は、次に、１００バール（ｂａｒ）の水素圧まで加圧され、９０℃まで加熱された。水素添加は、９０℃、８０乃至１００バールの水素圧で続けられた。反応はＧＣ（ガスクロマトグラフィー）により追跡され、２０．５時間で完結したことがわかった。次に、反応混合物の触媒が、濾過され、生成物がＧＣで分析された。ノルラブダン・オキシドは、ＧＣＭＳによって同定された多くの副生成物と一緒に、主生成物としてＮＭＲ（核磁気共鳴）及び赤外分光法によって同定された。さまざまな生成物の構造が、ＧＣで同定された生成物の分配率（％rpa）とともに、以下に例証される。
【００３２】
【化１０】
0004574017.tif 000011
【００３３】
ＧＣの方法
ヒューレット・パッカード社製ＨＰ ６８９０ ＧＣシステム
カラム：モデルＮｏ．ＨＰ  １９０９１Ｊ−４１２
ＨＰ−５５％フェニルメチルシロキサン  キャピラリー
公称３０．０ｍ×３２０μｍ×０．２５μｍ
温度プログラム：１００℃で１分間保持、４℃／分で昇温、２８０℃で２分保持
【００３４】
分析方法
ＮＭＲ：Ｊｅｏｌ  ＧＳＸ４００ＮＭＲ
赤外分光法：ＡＴＩ Ｍａｔｔｓｏｎ Ｇａｌａｘｙ  ５０２０ＦＴＩＲ。
【００３５】
ノルラブダン・オキシドは、例えば香料用途のために、カラムクロマトグラフィーによって混合物から分離され得る。
【００３６】
上記の実施例に記載されたように、酸化ジルコニウム担体上にプラチナ５％が担持された触媒を用いて、ノルラブダン・オキシドがこれまでの最高収率で製造された。代わりの水素添加触媒を用いた実験は、反応性と選択性は触媒の金属充填量を変えること、金属を変えること及び／又は担体を変えることで実質的に影響を受け得ることを示した。プラチナ触媒は、最も活性があり選択的であることが一般的に見出された。試験された他の触媒の多くは、ノルラブダン・オキシドの製造においては不活性であるか又は選択的ではなく、全くノルラブダン・オキシドを生成しないか又は他の反応生成物と一緒にごく少量のノルラブダン・オキシドを生成することが見出された。