(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
フマル酸フォルモテロール２水和物である活性物質の粒子およびラクトース１水和物の粒子を含む乾燥粉末組成物であって、これら両方が：（ａ）10μmより小さい質量中央径を有し、（ｂ）均一に分散されており；そして（ｃ）100から2000μmの範囲のサイズを有する球形化凝集体の形であり、ここで、該粒子は凝集前に混合によって均一に分散されており、当該乾燥粉末組成物が、0.30から0.36g/mlのかさ密度を有する、乾燥粉末組成物。
【請求項２】
呼吸器系疾患の処置に使用するための、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
(a)フマル酸フォルモテロール２水和物およびラクトース１水和物を微粉化し；
(c)0.30から0.36g/mlのかさ密度を得るまで球形化すること
を含む、請求項１に記載の組成物の製造方法。
【請求項４】
工程(a)の後に、(b)その生産物をコンディショニングする工程を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
工程(b)の後に低エネルギー再微粉化を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
治療に使用するための医薬の製造における、請求項１または２に記載の組成物の使用。
【請求項７】
呼吸器系疾患の処置に使用する医薬を製造するための、請求項１または２に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
本発明の分野
本発明は、新規医薬製剤、その調製およびその使用を提供する。
本発明の背景
吸入により投与される強力な医薬は、正確な投与量を計量する問題のために、一般にラクトースのような担体と組合せて投与される。このように医薬を希釈したとき、希釈しなかったときと比較して、製剤の重量変化があっても、医薬投与量の変化率は小さいという結果をもたらす。このような製剤は一般に医薬の微細粒子と担体の粗粒子からなり、この組合せは一般に秩序混合物として既知である。
本発明は、吸入を再現するために設計されたシステム中で、医薬の改善された分散を実現することが判明した、改善された製剤を提供する。
本発明の詳細な説明
本発明に従い、フォルモテロール、薬学的に許容されるその塩または溶媒和物、または当該塩の溶媒和物である有効成分、および担体物質を共に微細粉末の形態で含む乾燥粉末組成物が提供され、該製剤は0.28から0.38g/ml、好ましくは0.30から0.36g/mlのかさ密度を有する。
本発明のかさ密度は、既知の方法、例えば“Powder testing guide: Methods of measuring the physical properties of Bulk powders”L. Svarovsky, Elsevier Applied Science 1987, pp84-86”に記載のものを使用して測定する。
生理学的に許容される適当なフォルモテロールの塩には、無機酸および有機酸から得られる酸付加塩、例えば塩化物、臭化物、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、4-メトキシ安息香酸塩、2-または4-ヒドロキシ安息香酸塩、4-クロロ安息香酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩(glutarate)、グルコン酸塩、トリカルバリル酸塩、ヒドロキシナフタレン-カルボン酸塩またはオレイン酸塩等、またはそれらの溶媒和物を含む。活性物質は好ましくはフマル酸フォルモテロール、特にその２水和物である。
担体物質は、好ましくはモノ-、ジ-またはポリサッカライド、糖アルコールまたは他のポリオールである。適当な担体は、例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレチトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール；および澱粉である。ラクトース、特にその１水和物の形が特に好ましい。
本発明の製剤の成分は、両方とも微細に粉砕されているべきであり、即ち、レーザー回折装置またはコールター・カウンターで測定して、その質量中央径が一般に10μmより小さい、好ましくは1から7μmであるべきである。各成分は、当業者に既知の方法、例えば製粉、微粉化または直接沈殿を使用して所望の粒子サイズに製造し得る。
本発明の組成物は、好ましくは、一日量として、5から250nmol、さらに好ましくは15から120nmolの活性物質を含むように製剤する。活性物質がフマル酸フォルモテロール２水和物であるとき、好ましくは、その組成物は一日量として3から96μg、さらに好ましくは3から48μgおよび最も好ましくは3から24μgのフマル酸フォルモテロール２水和物を提供するように製剤する。さらに好ましくは組成物は、3、4.5、6、9または12μgのフマル酸フォルモテロール２水和物の単位用量を提供するように製剤する。その組成物は、各単位用量において、50μgから25mg、さらに好ましくは50μgから10mg、最も好ましくは100から4000μgの担体物質を含むように好ましくは製剤する。
本発明に従って、
(a)活性物質および担体物質を微粉化し；
(b)所望によりその生産物をコンディショニング(conditioning)し；そして
(c)所望のかさ密度を得るまで球形化すること(spheronizing)
を含む、本発明の組成物の製造法が更に提供される。本方法は、好ましくは更に工程(b)の後に低エネルギー再微粉化を含む。
本発明の製剤は、それ自体既知の慣用法で製造し得る。このような製造法は一般に各成分の所望のサイズへの微粉化、得られた粒子からの、例えば、WO92/18110またはWO95/05805に記載の方法による無定形成分の除去、および続く得られた粉末の凝集化(agglomerate)、球形化および篩過を含む。得られた凝集粒子のサイズは、好ましくは100から2000μm、より好ましくは100から800μmの範囲である。製造した製剤のかさ密度は、成分および方法を経験的に変化させることより調節することができ、例えば、粒子を球形化装置(spheronizing device)中で回転させる時間の延長によりかさ密度を増加できる。
固体−固体混合において、最も重要な性質の1つは成分均質性の確保である。微粉末の粉末混合において遭遇する主要な問題は、ミキサーが粉末凝集塊を破砕することができないことである。微粉末のコンディショニング段階後の低エネルギーインプットでの再微粉化が有利であることが判明した。これは、一般に、粉末凝集塊を破砕するのに十分なエネルギーであるが、粒子自体のサイズに影響する程大きくはないエネルギーを使用して行う。このような段階は、活性物質および担体物質が実質的に均質に分散され、例えば、微細粒子の結晶性を妨害することなしに、3％より小さい(好ましくは1％より小さい)相対的標準偏差を有する組成物を提供する。
本発明の製剤は、既知の乾燥粉末吸入器を使用して投与し得、例えば吸入器は単回または複数回投与吸入器であり得、呼吸作動性乾燥粉末吸入器、例えばTurbuhaler(商標登録)であり得る。本発明は更に治療に使用する医薬の製造における本発明の組成物の使用を提供する。本発明の組成物は呼吸器系疾患、特に喘息の処置に有用である。本発明はまた、患者に本発明の組成物の治療有効量を投与することを含む、呼吸器系疾患に罹患している患者の処置法も提供する。
本発明を、以下の実施例を参照して、限定的でなく、説明する。
実施例１
フマル酸フォルモテロール２水和物0.0315部およびラクトース１水和物2.969部をタンブルミキサー(Turbula)で均質に分散した混合物となるまで混合し、その後、適当な供給速度(feeding rate)および圧力を用いスパイラル・ジェット・ミルで微粉化すると3μmより小さい粒子サイズが得られる(コールター・カウンターで測定した質量中央径)。それから微粉化した粒子をWO95/05805に開示の方法を用い処理すると、結晶構造の無定形成分が除去される。次いでツイン・スクリュー・フィーダー(K-Tron)に粉末を入れて凝集化し、振動篩過(0.5mmメッシュサイズ)し、周速0.5m/sの回転パンで4分間球形化し、そして同じふるいを用いて再び篩過し、さらにもう一度6分間球形化し、最後にふるい(メッシュサイズ1.0mm)にかけ、0.32g/mlのかさ密度の粉末とすることにより、粉剤を得た。
実施例２
微粉化後に低圧(約1バール)のスパイラル・ジェット・ミルで再微粉化する以外は、実施例１を繰り返すと、WO95/05805に記載の方法によって粒子を処置する工程のようなコンディショニングを必要とせずにかさ密度0.32g/mlの粉剤が得られた。