(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004549630.tif 000004
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
前記化合物が４−（（Ｒ）−２−ブチルアミノ）２，７−ジメチル−８−（２−メチル−６−メトキシピリド−３−イル）［１，５−ａ］−ピラゾロ−１，３，５−トリアジンである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
前記化合物が、その（Ｓ）立体異性体を実質的に含まない、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
前記化合物が、４−（（Ｒ）−２−ブチルアミノ）２，７−ジメチル−８−（２−メチル−６−メトキシピリド−３−イル）［１，５−ａ］−ピラゾロ−１，３，５−トリアジンである、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コルチコトロピン放出因子受容体リガンドとしての、４−（２−ブチルアミノ）−２，７−ジメチル−８−（２−メチル−６−メトキシピリド−３−イル）ピラゾロ−［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン、その鏡像異性体および薬学的に許容できる塩類の投与による、大欝病、不安関連障害、心的外傷後ストレス障害、核上性麻痺および摂食障害を含む、精神障害および神経障害の処置、ならびに精神的混乱およびストレスに関連した免疫学的、心血管または心臓関連の疾患、および結腸過敏症の処置に関する。
【背景技術】
【０００２】
コルチコトロピン放出因子（本明細書では、ＣＲＦと呼ぶ）は、４１アミノ酸ペプチドであり、下垂体前葉からの、プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）由来のペプチド分泌の主要な生理学的制御因子である。［（非特許文献１）；(非特許文献２)。ホルモンは、下垂体における、その内分泌の役割に加えて、中枢神経系において広い視床下部外分布を有し、また、脳における神経伝達物質または神経調節物質の役割と一致して、自律性、電気生理学的作用および行動作用の広いスペクトルを生じさせることが、ＣＲＦの免疫組織化学的定位により証明された［(非特許文献３；(非特許文献４)；(非特許文献５)］。生理学的、心理学的、および免疫学的ストレッサーに対する免疫系の応答を統合する際に、ＣＲＦが、重要な役割を果たす証拠もある［(非特許文献６)；(非特許文献７)］。
【０００３】
臨床データから、ＣＲＦは、鬱病、不安関連障害および摂食障害を含む、精神障害および神経障害において、ある一定の役割を有するという証拠が得られる。アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、進行性核上性麻痺および筋萎縮性側索硬化症は、中枢神経系におけるＣＲＦニューロンの機能障害に関連しているため、それらの病因学および病理生理学におけるＣＲＦの役割が自明のこととして仮定されてきた［総説に関しては、(非特許文献８)を参照されたい］。
【０００４】
情動障害、または大欝病では、薬物を使用しない個体の脳脊髄液（ＣＳＦ）で、ＣＲＦの濃度が著しく上昇している［(非特許文献９)；(非特許文献１０)；(非特許文献１１)；（(非特許文献１２)）。さらに、ＣＲＦの分泌過多に呼応して、ＣＲＦ受容体の密度は、自殺犠牲者の前頭皮質で著しく減少している［(非特許文献１３)］。加えて、鬱病患者では、ＣＲＦ（静脈内の投与）に対するアデノコルチコトロピン（ＡＣＴＨ）応答の鈍化が観察される［(非特許文献１４)；(非特許文献１５)；(非特許文献１６)］。ラットおよび非ヒト霊長類での前臨床試験によって、ＣＲＦの分泌過多は、ヒト鬱病で見られる症状に関与している可能性があるという仮説がさらに裏付けられた［(非特許文献１７)］。三環系抗鬱薬は、脳内の、ＣＲＦレベルを変え、したがって、ＣＲＦ受容体の数を調節するという予備研究的証拠がある［(非特許文献１８)］。
【０００５】
また、ＣＲＦは、不安関連障害の病因において、ある役割を有すると仮定されている。ＣＲＦは、動物において不安惹起作用を引き起こし、ベンゾジアゾピン系／非ベンゾジアゼピン系抗不安薬とＣＲＦとの間に相互作用があることが、様々な行動的不安モデルで実証されている［(非特許文献１９)；(非特許文献２０)］。様々な行動パラダイムで、推定上のＣＲＦ受容体拮抗物質ａ−螺旋ヒツジＣＲＦ（９−４１）を使用した予備試験は、この拮抗物質が、ベンゾジアゼピン系薬剤に定性的に類似した「抗不安薬様」作用を引き起こすことを示した［(非特許文献２１)、(非特許文献２２)］。
【０００６】
神経化学試験、内分泌試験および受容体結合試験は全て、ＣＲＦとベンゾジアゼピン抗不安薬との間の相互作用を示し、ＣＲＦがこれらの障害に関与しているさらなる証拠が得られた。クロルジアゼポキシドは、ラットでのコンフリクト試験［(非特許文献２３)；(非特許文献２４)］でも、聴覚性驚愕試験［(非特許文献２５)］でも、ＣＲＦの「不安惹起」作用を減弱する。単独ではオペラントコンフリクト試験で行動活性が欠けていたベンゾジアゼピン受容体拮抗物質（Ｒｏ１５−１７８８）は、ＣＲＦの作用を用量依存的方式で無効にしたが、ベンゾジアゼピン逆作動薬（ＦＧ７１４２）は、ＣＲＦの作用を増強した［(非特許文献２６)］。
【０００７】
標準的な抗不安薬および抗鬱薬が、それらの治療効果を生じさせる作用機序および作用部位は、今後の解明を待たねばならない。しかし、上記薬剤が、これらの障害で認められるＣＲＦ分泌過多の抑制に関与していると仮定されている。特に興味深いことは、様々な行動パラダイムにおけるＣＲＦ受容体拮抗物質（ａ−螺旋ＣＲＦ９−４１）の作用を試験する予備試験で、ＣＲＦ拮抗物質が、ベンゾジアゼピン系薬剤に定性的に類似した「抗不安薬様」作用を引き起こすことを示したことである［総説に関しては、(非特許文献２７)を参照されたい］。
【０００８】
さらに、心血管または心臓関連の疾患、ならびに高血圧、頻脈および鬱血性心不全等のストレスに起因する胃腸障害、精神的混乱およびストレスに関連した脳卒中、過敏性大腸症候群、術後イレウスおよび結腸過敏症において、ＣＲＦがある役割を有すると仮定されている［総説に関しては、(非特許文献２８)および(非特許文献２９)を参照されたい］。
【０００９】
ＣＲＦの過剰発現または過少発現は、幾つかの内科疾患の根本的原因として提唱されている。このような処置可能な障害としては、たとえば、また無制限に、以下ものが挙げられる：情動障害、不安、鬱病、頭痛、過敏性大腸症候群、心的外傷後ストレス障害、核上性麻痺、免疫抑制、アルツハイマー病、胃腸病、拒食症または他の摂食障害、薬物嗜癖、薬物またはアルコール禁断症状、炎症性疾患、心血管または心臓関連の疾患、妊娠に関する問題、ヒト免疫不全ウイルス感染症、出血性ストレス、肥満、不妊、頭部および脊髄外傷、癲癇、脳卒中、潰瘍、筋萎縮性側索硬化症、低血糖症、高血圧、頻脈および鬱血性心不全、精神的混乱およびストレスに関連した脳卒中、骨粗鬆症、早産、心理社会的小人症、ストレス誘発性発熱、潰瘍、下痢、術後イレウスならびに結腸過敏症［総説に関しては、(非特許文献３０)、(非特許文献３１)、(非特許文献３２)、(非特許文献３３)、(非特許文献３４)、(非特許文献３５)、(非特許文献３６)および(非特許文献３７)を参照されたい］。
【００１０】
以下の各出版物は、ＣＲＦ拮抗物質化合物について記載しているが、本明細書に記載の化合物を開示したものはない：  （特許文献１）、（特許文献２）、（特許文献３）、（特許文献４）、（特許文献５）、（特許文献６）、（特許文献７）、（特許文献８）、（特許文献９）、（特許文献１０）および（特許文献１１）。
【００１１】
【特許文献１】ＷＯ  ９５／１０５０６明細書
【特許文献２】ＷＯ  ９９／５１６０８明細書
【特許文献３】ＷＯ  ９７／３５５３９明細書
【特許文献４】ＷＯ  ９９／０１４３９明細書
【特許文献５】ＷＯ  ９７／４４３０８明細書
【特許文献６】ＷＯ  ９７／３５８４６明細書
【特許文献７】ＷＯ  ９８／０３５１０明細書
【特許文献８】ＷＯ  ９９／１１６４３明細書
【特許文献９】ＰＣＴ／ＵＳ９９／１８７０７明細書
【特許文献１０】ＷＯ  ９９／０１４５４明細書
【特許文献１１】ＷＯ  ００／０１６７５明細書
【非特許文献１】Ｊ．Ｒｉｖｉｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）８０：４８５１（１９８３）
【非特許文献２】Ｗ．Ｖａｌｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２１３：１３９４（１９８１）
【非特許文献３】Ｗ．Ｖａｌｅら、Ｒｅｃ．Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．３９：２４５（１９８３）
【非特許文献４】Ｇ．Ｆ．Ｋｏｏｂ，Ｐｅｒｓｐ．Ｂｅｈａｖ．Ｍｅｄ．２：３９（１９８５）
【非特許文献５】Ｅ．Ｂ．Ｄｅ  Ｓｏｕｚａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．５：３１８９（１９８５）
【非特許文献６】Ｊ．Ｅ．Ｂｌａｌｏｃｋ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ６９：１（１９８９）
【非特許文献７】Ｊ．Ｅ．Ｍｏｒｌｅｙ，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．４１：５２７（１９８７）
【非特許文献８】Ｅ．Ｂ．Ｄｅ  Ｓｏｕｚａ，Ｈｏｓｐ．Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ２３：５９（１９８８）
【非特許文献９】Ｃ．Ｂ．Ｎｅｍｅｒｏｆｆら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２６：１３４２（１９８４）
【非特許文献１０】Ｃ．Ｍ．Ｂａｎｋｉら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １４４：８７３（１９８７）
【非特許文献１１】Ｒ．Ｄ．Ｆｒａｎｃｅら、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２８：８６（１９８８）
【非特許文献１２】Ｍ．Ａｒａｔｏら、Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２５：３５５（１９８９）
【非特許文献１３】Ｃ．Ｂ．Ｎｅｍｅｒｏｆｆら、Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ４５：５７７（１９８８）
【非特許文献１４】Ｐ．Ｗ．Ｇｏｌｄら、Ａｍ  Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １４１：６１９（１９８４）
【非特許文献１５】Ｆ．Ｈｏｌｓｂｏｅｒら、Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ９：１４７（１９８４）
【非特許文献１６】Ｐ．Ｗ．Ｇｏｌｄら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１４：１１２９（１９８６）
【非特許文献１７】Ｒ．Ｍ．Ｓａｐｏｌｓｋｙ，Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ４６：１０４７（１９８９）
【非特許文献１８】Ｇｒｉｇｏｒｉａｄｉｓら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２：５３（１９８９）
【非特許文献１９】Ｄ．Ｒ．Ｂｒｉｔｔｏｎら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．３１：３６３（１９８２）
【非特許文献２０】Ｃ．Ｗ．Ｂｅｒｒｉｄｇｅ  ａｎｄ  Ａ．Ｊ．Ｄｕｎｎ  Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  １６：８３（１９８６）
【非特許文献２１】Ｃ．Ｗ．Ｂｅｒｒｉｄｇｅ  ａｎｄ  Ａ．Ｊ．Ｄｕｎｎ  Ｈｏｒｍ．Ｂｅｈａｖ．２１：３９３（１９８７）
【非特許文献２２】Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １５：７１（１９９０）
【非特許文献２３】Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ８６：１７０（１９８５）
【非特許文献２４】Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ９４：３０６（１９８８）
【非特許文献２５】Ｎ．Ｒ．Ｓｗｅｒｄｌｏｗら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ８８：１４７（１９８６）
【非特許文献２６】Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ９４：３０６（１９８８）
【非特許文献２７】Ｇ．Ｆ．Ｋｏｂｂ  ａｎｄ  Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎ、Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  Ｆａｃｔｏｒ：Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ａ  Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ，Ｅ．Ｂ．Ｄｅ  Ｓｏｕｚａ  ａｎｄ  Ｃ．Ｂ．Ｎｅｍｅｒｏｆｆ編，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ２２１頁（１９９０）
【非特許文献２８】Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  Ｆａｃｔｏｒ：Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ａ  Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ，Ｅ．Ｂ．Ｄｅ  Ｓｏｕｚａ  ａｎｄ  Ｃ．Ｂ．Ｎｅｍｅｒｏｆｆ編，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ｐ２２１（１９９０）
【非特許文献２９】Ｃ．Ｍａｉｌｌｏｔ，Ｍ．Ｍｉｌｌｉｏｎ，Ｊ．Ｙ．Ｗｅｉ，Ａ．Ｇａｕｔｈｉｅｒ，Ｙ．Ｔａｃｈｅ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１１９，１５６９−１５７９（２０００）
【非特許文献３０】Ｊ．Ｒ．ＭｃＣａｒｔｈｙ，Ｓ．Ｃ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈｓ  ａｎｄ  Ｄ．Ｅ．Ｇｒｉｇｏｒｉａｄｉｓ，Ｃｕｕｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，５，２８９−３１５（１９９９）
【非特許文献３１】Ｐ．Ｊ．Ｇｉｌｌｉｇａｎ，Ｄ．Ｗ．Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  ａｎｄ  Ｒ．Ｚａｃｚｅｋ，Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．，４３，１６４１−１６６０（２０００）
【非特許文献３２】Ｇ．Ｐ．Ｃｈｒｏｕｓｏｓ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓｉｔｙ，２４，Ｓｕｐｐｌ．２，Ｓ５０−Ｓ５５（２０００）
【非特許文献３３】Ｅ．Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｄ．Ｊ．Ｔｏｒｐｙ，Ｉ．Ｊ．Ｅｌｅｎｋｏｖ，Ｇ．Ｐ．Ｃｈｒｏｕｓｏｓ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８４０，２１−３２（１９９８）
【非特許文献３４】Ｄ．Ｊ．Ｎｅｗｐｏｒｔ  ａｎｄ  Ｃ．Ｂ．Ｎｅｍｅｒｏｆｆ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，１０，２１１−２１８（２０００）
【非特許文献３５】Ｇ．Ｍａｓｔｏｒａｋｏｓ  ａｎｄ  Ｉ．Ｉｌｉａｓ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９００，９５−１０６（２０００）
【非特許文献３６】Ｍ．Ｊ．Ｏｗｅｎｓ  ａｎｄ  Ｃ．Ｂ．Ｎｅｍｅｒｏｆｆ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，８，１８４９−１８５８（１９９９）
【非特許文献３７】Ｇ．Ｆ．Ｋｏｏｂ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９０９，１７０−１８５（２０００）
【非特許文献３８】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５年、１４１８頁
【非特許文献３９】Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５
【非特許文献４０】Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら編，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，４２，３０９−３９６頁，１９８５
【非特許文献４１】Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，第５章；「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ」１１３−１９１頁，１９９１
【非特許文献４２】Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａｒｄ，８，１−３８頁，１９９２
【非特許文献４３】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５頁，１９８８
【非特許文献４４】Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，Ｎ．Ｎａｋｅｙａら，３２，６９２頁，１９８４；ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻
【非特許文献４５】Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｉｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７
【非特許文献４６】Ｋｕｈａｒ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  （１９９８）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋのセクション８．１．１〜８．１．９
【非特許文献４７】Ｄ．  Ｐｅｒｒｉｎ  ａｎｄ  Ｗ．Ｌ．Ｆ．  Ａｒｍａｒｅｇｏ，Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，３版（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８８）
【非特許文献４８】Ｅ．Ｂ．Ｄｅ  Ｓｏｕｚａ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，７：８８（１９８７）
【非特許文献４９】Ｐ．Ｊ．Ｍｕｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｄ．Ｒｏｄｂａｒｄ，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７：２２０（１９８０）
【非特許文献５０】Ｇ．Ｂａｔｔａｇｌｉａら、Ｓｙｎａｐｓｅ  １：５７２（１９８７）
【非特許文献５１】Ｃ．Ｗ．Ｂｅｒｒｉｄｇｅ  ａｎｄ  Ａ．Ｊ．Ｄｕｎｎ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １５：７１（１９９０）
【非特許文献５２】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｏｓｏｌ
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
一態様によれば、本発明は、情動障害、不安、鬱病、過敏性大腸症候群、心的外傷後ストレス障害、核上性麻痺、免疫抑制、アルツハイマー病、胃腸病、もしくは他の摂食障害、薬物もしくはアルコール禁断症状、薬物嗜癖、炎症性疾患、妊娠に関する問題、ＣＲＦによって誘発されるか、または促進される障害を含むが、これらに限定されない障害であって、該障害の処置は、ＣＲＦと拮抗することによってもたらされるか、または促進され得る、上記障害、または関節リウマチおよび変形性関節炎等の炎症性疾患、疼痛、喘息、乾癬およびアレルギーから選択される障害；全般性不安障害；パニック、恐怖、脅迫障害；心的外傷後ストレス障害；ストレス誘発性睡眠障害；線維筋痛等の疼痛知覚；大欝病、単一エピソード鬱病、反復性鬱病、幼児虐待誘発性鬱病、および産後抑鬱を含む、鬱病等の気分障害；気分変調；双極性障害；気分循環症；疲労症候群；ストレス誘発性頭痛；癌、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症；アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンティングトン病等の神経変性疾患；潰瘍、過敏性大腸症候群、クローン病、痙攣性結腸、下痢、および術後イレウス（ｉｌｉｕｓ）および精神的混乱またはストレスに関連した結腸過敏症等の胃腸病；拒食症および神経性過食症等の摂食障害；出血性ストレス；ストレス誘発性精神病エピソード；偽甲状腺機能低下症候群；不適切な制瀉ホルモン（ａｎｔｉｄｉａｒｒｈｅｔｉｃ  ｈｏｒｍｏｎｅ）（ＡＤＨ）に起因する徴候；肥満；不妊；頭部外傷；脊髄外傷；虚血性神経損傷（たとえば、大脳海馬虚血等の脳虚血）；興奮毒性神経損傷；癲癇；高血圧、頻脈および鬱血性心不全を含む心血管ならびに心臓関連の障害；脳卒中；ストレス誘発性免疫機能障害（たとえば、ストレス誘発性発熱、ブタストレス症候群、ウシ輸送熱、ウマ発作性細動、およびニワトリにおける拘束誘発性機能障害、ヒツジにおける毛狩りストレスまたはイヌにおけるヒト−動物相互作用関連のストレス）を含む免疫機能障害；筋痙攣；尿失禁；アルツハイマー型老人性痴呆；脳血管性痴呆；筋萎縮性側索硬化症；薬物依存および薬物嗜癖（たとえば、アルコール、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピン系薬剤、または他の薬物への依存）；薬物およびアルコールの禁断症状；骨粗鬆症；心理社会的小人症；ならびに哺乳動物における低血糖症の処置において使用することが可能な、新規な化合物、医薬組成物および方法を提供する。
【００１３】
本発明は、コルチコトロピン放出因子受容体に結合し、それによって、ＣＲＦ分泌の不安惹起作用を変更する、新規な化合物を提供する。本発明の化合物は、精神障害および神経障害、不安関連障害、心的外傷後ストレス障害、核上性麻痺および摂食障害の処置、ならびに哺乳動物における精神的混乱およびストレスに関連した免疫学的、心血管または心臓関連疾患および結腸過敏症の処置に有用である。
【００１４】
もう１つの態様によれば、本発明は、コルチコトロピン放出因子の拮抗物質として有用な、新規な、式（Ｉ）（以下に記載）の化合物を提供する。本発明の化合物は、コルチコトロピン放出因子拮抗物質としての活性を示し、ＣＲＦ分泌過多を抑制すると考えられる。本発明は、このような、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物、およびこのような化合物を、ＣＲＦ分泌過多の抑制、および／または不安惹起障害の処置に使用する方法も含む。
【００１５】
競合結合アッセイの使用は、新薬の候補をスクリーニングするのに、たとえば、新しいＣＲＦリガンド、またはＣＲＦ受容体に対してさらに大きい、またはより選択的な、結合親和性を有する、したがって、その候補は、薬物として潜在的に有用な、他の化合物を同定するのに特に有益であると考えられる。本アッセイでは、候補のリガンドが標識された化合物に取って代わる能力を決定する。
【００１６】
したがって、発明のもう１つの実施形態は、化合物の１つ以上が標識に接続され、その標識が、検出可能なシグナルを直接または間接的に提供することができる、結合アッセイである、本発明の化合物の使用を含む。様々な標識としては、放射性同位元素、蛍光発光物質、化学発光物質、特異的結合分子、粒子、たとえば磁気粒子等々が含まれる。
【００１７】
本発明のもう１つの実施形態は、細胞および組織における受容体を定位するためのプローブとしての、また被検化合物の受容体−結合特性を決定する際に使用するための標準および試薬としての、本発明の化合物（特に本発明の標識された化合物）の使用に関する。本発明の標識化合物は、組織切片のオートラジオグラフィー等のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験に、またはｉｎ  ｖｉｖｏ方法、たとえばＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ走査に、使用することが可能である。特に、本発明の好ましい化合物は、潜在的調合薬がＣＲＦ１受容体に結合する能力を決定する際の標準および試薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
［１］第１の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0004549630.tif 000002
およびその立体異性体形、またはその立体異性体形の混合物、およびその薬学的に許容できる塩またはプロドラッグ形を提供する。
【００１９】
［２］もう１つの実施形態において、本発明は、上記化合物が４−（（Ｒ）−２−ブチルアミノ）２，７−ジメチル−８−（２−メチル−６−メトキシピリド−３−イル）［１，５−ａ］−ピラゾロ−１，３，５−トリアジンまたは４−（（Ｓ）−２−ブチルアミノ）２，７−ジメチル−８−（２−メチル−６−メトキシピリド−３−イル）［１，５−ａ］−ピラゾロ−１，３，５−トリアジンである、実施形態［１］の化合物、その異性体、その立体異性体形、その立体異性体形の混合物、その薬学的に許容できるプロドラッグ、またはその薬学的に許容できる塩形を提供する。
【００２０】
［３］もう１つの実施形態において、本発明は、上記化合物が（Ｓ）立体異性体を実質的に含まない、実施形態［１］〜［２］のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容できるプロドラッグ、またはその薬学的に許容できる塩形を提供する。
【００２１】
［４］もう１つの実施形態において、本発明は、上記化合物が４−（２−ブチルアミノ）２，７−ジメチル−８−（２−メチル−６−メトキシピリド−３−イル）［１，５−ａ］−ピラゾロ−１，３，５−トリアジンである、実施形態［１］の化合物を提供する。
【００２２】
［５］もう１つの実施形態において、本発明は、上記化合物が４−（（Ｒ）−２−ブチルアミノ）２，７−ジメチル−８−（２−メチル−６−メトキシピリド−３−イル）［１，５−ａ］−ピラゾロ−１，３，５−トリアジンである、実施形態［１］の化合物を提供する。
【００２３】
［６］薬学的に許容できる担体および実施形態［１］〜［５］のいずれか１つの化合物の治療有効量を含む医薬組成物。
【００２４】
［７］もう１つの実施形態において、本発明は、実施形態［１］〜［５］のいずれか１つの化合物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物でＣＲＦ受容体に対し拮抗する方法を提供する。
【００２５】
［８］もう１つの実施形態において、本発明は、実施形態［１］〜［５］のいずれか１つの化合物の治療有効量を動物に投与することを含む、温血動物でＣＲＦの分泌過多を呈する障害を処置する方法を提供する。
【００２６】
［９］もう１つの実施形態において、本発明は、実施形態［１］〜［５］のいずれか１つの化合物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、障害を処置する方法であって、該障害の処置が、ＣＲＦと拮抗することによってもたらされるか、または促進され得る方法を提供する。
【００２７】
［１０］もう１つの実施形態において、本発明は、実施形態［１］〜［５］のいずれか１つの化合物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物でＣＲＦ受容体に対し拮抗する方法を提供する。
【００２８】
［１１］もう１つの実施形態において、本発明は、実施形態［１］〜［５］のいずれか１つの化合物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物において不安または鬱病を処置する方法を提供する。
【００２９】
［１２］もう１つの実施形態において、本発明は、ＣＲＦ受容体に対するリガンドをスクリーニングする方法であって、
ａ）ＣＲＦ受容体、検出可能な標識で標識された実施形態［１］〜［５］のいずれか１つの化合物、および候補のリガンドを用いた競合結合アッセイを実施し、次いで、
ｂ）上記候補のリガンドが、上記標識された化合物に取って代わる能力を決定することと、
を含む、方法を提供する。
【００３０】
［１３］もう１つの実施形態において、本発明は、
ａ）検出可能な標識で標識された実施形態［１］〜［５］のいずれか１つの化合物を、該化合物が組織に結合できる条件で、組織と接触させ、次いで、
ｂ）組織に結合した標識された化合物を検出すること
を含む、組織におけるＣＲＦ受容体を検出する方法を提供する。
【００３１】
［１４］もう１つの実施形態において、本発明は、実施形態［１］〜［５］のいずれか１つの化合物を、ＣＲＦ１受容体を発現する細胞を含む溶液と接触させることを含む、ＣＲＦのＣＲＦ−１受容体への結合を阻害する方法であって、該化合物は、ＣＲＦのＣＲＦ−１受容体への結合を阻害するのに十分な濃度で該溶液中に存在する、上記方法を提供する。
【００３２】
［１５］もう１つの実施形態において、本発明は、
ａ）包装材料と、
ｂ）実施形態［１］〜［５］のいずれか１つの化合物と、
ｃ）ラベル、または上記化合物が不安または鬱病の処置に有効なことを示す、上記包装材料内に含まれる添付文書と、
を含む、製品を提供する。
【００３３】
［１６］本発明は、実施形態［１］〜［５］のいずれか１つの化合物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、情動障害、不安、鬱病、頭痛、過敏性大腸症候群、心的外傷後ストレス障害、核上性麻痺、免疫抑制、アルツハイマー病、胃腸病、拒食症または他の摂食障害、薬物嗜癖、薬物またはアルコール禁断症状、炎症性疾患、心血管または心臓関連疾患、妊娠に関する問題、ヒト免疫不全ウイルス感染症、出血性ストレス、肥満、不妊、頭部および脊髄外傷、癲癇、脳卒中、潰瘍、筋萎縮性側索硬化症、低血糖症、または、ＣＲＦによって誘発または促進される障害を含むがこれらに限定されない障害であって、哺乳動物において、該障害の処置は、ＣＲＦと拮抗することによってもたらされるか、または促進され得る上記障害、を処置する方法も含む。
【００３４】
定義
本明細書で使用される、用語「薬学的に許容できる塩類」は、無機酸類および有機酸類を含む、薬学的に許容できる非毒性酸類から調製される塩類を指す。好適な非毒性酸類としては、無機およびアミン類等の塩基性残基の有機酸類、たとえば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等々；およびアルカリ、またはカルボン酸等の酸性残基の有機塩類、たとえば、以下の塩基から誘導されるアルカリおよびアルカリ土類金属塩類：水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、トリメチルアンモニア、トリエチルアンモニア、エチレンジアミン、ｎ−メチル−グルカミン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、等々がある。
【００３５】
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩類は、水中、または有機溶媒中、または二者の混合物中で、これらの化合物の遊離酸形または塩基形を、適切な塩基または酸の化学量論量と反応させることによって調製することができ；一般に、非水性媒体様エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルが好ましい。(非特許文献３８)（その開示内容を参照により本明細書に援用する）には、好適な塩類のリストが記載されている。
【００３６】
本明細書で使用される「薬学的に許容できるプロドラッグ」は、このようなプロドラッグが哺乳類対象に投与されるとき、ｉｎ  ｖｉｖｏで、式（Ｉ）の活性な親薬物を放出する、共有結合した担体を意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、健全な医学的評価の範囲内であり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等々を伴う、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適し、適度な便益／リスク比にふさわしく、それらの所期の使用に有効であり、かつ可能な場合、本発明の化合物の双極性イオン形である。用語「プロドラッグ」は、ｉｎ  ｖｉｖｏで、容易に転換されて、たとえば血液中で加水分解によって、式（Ｉ）の親化合物を生じる化合物を意味する。代謝的切断によって、容易に転換され得る官能基は、ｉｎ  ｖｉｖｏで、本発明の化合物のカルボキシル基とよく反応する種類の基を形成する。それらは、アルカノイル（たとえば、アセチル、プロピオニル、ブチリル等々）、未置換および置換されたアロイル（たとえば、ベンゾイルおよび置換ベンンゾイル）、アルコキシカルボニル（たとえば、エトキシカルボニル）、トリアルキルシリル（たとえば、トリメチルシリルおよびトリエチルシリル）、ジカルボン酸（たとえば、スクシニル）によって形成されるモノエステル等々を含むが、これらに限定されない。本発明による有用な化合物の、代謝的に切断されうる基は、ｉｎ  ｖｉｖｏで容易に切断されるため、このような基を有する本化合物は、プロドラッグの役割を果たす。代謝的に切断し得る基を有する本化合物は、代謝的に切断し得る基が存在することによって親化合物に与えられる、高い溶解性および／または吸収速度の結果として、改良されたバイオアベイラビリティを示す可能性があるという利点を有する。以下に、プロドラッグに関して、十分に論じられている：(非特許文献３９)、(非特許文献４０)、(非特許文献４１)、(非特許文献４２)、(非特許文献４３)、(非特許文献４４)、および(非特許文献４５)（これらを、参照により本明細書に援用する）。
【００３７】
「プロドラッグ」は、このようなプロドラッグが哺乳類対象に投与されるとき、ｉｎ  ｖｉｖｏで、式（Ｉ）の活性な親薬物を放出する、共有結合した担体と考えられる。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、化合物に存在する官能基を、ルーチンの操作かまたはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかで、親化合物に、修飾が切断されるような方法で、修飾することによって調製される。プロドラッグは、哺乳類対象に投与されるとき、切断して、それぞれ、遊離のヒドロキシル基、アミノ基、またはスルフヒドリル基を形成する基に、ヒドロキシ基、アミン基、またはスルフヒドリル基が結合している化合物を含む。プロドラッグの例としては、式（Ｉ）の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基の酢酸誘導体、蟻酸誘導体および安息香酸誘導体等々が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
化合物を記載するために本明細書で使用される用語「その（Ｓ）立体異性体を実質的に含まない」は、該化合物が、光学的対掌体である、その（Ｓ）立体異性体より著しく多い、その（Ｒ）立体異性体で構成されることを意味する。本発明の好ましい実施形態では、用語「その（Ｓ）立体異性体を実質的に含まない」は、該化合物が、少なくとも約９０重量％の、その（Ｒ）立体異性体、および約１０重量％以下の、その（Ｓ）立体異性体で構成されることを意味する。
【００３９】
本発明の、より好ましい実施形態では、用語「その（Ｓ）立体異性体を実質的に含まない」は、該化合物が、少なくとも約９５重量％の、その（Ｒ）立体異性体、および約５重量％以下の、その（Ｓ）立体異性体で構成されることを意味する。さらにより好ましい実施形態では、用語「その（Ｓ）立体異性体を実質的に含まない」は、該化合物が、少なくとも約９９重量％の、その（Ｒ）立体異性体、および約１％以下の、その（Ｓ）立体異性体で構成されることを意味する。別の好ましい実施形態では、用語「その（Ｓ）立体異性体を実質的に含まない」は、該化合物が、ほぼ１００重量％の、その（Ｒ）立体異性体で構成されることを意味する。上記パーセンテージは、該化合物の合わせた立体異性体の総量に基づく。
【００４０】
用語、本発明の化合物の「治療有効量」は、ＣＲＦの異常レベルに対し拮抗するか、または宿主の情動障害、不安または鬱病の症状を処置するのに、有効量を意味する。
【００４１】
本明細書で使用される用語「標識された」は、該化合物が、検出可能なシグナルを提供する標識、たとえば放射性同位元素、蛍光発光物質、酵素、抗体、磁気粒子等の粒子、化学発光物質、ｐ３２、Ｉ１３１、およびＡｔ２１１等で、直接または間接的に標識されていることを意味する。
【００４２】
合成
多くの有機化合物は、光学的に活性な形で存在する、すなわち、平面偏光の面を回転させる力を有する。光学的に活性な化合物を記載する際に、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、そのキラル中心の周りの分子の絶対立体配置を示すために使用される。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を示すために使用され、（−）またはｌは、該化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄが前に付いた化合物は右旋性である。所定の化学構造の場合、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、互いに鏡像であること以外は、全く同じである。ある特定の立体異性体は鏡像異性体とも呼ばれ、このような異性体の混合物は、しばしば、鏡像異性体混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物と呼ばれる。
【００４３】
本発明は、式Ｉの化合物の全ての立体異性体形を含む。式Ｉの化合物に存在する不斉中心は、全て、互いに無関係に、Ｓ立体配置またはＲ立体配置を有する。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を示すために使用され、（−）またはｌは、該化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄが前に付いた化合物は右旋性である。本発明は、全ての可能な鏡像異性体およびジアステレオマー、および２つ以上の立体異性体の混合物、たとえば、あらゆる比率の、鏡像異性体および／またはジアステレオマーの混合物を含む。したがって、鏡像異性体は、左旋性鏡像体としても右旋性鏡像体としても、鏡像異性的に純粋な形で、ラセミ体の形で、またあらゆる比率の２鏡像異性体の混合物の形で、本発明の主題である。シス／トランス異性の場合、本発明は、シス形およびトランス形の両者、ならびにあらゆる比率の、これらの形の混合物を含む。必要に応じて、通例使用される方法、たとえばクロマトグラフィまたは晶出による混合物の分割によって、立体化学的に均一な出発材料を合成に使用することによって、または立体選択的合成によって個々の立体異性体を調製することができる。任意に、立体異性体の分割前に、誘導体化を実施してもよい。立体異性体の混合物の分割は、式Ｉの化合物の段階または合成中の中間体の段階で、実施することができる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の全ての互変異性体形も含む。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に略述されている手順を使用して調製することが可能である。
【化２】
0004549630.tif 000003
【００４５】
不活性な溶媒中で、Ｘ＝Ｆである式（ＩＩ）の化合物に、金属アルコキシド（たとえばナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド；予備形成した、またはｉｎ  ｓｉｔｕ生成した）を加えて、式（ＩＩＩ）の中間体を生じさせてもよい。不活性な溶媒としては、アルキルアルコール類（１〜８個の炭素、好ましくはメタノールまたはエタノール）、低級アルカンニトリル類（１〜６個の炭素、好ましくはアセトニトリル）、水、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環状エーテル類（好ましくはテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、環状アミド類（好ましくはＮ−メチルピロリジン−２−オン）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）または芳香族炭化水素（好ましくはベンゼンまたはトルエン）などが含まれるが、これらに限定されない。好ましい反応温度は、０℃〜１００℃の範囲である。
【００４６】
あるいは、不活性な溶媒中、塩基の存在下で、Ｘ＝ＯＨである式（ＩＩ）の化合物に、アルキル化剤を加えて、式（ＩＩＩ）の中間体を生じさせてもよい。アルキル化剤としては、ハロアルカン類（たとえばＣＨ３Ｉ）、硫酸ジアルキル（たとえばＭｅ２ＳＯ４）またはアルキルトリフルオロ−スルホネート類（たとえばＣＨ３Ｏ３ＳＣＦ３）などが含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】
塩基としては、アルカリ金属、アルカリ金属水素化物（好ましくは水素化ナトリウム）、アルカリ金属アルコキシド類（１〜６個の炭素）（好ましくはナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシド）、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、遷移金属炭酸塩（たとえば炭酸銀）、アルカリ金属ジアルキルアミド類（好ましくはリチウムジイソプロピルアミド）、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属ビス（トリアルキルシリル）アミド類（好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）、トリアルキルアミン類（好ましくはＮ，Ｎ−ジ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミン）または芳香族アミン類（好ましくはピリジン）などが含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
不活性な溶媒としては、ハロカーボン類（１〜８個の炭素、１〜８個のハロゲン）、低級アルカンニトリル類（１〜６個の炭素、好ましくはアセトニトリル）、水、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環状エーテル類（好ましくはテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド），環状アミド類（好ましくはＮ−メチルピロリジン−２−オン）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）または芳香族炭化水素（好ましくはベンゼンまたはトルエン）などが含まれるが、これらに限定されない。好ましい反応温度は、５０℃〜１５０℃の範囲である。
【００４９】
式（ＩＩＩ）の化合物は、不活性な溶媒中、添加物の存在下または非存在下で、臭素化剤と反応させることにより、式（ＩＶ）の化合物に転換することができる。臭素化剤としては、Ｎ−ブロモスクシンイミド−２，２′−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、Ｎ−ブロモフタルイミド−２，２′−アゾビスイソ−ブチロニトリル（ＡＩＢＮ））、臭素などが含まれるが、これらに限定されない。添加物としては、アルカリ金属リン酸塩（たとえばＫ３ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４）、アルカリ金属リン酸水素塩（たとえばＮａ２ＨＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４）、アルカリ金属リン酸二水素塩（たとえば、ＮａＨ２ＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４）などが含まれるが、これらに限定されない。不活性な溶媒としては、ハロカーボン類（１〜６個の炭素、１〜６個のハロゲン（好ましくは塩素））、水、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、環状アミド類（好ましくはＮ−メチルピロリジン−２−オン）などが含まれるが、これらに限定されない。反応温度は、０℃〜２００℃（好ましくは２０℃〜１２０℃）の範囲である。
【００５０】
式（ＩＶ）の化合物は、（１）不活性な溶媒中、−１００℃〜５０℃の範囲の温度で、アルキルリチウムと、（２）−１００℃〜５０℃の範囲の温度で、式Ｂ（ＯＲａ）３（Ｒａは、１〜２０個の炭素を有する分岐鎖または直鎖アルキルである）の化合物と、（３）水の存在下または非存在下、−１００℃〜１００℃の範囲の温度で、酸と、逐次反応させることにより、式（Ｖ）の化合物に転換することができる。アルキルリチウムは、１〜２０個の炭素を含む、分岐鎖化合物であっても直鎖化合物であってもよい。不活性な溶媒としては、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環状エーテル類（好ましくはテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン）、または芳香族炭化水素（好ましくはベンゼンまたはトルエン）などが含まれるが、これらに限定されない。
【００５１】
酸類としては、２〜１０個の炭素を有するアルカン酸類（好ましくは酢酸）、ハロアルカン酸類（２〜１０個の炭素、１〜１０個のハロゲン、たとえば、トリフルオロ酢酸）、アリールスルホン酸（好ましくはｐ−トルエンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸）、１〜１０個の炭素を有するアルカンスルホン酸（好ましくはメタンスルホン酸）、塩酸、硫酸またはリン酸などが含まれるが、これらに限定されない。
【００５２】
式（ＶＩＩ）の化合物は、パラジウムまたはニッケルの錯体または塩、塩基および不活性な溶媒の存在下で、式（Ｖ）の化合物を、式（ＶＩ）の化合物と反応させることによって製造することができる。パラジウムまたはニッケルの錯体としては、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２、または［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム等のホスフィン錯体が含まれるが、これらに限定されない。塩基としては、アルカリ金属、アルカリ金属水素化物（好ましくは水素化ナトリウム）、アルカリ金属アルコキシド類（１〜６個の炭素）（好ましくはナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシド）、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩（たとえば炭酸バリウム）、遷移金属炭酸塩（たとえば炭酸銀）またはトリアルキルアミン類（たとえばトリエチルアミン）などが含まれるが、これらに限定されない。不活性な溶媒としては、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環状エーテル類（好ましくはテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン）、または芳香族炭化水素（好ましくはベンゼンまたはトルエン）などが含まれるが、これらに限定されない。好ましい反応温度は、−１００℃〜１００℃の範囲である。
【００５３】
式（ＶＩＩ）の中間体を、不活性な溶媒の存在下で、塩基と反応させて、Ｍがアルカリ金属陽イオン（たとえばナトリウムまたはカリウム）である式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることが可能である。塩基としては、アルカリ金属水酸化物（たとえばＮａＯＨまたはＫＯＨ）、アルカリ金属アルコキシド類（１〜６個の炭素）（好ましくはナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシド）またはアルカリ土類金属水酸化物などが含まれるが、これらに限定されない。不活性な溶媒としては、アルキルアルコール類（１〜６個の炭素）、低級アルカンニトリル類（１〜６個の炭素、好ましくはアセトニトリル）、水、環状エーテル類（好ましくはテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、Ｎ，Ｎジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、環状アミド類（好ましくはＮ−メチルピロリジン−２−オン）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）などが含まれるが、これらに限定されない。好ましい反応温度は、０℃〜１５０℃の範囲である。
【００５４】
酸および不活性な溶媒の存在下、０℃〜２００℃、好ましくは７０℃〜１５０℃の範囲の温度で、式（ＶＩＩＩ）の化合物が、ヒドラジン水和物で処理され、式（ＩＸ）の化合物を製造することが可能である。酸類としては、２〜１０個の炭素を有するアルカン酸類（好ましくは酢酸）、ハロアルカン酸類（２〜１０個の炭素、１〜１０個のハロゲン、たとえばトリフルオロ酢酸）、アリールスルホン酸類（好ましくはｐ−トルエンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸）、１〜１０個の炭素を有するアルカンスルホン酸（好ましくはメタンスルホン酸）、塩酸、硫酸またはリン酸などが含まれるが、これらに限定されない。
【００５５】
不活性な溶媒としては、水、アルキルアルコール類（１〜８個の炭素、好ましくはメタノールまたはエタノール）、低級アルカンニトリル類（１〜６個の炭素、好ましくはアセトニトリル）、環状エーテル類（好ましくはテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、環状アミド類（好ましくはＮ−メチルピロリジン−２−オン）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）または芳香族炭化水素（好ましくはベンゼンまたはトルエン）などが含まれるが、これらに限定されない。
【００５６】
式（ＩＸ）の化合物を、不活性な溶媒中、酸の存在下または非存在下で、０℃〜２００℃の範囲の温度で、式Ｈ３Ｃ（Ｃ＝ＮＨ）ＯＲＣ（Ｒｃは、アルキル（１〜６個の炭素）である）の化合物と反応させて、式（Ｘ）の化合物を製造することが可能である。酸類としては、２〜１０個の炭素を有するアルカン酸類（好ましくは酢酸）、ハロアルカン酸類（２〜１０個の炭素、１〜１０個のハロゲン、たとえば、トリフルオロ酢酸）、アリールスルホン酸（好ましくはｐ−トルエンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸）、１〜１０個の炭素を有するアルカンスルホン酸（好ましくはメタンスルホン酸）、塩酸、硫酸またはリン酸などが含まれるが、これらに限定されない。このような酸類の化学量論量または触媒量を使用することが可能である。
【００５７】
不活性な溶媒としては、水、アルカンニトリル類（１〜６個の炭素、好ましくはアセトニトリル）、１〜６個の炭素および１〜６個のハロゲンを有するハロカーボン類（好ましくはジクロロエタンまたはクロロホルム）、１〜１０個の炭素を有するアルキルアルコール類（好ましくはエタノール）、ジアルキルエーテル類（４〜１２個の炭素、好ましくはジエチルエーテルまたはジ−イソプロピルエーテル）またはジオキサンまたはテトラヒドロフラン等の環状エーテル類などが含まれるが、これらに限定されない。好ましい温度は、０℃〜１００℃の範囲である。
【００５８】
式（Ｘ）の化合物は、不活性な溶媒中、塩基の存在下または非存在下で、−５０℃〜２００℃の範囲の反応温度で、化合物Ｃ＝Ｏ（Ｒｄ）２（Ｒｄは、ハロゲン（好ましくは塩素）、アルコキシ（１〜４個の炭素）またはアルキルチオ（１〜４個の炭素）である）で処理することにより、式（ＸＩ）の中間体化合物に転換することが可能である。塩基としては、アルカリ金属水素化物（好ましくは水素化ナトリウム）、アルカリ金属アルコキシド類（１〜６個の炭素）（好ましくはナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシド）、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、トリアルキルアミン類（好ましくはＮ，Ｎ−ジ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミンまたはトリエチルアミン）または芳香族アミン類（好ましくはピリジン）などが含まれるが、これらに限定されない。
【００５９】
不活性な溶媒としては、アルキルアルコール類（１〜８個の炭素、好ましくはメタノールまたはエタノール）、低級アルカンニトリル類（１〜６個の炭素、好ましくはアセトニトリル）、環状エーテル類（好ましくはテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、環状アミド類（好ましくはＮ−メチルピロリジン−２−オン）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）または芳香族炭化水素（好ましくはベンゼンまたはトルエン）などが含まれるが、これらに限定されない。
【００６０】
式（ＸＩ）の化合物を、ハロゲン化剤で処理して、塩基の存在下または非存在下、不活性な溶媒の存在下または非存在下で、−８０℃〜２５０℃の範囲の反応温度で、ハロゲン化された中間体（ＸＩＩ）（Ｘはハロゲンである）を得ることができる。ハロゲン化剤としては、ＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＰＯＢｒ３、ＰＢｒ３またはＰＢｒ５などが含まれるが、これらに限定されない。塩基としては、トリアルキルアミン類（好ましくはＮ，Ｎ−ジ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミンまたはトリエチルアミン）または芳香族アミン類（好ましくはＮ，Ｎ−ジエチルアニリン）などが含まれるが、これらに限定されない。
【００６１】
不活性な溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、環状アミド類（好ましくはＮ−メチルピロリジン−２−オン）または芳香族炭化水素（好ましくはベンゼンまたはトルエン）などが含まれるが、これらに限定されない。好ましい反応温度は、２０℃〜２００℃の範囲の温度である。
【００６２】
式（ＸＩＩ）の化合物を、塩基の存在下または非存在下、不活性な溶媒の存在下または非存在下で、−８０〜２５０℃の範囲の反応温度で、アルキルアミンと反応させて、式（Ｉ）の化合物を生じさせることが可能である。塩基としては、アルカリ金属水素化物（好ましくは水素化ナトリウム）、アルカリ金属アルコキシド類（１〜６個の炭素）（好ましくはナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシド）、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属ジアルキルアミド類（好ましくはリチウム  ジ−イソプロピルアミド）、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属ビス（トリアルキルシリル）アミド類（好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）、トリアルキルアミン類（好ましくはＮ，Ｎ−ジ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミン）または芳香族アミン類（好ましくはピリジン）などが含まれるが、これらに限定されない。
【００６３】
不活性な溶媒としては、アルキルアルコール類（１〜８個の炭素、好ましくはメタノールまたはエタノール）、低級アルカンニトリル類（１〜６個の炭素、好ましくはアセトニトリル）、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環状エーテル類（好ましくはテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、環状アミド類（好ましくはＮ−メチルピロリジン−２−オン）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素（好ましくはベンゼンまたはトルエン）または１〜１０個の炭素および１〜１０個のハロゲンを有するハロアルカン類（好ましくはジクロロエタン）などが含まれるが、これらに限定されない。好ましい反応温度は、０℃〜１４０℃の範囲である。
【００６４】
本発明の化合物は、放射性同位元素である少なくとも１個の原子を含む前駆物質を使用して、それらの合成を実施することにより、放射標識された化合物として調製することが可能である。放射性同位元素は、炭素（好ましくは１４Ｃ）、水素（好ましくは３Ｈ）、イオウ（好ましくは３５Ｓ）、またはヨウ素（好ましくは１２５Ｉ）の少なくとも１個から選択されることが好ましい。このような放射標識プローブは、放射標識プローブ化合物の特注合成専門の放射性同位元素供給業者により、都合よく合成される。このような供給業者としては、イリノイ州アーリントンハイツのアマーシャム社（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；マサチュセッツ州アンドーバーの、ケンブリッジ・アイソトープ・ラボラトリーズ社（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）；カリフォルニア州メンローパークの、エス・アール・アイ・インターナショナル（ＳＲＩ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）；カリフォルニア州ウエストサクラメントの、ウイザード・ラボラトリーズ（Ｗｉｚａｒｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）；カンザス州レネクサの、ケムシン・ラボラトリーズ（ＣｈｅｍＳｙｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）；ミズーリ州セントルイスの、アメリカン・ラジオラベルド・ケミカルズ社（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）；およびカリフォルニア州ブレアの、モラフスク・バイオケミカルズ社（Ｍｏｒａｖｅｋ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）などが含まれる。
【００６５】
トリチウム標識プローブ化合物は、トリチウム化酢酸中での白金−触媒交換、トリチウム化トリフルオロ酢酸中での酸−触媒交換、またはトリチムガスを用いた不均質−触媒交換により、触媒的に調製することが可能である。このような調製も、本発明の化合物を基質として使用して、前段に記載の供給業者のいずれかにより、特注放射標識として都合よく実施される。加えて、ある種の前駆物質は、適宜、トリチムガスを用いたトリチム−ハロゲン交換、不飽和結合のトリチムガス還元、またはナトリウムボロトリチウム化物を使用した還元に付してもよい。
【００６６】
（非特許文献４６）に記載されているとおりに、本発明の放射標識化合物を使用して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、受容体オートラジオグラフィー（受容体マッピング）を実施することが可能である。
【００６７】
［実施例］
以下の一般手順を使用して、下記の化合物に関する分析データを記録した。
プロトンＮＭＲスペクトルは、バリアン（Ｖａｒｉａｎ）ＶＸＲまたはユニティ（Ｕｎｉｔｙ）３００  ＦＴ−ＮＭＲ計器（３００ＭＨｚ）で記録した；化学シフトは、以下に明記したとおり、デウテロクロロホルム（ｄｅｕｔｅｒｏｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）またはデウテロジメチルスルホキシド（ｄｅｕｔｅｒｏｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）中のテトラメチルシラン内部標準からのｐｐｍ（δ）で記録した。Ｆｉｎｎｅｇａｎ  ＭＡＴ  ８２３０スペクトロメーターまたはヒューレット・パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ）５９８８Ａ型スペクトロメーター（キャリヤガスとしてＮＨ３を用いた化学イオン化（ＣＩ）、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）またはガスクロマトグラフィ（ＧＣ）を使用）で記録した。融点は、メルテンプ（ＭｅｌＴｅｍｐ）３．０加熱ブロック装置で記録し、未補正である。沸点は、未補正である。ワークアップ中のｐＨ測定は全て、指示薬試験紙で行った。
【００６８】
試薬は、商業用供給元から購入し、必要に応じて、(非特許文献４７)に略述されている一般手順に従って、使用前に精製した。クロマトグラフィは、下記の溶媒系を使用したシリカゲルで実施した。混合溶媒系については、体積比を示す。その他の場合には、部およびパーセンテージは、重量基準である。一般に使用される略語は以下の通りである：ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＨＯＡｃ（酢酸）、ＤＭＥ（１，２−ジエトキシエタン）およびＴＨＥ（テトラヒドロフラン）。
【００６９】
以下の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するために提供するものである。本発明を実施するために、現在考えられる最良の形態を記載する、これらの実施例は、例示するためであり、本発明を制限するためではない。
【実施例１】
【００７０】
２，７−ジメチル−８−（２−メチル−６−メトキシピリド−３−イル）［１，５−ａ］−ピラゾロ−［１，３，５」−トリアジン−４（３Ｈ）−オンの調製
Ａ．２−メトキシ−６−メチルピリジン。
還流コンデンサーを備えたフラスコ内のメタノール（５００ｍｌ）に、撹拌しながら、３０分にわたって、ナトリウム（３１．０ｇ、１．３５ｍｏｌ）を分けて加えた。加え終わった後、この反応混合物を環境温度まで冷却させておいた。２−フルオロ−６−メチルピリジン（５０ｇ、４５０ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら分けて加えた。次いで、この反応混合物を還流温度まで加熱し、４８時間撹拌した。次いで、この混合物を環境温度まで冷却し、溶媒を真空内で除去し、黄色の油を得た。残留物を水（５００ｍｌ）中に採取し、エーテル（２００ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で濾液から溶媒を除去して、黄色の液体を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ７．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，７），６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。
【００７１】
Ｂ．２−メトキシ−６−メチルピリジン。
２−ヒドロキシ−６−メチルピリジン（６．８５ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）、炭酸銀（２２．５ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（３９．１ｍｌ、６２８ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（２００ｍｌ）の混合物を、暗所で環境温度にて４０時間撹拌した。この反応混合物を、セライトを通過させて濾過した。回収した固体をエーテルで洗浄した。合わせた濾液を真空内で濃縮して、液体（６．２５ｇ）を得たが、これは、パートＡからの生成物と同一であった。
【００７２】
Ｃ．６−メトキシ−３−ブロモ−２−メチルピリジン。
２−メトキシ−６−メチルピリジン（１７．０ｇ、１３８ｍｍｏｌ）と、リン酸水素二ナトリウム（水中０．１５Ｍ、２５０ｍｌ）の溶液との混合物を、室温で撹拌した。添加用ロートで、臭素（７．１ｍｌ、１３８ｍｍｏｌ）を１５分にわたって滴加した。次いで、この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この無色透明の溶液を水（５００ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２００ｍｌ）で３回希釈した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で濾液から溶媒を除去して、黄色の液体を得た。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：：１：２０）にかけ、所望の合併分画から溶媒を除去して、無色透明の液体（１５．４ｇ）を得た。：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。
【００７３】
Ｄ．６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−ボロン酸。
窒素雰囲気で、乾燥ＴＨＥ（４２９ｍｌ）中に６−メトキシ−３−ブロモ−２−メチルピリジン（５９．８ｇ、２９６ｍｍｏｌ）を含む溶液を、撹拌しながら約−７８℃まで冷却した。ヘキサン中にｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１３０．４ｍｌ、３２６ｍｍｏｌ）を含む溶液を、３０分にわたって滴加した。この反応混合物を約−７８℃で３時間撹拌した。乾燥ＴＨＥ（１００ｍｌ）中にトリ−イソプロピルボレート（１０２．７ｍｌ、４４５ｍｍｏｌ）を含む溶液を、３０分にわたって滴加した。この反応混合物を、１６時間にわたって、撹拌しながら環境温度まで加熱した。この反応混合物に、酢酸（３７．３５ｇ、６２２ｍｍｏｌ）を、次いで水（１１０ｍｌ）を、撹拌しながら加えた。２時間後、層を分離させ、有機層を真空内で濃縮した。残留物を２−プロパノール（７５０ｍｌ）中に採取し、回転式蒸発装置で溶媒を除去した（浴温度約５０℃）。残留物をエーテルで研和した。この生成物を濾過で回収し、真空内で乾燥させた（４８．４ｇ）：融点>２００℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＨ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）；ＧＣ−ＭＳ：１６８（Ｍ＋＋Ｈ）。
【００７４】
Ｅ．２−メチル−３−（５−メチルイソキサゾル−４−イル）−６−メトキシピリジン。
４−ヨード−５−メチルイソキサゾル（１８．２ｇ、８７ｍｍｏｌ）、６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−ボロン酸（１４．６ｇ、８７ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（２２．０ｇ、２６２ｍｍｏｌ）、水（１５０ｍｌ）およびＤＭＥ（１５０ｍｌ）の混合物を、撹拌しながら真空を適用することにより３回脱ガスし、次いで、窒素雰囲気を導入した。［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．１４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を、以前と同様に脱ガスした。次いで、この反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、次いで環境温度まで冷却した。ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で溶媒を除去して、油を得た。フラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：：１：９）にかけ、真空内で所望の分画から溶媒を除去して、生成物（７．１５ｇ）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ）；ＡＰＣＩ＋−ＭＳ：２０５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【００７５】
Ｆ．１−シアノ−１−（２−メチル−６−メトキシピリド−３−イル）プロパン−２−オン、ナトリウム塩。
ナトリウムメトキシド（２５％  ｗ／ｗ、１３ｍｌ、７０ｍｍｏｌ）、２−メチル−３−（５−メチルイソキサゾル−４−イル）−６−メトキシピリジン（７．１５ｇ、３５ｍｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空内で除去して、黄色の油を得た。エーテルで研和し、濾過し、真空内で乾燥させて、粗生成物を白色固体として得た（９．３ｇ）。
【００７６】
Ｇ．５−アミノ−４−（２−メチル−６−メトキシピリド−３−イル）−３−メチルピラゾール。
１−シアノ−１−（２−メチル−６−メトキシピリド−３−イル）プロパン−２−オン、ナトリウム塩（９．３ｇ）、ヒドラジン−水和物（６ｍｌ、１２３．３ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１５０ｍｌ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。この反応混合物を真空内で濃縮した。残留物を１Ｎ  ＨＣｌに溶解し、結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。ｐＨ＝１２になるまで、この水性層に、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を加えた。結果として得られた半溶液を、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空内で除去して、粘性油を得た（５．８ｇ）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８），６．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ＋−ＭＳ：２１９（Ｍ＋＋Ｈ）；２６０（Ｍ＋＋ＣＨ３ＣＮ）。
【００７７】
Ｈ．５−アセトアミジノ−４−（２−メチル−６−メトキシピリド−３−イル）−３−メチルピラゾール、酢酸塩。
急速に撹拌した、炭酸カリウム（６．９５ｇ、５０．０ｍｏｌ）、ジクロロメタン（６０ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）の混合物に、エチルアセトアミデート塩酸塩（６．４６ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）を速やかに加えた。層を分離させ、水性層をジクロロメタン（２×６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を単蒸留で除去し、容器残留物（透き通った淡黄色液体）を、さらに精製せずに使用した。
【００７８】
撹拌した、５−アミノ−４−（２−メチル−６−メトキシピリド−３−イル）−３−メチルピラゾール（３．８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、エチルアセトアミデート遊離塩基およびジクロロメタン（１００ｍｌ）の混合物に、氷酢酸（１．０ｍｌ、１７．４ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた反応混合物を、室温で１６時間撹拌し；その終わりに、真空内で濃縮した。残留物をエーテルで研和し、その生成物を濾過し、多量のエーテルで洗浄した。この白色固体を真空内で乾燥させた（５．４ｇ）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＨ、３００ＭＨｚ）：７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８），６．６９（ｄ，２Ｈ，＝８），４．９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ＋−ＭＳ：２６０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【００７９】
Ｉ．２，７−ジメチル−８−（２−メチル−６−メトキシピリド−３−イル）［１，５−ａ］−ピラゾロ−［１，３，５］−トリアジン−４（３Ｈ）−オン。
ナトリウムペレット（３．９ｇ、１６９ｍｍｏｌ）を、勢いよく撹拌しながらエタノール（２００ｍｌ）に加えた。全てのナトリウムが反応した後、５−アセトアミジノ−４−（２−メチル−６−メトキシピリド−３−イル）−３−メチルピラゾール、酢酸塩（５．４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）およびジエチルカーボネート（１６．４ｍｌ、１３５．３ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた反応混合物を還流温度まで加熱し、１８時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空内で除去した。この残留物を水に溶解し、ｐＨ約６まで、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を徐々に加えた。水性層をＥｔＯＡｃで３回抽出し；合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空内で除去して固体を得た。エーテルで研和し、濾過し、真空内で乾燥させて、白色固体を得た（３．９ｇ）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＨ，３００ＭＨｚ）：７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８），６．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ＋−ＭＳ：２８６（Ｍ＋＋Ｈ）。
【実施例２】
【００８０】
４−（（Ｒ）−２−ブチルアミノ）２，７−ジメチル−８−（２−メチル−６−メトキシピリド−３−イル）［１，５−ａ」−ピラゾロ−１，３，５−トリアジンの調製。
Ａ．４−クロロ−２，７−ジメチル−８−（２−メチル−６−メトキシピリド−３−イル）［１，５−ａ］−ピラゾロトリアジン。
２，７−ジメチル−８−（２−メチル−６−メトキシピリド−３−イル）［１，５−ａ］−ピラゾロ−１，３，５−トリアジン−４−オン（実施例１、３．９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、ジ−イソプロピル−エチルアミン（９．５ｍｌ、５４．７ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（５．１ｍｌ、５４．７ｍｍｏｌ）およびトルエン（７５ｍｌ）の混合物を、還流温度で４時間撹拌した。真空内で揮発性物質を除去した。残留物をセライト上のシリカゲルパッド上にローディングし、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの１：１混合物で溶離した。真空内で、濾液から溶媒を除去し、油を得た。
【００８１】
Ｂ．４−（（Ｒ）−２−ブチルアミノ）２，７−ジメチル−８−（２−メチル−６−メトキシピリド−３−イル）［１，５−ａ］−ピラゾロ−１，３，５−トリアジン。
４−クロロ−２，７−ジメチル−８−（２−メチル−６−メトキシピリド−３−イル）［１，５−ａ］−ピラゾロトリアジン、（Ｒ）−２−ブチルアミン（２．０ｍｌ、２０．５ｍｍｏｌ）、ジ−イソプロピル−エチルアミン（９．５ｍｌ、５４．７ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）の混合物を、環境温度で１８時間撹拌した。真空内で溶媒を除去した。残留物のカラムクロマトグラフィ（最初にＥｔＯＡｃ：ヘキサン：：１：２を使用し、次いで、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：：１：４を使用）で、生成物を得た。真空内で溶媒を除去し、白色固体を得た（２．３ｇ）：融点＝１１８．３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），６．２５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９），４．３５−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７），１．０２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００．５２  ＭＨｚ）：δ  １６３．８，１６３．０，１５５．７，１５３．７，１４７．８，１４６．６，１４１．６，１１８．５，１０７．４，１０６．６，５３．３，４８．２，２９．７，２６．１，２２．９，２０．４，１３．１，１０．３；ＩＲ（ニート（ｎｅａｔ），ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３８０（ｍ），３３７１（ｍ），２９６８（ｍ），２９２８（ｍ），２８７２（ｗ），１６２１（ｓ），１５８８（ｓ），１５４４（ｓ），１４８９（ｓ），１４６０（ｓ），１４２５（ｓ），１４１３（ｓ），１３６４（ｓ），１３４６（ｍ），１３０４（ｓ），１２７５（ｓ），１２４７（ｓ），１１９８（ｍ），１１５２（ｍ），１１３４（ｍ），１１１２（ｍ），１０３４（ｓ），１００３（ｍ）；ＥＳＩ（＋）−ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ２４Ｎ６Ｏの計算値：３４１．２０８９；実測値：３４１．２０９３（Ｍ＋＋Ｈ）。分析、Ｃ１８Ｈ２４Ｎ６Ｏの計算値：Ｃ，６３．５１，Ｈ，７．１２，Ｎ，２４．６９；実測値：Ｃ，６３．６７，Ｈ，７．００，Ｎ，２４．４９。
【００８２】
有用性
生物学的活性を評価するためのラットＣＲＦ受容体結合アッセイ。
公表された方法(非特許文献４８)に従って、ラット皮質受容体に対する受容体結合親和性をアッセイした。
【００８３】
被検薬物の様々な希釈で、細胞膜に対する［１２５Ｉ−Ｔｙｒ６］−ｏ−ＣＲＦ結合の阻害曲線を、反復曲線適合プログラムＬＩＧＡＮＤ［(非特許文献４９)、阻害に関するＫｉ値を提供し、次には生物学的活性を評価するのに使用される］で分析した。
【００８４】
ＣＲＦ刺激アデニレートシクラーゼ活性の阻害
(非特許文献５０)に記載のとおりに、ＣＲＦ刺激アデニレートシクラーゼ活性の阻害を実施することができる。簡単に記載すると、アッセイは、１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（３７℃でｐＨ７．４）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．４ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１％ＢＳＡ、１ｍＭイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、２５０単位／ｍｌホスホクレアチンキナーゼ、５ｍＭクレアチンリン酸、１００ｍＭ  グアノシン５′三リン酸、１００ｎＭ  ｏＣＲＦ、拮抗物質ペプチド類（濃度範囲１０−９〜１０−６ｍ）および原湿重量組織０．８ｍｇ（タンパク質およそ４０〜６０ｍｇ）を含有する緩衝液２００ｍｌ中で、３７℃で１０分間実施する。反応を、１ｍＭ  ＡＴＰ／［３２Ｐ］ＡＴＰ（およそ２〜４ｍＣｉ／試験管）を加えることによって開始させ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、４５ｍＭ  ＡＴＰおよび２％ドデシル硫酸ナトリウム１００ｍｌを加えることによって終結させる。ｃＡＭＰの回収をモニターするために、分離前に、［３Ｈ］ｃＡＭＰ  １μｌ（およそ４０，０００ｄｐｍ）を各試験管に加える。ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）およびアルミニウムカラムで、逐次溶離により、［３２Ｐ］ＡＴＰから［３２Ｐ］ｃＡＭＰを分離する。
【００８５】
ｉｎ  ｖｉｖｏ生物学的アッセイ
当技術分野内で利用でき、かつ認められている生物学的アッセイのいずれか１つを使用して、本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ活性を評価することができる。これらのテストの例としては、聴覚性驚愕アッセイ（Ａｃｏｕｓｔｉｃ  Ｓｔａｒｔｌｅ  Ａｓｓａｙ）、段差昇降テスト（Ｓｔａｉｒ  Ｃｌｉｍｂｉｎｇ  Ｔｅｓｔ）、および長期投与アッセイ（Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ）などが挙げられる。本発明の化合物をテストするのに有用なこれらのモデルおよび他のモデルは、(非特許文献５１)に略述されている。
【００８６】
齧歯類または小さい哺乳動物の全種で、化合物をテストすることができる。
【００８７】
本発明の化合物は、鬱病、情動障害、および／または不安に罹っている患者におけるコルチコトロピン放出因子の異常レベルと関連した均衡失調の処置に有用である。
【００８８】
活性な薬剤と、哺乳動物体内の薬剤作用部位とを接触させる方法によって、これらの異常を処置するために、本発明の化合物を投与することができる。該化合物は、単一の治療薬または治療の組み合わせのいずれかとして医薬品と併用するのに利用できる、従来の方法で投与することができる。本発明の化合物は単独で投与することができるが、一般に、選択される投与経路および標準的な薬学的慣習に基づいて選択される製薬担体と共に投与される。
【００８９】
投与量は、特定の薬剤の使用および薬力学的特性等の既知の因子、およびその投与方法および投与経路；受容者の年齢、体重、および健康；症状の性質および程度；現行処置の種類；処置の頻度；および所望の作用によって異なる。上記疾患または状態の処置に使用する場合、０．００２〜２００ｍｇ／ｋｇ体重の有効成分の投与量で、本発明の化合物を毎日経口投与してもよい。通常、分割量で０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇの１回量を、１日に１〜４回、または徐放製剤が、所望の薬理作用を得るのに有効であろう。
【００９０】
投与に適した剤形（組成物）は、単位当たり約１ｍｇ〜約１００ｍｇの有効成分を含有する。有効成分は、通常、組成物の総重量を基準にして約０．５〜９５重量％の量で、これらの医薬組成物中に存在する。
【００９１】
経口投与できる有効成分は、カプセル剤、錠剤および散剤等の固体剤形か；またはエリキシル剤、シロップ剤、および／または懸濁剤等の液体製剤である。本発明の化合物は、無菌の液体製剤で、非経口的に投与することもできる。
【００９２】
ゼラチンカプセルを使用して、有効成分および乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはセルロース誘導体等の、しかしこれらに限定されない、適当な担体を含むことができる。類似した希釈剤を使用して、圧縮錠剤を製造することができる。錠剤もカプセル剤も、長時間にわたって連続的な放出を提供するための徐放製品として製造することができる。圧縮錠剤は、不愉快な味を隠すために、糖衣またはフィルム被覆することができ、あるいは、有効成分を大気から保護するために、または消化管内での錠剤の選択的崩壊を可能にするために、使用される。
【００９３】
経口投与用の液体剤形は、患者の受け入れを高めるために、着色剤または香味剤を含んでもよい。
【００９４】
一般に、水、薬学的に許容できる油類、食塩水、水性デキストロース（グルコース）、および関連した糖溶液およびグリコール類、たとえばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールが、非経口的溶液に適した担体である。非経口的投与用の溶液は、有効成分の水溶性の塩、適当な安定剤、および必要に応じて、バター状物質を含むことが好ましい。酸化防止剤、たとえば単独または組み合わせのいずれかの、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸は、適当な安定剤である。クエン酸およびその塩類、ならびにＥＤＴＡも使用される、加えて、非経口用の溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびクロロブタノール等の保存料を含んでもよい。
【００９５】
適当な製薬担体は、本分野における標準的参考文献である、(非特許文献５２)に記載されている。
【００９６】
本発明の化合物を投与するのに有用な医薬剤形を、以下に例を挙げて説明する。
【００９７】
カプセル剤
各標準的ツーピース式ハードゼラチンカプセルに、粉末有効成分１００ｍｇ、乳糖１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇ、およびステアリン酸マグネシウム６ｍｇを充填することによって、多数の単位カプセルが調製される。
【００９８】
ソフトゼラチンカプセル剤
大豆油、綿実油、またはオリーブ油等の消化しやすい油中に有効成分を含む混合物を調製し、容積移送式ポンプでゼラチン内に注入し、有効成分１００ｍｇを含有するソフトゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥させた。
【００９９】
錠剤
投与量単位が、有効成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微晶質セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇ、および乳糖９８．８ｍｇであった従来の手順で、多数の錠剤が調製される。適切なコーティングを適用して、嗜好性または遅延吸着を高めることが可能である。
【０１００】
本発明の化合物を、神経機能、機能障害、および疾患の生化学研究における試薬または標準として使用することもできる。
【０１０１】
ある好ましい実施形態に関して、本発明を説明し、例示してきたが、その他の実施形態は、当業者に明白になるであろう。したがって、本発明は、記載され、例示されている特定の実施形態に限定されないが、本発明の精神から逸脱することなく、修飾または変更することができ、その全容は、添付の特許請求の範囲によって示される。