(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0004525951.tif 000045
で示される化合物が水酸基を介して固相粒子と結合するか、
式：
【化２】
0004525951.tif 000046
で示される化合物がカルボキシル基を介して固相粒子と結合するか、または
式：
【化３】
0004525951.tif 000047
で示される化合物が水酸基を介して固相粒子と結合したものであり、
該固相粒子は、ポリスチレン、ポリスチレン−ジビニルベンゼン共重合体、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、又はそれらの混成物に結合性置換基を導入したポリマー、あるいはそれらのポリマー上の官能基にリンカーを結合させたものである、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ２）−Ｙ（式中、ＹはＳｉＲ１Ｒ２Ｒ３であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はそれぞれ独立してメチルである）で示される基を有する固相粒子。
【請求項２】
式：
【化４】
0004525951.tif 000048
で示される化合物が水酸基を介して固相粒子と結合するか、
式：
【化５】
0004525951.tif 000049
で示される化合物がカルボキシル基を介して固相粒子と結合するか、または
式：
【化６】
0004525951.tif 000050
で示される化合物が水酸基を介して固相粒子と結合したものであり、該固相粒子は、ポリスチレン、ポリスチレン−ジビニルベンゼン共重合体、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、又はそれらの混成物に結合性置換基を導入したポリマー、あるいはそれらのポリマー上の官能基にリンカーを結合させたものである、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ（式中、Ｘはハロゲンである）で示される基を有する固相粒子に、式：ＹＣＨＮ２（式中、Ｙは前記と同意義である）で示される化合物を反応させる、請求項１記載の固相粒子の製造法。
【請求項３】
式：
【化７】
0004525951.tif 000051
で示される化合物が水酸基を介して固相粒子と結合するか、または
式：
【化８】
0004525951.tif 000052
で示される化合物がカルボキシル基を介して固相粒子と結合したものであり、
該固相粒子は、ポリスチレン、ポリスチレン−ジビニルベンゼン共重合体、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、又はそれらの混成物に結合性置換基を導入したポリマー、あるいはそれらのポリマー上の官能基にリンカーを結合させたものである、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ２）−Ｙ（式中、ＹはＳｉＲ１Ｒ２Ｒ３であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はそれぞれ独立してメチルである）で示される基を有する固相粒子に、式：Ｒ５１ＯＨ（式中、Ｒ５１は水素又は有機残基である）で示される化合物、式：Ｒ５２Ｒ５３ＮＨ（式中、Ｒ５２及びＲ５３はそれぞれ独立して水素又は有機残基である）で示される化合物、又は式：Ｒ５４ＳＨ（式中、Ｒ５４は水素又は有機残基である）で示される化合物を反応させる、
式：
【化９】
0004525951.tif 000053
で示される化合物が水酸基を介して固相粒子と結合するか、または
式：
【化１０】
0004525951.tif 000054
で示される化合物がカルボキシル基を介して固相粒子と結合したものであり、
該固相粒子は、ポリスチレン、ポリスチレン−ジビニルベンゼン共重合体、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、又はそれらの混成物に結合性置換基を導入したポリマー、あるいはそれらのポリマー上の官能基にリンカーを結合させたものである、式：−ＣＨ（Ｙ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４（式中、Ｙは前記と同意義であり、Ｒ４はＯＲ５１、ＮＲ５２Ｒ５３、又はＳＲ５４であり、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、及びＲ５４は前記と同意義である）で示される基を有する固相粒子の製造法。
【請求項４】
式：
【化１１】
0004525951.tif 000055
で示される化合物が水酸基を介して固相粒子と結合するか、または
式：
【化１２】
0004525951.tif 000056
で示される化合物がカルボキシル基を介して固相粒子と結合したものであり、
該固相粒子は、ポリスチレン、ポリスチレン−ジビニルベンゼン共重合体、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、又はそれらの混成物に結合性置換基を導入したポリマー、あるいはそれらのポリマー上の官能基にリンカーを結合させたものである、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ２）−Ｙ（式中、ＹはＳｉＲ１Ｒ２Ｒ３であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はそれぞれ独立してメチルである）で示される基を有する固相粒子に、ルイス酸存在下、式：Ｒ５１ＯＨ（式中、Ｒ５１は水素又は有機残基である）で示される化合物、式：Ｒ５２Ｒ５３ＮＨ（式中、Ｒ５２及びＲ５３はそれぞれ独立して水素又は有機残基である）で示される化合物、又は式：Ｒ５４ＳＨ（式中、Ｒ５４は水素又は有機残基と同意義である）で示される化合物を反応させる、
式：
【化１３】
0004525951.tif 000057
で示される化合物が水酸基を介して固相粒子と結合するか、または
式：
【化１４】
0004525951.tif 000058
で示される化合物がカルボキシル基を介して固相粒子と結合したものであり、
該固相粒子は、ポリスチレン、ポリスチレン−ジビニルベンゼン共重合体、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、又はそれらの混成物に結合性置換基を導入したポリマー、あるいはそれらのポリマー上の官能基にリンカーを結合させたものである、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｙ）−Ｒ４（式中、Ｙは前記と同意義であり、Ｒ４はＯＲ５１、ＮＲ５２Ｒ５３、又はＳＲ５４であり、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、及びＲ５４は前記と同意義である）で示される基を有する固相粒子の製造法。
【請求項５】
式：
【化１５】
0004525951.tif 000059
で示される化合物が水酸基を介して固相粒子と結合するか、または
式：
【化１６】
0004525951.tif 000060
で示される化合物がカルボキシル基を介して固相粒子と結合したものであり、
該固相粒子は、ポリスチレン、ポリスチレン−ジビニルベンゼン共重合体、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、又はそれらの混成物に結合性置換基を導入したポリマー、あるいはそれらのポリマー上の官能基にリンカーを結合させたものである、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ２）−Ｙ（式中、ＹはＳｉＲ１Ｒ２Ｒ３であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はそれぞれ独立してメチルである）で示される基を有する固相粒子に、ルイス酸存在下、式：Ｒ６ＣＮ（式中、Ｒ６は水素又は有機残基である）で示される化合物を反応させる、
式：
【化１７】
0004525951.tif 000061
で示される化合物が水酸基を介して固相粒子と結合するか、または
式：
【化１８】
0004525951.tif 000062
で示される化合物がカルボキシル基を介して固相粒子と結合したものであり、
該固相粒子は、ポリスチレン、ポリスチレン−ジビニルベンゼン共重合体、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、又はそれらの混成物に結合性置換基を導入したポリマー、あるいはそれらのポリマー上の官能基にリンカーを結合させたものである、式（Ｉ）：
【化１９】
0004525951.tif 000063
（式中、Ｙ及びＲ６は前記と同意義である）で示される基を有する固相粒子の製造法。
【請求項６】
Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、及びＲ６が、それぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、又は置換されていてもよいヘテロアラルキルである請求項３〜５のいずれかに記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ジアゾケトン基を有する固相粒子（式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ2）−Ｙ（式中、Ｙは水素又はＳｉＲ1Ｒ2Ｒ3であり、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3はそれぞれ独立してアルキルである）で示される基を有する固相粒子）、それらの固相粒子を利用したカルボキシル基を有する固相粒子の増炭法、及びそれらのライブラリーに関する。
【０００２】
【従来の技術】
固相合成技術は反応操作の簡便性、特に従来の液相合成において煩雑であった後処理操作を簡便に行えるという利点がある。すなわち、ろ過という操作だけで残存の過剰試薬あるいは遊離している副生成物を簡単に除去できるという特徴をもち、優れた合成方法の一つとして認められている。最近特に注目を浴びているのはその反応操作の簡便性により自動合成が可能であり、実際数種類の全自動合成機が現在販売され、種々の合成ライブラリーが作成されるに至っている。
【０００３】
これまでに、固相粒子を用いた合成反応としては、ペプチド、核酸塩基等の合成が主流であった。これらはモノマーサブユニットの逐次反応から形成されるオリゴマー又はポリマー分子を合成するというもので、サブユニットを連結するために用いられる反応は例えば脱水反応のような簡単な反応であった。
【０００４】
近年、Ｇｅｙｓｅｎらにより、ペプチドライブラリーについての報告がなされた（ Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81, 3998, 1984 ）。これらの報告も従来と同様の固相粒子を用いたペプチド合成に関する報告であったが、これらの報告はその方法論において、従来の固相粒子を用いる合成に対する考えを一新した。すなわち、彼らの方法論によると、莫大な数の化合物が一度に合成できスクリーニングできる。ペプチドの混合物から構成される莫大な数の化合物のライブラリーを作成し、これらのライブラリーをスクリーニングして、どの組合せが最適な活性を有するのかを判定し、最適なペプチドリガンドを同定することができる。
【０００５】
また、Ｆｕｒｋａら、Ｌａｍら、Ｈｏｕｇｈｔｅｎらにより、ワンビーズワンペプチドアプローチ、スプリット合成アプローチも報告され、さらに固相粒子の利用について、薬学領域や化学領域において注目されはじめた。  （（１） A. Furka, F. Sebestyen, M. Asgedom and G. Dibo, Int. J. Pept. Protein Res., 1991, 37, 487 （２） R. A. Houghten, C. Pinilla, S. E. Blondelle, J. R. Appel, C. T. Dooley, and J. H. Cuervo, Nature ( London ), 1991, 354, 84（３） K. Lam, S. Salmon, E. Hersh, V. Hruby, W. Kazmierski, and R. Knapp, Nature ( London ), 1991, 354, 82 ）
【０００６】
そうした背景の中、ペプチドや核酸塩基等以外の一般的な有機化合物の合成に固相粒子を利用しようとする試みがなされ、Ｅｌｌｍａｎらにより固相粒子上のベンゾジアゼピン化合物の固相合成についての報告がなされた（米国特許第５，２８８，５１４）。
【０００７】
最近、固相粒子上で起こる有機反応については各種検討されている。例えば、アミジンの合成法（特開平１０―２３７０３６）、ディールズアルダー反応（特表平１０―５０６３７８）等があり、総説としては R. C. D. Brown, J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1998, 3293-3320が挙げられる。
【０００８】
しかし、固相粒子上での有機合成は有用であるが、固相粒子上での有機反応は液相での有機反応と異なることが多いため、まだまだ使える有機反応の数は少なく、固相粒子上での有機合成は制限されている。また化合物の安定性等についても、固相粒子に結合したという特徴から異なることが多く、また現在合成されている固相粒子上に付いている結合性置換基の種類も限られている。また、現在販売されている固相粒子上には、結合しているリンカーとしてハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、アルデヒド等の結合性置換基が付いているが、固相粒子上に結合できる化合物の種類や、結合に使える反応の種類も限られており、また、さらなるリンカーのバリエーションが求められている。
【０００９】
一方、カルボン酸誘導体には種々の薬理活性を示す化合物が多く知られ、またカルボキシル基はペプチド固相合成においては、アミノ基とペプチド結合を形成する置換基として非常に重要である。特に、固相粒子に結合したカルボン酸化合物のカルボキシル基は、次につなげるビルディングブロックとの結合反応において、よく研究されている（例えば、Jung, G. et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 35, 1996, 17-42 ）。
【００１０】
しかし、増炭したカルボン酸誘導体の合成は重要であるが、現在のところ、固相合成においてはなされていない。従って、固相粒子上のカルボキシル基を増炭するには、増炭した化合物をはじめから導入する必要があった。
【００１１】
例えば、液相反応では、カルボン酸化合物の炭素鎖を伸長させる方法として、アルント−アイシュテルト反応が知られているが、固相粒子上では知られておらず、固相粒子上での反応に応用できれば、固相粒子に結合した化合物の炭素鎖を伸長することができ、各種の増炭したカルボン酸誘導体を得ることができる。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、固相合成上重要な固相粒子を提供するものであり、さらにそれらの固相粒子を利用した各種化合物の合成法、及びそれらのライブラリーを提供するものである。
固相粒子上で使える有機反応や、固相粒子上に付いている反応性残基の種類を増やすことは非常に有用であり、有機合成への固相粒子の利用をますます高めることができると期待される。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、固相合成上重要な固相粒子として、ジアゾケトン基を有する固相粒子、特にトリメチルシリルジアゾケトン基を有する固相粒子（すなわち、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ2）−Ｙ（式中、Ｙは水素又はＳｉＲ1Ｒ2Ｒ3であり、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3はそれぞれ独立してアルキルである）で示される基を有する固相粒子）を見い出し、さらにそれらの固相粒子を利用したカルボキシル基を有する固相粒子の増炭法（増炭したカルボン酸誘導体の製造法、増炭した固相粒子の製造法、増炭したケトン誘導体の製造法、及びオキサゾール誘導体の製造法）を開発した。さらにそれらのライブラリー（増炭したカルボン酸誘導体、増炭したケトン誘導体、又はオキサゾール誘導体のライブラリー）を見い出し、本発明を完成するに至った。
【００１４】
すなわち、本発明は、
（１）  式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ2）−Ｙ（式中、Ｙは水素又はＳｉＲ1Ｒ2Ｒ3であり、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3はそれぞれ独立してアルキルである）で示される基を有する固相粒子、
（２）  式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ（式中、Ｘはハロゲンである）で示される基を有する固相粒子に、式：ＹＣＨＮ2（式中、Ｙは前記と同意義である）で示される化合物を反応させる、上記（１）記載の固相粒子の製造法、
（３）  上記（１）記載の固相粒子に、式：Ｒ51ＯＨ（式中、Ｒ51は水素又は有機残基である）で示される化合物、式：Ｒ52Ｒ53ＮＨ（式中、Ｒ52及びＲ53はそれぞれ独立して水素又は有機残基である）で示される化合物、又は式：Ｒ54ＳＨ（式中、Ｒ54は水素又は有機残基である）で示される化合物を反応させる、式：−ＣＨ（Ｙ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ4（式中、Ｙは前記と同意義であり、Ｒ4はＯＲ51、ＮＲ52Ｒ53、又はＳＲ54であり、Ｒ51、Ｒ52、Ｒ53、及びＲ54は前記と同意義である）で示される基を有する固相粒子の製造法、
（４）  上記（１）記載の固相粒子に、ルイス酸存在下、式：Ｒ51ＯＨ（式中、Ｒ51は前記と同意義である）で示される化合物、式：Ｒ52Ｒ53ＮＨ（式中、Ｒ52及びＲ53は前記と同意義である）で示される化合物、又は式：Ｒ54ＳＨ（式中、Ｒ54は前記と同意義である）で示される化合物を反応させる、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｙ）−Ｒ4（式中、Ｙ及びＲ4は前記と同意義である）で示される基を有する固相粒子の製造法、
（５）  上記（１）記載の固相粒子に、ルイス酸存在下、式：Ｒ6ＣＮ（式中、Ｒ6は水素又は有機残基である）で示される化合物を反応させる、式（Ｉ）：
【化３】
0004525951.tif 000002
（式中、Ｙ及びＲ6は前記と同意義である）で示される基を有する固相粒子の製造法、
（６）  Ｒ51、Ｒ52、Ｒ53、Ｒ54、及びＲ6が、それぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、又は置換されていてもよいヘテロアラルキルである上記（３）〜（５）のいずれかに記載の製造法、
（７）  上記（１）記載の固相粒子が、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ2）−Ｙ（式中、Ｙは前記と同意義である）で示される基を有する化合物が結合した固相粒子である上記（２）〜（６）のいずれかに記載された製造法、
（８）  式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ2）−Ｙ（式中、Ｙは前記と同意義である）で示される基を有する化合物が結合した固相粒子が、カルボン酸化合物が結合した固相粒子から得られたものである上記（７）記載の製造法、
（９）  カルボン酸化合物が、式：Ｚ2−Ｒ8−ＣＯＯＨ（式中、Ｚ2はＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＸ、ＳＯ2Ｘ、ＯＲ7、ＮＨＲ7、ＳｉＸ、Ｈ、又はＸであり、Ｒ7は水素又は有機残基であり、Ｘはハロゲンであり、Ｒ8は置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアリレン、又は置換されていてもよいヘテロアリレンである）で示される化合物である上記（８）記載の製造法、
（１０）  カルボン酸化合物が、アミノ酸、ペプチド、又はそれらの誘導体である上記（８）記載の製造法、
（１１）  上記（１）記載の固相粒子が、結合性置換基として式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ2）−Ｙ（式中、Ｙは前記と同意義である）で示される基を有する固相粒子である上記（２）又は（３）記載の製造法、
（１２）  上記（３）記載の製造法を含む増炭した固相粒子の製造法、
（１３）  上記（３）記載の製造法を含む増炭したカルボン酸誘導体の製造法、
（１４）  上記（４）記載の製造法を含む増炭したケトン誘導体の製造法、
（１５）  上記（５）記載の製造法を含むオキサゾール誘導体の製造法、
（１６）  固相粒子が、ポリスチレン、ポリスチレンジビニルベンゼン共重合体、ポリアクリルアミド、又はポリエチレングリコールである上記（２）〜（１５）のいずれかに記載の製造法、
（１７）  上記（３）〜（５）のいずれかに記載の製造法により得られる固相粒子のライブラリー、
（１８）  上記（１３）〜（１５）のいずれかに記載の製造法により得られる化合物のライブラリー、
（１９）  式：Ｚ2−Ｒ8−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ4（式中、Ｚ2はＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＸ、ＳＯ2Ｘ、ＯＲ7、ＮＨＲ7、ＳｉＸ、Ｈ、又はＸであり、Ｒ7は水素又は有機残基であり、Ｘはハロゲンであり、Ｒ8は置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアリレン、又は置換されていてもよいヘテロアリレンであり、Ｒ4はＯＲ51、ＮＲ52Ｒ53、又はＳＲ54であり、Ｒ51、Ｒ52、Ｒ53、及びＲ54はそれぞれ独立して水素又は有機残基である）で示される化合物ライブラリー、
（２０）  式：Ｚ2−Ｒ8−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−Ｒ4（式中、Ｚ2、Ｒ8、及びＲ4は前記と同意義である）で示される化合物ライブラリー、
（２１）  式ＩＩ：
【化４】
0004525951.tif 000003
（式中、Ｚ2及びＲ8前記と同意義であり、Ｒ6は水素又は有機残基である）で示される化合物ライブラリー、
に関する。
【００１５】
本発明のジアゾケトン基を有する固相粒子とは、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ2）−Ｙ（式中、Ｙは水素又はＳｉＲ1Ｒ2Ｒ3であり、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3はそれぞれ独立してアルキルである）で示される基を有する固相粒子を意味する。特に、ＹがＳｉＲ1Ｒ2Ｒ3であり、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3がそれぞれ独立してアルキルである場合が好ましい。さらには、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3がメチルである場合が好ましい。
なお、上記「式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ2）−Ｙ（式中、Ｙは水素又はＳｉＲ1Ｒ2Ｒ3であり、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3はそれぞれ独立してアルキルである）で示される基を有する固相粒子」とは、（ａ）式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ2）−Ｙ（式中、Ｙは前記と同意義である）で示される基を有する化合物が結合した固相粒子、又は（ｂ）結合性置換基として式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ2）−Ｙ（式中、Ｙは前記と同意義である）で示される基を有する固相粒子を意味する。なお、結合性置換基とは、化合物と固相粒子が結合するために必要な置換基を意味する。以下に具体例をそれぞれ記載するが、特に限定する意味ではない。
【化５】
0004525951.tif 000004
（式中、Ｒ8は有機残基であり、Ｚは有機結合であり、Ｙは前記と同意義であり、記号：
【化６】
0004525951.tif 000005
は、固相粒子（リンカーを含む。以下同じ。）である）
【００１６】
（ａ）の「式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ2）−Ｙ（式中、Ｙは前記と同意義である）で示される基を有する化合物が結合した固相粒子」は、後述の（Ａ）増炭したカルボン酸誘導体の製造法、（Ｃ）増炭したケトン誘導体の製造法、及び（Ｄ）オキサゾール誘導体の製造法において利用することができる。
（ｂ）の「結合性置換基として式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ2）−Ｙ（式中、Ｙは前記と同意義である）で示される基を有する固相粒子」は、後述の（Ｂ）増炭した固相粒子の製造法において利用することができる。
【００１７】
まず、「式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ2）−Ｙ（式中、Ｙは前記と同意義である）で示される基を有する固相粒子」が、（ａ）の「式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ2）−Ｙ（式中、Ｙは前記と同意義である）で示される基を有する化合物が結合した固相粒子」である場合の製造法を第１工程〜第３工程に分けて以下に説明する。以下に具体例をそれぞれ記載するが、特に限定する意味ではない。
【００１８】
第１工程
【化７】
0004525951.tif 000006
（式中、Ｚ1及びＺ2はそれぞれ独立して結合性置換基、Ｚは有機結合、Ｒ8は有機残基である）
【００１９】
第１工程は、カルボン酸化合物を固相粒子に結合し、「カルボン酸化合物が結合した固相粒子」を製造する方法である。「カルボン酸化合物が結合した固相粒子」とは、固相粒子にカルボン酸化合物を結合させた固相粒子を意味する。
カルボン酸化合物とは、結合性置換基及びカルボキシル基をそれぞれ少なくとも１つ有する、該カルボキシル基のカルボニルのα位が炭素であるカルボン酸化合物を意味する。
【００２０】
本発明の性質上、前記の要件を満たすカルボン酸化合物であればどのようなカルボン酸化合物であっても幅広く使用することができる。そのようなカルボン酸としては、例えば、式：
【化８】
0004525951.tif 000007
（式中、Ｚ2は結合性置換基、Ｒ8は有機残基である）で示される化合物等が挙げられる。
また、カルボン酸化合物の他の態様としては、アミノ酸、ペプチド、又はそれらの誘導体が挙げられる。
アミノ酸とは、カルボキシル基のα炭素にアミノ基が結合したカルボン酸化合物を広く意味し、特に天然型アミノ酸に限らない。例えば、式：Ｈ2Ｎ−ＣＨＲ9−ＣＯＯＨ（式中、Ｒ9は有機残基である）で示される化合物等が挙げられる。天然型アミノ酸としては、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、リシン、メチオニン、グルタミン、アルギニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン等が挙げられる。
ペプチドとは、上記「アミノ酸」がペプチド結合したカルボン酸化合物を意味する。例えば、式：Ｈ2Ｎ−ＣＨＲ9−（ＣＯＮＨ−ＣＨＲ9）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、Ｒ9はそれぞれ独立して有機残基、ｎは正の整数である）等が例示される。
アミノ酸及びペプチドの誘導体とは、上記「アミノ酸又はペプチド」が、アルキル（例えば、メチル、エチル等）、アリール（例えば、フェニル等）、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、アミノ、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ）、ヒドロキシ、ニトロ等で置換されたカルボン酸化合物を意味する。
【００２１】
なお、第１工程に示されるカルボン酸化合物と固相粒子（リンカーを含む。）との結合は従来から知られている方法により実施する。すなわち通常の固相合成と同様に、固相粒子の上で単一あるいは複数の固相合成を行うことにより得る。例えばカルボン酸化合物上及び固相粒子上の結合性置換基どうしを、有機結合させることによって形成される。（例えば、Jung, G. et al., Angew. Chem. Int.Ed. Engl., 35, 1996, 17-42 ）。
例えば、アミノ基とカルボキシル基を結合させるには、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、ＥＤＣ−ＨＯＢｔ等の縮合試薬を室温で作用させる。（ ＥＤＣ：1-Ethyl-3-(3-Dimethylamino propyl)-Carbodiimide  ＨＯＢｔ：1-Hydroxybenzotriazole ）
また、上記の結合に関与しない官能基は、保護されているほうが望ましい。例えば、カルボン酸化合物の保護体を使用することができる。カルボン酸化合物の保護体とは、カルボン酸化合物の結合性置換基以外の置換基が少なくとも１以上保護されている化合物を意味する。なお、上記カルボン酸化合物のカルボキシル基も保護しておくことが好ましい。例えば、カルボン酸化合物のカルボキシル基等は、アリル基等で保護することができる。脱保護は、第２工程を行う前に行えばよい。
【００２２】
第２工程
【化９】
0004525951.tif 000008
（式中、Ｚ、Ｒ8、及びＸは前記と同意義である）
【００２３】
第２工程に示されるように、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ（式中、Ｘはハロゲンである）で示される基を有する固相粒子は、「カルボン酸化合物が結合した固相粒子」にハロゲン化試薬等を反応させることにより、容易に得ることができる。
ハロゲン化試薬とは、ハロゲンを（−）チャージで与える陰イオン性反応剤を意味し、例えば、ＰＸ3、ＰＸ5、ＰＯＸ3、ＳＯＸ2（Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである。）等が挙げられる。具体的には、チオニルクロライド、チオニルブロマイド、オキザリルクロライド等が挙げられる。
反応溶媒としては、ベンゼン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン等が挙げられる。反応温度は、約−５０〜１００℃、好ましくは、０〜１００℃である。反応時間は、約０．１〜１００時間、好ましくは、０．５〜２０時間である。
【００２４】
第３工程
【化１０】
0004525951.tif 000009
（式中、Ｚ、Ｒ8、Ｘ、及びＹは前記と同意義である）
第３工程は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ2）−Ｙ（式中、Ｙは前記と同意義である）で示される基を有する固相粒子の製造法である。すなわち、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ（式中、Ｘは前記と同意義である）で示される基を有する固相粒子に、式：ＹＣＨＮ2（式中、Ｙは前記と同意義である）で示される化合物を反応させて、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ2）−Ｙ（式中、Ｙは前記と同意義である）で示される基を有する固相粒子を製造する工程である。
式：ＹＣＨＮ2（式中、Ｙは前記と同意義である）で示される化合物としては、各種のジアゾメタン及びその誘導体が用いられ、好ましくは、ジアゾメタン又はトリメチルシリルジアゾメタンが用いられる。
本工程においては、所望により塩基を加えて反応してもよく、塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等が用いられる。反応溶媒としては、ベンゼン、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、アセトニトリル等が挙げられる。なお、反応溶媒は混合溶媒としてもよい。反応温度は、約−２００〜１００℃、好ましくは、−５０〜３０℃である。反応時間は、約０．１〜１００時間、好ましくは、０．５〜７０時間である。
【００２５】
なお、上記第１工程〜第３工程は、「式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ2）−Ｙ（式中、Ｙは前記と同意義である）で示される基を有する固相粒子」が、上記（ａ）の「式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ2）−Ｙ（式中、Ｙは前記と同意義である）で示される基を有する化合物が結合した固相粒子」である場合の製造法の例である。
「式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ2）−Ｙ（式中、Ｙは前記と同意義である）で示される基を有する固相粒子」が、上記（ｂ）の「結合性置換基として式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ2）−Ｙ（式中、Ｙは前記と同意義である）で示される基を有する固相粒子」である場合は、「結合性置換基としてカルボキシル基を有する固相粒子」から出発することにより、上記第２工程、第３工程に準じて、製造することができる。
「結合性置換基としてカルボキシル基を有する固相粒子」とは、固相粒子（リンカー含む。）上にカルボキシル基が結合性置換基として結合している固相粒子を意味する。以下に例を示す。
【化１１】
0004525951.tif 000010
【００２６】
上記は、ジアゾケトン基を有する固相粒子、すなわち、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ2）−Ｙ（式中、Ｙは前記と同意義である）で示される基を有する固相粒子の製造法であるが、本発明であるジアゾケトン基を有する固相粒子は、以下に示すように（Ａ）増炭したカルボン酸誘導体の製造法、（Ｂ）増炭した固相粒子の製造法、（Ｃ）増炭したケトン誘導体の製造法、及び（Ｄ）オキサゾール誘導体の製造法の利用態様があり、非常に有用である。
【００２７】
（Ａ）増炭したカルボン酸誘導体の製造法
第４−１工程
【化１２】
0004525951.tif 000011
（式中、Ｚ、Ｒ8、及びＹは前記と同意義であり、Ｒ4はＯＲ51、ＮＲ52Ｒ53、又はＳＲ54であり、Ｒ51、Ｒ52、Ｒ53、及びＲ54は水素又は有機残基である）
【００２８】
第４−１工程は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ2）−Ｙ（式中、Ｙは前記と同意義である）で示される基を有する固相粒子に、式：Ｒ51ＯＨ（式中、Ｒ51は前記と同意義である）で示される化合物、式：Ｒ52Ｒ53ＮＨ（式中、Ｒ52及びＲ53は前記と同意義である）で示される化合物、又は式：Ｒ54ＳＨ（式中、Ｒ54は前記と同意義である）で示される化合物を反応させて、式：−ＣＨ（Ｙ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ4（式中、Ｙ及びＲ4は前記と同意義である）で示される基を有する固相粒子を製造する工程である。
【００２９】
本工程においては、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ2）−Ｙ（式中、Ｙは前記と同意義である）で示される基を有する固相粒子から窒素の転位に伴う反応物に、式：Ｒ51ＯＨ（式中、Ｒ51は前記と同意義である）で示される化合物、式：Ｒ52Ｒ53ＮＨ（式中、Ｒ52及びＲ53は前記と同意義である）で示される化合物、又は式：Ｒ54ＳＨ（式中、Ｒ54は前記と同意義である）で示される化合物等が反応する。
本工程で使用する式：Ｒ51ＯＨ（式中、Ｒ51は前記と同意義である）で示される化合物、式：Ｒ52Ｒ53ＮＨ（式中、Ｒ52及びＲ53は前記と同意義である）で示される化合物、及び式：Ｒ54ＳＨ（式中、Ｒ54は前記と同意義である）で示される化合物は、本発明の性質上、特に限定する必要はない。以下に具体例を示す。
【００３０】
式：Ｒ51ＯＨ（式中、Ｒ51は前記と同意義である）で示される化合物としては、例えば、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ベンジルアルコール、ピコリルアルコール等が挙げられる。
式：Ｒ52Ｒ53ＮＨ（式中、Ｒ52及びＲ53は前記と同意義である）で示される化合物としては、例えば、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、イソプロピルアミン、ベンジルアミン、アニリン等が挙げられる。
式：Ｒ54ＳＨ（式中、Ｒ54は前記と同意義である）で示される化合物としては、例えば、硫化水素、チオフェノール、メタンチオール、エタンチオール、ベンジルチオール等が挙げられる。
本工程は、所望により塩基を加えて反応してもよく、塩基としては、２，４，６−トリメチルピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵ（ 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene )等が用いられる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。好ましくは、テトラヒドロフランとジメチルホルムアミドの混合溶媒である。反応温度は、約０〜２５０℃、好ましくは、５０〜２００℃である。反応時間は、約０．１〜１００時間、好ましくは、０．１〜３０時間である。なお、本工程においては、Ｙが水素の場合、触媒として銀塩（例えば安息香酸銀）等を用いるのが好ましい。
【００３１】
本工程で、式：Ｒ51ＯＨ（式中、Ｒ51は水素である）で示される化合物（Ｈ2Ｏ、すなわち水）を用いた場合は、増炭したカルボン酸が結合した固相粒子を得ることができる。同様に、式：Ｒ51ＯＨ（式中、Ｒ51は有機残基である）で示される化合物を用いた場合は増炭したカルボン酸エステルが結合した固相粒子、式：Ｒ52Ｒ53ＮＨ（式中、Ｒ52及びＲ53はそれぞれ独立して水素又は有機残基である）で示される化合物を用いた場合は増炭したカルボン酸アミドが結合した固相粒子、式：Ｒ54ＳＨ（式中、Ｒ54は水素又は有機残基である）で示される化合物を用いた場合は増炭したチオエステル誘導体が結合した固相粒子が得られる。
これらを固相粒子から切り出せば、増炭したカルボン酸誘導体（増炭したカルボン酸、増炭したカルボン酸エステル、増炭したカルボン酸アミド、増炭したカルボン酸チオエステル）を得ることができる。
【００３２】
なお、Ｙの脱保護及び化合物の固相粒子からの切り出しは以下のように行えばよい。
Ｙが水素である場合、固相粒子（リンカーを含む。）からの増炭したカルボン酸誘導体の切り出しは、固相粒子と増炭したカルボン酸誘導体の有機結合（−Ｚ−）を通常使われる条件で切断すればよい。例えば、該有機結合がエステル結合（Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、エーテル結合（Ｚが−Ｏ−）、アミド結合（Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−ＮＨ−、−ＮＨ−ＳＯ2−）、シリル結合（−Ｓｉ−ＣＨ2−、−Ｓｉ−Ｐｈ−、−Ｓｉ−ＮＨ−、−Ｓｉ−Ｏ−）の場合は酸を用いる方法が一般的である。この場合、例えば、トリフルオロ酢酸／塩化メチレン等が用いられる。また、該有機結合がシリル結合の場合は、含フッ素化合物（フッ化水素、テトラブチルアンモニウムフルオライド等。）を用いてもよい。該有機結合がエステル結合の場合は塩基を用いてもよい。
【００３３】
Ｙの脱保護又は化合物の固相粒子からの切り出しにおける反応溶媒としては、メタノール、エタノール、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル等が挙げられる。反応温度は、約０〜１００℃、好ましくは、０〜３０℃である。反応時間は、約０．１〜１００時間、好ましくは、０．５〜１時間である。
【００３４】
Ｙが式：−ＳｉＲ1Ｒ2Ｒ3（式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3はそれぞれ独立してアルキルである）で示される基である場合、まずＹを脱保護し、次に増炭したカルボン酸誘導体の切り出しを順に行ってもよいし、Ｙの脱保護と増炭したカルボン酸誘導体の切り出しを同時に行ってもよい。式：−ＳｉＲ1Ｒ2Ｒ3（式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は前記と同意義である）で示される基のようなシリルを含む基は、含フッ素化合物で脱保護できることが知られているが、Ｙの脱保護と増炭したカルボン酸誘導体の切り出しを同時に行う場合は、含フッ素化合物としてトリフルオロ酢酸等を使用すればよい。また、段階的に行う場合は、まず含フッ素化合物としてテトラブチルアンモニウムフルオライド等を用いてＹを脱保護し、次に上記の方法を行えばよい。
【００３５】
なお、以下に示すように、第１工程、第２工程、第３工程、第４−１工程を通して行うことにより、カルボン酸化合物を増炭することができる。まず、第１工程として「カルボン酸化合物」を固相粒子に結合させ、次に、第２工程、第３工程、第４−１工程を行い式：−ＣＨ（Ｙ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ4（式中、Ｙ及びＲ4は前記と同意義である）で示される基を有する固相粒子を製造し、その後、固相粒子から化合物を切り出すことによって、増炭したカルボン酸誘導体を得ることができる。
【化１３】
0004525951.tif 000012
（式中、Ｚ2、Ｚ、Ｒ8、及びＲ4は前記と同意義である）
【００３６】
このようにして、増炭したカルボン酸誘導体、例えば、式：Ｚ2−Ｒ8−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ4（式中、Ｚ2、Ｒ8、及びＲ4は前記と同意義である）で示される化合物や、その化合物ライブラリーを得ることができる。
【００３７】
（Ｂ）増炭した固相粒子の製造法
【化１４】
0004525951.tif 000013
（式中、Ｙ及びＲ4は前記と同意義である）
【００３８】
「式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ2）−Ｙ（式中、Ｙは前記と同意義である）で示される基を有する固相粒子」が、（ｂ）の「結合性置換基として式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ2）−Ｙ（式中、Ｙは前記と同意義である）で示される基を有する固相粒子」である場合である。
すなわち、「結合性置換基としてカルボキシル基を有する固相粒子」を出発材料として使用し、上記の第２工程、第３工程に準じて、「結合性置換基として式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ2）−Ｙ（式中、Ｙは前記と同意義である）で示される基を有する固相粒子」を製造し、さらに第４−１工程に準じて、増炭した固相粒子を得ることができる。なお、Ｙの脱保護は上述のように、含フッ素化合物（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオライド等）を用いればよい。
【００３９】
（Ｃ）増炭したケトン誘導体の製造法
第４−２工程
【化１５】
0004525951.tif 000014
（式中、Ｚ、Ｒ8、Ｙ、Ｒ51、Ｒ52、Ｒ53、Ｒ54、及びＲ4は前記と同意義である）
【００４０】
第４−２工程は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ2）−Ｙ（式中、Ｙは前記と同意義である）で示される基を有する固相粒子に、ルイス酸存在下、カルボニルのα位（上図の＊）に、式：Ｒ51ＯＨ（式中、Ｒ51は前記と同意義である）で示される化合物、式：Ｒ52Ｒ53ＮＨ（式中、Ｒ52及びＲ53は前記と同意義である）で示される化合物、又は式：Ｒ54ＳＨ（式中、Ｒ54は前記と同意義である）で示される化合物を反応させて、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｙ）−Ｒ4（式中、Ｙ及びＲ4は前記と同意義である）で示される基を有する固相粒子を製造する工程である。
【００４１】
本工程においては、反応溶媒としては、ベンゼン、クロロホルム、塩化メチレン等が用いられ、反応温度は、約２０〜１００℃で、反応時間は、約０．１〜１０時間、好ましくは約２時間である。
【００４２】
なお、以下に示すように、第１工程、第２工程、第３工程、第４−２工程を通して行うことにより、カルボン酸化合物を増炭することができる。さらに、第４−２工程に引き続き、固相粒子から増炭したケトン誘導体を切り出すことができる。なお、Ｙの脱保護、化合物の切り出しは、上記第４−１工程で示した方法と同様に行うことができる。
【化１６】
0004525951.tif 000015
（式中、Ｚ2、Ｚ、Ｒ8、及びＲ4は前記と同意義である）
まず、第１工程として「カルボン酸化合物」を固相粒子に結合させ、次に、第２工程、第３工程、第４−２工程を行い式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｙ）−Ｒ4（式中、Ｙ及びＲ4は前記と同意義である）で示される基を有する固相粒子を製造し、その後、固相粒子から化合物を切り出すことによって、増炭したケトン誘導体を製造することができる。
【００４３】
このようにして、増炭したケトン誘導体、例えば、式：Ｚ2−Ｒ8−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−Ｒ4（式中、Ｚ2は結合性置換基、Ｒ8は有機残基であり、Ｒ4は前記と同意義である）で示される化合物や、その化合物ライブラリーを得ることができる。
【００４４】
上記（Ａ）及び（Ｃ）は共に、カルボン酸化合物の増炭法に関するものであるが、（Ａ）はカルボキシル基のカルボニルを基準にして炭素側に増炭し、増炭したカルボン酸誘導体を製造する方法であるのに対して、（Ｃ）はカルボキシル基のカルボニルを基準にして酸素側に増炭し、増炭したケトン誘導体を製造する方法である。以下に例を示す。
【化１７】
0004525951.tif 000016
【００４５】
（Ｄ）  オキサゾール誘導体の製造法
第４−３工程
【化１８】
0004525951.tif 000017
（式中、Ｚ、Ｒ8、及びＹは前記と同意義であり、Ｒ6は水素又は有機残基である）
【００４６】
第４−３工程は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ2）−Ｙ（式中、Ｙは前記と同意義である）で示される基を有する固相粒子に、ルイス酸存在下、式：Ｒ6ＣＮ（式中、Ｒ6は前記と同意義である）で示される化合物を反応させて、イリドを形成し、それに続き、分子内[１，５]−サイクリゼーションをおこし、式（Ｉ）：
【化１９】
0004525951.tif 000018
（式中、Ｙ及びＲ6は前記と同意義である）で示される基を有する固相粒子を製造する工程である。
【００４７】
本工程で使用する式：Ｒ6ＣＮ（式中、Ｒ6は前記と同意義である）で示される化合物は、特に限定する必要はない。以下に具体例を挙げる。
式：Ｒ6ＣＮ（式中、Ｒ6は前記と同意義である）で示される化合物としては、例えば、アセトニトリル、ベンゾニトリル、ベンジルニトリル等が挙げられる。
ルイス酸は、上記第４−２工程と同様のルイス酸を使用することができる。具体的には、[Ｒｈ（ＯＡｃ）2］2、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ等が挙げられる。
本工程においては、反応溶媒として、無溶媒、あるいはベンゼン、アセトニトリル等が用いられ、反応温度は、約２０〜１００℃、好ましくは５０〜７０℃である。反応時間は、約０．１〜１０時間、好ましくは約２時間である。
【００４８】
なお、以下に示すように、第１工程、第２工程、第３工程、第４−３工程を通して行うことにより、カルボン酸化合物からオキサゾール誘導体を製造することができ、第４−３工程に引き続き、固相粒子からオキサゾール誘導体を切り出すことができる。
まず、第１工程として「カルボン酸化合物」を固相粒子に結合させ、次に、第２工程、第３工程、第４−２工程を行い式：
【化２０】
0004525951.tif 000019
（式中、Ｙ及びＲ6は前記と同意義である）で示される基を有する固相粒子を製造し、その後、固相粒子から化合物を切り出すことによって、オキサゾール誘導体を製造することができる。
【化２１】
0004525951.tif 000020
（式中、Ｚ2、Ｚ、Ｒ8、及びＲ6は前記と同意義である）
【００４９】
このようにして、オキサゾール誘導体、例えば、式：
【化２２】
0004525951.tif 000021
（式中、Ｚ2は結合性置換基、Ｒ8は有機残基であり、Ｒ6は前記と同意義である）で示される化合物や、その化合物ライブラリーを得ることができる。
【００５０】
上記に示した（Ａ）〜（Ｄ）が、ジアゾケトン基を有する固相粒子の基本的な使用態様であるが、上記（Ａ）又は（Ｂ）は、以下の態様での使用においても、有用である。
まず、（Ａ）又は（Ｂ）において、式：Ｒ51ＯＨで示される化合物として、Ｒ51が水素である化合物（すなわちＨ2Ｏ）を反応させて、式：−ＣＨ（Ｙ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨで示される基を有する固相粒子を製造する。次に、所望によりＹを脱保護した後、ハロゲン化試薬を反応させ、その後上記（Ａ）又は（Ｂ）の反応を行い、さらに増炭したカルボキシル基を有する固相粒子を得ることができる。さらに、上記の方法をｎ回繰り返すことにより、ｎ個増炭することができる。以下に例を示す。
【化２３】
0004525951.tif 000022
【００５１】
上記の場合、「式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ2）−Ｙ（式中、Ｙは前記と同意義である）で示される基を有する固相粒子」として、上記（ｂ）の「結合性置換基として式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ2）−Ｙ（式中、Ｙは前記と同意義である）で示される基を有する固相粒子」を使用する場合が特に有用である。
すなわち、固相合成において固相粒子のもつ立体障害のため固相反応の進行が遅いということがよく起こるが、適当な長さのリンカーを用いることにより反応点と固相粒子が空間的に離れ、円滑に固相反応が進行することも期待されるからである。
【００５２】
さらに、上記製造法（Ａ）は、以下の態様での使用においても、有用である。
カルボン酸化合物として、アミノ酸、ペプチド、又はそれらの誘導体を用いた場合、上記（Ａ）の方法を伸長工程の任意の段階ではさむことにより、アミノ酸、ペプチド、又はそれらの類似体の任意の位置に、任意の個数、増炭することができる。
下記は通常の固相ペプチド合成である。
【化２４】
0004525951.tif 000023
（ｎは正の整数。本発明の性質上、ｎはいかなる値もとりうる。例えば、１〜１０００、１〜１００等。）
【００５３】
各アミノ酸はアミド結合でつながり、ペプチドを形成している。この合成法では、導入するアミノ酸の順序を入れ替えることによってアミノ酸配列の異なるペプチド誘導体を合成することはできるが、任意の位置で主鎖を伸ばしたりすることはできない。
それに対し、本発明を様々な段階で、数回行えば、下記のようなペプチド誘導体を合成することができる。
【化２５】
0004525951.tif 000024
（ｎ、ｐは正の整数。本発明の性質上、ｎ、ｐはいかなる値もとりうる。例えば、１〜１０００、１〜１００等。）
すなわち、最終ステップで複数回本発明を行ってもよいし、各アミノ酸を反応させる前に行ってもよい。
【００５４】
これら（Ａ）〜（Ｃ）の各製造法においては、固相粒子に対して１〜１００等量の試薬を用いて、０．１〜１００時間、−１００〜３００℃で反応させることにより、反応を完全に進行させることができる。各製造法により得られた固相粒子は、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、メタノール等の溶媒で１〜３回洗浄し、次の工程（Ｙの脱保護、切り出し等）に進めることができる。
得られた固相粒子の構造（官能基の存在）は、固相粒子に結合した状態でＩＲスペクトル、固体ＮＭＲ等により確認することができる。また、化合物の構造の確認は、切り出した後、ＮＭＲ、ＩＲスペクトル等で確認することができる。
【００５５】
本発明により得られる式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ2）−Ｙで示される基を有する固相粒子は上記のように非常に有用であるが、さらに以下の実施の使用態様がある。
【化２６】
0004525951.tif 000025
（式中、Ｚ、Ｙ、及びＲ8は前記と同意義である）
【００５６】
式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ2）−Ｙ（式中、Ｙは前記と同意義である）で示される基を有する固相粒子に光又は熱（好ましくは熱）を反応させて、ケテン残基（式：−ＣＨ＝Ｃ＝Ｏで示される基）を有する固相粒子を製造する工程である。光を用いる場合は、反応溶媒としてベンゼン等が用いられ、反応温度は、約２０〜３０℃で、反応時間は、約０．１〜１０時間、好ましくは約２時間である。熱を用いる場合は、反応溶媒として２，４，６−トリメチルピリジン等が用いられ、反応温度は、約１００〜２００℃、好ましくは、１８０℃である。反応時間は、約０．１〜１０時間、好ましくは、０．３時間である。
【００５７】
上記（Ｃ）は、増炭したケトン誘導体の製造法であるが、この反応はa,a-置換反応の一態様である。従って、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ2）−Ｙで示される基を有する固相粒子は、以下に示す態様での使用も有用である。
【化２７】
0004525951.tif 000026
即ち、上図におけるQ1-Q2とは、分子状ハロゲン(F2, Cl2, Br2, I2)、あるいはQ1=HでQ2=ハロゲン、または、(O、N、P、S、Se、あるいはSiを基本とする原子団)を意味し、例えば、F2, Cl2, Br2, I2、ハロゲン化水素（例えば、塩化水素、臭化水素等）、H-OH、H-OR、H-OCOR、H-OSO2R、H-OP(O)(OR)2、H-SR、Cl-SR、RS-SR、H-SeR、Cl-SeR、Br-SeR、I-SeR、F-SeR、RSe-SeR、H-NR1R2、H-P(O)(OR)2、H-SiR3、R-BR2（式中、Ｒは有機残基である）等が挙げられる。
【００５８】
さらに、以下の態様も有用である。
【化２８】
0004525951.tif 000027
（式中、Ｒ8は置換されていてもよいアリレン又は置換されていてもよいヘテロアリレンであり、Ｚ、Ｙ、Ｚ2は前記と同意義である。）
すなわち、Ｒ8が置換されていてもよいアリレン又は置換されていてもよいヘテロアリレンであり、その環上に式：−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ2）−Ｙで示される基を有する場合は、ルイス酸存在下で加熱還流することにより、シクロヘキサノン誘導体を製造することができる。
【００５９】
本発明によって得られるライブラリーは、数個〜数万種類以上の増炭したカルボン酸誘導体、増炭したケトン誘導体、又はオキサゾール誘導体からなる化合物群、あるいはそれらが結合した固相粒子群である。
これらのライブラリーは、そのまま薬理学的スクリーニングを行うことによって目標とする活性をもつ化合物を特定することができる。また、合成方法としてスプリット法を用いた時はアッセイ結果からは即座に活性な化合物の構造は特定できないが、これらの中の活性な化合物の暫定構造式を決めるために、デコンボリューション法、すなわち、再度合成しながら一つ一つビルディングブロックの構造をしぼっていく方法等を用いることもできる。また、パラレル合成を行うこともできる。
【００６０】
本発明によって得られるライブラリーは、一般的な薬理学的スクリーニングや、ＨＴＳ（Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｔ Ｓｃｒｅｅｉｎｇ）等に用いることができる。例えば、細胞等のレセプターに対するバインディングアッセイより見出されるレセプターのアゴニストあるいはアンタゴニスト薬、酵素等に対する阻害活性のアッセイにより見出される酵素の阻害剤等の探索、免疫応答に関する刺激剤又は抑制剤の探索、細菌・ウイルス・真菌類又は他の伝染性因子に対する刺激剤又は阻害剤の探索等に用いることができる。即ち、例えば、癌、糖尿病、高血圧、パーキンソン病、エイズ、心不全、アルツハイマー病及び他の疾患を予防する又はこのような疾患の重症度を軽減する又は治癒することができる。
また、本発明によって得られるライブラリーは、診断的に有用な化合物の探索、すなわち診断薬の探索に関してのスクリーニングに用いることができる。
【００６１】
本明細書で使用する各語の定義は以下の通りである。
固相粒子とは、固相反応用担体として通常に用いられる担体を意味する。例えば、固相反応用担体としては、ポリスチレン、ポリスチレン−ジビニルベンゼン共重合体、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、又はそれらの混成物にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、アルデヒド、シリル等の結合性置換基を導入した直径１０〜１０００μｍのポリマー、あるいはそれらのポリマー上の官能基にヒドロキシメチルフェノキシ、ヒドロキシメチルフェノキシ酢酸、４−（２’，４’−ジメトキシフェニル−Ｆｍｏｃ−アミノメチル）フェノキシ酢酸等のリンカーを結合させたもの等を挙げることができる。形状としては、ビーズ、ピン、膜等が挙げられる。
【００６２】
リンカーとは、基質となる化合物と固相粒子との連結部分を意味し、通常は基質となる化合物と固相粒子とを簡単に結合及び切断するための結合性置換基を有している。
カルボキシル基を有する固相粒子は、カルボン酸化合物が結合した固相粒子、又は結合性置換基としてカルボキシル基を有する固相粒子を包含する。
結合性置換基とは、化合物と固相粒子（リンカーを含む）を結合するために必要な化合物上又は固相粒子上に存在する置換基を意味する。例えば、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＸ、ＳＯ2Ｘ、ＯＲ7、ＮＨＲ7、ＳｉＸ、Ｈ、Ｘ（Ｒ7は水素又は有機残基であり、Ｘはハロゲンである）、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ2）−Ｙ（式中、Ｙは前記と同意義である）で示される基等が挙げられる。
これら、固相粒子、リンカー、結合性置換基は、本発明の性質上、特に限定する必要はない。
Ｚにおける有機結合とは、特に限定されないが、例えば、エステル結合（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、エーテル結合（−Ｏ−）、アミド結合（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−ＮＨ−、−ＮＨ−ＳＯ2−）、シリル結合（−Ｓｉ−ＣＨ2−、−Ｓｉ−Ｐｈ−、−Ｓｉ−ＮＨ−、−Ｓｉ−Ｏ−）等が挙げられる。
【００６３】
有機残基とは、幅広く様々な置換基を意味する。本明細書中、Ｒ51、Ｒ52、Ｒ53、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9において有機残基という言葉を使用しているが、これらは、本発明の性質上、特に限定すべきものでもなく、また限定する必要もない。例えば、有機残基としては、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアリレン、置換されていてもよいヘテロアリレン等が挙げられる。
Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9における有機残基としては、例えば、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアリレン、又は置換されていてもよいヘテロアリレン等が挙げられる。
Ｒ51、Ｒ52、Ｒ53、Ｒ54、及びＲ6における有機残基としては、例えば、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、又は置換されていてもよいヘテロアラルキル等が挙げられる。
【００６４】
アルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状、又は分岐状のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ｎ−ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、t−ぺンチル、ｎ−ヘキシル、又はイソヘキシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜４個の直鎖状のアルキル基であり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はｎ−ブチルである。
アリールとは、芳香族炭素環式基を意味し、単環芳香族炭素環式基（フェニル）又は多環芳香族炭化水素基（例えば、ナフチル、フェナンスリル等）等である。好ましくは、フェニル又はナフチルである。
【００６５】
ヘテロアリールとは、酸素原子、硫黄原子、及び／又は窒素原子を環内に１〜４個含む５〜８員の芳香環又はそれらが１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環若しくは他の５〜８員の芳香族ヘテロ環と縮合している環であって、可能な任意の位置に結合手を有する基を意味し、例えば、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、キノリル、チエニル、ベンゾチエニル、又はイミダゾリル等が挙げられる。
アラルキルとは、上記「アルキル」に上記「アリール」が結合した基を意味し、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等が挙げられる。
ヘテロアラルキルとは、上記「アルキル」に上記「ヘテロアリール」の結合した基を意味し、たとえば、ピリジルメチル、キノリルメチル、ピリジルエチル、イミダゾリルメチル、又はベンゾチエニルプロピル等が挙げられる。
【００６６】
アルキレンとは、炭素数１〜９個の直鎖状又は分枝状のアルキレンを意味し、例えば、メチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、メチルエチルメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン等を意味する。
アリレンとは、芳香族炭素環又は縮合芳香族炭素環から誘導される２価の基を意味し、例えば、フェニレン（例えば、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン等）、ナフタレンジイル（例えば、１，２−ナフタレンジイル、１，３−ナフタレンジイル、１，４−ナフタレンジイル、１，５−ナフタレンジイル、１，６−ナフタレンジイル、１，７−ナフタレンジイル、１，８−ナフタレンジイル、２，３−ナフタレンジイル、２，６−ナフタレンジイル、２，７−ナフタレンジイル等）等が挙げられる。
【００６７】
ヘテロアリレンとは、酸素原子、硫黄原子、及び／又は窒素原子を環内に１〜４個含む５〜８員の芳香環又はそれらが１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環若しくは他の５〜８員の芳香族ヘテロ環と縮合している環から誘導される２価の基を意味し、例えば、ピリジンジイル（２，３−ピリジンジイル、２，４−ピリジンジイル、２，５−ピリジンジイル、２，６−ピリジンジイル、３，４−ピリジンジイル、３，５−ピリジンジイル）、フランジイル（２，３−フランジイル、２，４−フランジイル、２，５−フランジイル、３，４−フランジイル）、チオフェンジイル（２，３−チオフェンジイル、２，４−チオフェンジイル、２，５−チオフェンジイル、３，４−チオフェンジイル）、ベンゾチオフェンジイル（２，３−ベンゾチオフェンジイル、２，４−ベンゾチオフェンジイル、２，５−ベンゾチオフェンジイル、２，６−ベンゾチオフェンジイル、２，７−ベンゾチオフェンジイル、３，４−ベンゾチオフェンジイル、３，５−ベンゾチオフェンジイル、３，６−ベンゾチオフェンジイル、３，７−ベンゾチオフェンジイル等）等が挙げられる。
【００６８】
置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアリレン、及び置換されていてもよいヘテロアリレンの置換基としては、アルキル（例えば、メチル、エチル等）、アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、ナフチルメチル等）、ヘテロアラルキル（例えば、２−ピコリル、３−ピコリル、４−ピコリル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、２−フリルメチル、３−フリルメチル等）、アリール（例えば、フェニル、ナフチル等）、ヘテロアリール（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル等）、カルボキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ等）、ニトロ等が挙げられる。
ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、よう素である。
【００６９】
【発明の実施の形態】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
【実施例】
実施例１
固相粒子(Wang resin)に保持させる反応基質であるカルボン酸保護体p-Hydroxybenzoic acid allyl ester (2)の調製法
【化２９】
0004525951.tif 000028
p-ヒドロキシ安息香酸 (1) (5 g, 36.2 mmol)をジクロロメタン (50 ml)に懸濁させ、その懸濁液に室温にてDMF (0.42 ml, 5.43 mmol)、塩化チオニル (3.96 ml, 54.3 mmol)を加えた後、THF (10 ml)を加え室温で30分間攪拌し、酸クロリドを含む澄明な溶液を得る。この溶液にアリルアルコール (5.5 ml, 81.45 mmol)を滴下し、室温で2時間反応させた後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液 (150 ml)を加え30分間攪拌する。この反応液にクロロホルム (100 ml)と水 (150 ml)を加え分液抽出し、有機層(下層)を水洗した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、溶媒を減圧留去して2の粗製物を得る。この粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー (トルエン:酢酸エチル=9:1)にて精製した後、ヘキサンより再結晶させ、2を白色結晶として得た。(6.25 g, 97%)
2; IR (CHCl3) cm-1: 3280, 1700, 1610. 1H NMR (CDCl3):δ 4.80 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 5.29, 5.42 (ABX, J = 5.0 Hz, J = 1.6 Hz, 2H), 5.93 (s, 1H (-OH)), 5.94~6.14 (m, 1H), 6.88 (dd, J = 6.6 Hz, J = 2.0 Hz, 2H), 7.99 (dd, J = 6.6 Hz, J = 2.0 Hz, 2H). Anal Calcd for C10H10O3: C, 67.41; H, 5.66. Found: C, 67.01; H, 5.60.
【００７０】
実施例２
基質分子2をWang resinへ保持させた固相粒子(3)の調製法
【化３０】
0004525951.tif 000029
Wang resin (Nova biochem社製, 200-400 mesh, Substitution: 0.67 mmol/g) (1 g, 0.67 mmol)に、THF (50 ml)、トリ-n-ブチルホスフィン (0.834 ml, 3.35 mmol)、2 (1.2 g, 6.7 mmol)、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (ADDP) (846 mg, 3.35 mmol)を加えて、室温で4時間振盪させる。濾過後、THF、DMF、メタノール、クロロホルム、エーテルの順にそれぞれ3回ずつ洗浄した後、減圧下乾燥して、3を得た。(1.12 g)
【００７１】
実施例３
固相粒子(3)上の基質であるカルボン酸保護体の脱保護(カルボン酸を反応基質に持つ固相粒子(4)の調製法)
【化３１】
0004525951.tif 000030
3 (1.12 g, 0.67 mmol)にクロロホルム (50 ml)、酢酸 (4 ml, 70 mmol)、4-メチルモルホリン (2 ml, 18 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (774 mg, 0.67 mmol)を加えて、窒素雰囲気下、室温で3時間攪拌する。濾過後、1% ジイソプロピルエチルアミン-DMF溶液、1% ジメチルジチオカルバメート-DMF溶液、DMF、クロロホルム、メタノール、クロロホルム、エーテルの順にそれぞれ3回ずつ洗浄した後、減圧下乾燥して、4を得た。(1.09 g)
【００７２】
実施例４
トリメチルシリルジアゾケトン基を基質に持つ固相粒子(5)の調製法
【化３２】
0004525951.tif 000031
4 (50mg, 0.0325 mmol)に、ベンゼン (3 ml)、オキザリルクロリド (0.0283 ml, 0.325 mmol)を加えて、80℃で15時間攪拌した後、クロロホルム、THF、クロロホルム、エーテルの順にそれぞれ3回ずつ洗浄した後、減圧下乾燥する。次に、これにTHF (1 ml)、アセトニトリル (1 ml)、トリメチルシリルジアゾメタン (約10%ヘキサン溶液) (0.11 ml, 0.098 mmol)を加えて、室温で50時間振盪させる。濾過後、THF、アセトニトリル、クロロホルム、エーテルの順にそれぞれ3回ずつ洗浄した後、減圧下乾燥して、赤色を呈する5を得た。(52.1 mg)
5; IR (KBr) cm-1: 2102 (-C(-TMS)=N=N), 1720 (-CO-).
【００７３】
実施例５
トリメチルシリルジアゾケトン基を基質に持つ固相粒子(5)からの増炭反応(Arndt-Eistert反応)
【化３３】
0004525951.tif 000032
実施例５―１
求核剤にベンジルアルコールを用いた実験例
5 (52.1 mg, 0.0319 mmol)にベンジルアルコール (1 ml)と2,4,6-トリメチルピリジン (1 ml)を加えて、その反応混合物を180℃で20分間加熱攪拌する。冷却後、濾過し、クロロホルム、THF、クロロホルム、エーテルの順にそれぞれ3回ずつ洗浄した後、減圧下乾燥し6-1を得る。続いてこれ(6-1) に、50%トリフルオロ酢酸-ジクロロメタン溶液 (2 ml)を加え、室温で30分間攪拌した後、濾過後、濾液を減圧留去した。残査をシリカゲルプレコーティッドプレート薄層クロマトグラフィー (トルエン:酢酸エチル=3:1, Rf値: 0.6)にて精製し7-1を結晶性粉末として得た。(5.0 mg, 65%)
7-1; IR (CHCl3) cm-1: 3300, 1720, 1610. 1H NMR (CDCl3):δ3.60 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.33 (s, 1H (-OH)), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H). EI-MS (m/z) 242 [M]+・.
【００７４】
実施例５―２
求核剤にエタノールを用いた実験例
5 (52.1 mg)にエタノール (7 ml)と2,4,6-トリメチルピリジン (2.5 ml)を加え、その反応混合物を105℃で20時間加熱還流する。冷却後、濾過し、クロロホルム、THF、クロロホルム、エーテルの順にそれぞれ3回ずつ洗浄した後、減圧下乾燥し6-2を得る。続いてこれ(6-2) に、50% トリフルオロ酢酸-ジクロロメタン溶液 (2 ml)を加え、室温で30分間攪拌した後、濾過後、濾液を減圧留去した。残査をシリカゲルプレコーティッドプレート薄層クロマトグラフィー (トルエン:酢酸エチル=3:1, Rf値: 0.6)にて精製し7-2を結晶性粉末として得た。(3.0 mg, 52%)
7-2; IR (CHCl3) cm-1: 3290, 1710, 1610. 1H NMR (CDCl3):δ1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.65 (s, 2H), 4.35 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.36 (s, 1H (-OH)), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H). EI-MS (m/z) 180 [M]+・.
【００７５】
実施例５―３
求核剤にアニリンを用いた実験例
5 (52.1 mg)にアニリン (2.5 ml)を加え、その反応混合物を180℃で20分間加熱攪拌する。冷却後、濾過し、クロロホルム、THF、クロロホルム、エーテルの順にそれぞれ3回ずつ洗浄した後、減圧下乾燥し6-3を得る。続いてこれ(6-3) に、50%トリフルオロ酢酸-ジクロロメタン溶液 (2 ml)を加え、室温で30分間攪拌した後、濾過後、濾液を減圧留去した。残査をシリカゲルプレコーティッドプレート薄層クロマトグラフィー (トルエン:酢酸エチル=3:1, Rf値: 0.4)にて精製し7-3を結晶性粉末として得た。(4.5 mg, 62%)
7-3; IR (CHCl3) cm-1: 3500, 3300, 1710, 1600. 1H NMR (CDCl3):δ3.67 (s, 2H), 5.38 (s, 1H (-OH)), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H). EI-MS (m/z) 227 [M]+・.
【００７６】
実施例６
トリメチルシリルジアゾケトン基を基質に持つ固相粒子(5)からのa,a-置換反応
【化３４】
0004525951.tif 000033
実施例６―１
反応剤にチオフェノールを用いた実験例
5 (52.1 mg)にベンゼン (2 ml)、チオフェノール (0.1 ml)と触媒量の酢酸ロジウム二量体 (2 mg, 0.0045 mmol)を加えた後、その反応混合物を50℃で2時間加熱攪拌する。冷却後、濾過し、クロロホルム、THF、クロロホルム、エーテルの順にそれぞれ3回ずつ洗浄した後、減圧下乾燥し8-1を得る。続いてこれに(8-1)、50% トリフルオロ酢酸-ジクロロメタン溶液 (2 ml)を加え、室温で30分間攪拌した後、濾過後、濾液を減圧留去した。残査をシリカゲルプレコーティッドプレート薄層クロマトグラフィー (トルエン:酢酸エチル=3:1, Rf値: 0.55)にて精製し9-1を結晶性粉末として得た。(5 mg, 64%)
9-1; IR (CHCl3) cm-1: 3250, 1710, 1610. 1H NMR (CDCl3):δ4.23 (s, 2H), 5.42 (s, 1H (-OH)), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H). EI-MS (m/z) 244 [M]+・.
【００７７】
実施例６―２
反応剤にエタノールを用いた実験例
5 (52.1 mg)にジクロロメタン (1 ml)、エタノール (0.1 ml)と触媒量の三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体 (5 ml, 0.039 mmol)を加えた後、その反応混合物を室温で1時間攪拌する。濾過後、クロロホルム、THF、クロロホルム、エーテルの順にそれぞれ3回ずつ洗浄した後、減圧下乾燥し8-2を得る。続いてこれ(8-2) に、50% トリフルオロ酢酸-ジクロロメタン溶液 (2 ml)を加え、室温で30分間攪拌した後、濾過後、濾液を減圧留去した。残査をシリカゲルプレコーティッドプレート薄層クロマトグラフィー (トルエン:酢酸エチル=2:1, Rf値: 0.5)にて精製し9-2を結晶性粉末として得た。(3 mg, 52%)
9-2; IR (CHCl3) cm-1: 3260, 1710, 1600. 1H NMR (CDCl3):δ1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.63 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 5.40 (s, 1H (-OH)), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H). EI-MS (m/z) 180 [M]+・.
【００７８】
実施例６―３
反応剤にアニリンを用いた実験例
5 (52.1 mg)にベンゼン (1 ml)、アニリン (0.1 ml)と触媒量の酢酸ロジウム二量体 (2 mg, 0.0045 mmol)を加えた後、その反応混合物を85℃で2時間加熱攪拌する。冷却後、濾過し、クロロホルム、THF、クロロホルム、エーテルの順にそれぞれ3回ずつ洗浄した後、減圧下乾燥し8-3を得る。続いてこれ(8-3)に、50%トリフルオロ酢酸-ジクロロメタン溶液 (2 ml)を加え、室温で30分間攪拌した後、濾過し濾液を減圧留去した。残査をシリカゲルプレコーティッドプレート薄層クロマトグラフィー (トルエン:酢酸エチル=2:1, Rf値: 0.3)にて精製し9-3を結晶性粉末として得た。(3.7 mg, 51%)
9-3; IR (CHCl3) cm-1: 3480, 3290, 1710, 1600. 1H NMR (CDCl3):δ3.68 (s, 2H), 5.37 (s, 1H (-OH)), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H). EI-MS (m/z) 227 [M]+・.
【００７９】
実施例７
トリメチルシリルジアゾケトン基を基質に持つ固相粒子(5)からのイリド形成とそれを利用した分子内[1,5]環化反応
【化３５】
0004525951.tif 000034
5 (52.1 mg)にベンゾニトリル (1 ml)、触媒量の酢酸ロジウム二量体 (2 mg, 0.0045 mmol)を加えた後、その反応混合物を65℃で2.5時間加熱攪拌する。冷却後、濾過し、クロロホルム、THF、クロロホルム、エーテルの順にそれぞれ3回ずつ洗浄した後、減圧下乾燥し10を得る。続いてこれ(10)に、50% トリフルオロ酢酸-ジクロロメタン溶液 (2 ml)を加え、室温で30分間攪拌した後、濾過後、濾液を減圧留去した。残査をシリカゲルプレコーティッドプレート薄層クロマトグラフィー (トルエン:酢酸エチル=3:1, Rf値: 0.4)にて精製し11を結晶性粉末として得た。(5 mg, 66%)
10; IR (CHCl3) cm-1: 3290, 1730, 1610. 1H NMR (CDCl3):δ3.84 (br d, J = 10.2 Hz, 1H (-OH)), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 4.4 Hz, 2H). EI-MS (m/z) 237 [M]+・.
【００８０】
実施例８
基質分子12をWang resinへ保持させた固相粒子(13)の調製法
【化３６】
0004525951.tif 000035
Wang resin (Nova biochem社製, 200-400 mesh, Substitution: 0.67 mmol/g) (500 mg, 0.335 mmol)に、DMF (20 ml)、12(アゼライン酸) (315 mg, 1.67 mmol)、Water-soluble carbodiimide (WSCD) (260 mg, 1.68 mmol)、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール (HOBt) (226 mg, 1.67 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン (205 mg, 1.68 mmol)を加えて、室温で3時間振盪させる。その後、DMF、メタノール、0.2 M塩酸、水、DMF、メタノール、クロロホルム、エーテルの順にそれぞれ3回ずつ洗浄した後、減圧下乾燥して、13を得た。
【００８１】
実施例９
トリメチルシリルジアゾケトン基を基質に持つ固相粒子(14)の調製法
【化３７】
0004525951.tif 000036
13(55 mg)に、ベンゼン (3 ml)、オキザリルクロリド (0.029 ml, 0.0335 mmol)を加えて、80℃で15時間攪拌した後、クロロホルム、THF、クロロホルム、エーテルの順にそれぞれ3回ずつ洗浄した後、減圧下乾燥する。次に、これを反応容器に入れ、THF (1 ml)、アセトニトリル (1 ml)、トリメチルシリルジアゾメタン (約10%ヘキサン溶液) (0.11 ml, 0.098 mmol)とトリエチルアミン (4.7 ml, 0.0335 mmol)を加えて室温で50時間振盪させる。その後THF、アセトニトリル、クロロホルム、エーテルの順にそれぞれ3回ずつ洗浄した後、減圧下乾燥して、赤橙色を呈するレジン14を得た。
【００８２】
実施例１０
トリメチルシリルジアゾケトン基を基質に持つ固相粒子(14)からの増炭反応(Arndt-Eistert反応)
【化３８】
0004525951.tif 000037
14 (57 mg)にベンジルアルコール (1 ml)と2,4,6-トリメチルピリジン (1 ml)を加えて、180℃で20分間加熱攪拌する。冷却後、クロロホルム、THF、クロロホルム、エーテルの順にそれぞれ3回ずつ洗浄した後、減圧下乾燥し15を得る。続いてこれに、50% トリフルオロ酢酸-ジクロロメタン溶液 (2 ml)を加え、室温で30分間攪拌した後、レジンを濾過後、濾液を減圧留去した。残査をシリカゲルプレコーティッドプレート薄層クロマトグラフィー (トルエン:酢酸エチル=1:1, Rf値: 0.4)にて精製し16を結晶性粉末として得た。(5.0 mg, 46%)
16; IR (CHCl3) cm-1: 3400~2800, 1730. 1H NMR (CDCl3):δ1.22~1.30 (m, 12H), 2.35 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 5.12 (s, 2H), 7.27~7.35 (m, 5H). EI-MS (m/z) 292 [M]+・.
【００８３】
実施例１１
トリメチルシリルジアゾケトン基を基質に持つ固相粒子(14)からのa,a-置換反応
【化３９】
0004525951.tif 000038
14(57 mg)にベンゼン (2 ml)、チオフェノール (0.1 ml)と酢酸ロジウム二量体 (2 mg, 0.0045 mmol)を加えた後、50℃で2時間加熱攪拌する。冷却後、クロロホルム、THF、クロロホルム、エーテルの順にそれぞれ3回ずつ洗浄した後、減圧下乾燥し17を得る。続いてこれに、50% トリフルオロ酢酸-ジクロロメタン溶液 (2 ml)を加え、室温で30分間攪拌した後、レジンを濾過し、濾液を減圧留去した。残査をシリカゲルプレコーティッドプレート薄層クロマトグラフィー (トルエン:酢酸エチル=1:1, Rf値: 0.35)にて精製し18を結晶性粉末として得た。(4.5 mg, 41%)
18; IR (CHCl3) cm-1: 3350~2800, 1710. 1H NMR (CDCl3):δ1.23~1.48 (m, 10H), 2.28~2.39 (m, 4H), 4.22 (s, 2H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 2H). EI-MS (m/z) 294 [M]+・.
【００８４】
実施例１２
トリメチルシリルジアゾケトン基を基質に持つ固相粒子(14)からのイリド形成とそれを利用した分子内[1,5]環化反応
【化４０】
0004525951.tif 000039
14(57 mg)にベンゾニトリル (1 ml)と酢酸ロジウム二量体 (2 mg, 0.0045 mmol)を加えた後、65℃で4時間加熱攪拌する。冷却後、クロロホルム、THF、クロロホルム、エーテルの順にそれぞれ3回ずつ洗浄した後、減圧下乾燥し19を得る。続いてこれに、50% トリフルオロ酢酸-ジクロロメタン溶液 (2 ml)を加え、室温で30分間攪拌した後、レジンを濾過し、濾液を減圧留去した。残査をシリカゲルプレコーティッドプレート薄層クロマトグラフィー (トルエン:酢酸エチル=1:1, Rf値: 0.3)にて精製し20を結晶性粉末として得た。(6 mg, 56%)
20; IR (CHCl3) cm-1: 3450~2850, 1730, 1600. 1H NMR (CDCl3):δ1.28~1.41 (m, 10H), 2.37 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 6.86 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 2H). EI-MS (m/z) 287 [M]+・.
【００８５】
実施例１３
固相粒子(Wang resin)に保持させる反応基質であるカルボン酸保護体p-Hydroxybenzoic acid allyl ester (2'')の調製法
【化４１】
0004525951.tif 000040
3-p-ヒドロキシフェニルプロピオン酸 (1'') (6.02 g, 36.2 mmol)をジクロロメタン (50 ml)に懸濁させ、その懸濁液に室温にてDMF (0.42 ml, 5.43 mmol)、塩化チオニル (3.96 ml, 54.3 mmol)を加えた後、THF (10 ml)を加え室温で30分間攪拌し、酸クロリドを含む澄明な溶液を得る。この溶液にアリルアルコール (5.5 ml, 81.45 mmol)を滴下し、室温で1時間反応させた後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液 (150 ml)を加え15分間攪拌する。この反応液にクロロホルム (150 ml)と水 (150 ml)を加え分液抽出し、有機層(下層)を水洗した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、溶媒を減圧留去して2''の粗製物を得る。この粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー (トルエン:酢酸エチル=8:1)にて精製した後、2''を褐色油状物質として得た。(6.33 g, 85%)
2; IR (CHCl3) cm-1: 3270, 1690, 1605. 1H NMR (CDCl3):δ2.62 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.56 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H (-OH)), 5.22 (doublet tetralet, J = 9.8 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 5.28 (doublet tetralet, J = 16.2 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 5.80~5.99 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
【００８６】
実施例１４
基質分子2''をWang resinへ保持させた固相粒子(3'')の調製法
【化４２】
0004525951.tif 000041
Wang resin (Nova biochem社製, 200-400 mesh, Substitution: 0.67 mmol/g) (500 mg, 0.335 mmol)をグラスフィルター付きシリンジに入れ、THF (50 ml)を加えて膨潤させた後、トリ-n-ブチルホスフィン (0.417 ml, 1.675 mmol)、2'' (690 mg, 3.35 mmol)、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (ADDP) (423 mg, 1.675 mmol)を加えて、室温で3時間振盪させる。レジンを濾過し、THF、DMF、メタノール、クロロホルム、エーテルの順にそれぞれ3回ずつ洗浄した後、減圧下乾燥して、3''を得た。(507 mg, quant.)
【００８７】
実施例１５
固相粒子(3'')上の基質であるカルボン酸保護体の脱保護(カルボン酸を反応基質に持つ固相粒子(4'')の調製法)
【化４３】
0004525951.tif 000042
3''(507 mg, 0.335 mmol)をグラスフィルター付きシリンジに入れ、クロロホルム (25 ml)を加えて膨潤させた後、酢酸 (2 ml, 35 mmol)、4-メチルモルホリン (1 ml, 9 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (387 mg, 0.335 mmol)を加えて、窒素雰囲気下、室温で2時間攪拌する。レジンを濾過し、1% ジイソプロピルエチルアミン-DMF溶液、1% ジメチルジチオカルバメート-DMF溶液、DMF、クロロホルム、メタノール、クロロホルム、エーテルの順にそれぞれ3回ずつ洗浄した後、減圧下乾燥して、4''を得た。(506 mg, quant.)
4''; IR (KBr) cm-1: 3500~2450, 1705 (-COOH).
【００８８】
実施例１６
トリメチルシリルジアゾケトン基を基質に持つ固相粒子(5'')の調製法
【化４４】
0004525951.tif 000043
4'' (50.6 mg, 0.0335 mmol (理論量))に、ベンゼン (3 ml)を加えて膨潤させた後、オキザリルクロリド (0.0292 ml, 0.335 mmol)を加えて、80℃で15時間攪拌した後、クロロホルム、THF、クロロホルム、エーテルの順にそれぞれ3回ずつ洗浄した後、減圧下乾燥する。次にこれを反応容器に入れ、THF (1 ml)とアセトニトリル (1 ml)を加えて膨潤させた後、トリメチルシリルジアゾメタン (約10%ヘキサン溶液) (0.11 ml, 0.098 mmol)を加えて室温で70時間振盪させる。レジンを濾過し、THF、アセトニトリル、クロロホルム、エーテルの順にそれぞれ3回ずつ洗浄した後、減圧下乾燥して、淡橙色を呈するレジン5''を得た。(52.7 mg)5''; IR (KBr) cm-1: 2103 (-C(-TMS)=N=N), 1741 (-CO-).
【００８９】
実施例１７
分子内Buchner反応による縮合環形成反応
【化４５】
0004525951.tif 000044
5'' (52.7 mg, 0.0335 mmol (理論量))にクロロホルム(4 ml)を加えて膨潤させ、触媒量の酢酸ロジウム二量体 (2 mg, 0.0045 mmol)を加えた後、その反応混合物を56℃で40分間加熱攪拌する。冷却後、レジンを濾過し、クロロホルム、THF、クロロホルム、エーテルの順にそれぞれ3回ずつ洗浄した後、減圧下乾燥し12を得る。続いてこのレジン(12)に、50% トリフルオロ酢酸-ジクロロメタン溶液 (2 ml)を加え、室温で30分間攪拌した後、レジンを濾過除去し反応液を減圧留去した。残査をシリカゲルプレコーティッドプレート薄層クロマトグラフィー (トルエン:酢酸エチル=2:1, Rf値: 0.5)にて精製し13を油状物質として得た。(3.2 mg, 60%)
13; IR (CHCl3) cm-1: 3400~2800, 1730. 1H NMR (CDCl3):δ2.54 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.00 (br s, 1H (-OH)), 6.63 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H). EI-MS (m/z) 162[M]+・, 163 [M+H]+.
【００９０】
【発明の効果】
本発明により、カルボキシル基を有する固相粒子（カルボン酸化合物が結合した固相粒子、又は結合性置換基としてカルボキシル基を有する固相粒子）の増炭を行うことができ、さらに、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ2）−Ｙで示される基を有する固相粒子を利用して、増炭したカルボン酸誘導体、増炭したケトン誘導体、又はオキサゾール誘導体を製造することができる。また、本発明により、リンカー部が増炭した固相粒子を製造することができ、固相反応上好ましい反応性が得られることが期待される。