(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．空の第１及び第２カプセル殻部分を準備する工程、
ｂ．前記カプセル殻部分の少なくとも１に１又はそれを越えるカプレットを充填する工程、
ｃ．前記カプセル殻部分を１つにする工程、及び
ｄ．該合わされたカプセル殻部分を低温収縮により処理する工程
を含み、
該空のカプセル殻部分を、製造後に、該カプセル殻部分の約１４〜約１９重量％の範囲の水分を保持させるために約４０〜約９０％の相対湿度の範囲内の湿潤条件に維持するか、又はカプセル充填装置内に送入する前に前記水分に再湿潤化し、その際、該第１カプセル殻部分を、約０〜約１２重量％の範囲内の水分を有するカプレットと合わせて組み立てる間、該充填装置内で前記水分の湿潤条件下に維持し、該第２カプセル殻部分も同じやり方で処理し、そして、該包み込んだ製剤形態を約１５〜約６０℃の範囲内の温度で乾燥する方法によって得ることができる固体製剤形態であって、該第１及び第２カプセル殻部分がカプレットを完全には被覆していない固体製剤形態。
【請求項２】
該第１及び第２カプセル殻部分の各々及びカプレットが異なる色を有する、請求項１記載の固体製剤形態。
【請求項３】
該第１及び第２カプセル殻部分が同じ色を持ちかつカプレットが異なる色を持つ、請求項２記載の固体製剤形態。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、カプセル内にカプレット（caplet）を包み込む方法及びそのような方法により得ることができる固体製剤形態に関し、より特定的には、医薬的に活性な組成物を含有する改竄不能カプセルの製造に関する。
発明の背景
種々の経口用医薬品が、患者が彼らの医薬品服用療法の間に飲み込むことができるところの所謂カプレットの形態で製造されている。しかしながら、カプレットは、例えば、ゼラチンコーティングを有するカプセルほどには患者によって容易に飲み込まれることはない。更に、カプセルコーティングは、例えば、苦味のある医薬物質を含有することがあるカプレット自体とは対照的に無味であるので、カプレットよりも望ましい。かくして、患者、特に子供は、そのようなカプレット自体を飲み込むのを拒否する。従って、ゼラチン被覆によってカプセル内にカプレットを包み込む試みがなされてきた。
Bertaへの米国特許第４，８６７，９８３号は、二重に浸漬してゼラチンをカプレットにコーティングする方法を記載している。この方法は、カプレットのような固体コアの一端を第１ゼラチンコーティングでコートしてから、他端を第１コーティングより厚い第２ゼラチンコーティングでコートして、半分ずつが嵌まり合う中空カプセルに似せるための手順を提供するものである。この第２の厚い方のゼラチンコーティングは、第１ゼラチンコーティングを提供するのに用いられる浴よりも高い粘度を有する浴からの一重ゼラチンコーティングで与えられる。また、この第２ゼラチンコーティングを二重浸漬によって提供して、ゼラチン様物質又はゼラチンの層を提供することもできる。この公知のコーティングは、ゼラチンコーティング及び色彩がカプレット上に均一に分布しないという欠点がある。更には、異なるコーティングが重なることで、コーティングの色変化が起こる。更に、公知の方法により得られる浸漬縁がまっすぐにならない傾向がある。更には、上記の特許によるコーティングは、コートしたカプレットを乾燥条件下及び／又は高温で貯蔵すると、応力で薄片化する。最後に、米国特許第４，８６７，９８３号の浸漬コーティング法は、時間がかかりかつ高くつく。
Boydらへの米国特許第５，０８１，８２２号から、普通のゼラチンカプセルにカプレットを充填するための自動カプレット充填装置が知られるようになった。しかしながら、この自動カプレット充填装置により形成されたカプセルは、簡単に人為的に操作することができるという欠点がある。例えば、米国特許第４，９２８，８４０号又はヨーロッパ特許出願第０４３５７２６号に記載されているように、追加のゼラチンストリップによって又はそのカプセル内のカプレットを添加剤で接着することによって、カプセルの封止を行わなければばらない。この更なるカプセルの処理は、医薬品以外の物質がカプセル中に包み込まれるという効果を有し得る。もし、カプセルの半分ずつを１つに接着するのに水性接着剤を使用すると、カプセル並びにカプレットは変形するかも知れない。他方、もし、有機溶媒を含有する接着剤を使用すると、カプセルが脆くなるだろう。最後に、カプセルの半分ずつを熱収縮法によって互いに合わせると、カプセルの半分ずつの間に目に見える凹みが残るだろう。
従って、改竄不能形態のカプセル内にカプレットを包み込む方法を提供することが本発明の目的である。改竄不能固体製剤形態を簡単に製造できるコスト効果のある方法を提供することが本発明のもう１つの目的である。カプセルにより覆われたカプレットを含む固体製剤形態を提供することが本発明のもう１つの目的である。公知の製品よりも破壊に対して大きな抵抗性を有する医薬製剤形態を提供することが本発明のもう１つの目的である。本発明の更なる目的は、改竄不能固体製剤形態を提供することである。
発明の要旨
第１の側面によれば、本発明は、カプレットで充填されたカプセル殻諸部分を１つに低温収縮させることによってカプセル内にカプレットを包み込む方法を提供する。もう１つの側面によれば、本発明は、そのような方法により得ることができる固体製剤形態を提供する。本発明による固体製剤形態は、そのカプセル内に含有されるカプレットがカプセルを破壊することなしにはそのカプセルから取り出すことができないという点で改竄不能である。
更には、本発明による方法は、低温収縮操作後にカプセル殻諸部分間に目視可能な切れ目ができないやり方で互いが合わせられる幾つかの部分を含むカプセル製品を提供する。本発明の固体製剤形態は、完全に滑らかな表面を有しているので、患者は簡単に飲み込むことができる。より具体的には、以下の工程を含む、カプセル内にカプレットを包み込む方法が提供される：
ａ．空のカプセル殻諸部分を準備する工程、
ｂ．前記カプセル殻諸部分の少なくとも１に１又はそれを越えるカプレットを充填する工程、
ｃ．前記カプセル殻諸部分を１つにする工程、及び
ｄ．該合わされたカプセル殻諸部分を低温収縮により処理する工程。
更には、そのような方法により得ることができる、カプレット及びカプセルコーティングを含む固体製剤形態が記載されている。
発明の好ましい態様の説明
カプレットが包まれることになるカプセル殻は、好ましくは、本体部分とキャップ部分の２つの殻片を含んでなる。２つを越える部分を含んでなる他のカプセルも可能である。このカプセルは、典型的には、カプレットが空のカプセル内に適切に嵌まるのに十分な直径と長さを有する概して円筒形の中空殻である。カプセル殻とカプレットの隙間は、好ましくは、約＋０．５ｍｍである。本発明の特に好ましい態様によれば、カプセル殻とカプレットの隙間は、約０から−０．５ｍｍの範囲内であり、これはカプレットがカプセル内に圧縮されていることを意味する。
本発明の特に好ましい方法は、次のようにして行われる。空のカプセル殻諸部分を、その製造後に、カプセル殻の約１４〜約１９重量％、好ましくは約１５〜約１８重量％、より好ましくは約１６〜約１８重量％の水分を保持させるために約４０〜約９０％、好ましくは約６０〜約８０％の相対湿度の範囲内の湿潤条件に維持するか、又はカプセル充填装置内に送入する前に前記の水分に再湿潤化する。
次いで、第１カプセル殻部分を、約０〜約１２重量％の範囲内の水分を有するカプレットと合わせるか又は組み立てる間、充填装置内で前記水分の湿潤条件下に維持する。
第２又はそれを越えるカプセル殻部分を、第１カプセル殻部分と同じやり方で処理する。最後に、包み込んだ製剤形態を、約２０〜約４０％の範囲内の相対湿度及び約１５〜約６０℃、好ましくは約１５〜約４０℃、より好ましくは約１８〜約２５℃の範囲内の温度で乾燥する。
約０〜約６重量％又はより好ましくは約０〜約３重量％の範囲内の低水分を有するカプレットが、本発明の方法に用いるのに特に適している。カプレットの末端が円錐であることは、そのカプレットをカプセルの片側に挿入するのを容易にする。カプセル殻諸部分を乾燥して１つに収縮させた後、そのカプセルを更にフィルムコーティングしてもよく、そのコーティングは腸溶性であってもよい。
カプセル殻の材料は、親水性ポリマーであることができ、ゼラチンが好ましい選択である。他の適するカプセル殻の材料には、デンプン、カゼイン、キトサン、大豆タンパク質、ベニバナタンパク質、アルギネート、ゲランガム（gellangum）、カラギーナン、キサンタンガム、フタル酸化ゼラチン、スクシン酸化ゼラチン、フタル酸酢酸セルロース、ポリビニル酢酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル酢酸フタル酸、アクリル酸エステル又はメタクリル酸エステルの重合体、又はこれらの混合物が含まれる。カプセル殻の材料は、更には、親水性ポリマーの重量を基準として約０〜約４０％の薬学的に許容できる可塑剤を含有してもよい。用いることができる可塑剤は、ポリエチレングリコール、グリセロール、ソルビトール、ジオクチルスルホスクシン酸ナトリウム、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、１，２−プロピレングリコール、グリセロールのモノ、ジ又はトリ酢酸エステル、又はこれらの混合物から選択することができる。
更に、カプセル殻の材料は、親水性ポリマーの重量を基準として約０〜約１０％の範囲内で薬学的に許容できる滑沢剤を含有してもよい。滑沢剤は、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸スズ、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、レシチン類、鉱油、ステアリン酸又はシリコーン、又はこれらの混合物から選択することができる。
更には、カプセル殻の材料は、親水性ポリマーの重量を基準として約０〜約１０％の範囲内で薬学的に許容できる着色剤を含有してもよい。着色剤は、アゾ−キノフタロン系染料、トリフェニルメタン系染料、キサンテン系染料、酸化鉄又は水酸化鉄類、二酸化チタン又は中性染料、又はこれらの混合物から選択することができる。更なる適する着色剤は、サンセットイエロー、アルラレッド、アマラント、コチニールレッド、アゾゲラニン、タートラジン、ブリリアントブラック、カンタキサンチン、パテントブルー、ファーストグリーン、ブリリアントブルー、アシッドグリーン、エリスロシン、キノリンイエロー、インジゴチン、クルクミン、又はカーボンブラックである。
更には、カプセル殻の材料は、親水性ポリマーの重量を基準として約０〜約９５％の範囲内で薬学的に許容できるエキステンダーを含有してもよい。エキステンダーは、ベニバナタンパク質、大豆タンパク質、綿実タンパク質、ピーナッツタンパク質、ナタネタンパク質、ラクトース、アラビアガム、アクリレート又はメタクリレート、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、シェラック、ベントナイト、ポリビニル酢酸フタル酸、フタル酸化ゼラチン、スクシン酸化ゼラチン、寒天、ヒドロキシアルキルデンプン、又はこれらの混合物から選択することができる。
本発明による固体医薬製剤形態は、セラセフェート（cellacephate）、ポリビニル酢酸フタル酸、メタクリル酸ポリマー、フタル酸ハイプロメロース（hypromellosephthalate）、フタル酸ヒドロキシアルキルメチルセルロース、又はこれらの混合物から選択されるコーティングも含むことができる。
本発明の固体医薬製剤形態のカプセル殻諸部分は、同じ又は異なる長さ及び／又は同じ又は異なる色を有することができる。カプセル殻諸部分の接触域で、この固体製剤形態は、縛られていても容易に分割できるものであってもよい。カプセル内に含有されているカプレットは、そのカプセルの分割位置において、予備形成された段差又は溝を有してもよい。カプセル内に含有されるカプレットを更に改善するために、カプレットを錠剤加工にとって許容できるコーティングでコートしてもよい。しかしながら、幾つかの場合には、未コーティングカプレットが好ましい。カプセル殻諸部分の殻の内側とカプレットの間のより良好な接触は、その殻の内側及び／又はカプレットを接着剤で処理することにより得ることができる。接着剤を塗布する適する技術は、それらを組み立てる直前に殻とカプレットに接着剤を噴霧することである。適する接着剤は、例えば、タキデックス（tackidex）又はゼラチン水溶液である。
本発明の更なる側面は、カプセル殻の半分ずつがカプレット全体を完全には被覆していない包み込んだ製剤形態を提供することである。これは、カプレットが殻の半分ずつを合わせた長さよりも長いことを意味する。これは、追加の有利な特徴を有するカプセルを提供することになる。例えば、カプセルの半分各々が異なる色を持ちかつカプレットが第３の色を持てば３色カプセルが得られ、また、カプセルの半分ずつが同じ色を持ちかつカプレットが異なる色を持てば縞模様のカプセルが得られる。第２の可能な特徴は、腸溶性コーテッドカプセル殻片を使用することにより得ることができる。そのような場合には、遅延放出性を有するカプセルが得られ、医薬品は半分ずつの殻の間の小さな放出帯から胃の中に最初に放出され、その後にカプセル開口部から放出される。
本発明の更なる側面は、普通の包み込み装置で、全ての種類の普通の硬質ゼラチンカプセルタイプで、先に説明した水分コントロール又は再湿潤化を使用することである。本発明の方法は、粉末、ペレット、液体、マイクロカプセル、錠剤等の全ての種類の充填物の包み込みについて、特に熱くて乾燥した地域にある充填装置で、ずっと良好な充填結果を与える。この場合の好ましい方法は、次のようにして行われる：空のカプセル本体と好ましいカプセルをプレロック（pre-lock）状態で組み立てて、製造後にカプセル殻の約１４〜約１９重量％、好ましくは約１５〜約１８重量％、最も好ましくは約１６〜約１８重量％の水分を保持させるために４０〜９０％、好ましくは６０〜８０％の相対湿度の範囲内の湿潤条件に維持するか、又はカプセル充填装置を開けてその中に仕分けする前に前記の水分に再湿潤化する。次いで、カプセル本体を望まれる物質と合わせてそれを充填する間、充填装置内で前記水分の湿潤条件下に維持する。同じやり方で、カプセルキャップを充填したカプセル本体と合わせて最終的に組み立てる間、カプセルキャップをその水分に維持する。最後に、カプセルを２０〜４０％相対湿度及び約１５〜約６０℃、好ましくは約１５〜約４０℃、最も好ましくは約１８〜約２５℃の温度で乾燥する。
本発明による固体製剤形態は、例えば、薬学的又は農業化学的に活性な組成物を含むことができる。更に、この固体製剤形態には、例えば、食料品又は染料組成物を含めることができる。本発明の固体製剤形態が医薬組成物を含有する場合には、その活性物質は、例えば、ベタメタゾン、チオクト酸、ソタロール、サルブタモール、ノルフェネフリン、シリマリン、ジヒドロエルゴタミン、ブフロメジル、エトフィブレート、インドメタシン、オキサゼパム、アセチルジギトキシン、ピロキシカム、ハロペリドール、一硝酸イソソルビド、アミトリプチリン、ジクロフェナック、ニフェジピン、ベラパミル、ピリチノール、ニトレンジピン、ドキシサイクリン、ブロムヘキシン、メチルプレドニゾロン、クロニジン、フェノフィブレート、アロプリノール、ピレンゼピン、レボチロキシン、タモキシフェン、メチルジゴキシン、ｏ−（β−ヒドロキシエチル）ルトシド、プロピシリン、アシクロビルモノニトレート、パラセタモロール、ナフチドロフリル、ペントキシフィリン、プロパフェノン、アセブトロール、１−チロキシン、トラマドール、ブロモクリプチン、ロペラミド、ケトフィネン、フェノテロール、ドベシル酸カルシウム、プロプラノロール、ミノサイクリン、ニセルゴリン、アムブロキソール、メトプロロール、β−シトステリン、マレイン酸エナラプリル、ベンザフィブレート、二硝酸イソソルビド、ガロパミル、ニコチン酸キサンチノール、ジギトキシン、フルニトラゼパム、ベンシクラン、デパンテノール、ピンドロール、ロラゼパム、ジルチアゼム、ピラセタム、フェノキシメチルペニシリン、フロセミド、ブロマゼパム、フルナリジン、エリスロマイシン、メトクロプラミド、アセメタシン、ラニチジン、ビペリデン、メタミゾール、ドキセピン、クロラゼパット二カリウム、テトラゼパム、エストラムスチン・リン酸、テルブタリン、カプトプリル、マプロチリン、プラゾシン、アテノロール、グリベンクラミド、セファクロル、エチレフリン、シメチジン、テオフィリン、ヒドロモルフォン、イブプロフェン、プリミドン、クロバザム、オキサセプロール、メドロキシプロゲステロン、フレカイニド、ピリドキサール−５−ホスフェートグルタミン酸マグネシウム、ヒメクロモン、エトフィリンクロフィブレート、ビンカミン、シンナリジン、ジアゼパム、ケトプロフェン、フルペンチキソール、モルシドミン、グリボルヌリド、ジメチンデン、メルペロン、ソキノロール、ジヒドロコデイン、クロメチアゾール、クレマスチン、グリソキセピド、カリジノゲナーゼ、オキシフェドリン、バクロフェン、カルボキシメチルシストシン、チオレドキシン、ベタヒスチン、１−トリプトファン、ミルトール、ブロメライン、プレニラミン、サラゾスルファピリジン、アステミゾール、スルピリド、ベンゼラジド、ジベンゼピン、アセチルサリチル酸、ミコナゾール、ナイスタチン、ケトコナゾール、ピコ硫酸ナトリウム、コレスチラメート、ゲムフィブロジル、リファンピン、フルオコルトロン、メキシレチン、アモキシシリン、テルフェナジン、ムコ多糖ポリ硫酸、トリアゾラム、ミアンセリン、チアプロフェンゾーレ（tiaprofensaure）、メチル硫酸アメジニウム、メフロキーネ、プロブコール、キニジン、カルバマゼピン、１−アスパラギン酸マグネシウム、ペンブトロール、ピレタニド、アミトリプチリン、カプロテロン、バルプロ酸ナトリウム、メベベリン、ビスアコジル、５−アミノサリチル酸、ジヒドララジン、マガルドレート、フェンプロコモン、アマンタジン、ナプロキセン、カルテオロール、ファモチジン、メチルドパ、アウラノフィン、エストリオール、ナドロール、レボメプロマジン、ドキソルビシン、メドフェノキサット、アザチオプリン、フルタミド、ノルフロキサシン、フェンジリン、酒石酸プラユマリウム（prajmaliumbitartrate）、アエシン、アクロマイシン、アニパミル、ベンゾカイン、β−カロテン、クロラムフェニコール、クロロジアゼポキシド、クロルマジノン・酢酸、クロロチアジド、シンナリジン、クロナゼパム、コデイン、デキサメタゾン、ジクマロール、ジゴキシン、ドロタベリン、グラミシジン、グリセオフルビン、ヘキソバルビタール、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコルチゾン、ヒドロフルメチアジド、ケトプロフェン、ロネチル、メダゼパム、メフルシド、メタアンドロステノロン、スルファペリン、ナリジクス酸、ニトラゼパム、ニトロフラントイン、エストラジオール、パパベリン、フェナセチン、フェノバルビタール、フェニルブタゾン、フェニトイン、プレドニゾン、レセルピン、スピロノラクチン、ストレプトマイシン、スルファメチゾール、スルファメタジン、スルファメトキソゾール、スルファメトキシジアジノン、スルファチアゾール、スルフイソキサゾール、テストステロン、トラザミド、トルブタミド、トリメトプリム、タイロスライシン、又はこれらの混合物から選択することができる。
以上の記載の目的は、本発明の構成及び用途を説明することであり、如何なる限定も意図するものではない。本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、本発明の方法及び物に種々の修飾及び変更を加えられることは、当業者にとって明らかである。