(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
五酸化二リンを炭化水素系溶媒中でリン酸トリアルキル及び水酸基を有する化合物と反応させることにより脱水縮合剤である部分的に水酸基を有するポリリン酸エステルを製造し、得られた該ポリリン酸エステルを単離することなく２−アミノ−１−シクロペンテン−１−カルボニトリルとシクロヘキサノンとの脱水縮合反応に用いることを特徴とする式（Ｉ）
【化１】
0004587529.tif 000004
で表されるイピダクリン（９−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン）の製造方法。
【請求項２】
炭化水素系溶媒が、ベンゼン、トルエン又はキシレンであることを特徴とする請求項１記載のイピダクリンの製造方法。
【請求項３】
リン酸トリアルキルがリン酸トリエチル又はリン酸トリメチルであることを特徴とする請求項１記載のイピダクリンの製造方法。
【請求項４】
水酸基を有する化合物がアルコール、水、ポリリン酸、ピロリン酸又はリン酸であることを特徴とする請求項１記載のイピダクリンの製造方法。
【請求項５】
水酸基を有する化合物がメタノール、エタノール及びプロパノールから選ばれる１つのアルコールであることを特徴とする請求項１記載のイピダクリンの製造方法。
【請求項６】
五酸化二リンをトルエン中でリン酸トリエチル及びエタノールと反応させることにより部分的に水酸基を有するポリリン酸エチルを製造することを特徴とする請求項１記載のイピダクリンの製造方法。
【請求項７】
請求項１ないし請求項６のいずれか１項で得られたイピダクリンにアセトン中又はアセトンと、アセトンに対し容積比で１／５倍量以下の水からなる混合溶媒中で更に濃塩酸を作用させ塩酸塩化を行うことを特徴とする塩酸イピダクリン水和物（９−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン一塩酸塩一水和物）の製造方法。
【請求項８】
請求項７で製造される塩酸イピダクリン水和物が残留溶媒が含まれない標準品の赤外吸収スペクトル（Ａ型）を示すものであることを特徴とする塩酸イピダクリン水和物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、イピダクリン（９−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン）及び塩酸イピダクリン水和物（９−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン一塩酸塩一水和物）の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
塩酸イピダクリン水和物は抹消神経系統における興奮伝達の刺戟効果がある化合物として報告されている［特公昭６３−３５６１１］。また、学習促進・記憶増強効果がある化合物としても報告されている［特公平３−５４９２２］。
【０００３】
塩酸イピダクリン水和物の製造方法としては、まず２−アミノ−１−シクロペンテン−１−カルボニトリル（１−アミノ−２−シアノシクロペンテン−１）とシクロヘキサノンをポリリン酸と乾燥ベンゼン中加熱還流を行い、イピダクリン（９−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン）を得て、これをエタノール中塩化水素ガスを通じて塩酸イピダクリン水和物（９−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン一塩酸塩一水和物）を得る方法が報告されている［特公昭６３−３５６１１］。また、上記反応中、副生成物として得られる５，５−ペンタメチレン−７−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリミジンをトルエン中、オキシ塩化リンと作用させても、イピダクリンが得られることが記載されている。［特公平３−５４９２２］
【０００４】
また、特許第２５１０５８６号公報によれば、２−アミノ−１−シクロペンテン−１−カルボニトリルとシクロヘキサノンとをクロロホルム等の溶媒中でポリリン酸エチルの存在下２０〜１００℃で反応させる方法が記載されている。
同公報の記載によれば、ポリリン酸エチルは、ジエチルエーテルと五酸化二リンをクロロホルム中で反応させることにより製造される。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
上記特公昭６３−３５６１１や特公平３−５４９２２に記載の方法を利用して塩酸イピダクリン水和物を合成するには、途中で不純物として得られる５，５−ペンタメチレン−７−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリミジンを除去しなければならず、収率が低下する。また、不純物である５，５−ペンタメチレン−７−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリミジンは、特公平３−５４９２２によれば、オキシ塩化リンと反応させることによって塩酸イピダクリン水和物に誘導することは可能であるが、この様な処理を行うことは、反応工程が増加する等の理由で大量合成には不向きである。
【０００６】
また、特許第２５１０５８６号公報に記載の方法はポリリン酸エチルの製造に可燃性の高い危険なジエチルエーテルを用いているため操作方法が非常に煩雑になる上、調製に長時間（３日間）かかるため工業的な大量合成には適さない。また、調製されたポリリン酸エチルは、高粘性で取扱が不便である上、経時変化し易い化合物であるため、常に一定品質のものを使用することが極めて困難になるという欠点がある。また、反応溶媒としてクロロホルムを用いているが、工業化において大量のハロメタンの一種であるクロロホルムを用いることは、作業上はもとより環境面からも問題であり、好ましい方法とは言い難い。
更に、クロロホルム中で脱水縮合反応を行った場合反応液中に生成したイピダクリンは、水を加えて塩にして水相に移行せしめた後、水相をアルカリ性にして結晶を析出する方法で分離精製している。しかしながら、クロロホルムはイピダクリンの塩がかなりの量溶存するため、この方法で収率を上げるためにはクロロホルム相を複数回（4回以上）洗浄する必要があり、作業行程が多くなる欠点がある。
【０００７】
さらに、上記３種類の公報によれば、イピダクリンを塩酸塩化させ、塩酸イピダクリン水和物に誘導する際、溶媒としてエタノールを、塩酸塩化剤として塩化水素ガスを用いている。溶媒としてエタノールの様なアルコール系の溶媒を用いた場合、生成した塩酸イピダクリン水和物には相当量の残留溶媒が結晶水の代わりに部分的に取り込まれており、結晶水の不足した塩酸イピダクリン水和物が得られる。この結晶は赤外吸収スペクトルが標準品の標準スペクトルチャートと一致せず、Ｘ線構造解析による結晶形の変化等も認められる（医薬品研究  ２８，９，６４３−６５７（１９９７））などの欠点がある。
また、塩酸塩化剤として猛毒で取り扱いの煩雑な塩化水素ガスを用いることなどから、決して扱い易いとはいえず、好ましい方法とは言い難い。
従って、本発明の目的は、上記の如き欠点がなく、しかも収率の良いイピダクリン又は塩酸イピダクリン水和物の製造方法を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、イピダクリン製造方法において収率が良く、しかも危険性が少なく、操作方法が容易で環境面からも問題の少ない方法を見いだすべく鋭意検討した結果、五酸化二リンを炭化水素系溶媒中でリン酸トリエチル及びエタノールと反応させることにより得られるポリリン酸エチルを単離することなく、脱水縮合剤として用いればこれらの問題が解決することを見いだし、更に研究を行うことにより本発明を完成した。
【０００９】
また、イピダクリンの塩酸塩化工程では、アセトン溶媒中で濃塩酸を用いて塩酸塩化すれば赤外吸収スペクトルやＸ線構造解析による結晶形の変化が認められない塩酸イピダクリン水和物が得られることを見いだし、更に研究を行うことにより本発明を完成した。
【００１０】
本発明は、五酸化二リンを炭化水素系溶媒中でリン酸トリアルキル及び水酸基を有する化合物と反応させることにより脱水縮合剤である部分的に水酸基を有するポリリン酸エステルを製造し、得られた該ポリリン酸エステルを単離することなく２−アミノ−１−シクロペンテン−１−カルボニトリルとシクロヘキサノンとの脱水縮合反応に用いることを特徴とする式（Ｉ）
【００１１】
【化２】
0004587529.tif 000002
【００１２】
で表されるイピダクリン（９−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン）の製造方法である。
【００１３】
また、本発明は、イピダクリンにアセトン中又はアセトンと少量の水からなる混合溶媒中で濃塩酸を作用させ塩酸塩化を行うことを特徴とする塩酸イピダクリン水和物の製造方法である。
更に、本発明は、製造される塩酸イピダクリン水和物が残留溶媒が含まれない標準品の赤外吸収スペクトル（Ａ型）を示すものであることを特徴とする塩酸イピダクリン水和物の製造方法である。
【００１４】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を更に詳細に説明する。
本発明で用いられているイピダクリン（９−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン）とは、通常無水物のことを示すが、イピダクリン一水和物（理論水和物量）あるいは水分量が一水和物以下のものも包含する。これは、イピダクリン（無水物−無定型結晶）を空気中で室温下に放置すると自然に空気中の水分を吸収して、安定な一水和物になることによる。また、例えばイピダクリンをメタノール−水混合溶媒あるいは、アセトン−水混合溶媒の様な含水有機溶媒中で再結晶を行うと、イピダクリン一水和物（針状結晶等）が得られることからも挙げられる。これらイピダクリン一水和物あるいは理論水和物量以下の結晶は、通常減圧下で加熱乾燥させると容易に結晶水を失い無水物となる。
【００１５】
本発明で用いられる部分的に水酸基を有するポリリン酸エステルは、構造の一部がＰ−ＯＨ残基を有することを特徴としている。五酸化二リンと理論量のリン酸トリアルキルとの反応で得られるポリリン酸エステルは、構造の中にＰ−ＯＨ残基を有さないポリマーである。しかしながら、このポリリン酸エステルを縮合剤として用いると反応において副生成物の産生や原料の分解等が起こり、得られるイピダクリンの収率の低下を招くばかりか純度の悪い着色したイピダクリンが得られる。
本発明では、構造の一部がＰ−ＯＨ残基になったポリリン酸エステルを用いるため、上記の様な副生成物の産生や原料の分解等が発生せず、高収率で高純度なイピダクリンが得られる。
【００１６】
本発明で用いられる部分的に水酸基を有するポリリン酸エステルは以下の方法によって得られる。即ち、五酸化二リンと反応しない有機溶媒中、例えばトルエン、ベンゼン等の炭化水素系有機溶媒中、五酸化二リンを懸濁させ、適当な温度に加熱しながらリン酸トリアルキルを滴下する。反応は速やかに進行するため滴下後すぐにあるいはしばらく時間をかけた後、水酸基を有する化合物（分子内に−ＯＨ残基を有する化合物）、例えばエタノール、水等を加える。この反応は通常発熱を伴って進行するため、必要なら適当な温度まで冷却する。この反応も速やかに進行するため滴下を終えた時点でポリリン酸エステルの調製は完了する。
【００１７】
本発明で用いられるリン酸トリアルキルとしては、リン酸トリエチル、リン酸トリメチル等が挙げられる。本発明では、多くの場合リン酸トリエチルが使用される。
水酸基を有する化合物としては、アルコール、水、ポリリン酸、ピロリン酸、リン酸等が挙げられ、好ましくはアルコールが挙げられる。また、これらは、単一化合物であっても混合物であってもよい。
アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール等の一価アルコールが好ましい。この他に、エチレングリコール、グリセリンの様な多価アルコールも使用することができる。
炭化水素系溶媒としては、五酸化二リンと反応しない溶媒であればよく、具体的には、ベンゼン、トルエン、キシレン等あるいはそれらの混合物があげられるが、毒性及びコストの面からトルエンが好ましい。
【００１８】
五酸化二リンは、２−アミノ−１−シクロペンテン−１−カルボニトリルに対して、通常、モル比で３〜１０等量が用いられるが、反応収率、コストの面からモル比で３〜８等量用いるのが好ましい。
リン酸トリアルキルは、五酸化二リンに対して、通常、モル比で０．３〜１．２等量が用いられるが、反応収率、操作手順、コスト面からモル比で０．４〜１等量用いるのが好ましい。
水酸基を有する化合物としてアルコールを使用する場合、アルコールは、五酸化二リンに対して、通常、モル比で０．０５〜１等量、好ましくは、０．１〜０．６等量用いられる。
また、アルコールの代わりに水、ポリリン酸、ピロリン酸あるいはリン酸を使用することもできるが、この場合、生成するポリリン酸エステルのＰ−ＯＨ基の数がエタノール等のアルコールを用いた場合と同様になるようにモル数を調整する。つまり、水であれば、アルコールに対して２分の１等量、リン酸であれば３分の１等量が好ましい。
【００１９】
五酸化二リンを炭化水素系溶媒中でリン酸トリアルキル及びアルコール（あるいは分子内に−ＯＨ残基を有する化合物）と反応させる工程では、通常０℃から１００℃、好ましくは３０℃から８０℃の範囲で反応を行うことができ、通常、６時間以内で反応は終了する。
２−アミノ−１−シクロペンテン−１−カルボニトリルとシクロヘキサノンの脱水縮合反応工程では、通常０℃から１１０℃、好ましくは３０℃から８０℃の範囲で反応を行うことができ、通常１時間から６時間で反応は終了する。
【００２０】
反応終了後、生成物を反応液から分離精製するには、例えば溶媒抽出、結晶化、活性炭処理、カラムクロマトグラフィー等の方法を適宜選択し、場合により組み合わせて用いることにより容易に精製物を得ることができる。
【００２１】
従来、ポリリン酸あるいはポリリン酸エステル系の脱水剤を五酸化二リンから調製する際、水、アルコール等、五酸化二リンと反応しやすい化合物を用いた場合は、滴下途中でアメ状物質が生成するため、攪拌が非常に困難となる欠点を有していた。一方、ジエチルエーテル等の五酸化二リンと反応しにくい化合物では、アメ状物質は生成し難いが、逆に調製時間が非常に長くなる欠点を有していた。
本発明によれば、ポリリン酸エステルの調製工程において、五酸化二リンにリン酸トリアルキル及びアルコール（あるいは分子内に−ＯＨ残基を有する化合物）を作用させている。また、この工程で使用する溶媒に炭化水素系溶媒、特に好ましい溶媒としてトルエンを用いている。ポリリン酸エステルの調製に用いる五酸化二リンとリン酸トリアルキル及びアルコール（あるいは分子内に−ＯＨ残基を有する化合物）の反応は、発熱反応ではあるが、穏和な条件で反応が進行するため、工業化に適した反応である。また、この反応は、短時間、多くの場合１時間以内に終了するため、製造コストの面からも有利である。
【００２２】
本発明では、合成されたポリリン酸エステルは、単離することなくそのまま２−アミノ−１−シクロペンテン−１−カルボニトリルとシクロヘキサノンの脱水縮合反応に用いられる利点がある。このため、経時変化に伴うポリリン酸エステルの品質の劣化を避けることができる。また、合成されたイピダクリンは、水を加えてポリリン酸エステルを分解し、イピダクリンのリン酸塩として水相に移行せしめたとき、該塩がトルエン等の炭化水素系溶媒にに殆ど溶けないため、生成物の分離精製が容易であるという利点がある。
【００２３】
上記のように水相に移行せしめたイピダクリンリン酸塩に、水酸化ナトリウム水溶液を加え、析出結晶を濾取することによってイピダクリンを得ることができる。この析出結晶は、例えば溶媒抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー等の方法を適宜選択し、場合により組み合わせて用いることにより容易にイピダクリンの精製物を得ることができる。本発明では、通常はメタノール−水の混合溶媒中で再結晶することによって精製されたイピダクリンを得ることができる。
【００２４】
本発明のイピダクリンの塩酸塩化工程では、溶媒としてアセトン又はアセトンと少量の水からなる混合溶媒中で濃塩酸を作用させ塩酸塩化すれば赤外吸収スペクトルやＸ線構造解析による結晶形の変化が認められない塩酸イピダクリン水和物が得られる。この場合、完全に無水のイピダクリンに溶媒としてアセトンのみを用い塩酸塩化を行った場合においても塩酸中に含まれる水の影響で、一塩酸塩一水和物である塩酸イピダクリン水和物が得られる。
アセトンと少量の水からなる混合溶媒中の水の量は、アセトンに対して容積比で、通常１／５倍量以下、好ましくは１／１０倍量以下である。混合溶媒中の水の量が多くなると、塩酸イピダクリン水和物が水に溶けやすい為、収率の低下を招き好ましくない。
【００２５】
塩酸塩を濾過後、得られた塩酸塩に付着している過剰のアセトンを乾燥させれば、理論量である一分子の結晶水がついた塩酸イピダクリン水和物が得られる。この結晶の赤外吸収スペクトルは標準スペクトルと一致しており、Ｘ線構造解析による結晶形も標準品と同一である。
尚、本発明で得られる塩酸イピダクリン水和物には少量（通常、３００ppm以下）のアセトンが残留している場合もあるが、この場合は、結晶を高温・高湿下に放置するか、結晶に少量の水を加えて混合後乾燥することにより、容易にアセトンを完全に除去することができる。
【００２６】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００２７】
実施例１
９−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリンの合成
五酸化二リン（Ｐ2Ｏ5）７８．８ｇ（５５５ｍｍｏｌ）をトルエン１００ｍＬ中に懸濁させ、５５℃に昇温させた。同温度にてリン酸トリエチル７８．６ｍＬ（４６２ｍｍｏｌ）を滴下し、更にエタノール８．０ｍｌ（１３９ｍｍｏｌ）を滴下し３０分攪拌した。この溶液を２０℃に冷却し、２−アミノ−１−シクロペンテン−１−カルボニトリル（１−アミノ−２−シアノシクロペンテン）１０．０ｇ（９２．５ｍｍｏｌ）とシクロヘキサノン１０．１ｍＬ（９７．１ｍｍｏｌ）を加え、５５℃にて３．５時間攪拌した。冷却し、水２００ｍＬを４０℃以下で滴下し、５５℃にて３０分攪拌した。水相を分離し、トルエン相を水１００ｍＬで洗浄し得られた水相を先に分離した水相と合わせた。
この水相を濃アンモニア水溶液４００ｍＬ中に滴下し、クロロホルム−メタノール（１０：１）混合溶媒で抽出した。抽出溶媒を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル３００ｇ；クロロホルム：メタノール：濃アンモニア水＝１００：９：１）で精製し、得られた結晶を６０℃で減圧乾燥することにより目的化合物を１５．８ｇ（収率９０．７％）得た。
【００２８】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １．８０−１．９１（４Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．６Ｈｚ），２．４０−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８０−２．８６（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｂｒ）
【００２９】
実施例２
イピダクリン（９−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン）の合成
五酸化二リン（Ｐ2Ｏ5）３９４ｇ（２７７４ｍｍｏｌ）をトルエン５００ｍＬ中に懸濁させ、５５℃に昇温させた。同温度にてリン酸トリエチル２８３ｍＬ（１６６５ｍｍｏｌ）を滴下し、更にエタノール７５ｍＬ（１２９５ｍｍｏｌ）を滴下し３０分攪拌した。この溶液を３０℃に冷却し、２−アミノ−１−シクロペンテン−１−カルボニトリル５０ｇ（４６２ｍｍｏｌ）とシクロヘキサノン５０ｍＬ（４８５ｍｍｏｌ）を加え、５５℃にて３．５時間攪拌した。加熱を止め、水５００ｍＬを５５℃以下で滴下し、５５℃にて３０分攪拌した。水相を分離し、トルエン相を水２５０ｍＬで洗浄し得られた水相を先に分離した水相と合わせた。
この水相を１８％水酸化ナトリウム水溶液２０００ｍＬ中に滴下し、析出した結晶を濾過し、良く水洗した。得られた含水結晶をメタノール７５０ｍＬ−水１５００ｍＬの混合溶媒に熱時溶解し、冷却することによって再結晶を行った。析出結晶を濾取後水洗し、６０℃で減圧乾燥を行うことによって目的化合物を無水物として７９ｇ（４２０ｍｍｏｌ）得た。収率９１％。
【００３０】
実施例３
塩酸イピダクリン水和物（９−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン一塩酸塩一水和物）の合成
イピダクリン（９−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン）４０ｇ（２１２ｍｍｏｌ）をアセトン７２０ｍＬと水４０ｍＬの混合溶媒に加熱溶解させ、濃塩酸１９ｍＬ（２１２ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。さらに３０分加熱還流を行った後、室温にて一晩放置した。析出結晶を濾過し、アセトンで洗浄後空気中に放置し付着アセトンを蒸発させ目的化合物を４９ｇ（２０２ｍｍｏｌ）得た。収率９５％。融点２７４℃（分解）
【００３１】
実施例４
イピダクリン、アセトン及び水の量以外は、実施例２とほぼ同様の条件で塩酸イピダクリン水和物を製造した。得られた塩酸イピダクリン水和物の収率、水分量及び赤外吸収スペクトルを第１表に示す。
【００３２】
【表１】
0004587529.tif 000003
【００３３】
参考例１
塩酸イピダクリンの部分水和物を２−プロパノールから再結晶し、溶媒を留去した後、６０℃で減圧にて３日間乾燥して再結晶品を得た（水分量：３．０１％）。ついで、この再結晶品１５ｇを加湿条件下（４０℃、７５％）で２日間放置することにより塩酸イピダクリン水和物を得た。
この化合物の赤外吸収スペクトルは、標準品の赤外吸収スペクトルと一致せず、残留溶媒のあるＢ型の赤外吸収スペクトルを示した。
【００３４】
【発明の効果】
本発明は、五酸化二リンを炭化水素系溶媒、好ましくはトルエン中でリン酸トリアルキル及びアルコール等の水酸基を有する化合物と反応することにより得られるポリリン酸エステルを単離することなくそのまま、イピダクリンの合成用の縮合剤として使用することができ、縮合反応によりイピダクリンを極めて高収率で得ることができる。このため、本発明は、予め調製されたポリリン酸エステルを使用する場合に比べて、収率の向上はもとより、危険性、作業性及び環境面からも極めて好ましい方法である。
また、イピダクリンは、アセトン中又はアセトンと少量の水からなる混合溶媒中で濃塩酸を作用させ塩酸塩化を行うことにより容易に塩酸イピダクリン水和物にすることができ、しかも、この結晶は残留溶媒の含まれない標準品の赤外吸収スペクトル（Ａ型）を示すものであるため、そのまま医薬品原料として使用できる利点がある。
【００３５】
【図面の簡単な説明】
【図１】塩酸イピダクリン水和物のＡ型の赤外吸収スペクトルを示す図である。
【図２】塩酸イピダクリン水和物のＢ型の赤外吸収スペクトルを示す図である。
【図１】
0004587529.tif 000005
【図２】
0004587529.tif 000006