(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｍ−ヒドロキシ安息香酸エチルエステルをｔｅｒｔ−ブチルアミン存在下、臭素と反応させ、一般式
【化１】
0004549461.tif 000006
「式中、Ｒ１ａは、エチル基を示す。」で表される２,４−ジブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸エステルを得、ついで、一般式
Ｒ２−Ｘ
「式中、Ｒ２は、ジフルオロメチル基を；Ｘは、ハロゲン原子をそれぞれ示す。」で表される化合物を反応させ、一般式
【化２】
0004549461.tif 000007
「式中、Ｒ１ａおよびＲ２は、上記と同じ意味を有する。」で表される３−アルコキシ−２,４−ジブロモ安息香酸エステルを得、ついで、カルボキシル保護基の脱離反応に付し、一般式
【化３】
0004549461.tif 000008
「式中、Ｒ２は、上記と同じ意味を有する。」で表される３−アルコキシ−２,４−ジブロモ安息香酸を得、ついで、ケトエステル化反応に付し、一般式
【化４】
0004549461.tif 000009
「式中、Ｒ１ｂは、カルボキシル保護基を示し、Ｒ２は、上記と同じ意味を有する。」で表される３−アルコキシ−２,４−ジブロモベンゾイル酢酸エステルを得、ついで、オルトエステル類またはアセタールを反応させた後、一般式
Ｒ３−ＮＨ２
「式中、Ｒ３は、シクロプロピル基を示す。」で表される化合物を反応させ、一般式
【化５】
0004549461.tif 000010
「式中、Ｒ１ｂ、Ｒ２およびＲ３は、上記と同じ意味を有する。」で表される２−（３−アルコキシ−２,４−ジブロモベンゾイル）−３−置換アミノアクリル酸エステルを得、ついで、閉環反応に付すことを特徴とする一般式
【化６】
0004549461.tif 000011
「式中、Ｒ１ｂ、Ｒ２およびＲ３は、上記と同じ意味を有する。」で表される７−ブロモ−キノロンカルボン酸誘導体の製造法。
【請求項２】
２,４−ジブロモ−３−ジフルオロメトシキ安息香酸またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明に属する技術分野】
本発明は、抗菌剤として有用な一般式［１］
【化７】
0004549461.tif 000002
「式中、Ｒ１は、水素原子またはアルキル基を；Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル基を；Ｒ３は、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基を；Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシまたはアルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、アシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護または置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１つ以上の基を；Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルアルキル、アリール、アルコキシまたはアルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、アシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護または置換されていてもよいアミノ基、Ｒ５が結合する炭素原子と共にシクロアルカン環を形成する基から選ばれる１つ以上の基を；Ｄは、５員もしくは６員の複素環または炭化水素環を、それぞれ示す。」
で表されるキノロンカルボン酸またはその塩を製造するための有用な中間体の製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
一般式［１］の化合物の製造法として、ＷＯ９７／２９１０２に記載の方法が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
一般式［１］の化合物の中で、（Ｒ）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸は、抗菌剤としてとりわけ優れた化合物であり、このものをはじめとして一般式［１］の化合物を製造するための有用な中間体であるつぎの一般式［２］
【化８】
0004549461.tif 000003
「式中、Ｒ１ｂは、カルボキシル保護基を；Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル基を；Ｒ３は、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基を、それぞれ示す。」
で表される７−ブロモ−キノロンカルボン酸誘導体の工業的に有用な製造法の開発が求められていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決するため、本発明者らは鋭意研究を行った結果、２,４−ジブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸エステルを原料とした後述する各種中間体を経由する方法が、一般式［２］の７−ブロモ−キノロンカルボン酸誘導体の工業的製造法として優れた方法であることを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において特にことわらない限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；アルキル基とは、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ１−１０アルキル基を；アルケニル基とは、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルおよびオクテニルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ２−１０アルケニル基を；シクロアルキル基とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ３−６シクロアルキル基を；
【０００６】
アルコキシ基とは、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ１−１０アルコキシ基を；アルコキシカルボニル基とは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルおよびペンチルオキシカルボニルなどのアルコキシ−ＣＯ−基を；アルキルアミノ基とは、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノおよびジペンチルアミノなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ１−１０アルキル基で置換されたアミノ基を；
【０００７】
アルキルチオ基とは、例えば、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオおよびオクチルチオなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ１−１０アルキルチオ基を；アシル基とは、例えば、ホルミル基、アセチルおよびエチルカルボニルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ２−５アルカノイル基並びにベンゾイルおよびナフチルカルボニルなどのアロイル基を；アリール基とは、例えば、フェニルおよびナフチル基を；アルアルキル基とは、例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチルおよびトリフェニルメチル基を；複素環式基とは、該環を形成する異項原子として酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる１つ以上の異項原子を含む４員、５員もしくは６員環またはそれらの縮合環、例えば、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ピリジル、キノリル、ピリミジニルおよびモルホリニル基を、それぞれ意味する。
Ｒ５におけるシクロアルカン環としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどのシクロアルカン環を、Ｄにおける５員または６員環の複素環としては、該環を形成する異項原子として酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる１つ以上の異項原子を含む複素環、例えば、トリアジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、ピラン、フラザンなどの５員または６員の芳香族複素環；テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、ピペリジン、ジオキサン、オキサチアン、モルフォリン、チオモルフォリン、ジチアン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、１,３−チアゾラン、テトラヒドロイソオキサゾール、１,３−オキサゾラン、ジチオラン、オキサチオラン、ジオキソランなどの５員もしくは６員環の脂肪族複素環が挙げられる。
Ｄにおける５員または６員環の炭化水素環としては、ベンゼン、シクロヘキセン、シクロペンテンなどの５員または６員環不飽和炭化水素環；シクロヘキサンおよびシクロペンタンといった飽和炭化水素環が挙げられる。
また、本明細書において、低級とは炭素数１〜５を意味する。ただし、低級アルケニル基における低級とは、炭素数２〜５を意味する。
【０００８】
アミノ基および低級アルキルアミノ基の保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルカルボニル、o-ブロモベンジルオキシカルボニル、(モノ−、ジ−、トリ−)クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert-アミルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニルおよびピバロイルなどのアシル基；ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアルアルキル基；２−ニトロフェニルチオおよび２,４−ジニトロフェニルチオなどのアリールチオ基；メタンスルホニルおよびp-トルエンスルホニルなどのアルキル−もしくはアリール−スルホニル基；Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどのジ−アルキルアミノ−低級アルキリデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレンなどのアル−低級アルキリデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデンおよび３,３−ジメチル−５−オキシシクロヘキシリデンなどのシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリール−もしくはジアル−アルキルホスホリル基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基；並びにトリメチルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【０００９】
カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１,１−ジメチルプロピル、ブチルおよびtert-ブチルなどのアルキル基；フェニルおよびナフチルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、p-ニトロベンジル、p-メトキシベンジルおよびビス(p-メトキシフェニル)メチルなどのアルアルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、p-ニトロベンゾイルメチル、p-ブロモベンゾイルメチルおよびp-メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシル−低級アルキル基；２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基；２,２,２−トリクロロエチルなどのハロゲノ−低級アルキル基；２−(トリメチルシリル)エチルなどの低級アルキルシリル−低級アルキル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアシルオキシ−低級アルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式−低級アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２−(トリメチルシリル)エトキシメチルなどの低級アルコキシ−低級アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのアル−低級アルコキシ−低級アルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチルなどの低級アルキルチオ−低級アルキル基；フェニルチオメチルなどのアリールチオ−低級アルキル基；１,１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニルおよびアリルなどの低級アルケニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert-ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００１０】
ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２,２,２−トリブロモエトキシカルボニル、２−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、２−(フェニルスルホニル)エトキシカルボニル、２−(トリフェニルホスホニオ)エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、エチルおよびtert-ブチルなどの低級アルキル基；２,２,２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエトキシメチル、２−(トリメチルシリル)エトキシメチル、１−エトキシエチルおよび１−メチル−１−メトキシエチルなどの置換低級アルキル基；アリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、p-メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアルアルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メタンスルホニルおよびp-トルエンスルホニルなどの低級アルキル−およびアリール−スルホニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert-ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる
【００１１】
Ｒ２のアルキル基；Ｒ３のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環式基；Ｒ４のアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アルキルチオ基またはアミノ基；Ｒ５のアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アルアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アルキルチオ基またはアミノ基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基などの一つ以上の基で置換されていてもよい。
つぎに、本発明の製造方法について説明する。
【００１２】
【式１】
0004549461.tif 000004
【００１３】
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３およびＸは、上記と同じ意味を有する。］一般式［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］および［９］の化合物は、塩とすることもでき、それらの塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、乳酸、クエン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。
【００１４】
（１）一般式［５］の化合物またはその塩の製法
一般式［３］の化合物またはその塩に、塩基の存在下または不存在下、一般式［４］の化合物を反応させることにより、一般式［５］の化合物またはその塩を製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、n-ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；アセトニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；並びに水などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。また、反応溶媒として水を使用する場合は、通常知られている相間移動触媒を用いると効果的である。 使用する相間移動触媒としては、例えば、臭化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウムおよびテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩などの第４級アンモニウム塩が挙げられる。相間移動触媒を用いる場合、その使用量は、一般式［３］の化合物またはその塩に対して、0.1倍モル以上であればよく、好ましくは、0.3〜1.0倍モルであればよい。
所望に応じて用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムtert-ブトキシドおよび水素化ナトリウムなどが挙げられる。
塩基および一般式［４］の化合物の使用量は、一般式［３］の化合物またはその塩に対して、それぞれ、等モル以上であればよく、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、通常、0〜180℃で、5分〜30時間実施すればよい。
得られた一般式［５］の化合物またはその塩は、単離せずにそのままつぎの反応に用いてもよい。
【００１５】
（２）一般式［６］の化合物またはその塩の製法
一般式［５］の化合物またはその塩を、通常のカルボキシル保護基の脱離反応に付すことにより、一般式［６］の化合物またはその塩を得ることができる。
【００１６】
（３）一般式［７］の化合物またはその塩の製法
一般式［７］の化合物またはその塩は、一般式［６］の化合物またはその塩を通常、当該分野で知られているケトエステル化反応に付すことによって得ることができる。
（ａ）アンゲバンテ・ヘミ・インターナショナル・エディション・イン・イングリッシュ（Angew. Chem. Int. Ed. Engl.）第18巻、第72頁（1979年）に記載の方法に準じて、一般式［６］の化合物またはその塩のカルボキシル基を活性化、例えば、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールで活性酸アミド体などに誘導した後、マロン酸モノエステルのマグネシウム塩と反応させ、一般式［７］の化合物またはその塩を得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテルなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類が挙げられ、また、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
マロン酸モノエステルのマグネシウム塩の使用量は、一般式［６］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、１〜２倍モルであればよい。
この反応は、通常、0〜100℃、好ましくは、10〜80℃で、5分〜30時間実施すればよい。
（ｂ）別法として、例えば、一般式［６］の化合物またはその塩のカルボキシル基を塩化チオニルなどのハロゲン化剤で酸ハライドに誘導した後、マロン酸ジエステルのナトリウムまたはエトキシマグネシウムなどの金属塩と反応させ、含水溶媒中、p-トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸を用いて部分的にカルボキシル保護基を脱離および脱炭酸反応に付すことによって、一般式［７］の化合物またはその塩を得ることができる。酸ハライドおよびマロン酸ジエステルの金属塩との反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、具体的には、前述の（３）（ａ）と同様の溶媒が挙げられる。
マロン酸ジエステルの金属塩の使用量は、一般式［６］の化合物またはその塩に対して、等モル以上あればよく、好ましくは、1〜3倍モルであればよい。
この反応は、通常、−50〜100℃で、5分〜30時間実施すればよい。
【００１７】
（４）一般式［９］の化合物またはその塩の製法
（ａ）一般式［９］の化合物またはその塩は、一般式［７］の化合物またはその塩に、無水酢酸中、オルトギ酸メチルまたはオルトギ酸エチルなどのオルトエステル類を反応させた後、一般式［８］の化合物またはその塩を反応させることによって得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；メタノール、エタノールおよびプロパノールなどのアルコール類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
オルトエステル類の使用量は、一般式［７］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。これらの反応は、通常、0〜150℃、好ましくは、50〜150℃で、20分〜50時間実施すればよい。
ついで、一般式［８］の化合物またはその塩を反応させるには、この一般式［８］の化合物またはその塩を、一般式［７］の化合物またはその塩に対して、等モル以上使用すればよく、通常、0〜100℃、好ましくは、10〜60℃で、20分〜30時間実施すればよい。
（ｂ）別法として、一般式［７］の化合物またはその塩に、無水酢酸などの酸無水物の存在下または不存在下に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールなどのアセタール類を反応させた後、一般式［８］の化合物またはその塩を反応させて、一般式［９］の化合物またはその塩へ誘導することもできる。
酸無水物を用いる場合、その使用量は、一般式［７］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、１〜５倍モルであればよい。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、具体的には前述の（４）（ａ）と同様の溶媒が挙げられる。
アセタール類の使用量は、一般式［７］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、約１〜５倍モルであればよい。これらの反応は、通常、0〜100℃、好ましくは、20〜85℃で、20分〜50時間実施すればよい。 次いで、一般式［８］の化合物またはその塩を反応させるには、この一般式［８］の化合物またはその塩を、一般式［７］の化合物またはその塩に対して、等モル以上使用すればよく、通常、0〜100℃、好ましくは、10〜60℃で、20分〜30時間実施すればよい。
（ｃ）別法として、一般式［６］の化合物またはその塩のカルボキシル基を塩化チオニルなどのハロゲン化剤で酸ハライドに誘導した後、３−ジメチルアミノアクリル酸エチルエステル及び３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチルエステルなどの３−アミノ−アクリル酸誘導体を反応させ、場合によっては、一般式［８］の化合物またはその塩を反応させて一般式［9］の化合物またはその塩に誘導することもできる。酸ハライド及び３−アミノ−アクリル酸誘導体との反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、具体的には前述の(3)(a)と同様の溶媒が挙げられる。３−アミノアクリル酸類の使用量は、一般式［６］の化合物またはその塩に対して等モル以上であればよく、好ましくは、１〜３倍モルであればよい。これらの反応は、通常0〜150℃、好ましくは、50〜110℃で、30分〜50時間実施すればよい。ついで、一般式［８］の化合物またはその塩を反応させるには、この一般式［８］の化合物またはその塩を一般式［６］の化合物またはその塩に対して等モル以上使用すればよく、通常0〜100℃、好ましくは、10〜60℃で、20分〜30時間実施すればよい。
【００１８】
（５）一般式［２］の化合物またはその塩の製造
一般式［２］の化合物またはその塩は、一般式［９］の化合物またはその塩を、フッ化塩もしくは塩基の存在下または不存在下に閉環反応に付すことによって得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジオキサン、アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；並びに水などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応で所望に応じて用いられるフッ化塩としては、例えば、フッ化ナトリウムおよびフッ化カリウムなどが挙げられ。
この反応で所望に応じて用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムtert-ブトキシドおよび水素化ナトリウムなどが挙げられる。
フッ化塩および塩基の使用量は、一般式［９］の化合物またはその塩に対して、それぞれ、等モル以上であればよく、好ましくは、1.0〜3.0倍モルであればよい。この反応は、通常、0〜180℃で、5分〜30時間実施すればよい。
得られた一般式［２］の化合物またはその塩は、単離せずにそのままつぎの反応に用いてもよい。
【００１９】
このようにして得られた一般式［２］の化合物またはその塩を、例えば、保護反応または／および脱保護反応に付すことによって、他の一般式［２］の化合物またはその塩に誘導することができる。
【００２０】
上で述べた製造法における一般式［２］〜［９］の化合物またはそれらの塩において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体を使用することができ、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を使用することができる。
また、一般式［３］〜［９］の化合物またはそれらの塩において、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を有する化合物は、あらかじめこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。
【００２１】
つぎに、一般式［２］の化合物またはその塩を原料とした一般式［１］の化合物またはその塩の製造法について説明する。
一般式［１］の化合物またはその塩は、例えば、式２に示すように製造することができる。
【００２２】
【式２】
0004549461.tif 000005
【００２３】
［式中、Ｒ１、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＤは、上記と同じ意味を有し、Ｒ６およびＲ７は、水素原子もしくは低級アルキル基または一緒になって形成される環を示す。］
Ｒ６およびＲ７が一緒になって形成される環としては、該環を形成する異項原子として酸素原子および窒素原子から選ばれる１つ以上の異項原子を含む５員〜８員環またはそれらの縮合環、例えば、１,３,２−ジオキサボロラン、１,３,２−ジオキサボリナン、１,３,５,２−ジオキサアザボリナン、１,３,５,２−トリオキサボリナン、１,３,６,２−トリオキサボロカンおよび１,３,６,２−ジオキサアザボロカンなどが挙げられる。
【００２４】
一般式［１］の化合物またはその塩は、塩基の存在下または不存在下、パラジウム触媒を用いて、一般式［１０］の化合物またはその塩と一般式［２］の化合物またはその塩をカップリング反応に付すことによって得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、水；メタノール、エタノールおよびプロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応で所望に応じて用いられる塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよびトリエチルアミンなどが挙げられる。 この反応で用いられるパラジウム触媒としては、例えば、パラジウム−活性炭素およびパラジウム黒などの金属パラジウム；塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩；酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリドおよび１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリドなどの有機パラジウム錯体が挙げられる。
パラジウム触媒の使用量は、一般式［２］の化合物またはその塩に対して、0.01％モル以上であればよく、好ましくは、0.1〜1.0％モルであればよい。
一般式［１０］の化合物またはその塩の使用量は、一般式［２］の化合物またはその塩に対して、等モル以上、好ましくは、1.0〜1.5倍モルである。
このカップリング反応は、通常、不活性気体（例えば、アルゴン、窒素）雰囲気下、50〜170℃で、１分〜24時間実施すればよい。
一般式［１］の化合物の塩としては、上記した一般式［２］〜［９］の化合物の塩と同様の塩が挙げられる。
一般式［１０］の化合物またはその塩は、例えば、ＷＯ９７／２９１０２に記載の方法で製造することができる。一般式［１０］の化合物の塩としては、上記した一般式［２］〜［９］の化合物の塩と同様の塩が挙げられる。
【００２５】
【実施例】
つぎに、本発明を参考例、実施例および製造例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２６】
なお、溶離液における混合比は、すべて用量比であり、また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、シリカゲル、100〜270メッシュ（富士シリシア社製）を用いた。
【００２７】
参考例１
臭素193.3gおよび塩化メチレン600mlの混合液を−20℃で、tert-ブチルアミン176.1gを1時間を要して滴下する。同温度で1時間撹拌した後、m-ヒドロキシ安息香酸エチルエステル100.0gを５回に分けて添加し、同温度で２時間、０℃で１時間、更に室温で10時間撹拌する。析出晶を濾取し、得られた混合物に酢酸エチル500mlおよび６mol/L塩酸300mlを加え、有機層を分取する。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を減圧蒸留（135〜142℃／0.5mmHg）で精製すれば、無色油状物の２,４−ジブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル121.0gを得る。
IR(KBr)cm−１：νｃ＝ｏ 1722
NMR(CDCl３)δ値：1.40(3H,t,J=7.1Hz),4.40(2H,q,J=7.1Hz),6.39(1H,brs),7.26(1H,d,J=8.3Hz),7.52(1H,d,J=8.3Hz)
【００２８】
実施例１
35％水酸化ナトリウム水溶液400mlおよび臭化テトラブチルアンモニウム49.8gの混合液に２,４−ジブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル100.0gのトルエン400mlの混合溶液を加えた後、室温でクロロジフルオロメタン53.4gを１時間を要して吹き込む。反応混合物に水400mlを加え、有機層を分取する。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝10:1］で精製すれば、無色結晶の２,４−ジブロモ−３−ジフルオロメトキシ安息香酸エチルエステル110.8gを得る。
IR(KBr)cm−１：νｃ＝ｏ 1727
NMR(CDCl３)δ値：1.41(3H,t,J=7.1Hz),4.41(2H,q,J=7.1Hz),6.65(1H,t,J=74.0Hz),7.48(1H,d,J=8.3Hz),7.66(1H,d,J=8.3Hz)
【００２９】
実施例２
２，４−ジブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル10.0gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド10mlに溶解し、これに炭酸カリウム4.5g、ついでクロロジフルオロメタンのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(10モル溶液)100mlを加え、封管中、120-130℃で３時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル100mlおよび水100mlの混合溶媒に加え、６mol/L塩酸でpH２に調整した後、有機層を分取する。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー[溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝4:1]で精製すれば、無色結晶の２,４−ジブロモ−3−ジフルオロメトキシ安息香酸エチルエステル10.8gを得、常法に従って、エステルを加水分解して、２,４−ジブロモ−3−ジフルオロメトキシ安息香酸を得る。
IR(KBr)cm−１：νｃ＝ｏ 1717
NMR(CDCl３)δ値：6.68(1H,t,J=74.0Hz),7.60-7.90(2H,m),8.83(1H,brs)
【００３０】
実施例３
２,４−ジブロモ−３−ジフルオロメトキシ安息香酸100.0gを塩化メチレン600mlに溶解し、イミダゾール21.6gおよびトリエチルアミン96.5gを加えた後、氷冷下、塩化チオニル37.8gを加え、同温度で30分撹拌し更に室温で１時間撹拌する。ついで、塩化マグネシウム27.5g、トリエチルアミン29.3g、マロン酸モノエチルエステルカリウム塩98.4gおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド100mlを順次加え、６時間加熱還流する。反応混合物に水600mlを加え、６mol/L塩酸でpH１に調整した後、有機層を分取する。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝20:1］で精製すれば、無色結晶の２,４−ジブロモ−３−ジフルオロメトキシベンゾイル酢酸エチルエステル108.2gを得る。
IR(KBr)cm−１：νｃ＝ｏ 1670
NMR(CDCl３)δ値：1.25(1.8H,t,J=7.1Hz),1.34(1.2H,t,J=7.1Hz),3.98(1.2H,s),4.19(1.2H,q,J=7.1Hz),4.29(0.8H,q,J=7.1Hz),5.40(0.4H,s),6.65(1H,t,J=73.7Hz),7.25(1H,d,J=8.3Hz),7.65(0.6H,d,J=8.3Hz),7.69(0.4H,d,J=8.3Hz),12.41(0.4H,s)
【００３１】
実施例４
２,４−ジブロモ−３−ジフルオロメトキシベンゾイル酢酸エチルエステル100.0gを塩化メチレン600mlに溶解し、無水酢酸31.9gおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール37.2gを加え、室温で１時間撹拌し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をイソプロパノール500mlに溶解し、シクロプロピルアミン14.8gを加え、室温で1時間撹拌し、析出晶を濾取すれば、無色結晶の２−（２,４−ジブロモ−３−ジフルオロメトキシベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチルエステル95.2gを得る。
IR(KBr)cm−１：νｃ＝ｏ 1675, 1621
NMR(CDCl３)δ値：0.60-1.20(7H,m),2.80-3.20(1H,m),3.96(2H,q,J=7.1Hz),6.61(1H,t,J=74.0Hz),6.92(1H,d,J=8.3Hz),7.58(1H,d,J=8.3Hz),8.28(0.8H,d,J=13.9Hz),8.37(0.2H,d,J=13.9Hz),9.60-9.90(0.2H,m),10.80-11.30(0.8H,m)
【００３２】
実施例５
２−（２,４−ジブロモ−３−ジフルオロメトキシベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチルエステル100.0gをジメチルスルホキシド400mlに溶解し、炭酸カリウム34.3gを加え、90℃で２時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却後、水800mlに加え、析出晶を濾取すれば、無色結晶の７−ブロモ−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル78.3gを得る。
IR(KBr)cm−１：νｃ＝ｏ 1687, 1640
NMR(CDCl３)δ値：0.70-1.70(7H,m),3.70-4.70(3H,m),6.52(1H,t,J=74.5Hz),7.58(1H,d,J=8.5Hz),8.24(1H,d,J=8.5Hz),8.59(1H,s)
【００３３】
実施例６
２,４−ジブロモー３−ジフルオロメトキシ安息香酸10.0ｇをトルエン30mlに溶解し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド0.2gを加えた後、氷冷下塩化チオニル4.13gを加え、2時間加熱還流する。ついで、室温まで冷却後、トリエチルアミン10.2g、３−ジメチルアミノアクリル酸エチルエステル4.14gを室温で順次加え、60℃で5時間加熱する。室温まで冷却後、シクロプロピルアミン1.65gを加え室温で30分撹拌する。反応混合物に水20mlを加え、有機層を分取する。得られた有機層を減圧下に溶媒留去し、得られた結晶にイソプロピルアルコール35mlを加え加熱再結晶すれば、無色結晶の２−（２,４−ジブロモ−３−ジフルオロメトキシベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチルエステル7.93gを得る。
【００３４】
製造例１
（Ｒ）−２−（２,２−ジメチルプロパノイル）−１−メチル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン2.5gをエタノール15mlに溶解させ、これに７−ブロモ−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル2.8gおよび炭酸ナトリウム1.1gを加える。ついで、窒素雰囲気下、10%パラジウム−活性炭素150mgを加えた後、同雰囲気下で３時間撹拌還流する。反応液を冷却後、水15mlおよびアセトン30mlの混合溶媒に加え、得られた析出晶を濾取すれば、（Ｒ）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−［２−（２,２−ジメチルプロパノイル）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル3.6gを得る。
【００３５】
製造例２
（Ｒ）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−［２−（２,２−ジメチルプロパノイル）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル34gを濃塩酸68mlに懸濁し、３時間撹拌還流した後、水340mlを加え、常圧下に溶媒170mlを３時間を要して留去する。反応液を冷却後、エタノール17mlを加え、得られた析出晶を濾取する。得られた（Ｒ）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸・塩酸塩を水340mlに懸濁させ、氷冷下、２mol/L水酸化ナトリウムでpH7.5とし、得られた析出晶を濾取すれば、（Ｒ）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸・一水和物25.55gを得る。
【００３６】
製造例３
（Ｒ）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸・一水和物24gを50%エタノール192mlに懸濁させ、40℃に加温した後、メタンスルホン酸5.71gを加え均一溶液とする。ついで、活性炭2.4gを加え、同温度で10分間撹拌した後、不溶物を濾去する。濾液を濃縮し、得られた析出晶を濾取すれば、（Ｒ）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸のメタンスルホン酸塩・一水和物26.64gを得る。
【００３７】
【発明の効果】
本発明の製造法は、抗菌剤として有用な一般式［１］の化合物の中間体である一般式［２］の化合物またはその塩を工業的に製造する方法として有用である。