(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004544820.tif 000095
［式中、Ｒ1はＲa、ＲaＲb−、Ｒa−Ｏ−Ｒb−もしくは（Ｒc）（Ｒd）Ｎ−Ｒb−であり、式中ＲaはＨ、シアノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒc）（Ｒd）、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ2）、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-8アルケニル、Ｃ3-8シクロアルキルもしくはＣ2-5複素環基であり；式中ＲbはＣ1-8アルキレン、Ｃ2-8アルケニレン、Ｃ3-8シクロアルキレン、二価のＣ3-8複素環基もしくはフェニレンであり；
ならびに、ＲcおよびＲdはそれぞれ独立にＨ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ3-8シクロアルキルもしくはフェニルであり；
Ｒ2'は、Ｈ、メチル、エチル、ＮＲpＲq、−（ＣＯ）ＮＲpＲq、−（ＣＯ）ＯＲr、−ＣＨ2ＮＲpＲqもしくはＣＨ2ＯＲrであり；式中、Ｒp、ＲqおよびＲrは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル；（Ｃ3-6シクロアルキル）（Ｃ1-2アルキレン）、ベンジルもしくはフェネチルから独立に選択されるか；または、ＲpおよびＲqは、それらが結合される窒素と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０もしくは１個の付加的なヘテロ原子を含む４−７員複素環を形成し；
Ｒ3'は、Ｈ、メチル、エチル、ＮＲsＲt、−（ＣＯ）ＮＲsＲt、−（ＣＯ）ＯＲu、−ＣＨ2ＮＲsＲtもしくはＣＨ2ＯＲuであり；式中、Ｒs、ＲtおよびＲuは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル；（Ｃ3-6シクロアルキル）（Ｃ1-2アルキレン）、ベンジルもしくはフェネチルから独立に選択されるか；または、ＲsおよびＲtは、それらが結合される窒素と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０もしくは１個の付加的なヘテロ原子を含む４−７員複素環を形成し；
Ｒ5'はメチル、エチルもしくはＨであり；
Ｒ6'はメチル、エチルもしくはＨであり；
Ｒ7'はメチル、エチルもしくはＨであり；
Ｘ4はＮＲ1であり；
Ｘ1はＣＲ3であり；
Ｒ3は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨＯ、Ｒf、ＲfＲg−、Ｒf−Ｏ−Ｒg−、もしくは（Ｒh）（Ｒi）Ｎ−Ｒg−であり、式中ＲfはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-5複素環基もしくはフェニルであり；式中ＲgはＣ1-6アルキレン、Ｃ2-6アルケニレン、Ｃ3-6シクロアルキレン、二価のＣ3-6複素環基もしくはフェニレンであり；ならびに、ＲhおよびＲiは、それぞれ独立にＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6
シクロアルキルもしくはフェニルであり；
Ｘ2はＮＲeであり；Ｒ
eはＨもしくはＣ1-6アルキルであり；
Ｘ3はＮであり；
Ｚは＝Ｏであり；
Ｒ4およびＲ6のそれぞれは、独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ1-4アルコキシもしくはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒj、ＯＨ、ニトロ、ＮＲjＲk、シアノ、フェニル、−ＯＣＨ2−Ｐｈ、Ｃ1-4アルコキシもしくはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ7は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒm、ＯＨ、ニトロ、ＮＲlＲm、シアノ、フェニル、−ＯＣＨ2−Ｐｈ、Ｃ1-4アルコキシもしくはＣ1-4アルキルであり；
式中、Ｒj、Ｒk、ＲlおよびＲmのそれぞれは、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、フェネチルおよびＣ1-6アルコキシから独立に選択され；
上記アルキル、アルコキシ、フェニル、ベンジル、シクロアルキルおよび複素環基のそれぞれは、Ｃ1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ1-3アルコキシから選択される１と３個との間の置換基で独立にかつ場合によっては置換され；
式中、ｎは１であり；但し、Ｒ1、Ｒ2'、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の最低１個がＨ以外であり；
ならびに、但し、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ5'およびＲ6'のそれぞれがＨである場合には、Ｘ2がＮＨである場合にはＲ1が（ｉ）メチル、ピリジル、フェニルもしくはベンジルでなく；
ならびに、但し、Ｘ2がＮＨであり、Ｒ1がメチルであり、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ5'およびＲ6'のそれぞれがＨである場合には、Ｒ5はメトキシでない］；
の化合物あるいはその製薬学的に許容できる塩を含んでなる、Ｈ4媒介性の疾患もしくは病状を治療もしくは予防するための医薬組成物。
【請求項２】
前記化合物が以下の式：
【化２】
0004544820.tif 000096
［式中、Ｒ1はＲa、ＲaＲb−、Ｒa−Ｏ−Ｒb−もしくは（Ｒc）（Ｒd）Ｎ−Ｒb−であり、式中ＲaはＨ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-8アルケニル、Ｃ3-8シクロアルキルもしくはＣ2-5複素環基であり；式中ＲbはＣ1-8アルキレン、Ｃ3-8アルケニレン、Ｃ3-8シクロアルキレン、二価のＣ3-8複素環基もしくはフェニレンであり；ならびに、ＲcおよびＲdは、それぞれ独立にＨ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ3-8シクロアルキルもしくはフェニルであり；
Ｒ2はオルトもしくはメタであり、かつ、メチルもしくはＨであり；
Ｘ1はＣＲ3であり；
Ｒ3は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒf、ＲfＲg−、Ｒf−Ｏ−Ｒg−、もしくは（Ｒh）（Ｒi）Ｎ−Ｒg−であり、式中ＲfはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-5複素環基もしくはフェニルであり；式中ＲgはＣ1-6アルキレン、Ｃ2-6アルケニレン、Ｃ3-6シクロアルキレン、二価のＣ3-6複素環基もしくはフェニレンであり；ならびに、ＲhおよびＲiはそれぞれ独立にＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキルもしくはフェニルであり；
Ｘ2はＮＲeであり；ＲeはＨもしくはＣ1-6アルキルであり；
Ｘ3はＮであり；
Ｚは＝Ｏであり；
Ｒ4およびＲ6のそれぞれは、独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ1-4アルコキシもしくはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒj、ＯＨ、ニトロ、ＮＲjＲk、シアノ、−ＯＣＨ2−Ｐｈ、Ｃ1-4アルコキシもしくはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ7は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒm、ＯＨ、ニトロ、ＮＲlＲm、シアノ、Ｃ1-4アルコキシもしくはＣ1-4アルキルであり；
式中、Ｒj、Ｒk、ＲlおよびＲmのそれぞれは、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、フェネチルおよびＣ1-6アルコキシから独立に選択され；
上記アルキル、アルコキシ、フェニル、ベンジル、シクロアルキルおよび複素環基のそれぞれは、Ｃ1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ1-3アルコキシから選択される１と３個との間の置換基で独立にかつ場合によっては置換されるが；
但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の最低１個がＨ以外である］
を有する、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
Ｒ1がＲa、ＲaＲb−、Ｒa−Ｏ−Ｒb−もしくは（Ｒc）（Ｒd）Ｎ−Ｒb−であり、式中
ＲaはＨ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ3-8シクロアルキルもしくはＣ2-5複素環基であり；式中ＲbはＣ1-6アルキレンもしくはＣ2-8アルケニレンであり；ならびに、ＲcおよびＲdはそれぞれ独立にＨ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ3-8シクロアルキルもしくはフェニルであり；
Ｒ2'がメチルもしくはＨであり；
Ｒ3'がメチルもしくはＨであり；
Ｒ5'がメチルもしくはＨであり；
Ｒ6'がメチルもしくはＨであり；
Ｒ7'がメチルもしくはＨであり；
Ｘ1がＣＲ3であり；
Ｒ3が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチルもしくはプロピルであり；
Ｘ2がＮＲeであり；ＲeはＨもしくはＣ1-6アルキルであり；
Ｘ3がＮであり；
Ｚが＝Ｏであり；
Ｒ4およびＲ6のそれぞれが、独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ1-3アルコキシもしくはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ5が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒj、ＯＨ、ニトロ、ＮＲjＲk、シアノ、−ＯＣＨ2−Ｐｈ、Ｃ1-4アルコキシもしくはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ7が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒm、ＯＨ、ニトロ、ＮＲlＲm、シアノ、Ｃ1-4アルコキシもしくはＣ1-4アルキルであり；
式中、Ｒj、Ｒk、ＲlおよびＲmのそれぞれが、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、フェネチルおよびＣ1-6アルコキシから独立に選択され；
上記アルキル、アルコキシ、フェニル、ベンジル、シクロアルキルおよび複素環基のそれぞれは、Ｃ1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ1-3アルコキシから選択される１と３個との間の置換基で独立にかつ場合によっては置換され；
ｎが１であるが；
但し、Ｒ1、Ｒ2'、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の最低１個がＨ以外である、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ1がＨ、メチルもしくはエチルであり、
Ｒ2'およびＲ3'の一方がメチルであり、かつ、他方がＨであり、式中Ｒ1がＨであり；Ｒ2はそうでなければＨであり；
Ｘ1がＣＲ3であり；Ｒ3はＨ、Ｆ、ＣｌもしくはＢｒであり；
Ｘ2がＮＲe；
ＲeがＨもしくはＣ1-3アルキルであり；
Ｚが＝Ｏであり；
Ｒ4およびＲ6のそれぞれが独立にＨ、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、シアノもしくはアミノであり；
Ｒ5がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯＯＨ、ＯＨ、アミノ、シアノ、Ｃ1-4アルコキシもしくはＣ1-4アルキルであり；ならびに
Ｒ7が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、シアノもしくはアミノであるが；但しＲ5およびＲ7の少なくとも一方がＨでない、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ1がＨ、メチルもしくはエチルであり；
Ｒ2'およびＲ3'が独立にメチルもしくはＨであり；
Ｘ1がＣＲ3であり；Ｒ3がＨ、ＦもしくはＣｌであり；
Ｘ2がＮＲeであり；ＲeはＨもしくはＣ1-6アルキルであり；
Ｚが＝Ｏであり；
Ｒ4およびＲ6のそれぞれがＨであり；
Ｒ5が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチルもしくはプロピルであり；ならびに
Ｒ7が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＣ1-4アルキルであるが；但し、Ｒ5およびＲ7の少なくとも一方がＨでない、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
Ｒ1がＨ、メチルもしくはエチルである、請求項１記載の組成物。
【請求項７】
Ｒ1がメチルである、請求項６記載の組成物。
【請求項８】
Ｒ2'がＨである、請求項１記載の組成物。
【請求項９】
Ｒ2'がメチルである、請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
Ｒ3がＨもしくはＣｌである、請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
Ｒ3がＣｌである、請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
Ｒ5がＦ、Ｃｌ、Ｂｒもしくはメチルであり、かつ、Ｒ7がＦ、ＣｌもしくはＢｒである、請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
Ｒ5およびＲ7のそれぞれが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよびメチルから独立に選択されるが、但し、Ｒ5およびＲ7の少なくとも一方がＨでない、請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
Ｒ4およびＲ6のそれぞれが独立にＨ、メチルもしくはＣｌである、請求項１記載の組成物。
【請求項１５】
Ｒ3がＨもしくはＣｌであり；Ｒ5がＦ、Ｃｌ、Ｂｒもしくはメチルであり；およびＲ7
がＨ、Ｆ、ＣｌもしくはＢｒである、請求項１記載の組成物。
【請求項１６】
Ｒ4およびＲ6のそれぞれが独立にＨ、メチルもしくはＣｌである、請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
（５−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−フルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−ブロモ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−メチル−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（７−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；および（３，５−ジクロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンから選択される、化合物。
【請求項１８】
（５−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−ブロモ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−メチル−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；および（５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンから選択される、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドル−２−イル）−メタノン；（７−アミノ−５−メチル−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−アミノ−７−メチル−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（７−アミノ−５−ブロモ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−アミノ−７−ブロモ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（６−ブロモ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−ブロモ−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（６−ブロモ−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（４−ブロモ−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（６−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；および（４−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンから選択される、化合物。
【請求項２０】
（５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン；（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン；（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；および（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンから選択される、化合物。
【請求項２１】
１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−４−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル；４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル；４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸アミド；１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−４−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸アミド；４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸メチルアミド；１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−４−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸ジメチルアミド；４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸ジメチルアミド；１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−４−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸ジメチルアミド；（５−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（３−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（３−メトキシメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（２−メトキシメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−３−メチルアミノメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−２−メチルアミノメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（３−ジメチルアミノメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；および（５−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（２−ジメチルアミノメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンから選択される、化合物。
【請求項２２】
製薬学的に許容できる担体を含んで成る請求項１記載の製薬学的組成物。
【請求項２３】
製薬学的に許容できる担体を含んで成る請求項２記載の製薬学的組成物。
【請求項２４】
製薬学的に許容できる担体を含んで成る請求項３記載の製薬学的組成物。
【請求項２５】
（ａ）製薬学的に許容できる担体を含んで成る請求項１、２もしくは３記載の製薬学的組成物、ならびに（ｂ）Ｈ4媒介性の疾患もしくは病状の治療もしくは予防のための前記組成物の投与のための説明書を含んで成る包装された薬物。
【請求項２６】
前記Ｈ4媒介性の病状が：炎症性障害、喘息、乾癬、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、アレルギー性障害、自己免疫疾患、リンパ障害および免疫不全障害から選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項２７】
前記Ｈ4媒介性の病状が、炎症性障害もしくはアレルギー性障害である、請求項２６記載の組成物。
【請求項２８】
前記炎症性障害が：急性炎症、アレルギー性炎症および慢性炎症から選択される炎症媒介性の病状である、請求項２７記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒスタミンＨ４受容体により媒介される障害および病状を治療もしくは予防するための、新規の製薬学的に有効な縮合複素環化合物およびそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンは最初にホルモンとして同定され（非特許文献１）、そして以来、Ｈ１受容体を介する炎症の「三重応答」（非特許文献２）、Ｈ２受容体を介する胃酸分泌（非特許文献３）、およびＨ３受容体を介する中枢神経系における神経伝達物質の放出（非特許文献４）に関与する多様な生理学的過程において主要な役割を演じることが立証されている（総説については非特許文献５を参照されたい）。全３種のヒスタミン受容体サブタイプがＧタンパク質共役型受容体のスーパーファミリーのメンバーであることが立証されている（非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８）。しかしながら、受容体が同定されていない、報告されたヒスタミンの付加的な機能が存在する。例えば、１９９４年に、Ｒａｉｂｌｅらは、ヒスタミンおよびＲ−α−メチルヒスタミンがヒト好酸球中のカルシウム移動を活性化する可能性があることを立証した（非特許文献９）。これらの応答はＨ３受容体アンタゴニスト、チオペラミドにより封鎖された。しかしながら、Ｒ−α−メチルヒスタミンはヒスタミンより有意により少なく強力であり、これは、既知のＨ３受容体サブタイプの関与と一貫しなかった。従って、Ｒａｉｂｌｅらは、非Ｈ１、Ｈ２もしくはＨ３であった好酸球上の新規ヒスタミン受容体の存在を仮説として提出した。最も近年、いくつかのグループ（非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４）が、第四のヒスタミン受容体サブタイプ、すなわちＨ４受容体を同定かつ特徴づけした。この受容体は、ヒスタミンＨ３受容体に対するおよそ４０％の相同性を伴う、３９０アミノ酸の７個の膜貫通Ｇタンパク質共役型受容体である。主として脳中に配置されるＨ３受容体と対照的に、Ｈ４受容体は、Ｍｏｒｓｅら（上記を参照されたい）により報告されるとおり、細胞のなかでも好中球および肥満細胞中でより高レベルで発現される。
【０００３】
炎症応答を導き出す事象は、物理的刺激（外傷を包含する）、化学的刺激、感染、および外来体による侵襲を包含する。炎症応答は、疼痛、増大された温度、発赤、腫脹、低下された機能、もしくはこれらの組合せを特徴とする。アレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム硬化症、ならびに慢性関節リウマチおよび狼瘡を包含する自己免疫疾患のような多くの病状は、過度のもしくは延長された炎症を特徴とする。白血球の動員の阻害は有意の治療的価値を提供する可能性がある。炎症性疾患、または炎症媒介性の疾患もしくは病状は、限定されるものでないが急性炎症、アレルギー性炎症および慢性炎症を挙げることができる。
【０００４】
肥満細胞の脱顆粒（エキソサイトーシス）は、ヒスタミンに調節される膨疹および発赤反応を最初に特徴とするかもしれない炎症応答につながる。広範な免疫学的（例えばアレルゲンもしくは抗体）および非免疫学的（例えば化学的）刺激が、肥満細胞の活性化、動員および脱顆粒を引き起こすかもしれない。肥満細胞の活性化はアレルギー性（Ｈ１）炎症応答を開始し、それが順に、炎症応答にさらに寄与する他のエフェクター細胞の動員を引き起こす。ヒスタミンＨ２受容体は胃酸分泌を調節し、また、ヒスタミンＨ３受容体は、中枢神経系における神経伝達物質の放出に影響を及ぼす。
【０００５】
炎症の主題に関する教科書の例は、非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７；および非特許文献１８を包含する。
【０００６】
本発明の要約が後に続く。
【非特許文献１】Ｂａｒｇｅｒら，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ４１：１９−５９，１９１０
【非特許文献２】Ａｓｈら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２７：４２７−４３９，１９６６
【非特許文献３】Ｂｌａｃｋら，Ｎａｔｕｒｅ  ２３６：３８５−３９０，１９７２
【非特許文献４】Ａｒｒａｎｇら，Ｎａｔｕｒｅ  ３０２：８３２−８３７，１９８３
【非特許文献５】Ｈｉｌｌら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．４９：２５３−２７８，１９９７
【非特許文献６】Ｇａｎｔｚら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８８：４２９−４３３，１９９１
【非特許文献７】Ｌｏｖｅｎｂｅｒｇら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５５：１１０１−１１０７，１９９９
【非特許文献８】Ｙａｍａｓｈｉｔａら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８８：１１５１５−１１５１９，１９９１
【非特許文献９】Ｒａｉｂｌｅら，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１４９：１５０６−１５１１，１９９４
【非特許文献１０】Ｏｄａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５（４７）：３６７８１−３６７８６，２０００
【非特許文献１１】Ｌｉｕら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５９：４２０−４２６，２００１
【非特許文献１２】Ｎｇｕｙｅｎら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５９：４２７−４３３，２００１
【非特許文献１３】Ｚｈｕら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５９（３）：４３４−４４１，２００１
【非特許文献１４】Ｍｏｒｓｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９６（３）：１０５８−１０６６，２００１
【非特許文献１５】Ｊ．Ｉ．ＧａｌｌｉｎとＲ．Ｓｎｙｄｅｒｍａｎ，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：Ｂａｓｉｃ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ，第３版、（リッピンコット  ウィリアムス  アンド  ウィルキンス（Ｒｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ）、フィラデルフィア、１９９９）
【非特許文献１６】Ｖ．Ｓｔｖｒｔｉｎｏｖａ，Ｊ．ＪａｋｕｂｏｖｓｋｙとＩ．Ｈｕｌｉｎ，“Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｅｖｅｒ”，Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｔｕｄｅｎｔｓ，アカデミック  プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）、１９９５）
【非特許文献１７】Ｃｅｃｉｌら，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  Ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，第１８版（Ｗ．Ｂ．ソーンダース  カンパニー（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ），１９８８）
【非特許文献１８】ステッドマン医学大辞典（Ｓｔｅａｄｍａｎｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｙ）
【発明の開示】
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
0004544820.tif 000002
【０００９】
［式中、Ｒ１はＲａ、ＲａＲｂ−、Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−もしくは（Ｒｃ）（Ｒｄ）Ｎ−Ｒｂ−であり、式中ＲａはＨ、シアノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−５複素環基もしくはフェニルであり；式中ＲｂはＣ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、Ｃ３−８シクロアルキレン、二価のＣ３−８複素環基もしくはフェニレンであり；ならびに、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立にＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはフェニルであり；
Ｒ２’は、Ｈ、メチル、エチル、ＮＲｐＲｑ、−（ＣＯ）ＮＲｐＲｑ、−（ＣＯ）ＯＲｒ、−ＣＨ２ＮＲｐＲｑもしくはＣＨ２ＯＲｒであり；式中、Ｒｐ、ＲｑおよびＲｒは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル；（Ｃ３−６シクロアルキル）（Ｃ１−２アルキレン）、ベンジルもしくはフェネチルから独立に選択されるか；または、ＲｐおよびＲｑは、それらが結合される窒素と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０もしくは１個の付加的なヘテロ原子を含む４−７員複素環を形成し；
Ｒ３’は、Ｈ、メチル、エチル、ＮＲｓＲｔ、−（ＣＯ）ＮＲｓＲｔ、−（ＣＯ）ＯＲｕ、−ＣＨ２ＮＲｓＲｔもしくはＣＨ２ＯＲｕであり；式中、Ｒｓ、ＲｔおよびＲｕは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル；（Ｃ３−６シクロアルキル）（Ｃ１−２アルキレン）、ベンジルもしくはフェネチルから独立に選択されるか；または、ＲｓおよびＲｔは、それらが結合される窒素と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０もしくは１個の付加的なヘテロ原子を含む４−７員複素環を形成し；
Ｒ５’はメチル、エチルもしくはＨであり；
Ｒ６’はメチル、エチルもしくはＨであり；
Ｒ７’はメチル、エチルもしくはＨであり；
Ｘ４はＮＲ１もしくはＳであり；
Ｘ１はＣＲ３であり；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨＯ、Ｒｆ、ＲｆＲｇ−、Ｒｆ−Ｏ−Ｒｇ−、もしくは（Ｒｈ）（Ｒｉ）Ｎ−Ｒｇ−であり、式中ＲｆはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−５複素環基もしくはフェニルであり；式中ＲｇはＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン、二価のＣ３−６複素環基もしくはフェニレンであり；ならびに、ＲｈおよびＲｉは、それぞれ独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはフェニルであり；
Ｘ２はＮＲｅもしくはＯであるが、但し、Ｘ１がＮである場合はＸ２がＮＲｅであり；ＲｅはＨもしくはＣ１−６アルキルであり；
Ｘ３はＮであり；
Ｚは＝Ｏもしくは＝Ｓであり；
Ｒ４およびＲ６のそれぞれは、独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシもしくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒｊ、ＯＨ、ニトロ、ＮＲｊＲｋ、シアノ、フェニル、−ＯＣＨ２−Ｐｈ、Ｃ１−４アルコキシもしくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒｍ、ＯＨ、ニトロ、ＮＲｌＲｍ、シアノ、フェニル、−ＯＣＨ２−Ｐｈ、Ｃ１−４アルコキシもしくはＣ１−４アルキルであり；
式中、Ｒｊ、Ｒｋ、ＲｌおよびＲｍのそれぞれは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、フェネチルおよびＣ１−６アルコキシから独立に選択され；
上のヒドロカルビル（アルキル、アルコキシ、フェニル、ベンジル、シクロアルキルなどを包含する）もしくは複素環基のそれぞれは、Ｃ１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ１−３アルコキシから選択される１と３個との間の置換基で独立にかつ場合によっては置換され；
式中、ｎは０、１もしくは２であり；ｎが２である場合、部分−（ＣＨＲ５’）ｎ＝２−は−（ＣＨＲ５’−ＣＨＲ７’）−であり、式中ＣＨＲ５’はＣＨＲ６’とＣＨＲ７’との間であるが；但し、ＺがＯである場合、Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の最低１個がＨ以外であり；
ならびに、但し、ＺがＯであり、ｎ＝１、ならびにＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ５’およびＲ６’のそれぞれがＨである（または、これら１０個の制限の最低７、８もしくは９個が当てはまる）場合には、（ａ）Ｘ２がＮＨである場合にはＲ１が（ｉ）メチル、ピリジル、フェニルもしくはベンジルでないか、または（ｉｉ）開示される可能性から選択されるが、しかしＣ１−２アルキルでなく、かつ、６員のアリールもしくは６員の窒素含有ヘテロアリールもしくはフェニル（Ｃ１−２アルキレン）でなく（あるいは、但し、ＺがＯであり、ｎ＝１、およびＸ２がＮＨである場合には、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ５’およびＲ６’の最低２（もしくは３）個がＨ以外であり）；そして（ｂ）Ｘ２がＯである場合にはＲ１はメチルでなく；
ならびに、但し、ＺがＯであり、Ｘ２がＮＨであり、ｎ＝１、Ｒ１がメチルであり、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ５’およびＲ６’のそれぞれがＨである（あるいは、これらの１１個の制限の最低７、８、９もしくは１０個が当てはまる）場合には、Ｒ５は（ｉ）メトキシでないか、（ｉｉ）メトキシもしくはエトキシでないか、（ｉｉｉ）Ｃ１−４アルコキシでないか、または（ｉｖ）メトキシもしくはヒドロキシでない］
の化合物あるいはその製薬学的に許容できる塩、エステルもしくはアミド
を特徴とする。
【００１０】
本発明の一局面により、本発明は、以下の式（Ｉｂ）：
【００１１】
【化２】
0004544820.tif 000003
【００１２】
［式中、Ｒ１はＲａ、ＲａＲｂ−、Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−もしくは（Ｒｃ）（Ｒｄ）Ｎ−Ｒｂ−であり、式中ＲａはＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−５複素環基もしくはフェニルであり；式中ＲｂはＣ１−８アルキレン、Ｃ３−８アルケニレン、Ｃ３−８シクロアルキレン、二価のＣ３−８複素環基もしくはフェニレンであり；ならびに、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立にＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはフェニルであり；
Ｒ２はオルト（式（Ｉ）中のＲ２’のような）もしくはメタ（式（Ｉ）中のＲ３’のような）であり、かつ、メチルもしくはＨであり；
Ｘ１はＣＲ３であり；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒｆ、ＲｆＲｇ−、Ｒｆ−Ｏ−Ｒｇ−、もしくは（Ｒｈ）（Ｒｉ）Ｎ−Ｒｇ−であり、式中ＲｆはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−５複素環基もしくはフェニルであり；式中ＲｇはＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン、二価のＣ３−６複素環基もしくはフェニレンであり；ならびに、ＲｈおよびＲｉは、それぞれ独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはフェニルであり；
Ｘ２はＮＲｅもしくはＯであるが、但し、Ｘ１がＮである場合はＸ２がＮＲｅであり；ＲｅはＨもしくはＣ１−６アルキルであり；
Ｘ３はＮであり；
Ｚは＝Ｏもしくは＝Ｓであり；
Ｒ４およびＲ６のそれぞれは、独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ニトロ、アミノ、シアノ、
Ｃ１−４アルコキシもしくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒｊ、ＯＨ、ニトロ、ＮＲｊＲｋ、シアノ、−ＯＣＨ２−Ｐｈ、Ｃ１−４アルコキシもしくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒｍ、ＯＨ、ニトロ、ＮＲｌＲｍ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシもしくはＣ１−４アルキルであり；
式中、Ｒｊ、Ｒｋ、ＲｌおよびＲｍのそれぞれは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから独立に選択され；ならびに、
上のヒドロカルビルもしくは複素環基のそれぞれは、Ｃ１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ１−３アルコキシから選択される１と３個との間の置換基で独立にかつ場合によっては置換されるが；
但し、Ｚが＝Ｏである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の最低１個がＨ以外である］
の化合物；
またはその製薬学的に許容できる塩、エステルもしくはアミド
を特徴とする。
【００１３】
本発明はまた、こうした化合物の作成方法、ならびに製薬学的組成物、包装された薬物、ならびにＨ４媒介性の疾患および病状、とりわけＨ４受容体に拮抗することが望ましいものの治療もしくは予防における使用方法も特徴とする。例えば、数種の白血球および肥満細胞を包含する免疫細胞中のＨ４受容体の発現は、（アレルギー、慢性もしくは急性の炎症のような）ある範囲の免疫学的および炎症性障害における治療的介入のための重大な標的としてそれを確立する。とりわけ、Ｈ４受容体のリガンドは、多様な哺乳動物の疾患状態の治療もしくは予防に有用であることが期待される。例は：炎症性障害（白血球もしくは肥満細胞により媒介されるもののような）、喘息、乾癬、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、アレルギー性障害、自己免疫疾患、リンパ障害、アテローム硬化症、および免疫不全障害を包含する。
【００１４】
加えて、Ｈ４受容体のリガンドは化学療法に対する補助物質として有用であるかもしれない。上の治療方法において、本発明は、Ｈ４媒介性の病状を治療するための製薬学的組成物、およびＨ４媒介性の疾患の治療方法において、上の「但し、ＺがＯである場合に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の最低１個がＨ以外である」のような但し書きを伴わない式（Ｉ）および（Ｉｂ）に記述される化合物を使用することもまた包含する。こうした化合物は、例えば実施例４である。
【００１５】
上の化合物の重要な合成中間体は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の１個もしくはそれ以上が、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ニトロ、アルコキシもしくは−ＯＣＨ２Ｐｈであるものを包含し、それらは広範な置換基を提供するようにさらに改変することができる。
【００１６】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳述される記述、実施例および付属として付けられる請求の範囲で明らかであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明は、式（Ｉ）および（Ｉｂ）の化合物、それらの製造方法、ならびに、Ｈ４媒介性の疾患および病状の治療もしくは予防のための製薬学的組成物の調製におけるそれらの使用方法を特徴とする。
Ａ．用語
以下の用語は、下にかつ本開示を通じてのそれらの使用により定義する。
【００１８】
「アルキル」は、基（ｒａｄｉｃａｌ  ｇｒｏｕｐ）を形成するように除去された最低１個の水素を伴う直鎖および分枝状炭化水素を包含する。アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、１−メチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを包含する。アルキルはシクロアルキルを包含しない。
【００１９】
「アルケニル」は、最低１個の炭素−炭素二重結合（ｓｐ２）を伴う上のような直鎖および分枝状炭化水素基を包含する。アルケニルは、エテニル（もしくはビニル）、プロプ−１−エニル、プロプ−２−エニル（もしくはアリル）、イソプロペニル（もしくは１−メチルビニル）、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ブタンジエニル、ペンテニル、ヘキサ−２，４−ジエニルなどを包含する。２−ペンテン−４−イニルのような二重結合および三重結合の混合物を有する炭化水素基は、本明細書でアルキニルとしてグループ分けする。アルケニルはシクロアルケニルを包含しない。
【００２０】
「アルキニル」は、最低１個の炭素−炭素三重結合（ｓｐ）を伴う上のような直鎖および分枝状炭化水素基を包含する。アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニルおよびペンチニルを包含する。２−ペンテン−４−イニルのような二重結合および三重結合の混合物を有する炭化水素基は、本明細書でアルキニルとしてグループ分けする。アルキニルはシクロアルキニルを包含しない。
【００２１】
「アルコキシ」は、該分子の残部にアルキル基を連結する末端酸素を伴う直鎖もしくは分枝状アルキル基を包含する。アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシなどを包含する。「アミノアルキル」、「チオアルキル」および「スルホニルアルキル」はアルコキシに類似であり、それぞれＮＨ（もしくはＮＲ）、ＳおよびＳＯ２でアルコキシの末端酸素原子を置き換える。
【００２２】
「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニルなどを包含する。
【００２３】
「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどを包含する。
【００２４】
「シクロアルケニル」は、シクロブテニル、シクロブタジエニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘキサトリエニル（フェニル）、シクロヘプテニルなどを包含する。「シクロアルキニル」は、１個もしくはそれ以上の三重結合を伴う類似の環を包含する。
【００２５】
「複素環基」は、環中に炭素原子および最低１個のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、Ｎ）もしくはヘテロ原子部分（ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＯ）を有する芳香族および非芳香族環を包含する。別の方法で示されない限り、複素環基は、３−フリルもしくは２−イミダゾリルのような炭素原子により、またはＮ−ピペリジルもしくは１−ピラゾリルのようなヘテロ原子により、該分子の残部にそれを結合する原子価を有してよい。複素環基の例は、チアゾイリル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニルおよびモルホリニルを包含する。例えば、Ｒａについての好ましい複素環基は、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジル、シクロヘキシルイミノ、シクロヘプチルイミノ、およびより好ましくはピペリジルを包含する。
【００２６】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、ならびに好ましくはフルオロもしくはクロロを包含する。
【００２７】
「患者」もしくは「被験体」は、関連する疾患もしくは病状に関して観察、実験、治療もしくは予防の必要なヒトおよび動物（イヌ、ネコ、ウマ、ラット、ウサギ、マウス、非ヒト霊長類）のような哺乳動物を包含する。好ましくは、患者はヒトである。
【００２８】
「組成物」は、明記された量の明記された成分を含んで成る生成物、ならびに明記された量の明記された成分の組合せから直接もしくは間接的に生じるいかなる生成物も包含する。
【００２９】
本開示および請求の範囲の多様な基に関して、２つの一般的な発言がなされる。第一の発言は原子価に関する。飽和であれ、不飽和であれ、芳香族であれ、また、環状であれ、直鎖状であれ、分枝状であれ、全部の炭化水素基（ヒドロカルビル）でのように、そしてまた、全部の複素環基で同様に、各基は、請求の範囲の文脈により示されるとおり、その型の置換基、ならびに一価、二価および多価の基を包含する。ヒドロカルビルは、アルコキシ基のアルキル部分が置換されてよいためにアルコキシを包含する。該文脈は、置換基が、除去された最低２個の水素原子（二価）もしくは除去されたより多くの水素原子（多価）を伴うアルキレンもしくは炭化水素基であることを示すことができる。分子の２部分を連結する二価基の一例は、式（Ｉ）中のＲｂであり、これはＮ（Ｒｃ）（Ｒｄ）を該分子の残部の環窒素原子と結合することができる。二価の部分の別の例はアルキレンもしくはアルケニレンである。
【００３０】
第二に、本明細書で定義されるところの基もしくは構造断片は、置換された基もしくは構造断片を包含することが理解される。一例として「アルキル」を使用すれば、「アルキル」は、１と５、１と３、もしくは２と４個との間の置換基のような１個もしくはそれ以上の置換基を有する置換アルキルを包含すると理解されるべきである。置換基は、同一（ジヒドロキシ、ジメチル）、類似（クロロフルオロ）もしくは異なって（クロロベンジル−もしくはアミノメチル−置換）よい。置換アルキルの例は、ハロアルキル（フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、パークロロメチル、２−ブロモエチルおよび３−ヨードシクロペンチルのような）、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ニトロアルキル、アルキルアルキルなどを包含する。Ｒａについての好ましい置換基は、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、パーフルオロメチル（トリフルオロメチル）、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、エトキシ、フルオロエトキシ、フルオロ、クロロおよびブロモ、ならびにとりわけメチル、フルオロメチル、パーフルオロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メトキシおよびフルオロを包含する。
Ｂ．化合物
本発明は式（Ｉ）および（Ｉｂ）の化合物を特徴とする。好ましい化合物は：（ａ）Ｘ１がＣＲ３である；（ｂ）Ｘ３がＮである；（ｃ）Ｘ２がＮである；（ｄ）Ｒ１がＨ、メチルもしくはエチルである；（ｅ）Ｘ２がＮでありかつＸ１がＣＲ３である；（ｆ）Ｘ２がＯでありかつＸ１がＣＲ３である；（ｇ）Ｘ２がＮでありかつＺがＯである；（ｈ）Ｒ７がＨもしくはＣｌである；（ｉ）Ｒ１がメチルもしくはエチルである；（ｊ）Ｒ３’もしくはＲ２’、または双方がＨである；（ｋ）Ｒ３がＨもしくはＣｌである；（ｌ）Ｒ５およびＲ７のそれぞれがＨ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから独立に選択される；（ｍ）Ｒ３がＣｌである；（ｎ）Ｒ５およびＲ７の少なくとも一方がＦ、Ｃｌ、Ｂｒもしくはメチルである；（ｏ）Ｒ５もしくはＲ７、または双方がＨ、Ｆ、ＣｌもしくはＢｒである（から独立に選択される）；（ｐ）Ｒ１がＨである場合にＲ３’もしくはＲ２’がメチルであるか；Ｒ３’もしくはＲ２’がそうでなければＨである；あるいは（ｑ）Ｒ５およびＲ７の一方がＨでないもの；あるいは（ｒ）それらの組合せを包含する。
【００３１】
上の好ましい化合物もしくは組合せの付加的な例は：
（ｓ）Ｘ３がＮであり；Ｒ３がＨもしくはＣｌであり；Ｒ５がＦ、Ｃｌ、Ｂｒもしくはメチルであり；およびＲ７がＨ、Ｆ、ＣｌもしくはＢｒである；
（ｔ）Ｒ３がＨもしくはＣｌであり；Ｒ５がＦ、Ｃｌ、Ｂｒもしくはメチルであり；およびＲ７がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒもしくはメチルである；
（ｕ）Ｒ１がＨである場合にＲ２がメチルであり；Ｒ２がそうでなければＨであり；Ｘ１がＣＲ３であり；Ｒ３がＨ、ＦもしくはＣｌであり；Ｘ２がＮＲｅもしくはＯであるが、但し、Ｘ１がＮである場合にＸ２がＮＲｅであり；ＲｅがＨもしくはＣ１−３アルキルであり；Ｚが＝Ｏもしくは＝Ｓであり；Ｒ４およびＲ６のそれぞれが独立にＨ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノもしくはアミノであり；Ｒ５がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒｊ、ＯＨ、アミノ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシもしくはＣ１−４アルキルであり；Ｒ７がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒｍ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノもしくはアミノである；ならびに
（ｖ）Ｒ３’およびＲ２’がメチルもしくはＨであり；Ｘ１がＣＲ３であり；Ｒ３がＨ、ＦもしくはＣｌであり；Ｘ２がＮＲｅもしくはＯであるが、但し、Ｘ１がＮである場合にＸ２がＮＲｅであり；ＲｅがＨもしくはＣ１−６アルキルであり；Ｚが＝Ｏもしくは＝Ｓであり；Ｒ４およびＲ６のそれぞれがＨであり；Ｒ５がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチルもしくはプロピルであり；ならびにＲ７がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＣ１−４アルキルである
ものを包含する。
【００３２】
化合物の例は：（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドル−２−イル）−メタノン；（７−アミノ−５−メチル−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−アミノ−７−メチル−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（７−アミノ−５−ブロモ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−アミノ−７−ブロモ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（６−ブロモ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−ブロモ−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（６−ブロモ−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（４−ブロモ−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（６−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；および（４−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンを包含する。
【００３３】
化合物の付加的な例は：（５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン；（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン；（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンを包含する。
【００３４】
化合物のさらなる例は：１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−４−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル；４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル；４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸アミド；１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−４−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸アミド；４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸メチルアミド；１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−４−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸メチルアミド；４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸ジメチルアミド；１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−４−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸ジメチルアミド；（５−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（３−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（３−メトキシメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（２−メトキシメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−３−メチルアミノメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−２−メチルアミノメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（３−ジメチルアミノメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；および（５−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（２−ジメチルアミノメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンを包含する。
【００３５】
好ましい化合物の例は：（５−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−フルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−ブロモ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−メチル−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（７−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；および（３，５−ジクロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンを包含する。この群のより好ましい化合物は、（５−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−ブロモ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−メチル−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−フルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（７−アミノ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（７−メチル−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；および（５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンを包含する。
【００３６】
好ましい化合物のさらなる例は、（６−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（１Ｈ−インドル−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（７−ブロモ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−ブロモ−ベンゾフラン−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；および（１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタネチオンを包含する。
【００３７】
最も好ましい化合物は（５−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンである。
【００３８】
開示される化合物は次の節に従って製造することができる。
Ｃ．合成
開示される化合物は、スキーム１−１２および化学的実施例１−８６で下に概説されるところのコンビナトリアルもしくは伝統的有機合成法、または類似の反応により作成してよい。
【００３９】
【化３】
0004544820.tif 000004
【００４０】
式ＩＩＩの化合物は、慣習的なアミド結合形成方法を使用して式ＩＩの化合物から製造してよい。例えば、式ＩＩのカルボキシル基を、活性エステル、酸塩化物、無水物、混合無水物、炭酸混合無水物などとして活性化し、そしてアミン含有基で処理して式ＩＩＩの化合物を生じてよい。例えば、式ＩＩの化合物を、トリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、カルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドもしくは１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩の存在下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールでの処理に際して対応する活性エステルに転化して、式ＩＩＩの化合物が生じられるかもしれない。好ましい一態様において、式ＩＩの化合物を、アミン化合物ＩＶと一緒に溶媒、例えばＤＭＦ、ＴＨＦなど中で、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）ならびにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理して、式ＩＩＩの化合物を生じる。付加的な好ましい一態様において、式ＩＩの化合物を溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタンなど中で、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、次いでアミン成分ＩＶで処理して、式ＩＩＩの化合物が生じられるかもしれない。
【００４１】
【化４】
0004544820.tif 000005
【００４２】
式ＩＩＩの化合物は、中間体ヒドラゾンを生じるアルデヒドもしくはケトンとのフェニルヒドラジンの縮合を伴うフィッシャーインドール合成により製造されるかもしれない。従って、式Ｖの化合物は、通常は酸触媒、例えば硫酸の存在下にピルビン酸エチルと縮合して式ＶＩのヒドラゾンを提供するかもしれない。式ＶＩの化合物は、必要とされる場合は上昇された温度で、プロトン性もしくはルイス酸での処理に際して式ＶＩＩのインドールに転化して環化を遂げるかもしれない。酸の例は；ポリリン酸、パラトルエンスルホン酸、ピリジン塩酸塩、塩化亜鉛、三塩化リン、ポリリン酸トリメチルシリルエステルおよび酢酸を包含する。化合物ＶＩはまた、溶媒、例えばエチレングリコール、テトラリンなど中、上昇された温度、例えば約１５０ないし２５０℃で式ＶＩの化合物を加熱することにより熱的条件下で式ＶＩＩの化合物に転化されるかもしれない。式ＶＩの化合物の式ＶＩＩの化合物への環化は、式Ｖの化合物が置換基を含有する場合に異性体を生じさせる可能性があることが、当業者により認識されるであろう。環化を遂げるための条件が、式ＶＩの異なる化合物について異なるかもしれないことが、さらに認識されるであろう。
【００４３】
さらなる一態様において、式ＶＩＩの化合物は、塩基の存在下に適切に置換された２−ニトロトルエンをシュウ酸ジエステルと縮合させること、次いで式ＶＩＩの化合物を提供するための中間体の還元により製造されるかもしれない。好ましい一態様において、２−ニトロトルエンは、エタノール、メタノールもしくはブタノールのような溶媒中、ナトリウムメトキシド、ナトリウムブトキシドもしくはナトリウムエトキシドのような塩基の存在下にピルビン酸エチルと縮合する。例えば、エタノール中の２−ニトロトルエンの溶液を、ナトリウムエトキシドの存在下に還流温度でピルビン酸エチルとともに加熱する。縮合生成物は、還元剤、好ましくは水性酢酸中亜鉛を使用して、式ＶＩＩの化合物に転化されるかもしれない。式ＶＩＩの化合物は、エステル加水分解の標準的方法を使用して、例えば必要な場合は上昇された温度での水性酸もしくは塩基での処理に際して式ＩＩの化合物に転化されるかもしれない。好ましい一態様において、加水分解は、アルコール性溶媒、好ましくはエタノール中、水酸化リチウムの溶液で式ＶＩＩの化合物を処理することに際して遂げられるかもしれない。式ＩＩの化合物は、以前に記述された手順に従って、式ＩＩＩの化合物に転化してよい。
【００４４】
【化５】
0004544820.tif 000006
【００４５】
式ＩＸの化合物は、式ＶＩＩＩの適切なカルボン酸をアミン成分ＩＶと縮合させることによる式ＩＩの化合物からの式ＩＩＩの化合物の製造について記述されたとおり、慣習的なアミド結合形成方法を使用して、式ＶＩＩＩの化合物から製造されるかもしれない。
【００４６】
【化６】
0004544820.tif 000007
【００４７】
式ＩＩＩの化合物はまた、スキーム４で描かれるとおりに製造してもよい。塩基の存在下でのシュウ酸ジエチルのようなシュウ酸エステルでの場合によっては置換された２−ニトロトルエン（式Ｘ）の処理は、式ＸＩの２−ケトエステルを提供する。この転換を遂げるのに使用される典型的な塩基は、カリウムエトキシド、水素化ナトリウムおよびリチウムｔ−ブトキシドを包含する。式ＸＩの化合物のニトロ基の対応するアニリンへの還元は、インドール２−カルボキシレート（式ＶＩＩの化合物）への環化により付随される。この転換のための典型的な還元剤（ｒｅｄｕｃａｎｔ）は、パラジウム上水素、塩化スズ（ＩＩ）およびイオウを包含する。式ＶＩＩの化合物は、標準的エステル加水分解方法を使用して、例えば、必要な場合は上昇された温度での水性酸もしくは塩基での処理に際して、式ＩＩの化合物に転化されるかもしれない。好ましい一態様において、加水分解は、ＴＨＦ中水酸化リチウムの溶液で式ＶＩＩの化合物を処理することに際して遂げられるかもしれない。標的化合物ＩＩＩへの転化は、スキーム２に記述されるとおり遂げられる。
【００４８】
式ＸＩＩおよびＸＩＩＩは本開示に存在しない。
【００４９】
【化７】
0004544820.tif 000008
【００５０】
式ＩＩＩの化合物はまた、式ＩＩの化合物からの式ＩＩＩの化合物の製造について記述されたところの慣習的アミド結合形成方法を使用して、式ＸＩＶのピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを式ＩＩの化合物と縮合させることにより、式ＩＩの化合物から製造されるかもしれない。好ましい一態様において、式ＩＩの化合物は、溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタンなど中のカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、次いで式ＸＩＶのピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで処理して、式ＸＶの化合物を提供する。化合物ＸＶは、溶媒、例えばジクロロメタン、ＴＨＦ、ジオキサンなど中の酸、例えばトリフルオロ酢酸もしくは塩酸での処理に際して、式ＸＶＩの化合物に転化されるかもしれない。好ましい一態様において、酸はトリフルオロ酢酸、および溶媒はジクロロメタンである。式ＩＩＩの化合物は、塩基の存在下でのアルキル化剤での処理に際して式ＸＶＩの化合物から得られるかもしれない。適するアルキル化剤は、臭化アルキル、塩化アルキル、ヨウ化アルキル、メシル酸アルキルおよびトシル酸アルキルを包含する。この変換は、溶媒、例えばエタノール、メタノール、アセトン、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＴＨＦなど中、塩基、例えば炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミンなどの存在下に遂げられる。好ましい条件はアセトン中炭酸カリウムを使用する。該反応は、上昇された温度、好ましくは約５０℃で実施してよい。
【００５１】
【化８】
0004544820.tif 000009
【００５２】
式ＸＶＩＩＩの化合物は、インドール核のＣ−３での既知の官能性化方法に従って、式ＸＶＩＩの化合物から製造してよい。こうした方法は、限定されるものでないが；ハロゲン化、例えば溶媒中ハロゲン供給源での処理、例えば酢酸中臭素、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルムなど中Ｎ−クロロスクシンアミド、Ｎ−ブロモスクシンアミド、Ｎ−ヨードスクシンアミドでの処理に際して；例えば式ＸＶＩＩの化合物のＤＭＦ溶液をオキシ塩化リンとともに加熱する（ヴィルスマイヤー−ハーク（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ）の条件）ことによるホルミル化；例えばアミンおよびホルムアルデヒドの供給源の混合物で式ＸＶＩＩの化合物を処理する（マンニッヒ条件）ことによるアミノアルキル化を挙げることができる。当業者は、親電子体とのインドールの全部の反応がＣ−３単独での置換に至るわけではないことができること、および付加的な置換もまた起こるかもしれないこと、ならびに生成物の混合物が得られるかもしれないことを認識するであろう。該置換反応の生成物（３−置換インドール）をさらなる転換に使用してよいことがさらに認識されるかもしれない。
【００５３】
【化９】
0004544820.tif 000010
【００５４】
式ＸＸの化合物は、溶媒、例えばエーテル、ＴＨＦもしくはジオキサン中、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（ラウエッソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬としてもまた知られる）での処理に際して、式ＸＩＸの化合物から得られるかもしれない。好ましい一態様において、式ＸＩＸの化合物を、周囲温度でＴＨＦ中ラウエッソン試薬で処理して、式ＸＸの化合物を生じる。
【００５５】
【化１０】
0004544820.tif 000011
【００５６】
式ＸＸＩの化合物は、慣習的なアミド結合還元方法を使用して式ＸＩＸの化合物から得られるかもしれない。例えば、ＴＨＦ中水素化アルミニウムリチウム、ＴＨＦ中水素化アルミニウムマグネシウム、ＴＨＦ中水素化トリメトキシアルミニウムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）−アルミニウムリチウムもしくはアラン、およびＴＨＦ中ボランもしくはボラン−硫化ジメチル複合体を使用する。好ましい一方法は、２５℃から選択された溶媒の沸点までで、溶媒、例えばＴＨＦ、ジオキサン、エーテルなど中での水素化アルミニウムリチウムの使用である。より好ましい一態様において、還元剤は還流温度でのＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムである。下のスキームに示されるとおり、式ＸＩの化合物は、ベンズイミダゾール核を生成させる、カルボン酸などとのオルトアリーレンジアミンの縮合を必要とするフィリップス型の反応を利用することにより製造されるかもしれない。従って、式ＸＸＩＩの化合物は、
【００５７】
【化１１】
0004544820.tif 000012
【００５８】
グリコール酸、および典型的には酸触媒、例えば塩酸と縮合させて式ＸＸＩＩＩの化合物を提供するかもしれない。式ＸＸＩＩの化合物の式ＸＸＩＩＩの化合物への縮合が、式ＸＸＩＩの化合物が置換基を含有する場合に異性体を生じさせる可能性があることが、当業者により認識されるであろう。式ＸＸＩＩＩの化合物は、適する酸化剤で酸化して式Ｘの化合物を生じさせるかもしれない。酸化剤は、過マンガン酸カリウム、三酸化クロム、次亜塩素酸ナトリウム、塩化オキザリルを含むジメチルスルホキシド、二酸化マンガン、もしくはそれらのいずれかの組合せを包含してよい。式Ｘの化合物は、式Ｘの適切なカルボン酸をアミン成分ＩＶと縮合させることによる式ＩＩの化合物について前述された手順に従って、式ＸＩの化合物に転化されるかもしれない。
【００５９】
【化１２】
0004544820.tif 000013
【００６０】
スキーム１０は置換された近位および遠位の位置異性体の作成方法を具体的に説明する。類似の方法を、５もしくは７員環のような６員以外の環で使用してよい。さらなる改変を、限定されるものでないがスキーム１１および１２に詳述される方法を挙げることができる当業者に公知の方法を使用して、ヒドロキシメチルおよびメチルエステル置換基を変えるために行ってよい。ピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸１−ベンジルエステル４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルは、Ｂｉｇｇｅら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３０：５１９３−５１９６，１９８９）の手順に従って製造してよい。ＣＢｚもしくはＢＯＣいずれかの基の選択的脱保護は、標準的方法を使用して達成することができる。例えば、ピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸１−ベンジルエステル４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルのＣＢｚ基の選択的除去は、限定されるものでないが、エタノールもしくは酢酸エチルなどのような溶媒中、Ｈ２およびＰｄ／Ｃもしくはギ酸アンモニウムおよびＰｄ／Ｃを挙げることができる処理に際して達成することができ、ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルを生じる。ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルの４−メチル−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルへの転化は、還元的アミノ化についての標準的条件を使用して達成することができる。これらは、限定されるものでないが、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、１，２−ジクロロエタン、トリフルオロエタノールなどのような溶媒中、ホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウムもしくはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどのような還元剤の存在下でのパラホルムアルデヒドでの処理を挙げることができる。当業者は、約７未満のｐＨに反応混合物のｐＨを低下させるための酸の添加が、反応を遂げるのに必要であるかもしれないことを認識するであろう。ここで、酸は必要とされるように添加し、そして酢酸、塩酸などのようである。好ましい還元剤はシアノホウ水素化ナトリウムもしくはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムである。ＢＯＣ基の除去は、溶媒、例えばジクロロメタン、ＴＨＦ、ジオキサンなど中での酸、例えばトリフルオロ酢酸もしくは塩酸での処理に際して達成することができ、１−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステルを生じる。メチルエステルの還元は、限定されるものでないが、ＴＨＦもしくはジエチルエーテルなどのような溶媒中、水素化アルミニウムリチウムもしくは水素化ジイソブチルアルミニウムなどのような還元剤での処理を挙げることができる標準的条件を使用して達成することができ、（１−メチル−ピペラジン−２−イル）−メタノールを提供する。
【００６１】
あるいは、ピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸１−ベンジルエステル４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルのＢＯＣ基の選択的除去は、溶媒、例えばジクロロメタン、ＴＨＦ、ジオキサンなど中での酸、例えばトリフルオロ酢酸もしくは塩酸での処理に際して達成することができ、ピペラジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−メチルエステルを生じる。ピペラジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−メチルエステルの４−メチル−ピペラジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−メチルエステルへの転化は、還元的アミノ化についての標準的条件を使用して達成することができる。これらは、限定されるものでないが、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、１，２−ジクロロエタン、トリフルオロエタノールなどのような溶媒中、ホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウムもしくはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどのような還元剤の存在下でのパラホルムアルデヒドでの処理を挙げることができる。当業者は、約７未満のｐＨに反応混合物のｐＨを低下させるための酸の添加が反応を遂げるのに必要であるかもしれないことを認識するであろう。ここで、酸は必要とされるように添加し、そして酢酸、塩酸などのようである。好ましい還元剤はシアノホウ水素化ナトリウムもしくはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムである。４−メチル−ピペラジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−メチルエステルのＣＢｚ基の除去は、限定されるものでないが、エタノールもしくは酢酸エチルなどのような溶媒中でのＨ２およびＰｄ／Ｃもしくはギ酸アンモニウムおよびＰｄ／Ｃを挙げることができる処理に際して達成することができ、４−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステルを生じる。メチルエステルの還元は、限定されるものでないが、ＴＨＦもしくはジエチルエーテルなどのような溶媒中、水素化アルミニウムリチウムもしくは水素化ジイソブチルアルミニウムなどのような還元剤での処理を挙げることができる標準的条件を使用して達成することができ、（４−メチル−ピペラジン−２−イル）−メタノールを提供する。
【００６２】
【化１３】
0004544820.tif 000014
【００６３】
式ＸＸＩＶおよびＸＸＶＩＩの化合物は、スキーム１０に記述されるもののような、アミン成分と式ＩＩの適切なカルボン酸を縮合させることによる、式ＩＩの化合物からの式ＩＩＩの化合物の製造について記述されたところの慣習的なアミド結合形成方法を使用して、式ＩＩの化合物から製造されるかもしれない。スキーム１１および１２は、化合物ＸＸＶＩおよびＸＸＩＸ中に示される置換ピペラジンのような置換された環の制限しない提供方法を具体的に説明する。スキーム１１について、エステルの加水分解は、例えば、必要な場合は上昇された温度での水性酸もしくは塩基での処理に際しての標準的なエステル加水分解方法を使用して達成することができる。Ｙが窒素である式ＸＸＶＩの化合物は、式ＸＸＶの適切なカルボン酸を適するアミン成分と縮合することによる式ＩＩの化合物からの式ＩＩＩの化合物の製造について記述されたところの慣習的なアミド結合形成方法を使用して製造することができる。Ｙが酸素である式ＸＸＶＩの化合物は、限定されるものでないが、塩化オキザリルなどのような試薬を使用する酸塩化物への転化、次いで適切なアルコールでの処理を挙げることができる慣習的なエステル形成方法を使用して製造することができる。スキーム１２について、式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、限定されるものでないがトリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素、臭化チオニルもしくはＨＢｒでの処理を挙げることができる慣習的方法を使用して、式ＸＸＶＩＩの化合物から製造することができる。式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、おそらく、限定されるものでないが炭酸セシウムもしくはトリエチルアミンを挙げることができる適する塩基の存在下に、アルコールもしくはアミンで処理して、Ｙがそれぞれ酸素もしくは窒素である式ＸＸＩＸの化合物を提供するかもしれない。
Ｄ．用途
本発明により、開示される化合物および組成物は、以下の病状および疾患、すなわち炎症性障害、喘息、アテローム硬化症、乾癬、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、アレルギー性障害、皮膚科学的障害、自己免疫疾患、リンパ障害および免疫不全障害に関連する症状の軽減、それらの治療および予防に有用である。開示される化合物はまた、化学療法の補助物質として、もしくは掻痒性皮膚の治療においても有用であるかもしれない。本発明はまた、開示される化合物の１種もしくは複数、および製薬学的に許容できる担体もしくは賦形剤を制限なしに包含する製薬学的組成物も特徴とする。
【００６４】
本発明の局面は、（ａ）式（Ｉ）もしくは（Ｉｂ）の１種の化合物、または本明細書に記述されるところの１種もしくはそれ以上の好ましい化合物、および製薬学的に許容できる担体を含んで成る製薬学的組成物；（ｂ）（１）請求項１、２もしくは３記載の化合物および製薬学的に許容できる担体を含んで成る製薬学的組成物、ならびに（２）Ｈ４媒介性の疾患もしくは病状の治療もしくは予防のための前記組成物の投与のための説明書を含んで成る包装された薬物、を包含する。
【００６５】
本発明はまた、患者におけるＨ４媒介性の病状の治療方法も提供し、前記方法は、製薬学的に有効な量の、式（Ｉ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または他の開示されたもしくは好ましい化合物を含んで成る組成物を患者に投与することを含んで成る。例えば、本発明は、患者におけるＨ４媒介性の病状の治療方法を特徴とし、前記方法は、製薬学的に有効なＨ４拮抗量の、式（Ｉ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または他の開示されるもしくは好ましい化合物を含んで成る組成物を患者に投与することを含んで成る。
【００６６】
アンタゴニストの効果はインバースアゴニストによってもまた生じられるかもしれない。インバースアゴニズムは、構成的活性を表す受容体を能動的に止める化合物の特性を記述する。構成的活性は、ヒトＨ４受容体を過剰発現することを余儀なくされている細胞で同定することができる。構成的活性は、ｃＡＭＰレベルを検査することにより、もしくはフォルスコリンのようなｃＡＭＰ刺激剤での処理後にｃＡＭＰレベルに感受性のレポーター遺伝子を測定することにより、測定することができる。Ｈ４受容体を過剰発現する細胞は、発現しない細胞よりもフォルスコリン処理後により低いｃＡＭＰレベルを表すことができる。Ｈ４アゴニストとして挙動する化合物は、Ｈ４を発現する細胞中のフォルスコリンに刺激されるｃＡＭＰレベルを用量依存性に低下させることができる。インバースＨ４アゴニストとして挙動する化合物は、Ｈ４を発現する細胞中のｃＡＭＰレベルを用量依存性に刺激することができる。Ｈ４アンタゴニストとして挙動する化合物は、ｃＡＭＰのＨ４アゴニストに誘導される阻害、もしくはｃＡＭＰのインバースＨ４アゴニストに誘導される増大のいずれかを封鎖することができる。
【００６７】
本発明のさらなる態様は、哺乳動物ヒスタミンＨ４受容体機能の阻害剤、インビボもしくはインビトロの炎症もしくは炎症応答の阻害剤、哺乳動物ヒスタミンＨ４受容体タンパク質の発現の調節物質、インビボもしくはインビトロの多核白血球の活性化の阻害剤、または上の組合せである開示される化合物、ならびに、開示される化合物の使用を含んで成る対応する治療、予防および診断方法を包含する。
１．投薬量
当業者は、既知の方法により、齢、重量、全般的健康状態、治療を必要とする症状の型および他の医薬の存在のような因子を考慮に入れて、患者に適切な投薬量を決定することが可能であることができる。一般に、有効量は、１日あたり０．０１と１０００ｍｇ／ｋｇとの間、好ましくは０．５と３００ｍｇ／ｋｇ体重との間であることができ、また、１日投薬量は、通常体重の成体被験体について１０と５０００ｍｇとの間であることができる。カプセル剤、錠剤もしくは他の製剤（液体および薄膜コーティング錠剤のような）は、１、３、５、１０、１５、２５、３５、５０ｍｇ、６０ｍｇおよび１００ｍｇのような０．５と２００ｍｇとの間のものであってよく、そして開示される方法に従って投与することができる。
２．製剤
投薬単位形態は、個別の用量への細分に適合された容器中に包装された、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、水性および非水性の経口溶液および懸濁剤、ならびに非経口溶液を包含する。投薬単位形態は、皮下埋込物のような制御放出製剤を包含する多様な投与方法にもまた適合させることができる。投与方法は、経口、直腸、非経口（静脈内、筋肉内、皮下）、槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所（滴剤、散剤、軟膏剤、ゲル剤もしくはクリーム剤）、および吸入（頬側もしくは鼻スプレー）によるを包含する。
【００６８】
非経口製剤は、その製造のため、製薬学的に許容できる水性もしくは非水性の溶液、分散剤、懸濁剤、乳剤、および滅菌粉末を包含する。担体の例は、水、エタノール、多価アルコール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、植物油、およびエチルオレエートのような注入可能な有機エステルを包含する。流動性は、レシチンのようなコーティングの使用、界面活性剤、もしくは適切な粒子径を維持することにより維持することができる。固体の投薬形態のための担体は、（ａ）増量剤もしくは希釈剤、（ｂ）結合剤、（ｃ）軟釈剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）、（ｄ）崩壊剤、（ｅ）溶液凝固遅延剤、（ｆ）吸収促進剤、（ｇ）吸着剤、（ｈ）滑沢剤、（ｉ）緩衝剤、および（ｊ）噴射剤を包含する。
【００６９】
組成物はまた、保存剤、湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、乳化剤および分散助剤；パラベン、クロロブタノール、フェノールおよびソルビン酸のような抗菌剤；糖もしくは塩化ナトリウムのような等張剤；アルミニウムモノステアレートおよびゼラチンのような吸収延長剤；ならびに吸収促進剤のような補助物質も含有してよい。
３．関連化合物
本発明は、開示される化合物、および、その塩、エステル、アミド、水和物もしくは溶媒和された形態；マスキングもしくは保護された形態；ならびにラセミ混合物、または鏡像異性的にもしくは光学的に純粋な形態のような、緊密に関係した製薬学的に許容できる形態の開示される化合物を提供する。
【００７０】
製薬学的に許容できる塩、エステルおよびアミドは、過度の毒性、刺激もしくはアレルギー応答を伴わない、合理的な利益／危険比内の、薬理学的に有効かつ患者の組織との接触に適する、カルボン酸塩（例えばＣ１−８アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくは非芳香族複素環）、アミノ酸付加塩、エステル、およびアミドを包含する。代表的塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオネートおよびラウリルスルホン酸塩を包含する。これらは、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ金属およびアルカリ土類陽イオン、ならびに非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、ならびにテトラメチルアンモニウム、メチルアミン、トリメチルアミンおよびエチルアミンのようなアミン陽イオンを包含してよい。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１−１９（引用することにより本明細書に組み込まれる）を参照されたい。本発明の代表的な製薬学的に許容できるアミドは、アンモニア、一級Ｃ１−６アルキルアミンおよび二級ジ（Ｃ１−６アルキル）アミン由来のものを包含する。二級アミンは、最低１個の窒素原子および場合によっては１と２個との間の付加的なヘテロ原子を含有する５もしくは６員の複素環もしくは複素芳香族環部分を包含する。好ましいアミドはアンモニア、Ｃ１−３アルキル一級アミンおよびジ（Ｃ１−２アルキル）アミン由来である。本発明の代表的な製薬学的に許容できるエステルは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、フェニルおよびフェニル（Ｃ１−６）アルキルエステルを包含する。好ましいエステルはメチルエステルを包含する。
【００７１】
本発明はまた、保護基によりマスキングされた１個もしくはそれ以上の官能基（例えば、ヒドロキシル、アミノもしくはカルボキシル）を有する開示される化合物も包含する。これらのマスキングもしくは保護された化合物のいくつかは製薬学的に許容でき；他者は中間体として有用であることができる。本明細書に開示される合成の中間体および方法、ならびにそれらの小さな改変もまた、本発明の範囲内にある。
ヒドロキシル保護基
ヒドロキシル基の保護は、メチルエーテル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテルおよびシリルエーテルを包含する。
置換メチルエーテル
置換メチルエーテルの例は、メトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアヤコールメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニルおよび２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イルを包含する。
置換エチルエーテル
置換エチルエーテルの例は、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニルおよびベンジルを包含する。
置換ベンジルエーテル
置換ベンジルエーテルの例は、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−および４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾル−１−イルメチル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ならびにベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシドを包含する。
シリルエーテル
シリルエーテルの例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル（ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｅｘｙｌｓｉｌｙｌ）、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびｔ−ブチルメトキシフェニルシリルを包含する。
エステル
エーテルに加え、ヒドロキシル基はエステルとして保護してよい。エステルの例は、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、ｐ−Ｐ−フェニル酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル（レブリン酸エステル）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバロン酸エステル、アダマントエート、クロトン酸エステル、４−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−フェニル安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸エステル（メシトエート）を包含する。
カーボネート
カーボネートの例は、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチルおよびメチルジチオカーボネートを包含する。
補助される切断（ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｃｌｅａｖａｇｅ）
補助される切断の例は、２−ヨード安息香酸エステル、４−アジド酪酸エステル、４−ニトロ−４−メチルペンタン酸エステル、ｏ−（ジブロモメチル）安息香酸エステル、２−ホルミルベンゼンスルホン酸エステル、２−（メチルチオメトキシ）エチルカーボネート、４−（メチルチオメトキシ）酪酸エステルおよび２−（メチルチオメトキシメチル）安息香酸エステルを包含する。
雑多なエステル
雑多なエステルの例は、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸エステル、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸エステル、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸エステル、クロロジフェニル酢酸エステル、イソ酪酸エステル、モノスクシノエート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸エステル（チグロン酸エステル）、ｏ−（メトキシカルボニル）安息香酸エステル、ｐ−Ｐ−安息香酸エステル、α−ナフトン酸エステル、硝酸エステル、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカルバメート、ホウ酸エステル、ジメチルホスフィノチオイル、および２，４−ジニトロフェニルスルフェン酸エステルを包含する。
スルホン酸エステル
スルホン酸エステルの例は、硫酸エステル、メタンスルホン酸エステル（メシル酸エステル）、ベンジルスルホン酸エステルおよびトシル酸エステルを包含する。
１，２−および１，３−ジオールの保護
環式アセタールおよびケタール
環式アセタールおよびケタールの例は、メチレン、エチリデン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロへプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベンジリデンおよび２−ニトロベンジリデンを包含する。
環状オルトエステル
環状オルトエステルの例は、メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリデン、１，２−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、および２−オキサシクロペンチリデンを包含する。
シリル誘導体
シリル誘導体の例は、ジ−ｔ−ブチルシリレン基および１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体を包含する。
アミノ保護基
アミノ基の保護は、カルバメート、アミドおよび特定の−ＮＨ保護基を包含する。
【００７２】
カルバメートの例は、メチルおよびエチルカルバメート、置換エチルカルバメート、補助される切断のカルバメート（ａｓｓｉｔｅｄ  ｃｌｅａｖａｇｅ  ｃａｒｂａｍａｔｅ）、光分解切断カルバメート、尿素型誘導体および雑多なカルバメートを包含する。
カルバメート
メチルおよびエチルカルバメートの例は、メチルおよびエチル、９−フルオレニルメチル、９−（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチル、ならびに４−メトキシフェナシルを包含する。
置換エチル
置換エチルカルバメートの例は、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）１−メチルエチル、２−（２’−および４’−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチルならびにジフェニルメチルを包含する。
補助される切断
補助される切断の例は、２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２−（１，３−ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、５−ベンズイソキサゾリルメチルおよび２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルを包含する。
光分解切断
光分解切断の例は、ｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルおよびフェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルを包含する。
尿素型誘導体
尿素型誘導体の例は、フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル、およびＮ’−フェニルアミノチオカルボニルを包含する。
雑多なカルバメート
雑多なカルバメートの例は、ｔ−アミル、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルおよび２，４，６−トリメチルベンジルを包含する。
アミドの例は：
アミド
Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル。
補助される切断
Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイルおよび４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン。
環状イミド誘導体
Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、および１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドニル
を包含する。
【００７３】
特定のＮＨ保護基の例は、
Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン
Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチルおよびＮ−２−ピコリルアミンＮ’−オキシド。
イミン誘導体
Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンおよびＮ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）
を包含する。
カルボニル基の保護
非環式アセタールおよびケタール
非環式アセタールおよびケタールの例は、ジメチル、ビス（２，２，２−トリクロロエチル）、ジベンジル、ビス（２−ニトロベンジル）およびジアセチルを包含する。
環式アセタールおよびケタール
環式アセタールおよびケタールの例は、１，３−ジオキサン、５−メチレン−１，３−ジオキサン、５，５−ジブロモ−１，３−ジオキサン、５−（２−ピリジル）−１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、４−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン、４−（３−ブテニル）−１，３−ジオキソラン、４−フェニル−１，３−ジオキソラン、４−（２−ニトロフェニル）−１，３−ジオキソラン、４，５−ジメトキシメチル−１，３−ジオキソラン、Ｏ，Ｏ’−フェニレンジオキシおよび１，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，４−ベンゾジオキセピンを包含する。
非環式ジチオアセタールおよびケタール
非環式ジチオアセタールおよびケタールの例は、Ｓ，Ｓ’−ジメチル、Ｓ，Ｓ’−ジエチル、Ｓ，Ｓ’−ジプロピル、Ｓ，Ｓ’−ジブチル、Ｓ，Ｓ’−ジペンチル、Ｓ，Ｓ’−ジフェニル、Ｓ，Ｓ’−ジベンジルおよびＳ，Ｓ’−ジアセチルを包含する。
環式ジチオアセタールおよびケタール
環式ジチオアセタールおよびケタールの例は、１，３−ジチアン、１，３−ジチオランおよび１，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，４−ベンゾジチエピンを包含する。
非環式モノチオアセタールおよびケタール
非環式モノチオアセタールおよびケタールの例は、Ｏ−トリメチルシリル−Ｓ−アルキル、Ｏ−メチル−Ｓ−アルキルもしくはＳ−フェニル、およびＯ−メチル−Ｓ−２−（メチルチオ）エチルを包含する。
環式モノチオアセタールおよびケタール
環式モノチオアセタールおよびケタールの例は１，３−オキサチオランを包含する。
雑多な誘導体
Ｏ−置換シアノヒドリン
Ｏ−置換シアノヒドリンの例は、Ｏ−アセチル、Ｏ−トリメチルシリル、Ｏ−１−エトキシエチルおよびＯ−テトラヒドロピラニルを包含する。
置換ヒドラゾン
置換ヒドラゾンの例はＮ，Ｎ−ジメチルおよび２，４−ジニトロフェニルを包含する。
オキシム誘導体
オキシム誘導体の例は、Ｏ−メチル、Ｏ−ベンジルおよびＯ−フェニルチオメチルを包含する。
イミン
置換メチレン誘導体、環状誘導体
置換メチレンおよび環状誘導体の例は、オキサゾリジン、１−メチル−２−（１’−ヒドロキシアルキル）イミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジン、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール、ジエチルアミン付加物、およびメチルアルミニウムビス（２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノキシド）（ＭＡＤ）錯体を包含する。
ジカルボニル化合物の一保護
α−およびβ−ジケトンの選択的保護
α−およびβ−ジケトンの選択的保護の例は、エナミン、エノールアセテート、エノールエーテル、メチル、エチル、ｉ−ブチル、ピペリジニル、モルホリニル、４−メチル−１，３−ジオキソラニル、ピロリジニル、ベンジル、Ｓ−ブチルおよびトリメチルシリルを包含する。
環式ケタール、モノチオおよびジチオケタール
環式ケタール、モノチオおよびジチオケタールの例は、ビスメチレンジオキシ誘導体およびテトラメチルビスメチレンジオキシ誘導体を包含する。
カルボキシル基の保護
エステル
置換メチルエステル
置換メチルエステルの例は、９−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェナシル、ｐ−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、ｐ−メトキシフェナシル、カルボキサミドメチルおよびＮ−フタルイミドメチルを包含する。
２−置換エチルエステル
２−置換エチルエステルの例は、２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエチル、ω−クロロアルキル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエチル、１，３−ジチアニル−２−メチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（２’−ピリジル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、３−ブテン−１−イル、４−（トリメチルシリル）−２−ブテン−１−イル、シンナミル、α−メチルシンナミル、フェニル、ｐ−（メチルメルカプト）フェニルおよびベンジルを包含する。
置換ベンジルエステル
置換ベンジルエステルの例は、トリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス（ｏ−ニトロフェニル）メチル、９−アントリルメチル、２−（９，１０−ジオキソ）アントリルメチル、５−ジベンゾスベリル、１−ピレニルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロミルメチル、２，４，６−トリメチルベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル、４−スルホベンジル、ピペロニル、４−ピコリルおよびｐ−Ｐ−ベンジルを包含する。
シリルエステル
シリルエステルの例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｉ−プロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリルおよびジ−ｔ−ブチルメチルシリルを包含する。
活性化されたエステル
活性化されたエステルの例はチオールを包含する。
雑多な誘導体
雑多な誘導体の例は、オキサゾール、２−アルキル−１，３−オキサゾリン、４−アルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン、５−アルキル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン、オルトエステル、フェニル基およびペンタアミノコバルト（ＩＩＩ）錯体を包含する。
スタンニルエステル
スタンニルエステルの例はトリエチルスタンニルおよびトリ−ｎ−ブチルスタンニルを包含する。
アミド
アミドの例は、Ｎ，Ｎ−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、５，６−ジヒドロフェナントリジニル、ｏ−ニトロアニリド、Ｎ−７−ニトロインドリル、Ｎ−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリルおよびｐ−Ｐ−ベンゼンスルホンアミドを包含する。
ヒドラジド
ヒドラジドの例はＮ−フェニルおよびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルを包含する。
【００７４】
Ｅ．化学的実施例
【実施例１】
【００７５】
【化１４】
0004544820.tif 000015
【００７６】
（５−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ＤＭＦ（０．６ｍｌ）中５−クロロインドール−２−カルボン酸（０．２３４ｇ）、ＨＡＴＵ（０．５６９ｇ）、ＨＯＡＴ（０．２０３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９１ｍｌ）の混合液を、Ｎ−メチルピペラジン（０．１ｍｌ）と処理し、周囲温度で４８時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール中３−１０％２Ｍアンモニア／ジクロロメタン）により精製して、表題の化合物（０．１８ｇ）を得た。
１H NMR（400 MHz，CDCl３：δ9.60（br s，1H)，7.65（d，J＝1.5Hz，1H)，7.40（d，J＝8.6Hz，1H)，7.29（d，J＝2.0Hz，1H)，7.26（d，1.8Hz，1H)，6.76（d，J＝1.5Hz，1H)，4.0（br m，4H)，2.56（t，J＝5.1Hz，4H)，2.41（s，3H)．分析：C１４H１６ClN３についての計算値；C，60,54；H，5.81；N，15.13；実測値：C，59.99；H，5.94；N，18.87。
【００７７】
次の実施例（２−１４）の表題の化合物は、実施例１について指示したように、スキム１の一般的操作にしたがって製造した。
【実施例２】
【００７８】
【化１５】
0004544820.tif 000016
【００７９】
（５−フルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
１H NMR（400 MHz，CDCl３：δ9.70（br s，1H)，7.33（m，2H)，7.09-6.98（m，1H)，6.75（m，1H)，3.97（br m，4H)，2.53（dm，J＝4.7Hz，4H)，2.38（s，3H)。
【実施例３】
【００８０】
【化１６】
0004544820.tif 000017
【００８１】
（５−ブロモ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
１H NMR（400 MHz，CDCl３：δ9.65（br s，1H)，7.78（d，J＝1.0Hz，1H)，7.40-7.26（m，2H)，6.73（d，J＝2.3Hz，1H)，3.97（br m，4H)，2.53（t，J＝5.1Hz，4H)，2.37（s，3H)。
【実施例４】
【００８２】
【化１７】
0004544820.tif 000018
【００８３】
（１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
１H NMR（400 MHz，CDCl3/CD3OD)：δ7.63-7.56（m，1H)，7.40（dt，J＝1.0，8.3Hz，1H)，7.26-7.20（m，1H)，7.11-7.05（m，1H)，6.99（d，J＝0.8Hz)，6.72（d，J＝0.8Hz)，3.88（br m，4H)，2.48（t，J＝5.1Hz，4H)，2.31（s，3H)。
【実施例５】
【００８４】
【化１８】
0004544820.tif 000019
【００８５】
（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【実施例６】
【００８６】
【化１９】
0004544820.tif 000020
【００８７】
（５−メチル−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
１H NMR（400 MHz，CDCl３：δ8.91（br s，1H)，7.34（dm，J＝0.7Hz，1H)，7.24（d，J＝8.3Hz，1H)，7.04（dd，J＝8.3，1.3Hz，1H)，6.62（dd，J＝2.0，0.8Hz，1H)，3.88（br m，4H)，2.44（t，J＝4.0Hz，4H)，2.37（s，3H)，2.29（s，3H)。
【実施例７】
【００８８】
【化２０】
0004544820.tif 000021
【００８９】
（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【実施例８】
【００９０】
【化２１】
0004544820.tif 000022
【００９１】
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（７−ニトロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−メタノン
１H NMR（400 MHz，CDCl３：δ10.46（br s，1H)，8.29（d，1H)，8.06（d，1H)，7.34（m，1H)，(t,1H)，3.94（br m，4H)，2.54（t，4H)，2.40（s，3H)。
【実施例９】
【００９２】
【化２２】
0004544820.tif 000023
【００９３】
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（５−ニトロ−３−フェニル−１Ｈ−インドル−２−イル）−メタノン
【実施例１０】
【００９４】
【化２３】
0004544820.tif 000024
【００９５】
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（５−フルオロメトキシ−１Ｈ−インドル−２−イル）−メタノン
【実施例１１】
【００９６】
【化２４】
0004544820.tif 000025
【００９７】
（６−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
１H NMR（400 MHz，CDCl３：δ10.14（br s，1H)，δ7.55（d，J＝8.3Hz，1H)，7.44（t，J＝1.0Hz，1H)，7.10（dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，6.76（dd，J＝2.3，1.0Hz，1H)，4.00（br m，4H)，2.54（t，J＝5.1Hz，4H)，2.38（s，3H)．MS：C１４H１６ClN３O について計算された 正確な質量，277.10；m/z 実測値，278.1［M+H]＋。
【実施例１２】
【００９８】
【化２５】
0004544820.tif 000026
【００９９】
（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
１H NMR（400 MHz，CDCl３：δ9.94（br s，1H)，7.10（dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，6.87-6.78（m，1H)，6.77（t，J＝2.8Hz，1H)，3.97（br m，4H)，2.53（t，J＝5.1Hz，4H)，2.37（s，3H)．MS：C１４H１５F２N３O について計算された 正確な質量，279.12；m/z 実測値，280［M+H]＋。
【実施例１３】
【０１００】
【化２６】
0004544820.tif 000027
【０１０１】
（６−フルオロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
１H NMR（400 MHz，CDCl３：δ9.45（br s，1H)，7.49（dd，J＝8.8，5.6Hz，1H)，7.02（dd，J＝9.4，2.3Hz，1H)，6.87-6.81（m，1H)，6.69（dd，J＝2.0，1.0Hz，1H)，3.89（br m，4H)，2.44（t，J＝5.1Hz，4H)，2.88（s，3H)。
【実施例１４】
【０１０２】
【化２７】
0004544820.tif 000028
【０１０３】
（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【実施例１５】
【０１０４】
【化２８】
0004544820.tif 000029
【０１０５】
（１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−オクチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中インドール−２−カルボン酸（０．１９３ｇ）を、カルボニルジイミダゾール（０．１７８ｇ）と処理し、そして周囲温度で２時間撹拌し、これに１−オクチルピペラジン（０．１４２ｇ）を添加した。混合液を、周囲温度で１８時間撹拌し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、そして有機部分を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。溶媒を蒸発させて、表題の化合物（０．２８ｇ）を得た。
１H NMR（400 MHz，CD３OD)：δ7.50（d，J＝8.0Hz，1H)，7.32（d，J＝8.3Hz，1H)，7.13-7.09（m，1H)，6.98-6.94（m，1H)，6.71（s，1H)，3.79（s，4H)，2.46（t，J＝4.7Hz，4H)，2.32（t，J＝7.7Hz，2H)，1.46（br s，2H)，1.36-1.03（m，12H)，0.82-0.79（m，3H)。
【０１０６】
次の実施例（１６−３８）の表題の化合物は、実施例１５について指示したように、スキム１の一般的操作にしたがって製造した。
【実施例１６】
【０１０７】
【化２９】
0004544820.tif 000030
【０１０８】
（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−（１Ｈ−インドル−２−イル）−メタノン
【実施例１７】
【０１０９】
【化３０】
0004544820.tif 000031
【０１１０】
（１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【実施例１８】
【０１１１】
【化３１】
0004544820.tif 000032
【０１１２】
［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−（１Ｈ−インドル−２−イル）−メタノン
【実施例１９】
【０１１３】
【化３２】
0004544820.tif 000033
【０１１４】
（４−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（１Ｈ−インドル−２−イル）−メタノン
【実施例２０】
【０１１５】
【化３３】
0004544820.tif 000034
【０１１６】
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−（１Ｈ−インドル−２−イル）−メタノン
【実施例２１】
【０１１７】
【化３４】
0004544820.tif 000035
【０１１８】
（１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【実施例２２】
【０１１９】
【化３５】
0004544820.tif 000036
【０１２０】
（１Ｈ−インドル−２−イル）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【実施例２３】
【０１２１】
【化３６】
0004544820.tif 000037
【０１２２】
［４−（２−エトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−（１Ｈ−インドル−２−イル）−メタノン
【実施例２４】
【０１２３】
【化３７】
0004544820.tif 000038
【０１２４】
（４−ｓｅｃ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（１Ｈ−インドル−２−イル）−メタノン
【実施例２５】
【０１２５】
【化３８】
0004544820.tif 000039
【０１２６】
［４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−（１Ｈ−インドル−２−イル）−メタノン
【実施例２６】
【０１２７】
【化３９】
0004544820.tif 000040
【０１２８】
（１Ｈ−インドル−２−イル）−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【実施例２７】
【０１２９】
【化４０】
0004544820.tif 000041
【０１３０】
（１Ｈ−インドル−２−イル）−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【実施例２８】
【０１３１】
【化４１】
0004544820.tif 000042
【０１３２】
［４−（２−ジプロピルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−（１Ｈ−インドル−２−イル）−メタノン
【実施例２９】
【０１３３】
【化４２】
0004544820.tif 000043
【０１３４】
（１Ｈ−インドル−２−イル）−［４−（３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【実施例３０】
【０１３５】
【化４３】
0004544820.tif 000044
【０１３６】
（１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−ペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【実施例３１】
【０１３７】
【化４４】
0004544820.tif 000045
【０１３８】
（４−ヘプチル−ピペラジン−１−イル）−（１Ｈ−インドル−２−イル）−メタノン
【実施例３２】
【０１３９】
【化４５】
0004544820.tif 000046
【０１４０】
［４−（２−ジエチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−（１Ｈ−インドル−２−イル）−メタノン
【実施例３３】
【０１４１】
【化４６】
0004544820.tif 000047
【０１４２】
（１Ｈ−インドル−２−イル）−［４−（４−メトキシ−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【実施例３４】
【０１４３】
【化４７】
0004544820.tif 000048
【０１４４】
（４−アリル−ピペラジン−１−イル）−（１Ｈ−インドル−２−イル）−メタノン
【実施例３５】
【０１４５】
【化４８】
0004544820.tif 000049
【０１４６】
［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−（１Ｈ−インドル−２−イル）−メタノン
【実施例３６】
【０１４７】
【化４９】
0004544820.tif 000050
【０１４８】
（１Ｈ−インドル−２−イル）−［４−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【実施例３７】
【０１４９】
【化５０】
0004544820.tif 000051
【０１５０】
（１Ｈ−インドル−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
１H NMR（400 MHz，CDCl３：δ9.16（s，1H)，7.65（d，J＝7.9Hz，1H)，7.42（d，J＝8.3Hz，1H)，7.30-7.25（m，1H)，7.14（t，J＝7.2Hz，1H)，6.77（s，1H)，4.59（m，2H)，3.10（m，1H)，2.94-2.86（m，2H)，1.65（s，3H)，1.14（d，J＝5.6Hz，3H)。
【実施例３８】
【０１５１】
【化５１】
0004544820.tif 000052
【０１５２】
（１−メチル−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
１H NMR（400 MHz，CDCl３：δ7.64（dt，J＝1.0，7.8Hz，1H)，7.38（dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)，7.35-7.32（m，1H)，7.19-7.14（m，1H)，6.62（d，J＝0.8Hz，1H)，3.86（s，3H)，3.83（br m，4H)，2.49（br m，4H)，2.37（s，3H)。
【実施例３９】
【０１５３】
【化５２】
0004544820.tif 000053
【０１５４】
（７−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
エタノール（２５ｍｌ）中塩酸２−クロロフェニルヒドラジン（０．５ｇ）を、ピルビン酸エチル（０．３２４ｇ）および濃硫酸（３滴）と処理した。混合液を周囲温度で５分間撹拌し、そしてポリリン酸（０．５ｇ）と処理した。混合液を還流温度において２４時間加熱し、これにさらなるポリリン酸（０．５ｇ）を添加し、そして加熱をさらに４８時間継続した。反応混合液を、周囲温度まで冷却し、そして減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間に分配し、そして水層のｐＨを飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加によって中性に調節した。有機画分を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５−１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（０．２２７ｇ）を得た。この材料（０．１０２ｇ）を、さらなる精製なしに使用した。エステルをエタノール（５ｍｌ）中１Ｍ水酸化リチウムと、続いて水（３ｍｌ）と処理し、そして周囲温度で１８時間撹拌した。溶液を１０％塩酸で酸性にして、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（０．０８９ｇ）を得た。この材料（０．０８９ｇ）を、ＨＡＴＵ（０．２５９ｇ）、ＨＯＡＴ（０．０９３ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５８ｍｌ）およびＤＭＦ（０．６ｍｌ）中Ｎ−メチルピペラジン（０．０５ｍｌ）と処理し、そして周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール中２−１０％２Ｍアンモニア／ジクロロメタン）により精製して、表題の化合物（０．５６ｇ）を得た。
１H NMR（400 MHz，CDCl３：δ9.17（br s，1H)，7.47（d，J＝8.1Hz，1H)，7.21（dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，7.01（t，J＝7.8Hz，1H)，6.73（d，J＝2.3Hz，1H)，3.88（br m，4H)，2.45（t，J＝5.1Hz，4H)，2.29（s，3H)。
【０１５５】
次の実施例（４０−４３）の表題の化合物は、実施例３９について指示したように、スキム２の一般的操作にしたがって製造した。
【実施例４０】
【０１５６】
【化５３】
0004544820.tif 000054
【０１５７】
（５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
１H NMR（400 MHz，CDCl３：δ9.08（br s，1H)，7.36（dd，J＝1.8，0.8Hz，1H)，7.12（dd，J＝1.8Hz，1H)，6.56（d，J＝2.3Hz，1H)，3.77（br m，4H)，2.34（t，J＝5.1Hz，4H)，2.20（s，3H)。
【実施例４１】
【０１５８】
【化５４】
0004544820.tif 000055
【０１５９】
（４−ブロモ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【実施例４２】
【０１６０】
【化５５】
0004544820.tif 000056
【０１６１】
（６−ブロモ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
１H NMR（400 MHz，CDCl３：δ9.70（br s，1H)，7.69（t，J＝0.8Hz，1H)，7.51（d，J＝8.6Hz，1H)，7.24（dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，6.76（dd，J＝2.0，1.0Hz，1H)，3.98（br m，4H)，2.54（t，J＝5.1Hz，4H)，2.37（s，3H)。
【実施例４３】
【０１６２】
【化５６】
0004544820.tif 000057
【０１６３】
（７−ブロモ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
１H NMR（400 MHz，CDCl３：δ9.06（br s，1H)，7.51（dt，J＝0.8，8.1Hz，1H)，7.36（dd，J＝7.7，0.8Hz，1H)，6.96（t，J＝7.8Hz，1H)，6.76（d，J＝2.3Hz，1H)，3.87（br m，4H)，2.43（t，J＝5.1Hz，4H)，2.28（s，3H)．MS：C１４H１６BrN３O について計算された 正確な質量，321.05；m/z 実測値，322.1［M+H]＋。
【０１６４】
次の実施例（４４）の表題の化合物は、スキム３の一般的操作にしたがって製造した。
【実施例４４】
【０１６５】
【化５７】
0004544820.tif 000058
【０１６６】
（５−ブロモ−ベンゾフラン−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ＴＨＦ（７ｍｌ）中５−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボン酸（０．３４６ｇ）を、カルボニルジイミダゾール（０．２１４ｇ）と処理し、そして周囲温度で２時間撹拌し、これにメチル−ピペラジン（０．１２９ｇ）を添加した。混合液を、周囲温度で１８時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、そして有機部分を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール中５％２Ｍアンモニア／ジクロロメタン）により精製して、表題の化合物（０．２２２ｇ）を得た。
１H NMR（400 MHz，CDCl３：δ7.75（d，J＝1.9Hz，1H)，7.45（dd，J＝8.8，19Hz，1H)，7.37（d，J＝8.8Hz，1H)，3.83（br s，4H)，2.48（t，J＝4.8Hz，4H)，2.33（s，3H)，
１３C NMR（400 MHz，CDCl３：δ159.4，153.4，150,3，129.6，129.0，124.9，116.8，113.5，111.3，55.3，54.9，46.8，46.1，42.9。
【実施例４５】
【０１６７】
【化５８】
0004544820.tif 000059
【０１６８】
（４−ヘキシル−ピペラジン−１−イル）−（１Ｈ−インドル−２−イル）−メタノン
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中インドール−２−カルボン酸（５．２ｇ）を、カルボニルジイミダゾール（４．８ｇ）と処理し、そして周囲温度で１０分間撹拌し、これに４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ）を添加した。混合液を、周囲温度で７２時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機部分を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過し、そして溶媒を蒸発させて固形物を得た。熱アルコールからの再結により４−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．２ｇ）を得た。
【０１６９】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中４−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１６５ｇ）をトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）と処理し、そして周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、（１Ｈ−インドル−２−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン  トリフルオロ酢酸塩を得た。(１H NMR（400 MHz，CDCl３：δ7.63（d，J＝8.07Hz，1H)，7.44（dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)，7.24（m，1H)，7.08（m，1H)，6.91（s,１H)，4.12（t，J＝5.0Hz，4H)，3.35（t，J＝5.3Hz，4H))。
この中間体をアセトン（５ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（０．２２ｇ）、ヨードヘキサン（０．１０６ｇ）と処理し、そして５０℃で１０時間加熱した。減圧下で溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、これを１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出する調製用薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（０．０６ｇ）を得た。
１H NMR（400 MHz，CD３OD)：δ7.60（d，J＝8.0Hz，1H)，7.42（d，J＝8.3Hz，1H)，7.21（ddd，J＝8.1，7.1，1.1Hz，1H)，7.16-7.04（m，1H)，6.81（s，1H)，3.89（br s，4H)，2.56（t，J＝5.0Hz，4H)，2.43-2.40（m，2H)，1.58-1.52（m，2H)，1.34（br s，6H)，0.94-0.90（m，3H)。
【０１７０】
次の実施例（４６−４７）の表題の化合物は、実施例７４について指示したように、スキム５の一般的操作にしたがって製造した。
【実施例４６】
【０１７１】
【化５９】
0004544820.tif 000060
【０１７２】
［４−（２−シクロヘキシル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−（１Ｈ−インドル−２−イル）−メタノン
【実施例４７】
【０１７３】
【化６０】
0004544820.tif 000061
【０１７４】
（１Ｈ−インドル−２−イル）−［４−（４−メチル−ペンチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【実施例４８】
【０１７５】
【化６１】
0004544820.tif 000062
【０１７６】
（３−ブロモ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
周囲温度において酢酸（１ｍｌ）中（１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例４，０．２２２ｇ）を、臭素（０．０５ｍｌ）と処理し、そして７時間撹拌した。反応混合液を水に注入し、１Ｍ水酸化ナトリウムの添加によって塩基性ｐＨに調節した。混合液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。１−８％メタノール／ジクロロメタンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、表題の化合物（０．１５４ｇ）を得た。
【実施例４９】
【０１７７】
【化６２】
0004544820.tif 000063
【０１７８】
（３，５−ジブロモ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
周囲温度において酢酸（１ｍｌ）中（１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例４，０．２２２ｇ）を、臭素（０．１０ｍｌ）と処理し、そして７時間撹拌した。反応混合液を水に注入し、１Ｍ水酸化ナトリウムの添加によって塩基性ｐＨに調節した。混合液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。１−８％メタノール／ジクロロメタンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、表題の化合物（０．１２３ｇ）を得た。
【実施例５０】
【０１７９】
【化６３】
0004544820.tif 000064
【０１８０】
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（３，５，７−トリブロモ−１Ｈ−インドル−２−イル）−メタノン
周囲温度において酢酸（１ｍｌ）中（１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例４，０．２２２ｇ）を、臭素（０．１５ｍｌ）と処理し、そして７時間撹拌した。反応混合液を水に注入し、１Ｍ水酸化ナトリウムの添加によって塩基性ｐＨに調節した。混合液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。１−８％メタノール／ジクロロメタンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、表題の化合物（０．０３８ｇ）を得た。
【実施例５１】
【０１８１】
【化６４】
0004544820.tif 000065
【０１８２】
２−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
０℃においてＤＭＦ（１．５ｍｌ）中（１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例４，０．２０６ｇ）を、オキシ塩化リン（０．１ｍｌ）と１０分以上処理した。反応混合液を周囲温度まで加温し、そして１６時間撹拌した。反応混合液を水に注入し、１Ｍ水酸化ナトリウムの添加によって中性ｐＨに調節した。混合液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。１−８％メタノール／ジクロロメタンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、表題の化合物（０．１０８ｇ）を得た。
【実施例５２】
【０１８３】
【化６５】
0004544820.tif 000066
【０１８４】
（３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
酢酸エチル（１．５ｍｌ）中２−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（実施例５１，０．０９４ｇ）をホウ水素化ナトリウム（０．０２４ｇ）と処理し、そして周囲温度において３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と処理し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を１−８％メタノール／ジクロロメタンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（０．０４２ｇ）を得た。
【実施例５３】
【０１８５】
【化６６】
0004544820.tif 000067
【０１８６】
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−インドル−２−イル）−メタノン
周囲温度において酢酸（１．５ｍｌ）中（１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例４，０．２３１ｇ）をパラホルムアルデヒド（０．４ｇ）およびピロリジン（０．１６ｍｌ）と処理した。反応混合液を６時間６０℃に加熱し、次いで水に注入し、そして溶液を１Ｍ水酸化ナトリウムの添加によって塩基性ｐＨに調節した。混合液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。１−８％メタノール／ジクロロメタンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、表題の化合物（０．１ｇ）を得た。
【実施例５４】
【０１８７】
【化６７】
0004544820.tif 000068
【０１８８】
（３−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
周囲温度においてジクロロメタン（３ｍｌ）中（１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例４，０．５ｇ）をＮ−クロロスクシンイミド（０．３０１ｇ）と処理し、そして６時間撹拌した。反応混合液をエーテルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。１−８％メタノール／ジクロロメタンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、表題の化合物（０．３６ｇ）を得た。
１H NMR（400 MHz，CDCl３：δ2.36（3H)，2.52（4H)，3.79（4H)，7.21（1H)，7.31（1H)，7.38（1H)，7.64（1H)，9.05（1H)。
【実施例５５】
【０１８９】
【化６８】
0004544820.tif 000069
【０１９０】
（３，５−ジクロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
周囲温度においてジクロロメタン（３ｍｌ）中（５−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１，０．２３ｇ）をＮ−クロロスクシンイミド（０．１２３ｇ）と処理し、そして１８時間撹拌した。反応混合液をエーテルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。１−８％メタノール／ジクロロメタンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、表題の化合物（０．１３ｇ）を得た。
１H NMR（400 MHz，CDCl３：δ2.36（3H)，2.53（4H)，3.79（4H)，7.22（1H)，7.29（1H)，7.58（1H)，10.39（1H)。
【実施例５６】
【０１９１】
【化６９】
0004544820.tif 000070
【０１９２】
（５−ブロモ−３−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
周囲温度においてジクロロメタン（３ｍｌ）中（５−ブロモ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例３，０．２７ｇ）をＮ−クロロスクシンイミド（０．１０３ｇ）と処理し、そして１８時間撹拌した。反応混合液をエーテルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。１−８％メタノール／ジクロロメタンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、表題の化合物（０．１６ｇ）を得た。
１H NMR（400 MHz，CDCl３：δ2.35（3H)，2.52（4H)，3.78(4H)，7.23（1H)，7.35（1H)，7.74（1H)，9.84（1H)。
【実施例５７】
【０１９３】
【化７０】
0004544820.tif 000071
【０１９４】
（３−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
表題の化合物を、実施例５３の一般的操作にしたがって（１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例４）から製造した（参照：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７１：３５４１，１９４９）。
１H NMR（400 MHz，CDCl３：δ9.39（br，1H)，7.78（m，1H)，7.34（m，1H)，7.21（m，1H)，7.11（m，1H)，5.28（s，2H)，3.69（br，4H)，2.40（br，4H)，2.29（s，3H)，2.24（s，6H))．MS(電子スプレー)：C１７H２４N４O について計算された 正確な質量，300.20；m/z 実測値，301.1［M+H]＋。
【実施例５８】
【０１９５】
【化７１】
0004544820.tif 000072
【０１９６】
（１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタンチオン  ＴＨＦ（１ｍｌ）中（１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例４，０．１２３ｇ）をＬａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬（０．２４３ｇ）と処理し、そして周囲温度において一夜撹拌した。反応混合液を減圧濃縮し、そして残渣を調製用薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（０．０２ｇ）を得た。
１H NMR（400 MHz，CDCl３：δ9.21（br s，1H)，7.62（d，J＝8.0Hz，1H)，7.40（d，J＝8.3Hz，1H)，7.29（d，J＝7.3Hz，1H)，7.12（m，1H)，6.60（s，1H)，4.39（br s，4H)，3.85（br s，4H)，2.63（s，3H)。
【０１９７】
次の実施例（５９および６０）の表題の化合物は、スキム１の一般的操作にしたがって製造した。
【実施例５９】
【０１９８】
【化７２】
0004544820.tif 000073
【０１９９】
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（５−ニトロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−メタノン
ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中５−ニトロインドール−２−カルボン酸（４．３８ｇ）および塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ，４．８９ｇ）の混合液を、Ｎ−メチルピペラジン（２．８３ｍｌ）と処理し、そして周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合液をジクロロメタン（２００ｍｌ）に注入し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール中０−１０％２Ｍアンモニア／ジクロロメタン）により精製して、表題の化合物（１．８ｇ）を得た。
１H NMR（400 MHz，CDCl３：δ10.97（br s，1H)，8.58（d，J＝2.15Hz，1H)，8.11（dd，J＝2.15，7.04Hz，1H)，7.44（d，J＝9.00Hz，1H)，6.89（s，1H)，3.95（br m，4H)，2.52（t，J＝4.89Hz，4H)，2.34（s，3H)．MS(電子スプレー)：C１４H１６N４O３ について計算された 正確な質量，288.12；m/z 実測値，289.1［M+H]＋。
【実施例６０】
【０２００】
【化７３】
0004544820.tif 000074
【０２０１】
（７−メチル−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中７−メチルインドール−２−カルボン酸（１．７９ｇ，１０ｍｍｏｌ）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ，２．８８ｇ，１５ｍｍｏｌ）の混合液を、Ｎ−メチルピペラジン（２．２２ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）と処理した。反応混合液を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解し、水（２５ｍｌＸ２）、次いでブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５−１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、白色固体としての表題の化合物（２．５ｇ）を得た。
１H NMR（400 MHz，CDCl３：δ11.07（br s，1H)，7.43（d，J＝7.04Hz，1H)，7.00-6.92（m，2H)，6.71（d，J＝1.96Hz，1H)，3.86（br s，4H)，2.37（s，3H)，2.35-2.28（m，4H)，2.19（s，3H)．MS(電子スプレー)：C１５H１９N３O について計算された 正確な質量，257.15：m/z 実測値，258.2［M+H]＋。
【実施例６１】
【０２０２】
【化７４】
0004544820.tif 000075
【０２０３】
（５−アミノ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
実施例５９の生成物、（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（５−ニトロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−メタノン（１．８ｇ）をＣＨ３ＯＨ（５０ｍｌ）中に溶解した。室温において、ギ酸アンモニウム（３．９４ｇ）を、続いて炭素に担持した１０％パラジウム（０．６６ｇ）を添加した。反応混合液を５０分間加熱還流し、冷却し、そしてセライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール中３−１０％２Ｍアンモニア／ジクロロメタン）により精製して、表題の化合物（１．６０ｇ）を得た。
１H NMR（400 MHz，CDCl３：δ10.46（br s，1H)，7.12（d，J＝8.80Hz，1H)，6.81（d，J＝2.15Hz，1H)，6.64（dd，J＝2.15，6.46Hz，1H)，6.54（d，J＝1.37Hz，1H)，3.88（br m，4H)，3.70（br s，2H)，2.40（t，J＝4.70Hz，4H)，2.25（s，3H)．MS(電子スプレー)：C１４H１８N４O について計算された 正確な質量，258.15；m/z 実測値，259.1［M+H]＋。
【実施例６２】
【０２０４】
【化７５】
0004544820.tif 000076
【０２０５】
（７−アミノ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
実施例８の生成物、（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（７−ニトロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−メタノン（６．４ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（１１０ｍｌ）中に溶解した。室温において、ギ酸アンモニウム（１４．０ｇ，２２２ｍｍｏｌ）を、続いて炭素に担持した１０％パラジウム（２．４ｇ，２．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を４０分間加熱還流し、冷却し、そしてセライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール中３−１０％２Ｍアンモニア／ジクロロメタン）により精製して、オフホワイト固体としての表題の化合物（４．４ｇ，７６．７％）を得た。
１H NMR（400 MHz，CDCl3/CD3OD)：δ7.08（d，J＝7.83Hz，1H)，6.94（t，J＝7.83Hz，1H)，6.73（s，1H)，6.58（d，J＝7.63Hz，1H)，4.12（s，2H)，3.92（br s，4H)，2.51（br s，4H)，2.34（s，3H)．MS(電子スプレー)：C１４H１８N４O について計算された 正確な質量，258.15；m/z 実測値，259.1［M+H]＋。
【０２０６】
次の実施例（６３〜６６）の表題の化合物は、スキム１の一般的操作にしたがって製造した。
【実施例６３】
【０２０７】
【化７６】
0004544820.tif 000077
【０２０８】
（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（５．０ｇ）をＴＨＦ（９０ｍｌ）中水酸化リチウム（２．３３ｇ）と、続いて水（３０ｍｌ）と処理し、そして周囲温度で１６時間撹拌した。溶液を１０％塩酸で酸性にして、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４．６０ｇ）を得た。ジクロロメタン（２００ｍｌ）中この材料（４．６４ｇ）および塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（５．６０ｇ）を、Ｎ−メチルピペラジン（３．２３ｍｌ）と処理し、そして周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合液を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）に注入し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール中０−１０％２Ｍアンモニア／ジクロロメタン）により精製して、（６−メトキシ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（６．６０ｇ）を得た。この材料（０．１６ｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。室温において、１Ｍ三臭化ホウ素（１．５ｍｌ）を滴下した。反応混合液を一夜加熱還流し、続いて冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール中０−１０％２Ｍアンモニア／ジクロロメタン）により精製して、表題の化合物（０．１２ｇ）を得た。
１H NMR（400 MHz，CDCl3/CD3OD)：δ7.22（d，J＝8.41Hz，1H)，6.62（d，J＝2.15Hz，1H)，6.5-6.47（m，2H)，3.69（br s，4H)，2.30（t，J＝5.09Hz，4H)，2.13（s，3H)．MS(電子スプレー)：C１４H１７N３O２ について計算された 正確な質量，259.13；m/z 実測値，260.1［M+H]＋。
【実施例６４】
【０２０９】
【化７７】
0004544820.tif 000078
【０２１０】
（５−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中５−クロロインドール−２−カルボン酸（０．１９６ｇ）および塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．２８８ｇ）の混合液を、２−メチル−ピペラジン（０．１５ｇ）と処理し、そして周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合液をジクロロメタン（５０ｍｌ）に注入し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、表題の化合物（０．２２９ｇ）を得た。
１H NMR（400 MHz，CDCl３：δ10.99（br s，1H)，7.55（d，J＝1.76Hz，1H)，7.33（d，J＝8.80Hz，1H)，7.14（dd，J＝1.96，6.65Hz，1H)，6.63（br s，1H)，4.55（br s，2H)，3.23-2.61（m，5H)，1.76（br s，1H)，1.08（d，J＝5.87Hz，1H)．MS(電子スプレー)：C１４H１６ClN３O について計算された 正確な質量，277.10；m/z 実測値，278.1［M+H]＋。
【実施例６５】
【０２１１】
【化７８】
0004544820.tif 000079
【０２１２】
（５−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
１H NMR（400 MHz，CDCl３：δ10.99（br s，1H)，7.55（d，J＝1.76Hz，1H)，7.33（d，J＝8.80Hz，1H)，7.14（dd，J＝1.96，6.65Hz，1H)，6.63（br s，1H)，4.55（br s，2H)，3.23-2.61（m，5H)，1.76（br s，1H)，1.08（d，J＝5.87Hz，1H)．MS(電子スプレー)：C１４H１６ClN３O について計算された 正確な質量，277.10；m/z 実測値，278.1［M+H]＋。
【実施例６６】
【０２１３】
【化７９】
0004544820.tif 000080
【０２１４】
（５−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
１H NMR（400 MHz，CDCl３：δ10.99（br s，1H)，7.55（d，J＝1.76Hz，1H)，7.33（d，J＝8.80Hz，1H)，7.14（dd，J＝1.96，6.65Hz，1H)，6.63（br s，1H)，4.55（br s，2H)，3.23-2.61（m，5H)，1.76（br s，1H)，1.08（d，J＝5.87Hz，1H)．MS(電子スプレー)：C１４H１６ClN３O について計算された 正確な質量，277.10；m/z 実測値，278.1［M+H]＋。
【実施例６７】
【０２１５】
【化８０】
0004544820.tif 000081
【０２１６】
（５−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（３，４−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
実施例６４の生成物、（５−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（０．１９ｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。室温において、パラホルムアルデヒド（０．０３１ｇ）を、続いて酢酸（１滴）を添加した。反応混合液を周囲温度で５時間撹拌した。ホウ水素化トリアセトキシナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）（０．３１８ｇ）を添加した。反応混合液を周囲温度で１６時間撹拌し、そしてジクロロメタン（２０ｍｌ）に注入し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、表題の化合物（０．２２ｇ）を得た。
１H NMR（400 MHz，CDCl３：δ10.69（br s，1H)，7.56（d，J＝1.76Hz，1H)，7.33（d，J＝8.80Hz，1H)，7.16（dd，J＝1.96，6.66（d，J＝1.57Hz，1H)，4.63-4.36（m，2H)，3.63-2.67（m，3H)，2.30（s，3H)，2.30-2.20（m，1H)，2.18-2.09（m，1H)，1.12（d，J＝5.87Hz，1H)．MS(電子スプレー)：C１５H１８ClN３O について計算された 正確な質量，291.11；m/z 実測値，292.1［M+H]＋。
【０２１７】
次の実施例（６８）の表題の化合物は、スキム５の一般的操作にしたがって製造した。
【実施例６８】
【０２１８】
【化８１】
0004544820.tif 000082
【０２１９】
（７−アミノ−１Ｈ−インドル−２−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中７−ニトロインドール−２−カルボン酸（４．３８ｇ）および塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（４．８９ｇ）の混合液を、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６３ｇ）と処理し、そして周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合液をジクロロメタン（２０ｍｌ）に注入し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、４−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１７ｇ）を得た。この材料（１．６９ｇ）をＣＨ３ＯＨ（５０ｍｌ）中に溶解した。室温において、ギ酸アンモニウム（２．８５ｇ）を、続いて炭素に担持した１０％パラジウム（０．４７ｇ）を添加した。反応混合液を４０分間加熱還流し、冷却し、そしてセライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、４−（７−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３４ｇ）を得た。この材料（１．３ｇ）を２０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（５０ｍｌ）と処理し、そして周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去して、（７−アミノ−１Ｈ−インドル−２−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン  トリフルオロ酢酸塩を得た。この中間体をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール中０−１０％アンモニア／ジクロロメタン）により精製して、表題の化合物（０．８２４ｇ）を得た。
１H NMR（400 MHz，CDCl3/CD3OD)：δ7.09（d，J＝7.83Hz，1H)，6.95（t，J＝7.63Hz，1H)，6.72（s，1H)，6.60（d，J＝7.63Hz，1H)，4.20（br s，4H)，3.88（br s，4H)，2.94（t，J＝5.09Hz，3H)．MS(電子スプレー)：C１３H１６N４O について計算された 正確な質量，244.13；m/z 実測値，245.1［M+H]＋。
【０２２０】
次の実施例（６９−７０）の表題の化合物は、スキム４の一般的操作にしたがって製造した。
【実施例６９】
【０２２１】
【化８２】
0004544820.tif 000083
【０２２２】
（７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
室温において、シュウ酸ジエチル（１３．６ｍｌ）を、無水エチルエーテル（２００ｍｌ）中カリウムエトキシド（８．４ｇ）溶液に添加した。１０分後、３−メチル２−ニトロアニソール（１６．７ｇ）を添加し、そして周囲温度で２４時間撹拌した。塊状の濃紫色カリウム塩を濾過によって分離し、そして濾液が無色になるまで無水エーテルで洗浄した。この塩を塩化アンモニウム水溶液に溶解し、そして溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５−３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−（３−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（１４．０ｇ）を得た。この材料（１４．０ｇ）を活性炭素に担持の５ｗｔ．％パラジウム（１．４ｇ）を含有するエタノール（２００ｍｌ）に溶解し、そして６０ｐｓｉＨ２においてＰａｒｒハイドロゲネーター内においた。２時間後、混合液をセライトを通して濾過し、そして濃縮して透明液を得た。液をシリカゲルクロマトグラフィー（５−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（７−メトキシ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１１．７ｇ）を得た。このエチルエステル（４．０ｇ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中水酸化リチウム（１．７５ｇ）と、続いて水（３０ｍｌ）と処理し、そして周囲温度で１６時間撹拌した。溶液を１０％塩酸で酸性にして、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３．５０ｇ）を得た。ジクロロメタン（１００ｍｌ）中この材料（３．５０ｇ）および塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（５．２６ｇ）を、Ｎ−メチルピペラジン（３．０５ｍｌ）と処理し、そして周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合液を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）に注入し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、（７−メトキシ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（４．５０ｇ）を得た。この材料（３．５ｇ）をジクロロメタン（８５ｍｌ）に溶解した。室温において、１Ｍ三臭化ホウ素（２．４２ｍｌ）を滴下した。反応混合液を２時間加熱還流し、冷却し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止した。懸濁液を濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、表題の化合物（１．９５ｇ）を得た。
１H NMR（400 MHz，CDCl3/CD3OD)：δ7.52（s，1H)，7.16（dd，J＝0.78，7.24Hz，1H)，6.96（t，J＝7.63Hz，1H)，6.77（s，1H)，6.70（dd，J＝0.98，6.65Hz，1H)，3.93（br s，4H)，2.55（t，J＝5.09Hz，4H)，2.38（s，3H)．MS(電子スプレー)：C１４H１７N３O２ について計算された 正確な質量，259.13；m/z 実測値，260.1［M+H]＋。
【実施例７０】
【０２２３】
【化８３】
0004544820.tif 000084
【０２２４】
（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
１H NMR（400 MHz，CDCl３：δ10.68（br s，1H)，7.20（s，1H)，6.80（s，1H)，6.65（d，J＝2.15Hz，1H)，3.91（br s，4H)，2.39（t，J＝4.50Hz，4H)，2.35（s，6H)，2.26（s，3H)．MS(電子スプレー)：C１６H２１N３O について計算された 正確な質量，271.17；m/z 実測値，272.1［M+H]＋。
【実施例７１】
【０２２５】
【化８４】
0004544820.tif 000085
【０２２６】
（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
エタノール（３ｍｌ）および酢酸エチル（５ｍｌ）の混合液中実施例５の生成物、（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（０．２ｇ）混合液を、炭素に担持の１０％パラジウム（約０．０２５ｇ）をと処理し、そして大気圧において２時間水素化した。反応混合液をセライトのパッドを通して濾過し、そして残渣をメタノールで洗浄した。合わせた濾液中の溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール中３−１０％２Ｍアンモニア／ジクロロメタン）により精製して、表題の化合物（０．０３４ｇ，２３％）を得た。１H NMR（400 MHz，CD３OD)：δ7.20（d，J＝8.0Hz，1H)，6.90（m，1H)，6.75（dd，J＝4，8Hz，1H)，6.54（m，1H)，3.80（br.m，4H)，2.44（m，4H)，2.27（s，3H)．MS(電子スプレー)：C１４H１７N３O２ について計算された 正確な質量，259.13；m/z 実測値，260.0［M+H]＋。
【実施例７２】
【０２２７】
【化８５】
0004544820.tif 000086
【０２２８】
（４，５−ジクロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
表題の化合物をスキム２の一般的操作にしたがって製造した。ベンゼン（５０ｍｌ）中３，４−ジクロロフェニル（５．０ｇ）混合液を、ピルビン酸エチル（２．６ｍｌ）およびパラトルエンスルホン酸（痕跡量）と連続して処理した。混合液を還流温度（Ｄｅａｎ  ａｎｄ  Ｓｔａｒｋ条件）において５時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却して２−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドラゾノ］−プロピオン酸エチルエステル溶液を得た。別に、ベンゼン（１５０ｍｌ）中ｐ−トルエンスルホン酸（１５ｇ）溶液を還流温度（Ｄｅａｎ  ａｎｄ  Ｓｔａｒｋ条件）において２時間加熱し、次いでヒドラゾン溶液と処理した。３時間後、反応混合液を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびジエチルエーテルと処理した。有機画分を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発して橙色固形物を得た。固形物をシリカゲルクロマトグラフィー（１５−７５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、４，５−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（０．５ｇ，８％）および５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（０．２９７ｇ，５％）を得た。これらの材料をさらなる精製なしに別々に使用した。
【０２２９】
４，５−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（０．５ｇ）を、エタノール中１Ｍ水酸化リチウム（３ｍｌ）と処理し、そして水浴で２時間加熱した。溶液を１０％塩酸で酸性にして、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、４，５−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（０．２７ｇ，６０％）を得た。この材料を、塩酸−エチル−３（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（０．５ｇ）と処理し，ＤＭＦ（２ｍｌ）およびジクロロメタン（２ｍｌ）中ＨＯＢＴ（０．４ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍｌ）をＮ−メチルピペラジン（０．２ｍｌ）と処理し、周囲温度で１８時間撹拌し、次いで水で希釈した。有機部分を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧除去し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール中３−８％２Ｍアンモニア／ジクロロメタン）により精製して、表題の化合物（０．１５ｇ，４０％）を得た。
１H NMR（400 MHz，CDCl３：δ10.2（br.s，1H)，7.25-7.16（m，2H)，6.75（d，J＝2Hz，1H)，3.92（br.m，4H)，2.47（m，4H)，2.30（s，3H)．MS(電子スプレー)：C１４H１５Cl２N３O について計算された 正確な質量，311.06；m/z 実測値，312.0［M+H]＋。
【実施例７３】
【０２３０】
【化８６】
0004544820.tif 000087
【０２３１】
（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
前記実施例（７２）の操作を用いて、表題の化合物を５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルから製造した。
１H NMR（400 MHz，CDCl３：δ9.9（br.s，1H)，7.97（s，1H)，7.79（m，1H)，6.94（m，1H)，4.20（br.m，4H)，2.77（m，4H)，2.26（s，3H)．MS(電子スプレー)：C１４H１５Cl２N３O について計算された 正確な質量，311.06；m/z 実測値，312.0［M+H]＋。
【０２３２】
次の実施例（７４）の表題の化合物は、スキム５の一般的操作にしたがって製造した。
【実施例７４】
【０２３３】
【化８７】
0004544820.tif 000088
【０２３４】
（５−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Ａ．４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中５−クロロインドール−２−カルボン酸（１０ｇ）、１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．５ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（６．３ｇ）の混合液を触媒量のＨＯＢＴ（０．２ｇ）と処理した。得られる混合液を０℃に冷却し、そしてＥＤＣｌ（１０．８ｇ）を添加した。次いで反応液を徐々に周囲温度まで温め、そして２４時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。得られる残渣に水を添加した。生成物を沈殿させ、そして水（２ｘ５０ｍｌ）およびＥｔ２Ｏ（３０ｍｌ）で洗浄した。得られる固形物を減圧下で乾燥して得た（１８．２ｇ）。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３の正確な計算質量、３６３．１３；ｍ／ｚ測定値、３６２．３［Ｈ−Ｈ］−．
Ｂ．（５−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン
段階Ａからの生成物（１１ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）中に懸濁し、そしてＴＦＡを滴下した（７５ｍｌ）。得られる溶液を周囲温度において一夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、そして得られる残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）を撹拌しながら徐々に添加した。２０分後、有機層を分離し、水（１０ｍｌ）、次いでブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。次いで、有機層を減圧濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（０−３５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、表題の化合物（７．６ｇ）を得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏの正確な計算質量、２６３．０８；ｍ／ｚ測定値、２６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．（５−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
段階Ｂからの生成物（１．０ｇ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）中に溶解し、そして２−ブロモエタノール（０．５ｇ）、次いでＫ２ＣＯ３（０．８ｇ）と処理した。得られる混合液を６０℃において一夜加熱した。混合液を周囲温度に冷却し、濾過し、そして減圧濃縮した。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、表題の化合物（０．５ｇ）を得た。
１H NMR（400 MHz，CDCl３：δ10.09（br s，1H)，7.61（d，J＝2.0Hz，1H)，7.37（d，J＝8.8Hz，1H)，7.23（dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，6.69（d，J＝0.8Hz，1H)，3.95（br m，3H)，3.72-3.69（m，2H)，2.67-2.64（m，4H)，2.52（br s，3H)．MS(電子スプレー)：C１５H１８ClN３O２ について計算された 正確な質量，307.78；m/z 実測値，308.1［M+H]＋。
【実施例７５】
【０２３５】
【化８８】
0004544820.tif 000089
【０２３６】
［５−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドル−２−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
乾燥トルエン（０．５ｍｌ）中（５−ブロモ−１Ｈ−インドル−２−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例３，０．０５７ｇ）の懸濁液を、Ｎ２雰囲気下でＰｄ（ＯＨ）２（０．００１ｇ）と処理した。次いで、得られる混合液を３−メトキシフェニルボロン酸（０．０５７ｇ）と、次いでＫ３ＰＯ４（０．１２ｇ）と処理し、そして９５℃で２４時間加熱した。反応混合液を周囲温度まで冷却し、そして水（２ｍｌ）およびトルエン（１０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（２ｍｌ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１２％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、表題の化合物（０．００５ｇ）を得た。
１H NMR（400 MHz，CDCl３：δ9.96（br s，1H)，7.53（d，J＝1.6Hz，1H)，7.51（d，J＝1.6Hz，1H)，7.35（t，J＝7.9Hz，1H)，7.23（s，1H)，7.21（s，1H)，7.17（m，1H)，6.87（dd，J＝2.2，8.1Hz，1H)，6.82（d，J＝1.8Hz，1H)，3.99（br s，4H)，3.86（s，3H)，2.52（t，J＝4.9Hz，4H)，2.35（s，3H)．MS(電子スプレー)：C２１H２３N３O２ について計算された 正確な質量，349.18；m/z 実測値，350.2［M+H]＋。
【０２３７】
次の実施例（７６）の表題の化合物は、実施例７５の一般的操作にしたがって製造した。
【実施例７６】
【０２３８】
【化８９】
0004544820.tif 000090
【０２３９】
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（５−ｐ−トリル−１Ｈ−インドル−２−イル）−メタノン
１H NMR（400 MHz，CDCl３：δ9.24（br s，1H)，7.81（m，1H)，7.54-7.46（m，5H)，7.26（d，J＝7.8Hz，1H)，6.82（dd，J＝0.7，2.1Hz，1H)，3.97（br s，4H)，2.52（t，J＝5.1，4H)，2.40（s，3H)，2.36（s，3H)．MS(電子スプレー)：C２１H２３N３O について計算された 正確な質量，333.18；m/z 実測値，334.2［M+H]＋。
【０２４０】
Ｆ．生物学的実施例
実施例１
【０２４１】
組み換えヒト・ヒスタミンＨ４受容体における結合アッセイ
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞またはＣＯＳ７細胞を、ｐＨ４Ｒにより一過性にトランスフェクションし、そして１５０ｃｍ２組織培養皿において増殖した。細胞を生理食塩水で洗浄し、細胞スクレイパーでこすり取り、そして遠心分離（１０００ｒｐｍ，５分）によって回収した。細胞膜は、ｐｏｌｙｔｒｏｎ組織ホモジナイザーを用いて高速で１０秒間、２０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ中での細胞ペレットのホモジナイゼーションによって調製された。ホモジネートを４℃で５分間１０００ｒｐｍにおいて遠心した。次いで、上澄液を回収し、そして４℃で２５分間２０，０００ｘｇにおいて遠心した。最終ペレットを５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ中に再懸濁した。細胞膜を、過剰のヒスタミン（１００００ｎＭ）の存在または不在下で３Ｈ−ヒスタミン（５ｎＭ−７０ｎＭ）とともにインキュベートした。インキュベーションは室温で４５分間行われた。膜は、ＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｃフィルター上での急速濾過によって回収し、そして氷冷５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌで４回洗浄した。次いで、フィルターを乾燥し、シンチレーターと混合し、そして放射能をカウントした。ヒト・ヒスタミンＨ４受容体を発現しているＳＫ−Ｎ−ＭＣまたはＣＯＳ７細胞が使用されて、試験される種々の濃度のインヒビターまたは化合物の存在下で上記反応液をインキュベートすることによって他の化合物の結合親和力ならびにそれらの３Ｈ−リガンド結合置換能を測定した。３Ｈ−ヒスタミンを用いる競合結合研究では、Ｋｉ値は、Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆにしたがって実験的に決定した５ｎＭのＫＤ値および５ｎＭリガンド濃度に基づいて計算された；Ｋｉ＝（ＩＣ５０）／（１＋（［Ｌ］／（ＫＤ））．
実施例２
【０２４２】
マウスにおけるザイモサンで誘導される腹膜炎の、ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストによる抑制
この実施例は、ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストが、サッカロミセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）細胞壁の不溶性多糖成分であるザイモサンによって誘導される腹膜炎を阻止できることを例証する。これは、通常、マウスにおいて腹膜炎を誘導するために使用され、そしてマスト細胞依存様式で作用すると考えられる。
【０２４３】
材料および方法
動物
オスの異系交配Ｓｗｉｓｓ白子マウスは、Ｂａｎｔｉｎ  ａｎｄ  Ｋｉｎｇｍａｎ（Ｔ．Ｏ．ｓｔｒａｉｎ；Ｈｕｌｌ，Ｈｕｍｂｅｒｓｉｄｅ）から購入し、そして水道水とともに標準チャウ（ｃｈｏｗ）ペレット食を自由摂取させ、そして１２：００時間明／暗周期で維持した。すべての動物を、実験当日に体重を〜３０ｇに達せさせるために実験前少なくとも３日間飼育した。この特定の実験では、体重は３０．５±０．３ｇ（ｎ＝３２）であった。動物は、下記の全ｓ．ｃ．およびｉ．ｐ．処置のためにハロタンで短時間（３０−６０秒）麻酔された。
【０２４４】
薬物処置および実験計画
薬物は室温、暗所で保存された。実験当日、薬物を下記のように無菌ＰＢＳに溶解し、そして十分に撹拌した。
【０２４５】
化学的実施例１からの化合物を１０ｍｇ／５ｍｌに調製し、そして５ｍｌ／ｋｇにおいて注射した。イメチット（ｉｍｅｔｉｔ）は５ｍｇ／５ｍｌに調製し、そして５ｍｌ／ｋｇにおいて注射した。
チオペラミド（ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ）を５ｍｇ／５ｍｌに調製し、そして５ｍｌ／ｋｇにおいて注射した。
【０２４６】
時間  −１５分：化合物またはＰＢＳを報告した用量でｓ．ｃ．投与。
【０２４７】
時間  ０：時間０において、マウスは１ｍｇザイモサンＡ（Ｓｉｇｍａ）ｉ．ｐ．を受けた。
【０２４８】
時間  ＋２時間：化合物またはＰＢＳを報告した用量でｓ．ｃ．投与。
【０２４９】
時間  ＋４：腹膜腔を、４時間後に３ｍＭＥＤＴＡを含有するＰＢＳ３ｍｌで洗浄し、そして洗浄液の一定分量（１００μｌ）を採取し、Ｔｕｒｋ’ｓ溶液（３％酢酸中０．０１％クリスタルバイオレット）において１：１０希釈することによって遊走した白血球数を決定した。そこで、サンプルを撹拌し、そして染色された細胞溶液１０μｌをＮｅｕｂａｕｅｒ血球計に置いた。分別細胞カウントを光学顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ  Ｂ０６１）を用いて実施した。それらの染色質特性およびそれらの核と細胞質の外観に鑑みて、多形核白血球（ＰＭＮ；＞９５％好中球）は容易に同定できた。
【０２５０】
実験群は下記のとおりである：
ＰＢＳ＋ザイモサン、ｎ＝８
実施例１からの化合物＋ザイモサン，ｎ＝８
イメチット＋ザイモサン，ｎ＝８
チオペラミド＋ザイモサン，ｎ＝８
統計学
データは、１匹のマウスについて示され、そしてまた、１群当たり８マウスの平均値±ＳＤまたは標準誤差（ＳＥ）として示される。また、抑制％が示される。統計学的差異は、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ’ｓ  ｐｏｓｔ−ｈｏｃ検定によって決定された。
【０２５１】
結果
【０２５２】
【表１】
0004544820.tif 000091
【０２５３】
データ解析から、ザイモサンは、４時間時点で強い白血球溢出応答を起こすことが分かった。１０ｍｇ／ｋｇ化合物１による処置は、ＰＭＮ流入を有意に減少させた（表１において、化合物１群に対するＰＢＳ群の比較）。抑制の程度は＞６０％であった。イメチット（５ｍｇ／ｋｇ）は活性がなかったが、一方、有意な抑制効果が５ｍｇ／ｋｇチオペラミドによって得られた。
【０２５４】
結論
結果的に、この研究は、用量１０ｍｇ／ｋｇで投与されたヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト、化合物１が、マウス腹膜腔におけるザイモサンの局所的適用に応答する細胞補充（ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ）の実験モデルにおいてＰＭＮ蓄積を減少するのに効果的であることを例証している。さらにまた、二重Ｈ３／Ｈ４受容体アンタゴニストであるチオペラミドもまた効果的である。二重Ｈ３／Ｈ４受容体アゴニスト、イメチットは何らの効果も有しない。このことは、ヒスタミンＨ４受容体のアンタゴニストがザイモサンによって誘導される炎症を阻止できることを示している。
実施例３
【０２５５】
マウスにおける尿酸ナトリウム結晶で誘導される腹膜炎の、ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストによる抑制
この実施例は、ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストが、尿酸ナトリウム結晶によって誘導される腹膜炎を阻止できるという最初の発見を例証する。そのような結晶は、急性痛風性関節炎に関連する炎症の主原因である。
【０２５６】
材料および方法
動物
オスの異系交配Ｓｗｉｓｓ白子マウスは、Ｂａｎｔｉｎ  ａｎｄ  Ｋｉｎｇｍａｎ（Ｔ．Ｏ．ｓｔｒａｉｎ；Ｈｕｌｌ，Ｈｕｍｂｅｒｓｉｄｅ）から購入し、そして水道水とともに標準チャウペレット食を自由摂取させ、そして１２：００時間明／暗周期で維持した。すべての動物を、実験当日に体重を〜３０ｇに達せさせるために実験前少なくとも３日間飼育した。この特定の実験では、体重は３０±１ｇ（ｎ＝３２）であった。
【０２５７】
薬物処置および実験計画
化合物１は室温、暗所で保存された。実験当日、化合物１は、濃度３ｍｇ／ｍｌになるようリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に溶解した。時間  −１５分において、化合物１は、用量１０ｍｇ／ｋｇにおいてｓ．ｃ．投与され、一方、対照群は媒質（１０ｍｌ／ｋｇ）のみを受けた。３ｍｇの尿酸モノナトリウム結晶（ＭＳＵ）を受けるマウスは、時間  ０において腹腔内に投与された。時間  ＋２時間および時間  ＋４時間では、化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）または媒質（１０ｍｌ／ｋｇ）がｓ．ｃ．投与された。
時間  ＋６時間  ：腹膜腔を、６時間後に３ｍＭＥＤＴＡを含有するＰＢＳ３ｍｌにより洗浄し、そして洗浄液の一定分量（１００μｌ）を採取し、Ｔｕｒｋ’ｓ溶液（３％酢酸中０．０１％クリスタルバイオレット）において１：１０希釈することによって遊走した白血球数を決定した。そこで、サンプルを撹拌し、そして染色された細胞溶液１０μｌをＮｅｕｂａｕｅｒ血球計に置いた。分別細胞カウントを光学顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ  Ｂ０６１）を用いて実施した。それらの染色質特性およびそれらの核と細胞質の外観に鑑みて、細胞多形核細胞（ＰＭＮ；＞９５％好中球）は容易に区別できた。
【０２５８】
実験群は下記のとおりである：
媒質＋ＭＳＵ結晶、ｎ＝８
化合物１＋ＭＳＵ結晶，ｎ＝８
統計学
データは、１匹のマウスについて示され、そしてまた、１群当たり（ｎ）マウスの平均値±ＳＥとして示される。統計学的差異は、Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ検定によって決定された。Ｐ値＜０．０５は有意ととらえられる。
【０２５９】
結果
【０２６０】
【表２】
0004544820.tif 000092
【０２６１】
マウスは、−１５分、＋２時間および＋４時間においてＰＢＳ（１０ｍｌ／ｋｇ）または化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかにより、そして時間０において３ｍｇのＭＳＵ結晶により処置された。腹膜腔へのＰＭＮ流入は、実験の部において記述されたように、洗浄液の回収と特異的染色の後６時間時点で測定された。
【０２６２】
結論
期待したように、ＭＳＵ結晶は、６時間時点で強いＰＭＮ溢出を起こした。特異的ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト、化合物１による処置は、ＰＭＮ遊走を有意に減少させた（表２）：抑制の程度は２４％であった。結果的に、この研究は、ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストが、マウス腹膜腔におけるＭＳＵ結晶の局所的適用に応答する細胞補充の実験モデルにおいてＰＭＮ蓄積を減少させるのに効果的であることを例証している。
実施例４
【０２６３】
マウスにおけるクロトン油で誘導される局所的炎症の、ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストによる抑制
この実施例は、ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストが、クロトン油の局所的適用に伴う炎症を阻止できるという発見を例証する。
【０２６４】
材料および方法
動物
体重２２±１ｇのオスまたはメスのＩＣＲ由来マウスが使用された。５動物用の空間割り付けは４５ｘ２３ｘ１５ｃｍであった。マウスはＡＰＥＣ  Ｒケージにおいて飼育された。すべての動物を、１２：００時間明／暗周期を有する制御される温度（２２℃−２４℃）と湿度（６０％−８０％）下で維持した。マウス用の標準ｌａｂチャウ（ＬａｂＤｉｅｔ  Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ，ＰＭＩ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，ＵＳＡ）および水道水の自由摂取が許された。
【０２６５】
化学品
アセトン（Ｗａｋｏ，Ｊａｐａｎ）、クロトン油（Ｓｉｇｍａ，ＵＳＡ）、インドメタシン（Ｓｉｇｍａ，ＵＳＡ）および発熱物質不含の生理食塩水（Ａｓｔａｒ，Ｔａｉｗａｎ）。
【０２６６】
プロトコル  クロトン油誘導の局所的炎症
体重２２±１ｇの５匹のＩＣＲ由来オス・マウス群を使用した。化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）および媒質（０．９％ＮａＣｌ）ならびにポジティブ対照インドメタシン（３０ｍｇ／ｋｇ）が、クロトン油（２０μｌアセトン中８％）を局所的に適用した３０分前ならびに２および４時間後に試験動物に皮下投与された。耳の腫脹を炎症の指標として、クロトン油６時間後にＤｙｅｒモデルミクロメーターゲージによって測定した。
【０２６７】
結果
【０２６８】
【表３】
0004544820.tif 000093
【０２６９】
結論
クロトン油で誘導される局所的炎症の耳腫脹アッセイにおいて、ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト、化合物１は、用量１０ｍｇ／ｋｇｘ３（ｓ．ｃ．）において、媒質対照に較べて有意に腫脹を低下させた。この効果はインドメタシン（３０ｍｇ／ｋｇｘ３）に類似していた。これらの結果は、ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストが抗炎症薬剤として作用できることを示している。
実施例５
【０２７０】
Ｈ４発現の細胞タイプ分布状態
ＲＮＡは、種々の細胞からＲＮｅａｓｙキット（Ｑｉａｇｅｎ，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）を使用して製造者の指示にしたがって調製された。ＲＮＡサンプル（５μｇ）をＲＮＡゲルにおいて展開し、次いで、ナイロンブロット（Ｈｙｂｏｎｄ，Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ））に一夜転移した。ブロットを、ＥｘｐｒｅｓｓＨｙｂ溶液（ＣＬＯＮＴＥＣＨ）と６８℃で３０分間プレハイブリダイズした。Ｈ４受容体ＤＮＡは、ｒｅｄｉｐｒｉｍｅ  ＩＩキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）を用いて標識された。ブロットを、６８℃で２時間ハイブリダイズし、続いて室温で４０分の１回洗浄段階（２３  ＳＳＣおよび０．０５％ＳＤＳ）、および５０℃で４０分の第２洗浄段階（０．１３  ＳＳＣおよび０．１％ＳＤＳ）を実施した。ブロットを、２種の増感紙を用いて一夜２７℃でＸ線フィルムに露出した。
【０２７１】
結論
ノザンブロットの結果は、Ｈ４受容体が、骨髄由来のマスト細胞（ＢＭＭＣ）腹膜マスト細胞、および好酸球において発現されることを示す。これらのポジティブな結果は公表された文献と一致している（例えば、背景の部における、Ｏｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｇｕｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，ａｎｄ  Ｍｏｒｓｅ  ｅｔ  ａｌ．）。しかしながら、ノザンブロット実験のネガティブな結果、例えば好中球によって発現された明らかに測定不能なレベルのＨ４受容体の発見は、上記文献の知見とは若干異なっている。これは、使用された異なる方法によって説明できるであろう。また、さらなる研究がこれらの結果を明らかにするであろう。
【０２７２】
【表４】
0004544820.tif 000094
【０２７３】
Ｇ．他の実施態様
本発明の特徴および利点は当該技術分野における普通の技術者には明白である。概要、詳細な記述、背景、実施例および請求の範囲を含むこの開示に基づいて、当該技術分野における普通の技術者は、種々の条件および使用への改変および応用を作成することができるであろう。本明細書に記述される公表物は、引用によって完全に組み入れられている。また、これらの他の実施態様は本発明の範囲内にある。