(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
0004397586.tif 000024
［式中、
a = 0または1であり；
b = 0〜3であり；
R1は、Hまたはハロゲンであり；
各R2は、独立にC1-4アルキルから選択され；
R3は、HまたはOであり；
R4は、HまたはC1-6アルキルであり；
R5およびR6は、それぞれ独立にH、ハロゲン、C1-3アルキルから選択されるか、または一緒にシクロプロピル環を形成し；
R7〜R11は、それぞれHであり；
R12は、H、C1-6アルキル、フェニル、1個以上のR13により置換されているフェニル、複素環と融合しているフェニル、ナフチル、1個以上のR13により置換されているナフチル、C4-7シクロアルキル、ベンゼン環と融合しているC4-7シクロアルキル、OCOC1-6アルキル、ヘテロアリールまたは1個以上のR13により置換されているヘテロアリールから選択され；
R13は、ハロゲン、C1-6アルキル、1個以上のフッ素原子により置換されているC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、1個以上のフッ素原子により置換されているC1-6アルコキシ、フェニル、CN、CO2H、CO2C1-6アルキル、OH、NH2、NHC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、S(O)nC1-6アルキル(nは0、1または2である)、SO2N(C1-6アルキル)2、CONH2、CONHC1-6アルキル、CON(C1-6アルキル)2、COC1-6アルキル,ベンジルオキシ、CH2CO2H、CH2CO2C1-6アルキル、NO2またはNHCO(C1-6アルキル)であり、
【化２】
0004397586.tif 000025
は単結合であるか、またはR3がOの場合は二重結合である］
で表される化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
a = 1である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
b = 1である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
R1がHまたは臭素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
各R2がエチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
R4がHまたはメチルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
R5およびR6がそれぞれ独立してH、塩素、メチル若しくはエチルから選択されるか、または一緒にシクロプロピル環を形成する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
R1が式(I)で定義したナフタレン環の6位の位置にある、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
1-[4-(4,9-ジエトキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]-N-(フェニルアセチル)メタンスルホンアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-[4-(メトキシ)フェニル]アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-4-シアノベンズアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]ベンズアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-3-フルオロベンズアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-4-ニトロベンズアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-4-フルオロベンズアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]ペンタンアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2,2-ジメチルプロパンアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
酢酸 2-{[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]アミノ}-2-オキソエチル；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-ナフタレンカルボキサミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-3-フェニルプロパンアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-3-シクロヘキシルプロパンアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-フランカルボキサミド；
1-[4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]-N-(フェニルアセチル)メタンスルホンアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-(4-メチルフェニル)アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-(2-メチルフェニル)アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-メチル-2-フェニルプロパンアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-[4-(2-メチルプロピル)フェニル]アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-(3-フルオロフェニル)アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-(3-メチルフェニル)アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-[4-(1-メチルエチル)フェニル]アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-(4-エチルフェニル)アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-(2-クロロフェニル)アセトアミド；
2-(4-ビフェニリル)-N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-(2-メトキシフェニル)アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-(2-フルオロフェニル)アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-(2,3-ジメトキシフェニル)アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-(2,5-ジメトキシフェニル)アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-(3,4-ジメトキシフェニル)アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-(2,5-ジメチルフェニル)アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-[4-(2-メチルプロピル)フェニル]プロパンアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-{2-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-{3-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-(3-メトキシフェニル)アセトアミド；
[2-(2-{[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]アミノ}-2-オキソエチル)フェニル]酢酸；
4-(2-{[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]アミノ}-2-オキソエチル)安息香酸メチル；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-{4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド；
[2-(2-{[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]アミノ}-2-オキソエチル)フェニル]酢酸メチル；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-(2-ナフタレニル)アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]ビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエン-7-カルボキサミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-1-フェニルシクロプロパンカルボキサミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-(3-チエニル)アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-(3-ピリジニル)アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-(2-チエニル)アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-(2-ピリジニル)アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-(4-ピリジニル)アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-(4-メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-(5-メチル-3-イソオキサゾリル)アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-(3-メチル-5-イソオキサゾリル)アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-(2-メチルフェニル)アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-(3-メトキシフェニル)アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-フェニルブタンアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-(3-フルオロフェニル)アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-(3,4-ジメトキシフェニル)アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-(4-メチルフェニル)アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-フェニルプロパンアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-(2,5-ジフルオロフェニル)アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-(4-クロロフェニル)アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-(2-メトキシフェニル)アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-(2,6-ジメチルフェニル)アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-メチル-2-(3-メチルフェニル)プロパンアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-クロロ-2-フェニルアセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-(1-ナフタレニル)アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-(2-ナフタレニル)アセトアミド；
N-({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}スルホニル)プロパンアミド；
1-[4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]-N-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)アセチル]メタンスルホンアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-{4-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-{3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-[3,4-ビス(エトキシ)フェニル]アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-[3,5-ビス(メトキシ)フェニル]アセトアミド；
2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-(2,2-ジメチル-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]プロパンアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-(1H-インドール-1-イル)アセトアミド；
2-(1-ベンゾフラン-4-イル)-N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)アセトアミド；
2-(1-ベンゾフラン-2-イル)-N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]アセトアミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキサミド；
N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキサミド；
2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-N-[({4-[4,9-ビス(エトキシ)-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル]フェニル}メチル)スルホニル]アセトアミド；および
1-[4-(4,9-ジエトキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]-N-[(4-メトキシフェニル)アセチル]-N-メチル-メタンスルホンアミド；
から選択される、請求項１に記載の式(I)で表される化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項で定義した式(I)で表される化合物およびその製薬上許容される塩の製造方法であって、
(A)  式(II)：
【化３】
0004397586.tif 000026
で表されるスルホンアミドまたはその保護誘導体を、式(III)：
【化４】
0004397586.tif 000027
で表される酸塩化物またはその保護誘導体と結合させるステップ；または
(B)  式(II)：
【化５】
0004397586.tif 000028
で表されるスルホンアミドまたはその保護誘導体を、式(IV)：
【化６】
0004397586.tif 000029
で表される酸またはその保護誘導体と結合させるステップ；または
(C)  式(I)で表される化合物を、式(I)で表される別の化合物に変換するステップ；または
(D)  式(I)で表される化合物の保護誘導体を脱保護化するステップ；および
場合により、ステップ(A)〜(D)のいずれか１により調製された式(I)で表される化合物を、その製薬上許容される塩に変換するステップ、
を含む、上記方法。
【請求項１１】
ヒトまたは動物の薬剤として用いるための、請求項１〜９のいずれか１項で定義した式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナフタレン誘導体類、その製造方法、それらを含む医薬組成物および薬剤におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
EP4受容体は7回膜貫通型受容体であり、その天然のリガンドはプロスタグランジンPGE2である。PGE2はまた、別のEP受容体(EP1型、EP2型およびEP3型)とも親和性がある。EP4受容体は、平滑筋の弛緩、炎症、リンパ球分化、骨代謝プロセス、アレルギー活性、睡眠促進、腎臓調節および胃または腸の粘液分泌に関係する。本発明者らは、EP4受容体に対して高い親和性により結合する新規な化合物群を発見した。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、したがって、式(I)：
【化７】
0004397586.tif 000002
【０００４】
［式中、
a = 0または1であり；
b = 0〜3であり；
R1は、H、ハロゲン、C1-6アルキル、S-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、OCF3、OCH2CF3、O-シクロプロピル、OCH2-シクロプロピル、NH2、NHC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、NO2、OH、CH2OC1-6アルキルまたはCH2OHであり；
各R2は、独立にC1-4アルキルから選択され；
R3は、HまたはOであり；
R4は、HまたはC1-6アルキルであり；
R5およびR6は、それぞれ独立にH、ハロゲン、C1-3アルキルから選択されるか、または一緒にシクロプロピル環を形成し；
R7〜R10は、それぞれ独立にH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、1個以上のフッ素原子により置換されているC1-6アルコキシ、O-シクロプロピル、OCH2-シクロプロピル、S-C1-6アルキル、NH2、NHC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、ハロゲン、NO2、OH、CH2OC1-6アルキル、CH2OHから選択され；
R11は、H、OH、ハロゲン、ジハロゲン、NH2、NHC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、C1-6アルキル、C1-6ジアルキル、C1-6アルコキシ、NHCO(C1-6アルキル)から選択されるか、または=Oであり；
R12は、H、C1-6アルキル、フェニル、1個以上のR13により置換されているフェニル、複素環と融合しているフェニル、ナフチル、1個以上のR13により置換されているナフチル、C4-7シクロアルキル、ベンゼン環と融合しているC4-7シクロアルキル、OCOC1-6アルキル、ヘテロアリールまたは1個以上のR13により置換されているヘテロアリールから選択され；
R13は、ハロゲン、C1-6アルキル、1個以上のフッ素原子により置換されているC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、1個以上のフッ素原子により置換されているC1-6アルコキシ、フェニル、CN、CO2H、CO2C1-6アルキル、OH、NH2、NHC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、S(O)nC1-6アルキル(nは0、1または2である)、SO2N(C1-6アルキル)2、CONH2、CONHC1-6アルキル、CON(C1-6アルキル)2、COC1-6アルキル,ベンジルオキシ、CH2CO2H、CH2CO2C1-6アルキル、NO2またはNHCO(C1-6アルキル)であり、
【化８】
0004397586.tif 000003
【０００５】
は単結合であるか、またはR3がOの場合は二重結合である］
で表される化合物およびその製薬上許容される誘導体類を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
製薬上許容される誘導体とは、式(I)で表される化合物のいずれかの製薬上許容される塩または溶媒和物を意味するか、またはレシピエントへの投与の際、式(I)で表される化合物またはその活性代謝物もしくは残基を(直接的または間接的に)提供することができる他のあらゆる化合物を意味する。
【０００７】
式(I)で表される化合物を、化合物中のいずれかの官能基のところで修飾してその製薬上許容できる誘導体類を提供できること、および式(I)で表される化合物を１箇所以上の位置で誘導体化できることは、当業者に理解されるであろう。
【０００８】
製薬的な使用について、上述の塩類は生理学的に許容できる塩類であるが、その他の塩類を、例えば式(I)で表される化合物およびその生理学的に許容できる塩類の調製に使用できることが明らかであろう。
【０００９】
製薬上許容できる塩類として、Berge, Bighley and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているものがある。適当な製薬上許容できる塩類として、以下のものがある：無機酸類または有機酸類（好ましくは無機酸類）により形成される酸付加塩類(例えば塩酸塩類、臭化水素酸塩類、硫酸塩類および酢酸塩類)；およびアルカリ金属塩基類（アルカリ金属水酸化物類など）から形成されるアルカリ金属塩類(例えばナトリウム塩類)。さらに製薬上許容できる塩類の典型的な例として、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸から形成されるものがある。
【００１０】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するのに用いる。
【００１１】
基または基の一部としての「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチルまたはt-ブチル基を意味する。
【００１２】
基または基の一部としての「アルコキシ」という用語は、直鎖または分枝鎖アルキル基であって、該鎖に結合した酸素原子を有するもの、例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシまたはt-ブトキシ基を意味する。
【００１３】
基または基の一部としての「複素環」という用語は、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、場合により1個以上のC1-6アルキル基により置換されていてもよい非芳香族の5員環または6員環を意味する。適当な複素環の例として、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキソランおよび2,2-ジメチル-1,3-ジオキソランがある。
【００１４】
基または基の一部としての「ヘテロアリール」という用語は、単環式の5員または6員の芳香環、またはこのような単環式の5員または6員の芳香環を2個含む融合二環式芳香環系を意味する。これらのヘテロアリール環は窒素、酸素または硫黄から選択される1個以上のヘテロ原子を含み、この場合、N-オキシド類、硫黄のオキシドおよび硫黄のジオキシドが許容されるヘテロ原子置換である。ここで使用される「ヘテロアリール」の例として、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドールおよびインダゾールがある。
【００１５】
本発明の一態様において、a = 1である。
【００１６】
本発明の別の態様において、b = 1である。
【００１７】
本発明の別の態様において、R1は式(I)で定義したナフタレン環の6位の位置にある。
【００１８】
本発明の別の態様において、R1はHまたはハロゲンである。
【００１９】
本発明の別の態様において、R1はHまたは臭素である。
【００２０】
本発明の別の態様において、各R2はエチルである。
【００２１】
本発明の別の態様において、R4はHまたはメチルである。
【００２２】
本発明の別の態様において、R5およびR6は、それぞれ独立にH、塩素、メチルまたはエチルから選択されるか、または一緒にシクロプロピル環を形成する。
【００２３】
本発明の別の態様において、各R7〜R11は水素である。
【００２４】
本発明の別の態様において、R12は、C1-6アルキル(好ましくはメチル)、フェニル、1個以上のR13により置換されているフェニル、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキソランおよび2,2-ジメチル-1,3-ジオキソランから選択される複素環と融合しているフェニル、ナフチル、1個以上のC1-6アルコキシ(好ましくはメトキシ)により置換されているナフチル、チオフェン、チアゾール、1個以上のC1-6アルキル(好ましくはメチル)により置換されているチアゾール、インドール、1個以上のC1-6アルキル(好ましくはメチル)により置換されているインドール、またはベンゾフランから選択される。
【００２５】
本発明の別の態様において、R13は、ハロゲン、C1-6アルキル、1個以上のフッ素原子により置換されているC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、1個以上のフッ素原子により置換されているC1-6アルコキシ、フェニル、CN、CO2C1-6アルキル、OH、N(C1-6アルキル)2、SO2N(C1-6アルキル)2,ベンジルオキシ、CH2CO2H、CH2CO2C1-6アルキルまたはNO2である。
【００２６】
本発明の別の態様において、R13は、塩素、フッ素、メチル、エチル、i-プロピル、i-ブチル、CF3、メトキシ、エトキシ、OCF3,フェニル、CN、CO2CH3、OH、NMe2、SO2NMe2、ベンジルオキシ、CH2CO2H、CH2CO2MeまたはNO2である。
【００２７】
本発明の別の態様において、R12は、塩素(好ましくはフェニル環の2位または4位の置換基として)、フッ素(好ましくはフェニル環の2位、3位、4位、または2位および5位の置換基として)、メチル(好ましくはフェニル環の2位、3位または4位の置換基として、または、2個の置換基が存在する場合、2位および5位、または2位および6位の置換基として)、エチル(好ましくはフェニル環の4位の置換基として)、i-プロピル(好ましくはフェニル環の4位の置換基として)、i-ブチル(好ましくはフェニル環の4位の置換基として)、メトキシ(好ましくはフェニル環の2位、3位または4位の置換基として、または、2個の置換基が存在する場合、フェニル環の2位および3位、3位および4位、2位および5位、または3位および5位の置換基として)、エトキシ(好ましくはフェニル環の3位および4位の置換基として)、OCF3(好ましくはフェニル環の3位または4位の置換基として)、フェニル(好ましくはフェニル環の4位の置換基として)、ベンジルオキシ(好ましくはフェニル環の3位の置換基として)、またはCH2CO2Me(好ましくはフェニル環の2位の置換基として)から選択される1個または2個の基により置換されているフェニルである。
【００２８】
本発明の別の態様において、R12は、メチル(好ましくはフェニル環の4位で置換されている)またはメトキシ(好ましくはフェニル環の2位、3位または4位で置換されているか、または、2個の置換基が存在する場合、フェニル環の2位および3位または3位および4位で置換されている)から選択される1個または2個の基により置換されているフェニルである。
【００２９】
本発明は、上記した本発明の特定の態様の全ての組み合わせを包含することを理解すべきである。
【００３０】
本発明の特定の態様において、式(I)で表される化合物群(グループA)が提供される：式中、aは1であり、bは1であり、R1はHまたは臭素であり；各R2はエチルであり；R3はHであり；R4はHまたはメチルであり；R5およびR6はそれぞれ独立してH、ハロゲン、C1-3アルキルから選択されるか、または一緒になってシクロプロピル環を形成し；R7〜R11のそれぞれは水素であり；R12はH、C1-6アルキル、フェニル、1個以上のR13により置換されているフェニル、複素環と融合しているフェニル、ナフチル、1個以上のR13により置換されているナフチル、C4-7シクロアルキル、ベンゼン環と融合しているC4-7シクロアルキル、OCOC1-6アルキル、ヘテロアリールまたは1個以上のR13により置換されているヘテロアリールから選択され；R13は、ハロゲン、C1-6アルキル、1個以上のフッ素原子により置換されているC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、1個以上のフッ素原子により置換されているC1-6アルコキシ、フェニル、CN、CO2H、CO2C1-6アルキル、OH、NH2、NHC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、S(O)nC1-6アルキル(nは0、1または2である)、SO2N(C1-6アルキル)2、CONH2、CONHC1-6アルキル、CON(C1-6アルキル)2、COC1-6アルキル、ベンジルオキシ、CH2CO2H、CH2CO2C1-6アルキル、NO2またはNHCO(C1-6アルキル)である。
【００３１】
グループAの中で、さらに化合物群(グループA1)が提供される：式中、R1がHであり；各R2がエチルであり；R3がHであり；R4がHであり；R5およびR6がそれぞれ独立してH、塩素、メチルまたはエチルから選択されるか、または一緒になってシクロプロピル環を形成し；R7〜R11のそれぞれが水素であり；R12がフェニル、1個以上のR13により置換されているフェニル、複素環と融合しているフェニル、ナフチル、1個以上のC1-6アルコキシにより置換されているナフチル、ヘテロアリールまたは1個以上のC1-6アルキルにより置換されているヘテロアリールから選択され；R13がハロゲン、C1-6アルキル、1個以上のフッ素原子により置換されているC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、1個以上のフッ素原子により置換されているC1-6アルコキシ、フェニル、CN、CO2H、CO2C1-6アルキル、OH、NH2、NHC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、S(O)nC1-6アルキル(nは0、1または2である)、SO2N(C1-6アルキル)2、CONH2、CONHC1-6アルキル、CON(C1-6アルキル)2、COC1-6アルキル、ベンジルオキシ、CH2CO2H、CH2CO2C1-6アルキル、NO2またはNHCO(C1-6アルキル)である。
【００３２】
グループAの中で、さらにR1が式(I)で定義したナフタレン環の6位の位置にある化合物群が提供される。
【００３３】
本発明の特定の態様において、式(I)で表される化合物群(グループB)が提供される：式中、aは1であり、bは1であり、R1はHまたは臭素であり；各R2はエチルであり；R3はOであり；R4はHまたはメチルであり；R5およびR6はそれぞれ独立してH、ハロゲン、C1-3アルキルから選択されるか、または一緒になってシクロプロピル環を形成し；R7〜R11のそれぞれは水素であり；R12はH、C1-6アルキル、フェニル、1個以上のR13により置換されているフェニル、複素環と融合しているフェニル、ナフチル、1個以上のR13により置換されているナフチル、C4-7シクロアルキル、ベンゼン環と融合しているC4-7シクロアルキル、OCOC1-6アルキル、ヘテロアリールまたは1個以上のR13により置換されているヘテロアリールから選択され；R13はハロゲン、C1-6アルキル、1個以上のフッ素原子により置換されているC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、1個以上のフッ素原子により置換されているC1-6アルコキシ、フェニル、CN、CO2H、CO2C1-6アルキル、OH、NH2、NHC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、S(O)nC1-6アルキル(nは0、1または2である)、SO2N(C1-6アルキル)2、CONH2、CONHC1-6アルキル、CON(C1-6アルキル)2、COC1-6アルキル、ベンジルオキシ、CH2CO2H、CH2CO2C1-6アルキル、NO2またはNHCO(C1-6アルキル)である。
【００３４】
グループBの中で、さらに化合物群(グループB1)が提供される：式中、R1はHであり；各R2はエチルであり；R3はOであり；R4はHであり；R5およびR6はそれぞれ独立してH、塩素、メチルまたはエチルから選択されるか、または一緒になってシクロプロピル環を形成し；R7〜R11のそれぞれは水素であり；R12は、フェニル、1個以上のR13により置換されているフェニル、複素環と融合しているフェニル、ナフチル、1個以上のC1-6アルコキシにより置換されているナフチル、ヘテロアリールまたは1個以上のC1-6アルキルにより置換されているヘテロアリールから選択され；R13はハロゲン、C1-6アルキル、1個以上のフッ素原子により置換されているC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、1個以上のフッ素原子により置換されているC1-6アルコキシ、フェニル、CN、CO2H、CO2C1-6アルキル、OH、NH2、NHC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、S(O)nC1-6アルキル(nは0、1または2である)、SO2N(C1-6アルキル)2、CONH2、CONHC1-6アルキル、CON(C1-6アルキル)2、COC1-6アルキル、ベンジルオキシ、CH2CO2H、CH2CO2C1-6アルキル、NO2またはNHCO(C1-6アルキル)である。
【００３５】
グループBの中で、R1が式(I)で定義したナフタレン環の6位の位置にある別の化合物群が提供される。
【００３６】
本発明は、全ての幾何異性、互変異性および光学異性形態並びにその混合物(例えばラセミ混合物)などの、式(I)の全ての異性体およびその製薬上許容される誘導体類を包含することを理解すべきである。
【００３７】
本発明の一態様において、次の化合物およびその製薬上許容される誘導体類を提供する：
1-[4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]-N-[(4-メトキシフェニル)アセチル]メタンスルホンアミド、
1-[4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]-N-[(2-メトキシフェニル)アセチル]メタンスルホンアミド、
1-[4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]-N-[(2,3-ジメトキシフェニル)アセチル]メタンスルホンアミド、
1-[4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]-N-[(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル]メタンスルホンアミド、
1-[4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]-N-[(3-メトキシフェニル)アセチル]メタンスルホンアミド、
1-[4-(4,9-ジエトキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]-N-[(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル]メタンスルホンアミド、
1-[4-(4,9-ジエトキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]-N-[(4-メチルフェニル)アセチル]メタンスルホンアミド、および
1-[4-(4,9-ジエトキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]-N-[(2-メトキシフェニル)アセチル]メタンスルホンアミド。
【００３８】
本発明の化合物、特に式(I)で表される化合物は、医薬組成物中に用いることを意図しているため、それぞれ実質的に純粋な形態、例えば少なくとも50％の純度、より適当には少なくとも75％の純度、好ましくは少なくとも95％の純度(％は重量／重量基準である)で提供されることは明らかであろう。式(I)で表される化合物の不純物を含む調製物は、医薬組成物に用いる、より純度の高い形態を調製するために用いることができる。本発明の中間体化合物の純度はそれほど重要ではないが、式(I)で表される化合物については、実質的な純粋な形態が好ましいことは明らかであろう。好ましくは、可能であればいつでも、本発明の化合物は結晶形態で得られる。
【００３９】
本発明の化合物によっては、有機溶媒から結晶化または再結晶された場合、結晶化の溶媒が結晶生成物中に存在していてもよい。本発明はその範囲にこのような溶媒和物を含んでいる。同様に、本発明の化合物によっては、水を含む溶媒から結晶化または再結晶化することができる。このような場合、水和の水が形成され得る。本発明はその範囲に、化学量論的水和物並びに凍結乾燥のような工程により生成され得る様々な量の水を含む化合物を含んでいる。さらに、結晶化条件を変えることにより、異なった多様な形態の結晶性生成物を形成することができる。本発明はその範囲内に式(I)で表される化合物の全ての多形を含んでいる。
【００４０】
本発明の化合物は、EP4受容体と結合し、このためEP4受容体介在疾患の治療に有用である。
【００４１】
EP4受容体に結合できるという本発明の化合物の能力に鑑みて、本発明の化合物は以下の疾患の治療に有用である。すなわち、式(I)で表される化合物は、鎮痛薬として有用である。例えば、これらは慢性的な関節の痛み(例えばリウマチ様関節炎、骨関節炎、脊椎リウマチ、痛風性関節炎および若年性関節炎)、例えば疾患の変異の特徴および関節構造の保護；筋骨格系疼痛；腰の痛みおよび頸痛；捻挫および筋違い；神経障害性の痛み；交感神経で維持される痛み；筋炎；癌および線維筋痛に関連する痛み；偏頭痛に関連する痛み；インフルエンザまたはその他のウイルス感染(風邪など)に関連する痛み；リウマチ熱；腸の機能疾患 (非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群など)に関連する痛み；心筋虚血に関連する痛み；術後の痛み；頭痛；歯痛；および月経困難症などの治療に有用である。
【００４２】
本発明の化合物は、特に神経障害性の痛みの治療に有用である。神経障害性疼痛症候群は、以下のニューロンの障害により発生する可能性があり、その結果数ヶ月または数年、原因となる障害が治った後でさえ、痛みが持続することがある。ニューロンの障害は、末梢神経、後根、脊髄または脳のある領域で起こり得る。神経障害性疼痛症候群は、伝統的にそれらを誘発する疾患または事象にしたがって分類する。神経障害性疼痛症候群として以下のものがある：糖尿病性神経障害；坐骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症の痛み；線維筋痛；HIV関連神経障害；疱疹後の神経痛；三叉神経の神経痛；および身体外傷、切断、癌、毒素または慢性炎症による痛み。これらの状態は治療が困難であり、限定的な効能をもついくつかの薬剤が知られているが、完全な痛みの制御はめったに達成されない。神経障害性疼痛の症状は信じられないほど様々であり、しばしば自発的なうずくような痛みおよび電激痛、または継続的な灼熱痛として述べられる。さらに、「ピリピリする」などの通常痛みではない感覚を伴う痛み(掻痒感および異常錯感覚)、接触に対して感度が高くなること(感覚過敏)、害のない刺激(動的または静的または温度による異痛)の後の痛い感覚、害のある刺激に対して感度が高くなること(熱さ、冷たさ、機械的痛覚過敏)、刺激がなくなった後の継続的な痛みの感覚(痛覚過敏)または選択的感覚経路の不在または欠損(痛覚鈍麻)がある。
【００４３】
式(I)で表される化合物はまた、例えば以下の治療に有用である；炎症、例えば皮膚状態(例えば日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、乾癬症)；眼科疾患、例えば緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織の急性損傷(例えば結膜炎)；肺疾患(例えば喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸困難症候群ハト愛好家病、農夫肺、COPD)；胃腸管疾患(例えばアフタ性秩、クローン病、アトピー性胃炎、痘瘡様胃炎、潰瘍性大腸炎、腹腔疾患、限局性腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸症候群、逆流性胃腸疾患)；臓器移植；炎症性要素をもつその他の状態(例えば血管疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、水腫、重症筋無力症、多発性硬化症、類肉腫症、ネフローゼ症候群、ベチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群)。
【００４４】
式(I)で表される化合物はまた、自己免疫疾患、免疫欠損疾患または臓器移植などの免疫疾患の治療にも有用である。式(I)で表される化合物は、HIV感染の潜伏期間を長くするのにも効果がある。
【００４５】
式(I)で表される化合物は、異常な血小板機能(例えば閉塞性血管疾患)の治療にも有用である。
【００４６】
式(I)で表される化合物は、利尿作用をもつ薬剤の調製にも有用である。
【００４７】
式(I)で表される化合物は、インポテンスまたは勃起障害の治療にも有用である。
【００４８】
式(I)で表される化合物は、骨粗鬆症(特に閉経後骨粗鬆症)、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、パジェット病の骨疾患、骨溶解症、骨転移を伴うかあるいは伴わない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、変形性関節症、骨痛、骨減少、癌悪液質、結石症、結石症(特に尿石症)、充実性悪性腫瘍、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および滑液包炎などの異常な骨代謝または吸収を特徴とする骨の疾患の治療にも有用である。別の態様において、式(I)で表される化合物は、骨吸収の抑制および／または骨生成の促進に有用であり得る。
【００４９】
式(I)で表される化合物はまた、NSAIDおよびCOX-2阻害剤の血行性副作用を緩和するのに有用である。
【００５０】
式(I)で表される化合物はまた、高血圧または心筋虚血などの心疾患；機能性または器官性静脈不全；静脈治療；痔；および動脈圧における急激な低下に関連するショック状態(例えば敗血症性ショック)の治療にも有用である。
【００５１】
式(I)で表される化合物はまた、痴呆などの神経変性疾患および神経変性、特に一時性変性痴呆(老人性痴呆、アルツハイマー病、ピック病、ハンティングトン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト‐ヤーコプ病、ALS、運動ニューロン疾患など)；血管性痴呆(多発脳梗塞性痴呆など)；並びに頭蓋内腔占拠性病変に関連する痴呆；外傷；感染および関連した状態(HIV感染など)；代謝；毒素；酸素欠乏症およびビタミン欠乏症；および加齢に関連した軽度認識障害、特に加齢関連記憶障害の治療にも有用である。
【００５２】
式(I)で表される化合物はまた、神経防護作用の治療および脳梗塞、心臓停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷後の神経変性などの治療にも有用である。
【００５３】
式(I)で表される化合物はまた、耳鳴りの治療にも有用である。
【００５４】
式(I)で表される化合物はまた、依存を引き起こす薬剤に対する依存の予防または減少、耐性または逆耐性の予防または減少にも有用である。依存を引き起こす薬剤の例として、オピオイド(例えばモルヒネ)、CNS抑制剤(例えばエタノール)、精神刺激薬(例えばコカイン)およびニコチンがある。
【００５５】
式(I)で表される化合物はまた、I型糖尿病の合併症(例えば糖尿病性微小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性関節症、黄斑変性症、緑内障)、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病、およびサルコイドーシの治療にも有用である。
【００５６】
式(I)で表される化合物はまた、腎機能障害(腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群)、肝機能障害(肝臓炎、肝硬変)、胃腸機能障害(下痢)および結腸癌の治療にも有用である。
【００５７】
治療に対する言及は、他に明言しなければ、立証された症状の治療および予防的治療の両方を含むことを理解すべきである。
【００５８】
本発明の別の態様にしたがい、本発明者らは、ヒトまたは動物の薬剤として用いるための式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体を提供する。
【００５９】
本発明の別の態様にしたがい、本発明者らは、EP4受容体におけるPGE2の作用に介在される状態を治療するための式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体を提供する。
【００６０】
本発明のさらなる態様にしたがい、本発明者らは、EP4受容体におけるPGE2の作用により介在される状態に罹ったヒトまたは動物の患者の治療方法を提供し、この方法は、有効量の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体を該患者に投与するステップを含む。
【００６１】
本発明のさらなる態様にしたがい、本発明者らは、痛み、炎症、免疫、骨、神経変性または腎疾患を患っているヒトまたは動物の患者の治療方法を提供し、この方法は、有効量の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体を該患者に投与するステップを含む。
【００６２】
本発明の別の態様にしたがい、本発明者らは、EP4受容体におけるPGE2の作用により介在される状態の治療のための治療薬の製造のために、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００６３】
本発明の別の態様にしたがい、本発明者らは、痛み、炎症、免疫、骨、神経変性または腎疾患などの状態の治療または予防のための治療薬の製造のための式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００６４】
式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体は、医薬組成物の形態で投与するのが便利である。このような組成物を、従来の方法で用いるために、1以上の生理学的に許容される担体または賦形剤と混合して提供できることが便利である。
【００６５】
このように、本発明の別の態様において、本発明者らは、ヒトまたは動物の薬剤に使用するのに適した、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体類を含む医薬組成物を提供する。
【００６６】
式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体を、いずれかの適当な方法で投与するために製剤することができる。これらは、例えば、局所投与用または吸入による投与用、またはより好ましくは経口、経皮若しくは非経口投与用に製剤することができる。該医薬組成物を、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体類の制御された放出をもたらすような形態とすることができる。
【００６７】
経口投与のために、医薬組成物を、例えば、許容できる賦形剤と共に従来の方法により調製したタブレット(舌下タブレットなど)、カプセル、粉剤、溶液、シロップまたは懸濁液の形態とすることができる。
【００６８】
経皮投与のために、医薬組成物を、経皮イオン導入パッチなどの経皮パッチの形態で提供することができる。
【００６９】
非経口投与のために、医薬組成物を(例えば静脈内、血管内または皮下内)注射または持続性輸注として提供することができる。組成物を、油性または水性ビヒクル中懸濁液、溶液またはエマルションのような形態とすることができ、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの製剤薬を含むことができる。注射による投与のために、これらを好ましくは添加した防腐剤と共に単位容量形態または複数投与形態とすることができる。
【００７０】
この他、非経口投与のために、活性成分を適当なビヒクルと共に再構成するための粉剤とすることができる。
【００７１】
本発明の化合物をデポー製剤として製剤することもできる。このような長期間作用する製剤を埋め込み(例えば皮下または筋肉に)または筋肉注射により投与することができる。したがって、例えば本発明の化合物は、適当な高分子または疎水性物質(例えば許容できる油中エマルションとして)若しくはイオン交換樹脂と共に、またはやや溶けにくい誘導体類、例えばやや溶けにくい塩として、製剤することができる。
【００７２】
本発明で用いるEP4受容体化合物を、他の治療薬、例えばCOX-2阻害剤(例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブまたはペアコキシブ(parecoxib))；5-リポキシゲナーゼ阻害剤；NSAID(例えばジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトンまたはイブプロフェン)；例えばロイコトリエン受容体アンタゴニスト；DMARD(メトトレキサート)；アデノシンA1受容体アゴニスト；ナトリウムチャネル阻害薬(例えばラモトリジン)；NMDA受容体モジュレーター(例えばグリシン受容体アンタゴニスト)；ガバペンチンおよび関連化合物；三環系抗鬱薬(例えばアミトリプチリン)；神経安定抗癲癇薬；モノアミン作用性取り込み阻害剤(例えばベンラファキシン)；オピオイド鎮痛薬；局所麻酔薬；5HT1アゴニスト(例えばトリプタン)、例えばスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンまたはリザトリプタン；EP1 受容体リガンド；EP2受容体リガンド；EP3 受容体リガンド；EP1アンタゴニスト；EP2アンタゴニストおよびEP3アンタゴニストと組み合わせて用いることができる。化合物を他の治療薬と組み合わせて用いる場合、該化合物はいずれかの便利な経路により、連続的または同時に投与することができる。
【００７３】
本発明はしたがって、別の態様において、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体をさらに単数または複数の治療薬と共に含む組み合わせを提供する。
【００７４】
上記の組み合わせを、医薬製剤の形態で用いるために便利に提示することができ、このため製薬上許容される担体または賦形剤と共に上記の組み合わせを含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を構成する。このような組み合わせの個々の構成要素を、医薬製剤と分けて、または一緒に、連続的または同時のいずれかで投与することができる。
【００７５】
式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体を、同じ疾患状態に対して活性がある第二の治療薬と組み合わせて用いる場合、各化合物の投与量は、化合物を単独で用いる場合と異なってもよい。適当な投与量を、当業者は容易に理解するだろう。
【００７６】
男性の治療用に提案されている式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される塩類の推奨される1日の投与量は、遊離塩基として計算して、1日に体重1kg当り0.01〜10mg、特に1日に体重1kg当り0.1〜3mgであり、これは1回または例えば1日に1回〜4回に分けて投与することができる。成人の投与量の範囲は、一般的に、遊離塩基として計算して、1日当り8〜1000mg、例えば1日当り20〜800mg、好ましくは1日当り35〜200mgである。
【００７７】
宿主、特にヒトの患者に投与する式(I)で表される化合物の正確な量は、担当医に責任がある。しかし、用いる投与量は、患者の年齢、性別、治療する正確な状態およびその重症度並びに投与経路などの多くの要因に拠る。
【００７８】
式(I)で表される化合物およびその製薬上許容される誘導体類は、類似構造をもつ化合物の調製のために従来技術で知られたいずれかの方法により調製することができる。
【００７９】
式(I)で表される化合物およびその製薬上許容される誘導体類は、以下のステップを含む方法により調節することができる：
(A)  式(II)：
【化９】
0004397586.tif 000004
【００８０】
で表されるスルホンアミドまたはその保護誘導体を、式(III)：
【化１０】
0004397586.tif 000005
【００８１】
で表される酸塩化物またはその保護誘導体と結合させるステップ；または
(B)  式(II)：
【化１１】
0004397586.tif 000006
【００８２】
で表されるスルホンアミドまたはその保護誘導体を、式(IV)：
【化１２】
0004397586.tif 000007
【００８３】
で表される酸またはその保護誘導体と結合させるステップ；または
(C)  式(I)で表される化合物を、式(I)で表される別の化合物に相互変換するステップ；または
(D)  式(I)で表される化合物の保護誘導体を脱保護化するステップ；および
場合により、ステップ(A)〜(D)のいずれか１により調製された式(I)で表される化合物を、その製薬上許容される誘導体類に変換するステップ。
【００８４】
式(I)で表される化合物およびその製薬上許容される誘導体類の調製に適した方法を以下に述べ、これは本発明の別の態様を形成する。次のスキームにおいて、R1〜R12は、他に述べなければ上記の式(I)において定義した通りであり；DMFはジメチルホルムアミドであり；DCMはジクロロメタンであり；TFAはトリフルオロ酢酸であり；DMAPはジメチルアミノピリジンであり；Acはアセチルであり；Halはハロゲンである。
【００８５】
次のスキーム1に関して、式(I)で表される化合物(aは1であり、R3はOであり、R4はHである)は、非親核性塩基(例えば炭酸カリウムまたはDMAP)の存在下、適当な非プロトン性溶媒(例えばアセトンまたはトルエン)中で、式(II)で表される化合物を、式(III)で表される酸塩化物と結合させることにより調製することができる。スキーム1の一実施形態において、式(II)で表される化合物および式(III)で表される酸塩化物を含むアセトン溶液に炭酸カリウムを添加する。反応混合物を次に約80℃、窒素下で約18時間加熱する。次に反応物を周囲温度まで冷却し、ろ過して残った固体を除去する。ろ液を2N塩酸を用いて酸性化し、次に水で希釈する。次に沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで粉砕して式(I)で表される化合物(aは1であり、R3はOでありR4はHである)を固体として得る。スキーム1の別の実施形態において、式(II)で表される化合物および式(III)で表される酸塩化物を含むトルエン溶液にDMAPを添加する。反応混合物を次に約120℃、窒素下で約18時間加熱する。次に反応物を周囲温度まで冷却し、真空中で濃縮する。残留物を酢酸エチルで溶離するクロマトグラフォーにかけて精製する。次にろ液を真空中で濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕して式(I)で表される化合物(aは1であり、R3はOでありR4はHである)を固体として得る。
【化１３】
0004397586.tif 000008
【００８６】
次のスキーム2に関して、式(I)で表される化合物(aは1であり、R3はOであり、R4はHである)はまた、活性化剤(例えばカルボジイミド)およびヒンダード有機アミン塩基(例えばDMAP)の存在下、適当な非プロトン性溶媒(例えばDMF)中で、式(II)で表される化合物を式(IV)で表される酸と結合させることにより調製することもできる。このような結合は、多くの有機テキスト(例えば‘Principles of Peptide Synthesis’ by Miklos Bodanszky (Springer Verlag、1984) 第2章。参照として本明細書に組み入れる)に記載されている。スキーム2の一実施形態において、高分子支持カルボジイミド(Argonaut Technologies、Inc.より入手できる)を、式(II)で表される化合物、DMAPおよび式(IV)で表される酸を含むDMF/DCM溶液に添加する。反応混合物を次に周囲温度で約18時間振とうする。反応混合物を次にろ過し、樹脂をDCMで洗浄する。ろ液を洗液と合わせて、アミノプロピルSPEカートリッジにかける。不純物をメタノールによる溶離で除去し、所望の生成物をメタノール／酢酸による溶離で除去する。生成物のろ液を真空中で濃縮し、次にメタノールで粉砕して式(I)で表される化合物(aが1であり、R3がOであり、R4がHである)を固体として得る。
【化１４】
0004397586.tif 000009
【００８７】
式(I)で表される化合物(R3がHである)を、スキーム1または2と似た方法で合成することができる。この場合、式(II)で表される化合物を最初に適当な還元剤による還元でC=O基のうちのひとつをCH2に変換した式(II)に対応する化合物に変換する。適当な還元剤は、メタノール中水素化ホウ素ナトリウム、その後TFAおよびトリエチルシランである。
【００８８】
式(III)で表される酸塩化物および式(IV)で表される酸類は、いずれも既知の化合物であるか、または‘Advanced Organic Chemistry’ by Jerry March、第4版(John Wiley & Sons、1992) 1269頁第2段、および1280頁第2段(参照として本明細書に組み入れる)のような文献に記載されている方法により調製することができる。
【００８９】
前駆体として式(I)で表される別の化合物を利用し、相互変換することにより式(I)で表される化合物を調製できることを当業者は理解するだろう。特に、アルキル化は当業者に周知であり、‘Advanced Organic Chemistry’のような多くの標準的な有機化学のテキストに記載されている。例えば、R4がC1-6アルキルである式(I)で表される化合物は、R4がHである式(I)で表される化合物をアルキル化することにより調製することができる。適当なアルキル化剤として、C1-6アルキルヨウ化物類がある。
【００９０】
式(I)で表される化合物の合成のいずれの段階であっても、分子中の1個以上の感受性基を保護し、望ましくない副反応を避けるべきであることが必要であるか、または望ましいことは、当業者には明らかであろう。式(I)で表される化合物の調製に用いる保護基は、従来の方法で用いることができる。例えば、Theodora W Green and Peter G M Wutsの"Protective Groups in Organic Synthesis"第２版(John Wiley and Sons, 1991)(参照により本明細書に組み入れる)を参照されたい。この文献は、このような基の除去についても説明している。
【００９１】
式(II)で表される化合物は、例えば以下のスキーム3にしたがって調製することができる。  
【化１５】
0004397586.tif 000010
【００９２】
式(V)で表される化合物は、例えば、以下のスキーム4にしたがって調製することができる。  
【化１６】
0004397586.tif 000011
【００９３】
式(IX)で表されるフタル酸エステル類は、既知の化合物であるか、または市販の原料を用いて従来の化学により調製することができる。
【００９４】
式(XII)で表される4-ニトロベンジルクロライド類は、既知の化合物であるか、または市販の原料を用いて従来の化学により調製することができる。
【００９５】
式(I)で表される化合物(a = 0である)を、類似の方法で合成することができる。この場合、式(V)で表される化合物と類似であるがCHR11部分をもたない化合物が市販されており、このためスキーム4は不要となる。
【００９６】
上記の中間体のいくつかは新規な化合物であり、ここで形成されるすべての新規な中間体が本発明の別の態様を形成することを理解すべきである。
【００９７】
本発明の化合物の溶媒和物(例えば水和物類)または塩類を、上記方法のステップのうちのいずれか1の後処理手順の間に形成することができる。
【実施例】
【００９８】
以下の中間体および実施例は、本発明を説明するものであるが、いずれにせよ、本発明を限定するものではない。全ての温度は℃で表す。1H NMRスペクトルをBruker DPX400で400MHzにて得た。質量指定自動精製を、HP1100 HPLC、ギルソン・アスペック・オートサンプラー、HP1050メークアップポンプ、微量質量プラットフォーム質量分光計、LCパッキン・プレ・アキュレート・コンビ−ケム・フロー・プロセッサ(ACM-01-10)、スペルコ5um ABZ+ 5cm x 10mm IDカラムおよびギルソン・フラクション・コレクターを含むシステムを用いて行った。サンプルを、アセトニトリル：ジメチルスルホキシド(50:50)に溶解した。LC/MS中の化合物の保持時間に基づいて決定した適当な勾配溶離(例えば水中20〜50%アセトニトリルまたは30〜60%アセトニトリル)を用いた。このような勾配溶離の決定は、当業者に理解されるだろう。
【００９９】
中間体1
エチル 1,4-ジヒドロキシ-2,3-ナフタレンジカルボキシレート
ナトリウム(60g、2.6mol)をエタノール(1.2リットル)に溶解し、混合物を40oCまで冷却した。ジエチルフタレート(960ml、4.83mol)を添加し、混合物を窒素下で温度が115oCに達するまで加熱した。コハク酸ジエチル(211.3g、1.21mol)を45分間にわたって滴下した。反応物を115oCでさらに45分間加熱し、室温まで冷却して、水に注いだ(1.2リットル)。酢酸エチル(1リットル)を添加して攪拌し、相を分離し、有機物を水酸化ナトリウム溶液(2N、1リットル)で抽出した。水相を合わせてpH 3に酸性化し、混合物を酢酸エチル(2 x 1リットル)で抽出した。有機物を合わせて炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(2 x 1.5リットル)、次に塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過して真空下で溶媒を蒸発させた。残留物を5% 酢酸エチル／ヘキサンで溶離する2.5kgのバイオタージカラムを用いて精製し、標題の化合物を白色の固体(60g、16%)として得た。δH CDCl3 10.44,(2H, s), 8.34,(2H, m), 7.68,(2H, m), 4.37,(4H, q), 1.37,(6H, t)。
【０１００】
中間体2
エチル1,4-ジエトキシ-2,3-ナフタレンジカルボキシレート
エチル1,4-ジヒドロキシ-2,3-ナフタレンジカルボキシレート(30g、98.6 mmol)および炭酸カリウム(150g、1.09mmol)を、アセトン(600ml)中窒素下で攪拌した。ヨードエタン(150g、0.96mol)を添加し、混合物を還流で一晩攪拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈してろ過した。ろ液を蒸発させて、茶色の油状物を残し、これをトルエンに溶解し、水酸化カリウム溶液(5%、150ml)および塩水で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて黄色の固体を得た。800gのバイオタージカラムを用いて精製し、標題の化合物を白色の固体(32g、90%)として得た。δH CDCl3 8.16,(2H, m), 7.60,(2H, m), 4.40,(4H, q), 4.18,(4H, q), 1.50,(6H, t), 1.40,(6H, t)。
【０１０１】
中間体3
1,4-ジエトキシ2,3-ナフタレンジカルボン酸
エチル1,4-ジエトキシ2,3-ナフタレンジカルボキシレート(32g、89mmol)を水酸化ナトリウム(20g)のエタノール(200ml)および水(40ml)の溶液に添加し、1.5時間60oCで攪拌した。反応物を冷却し、高粘度の白色の懸濁液をろ過した。固体を酢酸エチル (200ml)と水(800ml)の混合物に溶解した。相を分離し、水相を塩酸(2M、120ml)で酸性化した。水相を酢酸エチル(2x)で抽出し、有機相を合わせて乾燥させた(MgSO4)。真空下で溶媒を蒸発させ、標題の化合物を白色の固体(25g、92%)として得た。δH [2H6] - DMSO 13.26,(2H, s)、8.15,(2H, m)、7.72,(2H, m)、4.13,(4H, q)、1.42,(6H, t)。
【０１０２】
中間体4
4-ニトロベンジルイミドチオカルバメートヒドロクロライド
4-ニトロベンジルクロライド(Aldrich、85.8g、0.5mol)とチオ尿素(Aldrich、38.1g、0.5mol)のエタノール(250ml)中混合物を、窒素下で2.5時間、還流まで加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、沈殿物をろ過した。固体をエタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、その後真空中で乾燥させて標題の化合物を白色の固体(112.4g、90.8%)として得た。δH [2H6] - DMSO 4.72 (2H, s)；7.74 (2H, d, 9.4Hz)；8.25 (2H, d, 9.4Hz)；9.41 (3H, bds)。
【０１０３】
中間体5
4-ニトロ-ベンジルスルホンアミド 
中間体4(112.4g、0.45mol)の水溶液(水2400ml)に塩素ガスを6時間12oC未満で吹き込んだ。反応混合物を酢酸エチル(x2)で抽出し、有機相を合わせて水および塩水で洗浄した。静置して形成された沈殿物をろ過して廃棄した。ろ液を真空中で濃縮して油っぽい黄色い固体(70g)を得た。この固体を、.880アンモニア(450ml)に冷却しながら少しずつ添加した。混合物を周囲温度で1.5時間攪拌し、次に水(750ml)で希釈した。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄して真空中で乾燥させ、淡黄色の固体(25.5g)を得た。これをアセトニトリル中で加熱し、熱いままろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、乾燥させて標題の化合物を白色の固体(17.53g、18%)として得た。δH [2H6] - DMSO 4.48 (2H, s)；6.99 (2H, s)；7.66 (2H, d, 9.5Hz)；8.23 (2H, d, 9.5Hz)。
【０１０４】
中間体6
4-アミノ-ベンジルスルホンアミド 
活性炭に担持された10％パラジウム触媒(3g、水による湿度50%)に、窒素雰囲気下で、4-ニトロ-ベンジルスルホンアミド(17.53g、81.1mmol)のジメチルホルムアミド(175ml)溶液を添加した。窒素の雰囲気を水素と置換し、混合物を激しく5時間攪拌した。雰囲気を窒素と置換し、混合物をセライトを通してろ過した。溶媒を真空中で除去し、残留物をジエチルエーテルで粉砕して暗茶色の固体(14.7g)を得た。この固体をアセトニトリル(440ml)中で加熱し、熱いままろ過した(過剰な触媒を除去した)。ろ液を冷却し、沈殿物をろ過し、真空中で乾燥させて標題の化合物をベージュ色の固体(12.32g、82%)として得た。δH [2H6] - DMSO 4.05 (2H, s)；5.11 (2H, s)；6.53 (2H, d, 8.2Hz)；6.63 (2H, s)；7.01(2H, d, 8.2Hz)。
【０１０５】
中間体7
1-[4-(4,9-ジエトキシ1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド
1,4-ジエトキシ-2,3-ナフタレンジカルボン酸(0.75g、2.5mmol、1.1当量)の氷酢酸(5ml)溶液に、4-アミノ-ベンジルスルホンアミド(0.43g、2.3mmol)を添加した。反応混合物を120oCで18時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、次に水(5ml)に注いだ。沈殿物をろ過し、酢酸エチル/石油エーテル40:60で粉砕し、次に真空中で乾燥させて標題の化合物をベージュ色の固体(790mg、69%)として得た。δH [2H6] - DMSO 1.48 (6H, t)；4.40 (2H, s)；4.52 (4H, q)；7.00 (2H, s)；7.51 (2H, d, 8.5Hz)；7.56 (2H, d, 8.5Hz)；7.89 (2H, m)；8.43 (2H, m)。
【０１０６】
中間体8
1-[4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド
水素化ホウ素ナトリウム(2-メトキシエチルエーテル中0.5M溶液、56ml、23mmol、3.5当量)を少しずつ2時間にわたり、温度を0oCより低く保ちながら、中間体7(3g、6.6mmol)の無水メタノール懸濁液(60ml)に添加した。反応混合物を窒素下、0oCでさらに0.5時間攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液(50ml)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(x3)。有機抽出物を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、次に真空中で濃縮し、薄黄色の固体／油状物を得た。この固体／油状物をトリフルオロ酢酸(15ml)に0oCで少しずつ添加した。トリエチルシラン(1.48ml、9.3mmol、1.4当量)を添加し、0oCで10分間攪拌を続けた。温度を周囲温度にして、さらに10分間攪拌を続けた。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をジエチルエーテルで粉砕して標題の化合物をピンク色の固体(2.3g、79%)として得た。δH [2H6] - DMSO 1.44 (3H, t)；1.50 (3H, t)；4.27 (2H, m)；4.30 (2H, q)；4.38 (2H, q)；5.18 (2H, s)；6.85 (2H, s)；7.43 (2H, d, 9Hz)；7.57 - 7.75 (2H, m)；8.01 (2H, d, 9Hz)；8.20 (1H、d、9.4Hz)；8.32  (1H、d、9.4Hz)。
【０１０７】
実施例1
1-[4-(4,9-ジエトキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]-N-(フェニルアセチル)メタンスルホンアミド
中間体7(40mg、0.088mmol)およびフェニルアセチルクロライド(77mg、0.5mmol、5.7当量)のアセトン(3.5ml)溶液に、炭酸カリウム(100mg、0.72mmol、8.2当量)を添加した。反応混合物を80oC、窒素下で18時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、次に残りの固体をろ過して除去した。ろ液を2N塩酸を用いて酸性化し、次に水で希釈した。沈殿物をろ過し、次にジエチルエーテルで粉砕して標題の化合物をベージュ色の固体(22mg、43%)として得た。MH+ 573。
【０１０８】
表１の実施例を、実施例１に記載の方法で調整した。
【化１７】
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【表１】
0004397586.tif 000013
【０１０９】
実施例１８
1-[4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]-N-(フェニルアセチル)メタンスルホンアミド
中間体8(176mg、0.4mmol))および塩化フェニルアセチル(210mg、1.36mmol、3.4当量)のトルエン(16ml)溶液に、4-ジメチルアミノピリジン(100mg、0.8mmol、2当量)を添加した。反応混合物を120oC、窒素下で18時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、次に真空中で濃縮した。残留物を、酢酸エチルで溶離するシリカゲルSPEカートリッジで精製した。ろ液を真空中で濃縮し、次にジエチルエーテルで粉砕して標題の化合物をクリーム色の固体(130mg、57.5%)として得た。MH+ 559。
【０１１０】
表２の実施例を、実施例１８に記載した方法で調製した。
【化１８】
0004397586.tif 000014
【表２】
0004397586.tif 000015
【０１１１】
0004397586.tif 000016
【０１１２】
表３の実施例を、中間体８を中間体7で置換した以外は、実施例１８に記載した方法で調製した。
【化１９】
0004397586.tif 000017
【表３】
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【０１１３】
実施例７９
1-[4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]-N-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)アセチル]メタンスルホンアミド
中間体８(44mg、0.1mmol)、1-[4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]酢酸(32mg、0.2mmol、2当量)および4-ジメチルアミノピリジン(74mg、0.6mmol、6当量)ジメチルホルムアミド(2ml)およびジクロロメタン(2ml)の溶液に、高分子支持カルボジイミド(Argonaut Technologies、Inc.、480mg、0.45mmol、4.5当量)を添加した。反応混合物を周囲温度で18時間振とうした。反応物をろ過し、樹脂をジクロロメタンで洗浄した。ろ液を洗液と合わせて、アミノプロピルSPEカートリッジにかけた。不純物をメタノールによる溶離で除去し、必要な生成物をメタノール／酢酸による溶離で除去した。生成物のろ液を真空中で濃縮し、次にメタノールで粉砕して標題の化合物をベージュ色の固体として得た。MH+ 580。
【０１１４】
表４の実施例を、実施例７９に記載の方法で調製した。
【化２０】
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【表４】
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【０１１５】
表５の実施例を、中間体８を中間体７で置換した以外は、実施例７９に記載の方法で調製した。
【化２１】
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【表５】
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【０１１６】
実施例９４
1-[4-(4,9-ジエトキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]-N-[(4-メトキシフェニル)アセチル]-N-メチル-メタンスルホンアミド
実施例２の生成物(40mg、0.066mmol)およびヨウ化メチル(0.032ml、0.51mmol、7.7当量)のアセトニトリル(5ml)溶液に、炭酸ナトリウム(14mg、0.133mmol、2当量)を添加した。反応混合物を周囲温度、窒素下で18時間攪拌した。反応物を真空中で濃縮し、その後酢酸エチル(20ml)と2N塩酸(20ml)の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、次に真空中で濃縮した。残留物を予めシリカ上に吸収させ、酢酸エチル／石油エーテル勾配で溶離するシリカゲルSPE カートリッジ上で精製した。溶媒を真空中で除去して、標題の化合物を黄色の固体(15mg、36%)として得た。MH+ 617。
【０１１７】
生物学的データ
化合物がEP4受容体に結合する能力は、ヒトEP4シンチレーション近接アッセイで明らかにすることができる。
【０１１８】
シンチレーション近接アッセイ(SPA)による放射性リガンド結合の数量化は伝統的な原理である。要約すると、受容体に対する化合物の親和性を、その受容体についての既知量の放射性標識リガンドと化合物の間の特異的競合により評価する。化合物の濃度が高いと、受容体に結合する放射性標識の量が減少する。このことにより、受容体を支持する膜でコーティングしたSPAビーズからのシンチレーションシグナルが減少する。このシグナルは、適当なシンチレーショカウンタにより検出することができ、得られたデータを適当な曲線フィットソフトウェアで解析することができる。
【０１１９】
ヒトEP4SPAアッセイ(本明細書中「アッセイ」と呼ぶ)は、セムリキ森林熱ウイルス(SFV)に感染したチャイニーズハムスター卵巣由来の樹立細胞株(CHO細胞)から調製した膜を利用する。ヒトEP4受容体の遺伝子配列を含む遺伝子組み換えSFV-1ウイルス粒子を、CHO細胞を感染させて、細胞膜における受容体タンパク質を発現させるのに用いた。洗浄して培地を除いた細胞を、ペプチダーゼ阻害剤を含むpH緩衝した培地でホモジナイズする。適当なバッファーは、以下の組成物である：50mM HEPES、1mM EDTA、25μg/mlバシトラシン、100μMロイペプチン、1mM PMSF、2μMペプスタチンA、pHをKOHで7.4に調整。細胞破片を低速遠心分離により除去した後、得られた上清を高速(48000g)遠心分離することにより膜のペレットを調製する。上記のような膜懸濁物は、使用するまで-80℃で保存しておくことができる。
【０１２０】
アッセイのためには、ヒトEP4受容体を発現する膜をpH緩衝した培地中で希釈し、膜がビーズに接着するのを容易にする適当な物質でコーティングしたSPAビーズと混合する。そのKd(親和値)に近い濃度でトリチウム化した放射性リガンドをその混合物と混合すると、膜タンパク質と選択したSPAビーズの濃度によって、1分間に少なくとも300補正計数(CCPM)のSPA結合シグナルが得られるはずである。非特異的結合(nsb)は、放射性標識リガンドと放射性標識していない飽和濃度のリガンドとの間の競合により測定することができる。EP4受容体リガンドの親和性を数量化するためには、化合物を96-ウェルプレートのウェルで段階的に希釈する。放射性リガンド、化合物、および非標識リガンドを次にSPA結合シグナルの測定に適した96-ウェルプレートに添加し、その後ビーズ／膜混合物を添加して結合反応を開始させる。室温で120分間インキュベーションすることにより平衡を達成することができ、その後シンチレーションを計数する。このように得られたデータを、特異的放射性リガンド結合の50%が置換される化合物の濃度(IC50)を数量化するために、コンピュータによる曲線フィットルーティンを用いて解析することができる。化合物の親和性(pKi)を、Cheng-Prusoff補正を用いることにより、IC50から計算することができる。適当な試薬およびプロトコルは次のものである：50mM HEPES、10mM MgCl2を含み、KOHでpHを7.4に調整した反応バッファー；小麦胚凝集素でコーティングしたSPAビーズ；放射性リガンドとしての1.25nM [3H]-プロスタグランジンE2；非標識リガンドとしての10μM プロスタグランジンE2；10μMで始まり0.3nMで終わる一連の３倍希釈の化合物。
【０１２１】
EP4受容体を中和する化合物の能力は、[125I]cAMPシンチレーション近接アッセイ(本明細書中、「cAMPアッセイ」と呼ぶ)で明らかにすることができる。cAMPアッセイでは、Receptor Biology, Inc. Beltsville, MD, USAから入手した組換えヒトEP4受容体を発現するHEK-293細胞を用いる。この細胞を、10%熱不活化-ウシ胎仔血清(FBS)および2mM L-グルタミンを含むダルベッコMEM培地(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)-HAM F12ミックス(DMEM-F12)中で培養する。細胞を新鮮培地に移すか、または視覚的に測定して90％コンフルエンシーに達したらアッセイに用いる。
【０１２２】
細胞をヴェルセンで処理することにより収穫し、新鮮培地に再懸濁し、さらに3μMインドメタシンを補った培地中で一晩培養し、96-ウェルプレートのウェル毎に約10,000個の細胞を得る。アッセイのためには、培地をアッセイ培地(300μM イソブチルメチルキサンチン(IBMX)および3μMインドメタシンを含むDMEM-F12)と置き換え、30分間培養する。この後、単一の濃度のアンタゴニストの存在下、全体のアゴニスト濃度−効果曲線が得られるように、アンタゴニストを様々な濃度で添加する。アンタゴニストを30分間細胞と平衡化させる。続いて細胞をアゴニストで15分間処理する。アッセイ培地の吸引により反応を止め、氷冷エタノールを添加する。全てのインキュベーションを5%二酸化炭素雰囲気中37℃で行う。IBMX、インドメタシンおよびビヒクル(DMSO)の濃度が一貫して一定であるように注意しなければならない。Amersham, Buckinghamshire, UKより入手する専用キットを用いて、製造者の指示にしたがい、[125I]cAMPシンチレーション近接アッセイにより、各ウェルにおけるcAMPの量を次に測定する。
【０１２３】
cAMPアッセイからのデータを、ウェル毎のpmol cAMPとして表す。次に、次式の形態の4パラメータロジスティック式：
【数１】
0004397586.tif 000023
【０１２４】
を、最大効果(Em)、曲線中点(EC50)およびヒルスロープ(nH)を推定するために、E／[A]曲線データに当てはめる；式中の他の用語は、効果(E)および濃度([A])である。曲線パラメータの個々の推定値を各曲線より得る。アンタゴニスト親和性(pA2)の実験推定値は、次に以下の式を用いて得ることができる：
pA2 = log ((EC50B/EC50A)-1)-log[B]
(式中、EC50Aは、アンタゴニスト不在下における対照アゴニスト濃度−効果曲線の中点であり；EC50Bは、一定の濃度のアンタゴニストの存在下で得られるアゴニスト濃度効果曲線の中点であり；[B]は、用いたアンタゴニストの濃度である。）次に個々の実験から得られる推定値を平均して平均データを得る。したがって、引用した値は、n回の別々の実験の平均値± 標準偏差(s.d.)であり、それぞれ別々のcAMPアッセイから得られる。
【０１２５】
アンタゴニスト親和値(pKb)を厳密に推定するために、Arunlakshana and Schildの方法を用いる。要約すると、アンタゴニスト存在下および不在下におけるアゴニスト濃度／効果曲線の中点を、濃度比(CR)を計算するために用いる。濃度(-log[B])軸との交点と線の傾きを推定するために、アンタゴニストの濃度(-log[B])に対する(CR-1)のプロット上で直線回帰を行う。回帰の傾きが１とそれほど変わらなければ、1.0まで抑制することができる。この後者の状況で、濃度軸上の交点は、アンタゴニストの親和性(pKb)を示している。
【０１２６】
以下の実施例は、上記の手順を用いて決定したEP4受容体において7.0以上のpKiを有する：
1、2、18、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、34、36、38、39、40、42、43、47、48、50、51、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、80、81、82、83、84、85、86、87、88、92および93。