(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ブドウ糖、塩化ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムを含有する粉末透析剤において、ブドウ糖、塩化ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムの１成分または２成分以上が、水分含量が０.１２％以下になるように乾燥していることを特徴とする粉末透析剤。
【請求項２】
ブドウ糖、塩化ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムを含有する粉末透析剤の製造方法において、ブドウ糖、塩化ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムの１成分または２成分以上を、水分含量が０.１２％以下になるように乾燥して用いることを特徴とする粉末透析剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、透析用製剤およびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
最近の透析液は、従来のアルカリ化剤として酢酸を用いる酢酸透析液から、炭酸水素ナトリウムを用いる重炭酸透析液が、患者への負担が少ないため、主流となっている。しかし、重炭酸透析液では、重炭酸イオンがカルシウムイオンおよびマグネシウムイオンと反応して、不溶性化合物（炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等の炭酸金属塩）を生成するため、一剤化することが困難である。そこで、一般的にはカルシウムイオンおよびマグネシウムイオン等を含む電解質成分、ブドウ糖およびｐＨ調整剤を含む濃厚液「Ａ剤」と、重炭酸イオンの炭酸水素ナトリウムからなる粉末の「Ｂ剤」の２剤構成となっている。
【０００３】
しかし、これら２剤構成の透析用製剤は、用時に２剤を混合して使用することから、操作が煩雑であること、また、濃厚液であるＡ剤が充填されているポリエチレン容器の大きさ（約５〜１５Ｌ）およびその重量から、輸送コスト、病院での保管スペースおよび使用後の廃棄方法等が問題となっている。
【０００４】
これらの問題を解決するための手段としてＡ剤の粉末化が考えられるようになり（例えば、特開平６−１０５９０６号公報等）、製剤化もされている。しかし、粉末透析剤といっても、液剤同様Ａ剤とＢ剤の２剤、もしくはＡ剤をさらに電解質成分とブドウ糖の２剤（「Ａ−１剤」、「Ａ−２剤」）に分けた３剤構成の製剤であるため、用時に希釈、混合して使用することに変わりはない。
【０００５】
そこで最近では、さらに簡便化するために、Ａ剤とＢ剤の一剤化粉末透析の開発が進められている。しかし、ブドウ糖は熱およびアルカリにより容易に分解され、着色する。また、炭酸水素ナトリウムも湿気、熱および酸で分解することが知られている。これらのことから、粉末の一剤化は成分間での配合変化や安定性の面で問題があり、製剤化が非常に困難である。したがって、一剤化のために様々な形態の製剤が考えられている。
【０００６】
例えば、特開平８−８０３４５号公報は、直接接触させると化学反応を起こす物質の間に化学的に安定している塩化ナトリウムを緩衝層として用いることで互いに影響しないようにした積層型の製剤である。このような製剤は、不均一であるため、一包を一定量の水に溶かすバッチ溶解となり、連続溶解が出来ない。したがって、大容量の溶解タンクを装備した溶解装置が必要になる。
【０００７】
特開平８−９２０７１号公報のように、顆粒（核）に内層および外層を順次積層した構造の造粒物では、製剤は均一であり、連続溶解も可能となるが、製造工程が煩雑で製造コストがかかり、現実的ではない。
【０００８】
また、特許第２９４８３１５号の乾式透析物組成物（ペレット）は、保存時に着色する。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、ブトウ糖および炭酸水素ナトリウムを含有する粉末透析剤において、保存時の着色を抑制し、長期にわたって安定に保存できる製剤および製造方法を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
上記問題点を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、ブトウ糖および炭酸水素ナトリウムを含有する粉末透析剤において、粉末透析剤全体、もしくはブドウ糖、塩化ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムの少なくとも１成分を乾燥させることによって、着色を抑制し得ることを見出した。
【００１１】
すなわち、本発明は、ブトウ糖および炭酸水素ナトリウムを含有する粉末透析剤において、粉末透析剤全体、もしくはブドウ糖、塩化ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムの少なくとも１成分が乾燥されていることを特徴とする粉末透析剤および粉末透析剤の製造方法を提供するものである。
【００１２】
本発明の電解質組成物は、従来から透析液に使用されている物質を特に制限なく使用することができ、たとえば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、クエン酸、クエン酸塩、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等が用いられる。好ましい電解質組成物としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムである。
【００１３】
これらの電解質物質は、結晶水を有するものであってもよいし、無水物であっても良いが、無水物の方がより好ましい。
【００１４】
透析液の各成分の配合量は、適切な濃度に希釈、混合した場合、下記の濃度であることが好ましい。
Ｎａ＋        １３０〜１４５ｍＥｑ／Ｌ
Ｋ＋          ２．０〜３．５ｍＥｑ／Ｌ
Ｃａ＋＋       ２．５〜３．８ｍＥｑ／Ｌ
Ｍｇ＋＋       １．０〜１．５ｍＥｑ／Ｌ
Ｃｌ−          ９０〜１１５ｍＥｑ／Ｌ
ＨＣＯ３−       ２５〜３０ｍＥｑ／Ｌ
酢酸イオン       ６〜４０ｍＥｑ／Ｌ
ブドウ糖     ０．５〜２．０ｇ／Ｌ
【００１５】
ｐＨ調整剤としては酢酸、乳酸、塩酸、クエン酸、炭酸ガス、水酸化ナトリウム等が用いられる。
【００１６】
また、クエン酸は沈殿抑制剤としても用いられ、クエン酸ナトリウム、グリシルグリシン等を用いても良い。
【００１７】
本発明の透析用製剤の製造方法においては、粉末透析剤全体、もしくはブドウ糖、塩化ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムの少なくとも１成分を乾燥させることに特徴がある。
【００１８】
本発明においては、混合される全成分を乾燥した状態で混和するのが最も望ましいが、混和後、乾燥処理を行っても良く、また比較的大量に含まれる塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ブドウ糖の１成分または２成分以上を乾燥して用いても良い。
【００１９】
乾燥方法としては、減圧乾燥、乾燥剤（硫酸、シリカゲル、五酸化二リン等）による乾燥、熱乾燥等がある。ただし、成分によっては、乾燥の方法によって分解することが考えられるので、適した方法を選択する必要がある。
【００２０】
また、乾燥条件は乾燥処理を行う各成分の水分含量が０．１２％以下となるような条件であればよく、減圧乾燥においては、真空制御が利かなくなった時をもって、乾燥したとしてもよい。
【００２１】
本発明の容器用包装材は水蒸気および炭酸ガスの透過を防ぐものが好ましく、例えば透湿度（４０℃、９０％ＲＨ）が１．０ｇ／ｃｍ２・２４ｈｒ以下のものを用いることが望ましい。材質としては、ＰＥＴ／酸化アルミ／ナイロン、ＰＥＴ／ＳｉＯｘ／ＣＰＰ、ＰＥＴ／ＳｉＯｘ／ナイロン／ＣＰＰおよびＯＰＰ／ＳｉＯｘ／ＣＰＰ等があげられる。
【００２２】
【実施例】
次に、実施例をあげて、本発明をさらに詳細に説明する。
【００２３】
（実施例１：参考例）表１に示した各原料を混合して作成した粉末透析剤を、減圧乾燥（乾燥条件；真空乾燥、２５℃、１６５時間）した（試験例１）。また、表１の１０倍濃厚液を調製した後、凍結乾燥（乾燥条件；予備凍結−４５℃、１２時間、一次乾燥０℃、７２時間、二次乾燥２５℃、１２時間）した（試験例２）。これらを、防湿性の包材（酸化アルミ蒸着ＰＥＴ積層フィルム／細川洋行（株）製）に充填した後、シ−ルし、さらに同じ包材で２重に包装した。
【００２４】
【表１】
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【００２５】
これらの２５℃、６０％ＲＨにおける安定性を比較検討した。その結果を表２に示した。いずれの検体も着色を認めなかった。
【００２６】
【表２】
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【００２７】
（実施例２）塩化ナトリウム６．１４ｇを減圧乾燥（乾燥条件；真空乾燥２５℃、１６５時間）した後、表３に示した他の成分と混合して粉末透析剤を作成した（試験例３）。同様に塩化ナトリウム６．１４ｇおよびブドウ糖１．００ｇを減圧乾燥し、表３に示した他の成分と混合して粉末透析剤を作成した（試験例４）。同様に塩化ナトリウム６．１４ｇ、ブドウ糖１．００ｇおよび炭酸水素ナトリウム２．１０ｇを減圧乾燥し、表３に示した他の成分と混合して粉末透析剤を作成した（試験例５）。一方、塩化ナトリウム６．１４ｇを加熱乾燥（乾燥条件；６００℃、１時間）し、表３に示した他の成分と混合して粉末透析剤を作成した（試験例６）。これらの粉末透析剤を、防湿性の包材（細川洋行（株）製）に充填した後、シ−ルし、さらに同じ包材で２重に包装した。
【００２８】
【表３】
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【００２９】
これら粉末透析剤の２５℃、６０％ＲＨにおける安定性を比較検討した。その結果を表４に示した。いずれの検体も着色を認めなかった。
【００３０】
【表４】
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【００３１】
（実施例３：参考例）表１に示した各原料を混合して作成した粉末透析剤を減圧乾燥（乾燥条件；真空乾燥２５℃、１６５時間）した（試験例７）。また、表１の１０倍濃厚液を調製した後、凍結乾燥（乾燥条件；予備凍結−４５℃、１２時間、一次乾燥０℃、７２時間、二次乾燥２５℃、１２時間）した（試験例８）。これらを防湿性の包材（細川洋行（株）製）に充填した後、シ−ルし、さらに同じ包材で２重に包装した。また、別にこれらをバイアル瓶にも充填した。一方、乾燥処理を行わずに混合し、同様に防湿性の包材に充填、包装した粉末透析剤および同様にバイアル瓶に充填した粉末透析剤を比較例とした。
【００３２】
これらの４０℃、７５％ＲＨにおける安定性を、乾燥処理なしの比較例１と比較例２とそれぞれ比較検討した。その結果を表５に示した。表５から明らかなように、乾燥処理によって、着色が抑制された。
【００３３】
【表５】
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【００３４】
（実施例４）塩化ナトリウム６．１４ｇを減圧乾燥（乾燥条件；真空乾燥２５℃、１６５時間）した後、表３に示した他の成分と混合して粉末透析剤を作成した（試験例９）。同様に塩化ナトリウム６．１４ｇおよびブドウ糖１．００ｇを減圧乾燥し、表３に示した他の成分と混合して粉末透析剤を作成した（試験例１０）。同様に塩化ナトリウム６．１４ｇ、ブドウ糖１．００ｇおよび炭酸水素ナトリウム２．１０ｇを減圧乾燥し、表３に示した他の成分と混合して粉末透析剤を作成した（試験例１１）。一方、塩化ナトリウム６．１４ｇを加熱乾燥（乾燥条件；６００℃、１時間）した後、表３に示した他の成分と混合して粉末透析剤を作成した（試験例１２）。これらを、防湿性の包材（細川洋行（株）製）に充填した後、シ−ルし、さらに同じ包材で２重に包装した。また、別にこれらをバイアル瓶にも充填した。一方、乾燥処理を行わずに混合し、同様に防湿性の包材に充填、包装した粉末透析剤および同様にバイアル瓶に充填した粉末透析剤を比較例とした。
【００３５】
これら粉末透析剤の４０℃、７５％ＲＨにおける安定性を、乾燥処理なしの比較例１と比較例２とそれぞれ比較検討した。その結果を表６に示した。乾燥処理によって、着色が抑制された。
【００３６】
【表６】
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【００３７】
（実施例５）塩化ナトリウム６．１４ｇを減圧乾燥（乾燥条件；真空乾燥２５℃、１６５時間）した後、表３に示した他の成分と混合して粉末透析剤を作成した（試験例１３）。同様に塩化ナトリウム６．１４ｇおよびブドウ糖１．００ｇを減圧乾燥し、表３に示した他の成分と混合して粉末透析剤を作成した（試験例１４）。同様に塩化ナトリウム６．１４ｇ、ブドウ糖１．００ｇおよび炭酸水素ナトリウム２１０ｇを減圧乾燥し、表３に示した他の成分と混合して粉末透析剤を作成した（試験例１５）。一方、塩化ナトリウム６．１４ｇを加熱乾燥（乾燥条件；６００℃、１時間）した後、表３に示した他の成分と混合して粉末透析剤を作成した（試験例１６）。これらを、バイアル瓶に充填した。
【００３８】
これら粉末透析剤の６０℃、３０％ＲＨにおける安定性を、乾燥処理を行わずに混合し、同様にバイアル瓶に充填した粉末透析剤（比較例）と比較検討した。その結果を表７に示した。乾燥処理によって、着色が抑制された。
【００３９】
【表７】
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【００４０】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明の透析用製剤およびその製造方法は、ブトウ糖および炭酸水素ナトリウムを含有する粉末透析剤において、粉末透析剤全体、もしくはブドウ糖、塩化ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムの少なくとも１成分が乾燥されていることにより、保存時の着色を抑制し、長期にわたって安定に保存できるという利点がある。