(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｌ−カルニチンを有効成分とする透析用補充製剤であって、１回の、４時間の透析中に、Ｌ−カルニチンまたはその塩を、Ｌ−カルニチンとして４０〜３００ｍｇを血液中に持続投与するよう調製されていることを特徴とする透析用補充製剤。
【請求項２】
透析用補充製剤が水溶液であることを特徴とする請求項１に記載の透析用補充製剤。
【請求項３】
透析用補充製剤を血液透析濾過補充液中に添加することを特徴とする請求項１または２に記載の透析用補充製剤。
【請求項４】
Ｌ−カルニチンまたはその塩を１〜１００μモル／Ｌの濃度で含有する請求項１〜３のいずれかに記載の透析用補充製剤。
【請求項５】
慢性尿毒症患者の透析に使用するための透析用補充製剤であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の透析用補充製剤。
【請求項６】
ナトリウムイオン１３０〜１５０ミリ当量／Ｌ、カリウムイオン０〜３．５ミリ当量／Ｌ、カルシウムイオン０〜４ミリ当量／Ｌ、マグネシウムイオン０〜２ミリ当量／Ｌ、塩素イオン９０〜１２０ミリ当量／Ｌ、酢酸イオン０〜４０ミリ当量／Ｌ、グルコース０〜２ｇ／Ｌ、ＨＣＯ３イオン２５〜４０ミリ当量／ＬおよびＬ−カルニチンまたはその塩１〜１００μモル／Ｌとなるように調整されていることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の透析用補充製剤。
【請求項７】
粉末状もしくは固形状であることを特徴とする請求項１に記載の透析用補充製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この出願発明は、とくに、慢性尿毒症患者の定期的血液透析療法等に使用される、Ｌ−カルニチンまたはその塩類を有効成分とする透析用補充製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
血液透析は、血液透析療法の中で最も普及しており、尿毒症、薬物中毒に適用されている。
この血液透析は、最も実績があり、小分子量物質、水の除去能や電解質、酸塩基平衡異常の是正能が優れており、除去能や透析効率を上げることは、透析器、血液流量、透析液流量と透析時間等の透析条件を変更することによりある程度可能である。
操作が簡便で画一的であるため、多人数同時透析が容易であり、かつ治療効果がある程度予測できるという優れた点がある。
また、血液透析療法として血液透析濾過があり、この血液透析療法は、血液透析を行いながら血液濾過を同時に行う方法であり、尿毒症、薬物中毒に適用されている。
この血液透析濾過は、通常１回の治療で１０Ｌ以上の血液濾過を行い、補充液を補って小分子物質から中・高分子物質までの物質除去効率を上昇させることが可能であるという優れた点がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
生体内では、Ｌ−カルニチンは腎臓等で合成される。
したがって、慢性腎不全患者は、腎臓での合成ができなくなるため、必然的に体外より摂取することが必要になる。
また、Ｌ−カルニチンは水溶性で、分子量が１６２ダルトンと小さいアミンで、透析性があるため、血液透析によって血液中のＬ−カルニチン濃度の約６０％が低下する。
ところで、Ｌ−カルニチンは、エネルギー代謝に重要な脂肪酸、特に長鎖脂肪酸のβ酸化に関係している物質であり、脂肪酸のミトコンドリア内膜への輸送に関与している物質である。
細胞質内の脂肪酸は、ミトコンドリアの外膜、内膜を経てマトリックス内へ輸送され、マトリックス内でβ酸化が行われ、エネルギーが産生されるが、この輸送機構においては、内膜が律速段階になっている。
この内膜において、脂肪酸をマトリックスへ輸送する役目を果たしているのがＬ−カルニチンであり、不足すると脂肪酸のマトリックス内への輸送が低下することにより、脂肪酸のエネルギー代謝が低下すること等になる。
透析患者の体重を５０ｋｇ、透析前総Ｌ−カルニチン濃度を６０μｍｏｌ／Ｌとして試算すると、血液量は約４Ｌ、（Ｈｔを３５％とすると）血漿は２．６Ｌであるから、循環している血漿中には、わずか６０μｍｏｌ／Ｌ×２．６Ｌ＝１５６μｍｏｌが存在しているに過ぎない。透析前後のＬ−カルニチン濃度差から求められる流出量は９３．６μｍｏｌであるのに、透析排液中にＬ−カルニチンは、１回の透析で平均９００μｍｏｌ漏出している。
すなわち、血漿中だけでなく大量にプールされている骨格筋・組織等からの漏出による。
また、透析前から透析終了直後、および次回の透析開始までの血漿中Ｌ−カルニチン濃度の堆移を検討した結果、終了直後に顕著に低下しているが、その後、筋・組織からの急激な洗い出しおよび食事による補充により回復している。
この出願発明は、慢性腎不全維持血液透析患者において、血液透析中にＬ−カルニチン補充を持続的に行うことにより脂肪酸エネルギー代謝等を改善することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
この出願発明は、Ｌ−カルニチンを有効成分とする透析用補充製剤であって、１回の、４時間の透析中に、Ｌ−カルニチンまたはその塩を、Ｌ−カルニチンとして４０〜３００ｍｇを血液中に持続投与するよう調製されていることを特徴とする透析用補充製剤に関する。
【０００５】
【発明の実施の形態】
この出願発明のＬ−カルニチンは、Ｌ−カルニチンの投与量が４０〜３００ｍｇを血液中に持続投与するように調製されている透析用補充製剤であることがとくに好ましい。
【０００６】
また、この出願発明の製剤が透析液であるときは、そのまま透析液として使用できる濃度であってもよいし、希釈後に透析液として使用されるような濃度であってもよい。
【０００７】
透析中のＬ−カルニチン補充方法は、透析実施中に透析回路内、好ましくは静脈側へのＬ−カルニチンの持続注入あるいは補充液中にＬ−カルニチンを添加するものであり、投与量は、透析中に漏出するＬ−カルニチン量に見合う量が最適であり、一回あたり４０〜３００ｍｇ（約２５０〜１８５０μｍｏｌ）のＬ−カルニチンおよび／またはその塩を透析施行中に投与するものであり、１００〜１５０ｍｇがとくに好ましい。
このようにしてＬ−カルニチンを補充することにより、透析施行中にも生じている細胞の崩壊を伴うＬ−カルニチンの漏出を防ぐことができる。
また、透析液中にＬ−カルニチンを添加することによっても、透析中に持続注入と同様の効果が期待できる。
濃度としては血漿中濃度に近い５０〜１００μモル／Ｌが好ましい。
【０００８】
透析用補充製剤は、予め血液透析液および血液透析濾過補充液に、Ｌ−カルニチンが添加されていることがとくに好ましいが、血液透析液および血液透析濾過補充液に添加してもよい。
【０００９】
Ｌ−カルニチンまたはその塩を１〜１００μモル／Ｌの濃度で含有することがとくに好ましい。
【００１０】
慢性尿毒症患者の透析に使用するための透析用補充製剤であることがとくに好ましい。
【００１１】
Ｌ−カルニチンまたはその塩を、Ｌ−カルニチンとして１〜２５００ｍｇを血液中に持続投与および／または透析液から血液中に透析するように調製されている透析用補充製剤が、そのまま透析液として使用されることがとくに好ましい。
【００１２】
ナトリウムイオン１３０〜１５０ミリ当量／Ｌ、カリウムイオン０〜３．５ミリ当量／Ｌ、カルシウムイオン０〜４ミリ当量／Ｌ、マグネシウムイオン０〜２ミリ当量／Ｌ、塩素イオン９０〜１２０ミリ当量／Ｌ、有機酸としては、例えば、酢酸イオン０〜４０ミリ当量／Ｌ、乳酸０〜４０ミリ当量、クエン酸０〜４０ミリ当量、グルコース０〜２ｇ／Ｌ、ＨＣＯ３イオン２５〜４０ミリ当量／ＬおよびＬ−カルニチンまたはその塩１〜１００μモル／Ｌとなるように調整された透析液を使用することがとくに好ましい。
【００１３】
この出願発明の透析用補充製剤は、粉末もしくは固形であることが安定性の上からとくに好ましい。
【００１４】
【実施例】
以下、この出願発明を実施例により具体的に説明するが、この出願発明は、実施例に限られるものではない。
実施例１
下記に示したＡ剤の各成分を適量の水に溶解し、塩酸でｐＨを４．７に調整し、３０Ｌとした。この液を濾過した後、９Ｌずつ透析用プラスチック容器に充填し、Ａ液とした。
また、炭酸水素ナトリウムを６７２ｇずつポリエチレン製袋に入れ、Ｂ剤とした。このＢ剤一包を水１１．５Ｌに溶かして、Ｂ液とした。
次に、Ｂ液１容に対し水２６容を加えて希釈し、この希釈液３４容にＡ液１容を加えて、透析用灌流液とした。
３０Ｌ中のＡ剤の各成分含量
塩化ナトリウム                ６４４３ｇ
塩化カリウム                    １５７ｇ
塩化カルシウム二水和物          ２３０ｇ
塩化マグネシウム六水和物        １０７ｇ
酢酸ナトリウム                  ８６０ｇ
ブドウ糖                      １０５０ｇ
Ｌ−カルニチン                      ８．５ｇ
【００１５】
実施例２
以下の組成からなるＡ−１剤とＡ−２剤及びＢ剤よりなる３剤組合せ製剤を作成した。
Ａ−１剤
塩化ナトリウム                １９６１ｇ
塩化カリウム                      ４７ｇ
塩化カルシウム二水和物            ５８ｇ
塩化マグネシウム六水和物          ３２ｇ
酢酸ナトリウム                  ２３３ｇ
塩化Ｌ−カルニチン                  ３．１１ｇ
Ａ−２剤
ブドウ糖                        ３１５ｇ
Ｂ剤
炭酸水素ナトリウム              ７３８ｇ
このＡ−１剤１包とＡ−２剤１包を水に溶かして９Ｌの水溶液（Ａ液）とした。なお、この際、ｐＨを氷酢酸で４．７になるように調整した。
また、Ｂ剤一包を水１１．５Ｌに溶かして、Ｂ液とした。
次に、Ｂ液１容に対し水２６容を加えて希釈し、この希釈液３４容にＡ液１容を加えて、透析用灌流液とした。
【００１６】
実施例３
下記に示したＡ剤の各成分を適量の水に溶解し、塩酸でｐＨを４．７に調整し、３０Ｌとした。この液をろ過した後、９Ｌずつ透析用プラスチック容器に充填し、Ａ液とした。
また、炭酸水素ナトリウムを６７２ｇずつポリエチレン製袋に入れ、Ｂ剤とした。このＢ剤一包を水１１．５Ｌに溶かして、Ｂ液とした。
次に、Ｂ液１容に対し水２６容を加えて希釈し、この希釈液３４容にＡ液１容を加えて調製した。
さらに、この液に、Ｌ−カルニチン２．５ｇを添加し、血液透析用灌流液を調製した。
３０Ｌ中のＡ剤の各成分含量
塩化ナトリウム                ６４４３   ｇ
塩化カリウム                    １５７   ｇ
塩化カルシウム二水和物          ２３０   ｇ
塩化マグネシウム六水和物        １０７   ｇ
酢酸ナトリウム                  ８６０   ｇ
ブドウ糖                      １０５０   ｇ
【００１７】
実施例４
下記に示した各成分を適量の水に溶解し、５０Ｌとした。この液を濾過した後、１Ｌずつプラスチック容器に充填し、密栓した後、高圧蒸気滅菌を行った。無色澄明で、安定な透析用補充製剤が得られた。
塩化ナトリウム                  ２９２．２    ｇ
塩化カリウム                        ７．４５  ｇ
塩化カルシウム二水和物            １３．９５  ｇ
塩化マグネシウム六水和物            ７．６    ｇ
Ｌ−乳酸ナトリウム              ２１２．９    ｇ
Ｌ−カルニチン                      ０．４８６ｇ
【００１８】
実施例５
下記に示した各成分を適量の水に溶解し、５０Ｌとした。この液をろ過した後、１Ｌずつプラスチック容器に充填し、密栓した後、高圧蒸気滅菌を行った。
この製剤１Ｌ中に、Ｌ−カルニチン０．０１ｇを添加し、ろ過型・透析ろ過型人工腎臓用補充液を調整した。
塩化ナトリウム                  ２９２．２    ｇ
塩化カリウム                        ７．４５  ｇ
塩化カルシウム二水和物            １３．９５  ｇ
塩化マグネシウム六水和物            ７．６    ｇ
Ｌ−乳酸ナトリウム              ２１２．９    ｇ
【００１９】
【発明の効果】
この出願発明の透析用補充製剤により、Ｌ−カルニチンを透析中に持続注入および透析液中に添加することにより、注入されたＬ−カルニチンが生体中に存在するＬ−カルニチンの代わりに透析されるので、血漿中のＬ−カルニチンが透析排除されることを防ぐと同時に、骨格筋・組織からのＬ−カルニチンの流出も防ぐことができるという優れた効果がある。