(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
作用物質のロチゴチン（（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］−１−ナフトール）を含有する作用物質含有接着剤マトリックスを有する経皮治療システム（ＴＴＳ）において、接着剤マトリックスがホットメルト型接着剤を含有し、その際、ホットメルト型接着剤が１種の接着剤又は異なる接着剤の混合物又は１種の接着剤と可塑剤とからなる混合物からなり、かつ１６０℃で高くても１００Ｐａ・ｓの動粘度を有し、ここでロチゴチン含有接着剤マトリックスを、ロチゴチンを７０℃〜２００℃の間の温度で溶媒不含の接着マトリックスの溶融液中に供給することにより製造することを特徴とする、経皮治療システム。
【請求項２】
ロチゴチンが前記のホットメルト型接着剤中に分散されているか、部分的に又は完全に溶解している、請求項１記載のＴＴＳ。
【請求項３】
ロチゴチン含有接着マトリックスを、ロチゴチンを１２０℃〜１６０℃の間の温度で溶媒不含の接着マトリックスの溶融液中に供給することにより製造した、請求項１又は２記載のＴＴＳ。
【請求項４】
前記のホットメルト型接着剤が、アミン耐性シリコーン接着剤と少なくとも１種の適当な可塑剤との混合物からなる、請求項１から３までのいずれか１項記載のＴＴＳ。
【請求項５】
可塑剤が有機ワックスである、請求項４記載のＴＴＳ。
【請求項６】
可塑剤が、セレシン又はオゾケライトである、請求項４又は５のいずれか１項記載のＴＴＳ。
【請求項７】
ロチゴチンは４〜４０質量％の割合で接着剤層中に存在する、請求項１から６までのいずれか１項記載のＴＴＳ。
【請求項８】
ロチゴチンは９〜３０質量％の割合で接着剤層中に存在する、請求項１から７までのいずれか１項記載のＴＴＳ。
【請求項９】
ロチゴチンは２０〜４０質量％の割合で接着剤層中に存在する、請求項１から７までのいずれか１項記載のＴＴＳ。
【請求項１０】
ロチゴチンが作用物質塩基として存在する、請求項１から９までのいずれか１項記載のＴＴＳ。
【請求項１１】
作用物質含有接着剤マトリックスが、さらに次のグループ：
（ａ）親水性又は両親媒性ポリマー、
（ｂ）親水性又は両親媒性コポリマー、
（ｃ）（ａ）及び／又は（ｂ）と調剤学的に認容性の可塑剤とからなる混合物、
（ｄ）グリセリンと脂肪酸又はポリオールからなる縮合体、
（ｅ）成分（ａ）〜（ｄ）からなる適当な混合物
から選択される内部相成分を含有する、請求項１から１０までのいずれか１項記載のＴＴＳ。
【請求項１２】
内部相成分が、多糖類、置換多糖類、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアセタート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンと（ポリ）ビニルアセタートとからのコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレンと酢酸ビニルとのコポリマー、グリセリン−脂肪酸エステル並びにポリビニルアルコールとグリセリンとからの混合物のグループから選択される、請求項１１記載のＴＴＳ。
【請求項１３】
接着剤マトリックスが、
（ａ）前記のホットメルト型接着剤  ５０〜９９質量％、
（ｂ）ロチゴチン  ４〜４０質量％
を有する、請求項１から３までのいずれか１項記載のＴＴＳ。
【請求項１４】
接着剤マトリックスが、更に
（ｃ）内部相成分  ４０質量％まで、
（ｄ）他の助剤  １０質量％まで
から選択される一方又は両方の成分を有する、請求項１３記載のＴＴＳ。
【請求項１５】
前記のホットメルト型接着剤は、
（ａ１）エチレンビニルアセタート−コポリマーをベースとするホットメルト型接着剤（ＥＶＡ接着剤）、
（ａ２）スチレン−ブロック−コポリマーをベースとするホットメルト型接着剤（ＳｘＳ接着剤）又は
（ａ３）次の成分：
（ｉ）アミン耐性シリコーン接着剤  ７０〜９９質量％、
（ｉｉ）適当な可塑剤  １〜３０質量％
からなる混合物、
から選択される、請求項１から３又は７〜１４までのいずれか１項記載のＴＴＳ。
【請求項１６】
ロチゴチン含有層が、
（ａ）少なくとも２０質量％のロチゴチン割合を有し、
（ｂ）少なくとも２．０ｍｇ／ｃｍ２のロチゴチン含有量を有し、かつ
（ｃ）場合により、作用物質放出を遅延する量の有機ワックス及び／又は内部相成分を含有する、ＴＴＳがロチゴチン含有層を含有する請求項１から１５までのいずれか１項記載のＴＴＳ。
【請求項１７】
ロチゴチンが少なくとも５日の期間にわたり１時間当たり１００〜５００μｇの定常状態フラックス率で皮膚を通して輸送される、請求項１６記載のＴＴＳ。
【請求項１８】
ロチゴチンが７日の期間にわたり１００〜５００μｇ／時間のフラックス率でヒト皮膚を通して輸送される、請求項１６又は１７のいずれか１項記載のＴＴＳ。
【請求項１９】
ＴＴＳは少なくとも５日の期間にわたり患者に０．４〜２ｎｇ／ｍｌのロチゴチンの平均血漿濃度を誘導する、請求項１６から１８までのいずれか１項記載のＴＴＳ。
【請求項２０】
作用物質としてロチゴチンを含有する接着剤マトリックスを有する経皮治療システムの製造方法において、接着剤マトリックスの成分をラミネートの前に７０〜２００℃の温度で、溶媒不含に溶融させかつ均質化することを特徴とする、経皮治療システムの製造方法。
【請求項２１】
接着剤マトリックスの成分の溶融及び均質化を押出機中で実施することを特徴とする、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
ロチゴチンを７０〜２００℃の温度で、経皮治療システムの、溶媒不含の予め溶融した接着剤マトリックス中に導入することを特徴とする、ホットメルト法での経皮治療システムの製造におけるロチゴチンの使用。
【請求項２３】
ホットメルト法を１２０℃〜１６０℃の温度で実施する、請求項２０から２２までのいずれか１項記載の方法又は使用。
【請求項２４】
ロチゴチンを固体の形で接着剤マトリックスの溶融物中に導入する、請求項２０から２３までのいずれか１項記載の方法又は使用。
【請求項２５】
ロチゴチンがホットメルト法により製造された接着剤マトリックス中に、ＨＰＬＣで２２０ｎｍ及び２７２ｎｍで測定して少なくとも９８％の純度で存在する、請求項２０から２４までのいずれか１項記載の方法又は使用。
【請求項２６】
ロチゴチンの代わりに、ロチゴチンのカルバマートを使用するもしくは添加する、請求項１から１９までのいずれか１項記載のＴＴＳ。
【請求項２７】
ロチゴチンの代わりに、ロチゴチンのカルバマートを使用するもしくは添加する、請求項２０から２５までのいずれか１項記載の方法又は使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロチゴチン含有接着剤マトリックスを有する経皮治療システム（ＴＴＳ）において、前記の接着剤マトリックスはホットメルト型接着剤を有し、その中に作用物質のロチゴチン（（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル［２−（２−チエニル）エチル）アミノ］−１−ナフトール）が分散されているか、部分的又は完全に溶解している経皮治療システムに関する。
【０００２】
更に、本発明は、作用物質としてロチゴチンを含有する接着剤マトリックスを有するＴＴＳの製造方法において、前記の接着剤マトリックスの成分が、被覆及びラミネーションの前に７０〜２００℃の温度で、有利に１２０〜１６０℃の温度で、溶媒不含で溶融及び均質化されることを特徴とするＴＴＳの製造方法に関する。
【０００３】
最後に、本願特許明細書は、ホットメルト法でのＴＴＳの接着剤マトリックスの製造のためのロチゴチンの使用に関する。
【０００４】
先行技術からは、ロチゴチンを投与するための多様なＴＴＳが公知である。
【０００５】
WO 94-07468は、作用物質塩を二相マトリックス中に含有するシステムを開示している。この二相マトリックスは、疎水性の医薬化合物塩を収容するために分散したケイ酸塩を有する疎水性ポリマーからなり、その際に付加的に有機溶媒が使用される。このマトリックスの製造は、７０℃で分散液を乾燥することにより行われる。マトリックス中のロチゴチンの含有量は２〜５質量％である。
【０００６】
このシステムは、しかしながら次の一連の欠点を有する：
（１）  この製造は多工程でかつ費用がかかる。この作用物質塩は水もしくは水性溶媒混合物中に溶かし、次いで、ケイ酸塩と混合し、次いで、この水溶液を最終的に有機溶媒（通常ではヘプタン、酢酸エチル又はトルエン）中に溶かしたポリマーと一緒に、例えばシリコーン接着剤中に乳化させるために乳化剤と混合しなければならない。この得られたエマルションは取り扱いが困難である。
【０００７】
（２）  ＴＴＳの製造の際に有機溶媒が使用され、この有機溶媒はＴＴＳの十分な貯蔵安定性及び再現可能な放出特性を保証しかつ皮膚刺激を抑制するために、完全に除去しなければならない。それにより製造コストが高くなる。この方法は、作用物質含有の接着剤材料の段階まで不連続的である。
【０００８】
（３）  有機溶媒の取り扱いは、環境汚染及びＴＴＳ生産に従事する作業員の負担を抑制するために高い安全措置を必要とする。溶媒−回収／分離、従業員の保護措置及び溶媒の廃棄措置のための装置はコストがかかる。
【０００９】
（４）  作用物質負荷量は、一方で、そのつどの溶媒系中でのロチゴチンの可溶性により制限される。他方で、製造の間の溶媒の除去の際に濃縮が行われ、この濃縮の際に作用物質によるマトリックス系の過飽和が生じ、不所望な結晶形成が生じかねない。このために、マトリックス中に混入される作用物質の最大量は制限される。低い作用物質負荷量は、また単位時間当たりのマトリックスの放出容量を制限しかつ／又は早期の作用物質消耗のため機能的な寿命が制限される。
【００１０】
（５）  乾燥プロセスの際に、製造のために必要な溶媒の完全な除去を保証するために、製造工程中で達成可能なマトリックス厚は約１００μｍの厚さ（１００ｇ／ｍ２に相当）に制限される。約１００μｍの厚さより厚い接着剤マトリックスが必要な場合には、このマトリックスを複数の部分層の形で構築しなければならない。しかしながら、これは煩雑でありかつコストが高くなる。
【００１１】
（６）  プラスター中に残留するケイ酸塩もしくは二酸化ケイ素は作用物質に対する拡散バリアであり、これは作用物質の放出に不利な影響を及ぼしかねない。更に、プラスターの吸水性に影響する。皮膚との境界面での水溶性マトリックス成分が溶出することによる気孔形成が、作用物質の制御困難な放出を引き起こしかねない。
【００１２】
WO 99/49852は、アクリラート又はシリコーンをベースとする接着剤系を含有する、遊離塩基の形でロチゴチンを含有するＴＴＳを記載している。両方の系を製造する場合に、同様に、製造の際に再び除去しなければならない溶媒が使用され、上記の（２）〜（５）の項目に記載された欠点及び制限と関連する。
【００１３】
ロチゴチンの負荷及び放出に関して、WO 99/49852に記載された両方のマトリックスは更に次の欠点を有する：
シリコーンマトリクス：作用物質含有のエマルション又は溶液から出発し、約１５質量％のロチゴチンを有するマトリックスの負荷量が可能である。従って、シリコーンマトリックスの作用物質による負荷量は限界がある。例えば数日用のプラスターを製造するためのロチゴチン−負荷量の向上は、付加的なマトリックス層を設けることによってのみ可能であるが、これは複数の作業工程を必要とし、かつこの製造をより煩雑でかつより高価にしている。
【００１４】
アクリラートマトリックス：アクリラートマトリックスは、有溶媒被覆を用いて約４０質量％までのロチゴチンを負荷することができる。しかしながら、ロチゴチンに対するマトリックスのこの高い収容能力に対して、このマトリックスの場合に、シリコーン系と比較して不所望な作用物質分配係数のために皮膚への低い放出能力が生じてしまう。このような系からロチゴチンの十分な血漿濃度を達成するために、一方で極めて高い負荷量を必要とする。他方で、適用後にプラスター内に比較的高い作用物質量が残留し、これはこのような系の製造コストを高め、かつ医薬安全性の理由から望ましくない。
【００１５】
従って、本発明の課題は、溶媒の使用に伴う欠点及び制限が解消されたロチゴチンＴＴＳを提供することであった。特に、ロチゴチン−ＴＴＳは、大量のロチゴチンで負荷された場合でも最大限の柔軟性を有し、かつ治療に適した量でロチゴチンを放出するのが好ましい。
【００１６】
前記の課題は、接着剤マトリックスをホットメルト法で製造し、この接着剤マトリックスはホットメルト型接着剤を含有し、この中に作用物質のロチゴチン（（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル［２−（２−チエニル）エチル）アミノ］−１−ナフトール）が分散しているか、部分的に又は完全に溶解していることを特徴とする、ロチゴチンを含有する接着剤マトリックスを有するＴＴＳを初めて提供することにより解決される。
【００１７】
図面：
図１ａ及びｂは、ホットメルト型シリコーンＴＴＳからと、溶媒ベースのシリコーンＴＴＳからのマウス皮膚（ＨＭＳ）を通したロチゴチンの浸透性の比較を示す。図１ａは、それぞれ９質量％のロチゴチン含有量の場合のＴＴＳからの放出を示す。図１ｂは、ホットメルト型ＴＴＳからマウス皮膚を通したロチゴチンの浸透性に関する、ロチゴチンの高い負荷量の影響を示す。
【００１８】
図２は、既知の９質量％の作用物質負荷量での、ホットメルト型シリコーンＴＴＳからマウス皮膚を通したロチゴチンの浸透性に関する、ワックス含有量の影響を示す。
【００１９】
図３ａ及びｂは、１５％のワックス（３ａ）もしくは５％のワックス（３ｂ）の存在での、シリコーンベースのホットメルト型ＴＴＳからマウス皮膚を通したロチゴチンの浸透性に関する、ロチゴチン負荷量の影響を示す。
【００２０】
図４は、シリコーンベースのホットメルト型ＴＴＳからマウス皮膚を通したロチゴチンの浸透性に関するマトリックス重量の影響を示す。
【００２１】
図５ａ及びｂは、ホットメルト型ＴＴＳからマウス皮膚を通したロチゴチンの累積（５ａ）もしくは線形（５ｂ）浸透性に関する、内部相成分（ＰＶＰ）の含有量の影響を示す。図５ｃは、シリコーン−ホットメルト型ＴＴＳからヒト皮膚を通したロチゴチンの累積浸透性に関する、ＰＥＯの濃度の影響を示す。
【００２２】
図６ａは、溶媒ベースのシリコーンＴＴＳと比較した、７２時間にわたるホットメルト型シリコーンＴＴＳからヒト皮膚を通したロチゴチンの累積浸透性を示す。図６ｂは、７日間にわたる、ホットメルト型シリコーンＴＴＳからヒト皮膚を通したロチゴチンの累積浸透性を示す。図６ｃは、７日間にわたる、５％のオゾケライト又は５％のセレシンを有するホットメルト型シリコーンＴＴＳからヒト皮膚を通したロチゴチンの累積浸透性を示す。
【００２３】
図７は、多様なホットメルト型接着剤を有するホットメルト型ＴＴＳからマウス皮膚を通したロチゴチンの累積浸透性を示す。
【００２４】
図８は、多様な内部相成分及び９％のロチゴチン含有量を有する、押出機で製造されたシリコーンベースのホットメルト型ＴＴＳからマウス皮膚を通したロチゴチンの累積浸透性を示す。
【００２５】
図９は、多様なロチゴチン含有量を有する、押出機で製造されたＥＶＡベースのホットメルト型ＴＴＳからマウス皮膚を通したロチゴチンの累積浸透性を示す。図９ａは、溶媒ベースのシリコーンＴＴＳと比較した、ＥＶＡベースのホットメルト型ＴＴＳからヒト皮膚を通したロチゴチンの累積浸透性を示す。
【００２６】
図１０は、作用物質含有の接着剤マトリックス（１）、前記の接着剤マトリックスの成分に対して不活性の背面層（２）及び使用前に除去する保護シート（３）を備えたＴＴＳ構造の実施例を示す。
【００２７】
本発明の記載：
意外にも、ロチゴチンはホットメルト法で十分に加工でき、短時間に少なくとも１６０℃までの温度で安定であり、ホットメルト法により製造されたマトリックス中に均質に混入され、かつホトメルトマトリックスから連続的にかつ治療上望ましい速度で放出されることが確認された。
【００２８】
特に、本発明により、１６０℃付近の温度で加熱した場合でさえ、意外にも酸化に敏感なロチゴチンがホットメルト法で安定であることが確認された。ロチゴチンは酸素含有雰囲気中で高めた温度で酸化分解する傾向があるにもかかわらず、熱い接着溶融物中で意外に安定であることが証明され、かつ通常で９８％を上回る、一般に９９％を上回る純度でマトリックス中に存在する（ＨＰＬＣにより２２０ｎｍ及び２７２ｎｍで測定；表２、３及び４参照）。
【００２９】
ロチゴチンは固体の形で均質化されたマトリックス溶融物中に混入させて、このロチゴチンが熱いマトリックス中で初めて溶融されるのが有利である。短時間の均質化の後、ロチゴチン含有の接着剤マトリックスは再び冷却されるため、このロチゴチンは一般に５分間より短く、有利に４分、３分又はさらに１分より短く熱的負荷にさらされる。その後で、ロチゴチンは凝固した溶融物中に存在する。このプロセスの間、ロチゴチンは臨界的な環境の影響から十分に遮断される。
【００３０】
このようにホットメルト法により製造されたＴＴＳは、マトリックス質量に対して４０質量％を上回るロチゴチンの高い負荷量が可能である。
【００３１】
全体として、本発明の場合に、ホットメルト法により製造されたＴＴＳは、先行技術から公知の溶媒ベースのＴＴＳと比べて次の一連の利点を有する：
このロチゴチンは接着剤溶融物中に直接混入することができるため、より高い作用物質濃度の加工の際に溶媒が原因の問題は解消される。結果として、溶液よりも約１５質量％上回らない濃度でロチゴチンを混入可能なシリコーンベースの溶媒ベースの方法の場合よりも、簡単な方法で著しく高い（４０質量％を上回る）濃度でロチゴチンをＴＴＳ中へ混入できる。このことは、比較的薄いマトリックスの場合でかつ一つの作業工程でも意想外に高いロチゴチン量を導入できる。
【００３２】
この層厚は広範囲に可変である。従って、一つの作業工程で、１００ｇ／ｍ２を上回る、更に２００ｇ／ｍ２を上回る重量のマトリックスを問題なく製造することができる。それにより、より高いロチゴチン濃度と組み合わせて、ＴＴＳマトリックス中での８ｍｇ／ｃｍ２まで又はそれ以上のロチゴチン含有量を達成することが可能である。これに対して、溶媒ベースの方法を用いて製造されたシリコーンＴＴＳは、１つの製造工程では約１．５ｍｇ／ｃｍ２を上回るロチゴチン負荷量を達成することはできない。
【００３３】
有機溶媒の使用、除去、回収又は後燃焼並びにこのＴＴＳ製造の場合のこの有機溶媒と関連する安全措置はなくてよい。
【００３４】
このホットメルト技術は、個々の成分の秤量から始まりラミネーションまでの連続的な生産を可能にする。このようなプロセス実施は主に次のような利点を提供する：
このプロセス時間は著しく短縮される。
【００３５】
このバッチサイズは、生産装置の稼働時間に関して決定することができる。これと関連するスケールアップの問題を有する及び／又は付加的な確認コストを伴うより大きな装置への交換もそれにより回避される。
【００３６】
ＧＭＰに適合する生産は、わずかな所要面積を有するコンパクトな装置で行うことができる。
【００３７】
適当な可塑剤、例えばワックスの使用により及び／又は場合による内部相の組込により、更に接着剤マトリックスからのロチゴチンの放出を遅延させることができる。ＴＴＳの相応する実施態様の場合には、数日、例えば５、６又は７日の期間にわたり連続して治療に適した量でロチゴチンを放出するＴＴＳの製造を可能にする。
【００３８】
従って、本発明の対象は、接着剤マトリックスがホットメルト型接着剤を含有することを特徴とする、ロチゴチン含有接着剤マトリックスを含有する経皮治療システム（ＴＴＳ）である。
【００３９】
本発明の更なる対象は、接着剤マトリックスがホットメルト型接着剤を有し、その中に作用物質のロチゴチン（（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル［２−（２−チエニル）エチル）アミノ］−１−ナフトール）が分散されているか、部分的又は完全に溶解していることを特徴とする、ロチゴチン含有接着剤マトリックスを有する経皮治療システム（ＴＴＳ）である。
【００４０】
本発明の他の実施態様の場合には、ホットメルト型接着剤マトリックスは、ロチゴチンの代わりにロチゴチンプロドラック、つまり患者の体内において、例えば血中の又は皮膚のエステラーゼにより治療的に有効量でロチゴチンに分解もしくは代謝する化合物、例えばエステルを含有する。この場合に、このプロドラックは、血漿中でのロチゴチンの治療的に有効の定常状態濃度が達成される程度にロチゴチンを放出するのが好ましい。このような濃度は、０．０５〜２０ｎｇ／ｍｌの間で、特に有利に０．１〜１０ｎｇ／ｍｌ、殊に有利に０．２〜５ｎｇロチゴチン／ｍｌ血漿である。
【００４１】
本発明の更なる対象は、ロチゴチンを溶融した形で又は有利に固体の形で、溶媒不含で７０〜２００℃の温度の接着剤マトリックスの溶融液中に導入することにより、接着剤マトリックスが製造された、ホットメルト法で製造されたロチゴチン含有の接着剤マトリックスを備えたＴＴＳである。このロチゴチンは、１００〜１７０℃、特に有利に１２０〜１６０℃、殊に有利に１３０〜１５０℃の温度の溶媒不含の溶融物に導入され、かつロチゴチンの添加後に５分間内で、有利に３分間内、２分間内で、特に有利に長くても１分間内で加工されかつ冷却されるのが有利である。
【００４２】
「経皮治療システム」とは、この場合に、哺乳類の皮膚を通して、特にヒトの皮膚を通して治療に適した量で経皮的に作用物質を投与するために適した医薬調製物又は医薬装置であると解釈される。
【００４３】
「ホットメルト法」とは、接着剤マトリックスの成分の溶融のために、特にホットメルト型接着剤並びに場合により存在する内部相の溶融のために熱エネルギーを使用する方法であり、そのため接着剤マトリクスの製造のために溶媒を使用しない方法であると解釈される。「ホットメルト法」は、本願明細書の範囲内で、ロチゴチンの融点を下回る温度で作業されるため、ロチゴチンは固体の形で接着剤溶融物内に存在する変法が含まれる。
【００４４】
「溶媒不含」とは、本願明細書の範囲内で、接着剤マトリックスの製造のために、製造方法の進行において再び除去しなければならない溶媒が使用されないことであると解釈される。
【００４５】
「ホットメルト型接着剤」とは、皮膚に貼付する際に感圧性であり、かつ７０〜２００℃、有利に１００〜１７０℃、特に有利に１２０〜１６０℃、殊に有利に１３０〜１５０℃の温度で、ホットメルト法で加工される接着剤であると解釈される。この場合に、「ホットメルト型接着剤」は、それ自体熱溶融する１種の接着剤又は多様な接着剤の混合物からなることができる。また、「ホットメルト型接着剤」は、適当な可塑剤を有する接着剤の混合物をも含むことができる。
【００４６】
有利に、このようなホットメルト型接着剤は、１６０℃で、特に１３０℃〜１５０℃の温度で、高くても１５０Ｐａ・ｓ、有利に高くても１２０Ｐａ・ｓ、特に有利に１００Ｐａ・ｓより少なく、殊に有利に８０Ｐａ・ｓより少なく又はさらに６０Ｐａ・ｓより少ない動粘度を有する。
【００４７】
それ自体ホットメルト型ではない接着剤は、例えば市販のシリコーン接着剤である。シリコーン接着剤は、前記の加工温度で粘性が高すぎ、つまり１５０Ｐａ・ｓを上回る動粘度を有する。
【００４８】
特許文献中では、シリコーン接着剤の粘度を適当な添加剤（可塑剤）の混入によりホットメルト型にする多様な方法が記載されていた。シリコーン用のこのような可塑剤の例は、EP 835 136に記載されたようなグリセロールモノラウラート又はラウリルアセタート、EP 360 467に記載されたような式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ′のワックス、EP 524 775に記載されたようなアルキルメチルシロキサンワックス、EP 663 431に記載されたようなシロキシ化されたポリエーテルワックス又はUS RE 36 754に記載されたような有機ワックスである。
【００４９】
この可塑剤は、シリコーン接着剤に一般に、ホットメルト型接着剤混合物の全質量に対して１〜３０質量％の量で使用される。有利な可塑剤は、US RE 36 754に記載されたような有機ワックス、例えばオゾケライト、セレシン、パラフィン、カンデリラ、カルナウバ、蜜ろう又はこれらのワックスの混合物であり、その際、オゾケライト及びセレシンが特に有利である。
【００５０】
予め製造されたホットメルト型シリコーン接着剤、特にシリコーン接着剤とセレシン又はオゾケライトとからの特別な混合物は、Dow Corning社（Michigan在）から入手可能である。シリコーン接着剤にセレシン１０質量％を添加することにより、例えば、得られる接着剤混合物の、１６０℃の加工温度で１５０Ｐａ・ｓを上回る動粘度を５０Ｐａ・ｓ未満に低下させることができる。このようなシリコーンベースの接着剤混合物は、１００℃〜２００℃の温度範囲で、特に１２０℃〜１６０℃の範囲で、良好にホットメルト法で加工することができる。
【００５１】
意外にも、ホットメルト型シリコーン接着剤は、ロチゴチンの経皮投与のために特に適していることが確認された。
【００５２】
従って、本発明の対象は、接着剤マトリックスはホットメルト型接着剤を有し、その中に作用物質のロチゴチン（（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル［２−（２−チエニル）エチル）アミノ］−１−ナフトール）が分散されていて、その際、このホットメルト型接着剤がシリコーンベースの接着剤と、少なくとも１種の可塑剤とからなる適当な混合物を含有することを特徴とする、ロチゴチン含有接着剤マトリックスを有する経皮治療システム（ＴＴＳ）である。
【００５３】
本発明の他の実施態様は、次の成分：
（ａ）  次の成分からなる接着剤混合物  ５０〜９９質量％
（ｉ）  アミン耐性シリコーン接着剤  ７０〜９９質量％
（ｉｉ）  適当な可塑剤  １〜３０質量％
（ｂ）  ロチゴチン又はロチゴチンプロドラック  １〜４０質量％
を有する接着剤マトリックスを有するＴＴＳである。
【００５４】
本発明の有利な実施態様の場合には、前記のシリコーンベースのホットメルト型接着剤は、
（ａ）  アミン耐性シリコーン接着剤７０〜９９質量％と、
（ｂ）  特に有利にオゾケライト、セレシン、パラフィン、カンデリラ、カルナウバ、蜜ろう又はこれらのワックスの混合物から選択される有機ワックス１〜３０質量％、有利に３〜１５質量％、特に有利に４〜１０質量％からなり、その際、オゾケライト、特にセレシンが殊に有利である。
【００５５】
図１ａは、このように簡単に構成されたシリコーンベースのホットメルト型ＴＴＳが、先行技術から公知の、治療上有効な溶媒ベースのシリコーンＴＴＳの、ロチゴチンのin-vitro透過率に比較可能な透過率を生じることを示す。
【００５６】
図１ｂは、本発明によるホットメルト型シリコーンＴＴＳの相応して高い負荷量の場合に、先行技術から公知の臨床上有効な溶媒ベースのシリコーンプラスターを用いたフラックス率を明らかに上回るin-vitroフラックス率（in-vitro Fluxrate）が達成可能であることを示す。
【００５７】
「ホットメルト型ＴＴＳ」とは、本願特許明細書において、接着剤マトリックスが、ホットメルト法で、つまりホットメルト型接着剤ならびに場合により他の成分を溶媒不含で溶融させることにより製造されたＴＴＳであると解釈される。
【００５８】
意外にも、ワックス、特に有機ワックス、例えばセレシン又はオゾケライトの添加が、ホットメルト型シリコーンＴＴＳからのロチゴチンのマウス皮膚を通したin-vitro透過性に関しても影響を及ぼすことが見出された。図２から明らかなように、ロチゴチンの透過率はワックス濃度の上昇と共に低下する。これは、ワックス中のロチゴチンの部分的な分布及びそれに関連した遅延作用によって説明できる。
【００５９】
このワックスの特徴は、数日間にわたり、例えば７日間を上回って適用することが想定されているＴＴＳの開発の場合に特に重要である。このような数日用のプラスターは、適用期の開始時に過剰なロチゴチン放出（Dose-Dumping）の危険を伴うロチゴチンの高い負荷量を必要とする。従って、作用物質の放出を制御する成分をＴＴＳ内へ追加するのが有利である。これは、マトリックスの下側に設けられた作用物質放出を制御する膜であることができる。このような膜は高い材料コストが生じさせ、ＴＴＳ−構造を煩雑にしている。従って、付加的な膜の使用の代わりに適当な遅延成分をマトリックスに混入するのが望ましい。
【００６０】
意外にもマトリックス中のワックス成分により作用物質放出が遅延されるため、ワックス含有量の変更が、接着剤の動粘度を制御するだけでなく、意外にも作用物質放出を制御する付加的なオプションを提供する。
【００６１】
シリコーン接着剤の動粘度は、ワックス含有量の増加と共に、約５質量％のワックス含有量まで著しく低下し、次いでわずかに低下するだけとなる。４〜１０質量％のワックス含有量の場合には、従ってシリコーン接着剤の動粘度はホットメルト加工のために適した粘度に調節され、その際、同時にロチゴチンの放出に関する影響はわずかである。ワックス濃度をより高くした場合には、付加的に遅延効果が達成される。
【００６２】
図６ａ及び６ｃは、５質量％の有機ワックスの添加の場合にヒトの皮膚を通した比較的高いロチゴチン量で負荷された（この場合約２５質量％）ＴＴＳフラックス率に達し、このフラックス率はよりわずかな負荷（９質量％）の溶媒−ＴＴＳで達成されるフラックス率と比較可能である。これは、比較的長い、つまり７日間にわたる作用物質放出作用を有するＴＴＳの製造を可能にする（図６ｂ及び６ｃ）。
【００６３】
ＴＴＳの流動特性に関するワックスの影響も意外である。有機ワックスをシリコーン接着剤用の可塑剤として使用する場合には、高めた温度でのこの接着剤混合物の動粘度が低下し、このシリコーンベースの接着剤混合物はホットメルト法で良好に加工可能である。同時に、シリコーンの流動特性、例えば凝集は、室温で、予期しない程度に大幅に影響されないままであるため、ホットメルト型接着剤の典型的な問題、例えば患者の皮膚上でのコールドフローは生じない。
【００６４】
シリコーンとして、基本的に、プラスター技術において公知のシリコーン接着剤が挙げられる。有利なシリコーン接着剤は、アミン耐性の、感圧性のポリオルガノシロキサン接着剤である。シリコーン接着剤は、たいていの場合に、ポリジメチルシロキサンであり、原則として、メチル基の代わりに他の有機基、例えばエチル又はフェニル基が存在してもよい。アミン耐性のシリコーン接着剤は、一般に、Ｓｉ−ＯＨ基がアルキル化されるため、遊離シラノール官能基を有していないかわずかに有していることを特徴とする。このような接着剤はEP 180 377に記載されている。特に有利な接着剤は、例えばUS RE 35 474に記載されているような、シリコーン樹脂及びポリオルガノシロキサンの縮合物又は混合物である。
【００６５】
このようなシリコーン接着剤は市販されており、例えばDow Corning社によりBio-PSA Q7-4300又はBio-PSA Q7-4200として販売されている。ＰＳＡ  ７−４３００と有機ワックス、例えばオゾケライト又はセレシンとの混合物からなるホットメルト型シリコーン接着剤は、同様にDow Corning社から入手可能である。
【００６６】
作用物質のロチゴチンは、全体の接着剤層の質量に対して１〜４０質量％を上回る量で存在し、その際、ロチゴチンは塩又は遊離塩基として存在することができる。有利にロチゴチンは接着マトリックス中で遊離塩基として存在する。また、ロチゴチンはプロドラッグの形で、例えばロチゴチン−エステル又はロチゴチンカルバマートの形で存在することもできる。
【００６７】
高くても１５質量％の作用物質割合を有する溶媒ベースのシリコーン接着剤とは反対に、ホットメルト型ＴＴＳの場合には、付加的な工業的費用をかけずに、明らかに高めた量のロチゴチンでの接着剤マトリックスの負荷が可能である。これにより、ホットメルト型ＴＴＳの透過率並びに放出時間の調節において著しい柔軟性が得られる。
【００６８】
図３ａ及び３ｂ中にシリコーンベースのホットメルト型ＴＴＳの実施例に関して示されているように、高いロチゴチン負荷量により、哺乳動物皮膚を通した高いフラックス率並びに長期間のロチゴチン放出が達成できる。ヒト皮膚にＴＴＳを貼付する際に、高いロチゴチン負荷量は特にロチゴチン放出の延長を行い、一方でヒト皮膚を通した透過率は約８〜９％のロチゴチン割合からあまり上昇しない。
【００６９】
ロチゴチン又はロチゴチンプロドラッグの接着剤層中での有利な濃度は、接着剤層の全質量に対して４〜４０質量％、特に９〜３０質量％、及び特に有利に９〜２５質量％又は１５〜２５質量％であり、７日間用−プラスターについては２０〜４０質量％、及び特に２５〜３５質量％である。
【００７０】
ウシ乳房−モデルにおいて、高いロチゴチン負荷量（＞１５質量％）を有するシリコーンベースのホットメルト型ＴＴＳが皮膚相容性であるかどうかを試験した。このために、細胞活力並びにＰＧＥ２−合成を相応したロチゴチン−ホットメルト型ＴＴＳ（セレシン５％、ＰＥＯ２％、ロチゴチン２５〜３０％）を貼付した後に測定した。
【００７１】
細胞活力が本発明によるＴＴＳの貼付後に明らかに未処理の皮膚と異ならず、ＰＧＥ２−合成に関しては最初に若干の上昇が示されたが、貼付の５時間後にはもはや検出できなかった。比較のために、１０％のＳＤＳ溶液で皮膚を処理した後に、明らかな細胞死（５ｈ後に５０％を上回る）及び炎症反応の兆候としてのＰＧＥ２合成（５ｈ後に＞６０％）の明らかな向上が示された。このことから、数日間のロチゴチン投与のために適した本発明によるホットメルト型ＴＴＳは、高いロチゴチン負荷量にもかかわらず明らかな皮膚刺激を生じないことが推測される。
【００７２】
ロチゴチンの放出率及び時間の調節のための付加的な要素として、接着剤マトリックスの被覆の厚さの変更がある。図４は、ホットメルト型ＴＴＳの実施例に関して、マウス皮膚を通したロチゴチンのin-vitro透過性に関するマトリックス重量の影響を示す。
【００７３】
この接着剤マトリックスの厚さは、唯一の作業工程で、広汎ににわたり柔軟に調節できる、それというのも溶媒法と関連した層厚の制限はないためである。この層厚は３０〜３００μｍ、有利に５０〜１５０μｍ、特に有利に５０〜１２０μｍであることができる。
【００７４】
本発明によるＴＴＳの接着剤マトリックスは、有利に３０〜３００ｇ／ｍ２、特に有利に５０〜１５０ｇ／ｍ２、殊に有利に５０〜１２０ｇ／ｍ２の重量であり；７日間用プラスターの場合には７０〜２００ｇ／ｍ２、特に有利に８０〜１８０ｇ／ｍ２及び１００〜１６０ｇ／ｍ２の重量である。
【００７５】
マトリックス中の有利なロチゴチン含有量は、ＴＴＳの所定の適用期間に応じて０．４ｍｇ／ｃｍ２〜８ｍｇ／ｃｍ２である。
【００７６】
１日間用ＴＴＳのために、有利な負荷量は０．４〜１．５ｍｇ／ｃｍ２、特に有利に０．４〜０．８ｍｇ／ｃｍ２である。
【００７７】
治療上で平均的に必要な容量は大人の場合に１日当たりロチゴチン約６ｍｇである。７日間用プラスターに対して、従って平均でＴＴＳあたり作用物質約４２ｍｇが必要である。安全性の理由から、臨床的に使用される経皮系は、ＴＴＳ貯蔵の平均で約５０〜６０％の利用率を示すだけである。従って、７日間用のＴＴＳは有利に少なくとも７０ｍｇ〜８４ｍｇの作用物質を含有するのが好ましい。
【００７８】
７日間用プラスターのための有利な１０〜３０ｃｍ２、特に有利な１５〜２５ｃｍ２のＴＴＳサイズの場合に、従って次の有利なロチゴチン負荷量を生じる：
【００７９】
【表１】
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【００８０】
７日間用プラスターの場合に、ロチゴチン含有量もしくはロチゴチンプロドラッグ含有量は、約２ｍｇ／ｃｍ２〜８ｍｇ／ｃｍ２、特に有利に約２．８ｍｇ／ｃｍ２〜５．６ｍｇ／ｃｍ２、殊に有利に約３．１〜５．６ｍｇ／ｃｍ２である。
【００８１】
このように高い含有量のロチゴチンを有する、治療に適した量でロチゴチンを投与するためのＴＴＳは、先行技術から公知ではなく、ホットメルト型ＴＴＳの可変の負荷量及び被覆厚により初めて可能となった。４０質量％を上回るまでの高いロチゴチン負荷率は、この場合に、相応して高いロチゴチン含有量を有する７日間用ＴＴＳの場合でも、８０〜２００μｍ、有利に８０〜１８０μｍ、特に有利に８０〜１６０μｍの厚さの比較的薄いマトリックスの製造を可能にする。
【００８２】
従って、本発明の対象は、ＴＴＳが接着剤マトリックス中で少なくとも２．０ｍｇ／ｃｍ２、有利に少なくとも２．８ｍｇ／ｃｍ２、特に有利に少なくとも３．１ｍｇ／ｃｍ２又は少なくとも３．４ｍｇ／ｃｍ２のロチゴチン含有量を有する治療に適した量でロチゴチンを投与するためのＴＴＳである。この場合に、有利に、２０質量％を上回るロチゴチン負荷率及び２００ｇ／ｍ２を下回るマトリックス重量、例えば８０〜１８０ｇ／ｍ２、特に有利に８０〜１６０ｇ／ｍ２（約８０から２００μｍの層厚に相当）の平均重量のマトリックス重量を有するマトリックスを備えたＴＴＳが有利である。
【００８３】
この接着剤層（接着剤マトリックスとしても表される）には、ロチゴチン及び接着剤混合物の他に、場合により内部相として機能する成分が添加されていてもよい。
【００８４】
この内部相成分は特に溶解助剤として及び結晶化阻害剤として用いられ、接着剤マトリックス中での作用物質の均質な分布に寄与する。この内部相成分は、更に皮膚上でのプラスターの水分吸収を高めるために用いられる。
【００８５】
ホットメルト法を使用するために、１７０℃を下回る温度で最大１５０Ｐａ・ｓ、有利に１２０Ｐａ・ｓ未満、１００Ｐａ・ｓ未満、特に有利に８０Ｐａ・ｓ未満の溶融動粘度を有するような内部相成分が特に適している。
【００８６】
内部相成分の動粘度が所望の加工温度で低すぎる場合には、場合により適当な可塑剤、例えばグリセリンを予め添加しなければならい。いくつかの場合に、作用物質のロチゴチンが可塑性の特性を有することもできる。例えばポリビニルピロリドンがこの場合であり、ＰＶＰを押出機に供給するために、ＰＶＤとロチゴチンとからなる予備溶融物を製造することができる。
【００８７】
この内部相成分は、有利に次のブループから選択される：
（ａ）  親水性又は両親媒性のポリマー、
（ｂ）  親水性又は両親媒性のコポリマー、
（ｃ）  調剤学的に許容性の可塑剤を有する、（ａ）及び／又は（ｂ）とからなる混合物、
（ｄ）  グリセリンと脂肪酸又はポリオールとの縮合物、
（ｅ）  成分（ａ）〜（ｄ）からなる適当な混合物。
【００８８】
本発明によるＴＴＳ中での使用のために適当な内部相成分は、例えば、多糖類、置換された多糖類、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアセタート、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、適当な可塑剤を有するＰＶＰ、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、アクリラート、ポリビニルピロリドンと（ポリ）ビニルアセタートとからなるコポリマー、エチレンと酢酸ビニルとのコポリマー並びに適当な可塑剤、例えばグリセリンを有するポリビニルアルコールのグループから選択することができる。
【００８９】
有利な内部相成分はＰＶＰ、可塑剤を有するＰＶＰ、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリビニルアセタート（ＰＶＡ）並びにＰＶＰと酢酸ビニルとからのコポリマーである。
【００９０】
この内部相成分は、接着剤層の全質量に対して０〜４０質量％の割合で接着剤層に添加される。内部相成分２〜２５質量％を添加するのが有利である。
【００９１】
意外にも、この内部相成分は、一定量の作用物質及び場合により可塑剤がロチゴチンの可溶性及びそれによるマトリックス中での均質な分布を促進するだけではなく、その量の増加と共にロチゴチン放出の遅延もしくは線形化も引き起こせることが見出された。
【００９２】
図５ａ及び５ｂは、例えばシリコーンベースのホットメルト型ＴＴＳの実施例に関して、マウス皮膚を通したロチゴチンのin-vitro透過性に関するＰＶＰの含有量の影響を示す。ＰＶＰ含有量の増加と共に、ロチゴチン−透過性の線形化が達成され（図５ａ）、この線形化は初期作用物質放出の明らかな低下に起因する（図５ｂ）。図５ｃは、シリコーン−ホットメルト型ＴＴＳからヒト皮膚を通したロチゴチンの透過性に関する、ＰＥＯの多様な濃度の影響を示す。
【００９３】
内部相成分のこのような遅延効果は、プラスターを準備するために、例えば高い作用物質負荷量を有するホットメルト型ＴＴＳの場合に、作用物質のロチゴチンを長時間にわたり、例えば少なくとも３日間で、少なくとも４，５，６又は７日間で、均質に治療に適した量で放出する。
【００９４】
ロチゴチン６ｍｇの平均的な１日用量から出発して、ロチゴチン２５０μｇの必要な時間的な定常状態フラックス率が生じる。１０〜３０ｃｍ２の間の面積を有するＴＴＳに対して、これは８．３〜２５μｇ／ｃｍ２／ｈの必要なフラックス率を意味する。
【００９５】
ヒト皮膚でのin-vitro透過試験の場合に、約２３〜２５質量％のロチゴチン負荷量及び５８〜８４ｇ／ｍ２のプラスター重量の場合に、つまり１．２〜２．１ｍｇ／ｃｍ２マトリックスのロチゴチン含有量の場合に、本発明によるシリコーンベースのホットメルト型ＴＴＳを用いて、少なくとも３日の期間にわたり、１２〜１６μｇ／ｃｍ２／ｈの連続的なフラックス率を達成することができる（図６ａ参照）。
【００９６】
このフラックス率は、この場合に、溶媒法で製造されたシリコーンベースの比較−ＴＴＳの臨床に適したフラックス率のオーダーで変動する。使用した比較−ＴＴＳの透過率曲線は約４８時間後に作用物質貯蔵の消耗のために低下するが、比較的高い負荷量のホットメルト型ＴＴＳは７２時間後でもなお消耗されていなかった。
【００９７】
本発明によるホットメルト型ＴＴＳを用いて、実施例９で記載されたような使用されたヒト皮膚−モデルの場合に、２５質量％のロチゴチン負荷量及び８５ｇ／ｍ２のマトリックス重量において、最初のｌａｇ期の後に、約１５μｇ／ｃｍ２／ｈのヒト皮膚を通したin-vitro定常状態フラックス率が７日間にわたり維持された（図６ｂ）。この結果は、他の試験において確認することができた、その場合に、ワックスのセレシン及びオゾケライトが同等であると見なされた（図６ｃ）。
【００９８】
従って、本発明の対象は、接着剤マトリックス中で作用物質としてロチゴチン又はロチゴチン−プロドラッグが少なくとも２０質量％、有利に２５質量％の量で含まれるＴＴＳは、実施例９に記載のヒト皮膚を用いたin-vitro透過性試験において、少なくとも５、６又は７日の期間にわたり少なくとも８μｇ／ｃｍ２／ｈ、有利に少なくとも１０μｇ／ｃｍ２／ｈの連続的なフラックス率が得られる。
【００９９】
本発明の更なる対象は、接着剤層中に作用物質としてロチゴチンを少なくとも２０質量％、有利に少なくとも２５質量％の量で含有し、かつ実施例９に記載のヒト皮膚を用いたin-vitro透過性試験において、少なくとも７日間の期間にわたり少なくとも８μｇ／ｃｍ２／ｈの連続的なフラックス率が得られるホットメルト型ＴＴＳである。
【０１００】
更に、初めて、ロチゴチンを少なくとも５、６又は７日の期間にわたり哺乳動物皮膚を通して、特にヒト皮膚を通して、１時間当たり２００〜３００μｇのフラックス率で投与することができるＴＴＳが提供された。
【０１０１】
従って、本発明の実施態様は、２００〜３００μｇ／日の定常状態のフラックス率で、少なくとも５、６又は７日の期間にわたりロチゴチンを連続投与するのに適したＴＴＳ、有利にホットメルト型ＴＴＳ、特に有利にシリコーンベースのホットメルト型ＴＴＳである。
【０１０２】
「定常状態」の表現とは、本願明細書において、本発明による装置を最初に適用した後の初期のｌａｇ期の後に生じる定常状態であると解釈される。
【０１０３】
「定常状態フラックス率」とは、初期のｌａｇ期の後に生じる定常状態におけるフラックス率であると解釈される。
【０１０４】
本発明の有利な実施態様の場合には、本願明細書中に記載されたフラックス率は一定のフラックス率である。
【０１０５】
「一定のフラックス率」の表現は、本願明細書中では、時間に関する個人内多様性ＣＶが最大で３０％、有利に最大で２０％、更に最大で１０％であるヒト皮膚を通して、ロチゴチンが平均フラックス率で輸送される定常状態フラックス率であると解釈され、その際、ＣＶは式ＣＶ＝（ｓｄ：￣ｘ）×１００％により決定される（Berechnung Cawello (ED)編"Parameters for Compartment-free Pharmacokinetics", Shaker Verlag, Aachen, 1999, p. 112参照）。この場合に、１日用量は、３０％のＣＶでの１日用量：２４（ｍｇ／時間）の平均フラックス率で投与される。当業者には、一定のフラックス率が、装置を最初に適用した後の初期流出期（ｌａｇ期）の後に初めて生じることは明らかである。従って、このｌａｇ期は一定のフラックス率の算出の際に考慮されていない。
【０１０６】
本願発明の他の対象は、作用物質含有層を有するロチゴチンの経皮投与のためのＴＴＳにおいて、
（ａ）  作用物質含有層は、
（ａ１）  少なくとも２０質量％、有利に少なくとも２５質量％のロチゴチン割合を含有し、
（ａ２）  少なくとも２．０ｍｇ／ｃｍ２、有利に２．８ｍｇ／ｃｍ２、特に有利に少なくとも３．１ｍｇ／ｃｍ２又は少なくとも３．４ｍｇ／ｃｍ２のロチゴチン含有量を有し、
（ａ３）  場合により、作用物質放出を遅延する量の有機ワックス及び／又は内部相成分を含有する、
（ｂ）  ＴＴＳを患者の皮膚に適用した後にロチゴチンは少なくとも５日、有利に少なくとも７日の期間にわたり、皮膚を通して１００〜５００μｇ／時間、有利に２００〜３００μｇ／時間の定常状態フラックス率で放出される
ことを特徴とするＴＴＳである。
【０１０７】
本発明の他の対象は、
（ａ）  ロチゴチンを接着剤マトリックス中で少なくとも２０質量％、有利に少なくとも２５質量％の量で含有し、
（ｂ）  接着剤マトリックスは、少なくとも２．０ｍｇ／ｃｍ２、有利に２．８ｍｇ／ｃｍ２、特に有利に少なくとも３．１ｍｇ／ｃｍ２又は３．４ｍｇ／ｃｍ２のロチゴチン含有量を有し、
（ｃ）  少なくとも５、６又は７日の期間にわたり、少なくとも１００〜５００μｇ／時間、有利に２００〜３００μｇ／時間、特に有利に２３０〜２７０μｇ／時間の定常状態率でロチゴチンを患者に放出することを特徴とする、
ロチゴチン含有ＴＴＳ、有利にロチゴチン含有ホットメルト型ＴＴＳ、特に有利にロチゴチン含有のシリコーンベースのホットメルト型ＴＴＳである。
【０１０８】
ヒト皮膚を通したフラックス率の決定のために使用されるTanojoによるin-vitroモデル（J Contr. Release 45 (1997) 41-47）は、溶媒ベースのロチゴチン含有のシリコーンＴＴＳの標準化の際に、臨床試験において測定されたin vivoフラックス率の予測のための極めて良好なモデルであることが証明されている。他のいくつかの比較のために使用されたin vitroヒト皮膚モデルとは反対に、Tanojoによるモデルで測定したin-vitroフラックス率は、臨床試験（フェーズＩＩＩ）で達成されたフラックス率、血漿濃度及び臨床パラメータ、例えばＵＰＤＲＳスコアと特に相関している。
【０１０９】
従って、実施例９に記載されたモデルの結果から、本発明によるホットメルト型ＴＴＳがin vivoでも数日間にわたり治療に適した量のロチゴチンを投与するために適していることが推測できる。
【０１１０】
臨床的な実地においてこのフラックス率は、患者に関して０．４〜２ｎｇ／ｍＬ血液の間の連続的な治療的血漿濃度が達成されるように調節するのが有利である。このために、患者の皮膚を通してロチゴチン１００〜４００μｇ、有利に約２００〜３００μｇ（ＴＴＳ  ２０ｃｍ２に対して１０〜１５μｇ／ｃｍ２／ｈ相当する）、特に有利に２３０〜２７０μｇ、殊に有利に約２５０μｇの１時間当たりのロチゴチン−フラックスが必要である。この標準用量の投与は、特に患者の体質に基づいて得ることができる。図６ｂに示されているように、このようなフラックス率は本発明によるＴＴＳを用いて７日の期間にわたり達成可能である。
【０１１１】
従って、ヒト皮膚に適用した後にロチゴチンを少なくとも５、６又は７日の期間にわたりロチゴチン０．４〜２ｎｇ／ｍｌの平均血漿濃度を誘導する、ロチゴチンの連続経皮投与のためのＴＴＳが初めて提供された。
【０１１２】
本発明の他の実施態様は、少なくとも５、６又は７日の時間にわたりロチゴチンをヒトに連続的に投与するのに適した、選択された期間の少なくとも８０％にわたり、有利に少なくとも９０％にわたり、特に有利に少なくとも９５％にわたり患者の循環器系内で、血液１ｍＬ当たりロチゴチン０．４〜２ｎｇの血漿濃度が生じる、ＴＴＳ、有利にホットメルト型ＴＴＳ、特に有利にシリコーンベースのホットメルト型ＴＴＳである。
【０１１３】
前記の詳細は、ロチゴチンプロドラッグ、例えばエステル又はカルバマート含有する本発明によるＴＴＳにも通用する。相応する量のプロドラッグの投与後に、ロチゴチンは皮膚中及び／又は血液中での分解により、プロドラッグから遊離される。
【０１１４】
原則的に接着剤層中に含まれることができる他の成分、例えば酸化防止剤、安定剤、粘着剤、保存剤又は浸透促進剤は当業者に公知である。このような成分を、請求項に定義されたような本発明の主成分に添加することが、個々の場合に必要であるかどうかは、日常試験により測定することができる。従って、この実施態様は、本発明の対象に対して明確にされている。
【０１１５】
本発明の有利な実施態様の場合に、本発明によるホットメルト型ＴＴＳは浸透促進剤を含有していない。
【０１１６】
従って、本発明の１実施態様は、次の成分を含有する接着剤マトリックスを有するホットメルト型ＴＴＳである：
（ａ）  ホットメルト型接着剤５０〜９９質量％、
（ｂ）  ロチゴチン１〜４０質量％、有利に５〜３０質量％、特に有利に９〜３０質量％及び殊に有利に１５〜２５質量％、又は２０〜３０質量％、
（ｃ）  有利に多糖類、置換多糖類、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアセタート、可塑剤を有するか又は有しないポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、アクリラート、ポリビニルピロリドンと（ポリ）ビニルアセタートとからのコポリマー、エチレンと酢酸ビニルとのコポリマー並びに可塑剤、例えばグリセリンを有するポリビニルアルコールのグループから選択される、内部相成分０〜４０質量％、有利に２〜２５質量％、特に有利に５〜２５質量％、
（ｄ）  付加的助剤、例えば粘着剤、酸化防止剤、安定剤、浸透促進剤０〜１０質量％、有利に０〜５質量％、特に有利に０〜３質量％
その際、前記のホットメルト型接着剤（ａ）は、有利に
（ｉ）  アミン耐性シリコーン接着剤７０〜９９質量％、
（ｉｉ）  適当な可塑剤、特にワックス、特に有利に有機ワックス、殊に有利にオゾケライト又はセレシン  １〜３０質量％からなる混合物である。
【０１１７】
このホットメルト型ＴＴＳは接着剤マトリックスだけからなることができるが、有利に、ロチゴチン含有接着剤マトリックスの他に、他の成分として作用物質を透過せずかつ接着剤マトリックスの成分に対して不活性の背面層（２）並びに接着剤マトリックス（１）を覆い、使用の前に除去すべき保護シート（３）を有する（図１０参照）。例えば、付加的に作用物質フラックスを制御する膜及び／又は付加的な接着シート（オーバーテープ）を有するＴＴＳ構造の他のバリエーションは、当業者に公知である。図１０に図示された「モノリス型」のＴＴＳ構造が特に有利である。
【０１１８】
ロチゴチンはドーパミン−アゴニストである。従って、本発明によるＴＴＳは、特に、障害のあるドーパミン物質代謝を伴う疾患の治療に、特にパーキンソン病又は不穏下肢症候群の治療に適している。
【０１１９】
従って、本発明の対象は、本発明によるロチゴチン含有のホットメルト型ＴＴＳを患者の皮膚に貼付することを特徴とする、ドーパミン−物質代謝疾患、特にパーキンソン病又は不穏下肢症候群の治療方法である。
【０１２０】
本発明の他の対象は、１つ又は複数の本発明によるロチゴチン含有のホットメルト型ＴＴＳ並びにその使用説明書を有する製品パッケージである。
【０１２１】
先行技術から、今までには、溶媒含有のシリコーンベースの又はアクリラートベースの分散液から溶媒の除去によりロチゴチンを含有する接着剤マトリックスを得る、ロチゴチン含有ＴＴＳの製造方法だけが公知であった。本発明を用いて、ロチゴチン含有ＴＴＳの製造のための溶媒不含のホットメルト法が初めて提供された。
【０１２２】
従って、本発明の実施態様は、作用物質としてロチゴチンを含有する接着剤マトリックスを有するＴＴＳの製造方法において、前記の接着剤マトリックスの成分が、ラミネーションの前に７０〜２００℃の温度で、有利に１００〜２００℃の温度で、特に有利に１２０〜１６０℃の温度で溶媒不含で溶融及び均質化されることを特徴とするＴＴＳの製造方法に関する。
【０１２３】
特に有利な押出機中の作業温度は１３０〜１５０℃である。
【０１２４】
この場合、意外にも、ロチゴチンは多様なマトリックス中で溶融した後でも安定剤又は酸化防止剤の添加なしでも安定なままであることが明らかとなった。２２０ｎｍ及び２７２ｎｍでのＨＰＬＣ測定は、酸化防止剤の添加なしでも、作用物質の純度は基本的に９８％を上回り、一般に９９％を上回る（表２〜４；実施例４，６，７）。
【０１２５】
１実施態様の場合には、従って、本発明は、ロチゴチンをホットメルト法でＴＴＳの接着剤層に混入することを特徴とする、ＴＳＳの製造の際のロチゴチンの使用に関する。
【０１２６】
このロチゴチンは、基本的に予め溶融された形でマトリックス中へ混入するか又は固体の形で熱いマトリックス溶融物中へ供給されかつその際に溶融することができる。
【０１２７】
有利な実施態様の場合には、１００〜２００℃、有利に１２０〜１６０℃、特に有利に１３０〜１５０℃の温度で、固体のロチゴチンをマトリックス中に供給することによりロチゴチンの溶融は行われ、場合により付加的な安定剤又は酸化防止剤なしで実施することができる。
【０１２８】
特に有利な実施態様の場合には、このロチゴチンは、固体の形で熱いマトリックス溶融物中に供給することにより溶融され、その際、ロチゴチン含有のマトリックス溶融物は短時間の均質化の後にシートにカレンダ処理されかつ冷却される。この場合に、ロチゴチンは長くても５分、特に有利に４、３、２又は更に１分未満で、１００℃〜２００℃、有利に１２０〜１６０℃、特に有利に１３０〜１５０℃の温度にさらされる。
【０１２９】
本発明の他の実施態様は、従って、１２０〜１６０℃、特に有利に１３０〜１５０℃の温度でのホットメルト法でのＴＴＳの製造のためのロチゴチンの使用であり、その際、このホットメルト法は、少なくとも９８％、有利に９９％のロチゴチン純度を有する接着剤マトリックスを製造する。
【０１３０】
本発明の他の実施態様では、ＴＴＳの接着剤層は７０〜７５℃の極めて低い温度で、つまりロチゴチンの融点をわずかに下回る温度で溶融する。従って、この実施態様の場合に、ロチゴチンはまず最初に固体の形でマトリックス中に存在する。この実施態様のために、７０℃で加工するのに適したホットメルト型接着剤を使用しなければならず、その際に他方で、皮膚上での接着剤層のコールドフローを回避するために、この接着剤混合物の動粘度は低すぎないように調節する必要がある。従って、この方法の場合には、もちろん高い剪断力をかけなければならない。
【０１３１】
従って、本発明の１実施態様は、接着剤層をロチゴチンの融点より低い、つまり７５℃より低い温度で溶融させ、ロチゴチンを固体の形でこの溶融物に供給する、ホットメルト法でのＴＴＳの製造である。
【０１３２】
このＴＴＳの工業的生産のために、この接着剤層は有利に押出機中で製造される。接着剤層の個々の成分は、この場合に別個に又は混合して、押出機、例えば二軸スクリュー押出機の多様な供給装置に供給することができる。生じた混合物は、押出機中で制御して加熱しながら混合され、連続的に加工しかつ最終的にラミネートすることができる。
【０１３３】
ホットメルト型接着剤は室温で固体のコンシステンシーで存在するため、予め溶融する必要がある。これは、例えば、制御可能な加熱装置を備えたコンテナからなる溶融−供給システムにより実施することができ、その中で、ホットメルト型接着剤、例えばホットメルト型シリコーン接着剤は、７０℃〜２００℃、有利に１００℃〜１７０℃、特に有利に１２０℃〜１６０℃、殊に有利に１３０〜１５０℃の温度で予め溶融される。この溶融−供給システムは連続的に供給可能であるため、問題なく連続システムに組み込むことができる。この供給システムは、容積測定又は重量測定の供給のために適している。
【０１３４】
ロチゴチンは、疎水性接着剤、例えばシリコーン中ではわずかに可溶性であるだけであり、従って分散させなければならない。溶融したロチゴチンの粘度は著しく低いため、プロセスの間に接着剤と作用物質との間でかなりの粘度差が生じることがある。接着剤マトリックス中の作用物質の最適な分配を達成するために、従って場合により、接着剤マトリックスの均質な混合を保証するスタティックミキサを押出プロセスに組み込むことができる。適当なスタティックミキサは、例えばSulzer Chemtech GmbH社から入手することができる。この方法で、作用物質粒子の液滴サイズもしくは内部相ドメインの液滴サイズを、接着マトリックスの顕微試験が示したように、２０μｍを下回る平均サイズに低下させることができる。
【０１３５】
これは複数の利点を有する：
一方で、不均一な作用物質フラックス、接着剤マトリックスの接着／凝集バランスの妨害又は作用物質の再結晶を生じさせかねないマトリックス中での大きな作用物質貯蔵部の発生が避けられる。
【０１３６】
他方で、皮膚刺激及び／又はプロトン化された塩基の逆拡散によりフラックス率の減少を伴う作用物質のプロトン化を生じさせかねない接着剤マトリックス／皮膚の界面で作用物質濃度が高まるのが回避される。
【０１３７】
微細貯蔵部の最大サイズは、従って接着剤マトリックスの厚さの８０％、有利に６０％、特に有利に接着剤マトリックスの厚さの５０％を上回らないのが好ましい。微細貯蔵部の平均サイズは、有利にマトリックス厚の４０％まで、特に有利に３０％までの範囲内にある。
【０１３８】
例示的に、５０μｍのマトリックス厚に対して、接着剤マトリックス中の内部相は、従って、２０μｍまでの平均サイズ、特に有利に最大で１５μｍの平均サイズの液滴の形で存在する。
【０１３９】
図８は、溶融押出により押出機で製造した多様なシリコーンベースのホットメルト型ＴＴＳからマウス皮膚を通したロチゴチンのin-vitro透過性を示し、その際、多様な内部相−成分が使用された。
【０１４０】
シリコーンベースの接着剤系の他に、本発明によるロチゴチン含有のホットメルト型ＴＴＳ中での使用のために、基本的に他のホットメルト型接着剤が挙げられる。
【０１４１】
ホットメルト型接着剤は、先行技術から公知である。例えば、スチレン−ブロック−コポリマーベースのホットメルト型接着剤（ＳＸＳ−接着剤）を使用することができ、これは、末端に非弾性のスチレンブロックを有し、かつ中央部に弾性ブロックを有するポリマーからなる。この弾性ブロックは、例えばポリエチレンブチレン、ポリエチレンプロピレン、ポリブタジエン又はポリイソプレンからなることができる。
【０１４２】
このような接着剤は、例えばUS 5,559, 165及びUS 5,527, 536に記載されていて、かつ良好な接着特性、簡単な製造及び加工、及び良好な皮膚相容性により優れている。ＳＸＳ接着剤は、市場から入手することができ（例えば、National Starch & Chemical社Duro Tak 378-3500）、同様にホットメルト押出装置自体で作用物質含有プラスターの製造時に製造できる。このために、スチレン−ブロック−コポリマー（例えば、Shell社Kraton GX1657又はKraton D-1107CU）の相応する量を、樹脂（例えば、Keyser Mackay社Regalite R 1090又はRegalite R 1010又はRegalite R 1100）及び油（例えばShell社Ondina 933又はOndina 941）と一緒に個々の供給ステーションから押出機に供給し、そこで混合してかつ溶融させる。最後の工程で、このように製造された接着剤に押出機中で作用物質を供給し、この材料をシート上にラミネートする。ポリマー：樹脂：油の典型的な例示的な重量比は、例えば１００：１２０：２０〜１００：２００：５０である。この量比のバリエーションにより、ＳＸＳ接着剤の特性は、それぞれＴＴＳの所望の特性（接着力、最小のコールドフロー、接着時間、作用物質の放出プロフィール等）に合わせることができる。
【０１４３】
ＳＸＳ接着剤の酸化作用のために、ＳＸＳベースの接着剤マトリックスには酸化防止剤を添加するのが有利である。市販されている適当な酸化防止剤はIrganox（Ｒ）（CIBA）である。
【０１４４】
他の例は、エチレンビニルアセタート−コポリマーをベースとするホットメルト型接着剤（ＥＶＡ接着剤）である。このようなＥＶＡ接着剤は、例えばUS 4,144, 317に記載されている。ＥＶＡ接着剤は、良好な接着特性、簡単な製造及び加工、及び良好な皮膚相容性により優れている。ＥＶＡ接着剤は、例えばBeardow Adams(13/BA)で入手することができる。
【０１４５】
ＳＸＳタイプのホットメルト型接着剤を用いても、ＥＶＡタイプのホットメルト型接着剤を用いても、ホットメルト接着剤マトリックスを含有しかつロチゴチンを適当な量で放出するロチゴチン含有ＴＴＳを製造できる（図７）。
【０１４６】
図９及び９ａは、押出機中で溶融押出により製造された、多様なロチゴチン含有量を有するＥＶＡベースのホットメルト型ＴＴＳからのマウス皮膚もしくはヒト皮膚を通したロチゴチンのin vitroフラックス率が示されている。
【０１４７】
本発明の対象は、従って、接着剤マトリックスがホットメルト型接着剤を有し、その中に作用物質のロチゴチン（（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル［２−（２−チエニル）エチル）アミノ］−１−ナフトール）が分散されているか、部分的又は完全に溶解していて、その際、ホットメルト型接着剤はＳＸＳタイプ又はＥＶＡタイプであることを特徴とする、ロチゴチン含有接着剤マトリックスを有する経皮治療システム（ＴＴＳ）である。
【０１４８】
従って、本発明の１実施態様は、次の成分を含有する接着剤マトリックスを有するホットメルト型ＴＴＳである：
（ａ）  ホットメルト型接着剤５０〜９９質量％、
（ｂ）  ロチゴチン又はロチゴチンのプロドラッグ１〜４０質量％、有利に５〜３０質量％、特に有利に９〜３０質量％及び殊に有利に１５〜２５質量％、
（ｃ）  有利に多糖類、置換多糖類、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアセタート、可塑剤を有するか又は有しないポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、アクリラート、ポリビニルピロリドンと（ポリ）ビニルアセタートとからのコポリマー、エチレンと酢酸ビニルとのコポリマー並びに可塑剤、例えばグリセリンを有するポリビニルアルコールのグループから選択される、内部相成分０〜４０質量％、有利に２〜２５質量％、特に有利に５〜２５質量％、
（ｄ）  付加的助剤、例えば粘着剤、酸化防止剤、安定剤、浸透促進剤０〜１０質量％、有利に０〜５質量％、特に有利に０〜３質量％
その際、前記のホットメルト型接着剤（ａ）は、有利に
（ａ１）  ＥＶＡ接着剤、
（ａ２）  ＳＸＳ接着剤又は
（ａ３）  次の成分：
（ｉ）  アミン耐性シリコーン接着剤７０〜９９質量％、
（ｉｉ）  適当な可塑剤、特にワックス、特に有利に有機ワックス、殊に有利にオゾケライト又はセレシン  １〜３０質量％からなる混合物
から選択され、
その際、ＥＶＡ接着剤（ａ１）及びＳＸＳ接着剤（ａ２）に場合により可塑剤が添加されていてもよく、かつＳＸＳ接着剤がある場合には、酸化防止剤が添加される。
【０１４９】
それ自体のホットメルト型接着剤、例えばＳＸＳタイプ又はＥＶＡタイプのホットメルト型接着剤を所定の加工必要条件に調節すべき場合には、場合により他の配合成分、例えば他の可塑剤、粘着剤、酸化防止剤、両親媒性ポリマー等を添加することもできる。
【０１５０】
多様なホットメルト接着剤からのロチゴチンの放出特性の比較において、シリコーンベースのホットメルト接着剤を有するＴＴＳの有効性は最大である。治療上もはや有効でないレベルまでのロチゴチン放出特性の低下は、ＳＸＳベースの及びＥＶＡベースのホットメルト型ＴＴＳからは、接着剤マトリックス中になお約３０質量％のロチゴチンが存在する時点で生じる。それに対して、シリコーンベースのホットメルト型ＴＴＳはほとんど完全に消耗させることができた。
【０１５１】
従って、シリコーンベースの溶融接着剤をベースとするロチゴチン含有のホットメルト型ＴＴＳは、前記されたように、特に有利である。
【０１５２】
実験の部：
比較例：  溶媒ベースのシリコーンＴＴＳ
ロチゴチン（遊離塩基）１．８ｇをエタノール２．４ｇ中に溶かし、Kollidon 90F（エタノール１ｇ中に溶かした）０．４ｇを添加した。この混合物を、シリコーンポリマー（BioPSA 7-4201  ８．９ｇ＋BIO-PSA 7-4301  ８．９ｇ［Dow Corning］）のヘプタン中の７４％溶液に添加した。石油エーテル２．６５ｇの添加の後に、この混合物を７００ｒｐｍで１時間撹拌し、均質な分散液を得た。ポリエステル上にラミネートした後に、５０℃で乾燥させた。このプラスター重量は、最終的に５０ｇ／ｃｍ２であった。
【０１５３】
１．  実施例：  実験室規模での、ロチゴチン１５％を有するシリコーンベースのホットメルト型ＴＴＳの製造
（ａ）  シリコーン−ホットメルト接着剤
シリコーン接着剤Bio-PSA 7-4300（Dow Corning, Michigan）を、可塑剤のオゾケライト又はセレシンと、接着剤混合物の全重量の５％、１０％又は１５％の濃度で混合されて含有する、シリコーンベースのホットメルト接着剤（Dow Corningで購入）を使用した。
【０１５４】
（ｂ）  ＴＴＳの製造
（ａ）に記載されたような、シリコーンベースの接着剤混合物８．５ｇを、均質な溶融物が生じるまで、約２０分間１６０℃に加熱した。ロチゴチン（遊離塩基）１．５ｇを添加し、この混合物を更に５分間１６０℃で保持した。この混合物を、次いで手動で均質化し、予熱したシート（１２０℃、スリット幅２５０μｍ）上にラミネートさせた。これを５ｃｍ２の片に切断した。
【０１５５】
２．  実施例：  内部相を有するシリコーンベースのホットメルト型ＴＴＳの製造
この製造を、実施例１に相応して行い、その際、ロチゴチンと一緒にさらに内部相成分０．５ｇを添加した。
【０１５６】
３．  実施例：  パラメータを変えながら実験室規模でのシリコーンベースのホットメルト型ＴＴＳの製造
このＴＴＳを、基本的に実施例１及び２に記載されたように製造した。この場合に、多様なパラメータ、例えばワックス種、ワックス含有量、内部相成分の濃度、作用物質含有量、プラスター厚を次のように変更した：
【０１５７】
【表２】
0004514608.tif 000003
【０１５８】
ロチゴチン含有量及び接着剤マトリックスの重量を次のように測定した：１０個のプラスターａ  ５ｃｍ２、１０ｃｍ２又は２０ｃｍ２を打ち抜き加工し、それぞれ秤量し、この重量を純粋なシート（同じサイズの片について測定、つまりそれぞれ５、１０又は２０ｃｍ２）の平均重量を減法することより補正した。
【０１５９】
４．  実施例：  実験室規模でのＳＸＳ又はＥＶＡベースのホットメルト型ＴＴＳの製造
ＳＸＳホットメルト接着剤（Duro-Tak 34-4230 ; National Starch & Chemical）８．５ｇ又はＥＶＡホットメルト接着剤８．５ｇを、均質な溶融物が得られるまで１６０℃で約２０分間加熱した。ロチゴチン塩基１．５ｇもしくは１．６５ｇをこれに添加し、この混合物を手動で均質化した。この混合物を次いで予備加熱した（１２０℃）チルロールでラミネートさせた。５ｃｍ２（透過性試験のため）及び２０ｃｍ２の片（プラスター重量の）を切り出した。
【０１６０】
このマトリックス重量を次の表２に記載した。
【０１６１】
【表３】
0004514608.tif 000004
【０１６２】
５．  実施例：  押出機中でのロチゴチン１５％と内部相５％とを有するシリコーンベースのホットメルト型ＴＴＳの製造
Ａ．  シリコーン接着剤混合物の予備溶融物の製造
実施例１に記載されたような所望の量のシリコーン接着剤混合物を、供給エレメント（Meltex GR 12-1, Fa. Melzer）中に充填し、この供給エレメント中で混合物は１４０℃に予熱された。この混合物を次いで容量測定して押出機中へ供給した。
【０１６３】
Ｂ．  ホットメルト法での接着マトリクスの製造
小規模用から生産規模用までの二軸スクリュー押出機（Dr. Collin GmbH社, 25x24D）並びに大規模工業用の二軸スクリュー押出機（ZSK25, Werner Pfleiderer社, Stuttgart）を使用した。プロセス条件５ｋｇ／ｈ、加熱帯域１２０〜１４０℃。ラミネートのためにMeizer CL200を使用した。
【０１６４】
６．  実施例：  パラメータを変えながら押出機中でのシリコーンベースのホットメルト型ＴＴＳの製造
ＴＴＳは基本的に実施例５に記載されているように製造した。その際、パラメータを次のように変更した：
【０１６５】
【表４】
0004514608.tif 000005
ＰＶＡ＝ポリビニルアセタート；ＰＥＯ＝ポリエチレンオキシド；ＰＶＰＶＡ＝ポリビニルピロリドン−ビニルアセタートコポリマー
７．  実施例：  押出機中でのＥＶＡベースのホットメルト型ＴＴＳの製造
ＴＴＳは基本的に実施例５に記載されているように製造し、その際、ＴＴＳは次の組成を有していた：
表４：
【０１６６】
【表５】
0004514608.tif 000006
【０１６７】
８．  実施例：  マウス皮膚モデルでの作用物質フローの測定
マウス皮膚を通したフラックス測定のために、約１２０〜１５０μｍの厚さの腹部及び背部の皮膚を使用した。２．５５ｃｍ２の打ち抜き加工された面積を有するＴＴＳを、水平拡散セル中でヘアレスマウスの腹部及び背部の皮膚の角質層側に固定した。引き続き直後に、セルのアクセプター室を３２℃に予熱したリン酸塩−緩衝溶液（０．０６６ｍｏｌａｒ）ｐＨ６．２で気泡が生じないように満たし、放出媒体を３２±０．５℃にサーモスタット調節した。
【０１６８】
試料取り出し時間で、放出媒体を新しい３２±０．５℃にサーモスタット調節された媒体と交換した。ロチゴチン放出を、実施例１０に記載されたと同様に、ＨＰＬＣにより測定した。
【０１６９】
９．  実施例：  ヒト皮膚モデルでのロチゴチンフローの測定
ヒト皮膚を通したロチゴチンフラックスの測定を、主にH. Tanojo et al著, J. Control Rel. 45 (1997) 41-47に記載されたように実施した。
【０１７０】
このために、ヒト皮膚を約２５０μｍの厚さで腹部から採取した。２．５４５ｃｍ２の面積の面を有するＴＴＳを、同じ面積のヒト皮膚上に貼付し、その際、この皮膚はアクセプター側でシリコーン膜上に設置されている（図１１）。アクセプター層として、ＰＢＳ（０．０６６ｍｏｌａｒ）をｐＨ６．２及び３２±０．５℃の温度で使用した。この試験を７２時間にわたり５ｍＬ／ｈのフラックスで実施し、３時間ごとに試料を取り出した。試料取り出し時点で、放出媒体を、３２±０．５℃にサーモスタット調節された媒体と交換し、放出されたロチゴチンの量をＨＰＬＣで測定した。フラックス率Ｑ（ｔ）の測定を、次の式に従って測定セル（０．５５２ｃｍ２）の面積に関して行った：
Ｑ（ｔ）  ＝  μｇ／ｃｍ２  ＝濃度  ロチゴチン  アクセプターの体積／０．５５２ｃｍ２。
【０１７１】
１０．  実施例：  ロチゴチン−分析
（ａ）  作用物質放出の分析
皮膚試料を通した作用物質フラックスの測定を、ＨＰＬＣ（カラムRPC18 Lichro CART 75-4 Superspher 60 select）を用いて次の条件下で行った：水６５０体積部（ＶＴ）、アセトニトリル３５０ＶＴ、メタンスルホン酸０．５ＶＴ；室温；波長２７２ｎｍ；フロー２ｍｌ
（ｂ）  マトリックス中の作用物質の分析
（ｂ１）  マトリックスの後処理
接着剤マトリックスにメタンスルホン酸０．１％を添加し、振盪し、遠心分離し、測定した。
【０１７２】
（ｂ２）  作用物質含有量の分析
作用物質含有量をアイソクラチックＨＰＬＣで次の条件で測定した：
展開剤：メタンスルホン酸０．０５％を有する水６５体積部；メタンスルホン酸０．０５％を有するアセトニトリル３５体積部
カラム：  LiChroCART  ７５×４ｍｍ、Superspher 60 RP-select B  ５μｍ
流速：２ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：３０℃、
ＵＶ検出（２７２ｎｍ）
（ｂ３）  作用物質安定性の分析：
ロチゴチンの純度は、それぞれメタンスルホン酸０．０５％を添加された水相及び有機（アセトニトリル）相を用いる勾配−ＨＰＬＣ法を用いて測定した。開始時に有機成分は５％、３５分後に有機成分は６０％に向上。
【０１７３】
カラム：  LiChrospher 100 CN、１２５ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ
流速：１．０ｍＬ、カラム温度４０℃
ＵＶ検出（２波長、２７２ｎｍ及び２２０ｎｍ）
（ｂ４）  動粘度の測定
動粘度はRE 36754に記載されたと同様に測定した。
【図面の簡単な説明】
【０１７４】
【図１ａ】ロチゴチン９％（ｗ／ｗ）を有するＴＴＳからマウス皮膚（ＨＭＳ）を通した放出をグラフで示す図。
【図１ｂ】ロチゴチン（ＷＳ）２５％を有するホットメルトシリコーンＴＴＳからのＷＳ透過性をグラフで示す図。
【図２】ロチゴチン（ＷＳ）透過性に関するワックス含有量の影響をグラフで示す図。
【図３ａ】ロチゴチン透過性に関する負荷量の影響をグラフで示す図。
【図３ｂ】ロチゴチン透過性に関するロチゴチン負荷量の影響をグラフで示す図。
【図４】ロチゴチン透過性に関するマトリックス重量の影響をグラフで示す図。
【図５ａ】ロチゴチン透過性に関する内部相（ＰＶＰ）の含有量の影響をグラフで示す図。
【図５ｂ】ロチゴチン透過性に関する内部相（ＰＶＰ）の含有量の影響をグラフで示す図。
【図５ｃ】ロチゴチン透過性に関する内部相（ＰＥＯ）の含有量の影響をグラフで示す図。
【図６ａ】ヒト皮膚（ＥＨＳ／ＳＳ）を通した累積ロチゴチン透過性の比較をグラフで示す図。
【図６ｂ】ヒト皮膚を通したシリコーンベースのホットメルトプラスター（ロチゴチン２５質量％）からのロチゴチンの透過性をグラフで示す図。
【図６ｃ】フェーズＩＩＩ臨床試験と比較した、ヒト皮膚を通したフラックスに関する両方のホットメルトワックス（ロチゴチン２５％（ｗ／ｗ））の同等性をグラフで示す図。
【図７】多様なホットメルト接着剤をベースとするＴＴＳからのロチゴチン透過性をグラフで示す図。
【図８】多様な内部相を有するホットメルト型シリコーンＴＴＳからのロチゴチン透過性をグラフで示す図。
【図９】ホットメルト型ＥＶＡ−ＴＴＳからのマウス皮膚を通したロチゴチン透過性をグラフで示す図。
【図９ａ】フェーズＩＩＩ臨床試験（ＷＥ１１６８２）と比較した、ヒト皮膚を通した高い負荷量のＥＶＡホットメルト（２０１０３０４７；１６．２％（ｗ／ｗ））をグラフで示す図。
【図１０】ＴＴＳの例示的な構造を示す図。
【図１１】ＴＴＳがヒト皮膚上に貼付され、この皮膚はアクセプター側でシリコーン膜上に設置されていることを示す図。
【図１ａ】
0004514608.tif 000007
【図１ｂ】
0004514608.tif 000008
【図２】
0004514608.tif 000009
【図３ａ】
0004514608.tif 000010
【図３ｂ】
0004514608.tif 000011
【図４】
0004514608.tif 000012
【図５ａ】
0004514608.tif 000013
【図５ｂ】
0004514608.tif 000014
【図５ｃ】
0004514608.tif 000015
【図６ａ】
0004514608.tif 000016
【図６ｂ】
0004514608.tif 000017
【図６ｃ】
0004514608.tif 000018
【図７】
0004514608.tif 000019
【図８】
0004514608.tif 000020
【図９】
0004514608.tif 000021
【図９ａ】
0004514608.tif 000022
【図１０】
0004514608.tif 000023
【図１１】
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