(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物およびその薬理的に許容される塩。
【化１】
0004446889.tif 000336
式中、Ｚは
【化２】
0004446889.tif 000337
Ｑは
【化３】
0004446889.tif 000338
からなる群から選ばれる基；
−Ｗ−は
【化４】
0004446889.tif 000339
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ８、ＸＲ９、およびＢからなる群から選ばれる基；
ｍは２；
Ｒ６はＯまたは全く存在しない；
Ｒ７は（ＣＨ２）ｎＲ１０；
ｎは０−６；
Ｒ１０はＨ、（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ（Ｏ）−フェニル及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選ばれる基；
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−６）アルキルまたはフェニル；
破線は炭素−炭素間結合を示すかあるいは全く存在しない；
Ｄは水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＮＲ３２Ｒ３３、−ＳＯ２Ｒ３２、ＣＯＲ３２、ＣＯＯＲ８、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選ばれる基で、該（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキニル、フェニル及びヘテロアリールはそれぞれ独立してＧ群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよく、該ヘテロアリールはフラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびピリミジニルからなる群から選ばれる基；
Ａはフェニル及びヘテロアリールからなる群から選ばれる基で、該フェニルおよびヘテロアリールはそれぞれ独立してＫ群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよく、およびヘテロアリールはピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、テトラジニル、トリアジニル及びトリアゾリルからなる群から選ばれる基である。但し、ｍが１でＡがベンゾイミダゾリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルの場合は、Ｄは−Ｈではない；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２はそれぞれ独立してＨ及び（Ｃ１−６）アルキルからなる群から選ばれる基であり、（Ｃ１−６）アルキルはハロゲン、アミノ、ＯＨ、ＣＮまたはＮＯ２から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい；
Ｂは（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる基で、該（Ｃ１−６）アルキル、フェニルおよびヘテロアリールは独立して１〜３個の同一または異なるハロゲン、又はＦ群から選ばれる１〜３個の同一または異なる置換基で置換されていてもよく、該ヘテロアリールはピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、テトラジニル、トリアジニルおよびトリアゾリルからなる群から選ばれる基；
Ｆは（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、複素脂環式基、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＲ２６Ｒ２７、モルホリノ、ニトロ、−Ｓ（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＰｈ、ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２６、ピペラジニル、Ｎ−Ｍｅピペラジニル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ２８及び−ＣＯＮＲ２９Ｒ３０からなる群から選ばれる基であり、該（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール、またはフェニルは１〜３個の同一または異なるハロゲン、または１〜３個のメチル基で置換されていてもよく、ヘテロアリールはフラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびピリミジニルからなる群から選ばれる基であり、複素脂環式基はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピン及びモルホリンからなる群から選ばれる基；
Ｇは（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、シアノ、トリメチルシリル、フェニル、ヘテロアリール、複素脂環式基、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＲ２６Ｒ２７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２７、モルホリノ、ニトロ、−Ｓ（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＰｈ、ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２６、ピペラジニル、Ｎ−Ｍｅピペラジニル、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ２８及び−ＣＯＮＲ２９Ｒ３０からなる群から選ばれる基であり、該（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール、またはフェニルは同一または異なる１〜３個のハロゲン、または１〜３個のメチル基で置換されていてもよく、ヘテロアリールはフラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびピリミジニルからなる群から選ばれる基であり、複素脂環式基はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピン及びモルホリンからなる群から選ばれる基；
Ｋは（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）アルコキシ、ハロゲン及び−ＮＲ２６Ｒ２７からなる群から選ばれる基で、該（Ｃ１−６）アルキルは同一または異なる１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい；
Ｒ８、Ｒ９及びＲ２８は水素及び（Ｃ１−６）アルキルからなる群から選ばれる基；
ＸはＮＲ３１、Ｏ及びＳからなる群から選ばれる基；
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１はそれぞれ独立して水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選ばれる基で、該（Ｃ１−６）アルキル、フェニル、及びヘテロアリールは独立してＪ群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよく、ヘテロアリールはフラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルからなる群から選ばれる基；
Ｊは（Ｃ１−６）アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＲ３２Ｒ３３、モルホリノ、ニトロ、−Ｓ（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＰｈ、ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３３、ピペラジニル、Ｎ−Ｍｅピペラジニル、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ２８及び−ＣＯＮＲ３２Ｒ３３からなる群から選ばれる基であり、該（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール、又はフェニルは同一または異なる１〜３個のハロゲン、アミノ、またはメチル基で置換されていてもよく、ヘテロアリールはフラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルからなる群から選ばれる基；及び
Ｒ３２とＲ３３は独立して水素及び（Ｃ１−６）アルキルからなる群から選ばれる基であり、該（Ｃ１−６）アルキルは同一または異なる１〜３個のハロゲン、メチル、またはＣＦ３基で置換されていてもよい。
【請求項２】
Ｚが
【化５】
0004446889.tif 000340
Ｒ１が水素；
破線は炭素炭素間結合を示し；及び
Ｒ６は存在しない、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ７が水素；及び
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２がそれぞれ独立してＨ又はメチルであり、Ｒ１５−Ｒ２２の最大で１つがメチルである、
請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｑが下記（Ａ）群または（Ｂ）群から選ばれる基である請求項３記載の化合物。
【化６】
0004446889.tif 000341
（但し、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して水素、メトキシまたはハロゲン）；及び
【化７】
0004446889.tif 000342
（但し、Ｒ２は水素、メトキシまたはハロゲン）
【請求項５】
Ｑが下記（Ａ）群、（Ｂ）群及び（Ｃ）群から選ばれる基である請求項４記載の化合物。
【化８】
0004446889.tif 000343
（但し、Ｒ２は水素、メトキシ又はハロゲン、Ｒ３は水素）；
【化９】
0004446889.tif 000344
（但しＲ２及びＲ３は水素）；及び
【化１０】
0004446889.tif 000345
（但し、Ｒ２は水素、メトキシ又はハロゲン；及びＲ３とＲ４は水素）
【請求項６】
Ｑが
【化１１】
0004446889.tif 000346
（但し、Ｒ２は水素、メトキシ又はハロゲン；Ｒ３は水素；及びＡはフェニル及びヘテロアリールからなる群から選ばれる基であり、該フェニル及びヘテロアリールはそれぞれ独立して１個のフッ素、ヒドロキシ、メチル、またはアミノで置換されていてもよい；及びヘテロアリールはピリジニル、フラニル及びチエニルからなる群から選ばれる基である）
請求項４記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが
【化１２】
0004446889.tif 000347
Ｒ２及びＲ３は水素；及び
Ａはフェニル及びヘテロアリールからなる群から選ばれる基で、該フェニル及びヘテロアリールはそれぞれ独立して１個のフッ素、ヒドロキシ、メチル、またはアミノで置換されていてもよく、ヘテロアリールはピリジニル、フラニルおよびチエニルからなる群から選ばれる基である、
請求項４記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが
【化１３】
0004446889.tif 000348
Ｒ２が水素、メトキシ又はハロゲン；
Ｒ３とＲ４が水素；及び
Ａがフェニル及びヘテロアリールからなる群から選ばれる基で、該フェニル及びヘテロアリールはそれぞれ独立して１個のフッ素、ヒドロキシ、メチル、またはアミノで置換されていてもよく、及び該ヘテロアリールはピリジニル、フラニル及びチエニルからなる群から選ばれる基である、
請求項４記載の化合物。
【請求項９】
Ｑが
【化１４】
0004446889.tif 000349
Ｒ２が水素、メトキシ又はハロゲン；
Ｒ３とＲ４が水素；及び
Ａがフェニル及びヘテロアリールからなる群から選ばれる基で、該フェニル及びヘテロアリールはそれぞれ独立して１個のフッ素、ヒドロキシ、メチル、またはアミノで置換されていてもよく、及び該ヘテロアリールはピリジニル、フラニル及びチエニルからなる群から選ばれる基である、
請求項４記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選ばれる基で、該フェニル又はヘテロアリールは同一または異なる１〜３個のハロゲン又は同一または異なる１〜２個のＦ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、
請求項３、５、６、７および９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｂが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４である、
請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｂがヘテロアリールで、該ヘテロアリールは同一または異なる１〜３個のハロゲン又は同一または異なる１〜２個のＦ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、
請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
Ｄが水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＮＲ３２Ｒ３３、−ＳＯ２Ｒ３２、ＣＯＲ３２、ＣＯＯＲ８、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選ばれる基で、該（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキニル、フェニル及びヘテロアリールはそれぞれ独立してＧ群から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよく、該ヘテロアリールは（１）フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、及びトリアゾリルからなる群から選ばれる５員環基；又は（２）ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルからなる群から選ばれる６員環基；及び
Ａがフェニル及びヘテロアリールからなる群から選ばれる基で、該フェニル及びヘテロアリールはそれぞれ独立して１個のフッ素、ヒドロキシ、メチル、又はアミノで置換されていてもよく、及び該ヘテロアリールはピリジニル、フラニル及びチエニルからなる群から選ばれる基である、
請求項３または５記載の化合物。
【請求項１４】
Ｄが（Ｃ１−６）アルキルで、該（Ｃ１−６）アルキルがＧ群から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい、
請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｄが（Ｃ１−６）アルキニルで、該（Ｃ１−６）アルキニルがＧ群から選ばれる１個の基で置換されていてもよい、
請求項１３記載の化合物。
【請求項１６】
Ｄが（Ｃ３−６）シクロアルキルである、
請求項１３記載の化合物。
【請求項１７】
Ｄが−ＣＯＮＲ３２Ｒ３３である、
請求項１３記載の化合物。
【請求項１８】
Ｄが−ＳＯ２Ｒ３２である、
請求項１３記載の化合物。
【請求項１９】
Ｄがハロゲンである、
請求項１３記載の化合物。
【請求項２０】
Ｄがフェニルで、該フェニルがＧ群から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい、
請求項３、５および１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
Ｄがフェニルで、該フェニルがＧ群から選ばれる同一又は異なる１〜２個の基で置換されていてもよく、及び
Ａがフェニル又はピリジルである、
請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｄが３，５−ジフルオロフェニルである、
請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｄが３−ヒドロキシメチルフェニルである、
請求項２１記載の化合物。
【請求項２４】
Ｄが３−メチル−フェニルで、該メチルが一個のヘテロアリール基で置換され、該ヘテロアリールが同一又は異なる１〜３個のハロゲンまたは１〜３個のメチル基で置換されていてもよく、該ヘテロアリールがフラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルからなる群から選ばれる、
請求項２１記載の化合物。
【請求項２５】
Ｄが、Ｇ群から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいヘテロアリールである、
請求項３、６、７、８、９および１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
Ａがフェニル又はピリジルである、
請求項７、９および２５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２７】
Ｄが、Ｇ群から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、および
Ａがフェニル又はピリジルである、
請求項６記載の化合物。
【請求項２８】
ヘテロアリールが、Ｇ群から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいピリジルである、
請求項２５記載の化合物。
【請求項２９】
Ｄが、Ｇ群から選ばれる同一又は異なる１〜２個の基で独立して置換されていてもよいオキサジアゾリルである、
請求項２５記載の化合物。
【請求項３０】
Ｄが、Ｇ群から選ばれる同一又は異なる１〜２個の基で独立して置換されていてもよいオキサゾリルである、
請求項２５記載の化合物。
【請求項３１】
Ｄが、Ｇ群から選ばれる同一又は異なる１〜２個の基で独立して置換されていてもよいピラゾリルである、
請求項２５記載の化合物。
【請求項３２】
Ｄが１個のハロゲン又はメチル基で独立して置換されていてもよいオキサジアゾリル；
Ａがピリジル又はフェニル；及び
ＢがＦ群から選ばれる１個又は２個の基で置換されていてもよいヘテロアリールである、
請求項６記載の化合物。
【請求項３３】
Ｄが１個のハロゲン又はメチル基で独立して置換されていてもよいオキサジアゾリル；
Ａがピリジル又はフェニル；及び
Ｂが、それぞれ独立してＦ群から選ばれる１個又は２個の基で置換されていてもよいイミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、又はテトラゾリルである、
請求項６記載の化合物。
【請求項３４】
Ｂが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリールで、該ヘテロアリールがハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−メトキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２からなる群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよい、
請求項５、６、７および９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３５】
Ｂが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である、
請求項５、６、７および９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３６】
Ｂが、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３チオアルコキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、トリフルオロメチル、−ＮＲ２６Ｒ２７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０、−チアゾリル、ピロリル、ピペラジニル、ピロリジニル及びＮ−ピロリドニル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２からなる群から選ばれる、同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである、
請求項４、５、６、７および９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３７】
Ｂが、チアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル及びピリジルからなる群から選ばれるヘテロアリールで、該ヘテロアリールはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３チオアルコキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０、−ＮＲ２６Ｒ２７、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ヘテロアリール、ピペラジニル、ピロリジニル、Ｎ−ピロリドニル及びトリフルオロメチルからなるＦ群から選ばれる、同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよい、
請求項３、４、５、６、７および９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３８】
Ｂが、チアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル及びピリジルからなる群から選ばれるヘテロアリールで、該ヘテロアリールはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、メトキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２及び−ＮＲ２６Ｒ２７からなる群から選ばれる、同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよい、
請求項５記載の化合物。
【請求項３９】
Ｂが、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びピリジルからなる群から選ばれるヘテロアリールで、該ヘテロアリールはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、メトキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２及び−ＮＲ２６Ｒ２７からなる群から選ばれる、同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよい、
請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】
Ｂが、ピラゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルからなる群から選ばれるヘテロアリールで、該ヘテロアリールはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、メトキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２及び−ＮＲ２６Ｒ２７からなる群から選ばれる、同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよい、
請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
Ｂが、ピラゾリルで、該ピラゾリルはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、メトキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２及び−ＮＲ２６Ｒ２７からなる群から選ばれる、同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよい、
請求項４０記載の化合物。
【請求項４２】
Ｂが、トリアゾリルで、該トリアゾリルはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、メトキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２及び−ＮＲ２６Ｒ２７からなる群から選ばれる、同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよい、
請求項４０記載の化合物。
【請求項４３】
Ｂが、テトラゾリルで、該テトラゾリルはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、メトキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２及び−ＮＲ２６Ｒ２７からなる群から選ばれる、同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよい、
請求項４０記載の化合物。
【請求項４４】
下記化合物から選ばれる１種である請求項１記載の化合物。
0004446889.tif 000350
0004446889.tif 000351
0004446889.tif 000352
0004446889.tif 000353
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【請求項４５】
請求項１〜４４のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬理的に許容される塩の抗ウィルス作用有効量と、薬理的に許容される賦形剤を含有する医薬製剤。
【請求項４６】
（ａ）ＡＩＤＳ抗ウイルス薬；（ｂ）抗感染薬；（ｃ）免疫調整剤；及び（ｄ）ＨＩＶ流入阻害剤からなる群から選ばれるＡＩＤＳ治療薬の抗ウィルス作用有効量をさらに含有することを特徴とする、ＨＩＶによる感染症を治療するための、請求項４５記載の医薬製剤。
【請求項４７】
請求項１〜４４のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬理的に許容される塩を有効成分とする、抗ウィルス剤。
【請求項４８】
ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、抗感染薬、免疫調整剤及びＨＩＶ流入阻害剤からなる群から選ばれるＡＩＤＳ治療薬をさらに含有する、請求項４７記載の抗ウィルス剤。
【請求項４９】
ＨＩＶ治療用である、請求項４７記載の抗ウィルス剤。
【請求項５０】
ＨＩＶ治療用である、請求項４８記載の抗ウィルス剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬および生体に影響を与える特性を持つ化合物、その医薬組成物およびその使用方法を提供する。特に、本発明はユニークな抗ウィルス活性を持つ新規なピペリジン４−アルケニル誘導体に関する。とりわけ、本発明はＨＩＶおよびＡＩＤＳの治療に有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＩＶ−１（ヒト免疫不全ウイルス−１）感染は、２００２年末で世界中で推定４２００万人の感染者がいるとされており、依然として重大な医療上の問題である。ＨＩＶおよびＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）のケース数は急激に上昇している。２００２年、約５００万人の新しい感染者が報告され、３１０万人の人々がＡＩＤＳで死亡した。ＨＩＶの治療に現在のところ有効な医薬としては、９種のヌクレオシド系逆転写酵素（ＲＴ）阻害剤または認可されたシングルピル併用療法：（ジドブジン（zidovudine）又はＡＺＴ（あるいはRetrovir（登録商標））、ディダノシン（didanosine）（あるいはVidex（登録商標））、スタブジン（stavudine）（あるいはZerit（登録商標））、ラミブジン（lamivudine）（あるいは３ＴＣまたはEpivir（登録商標））、ザルシタビン（zalcitabine）（あるいはＤＤＣ又はHivid（登録商標））、コハク酸アバカビル（あるいはZiagen（登録商標））、フマル酸テノフォビルジソプロキシル塩（あるいはViread（登録商標））、Combivir（登録商標）（−３ＴＣ＋ＡＺＴ含有）、Trizivir（登録商標）（アバカビル、ラミブジン及びジドブジン含有）；３種の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤：ネビラピン（nevirapine）（あるいはViramune（登録商標））、デラビルジン（delavirdine）（あるいはRescriptor（登録商標））、及びエファビレンツ（efavirenz）（あるいはSustiva（登録商標））；および７種のペプチド類似プロテアーゼ阻害剤または認可された製剤：サキナビル（saquinavir）、インジナビル（indinavir）、リトナビル（ritonavir）、ネルフィナビル（nelfinavir）、アンプレナビル（amprenavir）、ロピナビル（lopinavir）及びKaletra（登録商標）(ロピナビル＋リトナビル)が挙げられる。これらの医薬各々は単独で用いた場合、一時的にウイルス複製を抑えることができるのみである。しかしながら、組み合わせて用いると、これらの医薬はウイルス血症および疾病の進行に大きな効果を持つ。事実、併用療法の世界的な使用の結果として、ＡＩＤＳ患者における死亡率の有意な減少が近年立証されている。しかしながら、これらのめざましい結果にも関わらず、３０〜５０％の患者が最終的に併用療法に失敗している。不十分な医薬力価、コンプライアンスの悪さ、ある種の細胞タイプ内での制限された組織侵入および医薬特異的な制約（例えば、殆どのヌクレオシド類似物は静止細胞内ではリン酸化されない）が、感受性ウィルスの不完全な抑制の原因であろう。さらに、最適下限の薬物濃度が存在する場合は、ＨＩＶ−１の高い複製率および突然変異の頻繁な合併を伴う迅速なターンオーバーにより、薬剤抵抗性変異体の出現および治療の失敗をもたらす（Larder及びKemp; Gulick; Kuritzkes; Morris-Jonesら; Schinazi ら; Vacca及びCondra; Flexner; Berkhout及びRenら; (参考文献6-14))。それ故に、著明な抵抗パターンおよび有効な薬物動態及び安全性を示す新規な抗ＨＩＶ薬は、より多くの治療選択肢を提供することが求められている。
【０００３】
現在市販されているＨＩＶ−１薬はヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤またはペプチド類似プロテアーゼ阻害剤が中心である。非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）は、近年ＨＩＶ感染の治療においてその重要性を増している(Pedersen & Pedersen, 参考文献15)。少なくとも３０の異なるクラスのＮＮＲＴＩが文献に記載されている（De Clercq, 参考文献16）、数種のＮＮＲＴＩが臨床試験で評価されている。ジピリドジアゼピノン（nevirapine）、ベンゾオキサジノン（efavirenz）およびビス（ヘテロアリール）ピペラジン誘導体（delavirdine）が臨床応用に認可されている。しかしながら、ＮＮＲＴＩの開発及び使用の主たる障害は、組織細胞培養物および治療された個体両者における、特に単独治療の対象における薬物耐性株の急速な出現傾向である。その結果、耐性出現が出来にくいＮＮＲＴＩの同定に多くの注目が集まっている（Pedersen & Pedersen, 参考文献15）。非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤の最近の概説、新規な治療化合物およびＨＩＶ感染の治療戦略に関する見通し、がある（Buckheit, 参考文献99）。ＮＲＴＩ及びＮＮＲＴＩ両者をカバーする概説がある（De clercq, 参考文献100）。ＨＩＶ薬の現在の状況の概要が出版されている（De clercq, 参考文献101）。
【０００４】
インドール−３−スルホン類、ピペラジノインドール類、ピラジノインドール類、及び５Ｈ−インドール［３，２−ｂ］［１，５］ベンゾチアゼピン誘導体を含む数種のインドール誘導体が、ＨＩＶ−１逆転写酵素阻害剤として報告されている（Greenleeら, 参考文献1; Williamsら, 参考文献2; Romeroら, 参考文献3; Fontら, 参考文献17; Romeroら, 参考文献18; Youngら, 参考文献19; Geninら, 参考文献20; Silvestriら, 参考文献21）。インドール ２−カルボキサミド類もまた細胞接着およびＨＩＶ感染の阻害剤として開示されている(Boschelliら, US5,424,329, Ref. 4)。３−置換インドール天然産物(セミコチリオジノール（Semicochliodinol）ＡおよびＢ、ジデメチルアステリキノン（didemethylasterriquinone）及びイソコチリオジノール（isocochliodinol)）がＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤として開示された(Fredenhagenら, 参考文献22)。
【０００５】
構造的に類似のアザインドールアミド誘導体は以前に開示されている（Katoら, 参考文献23; Levacherら, 参考文献24; Dompe Spa, WO-09504742, 参考文献5(a); SmithKline Beecham PLC, WO-09611929, 参考文献5(b); Schering Corp., US-05023265, 参考文献5(c））。しかしながら、非対称のアザインドールピペリジン４−アレニル誘導体というよりアザインドールモノアミドである点で、これらの構造はここで開示のものとは異なり、またウィルス感染、特にＨＩＶ感染の治療へのこれらの化合物の使用は全く示唆されていない。インドールおよびアザインドールピペラジン含有誘導体は３つの異なるＰＣＴとＵＳ特許出願に開示されている（References 93-95, 106）。それらの化合物はオキソアセチル置換ピペラジンアミドを開示している。これらの出願のいずれも本発明に開示されているようなピペリジンアルケニル化合物を開示していない。オキソアセチル部位に結合した基の選択は化合物の活性に決定的な意味を持ち、ある種の基のみが抗ウィルス能と医薬様特性の有用なレベルを示す化合物を提供する。
【０００６】
ＰＣＴ出願ＷＯ９７／２４３５０はタキチン（Tachychin）アンタゴニストを開示し、それらのいくつかは本出願の構造式の非常に些細な部分に構造が類似している。
【０００７】
【化１】
0004446889.tif 000002
これらの化合物は本発明のクレーム範囲に含まれない。
これらの参考文献のいずれも、本発明の新規な化合物およびＨＩＶ感染を阻害するその使用を開示も示唆もしていない。
【０００８】
引用参考文献
特許文献
１．Greenlee, W.J.; Srinivasan, P.C.；インドール逆転写酵素阻害剤：US Patent 5,124,327
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３．Romero, D.L.; Thomas, R.C.；抗ＡＩＤＳ医薬としての置換インドール類の調製：PCT WO93/01181.
４．Boschelli, D.H.; Connor, D.T.; Unangst, P.C.；細胞接着阻害剤としてのインドール−２-カルボキサミド類：US Patent 5,424,329
５．(a) Mantovanini, M.; Melillo, G.; Daffonchio, L.；鎮咳薬としてのトロピル ７−アザインドール−３−イルカルボキシアミド：PCT WO 95/04742(Dompe Spa).  (b) Cassidy, F.; Hughes, I.; Rahman, S.; Hunter, D. J.；５ＨＴ ２Ｃ／２Ｂ拮抗活性を持つビスヘテロアリール−カルボニル及びカルボキサミド誘導体：PCT WO 96/11929.  (c) Scherlock, M. H.; Tom, W. C.；置換１Ｈ−ピロロピリジン−３−カルボキサミド： U.S. Patent 5,023,265
【０００９】
その他の刊行物
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【００１０】
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【００１１】
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９５．Wallace, Owen B.; Wang, Tao; Yeung, Kap-Sun; Pearce, Bradley C.; Meanwell, Nicholas A.; Qiu, Zhilei; Fang, Haiquan; Xue, Qiufen May; Yin, Zhiwei.置換インドールオキソ酢酸ピペラジン誘導体の組成物及び抗ウィルス活性：米国特許出願番号10/027,612（２００１年１２月１９日出願）、これは米国特許出願番号09/888,686（２００１年６月２５日出願）(ＰＣＴ国際出願(PCT/US01/20300、WO 0204440 A1, ２００１年６月２５日出願で２００２年１月１７日公開に対応）の一部継続出願
【００１８】
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【００１９】
１０６．Wang, Tao; Wallace, Owen B.; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F. Yin, Zhiwei；置換アザインドールオキソ酢酸ピペラジン誘導体の組成物及び抗ウィルス活性：米国特許出願番号10/214,982（２００２年８月７日出願）、これは米国特許出願番号10/038,306（２００２年１月２日出願）(国際特許出願（PCT/US02/00455), WO 02/062423 A1, ２００２年１月２日出願、２００２年８月１５日公開）に対応）の一部継続出願である。
【発明の概略】
【００２０】
本発明は式Ｉの化合物、その薬理学的に許容される塩、及びＨＩＶの様なウィルスに罹患した又は影響を受けやすい患者へのその使用に関する。非毒性の薬理学的に許容される塩及び／又は水和物を含む式Ｉの化合物は下記の式および意味を持つ。本発明の具体的な特徴の各態様は、特に限定しない限り先行する態様に依るものである。
【発明の簡単な説明】
【００２１】
本発明は、抗ウィルス薬、特にＨＩＶ阻害剤として効果的な式Ｉの化合物、又はその薬理学的に許容される塩に関する。
【００２２】
本発明の第一の態様は薬理学的に許容される塩を含む式Ｉの化合物である。
【化２】
0004446889.tif 000003
式中、Ｚは
【化３】
0004446889.tif 000004
Ｑは
【化４】
0004446889.tif 000005
からなる群から選ばれる基；
−Ｗ−は
【化５】
0004446889.tif 000006
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ８、ＸＲ９、およびＢからなる群から選ばれる基；
ｍは１または２；
Ｒ６はＯまたは全く存在しない；
Ｒ７は（ＣＨ２）ｎＲ１０；
ｎは０〜６；
【００２３】
Ｒ１０はＨ、（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ（Ｏ）−フェニル及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選ばれる基；
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−６）アルキルまたはフェニル；
破線は炭素−炭素間結合を示すかあるいは全く存在しない；
Ｄは水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＮＲ３２Ｒ３３、−ＳＯ２Ｒ３２、ＣＯＲ３２、ＣＯＯＲ８、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選ばれる基で、該（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキニル、フェニル及びヘテロアリールはそれぞれ独立してＧ群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよく、該ヘテロアリールはフラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびピリミジニルからなる群から選ばれる；
Ａはフェニル及びヘテロアリールからなる群から選ばれる基で、該フェニルおよびヘテロアリールはそれぞれ独立してＫ群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよく、およびヘテロアリールはピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、テトラジニル、トリアジニル及びトリアゾリルからなる群から選ばれる。但し、ｍが１でＡがベンゾイミダゾリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルの場合は、Ｄは−Ｈではない；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２はそれぞれ独立してＨ及び（Ｃ１−６）アルキルからなる群から選ばれる基であり、（Ｃ１−６）アルキルはハロゲン、アミノ、ＯＨ、ＣＮまたはＮＯ２から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい；
【００２４】
Ｂは（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる基で、該（Ｃ１−６）アルキル、フェニルおよびヘテロアリールは独立して１〜３個の同一または異なるハロゲン、あるいはＦ群から選ばれる１〜３個の同一または異なる基で置換されていてもよく、該ヘテロアリールはピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、テトラジニル、トリアジニルおよびトリアゾリルからなる群から選ばれる；
Ｆは（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル  シアノ、フェニル、ヘテロアリール、複素脂環式基、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＲ２６Ｒ２７、モルホリノ、ニトロ、−Ｓ（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＰｈ、ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２６、ピペラジニル、Ｎ−Ｍｅピペラジニル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ２８及び−ＣＯＮＲ２９Ｒ３０からなる群から選ばれる基であり、該（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール、またはフェニルは１〜３個の同一または異なるハロゲン、または１〜３個のメチル基で置換されていてもよく、ヘテロアリールはフラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびピリミジニルからなる群から選ばれる基であり、複素脂環式基はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピン及びモルホリンからなる群から選ばれる；
【００２５】
Ｇは（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル  シアノ、トリメチルシリル、フェニル、ヘテロアリール、複素脂環式基、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＲ２６Ｒ２７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２７、モルホリノ、ニトロ、−Ｓ（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＰｈ、ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２６、ピペラジニル、Ｎ−Ｍｅピペラジニル、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ２８及び−ＣＯＮＲ２９Ｒ３０からなる群から選ばれる基であり、該（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール、またはフェニルは同一または異なる１〜３個のハロゲン、または１〜３個のメチル基で置換されていてもよく、ヘテロアリールはフラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびピリミジニルからなる群から選ばれる基であり、複素脂環式基はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピン及びモルホリンからなる群から選ばれる；
【００２６】
Ｋは（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）アルコキシ、ハロゲン及び−ＮＲ２６Ｒ２７からなる群から選ばれる基で、該（Ｃ１−６）アルキルは同一または異なる１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい；
Ｒ８、Ｒ９及びＲ２８は水素及び（Ｃ１−６）アルキルからなる群から選ばれる基；
ＸはＮＲ３１、Ｏ及びＳからなる群から選ばれる基；
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１はそれぞれ独立して水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選ばれる基で、該（Ｃ１−６）アルキル、フェニル、及びヘテロアリールは独立してＪ群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよく、ヘテロアリールはフラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルからなる群から選ばれる基；
【００２７】
Ｊは（Ｃ１−６）アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロゲン、ベンジル、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＲ３２Ｒ３３、モルホリノ、ニトロ、−Ｓ（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＰｈ、ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３３、ピペラジニル、Ｎ−Ｍｅピペラジニル、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ２８及び−ＣＯＮＲ３２Ｒ３３からなる群から選ばれる基であり、該（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール、又はフェニルは同一または異なる１〜３個のハロゲン、アミノ、またはメチル基で置換されていてもよく、ヘテロアリールはフラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルからなる群から選ばれる基；及び
Ｒ３２とＲ３３は独立して水素及び（Ｃ１−６）アルキルからなる群から選ばれる基であり、該（Ｃ１−６）アルキルは同一または異なる１〜３個のハロゲン、メチル、またはＣＦ３基で置換されていてもよい。
【００２８】
本発明の好ましい態様は、Ｚが
【化６】
0004446889.tif 000007
Ｒ１が水素；
破線が炭素−炭素間結合を示し；及び
Ｒ６が存在しない、
式Ｉの化合物である。
【００２９】
本発明のさらに好ましい態様は、Ｒ１が水素、及びＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２がそれぞれ独立してＨ又はメチルで、Ｒ１５−Ｒ２２の最大１つのみがメチルである式Ｉの化合物である。
【００３０】
さらに好ましい態様は、Ｑが以下の基からなる（Ａ）群および（Ｂ）群から選ばれる基である式Ｉの化合物である。
【化７】
0004446889.tif 000008
（但し、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して水素、メトキシまたはハロゲンである）；及び
【化８】
0004446889.tif 000009
（但し、Ｒ２は水素、メトキシ又はハロゲンである）。
【００３１】
他の好ましい態様は、Ｑが以下の基からなる（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）群から選ばれる基である式Ｉの化合物である。
【化９】
0004446889.tif 000010
（但し、Ｒ２は水素、メトキシ又はハロゲン、Ｒ３は水素）
【化１０】
0004446889.tif 000011
（但し、Ｒ２及びＲ３が水素）；及び
【化１１】
0004446889.tif 000012
（但し、Ｒ２は水素、メトキシ又はハロゲン、及びＲ３及びＲ４は水素）。
【００３２】
本発明の他の好ましい態様は、Ｄが水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＮＲ３２Ｒ３３、−ＳＯ２Ｒ３２、ＣＯＲ３２、ＣＯＯＲ８、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選ばれる基で、該（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキニル、フェニル及びヘテロアリールはそれぞれ独立してＧ群から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよく、該ヘテロアリールは（１）フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、及びトリアゾリルからなる群から選ばれる５員環基；又は（２）ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルからなる群から選ばれる６員環基；及びＡがフェニル及びヘテロアリールからなる群から選ばれる基で、該フェニル及びヘテロアリールはそれぞれ独立して１個のフッ素、ヒドロキシ、メチル、又はアミノで置換されていてもよく、及び該ヘテロアリールはピリジニル、フラニル及びチエニルからなる群から選ばれる基である、式Ｉの化合物である。
【００３３】
本発明の他の態様としては、ウィルス、特にＨＩＶに感染した哺乳動物の治療方法であり、該方法は式Ｉの化合物の抗ウィルス有効量、および１種または複数の薬理学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を該哺乳動物に投与することを特徴とする。時には式Ｉの化合物は、（ａ）ＡＩＤＳ抗ウィルス剤；（ｂ）抗感染薬；（ｃ）免疫調整剤；及び（ｄ）ＨＩＶ侵入阻害剤からなる群から選ばれるＡＩＤＳ治療薬の抗ウィルス有効量と共に投与することが出来る。
【００３４】
本発明の他の態様としては、式Ｉの化合物の抗ウィルス有効量と１種または複数の薬理学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤、および時には（ａ）ＡＩＤＳ抗ウィルス剤；（ｂ）抗感染薬；（ｃ）免疫調整剤；及び（ｄ）ＨＩＶ侵入阻害剤からなる群から選ばれるＡＩＤＳ治療薬の抗ウィルス有効量からなる医薬組成物である。
【００３５】
本発明の化合物は不斉中心を持っているために、本発明は式Ｉの化合物の個々のジアステレオマー及びエナンチオマーおよびそれらの混合物をも包含するものである。
【００３６】
定義
明細書中および請求の範囲で用いる用語「Ｃ１−６アルキル」は、特に限定しない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシル等の、直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。
【００３７】
「ハロゲン」は塩素、臭素、ヨウ素又はフッ素を言う。
【００３８】
「アリール」基は、完全に共役したパイ電子（pi-electron）系を持つ、すべてが炭素の単環式基又は縮合多環式基（つまり隣接する炭素原子の対を共有する環）を意味する。アリール基の例としては、これらに限定されないが、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルが挙げられる。アリール基は置換されていてもよい。置換されている場合の置換基は好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノ及び−ＮＲxＲy（Ｒx及びＲyは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、Ｃ−カルボキシ、スルホニル、トリハロメチルからなる群から選ばれ、および互いに結合して５員または６員複素脂環式基を形成する）からなる群から選ばれる１個あるいは複数個の置換基である。
【００３９】
ここで用いる「ヘテロアリール基」は、環中に窒素、酸素およびイオウからなる群から選ばれる１個または複数個の原子を持ち、かつ完全に共役したパイ電子（pi-electron）系を持つ単環または縮合環（つまり、隣接する原子の対を共有する環）を意味する。特に限定しない限り、ヘテロアリール基はヘテロアリール基内の炭素原子又は窒素原子の部位で結合する。用語ヘテロアリールは、本分野で既知のＮ−オキシドが化学的に実現可能であれば、親ヘテロアリールのＮ−オキシドも包含することを意図するものであることは留意すべきである。特にこれらに限定されないが、ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾイル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ジアジニル、ピラジン、トリアジニルトリアジン、テトラジニル及びテトラゾリルが挙げられる。置換されている場合の置換基としては、好ましくはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオアルコキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノ、及び−ＮＲｘＲｙ（Ｒｘ及びＲｙは上記の通り）から選ばれる１個または複数個である。
【００４０】
ここで用いる「複素脂環式基」は、環中に１個あるいは複数個の窒素、酸素およびイオウからなる群から選ばれる原子を持つ、単環式基または縮合環式基を意味する。環は、結合の安定した配置を供するもので、存在し得ない系を包含することを意図しないものから選ばれる。また、環は１個または複数個の二重結合を持つことが出来る。しかしながら、環は完全に共役したパイ電子（pi-electron）系を持たない。これらに限定されないが、複素脂環式基の例としては、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、３−ピロリジン−１−イル、モルホリニル、チオモルホリニル及びテトラヒドロピラニルが挙げられる。置換されている場合の置換基としては、好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノ及び−ＮＲｘＲｙ（Ｒｘ及びＲｙは前記と同じ）から選ばれる１個又は複数個の置換基である。
【００４１】
「アルキル」基は、直鎖または分岐鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素基を意味する。好ましくは、アルキル基は１〜２０個の炭素原子（例えば「１〜２０」などの数値が記載されている場合はいつでも該基が炭素原子１個、炭素原子２個、炭素原子３個等、２０個（２０個を含む）までの炭素原子を含む基、この場合はアルキル基、を意味するものである）を持つ。さらに好ましくは、１〜１０個の炭素原子を持つ中程度の大きさのアルキル基である。最も好ましくは、１〜４個の炭素原子を持つ低級アルキル基である。アルキル基は置換されていてもよい。置換されている場合の置換基は、好ましくは、トリハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニルから１個又は独立して選ばれる複数個の置換基であり、互いに結合して５員または６員ヘテロアリシクロキシ基を形成してもよい。
【００４２】
「シクロアルキル」基はすべて炭素の単環式基または縮合環式基（つまり、炭素原子の隣接する対を共有する環）を意味し、その１個あるいは複数個の環は完全に共役したパイ電子（pi-electron）系を持たない。特にこれらに限定はされないが、シクロアルキル基の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエン及びアダマンタンが挙げられる。シクロアルキル基は置換されていてもよい。置換されている場合の置換基としては、好ましくは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクロキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノ及び−ＮＲｘＲｙ（Ｒｘ及びＲｙは前記と同じ）から選ばれる１個または独立して選ばれる複数の基である。
【００４３】
「アルケニル」基は、少なくとも２個の炭素原子からなり少なくとも１個の炭素−炭素間二重結合を持つ、上記のアルキル基を意味する。
【００４４】
「アルキニル」基とは、少なくとも２個の炭素原子からなり少なくとも１個の炭素−炭素間三重結合を持つ、上記のアルキル基を意味する。
【００４５】
「ヒドロキシ」基は−ＯＨ基を意味する。
【００４６】
「アルコキシ」基はＯ−アルキル基（上記）及びＯ−シクロアルキル基（上記）の両方を意味する。
【００４７】
「アリールオキシ」基は−Ｏ−アリール基（上記）及び−Ｏ−ヘテロアリール基（上記）の両方を意味する。
【００４８】
「ヘテロアリールオキシ」は上記のヘテロアリールを持つヘテロアリール−Ｏ−基を意味する。
【００４９】
「ヘテロアリシクロキシ」基は上記の複素脂環式基を持つ複素脂環式基−Ｏ−基を意味する。
【００５０】
「チオヒドロキシ」基は−ＳＨ基を意味する。
【００５１】
「チオアルコキシ」基はＳ−アルキル基（上記）及び−Ｓ−シクロアルキル基（上記）の両方を意味する。
【００５２】
「チオアリールオキシ」基は−Ｓ−アリール基（上記）及び−Ｓ−ヘテロアリール基（上記）の両方を意味する。
【００５３】
「チオヘテロアリールオキシ」基は上記のヘテロアリール基を持つヘテロアリール−Ｓ−基を意味する。
【００５４】
「チオヘテロアリシクロキシ」基は上記の複素脂環式基を持つ複素脂環式基−Ｓ−基を意味する。
【００５５】
「カルボニル」基は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ”（Ｒ”は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環形成炭素を介して結合）及び複素脂環式基(環形成炭素を介して結合)からなる群から選ばれ、各基は前記のとおり）を意味する。
【００５６】
「アルデヒド」基はＲ”が水素であるカルボニル基を意味する。
【００５７】
「チオカルボニル」基はＲ”が前記の通りである、−Ｃ(＝Ｓ）−Ｒ”基を意味する。
【００５８】
「ケト」基は−ＣＣ（＝Ｏ）Ｃ−基を意味し、式中Ｃ＝Ｏ基の片側または両側上の炭素原子がアルキル、シクロアルキル、アリール、あるいはヘテロアリールまたは複素脂環式基の炭素原子である。
【００５９】
「トリハロメタンカルボニル」基はＺがハロゲンであるＺ３ＣＣ（＝Ｏ）−基を意味する。
【００６０】
「Ｃ−カルボキシ」基は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ”基（Ｒ”は前記の通り）を意味する。
【００６１】
「Ｏ−カルボキシ」基はＲ”Ｃ（−Ｏ）Ｏ−基（Ｒ”は前記の通り）を意味する。
【００６２】
「カルボン酸」基はＣ−カルボキシ基（Ｒ”が水素である）を意味する。
【００６３】
「トリハロメチル」基は−ＣＺ３基（Ｚが上記のハロゲンである）を意味する。
【００６４】
「トリハロメタンスルホニル」基はＺ３ＣＳ（＝Ｏ）２−基（Ｚは前記の通り）を意味する。
【００６５】
「トリハロメタンスルホンアミド」基はＺ３ＣＳ（＝Ｏ）２ＮＲｘ−基（ＺとＲｘはここで定義通り）を意味する。
【００６６】
「スルフィニル」基は−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ”基（Ｒ”はここで定義通り）、さらにはＲ”が単結合である、つまり−Ｓ（Ｏ）−を意味する。
【００６７】
「スルホニル」基は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ”基（Ｒ”はここで定義通り）、さらにはＲ”が単結合である、つまり−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
【００６８】
「Ｓ−スルホンアミド」基は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＸＲＹ（ＲＸ及びＲＹはここで定義通り）を意味する。
【００６９】
「Ｎ−スルホンアミド」基は−Ｒ”Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＸ−基（ＲＸはここで定義通り）を意味する。
【００７０】
「Ｏ−カルバモイル」基は−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＸＲＹ（ここで定義通り）を意味する。
【００７１】
「Ｎ−カルバミル」基はＲｘＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｙ基（Ｒｘ及びＲｙがここで定義通り）を意味する。
【００７２】
「Ｏ−チオカルバミル」基は−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ基（Ｒｘ及びＲｙはここで定義通り）を意味する。
【００７３】
「Ｎ−チオカルバミル」基はＲｘＯＣ（＝Ｓ）ＮＲｙ−基（Ｒｘ及びＲｙはここで定義通り）を意味する。
【００７４】
「アミノ」基は−ＮＨ２基を意味する。
【００７５】
「Ｃ−アミド」基は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ基（Ｒｘ及びＲｙはここで定義通り）を意味する。
【００７６】
「Ｃ−チオアミド」基は−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ基（Ｒｘ及びＲｙはここで定義通り）を意味する。
【００７７】
「Ｎ−アミド」基はＲｘＣ（＝Ｏ）ＮＲｙ−基（Ｒｘ及びＲｙはここで定義通り）を意味する。
【００７８】
「ウレイド」基は−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）ＮＲｙＲｙ２基（Ｒｘ及びＲｙはここで定義通り、Ｒｙ２はＲｘ及びＲｙと同じ）を意味する。
【００７９】
「グアニジノ」基は−ＲｘＮＣ（＝Ｎ）ＮＲｙＲｙ２基（Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｙ２はここで定義通り）を意味する。
【００８０】
「グアニル」基はＲｘＲｙＮＣ（＝Ｎ）−基（Ｒｘ及びＲｙはここで定義通り）を意味する。
【００８１】
「シアノ」基は−ＣＮ基を意味する。
【００８２】
「シリル」基は−Ｓｉ（Ｒ”）３（Ｒ”はここで定義通り）を意味する。
【００８３】
「ホスホニル」基はＰ（＝Ｏ）（ＯＲｘ）２（Ｒｘはここで定義通り）を意味する。
【００８４】
「ヒドラジノ」基は−ＮＲｘＮＲｙＲｙ２基（Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｙ２はここで定義通り）を意味する。
【００８５】
隣接する２個のＲ基はいずれも互いに結合して、それらのＲ基を当初から持つ環に縮合した、追加のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環式基を形成してもよい。
【００８６】
ヘテロアリール系の窒素原子が「ヘテロアリール環の二重結合に参加」できることは本分野では知られており、このことは５員環ヘテロアリール基からなる２個の鏡像体構造における二重結合の形成を意味する。この分野の技術者によく理解されている、窒素原子が置換され得るかを示す。本発明の明細書および請求の範囲は化学結合の既知の一般的原理に基づいている。不安定であると知られた構造、あるいは文献に基づいて存在し得ない構造を請求の範囲が包含しないことは、理解されるであろう。
【００８７】
ここに開示の化合物の生理学的に許容される塩及びプロドラッグは本発明の範囲内である。本明細書及び請求の範囲で用いる用語「薬理的に許容される塩」は非毒性塩基付加塩を包含することを意図している。好適な塩としては、有機または無機酸由来のもの、例えばこれらに限定はされないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、スルフィン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸等由来のものが挙げられる。ここで用いる用語「薬理的に許容される塩」は、アンモニアなどの対イオンを持つ酸性基との塩、例えば、カルボン酸塩、特にナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩、特にカルシウム又はマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、および好適な有機塩基との塩、例えば、低級アルキルアミン（メチルアミン、エチルアミン、シクロヘキシルアミン等）あるいは置換低級アルキルアミン（ジエタノールアミン、トリエタノールアミン又はトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンなどのヒドロキシ置換アルキルアミン）との塩、あるいはピペリジン又はモルホリンなどの塩基との塩が挙げられる。
【００８８】
本発明の方法において、用語「抗ウィルス有効量」は、有意な患者の利益、つまりＨＩＶ感染の阻害を特徴とする急性症状の治癒などを示す為に充分な、該方法の各活性化合物の総量を意味する。個々の活性成分に用い、単独で投与した場合、該用語はその成分単独の量を意味する。併用剤に用いる場合で、併用した場合、順次投与した場合または同時に別個に投与した場合にかかわらず、この用語は治療効果をもたらす各活性成分の量を合わせた量を意味する。明細書および請求の範囲で用いる用語「治療する、治療すること、治療」はＨＩＶ感染を伴う疾病の予防又は改善を意味する。
【００８９】
本発明はまたＡＩＤＳ治療に有用な１個または複数個の医薬と本化合物との組み合わせに関する。例えば、本発明化合物は下表に記載のものなど、ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調整剤、抗感染剤、またはワクチンの有効量と併用して、前曝露（pre-exposure）または後曝露（post-exposure）期間のいずれにおいても、効果的に投与することができる。
【００９０】
【表１】
0004446889.tif 000013
【００９１】
【表２】
0004446889.tif 000014
【００９２】
【表３】
0004446889.tif 000015
【００９３】
【表４】
0004446889.tif 000016
【００９４】
【表５】
0004446889.tif 000017
【００９５】
【表６】
0004446889.tif 000018
【００９６】
【表７】
0004446889.tif 000019
【００９７】
【表８】
0004446889.tif 000020
【００９８】
さらに、ここで開示の本発明化合物は、ＨＩＶ侵入阻害剤として呼ばれる他のクラスのＡＩＤＳ治療薬と共に用いることが出来る。そのようなＨＩＶ侵入阻害剤の例は、DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), pp. 1355-1362; CELL, Vol. 9, pp. 243-246, Oct. 29, 1999; and DRUG DISCOVERY TODAY, Vol. 5, No. 5, May 2000, pp. 183-194で議論されている。
【００９９】
本発明化合物とＡＩＤＳ抗ウィルス剤、免疫調整剤、抗炎症薬、ＨＩＶ侵入阻害剤あるいはワクチンとの組み合わせ範囲は上記表に列挙したものに限定されるものではなく、原理的にはＡＩＤＳ治療に有用なすべての医薬組成物とのすべての組み合わせを包含するものである。
【０１００】
好ましい組み合わせは、本発明化合物と、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及び／又はＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド系阻害剤と、同時に、あるいは交互の治療である。組み合わせにおける任意の４番目の成分はＨＩＶ逆転写酵素ヌクレオシド系阻害剤、例えばＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＣ又はｄｄＩである。ＨＩＶプロテアーゼの好適な阻害剤はインディナビル(indinavir)であり、これはＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）ピペラジニル））−ペンタンアミドエタノレートの硫酸塩であり、ＵＳ５４１３９９９により合成される。インディナビルは一般的に１日３回８００ｍｇの投与量で投与される。他の好適なプロテアーゼ阻害剤はネルフィナビル(nalfinavir)とリトナビル(ritonavir)である。ＨＩＶプロテアーゼのもう一つの好適な阻害剤はサクイナビル(saquinavir)であり、６００または１２００ｍｇ １日３回の投与量で投与される。ＨＩＶ逆転写酵素の好適な非ヌクレオシド阻害剤はエファビレンツ(evavirenz)である。ｄｄＣ、ｄｄＩおおびＡＺＴの調製はＥＰＯ０，４８４，０７１に開示されている。これらの組み合わせはＨＩＶ感染の拡大および程度の抑制に対して予期し得ない効果を持っている。好適な組み合わせは以下の（１）エファビレンツ、及び時にはＡＺＴ及び／または３ＴＣ及び／またはｄｄＩ及び／またはｄｄＣとインディナビル；（２）ＡＺＴ及び／またはｄｄＩ及び／またはｄｄＣ及び／または３ＴＣのいずかとインディナビル、及び特にＡＺＴと３ＴＣとインディナビル；（３）スタブジン及び３ＴＣ及び／またはジドブジン；（４）ジドブジン及びラミブジン及び１４１Ｗ９４および１５９２Ｕ８９；（５）ジドブジン及びラミブジン、が挙げられる。
【０１０１】
そのような組み合わせにおいて、本発明化合物と他の活性薬剤は別々にあるいは合剤で投与できる。さらに、一つの成分の投与は他の薬剤の投与の前に、同時に、あるいは引き続いてなされる。
【０１０２】
略語
以下の略語が、それらの殆どは本分野の技術者によく知られた通常の略語であるが、本発明の明細書および実施例に亘って使用される。用いる略語のいくつかは下記の通りである。
ｈ＝時間
ｒｔ＝室温
ｍｏｌ＝モル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｇ＝グラム
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン
ＴＰＡＰ＝テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＤＥＰＢＴ＝３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
Ｐ−ＥＤＣ＝ポリマー担持１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ヒューニッヒ塩基＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ｍＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸
アザインドール＝１Ｈ−ピロロピリジン
４−アザインドール＝１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
５−アザインドール＝１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
６−アザインドール＝１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
７−アザインドール＝１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ＰＭＢ＝４−メトキシベンジル
ＤＤＱ＝２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＯＴｆ＝トリフルオロメタンスルホンオキシ
ＮＭＭ＝４−メチルモルホリン
ＰＩＰ−ＣＯＰｈ＝１−ベンゾイルピペラジン
ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムヘキサメチルジシラジド
ＥＤＡＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＴＭＰ−Ｌｉ＝２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルリチウム
ＤＭＥ＝ジメトキシエタン
ＤＩＢＡＬＨ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＣＢＺ＝ベンジルオキシカルボニル
ＰＣＣ＝ピリジニウムクロロクロメート
【０１０３】
同族体を含有する４−アルケニルピペリジンの合成手順および抗ＨＩＶ−１活性は以下の通りである。
【０１０４】
本発明化合物の調製：
【化１２】
0004446889.tif 000021
【０１０５】
工程Ｄの説明：スキームＡに示すように、中間体Ｈ−Ｗ（Ｗはクレーム１に対応し、Ｈは水素原子）は酸：ＱＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（Ｚ−ＯＨとしても示される）と、標準的アミド結合またはペプチド結合生成カップリング試薬を用いてカップリング出来る。テトラヒドロフラン中ＥＤＡＣとトリエチルアミンの組み合わせ、又はクロロホルム中ＢＯＰＣｌとジイソプロピルエチルアミンの組み合わせが最も繁く利用されているが、しかしＤＥＰＢＴ、あるいはＰｙＢｏｐなどの他のカップリング試薬も利用することが出来る。もう一つの有用なカップリング条件としてＨＡＴＵ(L.A. Carpinoら、J.Chem.Soc. Chem Comm. 1994, 201-203; A. Virgilioら、J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 11580-11581)がある。この試薬を用いる一般的手順は、酸（１当量）とＨ−Ｗ−ＡまたはＨＣｌ塩（２当量）をＤＭＦ中室温で１時間から２日間攪拌し、ＨＡＴＵ（２当量）を一度に加え、ついでＤＭＡＰ（３当量）を加える。反応液を室温で２〜１５時間（反応の進行を標準的手法、例えばＴＬＣ、ＬＣ／ＭＳでモニターする）攪拌する。混合物を濾紙で濾過して固体物を得る。濾液を濃縮し、水を加える。混合物を再度濾過し、固体物を水洗する。固体物を集め、水洗する。アミド結合カップリング用の多くの試薬が本分野の有機化学者に知られており、それら殆どすべてがカップリングしたアミド生成物の実現化に適用できる。上記で述べた通り、ＤＥＰＢＴ（３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン）および一般的にヒューニッヒ試薬として知られているＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンはアミド結合生成（工程Ｄ）の他の効率的な方法を示し、請求の範囲１の化合物を提供する。ＤＥＰＢＴはアルドリッチから購入でき、あるいは参考文献２８（Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C.; Romoff, T.; Goodman, M. Organic Lett., 1999, 1, 91-93）の手順により合成できる。一般的には不活性溶媒例えばＤＭＦやＴＨＦが用いられ、他の非プロトン性溶媒も用いることが出来る。
【０１０６】
アミド結合構築反応は上記の好適な条件下、下記のＥＤＣ条件下、本発明に記載の他のカップリング条件下、あるいは本発明の後半で述べる置換基Ｒ２−Ｒ５の構築に用いる条件下あるいはアミド結合構築用カップリング試薬を用いて行うことができる。いくつかの具体的実施例を本出願で示すが、これらに限定されない。
【０１０７】
別法として、酸はＴＨＦ／エーテル中、過剰量のジアゾメタンを用いてメチルエステルに変換できる。無水ＴＨＦ中のメチルエステルは中間体Ｈ−Ｗのリチウムアミドと反応できる。Ｈ−Ｗのリチウムアミド、Ｌｉ−Ｗは、ＴＨＦ中、中間体１とリチウムビストリメチルシリルアミドと氷水冷却浴中で３０分間反応させて生成する。ナトリウムまたはカリウムアミドは同様に生成でき、さらなる反応性が求められる場合は用いられる。他のエステル例えばエチル、フェニルあるいはペンタフルオロフェニルも使用でき、標準的手法を用いて生成される。スキームＡ１はＢＯＰ−Ｃｌカップリング法を用いた一般的カップリング反応を示し、一方スキームＡ２は、式Ｉの化合物またはそれらの前駆体を作る為に用いるカップリング反応を特徴づける具体的な反応を示す。
【０１０８】
【化１３】
0004446889.tif 000022
【０１０９】
【化１４】
0004446889.tif 000023
【０１１０】
【化１５】
0004446889.tif 000024
【０１１１】
【化１６】
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【０１１２】
【化１７】
0004446889.tif 000026
【０１１３】
スキームＢおよびＣに示すように、式Ｉの化合物は、アミン、Ｈ−Ｗを酸ハライド、ＱＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（Ｚ−Ｃｌとしても示される）と、３級アミン塩基の存在下反応させることにより、本発明目的化合物を得ることが出来る。そのような反応は通常約２℃の温度で開始して、常温まで放温するが、必要なら、もっと低い温度あるいは加熱温度も使用出来る。ＱＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ  （Ｚ−Ｃｌ）と好適なＨ−Ｗ−Ａとの反応は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの三級アミン（３〜１０当量）の存在下、無水不極性溶媒（ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦ等）中、０℃から還流温度で行う事が出来る。最も好適なものはジクロロメタン、ジクロロエタン、あるいはＴＨＦである。反応はＬＣ／ＭＳでモニターできる。
【０１１４】
酸、ＱＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ  （Ｚ−ＯＨ）は、ベンゼンやチオニルクロリド等の溶媒中、あるいは触媒量のＤＭＦの存在下又は非存在下、オキサリルクロリドを用いて酸クロリド、ＱＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ  （Ｚ−Ｃｌ）に変換できる。基質によって、０℃〜還流温度の温度が用いられる。
【０１１５】
【化１８】
0004446889.tif 000027
【０１１６】
ピペラジンアミドをオキソアセチル誘導体にカップリングさせる手順は、Blair , Wang, Wallace, 又は Wangの参考文献93-95及び106にそれぞれ開示されている。２００２年１０月２２日に登録になった米国特許第６，４６９，００６、２００２年１１月５日に登録になった米国特許第６，４７６，０３４、２００１年１２月１９日に出願した米国特許出願１０／０２７，６１２（これは２００１年６月２５日出願の米国特許出願０９／８８８，６８６（２００２年１月１７日公開のＷＯ０２／０４４４０に対応）の一部継続出願）；及び２００２年８月７日出願の米国特許出願１０／２１４，９８２（これは２００２年１月２日出願の米国特許出願１０／０３８，３０６（２００２年８月１５日公開のＷＯ０２／６２４２３に対応）の一部継続出願）の開示全体を参考のために組み込む。これらの参考文献中、インドール又はアザインドールオキソ酢酸をピペラジンアミドにカップリングさせる為に用いる手法は、ピペリジンアルケンをピペラジンベンズアミドの代わりに用いる以外は、本発明化合物を生成させるために同じように用いることができる。
【０１１７】
一般的スキーム：
スキームＤは、Ｗが本発明の明細書および請求の範囲に開示の通りである、Ｈ−Ｗで示される化合物を調製する為の有用な方法を示す。通常、Ｄが隣接するメチレン部位上の水素のＰＫＡを低下させる基である場合に、この手法は最適に機能する。例えば、シアノ、スルホニル、アミド等が請求の範囲で特定されている。好ましくは、Ａは請求の範囲１に記載のアリールまたはヘテロアリール部位である。Ａはまた、請求の範囲１に記載の他の基でもあり得る。Ｃ１〜Ｃ４アルコールのアルコキシド塩基は用いることが出来るが、他の塩基、例えばリチウム、ナトリウム、あるいはカリウムジアルキルアミド、あるいは対応するビストリメチルシリルアミドもまた用いることが出来る。
【０１１８】
中間体の調製：
【化１９】
0004446889.tif 000028
【０１１９】
【化２０】
0004446889.tif 000029
【０１２０】
スキームＥに示す通り、有機金属試薬のケトンへの添加により、中間体三級アルコキシドを得、これはプロトン化および酸触媒脱離を経て所望の二重結合を形成する。多くの有機金属試薬が上記を満足させるが、多くの場合アミン窒素の脱保護を開始するためには、余分の当量（少なくとも合計で２）が必要である。
【０１２１】
【化２１】
0004446889.tif 000030
【０１２２】
標準的オレフィン化条件、例えばウィッティヒ、ホーナーエモンズ、ピーターセン或いはヒ素塩基がケトンを所望生成物に変換する為に使用できる。この手法の一般的概説及び使用方法は以下の参考文献に含まれる：Wadsworth, W.S, Jr., “有機反応”, Dauben, W.G., Ed., Wiley, New York, 1977, 25, 73.  McMurry, J.E. Acct. Chem. Res. 1983, 16, 405. Cushman, M.ら、 Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 2807。Ｚがトリフェニルホスフィンの場合、ブチルリチウム又はＬＤＡがＴＨＦ中でホスホラス イリドを生成するために用いることができ、ついで得られたイリドはケトンと反応して所望生成物を得る。ホスフィン酸塩またはホスフィンオキシドベース試薬も対応するアルコール溶媒中で同様の塩基、あるいはナトリウムまたはカリウムメトキシド或いはエトキシドと共に使用することが出来る。
【０１２３】
【化２２】
0004446889.tif 000031
【０１２４】
【化２３】
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【０１２５】
上記スキームＨに示す通り、塩素、臭素、ヨウ素、トリフレート、又はホスホン酸塩を含有する置換アザインドールはボロン酸塩（スズキ型反応）やスタンナンとカップリング反応を経て置換アザインドールを得る。スタンナンおよびボロン酸塩は標準的な文献記載方法、或いは本出願の実験の項に記載のようにして調製される。ビニルブロミド、クロリド、トリフレートあるいはホスホン酸塩は金属介在カップリング反応を経て式Ｗ−Ｈの化合物を供する。スティル或いはスズキカップリング反応が特に有用である。参考文献の議論及びこれらの種類の金属介在カップリング反応の最高の条件の詳細な議論は本発明で後記し、該議論は、この種類の反応がインドールとアザインドールを機能的にするためにも如何にして使用できるかについての記載と一緒になされる。
【０１２６】
Ａｒがベンゼンの場合は出発物質は市販されているもである。
【化２４】
0004446889.tif 000033
【０１２７】
別法として、化合物Ｗ−Ｈは高活性なロジウム触媒を用いるオレフィンメタセシス反応を介して調製できる。メチレン出発物質は、文献記載の方法で調製した前駆体ケトンを単純ウィッティヒメチレン化反応で調製できる。オレフィンメタセシス反応は、好ましくは以下の参考文献に記載のイミダゾイリデンルテニウムベンジリデン触媒の１％を用いて実施する。反応は低温度（−４０℃）または同等で開始する。出発メチレン物質は過剰のオレフィン（５〜１００当量）と混合し、反応液を約４０℃位まで加温する。
架橋メタセシスによる対称３置換オレフィンの合成
Chatterjee, Arnab K.; Sanders, Daniel P.; Grubbs, Robert H.； Organic Letters ACS ASAP。
【０１２８】
この触媒と用いることが出来る追加の条件と基質を下記参考文献に列挙する。
【０１２９】
ルテニウム触媒オレフィン架橋メタセシスによる官能基の多様性：
Toste, F. Dean; Chatterjee, Arnab K.; Grubbs, Robert H.；The Arnold and Mabel Beckman Laboratory of Chemical Synthesis, Division of Chemistry and Chemical Engineering, California Institute of Technology, Pasadena, CA, USA.； Pure and Applied Chemistry (2002), 74(1), 7-10.
【０１３０】
新規なルテニウムオレフィンメタセシス触媒の合成のための多目的前駆体：
Sanford, Melanie S.; Love, Jennifer A.; Grubbs, Robert H.； Arnold and Mabel Beckman Laboratories for Chemical Synthesis Division of Chemistry and Chemical Engineering, California Institute of Technology, Pasadena, CA, USA.；Organometallics (2001), 20(25), 5314-5318.
【０１３１】
１，１−ジフルオロエチレンとのオレフィンメタセシス：
Trnka, Tina M.; Day, Michael W.; Grubbs, Robert H.； Arnold and Mabef Beckman Lab. of Chemical Synthesis,  California Institute of Technology, Pasadena, CA, USA.； Angewandte Chemie, International Edition  (2001), 40(18), 3441-3444.
【０１３２】
スキームＫはピペリドンがモノ機能化オレフィンに、ウィッティヒオレフィン化反応により変換される順序を示す。ブロム化およびデヒドロブロム化により多様な臭化ビニル中間体を得る。この中間体はＱＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ酸にＢＯＰＣｌでカップリングして、式Ｉの化合物を得る。この中間体はついでパラジウム介在カップリングを用いてボロン酸塩かスタンナンに機能化される。これらのカップリング条件はこの出願に記載する。
【０１３３】
【化２５】
0004446889.tif 000034
【０１３４】
スキームＬは、一般的スキームＫの特異的例を示し、それらは実験セクションで記載のもののいくつかである。
【０１３５】
【化２６】
0004446889.tif 000035
【０１３６】
スキームＭは、保護されたビニルブロミドがリチウムブロミド変換反応と二酸化炭素との反応を介して如何にしてカルボン酸に変換されるかを示す。この出願および組み込まれたものに示すように、カルボン酸は多くの異項環式基又はアミドの勝れた前駆体である。スキームＭの残りは機能化オキサジアゾールへの変換を示す。この出願に開示の他の化学は、酸を本発明の他の化合物の基に変換する他の方法を示す。
【０１３７】
【化２７】
0004446889.tif 000036
【０１３８】
スキームＮはスキームＭのさらに具体例を示す。
【化２８】
0004446889.tif 000037
【０１３９】
スキームＰはビニルブロミドを機能化して基Ｄ（又はＡ）を導入する方法を示す。修飾スティルカップリング反応あるいは亜鉛介在カップリング反応のいずれも示す。これらの転換の詳細は金属カップリングに関するセクションで後に議論する。
【０１４０】
【化２９】
0004446889.tif 000038
【０１４１】
スキームＱはスキームＰのいくつかの具体例を示す。
【化３０】
0004446889.tif 000039
【０１４２】
スキームＲはビニルブロミドを機能化して基Ｄ（又はＡ）を導入する方法を示す。修飾スティルカップリング反応、亜鉛介在カップリング反応またはスズキボロン酸カップリング反応のいずれも示す。ビニルブロミドをビニルイオダイドに変換する方法を示す。ビニルブロミドが効率的な反応に耐えられないならば、もっと反応性の高いヨウ化物がさらによいパートナーとして調製できる。これらの転換の詳細は金属カップリングに関するセクションで後記する。
【０１４３】
【化３１】
0004446889.tif 000040
【０１４４】
スキームＳはスキームＲの具体例を示す。
【化３２】
0004446889.tif 000041
【０１４５】
スキームＴはビニルブロミドをさらに機能化された基Ｄ（又はＡ）への変換方法を示す。重要なアルデヒド中間体はビニルブロミドから生成し、オキサゾールなどのヘテロアリールをTosMicとの反応を介して生成するために用いることが出来る。
【化３３】
0004446889.tif 000042
【０１４６】
スキームＵはヒドラジド（酸から生成）が異なる置換基のオキサジアゾールを調製するために如何に使用することができるかを示す。
【化３４】
0004446889.tif 000043
【０１４７】
スキームＶはスキームＵのさらに具体例を示す。
【化３５】
0004446889.tif 000044
【０１４８】
スキームＷはＤ（又はＡ）の他の導入方法のいくつかを示す。
【化３６】
0004446889.tif 000045
【０１４９】
スキームＸは、機能化されたヘテロアリールあるいはこのケースの場合はアリールがカップリングされて、さらに機能化が起こり得る具体例を示す（この場合はエステルが還元してアルコールに）。
【化３７】
0004446889.tif 000046
【０１５０】
スキームＹはスキームＸのさらに具体例を示す。
【化３８】
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【０１５１】
Ｑ（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＯＨ又はＱ（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｘ（本発明明細書の式Ｉ及び上記スキームＡ〜Ｃに定義の通り）を調製する工程をここに開示し、カップリング反応で引用したばかりの同じ参考文献に開示されている(Blair, Wang, Wallace, 又はWang参考文献９3-95及び106にそれぞれ開示）。式Ｉの置換アザインドールＱ及びＺおよびそれらの合成に有用な中間体のさらなる一般的構築方法を以下にスキームに開示する。以下のスキームは、Ｑ、あるいはＱ（ＣＯ）ｍ−ＯＨ、または酸が酸ハライドまたはエステルに変換された誘導体を調製するために用いる事が出来る方法の具体例を示す。
【０１５２】
【化３９】
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【０１５３】
【化４０】
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【０１５４】
【化４１】
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【０１５５】
【化４２】
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【０１５６】
【化４３】
0004446889.tif 000052
【０１５７】
スキーム１ａ−１ｅの工程Ａはアザインドールまたはインドール中間体２ａ−２ｅの、既知のＢａｒｔｏｌｉ反応を介した合成を示し、その中でビニルマグネシウムブロミドは例えば１ａ−１ｅにおけるようなアリールまたはヘテロアリールニトロ基と反応して窒素含有５員環を得る。この転換反応を以下にして実行するかに関する詳細な参考文献は以下の通りである。a) Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2129. b) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1991, 2757. c) J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 1991, 657. d) Synthesis (1999), 1594.  e) Zhang, Zhongxing; Yang, Zhong; Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F.; Wang, Tao.  唐S−及び６−アザインドールの一般的調製方法    Journal of Organic Chemistry 2002, 67 (7), 2345-2347 WO 0262423 August 15, 2002 湯u換アザインドールオキソアセチルピペラジンの調製及びＨＩＶ−１抗ウィルス活性  Wang, Tao; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F.; Yin, Zhiwei.
【０１５８】
好適な方法において、ビニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（一般的には１．０Ｍ、しかし０．２５〜３．０Ｍ）をニトロピリジンのＴＨＦ溶液に−７８℃で窒素あるいはアルゴンの不活性雰囲気下で滴下する。添加が完了後、反応温度を−２０℃まで放温し、ついで約１２時間混合し、２０％塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を止める。反応液を酢酸エチルで抽出し、ついで無水硫酸マグネシウムや硫酸ナトリウムなどの乾燥剤を用いて通常の方法で処理する。生成物は一般的にはシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製する。一般には調製したばかりのビニルマグネシウムブロミドを用いると最良の結果が得られることがある。いくつかのケースでは、ビニルマグネシウムクロリドをビニルマグネシウムブロミドの代わりに用いる。またいくつかのケースでは、変更された工程で促進された収量が得られることもある。逆の添加工程も時として採用できる（ニトロピリジン溶液をビニルグリニャール溶液に加える）。時として、ジメトキシエタンやジオキサンなどの溶媒も有用であることが証明できる。ＴＨＦ中のニトロ化合物をビニルマグネシウムブロミドの１Ｍ ＴＨＦ溶液中に−４０℃で加える工程は有益である。ＴＬＣによる反応完了確認後、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で止め、標準方法で精製する。この別工程に関する参考文献はM.C. Pirrung, M. Wedel, and Y. Zhao et. al. Syn Lett 2002, 143-145に含まれる。
【０１５９】
置換アザインドールは文献記載の方法で調製または商業的供給源から入手可能である。よって、中間体２ａ−２ｅの多くの合成方法があり、具体例はあまりに多すぎてリストに挙げることができない。多くの対象化合物の調製方法が参考文献：Blair, Wang, Wallace,及びWang、それぞれ参考文献９３−９５及び１０３に記載されている。７−アザインドールの合成に関する詳論が出版されている（Merourら、参考文献１０２）。アザインドールの合成法の別法および中間体２の合成の一般的方法は、これらに限定はされないが、以下の参考文献（下記a-k)に記載のものである。a) Prokopov, A. A.; Yakhontov, L. N. Khim.-Farm. Zh. 1994, 28(7), 30-51; b) Lablache-Combier, A. Heteroaromatics. Photoinduced Electron Transfer 1988, Pt. C, 134-312; c) Saify, Zafar Said. Pak. J. Pharmacol. 1986, 2(2), 43-6; d) Bisagni, E. Jerusalem Symp. Quantum Chem. Biochem. 1972, 4, 439-45; e) Yakhontov, L. N. Usp. Khim. 1968, 37(7), 1258-87; f) Willette, R. E. Advan. Heterocycl. Chem. 1968, 9, 27-105; g) Mahadevan, I.; Rasmussen, M. Tetrahedron 1993, 49(33), 7337-52; h) Mahadevan, I.; Rasmussen, M. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67; i) Spivey, A. C.; Fekner, T.; Spey, S. E.; Adams, H. J. Org. Chem. 1999, 64(26), 9430-9443; j) Spivey, A.C.; Fekner, T.; Adams, H. Tetrahedron Lett. 1998, 39(48), 8919-8922; k) Advances in Heterocyclic Chemistry (Academic press) 1991, Vol. 52, pg 235-236 及びそれらの引例。他の参考文献はこの出願で追って開示する。式２ｅの出発物質インドール中間体（スキーム１ｅ）は既知であるか、あるいは文献記載方法によって、例えばGribble, G. (参考文献２４及び９９)、Bartoliら(参考文献３６)、参考文献３７、または参考文献４０のRichard A. Sundbergによる本に開示の方法で容易に調製できる。インドール中間体調製の他の方法としては、Leimgruber-Batchoインドール合成(参考文献９３); フィッシャーインドール合成(参考文献９４及び９５); Gassmanによる２，３−転移プロトコール(参考文献９６);ピロールの環化(参考文献９７);スズ介在環化(参考文献９８);及び２−アルキニルアニリン類のラロックパラジウム介在環化が挙げられる。インドール合成の多くの他の方法が既知で、本分野の通常技術の化学者であれば、式Ｉの化合物合成に用いる事が出来るインドールの合成条件を容易に探し出すことが出来る。
【０１６０】
工程Ｂ：
中間体３ａ−ｅは中間体２と過剰量のＣｌＣＯＣＯＯＭｅをＡｌＣｌ３（塩化アルミニウム）の存在下で反応させて調製することができる（Sychevaら、参考文献26, Sycheva, T.V.; Rubtsov, N.M.; Sheinker, Yu.N.; Yakhontov, L.N.）。この反応を行う正確な工程のさらなる説明はa) Zhang, Zhongxing; Yang, Zhong; Wong, Henry; Zhu, Juliang; Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F.; Wang, Tao. 塔AザインドールのＣ−３におけるアシル化の効果的な方法煤GJ. Org. Chem. 2002, 67(17), 6226-6227; b) Tao Wangら、米国特許第6,476,034 B2 桃Rウィルスアザインドール誘導体煤A２００２年１１月５日公開; c) W. Blairら、国際特許出願WO 00/76521 A1、２０００年１２月２１日公開; d) O. Wallaceら、国際特許出願WO )2/04440A1、２００２年１月１７日公開。５−シアノ−６−ヒドロキシ−７−アザインドリン類における５−シアノ−６−クロロ−７−アザインドール及びラクタム−ラクチム互変異性のいくつかの反応：Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 100-106にある。一般的には、ＣＨ２Ｃｌ２などの不活性溶媒を用いるが、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＤＣＥ、ジオキサン、ベンゼン、又はトルエンなどの他の溶媒も単独であるいは混合溶媒で用いることが出来る。シュウ酸のエチルまたはベンジルモノエステルなどの他のシュウ酸塩エステルも上記の方法を満足させる。さらに脂肪親和性エステルが水溶性抽出の間の単離を容易にする。フェノール性または置換フェノール性（ペンタフルオロフェノールなど）エステルは、活性化することなく工程ＤにおけるＨ−Ｗ−Ａの直接カップリングを可能とする。四塩化スズ、塩化チタニウム（ＩＶ）、および塩化アルミニウム等のルイス酸触媒が工程Ｂに用いられ、最も好適なものは塩化アルミニウムである。別法として、アザインドールをＭｅＭｇＩ（ヨウ化メチルマグネシウム）、臭化メチルマグネシウムあるいは臭化エチルマグネシウムのようなグリニャール試薬とＺｎＣｌ２（塩化亜鉛）や臭化亜鉛などのハロゲン化亜鉛で処理し、ついでＣｌＣＯＣＯＯＭｅ（クロロオキソ酢酸メチル）や他の上記エステルなどのオキサリルクロリドモノエステルを加えて、アザインドールグリオキシルエステルを得る（Shadrinaら、参考文献25)。シュウ酸メチル、シュウ酸エチル、あるいは上記のようなシュウ酸塩エステルを用いる。ＣＨ２Ｃｌ２、Ｅｔ２Ｏ、ベンゼン、トルエン、ＤＣＥ等の非プロトン性溶媒は単独であるいはこの組み合わせて、この工程で用いる事が出来る。オキサリルクロリドモノエステルの他、オキサリルクロリドそのものもアザインドールと反応でき、ついで好適なアミン、例えばＨ−Ｗ−Ａなどとさらに反応できる。
【０１６１】
工程Ｃ：
メチルエステル（中間体３ａ−３ｅ、スキーム１ａ−１ｅ）の加水分解により中間体４のカリウム塩が得られ、これをスキーム１ａ−１ｅの工程ＤのようにアルケニルピペリジンＨ−Ｗ−Ａとカップリングさせる。ある種の一般的条件ではメタノール性またはエタノール性水酸化ナトリウムを用い、ついでモル濃度を変えながら、１Ｍ ＨＣｌが好ましいが、塩酸水溶液で注意深く酸性にする。好適な条件下では上記のような酸性化は多くの場合用いられない。水酸化リチウムや水酸化カリウムも用いることができ、量を変えながら水をアルコールに加える。プロパノールやブタノールも溶媒として用いることが出来る。溶媒の沸点まで上昇した温度が、常温が適していなければ用いることが出来る。別法として、加水分解は、ＣＨ２Ｃｌ２やＴＨＦなどの非極性溶媒中、トリトンＢの存在下で行うことが出来る。−７８℃から溶媒の沸点までの温度を用いることが出来るが、−１０℃が好ましい。エステル加水分解の他の条件は参考文献４１に列挙してあり、この参考文献とエステル加水分解条件の多くがこの分野の平均的技術の化学者によく知られている。
【０１６２】
工程ＢおよびＣの別の手順：
イミダゾリウムクロロアルミネート：
イオン液体１−アルキル−３−アルキルイミダゾリウムクロロアルミネートは一般的にインドールとアザインドールのフリーデル−クラフト型アシル化を促進するためにに有用でることを発見した。イオン液体は１−アルキル−３−アルキルイミダゾリウムクロリドを塩化アルミニウムと室温下激しく攪拌しながら混合することにより得られる。１−アルキル−３−アルキルイミダゾリウムクロリドの塩化アルミニウムに対するモル比は１：２あるいは１：３が好適である。アザインドールをメチルあるいはエチルクロロオキソ酢酸でアシル化する為の特に有用なイミダゾリウムクロロアルミネートは、１−エチル−３−メチルイミダゾリウムクロロアルミネートである。反応は一般的に常温下で行い、アザインドールグリオキシルエステルが単離できる。さらに有利には、グリオキシルエステルはそのままで常温下で長い反応時間（一般的には一晩）で加水分解されて、アミド生成の為の対応するグリオキシル酸（中間体４ａ−４ｅ）が得られる事を発見した（スキーム２）。
【０１６３】
【化４４】
0004446889.tif 000053
【０１６４】
代表的な実験的手法は以下の通りである：
１−エチル−３−メチルイミダゾリウムクロリド（２当量；ＴＣＩから購入、窒素気流下で計量）をオーブン乾燥丸底フラスコ内で室温下窒素雰囲気下で攪拌し、塩化アルミニウム（６当量、アルドリッチから購入した窒素充填アンプル入り無水粉末が好ましい。窒素気流下で計量）を加えた。この混合物を激しく攪拌すると液状物となり、これにアザインドール（１当量）を加え、均一な混合物になるまで攪拌した。反応混合物にエチル又はメチルクロロオキソ酢酸（２当量）を滴下し、ついで１６時間室温下で攪拌した。その後、混合物を氷水浴で冷却し、過剰量の水を注意深く加えて反応を止めた。沈殿物を濾過し、水洗し、高真空下で乾燥してアザインドールグリオキシル酸を得た。いくつかの例では、３当量の１−エチル−３−メチルイミダゾリウムクロリドとクロロオキソ酢酸を要する。追加の例のさらに統合的な参考文献は、Yeung, Kap-Sun; Farkas, Michelle E.; Qiu, Zhilei; Yang, Zhong. 酸性イミダゾリウムクロロアルミネートイオン液体での室温下インドールのフリーデル−クラフトアシル化反応： Tetrahedron Letters (2002), 43(33),  5793-5795に含まれている。
【０１６５】
関連する参考文献：Welton, T. Chem Rev. 1999, 99, 2071; (2) Surette, J. K. D.; Green, L.; Singer, R. D. Chem. Commun. 1996, 2753; (3) Saleh, R. Y. WO 0015594.
【０１６６】
工程Ｄ：
これは前述した。
【０１６７】
多くのケースでは反応は中間体のただ一つの位置、例えばＲ５位置のみを示すことを留意すべきである。そのような反応が多様な中間体の他の位置、例えばＲ２−Ｒ４にも用いることが出来ることは理解されるべきある。具体例で挙げられた反応条件および方法は、この出願の他の置換基の化合物および他の転移にも広く適用され得る。スキーム１及び２は適した置換されたＱ（インドール及びアザインドール）を取り上げ、それらを式Ｉの化合物に変換するための一般的反応スキームを示す。これらのスキームは非常に一般であるのに対し、例えば前駆体あるいは置換基Ｒ２〜Ｒ５の前駆体を反応スキーム全般に運び、それを最終工程で式Ｉの化合物に変換するような、他の置換も本発明方法に包含されるように意図された方法である。そのような戦略の、限定的ではない例示を以下のスキームで示す。
【０１６８】
スキーム１ａ−１ｅの工程Ｄに示すアミド結合構築反応はここで開示の特殊な条件下あるいは別法としてWallace、参考文献９５に開示のアミド結合構築の為の条件またはカップリング試薬を用いることにより行う事が出来る。いくつかの特殊なしかしそれらには限定されてない例示をこの出願で示す。
【０１６９】
基合成、基修飾および基結合のさらなる手法は参考文献９３−９５及び１０３に含まれるか、あるいは以下に説明する。
【０１７０】
【化４５】
0004446889.tif 000054
【０１７１】
スキーム３はスキームＡで先に記載した転移のさらに具体例を示す。中間体９−１３は、スキーム１ｃの中間体１ｃ−５ｃで記載した手法により調製される。スキーム４はスキーム１ａ−１ｅ及び３で記載した転移の他の態様である。フェノールをクロリドへの変換（工程Ｓ、スキーム４）はReimann, E.; Wichmann, P.; Hoefner, G.; Sci. Pharm. 1996, 64(3), 637-646; 及び Katritzky, A.R.; Rachwal, S.; Smith, T.P.; Steel, P.J.; J. Heterocycl. Chem. 1995, 32(3), 979-984に記載の手法によって実施できる。スキーム４の工程Ｔはスキーム１の工程Ａに記載の通り実施できる。ついで、ブロモ中間体は、スキーム４の工程Ｕに記載の通りアルコキシ、クロロ、またはフルオロ中間体に変換できる。工程Ｕがブロミドからアルコキシ誘導体への変換である場合は、ブロミドを過剰量の、例えば、ナトリウムメトキシド又はカリウムメトキシドとメタノール中臭化銅（Ｉ）、沃化銅（Ｉ）およびシアン化銅（Ｉ）などの銅塩と反応させることにより、変換を行うことができる。反応は常温から１７５℃の温度、通常は１１５℃又は１００℃あたりで行うことができる。反応は加圧器中またはシールド管中でメタノールなどの揮発物漏れを防ぐ。別法として、反応はトルエンやキシレンなどの溶媒中で行い、メタノールは加熱により反応器から部分的に漏れるが、コンデンサーを加えることにより還流する。一般的な実験室スケールでの好適な条件では、３当量のナトリウムメトキシドをメタノール中、反応触媒としてＣｕＢｒ（０．２〜３当量、好ましくは１当量およびそれ以下）、および１１５℃の反応温度で行う。反応はシールド管中あるいはシールド反応器内で行う。メトキシドによるアリールハライドの銅触媒置換反応はH.L. Aaltenら、1989, Tetrahedron 45(17) pp5565 〜 5578に詳細に記載され、ここに記載のこれらの条件はアザインドールの本出願にも用いた。ブロミドのアルコキシ誘導体への変換は、Palucki, M.; Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L.; J. Am. Chem. Soc. 1997, 119(14), 3395-3396; Yamato, T.; Komine, M.; Nagano, Y.; Org. Prep. Proc. Int. 1997, 29(3), 300-303; Rychnovsky, S.D.; Hwang, K.; J. Org. Chem. 1994, 59(18), 5414-5418の記載に従って行うことができる。ブロミドのフルオロ誘導体への変換（工程Ｕ、スキーム４）はAntipin, I.S.; Vigalok, A.I.; Konovalov, A.I.; Zh. Org. Khim. 1991, 27(7), 1577-1577; 及び Uchibori, Y.; Umeno, M.; Seto, H.; Qian, Z.; Yoshioka, H.; Synlett. 1992, 4, 345-346に従って達成できる。ブロミドのクロロ誘導体への変換（工程Ｕ、スキーム５）はGilbert, E.J.; Van Vranken, D.L.; J. Am. Chem. Soc. 1996, 118(23), 5500-5501; Mongin, F.; Mongin, O.; Trecourt, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(37), 6695-6698; 及び O'Connor, K.J.; Burrows, C.J.; J. Org. Chem. 1991, 56(3), 1344-1346に記載の方法に従って達成できる。スキーム４の工程Ｖ、Ｗ、及びＸは、前記のスキーム１ａ−１ｅの工程Ｂ、Ｃ、Ｄの手法にそれぞれ従って実施できる。スキーム４の工程はスキーム５やスキーム６に見られるように異なる順序で行う事も出来る。
【０１７２】
【化４６】
0004446889.tif 000055
【０１７３】
【化４７】
0004446889.tif 000056
【０１７４】
【化４８】
0004446889.tif 000057
【０１７５】
【化４９】
0004446889.tif 000058
【０１７６】
スキーム７はスキーム１ａ−１ｅおよび総称Ｑにおける反応を代表する簡易な方法を示す。スキーム７及び以下のスキームにおいて、１ｂは２ｂ−５ｂを合成するために用い、１ｃは２ｃ−５ｃを提供し、１ｄは２ｄ−５ｄ等を提供することを理解される。置換基ＲｘはアザインドールではＲ２−Ｒ４と、インドールではＲ２−Ｒ５を示す。以下のスキームの化学式において、置換基の一つは描かれているが、各式は本出願を簡潔にするために、適当な一般式のアザインドールまたはインドールで代表させて示すものと理解されるべきである。
【０１７７】
【化５０】
0004446889.tif 000059
【０１７８】
工程Ｂ−Ｄ（スキーム９に示す）で概略した手順を実施するための別法では、文献記載の方法で得た、或いは商業供給源から得たアザインドール、例えば１６をＭｅＭｇＩとＺｎＣｌ２で処理し、ＣｌＣＯＣＯＣｌ（オキサリルクロリド）をＴＨＦかＥｔ２Ｏ中で加え、グリオキシルクロリドアザインドール、１７ａとアシルクロリドアザインドール、１７ｂの混合物を得る。グリオキシルクロリドアザインドールとアシルクロリドアザインドールの得られた混合物をＨ−Ｗ−Ａと塩基性条件下でカップリングして、１個あるいは２個のカルボニル基がアザインドールとＷ基を結合している化合物１８ａと１８ｂの混合物として工程Ｄの生成物を得る。本分野で既知のクロマトグラフィーによる分離により、純粋な１８ａと１８ｂを得る。この手順は以下のスキーム９に要約している。
【０１７９】
【化５１】
0004446889.tif 000060
【０１８０】
【化５２】
0004446889.tif 000061
【０１８１】
スキーム１０はインドール中間体７ａの調製、７ａのエチルオキサリルクロリドによるアシル化により中間体８ａの調製、ついでエステル加水分解により中間体９ａ
を調製、およびアミド生成して中間体１０ａの調製を示す。
【０１８２】
別法として、スキーム５に示すように、インドール中間体、例えば７ａ’のアシル化は、オキサリルクロリドと直接に行い、Ｈ−Ｗ−Ａと塩基介在カップリングして、式１０ａ’の中間体を得る。
【０１８３】
【化５３】
0004446889.tif 000062
【０１８４】
アルデヒド基を導入して式１１の中間体を生成する他の方法は、適当なブロモ、トリフルオロメタンスルホネート（イル）、またはスタンナン（イル）インドールの遷移金属触媒カルボニル化を含む。別法として、アルデヒドをインドリルアニオンまたはインドリルグリニャール試薬をホルムアルデヒドと反応させて導入し、ついでＭｎＯ２またはＴＲＡＰ／ＮＭＯ或いは他の適当な酸化剤と酸化して中間体１１を得る。
【０１８５】
本発明化合物の調製に有用な機能化アザインドール又はインドールの調製の一般的方法あるいは、アザインドール又はインドールにおける機能性の相互変換の一般的方法の具体例を下記セクションで例示の目的で示す。本発明が置換４，５，６及び７アザインドールおよびインドールをカバーすること、及び下記方法は上記一連すべてに適用できること、一方以下の他は１種又は複数にとって特異的であることは、理解されるべきである。本分野の一般的実験者は、特に記載されなければ、これを識別出来る。多くの方法がこの一連の特に官能基の付加または相互変換に適用できるものである。例えば、本発明のさらなる機能性を付加する一般的戦略は、ブロモ、クロロ、ヨードなどのハライド、アルデヒド、シアノ、あるいはカルボキシル基をアザインドールに付加し、あるいは取り付けし、該官能基を所望の化合物に変換することである。特に、置換された環上のヘテロアリール、アリール及びアミド基への変換は特に重要である。
【０１８６】
アザインドール環を機能化する一般的ルートはスキーム７Ａ、８及び９に示す。スキーム７ａに示すように、アザインドール１７は、アセトンあるいはＤＭＦ中ｍＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸）を用いて酸化されて対応するＮ−オキシド誘導体１８となる（eq.１、Haradaら、参考文献２９およびAntoniniら、参考文献３４)。Ｎ−オキシド１８は多様な置換されたアザインドール誘導体に、よく立証された試薬、例えば、ホスホラスオキシクロリド（ＰＯＣｌ３）（eq.２、Schnellerら、参考文献30）、テトラメチルアンモニウムフルオリド（Ｍｅ４ＮＦ）（eq.３）、グリニャール試薬ＲＭｇＸ（Ｒ＝アルキル又はアリール、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）（eq.４、Shiotaniら、参考文献３１）、トリメチルシリルシアニド(ＴＭＳＣＮ)(eq.５、Minakataら、参考文献32)又はＡｃ２Ｏ(eq. 6, Klemmら、参考文献33)を用いて変換出来る。このような条件下、塩素（１９において）、フッ素（２０において）、ニトリル（２２において）、アルキル（２１において）、芳香族（２１において）又はヒドロキシ基（２４において）はピリジン環に導入される。スキーム８に示すように、アザインドールＮ−オキシドのニトロ化により、ニトロ基をアザインドール環に導入する（eq.７、Antoniniら、参考文献３４）。ニトロ基は引き続いて充分に確立された化学様式により多様な求核試薬、例えばＯＲ、ＮＲ’Ｒ”又はＳＲによりはずされる（eq. 8, Regnouf De Vainsら、参考文献35(a), Miuraら、参考文献35(b), Profftら、参考文献35(c))。得られたＮ−オキシド２６は、三塩化リン（ＰＣｌ３）を用いて容易に対応するアザインドールに還元される（eq. 9, Antoniniら、参考文献34 及び Nesiら、参考文献36）。同様に、ニトロ−置換Ｎ−オキシド２５は、三塩化リンを用いてアザインドール２８に還元される（eq. １０）。化合物２８のニトロ基は２９におけるにヒドロキシアミン（ＮＨＯＨ）（eq. 11, Walserら, 参考文献37(a) 及びBarkerら、参考文献37(b)）に、又は３０におけるようにアミノ基（ＮＨ２）（eq. 12, Nesiら、参考文献36 及び Ayyangarら、参考文献38)に、異なる還元条件を注意深く選択して還元される。
【０１８７】
【化５４】
0004446889.tif 000063
【０１８８】
【化５５】
0004446889.tif 000064
【０１８９】
アザインドール誘導体の１位の窒素原子のアルキル化は塩基としてＮａＨ、溶媒としてＤＭＦ、およびアルキル化試薬としてアルキルハライド又はスルホネートを用いて、文献記載の方法により実施できる(Mahadevanら、参考文献39) (スキーム９)。
【０１９０】
【化５６】
0004446889.tif 000065
【０１９１】
上記のアザインドール環置換の一般的ルートにおいて、各工程は繰り返し適用でき、これらの工程の組合わせが多数の置換基を含んだアザインドールを供するために許容できる。そのような工程の使用により式Ｉの追加の化合物が提供される。
【０１９２】
【化５７】
0004446889.tif 000066
【０１９３】
４，５，及び／又は７−置換アザインドールの前駆体として有用な４−アミノアザインドールの合成は上記スキーム１０Ａに示す。３，５−ジニトロ−メチルピリジン３２の合成は以下のAchremowiczらによる２つの参考文献に記載されている：Achremowicz, Lucjan. Pr. Nauk. Inst. Chem. Org. Fiz. Politech. Wroclaw. 1982, 23, 3-128; Achremowicz, Lucjan. Synthesis 1975, 10, 653-4。スキーム１０Ａの最初の工程において、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの不活性溶媒中あるいは無溶媒で、Batcho-Leimgruber前駆体形成条件下における反応は、示すように環化前駆体３３を供する。この工程は示すように作用するよう予想できるが、ピリジンは、過酸例えばＭＣＰＢＡやさらに強力な酸化剤例えばメタ−トリフルオロメチル又はメタニトロペルオキシ安息香酸などを用いる反応前にＮ−オキシドに酸化される。スキーム１０Ａの第２の工程では、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ等の溶媒中、Ｐｄ／Ｃ触媒を用いた水素添加等を用いてニトロ基を還元することにより、環化された生成物３４が得られる。別法としては、還元反応は二塩化スズとＨＣｌ、ラネーニッケルや他の触媒を用いた水素添加、あるいはこの出願の別の箇所で記載するような他のニトロ還元法を用いて実施できる。本発明のインドールまたはアザインドールの一般的調製方法は以下のスキームに示すようにLeim-Gruber Batcho-反応工程を使用する。
【０１９４】
【化５８】
0004446889.tif 000067
【０１９５】
アミノインドール３４は、例えば、アミノ基をジアゾ化及びついでジアゾニウム塩をフッ化物、塩化物またはアルコキシ基に変換することにより、式Ｉの化合物に変換できる。スキーム１７及び１８での記載におけるそのような変換に関する議論参照。アミノ部位を所望の機能性への変換し、ついで上記の標準的手法によりオキソアセトピペラジンを導入する。アザインドールの５又は７−置換は６位のＮ−オキシド生成、クロロホルム中でのＰＯＣｌ３、ＤＭＦ中無水酢酸ついでＰＯＣｌ３、あるいはＤＭＦ中のＴｓＣｌによる条件下塩素への次なる変換による生じる。これらおよび他の条件の参考文献はこの出願の後記スキームで述べる。４−ブロモ−７−ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ−４−アザインドールの合成は、４−および／または７−置換６−アザインドールの有用な前駆体なので、後に記載する。
【０１９６】
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−メチル−３−ニトロピリジン３５の合成は以下の参考文献に記載の通り実施できる：Betageri, R.; Beaulieu, P.L.; Llinas-Brunet, M; Ferland, J.M.; Cardozo, M.; Moss, N.; Patel, U.; Proudfoot, J.R. PCT Int. Appl. WO  9931066, 1999。中間体３６は３５からスキーム１０Ａの工程１で記載した方法に従って調製される。ＰＧは、トリアリルシリル、メチル、ベンジル等の、任意のヒドロキシ保護基である。スキーム１０Ａの第２の工程で示すように、臭化物の存在下ニトロ基の選択的還元と、引き続く環化反応により、中間体３７は３６から調製される。触媒テトラブチルアンモニウムブロミドとＤＭＦ中Ｆｅ（ＯＨ）２もまたニトロ基の還元に使用することが出来る。臭化物はスキーム４の工程Ｕで用いた条件下アルコキシに変換される。化合物はついで上記の通り式Ｉの化合物に変換される。Ｃ−７位の保護基はＴＭＳＩ、水素添加、又はアリルの場合は標準的パラジウム脱保護条件で除去でき、遊離Ｃ−７ヒドロキシ化合物を得、これはそのピリドン互変異性体として記載される。前記のＰＯＢｒ３又はＰＯＣｌ３はヒドロキシ中間体をＣ−７ブロモまたはクロロ中間体にそれぞれ変換するために用いる事が出来る。
【０１９７】
【化５９】
0004446889.tif 000068
【０１９８】
工程Ｅ：
スキーム１４はアザインドール４１（Ｒ２＝Ｈ）にニトロ化を示す。アザインドールのニトロ化の多くの条件が有効であり、文献に記載されている。Bakke, J. M.; Ranes, E.; Synthesis 1997, 3, 281-283の方法によるニトロメタン中のＮ２Ｏ５、ついで亜硫酸水素ナトリウム水溶液が使用できる。酢酸中の硝酸もまたKimura, H.; Yotsuya, S.; Yuki, S.; Sugi, H.; Shigehara, I.; Haga, T.; Chem. Pharm. Bull. 1995, 43(10), 1696-1700に記載の通り使用できる。硫酸ついで硝酸もまたRuefenacht, K.; Kristinsson, H.; Mattern, G.; Helv Chim Acta 1976, 59, 1593のとおり使用できる。Coombes, R. G.; Russell, L. W.; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1974, 1751はニトロ化のチタニウムベースの試薬系の使用を記載している。アザインドールのニトロ化の他の条件は以下の文献で見つけることが出来る。Lever, O.W.J.; Werblood, H. M.; Russell, R. K.; Synth. Comm. 1993, 23(9), 1315-1320;  Wozniak, M.; Van Der Plas, H. C.; J. Heterocycl Chem. 1978, 15, 731.
【０１９９】
【化６０】
0004446889.tif 000069
【０２００】
【化６１】
0004446889.tif 000070
【０２０１】
工程Ｆ：
上記スキーム１５、工程Ｆに示すように、塩素、臭素、ヨウ素、トリフレートまたはホスホン酸塩を含む置換されたアザインドールはボロン酸塩（スズキカップリング反応）やスタンナン（スティル型カップリング）とカップリング反応し、置換されたインドールやアザインドールを得る。以前に述べたようにこのタイプのカップリングは、ビニルハライド、トリフレートまたはホスホン酸塩を機能化して基Ｄや基Ａあるいは前駆体を添加する。スタンナンおよびボロン酸塩は標準的文献記載の方法やあるいはこの出願の実験セクションに記載の通り調製できる。置換されたインドール、アザインドールまたはアルケンは金属介在カップリング反応を経て、Ｒ４がアリール、ヘテロアリールまたは複素脂環式である式Ｉの化合物を得る。インドール又はアザインドール中間体（ハロゲン、トリフレート、ホスホン酸塩）はヘテロアリールスタンナンとスキーム１５の通りスティル型カップリング反応して、あるいは先のスキームで示した対応するビニル試薬とスティル型カップリング反応する。この反応条件はこの分野でよく知られており、以下の３つの例示参考文献がある。a) Farina, V.; Roth, G.P. スティル反応の最新の進歩;  Adv. Met.-Org. Chem. 1996, 5, 1-53. b) Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W.J.  スティル反応; Org. React. (N. Y.) 1997, 50, 1-652. 及び c) Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524。一般的カップリング反応条件の他の参考文献としては、Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations 2nd Ed. 1999, John Wiley and Sons New Yorkがある。これらの参考文献のすべてが、スキーム１５及びその特別の態様で示す具体例の他、本分野の技術者に自由になる多くの条件を示す。インドールスタンナンが複素環あるいはアリールハライドまたはトリフレートとカップリングして式Ｉの化合物を構築することは充分に知られている。トリフレート、ブロモ、又はクロロアザインドール中間体と適当なボロン酸塩とのスズキカップリング（Norio Miyaura and Akiro Suzuki Chem Rev. 1995, 95, 2457）も適用でき、いくつかの具体例がこの出願に含まれる。スタンナンとボロン酸塩と、ハロアザインドールまたはインドール中間体ありはビニルハライドやビニルトリフレートあるいは同様のビニル基質間のパラジウム触媒カップリングもまた可能であり、この発明に広範囲に用いられている。クロロ又はブロモアザインドールあるいはビニルハライドおよびスタンナンのカップリングの好ましい手順では、ジオキサン、化学量論的量あるいは過剰量のスズ試薬（５当量までの）、０．１〜１当量のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）をジオキサン中５〜１５時間１１０℃〜１２０℃で加熱する。ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ベンゼン等の他の溶媒も使用出来る。ハロインドールまたはアザインドールを適したトリブチルヘテロアリールや他のスタンナンとカップリングする為の他の有用な工程では、通常、わずかに過剰（１．１当量）だが数当量までのスタンナンと、０．１当量のＣｕＩ、０．１当量のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、これらすべては通常無水ＤＭＦ（ＤＭＦ２５ｍｌ当たり約５ミリモルのハライド、しかしこの濃度は緩慢な反応では減少でき、あるいは溶解度が問題の場合は上昇できる）に溶解して用いる。反応は通常約９���℃までの高温度で加熱し、反応は通常シールド反応器内あるいはシールド管内で行う。反応完了後、通常放冷し、メタンスルホン酸ＳＣＸカートリッジでＭｅＯＨで濾過してトリフェニルホスフィンオキシドを除き、ついで標準的結晶化あるいはクロマトグラフ法により精製する。これらの条件の例示を以下のスキームＺで示す。
【０２０２】
【化６２】
0004446889.tif 000071
【０２０３】
別法として、スタンナン（〜１．１当量）とビニル、ヘテロアリール又はアリールハライドのスティル型カップリング反応は、触媒としてｂｖＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０５〜０．１当量）、追加のリガンドとしてトリ−２−フリルホスフィン（〜０．２５当量）を用いるとさらに好適に進行する。反応は通常ＴＨＦ中あるいはジオキサン中７０〜９０℃の温度で加温する。クロロアザインドールとボロン酸塩のスズキカップリングの好適な手順は、ＤＭＦ：水（１：１）を溶媒として、炭酸カリウム（２当量）を塩基として、化学量論的量或いは過剰量のホウ素試薬（５当量までの）、０．１〜１当量のパラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィンを１１０〜１２０℃で５〜１５時間加熱する。もっと少量の水を用いることもある。ヘテロアリール又はアリールボロン酸の化学量論的量のビニルハライド又はトリフレートへのカップリングの他の有用な条件では、溶媒としてＤＭＥ（ＤＭＥ３ｍｌ当たり〜０．３３ミリモルのハライド）、〜４当量の２Ｍ 炭酸ナトリウム、及び０．０５当量のＰｄ２ｄｂａ３をシールド管又はシールド器内で９０℃で〜１６時間加熱する。反応時間は基質によって変動する。カップリングの他の有用な方法は、アリール、ヘテロアリール又はビニル臭化又は塩化亜鉛をビニル、アリール、またはヘテロアリールハライドと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）とＴＨＦ中で加熱してカップリングすることである。亜鉛試薬を臭化リチウム交換、ついでトランスメタレーションを介してハライドから調製する詳細な例示的手順と反応条件は実験セクションに示す。標準的条件が失敗する場合は、新しい特別な触媒と条件が適用される。詳細な議論、条件および上記の金属介在カップリングを実施する別法は、本：Organometallics in Organic Synthesis;  A Manual;  2002, 2nd Ed.  M. Schlosser editor, John Wiley and Sons, West Sussex, England, ISBN 0 471 98416 7にある。
【０２０４】
アリールとヘテロアリールクロリドとのカップリングに有用な触媒を記載したいくつかの参考文献（及びそれらの引用文献）は以下の通りである：
Littke, A. F.; Dai, C.; Fu, G. C.  J. Am. Chem. Soc. 2000, 122(17), 4020-4028;
Varma, R. S.; Naicker, K. P. Tetrahedron Lett. 1999, 40(3), 439-442;
Wallow, T. I.; Novak, B. M.  J. Org. Chem. 1994, 59(17), 5034-7;  
Buchwald, S.; Old, D. W.; Wolfe, J. P.; Palucki, M.; Kamikawa, K.; Chieffi, A.; Sadighi, J. P.; Singer, R. A.; Ahman, J  PCT Int. Appl. WO 0002887 2000;
Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(23), 3415;  
Wolfe, J. P.; Singer, R. A.; Yang, B. H.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121(41), 9550-9561;  
Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L.  Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(16), 2413-2416;
Bracher, F.; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem. 1992, 12, 1315-1319; 及び
Bracher, F.; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem. 1993, 8, 837-839.
【０２０５】
別法として、ボロン酸塩やスタンナンは、本分野で既知の方法とアリール又はヘテロアリール付きハロゲンまたはトリフレートと逆の方式で行うカップリングによりアザインドール上に形成され得る。
【０２０６】
既知のボロン酸又はスタンナン試薬は商業供給源から購入あるいは以下に開示の資料に従って調製される。スズ試薬またはボロン酸塩試薬の調製の追加の例は実験セクション及び参考文献９３−９５及び１０６に含まれる。
【０２０７】
新規なスタンナン試薬は以下のルートの一つから調製できる。
【化６３】
0004446889.tif 000072
【０２０８】
【化６４】
0004446889.tif 000073
【０２０９】
【化６５】
0004446889.tif 000074
【０２１０】
【化６６】
0004446889.tif 000075
【０２１１】
【化６７】
0004446889.tif 000076
【０２１２】
ボロン酸塩試薬は参考文献７１の記載の通り調製する。リチウム又はグリニャール試薬とトリアルキルホウ酸塩の反応によりボロン酸塩が生じる。別法として、アルコキシジボランまたはアルキルジボラン試薬とアリール又はヘテロアリールハライドとのパラジウム触媒カップリング反応により、スズキ型カップリング反応に用いるボロン試薬を供する。ハライドと（ＭｅＯ）ＢＢ（ＯＭｅ）２とのカップリングのいくつかの例示条件では、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＫＯＡｃ、ＤＭＳＯを、ＴＬＣ又はＨＰＬＣ分析で追跡する反応の完了まで、８０℃で用いる。
【０２１３】
以下の実験セクションでは関連する実施例を示す。
【０２１４】
αクロロ窒素含有複素環又は窒素含有複素環のＮ−オキシドへのアリール又はヘテロアリール有機金属試薬の直接添加の方法は既知であり、アザインドールへも適用できる。いくかの実施例として、Shiotaniら、J. Heterocyclic Chem. 1997, 34(3), 901-907; Fourmigueら、J.Org. Chem. 1991, 56(16), 4858-4864がある。
【０２１５】
【化６８】
0004446889.tif 000077
【０２１６】
【化６９】
0004446889.tif 000078
【０２１７】
スキーム１２及び１３に示すように、ハロインドール又はハロアザインドール中間体、１−２当量の銅粉と、４Ｆ，６−アザインドールシリーズには１当量、及び４−メトキシ、６−アザインドールシリーズでは好ましくは２当量との混合物；１−２当量の炭酸カリウムと、４Ｆ，６−アザインドールシリーズでは好ましくは１当量、４−メトキシ、６−アザインドールシリーズでは好ましくは２当量との混合物；および２−３０当量の対応する複素環試薬と、好ましくは１０当量の混合物を１３５−１６０℃で４〜９時間、４Ｆ，６−アザインドールシリーズでは１６０℃で５時間、４−メトキシ、６−アザインドールシリーズでは１３５℃で７時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾紙にて濾過した。濾液をメタノールで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣまたはシリカゲルで精製した。多くのケースでは、クロマトグラフィーは不要であり、生成物はメタノールとの結晶化で得られる。
【０２１８】
別法として、アミン又はＮ−結合ヘテロアリールの添加は、１〜４０当量の好適なアミンと１当量の適当な塩化、臭化又はヨウ化アザインドール又はインドールを青銅（０．１〜１０当量（好ましくは約２当量））と１〜１０当量の精密に粉砕した水酸化カリウム（好ましくは約２当量）と加熱して行う。１２０℃から２００℃、一般的に好ましいのは１４０〜１６０℃の温度を適用する。揮発性の出発物質では、シールド反応装置を用いる。この反応は除かれるハロゲンが６−アザ又は４−アザインドールの７位に位置する場合に最も一般的に用いられるが、該反応は５−アザインドールシリーズにおいて、またハロゲンが異なる位置（可能な４−７位）である場合にもよく機能する。上記のように、反応は３位が非置換のアザインドールで適用され、あるいはジカルボニルを含有した中間体に、または未置換のジカルボニルピペリジンアルケンに適用される。
【０２１９】
【化７０】
0004446889.tif 000079
【０２２０】
Gilmoreら、Synlett 1992, 79-80の方法の変法工程を用いる重要なアルデヒド中間体の調製は上記スキーム１６に示す。アルデヒド置換基は、明瞭にするためにＲ４位でのみ示すが、この手順の限定として見なすべきではない。臭化物又はヨウ化物中間体を、金属−ハロゲン交換とそれに続くジメチルホルムアミドとの適当な不極性溶媒中で反応させることにより、アルデヒド中間体４３に変換する。用いる典型的塩基は、これらに限定はされないが、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム塩基、リチウム金属等の金属が挙げられる。好適な非極性溶媒はＴＨＦである。典型的には、トランスメタレーションは−７８℃で開始させる。臭化物中間体の反応性によって、反応液を放温してトランスメタレーションを完了させる。ついで、反応液を−７８℃で冷却し、ジメチルホルムアミドと反応させ（反応液を放温することは反応を完結させるために要するかもしれないが）、式Ｉの化合物に合成されるアルデヒドを得る。式４３の中間体を形成するためのアルデヒド基の導入方法では、好適なブロモ、トリフルオロメタンスルホニル、又はスタンニルアザインドールの遷移金属触媒カルボニール化反応が挙げられる。別法として、アルデヒドはインドリルアニオン又はインドリルグリニャール試薬とホルムアミドとの反応により導入され、ついでＭｎＯ２又はＴＰＡＰ／ＮＭＯまたは他の好適な酸化剤で酸化して中間体４３を得る。
【０２２１】
T. Fukudaら、Tetrahedron 1999, 55, 9151 及び M. Iwaoら、Heterocycles 1992, 34(5), 1031に記載の手法は、７位に置換基を有するインドールの調製方法である。Fukudaの参考文献は、インドールの窒素原子を２，２−ジエチルプロパノイル基で保護し、ついで該７位をｓｅｃ／ＢｕｌｉでＴＭＥＤＡ中脱保護してインドールの７位を機能化してアニオンを得る手法である。このアニオンはＤＭＦ、ホルムアルデヒド、または二酸化炭素で止めてそれぞれアルデヒド、ベンジルアルコール、またはカルボン酸を得、保護基はｔ−ブトキシド水溶液で除く。同様の転換反応が、インドールをインドリンに変換、Ｃ−７のリチオ化、ついで再酸化させて実施でき、上記のＩｗａｏの参考文献に記載のインドールを得る。これらの生成物のいずれの酸化レベルも、アルコール、アルデヒド、酸性基の相互変換などの、本分野でよく知られておりよく研究された方法で調節できる。シアノ基はアルデヒドに容易に変換できることはよく知られている。Weyerstahl, P.; Schlicht, V.; Liebigs Ann/Recl. 1997, 1, 175-177で用いられているようなヘキサン中ＤＩＢＡＬＨなどの還元剤、またはCha, J. S.; Chang, S. W.; Kwon, O. O.; Kim, J. M.; Synlett. 1996, 2, 165-166で用いられているようなＴＨＦ中のカテコララン（catecholalane）などの還元剤はこの変換を容易に達成させ、４４（スキーム１６）などの中間体を供する。ニトリルの合成方法はこの出願で追って示す。保護されたアルコール、アルデヒド、又は酸性基は出発アザインドールに存在し、Ｒ１〜Ｒ４の所望の置換基に変換されるまで保護された形のまま式Ｉの化合物への合成工程へと進む。例えば、ベンジルアルコールはベンジルエーテル又はシリルエーテル又は他のアルコール保護基で保護できる。アルデヒドはアセタールとして運ばれ、酸は脱保護を要するまでエステルまたはオルトエステルとして保護され、文献記載の方法で実施される。
【０２２２】
【化７１】
0004446889.tif 000080
【０２２３】
工程Ｇ：
スキーム１７の工程１は４５上のニトロ基の４６のアミノ基への還元を示す。アザインドールの４位上に見られるように、化学は他のニトロ異性体へも適用できる。Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371に記載の手順は、ニトロ基のアミンへの還元にヒドラジンラネーニッケルを用いる。Robinson, R. P.; DonahueO, K. M.; Son, P. S.; Wagy, S. D.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(2), 287-293は、ニトロ基のアミンへの還元に水素化の使用とラネーニッケルの使用を示す。同じ転移のための同様の条件がNicolai, E.; Claude, S.; Teulon, J. M.; J. Heterocycl. Chem. 1994, 31(1), 73-75に記載されている。以下の２つの参考文献が、ニトロ基のアミンへの還元にいくつかのトリメチルシリルスルファー又はクロリド基礎試薬を開示している：Hwu, J.R.; Wong, F.F.; Shiao, M.J.; J. Org. Chem. 1992, 57(19), 5254-5255;  Shiao, M.J.; Lai, L.L.; Ku, W.S.; Lin, P.Y.; Hwu, J.R.; J. Org. Chem. 1993, 58(17), 4742-4744。
【０２２４】
スキーム１７の工程２はアザインドール又はインドール上のアミノ基の他の官能基への一般的変換方法を開示している。スキーム１８はまたアミノアザインドールの多様な中間体及び式Ｉの化合物への変換を示す。
【０２２５】
アザインドール、例えば４６（スキーム１７）はいずれかの位置のアミノ基は、亜硝酸ナトリウム、硫酸、及び水を用いてヒドロキシ基へ、Klemm, L. H.; Zell, R.; J. Heterocycl. Chem. 1968, 5, 773の方法で変換される。Bradsher, C. K.; Brown, F. C.; Porter, H. K.; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2357は、ヒドロキシ基が如何にして標準的又はMitsonobuの反応条件下でアルキル化されてエーテルを生成するかを示す。アミノ基はジアゾ化（亜硝酸ナトリウム及び酸）とメタノールで捕獲されることによりメトキシ基へ直接的に変換され得る。
【０２２６】
アザインドール、例えば４６のアミノ基は、ＨＰＦ６、ＮａＮＯ２及び水を用いるSanchezの方法により、Sanchez, J. P.; Gogliotti, R. D.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(4), 855-859に開示の方法により、フッ素に変換される。アミノ基をフッ素に変換する有用な他の方法としては、Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1993, 34(18), 2937-2940 及び Sanchez, J. P.; Rogowski, J.W.; J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 215に記載されている。
【０２２７】
アザインドール４６のアミノ基はまた、Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371又はRaveglia, L.F.; Giardina, G.A..; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559又はMatsumoto, J. I.; Miyamoto, T.; Minamida, A.; Mishimura, Y.; Egawa, H.; Mishimura, H.; J. Med. Chem. 1984, 27(3), 292; 或いはLee, T.C.; Salemnick, G.; J. Org. Chem. 1975, 24, 3608に記載の方法により、ジアゾ化とクロリド転位によりクロリドに変換できる。
【０２２８】
アザインドール４６のアミノ基はRaveglia, L.F.; Giardina, G.A..; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559;  Talik, T.; Talik, Z.; Ban-Oganowska, H.; Synthesis 1974, 293; and Abramovitch, R.A.; Saha, M.; Can. J. Chem. 1966, 44, 1765に示すように、ジアゾ化およびブロミドによる転位によりブロミドに変換できる。
【０２２９】
【化７２】
0004446889.tif 000081
【０２３０】
４−アミノ−４−アザインドール及び７−メチル−４−アザインドールの調製はMahadevan, I.; Rasmussen, M. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67に記載されている。４−アミノ−４−アザインドールのアミノ基はハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、トリフレートに、４−アミノ化合物でスキーム１７−１８に記載の通り、または本分野に既知の方法で変換できる。７−メチル−４−アザインドールのインドール窒素原子のアセチル化による保護、又は７−メチル基の過マンガン酸カリウムやクロム酸による酸化を伴う他の戦略は７−酸／４−Ｎ−オキシドを供する。Ｎ−オキシドの還元は後記のように、多様な置換基をＲ４位に付加する中間体を供する。別法として、Mahadevan, I.; Rasmussen, M.  J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67で開示の通り調製された親４−アザインドールは窒素が誘導されて１−（２，２−ジエチルブタノイル）アザインドールとし、これはついでT. Fukuda et. Al. Tetrahedron 1999, 55, 9151-9162に開示のとおりＴＭＥＤＡ／ｓｅｃＢｕＬｉを用いてリチオ化され、リチオ部位は７−カルボン酸又は上記の７−ハロゲンに変換される。ＴＨＦ中、Ｎ−アミドのｔｅｒｔ−ブトキシド水溶液を用いた加水分解は遊離のＮＨインドールを得、これを式Ｉの化合物に変換できる。７位を機能化する為に用いる化学は５及び６インドールシリーズにも適用できる。
【０２３１】
スキーム１９は７−クロロ−４−アザインドール５０の調製を示し、５０は式Ｉの化合物に先に述べた化学により変換でき、特に上記のパラジウム触媒スズ及びホウ素ベースのカップリング法により変換できる。クロロニトロインドール４９は市販されているか、またはDelarge, J.; Lapiere, C. L. Pharm. Acta Helv. 1975, 50(6), 188-91の方法に従って４８から調製できる。
【０２３２】
【化７３】
0004446889.tif 000082
【０２３３】
以下のスキーム２０は置換された４−アザインドールへの他の合成方法を示す。３−アミノピロール５１が反応してピロールピリジノン５２を得、これをついで還元してヒドロキシアザインドール５３を得る。ここで示すピロロ［２，３−ｂ］ピリジンはBritten, A.Z.; Griffiths, G.W.G. Chem. Ind. (London) 1973, 6, 278の方法で調製した。ヒドロキシアザインドール５３はトリフレートに変換され、ついで反応して式Ｉの化合物を得る。
【０２３４】
【化７４】
0004446889.tif 000083
【０２３５】
以下の参考文献は、式Ｉの化合物の構築に用いることが出来る５−アザインドールの７−ハロ又は７−カルボン酸、又は７−アミド誘導体の合成を開示する。Bychikhina, N. N.; Azimov, V. A.; Yakhontov, L.N. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1983, 1, 58-62;  Bychikhina, N. N.; Azimov, V. A.; Yakhontov, L. N.  Khim. Geterotsikl. Soedin. 1982, 3, 356-60;  Azimov, V. A.; Bychikhina, N. N.; Yakhontov, L. N. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1981, 12, 1648-53;  Spivey, A.C.; Fekner, T.; Spey, S.E.; Adams, H. J. Org. Chem. 1999, 64(26),  9430-9443;  Spivey, A.C.; Fekner, T.; Adams, H. Tetrahedron Lett. 1998, 39(48), 8919-8922。Spiveyら（先の２参考文献）に記載の１−メチル−７−ブロモ−４−アザインドールの合成方法は、以下のスキーム２１に示すように１−ベンジル−７−ブロモ−４−アザインドール５４の合成に用いることが出来る。これはスティル又はスズキカップリング反応に用いて５５を得、これを脱保護し、脱水素化して５６を得る。他の有用なアザインドール中間体、例えばシアノ誘導体５７及び５８およびアルデヒド誘導体５９及び６０はさらに合成して式Ｉの化合物となる。
【０２３６】
【化７５】
0004446889.tif 000084
【０２３７】
別法として、７−機能化５−アザインドール誘導体は、４−または６アザドールの場合は上記のT. Fukudaら、Tetrahedron 1999, 55, 9151 及び M. Iwaoら、Heterocycles 1992, 34(5), 1031の方法を用いて機能化して得られる。５アザインドールの４又は６位はアザインドールＮ−オキシドを用いて機能化できる。
【０２３８】
インドールのインドリンへの変換はこの分野で既知であり、上記のとおり又はSomei, M.; Saida, Y.; Funamoto, T.; Ohta, T. Chem. Pharm. Bull. 1987, 35(8), 3146-54; M. Iwaoら、Heterocycles 1992, 34(5), 1031; 及びAkagi, M.; Ozaki, K. Heterocycles 1987, 26(1), 61-4に記載の方法により行われる。
【０２３９】
【化７６】
0004446889.tif 000085
【０２４０】
カルボン酸を持つアザインドールオキソアセチル又はオキソピペリジンの調製は、ニトリル、アルデヒド、又はアニオン前駆体から加水分解、酸化またはＣＯ２でトラッピングすることによりそれぞれ行うことが出来る。スキーム２２、工程１に示すように、或いは以下の工程ａ１２に示すように、二トリル中間体６２を形成する方法は、アザインドール環においてハライドのシアニド置換により行う。用いるシアニド試薬はナトリウムシアニド、あるいはさらに好ましくは銅又は亜鉛シアニドである。反応はこの分野でよく知られた多くの溶媒中で行う。たとえば、ＤＭＦは銅シアニドの場合に用いる。スキーム２４、工程１を実施する上でのさらなる手順としては、銅シアニドの方法を記載しているYamaguchi, S.; Yoshida, M.; Miyajima, I.; Araki, T.; Hirai, Y.; J. Heterocycl. Chem. 1995, 32(5), 1517-1519；カリウムシアニドを用いるYutilov, Y.M.; Svertilova, I.A.; Khim Geterotsikl Soedin 1994, 8, 1071-1075；ＭｅＯＳ（Ｏ）２Ｆの存在下で銅シアニドを用いるTsopelas, C.; Heisler, T.; Aust. J. Chem. 1991, 44 (2), 277-285がある。アザインドール上のクロリド又はさらに好ましくはブロミドは、Synlett. 1998, 3, 243-244の方法でジオキサン中ナトリウムシアニドに置換することが出来る。別法として、ニッケルジブロミド、亜鉛、およびトリフェニルホスフィンは、欧州特許出願８３１０８３、１９９８に記載の方法を用いて、芳香族及びヘテロアリールクロリドを活性化し、ＴＨＦ又は他の適当な溶媒中カリウムシアニドへ置換される。
【０２４１】
シアノ中間体６２のカルボン酸中間体６３への変換はスキーム２２工程２又はスキーム２３工程ａ１２に示す。二トリルから酸への多くの変換方法がこの分野でよく知られており、それらを用いることができる。スキーム２２の工程２、又は以下の中間体６５から中間体６６への下記変換の好適な条件は、水酸化カリウム、水、およびエタノール等の水性アルコールを用いる。典型的には、反応は還流温度下で１〜１００時間加熱しなくてはならない。加水分解の他の手順は以下に記載のものである：Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G.-J.; Tetrahedron 1994, 50(8), 2551-2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.; Heterocycles 1994, 38(2), 391-397; Macor, J.E.; Post, R.; Ryan, K.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(6), 1465-1467。
【０２４２】
酸中間体６６（スキーム２３）をこの分野でよく知られている条件を用いてエステル化する。たとえば、酸とジアゾメタンとの不活性溶媒中、例えばエーテル、ジオキサン、又はＴＨＦ中での反応によりメチルエステルを得る。中間体６７はスキーム２に記載の工程に従って中間体６８に変換される。中間体６８は加水分解されて中間体６９を得る。
【０２４３】
【化７７】
0004446889.tif 000086
【０２４４】
スキーム２４、工程ａ１３に示すように、インドールオキソアセチルアルケニルピペリジン７−カルボン酸６９の他の調製は、対応する７−カルボキサルデヒド７０の酸化により行う。多くの酸化剤が、アルデヒドから酸への変換に適しており、それらの多くは標準的有機化学のテキストに記載されている：Larock, Richard C., Comprehensive organic transformations : a guide to functional group preparations 2nd ed. New York : Wiley-VCH, 1999。ひとつの好適な方法は、水性又は無水メタノールなどの溶媒中、〜２５℃又は還流下の高温度下で、硝酸銀又は酸化銀を用いるモノである。反応は典型的には１〜４８時間行い、ＴＬＣまたはＬＣ／ＭＣで、生成物の出発物質への完全な変換までモニターする。別法としては、ＫｍｎＯ４またはＣｒＯ３／Ｈ２ＳＯ４を用いることが出来る。
【０２４５】
【化７８】
0004446889.tif 000087
【０２４６】
スキーム２５はアルデヒド中間体７０ａを酸化してカルボン酸中間体６９ａを得る具体例を示す。
【化７９】
0004446889.tif 000088
【０２４７】
別法としては、中間体６９はニトリル合成法によりスキーム２６に示すように別の順で調製できる。ニトリル加水分解は遅らせることが出来、ニトリルをそのまま合成過程を通して行って、これを加水分解して上記のように遊離酸６９を得る。
【０２４８】
【化８０】
0004446889.tif 000089
【０２４９】
【化８１】
0004446889.tif 000090
【０２５０】
工程Ｈ：
スキーム２７、工程Ｈに示すように７２などのニトリルを７３などのアミドへの直接変換は、Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(4), 1051-1056 (硫酸水溶液の使用を開示); Memoli, K.A.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(21), 3617-3618; Adolfsson, H.; Waernmark, K.; Moberg, C.; J. Org. Chem. 1994, 59(8), 2004-2009;及び El Hadri, A.; Leclerc, G.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(3), 631-635に記載の条件を用いて行うことが出来る。
【０２５１】
工程Ｉ：ＮＨ２用
Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G.-J.; Tetrahedron 1994, 50(8), 2551-2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.; Heterocycles 1994, 38(2), 391-397;
Macor, J.E.; Post, R.; Ryan, K.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(6), 1465-1467.
【０２５２】
工程Ｊ：
【化８２】
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以下のスキーム（２８Ａ）は、４−フルオロ−７置換アザインドールの既知の出発物質からの調製例を示す。Bartoliインドール合成の参考文献は先に示した。ニトリル、酸、アルデヒド、複素環およびアミドへの変換条件はこの出願に示している。
【０２５３】
【化８３】
0004446889.tif 000092
【０２５４】
【化８４】
0004446889.tif 000093
【０２５５】
式７３の化合物等の化合物を供するスキーム２８及び２９に示すように、工程ａ１６、ａ１７及びａ１８は１０、２０、及び３０アミド結合形成反応条件を包含する。
【０２５６】
アミド結合形成のための反応条件はカルボン酸を活性化してアミド生成する反応性中間体を生じる試薬であればよく、例えば（これらに限定されないが）、アシルハライド、カルボジイミド、アシルイミニウム塩、対称酸無水物、無水混合酸（ホスホン／ホスフィン混合酸無水物を含む）、活性エステル（シリルエステル、メチルエステル、およびチオエステルを含む）、カルボン酸アシル、アシルアジド、アシルスルホン酸塩、及びアシルオキシＮ−ホスホニウム塩等が挙げられる。インドールカルボン酸とアミンが反応してアミドを生成する反応はこの分野で記載されている標準的アミド結合形成条件により介在される。アミド結合形成のいくつかの例が参考文献４１−５３に列記してあるが、このリストに制限されない。使用可能なカルボン酸をアミンにカップリングする試薬としてはＥＤＣ、ジイソプロピルカルボジイミドまたは他のカルボジイミド、ＰｙＢｏｐ（ベンゾトリアゾーリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）が挙げられる。アザインドール７−カルボン酸とアミド反応に特に有用な方法としては、参考文献５３に記載のカップリング試薬としてカルボニルイミダゾールを用いる方法である。この反応の温度は引用参考文献より低く、８０℃（或いはさらに低く）から１５０℃またはそれ以上である。さらに具体的な使用をスキーム３０に示す。
【０２５７】
【化８５】
0004446889.tif 000094
【０２５８】
以下の４つの一般的方法はインドールカルボアミドの調製のさらに詳細な説明を示し、これらの方法は式Ｉの化合物の合成に用いることが出来た。
【０２５９】
方法１：
酸中間体、例えば７５（１当量）、適当なアミン（４当量）、およびＤＭＡＰ（．１〜１当量、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）に溶解した混合物に、ＥＤＣ（１当量）を加えた。混合物を室温下〜１２時間攪拌し、ついで真空蒸留した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ精製に供した。
【０２６０】
方法２：
好適なアミン（４当量）およびＨＯＢＴ（１６ｍｇ、０．１２ミリモル）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）混合物に酸中間体、例えば７４と、ＮＭＭ（から１当量）ついでＥＤＣを加えた。反応混合物を室温下で１２時間攪拌した。揮発物を真空蒸留した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ精製に供した。
【０２６１】
方法３：
酸中間体、例えば７４、アミン（４当量）とＤＥＰＢＴ（Li, H.; Jiang, X. Ye, Y.; Fan, C.; Todd, R.; Goodman, M. Organic Letters 1999, 1, 91に従って調製）のＤＭＦ混合物にＴＥＡを加えた。得られた混合物を室温下で１２時間攪拌し、ついでＭｅＯＨで希釈し、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製した。
【０２６２】
方法４：
酸中間体、例えば７４および１，１−カルボニルイミダゾールの無水ＴＨＦの混合物を窒素雰囲気下還流加熱した。２．５時間後、アミンを加え、さらに加熱を継続した。還流下さらに３〜２０時間後、反応混合物を冷却し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、式Ｉの化合物を得た。
【０２６３】
さらに、カルボン酸はチオニルクロリド（無水又は不活性溶媒中）あるいはベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、またはＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中オキサリルクロリドのような試薬を用いて酸クロリドに変換できる。アミドは、別法として、酸クロリドと、過剰量のアンモニア、１級又は２級アミンとをベンゼン、トルエン、ＴＨＦ又はＣＨ２Ｃｌ２等の不活性溶媒中で反応させるか、あるいはトリエチルアミンなどの３級アミン又はピリジン、２，６−ルチジンの塩基の存在下で化学量論的量のアミンと反応させて形成できる。別法としては、酸クロリドはアミンと塩基性条件下（通常は水酸化ナトリウム又はカリウム）、水と可能であれば混和出来る共溶媒、例えばジオキサン又はＴＨＦを含む混合溶媒中で反応できる。スキーム２５Ｂは酸クロリドとの典型的調製と、式Ｉのアミドへの誘導化を示す。さらには、カルボン酸はエステル、好ましくはメチル又はエチルエステルに変換でき、ついでアミンと反応する。エステルは、この分野で既知の標準的条件を用いて、ジアゾメタンとの反応、あるいは別法としてトリメチルシリルジアゾメタンとの反応により形成される。これらあるいは他のエステル形成反応の参考文献及びその手順は参考文献５２又は５４に見られる。
【０２６４】
酸からアミド形成の追加の参考文献は以下の通りである：Norman, M.H.; Navas, F. III; Thompson, J.B.; Rigdon, G.C.; J. Med. Chem. 1996, 39(24), 4692-4703; Hong, F.; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E.; J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1997, 14, 2083-2088; Langry, K.C.; Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26(4), 429-438; Romero, D.L.; Morge, R.A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P.D.; Palmer, J.R.; Johnson, P.D.; Smith, H.W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Voorman, R.L.; Reusser, F.; Althaus, I.W.; Downey, K.M.ら、J. Med. Chem. 1994, 37(7), 999-1014; Bhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.; Indian J. Chem., Sect B 1994, 33(7), 679-682.
【０２６５】
複素環がアルデヒド、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、カルボン酸ハライド、又はシアノ部位、又は臭素あるいは他の脱離基（トリフレート、メシレート、クロリド、イオダイド、ホスホネート等）で置換された他の炭素に結合している基から調製できることは、この分野ではよく知られている。上記のカルボン酸中間体６９、ブロモ中間体７６、またはアルデヒド中間体７０が代表する中間体からそのような中間体の調製方法は典型的な化学実験者にはよく知られている。方法及び構築される複素環タイプは化学文献に記載されている。そのような複素環やそれらの構築を発見するいくつかの代表的参考文献は、参考文献５５から６７に含まれるが、それらは限定するものではない。しかしながら、これらの参考文献の試験によれば、多くの多目的方法が、種々に置換された複素環の合成に適用でき、これらが式Ｉの化合物の調製に用いることが出来ることは、本分野の技術者には明白である。この分野の熟練した化学者は、複素環、アミド、オキシム、又は他の置換基を前記の出発物質から調製する多くの反応を、Scifinder (American Chemical Society), Crossfire (Beilstein), Theilheimer, 又はReaccs (MDS)などの便利な電子的データベースを用いて反応又は調製方法を検索して、容易に、素早く、および日常的に探し出すことができる。そのような検索により同定された反応条件は、ついでこの出願に記載された基質を用いて採用されて、本発明で描かれた或いはカバーされた化合物すべてを生成する。アミドの場合は、市販のアミンを合成に用いる事が出来る。別法として、上記の検索プログラムは既知アミンの調製または新規のアミンを合成する工程の文献を検索するために用いることが出来る。これらの工程は本分野の典型的技術者により実行されて式Ｉの化合物を抗ウィルス薬としての使用のために供する。
【０２６６】
以下のスキーム３２、工程ａ１３に示すように、好適な置換されたアザインドール、例えばブロモアザインドール中間体７６は、アリール基、複素環、またはビニルスタンナンとの金属介在カップリングを経て式Ｉの化合物（Ｒ５は例えばアリール、ヘテロアリール、又は複素脂環式基）を得る。ブロモアザインドール中間体７６（又はアザインドールトリフレート又はヨウ化物）は、スキーム３２、工程ａ１３に示すようにヘテロアリールスタンナンとのスティル型カップリングに付される。この反応の条件は本分野に既知であり、参考文献６８−７０及び参考文献５２は、スキーム１４での具体例及び具体的な態様の他多くの条件を供する。インドールスタンナンは複素環またはアリールハライド又はトリフレートとカップリングして式Ｉの化合物を構築することはよく知られている。ブロモ中間体７６と好適なボロン酸エステルとのスズキカップリング（参考文献７１）も用いることが出来、具体的例をこの出願で示す。
【０２６７】
【化８６】
0004446889.tif 000095
【０２６８】
【化８７】
0004446889.tif 000096
【０２６９】
スキーム３４、工程ａ１４に示すように、アルデヒド中間体７０は式Ｉの多くの化合物を生成するために用いることが出来る。アルデヒド基は置換Ｒ１〜Ｒ５のいずれかの前駆体であり、Ｒ５の変換を簡略化のために上記のように示す。アルデヒド中間体７０は反応して請求の範囲に記載の通り環に組み込まれるか、あるいは非環式基に変換される。
【０２７０】
【化８８】
0004446889.tif 000097
【０２７１】
アルデヒド７０はTosmicベースの試薬と反応してオキサゾール（例えば、参考文献４２と４３）を生成する。アルデヒド７０はTosmic試薬と、ついでアミンと反応して参考文献７２の通りイミダゾールを得、或いはアルデヒド中間体７０はヒドロキシアミンと反応してオキシムを得、これは以下の通り式Ｉの化合物である。オキシムのＮＢＳ、ｔ−ブチル次亜塩素酸塩、又は他の既知試薬との酸化反応で、Ｎ−オキシドを得、これはアルキン又は３アルコキシビニルエステルと反応して多様な置換のイソオキサゾールを得る。下記の塩基性条件下でのアルデヒド中間体７０と既知試薬７７（参考文献７０）との反応で４−アミノトリチルオキサゾールを得る。
【０２７２】
【化８９】
0004446889.tif 000098
【０２７３】
トリチル基の除去により、４−アミノオキサゾールを得、これをアシル化、還元的アルキル化又はアルキル化反応または複素環形成反応により置換される。トリチル基は要すれば、別の保護基（モノメトキシトリチル、ＣＢＺ、ベンジル、又は要すれば好適なシリル基）で置き換える事が出来る。参考文献７３はトリフルオロメチル部位を含有するオキサゾールの調製を例示し、そこで開示の条件はフッ素化メチル基を有するオキサゾールの合成を例示する。
【０２７４】
アルデヒドは金属又はグリニャール（アルキル、アリール又はヘテロアリール）と反応して２級アルコールを生成する。これらは有効であり、またはＴＰＡＰ、ＭｎＯ２またはＰＣＣと酸化されてケトンになり式Ｉのケトンを得、これは金属試薬との処理または反応に用いて、３級アルコールを得、別法としては、エタノール性溶媒中ヒドロキシアミン塩酸塩との反応によりオキシムに変換される。別法として、アルデヒドは還元的アミノ化によりベンジルアミンに変換される。Tosmic試薬を介したオキサゾール形成の例は以下のスキーム３５に示す。同様の反応が他の位置のアルデヒドで、また５及び６アザインドールシリーズにおいても機能する。
【０２７５】
【化９０】
0004446889.tif 000099
【０２７６】
スキーム３６はその工程ａ１５においてシアノ中間体、例えば６２を示し、これは式Ｉの化合物に複素環形成を介して、あるいは有機金属試薬との反応を介して直接変換される。
【０２７７】
【化９１】
0004446889.tif 000100
【０２７８】
スキーム３７は式６５のシアノインドール中間体のオキサリルクロリドによるアシル化方法を示し、これにより酸クロリド７９を得る。該酸クロリド７９は適したアミンと塩基の存在下でカップリングして８０を得る。
【０２７９】
【化９２】
0004446889.tif 000101
【０２８０】
ニトリル中間体８０は式８１のテトラゾールに変換されて、ついでトリメチルシリルジアゾメタンでアルキル化されて式８２の化合物を得る（スキーム３８）。
【０２８１】
【化９３】
0004446889.tif 000102
【０２８２】
アルキルハライドによるテトラゾールアルキル化反応はスキーム３９に示すようにアザインドールアリル化の前に行う。中間体６５はテトラゾール８３に変換され、さらにアルキル化されて８４を得る。中間体８４はさらにアシル化され、加水分解されて８５を得、これをアミド形成条件に供して８６を得る。テトラゾールに付属の基は非常に多様であり、依然として印象深い能力を示す。
【０２８３】
【化９４】
0004446889.tif 000103
【０２８４】
スキーム４０は８８などのオキサジアゾールがニトリル８０へヒドロキシアミンを付加し、ついで中間体８７をホスゲンと閉環して調製できることを示す。オキサジアゾール８８のトリメチルシリルジアゾメタンとのアルキル化で式８９の化合物を得る。
【０２８５】
【化９５】
0004446889.tif 000104
【０２８６】
８０のような７−シアノインドールは、通常のPinner条件下で１，４−ジオキサンを溶媒として用いて効果的にイミド酸エステルに変換できる。イミド酸エステルは窒素、酸素、およびイオウ求核試薬と反応でき、Ｃ７−置換インドール、例えば、イミダゾリン、ベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、オキサゾリン、オキサジアゾール、チアゾリン、チアゾール、ピリミジンおよびアミジン等を得る。例えば、イミド酸エステルはアセチルヒドラジドと、加熱下、ジオキサン、ＴＨＦ又はベンゼン等の反応に参加しない溶媒中（水性塩基、又はアルコール溶媒中の水性塩基も最終脱水環化反応を効果的にするためにいくつかのケースでは添加する必要がある）で加熱反応してメチルトリアジンを得る。他のヒドラジンも用いることが出来る。トリアジンはスタニルトリアジンを４，５，６又は７−ブロモ又はクロロアザインドールとのカップリングを経由で設置できる。実施例は多くのこれらの複素環の形成の例を示す。
【０２８７】
参考文献：
(1)Das, B. P.; Boykin, D. W. J. Med. Chem. 1977, 20, 531.
(2)Czarny, A.; Wilson, W. D.; Boykin, D. W. J. Heterocyclic Chem. 1996, 33, 1393.
(3)Francesconi, I.; Wilson, W. D.; Tanious, F. A.; Hall, J. E.; Bender, B. C.; Tidwell, R. R.; McCurdy, D.; Boykin, D. W. J. Med. Chem. 1999, 42, 2260.
【０２８８】
スキーム４１はヒドロキシアミンまたはヒドロキシアミン酢酸のいずれかの、アルデヒド中間体９０への付加により、式９１のオキシムを得ることを示す。
【０２８９】
【化９６】
0004446889.tif 000105
【０２９０】
酸は、スキーム４２に示すようにＲ５などの対応する位置を占める場合は、置換基Ｒ１からＲ５の前駆体である。
【０２９１】
【化９７】
0004446889.tif 000106
【０２９２】
【化９８】
0004446889.tif 000107
【０２９３】
【化９９】
0004446889.tif 000108
【０２９４】
置換された多くの化合物を生成するために、６９のような酸中間体を多様な前駆体として用いる。酸はヒドラゾニルブロミドに変換され、ついで参考文献７４を介してピラゾールとなる。一般的複素環合成方法の一つでは、標準的方法を用いた酸クロリドへの変換、ジアゾメタンとの反応、および最終的にはＨＢｒとの反応により酸をアルファブロモケトン（参考文献７５）に変換する。アルファブロモケトンは式Ｉの異なる多くの化合物の調製に用いることができ、それは多くの複素環又は式Ｉの他の化合物に変換できるからである。アルファアミノケトンはブロミドをアミンで置き換えて調製できる。別法としては、アルファブロモケトンは、アルデヒドまたは酸から直接的には不可能な複素環を調製するために用いることが出来る。例えば、アルファブロモケトンと反応する参考文献７６のＨｕｌｔｏｎの条件を用いてオキサゾールが得られる。アルファブロモケトンと尿素との参考文献７７の方法を用いた反応は２−アミノオキサゾールを得る。アルファブロモケトンは、ベータケトエステル（参考文献７８−８０）或いは他の方法を用いてフランを生成するために、またピロール（参考文献８１のベータジカルボニルから）を生成するために、あるいは参考文献８２のＨａｎｔｓｃｈの方法のチアゾール、あるいはイソキサゾールおよびイミダゾール（参考文献８３）を生成するために用いることが出来る。上記の酸クロリドとＮ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキシアミンとのカップリングにより「Weinreb Amide」を得、これはアルキルリチウムまたはグリニャール試薬と反応してケトンを得るために用いる。Weinrebアニオンとヒドロキシアミンのジアニオンとの反応により、イソキサゾール（参考文献８４）を得る。アセチレンリチウム又は他のカルバニオンとの反応はアルキニルインドールケトンを得る。このアルキニル中間体とジアゾメタン又は他のジアゾ化合物との反応によりピラゾール（参考文献８５）を得る。アジド又はヒドロキシアミノとの反応により水を除去後複素環を得る。ニトリルオキシドはアルキニルケトンと反応してイソキサゾールを得る（参考文献８６）。オキサリルクロリドやチオニルクロリド又はトリフェニルホスフィン／カーボンテトラクロリドを用いて酸クロリドを供する初期の酸の反応により、上記の有用な中間体を得る。酸クロリドとアルファエステル置換イソシアニドおよび塩基との反応により２−置換オキサゾールを得る（参考文献８７）。これらはアミン、アルコール、またはハライドに標準的還元又はHoffman/Curtis型転移反応により変換される。
【０２９５】
スキーム４３は、オキソアセチルアルケニルピペリジン部位をアザインドールの３位に付加する別の化学反応を示す。スキーム４３の工程Ａ”’、はホルムアルデヒドとジメチルアミンとの、Frydman, B.; Despuy, M.E.; Rapoport, H.; J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 3530の条件を用いた反応により、ジメチルアミノ化合物を供することを示す。
【０２９６】
工程Ｂ”’は、Miyashita, K.; Kondoh, K.; Tsuchiya, K.; Miyabe, H.; Imanishi, T.; Chem. Pharm. Bull. 1997, 45(5), 932-935 又はKawase, M.; Sinhababu, A.K.; Borchardt, R.T.; Chem. Pharm. Bull. 1990, 38(11), 2939-2946に記載の方法により、カリウムシアニドとの置換によりシアノ誘導体を供することを示す。同様の変換がIwao, M.; Motoi, O.; Tetrahedron Lett. 1995, 36(33), 5929-5932に記載のようにＴＭＳＣＮとテトラブチルアンモニウムフルオリド原料を用いて行われる。ナトリウムシアニドもまた用いることが出来る。
【０２９７】
【化１００】
0004446889.tif 000109
【０２９８】
スキーム４３の工程Ｃ”’は、Iwao, M.; Motoi, O.; Tetrahedron Lett. 1995, 36(33), 5929-5932に記載の方法による水酸化ナトリウムとメタノールとのニトリルの加水分解により、酸を得ることを示す。ＮａＯＨやＫＯＨを用いた他の塩基性加水分解条件はThesing, J.ら、Chem. Ber. 1955, 88, 1295 及び Geissman, T.A.; Armen, A.; J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 3916に記載されている。同様の変換を達成するためのニトリラーゼ（nitrilase）酵素の使用はKlempier N, de Raadt A, Griengl H, Heinisch G, J. Heterocycl. Chem., 1992 29, 93に記載されており、使用できる。
【０２９９】
スキーム４３の工程Ｄ”’はアルファヒドロキシル化を示し、Hanessian, S.; Wang, W.; Gai, Y.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(42), 7477-7480; Robinson, R. A.; Clark, J. S.; Holmes, A. B.; J. Am. Chem. Soc. 1993, 115(22), 10400-10401、(KN(TMS)2およびカンファースルホニルオキサジリジンまたは他のオキサジリジン；及びDavis, F.A.; Reddy, R.T.; Reddy, R.E.; J. Org. Chem. 1992, 57(24), 6387-6389に記載された方法で実行できる。
【０３００】
スキーム４３の工程Ｅ”’はアルファヒドロキシエステルを酸化してケトンにする方法が示し、これはMohand, S.A.; Levina, A.; Muzart, J.; Synth. Comm. 1995, 25 (14), 2051-205に記載の方法により行う。工程Ｅ”’の好ましい方法は、Ma, Z.; Bobbitt, J.M.; J. Org. Chem. 1991, 56(21), 6110-6114に記載のものであり、これは４−（ＮＨ−Ａｃ）−ＴＥＭＰＯをＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中パラトルエンスルホン酸の存在下に用いる。Corson, B.B.; Dodge, R.A.; Harris, S.A.; Hazen, R.K.; Org. Synth. 1941, I, 241に記載のアルファヒドロキシエステルを酸化してケトンにする方法はＫｍｎＯ４を酸化剤として用いる。アルファヒドロキシエステルを酸化してケトンにする他の方法はHunaeus, ; Zincke,; Ber. Dtsch Chem. Ges. 1877, 10, 1489; Acree,; Am. Chem. 1913, 50, 391; 及びClaisen,; Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1877, 10, 846に記載のものである。
【０３０１】
スキーム４３の工程Ｆ”’は、本出願ですでに記載の通り行うことができ、あるいはLi, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C.; Romoff, T.; Goodman, M. Organic Lett., 1999, 1, 91-93に記載の適した方法により行うことが出来るカップリング反応を示し、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）、ラセミ化に驚くべき抵抗を示す新しいカップリング試薬を用いる。
【０３０２】
【化１０１】
0004446889.tif 000110
【０３０３】
スキーム４４は、ＨＷＣ（Ｏ）Ａをスキーム４３の工程Ｆ”’のように酸にカップリングし、ついでスキーム４３の工程Ｄ”’のように水酸化して、スキーム４３の工程Ｅ”’のように酸化して、式Ｉの化合物の調製を示す。
【０３０４】
【化１０２】
0004446889.tif 000111
【０３０５】
スキーム４５は式Ｉのアミド化合物を得る為に用いる調製方法を示す。工程Ｇ’はエステル加水分解、ついでアミド形成（スキーム４３の工程Ｆ”’に記載のように工程Ｈ’）を示す。スキーム４５の工程Ｉ’はＮ−オキシドの調製を示し、Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606; Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172; 及び Ohmato, T.; Koike, K.; Sakamoto, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 390の手順に従って行う。Ｎ−オキシドのシアニド化はスキーム４５、工程Ｊ’に示し、これはSuzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606 and Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172に従って行う。ニトリルの酸への加水分解はスキーム４５の工程Ｋ’に示し、これはShiotani, S.; Tanigucchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(4), 1051-1056; Memoli, K.A.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(21), 3617-3618; Adolfsson, H.; Waernmark, K.; Moberg, C.; J. Org. Chem. 1994, 59(8), 2004-2009;及びEl Hadri, A.; Leclerc, G.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(3), 631-635に従って行う。スキーム４５の工程Ｌ’は式Ｉのアミド化合物をシアノ誘導体から調製する為に用いる方法を示し、Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A.T.; Pandit, U.K.; Koomen, G.-J.; Tetrahedron 1994, 50(8), 2551-2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.; Heterocycles 1994, 38(2), 391-397; and Macor, J.E.; Post, R.; Ryan, K.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(6), 1465-1467の方法で行う。スキーム４５の工程Ｍ’は式Ｉのアミド化合物を酸誘導体から調製するために用いる方法を示し、これはNorman, M.H.; Navas, F. III; Thompson, J.B.; Rigdon, G.C.; J. Med. Chem. 1996, 39(24), 4692-4703; Hong, F.; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E.; J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1997, 14, 2083-2088; Langry, K. C.; Org. Prep. Proced. Int. 1994, 26(4), 429-438; Romero, D.L.; Morge, R.A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P.D.; Palmer, J.R.; Johnson, P.D.; Smith, H.W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Voorman, R.L.; Reusser, F.; Althaus, I.W.; Downey, K.M.ら、J. Med. Chem. 1994, 37(7), 999-1014 及び Bhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.; Indian J. Chem., Sect B 1994, 33(7), 679-682に記載に従って行う。
【０３０６】
【化１０３】
0004446889.tif 000112
【０３０７】
スキーム４６はアザインドール酢酸誘導体の合成に用いることが出来る方法を示す。アミン基の保護はジ−tert−ブチルジカルボネートで処理してｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基を導入することにより行う。オキサレート部位の導入はスキーム４６の工程Ａに示すように、Hewawasam, P.; Meanwell, N. A.; Tetrahedron Lett. 1994, 35(40), 7303-7306 (t-Buli, 又はs-buli, THFを用いる);又はStanetty, P.; Koller, H.; Mihovilovic, M.; J. Org. Chem. 1992, 57(25), 6833-6837 (t-Buliを用いる)に従って行う。かくして得た中間体は環化反応に付して、スキーム４６の工程Ｂのように、Fuerstner, A.; Ernst, A.; Krause, H.; Ptock, A.; Tetrahedron 1996, 52(21), 7329-7344 (TiCl3, Zn, DMEを用いる);又はFuerstner, A.; Hupperts, A.; J. Am. Chem. Soc. 1995, 117(16), 4468-4475 (Zn, 過剰のTms-Cl, TiCl3 (cat.), MeCNを用いる)に記載の方法によりアザインドールを形成する。
【０３０８】
スキーム４９はアザインドール中間体への他の経路を示し、これはさらに反応させて式Ｉの化合物、例えばアミド誘導体を得る。スキーム４９の工程Ｇ”及びＨ”はTakahashi, K.; Shibasaki, K.; Ogura, K.; Iida, H.; Chem. Lett. 1983, 859; 及び Itoh, N.; Chem. Pharm. Bull. 1962, 10, 55に記載の手順に従って行う。中間体の式Ｉのアミド化合物への反応は前記のスキーム４５の工程Ｉ’〜Ｍ’に記載の方法により行う。
【０３０９】
【化１０４】
0004446889.tif 000113
【０３１０】
スキーム５０はアザインドールシュウ酸誘導体の調製を示す。スキーム５０の出発物質はTetrahedron Lett. 1995, 36, 2389-2392に従って調製できる。スキーム５の工程Ａ’、Ｂ’、Ｃ’及びＤ’はJones, R.A.; Pastor, J.; Siro, J.; Voro, T.N.; Tetrahedron 1997, 53(2), 479-486; 及び Singh, S.K.; Dekhane, M.; Le Hyaric, M.; Potier, P.; Dodd, R.H.; Heterocycles 1997, 44(1), 379-391に記載の手順に従って行う。スキーム５０の工程Ｅ’はSuzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606; Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172; Hagen, T.J.; Narayanan, K.; Names, J.; Cook, J.M.; J. Org. Chem. 1989, 54, 2170; Murakami, Y.; Yokoyama, Y.; Watanabe, T.; Aoki, C.ら、Heterocycles 1987, 26, 875; 及び Hagen, T. J.; Cook, J.M.; Tetrahedron Lett. 1988, 29(20), 2421に記載の手順に従って行う。スキーム５０の工程Ｆ’はフェノールからフルオロ、クロロ、又はブロモ誘導体への変換を示す。フェノールからフルオロ誘導体への変換はChriste, K.O.; Pavlath, A.E.; J. Org. Chem. 1965, 30, 3170; Murakami, Y.; Aoyama, Y.; Nakanishi, S.; Chem. Lett. 1976, 857; Christe, K. O.; Pavlath, A. E.; J. Org. Chem. 1965, 30, 4104; 及び Christe, K.O.; Pavlath, A.E.; J. Org. Chem. 1966, 31, 559に記載の手順に従って行う。フェノールからクロロ誘導体への変換はWright, S.W.; Org. Prep. Proc. Int. 1997, 29(1), 128-131; Hartmann, H.; Schulze, M.; Guenther, R.; Dyes Pigm 1991, 16(2), 119-136; Bay, E.; Bak, D. A.; Timony, P. E.; Leone-Bay, A.; J. Org. Chem. 1990, 55, 3415; Hoffmann, Hら、Chem. Ber. 1962, 95, 523; 及びVanallan, J.A.; Reynolds, G.A.; J. Org. Chem. 1963, 28, 1022に記載の手順に従って行う。フェノールからブロモ誘導体への変換はKatritzky, A.R.; Li, J.; Stevens, C.V.; Ager, D.J.; Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26(4), 439-444; Judice, J.K.; Keipert, S.J.; Cram, D.J.; J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 17, 1323-1325; Schaeffer, J.P.; Higgins, J.; J. Org. Chem. 1967, 32, 1607; Wiley, G.A.; Hershkowitz, R.L.; Rein, R.M.; Chung, B.C.; J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 964; 及び Tayaka, H.; Akutagawa, S.; Noyori, R.; Org. Syn. 1988, 67, 20に記載の手順に従って行う。
【０３１１】
【化１０５】
0004446889.tif 000114
【０３１２】
スキーム５１は上記のスキーム５０に記載のアザインドールシュウ酸誘導体の調製に用いた同じ方法でアザインドール酢酸誘導体の調製方法を示す。スキーム５１に用いた出発物質はJ. Org. Chem. 1999, 64, 7788-7801に従って調製出来る。スキーム５１の工程Ａ”、Ｂ”、Ｃ”、Ｄ”及びＥ”は前記のスキーム５０の工程Ａ’、Ｂ’、Ｃ’、Ｄ’及びＥ’で記載と同様にして行う。
【０３１３】
【化１０６】
0004446889.tif 000115
【０３１４】
以下のスキームＺは、金属介在カップリングによりアルキンが付加されてビニルハライドまたはトリフレートに置換基Ｄを形成することを示す。通常過剰のアルキン（２．５当量）を用いるが、化学量論的量または大過剰量も用いることが出来る。好適な条件では約０．０５〜０．１当量のパラジウム触媒、ＰｄＣｌ２（ＰｈＣＮ）２と、触媒に対して約２倍当量のＣｕＩ（０．１〜０．２当量）を用いる。反応は約６０℃の温度でピペリジンなどのアミン中数時間加熱して行う。この反応を実行する他の方法としては、ブチルアミンなどの１級アミンをＣｕＩ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒をＴＨＦやジオキサン等の不活性溶媒中に用いるCastro-Stephens条件を用いるものがある。
【０３１５】
【化１０７】
0004446889.tif 000116
【０３１６】
スキームＺＡはスキームＺのさらに具体的な例を示す。
【化１０８】
0004446889.tif 000117
【０３１７】
以下のスキームＺＢは、Ｄ構築に用いたアルキンがＬＤＡ等の好適な塩基で、ＴＨＦ中、低温度下、最初の脱プロトン化ついで好適な求電子物質との反応で如何にして機能化されるかを示す。２酸化炭素が以下の実施例では酸を供するが、アルキルハライド、アルキルシアノホルメート又はイソシアネートもそれぞれアルキル置換、エステル又はアミドを供するために用いることができる。
【０３１８】
【化１０９】
0004446889.tif 000118
【０３１９】
スキームＺＢ１はスキームＺＢの具体的な例を示す。
【化１１０】
0004446889.tif 000119
【０３２０】
スキームＺＣは式Ｉの化合物のＣ結合トリアゾール合成の一般的スキームを示す。
【化１１１】
0004446889.tif 000120
【０３２１】
スキームＺＤはスキームＺＣのさらに狭義のバージョンを示し、これは例示を意図するものであり、限定するものではない。スキームＺＤ及びＺＣの両方において、Ｒは本発明の請求の範囲で記載の置換基を示し、通常の化学者は反応手順に用いることが出来る。単にアルキル等も例えば充分機能する。
【０３２２】
【化１１２】
0004446889.tif 000121
【０３２３】
スキームＺＥは、標準的手法を用いてＨＷＡにカップリングする、Ｃ−トリアゾール置換インドールとアザインドールの調製方法を示す。
【化１１３】
0004446889.tif 000122
【０３２４】
スキームＺＦはスキームＺＥのさらに具体例を例示する。
【化１１４】
0004446889.tif 000123
【０３２５】
Ｒ６がＯである式Ｉの化合物はＲ６が存在しない式Ｉの化合物から、１〜３０当量のペルオキシ酢酸、例えばメタクロロペルオキシ安息香酸、トリフルオロアセチルペルオキシ安息香酸、フルオロ酢酸ペルオキシ安息香酸、又はメタニトロペルオキシ安息香酸と、酢酸エチル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ＴＨＦ、又はジオキサンなどの不活性溶媒中で攪拌することにより調製できる。通常温度は常温、しかし敏感な基質の場合は低温度を用い、いくつかのケースではわずかに上昇した温度、５０℃までの温度が反応速度を改善するために要する。酢酸と過酸化水素から生じるペルオキシ酢酸もまた利用できる。Ｒ７がＨでない化合物はＲがＨである化合物又は中間体から、有機化学者に既知の標準的手法、例えばアルキルハライドによるアルキル化、酸クロリドや酸無水物によるアシル化、アルキルクロロホルメートやイソシアネート又はＣｌＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２との反応により得られる。いくつかのケースでは、塩基を付加せず単に溶媒のみ、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ＴＨＦ、ジオキサン、ピリジン、又はＤＭＦのみを用いることは有利である。他のケースでは、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンなどのアルキルアミンをジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ＴＨＦ、またはジオキサン等の溶媒中で最良の反応となる。いくつかのケースでは、ＤＭＡＰを上記の反応液に加えることが有益である。他のケースでは、インドールＮＨを水素化ナトリウム、水素化カリウム又はリチウムビストリメチルシリルアセタミドとＴＨＦ、ジオキサン、又はＤＭＦ中で脱プロトン化することが、Ｒ７を合成するために所望の試薬を添加するために要する。
【０３２６】
実験例
化学
すべての液体クロマトグラフィー（ＬＣ）データは、シマズＬＣ−１０Ａｓ液体クロマトグラフ上に、エレクトロスプレーモードにおけるＬＣのマイクロマスプラットフォームを用いて測定した質量分析データ（ＭＳ）と共に、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検知器を用いて記録した。
【０３２７】
ＬＣ／ＭＣ法（つまり化合物同定）
カラムＡ：ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  Ｓ７  ３．０×５０ｍｍカラム
カラムＢ：ＰＨＸ−ＬＵＮＡ  Ｃ１８  ４．６×３０ｍｍカラム
カラムＣ：ＸＴＥＲＲＡ  ｍｓ  Ｃ１８  ４．６×３０ｍｍカラム
カラムＤ：ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８  ４．６×３０ｍｍカラム
カラムＥ：ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８  ４．６×３３ｍｍカラム
カラムＦ：ＹＭＣ  Ｃ１８  Ｓ５  ４．６×５０ｍｍカラム
カラムＧ：ＸＴＥＲＲＡ  Ｃ１８  Ｓ７  ３．０×５０ｍｍカラム
カラムＨ：ＹＭＣ  Ｃ１８  Ｓ５  ４．６×３３ｍｍカラム
カラムＩ：ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８  Ｓ７  ３．０×５０ｍｍカラム
カラムＪ：ＸＴＥＲＲＡ  Ｃ−１８  Ｓ５  ４．６×５０ｍｍカラム
カラムＫ：ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８  ４．６×３３ｍｍカラム
カラムＬ：Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ５ｕＭ  ４．６×３０ｍｍカラム
カラムＭ：ＸＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ−１８  ７ｕ  ４．６×５０ｍｍカラム
勾配：１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ
勾配時間：２分
保持時間：１分
流速：５ｍｌ／分
検出波長：２２０ｎｍ
溶媒Ａ：１０％  ＭｅＯＨ／９０％  Ｈ２Ｏ／０．１％トリフルオロ酢酸
溶媒Ｂ：１０％  Ｈ２Ｏ／９０％  ＭｅＯＨ／０．１％トリフルオロ酢酸
【０３２８】
プレパラティブＨＰＬＣで精製した化合物はメタノール（１．２ｍＬ）で希釈し、シマズＬＣ−１０Ａ自動プレパラティブＨＰＣＬシステム上に以下の方法を用いて精製した。
【０３２９】
プレパラティブＨＰＬＣ法（つまり、化合物精製）
精製方法：初期勾配（４０％Ｂ、６０％Ａ）から最終勾配（１００Ｂ、０％Ａ）まで２０分間かけて傾斜、ついで３分間保持（１００％Ｂ、０％Ａ）。
溶媒Ａ：１０％  ＭｅＯＨ／９０％  Ｈ２Ｏ／０．１％トリフルオロ酢酸
溶媒Ｂ：１０％  Ｈ２Ｏ／９０％  ＭｅＯＨ／０．１％トリフルオロ酢酸
カラム：ＹＭＣ Ｃ１８ Ｓ５ ２０×１００ｍｍ カラム
検出波長：２２０ｎｍ
【０３３０】
類似オキソアセチルピペラジンアミド出願から抜粋した一般的および例示的工程：
参考文献９３〜９５及び１０６に開示の工程は、本出願の式Ｉの化合物の合成及びその合成に用いる中間体の合成に利用可能な例示的工程である。下記ガイドラインは例示であり、それに限定するものではない。
【０３３１】
本出願に記載の機能化インドール又はアザインドールを調製する一般的バルトリ（Bartoli、ビニルマグネシウムブロミド）法は、本出願における好適なニトロ芳香族又は複素環芳香族から新規なインドール又はアザインドールを調製するために使用できる。例えばＰＣＴ／ＵＳ０２／００４５５では、２−クロロ−３−ニトロピリジンから中間体２ａ（７−クロロ−６−アザインドール）を調製する一般的工程は、本出願のアザインドールの調製に用いる事が出来る条件を例示する一般的工程と見なすことが出来る。同じクラスの中間体が両発明に必要なので、これは明白である。同様に、中間体３ａ（７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）オキソ酢酸メチルを調製する同出願からの一般的工程は、本出願のスキーム１〜５の工程Ｂを実施する実験的詳細を提供する。同様に、中間体４ａ（７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）オキソ酢酸カリウムを調製する同出願からの一般的工程はオキソ酢酸エステルの加水分解（スキーム１〜５の工程Ｃ）の一般的工程を提供する。インドールシリーズにおける同工程を実施する一般的工程は参考文献９３と９５に示される。機能化インドール調製の例示的Bartoli反応は、２−フルオロ−５−ブロモニトロベンゼンから４−フルオロ−７−ブロモアザインドールの調製を開示するＰＣＴ／ＵＳ０１／２０３００の中間体１の調製で示される。中間体２及び３の調製の後続工程は、オキソ酢酸アルキルの添加、ついでエステル加水分解の工程を示し、カルボン酸塩についで酸性化後カルボン酸を得る。よって、アザインドールおよびインドール中間体調製のためにここに組み込まれた先出願に記載の化学は、所望化合物が同じであるために、明らかに使用可能である。
【０３３２】
インドールまたはアザインドールオキソ酢酸のピペラジンアミドへのカップリングの実施工程は、参考文献９３〜９５及び１０６に記載されている。これらは、実験的工程を採用しピペラジンアミドの代わりにピペラジンアルケンを用いて、本発明のピペリジンアルケンを調製する工程として用いることも出来る。両基が比較的同じの活性の遊離アミンを持っており、またピペラジンベンズアミドとアルケニルピペリジン両者の他の部位が比較的多くの反応に無反応であり、さらにこれらは同様に導入できることから、これは可能である。例えば、ＰＣＴ／ＵＳ０１／２０３００の中間体４の調製およびＰＣＴ／ＵＳ０２／００４５５の中間体５ａの調製は、ピペラジンベンズアミドまたはメチルピペラジンベンズアミドのインドール又はアザインドールオキソ酢酸、又はカルボン酸へのそれぞれのカップリングを示す（酸又は塩は交互に用いることができる）。これらの同じ工程は本発明化合物の調製に、先の出願に用いられているピペラジンアミドを所望のピペリジンアルケンに変えることにより、直接に用いることが出来る。
【０３３３】
【化１１５】
0004446889.tif 000124
【０３３４】
【化１１６】
0004446889.tif 000125
【０３３５】
同様のアミド結合を介して結合すれば、ピペラジンベンズアミドもピペリジニルアルケン部位両者共比較的不活性であり、よってインドール又はアザインドールをピペラジンベンズアミドの存在下で機能化する為に用いる反応条件は、ピペリジンアルケンの存在下で同様の転換を実施する場合に有用である。よって、ピペラジンアミドシリーズにおいてインドール又はアザインドール部を機能化する方法を記載した、実験的工程を含む参考文献９３〜９５及び１０６に記載の方法及び変換は、本発明のピペリジンアルケンの構築および機能化に一般的に適用できる。これら同じ出願は、式Ｉの化合物を合成するために用いるスタンナンおよびボロン酸試薬を得る為の一般的方法および具体的な調製を開示する。
【０３３６】
【化１１７】
0004446889.tif 000126
【０３３７】
【化１１８】
0004446889.tif 000127
【０３３８】
【化１１９】
0004446889.tif 000128
【０３３９】
選択した実施例の一般的工程および調製
Ａ．４−置換ピペリジンの調製の一般的方法：
方法Ｉ−Ａ：以下の基礎構造の中間体の調製
【０３４０】
【化１２０】
0004446889.tif 000129
【０３４１】
方法例１：中間体Ｈ−Ｗ−ａの調製
（式中、Ｈは水素、Ｗは請求項１に対応及びａは中間体の識別子）
【０３４２】
【化１２１】
0004446889.tif 000130
【０３４３】
ＮａＨＭＤＳ（３ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を１−tert−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（５００ｍｇ）とベンジルシアニド（３５２ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に室温下で加えた。反応混合物を１２時間攪拌を継続し、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）で反応を止めた。
【０３４４】
溶媒を真空除去後、残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）で溶解し、得られた混合物を１２時間攪拌した。ついで、ＴＦＡを真空除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）間で分配した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。集めた有機層を濾過し、濃縮して中間体Ｈ−Ｗ−ａの粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の反応に用いた。
【０３４５】
方法Ｉ−Ｂ：以下の基礎構造の中間体の調製
【化１２２】
0004446889.tif 000131
Ｄ＝フェニル又はヘテロアリール基
Ａ＝式Ｉの化合物の定義通り
【０３４６】
方法例２：中間体Ｈ−Ｗ−ｂの調製
【化１２３】
0004446889.tif 000132
【０３４７】
ＰｈＭｇＩ（３ｍｌ、３Ｍ ＴＨＦ溶液）を４−ベンゾイルピペリジン塩酸塩（２００ｍｇ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に室温下で加えた。反応混合物を１２時間攪拌継続し、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）で反応を止めた。
【０３４８】
溶媒を真空除去後、残渣をＴＦＡ（５ｍｌ）で溶解し、得られた混合物を１２時間攪拌した。ついで、ＴＦＡを真空除去し、残酸を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）間で分配した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を濾過し、濃縮してＨ−Ｗ−ｂの粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の反応に用いた。
【０３４９】
方法Ｉ−Ｃ：以下の基礎構造の中間体の調製
【化１２４】
0004446889.tif 000133
Ｄ＝Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ
Ａ＝式Ｉの化合物の定義通り
【０３５０】
方法例３：中間体Ｈ−Ｗ−ｃの調製
【化１２５】
0004446889.tif 000134
【０３５１】
ＮａＨＭＤＳ（０．８４ｍｌ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（１３９ｍｇ）とジフェニル（α−クロロベンジル）ホスホネート（２５０ｍｇ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に室温下加えた。反応混合物を１２時間攪拌継続し、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）で反応を止めた。
【０３５２】
溶媒を真空除去後、残渣をＴＦＡ（５ｍｌ）で溶解し、得られた混合物を１２時間攪拌した。ついで、ＴＦＡを真空除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）間で分配した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を濾過し、濃縮してＨ−Ｗ−ｃの粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の反応に用いた。
【０３５３】
方法Ｉ−Ｄ：以下の基礎構造の中間体の調製
【化１２６】
0004446889.tif 000135
Ｄ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
Ａ＝式Ｉの化合物の定義通り
【０３５４】
方法例４：中間体Ｈ−Ｗ−ｄの調製
【化１２７】
0004446889.tif 000136
【０３５５】
臭素（０．２１ｍｌ）とＤＭＡＰ（５３５ｍｇ）を１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（１ｇ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）溶液に室温下加えた。反応混合物を１２時間攪拌継続し、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）で反応を止めた。
【０３５６】
溶媒を真空除去後、残渣をＴＦＡ（２０ｍｌ）で溶解し、得られた混合物を１２時間攪拌した。ついで、ＴＦＡを真空除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）間で分配した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を濾過し、濃縮して残渣を得た。
【０３５７】
ついで残渣をＴＨＦ（２０ｍｌ）とトリエチルアミン（５ｍｌ）の混合溶媒にシールド管内で溶解した。混合物を１１０℃まで１２時間加熱した。冷却後、溶媒を除いてＨ−Ｗ−ｄの粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の反応に用いた。
【０３５８】
方法Ｉ−Ｅ：ＭｃＭｕｒｒｙ反応による以下の基礎構造の中間体の調製
【化１２８】
0004446889.tif 000137
【０３５９】
方法例５：中間体Ｈ−Ｗ−００３の調製
【化１２９】
0004446889.tif 000138
【０３６０】
チタニウムトリクロリド（５ｇ）及びＤＭＥ（６０ｍｌ）を窒素を充填したフラスコ（２５０ｍｌ）に加えた。リチウム（０．７２ｇ）をメタノール中で光沢がでるまでこすり、素早く石油エーテルで洗浄し、細片に切断して攪拌下の懸濁液に加えた。混合物を３時間還流した。
【０３６１】
黒色スラリーを室温まで冷却し、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−オン（７５５ｍｇ）とＤＭＥ（２０ｍｌ）に溶解したアセトフェノン（４５５ｍｇ）を加えた。得られた混合物を１６時間還流した。
【０３６２】
室温まで冷却後、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（３０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）を反応混合物に加えた。不溶物を濾別した。有機層および水性層を分離した。水層をメチレンクロリド（３×５０ｍｌ）で抽出し、集めた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して所望生成物Ｈ−Ｓ−Ｗ−００３（４１０ｍｇ）を得た。
【０３６３】
方法Ｉ−Ｆ：メタセシス反応による以下の基礎構造の中間体の調製
【化１３０】
0004446889.tif 000139
【０３６４】
方法例６：中間体Ｈ−Ｗ−ｋの調製
【化１３１】
0004446889.tif 000140
【０３６５】
Ｇｒｕｂｂ触媒をＮ−Ｂｏｃ−４−メチレンピペリジン（１００ｍｇ）と１−フルオロ−２−ビニルベンゼン（１２３ｍｇ）のメチレンクロリド（１０ｍｌ）溶液に加えた。反応液を４０℃で１０時間加熱後、ＴＦＡ（２ｍｌ）を室温で溶液に加え、得られた混合物をさらに１０時間攪拌を継続した。溶媒を真空除去して残渣を得、これをシマズ自動プレパラティブＨＰＬＣシステムを用いて精製した。
【０３６６】
方法Ｉ−Ｇ：以下の基礎構造の中間体の調製
【化１３２】
0004446889.tif 000141
【０３６７】
方法例：中間体Ｈ−Ｗ−ｘの調製
【化１３３】
0004446889.tif 000142
【０３６８】
工程ａ：
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸（８０ｇ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液を１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（５０ｇ）とトリエチルアミン（６６．８ｍｌ）のＴＨＦ（５００ｍｌ）溶液に１時間かけて滴下した。反応液を室温で３時間攪拌後、溶媒を真空除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（６００ｍｌ）に溶解し、得られた有機溶液を水（３００ｍｌ）、５％ＮａＨＣＯ３（３００ｍｌ）及び食塩水（３００ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗生成物（３９ｇ）を得、これを工程ｂに精製することなく用いた。
【０３６９】
工程ｂ：
ｓｅｃ−ブチルリチウム（１．３Ｍクロロヘキサン溶液、１６８ｍｌ）を工程ａで得た粗生成物とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（５５．３ｍｌ）のＴＨＦ（１０００ｍｌ）溶液に−７８℃で２時間かけて滴下し、ＭｅＩ（４３ｍｌ）を同温度で４時間後に加えた。反応液を室温まで１２時間かけて加温後、水（３０ｍｌ）を加えて、反応を止めた。水層をエーテル（３×５００ｍｌ）で抽出し、集めた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して所望化合物（４２ｇ）を得た。
【０３７０】
工程ｃ：
ＴＦＡ（１３２ｍｌ）を工程ｂで得た生成物（２７ｇ）に０℃で加え、ついで水（３ｍｌ）を追加した。反応混合物を還流下２．５時間加熱した。溶媒を真空除去後、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）とエーテル（６０ｍｌ）に溶解した。懸濁液をフリーザーに２時間置いた。最後に濾過して２−メチル−４−ピペリドン（１６．５ｇ）を得た。
【０３７１】
工程ｄ：
２−メチル−４−ピペリドン（１６．３ｇ）、ＮａＨＣＯ３（９．５ｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸（１７．４ｇ）の水（５０ｍｌ）とＣＨＣｌ３（１２５ｍｌ）混合液を室温で６時間攪拌した。水（４０ｍｌ）を加え、各相を分離した。水層をＣＨＣｌ３（４×３０ｍｌ）で抽出し、集めた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してＮ−Ｂｏｃ−２−メチル−４−ピペリドン（１３．３ｇ）を得た。
【０３７２】
工程ｅ：
ベンジルシアニド（２．５ｇ）とＮ−Ｂｏｃ−２−メチル−４−ピペリドン（５ｇ）をＫＯＨ（３．５２ｇ）のＭｅＯＨ（２３ｍｌ）溶液に加え、混合物を６５℃で４．５時間攪拌した。ついで、溶媒を真空除去して残渣を得、これをＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に溶解した。有機溶液を水洗し、濃縮してさらなる残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して所望生成物（５．５ｇ）を得た。
【０３７３】
工程ｆ：
工程ｅで得た生成物（５．５ｇ）のメチレンクロリド（４０ｍｌ）溶液に攪拌下ＴＦＡ（１７．６ｍｌ）を加え、得られた混合物を室温下で２時間攪拌を継続し、溶媒を真空除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）間で分配した。ｐＨを１０に調整後、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を集め、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮して所望生成物（２．７ｇ）を得、これを精製することなく次の工程に用いた。
【０３７４】
方法Ｉ−Ｈ：以下の基礎構造の中間体の調製
【化１３４】
0004446889.tif 000143
【０３７５】
方法例８：中間体Ｈ−Ｗ−ｙの調製
【化１３５】
0004446889.tif 000144
【０３７６】
工程ａ：
ＮａＨＭＤＳ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、６．４ｍｌ）を１−ベンジル−３−メチル−４−ピペリドン（１ｇ）及びベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．５６ｇ）のＴＨＦ溶液に室温下で加え、反応液を還流下１２時間加熱した。混合物を室温まで冷却後、水（５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加えた。有機層及び水層を分離し、水層をＥｔｏＡＣ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を厚め、ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮して残渣を得、これを精製することなく次の工程に用いた。
【０３７７】
工程ｂ：
前工程で得た残渣（２００ｍｇ）を１−クロロエチルクロロホルメート（１ｍｌ）のメチレンクロリド（２０ｍｌ）溶液に溶解し、反応液を１２時間還流した。溶媒を真空除去して残渣を得た。
【０３７８】
工程ｃ：
工程ｂで得た残渣をＴＦＡ（２ｍｌ）に室温で溶解し、得られた混合物を１２時間攪拌継続した。真空濃縮して残渣を得、これを精製することなく次の工程に用いた。
【０３７９】
方法例９：中間体Ｈ−Ｗ−ｚの調製
【化１３６】
0004446889.tif 000145
【０３８０】
工程ａ：
ＮａＨＭＤＳ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、６．４ｍｌ）を１−ベンジル−３−メチル−４−ピペリドン（１ｇ）とベンジルシアニド（０．６８ｍｌ）の溶液に加え、反応液を室温下で１２時間攪拌した。混合物を室温まで冷却後、水（５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加えた。有機層および水層を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し濃縮して残渣を得、これを精製することなく次の工程に用いた。
【０３８１】
工程ｂ：
前工程で得た残渣（２００ｍｇ）を１−クロロエチルクロロホルメート（１ｍｌ）のメチレンクロリド（２０ｍｌ）溶液に溶解し、反応液を１２時間還流した。溶媒を真空除去して残渣を得た。
【０３８２】
工程ｃ：
工程ｂで得た残渣をＴＦＡ（２ｍｌ）に室温下で溶解し、得られた混合物を１２時間攪拌継続した。真空濃縮して残渣を得、これを精製することなく次の工程に用いた。
【０３８３】
方法Ｉ−Ｉ：以下の基礎構造の中間体の調製
【化１３７】
0004446889.tif 000146
【０３８４】
方法例１０：中間体Ｈ−Ｗ−００４の調製
【化１３８】
0004446889.tif 000147
【０３８５】
工程ａ：
ＬＤＡ（２Ｍ ＴＨＦ溶液、１３．８ｍｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液をベンジルメチルスルホン（４．２７ｇ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に−３０℃で滴下した。反応混合物を−３０℃で１時間攪拌し、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（５ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を滴下した。１．５時間後、反応を１Ｎ ＨＣｌ（２８ｍｌ）を加えて止めた。溶液をエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出し、集めた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して残渣を得、これを精製することなく工程ｂで用いた。
【０３８６】
工程ｂ：
ＭｓＣｌ（８ｍｌ）を工程ａで得た残渣とトリエチルアミン（２０ｍｌ）のメチレンクロリド（１５０ｍｌ）氷冷溶液に１５分間かけて加えた。反応液を還流下３時間加熱した。溶媒を真空除去後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍｌ）を加え、水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して所望生成物（３．１ｇ）を得た。
【０３８７】
工程ｃ：
工程ｂで得た生成物（２ｇ）をＴＦＡ（１０ｍｌ）に溶解し、混合物を還流下１時間加熱した。溶媒を真空除去後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えてｐＨ８に調整した。水層をエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。水溶液のｐＨを１０に調節後、水層をさらにメチレンクロリド（３×５０ｍｌ）でさらに抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮して残渣（１．４ｇ）を得、これを精製することなく次の工程に用いた。
以下の基礎構造の中間体の特性
【０３８８】
【表９】
0004446889.tif 000148
【０３８９】
【表１０】
0004446889.tif 000149
【０３９０】
【表１１】
0004446889.tif 000150
【０３９１】
【表１２】
0004446889.tif 000151
【０３９２】
【表１３】
0004446889.tif 000152
【０３９３】
【表１４】
0004446889.tif 000153
【０３９４】
＊化合物は、Arch Corporation, New Brunswick, NJ.から購入できる市販のＮ−ＢＯＣ−４−フェニルメチレンピペリジンからｔ−Ｂｏｃ保護基を除いて調製した。別法として、遊離塩基または塩酸塩の調製は特許文献に記載されている。
遊離塩基：藤田一司、村田士乃武、川上肇、１９９９、特開平１１−１４８１
塩酸塩：加藤金芳、寺内淳、鈴木伸宏、竹河志郎、国際公開番号ＷＯ０１２５２２８Ａ１（２００１）
【０３９５】
Ｂ．以下の基礎構造(substructure)の最終生成物の一般的調製工程：
【化１３９】
0004446889.tif 000154
方法Ｆ−Ａ：アシルクロリドから請求項Ｉの構造の調製
実施例１：化合物Ｉ−ａの調製
【化１４０】
0004446889.tif 000155
中間体Ｈ−Ｗ−ａ（１６０ｍｇ、粗製）およびインドール−３−グリオキシリルクロリド（１００ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）とトリエチルアミン（１ｍｌ）の混合溶媒に溶解した。反応液を１１時間攪拌後、溶媒を真空除去し、残渣をシマズ自動プレパラティブＨＰＬＣシステムを用いて精製し、化合物Ｉ−ａ（６．３ｍｇ）を得た。
【０３９６】
方法Ｆ−Ｂ：酸から請求項Ｉの構造の調製
実施例２：化合物Ｉ−ｂの調製
【化１４１】
0004446889.tif 000156
中間体Ｈ−Ｗ−ａ（２３５ｍｇ、粗製）、７−アザインドール−３−グリオキシル酸(２００ミリグラム、Wangら、米国特許６４７６０３４(ＷＯ０１／６２２５５)、参考文献９４)及びＥＤＡＣ(２８０ミリグラム）をＴＨＦ(１０ｍｌ)とトリエチルアミン(１ｍｌ)の混合溶媒に溶解した。反応液を１１時間攪拌後、溶媒を真空除去し、残渣をシマズ自動プレパラティブＨＰＬＣシステムを用いて精製して化合物Ｉ−ｂ(２．９ｍｇ)を得た。
以下の式の式Ｉの最終化合物の特性：
【０３９７】
【表１５】
0004446889.tif 000157
【０３９８】
【表１６】
0004446889.tif 000158
【０３９９】
【表１７】
0004446889.tif 000159
【０４００】
【表１８】
0004446889.tif 000160
【０４０１】
【表１９】
0004446889.tif 000161
【０４０２】
【表２０】
0004446889.tif 000162
【０４０３】
【表２１】
0004446889.tif 000163
【０４０４】
【表２２】
0004446889.tif 000164
【０４０５】
ピラゾールの一般的調製工程：
３置換ピラゾールは以下のルートを介して調製出来る。
【化１４２】
0004446889.tif 000165
アルキン（１当量）をジアゾメタン（５−１０当量）のヘキサン２Ｍ溶液に溶解し、得られた混合物を１１０−１１５℃に１２時間加熱した。ＭｅＯＨで反応を止めた後、溶媒を除いて残渣を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０４０６】
【化１４３】
0004446889.tif 000166
メチルケトン（１当量）をジメトキシ−ＤＭＦ（５−１０当量）のＤＭＦ溶液に加え、得られた混合物を１１０−１１５℃で１２時間加熱した。ついで、溶媒を真空除去して残渣を得た。
上記残渣をヒドラジン（５−１０当量）とエタノール中で混合し、反応液を１２時間還流した。溶媒を真空除去して残渣を得、これをさらに精製することなく次の反応に用いた。
【０４０７】
【化１４４】
0004446889.tif 000167
ヒドラジン（１０−２０当量）をアルケノン又はアルケノール（１当量）のＴＨＦ溶液に加え、得られた混合物を１１０−１１５℃で１２時間加熱した。混合物を室温まで冷却後、過剰のＮｉＯ２−２Ｈ２Ｏ（５−１０当量）を反応混合物に加え、反応液を室温でさらに１２時間攪拌した。不溶物をついで濾過して除き、真空濃縮して残渣を得、これは更に精製することなく次の反応に用いた。
【０４０８】
【表２３】
0004446889.tif 000168
【０４０９】
【表２４】
0004446889.tif 000169
【０４１０】
【表２５】
0004446889.tif 000170
【０４１１】
【表２６】
0004446889.tif 000171
【０４１２】
【表２７】
0004446889.tif 000172
【０４１３】
【表２８】
0004446889.tif 000173
【０４１４】
【表２９】
0004446889.tif 000174
【０４１５】
Ｎ含有複素環（トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール等）とアザインドール又はインドールハライドとの架橋Ｎ窒素への一般的工程
方法Ｇ−Ａ：１６０℃より低いあるいは同じ融点を持つＮ含有複素環用
インドール又はアザインドールハライド（３０ｍｇ、１当量）、トリアゾール又はピラゾール又はイミダゾール（３−２０当量）、Ｃｕ（０．１−１当量）およびＫ２ＣＯ３（２−５当量）を、予め脱気したシールド管中で集めた。混合物を１６０℃で４〜１６時間加熱した。室温まで冷却後、混合物にＭｅＯＨ（１４ｍｌ）とジクロロメタン（７０ｍｌ）を加えた。濾過後、濾液を濃縮して残渣を得、これをシマズ自動プレパラティブＨＰＬＣシステムを用いて精製して所望化合物を得た。
【０４１６】
方法Ｇ−Ｂ：１６０℃より低い、或いは高い、或いは同等の融点を持つＮ含有複素環用
置換ピラゾール、イミダゾールまたはトリアゾール（＞３当量）を過剰のＨＭＤＳ（１０当量またはそれ以上）又はＴＭＳ−Ｃｌ（１０当量またはそれ以上）と混合した。得られた混合物を１４０℃まで４−１６時間加熱後、ＨＭＤＳ又はＴＭＳ−Ｃｌを真空除去し、方法Ｇ−Ａで記載した条件下で残渣をインドール又はアザインドールハライドと混合し、所望生成物を得た。
【０４１７】
実施例２５：生成物Ｉ−Ｎ−００１の調製
【化１４５】
0004446889.tif 000175
化合物Ｉｙ（１００ｍｇ）、トリアゾール（４７０ｍｇ）、Ｃｕ（２８ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（６０ｍｇ）を、予め脱気したシールド管に入れた。混合物を１６０℃で６時間加熱した。室温まで冷却後、混合物にＭｅＯＨ（３０ｍｌ）とジクロロメタン（２０ｍｌ）を加えた。濾過後、濾液を濃縮して残渣を得、これをシマズ自動プレパラティブＨＰＬＣシステムを用いて精製して所望化合物Ｉ−Ｎ−００１（１８ｍｇ）を得た。
式Ｉの最終化合物の特性：
【０４１８】
【表３０】
0004446889.tif 000176
【０４１９】
架橋スズ又はボロン酸試薬とアザインドール又はインドールハライドの一般的工程（２００３年８月１５日公開のＷＯ０２／０６２４２３）
ＷＯ０２／０６２４２３およびその一部継続出願に記載のすべてのスズまたはボロン酸試薬がこの出願に記載の式Ｉの構築に適用できる。
【０４２０】
スズ試薬とのカップリング：
シールド管にインドール又はアザインドールハライド（２０ｍｇ、１当量）、スタンニル試薬（１〜２当量）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．１−１当量）をジオキサン（１．５ｍｌ）と混合した。反応液を１１０−１７０℃で４−１６時間加熱した（必要であれば、マイクロウェーブ反応器で反応させた場合はかなり短縮した時間）。混合物を室温まで冷却後、水（５ｍｌ）中に注いだ。溶液をＥｔＯＡｃ（４×５ｍｌ）で抽出した。集めた抽出物を真空濃縮して残渣を得、シマズ自動プレパラティブＨＰＬＣシステムを用いて精製して所望化合物を得た。
【０４２１】
実施例２６：実施例Ｉ−Ｃ−００１の調製
【化１４６】
0004446889.tif 000177
シールド管に化合物Ｉｙ（４１ｍｇ）、トリブチルチンピラジン（５５ｍｇ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．３当量）をジオキサン（３ｍｌ）と集めた。反応液を１５０℃で５時間加熱した。混合物を室温まで冷却後、水（５ｍｌ）に注いだ。用益をＥｔＯＡｃ（４×５ｍｌ）で抽出した。集めた抽出物を真空濃縮して残渣を得、これをシマズ自動プレパラティブＨＰＬＣシステムを用いて精製し、所望化合物Ｉ−Ｃ−００１（６ｍｇ）を得た。
【０４２２】
ボロン酸とのカップリング
シールド管に、インドールまたはアザインドールハライド（２０ｍｇ、１当量）、ボロン酸（１−５当量）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．１−１当量）及びＫ２ＣＯ３（２−５当量）をＤＭＦ又はジオキサン（１．５ｍｌ）中で、水（１．５ｍｌ）存在下或いは非存在下で一緒にした。反応液を１１０−１７０℃で４−１６時間加熱した（反応をマイクロウェーブ反応器中で行えばこの時間は大いに短縮された）。混合液を室温まで冷却後、水（２０ｍｌ）中に注いだ。溶液をＥｔＯＡｃ（４×２０ｍｌ）で抽出した。集めた抽出液を濃縮し残渣を得、これをシマズ自動プレパラティブＨＰＬＣシステムを用いて精製し所望生成物を得た。
【０４２３】
実施例３２：実施例Ｉ−Ｃ−００７の調製
【化１４７】
0004446889.tif 000178
シールド管に化合物Ｉｙ（３０ｍｇ）、４−メチルスルホニルフェニルボロン酸（４２ｍｇ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．３当量）をジオキサン（３ｍｌ）と混合した。反応液を１５０℃でマイクロウェーブ反応器中で２０分間加熱した。混合液を室温まで冷却後、水（２０ｍｌ）中に注いだ。溶液をＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。集めた抽出液を濃縮して残渣を得、これをシマズ自動プレパラティブＨＰＬＣシステムを用いて精製し所望生成物Ｉ−Ｃ−００７（５ｍｇ）を得た。
式Ｉの最終化合物の特性
【０４２４】
【表３１】
0004446889.tif 000179
【０４２５】
【表３２】
0004446889.tif 000180
【０４２６】
【表３３】
0004446889.tif 000181
【０４２７】
【表３４】
0004446889.tif 000182
【０４２８】
【表３５】
0004446889.tif 000183
【０４２９】
【表３６】
0004446889.tif 000184
【０４３０】
【表３７】
0004446889.tif 000185
【０４３１】
【表３８】
0004446889.tif 000186
【０４３２】
ＣＮからアミドへの加水分解の一般的工程
ニトリル誘導体（４０ｍｇ）を濃Ｈ２ＳＯ４（０．１ｍｌ）溶解し、反応液を４０−１００℃に１−１２時間加熱した。混合物を室温まで冷却後、水（１０ｍｌ）とメタノール（１０ｍｌ）で希釈した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えてｐＨ５に調整した。ついで、溶媒を真空除去して残渣を得、これをシマズ自動プレパラティブＨＰＬＣシステムを用いて精製し所望化合物を得た。
【０４３３】
実施例４７：実施例Ｉ−Ａ−００１の調製
【化１４８】
0004446889.tif 000187
化合物Ｉｃ（４０ｍｇ）を濃Ｈ２ＳＯ４（０．１ｍｌ）に溶解し、反応液を６０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却後、水（１０ｍｌ）及びメタノール（１０ｍｌ）に希釈した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、ｐＨ５に調整した。ついで、溶媒を真空除去して残渣を得、これをシマズ自動プレパラティブＨＰＬＣシステムを用いて精製し所望化合物Ｉ−Ａ−００１（１．２ｍｇ）を得た。
式Ｉの最終化合物の特性
【０４３４】
【表３９】
0004446889.tif 000188
【０４３５】
追加のビニルピペリジン中間体の合成
４−（１−フェニル−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
【化１４９】
0004446889.tif 000189
ベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド（２．２４ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液にｎ−ＢｕＬｉ（２．３Ｍヘキサン、３．０ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を３０分間攪拌すると、深紅溶液となった。ここにＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（０．７４８ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で４８時間攪拌した。反応をＮＨ４Ｃｌで止め、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。集めた有機層を洗浄（Ｈ２Ｏ、食塩水）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸留した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、４：１）で精製して、無色液体の生成物（１．４１ｇ、９０％）を得た。これは放置すると固化した。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.29, (m, 2H), 7.17 - 7.21 (m, 3H), 6.35 (s, 1H), 3.50 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.32 (app t, J = 5.3, 5.6 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H).
【０４３６】
４−（１−ブロモ−１−フェニル−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
【化１５０】
0004446889.tif 000190
４−（１−フェニル−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０．０ｇ、０．１１ｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３（２２．５ｇ、０．１６ｍｏｌ）含有ＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）溶液にＢｒ２（５．９ｍＬ、０．１６ｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）溶液を０℃で１時間かけて加えた。混合物を室温下１時間攪拌し、水で希釈し、各層を分離して水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。集めた抽出液を洗浄（Ｈ２Ｏ、食塩水）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し蒸留した。残渣をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（７５ｇ、１．８８ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、さらに追加のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）を加えて均質性を維持した。混合物を４０℃で４時間加熱し、ついでＭｅＯＨの大部分を真空除去し、混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。集めた有機層を洗浄（Ｈ２Ｏ、食塩水）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し蒸留した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、４：１）で精製して黄橙色固体状の生成物（３６．２ｇ、９４％）を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.27 (m, 5H), 3.56 (app t, J=5.9, 5.5 Hz, 2H), 3.36 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.66 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.26 (t, J=5.9 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H).
【０４３７】
実施例４８ａ
１−［４−（１−ブロモ−１−フェニル−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製：
【化１５１】
0004446889.tif 000191
４−（１−ブロモ−１−フェニル−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの４Ｎ ＨＣｌ−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を室温下２時間攪拌した。揮発物を真空除去し、残渣をＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）に溶解した。この溶液に４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル−オキソ酢酸（０．９０６ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）とヒューニッヒ塩基（２．４０ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ＢＯＰＣｌ（０．９５０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を固体状で加え、混合物を室温下４８時間攪拌した。反応混合物をついで直接シリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２／ＥｔＯＡｃ）で精製して標記化合物（１．１０１ｇ、７１％）を黄色固体で得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 12.98 (d, J=14.2 Hz, 1H), 8.13 (dd, J= 12.4, 3.0 Hz, 1H), 7.46-7.28 (m, 6H), 3.97 (d, J= 6.6 Hz, 3 H), 3.82 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.20 (m, 1H).
LCMS m/e 484, 486 (M+H)+.
【０４３８】
実施例４９ａ
１−［４−（１−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製：
【化１５２】
0004446889.tif 000192
１−［４−（１−ブロモ−１−フェニル−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン（０．０３２ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、２−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）チアゾール（０．０２５ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及びビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（０．００１ｇ、１ｍｏｌ％）のＴＨＦ（４ｍＬ）混合物をシールド管中アルゴン下９０℃で１５時間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、洗浄（１Ｍ ＫＦ、食塩水）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸留して澄明な黄色油状物を得た。プレパラティブＨＰＬＣで精製して生成物（０．０１１ｇ、３４％）を白色固体状で得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J= 3.5, 4.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 3.0 Hz, 0.5H), 7.76 (d, J= 3.1 Hz, 0.5H), 7.44-7.19 (m, 7H), 4.02 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (app t, 1H), 3.73 (app t. 1H), 3.60 (app t, 1H), 3.47 (app t, 1H), 3.12 (app t, 1H), 3.03 (app t, 1H), 2.41 (app t, 1H), 2.32 (app t, 1H).
LCMS: m/e 489 (M+H)+.
【０４３９】
実施例５０
１−［４−（１−フェニル−１−（ピリジン−２−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製：
【化１５３】
0004446889.tif 000193
１−［４−（１−ブロモ−１−フェニル−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン（０．０３０ｇ、０．０６２ｍｍｏｌｅ）、ピリジン−３−ボロン酸（０．０１１ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４ｍＬ）溶液に２Ｍ炭酸ナトリウム（０．１２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（１ｍＬ）を加え、得られた混合物をＡｒ泡気流下１０分間脱気した。この混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．００３ｇ、５ｍｏｌ％）を加え、反応混合物を攪拌下９０℃で１８時間加熱した。冷却した混合物をついで濾過（Ｃ−１８カートリッジ及び０．４５μｍフィルター）し、残渣をＭｅＯＨで洗浄し、濾液を蒸留した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製して標記化合物（０．０１１ｇ、３７％）を淡灰色固体として得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 (s, 1H), 8.50-8.40 (m, 2H), 8.00 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.46-7.18 (m, 6H), 7.12-7.06 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.77 (q, J= 5.1, 5.5 Hz, 2H), 3.49 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.43 (m, 2H).
LCMS: m/e 483 (M+H)+.
【０４４０】
４−（１−フェニルメチレン−１−カルボン酸）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
【化１５４】
0004446889.tif 000194
４−（１−ブロモ−１−フェニル−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．８５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１．８Ｍヘキサン溶液、１３．０ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）を−７８℃でアルゴン下加えた。混合物を２０分間攪拌後、ＣＯ２ガス（予めＣａＣｌ２乾燥管を通過させて乾燥しておいたもの）を溶液内に３０分間吹き込み、ついで大過剰量の固体ＣＯ２を加えた。混合物を１２時間かけて室温まで加温し、ついで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を止め、水相をＥｔＯＡｃで洗浄した。水相のｐＨを１０％ＨＣｌで約２に調整し、ついでＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。集めた有機相を洗浄（Ｈ２Ｏ、食塩水）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸留した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、４：１）で精製して生成物（２．４９ｇ、４０％）を無色液体として得、これは放置すると固化した。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 10.54 (br s, 1H), 7.38-7.34 (m, 3H), 7.18-7.15 (m, 2H), 3.55 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.40-3.37 (m, 2H), 2.88 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
LCMS: m/e 316 (M-H)-.
【０４４１】
４−（１−フェニルメチレン−１−カルボキシルヒドラジド）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
【化１５５】
0004446889.tif 000195
４−（１−フェニルメチレン−１−カルボン酸）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５３ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１１３ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（  ｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）混合物を３０分間室温下で攪拌し、ついでヒドラジン水和物（１．０ｍＬ）を加えた。攪拌を１２時間継続後、混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。集めた有機層を洗浄し（Ｈ２Ｏ×５、食塩水）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶媒を真空除去し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製して無色油状物（１４７ｍｇ、９２％）を得た。
LCMS:m/e 330 (M-H)-.
【０４４２】
４−（１−フェニルメチレン−１−（Ｎ’−ホルミル）カルボキシルヒドラジド）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
【化１５６】
0004446889.tif 000196
前記の実施例と同様に調製して標記化合物（５２％収率）を無色泡状物で得た。
1Hnmr (400 MHz, CD3OD) δ 10.09 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 3H), 3.46 (br m, 2H), 3.32 (br m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.16 (dd, J= 5.3, 6.1 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
LCMS: m/e 358 (M-H)-.
【０４４３】
４−（１−フェニルメチレン−１−（Ｎ’−アセチル）カルボキシヒドラジン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５７】
0004446889.tif 000197
前記の実施例と同様に調製して標記化合物（４５％収率）を無色油状物で得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 8.19-8.12 (m, 1H, br), 7.407.21 (m, 5H), 3.93 (s, 1H, br) 3.54 (dd, J= 5.3, 5.6 Hz, 2H), 3.39 (dd, J= 5.3, 6.1 Hz, 2H), 2.81 (dd, J= 5.3, 6.1 Hz, 1H), 2.17 (dd, J= 5.3, 6.1 Hz, 1H), 2.08 s, 1H), 2.02, 2.01 (s, 3H), 1.45, 1.44 (s, 9H).
LCMS: m/e 372 (M-H)−.
【０４４４】
４−［１−フェニルメチレン−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
【化１５８】
0004446889.tif 000198
方法Ａ：４−（１−フェニルメチレン−１−（Ｎ’−ホルミル）カルボキシルヒドラジド）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０６ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）懸濁液にｉＰｒ２ＮＥｔ（０．３０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）とＰＰｈ３（０．１３７ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を加え、５分後にヘキサクロロエタン（０．１６２ｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を室温下で４時間攪拌し、ついで溶媒を真空除去し、残渣をＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏで分配した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで再抽出した。集めた有機相を洗浄（Ｈ２Ｏ、食塩水）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、留去した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製して標記化合物（０．０５０ｇ、５０％）を無色固体で得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.41-7.36 (m, 3 H), 7.18-7.16 (m, 2H), 3.59 (dd, J= 5.6, 5.8 Hz, 2H), 3.43 (dd, J= 5.5, 5.9 Hz, 2H), 2.91 (dd, J= 6.1, 5.5 Hz, 2H), 2.31 (dd, J= 5.8, 5.5 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H).
LCMS: m/e 342 (M+H)+
【０４４５】
４−［１−フェニルメチレン−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
【化１５９】
0004446889.tif 000199
方法Ｂ：４−（１−フェニルメチレン−１−カルボキシルヒドラジド）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５６ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）とｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２０ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）溶液に無水酢酸（０．０２ｍＬ、０．２１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温下で１時間攪拌した。この混合物にＰＰｈ３（０．１８２ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）を加え、ついでヘキサクロロエタン（０．０９３ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を１２時間攪拌し、ワークアップし上記方法Ｂと同様に精製して標記化合物（０．０４０ｇ、６４％）を無色固体として得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.34 (m, 3H), 7.39-7.23 (m, 2H), 3.56 (m, 3H), 3.40 (m, 3H), 2.85 (br m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.20 (m, 2H).
【０４４６】
４−［１−フェニルメチレン−１−（５−トリフルオロメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
【化１６０】
0004446889.tif 000200
方法Ｂで調製して無色固体の標記化合物（７７％収率）を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.37 (m, 3H), 7.18-7.16 (m, 2H), 3.61 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.45 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.92 (dd, J= 6.1, 5.5 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 9.42 (s, 9H).
【０４４７】
４−［１−フェニルメチレン−１−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
【化１６１】
0004446889.tif 000201
方法Ｂで調製し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２／ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１）で精製して無色固体の標記化合物（６８％収率）を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.36 (m, 3H), 7.21-7.19 (m, 2H), 3.61 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.46 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.88 (dd, J= 5.6, 6.0 Hz, 2H) 2.81 (q, J= 7.6 Hz, 2 H), 2.33 (dd, J= 5.5, 6.1 Hz, 2H), 1.49 (s 9H), 1.33 (t, J= 7.6 Hz, 3H).
LCMS:  m/e 370 (M+H)+.
【０４４８】
実施例５１
１−［４−（１−フェニル−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製：
【化１６２】
0004446889.tif 000202
一般的方法：４−［１−フェニルメチレン−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５０ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液をＴＦＡ（０．２５ｍＬ）で処理した。混合物を１時間攪拌後、溶媒を真空留去し残渣をＣＨＣｌ３に溶解した。この混合物に４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イルオキソ酢酸（０．０４４ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）ついでＢＯＰＣｌ（０．０４９ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温下で６時間攪拌し、溶媒を真空除去した。残渣をＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏに分配し、有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×）で再抽出した。集めた有機層を洗浄（Ｈ２Ｏ、食塩水）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、留去した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製して無色固体の標記化合物（０．０１５ｇ、２１％）を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (br s, 1H), 8.32, 8.28 (s, 1H), 7.96, 7.93 (s, 1H), 7.45-7.32 (m, 4H), 7.21-7.14 (m, 2H), 3.99, 3.98 (s, 3H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.74 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 3.64 (dd, J= 5.2, 5.9 Hz, 1H), 3.47 (dd, J= 5.3, 5.8 Hz, 1H), 3.09 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 3.02 (dd, J= 5.6, 5.8 Hz, 1H), 2.50 (dd , J= 6.1, 5.8 Hz, 2H), 2.41 (dd, J= 5.9, 5.5 Hz, 2H).
LCMS:  m/e 474 (M+H)+.
実施例５２〜６８の化合物は実施例５１と同様の方法で調製した。
【０４４９】
実施例５２
１−［４−（１−フェニル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製
【化１６３】
0004446889.tif 000203
無色固体（３３％収率）として得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 10.5 (br s, 1H), 7.94, 7.91 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 4H), 7.20-7.13 (m, 2H), 3.96, 3.95 (s, 3H), 3.90-3.88 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 5.9, 6.0 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 5.6, 5.8 Hz, 1H), 3.44 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 3.02 (t, J= 5.8 Hz, 1H), (dd, J = 5.8, 5.6 Hz, 1H), 2.45-2.48 (m, 1H), 2.46, 2.43 (s, 3H), 2.38 (dd, J = 5.6, 5.8 Hz, 1H).
LCMS:  m/e 488 (M+H)+.
【０４５０】
実施例５３
１−［４−（１−フェニル−１−（５−トリフルオロメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製：
【化１６４】
0004446889.tif 000204
一般的方法により淡黄固体（７７％収率）を調製した。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (br s, 1H), 8.03, 8.02 (s, 1H), 7.47-7.34 (m, 4H), 7.21-7.14 (m, 2H), 4.04, 4.03 (s, 3H), 3.93-3.91 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.75 (dd, J= 5.8, 6.1 Hz, 1H), 3.66 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 3.50 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 3.10 (dd, J= 5.6, 6.3 Hz, 1H), 3.04 (dd, J= 5.6, 6.0 Hz, 1H), 2.51 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 2.44 (dd, J= 5.8, 5.6 Hz, 1H).
LCMS:  m/e 542 (M+H)+.
表１：代表的な４，７−ジメトキシ−６−アザインドール誘導体
【０４５１】
【表４０】
0004446889.tif 000205
【０４５２】
４−（１−フェニル−１−（ピラジン−２−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
【化１６５】
0004446889.tif 000206
４−（１−ブロモ−１−フェニル−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３５２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に−７８℃でアルゴン下ｎ−ブチルリチウム溶液（１．６Ｍヘキサン溶液、０．７５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、溶融ＺｎＣｌ２の無水ＴＨＦ（１．２ｍＬ）溶液を滴下し、ついで冷却浴をはずし、反応混合物を室温まで加温した。ついでこの混合物に２−ヨードピラジン（０．１１９ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）と（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（０．０５８ｇ、５ｍｏｌ％）を加え、反応器を密閉し、１６時間９０℃で加熱した。冷却した混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え反応を止め、ＥｔＯＡｃ−水に分配した。有機相を洗浄（食塩水）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ついで蒸留して暗褐色ゴム状物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ２／１〜２％ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９：１）のＣＨ２Ｃｌ２溶液］で精製して淡黄色固体の標記化合物（０．２３７ｇ、６８％）を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (m, 1H), 8.42 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.37-7.16 (m, 5H), 3.51 (m, 4H), 2.44 (app t, 2H), 2.40 (app t, 2H), 1.49 (s, 9H).
LCMS: m/e 352 (M+H)+.
【０４５３】
４−（１−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
【化１６６】
0004446889.tif 000207
４−（１−ブロモ−１−フェニル−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２０５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）チアゾール（０．２３９ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６ｍＬ）溶液をＡｒ泡気流下１０分間脱気した。この溶液に（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（０．０６７ｇ、１０ｍｏｌ％）とＣｕＩ（０．０１１ｇ、１０ｍｏｌ％）を加え、ついで、反応容器を密閉し、９０℃で１８時間加熱した。冷却した混合物を濃縮し、ついでＥｔＯＡｃ−ｗａｔｅｒ間で分配した。有機相を洗浄（食塩水）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸留した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、３：２）で精製して黄色固体の標記化合物（０．１９５ｇ、９４％）を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 7.93-7.84 (m, 1H), 7.49-7.25 (m, 6H), 3.61 (app t, 2H), 3.47 (app t, 2H), 2.94 (app t, 2H), 2.28 (app t, 2H), 1.48 (s, 9H).
LCMS: m/e 357 (M+H)+.
【０４５４】
４−（１−フェニル−１−ヨード−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
【化１６７】
0004446889.tif 000208
４−（１−ブロモ−１−フェニル−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７４２ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍヘキサン溶液、１．６ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。混合物を−７８℃で２０分間攪拌後、固体Ｉ２（０．７２９ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温までゆっくりと放温した。ついで、混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌと飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を加えて反応を止め、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。集めた有機相を洗浄（Ｈ２Ｏ、食塩水）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して黄橙色固体の標記化合物（０．８００ｇ）を得、これを更に精製することなく次の工程に用いた。分析用試料をヘキサン（５℃）で再結晶してクリーム色粉末の純粋な沃化物を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.30 (m, 3H), 7.21-7.19 (m, 2H), 3.52 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.27 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.24 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H).
LCMS: m/e 385 (M-CH3)+.
【０４５５】
４−（１−フェニル−１−（５−カルボキシエチルピラゾール−３−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
【化１６８】
0004446889.tif 000209
４−（１−ヨード−１−フェニル−メチレン）−ピペリジン−１−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０９４ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．００８ｇ、０．００８６ｍｍｏｌ））、トリ−２−フリルホスフィン（０．０１４ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）及び３−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）−５−カルボエトキシピラゾール（０．１０７ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）混合物を７０℃で１８時間加熱した。反応液をＨ２Ｏ−ＥｔＯＡｃ間で分配し、各層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（×２）で再抽出した。集めた有機相を洗浄（Ｈ２Ｏ、食塩水）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸留した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製して淡黄固体の標記化合物（０．０５４ｇ、５５％）を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.29 (m, 3H), 7.13-7.11 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.36 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.52 (dd, J= 5.3, 5.6 Hz, 2H), 3.42 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.60 (dd, J= 5.3, 5.6 Hz, 2H), 2.29 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.36 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
LCMS:  m/e 412 (M+H)+.
【０４５６】
４−（１−フェニル−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
【化１６９】
0004446889.tif 000210
４−（１−ブロモ−１−フェニル−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（０．０５２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍＬ）混合物に２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（０．６５ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器をアルゴン下１０分間フラッシュし、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１５ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えて、容器を密閉し、混合物を９０℃で１６時間加熱した。冷却混合物を濾過（０．４５μｍシリンジフィルター）し、濾液を蒸留した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製して白色固体の標記化合物（０．０８０ｇ、６４％）を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (m, 3H), 7.08 (m, 2H), 6.64 (m, 3H), 3.45 (m, 4H), 2.30 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
LCMS: m/e 386 (M+H)+.
【０４５７】
４−（１−フェニル−１−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
【化１７０】
0004446889.tif 000211
４−（１−ヨード−１−フェニル−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（０．０５０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍＬ）混合物に２Ｍ炭酸ナトリウム（０．６５ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応器を１０分間アルゴンでフラッシュし、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１５ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、容器を密閉し、混合物を９０℃で１６時間加熱した。冷却した混合物を濾過（０．４５μｍシリンジフィルター）し、濾液を留去した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製して白色固体の標記化合物（０．０３７ｇ、７１％）を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 7.70-7.26 (m, 3H), 7.22-7.20 (m, 2H), 7.11-7.04 (m, 4H), 4.64 (s, 2H), 3.44 (m, 4H), 2.30 (m, 4H), 1.57 (br s, 1H), 1.44 (s, 9H).
【０４５８】
４−（１−フェニル−１−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
【化１７１】
0004446889.tif 000212
２，６−ジメトキシピリジン（０．２１１ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に−７８℃でアルゴン下ｎ−ＢｕＬｉ（１．５３Ｍヘキサン溶液、１．１８ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、混合物を１０℃で３０分間攪拌し、ついで−７８℃に再冷却した。この混合物に予め真空下溶融しておいた臭化亜鉛（０．４０７ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を常温まで放温した。得られた混合物を、４−（１−ブロモ−１−フェニル−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５３２ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４含有火炎乾燥フラスコ（flame-dried flask）にアルゴン下カニューラを通じて入れた。容器を密閉し、混合物を９０℃（油浴温度）で４時間加熱した。ついで、冷却した混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて反応を止め、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し濃縮乾固した。ついで残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２／ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン、７：３）で精製して黄色ゴム状の標記化合物（０．２９５ｇ、４８％）を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (m, 6H), 6.24 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.44 (m, 4H), 2.32 (br s, 2H), 2.13 (br s, 2H), 1.45 (s, 9H).
LCMS: m/e 411 (M+H)+.
【０４５９】
４−（１−フェニルメチレン−１−ホルミル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
【化１７２】
0004446889.tif 000213
４−（１−ブロモ−１−フェニル−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０７８ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１．８Ｍヘキサン溶液、２．１５ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を−７８℃でアルゴン下加えた。混合物を２０分間攪拌し、ついで無水ＤＭＦ（０．３６ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１．５時間攪拌後、冷却浴を除き、反応溶液を室温まで２時間かけて加温した。ついで、反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応を止め、各層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。集めた有機層を洗浄（Ｈ２Ｏ、食塩水）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸留した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、４：１）で精製して無色油状物の標記化合物（０．５６８ｇ、６２％）を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 10.29 (s, 1H), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.07-7.05 (m 2H), 3.67 (dd, J= 5.8, 5.3 Hz, 2H), 3.48 (t, J= 5.8, 2H), 3.01 (t, J= 5.8, 2H), 2.33 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H).
LCMS:  m/e 300 (M-H)-.
【０４６０】
４−（１−フェニルメチレン−１−オキサゾール−５−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
【化１７３】
0004446889.tif 000214
４−（１−フェニルメチレン−１−ホルミル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６０ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）とトシルメチルイソシアニド（０．０４６ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（０．０３４ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間還流し、ついで室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を止めた。ついでエタノールを真空除去し、水性混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで再抽出した。集めた有機層を洗浄（Ｈ２Ｏ、食塩水）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を真空除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製してクレーム色固体の標記化合物（０．０６０ｇ、８９％）を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.14-7.12 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 3.55 (dd, J= 5.5, 5.1 Hz, 2H), 3.40 (dd, J= 5.8, 5.3 Hz, 2H), 2.73 (br s, 2H), 2.22 (dd, J= 5.6, 5.3 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H).
【０４６１】
４−（１−フェニルメチレン−１−アセチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
【化１７４】
0004446889.tif 000215
４−（１−フェニルメチレン−１−ホルミル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５１８ｇ、１．４７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に−７８℃でアルゴン下ｎ−ＢｕＬｉ（１．８Ｍヘキサン溶液、１．１３ｍＬ、２．０３４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０分間攪拌した。ＺｎＣｌ２（０．２１１ｇ、１．５４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加え、混合物をさらに３０分間攪拌し、ついで室温まで加温した。混合物を０℃に冷却し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８５ｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）を加え、ついでアセチルクロリド（０．２１ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を追加した。反応溶液を室温まで１６時間かけて放温し、ついで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応を止めた。各層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。集めた有機層を洗浄（Ｈ２Ｏ、食塩水）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸留した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製して橙色液体の標記化合物（０．２３７ｇ、５１％）得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.31 (m, 3H), 7.15-7.13 m, 2H), 3.51 (dd, J= 5.8, 5.6 Hz, 2H), 3.38 (dd, J= 5.9, 5.6 Hz, 1H), 2.62 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
LCMS: m/e 316 (M+H)+.
【０４６２】
４−（１−フェニルメチレン−１−（２’−ブロモアセチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製:
【化１７５】
0004446889.tif 000216
４−（１−フェニルメチレン−１−アセチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７４ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液をＬＤＡ［ｉＰｒ２ＮＨ（０．０４ｍＬ、０．２８５ｍｍｏｌ）とｎ−ＢｕＬｉ（１．８Ｍヘキサン溶液（０．１５ｍＬ、０．２７０ｍｍｏｌ）から調製］溶液中に−７８℃で加え、溶液を３０分間攪拌し、ついでＴＭＳＣｌ（０．０４ｍＬ、０．３２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌後、ついで冷却浴を除き、溶液を室温まで放温した。反応液に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応を止め、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×）で再抽出した。集めた有機相を洗浄（Ｈ２Ｏ、食塩水）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸留した。粗混合物を（０．０９３ｇ）を無水ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３を加えた。混合物を０℃に冷却し、ＮＢＳ（０．０４６ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、溶液を室温まで放温し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）を加えた。混合物をついでＥｔ２Ｏ（２×）で抽出し、集めた有機相を洗浄（Ｈ２Ｏ、食塩水）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶媒を真空除去し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製して橙色液体の標記化合物（０．０４５ｇ、４７％）を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.35 (m, 3H), 7.18-7.16 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.54 (dd, J= 5.8, 5.6 Hz, 2H), 3.41 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.61 (dd, J= 5.8, 5.6 Hz, 2H), 2.18 (dd, J= 6.0, 5.6 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
【０４６３】
４−（１−フェニルメチレン−１−（２−メチルチアゾール−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
【化１７６】
0004446889.tif 000217
４−（１−フェニルメチレン−１−（２’−ブロモアセチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０４５ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ３（０．０１０４ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液にチオアセタミド（０．００９ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を還流下加熱した。２時間後、反応液を室温まで冷却し、溶媒を真空除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、溶液を洗浄（飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏ、食塩水）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を真空除去した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製して橙色液体の標記化合物（０．０３３ｇ、７８％）を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 9.42 (br s, 1H), 7.36-7.30 (m, 3H), 7.17-7.15 m, 2H), 6.95 (s, 1H), 3.54-3.56 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.43 (dd, J= 5.8, 5.6 Hz, 2H), 2.35 (dd, J= 5.8, 5.6 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H).
LCMS: m/e: 371 (M+H)+.
【０４６４】
４−（１−フェニルメチレン−１−（Ｎ’−イソブチリル）カルボキシルヒドラジド）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
【化１７７】
0004446889.tif 000218
一般的方法：４−（１−フェニルメチレン−１−カルボキシルヒドラジド）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２８０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＮａ２ＣＯ３（０．０８５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）含有水（５ｍＬ）懸濁液に０℃でイソブチリルクロリド（０．０８９ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。室温下４８時間後、更にイソブチリルクロリド（０．０８９ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を追加し４時間攪拌を継続した。混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて反応を止め、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。集めた有機層を洗浄（Ｈ２Ｏ、食塩水）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸留して無色泡状物の標記化合物（０．１６３ｇ、４８％）を得た。この生成物はさらに精製することなく次の工程に直接用いることができる位充分に純粋であった。
LCMS:  m/e 400 (M-H)-.
【０４６５】
４−（１−フェニルメチレン−１−（Ｎ’−シクロプロピルカルボニル）カルボキシルヒドラジド）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
【化１７８】
0004446889.tif 000219
上記の一般的方法により調製し、無色泡状物の標記化合物（５９％収率）を得た。
LCMS: m/e: 400 (M+H)+.
【０４６６】
４−（１−フェニルメチレン−１−（Ｎ’−プロパノイル）カルボキシルヒドラジド）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
【化１７９】
0004446889.tif 000220
上記一般的方法により調製して無色泡状物の標記化合物（２０％収率）を得た。
LCMS: m/e: 388 (M+H)+.
【０４６７】
４−（１−フェニルメチレン−１−（Ｎ’−メトキシカルボニル）カルボキシルヒドラジド）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
【化１８０】
0004446889.tif 000221
上記一般的方法により調製して無色泡状物の標記化合物（４０％収率）を得た。
LCMS: m/e: 388 (M-H)+.
【０４６８】
４−（１−フェニルメチレン−１−（Ｎ’−ヒドロキシメチルカルボニル）カルボキシルヒドラジド）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
【化１８１】
0004446889.tif 000222
４−（１−フェニルメチレン−１−カルボキシルヒドラジド）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２０２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．１４３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を室温下３０分間攪拌し、ついでグリコール酸（０．０６０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４８時間攪拌し、ついで水で希釈し、各層に分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（×２）で抽出し、集めた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶媒を真空除去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２／１５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して無色泡状物の標記化合物（０．０５８ｇ、０％）を得た。
LCMS:  m/e 388 (M-H)-.
【０４６９】
４−（１−フェニルメチレン−１−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルカルボニル）カルボキシルヒドラジド）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
【化１８２】
0004446889.tif 000223
４−（１−フェニルメチレン−１−（Ｎ’−ヒドロキシメチルカルボニル）カルボキシルヒドラジド）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳ−Ｃｌ）（０．０２７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を０℃でイミダゾール（０．０２２ｇ、０．３３ｍｍｍｏｌ）で処理し、混合物をついで室温まで放温し、４８時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。集めた有機層を洗浄（Ｈ２Ｏ ×３、食塩水）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸留した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、７：３）で精製して標記化合物（０．０２２ｇ、２９％）を得た。
LCMS:  m/e 502 (M-H)-.
【０４７０】
４−［１−フェニルメチレン−１−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
【化１８３】
0004446889.tif 000224
方法Ａ：４−（１−フェニルメチレン−１−（Ｎ’−イソブチリル）カルボキシルヒドラジド）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１６３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）懸濁液にｉＰｒ２ＮＥｔ（０．４９ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）とＰＰｈ３（０．４３５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、５分後にヘキサクロロエタン（０．２２１ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を室温下で４時間攪拌し、ついで溶媒を真空除去し、残渣をＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏ間に分配した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで再抽出した。集めた有機相を洗浄（Ｈ２Ｏ、食塩水）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製して無色固体の標記化合物（０．０７７ｇ、４９％）を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.35 (m, 3H), 7.21-7.19 (m, 2H), 3.61 (dd, J= 5.5, 6.1 Hz, 2H), 3.46 (dd, J= 5.8, 6.1 Hz, 2H), 2.88 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.34 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.33 (d, J= 7 Hz, 6H).
LCMS:  m/e 384 (M+H)+.
【０４７１】
４−［１−フェニルメチレン−１−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
【化１８４】
0004446889.tif 000225
上記方法Ａに従って調製して無色固体の標記化合物（５７％収率）を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.35 (m, 3H), 7.20-7.17 (m, 2H) 3.60 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.45 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.86 (dd, J= 5.5, 6.1 Hz, 2H), 2.32 ((dd, J= 5.5, 6.1 Hz, 2H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.12-1.02 (m, 4H).
LCMS:  m/e 382 (M+H)+.
【０４７２】
４−［１−フェニルメチレン−１−（５−メトキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
【化１８５】
0004446889.tif 000226
上記方法Ａにより調製し、無色固体の標記化合物（８５％収率）を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.35 (m, 3H), 7.21-7.19 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.60 (dd, J= 5.5, 6.1 Hz, 2H), 3.45 (dd, J= 5.8, 6.1 Hz, 2H), 2.87 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.30 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H).
LCMS:  m/e 372 (M+H)+.
【０４７３】
４−［１−フェニルメチレン−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
【化１８６】
0004446889.tif 000227
上記方法Ａにより調製し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、６５：３５）で精製して無色固体の標記化合物（７４％収率）を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.35 (m, 3H), 7.18-7.21 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 5.8 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.46 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.93 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.33 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 0.84 (s, 9H), 0.03 (s, 6H).
LCMS:  m/e 486 (M+H)+.
【０４７４】
４−メトキシ−７−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドールの調製：
【化１８７】
0004446889.tif 000228
一般的方法：７−クロロ−４−メトキシ−６−アザインドール（１．０２９ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール（１１．６ｇ、３０当量）、青銅（０．７２ｇ、１１．２ｍｇ ａｔｏｍ）および微粉末ＫＯＨ（０．６３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の混合物をシールド管内で１６０℃（油浴温度）下１８時間加熱した。冷却した混合物をＭｅＯＨに溶解し、得られたスラリーをセライトパッドで濾過した。濾液を留去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、得られた懸濁液を濾過した。この工程を反復し、得られた溶液をシリカゲルに吸着させ、揮発物は真空除去した。この固体をシリカゲルクロマトグラフィーカラムのトップに供し、１０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出してオフホワイト固体の標記化合物（０．６９７ｇ、５８％）を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 10.23 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 2.2, 3.1, 1H), 6.74 (dd, J = 2.2, 3.1, 1H), 4.06 (s, 3H).
LCMS: m/e 216 (M+H)+.
【０４７５】
４−メトキシ−７−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル−オキソ酢酸の調製：
【化１８８】
0004446889.tif 000229
一般的方法：ＡｌＣｌ３（０．６６５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＮＯ２（４：１）（４ｍＬ）混合液に固体状の４−メトキシ−７−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール（０．１０８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液にメチルオキサリルクロリド（０．１８５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、ついで混合物を室温下１６時間攪拌した。反応混合物を２０％酢酸アンモニウム水溶液に注意深く注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。得られた乳濁液を濾過し、残渣を追加量のＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を洗浄（食塩水）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸留した。残渣をＭｅＯＨとトリチュレーションして黄色固体の４−メトキシ−７−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル−オキソ酢酸メチルエステル（０．０６９ｇ、４６％）を得た。MS m/e 300(M-H)-。この生成物（０．０６９ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、１Ｍ Ｋ２ＣＯ３（０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温下２０時間攪拌した。溶液を同量の水で希釈し、真空濃縮した。得られた水性溶液を０℃で冷却し、６ＮＨＣｌでｐＨ１〜２の酸性とした。これにより、山吹色の沈殿物を得、さらに濾過し、冷０．１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、さらにエーテルで洗浄した。湿固体を高周波音により分解しながらエーテルに懸濁し、ついで濾過し、真空乾燥して黄色粉末の標記化合物（０．０４９ｇ、７５％）を得た。
1Hnmr (400 MHz, DMSO) δ 12.53 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 3.99 (s, 3H).
LCMS: m/e 286 (M-H)-.
【０４７６】
４−メトキシ−７−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドールの調製：
【化１８９】
0004446889.tif 000230
一般的方法により調製し、クリーム色の固体（４６％収率）を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 10.66 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (dd, J= 3.2, 2.3 Hz, 1H), 6.71 (dd, J= 3.2, 2.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
LCMS: m/e 229 (M+H)+.
【０４７７】
４−メトキシ−７−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル−オキソ酢酸の調製：
【化１９０】
0004446889.tif 000231
一般的方法により調製し、クリーム色の固体（２５％収率）を得た。
1Hnmr (400 MHz, DMSO) δ 12.33 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.54 (s, 3H).
LCMS: m/e 301 (M+H)+.
【０４７８】
４−メトキシ−７−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドールの調製：
【化１９１】
0004446889.tif 000232
上記一般的方法により調製し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｃ−１８、３０×１００ｍｍ；１０〜９０％ ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ／０．０５％ ＮＨ４ＯＡｃ）で精製してクリーム色固体の標記化合物（３０％収率）を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 10.26 (br s, 1H), 9.27 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.45 (dd, J= 2.5, 3.1 Hz, 1H), 6.77 (dd, J= 3.2, 2.5 Hz), 4.09 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).
LCMS: m/e 230 (M+H)+.
【０４７９】
４−メトキシ−７−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル−オキソ酢酸の調製：
【化１９２】
0004446889.tif 000233
上記一般的方法により調製して固体状の標記化合物（％収率）を得た。
1Hnmr (400 MHz, DMSO) δ12.4 (br s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.28 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
LCMS: m/e 302 (M+H)+.
【０４８０】
４−メトキシ−７−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドールの調製：
【化１９３】
0004446889.tif 000234
上記一般的方法により調製して白色固体状の標記化合物（３２％収率）を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 10.36(br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.48 (br s, 1H), 6.81 (br s, 1H), 4.11 (s, 3H).
LCMS: m/e 216 (M+H)+.
【０４８１】
４−メトキシ−７−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル−オキソ酢酸の調製：
【化１９４】
0004446889.tif 000235
上記一般的方法により調製しベージュ色固体の標記化合物（２６％全体的な収率）を得た。
1Hnmr (400 MHz, DMSO) δ 12.75 (br s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.28 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 3.99 (s, 3H).
LCMS: m/e 288 (M+H)+.
【０４８２】
４−メトキシ−７−ピラジニル−６−アザインドールの調製：
【化１９５】
0004446889.tif 000236
７−ブロモ−４−メトキシ−６−アザインドール（１．１６０ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）と２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピラジン（２．０７ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）混合液をＡｒ泡気流下で１０分間脱気した。この溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．５９０ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（０．０９７ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をシールド管内、９０℃で４時間加熱した。冷却混合物をメタンスルホン酸ＳＣＸカートリッジ（７×３ｇ）でＭｅＯＨと濾過し、トリフェニルホスフィンオキシドを除いた。濾液を留去し、残渣をＭｅＯＨとトリチュレーションして淡黄色固体の標記化合物（０．６１２ｇ、５３％）を得た。
1Hnmr (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.79 (br s, 1H), 9.63 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.64 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.56 (dd, J= 3.0, 2.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J= 3.0, 2.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H).
LCMS: m/e 227 (M+H)+.
【０４８３】
４−メトキシ−７−ピラジニル−６−アザインドール−３−イル−オキソ酢酸の調製：
【化１９６】
0004446889.tif 000237
ＡｌＣｌ３（３．０９ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＮＯ２（４：１、２０ｍｌ）混合液に固体状の４−メトキシ−７−ピラジニル−６−アザインドール（０．５２５ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた赤紫色溶液にメチルオキサリルクロリド（０．８５３ｍＬ、９．２８ｍｍｏｌ）を滴下し、ついで混合物を室温下１．５時間攪拌した。反応混合物をついで注意深く冷２０％酢酸アンモニウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。得られたエマルションを濾過し、残渣を追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を分離し、水相をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、留去して褐色固体状の４−メトキシ−７−ピラジニル−６−アザインドール−３−イル−オキソ酢酸メチルエステル（０．４９４ｇ、６８％）を得た。LCMS m/e 313 (M+H)+.
この物質（０．４５６ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ Ｋ２ＣＯ３（５．８４ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温下で３０分間攪拌した。ついで溶液を水（４ｍＬ）で希釈し、真空濃縮した。得られた水溶液を０℃まで冷却し、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ１〜２の酸性とした。これにより生じた山吹色沈殿物を濾過し、冷０．１ＮＨＣｌとエーテルで洗浄し、真空乾燥して黄色固体の標記化合物（０．３０９ｇ、７１％）を得た。
1Hnmr (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (br s, 1H), 9.62 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.71 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 4.05 (s, 3H).
LCMS: m/e 299 (M+H)+.
【０４８４】
実施例７０
１−［４−（１−フェニル−１−（ピラジニル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４−メトキシ−７−ピラジニル−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製：
【化１９７】
0004446889.tif 000238
一般的方法：４−（１−フェニル−１−（ピラジン−２−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０２８ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液をＴＦＡ（０．４０ｍＬ）で処理した。混合物を１時間攪拌後、揮発物を留去し、残渣をＣＨＣｌ３（４ｍＬ）に溶解した。この混合物に４−メトキシ−７−ピラジニル−６−アザインドール−３−イル−オキソ酢酸（０．０２７ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）、さらにＢＯＰＣｌ（０．０２０ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温下１時間攪拌し、ついで溶媒を真空除去した。残渣をＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏに分配し、有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで再抽出した。集めた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸留した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製して黄色固体の標記化合物（０．０１４ｇ、３７％）を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3): δ 11.72, (s, br, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.51 (dd, J= 2.5, 1.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.38 (dd, J= 2.5, 1.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.86 (dd, J= 5.8, 6.0 Hz, 1H), 3.81 (dd, J= 5.8, 6.0 Hz, 1H), 3.59 (dd, J= 5.8, 5.3 Hz, 1H), 3.55 (dd, J= 5.8, 5.6 Hz, 1H), 2.61 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.49 (dd, J= 5.8, 5.6 Hz, 1H).
LCMS: m/e 532 (M+H)+.
【０４８５】
実施例７１〜１００の化合物を実施例７０に記載の工程に従って調製する。
【０４８６】
実施例７１
１−［４−（１−フェニル−１−（ピリジン−３−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４−メトキシ−７−ピラジニル−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製：
【化１９８】
0004446889.tif 000239
上記一般的方法によりベージュ色固体の標記化合物（４２％収率）を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 11.72 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.52-8.42 (m, 2H), 8.22 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.37-7.22 (m, 4H), 7.09 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.49 (m, 4H).
LCMS:  m/e 531 (M+H)+.
【０４８７】
実施例７２
１−［４−（１−フェニル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４−メトキシ−７−ピラジニル−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製：
【化１９９】
0004446889.tif 000240
上記一般的方法により調製して淡黄色固体の標記化合物（３５％収率）を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 11.72 (s, 1H), 9.83 (s, 0.5H), 9.81 (s, 0.5H), 8.59 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.23 (dd, J= 5.3, 3.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H), 7.21-7.15 (m, 3H), 4.11 (s, 1.5H), 4.10 (s, 1.5H), 3.93 (dd, J= 6.1, 5.8 Hz, 1H), 3.75 (dd, J= 5.8, 5.6 Hz, 1H), 3.67 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 3.06 (dd, J= 6.0, 5.6 Hz, 1H), 2.49 (dd, J= 6.0, 5.6 Hz, 1H), 2.40 (dd, J= 6.0, 5.8 Hz, 1H), 2.47 (s, 1.5H), 2.42 (s, 1.5H).
LCMS: m/e 536 (M+H)+.
【０４８８】
実施例７３
１−［４−（１−フェニル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−［４−メトキシ−７−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオンの調製：
【化２００】
0004446889.tif 000241
上記一般的方法により調製して白色固体の標記化合物（５０％収率）を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 11.07 (br s, 1H), 8.80 (br s, 1), 8.30 (t, J= 3.5 Hz, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.86 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.41 (m, 3), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.1 (3H 2s), 3.96 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.78 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.71 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.53 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.09 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 3.05 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 2.52 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 2.50 (s, 1.5H), 2.47 (s, 1.5H), 2.46 (t, J= 6.1 Hz, 1H).
LCMS: m/e 525 (M+H)+.
【０４８９】
実施例７４
１−［４−（１−フェニル−１−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−［４−メトキシ−７−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオンの調製：
【化２０１】
0004446889.tif 000242
上記方法により調製して白色固体の標記化合物（３８％収率）を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 11.07 (m, 1H), 8.85 (m, 1H), 8.30 (br s, 1), 7.95 (br s, 1H), 7.86 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.41 (m, 3), 7.24 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 4.13 (s, 1.5H), 4.08 (s, 1.5H), 3.96 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.78 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.71 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.54 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.09 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 3.04 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 2.81 (q, J= 7.58 Hz, 2H), 2.53 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 2.47 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 1.35 (t, J= 7.6 Hz, 1.5H), 1.31 (t, J= 7.6 Hz, 1.5H).
LCMS:  m/e 539 (M+H)+
LCMS:  m/e 539 (M+H)+.
【０４９０】
実施例７５
１−［４−（１−フェニル−１−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−［４−メトキシ−７−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオンの調製：
【化２０２】
0004446889.tif 000243
上記一般的方法により調製して白色固体の標記化合物（５０％収率）を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 11.08 (m, 1H), 8.80 (m, 1H), 8.30 (t, J=3.0 Hz, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.86 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.41 (m, 3), 7.24 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 4.14 (s, 1.5H), 4.10 (s, 1.5H), 3.96 (t, J=6.1 Hz, 1H), 3.78 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.71 (t, J=6.1 Hz, 1H), 3.54 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.10 (m, 1H ), 3.08 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.03 (t, J=6.1 Hz, 1H), 2.54 (t, J=6.1 Hz, 1H), 2.48 (t, J=6.1 Hz, 1H), 1.35 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.32 (d, J= 7.1 Hz, 3H).
LCMS:  m/e 553 (M+H)+.
【０４９１】
実施例７６
１−［４−（１−フェニル−１−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−［４−メトキシ−７−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオンの調製：
【化２０３】
0004446889.tif 000244
上記一般的方法により調製して白色固体の標記化合物（４５％収率）を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 11.07 (m, 1H), 8.80 (m, 1H), 8.30 (t, J= 3.0 Hz, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.86 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.22 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 4.11 (s, 1.5H), 4.10 (s, 1.5H), 3.95 (t, J= 6.1Hz, 1H), 3.77 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 3.70 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 3.53 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 3.07 (t, J= .56Hz, 1H), 3.02 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 2.52 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 2.46 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.07 (m, 4H).
LCMS: m/e 551 (M+H)+.
【０４９２】
実施例７７
１−［４−（１−フェニル−１−（５−ヒドロキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−［４−メトキシ−７−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオンの調製：
【化２０４】
0004446889.tif 000245
上記一般的方法により調製して白色固体の標記化合物（６％収率）を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 11.08 (m, 1H m), 8.74 (m, 1H), 8.29 (t, J= 3.0 Hz, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.86 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.23 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 4.14 (s, 1.5H), 4.09 (s, 1.5H), 3.94 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 3.76 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 3.69 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.52 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.04 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 2.99 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 2.46 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 2.40 (t, J= 6.1 Hz, 1H).
LCMS: m/e 527 (M+H)+.
【０４９３】
実施例７８
１−［４−（１−フェニル−１−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−［４−メトキシ−７−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオンの調製：
【化２０５】
0004446889.tif 000246
上記一般的方法により調製して白色固体の標記化合物（４６％収率）を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 11.02 (m, 1H), 8.75 (br s, 1H), 8.26 (t, J= 3.0 Hz, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.32 (m, 4H), 7.15 (m, 5H), 4.71 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.81 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.54 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.54 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.46 (t, J= 5.5 Hz, 2H).
LCMS: m/e 549 (M+H)+.
【０４９４】
実施例７９
１−［４−（１−フェニル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−［４−メトキシ−７−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオンの調製：
【化２０６】
0004446889.tif 000247
上記一般的方法により調製して白色固体の標記化合物（５０％収率）を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 10.98 (m, 1H), 8.27 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.24 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.1 Hz, 1H) 4.08 (s, 3H), 3.95 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 3.77 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 3.70 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 3.53 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 3.09 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 3.04 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 2.52 (t, J= 5.5Hz, 1H), 2.50 (s, 1.5H), 2.46 (s, 1.5H), 2.46 (t, J= 5.5 Hz, 1H),
LCMS: m/e 525 (M+H)+.
【０４９５】
実施例８０
１−［４−（１−フェニル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオンの調製：
【化２０７】
0004446889.tif 000248
上記一般的方法により調製して白色固体の標記化合物（７３％収率）を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 11.01 (s, 0.5H), 11.00 (s, 0.5H), 9.10 (s, 0.5H), 9.09 (s, 0.5H), 8.21 (m, 1H), 7.74 (s, 0.5H), 7.73 (s, 0.5H), 7.39 (m, 3H), 7.19 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 3.74 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 3.67 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H), 3.49 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H), 3.06 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 3.00 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H), 2.56 (s, 1.5H), 2.55 (s, 1.5H), 2.49 (m, 1H), 2.47 (s, 1.5H), 2.43 (s, 1.5H), 2.42 (m, 1H).
LCMS:  m/e 539 (M+H)+.
【０４９６】
実施例８１
１−［４−（１−フェニル−１−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオンの調製：
【化２０８】
0004446889.tif 000249
上記一般的方法により調製して白色固体の標記化合物（５４％収率）を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ11.02 (s, 0.5H), 11.00 (s, 0.5H), 9.11 (s, 0.5H), 9.10 (s, 0.5H), 8.21 (dd, J= 3.0, 5.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 0.5), 7.73 (s, 0.5H), 7.37 (m, 3H), 7.18 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.92 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 3.75 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H), 3.66 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H), 3.49 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.99 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 2.56 (s, 1.5H), 2.55 (s, 1.5H), 2.50 (dd, J =5.6, 6.1 Hz, 1H), 2.44 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 1.30 (m, 6H).
LCMS:  m/e 567 (M+H)+.
【０４９７】
実施例８２
１−［４−（１−フェニル−１−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオンの調製：
【化２０９】
0004446889.tif 000250
上記一般的方法により調製して白色固体の標記化合物（５１％収率）を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ11.02 (s, 0.5H), 11.01 (s, 0.5H), 9.10 (s, 0.5H) 9.09 (s, 0.5H), 8.21 (d, J= 3.0 Hz, 0.5H), 8.19 (d, J= 3.0 Hz, 0.5H), 7.73 (s, 0.5H), 7.72 (s, 0.5H), 7.43-7.29 (m, 3H), 7.19-7.14 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.91 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.48 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.03 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 2.98 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H), 2.55 (s, 1.5H), 2.54 (s, 1.5H), 2.48 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 2.42 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.03 (m, 4H).
LCMS:  m/e 565 (M+H)+.
【０４９８】
実施例８３
１−［４−（１−フェニル−１−（５−ヒドロキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオンの調製：
【化２１０】
0004446889.tif 000251
上記一般的方法により調製して白色固体の標記化合物（５２％収率）を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ11.03 (s, 0.5H), 11.01 (s, 0.5H), 9.10 (s, 0.5H), 9.09 (s, 0.5H), 8.23 (d, J= 3.0 Hz, 0.5H), 8.21 (d, J= 3.0 Hz, 0.5H), 7.76 (s, 0.5H), 7.74 (s, 0.5H), 7.45-7.30 (m, 3H), 7.20-7.14 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.90 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.00 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H), 2.95 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H), 2.56 (s, 1.5H), 2.55 (s, 1.5H), 2.42 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 2.36 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 1.68 (br s 1H).
LCMS: m/e 541 (M+H)+.
【０４９９】
実施例８４
１−［４−（１−フェニル−１−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオンの調製：
【化２１１】
0004446889.tif 000252
上記一般的方法により調製して白色固体の標記化合物（３６％収率）を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 10.99 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.20 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.35-7.03 (m, 9H), 4.67 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.77 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.55 (br s, 1H).
LCMS:  m/e 563 (M+H)+.
【０５００】
実施例８５
１−［４−（１−フェニル−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオンの調製：
【化２１２】
0004446889.tif 000253
上記一般的方法により調製して白色固体の標記化合物（５７％収率）を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 11.00 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.37-7.20 (m, 3H), 7.09 (m, 2H), 6.73-6.60 (m, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.42 (m, 2H).
LCMS:  m/e 569 (M+H)+.
【０５０１】
実施例８６
１−［４−（１−フェニル−１−（２，５−ジメトキシピリジン−３−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオンの調製：
【化２１３】
0004446889.tif 000254
上記一般的方法により調製して白色固体の標記化合物（２４％収率）を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 10.99 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.19 (dd, J= 2.0, 3.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.31-7.08 (m, 6H), 6.27 (d, J= 8.1 Hz, 0.5H), 6.22 (d, J= 8.1 Hz, 0.5H), 4.05 (s, 3H), 3.91 (s, 1.5H), 3.90 (s, 1.5H), 3.87 (s, 1.5H), 3.85 (s, 1.5H), 3.78 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.51 (br s, 1H), 2.44 (br s, 1H), 2.32 (br s, 1H), 2.24 (m, 1H).
LCMS m/e 594 (M+H)+.
【０５０２】
実施例８７
１−［４−（１−フェニル−１−（５−カルボキシエチル−ピラジン−３−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオンの調製：
【化２１４】
0004446889.tif 000255
上記一般的方法により調製してベージュ色固体の標記化合物（５６％収率）を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ11.02 (s, 0.5H), 11.01 (s, 0.5H), 9.09 (s, 0.5H), 9.08 (s, 0.5H), 8.21 (m, 1H), 7.74 (s, 0.5), 7.73 (s, 0.5H), 7.41-7.24 (m, 3H), 7.14 (m, 2H), 6.68 (s, 0.5H), 6.63 (s, 0.5H), 4.36 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.85 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 3.75 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H), 3.60 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.50 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H), 2.81 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H), 2.75 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H), 2.55 (s, 1.5H), 2.54 (s, 1.5H), 2.48 (dd, J= 5.6, 6.1 Hz, 1H), 2.41 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 1.60 (br s, 1H), 1.36 (m, 3H).
LCMS:  m/e 595 (M+H)+.
【０５０３】
【表４１】
0004446889.tif 000256
【０５０４】
実施例１０１
｛１−［２−（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−オキソ−アセチル］−ピペリジン−４−イリデン｝−フェニル−アセトニトリルの調製
【化２１５】
0004446889.tif 000257
（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−オキソ酢酸（１．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）とフェニルピペリジン−４−イリデンアセトニトリル（１．３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にＤＥＰＢＴ（３．１５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）とエチルジイソプロピルアミン（６．１ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を２０時間攪拌後、真空濃縮し、５％ Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（８０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）間で分配した。集めた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣をバイオタージクロマトグラフィー（Biotage Chromatography）（ＳｉＯ２、３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ〜１００％ＥｔＯＡｃ）と、プレパラティブＨＰＬＣで精製して黄色固体の標記化合物（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１１％）を得た。
1HNMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.80 (s, 0.5H), 8.80 (s, 0.5H), 8.64 (d, J = 6.4 Hz, 0.5H), 8.61 (d, J = 6.4 Hz, 0.5H), 7.90 (d, J = 6.4 Hz, 0.5H), 7.87 (d, J = 6.4 Hz, 0.5H), 7.49-7.30 (m, 5H), 3.96 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H).
LCMS: m/e 405 (M+H)+.
【０５０５】
実施例１０２
｛１−［２−オキソ−２−（７−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセチル］−ピペリジン−４−イリデン｝−フェニル−アセトニトリル
【化２１６】
0004446889.tif 000258
実施例１０１の化合物（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、２−トリブチルスタンナニルピラジン（８２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１ｍＬ）の混合物をシールド管中１４０℃で１５時間加熱した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、セライト濾過し、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製して黄色油状物の標記化合物（２．６ｍｇ、０．００５８ｍｍｏｌ、９％）を得た。
1HNMR (500 MHz, CD3OD)δ 9.65 (s, 0.5H), 9.64 (s, 0.5H), 8.98 (br s, 1H), 8.87 (br s, 1H), 8.81 (d, J = 6.1 Hz, 0.5H), 8.78 (d, J = 6.1 Hz, 0.5H), 9.77 (s, 0.5H), 8.76 (s, 0.5H), 8.50 (d, J = 6.1 Hz, 0.5H), 8.47 (d, J = 6.1 Hz, 0.5H), 7.52-7.31 (m, 5H), 3.99 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 2.59 (t, J = 6.1 Hz, 1H).
LCMS: m/e 449 (M+H)+.
【０５０６】
実施例１０３
｛１−［２−（７−オキサゾール−２−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−オキソ−アセチル］−ピペリジン−４−イリデン｝−フェニル−アセトニトリル
【化２１７】
0004446889.tif 000259
実施例１０１の化合物（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、２−トリブチルスタナニルオキサゾール（１０６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２９ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１ｍＬ）の混合物をシールド管中１２０℃で１５時間加熱した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、セライト濾過し、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製して黄色油状物の標記化合物（１１．３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、３９％）を得た。
1HNMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.80 (d, J = 6.1 Hz, 0.5H), 8.78 (s, 0.5H), 8.78 (s, 0.5H), 8.77 (d, J = 6.1 Hz, 0.5H), 8.38 (br s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.32 (d, J = 5.8 Hz, 0.5H), 8.29 (d, J = 6.1 Hz, 0.5H), 7.73 (br s, 0.5H), 7.72 (br s, 0.5H), 7.50-7.32 (m, 5H), 3.98 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 6.1, 5.5 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
LCMS: m/e 438 (M+H)+.
【０５０７】
実施例１０４
｛１−［２−オキソ−２−（７−チアゾール−２−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセチル］−ピペリジン−４−イリデン｝−フェニル−アセトニトリル
【化２１８】
0004446889.tif 000260
実施例１０１（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、２−トリブチルスタンナニルチアゾール（１１１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７２ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１ｍＬ）の混合物をシールド管中１２０℃で１５時間加熱した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、セライト濾過し、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製して橙色固体の標記化合物（５．６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、１９％）を得た。
LCMS: m/e 454 (M+H)+.
【０５０８】
実施例１０５
｛１−［２−オキソ−２−（７−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセチル］−ピペリジン−４−イリデン｝−フェニル−アセトニトリル
【化２１９】
0004446889.tif 000261
実施例１０１の化合物（３４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、１，２，３−トリアゾール（０．４０  ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）、銅金属（５．４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１１．５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の混合物をシールド管中１６０℃で５時間加熱した。反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、セライト濾過し、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製して黄色固体の標記化合物（３．１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、３９％）を得た。
1HNMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.80-8.67 (m, 3H), 8.45-8.35 (m, 3H), 7.52-7.30 (m, 5H), 3.98 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 6.1, 5.5 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 6.7, 5.2 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 6.1, 5.5 Hz, 1H).
LCMS: m/e 438 (M+H)+.
【０５０９】
実施例１０６
（１−｛２−［７−（６−アミノ−ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−オキソ−アセチル｝−ピペリジン−４−イリデン）−フェニル−アセトニトリル
【化２２０】
0004446889.tif 000262
実施例１０１の化合物（３５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、５−トリ−ｎ−ブチルスタンナニルピラジン−２−イルアミン（１３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０２ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１ｍＬ）の混合物をシールド管中マイクロウェーブ下、１６０℃で０．５時間加熱した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、セライト濾過し、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製して橙色固体の標記化合物（９．２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、２３％）を得た。
1HNMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.80 (s, 0.5H), 8.79 (s, 0.5H), 8.77 (s, 0.5H), 8.77 (s, 0.5H), 8.72 (d, J = 6.4 Hz, 0.5H), 8.69 (d, J = 6.4 Hz, 0.5H), 8.45 (d, J = 6.4 Hz, 0.5H), 8.45 (d, J = 6.4 Hz, 0.5H), 8.16 (s, 0.5H), 8.15 (s, 0.5H), 7.50-7.32 (m, 5H), 3.99 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 6.1, 5.5 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 2.60 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
LCMS: m/e 464 (M+H)+.
【０５１０】
実施例１０７
１−［４−（ブロモ−フェニル−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタン−１，２−ジオン
【化２２１】
0004446889.tif 000263
（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−オキソ酢酸（１９１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、４−（ブロモフェニルメチレン）−ピペリジン塩酸塩（２４５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（４４０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液にＢＯＰＣｌ（２６１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を２日間攪拌し、追加のジイソプロピルエチルアミン（４４０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）とＢＯＰＣｌ（１３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、３日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、プレパラティブＨＰＬＣで精製して白色固体の標記化合物（２９３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、７５％）を得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J = 5.5 Hz, 0.5H), 8.75-8.72 (m, 0.5H), 8.72 (s, 0.5H), 8.71 (s, 0.5H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.38-7.20 (m, 5H), 3.80 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.67 (br s, 1H), 3.58 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.48 (br s, 1H), 2.78 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.68 (br s, 1H), 2.39 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.32 (br s, 1H),
LCMS: m/e 458 (M+H)+.
【０５１１】
実施例１０８
１−（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−｛４−［（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル−メチレン］−ピペリジン−１−イル｝−エタン−１，２−ジオン
【化２２２】
0004446889.tif 000264
４−［（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル−メチレン］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を４．０Ｍ ＨＣｌと共にジオキサン（２．０ｍＬ）中２時間攪拌し、ついで真空濃縮した。得られた残渣、（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−オキソ酢酸（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２ｍＬ）に溶解し、ＢＯＰＣｌ（３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理した。反応溶液を３日間攪拌し、濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、プレパラティブＨＰＬＣで精製してオフホワイト固体の標記化合物のＴＦＡ塩（４３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、８９％）を得た。
1HNMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.78 (s, 0.5H), 8.77 (s, 0.5H), 8.61 (d, J = 6.1 Hz, 0.5H), 8.59 (d, J = 6.1 Hz, 0.5H), 7.86 (d, J = 6.1 Hz, 0.5H), 7.84(d, J = 6.1 Hz, 0.5H), 7.46-7.18 (m, 5H), 3.92 (dd, J = 6.1,5.8 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 2.48 (s, 1.5H), 2.43 (s, 1.5H), 2.48-2.42 (m, 1H).
LCMS: m/e 462 (M+H)+.
【０５１２】
実施例１０９
１−（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−｛４−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−フェニル−メチレン］−ピペリジン−１−イル｝−エタン−１，２−ジオン
【化２２３】
0004446889.tif 000265
４−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−フェニル−メチレン］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を４．０Ｍ ＨＣｌとジオキサン（２．０ｍＬ）中２時間攪拌し、ついで真空濃縮した。得られた残渣、（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−オキソ酢酸（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２ｍＬ）に溶解し、ＢＯＰＣｌ（３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えて処理した。反応溶液を３日間攪拌し、濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、プレパラティブＨＰＬＣで精製して白色固体の掲示の標記化合物のＴＦＡ塩（３７ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、８３％）を得た。
1HNMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.71 (s, 0.5H), 8.70 (s, 0.5H), 8.59 (d, J = 6.1 Hz, 0.5H), 8.58 (d, J = 6.1 Hz, 0.5H), 7.80 (d, J = 6.1 Hz, 0.5H), 7.79 (d, J = 6.1 Hz, 0.5H), 7.39-7.12 (m, 5H), 6.87-6.71 (m, 3H), 3.81 (p, J = 5.8 Hz, 1H), 3.60 (p, J = 5.6 Hz, 1H), 2.52 (p, J = 5.8 Hz, 1H), 3.41 (p, J = 6.0 Hz, 1H),
LCMS: m/e 492 (M+H)+.
【０５１３】
中間体１ｚｚ
中間体１ｚｚを以下のスキームに従って調製した。
【化２２４】
0004446889.tif 000266
中間体１ｚｚを白色固体として単離した。LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 289. Rt = 0.85分。
【０５１４】
中間体２ｚｚ
【化２２５】
0004446889.tif 000267
標記化合物を前記の一般的手法に従って調製した。
【０５１５】
中間体３ｚｚ
【化２２６】
0004446889.tif 000268
中間体１ｚｚ（７６０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、中間体２ｚｚ（５７７ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８１１ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１．０ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（１．８０ｍｌ、１５．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍｌ）混合物を室温下２０時間攪拌した。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、ついで水（２５ｍｌ×２）と食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。橙色層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をメタノールで結晶化した。濾過後、固体を風乾して標記化合物（３８５ｍｇ、３１％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3): 9.41(bs,1H); 8.27-8.26(m, 1H); 8.12-8.10(m, 1H); 7.44-7.25(m, 5H); 3.95-2.59(m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z(m+H)+ = 469. Rt = 1.52分。
【０５１６】
実施例１１０
｛１−［２−（４−フルオロ−７−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２−オキソ−アセチル］−ピペリジン−４−イリデン｝−フェニル−アセトニトリル
【化２２７】
0004446889.tif 000269
中間体３ｚｚ（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）から、以下の試薬及び量を用いて前記の工程（Ｃｕカップリング）に従って、標記化合物を調製した。１，２，３−トリアゾール（１．３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）；炭酸カリウム（８８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）；銅（４１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）。標記化合物を褐色固体（７８ｍｇ、２７％）として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3): 11.09(bs,1H); 9.28-9.27(m, 1H); 8.32-8.31(m, 1H); 8.22(m, 1H); 8.09-8.08(m, 1H); 7.49-7.25(m, 5H); 3.96-2.61(m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z(m+H)+ = 456, Rt = 1.56分。
【０５１７】
実施例１１１
（１−｛２−［７−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−２−オキソ−アセチル｝−ピペリジン−４−イリデン）−フェニル−アセトニトリル
【化２２８】
0004446889.tif 000270
標記化合物を中間体３ｚｚ（１０５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から、上記の一般的工程（Ｃｕカップリング）により、以下の試薬および量を用いて調製した：３−アミノピラゾール（４５０ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）；炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）；銅（１６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）。標記化合物を黄色固体（１３．６ｍｇ、３．５％）として得た。1H NMR(300MHz, DMSO): 12.40(bs,1H); 8.37-8.29(m, 2H); 8.08-8.02(m, 1H); 7.55-7.35(m, 5H); 5.93-5.90(m, 1H); 3.85-2.49(m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z(m+H)+ = 470, Rt = 1.57分。
【０５１８】
【化２２９】
0004446889.tif 000271
【０５１９】
実施例１１２
１−［４−（１−フェニル−１−（２−トリメチルシリルエチニ−１−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製：
【化２３０】
0004446889.tif 000272
スキーム３１に示す通り、１−［４−（１−ブロモ−１−フェニル−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン（０．０９４ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰｈＣＮ）２（０．００５ｇ、０．０１１７ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．００５ｇ、０．０２５２ｍｍｏｌ）のピペリジン（１．５ｍＬ）溶液にトリメチルシリルアセチレン（０．０７０ｍＬ、０．４９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、溶媒を真空除去した。残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏで希釈し、有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（×２）で再抽出した。集めた有機層を洗浄（Ｈ２Ｏ、食塩水）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製して無色固体の標記化合物（０．０３８ｇ、３９％）を得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.32 (s, br, 1H), 7.81 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 7.33-.15 (m, 6H), 3.89 及び 3.87 (s, 3H), 3.82及び3.81 (s, 3H), 3.59 (t, J= 6.0, 1H), 3.59 (dd, J= 5.3, 6.1 Hz, 1H), 3.50 (t, J= 5.8Hz, 1H), 2.82, (t, J= 5.8Hz, 1H), 2.75, (t, J= 5.8Hz, 1H), 2.43, (t, J= 5.8Hz, 1H), 2.35, (t, J= 5.8Hz, 1H), 0.12 及び 0.06 (s, 9H).
LCMS m/e LCMS m/e 502 (M+H)+.
【０５２０】
実施例１１３
１−［４−（１−フェニル−１−エチニル−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製：
【化２３１】
0004446889.tif 000273
１−［４−（１−フェニル−１−（２−トリメチルシリルエチニ−１−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン（０．０３５ｇ、０．０６９９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０１０ｇ、０．０７２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温下６時間攪拌した。ついで混合物を蒸留し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製して無色固体の標記化合物（０．０２７ｇ、９１％）を得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.10 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 3.0, 9.1 Hz, 1H), 7.35-7.18 (m, 6H),  3.92 and 3.91 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 3.61 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 3.52 (dd, J= 5.5, 6.1 Hz, 1H), 3.32 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 2.84 (dd, J= 5.8, 6.1 Hz, 1H), 2.76 (dd, J= 5.8, 6.1 Hz, 1H), 2.45 (dd, J= 5.8, 6.1 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 5.8, 6.1 Hz, 1H), 1.85 (br s, 1H).
LCMS m/e 430 (M+H)+.
【０５２１】
【化２３２】
0004446889.tif 000274
【０５２２】
実施例１１４
１−［４−（１−フェニル−１−（２−イソプロピルエチニ−１−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製：
【化２３３】
0004446889.tif 000275
一般的方法：スキーム４７のとおり、１−［４−（１−ブロモ−１−フェニル−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン（０．１０１ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰｈＣＮ）２（０．００４ｇ、０．０１０７ｍｍｏｌ）、トリ−２−フリルホスフィン（０．０１０ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．００４ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の混合物にピペリジン（２ｍＬ）、ついでイソプロピルアセチレン（０．１１ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をシールド管中１００℃で３時間加熱し、ついで溶媒を真空除去した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製して淡黄色固体の標記化合物（０．２１２ｇ、２２％）を得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ (回転異性体の１：１混合物) 8.02 及び 7.99 (s, 1H), 7.45及び7.43 (s, 1H), 7.37-7.23 (m, 6H), 4.04及び4.03, (s, 3H), 3.93及び3.92 (s, 3H), 3.84 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 3.64 (dd, J= 5.8, 6.0 Hz, 1H), 3.57 (dd, J= 5.5, 5.8 Hz, 1H), 3.36 (dd, J= 5.3, 6.1 Hz, 1H), 2.85 (dd, J= 5.8, 6.1 Hz, 1H), 2.78 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 2.49 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 2.73及び2.67 (pent, J= 6.8 Hz, 1H), 2.49 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 2.41 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 1.21及び1.14 (d, J= 6.8 Hz, 6H).
LCMS m/e 472 (M+H)+.
実施例１１５〜１１８の化合物は実施例１１４の方法で調製する。
【０５２３】
実施例１１５
１−［４−（１−フェニル−１−（２−シクロプロピルエチニ−１−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製:
【化２３４】
0004446889.tif 000276
一般的方法により調製して固体の標記化合物（２１％収率）を得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17及び9.16, (s, 1H), 8.02及び8.01, (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.46及び7.43 (s, 1H), 7.37-7.20 (m, 5H), 4.05及び4.03 (s, 3H), 3.93及び3.92 (s, 3H), 3.83 (dd, J =5.8, 6.0 Hz, 1H), 3.63 (dd, J= 5.5, 6.1 Hz, 1H), 3.56 (dd, J= 5.6, 6.0 Hz, 1H), 3.35 (dd, J= 5.5, 5.8 Hz, 1H), 2.83 (dd, J= 5.8, 6.1 Hz, 1H), 2.75 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 2.46 (dd, J= 5.8, 6.0 Hz, 1H), 2.38 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 1.43-1.32 (m, 1H), 0.85-0.63 (m, 4H).
LCMS m/e 468 (M+H)+.
【０５２４】
実施例１１６
１−［４−（１−フェニル−１−（２−ヒドロキシメチルエチニ−１−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製：
【化２３５】
0004446889.tif 000277
一般的方法により調製し、ＭｅＯＨから結晶化後、固体状の標記化合物(２２％収率)を得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08及び8.05 (d J= 3.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.33-7.23 (m, 5H), 4.44及び4.38 (s, 2H), 4.05及び4.04 (s, 3H), 3.95及び3.94 (s, 3H), 3.85 (dd, J= 5.8, 6.0 Hz, 1H), 3.66 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 3.56 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 3.38 (dd, J= 5.5, 5.8 Hz, 1H), 2.89 (dd, J= 6.3, 5.6 Hz, 1H), 2.79 (dd, J= 5.8, 6.1 Hz, 1H), 2.50 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 2.41 (t, J= 5.8 Hz, 1H).
LCMS m/e 460 (M+H)+.
【０５２５】
実施例１１７
１−［４−（１−フェニル−１−（２−メトキシメチルエチニ−１−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製：
【化２３６】
0004446889.tif 000278
一般的方法により調製して、固体状の標記化合物(５９％収率)を得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 及び 9.14 (br s, 1H), 8.02及び8.01 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.46及び7.44 (s, 1H), 7.39-7.23 (m, 5H), 4.28及び4.22 (s, 1H), 4.05及び4.04 (s, 3H), 3.93及び3.92 (s, 3H), 3.90 (m, 1H), 3.85 (dd, J= 5.8, 6.1 Hz, 1H), 3.66 (dd, J= 5.8, 6.1 Hz, 1H), 3.58 (dd, J= 5.8, 5.6 Hz, 1H), 3.39及び3.34 (s, 3H), 2.88 (dd, = 5.8, 6.1 Hz, 1H), 2.81 (dd, J= 5.8, 5.6 Hz, 1H), 2.50 (dd, J= 5.8, 6.3 Hz, 1H), 2.43 (dd, J= 5.8, 5.6 Hz, 1H).
LCMS m/e 474 (M+H)+.
【０５２６】
実施例１１８
１−［４−（１−フェニル−１−（２−フェニルエチン−１−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製：
【化２３７】
0004446889.tif 000279
一般的方法により調製して固体状の標記化合物(２９％収率)を得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.04及び8.02 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.46-7.27 (m, 11H), 4.05及び4.04, (s, 3H), 3.94及び3.93 (s, 3H), 3.89 (m, 1H), 3.69 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 3.62 (dd, J= 5.5, 5.8Hz, 1H), 3.41 (dd, J= 5.1, 6.0 Hz, 1H), 2.97 (dd, J= 5.8, 6.0 Hz, 1H), 2.90 (dd, J= 5.8, 5.5 Hz, 1H), 2.56 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 2.49 (t, J= 5.8 Hz, 1H).
LCMS m/e 506 (M+H)+.
【０５２７】
実施例１１９
１−［４−（１−フェニル−１−（２−カルボキシエチン−１−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製：
【化２３８】
0004446889.tif 000280
ＬＤＡ［ｉＰｒ２ＮＨ（０．１５ｍＬ、１．０７０ｍｍｏｌ）とｎ−ＢｕＬｉ（０．５２ｍＬ、０．９３６ｍｍｏｌ）から調製］のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に−７８℃でＡｒ下１−［４−（１−フェニル−１−エチニル−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン（０．１６０ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３０分間攪拌し、ついで大過剰量の粉末状ドライアイスをフラスコ内に直接加えた。混合物を室温で一晩放温し、ついで１０％ＨＣｌ水溶液で反応を止めた。混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、集めた有機層を洗浄（Ｈ２Ｏ、食塩水）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ついで濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製して無色固体の標記化合物（０．０２６ｇ、１５％）を得た。
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15及び8.12 (s, 1H), 7.42-7.26 (m, 6H), 4.04及び4.03, (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.86-3.88 (m 1H), 3.69 (dd, J= 5.3, 6.3 Hz, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.13-3.11 (m, 1H), 2.97 (dd, J= 5.3, 6.1 Hz, 1H), 2.85 (dd, J= 5.1, 6.3 Hz, 1H), 2.54 (dd, J= 5.5, 6.4 Hz, 1H), 2.44 (dd, J= 5.1, 6.3 Hz, 1H).
LCMS m/e 474 (M+H)+.
【０５２８】
３−トリメチルスタンニル−５−カルボキシエチルピリジンの調製：
【化２３９】
0004446889.tif 000281
３−ブロモ−５−カルボキシエチルピリジン（０．１０８ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）、ヘキサメチル２スズ（０．０８８ｍＬ、０．４２２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１０ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）混合物をＡｒ泡気流下１０分間脱気した。ついで反応容器を密閉し、混合物を８０℃（油浴温度）で１６時間加熱した。冷却した混合物を蒸留乾固し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１：１）にかけて澄明な黄色油状物の標記化合物（０．１１３ｇ、７７％）を得た。
LCMS: m/e 316 (M+H)+．
【０５２９】
４−（１−フェニル−１−（５−カルボキシエチルピリジン−３−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
【化２４０】
0004446889.tif 000282
3-トリメチルスタンニル-5-カルボキシエチルピリジン(0.298g、0.949mmol)と4-(1-ブロモ-1-フェニル-メチレン)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.334mL、0.949mmol)の無水THF(5mL)混合物をＡｒ泡流下１０分間脱気した。この溶液にビス(トリフェニルホスホニウム)パラジウムジクロリド(0.033g、0.047mmol)を加え、ついで反応容器を密閉し、混合物を90℃(油浴温度)で16時間加熱した。冷却した混合物を蒸留乾固し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2/ヘキサン-EtOAc、7:3)にかけて澄明な黄色油状物の標記化合物(0.294g、73%)を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.34-7.23 (m, 3H), 7.10 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 3.48 (s, 4H), 2.36 (s, 2H), 2.30 (s, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.38 (m, 3H).
LCMS: m/e 423 (M+H)+.
【０５３０】
４−（１−フェニル−１−（５−ヒドロキシメチルピリジン−３−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
【化２４１】
0004446889.tif 000283
４−（１−フェニル−１−（５−カルボキシエチルピリジン−３−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５８ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にＬＡＨ（０．３３４ｍＬ、０．９４９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて少量ずつ添加した。混合物を室温下さらに３０分間攪拌し、ついでロッシェル塩の飽和水溶液（５ｍＬ）を加えて反応を止めた。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固して澄明は褐色油状物の標記化合物（０．０４６ｇ、８７％）を得た。
LCMS: m/e 381 (M+H)+.
【０５３１】
実施例１２０
１−［４−（１−フェニル−１−（５−ヒドロキシメチルピリジン−３−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオンの調製：
【化２４２】
0004446889.tif 000284
実施例７０の一般的方法と同様の方法で調製して、白色固体の標記化合物（８％収率）を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 11.00 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.49-8.41 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.21 (s, 0.5H), 8.20 (s, 0.5H), 7.75 (s, 1H), 7.43-7.22 (m, 3H), 7.13-7.07 (m, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.51-2.41 (m, 4H), 1.60 (br s, 1H).
LCMS:  m/e 564 (M+H)+.
【０５３２】
実施例１２１
１−［４−（１−フェニル−１−（５−カルボキシエチルピリジン−３−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−［４−メトキシ−７−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル］−エタン−１，２−ジオンの調製：
【化２４３】
0004446889.tif 000285
実施例７０の一般的方法と同様に調製し、白色固体の標記化合物（１２％収率）を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 11.00 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.37-7.07 (m, 6H), 4.38 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.79 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 2.65-2.40 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 1.38 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
LCMS:  m/e 606 (M+H)+.
【０５３３】
追加の実験手順：
実施例１２９ａ
｛１−［２−（４−フルオロ−７−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２−オキソ−アセチル］−ピペリジン−４−イリデン｝−フェニル−アセトニトリル
【化２４４】
0004446889.tif 000286
実施例１２９ａは実施例１１０と同様にして調製した。
【０５３４】
４−［１−シアノ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−メチレン］−ピペリジンの調製：
【化２４５】
0004446889.tif 000287
Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（０．２００ｇ、１．００ｍｍｏｌ）と２−（シアノメチル）−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾールの無水ＴＨＦ（５ｍＬ）混合物に５℃、Ａｒ下、ＮａＨＭＤＳ溶液（１Ｍ ＴＨＦ溶液、１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で止め、ついで混合物を蒸留乾固した。残渣をＨＣｌ−ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温下２０時間保存し、ついで再度蒸留乾固した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、洗浄（飽和ＮａＨＣＯ３×２、食塩水）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて暗赤色の半固体状の標記化合物（０．２１２ｇ、８０％）を得、これを次の工程にそのまま用いた。
LCMS m/e 267 (M+H)+.
【０５３５】
【表４２】
0004446889.tif 000288
【０５３６】
実施例１２２
１−［４−（１−シアノ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製：
【化２４６】
0004446889.tif 000289
一般的方法：オキサリルクロリド（０．０３０ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に５℃、Ａｒ下、ＤＭＦ（０．０２ｍＬ）を加え、同温度で１０分間攪拌を続けた。ついで混合物を−２０℃に冷却し、４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル−オキソ酢酸（０．０６０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ−ＤＣＭ（１：２、１．５ｍＬ）を滴下し、更に１時間−２０℃で攪拌を継続した。この混合物に４−［１−シアノ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−メチレン］−ピペリジン（０．０６４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とヒューニッヒ塩基（０．０８０ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）混合物を加えた。この混合物を５℃で１時間攪拌し、ついで蒸発乾固した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製してベージュ色固体の標記化合物（０．０３７ｇ、３１％）を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (m, 1H), 8.02 (m, 3H), 7.50 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.97 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.99 (m, 2H).
LCMS m/e 499 (M+H)+.
実施例１２３〜１２９の化合物は実施例１２２と同様にして調製した。
【０５３７】
実施例１２３
１−［４−（１−シアノ−１−ベンゾチアゾール−２−イル−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製：
【化２４７】
0004446889.tif 000290
上記一般的方法により調製してベージュ色固体の標記化合物(２０％収率)を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 9.50 (m, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.87 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.87 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.95 (m, 2H).
LCMS m/e 488 (M+H)+.
【０５３８】
実施例１２４
１−［４−（１−シアノ−１−チアゾール−５−イル−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製：
【化２４８】
0004446889.tif 000291
上記一般的方法により調製して白色固体の標記化合物(５１％収率)を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 9.56 (br s,1H), 8.79 (s, 0.5H), 8.72 (s, 0.5H), 7.96 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.37 (s, 0.5H), 7.36 (s, 0.5H), 3.99 (s, 3H), 3.86 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.76 (dd,J= 6.1, 5.5 Hz, 1H), 3.60 (dd,J= 6.1, 5.5 Hz, 1H), 3.50 (dd,J= 6.0, 5.6 Hz, 1H), 3.14 (dd,J= 6.1, 6.0 Hz, 1H), 3.08 (dd,J= 6.1, 5.5 Hz, 1H), 2.90 (dd,J= 6.1, 6.0 Hz, 1H), 2.84 (dd,J= 5.6, 3.9 Hz, 1H).
LCMS m/e 438 (M+H)+.
【０５３９】
実施例１２５
１−［４−（１−シアノ−１−（２，３，５−トリメチルチエン−４−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製：
【化２４９】
0004446889.tif 000292
上記一般的方法により調製して黄色固体の標記化合物(2％収率)を得た。
LCMS m/e 479 (M+H)+.
【０５４０】
実施例１２６
１−［４−（１−シアノ−１−チエン−３−イル−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製：
【化２５０】
0004446889.tif 000293
上記一般的方法により調製して、白色固体の標記化合物(７％収率)を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (br s, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 3H), 7.01 (m, 1H), 4.19 (s, 1.5H), 4.17 (s, 1.5H), 3.86 (s, 3H), 3.67 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.61 (m, 2H).
LCMS m/e 437 (M+H)+.
【０５４１】
実施例１２７
１−［４−（１−シアノ−１−ベンゾフラン−３−イル−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製：
【化２５１】
0004446889.tif 000294
上記一般的方法により調製して、白色固体の標記化合物(５％収率)を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (br s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.5-7.2 (m, 5H), 4.03 (s, 1.5H), 4.01 (s, 1.5H), 3.89 (m, 2H), 3.85 (s, 1.5H), 3.83 (s, 1.5H), 3.63 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.56 (m, 2H).
LCMS m/e 471 (M+H)+.
【０５４２】
実施例１２８
１−［４−（１−シアノ−１−ベンゾチエン−３−イル−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製:
【化２５２】
0004446889.tif 000295
上記一般的方法により調製して白色固体の標記化合物(２０％収率)を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 9.46 (br s, 1H), 8.00 (s, 0.5H), 7.97 (s, 0.5H), 7.83 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.36 (m, 5H), 4.05 (s, 1.5H), 4.02 (s, 1.5H), 3.90 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 1.5 Hz), 3.85 (s, 1.5H), 3.63 (m, 3H), 3.35 (dd, J= 6.1, 5.5 Hz, 1H), 2.96 (dd, J= 6.1, 5.5 Hz, 1H), 2.92 (dd, J= 6.1, 5.5 Hz, 1H), 2.42 (dd, J= 6.1, 5.5 Hz, 1H), 2.38 (dd, J= 5.6, 5.5 Hz, 1H).
LCMS m/e 487 (M+H)+.
【０５４３】
実施例１２９
１−［４−（１−シアノ−１−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−２−（４，７−ジメトキシ−６−アザインドール−３−イル）−エタン−１，２−ジオンの調製：
【化２５３】
0004446889.tif 000296
上記一般的方法により調製して白色固体の標記化合物(１５％収率)を得た。
1Hnmr (400 MHz, CDCl3) δ 9.46 (br s, 1H), 8.0-7.75 (m, 3H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.41-7.27 (m, 4H), 4.02 (s, 1.5H), 4.01 (s, 1.5H), 3.91 (dd, J= 6.0, 6.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.42 (dd, J= 6.0, 5.6 Hz, 1H), 3.39 (dd, J= 5.6, 5.5 Hz, 1H) 2.96 (dd, J= 6.0, 5.6 Hz, 1H), 2.90 (dd, J= 6.1, 5.6 Hz, 1H).
LCMS m/e 514 (M+H)+.
【０５４４】
生物学
・“μＭ”はμモルを意味する。
・“ｍＬ”はミリリットルを意味する。
・“μｌ”はマイクロリットルを意味する。
・“ｍｇ”はミリグラムを意味する。
表１−２で報告した結果を得るために用いた材料および実験手法は以下に示す。
【０５４５】
細胞
・ウィルス産生ヒト胎児腎臓細胞株、２９３Ｔを、１０％ウシ胎児血清（FBS, Sigma, St. Louis, MO）含有ダルベッコ改良イーグル培地（Invitrogen, Carlsbad, CA）で増殖させた。
・ＨＩＶ−１受容体ＣＤ４を発現するウィルス感染ヒト上皮細胞株、Ｈｅｌａ細胞を１０％ウシ胎児血清（FBS, Sigma, St. Louis , MO）含有および０．２ｍｇ／ｍＬゲネチシン（Geneticin、Invitrogen, Carlsbad, CA）追加ダルベッコ改良イーグル培地（Invitrogen, Carlsbad, CA）で増殖させた。
【０５４６】
ヒト胎児腎臓２９３細胞をＨＩＶ−１内包ＤＮＡ発現ベクターと、エンベロープ欠失突然変異およびＨＩＶ−１ネフ配列の代わりに挿入したルシフェラーゼリポーター遺伝子を含有するプロウィルスｃＤＮＡとでトランスフェクションしてウィルス単発感染リポーターウィルスを製造した（チェンら、参考文献４１）。トランスフェクションは製造業者（Invitrogen, Carlsbad, CA）により記載されているようにリポフェクトアミンプラス（Lipofectamine PLUS）試薬を用いて行った。
【０５４７】
実験
１．ＨｅｌａＣＤ４細胞を、１ウェル当たり１０％ウシ胎児血清含有ダルベッコ改良イーグル培地１００μＬ、１×１０４細胞／ウェルの細胞濃度で９６穴プレートに移植し、一晩インキュベーションした。
２．化合物は２μＬジメチルスルホキシド溶液で加え、最終アッセイ濃度が≦１０μＭになるようにした。
３．単発感染リポーターウィルスを含むダルベッコ改良イーグル培地１００μＬをプレート上の細胞と化合物に、感染の多重度（ＭＯＩ）約０．０１で加え、各ウェル当たり２００μＬの最終容量とした。
４．ウィルス感染細胞は摂氏３７℃でＣＯ２インキュベーター中インキュベーションし、感染７２時間後に集めた。
５．製造業者（Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN）の記載の通り、ルシフェラーゼリポーター遺伝子アッセイキットを用いて、感染した細胞におけるウィルス由来ＤＮＡからのルシフェラーゼ発現を測定することにより、ウィルス感染をモニターした。感染した細胞上清を除き、溶解緩衝液（５０μＬ）を各ウェルに加えた。１５分後、再構成したばかりのルシフェラーゼアッセイ試薬５０μＬを各ウェルに添加した。ルシフェラーゼ活性をウォーレスマイクロベータシンチレーションカウンターを用いルミネセンスを測定することにより定量した。
６．各化合物の阻害パーセントは、各化合物存在下で感染した細胞内におけるルシフェラーゼ発現レベルを、化合物非存在下感染した細胞に見られるルシフェラーゼ発現のパーセンテージを定量し、１００から得られた値を引くことにより計算できる。
７．ＥＣ５０は本発明化合物の抗ウィルス能を比較する方法を供する。５０％阻害有効濃度（ＥＣ５０）はマイクロソフトエクセルＸＩフィット曲線当てはめソフトウェア（Microsoft Excel Xlfit curve fitting software）で計算した。各化合物において曲線は、４パラメーターロジスティックモデル（モデル２０５）を用いて１０個の異なる濃度で計算したパーセント阻害から得た。化合物のＥＣ５０データは表２に示す。表１は表２のデータのキーである。
結果：
【０５４８】
【表４３】
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【０５４９】
【表４４】
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【０５５０】
【表４５】
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【０５５１】
【表４６】
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【０５５２】
【表４７】
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【０５５３】
【表４８】
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【０５５４】
【表４９】
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【０５５５】
【表５０】
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【０５５６】
【表５１】
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【０５５７】
【表５２】
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【０５５８】
【表５３】
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【０５５９】
【表５４】
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【０５６０】
【表５５】
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【０５６１】
【表５６】
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【０５６２】
【表５７】
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【０５６３】
【表５８】
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【０５６４】
【表５９】
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【０５６５】
【表６０】
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【０５６６】
【表６１】
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【０５６７】
【表６２】
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【０５６８】
【表６３】
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【０５６９】
【表６４】
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【０５７０】
【表６５】
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【０５７１】
【表６６】
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【０５７２】
【表６７】
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【０５７３】
【表６８】
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【０５７４】
【表６９】
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【０５７５】
【表７０】
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【０５７６】
【表７１】
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【０５７７】
【表７２】
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【０５７８】
【表７３】
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【０５７９】
【表７４】
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【０５８０】
【表７５】
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【０５８１】
【表７６】
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【０５８２】
【表７７】
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【０５８３】
【表７８】
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【０５８４】
【表７９】
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【０５８５】
【表８０】
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【０５８６】
【表８１】
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【０５８７】
本発明化合物は経口、非経口（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、点滴含む）、吸入スプレー、または直腸内投与で、通常の非毒性薬理学的に許容される担体、アジュバントおよび希釈剤を含有した単位投与製剤で投与できる。
【０５８８】
よって、本発明によれば、ＨＩＶ感染やＡＩＤＳのようなウィルス感染治療方法およびそのための医薬組成物が提供される。治療は、そのような治療を要する患者に、薬理学的に許容される担体および本発明化合物の治療有効量からなる医薬組成物を投与することを特徴とする。
【０５８９】
医薬組成物は、経口投与用懸濁液や錠剤；鼻スプレー、滅菌注射用製剤、例えば、無菌注射可能な水性または油脂性懸濁液、または坐剤が挙げられる。
【０５９０】
懸濁液で経口投与される場合、これらの組成物は医薬製剤分野でよく知られた技術により調製され、バルクを小分けするための微結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘着増加剤としてのメチルセルロース、および本分野でよく知られた甘味料／風味料を含有していてもよい。速溶性錠剤としては、これらの組成物は微結晶セルロース、リン酸２カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム及び乳糖及び／又は本分野で既知の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および潤滑剤等を含有していてもよい。
【０５９１】
注射用溶液または懸濁液は通常の技術にしたがって、好適な非毒性、非経口投与に許容される希釈剤または溶媒、例えばマンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、または生理食塩液、または好適な分散剤または加湿剤および懸濁剤、例えば、合成モノ−またはジグリセリドを含む滅菌、無刺激性の不揮発性油、およびオレイン酸を含む脂肪酸を用いて調製できる。
【０５９２】
本発明化合物はヒトに経口投与する場合は、体重１ｋｇ当たり１〜１００ｍｇの投与量を分割して投与することが出来る。好ましい投与量範囲は体重１ｋｇ当たり１〜１０ｍｇを分割して経口投与する。他の好ましい投与量範囲は体重１ｋｇ当たり１〜２０ｍｇを分割して投与する。しかしながら、特殊な患者に対する具体的投与レベルおよび投与頻度は変更することができ、投与する化合物の活性、代謝安定性、およびその化合物の効果を発揮する時間、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与モード及び時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、特殊な病状の重篤度、および治療を受けるホスト等に依存することは、理解されるであろう。