(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の物質を、一組のアパーチャおよび水平チャネルを介して第１の面から第２の面まで通過させるプレートを形成する方法であって、
第１のセラミック・グリーンシートに複数の垂直なアパーチャを形成するステップと、
第２のセラミック・グリーンシートに複数の水平チャネルを形成するステップと、
第３のセラミック・グリーンシートに複数の垂直なアパーチャを形成するステップと、
前記アパーチャおよび／または水平チャネルの少なくともいくつかに、一時的材料を含有する充填材料を充填するステップと、
前記充填材料を充填するステップの後に、前記第１、第２、および第３のセラミック・グリーンシートを一緒に積層することにより、前記第２のセラミック・グリーンシートの前記水平チャネルの少なくともいくつかを介して、前記第１のセラミック・グリーンシートのアパーチャを前記第３のセラミック・グリーンシートのアパーチャに接続するステップと、
積層した前記第１、第２、および第３のセラミック・グリーンシートを焼結し、それによって前記プレートを形成して前記一時的材料を放出するステップとを含み、
前記アパーチャおよび／または水平チャネルを満たす前記充填材料が、焼結プロセス中に残留物を残すことなく外に出て行く一時的材料と、前記焼結プロセス後に多孔質マトリックスを残すマトリックス材料との混合物であり、
前記第１、第２、および第３のセラミック・グリーンシートの少なくとも１つを形成する前記ステップが、材料除去技法によって実施される方法。
【請求項２】
前記アパーチャおよび／または水平チャネルに前記一時的材料を充填するさらなるステップの前に、前記第１および第３のセラミック・グリーンシートの１つと一緒に前記第２のセラミック・グリーンシートを積層して副積層体を形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１、第２、および第３のセラミック・グリーンシートのそれぞれを、前記第１、第２、および第３のセラミック・グリーンシートのうちの別のものと積層するステップの前に、前記第１、第２、および第３のセラミック・グリーンシートのそれぞれのアパーチャおよび水平チャネルに前記一時的材料を充填する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記第１、第２、および第３のセラミック・グリーンシートの少なくとも１つのアパーチャまたは水平チャネルには前記一時的材料を充填しない、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記一時的材料が、テレフタル酸および炭素を含む群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記一時的材料が、テレフタル酸および炭素を含む群から選択され、
前記マトリックス材料が、アルミナよりなるセラミックス、ガラス・セラミック、窒化アルミニウムよりなるセラミックス、およびホウケイ酸ガラスを含む群から選択される、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野は、生物学的／化学的相互作用に関して数多くの化合物を同時に試験する分野である。詳細には本発明は、薬物相互作用の試験をする装置／構造および方法である。
【背景技術】
【０００２】
製薬産業では、化学物質Ａと、化学物質Ｂ1−Ｂnであってｎが百万程度の大きい数である化学物質との反応（生物活性を含む）の試験をすることが必要である。
【０００３】
一般的な方法は、プラスチック・カード上に物質Ｂ1−Ｂnのアレイを設け、Ｂnのそれぞれに接触させた状態で物質Ａを置く方法である。市販のプラスチック・カード・アレイには、９６ウェルおよび３８４ウェルが含まれる。ウェルの直径は、数ミリメートル程度である。化学的に配置しまたは分配する方法は、通常、ピペットによる。化学的相互作用を類別するのに使用されるコンピュータ支援スキャナがある。
【０００４】
可能性を徹底的に検討するために試験がなされる化学物質には数百万の組合せがあるので、薬物の発見に関わる会社が成功した薬物を市場に出すまでには何年もかかる。コンピュータ支援走査装置の現行速度では、例えば一度に走査されるサンプルの数を増やすことによって、薬物発見時間を短縮することが可能である。これは、例えばより多くのウェルを所与の容積に詰め込むことができる場合に可能である。所与の容積に多数のウェルがあると、所与のウェルで使用されるコストのかかる化学物質の量も減少する。
【０００５】
プラスチック・カードは、通常、押出し成形によって形成され、したがってアレイ内の穴の直径および位置の精度は、微小な穴およびチャネルを製作するのに十分適切なものではない。これは本質的に、この分野でのプラスチックの利用範囲の拡張を制限するものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
製薬産業では、直径１００ミクロン程度の数千のウェルと、アレイ内の種々のレベルで選択されたウェルを接続するチャネルとを備えたマイクロ・デバイスを、精力的に捜し求めている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、マイクロ・ウェルおよびマイクロ・チャネルを備えたセラミック・デバイスと、それを形成する方法に関する。本発明の特徴は、複数の個別のグリーンシートを積層することによって、セラミック構造にマイクロ・ウェルとマイクロ・チャネルのアレイを製作することである。
【０００８】
本発明の一態様では、個々の層を個別化することによって、開放されたウェルおよびチャネルを形成する。
【０００９】
別の態様では、ウェルおよびチャネル構造のマルチレイヤー・アレイが、焼結後にチャネルを形成する材料で満たされた一組の構造を含む。
【００１０】
本発明のさらに別の特徴は、ウェル、チャネル、およびそのようなアパーチャを形成するのに材料除去技法を使用することである。
【００１１】
本発明の別の特徴は、焼結プロセス中にセラミック構造から外に出て行く一時的材料を使用することである。
【００１２】
本発明の別の特徴は、焼結後に残留物を残さない一時的材料を使用することである。
【００１３】
本発明の別の特徴は、焼結後に細孔が接続される多孔質構造の残留物を残す材料を使用することである。
【００１４】
本発明の別の態様は、高密度化可能なマトリックスにチャネルを形成するため、高密度化できない材料（無機または金属または複合体）を使用することである。
【００１５】
本発明の別の態様は、焼結プロセス中にチャネルの容積を制御することである。
【００１６】
本発明の別の態様は、化学分解または気相成長により被覆を残す材料をチャネル内で使用することである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
図１は、簡略化された本発明による完成構造の一部を示し、シート１０−１、１０−２、および１０−３に形成された第１の垂直アパーチャ２２とシート１０−３に形成された第２のアパーチャ２４とを接続する、シート１０−２に形成された単一の水平チャネル２５を有する。シート１０−１から１０−３は、当初は分離された状態のセラミック・グリーンシートであり、セラミック・プレート１０が形成されるよう従来のプロセスで積層され焼結されたものである。操作中、ある物質はシート１０−１内を上向きに押しやられ、シート１０−３内の２カ所へと広がりかつ出て行く。同様に、その流れを逆方向にすることもでき、その場合、２種の物質がシート１０−３の２つのアパーチャから入り、共に、シート１０−１の単一の開口へと抜け出る。
【００１８】
図１は、例示を簡略化するために、３枚のグリーンシートと、２個の垂直ウェルを接続する１個の水平チャネルとを使用して形成された構造を示す。この構造は、個々のシートを積層することによって組み立てられている。組立てプロセスは、数千個の穴のアレイを備え、数千個の水平チャネルが選択的に垂直な穴に接続されて垂直な穴を連結しているセラミック構造の場合と同じである。セラミック材料には、アルミナ、ガラス・セラミック、窒化アルミニウム、ホウケイ酸ガラス、およびガラスを含めることができる。垂直ウェルの直径は２０ミクロン以上にすることができ、チャネル幅は２０ミクロン以上にすることができ、その長さは少なくとも２０ミクロンにすることができる。物質を並べるウェルの形状は、円形、長方形、平滑、または粗面でよい。プレート１０の全厚は任意の所望の量でよいが、好ましくは１ｍｍよりも薄いものである。グリーンシートの厚さはその適用例に応じて様々であるが、好ましくは約３ミルから約３０ミル（約０．０７６ｍｍから約０．７６ｍｍ）に及ぶ。
【００１９】
積層プロセスは、熱、圧力、および時間に関係する。好ましい積層圧力は８００ｐｓｉ（約５５００ｋＰａ）より低く、温度は９０℃より低く、時間は５分未満である。焼結プロセスは、グリーンシートを形成するために、選択された材料および使用した結合剤系に関係する。
【００２０】
図２から４までは、図１の構造が形成されるよう積層された、個々のグリーンシート１０−１、１０−２、および１０−３を示す。例示として、水平チャネル２５は、その長さが、アパーチャ２２または２４の直径の２倍よりも大きい。例示としてアパーチャ２２は、その直径が約２０ミクロン以上である。製作に使用される直径は、特定の適用例および技術的変数、例えば通過する物質の粘度、表面および流体の表面張力／活性、所望の流動力、毛細管現象による流動または強制流動、流動の所望の量および速度などに応じて様々になる。
【００２１】
本発明によれば、グリーンシートは、アルミナ、ガラス、セラミック、およびガラス・セラミックなどの物質から形成される。垂直アパーチャおよび水平チャネルを形成するための技法は、ニブリングを含めた材料の打抜き、きりもみ加工、電子ビーム穴あけ、サンドブラスト、および高圧液体噴流などの技法によって、材料を除去することである。
【００２２】
材料を片側に押圧してグリーンシートを歪めることによるマイクロ鋳造は、好ましい実施形態に含まれず、一般に、材料変位技法と呼ばれる。そのような技法では、ウェルおよびチャネルの互いに対する所望の位置精度が非常に小さく、例えば数ミクロンであり、また材料変位技法によって導入された歪みは所望の精度を得るのにかなりの障害となるので、望ましくない。
【００２３】
第１の実施形態での一時的（fugitive）材料は、テレフタル酸や炭素、またはその他の有機材料など、任意の適合性ある有機材料でよい。
【００２４】
第２の実施形態で多孔質構造を形成する材料は、例として粒径が４０ミクロン未満の、アルミナやガラス・セラミック、窒化アルミニウム、ホウケイ酸ガラスなどのセラミックスでよい。
【００２５】
水平および垂直なアパーチャは、取扱い中またはその他の操作中の圧力によってそれらのアパーチャが変形するという問題がない場合は開放したままでよく、あるいはそれらのアパーチャに一時的な材料を満たすことができる。
【００２６】
本発明の第１の実施形態で、一時的材料とは、この一時的材料を除去した後に残留物が残らない材料である。一時的材料を除去するプロセスでは、この材料を沸点または昇華温度を超えて加熱することができ、したがってこの材料は蒸気の形態で周囲に逃げ、あるいはこの技法は、一時的材料の分子を反応気体の分子と化合させて、気体であり周囲に入り込む物質を形成する燃焼またはその他の化学反応を含むことができる。一時的材料の形態は、グリーンシートのアパーチャ内に容易に付着されるものが好ましく、例えばペーストの形態である。第２の実施形態では、一時的材料と、焼結により多孔質構造を形成することになる第２の材料とを合わせるが、これは例えば粒子形態にある一時的材料の混合物であり、その粒径は、粒子がまだ焼かれていない状態で接触するよう十分大きいものである。したがって、焼結の後に連続開放構造が開気孔マトリックス内に残されて、試験材料が細孔内を通ってプレート１０の片側から他方の側に抜けることが可能になる。チャネル内の未焼結多孔質体によって、制御された開口容積およびチャネル寸法が形成されることも明らかにされよう。また、チャネル内の未焼結多孔質体は、焼結プロセス中にチャネルが崩壊しないようにするのを助ける。
【００２７】
図８は、図１に相対するものであり、垂直アパーチャが開放されて焼結前に一時的材料で満たされたものであり、また水平チャネルが多孔質マトリックスを有している完成構造を示す。水平チャネル２２５には、焼結前に、一時的材料とマトリックス材料との混合物である充填材料を満たしたが、これは、焼結することによって開気孔を有する多孔質マトリックスを形成し、その内部を流体が通って垂直アパーチャ２２から垂直アパーチャ２４まで移動することが可能になる。
【００２８】
図９および１１は、前述の実施例で使用したものと同じ一時的材料２２２を充填したグリーンシート２０−１および２０−２を示す。図１０は、アパーチャが空になっているグリーンシート２０−２を示す。
【００２９】
図１２は、シート２０−１および２０−２の副積層体（sublaminate）を示す。図１３は、充填材料２２５を充填した水平アパーチャを示す。例示として、材料２２５は、一時的材料と、焼結により開気孔構造を形成する上述の粒子との混合物である。設計者の裁量で、設計上の目的を達成するために、垂直な通路に多孔質材料を充填してもよい。図１４は、焼結前の最終構造を示す。
【００３０】
本発明の代替の形態は、グリーンシートに高密度化可能な材料を使用し、開口には、通路の寸法を保つために高密度化できない材料を充填することを含む。例えばマトリックス材料は、高密度化のためにガラス・フリットと混合したアルミナのような無機相にすることができ、それに対してチャネル（または穴）内の高密度化できない相は、アルミナのようにより大きいセラミック粒子だけでよい。
【００３１】
さらに、通路内の材料は、焼結により非多孔質シースを形成するものでよく、したがって通路は、ライナにより覆われる。そのシースは、マトリックス材料／プレート１０の本体とは異なる代替の表面エネルギー／活性を有する。シースの材料は、無機物、金属、または複合体にすることができる。シースの形成は、積層体の第１の材料と充填材中または周囲の気体中の第２の材料と化学分解に起因するものでよく、またはシースの形成は、気相成長に起因するものでよく、あるいはその両方でよい。別の選択肢として、ライナは、充填材の材料によって放出された蒸気であって、壁面に付着し、または積層体に含有される材料と反応するものによって生成することができる。
【００３２】
本発明を、いくつかの好ましい実施形態について述べてきたが、当業者なら、上述の請求項の趣旨および範囲内で本発明を様々な形で実施できることが理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】本発明の方法の第１のバージョンの後に完成した構造を示す図である。
【図２】第１の方法におけるステップを示す図である。
【図３】第１の方法におけるステップを示す図である。
【図４】第１の方法におけるステップを示す図である。
【図５】第１の方法におけるステップを示す図である。
【図６】第１の方法におけるステップを示す図である。
【図７】第１の方法におけるステップを示す図である。
【図８】本発明の方法の第２のバージョンの後に完成した構造を示す図である。
【図９】第２の方法におけるステップを示す図である。
【図１０】第２の方法におけるステップを示す図である。
【図１１】第２の方法におけるステップを示す図である。
【図１２】第２の方法におけるステップを示す図である。
【図１３】第２の方法におけるステップを示す図である。
【図１４】第２の方法におけるステップを示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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