(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
0004401384.tif 000038
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ＮＲ′Ｒ″からなる群より選択される１個、２個若しくは３個の置換基により、又は
１−モルホリニルにより、又は
（ＣＨ２）０，１ＯＲで場合により置換されている、１−ピロリジニルにより、又は
（ＣＨ２）０，１ＯＲで場合により置換されている、ピペリジニルにより、又は
１，１−ジオキソ−チオモルホリニルにより、又は
Ｃ１〜Ｃ６−アルキル若しくは（ＣＨ２）０，１−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルで場合により置換されている、ピペラジニルにより、
場合により置換されている、フェニル又は５員若しくは６員−ヘテロアリールであり；ここで、
Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又は（ＣＨ２）０，１−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルであり、
Ｒ′、Ｒ″は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、（ＣＨ２）０，１−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル又は（ＣＨ２）ｎＯＲであり、
ｎは、１又は２であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＨ２Ｒ５であり；ここで
Ｒ５は、水素、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ３〜Ｃ１２−シクロアルキルである）
により表わされる化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
一般式ＩＡ：
【化２】
0004401384.tif 000039
（式中、
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ハロゲン、シアノ、ＮＲ′Ｒ″からなる群より選択される１個、２個若しくは３個の置換基により、又は
１−モルホリニルにより、又は
（ＣＨ２）０，１ＯＲで場合により置換されている、１−ピロリジニルにより、又は
（ＣＨ２）０，１ＯＲにで場合より置換されている、ピペリジニルにより、又は
１，１−ジオキソ−チオモルホリニルにより、又は
Ｃ１−Ｃ６−アルキル若しくは（ＣＨ２）０，１−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルで場合により置換されている、ピペラジニルにより、
場合により置換されている、フェニル又は５員若しくは６員−ヘテロアリールであり；ここで、
Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又は（ＣＨ２）０，１−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルであり、
Ｒ′、Ｒ″は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、（ＣＨ２）０，１−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル又は（ＣＨ２）ｎＯＲであり、
ｎは、１又は２である）
により表わされる請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ１が、クロロ又はフルオロである、請求項１記載の式Ｉにより表わされる化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、非置換又は置換５員若しくは６員−ヘテロアリールであり、そして置換基が、フルオロ、ＣＦ３及びＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される、請求項３記載の式Ｉにより表わされる化合物。
【請求項５】
化合物が、
２−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−４−トリフルオロメチル−ピリミジン、
２−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−ピラジン、
２−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−６−トリフルオロメチル−ピリジン、
３−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−５−フルオロ−ピリジン、
４−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾリル−１−イル］−２−トリフルオロメチル−ピリミジン、
２−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾリル−１−イル］−６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン、又は
２−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾリ−１−イル］−５−メチル−ピリジンである、請求項４記載の式Ｉにより表わされる化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、１個以上のハロゲンで置換されたフェニルである、請求項３記載の式Ｉにより表わされる化合物。
【請求項７】
化合物が、
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン、
２−フルオロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン、
２−クロロ−４−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン、
２−クロロ−４−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン、
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン、又は
２−クロロ−４−［１−（３，５−ジフルオロ−４−メチル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンである、請求項６記載の式Ｉにより表わされる化合物。
【請求項８】
請求項１〜７記載の式Ｉにより表わされる化合物を調製する方法であって、該方法が、
（ａ）  式II：
【化３】
0004401384.tif 000040
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、請求項１記載と同義である）により表わされる化合物を、式III：
Ｒ３−Ｚ        （III）
（式中、Ｒ３は、請求項１記載と同義であり、そしてＺは、ハロゲン又はＢ（ＯＨ）２である）により表わされる化合物と反応させること、そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩へ変換することを含む方法。
【請求項９】
請求項１〜７記載の式Ｉにより表わされる化合物を調製する方法であって、該方法が、
（ｂ）式IV：
【化４】
0004401384.tif 000041
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１記載と同義である）により表わされる化合物を、式Ｖ：
【化５】
0004401384.tif 000042
（式中、Ｒ１は、請求項１記載と同義であり、そしてＸは、ハロゲンである）により表わされる化合物と反応させること、そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩へ変換することを含む方法。
【請求項１０】
請求項１〜７記載の式Ｉにより表わされる化合物を調製する方法であって、該方法が、
（ｃ）式VI：
【化６】
0004401384.tif 000043
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１記載と同義であり、そしてｈａｌは、ハロゲンである）により表わされる化合物を、式VII：
【化７】
0004401384.tif 000044
（式中、Ｒ１は、請求項１記載と同義であり、そしてＹは、トリメチルシリル又は水素である）により表わされる化合物と反応させること、そして
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩へ変換すること
を含む方法。
【請求項１１】
請求項１〜７記載の式Ｉにより表わされる化合物を調製する方法であって、該方法が、
ａ）式：
【化８】
0004401384.tif 000045
により表わされる化合物と、式：
Ｒ３Ｚ        III
（式中、Ｒ３は、請求項１と同義であり、そしてＺは、ハロゲン又はＢ（ＯＨ）２である）により表わされる化合物とを、
式：
【化９】
0004401384.tif 000046
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１と同義である）により表わされる化合物に反応させること、そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩へ変換することを含む方法。
【請求項１２】
請求項１〜７記載の式Ｉにより表わされる化合物を調製する方法であって、該方法が、
ｂ）式：
【化１０】
0004401384.tif 000047
により表わされる化合物と、式：
【化１１】
0004401384.tif 000048
により表わされる化合物とを、式：
【化１２】
0004401384.tif 000049
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１と同義である）により表わされる化合物に反応させること、そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩へ変換することを含む方法。
【請求項１３】
請求項１〜７記載の式Ｉにより表わされる化合物を調製する方法であって、該方法が、
ｃ）Ｒ４が、水素以外である場合には、式ＩＡ
【化１５】
0004401384.tif 000050
により表わされる化合物と、式：
【化１３】
0004401384.tif 000051
により表わされる化合物（式中、Ｈａｌは、ハロゲンである）とを、式：
【化１４】
0004401384.tif 000052
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１と同義である）により表わされる化合物に反応させること、そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩へ変換することを含む方法。
【請求項１４】
神経系の急性、外傷性及び慢性の変性過程（アルツハイマー病、老人性痴呆症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症を含む）、精神病（統合失調症及び不安症を含む）、うつ病、痛み並びに薬物依存症の群から選択されるｍＧｌｕＲ５受容体が媒介する疾患の治療及び予防のための、請求項１〜７のいずれか１項記載の１つ以上の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
【請求項１５】
急性及び／又は慢性の神経疾患、不安症の治療及び予防のための、あるいは慢性及び急性の痛みの処置のための、あるいは尿失禁の処置のための請求項１４記載の医薬。
【請求項１６】
疾患の治療又は予防に用いるための、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１７】
神経系の急性、外傷性及び慢性の変性過程（アルツハイマー病、老人性痴呆症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症を含む）、精神病（統合失調症及び不安症を含む）、うつ病、痛み並びに薬物依存症の群から選択されるｍＧｌｕＲ５受容体が媒介する疾患の治療及び予防のための医薬を製造するための請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１８】
急性及び／又は慢性の神経疾患、不安症の治療及び予防のための、あるいは慢性及び急性の痛みの処置のための、あるいは尿失禁の処置のための医薬を製造するための請求項１７記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式：
【０００２】
【化１５】
0004401384.tif 000002
【０００３】
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ２は、低級アルキルであり；
Ｒ３は、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキル−ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、ＮＲ′Ｒ″からなる群より選択される１個、２個若しくは３個の置換基により、又は
１−モルホリニルにより、又は
（ＣＨ２）０，１ＯＲで場合により置換されている、１−ピロリジニルにより、又は
（ＣＨ２）０，１ＯＲで場合により置換されている、ピペリジニルにより、又は
１，１−ジオキソ−チオモルホリニルにより、又は
低級アルキル若しくは（ＣＨ２）０，１−シクロアルキルで場合により置換されている、ピペラジニルにより、
場合により置換されている、アリール又はヘテロアリールであり；ここで、
Ｒは、水素、低級アルキル又は（ＣＨ２）０，１−シクロアルキルであり、
Ｒ′、Ｒ″は、互いに独立して、水素、低級アルキル、（ＣＨ２）０，１−シクロアルキル又は（ＣＨ２）ｎＯＲであり、
ｎは、１又は２であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＨ２Ｒ５であり；ここで
Ｒ５は、水素、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ３〜Ｃ１２−シクロアルキルである）
により表わされるイミダゾール誘導体、及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００４】
驚いたことに、一般式Ｉにより表わされる化合物は代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニストであることが今や見いだされた。式Ｉにより表わされる化合物は、有益な治療上の特性を有することにより識別される。これらは、ｍＧｌｕＲ５受容体が媒介する疾患の治療又は予防に用いることができる。
【０００５】
中枢神経系（ＣＮＳ）では、刺激の伝達は、神経伝達物質の相互作用により行なわれ、これはニューロンにより、神経受容体を用いて送られる。
【０００６】
グルタミン酸は、脳内の主要な興奮性神経伝達物質であり、そして中枢神経系（ＣＮＳ）の様々な機能において固有の役割を担っている。グルタミン酸依存性の刺激受容体は、２つの主なグループに分けられる。第１の主要なグループは、いわゆるイオンチャンネル型受容体であり、リガンドによりコントロールされるイオンチャンネルを形成する。代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、第２の主要なグループに属し、そしてさらに、Ｇタンパク質共役受容体のファミリーに属する。
【０００７】
現在、これらのｍＧｌｕＲの８つの異なるメンバーが既知であり、さらにこれらのうちのいくつかは、サブタイプを有する。その配列ホモロジー、シグナル伝達メカニズム及びアゴニスト選択性によれば、これらの８つの受容体はさらに３つのサブグループに分けられる。
【０００８】
ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５はグループＩに属し、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３はグループIIに属し、そしてｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８はグループIIIに属する。
【０００９】
第１のグループに属する代謝型グルタミン酸受容体のリガンドは、精神病、てんかん、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害や記憶障害といった急性及び／又は慢性の神経疾患だけでなく、慢性及び急性の痛みの治療又は予防に用いることができる。
【００１０】
これに関する他の治療可能な適応としては、バイパス手術又は移植により引き起こされる脳の機能の制限、脳への血液供給の減少、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠による低酸素状態、心停止及び低血糖症が挙げられる。さらに治療可能な適応としては、虚血、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳにより引き起こされる痴ほう、眼部損傷、網膜症、特発性パーキンソン病、又は薬により引き起こされるパーキンソン病だけでなく、例えば筋攣縮、けいれん、片頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、鎮静剤依存症、不安症、嘔吐、運動障害やうつ病といったグルタミン酸欠乏機能に至る症状が挙げられる。
【００１１】
ｍＧｌｕＲ５が全体として、又は部分的に媒介する疾患としては、例えばアルツハイマー病、老人性痴呆症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症といった神経系の急性、外傷性及び慢性の変性過程、統合失調症及び不安症といった精神病、うつ病、痛み並びに薬物依存症が挙げられる（Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)）。
【００１２】
選択的なｍＧｌｕＲ５のアンタゴニストは、特に不安症及び痛みの処置に有用である。
【００１３】
本発明は、式Ｉにより表わされる化合物及びその薬学的に許容しうる塩、薬学的活性物質としての前記化合物並びにその製造に関する。
【００１４】
本発明はまた、式Ｉにより表わされる化合物についての前記概説した一般的手順に従って、一般式Ｉに記載の化合物を調製する方法にも関する。
【００１５】
さらに本発明は、急性及び／又は慢性の神経疾患、特に不安症、並びに慢性又は急性の痛みといったｍＧｌｕＲ５受容体が媒介する疾患の治療及び予防のための、本発明の１個以上の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬にも関する。
【００１６】
本発明は、前記概説したｍＧｌｕＲ５受容体が媒介する疾患の治療及び予防のための医薬の製造のための、本発明に従う化合物のみならずその薬学的に許容しうる塩の使用にも関する。
【００１７】
本明細書の記載に用いられている一般用語についての以下の定義は、問題となる用語が単独で、又は組み合わせで登場するに関わらず、適用される。本明細書の記載で用いられる用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の飽和炭化水素残基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。
【００１８】
用語「低級アルコキシ」は、酸素原子を介して結合した前述の定義が意味する低級アルキル残基を意味する。「低級アルコキシ」残基の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。
【００１９】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００２０】
「アリール」は、少なくとも１個の環が事実上芳香族である、単環又は１個以上の縮合環からなる芳香族炭素環式基を表わす。好ましいアリール基は、フェニルである。
【００２１】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含む芳香族の５員環又は６員環をいう。好ましい例は、窒素を選択したヘテロアリール基である。このようなヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル又はピリダジニルが挙げられる。
【００２２】
用語「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子を含む飽和炭素環基を意味する。
【００２３】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、無機又は有機の酸又は塩基から生じる全ての塩を表わす。
【００２４】
式Ｉには、一般式ＩＡ：
【００２５】
【化１６】
0004401384.tif 000003
【００２６】
（式中、
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、低級アルキルであり；
Ｒ３は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキル−ハロゲン、シアノ、ＮＲ′Ｒ″からなる群より選択される１個、２個若しくは３個の置換基により、又は
１−モルホリニルにより、又は
（ＣＨ２）０，１ＯＲで場合により置換されている、１−ピロリジニルにより、又は
（ＣＨ２）０，１ＯＲで場合により置換されている、ピペリジニルにより、又は
１，１−ジオキソ−チオモルホリニルにより、又は
低級アルキル若しくは（ＣＨ２）０，１−シクロアルキルで場合により置換されている、ピペラジニルにより、
場合により置換されている、アリール又はヘテロアリールであり；ここで、
Ｒは、水素、低級アルキル又は（ＣＨ２）０，１−シクロアルキルであり、
Ｒ′、Ｒ″は、互いに独立して、水素、低級アルキル、（ＣＨ２）０，１−シクロアルキル又は（ＣＨ２）ｎＯＲであり、
ｎは、１又は２である）
により表わされる化合物だけでなく、その薬学的に許容しうる塩も包含される。
【００２７】
式Ｉ及びＩＡにより表わされる好ましい化合物は、Ｒ１が、クロロ又はフルオロである化合物である。
【００２８】
特に好ましいのは、Ｒ３が、非置換又は置換ヘテロアリールであり、置換基が、フルオロ、ＣＦ３及び低級アルキルから選択されるこのグループからの化合物であり、例えば以下の化合物：
２−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−４−トリフルオロメチル−ピリミジン、
２−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−ピラジン、
２−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−６−トリフルオロメチル−ピリジン、
３−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−５−フルオロ−ピリジン、
４−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾリル−１−イル］−２−トリフルオロメチル−ピリミジン、
２−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾリル−１−イル］−６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン、又は
２−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾリ−１−イル］−５−メチル−ピリジン
が挙げられる。
【００２９】
さらに特に好ましいのは、Ｒ３が、１個以上のハロゲンで置換されたアリールであるこのグループからの化合物であり、例えば以下の化合物：
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン、
２−フルオロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン、
２−クロロ−４−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン、
２−クロロ−４−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン、又は
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
が挙げられる。
【００３０】
本発明の式Ｉ又はＩＡにより表わされる化合物は、
（ａ）式II：
【００３１】
【化１７】
0004401384.tif 000004
【００３２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、前記と同義である）により表わされる化合物を、式III：
Ｒ３−Ｚ        （III）
（式中、Ｒ３は、前記と同義であり、そしてＺは、ハロゲン又はＢ（ＯＨ）２である）により表わされる化合物と反応させること；又は
（ｂ）式IV：
【００３３】
【化１８】
0004401384.tif 000005
【００３４】
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記と同義である）により表わされる化合物を、式Ｖ：
【００３５】
【化１９】
0004401384.tif 000006
【００３６】
（式中、Ｒ１は、前記と同義であり、そしてＸは、ハロゲンである）により表わされる化合物と反応させること；又は
（ｃ）式VI：
【００３７】
【化２０】
0004401384.tif 000007
【００３８】
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記と同義であり、そしてｈａｌは、ハロゲンである）により表わされる化合物を、式VII：
【００３９】
【化２１】
0004401384.tif 000008
【００４０】
（式中、Ｒ１は、前記と同義であり、そしてＹは、トリメチルシリル又は水素である）により表わされる化合物と反応させること
を含む方法に従って、調製することができる。
【００４１】
（ａ）に記載した反応は、標準の手順に従って、例えば式IIで表わされる化合物を、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような溶媒中で、芳香族ボロン酸及び銅触媒を用いてアリール化することにより（例えば、Colmannら、Org. Lett. 2:1233 (2000)を参照されたい）、あるいは式IIで表わされる化合物とＺがハロゲンである式IIIで表わされる化合物とを、ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、炭酸カリウム又は炭酸セシウムのような塩基を用いてか、又はBuchwaldの条件に従ったＰｄ触媒下においてかで加熱することにより（例えば、実施例８；Buchwaldら、Tetrahedron Lett. 40:2657 (1999)を参照されたい）、行なうことができる。（ｂ）に記載した反応は、式IVにより表わされる化合物と式Ｖにより表わされる化合物との、例えばＣｕＩ、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２、Ｅｔ３Ｎの存在下、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドのような溶媒中での、ソノガシラ（Sonogashira）カップリングにより行なうことができる（Sonogashiraら、Synthesis 777 (1977)）。１つの実施態様では、式Ｖにより表わされる化合物におけるＸは、臭素又はヨウ素を意味する。前記（ｃ）に記載した反応は、例えばＣｕＩ、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２、Ｅｔ３Ｎ、ｎ−Ｂｕ４Ｆの存在下、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドのような溶媒中で行なうことができる。
【００４２】
塩の形態は、当業者に既知の標準的手順により作成される。
【００４３】
式II、IV、VI及びVIIにより表わされる化合物は、新規であり、そして本発明の実施態様でもある。
【００４４】
式III及びＶにより表わされる化合物は、市販で入手可能であるし、またその調製は当業者に既知である。
【００４５】
式IIにより表わされる化合物は、式VIII：
【００４６】
【化２２】
0004401384.tif 000009
【００４７】
（式中、Ｒ２及びＲ４は、前記と同義であり、そしてｈａｌは、ハロゲンである）により表わされる化合物を、前記式VIIにより表わされる化合物と反応させることにより調製することができる。
【００４８】
式VIIIにより表わされる化合物は、例えばCliff及びPyne(Synthesis 681−682(1994)）に記載されたようにして、調製することができる。
【００４９】
式IVにより表わされた化合物は、式IX：
【００５０】
【化２３】
0004401384.tif 000010
【００５１】
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記と同義である）により表わされる化合物を、（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチルと、Ohira（Synth.Comm. 19:561−564 (1989)）に記載されたようにして、反応させることにより調製することができる。
【００５２】
式VIにより表わされる化合物は、前記式VIIIにより表わされる化合物を、式Ｘ：
【００５３】
【化２４】
0004401384.tif 000011
【００５４】
（式中、Ｒ３は、前記と同義であり、そしてＺは、ハロゲン又はＢ（ＯＨ）２である）により表わされる化合物と、反応させることにより調製することができる。
【００５５】
反応は、式VIIIにより表わされる化合物を、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような溶媒中で、酸素雰囲気下に、芳香族ボロン酸（式Ｘによリ表わされる化合物）及び銅触媒を用いることにより（例えば、Colmannら、Org.Lett. 2:1233 (2000)を参照されたい）、あるいはＺがハロゲンであるＲ３−Ｚを、ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、炭酸カリウム又は炭酸セシウムのような塩基を用いてか、又はBuchwaldの条件に従ったＰｄ触媒下においてかで加熱することにより（例えば、実施例８；Buchwaldら、Tetrahedron Lett. 40:2657 (1999）を参照されたい）、アリール化することにより行なうことができる。
【００５６】
式VIIにより表わされる化合物は、前記式Ｖにより表わされる化合物を、式XI：
【００５７】
【化２５】
0004401384.tif 000012
【００５８】
により表わされる化合物と、反応させることにより調製することができる。
【００５９】
反応は、例えばＣｕＩ、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２、Ｅｔ３Ｎの存在下、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドのような溶媒中での、ソノガシラカップリングにより行なうことができる（Sonogashiraら、Synthesis 777 (1977)）。
【００６０】
式IXにより表わされる化合物は、式XII：
【００６１】
【化２６】
0004401384.tif 000013
【００６２】
により表わされる化合物を、当業者に既知の方法に従って、酸化することにより調製することができる。
【００６３】
式XIIにより表わされる化合物は、式XIII：
【００６４】
【化２７】
0004401384.tif 000014
【００６５】
により表わされる化合物を、当業者に既知の方法に従って、脱保護することにより調製することができる。
【００６６】
式XIIIにより表わされる化合物は、式XIV：
【００６７】
【化２８】
0004401384.tif 000015
【００６８】
により表わされる化合物を、式XVａ：
【００６９】
【化２９】
0004401384.tif 000016
【００７０】
により表わされるアルキル化剤を用いて、当業者に既知の方法に従って、アルキル化することにより調製することができる。
【００７１】
式XVａにより表わされる出発化合物は、市販により入手可能である。
【００７２】
式XIVにより表わされる化合物は、式XV：
【００７３】
【化３０】
0004401384.tif 000017
【００７４】
により表わされる化合物を、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを用いて、当業者に既知の方法に従って、処理することにより調製することができる。
【００７５】
式XVにより表わされる化合物は、式XVI：
【００７６】
【化３１】
0004401384.tif 000018
【００７７】
により表わされる化合物を、還元剤を用いて、当業者に既知の方法に従って、処理することにより調製することができる。
【００７８】
式XVIにより表わされる化合物は、式XVII：
【００７９】
【化３２】
0004401384.tif 000019
【００８０】
により表わされる化合物を、当業者に既知の方法に従って、加水分解することにより調製することができる。
【００８１】
式XVIIにより表わされる化合物は、式XVIII：
【００８２】
【化３３】
0004401384.tif 000020
【００８３】
により表わされる化合物を、例えばオルトギ酸トリエチル、酢酸エチルニトロ、氷酢酸及び鉄粉を用いて、当業者に既知の方法に従って、処理することにより調製することができる。
【００８４】
式XVIIIにより表わされる化合物は、市販により入手可能である。
【００８５】
一般式ＩＡ、Ｉにより表わされる化合物、及びその薬学的に許容しうる塩は、２つの一般的手順により製造することもでき、その手順を、スキーム１では、Ｒ１がクロロであり、Ｒ２がメチルであり、そしてＲ３が４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルである化合物について（実施例３を参照されたい）、またスキーム２では、Ｒ１がクロロであり、Ｒ２がメチルであり、そしてＲ３が４−フルオロ−フェニルである化合物について（実施例１を参照されたい）以下に概説するが、これら手順は、以下の記載：
ａ）式：
【００８６】
【化３４】
0004401384.tif 000021
【００８７】
により表わされる化合物と、式：
Ｒ３Ｚ        III
（式中、Ｒ３は、前記と同義であり、そしてＺは、ハロゲン又はＢ（ＯＨ）２である）により表わされる化合物とを、式：
【００８８】
【化３５】
0004401384.tif 000022
【００８９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記と同義であり、そしてｈａｌは、好ましくはクロロ又はフルオロである）により表わされる化合物に反応させること、又は
ｂ）式：
【００９０】
【化３６】
0004401384.tif 000023
【００９１】
により表わされる化合物と、式：
【００９２】
【化３７】
0004401384.tif 000024
【００９３】
により表わされる化合物とを、式：
【００９４】
【化３８】
0004401384.tif 000025
【００９５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記と同義である）により表わされる化合物に反応させること、そして所望であれば、Ｒ４が水素以外である場合には、
ｃ）式ＩＡにより表わされる化合物と、式：
【００９６】
【化３９】
0004401384.tif 000026
【００９７】
により表わされる化合物とを、式：
【００９８】
【化４０】
0004401384.tif 000027
【００９９】
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記と同義である）により表わされる化合物に反応させること、そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩へ変換すること
のようにして、式Ｉ及びＩＡに従った全ての化合物について適用することができる。
【０１００】
スキーム１に要約する手順１
出発化合物は、既知であるか、又は当業者に既知である方法に従って、調製することができる。
【０１０１】
【化４１】
0004401384.tif 000028
【０１０２】
工程１：
２−クロロ−４−ヨード−ピリジンを、ＴＨＦ及びトリエチルアミンに溶解する。次に、溶液から酸素を除去する。トリフェニルホスフィン及び塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）を加え、そして反応混合物を室温で約１時間撹拌する。ヨウ化銅（Ｉ）及びトリメチルシリルアセチレンを加える。反応混合物を室温で一晩撹拌する。慣用の後処理の後、所望とする生成物である２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジンを得る。この材料を、さらなる精製をすることなく、次の工程に用いた。
【０１０３】
工程２：
溶液１：２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン及び５−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（合成：M.D.Cliff、S.G.Pyne、Synthesis 1994、681−682）を、ＴＨＦ及びＤＭＦに溶解する。次に、溶液から酸素を除去する。
【０１０４】
溶液２：トリフェニルホスフィン、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（II）、ヨウ化銅（Ｉ）及びトリエチルアミンを、ＴＨＦに溶解する。次に、溶液から酸素を除去する。
【０１０５】
溶液２を４０℃に加熱し、そして溶液１を滴下して加える。反応混合物を約６０℃に加熱し、そしてフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液を滴下して加える。次に、反応物を室温で一晩撹拌する。慣用の後処理の後、所望とする生成物である２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジンを得る。
【０１０６】
工程３：
２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジンを、ジメチルホルムアミドに溶解する。炭酸カリウム及び２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジンを加え、そして反応混合物を約８０℃で一晩撹拌する。２−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−４−トリフルオロメチル−ピリミジンを得る。
【０１０７】
手順２を、スキーム２に要約する。
【０１０８】
【化４２】
0004401384.tif 000029
【０１０９】
工程１：
４−フルオロアニリンを室温で、オルトギ酸トリエチル、酢酸エチルニトロ及び氷酢酸と混合する。反応混合物を機械撹拌しながら、約２時間還流する。さらに、オルトギ酸トリエチル及び氷酢酸を加える。反応混合物を還流しながら、鉄粉を３回に分けて約８時間の間に加える。酢酸エチルを加え、そして還流を続行する。粗生成物である１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸のエチルエステルを、さらに精製することなく、次の工程に用いる。
【０１１０】
工程２：
粗１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを、ジオキサン及び水酸化ナトリウムの溶液に溶解する。反応混合物を、約２時間還流する。炭を加え、そして還流を続行する。所望とする化合物である１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得る。
【０１１１】
工程３：
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を、ＴＨＦに溶解する。ＴＨＦ中のボランテトラヒドロフラン錯体を、滴下して加える。反応物を２時間還流し、そして室温で一晩撹拌する。次に、反応混合物を０℃に冷却し、そしてメタノールを滴下して加える。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＨＣｌにとり、そして２時間還流する。次に、反応混合物を０℃に冷却し、そして水酸化ナトリウム溶液を滴下して加える。所望とする化合物である［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノールを得る。
【０１１２】
工程４：
［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノールを、ＤＭＦに溶解する。イミダゾール及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランを加える。反応混合物を、約４５℃で一晩撹拌する。所望とする化合物である４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールを得る。
【０１１３】
工程５：
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールを、ＴＨＦに溶解し、そして−７８℃に冷却する。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムを、滴下して加える。反応混合物を−２５℃に温め、−２５℃で１０分間保ち、そして次に再度−７８℃に冷却する。ヨードメタンを、滴下して加える。反応混合物をゆっくりと室温に温め、そして室温で一晩撹拌する。所望とする化合物である４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾールを得る。
【０１１４】
工程６：
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾールを、ＴＨＦに溶解する。ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムを加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌する。所望とする化合物である［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノールを得る。
【０１１５】
工程７：
［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノールを、塩化メチレンに溶解する。酸化マンガン（IV）を加え、そして反応混合物を室温で３日間撹拌する。懸濁物をdicalite speed plus padを通して濾過し、そして所望とする化合物である（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒドを得る。
【０１１６】
工程８：
（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステルを、メタノールに溶解する。炭酸カリウムを、加える。メタノール中の１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒドを、室温で滴下して加える。反応混合物を、室温で一晩撹拌する。所望とする化合物である４−エチニル−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾールを得る。
【０１１７】
工程９：
２−クロロ−４−ヨードピリジンを、ＴＨＦに溶解する。この混合物を真空とし、そしてアルゴンで数回充填し、溶液から酸素を除去する。トリフェニホスフィン及び塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）を加え、そして反応混合物を室温で１時間撹拌する。ヨウ化銅（Ｉ）及び４−エチニル−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾールを加える。反応混合物を、室温で３日間撹拌する。所望とする生成物である２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンを得る。
【０１１８】
式Ｉで表わされる化合物の薬学的に許容しうる塩は、それ自身既知の方法に従って容易に製造することができ、そして化合物の性質を考慮して塩に変換することができる。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸又はクエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの、無機又は有機酸が、式Ｉで表わされる塩基性化合物の薬学的に許容しうる塩の形成に適する。例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属を含む化合物、塩基性アミン又は塩基性アミノ酸は、酸性化合物の薬学的に許容しうる塩の形成に適する。
【０１１９】
式Ｉにより表わされる化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、すでに前記したように、代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニストであり、そして急性及び／又は慢性の神経疾患、認知障害や記憶障害だけでなく、急性及び慢性の痛みといった、ｍＧｌｕＲ５受容体が媒介する疾患の治療又は予防に用いることができる。治療可能な神経疾患としては、例えば、てんかん、統合失調症、不安症、アルツハイマー病、老人性痴呆症、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、多発性硬化症といった神経系の急性、外傷性又は慢性の変性過程、ＡＩＤＳにより引き起こされる痴ほう、眼部損傷、網膜症、特発性パーキンソン病、又は医薬により引き起こされるパーキンソン病だけでなく、例えば、筋攣縮、けいれん、片頭痛、尿失禁、エタノール中毒、ニコチン中毒、精神病、鎮静剤依存症、不安症、嘔吐、運動障害やうつ病といったグルタミン酸欠乏機能に至る症状が挙げられる。他の治療可能な適応としては、バイパス手術又は移植により引き起こされる脳の機能の制限、脳への血液供給の減少、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠による低酸素状態、心停止及び低血糖症が挙げられる。
【０１２０】
式Ｉにより表わされる化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、特に鎮痛薬として有用である。治療可能な痛みの種類としては、関節炎やリウマチ様疾患、脈管炎といった炎症性の痛み、三叉神経やヘルペス性の神経痛といった神経障害性の痛み、糖尿病による神経障害性の痛み、灼熱痛、痛覚過敏、重篤な慢性の痛み、術後の痛み、及び腫瘍、アンギナ、腎臓又は胆石疝痛、月経、片頭痛や痛風といった種々の症状に関する痛みが挙げられる。
【０１２１】
化合物の薬理学的作用を、以下の方法を用いて試験した。
結合実験のため、ヒトｍＧｌｕ５ａ受容体をコードするｃＤＮＡを、Schlaeger及びChristensen（Cytotechnology 15:1−13(1998)）に記載された手順を用いて、ＥＢＮＡ細胞へ一時的にトランスフェクションした。細胞膜のホモジネートをアッセイの日まで−８０℃で保存し、アッセイでは解凍し、そしてｐＨ７．４で１５mMのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１２０mMのＮａＣｌ、１００mMのＫＣｌ、２５mMのＣａＣｌ２、２５mMのＭｇＣｌ２結合緩衝液に再懸濁し、そしてポリトロンに付して、最終アッセイ濃度を２０μgタンパク質／ウェルとした。
４℃で１時間、１２の［３Ｈ］ＭＰＥＰ濃度（０．０４〜１００nM）をこれらの膜へ加えることにより（全容量は２００μl）、飽和の等温線を決定した。競合実験を、［３Ｈ］ＭＰＥＰ（２nM）の固定濃度、及び１１の濃度（０．３〜１０，０００nM）を用いて評価した試験化合物のＩＣ５０で、実施した。４℃で１時間、インキュベーションした。
インキュベーション終了時に、膜をunifilter（ＧＦ／Ｃフィルターを結合し、０．１％ＰＥＩの洗浄緩衝液中で１時間プレインキュベーションした９６ウェルの白いマイクロプレート、Packard BioScience、コネチカット州メリデン）上で、Filtermate 96ハーベスター（Packard BioScience）を用いて濾過し、そしてｐＨ７．４、５０mMのＴｒｉｓ−ＨＣｌの冷緩衝液で３回洗浄した。非特異的結合を、１０μMのＭＰＥＰ存在下で測定した。４５μlのmicroscint 40（Canberra Packard S.A.、スイス国チューリッヒ）を添加して補正をクエンチングし、２０分間震盪して、フィルター上の放射活性を、パッカードトップカウントマイクロプレートシンチレーションカウンターで（３分間）カウントした。
機能的アッセイについては、［Ｃａ２＋］ｉ測定を、ＨＥＫ−２９３細胞の組換えヒトｍＧｌｕ５ａ受容体について、Porterら（Br.J.Pharmacol.128:13−20(1999)）により以前に記載されたようにして実施した。細胞に、Ｆｌｕｏ４−ＡＭ（FLUKAにより入手可能、最終濃度０．２μM）を用いて色素取込みをした。［Ｃａ２＋］ｉ測定を、蛍光測定画像解析用プレートリーダー（FLIPR、Molecular Devices Corporation、米国カリフォルニア州ラ・ホーヤ）を用いて実施した。アンタゴニスト評価は、試験化合物と５分プレインキュベーションし、最大下添加となるアゴニストを加えることにより、実施した。
阻害（アンタゴニスト）曲線を、ＩＣ５０を与える４つのパラメータの理論方程式、及びインタラクティブの非線形曲線適合ソフトウェア（Xcelfit）を用いたHill係数と、適合させた。
結合実験で、試験化合物のＫｉ値を得た。Ｋｉ値は、以下の式：
【０１２２】
【化４３】
0004401384.tif 000030
【０１２３】
により規定されるが、ここでＩＣ５０値とは、競合する放射性リガンド（［３Ｈ］ＭＰＥＰ）の５０％阻害を起こす試験化合物の濃度である。Ｌは、結合実験で用いた放射性リガンドの濃度であり、そして放射性リガンドのＫｄ値は、調製した各バッチの膜について経験的に決定した。
【０１２４】
本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５ａ受容体アンタゴニストである。前記アッセイで測定した式Ｉにより表わされる化合物の活性は、Ｋｉ＜７０nMの範囲内である。
【０１２５】
【表１】
0004401384.tif 000031
【０１２６】
式Ｉにより表わされる化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、例えば、薬学的製剤の形態で、医薬として用いることができる。薬学的製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与はまた、例えば、座剤の剤形で直腸内にも、又は例えば、注射液の剤形で非経口的にも遂行することができる。
【０１２７】
式Ｉにより表わされる化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、薬学的製剤の製造のための、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどであるが；しかし軟ゼラチンカプセル剤の場合は、活性物質の性質に応じて、通常は担体なしにすることが求められる。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖などである。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などのような補助剤は、式Ｉにより表わされる化合物の水溶性塩の水性注射液のために使用することができるが、概して必要とされない。坐剤に適した担体は、例えば、天然及び硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【０１２８】
さらに、薬学的製剤は、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含んでもよい。これらはまた、さらに他の治療上有用な物質を含んでもよい。
【０１２９】
すでに述べたように、式Ｉにより表わされる化合物又はその薬学的に許容しうる塩、並びに治療に不活性な賦形剤を含有する医薬もまた、本発明の目的であり、そのような医薬を製造するための、式Ｉにより表わされる化合物又はその薬学的に許容しうる塩の１種以上と、所望により、他の治療に有用な物質１種以上とを、治療に不活性な担体１種以上とともに、生薬の剤形にすることを含む方法も同様である。
【０１３０】
用量は、広い範囲で変化させることができ、当然ながら各特定の症例における個々の要求に適合させられる。一般に、経口又は非経口投与のための有効用量は、０．０１〜２０mg／kg／日であり、０．１〜１０mg／kg／日の用量が前記全ての適応症に好ましい。従って、体重７０kgである成人に対する１日用量は、０．７〜１４００mg／日、好ましくは７〜７００mg／日である。
【０１３１】
以下の実施例を提供して、本発明をさらに説明する。
【０１３２】
実施例１
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
２−クロロ−４−ヨードピリジン（１．３９ｇ、５．８mmol）を、５０mLの乾燥ＴＨＦに溶解した。この混合物を真空とし、そしてアルゴンで数回充填して、溶液から酸素を除去した。トリフェニルホスフィン（３９mg、０．１５mmol）及び塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１７０mg、０．２４mmol）を加え、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。ヨウ化銅（Ｉ）（２８mg、０．１５mmol）及び４−エチニル−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（９７０mg、４．８４mmol）を、加えた。反応混合物を、室温で３日間撹拌した。溶媒を、蒸発させた。残渣を１００mLの水にとり、酢酸エチル（各１００mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン１：０：０−＞１０：１０：１勾配）、ヘプタン及び酢酸エチルから再結晶化した。所望とする生成物を、白色固体（５４５mg、３６％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２．１（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１３３】
実施例２
２−フルオロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、４−エチニル−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び２−フルオロ−４−ヨードピリジンから、実施例１の一般的方法に従って、調製した。
【０１３４】
実施例３
２−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−４−トリフルオロメチル−ピリミジン
２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン（１５０mg、０．６９mmol）を、５mLのジメチルホルムアミドに溶解した。炭酸カリウム（１９０mg、１．３７mmol）及び２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン（１８９mg、０．６６mmol）を加え、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を７０mLの水に注ぎ、そして酢酸エチル（各１００mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルから再結晶化し、そして所望とする化合物を、白色固体（１９０mg、７６％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６４．１（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１３５】
実施例４
２−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−ピラジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び２−クロロピラジンから、実施例３の一般的方法に従って、調製した。
【０１３６】
実施例５
２−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−６−トリフルオロメチル−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６３．１．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンから、実施例３の一般的方法に従って、調製した。
【０１３７】
実施例６
３−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−５−フルオロ−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１３．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び３，５−ジフルオロ−ピリジンから、実施例３の一般的方法に従って、調製した。
【０１３８】
実施例７
２−クロロ−４−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン（１５０mg、０．６９mmol）を、３０mLのジクロロメタンに溶解した。粉末化モレキュラーシーブス（３Ａ、２００mg）、４−クロロベンゼンボロン酸（２１６mg、１．３８mmol）及び［Ｃｕ（ＯＨ）ＴＭＥＤＡ］２Ｃｌ２（１１３mg、０．２４mmol）を、加えた。酸素を反応混合物に５分間通気し、そして室温で一晩撹拌し続けた。反応混合物をdicalite speed plus padを通して濾過し、そして５０mLのジクロロメタンで洗浄した。濾液を５０mLの水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより（ヘプタン／酢酸エチル１００：０−＞３：２勾配）、そしてジイソプロピルエーテルから再結晶化することにより、精製した。所望とする化合物を、白色固体（４２mg、１９％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１３９】
実施例８
２−クロロ−４−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６３．７（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び３，４−ジクロロベンゼンボロン酸から、実施例７の一般的方法に従って、調製した。
【０１４０】
実施例９
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンのフマル酸塩
工程１：２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヨード−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３１．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、５−ヨード−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール及び４−フルオロベンゼンボロン酸から、実施例７の一般的方法に従って、調製した。
工程２：２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンのフマル酸塩
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４０．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン及び１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヨード−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾールから、実施例Ｂ、工程２の一般的方法、並びにメタノール及び１．０５ｅｑのフマル酸からの結晶化に従って、調製した。
【０１４１】
実施例１０
４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン−２−カルボニトリル
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０３．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン−２−カルボニトリル及び４−フルオロベンゼンボロン酸から、実施例７の一般的方法に従って、調製した。
【０１４２】
４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン−２−カルボニトリル
トリフェニルホスフィン（１２６mg、０．４８mmol）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１．０１ｇ、１．４４mmol）及びトリエチルアミン（３．６５ｇ、１０１．２mmol）を、４０mLの乾燥ＴＨＦに溶解した。この混合物を真空とし、そしてアルゴンで数回充填して、溶液から酸素を除去した。４−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（Tetrahedron Letters 30(11)、1409(1989)）（５．０ｇ、２０．８mmol）、４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−カルボニトリル（４．４３ｇ、２２．１mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）（４６mg、０．２４mmol）を加え、そして反応混合物を６０℃に温めた。フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液（２４ml、２４．０mmol）を、３０分にわたって滴下して加えた。添加終了後、反応混合物を６０℃でさらに１時間撹拌した。溶媒を、蒸発させた。残渣を２００mLの水にとり、そして２００mlの酢酸エチルを用いて３回抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより（メタノール／塩化メチレン５：９５）精製した。所望とする生成物を、明黄色固体（１．０６ｇ、２１％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０８．９（Ｍ＋）。
【０１４３】
４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−カルボニトリル
４−ブロモ−２−ピリジンカルボニトリル（Cesko-Slovenska Farmacie 25(5)、181(1976)）（０．７３ｇ、４．０mmol）を、１８mLの乾燥ＴＨＦに溶解した。この混合物を真空とし、そしてアルゴンで数回充填して、溶液から酸素を除去した。トリフェニルホスフィン（３１mg、０．１２mmol）及び塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１４１mg、０．２０mmol）を加え、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。ヨウ化銅（Ｉ）（２３mg、０．１２mmol）及びトリメチルシラニル−アセチレン（５９０mg、６．０mmol）を加えた。反応混合物を、室温で３日間撹拌した。溶媒を、蒸発させた。残渣を１００mLの水にとり、そして１００mLの酢酸エチルを用いて３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより（ヘプタン／塩化メチレン１：２）精製した。所望とする生成物を、黄色油状物（３２９mg、４１％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０１．３（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１４４】
実施例１１
２−クロロ−４−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び２，４−ジフルオロベンゼンボロン酸から、実施例７の一般的方法に従って、調製した。
【０１４５】
実施例１２
２−クロロ−４−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び３，４−ジフルオロベンゼンボロン酸から、実施例７の一般的方法に従って、調製した。
【０１４６】
実施例１３
４−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン−２−カルボニトリル
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２１．５（Ｍ＋Ｈ＋）を、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン−２−カルボニトリル及び３，４−フルオロベンゼンボロン酸から、実施例７の一般的方法に従って、調製した。
【０１４７】
実施例１４
２−クロロ−４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２．５（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び３−フルオロベンゼンボロン酸から、実施例７の一般的方法に従って、調製した。
【０１４８】
実施例１５
２−クロロ−４−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び３，５−ジフルオロベンゼンボロン酸から、実施例７の一般的方法に従って、調製した。
【０１４９】
実施例１６
４−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン−２−カルボニトリル
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２１．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン−２−カルボニトリル及び３，５−フルオロベンゼンボロン酸から、実施例７の一般的方法に従って、調製した。
【０１５０】
実施例１７
２−クロロ−４−［１−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンボロン酸から、実施例７の一般的方法に従って、調製した。
【０１５１】
実施例１８
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び４−フルオロ−３−メチル−ベンゼンボロン酸から、実施例７の一般的方法に従って、調製した。
【０１５２】
実施例１９
２−クロロ−４−［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４７．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンボロン酸から、実施例７の一般的方法に従って、調製した。
【０１５３】
実施例２０
２−クロロ−４−［１−（４−メチル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８．８（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び４−メチル−ベンゼンボロン酸から、実施例７の一般的方法に従って、調製した。
【０１５４】
実施例２１
２−クロロ−４−［１−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．８（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び３−メトキシ−ベンゼンボロン酸から、実施例７の一般的方法に従って、調製した。
【０１５５】
実施例２２
２−クロロ−４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．８（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び４−メトキシ−ベンゼンボロン酸から、実施例７の一般的方法に従って、調製した。
【０１５６】
実施例２３
３−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−ベンゾニトリル
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１９．８（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び３−シアノ−ベンゼンボロン酸から、実施例７の一般的方法に従って、調製した。
【０１５７】
実施例２４
２−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−ピリミジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６．５（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び２−クロロ−ピリミジンから、実施例３の一般的方法に従って、調製した。
【０１５８】
実施例２５
２−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−４−メチル−ピリミジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び２−クロロ−４−メチル−ピリミジンから、実施例３の一般的方法に従って、調製した。
【０１５９】
実施例２６
２−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−４−メトキシ−ピリミジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６．５（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び２−クロロ−４−メトキシ−ピリミジンから、実施例３の一般的方法に従って、調製した。
【０１６０】
実施例２７
２−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−５−フルオロ−ピリミジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４．５（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジンから、実施例３の一般的方法に従って、調製した。
【０１６１】
実施例２８
４−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−２−トリフルオロメチル−ピリミジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６４．５（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ピリミジンから、実施例３の一般的方法に従って、調製した。
【０１６２】
実施例２９
２−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−６−メチル−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０９．５（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び２−フルオロ−６−メチル−ピリジンから、実施例３の一般的方法に従って、調製した。
【０１６３】
実施例３０
２−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−５−メチル−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０９．５（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び２−フルオロ−５−メチル−ピリジンから、実施例３の一般的方法に従って、調製した。
【０１６４】
実施例３１
４−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン−２−カルボニトリル
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０．０、３２２．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン−２−カルボニトリル及び６−クロロ−３−ピリジニル−ボロン酸から、実施例７の一般的方法に従って、調製した。
【０１６５】
実施例３２
２−クロロ−４−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
工程１：２−クロロ−５−（４−ヨード−２−イソプロピル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、５−ヨード−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール及び４−クロロピリジン−５−ボロン酸から、実施例７の一般的方法に従って、調製した。
【０１６６】
工程２：２−クロロ−４−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン及び２−クロロ−５−（４−ヨード−２−イソプロピル−イミダゾール−１−イル）−ピリジンから、実施例Ｂ、工程２の一般的方法に従って、調製した。
【０１６７】
実施例３３
５−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−２−シクロプロピル−ピリジン
工程１：２−クロロ−５−（４−ヨード−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、４−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び４−クロロピリジン−５−ボロン酸から、実施例７の一般的方法に従って、調製した。
【０１６８】
工程２：２−クロロ−５−（２−メチル−４−トリメチルシラニルエチニル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０．６（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロ−５−（４−ヨード−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン及びトリメチルシリルアセチレンから、実施例Ｂ、工程１の一般的方法に従って、調製した。
【０１６９】
工程３：２−シクロプロピル−５−（２−メチル−４−トリメチルシラニルエチニル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン
２−クロロ−５−（２−メチル−４−トリメチルシラニルエチニル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン（４２５mg、１．４７mmol）を、ＴＨＦ中の０．４Ｍの塩化シクロプロピル亜鉛（７．３３mL、ＴＨＦ中０．４Ｍ）に溶解し、そしてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３４mg、０．０３mmol）を加えた。反応混合物を１６時間還流し、そして５０mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。混合物を、酢酸エチル（各５０mL）を用いて３回抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン／酢酸エチル１００：０−＞１：１勾配）、そして所望とする生成物を明黄色固体（３９５mg、９１％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６．２（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１７０】
工程４：２−クロロ−４−［１−（６−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３５．６（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−シクロプロピル−５−（２−メチル−４−トリメチルシラニルエチニル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン及び２−クロロ−４−ヨード−ピリジンから、実施例Ｂ、工程２の一般的方法に従って、調製した。
【０１７１】
実施例３４
２−クロロ−４−［１−（３，５−ジフルオロ−４−メチル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
２−クロロ−４−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン（２００mg、０．６０７mmol）を１０mLのＴＨＦに溶解し、そして−７５℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（０．４５mL、０．９１mmol）を加え、混合物を−７５℃で１５分間撹拌した。ヨードメタン（０．０５mL、０．８５mmol）を加え、そして−７５℃で２時間撹拌し続けた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、そして水及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより（ヘプタン／酢酸エチル９０：１０−＞２０：８０勾配）、そして酢酸エチルからの再結晶化により、精製した。所望とする化合物を、白色固体（４０mg、１９％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．５（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１７２】
実施例３５
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６．５（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンから、実施例３４の一般的方法に従って、調製した。
【０１７３】
実施例３６
２−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン
工程１：２−（４−ヨード−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６８．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、５−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び２−クロロ−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−ピリジンから、実施例３の一般的方法に従って、調製した。
【０１７４】
工程２：２−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン
表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７７．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン及び２−（４−ヨード−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジンから、実施例Ｂ、工程２の一般的方法に従って、調製した。
【０１７５】
中間体の合成
実施例Ａ
４−エチニル−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
【０１７６】
【化４４】
0004401384.tif 000032
【０１７７】
工程１：
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
４−フルオロアニリン（２０．０ｇ、１７５mmol）を、オルトギ酸トリエチル（３５．４ｇ、２３３mmol）、酢酸エチルニトロ（２８．５ｇ、２１０mmol）及び４mLの氷酢酸と共に、室温で撹拌した。反応混合物を、機械撹拌しながら２時間還流した。さらに、オルトギ酸トリエチル（２００mL）及び氷酢酸（２００mL）を加えた。反応混合物の還流を保ちながら、鉄粉（１００ｇ、１．７９mol）を８時間にわたって３回に分けて加えた。酢酸エチル（７００mL）を加え、そして還流をさらにもう２時間続けた。反応混合物をdicalite speed plus padを通して濾過し、そして５００mLの酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物をさらなる精製をすることなく、次の工程に用いた。
【０１７８】
工程２：
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
粗１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１７５mmol）を、４５０mLのジオキサン及び４５０mLの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液に溶解した。反応混合物を、２時間還流した。炭（１ｇ、Norit SA II）を加え、そして還流をさらに２０分間続けた。混合物を温めて濾過し、そして５０mLの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。濾液を５５０mLの２Ｎ  ＨＣｌで処理し、室温で一晩撹拌した。固体材料を濾過除去し、そして５０℃、１５mbarで乾燥した。所望とする化合物を、オフホワイトの固体（２８ｇ、７８％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０５．１（Ｍ−Ｈ）として得た。
【０１７９】
工程３：
［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１８ｇ、８７mmol）を、９０mLの乾燥ＴＨＦに溶解した。ボランテトラヒドロフラン錯体（１７４mL、ＴＨＦ中１Ｍ、１７４mmol）を、滴下して加えた。反応物を２時間還流し、そして室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そして１００mLのメタノールを滴下して加えた。溶媒を、蒸発させた。残渣を１００mLの２Ｎ  ＨＣｌにとり、そして２時間還流した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、１２０mLの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を滴下して加えた。固体材料を濾過除去し、そして５０℃、１５mbarで乾燥した。所望とする化合物を、白色固体（１３ｇ、７８％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９３．２（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１８０】
工程４：
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール
［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール（１３ｇ、６７．５mmol）を、６５mLのＤＭＦに溶解した。イミダゾール（１１ｇ、１６２mmol）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１２．２ｇ、８１mmol）を、加えた。反応混合物を４５℃で一晩撹拌し、そして５００mLの水に注いだ。水層を、酢酸エチル（各２００mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（塩化メチレン／メタノール９８：２）、そして所望とする化合物を、明褐色油状物（２０ｇ、９６％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９１．２（Ｍ−ＣＨ３）、ｍ／ｅ＝２４９．１（Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチル）として、得た。
【０１８１】
工程５：
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１８、２ｇ、５９．２mmol）を６００mLの乾燥ＴＨＦに溶解し、そして−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（５５．５mL、ヘキサン中１．６Ｍ、８８．８mmol）を、滴下して加えた。反応混合物を−２５℃に温め、−２５℃で１０分間保ち、そして次に再度−７８℃に冷却した。ヨードメタン（７．４mL、１１．８mmol）を、滴下して加えた。反応混合物をゆっくりと室温に温め、そして室温で一晩撹拌した。溶媒を、蒸発させた。残渣を３００mLの水にとり、そして酢酸エチル（各２００mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル５０：５０−＞２０：８０勾配）、そして所望とする化合物を橙色油状物（１４．７ｇ、７７％、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２１．１（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１８２】
工程６：
［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１４．７ｇ、４５．７mmol）を、２００mLの乾燥ＴＨＦに溶解した。フッ化テトラブチルアンモニウム（９１mL、ＴＨＦ中１Ｍ、９１mmol）を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を、蒸発させた。残渣を２００mLの水にとり、そして酢酸エチル（各２００mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を１５０mLの酢酸エチルに懸濁し、濾過し、そして乾燥した。所望とする化合物を、白色固体（７．１６ｇ、７６％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０７．１（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１８３】
工程７：
１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール（７．１６ｇ、３４．７mmol）を、２．３Ｌの塩化メチレンに溶解した。酸化マンガン（IV）（２６．８ｇ、２７８mmol）を加え、そして反応混合物を室温で３日間撹拌した。懸濁物をdicalite speed plus padを通して濾過し、そして１Ｌの塩化メチレンで洗浄した。溶媒を蒸発させ、そして所望とする化合物を、白色固体（５．８７ｇ、８３％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０５．１（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１８４】
工程８：
４−エチニル−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステル（６．５１ｇ、３３．９mmol）を、１００mLのメタノールに溶解した。炭酸カリウム（７．８１ｇ、５６．５mmol）を加えた。１００mmolのメタノール中の１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（５．７７ｇ、４５mmol）の溶液を、室温で滴下して加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を、蒸発させた。残渣を１５０mLの水にとり、そして酢酸エチル（各１５０mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより（ヘプタン／酢酸エチル１００：０−＞０：１００勾配）精製し、そして所望とする化合物を、白色固体（３．８１ｇ、６７％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２００．１（Ｍ＋）として得た。
【０１８５】
実施例Ｂ
２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
【０１８６】
【化４５】
0004401384.tif 000033
【０１８７】
工程１：
２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン
２−クロロ−４−ヨード−ピリジン（１０．０ｇ、４１．８mmol）を、２００mLの乾燥ＴＨＦ及び１７．５mLのトリエチルアミンに溶解した。混合物を真空とし、そしてアルゴンで数回充填して、溶液から酸素を除去した。トリフェニルホスフィン（３２９mg、１．２５mmol）及び塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１．４７ｇ、２．０９mmol）を加え、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。ヨウ化銅（Ｉ）（２３９mg、１．２５mmol）及びトリメチルシリルアセチレン（６．２８ｇ、６．３９mmol）を、加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を、蒸発させた。残渣を５００mLの水にとり、酢酸エチル（各５００mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより（シクロヘキサン／酢酸エチル８０：２０）精製した。所望とする生成物を、明褐色半固体（１０ｇ、＞１００％）として得た。この材料を、さらに精製することなく、次の工程に用いた。
【０１８８】
工程２：
２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
溶液１：２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン（８．９ｇ、純度は工程１に示したように＜１００％）及び５−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１３．２４ｇ、６４mmol、合成：M.D.Cliff、S.G.Pyne、Synthesis 1994、681-682）を、７５mLの乾燥ＴＨＦ及び２０mLの乾燥ＤＭＦに溶解した。この混合物を真空とし、そしてアルゴンで数回充填して、溶液から酸素を除去した。
【０１８９】
溶液２：トリフェニルホスフィン（２２３mg、０．８５mmol）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１．７９ｇ、２．５５mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（８１mg、０．４３mmol）及びトリエチルアミン（８．８７mL、６４mmol）を、７５mLの乾燥ＴＨＦに溶解した。この混合物も真空とし、そしてアルゴンで数回充填して、溶液から酸素を除去した。
【０１９０】
溶液２を４０℃に加熱し、そして溶液１を滴下して加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、そしてフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、５５mL、５５mmol）を、４５分にわたって滴下して加えた。次に、反応を室温で一晩撹拌した。溶媒を、蒸発させた。残渣を２００mLの水にとり、そして酢酸エチル（各２００mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムと共に乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより（塩化メチレン／メタノール９５：５）精製し、そして塩化メチレン及び酢酸エチルの混合物から再結晶化した。所望とする生成物を、明褐色固体（２．８９ｇ、３１％）として得た。
【０１９１】
実施例Ｃ
４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ピリミジン
【０１９２】
【化４６】
0004401384.tif 000034
【０１９３】
この化合物を、S.Inoue、A.J.Saggiomo、E.A.Nodiff、J.Org.Chem. 1961、26、4504に従って、調製した。
【０１９４】
薬学的組成物の調製：
実施例Ｉ
以下の配合の錠剤を、慣用の方法で製造した：
【０１９５】
【表２】
0004401384.tif 000035
【０１９６】
実施例II
以下の配合の錠剤を、慣用の方法で製造した：
【０１９７】
【表３】
0004401384.tif 000036
【０１９８】
実施例III
以下の配合のカプセル剤を、慣用の方法で製造した：
【０１９９】
【表４】
0004401384.tif 000037
【０２００】
適切な粒径を有する有効成分、結晶乳糖及び微結晶セルロースを、互いに均質に混合し、篩い、そしてその後タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合した。最終混合物を、適切なサイズの硬ゼラチンカプセルに充填した。