(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水蒸気浸透性および空気浸透性の弾性裏打ち層、１つまたはそれ以上の活性物質を含む基材層、そして再剥離可能な保護層からなり、この基材層が２つの相を成しておりまた、水蒸気および空気に対し、実質的に非浸透性である外側相を含み、この相中に、活性物質を含む内側相が分散的に埋め込まれていることを特徴とする吸蔵性経皮治療系。
【請求項２】
基材の内相中に１つまたはそれ以上の補助物質を含むことを特徴とする請求項１に記載の吸蔵性経皮治療系。
【請求項３】
基材の内相中に１つまたはそれ以上の浸透強化剤を含むことを特徴とする請求項１または２に記載の吸蔵性経皮治療系。
【請求項４】
弾性裏打ち層が長手方向および横方向の弾性がある織物からなり、そしてその織物がポリエチレンテレフタレートからなることを特徴とする請求項１〜３のいずれかの項に記載の吸蔵性経皮治療系。
【請求項５】
基材層の水蒸気非浸透性および空気非浸透性の外側相がポリイソブチレン、ポリイソプレン、ポリブテンまたは、イソプレンもしくはブタジエンを有するスチレンブロックポリマーの群からの１つまたはそれ以上の炭化水素ポリマーからなることを特徴とする請求項１〜４のいずれかの項に記載の吸蔵性経皮治療系。
【請求項６】
基材層の水蒸気非浸透性および空気非浸透性の外側相がポリイソブチレンからなり、ここで外側相が分子量が異なる少なくとも２つのポリイソブチレンからなることを特徴とする請求項５に記載の吸蔵性経皮治療系。
【請求項７】
基材の内側相がアクリレートコポリマー、メタクリレートコポリマーまたはエチル−ビニルアセテートコポリマーの群からの１つまたはそれ以上のポリマーからなり、ここでアクリレートコポリマーまたはメタクリレートコポリマーの場合、当該のポリマーが、ナトリウム塩またはカリウム塩として５０〜１００％中和されている形態であるのが好ましいカルボキシル含有ポリマーであり、そして内側相が活性物質を溶解した形態で含有することを特徴とする請求項１〜６のいずれかの項に記載の吸蔵性経皮治療系。
【請求項８】
基材の内側相の割合が、活性物質を含む基材の５〜４０重量％であることを特徴とする請求項１〜７のいずれかの項に記載の吸蔵性経皮治療系。
【請求項９】
活性物質を含む基材が、６０〜２００ｇ／ｍ2の層厚さに達することを特徴とする請求項１〜８のいずれかの項に記載の吸蔵性経皮治療系。
【請求項１０】
内側相が基材の外側相中で分散体を形成し、液滴の直径が１０ｎｍ〜１０μｍであることを特徴とする請求項１〜９のいずれかの項に記載の吸蔵性経皮治療系。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
活性物質の皮膚を経由する投与は、多くの場合、皮膚の浸透性が低いので一層困難になる。従って多くの場合、浸透性を増大するのに利用できるあらゆる可能性を利用することが必要である。皮膚を経由する活性物質の吸収は、事実上すべての場合、吸蔵効果によって促進される。これは水蒸気が皮膚の上方の層内に蓄積することを指し、この蓄積は、水蒸気が浸透しない少なくとも１つの層を含む経皮治療系（ＴＴＳ）を施した後に生じる。
【０００２】
ＴＴＳの水蒸気が浸透しない最も好適な層はその裏打ち層である。従って、水蒸気が浸透しない裏打ち層を使用することは、最新技術でありまた事実上すべての市販製品において見られる。
【０００３】
典型的に、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）の薄いポリマーフィルムが使用される。しかしながら、正確に言うと、この水蒸気障壁フィルムは通常、非弾性的な強固な物質であり、皮膚に順応することがほとんどできず、ＴＴＳを貼付する皮膚表面が生理的に伸びまたは縮むことを許さない。これに伴うのは、特に、表面積が２５ｃｍ2までの比較的大きなＴＴＳの場合、患者の装着快適性の水準が低いことである。四肢の主要な関節のように特別に機械的応力下にある身体部分に、このような製品を持久的に接着しつつ完全な易動性を保持することは事実上不可能である。
【０００４】
最後に、この種の強固な裏打ち層を有するＴＴＳの場合、弾性のある皮膚と弾性のないＴＴＳとの間に機械的な親和性がないためこのような系の急速な剥離を生じるので、装着時間が短縮する。接着層は継続する機械的な応力に持続的に耐えることができない。他方、この点に関して一層有利であろう弾性フィルム例えばポリウレタンまたはエチレン−ビニルアセテート（ＥＶＡ）は良好な水蒸気浸透性を有しまた仮に生むにしても僅かな吸蔵性しか生まない。
【０００５】
最後に、裏打ち層として使用される時、織物またはフラッグ（ｆｌａｇ）物質は、皮膚の浸透性に対して重要である吸蔵性を実質的に生まない。
別な選択は、水蒸気を浸透できる裏打ち層を用いてさえ吸蔵効果を活用することができるように、ＴＴＳの他の層の１つに水蒸気障壁構造を付与することである。
【０００６】
感圧性接着層の分野では、純粋な炭化水素ポリマーをベースとする処方物はこの目的に特に好適である。しかしながら、これは極めて親油性のポリマーであり、製薬上活性物質に対する溶解力が典型的に低い。この物質は従って、実質的に溶解されていない形態でのみ、例えば結晶性分散体としてのみ、しばしば埋め込まれることができ、あるいは別に処方される追加的な層中に完全に取り込まれるべきである。
【０００７】
溶解されていない活性物質は一般に、不満足なＴＴＳからの放出態様を生じる一方、追加的な層は系の構造を複雑化しまた系を一層高価にする。
この点に関して最新技術に従うとき、弾性裏打ち層を有するＴＴＳ特に弾性の織物の場合、吸蔵効果は部分的にしか用いることができないか、または全く用いることができない。
【０００８】
従って、弾性裏打ち層および水蒸気障壁特性をもつ活性物質層を有する経皮治療系を開発することが本発明の目的である。
この目的は驚くほど複雑でなくそして効率的な系の構造によって達せられる（図１）。
【０００９】
本発明の系は活性物質を含むが２つの相の形をとる接着層から本質的になる。外側の水蒸気障壁相（３）内に、溶解された形で活性物質を含有する内側相（２）が分散して埋め込まれている。弾性の裏打ち層（１）、好ましくは長手方向／横方向の弾性を有する織物に関しては、優れた装着快適性を可能にする一方、皮膚による活性物質の吸収を行うために、同時に吸蔵を最適に活用する極めて薄い基材系が得られる。
【００１０】
標準的な実施の場合、感圧性の接着表面は使用に先立って、慣用の物質、例えばシリコーン処理されたポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）からつくられる再剥離可能な保護フィルム（４）によって被覆される。溶媒をベースとする処理に関して、感圧性接着基材の外側相および内側相のための好適な成分は、溶液中で安定な乳濁液を生成し、そして被覆および乾燥（処理溶媒の除去）の後に安定な２相系をやはり形成する成分である。
【００１１】
外側相のためには、ポリイソブチレン、ポリイソプレン、ポリブテンおよび、イソプレンまたはブタジエンとのスチレンブロックポリマーからなる群からのポリマーを使用するのが好ましい。これらのポリマーは水蒸気障壁を有し、また、分子量が異なる別な種類が混合される時、感圧性接着剤として好適である。
【００１２】
内側相は好適な液体補助剤中の活性物質の溶液から、あるいは別に１つまたはそれ以上のポリマー中の活性物質の溶液から生成されることができる。
液滴の形で分散された溶液は、内側相として使用する場合、液滴を含むフィルムが機械的応力にさらされる時に滲出するか漏出する傾向があるので、ポリマー中への溶解が好ましい。
【００１３】
活性物質を溶解するのに好適なポリマーは、外側相にとって好適であると上記に規定したポリマーと適合性がなければならない。この脈絡での相溶性とは、２相混合物には特に小さい界面エネルギーがあることであり、それは極めて高度の分散によって、また乳濁液が分離する傾向が極めて低いことによって示される。アクリレートポリマーおよびメタクリレートコポリマーおよびエチル−ビニルアセテートコポリマーはこの意味で相溶性が極めて高い。（メタ）アクリレートコポリマーの場合、ポリマーはやはり感圧的な接着性を有するであろう。この場合得られるのは、炭化水素ポリマーを含む外側の感圧性接着相中に埋め込まれている層であり、これは、皮膚上での装着耗特性に積極的効果を与えるであろうその粘弾性特性の点で実質的に一様である。
【００１４】
（メタ）アクリレートコポリマーのうち、遊離のカルボキシル基を含む種類が有利であろう。好適なアルカリ補助剤、例えば水酸化カリウムによってこの基を中和することにより、このようなポリマーの親水／親油バランスを思い通りにすることができる。これは炭化水素ポリマーとの混合物中で安定な乳濁液を確保するのに有利であろう。適切な活性物質は特に、非ステロイド系消炎薬（ドイツ語では非ステロイド系抗リューマチ剤の意味のＮＳＡＲ、英語では非ステロイド系抗炎症薬剤の意味のＮＳＡＩＤ）である。この活性物質はしばしば、局部的に、外部から、関節、特に四肢の関節の部分に施される。本発明のＴＴＳが特に有利であることが判っているのは、大きな機械的応力下にあるまさにこの施用箇所である。完全であることを主張するものではないが、当該の活性物質はジクロフェナックの群に属するもの、またはその製薬上許容できる塩、好ましくはナトリウム塩、イブプロフェン、ケトプロフェン、フルリプロフェン、エトフェナメート、ヒドロキシエチルサリチレート、メロキシカム、ピロキシカム、ロルノキシカム、テノキシカムまたはインドメタシンである。
【００１５】
外側相のためのポリマー、該当する場合には内側相のためのポリマー、および製薬上活性な物質の他に、ＴＴＳで使用するために当業者に知られているもののような多数の他の補助物質が使用されうる。
【００１６】
従って、例えば好ましくは基材の内側相中に浸透強化剤を使用することができる。好適な浸透強化剤には、低分子量の１価または多価アルコール、脂肪酸（好ましくはオレイン酸）、脂肪アルコール、脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチル化脂肪アルコール、脂肪酸エステル（特にモノグリセリドおよびプロピレングリコールとのモノエステル）、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチル化ソルビタン脂肪酸エステル、およびまたジメチルイソソルビトールの群に属する化合物がある。
【００１７】
やはり好適なのは、界面エネルギーを低下することにより２相基材層の安定性にプラスの影響を及ぼす能力のある界面活性剤である。
【００１８】
弾性のある好適な水蒸気浸透性裏打ち層には、ポリウレタンまたはエチル−ビニルアセテートコポリマーのフィルムがある。しかしながら、特に好適なのは、織物または不織布のフラッグ材料、またはこのような材料の複合物である。ここで好適な物質の例には、木綿、セルロース、ビスコース、ポリウレタンまたはポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）がある。
長手方向および横方向の弾性を有するＰＥＴ織物が極めて好適である。
【００１９】
実施例１
本発明の経皮治療系は以下の構造および組成（重量％）を有する。
内側相：
ケトプロフェン                          ４.００％
オレイン酸                              ４.００％
水酸化カリウム                          ０.５８％
アルミニウムイオン                      ０.００８％
Ｄｕｒｏｔａｋ  ３８７−２３５３      １１.４％
外側相：
Ｏｐｐａｎｏｌ  Ｂ１０                ６０.０％
Ｏｐｐａｎｏｌ  Ｂ１００              ２０.０％
使用した裏打ち層は二重弾性（ｂｉｅｌａｓｔｉｃ）ＰＥＴ織物である。
【００２０】
実施例２（比較例）
標準的な１層構造を有する経皮治療系は以下の組成（重量％）を有する。
ケトプロフェン                        １０.００％
オレイン酸                            １８.００％
Ｄｕｒｏｔａｋ  ３８７−２０５２      ７２.００％
使用した裏打ち層は本発明の実施例１と同じ長手方向および横方向の弾性のあるＰＥＴ織物である。
【００２１】
製造のために、ケトプロフェンおよびオレイン酸を撹拌して含ませることにより、Ｄｕｒｏｔａｋ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ  ＆  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）接着剤の溶液中に均一に溶解するか、または再分配した。得られる１相溶液をシリコーン化されたポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ、厚さ１００μｍ）上にコーティングし空気排気オーブン内で８０℃で１０分乾燥した。乾燥された接着剤フィルムの単位面積あたりの目標重量は８０ｇ／ｍ2であった。
乾燥された接着剤フィルムを長手方向および横方向の弾性のあるＰＥＴ織物と積層した（基準重量、１００ｇ／ｍ2）。
【００２２】
図２はインビトロ内でのヒトの皮膚への活性物質の浸透をグラフの形で比較する（完全な皮膚厚さ、ｎ＝３、同一の供与者の皮膚に関する実験）。本発明の実施例１に従って製造したＴＴＳは、利用可能にされた活性物質（ケトプロフェン）の全量が、本発明のＴＴＳでは比較用ＴＴＳよりかなり少ないという事実にかかわらず、実施例２に従って製造したＴＴＳより極めて良好な剥離速度を与えた。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明の非吸蔵性裏打ち層を有する吸蔵性経皮治療のための材料を示す。
【図２】  インビトロでのヒトの皮膚への活性物質の浸透をグラフの形で比較した図を示す。
【図１】
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【図２】
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