(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
0004417435.tif 000003
の製造方法であって、式（ＩＩ）の化合物：
0004417435.tif 000004
を、酸無水物、酸塩化物または２−アセトキシベンゾニトリルの存在下に７０〜１１０℃の温度において酸触媒で処理し；ただし、酸触媒がｐ−トルエンスルホン酸または亜硫酸水素カリウムである場合は酸無水物の存在下で７０〜１１０℃の温度において処理を行うことを含む方法。
【請求項２】
酸触媒がメタンスルホン酸、クロロスルホン酸または２−シアノフェノールである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
溶媒の存在下で実施される、請求項２記載の方法。
【請求項４】
式（ＩＩ）の化合物を酸無水物の存在下にメタンスルホン酸またはクロロスルホン酸で処理し、この処理を溶媒の存在下で行うことを含む、請求項１記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＩ）の化合物を無水酢酸の存在下に８５〜１０５℃の温度でメタンスルホン酸により処理し、この処理を溶媒の不在下で行うことを含む、請求項１記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＩ）の化合物：メタンスルホン酸：無水酢酸の比率が１：０．０５：１当量である、請求項５記載の方法。
【請求項７】
式（ＩＩ）の化合物を７０〜１１０℃の温度で減圧下に酸触媒で処理することを含む、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、農薬工業の中間体である２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−メトキシプロペン酸（Ｅ）−メチルの製造方法に関する。
２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−メトキシプロペン酸（Ｅ）−メチルの製造方法は、国際特許出願公開第ＷＯ９２／０８７０３号に記載されている。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）の化合物を（ａ）所望によりメタノール除去手段の存在下に酸触媒で処理するか、または（ｂ）酸塩化物で処理し；ただし、酸触媒がｐ−トルエンスルホン酸または亜硫酸水素カリウムである場合は酸無水物の存在下で処理を行うことを含む方法を提供する。
酸触媒には、酸（たとえばスルホン酸、もしくはその誘導体（たとえばクロロスルホン酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸）、塩酸、または酢酸誘導体（たとえばトリフルオロ酢酸またはジ−もしくはトリクロロ酢酸））、適切なフェノール誘導体（たとえば２−シアノフェノール）、または亜硫酸水素カリウムが含まれる。
メタノール除去手段は、物理的手段または化学的手段のいずれであってもよい。物理的手段には、蒸留（たとえば高温で好ましくは減圧下での蒸留、または適切な溶媒（たとえばトルエン）との共沸蒸留）が含まれる。化学的手段には、プロセス条件下でメタノールと反応する化合物（たとえば酸誘導体［たとえば酸無水物、酸塩化物または適切なエステル（特に２−アセトキシベンゾニトリル）］）を処理に際し使用することが含まれる。
酸無水物は、好ましくはＣ2-5アルキル無水物、たとえば無水酢酸である。
酸塩化物は、好ましくはＣ2-5アルキルクロリド、たとえば塩化アセチルまたは塩化プロピオニルである。
本発明方法は、溶媒の存在下で実施できる。このような溶媒は、好ましくはプロセス条件下で不活性である。適切な溶媒には、飽和もしくは不飽和炭化水素（たとえばトルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサン）、エーテル（たとえばグライム（ｇｌｙｍｅ）またはジグライム（ｄｉｇｌｙｍｅ））またはケトン（たとえばメチルイソブチルケトン）が含まれる。溶媒は７０〜１４０℃、特に８５〜１２０℃の沸点をもつことが好ましい。
１態様において本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）の化合物を所望によりメタノール除去手段の存在下に酸触媒で処理し；ただし、酸触媒がｐ−トルエンスルホン酸または亜硫酸水素カリウムである場合は酸無水物の存在下で処理を行うことを含む方法を提供する。
他の態様において本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）の化合物を酸無水物の存在下に酸触媒で処理することを含む方法を提供する。
他の態様において本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）の化合物をメタンスルホン酸、クロロスルホン酸または２−シアノフェノールで処理することを含む方法を提供する。
さらに他の態様において本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）の化合物をメタノール除去手段の存在下にメタンスルホン酸、クロロスルホン酸または２−シアノフェノールで処理し、この処理を溶媒の存在下で行うことを含む方法を提供する。
さらに他の態様において本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）の化合物を酸無水物の存在下にメタンスルホン酸またはクロロスルホン酸で処理し、この処理を溶媒の存在下で行うことを含む方法を提供する。
本発明方法は、式（ＩＩ）の化合物を、７０〜１１０℃（特に８５〜１００℃）の温度で減圧下に（たとえば５〜７０ｍｍＨｇの圧力）、酸触媒（好ましくはメタンスルホン酸、クロロスルホン酸または２−シアノフェノール）で処理することにより実施できる。
あるいは本発明方法は、式（ＩＩ）の化合物を、適切な酸誘導体（たとえば酸無水物（特に無水酢酸）、酸塩化物（特に塩化アセチル）または２−アセトキシベンゾニトリル）の存在下に７０〜１１０℃（特に８５〜１００℃）の温度で周囲圧力において、酸触媒（好ましくはメタンスルホン酸）で処理することにより実施できる。
あるいは本発明方法は、式（ＩＩ）の化合物を、溶媒（特にトルエンまたはメチルシクロヘキサン）中で適切な酸無水物（特に無水酢酸）の存在下に７０〜１１０℃（特に８５〜１００℃）の温度で周囲圧力において、酸触媒（好ましくはメタンスルホン酸）で処理することにより実施できる。
他の態様において本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）の化合物（１当量）を無水酢酸（約１当量、好ましくは１〜１．１当量）の存在下に８５〜１０５℃（特に９０〜９５℃）の温度でメタンスルホン酸（約０．０５当量）により処理し、この処理を溶媒の不在下で行うことを含む方法を提供する。
本方法を溶媒の不在下で実施する場合、式（Ｉ）の化合物を下記により単離することが好ましい：（ｉ）副生物を留去し（好ましくは５０〜１５０℃の温度で大気圧下に）、（ｉｉ）得られた残留物を有機溶剤（たとえばトルエンまたはキシレン）と水の間で分配し、そして（ｉｉｉ）有機相を蒸発させると式（Ｉ）の化合物が残留する。
あるいは本発明方法は、式（ＩＩ）の化合物を溶媒（特にトルエン）中で還流条件下に酸触媒（好ましくはメタンスルホン酸）で処理し、これにより反応素材からメタノールを留去する（たとえば共沸混合物として）することにより実施できる。
以下の実施例により本発明を説明する。実施例全体において下記の略号を用いる：
ｇｃ＝ガスクロマトグラフィー      ｌｃ＝液体クロマトグラフィー
ＮＭＲ＝核磁気共鳴                ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
実施例１
２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３，３−ジメトキシプロパン酸メチル（７８．７５ｇ）および２−シアノフェノール（２６．５ｇ）の混合物を、凝縮器付きフラスコ内において真空（５０ｍｍＨｇ）下で９０〜９５℃に加熱した。凝縮器中に少量の固体（２−シアノフェノール）が認められたので、ホットガンの熱によりこの物質をフラスコに戻した。反応をｇｃ、ｌｃおよび1Ｈ  ＮＭＲで追跡し、３時間後に２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−メトキシプロペン酸（Ｅ）−メチルへの変換が完了したと判定された。
この混合物を５０℃にまで放冷し、凝縮器を取り除いた。ＤＭＦ（１１５ｇ）を添加し、得られた混合物を一夜放置して冷却させた。炭酸カリウム（４３．２ｇ）を添加し、混合物を１２０〜１２５℃に加熱した。反応をｇｃで追跡し、２時間後に反応が完了したと判定された。
反応混合物を５０℃に冷却し、減圧（約１５ｍｍＨｇ）下でフラスコ温度が８０℃（約）になるまでＤＭＦを留去した。真空を解除し、５０℃に冷却した後、トルエン（６３．５ｇ）および水（１９０ｇ）を添加した。この２相混合物を８０℃で３０分間撹拌し、有機相を分離し、真空（約１５ｍｍＨｇ、８０℃）下で蒸発させると、粗製２−［２−（６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−メトキシプロペン酸（Ｅ）−メチルが残留した。これをメタノールからの結晶化により精製した（５７．４ｇ、収率７０％）。
実施例２
２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３，３−ジメトキシプロパン酸メチル（４０．７ｇ）を９０〜９５℃に加熱し、ジクロロメタン中のクロロスルホン酸（ＣＳＡ）（ジクロロメタン３．７ｇ中０．２５ｇのＣＳＡ）を注射器で添加した。ジクロロメタンの留出に伴って温度が数度低下した。反応混合物に真空（５０ｍｍＨｇ）を付与し、温度を９０〜９５℃に戻した。反応をｇｃで追跡した（分析前にｇｃ用のＮＢ試料を水で洗浄した）。
生成した粗製２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−メトキシプロペン酸（Ｅ）−メチルを５０℃にまで放冷した後、ＤＭＦ（５９ｇ）、炭酸カリウム（２２．３ｇ）および２−シアノフェノール（１３．６ｇ）を添加し、反応混合物を１１８〜１２２℃に加熱した。反応をｇｃで追跡し、２時間後に反応が完了したと判定された。
反応混合物を５０℃に冷却し、減圧（約２０ｍｍＨｇ）下でフラスコ温度が８０℃（約）になるまでＤＭＦを留去した。真空を解除し、５０℃に冷却した後、トルエン（３３．４ｇ）および水（１００ｇ）を添加した。この２相混合物を８０℃で３０分間撹拌し、有機相を分離し、真空（約１５ｍｍＨｇ、８０℃）下で蒸発させると、粗製２−［２−（６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−メトキシプロペン酸（Ｅ）−メチルが残留した。これをメタノールからの結晶化により精製した（２７．１ｇ、収率６０％）。
実施例３
２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３，３−ジメトキシプロパン酸メチル（４５．５ｇ）を９５℃に加熱した。２−シアノフェノール（１４．７２ｇ）を添加し、真空（５０ｍｍＨｇ）を付与した。ｇｃおよび1Ｈ  ＮＭＲにより反応を監視し、これにより脱メタノリシスが５時間で完了したことが示された。
実施例４
２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３，３−ジメトキシプロパン酸メチル（４４．８ｇ）を９５℃に加熱した。２−シアノフェノール（１４．３ｇ）を添加し、無水酢酸（１１．７ｇ）を６．３５ｍｌ  ｈ-1で作動する注射ポンプにより添加した。ｇｃおよび1Ｈ  ＮＭＲにより反応を監視し、これにより脱メタノリシスが４時間で完了したことが示された。
実施例５
２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３，３−ジメトキシプロパン酸メチル（４４．６ｇ）を９０〜９５℃に加熱した。２−アセトキシベンゾニトリル（１９．３ｇ）を添加し、次いでメタンスルホン酸（０．６１ｇ）を注射器で添加した。ｇｃおよび1Ｈ  ＮＭＲにより反応を監視し、これにより脱メタノリシスが５時間で完了したことが示された。
実施例６
工程１
ギ酸メチル（４００ｇ）中における３−（α−メトキシ）メチレンベンゾフラン−２（３Ｈ）−オン（１７６ｇ）および４，６−ジクロロピリミジン（１６５．５ｇ）の撹拌混合物に２０〜２５℃で窒素下に、ナトリウムメトキシド（メタノール中の２７％ｗ／ｗ溶液２４０ｇ）を、温度を２０〜２５℃に維持しながら１０時間かけて少量ずつ添加した。ナトリウムメトキシド溶液をすべて添加した時点で、反応混合物を２時間撹拌した。次いでメタノールおよびギ酸メチルを反応混合物から留去すると（７０〜７５℃）、残留物が得られた。この残留物に水酸化カリウム水溶液（１．５％ｗ／ｗ溶液７００ｇ）を添加し、得られた混合物を９０〜９５℃で３０分間撹拌した。８０℃に冷却した後、トルエン（７００ｇ）を添加し、混合物を５０℃で１５分間撹拌し、５０℃で１５分間静置し、有機相と水相を分離した。有機相に水（４４０ｇ）を添加し、混合物を５０℃で３０分間撹拌し、１５分間静置し、有機相と水相を分離した。有機相は２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３，３−ジメトキシプロパン酸メチル（２３７．５ｇ）および２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−メトキシプロペン酸（Ｅ）−メチル（４０．３８ｇ）を含んでいた。
工程２
上記と同様な方法で、２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３，３−ジメトキシプロパン酸メチル（２５０ｇ）および２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−メトキシプロペン酸（Ｅ）−メチル（２９．２ｇ）を含むトルエン溶液（１０００ｇ）を得た。この溶液からトルエンを除去すると（９０℃、１０ｍｍＨｇ）、残留物が得られた。残留物にメタンスルホン酸（５．８ｇ）を添加し、得られた混合物を９０〜９５℃および１０ｍｍＨｇで１時間撹拌した。分析により、反応混合物は２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−メトキシプロペン酸（Ｅ）−メチル（２１７．９ｇ）を含有することが示された。
実施例７
２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３，３−ジメトキシプロパン酸メチル（１７．９８ｇ）、無水酢酸（５．１６ｇ）およびトルエン（７３ｍｌ）の混合物を９０℃で２０分間撹拌した。メタンスルホン酸（０．４９ｇ）を混合物に添加し、混合物を９０℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、冷水（２５ｍｌ）および熱（５０℃）水（２５ｍｌで２回）で洗浄した。有機相を７５℃で蒸発させると（まず回転蒸発器で、次いで約１５ｍｍＨｇで）、２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−メトキシプロペン酸（Ｅ）−メチルが固体（１６．１ｇ）として得られた。
実施例８
実施例７の工程１と同様な方法で、２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−メトキシプロペン酸（Ｅ）−メチル（５．２ｇ）および２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３，３−ジメトキシプロパン酸メチル（３４．６ｇ）を含むトルエン溶液（２００ｇ）を得た。このトルエン溶液をバイナリー蒸留ヘッド付きフラスコに入れ、溶液を還流して水分を除去した。留出したトルエンの容量を乾燥トルエンで置換し、メタンスルホン酸（０．８３ｇ）を添加した。反応混合物を２時間還流した後、ｇｃ分析により２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−メトキシプロペン酸（Ｅ）−メチル：２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３，３−ジメトキシプロパン酸メチルの比率は９０．０：０．３であることが示された。
実施例９
工程１
ギ酸メチル（４００ｇ）中における３−（α−メトキシ）メチレンベンゾフラン−２（３Ｈ）−オン（純度９１％の物質１９３．４ｇ）および４，６−ジクロロピリミジン（１６５．５ｇ）の撹拌混合物に２０〜２５℃で窒素下に、ナトリウムメトキシド（メタノール中の３０％ｗ／ｗ溶液２０７ｇ）を、温度を２０〜２５℃に維持しながら１０時間かけて少量ずつ添加した。ナトリウムメトキシド溶液をすべて添加した時点で、反応混合物を２時間撹拌した後、水（９ｇ）を添加した。メタノールおよびギ酸メチルを反応混合物から留去すると（内部温度９０〜９５℃）、残留物が得られた。
この残留物に水（７００ｇ）を添加し、混合物を８０℃で３０分間撹拌した。メチルシクロヘキサン（４００ｇ）を６５℃で添加し、温度を７０℃に調節し、この混合物をさらに３０分間撹拌した後、３０分間静置した。水相を分離し、有機相を７０℃において水酸化カリウム水溶液（３％溶液４００ｇ）および塩酸水溶液（１％溶液８０ｇ）で洗浄した。各洗浄物を３０分間撹拌し、３０分間静置した後、分離した。メチルシクロヘキサン溶液を２５℃に冷却し、３０分間撹拌し、１時間静置した。２相系が得られ、下層は下記を含んでいた：
・２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−メトキシプロペン酸（Ｅ）−メチル  ７．２８％
・２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３，３−ジメトキシプロパン酸メチル  ６３．５％
・メチルシクロヘキサン  １５〜２０％
上層は下記を含んでいた：
・２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−メトキシプロペン酸（Ｅ）−メチル  １．４％
・２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３，３−ジメトキシプロパン酸メチル  １１．４％
・メチルシクロヘキサン  ８０〜８５％
上層をその後の反応に用いるために保存した。
５０ｍｍＨｇで温度を９０℃に達するまで徐々に高めながら蒸留することにより、下層から溶媒を除去した。混合物を９０℃に３０分間保持した。次いで圧力を５〜１０ｍｍＨｇに低下させ、温度を１２０℃に高め、その間にクロロメトキシピリミジンを蒸留した。［凝縮器冷媒は３５〜４０℃であった。］クロロメトキシピリミジン濃度が許容しうるものであることが分析により示されるまで、混合物を１２０℃に保持した。
工程２
蒸留終了時に残った残留物を５０ｍｍＨｇで９０〜９５℃に加熱した。メタンスルホン酸（５．２ｇ）を１時間かけて撹拌しながら添加し、得られた混合物をさらに１時間撹拌して、２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−メトキシプロペン酸（Ｅ）−メチルを得た。
実施例１０
実施例９の工程１と同様な方法で製造した試料［２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３，３−ジメトキシプロパン酸メチル（２３０．７ｇ）および２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−メトキシプロペン酸（Ｅ）−メチル（２１ｇ）を含む］を９０〜９５℃に加熱した。無水酢酸（７４．２ｇ）およびメタンスルホン酸（１．７５ｇ）を順に撹拌しながら添加した。得られた混合物を９０〜９５℃に２時間加熱して、２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−メトキシプロペン酸（Ｅ）−メチル（２１６．９ｇ）を得た。
実施例１１
メチルシクロヘキサン（１００ｇ）を、実施例９の工程１と同様な方法で製造した試料［２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３，３−ジメトキシプロパン酸メチル（９８．３ｇ）および２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−メトキシプロペン酸（Ｅ）−メチル（９．２１ｇ）を含む］に添加した。得られた混合物を撹拌しながら９５℃に加熱し、メタン硫酸（２．３０ｇ）を１時間かけて添加した。次いで温度を９５℃に維持しながら、５０ｍｍＨｇの圧力になるまで徐々に真空を付与した。分析により２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３，３−ジメトキシプロパン酸メチル：２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−メトキシプロペン酸（Ｅ）−メチルの比率は４．３：７６．３であることが示された。
0004417435.tif 000002