(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式で表されるナイアシン化合物。
0004553166.tif 000006
（但し、Ｒ1は、ＧＬＡ、ＤＧＬＡ、ＡＡ、ＥＰＡまたはＤＨＡの炭素鎖であり、Ａは、ジオールの残基である。）
【請求項２】
Ａが１，３−ジヒドロキシプロパンの残基である、請求項１記載のナイアシン化合物。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明はとりわけ、心血管疾患、炎症性疾患、禿頭病を含む皮膚科的疾患、糖尿病、ガン、精神科的疾患および他の適切な医学的および栄養的疾患の治療のための、新規エステルと薬剤用途のための組成物に関する。
背景−血中コレステロール
血中コレステロールレベルと云う特定の問題に関して重要な背景がある。ＥＰＡ  ０  ０８７  ８６４で論じたように、必須脂肪酸（ＥＦＡｓ）、とりわけγ−リノレン酸（ＧＬＡ）およびジホモ−γ−リノレン酸（ＤＧＬＡ）は血中コレステロールを下げるがその機構は知られていない；これらの酸は勿論、１−系列ＰＧ合成の出発物質であり、ＥＦＡｓの体内変換は一般的に下記表１に記したようである。
0004553166.tif 000002
これら酸は天然では全てシス−構造であり、相当するオクタデカン酸、エイコサン酸またはドコサン酸の誘導体として、たとえば、z,z−オクタデカ−９，12−ジエン酸またはz,z,z,z,z,z−ドコサ−４，７，10，13，16，19−ヘキサエン酸のように組織的に命名される。しかしながら、これら名称に対応する18：２ｎ−６または22：６ｎ−３のような、炭素原子の数、不飽和中心の数および鎖末端から不飽和がはじまるまでの炭素原子の数にもとづく数字による表示が便利である。
イニシャル、たとえばＥＰＡおよび名称の短縮形、たとえばエイコサペンタエン酸は、ある場合には慣用名として用いられる。
ＥＰＡ  ０  ０８７  ８６４にも論じたように、消化管において胆汁塩と結合して血中におけるコレステロールレベルを下げ、かつ糞便中へのコレステロール排出を促進する多くの薬剤が存在する。イリングワース（Illingworth）らはランセート（Lancet）の1981年２月７日号、第296〜７頁に、遺伝性の高レベル血中コレステロールに対して胆汁塩バインダーのコレスティポール（colestipol）をニコチン酸（ナイアシン）と共に使用し、“劇的”な効果を得たことを報告している。機構は論じられておらず、この論文は胆汁塩バインダーの使用に加えて、治療がリポ蛋白合成の低下の方向に好ましくむけられたことを単に示唆するにすぎず、ナイアシンがこれをなしたと報告されている。
ナイアシンはビタミンＢ3の二つの形の一つであり、他の一つはナイアシンアミドである。知られていない機構によって、ナイアシンは組織的に作用して血中コレステロール・レベルを低下させるが、コレステロール排出には実質的な効果がない。
ナイアシンの効果は、ナイアシンがプロスタグランジン（ＰＧ）合成、とりわけジホモ−γ−リノレン酸からのＰＧＥ1合成およびアラキドン酸からのＰＧＤ2合成を刺戟する効果に依存し、これが機構の一部分としてコレステロール合成を低減し、したがって血中レベルを低下させると信じられる。例えば、ＰＧＥ1は環状ＡＭＰ（アデノシン・モノホスフェート）の形成を刺戟し、環状ＡＭＰはコレステロール合成を抑制することが知られている。更に、ナイアシンは、その血中コレステロールの低下効果に加えて、紅潮と刺痛をもたらし、これらもプロスタグランジン合成、とりわけＰＧＥ1およびＰＧＤ2合成を刺戟する効果に入ると本発明者は注目した。これに対してニコキンアミドは、人体における効果がナイアシンに一般に相当するが、ＰＧ合成を刺戟する効果を示さず、紅潮や刺痛の原因とならず、また血中コレステロール低下効果も示さない。ナイアシンとニコチンアミドの性質の間に異状な差異が存在することの例としてこれらの事実を結びつけることは、ＰＧレベルおよび血中コレステロールレベルが結びつけられることの考察を支持する。
背景−微小循環
ごく最近、血中コレステロールレベルの問題とは全く別に、多くの疾患状態は微小循環における血流の部分的低下を含むことが明らかになった。かかる低下した微小循環流は、糖尿病、心血管疾患、炎症性疾患、禿頭病を含む皮膚的疾患、ガンおよび種々の疾患において重要であると報告され、あるいは重要であると推定された。とりわけガンにおいては、部分的または完全な毛細管床の閉鎖は放射線療法、化学療法または光力学的療法のような薬品を用いる治療への予期される応答の防止に重要と思われる。ナイアシンおよび脂肪酸、とりわけＥＦＡｓの微小循環への効果は、一方では未知の機構によって、そして他方ではプロスタグランジンＥ1およびＤ2および酸化窒素のような血管拡張剤の形成の刺戟によって、正常な毛細管流を維持することにある。またＥＦＡｓ自体、特に、ＧＬＡ，ＤＧＬＡおよびＥＰＡおよびＤＨＡは、特許ＥＰＡ−０，４１６，８５５およびＥＰＡ−０，６０９，０６４に記述されているように、放射線療法における正常組織への被害を低減する価値を有する。
従って本書に後述するタイプのナイアシン−ＥＦＡ誘導体は、腫瘍への放射線の破壊効果を高めると共に、同時に正常組織の破壊効果を低減するので、放射線療法に関連して特に価値がある。ガンに用いた多くの化学療法剤も烈しい副作用をもたらし、ナイアシンＥＦＡ誘導体はこれら副作用の処理に用いられる。
本発明
本発明は、それ自体で新規であるナイアシン化合物、および上記で論じた指摘に関連して、その化合物としてのナイアシンの投与の提案に関する。
かかる投与化合物は下記式のエステルである。
0004553166.tif 000003
ここでＲは脂肪酸アルコール鎖−ＣＨ2−Ｒ1であり、Ｒ1はｎ−６またはｎ−３系必須脂肪酸の炭素鎖または他のＣ12またはより長鎖の脂肪酸Ｒ1ＣＯＯＨの炭素鎖であり、とりわけｎ−６系のＧＬＡ、ＤＧＬＡまたはＡＡ、またはｎ−３系のＥＰＡまたはＤＨＡの炭素鎖である。
他の価値のある直接に結合した化合物は、ナイアシンアルコール（３−ピリジルカービノール）と脂肪酸のエステルであり、ナイアシンアルコールは、ここでは広義のナイアシンに含まれると考えられる。
更に本発明は脂肪酸定義が“拡張した”ナイアシンのエステルに拡張され、ここで脂肪酸はジオールのモノエステルを形成し、ジオールの他のヒドロキシ基はナイアシンのエステル（二者択一的には、ジオールのナイアシンモノエステルが形成され、次いで脂肪酸と反応する）である。かかる“拡大した”エステルにおいては、上記式におけるＲは、下記式で表わされる。
0004553166.tif 000004
ここでＲ1は上述したとおりであり、Ａはジオール残基である。
“拡張”された化合物の、他の三つの種類は、たとえば、恐らくは下記のとおりである。
（ｉ）ヒドロキシカルボン酸残基を介して連結されたナイアシンと脂肪酸アルコール。
（ii）ヒドロキシカルボン酸残基を介して連結されたナイアシンアルコールと脂肪酸。
（iii）ジカルボン酸残基を介して連結されたナイアシンアルコールと脂肪族アルコール。
従って一般式は下記のとおりである。
0004553166.tif 000005
ここでＢは−Ｃ（＝Ｏ）−（ニコチン酸）または−ＣＨ2−Ｏ−（ナイアシンアルコール）であり、Ｃは選択可能で、ジオール残基、またはヒドロキシカルボン酸残基またはジカルボン酸残基であり、Ｄは脂肪酸残基または脂肪酸アルコール残基であり、ＢとＣの間、およびＣとＤの間の結合はエステル結合である。
とりわけ好適なジオールは、1,3−ジヒドロキシプロパン（２−デオキシグリセロール）であって、体内における耐性良好であるが、広範には、ジオールまたは他の“結合”は、体内へのナイアシンおよび脂肪酸の放出と、望ましくはキラルでないことを含む適切な薬物動力学をエステルに与える、いづれかの薬理学的に許容される化合物でありうる。
従ってジオールは、ヘテロ原子を有するかまたは有しない、かつ飽和または不飽和である環状または非環状構造、とりわけ炭化水素構造−（ＣＨ2）n−（ここでｎは１〜１０である）を有することができる。１−カルボキシ−３−ヒドロキシプロパンまたは1,3−ジカルボキシプロパン（マロン酸）または対応する化合物の対応する使用によって、クラス（ｉ）〜（iii）の拡張された分子を形成することが適切である。
論じた全ての化合物は、一つまたはそれ以上のエステル結合を含む。かかる化合物の製造は、エステル製造の、いづれかの適当な方法によって、とりわけ下記の方法によって達成される。
（ｉ）アルコールと、酸塩化物、酸無水物または他の好適な酸誘導体を、有機第３級塩基、たとえばピリジンの存在下または非存在下に、不活性溶媒中、たとえば塩化メチレン中で、０℃〜１２０℃の温度で反応させる。
（ii）アルコールと、酸または酸の短鎖長または中程度の鎖長のエステルを、好適な酸触媒、たとえばｐ−トルエンスルホン酸の存在下に、好適な不活性溶媒、たとえばトルエン中で、または溶媒なしで、５０℃〜１８０℃の温度で反応させ、反応において形成された水またはアルコールを、たとえば共沸混合物または真空によって除去する。
（iii）アルコールと酸を縮合剤、たとえば1,3−ジシクロカルボジイミドの存在下、好適な塩基、たとえば４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンと共に、または塩基なしで、不活性溶媒中、たとえば塩化メチレン中で０℃〜５０℃の温度で反応させる。
（iv）アルコールと酸または酸の短鎖長または中程度鎖中のエステル、または酸の活性化エステル、たとえばビニルエステル、トルフルオルエチルエステルを、加水分解酵素、たとえば豚肝臓エステラーゼの存在下、適当な溶媒、たとえばヘキサンと共に、または溶媒なしで、反応によって形成された副生物の水またはアルコールが反応混合物からモレキュラー・シーブまたは真空で除去される条件下、２０℃〜８０℃で反応させる。
（ｖ）酸と適切なアルコール誘導体、たとえばｐ−トルエンスルホネート、ヨー化物を、好適な塩基、たとえば炭酸カリウムの存在下、または非存在下に、適切な不活性溶媒中、たとえばジメチルホルムアミド中で、かつ０℃〜１８０℃の温度で反応させる。
（vi）酸エステル（酸−ＣＯ2Ｙ）とアルコールを、触媒量のＭ+ＯＹ-型アルコキシド（ここでＭはアルカリまたはアルカリ土類金属、たとえばナトリウムであり、Ｙは１〜４炭素原子を含む分枝または分枝しない、飽和または不飽和のアルキル基である）の存在下に反応させる。反応は適切な溶媒、たとえばトルエンの存在下または非存在下に、５０℃〜１８０℃の温度で行ない、低級アルコールＨＯＹを反応混合物から、たとえば共沸混合物として、または真空によって除去する。
エステルおよび他の誘導体の価値は、ナイアシンおよび必須脂肪酸（またはアルコール）を結び合わせること、または恐らくは脂肪親和性脂肪酸炭素鎖または“尾”によって体内におけるナイアシンの輸送を高めることにあると信じられる。後者の場合、脂肪酸はＧＬＡ、ＤＧＬＡまたはＡＡ以外の、または他の詳細に述べた酸であることができ、これらの酸は別々に取込まれるか、またはナイアシン・エステルのための媒介物として用いられる。
薬学的意味において、二つの活性成分を単一の分子内に結びつけることはとりわけ価値のあることである。二つの活性成分の混合物が特定の臨床上の適応に向けられた場合、取締官は通常、二つの活性成分の同時試験と共に、活性成分の夫々別々の偽薬試験を要求するであろう。二つの活性成分が単一分子の部分であるときには、活性成分は通常では別々に試験する必要はなく、従って臨床試験の複雑性と費用が著しく低減する。従って何らかの相乗作用にかかわらず、単一分子内においてナイアシンを脂肪酸の一つと結びつける薬学的価値がある。しかしながら本発明者らの知る限りでは多くの化合物は新規であり、特定の用途にかかわりなくクレームされている。
投与量範囲
活性物質の好適な範囲は下記のとおりである。
ナイアシン化合物（ナイアシンとして計算）：１０mg〜２０g、好ましくは0.5g〜１０g、極めて好ましくは１g〜５g／日。
が同時に、ナイアシン化合物から量論的に要求される脂肪酸または脂肪酸アルコールの対応量。
薬品としての提示
本発明による化合物は、いづれかの特定種類の製剤に一般的に良くしられているように、便宜的には好適な薬学的賦形剤によって経口、経腸、非経口または局所投与に好適な形状である。
製剤中に保存剤が有利に混入され、たとえばα−トコフェロールが約１重量％濃度で目的に応じて好適に用いられる。これに代るものとして、ヨーロッパ特許出願ＥＰＡ−０  ５７７  ３０５の物質を用いることもできる。
ナイアシンエステルは常温で液体であり、それ自身で、または他の油状担体またはいづれかの適切な形状の希釈剤と共に提供される。かかる形状は、軟質または硬質ゼラチン・カプセル、錠剤状の乾燥形、乳化液、リポソープ、液体、経腸または非経口製剤または当業者に知られた、いづれかの他の形状を含む。
一つの特定の例として、ナイアシン0.5ｇをＧＬＡアルコールとのエステルとして含む、四つの軟質カプセルを、いづれかの適切な疾患、とりわけ上述した疾患の治療に３回／日で投与した。一方、同一物質を、たとえばリン脂質またはガラクト脂質を乳化剤として用いる乳化液として、またはナイアシンエステルを0.01％〜２０％含む局所用製品として提供した。上記以外の、いづれかの他の化合物も当業者に知られた技術を用いて同様な方法で提供することができる。
製  造
下記の実施例により本発明を説明する。
実施例１
z,z,z−オクタデカ−6,9,12−トリエニルニコチネート
（ナイアシンとＧＬＡアルコールのエステル）
1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド（97g、0.49モル）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（65ｇ、0.53モル）の塩化メチレン（800ml）液を、攪拌しながらニコチン酸（60ｇ、0.49モル）およびz,z,z−オクタデカ−6,9,12−トリエノール（107ｇ、0.41モル）の塩化メチレン（1200ml）溶液に加えた。反応の進展をtlcにより監視した。反応完結の後、反応混合物を濾過し、有機層を２Ｍ塩酸（500ml）および水（３×500ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンをグラディエントに用いる乾燥カラム・クロマトグラフィにより精製して、z,z,z−オクタデカ−6,9,12−トリエニルニコチネートを淡黄色油として９１％収率で得た。
実施例２
z,z,z−エイコサ−8,11,14−トリエニルニコチネート
（ナイアシンおよびＤＧＬＡアルコールのエステル）
上記のようにして、しかしz,z,z−オクタデカ−6,9,12−トリエノールをz,z,z−エイコサ−8,11,14−トリエノールに代えて製造した。生成物を淡黄色油として７９％収率で得た。
実施例３
１−（z,z,z−オクタデカ−6,9,12−トリエノイルオキシ）−３−（ニコチニルオキシ）−プロパン
（ナイアシンおよびＧＬＡのＣ3−結合ジエステル）
1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド（211g、1.02モル）および4−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（141ｇ，1.15モル）の塩化メチレン（2000ml）溶液を、攪拌しながらニコチン酸（131ｇ，1.07モル）および1−（z,z,z−オクタデカ−6,9,12−トリエノイルオキシ）−３−ヒドロキシプロパン（300ｇ、0.89モル）の塩化メチレン（2000ml）に加えた。反応の進展をtlcで監視した。反応完結後、反応混合物を濾過し、有機層を２Ｍ塩酸（2000ml）および水（３×2000ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンをグラディエントとする乾燥カラム・クロマトグラフィによって、１−（z,z,z−オクタデカ−6,9,12−トリエノイルオキシ）−３−（ニコチニルオキシ）−プロパンを淡黄色油、８１％収率で得た。
使用した１−（z,z,z−オクタデカ−6,9,12−トリエノイルオキシ）−３−ヒドロキシプロパンを製造するために、z,z,z−オクタデカ−6,9,12−トリエン酸（150g）の塩化メチレン（500ml）溶液を、1,3−ジヒドロキシプロパン（205g）、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド（130g）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（87g）の混合物に室温、窒素ガス下で滴下、添加した。tlcが反応完結を示したとき、反応混合物を濾過した。濾液を希塩酸、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。溶液を乾燥し、濃縮し、乾燥カラム・クロマトグラフィにより精製して、１−（z,z,z−オクタデカ−6,9,12−トリエノイルオキシ）−３−ヒドロキシプロパンを淡黄色油として得た。
実施例４
（３−ピリジル）メチル−（z,z,z−オクタデカ−6,9,12−トリエノエート）
（ナイアシンアルコールとＧＬＡのエステル）
1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド（33.55g、0.1623モル）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（19.87g、0.1626モル）、z,z,z−オクタデカ−6,9,12−トリエン酸（37.67g、0.1355モル）および３−ピリジルカービノール（17.70g、0.1622モル）の混合物を塩化メチレン（１リットル）溶液として窒素雰囲気下、室温で攪拌した。反応進展をtlcにより監視した。反応終了後、反応混合物を濾過し、有機層を２Ｍ  ＨＣl（１リットル）、水（１リットル）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１リットル）および水（２×１リットル）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下に乾固した。フラッシュ・クロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して表題化合物を透明、淡黄色油として得た。
実施例５
（z,z,z−オクタデカ−6,9,12−トリエノイルオキシ）（３−ニコチニルオキシ）メタン（ナイアシンおよびＧＬＡのＣ1結合ジエステル）
その１：クロル（z,z,z−オクタデカ−6,9,12−トリエノイルオキシ）メタン無水塩化亜鉛（88mg）を、z,z,z−オクタデカ−6,9,12−トリエノイルクロライド（34.7ミリモル）およびパラホルムアルデヒド（34.7ミリモル）の混合物に加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で30分攪拌した。反応容器に還流コンデンサーおよび塩化カルシウム乾燥管を取りつけ、90℃に６時間加熱した。tlcに反応完結が示された後に、混合物をヘキサンでうすめ、フラッシュ・クロマトグラフィにより精製して、クロル−（z,z,z−オクタデカ−6,9,12−トリエノイルオキシ）メタンを透明油として得た。
その２：（z,z,z−オクタデカ−6,9,12−トリエノイルオキシ）（３−ニコチニルオキシ）メタン
ナイアシン（0.306ミリモル）の乾燥ピリジン（400μl）溶液に攪拌しながら窒素雰囲気下でクロル（z,z,z−オクタデカ−6,9,12−トリエノイルオキシ）メタン（0.306ミリモル）およびトリエチルアミン（0.303ミリモル）を加えた。混合物を80℃で５時間加熱し、その後tlcが反応完結を示した。ピリジンを蒸発させ、残留物をクロロホルムに溶解し、水で洗浄し、乾燥、濃縮し、フラッシュ・カラムクロマトグラフィにより精製して（z,z,z−オクタデカ−6,9,12−トリエノイルオキシ）（３−ニコチニルオキシ）メタンを透明油として得た。
実施例６
（z,z,z,z,z−エイコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイルオキシ）（３−ニコチニルオキシ）メタン
（ナイアシンおよびＥＰＡのＣ1結合ジエステル）
その１：クロル（z,z,z,z,z−エイコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイルオキシ）メタン
z,z,z,z,z−エイコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイル・クロライド（28ミリモル）をパラホルムアルデヒド（28ミリモル）と実施例５、その１に記したと同一条件下で反応させて、クロル（z,z,z,z,z−エイコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイルオキシ）メタンを透明油として得た。
その２：（z,z,z,z,z−エイコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイルオキシ）（３−ニコチニルオキシ）メタン
ナイアシン（0.286ミリモル）をクロル（z,z,z,z,z−エイコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイルオキシ）メタン（0.286ミリモル）と実施例５、その２におけると同一条件で反応させて、（z,z,z,z,z−エイコサ−5,8,11,14,17−ペンタエノイルオキシ）（３−ニコチニルオキシ）メタンを透明油として得た。
実施例７
（±）−１−（z,z,z−オクタデカ−6,9,12−トリエノイルオキシ）−１−（３−ニコチニルオキシ）エタン
（ナイアシンおよびＧＬＡのＣ1、（メチル置換）結合ジエステル）
その１：（±）−１−クロル−１−（z,z,z−オクタデカ−6,9,12−トリエノイルオキシ）エタン
無水塩化亜鉛（300mg）を、z,z,z−オクタデカ−6,9,12−トリエニルクロライド（120ミリモル）に加えた。アセトアルデヒド（120ミリモル）を攪拌しながら氷浴上で窒素雰囲気下に滴下、添加した。反応混合物を次いで室温で更に４０分攪拌し、tlcにより反応完結を知った。水を添加し、混合物をジエチルエーテルで２回抽出した。乾燥後、溶媒を蒸発させて、（±）−１−クロル−１−（z,z,z−オクタデカ−6,9,12−トリエノイルオキシ）エタンを透明油として得た。
その２：（±）−１−（z,z,z−オクタデカ−6,9,12−トリエノイルオキシ）−１−（３−ニコチニルオキシ）エタン
ナイアシン（29ミリモル）の乾燥ピリジン30mlの溶液に、窒素雰囲気下で攪拌しながら、（±）−１−クロル−１−（z,z,z−オクタデカ−6,9,12−トリエノイルオキシ）エタン（29ミリモル）およびトリエチルアミン（29ミリモル）を加えた。混合物を８０℃で５時間加熱し、その後にtlcは反応完結を示した。ピリジンを蒸発させ、残留物をクロロホルムに溶解し、水洗、乾燥、濃縮し、フラッシュ・カラムクロマトグラフィにより精製して（±）−１−（z,z,z−オクタデカ−6,9,12−トリエノイルオキシ）−１−（３−ニコチニルオキシ）エタンを透明油として得た。
実施例８
（３−ピリジル）メチル−（z,z,z−オクタデカ−6,9,12−トリエニル）−スクシネート
（ナイアシンアルコールおよびＧＬＡアルコールとコハク酸のジエステル）
その１：z,z,z−オクタデカ−6,9,12−トリエニル・スクシネート
（ＧＬＡアルコールとコハク酸のエステル）
z,z,z−オクタデカ−6,9,12−トリエノール（２g、7.56ミリモル）およびコハク酸無水物（757mg、7.56ミリモル）のテトラヒドロフラン（40ml）溶液を室温で製造し、０℃に冷却した。この溶液にＤＢＵ（1.15g、7,56ミリモル）のテトラヒドロフラン（20ml）溶液を窒素雰囲気下で攪拌しながら滴下、添加した。tlcにより示された反応完結後に、混合物をジエチルエーテル（100ml）でうすめ、２Ｍ塩酸（２×100ml）、水（２×100ml）および飽和塩化ナトリウム溶液（２×100ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、z,z,z−オクタデカ−6,9,12−トリエニルスクシネートを淡黄色油として得た。
その２：（３−ピリジル）メチル−（z,z,z−オクタデカ−6,9,12−トリエニル）−スクシネート
（ナイアシンアルコールおよびＧＬＡアルコールとコハク酸のジエステル）
z,z,z−オクタデカ−6,9,12−トリエニル・スクシネート（1.50g、4.11ミリモル）の塩化メチレン（10ml）液を、３−ピリジルカービノール（0.45g、4.11ミリモル）、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド（0.93g、4.53ミリモル）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（0.65g、5.35ミリモル）の塩化メチレン（10ml）溶液に攪拌しながら、室温、窒素雰囲気で滴下、添加した。tlcによって示された反応完結後に、混合物を濾過、減圧下に濃縮し、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（クロロホルム）により精製して、（３−ピリジル）メチル−（z,z,z−オクタデカ−6,9,12−トリエニル）−スクシネートを淡黄色油として得た。
実施例９
z,z,z−オクタデカ−6,9,12−トリエニル−（２−ニコチニルオキシ）アセテート
（ニコチン酸およびＧＬＡアルコールとグリコール酸のジエステル）
その１：z,z,z−オクタデカ−6,9,12−トリエニル−（２−クロル）アセテート  （ＧＬＡアルコールのクロルアセチルエステル）
z,z,z−オクタデカ−6,9,12−トリエノール（２g、7.56ミリモル）およびトリエチルアミン（2.02g、20ミリモル）の塩化メチレン（20ml）氷冷溶液に、クロルアセチルクロライド（1.13g、10ミリモル）の塩化メチレン（20ml）液を攪拌しながら窒素雰囲気で滴下、添加した。tlcによって示された反応完結後に、混合物を水（２×100ml）で、次いで飽和塩化ナトリウム溶液（100ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。トルエン（100ml）を加えて残存する小量の水を共沸混合物として除去し、z,z,z−6,9,12−トリエニル−（２−クロル）アセテートを濃褐色油として得た。
その２：ニコチン酸セシウム
（ニコチン酸のセシウム塩）
ニコチン酸（0.86g、７ミリモル）および炭酸セシウム（1.14g、3.5ミリモル）を透明な溶液が得られるまでメタノール（60ml）中でまぜあわせた。減圧下でメタノールを除去し、ニコチン酸セシウムを白色固体として得た。
その３：z,z,z−オクタデカ−6,9,12−トリエニル−（２−ニコチニルオキシ）アセテート
（ニコチン酸およびＧＬＡアルコールのグリコール酸とのジエステル）
ニコチン酸セシウム（1.79g、７ミリモル）とz,z,z−オクタデカ−6,9,12−トリエニル−（２−クロル）アセテート（2.39g、７ミリモル）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（70ml）中で終夜、室温、窒素雰囲気下で攪拌した。tlcによって示された反応完結後に、混合物をヘキサン（160ml）および飽和塩化ナトリウム溶液（200ml）で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮してz,z,z−オクタデカ−6,9,12−トリエニル−（２−ニコチニルオキシ）アセテートを褐色油として得た。