(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロテプレドノール・エタボネート（ａ）、結晶セルロース・カルメロースナトリウム（ｂ）、グリセリン又はプロピレングリコール（ｃ）及びポリソルベート８０又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ｄ）を含有し、粘度が４００〜３０００センチポアズである点鼻用水性懸濁液。
【請求項２】
ロテプレドノール・エタボネート（ａ）を０.０５〜３ｗ／ｗ％および結晶セルロース・カルメロースナトリウム（ｂ）を０.５〜１０ｗ／ｗ％含有する請求項１記載の点鼻用水性懸濁液。
【請求項３】
ロテプレドノール・エタボネート（ａ）を０.１〜１.５ｗ／ｗ％および結晶セルロース・カルメロースナトリウム（ｂ）を１〜５ｗ／ｗ％含有する請求項１記載の点鼻用水性懸濁液。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗炎症作用および抗アレルギー作用を有するロテプレドノール・エタボネートの安定な点鼻用水性懸濁液に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ロテプレドノール・エタボネートは合成副腎皮質ホルモンの一種で優れた抗炎症作用、抗アレルギー作用を有することに加えて、皮膚刺激性が少なくかつ副作用も少ないので軟膏、液剤といった外用剤への応用が期待されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
ところがこのロテプレドノール・エタボネートは水に難溶性であるので、外用水剤とするには懸濁液の剤形を取らざるを得ない。従来この種の難水溶性薬剤の懸濁、安定剤としては、メチルセルロース（MC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（CMC-Na）やポリビニルピロリドン（PVP）が繁用されているが、ロテプレドノール・エタボネートにはこれら MC、HPMC、CMC-Na や PVP の通常の使用量では充分な懸濁安定効果が得られない。したがって懸濁液を３か月以上静置しておくと、ロテプレドノール・エタボネートの粒子が凝集沈降して器底や器壁に付着し、使用時容器を良く振っても製造直後の懸濁状態には戻らない。そのような場合は当然のことながら薬液における主成分の濃度が製造直後のものとは変わってくる。またその製剤が点鼻剤となると、薬液は通常スプレー式の点鼻用容器に収容することになるが、その定量ポンプのノズル部分に微粒子の凝集、付着が起って、設計された一定量が噴射されなかったり、ノズルが目詰まりを起こすこともある。
そこでどのようにすればロテプレドノール・エタボネートの水性懸濁液を長期に亙り安定に保つことができるかという問題がクローズアップされるようになった。かかる観点から安定なロテプレドノール・エタボネートの水性懸濁液として、ＷＯ９５／１１６６９が開示されている。しかし、この水性懸濁液はその粘度が８０センチポアズを超えないものであるため、この水性懸濁液を点鼻すると、水性懸濁液が鼻孔から滴下流出する。そのため、この水性懸濁液を点鼻しても鼻腔内での貯留性が低く十分な薬効を得難く、かつ使用感も不快であるという欠点があった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー等の合成高分子化合物、ソルビトール、マンニトール、シュークロースなどの糖類といった増粘剤、各種第４級アンモニウム塩等の陽イオン界面活
性剤、各種アルキル硫酸塩等の陰イオン界面活性剤、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン界面活性剤などによるロテプレドノール・エタボネート水性懸濁液の安定化および鼻腔内での貯留性や使用感の向上について鋭意検討を重ねた。その結果結晶セルロース・カルメロースナトリウムが主薬に対する優れた懸濁安定効果を示すのみならず、皮膚刺激が少な
く、使用感に優れ、しかも主薬の粘膜貯留性を高めることを見出し、その知見に基づいてさらに研究を重ね本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、（１）ロテプレドノール・エタボネート（ａ）、結晶セルロース・カルメロースナトリウム（ｂ）、グリセリン又はプロピレングリコール（ｃ）及びポリソルベート８０又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ｄ）を含有し、粘度が４００〜３０００センチポアズである点鼻用水性懸濁液、（２）ロテプレドノール・エタボネート（ａ）を０.０５〜３ｗ／ｗ％および結晶セルロース・カルメロースナトリウム（ｂ）を０.５〜１０ｗ／ｗ％含有する前記（１）記載の点鼻用水性懸濁液、および（３）ロテプレドノール・エタボネート（ａ）を０.１〜１.５ｗ／ｗ％および結晶セルロース・カルメロースナトリウム（ｂ）を１〜５ｗ／ｗ％含有する前記（１）記載の点鼻用水性懸濁液、である。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明に用いられるロテプレドノール・エタボネートの点鼻用水性懸濁液中における濃度は、好ましくは０.０５〜３ｗ／ｗ％、さらに好ましくは０.１〜１.５ｗ／ｗ％である。
一方、結晶セルロース・カルメロースナトリウムは通常結晶セルロース含量が８０重量％以上、カルメロースナトリウムが９〜１３重量％の混合物で、その水性懸濁液中における濃度は、他の添加剤によっても異なってくるが、好ましくは０.５〜１０ｗ／ｗ％、さらに好ましくは１〜５ｗ／ｗ％である。
本発明の点鼻用水性懸濁液にはロテプレドノール・エタボネート以外に、必要によりたとえばメフェナム酸などの非ステロイド系抗炎症剤、たとえばフマル酸クレマスチン、テルフェナジン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミンなどの抗ヒスタミン剤、たとえばトラニラスト、クロモグリク酸ナトリウム、フマル酸ケトチフェンなどの抗アレルギー剤、たとえばエリスロマイシン、テトラサイクリン等の抗生物質、たとえばスルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール等の抗菌剤の１種または２種以上を適宜配合することができる。
【０００６】
また、本発明の点鼻用水性懸濁液には、その他の医薬成分例えば、血管収縮剤、表面麻酔剤等の適量を添加してもよい。血管収縮剤としては、例えば硝酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン等が挙げられる。表面麻酔剤としては、例えばリドカイン、塩酸リドカイン、塩酸メピバカイン等が挙げられる。これらの薬理学的活性物質は、通常０.０１〜１０ｗ／ｗ％、好ましくは０.０５〜５ｗ／ｗ％となるよう配合される。
本発明の点鼻用水性懸濁液には、公知の点鼻薬一般に用いられる添加剤を含有させることもできる。このような添加剤としては、例えば保存剤、等張化剤、緩衝剤、安定化剤、ｐＨ調整剤および懸濁化助剤等が用いられる。保存剤としては、パラベン類（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル等）、逆性石ケン類（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化セチルピリジニウム等）、アルコール誘導体（クロロブタノール、フェネチルアルコール等）、有機酸（デヒドロ酢酸、ソルビン酸等）、フェノール類（パラクロルメトキシフェノール、パラクロルメタクレゾール等）および有機水銀剤（チメロサール、硝酸フェニル水銀、ニトロメゾール等）等が挙げられる。
【０００７】
等張化剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールおよびマンニトール等が挙げられる。緩衝剤としては、例えばホウ酸、リン酸、酢酸およびアミノ酸等が挙げられる。安定化剤としては、例えば酸化防止剤（ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル等）およびキレート剤（エデト酸、クエン酸等）等が挙げられる。ｐＨ調整剤としては、例えば塩酸、酢酸、水酸化ナトリウム、リン酸、クエン酸等が挙げられる。懸濁化助剤として界面活性剤（ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、チロキサポールなどの非イオン界面活性剤、第４級アンモニウム塩等の陽イオン界面活性剤、アルキル硫酸塩等の陰イオン界面活性剤およびレシチン等の両イオン界面活性剤）等を用いてもよい。
これらの添加剤の使用量は、有効成分およびその使用量により異なるが、通常鼻の生理状態（鼻汁と等張）に近似させることが望ましく、例えば、浸透圧が０.２〜４ｗ／ｗ％の食塩液に相当する範囲、好ましくは０.５〜２ｗ／ｗ％の食塩液に相当する範囲、より好ましくは０.９〜１.５ｗ／ｗ％の食塩液に相当する範囲である。
【０００８】
本発明の点鼻用水性懸濁液は、点鼻に通常使用されるｐＨ範囲内に調整して用いるのが有利であり、通常ｐＨ５〜７に調整して用いるのが好ましい。
本発明の点鼻用水性懸濁液は、点鼻に通常使用される浸透圧の範囲内に調製して用いるのが有利であり、通常１４０〜１１４０mOsm、好ましくは２００〜８７０mOsm、より好ましくは２８０〜３１０mOsmに調製して用いられる。
本発明の点鼻用水性懸濁液は、鼻腔内に十分貯留され、かつ点鼻後鼻孔から滴下流出しない粘度の範囲内に調製して用いるのが有利であり、通常４００〜３,０００センチポアズ、好ましくは１,０００〜１,６００センチポアズ、より好ましくは１,２００〜１,４５０センチポアズの範囲に調製される。
本発明の点鼻用水性懸濁液は、自体公知の方法に従って製造しうる。例えば第九改訂調剤指針（日本薬剤師会編集、１２８−１２９頁、薬事日報社発行）等に記載の方法により製造される。
本発明の点鼻用水性懸濁液は、公知の点鼻薬一般に用いられている方法に従って使用することができ、例えば噴霧法および滴下法によって行うことができる。噴霧法による場合には、例えば年令、体重、症状等により異なるが、本発明の点鼻用水性懸濁液を成人のアレルギー性鼻炎、血管運動性鼻炎の治療に用いるには、１日１〜２回、１回１〜２度ずつ鼻腔内に噴霧器を用いて噴霧吸入するのがよい。滴下法による場合には、例えば年令、体重、症状等により異なるが、本発明の点鼻用水性懸濁液を成人のアレルギー性鼻炎の治療に用いるには、ロテプレドノールエタボネートの濃度を０.０５〜３.０ｗ／ｗ％、 好ましくは０.１〜１.５ｗ／ｗ％となるようにし、これを１日１〜２回、１回２〜３滴ずつ立位または座位のまま首を後屈し、外鼻孔から滴下する。
【０００９】
【実施例】
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明し、本発明の効果を明らかにするが、これらは単なる例示であって、これらにより本発明の範囲が限定されるものではない。
実施例１
処方
0004453987.tif 000002
調製法
精製水９０ｇ、ロテプレドノール・エタボネート０.５ｇ、濃グリセリン２.６ｇ、１％塩化ベンザルコニウム液０.５ｍｌ、ポリソルベート８０  ０.２ｇを秤取し、ホモミキサー（６０００ｒｐｍ）で３０分間撹拌した。この液に結晶セルロース・カルメロースナトリウム（アビセル  ＲＣ−Ａ５９１ＮＦ、旭化成工業（株）製）２.０ｇを加え、撹拌機（７５０ｒｐｍ）で６０分間撹拌した。得られた液にクエン酸の適量と精製水を加えてｐＨ５.５に調整し、さらに１０分間撹拌して水性懸濁液（ａ）１００ｇを得た。
得られた水性懸濁液を、ＢＬ型粘度計（回転数：３０回転、アダプターＮｏ.３、株式会社トキメック製）で粘度を測定したところ、その粘度は１,１６０センチポアズであった。
【００１０】
実施例２
処方
0004453987.tif 000003
実施例１と同様の調製法により点鼻用水性懸濁液（ｂ）１００ｇを得た。
本点鼻用水性懸濁液の粘度は、１,３８０センチポアズであった。
【００１１】
実施例３
処方
0004453987.tif 000004
実施例１と同様の調製法により点鼻用水性懸濁液（ｃ）１００ｇを得た。
本点鼻用水性懸濁液の粘度は、１,４４０センチポアズであった。
【００１２】
実施例４
処方
0004453987.tif 000005
実施例１と同様の調製法により点鼻用水性懸濁液（ｄ）１００ｇを得た。
本点鼻用水性懸濁液の粘度は、１,３４０センチポアズであった。
【００１３】
実験例１
使用感テスト
実施例１〜４で調製された水性懸濁液（ａ）〜（ｄ）と、さらに（ａ）において結晶セルロース・カルメロースナトリウムを配合しない水性懸濁液（ｅ）（ｐＨ５.５）を調製して供試薬剤とした。
（ａ）〜（ｅ）のそれぞれの水性懸濁剤を８ｍｌのスプレー式点鼻容器に充填し、各５名のパネラーに水性懸濁液７０μｌを鼻腔内に噴霧して、使用感テストを実施した。その結果を〔表１〕に示す。
【表１】
0004453987.tif 000006
【００１４】
実験例２
懸濁安定性テスト
前記のとおり調製された水性懸濁液（ａ）〜（ｅ）を点鼻用ポリエチレン容器（８ｍｌ）に入れ調製直後と、調製後７日および３か月間２５℃で保存した時点における液の懸濁状態を観察した。結果を〔表２〕に示す。
【表２】
0004453987.tif 000007
【００１５】
【発明の効果】
本発明の点鼻用水性懸濁液は長期に亙って安定で主薬ロテプレドノール・エタボネート微粉末の凝集・沈降、器壁への付着が起こらない。また、鼻粘膜に噴射した場合液の粘膜表面での貯留性がよく、液の垂れ下がりがない。さらに粘膜への刺激性もなく使用感がきわめてよい。