(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004401027.tif 000012
〔式中、
Ｒは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ1は、水素、直鎖又は分岐のＣ1−Ｃ6アルキル、フェニル、ｐ−ニトロフェニル、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属のカチオン又は薬剤学的に許容できるアンモニウム塩のカチオンであり；Ａは、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、２−、３−又は４−ピリドカルボニル、任意により１つ以上のアルキル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシで置換されているアリールであり；Ａは、メタ又はパラ位にある〕で示されるメタ又はパラ−置換α−アリールアルカン酸の製造方法であって、以下の工程：
ａ）式（II）：
【化２】
0004401027.tif 000013
〔式中、Ｐは、直鎖又は分岐のＣ1−Ｃ6アルキル、フェニル、ｐ−ニトロフェニルである〕で示される化合物の、式（III）：
【化３】
0004401027.tif 000014
〔式中、
Ｒa及びＲbは、Ｃ1−Ｃ6アルキルである〕で示される化合物への変換；
ｂ）式（IIIb）：
【化４】
0004401027.tif 000015
で示される化合物を与える、化合物（III）の熱転位；
ｃ）式（IIIc）：
【化５】
0004401027.tif 000016
で示される化合物を与える、式（IIIb）の接触水素化；
ｄ）式（Ｉ）への式（IIIc）の変換
を含む方法。
【請求項２】
工程ａ）の変換が、化合物（II）と下記式：
【化６】
0004401027.tif 000017
〔式中、Ｒa及びＲbは、請求項１と同義である〕で示される化合物との、有機又は無機塩基の存在下での反応により行われる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記有機塩基が、トリエチルアミン及びピリジンから選択され、そして前記無機塩基が、アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ土類金属炭酸塩から選択される、請求項２記載の方法。
【請求項４】
工程ａ）の変換が、化合物（II）と下記式：
【化７】
0004401027.tif 000018
で示されるチオホスゲンとの反応、及びその後の、生じた生成物とＨＮＲaＲb（ここで、Ｒa及びＲbは、請求項１と同義である）との反応により行われる、請求項１記載の方法。
【請求項５】
工程ｃ）の水素化が、ラネーニッケルを用いて行われる、請求項１記載の方法。
【請求項６】
式（Ｉ）のＡ基が、メタ−ベンゾイルであり、そしてＲが、メチルである、上記請求項のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
反応中間体としての、式（III）：
【化８】
0004401027.tif 000019
〔式中、
Ｒは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；Ａは、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、アリールオキシ、任意により１つ以上のアルキル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシで置換されているアリールであり、Ａは、メタ又はパラ位にあり；Ｐは、直鎖又は分岐のＣ1−Ｃ6アルキル、フェニル、ｐ−ニトロフェニルであり；Ｒa及びＲbは、Ｃ1−Ｃ6アルキルである〕で示される化合物。
【請求項８】
反応中間体としての、式（IIIb）：
【化９】
0004401027.tif 000020
〔式中、Ａ、Ｒ、Ｐ、Ｒa及びＲbは、請求項７と同義である〕で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、メタ又はパラ−置換α−アリールアルカン酸の製造方法に関する。
【０００２】
更に詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１０】
0004401027.tif 000002
【０００４】
〔式中、
Ｒは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ1は、水素、直鎖又は分岐のＣ1−Ｃ6アルキル、フェニル、ｐ−ニトロフェニル、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属のカチオン又は薬剤学的に許容できるアンモニウム塩のカチオンであり；Ａは、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、２−、３−又は４−ピリドカルボニル、任意により１つ以上のアルキル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシで置換されているアリールであり；Ａは、メタ又はパラ位にある〕で示される化合物の、式（II）：
【０００５】
【化１１】
0004401027.tif 000003
【０００６】
〔式中、Ｐは、直鎖又は分岐のＣ1−Ｃ6アルキル、フェニル、ｐ−ニトロフェニルである〕で示される化合物から出発する製造方法に関する。
【０００７】
【従来の技術】
現在、アリールアルカン酸誘導体のフェノール性ヒドロキシルを除去するために、誘導体化と、その後の還元による誘導体の脱離に基づく、種々の方策が利用されているが、多くの場合、このような方法は、高価な試薬又は選択性の欠如のような欠点を持っている。
【０００８】
英国特許2025397（チノイン（Chinoin））は、フェニルアミノカルボニル、１−フェニル−５−テトラゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、−ＳＯ2ＯＭｅのようなフェノール性ヒドロキシルの種々の誘導体の使用、及びＰｄ／Ｃ触媒上での水素によるこの誘導体の還元を開示している。
【０００９】
本出願人名のWO 98/05632出願は、ペルフルオロアルカンスルホナート、特にトリフルオロメシラートの使用、及びこれに続く酢酸パラジウム／トリフェニルホスフィン錯体の存在下でのギ酸及びトリエチルアミンによる還元を開示している。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
今や、対応するα−ヒドロキシル化誘導体から出発して、安価な試薬を使用し、そして出発分子の側鎖に存在するエステル又はケトンのような還元可能な基をどれもそのまま保持する、アリールプロピオン酸の製造方法が見出されている。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明の方法により、式（Ｉ）の化合物は、以下の工程により調製される：
ａ）式（III）：
【００１２】
【化１２】
0004401027.tif 000004
【００１３】
〔式中、Ｒa及びＲbは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、好ましくはメチルである〕で示される化合物への式（II）の化合物の変換；
ｂ）式（IIIb）：
【００１４】
【化１３】
0004401027.tif 000005
【００１５】
で示される化合物を与える、化合物（III）の熱転位；
ｃ）式（IIIc）：
【００１６】
【化１４】
0004401027.tif 000006
【００１７】
で示される化合物を与える、式（IIIb）の接触水素化；
ｄ）式（Ｉ）への式（IIIc）の変換。
【００１８】
式（II）の化合物は、WO 98/05623に記載されるように調製することができる。簡単に述べると、式（IV）：
【００１９】
【化１５】
0004401027.tif 000007
【００２０】
〔式中、Ａ及びＲは、上記と同義である〕で示されるアリールオレフィンから出発して、クライゼン転位により、式（Ｖ）：
【００２１】
【化１６】
0004401027.tif 000008
【００２２】
で示される化合物を得て、これを次に酸化的開裂（例えば、オゾン分解によるか、又は相間移動条件での過マンガン酸カリウムによる）に付すことにより、対応するカルボン酸生成物が得られる。後者は、適切なアルコールでのエステル化により化合物（II）に変換することができる。
【００２３】
工程ａ）は、２通りに行うことができる。
【００２４】
第１の場合は、式（II）の化合物を下記式：
【００２５】
【化１７】
0004401027.tif 000009
【００２６】
〔式中、Ｒa及びＲbは、上記と同義である〕で示される化合物と、アルカリ金属炭酸塩若しくはアルカリ土類金属炭酸塩のような無機塩基、又はトリエチルアミン若しくはピリジンのような有機塩基の存在下で反応させる。
【００２７】
あるいは、式（II）の化合物は、最初に下記式：
【００２８】
【化１８】
0004401027.tif 000010
【００２９】
で示されるチオホスゲンと反応させることにより、式（IIIa）：
【００３０】
【化１９】
0004401027.tif 000011
【００３１】
で示される化合物を得て、次にこれをＨＮＲaＲb（ここで、Ｒa及びＲbは、上記と同義である）と反応させる。
【００３２】
ＲbＲaＮＣＳＣｌとの反応によるＯ−アリール−ジアルキルチオカルバマート中のフェノールの変換、及び化合物（IIIb）を与えるＯ−アリール−ジアルキルチオカルバマートのその後の熱転位（工程ｂ）は、NewmanとKarnes、「フェノールの変換（The conversion of phenols）」、J. Org. Chemistry, Vol. 31, 1966, 3980-3982に記載されている。
【００３３】
他方、フェノールとチオホスゲンとの反応、及びその後の生じた生成物とアミンＲaＲbＮＨとの反応による、Ｏ−アリール−ジアルキルチオカルバマートの調製に関しては、Can. J. Chem., 38, 2042-52 (1960)に報告された方法にならうことができる。
【００３４】
工程ｃ）では、式（IIIc）を与えるＳ−アリール−ジアルキルチオカルバマート（IIIb）の接触水素化は、ラネーニッケルを触媒として行うことができる。
【００３５】
化合物（IIIc）は、エステル基の加水分解、及び任意によりその後の再エステル化、又はカルボキシル基の塩化のための従来法により、容易に式（Ｉ）に変換される。
【００３６】
本発明の方法は、一般式（Ｉ）中のＡ基が、任意により置換されているアロイル基である場合、チオカルバモイル誘導体の還元の間、カルボニル官能基が保存されるため、特に有利であることが判明した。例えば、Ａが、ベンゾイルであるとき、使用される実験条件下でケトンの還元は観察されない。更には、既に言及されたように、本発明の方法は、安価な試薬の使用に基づいており、良好な収率を提供し、中間体の精製を必要とせず、そして環境への影響が低い。
【００３７】
以下の実施例により本発明を更に詳細に説明する。
【００３８】
【実施例】
実施例１
２−（３′−ベンゾイル−２′−ヒドロキシフェニル）−プロピオン酸メチルエステル（２）の調製
メタノール（３５ml）中の２−（３′−ベンゾイル−２′−アセトキシフェニル）プロピオン酸（１）（６．２ｇ）の溶液に、濃Ｈ2ＳＯ4（０．３ml）を加えた。（１）と反応中間体が消失するまで、この混合物を室温で１５時間撹拌した。真空下で溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル（３０ml）に溶解して、水で洗浄した。有機層をＮａＯＨ溶液（１００ml）で処理して、塩基性相を４NのＨＣｌで酸性にして、酢酸エチル（２×２５ml）で抽出した。集めた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、真空下で溶媒を留去した。粗生成物（４．３ｇ）をイソプロピルエーテル（５ml）に溶解して、わずかに黄色の沈殿物を濾過した。ｎ−ヘキサン（２５ml）を残渣に加え、混合物を一晩撹拌した。濾過後、３．２gの（２）を帯白色の固体（融点１０８〜１１１℃）として得た（０．１１mol；４から出発して収率７０％）。
ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９：１、Ｒｆ＝０．４５）
Ｃ17Ｈ16Ｏ3についての元素分析の計算値：C-71.81, H-5.67。
実測値：C-71.16, H-5.63。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） d 8.4 (s, OH, 1H); 7.85-7.3 (m, 7H); 7.0 (d, 1H, J = 7 Hz); 3.95 (q, 1H, 8 Hz); 3.8 (s, 3H); 1.6 (d, 3H, J = 8 Hz)。
【００３９】
実施例２
２−（３′−ベンゾイル−２′−Ｏ−ジメチルチオカルバモイルフェニル）−プロピオン酸メチルエステル（３）の調製
アセトン（２５ml）中の（２）（３．２ｇ、０．０１１mol）の溶液に、炭酸カリウム（１．６５ｇ、０．０１２mol）を加え、この混合物を室温で１５分間、撹拌した。アセトン（５ml）中のＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（１．５１ｇ、０．０１２mol）の溶液を、この還流混合物に２時間で滴下により加えた。室温での冷却後、沈殿した無機塩を濾過して、真空下で溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル（２５ml）に溶解して、水（２×１０ml）及び塩水（２×１０ml）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥して、真空下で溶媒を留去することにより、３．４５ｇの（３）を、次の工程で使用するのに十分に純粋な暗色の油状物として得た。
ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８：２）Ｒｆ＝０．２５
Ｃ20Ｈ22ＮＯ4Ｓについて元素分析の計算値：C-64.49, H-5.95, N-3.76, S-8.61。
実測値：C-64.17, H-5.92, N-3.82, S-8.60。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） d 7.95-7.8 (m, 4H); 7.6-7.4 (m, 3H); 7.2 (d, 1H, J = 7 Hz); 3.9 (q, 1H, J = 8 Hz); 3.7 (s, 3H); 3.6 (s, 3H); 3.4 (s, 3H); 1.6 (d, 3H, J = 8 Hz)。
【００４０】
実施例３
２−（３′−ベンゾイル−２′−Ｓ−ジメチルチオカルバモイルフェニル）プロピオン酸メチルエステル（４）の調製
化合物（３）（３．４５ｇ）を、フラスコ中でＴ＝２１０℃（外部油浴の温度）で２時間撹拌下で加熱した。室温での冷却及び真空下での溶媒の留去後、更に精製することなく使用するのに十分に純粋な３．４５ｇの（４）を得た（０．００５４mol）。
ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、８：２、Ｒｆ＝０．２）。
Ｃ20Ｈ22ＮＯ4Ｓについての元素分析の計算値：C-64.49, H-5.95, N-3.76, S-8.61。
実測値：C-64.17, H-5.92, N-3.82, S-8.60。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） d 7.9-7.8 (m, 3H); 7.7-7.3 (m, 5H); 4.4 (q, 1H, J = 8 Hz); 3.65 (s, 3H); 3.2-2.9 (d ブロード, 6H); 1.6 (d, 3H, J = 8 Hz)。
【００４１】
実施例４
２−（３′−ベンゾイルフェニル）−プロピオン酸メチルエステル（５）の調製
アセトン（５０ml）をラネーニッケル（水中５０％、２０ml）に加え、水／アセトン混合物を除去した。この処理を３回繰り返した。次いで触媒をアセトン（３０ml）に懸濁して、３０時間還流した。
【００４２】
アセトン（４ml）中の（４）（３．４５ｇ）の溶液を滴下により加え、この混合物を一晩、還流した。室温での冷却後、触媒を濾過して、アセトン（１０ml）で洗浄した。濾液から真空下で溶媒を留去することにより、２．４ｇの（５）をわずかに褐色の油状物として得た。
ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、９：１、Ｒｆ＝０．７）
Ｃ17Ｈ16Ｏ3についての元素分析の計算値：C-76.10, H-6.01。
実測値：C-75.99, H-6.03。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） d 7.9-7.4 (m, 8H); 3.8 (q, 1H, J = 8 Hz); 3.65 (s, 3H); 1.6 (d, 3H, J = 8 Hz)。
【００４３】
実施例５
２−（３′−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸（６）の調製
メチルアルコール（２５ml）中の（５）（２．４ｇ、０．００９mol）の溶液に、1NのＮａＯＨ（１３．５ml）を加え、この混合物を室温で８時間、撹拌下に放置した。溶媒の留去後、残渣を水で希釈して、５％のリン酸二水素ナトリウムmonobasic sodium phosphate）をこの混合物に滴下により加えて、pHを５に調整した。次に水層を酢酸メチル（２×１００ml）で抽出した。集めた有機抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で溶媒を留去し、次にベンゼン／石油エーテルの６：２０混合物から結晶化することにより、２．０５ｇの（６）を、結晶化後に白色の固体（融点９２〜９２℃）として得た。（０．００８１mol；収率９０％）ＴＬＣ（ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ、９５：５）Ｒｆ＝０．２
Ｃ16Ｈ14Ｏ3についての元素分析の計算値：C-75.57, H-5.55。
実測値：C-75.19, H-5.53。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） d 7.91-7.75 (d, 3H), 7.74-7.51 (m, 2H), 7.50-7.35 (m, 4H), 3.85 (q, 1H, J = 10 Hz), 1.58 (d, 3H, J = 10 Hz)。