(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
遠位部分、近位ポートおよび遠位部分から近位ポートへ通じた内腔を含む少なくとも１つの溶媒リザーバー；
近位ポートおよび遠位ポートおよび近位ポートから遠位ポートへ通じた内腔を含む、少なくとも１つの携帯用ポンプ；
遠位ポート、近位ポート、および遠位ポートから近位ポートへ通じた内腔を含む１つ以上のアクセスポート；
近位ポート、遠位ポート、および近位ポートから遠位ポートへ通じた内腔を含む１つ以上のアクセスポートカテーテル；および、
アクセスポートに挿入されるアクセスポート針を有する１つ以上の輸液チューブ、
組織または腫瘍への導入のための少なくとも１つの出口を有する近位端、近位端の反対側の遠位端、および近位端から遠位端に通じた内腔を含み、対象の組織または腫瘍への挿入のために構成された少なくとも１つの輸液カテーテル、
を含み、
前記アクセスポートの近位ポートは、アクセスポートカテーテルと液体連絡し、
前記アクセスポートカテーテルは、前記輸液カテーテルとコネクターを介して液体連絡し、
前記輸液カテーテルの内腔は、溶媒リザーバーおよび携帯用ポンプと液体連絡している、
運搬促進デリバリー法により対象の組織または腫瘍へ溶媒を送るための装置。
【請求項２】
携帯用ポンプが、０．００１ｍＬ／ｈよりも大きくおよび平均して１ｍＬ／ｈ未満であり、振動の一周期内の総流量が５μＬ未満でありおよび振動の振幅が０．１ｍＬ／ｈないし１０ｍＬ／ｈである流量を輸液カテーテル中に導く、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
携帯用ポンプが、０．００１ｍＬ／ｈよりも大きくおよび平均して１ｍＬ／ｈ未満であり、振動の一周期内の総流量が０．５μＬ未満でありおよび振動の振幅が０．１ｍＬ／ｈないし１ｍＬ／ｈである流量を輸液カテーテル中に導く、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
携帯用ポンプが、ガス圧ポンプ、膜ポンプ、ピストンポンプ、ラジアルピストンポンプ、シリンジポンプ、遠心ポンプ、または吸引ポンプを含む、請求項１から３のいずれか１項に記載の装置。
【請求項５】
２つ以上の輸液カテーテルおよび分配器を含み、前記分配器は輸液カテーテルの数と同じ数の近位ポート、および遠位ポート、ならびに近位ポートから遠位ポートに通じた内腔を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の装置。
【請求項６】
液体封じ込めの完全性が緩むことなく針が１回または複数回挿入されるようにアクセスポートが構成される、請求項１〜５のいずれか１項に記載のいずれか１項に記載の装置。
【請求項７】
アクセスポートが、遠位端で柔軟なセプタムに覆われている、請求項６に記載の装置。
【請求項８】
輸液チューブがさらに、輸液チューブの近位ポートにアクセスポートチャンバーの遠位部への挿入のために採用されたアクセスポート針を含み、
輸液チューブは遠位ポート、近位開口部、および遠位ポートから近位開口部へ通じた内腔を含み、
輸液チューブの遠位ポートは輸液チューブの近位開口部と液体連絡している、請求項１〜７のいずれか１項に記載の装置。
【請求項９】
アクセスポート針が交換式または取り替え可能となるように構成される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１０】
アクセスポート針が軟質材料の輪で裏打ちされたキャップで保護される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１１】
アクセスポート針が、前記キャップに対して９０°ないし１８０°の角度を有する、請求項９に記載の装置。
【請求項１２】
少なくとも１つの一方向弁を含み、輸液カテーテルから溶媒リザーバーへ液体が流れなくするように各弁が構成される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１３】
一方向弁が溶媒リザーバー、携帯用ポンプまたは輸液チューブと隣接して配置される、請求項１２に記載の装置。
【請求項１４】
さらにフィルターを含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１５】
フィルターが、０．２２μｍ以下の孔径を有する、請求項１４に記載の装置。
【請求項１６】
溶媒リザーバーが、弾力的に圧縮可能な溶媒リザーバーを含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１７】
溶媒リザーバーがポリマー材料を含む、請求項１６に記載の装置。
【請求項１８】
アクセスポートおよび、さらにアクセスポートカテーテルを含む実施形態で；またこのアクセスポートカテーテルが対象の皮下に埋め込まれ、および輸液カテーテルが標的腫瘍または組織の中または近傍に埋め込まれ、およびアクセスポートカテーテルとそれぞれアクセスポートへコネクターによって接続されている、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１９】
溶媒が薬液を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２０】
薬液が、鎮痛剤、創傷治療剤、強壮剤、麻酔剤、駆虫剤、抗凝固剤、抗リウマチ剤、抗アレルギー剤、抗不整脈剤、抗生物質、抗痴呆剤、抗糖尿病剤、解毒剤、抗てんかん剤、止血剤、降圧剤、覚醒剤、抗片頭痛薬、抗真菌薬、抗悪性腫瘍剤、抗パーキンソン剤、消炎剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗結核薬、抗動脈硬化剤、生物材料、血流刺激剤、利胆薬、コルチコイド、サイトカイン、細胞増殖抑制剤、診断薬、線維素溶解剤、老人薬、ゴナドトロピン、肝臓薬、ホルモンおよび／またはその阻害剤、睡眠薬、免疫グロブリン、免疫調整剤、免疫治療剤、臓器灌流溶媒、タンパク質、タンパク質毒素、保護剤、鎮静剤、心臓治療薬、抑制剤、刺激剤、ミネラル、筋弛緩剤、抗神経薬、オリゴヌクレオチド、点眼薬、骨粗鬆症薬、耳鼻科薬、向精神薬、血清、甲状腺製剤、ワクチン、鎮痙薬、泌尿器科薬、ビタミン、抗体、酵素補充療法のタンパク質、増殖因子、ベクター、オリゴヌクレオチド、遺伝子治療のウイルス、診断薬、造影のための薬剤または抗体、またはＸ線造影剤、およびその組み合わせを含む、請求項１９に記載の装置。
【請求項２１】
薬液が、ＴＧＦ−β、ＭＩＡ、ｃ−ｅｒｂＢ−２／ＨＥＲ−２、ｊｕｎ、ｆｏｓ、ＶＥＧＦまたはＩＬ−１０、その受容体またはその組み合わせの発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、請求項１９に記載の装置。
【請求項２２】
組織が、動脈、胆管、膀胱、骨、骨髄、脳、乳房、大腸、子宮内膜、上皮、胆のう、胆のう、頭、腹腔、腸、心臓、関節、腎臓、肝臓、肺、筋肉、首、食道、卵巣、膵臓、前立腺、尿細管、皮膚およびその層、脾臓、胃、精巣、胸腺、甲状腺、子宮、または静脈を含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２３】
腫瘍が、芽細胞腫、乳がん、食道がん、頭頚部がん、卵巣がん、肉腫（骨肉腫および軟骨肉腫を含む）、小細胞気管支原性／肺がん、非小細胞気管支原性／肺がん、大腸がん、結腸直腸がん、胃がん、小腸がん、肝臓がん、腎臓がん、膵臓がん、胆のうがん、子宮頚がん、子宮体がん、中皮腫、前立腺がん、精巣がん、脳腫瘍、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、または新生物、胆管がん、膀胱がん、骨がん、骨髄がん、脳腫瘍、乳がん、気管支原性がん、子宮頚がん、絨毛がん、嚢胞腺がん、子宮頚がん、大腸がん、結腸直腸がん、胎児性がん、子宮体がん、上皮がん、食道がん、胆のうがん、胃がん、頭頚部がん、心臓がん、肝細胞がん、腹腔がん、腸がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、髄様がん、非小細胞気管支原性／肺がん、食道がん、卵巣がん、膵臓がん、乳頭がん、乳頭腺がん、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、尿細管がん、皮脂腺がん、皮膚がん、小細胞気管支原性／肺がん、小腸がん、軟組織がん、脾臓がん、扁平上皮細胞がん、胃がん、精巣がん、精巣がん、胸腺腫、甲状腺腫瘍、子宮がん；星細胞腫、聴神経腫、芽細胞腫、神経線維腫、トラコーマ、および化膿性肉芽腫；前がん腫瘍、芽細胞腫、ユーイング腫瘍、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、神経膠腫、血管芽細胞腫、ホジキンリンパ腫、白血病、髄質芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、非ホジキンリンパ腫、乏突起細胞腫、松果体腫、網膜芽細胞腫、網膜芽細胞腫、肉腫（血管肉腫、軟骨肉腫、内皮肉腫、線維肉腫、膠肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、筋肉腫、骨原性肉腫、骨肉腫を含む）、精上皮腫、トラコーマ、ウィルムス腫瘍を含む、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２４】
腫瘍が神経膠腫または星細胞腫である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般的に、対象の体内に埋め込み可能な医療機器の系、キット、および使用方法に関する。その系は、しばしば高圧微小灌流とみなされる、液体リザーバーを有する少なくとも１つのポンプ、輸液系および輸液カテーテルを含む、運搬促進デリバリーシステムのための機器に関する。輸液系は少なくとも、ポンプの出口を輸液カテーテルと接続するチューブを含む。医薬を対象へ送るためおよび本機器を埋め込むための方法もまた開示される。
【背景技術】
【０００２】
多数の医薬として有効な薬の開発における主なハードルは、作用部位で治療レベルを達成するための投与に適した適当なデリバリー形式を見出すことである。加えて、医薬の標的が特定の臓器または局在化した腫瘍である場合は、全身投与は、目的の治療効果を達成するための標的部位における有効医薬濃度に達するためには十分でない可能性がある。たとえば、しばしば大きい分子量である、多数のオリゴヌクレオチドまたはタンパク質（たとえば、抗体、ホルモンなど）は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでは効率的な医薬であることがわかっているが、しかし不法な治療効果へｉｎ ｖｉｖｏ標的において医薬の有効濃度へ達するのはしばしば問題がある。
【０００３】
対象へ医薬を投与することにおいて克服すべき別のハードルは、血液脳関門を越えることである。血液脳関門は、物質が静脈投与された場合でさえ、非常にしばしば、物質が通過できない障害である。血液脳関門を通過することの困難は、たとえば、特定の医薬の化学的安定性特性、分子量、および／または化学的電荷および極性などを含む多数の原因に起因しうる。
【０００４】
他の医薬は毒性作用を有しおよびしたがって局所的にのみ投与すべきである。同じ背景において、造影剤はたとえば、全身性の毒性副作用を最小化するためおよび／または性能を改善するために、局所投与が最適でありうる。
【０００５】
含浸ポリマーディスクまたはボーラスといった、局所的ドラッグデリバリーのための既存の方法は、薬剤を分配するために物理的拡散に依存する。しばしば、大きい分子の分配は制限され、および分配速度は物質の大きさに反比例しおよび組織クリアランスと相対的に遅い。しかし拡散のために理想的な特性を有する医薬でさえ、非常にしばしば、組織または腫瘍の周縁ではほとんど十分でない濃度にしか達しない。致死性腫瘍の場合には、ドラッグデリバリーの部位を越えて存在する細胞集団は、注射の部位と進んでいる腫瘍境界との間に生じる濃度勾配に規定される不均一な輸液のために医薬への曝露を逃れる。
【０００６】
脳組織への運搬促進医薬のデリバリーのためには高度に洗練されたデリバリーシステムが記載されており、たとえば、国際公開第９５／０５８６４号パンフレットを参照。物質は組織または腫瘍へ特定の流量で投与され（たとえば、０．５ないし１５．０μＬ／分）および医薬の濃度は輸液部位周辺に均一に広がる。この運搬促進デリバリー法は、流量特性の連続性への要求が非常に高いため、巨大でおよび重いシリンジポンプを用いてのみ可能である。シリンジポンプはカテーテルと直接接続していると説明され、カテーテルは，脳内に設置され、頭蓋から突き出て体表外へ曝露された外端を有する。医薬の血管内への使用、間質またはくも膜下使用に用いられる携帯用ポンプは、この用途のためには不十分な流量特性を有すると考えられてきた。また、標的組織へ直接接近するカテーテルは、入院による治療中にのみ使用することができ、および、体表面を通る入口は感染する可能性を有するため、ある時間（たとえば時間または日）後には更新しなければならない。
【０００７】
巨大な、非携帯用シリンジポンプ、および、その直接の体表外での脳に埋め込まれたカテーテルとの接続の必要性は、この適用系の使用を入院による治療のみに限定してきた。特に、カテーテルが外来治療の間に体（たとえば頭）の外に曝露されるかまたは見える場合は対象にとって非常に不都合である。対象にとってのこの美容上の不利益の他に、入口部位は機械的引っ張りによって容易に操作されうるため、曝露されたカテーテルは感染の追加のリスクをもたらす。さらに、反復サイクルが望まれる場合は、これは新しいカテーテルの埋め込みのための繰り返し手術を必要とする。これらの手術は追加の心理的障壁であるだけでなく、対象者にとって追加の感染およびさらなる合併症の高いリスクを含む。
【０００８】
特に脳への、留置ポンプによる医薬の投与はまた、運動障害の治療に関連して（たとえば、米国特許第５，７１１，３１６号明細書を参照）または神経変性疾患に関連して（たとえば、米国特許第５，７３５，８１４号明細書を参照）記載されている。これらの装置の技術は高度に洗練されており、センサーも含む一方、それは脳腫瘍内への運搬促進デリバリー投与の必要事項には合致しない。たとえば、これらのポンプは、この用途に用いるには不十分な流量特性を有する。加えて、長期（たとえば、日、週または月）にわたる液体の投与では、ポンプの電源は再充電または交換を必要とする可能性が高く、さらなる外科的介入に繋がる。さらに、巨大な容量の溶媒と組み合わせた間隔処置については、これらの溶媒の供給は体外でなければならず、またはそうでなければ追加の手術が必要となる。
【０００９】
輸液カテーテルと接続することができるアクセスポート系を介した物質の周期的な投与もまた記載されており、たとえば、米国特許第５、８９７、５２８号明細書を参照。アクセスポート系は一般的に、セプタムで覆われたアクセスポートであり、セプタムは針を用いた反復的な穿刺を可能にする。アクセスポートは、アクセスポートカテーテルおよびコネクターを介して輸液カテーテルと接続される。この系は薬液の反復投与を可能にする。しかし、ここまでに記載した通りの医薬の周期的投与中のカテーテルの位置は、体液（たとえば、血管または間質液）に限定され、なぜならカテーテルを腫瘍または組織内に埋め込むことによって、カテーテルの開口部はそこに配置された場合には細胞、特に腫瘍細胞に覆われ、およびそれによって、溶媒が投与されない時間のうちに詰まるためである。
【００１０】
したがって、間隔治療に適し、埋め込みおよび保守に必要な手術の数を最小化し、取り扱いが便利でありおよび／または使用中に装着が快適である、外来治療中に連続流を使用して運搬促進デリバリー法を用いることによる、対象への治療剤の投与の必要性は残る。より早い作用発現、改善された副作用プロファイル、向上した安定性、低減された投与量および頻度、複数サイクルへの選択肢、および改善された患者コンプライアンスもまた、対象への治療剤のデリバリーに望まれる。加えて、ポンプおよび、くも膜下に配置することができる、カテーテルといった留置機器から成る系を有することが大いに望まれる。下記の考察は、これらの必要性を満たすのを助けるデリバリーシステム、キット、および方法を開示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
対象内部の特定の位置への薬液の効果的な投与は、ｉｎ ｖｉｖｏ系の複雑性および薬剤の物理的および化学的性質によって複雑化される。治療上有効な量の液体の医薬を対象へ効果的に送り、たとえば、特定の組織または腫瘍といった対象内の特定の位置への薬剤の投与を可能にする機器が発見されている。本発明の一実施形態では、携帯用運搬促進デリバリーシステムが液体の形の医薬を対象内の特定の位置へ投与する。本発明のさらに別の一実施形態では、系は対象の組織または腫瘍中に埋め込み可能な輸液カテーテルと輸液系を介して接続した液体リザーバーを有する携帯用体外ポンプを含む。本発明の一実施形態の液体は、高流量微小灌流によって投与される。その系は、たとえば、医薬、タンパク質、タンパク質毒素、造影剤、治療または造影のための抗体、酵素補充療法でのタンパク質、増殖因子、および／または遺伝子治療におけるウイルスまたはオリゴヌクレオチドなどといったさまざまな治療剤を送るのに用いることができる。これらのデリバリーシステムは、バイオアベイラビリティおよび安全性を改善し、および送られる治療剤の薬物動態および薬力学的性質を改善することが見出されている。本発明はまた、携帯用ポンプを用いる運搬促進デリバリー法での外来治療を初めて可能にする。本発明は、これらのデリバリーシステム、それに基づくキット、およびその作製および使用のための方法を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
図面を参照して、本発明に記載の適用系は、たとえば水系溶媒に分散または溶解した物質の投与を、多量でさえも、運搬促進デリバリー法．による組織または腫瘍への数時間、数日間、数週間、数ヶ月、または数年間の治療の間可能にする。
【００１３】
最初に図番号１を参照して、本発明の装置の一実施形態を示す。この特定の実施形態は、溶媒リザーバー（１）を有する携帯用ポンプ（２）、フィルター（４）を有する輸液チューブ（３）、輸液チューブをアクセスポート（６）と接続する付属系（５）（アクセスポート針）、コネクター（８）で１つの輸液カテーテル（９）と接続したアクセスポートカテーテル（７）、灌流孔で標的（１０）、組織、または腫瘍内へ配置されている（９）を含む。本機器の破線の左手の部分は体外であり、および破線の右手側は留置である。
【００１４】
図番号５ａおよび５ｂを参照して、９０°の角度で曲げられたアクセスポート針（５ａ）、および軟質材料（５ｃ）の輪で裏打ちされた透明キャップ（５ｂ）を含む付属系の一実施形態を示す。上面の視野および角度は示したものとは異なりうる。図番号５ａは断面図を示し、図番号５ｂは下側から見た図を示す。破線は本機器の隠れた部品を指す。
【００１５】
図番号６を参照して、ケーシング（６ａ）、遠位端のセプタム（６ｂ）および近位端の出口（６ｃ）がある１つのチャンバーを含むアクセスポートの一実施形態の断面図を示す。
【００１６】
図番号７を参照して、先端を近位端に（９ａ）、入口を遠位端（９ｃ）側に、および灌流孔が配置される領域（９ｂ）を有する輸液カテーテル（９）の一実施形態の模式的側面図を示す。
【００１７】
図番号８を参照して、１つのケーシング（６ａ）内部の２つのポートチャンバー、各チャンバーの遠位端の２つのセプタム（６ｂ）、および各チャンバーに１つずつ２つの出口（６ｃ）、およびチャンバーの一方を覆う針スクリーン（６ｄ）を含むアクセスポートの一実施形態の断面図を示す。
【００１８】
ポンプ系の携帯性は、標的（たとえば、組織または腫瘍）を、可溶性のまたは懸濁した医薬を用いて、入院治療に関する制限無しに、浸潤することを可能にする。
【００１９】
一実施形態では、適用系は外来用途のために構成される。
【００２０】
携帯用適用系はさらに、埋め込まれたカテーテルを生理的液体で洗浄して、医薬が投与されない時間の間に細胞増殖によるカテーテルの詰まりを予防することを可能にする。したがって、新しい輸液カテーテルを埋め込むための繰り返し手術無しの、間隔治療が可能になる。
【００２１】
加えて、アクセスポート系と組み合わせたポンプは、ポンプおよび／または浸潤チューブを保守または交換すること、電池を再充電すること、リザーバーを補充することおよび／または浸潤液を交換することといった、長期および間隔投与に有用でありうる、および埋め込みポンプが用いられる場合には典型的には追加の手術無しでは不可能であった、補充手順のためにポンプを取り外すための容易な手順を可能にする。
【００２２】
最新技術によると、運搬促進デリバリー適用系は、輸液カテーテルおよび重い非携帯用シリンジポンプだけを含む。本発明の一実施形態では、装置は軽量携帯用ポンプを追加のアクセスポート系と組み合わせて利用する。本発明のさらに別の一実施形態では、輸液カテーテル、コネクター、アクセスポートカテーテルおよびアクセスポートは完全に留置式である。本発明の別の一実施形態では、輸液カテーテル、コネクターおよびアクセスポートカテーテル付きのアクセスポートは、完全に留置式である。体内への入口は、一実施形態では軟質の裏打ち付きの透明キャップによって覆われた小型針へと縮小されている。この機器は、穿刺部位から来る汚染および感染の危険を低減する。装置の部品、たとえば液体リザーバーを交換する場合には、アクセスポート針を滅菌したもので交換することができる。
【００２３】
アクセスポート系を、液体に分散または溶解した物質の、腫瘍または組織内部への投与のための輸液カテーテルと組み合わせて用いることは、アクセスポート系の広範囲の長所を、たとえば、アクセスポート系が現在まで使われていない運搬促進デリバリー用途の分野にもまた開く。本発明の一実施形態では，輸液カテーテルはアクセスポートカテーテルと液体連絡しており、および、アクセスポートはこれらの両方が完全に留置式となりうるような方法で外科的に埋め込まれる。したがって、体内への入口は、アクセスポート 部位へと縮小される。一実施形態では、 付属 系とも呼ぶアクセスポートへの通路は、一実施形態では軟質の裏打ち付きの透明キャップによって覆われた小型アクセスポート針である。
【００２４】
本発明のさらに別の一実施形態では、輸液カテーテルは、輸液カテーテルおよびアクセスポートが完全に留置式となるような方法で外科的に埋め込まれたアクセスポートと液体連絡している。一実施形態では、付属系とも呼ぶアクセスポートへの通路は、一実施形態では軟質の裏打ち付きの透明キャップによって覆われた小型アクセスポート針である。
【００２５】
さらに、アクセスポート系は、携帯用ポンプの位置に有利である、および／または対象にとって便利なように、および／またはアクセスポート系の機械的安定性のために（たとえば、裂け目を超えて）、任意の適当な位置に配置することができる。
【００２６】
アクセスポート系の、輸液カテーテルと組み合わせた使用は、輸液カテーテルの一段階外科手術での組織または腫瘍の中心への正確な配置を可能にする。別の段階で、アクセスポートを適当な方法で（たとえば、裂け目を超えて）配置することができ、およびアクセスポートカテーテルを次いで輸液カテーテルの入口に向かって穿孔しおよび弛んで配管することができる。別の段階では、２つの埋め込まれたカテーテルを、実質的に永久に、適当なコネクターを用いて接続することができる。これは追加の外科手術を回避するだけでなく、輸液カテーテルの位置での機械的負荷の影響を考慮することができる。輸液カテーテルの位置は、そのような機械的負荷を最小化するように配置することができる。
【００２７】
アクセスポート系を、速やかに増殖する腫瘍または組織中への液体に分散または溶解した物質の投与のための輸液カテーテルと組み合わせて用いる本発明は、アクセスポート系の広範囲の長所を、たとえば、アクセスポート系がその分野で以前に記載されていない運搬促進デリバリー用途の分野にもまた開く。
【００２８】
通常の拡散（たとえば応用された通常輸液法）とは対照的に、治療剤の運搬促進デリバリーの圧力勾配依存法は、大きい分子さえずっと長距離を組織または腫瘍全体にわたって均一に分布させる潜在力を有する大きな流れを生じることが示されている。
【００２９】
出願人は、不連続な流量特性のために運搬促進デリバリー法に使用可能とはこれまで受け入れられていない携帯用ポンプを、驚くべきことに本発明の少なくとも１つの輸液カテーテルと組み合わせて運搬促進デリバリー法に適用することができることを、驚くべきことに見出している。携帯用ポンプは、運搬促進デリバリー法を用いた外来治療を初めて可能にする。さらに、アクセスポートカテーテルを有するアクセスポートおよびアクセスポート針付きの輸液チューブを含むアクセスポート系を使用して、アクセスポート系技術の長所および進歩は、加えて、運搬促進デリバリー投与のための本機器を用いて利用可能である。
【００３０】
本発明以前には、運搬促進デリバリーと共に用いられた臨床上有用な定流速は、たとえば、グラズビー（Ｇｒａｓｅｂｙ）（登録商標）３２００（グラズビー・メディカル・リミテッド社（Ｇｒａｓｅｂｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｌｉｍｉｔｅｄ）、英国ハーツ（Ｈｅｒｔｓ）、ワトフォード（Ｗａｔｆｏｒｄ）） または ハーバード（Ｈａｒｖａｒｄ）（登録商標）２１００（ハーバード・アパラタス社（Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ，Ｉｎｃ．）、米国マサチューセッツ州ホリストン（Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ））といったシリンジポンプを用いてのみ達成することができた。これらのシリンジポンプは典型的には、国際公開第９５／０５８６４号パンフレットに記載の通り、輸液カテーテルと直接接続されているか、または脳組織といった組織中に埋め込まれた輸液チューブによって接続されている。輸液チューブ、アクセスポート系およびフィルターと組み合わせて用いられる場合のこれらのシリンジポンプの最大振動は約０．０５ｍＬ／ｈの低さであり、および図２ｂに示す通り設定流量０．４８ｍＬ／ｈで約０．７ｓｅｃ-1の振動数を有する振動であった。
【００３１】
さまざまな携帯用ポンプは、いわゆる定流量モードでさえ、約０．０５ｍＬから約０．１ｍＬの段階で送る流量特性を示し、したがって実際の流量の高い振動を結果として生じた。この高い振動値は、特にたとえば、０．１μＬ／ｍｉｎないし１５．０μＬ／ｍｉｎの定流速が望ましい脳組織でといった多数の組織での運搬促進デリバリー法との使用には最適でない。連続流モードで０．４μＬの最小段階で送るとする１つの機器を出願人らによって試験した。チューブおよび他の機器が流量特性を滑らかにしうることが知られているため、出願人らは輸液チューブ、アクセスポート系、およびさらに輸液カテーテルをポンプに接続し、および流量特性を記録した。機器の平滑化作用にもかかわらず、その携帯用ポンプは、同一の設定の比較対象のシリンジポンプ（図２ａおよび２ｂ）によって示されたよりも２０倍高い振動を有する流量特性を示した。
【００３２】
試験した携帯用ポンプ（ペガサス・バリオ（Ｐｅｇａｓｕｓ Ｖａｒｉｏ）、ペガサス社（Ｐｅｇａｓｕｓ ＧｍｂＨ）、ドイツ、キール（Ｋｉｅｌ））の設定流量４８０μＬ／ｈでの、振動数０．３ｓｅｃ-1の最大１ｍＬ／ｈの振動を示す流量特性を図３ｂに示す。流量特性は、規定の「液体流量」測定系を用いてＩｎｓｔｉｔｕｔ ｆｕｒ Ｍｉｋｒｏ−ｕｎｄ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｔｅｃｈｎｉｋ，Ｖｉｌｌｉｎｇｅｎ Ｓｃｈｗｅｎｎｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙにて記録した。その測定は流体静力学法を応用したＢｒｏｎｋｈｏｒｓｔ社の較正されたセンサーを用いて（ＳＰ４５，型式：３００ｘ６００ｔｐ４５）、被験系の流量を対象流量と比較する。実験の詳細は実施例３に記載する。
【００３３】
驚くべきことに、出願人らは、その携帯用ポンプ（ペガサス・バリオ（Ｐｅｇａｓｕｓ Ｖａｒｉｏ）、ペガサス社（Ｐｅｇａｓｕｓ ＧｍｂＨ）、ドイツ、キール）のこの粗い流量特性が、本発明と併せて用いる場合になお運搬促進デリバリーに適していたことを見出した。完了した実験は、その流量特性を示すポンプの、運搬促進デリバリー法への適合性を実証するために実施した完了した実験は、実施例１に記載する。
【００３４】
本発明の一実施形態では、本機器は、連続的に約０．００１ｍＬ／ｈよりも大きくおよび平均して約０．５ｍＬ／ｈ未満である、振動の一周期内の総流量が約０．５μＬ未満でありおよび振動の振幅が約０．１ｍＬ／ｈと約０．８ｍＬ／ｈの間である場合に脳組織における運搬促進デリバリーに適している流量を導く。
【００３５】
本発明のさらに別の一実施形態では、本機器は、連続的に約０．００１ｍＬ／ｈよりも大きくおよび平均して約１ｍＬ／ｈ未満である、振動の一周期内の総流量が約０．５μＬ未満でありおよび振動の振幅が約０．１ｍＬ／ｈと約１ｍＬ／ｈの間である場合に脳組織における運搬促進デリバリーに適している流量を導く。
【００３６】
本発明のさらに別の実施形態では、本機器は、連続的に約０．００１ｍＬ／ｈよりも大きくおよび平均して約１Ｌ／ｈ、０．５Ｌ／ｈ、０．１Ｌ／ｈ、０．０５Ｌ／ｈ、１０ｍＬ／ｈ、５ｍＬ／ｈ、１ｍＬ／ｈ、０．５ｍＬ／ｈ、０．１ｍＬ／ｈ、０．０５ｍＬ／ｈまたは０．０１ｍＬ／ｈ未満である流量を導く。さまざまな組織、体腔または腫瘍にどの流量が適しているかを当業者は理解する。これらの実施形態において、振動の一周期内の総流量は約０．５μＬ未満でありおよび振動の振幅は約０．１ｍＬ／ｈと約１ｍＬ／ｈの間である。
【００３７】
本発明のさらに別の実施形態では、本機器は、連続的に約０．００１ｍＬ／ｈよりも大きくおよび平均して約１Ｌ／ｈ、０．５Ｌ／ｈ、０．１Ｌ／ｈ、０．０５Ｌ／ｈ、１０ｍＬ／ｈ、５ｍＬ／ｈ、１ｍＬ／ｈ、０．５ｍＬ／ｈ、０．１ｍＬ／ｈ、０．０５ｍＬ／ｈまたは０．０１ｍＬ／ｈ未満である流量を導く。さまざまな組織、体腔または腫瘍にどの流量が適しているかを当業者は理解する。これらの実施形態で、振動の一周期内の総流量は約５μＬ未満でありおよび振動の振幅は約０．１ｍＬ／ｈと約１０ｍＬ／ｈの間である。
【００３８】
別の実施形態では本発明の流量は振動は上記よりもさらに小さい可能性がある。それらの機器はなお本発明の範囲内である。
【００３９】
別の実施形態では、それぞれ体腔または血管の高い循環を有する腫瘍または組織へ溶媒が輸液される場合、本明細書に記載したよりもさらに高い流量を用いることができる。
【００４０】
特に、投与される物質の標的領域が、運搬促進デリバリー適用系の先端技術によると、輸液カテーテルが対象の頭部から挿入部位でつり下げられている、身体の見える部分（たとえば脳組織）の上にある場合で、記載の輸液系の美容上の長所もまた患者コンプライアンスに望まれる。
【００４１】
組織または腫瘍に埋め込まれたカテーテルの灌流孔を、一定流、および間欠流で洗浄することは、輸液カテーテルが腫瘍または組織中に配置された際に、細胞の異常増殖が、特にたとえば速やかに増殖する腫瘍細胞が、輸液カテーテルの灌流孔に生じないように防ぐ。異常増殖は、溶媒が数時間ないし数日間の期間にわたって投与されないとすぐに速やかに生じ、結果として本機器の詰まりを生じると考えられている。したがって、処置無しの間隔を有する反復サイクルでの、および長期投与中の、組織へ直接の物質の投与（体液または体腔以外に）が、本発明に記載の本機器を用いて可能になる。先端技術による、必要に応じたサイクル毎の新しい輸液カテーテルの再埋め込みのための手術の繰り返しは、汚染の危険と結びついており、および結果として生じる感染もまた回避される。あらゆる手術に結びついた一般的危険もまた回避される。灌流孔を開けて保つために必要な流量は、灌流孔の数、孔の直径および腫瘍細胞増殖の迅速さを含むいくつかの要素に依存する。一実施形態では、そのような異常増殖を防ぐための流量は、輸液カテーテル内の約０．００１ｍＬ／ｈから約１ｍＬ／ｈの終流量の間で変動する。
【００４２】
本発明における使用に適した薬液は、皮下注射用といった、溶媒系中でのデリバリーに適した任意の薬剤、または、たとえば、水溶液中でのデリバリーのために処方された薬剤を含む。そのような医薬は、たとえば、鎮痛剤、創傷治療剤、強壮剤、麻酔剤、駆虫剤、抗凝固剤、抗リウマチ剤、抗アレルギー剤、抗不整脈剤、抗生物質、抗痴呆剤、抗糖尿病剤、解毒剤、抗てんかん剤、止血剤、降圧剤、覚醒剤、抗片頭痛薬、抗真菌薬、抗悪性腫瘍剤、抗パーキンソン剤、消炎剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗結核薬、抗動脈硬化剤、生物材料、血流刺激剤、利胆薬、コルチコイド、サイトカイン、細胞増殖抑制剤、診断薬、線維素溶解剤、老人薬、ゴナドトロピン、肝臓薬、ホルモンおよびその阻害剤、睡眠薬、免疫グロブリン、免疫調整剤、免疫治療剤、臓器灌流溶媒、タンパク質、タンパク質毒素、保護剤、鎮静剤、心臓治療薬、抑制剤および刺激剤、ミネラル、筋弛緩剤、向神経薬、オリゴヌクレオチド、点眼薬、骨粗鬆症薬、耳鼻科薬、向精神薬、血清、甲状腺製剤、ワクチン、鎮痙薬、泌尿器科薬、ビタミン、医薬、タンパク質、タンパク質毒素、抗体または治療用のその一部、酵素補充療法のタンパク質、増殖因子、ベクター、遺伝子治療のウイルスおよび／または造影のための薬剤または抗体またはその一部としての診断薬、Ｘ線造影剤、たとえばＴＧＦ−β、ＭＩＡ、ｃ−ｅｒｂＢ−２／ＨＥＲ−２、ｊｕｎ、ｆｏｓ、ＶＥＧＦまたはＩＬ−１０、たとえばＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３などといったそのサブタイプ、たとえばＴＧＦ−βＲＩ、ＴＧＦ−βＲＩＩ、ＴＧＦ−βＲＩＩＩなどといったそれぞれの受容体、および／またはその組み合わせを含め、発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含む。医薬は、生理的溶媒にまたは任意の他の適当な溶媒に溶解または懸濁されうる。
【００４３】
上記の薬剤は、遊離塩基、または塩、水和物、エステル、アミド、エナンチオマー、異性体、互変体、多形体、プロドラッグ、またはこれらの化合物の誘導体の形でありうる。（メルクインデックス（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）、メルク社（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）、ニュージャージー州ローウェー（Ｒａｈｗａｙ）（２００１））に記載のリストに一部準拠）。上述の薬剤およびその組み合わせは、本明細書に記載の装置、方法、キット、組み合わせ、および組成物に用いることができる。
【００４４】
本発明の一実施形態では、治療剤と接触している装置の表面は、適当な方法で被覆することができる。例として、被覆は、抗感染薬、抗ウイルス剤、殺真菌剤、またはＸ線吸収材料であることができる。さらに表面は、血液適合性、摩耗耐性、摩擦係数および分解に対する耐性または分子接着が低下するように、表面修飾基によって修飾することができる。
【００４５】
一実施形態では、フレキシブルチューブは、外径および内径を有し外径がこのパイプで接続されるチューブの内径よりもわずかに大きい直径を有しそのチューブの溶媒が漏れるのを防ぐパイプまたはチューブによって接続される。さらに別の一実施形態では、パイプまたはチューブの外径は、パイプまたはチューブ上のチューブの位置を改善する放射状の溝または突起を有する。接続パイプの外側からチューブを搾ると、チューブの位置は接続をさらに改善することができる。
【００４６】
本発明の機器の部品は、たとえば、金属、ポリマー、および／または、チタン、高級鋼、アルミニウム、合金、ポリマーフォーム、プラスチック、ステンレス鋼および／または金属といった材料を含む複合材料、およびその組み合わせ、混合物、および修飾を含むさまざまな材料から作ることができる。対象への埋め込み向けの材料は、たとえば、ポリマー、ポリスチレン、ポリオレフィン、ポリアミド、またはポリウレタンのポリマーセグメントといった生体適合性材料、および金属製であることができる。そのような材料の選択は、望ましい機械的性質、および材料の多孔性、表面特性、および毒性を含むいくつかの要素に依存する。例として、本発明の部品は、たとえばチタン、合金、ステンレス鋼、セラミック、シリコン、テフロン（登録商標）、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリオレフィン、ポリイミド、ポリアミド、ポリウレタン、ＰＥＴ、ＰＥＴＧ、ＰＥＴＥ、ＰＥ、ＰＴＧ、ＨＤＰＥ、ＰＣ、ＰＶＣ、ナイロン、ウレタン、および／または共重合体製であることができ、および、スパッタリングしたかまたは蒸着したかまたは組み込まれた金、銀および／またはアルミニウムの層でラミネートされるかまたは層を含むことができる（気体および液体の透過性を最小化するため）。本発明を作るために有用な一部の市販の製品は、慢性的に埋め込まれた医療機器に用いることができる、たとえば、バイオスパンズ（ＢｉｏＳｐａｎｓ）（登録商標）セグメント化ポリウレタンウレア、バイオネート（Ｂｉｏｎａｔｅ）（登録商標）ポリカーボネートウレタン、エラスタン（Ｅｌａｓｔｈａｎｅ）（登録商標）、およびエラスタン（登録商標）・ポリエーテルウレタンを含む。エラスタン（登録商標）はペレタン（Ｐｅｌｌｅｔｈａｎｅ）（登録商標）２３６３と同様の化学構造および性質を有する。パーシル（ＰｕｒＳｉｌ）（登録商標）シリコンポリエーテルウレタンおよびカーボシル（ＣａｒｂｏＳｉｌ）（登録商標）シリコンポリカーボネートウレタンといった熱可塑性シリコン−ウレタン共重合体もまた本発明に用いることができる。
【００４７】
さらに別の一実施形態では、接続機器はネジ込み接続方式である。例として、液体連絡が可能になるように、ひとつのポートのネジ山は、別のポートのナットが合う。一実施形態では、２つのポートの間にシールがあり、これは自己密封式であって溶媒が漏れるのを防ぐ。さらに別の一実施形態では、１つのポートのナットは固定系を含む。例として、固定系は、ワイヤ、釘、ネジ、縫目などによってネジ込み接続を容易に固定するのを可能にする、対応するポートでナットおよびいくつかのアイに付けられたアイである。さらに別の一実施形態では、接続系は対応する２つのポートを含むバヨネット・ジョイントである。ポートは自己密封式でありうる。バヨネット・ジョイントは、一体化された固定系を含む。先端技術による多数の他の方法を、本発明のポートを接続するのに適用することができる。
【００４８】
本発明の一実施形態では、装置は分配器を含み、それは一実施形態では、接続すべき輸液カテーテルの数に等しいいくつかの近位ポート、１つの遠位ポート、およびそれを通じた内腔を含む機器でありうる。例として、分配器は留置式であり、および、たとえばポリマー材料、プラスチック、および／または金属といった固体材料製である。一実施形態では、分配器は、アクセスポートカテーテルまたはアクセスポートおよび輸液カテーテルとの恒久的な液体連絡を確立するための適当なコネクターおよび固定系を有する。遠位ポートおよび付属内腔の直径は、一実施形態では、すべての近位ポートを、その付属内腔と、溶媒の対応する流量と共に、支持するのに十分大きい。本発明の一実施形態では、近位ポートの対応する直径は、遠位ポートの直径よりも小さい。さらに別の一実施形態では、異なる近位ポートの直径は、それと共に接続される輸液カテーテルの種類に相関して互いに異なる（輸液カテーテルの内径、輸液孔の数、それらの孔の直径など）。
【００４９】
輸液カテーテルと注入のための手段との間の接続の間に、フィルター系を任意の適当な位置で装置に組み込むことができる。例として、フィルター系は、病原体を除去するための滅菌フィルター；タンパク質および／または抗体といった生物材料のための生物フィルター；粒子状物質を除去するための粒子フィルター；化学物質を除去するための化学フィルター；および／または空気または気体を溶媒から除去するためのフィルターを含む。一実施形態では、各フィルターは遠位ポートおよび近位ポートおよびそれを通じた内腔を有する。各フィルターの内腔の内部には、空気、粒子、化学物質、および／または、たとえば細菌、真菌、および／またはウイルスを含む病原体といった生物材料を除去するための膜または任意の他の適当な機器がある。さまざまなフィルターの種類が当業者に公知であり、および別々のケーシングを持つことができ、または共通のケーシングを持つことができる。一実施形態では、空気を除去するためのフィルターは体外に配置される。さらに別の一実施形態では、粒子を除去するためのフィルターは滅菌フィルターの上流に配置される。滅菌フィルターは典型的には、約０．４５μｍ以下、または約０．２２μｍ以下、または約０．１μｍ以下の孔径によって特徴づけられる。粒子フィルターは、約０．４５μｍより大、約０．２２μｍより大、または約０．１μｍより大の孔径を有することで特徴づけられる。さらに別の一実施形態では、上流から下流へ空気フィルター、粒子フィルターおよび滅菌フィルターのフィルターが、連続して配置される。本発明のさらに別の一実施形態では、フィルターは体外に配置され、および皮膚に容易に固定されうる平らな形状を有する。さらに別の一実施形態では、すべてのフィルターは体外に配置され、そのことは保守および交換を円滑にする。同一のまたは異なるカテゴリの１つ以上のフィルターを、一実施形態では本機器に用いることができる。
【００５０】
一実施形態では、輸液カテーテルは、近位ポート（たとえば、図番号７、９ａを参照）、遠位ポート（たとえば、図番号７、９ｃを参照）、およびそれを通じた内腔および灌流孔を持つ長い本体を有する。輸液カテーテルの内腔は、いくつかの内腔に分割することができる。
【００５１】
本発明のさらに別の一実施形態では、灌流孔は、輸液カテーテルの近位端に近い範囲にあるか、または近位端にある。例として、輸液カテーテル材料は、たとえば、ポリマー材料、プラスチック、および／または金属といった、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリイミド、ポリアミド、ポリウレタン、および／またはシリコンを含む、不活性材料、柔軟な材料、および／または生体適合性ポリマーであることができる。
【００５２】
本発明の別の一実施形態では、輸液カテーテルは、輸液カテーテルの位置を監視することを円滑にするか、または可能にする検出可能なマーカーとして作用するように、ワイヤで安定化するかまたは検出可能な材料を含浸することができる（たとえば、Ｘ線モニタリングの場合にはバリウム化合物）。検出可能なマーカーは、輸液カテーテルの近位端に限定することができ、および／またはカテーテル全体に一定間隔で付けた目盛りを有し、および／または輸液カテーテルの全長にわたって広がる。
【００５３】
例として、カテーテルの内腔は、円筒形、楕円形または角形であることができ、および１、２、３、または４個以上の内腔を有しうる。カテーテルは灌流孔を、浸潤すべき組織または腫瘍に応じて、任意の適当な形状、数、直径および位置に有することができる。灌流孔は、たとえば、輸液カテーテルの軸の周囲に向かい合って、放射状に、らせん状に、対称に、および／または非対称に配置することができる。輸液カテーテルの近位端は、輸液カテーテルを埋め込むべき組織の粘度に応じて、鋭いか、鈍角か、または丸くてよい。本発明のさらに別の一実施形態では、灌流孔は、カテーテルの近位端を単に切断することによって生じうる。
【００５４】
カテーテルは、輸液カテーテルを組織または腫瘍内に配置するのに十分安定でありおよびカテーテルが組織または腫瘍内部の適当な位置に配置された後に除去される、任意の適当な材料（たとえば、ポリマー材料、プラスチック、および／または金属）製の取り外し可能なスタイレットを用いて安定化することができる。
【００５５】
別の一実施形態では、輸液カテーテルは、円板メッシュおよび／または縫合フランジへの固定のための追加の機器を有する。一実施形態では、固定具は、カテーテルの直径の孔、および、カテーテルを釘、ネジ、縫目などで、固形組織または骨にこの固定具を介して固定するための１個またはさらに多数の適当な直径の追加の孔を有する。さらに別の一実施形態では、輸液カテーテルは、適当な範囲に保持ビーズを有する。
【００５６】
本明細書に記載の実施形態の対応するポート（たとえば、リザーバー、ポンプ、アクセスポート、アクセスポートカテーテル、付属系、分配器、および／または輸液チューブ）間の液体連絡を確立するために、２つのポートを有する任意の長さのチューブおよび近位ポートおよび遠位ポートを本機器に組み込むことができる。このチューブの直径は、注射すべき溶媒の流量、容量を考慮して適当でなければならない。チューブは最大約１．５ｍの長さおよび約０．１ｍｍないし約５ｍｍの範囲の直径を有しうる。チューブの材料は、一実施形態ではフレキシブルポリマーでありうる。輸液チューブは近位ポートおよび遠位ポートおよびそれを通じた内腔を有する。
【００５７】
本発明の一実施形態では、１つ以上の留置部品および／または、薬液および／または生理的溶液と接触している１つ以上の部品は、生理的に適合性である材料であり、および、たとえば、チタン、高級鋼、表面処理アルミニウムおよびその合金、セラミック、ポリマーｓｓｕｃｈａｓポリプロピレン、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリイミド、ポリアミド、シリコン、テフロン（登録商標）、およびその組み合わせ、混合物、および修飾を含む。
【００５８】
本発明の一実施形態では、溶媒を注入するための手段は、近位ポートを有しおよび遠位ポートまたは遠位端およびそれを通じた内腔を有する。注入のための手段は、たとえば、シリンジ、バルーン、ポンプ、またはある量の溶媒を１回または数回、一定の、増加する、および／または減少する流量で輸液するために適した他の機器、およびその組み合わせを含む。
【００５９】
本発明の一実施形態では、一方向弁は遠位ポートおよび近位ポートおよびそれを通じた内腔を有する。一方向弁は、溶媒の流れを一方向のみに可能にする機器を含む。流れが逆方向である場合は、弁は閉位置にある。一方向弁の機構は、当業者に公知の任意の機構であることができ、およびたとえば、球、膜、層、などを基礎とすることができる。弁は装置へ、目的の適当な機能を提供するために適当な位置に組み込むことができる。例として、一方向弁は遠位および近位ポートに接続機器および／または固定機器を含む。
【００６０】
本発明の一実施形態では、携帯用ポンプはガス圧ポンプ、ピストンポンプ、ラジアルピストンポンプ、膜ポンプ、シリンジポンプ、遠心ポンプ、吸引ポンプ、または本発明に記載の流量特性を導く任意の他の機構である。本発明のさらに別の一実施形態では、ポンプの流量特性は、ポンプ機構の下流のポートの内腔と液体連絡している容量を拡大することによって改善される。一実施形態では、拡大容量は、閉じた遠位端および開いた近位端およびそれを通じた内腔を有する軟質チューブである。このチューブは、ポンプから来る溶媒と液体連絡している。その容量は、ポンプが溶媒を送る時間中は拡大し、および内腔はポンプが溶媒を送らない間隔中には縮小し、したがって流量のピークを平滑化する。
【００６１】
本発明の一実施形態では、アクセスポート系は、付属系、アクセスポートおよびアクセスポートカテーテルを含む。アクセスポートは、遠位端および近位ポートおよびそれを通じた内腔を有する。アクセスポートカテーテルもまた、遠位端および近位端およびそれを通じた内腔を有する。アクセスポート系は、たとえば、金属、ポリマー、および／または複合材料を含む、硬い生体適合性材料製の、任意の市販のアクセスポート系であることができる。一実施形態では、アクセスポートケーシングは、釘、縫合、ネジまたはフックなどのためのアイのといった固定のための適当な機器を有する。例として、アクセスポートは１つ以上のチャンバーを有する。
【００６２】
本発明の別の一実施形態では、アクセスポートチャンバーの近位ポートは、アクセスポートカテーテルの遠位ポートと液体連絡している。図番号６に示す通り、アクセスポートチャンバーの出口はパイプである（図番号６、６ｃを参照）。さらに別の一実施形態では、このパイプは、適当な固定系との組み合わせで、アクセスポートとアクセスポートカテーテルとの間の接続を改善する、少なくとも１つの突起または溝を有する。
【００６３】
アクセスポートカテーテルは、たとえば、金属、ポリマー、および／または複合材料を含む、任意の柔軟な生体適合性材料に由来する。アクセスポートカテーテルは、ワイヤまたは埋め込みを改善するための任意の同等の方法で安定化しうる。ワイヤは取り外し可能でありうる。カテーテルは、または検出可能なマーカーを含浸するかまたは含むことができる（たとえば、Ｘ線モニタリングの場合にはバリウム化合物）。
【００６４】
本発明の別の一実施形態では、アクセスポートカテーテルは、アクセスポートカテーテルの位置を監視することを円滑にするか、または可能にする検出可能なマーカーとして作用するように、ワイヤで安定化するかまたは検出可能な材料を含浸することができる（たとえば、Ｘ線モニタリングの場合にはバリウム化合物）。検出可能なマーカーは、アクセスポートカテーテルの一端に限定することができ、および／またはカテーテル全体に一定間隔で付けた目盛りを有し、および／または液カテーテルの全長にわたって広がる。
【００６５】
例として、カテーテルの内腔は、円筒形、楕円形または角形であることができ、および１、２、３、または４個以上の内腔を有しうる。アクセスポートカテーテルの近位端は、アクセスポートカテーテルが通り抜けるべき組織の粘度に応じて、直角か、鋭いか、鈍角か、または丸くてよい。
【００６６】
カテーテルは、アクセスポートカテーテルを組織または体腔または輸液カテーテルに対する腔を通り抜けるのに十分安定でありおよびカテーテルが組織内部の適当な位置に配置された後に除去される、任意の適当な材料（たとえば、ポリマー材料、プラスチック、および／または金属）製の取り外し可能なスタイレットを用いて安定化することができる。
【００６７】
アクセスポートおよびアクセスポートカテーテルは皮下に埋め込まれる。付属系は、体外輸液チューブおよび／または注入のための手段と、皮下に埋め込まれたアクセスポートとの間の液体連絡を可能にする任意の機器である。
【００６８】
アクセスポート針が付属系として用いられる一実施形態では、アクセスポートチャンバーの遠位端は、針がセプタムを数回突き通しても自己密封性である、シリコンゴムといった弾力性のおよび柔軟な材料製のセプタムで覆われる。アクセスポートチャンバーへの注射の繰り返しを可能にする、付属系のための任意の他の方法を用いることができる。
【００６９】
さらに別の一実施形態では、アクセスポートは２つ以上の上述のアクセスポートチャンバーを含む。一実施形態では、これらの２つのアクセスポートチャンバーは、１つのケーシング内に互いに隣り合って組み込まれ、および、単一のアクセスポートチャンバーを有するアクセスポート系について記載されたのと同一の構造を有する。１つのアクセスポートチャンバーは随意的に針スクリーンで覆われる。さらに別の一実施形態では、２つのアクセスポートチャンバーは互いに離れている。両方のアクセスポートチャンバーはまたセプタムを有しうる。近位アクセスポートチャンバーは、例えば図番号８に示す通り、遠位チャンバーの底に組み込まれ、および加えて針スクリーンで覆われた、より小さなセプタムを有する。各アクセスポートチャンバーは、アクセスポートカテーテルの遠位ポート、分配器、輸液カテーテル、任意の他のチューブまたは機器と液体連絡しているそれ自身の近位ポートを有する。
【００７０】
本発明の一実施形態では、アクセスポート針は遠位ポートおよび近位ポートおよびそれを通じた内腔を有する。アクセスポート針は一実施形態では安定でありおよび、輸液チューブの近位ポートをアクセスポートチャンバーの遠位端と、アクセスポートが皮下に埋め込まれた後に、接続するのに十分長い。一実施形態では、アクセスポートのシリコンセプタムが破裂するのを防ぐため、針の先端は面取りされている。例として、針は真直ぐであるかまたは約１°から約１８０°の間で、または約１°で、または約１５°で、または約３０°で、または約４５°で、または約６０°で、または約９０°で、または約１２０°で、または約１５０°で、または約１８０°で角度を付けられている。別の一実施形態では、針は、たとえば図番号５ａおよび図番号５ｂに示す通りの、注射部位の周囲が汚染するのを防ぐ、軟質の非刺激性材料で裏打ちされた透明な覆いで覆われている。
【００７１】
溶媒リザーバーは、近位ポートおよび遠位ポートまたは遠位端およびそれを通じた内腔を有する任意の機器である。本発明の一実施形態では、内腔は、数日間にわたって約０．００１μＬ／ｈから最大約１ｍＬ／ｈの輸液カテーテルの終流量を導く流速でポンプを支持するのに十分大きい。一実施形態ではリザーバーは、境界で合わさってフレキシブルな内腔を有する容器を生じる、２枚の透明な食品包装用ラップを含む。容器の一角に、近位ポート、遠位ポートおよびそれを通じた内腔を有するチューブが組み込まれる。このチューブの内腔は、容器の内腔と液体連絡している。
【００７２】
本発明の一実施形態では，リザーバーは携帯用ポンプのケーシングに組み込まれている。さらに別の一実施形態では、組み込まれたリザーバーを含む携帯用ポンプの大きさは、約１２５ｃｍ3、２５０ｃｍ3、５００ｃｍ3、７５０ｃｍ3、１，０００ｃｍ3、１，２５０ｃｍ3、１，５００ｃｍ3、または３，０００ｃｍ3以下である。例として、リザーバーは約１０ｃｍ×１５ｃｍ×５ｃｍ以下の大きさである。
【００７３】
すべてのチューブ、リザーバー、カテーテル、アクセスポート、フィルターおよびポンプの材料および／または構造それぞれは、「携帯用ポンプ」の定義に記載された通りの動きおよび装置の通常の操作によって流量特性が悪影響を受けないものであることができる。
【００７４】
すべての埋め込み機器、および輸液されることが決められた溶媒と接触する機器は、たとえば薬品、蒸気、および／または放射線滅菌を含む滅菌に適合する材料で作ることができ、および使用前に滅菌することができる。
【００７５】
例として、本発明の装置は、溶媒でデリバリーが可能な抗腫瘍剤が適応である腫瘍に埋め込むことができる。そのような腫瘍は、たとえば、胆管がん、膀胱がん、骨がん、骨髄がん、脳腫瘍、乳がん、気管支原性がん、子宮頚がん、絨毛がん、嚢胞腺がん、子宮頚がん、大腸がん、結腸直腸がん、胎児性がん、子宮体がん、上皮がん、食道がん、胆のうがん、胃がん、頭頚部がん、心臓がん、肝細胞がん、腹腔がん、腸がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、髄様がん、非小細胞気管支原性／肺がん、食道がん、卵巣がん、膵臓がん、乳頭がん、乳頭腺がん、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、尿細管がん、皮脂腺がん、皮膚がん、小細胞気管支原性／肺がん、小腸がん、軟組織がん、脾臓がん、扁平上皮細胞がん、胃がん、精巣がん、精巣がん、胸腺腫、甲状腺腫瘍、子宮がん；星細胞腫、聴神経腫、芽細胞腫、神経線維腫、トラコーマ、および化膿性肉芽腫；前がん腫瘍、芽細胞腫、ユーイング腫瘍、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、神経膠腫、血管芽細胞腫、ホジキンリンパ腫、白血病、髄質芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、非ホジキンリンパ腫、乏突起細胞腫、松果体腫、網膜芽細胞腫、網膜芽細胞腫、肉腫（血管肉腫、軟骨肉腫、内皮肉腫、線維肉腫、膠肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、筋肉腫、骨原性肉腫、骨肉腫を含む）、精上皮腫、トラコーマ、ウィルムス腫瘍を含む。
【００７６】
標的組織は、溶媒でデリバリーが可能な治療剤を用いた治療が適応である対象の任意の組織を含みうる。そのような組織は、動脈、胆管、膀胱、骨、骨髄、脳、乳房、大腸、子宮内膜、上皮、胆のう、胆のう、頭、腹腔、腸、心臓、関節、腎臓、肝臓、肺、筋肉、首、食道、卵巣、膵臓、前立腺、尿細管、皮膚およびその層、脾臓、胃、精巣、胸腺、甲状腺、子宮、または静脈を含む。
【００７７】
ヒトの治療で有用である他に、本発明はまた、家畜、爬虫類、鳥類、エキゾチックペットおよび、哺乳類、げっ歯類などを含む家畜を含む他の対象にも有用である。哺乳類はウマ、イヌ、ブタ、ネコ、または霊長類（たとえば、サル、チンパンジー、またはキツネザル）を含む。げっ歯類はラット、マウス、リス、またはモルモットを含む。
【００７８】
溶媒を組織または腫瘍へ送るための本発明に記載の装置の一実施形態は、近位端が組織または腫瘍の中に入っていて動作可能に埋め込まれている少なくとも１つの輸液カテーテルの遠位ポートと液体連絡している近位ポートを有する、溶媒を注入するための手段を含む。一実施形態では、その２つのポートは接続機器および／または固定機器によって固定されている。
【００７９】
別の一実施形態では、装置はさらに、溶媒を注入するための手段の近位ポートと、輸液カテーテルの遠位ポートとの間に液体連絡を確立する輸液チューブを含みうる。さらに別の一実施形態では、本機器は加えて、組み込まれたフィルター系、近位−遠位逆流を防ぐ一方向弁、および／または追加のチューブを有しうる。
【００８０】
溶媒を組織または腫瘍へ送るための本発明に記載の装置のさらに別の一実施形態は、組織および／または腫瘍中への溶媒の浸潤を改善するために、組織および／または腫瘍の異なる標的領域に配置可能な２つ以上の輸液カテーテルを含む。
【００８１】
一実施形態では、装置は、輸液カテーテルの数と等しいいくつかの近位ポートを有する分配器、遠位ポートおよびそれを通じた内腔をさらに含みうる。
【００８２】
本発明の本機器は、加えて、組み込まれたフィルター系、一方向弁、および／または追加のチューブを有しうる。
【００８３】
溶媒を組織または腫瘍へ送るための本発明に記載の装置のさらに別の一実施形態では、溶媒を注入するための手段は携帯用ポンプを含む。ポンプの近位ポートは、少なくとも１つの輸液カテーテルの遠位ポートと液体連絡している。携帯用ポンプの遠位ポートは、溶媒リザーバーの近位ポートと液体連絡している。一実施形態では、本機器はさらに、携帯用ポンプの近位ポートと輸液カテーテルの遠位ポートとの間に液体連絡を確立する、追加の輸液チューブを含みうる。
【００８４】
本発明のさらに別の一実施形態では、溶媒を組織または腫瘍へ送るための装置は、輸液チューブの遠位ポートと液体連絡している近位ポートを有する、溶媒を注入するための手段を含む。輸液チューブの近位ポートは、アクセスポートチャンバーの遠位部分と、付属系を経由して液体連絡している。さらに別の一実施形態では、溶媒を注入するための手段の近位ポートは、付属系の遠位ポートと直接接続している。アクセスポートは好ましくは皮下に、たとえば、肋骨の上に埋め込まれる。アクセスポートの近位ポートはアクセスポートカテーテルの遠位ポートと液体連絡しており、およびアクセスポートカテーテルの近位ポートは少なくとも１つの輸液カテーテルの遠位ポートと液体連絡している。さらに別の一実施形態では、アクセスポートの近位ポートは、輸液カテーテルの遠位ポートと液体連絡している。いくつかのカテーテルは、アクセスポートカテーテルの近位ポートと、または直接にアクセスポートの近位ポートと追加の分配器によって、液体連絡しうる。輸液カテーテルの近位端は、標的組織または腫瘍に、動作可能なように埋め込まれている。本発明のさらに別の一実施形態では、溶媒を注入するための手段および輸液チューブは体外にある。すべてのポートは、適当な接続機器および固定機器で接続することができる。
【００８５】
一実施形態では、アクセスポート系および／または輸液カテーテルは留置式である。
【００８６】
さらに別の一実施形態では、リザーバー付きのポンプおよび輸液チューブは体外にある。
【００８７】
溶媒を組織または腫瘍へ送るための装置のさらに別の一実施形態は、遠位ポートがリザーバーに接続された、溶媒を注入するためのポンプまたは携帯用ポンプ、または、標的組織または腫瘍を数分間、数時間、数日間または数週間輸液するのに適当な量の溶媒で満たされたシリンジポンプを含む。ポンプの近位ポートは、輸液チューブの遠位ポートと液体連絡している。輸液チューブの近位ポートは、アクセスポートチャンバーの遠位部分と、付属系によって液体連絡している。さらに別の一実施形態では、ポンプの近位ポートは、それぞれフィルター系、チューブまたは他の機器が組み込まれている、付属系の遠位ポートと直接液体連絡している。アクセスポートチャンバーの近位ポートは、アクセスポートカテーテルと液体連絡しており、およびアクセスポートカテーテルの近位ポートは、少なくとも１つの輸液カテーテルの遠位ポートと液体連絡している。また、いくつかのカテーテルが、アクセスポートカテーテルの近位ポートと、追加の分配器によって液体連絡しうる。別の一実施形態では、アクセスポートの近位ポートは、分配器または輸液カテーテルの遠位ポートと、直接にまたは別のチューブまたは他の機器によって液体連絡している。輸液カテーテルの近位端は、標的組織または腫瘍の中に、動作可能なように埋め込まれている。すべてのポートは、適当な接続機器および固定機器で接続することができる。
【００８８】
本発明のさらに別の一実施形態では、装置はさらに室シャントを含む。室シャントは、脊髄内または脳脊髄液へ外科的に埋め込まれた近位端、および遠位ポートおよびそれを通じた内腔を有する、適当な直径のチューブを含みうる。このシャントの遠位ポートは、体腔、たとえば、静脈、腹腔、またはアクセスポート系の近位ポートと液体連絡している。さらに別の一実施形態では、室シャントは、脊髄内または脳脊髄液内に開口があり、遠位ポートおよびそれを通じた内腔を有する少なくとも１つのカテーテルを含む。このカテーテルは、別のチューブによって延長することができ、および一方向弁を組み込むことができる。すべての部品は、適当な接続機器および／または固定機器で接続することができる。
【００８９】
さらに別の一実施形態では、アクセスポートカテーテルの近位ポートは分配器の遠位ポートと液体連絡している。２つ以上の輸液カテーテルの遠位ポートは分配器の近位ポートの同数と液体連絡している。一実施形態では、室シャントは加えて１つ以上の組み込まれた一方向弁、追加のチューブを有することができ、および接続機器および固定機器で接続することができる。
【００９０】
本発明のさらに別の一実施形態では、装置は２つのアクセスポートを含む。留置アクセスポートのうちの１つの近位ポートは、アクセスポートカテーテルおよび適当なコネクターおよび固定系を介して、腫瘍または組織に外科的に埋め込まれた少なくとも１つの輸液カテーテルの遠位ポートと液体連絡している。このアクセスポートの遠位ポートは、液体溶媒を注入するための手段と液体連絡している。さらに輸液チューブ、フィルター系、付属系などを、上の実施形態に記載の通り、この装置に組み込むことができる。第２のアクセスポートチャンバーの近位ポートは、別のアクセスポートカテーテルの遠位ポートと液体連絡することができる。一実施形態では、アクセスポートカテーテルの近位ポートは室シャントと液体連絡している。さらに別の一実施形態では、遠位端ｏｆ第２のアクセスポートチャンバーの遠位端は、アクセスポート針を用いた突き刺しの繰り返しを可能にするセプタムで覆われ、および脊髄内または脳脊髄液を診断および／または治療上の理由のために、溶媒を除去するための方法によって採取する。
【００９１】
溶媒を動かすための手段は、たとえば、溶媒リザーバー、シリンジまたはバルーンといった任意の機器であることができる。追加のチューブ、弁または流量調節器を本機器に組み込むことができる。一実施形態では、アクセスポート針の遠位ポートは、遠位ポートおよび近位ポートおよびそれを通じた内腔を有するチューブと液体連絡している。チューブの遠位ポートは、液をくも膜下内腔．から除去する携帯用ポンプの近位ポートと液流連絡している。くも膜下液を除去する流量は、一実施形態では、最大でおよそ、組織または腫瘍中へ投与される薬液または生理的溶媒の流量である。
【００９２】
本明細書に記載された装置のすべてのチューブ、カテーテル、コネクターおよびポートの直径および長さは、流速に対応した適当な範囲を有しうる。
【００９３】
本発明のさらに別の一実施形態は、内腔の少なくとも１つが溶媒と接触しておりおよび／または留置部品が無菌である、上記の実施形態のうちの１つを含む。
【００９４】
本発明のさらに別の一実施形態は、生理的溶媒および／または薬液から選択される溶媒で満たされた、上記の実施形態のうちのいずれかを含む。
【００９５】
本発明のさらに別の一実施形態は、高圧微小灌流ともいう、運搬促進デリバリーを適用した、標的組織または腫瘍へ溶媒を投与するための、本明細書に記載された装置のうちの１つの用途である。これは一般的に、溶媒のデリバリーが標的組織または腫瘍中に、大きい分子さえも組織または腫瘍の全体に均一に分布させる潜在性を有する大きな流れを誘導することを意味する。溶媒の流量は、薬液が投与される特定の組織または腫瘍に依存し、および一部の場合にはここで与える範囲よりさえ高い。
【００９６】
脳組織での大きな流れの誘導において、本発明の一実施形態では、約０．００１ｍＬ／ｈから最大約１ｍＬ／ｈの薬液の定流量が輸液され、または約０．１ｍＬ／ｈから最大約０．８ｍＬ／ｈ、または約０．２ｍＬ／ｈ、または約０．５ｍＬ／ｈが輸液される。
【００９７】
本発明のさらに別の一実施形態では、ポンプによって導かれる流量は、下記の流量特性のうち少なくとも１つに、輸液カテーテルのうち少なくとも１つで適合する：約０．００１ｍＬ／ｈないし平均して約１．０ｍＬ／ｈ未満の平均流量；任意の振動の一周期内の総流量が約０．５μＬ未満；および／または約０．１ｍＬ／ｈないし約１ｍＬ／ｈの振動の振幅。
【００９８】
本発明のさらに別の実施形態では、ポンプによって導かれる流量は、下記の流量特性のうち少なくとも１つに、輸液カテーテルのうち少なくとも１つで適合する：約０．００１ｍＬ／ｈないし平均して約１Ｌ／ｈ、０．５Ｌ／ｈ、０．１Ｌ／ｈ、０．０５Ｌ／ｈ、１０ｍＬ／ｈ、５ｍＬ／ｈ、１ｍＬ／ｈ、０．５ｍＬ／ｈ、０．１ｍＬ／ｈ、０．０５ｍＬ／ｈまたは０．０１ｍＬ／ｈ未満の平均流量；どの流量がさまざまな組織、体腔または腫瘍に適しているかを当業者は理解する；振動の一周期内の総流量が約０．５μＬ未満および振動の振幅が約０．１ｍＬ／ｈないし約１ｍＬ／ｈである。
【００９９】
本発明のさらに別の実施形態では、ポンプによって導かれる流量は、下記の流量特性のうち少なくとも１つに、輸液カテーテルのうち少なくとも１つで適合する：約０．００１ｍＬ／ｈないし平均して約１Ｌ／ｈ、０．５Ｌ／ｈ、０．１Ｌ／ｈ、０．０５Ｌ／ｈ、１０ｍＬ／ｈ、５ｍＬ／ｈ、１ｍＬ／ｈ、０．５ｍＬ／ｈ、０．１ｍＬ／ｈ、０．０５ｍＬ／ｈまたは０．０１ｍＬ／ｈ未満の平均流量；どの流量がさまざまな組織、体腔または腫瘍に適しているかを当業者は理解する；振動の一周期内の総流量が約５μＬ未満および振動の振幅が約０．１ｍＬ／ｈないし約１０ｍＬ／ｈである。
【０１００】
別の実施形態では本発明の流量は振動は上で示したよりもさらに低い可能性がある。それらの機器はなお本発明の範囲内である。
【０１０１】
別の実施形態では、それぞれ体腔または血管の高い循環を有する腫瘍または組織へ溶媒が輸液される場合、本明細書に記載したよりもさらに高い流量を用いることができる。
【０１０２】
本発明のさらに別の一実施形態では、本明細書に記載の輸液カテーテルに流量を導く装置は、一定の平均流量、増加または減少する流量、およびその組み合わせを用いる。
【０１０３】
本発明のさらに別の一実施形態では、装置は薬液が別の薬液および／または生理的溶媒と交互に投与されることを意味する間隔治療に用いられる。他の薬液が投与されない時間中の生理的溶媒の流量は、たとえば、標的組織といった多数の要素に依存する。例として、脳組織における運搬促進デリバリーのためには、流量は各輸液カテーテル内で約０．００１ｍＬ／ｈないし約１ｍＬ／ｈ、または約０．０１ｍＬ／ｈないし約０．４ｍＬ／ｈ、または約０．０５ｍＬないし約０．３ｍＬ／ｈの範囲で変動しうる。ポンプは一実施形態ではまた、増加または減少する流量、およびその組み合わせを用いて、周期的に動作する。
【０１０４】
さらに別の一実施形態では、輸液カテーテルは、薬液が投与されている腫瘍または組織内で灌流孔を終わらせるように外科的に埋め込まれる。アクセスポートカテーテルと接続したアクセスポートは、任意の適当な位置に埋め込むことができる。一実施形態では、アクセスポートカテーテルは輸液カテーテルの開端へ向かって通り抜ける。アクセスポートカテーテルおよび輸液カテーテルは、輸液カテーテルにもアクセスポートのどちらの正確な位置にも影響することなく身体の動きを追うのに十分ゆとりがあることを考慮すれば、適当な長さへ短くすることができる。最後に、アクセスポートカテーテルは輸液カテーテルと、適当なコネクターによって接続される。さらに別の一実施形態では、埋め込まれた機器は、薬液を一緒に輸液すべき生理的溶液で満たされている。
【０１０５】
説明が腫瘍および組織に関してであっても、本発明の方法は体腔、静脈および動脈にも用いることができる。
【０１０６】
さらに別の一実施形態では、ポンプは携帯用であり、および、運搬促進デリバリーを数日間にわたって、輸液カテーテル中の終流量０．１ないし１５μＬ／分、または２ないし１２μＬ／分、または３ないし１０μＬ／分に繋がる流速で支持するのに十分大きい液体リザーバーを有する。
【０１０７】
現在まで、定流量を得るためには、一般的に用いられる「グラズビー（Ｇｒａｓｅｂｙ）（登録商標）３２００」（グラズビー・メディカル・リミテッド社（Ｇｒａｓｅｂｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｌｉｍｉｔｅｄ）、英国ハーツ（Ｈｅｒｔｓ）、ワトフォード（Ｗａｔｆｏｒｄ））シリンジポンプといったシリンジポンプだけが、その一定の流量特性のため、運搬促進デリバリー処置に臨床上用いられた。一実施形態では、輸液チューブ、アクセスポート、アクセスポートカテーテルおよびフィルターと組み合わせたそのようなシリンジの最大振動は、図２ｂに示す通り、１秒以内におよそ４８０μＬ／分の平均流速で０．１ｍＬ／ｈの低さであった。
【０１０８】
一実施形態では、カテーテルと組み合わせて１秒間に１ｍＬ／ｈ以上の振動の流量特性を示すポンプが運搬促進デリバリー法に適している。
【０１０９】
本発明の一実施形態では、対象に投与される化合物は、注射用処方として処方され、およびたとえば、経静脈デリバリーに適した化合物の水溶液または懸濁液を含む。注射用、特に経静脈デリバリー用の組成物を調製する場合は、例として、連続相は、ｐＨ約７から約７．５に、さらに別の実施形態ではｐＨ約７．３から約７．５または約７．２から約７．４に緩衝された張性調整剤の水溶液を含み、さらに別の実施形態ではｐＨはたとえば７未満、またはたとえば６未満に緩衝される。張性調整剤は、たとえば、塩化ナトリウム、グルコース、マンニトール、トレハロース、グリセロール、または処方に血液と等張な浸透圧を与える他の薬剤を含む。代替的に、より多量の張性調整剤が処方に用いられる場合、注射前に医薬品として許容される希釈剤を用いて希釈して混合物を血液と等張にすることができる。
【０１１０】
本発明の別の一実施形態では、保存料が処方に加えられる。例として、保存料は、塩化ベンザルコニウム、プロピルパラベン、ブチルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェノール、安息香酸ナトリウム、またはＥＤＴＡを含む。
【０１１１】
本発明の組成物はさらに、医薬品として許容される キャリヤーを含みうる。本発明の組成物の作製に用いることができるキャリヤー 材料は、医薬に添加物として一般的に用いられるものの任意のものであり、およびその医薬 との適合性および望ましい剤形の放出プロファイル 特性に基づいて選択すべきである。 例証として、活性な医薬以外の医薬品添加物が下記に例として選ばれる：
【０１１２】
（ａ）結合剤、たとえばアラビアゴム、アルギン酸およびその塩、セルロース誘導体メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ポリエチレングリコール、ゴム、多糖酸、ベントナイト、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体、クロスポビドン、ポビドン、ポリメタクリル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、エチルセルロース、トラガント、デキストリン、微結晶セルロース、ショ糖、またはグルコース、など。
【０１１３】
（ｂ）崩壊剤、たとえばデンプン、アルファ化トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン、セルロース、架橋カルボキシメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム、カルシウム、アルギン酸ナトリウム複合体、粘土、アルギン酸、ゴム、またはデンプングリコール酸ナトリウム、および錠剤張性に用いられる任意の崩壊剤。
【０１１４】
（ｃ）増量剤、たとえば乳糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、アルファ化デンプン、ショ糖、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール、など。
【０１１５】
（ｄ）界面活性剤、たとえばラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリソルベート、ポロクサマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリン、プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）（登録商標）シリーズ（ＢＡＳＦ）、など．
【０１１６】
（ｅ）可溶化剤、たとえばクエン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、グルタル酸、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムなど。
【０１１７】
（ｆ）安定剤、たとえば任意の抗酸化剤、緩衝剤、または酸などもまた利用できる。
【０１１８】
（ｇ）滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、水酸化カルシウム、タルク、ステアリルフマル酸ナトリウム、水素化植物油、ステアリン酸、グリセリルベハペート、マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびナトリウム、ステアリン酸、タルク、ロウ、ステアロウェット（Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、ポリエチレングリコール、オレイン酸ナトリウム、またはラウリル硫酸ナトリウム、など。
【０１１９】
（ｈ）湿潤剤、たとえばオレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、オレイン酸ナトリウム、またはラウリル硫酸ナトリウム、など。
【０１２０】
（ｉ）希釈剤、たとえば乳糖、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、微結晶セルロース、第二リン酸カルシウム、ショ糖ベース希釈剤、粉糖、リン酸２水素カリウム１水和物、硫酸カルシウム２水和物、乳酸カルシウム３水和物、デキストレート、イノシトール、穀類加水分解物、アミロース、粉末セルロース、炭酸カルシウム、グリシン、またはベントナイト、など。
【０１２１】
（ｊ）固結防止剤または流動促進剤、たとえばタルク、トウモロコシデンプン、ＤＬ−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウム、カルシウム、またはナトリウム、など。
【０１２２】
（ｋ）医薬品として適合性であるキャリヤーは、アラビアゴム、ゼラチン、二酸化ケイ素コロイド、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼインナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、またはアルファ化デンプン、などを含む。
【０１２３】
加えて、医薬処方は、たとえば、 フーバー、ジョン Ｅ、（Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．）、『レミントン製薬科学』（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、マック・パブリッシング社（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．）、ペンシルバニア州イーストン（Ｅａｓｔｏｎ）１９７５で考察されている。医薬処方の別の考察は、リーベルマン（Ｌｉｂｅｒｍａｎ），Ｈ．Ａ．およびラクマン（Ｌａｃｈｍａｎ），Ｌ．編、『医薬剤形』（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ）、マーセル・デッカー社（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ）、ニューヨーク州ニューヨークに見ることができる。
【０１２４】
本明細書に記載の装置の２つ以上を並行してまたは互いに組み合わせて使用できることは当業者に明らかである。
【０１２５】
「付属系」の語句は、液体がアクセスポートに入るのを可能にする機器をいう。
【０１２６】
「アクセスポート」の語句は、付属系によってその中に液体を注入することができる、好ましくは留置式の機器をいう。
【０１２７】
「アクセスポートカテーテル」の語句は、アクセスポートの出口と接続可能なチューブをいう。アクセスポートカテーテルは遠位ポートおよび近位ポートおよびそれを通じる内腔を有する。アクセスポートカテーテルは、アクセスポートとたとえば分配機、輸液カテーテルまたは任意の他のチューブまたは機器との液体連絡を可能にする。
【０１２８】
「アクセスポート系」の語句は、アクセスポートを含む好ましくは留置式の機器をいう。
【０１２９】
「コネクター」の語は、液体連絡しているチューブ、カテーテル、リザーバー、ポンプ、アクセスポートを、液体連絡が与えられおよび液体連絡の機械的変形による切断を防ぐような方法で接続するのに用いられる機器をいう。
【０１３０】
「運搬促進デリバリー（ＣＥＤ）」の語句は、大きい分子さえ長距離を組織または腫瘍全体にわたって均一に分布させる潜在力を有する大きな流れを生じる標的組織または腫瘍内への大きな流れを導く溶媒のデリバリーをいう。これはまた高圧微小灌流ともいう。
【０１３１】
「遠位」の語は、輸液カテーテルが埋め込まれている腫瘍または組織から見て、流方向の上流側である機器の部分をいう。
【０１３２】
「拡大容量」の語句は、ポンプの下流の、加えて、ポンプによって導かれる流量のピークを平坦化するためのチューブへ一体化されている、任意のフレキシブル機器または装置をいう。拡大容量のケーシングは、したがって流量ピーク／圧ピークをそれぞれ補正するのに十分フレキシブルでなければならない。拡大容量の内腔は、ポンプが溶媒を送る時間中は拡大し、および内腔はポンプが溶媒を送らない間隔中には縮小し、したがって本気器の下流流量のピークを平滑化する。
【０１３３】
拡大容量は、たとえば、バルーン、膜、軟質チューブなどであることができる。
【０１３４】
「薬液」の語句は、分散または溶解した形で医薬物質を含む液体をいう。
【０１３５】
「間隔治療」の語句は、一定期間、たとえば、分、時間、日、または週の間に少なくとも１回の、少なくとも１つの他の薬液および／または生理的溶媒と交互の、薬液の投与をいう。
【０１３６】
「注入のための手段、注入するための手段、…」の語句は、溶媒の流れまたは単一のボーラスを導くことができる機器をいい、およびたとえば、ポンプ、シリンジ、バルーン、ピストン、などを含む。
【０１３７】
「針スクリーン」の語句は、一定の形状または直径を有するアクセスポート針を、同様のまたは異なる形状または直径を有する別のアクセスポート針からの突き刺しから防ぐための機器をいう。針スクリーンは、たとえば、適当な直径の網材料、または一定の直径または形状の穿孔を有する箔、などといった、本分野で公知である任意の適当な材料製であることができる。
【０１３８】
「一方向弁」の語句は、たとえば弁といった、液体流を実質的に一方向だけに可能にする機器をいう。
【０１３９】
ここでは「振動」の語句は、ポンプまたは他の注入のための手段によって導かれる、溶媒の任意の規則的にまたは不規則に変動する流量をいう。
【０１４０】
「生理的溶媒」の語句は、対象に投与され、および、薬液と併用してまたは併用せずに用いられる液体をいう。生理的溶媒は、典型的には対象と生理的に適合性である組成のものであり、および典型的には標的組織または腫瘍と実質的に同様のｐＨおよび塩濃度を有する。例として、生理的溶媒は、ｐＨ約６から約７の０．９％塩化ナトリウム水溶液である。
【０１４１】
「携帯用ポンプ」の語句は、本明細書に記載の装置と使用することができる液体流速特性を維持する一方で、対象による容易な運搬を可能にする重量および構成を有するポンプをいう。成人のためには、たとえば、携帯用ポンプの最大重量は、空の状態で、約１ｋｇ未満ないし約０．０５ｋｇ未満の範囲であり、または約０．７５ｋｇ未満、または約０．５ｋｇ未満、または約０．２５ｋｇ未満、または約０．１ｋｇ未満である。そのような携帯用ポンプは、身体に近接して運ぶことができ対象の手を自由に保ち、および、たとえば、ベルトに固定した革ポーチによって身体に固定することができる。例として、たとえばロール・スタンドといった機器は患者が移動している際に必要無く、したがって治療が継続している間に完全な移動性を提供する。さらに、本発明の一実施形態では、ポンプは容易に保守可能であるが、しかし対象が治療中に適当な方法で移動している間に（たとえば、徒歩、着座、および／または横になる）定流量を供給するのに十分頑健である。加えて、別の一実施形態では、携帯用ポンプは、日常生活活動中にポンプ機能の意図しない変化の危険がほとんどまたは全く無いように構成される（たとえば、保護ボタンおよびプログラム）。処置および患者の使用を簡略化するために、溶媒リザーバーの補充およびポンプの再プログラムは、外来環境には典型的であるが、別の高機能機器の必要が無く単純でおよび理解が容易であるべきである。
【０１４２】
「近位」の語は、輸液カテーテルが埋め込まれている腫瘍または組織から見て、流方向の下流側である機器の部分をいう。
【０１４３】
「セプタム」の語は、アクセスポートの遠位部分を覆い、針がそれを通って挿入されるのを、針の周りの密閉が緩むことまたは針が抜かれた後に密閉が緩むことがなく可能にする材料をいう。一実施形態では、セプタムは柔軟で、および１回以上針が挿入されおよび抜かれた後に密閉を維持することができる。
【０１４４】
「溶媒」の語は、本発明の機器を用いて輸液することができる生理的液体または薬液といった溶媒をいう。
【０１４５】
「室シャント」の語は、脳または脊髄内腔の脳脊髄液と、たとえば、静脈または腹腔、または外部溶媒リザーバーといった体腔との間の液体連絡をいう。外部溶媒リザーバーへの室シャントの液体連絡は、本明細書に記載の通り、別のアクセスポート系によって確立することができる。
【０１４６】
本発明は下記の実施例によってさらに説明されるが、下記実施例は決して限定的でないと解釈される。
【実施例】
【０１４７】
実施例１
この実施例では、等方性０．４％アガロースゲルモデルを用いた（チェン（Ｃｈｅｎ）Ｚ−Ｊ，２００２）。このゲルを、総容量約３４０ｍＬの長さ７ｃｍの透明アクリルキューブに入れた。分子量９６０．８のエバンズブルー色素を、実験台上の注意深く制御した条件下で２４時間の期間注入し、および結果の輸液パターンの写真を撮影した。画像は輸液時間の０、１、３、６、１２および２４時間に撮った。入院患者治療に用いられるシリンジポンプであるグラズビー（Ｇｒａｓｅｂｙ）３２００（グラズビー・メディカル・リミテッド社（Ｇｒａｓｅｂｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｌｉｍｉｔｅｄ）、英国ハーツ（Ｈｅｒｔｓ）、ワトフォード（Ｗａｔｆｏｒｄ））を、ラジアルピストンポンプであるペガサス・バリオ（ＰｅｇａｓｕｓＶａｒｉｏ）（ペガサス社（ＰｅｇａｓｕｓＧｍｂＨ）、ドイツ、キール（Ｋｉｅｌ））と、２つの異なるカテーテルを用いて比較した。最初に内径０．０２ｍｍおよび外径０．８５ｍｍのポリイミドチューブを溶媒の浸潤に用いた。次に、複数の側孔（８孔の４列で合計３２孔、米国カリフォルニア州ゴレータ（Ｇｏｌｅｔａ）のメドトロニック・ニューロサージャリー社製（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ））を有する室カテーテルを浸潤に用いた。
【０１４８】
異なる流量を用いた。図４ｂは試験対象のラジアルピストンポンプ「ペガサス・バリオ」を用いた流速０．４８μＬ／ｈでの分布を示す。図４ｂは「グラズビー３２００」（グラズビー・メディカル・リミテッド社、英国ハーツ（Ｈｅｒｔｓ）、ワトフォード（Ｗａｔｆｏｒｄ））シリンジポンプの、同じ流速０．４８μＬ／ｈでの対応する分布を示す。
【０１４９】
驚くべきことに、運搬促進デリバリー目的にこれまで受け入れられていなかった「ペガサス・バリオ」ラジアルピストンポンプは、運搬促進デリバリーに承認されたシリンジポンプ「グラズビー３２００」（グラズビー・メディカル・リミテッド社、英国ハーツ（Ｈｅｒｔｓ）、ワトフォード（Ｗａｔｆｏｒｄ））が示した（図４ａ）のと同等に良好な分布パターンを経時的に示した（図４ｂ）。
【０１５０】
実験はまた平均流速２４０μＬ／ｈでも行われ、その結果は同様であった。
【０１５１】
実施例２
神経膠腫の治療のための適用形について、携帯用ラジアルピストンポンプを使用し、およびポンプは輸液チューブおよびロゴメド社（ＬｏｇｏＭｅｄ ＧｍｂＨ）（ドイツ、ビンドハーゲン（Ｗｉｎｄｈａｇｅｎ））製のリザーバーバッグを含んだ。携帯用ポンプの種類は、容量５０ｍＬのポリウレタン製リザーバー付きの「ペガサス・バリオ」であった。輸液チューブは長さ１００ｃｍで、平らな滅菌フィルター（孔径０．２２μｍ）が組み込まれていた。輸液針の、長さ１６、１９、２５および３２ｍｍのデルテック社（Ｄｅｌｔｅｃ．Ｉｎｃ．）（米国ミネソタ州セントポール）製のグリッパー（Ｇｒｉｐｐｅｒ）（登録商標）針（２２Ｇ）を使用した。アクセスポートのチタン製低刺激ＰＯＲＴ−Ａ−ＣＡＴＨ、およびアクセスポートカテーテルは共にデルテック社（米国ミネソタ州セントポール）から購入した。アクセスポートカテーテルはシリコン製であり、およびＸ線を吸収する物質を含浸し、および１つの輸液カテーテル（腫瘍カテーテル）と、米国カリフォルニア州ゴレータ（Ｇｏｌｅｔａ）のメドトロニック・ニューロサージャリー社（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ））のナイロン製のＣＳＦ−カテーテルコネクターで接続した。
【０１５２】
図１に示す通り、輸液カテーテルは灌流孔端を脳内の腫瘍（神経膠腫）の中心に外科的に埋め込まれ、および頭蓋上に固定された。アクセスポートはアクセスポートカテーテルと接続し、および対象の肋骨上に埋め込まれ、およびアクセスポートカテーテルは輸液カテーテルの開端に向かって配置され、輸液カテーテルは頚部的な方法で配置された。アクセスポートカテーテルの重なり合う端部は、接続された際に輸液カテーテルの正確な位置に影響することなく身体の動きについて行くのに十分な緩みがあるように短くし、および次いでコネクターと輸液カテーテルへ繋いだ。すべての埋め込まれた機器は埋め込み前に生理的溶液で充填した。
【０１５３】
リザーバー、ポンプヘッド、輸液チューブおよびアクセスポート針は輸液した溶液で満たし、およびリザーバー付きのポンプは、たとえば、腰回りのベルトと共に、身体の適当な領域に配置した。アクセスポート針を次いで、皮膚、脂肪組織、および皮下に配置したアクセスポートへのセプタムに刺し、およびその後に輸液を開始した。
【０１５４】
医薬有効成分ＡＰ１２００９が投与された時間中の流量は０．２ｍＬ／ｈないし０．５ｍＬ／ｈで４〜７日間変動した。
【０１５５】
その７日間の間、薬液が投与されていない時は、系を０．０６ｍＬ／ｈの等張塩化ナトリウム溶液で洗浄した。これらのサイクルを６〜１３回繰り返し、約半年の治療の合計時間となった。
【０１５６】
実施例３
この実験は、運搬促進デリバリーに承認されたシリンジポンプ「グラズビー（Ｇｒａｓｅｂｙ）（登録商標）３２００」（グラズビー・メディカル・リミテッド社（Ｇｒａｓｅｂｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｌｉｍｉｔｅｄ）、英国ハーツ（Ｈｅｒｔｓ）、ワトフォード（Ｗａｔｆｏｒｄ））の流量特性を、携帯用 ポンプ「ペガサス・バリオ」と比較するために実施した。測定は、"Ｉｎｓｔｉｔｕｔ ｆｒ Ｍｉｋｒｏ−ｕｎｄ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｔｅｃｈｎｉｋ ｄｅｒ Ｈａｈｎ−Ｓｃｈｉｃｋａｒｄ−Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｅ．Ｖ．"Ｗｉｌｈｅｌｍ− Ｓｃｈｉｃｋａｒｄ−Ｓｔｒａｓｓｅ １０，７８０５２ Ｖｉｌｌｉｎｇｅｎ−Ｓｃｈｗｅｎｎｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙで実施した。
【０１５７】
測定は、この研究所の「液体流量」測定所で実施した。
【０１５８】
外部の影響を除外するため、すべての測定を、消振ダンパー付き台上で実施した。
【０１５９】
最初の段階で、この実験に用いたセンサーの較正曲線を、その原理によって異なる水面の２つの水槽をチューブで繋ぐことによって流れが導かれる、静水学原理を応用して較正した。使用したセンサーは、ＳＰ４５、型式３００ｘ６００ｔｐ４５、チャンネル０．８ｍｍ×０．４ｍｍ、火力２０ｍＷ（２０Ｖ）であった。
【０１６０】
ポンプは実施例１に使用した機器と組み合わせて測定した。要約すると、リザーバー付きのポンプを、フィルター付きの輸液チューブおよびアクセスポート針、アクセスポート、アクセスポートカテーテル、コネクターおよび輸液カテーテルと接続した。被験機器と適切に接続可能になるように、輸液カテーテルは先端から見て灌流孔のすぐ後ろで長さを短くした。試験系に用いた液体は水であった。
【０１６１】
この実験で測定された流量の結果は、図２ａおよび２ｂにシリンジポンプ「グラズビー（登録商標）３２００」について、および図３ａおよび３ｂに「ペガサス・バリオ」について示す。
【０１６２】
ここでのすべての処方に関して、用量は本分野で公知である通り配合することができる。
【０１６３】
本発明は例示的な方法で記載されており、および使用した用語は限定でなく説明の性質であることが意図されることが理解される。本開示に引用されたすべての特許および他の参考文献はそれらの全体が参照により本開示に含まれる。
【０１６４】
本発明の多数の改変、同等物、および変形が上記の教示の観点から可能であり、したがって、付属の請求項の範囲内で、本発明は具体的に記載された通り以外に実施しうることが理解される。
【０１６５】
実施例４
ここに示す臨床試験は最初に安全性試験として計画され、および地域の倫理委員会によって承認され、および現行のヒトを対象とする試験に関するヘルシンキ国際宣言およびＧＣＰ（医薬品の臨床試験の実施に関する基準）に準拠して実施された。患者は下記の判定基準に従って選択された。
【０１６６】
患者は、標準治療法（手術、放射線療法、および大部分の症例で抗悪性腫瘍剤を用いた異なる治療）に不応性であるかまたはその後に再発した、未分化星細胞腫（ＡＡ）のＷＨＯ分類ＩＩＩ、または悪性膠芽細胞腫（ＧＢＭ）のＷＨＯ分類ＩＶを有した。
【０１６７】
患者は１８ないし７５歳であった。カルノフスキー一般状態（ＫＰＳ）は少なくとも７０％であった。臨床上重大な急性感染、心臓血管の異常、または管理されていない発作を有する患者、および妊婦および授乳婦は除外した。
【０１６８】
手術計画はコンピューター断層撮影または磁気共鳴画像を基礎とした。カテーテルの孔の開いた部分を、腫瘍の固形の増えている部分へ配置した。室、嚢胞、以前の外科手術に由来する切除腔、血管および脳の機能野は、カテーテル経路によって避けられなければならない。カテーテルは標準的な頭蓋の穿孔を通して標的腫瘍病変の中心へ導入された。カテーテルの遠位端は皮下に通し、および等張生理食塩水で満たした。ＴＧＦ−ベータ２特異的アンチセンスオリゴヌクレオチドを、連続的高流量微小灌流（運搬促進デリバリー、ＣＥＤともいう）によって、体外携帯用ポンプ系を用いて腫瘍内に投与した。ポート系およびポンプは図１にしたがって配置した。
【０１６９】
症例報告：４５歳男性患者が、未分化星細胞腫（ＷＨＯ分類ＩＩＩ）と診断された。一次診断後に手術および放射線治療を行ったが成功しなかった。本患者は、本発明に記載された適用系と共に適用されるＴＧＦ−ベータ２特異的アンチセンスオリゴヌクレオチド治療の研究に加えられた。ＴＧＦ−ベータ２特異的アンチセンスオリゴヌクレオチドの１０サイクルが流速８μｌ／分で数日間にわたって週間隔で、腫瘍組織内に配置されたカテーテルを通じて投与された。
【０１７０】
磁気共鳴画像（ＭＲＩ）を、月毎の腫瘍サイズの追跡に用いた。アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた治療の開始後１９．４ヶ月で、腫瘍サイズの８３％縮小（部分的反応）が検出され、および中心部ＭＲＩの値によって確認された。非常に長い生存期間が達成されている；本患者はこの報告書の時点でまだ生存していた（すなわちＡＰ１２００９の開始後８９週間および一次診断後１６０週間）。
【０１７１】
この臨床例は、本発明に記載の適用系は効果的に、たとえば脳の悪性神経膠腫への、ＣＥＤに基づく医薬の局所投与を可能にすることを証明する。
【０１７２】
本発明の他の長所は、添付の図面との関連において考える際に、下記の詳細な説明を参照してよりよく理解されると共に、容易に理解される。
【図面の簡単な説明】
【０１７３】
【図１】図番号１は、溶媒リザーバー（１）を有する携帯用ポンプ（２）、フィルター（４）を有する輸液チューブ（３）、輸液チューブをアクセスポート（６）のチャンバーと接続する付属系（５）（ここではアクセスポート針）、コネクター（８）で１つの輸液カテーテル（９）と接続したアクセスポートカテーテル（７）、灌流孔で標的（１０）、組織、または腫瘍内へ配置されている（９）を含む装置を示す。破線の左手の機器は体外、および破線の右手の機器は留置である。
【図２】図番号２ａおよびｂは、病院で運搬促進デリバリー用途にしばしば用いられるシリンジポンプ（「グラズビー（Ｇｒａｓｅｂｙ）（登録商標）３２００」、グラズビー・メディカル・リミテッド社（Ｇｒａｓｅｂｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｌｉｍｉｔｅｄ）、英国ハーツ（Ｈｅｒｔｓ）、ワトフォード（Ｗａｔｆｏｒｄ））の流量特性を示す。図番号２ａは設定流量２４０μＬ／ｈでの流量特性を図示する。図番号２ｂは設定流量４８０μＬ／ｈでのポンプの流量特性を示す。
【図３】図番号３ａおよび３ｂは、携帯用ポンプ（「ペガサス・バリオ（Ｐｅｇａｓｕｓ Ｖａｒｉｏ）」、ペガサス社（Ｐｅｇａｓｕｓ ＧｍｂＨ）、ドイツ、キール（Ｋｉｅｌ））の流量特性を示す。図番号３ａは設定流量２４０μＬ／ｈでの流量特性を図示する。図番号３ｂは設定流量４８０μＬ／ｈでの流量特性を示す。
【図４ａ】図番号４ａおよび４ｂは、等方性０．４％アガロースゲル中のエバンスブルー色素の分布を示し、これは脳拡散特性をシミュレートするための適切なモデルであることが証明される。画像は輸液時間の０、１、３、６、１２および２４時間に取られ、１行目の左から右へ、および次いで２行目の左から右へ読む。図４ａはラジアルピストンポンプ「ペガサス・バリオ（ペガサス社、ドイツ、キール）」の流量４８０μＬ／ｈでの分布を示し、一方、図４ｂはこれまで運搬促進デリバリー法に用いられた高機能シリンジポンプ「グラズビー３２００（グラズビー・メディカル・リミテッド社、英国ハーツ、ワトフォード）」の流量４８０μＬ／ｈでの分布を示す。
【図４ｂ】図番号４ａおよび４ｂは、等方性０．４％アガロースゲル中のエバンスブルー色素の分布を示し、これは脳拡散特性をシミュレートするための適切なモデルであることが証明される。画像は輸液時間の０、１、３、６、１２および２４時間に取られ、１行目の左から右へ、および次いで２行目の左から右へ読む。図４ａはラジアルピストンポンプ「ペガサス・バリオ（ペガサス社、ドイツ、キール）」の流量４８０μＬ／ｈでの分布を示し、一方、図４ｂはこれまで運搬促進デリバリー法に用いられた高機能シリンジポンプ「グラズビー３２００（グラズビー・メディカル・リミテッド社、英国ハーツ、ワトフォード）」の流量４８０μＬ／ｈでの分布を示す。
【図５】図番号５ａおよび５ｂは、９０°の角度で曲げられたアクセスポート針（５ａ）、および軟質材料（５ｃ）の輪で裏打ちされた透明キャップ（５ｂ）を含む付属系を示す。図番号５ａは断面図を示し、図番号５ｂは下側から見た図を示す。
【図６】図番号６は、ケーシング（６ａ）、遠位端のセプタム（６ｂ）および近位端の出口（６ｃ）がある１つのチャンバーを有するアクセスポートの断面図を示す。
【図７】図番号７は、先端を近位端に（９ａ）、入口を遠位端（９ｃ）側に、および灌流孔が配置される領域（９ｂ）を有する輸液カテーテル（９）の模式的側面図を示す。
【図８】図番号８は、ケーシング（６ａ）を有する２つのポートチャンバー、各チャンバーの遠位端に２つのセプタム（６ｂ）および各チャンバーに１つずつ２つの出口（６ｃ）、およびチャンバーの一方を覆う針スクリーン（６ｄ）を有するアクセスポートの断面図を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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