(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0004490517.tif 000029
「式中、Ｒ２は、Ｃ３−１５アルキル基を；Ｒ６は、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基または
【化２】
0004490517.tif 000030
（式中、Ｄは、アミノ酸残基を；ｎは、１、２または３を示す。）で表される基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基を示す。」で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
請求項１記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する抗真菌剤。
【請求項３】
請求項１記載の化合物またはその塩を有効成分として含有するキチン合成酵素阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、次の一般式
【化８】
0004490517.tif 000002
「式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルアルキル、アリール、シクロアルキル、アシルもしくは複素環式基またはＲ１とＲ２が結合する炭素原子と一緒になって形成する置換されていてもよいシクロアルキル基を；Ｒ３は、保護されていてもよいアミノ基を;Ｘは、酸素原子または硫黄原子を；Ａは、
【化９】
0004490517.tif 000003
（式中、Ｙは、ＣＨまたは窒素原子を；Ｒ４は、水素原子、ニトロ基、保護されていてもよいヒドロキシル基または
【化１０】
0004490517.tif 000004
（式中、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって水素原子、置換されていてもよいアルキルもしくはアリール基またはＲ５とＲ６が結合する窒素原子と一緒になって形成する置換されていてもよい環状アミノ基を示す。）で表される基を示す。ただし、ＹがＣＨの場合、Ｒ４は、水素原子ではない。）で表される基、ウラシルの５位および６位で形成される縮合環
【化１１】
0004490517.tif 000005
で表される基または
【化１２】
0004490517.tif 000006
（式中、Ｒ７は、アミノ保護基を示す。）で表される基を示す。」で表される化合物またはその塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】
現在使用されている主な抗真菌剤としては、ポリエンマクロライド系薬剤、アゾール系薬剤およびフルシトシンなどが挙げられる。上記以外の抗真菌剤としては、真菌細胞壁の成分であるキチンの合成を阻害する物質などが研究されており、真菌性疾患の治療に有効かつ安全であると考えられている。キチン合成酵素阻害剤としては、ペプチドヌクレオシド系抗生物質であるポリオキシンやニッコマイシンなどが知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、ポリエンマクロライド系薬剤、アゾール系薬剤およびフルシトシンなどの薬剤は副作用や効力などの点で十分ではない。また、近年、同じ薬剤の連続使用による薬剤耐性菌の出現が問題となってきている。さらに、ペプチドヌクレオシド系抗生物質は抗真菌スペクトルや安定性などの点で医薬品として使用するには十分でない。そのため、既存の薬剤と作用機作が異なり、アゾール耐性菌にも効果が期待でき、副作用が少ない抗真菌剤が強く望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
このような状況下において、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、一般式［１］で表される新規な化合物またはその塩、すなわち、５−デオキシ−５−アルカノイルアミノ−β−Ｄ−アロフラノシルウロン酸誘導体またはその塩が、キチン合成酵素阻害活性を示し、ヒト、動物および植物の真菌性疾患の予防および治療またはダニやノミなどの害虫の生育阻害に有効であることを見出し、本発明を完成した。以下、本発明を詳細に説明する。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本明細書において、特に断らない限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシルおよびエイコシルなどの直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１−２０アルキル基を；アルアルキル基とは、たとえば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチル、４−メチルベンジルおよびナフチルメチルなどのアルＣ１−６アルキル基を；シクロアルキル基とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ３−６シクロアルキル基を；アルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、iso-プロポキシ、n-ブトキシ、iso-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシなどの直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１−２０アルコキシ基を；アリール基とは、たとえば、フェニル、トリル、ナフチル基を；アリールオキシ基とは、たとえば、フェノキシ、トリルオキシ、ナフチルオキシなどのアリール−Ｏ−基を；複素環式基とは、たとえば、アゼチジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、１,２,４−トリアジニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、クロメニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フテリジニル、アクリジニル、イソクロマニル、クロマニル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾオキサゾリル、トリアゾロピリジル、テトラゾロピリダジニル、テトラゾロピリミジニル、チアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリル、イミダゾ［１,２−ｂ］［１,２,４］トリアジニルおよびキヌクリジニルなどのような酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１つの異項原子を含有する４−７員または縮合複素環式基を；アシル基とは、たとえば、ホルミル基、アセチルもしくはプロピオニルなどのＣ２−１２アルカノイル基、ベンゾイルもしくはナフトイルなどのアロイル基およびニコチノイル、テノイル、ピロリジノカルボニルもしくはフロイル基などの複素環カルボニル基などのアシル基を；アルキルア���ノ基とは、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジn-プロピルアミノ、エチルメチルアミノ、メチルn-プロピルアミノ、ブチルエチルアミノなどのモノ−またはジ−直鎖もしくは分枝鎖状Ｃ１−６アルキルアミノ基を；また、低級アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert−ブチルおよびペンチルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−６アルキル基などが挙げられる。
【０００６】
アミノ酸残基とは、アミノ酸が水分を失ってペプチド結合を形成し、タンパク質やペプチドに組み込まれた時の−ＮＨＣＨＲＣＯ−部分（Ｒは、アミノ酸側鎖を示す。）を意味する。ここで、アミノ酸とは、たとえば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、ホモシステイン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、オルニチン、メチオニン、グルタミン酸、リジン、アルギニン、チロシン、ヒスチジン、プロリン、トリプトファン、フェニルアラニンおよび３,４−ジヒドロキシフェニルアラニンなどの同一分子内にカルボキシル基およびアミノ基を有する化合物を意味する。
【０００７】
Ｒ５とＲ６が結合する窒素原子と一緒になって形成する環状アミノ基の環状アミンとしては、たとえば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、２−アゼチジノン、２−ピロリジノン、２−ピペリドン、２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピラジンおよび２,３−ジオキソピペラジンなどの環状アミンが挙げられる。
【０００８】
ウラシルの５位および６位で形成される縮合環としては、たとえば、ルマジン、アロキサジンおよび２,４（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオンなどの縮合環が挙げられる。
【０００９】
Ｒ１およびＲ２におけるアルキル基、アルアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、アシル基、複素環式基、Ｒ１とＲ２が結合する炭素原子と一緒になって形成するシクロアルキル基並びにＲ５およびＲ６におけるアルキル基、アリール基またはＲ５とＲ６が結合する窒素原子と一緒になって形成する環状アミノ基は、たとえば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルバモイル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アルキルアミノおよび複素環式基並びに保護されていてもよいヒドロキシル、アミノもしくはカルボキシル基および−ＣＯ−（Ｄ）n−ＯＨ（式中、Ｄは、アミノ酸残基を；ｎは、１，２または３を示す。）から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
【００１０】
本発明化合物およびその製造中間体がヒドロキシル基、アミノ基、環状アミノ基またはカルボキシル基を有する場合、これらの基は公知の保護基で保護されていてもよい。
【００１１】
ここにおいて、ヒドロキシル基の保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２,２,２−トリブロモエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、tert−ブチル、２,２,２−トリクロロエチルおよび２−トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基；アリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル低級アルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよび１−エトキシエチルなどの低級アルコキシ−および低級アルキルチオ−低級アルキル基；メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどのアルカン−もしくはアレーン−スルホニル基；トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert−ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００１２】
また、アミノ基および環状アミノ基の保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｏ−ブロモベンジルオキシカルボニル、（モノ−、ジ−、トリ−）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert−アミルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニルおよび８−キノリルオキシカルボニルなどのアシル基；ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル低級アルキル基；２−ニトロフェニルチオおよび２,４−ジニトロフェニルチオなどのアリールチオ基；メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどのアルカン−もしくはアレーン−スルホニル基；Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどのジ低級アルキルアミノ−低級アルキリデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレンなどのアル−低級アルキリデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデンおよび３,３−ジメチル−５−オキソシクロヘキシリデンなどのシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリール−もしくはジアル低級アルキル−ホスホリル基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基並びにトリメチルシリルなどの低級アルキル置換シリル基などが挙げられる。
【００１３】
さらに、カルボキシル基の保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、１,１−ジメチルプロピル、n−ブチルおよびtert−ブチルなどの低級アルキル基；フェニルおよびナフチルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジルおよびビス（ｐ−メトキシフェニル）メチルなどのアル低級アルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、ｐ−ニトロベンゾイルメチル、ｐ−ブロモベンゾイルメチルおよびｐ−メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシル−低級アルキル基；２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基；２,２,２−トリクロロエチルなどのハロゲノ低級アルキル基；２−（トリメチルシリル）エチルなどの低級アルキルシリルアルキル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアルキルカルボニルオキシアルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式−低級アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２−（トリメチルシリル）エトキシメチルなどの低級アルコキシ低級アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのアル−低級アルコキシ低級アルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチルなどの低級アルキルチオ低級アルキル基；フェニルチオメチルなどのアリールチオ低級アルキル基；１,１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブチニルおよびアリルなどの低級アルケニル基並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert−ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００１４】
一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、硫酸、硝酸およびリン酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸および酒石酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、ピリジン、グアニジン、ヒドラジンおよびキニーネなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。一般式［１］の化合物の塩としては、好ましくは、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、スルホン酸および酒石酸などの薬理学的に許容される塩が挙げられる。
【００１５】
本発明化合物のうち、Ｒ１が、水素原子；Ｒ２が、置換されていてもよいアルキル基；Ｒ３が、アミノ基；Ｘが、酸素原子；Ｙが、ＣＨ；Ｒ４が、
【化１３】
0004490517.tif 000007
（式中、Ｒ５が、水素原子；Ｒ６が、置換されていてもよいアルキル基を示す。）で表される基である化合物が好ましく；さらに好ましくは、Ｒ６のアルキル基の置換基が、保護されていてもよいヒドロキシ基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基または
【化１４】
0004490517.tif 000008
（式中、Ｄは、アミノ酸残基を；ｎは、１、２または３を示す。）で表される基である化合物が好ましく；よりさらに好ましくは、Ｒ２が、Ｃ３−１５アルキル基である化合物が好ましい。
【００１６】
本発明化合物中、代表的化合物としては、たとえば、以下の表１〜表６に記載の化合物が挙げられる。表中、Ｐｈは、フェニル基を；Ｐｙは、ピリジル基を；Ａｃは、アセチル基を；ｉＢｕは、イソブチル基を；Ｕｒａは、ウラシル−１−イルを；ＯＨは、ヒドロキシル基を；Ｃｙｔは、４−アミノ−２−ピリミジノン−１−イルを示す。アミノ酸を略号で表記する場合、ＩＵＰＡＣによる略号に基づき、アミノ酸に光学異性体が存在する場合、特に記載しない限り、Ｌ体を示すものとする。例えば、表中、Gly、Ile、Thr、Met、Phe、Trp、Lys、Arg、Glu、His、Tyr、Ala、Ser、Val、Asp、Pro、LeuおよびAsnは、アミノ酸の３文字表記である。
【００１７】
【表１】
0004490517.tif 000009
【００１８】
【表２】
0004490517.tif 000010
【００１９】
【表３】
0004490517.tif 000011
【００２０】
【表４】
0004490517.tif 000012
【００２１】
【表５】
0004490517.tif 000013
【００２２】
【表６】
0004490517.tif 000014
【００２３】
また、一般式［１］の化合物またはその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。
【００２４】
次に、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、自体公知の方法を組合せることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法によって合成することができる。
【００２５】
【式１】
0004490517.tif 000015
【００２６】
「式中、一般式［３］で表される化合物は、アミノ酸またはそのアシル等価物であって、Ｘは、酸素原子または硫黄原子を；Ｚは、水酸基または置換されていてもよいアルコキシ、アリールオキシもしくは複素環式基を；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡは、上記したと同様な意味を有する。」
【００２７】
［製造法１］
一般式［１］の化合物は、塩基の存在下または不存在下、活性化剤の存在下または不存在下に、一般式［２］の化合物に一般式［３］で示されるアミノ酸またはそのアシル等価物を通常のアシル化法を用いて反応させることによって製造することができる。この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、塩基の存在下に反応させる場合は、たとえば、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；塩化メチレン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；並びに水などが挙げられる。また、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応に用いられる活性化剤としては、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールが挙げられる。この反応に使用される塩基としては、たとえば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミンおよび１,８−ジアザビシクロ−［５,４,０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）などの無機または有機塩基が挙げられる。この反応において、一般式［３］の化合物の使用量は、一般式［２］の化合物に対して１〜10倍モル、好ましくは、１〜３倍モルである。活性化剤の使用量は、一般式［２］の化合物に対して１〜10倍モル、好ましくは、１〜２倍モルであり、また、塩基の使用量は、一般式［２］の化合物に対して１〜50倍モル、好ましくは、5〜10倍モルである。これらの反応は、通常、-20〜150℃、好ましくは、５〜35℃で、30分間〜24時間実施すればよい。ついで、保護基を場合により通常使用される脱保護の方法を用いて除去すると、一般式［１］の化合物が得られる。
【００２８】
上記した製造法において、一般式［２］の化合物および一般式［３］の化合物は、それらの塩を使用することができ、それらの塩としては、一般式［１］の化合物の塩として説明したと同様のものが挙げられる。このようにして得られた一般式［１］の化合物またはその塩は、たとえば、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、またはそれらの反応を適宜組合わせることによって、一般式［１］の化合物またはその塩に誘導することができる。
【００２９】
つぎに、本発明化合物を製造するための原料である一般式［２］の化合物の製造法について説明する。一般式［２］の化合物は、たとえば、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ（J.Am.Chem.Soc.）、第93巻、第15号、第3812〜3813頁（1971年）に記載の方法に準じて、または、つぎに示す製造法によって合成することができる。
【００３０】
【式２】
0004490517.tif 000016
【００３１】
「式中、Ａは、上記したと同様な意味を有する。また、Ａｃは、アセチル基、Ｍｅは、メチル基を示す。」
【００３２】
（製造法Ａ）
一般式［２］の化合物は、一般式［４］の化合物をルイス酸の存在下、一般式［５］の化合物と反応させることによって一般式［６］の化合物とし、ついで、一般式［６］の化合物のアジド基をアミノ基に還元した後、加水分解反応（保護基の脱離反応）に付すことによって得ることができる。
この方法は、たとえば、ザ・ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）、第55巻、第3853〜3857頁（1990年）に記載の方法に準じて行うことができる。
【００３３】
一般式［６］の化合物を得る反応で使用されるルイス酸としては、たとえば、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートおよび四塩化スズなどが挙げられる。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；塩化メチレン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；並びにアセトニトリルなどのニトリル類などが挙げられる。
この反応において、一般式［５］の化合物の使用量は、一般式［４］の化合物に対し、１〜10倍モル、好ましくは、１〜３倍モルである。ルイス酸の使用量は、一般式［４］の化合物に対して１〜５倍モル、好ましくは、１〜３倍モルである。この反応は、通常、-20〜150℃、好ましくは、５〜90℃で、30分間〜3時間実施すればよい。
【００３４】
アジド基の還元反応は、触媒の存在下に水素添加を行えばよい。この反応に用いる触媒としては、たとえば、パラジウム−炭素などが挙げられる。この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；メタノール、エタノール、プロパノールおよびイソプロピルアルコールなどのアルコール類；塩化メチレン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；並びに水などが挙げられる。また、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
触媒の使用量は、一般式［６］の化合物に対して0.001〜10倍モル、好ましくは、0.01〜0.2倍モルであり、水素気圧は1〜100気圧、好ましくは1〜3気圧である。この反応は、通常、-20〜150℃、好ましくは、５〜35℃で、30分間〜24時間実施すればよい。
【００３５】
加水分解反応は、たとえば、酸性または塩基性条件下で行うことができる。この反応で使用される酸としては、たとえば、トリフルオロ酢酸、塩酸、硝酸および硫酸などの酸が、塩基としては、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムなどの塩基が挙げられる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；塩化メチレン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；並びに水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
酸または塩基の使用量は、一般式［２］の化合物に対して１〜50倍モル、好ましくは、5〜10倍モルである。この反応は、通常、-20〜150℃、好ましくは、５〜35℃で、30分間〜24時間実施すればよい。
【００３６】
【式３】
0004490517.tif 000017
【００３７】
「式中、Ｒ５、Ｒ６、ＡｃおよびＭｅは、上記したと同様な意味を有する。」
（製造法Ｂ）
一般式［６ｂ］の化合物は、製造法Ａで得られた一般式［６ａ］の化合物またはそのカルボン酸における反応性誘導体を一般式［７］の化合物またはそのアミノ基における反応性誘導体と反応に付すことによって得ることができる。この反応は、通常のペプチド形成反応の条件で行えばよい。この反応に使用される縮合剤としては、たとえば、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどが、活性化剤としては、たとえば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドなどが挙げられる。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；塩化メチレン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；酢酸エチルなどのエステル類；並びにアセトニトリルなどのニトリル類などが挙げられる。また、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応において、一般式［７］の化合物の使用量は、一般式［６ａ］の化合物に対し、１〜10倍モル、好ましくは、１〜３倍モルである。
ついで、一般式［２ａ］の化合物は、一般式［６ｂ］の化合物のアジド基をアミノ基に還元した後、加水分解反応（保護基の脱離反応）に付すことによって得ることができる。これらの反応は、製造法Ａに記載のアジド基の還元および加水分解反応と同様にして行えばよい。
【００３８】
上述した製造法における一般式［１］、［２］、［２ａ］、［３］、［４］、［５］、［６］、［６ａ］、［６ｂ］および［７］の化合物またはそれらの塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体を使用でき、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を使用することができる。また、一般式［１］、［２］、［２ａ］、［３］、［４］、［５］、［６］、［６ａ］、［６ｂ］および［７］の化合物またはそれらの塩において、アミノ基、環状アミノ基、カルボキシル基またはヒドロキシル基を有する化合物は、あらかじめ、これらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。このようにして得られた一般式［１］の化合物またはその塩は、抽出、晶出および／またはカラムクロマトグラフィーなどの常法に従って単離精製することができる。
【００３９】
本発明化合物を医薬として使用する場合、通常製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよく、これらは常法に従って、錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、液体製剤、粉体製剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤または注射剤などの形態で経口または非経口で投与することができる。また、投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができ、通常成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など）的投与により、１日、1mg〜10gを１回から数回に分割して投与すればよい。
上記各種薬剤は、通常の方法により製剤化されるが、たとえば、錠剤、散剤、顆粒剤等の経口用固形製剤の形態に成形するのに際しては、担体として、たとえば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、無水第二リン酸カルシウムおよびアルギン酸等の賦形剤；単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、水およびエタノール等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸、かんてん末、デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよびデンプングリコール酸ナトリウム等の崩壊剤；ステアリルアルコール、ステアリン酸、カカオバターおよび水素添加油等の崩壊抑制剤；第4級アンモニウム塩およびラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびコロイド状ケイ酸等の吸収剤；精製タルク、ステアリン酸塩およびポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。さらに錠剤は、必要に応じ、通常の剤皮を施した錠剤、たとえば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、胃溶性被覆錠、腸溶性被覆錠および水溶性フィルムコーティング錠とすることができる。
カプセル剤は、上記で例示した各種の担体と混合し、硬質ゼラチンカプセルおよび軟質カプセル等に充填して調製される。
液体製剤は、水性または油性の懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシル剤であってもよく、これらは通常の添加剤を用いて常法に従い、調製される。
坐剤の形態に成形するのに際しては、担体として、たとえば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、ラノリン、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライドおよびウィテップゾール（登録商標：ダイナマイトノーベル社）等に適当な吸収促進剤を添加して使用できる。
注射剤の形態に成形するのに際しては、担体として、たとえば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、クエン酸、酢酸、リン酸、乳酸、乳酸ナトリウム、硫酸および水酸化ナトリウム等の希釈剤；クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウム等のpH調整剤および緩衝剤；ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸およびチオ乳酸等の安定化剤等が使用できる。なお、この場合、等張性の溶液を調整するに十分な量の食塩、ブドウ糖、マンニトールまたはグリセリンを医薬製剤中に含有してもよく、通常の溶解補助剤、無痛化剤または局所麻酔剤等を添加してもよい。
軟膏剤、たとえば、ペースト、クリームおよびゲルの形態に調製する際には、通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤および保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、たとえば、白色ワセリン、ポリエチレン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコンおよびベントナイト等を使用できる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が使用できる。
【００４０】
つぎに、本発明の代表的化合物についての薬理作用（キチン合成酵素に対する阻害活性および抗真菌活性）を説明する。
［試験方法］
プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイト・オブ・アメリカ（Proc.Natl.Acad.Sci.USA）、第85巻、第4735〜4739頁（1988年）に記載の方法に準じて行った。キチン合成酵素に対する阻害活性測定のために使用したキチン合成酵素のプロデューサーは、カンジダ・アルビカンス（Candida Albicans）TIMM1623である。細胞を、30℃で30分間、１％ジギトニンで、さらに30℃で30分間、0.2％ジギトニンで透過性を亢進した後、滅菌水で懸濁した。30μLの滅菌水懸濁液を30mMイミダゾール塩酸緩衝液（pH6.5）、４mM塩化マグネシウム、４mM塩化カルシウム、30mM N-アセチルグルコサミン、１mM UDP-N-アセチルグルコサミンおよび0.7mM 14Ｃ−UDP−N-アセチルグルコサミンを含む活性測定用緩衝液69μLおよび試料（被験薬）溶液１μLと共に、37℃で１時間インキュベートした。混合物に10％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を添加し、反応を終了させ、細胞をフィルター上に集め、10％トリクロロ酢酸およびエタノールで順次洗浄した。ついで、細胞の放射能を液体シンチレーションカウンターで測定し、形成されたキチンの量を細胞内に取り込まれた放射性物質の量より決定した。50％阻害濃度（IC５０）は、試料無添加時の細胞の放射能を100％とし、その50％の放射能を示す被験薬濃度とした。その結果を表７に示す。
【表７】
0004490517.tif 000018
【００４１】
［抗真菌活性測定法］
ミクロ液体希釈法で75％発育阻止濃度(IC７５)を測定した。測定培地には、0.17% YNB w/o (Difco製)、0.5%  D-glucose、0.02%  L-asparagineを用いた。C.neoformanse TIMM 0354およびC.neoformanse TIMM 1313をSabouraud寒天平板(栄研製)上で30℃で一夜培養後、測定培地中に1.0×10５cells/mLとなるように懸濁した。96穴マイクロプレートに測定培地を175μLおよび12800〜6.25μg/mLに調製した薬剤溶液を5μL添加(発育コントロールウェルには薬剤希釈溶媒)後、菌液を20μL接種した(最終濃度320〜0.156μg/mL)。各ウェルの初発濁度を測定(630nm)後、35℃で3日間培養し、終末濁度を測定した。薬剤の希釈系列において、終末濁度から初発濁度を引いた値のうちで、発育コントロールの終末濁度から初発濁度を引いた値の25％値(IC７５計算値)と同等またはそれ以下の濁度を示す被験薬濃度でもっとも低い薬剤濃度の値をIC７５とした。
IC７５計算法
(S3-S0)≦(C3−C0)×0.25を満たす被験薬濃度でもっとも低い薬剤濃度の値
S3：被験薬の終末濁度
S0：被験薬の初発濁度
C0：発育コントロールの終末濁度
C3：発育コントロールの初発濁度
被験化合物は、実施例２（９）の化合物を使用した。
結果を表８に示す。
【表８】
0004490517.tif 000019
【００４２】
【実施例】
つぎに、本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、溶離液における混合比は、すべて容量比であり、また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、シリカゲル60、No.7734（メルク社製）を使用した。また、Etは、エチル基；Acは、アセチル基；Bocは、ｔ−ブトキシカルボニル基を意味する。
【００４３】
参考例１
２,４−ジヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸・水和物6.5gを１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザン120mLに懸濁させ、クロロトリメチルシラン10.7mLを加え、６時間加熱還流する。冷却後、減圧下に溶媒を留去し、残留物を１,２−ジクロロエタン50mLに溶解させる。得られた溶液にメチル＝１,２,３−トリ−Ｏ−アセチル−５−アジド−５−デオキシ−Ｄ−アロフラノシルウロネート6.0gおよびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート8.1mLを加え、１時間加熱還流した後、室温まで冷却する。反応混合物に氷水50mLを加え、30分間攪拌した後、不溶物を濾去する。有機層を分取し、水層を塩化メチレンで抽出する。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝100：１］で精製すれば、無色泡状物としてメチル＝２,３−ジ−Ｏ−アセチル−５−アジド−１−［５−カルボキシ−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル］−１,５−ジデオキシ−β−Ｄ−アロフラノシルウロネート5.8gを得る。
IR（KBr）cm−１:2114,1752,1665,1479,1240,1098,1065,804
【００４４】
参考例２
参考例１と同様にして、表９の化合物を得る。
【表９】
0004490517.tif 000020
【００４５】
以下に、表９に示す化合物の物性を示す
2（1）
IR（KBr）cm−１:3232,2960,2118,1752,1491,1231,1061,808
2（2）
IR（KBr）cm−１:2124,1747,1690,1540,1221,1068,762
2（5）
IR（KBr）cm−１:2119,1700,1540,1235
【００４６】
参考例３
（１）グリシンエチルエステル・塩酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLおよび塩化メチレン10mLの混合液に加え、有機層を分取し、水層を塩化メチレンで抽出する。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、グリシンエチルエステルの塩化メチレン溶液を得る。
（２）メチル＝２,３−ジ−Ｏ−アセチル−５−アジド−１−［５−カルボキシ−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル］−１,５−ジデオキシ−β−Ｄ−アロフラノシルウロネート0.80gおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミド0.22gをテトラヒドロフラン20mLに溶解させ、氷冷下、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド10.4gを加え、室温で一夜攪拌する。ついで、不溶物を濾去し、濾液に（１）で得られたグリシンエチルエステルの塩化メチレン溶液を加え、室温で３時間攪拌する。得られた反応混合物に水20mLを加え、６mol/L塩酸でpH２に調整する。有機層を分取し、水層を塩化メチレンで抽出する。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝200：１）で精製すれば、無色油状物のメチル＝２,３−ジ−Ｏ−アセチル−５−アジド−１,５−ジデオキシ−１−［５−Ｎ−エトキシカルボニルメチルカルバモイル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル］−β−Ｄ−アロフラノシルウロネート0.73gを得る。
IR（KBr）cm−１:2114,1735,1697,1534,1458,1236,1060,647
【００４７】
参考例４
参考例３と同様にして、表１０〜１１の化合物を得る。
【表１０】
0004490517.tif 000021
【００４８】
【表１１】
0004490517.tif 000022
【００４９】
以下に、表１０〜１１に示す化合物の物性を示す。
4（1）
IR（KBr）cm−１:2121,1740,1699,1232,1060,594
4（2）
IR（KBr）cm−１:2120,1740,1699,1583,1236,1061,630,593
4（3）
IR（KBr）cm−１:2120,1734,1699,1540,1236,1060,630,593
4（4）
IR（KBr）cm−１:2126,1747,1690,1541,1221,1068,962,763
4（6）
IR（KBr）cm−１:2119,1119,1712,1462,1061,797,594
4（7）
IR（KBr）cm−１:2120,1751,1696,1238,1061,796
4（8）
IR（KBr）cm−１:2112,1747,1438,1277,1217,1108,1037,735
【００５０】
参考例５
メチル＝２,３−ジ−Ｏ−アセチル−５−アジド−１,５−ジデオキシ−１−［５−Ｎ−エトキシカルボニルメチルカルバモイル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル］−β−Ｄ−アロフラノシルウロネート0.82g、５％パラジウム−炭素0.41gおよびメタノール20mLの混合液を常温、常圧で５時間水素添加する。ついで、パラジウム−炭素を濾去し、濾液に氷冷下、水20mLおよび水酸化リチウム・１水和物10.26gを加える。室温で一夜攪拌した後、６mol/L塩酸でpH４に調整し、析出物を濾取し、乾燥すれば、無色結晶の５−アミノ−１−［５−Ｎ−カルボキシメチルカルバモイル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル］−１,５−ジデオキシ−β−Ｄ−アロフラノシルウロン酸0.27gを得る。
IR（KBr）cm−１:3336,1730,1692,1616,1528,1472,1409,1316,1245,1049,798
融点：219.8〜228.3℃（分解）
【００５１】
参考例６
参考例５と同様にして、表１２〜１４の化合物を得る。
【表１２】
0004490517.tif 000023
【００５２】
【表１３】
0004490517.tif 000024
【００５３】
【表１４】
0004490517.tif 000025
【００５４】
以下に、表１２〜１４に示す化合物の物性を示す。
6（2）
IR（KBr）cm−１:3447,1718,1654,1559,1490,1376,1233,1110,1043,670
融点：210.3〜216.5℃（分解）
6（5）
IR（KBr）cm−１:3108,1694,1654,1614,1496,1330,1257,1093,972,708
融点：224.0〜225.2℃（分解）
6（7）
IR（KBr）cm−１:3341,3200,1695,1610,1535,1431,1053,540
融点：221.7〜228.5℃（分解）
6（8）
IR（KBr）cm−１:3280,1686,1542,1400,1251,1053,669
融点：198.2〜207.5℃（分解）
6（9）
IR（KBr）cm−１:3220,1702,1610,1263,1051,796,527
融点：249.5〜252.6℃（分解）
6（10）
IR（KBr）cm−１:3211,1691,1598,1407,1051,794,582
融点：174.2〜182.1℃（分解）
6（11）
IR（KBr）cm−１:3403,1699,1546,1274,1052,582
融点：164.2〜184.2℃（分解）
6（12）
IR（KBr）cm−１:3382,3289,1704,1464,1274,1051,806,519
融点：224.2〜227.9℃（分解）
6（13）
IR（KBr）cm−１:3421,1684,1636,1508,1474,1281,1119,1051,621
融点：186.7〜197.3℃（分解）
【００５５】
実施例１
５−アミノ−１−［５−Ｎ−カルボキシメチルカルバモイル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル］−１,５−ジデオキシ−β−Ｄ−アロフラノシルウロン酸0.10gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド3.0mLおよび水0.5mLの混合液に懸濁させ、氷冷下、４−ニトロフェニル  Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−アミノドデカネート0.134g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.0475gおよびＮ−メチルモルホリン0.143mLを加え、室温で２時間攪拌する。ついで、反応混合物に酢酸エチル20mLおよび水20mLを加え、６mol/L塩酸でpH３に調整した後、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝10：１］で精製すれば、粘性オイル0.80gを得る。
得られた化合物をトリフルオロ酢酸−水（９：１）2.0mLに加え、氷冷下１時間撹拌する。ついで、減圧下に溶媒を留去し、残渣にエーテルを加え、固化すれば、１,５−ジデオキシ−５−［（２−アミノ−ドデカノイル）アミノ］−１−［５−Ｎ−カルボキシメチルカルバモイル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル］−β−Ｄ−アロフラノシルウロン酸・トリフルオロ酢酸塩0.5gをジアステレオマー混合物として得る。
IR（KBr）cm−１:3326,2928,2857,1690,1545,1467,1201,1141,799,722
【００５６】
実施例２
実施例１と同様にして、表１５〜１７に示す化合物を得る。
【表１５】
0004490517.tif 000026
【００５７】
【表１６】
0004490517.tif 000027
【００５８】
【表１７】
0004490517.tif 000028
【００５９】
以下に、表１５〜１７に示す化合物の物性を示す。
2(1)
IR(KBr)cm−１:3406,2925,2854,1598,1492,1382,1122
2(2)
IR(KBr)cm−１:3420,1925,2853,1716,1542,1376,1261,1100,802
2(3)
IR(KBr)cm−１:3433,2928,2856,1722,1618,1522,1465,1351,1275,1201,1142
2(4)
IR(KBr)cm−１:3402,2928,2856,1780,1675,1467,1203,1141,800
2(5)
IR(KBr)cm−１:3309,2927,2856,1699,1406,1340,1268,1202,1142,1062
2(6)
IR(KBr)cm−１:3337,2928,1685,1560,1458,1420,1203,1139,800
2(7)
IR(KBr)cm−１:3320,2931,1684,1541,1458,1201,1140,799
2(8)
IR(KBr)cm−１:3314,2929,2856,1693,1536,1467,1201,1140,798
2(9)
IR(KBr)cm−１:3250,3088,2927,2855,1701,1600,1559,1466,1202,1138,754
2(10)
IR(KBr)cm−１:3312,2928,2857,1697,1545,1467,1201,1142,1063,798,722
2(11)
IR(KBr)cm−１:3250,3088,2856,1701,1140,800,750
2(12)
IR(KBr)cm−１:3380,2857,1690,1540,1201,1060,740
2(13)
IR(KBr)cm−１:3236,2929,2856,1683,1471,1281,1201,1138,1061,721
2(14)
IR(KBr)cm−１:3321,3095,2964,1719,1690,1202,1063
【００６０】
実施例３
１,５−ジデオキシ−５−［（２−アミノ−ドデカノイル）アミノ］−１−［５−Ｎ−カルボキシメチルカルバモイル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル］−β−Ｄ−アロフラノシルウロン酸・トリフルオロ酢酸塩0.2gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド６mLに溶解させ、氷冷下、Ｌ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ロイシン  ４−ニトロフェニル−エステル0.123g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物0.052gおよびＮ−メチルモルホリン0.19mLを加え、室温で2.5時間攪拌する。ついで、反応混合物に酢酸エチル20mLおよび水20mLを加え、６mol/L塩酸でpH２に調整した後、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝10：1］で精製すれば、粘性オイル0.20gを得る。
得られたオイルをトリフルオロ酢酸−水（９：１）2.0mLに加え、氷冷下、１時間撹拌する。ついで、減圧下に溶媒を留去し、残渣にエーテルを加え、固化すれば、１,５−ジデオキシ−５−［（Ｎ−ロイシル−２−アミノ−ドデカノイル）アミノ］−１−［５−Ｎ−カルボキシメチルカルバモイル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル］−β−Ｄ−アロフラノシルウロン酸・トリフルオロ酢酸塩0.18gをジアステレオマー混合物として得る。
IR(KBr)cm−１:3310,2927,2856,1684,1541,1458,1202,1138,789
【００６１】
【発明の効果】
一般式［１］で表される誘導体またはその塩は、真菌細胞壁の成分であるキチンの合成を阻害する作用を有し、ヒト、動物および植物の真菌性疾患の予防、治療に有効である。