(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
0004413424.tif 000053
〔式中、Ｒ1 は：
●任意に置換された窒素原子をＡが示す場合の水素
●直鎖もしくは分岐型Ｃ1-4 アルキル基
●一種または二種以上のＣ1-4 アルキル、Ｃ1-3 アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチル基によりフエニル核が任意に置換された場合の、Ｃ1-4 フエニルアルキル基を示し、
Ｒ2 は：
●水素
●直鎖もしくは分岐型Ｃ1-4 アルキル基
●一種または二種以上のＣ1-4 アルキル、Ｃ1-3 アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチル基によりフエニル核が任意に置換された場合の、Ｃ1-4 フエニルまたはフエニルアルキル基を示し、
Ａは：
酸素原子または任意に置換された窒素原子ＮＲ3 を示し、
Ｒ3 は：
水素またはメチル基を示し、
Ｂは：
●式
【化２】
0004413424.tif 000054
［式中Ａｒ自体は、一種または二種以上のＣ1-3 アルキル、Ｃ1-3 アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチルまたはハロゲン基により任意に置換されたフエニル、ピリジルまたはピリミジルの芳香族構造を示し、ｎは３から５の整数値をとり得る］、
●式
【化３】
0004413424.tif 000055
［式中Ａｒは、式ＩＩａで定義したと同じ、かつｍは１から２の整数値をとり得る］、
●式
【化４】
0004413424.tif 000056
［式中、Ｒ4 は水素またはＣ1-3 アルキル基、およびｎは３から５の整数値をとり得る］
にて表される型の基を示す〕
に対応する３−オキソ−（２Ｈ）−１，２，４−トリアジン誘導体。
ここで、一般式Ｉの化合物は、ラセミ混合物または各種純鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体もしくはそれらの混合物の両形態、または一般式Ｉで表される化合物の治療的に容認される無機塩または有機塩の形態で存在する。
【請求項２】
次の化合物：
＊    ２−メチル−５−［４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１−イル）ブトキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン
＊    ２−メチル−５−［４−［４−（４−メチルピリミジニ−２−イル）ピペラジニ−１−イル］ブトキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン・フマル酸塩
＊    ５−［４−［４−（４，６−ジメチルピリミジニ−２−イル）ピペラジニ−１−イル］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン・フマル酸塩
＊    ５−［４−［４−（４−メトキシピリミジニ−２−イル）ピペラジニ−１−イル］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン・フマル酸塩
＊    ５−［４−［４−（５−メトキシピリミジニ−２−イル）ピペラジニ−１−イル］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン
＊    ５−［４−［４−（４−クロロピリミジニ−２−イル）ピペラジニ−１−イル］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン
＊    ５−［４−［４−（５−フルオロピリミジニ−２−イル）ピペラジニ−１−イル］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン
＊    ２−プロピル−５−［４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１−イル）ブトキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン・フマル酸塩
＊    ２，６−ジメチル−５−［４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１−イル）ブトキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン
＊    ２−メチル−６−フエニル−５−［４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１−イル）ブトキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン
＊    ２−メチル−６−ベンジル−５−［４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１−イル）ブトキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン
＊    ２−ベンジル−５−［４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１−イル）ブトキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン
＊    ２−メチル−５−［３−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１−イル）プロポキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン・フマル酸塩
＊    ２−メチル−５−［５−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１−イル）ペンチルオキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン
＊    ５−［４−［４−（３−メトキシピリミジニ−２−イル）ピペラジニ−１−イル］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン・フマル酸塩
＊    ５−［４−［４−（３−クロロフエニル）ピペラジニ−１−イル］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン・フマル酸塩
＊    ５−［４−［４−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）ピペラジニ−１−イル］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン・フマル酸塩
＊    ４−［４−［４−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，２，４］トリアジニ−５−イルオキソ）ブチル］ピペラジニ−１−イル］ベンゾニトリル
＊    ５−［４−［４−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）ピペラジニ−１−イル］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン・フマル酸塩
＊    ５−［４−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニ−２−イルメチル）アミノ］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン・フマル酸塩
＊    （Ｒ）−５−［４−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニ−２−イルメチル）アミノ］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン・フマル酸塩
＊    （Ｓ）−５−［４−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニ−２−イルメチル）アミノ］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン・フマル酸塩
＊    トランス−２−メチル−５−（２−ピリミジニ−２−イル−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジニ−７−イルメトキシ）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン
＊    トランス−（−）−２−メチル−５−［２−（２−ピリミジニ−２−イル−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジニ−７−イル）エトキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン
＊    トランス−（＋）−２−メチル−５−［２−（２−ピリミジニ−２−イル−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジニ−７−イル）エトキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン
＊    ２−メチル−５−［４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１−イル）ブチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン
から選択されることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
一般式ＩＩＩ
【化５】
0004413424.tif 000057
の誘導体を、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはトルエン中で水素化ナトリウムまたは tert.−ブトキシカリウムの存在下にアルコールＢ−ＯＨ（ＩＶ）またはアミンＢＮＨＲ3 （Ｖ）［Ｒ1 、Ｒ2 Ｒ3 およびＢは請求項１で定義したと同じ］で処理することを特徴とする、請求項１および２記載の化合物の調製方法。
【請求項４】
５−ＨＴ1A受容体のアゴニストを必要とする疾病の治療に使用できる新規医薬としての、請求項１および２のいずれか記載の定義による化合物。
【請求項５】
不安、抑欝症、疼痛、神経変性、精神分裂病、アルツハイマー疾患および睡眠障害の治療、食物摂取調節、胃液分泌調節、ならびに、血管、心血管および脳血管障害の治療に使用する新規医薬としての、請求項１および２のいずれか記載の定義による化合物。
【請求項６】
請求項１および２のいずれか記載の定義による化合物を活性成分として含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項７】
請求項１および２のいずれか記載の定義による化合物を、適切な任意の賦形剤との組み合わせで含むことを特徴とする、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
請求項１および２のいずれか記載の定義による化合物を、他の活性成分との組み合わせで含むことを特徴とする、５−ＨＴ1A受容体のアゴニストを必要とする疾病の治療に使用するための請求項６および７いずれか記載の医薬組成物。
【請求項９】
請求項１および２のいずれか記載の定義による化合物を、他の活性成分との組み合わせで含むことを特徴とする、不安、抑欝症、疼痛、神経変性、精神分裂病、アルツハイマー疾患および睡眠障害の治療、食物摂取調節、胃液分泌調節、ならびに、血管、心血管および脳血管障害の治療に使用するための請求項６および７いずれか記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
この発明の目的は、５位置で官能化された新規３−オキソ−（２Ｈ）−１，２，４−トリアジン誘導体、それらの調製法および治療上へのそれらの応用にある。
【０００２】
５−ＨＴ1A受容体は、高血圧、性的機能不全、食欲不振または追想等の各種病変におけるそれらの役割が主張されてきた。しかし５−ＨＴ1A受容体の関与を暗示する主たるターゲットは、不安および抑欝症等の中枢神経系障害からなる。動物モデル試験および臨床研究により支持される仮説は、これら病変の一層効果的な治療は、極めて選択的で著しく有効な高親和性５−ＨＴ1Aアゴニスト化合物を予見し得ることを暗示する。
【０００３】
３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン誘導体および３，５−ジオキソ−６−アミノ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン誘導体は以前に出願人により特許出願された［FR特許第 2,707,294  号（1993年７月６日付き）および同第 2,727,682号公報（1994年12月２日付き）］。
【０００４】
本発明に係わる化合物は、高度選択性との組み合わせにおける、５−ＨＴ1A受容体に関する、特にＤ2 およびα1 受容体に関するそれらの強力な親和性、ならびに高度の固有活性により特徴付けられる。
【０００５】
本発明に係わる化合物は、次の一般式Ｉ
【０００６】
【化６】
0004413424.tif 000002
〔式中Ｒ1 は：
●任意に置換された窒素原子をＡが示す場合の水素
●直鎖もしくは分岐型Ｃ1-4 アルキル基
●Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-3 アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチル等の一種または二種以上の基によりフエニル核が任意に置換された場合の、Ｃ1-4 フエニルアルキル基を示し、
Ｒ2 は：
●水素
●直鎖もしくは分岐型Ｃ1-4 アルキル基
●Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-3 アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチル等の一種または二種以上の基によりフエニル核が任意に置換された場合の、Ｃ1-4 フエニルまたはフエニルアルキル基を示し、
Ａは：
酸素原子または任意に置換された窒素原子ＮＲ3 を示し、
Ｒ3 は：
水素またはメチル基を示し、
Ｂは：
●式
【０００７】
【化７】
0004413424.tif 000003
［式中Ａｒ自体は、Ｃ1-3 アルキル、Ｃ1-3 アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチルまたはハロゲン等の一種または二種以上の基により任意に置換されたフエニル、ピリジルまたはピリミジル等の芳香族構造を示し、ｎは３から５の整数値をとり得る］、
●式
【０００８】
【化８】
0004413424.tif 000004
［式中Ａｒは、式ＩＩａで定義したと同じ、かつｍは１から２の整数値をとり得る］、
●式
【０００９】
【化９】
0004413424.tif 000005
［式中、Ｒ4 はＣ1-3 アルキル基、およびｎは３から５の整数値をとり得る］
にて表される型の基を示す〕
に対応する。
【００１０】
本発明は、医薬として容認できる酸類と一般式Ｉの化合物との無機または有機塩類も包含する。加えて本発明は、一種または二種以上の不斉炭素原子を有する化合物の各種鏡像異性体およびジアステレオ異性体ならびに任意比率のそれらの混合物特にラセミ混合物も包含する。
【００１１】
合成
本発明に係わる化合物は各種方法に従って調製できる。これらの化合物は、以下に記載の合成経路を用いて、または当業者間で既知の合成法を用いて合成できる。
【００１２】
一般式Ｉの化合物の合成は、一般式ＩＩＩ（図式１）：
【００１３】
【化１０】
0004413424.tif 000006
で表される誘導体をアルコールＢ−ＯＨ（ＩＶ）またはアミンＢＨＮＲ3 （Ｖ）［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＢは一般式Ｉで定義したと同じ意味を有する］を用いて縮合させることに特徴がある。
【００１４】
化合物ＩＩＩは、次の工程：
１−  チオセミカルバジドとグリオキシル酸との縮合に続く水酸化ナトリウム溶液等による塩基性処理、
２−  塩基性水性媒体中でのヨウ化メチルによるメチル化に続く塩化水素酸等による酸性処理、
３−  ピリジン等の溶媒中での Lawesson's   試薬の存在下における５位置での硫化、
４−  水酸化ナトリウム溶液等の塩基性水性媒体中でのヨウ化メチルによるメチル化、
５−  ＤＭＦ中でのＮａＨの存在下におけるハロゲン化アルキルＲ1 Ｘ［ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩを示す］による２位置でのアルキル化
により特徴付けされる方法（図式１）に従って得られる。
【００１５】
【化１１】
0004413424.tif 000007
【００１６】
アルコールＩＶまたはアミンＶと中間体ＩＩＩとの縮合は、ジオキサン、ＴＨＦまたはトルエン中での水素化ナトリウムもしくはtert.-ブトキシカリウム等の塩基の存在下に実施する。
【００１７】
一種または二種以上の不斉炭素原子を有する化合物の鏡像異性体またはジアステレオ異性体の光学的分離は一般的にはキラルカラム上での液クロマトグラフイーにより最終生成物について実施する。
【００１８】
アルコールＢ−ＯＨ（ＩＶ）の合成
Ａ−  Ｂが式：
【００１９】
【化１２】
0004413424.tif 000008
の型の基を表す場合、下記により対応するアルコール
【化１３】
0004413424.tif 000009
を得ることができる。
１）  ピペラジン
【００２０】
【化１４】
0004413424.tif 000010
を、Ｋ2 ＣＯ3 および任意のＫＩの存在下に、Ｈａｌ＝ＢｒまたはＣｌの場合は還流アセトニトリル中で、ハロアルコール
ＶＩＩ      ＨＯ−（ＣＨ2 ）n −Ｈａｌ
を用いて処理することによる。
２）  ｎ＝４または５の場合は、ピペラジンＶＩを、ＡｌＣｌ3 等のルイス酸およびジクロロメタン中でのトリエチルアミンの存在下に、ラクトン（ＶＩＩＩ）
【００２１】
【化１５】
0004413424.tif 000011
を用いて処理し、次いでＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ4 等の水素化物を用いて、形成したアミドＩＸ
【００２２】
【化１６】
0004413424.tif 000012
を還元することによる。
【００２３】
３）  Ａｒがピリミジン型の複素環を表す場合には、トリエチルアミン等のアミンの存在下にトルエン等の溶媒中で、任意に置換された２−クロロピリミジンをヒドロキシアルキルピペラジン（Ｘ）
【００２４】
【化１７】
0004413424.tif 000013
で処理することによる。
【００２５】
【化１８】
0004413424.tif 000014
の型の基を表す場合、
１）  ｍ＝１の場合は、Pfizer  特許 WO 第93/25552  号公報（１９９２）に開示の方法に従い、
２）  ｍ＝２の場合は、Swern 条件下に
アルコールＸＩ
【００２６】
【化１９】
0004413424.tif 000015
を酸化後、得られたアルデヒドＸＩＩ
【００２７】
【化２０】
0004413424.tif 000016
をＴＨＦ中の塩化メトキシメチルトリフエニルホスホニウム等の Wittig 試薬を用いて処理し、次いで、得られたエノール型エーテル（ＸＩＩＩ）
【００２８】
【化２１】
0004413424.tif 000017
を酸性水性媒体中で加水分解することにより、対応アルデヒドＸＩＶ
【００２９】
【化２２】
0004413424.tif 000018
が得られ、このアルデヒドはエタノール中ＮａＢＨ4 等の水素化物で還元すればアルコールになる。
【００３０】
Ｃ）  Ｂが次式の型の基を表す場合、
【００３１】
【化２３】
0004413424.tif 000019
１）  パラグラフＡ−２記載の方法に従ってベンゾジオキサンメチルアミンで処理することにより、
２）  アミノアルコール（ＸＶ）
ＸＶ        ＨＯ−（ＣＨ2 ）n −ＮＨ2
とベンゾジオキサンメタノールと縮合させることにより、対応するアルコール
【００３２】
【化２４】
0004413424.tif 000020
が調製できる。
【００３３】
アミンＢ−ＮＨＲ3 （Ｖ）の合成
１）Ｒ3 ＝Ｈの場合は、
化合物Ｖは、市販のアミンであるか、または中間体フタルイミドからの１級アミンの生成等により慣習的に取得できる。
【００３４】
２）Ｒ3 ＝Ｍｅ場合は、
上記化合物は、ピリジン等の溶媒中で上記アミンＢＮＨ2 （調製法は上記の通り）を無水ギ酸でホルミル化して、ホルムアミドＸＶＩ
【００３５】
【化２５】
0004413424.tif 000021
を生成させることにより得られ、これはＴＨＦ中でのＬｉＡｌＨ4 等の水素化物を用いて還元する。
【００３６】
（実施例）
次の実施例は本発明の範囲の限定なしに本発明を説明する。元素分析値およびＩＲおよびＮＭＲスペクトルは本発明に従って得られた化合物の構造を確認する。
【００３７】
実施例１：  ２−メチル−５−［４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１−イル）ブトキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジ−３−ノン（１）
【００３８】
【化２６】
0004413424.tif 000022
【００３９】
ａ）  ５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン（１ａ）
ラウエソン（Lawesson）試薬；９８．３ｇ（２４３ｍｍｏｌ）をピリジン；４００ｍｌ中の２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３，５−ジオン（５０ｇ、４２ｍｍｏｌ）溶液に添加する。混合物を４時間、還流させる。減圧下に溶媒を蒸発後、得られた残渣を水；４００ｍｌ中に取り上げる。形成した褐色沈殿を濾別する。これらの結晶を水中に取り上げ、酢酸エチルで抽出する。有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥後、濃縮・乾涸すると黄色結晶が得られる。水性溶液（４００ｍｌ）を酢酸エチルで抽出し再処理すると、固形画分をさらに単離できる。乾燥後、黄色結晶が全部で６０ｇ得られる。
Ｍ．ｐ．＝２３９℃
ＴＬＣ、６０Ｆ  ２５４メルクシリカゲル
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．４
【００４０】
ｂ）  ５−メチルスルフアニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン（１ｂ）
化合物１ａ（３０ｇ、２３２ｍｍｏｌ）およびＣＨ3 Ｉ（１５．９ｍｌ、２５５ｍｍｏｌ）を水；３００ｍｌ中に入れる。ＮａＯＨ；１８．６ｇ（４６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で混合物を１時間撹拌する。氷床上で冷却した反応混合物を酢酸；２７ｍｌで中和し、次いでジクロロメタンで抽出する。有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、濃縮・乾涸する。エーテルからの再結晶により化合物１ｂ；２９．９ｇが単離される。
Ｍ．ｐ．＝１７１℃
ＴＬＣ、６０Ｆ  ２５４メルクシリカゲル
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．５
【００４１】
ｃ）  ２−メチル−５−メチルスルフアニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン（１ｃ）
ＤＭＦ；５０ｍｌ中のＮａＨ［液状パラフイン中６０％、４．４ｇ；１１０ｍｍｏｌ］からなる窒素雰囲気中の懸濁物を氷床上で０℃に冷却する。ＤＭＦ；１００ｍｌで希釈した化合物１ｂ（１５．９ｇ、１１１ｍｍｏｌ）をこの懸濁物中に滴下する。次いで混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を濃縮・乾涸後、残渣を水中に取り上げ、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出する。有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、減圧下に蒸発する。ＥｔＯＨ／イソプロピルエーテルから結晶化し、次いで乾燥すると、生成物１ｃ；１３．９ｇがベージュ色結晶として単離する。
Ｍ．ｐ．＝１０６℃
ＴＬＣ、６０Ｆ  ２５４メルクシリカゲル
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９５／５、Ｒｆ＝０．５２
【００４２】
ｄ）  ４−ヒドロキシ−１−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１−イル）ブタンノ−１−オン（１ｄ）
不活性雰囲気（Ｎ2 ）中でジクロロメタン；１００ｍｌ中にＡｌＣｌ3 （１８．５ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を懸濁する。ジクロロエタン；４０ｍｌ中に希釈したトリエチルアミン（２２．３ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液を、氷床上で０℃に冷却した上記混合物上に滴下する。この混合物を室温に戻し、次いでジクロロエタン；８０ｍｌ中の２−ピリミジニルピペラジン（１９．５ｇ、１１９ｍｍｏｌ）およびブチロラクトン（８．２ｍｌ、１０７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。室温で混合物を２時間撹拌し、次いで氷；２００ｍｌ上に速やかに注ぐ。ジクロロメタンで抽出後、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、蒸発・乾涸すると結晶；２７ｇが回収されるので、さらに精製することなく次工程に使用する。
【００４３】
ｅ）  ４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１−イル）ブタノ−１−オール（１ｅ）
ＬｉＡｌＨ4 （４．９ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にＴＨＦ；１００ｍｌ中に懸濁させる。ＴＨＦ；１５０ｍｌ中に希釈した１ｄ（２７ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を、室温維持に注意しながら滴下する。この混合物を１時間撹拌し、最少限の水で加水分解し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥する。アルミニウム塩を濾別後、濾液を濃縮・乾涸する。得られた残渣をシリカフラッシュクロマトグラフイー（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９５／５）により精製する。黄色油；７．３ｇが回収される。エタノール中フマル酸で塩形成させると、白色固体が単離する。
Ｍ．ｐ．＝１１２℃
ＴＬＣ、６０Ｆ  ２５４メルクシリカゲル
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ2 ＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．５４
【００４４】
ｆ）  ２−メチル−５−［４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１−イル）ブトキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン（１）
不活性雰囲気中ＮａＨ（液状パラフイン中６０％、０．６８ｇ、１７ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（ＤＭＥ）中に入れる。ＤＭＥ；２０ｍｌ中に希釈した化合物１ｅ（塩基形、４．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した上記混合物中に滴下する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで０℃に戻す。ＤＭＥ；４０ｍｌ中に希釈した１ｃ（３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を次いで滴下する。次いで混合物の温度を室温に戻し、１時間撹拌する。減圧下に無機生成物を濾別し、濾液を濃縮・乾涸させる。得られた残渣をシリカフラッシュクロマトグラフイー（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９５／５）により精製する。結晶性黄色油が回収される。アセトンから再結晶すると化合物１が２ｇ得られる。
Ｍ．ｐ．＝１３４℃
ＴＬＣ、６０Ｆ  ２５４メルクシリカゲル
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．４６
【００４５】
実施例２：  ２−メチル−５−［４−［４−（４−メチルピリミジニ−２−イル）ピペラジニ−１−イル］ブトキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン・フマル酸塩（２）
【００４６】
【化２７】
0004413424.tif 000023
【００４７】
ａ）  ４−［４−（４−メチルピリミジニ−２−イル）ピペラジニ−１−イル］ブタノ−１−オール（２ａ）
４−メチル−２−ピペラジニ−１−イル−ピリミジン・２ＨＣｌ（７ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）および４−クロロブタノール（４．６ｍｌ、４６ｍｍｏｌ）をＫ2 ＣＯ3 （２１．５ｇ、１５５．５ｍｍｏｌ）の存在下にアセトニトリル；１５０ｍｌ中に入れる。混合物を１６時間還流させる。冷却後、無機生成物を濾別し、濾液を濃縮・乾涸させる。得られた残渣をシリカフラッシュクロマトグラフイー（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０）により精製すると、白色結晶；４．７ｇが得られる。
Ｍ．ｐ．＝７６℃
ＴＬＣ、６０Ｆ  ２５４メルクシリカゲル
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．４１
【００４８】
ｂ）  ２−メチル−５−［４−［４−（４−メチルピリミジニ−２−イル）ピペラジニ−１−イル］ブトキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン・フマル酸塩（２）
この化合物は［４−［４−（４−メチルピリミジニ−２−イル）ピペラジニ−１−イル］ブタノ−１−オールを用いて実施例１工程ｆ記載の方法に従い、次いでエタノール中フマル酸を用いた塩形成により調製する。
Ｍ．ｐ．＝１４４℃
ＴＬＣ、６０Ｆ  ２５４メルクシリカゲル
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．７
【００４９】
実施例３：  ５−［４−［４−（４，６−ジメチルピリミジニ−２−イル）ピペラジニ−１−イル］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン・フマル酸塩（３）
【００５０】
【化２８】
0004413424.tif 000024
【００５１】
この化合物は、４−［４−（４，６−ジメチルピリミジニ−２−イル）ピペラジニ−１−イル］ブタノー１−オール（方法２ａに従って調製）およびＴＨＦを用いて実施例工程ｆ記載の方法に従い、次いでエタノール中フマル酸を用いた塩形成により調製する。
Ｍ．ｐ．＝１８０℃
ＴＬＣ、６０Ｆ  ２５４メルクシリカゲル
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．６１
【００５２】
実施例４：  ５−［４−［４−（４−メトキシピリミジニ−２−イル）ピペラジニ−１−イル］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン・フマル酸塩（４）
【００５３】
【化２９】
0004413424.tif 000025
【００５４】
この化合物は４−［４−（４−メトキシピリミジニ−２−イル）ピペラジニ−１−イル］ブタノ−１−オール（方法２ａに従って調製）およびＴＨＦを用いて実施例１工程ｆ記載の方法に従い、次いでエタノール中でのフマル酸を用いた塩形成反応により調製する。
Ｍ．ｐ．＝１６４℃
ＴＬＣ、６０Ｆ  ２５４メルクシリカゲル
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．６
【００５５】
実施例５：  ５−［４−［４−（５−メトキシピリミジニ−２−イル）ピペラジニ−１−イル］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン（５）
【００５６】
【化３０】
0004413424.tif 000026
【００５７】
この化合物は４−［４−（５−メトキシピリミジニ−２−イル）ピペラジニ−１−イル］ブタノ−１−オール（方法２ａに従って調製）およびジオキサンを用いて実施例１工程ｆに従って調製する。
Ｍ．ｐ．＝１０１℃
ＴＬＣ、６０Ｆ  ２５４メルクシリカゲル
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．５８
【００５８】
実施例６：  ５−［４−［４−（４−クロロピリミジニ−２−イル）ピペラジニ−１−イル］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン（６）
【００５９】
【化３１】
0004413424.tif 000027
【００６０】
ａ）  ４−ピペラジニ−１−イル−ブタノー１−オール（６ａ）
アセトニトリル；５００ｍｌ中にピペラジン（５０ｇ、５８０ｍｍｏｌ）を入れ、この混合物を６０℃に加熱する。Ｋ2 ＣＯ3 （９６ｇ、６９４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流させる。次いで４−クロロブタノール（５８ｍｌ、５８１ｍｍｏｌ）を滴下し、還流を４時間継続する。無機生成物を濾別後、減圧下に濾液を濃縮・乾涸させる。得られる残渣をシリカフラッシュクロマトグラフイー（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：８０／１８／２）により精製すると、淡色油分６ａが  ５１ｇ回収される。
ＴＬＣ、６０Ｆ  ２５４メルクシリカゲル
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：８０／１８／２、Ｒｆ＝０．４０
【００６１】
ｂ）  ４−［４−（４−クロロピリミジニ−２−イル）ピペラジニ−１−イル］ブタノ−１−オール（６ｂ）
化合物６ａ（３０ｇ、１８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１．６ｍｌ、２２６ｍｍｏｌ）をトルエン中に入れ、次いでこの混合物を還流させる。次いで２，４−ジクロロピリミジン（２８．２ｇ、１８９ｍｍｏｌ）を加え、３時間還流を継続する。反応混合物を濃縮・乾涸後、ＮａＨＣＯ3 で飽和した水中に残渣を取り上げ、ジクロロメタンで抽出する。有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、次いで濃縮・乾涸させる。得られる残渣をシリカフラッシュクロマトグラフイー（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９５／５）により精製すると、油分としての生成物６ｂが  ９．１３ｇ回収される。
ＴＬＣ、６０Ｆ  ２５４メルクシリカゲル
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９５／５、Ｒｆ＝０．５６
【００６２】
ｃ）  ５−［４−［４−（４−クロロピリミジニ−２−イル）ピペリジニ−１−イル］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン（６）
この化合物は、４−［４−（４−クロロピリミジニ−２−イル）ピペラジニ−１−イル］ブタノ−１−オール（６ｂ）およびＴＨＦを用いて実施例１工程ｆ記載の方法に従って調製する。
Ｍ．ｐ．＝９６℃
ＴＬＣ、６０Ｆ  ２５４メルクシリカゲル
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．６
【００６３】
実施例７：  ５−［４−［４−（５−フルオロピリミジニ−２−イル）ピペラジニ−１−イル］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン（７）
【００６４】
【化３２】
0004413424.tif 000028
【００６５】
この化合物は、５−フルオロ−２−クロロピリミジンを用いて実施例６工程ｂ記載の方法に従って調製する。
Ｍ．ｐ．＝１０２℃
ＴＬＣ、６０Ｆ  ２５４メルクシリカゲル
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．４６
【００６６】
実施例８：  ２−プロピル−５−［４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１−イル）ブトキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン・フマル酸塩（８）
【００６７】
【化３３】
0004413424.tif 000029
【００６８】
この化合物は、４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１−イル）ブタノ−１−オ−ル（実施例２ａに従って調製）およびＴＨＦ中の２−プロピル−５−メチルスルフアニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン（ヨウ化プロピルを用いて実施例１ｃに従って調製）を用いて実施例１工程ｆ記載の方法に従い、次いでエタノール中フマル酸を用いた塩形成により調製する。
Ｍ．ｐ．＝１３１℃
ＴＬＣ、６０Ｆ  ２５４メルク  シリカゲル
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．５５
【００６９】
実施例９：  ２，６−ジメチル−５−［４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１−イル）ブトキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン（９）
【００７０】
【化３４】
0004413424.tif 000030
【００７１】
この化合物は、工程ａの６−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオンおよび工程ｆの４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１−イル）ブタノ−１−オール（方法２ａに従って調製）およびジオキサンを用いて実施例１記載の方法に従って調製する。
Ｍ．ｐ．＝６９℃
ＴＬＣ、６０Ｆ  ２５４メルクシリカゲル
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．４７
【００７２】
実施例１０：
２−メチル−６−フエニル−５−［４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１−イル）ブトキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン（１０）
【００７３】
【化３５】
0004413424.tif 000031
【００７４】
この化合物は、工程ａの６−フエニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオンおよび工程ｆの４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１−イル）ブタノ−１−オール（方法ａに従って調製）およびジオキサンを用いて実施例１記載の方法に従って調製する。
Ｍ．ｐ．＝９９℃
ＴＬＣ、６０Ｆ  ２５４メルクシリカゲル
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．４８
【００７５】
実施例１１：    −メチル−６−ベンジル−５−［４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１−イル）ブトキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン（１１）
【００７６】
【化３６】
0004413424.tif 000032
【００７７】
この化合物は、工程ａの６−ベンジル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオンおよび工程ｆの４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１−イル）ブタンノ−１−オール（方法２ａに従って調製）およびジオキサンを用いて実施例１記載の方法に従って調製する。
Ｍ．ｐ．＝８６℃
ＴＬＣ、６０Ｆ  ２５４メルクシリカゲル
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．３３
【００７８】
実施例１２：  ２−ベンジル−５−［４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１−イル）ブトキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン（１２）
【００７９】
【化３７】
0004413424.tif 000033
【００８０】
この化合物は、工程ｃの塩化ベンジルおよび工程ｆの４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１−イル）ブタノ−１−オール（方法２ａに従って調製）およびジオキサンを用いて実施例１記載の方法に従って調製する。
Ｍ．ｐ．＝８６℃
ＴＬＣ、６０Ｆ  ２５４メルクシリカゲル
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．３８
【００８１】
実施例１３：  ２−メチル−５−［３−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１−イル）プロポキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン・フマル酸塩（１３）
【００８２】
【化３８】
0004413424.tif 000034
【００８３】
この化合物は、４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１−イル）プロパノ−１−オール（３−クロロプロパノールから方法２ａに従って調製）およびジオキサンを用いて実施例１工程ｆ記載の方法に従い、次いでメタノール中フマル酸を用いた塩形成反応により調製する。
Ｍ．ｐ．＝１６７℃
ＴＬＣ、６０Ｆ  ２５４メルクシリカゲル
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．６０
【００８４】
実施例１４：  ２−メチル−５−［５−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１−イル）ペンチルオキシ−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン（１４）
【００８５】
【化３９】
0004413424.tif 000035
【００８６】
この化合物は、４−（４−ピリミジニ−２−イルピペラジニ−１−イル）ペンタノ−１−オール（５−クロロペンタノールから方法２ａに従って調製）およびジオキサンを用いて実施例１工程ｆ記載の方法に従って調製する。
Ｍ．ｐ．＝９８℃
ＴＬＣ、６０Ｆ  ２５４メルクシリカゲル
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．５０
【００８７】
実施例１５：  ５−［４−［４−（３−メトキシピリミジニ−２−イル）ピペラジニ−１−イル］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン・フマル酸塩（１５）
【００８８】
【化４０】
0004413424.tif 000036
【００８９】
この化合物は、４−（４−（３−メトキシピリミジニ−２−イル）ピペラジニ−１−イル）ブタノ−１−オール（実施例２ａに従って調製）およびＴＨＦを用いて実施例１工程ｆ記載の方法により、次いでエタノール中フマル酸を用いた塩形成により調製する。
Ｍ．ｐ．＝１４６℃
ＴＬＣ、６０Ｆ  ２５４メルクシリカゲル
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．３８
【００９０】
実施例１６：  ５−［４−［４−（３−クロロフエニル）ピペラジニ−１−イル］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４] トリアジノ−３−オン・フマル酸塩（１６）
【００９１】
【化４１】
0004413424.tif 000037
【００９２】
この化合物は、４−（４−（３−クロロフエニル）ピペラジニ−１−イル）ブタノ−３−オール（実施例２ａに従って調製）およびジオキサンを用いて実施例１工程ｆ記載の方法に従い、次いでエタノール中フマル酸を用いた塩形成により調製する。
Ｍ．ｐ．＝１５３℃
ＴＬＣ、６０Ｆ  ２５４メルクシリカゲル
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．４７
【００９３】
実施例１７：  ５−［４−［４−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）−ピペラジニ−１−イル］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン・フマル酸塩（１７）
【００９４】
【化４２】
0004413424.tif 000038
【００９５】
この化合物  、４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フエニル）ピペラジニ−１−イル）ブタノ−１−オール（実施例２ａに従って調製）およびジオキサンを用いて実施例１工程ｆ記載の方法に従い、次いでエタノール中フマル酸を用いた塩形成により調製する。
Ｍ．ｐ．＝１８４℃
ＴＬＣ、６０Ｆ  ２５４メルクシリカゲル
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．６５
【００９６】
実施例１８：  ４−［４−［４−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジニ−５−イルオキシ）ブチル］ピペラジニ−１−イル］ベンゾニトリル（１８）
【００９７】
【化４３】
0004413424.tif 000039
【００９８】
この化合物は、４−（４−（４−ヒドロキシブチル）ピペラジニ−１−イル）ベンゾニトリル（実施例２ａに従って調製）およびジオキサンを用いて実施例１工程ｆ記載の方法に従って調製する。
Ｍ．ｐ．＝１３２℃
ＴＬＣ、６０Ｆ  ２５４メルクシリカゲル
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．５６
【００９９】
実施例１９：  ５−［４−［４−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）−ピペラジニ−１−イル］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン・フマル酸塩（１９）
【０１００】
【化４４】
0004413424.tif 000040
【０１０１】
この化合物は、４−（４−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）ピペラジニ−１−イル）ブタノ−１−オ−ル（実施例２ａに従って調製）およびジオキサンを用いて実施例１工程ｆ記載の方法に従い、次いでメタノール中フマル酸を用いた塩形成反応により調製する。
Ｍ．ｐ．＝１４９℃
ＴＬＣ、６０Ｆ  ２５４メルクシリカゲル
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．５４
【０１０２】
実施例２０：  ５−［４−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニ−２−イルメチル）アミノ］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン・フマル酸塩（２０）
【０１０３】
【化４５】
0004413424.tif 000041
【０１０４】
この化合物は、工程ｄのＣ−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニ−２−イル）メチルアミンを用いて実施例１に従い、次いでエタノール中フマル酸を用いた塩形成反応により調製する。
Ｍ．ｐ．＝１５２℃
ＴＬＣ、６０Ｆ  ２５４メルクシリカゲル
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．５８
【０１０５】
実施例２１：  （Ｒ）−５−［４−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニ−２−イルメチル）アミノ］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン・フマル酸塩（２１）
【０１０６】
【化４６】
0004413424.tif 000042
【０１０７】
ａ）  （Ｒ）−トリフルオロメタンスルホン酸−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニ−２−イル・メチルエステル（２１ａ）
（Ｒ）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニ−２−イル）メタノール（３．６ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を−５℃でジクロロメタン；３２０ｍｌ中に入れる。次いでＣＨ2 Ｃｌ2 ；２０ｍｌ中の無水トリフリド酸（Triflic acid）（３．３ｍｌ、１９．７ｍｍｏｌ）を滴下する。この混合物を−５℃で５時間撹拌する。引き続いて１Ｎ  ＨＣｌ；５０ｍｌで反応混合物を洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、次いで濃縮・乾涸させる。得られる油分２１ａはさらに精製することなく次工程に用いる。
【０１０８】
ｂ）  （Ｒ）−４−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニ−２−イルメチル）アミノ］ブタノ−１−オール（２１ｂ）
上記化合物２１ａをジクロロメタン；３０ｍｌ中に入れる。次いでＣＨ2 Ｃｌ2 ；１０ｍｌ中に希釈した４−アミノブタノール（３．６ｍｌ、３８．９０ｍｍｏｌ）をこの反応混合物中に滴下する。この混合物を室温で１４時間撹拌する。反応混合物を濃縮・乾涸し、残渣を水中に取り上げる。ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出後、有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、濃縮・乾涸すると、油分が単離する。これをシリカフラッシュクロマトグラフイー（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：９０／９／１）で精製すると、淡色油分２１ｂが２．５ｇ得られる。
ＴＬＣ、６０Ｆ２５４メルクシリカゲル
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．３３
【０１０９】
ｃ）  （Ｒ）−５−［４−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキジニ−２−イルメチル）アミノ］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン・フマル酸塩（２１）
この最終化合物は、アミノアルコール２１ｂおよびジオキサンを用いて実施例１工程ｆ記載の方法に従い、次いでメタノール中フマル酸を用いた塩形成により得られる。
Ｍ．ｐ．＝１３７℃
ＴＬＣ、６０Ｆ２５４メルクシリカゲル
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．６５
【０１１０】
実施例２２：  （Ｓ）−５−［４−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニ−２−イルメチル）アミノ］ブトキシ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン・フマル酸塩（２２）
【０１１１】
【化４７】
0004413424.tif 000043
【０１１２】
この化合物は、（Ｓ）−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニ−２−イル）メタノールを用いて実施例２１記載の方法に従って得られる。
Ｍ．ｐ．＝１３５℃
ＴＬＣ、６０Ｆ２５４メルクシリカゲル
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．５９
【０１１３】
実施例２３：  トランス−２−メチル−５−（２−ピリミジニ−２−イル−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジニ−７−イルメトキシ）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン（２３）
【０１１４】
【化４８】
0004413424.tif 000044
【０１１５】
この化合物は、トランス−（２−ピリミジニ−２−イル−オクタヒドロピリド［１，２ａ］ピラジニ−７−イル）−メタノールおよび tert.- ブトキシカリウムを用いて実施例１工程ｆ記載の方法に従って得られる。
Ｍ．ｐ．＝１４０℃
ＴＬＣ、６０Ｆ２５４メルクシリカゲル
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．３５
【０１１６】
実施例２４：  トランス−２−メチル−５−［２−（２−ピリミジニ−２−イル−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジニ−７−イル）エトキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン（２４）
【０１１７】
【化４９】
0004413424.tif 000045
【０１１８】
ａ）  ２−ピリミジニ−２−イル−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルブアルデヒド（２４ａ）
塩化オキサリル（６．２ｍｌ、６８．９ｍｍｏｌ）を−５０℃でジクロロメタン；２２０ｍｌ中に入れる。ジクロロメタン；２５ｍｌ中に希釈したＤＳＭＯ（１０ｍｌ、１４０．９ｍｍｏｌ）を添加する。ＣＨ2 Ｃｌ2 ；３０ｍｌ中に希釈したトランス−（２−ピリミジニ−２−イル−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］−ピラジニ−７−イル）メタノールを−５０℃に維持した上記混合物中に滴下する。−５０℃で０．５時間撹拌後、トリエチルアミン（４０．８ｍｌ、２９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物温度を室温に戻す。この反応混合物を水洗し、次いで有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、次いで濃縮・乾涸する。得られた油分２４ａはフラッシュクロマトグラフイー、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０により精製する。
ＴＬＣ、６０Ｆ２５４メルクシリカゲル
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．２４
【０１１９】
ｂ）  （２−ピリミジニ−２−イル−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジニ−７−イル）アセトアルデヒド（２４ｂ）
塩化メトキシメチルトリフエニルホスホニウム（４１．４ｇ、１２０．８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（１１．６、８８．５ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下に０℃でＴＨＦ；１８０ｍｌ中に入れる。ｎ−ブチルリチウム（１．６ＭのＴＨＦ溶液、５５．２ｍｌ、８８．３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温でこの混合物を１時間撹拌する。この反応混合物を０℃に戻し、ＴＨＦ；１２０ｍｌ中に希釈した２４ａを滴下する。この混合物を室温で一昼夜撹拌し、次いで蒸発・乾涸する。この残渣を水中に取り上げ、酢酸エチルで抽出する。有機相を酸性水（ｐＨ＝１）で洗浄する。この水性相をＡｃＯＥｔで洗浄し、次いでｐＨ１２に戻し（濃ＮａＯＨ溶液）、ジクロロメタンで抽出する。これらの有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、次いで濃縮・乾涸する。得られる油分をシリカフラッシュクロマトグラフイー（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０およびＡｃＯＥｔ／アセトン：５０／５０）により２回精製する。黄色油６．３ｇが回収される。
ＴＬＣ、６０Ｆ２５４メルクシリカゲル
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：９０／９／１、Ｒｆ＝０．３４
【０１２０】
ｃ）  ２−（２−ピリミジニ−２−イル−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジニ−７−イル）エタノール（２４ｃ）
エタノール；３０ｍｌ中にＮａＢＨ4 （１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を入れ、次いでエタノール；４０ｍｌ中に希釈した２４ｂ（６．３ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を滴下する。この混合物を室温で一昼夜撹拌し、次いで水で加水分解する。ジクロロメタンで抽出後、有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、次いで濃縮・乾涸する。得られた残渣をシリカフラッシュクロマトグラフイー（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０）で精製する。黄色油分４．５ｇが回収される。
ＴＬＣ、６０Ｆ２５４メルクシリカゲル
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．１２
【０１２１】
ｄ）  トランス−２−メチル−５−［２−（２−ピリミジニ−２−イル−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジニ−７−イル）エトキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン（２４）
この化合物は、アルコール２４ｃおよびジオキサンを用いて実施例１工程ｆ記載の方法に従って得られる。
Ｍ．ｐ．＝１４５℃
ＴＬＣ、６０Ｆ２５４メルクシリカゲル
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．３３
【０１２２】
実施例２５：  トランス−（−）−２−メチル−５−［２−（２−ピリミジニ−２−イル−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジニ−７−イル）エトキシ−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン（２５）
【０１２３】
【化５０】
0004413424.tif 000046
【０１２４】
実施例２４に従って調製したラセミ化合物を分離用ＨＰＬＣクロマトグラフイー［シリカグラフト Chiracel OD-20 μｍ、溶離液：ヘキサン／イソプロパノール：６５／３５および１／１０００ジエチルアミン］により分離する。単離される油分は再度フラッシュクロマトグラフイー（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０）により精製する。エーテル／イソプロピルエーテル混合物から結晶化後、白色結晶０．３１ｇが単離される。
Ｍ．ｐ．＝１４５℃
ＴＬＣ、６０Ｆ２５４メルクシリカゲル
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．３６
【０１２５】
実施例２６：  トランス−（＋）−２−メチル−５−［２−（２−ピリミジニ−２−イル−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジニ−７−イル）エトキシ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン（２６）
【０１２６】
【化５１】
0004413424.tif 000047
【０１２７】
この化合物は、実施例２５記載の方法に従って単離する。白色固体０．４２ｇが単離される。
Ｍ．ｐ．＝１４６℃
ＴＬＣ、６０Ｆ２５４メルクシリカゲル
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．３６
【０１２８】
実施例２７：  ２−メチル−５−［４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１−イル）ブチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン（２７）
【０１２９】
【化５２】
0004413424.tif 000048
【０１３０】
ａ）  ４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１−イ）ブチルアミン（２７ａ）
ピリミジニ−２−イル−ピペラジン・２ＨＣｌ（１７．５ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）および４−ブロモブチルフタルイミド（２５ｇ、８８ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール；２００ｍｌ中に入れ、８時間還流して加熱する。反応混合物を濃縮・乾涸後、得られた残渣をエチレンジアミン；１００ｍｌ中に取り上げ、５時間還流させる。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を塩基性水（ｐＨ＝１１）中に取り上げ、この水性相をジクロロメタンで抽出する。有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、次いで濃縮・乾涸する。得られる残渣をシリカフラッシュクロマトグラフイー（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：９０／９／１）により精製すると、生成物２７ａに対応する油分１０ｇが回収される。
ＴＬＣ、６０Ｆ２５４メルクシリカゲル
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ：９０／１８／２、Ｒｆ＝０．２４
【０１３１】
ｂ）  ２−メチル−５−［４−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１−イル）ブチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアジノ−３−オン（２７）
１ｃ（１．７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の存在下に、アミン２７ａ（２．２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）をトルエン；３０ｍｌ中に入れ、この混合物を４時間還流して加熱する。減圧下にこの混合物を濃縮・乾涸させ、残渣を水／ＮａＨＣＯ3 中に取り上げ、ジクロロメタンで抽出する。水性相をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、次いで濃縮・乾涸する。得られる残渣をシリカフラッシュクロマトグラフイー（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０）により精製すると、白色結晶２．５０ｇが得られる。
Ｍ．ｐ．＝１８８℃
ＴＬＣ、６０Ｆ２５４メルクシリカゲル
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９０／１０、Ｒｆ＝０．２６
【０１３２】
本発明の化合物を薬理学試験に処したところ、これらの治療用活性物質としての有利性が実証された。
【０１３３】
５−ＨＴ1A、Ｄ2 ドーパミン作動性およびα1 −アドレナリン作動性受容体への結合
−７０℃に保持したオス Sprague-Dawley １８０−２００ｇネズミ［Ico:OFA SD (I.O.P.S. Caw）；Iffa Credo, フランス］からの脳を全てのこの実験に用いた。各種受容体に対する上記生成物の親和性を、表１に要約した条件下に放射活性リガンドの置換により測定した。
【０１３４】
減圧下に Whatman GF/B フイルターを通じての急速濾過により反応を停止し、Tris-HCl 50mM 、pH 7.4 、  緩衝液（２５℃）２×５ｍｌを用いて上記管をすすぐ。液状シンチラント（Emulsifier Safe, Packard) ；４ｍｌ添加後、フイルター上に捕集された放射能を液シンチレーションにより分析する。全ての実験値は３回の繰り返しで実施する。
【０１３５】
上記生成物の阻害定数（Ｋｉ）は EBDA ［equilibrium binding data
analysis（平衡結合データ分析）Padling 版 4  非線形回帰プログラム (
Biosoft, Cambridge, UK; McPherson, 1985)を用いた置換実験から推定する。
ｐＫｉ（−ｌｏｇ  Ｋｉ）値は、少なくとも３回の実験値の平均± SEMの形で与えられる。
【０１３６】
【表１】
0004413424.tif 000049
【０１３７】
0004413424.tif 000050
【０１３８】
セロトニン作動性症候群：
本発明に係わる化合物の中心活性を５−ＨＴ症候群を引き起こす化合物の能力により評価したが、これは次により特徴付けられる：
−  前節の交互屈曲および伸ばし［reciprocal fore-paw treading（往復前節踏み込み）：ＦＰＴ］
−  下唇の収縮（lower lip retraction（下唇収縮）：ＬＬＲ］
−  動物の体位または腹部表の接地および伸長した後節［flat body posture
（身体の平らな姿勢）：ＦＢＰ］
【０１３９】
５−ＨＴ症候群の評価実験は、F.C. Colpaert ら（Drug. Dev. Res., 26, 21-48, 1992）および M.S. Keleven ら（J.P.E.T., 282, 747-759, 1997）らにより記載された技法に従ってオスネズミ（Sprague-Dawley) を用いて実施する。
Buspirone および Flesinoxan 等の参照製品との比較における、本発明に係わる幾つかの誘導体の活性用量（ＥＤ50）を表３に例示する。
【０１４０】
0004413424.tif 000051
【０１４１】
抗欝活性：強制水泳試験：
R. Porsolt  ら（Eur. J. Pharmacol., 47, 379-391, 1978 ）による記載の方法に従って本発明に係わる化合物を試験する。活性用量（ＥＤ50）は、対照動物（ｐ＜０．０５）との比較において、静止時間（表４）の顕著な低減を示す動物の百分率に従って各化合物の場合を計算する。
【０１４２】
0004413424.tif 000052
【０１４３】
各種試験結果は、一般式Ｉの化合物が in vitro で５−ＨＴ1A型のセロトニン作動性受容体に対する高度の親和性、および、α1 およびＤ2 受容体に関して良好な選択性を有することを示す。これらは in vivo  では５−ＨＴ1Aに関してアゴニスト活性を示し、かつ、強制水泳試験等の挙動モデルに関して強く活性であることを示す。
【０１４４】
したがって本発明に係わる化合物は、不安症、抑欝症、疼痛、神経変性、精神分裂症、アルツハイマー疾患および睡眠障害の治療用に、食物摂取調節用に、胃液分泌制調節用に、ならびに高血圧または偏頭痛等の血管、心血管および脳血管障害の治療用に使用できる。
【０１４５】
活性成分として一般式Ｉの化合物を含む医薬調製物は、経口、レクタルまたは非経口投与用として例えば硬質ゼラチンカプセルを包含するカプセル、錠剤、顆粒、液状溶液、経口投与用シロップまたは懸濁物の形態で処方でき、また、適当な賦形剤を含んでもよい。医薬用および治療用として容認される他の活性成分との併用もできる。