(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0004417010.tif 000033
［式中、
Ｒ1はアリール、Ｈｅｔ1、又はＨｅｔ2Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ2は水素であり；
Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ1-6アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここでＣ（＝Ｏ）基はＮＲ2部分に結合しており；
Ｒ3はアリールＣ1-4アルキルであり；
Ｒ4は水素、Ｃ1-6アルキルであり；
ＡはＣ1-6アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−であり；ここで窒素原子への結合の点はＣ1-6アルカンジイル基を含有する部分においては該基であり；
Ｒ5は水素、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ6はＣ1-6アルキルオキシ、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、又はアミノであり；−Ａ−がＣ1-6アルカンジイル以外である場合、Ｒ6はまたＣ1-6アルキルであることもでき；ここでＲ6の定義中のアミノ基のそれぞれは場合によりＣ1-4アルキル、Ｈｅｔ1Ｃ1-4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
−Ａ−Ｒ6はまたヒドロキシＣ1-6アルキルであることもでき；
Ｒ5及び−Ａ−Ｒ6はそれらが結合している窒素原子と一緒になってＨｅｔ1を形成することもでき、ここで
Ｈｅｔ1は３〜１４個の環メンバーを有する飽和もしくは部分的不飽和単環式、二環式又は三環式複素環であり、それは窒素、酸素又は硫黄からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子環メンバーを含有し且つそれは場合により１個もしくはそれより多い炭素原子上でＣ1-6アルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ1-6アルキル、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリールならびに３〜１４個の環メンバーを有し、窒素、酸素又は硫黄からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子環メンバーを含有する飽和もしくは部分的不飽和単環式、二環式又は三環式複素環により置換されていることができ、ここでアミノ官能基上の場合による置換基はＣ1-6アルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ−Ａ−、アリール−Ａ−、アリールオキシ−Ａ−、アリールオキシＣ1-4アルキル−Ａ−、アリールＣ1-6アルキル−Ａ−、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルアミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ1-6アルキル及びアミノＣ1-6アルキル−Ａ−から独立して選ばれ、ここでアミノ基のそれぞれは場合によりＣ1-4アルキルでモノ−もしくは可能な場合はジ−置換されていることができ、且つここでＡは上記で定義した通りであり；
Ｈｅｔ2は３〜１４個の環メンバーを有する芳香族単環式、二環式又は三環式複素環であり、それは窒素、酸素又は硫黄からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子環メンバーを含有し且つそれは場合により１個もしくはそれより多い炭素原子上でＣ1-6アルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ1-6アルキル、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、ならびに３〜１４個の環メンバーを有する芳香族単環式、二環式又は三環式複素環により置換されていることができ；ここでアミノ官能基上の場合による置換基はＣ1-6アルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ−Ａ−、アリール−Ａ−、アリールオキシ−Ａ−、アリールオキシＣ1-4アルキル−Ａ−、アリールＣ1-6アルキル−Ａ−、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルアミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ1-6アルキル及びアミノＣ1-6アルキル−Ａ−から独立して選ばれ、ここでアミノ基のそれぞれは場合によりＣ1-4アルキルでモノ−もしくは可能な場合はジ−置換されていることができ、且つここでＡは上記で定義した通りである］
を有する化合物、その塩、立体異性体又はラセミ混合物。
【請求項２】
Ｒ1がアリール、Ｈｅｔ1、又はＨｅｔ2Ｃ1-6アルキルであり；ここでＨｅｔ1は５もしくは６個の環メンバーを有する飽和もしくは部分的不飽和単環式複素環であり、それは窒素、酸素又は硫黄からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子環メンバーを含有し且つそれは場合により１個もしくはそれより多い炭素原子上で置換されていることができる
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌが−Ｏ−Ｃ1-6アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−である請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ＡがＣ1-6アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｏ）−又はＣ1-6アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−であり；ここで窒素原子への結合の点はＣ1-6アルカンジイル基を含有する部分においては該基であり；
Ｒ5が水素、Ｃ1-6アルキルであり；
−Ａ−が−Ｃ（＝Ｏ）−である場合、Ｒ6はＣ1-6アルキルオキシ、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、アミノ、Ｃ1-6アルキルであり；
−Ａ−がＣ1-6アルカンジイルである場合、Ｒ6はＣ1-6アルキルオキシ、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、アミノであり；
−Ａ−がＣ1-6アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−である場合、Ｒ6はＣ1-6アルキルオキシ、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、アミノ、Ｃ1-6アルキルであり；
ここでＲ6の定義中のアミノ基のそれぞれは場合によりＣ1-4アルキル、Ｈｅｔ1Ｃ1-4アルキルから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ｒ5及び−Ａ−Ｒ6がそれらが結合している窒素原子と一緒になってまたＨｅｔ1を形成することもでき、ここでＨｅｔ1は少なくとも１個のオキソ基で置換されている
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がＨｅｔ2又はＨｅｔ2Ｃ1-6アルキルであり；ここで該Ｈｅｔ2は窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族複素環であり；Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−である
請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1がＨｅｔ2Ｃ1-6アルキルであり；ここで該Ｈｅｔ2は窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選ばれる少なくとも２個のヘテロ原子を有する芳香族複素環であり；Ｌが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−である
請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項７】
ＡがＣ1-6アルカンジイル又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ5が水素又はメチルであり；
Ｒ6がＣ1-6アルキルオキシ、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、又はアミノであり；ここでそれぞれのアミノは場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができ、ここで置換基はＣ1-4アルキル、Ｈｅｔ1Ｃ1-4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1がＨｅｔ2Ｃ1-6アルキルであり；ここで該Ｈｅｔ2は窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族複素環であり；
Ｌが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｏ−Ｃ1-6アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
ＡがＣ1-6アルカンジイル又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ5が水素又はメチルであり；
Ｒ6がＣ1-6アルキルオキシ、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、又はアミノであり；ここでそれぞれのアミノは場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができ、ここで置換基はＣ1-4アルキル、及びＨｅｔ2Ｃ1-4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる
請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が２−チアゾリルメチル−であり；Ｌが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である
請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ5が水素であり；Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ6がＨｅｔ2であり；ここで該Ｈｅｔ2は５もしくは６個の環メンバー及び窒素、酸素又は硫黄から選ばれる１個のヘテロ原子を含有する
請求項１又は２に従う化合物。
【請求項１１】
Ｒ1が８個の環メンバー及び窒素、酸素又は硫黄からそれぞれ独立して選ばれる２個のヘテロ原子を有するＨｅｔ1であり；
Ｌが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ5が水素又はメチルであり；
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−又はＣ1-6アルカンジイルであり；
Ｒ6が場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノ、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2であり；ここで該Ｈｅｔ2は５もしくは６個の環メンバー及び窒素、酸素又は硫黄から選ばれる１個のヘテロ原子を含有し；ここでアミノ置換基はＣ1-4アルキル、及びＨｅｔ1Ｃ1-4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる
請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1がヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル、２，６−ジメチルフェニル又は２−チアゾリルメチルであり；
Ｒ2が水素であり；
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ3がベンジルであり；
Ｒ4がイソブチルであり；
Ｒ5が水素又はメチルであり；
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−、エチルン又はプロピレンであり；
Ｒ6がメチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ピロリジニルエチル）アミノ、場合によりメチルもしくはオキソで置換されていることができるピロリジニル、場合によりメチルで置換されていることができるピペリジル、場合によりメチルで置換されていることができるピペラジニル、フリル又は場合によりヒドロキシもしくは塩素で置換されていることができるピリジルであり；
−Ａ−Ｒ6はまたヒドロキシエチルであることもでき；
Ｒ5及び−Ａ−Ｒ6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって１−ピロリジニル、ピペラジノ、１−ピペラジニル又は４−メチルピペラジニル形成することもできる
請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
製薬学的に許容され得る塩の形態における請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物の有効量及び製薬学的に許容され得る賦形剤を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１５】
薬剤として用いるための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
哺乳類におけるレトロウィルス感染と関連する感染又は疾患の処置もしくは防除のための薬剤の製造における請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
レトロウィルスに感染した哺乳類においてレトロウィルスのプロテアーゼを阻害するための薬剤の製造における請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
レトロウィルス複製の阻害のための薬剤の製造における請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
レトロウィルスがヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）である請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
レトロウィルスが多剤耐性株である請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は２−（置換−アミノ）−ベンズオキサゾールスルホンアミド、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤、特に広範囲（ｂｒｏａｄｓｐｅｃｔｒｕｍ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤としてのそれらの使用、それらの製造法ならびにそれらを含む製薬学的組成物及び診断キットに関する。本発明はまた本２−（置換−アミノ）−ベンズオキサゾールスルホンアミドと他の抗−レトロウィルス薬との組み合わせにも関する。本発明はさらにアッセイにおける参照化合物として又は試薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を引き起こすウィルスは、Ｔ−リンパ球ウィルスＩＩＩ（ＨＴＬＶ−ＩＩＩ）又はリンパ節症−関連ウィルス（ＬＡＶ）又はＡＩＤＳ−関連ウィルス（ＡＲＶ）又はヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）を含む種々の名前により既知である。今日までに、２つの明確な群、すなわちＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２が同定されている。以下において、これらのウィルスを総称的に示すためにＨＩＶを用いる。
【０００３】
レトロウィルス生活環における重要な経路の１つは、アスパラギン酸プロテアーゼによるポリタンパク質前駆体のプロセシングである。例えばＨＩＶウィルスの場合、ｇａｇ−ｐｏｌタンパク質がＨＩＶプロテアーゼによりプロセシングされる。感染性ビリオンの集合のためには、アスパラギン酸プロテアーゼによる前駆体ポリタンパク質の正しいプロセシングが必要であり、かくしてアスパラギン酸プロテアーゼを抗ウィルス治療のための魅力的な標的としている。特にＨＩＶ処置のために、ＨＩＶプロテアーゼは魅力的な標的である。
【０００４】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ＰＩｓ）は、通常、他の抗−ＨＩＶ化合物、例えばヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩｓ）、非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩｓ）、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩｓ）又は他のプロテアーゼ阻害剤と組み合わされてＡＩＤＳ患者に投与される。これらの抗レトロウィルス薬が非常に有用であるにかかわらず、それらは共通の限界を有し、すなわちＨＩＶウィルス中の標的酵素が突然変異を起こすことがあり、それはこれらの突然変異ＨＩＶウィルスに対して既知の薬剤の有効性が下がるか又は無効になるようなやり方である。あるいは言い換えると、ＨＩＶウィルスは利用できる薬剤に対して絶えず向上する耐性を生ずる。
【０００５】
レトロウィルス、そして特にＨＩＶウィルスの阻害剤に対する耐性は、治療の失敗の主要な原因である。例えば、抗−ＨＩＶ組み合わせ治療を受けている患者の半分は、主に用いられる１種もしくはそれより多い薬剤に対するウィルスの耐性のために、処置に十分に応答しない。さらに、耐性ウィルスは新しく感染する患者に持ち越され、これらの薬剤に純な（ｄｒｕｇ−ｎａｉｖｅ）患者のための治療の選択肢を重大に制限することが示された。従って、当該技術分野において、レトロウィルス治療のため、さらに特定的にはＡＩＤＳ治療のための新しい化合物が必要である。当該技術分野における必要性は、野生型ＨＩＶウィルスのみでなく、ますます普通になってきている耐性ＨＩＶウィルスにも活性である化合物に関して特に緊急である。
【０００６】
しばしば組み合わせ治療管理において投与される既知の抗レトロウィルス薬は上記の通りに結局耐性を生ぜしめる。これは多くの場合、該抗レトロウィルス薬が突然変異したＨＩＶウィルスに対して有効性を再取得するために、活性薬剤の血漿レベルを高めることを医師に強いるかも知れない。その結果は非常に望ましくない薬の負荷量（ｐｉｌｌ  ｂｕｒｄｅｎ）の増加である。血漿レベルを高めることは、処方される治療との非−コンプライアンスの危険も増加させる。かくして広範囲のＨＩＶ突然変異株に関する活性を示す化合物を有することが重要なだけでなく、突然変異ＨＩＶウィルスに対する活性及び野生型ＨＩＶウィルスに対する活性の間の比率（フォールドレジスタンス（ｆｏｌｄ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）又はＦＲとも定義される）における変動が広範囲の突然変異ＨＩＶ株に及んでほとんど又は全くないことも重要である。そのような時は、突然変異ＨＩＶウィルスが活性成分に対して感受性である機会が増加するので、患者はより長い時間の間、同じ組み合わせ治療管理に留まることができる。
【０００７】
野生型及び多様な突然変異株に高い力価を有する化合物を見出すことは、治療レベルが最小に保たれるなら薬の負荷量を減らすことができる故にも重要なことである。この薬の負荷量を減少させる１つの方法は、優れたバイオアベイラビリティー、すなわち好ましい薬物動態学的及び代謝的側面を有し、毎日の用量を最小に且つ結局摂取されるべき薬の数も最小にすることができる抗−ＨＩＶ化合物を見出すことである。
【０００８】
優れた抗−ＨＩＶ化合物の他の重要な特性は、阻害剤の血漿タンパク質結合がその力価に有する影響が最小であるか又はないことである。
【０００９】
かくして、フォールドレジスタンスにおける変動がほとんどなくしてＨＩＶウィルスの広範囲の突然変異株を防御することができ、優れたバイオアベイラビリティーを有し且つ血漿タンパク質結合の故のそれらの力価への影響をほとんど又は全く受けないプロテアーゼ阻害剤に対する高い医学的必要性がある。
【００１０】
今日まで、いくつかのプロテアーゼ阻害剤が販売されているか又は開発されている。１つの特定のコア構造（下記に描く）が複数の参照文献、例えば特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６及び特許文献７において開示されている。そこに開示されている化合物はレトロウィルスプロテアーゼ阻害剤として記述されている。
【００１１】
【化１】
0004417010.tif 000002
【００１２】
特許文献８は、多剤耐性レトロウィルスプロテアーゼを阻害することができる４−置換−フェニルスルホンアミドを開示している。
【００１３】
【化２】
0004417010.tif 000003
【特許文献１】国際公開第９５／０６０３０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９６／２２２８７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９６／２８４１８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９６／２８４６３号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９６／２８４６４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９６／２８４６５号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９７／１８２０５号パンフレット
【特許文献８】国際公開第９９／６７２５４号パンフレット
【発明の開示】
【００１４】
驚くべきことに、本発明の２−（置換−アミノ）−ベンズオキサゾールスルホンアミドは好ましい薬理学的及び薬物動態学的プロフィールを有することが見出された。それらは野生−型ＨＩＶウィルスに対して活性なだけでなく、それらは既知のプロテアーゼ阻害剤に対して耐性を示す種々の突然変異ＨＩＶウィルスに対しても広範囲の活性を示す。
【００１５】
本発明は式
【００１６】
【化３】
0004417010.tif 000004
【００１７】
［式中、
Ｒ１及びＲ８はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１はまた式
【００１８】
【化４】
0004417010.tif 000005
【００１９】
の基であることもでき、
ここで
Ｒ９、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルあるいは場合によりアリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｔ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン又は場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノで置換されていることができるＣ１−４アルキルであり、ここで該アミノの置換基はそれぞれ独立してＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル及びＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選ばれ；ここでＲ９、Ｒ１０ａ及びそれらが結合している炭素原子はまたＣ３−７シクロアルキル基を形成することもでき；Ｌが−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＲ８−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−である場合、Ｒ９はまたオキソであることもでき；
Ｒ１１ａは水素、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノカルボニル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノＣ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ１オキシカルボニル、Ｈｅｔ２オキシカルボニル、アリールオキシカルボニルＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニルオキシ、カルボキシルＣ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ１−４アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、Ｈｅｔ１カルボニル、Ｈｅｔ１カルボニルオキシ、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ２カルボニルオキシ、Ｈｅｔ２Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｈｅｔ２Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルオキシあるいは場合によりアリール、アリールオキシ、Ｈｅｔ２、ハロゲン又はヒドロキシで置換されていることができるＣ１−４アルキルであり；ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ独立してＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル及びＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選ばれ；
Ｒ１１ｂは水素、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２又は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルＳ（＝Ｏ）ｔ、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノで置換されていることができるＣ１−４アルキルであり、ここで該アミノの置換基はそれぞれ独立してＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル及びＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選ばれ；
ここでＲ１１ｂはスルホニル基を介して分子の残りの部分に結合していることができ；
それぞれ独立してｔはゼロ、１又は２であり；
Ｒ２は水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ８−Ｓ（＝Ｏ）２であり、ここでＣ（＝Ｏ）基又はＳ（＝Ｏ）２基のいずれかがＮＲ２部分に結合しており；ここでＣ１−６アルカンジイル部分は場合によりアリール、Ｈｅｔ１又はＨｅｔ２で置換されていることができ；
Ｒ３はＣ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル又はアリールＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は水素、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、あるいは場合によりアリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルＳ（＝Ｏ）ｔ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン及び場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキルであり、ここで該アミノの置換基はそれぞれ独立してＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル及びＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選ばれ；
ＡはＣ１−６アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｓ）−又はＣ１−６アルカンジイル−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；ここで窒素原子への結合の点はＣ１−６アルカンジイル基を含有する部分においては該基であり；
Ｒ５は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキルであり、ここでアミノ基は場合によりＣ１−４アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていることができ；
Ｒ６はＣ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１オキシ、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ２オキシ、アリール、アリールオキシ又はアミノであり；−Ａ−がＣ１−６アルカンジイル以外である場合、Ｒ６はＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１オキシＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ２オキシＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アリールオキシＣ１−４アルキル又はアミノＣ１−６アルキルであることもでき；ここでＲ６の定義中のアミノ基のそれぞれは場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、アリールＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル又はＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
−Ａ−Ｒ６はヒドロキシＣ１−６アルキルであることもでき；
Ｒ５及び−Ａ−Ｒ６はそれらが結合している窒素原子と一緒になってＨｅｔ１又はＨｅｔ２を形成することもできる］
を有する２−（置換−アミノ）−ベンズオキサゾールプロテアーゼ阻害剤、それらのＮ−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステル及び代謝産物に関する。
【００２０】
本発明は、また、本化合物の窒素原子の四級化も意図している。例えば低級アルキルハライド、ジアルキルサルフェート、長鎖ハライド及びアラルキルハライドを含む当該技術分野における通常の熟練者に既知のいずれかの薬剤を用い、塩基性窒素を四級化することができる。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物の定義において「置換された」という用語が用いられる場合は常に、「置換された」を用いる表現中に指示されている原子上の１個もしくはそれより多い水素が指示されている基から選ばれるもので置き換えられていることを示し、但し指示されている原子の通常の原子価は超えられず、且つ置換は化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物からの有用な程度の純度への単離及び治療薬への調製を安全に経るのに十分に丈夫な化合物を生ずるものとする。
【００２２】
本明細書で用いられる場合、１つの基として又は基の一部としての「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードの総称である。
【００２３】
１つの基として又は基の一部としての「Ｃ１−４アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル及び２−メチル−プロピルなどを定義する。
【００２４】
１つの基として又は基の一部としての「Ｃ１−６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えば、Ｃ１−４アルキルに関して定義した基及びペンチル、ヘキシル、２−メチルブチル、３−メチルペンチルなどを定義する。
【００２５】
１つの基として又は基の一部としての「Ｃ１−６アルカンジイル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する２価の直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えば、メチレン、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ヘキサン−１，６−ジイル、２−メチルブタン−１，４−ジイル、３−メチルペンタン−１，５−ジイルなどを定義する。
【００２６】
１つの基として又は基の一部としての「Ｃ２−６アルケニル」という用語は、少なくとも１個の二重結合を含有する２〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどを定義する。
【００２７】
１つの基として又は基の一部としての「Ｃ２−６アルキニル」という用語は、少なくとも１個の三重結合を含有する２〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを定義する。
【００２８】
１つの基として又は基の一部としての「Ｃ３−７シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルの総称である。
【００２９】
１つの基として又は基の一部としての「アリール」という用語は、フェニル及びナフチルを含むものとし、それらは両方とも場合によりＣ１−６アルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ１、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニルならびに場合によりＣ１−６アルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ１、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノカルボニル、メチルチオ及びメチルスルホニルからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；ここでアミノ官能基上の場合による置換基はＣ１−６アルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ａ−、Ｈｅｔ１−Ａ−、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル−Ａ−、Ｈｅｔ１オキシ−Ａ−、Ｈｅｔ１オキシＣ１−４アルキル−Ａ−、フェニル−Ａ−、フェニル−オキシ−Ａ−、フェニルオキシＣ１−４アルキル−Ａ−、フェニル−Ｃ１−６アルキル−Ａ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ１−６アルキル及びアミノ−Ｃ１−６アルキル−Ａ−から独立して選ばれ、ここでアミノ基のそれぞれは場合によりＣ１−４アルキルでモノ−もしくは可能な場合はジ−置換されていることができ、且つここでＡは上記で定義した通りである。
【００３０】
１つの基として又は基の一部としての「アリール」の定義における興味深いサブグループはフェニル及びナフチルを含み、それらは両方とも場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ１、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニルならびに場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ１、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノカルボニル、メチルチオ及びメチルスルホニルから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；ここでアミノ官能基上の場合による置換基はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ａ−、Ｈｅｔ１−Ａ−、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル−Ａ−、Ｈｅｔ１オキシ−Ａ−、Ｈｅｔ１オキシＣ１−４アルキル−Ａ−、フェニル−Ａ−、フェニル−オキシ−Ａ−、フェニルオキシＣ１−４アルキル−Ａ−、フェニルＣ１−６アルキル−Ａ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ１−６アルキル及びアミノＣ１−６アルキル−Ａ−から独立して選ばれ、ここでアミノ基のそれぞれは場合によりＣ１−４アルキルでモノ−もしくは可能な場合はジ−置換されていることができ、且つここでＡは上記で定義した通りである。
【００３１】
１つの基として又は基の一部としての「ハロＣ１−６アルキル」という用語は、１個もしくはそれより多いハロゲン原子、好ましくはクロロもしくはフルオロ原子、より好ましくはフルオロ原子で置換されたＣ１−６アルキルとして定義される。好ましいハロＣ１−６アルキル基には例えばトリフルオロメチル及びジフルオロメチルが含まれる。
【００３２】
１つの基として又は基の一部としての「Ｈｅｔ１」という用語は、好ましくは３〜１４個の環メンバー、より好ましくは５〜１０個の環メンバーそしてより好ましくは５〜８個の環メンバーを有する飽和もしくは部分的不飽和単環式、二環式又は三環式複素環として定義され、それは窒素、酸素又は硫黄からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子環メンバーを含有し且つそれは場合により１個もしくはそれより多い炭素原子上でＣ１−６アルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリールならびに３〜１４個の環メンバーを有し、窒素、酸素又は硫黄からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子環メンバーを含有する飽和もしくは部分的不飽和単環式、二環式又は三環式複素環により置換されていることができ、ここでアミノ官能基上の場合による置換基はＣ１−６アルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ａ−、Ｈｅｔ２−Ａ−、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル−Ａ−、Ｈｅｔ２オキシ−Ａ−、Ｈｅｔ２オキシＣ１−４アルキル−Ａ−、アリール−Ａ−、アリールオキシ−Ａ−、アリールオキシＣ１−４アルキル−Ａ−、アリールＣ１−６アルキル−Ａ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ１−６アルキル及びアミノＣ１−６アルキル−Ａ−から独立して選ばれ、ここでアミノ基のそれぞれは場合によりＣ１−４アルキルでモノ−もしくは可能な場合はジ−置換されていることができ、且つここでＡは上記で定義した通りである。
【００３３】
１つの基として又は基の一部としての「Ｈｅｔ１」の定義における興味深いサブグループは、好ましくは３〜１２個の環メンバー、より好ましくは５〜１０個の環メンバーそしてより好ましくは５〜８個の環メンバーを有する飽和もしくは部分的不飽和単環式、二環式又は三環式複素環として定義され、それは窒素、酸素又は硫黄から選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子環メンバーを含有し且つそれは場合により１個もしくはそれより多い炭素原子上でＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリールならびに３〜１２個の環メンバーを有し、窒素、酸素又は硫黄から選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子環メンバーを含有する飽和もしくは部分的不飽和単環式、二環式又は三環式複素環により置換されていることができ、ここでアミノ官能基上の場合による置換基はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ａ−、Ｈｅｔ２−Ａ−、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル−Ａ−、Ｈｅｔ２オキシ−Ａ−、Ｈｅｔ２オキシＣ１−４アルキル−Ａ−、アリール−Ａ−、アリールオキシ−Ａ−、アリールオキシＣ１−４アルキル−Ａ−、アリールＣ１−６アルキル−Ａ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ１−６アルキル及びアミノＣ１−６アルキル−Ａ−から独立して選ばれ、ここでアミノ基のそれぞれは場合によりＣ１−４アルキルでモノ−もしくは可能な場合はジ−置換されていることができ、且つここでＡは上記で定義した通りである。
【００３４】
１つの基として又は基の一部としての「Ｈｅｔ２」という用語は、好ましくは３〜１４個の環メンバー、より好ましくは５〜１０個の環メンバーそしてより好ましくは５〜６個の環メンバーを有する芳香族単環式、二環式又は三環式複素環として定義され、それは窒素、酸素又は硫黄からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子環メンバーを含有し且つそれは場合により１個もしくはそれより多い炭素原子上でＣ１−６アルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、Ｈｅｔ１ならびに３〜１４個の環メンバーを有する芳香族単環式、二環式又は三環式複素環により置換されていることができ；ここでアミノ官能基上の場合による置換基はＣ１−６アルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ａ−、Ｈｅｔ１−Ａ−、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル−Ａ−、Ｈｅｔ１オキシ−Ａ−、Ｈｅｔ１オキシＣ１−４アルキル−Ａ−、アリール−Ａ−、アリールオキシ−Ａ−、アリールオキシＣ１−４アルキル−Ａ−、アリールＣ１−６アルキル−Ａ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ１−６アルキル及びアミノＣ１−６アルキル−Ａ−から独立して選ばれ、ここでアミノ基のそれぞれは場合によりＣ１−４アルキルでモノ−もしくは可能な場合はジ−置換されていることができ、且つここでＡは上記で定義した通りである。
【００３５】
１つの基として又は基の一部としての「Ｈｅｔ２」の定義における興味深いサブグループは、好ましくは３〜１２個の環メンバー、より好ましくは５〜１０個の環メンバーそしてより好ましくは５〜６個の環メンバーを有する芳香族単環式、二環式又は三環式複素環として定義され、それは窒素、酸素又は硫黄から選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子環メンバーを含有し且つそれは場合により１個もしくはそれより多い炭素原子上でＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、Ｈｅｔ１ならびに３〜１２個の環メンバーを有する芳香族単環式、二環式又は三環式複素環により置換されていることができ；ここでアミノ官能基上の場合による置換基はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ａ−、Ｈｅｔ１−Ａ−、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル−Ａ−、Ｈｅｔ１オキシ−Ａ−、Ｈｅｔ１オキシＣ１−４アルキル−Ａ−、アリール−Ａ−、アリールオキシ−Ａ−、アリールオキシＣ１−４アルキル−Ａ−、アリールＣ１−６アルキル−Ａ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ１−６アルキル及びアミノＣ１−６アルキル−Ａ−から独立して選ばれ、ここでアミノ基のそれぞれは場合によりＣ１−４アルキルでモノ−もしくは可能な場合はジ−置換されていることができ、且つここでＡは上記で定義した通りである。
【００３６】
本明細書で用いられる場合、術語（＝Ｏ）はそれが結合している炭素原子と一緒にカルボニル部分を形成する。術語（＝Ｏ）はそれが結合している硫黄と一緒にスルホキシドを形成する。術語（＝Ｏ）２はそれが結合している硫黄にスルホニルを形成する。
【００３７】
本明細書で用いられる場合、術語（＝Ｓ）はそれが結合しいる炭素原子と一緒にチオカルボニル部分を形成する。
【００３８】
本明細書前記で用いられる場合、「１個もしくはそれより多い」という用語は、すべての利用できるＣ−原子が適宜置換される可能性を包含しており、好ましくは１、２又は３個である。
【００３９】
いずれかの変項（例えばハロゲン又はＣ１−４アルキル）がいずれかの構成成分中に１回より多く現れる場合、それぞれの定義は独立している。
【００４０】
本文を通じて用いられる「プロドラッグ」という用語は、薬理学的に許容され得る誘導体、例えばエステル、アミド及びホスフェートを意味し、得られる誘導体の生体内生物変換産物が式（Ｉ）の化合物において定義される活性薬剤である。プロドラッグを一般的に記述しているＧｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎによる参照文献（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ  ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，“Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ”，ｐ．１３−１５）を本明細書の内容とする。本発明の化合物のプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を、日常的処理で又は生体内で修飾が開裂して親化合物となるような方法で修飾することにより製造される。プロドラッグは、ヒドロキシ基、例えば不整炭素原子上のヒドロキシ基又はアミノ基が、プロドラッグが患者に投与されると開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシル又は遊離のアミノを生成するいずれかの基に結合している本発明の化合物を含む。
【００４１】
プロドラッグの典型的な例は、例えばすべて引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる国際公開第９９／３３７９５号パンフレット、国際公開第９９／３３８１５号パンフレット、国際公開第９９／３３７９３号パンフレット及び国際公開第９９／３３７９２号パンフレットに記載されている。
【００４２】
プロドラッグは優れた水溶性、向上したバイオアベイラビリティーを特徴とし、生体内で容易に活性阻害剤に代謝される。
【００４３】
治療的用途のために、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが製薬学的もしくは生理学的に許容され得る塩である。しかしながら、製薬学的に許容され得ない対イオンを有する塩も、例えば製薬学的に許容され得る式（Ｉ）の化合物の製造又は精製において用途を見出すことができる。製薬学的に許容され得ても又は許容され得なくても、すべての塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００４４】
本発明の化合物が形成できる製薬学的に許容され得る又は生理学的に許容され得る付加塩の形態は、適した酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸などの酸；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸を用いて簡単に製造され得る。
【００４５】
逆に、適した塩基を用いる処理により該酸付加塩の形態を遊離の塩基の形態に転換することができる。
【００４６】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物を、適した有機及び無機塩基を用いる処理により、それらの無毒性金属もしくはアミン付加塩の形態に転換することもできる。適した塩基塩の形態は例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル，−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含む。
【００４７】
逆に適した酸を用いる処理により、該塩基付加塩の形態を遊離の酸の形態に転換することができる。
【００４８】
「塩」という用語は、本発明の化合物が形成することができる水和物及び溶媒付加形態も含む。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラートなどである。
【００４９】
本化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含むものとする。
【００５０】
本化合物はそれらの互変異性体において存在することもできる。そのような形態は、上記の式において明らかに示されてはいないが、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【００５１】
前記で用いられた本発明の化合物の立体化学的異性体という用語は、同じ結合の順列により結合した同じ原子で構成されているが、本発明の化合物が有することができる互換不可能な異なる三−次元構造を有するすべての可能な化合物を定義する。他にことわるか又は指示しなければ、化合物の化学的名称は、該化合物が有することができるすべての可能な立体化学的異性体の混合物を包含する。該混合物は該化合物の基本的分子構造のすべてのジアステレオマー及び／又はエナンチオマーを含有することができる。純粋な形態又は互いとの混合物の両方における本発明の化合物のすべての立体化学的異性体が本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００５２】
本明細書で言及する化合物及び中間体の純粋な立体異性体は、該化合物又は中間体の同じ基本的分子構造の他のエナンチオマーもしくはジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体として定義される。特に「立体異性体的に純粋な」という用語は、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち最小で９０％の一方の異性体及び最大で１０％の他方の可能な異性体）から最高で１００％の立体異性体過剰率（すなわち１００％の一方の異性体及び他方の異性体なし）を有する化合物又は中間体、さらに特定的には９０％から１００％の立体異性体過剰率を有する、さらにもっと特定的には９４％から１００％の立体異性体過剰率を有する、そして最も特定的には９７％から１００％の立体異性体過剰率を有する化合物又は中間体に関する。「エナンチオマー的に純粋な」及び「ジアステレオマー的に純粋な」という用語は、類似して理解されるべきであるが、その場合には問題の混合物のそれぞれエナンチオマー過剰率及びジアステレオマー過剰率に関する。
【００５３】
本発明の化合物及び中間体の純粋な立体異性体は、当該技術分野において既知の方法の適用により得ることができる。例えばエナンチオマーを、光学的に活性な酸とのそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により互いから分離することができる。あるいはまた、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー法によりエナンチオマーを分離することができる。該純粋な立体化学的異性体を適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的製造法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。
【００５４】
式（Ｉ）のジアステレオマー的ラセミ体を通常の方法により別に得ることができる。有利に用いることができる適した物理的分離法は、例えば選択的結晶化及びクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物が少なくとも１個の不整中心を含有し、かくして種々の立体異性体として存在し得ることは当該技術分野における熟練者に明らかである。この不整中心を下記の式において星印（＊）で示す。
【００５６】
【化５】
0004417010.tif 000006
【００５７】
式（Ｉ）の化合物中に存在し得るそれぞれの不整中心の絶対立体配置を立体化学的記述文字（ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒｓ）Ｒ及びＳにより示すことができ、このＲ及びＳ表示法はＰｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９７６，４５，１１−３０に記載されている規則に対応する。星印（＊）で印されている炭素原子は、好ましくはＲ立体配置を有する。
【００５８】
本発明は、本化合物上に存在し得る原子のすべての同位体を含むことも意図されている。同位体は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。一般的例として且つ制限ではなく、水素の同位体はトリチウム及びジューテリウムを含む。炭素の同位体はＣ−１３及びＣ−１４を含む。
【００５９】
下記で用いられる場合は常に、「式（Ｉ）の化合物」又は「本化合物」という用語あるいは類似の用語は、一般式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステル及び代謝産物ならびにそれらの四級化窒素類似体を含むものとする。
【００６０】
適した群の化合物は：
Ｒ９、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂがそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルあるいは場合によりアリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｔ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン又は場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノで置換されていることができるＣ１−４アルキルであり、ここで該アミノの置換基はＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル及びＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選ばれ；ここでＲ９、Ｒ１０ａ及びそれらが結合している炭素原子はまたＣ３−７シクロアルキル基を形成することもでき；
Ｒ１１ａが水素、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノカルボニル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノＣ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ１オキシカルボニル、Ｈｅｔ２オキシカルボニル、アリールオキシカルボニルＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニルオキシ、カルボキシルＣ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ１−４アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、Ｈｅｔ１カルボニル、Ｈｅｔ１カルボニルオキシ、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ２カルボニルオキシ、Ｈｅｔ２Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｈｅｔ２Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルオキシあるいは場合によりアリール、アリールオキシ、Ｈｅｔ２又はヒドロキシで置換されていることができるＣ１−４アルキルであり；ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ独立してＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル及びＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選ばれ；
Ｒ１１ｂが水素、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２又は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルＳ（＝Ｏ）ｔ、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノで置換されていることができるＣ１−４アルキルであり、ここで該アミノの置換基はＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル及びＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選ばれ；
ここでＲ１１ｂはスルホニル基を介して分子の残りの部分に結合していることができ；
ｔがゼロ、１又は２であり；
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ８−Ｓ（＝Ｏ）２であり、ここでＣ（＝Ｏ）基又はＳ（＝Ｏ）２基のいずれかがＮＲ２部分に結合しており；
Ｒ４が水素、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、あるいは場合によりアリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルＳ（＝Ｏ）ｔ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン及び場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキルであり、ここで該アミノの置換基はＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル及びＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選ばれ；
Ｒ６がＣ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１オキシ、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ２オキシ、アリール、アリールオキシ又はアミノであり；−Ａ−がＣ１−６アルカンジイル以外である場合、Ｒ６はまたＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１オキシＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ２オキシＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アリールオキシＣ１−４アルキル又はアミノＣ１−６アルキルであることもでき；ここでＲ６の定義中のアミノ基のそれぞれは場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、アリールＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル又はＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる
式（Ｉ）に従う化合物である。
【００６１】
特定の群の化合物は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）の化合物である：
Ｒ１が水素、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、アリール、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルであり、さらに特定的にＲ１が窒素、酸素又は硫黄から選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子環メンバーを含有し且つ場合により置換されていることができる５〜８個の環メンバーを有する飽和もしくは部分的不飽和単環式もしくは二環式複素環あるいは場合により１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルであるか；
Ｒ２が水素であるか；
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−であり、さらに特定的にＬが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここでそれぞれの場合にＣ（＝Ｏ）基がＮＲ２部分に結合しているか；
Ｒ３がアリールＣ１−４アルキル、特にアリールメチル、さらに特定的にフェニルメチルであるか；
Ｒ４が場合により置換されていることができるＣ１−６アルキル、特に非置換Ｃ１−６アルキル又は場合によりアリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｃ３−７シクロアルキル及び場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキルであり、ここで置換基はＣ１−４アルキル、アリール、Ｈｅｔ１及びＨｅｔ１から選ばれるか；
ＡがＣ１−６アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｏ）−又はＣ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−であり、特にＡが１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル又は−Ｃ（＝Ｏ）−であるか；
Ｒ５が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキルであり、ここでアミノ基は場合によりＣ１−４アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、特にＲ５が水素又はＣ１−６アルキルであるか；
Ｒ６がＣ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ１、アリール、アミノであり；−Ａ−がＣ１−６アルカンジイル以外である場合、Ｒ６がＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル、アリールオキシＣ１−４アルキル又はアミノＣ１−４アルキルであることもでき；ここでそれぞれのアミノは場合により置換されていることができ；特にＲ６がＣ１−６アルキルオキシ、場合により置換されていることができるアミノであり；−Ａ−がＣ１−６アルカンジイル以外である場合、Ｒ６がＣ１−６アルキルであるか；
−Ａ−Ｒ６がヒドロキシＣ１−６アルキルであるか；あるいは
Ｒ５及び−Ａ−Ｒ６がそれらが結合している窒素原子と一緒になってまたＨｅｔ１を形成することもできる。
【００６２】
特別な群の化合物は、Ｒ１がＨｅｔ１、アリール、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２が水素であり；Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここでそれぞれの場合にＣ（＝Ｏ）基がＮＲ２部分に結合しており；Ｒ３がフェニル−メチルであり；Ｒ４がＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物である。
【００６３】
ＡがＣ１−６アルカンジイル又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ５が水素又はメチルであり；Ｒ６がＣ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ１、アミノであり；−Ａ−がＣ１−６アルカンジイル以外である場合、Ｒ６がＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル又はアミノＣ１−４アルキルであることもでき；ここでアミノ基のそれぞれは場合により置換されていることができる式（Ｉ）の化合物も特別な群の化合物である。
【００６４】
適した群の化合物は、ＡがＣ１−６アルカンジイル又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ５が水素又はメチルであり；Ｒ６がＨｅｔ２であり；−Ａ−がＣ１−６アルカンジイル以外である場合、Ｒ６がＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルであることもでき；ここでアミノ基のそれぞれは場合により置換されていることができる式（Ｉ）の化合物である。
【００６５】
さらに別の特別な群の化合物は、Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ６がＣ１−６アルキルオキシ又はＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物である。
【００６６】
別の群の化合物は、Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ６がＨｅｔ２、Ｈｅｔ１又は場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物である。
【００６７】
興味深い群の化合物は、−Ａ−がカルボニルであり、Ｒ６がアリール、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル、アリールオキシＣ１−４アルキル又はアミノＣ１−４アルキルであり、ここでアミノ基は場合により置換されていることができるか；あるいは−Ａ−がカルボニルであり、Ｒ６がＣ１−４アルキルであり、Ｒ５がＨｅｔ１Ｃ１−６アルキル又はアミノＣ１−６アルキルであり、ここでアミノ基は場合によりＣ１−４アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていることができる式（Ｉ）の化合物である。
【００６８】
別の興味深い群の化合物は、−Ａ−がＣ１−６アルカンジイルであり、Ｒ６がアミノ及びＨｅｔ１であり；ここでアミノ基は場合によりＣ１−４アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていることができる式（Ｉ）の化合物である。
【００６９】
別の興味深い群の化合物は、Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルであり；ここでＲ１の定義中のＨｅｔ１は５もしくは６個の環メンバーを有する飽和もしくは部分的不飽和単環式複素環であり、それは窒素、酸素又は硫黄から選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子環メンバーを含有し且つそれは場合により１個もしくはそれより多い炭素原子上で置換されていることができる式（Ｉ）の化合物である。
【００７０】
別の興味深い群の化合物は、Ｌが−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物である。
【００７１】
別の興味深い群の化合物は、
ＡがＣ１−６アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｏ）−又はＣ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−であり；ここで窒素原子への結合の点はＣ１−６アルカンジイル基を含有する部分においては該基であり；
Ｒ５が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキルであり、ここでアミノ基は場合によりＣ１−４アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていることができ；
−Ａ−が−Ｃ（＝Ｏ）−である場合、Ｒ６はＣ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１オキシもしくはＨｅｔ２オキシ、アリール、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１オキシＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ２オキシＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アリールオキシＣ１−４アルキル又はアミノＣ１−４アルキルであり；
−Ａ−がＣ１−６アルカンジイルである場合、Ｒ６はアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１オキシ又はＨｅｔ２オキシであり；
−Ａ−がＣ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−である場合、Ｒ６はＣ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１オキシもしくはＨｅｔ２オキシ、アリール、Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１オキシＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ２オキシＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アリールオキシＣ１−４アルキル又はアミノＣ１−４アルキルであり；
ここでＲ６の定義中のアミノ基のそれぞれは場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、アリールＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル又はＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；且つ
Ｒ５及び−Ａ−Ｒ６がそれらが結合している窒素原子と一緒になってＨｅｔ１を形成することもでき、ここでＨｅｔ１は少なくとも１個のオキソ基で置換されている
式（Ｉ）の化合物である。
【００７２】
特定の群の化合物は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）の化合物である：
Ｒ１が水素、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、アリール、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルであり、さらに特定的にＲ１が窒素、酸素又は硫黄からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子環メンバーを含有し且つ場合により置換されていることができる５〜８個の環メンバーを有する飽和もしくは部分的不飽和単環式もしくは二環式複素環あるいは場合により１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルであるか；
Ｒ２が水素であるか；
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−であり、さらに特定的にＬが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここでそれぞれの場合にＣ（＝Ｏ）基がＮＲ２部分に結合しているか；
Ｒ３がアリールＣ１−４アルキル、特にアリールメチル、さらに特定的にフェニルメチルであるか；
Ｒ４が場合により置換されていることができるＣ１−６アルキル、特に非置換Ｃ１−６アルキル又は場合によりアリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｃ３−７シクロアルキル及び場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキルであり、ここで置換基はＣ１−４アルキル、アリール、Ｈｅｔ１及びＨｅｔ１からそれぞれ独立して選ばれるか；
ＡがＣ１−６アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｏ）−又はＣ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−であり、特にＡが１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル又は−Ｃ（＝Ｏ）−であるか；
Ｒ５が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキルであり、ここでアミノ基は場合によりＣ１−４アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、特にＲ５が水素又はＣ１−６アルキルであるか；
Ｒ６がＣ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ１、アリール、アミノであり；−Ａ−がＣ１−６アルカンジイル以外である場合、Ｒ６がＣ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル、アリールオキシＣ１−４アルキル又はアミノＣ１−４アルキルであることもでき；ここでそれぞれのアミノは場合により置換されていることができ；特にＲ６がＣ１−６アルキルオキシ、場合により置換されていることができるアミノであり；−Ａ−がＣ１−６アルカンジイル以外である場合、Ｒ６がＣ１−６アルキルであるか；
−Ａ−Ｒ６がヒドロキシＣ１−６アルキルであるか；あるいは
Ｒ５及び−Ａ−Ｒ６がそれらが結合している窒素原子と一緒になってＨｅｔ１を形成することもできる。
【００７３】
別の興味深い群の化合物は、−Ａ−がＣ１−６アルカンジイルであり、Ｒ６がアミノ又はＨｅｔ１であり；ここでアミノ基は場合によりＣ１−４アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていることができる式（Ｉ）の化合物である。
【００７４】
別の興味深い群の化合物は、
ＡがＣ１−６アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｏ）−又はＣ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−であり；ここで窒素原子への結合の点はＣ１−６アルカンジイル基を含有する部分においては該基であり；
Ｒ５が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキルであり、ここでアミノ基は場合によりＣ１−４アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていることができ；
−Ａ−が−Ｃ（＝Ｏ）−である場合、Ｒ６がＣ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１オキシもしくはＨｅｔ２オキシ、アリール、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１オキシＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ２オキシＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アリールオキシＣ１−４アルキル又はアミノＣ１−４アルキルであり；
−Ａ−がＣ１−６アルカンジイルである場合、Ｒ６はアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１オキシ又はＨｅｔ２オキシであり；
−Ａ−がＣ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−である場合、Ｒ６はＣ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１オキシもしくはＨｅｔ２オキシ、アリール、Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１オキシＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ２オキシＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アリールオキシＣ１−４アルキル又はアミノＣ１−４アルキルであり；
ここでＲ６の定義中のアミノ基のそれぞれは場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、アリールＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル又はＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；且つ
Ｒ５及び−Ａ−Ｒ６がそれらが結合している窒素原子と一緒になってＨｅｔ１を形成することもでき、ここでＨｅｔ１は少なくとも１個のオキソ基で置換されている
式（Ｉ）の化合物である。
【００７５】
別の群の化合物は、Ｒ１がＨｅｔ２Ｃ１−６アルキルであり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−であり；特にＲ１の定義中のＨｅｔ２部分が５もしくは６個の環メンバーを有する芳香族複素環であり、それは窒素、酸素又は硫黄からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子環メンバーを含有し、さらに特定的に、Ｈｅｔ２部分が５もしくは６個の環メンバーを有する芳香族複素環であり、それは窒素、酸素又は硫黄からそれぞれ独立して選ばれる２個もしくはそれより多いヘテロ原子環メンバーを含有する式（Ｉ）の化合物である。
【００７６】
適切には、本発明の化合物中のスルホンアミドのＳＯ２部分は、ベンズオキサゾール部分の窒素に対してパラである。
【００７７】
別の群の適した化合物は、ＡがＣ１−６アルカンジイル又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ５が水素又はメチルであり；Ｒ６がＣ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、アミノ又はアミノＣ１−６アルキルであり；ここでそれぞれのアミノは場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができ、ここで置換基はそれぞれ独立してＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル及びＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選ばれる式（Ｉ）の化合物である。
【００７８】
別の群の適した化合物は、Ｒ１がＨｅｔ２又はＨｅｔ２Ｃ１−６アルキルであり；ここでＲ１の定義中の該Ｈｅｔ２が窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族複素環であり；Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−であり；ＡがＣ１−６アルカンジイル又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ５が水素又はメチルであり；Ｒ６がＣ１−６アルキルオキシ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、アミノ又はアミノＣ１−６アルキルであり；ここでそれぞれのアミノは場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができ、ここで置換基はそれぞれ独立してＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル及びＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選ばれる式（Ｉ）の化合物である。
【００７９】
別の群の適した化合物は、Ｒ１が２−チアゾリルメチル−であり；Ｌが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物である。
【００８０】
別の群の適した化合物は、Ｒ５が水素であり；Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ６がＨｅｔ２であり；ここで該Ｈｅｔ２は５もしくは６個の環メンバー及び窒素、酸素又は硫黄から選ばれる１個のヘテロ原子を含有する式（Ｉ）の化合物である。
【００８１】
別の群の化合物は、Ｒ１が８個の環メンバー及び窒素、酸素又は硫黄からそれぞれ独立して選ばれる２個のヘテロ原子を含有するＨｅｔ１であり；Ｌが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ５が水素又はメチルであり；Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６アルカンジイルであり；Ｒ６が場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１又はＨｅｔ２であり；ここで該Ｈｅｔ２は５もしくは６個の環メンバー及び窒素、酸素又は硫黄から選ばれる１個のヘテロ原子を含有し；ここでアミノ置換基はそれぞれ独立してＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル及びＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選ばれる式（Ｉ）の化合物である。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物は一般的に、国際公開第９５／０６０３０号パンフレット、国際公開第９６／２２２８７号パンフレット、国際公開第９６／２８４１８号パンフレット
国際公開第９６／２８４６３号パンフレット、国際公開第９６／２８４６４号パンフレット、国際公開第９６／２８４６５号パンフレット及び国際公開第９７／１８２０５号パンフレットに記載されている方法に類似の方法を用いて製造することができる。
【００８３】
本化合物の製造のための特定の反応法を下記に記載する。下記に記載する製造において、当該技術分野で一般的に既知の方法、例えば抽出、結晶化、磨砕及びクロマトグラフィーに従って反応生成物を媒体から単離し、必要ならさらに精製することができる。
【００８４】
【化６】
0004417010.tif 000007
【００８５】
２−アセトアミド−６−クロロスルホニルベンズオキサゾール（中間体ａ−２）を欧州特許出願公開第０，４４５，９２６号明細書に記載されている方法に従って製造した。
【００８６】
国際公開第９７／１８２０５号パンフレットに記載され且つスキームＣに描かれてもいる方法に従って製造される中間体ａ−３を、反応に不活性な溶媒、例えばジクロロメタン中で且つトリエチルアミンのような塩基の存在下に、低温で、例えば０℃において中間体ａ−２と反応させることにより、中間体ａ−４を製造した。中間体ａ−３中のＢｏｃ基は保護ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基である。それは簡単に他の適した保護基、例えばフタルイミド又はベンジルオキシカルボニルにより置き換えられ得る。中間体ａ−４を出発材料として用い、ジクロロメタンのような適した溶媒中でトリフルオロ酢酸のような酸を用い、中間体ａ−５を脱保護した。得られる中間体をトリエチルアミンのような塩基の存在下及び場合により１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）又はｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコールの存在下に、且つジクロロメタンのような適した溶媒中で式Ｒ１−Ｌ−（離脱基）の中間体とさらに反応させ；かくして中間体ａ−６を形成することができる。特に式Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨの中間体が中間体ａ−５とさらに反応させるのに適している。
【００８７】
あるいはまた、イソプロパノール中の塩酸のような強酸を用い、エタノールとジオキサンの混合物のような適した溶媒中で中間体ａ−４を脱保護し、かくして中間体ａ−７を製造することができる。中間体ａ−６の製造に関して記載した方法に類似して中間体ａ−８を製造することができる。
【００８８】
スキームＡに記載されている方法を用い、ベンズオキサゾールがアミドの代わりにカルバメートで置換されている式ａ−６の中間体を製造することもできる。
【００８９】
【化７】
0004417010.tif 000008
【００９０】
スキームＡに記載されている方法に従って中間体ｂ−４を製造することができる。中間体ｂ−５は、例えば２（３Ｈ）−ベンズオキサゾロン誘導体ｂ−４を例えば水酸化ナトリウムのような塩基の存在下で還流させることにより製造することができる。該中間体ｂ−５を次いで例えばエタノールのような適した溶媒中でキサントゲン酸アルキルカリウム塩（アルキルジチオカーボネートカリウム塩）のような試薬を用い、還流温度で再び環化し、かくして式ｂ−６の２（３Ｈ）−ベンズオキサゾールチオンを製造することができる。次いで中間体ｂ−６を、アセトニトリルのような適した溶媒中で式Ｈ２Ｎ−Ａ−Ｒ６のアミンを用いて誘導体化し、中間体ｂ−７を得ることができる。適した溶媒中でＨ２の存在下に、炭素上のＰｄを用いるような当該技術分野において既知の方法を用い、脱ベンジル化を行なうことができる。かくして生成する式ｂ−８の中間体を次いでトリエチルアミンのような塩基の存在下及び場合によりＥＤＣ又はｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコールの存在下に、且つジクロロメタンのような適した溶媒中で式Ｒ１−Ｌ−（離脱基）の中間体と反応させ、かくして中間体ｂ−９を得ることができる。
【００９１】
アセトアミド置換ベンズオキサゾールの製造の特定の方法をスキームＣに描く。
【００９２】
【化８】
0004417010.tif 000009
【００９３】
スキームＡに記載されている方法に従って製造される中間体ｃ−１をトリエチルアミンのような塩基の存在下に、且つ１，４−ジオキサンのような溶媒中でクロロアセチルクロリド又は官能基性類似体と反応させ、式ｃ−２のアミドを得ることができる。該中間体ｃ−２をさらに式ＮＲａＲｂのアミンと反応させることができ、ここでＲａ及びＲｂは変数Ｒ６中のアミノ基上の可能な置換基として定義される。
【００９４】
アセトアミド置換ベンズオキサゾールの製造の他の特定の方法をスキームＤに描く。
【００９５】
【化９】
0004417010.tif 000010
【００９６】
スキームＡに記載されている方法に従って製造される中間体ｄ−１を水ジオキサン混合物のような水性媒体中で、炭酸ナトリウムのような塩基を用いて処理することにより、中間体ｄ−２を製造することができる。中間体ｄ−６を得るためのスキームＤに描かれている合成段階は、すべて上記の合成スキームに記載されている反応法に類似している。
【００９７】
前記の製造において用いられる中間体及び出発材料の複数が既知の化合物であり、他は、該化合物又は類似化合物の製造の当該技術分野において既知の方法に従って製造することができる。
【００９８】
【化１０】
0004417010.tif 000011
【００９９】
スキームＡにおける中間体ａ−３に対応する中間体ｅ−２は、イソプロパノールのような適した溶媒中で中間体ｅ−１に式Ｈ２Ｎ−Ｒ４のアミンを加えることにより製造することができる。
【０１００】
【化１１】
0004417010.tif 000012
【０１０１】
ジクロロメタン中の２−アミノベンズオキサゾールｆ−１の混合物を窒素のような不活性雰囲気下で攪拌し、Ｒ６−ＣＯＯＨ、ＥＤＣ及びＨＯＢＴ（１−ヒドロキシ−１−Ｈ−ベンゾトリアゾール）を加えた。混合物を室温で４８時間攪拌した。水を加え、水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４下で乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させた。シリカゲル上で精製を行い、ｆ−２を得た。
【０１０２】
３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転換するための当該技術分野において既知の方法に従って、式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−オキシド形態に転換することもできる。該Ｎ−酸化反応は一般に、式（Ｉ）の出発材料を適した有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより行うことができる。適した無機過酸化物には例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムが含まれ；適した有機過酸化物にはペルオキシ酸、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドが含まれ得る。適した溶媒は例えば水、低級アルカノール類、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン及びそのような溶媒の混合物である。
【０１０３】
興味深い群の中間体は、−Ａ−Ｒ６が水素である式ａ−８、ｂ−８又はｃ−１の中間体である。該中間体も式（Ｉ）の化合物の薬理学的性質に類似の薬理学的性質を有し得る。
【０１０４】
かくして動物において、好ましくは哺乳類において、特に人間において、本化合物を薬剤としてそれ自体で、互いとの混合物において又は製薬学的調製物の形態で用いることができる。
【０１０５】
さらに本発明は、通常の製薬学的に無毒な賦形剤及び助剤の他に活性成分として式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種の有効用量を含有する製薬学的調製物に関する。製薬学的調製物は通常０．１〜９０重量％の式（Ｉ）の化合物を含有する。製薬学的調製物は、当該技術分野における熟練者にそれ自体既知の方法で調製することができる。この目的のために、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を１種もしくはそれより多い固体もしくは液体製薬学的賦形剤及び／又は助剤と一緒に、且つ望ましいなら他の製薬学的活性化合物と組み合わせて、適した投与形態又は投薬形態とし、次いでそれを人間の医学又は獣医学において薬剤として用いることができる。
【０１０６】
本発明に従う化合物を含有する薬剤は、経口的、非経口的、例えば静脈内、直腸的、吸入により、又は局所的に投与することができ、好ましい投与は個々の場合に、例えば処置されるべき障害の特定の経路に依存する。経口的投与が好ましい。
【０１０７】
当該技術分野における熟練者は彼の専門的知識に基づき、所望の製薬学的調剤に適した助剤に慣れている。溶媒の他に、ゲル−形成剤、座薬基剤、錠剤助剤及び他の活性化合物担体、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤、デポ効果を達成するための薬剤、緩衝物質又は着色剤も有用である。
【０１０８】
それらの好ましい薬理学的性質、特にそれらの多剤耐性ＨＩＶプロテアーゼ酵素に対する活性の故に、本発明の化合物はＨＩＶに感染した患者の処置において、及びこれらの患者の予防のために有用である。一般に本発明の化合物は、その存在がプロテアーゼ酵素により媒介されるか又はそれに依存しているウィルスに感染した温血動物の処置において有用であり得る。本発明の化合物を用いて予防又は処置されることができる状態、特にＨＩＶ及び他の病原性レトロウィルスに関連する状態にはＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ−関連症候群（ＡＲＣ）、進行性全身性リンパ節症（ＰＧＬ）ならびにレトロウィルスにより引き起こされる慢性ＣＮＳ病、例えばＨＩＶ媒介痴呆及び多発性硬化症が含まれる。
【０１０９】
従って本発明の化合物又はそれらのいずれかのサブグループを上記の状態に対する薬剤として用いることができる。該薬剤としての使用又は処置の方法は、ＨＩＶ−感染患者への、ＨＩＶ及び他の病原性レトロウィルス、特にＨＩＶ−１に関連する状態の防除に有効な量の全身的投与を含む。結局、本発明の化合物をＨＩＶ及び他の病原性レトロウィルスに関連する状態の処置に有用な薬剤、特に多剤耐性ＨＩＶウィルスに感染した患者の処置に有用な薬剤の製造において用いることができる。
【０１１０】
好ましい態様において、本発明は哺乳類における多剤耐性レトロウィルス感染、特にＨＩＶ−１感染と関連する感染又は疾患の処置又は防除のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループの使用に関する。かくして本発明は、その必要がある哺乳類に式（Ｉ）の化合物又はそれらのサブグループの有効量を投与することを含む、レトロウィルス感染又は多剤耐性レトロウィルス感染と関連する疾患の処置の方法にも関する。
【０１１１】
他の好ましい態様において、本発明は多剤耐性レトロウィルス、特にＨＩＶ−１ウィルスに感染した哺乳類において、該レトロウィルスのプロテアーゼを阻害するための薬剤の製造における式（Ｉ）又はそのいずれかのサブグループの使用に関する。
【０１１２】
他の好ましい態様において、本発明は多剤耐性レトロウィルス複製、特にＨＩＶ−１複製の阻害のための薬剤の製造における式（Ｉ）又はいずれかのそのサブグループの使用に関する。
【０１１３】
本発明の化合物は、ＨＩＶを含有するか、又はＨＩＶに暴露されることが予想される生体外試料の阻害においても用途を見出すことができる。従ってＨＩＶを含有するか、含有すると思われるか、又はＨＩＶに暴露されると思われる体液試料中に存在するＨＩＶの阻害のために本化合物を用いることができる。
【０１１４】
また、抗レトロウィルス性化合物及び本発明の化合物の組み合わせを薬剤として用いることができる。かくして本発明は、レトロウィルス感染の処置における、特に多剤耐性レトロウィルスへの感染の処置における同時、分離又は順次使用のための組み合わせ調製物としての、（ａ）本発明の化合物及び（ｂ）他の抗レトロウィルス性化合物を含有する製品にも関する。かくしてＨＩＶ感染又はＨＩＶと関連する感染及び疾患、例えば後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）又はＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）の防除もしくは処置のために、本発明の化合物を例えば結合阻害剤、例えばデキストランサルフェート、スラミン（ｓｕｒａｍｉｎｅ）、ポリアニオン類、可溶性ＣＤ４；融合阻害剤、例えばＴ２０、Ｔ１２４９、ＳＨＣ−Ｃ；コ−レセプター結合阻害剤、例えばＡＭＤ  ３１００（Ｂｉｃｙｃｌａｍｓ）、ＴＡＫ  ７７９；ＲＴ阻害剤、例えばフォスカルネト（ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）及びプロドラッグ；ヌクレオシドＲＴＩｓ、例えばＡＺＴ、３ＴＣ、ＤＤＣ、ＤＤＩ、Ｄ４Ｔ、アバカビル（Ａｂａｃａｖｉｒ）、ＦＴＣ、ＤＡＰＤ、ｄＯＴＣ；ヌクレオチドＲＴＩｓ、例えばＰＭＥＡ、ＰＭＰＡ（テノフォビル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ））；ＮＮＲＴＩｓ、例えばネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）、エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）、８及び９−Ｃｌ  ＴＩＢＯ（チビラピン（ｔｉｖｉｒａｐｉｎｅ））、ロビリデ（ｌｏｖｉｒｉｄｅ）、ＴＭＣ−１２５、ＴＭＣ−１２０、ＭＫＣ−４４２、ＵＣ  ７８１、ＵＣ  ７８２、カプラビリン（Ｃａｐｒａｖｉｒｉｎｅ）、ＤＰＣ９６１、ＤＰＣ９６３、ＤＰＣ０８２、ＤＰＣ０８３、カラノリデ  Ａ（ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ  Ａ）、ＳＪ−３３６６、ＴＳＡＯ、４”−脱アミノ化ＴＳＡＯ；ＲＮＡｓｅ  Ｈ阻害剤、例えばＳＰ１０９３Ｖ、ＰＤ１２６３３８；ＴＡＴ阻害剤、例えばＲＯ−５−３３３５、Ｋ１２、Ｋ３７；インテグラーゼ阻害剤、例えばＬ  ７０８９０６、Ｌ  ７３１９８８；プロテアーゼ阻害剤、例えばアンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、サクイナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、パリナビル（ｐａｌｉｎａｖｉｒ）、ＢＭＳ  １８６３１６、ＢＭＳ  ２３２６３２、ＤＰＣ  ６８１、ＤＰＣ  ６８４、チプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）、ＡＧ１７７６、ＤＭＰ  ４５０、ＧＳ３３３３、ＫＮＩ−４１３、ＫＮＩ−２７２、Ｌ７５４３９４、Ｌ７５６４２５、ＬＧ−７１３５０、ＰＤ１６１３７４、ＰＤ１７３６０６、ＰＤ１７７２９８、ＰＤ１７８３９０、ＰＤ１７８３９２、ＰＮＵ  １４０１３５、マスリニン酸（ｍａｓｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、Ｕ−１４０６９０；グリコシル化阻害剤、例えばカスタノスペルミン（ｃａｓｔａｎｏｓｐｅｒｍｉｎｅ）、デオキシノジリマイシン（ｄｅｏｘｙｎｏｊｉｒｉｍｙｃｉｎｅ）と組み合わせて共−投与することができる。
【０１１５】
組み合わせは、いくつかの場合には相乗効果を与えることができ、それによりウィルス感染性及びその関連症状を予防するか、実質的に軽減するか、又は完全に取り除くことができる。
【０１１６】
ＨＩＶ感染及びその症状の改善、防除又は除去のために、本発明の化合物を免疫調節薬（例えばブロピリミン（ｂｒｏｐｉｒｉｍｉｎｅ）、抗−ヒトアルファインターフェロン抗体、ＩＬ−２、メチオニンエンケファリン、インターフェロンアルファ及びナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ））、抗生物質（例えばペンタミジン  イソチオレート（ｐｅｎｔａｍｉｄｉｎｅ  ｉｓｏｔｈｉｏｒａｔｅ））、サイトカイン類（例えばＴｈ２）、サイトカインの調節薬、ケモカイン類（例えばＣＣＲ５）又はホルモン類（例えば成長ホルモン）と組み合わせて投与することもできる。
【０１１７】
本発明の化合物を患者への薬剤の適用に続く代謝の調節薬と組み合わせて投与することもできる。これらの調節薬にはシトクロムにおける代謝を妨げる化合物、例えばシトクロムＰ４５０が含まれる。シトクロムＰ４５０のいくつかのイソ酵素が存在することが知られており、その１つはシトクロムＰ４５０  ３Ａ４である。リトナビルはシトクロムＰ４５０を介する代謝の調節薬の例である。
【０１１８】
経口的投与形態のために、本発明の化合物は適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤又は不活性希釈剤と混合され、通常の方法により適した投与形態、例えば錠剤、コーティング錠、硬質カプセル、水性、アルコール性もしくは油性溶液にされる。適した不活性担体の例はアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコース又は澱粉、特にとうもろこし澱粉である。この場合、乾燥及び湿潤顆粒の両方として調製を行なうことができる。適した油性賦形剤もしくは溶媒は、植物油又は動物油、例えばひまわり油又は肝油である。水性もしくはアルコール性溶液のための適した溶媒は水、エタノール、糖溶液又はそれらの混合物である。ポリエチレングリコール類及びポリプロピレングリコール類も他の投与形態のためのさらなる助剤として有用である。
【０１１９】
皮下又は静脈内投与のために、活性化合物は、望ましいなら可溶化剤、乳化剤又はさらなる助剤のようなそのための通常の物質と一緒に、溶液、懸濁液又はエマルションにされる。式（Ｉ）の化合物を凍結乾燥し、得られる凍結乾燥物を例えば注射もしくは輸液調製物の調製に用いることもできる。適した溶媒は、例えば水、生理食塩水又はアルコール類、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、さらにまた糖溶液、例えばグルコースもしくはマンニトール溶液、あるいはまた上記の種々の溶媒の混合物である。
【０１２０】
エアゾール又はスプレーの形態における投与のために適した製薬学的調剤は、例えば式（Ｉ）の化合物又はそれらの生理学的に許容され得る塩の、製薬学的に許容され得る溶媒、例えばエタノール又は水あるいはそのような溶媒の混合物中の溶液、懸濁液又はエマルションである。必要なら、調剤はさらに他の製薬学的助剤、例えば界面活性剤、乳化剤及び安定剤ならびにプロペラントを含有することもできる。そのような調製物は通常、約０．１〜５０重量％、特に約０．３〜３重量％の濃度で活性化合物を含有する。
【０１２１】
製薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解性及び／又は安定性を強化するために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリン又はそれらの誘導体を用いるのが有利であり得る。アルコールのような共−溶媒も製薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解性及び／又は安定性を向上させることができる。水性組成物の調製において、本化合物の付加塩は明らかに、それらの向上した水溶性のためにより適している。
【０１２２】
適したシクロデキストリンはα−、β−、γ−シクロデキストリン類（ＣＤｓ）又は、シクロデキストリンの無水グルコース単位のヒドロキシ基の１個もしくはそれより多くがＣ１−６アルキル、特にメチル、エチル又はイソプロピルで置換されているそれらのエーテル類及び混合エーテル類、例えば無作為にメチル化されたβ−ＣＤ；ヒドロキシＣ１−６アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルもしくはヒドロキシブチル；カルボキシＣ１−６アルキル、特にカルボキシメチルもしくはカルボキシエチル；Ｃ１−６アルキル−カルボニル、特にアセチル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルもしくはカルボキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、特にカルボキシメトキシプロピル又はカルボキシエトキシプロピル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル；特に２−アセチルオキシプロピルで置換されているそれらのエーテル及び混合エーテルである。錯体化剤及び／又は可溶化剤として特に注目すべきなのはβ−ＣＤ、無作為にメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−γ−ＣＤ及び（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ及び特に２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）である。
【０１２３】
混合エーテルという用語は、少なくとも２個のシクロデキストリンヒドロキシ基が異なる基で、例えばヒドロキシ−プロピル及びヒドロキシエチルでエーテル化されているシクロデキストリン誘導体を示す。
【０１２４】
本化合物をシクロデキストリン又はそれらの誘導体と組み合わせて調製する興味深い方法が欧州特許出願公開第７２１，３３１号明細書に記載されている。そこに記載されている調剤は抗菌・カビ活性成分の場合であるが、それらは本発明の化合物の調製のために同様に興味深い。そこに記載されている調剤は経口的投与に特に適しており、活性成分としての抗菌・カビ剤、可溶化剤として十分な量のシクロデキストリン又はそれらの誘導体、バルク液体担体（ｂｕｌｋ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃａｒｒｉｅｒ）としての水性酸性媒体及び組成物の調製を非常に簡単にするアルコール性共−溶媒を含む。製薬学的に許容され得る甘味料及び／又は風味料を加えることにより、該調剤をより味良くすることもできる。
【０１２５】
製薬学的組成物中の本発明の化合物の溶解性を強化する他の簡単な方法は、国際公開第９４／０５２６３号パンフレット、国際公開第９８／４２３１８号パンフレット、欧州特許出願公開第４９９，２９９号明細書及び国際公開第９７／４４０１４号パンフレットに記載されており、引用することによりそれらのすべての記載事項が本明細書の内容となる。
【０１２６】
さらに特定的に、（ａ）式（Ｉ）の化合物及び（ｂ）１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る水溶性ポリマーを含む固体分散系から成る粒子の治療的に有効な量を含む製薬学的組成物において、本化合物を調製することができる。
【０１２７】
「固体分散系」という用語は、少なくとも２種の成分を含み、ここで一つの成分が単数もしくは複数の他の成分全体に多少均一に分散されている固体状態（液体又は気体状態に対して）における系を定義している。該成分の分散系が、系が化学的及び物理的に全体を通じて均一又は均質であるか、あるいは熱力学で定義される１つの相から成るようなものである場合、そのような固体分散系は「固溶体」と呼ばれる。固溶体は、その中の成分が通常それらが投与される生物にとって容易に生物利用性となる故に好ましい物理的系である。
【０１２８】
「固体分散系」という用語は、固溶体より全体を通じて均一でない分散系も含む。そのような分散系は化学的及び物理的に全体を通じて均一でないか、あるいは１つより多い相を含む。
【０１２９】
粒子中の水溶性ポリマーは簡便には、２０℃の溶液で２％水溶液において溶解される時に、１〜１００ｍＰａ．ｓの見掛粘度を有するポリマーである。
【０１３０】
好ましい水溶性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース又はＨＰＭＣである。約０．８〜約２．５のメトキシ置換度及び約０．０５〜約３．０のヒドロキシプロピルモル置換を有するＨＰＭＣは一般的に水溶性である。メトキシ置換度は、セルロース分子の無水グルコース単位当たりに存在するメチルエーテル基の平均数を指す。ヒドロキシ−プロピルモル置換は、セルロース分子のそれぞれの無水グルコース単位と反応したプロピレンオキシドの平均モル数を指す。
【０１３１】
上記で定義した粒子は、最初に成分の固体分散系を調製し、次いで場合によりその分散系を粉砕又は磨砕することにより調製することができる。固体分散系の調製のために、溶融−押出し、スプレー−乾燥及び溶液−蒸発を含む種々の方法があり、溶融−押出しが好ましい。
【０１３２】
１０００ｎｍ未満の有効平均粒度を保持するのに十分な量で表面改質剤がその表面上に吸着しているナノ粒子の形態で本化合物を調製するのはさらに簡便であり得る。有用な表面改質剤には、抗レトロウィルス薬の表面に物理的に接着するが抗レトロウィルス薬に化学的に結合しないものが含まれると思われる。
【０１３３】
適した表面改質剤は好ましくは既知の有機及び無機製薬学的賦形剤から選ばれることができる。そのような賦形剤には種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物及び界面活性剤が含まれる。好ましい表面改質剤には非イオン性及びアニオン性界面活性剤が含まれる。
【０１３４】
本化合物の調製のさらに別の興味深い方法は、本化合物が親水性ポリマー中に導入された製薬学的組成物及びこの混合物を多くの小ビーズ上のコートフィルムとして適用し、かくして簡便に製造することができ且つ経口的投与のための製薬学的投薬形態の調製に適した、優れたバイオアベイラビリティーを有する組成物を得ることを含む。
【０１３５】
該ビーズは（ａ）中心の丸い、又は球状の芯、（ｂ）親水性ポリマーと抗レトロウィルス薬のコーティングフィルム及び（ｃ）シール−コーティングポリマー層を含む。
【０１３６】
ビーズの芯として用いるのに適した材料はマニホールドであり、但し該材料は製薬学的に許容され得、且つ適した寸法及び堅さを有する。そのような材料の例はポリマー、無機物質、有機物質ならびに糖類及びそれらの誘導体である。
【０１３７】
本発明の他の側面は、薬剤の可能性のあるものがＨＩＶプロテアーゼ、ＨＩＶ成長又は両方を阻害する能力を決定するための試験又はアッセイにおいて標準又は試薬として用いるのに有効な量で式（Ｉ）の化合物を含むキット又は容器に関する。本発明のこの側面は、薬剤探索プログラムにおいてその用途を見出すことができる。
【０１３８】
本発明の化合物をＨＩＶのような耐性発現疾患の臨床的処置において、表現型耐性監視アッセイ、例えば既知の組換えアッセイで用いることができる。特に有用な耐性監視システムは、ＡｎｔｉｖｉｒｏｇｒａｍＴＭとして既知の組換えアッセイである。ＡｎｔｉｖｉｒｏｇｒａｍＴＭは高度に自動化され、高い処理量の第２世代の組換えアッセイであり、それは本発明の化合物に対する感受性、特にウィルス感受性を測定することができる。（Ｈｅｒｔｏｇｓ  Ｋ，ｄｅ  Ｂｅｔｈｕｎｅ  ＭＰ，Ｍｉｌｌｅｒ  Ｖ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，１９９８；４２（２）：２６９−２７６，引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる）。
【０１３９】
本発明の化合物をマレイミド又はその誘導体に連結させ、共役体を形成することもできる。
【０１４０】
投与されるべき本化合物又はそれらの単数種もしくは複数種の生理学的に許容され得る塩の投薬量はそれぞれの事例に依存し、通常は最適効果のためにそれぞれの事例の状態に適応させるべきである。かくしてそれはもちろん投与の頻度ならびに治療もしくは予防のためにそれぞれの場合に用いられる化合物の力価及び作用の持続時間に依存するが、感染及び症状の性質及び重度ならびに処置されるべき人間又は動物の性別、年齢、体重及びそれぞれの応答性、ならびに治療が緊急であるか又は予防的であるかにも依存する。通常、体重が約７５ｋｇの患者への投与の場合、式（Ｉ）の化合物の毎日の投薬量は１ｍｇ〜３ｇ、適切には１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは３ｍｇ〜０．５ｇ、より好ましくは５ｍｇ〜３００ｍｇである。該投薬量をそれぞれの投薬量の形態で投与することができるか、又は何回か、例えば２、３又は４回のそれぞれの投薬量に分けることができる。
実験部分
式（Ｉ）の化合物及びそれらの中間体の製造
【実施例１】
【０１４１】
化合物１の製造
ａ）ジクロロメタン中の５ｇの２−アセトアミドベンズオキサゾール及び２０ｍｌのクロロスルホン酸の混合物を６０℃に２時間（ｈ）加熱した。冷却後、混合物を氷中に注いだ。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、かくして２−アセトアミド−６−クロロスルホニルベンズオキサゾール（中間体１）を得た。
ｂ）１００ｍｌのジクロロメタン中の、国際公開第９７／１８２０５号パンフレットに記載されている方法に類似して製造される３．４ｇの［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸  １，１−ジメチルエチルエステル及び２．６ｇのトリエチルアミンの混合物を０℃で攪拌した。次いで２．８ｇの２−アセトアミド−６−クロロスルホニルベンズオキサゾールを加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。水で洗浄した後、有機層を分離し、乾燥し、蒸発させた。得られる褐色の個体を温ジイソプロピルエーテル中に再スラリ化し、冷却し、濾過し、かくして８８％（５．１ｇ）の中間体２：
【０１４２】
【化１２】
0004417010.tif 000013
【０１４３】
を得た。
ｃ）２５ｍｌのジクロロメタン中の１．２ｇの中間体２の混合物に２．３ｍｌのトリフルオロ酢酸を加えた。反応混合物を室温で６時間攪拌した。余分のジクロロメタンを加え、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させ、９７０ｍｇ（９９％）の中間体３：
【０１４４】
【化１３】
0004417010.tif 000014
【０１４５】
を得た。
ｄ）ジクロロメタン中の１．１ｇの中間体３及び３６４ｍｇのトリエチルアミンの混合物に６８５ｍｇの１−［［［［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］オキシ］カルボニル］−オキシ］−２，５−ピロリジンジオン（国際公開第９９６７４１７号パンフレットに記載）を加えた。この混合物を室温で１２時間攪拌する。減圧下でジクロロメタンを蒸発させた後、粗生成物をシリカ上で精製する。かくして９００ｍｇの化合物１が５９％の収率で得られた。
【実施例２】
【０１４６】
化合物５の製造
ａ）４０ｍｌのジクロロメタン中の１ｇの［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸  １，１−ジメチルエチルエステル及び９０１ｍｇのトリエチルアミンの混合物を０℃で攪拌した。次いで１ｇの２−（エトキシカルバモイル）−６−クロロスルホニルベンズオキサゾールを加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した後、有機層を分離し、乾燥し、蒸発させ、１．７ｇ（９４％）の中間体４を得た。
【０１４７】
【化１４】
0004417010.tif 000015
【０１４８】
ｂ）２５ｍｌのジクロロメタン中の１．７ｇの中間体４の混合物に３．２ｇのトリフルオロ酢酸を加えた。反応混合物を室温で６時間攪拌した。余分のジクロロメタンを加え、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させ、１．４ｇ（９９％）の中間体５：
【０１４９】
【化１５】
0004417010.tif 000016
【０１５０】
を得た。
ｃ）２０ｍｌのジクロロメタン中の３８０ｍｇの中間体５、１０７ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１５４ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩及び１４３ｍｇの２−（２，６−ジメチルフェノキシ）酢酸の混合物を室温で終夜攪拌した。次いで反応混合物を５％ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させた。残留物を調製的−ＨＰＬＣにより精製し、１４１ｍｇ（２８％）の化合物５を得た。
【実施例３】
【０１５１】
化合物３の製造
ジクロロメタン中の１．２ｇの中間体５及び３６４ｍｇのトリエチルアミンの混合物に６８５ｍｇの１−［［［［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］オキシ］カルボニル］オキシ］−２，５−ピロリジンジオン（国際公開第９９６７４１７号パンフレットに記載）を加えた。この混合物を室温で１２時間攪拌する。減圧下でジクロロメタンを蒸発させた後、粗生成物をシリカ上で精製し、かくして１．１ｇ（７０％）の化合物３を得る。
【実施例４】
【０１５２】
化合物２の製造
ａ）１５０ｍｌのジクロロメタン中の、国際公開第９５／１４６５３号パンフレットにおける方法に従って製造される８ｇのβ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−α−［［（２−メチルプロピル）アミノ］−メチル］−，（αＲ，βＳ）−ベンゼンプロパノール及び３．２ｇのトリエチルアミンの混合物に、０℃において３．９ｇの６−クロロスルホニル−ベンズオキサゾロン（欧州特許第０４０３９４７号明細書に記載されている通りに製造）を加えた。室温で２４時間攪拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、８ｇの中間体６：
【０１５３】
【化１６】
0004417010.tif 000017
【０１５４】
を得た。
ｂ）６０ｍｌの１０％ＮａＯＨ−溶液中の５．２ｇの中間体６の混合物を終夜加熱して還流させた。冷却後、１５％ＨＣｌを用いて反応混合物をｐＨ＝８に酸性化した。酢酸エチルを用いて水相を２回抽出し、３ｇの中間体７：
【０１５５】
【化１７】
0004417010.tif 000018
【０１５６】
を得た。
ｃ）エタノール中の１．５ｇの中間体７の溶液に３６１ｍｇのキサントゲン酸エチルカリウムを加えた。この混合物を１６時間還流させた後、真空下でエタノールを除去した。残留物にＨ２Ｏを加えた。ｐＨ＝６に酸性化した後、沈殿を濾過し、乾燥の後に１．４ｇの中間体８：
【０１５７】
【化１８】
0004417010.tif 000019
【０１５８】
を得た。
ｄ）ｐ−キシレン中の５００ｍｇの中間体８及び７０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの混合物を１１０℃に３時間加熱した。溶媒の蒸発及びカラムクロマトグラフィーを用いる精製の後、１８１ｍｇの中間体９が得られた：
【０１５９】
【化１９】
0004417010.tif 000020
【０１６０】
ｅ）Ｐｄ／Ｃ及びＨ２を用いる脱ベンジル化を行い、中間１０を得た。
【０１６１】
【化２０】
0004417010.tif 000021
【０１６２】
ｆ）ジクロロメタン中の９５ｍｇの中間体１０及び２７ｍｇのトリエチルアミンの混合物に５１ｍｇの１−［［［［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］オキシ］カルボニル］−オキシ］−２，５−ピロリジンジオン（国際公開第９９６７４１７号パンフレットに記載）を加えた。この混合物を室温で１２時間攪拌する。減圧下でジクロロメタンを蒸発させた後、粗生成物をシリカ上で精製し、８３ｍｇの化合物２を得る（７０％）。
【０１６３】
類似の方法で化合物４、６、７及び８を製造した。
【実施例５】
【０１６４】
化合物１０の合成
【０１６５】
【化２１】
0004417010.tif 000022
【０１６６】
０．２３ｇのイソニコチン酸、０．３６ｇのＥＤＣ及び１２ｍｇのＨＯＢＴを混合し、４０ｍｌのジクロロメタン中の１ｇの２−アミノベンズオキサゾール中間体１１に加えた。混合物を窒素の不活性雰囲気下で室温において４８時間攪拌した。５０ｍｌの水を加え、水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４下で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカ上で精製を行い、０．５７ｇ（４８％）の化合物１０を得た。
【実施例６】
【０１６７】
【化２２】
0004417010.tif 000023
【０１６８】
２．５ｇの２−アミノフェノール（６−１）及び２０ｍｌの酢酸エチルの混合物を４５℃に加熱した。３ｇの臭化シアンを混合物に加えた。混合物を４５〜５０℃で１２時間攪拌した。室温に冷却した後、１５ｍｌの水中の１．５ｇの水酸化ナトリウムを加えた。有機層を分離し、中性のｐＨまでブラインで洗浄した。トルエン（５ｍｌ）を加え、溶媒を除去して２．７１ｇ（８８％）の２−アミノベンズオキサゾール（６−２）を得た。
【０１６９】
７．５ｍｌのクロロスルホン酸を不活性雰囲気下に室温で攪拌した。５ｇの２−アミノベンズオキサゾール（６−２）を少しづつ加えた。６−２の添加の間、温度を３０〜６０℃に保った。混合物を８０℃に２時間加熱した。温度を６５℃に保ちながら、５．３ｇの塩化チオニルを滴下した。混合物を２時間攪拌した。０℃に冷却した後、１０ｍｌの酢酸エチル及び１０ｍｌの炭酸ナトリウムの溶液（１Ｎ）を加えた。有機層を水層から分離し、この後者を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩化カルシウム上で乾燥し、７．８ｇ（９０％）の２−アミノ−６−クロロスルホニルベンズオキサゾール（６−３）を得た。
【実施例７】
【０１７０】
【化２３】
0004417010.tif 000024
【０１７１】
１ｇのナトリウムメトキシド及び１０ｍｌのトルエンの混合物を窒素雰囲気下に０℃で攪拌した。温度を５〜１０℃に保ちながら、１．９ｇのクロロ酢酸メチル（７−１）及び１．１ｇのギ酸メチルの混合物を滴下した。混合物を０℃で２時間攪拌した。水で洗浄した後、有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させ、２−クロロ−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル（７−２）を得た。
【０１７２】
２．４ｇの２−クロロ−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル（７−２）、水２０ｍｌ及び１．７５ｇのチオウレアの混合物を２時間還流させた。混合物を室温に冷却し、０．２５ｇのノリト（ｎｏｒｉｔ）を加え、濾過した。２．５Ｎの水酸化ナトリウムの溶液を中性のｐＨまで濾液に加えた。濾過は１．２３ｇ（４４％）の２−アミノチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（７−３）を与えた。
【０１７３】
２．１５ｇの亜硝酸イソアミル及び１０ｍｌのジオキサンの混合物を窒素雰囲気下に８０℃で攪拌した。２０ｍｌのジオキサン中の１．２３ｇの２−アミノチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（７−３）の溶液を滴下した。混合物を２時間還流させた。室温に冷却した後、３０ｍｌの酢酸エチルを加えた。混合物をブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカ上で精製し、かくして０．５４ｇ（４８％）のチアゾール５−カルボン酸メチルエステル（７−４）を得た。
【０１７４】
０．５４ｇのチアゾール５−カルボン酸メチルエステル（ｇ−４）及び１０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の混合物を窒素雰囲気下に０℃で攪拌した。０．１６ｇの水素化アルミニウムリチウム及び５ｍｌのエーテルの混合物を滴下した。０℃において１時間の後、水及び２０％水酸化ナトリウムを加え、３０分間（ｍｉｎ）攪拌した。デカライト上で混合物を濾過し、トルエンとの共沸蒸留により溶媒を除去し、０．３ｇ（６９％）のチアゾール−５−イル−メタノール（７−５）を得た。
【実施例８】
【０１７５】
２５ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）中の１．１５ｇのチアゾール−５−イル−メタノール（８−１）及び１．２ｇのトリエチルアミン（ＴＥＡ）の混合物を窒素の雰囲気下に室温で攪拌した。次いで２．５６ｇのＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートを加え、得られる混合物を１０〜１５分間攪拌した。溶液をさらに２時間攪拌した。得られる中間体（８−２）を続くアミン（８−３）との反応において直接用いた。アミンの代わりにその塩を用いることもできる。
【０１７６】
トリエチルアミン２ｇ及びアミン５ｇ（８−３）をジクロロメタン４０ｍｌに加え、得られる混合物を室温で攪拌した。続いて８−２を含む溶液の一部を滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、次いで乾燥して化合物（８−４）を得た。
【０１７７】
【化２４】
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【０１７８】
【表１】
0004417010.tif 000026
【０１７９】
【表２】
0004417010.tif 000027
【０１８０】
【表３】
0004417010.tif 000028
【０１８１】
【表４】
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【０１８２】
抗ウィルス性分析：
本発明の化合物を細胞アッセイにおいて抗−ウィルス活性に関して調べた。アッセイは、これらの化合物が野生型実験室ＨＩＶ株（ＨＩＶ−１株ＬＡＩ）に対して有力な抗−ＨＩＶ活性を示すことを示した。細胞アッセイは以下の方法に従って行なわれた。
細胞アッセイ実験法：
ＨＩＶ−もしくは擬−感染ＭＴ４細胞を種々の濃度の阻害剤の存在下で５日間インキュベーションした。インキュベーション期間の最後に、阻害剤の不在下における標準培養中のすべてのＨＩＶ−感染細胞は複製ウィルスにより殺された。生存細胞のミトコンドリア中でのみ、紫色の水に不溶性のフォルマザンに転換される、黄色い水溶性のテトラゾリウム染料であるＭＴＴの濃度の測定により、細胞の生存率を測定する。得られるフォルマザン結晶をイソプロパノールを用いて可溶化すると、溶液の吸光度が５４０ｎｍにおいて監視される。値は５日間のインキュベーションの完了時に培養中に残る生存細胞の数に直接関連する。化合物の阻害活性をウィルス−感染細胞上で監視し、それをＥＣ５０及びＥＣ９０として表した。これらの値は、ウィルスの細胞変性効果から細胞のそれぞれ５０％及び９０％を保護するのに必要な化合物の量を示す。化合物の毒性を擬−感染細胞上で測定し、ＣＣ５０として表し、それは細胞の成長を５０％阻害するのに必要な化合物の濃度を示す。選択性指数（ＳＩ）（比率ＣＣ５０／ＥＣ５０）は阻害剤の抗−ＨＩＶ活性の選択性の指標である。結果が例えばｐＥＣ５０又はｐＣＣ５０値として報告される場合は常に、結果はそれぞれＥＣ５０又はＣＣ５０として表される結果の負の対数として表される。
抗ウィルス範囲：
薬物耐性ＨＩＶ株の出現が増加しているので、本化合物を、いくつかの突然変異を宿している臨床的に単離されたＨＩＶ株に対するそれらの力価に関して調べた。（表２及び３）。これらの突然変異はプロテアーゼ阻害剤に対する耐性と関連し、現在商業的に入手可能な薬剤、例えばサクイナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビル及びアンプレナビルに対する種々の程度の表現型交差−耐性を示すウィルスを生ずる。
【０１８３】
【表５】
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【０１８４】
結果：
本化合物の広範囲活性の尺度として、ＦＲ＝ＥＣ５０（突然変異株）／ＥＣ５０（ＨＩＶ−１株ＬＡＩ）として定義されるフォールドレジスタンス（ＦＲ）を決定した。表３はフォールドレジスタンスに関する抗ウィルス試験の結果を示す。この表でわかる通り、本化合物は広範囲の突然変異株の阻害において有効である：Ａ欄  突然変異Ａに対するＦＲ値，Ｂ欄：突然変異Ｂに対するＦＲ，Ｃ欄：突然変異Ｃに対するＦＲ，Ｄ欄：突然変異Ｄに対するＦＲ，Ｅ欄：突然変異Ｅに対するＦＲ，Ｆ欄：突然変異Ｆに対するＦＲ。毒性を擬トランスフェクション細胞を用いて決定されるｐＣＣ５０値として表す。
【０１８５】
【表６】
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【０１８６】
バイオアベイラビリティー：
腸吸収に関するＣａｃｏ−２透過性アッセイ
種々の化合物の透過性をＡｕｇｕｓｔｉｊｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（Ａｕｇｕｓｔｉｊｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）．Ｉｎｔ．Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍ，１６６，４５−５４）により記載されているＣａｃｏ−２試験案に従って評価し、その方法では３２〜４５の細胞継代数におけるＣａｃｏ−２細胞を２４−ウェルのトランスウェル細胞培養プレート（ｔｒａｎｓｗｅｌｌ  ｃｅｌｌ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｐｌａｔｅｓ）中で２１〜２５日間生育させる。経上皮電気抵抗（ｔｒａｎｓｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）（ＴＥＥＲ）の測定により、細胞単層の一体性を調べる。試験はｐＨ７．４及び１００μＭのドナー化合物濃度において行なわれる。
種々のｐＨレベルにおける水溶性
熱力学的条件下における模擬胃腸溶液中の平衡溶解度は、胃及び腸の種々の部分における化合物の溶解側面に関する優れた尺度である。模擬胃液（ＳＧＦ）（ペプシンなし）を１．５のｐＨに設定する。模擬腸液（ＳＩＦ）（胆汁酸塩なし）をｐＨ５、ｐＨ６．５、ｐＨ７及びｐＨ７．５に設定する。実験案は９８−ウェルの平底ミクロプレートを用い、そこに１ｍｇの化合物をウェル毎に加え（メタノール中の倍液）、蒸発させて乾燥する。化合物をＳＧＦ及びＳＩＦ中に再溶解し、水平震盪装置上で３７℃において終夜インキュベーションする。濾過の後、ＵＶ−分光測光により化合物濃度を決定する。
ラットにおける経口的アベイラビリティー
化合物を水中の４０％のＤＭＳＯ、ＰＥＧ４００又はシクロデキストリン中の２０ｍｇ／ｍｌ溶液又は懸濁液として調製する。ラット（雄及び雌ラット）におけるほとんどの実験の場合に３つの投薬群を形成する：１／ＤＭＳＯ調剤を用い、２０ｍｇ／ｋｇにおいて１回の腹腔内（ＩＰ）投薬；２／ＰＥＧ４００調剤を用い、２０ｍｇ／ｋｇにおいて１回の経口的投薬及び３／シクロデキストリン調剤を用い、２０ｍｇ／ｋｇにおいて１回の経口的投薬。投薬後の規則的な時間間隔で血液を試料採取し、ＬＣ−ＭＳ生物分析法を用いて血清中の薬剤濃度を決定する。血清濃度を１０ｍｇ／ｋｇに標準化した後にｎｇ／ｍｇで表す。３０分（３０’）及び３時間（１８０’）における血清濃度を決定することができ、それはこれらの値が吸収の量（３０’）及び消失の速度（１８０’）を反映するからである。２０ｍｇ／ｋｇの化合物４のＩＰ投与に続く３０分及び１８０分におけるラット血清濃度はそれぞれ１０９８ｎｇ／ｍｌ及び５５３ｎｇ／ｍｌである。
全身的バイオアベイラビリティーのブースティング（ｂｏｏｓｔｉｎｇ）
記載されている型の化合物（プロテアーゼ−阻害剤）を用い、代謝分解プロセスの阻害が、肝臓における初期通過代謝（ｆｉｒｓｔ−ｐａｓｓ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）及び血漿からの代謝的クリアランスを低下させることにより、全身的アベイラビリティーを顕著に向上させ得ることが知られている。この「ブースティング」（‘ｂｏｏｓｔｉｎｇ’）の原理を臨床的背景において薬剤の薬理学的作用に適用することができる。Ｃｙｔ−ｐ４５Ｏ代謝酵素を阻害する化合物の同時投与により、この原理をラット又はイヌの両方において調査することもできる。既知の遮断薬は例えばリトナビル及びケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）である。ラット及びイヌにおいて５ｍｇ／ｋｇでリトナビルを１回の経口的投薬で投薬することは、全身的アベイラビリティーを増加させることができる。
タンパク質結合分析：
アルブミン（ＨＳＡ）又はα−１酸糖タンパク質（ＡＡＧ）のようなヒト血清タンパク質は多くの薬剤に結合し、これらの化合物の有効性をおそらく低下させることが知られている。本化合物がこの結合により悪影響を受けるか否かを決定するために、ヒト血清の存在下で化合物の抗−ＨＩＶ活性を測定し、それらのタンパク質へのプロテアーゼ阻害剤の結合の影響を評価した。
【０１８７】
０．００１〜０．０１  ＣＣＩＤ５０（細胞当たりの５０％細胞培養感染性用量、ＣＣＩＤ５０）の感染多重度（ＭＯＩ）においてＭＴ４細胞にＨＩＶ−１  ＬＡＩを感染させる。１時間のインキュベーションの後、細胞を洗浄し、１０％ＦＣＳ（胎児ウシ血清）、１０％ＦＣＳ＋１ｍｇ／ｍｌ  ＡＡＧ（α１−酸糖タンパク質）、１０％ＦＣＳ＋４５ｍｇ／ｍｌ  ＨＳＡ（ヒト血清アルブミン）又は５０％ヒト血清（ＨＳ）の存在下で化合物の系列希釈を含有する９６ウェルプレート中に平板培養する。５もしくは６日間のインキュベーションの後、細胞の生存率の決定により、あるいはＨＩＶ複製のレベルの定量により、ＥＣ５０（細胞に基づくアッセイにおける５０％有効濃度）を計算する。細胞生存率は上記のアッセイを用いて測定される。１０％ＦＣＳ又は１０％ＦＣＳ＋１ｍｇ／ｍｌ  ＡＡＧの存在下で化合物の系列希釈を含有する９６ウェルプレート中に、ＨＩＶ（野生型又は耐性株）及びＭＴ４細胞を、それぞれ２００〜２５０  ＣＣＩＤ５０／ウェル及び３０，０００細胞／ウェルの最終的濃度まで加える。５日間のインキュベーション（３７℃，５％ＣＯ２）の後、テトラゾリウム比色ＭＴＴ（３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）法（Ｐａｕｗｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １９９８，２０，３０９−３２１）により細胞の生存率を決定する。
【０１８８】
【表７】
0004417010.tif 000032