(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0004586013.tif 000021
［式中、
ｍは、０、１であり；
ｑは、０、１または２であり；
Ｘ1、は−ＮＨ−、−Ｏ−であり；
Ｒ3は、水素、ハロ、Ｃ1〜6アルキルであり；
Ｒ4は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜6アルキルであり；
Ｒ17は、各々独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ13Ｒ14、シアノで置換されているＣ1〜6アルキルであり、そして、可能であればＲ17がまた二重結合により−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−部分に結合していることができ、それによりＲ17がその場合に＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ7、＝ＣＨ−ＣＮ、または＝Ｃ（ＣＨ3）ＣＮである］
の化合物、その製薬学的に許容しうる付加塩もしくは立体化学的異性体。
【請求項２】
（ａ）請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の有効量および（ｂ）製薬学的に許容しうる担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項３】
ＨＩＶ感染の処置もしくは予防における同時の、別個のもしくは順次の使用のための組み合わせた製剤として（ａ）請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物および（ｂ）別の抗レトロウイルス化合物を含んでなる製品。
【請求項４】
（ａ）式（ａ−１）のインダンを試薬（ａ−２）と反応させること：
【化２】
0004586013.tif 000022
試薬（ａ−２）は一般式
【化３】
0004586013.tif 000023
のものであり、
ここで、置換基は請求項１において特定される意味を有し、そしてＷ1は脱離基である；
（ｃ）そして所望に応じて、式（Ｉ）の化合物を適当な転化反応により相互に転化すること；
（ｄ）そしてさらに所望に応じて、製薬学的に許容しうる付加塩もしくはその立体化学的異性体を製造すること；
を特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【請求項５】
（ｂ）出発物質（ａ−１０）をアリール化タイプの反応においてアミノ置換された芳香族化合物（ａ−１１）との反応により反応させること：
【化４】
0004586013.tif 000024
そしてここで、アリールインダン（ａ−１０）は、式（ａ−１）のインダンをピリミジン（ａ−９）と反応させることにより得ることができ、
ここで、置換基は請求項１において特定される意味を有し、そしてＷ1は脱離基である；
（ｃ）そして所望に応じて、式（Ｉ）の化合物を適当な転化反応により相互に転化すること；
（ｄ）そしてさらに所望に応じて、製薬学的に許容しうる付加塩もしくはその立体化学的異性体を製造すること；
を特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）複製阻害特性を有するピリミジン誘導体に関する。本発明はさらに、それらの製造方法およびそれらを含んでなる製薬学的組成物に関する。本発明はまた、ＨＩＶ感染の予防もしくは処置用の薬剤の製造のための該誘導体の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、ＨＩＶ複製阻害特性を有する特定の新規な一連のピリミジン誘導体を提供することを目的としている。特許文献１、特許文献２および特許文献３は、ある種の置換されたアミノピリミジンを開示し、そして特許文献４および特許文献５は、ＨＩＶ複製阻害特性を有するアミノトリアジンを開示する。
【０００３】
本発明の化合物は、構造、薬理学的活性および／もしくは薬理学的効能において先行技術の化合物と異なる。本発明の化合物は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の複製を阻害するそれらの能力に関してだけでなく、突然変異体株、特に市販されている薬剤に耐性になっている株（いわゆる、薬剤もしくは多剤耐性ＨＩＶ株）の複製を阻害するそれらの向上した能力によっても好都合に作用することが見出された。
【特許文献１】ＷＯ  ９９／５０２５０明細書
【特許文献２】ＷＯ  ００／２７８２５明細書
【特許文献３】ＷＯ  ０１／８５７００明細書
【特許文献４】ＷＯ  ９９／５０２５６明細書
【特許文献５】ＥＰ−８３４  ５０７明細書
【本発明の開示】
【０００４】
従って、一つの態様として、本発明は式
【０００５】
【化１】
0004586013.tif 000002
【０００６】
［式中、
−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−は式
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−    （ａ−１）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−      （ａ−２）；
−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−        （ａ−３）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−        （ａ−４）；
−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−        （ａ−５）
の２価の基を表し；
−ｂ１−ｂ２−ｂ３−は式
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−    （ｂ−１）
の２価の基を表し；
ｎは０、１、２、３もしくは４であり；そして−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−が（ａ−１）である場合には、ｎはまた５であることもでき；
ｍは０、１、２、３であり；
ｑは０、１もしくは２であり；
ｐは１もしくは２であり；
Ｒ１は水素；アリール；ホルミル；Ｃ１〜６アルキルカルボニル；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルカルボニルであり；
各Ｒ２は独立してヒドロキシ、ハロ、場合によりシアノでもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、  ＮＲ１３Ｒ１４、ポリハロメチル、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６または式
【０００７】
【化２】
0004586013.tif 000003
【０００８】
［式中、各Ａ１は独立してＮ、ＣＨもしくはＣＲ６であり；そして
Ａ２はＮＨ、Ｏ、ＳもしくはＮＲ６である］
の基であり；
Ｘ１は−ＮＲ５−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルカンジイル、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３−、−Ｘ２−Ｃ１〜４アルカンジイル−もしくは−Ｃ１〜４アルカンジイル−Ｘ２−であり；
Ｘ２は−ＮＲ５−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−であり；
Ｒ３は水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ７もしくは−Ｘ３−Ｒ７；またはハロ、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、そして置換基の該リストに加えて、該Ｃ１〜６アルキルの２個のジェミナル水素原子はまたＣ２〜５アルカンジイルで置換され、そのようにしてスピロ環を形成することもできる；場合によりヒドロキシ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル；ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルケニル；ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルキニルであり；
Ｘ３は−ＮＲ５−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−Ｘ２−Ｃ１〜４アルカンジイル−、−Ｃ１〜４アルカンジイル−Ｘ２ａ−、−Ｃ１〜４アルカンジイル−Ｘ２ｂ−Ｃ１〜４アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ８）−Ｃ１〜４アルカンジイル−であり；
Ｘ２ａは−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−であり；そして
Ｘ２ｂは−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−であり；
Ｒ４はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、ホルミル、−ＮＲ１３Ｒ１４もしくはＲ７であり；
Ｒ５は水素；アリール；ホルミル；Ｃ１〜６アルキルカルボニル；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル：ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルもしくはＣ１〜６アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルカルボニルであり；
Ｒ６はＣ１〜４アルキル、ＮＲ１３Ｒ１４もしくはポリハロＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ７は単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の炭素環または単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の複素環であり、ここで、該炭素環式もしくは複素環式環系の各々は、場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、−ＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）、Ｒ７ａ、−Ｘ３−Ｒ７ａまたはＲ７ａ−Ｃ１〜４アルキルから各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７ａは単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の炭素環または単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の複素環であり、ここで、該炭素環式もしくは複素環式環系の各々は、場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）から各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は水素、Ｃ１〜４アルキル、アリールもしくはアリールＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素；ヒドロキシ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルカルボニル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４；−ＣＨ（＝ＮＲ１１）もしくはＲ７であり、ここで、上記のＣ１〜６アルキル基の各々は、場合によりそして各々個々に、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、シアノ、イミノ、ＮＲ１３Ｒ１４、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ
６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６、Ｒ７から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく；または
Ｒ９およびＲ１０は一緒になって式
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−          （ｄ−１）
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−  （ｄ−２）
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−      （ｄ−３）
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−      （ｄ−４）
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ１２−ＣＨ２−ＣＨ２−（ｄ−５）
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−              （ｄ−６）
＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−            （ｄ−７）
の２価もしくは３価の基を形成することができ；
Ｒ１１はシアノ；Ｃ１〜４アルキルカルボニル；Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４；または場合によりＣ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ１３Ｒ１４もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１２は水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｈｅｔ、場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ２〜６アルキニルであり；
Ｒ１５は場合によりシアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１６はＲ７または場合によりシアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１７は、存在する場合、各々独立してシアノ、ハロ、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４、場合によりシアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４もしくはハロから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；場合によりシアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４もしくはハロから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル；場合によりシアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４もしくはハロから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ２〜６アルキニルであり；そして可能であれば、Ｒ１７はまた二重結合により−ｂ１−ｂ２−ｂ３−部分に結合していることもでき、それによりＲ１７はその場合に＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｎ−Ｒ１５、＝Ｎ−Ｒ７、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１５、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ７、＝ＣＨ２、＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４、＝ＣＨ−Ｒ７もしくは＝ＣＨ−Ｒ１５であり；ここで、＝ＣＨ２は場合によりシアノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロで置換されていてもよく；
Ｑは水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ポリハロＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４もしくは−ＮＲ９Ｒ１０を表し；
ＺはＣ−Ｙであり、ここで、
Ｙは水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、カルボニル、シアノ、ニトロ、ＮＲ１３Ｒ１４、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ８、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ８、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜４アルカンジイル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ８、アリール、または場合により１個もしくはそれ以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル；場合により１個もしくはそれ以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル；シアノでもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８で置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
アリールはフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｒ７もしくは−Ｘ３−Ｒ７から各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｈｅｔは単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の複素環であり、ここで、該炭素環式もしくは複素環式環系の各々は、場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）から各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよい］
の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは立体化学的異性体に関する。
【０００９】
上記もしくは下記に用いる場合、基もしくは基の一部としてのＣ１〜４アルキルは、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチルのような１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基を定義し；基もしくは基の一部としてのＣ１〜６アルキルは、Ｃ１〜４アルキルについて定義する基およびペンチル、ヘキシル、２−メチルブチルなどのような１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基を定義し；基もしくは基の一部としてのＣ２〜６アルキルは、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、２−メチルブチルなどのような２〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基を定義し；Ｃ１〜４アルカンジイルは、メチレン、１，２−エタンジイルもしくは１，２−エチリデン、１，３−プロパンジイルもしくは１，３−プロピリデン、１，４−ブタンジイルもしくは１，４−ブチリデンなどのような１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和した２価の炭化水素基を定義し；Ｃ３〜７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの総称であり；Ｃ２〜６アルケニルは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどのような二重結合を含有する２〜６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の炭化水素基を定義し；Ｃ２〜６アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどのような三重結合を含有する２〜６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の炭化水素基を定義する。
【００１０】
多くの場合において、基Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニルは、１個もしくはそれ以上の置換基で置換されることができる。その場合、１、２、３、４、５、６個およびそれ以上の置換基が存在することができ、該数は、ある場合には、炭素原子の数および炭化水素基の不飽和度により限定される。好ましくは、基Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニルは、３個までの置換基で置換される。
【００１１】
単環式、二環式もしくは三環式の飽和炭素環は、１、２もしくは３個の環からなる環系を表し、該環系は炭素原子のみからなり、そして該環系は単結合のみを含有し；単環式、二環式もしくは三環式の部分的に飽和した炭素環は、１、２もしくは３個の環からなる環系を表し、該環系は炭素原子のみからなり、そして少なくとも１個の二重結合を含んでなり、ただし、該環系は芳香族環系ではなく；単環式、二環式もしくは三環式の芳香族炭素
環は、１、２もしくは３個の環からなる芳香族環系を表し、該環系は炭素原子のみからなり；芳香族という用語は当業者に周知であり、そして４ｎ＋２個の電子、すなわち、６、１０、１４個などのπ電子を有する（ヒュッケル則）環状共役系を表し；単環式、二環式もしくは三環式の飽和複素環は、１、２もしくは３個の環からなりそしてＯ、ＮもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでなる環系を表し、該環系は単結合のみを含有し；単環式、二環式もしくは三環式の部分的に飽和した複素環は、１、２もしくは３個の環からなりそしてＯ、ＮもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子および少なくとも１個の二重結合を含んでなる環系を表し、ただし、該環系は芳香族環系ではなく；単環式、二環式もしくは三環式の芳香族複素環は、１、２もしくは３個の環からなりそしてＯ、ＮもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでなる芳香族環系を表す。
【００１２】
単環式、二環式もしくは三環式の飽和炭素環の特定の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［４，２，０］オクタニル、シクロノナニル、シクロデカニル、デカヒドロナフタレニル、テトラデカヒドロアントラセニルなどである。好ましいのは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルであり；より好ましいのは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルである。
【００１３】
単環式、二環式もしくは三環式の部分的に飽和した炭素環の特定の例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ビシクロ［４，２，０］オクテニル、シクロノネニル、シクロデセニル、オクタヒドロナフタレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１，２，３，４，４ａ，９，９ａ，１０−オクタヒドロ−アントラセニルなどである。好ましいのは、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルである。
【００１４】
単環式、二環式もしくは三環式の芳香族炭素環の特定の例は、フェニル、ナフタレニル、アントラセニルである。好ましいのは、フェニルである。
【００１５】
単環式、二環式もしくは三環式の飽和複素環の特定の例は、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロオキサゾリル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、トリアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロインドリルなどである。好ましいのは、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ジヒドロオキサゾリル、トリアゾリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルである。特に好ましいのは、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルである。
【００１６】
単環式、二環式もしくは三環式の部分的に飽和した複素環の特定の例は、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、インドリニルなどである。好ましいのは、ピロリニル、イミダゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、インドリニルである。
【００１７】
単環式、二環式もしくは三環式の芳香族複素環の特定の例は、アゼチル、オキセチリデニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジア
ゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ピロロピリジル、チエノピリジル、フロピリジル、イソチアゾロピリジル、チアゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、オキサゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、ピロロピラジニル、チエノピラジニル、フロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イソオキサゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、ピロロピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、イソオキサゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリダジニル、チエノピリダジニル、フロピリダジニル、イソチアゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、イソオキサゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、イミダゾピリダジニル、オキサジアゾロピリジル、チアジアゾロピリジル、トリアゾロピリジル、オキサジアゾロピラジニル、チアジアゾロピラジニル、トリアゾロピラジニル、オキサジアゾロピリミジニル、チアジアゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、オキサジアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル、イソオキサゾロトリアジニル、イソチアゾロトリアジニル、ピラゾロトリアジニル、オキサゾロトリアジニル、チアゾロトリアジニル、イミダゾトリアジニル、オキサジアゾロトリアジニル、チアジアゾロトリアジニル、トリアゾロトリアジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどである。
【００１８】
好ましい芳香族複素環は、単環式もしくは二環式の芳香族複素環である。興味深い単環式、二環式もしくは三環式の芳香族複素環は、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾピラニル、ピロロピリジル、チエノピリジル、フロピリジル、イソチアゾロピリジル、チアゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、オキサゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、ピロロピラジニル、チエノピラジニル、フロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イソオキサゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、ピロロピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、イソオキサゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、オキサジアゾロピリジル、チアジアゾロピリジル、トリアゾロピリジル、オキサジアゾロピラジニル、チアジアゾロピラジニル、トリアゾロピラジニル、オキサジアゾロピリミジニル、チアジアゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどである。
【００１９】
特に興味深い芳香族複素環は、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル
、ピリダジニル、トリアジニル、ピラニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルなどである。
【００２０】
上記に用いる場合、（＝Ｏ）という用語は、炭素原子に結合している場合にはカルボニル部分、硫黄原子に結合している場合にはスルホキシド部分、そして該用語の２つが硫黄原子に結合している場合にはスルホニル部分を形成する。
【００２１】
ハロという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。上記および下記に用いる場合、基もしくは基の一部としてのポリハロメチルは、モノ−もしくはポリハロ置換されたメチル、特に１個もしくはそれ以上のフルオロ原子を有するメチル、例えば、ジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチルと定義され；基もしくは基の一部としてのポリハロＣ１〜４アルキルもしくはポリハロＣ１〜６アルキルは、モノ−もしくはポリハロ置換されたＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜６アルキル、例えば、ハロメチルにおいて定義する基、１，１−ジフルオロ−エチルなどと定義される。ポリハロメチル、ポリハロＣ１〜４アルキルもしくはポリハロＣ１〜６アルキルの定義内で１個より多くのハロゲン原子がアルキル基に結合している場合、それらは同じもしくは異なることができる。
【００２２】
Ｒ７もしくはＲ７ａの定義における複素環という用語には、該複素環の可能な異性体の全てが包含されるものとし、例えば、ピロリルは１Ｈ−ピロリルおよび２Ｈ−ピロリルを含んでなる。
【００２３】
Ｒ７もしくはＲ７ａの定義における炭素環もしくは複素環は、他に特定されない場合、必要に応じて任意の環炭素もしくはヘテロ原子を介して式（Ｉ）の分子の残りに結合していることができる。従って、例えば、複素環がイミダゾリルである場合、それは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリルなどであることができ、もしくは炭素環がナフタレニルである場合、それは１−ナフタレニル、２−ナフタレニルなどであることができる。
【００２４】
任意の変記号（例えば、Ｒ７、ヘテロ原子、Ｘ２）が任意の成分において１回より多く存在する場合、各定義は独立している。
【００２５】
置換基から環系に引いた線は、該結合が適当な環原子のいずれかに結合し得ることを表す。
【００２６】
治療用途には、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容しうるものである。しかしながら、製薬学的に許容しうるものではない酸および塩基の塩もまた、例えば、製薬学的に許容しうる化合物の製造もしくは精製において、用途を見出すことができる。全ての塩は、製薬学的に許容しうるかもしくはそうでないにしても、本発明の範囲内に包含される。
【００２７】
上記のような製薬学的に許容しうる付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる治療的に有効な無毒の酸付加塩形態を含んでなるものとする。後者は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸など；硫酸；硝酸；リン酸など；もしくは有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などのような適切な酸で塩基形態を処理することにより都合よく得ることができる。逆に、該塩形態をアルカリでの処理により遊離塩基形態に転化することができる。
【００２８】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの治療的に有効な無毒の金属もしくはアミン付加塩形態に転化することができる。適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンのような第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミンとの塩、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）塩、ならびに例えば、アルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。逆に、該塩形態を酸での処理により遊離酸形態に転化することができる。
【００２９】
付加塩という用語はまた、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる水和物および溶媒付加形態（溶媒和物）も含んでなる。そのような形態の例は、例えば、水和物、アルコラートなどである。
【００３０】
「第四級アミン」という用語は、上記に用いる場合、式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と例えば場合により置換されていてもよいハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリールもしくはハロゲン化アリールアルキル、例えば、ヨウ化メチルもしくはヨウ化ベンジルのような適切な四級化剤との間の反応により式（Ｉ）の化合物が形成することのできる第四級アンモニウム塩を定義する。トリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸アルキルのような、優れた脱離基を有する他の反応物質もまた用いることができる。第四級アミンは、正に荷電した窒素を有する。製薬学的に許容しうる対イオンには、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートが包含される。選択の対イオンは、イオン交換樹脂を用いて導入することができる。
【００３１】
本発明の化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の第三級窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化される式（Ｉ）の化合物を含んでなるものとする。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体のいくつかは、１個もしくはそれ以上のキラリティー中心を含有しそして立体化学的異性体として存在し得ることが理解される。
【００３３】
「立体化学的異性体」という用語は、上記に用いる場合、式（Ｉ）の化合物およびそれらのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミンもしくは生理学的に機能性の誘導体が有することのできる可能な立体異性体の全てを定義する。他に記載されないかもしくは示されない限り、化合物の化学表示は全ての可能な立体化学的異性体の混合物を意味し、該混合物は、基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび鏡像異性体、ならびに他の異性体を実質的に含まない、すなわち、１０％未満、好ましくは５％未満、特に２％未満そして最も好ましくは１％未満を伴う式（Ｉ）の個々の異性体およびそれらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物もしくは第四級アミンの各々を含有する。従って、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｅ）と特定される場合、これは該化合物が（Ｚ）異性体を実質的に含まないことを意味する。
【００３４】
特に、ステレオジェン中心は、Ｒ−もしくはＳ−立体配置を有することができ；２価の環式の（部分的に）飽和した基上の置換基は、シス−もしくはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。二重結合を含む化合物は、該二重結合でＥ（反対側（ｅｎｔｇｅｇｅｎ））もしくはＺ（同じ側（ｚｕｓａｍｍｅｎ））−立体化学を有することができる。シス、トランス、Ｒ、Ｓ、ＥおよびＺという用語は、当業者に周知である。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は、明らかに本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、塩、溶媒和物、第四級アミンもしくは金属錯体およびその製造に使用する中間体のいくつかでは、絶対立体化学配置を実験的に決定しなかった。これらの場合、実際の立体化学配置をさらに言及せずに、第一に単離された立体異性体を「Ａ」と、そして第二のものを「Ｂ」と表す。しかしながら、該「Ａ」および「Ｂ」立体異性体は、「Ａ」および「Ｂ」が鏡像異性の関係を有する場合には例えばそれらの旋光性により明らかに特性化することができる。当業者は、例えば、Ｘ線回折のような当該技術分野で既知の方法を用いてそのような化合物の絶対立体配置を決定することができる。「Ａ」および「Ｂ」が立体異性体混合物である場合には、それらをさらに分離することができ、それにより、実際の立体化学配置をさらに言及せずに、単離されるそれぞれの第一の画分を「Ａ１」および「Ｂ１」、そして第二のものを「Ａ２」および「Ｂ２」と表す。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物のいくつかはまた、それらの互変異性形態で存在することもできる。そのような形態は、上記の式において明白に示されないが本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００３８】
下記に用いる場合はいつでも、「式（Ｉ）の化合物」という用語には、それらのＮ−オキシド形態、それらの塩、それらの第四級アミンおよびそれらの立体化学的異性体もまた包含されるものとする。特に興味深いのは、立体化学的に純粋な式（Ｉ）の化合物である。
【００３９】
例えばＲ９およびＲ１０についてのように、置換基が多数の定義のリストから各々独立して選択されることができることを上記もしくは下記に用いる場合はいつでも、化学的に可能でありそして化学的に安定な分子をもたらす全ての可能な組み合わせが意図される。
【００４０】
興味深い式（Ｉ）の化合物の亜群は、以下の制限（ａ）〜（ｖ）の１つもしくはそれ以上が当てはまるものである。
（ａ）−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−が式
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−    （ａ−１）
の２価の基を表す；
（ｂ）ｎが０、１、２、３である；
（ｃ）ｍが０、１もしくは２である；
（ｄ）Ｒ１が水素；ホルミル；Ｃ１〜６アルキルカルボニル；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルである；
（ｅ）各Ｒ２が独立してヒドロキシ、ハロ、場合によりシアノでもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ
、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６または式
【００４１】
【化３】
0004586013.tif 000004
【００４２】
［式中、各Ａ１は独立してＮ、ＣＨもしくはＣＲ６であり；そして
Ａ２はＮＨ、Ｏ、ＳもしくはＮＲ６である］
の基である；
（ｆ）Ｘ１が−ＮＲ５−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルカンジイル、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３−、−Ｘ２−Ｃ１〜４アルカンジイル−もしくは−Ｃ１〜４アルカンジイル−Ｘ２−である；
（ｇ）Ｘ２が−ＮＲ５−、−Ｏ−である；
（ｈ）Ｒ３が水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５、−Ｘ３−Ｒ７；シアノ、Ｒ７もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；ハロ、シアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０もしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルケニル；またはハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０もしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルキニルである；
（ｉ）Ｘ３が−ＮＲ５−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−である；（ｊ）Ｒ４がハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、ホルミル、−ＮＲ１３Ｒ１４もしくはＲ７である；
（ｋ）Ｒ５が水素；ホルミル；Ｃ１〜６アルキルカルボニル；Ｃ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６アルキルオキシカルボニルである；
（ｌ）Ｒ６がＣ１〜４アルキル、ＮＲ１３Ｒ１４もしくはポリハロＣ１〜４アルキルである；
（ｍ）Ｒ７が単環式もしくは二環式の部分的に飽和したもしくは芳香族の炭素環または単環式もしくは二環式の部分的に飽和したもしくは芳香族の複素環であり、ここで、該炭素環式もしくは複素環式環系の各々が、場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシもしくはアミノカルボニルから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい；
（ｎ）Ｒ８が水素、Ｃ１〜４アルキルもしくはアリールＣ１〜４アルキルである；
（ｏ）Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルカルボニルもしくはＣ１〜６アルキルオキシカルボニルである；
（ｐ）Ｒ１３およびＲ１４が各々独立して水素もしくはＣ１〜６アルキルである；
（ｑ）Ｒ１５が場合によりシアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである；
（ｒ）Ｒ１７がシアノ、ハロ、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４、場合によりシアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４もしくはハロで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；場合によりシアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル；場合によりシアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてもよいＣ２〜６アルキニルであり；そして可能であれば、Ｒ１７がまた二重結合により−ｂ１−ｂ２−ｂ３−部分に結合していることもでき、それによりＲ１７がその場合に＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｎ−Ｒ１５、＝Ｎ−Ｒ７、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１５、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ７、＝ＣＨ２、＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４、＝ＣＨ−Ｒ７もしくは＝ＣＨ−Ｒ１５であり；ここで、＝ＣＨ２が場合によりシアノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロで置換されていてもよい；
（ｓ）Ｑが水素、Ｃ１〜６アルキルもしくは−ＮＲ９Ｒ１０を表す；
（ｔ）Ｙが水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ＮＲ１３Ｒ１４、ポリハロメチルオキシ、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ８、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜４アルカンジイル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ８）２を表すか；またはＹがシアノでもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８で置換されたＣ１〜６アルキルである；
（ｕ）アリールがフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｒ７もしくは−Ｘ３−Ｒ７から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルである；
（ｖ）Ｈｅｔが単環式もしくは二環式の部分的に飽和したもしくは芳香族の複素環であり、ここで、該炭素環式もしくは複素環式環系の各々が、場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物の特に興味深い亜群は、上記の制限（ａ）〜（ｖ）の全てが当てはまるものである。
【００４４】
さらに興味深いのは、上記の制限（ａ）〜（ｖ）の１つもしくはそれ以上が場合により当てはまってもよくそして下記の制限（ａ’）〜（ｖ’）の１つもしくはそれ以上が当てはまる式（Ｉ）の化合物の亜群である：
（ａ’）−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−が式
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−    （ａ−１）
の２価の基を表す；
（ｂ’）ｎが１もしくは２である；
（ｃ’）ｍが１もしくは２である；
（ｄ’）Ｒ１が水素；Ｃ１〜６アルキルである；
（ｅ’）各Ｒ２が独立してヒドロキシ、ハロ、場合によりシアノでもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、場合によりシアノで置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、場合によりシアノで置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６または式
【００４５】
【化４】
0004586013.tif 000005
【００４６】
［式中、各Ａ１は独立してＮ、ＣＨもしくはＣＲ６であり；そして２個以下のＡ１はＮであり；Ａ２はＮＨ、Ｏ、ＳもしくはＮＲ６である］
の基である；
（ｆ’）Ｘ１が−ＮＲ５−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルカンジイル、−ＣＨＯＨ−、−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３−、−Ｘ２−Ｃ１〜４アルカンジイル−もしくは−Ｃ１〜４アルカンジイル−Ｘ２−である；
（ｇ’）Ｘ２が−ＮＲ５−、−Ｏ−である；
（ｈ’）Ｒ３が水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５、−Ｘ３−Ｒ７；シアノ、Ｒ７もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；ハロ、シアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルケニル；またはハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２〜６アルキニルである；
（ｉ’）Ｘ３が−ＮＲ５−もしくは−Ｏ−である；
（ｊ’）Ｒ４がハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、ホルミル、−ＮＲ１３Ｒ１４である；
（ｋ’）Ｒ５が水素；Ｃ１〜６アルキルである；
（ｌ’）Ｒ６がＣ１〜４アルキルである；
（ｍ’）Ｒ７が本明細書に特に記載する特定の単環式もしくは二環式の部分的に飽和したもしくは芳香族の炭素環または単環式もしくは二環式の部分的に飽和したもしくは芳香族の複素環のいずれかであり、ここで、該炭素環式もしくは複素環式環系の各々が、場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシもしくはアミノカルボニルから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい；
（ｎ’）Ｒ８が水素もしくはＣ１〜４アルキルである；
（ｏ’）Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素もしくはＣ１〜６アルキルである；
（ｐ’）Ｒ１３およびＲ１４が各々独立して水素もしくはＣ１〜６アルキルである；
（ｑ’）Ｒ１５が場合によりシアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである；
（ｒ’）Ｒ１７がシアノ、ハロ、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４、場合によりシアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；場合によりシアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル；場合によりシアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４で置換されていて
もよいＣ２〜６アルキニルであり；そして可能であれば、Ｒ１７がまた二重結合により−ｂ１−ｂ２−ｂ３−部分に結合していることもでき、それによりＲ１７がその場合に＝Ｏ、＝ＮＨ、＝Ｎ−Ｒ１５、＝Ｎ−Ｒ７、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１５、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ７、＝ＣＨ２、＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４、＝ＣＨ−Ｒ７もしくは＝ＣＨ−Ｒ１５であり；ここで、＝ＣＨ２が場合によりシアノで置換されていてもよい；
（ｓ’）Ｑが水素もしくはＣ１〜６アルキルもしくは−ＮＲ９Ｒ１０を表す；
（ｔ’）Ｙが水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ＮＲ１３Ｒ１４、ポリハロメチルオキシ、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ８、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜４アルカンジイル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ８）２を表す；
（ｕ’）アリールがフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルである；
（ｖ’）Ｈｅｔが本明細書に特に記載する単環式もしくは二環式の部分的に飽和したもしくは芳香族の複素環であり、ここで、該複素環式環系の各々が、場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物の特定の亜群は、前段落の制限（ａ’）〜（ｖ’）の全てが当てはまるものである。
【００４８】
特に興味深いのは、上記の制限（ａ）〜（ｖ）のもしくは制限（ａ’）〜（ｖ’）の１つもしくはそれ以上が場合により当てはまってもよくならびに下記の制限（ａ”）〜（ｖ”）の１つもしくはそれ以上が当てはまる式（Ｉ）の化合物の任意の亜群である：
（ａ”）−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−が式
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−    （ａ−１）
の２価の基を表す；
（ｂ”）ｎが１である；
（ｃ”）ｍが１である；
（ｄ”）Ｒ１が水素；メチルである；
（ｅ”）Ｒ２がハロ、場合によりシアノで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、場合によりシアノで置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、場合によりシアノで置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、アミノ、モノ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノである；
（ｆ”）Ｘ１が−ＮＲ５−、−Ｏ−、−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３−である；
（ｈ”）Ｒ３が水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５；シアノで置換されたＣ１〜６アルキル；シアノで置換されたＣ２〜６アルケニル；もしくはシアノで置換されたＣ２〜６アルキニルである；
（ｊ”）Ｒ４がハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４である；
（ｋ”）Ｒ５が水素；Ｃ１〜６アルキルである；
（ｍ”）Ｒ７が本明細書に特に記載する特定の単環式もしくは二環式の部分的に飽和したもしくは芳香族の炭素環または単環式もしくは二環式の部分的に飽和したもしくは芳香族
の複素環のいずれかであり、ここで、該炭素環式もしくは複素環式環系の各々が、場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシもしくはアミノカルボニルから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい；
（ｎ”）Ｒ８が水素もしくはＣ１〜４アルキルである；
（ｏ”）Ｒ９およびＲ１０が水素である；
（ｐ”）Ｒ１３およびＲ１４が水素である；
（ｑ”）Ｒ１５が場合によりシアノで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである；
（ｒ”）Ｒ１７がシアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４、場合によりシアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；場合によりシアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル；場合によりシアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてもよいＣ２〜６アルキニルであり；そして可能であれば、Ｒ１７がまた二重結合により−ｂ１−ｂ２−ｂ３−部分に結合していることもでき、それによりＲ１７がその場合に＝Ｏ、＝ＮＨ、＝Ｎ−Ｒ１５、＝Ｎ−Ｒ７、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１５、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ７、＝ＣＨ２、＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４、＝ＣＨ−Ｒ７もしくは＝ＣＨ−Ｒ１５であり；ここで、＝ＣＨ２が場合によりシアノで置換されていてもよい；
（ｓ”）Ｑが水素もしくは−ＮＲ９Ｒ１０を表す；
（ｔ”）Ｙが水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ８、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜４アルカンジイル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ８）２を表す；
（ｕ”）アリールがフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、シアノ、ニトロから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルである；
（ｖ”）Ｈｅｔが本明細書に特に記載する単環式もしくは二環式の部分的に飽和したもしくは芳香族の複素環であり、ここで、該複素環式環系の各々が、場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキルオキシから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物の特定の亜群は、前段落の制限（ａ”）〜（ｖ”）の全てが当てはまるものである。
【００５０】
化合物のなおさらなる特定の群は、下記の条件の１つもしくは可能な限りそれ以上が当てはまる式（Ｉ）の化合物である：
（ａ−１）ｍが０、１もしくは２、特に１もしくは２、さらに特に２であり；そしてここで、Ｒ４置換基がＸ１部分に関してオルト位に位置する；
（ａ−２）Ｘ１が結合している二環式環系の両方の環に共通している炭素原子のメタ位の炭素原子の一つにＸ１が結合している；
（ａ−３）適用できる場合にｎが０であり；もしくは適用できる場合にｎが１であり、そしてＲ２置換基がＮＲ１−リンカーに関して４位（パラ位）に位置する；
（ａ−４）Ｒ２がヒドロキシ、ハロ、場合によりシアノでもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいＣ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニト
ロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６または式
【００５１】
【化５】
0004586013.tif 000006
【００５２】
［式中、各Ａ１は独立してＮ、ＣＨもしくはＣＲ６であり；そして
Ａ２はＮＨ、Ｏ、ＳもしくはＮＲ６である］
の基である；
（ａ−５）Ｒ３が水素もしくはＣ１〜６アルキルもしくは場合によりシアノで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。
【００５３】
好ましい亜群は、Ｒ２がシアノでありそしてＲ１が水素であるものである。
【００５４】
また、化合物の興味深い群は、下記の制限の１つもしくはそれ以上、好ましくは全てが当てはまる式（Ｉ）の化合物である：
（ｂ−１）ｎが少なくとも１、特に１であるか；もしくはｎが０である；
（ｂ−２）Ｒ２がシアノである；
（ｂ−３）ｍが１、２もしくは３である；
（ｂ−４）Ｒ４がＣ１〜６アルキル、特にメチル；ハロである；
（ｂ−５）Ｘ１がＮＨもしくはＯである；
（ｂ−６）Ｒ１が水素もしくはＣ１〜４アルキルである。
【００５５】
特に興味深いのは、Ｒ４がハロゲンである、式（Ｉ）の化合物もしくは本明細書に特定する亜群のいずれかである。
【００５６】
また、特に興味深いのは、Ｒ１７がハロ、シアノである、式（Ｉ）の化合物もしくは本明細書に特定する亜群のいずれかである。
【００５７】
化合物の別の興味深い群は、Ｒ１７がオキソ、場合によりシアノで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−アリール、水素、オキソ、場合によりシアノで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルもしくはＨｅｔである、式（Ｉ）の化合物もしくは本明細書に特定する亜群のいずれかである。
【００５８】
本発明の化合物のさらなる亜群は、Ｃ１〜６アルキルの１つもしくはそれ以上がＣ１〜４アルキルに限定され、Ｃ１〜４アルキルの１つもしくはそれ以上がＣ１〜２アルキルに限定される；Ｃ２〜６アルケニルの１つもしくはそれ以上がＣ２〜４アルケニルに限定される；Ｃ２〜６アルキニルの１つもしくはそれ以上がＣ２〜４アルキニルに限定される、式（Ｉ）の化合物もしくは本明細書に特定する式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
【００５９】
本発明の化合物のさらなる亜群は、複素環もしくは炭素環である基の１つもしくはそれ以上（またはそれらを含有する基の１つもしくはそれ以上）が、そこに特に記載するような複素環もしくは炭素環である、式（Ｉ）の化合物もしくは本明細書に特定する式（Ｉ）
の化合物の亜群のいずれかである。
合成
式（Ｉ）の化合物は、多数の経路によって製造することができ、それらの多くを下記にさらに詳細に説明する。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物は、一般に、インダン（ａ−１）をピリミジン誘導体（ａ−２）と反応させることにより製造することができる。基ＨＸ１およびＷ１は、Ｘ１連結部分が形成されるように選択される。
【００６１】
【化６】
0004586013.tif 000007
【００６２】
試薬（ａ−２）は、一般式
【００６３】
【化７】
0004586013.tif 000008
【００６４】
のものである。
【００６５】
特に、Ｗ１は適当な脱離基であり、そしてＸ１はヘテロ原子である。（ａ−２）における適当な脱離基の例はハロゲン、特にクロロおよびブロモ、トシレート、メシレート、トリフレートならびに同様の基である。Ｘ１がヘテロ原子以外である式（Ｉ）の化合物の製造では、−Ｗ１および−Ｘ１Ｈは下記に概説するように他の意味を有することができる。
【００６６】
上記のスキームにおける（ａ−３）への（ａ−２）と（ａ−１）の転化は、Ｗ１が脱離基でありそしてＸ１が−ＮＲ５−、ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｘ２−Ｃ１〜４アルカンジイル−のようなヘテロ原子である場合に特に有用である。この転化は、Ｘ１が−Ｏ−である場合に特に適している。Ｓである場合には、後者は当該技術分野で既知の酸化方法を用いて対応するスルホキシドもしくはスルホンに都合よく転化することができる。
【００６７】
上記の反応は、通常、適当な溶媒の存在下で行われる。適当な溶媒は、例えば、アセト
ニトリル、例えばエタノール、２−プロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコールのようなアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノン、［ｂｍｉｍ］ＰＦ５；１，４−ジオキサン、プロピレングリコールモノメチルエーテルのようなエーテルである。
【００６８】
Ｘ１が−Ｃ（＝Ｏ）−である場合、基−Ｘ１Ｈがグリニャールタイプの基（−Ｍｇ−ハロ）もしくはリチウムである出発物質（ａ−１）をＷ１がエステル（−ＣＯＯアルキル）である出発物質（ａ−２）と反応させる。後者のエステルはまた、例えばＬｉＡｌＨ４でアルコールに還元しそして次にＭｎＯ２のような穏やかな酸化剤で対応するアルデヒドに酸化することもでき、次にそれを基−Ｘ１Ｈがグリニャールタイプの基（−Ｍｇ−ハロ）もしくはリチウムである（ａ−１）出発物質と反応させる。−Ｘ１−が−Ｃ（＝Ｏ）−である化合物は、適当な還元反応により、例えばＬｉＡｌＨ４で−ＣＨＯＨ−アナログに転化することができる。
【００６９】
Ｘ１がＣ１〜４アルカンジイルである場合、該連結はグリニャール反応により、例えば−Ｘ１Ｈ基が−Ｃ１〜４アルカンジイル−Ｍｇ−ハロである出発物質（ａ−１）をＷ１がハロ基である（ａ−２）試薬ともしくは逆に反応させることにより導入することができる。Ｘ１がメチレンである場合、該メチレン基は、例えば二酸化セレンで、−Ｃ（＝Ｏ）−基（Ｘ１は−Ｃ（＝Ｏ）−である）に酸化することができる。該−Ｃ（＝Ｏ）−基は、次にＬｉＡｌＨ４のような適当な水素化物で−ＣＨＯＨ−基に還元することができる。
【００７０】
Ｘ１が−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３−である場合、Ｘ１連結は、−Ｘ１Ｈが−ＮＨＲ１３である中間体（ａ−１）およびＷ１がカルボキシル基もしくはその活性誘導体である中間体（ａ−２）から出発して、または逆に−Ｘ１Ｈがカルボキシル基もしくはその活性誘導体である中間体（ａ−１）およびＷ１が基−ＮＨＲ１３である中間体（ａ−２）から出発して適当なアミド結合形成反応によって形成することができる。アミド結合は、当該技術分野において一般に既知である方法論に従って、例えば、塩化もしくは臭化カルボニルへのカルボキシル基の活性化によりまたは適当なカップリング剤を用いることにより形成することができる。
【００７１】
Ｘ１が−Ｘ２−Ｃ１〜４アルカンジイル−である場合、基−Ｘ１Ｈが基−Ｘ２Ｈである中間体（ａ−１）を基Ｗ１が−Ｃ１〜４アルカンジイル−Ｗ２（ここで、Ｗ２は次には適当な脱離基である）である中間体（ａ−２）と反応させる。もしくはＸ１が−Ｃ１〜４アルカンジイル−Ｘ２−である場合、基−Ｘ１Ｈが−Ｃ１〜４アルカンジイル−Ｗ２（ここで、Ｗ２は次には適当な脱離基である）である中間体（ａ−１）をＷ１が−Ｘ２Ｈである中間体（ａ−２）と反応させる。
【００７２】
ヘテロ原子以外であるＸ２（すなわち、Ｘ２は−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−である）の連結は、リンカーＸ１を導入することに関する同様の方法により製造することができる。
【００７３】
Ｘ１が−ＮＲ５−である場合、試薬（ａ−２）と（ａ−１）との反応は、典型的に中性条件下で、もしくは好ましい場合、酸性条件下で、通常は高温でそして攪拌下で行われる。酸性条件は、適当な酸の量を加えることによりもしくは酸性溶媒、例えば１−もしくは２−プロパノールのようなアルカノールにまたはアセトニトリルに溶解した塩酸を用いることにより得ることができる。
【００７４】
上記の反応は、適当な溶媒の存在下で行うことができる。適当な溶媒は、例えば、アセトニトリル、例えばエタノール、２−プロパノール、２−プロパノール−ＨＣｌのような
アルコール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン；１，４−ジオキサン、プロピレングリコールモノメチルエーテルである。好ましくは、溶媒は２−プロパノール、２−プロパノール中６ＮのＨＣｌもしくはアセトニトリル、特にアセトニトリルである。場合により、水素化ナトリウムが存在してもよい。
【００７５】
Ｘ１が−Ｏ−である場合、反応は典型的に下記のように行われる。中間体（ａ−１）を最初に有機溶媒中で水素化物と室温で攪拌下で反応させる。次に、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミドのような溶媒を混合物に加え、続いて試薬（ａ−２）を加える。典型的には、反応混合物を高温で一晩攪拌して化合物（ａ−３）を生成せしめる。
【００７６】
オキソ（＝Ｏ）基であるＲ１７置換基を有する式（ａ−３）の化合物（構造（ａ−３−１）により表される）を出発物質として用いて＝Ｎ−Ｒ１８置換基（ここで、＝Ｎ−Ｒ１８は、上記に定義するような＝ＮＨ、＝Ｎ−Ｒ１５、＝Ｎ−Ｒ７、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１５、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ７である）であるＲ１７置換基を有する式（Ｉ）の化合物を得ることができる。この反応経路において、中間体（ａ−３−１）を塩基の存在下でアルコール性溶媒中で高温で試薬（ａ−７）（試薬（ａ−７）は、一般式ＮＨ３、ＮＨ２−Ｒ１５、ＮＨ２−Ｒ７、ＮＨ２−Ｏ−Ｒ１５、ＮＨ２−Ｏ−Ｒ７、特にアリール−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−ＮＨ２のものである）と反応させて式（ａ−８）の化合物を生成せしめる。
【００７７】
同様に、式（ａ−３−１）の化合物を出発物質として用いて＝Ｘ置換基（ここで、＝Ｘは、上記に定義するような＝ＣＨ２、＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４、＝ＣＨ−Ｒ７もしくは＝ＣＨ−Ｒ１５である）であるＲ１７置換基を有する式（Ｉ）の化合物を得ることができる。中間体（ａ−３）をウィッティッヒ反応もしくはウィッティッヒ−ホルナー反応において試薬（ａ−４）とさらに反応させる。前者の場合、試薬（ａ−４）は、トリフェニルホスホニウムイリドのようなウィッティッヒタイプ試薬、後者の場合、例えば式ジ（Ｃ１〜６アルキルオキシ）−Ｐ（＝Ｏ）−Ｘ４（式中、Ｘ４は二重結合（エキソ二重結合）によって環に連結されることができる置換基Ｒ１７である）の試薬のようなウィッティッヒ−ホルナータイプの試薬、特にホスホネートである。ウィッティッヒ−ホルナータイプの転化は、典型的に、室温で非プロトン性有機溶媒中で塩基、好ましくは強塩基の存在下で行われる。該反応は、完了するために十分な時間が与えられるべきであり、典型的には、化合物（ａ−５）を生成せしめるために一晩続行してもよい。この後者の化合物を還元条件下でアルコール性溶媒中でさらに反応させて式（ａ−６）の化合物を生成せしめることができる。
【００７８】
両方の転化反応を下記の反応スキームにおいて概説する。
【００７９】
【化８】
0004586013.tif 000009
【００８０】
化合物（ａ−３−１）におけるオキソ基はまた、Ｒ１７置換基（１個もしくは複数）を有する環における他の位置であることもでき、同じタイプの誘導体化を行い、（ａ−８）、（ａ−５）および（ａ−６）の局所異性体（ｔｏｐｉｃａｌ  ｉｓｏｍｅｒｓ）をもたらすことができる。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物はまた、下記の反応スキームにおいて概説するように製造することもできる。
【００８２】
【化９】
0004586013.tif 000010
【００８３】
式（ａ−１）のインダンをピリミジン（ａ−９）と反応させ（ここで、置換基は本明細書に特定する意味を有し、そしてＷ１は例えばハロ、トリフレート、トシレート、メチルスルホニルなどのような適当な脱離基である）、中間体（ａ−１０）を生成せしめる。この反応は、（ａ−２）と（ａ−１）との反応について、特にリンカー−Ｘ１−の様々な可能性について上記に概説するのと同様に行うことができる。必要に応じて、この反応に関与しないＷ１基をＯＨ官能基のような脱離基前駆体で置換することができ、それは反応方法の特定の段階で、例えば、ＯＨ基をハロゲン基に転化することにより、もしくはそれをＰＯＣｌ３、塩化トシル、塩化メシルなどのような適当な試薬と反応させることにより脱離基に転化される。
【００８４】
最終生成物（Ｉ）は、アリール化タイプの反応においてアミノ置換された芳香族化合物（ａ−１１）との反応により出発物質（ａ−１０）から製造することができる。
【００８５】
（ａ−９）と（ａ−１）とのそして（ａ−１１）と（ａ−１０）との反応に適当な溶媒はエーテル、例えば１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、アルコール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノメチルエーテル、非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、１−メチル−２−ピロリジノンなどである。必要に応じて、塩基を加えることができる。この反応における適当な塩基は、例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウムなどである。
【００８６】
このおよび下記の製造において、反応生成物を反応媒質から単離し、そして必要に応じて、例えば、抽出、結晶化、蒸留、粉砕およびクロマトグラフィーのような当該技術分野において一般に既知である方法論に従ってさらに精製することができる。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物はさらに、当該技術分野で既知の基転化反応に従って式（Ｉ）の化合物を相互に転化することにより製造することができる。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物は、３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転化するための当該技術分野で既知の方法に従って対応するＮ−オキシド形態に転化することができる。該Ｎ−酸化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発物質を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより実施することができる。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば、過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適切な有機過酸化物は、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸（ｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｐｅｒｏｘｏｉｃ  ａｉｃｄ）もしくはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸のようなペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔブチルヒドロペルオキシドを含んでなることができる。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物である。
【００８９】
例えば、Ｒ３がシアノを含んでなる式（Ｉ）の化合物は、塩酸のような適当な酸の存在下で、ＨＣＯＯＨとの反応により、Ｒ３がアミノカルボニルを含んでなる式（Ｉ）の化合物に転化することができる。Ｒ３がシアノを含んでなる式（Ｉ）の化合物はまたさらに、塩化アンモニウムおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの存在下でアジ化ナトリウムとの反応により、Ｒ３がテトラゾリルを含んでなる式（Ｉ）の化合物に転化することもできる。
【００９０】
Ｒ３がアミノカルボニルを含んでなる式（Ｉ）の化合物は、適当な脱水剤の存在下で、Ｒ３がシアノを含んでなる式（Ｉ）の化合物に転化することができる。脱水は、参考文献として本明細書に組み込まれる、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ．Ａ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｇｒｏｕｐ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ，１９９９，ｐ１９８３−１９８５に開示されているもののような、当業者に周知である方法論に従って行うことができる。例えば、ＳＯＣｌ２、ＨＯＳＯ２ＮＨ２、ＣｌＳＯ２ＮＣＯ、ＭｅＯ２ＣＮＳＯ２ＮＥｔ３、ＰｈＳＯ２Ｃｌ、ＴｓＣｌ、Ｐ２Ｏ５、（Ｐｈ３ＰＯ３ＳＣＦ３）Ｏ３ＳＣＦ３、ポリリン酸エステル、（ＥｔＯ）２ＰＯＰ（ＯＥｔ）２、（ＥｔＯ）３ＰＩ２、２−クロロ−１，３，２−ジオキサホスホラン、２，２，２−トリクロロ−２，２−ジヒドロ−１，３，２−ジオキサホスホラン、ＰＯＣｌ３、ＰＰｈ３、Ｐ（ＮＣｌ２）３、（ＮＥｔ２）３、ＣＯＣｌ２、ＮａＣｌ．ＡｌＣｌ３、ＣｌＣＯＣＯＣｌ、ＣｌＣＯ２Ｍｅ、Ｃｌ３ＣＣＯＣｌ、（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ、Ｃｌ３ＣＮ＝ＣＣｌ２、２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン、ＮａＣｌ．ＡｌＣｌ３、ＨＮ（ＳｉＭｅ２）３、Ｎ（ＳｉＭｅ２）４、ＬｉＡｌＨ４などのような異なる適当な試薬は、該参考文献に列挙される。該公開に記載される全ての試薬は、参考として本明細書に組み込まれる。
【００９１】
Ｒ３がＣ２〜６アルケニルを含んでなる式（Ｉ）の化合物は、例えばＨ２のような適当な還元剤の存在下で、例えば木炭上パラジウムのような適当な触媒の存在下で、そして例えばアルコール（例えばメタノール）のような適当な溶媒の存在下で還元によりＲ３がＣ１〜６アルキルを含んでなる式（Ｉ）の化合物に転化することができる。
【００９２】
Ｒ３がＣＨ（ＯＨ）−Ｒ１６を表す式（Ｉ）の化合物は、例えば２−プロパノンのような適当な溶媒の存在下でジョーンズ試薬との反応によりＲ３がＣ（＝Ｏ）−Ｒ１６を表す式（Ｉ）の化合物に転化することができる。
【００９３】
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｒ１６ａ（ここで、Ｒ１６ａはシアノもしくはアミノカルボニルを表す）を表す式（Ｉ）の化合物は、ＰＯＣｌ３との反応によりＲ３がＣ（Ｃｌ）
＝ＣＨ−Ｒ１６ａを表す式（Ｉ）の化合物に転化することができる。
【００９４】
Ｒ３がホルミルで置換された単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の炭素環または単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の複素環を表す式（Ｉ）の化合物は、例えば水酸化ナトリウムのような適当な塩基および例えばアルコール、例えばエタノールなどのような適当な溶媒の存在下でＮＨ２ＯＲ８との反応によりＲ３がＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）で置換された単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の炭素環または単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の複素環を表す式（Ｉ）の化合物に転化することができる。Ｒ３がＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）で置換された単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の炭素環または単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の複素環を表す式（Ｉ）の化合物は、例えばテトラヒドロフランのような適当な溶媒の存在下でカルボジイミドとの反応によりＲ３がＣＮで置換された単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の炭素環または単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の複素環を表す式（Ｉ）の化合物に転化することができる。
【００９５】
Ｒ４がニトロを表す式（Ｉ）の化合物は、例えばＨ２のような適当な還元剤の存在下で、例えばラネーニッケルのような適当な触媒の存在下で、そして例えばアルコール（例えばメタノール）のような適当な溶媒の存在下で、Ｒ４がアミノである式（Ｉ）の化合物に転化することができる。
【００９６】
Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物は、例えば水素化ナトリウムのような適当な塩基および例えばテトラヒドロフランのような適当な溶媒の存在下で、例えばヨード−Ｃ１〜６アルキルのような適当なアルキル化剤との反応により、Ｒ１がＣ１〜６アルキルである式（Ｉ）の化合物に転化することができる。
【００９７】
炭素−炭素二重結合を有する式（Ｉ）の化合物は、接触水素化方法を用いて単結合を有する対応する化合物に還元することができる。これらの方法では、貴金属触媒を利用する。魅力的なそのような触媒は、Ｐｄである。パラジウム（Ｐｄ）触媒は、例えばＰｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、パラジウムチオメチルフェニルグルタルアミドメタラサイクルなどのような均一Ｐｄ触媒、もしくは例えば木炭上パラジウム、金属酸化物上パラジウム、ゼオライト上パラジウムのような不均一Ｐｄ触媒であることができる。
【００９８】
好ましくは、パラジウム触媒は不均一Ｐｄ触媒、より好ましくは木炭上パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）である。Ｐｄ／Ｃは回収可能な触媒であり、安定であり、そして比較的安価である。それは反応混合物から容易に分離され（濾過）、それにより最終生成物におけるＰｄ痕跡の危険を減らすことができる。Ｐｄ／Ｃの使用はまた、高価、有毒でありそして合成生成物の汚染物質である例えばホスフィンリガンドのようなリガンドの必要性も回避する。
【００９９】
本発明における式（Ｉ）の化合物のいくつかおよび中間体のいくつかは、不斉炭素原子を含有し得る。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性体は、当該技術分野で既知の方法の適用により得ることができる。例えば、ジアステレオ異性体は、選択的結晶化もしくはクロマトグラフィー技術、例えば、向流分配、液体クロマトグラフィーおよび同様の方法のような物理的方法により分離することができる。鏡像異性体はラセミ混合物から、最初に該ラセミ混合物を例えばキラル酸のような適当な分割剤でジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に転化し；次にジアステレオマー塩もしくは化合物の該混合物を
例えば選択的結晶化もしくはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィーおよび同様の方法により物理的に分離し；そして最後に該分離したジアステレオマー塩もしくは化合物を対応する鏡像異性体に転化することにより得ることができる。純粋な立体化学的異性体はまた、適切な中間体および出発物質の純粋な立体化学的異性体から得ることもでき、ただし、介在する反応は立体特異的に起こる。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物および中間体の鏡像異性体を分離する代わりの方法は、液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。
【０１０１】
中間体および出発物質のいくつかは既知の化合物であり、そして市販されている可能性があるかもしくは当該技術分野で既知の方法に従って製造することができ、または式（Ｉ）の化合物もしくは記述される中間体のいくつかは、ＷＯ  ９９／５０２５０およびＷＯ
００／２７８２５に記述されている方法に従って製造することができる。
【０１０２】
式（ａ−２）（式中、Ｗ１は脱離基を表す）の中間体は、式（ｂ−１）の中間体を適当なハロゲン化剤、例えばＮ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５と、または式（ｂ−２）（式中、Ｗ１は脱離基を表し、そしてＬは例えばＰＯＣｌ３、塩化トリフリル、塩化トシル、塩化メシルなどのような脱離基導入剤の部分を表す）の適当な脱離基導入剤と反応させることにより製造することができる。
【０１０３】
【化１０】
0004586013.tif 000011
【０１０４】
この反応は、典型的に、適当な溶媒中で、必要に応じて、例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウムなどのような適当な塩基の存在下で行われる。
【０１０５】
上記の反応における適当な溶媒は、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、イオン性液体、例えば［ｂｍｉｍ］ＰＦ６、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノンなどである。
【０１０６】
上記の方法において製造されるような式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、特に鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成される可能性があり、それらを当該技術分野で既知の分割方法に従って相互から分離することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適当なキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩形態に転化することができる。次に、該ジアステレオマー塩形態を例えば選択的もしくは分別結晶化により分離し、そして鏡像異性体をアルカリによりそれから遊離させる。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離する代わりの方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体はまた、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から得ることもでき、ただし、該反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、該化合物は立体特異的な製造方法により合成される。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発物質を都合よく用いる。
【０１０７】
上記の方法において、中間化合物の官能基は、保護基でブロックされる必要があり得ることが当業者により理解される。
【０１０８】
保護することが望ましい官能基には、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸が包含される。ヒドロキシに適当な保護基には、トリアルキルシリル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルもしくはトリメチルシリル）、ベンジルおよびテトラヒドロピラニルが包含される。アミノに適当な保護基には、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニルが包含される。カルボン酸に適当な保護基には、Ｃ１〜６アルキルもしくはベンジルエステルが包含される。
【０１０９】
官能基の保護および脱保護は、反応段階の前もしくは後に行われることができる。
【０１１０】
保護基の使用は、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’，Ｊ  Ｗ  Ｆ  ＭｃＯｍｉｅ編集，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３）および‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，第２版，Ｔ  Ｗ  Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ
Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１）に十分に記述されている。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物は、特に、ヒトにおける後天性免疫不全症候群（エイズ）の病因因子であるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対して、抗レトロウイルス特性（逆転写酵素阻害特性）を示す。ＨＩＶウイルスは、ヒトＴ−４細胞に優先的に感染し、そしてそれらを破壊するかもしくはそれらの正常な機能、特に免疫系の調整を改変する。結果として、感染患者は常に減少する数のＴ−４細胞を有し、それらはさらに異常にふるまう。従って、免疫防御系は感染および新生物と闘うことができず、そしてＨＩＶに感染した被験体は、通常、肺炎のような日和見感染症により、もしくは癌により死亡する。ＨＩＶ感染と関連する他の症状には、血小板減少症、カポジ肉腫および進行性脱髄を特徴とする中枢神経系の感染が包含され、痴呆症ならびに進行性構音障害、運動失調および失見当識のような症状をもたらす。ＨＩＶ感染はさらにまた、末梢神経障害、進行性全身性リンパ節腫（ＰＧＬ）およびエイズ関連複合体（ＡＲＣ）とも関連している。
【０１１２】
本発明の化合物はまた、（多）薬剤耐性ＨＩＶ株、特に（多）薬剤耐性ＨＩＶ−１株に対する活性も示し、さらに特に本発明の化合物は、１つもしくはそれ以上の当該技術分野で既知の非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターへの耐性を獲得しているＨＩＶ株、特にＨＩＶ−１株に対する活性を示す。当該技術分野で既知の非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターは、本発明の化合物以外の非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターおよび特に市販用の非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターである。本発明の化合物はまた、ヒトα−１酸性糖タンパク質にほとんどもしくは全く結合親和性もなく；ヒトα−１酸性糖タンパク質は、本発明の化合物の抗ＨＩＶ活性に影響を及ぼさないかもしくは弱く影響を及ぼすだけである。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、その製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体は、それらの抗レトロウイルス特性、特にそれらの抗ＨＩＶ特性、特にそれらの抗ＨＩＶ−１活性のために、ＨＩＶに感染した個体の処置においてそしてこれらの感染の予防に有用である。一般に、本発明の化合物は、その存在が酵素の逆転写酵素により媒介されるかもしくは依存するウイルスに感染した温血動物の処置において有用であり得る。本発明の化合物で予防するかもしくは処置することができる症状、特にＨＩＶおよび他の病原性レトロウイルスと関連する症状には、エイズ、エイズ関連複合体（ＡＲＣ）、進行性全身性リンパ節腫（ＰＧＬ）ならびに例えばＨＩＶに媒介される痴呆症および多発性硬化症のようなレトロウイルスにより引き起こされる慢性中枢神経系疾患が包含される。
【０１１４】
従って、さらなる態様として、本明細書に特定する任意の亜群を包含する本発明の化合物は、それ故に特に上記の症状に対する薬剤として用いることができる。薬剤としての該使用もしくは処置の方法は、ＨＩＶおよび他の病原性レトロウイルス、特にＨＩＶ−１と関連する症状と闘うために有効な量のＨＩＶ感染被験体への投与を含んでなる。特に、式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶ感染の処置もしくは予防のための薬剤の製造において用いることができる。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物の薬理学的特性を考慮して、ウイルス感染、特にＨＩＶ感染を患っているヒトを包含する温血動物を処置する方法もしくはヒトを包含する温血動物が患うのを防ぐ方法が提供される。該方法は、ヒトを包含する温血動物への式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは可能な立体異性体の有効量の投与、好ましくは経口投与を含んでなる。
【０１１６】
別の態様として、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量および製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物も提供する。なおさらなる態様として、適当な製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤と式（Ｉ）の化合物を混合することを含んでなる本明細書に特定するような製薬学的組成物を製造する方法が提供される。
【０１１７】
本発明の化合物もしくはその任意の亜群は、投与目的のために様々な製薬学的形態に調合することができる。適切な組成物として、薬剤を全身的に投与するために通常用いられる全ての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分として、場合により付加塩形態の、特定の化合物の有効量を製薬学的に許容しうる担体とよく混合して合わせ、この担体は、投与に所望される製剤の形態により多種多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、特に、経口的、経直腸的、経皮的、もしくは非経口注射による投与に適当な単位投与形態物が望ましい。例えば、経口用投与形態物の組成物を製造することにおいて、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、エマルジョンおよび液剤のような経口用液状製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒質のいずれかを；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、澱粉、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体を用いることができる。錠剤およびカプセル剤は、それらの投与の容易さのために、最も都合のよい経口用投与単位形態物に相当し、この場合、固形の製薬学的担体が明らかに用いられる。非経口組成物では、担体は、例えば、溶解性を促進するために他の成分を含むことができるが、通常、少なくとも大部分において滅菌水を含んでなる。例えば、注入可能な液剤を製造することができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液状担体、沈殿防止剤などを用いることができる。また包含されるのは、使用直前に液状製剤に転化されることが意図される固形製剤である。経皮投与に適当な組成物において、担体は、わずかな割合の任意の性質の適当な添加剤と場合により組み合わせて、浸透促進剤および／もしくは適当な湿潤剤を場合により含んでなり、これらの添加剤は皮膚に重大な悪影響をもたらさない。該添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、そして／もしくは所望の組成物を製造するのに役立つことができる。これらの組成物は、様々な方法で、例えば経皮パッチとして、スポットオンとして、軟膏として投与することができる。
【０１１８】
本発明の化合物はまた、吸入もしくは吹送により、この手段による投与に当該技術分野において用いられる方法および製剤を用いて投与することもできる。従って、一般に本発明の化合物は、溶液、懸濁液もしくは乾燥粉末の形態で肺に投与することができる。経口もしくは経鼻吸入もしくは吹送による溶液、懸濁液もしくは乾燥粉末の送達用に開発され
る任意の系は、本発明の化合物の投与に適している。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物の溶解性を促進するために、適当な成分、例えばシクロデキストリンを組成物に含むことができる。適切なシクロデキストリンは、α−、β−、γ−シクロデキストリンもしくはそのエーテルおよび混合エーテル（ここで、シクロデキストリンのアンヒドログルコース単位のヒドロキシ基の１つもしくはそれ以上は、Ｃ１〜６アルキル、特にメチル、エチルもしくはイソプロピル（例えばランダムにメチル化されたβ−ＣＤ）；ヒドロキシＣ１〜６アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルもしくはヒドロキシブチル；カルボキシＣ１〜６アルキル、特にカルボキシメチルもしくはカルボキシエチル；Ｃ１〜６アルキルカルボニル、特にアセチルで置換される）である。コンプレクサント（ｃｏｍｐｌｅｘａｎｔｓ）および／もしくは可溶化剤として特に特筆すべきは、β−ＣＤ、ランダムにメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤおよび（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ、そして特に２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）である。
【０１２０】
混合エーテルという用語は、少なくとも２個のシクロデキストリンヒドロキシ基が例えばヒドロキシプロピルおよびヒドロキシエチルのような異なる基でエーテル化されるシクロデキストリン誘導体を意味する。
【０１２１】
平均モル置換（Ｍ．Ｓ．）は、アンヒドログルコースのモル当たりのアルコキシ単位の平均モル数の尺度として用いる。平均置換度（Ｄ．Ｓ．）は、アンヒドログルコール単位当たりの置換されたヒドロキシルの平均数をさす。Ｍ．Ｓ．およびＤ．Ｓ．値は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、質量分析法（ＭＳ）および赤外分光法（ＩＲ）のような様々な分析技術により決定することができる。使用する技術により、わずかに異なる値が１つの既定のシクロデキストリン誘導体に対して得られる可能性がある。好ましくは、質量分析法により測定した場合に、Ｍ．Ｓ．は０．１２５〜１０の間であり、そしてＤ．Ｓ．は０．１２５〜３の間である。
【０１２２】
経口もしくは直腸投与用の他の適当な組成物は、式（Ｉ）の化合物および１つもしくはそれ以上の適切な製薬学的に許容しうる水溶性ポリマーを含んでなる固体分散体からなる粒子を含んでなる。
【０１２３】
下記に使用する「固体分散体」という用語は、一方の成分がもう一方の成分もしくは複数の成分（可塑剤、防腐剤などのような、当該技術分野において一般に既知である追加の製薬学的に許容しうる調合剤が含まれる場合）の全体にわたって大体均一に分散している、少なくとも２つの成分（式（Ｉ）の化合物および水溶性ポリマーの場合）を含んでなる固体状態（液体もしくは気体状態とは対照的に）の系を定義する。該系が全体にわたって化学的にそして物理的に均一もしくは均質であるかまたは熱力学において定義されるような１相からなるように成分の該分散体が存在する場合、そのような固体分散体は「固溶体」と呼ばれる。固溶体は、それらを投与する生物体にその中の成分が通常は容易に生体利用可能であるので、好ましい物理系である。この利点は、おそらく、該固溶体が胃腸液のような液状媒質と接触した場合に液状溶液を形成することができる容易さにより説明することができる。溶解の容易さは、固溶体からの成分の溶解に必要とされるエネルギーが、結晶質もしくは微晶質固相からの成分の溶解に必要とされるものより少ないことに少なくとも部分的に起因し得る。
【０１２４】
「固体分散体」という用語はまた、固溶体より全体にわたって均質さが低い分散体も含んでなる。そのような分散体は、全体にわたって化学的にそして物理的に均一ではないかもしくは１つより多くの相を含んでなる。例えば、「固体分散体」という用語はまた、式
（Ｉ）の非結晶質、微晶質もしくは結晶質化合物、または非結晶質、微晶質もしくは結晶質水溶性ポリマー、または両方が、水溶性ポリマー、もしくは式（Ｉ）の化合物を含んでなる別の相、または式（Ｉ）の化合物および水溶性ポリマーを含んでなる固溶体に大体均一に分散しているドメインもしくは小さな領域を有する系にも関する。該ドメインは、ある物理的特徴を顕著に特徴とする、サイズが小さい、そして固体分散体の全体にわたって均一に且つランダムに分散している固体分散体内の領域である。
【０１２５】
溶融押し出し、噴霧乾燥および溶液蒸発を包含する固体分散体を製造するための様々な技術が存在する。
【０１２６】
溶液蒸発方法は、下記の段階を含んでなる：
ａ）式（Ｉ）の化合物および水溶性ポリマーを、場合により高温で、適切な溶媒に溶解する；
ｂ）溶媒が蒸発されるまで、場合により真空下で、ａ）時点下で得られる溶液を加熱する。該溶液はまた、薄膜を形成するように大きな表面上に注ぐこともでき、そしてそれから溶媒を蒸発させる。
【０１２７】
噴霧乾燥技術では、２つの成分を同様に適切な溶媒に溶解し、そして得られる溶液を次に噴霧乾燥機のノズルを通して噴霧し、続いて得られる液滴から溶媒を高温で蒸発させる。
【０１２８】
固体分散体を製造するための好ましい技術は、下記の段階を含んでなる溶融押し出し方法である：
ａ）式（Ｉ）の化合物および適切な水溶性ポリマーを混合する、
ｂ）場合によりこのようにして得られる混合物と添加剤を混ぜ合わせる、
ｃ）均質な融解物が得られるまでこのようにして得られるブレンドを加熱しそして混合する、
ｄ）このようにして得られる融解物を１つもしくはそれ以上のノズルを通して押し進める；そして
ｅ）融解物が凝固するまでそれを冷却する。
【０１２９】
「融解物」および「融解すること」という用語は、広範に解釈されるべきである。これらの用語は、固体状態から液体状態への改変を意味するだけでなく、ガラス状態もしくはゴム状態への変化もさすことができ、そしてここで、混合物の一方の成分がもう一方に大体均質に包埋されるようになることが可能である。特定の場合、一方の成分は融解し、そしてもう一方の成分（１つもしくは複数）は該融解物に溶解し、このようにして溶液を生成せしめ、それは冷却すると都合のよい溶解特性を有する固溶体を生成せしめることができる。
【０１３０】
上記のように固体分散体を製造した後に、得られる生成物を場合により粉砕しそしてふるいにかけることができる。
【０１３１】
固体分散体生成物は、６００μｍ未満、好ましくは４００μｍ未満、そして最も好ましくは１２５μｍ未満の粒子サイズを有する粒子に粉砕するかもしくは砕くことができる。
【０１３２】
次に、上記のように製造した粒子を錠剤およびカプセル剤のような製薬学的投与形態物に通常の技術により調合することができる。
【０１３３】
当業者は、最も適切な溶媒、作業温度、使用する装置の種類、噴霧乾燥の速度、溶融押し出し機における押し出し速度のような、上記の固体分散体製造技術のパラメーターを最
適化することができると理解される。
【０１３４】
粒子における水溶性ポリマーは、２％（ｗ／ｖ）で水溶液に２０℃で溶解した場合に、１〜５０００ｍＰａ．ｓの、より好ましくは１〜７００ｍＰａ．ｓの、そして最も好ましくは１〜１００ｍＰａ．ｓの見掛け粘度を有するポリマーである。例えば、適当な水溶性ポリマーには、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、カルボキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、澱粉、ペクチン、キチン誘導体、トレハロースのような二糖、オリゴ糖および多糖、アルギン酸もしくはそのアルカリ金属およびアンモニウム塩、カラギーナン、ガラクトマンナン、トラガカント、寒天−寒天、ゴムアラビカム、グアルゴムおよびキサンタンゴム、ポリアクリル酸およびその塩、ポリメタクリル酸およびその塩、メタクリレートコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルとポリビニルピロリドンとのコポリマー、ポリビニルアルコールとポリビニルピロリドンの組み合わせ、ポリアルキレンオキシドおよびエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマーが包含される。好ましい水溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【０１３５】
また、１つもしくはそれ以上のシクロデキストリンをＷＯ  ９７／１８８３９に開示されているように上記の粒子の製造において水溶性ポリマーとして用いることもできる。該シクロデキストリンには、当該技術分野において既知である製薬学的に許容しうる非置換のおよび置換されたシクロデキストリン、さらに特にα、βもしくはγシクロデキストリンまたはその製薬学的に許容しうる誘導体が包含される。
【０１３６】
上記の粒子を製造するために用いることができる置換されたシクロデキストリンには、米国特許３，４５９，７３１に記述されているポリエーテルが包含される。さらなる置換されたシクロデキストリンは、１つもしくはそれ以上のシクロデキストリンヒドロキシ基の水素がＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６アルキルオキシカルボニルＣ１〜６アルキルで置換されるエーテルまたはその混合エーテルである。特にそのような置換されたシクロデキストリンは、１つもしくはそれ以上のシクロデキストリンヒドロキシ基の水素がＣ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ２〜４アルキルもしくはカルボキシＣ１〜２アルキルでまたはさらに特にメチル、エチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、カルボキシメチルもしくはカルボキシエチルで置換されるエーテルである。
【０１３７】
特に有用であるのは、β−シクロデキストリンエーテル、例えば、Ｍ．Ｎｏｇｒａｄｉ（１９８４）によりＤｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ、Ｖｏｌ．９、Ｎｏ．８、ｐ．５７７−５７８に記述されているようなジメチル−β−シクロデキストリンおよびポリエーテル、例えば、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびヒドロキシエチルβ−シクロデキストリンである。そのようなアルキルエーテルは、約０．１２５〜３、例えば約０．３〜２の置換度を有するメチルエーテルであることができる。そのようなヒドロキシプロピルシクロデキストリンは、例えば、β−シクロデキストリンとプロピレンオキシドとの間の反応から生成せしめることができ、そして約０．１２５〜１０、例えば約０．３〜３のＭＳ値を有することができる。
【０１３８】
置換されたシクロデキストリンの別のタイプは、スルホブチルシクロデキストリンである。
【０１３９】
水溶性ポリマーに対する式（Ｉ）の化合物の比率は、広く異なり得る。例えば、１／１００〜１００／１の比率を適用することができる。シクロデキストリンに対する式（Ｉ）
の化合物の興味深い比率は、約１／１０〜１０／１の間である。さらに興味深い比率は、約１／５〜５／１の間である。
【０１４０】
さらに、１０００ｎｍ未満の有効平均粒子サイズを維持するのに十分な量でその表面上に吸着した表面改質剤（ｓｕｒｆａｃｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）を有するナノ粒子の形態の式（Ｉ）の化合物を調合することが好都合であり得る。有用な表面改質剤には、式（Ｉ）の化合物の表面に物理的に接着するが該化合物に化学的に結合しないものが包含されると考えられる。
【０１４１】
適当な表面改質剤は、好ましくは、既知の有機および無機製薬学的賦形剤から選択することができる。そのような賦形剤には、様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然物および界面活性剤が包含される。好ましい表面改質剤には、非イオン性および陰イオン界面活性剤が包含される。
式（Ｉ）の化合物を調合するさらに別の興味深い方法は、式（Ｉ）の化合物を親水性ポリマーに導入しそしてこの混合物を多数の小さなビーズ上に被膜として使用する製薬学的組成物を含み、このようにして都合よく製造することができそして経口投与用の製薬学的投与形態物を製造するのに適当な組成物をもたらす。
【０１４２】
該ビーズは、中心の丸いもしくは球状のコア、親水性ポリマーおよび式（Ｉ）の化合物の被膜ならびに場合によりシールコーティング層を含んでなる。
【０１４３】
ビーズにおけるコアとしての使用に適当な物質はマニホールドであり、ただし、該物質は製薬学的に許容でき、そして適切な大きさおよび堅さを有する。そのような物質の例は、ポリマー、無機物質、有機物質、ならびに糖類およびその誘導体である。
【０１４４】
投与の容易さおよび投薬量の均一性には上記の製薬学的組成物を単位投与形態物に調合することが特に好都合である。単位投与形態物は、本明細書において用いる場合、単位投薬量として適当な物理的に別個の単位をさし、各単位は、必要な製薬学的担体と会合して所望の治療効果をもたらすように計算された有効成分の所定の量を含有する。そのような単位投与形態物の例は、錠剤（分割錠もしくはコート錠を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、カシェ剤、座薬、注入可能な液剤もしくは懸濁剤など、およびその分離した倍量である。
【０１４５】
ＨＩＶ感染の処置における当業者は、本明細書に提示する試験結果から有効な毎日量を決定することができる。一般に、有効な毎日量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であると考えられる。１日を通して適切な間隔で２、３、４もしくはそれ以上のサブ用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅｓ）として必要な用量を投与することが適切であり得る。該サブ用量は、例えば、単位投与形態物当たり１〜１０００ｍｇ、そして特に５〜２００ｍｇの有効成分を含有する単位投与形態物として調合することができる。
【０１４６】
正確な投薬量および投与の頻度は、当業者に周知であるように、使用する式（Ｉ）の特定の化合物、処置する特定の症状、処置する症状の重さ、特定の患者の年齢、体重および一般的な身体状態ならびに該個体が受けている可能性がある他の投薬により決まる。さらに、該有効な毎日量は、処置した被験体の応答によりそして／もしくは本発明の化合物を処方する医師の評価により減らすかもしくは増やすことができることは明らかである。従って、上記の有効な毎日量の範囲は単なる指針であり、そして本発明の範囲もしくは用途を少しも限定するものではない。
【０１４７】
式（Ｉ）の本発明の化合物は、ウイルス感染の処置のために単独でもしくは抗ウイルス
薬、抗生物質、免疫調節因子もしくはワクチンのような他の治療薬と組み合わせて用いることができる。それらはまた、ウイルス感染の予防のために単独でもしくは他の予防薬と組み合わせて用いることもできる。本発明の化合物は、ワクチンおよび長期にわたってウイルス感染から個体を防御する方法において用いることができる。該化合物は、ワクチンにおける逆転写酵素インヒビターの通常の利用と一致する方法でそのようなワクチンにおいて単独でもしくは本発明の他の化合物と一緒にもしくは他の抗ウイルス薬と一緒に用いることができる。従って、本発明の化合物は、ワクチンにおいて通常用いられる製薬学的に許容しうるアジュバントと組み合わせそしてＨＩＶ感染から長期にわたって個体を防御するために予防的に有効な量で投与することができる。
【０１４８】
また、抗レトロウイルス化合物および本発明の化合物の組み合わせを薬剤として用いることもできる。従って、本発明はまた、レトロウイルス感染の予防もしくは処置における、特に多剤耐性レトロウイルスの感染の処置における同時の、別個のもしくは順次の使用のための組み合わせた製剤として、（ａ）本発明の化合物および（ｂ）別の抗レトロウイルス化合物を含有する製品にも関する。従って、ＨＩＶ感染、または後天性免疫不全症候群（エイズ）もしくはエイズ関連複合体（ＡＲＣ）のようなＨＩＶ感染と関連する感染および疾患と闘うか、予防するかもしくは処置するために、例えば、本発明の化合物は、例えばデキストラン硫酸、スラミン、ポリアニオン、可溶性ＣＤ４、ＰＲＯ−５４２、ＢＭＳ−８０６のような結合インヒビター；例えばＴ２０、Ｔ１２４９、ＲＰＲ１０３６１１、ＹＫ−ＦＨ３１２、ＩＣ９５６４、５−ヘリックス、Ｄ−ペプチドＡＤＳ−Ｊ１のような融合インヒビター；例えばＡＭＤ３１００、ＡＭＤ−３４６５、ＡＭＤ７０４９、ＡＭＤ３４５１（バイサイクラム（Ｂｉｃｙｃｌａｍｓ））、ＴＡＫ７７９、Ｔ−２２、ＡＬＸ４０−４Ｃのような共受容体結合インヒビター：ＳＨＣ−Ｃ（ＳＣＨ３５１１２５）、ＳＨＣ−Ｄ、ＰＲＯ−１４０、ＲＰＲ１０３６１１；例えばフォスカルネットおよびプロドラッグのようなＲＴインヒビター；例えばＡＺＴ、３ＴＣ、ＤＤＣ、ＤＤＩ、Ｄ４Ｔ、アバカビル、ＦＴＣ、ＤＡＰＤ（アンドキソビル（Ａｍｄｏｘｏｖｉｒ））、ｄＯＴＣ（ＢＣＨ−１０６５２）、フォジブジン、ＤＰＣ８１７のようなヌクレオシドＲＴＩ；例えばＰＭＥＡ、ＰＭＰＡ（テノフォビル）のようなヌクレオチドＲＴＩ；例えばネビラピン、デラビルジン、エファビレンズ、８および９−Ｃｌ  ＴＩＢＯ（チビラピン（ｔｉｖｉｒａｐｉｎｅ））、ロビリド、ＴＭＣ−１２５、ダピビリン、ＭＫＣ−４４２、ＵＣ７８１、ＵＣ７８２、カプラビリン、ＱＭ９６５２１、ＧＷ４２０８６７Ｘ、ＤＰＣ９６１、ＤＰＣ９６３、ＤＰＣ０８２、ＤＰＣ０８３、ＴＭＣ−１２５、カラノリドＡ、ＳＪ−３３６６、ＴＳＡＯ、４”−脱アミノ化ＴＳＡＯ、ＭＶ１５０、ＭＶ０２６０４８、ＰＮＵ−１４２７２１のようなＮＮＲＴＩ；例えばＳＰ１０９３Ｖ、ＰＤ１２６３３８のようなＲＮアーゼＨインヒビター；例えばＲＯ−５−３３３５、Ｋ１２、Ｋ３７のようなＴＡＴインヒビター；例えばＬ７０８９０６、Ｌ７３１９８８、Ｓ−１３６０のようなインテグラーゼインヒビター；例えばアンプレナビルおよびプロドラッグＧＷ９０８（フォスアンプレナビル）、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、インジナビル、ロピナビル、パリナビル、ＢＭＳ１８６３１６、アタザナビル、ＤＰＣ６８１、ＤＰＣ６８４、チプラナビル、ＡＧ１７７６、モゼナビル、ＤＭＰ−３２３、ＧＳ３３３３、ＫＮＩ−４１３、ＫＮＩ−２７２、Ｌ７５４３９４、Ｌ７５６４２５、ＬＧ−７１３５０、ＰＤ１６１３７４、ＰＤ１７３６０６、ＰＤ１７７２９８、ＰＤ１７８３９０、ＰＤ１７８３９２、ＰＮＵ１４０１３５、ＴＭＣ−１１４、マスリン酸、Ｕ−１４０６９０のようなプロテアーゼインヒビター；例えばカスタノスペルミン、デオキシノジリマイシンのようなグリコシル化インヒビタ���；侵入インヒビターＣＧＰ６４２２２と組み合わせて共投与することができる。
【０１４９】
ウイルス生活環における異なる事象を標的とする他の抗ウイルス薬と本発明の化合物を投与することにより、これらの化合物の治療効果を増強することができる。上記のような組み合わせ治療は、該組み合わせの各成分がＨＩＶ複製の異なる部位に作用するのでＨＩ
Ｖ複製を阻害することにおいて相乗効果を及ぼす。そのような組み合わせの使用は、所望の治療もしくは予防効果に必要とされる既定の通常の抗レトロウイルス薬の投薬量を、該薬剤を単剤療法として投与する場合と比較して減らすことができる。これらの組み合わせは、該薬剤の抗ウイルス活性を妨げずに通常の単独抗レトロウイルス治療の副作用を減らすかもしくは除くことができる。これらの組み合わせは、任意の関連する毒性を最小限に抑えながら、単剤療法への耐性の可能性を減らす。これらの組み合わせはまた、関連する毒性を増加することなしに通常の薬剤の効能を増加することもできる。
【０１５０】
本発明の化合物はまた、エイズおよびＡＲＣ（例えば痴呆症）のようなＨＩＶ感染と関連する感染および疾患もしくは疾患の症状を予防するかもしくはそれと闘うために免疫調節剤、例えばレバミソール、ブロピリミン、抗ヒトアルファインターフェロン抗体、インターフェロンアルファ、インターロイキン２、メチオニンエンケファリン、ジエチルジチオカルバメート、腫瘍壊死因子、ナルトレクソンなど；抗生物質、例えばイセチオン酸ペンタミジンなど；コリン作動薬、例えばタクリン、リバスチグミン、ドネペジル、ガランタミンなど；ＮＭＤＡチャンネル遮断薬、例えばメマンチンと組み合わせて投与することもできる。式（Ｉ）の化合物はまた、式（Ｉ）の別の化合物と組み合わせることもできる。
【０１５１】
本発明は、ＨＩＶ感染を予防するかもしくは処置するための本発明の化合物の使用に焦点を当てるが、本発明の化合物はまた、生活環における必須事象のために同様の逆転写酵素に依存する他のウイルスの阻害剤として用いることもできる。
[実施例]
【０１５２】
以下の実施例は、本発明を説明するものとする。
【０１５３】
以下、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと定義し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルと定義し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランと定義し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドと定義し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルと定義する。
［実施例１〜１２］化合物１．１０、１．１１、１．１８および１．９の合成
【０１５４】
【化１１】
0004586013.tif 000012
【実施例１】
【０１５５】
中間体１ｂの製造
アセトニトリル（６０ｍｌ）中の５−ヒドロキシ−１−インダノン１ａ（０．０２２ｍｏｌ）の混合物にＮ−クロロスクシンイミド（０．０２５ｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を攪拌し、そして一晩還流した。Ｈ２Ｏを加え、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物（６ｇ）をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６０／４０；１５〜４０μｍ）。２つの画分を集め、そして蒸発させた。収量：２．２ｇのＦ１および１．３ｇの出発物質。Ｆ１をジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させ、０．９ｇの中間体１ｂ（２２％）を生成せしめた（融点：２１２℃）。
【実施例２】
【０１５６】
化合物１．１０の製造
１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）中の中間体１ａ（０．０１８３ｍｏｌ）の混合物に水素化ナトリウム（油中６０％）（０．０１９１ｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で１０分間攪拌し、その後で１−メチルピロリジノン（２５ｍｌ）をゆっくりと加えた。中間体Ｉ−１（０．０１８３ｍｏｌ）を加え、そして混合物を１５０℃で一晩攪拌し、氷上に注ぎ出した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させ、４．４３ｇの化合物１．１０（８５％）を生成せしめた。（融点：＞２６０℃；（ＭＨ＋）：３
４３）。
【実施例３】
【０１５７】
化合物１．１１の製造
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の１ｂ（０．００４９ｍｏｌ）の混合物に水素化ナトリウム（油中６０％）（０．００５４ｍｏｌ）を加え、そして１０分間攪拌した。次に、１−メチルピロリジノン（１０ｍｌ）を加え、そして混合物を１０分間攪拌した。中間体Ｉ−１（０．００４９ｍｏｌ）を加え、そして混合物を１４０℃で一晩攪拌した。混合物にＨ２Ｏを加え、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＫ２ＣＯ３  １０％で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、１．６ｇの中間生成物を生成せしめた。この画分をＣＨ３ＣＮから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．４６ｇの化合物１．１１（２９％）。（融点：＞２６０℃；（ＭＨ＋）：３８８）。
【０１５８】
式１．１４〜１．１７の化合物を同じ方法に従って製造する。
【実施例４】
【０１５９】
化合物１．１（Ｅ／Ｚ＝５０／５０）の製造
ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のシアノメチルホスホン酸ジエチル（０．００１１ｍｏｌ）の混合物にカリウムｔｅｒ−ブトキシド（０．００１８ｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の化合物１．１０（０．００１１ｍｏｌ）の混合物をゆっくりと加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、氷上に注ぎ出し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残留物（０．４８ｇ）をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ９８／３；１０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．１ｇの生成物を生成せしめた。この画分をジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させ、０．０８６ｇの化合物１．１（１９％）を生成せしめた。（融点：２２５℃、（ＭＨ＋）：３６６）。
【０１６０】
式１．２、１．３、１．６、１．７および１．８の化合物は、同じ方法に従って製造することができる。
【実施例５】
【０１６１】
化合物１．１８（Ｅ／Ｚ＝７０／３０）の製造
Ｎ２フロー下でＴＨＦ（８ｍｌ）中の（１−シアノエチル）ホスホン酸ジエチル（０．０００９ｍｏｌ）の混合物にカリウムｔｅｒ−ブトキシド（０．０００９ｍｏｌ）を５℃で少しずつ加えた。混合物を１０℃で３０分間、次に室温で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（８ｍｌ）中の化合物１．１１（０．０００６ｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。Ｈ２Ｏを加え、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残留物（０．２５ｇ）をクロマシル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／シクロヘキサン  ５０／５０；１０μｍ）。２つの画分を集め、そして蒸発させた。収量：０．０８４ｇのＦ１（二次生成物）および０．０４２ｇの化合物１．１８（１８％）。（融点：２４５℃；（ＭＨ＋）：４１４）。
【実施例６】
【０１６２】
化合物１．９（Ｅ／Ｚ＝８５／１５）の製造
【０１６３】
【化１２】
0004586013.tif 000013
【０１６４】
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の化合物１．１０（０．０００５ｍｏｌ）およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０００８ｍｏｌ）の混合物を攪拌し、そして２時間還流した。Ｋ２ＣＯ３  １０％を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物（０．０３ｇ）をジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させ、０．０３ｇの化合物１．９（１２％）を生成せしめた。（融点：１３４℃）。
【実施例７】
【０１６５】
化合物２．１の製造
ＨＣｌ  ３Ｎ（２ｍｌ）中の６−アミノ−インダン−１−オン（０．０００３ｍｏｌ）および中間体Ｉ−１（０．０００３ｍｏｌ）の混合物を攪拌し、そして２時間還流した。沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、そして乾燥させた。この方法の収量は、０．０６ｇ（５２％）であった。この画分をＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させ、０．０３５ｇの化合物２．１（３０％）を生成せしめた。（融点：＞２６０℃）。
【実施例８】
【０１６６】
化合物２．２（１００％  Ｅ）の製造
Ｎ２フロー下でＴＨＦ（３ｍｌ）中のシアノメチルホスホン酸ジエチル（０．００１６ｍｏｌ）の混合物にカリウムｔｅｒ−ブトキシド（０．００１６ｍｏｌ）を５℃で加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。ＴＨＦ（３ｍｌ）中の化合物２．１（０．００１１ｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残留物（０．８２ｇ）をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（１５〜３５μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．１２２ｇの生成物（３０％）を生成せしめた。この画分をＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させ、０．０３５ｇの化合物２．２（９％）を生成せしめた。（融点：＞２７０℃、（ＭＨ＋）：３７５）。
【０１６７】
【化１３】
0004586013.tif 000014
【実施例９】
【０１６８】
中間体３ｂの製造
発煙硝酸（０．３６２ｍｏｌ）を５−クロロインダン−１−オン（中間体３ａ、２６．７ｍｍｏｌ）に−４０℃で加えた。混合物を−４０℃で２時間攪拌した。次にそれを氷上に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ６５／３５；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、４．１５ｇの中間体３ｂ（７３％）を生成せしめた。（融点：１２９℃）。
【実施例１０】
【０１６９】
中間体３ｃの製造
パール水素化装置において、ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（６／１）の混合物中の中間体３ｂ（８．６０ｍｍｏｌ）の溶液に０．５ｇのラネーニッケルを加えた。容器を窒素でフラッシし、そして水素雰囲気（３バール）下に置いた。混合物を室温で１時間攪拌し、セライト上で濾過し、そして蒸発乾固させて１．５０ｇの中間体３ｃ（９６％）を生成せしめた。（融点：２１４℃）。
【実施例１１】
【０１７０】
中間体３ｄ（Ｅ／Ｚ＝８９／１１）の製造
ＴＨＦ中のシアノメチルホスホネート（５６．４ｍｍｏｌ）の溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５６．４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。混合物を１５℃で１５分間攪拌した。次に、ＴＨＦ中の中間体３ｃ（１４．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水上に注ぎ、３Ｍ塩酸で酸性化し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、炭酸カリウムの１０％溶液で、ブラインで洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ジクロロメタン；３５〜７０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、１．８８ｇの中間体３ｄ（６５％）を生成せしめた。（融点：１９６℃）。
【実施例１２】
【０１７１】
化合物２．３（Ｚ  １００％）の製造
中間体３ｄおよびＩ−２を一緒に密に粉砕し、そしてヒーティングガンで融合させた。残留物をジクロロメタンとメタノールの９０／１０混合物で、そして炭酸カリウムの１０％溶液で溶解した。有機層を分離し、ブライン溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ジクロロメタン／ＡｃＯＥｔ  ８５／１５；１５〜４０μｍ）。２つの画分を集め、そして蒸発させ、０．１２６ｇの化合物２．３（１３％）および０．１０４ｇの別の異性体（１１％）を生成せしめた。各画分をアセトニトリルにおいて再結晶化させ、化合物２．３（融点：２４８〜２４９℃）およびその異性体（融点＞２５０℃）を生成せしめた。
［実施例１３〜１４］化合物１．２０の合成
【０１７２】
【化１４】
0004586013.tif 000015
【実施例１３】
【０１７３】
化合物１．１９の製造
ジオキサンおよびＮＭＰ中の４，６−ジメチル−５−ヒドロキシインダン−１−オン４ａ（２．０７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（２．２８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で３０分間攪拌した。次に、ＮＭＰ中の中間体２の溶液を加えた。反応混合物を７時間還流し、そして次に蒸発乾固させた。残留物をジクロロメタンとメタノールの９０／１０混合物で洗浄して０．６０１ｇの化合物１．１９（７８％）を生成せしめた。
【実施例１４】
【０１７４】
化合物１．２０の製造
ＴＨＦ中のシアノメチルホスホネート（５．２６ｍｍｏｌ）の溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．２６ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。混合物を１５℃で１５分間攪拌した。次に、ＴＨＦ中の化合物１．１９（１．７５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、０．５Ｍの塩酸上に注ぎ、そしてジクロロメタンとメタノールの９０／１０混合物で抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物をジクロロメタンおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、０．２０５ｇの化合物１．２０（３０％）を生成せしめた。（融点＞２５０℃）。
【０１７５】
【表１】
0004586013.tif 000016
【０１７６】
【表２】
0004586013.tif 000017
【０１７７】
【表３】
0004586013.tif 000018
【０１７８】
【表４】
0004586013.tif 000019
【０１７９】
製剤実施例
カプセル剤
有効成分（式（Ｉ）の化合物の場合）をエタノール、メタノールもしくは塩化メチレンのような有機溶媒、好ましくはエタノールと塩化メチレンの混合物に溶解することができる。酢酸ビニルとのポリビニルピロリドンコポリマー（ＰＶＰ−ＶＡ）もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のようなポリマー、典型的に５ｍＰａ．ｓをエタノール、メタノール、塩化メチレンのような有機溶媒に溶解することができる。好適には、ポリマーをエタノールに溶解することができる。ポリマーおよび化合物溶液を混合し、そして次に噴霧乾燥させることができる。化合物／ポリマーの比率は、１／１〜１／６
から選択することができる。中間範囲は、１／１．５および１／３であることができる。適当な比率は、１／６であることができる。次に、噴霧乾燥した粉末、固体分散体を投与用のカプセルに詰めることができる。１個のカプセルにおける薬剤装填量は、使用するカプセルサイズにより５０〜１００ｍｇの間であることができる。
フィルムコート錠
錠剤コアの製造
１００ｇの有効成分（式（Ｉ）の化合物の場合）、５７０ｇのラクトースおよび２００ｇの澱粉の混合物をよく混合し、そしてその後で約２００ｍｌの水中５ｇのドデシル硫酸ナトリウムおよび１０ｇのポリビニルピロリドンの溶液で湿らせることができる。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させ、そして再びふるいにかけることができる。次に、１００ｇの微晶質セルロースおよび１５ｇの水素化植物油を加えることができる。全部をよく混合し、そして錠剤に圧縮し、各々１０ｍｇの有効成分を含んでなる１０．０００個の錠剤を生成せしめることができる。
コーティング
７５ｍｌの変性エタノール中１０ｇのメチルセルロースの溶液に１５０ｍｌのジクロロメタン中５ｇのエチルセルロースの溶液を加えることができる。次に、７５ｍｌのジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加えることができる。１０ｇのポリエチレングリコールを融解し、そして７５ｍｌのジクロロメタンに溶解することができる。後者の溶液を前者に加えることができ、そして次に２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドンおよび３０ｍｌの濃縮色懸濁液を加えることができ、そして全部を均質化することができる。このようにして得られる混合物でコーティング装置において錠剤コアをコーティングすることができる。
抗ウイルス分析：
本発明の化合物を細胞アッセイにおいて抗ウイルス活性について調べた。該アッセイは、これらの化合物が野生型実験室ＨＩＶ株（ＨＩＶ−１株ＬＡＩ）に対して強力な抗ＨＩＶ活性を示すことを明らかにした。細胞アッセイは、下記の方法に従って行った。
細胞アッセイ実験方法：
ＨＩＶ感染もしくは模擬感染したＭＴ４細胞を様々な濃度のインヒビターの存在下で５日間インキュベーションした。インキュベーション期間の最後に、全てのＨＩＶ感染細胞は、いかなるインヒビターも存在しないコントロール培養物において複製ウイルスにより殺されている。細胞の生存は、生細胞のみのミトコンドリアにおいて紫色の水に不溶のホルマザンに転化される黄色の水溶性テトラゾリウム色素、ＭＴＴの濃度を測定することにより測定する。得られるホルマザン結晶をイソプロパノールで可溶化して、溶液の吸光度を５４０ｎｍでモニターする。該値は、５日のインキュベーションの完了時に培養物中に残っている生細胞の数に直接相関関係がある。化合物の阻害活性は、ウイルス感染細胞上でモニターし、そしてＥＣ５０およびＥＣ９０として表した。これらの値は、ウイルスの細胞変性効果から細胞のそれぞれ５０％および９０％を防御するために必要な化合物の量を表す。化合物の毒性は、模擬感染細胞上で測定し、そしてＣＣ５０として表し、これは、細胞の増殖を５０％阻害するために必要な化合物の濃度を表す。選択指数（ＳＩ）（比率ＣＣ５０／ＥＣ５０）は、インヒビターの抗ＨＩＶ活性の選択の指標である。結果が例えばｐＥＣ５０もしくはｐＣＣ５０値として報告される場合はいつでも、該結果はそれぞれＥＣ５０もしくはＣＣ５０として表される結果の負の対数として表される。
抗ウイルススペクトル：
薬剤耐性ＨＩＶ株の増加する出現のために、本発明の化合物をいくつかの突然変異を保有する臨床的に単離されたＨＩＶ株に対するそれらの効能について試験した。これらの突然変異は、逆転写酵素インヒビターへの耐性と関連し、そして例えばＡＺＴおよびデラビルジンのような現在市販されている薬剤に様々な程度の表現型交差耐性を示すウイルスをもたらす。
【０１８０】
本発明の化合物の抗ウイルス活性は、野生型ＨＩＶおよび逆転写酵素遺伝子に突然変異
を保有するＨＩＶ突然変異体の存在下で評価されている。化合物の活性は細胞アッセイを用いて評価され、そして残留活性（ｒｅｓｉｄｕａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）はｐＥＣ５０値で表される。列Ａは株Ａ（株Ａは、ＨＩＶ逆転写酵素における突然変異１００Ｉを含有する）に対するｐＥＣ５０を含み、列Ｂは株Ｂ（株Ｂは、ＨＩＶ逆転写酵素における突然変異１００Ｉおよび１０３Ｎを含有する）に対するｐＥＣ５０を含み、列Ｃは株Ｃ（株Ｃは、ＨＩＶ逆転写酵素における突然変異１０３Ｎを含有する）に対するｐＥＣ５０を含み、列Ｄは株Ｄ（株Ｄは、ＨＩＶ逆転写酵素における突然変異１８１Ｃを含有する）に対するｐＥＣ５０を含み、列Ｅは株Ｅ（株Ｅは、ＨＩＶ逆転写酵素における突然変異１８８Ｌを含有する）に対するｐＥＣ５０を含み、列Ｆは株Ｆ（株Ｆは、ＨＩＶ逆転写酵素における突然変異２２７Ｃを含有する）に対するｐＥＣ５０を含み、そして列Ｇは株Ｇ（株Ｇは、ＨＩＶ逆転写酵素における突然変異１０６Ａおよび２２７Ｌを含有する）に対するｐＥＣ５０を含む。列ＩＩＩＢは、野生型ＨＩＶ−ＬＡＩ株に対するｐＥＣ５０値を示す。ＮＤ、決定されない。
【０１８１】
【表５】
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