(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0004527877.tif 000057
［式中、置換基は次の意味を有する：
Ｒ1は、水素であり、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、水素であり、
ｋは、０又は１であり、
Ａは、Ｃ1−Ｃ6−アルキレンまたはＣ2−Ｃ6−アルケニレンであり、
Ｄは、Ｃ2−Ｃ10−アルキレンであり、
Ｅは、一般式：
【化２】
0004527877.tif 000058
の環状イミドで表され、
５〜７個の環原子を有する、飽和又は不飽和の単環式イミドからなる群（ここで、必須のイミド窒素原子のほかに、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子がさらに１又は２個任意にあってもよい）；
８〜１８個の環原子を有する、飽和、不飽和又は芳香族の環が縮合した２−、３−もしくは４−環式イミドからなる群；
８〜２２個の環原子を有し、架橋した飽和又は不飽和の２−、３−、４−もしくは５−環式イミドからなる群；
イミダゾリジン−２，４，５−トリオン；及び
ジヒドロ−４Ｈ−アセナフト［１，８ａ−ｃ］ピロール−１，３，１０−トリオン
から選択され、Ｄにイミド窒素原子を介して結合しており、
ここで、これらの環状イミドは、
フェニル−Ｃ1−Ｃ3−アルキル、フェニル−Ｃ1−Ｃ3−アルキリデン又はフェニルから互いに独立して選択される１〜５個の基で任意に置換されていてもよい]
で表されるイミド−置換ピリジルアルカン酸アミド類及びピリジルアルケン酸アミド類、又はそれらの水和物及び溶媒和物を含む上記で定義された化合物の酸付加塩。
【請求項２】
置換基が次の意味：
Ｄが、Ｃ2−Ｃ8−アルキレンであり、
Ｅが、ピロール−２，５−ジオン、ピロリジン−２，５−ジオン、イミダゾリジン−２，４−ジオン、オキサゾリジン−２，４−ジオン、チアゾリジン−２，４−ジオン、イミダゾリジン−２，４，５−トリオン、ピペリジン−２，６−ジオン、３Ｈ−ピリジン−２，６−ジオン、ピペラジン−２，６−ジオン、モルホリン−３，５−ジオン、アゼピン−２，７−ジオン、３，６−ジヒドロアゼピン−２，７−ジオン、ヘキサヒドロアゼピン−２，７−ジオン、ヘキサヒドロ−１，３−ジアゼピン−２，４−ジオン、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−２，７−ジオン、３，７−ジヒドロ−１，２，５−トリアゼピン−４，６−ジオン、ヘキサヒドロ−１，２，５−トリアゼピン−４，６−ジオン、
イソインドール−１，３−ジオン、テトラヒドロイソインドールー１，３−ジオン、ヘキサヒドロイソインドール−１，３−ジオン、４Ｈ−イソキノリン−１，３−ジオン、
ベンゾイソインドール−１，３−ジオン、ジヒドロベンゾイソインドール−１，３−ジオン、テトラヒドロベンゾイソインドール−１，３−ジオン、４Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１，３−ジオン、ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオン、ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−５，７−ジオン、４Ｈ−ナフト［１，８−ｃ，ｄ］アゼピン−１，３−ジオン、
ジヒドロ−４Ｈ−アセナフト［１，８ａ−ｃ］ピロール−１，３，１０−トリオン、ジベンゾイソインドール−１，３−ジオン、ナフトイソインドール−１，３−ジオン、テトラヒドロナフトイソインドール−１，３−ジオン、ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］−イソキノリン−１，３−ジオン、ジヒドロ−１２Ｈ−２−アザ−プレイアデン−１，３−ジオン、１Ｈ−アントラ［１，９−ｃ，ｄ］アゼピン−２，４−ジオン、４Ｈ−アントラ［９，１−ｃ，ｄ］アゼピン−１，３−ジオン、
３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオン、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−２，４−ジオン、３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−２，４−ジオン、３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−６−エン−２，４−ジオン、４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０  ２，６］デク−８−エン−３，５−ジオン、４−アザ−トリシクロ［５．２．２．０  ２，６］ウンデカン−３，５−ジオン、４−アザ−トリシクロ［５．２．２．０  ２，６］ウンデク−８−エン−３，５−ジオン、４−アザ−ベンゾ［８，９］トリシクロ［５．２．２．０  ２，６］ウンデカン−３，５−ジオン、４−アザ−ジベンゾ［８，９：１０，１１］トリシクロ［５．２．２．０  ２，６］ウンデカン−３，５−ジオン、５−アザ−ジベンゾ［１０，１１：１２，１３］トリシクロ［７．２．２．０  ２，８］トリ−デカン−３，５−ジオン
から選択され、
ここで、これらの環状イミドは、
フェニル−Ｃ1−Ｃ3−アルキル、フェニル−Ｃ1−Ｃ3−アルキリデン及びフェニルからなる群から互いに独立して選択される１〜５個の基で任意に置換されていてもよい
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
置換基が次の意味：
ｋが０であり、
Ｅが、スクシンイミド、マレインイミド、グルタルイミド、アジピンイミド、イミダゾリジンジオン、イミダゾリジン−２，４，５−トリオン、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、ピペラジン−２，６−ジオン、モルホリン−３，５−ジオン、３，６−ジヒドロアゼピン−２，７−ジオン、ヘキサヒドロ−１，３−ジアゼピン−２，４−ジオン、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−２，７−ジオン、ヘキサヒドロ−１，２，５−トリアゼピン−４，６−ジオン、
フタルイミド、テトラヒドロフタルイミド、ホモフタルイミド、
ナフタリン−１，２−ジカルボキシイミド、１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−１，２−ジカルボキシイミド、ナフタリン−２，３−ジカルボキシイミド、１，８−ナフタルイミド、ジフェン酸イミド、
７，８−ジヒドロアセナフテン−２（６Ｈ）−オン−１，８ａ−ジカルボキシイミド、アントラセン−２，３−ジカルボキシイミド、アントラセン−１，９−ジカルボキシイミド、フェナントレン−９，１０−ジカルボキシイミド、１２ａ，１２ｂ−ジヒドロ−１２Ｈ−２−アザプレイアデン−１，３−ジオン、１Ｈ−アントラセノ［１，９−ｃ，ｄ］アゼピン−２，４−ジオン、
シクロペンタン−１，３−ジカルボキシイミド、シクロヘキス−２−エン−１，４−ジカルボキシイミド、ビシクロ［２．２．１］−ヘプト−５−エン−２，３−ジカルボキシイミド、ビシクロ［２．２．２］−オクト−５−エン−２，３−ジカルボキシイミド、ベンゾビシクロ［２．２．２］−オクタン−２，３−ジカルボキシイミド、ジベンゾビシクロ［２．２．２］−オクタン−２，３−ジカルボキシイミド、ジベンゾビシクロ［２．２．２］−オクタン−２，３−ジ酢酸イミド
から選択され、
ここで、これらの環状イミドは、
ベンジル、ベンジリデン、フェニルエチル、フェニルエチリデン、フェニルプロピル及びフェニル
から互いに独立して選択される１〜５個の基で任意に置換されていてもよい
を有する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
置換基が次の意味：
Ａが、エチレン、ブチレン及びエテニレンから選択され、
Ｄが、Ｃ4−Ｃ6−アルキレンであり、
Ｅが、スクシンイミド、マレインイミド、グルタルイミド、イミダゾリジンジオン、イミダゾリジン−２，４，５−トリオン、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、ピペラジン−２，６−ジオン、ヘキサヒドロジアゼピン−２，７−ジオン、
フタルイミド、ホモフタルイミド、
ナフタリン−１，２−ジカルボキシイミド、ナフタリン−２，３−ジカルボキシイミド、１，８−ナフタルイミド、ジフェン酸イミド、
７，８−ジヒドロアセナフテン−２（６Ｈ）−オン−１，８ａ−ジカルボキシイミド、アントラセン−２，３−ジカルボキシイミド、アントラセン−１，９−ジカルボキシイミド、フェナントレン−９，１０−ジカルボキシイミド、
ビシクロ［２．２．１］−ヘプト−５−エン−２，３−ジカルボキシイミド、
ベンゾビシクロ［２．２．２］−オクタン−２，３−ジカルボキシイミド及びジベンゾビシクロ［２．２．２］−オクタン−２，３−ジカルボキシイミド
から選択され、
ここで、これらの環状イミドは、
ベンジル、ベンジリデン、フェニルエチル及びフェニル
から互いに独立して選択される１〜４個の基で任意に置換されていてもよい
を有する、請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項５】
次の化合物：
Ｎ−［４−（２，５−ジオキソ−３，４−ジフェニル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド、
Ｎ−［４−（２，６−ジオキソ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド、
Ｎ−［４−（１，３−ジオキソ−４，５，６，７−テトラフェニル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド、
Ｎ−［４−（３−ベンジル−２，４，５−トリオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド、
Ｎ−［４−（１，３，１０−トリオキソ−１，４，５，６，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−アセナフト［１，８ａ−ｃ］ピロール−２−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド、
Ｎ−［４−（２，５−ジオキソ−４，４−ジフェニル−イミダゾリジン−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド、
Ｎ−［４−（２，５−ジオキソ−３−フェニル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド、
Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−３，４−ジフェニル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−プロピル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド、
Ｎ−［４−（３−ピリジン−３−イル−アクロイルアミノ）−ブチル］−２，３：５，６−ジベンゾビシクロ［２．２．２］オクタン−７，８−ジカルボキシイミド、
Ｎ−［４−（５−ベンジリデン−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−３−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド、
Ｎ−［４−（４−ベンジル−２，６−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド、
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−３，４−ジフェニル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−ヘキシル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド、
Ｎ−［４−（２，５−ジオキソ−３，４−ジフェニル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド、
Ｎ−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド、
Ｎ−［４−（１，３−ジオキソ−１Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−２−イル）−ブチル］−３−（１−オキシドピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
Ｎ−［６−（１，３−ジオキソ−１Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−２−イル）−ヘキシル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド、
Ｎ−［２−（１，３−ジオキソ−１Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−２−イル）−エチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド及び
Ｎ−［４−（１，３−ジオキソ−１Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−２−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド
から選択される、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項６】
式（ＩＩ）
【化４】
0004527877.tif 000059
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ及びｋは請求項１〜４のいずれか一つにおいて与えられた意味を有する］で表されるカルボン酸、又はそれらの反応性誘導体を、一般式（ＩＩＩ）
【化５】
0004527877.tif 000060
［式中、Ｄ、Ｅ、及びＲ3は、請求項１〜４のいずれか一つにおいて与えられた意味を有する］の化合物と、それらの遊離塩基又は酸付加塩の形態において、不活性溶媒又は１以上の異なった溶媒中で、−４０〜１８０℃の温度、任意に縮合剤の存在下又は補助的な塩基の存在下に反応させる方法（Ａ）による、請求項１〜５のいずれか一つに記載の化合物の製造方法。
【請求項７】
請求項６の方法（Ａ）に記載された条件下で式（ＩＩ）のカルボン酸を、式（ＶＩ）
【化６】
0004527877.tif 000061
［式中、Ｒ3及びＤは、請求項１〜４のいずれか一つにおいて与えられた意味を有する］のアミノアルコールと反応させて得られた一般式（ＩＶ）
【化７】
0004527877.tif 000062
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、Ｄ及びｋは、請求項１〜４のいずれか一つにおいて与えられた意味を有す
る］の化合物を、一般式（Ｖ）
Ｈ―Ｅ                    （Ｖ）
［式中、Ｅは請求項１〜４のいずれか一つで定義されている］で表される原料化合物としてのイミド類と、両原料化合物（ＩＶ）及び（Ｖ）がレドックス縮合におけるオルガノホスホルIII化合物及び脂肪族アゾ化合物により結合させられるミツノブ−反応の条件下、水の形式的な発生を伴う不活性ガスの下で、−２０〜１２０℃の範囲の温度で反応させる方法（Ｂ）による、請求項１〜５のいずれか一つに記載の化合物の製造方法。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか一つに記載の化合物の１以上を、任意に医薬的に許容される担体、毒性的に安全な補助剤と一緒に、任意にその他の活性成分と組み合わさって含む医薬組成物。
【請求項９】
錠剤、カプセル剤、被覆錠剤、任意に持続性もしくは胃液抵抗性製剤として固形の経口投与できる形態、あるいは液状の経口投与できる溶液、懸濁液、沸騰錠として、タブ又はサシェットの形態、任意に持続性の形態、
適当な医薬的に許容される担体及び補助剤とともに、任意に持続性の形態にある適当な注射又は注入製剤の形態、又は非経口のデポット医薬形態又はインプラントの形態、あるいは濃縮液、粉末もしくは凍結乾燥製剤の形態、
適当な医薬的に許容される噴射剤、担体及び補助剤とともにスプレーの形態にある吸入治療剤の形態、
全身治療のための経皮治療システムの形態、
全身治療のための胃腸治療システム（ＧＩＴＳ）の形態、
サルヴ、懸濁液、乳剤、バルムもしくはプラスターの形態、又は外用で適用できる溶液の形態、
直腸、生殖器又は尿道に適用できる乳剤、溶液、リポソーム溶液、インプラント、坐剤又はカプセル剤の形態、
経鼻的、耳科学的又は眼科学的に適用できる組成物の形態、又は
口腔に適用できる形態
にある、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
制御投与エアゾルの手段によるか、又は乾燥粉末投与製剤の形態による投与用の請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
単一投与用の投与単位が、０．００１〜１０００、２０００、３０００、４０００又は５０００ｍｇの、請求項１〜５のいずれか一つに記載の１回投与活性成分を含有することを特徴とする請求項８〜１０のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
単一投与用の投与単位が０．０１〜１００ｍｇの、請求項１〜５のいずれか一つに記載の１回投与活性成分を含有することを特徴とする請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
単一投与用の投与単位が１〜１０ｍｇの、請求項１〜５のいずれか一つに記載の１回投与活性成分を含有することを特徴とする請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
単一投与用の投与単位が、１、２、５、１０、２０、２５、３０、５０、７５、１００、２００、３００、４００、５００、６００又は８００ｍｇの、請求項１〜５のいずれか一つに記載の１回投与活性成分を含有することを特徴とする請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
さらなる細胞増殖抑制剤又は免疫抑制剤と組み合わさって、任意に医薬包装において分離投与単位の形態で存在することを特徴とする請求項８〜１４のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
制癌、抗増殖、細胞増殖抑制、異常細胞成長抑制又は免疫抑制の治療又は転移形成の予防に関連するヒト又は動物の身体の治療用の、請求項８〜１５のいずれか一つの医薬組成物を製造するための、請求項１〜５のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
この発明は、カルボン酸基が環状イミド及び飽和された又は１もしくは数個の不飽和炭化水素残基で置換された新規なピリジルアルカン、アルケン及びアルキンカルボキサミド類、これらの化合物の合成方法、これらを含む医薬又はそれらの製造、ならびに例えば種々のタイプの腫瘍の治療又は予防、異常な細胞成長の抑制及び免疫反応、例えば自己免疫疾患の調整における、特に細胞増殖抑制剤及び免疫抑制剤としてのそれらの使用に関するものである。
【０００２】
強い活性を有するだけでなく、多くの古典的な制癌剤に比べて副作用を軽減し、それによってできるだけ広範囲の腫瘍の治療が可能となるような、細胞増殖抑制治療のための新規な医薬及び／又は薬物が、切に必要とされている。さらに、効果的な治療のために有効な細胞増殖抑制剤が入手できるようにならなければならない。このタイプの活性成分は、他の細胞増殖抑制剤又は照射（例えばＸ線、コバルトのような放射性元素、又はリニア・アクセリレータなど）、手術法、温熱療法などと組み合わさって、記述された症候において、組み合わせ治療用に際立って適していなければならない。
さらに、他の観点から、新規な化合物に対する腫瘍の治療分野で、たとえば耐性を克服又は回避するために、理想的なケースで新規な作用モードに基づいて制癌のスペクトルを強化する必要性が強く求められている。
【０００３】
この目的は、特許請求の範囲で詳細に定義された環状イミドで置換されたピリジルアルカン、−アルケン及びアルキンカルボキサミド誘導体、及びそれらを含む医薬の創製、ならびに特に細胞増殖抑制及び免疫抑制治療もしくは予防に適した他の活性成分及び補助剤と任意に組み合わさってなるこれらの化合物の使用により、成功裡に解決された。
この技術分野では、特定の方法で置換された種々のピリジン化合物が薬理学的に有用な性質を有していることが知られている。しかしながら、それらは、本発明による化合物の作用とは対照的に、全く異なった分野の症候に関する。
【０００４】
かくして、５−リポキシゲナーゼ−阻害及び抗ヒスタミン作用を有するといわれる、抗アレルギー活性を有するω−ピリジルアルカン及び／又はアルケンアミド類は、ＥＰ０２１０７８２号に記載されている。ここにおいて、これらの化合物のアミド成分はピペリジン又はホモピペリジン環を含んでおり、ピリジン環は２−、３−又は４−位において結合することができる。
さらに、ＪＰ６３，１７９，８６９号は、アミン成分に置換されたピペリジン環を含む、抗アレルギー性有効物質としてのピリジルアミド類、ω−ピリジルアルカン及びアルケンアミド類を記載している。また、同じ性質をもった構造化合物が、Chem．Pharm．Bull  37，100-105 (1989) 及び J．Med．Chem． 1989，583-593に述べられている。
【０００５】
分子の末端において、チオフェン、キノリン、インドール、ベンズイミダゾール又はインダゾール及びピリジンのような完全に異なる複素環で置換される複素環カルボキサミド類の合成及び薬理学的評価が、J．Med．Chem．，1996，4692−4706頁に記載されている。しかしながら、これらの化合物は精神病に対する活性を有している。
アミド部分がアリール−置換アルキル鎖を介してピペリジン環又はピペリジン環又はピペラジン環に結合しているピリジルユレア、ピリジルチオユレア及びピリジルカルボンアミドが、例えばＥＰ−Ａ−０４２８４３４号又はＥＰ−Ａ−０５１２９０２号に、ニューロキニンレセプター及びサブスタンスＰ拮抗剤として記載されている。さらに、ピリジン環が直接又はメチレン鎖を介してアミド基に結合しているピリジル（アルキル）カルボンアミド、ピリジル（アルキル）スルホンアミド及び類似のユレア類が、ＥＰ−Ａ−０４７９６０１号に抗不整脈作用をもった活性成分として開示されている。
さらに、構造的に近い関係にある化合物は、ＥＰ−Ａ−０３３００２６号に記載されたピペリジン化合物に代表される。これらの公知化合物は、抗コリンエステラーゼ活性、抗健忘症活性ならびに運動亢進症、老人性痴呆、躁病及びアルツハイマー病に対する活性により区別される。
【０００６】
ＷＯ９１／１５４８５号には、ピリジン−3，5−ジカルボン酸エステルとアミド類の製造ならびに腫瘍の治療のためのそれらの使用が記載されている。これらの化合物は、ファーマフォリック（pharmaphoric）環状イミド基をもった、以下に記載された本発明による化合物とは、極めて重要な構造的特徴において、例えばそれらのピリジン環上のジカルボキシ基により、あるいはピリジン環とアミド基との間の炭化水素鎖の欠落により、異なっている。ＷＯ８９／０７４４３号に記載された、光学的に純粋なＲ（−）−ニグルジピンの形態の化合物及び細胞毒活性をもったさらなる類似のジヒドロピリジン類は、より大きな構造的相違を有している。しかしながら、本発明による化合物は、これらの公知化合物に比べて、予期しなかったことに、大きな構造的相違にもかかわらず、より優れた活性とより広い作用スペクトルを有している。
【０００７】
国際ＰＣＴ特許出願  ＷＯ９５／１０５１６号、ＷＯ９６／３１４７７号、ＷＯ９６／３１４７８号、又は例えばＷＯ９５／１０５１５号には、抗増殖活性を有する３環式アミド化合物が記載されている。ここに記載されている化合物は、すべてそれらが不可避的に少なくとも1つの窒素原子をもった縮合３環系、例えば６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジニル環系をファーマフォリック基として有していなければならないという点において区別され、それによってこの縮合３環系と反対側の分子部分は非常に変わることができ、所定のピリジル置換の多数の置換可能性の中で多数の変化可能性の一つを表している。本発明の化合物と比較して、これらの分子の置換におけるさらなる意味のある相違は、存在しなければならない構造的要素Ｄの欠落及び環状イミド基の不存在に見られる。
これらの３環式化合物と比べて、本発明による化合物における不可欠の相違は、存在しなければならない末端の３−ピリジル−置換の存在にあることが認識されるべきである。従来技術における前記の抗増殖活性化合物に比べて、本発明により要求されるこの特定のタイプのイミドの存在、及び本発明の置換によるピリジン環の３位における特定の結合は、この３−ピリジル置換及び環状のイミド基が抗腫瘍作用の要因であり得ることを示している。
【０００８】
事実、本発明による化合物は、この必然的に存在する縮合３環系をもつＰＣＴ／ＷＯ公報で述べられた化合物とは異なる腫瘍スペクトラムをカバーしている。従来技術における上記のＰＣＴ／ＷＯ公報では、腫瘍での治療可能性は、このメカニズムが活性化されたラス-オンコジーンの発現に関係しているファーネシル（ｆａｒｎｅｓｙｌ）プロテイントランスフェラーゼの潜在的な阻害との関係において述べられているにすぎずない。これとは対照的に、本発明で要求される３−ピリジル−置換をもった本発明による化合物は、ラス-オンコジーンの異常な生成を伴ったこのタイプの腫瘍細胞の治療に限定されない。むしろ、本発明の新規化合物による治療の可能性は、異なった原因メカニズムをもったその他の多くのタイプの腫瘍に対する抵抗、及び自己免疫疾患のような免疫抑制治療の可能性にまで及んでいる。
【０００９】
この技術分野から見れば、以下に定義される特定の置換をもった一般式（Ｉ）の化合物が、広範な抗増殖スペクトラムによる腫瘍疾患の治療のための優れた方法において特に適している卓越した薬理学的活性を具備しているとの知見は、全く予期できなかった。特に異なった腫瘍スペクトラムをもった細胞増殖抑制効果のほかに、本発明の化合物が免疫抑制特性及び有害な変異作用のないさらに好ましい不稔特性をも有しているという薬理学的発見は、同等に驚くべきことであると考えられるべきである。
ここで見出されたこの特定の分子構造の結果として、その他の中から、新しい作用モードで明らかな制癌活性を有するさらなる化合物群が提案される。
【００１０】
環状イミドで置換された新規なピリジルカルボキサミド類は、次の一般式に相当する：
【化１４】
0004527877.tif 000002
【００１１】
［式中、Ｅは、
５〜７個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の単環式イミド（ここで、必須のイミド窒素原子のほかに、Ｎ及び／又はＳ及び／又はＯから選択されるヘテロ原子がこのイミド環中にさらに１又は２個あってもよい）；
８〜１８個の環原子を有する飽和、不飽和もしくは芳香族の、縮合した２−、３−もしくは４−環式イミド（ここで、必須のイミド窒素原子のほかに、Ｎ及び／又はＳ及び／又はＯから選択されるヘテロ原子がさらに１又は３個あってもよい）；
８〜２２個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の架橋した２−、３−、４−もしくは５環式イミド（ここで、必須のイミド窒素原子のほかに、Ｎ及び／又はＳ及び／又はＯから選択されるヘテロ原子がさらに１又は３個あってもよい）；
任意に１もしくは２回縮合し、全部で９〜２３個の環原子を有する、飽和もしくは不飽和のスピロ環式イミド（ここで、必須のイミド窒素原子のほかに、Ｎ及び／又はＳ及び／又はＯから選択されるヘテロ原子がさらに１又は３個あってもよい）；
から選択されるＤにイミド窒素原子を介して結合している一般式
【化１５】
0004527877.tif 000003
【００１２】
又は
【化１６】
0004527877.tif 000004
【００１３】
の環状イミドであり、
ここで、これらの環状イミドは、以下に詳細に記載される１〜５個の同一又は異なった基で互いに独立して置換されてもよい]。
【００１４】
本発明のさらなる主題は、無機もしくは有機酸との、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される酸付加塩である。適当な無機酸との付加塩の好ましい例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩及び燐酸塩である。有機酸との付加塩は、好ましくは酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩及びトルエンスルホン酸塩である。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの酸付加塩は、任意に水和物又はその他の溶媒和物として存在することもできる。本発明は、そのような水和物及び溶媒和物を含む。
【００１５】
以下に、また特許請求の範囲で詳細に定義される式（Ｉ）の化合物において、それらの原子又は原子の基の定義は次の意味を有する。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
アルキルは、直鎖又は分枝鎖状で、好ましくはＣ1−Ｃ6のアルキル基、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルメチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル又はヘキシル基を意味する。
アルキレンは、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン又はデカメチレンを意味する。
【００１６】
アルケニルは、好ましくはＣ3−Ｃ6のアルケニルを意味し、直鎖又は分枝鎖状であることができ、好ましくはアリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、２−ヘキセニル、５−ヘキセニル、４−メチル−３−ペンテニル又は２，２−ジメチル−３−ブテニル基を意味する。
アルケニレンは、例えばエテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘキサジエニレン、ヘプテニレン、オクテニレン、ノネニレン又はデセニレンを意味する。
アルキニルは、好ましくは直鎖又は分枝鎖状のＣ2−Ｃ6のアルキニルを意味し、好ましくはエチニル、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、４−ペンチニル、５−ヘキシニル又は４−メチル−２−ペンチニル基を意味する。
アルキニレンは、例えばプロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン、ヘキセニニレン、ヘプチニレン、オクチニレン、ノニニレン又はデシニレンを意味する。
【００１７】
シクロアルキルは、好ましくはＣ3−Ｃ8のシクロアルキル基、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル基である。
ヒドロキシアルキルは、上記のアルキル基、特にＣ1−Ｃ6のアルキル基の一つにヒドロキシ基を含んでいるものであり、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル基のうちヒドロキシメチル及びヒドロキシエチル基が好ましい。
アルコキシ基、好ましくはＣ1−Ｃ6アルコキシ又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルオキシルは、酸素原子のほかに、上記の好ましいＣ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ8シクロアルキル基の１つを含んでいる。このために特に好ましい基は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシ基である。
全体的に又は部分的にフッ素で置換されたアルコキシ、特にＣ1−Ｃ6アルコキシは、例えばジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ又は２，２，２−トリフルオロエトキシである。
フェニルアルキル、特にフェニル−Ｃ1−Ｃ3アルキルのようなアラルキル及び／又はジフェニル−Ｃ1−Ｃ3アルキルのようなジアリールアルキルは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基のいずれかの位置に１つ及び／又は２つのフェニル基を含んでいる。
【００１８】
アルキリデン基、特にＣ1−Ｃ6アルキリデン、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキリデン、フェニル−Ｃ1−Ｃ3アルキリデン及びジフェニル−Ｃ1−Ｃ3アルキリデンは、上記の好ましいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル−Ｃ1−Ｃ3アルキル及びジフェニル−Ｃ1−Ｃ3アルキルに相当するが、それぞれニ重結合を介して結合している。
アルキルチオ基は、硫黄原子のほかに、上記の好ましいＣ1−Ｃ6アルキルの１つを含む。特に好ましい基はメチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ及びｔｅｒｔ−ブチルチオ基である。
シクロペンチルオキシ及びシクロペンチルチオ及び／又はシクロヘキシルオキシ及びシクロヘキシルチオ基は、好ましいＣ3−Ｃ8シクロアルキルオキシ及びＣ3−Ｃ8シクロアルキルチオを代表する。
アルカノイルオキシ基は、酸素原子のほかに、好ましくは１〜７個の炭素原子をもった脂肪族アシル基を含む。好ましいアルカノイルオキシ基は、アセトキシ、プロピオニルオキシ及びピバロイルオキシ基である。
アルコキシカルボニル基、好ましくはＣ2−Ｃ7アルコキシカルボニル基は、カルボニル基のほかに、上基のアルコキシ基、特にＣ1−Ｃ6アルコキシ基の一つを含む。好ましいアルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。
【００１９】
アルキルアミノカルボニル、特にＣ2−Ｃ7アルキルアミノカルボニル、及びジアルキルアミノカルボニル基、好ましくはＣ3−Ｃ13ジアルキルアミノカルボニル基は、カルボニル基のほかに、アルキルアミノ及び／又はジアルキルアミノ基を含んでおり、そのアルキル基は特に上記のＣ1−Ｃ6アルキル基に相当する。好ましい基はジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル及びジイソプロピルアミノカルボニル基である。
Ｃ2−Ｃ7カルボキシアルキル及びＣ3−Ｃ7カルボキシアルケニルは、上記のＣ1−Ｃ6アルキレン及び／又はＣ2−Ｃ6アルケニレン基の一つにカルボニル基を含む。好ましいのはカルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシエテニル、カルボキシブチル及びカルボキシブタジエニル基である。
Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルは、上記のＣ1−Ｃ6アルキル基の一つにアミノ基を含む。好ましいのはアミノメチル及びアミノエチル基である。
非置換のアミノ基のほかに、式ＮＲ4Ｒ5のアミノ基は、後述のアルキルアミノ基、特にＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基及び／又はジアルキルアミノ基、特にジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基の一つである。
【００２０】
アルキルアミノは、特に上記のＣ1−Ｃ6アルキル基の１つを含む。好ましい基はメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ及びｔｅｒｔ−ブチルアミノ基である。
フェニル−Ｃ1−Ｃ3−アルキルアミノは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ又はイソプロピルアミノ基のいずれかの炭素原子上にフェニル基を含む。
好ましいジ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）アミノ基は、窒素原子上に２つの同一又は異なった上記のＣ1−Ｃ6−アルキル基を有する。好ましい基は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、イソプロピル、メチルアミノ、ジブチルアミノ又はｔｅｒｔ−ブチルメチルアミノ基である。
アシル、特にＣ1−Ｃ6−アシルは、脂肪族の、飽和又は不飽和の、直鎖状、分枝鎖状又は環状のカルボン酸基を意味する。好ましいアシル基は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、アクリロイル、ブチリル、イソブチリル、メタクリロイル、シクロプロピルカルボニル、ペンタノイル、ピバロイル、シクロブチルカルボニル、ヘキサノイル及びジメチルアクリロイル基である。
【００２１】
アルカンスルホニル、特にＣ1−Ｃ6−アルカンスルホニルは、好ましくはメタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、ブタンスルホニル、ペンタンスルホニル又はヘキサンスルホニル基である。
５〜７個の環原子を有し、それらのうち必須のイミド窒素原子のほかに１又は２個のヘテロ原子がさらに存在することのできる飽和又は不飽和の単環式イミドは、例えばピロール−２，５−ジオン、ピロリジン−２，５−ジオン、イミダゾリジン−２，４−ジオン、オキサゾリジン−２，４−ジオン、チアゾリジン−２，４−ジオン、イミダゾリジン−２，４，５−トリオン、１，２，４−オキサゾリジン−３，５−ジオン、ピペリジン−２，６−ジオン、３Ｈ−ピリジン−２，６−ジオン、ピペラジン−２，６−ジオン、モルホリン−３，５−ジオン、チオモルホリン−３，５−ジオン、アゼピン−２，７−ジオン、３，６−ジヒドロアゼピン−２，７−ジオン、ヘキサヒドロアゼピン−２，７−ジオン、ヘキサヒドロ−１，３−ジアゼピン−２，４−ジオン、１，２−ジヒドロ−１，４−ジアゼピン−２，７−ジオン、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−２，７−ジオン、３，７−ジヒドロ−１，２，５−トリアゼピン−４，６−ジオン又はヘキサヒドロ−１，２，５−トリアゼピン−４，６−ジオンである。
【００２２】
８〜１８個の環原子を有し、それらのうち必須のイミド窒素原子のほかに１〜３個のヘテロ原子がさらに存在することのできる飽和又は不飽和又は芳香族の縮合した２−、３−又は４環式イミドは、例えばジヒドロシクロペンタピロール−１，３−ジオン、テトラヒドロシクロペンタピロール−１，３−ジオン、ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３−ジオン、ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３−ジオン、テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３−ジオン、ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４，６−ジオン、ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４，６−ジオン、テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４，６−ジオン、ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３−ジオン、テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３−ジオン、チエノ［２，３−ｃ］ピロール−４，６−ジオン、チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４，６−ジオン、テトラヒドロチエノ［３，４−ｃ］ピロール−４，６−ジオン、フロ［３，４−ｃ］ピロール−４，６−ジオン、テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロール−４，６−ジオン、ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−４，６−ジオン、イソインドールー１，３−ジオン、テトラヒドロイソインドールー１，３−ジオン、ヘキサヒドロイソインドールー１，３−ジオン、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオン、ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３−ジオン、ピロロ［３，４−ｃ］ピリダジン−５，７−ジオン、１，１−ジオキソ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン、ジヒドロプリン−２，６−ジオン、４Ｈ−イソキノリン−１，３−ジオン、８Ｈ−［１，６］ナフチリジン−５，７−ジオン、５Ｈ−［１，７］ナフチリジン−６，８−ジオン、４Ｈ−［２，６］ナフチリジン−１，３−ジオン、４Ｈ−［２，７］ナフチリジン−１，３−ジオン、１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン、１Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン、１Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン、ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピロール−１，３−ジオン、フロイソインドール−１，３−ジオン、チエノイソインドール−１，３−ジオン、ベンゾイソインドール−１，３−ジオン、ジヒドロベンゾイソインドール−１，３−ジオン、テトラヒドロベンゾイソインドール−１，３−ジオン、ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−６，８−ジオン、ジヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−１，３−ジオン、ジヒドロピロロ［３，４−ｇ］キナゾリン−６，８−ジオン、テトラヒドロピロロ［３，４−ｇ］キナゾリン−６，８−ジオン、１，２，４−トリアゾロ［１，２−ａ］シンノリン−７，９−ジオン、ジヒドロカルボリン−１，３−ジオン、４Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−１，３−ジオン、１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソキノリン−２，４−ジオン、４Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１，３−ジオン、ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオン、ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−５，７−ジオン、４Ｈ−ナフト［１，８−ｃ，ｄ］アゼピン−１，３−ジオン、ジヒドロ−４Ｈ−アセ−ナフト−［１，８−ａ，ｃ］ピロール−１，３，１０−トリオン、６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−１，３−ジオン、ジベンゾイソインドール−１，３−ジオン、ジヒドロジベンゾイソインドール−１，３−ジオン、ナフトイソインドール−１，３−ジオン、ジヒドロナフトイソインドール−１，３−ジオン、テトラヒドロナフトイソインドール−１，３−ジオン、ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］−イソキノリン−１，３−ジオン、６Ｈ−２−アザピレン−１，３−ジオン、ジヒドロ−１２Ｈ−２−アザプレイアデン（ｐｌｅｉａｄｅｎ）−１，３−ジオン、１Ｈ−アントラセノ［１，９−ｃ，ｄ］アゼピン−２，４−ジオン又は４Ｈ−アントラセノ［９，１−ｃ，ｄ］アゼピン−１，３−ジオンである。
【００２３】
８〜２２個の環原子を有し、それらのうちに必須のイミド窒素原子のほかに１〜３個のヘテロ原子がさらに存在することのできる飽和又は不飽和の架橋した２−、３−、４−又は５環式イミドは、例えば３−アザ−ビシクロ［３．1．１］ヘプタン−２，４−ジオン、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオン、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−２，４−ジオン、３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−２，４−ジオン、３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−６−エン−２，４−ジオン、４−アザ−トリシクロ［５．１．１．０  ２，６］ノナン−３，５−ジオン、４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０  ２，６］デカン−３，５−ジオン、４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０  ２，６］デク−８−エン−３，５−ジオン、１０−オキサ−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０  ２，６］デク−８−エン−３，５−ジオン、４−アザ−トリシクロ［５．２．２．０  ２，６］ウンデカン−３，５−ジオン、４−アザ−トリシクロ［５．２．２．０  ２，６］ウンデク−８−エン−３，５−ジオン、４−アザ−ベンゾ［８，９］トリシクロ［５．２．２．０  ２，６］ウンデカン−３，５−ジオン、４−アザ−ジベンゾ［８，９：１０，１１］トリシクロ［５．２．２．０  ２，６］ウンデカン−３，５−ジオン、４−アザ−ジベンゾ［９，１０：１１，１２］−トリシクロ［６．２．２．０  ２，７］ドデカン−３，５−ジオン又は５−アザ−ジベンゾ［１０，１１：１２，１３］トリシクロ［７．２．２．０  ２，８］トリ−デカン−３，５−ジオンである。
【００２４】
９〜２３個の環原子を有し、それらのうちに必須のイミド窒素原子のほかに１〜３個のヘテロ原子がさらに存在することができ、任意に1回又は2回縮合している、飽和又は不飽和のスピロ環式イミドは、例えば２−アザスピロ［４．４］ノナン−１，３−ジオン、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１，３−ジオン、１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン、１−チア−３−アザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン、１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン、１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン、１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン、２−アザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン、１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］−デカン−２，４−ジオン、８−アザスピロ［４．５］デカン−７，９−ジオン、７−アザスピロ［４．５］デカン−６，８−ジオン、３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−２，４−ジオン、２−アザスピロ［５．５］ウンデカン−１，３−ジオンならびにスピロ［ジオキソイミダゾリジン−インダンズ］、スピロ［オキソインドリン−ジオキソイミダゾリジンズ］、スピロ［ジオキソイミダゾリジン−テトラヒドロナフタリンズ］、スピロ［ジオキソイミダゾリジン−ピペリジンズ］及びスピロ［２，６−ジオキソピペリジン−テトラヒドロナフタリンズ］である。
【００２５】
飽和又は不飽和の、１又は２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環は、例えばアゼチジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、テトラヒドロアゼピン、ヘキサヒドロアゼピン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、ヘキサヒドロジアゼピン又はヘキサヒドロオキサゼピンである。
１〜３個のヘテロ原子を有する５又は6員の単環式芳香複素環は、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はトリアジニルである。
８〜１２個の環原子を有する縮合２環式の芳香族又は部分的に水素化された炭素環式環系は、好ましくはベンゾシクロブチル、インダニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプテニル、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニル、ベンゾシクロオクテニル又はヘキサヒドロベンゾシクロオクテニルである。部分的に水素化された炭素環式環系には、それらのモノ−又はジオキソ誘導体、例えばインダノン、テトラロン、ベンゾシクロヘプテノン又はテトラヒドロベンゾシクロヘプテノン基も含まれる。
【００２６】
８〜１２個の環原子を有する縮合２環式の芳香族又は部分的に水素化された複素環系は、例えばイミダゾチアゾリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ベンゾジオキサニル、キノキサリニル、キナゾリニル、テトラヒドロベンゾオキセピニル、テトラヒドロベンゾチエピニル、ベンゾアゼピニル及びテトラヒドロベンゾアゼピニルである。
部分的に水素化された複素環系には、それらのモノ−又はジオキソ誘導体及び／又は任意にそれらの可能な互変異性体、例えばインドリノン、イサチン、ベンゾオキサゾロン及び／又はその互変異性体ヒドロキシベンゾオキサゾール、ならびにベンゾイソキサゾロン、ベンゾチアゾロン、ベンゾイソチアゾロン及びベンゾイミダゾロン及び／又はそれらの互変異性体ヒドロキシベンゾイソキサゾール、ならびにヒドロキシベンゾチアゾール、ヒドロキシベンゾイソチアゾール及びヒドロキシベンゾイミダゾール、インダゾリノン及びクロマノン、クロモン、キノリノン、ジヒドロキノリノン及びテトラヒドロベンゾアゼピノンもさらに含まれる。
【００２７】
かくして、本発明は、具体的には一般式（Ｉ）
【化１７】
0004527877.tif 000005
【００２８】
［式中、置換基は次の意味を有する：
Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ベンジルオキシのようなアラルキルオキシ、アルカノイルオキシ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、フェニルのようなアリール、フェノキシのようなアリールオキシ、フェニルチオのようなアリールチオ、ピリジルオキシのようなヘテロアリールオキシ、ピリジルチオのようなヘテロアリールチオ及びＮＲ4Ｒ5（ここで、Ｒ4及びＲ5は互いに独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジルのようなアラルキル及びフェニルのようなアリールから選択される）から選択され、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ及びベンジルオキシのようなアラルキルオキシから選択され、
Ｒ3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ及びベンジルオキシのようなアリールオキシから選択され、
ｋは、０又は１であり、
Ａは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フッ素もしくはフェニルのようなアリールで任意に１〜３個置換されたアルキレン、
メチレン単位がＯ、Ｓ、ＮＲ6、ＣＯ、ＳＯもしくはＳＯ2で等配電子的に置き換えられたアルキレン（ここで、ＣＯを除いて、等配電子的な置換はアミン基には隣接することはできず、Ｒ6は水素、アルキル、アルケニル、アシルもしくはアルカンスルホニルから選択される）；
１，２−シクロプロピレン；
アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フッ素、シアノもしくはフェニルのようなアリールで１もしくは２回任意に置換されたアルケニレン；
アルキル、フッ素、シアノもしくはフェニルのようなアリールで１もしくは２回任意に置換されたアルカジエニレン；
Ｃ1−Ｃ3−アルキル、フッ素、シアノもしくはフェニルで任意に置換されたヘキサトリエニレン；及び
エチニレンから選択され、
Ｄは、アルキル、ヒドロキシもしくはアルコキシで１もしくは２回任意に置換されたアルキレン；
アルキル、ヒドロキシもしくはアルコキシで１もしくは２回任意に置換されたアルケニレン；
アルキル、ヒドロキシもしくはアルコキシで１もしくは２回任意に置換されたアルキニレン；及び
１〜３個のメチレン単位がＯ、Ｓ、ＮＲ7、ＣＯ、ＳＯもしくはＳＯ2で等配電子的に置き換えられているアルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（ここで、Ｒ7はＲ6と同じ意味であるが、独立して選ばれる）から選択され；
Ｅは、５〜７個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の単環式イミド（ここで、必須のイミド窒素原子のほかに、Ｎ及び／又はＳ及び／又はＯから選択されるヘテロ原子がこのイミド環中にさらに１又は２個あってもよい）；
８〜１８個の環原子を有する飽和、不飽和もしくは芳香族の、縮合した２−、３−もしくは４−環式イミド（ここで、必須のイミド窒素原子のほかに、Ｎ及び／又はＳ及び／又はＯから選択されるヘテロ原子がさらに１〜３個あってもよい）；
８〜２２個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の架橋した２−、３−、４−もしくは５−環式イミド（ここで、必須のイミド窒素原子のほかに、Ｎ及び／又はＳ及び／又はＯから選択されるヘテロ原子がさらに１〜３個あってもよい）；
任意に１もしくは２回縮合している、全部で９〜２３個の環原子を有する、飽和もしくは不飽和のスピロ環式イミド（ここで、必須のイミド窒素原子のほかに、Ｎ及び／又はＳ及び／又はＯから選択されるヘテロ原子がさらに１〜３個あってもよい）；
から選択されるＤにイミド窒素原子を介して結合している一般式
【化１８】
0004527877.tif 000006
【００２９】
又は
【化１９】
0004527877.tif 000007
【００３０】
の環状イミドであり、
ここで、これらの環状イミドは、
ハロゲン、シアノ、アルキル、アルキリデン、トリフルオロメチル、シクロアルキル、シクロアルキリデン、フェニルアルキル、フェニルアルキリデン、ジフェニルアルキル、ジフェニルアルキリデン、トリフェニルメチル、フェニルのようなアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、フッ素で完全にもしくは部分的に置換されたアルコキシ、ベンジルオキシのようなアラルキルオキシ、フェノキシ、ナフチルオキシのようなアリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニルチオもしくはナフチルチオのようなアリールチオ、ピリジルチオのようなヘテロアリールチオ、アルカンスルホニル、フェニルスルホニルもしくはナフチルスルホニルのようなアリールスルホニル、ピリジルスルホニルのようなヘテロアリールスルホニル、スルホ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノ、ジ−（アルキル）アミノ、フェニルアミノのようなアリールアミノ、フェニルアルキルアミノのようなアリールアルキルアミノ、ピリジルアミノのようなヘテロアリールアミノ、
Ｎ及び／又はＳ及び／又はＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含むことができ、直接結合しているか、又はメチレン基もしくはメチン基を介して結合している、４〜７員の飽和もしくは不飽和の複素環、
Ｎ及び／又はＳ及び／又はＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことができ、直接結合しているか、又はメチレン基もしくはメチン基を介して結合している、５もしくは６員の単環式芳香複素環、
直接結合しているか、又はメチレン基もしくはメチン基を介して結合している、８〜１２個の環原子を有する縮合２環式の芳香族もしくは部分的に水素化された炭素環の環系、
１〜３個の環原子がＮ及び／又はＳ及び／又はＯから選択され、直接結合しているか、又はメチレン基もしくはメチン基を介して結合している、８〜１２個の環原子を有する縮合２環式の芳香族もしくは部分的に水素化された複素環系、
から互いに独立して選択される同一もしくは異なる１〜５個の基で置換されることができ、
かつ、環状イミドの置換基としてのアリール及びヘテロアリール基は、それら自体が、ハロゲン、シアノ、アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ベンジルのようなアラルキル、フェニルのようなアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、フッ素で完全にもしくは部分的に置換されたアルコキシ、ベンジルオキシのようなアラルキルオキシ、フェノキシのようなアリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニルチオのようなアリールチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、モノ−アルキルアミノ、ジ−（アルキル）アミノ、及び２個の隣接する基に対してはメチレンジオキシから選択される同一もしくは異なる１〜３個の基で置換されることができる］
で表されるイミド−置換ピリジルアルカン、ピリジルアルケン及びピリジルアルキン酸アミド類、それらのシス−及びトランス−異性体、上記で定義された化合物のＥ−及びＺ−異性体、特にＡがシクロプロパン環であるか、もしくはＤが二重結合を１以上含む場合には、上記で定義された化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー及びその他の異性体を含み、さらにそれらのラセミ及び／又は非ラセミ混合物、ならびにイミド環系が２環式である場合には上記で定義された化合物の純粋なエンド−及び／又はエキソ異性体及びそれらの混合物；
Ｅが遊離のヒドロキシ、メルカプトもしくはアミノ基で同時に置換された複素環式芳香環を含む最適の場合には、それらの互変異性体化合物；ならびに水和物及び溶媒和物を含む上記で定義された化合物の酸付加塩に関する。
【００３１】
好ましい態様によれば、式（Ｉ）のイミド−置換ピリジルアルカン、ピリジルアルケン及びピリジルアルキン酸アミド類は、式（Ｉ）
【化２０】
0004527877.tif 000008
【００３２】
［式中、次の意味を有する：
Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1−Ｃ7−アルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ2−Ｃ7−アルキルアミノカルボニル、Ｃ3−Ｃ13−ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ピリジルオキシ、ピリジルチオ及びＮＲ4Ｒ5（ここで、Ｒ4及びＲ5は互いに独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アルキニル、ベンジル及びフェニルから選択される）から選択され、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ及びベンジルオキシから選択され、
Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ及びベンジルオキシから選択され、
ｋは、０又は１であり、
Ａは、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、フッ素もしくはフェニルで任意に１〜３個が置換されていてもよいＣ1−Ｃ6−アルキレン、メチレン単位がＯ、Ｓ、ＮＲ6、ＣＯ、ＳＯもしくはＳＯ2で等配電子的に置き換えられたＣ2−Ｃ6−アルキレン（ここで、ＣＯを除いて、等配電子的な置換はアミド基には隣接することはできず、Ｒ6は水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ1−Ｃ6−アシルもしくはＣ1−Ｃ6−アルカンスルホニルから選択される）；
１，２−シクロプロピレン；
Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、フッ素、シアノもしくはフェニルで１もしくは２回任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ6−アルケニレン；
Ｃ1−Ｃ3−アルキル、フッ素、シアノもしくはフェニルで１もしくは２回任意に置換されていてもよいＣ4−Ｃ6−アルカジエニレン；
Ｃ1−Ｃ3−アルキル、フッ素、シアノもしくはフェニルで任意に置換されていてもよい１，３，５−ヘキサトリエニレン；及び
エチニレンから選択され、
Ｄは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシもしくはＣ1−Ｃ6−アルコキシで１もしくは２回任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ10−アルキレン；
Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシもしくはＣ1−Ｃ6−アルコキシで１もしくは２回任意に置換されていてもよいＣ4−Ｃ10−アルケニレン；
Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシもしくはＣ1−Ｃ6−アルコキシで１もしくは２回任意に置換されていてもよいＣ4−Ｃ10−アルキニレン；及び
１〜３個のメチレン単位がＯ、Ｓ、ＮＲ7、ＣＯ、ＳＯもしくはＳＯ2で等配電子的に置き換えられているＣ2−Ｃ10−アルキレン、Ｃ4−Ｃ10−アルケニレンもしくはＣ4−Ｃ10−アルキニレン（ここで、Ｒ7はＲ6と同じ意味であるが、独立して選ばれる）から選択され；
Ｅは、５〜７個の環原子を有する、飽和もしくは不飽和の単環式イミド（ここで、必須のイミド窒素原子のほかに、Ｎ及び／又はＳ及び／又はＯから選択されるヘテロ原子がさらに１又は２個あってもよい）；
８〜１８個の環原子を有する飽和、不飽和もしくは芳香族の縮合した２−、３−もしくは４−環式イミド（ここで、必須のイミド窒素原子のほかに、Ｎ及び／又はＳ及び／又はＯから選択されるヘテロ原子がさらに１〜３個あってもよい）；
８〜２２個の環原子を有する、飽和もしくは不飽和の架橋した２−、３−、４−もしくは５−環式イミド（ここで、必須のイミド窒素原子のほかに、Ｎ及び／又はＳ及び／又はＯから選択されるヘテロ原子がさらに１〜３個あってもよい）；
任意に１もしくは２回縮合していてもよい、全部で９〜２３個の環原子を有する、飽和もしくは不飽和のスピロ環式イミド（ここで、必須のイミド窒素原子のほかに、Ｎ及び／又はＳ及び／又はＯから選択されるヘテロ原子がさらに１〜３個あってもよい）；
から選択されるＤにイミド窒素原子を介して結合している一般式
【化２１】
0004527877.tif 000009
【００３３】
又は
【化２２】
0004527877.tif 000010
【００３４】
の環状イミドであり、
ここで、これらの環状イミドは、
ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキリデン、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキリデン、フェニル−Ｃ1−Ｃ3−アルキル、フェニル−Ｃ1−Ｃ3−アルキリデン、ジフェニル−Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ジフェニル−Ｃ1−Ｃ3−アルキリデン、トリフェニルメチル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フッ素で完全にもしくは部分的に置換されたＣ1−Ｃ6−アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、フェニルチオ、ナフチルチオ、ピリジルチオ、Ｃ1−Ｃ6−アルカンスルホニル、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、ピリジルスルホニル、スルホ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルキル、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルケニル、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6−アミノアルキル、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）アミノ、フェニルアミノ、フェニル−Ｃ1−Ｃ3−アルキルアミノ、ピリジルアミノ、
Ｎ及び／又はＳ及び／又はＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含むことができ、直接結合しているか、又はメチレン基もしくはメチン基を介して結合している４〜７員の飽和もしくは不飽和の複素環、
Ｎ及び／又はＳ及び／又はＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことができ、直接結合しているか、又はメチレン基もしくはメチン基を介して結合している５もしくは６員の単環式芳香複素環、
直接結合しているか、又はメチレン基もしくはメチン基を介して結合している、８〜１２個の環原子を有する縮合２環式の芳香族もしくは部分的に水素化された炭素環の環系、
１〜３個の環原子がＮ及び／又はＳ及び／又はＯから選択され、直接結合しているか、又はメチレン基もしくはメチン基を介して結合している８〜１２個の環原子を有する縮合２環式の芳香族もしくは部分的に水素化された複素環系、
から互いに独立して選択される同一もしくは異なる１〜５個の基で置換されていてもよく、
かつ、環状イミドの置換基としてのアリール及びヘテロアリール基は、それら自体が、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フッ素で完全にもしくは部分的に置換されたＣ1−Ｃ6−アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、フェニルチオ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルキル、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルケニル、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6−アミノアルキル、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）アミノ、及び２個の隣接する基に対してはメチレンジオキシから選択される同一もしくは異なる１〜３個の基で置換されていてもよい］
で表されるイミド−置換ピリジルアルカン、ピリジルアルケン及びピリジルアルキン酸アミド類、それらのシス−及びトランス−異性体、上記で定義された化合物のＥ−及びＺ−異性体、特にＡがシクロプロパン環であるか、もしくはＤが二重結合を１以上含む場合には、上記で定義された化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー及びその他の異性体を含み、さらにそれらのラセミ及び／又は非ラセミ混合物、ならびにイミド環系が２環式である場合には上記で定義された化合物の純粋なエンド−及び／又はエキソ異性体及びそれらの混合物；
Ｅが遊離のヒドロキシ、メルカプトもしくはアミノ基で同時に置換された複素環式芳香環を含む最適の場合には、それらの互変異性化合物；ならびにそれらの水和物及び溶媒和物を含む上記で定義された化合物の相当する酸付加塩
である。
【００３５】
特に好ましい態様によれば、本発明は、一般式（Ｉ）
【化２３】
0004527877.tif 000011
【００３６】
［式中、置換基は次の意味を有する：
Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、エチニル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ2−Ｃ5−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ3−Ｃ9−ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、フェノキシ、フェニルチオ及びピリジルオキシから選択され、
Ｒ2は、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシから選択され、
Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、アリル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ及びベンジルオキシから選択され、
ｋは、０又は１であり、
Ａは、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、フッ素もしくはフェニルで任意に１〜２回置換されていてもよいＣ1−Ｃ6−アルキレン、
メチレン単位がＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3）もしくはＣＯで等配電子的に置き換えられたＣ2−Ｃ6−アルキレン（ここで、ＣＯを除いて、等配電子的な置換はアミド基には隣接することはできない）；及び
１，２−シクロプロピレン；
Ｃ1−Ｃ3−アルキル、フェニル、ヒドロキシ及び／又はフッ素で１もしくは２回任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ6−アルケニレン；
メチルもしくはフッ素で１〜２回任意に置換されていてもよいＣ4−Ｃ6−アルカジエニレン；
メチルもしくはフッ素で任意に置換されていてもよい１，３，５−ヘキサトリエニレン；及び
エチニレンから選択され、
Ｄは、Ｃ1−Ｃ3−アルキルもしくはヒドロキシで１もしくは２回任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ8−アルキレン；
Ｃ1−Ｃ3−アルキルもしくはヒドロキシで１もしくは２回任意に置換されていてもよいＣ4−Ｃ8−アルケニレン；
Ｃ1−Ｃ3−アルキルもしくはヒドロキシで１もしくは２回任意に置換されていてもよいＣ4−Ｃ8−アルキニレン；及び
１〜３個のメチレン単位がＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＯＣＨ3）、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）、ＣＯもしくはＳＯ2で等配電子的に置き換えられているＣ2−Ｃ8−アルキレン、Ｃ4−Ｃ8−アルケニレンもしくはＣ4−Ｃ8−アルキニレンから選択され；
Ｅは、５〜７個の環原子を有する、飽和もしくは不飽和の単環式イミド、例えばピロール−２，５−ジオン、ピロリジン−２，５−ジオン、イミダゾリジン−２，４−ジオン、オキサゾリジン−２，４−ジオン、チアゾリジン−２，４−ジオン、イミダゾリジン−２，４，５−トリオン、ピペリジン−２，６−ジオン、３Ｈ−ピリジン−２，６−ジオン、ピペラジン−２，６−ジオン、モルホリン−３，５−ジオン、アゼピン−２，７−ジオン、３，６−ジヒドロアゼピン−２，７−ジオン、ヘキサヒドロアゼピン−２，７−ジオン、ヘキサヒドロ−１，３−ジアゼピン−２，４−ジオン、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−２，７−ジオン、３，７−ジヒドロ−１，２，５−トリアゼピン−４，６−ジオン、ヘキサヒドロ−１，２，５−トリアゼピン−４，６−ジオン、
飽和、不飽和もしくは芳香族の、縮合２環式イミド、例えばピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３−ジオン、ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３−ジオン、テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３−ジオン、テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３−ジオン、チエノ［２，３−ｃ］ピロール−４，６−ジオン、チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４，６−ジオン、フロ［３，４−ｃ］ピロール−４，６−ジオン、ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−４，６−ジオン、イソインドール−１，３−ジオン、テトラヒドロイソインドール−１，３−ジオン、ヘキサヒドロイソインドール−１，３−ジオン、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオン、ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３−ジオン、ピロロ［３，４−ｃ］ピリダジン−５，７−ジオン、１，１−ジオキソ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン、ジヒドロプリン−２，６−ジオン、４Ｈ−イソキノリン−１，３−ジオン、５Ｈ−［１，７］ナフチリジン−６，８−ジオン、４Ｈ−［２，６］ナフチリジン−１，３−ジオン、１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン、１Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン、
例えばベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピロール−１，３−ジオン、チエノイソインドール−１，３−ジオン、ベンゾイソインドール−１，３−ジオン、ジヒドロベンゾイソインドール−１，３−ジオン、テトラヒドロベンゾイソインドール−１，３−ジオン、ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−６，８−ジオン、テトラヒドロピロロ［３，４−ｇ］キナゾリン−６，８−ジオン、１，２，４−トリアゾロ［１，２−ａ］シンノリン−７，９−ジオン、ジヒドロカルボリン−１，３−ジオン、４Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１，３−ジオン、ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオン、ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−５，７−ジオン、４Ｈ−ナフト［１，８−ｃ，ｄ］アゼピン−１，３−ジオンのような、不飽和のもしくは芳香族の縮合３環式イミド、
例えばジヒドロ−４Ｈ−アセナフト−［１，８−ａ，ｃ］ピロール−１，３，１０−トリオン、６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−１，３−ジオン、ジベンゾイソインドール−１，３−ジオン、ナフトイソインドール−１，３−ジオン、テトラヒドロナフトイソインドール−１，３−ジオン、ジベンゾ［ｄｅ，ｈ］−イソキノリン−１，３−ジオン、ジヒドロ−１２Ｈ−２−アザ−プレイアデン−１，３−ジオン、１Ｈ−アントラ［１，９−ｃ，ｄ］アゼピン−２，４−ジオン、４Ｈ−アントラ［９，１−ｃ，ｄ］アゼピン−１，３−ジオンのような、不飽和のもしくは芳香族の縮合４環式イミド、
例えば３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオン、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−２，４−ジオン、３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−２，４−ジオン、３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−６−エン−２，４−ジオン、４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０  ２，６］デク−８−エン−３，５−ジオン、１０−オキサ−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０  ２，６］デク−８−エン−３，５−ジオン、４−アザ−トリシクロ［５．２．２．０  ２，６］ウンデカン−３，５−ジオン、４−アザ−トリシクロ［５．２．２．０  ２，６］ウンデク−８−エン−３，５−ジオン、４−アザ−ベンゾ［８，９］トリシクロ［５．２．２．０  ２，６］ウンデカン−３，５−ジオン、４−アザ−ジベンゾ［８，９：１０，１１］トリシクロ［５．２．２．０  ２，６］ウンデカン−３，５−ジオン、５−アザ−ジベンゾ［１０，１１：１２，１３］トリシクロ［７．２．２．０  ２，８］トリ−デカン−３，５−ジオンのような、飽和もしくは不飽和の、架橋された２−、３−、４−もしくは５−環式イミド、及び
１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン、１−チア−３−アザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン、１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン、１，３，７−トリ−アザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン、１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．４］−ノナン−２，４−ジオン、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］−デカン−２，４−ジオン、７−アザスピロ［４．５］デカン−６，８−ジオン、スピロ［ジオキソイミダゾリジン−インダンズ］、スピロ［オキソインドリン−ジオキソイミダゾリジンズ］、スピロ［ジオキソイミダゾリジン−テトラヒドロナフタリンズ］、スピロ［ジオキソイミダゾリジン−ピペリジンズ］及びスピロ［２，６−ジオキソピペリジン−テトラヒドロナフタリンズ］のような、１もしくは２回任意にベンゾ縮合された、飽和もしくは不飽和のスピロ環式イミド
から選択され、
ここで、これらの環状イミドは、
ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルキリデン、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、フェニル−Ｃ1−Ｃ3−アルキル、フェニル−Ｃ1−Ｃ3−アルキリデン、ジフェニル−Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ジフェニル−Ｃ1−Ｃ3−アルキリデン、トリフェニルメチル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、フッ素で完全にもしくは部分的に置換されたＣ1−Ｃ4−アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、フェニルチオ、ピリジルチオ、Ｃ1−Ｃ4−アルカンスルホニル、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、ピリジルスルホニル、スルホ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルキル、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルケニル、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4−アミノアルキル、モノ−Ｃ1−Ｃ4−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、フェニルアミノ、フェニル−Ｃ1−Ｃ3−アルキルアミノ、ピリジルアミノ、
Ｎ及び／又はＳ及び／又はＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含むことができる、４〜７員の飽和もしくは不飽和の複素環、
Ｎ及び／又はＳ及び／又はＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことができ、直接結合しているか、又はメチレン基もしくはメチン基を介して結合している５もしくは６員の単環式芳香族複素環、
直接結合しているか、又はメチレン基もしくはメチン基を介して結合している、８〜１１個の環原子を有する縮合２環式の芳香族もしくは部分的に水素化された炭素環の環系、
１〜３個の環原子がＮ及び／又はＳ及び／又はＯから選択され、直接結合しているか、又はメチレン基もしくはメチン基を介して結合している、８〜１１個の環原子を有する縮合２環式の芳香族もしくは部分的に水素化された複素環系
から互いに独立して選択される同一もしくは異なる１〜５個の基で置換されていてもよく、
かつ、環状イミドの置換基としてのアリール及びヘテロアリール基は、それら自体が、
ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フッ素で完全にもしくは部分的に置換されたＣ1−Ｃ6−アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、フェニルチオ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルキル、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルケニル、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6−アミノアルキル、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）アミノ及び２個の隣接する基に対してはメチレンジオキシから選択される同一もしくは異なる１〜３個の基で置換されていてもよい］
の化合物に関する。
【００３７】
さらに好ましい態様によれば、この発明は、一般式（Ｉ）
【化２４】
0004527877.tif 000012
【００３８】
［式中、置換基は次の意味を有する：
Ｒ1は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、フェノキシ、メチルチオ、エチルチオ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル及びカルボキシから選択され、
Ｒ2は、水素、塩素、メチル、ヒドロキシ及びメトキシから選択され、
Ｒ3は水素であり、
ｋは０であり、
Ａは、ヒドロキシもしくはフッ素で任意に１〜２回置換されたＣ2−Ｃ6−アルキレン；
メチレン単位がＯ、ＳもしくはＣＯで等配電子的に置き換えられたＣ2−Ｃ6−アルキレン（ここで、ＣＯを除いて、等配電子的な置換はアミド基には隣接することはできない）；
メチル及び／又はフッ素で任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルケニレン；
メチルで任意に置換されたＣ4−Ｃ6−アルカジエニレン；
エチニレンから選択され、
Ｄは、メチルもしくはヒドロキシで任意に置換されたＣ2−Ｃ8−アルキレン；
メチルもしくはヒドロキシで任意に置換されたＣ4−Ｃ8−アルケニレン；
ヒドロキシで任意に置換されたＣ4−Ｃ8−アルキニレン；
メチレン単位がＯ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3）もしくはＣＯで等配電子的に置き換えられているか、又はエチレン基が基ＮＨ−ＣＯおよび／もしくはＣＯ−ＮＨで等配電子的に置き換えられているか、あるいはプロピレン基が基ＮＨ−ＣＯ−ＮＨもしくはＮＨ−ＣＯ−Ｏおよび／もしくはＯ−ＣＯ−ＮＨで等配電子的に置き換えられているＣ2−Ｃ8−アルキレン、Ｃ4−Ｃ8−アルケニレンもしくはＣ4−Ｃ8−アルキニレンから選択され；
Ｅは、スクシンイミド、マレインイミド、グルタルイミド、アジピンイミド、イミダゾリジンジオン、イミダゾリジントリオン、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、ピペラジン−２，６−ジオン、モルホリン−３，５−ジオン、３，６−ジヒドロアゼピン−２，７−ジオン、ヘキサヒドロ−１，３−ジアゼピン−２，４−ジオン、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−２，７−ジオン、ヘキサヒドロ−１，２，５−トリアゼピン−４，６−ジオンのような単環式イミド、
フタルイミド、テトラヒドロフタルイミド、ホモフタルイミド、ピロール−３，４−ジカルボキシイミド、２，５−ジヒドロピロール−３，４−ジカルボキシイミド、チオフェン−２，３−ジカルボキシイミド、チオフェン−３，４−ジカルボキシイミド、ピリジン−２，３−ジカルボキシイミド、ピリジン−３，４−ジカルボキシイミド、ピリダジン−３，４−ジカルボキシイミド、１，１−ジオキソ−ベンゾ［ｄ］−イソチアゾール−３−オン、イサト酸イミド、４Ｈ−２，６−ナフチリジン−１，３−ジオン、１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオンのような縮合２環式イミド、
ナフタリン−１，２−ジカルボキシイミド、１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−１，２−ジカルボキシイミド、ナフタリン−２，３−ジカルボキシイミド、１，８−ナフタルイミド、ジフェン酸イミド、ベンゾチオフェン−２，３−ジカルボキシイミド，ベンゾチオフェン−４，５−ジカルボキシイミド、キノリン−６，７−ジカルボキシイミド、キナゾリン−６，７−ジカルボキシイミドのような縮合３環式イミド、
７，８−ジヒドロアセナフテン−２（６Ｈ）−オン−１，８ａ−ジカルボキシイミド、アントラセン−２，３−ジカルボキシイミド、アントラセン−１，９−ジカルボキシイミド、フェナントレン−９，１０−ジカルボキシイミド、１２ａ，１２ｂ−ジヒドロ−１２Ｈ−２−アザプレイアデン−１，３−ジオン、１Ｈ−アントラセノ［１，９−ｃ，ｄ］アゼピン−２，４−ジオン、カルバゾール−５，６−ジカルボキシイミドのような縮合４環式イミド、
シクロペンタン−１，３−ジカルボキシイミド、シクロヘキス−２−エン−１，４−ジカルボキシイミド、ビシクロ［２．２．１］−ヘプト−５−エン−２，３−ジカルボキシイミド、７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］−ヘプト−５−エン−２，３−ジカルボキシイミド、ビシクロ［２．２．２］−オクト−５−エン−２，３−ジカルボキシイミド、ベンゾビシクロ［２．２．２］−オクタン−２，３−ジカルボキシイミド、ジベンゾビシクロ［２．２．２］−オクタン−２，３−ジカルボキシイミド、ジベンゾビシクロ［２．２．２］−オクタン−２，３−ジ酢酸イミドのような架橋多環式イミド、
ならびに１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン、１−チア−３−アザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン、１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン、１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、スピロ［ジオキソイミダゾリジン−インダン］、スピロ［ジオキソイミダゾリジン−ピペリジン］、スピロ［ジオキソイミダゾリジン−オキソインドリン］、スピロ［ジオキソイミダゾリジン−テトラヒドロナフタリン］及びスピロ［２，６−ジオキソピペリジン−テトラヒドロナフタリン］のようなスピロ環式イミド
から選択され、
ここで、これらの環状イミドは、
ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、フッ素で完全にもしくは部分的に置換されたＣ1−Ｃ4−アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、フェニルチオ、ピリジルチオ、Ｃ1−Ｃ4−アルカンスルホニル、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、ピリジルスルホニル、スルホ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルキル、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルケニル、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4−アミノアルキル、ジ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）アミノ、フェニルアミノ、ピリジルアミノ；
ベンジル、ベンジリデン、フェニルエチル、フェニルエチリデン、フェニルプロピル、ジフェニルメチル、ジフェニルメチレン、ジフェニルエチル、トリフェニルメチル；
フェニル、インダニル、インデニル、インデニルメチル、ナフチル、ナフチルメチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプテニル、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニル；
ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘキサヒドロジアゼピニル；
フリル、フリルメチル、チエニル、チエニルメチル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアゾリルメチル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリジルメチル、ピラジニル、ピリミジニル；
ベンゾフリル、ベンゾフリルメチル、ベンゾチエニル、ベンゾチエニルメチル、インドリル、インドリルメチル、インドリニル、オキソインドリニル、ジオキソインドリニル、ベンゾオキサゾリル、オキソベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリルメチル、オキソベンゾチアゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリルメチル、オキソベンゾイミダゾリニル、インダゾリル、オキソインダゾリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリジル、オキサゾロピリジルメチル、オキソジヒドロオキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、オキソジヒドロチアゾロピリジル、イミダゾピリジル、オキソジヒドロイミダゾピリジル、クロマニル、クロマノニル、オキサゾロピリジル、オキサゾロピリジルメチル、イソキノリニル、オキソジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、オキソテトラヒドロキノリニル、ベンゾジオキサニル、キナゾリニル、ベンゾアゼピニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ベンゾオキサゼピニル、ベンゾチアゼピニル；
から互いに独立して選択される同一もしくは異なる１〜５個の基で置換されていてもよく、
かつ、環状イミドの置換基としてのアリール及びヘテロアリール基は、それら自体が、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フッ素で完全にもしくは部分的に置換されたＣ1−Ｃ6−アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、フェニルチオ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルキル、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルケニル、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6−アミノアルキル、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）アミノ、及び２個の隣接する基に対してはメチレンジオキシから選択される同一もしくは異なる１〜３個の基で置換されていてもよい］の化合物にも関するものである。
【００３９】
同様に、一般式（Ｉ）
【化２５】
0004527877.tif 000013
【００４０】
［式中、置換基は次の意味を有する：
Ｒ1は、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、エチルチオから選択され；
Ｒ2は水素であり；
Ｒ3は水素であり；
ｋは０であり、
Ａは、ヒドロキシ又は１もしくは２のフッ素原子で任意に置換されたエチレンもしくはブチレン、あるいは
ＯＣＨ2、ＳＣＨ2、
エテニレンもしくは１，３−ブタジエニレン
から選択され；
Ｄは、ヒドロキシで任意に置換されたＣ4−Ｃ6−アルキレン；
Ｃ4−Ｃ6−アルケニレン；
Ｃ4−Ｃ6−アルキニレン；又は
１つ又は２つのメチレン単位がＯ、ＮＨもしくはＣＯで等配電子的に置き換えられているＣ4−Ｃ6−アルキレン、Ｃ4−Ｃ6−アルケニレンもしくはＣ4−Ｃ6−アルキニレン；
から選択され、
Ｅは、スクシンイミド、マレインイミド、グルタルイミド、イミダゾリジンジオン、イミダゾリジントリオン、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、ピペラジン−２，６−ジオン、ヘキサヒドロジアゼピン−２，７−ジオンのような単環式イミド、
フタルイミド、ホモフタルイミド、ピリジン−２，３−ジカルボキシイミド、ピリジン−３，４−ジカルボキシイミド、イサト酸イミドのような縮合２環式イミド、
ナフタリン−１，２−ジカルボキシイミド、ナフタリン−２，３−ジカルボキシイミド、１，８−ナフタルイミド、ジフェン酸イミドのような縮合３環式イミド、
７，８−ジヒドロアセナフテン−２（６Ｈ）−オン−１，８ａ−ジカルボキシイミド、アントラセン−２，３−ジカルボキシイミド、アントラセン−１，９−ジカルボキシイミド、フェナントレン−９，１０−ジカルボキシイミドのような縮合４環式イミド、
ビシクロ［２．２．１］−ヘプト−５−エン−２，３−ジカルボキシイミド、７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］−ヘプト−５−エン−２，３−ジカルボキシイミド、ベンゾビシクロ［２．２．２］−オクタン−２，３−ジカルボキシイミド、ジベンゾビシクロ［２．２．２］−オクタン−２，３−ジカルボキシイミドのような架橋多環式イミド、ならびに
スピロ［ジオキソイミダゾリジン−インダン］、スピロ［ジオキソイミダゾリジン−ピペリジン］、スピロ［ジオキソイミダゾリジン−オキソインドリン］及びスピロ［ジオキソイミダゾリジン−テトラヒドロナフタリン］のようなスピロ環式イミド
から選択され、
ここで、これらの環状イミドは、
ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、ピリジルチオ、フェニルスルホニル、スルホ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルキル、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルケニル、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、フェニルアミノ、ピリジルアミノ；
ベンジル、ベンジリデン、フェニルエチル、ナフチルメチル、ジフェニルメチル、ジフェニルメチレン、トリフェニルメチル、フェニル、ナフチル；
ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘキサヒドロジアゼピニル；
フリル、フリルメチル、チエニル、チエニルメチル、チアゾリル、チアゾリルメチル、ピリジル、ピリジルメチル；
ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリルメチル、オキソジヒドロインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリルメチル、オキソジヒドロベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキソジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、オキソジヒドロベンゾチアゾリル、キノリニル、キノリニルメチル、オキソジヒドロキノリニル、イソキノリニル、オキソジヒドロイソキノリニル
から互いに独立して選択される同一もしくは異なる１〜４個の基で置換されていてもよく、
かつ、環状イミドの置換基としてのアリール及びヘテロアリール基は、それら自体が、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フッ素で完全にもしくは部分的に置換されたＣ1−Ｃ6−アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、フェニルチオ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルキル、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルケニル、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6−アミノアルキル、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）アミノ、及び２個の隣接する基に対してはメチレンジオキシから選択される同一もしくは異なる１〜３個の基で置換されていてもよい］の化合物が特に好ましい。
【００４１】
次の最終生成物は、本発明の極めて好ましい特定の具体的化合物を代表する：
１）  Ｎ−［４−（２，５−ジオキソ−３，４−ジフェニル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド（物質４３）
２）  Ｎ−［４−（２，６−ジオキソ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド（物質８８）
３）  Ｎ−［４−（１，３−ジオキソ−４，５，６，７−テトラフェニル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド（物質１４５）
４）  Ｎ−［４−（３−ベンジル−２，４，５−トリオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド（物質１６）
５）  Ｎ−［４−（１，３，１０−トリオキソ−１，４，５，６，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−アセナフト（ａｃｅｎａｐｈｔｈｏ）［１，８ａ−ｃ］ピロール−２−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド（物質２２６）
６）  Ｎ−［４−（２，５−ジオキソ−４，４−ジフェニル−イミダゾリジン−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド（物質１２）７）  Ｎ−［４−（２，５−ジオキソ−３−フェニル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド（物質２８）
８）  Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−３，４−ジフェニル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−プロピル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド（物質３８）
９）  Ｎ−［４−（３−ピリジン−３−イル−アクロイルアミノ）−ブチル］−２，３：５，６−ジベンゾビシクロ［２．２．２］オクタン−７，８−ジカルボキシイミド（物質２７６）
１０）  Ｎ−［４−（５−ベンジリデン−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−３−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド（物質２３）
１１）  Ｎ−［４−（４−ベンジル−２，６−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド（物質９２）
１２）  Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−３，４−ジフェニル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−ヘキシル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド（物質５８）
１３）  Ｎ−［４−（２，５−ジオキソ−３，４−ジフェニル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド（物質４０）
１４）  Ｎ−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド（物質１１９）
１５）  Ｎ−［４−（１，３−ジオキソ−１Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−２−イル）−ブチル］−３−（１−オキシドピリジン−３−イル）−アクリルアミド（物質１９６）
１６）  Ｎ−［６−（１，３−ジオキソ−１Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−−２−イル）−ヘキシル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド（物質２０４）
１７）  Ｎ−［２−（１，３−ジオキソ−１Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−２−イル）−エチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド（物質１８９）
１８）  Ｎ−［４−（１，３−ジオキソ−１Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−−２−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド（物質１９５）
【００４２】
さらに、本発明の主題は、上記で定義され、例示された本発明による式（Ｉ）の化合物
を製造するための既知の類似方法である。
方法（Ａ）
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）
【化２６】
0004527877.tif 000014
【００４３】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ及びｋは上記の意味を有する］のカルボン酸又はそれらの反応性誘導体を、式（ＩＩＩ）
【化２７】
0004527877.tif 000015
【００４４】
［式中、Ｄ、Ｅ及びＲ3は上記に定義したとおりである］の化合物と反応させることにより得られる。
【００４５】
化合物（ＩＩ）の反応性誘導体は、例えばその活性エステル、無水物、酸ハライド（特に酸クロライド）又は単なる低級アルキルエステルであってもよい。適当な活性エステルは、例えばｐ−ニトロフェニルエステル、２，４，６−トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、シアノメチルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシピペリジン、２−ヒドロキシピリジン、２−メルカプトピリジンのエステルなどである。無水物は、対称型無水物、又は例えばピバロイルクロライドもしくはクロロホルメートとの反応で得られるような混合酸無水物であってもよい。このために、芳香族（例えばクロロギ酸フェニルエステル）、芳香脂肪族（例えばクロロギ酸ベンジルエステル）又は脂肪族クロロホルメート（例えばクロロギ酸メチルエステル、エチルエステルもしくはイソブチルエステル）を用いることができる。
【００４６】
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）との反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−3−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、１−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1，2−ジヒドロキノリンなどのような縮合剤の存在下に行うこともできる。カルボジイミド類が縮合剤として用いられる際は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシピペリジンなどの試薬を加えると有利である。
式（ＩＩＩ）の化合物は、遊離塩基として、またそれらの酸付加塩の形態で反応に使用することができる。このためには、無機酸の塩、すなわち例えば塩酸塩、臭化水素酸塩又は硫酸塩が好ましい。
【００４７】
化合物（ＩＩ）又はそれらの反応性誘導体と化合物（ＩＩＩ）との反応は、通常、適当な、好ましくは不活性な溶媒中で行われる。例として、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素、ハロゲン化された炭化水素（例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン）、エーテル（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グリコールジメチルエーテル）、酢酸エチル、アセトニトリル、例えばジメチルスルホキサイド、ジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリドンのような極性の非プロトン性溶媒が挙げられる。純粋な溶媒も、2種又は3種の混合溶媒も使用することができる。
この反応は、補助的な塩基の存在下に行ってもよい。このために適当な例は、炭酸アルカリ金属（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、炭酸水素アルカリ金属（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）、又は例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはピリジンのような有機塩基である。適度に過剰な化合物（ＩＩＩ）は、塩基として用いることもできる。化合物（ＩＩＩ）がそれらの酸付加塩の形態で用いられるときには、等量として用いられる補助的な塩基の量を考慮するのが適当である。
【００４８】
反応温度は、遊離体の反応性によって広範囲に変化してもよい。一般に、この反応は−４０〜１８０℃の間で、好ましくは−１０〜１３０℃の間で、特に用いられる溶媒の沸点で行われる。
原料化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）は、公知であるか、及び／又は公知の方法に従って類似の方式で製造することができる。さらに、代表的な製造例は、以下に記載する。
【００４９】
方法（Ｂ）
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）
【化２８】
0004527877.tif 000016
【００５０】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、Ｄ及びｋは上記の意味を有する］の化合物を、一般式（Ｖ）
Ｈ−Ｅ                  （Ｖ）
［式中、Ｅは上記のとおりである］
のイミドと、ミツノブ反応の条件下で反応させることによっても製造することができる。このために、オルガノホスホラスIII化合物及び脂肪族アゾ化合物によるレドックス縮合において、成分は、形式的に発生する水と組み合わされる（概略：Ｏ．ミツノブ、Synthesis  １９８１、P．1）。
【００５１】
適当なオルガノホスホラスIII化合物は、特にトリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィン又は特にトリブチルホスフィンのようなトリアルキルホスフィンである。しかしながら、例えばメチルジフェニルホスフィンのような混合アリールアルキルホスフィン、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイトもしくはトリブチルホスファイトのようなトリアルキルホスファイトも用いることができる。
適当な脂肪族アゾ化合物は、例えばアゾジカルボン酸ジメチルエステルのようなアゾジカルボン酸エステル、特にアゾジカルボン酸ジエチルエステル及びアゾジカルボン酸ジイソプロピルエステルである。例えばＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサジアミド、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルアゾジカルボキサジアミド又は１，１’−（アゾジカルボニル）−ジ−ピペリジンのようなアゾジカルボキサミド類も、さらなる脂肪族アゾ化合物として使用することができる。さらに、より新しい試薬が、Org．Prep．Proced．Int．２８，１２９−１６４（１９９６）に挙げられている。
【００５２】
化合物（IV)と化合物（V)との反応は、通常、適当な、好ましくは非プロトン性の溶媒中で行われる。例として、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素、ハロゲン化された炭化水素（例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン）、酢酸エチル、アセトニトリル及び特にジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル、ジオキサン及び特に好ましくはテトラヒドロフランのようなエーテル類が挙げられる。純粋な溶媒も、2種又は3種の混合溶媒も使用することができる。
この反応は、一般に、式（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物ならびにオルガノホスホラスIII化合物を適当な溶媒にともに溶解し、脂肪族アゾ化合物の溶液をこれに加えて攪拌するというような方法で行われる。または、式（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物ならびに脂肪族アゾ化合物の溶液をオルガノホスホラスIII化合物の溶液に加えることもできる。オルガノホスホラスIII化合物の自動酸化を避けるために、不活性ガス中でこの反応を行うのが適している。
【００５３】
反応温度は、成分の反応性によって、−２０〜１２０℃の範囲、好ましくは−１０〜８０℃の間、特に好ましくは０〜３０℃の間で変化することができる。
式（ＩＶ）の原料化合物は、式（ＩＩ）のカルボン酸を、式（ＶＩ）
【化２９】
0004527877.tif 000017
【００５４】
［式中、Ｒ3及びＤは上記の意味を有する］のアミノアルコールと、方法（Ａ）に記載したような条件下で反応させて得ることができる。
【００５５】
以下に、表の形式で一連の化合物を挙げ、これに関連して、本発明による化合物の製造のための上記の方法をより詳細に説明するために、化合物の合成実施例を記載する。
【００５６】
【表１】
0004527877.tif 000018
【００５７】
【表１続き】
0004527877.tif 000019
【００５８】
【表１続き】
0004527877.tif 000020
【００５９】
【表１続き】
0004527877.tif 000021
【００６０】
【表１続き】
0004527877.tif 000022
【００６１】
【表１続き】
0004527877.tif 000023
【００６２】
【表１続き】
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【００６３】
【表１続き】
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【００６４】
【表１続き】
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【００６５】
【表１続き】
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【００６６】
【表１続き】
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【００６７】
【表１続き】
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【００６８】
【表１続き】
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【００６９】
【表１続き】
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【００７０】
【表１続き】
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【００７１】
【表１続き】
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【００７２】
【表１続き】
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【００７３】
【表１続き】
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【００７４】
【表１続き】
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【００７５】
【表１続き】
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【００７６】
【表１続き】
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【００７７】
【表１続き】
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【００７８】
【表１続き】
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【００７９】
【表１続き】
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【００８０】
【表１続き】
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【００８１】
【表１続き】
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【００８２】
【表１続き】
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【００８３】
【表１続き】
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【００８４】
【表１続き】
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【００８５】
式(I)による本発明の最終生成物の合成実施例
最終生成物の製造実施例における略語は以下の語句を表す:
MP      = 融点
RT      = 室温
MPLC    = 中圧液体クロマトグラフィ
THF     = テトラヒドロフラン
DMF     = ジメチルホルムアミド
abs.    = 無水
CDI     = カルボニルジイミダゾール
EDC     = N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチル-カルボジイミド塩酸塩
HOBT    = 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
TEA     = トリエチルアミン
【００８６】
1H-NMR-スペクトル =100 MHzで得られたプロトン共鳴スペクトル。化学的シフトは、TMS(δ= 0.0)を基準としてppmで表す。
s               = シングレット
d               = ダブレット
t               = トリプレット
dt              = ダブレット−トリプレット
m               = マルチプレット
ar              = 芳香族
py              = ピリジン
【００８７】
実施例 1：N-[4-(2,5-ジオキソ-3,4-ジフェニル-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質 43)
3.0 g (20.0 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸を40 mlの無水ジクロロメタンに懸濁し、ピリジンを2滴加えた後、氷槽中にて湿分排除下で約0℃まで冷却する。4 ml (46.9 mmol)のオキサリルクロライドをゆっくりと加え、混合物をまず氷冷下で30分間攪拌し、次いでRTで一晩攪拌する。その後、溶媒及び過剰のオキサリルクロライドをロータリーエバポレーターで留去する。オキサリルクロライドを完全に除去するため、無色の残査を高真空下でさらに2時間乾燥させる。このようにして得た塩酸化物を、精製せずに30 mlの無水ジクロロメタンに懸濁し、氷槽中にて湿分排除下で約0℃まで冷却する。80 mlの無水ジクロロメタン中6.3 g (17.6 mmol)の4-(2,5-ジオキソ-3,4-ジフェニル-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)-ブチルアミン・塩酸塩を4.0 g(39.5 mmol)のTEAとともに、この懸濁液に滴下して加える。添加完了後、氷槽を除去し、反応物をRTでさらに2時間攪拌する。その後混合物を濃縮して10% 水酸化ナトリウム溶液中で採取し、酢酸エチルエステルで3回抽出する。あわせた有機相を飽和NaC1溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去する。残査をCHCl3/CH3OH (96/4)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィで精製し、溶媒を取り出した後、65 mlの酢酸エチルエステルから結晶化する:  MP. 135−137℃の黄色結晶; 収率 5.1 g (64%)。
【００８８】
C28H25N3O3    (451.5)
IR-スペクトル (KBr):          ν(NH)  3280 cm-1
ν(C=O) 1700, 1660, 1540 cm-1
ν(C=C) 1630 cm-1
1H-NMR-スペクトル (CDCl3):      1.45 - 1.95 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
3.45 (2H, dt, CONHCH2, J=6.3 Hz, J=12.3 Hz)3.69 (2H, t, (CO)2NCH2, J=6.4 Hz)
6.20 - 6.40 (1H, m, NH)
6.50 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.20 - 7.55 (11H, m, Ar, Py,
7.60 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.65 - 7.80 (1H, m, Py)
8.45 - 8.60 (1H, m, Py)
8.65 - 8.80 (1H, m, Py)
【００８９】
実施例 2：N-[4-(2,6-ジオキソ-4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質 88)
9.3 g (42.3 mmol)のN-(4-ヒドロキシ-ブチル)-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド、11.1 g (42.3 mmol)のトリフェニルホスフィン及び8.0 g (42.3 mmol)の4-フェニル-ピペリジン-2,6-ジオンを120 mlのTHFに懸濁し、その後60 mlのTHFに溶解した6.7 ml (42.3 mmol)のアゾジカルボン酸ジエチエルエステルを、保護雰囲気下でわずかに冷却しながら(約15℃まで)3時間で滴下して加える。混合物をこれ以上冷却せずにRTで一晩放置する。その後溶媒を真空下で除去し、残査をCHCl3/CH3OH (95/5)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィで精製し、溶媒を取り出した後、酢酸エチルエステルから結晶化する: MP. 160−161℃の無色結晶; 収率 3.8 g (23%)。
【００９０】
C23H25N3O3      (391.5)
IR-スペクトル (KBr):            ν(NH)  3250 cm-1
ν(C=O) 1720, 1650, 1550 cm-1
ν(C=C) 1610 cm-1
1H-NMR-スペクトル (CDCl3):      1.35 - 1.95 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
2.45 - 3.20 (4H, m, ピペリジンジオン)
3.20 - 3.70 (3H, m, ピペリジンジオン、
CONHCH2)
3.70 - 4.10 (2H, m, (CO)2NCH2)
6.35 - 6.60 (1H, m, NH)
6.54 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz)
7.05 - 7.95 (7H, m, Ar, Py)
7.61 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz)
8.40 - 8.65 (1H, m, Py)
8.65 - 8.90 (1H, m, Py)
【００９１】
実施例 3：N-[4-(1,3-ジオキソ-4,5,6,7-テトラフェニル-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質 145)
実施例 1に類似の製法。
バッチサイズ: 1.2 g (8.0 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、1.0 ml (11.7 mmol)のオキサリルクロライド、1.0 ml (7.3 mmol)のTEA及び4.0 g (7.3 mmol)の4-(1,3-ジオキソ-4,5,6,7-テトラフェニル-1,3-ジヒドロ-イソインドリン-2-イル)-ブチルアミン・塩酸塩。
精製では、CHCl3/CH3OH (96/4)を用いたクロマトグラフィを最初に行い、次いで2回の結晶化を40 mlの1-クロロブタン及び30 mlのアセトニトリルから行う: MP. 228−230℃の無色結晶; 収率 2.7 g (56%)。
【００９２】
C44H35N3O3      (653.8)
IR-スペクトル (KBr):            ν(NH)  3280 cm-1
ν(C=O) 1760, 1700, 1670, 1550 cm-1
ν(C=C) 1630 cm-1
1H-NMR-スペクトル (CDCl3):      1.45 - 1.85 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
3.25 - 3.50 (2H, m, CONHCH2)
3.50 - 3.75 (2H, m, (CO)2NCH2)
5.80 - 6.05 (1H, m, NH)
6.40 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
6.65 - 7.40 (21H, m, Ar, Py)
7.58 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.70 - 7.85 (1H, m, Py)
8.50 - 8.65 (1H, m, Py)
8.70 - 8.80 (1H, m, Py)
【００９３】
実施例 4：N-[4-(3-ベンジル-2,4,5-トリオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質 16)
実施例 2に類似の製法。
バッチサイズ: 4.4 g (20.0 mmol)のN-(4-ヒドロキシブチル)-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド、5.2 g (19.8 mmol)のトリフェニルホスフィン、4.1 g (20.1 mmol)の3-ベンジル-2,4,5-トリオキソ-イミダゾリジン(Ishiiらによる製法, J.Med.Chem. 39,1924(1996))及び60 mlのTHF中3.5 g (20.0 mmol)のアゾジカルボン酸ジエチルエステル。
精製では、CHCl3/CH3OH (95/5)を用いたクロマトグラフィを最初に行い、次いで50 ml及び30 mlの酢酸エチルエステルから2回の結晶化を行う: MP. 115−117℃の無色結晶; 収率 1.6 g (19%)。
【００９４】
C22H22N4O4      (406.4)
IR-スペクトル (KBr):            ν(NH)  3280 cm-1
ν(C=O) 1810, 1780, 1730, 1660, 1550
cm-1
ν(C=C) 1620 cm-1
1H-NMR-スペクトル (CDCl3):       1.45 - 2.00 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
3.30 - 3.55 (2H, m, CONHCH2)
3.66 (2H, t, (CO)2NCH2, J=6.3 Hz)
4.77 (2H, s, Ar-CH2)
6.10 - 6.35 (1H, m, NH)
6.49 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.20 - 7.60 (6H, m, Ar, Py)
7.59 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.65 - 7.90 (1H, m, Py)
8.50 - 8.65 (1H, m, Py)
8.65 - 8.85 (1H, m, Py)
【００９５】
実施例 5：N-[4-(1,3,10-トリオキソ-1,4,5,6,10,10a-ヘキサヒドロ-アセナフト[1,8a-c]ピロール-2-イル)-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質 226)
実施例 2に類似の製法。
バッチサイズ: 4.4 g (20.0 mmol)のN-(4-ヒドロキシ-ブチル)-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド、5.2 g (19.8 mmol)のトリフェニルホスフィン、4.8 g (19.9 mmol)の7,8-ジヒドロアセナフテン-2(6H)-オン-1,8a-ジカルボキシイミド及び65 mlのTHF中3.5 g (20.0 mmol)のアゾジカルボン酸ジエチルエステル。
精製では、CHCl3/CH3OH (95/5 〜 92/8)を用いたクロマトグラフィを最初に行い、次いで70 ml及び90の酢酸エチルエステルから2回の結晶化を行う: MP. 159 −161℃の無色結晶、収率 5.0 g (56%)。
【００９６】
C26H25N3O4      (443.5)
IR-スペクトル (KBr):            ν(NH)  3320 cm-1
ν(C=O) 1770, 1710, 1680, 1650, 1540
cm-1
ν(C=C) 1620 cm-1
1H-NMR-スペクトル (CDCl3):      1.20 - 2.15 (6H, m, C-CH2-CH2-C, 環)
2.20 - 3.00 (3H, m, 環)
3.15 - 3.75 (5H, m, CONHCH2, (CO)2NCH2,
環)
3,64 (1H, s, CO-CH-CO)
6.40 - 6.70 (1H, m, NH)
6.57 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz)
7.20 - 7.90 (6H, m, Ar, Py,     CH=CHCO)
8.45 - 8.65 (1H, m, Py)
8.65 - 8.90 (1H, m, Py)
【００９７】
実施例 6：N-[4-(2,5-ジオキソ-4,4-ジフェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ブチル-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質 12)
実施例 2に類似の製法。
バッチサイズ: 6.0 g (27.2 mmol)のN-(4-ヒドロキシブチル)-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド、7.1 g (27.2 mmol)のトリフェニルホスフィン、6.9 g (27.2 mmol)の5,5-ジフェニルヒダントイン及び100 mlのTHF中4.3 ml (27.2 mmol)のアゾジカルボン酸ジエチルエステル。
精製では、CHCl3/CH3OH (95/5 〜 90/10)を用いた予備精製クロマトグラフィを最初に行い、これをさらにCHCl3/CH3OH (95/5)を用いたフラッシュクロマトグラフィで精製する: MP. 83−85℃の非晶質固形物; 収率 0.9 g (7%)。
【００９８】
C27H26N4O3      (454.5)
IR-スペクトル (KBr):            ν(NH)  3250 cm-1
ν(C=O) 1760, 1700, 1655, 1540 cm-1
ν(C=C) 1615 cm-1
1H-NMR-スペクトル (CDCl3):      1.40 - 1.90 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
3.20 - 3.75 (4H, m, CONHCH2, (CO)2NCH2)
6.25 - 6.45 (1H, m, NH)
6.46 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.15 - 7.45 (12H, m, Ar, Py, NH)
7.58 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.60 - 7.85 (1H, m, Py)
8.45 - 8.60 (1H, m, Py)
8.60 - 8.80 (1H, m, Py)
【００９９】
実施例 7：N-[4-(2,5-ジオキソ-3-フェニル-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質 28)
2.7 g (17.8 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸及び1.8 g (17.8 mmol)のTEAを50 mlの無水ジクロロメタンに懸濁し、湿分排除下で約0℃まで冷却する。3.1 g (17.8 mmol)の88% HOBT及び3.4 g (17.8 mmol)のEDCを加え、混合物を氷冷下で30分間攪拌する。5.0 g (17.8 mmol)の4-(2,5-ジオキソ-3-フェニル-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)-ブチルアミン塩酸塩を30 mlの無水ジクロロメタンに溶解し、氷冷下で滴下して加える。混合物を、これ以上冷却せずにRTで一晩攪拌する。その後、バッチを25 mlの1M NaOH及び50 mlの水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去する。樹脂性残査をCHCl3/CH3OH (95/5)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィで予備精製し、CHCl3/CH3OH (95/5)を用いたフラッシュクロマトグラフィでさらに精製する。溶媒を取り出した後、これを酢酸エチルエステルから結晶化する: MP. 141−143℃の無色結晶; 収率 0.6
g (9%)。
【０１００】
C22H21N3O3      (375.4)
IR-スペクトル (KBr):            ν(NH)  3270 cm-1
ν(C=O) 1750, 1690, 1650, 1540 cm-1
ν(C=C) 1610 cm-1
1H-NMR-スペクトル (CDCl3):      1.35 - 2.00 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
3.20 - 3.80 (4H, m, CONHCH2, (CO)2NCH2)
6.15 - 6.45 (1H, m, NH)
6.51 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
6.73 (1H, s, CH=C)
7.15 - 8.10 (8H, m, Ar, Py, CH=CHCO)
8.45 - 8.65 (1H, m, Py)
8.65 - 8.85 (1H, m, Py)
【０１０１】
実施例 8：N-[3-(2,5-ジオキソ-3,4-ジフェニル-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)-プロピル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質 38)
実施例 1に類似の製法。
バッチサイズ: 3.4 g (23.1 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、5.3 g (42,0 mmol)のオキサリルクロライド、4.2 g (42.0 mmol)のTEA及び7.2 g (21.0 mmol)の3-(2,5-ジオキソ-3,4-ジフェニル-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)-プロピルアミン・塩酸塩。
精製では、CHCl3/CH3OH (90/10)を用いたクロマトグラフィを最初に行い、次いで400 mlの酢酸エチルエステル及び 150 mlのエタノールから2回の結晶化を行う: MP. 163−164℃の無色結晶; 収率 1.6 g (17%)。
【０１０２】
C27H23N3O3      (437.5)
IR-スペクトル (KBr):            ν(NH)  3270 cm-1
ν(C=O) 1760, 1690, 1660, 1535 cm-1
ν(C=C) 1620 cm-1
1H-NMR-スペクトル (CDCl3):      1.75 - 2.15 (2H, m, C-CH2-C)
3.42 (2H, dt, CONHCH2, J=6.1 Hz, J=12.1
Hz)
3.78 (2H, t, (CO)2NCH2, J=6.1 Hz)
6.54 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
6.55 - 6.80 (1H, m, NH)
7.20 - 7.60 (11H, m, Ar, Py)
7.63 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.70 - 7.90 (1H, m, Py)
8.50 - 8.60 (1H, m, Py)
8.65 - 8.80 (1H, m, Py)
【０１０３】
実施例 9：N-[4-(3-ピリジン-3-イル-アクロイルアミノ)-ブチル]-2,3:5,6-ジベンゾビシクロ[2.2.2]オクタン-7,8-ジカルボキシイミド (物質 276)
実施例 1に類似の製法。
バッチサイズ: 1.7 g (11.4 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、2.2 g (17.5 mmol)のオキサリルクロライド、1.6 ml (11.7 mmol)のTEA及び4.5 g (11.7 mmol)のN-(4-アミノ-ブチル)-2,3:5,6-ジベンゾビシクロ[2.2.2]オクタン-7,8-ジカルボキシイミド・塩酸塩。
精製では、CHCl3/CH3OH (95/5)を用いたクロマトグラフィを最初に行い、次いでこれを100 mlの1-クロロブタンから結晶化する: MP. 213−215℃の黄色結晶; 収率 2.5 g (45%)。
【０１０４】
C30H27N3O3      (477.6)
IR-スペクトル (KBr):            ν(NH)  3360 cm-1
ν(C=O) 1780, 1690, 1670, 1550 cm-1
ν(C=C) 1630 cm-1
1H-NMR-スペクトル (CDCl3):      0.70 - 1.30 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
2.90 - 3.50(6H, m, CONHCH2, (CO)2NCH2,
ArCH)
4.79 (2H, s, COCHCHCO)
5.90 - 6.10 (1H, m, NH)
6.49 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.00 - 7.60 (9H, m, Ar, Py,
7.63 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.70 - 7.95 (1H, m, Py)
8.50 - 8.70 (1H, m, Py)
8.70 - 8.95 (1H, m, Py)
【０１０５】
実施例 10：N-[4-(5-ベンジリデン-2,4-ジオキソチアゾリジン-3-イル)-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質 23)
実施例 2に類似の製法。
バッチサイズ: 13.5 g (61.3 mmol)のN-(4-ヒドロキシブチル)-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド、16.1 g (61.3 mmol)のトリフェニルホスフィン、12.6 g (61.3 mmol)の5-ベンジリデン-チアゾリジン-2,4-ジオン及び250 mlのTHF中9.7 ml (61.3 mmol)のアゾジカルボン酸ジエチルエステル。
反応中、沈殿物が形成される。これを濾過し、メタノールから2回結晶化する:
MP. 161−162℃の無色固形物; 収率 11.0 g (44%)。
【０１０６】
C22H21N3O3S     (407.5)
IR-スペクトル (KBr):            ν(NH)  3330 cm-1
ν(C=O) 1735, 1670, 1650, 1520 cm-1
ν(C=C) 1610 cm-1
1H-NMR-スペクトル (CDCl3):      1.45 - 2.00 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
3.30 - 3.60 (2H, m, CONHCH2)
3.81 (2H, t, (CO)2NCH2, J=6.6 Hz)
6.00 - 6.30 (1H, m, NH)
6.49 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.20 - 7.60 (6H, m, Ar, Py)
7.62 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.60 - 7.90 (1H, m, Py)
7.90 (1H, s, Ar-CH)
8.50 - 8.65 (1H, m, Py)
8.65 - 8.80 (1H, m, Py)
【０１０７】
実施例 11：N-[4-(4-ベンジル-2,6-ジオキソ-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質 92)
実施例 7に類似の製法。
バッチサイズ: 1.9 g (12.7 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、6.2 ml (44.3 mmol)のTEA、2.4 g (15.6 mmol)の88% HOBT、3.0 g (15.6 mmol)のEDC及び70 mlの無水ジクロロメタン中5.0 g (14.3 mmol)の4-(4-ベンジル-2,6-ジオキソ-ピペラジン-1-イル)-ブチルアミン・二塩酸塩。
精製には、これをCHCl3/CH3OH (96/4 〜 95/5)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィで精製する; 無色樹脂の収率 3.3 g (62%)。
【０１０８】
C23H26N4O3      (406.5)
IR-スペクトル (KBr):            ν(NH)  3270 cm-1
ν(C=O) 1730, 1670, 1540 cm-1
ν(C=C) 1620 cm-1
1H-NMR-スペクトル (CDCl3):      1.45 - 1.80 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
3.30 - 3.95 (10H, m, CONHCH2,
ペピラジン, (CO)2NCH2, NCH2)
6.00 - 6.25 (1H, m, NH)
6.48 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.15 - 7.45 (6H, m, Ar, Py)
7.61 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.65 - 7.90 (1H, m, Py)
8.50 - 8.65 (1H, m, Py)
8.65 - 8.80 (1H, m, Py)
【０１０９】
実施例 12：N-[6-(2,5-ジオキソ-3,4-ジフェニル-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)-ヘキシル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質 58)
実施例 1に類似の製法。
バッチサイズ: 2.6 g (17.4 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、4.1 ml (47.4 mmol)のオキサリルクロライド、4.8 ml (34.7 mmol)のTEA及び5.5 g (15.8 mmol)の6-(2,5-ジオキソ-3,4-ジフェニル-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)-ヘキシルアミン・塩酸塩。
精製では、CHCl3/CH3OH/NH4OH (90/10/1)を用いたクロマトグラフィを最初に行い、次いで2回の結晶化を1-クロロブタン及び酢酸エチルエステルからそれぞれ行う: MP. 102−104℃の無色結晶。 収率 1.3 g (17%)。
【０１１０】
C30H29N3O3      (479.6)
IR-スペクトル (KBr):            ν(NH)  3250 cm-1
ν(C=O) 1760, 1690, 1660, 1540 cm-1
ν(C=C) 1620 cm-1
1H-NMR-スペクトル (CDCl3):      1.10 - 1.90 (8H, m, C-(CH2)4-C)
3.20 - 3.50 (2H, m, CONHCH2)
3.66 (2H, t, (CO)2NCH2, J=6.6 Hz)
6.00 - 6.25 (1H, m, NH)
6.51 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.10 - 7.60 (11H, m, Ar, Py)
7.60 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.65 - 7.85 (1H, m, Py)
8.45 - 8.65 (1H, m, Py)
8.65 - 8.80 (1H, m, Py)
【０１１１】
実施例 13：N-[4-(2,5-ジオキソ-3,4-ジフェニル-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-プロピオンアミド (物質 40)
実施例 1に類似の製法。
バッチサイズ: 2.1 g (13.8 mmol)の3-(3-ピリジル)-プロピオン酸、1.6 ml (47.4 mmol)のオキサリルクロライド、3.8 ml (27.4 mmol)のTEA及び4.0 g (12.5 mmol)の4-(2,5-ジオキソ-3,4-ジフェニル-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)-ブチルアミン・塩酸塩。
精製では、CHCl3/CH3OH (95/5)を用いたクロマトグラフィを最初に行い、次いで50 mlのイソプロパノールから結晶化する: MP. 121−123℃の無色結晶; 収率 3.7 g (65%)。
【０１１２】
C28H27N3O3      (453.5)
IR-スペクトル (KBr):            ν(NH)  3280 cm-1
ν(C=O) 1770, 1700, 1650, 1540 cm-1
1H-NMR-スペクトル (CDCl3):      1.25 - 1.85 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
2.45 (2H, t, CO-CH2, J=7.3 Hz)
2.97 (2H, t, Py-CH2, J=7.4 Hz)
3.28 (2H, dt, CONHCH2, J=6.5 Hz, J=12.5                                 Hz)
3.63 (2H, t, (CO)2NCH2, J=6.5 Hz)
5.70 - 5.95 (1H, m, NH)
7.10 - 7.70 (12H, m, Ar, Py)
8.35 - 8.55 (2H, m, Py)
【０１１３】
実施例 14：N-[4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質 119)
実施例 2に類似の製法。
バッチサイズ: 7.8 g (35.4 mmol)のN-(4-ヒドロキシブチル)-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド、9.3 g (35.4 mmol)のトリフェニルホスフィン、5.2 g (35.4 mmol)のフタルイミド及び100 mlのTHF中6.2 g (35.4 mmol)のアゾジカルボン酸ジエチルエステル。
精製では、CHCl3/CH3OH (100/0 〜 90/10)を用いたクロマトグラフィを最初に行い、次いで2回の結晶化を130 ml及び100 mlのイソプロパノールから行う。MP. 172−174℃の無色結晶。 収率 2.4 g (19%)。
【０１１４】
C20H19N3O3      (349.4)
IR-スペクトル (KBr):            ν(NH)  3380 cm-1
ν(C=O) 1800, 1730, 1680, 1560 cm-1
ν(C=C) 1640 cm-1
1H-NMR-スペクトル (CDCl3):      1.40 - 2.00 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
3.46 (2H, dt, CONHCH2, J=6.3 Hz, J=11.9                                 Hz)
3.73 (2H, t, (CO)2NCH2, J=6.5 Hz)
6.20 - 6.55 (1H, m, NH)
6.52 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.20 - 7.40 (1H, m, Py)
7.61 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.60 - 8.00 (5H, m, Ar, Py)
8.50 - 8.65 (1H, m, Py)
8.65 - 8.85 (1H, m, Py)
【０１１５】
実施例 15：N-[4-(1,3-ジオキソ-1H,3H-ベンゾ[de]イソキノリン-2-イル)-ブチル]-3-(1-オキシドピリジン-3-イル)-アクリルアミド (物質 196)
5.0 g (12.5 mmol)のN-[4-(1,3-ジオキソ-1H,3H-ベンゾ[de]イソキノリン-2-イル)-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質 195)をクロロホルムに溶解し、湿分排除下で約0℃まで冷却する。2.8 g (11.3 mmol)の3-クロロペルオキシ安息香酸酸 (約 70%)をクロロホルムに溶解し、滴下して加える。混合物を、これ以上冷却せずにRTで2時間攪拌する。その後30 mlの飽和炭酸カリウム溶液を加え、バッチを100 mlのクロロホルムで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去する。残査をCHCl3/CH3OH (98/2 〜 90/10)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィで精製し、溶媒を取り出した後、300 mlのエタノールから結晶化する。結晶物(crystalizate)をメタノールに溶解し、トルエンを加えながらロータリーエバポレータで数回蒸発させる: 非晶質固形物としての収率 1.8 g (35%)。
【０１１６】
C24H21N3O4      (415.4)
IR-スペクトル (KBr):            ν(NH)  3180 cm-1
ν(C=O) 1690, 1660, 1580, 1540 cm-1
ν(C=C) 1620 cm-1
1H-NMR-スペクトル ((CD3)2SO): 1.35 - 1.90 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
3.10 - 3.50 (2H, m, CONHCH2)
3.95 - 4.20 (2H, m, (CO)2NCH2)
6.70 (1H, d, CH=CHCO, J=15.8 Hz)
7.15 - 7.60 (3H, m, Py, CH=CHCO)
7.75 - 8.00 (2H, m, Ar)
8.10 - 8.35 (2H, m, Ar)
8.40 - 8.65 (5H, m, Py, Ar, NH)
【０１１７】
実施例 16：N-[6-(1,3-ジオキソ-1H,3H-ベンゾ[de]イソキノリン-2-イル)-ヘキシル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質 204)
実施例 1に類似の方法。
バッチサイズ: 5.3 g (35.5 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、12.4 g (97.9 mmol)のオキサリルクロライド及び8.6 g (32.6 mmol)の6-(1,3-ジオキソ-1H,3H-ベンゾ[de]イソキノリン-2-イル)-ヘキシルアミン。
精製では、CHCl3/CH3OH (97/3)を用いたクロマトグラフィを最初に行い、次いで2回の結晶化を500 ml及び400 mlの酢酸エチルエステルから行う: MP. 146−148℃の無色結晶; 収率 3.8 g (27%)。
【０１１８】
C26H25N3O3      (427.5)
IR-スペクトル (KBr):            ν(NH)  3250 cm-1
ν(C=O) 1690, 1650, 1585, 1560 cm-1
ν(C=C) 1610 cm-1
1H-NMR-スペクトル (CDCl3):      1.35 - 2.00 (8H, m, C-(CH2)4-C)
3.40 (2H, dt, CONHCH2, J=6.0 Hz, J=11.8 Hz)
4.19 (2H, t, (CO)2NCH2, J=6.8 Hz)
6.15 - 6.40 (1H, m, NH)
6.58 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.20 - 7.35 (1H, m, Py)
7.62 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.65 - 7.90 (3H, m, Ar, Py)
8.10 - 8.30 (2H, m, Ar)
8.45 - 8.85 (4H, m, Ar, Py)
【０１１９】
実施例 17：N-[2-(1,3-ジオキソ-1H,3H-ベンゾ[de]イソキノリン-2-イル)-エチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質 189)
実施例 1に類似の製法。
バッチサイズ: 7.5 g (50.4 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、17.4 g (137.4 mmol)のオキサリルクロライド及び11.0 g (45.8 mmol)の2-(1,3-ジオキソ-1H,3H-ベンゾ[de]イソキノリン-2-イル)-エチルアミン。
精製では、CHCl3/CH3OH (97/3)を用いたクロマトグラフィを最初に行い、次いで1000 mlのイソプロパノールから結晶化を行う: MP. 195℃の無色結晶; 収率 8.8 g (52%)。
【０１２０】
C22H17N3O3      (371.4)
IR-スペクトル (KBr):            ν(NH)  3270 cm-1
ν(C=O) 1690, 1650, 1580, 1550 cm-1
ν(C=C) 1615 cm-1
1H-NMR-スペクトル (CDCl3):      3.80 (2H, dt, CONHCH2, J=5.1 Hz, J=10.6
Hz)
4.49 (2H, t, (CO)2NCH2, J=5.3 Hz)
6.42 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
6.60 - 6.85 (1H, m, NH)
7.15 - 7.35 (1H, m, Py)
7.48 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.60 - 7.85 (3H, m, Ar, Py)
8.05 - 8.30 (2H, m, Ar)
8.40 - 8.75 (4H, m, Ar, Py)
【０１２１】
実施例 18：N-[4-(1,3-ジオキソ-1H,3H-ベンゾ[de]イソキノリン-2-イル)-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質 195)
実施例 1に類似の製法。
バッチサイズ: 6.1 g (41.0 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、14.2 g (111.8 mmol)のオキサリルクロライド及び10.0 g (37.3 mmol)の4-(1,3-ジオキソ-1H,3H-ベンゾ[de]イソキノリン-2-イル)-ブチルアミン。
精製では、CHCl3/CH3OH (99/1 〜 97/3)を用いたクロマトグラフィを最初に行い、次いで650 mlの酢酸エチルエステルから結晶化を行う。MP. 166−167℃の無色結晶。収率 6.6 g (44%)。
【０１２２】
C24H21N3O3      (399.5)
IR-スペクトル (KBr):            ν(NH)  3280 cm-1
ν(C=O) 1690, 1650, 1580, 1550 cm-1
ν(C=C) 1615 cm-1
1H-NMR-スペクトル (CDCl3):      1.50 - 2.00 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
3.52 (2H, dt, CONHCH2, J=6.4 Hz, J=12.3
Hz)
4.22 (2H, t, (CO)2NCH2, J=7.0 Hz)
6.35 - 6.60 (1H, m, NH)
6.55 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.15 - 7.40 (1H, m, Py)
7.61 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.65 - 7.85 (3H, m, Ar, Py)
8.05 - 8.30 (2H, m, Ar)
8.40 - 8.80 (4H, m, Ar, Py)
【０１２３】
原料物質の製造
実施例 i)：4-(2,5-ジオキソ-3,4-ジフェニル-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)-ブチルアミン塩酸塩
a) N-(tert-ブトキシカルボニル)-1,4-ジアミノブタン:
38 g (0.6 mol)のジ-tert-ブチルジカーボネートを300 mlのジオキサンに溶解し、ジオキサン中110 g (1.25 mol)の1,4-ジアミノブタン溶液に滴下して加える。その後、懸濁液を一晩放置する。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残査を700 mlの水中に採取し、再度濾過する。濾液をまず50 mlのトルエンで抽出し、次いで3回の抽出をそれぞれ200 mlのジクロロメタンで行う。あわせたジクロロメタン相をそれぞれ20 mlの水で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。その後、溶媒を真空下で除去する。堆積した粗生成物を精製せずにさらに処理する: 収率  23.0 g (76%)。
【０１２４】
b) N-[4-(2,5-ジオキソ-3,4-ジフェニル-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)-ブチル]-  カルバミン酸tert-ブチルエステル:
50 mlのトルエンに溶解した3.4 g (18 mmol)のN-(tert-ブトキシカルボニル)-1,4-ジアミノブタンを120 mlのトルエン中4.5 g (18 mmol)の2,3-ジフェニルマレイン酸無水物溶液にRTで滴下して加える。その後、混合物をRTで10時間攪拌する。溶媒を取り出した後、残査を200 mlのクロロホルムに溶解し、50 mlの水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去する。残査を、CHCl3/CH3OH (97/3)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィで精製する。収率  8.2 g。
【０１２５】
c) 4-(2,5-ジオキソ-3,4-ジフェニル-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)-ブチル-アミ  ン・塩酸塩:8.2 g (< 18 mmol)のN-[4-(2,5-ジオキソ-3,4-ジフェニル-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを80 mlのエタノールに溶解し、4.5 ml (54 mmol)の濃塩酸を加えた後、環流下で2時間熱する。冷却した溶液を真空下で濃縮し、残査を高真空下で乾燥する。堆積した粗生成物を、精製せずにさらに処理する: 黄色固形物の収率  6.3 g。
【０１２６】
実施例 ii)：N-(4-ヒドロキシブチル)-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド
a) 3-(ピリジン-3-イル)-アクリル酸-(N-ヒドロキシスクシンイミドエステル):  38.5 g (335 mmol)のN-ヒドロキシスクシンイミド及び76.0 g (369 mmol)のジシクロヘキシルカルボジイミドを700 mlのジオキサンに溶解し、50.0 g (335 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸を加える。懸濁液を、RTで20時間攪拌する。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残査の再結晶化を、それぞれ400 mlのイソプロパノールから2回行う: 収率  36.2 g (44%)。
b) N-(4-ヒドロキシブチル)-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド:
19 g (77.1 mmol)の3-(ピリジン-3-イル)-アクリル酸-(N-ヒドロキシスクシンイミドエステル)を200 mlのTHFに溶解し、6.9 g (77.1 mmol)の4-アミノ-1-ブタノールを加える。混合物を、RTで3日間攪拌する。溶媒を取り出した後、残査をCHCl3/CH3OH (90/10)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィで精製する: 収率  10.7 g (63%)。
【０１２７】
実施例 iii)：4-フェニル-ピペリジン-2,6-ジオン
29.0 g (139 mmol)の3-フェニルグルタル酸及び8.4 g (139 mmol)のユレアを150℃で1.5時間攪拌する。冷却後、反応混合物をメタノールから再結晶化する: 収率  20.9 g (79%)。
実施例 iv)：4-(1,3-ジオキソ-4,5,6,7-テトラフェニル-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ブチルアミン・塩酸塩
a) N-[4-(1,3-ジオキソ-4,5,6,7-テトラフェニル-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2  -イル)-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル:
無水物のアミンとの反応は、実施例 i)b)と同様にして行う。
バッチサイズ: 4.8 g (10.6 mmol)のテトラフェニルフタル酸無水物及び40 mlのトルエン中1.9 g (10.6 mmol)のN-(tert-ブトキシカルボニル)-1,4-ジアミノブタン。
反応混合物は、環流下で5時間熱する。
精製は、クロロホルムを用いたシリカゲルのクロマトグラフィで行う。収率  6.3 g (95%)。
b) 4-(1,3-ジオキソ-4,5,6,7-テトラフェニル-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イ  ル)-ブチルアミン・塩酸塩:
アミンの脱離は、実施例 i)c)と同様にして行う。
バッチサイズ: 5.3 g (8.5 mmol)のN-[4-(1,3-ジオキソ-4,5,6,7-テトラ-フェニル-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル及び100 mlのエタノール中2.8 ml (33 mmol)の濃塩酸。
反応時間を4時間に増やし、堆積した粗生成物を精製せずにさらに処理する: 収率  4.2 g (76%)。
【０１２８】
実施例 v)：4-(2,5-ジオキソ-3-フェニル-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)-ブチルアミン・塩酸塩
a) N-[4-(2,5-ジオキソ-3-フェニル-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)-ブチル]-カル  バミン酸tert-ブチルエステル:
無水物のアミンとの反応は、実施例 i)b)と同様にして行う。
バッチサイズ: 6.8 g (39.0 mmol)のフェニルマレイン酸無水物及び200 mlのトルエン中7.4 g (39.0 mmol)のN-(tert-ブトキシカルボニル)-1,4-ジアミノブタン。
反応混合物を80℃で6時間攪拌し、その後クロロホルム/メタノール (97/3)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィで精製する: 収率  6.3 g (47%)。
b) 4-(2,5-ジオキソ-3-フェニル-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)-ブチルアミン・塩  酸塩:
アミンの脱離は、実施例 19cと同様にして行う。
バッチサイズ: 6.2 g (18.0 mmol)のN-[4-(2,5-ジオキソ-3-フェニル-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル及び70 mlのエタノール中4.0 ml (48 mmol)の濃塩酸。
堆積した粗生成物は、精製せずにさらに処理する: 収率  5.0 g (99%)。
【０１２９】
実施例 vi)：3-(2,5-ジオキソ-3,4-ジフェニル-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)-プロピル-アミン・塩酸塩
a) N-(tert-ブトキシカルボニル)-1,3-ジアミノプロパン:
モノ-保護されたジアミンの製造は、実施例 i)a)と同様にして行う。
バッチサイズ: 42.1 g (0.193 mol)のジ-tert-ブチルジカーボネート及び1000 mlのジオキサン中 100 g (1.35 mol)の1,3-ジアミノプロパン。
堆積した粗生成物は、精製せずにさらに処理する。無色の油状物、収率 23.7 g (70%)。
b) N-[3-(2,5-ジオキソ-3,4-ジフェニル-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル:
無水物のアミンとの反応は、実施例 19bと同様にして行う。
バッチサイズ: 7.0 g (28.0 mmol)の2,3-ジフェニルマレイン酸無水物及び140 mlのトルエン中4.9 g (28.0 mmol)のN-(tert-ブトキシカルボニル)-1,3-ジアミノプロパン。
反応混合物は、80℃で3時間攪拌する。精製は、クロロホルム/メタノール (98/2)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィで行う: 収率  9.7 g (85%)。
c) 3-(2,5-ジオキソ-3,4-ジフェニル-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)-プロピル-アミン・塩酸塩:
アミンの脱離は、実施例 19cと同様にして行う。.
バッチサイズ: 9.7 g (23.9 mmol)のN-[3-(2,5-ジオキソ-3,4-ジフェニル-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル及び90 mlのエタノール中5.4 ml (65 mmol)の濃塩酸。
堆積した粗生成物は、精製せずにさらに処理する: 収率  7.4 g (90%)。
【０１３０】
実施例 vii)：N-(4-アミノ-ブチル)-2,3:5,6-ジベンゾビシクロ[2.2.2]オクタン-7,8-ジカルボキシイミド・塩酸塩
a) N-[4-(tert-ブトキシカルボニル)-アミノブチル]-2,3:5,6-ジベンゾビシクロ[2.2.2]オクタン-7,8-ジカルボキシイミド:
無水物のアミンとの反応は、実施例 I)b)と同様にして行う。
バッチサイズ: 11.1 g (40.2 mmol)の2,3:5,6-ジベンゾビシクロ[2.2.2]-オクタン-7,8-ジカルボン酸無水物(Kalindjian らによる製法 J.Med.Chem. 38,4294(1995))及び200 mlのトルエン中8.3 g (44.1 mmol)のN-(tert-ブトキシカルボニル)-1,4-ジアミノブタン。
堆積した粗生成物は、精製せずにさらに処理する。収率  16.7 g (93%)。
b) N-(4-アミノ-ブチル)-2,3:5,6-ジベンゾビシクロ[2.2.2]オクタン-7,8-ジカルボ  キシイミド・塩酸塩:
アミンの脱離は、実施例 i)c)と同様にして行う
バッチサイズ: 16.7 g (37.4 mmol)のN-[4-(tert-ブトキシカルボニル)-アミノブチル]-2,3:5,6-ジベンゾビシクロ[2.2.2]オクタン-7,8-ジカルボキシイミド及び200 mlのエタノール中8.9 ml (108 mmol)の濃塩酸。
反応混合物は、還流下で10時間熱する。
堆積した粗生成物は、600 mlのエタノールから再結晶化する: 収率  9.0 g (62%)。
【０１３１】
実施例 (viii)：5-ベンジリデン-チオアゾリジン-2,4-ジオン
13.6 ml (135.0 mmol)のベンズアルデヒド、23.7 g (202.5 mmol)の2,4-チアゾリジンジオン及び2.7 ml (27.0 mmol)のピペリジンを、400 mlのエタノール中で環流させながら13時間攪拌する。得られた沈殿物を濾去、乾燥する: 収率  17.1 g (61%)。
実施例 ix)：4-(4-ベンジル-2,6-ジオキソピペラジン-1-イル)-ブチルアミン・二塩酸塩
a) N-[4-(4-ベンジル-2,6-ジオキソピペラジン-1-イル)-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル:
17.2 g (72.2 mmol)のN-ベンジルイミノ二酢酸及び28.4 g (173.4 mmol)のCDIを、250 mlのTHF中、湿分排除下で環流させながら熱する。1時間後、これをRTまで冷却し、20 mlのTHFに溶解した13.6 g (72.2 mmol)のN-(tert-ブトキシカルボニル)-1,4-ジアミノブタンを滴下して加える。添加完了後、混合物を環流下でさらに24時間熱する。冷却後、これを真空下で濃縮する。残査を150 mlの酢酸エチルエステル中に採取し、3回の洗浄をそれぞれ70 mlの水で行う。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去する。残査をCHCl3/CH3OH (98/2)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィで精製する: a)の収率  15.0 g (55%)。
【０１３２】
b) 4-(4-ベンジル-2,6-ジオキソピペラジン-1-イル)-ブチルアミン・二塩酸塩:
アミンの脱離は、実施例 i)c)と同様にして行う。
バッチサイズ: 14.5 g (38.6 mmol)のN-[4-(4-ベンジル-2,6-ジオキソ-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル及び100 mlのエタノール中9.5 ml (115 mmol)の濃塩酸。
反応混合物は、環流下で3時間熱する。その後、堆積した粗生成物を80 mlのメタノールから再結晶化する: 収率  8.1 g (60%)。
【０１３３】
実施例 x)：6-(2,5-ジオキソ-3,4-ジフェニル-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)-ヘキシルアミン・塩酸塩
a) N-(tert-ブトキシカルボニル)-1,6-ジアミノへキサン:
モノ-保護されたジアミンの製造は、実施例 i)a)と同様にして行う。
バッチサイズ: 31.2 g (0.143 mol)のジ-tert-ブチル二炭酸塩及び1000 mlのジオキサン中116 g (1.0 mol)の1,6-ジアミノへキサン
後処理で濾液をまず50 mlのトルエンで抽出し、その後200 mlのジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を20 mlの水で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を真空下で除去する。堆積した粗生成物は、精製せずにさらに処理する: 無色の油状物、収率  24.6 g (79%)。
b) N-[6-(2,5-ジオキソ-3,4-ジフェニル-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル:
無水物のアミンとの反応は、実施例 i)b)と同様にして行う。
バッチサイズ: 5.0 g (20.0 mmol)の2,3-ジフェニルマレイン酸無水物及び100 mlのトルエン中4.3 g (20.0 mmol)のN-(tert-ブトキシカルボニル)-1,6-ジアミノへキサン。
反応混合物を、80℃で5時間攪拌する。精製は、クロロホルム/メタノール (97/3)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィで行う: 収率  8.9 g (99%)。
c) 6-(2,5-ジオキソ-3,4-ジフェニル-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)-ヘキシルアミン・塩酸塩:
アミンの脱離は、実施例i)c)と同様にして行う。
バッチサイズ: 8.0 g (17.8 mmol)のN-[6-(2,5-ジオキソ-3,4-ジフェニル-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル及び70 mlのエタノール中4.0 ml (48 mmol)の濃塩酸。
堆積した粗生成物は、精製せずにさらに処理する: 黄色の非晶質固形物、収率  5.6 g (90%)。
【０１３４】
実施例 xi)：4-(1,3-ジオキソ-1H,3H-ベンゾ[de]イソキノリン-2-イル)-ブチルアミン
20 g (100.9 mmol)のナフタル酸無水物及び9.9 g (111.0 mmol)の1,4-ジアミノブタンを、250 mlのトルエン中、80℃で6時間攪拌する。冷却後、反応混合物を真空下で濃縮し、200 mlの水中に採取し、3回の抽出をそれぞれ300 mlのクロロホルムで行う。あわせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去する。残査を150 mlの酢酸エチルエステル中で採取し、不溶分から濾去する。溶媒を真空下で除去し、堆積した粗生成物を精製せずにさらに処理する: 収率  13.0 g (48%)。
【０１３５】
実施例 xii)：6-(1,3-ジオキソ-1H,3H-ベンゾ[de]イソキノリン-2-イル)-ヘキシルアミン
無水物のアミンとの反応は、実施例 x)と同様にして行う。
バッチサイズ: 15.0 g (75.7 mmol)のナフタル酸無水物及び200 mlのトルエン中9.7 g (83.2 mmol)の1,6-ジアミノへキサン
堆積した粗生成物は、精製せずにさらに処理する: 収率  8.6 g (43%)。
【０１３６】
実施例 xiii)：2-(1,3-ジオキソ-1H,3H-ベンゾ[de]イソキノリン-2-イル)-エチルアミン
無水物のアミンとの反応は、実施例 x)と同様にして行う。
バッチサイズ: 15.0 g (75.7 mmol)のナフタル酸無水物及び180 mlのトルエン中5.0 g (83.2 mmol)のエチレンジアミン。
後処理では、抽出残査は酢酸エチルエステル中では採取せず、むしろ精製せずにさらに処理する: 無色の油状物、収率  13.8 g (76%)。
【０１３７】
本発明による活性成分は、それらの酸付加塩、水和物又は溶媒和物を個別に、もしくは互いに組み合わせた形で任意に他の活性成分を加えて、所望の薬剤に製剤化することができる。他の医薬製剤と本発明による活性成分を組合せる場合、これらは、必要に応じて、例えば錠剤ならびにバイアルというように、任意に薬剤のパッケージ中で、分かれてならびに個々に存在するものであってもよい。
本発明のさらなる主題は、置換基が上記の意味を有する式（I）による化合物又は化合物の混合物を、腫瘍の治療及び／又は細胞増殖抑制剤、異常細胞の成長を抑制するための癌抑制剤、抗増殖療法又は防止治療又は免疫抑制剤として、任意にさらなる細胞増殖抑制又は免疫抑制の活性成分又は示した適応症に適した他の活性成分と組み合わせて投与する、ヒト又は動物の身体の治療方法である。
【０１３８】
さらに、本発明は、治療方法に用いるための式（I）による化合物又は化合物の混合物に関し、該治療的な使用は、示した適応に適したさらなる医薬と最適に組み合わせて、腫瘍とともに１又はそれ以上の医学的な適応との関連で、又は免疫抑制のために実施される。
ヒト又は動物の身体の治療、特に、腫瘍の治療又は免疫抑制のために、１又はそれ以上の医学的な適応症に関連して、最適にはこれらの適応症に適したさらなる医薬と組み合わせて薬剤を製造するための、式（Ｉ）による１以上の化合物の使用、又は相当する
診断方法における式（Ｉ）による化合物の使用は、本発明による具体例を示す。
個々の適切な腫瘍の適応症は、薬理試験の結果についての議論における記載の最後の項目に示す。
【０１３９】
最終的な薬剤形態のために個々に適切であって医薬的に許容される担体及びアジュバントとともに、活性成分の製剤化に適した式（Ｉ）による所定量の１以上の化合物を用
いた薬剤の製造方法もまた、本発明の保護範囲に属する。
医学的な適応症を考慮することによって、各々に適切な医薬の形態は、適切な治療的適用のために選択される。これに関連して、特に0.001〜1000、2000、3000、4000又は5000 mg、好ましくは0.01〜100 mg、好ましい方法においては1〜10 mg、特に1、2、5、10、20、25、30、50、100、200、300、400、500、600又は800 mgの1回量が適切な用量単位として考えられる。
【０１４０】
本発明はまた、上記の適応症の治療のための式（Ｉ）による化合物の使用にも関する
。
各々の適切な薬剤の製造方法ならびに一連の医薬形態の実施例及び薬理活性を、本発明をより良く理解するために、以下に記載する。以下に記載する実施例ならびに上記合成実施例は、保護範囲を限定することなく、クレームを説明するものである。当業者は、保護範囲から逸脱することなく、その能力の範囲内で本発明を対応して改良することができる。
【０１４１】
治療上の投与形態
本発明による１以上の化合物の所定量を有する薬剤の製造及び／又は本発明の適用におけるそれらの使用は、一般的な製薬技術方法による慣習的な手段で行なわれる。このため、活性成分は、それ自体又はそれらの塩の形態において適切な医薬的に許容されるアジュバント及び担体とともに、様々な適応症及び適用形態に適した医薬形態に製剤化される。それによって、薬剤は、個々の所望の放出速度が得られるような方法、例えば速効性及び／又は持効性又は遅効作用となるように製造することができる。
注射剤及び注入剤が属する非経口的な使用のための製剤は、腫瘍の治療ならびに他の適応症について、全身的に用いられる最も重要な薬剤の一つである。
【０１４２】
腫瘍の治療には、注射剤の投与が好ましい。これらは、バイアル形態又はいわゆる即使用型注射製剤、例えば多取り出し用穿孔ボトルに加えて即使用型シリンジ又は使い捨て型シリンジとして製造される。注射製剤は、皮下 (s.c.)、筋肉内(i.m.)、静脈内(i.v.)又は皮内(i.c.)の投与形態で投与することができる。個々に適切な注射製剤の形態は、特に溶液、結晶懸濁液、微小粒子又は例えばハイドロゾルのようなコロイド分散系として製造することができる。
注射可能な製剤は、水性の等張性希釈剤で所望の活性成分の投与量に調整できる濃縮物としても製造することができる。さらに、それらは、適切な希釈剤で使用の直前に溶解又は分散させることが好ましい粉末、例えば凍結乾燥物として製造することもできる。注入剤は、等張溶液、脂肪性エマルジョン、リポソーム製剤、マイクロエマルジョン、ならびに例えばリン脂質のような混合ミセルをベースとした液体の形態で製剤化することもできる。注射製剤と同様に、注入製剤は希釈用の濃縮物の形態で製造することもできる。注射可能な製剤は、入院患者ならびに外来患者の治療で、例えばミニポンプの形で、連続的な注入剤の形態で使用することもできる。
【０１４３】
アルブミン、血漿増量剤、界面活性化合物、有機溶媒、pH作用性化合物、錯体形成化合物又はポリマー化合物は、特にタンパク質又はポリマーへの活性成分の吸着に作用する物質として、又は例えばプラスチック又はガラスのような注射器具もしくはパッケージ材質への活性成分の吸着を減少させることも目的として、非経口の薬剤形態に加えることができる。
活性成分は、非経口的に使用する製剤中の微粒子、例えばポリ（メタ）アクリレート、ポリアセテート、ポリグリコレート、ポリアミノ酸又はポリエーテルウレタンをベースとした細かく分散した粒子に結合することができる。非経口製剤は、例えば、マルチプルユニット原理では、活性成分が、もっとも細かく分配及び／又は分散した懸濁形態中に、又は結晶懸濁液として混合されたデポ製剤として構造的に改変することができる。あるいはシングルユニット原理では、活性成分が例えば錠剤もしくはその後インプラントされるシード(seed)などの医薬形態に封入されたデポ製剤として構造的に改変することができる。シングルユニット及びマルチプルユニットの医薬形態での、これらの埋込又はデポ薬剤は、しばしば、いわゆる生物分解性ポリマー、例えば乳酸及びグリコール酸のポリエーテルウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリアミノ酸、ポリ（メタ）アクリレート又はポリサッカライドからなる。
滅菌水、有機酸及び無機酸、又は塩基ならびにそれらの塩などのpH値作用性物質、pH値設定用緩衝物質、塩化ナトリウム、炭酸一ナトリウム、グルコース及びフラクトースなどの等張化剤、界面活性剤及び／又は表面活性物質、ポリオキシエチレンソルビタンの部分脂肪酸エステル(ツイン(登録商標))又はポリオキシエチレンの脂肪酸エステル(クレモホール(登録商標))などの乳化剤、落花生油、大豆油及びヒマシ油などの脂肪油、エチルオレート、イソプロピルミリステート及び中性油(ミグリオール(登録商標))のような合成脂肪酸エステル、ゼラチン、デキストラン、ポリビニルピロリドンのようなポリマーアジュバント、プロピレングリコール、エタノール、N,N-ジメチルアセトアミド、プロピレングリコールなどの溶解性を増大させる有機溶媒添加剤、クエン酸及び尿素などの錯体形成化合物、ヒドロキシプロピルベンゾエート及びヒドロキシメチルベンゾエート、ベンジルアルコールなどの保存剤、亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤、及びEDTAなどの安定化剤は、非経口的に使用される製剤の製造におけるアジュバント及び担体として適切である。
【０１４４】
懸濁剤では、界面活性剤及び釈解剤（ペプタイザー）からの活性成分の沈降を防止し、振盪されるべき沈降物又はEDTAなどの錯体形成剤の能力を確保するために、シックニング剤が添加される。これは、様々な重合剤の複合物、例えばポリエチレングリコール、ポリスチロール、カルボキシメチルセルロース、プルロニックス(Pluronics(登録商標))、又はポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルを用いても達成され得る。活性成分は、例えばシクロデキストリンを有する包接化合物の形態で液状製剤に組み込むこともできる。別のさらなるアジュバントとして、分散剤もまた適切である。凍結乾燥製剤の製造には、例えばマンニット、デキストラン、サッカロース、ヒトアルブミン、ラクトース、PVP又はゼラチンなどのビルダーも使用される。
活性成分が、塩基の形態で液状の医薬製剤に用いられないかぎり、それらは非経口的に用いる製剤において、それらの酸付加塩、水和物又は溶媒和物の形態で使用される。
【０１４５】
さらに別の重要な全身的使用形態は、錠剤、硬ゼラチンカプセル又は軟ゼラチンカプセル、被覆錠剤、粉末剤、ペレット、マイクロカプセル、長楕円形圧縮剤、顆粒剤、チュアブル錠、ロゼンジ、ガム又は薬袋としての経口投与である。これら固形状の経口投与形態は、持続作用性及び／又は貯留系として製造することもできる。これらには例えば脂肪、ワックス様及び／又はポリマー化合物、又はいわゆる貯蔵系を用いて、マトリクスに基づいた１又はそれ以上の微小活性成分、拡散形態及び侵食形態の量を有する薬剤が含まれる。抑制剤及び／又は放出制御剤として、例えばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（メタ）アクリレート誘導体（例えばオイドラギット(登録商標)）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどのフィルム又はマトリクス形成物質が、有機溶液ならびに水性分散剤の形態において適切である。これと関連して、体の粘膜に強く接触させることによって体内持続時間が増加する、いわゆる生物付着性製剤も挙げられる。生物付着性ポリマーとしては、カルボマー(Carbomers(登録商標))の群が挙げられる。
【０１４６】
舌下投与には、活性成分の放出が遅く、適切な大きさの長楕円形状の非崩壊錠剤などの圧縮剤が特に適切である。胃腸管の様々な部位で活性成分の標的放出を行うためには、様々な場所で放出されるペレットの混合物を使用することができる。その例として、例えば胃液で可溶なペレットと小腸で可溶なペレットの混合物及び／又は胃液抵抗性のペレットと大腸で可溶なペレットの混合物が挙げられる。胃腸管の様々な部位で放出させるという同じ目的は、適切に生産されたコアを有する層状錠剤によってもなし得る。この場合、製剤のコーティングが胃液中で迅速に放出され、かつ製剤のコアが小腸の環境でゆっくりと放出される。胃腸管の様々な部位での放出を制御するという目的は、多層錠剤によっても達成することができる。別々に放出される薬剤を有するペレット混合物を、硬ゼラチンカプセルに充填することができる。
抗固着剤、潤滑剤及び分離剤、フレーム(flame)分散シリコンジオキシドのような分散剤、様々な澱粉タイプのような崩壊剤、PVC、例えばオイドラギット(登録商標)、セルロース又はクレモホル(登録商標)をベースとしたワックス様及び／又はポリマー化合物のような顆粒剤又は抑制剤としてのセルロースエステルは、例えば錠剤又は硬ゼラチンカプセル及び軟ゼラチンカプセルならびに被覆錠剤及び顆粒剤のような圧縮剤の製造のためのさらなるアジュバントとして用いられる。
【０１４７】
抗酸化剤、例えばショ糖、キシリット又はマンニットなどの甘味剤、マスキング用の香料、芳香剤、保存剤、着色剤、緩衝物質、例えば微晶質セルロース、澱粉及び澱粉加水分解物（例えばセルタブ(Celutab(登録商標)）、ラクトース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン及びリン酸二カルシウム塩のような直接打錠剤、潤滑剤、ラクトース又は澱粉などの充填剤、ラクトース、例えば小麦又はとうもろこし及び／又は米の澱粉のような澱粉等、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース誘導体、又はシリカ、タルク粉末、例えばマグネシウムステアレート、アルミニウムステアレート、カルシウムステアレートのようなステアレート、タルク、シリコン化タルク、ステアリン酸、アセチルアルコール及び脂肪水和物の形態の結合剤が用いられる。
これに関連し、例えばGIT(胃腸治療システム)又はOROS（経口浸透システム）のような浸透原理に基づいて特に構成される経口治療システムも、述べられるべきである。
【０１４８】
水に迅速に溶解もしくは懸濁され、すぐに飲むことができるインスタントの医薬形態を代表する発泡性の錠剤又は錠剤(tabsolute)は、経口的に投与可能な圧縮剤である。
例えば滴剤、ジュース及び懸濁液などの溶液もまた、経口的に投与可能な形態である。これらは上記の所定の方法にしたがって製造することができ、安定性を増大させる保存剤及び服用をより容易にするための任意の芳香剤、及びより良く識別するための着色剤ならびに抗酸化剤及び／又はビタミン類及び砂糖又は人工甘味料のような甘味剤をさらに含むこともできる。これは、摂取前に水で製剤化される濃縮ジュースでもよい。１又はそれ以上の活性成分と組合わされたイオン交換樹脂もまた、液状の摂取可能な製剤の製造のために述べられるべきである。
特別な放出形態は、例えば、体液との接触後に気体を生じ、それ故に胃液の表面で浮遊する錠剤又はペレットをベースとしたいわゆる浮遊(floating)の医薬形態の製剤である。さらに、いわゆる電気的に制御された放出システムも製剤化することができ、活性成分の放出が個々の必要性に応じて選択的に調整できる。
【０１４９】
全身投与及び任意に局所的にも有効な医薬形態のさらなる群は、直腸に適用可能な薬剤によって代表される。坐薬及び浣腸製剤が、これらに含まれる。浣腸製剤は、この投与形態を製造するための水性溶媒を用いて錠剤をベースとして製造することができる。直腸のカプセルは、ゼラチン又は他の担体をベースとして入手することができる。
例えばウィテプゾル(Witepsol(登録商標))、マッサ・エスタリナム(Massa Estarinum(登録商標))、ノバタ(Novata(登録商標))、ココナツ脂、グリセロール-ゼラチン塊、グリセロール-石鹸-ゲル及びポリエチレングリコールなどの硬化脂肪が、坐薬の基剤として適切である。
数週間にわたって系統的な活性成分の放出を伴う長期間の適用には、いわゆる生物分解性ポリマーを基剤として製剤化するのが好ましい圧縮埋込剤が適切である。
【０１５０】
全身的に活性な薬剤のさらに重要な群として、上記の直腸形態と同様、肝循環系及び／又は肝代謝を回避することを特徴とする経皮システムも強調されるべきである。これらのプラスターは、より長期間又はより短期間で制御する方法で活性成分を放出することができる経皮システムとして、種々の層及び／又は適切なアジュバント及び担体の混合物を基剤に用いて特別に製造することができる。例えば溶媒及びオイドラギット(登録商標)をベースとしたポリマー成分などの適切なアジュバント及び担体のほかに、例えばオレイン酸、アゾン(Azone(登録商標))、アジピン酸誘導体、エタノール、尿素、プロピルグリコールなどの膜浸潤促進物質及び／又は浸透促進剤が、浸透を改善及び／又は促進するためのこの種の経皮システムの製造に適している。
局所的、局部的あるいは部位的に投与される薬剤としては、以下のものが特別な製剤として適当である：膣又は性器に使用可能なエマルジョン、クリーム、発泡錠剤、貯留インプラント、卵子又は経尿道の滴下投与溶液。眼科学的使用には、高度に滅菌された眼軟膏、溶液及び／又は滴剤、あるいはクリーム及びエマルジョンが適している。
【０１５１】
同様に、対応する耳科学的滴剤、軟膏又はクリームは、耳に塗布することができる。上記適用のいずれにおいて、例えばカーボポール(Carbopols(登録商標))又はポリビニルピロリドン及びセルロース誘導体などの他のポリマー化合物をベースとしたゲル等の半固形製剤の投与もまた可能である。
皮膚又は粘膜への慣例的な塗布形態としては、通常のエマルジョン、ゲル、軟膏、クリーム又は混合相及び／又は両親媒性のエマルジョンシステム（油／水−水／油の混合相）ならびにリポソーム及びトランスファソーム(transfersomes)が挙げられる。適切な基礎又はセルロース誘導体を製造するためのゲルビルダーであるグアール又はキサンテンガム等のナトリウムアルギネート(algenate)、水酸化アルミニウム又はベントナイト（いわゆるチキソトロピーのゲルビルダー）等の無機ゲルビルダー、カーボポールR、ポリビニルピロリドン、微晶質セルロース又はカルボキシメチルセルロース等のポリアクリル酸誘導体が、アジュバント及び／又は担体として適切である。さらに、両親媒性の低分子量化合物及び高分子量化合物、ならびにリン脂質が適切である。ゲルは水をベースとしたヒドロゲル、又は例えば低分子及び高分子のパラフィン炭化水素とワセリンの混合物をベースとした疎水性有機ゲルのいずれかとして存在することができる。
【０１５２】
陰イオン性、陽イオン性又は中性の界面活性剤を乳化剤として用いることができる。その例として、アルカリ性石鹸、メチル石鹸、アミン石鹸、スルホン化化合物、陽イオン性石鹸、高脂肪アルコール、例えばラネッテ(lanette) タイプ、ウールワックス、ラノリン等のソルビタン及びポリオキシエチレンソルビタンの部分脂肪酸エステル又は油／水及び／又は水／油のエマルジョン製造用のその他の合成品が挙げられる。
親水性の有機ゲルは、例えば高分子ポリエチレングリコールをベースとして製剤化することができる。これらのゲル様製剤は洗浄可能である。ワセリン、天然ワックス又は合成ワックス、脂肪酸、脂肪アルコール、モノグリセライド、ジグリセライド又はトリグリセライド等の脂肪酸エステル、パラフィン油又は植物油、硬化ヒマシ油又はココナツ油、豚の脂肪、アクリル酸、カプリン酸、ラウリン酸及びステアリン酸等をベースとする、例えばソフチザン(Softisan(登録商標))等の合成油脂、又はミグリオール(登録商標)のようなトリグリセリド混合物が、脂肪及び／又は油及び／又はワックス様成分の形態で脂質として軟膏、クリーム又はエマルジョンの製造に使用される。
【０１５３】
pH値を調節するために、塩酸、クエン酸、水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液、炭酸一ナトリウム塩等の浸透性の有効な酸及び塩基、さらにクエン酸塩、ホスフェート、トリス緩衝液又はトリエタノールアミンのような緩衝系が用いられる。
安定性を増すために、メチル又はプロピルベンゾエート（パラベン）又はソルビン酸等の保存剤を加えることができる。
さらに局所的に塗布可能な形態としてペースト、粉末又は溶液が挙げられる。ペーストは、粘度を付与するためのベースとして非常に大量の脂肪物質を有する親油性及び親水性の補助剤をしばしば含むことがある。
粉末又は局所塗布可能な粉末は、浮遊性ならびに潤滑性を増大させ、塊状になるのを防ぐための希釈剤として、例えば小麦澱粉又は米澱粉等の種々の澱粉、フレーム分散シリコンジオキシド又はシリカを含むことができる。
点鼻薬又は鼻スプレーは、経鼻塗布形態に利用できる。
これに関連し、ネブライザー又は鼻用クリーム、あるいは軟膏を使用することができる。
【０１５４】
さらに、鼻スプレー又は乾燥粉末製剤ならびに調整投与量のエアロゾルもまた、活性成分の全身投与に適している。
圧力及び／又は投与量を調整したこれらのエアロゾル及び乾燥粉末製剤は、吸入及び／又は吹送することができる。この種の投与形態は、肺又は気管支及び喉頭への直接的、局部的な適用において重要であることは間違いない。そのため、乾燥粉末の組成物は、活性成分- 軟質ペレットとして、例えばラクトース及び／又はグルコースのような適切な担体を有する活性成分- ペレット混合物として製剤化することができる。吸入又は吹送においては、鼻、口及び／又は咽頭の治療に適した一般的なアプリケーターが適当である。活性成分は超音波ネブライザー装置を用いて適用することもできる。エアロゾルスプレー製剤及び／又は調整投与量エアロゾル用の噴射ガスとしては、テトラフルオロエタンすなわちHFC 134a 及び／又はヘプタフルオロプロパンすなわちHFC 227が適当であり、例えばプロパン、ブタン又はジメチルエーテル等の常圧かつ室温で気体状の非フッ素化炭化水素又は他の噴射剤が好ましい。調整投与量のエアロゾルに代えて、噴射剤を使用しない手動のポンプ系を使用することもできる。
【０１５５】
また、噴射ガスのエアロゾルは、例えばイソプロピルミリステート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタントリオレエート、レシチン又は大豆レシチンなどの界面活性アジュバントを好適に含むことができる。
その場での局部的な適用には、例えば膀胱腫瘍又は性器腫瘍に対する経尿道投与用の点滴溶液、又は肝臓腫瘍もしくは他器官の癌腫瘍に対する予備混合（profusion）の溶液が適切である。
【０１５６】
各々の適切な医薬形態は、例えば以下のハンドブックに記載されているような製薬- 物理学的な原則に基づく処方及び方法にしたがって製造することができ、これらの医薬形態は各々の適切な薬剤の製造に関する本発明の発明的主題に含まれる：
Physical Pharmacy [A.N.Martin, J.Swarbrick, A.Cammarata) 、第２版、Philadelphia, Pennsylvania,(1970)、ドイツ語:Physikalische Pharmazie,(1987), 第３版、Stuttgart;
R.Voigt, M.Bornschein, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie,Verlag Chemie, Weinheim, (1984),第５版；
P.H.List, Arzneimformenlehre, Wissenschaftliche Verlag
sgesellschaft mbH, Stuttgart, (1985), 第４版；
H.Sucker, P.Fuchs, P.Speiser, Pharmazeutische Technologie, GeorgThieme Verlag, Stuttgart-New York, (1991), 第２版；
A.T.Florence, D.Attwood, Physicochemical Principles of PharamacyThe Maximillian Press Ltd. Hong-Kong, (1981) ；
L.A.Trissel, Handbook on Injectable Drugs, American Society of
Hospital Pharmacists, (1984),第８版；
Y.W.Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications,
Marcel Dekker Inc., New York-Basel, (1987) ；
K.E.Avis, L.Lachmann, H.A.Liebermann, Pharamaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications,第２巻、Marcel Dekker Inc., New York-Basel, (1986)；
B.W.Muller, Controlled Drug Delivery, Paperback APV, 第17巻、Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1987)；
H.Asch, D.Essig, P.C.Schmidt, Technologie von Salben, Suspensionen und Emulsionen, Wissenschaftliche Verlagsge
sellschaft mbH, Stuttgart, (1984) ；
H.A.Liebermann, L.Lachman, J.B.Schwartz, Pharamaceutical Dosage Forms :Tablets, 第１巻、Marcel Dekker Inc., New York, 第２版(1989)；
D.Chulin, M.Deleuil, Y.Pourcelot, Powder Technology an
d Pharamaceutical Processes, in J.C.Williams, T.Allen, H
andbook of Powder Technology, Elsevier Amsterdam-London-New York-Tokyo, (1994)；
J.T.Carstensen, Pharamaceutical Principles of Solid Dosage Forms,Technomic Publishing Co.,Inc.,Lancaster-Basel, (1993) 。
【０１５７】
薬剤の製造実施例
1.注射治療剤
a)非経口液剤
本発明に基づいて使用した活性成分           5.000g
リン酸ナトリウム                           5.000g
酒石酸ナトリウム塩                        12.000g
ベンジルアルコール                         7.500g
注射用の水                              1000.000mlまで
慣例的方法で溶液を製造し、滅菌して10mlのバイアルに充填する。１個のバイアルには本発明の化合物50mgが含まれる。
【０１５８】
b)非経口液剤
本発明に基づいて使用した活性成分          1.000g
希塩酸                                    5.000g
塩化ナトリウム                            6.000g
注射用の水                             1000.000mlまで
慣習的な方法に基づいて攪拌することにより、溶液を製造する。医薬製剤は酸を加えて適切なpH値に調整し、その後100mlのバイアルに充填して滅菌する。１個のバイアルには本発明の化合物 100mgが含まれる。
【０１５９】
c)非経口分散剤
本発明に基づいて使用した活性成分          10.000g
大豆レシチン                              20.000g
飽和トリグリセリド                       100.000g
水酸化ナトリウム                           7.650g
注射用の水                              1000.000mlまで
本発明に基づいて使用した活性成分を飽和トリグリセライドに分散する。次いで大豆レシチンを攪拌しながら加え、その後水酸化ナトリウム水溶液を加えて均一化する。分散液を滅菌し、10mlのバイアルに充填する。１個のバイアルには本発明の化合物50mgが含まれる。
【０１６０】
d)生物分解性非経口貯留型医薬製剤
本発明に基づいて使用した活性成分          10.000 g
ポリ乳酸／ポリグリコール酸ポリマー        70.000 g
ポリビニルピロリドン                       0.200 g
ゼラチン                                   2.000 g
大豆レシチン                               2.000 g
等張塩化ナトリウム溶液                  1000.000mlまで
まず、活性成分を適切な方法（噴霧乾燥、溶媒蒸発又は相分離）によってポリ乳酸及びポリグリコール酸からなる生物分解性ポリマーに取込み、次いで滅菌処理に付す。粒子を滅菌方法で製造されたアジュバント溶液が充填されている２室の既製のシリンジに導入する。生物分解性微粒子を使用する直前に分散剤と混合して分散する。既製のシリンジは、本発明による活性化合物 200mgを含む。
【０１６１】
e)皮下点滴用非経口分散剤
本発明に基づいて使用した活性成分            25,000g
大豆レシチン                                25,000g
落花生油                                   400,000g
ベンジルアルコール                          50,000g
ミグリオール(登録商標)                    1000,000g
活性成分を、大豆レシチン及び落花生油とともに分散させる。ベンジルアルコールをミグリオール(登録商標)に溶解し、分散物に加える。分散物全体を滅菌し、次いで内容量 2mlのバイアルに充填する。１個のバイアルは活性成分50mgを含む。
【０１６２】
f)非経口環流液剤
実施例b)で挙げられた溶液は、例えば肝臓の環流にも使用することができる。  必要に応じ、注射溶液の入ったアンプルに代えて、任意に保存することもできるいわゆるパーフォレーションボトル（バイアル）を使用することもできる。また１以上の本発明による活性成分の所定量を有する注入溶液を、生理学的pH値及び／又は等張性及び／又は医薬形態（体水分正常）にもっとも適切と思われるpH値を調整するための緩衝物質、ならびにさらに要求される任意の栄養素、ビタミン、アミノ酸、安定化剤及びその他の必要なアジュバントを添加して慣例の方法によって入手することもできる。あるいは記述した適応症に適したさらなる薬剤と組合わせてもよい。
【０１６３】
2. 固体、経口投与薬剤
a)錠剤
本発明に基づいて使用した活性成分          10,000g
ラクトース                                 5,200g
可溶性澱粉                                 1,800g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース           900g
ステアリン酸マグネシウム                     100g
上記の成分を互いに混合し、従来法によって成形する。錠剤の重量は180mgに設定する。各錠剤は100mgの活性成分を含む。所望ならば、このようにして得られた錠剤をフィルムコート及び／又は腸溶性コートによって被覆する。
【０１６４】
b)被覆錠剤のコア
本発明に基づいて使用した活性成分          10,000g
フレーム分散シリコンジオキシド               500g
コーンスターチ                             2,250g
ステアリン酸                                 350g
エタノール                                   3.0L
ゼラチン                                     900g
精製水                                      10.0L
タルク                                       300g
ステアリン酸マグネシウム                     180g
これらの成分から顆粒を製造し、これを圧縮して所望の被覆錠剤のコアを得る。各コアは50mgの活性成分を含む。コアをさらに慣例の方法で被覆錠剤に加工することができる。所望ならば、胃液抵抗性又は抑制性のフィルムコートを公知の方法で適用することができる。
【０１６５】
c)飲用バイアル
本発明に基づいて使用した活性成分          0.050g
グリセリン                                0.500g
ソルバイト、70％溶液                      0.500g
糖ナトリウム                              0.010g
メチル-p-ヒドロキシベンゾエート           0.040g
香料                                      適量
滅菌水                                    適量〜5mlまで
上記の成分を慣例の方法で混合して懸濁液にし、内容量 5mlの適当な飲用バイアルに充填する。
【０１６６】
d)低可溶性の舌下錠剤
本発明に基づいて使用した活性成分          0.030g
ラクトース                                0.100g
ステアリン酸                              0.004g
タルクプラム(purum)                       0.015g
甘味料                                    適量
香料                                      適量
米澱粉                                    適量〜0.500gまで
活性成分を高圧下でアジュバントとともに好ましくは長楕円形の舌下錠剤に成形する。
【０１６７】
e)軟ゲルカプセル
本発明に基づいて使用した活性成分                  0.050g
脂肪酸グリセリド混合物（ミグリオール(登録商標)）
適量〜0.500gまで
活性成分を液状の担体混合物とともに糊状にし、カプセル化に適したアジュバントとさらに混合し、弾性のソフトゼラチンカプセルに充填し、これを密封する。
【０１６８】
f)硬ゼラチンカプセル
本発明に基づいて使用した活性成分            0.150g
微晶質セルロース                            0.100g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース          0.030g
マンニット                                  0.100g
エチルセルロース                            0.050g
クエン酸トリエチル                          0.010g
活性成分をアジュバント、微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びマンニットと混合し、顆粒形成液で湿らせ、ペレットに成形する。次いでペレットを流動床装置中で有機溶媒中のエチルセルロース及びクエン酸トリエチル溶液を用いて被覆する。ゼラチン硬カプセルは150mgの活性成分を含む。
【０１６９】
3. 局所投与可能な医薬製剤
a)親水性軟膏
本発明に基づいて使用した活性成分          0.500g
ユーセリナム(Eucerinum(登録商標))アンヒドリクム(anhydricum)
60.000g
微晶質ワックス                            15.000g
ワセリン油                                適量〜100.000gまで
上記のアジュバントを溶融し、さらに活性成分とともに慣例の方法で軟膏に加工する。
【０１７０】
b)親油性軟膏
本発明に基づいて使用した活性成分            10.000g
プロピレングリコール                        50.000g
液状パラフィン                             100.000g
パラフィンワックス                         100.000g
ワセリン                                  1000.000mlまで
本発明に基づいて使用した活性成分を約60℃でプロピレングリコールに溶解する。同時に親油性成分を60〜70℃で溶融し、次いで活性成分溶液と合わせる。軟膏はまず60〜70℃で乳化させ、次いで均質に乳化させながら35〜40℃まで冷却し、次いで10g のチューブに充填する。１個のチューブには100mgの本発明による化合物が含まれる。
【０１７１】
4. 吸入治療
さらに別の主題は、本発明に基づいて使用した活性成分を塩基又は生理的に許容可能なその塩として、これに慣習的でありかつ吸入による投与に適切な担体及び／又は希釈剤とともに含むことを特徴とする医薬製剤である。
薬剤の製造に関連して、特に適切で生理的に許容な活性成分の塩は、すでに合成の項目で例示したように、特に塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、4-メトキシベンゾエート、2-又は4-ヒドロキシベンゾエート、4-クロロベンゾエート、p-トシレート、メタンスルホネート、アスコルベート、サリシレート、アセテート、ホルメート、サクシネート、ラクテート、グルタレート、グルコネート又はトリカルバリレートのなどの無機酸又は有機酸から誘導される酸付加塩である。
【０１７２】
本発明の活性成分の吸入による投与は、例えば市販の投与量を調整したエアロゾルの形態又はスペーサーと組み合わせた形態などの、この投与形態に慣例の従来法で本発明に基づいて行われる。投与量を調整したエアロゾルでは、測定バルブを用いて、組成物の1回の用量が投与される。スプレーする際は、この組成物を例えば水性溶液又は懸濁液として製剤化し、アトマイザーを用いて投与することができる。例えばテトラフルオロエタンすなわち HFC 134a 及び／又はヘプタフルオロプロパンすなわち HFC 227などの担体及び／又は希釈剤としての噴射剤中に活性成分が１つ又は２つの安定化剤とともに懸濁されたエアロゾルのスプレー製剤を同様に用いることができる。しかしながら非フッ素化炭化水素、あるいはプロパン、ブタン又はジメチルエーテル等の常圧かつ室温で気体状の他の噴射剤が好ましい。したがって噴射剤を使用しない手動ポンプ系、又は後述する乾燥粉末系を用いることもできる。
【０１７３】
また、噴射剤エアロゾルは、例えばイソプロピルミリステート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタントリオレエート、レシチン、オレイン酸等の界面活性アジュバントを含むのが適切である。
吸入及び／又は吹送による投与には、本発明の化合物を所定量有する薬剤を、乾燥粉末組成物、例えば活性成分- 軟質ペレット、又はラクトース及び／又はグルコースなどの適当な担体を有する活性成分- 粉末混合物の形態に製剤化することもできる。粉末組成物は１回服用又は複数回服用として製剤化し、投与することができる。
本発明の化合物は、投与量を調整したエアロゾルを用いて、又は乾燥粉末服用製剤の形態で投与することが好ましく、後者は担体物質としてグルコース及び／又はラクトースを含むことが好ましい。
本発明にしたがって用いられる１以上の活性成分を含有する医薬製剤の吸入用アプリケーターとしては、投与量を調整したエアロゾル及び／又は乾燥粉末投与製剤に適した全てのアプリケーターが一般的に適切であり、例えば鼻、口及び／又は咽頭用の通常のアプリケーター、あるいは鼻、口及び／又は咽頭への吸入にも使用されるスプレー（投与量を調整したエアロゾル又は乾燥粉末製剤のような）を放出するための噴射ガスを受ける装置がある。
【０１７４】
さらなる具体例は、本発明で用いられる活性成分の水性溶液からなり、さらなる活性成分及び／又は添加剤を任意に含み、超音波アトマイザーを用いて適用される。
0004527877.tif 000047
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【０１７５】
実施例a)及びb)では、微晶質活性成分を少量の安定化剤中にあらかじめ分散させた後、大量の噴射ガス溶液を入れた懸濁液容器に入れる。対応する懸濁液を適切な攪拌系（例えば高性能ミキサー又は超音波ミキサー）を用いて超微粉末の分散物が生じるまで分散させる。次いで懸濁液を冷噴射剤又は圧力充填剤に適した充填装置中で連続的に流動させる。あるいは懸濁液は適切なHFC 134a/227中の冷安定化溶液中で製造することもできる。
実施例c)〜d)に用量乾燥粉末製剤の組成及び製造を記載する。
【０１７６】
0004527877.tif 000049
0004527877.tif 000050
実施例c)では、活性成分は蒸気を加えながら微小化した後に直径 0.1〜0.3mm のMMADを用いたペレットとして製剤化され、多数回服用型粉末アプリケーターに入れて使用に供される。
実施例d)及びe)では、活性成分は微小化した後、大量の材料を所定量のラクトースと混合し、多数回服用型粉末吸入器に充填される。
上記の全ての実施例において、塩基が好ましくない場合には、活性成分又は薬剤はそれぞれ適切な医薬的に許容な塩及び／又は酸付加塩の形で提供される。
【０１７７】
薬理実験項
1.ヒト腫瘍細胞の成長阻害
物質の腫瘍成長阻害活性は、標準化されたインビトロ試験系を用いてヒトの腫瘍細胞で測定した。スクリーニング試験では、物質は 0.1nM〜10μM の濃度範囲でIC50値を生じた。
【０１７８】
実施例 1
ヒトの肝臓癌腫から得たHepG2 細胞を20,000細胞/mlの密度で12ウェルのプラスチック皿に接種した。37℃の温度で 5％CO2及び95％空気の混合気体を用い、組織培養インキュベーター中でウシ胎児血清(FCS)5％を有するRichters IMEM-ZO普通培地で培養した。接種から１日後、培養培地を細胞から吸引し、各濃度の試験物質を含む新鮮な培地と取り替えた。個々の濃度及び試験物質を含まない対照標準に対し、3倍のバッチをそれぞれ行った。処理開始から3日後、再度培地を試験化合物と取り替えた。物質のインキュベートから6日後、試験を終了し、各ウェル中のタンパク質量をスルホロダミン-B-法（P.Skehanら: New Colorimetic Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening.J.Natl.Cancer Inst. 82: 1107-1112, 1990に従った）を用いて測定した。IC50値（細胞成長が50％阻害される濃度）は用量-応答曲線から得た。これを試験化合物の活性についての比較的な尺度として示した。
以下の結果を得た：
【０１７９】
【表２】
0004527877.tif 000051
【０１８０】
実施例 2
ヒトの肺癌種から得られたA549細胞を20,000細胞/mlの密度で12ウェルのプラスチック皿に接種した。37℃の温度で 5％CO2及び95％空気の混合気体を用い、組織培養インキュベーター中でウシ胎児血清(FCS)5％を有するRichters IMEM-ZO普通培地で培養した。接種から１日後、培養培地を細胞から吸引し、各濃度の試験物質を含む新鮮な培地と取り替えた。個々の濃度及び試験物質を含まない対照標準に対し、3倍のバッチをそれぞれ行った。処理開始から3日後、再度培地を試験化合物と取り替えた。物質のインキュベートから4日後、試験を終了し、各ウェル中のタンパク質量をスルホロダミン-B-法（P.Skehanら: New Colorimetic Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening.J.Natl.Cancer Inst. 82: 1107-1112, 1990に従った）を用いて測定した。IC50値（細胞成長が50％阻害される濃度）は用量-応答曲線から得た。これを試験化合物の活性についての比較的な尺度として示した。
以下の結果を得た：
【０１８１】
【表３】
0004527877.tif 000052
【０１８２】
実施例 3
ヒトの結腸癌種から得られたHT-29細胞を20,000細胞/mlの密度で12ウェルのプラスチック皿に接種した。37℃の温度で 5％CO2及び95％空気の混合気体を用い、組織培養インキュベーター中でウシ胎児血清(FCS)5％を有するRichters IMEM-ZO普通培地で培養した。接種から１日後、培養培地を細胞から吸引し、各濃度の試験物質を含む新鮮な培地と取り替えた。個々の濃度及び試験物質を含まない対照標準に対し、3倍のバッチをそれぞれ行った。処理開始から3日後、再度培地を試験化合物と取り替えた。物質のインキュベートから4日後、試験を終了し、各ウェル中のタンパク質量をスルホロダミン-B-法（P.Skehanら: New Colorimetic Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening.J.Natl.Cancer Inst. 82: 1107-1112, 1990に従った）を用いて測定した。IC50値（細胞成長が50％阻害される濃度）は用量-応答曲線から得た。これを試験化合物の活性についての比較的な尺度として示した。
【０１８３】
【表４】
0004527877.tif 000053
【０１８４】
実施例 4
ヒトの単球性白血病から得られたTHP-1細胞を200,000細胞/mlの密度で96ウェルのプラスチック皿に接種した。37℃の温度で 5％CO2及び95％空気の混合気体を用い、組織培養インキュベーター中でウシ胎児血清(FCS)10％を有するRPMI 1640普通培地で培養した。個々の濃度及び試験物質を含まない対照標準、ならびに細胞なしの普通培地のバックグラウンドに対し、3倍のバッチをそれぞれ行った。物質のインキュベートから4日後、20μlのWST-1試薬（Boehringer Mannheim）を各ウェルに慎重にピペットで加えた。37℃、5%CO2の組織培養インキュベーターで30分間又は60分間インキュベートさせた後、波長450nmのELISAリーダーで吸光度を測定した。バックグラウンドはそれぞれ一般的標準に基づいた値から減算した。IC50値（細胞成長が50％阻害される濃度）は用量-応答曲線から得た。これを試験化合物の活性についての比較的な尺度として示した。
以下の結果を得た：
【０１８５】
【表５】
0004527877.tif 000054
【０１８６】
2.適応症
式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩は、その腫瘍細胞の成長に対する優れた阻害作用か
ら、ヒト及び動物の悪性疾患に治療的に用いることができる。記載した物質の抗腫瘍活性は、充実性腫瘍、白血病性疾患及びリンパ腫の予防薬、補助剤、緩和剤及び治療剤として用いることができ、さらにヒト及び動物での転移形成を減衰もしくは防止するために用いることができる。治療的使用は、例えば以下の疾患に可能である：婦人科系の腫瘍、卵巣癌、精巣腫瘍、前立腺癌、皮膚癌、腎臓癌、膀胱腫瘍、食道癌、胃癌、直腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、副腎腫瘍、白血病及びリンパ腫、ホジキン病、CNS腫瘍疾患、軟組織肉腫、骨肉腫、良性ならびに悪性の中皮腫、特に腸癌、肝臓癌、乳癌、気管支癌及び肺癌、メラノーマ、急性及び慢性白血病。また、良性の乳頭腫瘍の成長もここに挙げられた物質によって制限することが可能である。新規の化合物の広範囲にわたる有効性は、例えば項目1に記載した方法に基づき、生体外で全く異なるヒト腫瘍細胞において試験した。したがって、以下のIC50値が例えば化合物No.195から得られた。
【０１８７】
【表６】
0004527877.tif 000055
【０１８８】
化合物の新規性は、様々な型の腫瘍に対する有効性において独自の活性プロフィルを有するものと期待される。したがって、例えば従来の細胞増殖抑制剤に耐性の腫瘍が完全にこれらの物質に応答することができる。さらに、独自の特徴に基づいて、新規の化合物と化学療法に用いられる公知の医薬との組み合わせは、それらの特性が適切な方法で呈示される限りにおいて有望である。新規の構造を治療体系に組み込むことは、特定の構造を有する現在用いられている化合物を治療スキームに組み込むことは、例えば以下の群のうち１つ以上の物質を用いるのが好適である：代謝拮抗物質（例えばシタラビン、5-フルオロウラシル、6-メルカプトプリン、メトトレキサート）、アルキル化剤（例えばブスルファン、カルムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ダカーバジン、メルファラン、チオテパ）、DNA挿入物質及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えばアクチノマイシン D、ダウノルビシン、ドキソルビシン、マイトマイシン C、ミトキサントロン、エトポシド、テニポシド、トポテカン、イリノテカン）、紡錘体阻害剤（例えばビンクリスチン、ナベルビン、タキソール、タキソテル）、ホルモン活性化剤（例えばタモキシフェン、フルタミド、ホルメスタン、ゴセレリン）又は複雑な作用モードを有する他の細胞増殖抑制剤（例えばL-アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、ヒドロキシウレア）。耐性腫瘍細胞は、新規の化合物と一般的な細胞増殖抑制剤（例えばP-糖タンパク質、MRP、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ、メタロシオネイン）に対する耐性のメカニズムとの相互作用によって感受性にすることが可能である。
【０１８９】
3.免疫抑制活性
多くの抗腫瘍剤は、腫瘍細胞のみならず、血球系に対しても細胞毒性作用を有する。これは免疫的防御を弱めるため、例えば臓器移植後の拒絶反応を抑制するのに特に使用することができる。したがって、他の免疫疾患（例えば乾癬又は自己免疫疾患）と任意に組み合わせた主要化合物の使用もまた同様と思われる。この種の疾患に対する治療的使用の可能性を試験するため、物質活性を以下のように新たに単離したリンパ球について試験した。
【０１９０】
スイスマウスの脾臓をリンパ球源として用いた。リンパ球集団は、脾臓細胞懸濁液からフィコール勾配で単離し、0.1の％デキストラン 70,000 及び2％のウシ胎児血清を含むIMEM-ZO培養培地中に入れた。細胞は、12ウェルのプレートに約 500,000細胞／ウェル／mlの密度で接種し、２倍濃縮した試験物質溶液 1mlをウェルごとにピペットで加え、次いでこれを37℃、5％CO2の組織培養インキュベーターでインキュベートした。２日後、5μlのヨウ化プロピジウム(8mg/ml)蛍光色素溶液及び 3,3'-ジヘキシルオキサカルボシアニンヨーダイド（40μg/ml）蛍光色素溶液 を有する１mlのアリコート各々をウェル当たりにそれぞれ加え、室温で３分間インキュベートした。その後、各サンプル当たり10,000細胞をフロースルーサイトメーターで測定し、集団中の生細胞の量的割合を測定した。用量-応答曲線によりIC50値を算出し、各物質の特徴づけのために以下の表で用いた。
【０１９１】
【表７】
0004527877.tif 000056
【０１９２】
化合物の独立した構造群は、例えば、シクロスポリンA、タクロリムス、ラパマイシン、アザチオプリン及びグルココルチコイド等の公知の免疫抑制剤と有効に組み合わせることもできる。