(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）または式（Ｂ）：
【化１】
0004413781.tif 000055
［式中、
Ｒ１は、適宜置換された低級アルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ２は、モノ置換フェニル、ジ置換フェニル、トリ置換フェニル、モノ置換ナフチル、ジ置換ナフチル、トリ置換ナフチル、モノ置換キノリン、ジ置換キノリン、トリ置換キノリン、モノ置換イソキノリン、ジ置換イソキノリン、およびトリ置換イソキノリンからなる群から選ばれ；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、ハロゲン、適宜置換されたアルキル、Ｓ−アルキル、ＣＦ３、ヘテロ環、ＮＲ’Ｒ’’、Ｓ(Ｏ)２Ｒ’、またはＣ(Ｏ)Ｒ’であって、ここで、
該Ｒ’および該Ｒ’’は独立して、ＮＨ２、ＮＨアルキル、ＮＨアシル、Ｎアルキルアシル、Ｎ(アルキル)２、Ｏ−アルキル、アシル、アリール、アルキル、またはヘテロ環であるか、あるいは、該Ｒ’および該Ｒ’’は環を形成する］
で示される構造式を有する化合物。
【請求項２】
Ｒ２のフェニル、ナフチル、キノリン、またはイソキノリン環の置換基の少なくとも１個は、適宜置換された低級アルキル、ＣＦ３、低級アルコキシ、ハロゲン、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここで該Ｒ’および該Ｒ’’は各々独立して、Ｈまたは低級アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４およびＲ５の少なくとも１個は水素でない、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
ＨＩＶ感染患者を処置するための医薬組成物であって、治療学的に有効な量の式（Ａ）または式（Ｂ）：
【化２】
0004413781.tif 000056
［式中、
Ｒ１は、適宜置換された低級アルキル、ハロゲン、またはＣＦ３であり；
Ｒ２は、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたキノリン、または適宜置換されたイソキノリンであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、ハロゲン、適宜置換されたアルキル、Ｓ−アルキル、ＣＦ３、ヘテロ環、ＮＲ’Ｒ’’、Ｓ(Ｏ)２Ｒ’、またはＣ(Ｏ)Ｒ’であって、ここで、
該Ｒ’および該Ｒ’’は独立して、ＮＨ２、ＮＨアルキル、ＮＨアシル、Ｎアルキルアシル、Ｎ(アルキル)２、Ｏ−アルキル、アシル、アリール、アルキル、またはヘテロ環であるか、あるいは、該Ｒ’および該Ｒ’’は環を形成する］
で示される化合物、および医薬的に許容し得る担体を含有する、該医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ１は、適宜置換された低級アルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ２は、モノ置換フェニル、ジ置換フェニル、トリ置換フェニル、モノ置換ナフチル、ジ置換ナフチル、トリ置換ナフチル、モノ置換キノリン、ジ置換キノリン、トリ置換キノリン、モノ置換イソキノリン、ジ置換イソキノリン、およびトリ置換イソキノリンからなる群から選ばれ；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、ハロゲン、適宜置換されたアルキル、Ｓ−アルキル、ＣＦ３、ヘテロ環、ＮＲ’Ｒ’’、Ｓ(Ｏ)２Ｒ’、またはＣ(Ｏ)Ｒ’であって、ここで、
該Ｒ’および該Ｒ’’は独立して、ＮＨ２、ＮＨアルキル、ＮＨアシル、Ｎアルキルアシル、Ｎ(アルキル)２、Ｏ−アルキル、アシル、アリール、アルキル、またはヘテロ環であるか、あるいは、該Ｒ’および該Ｒ’’は環を形成する］
である、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｒ２のフェニル、ナフチル、キノリン、またはイソキノリン環の置換基の少なくとも１個は、適宜置換された低級アルキル、ＣＦ３、低級アルコキシ、ハロゲン、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここで、該Ｒ’および該Ｒ’’は各々独立して、Ｈまたは低級アルキルである、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｒ４およびＲ５の少なくとも１個は水素でない、請求項５または６のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、出願番号PCT/US02/26816（2002年8月23日出願）を有する現在係属中の国際特許出願の一部係属出願（このものは、本明細書中の一部を構成する）である。
【０００２】
（技術分野）
本発明の分野は、酵素阻害に関し、特に逆転写酵素のインビトロおよびインビボの阻害に関する。
【０００３】
（背景技術）
ＨＩＶについての多数の処置方法が当該分野において知られ、そして特に医薬的に活性な化合物、逆転写酵素インヒビターは、多数のＨＩＶ感染患者に対して有意な治療学的効果を有する。例えば、ラミブジン（３ＴＣ）またはジドブジン（ＡＺＴ）は、かなり十分に耐性の抗レトロウイルス薬物である。しかしながら、これらの化合物に対する著しい耐性を有する多数のウイルス菌株が最近出現している。少なくともある程度まで耐性に打ち勝つために、新しいヌクレオシドタイプのインヒビターを投与することができ（単独でまたは他のヌクレオシドタイプのインヒビターと組み合わせて）、そして例示的な別の薬物としては、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、コンビビル（ラミブジンおよびジドブジンの組み合わせ）、およびトリジビル（３ＴＣ、ＡＺＴ、およびアバカビルの組み合わせ）を含む。
【０００４】
不幸なことに、１つのヌクレオシドタイプのインヒビターに対する耐性の発生はまた、別のヌクレオシドタイプのインヒビターに対する耐性を伴うことがあり得て（少なくともある程度）、このことにより異なるクラスの医薬的に活性な分子へのスイッチが必要となることが多い。ある場合には、患者は、典型的には他の抗レトロウイルス薬物と組み合わせてプロテアーゼインヒビター（例えば、セキナビル(sequinavir)、インジナビル、ネルフィナビルなど）を与えられ得る。しかしながら、それらの組み合わせのかなり複雑な投与レジメは、多数の患者にとって組織的なおよび財政的な困難を立証されることが多く、そしてコンプライアンスは所望するよりも低いことが多い。
【０００５】
いくらかよい耐性の組み合わせ療法においては、ヌクレオシドタイプのインヒビターは、非−ヌクレオシドタイプのインヒビターと一緒に組み合わせることができる。非ヌクレオシドタイプのインヒビター（例えば、ネビラピン(Nevirapine)、デラビルジン(Delavirdine)、エファビレンツ(Efavirenz)）は構造的にかなり不均質な化合物群であり、そしてこのものは逆転写酵素の非−ヌクレオシドポケット中で結合すると考えられ、その結果、ヌクレオシドタイプのインヒビターを使用する場合には、抗ウイルス効力を有意に増大する。非ヌクレオシドタイプのインヒビターの使用は有望な新規なクラスの抗ウイルス薬物を与えると考えられるが、いくつかの欠点がなお残る。例えば、現在知られる非ヌクレオシドタイプのインヒビターについての費用はかなり高価であり、そしてウイルス逆転写酵素における単一突然変異は、野生型クラスの非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターに対して交差耐性を誘発し得る。その上、ＨＩＶ感染患者の処置に対して利用可能な限られた数の非ヌクレオシドタイプのインヒビターが存在するのみである。
【０００６】
従って、逆転写酵素、特にＨＩＶ由来の逆転写酵素の阻害のための様々な組成物および方法が当該分野において知られるが、それらの全てまたはほとんど全てが１個以上の欠点を有する。その上、該ＨＩＶウイルスはかなり高い割合の突然変異を有し、このことにより、現行の処置に対する薬物耐性を生じることが多い。従って、逆転写酵素の阻害のための新規な組成物および方法を提供する必要性がなおある。
【０００７】
（発明の概要）
本発明は、様々なカルボニルアミド化合物が逆転写酵素の阻害化合物として機能する、逆転写酵素の阻害のための方法および組成物に関する。
【０００８】
本発明の主題の１態様において、逆転写酵素の阻害方法は、該逆転写酵素に構造式：ＨＥＴ−Ｌ−Ｃ(Ｙ)−Ｒ１Ｒ２を有する化合物を供する工程を含み、ここで、
ＨＥＴは、５または６員環のヘテロ環を含み；Ｌは、少なくとも２個の原子が隣接鎖を形成する連結基であって、ここで、該２個の原子の１個はＨと共有結合し、そして該２個の原子の別の１個はカルボニル原子と共有結合し；Ｙは、酸素、硫黄、またはＮＨであり；Ｒ１は、水素、ハロゲン、およびメチルからなる群から選ばれるか、あるいは、Ｒ１は原子数が１〜５個の鎖によってＲ２と一緒に環を形成し；そして、Ｒ２は、置換若しくは無置換のアリール、シクロアルカニル、シクロアルケニル、および置換若しくは無置換のヘテロ環からなる群から選ばれる。
【０００９】
特に好ましい方法において、ＨＥＴは、置換トリアゾールまたは置換イミダゾールであり、そして該置換トリアゾールまたは置換イミダゾールは第１の置換基（例えば、メチル）および第２の置換基（例えば、トルイル）で置換され、ここで、該第１および第２の置換基の少なくとも１つはアリール基を含む。その上、Ｌは−Ｘ１−ＣＲ３Ｒ４−であることが通常好ましく、ここで、Ｘ１は、Ｓ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２、ＮＨ、ＮＲ３、およびＣＲ３Ｒ４からなる群から選ばれ；そして、Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＮＨ２、ＯＨ、またはＳＨである。更に別の好ましい態様において、Ｌは、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｓ(Ｏ)−ＣＨ２−、−Ｓ(Ｏ)２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、ＮＨＣＨ２、Ｎ(Ｍｅ)ＣＨ２、および−ＣＨ２-ＣＨ２−からなる群から選ばれ、および／またはＹはＯである。該方法の更に別の好ましい化合物において、Ｒ１はハロゲンであって、そしてＲ２は置換アリールまたは置換ヘテロアリールであり；そして、Ｒ２はオルト置換フェニルを含み、ここで、該置換基はハロゲンまたはメチルであることがより好ましい。
【００１０】
特に企図する方法としては、逆転写酵素がＨＩＶ逆転写酵素である方法を含み；そして、ＨＩＶ逆転写酵素が非−ヌクレオシドアナログ逆転写酵素インヒビターに対して耐性であることが最も好ましい。企図する方法はインビボおよび／またはインビトロで行なうことができ、そして該方法は更に、化合物がプロドラッグに変換される工程、および／または逆転写酵素に第２のインヒビター（例えば、非−ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターおよびヌクレオシド逆転写酵素インヒビター）を供する工程を含み得る。
【００１１】
従って、ＨＩＶ感染患者の処置方法は、反応式Ｉで示される化合物を含有する医薬組成物を、ウイルス増殖を低下させるのに有効な用量で患者に投与する工程を含み得て、ここで、構造式ＩはＨＥＴ−Ｌ−Ｃ(Ｙ)ＮＲ１Ｒ２であって、式中、ＨＥＴはヘテロ環を含み；Ｌは少なくとも２個の原子が隣接鎖を形成する連結基であって、ここで、該２個の原子の１個はＨＥＴと共有結合し、そして該２個の原子の別の１個はカルボニル原子と共有結合し；Ｙは、酸素、硫黄、またはＮＨであり；Ｒ１は、水素、ハロゲン、およびメチルからなる群から選ばれるか、あるいは、Ｒ１は原子数が１〜５個の鎖によってＲ２と一緒に環を形成し；そして、Ｒ２は置換若しくは無置換のアリール、シクロアルカニル、シクロアルケニル、および置換若しくは無置換のヘテロ環からなる群から選ばれる。特に好ましい置換基に関しては、上記と同じ考えを適用する。
【００１２】
従って、医薬組成物は、構造式：ＨＥＴ−Ｌ−Ｃ(Ｙ)ＮＲ１Ｒ２（上記の置換基を有する）の化合物を含み、ここで、該化合物は、患者に投与する場合に、患者の細胞中の逆転写酵素を阻害するのに有効な濃度で存在する。
【００１３】
本発明の主題の更に別の態様において、化合物は、ＨＥＴ−Ｗ−Ｃ(Ｒ１)(Ｒ２)−Ｃ(Ｙ)−Ｎ(Ｒ４Ｒ５)の一般的な構造式を有し、式中、ＨＥＴは、窒素含有の置換ヘテロ環を含み；Ｗは、Ｏ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２、ＮＨ、ＮＲ１、またはＣＨ２であり；Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、Ｏ−アルキル、またはＣＨ２ＯＨであり；Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であって、ここで、Ｒ３は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、またはＣＨ２ＯＨであり；Ｒ４は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルであるか、あるいはＲ４は原子数が１〜５の鎖によってＲ５と一緒に環を形成し；そして、Ｒ５は、置換若しくは無置換のアリール、シクロアルカニル、シクロアルケニル、および置換若しくは無置換のヘテロ環からなる群から選ばれる。
【００１４】
本発明の更に別の態様において、化合物は一般的な構造式：ＨＥＴ−Ｓ−Ｃ(Ｒ１)(Ｒ２)−Ｃ(Ｙ)−Ｎ(Ｒ４Ｒ５)を有し、式中、ＨＥＴは、窒素含有の置換ヘテロ環を含み；Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、Ｏ−アルキル、またはＣＨ２ＯＨであり；Ｒ１およびＲ２が同時に水素でないという条件で、ＹはＯ、Ｓ、またはＮＲ３であり、ここで、Ｒ３は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、またはＣＨ２ＯＨであり；Ｒ４は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルであるか、あるいは、Ｒ４は原子数が１〜５の鎖によってＲ５と一緒に環を形成し；そして、Ｒ５は、置換若しくは無置換のアリール、シクロアルカニル、シクロアルケニル、および置換若しくは無置換のヘテロ環からなる群から選ばれる。
【００１５】
本発明の主題の更に他の態様において、化合物は、ＨＥＴ−Ｗ−Ｃ(Ｒ１)(Ｒ２)−Ｃ(Ｙ)−Ｎ(Ｒ４Ｒ５)の一般的な構造式を有し、式中、ＨＥＴは、トリアゾール以外の窒素含有の置換ヘテロ環を含み；Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２、ＮＨ、Ｎ(Ｍｅ)、またはＣＨ２であり；Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、Ｏ−アルキル、またはＣＨ２ＯＨであり；Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であって、ここで、Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、またはＣＨ２ＯＨであり；Ｒ４は水素、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルであるか、あるいは、Ｒ４は、原子数１〜５の鎖によってＲ５と一緒に環を形成し；そして、Ｒ５は、置換若しくは無置換のアリール、シクロアルカニル、シクロアルケニル、および置換若しくは無置換のヘテロ環からなる群から選ばれる。
【００１６】
本発明の様々な目的、特徴、態様、および利点は、同じ数字が同じ構成成分を示す添付図と合わせて、以下の本発明の好ましい実施態様の詳細な記載からより明らかであろう。
【００１７】
（詳細な記載）
本発明者は驚くべきことに、逆転写酵素、特にＨＩＶの逆転写酵素が、カルボニルアミド部分を含む多数の化合物によって阻害され得ることを発見した。従って、逆転写酵素をインビトロおよびインビボで阻害する方法および組成物を企図する。更に特に企図する方法は、ＨＩＶに感染した患者の処置方法を含み、そして特に企図する組成物は、選択したカルボニルアミド化合物およびその薬理学的な組成物を含む。
【００１８】
本明細書中で使用する用語「ハロゲン」とは、フッ素、臭素、塩素、またはヨウ素を意味し、このものは典型的に別の原子（例えば、炭素）と共有結合する。本明細書中で更に使用する用語「ヒドロキシル」とは、−ＯＨ基を意味する。本明細書中でなお更に使用する用語「カルボニル原子」とは、３個の原子が共有結合する炭素原子を意味し、ここで、該３個の原子の１つは二重結合によって該炭素原子と結合する（部分的に非局在化し得る）。従って、特に企図するカルボニル原子は、カルボキサミド基、カルボキサミジン基、およびチオカルボキサミド基中の炭素原子を含む。
【００１９】
本明細書中で使用する用語「アルキル」とは、炭素−炭素結合の全てが単結合である、環状、分枝、または直鎖の炭化水素を意味し；そして、用語「低級アルキル」とは、炭素数が１〜１０個の環状、分枝、または直鎖のアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル（または、２−メチルプロピル）、シクロプロピルメチル、ｉ−アミル、ｎ−アミル、ヘキシルなど）を意味する。本明細書中の用語「シクロアルキル」とは、炭素数３〜１５を含有する環式または多環式のアルキル基を意味する。多環式基の場合に、これらは、遠位の環の１つが芳香族基（例えば、インダニル、テトラヒドロナフタレンなど）であり得る多縮合環であり得る。
【００２０】
同様に、本明細書中で使用する用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素結合が二重結合であるアルキルを意味する。従って、用語「低級アルケニル」とは、炭素数が１〜１０個の全てのアルケニルを含む。本明細書中で使用する用語「シクロアルケニル」とは、炭素数３〜１５及び少なくとも１個の二重結合を含有する、環式または多環式の基を意味する。同様に、本明細書中で使用する用語「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素結合が三重結合である、アルキルまたはアルケニルを意味する。従って、用語「低級アルキニル」とは、炭素数が１〜１０個の全てのアルキニルを含む。
【００２１】
本明細書中で更に別に使用する用語「アルコキシ」とは、−ＯＲ基を意味し、ここで、該Ｒは、低級アルキル、置換された低級アルキル、アシル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、または置換シクロへテロアルキルが挙げられる。同様に、用語「アリールオキシ」とは、−ＯＡｒ基を意味し、ここで、該Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール基である。
【００２２】
その上、用語「アリール」または「Ａｒ」は本明細書中で相互交換可能に使用され、そしてこのものは、少なくとも１個の芳香環（例えば、フェニルまたはビフェニル）または多縮合環（ここで、少なくとも１個の環は芳香族（例えば、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリル、またはフェナントリル）である）を有する芳香族炭素環式基を意味する。同様に、用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環式の環」は本明細書中で相互交換可能に使用され、そしてこのものは、単環（例えば、モルホリノ、ピリジル、またはフリル）または多縮合環（例えば、ナフタピリジル、キノキサリル、キノリニル、またはインドリジニル）を有し、且つ該環内に少なくとも１個のへテロ原子を含む、飽和、部分的にもしくは完全に不飽和、または芳香族の炭素環式基を意味する。本明細書中で使用する用語「ヘテロ原子」とは、炭素以外の原子（例えば、Ｓ、Ｏ、またはＮ）を意味し、このものは場合により、置換基（例えば、水素、ハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、アルキルチオ、チオール、スルファミドなど）で置換され得る。従って、用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１個のヘテロ環が芳香族であるヘテロ環を意味する。
【００２３】
更に、本明細書中で使用する用語「置換（された）」とは、基または原子と共有結合している水素原子（または、原子の遊離の電子対または二重結合の電子対）が、非水素置換基（例えば、ヒドロキシル、チオール、アルキルチオ、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アミド、ニトロ、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロ環、シクロへテロアルキル、アシル、カルボキシル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびシアノを含む）によって置換されることを意味する。
【００２４】
本明細書中で使用する用語「プロドラッグ」とは、企図する化合物の改変物を意味し、ここで、該改変された化合物は低い薬理学的な活性を示し（改変されていない化合物と比較して）、そして該改変された化合物は標的細胞（例えば、Ｔ−細胞）または標的器官（例えば、リンパ節）中で非改変形態に変換されて戻る。例えば、企図する化合物のプロドラッグへの変換は、該活性薬物が安全な全身投与にとって非常に毒性である場合、消化器官による該企図する化合物の吸収が乏しい場合、あるいは標的に達する前に身体が企図する化合物を破壊する場合に、有用であり得る。
【００２５】
更に本明細書中で使用する用語「逆転写酵素を阻害する」とは、逆転写酵素によって鋳型ＲＮＡまたはＤＮＡからのＤＮＡの生成の低下を意味し、ここで、該低下は様々な様式で直接的にまたは間接的に達成され得る。例えば、直接的な阻害としては、スイサイド、競争的若しくは非競争的な阻害、アロステリックな阻害、または非ヌクレオシドポケット内でのインヒビターの結合を含む。間接的な阻害としては例えば、ＤＮＡ合成のためのヌクレオシドの欠乏、コンフォメーション変化の誘発若しくは寄与などを含む。
【００２６】
更に本明細書中で使用する用語「ウイルス増殖を低下する（または、低下）」とは、試料中のウイルスの力価が低下することを意味し、ここで、該低下としては、様々な様式（例えば、ウイルス複製の部分的若しくは全体の阻害、ウイルスタンパク質のプロセシング若しくは構築の部分的若しくは全体の阻害、感染した細胞へのウイルス侵入若しくは該細胞からの退出、および／またはウイルスへの免疫応答による系からのウイルスのクリアランス）を含む。
【００２７】
（本発明の化合物）
本発明者は通常、式（Ｉ）：
ＨＥＴ−Ｌ−Ｃ(Ｙ)ＮＲ１Ｒ２  （Ｉ）
の全ての化合物が、本明細書中の使用に適当であると企図し、式中、ＨＥＴは、置換若しくは無置換のヘテロ環を含み、このものは、芳香族であってもなくてもよく；Ｌは、少なくとも２個の原子が隣接鎖を形成する連結基であって、ここで、該２個の原子の１個は該ヘテロ環と共有結合し、そして該２個の原子の別の１個はカルボニル原子と共有結合し；Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であり；Ｒ１およびＲ３は独立して、水素、ハロゲン、および場合により置換されたアルキル、アルケニル、若しくはアルキニルからなる群から選ばれ（低級アルキルが好ましい）；そして、Ｒ２は、置換若しくは無置換のアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、および置換若しくは無置換のヘテロ環（このものは、１個以上の二重結合を含み得て、そして更に芳香族であり得る）からなる群から選ばれる。
【００２８】
ヘテロ環に関しては、該ヘテロ原子の少なくとも１個、およびより典型的には少なくとも２個は窒素であり、そして２個のヘテロ原子は該へテロ環内で共有結合によって互いに結合する、ことが好ましい。従って、特に適当なヘテロ環は、トリアゾール環式（１,２,４−トリアゾールが最も好ましい）またはイミダゾール環式を含む。しかしながら、別の態様において、適当なヘテロ環はまた、少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）を有する５−および６−員環を含み得て、ここで、該環は更に、少なくとも１個の他の環（これは、ヘテロ原子を含んでも含まなくてもよい）と結合しまたは融合し得る。
【００２９】
特に好ましいヘテロ環は更に、少なくとも１個の、より一層好ましくは少なくとも２個の置換基を含み、ここで、適当な置換基は独立して、置換および／または無置換のアリール、置換および／または無置換のアルキル、置換および／または無置換のアルケニル、置換および／無置換のアルキニルを含み、ここで、該２個の置換基の各々は更に１個以上のヘテロ原子を含み得る。しかしながら、より一層好ましい態様において、企図するヘテロ環は、１置換基として低級アルキル（メチル、ハロゲン原子、またはトリフルオロメチルが最も好ましい）、および他の置換基として置換若しくは無置換のフェニル（例えば、ハロゲン化またはトルイル）または置換若しくは無置換のキノリンを含む。
【００３０】
従って、特に好ましいヘテロ環は、式（ＩＩ）：
【化１】
0004413781.tif 000002
で示される構造式を有し、式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、ヘテロアリール、アルカリール（これら全てが置換され得る）、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＲ１Ｒ２（ここで、該Ｒ１およびＲ２は直ぐ上で定義する通りである）、ＣＦ３、Ｎ３、および／またはＯ−アルキルであり、そしてＸはＮまたはＣＲ１（ここで、Ｒ１は直ぐ上で定義する通りである）である。
【００３１】
更に企図する態様において、適当な連結基の構造および化学的な性質は実質的に変わり得ると認識すべきである。例えば、該連結基は比較的に強固な性質（例えば、少なくとも１個、より典型的には２個の回転自由度が制限される）を有し、そして適当な連結基としては例えば、二重結合および／または三重結合を含み得て、あるいは、平面立体配置（例えば、芳香族、共役、またはカルボニル構造）中に１個以上の原子を含み得る。一方で、該連結基が少なくともある程度までのフレキシビリティを有することを所望する場合には、適当な連結基としては、アリール基、酸素原子、または硫黄原子を含み得る。従って、適当な連結基はまた、様々なヘテロ原子を含み得て、そして特に好ましいヘテロ原子は酸素および硫黄（様々な酸化状態）である。
【００３２】
従って、企図する連結基は特に、少なくとも２個の原子が隣接鎖（共有結合によって）を形成し、そして該２個の原子の１個は該へテロ環と共有結合し（ＨＥＴの炭素原子が好ましい）、そして該２個の原子の別の１個が該企図する化合物のカルボニル原子と共有結合するものを含む。従って、特に好ましい連結基は、式（ＩＩＩ）：
−Ｘ１−ＣＲ３Ｒ４−  (ＩＩＩ)
に記載する構造式を有する。式中、Ｘ１は、ヘテロ原子であって、そしてＳ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２、Ｏ、またはＮＲ５であることが最も好ましく、ここで、Ｒ５は水素、または置換若しくは無置換のアルキル（低級アルキルが最も好ましい）であることが好ましい。あるいは、Ｘ１はまた炭素原子を含み得て、そして従って、構造式：−(ＣＲ５Ｒ６)ｎ−を有し得て、ここで、ｎは１〜５であり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＮＨ２、ＯＨ、および／またはＳＨである。従って、適当な連結基は、構造式：−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｓ(Ｏ)−ＣＨ２−、−Ｓ(Ｏ)２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２、−Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２、および−ＣＨ２−ＣＨ２−を有する構造式を含む。
【００３３】
その上、式（Ｉ）のカルボニル炭素原子は様々な原子／Ｙ基と共有結合し得て、そして特に適当なＹ基は、ＹがＯである（これは、カルボキサミドを形成する）、Ｓ（これは、チオカルボキサミドを形成する）、およびＮＲ（これは、カルボキサミジンを形成する）を含み、そして該Ｒは水素、または置換若しくは無置換の低級アルキルであり得る、と認められるべきである。適当な別のＲとしては、水素結合供与体または受容体基を供する（あるいは、Ｎと形成する）ものを含む。従って、式（Ｉ）のＹは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり得て、ここで、該Ｒは上で定義する通りであり、特に水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、またはヒドロキシ、Ｏ−アルキル、またはＣＨ２ＯＨを含む。
【００３４】
同様に、式（Ｉ）で示される化合物に更に関して、カルボニル原子と共有結合する窒素原子のＲ１およびＲ２置換基の性質はかなり変わり得て、そして第２級アミンの全ての公知の置換基を本明細書中に企図する。従って、式（Ｉ）のＲ１およびＲ２は独立して、水素、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニル、置換若しくは無置換のアリールであり得て、これらは全て更に１個以上のヘテロ原子を含み得る。しかしながら、Ｒ１およびＲ２の１個がかなり小さく（例えば、水素、メチル、トリフルオロメチルなど）、一方でＲ１およびＲ２の他方がアリール基を含むことが、通常好ましい。特に好ましいアリール基は置換され（オルト位が最も好ましい）、そして更にパラ位に置換基を有し得る（例えば、置換基としてハロゲンまたはメチルでオルト置換されたフェニル）。従って、特に企図するＲ１としては水素および低級アルキル（これは更に、置換され得る（例えば、トリフルオロメチル））を含み、一方で特に企図するＲ２としてはアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、およびヘテロ環を含む。
【００３５】
１つの特に好ましい態様において、該ヘテロ環は、−Ｓ−または−Ｏ−以外の基によって連結基と共有結合し、そして、該連結基はかなり短く、そして−Ｗ−Ｃ(Ｒ１)(Ｒ２)−のかなりフレキシブルな構造式を有する。従って、企図する化合物は、式（ＩＶ）：
ＨＥＴ−Ｗ−Ｃ(Ｒ１)(Ｒ２)−Ｃ(Ｙ)−Ｎ(Ｒ４Ｒ５)  (ＩＶ)
で示される構造式を有する。ここで、ＨＥＴは、上記式（Ｉ）において定義する通りであり、そして該Ｃ(Ｙ)−Ｎ(Ｒ４Ｒ５)は上記式（Ｉ）において定義する通りである。Ｗに関しては、−Ｓ−および−Ｏ−以外の全ての基および／または原子が適当であって、そして特に好ましい基としてはＳ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２、ＮＨ、ＮＲ１、およびＣＨ２を含むと通常企図する。Ｒ１およびＲ２はかなり小さい基であることが特に好ましく、そして該Ｒ１およびＲ２は独立して、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル（これらは全て更に置換され得る）、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、Ｏ−アルキル、またはＣＨ２ＯＨであることが特に好ましい。
【００３６】
あるいは、ヘテロ環は−Ｓ−、−Ｏ−または他の基によって連結基と共有結合し、そして該連結基はかなり短くおよびフレキシブルであることを所望する場合には、企図する化合物は式（Ｖ）：
ＨＥＴ−Ｗ−Ｃ(Ｒ１)(Ｒ２)−Ｃ(Ｙ)−Ｎ(Ｒ４Ｒ５)  (Ｖ)
で示される構造式を有し得る。式中、ＨＥＴ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は上記式（ＩＶ）において定義する通りであり、そしてＷおよびＹは上記式（Ｉ）において定義する通りであって、但し、ＹはＯではない。
【００３７】
更に別の企図する態様において、特に好ましい化合物は、ヘテロ環状塩基がジ置換１,２,４−トリアゾールまたはジ置換イミダゾールである化合物を含み、そして適当な化合物は式（ＶＩ）：
ＨＥＴ−Ｗ−Ｃ(Ｒ１)(Ｒ２)−Ｃ(Ｙ)−Ｎ(Ｒ４Ｒ５)  (ＶＩ)
で示される構造式を有し得る。ここで、ＨＥＴはジ置換１,２,４−トリアゾールまたはジ置換イミダゾールを含み、ここで、ＨＥＴの少なくとも１つの置換基は置換アリールであり、そして該置換アリールはＨＥＴの窒素と共有結合し；Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２、ＮＨ、ＮＲ１、またはＣＨ２であり；Ｙは、上記式（Ｉ）において定義する通りであり；そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は独立して、式（ＩＶ）において上記で定義する通りである。従って、特に好ましい化合物は、式ＡまたはＢ：
【化２】
0004413781.tif 000003
で示される構造式を有する。式中、Ｒ１は低級アルキル（場合により置換された）、ハロゲン、またはＣＦ３であり；そして、Ｒ２は場合により置換されたシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のキノリン、または場合により置換されたイソキノリンであり；そして、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は独立して、水素、ハロゲン、場合により置換されたアルキル、Ｓ−アルキル、ＣＦ３、ヘテロ環、ＮＲ’Ｒ’’、Ｓ(Ｏ)２Ｒ’、Ｐ(Ｏ)Ｒ’Ｒ’’、ＯＰ(Ｏ)Ｒ’Ｒ’’、またはＣ(Ｏ)Ｒ’であり、ここで、Ｒ’およびＲ’’は独立して、ＮＨ２、ＮＨアルキル、ＮＨアシル、Ｎアルキルアシル、Ｎ(アルキル)２、Ｏ−アルキル、アシル、アリール、アルキル、ヘテロ環であるか、あるいはＲ’およびＲ’’は環を形成する。Ｒ３およびＲ４は同じかまたは異なってもよく、あるいは炭素数２〜４個の鎖によって一緒に連結され得る。同様に、Ｒ５はＲ３と同じであり得るが、Ｒ３と異なることがより好ましい。例えば、Ｒ４またはＲ５は独立して、以下に示す構造式：
【化３】
0004413781.tif 000004
を有し得る。
【００３８】
従って、式ＡおよびＢで示される化合物中のオルト置換フェニルは更に、メタ−およびパラ−置換基（例えば、直ぐ上のＲ３と同様に定義する）の少なくとも１つを含み得る。
【００３９】
式ＡまたはＢで示される特に好ましい化合物において、Ｒ２は、モノ置換フェニル、ジ置換フェニル、トリ置換フェニル、モノ置換ナフチル、ジ置換ナフチル、トリ置換ナフチル、モノ置換キノリン、ジ置換キノリン、トリ置換キノリン、モノ置換イソキノリン、ジ置換イソキノリン、およびトリ置換イソキノリンからなる群から選ばれる。置換アリールの置換基は、場合により置換されたアルキル、ＣＦ３、低級アルコキシ、ハロゲン、またはＮＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’およびＲ’’は独立して、Ｈまたは低級アルキルであることが最も好ましい。
【００４０】
その上、企図する化合物中、カルボキサミド基：−Ｃ(Ｙ)−ＮＲ１Ｒ２はオキサゾール部分で置換され得ることを、更に別に認識すべきである。該置換は１個以上の薬物動態学的／動力学的な性質を増大させるのに有利であり得て、そしてこれは、少なくとも逆転写酵素と相互作用する原子／基に関しては、全ての立体化学的な立体配置を保持すると考えられる。生物学的等価性の置換法は、George A. PataniおよびEdmond J. LaVoieによる、Bioisosterism: A rational approach in drug design, Chem. Rev. 1996, 96, 3147-3176；または、Preben H. Olsenによる、The use of bioisosteric groups in lead optimization, Current Opinion in Drug Discovery & Development 2001, 4, 471-478（これは共に、本明細書の一部を構成する）中に記載されている。
【００４１】
様々なオキサゾールの製造法および改変法は、Toshikazu IbataおよびYasushi Isogamiによる、Formation and reaction of oxazoles. Synthesis of N-substituted 2-(aminomethyl)oxazoles, Bull. Chem. Soc. Jpn 1989, 62, 618-620；または、Toshikazu IbataおよびRyohei Satoによる、The acid catalyzed decomposition of diazo compounds. I. Synthesis of oxazoles in the BF3 catalyzed reaction of diazo carbonyl compounds with nitriles, Bull. Chem. Soc. Jpn 1979, 52, 3597-3600中に記載されており、そして、当該分野において知られるこれらの刊行物および他の刊行物を用いて、カルボキシアミド基がオキサゾール部分で置換された企図する化合物の製造についていくつかの指針を得ることができる。
【００４２】
（本発明の化合物の製造）
企図する化合物のいくつかは様々な供給源から商業的に入手可能であり、該商業的に入手可能な化合物の全てが本明細書中の使用に適当であると、特に認められるべきである。しかしながら、多数の企図する化合物は商業的に入手することができず、そしてそれらの化合物のいくつかの製造法は、米国特許第5,939,462号（これは、本明細書の一部を構成する）中に実質的に記載する通り、以下のプロトコールに従って行なうことができる。
【００４３】
しかしながら、企図する化合物の製造法についての多数の別の製造経路もまた考えられ、そして以下の例示的な経路は当該分野の当業者の指針のために提示する。例えば、１製造経路においては、適当に置換されたアミン（例えば、１級または２級アミン）を、活性化されたカルボニルを含有する化合物（カルボニルハライドが好ましい）と反応させる。ここで、該カルボニル含有化合物は更に、脱離基（臭素が最も好ましい）を含む。カルボニルアミドの生成後に、該反応生成物を第２の試薬の求核基（例えば、ＯＨ、ＳＨ、またはＮＲ１Ｒ２、ここで、上記式（Ｉ）について概説する通り、該Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アルキルなどである）と反応させ、その結果、該脱離基を置換して、以下の反応式１中に示す目的の化合物を得る。
【化４】
0004413781.tif 000005
【００４４】
反応式１のＲ１およびＲ２は、いずれかの適当な置換基であり得て、そして適当なＲ１およびＲ２は独立して、水素、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニル、置換若しくは無置換のアリールを含み、ここで、これらの全ては更に１個以上のヘテロ原子を含み得ると、通常企図する。しかしながら、Ｒ１およびＲ２の１つは相対的に小さく（例えば、水素、メチル、トリフルオロメチルなど）であり、一方でＲ１およびＲ２の他方はアリール基を含むことが通常好ましい。特に好ましいアリール基は置換され（オルト位が最も好ましい）、そしてこのものは更に、パラ位での置換基を含み得る（例えば、置換基としてハロゲンまたはメチルでオルト置換されたフェニル）。従って、特に企図するＲ１は水素および低級アルキル（このものは、更に置換され得る）を含み、一方でＲ２はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロ環からなる群から選ばれ得る。
【００４５】
同様に、脱離基Ｌ１およびＬ２の選択は、少なくともある程度、アミンおよび／ＨＥＴ−ＸＨの選択に依存すると企図され、ここで、全ての適当な脱離基が企図される。しかしながら、Ｌ１およびＬ２はハライドであることが特に好ましく、ブロミドが最も好ましい。あるいは、Ｌ１はまた、ＯＨまたはＯ−アシルであり得る。Ｒ３およびＲ４に関しては、式（ＩＩＩ）におけるＲ３およびＲ４と同じ考えである。Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであって、ここでＲは上に定義する通りである。ＨＥＴ−ＸＨにおけるＸは典型的に、ヘテロ原子またはＣＨ２であり、そしてＳ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２、またはＯであることが最も好ましい。ＨＥＴはいずれかのヘテロ環であり得て、特に適当なヘテロ環は上記のものを含む。適当な溶媒は、エーテル、アルコール、および炭化水素（場合により、ハロゲン化）を含み、そして適当な溶媒の選択は試薬の化学的な性質に少なくともいくらか依存する。更に、上記の反応において使用される触媒および／または塩基に関しては、Connellらによる記載（米国特許第5,939,462号）と同じ考えを適用する。
【００４６】
あるいは、製造法は、反応式２中に概説する一般的なプロトコールに従うことができ、ここで、企図する化合物は、２個の別々に製造した前駆体から製造される。置換ヘテロ環を含有する第１の前駆体は、標題「Examples」の項目中、以下に示すプロトコールと同様なプロトコールに従って製造することができる。同様に、置換アリールを含有する第２の前駆体は、標題「Examples」の項目中、以下に示すプロトコールと同様なプロトコールに従って製造することができる。そうして製造される前駆体の融合は典型的に、ＤＭＦ中、炭酸カリウムを用いて行なう。
【化５】
0004413781.tif 000006
【００４７】
置換ヘテロ環がヘテロアリールまたはアリールで置換されており、そのため、対応するチオセミカルバジドが商業的に入手可能でない場合、および該アリールがオルト置換クロロフェニルを含む場合には、以下の反応式３中に記載する製造法は、標題「Examples」中に示すプロトコールと同様な方法に従って製造することができる。
【化６】
0004413781.tif 000007
【００４８】
更に別の例示的な製造経路において、置換ヘテロ環が置換芳香族基で置換されており、そのため、対応するアミノ形態が商業的に入手可能でない場合には、以下の反応式４中に記載する製造法を使用することができ、これは、標題「Exapmles」の項目中、以下に示すプロトコールと同様なプロトコールに従う。
【化７】
0004413781.tif 000008
【００４９】
あるいは、置換ヘテロ環が置換ヘテロ環式芳香族基で置換され、そのために、対応するアミノが商業的に入手可能でない場合には、以下の反応式５中に記載する製造法を使用することができ、これは、標題「Examples」の項目中、以下に示すプロトコールと同様な方法に実質的に従う。
【化８】
0004413781.tif 000009
【００５０】
連結部分中のカルボキサミドが商業的に入手不可能な置換アニリンから製造することができ、そして例示的な製造法を反応式６中に記載し、これは、標題「Examples」の項目中、以下に示すプロトコールと同じ方法に実質的に従うこともまた認識すべきである。
【化９】
0004413781.tif 000010
【００５１】
本発明の主題に記載する化合物を製造するための更に別の企図する典型的な経路において、適当なＨＥＴ基はまた、ハロゲンで置換され得る。該ハロゲン置換されたＨＥＴ部分を用いる１例示的な製造法を反応式７中に記載し、これは標題「Examples」の項目中、以下に示すプロトコールと同じ方法に実質的に従う。
【化１０】
0004413781.tif 000011
【００５２】
ヘテロ環がイミダゾールである場合には、以下の反応式８中に記載する製造法を使用することができ、これは、標題「Examples」の項目中、以下に示すプロトコールと同じ方法に実質的に従う。
【化１１】
0004413781.tif 000012
【００５３】
あるいは、トリアゾールがＣＦ３で置換されている場合には、以下の反応式９中に記載する製造法を使用することができ、これは、標題「Examples」の項目中、以下に示すプロトコールと同様な方法に実質的に従う。
【化１２】
0004413781.tif 000013
【００５４】
企図する化合物がカルボキサミド基の代わりにオキサゾール基を含む場合には、製造は反応式１０中に概略的に示す通り進行することができ、ここで、該オキサゾール部分は式（Ｉ）のＲ２基と等価な基の上で形成し得て、次いで、Ｒ２と等価な基を有するオキサゾール部分は置換トリアゾールのヘテロ環式塩基と共有結合する。
【化１３】
0004413781.tif 000014
【００５５】
更に別の企図する態様において、特に企図する化合物が酸性または塩基性の基を含む場合には、該対応する塩（薬理学的に許容し得る塩が好ましい）が生成し得ると認められるべきである。例えば、企図する化合物が塩基性の基を含む場合には、酸付加塩を製造し得る。該塩基性化合物の酸付加塩は、適当な溶媒中、標準的な様式で、該化合物および過剰量の酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸、またはメタンスルホン酸を含む）から製造することができる。同様に、企図する化合物が酸性基を含む場合には、アルカリ付加塩を製造することができる（例えば、該酸性化合物を、適当なカチオンを含有するアルカリ性試薬（例えば、水酸化物、炭酸塩、またはアルコキシド）の過剰量を用いて処理することによる。適当なカチオンとしては例えば、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、またはＮＨ４＋を含む）。
【００５６】
（本発明の化合物を含有する医薬組成物）
企図する化合物を薬理学的な組成物で投与する場合には、適当な化合物は医薬的に許容し得る担体と一緒に混合して製剤化することができる。例えば、企図する化合物は、薬理学的に許容し得る塩（上記を参照）として経口的に、または生理学的な生理食塩水溶液（例えば、ｐＨを約７．２〜７．５にまで緩衝化する）として静脈内で投与することができる。通常の緩衝液（例えば、リン酸塩、炭酸水素塩、またはクエン酸塩）を、この目的のために使用することができる。当然に、当該分野の当業者は、明細書の教示内で製剤化を改変することができて、ある投与経路のための多数の製剤を得ることができる。特に、企図する化合物は、それらを水または他のビヒクル中でより可溶となるように改変することができ、これは例えば、当該分野における通常の知識の範囲内でよく知られる微細な改変（塩の形成、エステル化など）によって容易に達成することができる。患者における最大の有益な効果のために本発明の化合物の薬物動態学を管理するため、投与の経路および化合物の投与レジメを改変することもまた、当該分野の通常の知識の範囲内で知られる。
【００５７】
ある医薬的な投与形態において、企図する化合物のプロドラッグ形態を、様々な目的（例えば、毒性の低下、器官または標的細胞の特異性の増大などを含む）のために得ることができる。当該分野の当業者は、宿主生物または患者内での標的部位への活性化合物の運搬を促進するために、本発明の化合物をプロドラッグ形態に容易に改変する方法を認めるであろう（上記を参照）。当該分野の当業者はまた、利用可能な場合に、本発明の化合物を宿主の生物または患者内の標的部位に本発明の化合物を運搬して、該化合物の意図する効果を最大とするために、該プロドラッグ形態の好ましい薬物動態学的パラメーターを利用する。
【００５８】
加えて、企図する化合物は、単独でまたはＨＩＶの処置のための他の薬剤と組み合わせて投与することができ、そして特に企図する更なる化合物としては例えば、ヌクレオシド−タイプの逆転写酵素インヒビター（例えば、ラミブジン(Lamivudine)、ジドブジン(Zidovudine)、スタブジン(Stavudine)、アバカビル(Abacavir)、テノフォビル(Tenofovir)、またはジダノシン(Didanosine)）；非−ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（例えば、ネビラピン(Nevirapine)、デラビルジン(Delavirdine)、エファビレンツ(Efavirenz)）；プロテアーゼインヒビター（例えば、サキナビル(Sequinavir)、インジナビル(Indinavir)、ネルフィナビル(Nelfinavir)）；融合インヒビター（例えば、エンフビルティド(Enfuvirtide)）；ＣＣＲ５拮抗薬；免疫療法薬（例えば、リバビリン、ＩＬ−２）；活性な能動および／または治療学的なワクチンを含む。本発明に記載する併用療法は、少なくとも１つの本発明の化合物またはその官能性誘導体、および少なくとも１つの他の医薬的に活性な成分を投与することを含む。該活性成分および医薬的に活性な薬物は、別々にまたは一緒に投与することができ、そして別々に投与する場合には、このものは同時にまたはいずれかの順序で別々であり得る。該活性成分および医薬的に活性な薬剤の量、並びに投与の相対的な時期を、所望する組み合わせた治療学的な効果を得るために選択する。
【００５９】
従って、本発明者は、医薬組成物が構造式：ＨＥＴ−Ｌ−Ｃ(Ｙ)ＮＲ１Ｒ２の化合物を含み得ることを企図する。ここで、上記式中、ＨＥＴは置換ヘテロ環を含むことが好ましく；Ｌは、少なくとも２個の原子が隣接鎖を形成する連結基であって、ここで、該２個の原子の１個は該ヘテロ環と共有結合し、そして該２個の原子の別の１個は、カルボニル原子と共有結合し；Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であり；Ｒ１およびＲ３は独立して、水素、ハロゲン、および低級アルキルからなる群から選ばれ；Ｒ２は、置換若しくは無置換のアリール、シクロアルカニル、シクロアルケニル、および置換若しくは無置換のヘテロ環からなる群から選ばれる。そして、該化合物は、患者へ投与する場合に、患者の細胞中での逆転写酵素、および／またはＨＩＶ複製を阻害するのに有効な濃度で供する。
【００６０】
医薬組成物中の企図する化合物の適当な濃度に関しては、当該分野における当業者は、逆転写酵素および／またはＨＩＶ複製の阻害を達成するために、該化合物の量を容易に調節することを認めるべきである。例えば、細胞（典型的には、ＨＩＶウイルスに感染したＴ−細胞）中でのＨＩＶ複製の阻害は、以下に記載する通り、血液培養物およびルシフェラーゼベースのアッセイシステムを用いてインビトロで追跡することができる。あるいは、逆転写酵素の阻害は、血液またはリンパ節中のウイルスのＤＮＡおよび／またはＲＮＡのコピーの量を測定するために、ＲＴ−ＰＣＲを用いてインビボで追跡することができる。しかしながら、適当な濃度は、１ｎＭ（例えば、０．０１ｎＭ〜１ｎＭの間）および１００μＭの間の血清中濃度に達することを、通常企図する。
【００６１】
特に好ましい化合物において、ＨＥＴは置換トリアゾールまたは置換イミダゾールであり、そして該置換トリアゾールまたは置換イミダゾールは、第１の置換基（例えば、メチル、ＣＦ３、またはハロゲン）および第２の置換基（例えば、トルイル、ナフチル、またはキノリン）で置換され、そして該第１および第２の置換基の少なくとも１つは置換フェニル基を含む、ことがより一層好ましい。更に、連結基Ｌは、構造式：−Ｘ１−ＣＲ３Ｒ４−を有することが通常好ましく、ここで、Ｘ１は、ＣＨ２、Ｓ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２、ＮＨ、ＮＲ３、およびＣＲ３Ｒ４からなる群から選ばれ；そして、Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＮＨ２、ＯＨ、またはＳＨである。従って、特に好ましい連結基は、Ｌが−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｓ(Ｏ)−ＣＨ２−、−Ｓ(Ｏ)２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２、−Ｎ(Ｍｅ)−ＣＨ２、または−ＣＨ２−ＣＨ２−であるものを含む。その上、窒素原子についての特に適当な置換基Ｒ１およびＲ２は、水素および置換アリールをそれぞれ含み、そして特に好ましいＲ２はオルト置換フェニル（ここで、該オルト置換基は、ハロゲン、ＣＦ３、またはメチルである）である。
【００６２】
従って、特に好ましい医薬組成物は、以下の構造式ＡまたはＢ：
【化１４】
0004413781.tif 000015
で示される企図する化合物を含む。ここで、Ｒ１は、場合により置換された低級アルキル、ＣＦ３、ハロゲン、または水素であり、そしてＲ２は、シクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロ環であり、そしてＲ３は、低級アルキルまたはハロゲンである。
【００６３】
本発明の主題の更に別の態様において、企図する化合物は哺乳動物（典型的に、ヒト）におけるウイルス（特に、レトロウイルス）感染症の処置のための医薬品として使用することができると、認められるべきである。従って、適当な医薬品は、企図する化合物、およびレトロウイルスのウイルス増殖を低下させるプロトコール下でレトロウイルスに感染した患者に該化合物を投与するとする指示を含むことを企図する。例えば、該化合物は、経口または非経口の投与（上記）のための用量で供することができ、一方で、該化合物を投与するとする適当な指示は典型的に、パッケージ挿入物または処方情報を含む。あるいは、企図する指示はまた、ある処置レジメ（例えば、企図する化合物を併用療法において同時投与する）、販売用パンプレット、または他の広告用刊行物に適合された特定の処置スケジュールをも含み得る。本明細書中で企図するプロトコールは、患者におけるウイルス力価を低下させ、あるいは該患者から該ウイルスを完全に排除するための全ての公知の投与形態を含む。
【００６４】
（本発明の使用方法）
本発明者は驚くべきことに、企図する化合物が逆転写酵素（特に、ＨＩＶウイルスの逆転写酵素）においてインビトロおよび／またはインビボでの阻害効果を有意に示す（実験およびデータについては、標題「Examles」を有する項目中の以下を参照）ことを発見した。
【００６５】
従って、本発明者は、逆転写酵素の阻害方法を企図し、ここで、該逆転写酵素は、式（Ｉ）：
ＨＥＴ−Ｌ−Ｃ(Ｙ)ＮＲ１Ｒ２  (Ｉ)
で示される化合物を供される。式中、ＨＥＴは、置換ヘテロ環を含むことが好ましく；Ｌは、少なくとも２個の原子が隣接鎖を形成する連結基であって、ここで、該２個の原子の１個は該ヘテロ環と共有結合し、そして該２個の原子の別の１個はカルボニル炭素原子と共有結合し；Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であり；Ｒ１およびＲ３は独立して、水素、ハロゲン、場合により置換された低級アルキルからなる群から選ばれ；そして、Ｒ２は、置換若しくは無置換のアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、および置換若しくは無置換のヘテロ環からなる群から選ばれる。
【００６６】
企図する方法の特に好ましい態様においては、該ヘテロ環は窒素含有ヘテロ環を含み、そして置換トリアゾールまたは置換イミダゾールが最も好ましい。企図するヘテロ環上の置換基はかなり変わり得るが、該置換トリアゾールまたは置換イミダゾールは、該第１および第２の置換基を含み、ここで、該第１の置換基はかなり小さく（例えば、メチル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはチオ基）、そして該第２の置換基は、芳香環式を含む（置換ナフチル、置換フェニル、または置換キノリンが最も好ましい）ことが通常好ましい。該芳香環式に関しては、本発明者は、該芳香環式がフェニル基を含む場合に、特に強い阻害を得ることができ、ここで、該フェニル基はオルト−位において置換基を有する、ことを発見した。同じ観察を、ナフチル基またはキノリン基を有する化合物について得た。
【００６７】
更に、該ヘテロ環とカルボニル炭素とを連結する連結基の性質および構造はかなり変わり得ることが企図され、そして該連結基は立体的なフレキシビリティが許容され得たり、またはカルボニル基に対してかなり固定された位置に該ヘテロ環を配向し得ることが通常企図される。例えば、該連結基がかなりフレキシブルである場合には、該ヘテロ環と該カルボニル炭素とを連結するための隣接鎖を形成する、原子間の共有結合の全ては単結合であると企図する。当然に、それらの原子間の結合角は、該原子の化学的な性質に少なくともある程度依存するであろうと認められるべきである。従って、かなり直線的な角度（例えば、原子がＯまたはＳである場合）を、非直線的な角度（例えば、原子がＣまたはＰである場合）と同様に企図する。
【００６８】
一方で、連結基がかなり強固である場合には、適当な連結基としては、二重または三重結合によって互いに共有結合する、２個以上の原子（このものは、該へテロ環をカルボニル炭素と連結する原子の隣接鎖内にある）を含み得る。従って、それら連結基としては不飽和の直鎖または分枝の炭化水素鎖、または芳香族環を含み得る。あるいは、企図する連結基はまた、シクロアルキル基を含み得る。その上、適当な連結基は更に、ある物理化学的な性質を与えるような様々な官能基（例えば、水素結合の供与体または受容体の基、極性または非極性の基、イオン性基、または親油性基を含む）を含み得る。従って、適当な連結基は、２〜２０（およびそれ以上）の原子を含み得て、そしてヘテロ原子を含んでも含んでいなくてもよい。
【００６９】
従って、特に好ましい連結基は、構造式：−Ｘ１−ＣＲ３Ｒ４−を有し得て、ここで、Ｘ１は、Ｓ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２、ＮＨ、Ｒ３、ＣＲ３Ｒ４からなる群から選ばれ；そして、Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＮＨ２、ＯＨ、およびＳＨである。より一層好ましい連結基は、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｓ(Ｏ)−ＣＨ２−、−Ｓ(Ｏ)２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ(Ｍｅ)ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選ばれる基を含む。
【００７０】
好ましい別の更なる態様において、該カルボニル炭素は、酸素、硫黄、ＮＨ基、またはＮＲ基と共有結合し得て、そして該Ｒは、水素、ハロゲン、および低級アルキルからなる群から選ばれ得る。従って、企図する化合物は、カルボキサミド基、(置換された)カルボキサミジン基、またはチオカルキサミド基を含み得る。
【００７１】
好ましい方法の別の更なる態様において、Ｒ１およびＲ２はかなり変わり得て、そして、標題「Contemplated Compounds」の項目中、上で企図する全てのＲ１およびＲ２は、本明細書中の使用に適当であると企図する。しかしながら、Ｒ１は水素であって、そしてＲ２は置換アリールである（Ｒ２は、オルト置換フェニルを含み、ここで、該オルト置換基は、ハロゲン、ＳＣＨ３、ＣＦ３、またはメチルであることが最も好ましい）ことが、通常好ましい。
【００７２】
逆転写酵素の阻害の企図する方法は、特定の逆転写酵素に限定する必要がないことを更に認められるべきであり、そして、全ての公知の逆転写酵素が本明細書中の使用に適当であると考えることを認められるべきである。しかしながら、該逆転写酵素がウイルス逆転写酵素であることが好ましく、そして特に好ましい態様において、該ウイルス逆転写酵素はＨＩＶ由来である。その上、本発明者は、該逆転写酵素が非ヌクレオシドアナログ逆転写酵素インヒビターに対して少なくとも部分的に耐性である場合でさえも、それら逆転写酵素を阻害し得ることを発見した。本明細書中で使用する用語「非−ヌクレオシドアナログ逆転写酵素インヒビターに対して少なくとも部分的に耐性である」とは、「少なくとも部分的に耐性である」逆転写酵素が、非耐性の逆転写酵素よりも低い程度にまで、これまでに知られる非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターによって阻害されることを意味する（標題「Examples」を有する項目を参照）。
【００７３】
該逆転写酵素を供する工程に関しては、全ての様式の提供が適当であって、そして多数のインビトロおよびインビボの提供を含むことを企図する。例えば、企図する化合物を該逆転写酵素に提供することがインビトロである場合には、該逆転写酵素が溶媒中にあるかあるいは固相上に（および、場合によりＲＮＡまたはＤＮＡ鋳型、補助因子、およびヌクレオチド中などに）支持され得ると認められるべきである。企図する溶媒としては、予め決めたもの（例えば、逆転写酵素緩衝液）、並びに正確な化学組成が非常に複雑であるもの（例えば、細胞ライセート）を含む。適当な固相としては、ゲル、高分子ベッド、マイクロプレートの壁などを含む。更に、特に企図するインビトロ提供としてはまた、該逆転写酵素が細胞によって囲まれた提供（ＨＩＶウイルスによって感染されたり、あるいは形質移入されおよび形質転換されて組換え逆転写酵素を与える）、および細胞が企図する化合物を含む環境中にある提供を含む。
【００７４】
従って、インビトロ提供は、逆転写酵素が企図する化合物と同じ環境にある、全ての様式の提供を含む。従って、企図する化合物は、逆転写酵素が存在する緩衝液、媒質、または他の溶媒に加えることができ、そして企図する化合物の添加としては、溶解した形態、並びに固体の形態での付加を含む。企図する化合物が該環境に加えられる場合のある形態（例えば、ある溶媒中の溶液として）に関しては、当該分野の当業者は適当な形態を容易に決定するであろう。同様に、適当な濃度は、実験を行なうことなく（例えば、指針としてＩＣ５０データを用いる）、当該分野の当業者によって容易に決定することができる。
【００７５】
同様に、企図するインビボ提供は、逆転写酵素を含む環境に適当な製剤で企図する化合物を加えるという全ての様式を含む。そして、特に企図する環境としては、レトロウイルス（ＨＩＶウイルスが最も好ましい）に感染した哺乳動物を含む。従って、特に好ましいインビボ提供としては、企図する化合物を含有する医薬組成物のＨＩＶウイルスに感染した患者への投与を含む。従って、適当な投与は、全血またはその構成成分の少なくとも一部分の再導入を有する、全血またはその構成成分への経口および／または非経口（全身性）投与、並びにエキソビボ投与であり得る。例示的な医薬組成物は、標題「Pharmaceutical Compositions comprising Contemplated Compound」を有する項目中に上記する。
【００７６】
従って、本発明者は、式（Ｉ）で示される化合物を含有する医薬組成物をウイルス増殖を低下させるのに有効な用量で患者に投与することを含む、ＨＩＶ感染患者を処置する方法を企図する。ここで、式（Ｉ）は、ＨＥＴ−Ｌ−Ｃ(Ｙ)ＮＲ１Ｒ２であり、式中、ＨＥＴは置換ヘテロ環を含むことが好ましく；Ｌは、少なくとも２個の原子が隣接鎖を形成する連結基であって、該２個の原子の１個は該へテロ環と共有結合し、そして、該２個の原子の別の１個は、カルボニル原子と共有結合し；Ｙは、酸素、硫黄、ＮＨ、またはＮＲ（ここで、Ｒは上記の通りである）であり；Ｒ１は、水素、ハロゲン、およびメチルからなる群から選ばれ；そして、Ｒ２は、置換若しくは無置換のアリール、シクロアルカニル、シクロアルケニル、および置換若しくは無置換のヘテロ環からなる群から選ばれる。特に好ましい構造に関しては、標題「Contemplated Compounds」の項目中に上記する同じ考えを適用する。
【００７７】
従って、ＨＩＶ感染患者の処置のための特に好ましい化合物は、ＨＥＴが置換トリアゾールまたは置換イミダゾールであり；および／または、Ｌが−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｓ(Ｏ)−ＣＨ２−、−Ｓ(Ｏ)２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ(Ｍｅ)ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選ばれるもの；および、Ｙが酸素であるものを含む。処置方法にとって一層より好ましい化合物においては、Ｒ１は水素であり、そしてＲ２は置換アリールである。従って、ＨＩＶ感染症の処置のための特に好ましい化合物は、構造式ＡまたはＢ：
【化１５】
0004413781.tif 000016
の化合物を含む。式中、Ｒ１は低級アルキル、ハロゲン、またはＣＦ３であり；Ｒ２は、シクロアルキル、置換アリール若しくは無置換アリール、置換キノリン若しくは無置換キノリンであり；そして、Ｒ３は低級アルキル、Ｓ−アルキル、ＣＦ３、またはハロゲンである。用量に関しては、用量は使用する化合物（例えば、溶解度、効力、バイオアベイラビリティ、および／または代謝プロファイル）に優位に依存すると企図し、そして当該分野の当業者は適当な用量または用量範囲を容易に決定することができると認められるべきである。同様に、ウイルス増殖の低下は、当該分野においてよく知られる様々な方法を用いて追跡することができる。例えば、ウイルス増殖は、定量的なＲＴ−ＰＣＲを用いて測定して、ある生物学的な試料（例えば、全血）中のウイルスコピーの数を測定することができる。
【００７８】
当然に、所望する場合には、企図する化合物は、感染細胞に対する特異性を増大し、非−感染細胞中での有害な活性を低下させ、バイオアベイラビリティなどを増大させるために、プロドラッグ形態に変換することができることは、認められるべきである。そして、適当な投与の製剤、経路およびプロトコールは、当該分野においてよく知られる（上記をも参照）。企図する化合物を対応するプロドラッグ形態に変換するための例示的な適当なプロトコールは、Francisca Lopez, Rui MoreiraおよびJim Ileyによる、Acyloxymethyl as a drug protecting group. 6章: N-acyloxymethyl- and N-[(aminocarbonyloxy)methyl]sulfonamides as prodrugs of agents containing a secondary sulfonamide group, Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 707-716；Jorn Drustrup LarsenおよびHans Bundgaardによる、Prodrug forms for the sulfonamide group. I. Evaluation of N-acyl derivatives, N-sulfonylamidines, N-sulfonylfilimines and sulfonylureas as possible prodrug derivatives, International Journal of Pharmaceutics, 1987, 37, 87-95；または、Joseph H. Chanによる、Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase, WO 02/070470（これらは、本明細書の一部を構成する）中に知ることができる。
【００７９】
（実施例）
以下の実施例は、本発明の主題の例示的な態様を例示するためにだけ提示し、そしてこれは、本発明の主題を限定するものとして理解されるべきではない。
【００８０】
Ｎ−(２−ブロモ−４−メチルフェニル)−２−(５−メチル−４−フェニル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル)−アセトアミド
【化１６】
0004413781.tif 000017
５−メチル−４−フェニル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオール：
ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（３０ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）中の４−フェニル−３−チオセミカルバジド（１０ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ストリームバス上の開口フラスコ中で１．５時間加熱した。溶媒を除去し、そして該残渣についてフラッシュクロマトグラフィー精製（２％メタノール／ジクロロメタンを使用）を行なって、５−メチル−４−フェニル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオールおよび３−メチル−５−メチルチオ−４−フェニル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾールの混合物を得た。
【００８１】
Ｎ−(２−ブロモ−４−メチルフェニル)−２−クロロアセトアミド：
２−ブロモ−４−メチルフェニル（５００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１６ｍＬ）中のクロロアセチルクロリド（０．１４ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルメチルアミン（０．４７ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。４時間撹拌後に、該混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、１Ｎ塩酸、水、飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄して、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。溶媒を真空下で除去することにより、目的の化合物を得た。
【００８２】
Ｎ−(２−ブロモ−４−メチルフェニル)−２−(５−メチル−４−フェニル−４−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル)−アセトアミド：
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の５−メチル−４−フェニル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオール（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５３．６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、およびＮ−(２−ブロモ−４−メチルフェニル)−２−クロロアセトアミド（２７３．５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を終夜撹拌した。得られた混合物を水を用いて希釈し、酢酸エチルを用いて希釈した。該有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、そしてＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。溶媒を真空下で除去し、そして該残渣についてフラッシュクロマトグラフィー精製を行なうことにより、目的化合物を得た。
【００８３】
Ｎ−(２−ブロモ−フェニル)−２−[５−メチル−４−(４−メチル−ナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル]−アセトアミド
【化１７】
0004413781.tif 000018
４−メチル−ニトロナフタレン：
硝酸（９．６ｍＬ）を、１−メチル−ナフタレン（３ｇ、２１ｍｍｏｌ）のニートに０℃でゆっくりと加えた。次いで、水（２０ｍＬ）を加え、そして該水相をベンゼン（４０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を水酸化ナトリウムを用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（９０％ヘキサン／１０％酢酸エチルを使用）によって精製して、黄色固体の生成物（２．８２ｇ、７２％収率）を得た。
【００８４】
４−メチル−アミノナフタレン：
エタノール（８０ｍＬ）中の４−メチル−ニトロナフタレン（１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）溶液に、ラネーＮｉ（０．９ｇ）を加え、そして該混合物を水素（５ｐｓｉ）下で４時間撹拌した。次いで、該触媒をろ過して除き、そして該溶媒を真空下で除去して、黄色油状物の標題化合物（７７２ｍｇ、９２％収率）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
【００８５】
エチルアセトイミデートチオセミカルバゾン：
ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）中のエチルアセトイミデート・塩酸塩（１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、チオセミカルバジド（７３８ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、水を該反応液に加えて、沈降物（生成物）を得た（１．１６ｇ、８９％）。
【００８６】
５−メチル−４−(４−メチル−ナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−チオール：
エチルアセトイミデートチオセミカルバゾン（４８８ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、および４−メチル−アミノナフタレン（４７５ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の溶液を３時間加熱還流した。該溶媒を蒸発させた後に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、そして該混合物を４０℃で２０分間撹拌した。次いで、該反応混合物をエーテルを用いて抽出して、副産物を除去した。得られた水相を１０％塩酸を用いて処理して、生成物（４３５ｍｇ、５６％）を沈降させた。
【００８７】
Ｎ−(２−ブロモ−フェニル)−２−[５−メチル−４−(４−メチル−ナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル]−アセトアミド：
ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の５−メチル−４−(４−メチル−ナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−チオール（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−(２−ブロモ−フェニル)−２−クロロ−アセトアミド（このものは、２−ブロモアニリンから製造）（４９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を室温で１８時間撹拌した。水を加え、そして該水相を酢酸エチルを用いて抽出した。該有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（９０％ジクロロメタン／１０％メタノールを使用）によって精製して、標題化合物（６５ｍｇ、８７％収率）を得た。
【００８８】
Ｎ−(２−クロロ−ピリジン−３−イル)−２−[４−(４−エチル−ナフタレン−１−イル)−５−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル]−アセトアミド
【化１８】
0004413781.tif 000019
４−エチル−ニトロナフタレン：
硝酸（９．６ｍＬ）を、１−エチル−ナフタレンのニート（３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）に０℃でゆっくりと加えた。次いで、水（２０ｍＬ）を加え、そして該水相をベンゼン（４０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を水酸化ナトリウムを用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（９０％ヘキサン／１０％酢酸エチルを使用）によって精製して、黄色固体の標題生成物（３．２、８４％収率）を得た。
【００８９】
４−エチル−アミノナフタレン：
エタノール（８０ｍＬ）中の４−エチル−ニトロナフタレン（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）溶液に、ラネーＮｉ（０．９ｇ）を加え、そして該混合物を水素（５ｐｓｉ）下で４時間撹拌した。次いで、該触媒をろ過して除き、そして該溶媒を真空下で除去して黄色油状物を得て、このものをカラムクロマトグラフィー（９５％ヘキサン／５％酢酸エチルを使用）によって精製して、黄色固体の標題生成物（８００ｍｇ、９４％収率）を得た。
【００９０】
５−メチル−４−(４−エチル−ナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−チオール：
３（１．９４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、および７（１．３５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液を３時間加熱還流した。該溶媒を蒸発後に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２５ｍＬ）を加え、そして該混合物を４０℃で２０分間撹拌した。次いで、該反応混合物をエーテルを用いて抽出して、副生成物を除去した。得られた水相を１０％塩酸を用いて処理して、目的物（１．４８ｇ、４６％）を沈降させた。
【００９１】
Ｎ−(２−クロロ−ピリジン−３−イル)−２−[４−(４−エチル−ナフタレン−１−イル)−５−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル]−アセトアミド：
ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の５−メチル−４−(４−エチル−ナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−チオール（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−(２−クロロ−ピリジン−３−イル)−２−クロロ−アセトアミド（これは、２−クロロ−ピリジン−３−イルアミンから製造）（３９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を室温で１８時間撹拌した。水を加え、そして該水相を酢酸エチルを用いて抽出した。該有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（９０％ジクロロメタン／１０％メタノールを使用）によって精製して、目的物（８６ｍｇ、９３％収率）を得た。
【００９２】
Ｎ−(２−クロロ−ピリジン−３−イル)−２−[５−メチル−４−(４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル]−アセトアミド
【化１９】
0004413781.tif 000020
４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン：
エタノール（８０ｍＬ）中の４−メチル−ニトロナフタレン（１．１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）溶液に、ラネーＮｉ（０．９ｇ）を加え、そして該混合物を水素（５０ｐｓｉ）下で３日間撹拌した。次いで、該触媒をろ過して除き、そして該溶媒を真空下で除去して黄色油状物の粗目的化合物（７５０ｍｇ、７９％収率）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
【００９３】
５−メチル−４−(４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−チオール：
エチルアセトイミデートチオセミカルバゾン（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、および４−メチル−アミノナフタレン（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間加熱還流した。該溶媒を蒸発させた後に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、そして該混合物を４０℃で２０分間撹拌した。次いで、該反応混合物をエーテルで抽出して、副生成物を除去した。得られた水相を１０％塩酸を用いて処理して、生成物（３４９．４ｍｇ、４３．５％）を沈降させた。
【００９４】
Ｎ−(２−クロロ−ピリジン−３−イル)−２−[５−メチル−４−(４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル]−アセトアミド：
ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の５−メチル−４−(４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−チオール（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−(２−クロロ−ピリジン−３−イル)−２−クロロ−アセトアミド（これは、２−クロロ−ピリジン−３−イルアミンから製造）（３９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を室温で１８時間撹拌した。水を加え、そして該水相を酢酸エチルを用いて抽出した。該有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（９０％ジクロロメタン／１０％メタノールを使用）によって精製して、目的の化合物（３５ｍｇ、４０％収率）を得た。
【００９５】
Ｎ−(２−ブロモ−フェニル)−２−[４−(２,４−ジメチル−ナフタレン−１−イル)−５−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル]−アセトアミド
【化２０】
0004413781.tif 000021
２,４−ジメチル−１−ニトロ−ナフタレン：
硝酸（９．６ｍＬ）を、２,４−ジメチル−ナフタレンのニート（３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）に０℃でゆっくりと加えた。次いで、水（２０ｍＬ）を加え、そして該水相をベンゼン（４０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を水酸化ナトリウムを用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（９０％ヘキサン／１０％酢酸エチルを使用）によって精製して、黄色固体の１３（３．４５９ｇ、８９％収率）を得た。
【００９６】
２,４−ジメチル−ナフタレン−１−イルアミン：
エタノール（８０ｍＬ）中の２,４−ジメチル−１−ニトロ−ナフタレン（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）溶液に、ラネーＮｉ（０．９ｇ）を加え、そして該混合物を水素（大気圧）下で１８時間撹拌した。次いで、該触媒をろ過して除き、そして該溶媒を真空下で除去して目的の粗化合物を得て、このものをカラムクロマトグラフィー（９０％ヘキサン／１０％酢酸エチルを使用）によって精製して、純粋な目的のアミン（８２２ｍｇ、９７％収率）を得た。
【００９７】
４−(２,４−ジメチル−ナフタレン−１−イル)−５−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−チオール：
エチルアセトイミデートチオセミカルバゾン（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、および２,４−ジメチル−ナフタレン−１−イルアミン（５３４ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間加熱還流した。該溶媒を蒸発させた後に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、そして該混合物を４０℃で２０分間撹拌した。次いで、該反応混合物をエーテルを用いて抽出して、副生成物を除去した。得られた水相を１０％塩酸を用いて処理して、生成物（２８４ｍｇ、３４％）を沈降させた。
【００９８】
Ｎ−(２−ブロモ−フェニル)−２−[４−(２,４−ジメチル−ナフタレン−１−イル)−５−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル]−アセトアミド：
ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の４−(２,４−ジメチル−ナフタレン−１−イル)−５−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−チオール（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−(２−ブロモ−フェニル)−２−クロロ−アセトアミド（これは、２−ブロモアニリンから製造）（４７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を室温で１８時間撹拌した。水を加え、そして該水相を酢酸エチルを用いて抽出した。該有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥して、そして濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（９０％ジクロロメタン／１０％メタノールを使用）によって精製して、目的の化合物（４９ｍｇ、５８％収率）を得た。
【００９９】
Ｎ−(２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル)−２−[４−(４,７−ジメチル−ナフタレン−１−イル)−５−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル]−アセトアミド
【化２１】
0004413781.tif 000022
４,７−ジメチル−１−ニトロ−ナフタレン：
硝酸（５ｍＬ）を、１,６−ジメチル−ナフタレンのニート（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）に０℃でゆっくりと加えた。次いで、水（２０ｍＬ）を加え、そして該水相をベンゼン（４０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を水酸化ナトリウムを用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（９０％ヘキサン／１０％酢酸エチルを使用）によって精製して、黄色固体の目的物（１．０ｇ、７８％収率）を得た。
【０１００】
４,７−ジメチル−ナフタレン−１−イルアミン：
エタノール（８０ｍＬ）中の４,７−ジメチル−１−ニトロ−ナフタレン（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）溶液にラネーＮｉ（０．９ｇ）を加え、そして該混合物を水素（大気圧）下で１８時間撹拌した。次いで、該触媒をろ過して除き、そして該溶媒を真空下で除去した。該粗混合物をカラムクロマトグラフィー（９０％ヘキサン／１０％酢酸エチルを使用）によって精製して、純粋な目的のアミン（４３４ｍｇ、５２％収率）を得た。
【０１０１】
４−(４,７−ジメチル−ナフタレン−１−イル)−５−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−チオール：
エチルアセトイミデートチオセミカルバゾン（４００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）、および４,７−ジメチル−ナフタレン−１−イルアミン（４２５ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液を３時間加熱還流した。該溶媒を蒸発させた後に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、そして該混合物を４０℃で２０分間撹拌した。次いで、該反応混合物をエーテルを用いて抽出して、副生成物を除去した。得られた水相を１０％塩酸を用いて処理して、目的物（３７０ｍｇ、５５％収率）を沈降させた。
【０１０２】
Ｎ−(２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル)−２−[４−(４,７−ジメチル−ナフタレン−１−イル)−５−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル]−アセトアミド：
ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の４−(４,７−ジメチル−ナフタレン−１−イル)−５−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−チオール（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−(２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル)−２−クロロ−アセトアミド（４４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を室温で１８時間撹拌した。水を加え、そして該水相を酢酸エチルを用いて抽出した。該有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（９０％ジクロロメタン／１０％メタノールを使用）によって精製して、目的物（３４．３ｍｇ、３９％収率）を得た。
【０１０３】
Ｎ−(２−クロロ−ピリジン−３−イル)−２−[４−(２,５−ジメチル−キノリン−８−イル)−５−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル]−アセトアミド
【化２２】
0004413781.tif 000023
２,５−ジメチル−８−ニトロ−キノリン：
塩酸（１２ｍＬ）中の２−ニトロ−５−メチルアニリン（３ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で、アセトアルデヒドを滴下し、そして該混合物をこの温度で１５分間、および６８℃で更に１時間撹拌した。該反応混合物を室温まで冷却し、氷水中にそそぎ、そしてこのものを水酸化アンモニウムを用いて中和して、黄色沈降物（３．６４ｇ、８９％収率）を得た。
【０１０４】
２,５−ジメチル−キノリン−８−イルアミン：
エタノール（１６０ｍＬ）中の２,５−ジメチル−８−ニトロ−キノリン（２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）溶液に、ラネーＮｉ（１．８ｇ）を加え、そして該混合物を水素（大気圧）下で１８時間撹拌した。次いで、該触媒をろ過して除き、そして該溶媒を真空下で除去した。該粗混合物をカラムクロマトグラフィー（９０％ヘキサン／１０％酢酸エチルを使用）によって精製して、純粋な目的のアミン（１．５ｇ、８８％収率）を得た。
【０１０５】
４−(２,５−ジメチル−キノリン−８−イル)−５−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−チオール：
エチルアセトイミデートチオセミカルバゾン（１．７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）、および２,５−ジメチル−キノリン−８−イルアミン（１．８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間加熱還流した。該溶媒を蒸発させた後に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、そして該混合物を４０℃で２０分間撹拌した。次いで、該反応混合物をエーテルを用いて抽出して、副生成物を除去した。得られた水相を１０％塩酸を用いて処理して、生成物（４６５ｍｇ、１７％収率）を沈降させた。
【０１０６】
Ｎ−(２−クロロ−ピリジン−３−イル)−２−[４−(２,５−ジメチル−キノリン−８−イル)−５−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル]−アセトアミド：
ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の４−(２,５−ジメチル−キノリン−８−イル)−５−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−チオール（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−(２−クロロ−ピリジン−３−イル)−２−クロロ−アセトアミド（このものは、２−クロロ−ピリジン−３−イルアミンから製造）（３７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を室温で１８時間撹拌した。水を加え、そして該水相を酢酸エチルを用いて抽出した。該有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（９０％ジクロロメタン／１０％メタノールを使用）によって精製して、目的物（４０．１ｍｇ、５２％収率）を得た。
【０１０７】
Ｎ−(２−メチル−４−スルファモイル−フェニル)−２−[５−メチル−４−(２,５,７−トリメチル−キノリン−８−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル]−アセトアミド
【化２３】
0004413781.tif 000024
２,５,７−トリメチル−キノリン：
塩酸（２０ｍＬ）中の３,５−ジメチルアニリン（５ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で、アセトアルデヒドを滴下し、そして該混合物をこの温度で１５分間、次いで７０℃で１８時間撹拌した。次いで、該反応混合物を室温まで冷却し、氷水中にそそぎ、水酸化アンモニウムを用いて中和し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。該有機層をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして真空下で濃縮した。該残渣についてカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン／酢酸エチル（６：１）を使用）により、目的のキノリン（３．９５ｇ、５６％収率）を得た。
【０１０８】
２,５,７−トリメチル−８−ニトロ−キノリン：
硫酸（２１．８ｍＬ）を、２,５,７−トリメチル−キノリンのニート（４ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。次いで、硝酸カリウム（２．６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、そして該反応液を０℃で３０分間、次いで室温で１時間撹拌した。次いで、該反応混合物を氷上にすすぎ、水酸化アンモニウムを用いて中和し、そしてジクロロメタンを用いて抽出した。該有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして減圧下で濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン／酢酸エチル（３：１）を使用）により、目的のキノリン（３．６３ｇ、７２％収率）を得た。
【０１０９】
２,５,７−トリメチル−キノリン−８−イルアミン：
２,５,７−トリメチル−８−ニトロ−キノリン（３．６３ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）および亜ジチオン酸ナトリウム（１４ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）を、５０％水性エタノール（４００ｍＬ）中で４時間加熱還流した。該混合物を１Ｍ  ＮａＯＨを用いてアルカリ性とし、次いでエーテルを用いて抽出した。該有機層を合わせて硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して、目的の化合物（１．６５ｇ、５４％収率）を得た。
【０１１０】
５−メチル−４−(２,５,７−トリメチル−キノリン−８−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−チオール：
エチルアセトイミデートチオカルバゾン（１．４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、および２,５,７−トリメチル−キノリン−８−イルアミン（１．６４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間加熱還流した。該溶媒を蒸発させた後に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、そして該混合物を４０℃で２０分間撹拌した。次いで、該反応混合物をエーテルを用いて抽出して、副生成物を除去した。得られた水相を１０％塩酸を用いて処理して、生成物（８７９ｍｇ、３５％収率）を沈降させた。
【０１１１】
Ｎ−(２−メチル−４−スルファモイル−フェニル)−２−[５−メチル−４−(２,５,７−トリメチル−キノリン−８−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル]−アセトアミド：
ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の５−メチル−４−(２,５,７−トリメチル−キノリン−８−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−チオール（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−(２−メチル−４−スルファモイル−フェニル)−２−クロロ−アセトアミド（４７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を室温で１８時間撹拌した。水を加え、そして該水相を酢酸エチルを用いて抽出した。該有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（９０％ジクロロメタン／１０％メタノールを使用）によって精製して、目的物（６５ｍｇ、７３％収率）を得た。
【０１１２】
Ｎ−(２−クロロ−ピリジン−３−イル)−２−[４−(５−ジメチルアミノ−２−メチル−キノリン−８−イル)−５−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル]−アセトアミド
【化２４】
0004413781.tif 000025
５−クロロ−２−メチル−８−ニトロ−キノリン：
塩酸（１２ｍＬ）を０℃で、２−ニトロ−５−クロロアニリン（３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに加え、次いで、アセトアルデヒド（３ｍＬ、５２．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、そして該混合物をこの温度で１５分間、次いで７５℃で３時間撹拌した。次いで、該反応混合物を室温まで冷却し、このものを氷水中にそそぎ、水酸化アンモニウムを用いて中和し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。該有機層をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して、ニトロキノリン（１．６９ｇ、４４％収率）を得て、このものを更に精製することなく次に工程に使用した。
【０１１３】
ジエチル−(２−メチル−８−ニトロ−キノリン−５−イル)−アミン：
ジメチルホルルアミド（３ｍＬ）中の５−クロロ−２−メチル−８−ニトロ−キノリン（６８０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）溶液に、室温でジメチルアミン（２Ｍ、ＭｅＯＨ）（１６ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液を４０℃で４日間撹拌した。次いで、該反応混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（３：１）を使用）によって精製して、目的のアミン（５５７ｍｇ、７８％収率）を得た。
【０１１４】
２−メチル−５−ジメチルアミノ−８−アミンキノリン：
ジメチル−(２−メチル−８−ニトロ−キノリン−５−イル)−アミン（５５６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、および亜ジチオン酸ナトリウム（２．０９ｇ、１２ｍｍｏｌ）を５０％水性エタノール（６０ｍＬ）中で１時間加熱還流した。該混合物を１Ｍ  ＮａＯＨを用いてアルカリ性とし、次いでエーテルを用いて抽出した。該有機層を合わせて硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして減圧下で濃縮して目的の化合物（４５０ｍｇ、９４％収率）を得た。
【０１１５】
４−(５−ジメチルアミノ−２−メチル−キノリン−８−イル)−５−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−チオール：
エチルアセトイミデートチオセミカルバゾン（３６１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、および２−メチル−５−ジメチルアミノ−８−アミノキノリン（４４９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を３時間加熱還流した。該溶媒を蒸発後に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、そして該混合物を４０℃で２０分間撹拌した。次いで、該反応混合物をエーテルを用いて抽出して、副生成物を除去した。得られた水相を１０％塩酸を用いて処理して、生成物（１７０ｍｇ、２５％収率）を沈降させた。
【０１１６】
Ｎ−(２−クロロ−ピリジン−３−イル)−２−[４−(５−ジメチルアミノ−２−メチル−キノリン−８−イル)−５−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル]−アセトアミド：
ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の４−(５−ジメチルアミノ−２−メチル−キノリン−８−イル)−５−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−チオール（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−(２−クロロ−ピリジン−３−イル)−２−クロロ−アセトアミド（このものは、２−クロロ−ピリジン−３−イルアミンから製造する）、および炭酸カリウム（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を室温で１８時間撹拌した。水を加え、そして該水相を酢酸エチルを用いて抽出した。該有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（９０％ジクロロメタン／１０％メタノールを使用）によって精製して、目的の生成物（６３ｍｇ、７９％収率）を得た。
【０１１７】
２−[４−(４−クロロ−２−メトキシ−５−メチル−キノリン−８−イル)−５−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル]−Ｎ−(２−メチル−４−スルファモイル−フェニル)−アセトアミド
【化２５】
0004413781.tif 000026
４−クロロ−２−メトキシ−５−メチル−８−ニトロ−キノリン：
２,４−ジクロロ−５−メチルキノリン（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をメトキシナトリウム（０．５Ｍ、ＭｅＯＨ）（８ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）中で１時間加熱還流した。次いで、該反応液を冷却し、冷水中にそそぎ、そしてろ過して目的のキノリン（８７５ｍｇ、８９％収率）を得た。
【０１１８】
４−クロロ−２−メトキシ−５−メチル−キノリン−８−イルアミン：
４−クロロ−２−メトキシ−５−メチル−８−ニトロ−キノリン（８７５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、および亜ジチオン酸ナトリウム（３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を５０％水性エタノール（１２０ｍＬ）中で１時間加熱還流した。該混合物を１Ｍ  ＮａＯＨを用いてアルカリ性とし、次いでエーテルを用いて抽出した。該有機層を合わせて硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして減圧下で濃縮して目的の化合物（４１０ｍｇ、５３％収率）を得た。
【０１１９】
４−(４−クロロ−２−メトキシ−５−メチル−キノリン−８−イル)−５−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−チオール：
エチルアセトイミデートチオセミカルバゾン（２８３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、および４−クロロ−２−メトキシ−５−メチル−キノリン−８−イルアミン（２．８３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）溶液を、３時間加熱還流した。該溶媒を蒸発させた後に、１Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）を加え、そして該混合物を４０℃で２０分間撹拌した。次いで、該反応混合物をエーテルを用いて抽出して、副生成物を除去した。得られた水相を１０％塩酸を用いて処理して、目的の生成物（１７０ｍｇ、２５％収率）を沈降させた。
【０１２０】
２−[４−(４−クロロ−２−メトキシ−５−メチル−キノリン−８−イル)−５−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル]−Ｎ−(２−メチル−４−スルファモイル−フェニル)−アセトアミド：
ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の４−(４−クロロ−２−メトキシ−５−メチル−キノリン−８−イル)−５−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−チオール（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−(２−メチル−４−スルファモイル−フェニル)−２−クロロ−アセトアミド（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を室温で１８時間撹拌した。水を加え、そして該水相を酢酸エチルを用いて抽出した。該有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（９０％ジクロロメタン／１０％メタノールを使用）によって精製して、目的の化合物（４２ｍｇ、４９％収率）を得た。
【０１２１】
トリアゾール誘導体
５−メトキシメチル−４−フェニル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−チオール
【化２６】
0004413781.tif 000027
１００ｍＬの丸底フラスコを、無水エタノール（２０ｍＬ）中の４−フェニルチオセミカルバジド（５００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）で満たした。得られた不均一な反応混合物にメトキシ酢酸エチル（２１４μＬ、２．９９ｍｍｏｌ）、続いて０．５Ｍメトキシナトリウム／メタノール（１１．９６ｍＬ、５．９８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液をアルゴン雰囲気下で３６時間還流した。酢酸（１ｍＬ）を加えた後に、溶媒を回転蒸発機によって除去した。得られた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタンの混合物を使用）によって精製した。灰色固体（６４％、３６１ｍｇ）を得た。
【０１２２】
Ｎ−(２−クロロ−フェニル)−２−(５−メトキシメチル−４−フェニル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル)−アセトアミド：
【化２７】
0004413781.tif 000028
丸底フラスコ（１０ｍＬ）を、乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中、５−メトキシメチル−４−フェニル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−チオール（４４．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−(２−クロロ−フェニル)−アセトアミド（４９．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３０．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で満たした。得られた不均一な溶液をＲＴで１６時間撹拌した。該溶媒を真空−回転蒸発機によって除去して、油状物の残渣を得た。該残渣をプレパ−ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを使用）によって精製して、白色固体（６２ｍｇ、７９％）を得た。
【０１２３】
(１−メチルスルファニル−２−ニトロ−ビニル)−ｐ−トリル−アミン：
【化２８】
0004413781.tif 000029
丸底フラスコ（５０ｍＬ）を、無水ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中のｐ−トルイジン（１．６５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、および１,１−ビス(メチルチオ)−２−ニトロエタン（１．０７ｇ、１０ｍｍｏｌ）で満たした。該反応液を５時間還流した。次いで、室温まで冷却することにより、固体を得た。これらの固体（１．６４ｇ、７３％）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を用いて洗浄した。該固体を更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１２４】
(１−ヒドロアジド−２−ニトロ−ビニル)−ｐ−トリル−アミン：
【化２９】
0004413781.tif 000030
丸底フラスコ（１００ｍＬ）を、ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の(１−メチルスルファニル−２−ニトロ−ビニル)−ｐ−トリル−アミン（５．６２ｇ、２５．０８ｍｍｏｌ）で満たした。得られた反応混合物に、室温で無水ヒドラジン（１．８８ｍＬ、６０．２ｍｍｏｌ）をシリンジによって加えた。該反応液を５時間還流した。該混合物を室温まで冷却後に、固体を該溶液から沈降させた。これらの固体をろ紙によってろ過し、次いでＥｔＯＨ（３０ｍＬ）を用いて洗浄することにより、黄色固体（４．３０ｇ、７４％）を得た。
【０１２５】
３−メチル−５−ニトロメチル−４−ｐ−トリル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール：
【化３０】
0004413781.tif 000031
丸底フラスコ（１００ｍＬ）を、ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の(１−ヒドラジド−２−ニトロ−ビニル)−ｐ−トリル−アミン（４．３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）で満たした。得られた反応混合物に、オルト酢酸トリエチル（６．７６ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を４時間還流した。該溶媒を回転蒸発機によって除去し、次いで得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンおよび酢酸エチル（１：１）の混合物を使用）によって精製した。該非常に濃厚な純粋な油状物の化合物（３．７ｇ、８６％）を得た。
【０１２６】
Ｃ−(５−メチル−４−ｐ−トリル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)−メチルアミン：
【化３１】
0004413781.tif 000032
パール反応容器（１００ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の３−メチル−５−ニトロ−４−ｐ−トリル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール（３５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（２００ｍｇ）で満たした。該反応液を加圧下（３０ｐｓｉ）で２０時間振り混ぜた。該反応液をセライトを用いてろ過し、次いで該ろ液を減圧下で濃縮して、淡黄色油状物（２８０ｍｇ、９７％）を得た。該残渣を更に精製することなく、次の工程に使用した。
【０１２７】
１−(３−ブロモ−フェニル)−３−(５−メチル−４−ｐ−トリル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルメチル)−ウレア：
【化３２】
0004413781.tif 000033
丸底フラスコ（２５ｍＬ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＣ−(５−メチル−４−ｐ−トリル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)−メチルアミン（５６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で満たした。得られた溶液に、３−ブロモフェニルイソシアネート（５２μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を室温で１５時間撹拌した。該溶媒を回転蒸発機によって除去して、褐色残渣を得た。該残渣をプレパ−ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを使用）によって精製して、白色固体（３０ｍｇ、２７％）を得た。
【０１２８】
イミダゾール誘導体
１−(４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イル)−３−プロパ−２−イニル−チオウレア：
【化３３】
0004413781.tif 000034
丸底フラスコ（１００ｍＬ）を、ベンゼン（２０ｍＬ）中のｐ−トリルイソチオシアネート（１．００ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）で満たした。得られた溶液に、プロパギルアミン（０．５１ｍＬ、７．３７ｍｍｏｌ）をシリンジによって加えた。該反応液を室温で２時間撹拌した。該溶媒を回転蒸発機によって除去して、明褐色固体を得た。該固体（１．２９ｇ、９５％）を、ｎ−ヘキサン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、次いで該固体を更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１２９】
１−(４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イル)−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール：
【化３４】
0004413781.tif 000035
丸底フラスコ（５０ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−(４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イル)−３−プロパ−２−イニル−チオウレア（１６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）で満たした。得られた混合物に、アルゴン雰囲気下で２５％ＭｅＯＨ／ＭｅＯＮａ（１ｍＬ）をシリンジによって加えた。該反応液を室温で５時間撹拌した。該反応混合物に酢酸（１ｍＬ）を加え、そして該溶媒を回転蒸発機によって除去することにより、白色固体を得た。該固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサンおよび酢酸エチル（１：２）の混合物を使用）によって精製して、純粋な白色固体（５０ｍｇ、３１％）を得た。
【０１３０】
Ｎ−(２−クロロ−ピリジン−３−イル)−２−[１−(４−ジメチルアミノ−ナフタレン−1−イル)−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル]−アセトアミド：
【化３５】
0004413781.tif 000036
丸底フラスコ（１０ｍＬ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−(４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イル)−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５３．２１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）で満たした。得られた混合物に、２−クロロ−Ｎ−(２−クロロ−ピリジン−３−イル)−アセトアミド（７２．０５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、次いで該反応液を１６時間撹拌した。該溶媒を回転蒸発機によって除去することにより、油状物の残渣を得た。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンおよび酢酸エチル（１：１）の混合物を使用）によって精製して、純粋な生成物（１３６ｍｇ、８６％）を得た。
【０１３１】
[１−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【化３６】
0004413781.tif 000037
丸底フラスコ（２５０ｍＬ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ（１．８９ｇ、１０ｍｍｏｌ）で満たした。得られた混合物に、ＥＤＣ（２．１０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を１回で加えた。該反応液を室温で１０分間撹拌した。該混合物を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（３．８３ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）、およびＮ,Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミン・塩酸塩（１．０７ｇ、１１ｍｏｌ）の混合物の溶液に加えた。該反応液を１４時間撹拌した。該有機層を塩酸（５０ｍＬ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。該溶媒を蒸発機によって除去することにより、黄−赤色油状物（５．３ｇ、５３％）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１３２】
(１−メチル−２−オキソ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【化３７】
0004413781.tif 000038
丸底フラスコ（１００ｍＬ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の(１−メチル−２−オキソ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２３ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）で満たした。該反応混合物に、３．０Ｍメチルマグネシウムブロミド（５．３０ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）をシリンジによって加えた。該反応液を室温で３０分間撹拌した。該反応液を、２５％塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を用いてクエンチし、該有機相を酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いて希釈した。該有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、次いで該溶媒を回転蒸発機によって除去することにより、黄−褐色油状物（５６１ｍｇ、５７％）を得た。該粗生成物を、更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１３３】
４,５−ジメチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール：
【化３８】
0004413781.tif 000039
丸底フラスコ（５０ｍＬ）を、２５％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の(１−メチル−２−オキソ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）で満たした。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。該溶媒を回転蒸発機によって除去することにより、暗−褐色残渣を得た。次いで、該残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に再溶解した。得られた混合物に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｐ−トリルイソチオシアネートおよびＤＩＥＡの混合物（２．８ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。該有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥することにより、淡黄色残渣を得た。該残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンおよび酢酸エチル（１：１）の混合物を使用）によって精製して、白色固体（４０ｍｇ、１０％）を得た。
【０１３４】
Ｎ−(２−ブロモ−フェニル)−２−(４,５−ジメチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル)−アセトアミド：
【化３９】
0004413781.tif 000040
丸底フラスコ（１０ｍＬ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４,５−ジメチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−(２−ブロモ−フェニル)−２−クロロ−アセトアミド（４５．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で満たした。該反応液を室温で１４時間撹拌した。該溶媒を減圧下で除去することにより、黄色油状物の残渣を得た。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルおよびｎ−ヘキサン（１：１）の混合物を使用）によって精製して、白色固体（１８ｍｇ、２３％）を得た。
【０１３５】
ＨＩＶ−１逆転写酵素の阻害測定の試験システム
企図する化合物を、レポーター遺伝子としてホタルルシフェラーゼを発現するＨＩＶ−１を用いるハイスループット細胞ベースアッセイを用いてヒト免疫不全症ウイルスタイプ１（ＨＩＶ−１）、および水疱性口内炎ウイルスエンベロープ糖タンパク質（ＶＳＶ−Ｇ）の偽型、に対する阻害活性をスクリーニングした。実験方法は本質的には、Connorらによるin Journal of Virology (1996), 70: 5306-5311（Characterization of the functional properties of env genes from long-term survivors of human immunodeficiency virus type 1 infection)；および、Popikらによるin Journal of Virology (2002), 76: 4709-4722（Human immunodeficiency virus type 1 uses lipid raft-colocalized CD4 and chemokine receptors for productive entry into CD4＋ T cells）によって記載されている。該ウイルスは、ＲＴ遺伝子中に２個の導入された突然変異（Ｋ１０３ＮおよびＹ１８１Ｃ、これはＰＣＲ突然変異誘発法によって作る）（これは、該ウイルスを現在の非ヌクレオシドＨＩＶ−１薬物に対して非常に耐性とする）を含むと、特に認められるべきである。ウイルスのストックは、ＶＳＶ−ＧをコードするプラスミドＤＮＡをベクターｐＮＬ４−３Ｅｎｖ(−)Ｌｕｃ(＋)と一緒に２９３Ｔ細胞中に同時形質移入することによって得た。形質移入の６４時間後に、ウイルス含有培地を遠心分離によって集め、そしてこのものを−８０℃で冷蔵保存した。
【０１３６】
ヒーラ細胞を、３８４ウェルのマイクロタイタープレートフォーマット中でスクリーニング化合物の存在下、ＶＳＶ−Ｇ偽型ウイルスを用いて感染させた。初回感染の４８時間後に、溶解緩衝液およびルシフェラーゼアッセイ試薬（Promega）を該細胞に加え、そしてルシフェラーゼ活性を、ＬＪＬルミノメーターを用いて得られたルミネッセンスをカウントすることによって測定した。該ルシフェラーゼ遺伝子はウイルスゲノム中で運搬されるために、その発現レベルは、化合物の存在下でのウイルス複製レベルに直接的に反映される。
【０１３７】
野生型ＨＩＶ−１に対する該化合物の活性を評価するために、高レベルのＣＤ４およびＣＣＲ５を発現するヒーラＪＣ５３セルライン（例えば、Plattらによるin Journal of Virology (1998), 72: 2855-2864: Effect of CCR5 and CD4 cell surface concentrations on infection by macrophagetropic isolates of human immunodeficiency virus type 1を参照）を、該ＨＩＶ−１プロモーター（末端反復配列(long terminal repeat)、すなわち、ＬＴＲ）のコントロール下でルシフェラーゼを発現する安定なセルラインの単離によって改変した。このセルラインのＨＩＶ−１感染は、該ＨＩＶ−１プロモーターからのルシフェラーゼの転写を刺激し、そして該ルシフェラーゼ遺伝子発現レベルは、ウイルス複製のレベルと比例する（Harringtonらによるin Journal of Virology Methods (2000), 88: 111-115: Direct detection of infection of HIV-1 in blood using a centrifugation-indicator cell assay；並びに、Roosらによるin Virology (2000), 273: 307-315: LuSIV cells: a reporter cell line for the detection and quantitation of a single cycle of HIV and SIV replication）。ウイルス感染の方法、化合物の被験方法、およびルシフェラーゼ活性の測定法は、該ＶＳＶ−Ｇ偽型ＨＩＶ−１の場合と同様とした。
【０１３８】
２つの方法を用いて、該ＨＩＶ−１ウイルスアッセイにおいて発見された陽性化合物の細胞毒性を評価した。第１の方法は、ウイルス感染なしで高レベルのルシフェラーゼを常時発現する、別の改変されたヒーラＪＣ５３セルラインを使用した。これらの細胞中でのルシフェラーゼ発現のレベルは、該化合物の存在下での細胞複製についての指示物質として機能した。化合物の被験方法およびルシフェラーゼ活性の測定方法は、ウイルス感染試験の場合と同様とした。他の毒性アッセイは、ヒーラＪＣ５３細胞および商業的に入手可能なＭＴＳアッセイキット（Promega）（これは、該細胞のミトコンドリア機能を測定する）を用いた。
【０１３９】
（結果）
以下の表１は、例示的な化合物のＨＩＶに対する阻害活性の値を示す。阻害活性はＥＣ５０としてμＭ単位で示し、そして、ＩＣ５０は野生型ＨＩＶ  ＲＴに対してμＭ単位で示す。１０μＭよりも低い濃度での阻害活性はＡとラベルし、１０μＭ〜１００μＭの間の濃度での阻害活性はＢとラベルし、そして１００μＭよりも高い濃度での阻害活性はＣとラベルする。
【表１】
0004413781.tif 000041
【表２】
0004413781.tif 000042
【０１４０】
化合物１Ｄ  Ｉ〜５２として例示する化合物に関して、以下の表２は、表２の上に示す骨格に基づいて個々の化合物についての置換基を示す。ＩＤ３、１０、２２および２５を有する化合物の構造式は、表２の下に示す。
【化４０】
0004413781.tif 000043
【表３】
0004413781.tif 000044
【表４】
0004413781.tif 000045
【表５】
0004413781.tif 000046
【表６】
0004413781.tif 000047
【表７】
0004413781.tif 000048
【化４１】
0004413781.tif 000049
【０１４１】
以下の表３は、例示的な化合物のＨＩＶに対する阻害活性の値を示す。阻害活性はＥＣ５０としてμＭ単位で示し、そして、ＩＣ５０は野生型ＨＩＶ  ＲＴに対してμＭ単位で示す。１０μＭよりも低い濃度での阻害活性はＡとラベルし、１０μＭ〜１００μＭの間の濃度での阻害活性はＢとラベルし、そして１００μＭよりも高い濃度での阻害活性はＣとラベルする。
【表８】
0004413781.tif 000050
【０１４２】
化合物ＩＤ１〜２１として例示する化合物に関して、以下の表４は、表４の上に示す骨格に基づいて個々の化合物についての置換基を示す。ＩＤ１９、２０および２１を有する化合物の構造式は、表４の下に示す。
【化４２】
0004413781.tif 000051
【表９】
0004413781.tif 000052
【表１０】
0004413781.tif 000053
【化４３】
0004413781.tif 000054
【０１４３】
従って、非ヌクレオシド逆転写酵素の具体的な実施態様および利用法を開示する。しかしながら、当該分野の当業者にとって、以上に記載するもの以外の多数の改変が本発明の概念から逸脱することなく可能であることは明らかであるべきである。従って、本発明の主題は、特許請求の範囲の精神内を除いて制限されるべきではない。その上、明細書および特許請求の範囲の両方を解釈する際に、全ての用語は、本内容と一致する最も広義な可能な様式で解釈されるべきである。特に、用語「含む」および「含有する」は、要素、構成成分、または段階を非排他的な様式で引用して解釈されるべきであり、このことは、引用される要素、構成成分、または段階が存在し、利用され、あるいは明確には引用されない他の要素、構成成分、または段階と組み合わせることができることを示す。