(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004417624.tif 000007
Ｒ１は、非置換であるか、またはＲ３および／またはＲ４で置換されるフェニル基であり、
Ｒ２は、キノリニルまたはイソキノリニル基であり、これは、非置換であるか、またはＲ５および／またはＲ６で置換され、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨまたはＣＮであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、ＣＮ、アシル、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡ２であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
ａｌｋは、１〜６個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物
（但し、式Ｉで表される化合物は、Ｒ１がフェニルであり、ａｌｋがメチレンであり、かつ、Ｒ２がキノリン−２−イルもしくはキノリン−３−イルである化合物ではない）
またはその生理学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
ａｌｋが、エチレンであることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項３】
Ｒ３がハロゲンであり、およびＲ４が水素であることを特徴とする、請求項１または２に記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物
ａ）｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝イソキノリン−１−イルメタノン、
ｂ）｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝キノリン−２−イルメタノン、
ｃ）｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝キノリン−８−イルメタノン、
ｄ）｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝イソキノリン−３−イルメタノン、
またはその生理学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物の調製方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化２】
0004417624.tif 000008
式中、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離若しくは機能的に改変した反応性ＯＨ基であり、およびＲ２は、請求項１で定義したとおりである、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
【化３】
0004417624.tif 000009
式中、
Ｒ１およびａｌｋは、請求項１で定義したとおりである、
で表される化合物と反応させる、
または
ｃ）所望により、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の１つを、ＯＨ基を形成するためにＯＡを切断する、および／または、基Ｒ５および／またはＲ６を、ＣＨＯ基を、ＣＮ基に転化することによって、別の基Ｒ５および／またはＲ６に転化する、
および／または
結果として生じる式Ｉで表される塩基を、酸で処理することによって、その塩の１種に転化する、
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項６】
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物の調製方法であって、
ｂ）式ＩＶ
【化４】
0004417624.tif 000010
式中、
Ｒ２は、請求項１で定義したとおりである、
で表される化合物を、式Ｖ
【化５】
0004417624.tif 000011
式中、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離若しくは機能的に改変した反応性ＯＨ基であり、並びにＲ１およびａｌｋは、請求項１で定義したとおりである、
で表される化合物と反応させる、
または
ｃ）所望により、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の１つを、ＯＨ基を形成するためにＯＡを切断する、および／または、基Ｒ５および／またはＲ６を、ＣＨＯ基を、ＣＮ基に転化することによって、別の基Ｒ５および／またはＲ６に転化する、
および／または
結果として生じる式Ｉで表される塩基を、酸で処理することによって、その塩の１種に転化する、
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項７】
医薬有効成分としての、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
５−ＨＴ２Ａ受容体の阻害薬としての、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
精神病、統合失調症、うつ病、不安状態、パニック疾患、疼痛、睡眠障害、不眠症、パーキンソン病、および神経性食欲不振を包含する摂食障害の処置のため、および／または強迫性障害（ＯＣＤ）に肯定的な影響を与えるための、請求項７に記載の医薬有効成分。
【請求項１０】
少なくとも１種の請求項１に記載の式Ｉで表される化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物の１種並びに少なくとも１種の薬学的に許容し得る補助剤を含有することを特徴とする、医薬製剤。
【請求項１１】
医薬の調製のための、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物の使用。
【請求項１２】
５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗作用を有する医薬の調製のための、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物の使用。
【請求項１３】
統合失調症の処置における医薬の調製のための、請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
精神病、うつ病、不安状態、パニック疾患、疼痛、睡眠障害、不眠症、パーキンソン病、および神経性食欲不振を包含する摂食障害の処置のため、および／または強迫性障害（ＯＣＤ）に肯定的な影響を与えるための、医薬の調製のための、請求項１１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化６】
0004417624.tif 000002
Ｒ１は、フェニルまたはナフチル基であり、これは、非置換であるか、またはＲ３および／またはＲ４で置換され、あるいはＨｅｔ１であり、
Ｒ２は、キノリニルまたはイソキノリニル基であり、これは、非置換であるか、またはＲ５および／またはＲ６で置換され、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨまたはＣＮであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、ＣＮ、アシル、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡ２であり、
【０００２】
Ｈｅｔ１は、単環式または二環式、不飽和複素環構造であり、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＡまたはＯＨで単置換または二置換され、１つ、２つまたは３つの同一の若しくは異なるヘテロ原子、例えば窒素、酸素および硫黄を含有し、 
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、 
ａｌｋは、１〜６個の炭素原子を有するアルキレンであり、 
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、 
で表される化合物並びにその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物に関する。 
【０００３】
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に、医薬の調製に用いることができる化合物を見出すという目的を有していた。
式Ｉで表される化合物並びにその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物が十分に耐容され、および中枢神経系での作用により有用な薬理学的な特性を有することを見出した。驚くべきことに、該化合物は、５−ＨＴ２Ａ受容体への選択的な親和性を有する。特に、それらは、選択的な５−ＨＴ２Ａアンタゴニストである。
【０００４】
この出願における特定の物質は、選択的な５−ＨＴ２Ａアンタゴニストである。５−ＨＴ２Ａアンタゴニストは、副作用を有しないかまたは最小の副作用を有する、臨床的に抗精神病性の活性を示す。従って、この出願の物質は、副作用をほとんど有しない抗精神病薬として考えられる。さらに、これらを、セロトニン伝達における障害に帰因する神経学的障害、例えばうつ病、不安状態、パニック疾患、強迫性障害、疼痛、睡眠障害、不眠症、摂食障害、例えば神経性食欲不振、過食症、嗜癖行動、ある嗜癖を引き起こす物質、例えばＬＳＤおよびＭＤＭＡに対する依存症、心臓血管障害、例えば種々のアンギナ疾患、レーノー症候群、間欠性跛行、心臓または末梢血管痙攣、線維筋痛、不整脈および血栓疾患の治療において用いることができ、これは、該物質が、血小板凝集を阻害するからである。
【０００５】
定型または非定型の神経弛緩薬と組み合わせて、副作用を、抑制することができる。眼の圧力の減少により、また、該物質を、緑内障の療法において用いることができる。例えばエルゴバリンでの中毒により発生した毒性徴候を、この物質を用いて抑制することができる。
【０００６】
５−ＨＴ２Ａ受容体へ親和性のインビトロ（in-vitro）検出において、例えば、以下の試験（例Ａ１）を用いることができる。５−ＨＴ２Ａ受容体を、［３Ｈ］ケタンセリン（該受容体へのその親和性が知られている物質）およびまた試験化合物の両方に接触させる。該受容体への［３Ｈ］ケタンセリンの親和性の減少は、５−ＨＴ２Ａ受容体への試験物質の親和性の指標となる。検出を、J.E.Leysen et al., Molecular Pharmacology, 1982, 21:301-314の記載と同様に、または例えば、欧州特許第0320983号公報の記載のように実施する。
【０００７】
５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストとしての本発明による化合物の効果は、Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, ed. Fozard J.R., Oxford University Press, New York, 1989, p. 110.のダブリュー・フェニュク等（W. Feniuk et al.,）による「５−ヒドロキシトリプタミンに誘発される血管収縮のメカニズム」と同様に、インビトロにおいて、測定できる。したがって、５−ヒドロキシトリプタミンによるラットの尾動脈の収縮性は、５−ＨＴ２Ａ受容体を介する。テストシステムのために、ラットの腹側尾動脈から調製した輪状の血管を、酸素飽和溶液を含有する器官槽（organ bath）において、潅流に適用する。該溶液中での５−ヒドロキシトリプタミンの濃度を増大させることによって、５−ＨＴの累積的な濃度への反応が得られる。次いで、試験化合物を、好適な濃度で器官槽に加え、そして、５−ＨＴに対する二次的な濃度曲線を測定する。５−ＨＴによる濃度曲線から一層高い５−ＨＴ濃度への変化における試験化合物の強度が、インビトロにおける５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗特性の程度となる。
【０００８】
５−ＨＴ２Ａ−拮抗特性は、M.D. Serdar et al., Psychopharmacology, 1996,128: 198-205と同様に、インビボにおいて決定できる。
同様に、５−ＨＴ２Ａ−拮抗作用を示す他の化合物は、例えば、欧州特許第0320983号公報に記載されている。
抗精神病特性を有する類似のピペラジン誘導体は、例えば、欧州特許第0431944号公報および欧州特許第0431945号公報に記載されている。
５−イソキノリンスルホンアミドは、A. Morikawa et al. in Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 770-3に、または欧州特許第61673号公報に、血管拡張薬として記載されている。
エム・オーハシ等（M. Ohashi et al．）は、日本国特許第63176177号公報に、脱色剤としてのピペラジンスルホニル誘導体を記載している。
【０００９】
好ましくは、５−ＨＴ２受容体アンタゴニストに対抗して、５−ＨＴ２Ａ受容体において選択的なアンタゴニストを用いることができる。これは、５−ＨＴ２受容体アンタゴニストはまた、５−ＨＴ２グループの他の受容体亜類型、例えば、５−ＨＴ２ｃ受容体にも結合するためである。現在、５−ＨＴ２ｃ受容体拮抗作用が、望まれない重量増加を引き起こし得ることが議論されている（E. Richelson and T. Souder, Life Sci. 2000, 68, 29-39）。選択的な５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストは、この効果を誘発しない。
【００１０】
式Ｉで表される化合物は、獣医学およびヒト医学の両方において、中枢神経系の機能の障害および炎症の処置のために好適である。それらは、脳梗塞現象（脳卒中）、例えば、卒中および脳虚血の影響の予防および抑制のため、並びに、錐体外路運動および神経弛緩薬の心的副作用の処置のため、一般的なパーキンソン病の処置のため、アルツハイマー病の急性および対症療法のため、および筋萎縮性側索硬化症の処置のために用いることができる。それらは、同様に、治療薬として、脳および脊椎損傷の処置にも好適である。しかしながら、特に、それらは、抗不安薬、抗うつ薬、抗精神病薬、神経弛緩薬、抗高張薬のため、および／または強迫性障害（ＯＣＤ）、不安状態および不安状態に関連する生理的な変化、例えば、心悸亢進、震えまたは発汗、パニック発作、精神病、統合失調症、包含的な統合失調症型人格障害に肯定的な影響を与えるため、等親血縁者の統合失調症および治療が困難な統合失調症、食欲不振、妄想性強迫観念、広所恐怖症、偏頭痛、認識力の欠乏、アルツハイマー病および痴呆症の他の形態、例えば、血管痴呆、レヴィー小体痴呆およびパーキンソン病の痴呆、特に高齢者において、痴呆症の行動障害、無呼吸睡眠を含む不眠症、遅発性ジスキネジアおよび遅発性ジスキネジアの精神病、学習障害、年齢依存性記憶障害、活動過剰を伴なう注意欠陥障害および行動障害、摂食障害、例えば、過食症、薬物乱用、例えば、アルコール、オピエート、ニコチン、覚醒剤、例えば、コカインまたはアンフェタミン、性的機能の障害、若者および成人の侵襲性疾患、全種類の疼痛の状態および線維症の予防のための医薬有効成分として好適である。
【００１１】
式Ｉで表される化合物は、神経弛緩薬の錐体外路の副作用（EPS）の処置のために好適である。ＥＰＳは、パーキンソン様症候群、静坐不能、筋緊張異常反応（例えば、５−ＨＴ２Ａアンタゴニストに関する、欧州特許第337136号公報に記載されている）を特徴とする。それらは、さらに、神経性食欲不振、アンギナ、レーノー症候群、冠攣縮性狭心症の処置、偏頭痛（例えば、５−ＨＴ２Ａアンタゴニストに関する、欧州特許第208235号公報に記載されている）、疼痛および神経痛（例えば、５−ＨＴ２アンタゴニストに関する、欧州特許第320983号公報に記載されている）の予防、自閉性特性を有するレット症候群、アスペルガー症候群、自閉症および自閉的障害、集中力欠乏状態、発育障害、精神発育不全を有する活動亢進状態および常同行動状態（例えば、５−ＨＴ２アンタゴニストに関する、WO 9524194に記載されている）の処置において好適である。
【００１２】
本発明による化合物は、特に、統合失調症の処置に対して好適である。
それらは、さらに、内分泌性疾患、例えば、高プロラクチン血症の処置、さらに、血管痙攣、血栓症（例えば、５−ＨＴ２アンタゴニストに関する、WO 9946245に記載されている）、高血圧および胃腸疾患において好適である。
それらは、さらに、５−ＨＴ２アンタゴニストに関する、WO 99/11641, 第２頁、２４〜３０行に記載されているような心血管疾患および錐体外路症状の処置に好適である。
【００１３】
それらは、さらに、更なる医薬有効成分の調製の中間体として用いることができる。
本発明は、式Ｉで表されるピペラジニルカルボニルキノリンおよびイソキノリン、並びに、それらの生理学的に許容し得る酸付加塩に関する。本発明はまた、これらの化合物の溶媒和物、例えば、水和物またはアルコラートにも関する。
【００１４】
用語「式Ｉで表される化合物の溶媒和物」は、式Ｉで表される化合物における不活性溶媒分子の付加物（adduction）を示し、これは、それらの相互引力の為に形成される。溶媒和物は、例えば、一水和物若しくは二水和物またはメタノールまたはエタノールなどのアルコールの付加化合物である。
【００１５】
本発明は、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物並びにそれらの塩および溶媒和物に関し、並びに式Ｉで表される化合物およびそれらの塩および溶媒和物の調製のための方法に関するものであって、 
ａ）式ＩＩ 
【化７】
0004417624.tif 000003
式中、 
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離若しくは機能的に改変した反応性ＯＨ基であり、およびＲ２は、請求項１で定義したとおりであり、 
で表される化合物を、式ＩＩＩ 
【化８】
0004417624.tif 000004
式中、 
Ｒ１およびａｌｋは、請求項１で定義したとおりである、 
で表される化合物と反応させる、 
または
【００１６】
ｂ）式ＩＶ
【化９】
0004417624.tif 000005
式中、
Ｒ２は、請求項１で定義したとおりである、
で表される化合物を、式Ｖ
【化１０】
0004417624.tif 000006
式中、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離若しくは機能的に改変した反応性ＯＨ基であり、並びにＲ１およびａｌｋは、請求項１で定義したとおりである、
で表される化合物と反応させる、
または
【００１７】
ｃ）所望により、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の１つを、例えば、ＯＨ基を形成するためにＯＡを切断する、および／またはＣＨＯ基を、ＣＮ基に転化することによって、別の基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６に転化する、
および／または
結果として生じる式Ｉで表される塩基を、酸で処理することによって、その塩の１種に転化する、
ことを特徴とする前記方法に関する。
【００１８】
本発明は、医薬有効成分としての請求項１に記載の式Ｉで表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物に関する。
本発明は、さらに、５−ＨＴ２Ａ受容体の阻害剤としての請求項１に記載の式Ｉで表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物に関する。
本発明はまた、式Ｉで表される化合物およびそれらのエナンチオマーおよびジアステレオマー並びにそれらの塩にも関する。
【００１９】
２度以上現れるすべての基に関して、例えば、ＡまたはＨａｌなどのこれらの意味は、それぞれ、互いに独立している。
基Ａは、アルキルであり、および１〜６個の、好ましくは、１、２、３、または４個、特に、１または２個の炭素原子を有する。従って、アルキルは、特に、例えば、メチル、さらに、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまた、ペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルである。
【００２０】
アシルは、好ましくは、１〜６個の炭素原子を有しおよび、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、さらに、トリフルオロアセチルまたはペンタフルオロプロピオニルである。
アシルは、特に好ましくは、アセチルである。
ａｌｋは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキレンであり、これは、非分枝若しくは分枝状であり、および好ましくは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンまたはペンチレンである。
ａｌｋは、非常に特に好ましくは、エチレンである。
【００２１】
ＯＡは、好ましくは、メトキシ、トリフルオロメトキシ、さらにまた、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシである。
Ｈｅｔ１は、５〜１０員環を有する、単環式または二環式、不飽和複素環系であり、ここで、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＡまたはＯＨによって単置換または二置換され、および、１つ、２つまたは３つの同一のまたは異なるヘテロ原子、例えば、窒素、酸素および硫黄を含有する。
【００２２】
Ｈｅｔ１は、好ましくは、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、２−、３−、４−、５−または６−２Ｈ−チオピラニル、２−、３−または４−４Ｈ−チオピラニル、３−または５−ピリダジニル、ピラジニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチエニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニルあるいは２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニルである。
【００２３】
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素または塩素である。Ｈａｌは、非常に好ましくは、フッ素である。
Ｒ１は、フェニルまたはナフチル基であり、これは、それぞれ、非置換であるか、またはＲ３および／またはＲ４によって置換され、あるいはＨｅｔ１であり、ここで、Ｈｅｔ１は、上記の意味の１つを有し、並びにＲ３およびＲ４は、下記の意味の１つを有する。
【００２４】
Ｒ１は、好ましくは、非置換であるか、または一置換されているフェニルまたはナフチルであり、具体的に好ましくは、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（トリフルオロメトキシ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（ジフルオロメトキシ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（フルオロメトキシ）フェニル、
【００２５】
さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２−クロロ−３−メチル−、２−クロロ−４−メチル−、２−クロロ−５−メチル−、２−クロロ−６−メチル−、２−メチル−３−クロロ−、２−メチル−４−クロロ−、２−メチル−５−クロロ−、２−メチル−６−クロロ−、３−クロロ−４−メチル−、３−クロロ−５−メチル−または３−メチル−４−クロロフェニル、２−ブロモ−３−メチル−、２−ブロモ−４−メチル−、２−ブロモ−５−メチル−、２−ブロモ−６−メチル−、２−メチル−３−ブロモ−、２−メチル−４−ブロモ−、２−メチル−５−ブロモ−、２−メチル−６−ブロモ−、３−ブロモ−４−メチル−、３−ブロモ−５−メチル−または３−メチル−４−ブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，４−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、
【００２６】
さらに好ましくは、２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、２−フルオロ−５−または４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−クロロ−２−または４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−４−または２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、４−ブロモ−２−または４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、ｐ−ヨードフェニル、２−ニトロ−４−メトキシフェニル、２，５−ジメトキシ−４−ニトロフェニル、２−メチル−５−ニトロフェニル、２，４−ジメチル−３−ニトロフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、２，４−ジクロロ−５−メチルフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、２−メトキシ−５−メチルフェニルまたは２，４，６−トリイソプロピルフェニルである。
Ｒ１は、非常に特に好ましくは、４−フルオロフェニルである。
【００２７】
Ｒ２は、キノリニルまたはイソキノリニル基であり、これは、非置換であるか、または、Ｒ５および／またはＲ６によって置換され、ここで、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味の１つを有してもよく、並びに、キノリニル基の結合は、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−位で生じ、およびイソキノリニル基の結合は１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−位で生じる。
Ｒ２は、特に好ましくは、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、キノリン−２−イルまたはキノリン−８−イルである。
【００２８】
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、互いに独立して、好ましくは、Ｈ、Ｈａｌ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシまたはヒドロキシル、さらに、シアノまたはアシルである。
Ｒ３は、好ましくは、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＣＮまたはアシルである。Ｒ４は、好ましくは、Ｈである。
Ｒ３は、非常に特に好ましくは、Ｈａｌである。
【００２９】
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、互いに独立して、好ましくは、Ｈ、ＣＮ、アシル、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡ２であり、ここで、Ａおよびアシルは、上記の意味の１つを有する。
Ｒ５は、好ましくは、Ｈである。Ｒ６は、好ましくは、Ｈである。
【００３０】
従って、本発明は、特に、少なくとも１つの前記の基が、上記の好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｅにより表すことができ、これは、式Ｉに適合し、ここで、一層詳細に示していない基は、式Ｉにおいて示した意味を有するが、ここで、
【００３１】
Ｉａにおいて、
Ｒ１は、フェニル基であり、これは、非置換であるか、またはＲ３および／またはＲ４によって置換され；
Ｉｂにおいて、
ａｌｋは、エチレンであり；
Ｉｃにおいて、
Ｒ１は、フェニル基であり、これは、非置換であるか、またはＲ３および／またはＲ４によって置換され、および
ａｌｋは、エチレンであり；
Ｉｄにおいて、
Ｒ３は、Ｈａｌであり、および
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｉｅにおいて、
Ｒ１は、フェニル基であり、これは、非置換であるか、またはＲ３および／またはＲ４によって置換され、
ａｌｋは、エチレンであり、
Ｒ３は、Ｈａｌであり、および
Ｒ４は、Ｈである。
【００３２】
式Ｉで表される化合物およびまたこれらの調製のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie ［有機化学の方法］、Georg-Thieme Verlag, Stuttgart：有機反応、John Wiley & Sons, Inc., New York等の標準的学術書）に記載されているようなそれ自体知られている方法により、前述の反応のために知られ、および適する反応条件の下で精密なように、調製される。また、ここで、それ自体知られているが、本明細書には一層詳細には述べない変法を用いることができる。
【００３３】
所望により、請求項に記載した方法のための出発物質をまた、反応混合物から単離せず、代わりに直ちにさらに、式Ｉで表される化合物に転化することによりインサイチュ(in situ)で生成できる。
一方、段階的に反応を実施することが可能である。
【００３４】
式ＩＩおよびＶで表される化合物において、基Ｌは、好ましくは、ＣｌまたはＢｒであるが、Ｉ、ＯＨまたは、好ましくは、機能的に改変した反応性ＯＨ基、特に好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ）または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、１−または２−ナフタレンスルホニルオキシ）または、代替的に、トリクロロメトキシ、アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシ、さらにまた、フェノキシなどである。
【００３５】
式Ｉで表される化合物は、好ましくは、式ＩＩで表される化合物と式ＩＩＩで表される化合物とを反応させることによって得ることができる。
式ＩＩおよびＩＩＩの出発物質は、一般的に、公知である；知られていない式ＩＩおよびＩＩＩで表される化合物は、公知の化合物と同様に、直ちに、調製することができる。
【００３６】
化合物ＩＩおよびＩＩＩの反応を、アミンのアルキル化またはアシル化の文献から公知の方法によって実行する。しかしながら、不活性溶媒の存在下で該化合物を、反応させることも可能である。好適な溶媒の例は、炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレン；ケトン、例えばアセトンまたはブタノン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはｎ−ブタノール；エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン；アミド、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドン；ニトリル、例えばアセトニトリル、所望により、これらの溶媒の互いの混合物または水を有する混合物である。
【００３７】
酸結合剤、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、もしくはカルシウムの弱酸の他の塩の添加、あるいは有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリン、または過剰の式ＩＩで表されるピペラジン誘導体の添加もまた、好適であり得る。用いられる条件に依存して、反応時間は、数分から１４日までの間であり、反応温度は、約０℃〜１５０℃、通常２０℃〜１３０℃である。
【００３８】
さらに、式Ｉで表される化合物は、式ＩＶで表されるアミンと、基Ｒ１を含有する式Ｖで表される成分を反応させることによって調製できる。
それぞれの成分は、一般的に、公知であり、または既に記載してあるような公知の方法によって調製できる。
【００３９】
結果として生じる式Ｉで表される塩基を、酸を用いて関連する酸付加塩に転化することができる。この反応のために、好適な酸は、生理学的に許容し得る塩を生成する酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、硝酸、またはスルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族（araliphatic）、芳香族もしくは複素環式一塩基もしくは多塩基カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、２−フェニルプロピオン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンもしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸およびラウリル硫酸を用いることができる。
【００４０】
式Ｉで表される遊離塩基は、所望により、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの強塩基、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムで処理することによって、分子が、さらなる酸性基を含有しない限りは、それらの塩から、遊離することができる。式Ｉで表される化合物が、遊離酸基を有する場合、塩の形成は、同様に、塩基で処理することによって達成できる。好適な塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物または一級、二級もしくは三級アミンの形態の有機塩基である。
【００４１】
本発明は、さらに、精神病、統合失調症、うつ病、神経学的障害、記憶障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、摂食障害、例えば過食症、神経性食欲不振、月経前症候群の処置のため、および／または強迫性障害（ＯＣＤ）に肯定的な影響を与えるための、５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗作用を有する本発明による医薬に関する。
【００４２】
本発明は、さらに、特に、非化学的な方法によって調製される医薬製剤に関し、これは、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／またこの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物の１種および少なくとも１種の薬学的に許容し得る補助剤を含む。式Ｉで表される化合物は、ここで、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体補形剤または補助剤と共に、および所望により、さらに、１種または２種以上の有効成分を組み合わせて、好適な投薬形態に転化できる。
【００４３】
これらの製剤は、ヒト医学および獣医学における医薬として用いることができる。好適な補形剤は、腸内（例えば経口）、非経口または局所的投与に適し、およびその新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、ラクトースまたはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。経口投与に用いられる形態は、特に、錠剤、ピル、糖衣錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、ジュースまたはドロップであり、直腸内投与のための形態は、特に、座剤であり、非経口投与のための形態は、溶液、好ましくは油性または水性溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片であり、局所的投与のための形態は、軟膏、クリームまたは粉末である。
【００４４】
新規な化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を用いて、例えば注射可能な生成物を製造する。上記製剤は、滅菌した形態であることができ、および／または補助剤（auxiliaries）、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を改変するための塩、緩衝物質、着色剤、調味剤および／または他の有効成分、例えば１種または２種以上のビタミンを含むことができる。
【００４５】
本発明による物質は、一般に、公知の製剤と同様に、好ましくは、単位用量当たり、約０．１〜５００ｍｇ、特に、５〜３００ｍｇの用量で投与する。毎日の用量は、好ましくは、約０．０１〜２５０ｍｇ／体重１ｋｇ、特に、０．０２〜１００ｍｇ／体重１ｋｇである。
しかし、各々の患者への特定の用量は、各種の因子、例えば用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食生活、投与の時間および経路、排出速度、医薬の組み合わせおよび療法が関連する特定の障害の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
【００４６】
本発明は、さらに、医薬、特に、５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗作用を有する医薬の調製のための、本発明による化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の使用に関する。
本発明はまた、統合失調症の処置における５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗作用を有する医薬の調製のための、本発明による化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の使用に関する。
【００４７】
本発明はまた、精神病、うつ病、神経学的障害、記憶障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、摂食障害、例えば過食症、神経性食欲不振、月経前症候群の処置のため、および／または強迫性障害（ＯＣＤ）に肯定的な影響を与えるための、５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗作用を有する医薬の調製のための、本発明による化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の使用に関する。
【００４８】
本発明は、さらに、精神病、統合失調症、うつ病、神経学的障害、記憶障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、摂食障害、例えば過食症、神経性食欲不振、月経前症候群の処置のため、および／または強迫性障害（ＯＣＤ）に肯定的な影響を与えるための、選択的な５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストに関する。
【００４９】
本発明は、さらに、精神病、統合失調症、うつ病、神経学的障害、記憶障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、摂食障害、例えば過食症、神経性食欲不振、月経前症候群の処置のため、および／または強迫性障害（ＯＣＤ）に肯定的な影響を与えるための、選択的な５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストであって、該アンタゴニストが、他の関連する受容体と結合しないことを特徴とする、前記選択的な５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストに関する。
【００５０】
５−ＨＴ２Ａ受容体のＩＣ５０は、例えば、例１に記載される物質に関しては１ｎＭであるが、５−ＨＴ２Ｃ受容体、５−ＨＴ１Ａ受容体、５−ＨＴ１Ｂ受容体、５−ＨＴ１Ｄ受容体およびＤ２受容体に関しては、１μＭより大きい、即ち、親和性は、１０００倍以上の係数で異なる。記載される物質類において、１０〜１０００倍以上の他のＧ−タンパク質結合受容体に関する選択性が見出される。
【００５１】
本発明は、同様に、統合失調症の処置における医薬の調製のための選択的な５−ＨＴ２Ａアンタゴニストの使用に関する。
本発明はまた、精神病、うつ病、神経学的障害、記憶障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、摂食障害、例えば過食症、神経性食欲不振、月経前症候群の処置のためおよび／または強迫性障害（ＯＣＤ）に肯定的な影響を与えるための、医薬の調製のための選択的５−ＨＴ２Ａアンタゴニストの使用に関する。
【００５２】
本明細書中、すべての温度は℃で与えられる。以下の例において、「慣用の方法（work-up）」とは、必要に応じて溶媒を除去し、必要に応じて水を加え、必要に応じて、最終生成物の組成により、ｐＨを２〜１０にセットし、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しおよび留去し、そして生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーおよび／または結晶化により精製することを意味する。精製された化合物は、所望により、冷凍乾燥させる。
【００５３】
例１Ａ：
５−ＨＴ２Ａ受容体の懸濁液の調製：
ラット前頭皮質を、氷冷緩衝液に均一化する。ホモジネートを、４℃および５０，０００rpmで１０分間遠心分離する。ペレットを、氷冷トリス緩衝液２．５ｍｌに再び懸濁させ、さらに緩衝液を加え１０ｍｌとし、上記のように遠心分離する。次いで、ペレットを、再び緩衝液に懸濁し、希釈して、１ｍｌ中６０ｍｇの物質を含有するホモジネートを得る。懸濁液０．１ｍｌ、５ｎＭ［３Ｈ］ケタンセリン溶液１００μｌ、試験化合物１００μｌ（１Ｌ当たり１０−５〜１０−１０モルの範囲の濃度）を、インキュベーションチューブに導入し、緩衝液で１ｍｌとする。該チューブを、３７℃で１５分間インキュベートする。チューブを、氷浴に浸漬することによってインキュベートを中断した後、冷却された懸濁液を、減圧下で、ガラスフィルターを介してろ過する。フィルターを、冷却緩衝液５ｍｌで三回洗浄し、次いで、シンチレーションチューブに移す。フィルターを、Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ液体シンチレータ８ｍｌの液体シンチレーションペクトロメトリーによって分析する。
【００５４】
例１：
１，１’−カルボニルジイミダゾール０．９ｇを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１００ｍｌ中のイソキノリン−１−カルボン酸１ｇの溶液に加え、混合物を、室温下で２時間撹拌する。１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン１．６ｇおよびトリエチルアミン２．４ｍｌを、この混合物に加え、さらに８０時間撹拌する。慣用の方法により、｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝イソキノリン−１−イルメタノンを得る。
塩形成のために、１Ｎ塩酸を、アセトン６０ｍｌおよびエーテル５０ｍｌ中の｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝イソキノリン−１−イルメタノンの溶液に、結晶が形成されるまで加える。結晶化を完全に終えたとき、母液をろ過し、沈着物を、エーテルで洗浄し、乾燥して、｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝イソキノリン−１−イルメタノン塩酸塩、融点２３８〜２４０°を得る。
【００５５】
例２：
例１と同様に、キナルジン酸を、１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジンと反応させ、｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝キノリン−２−イルメタノンを得る。
例１と同様に、１Ｎ塩酸を用いて、結晶化することによって、｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝キノリン−２−イルメタノン塩酸塩；融点２２１〜２２２°を得る。
【００５６】
例３：
塩化チオニル０．３４ｍｌを、ＴＨＦ中のキノリン−８−カルボン酸０．４ｇの懸濁液に加え、そして、混合物を、１時間還流する。次いで、混合物を、溶媒から取り出し、そして、残留物（キノリン−８−塩化カルボニル）を、ジクロロメタン５０ｍｌに取る。ポリマー化ＤＭＡＰ（Aldrich, 商品番号. 35,998-2）２．１ｇ、トリエチルアミン０．６ｍｌおよび１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン０．６ｇを、この溶液に加え、そして混合物を、室温下で５日間撹拌する。慣用の方法により、｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝キノリン−８−イルメタノンを得る。
アセトン３０ｍｌ中の｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝キノリン−８−イルメタノンの溶液を、エタノール性塩酸０．２ｍｌと反応させることによって、｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝キノリン−８−イルメタノン塩酸塩、融点２１９〜２２０．５°を得る。
【００５７】
例４：
例３と同様に、初めに、イソキノリン−３−カルボン酸を、塩化チオニルと反応させ、得られたイソキノリン−３−塩化カルボニルを、１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジンと反応させ、｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝イソキノリン−３−イルメタノンを得る。
例３と同様の塩形成によって、アモルファス｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝イソキノリン−３−イルメタノン塩酸塩、融点１６３〜１７０°を得る。
【００５８】
以下の例は、医薬製剤に関する：
例Ａ：注射バイアル
式Ｉで表される有効成分１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封した。各々の注射バイアルは、５ｍｇの有効成分を含む。
【００５９】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される有効成分を、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターと混合溶融し、型中に注入し、放冷した。各々の座剤は、２０ｍｇの有効成分を含む。
【００６０】
例Ｃ：溶液
溶液を、９４０ｍｌの２回蒸留水中で、式Ｉで表される有効成分１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ２８．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇから調製した。ｐＨを、６．８に調整し、溶液を１ｌに作成し、放射により滅菌した。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【００６１】
例Ｄ：軟膏
式Ｉで表される有効成分５００ｍｇを、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合した。
【００６２】
例Ｅ：錠剤
式Ｉで表される有効成分１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、各々の錠剤が１０ｍｇの有効成分を含むように、慣例的な方法で圧縮して、錠剤を得た。
【００６３】
例Ｆ：被覆した錠剤
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、続いて、慣例的な方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび着色剤の被膜で被覆した。
【００６４】
例Ｇ：カプセル
式Ｉで表される有効成分２ｋｇを、硬質ゼラチンカプセル中に、各々のカプセルが、２０ｍｇの有効成分を含むように、慣例的な方法で導入した。
【００６５】
例Ｈ：アンプル
式Ｉで表される有効成分１ｋｇを６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封した。各々のアンプルは、１０ｍｇの有効成分を含む。