(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ステロイド骨格のＡ環及びＢ環部の部分構造が式（１）
【化１】
0004490560.tif 000009
（式中、Ｒ1は水素原子又は置換基を有していてもよいアルキル基を示す）である１９−ノルステロイド誘導体に、モレキュラーシーブス３Ａの存在下、一般式Ｒ2ＯＨ（式中、Ｒ2はアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基又はアラルキル基を示す）で表されるアルコールとヨウ素を反応させることを特徴とするステロイド骨格のＡ環及びＢ環部の部分構造が式（２）
【化２】
0004490560.tif 000010
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ）である３−アルコキシ−１，３，５（１０）−トリエン−ステロイド誘導体の製造法。
【請求項２】
式（１）の部分構造を有する１９−ノルステロイド誘導体１ミリモルに対し、ゼオライトを０．２〜２グラムの割合で用いて反応を行うものである請求項１記載の製造法。
【請求項３】
式（１）の部分構造を有する１９−ノルステロイド誘導体に対し、ヨウ素を１〜６モル当量用いて反応を行うものである請求項１又は２項記載の製造法。
【請求項４】
Ｒ2ＯＨで表されるアルコールが、炭素数１〜６の低級アルコール、炭素数３〜６のシクロアルカノール、炭素数２〜４のアルケノール又は炭素数７〜１０のアラルキルアルコールである請求項１〜３のいずれか１項記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬や診断薬として有用な３−アルコキシ−１，３，５（１０）−トリエン−ステロイド誘導体の選択的な製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、ステロイド骨格のＡ環及びＢ環部の部分構造が式（１）
【０００３】
【化３】
0004490560.tif 000002
【０００４】
（式中、Ｒ1は水素原子又は置換基を有していてもよいアルキル基を示す）
である１９−ノルステロイド誘導体（以下、１９−ノルステロイドと称す）からステロイド骨格のＡ環及びＢ環部の部分構造が式（２）
【０００５】
【化４】
0004490560.tif 000003
【０００６】
（式中、Ｒ2はアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基又はアラルキル基を示し、Ｒ1は前記と同じ）である３−アルコキシ−１，３，５（１０）−トリエン−ステロイド誘導体（以下、トリエン型ステロイドと称す）を製造する方法としては、１）１９−ノル−４−アンドロステン−３，１７−ジオンをメタノール中、硝酸第二セリウムアンモニウムとヨウ素とを反応させて６−オキソエストロン メチルエーテル（副生成物）とエストロン メチルエーテル（主生成物）との混合物を得る方法［ステロイズ（Steroids），５９，６２１（１９９４）．］、２）１９−ノル−４−アンドロステン−３，１７−ジオンをメタノール中、オルトギ酸トリメチルの存在下、臭化銅（II）と反応させてエストロン メチルエーテルを得る方法［シンセチック  コミュニケーション（Synthetic Communications），２６，６２３（１９９６）．］等が報告されている。
【０００７】
しかし、従来公知の１）の方法は、廃棄物処理上問題となる硝酸第二セリウムアンモニウムを用いる反応であり、かつ副生成物の６−オキソエストロン メチルエーテルが２７％生成してしまうため効率的でなかった。また、従来公知の２）の方法は、廃棄物処理上問題となる臭化銅（II）を用いる反応であるという欠点があった。
【０００８】
以上述べたように、これら従来技術は、１９−ノルステロイドからトリエン型ステロイドを工業的に製造する方法としては好ましいものではなかった。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、廃棄物処理上問題となる試薬を用いず、安全性、経済性に優れ、簡便かつ効率的に１９−ノルステロイドからトリエン型ステロイドを合成する工業的製造方法を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意検討した結果、１９−ノルステロイドに安価かつ安全性の高いゼオライトの存在下でアルコール及びヨウ素を反応させれば、６−オキソ体がほとんど生成せず、トリエン型ステロイドが高収率で得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、本発明は、ステロイド骨格のＡ環及びＢ環部の部分構造が式（１）
【００１２】
【化５】
0004490560.tif 000004
【００１３】
（式中、Ｒ1は前記と同じ）
である１９−ノルステロイド誘導体に、ゼオライトの存在下、一般式Ｒ2ＯＨ（式中、Ｒ2はアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基又はアラルキル基を示す）で表されるアルコールとヨウ素を反応させることを特徴とするステロイド骨格のＡ環及びＢ環部の部分構造が式（２）
【００１４】
【化６】
0004490560.tif 000005
【００１５】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ）
である３−アルコキシ−１，３，５（１０）−トリエン−ステロイド誘導体の製造法を提供するものである。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明の製造法を反応工程式で示せば次の通りである。
【００１７】
【化７】
0004490560.tif 000006
【００１８】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ。）
【００１９】
本発明において、原料である１９−ノルステロイドとしては、ステロイド骨格のＡ環及びＢ環部の部分構造が上記式（１）である３−オキソ−４−エン−１９−ノルステロイドであれば天然由来のもの、半合成品あるいは合成品のいずれであってもよい。
【００２０】
ここでＲ1で示される置換基を有していてもよいアルキル基としては、炭素数１〜１２のアルキル基が挙げられる。当該炭素数１〜１２のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基等が例示される。また、これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、該置換基としては、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が例示される）、水酸基、ヒドロキシカルボニル基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、総炭素数２〜７のアシルオキシ基（アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、イソバレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘプタノイルオキシ等）、炭素数７〜１１のアラルキルオキシ基（ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ等）、総炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル等）、総炭素数２〜６のジアルキルアミノ基（ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ等）、総炭素数１〜４のアシル基（ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル等）、総炭素数３〜９のジアルキルアミノカルボニル基（ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、ブチルメチルアミノカルボニル、ジブチルアミノカルボニル等）、フッ素で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基（メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル等）が例示される。
【００２１】
また、これら１９−ノルステロイドのステロイド骨格（下記構造式（３）に示す）を構成する環上の各位置には、本発明の反応に影響を及ぼさない置換基或いは置換位置であればいずれの位置にいくつ置換基を有していてもよい。本発明の反応に影響を及ぼさない置換基の置換位置としては、１１−位、１２−位、１５−位、１６−位、１７−位等が挙げられる。
【００２２】
【化８】
0004490560.tif 000007
【００２３】
本発明の反応に影響を及ぼさない置換基としては、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が例示される）、水酸基、総炭素数２〜７のアシルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有していてもよい総炭素数１〜７のアシル基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１１のアラルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数２〜４のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキリデン基等が挙げられる。
【００２４】
総炭素数２〜７のアシルオキシ基としては、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘプタノイルオキシ基等が例示される。
【００２５】
炭素数１〜１０のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が例示される。また、これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、該置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、ヒドロキシカルボニル基、炭素数１〜４のアルコキシ基（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ等）、総炭素数１〜５のアシル基（ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、イソバレリル、ピバロイル等）、１〜３個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリールオキシ基（フェノキシ、ナフチルオキシ等）が例示される。１〜３個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリールオキシ基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等）、炭素数１〜４のアルコキシ基（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等）、総炭素数２〜６のジアルキルアミノ基（ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ等）、総炭素数１〜４のアシル基（ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル等）、総炭素数２〜６のアルコキシアルキル基（メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシエチル、イソプロポキシエチル、エトキシブチル等）、総炭素数３〜９のジアルキルアミノカルボニル基（ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、ジブチルアミノカルボニル等）、総炭素数３〜９のジアルキルアミノアルキル基（ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、ジエチルアミノプロピル、ジイソプロピルアミノメチル、ジブチルアミノメチル等）等が例示される。
【００２６】
総炭素数１〜７のアシル基の具体例としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘプタノイル基等が例示される。また、これらのアシル基に置換していてもよい置換基としては、前記置換基を有していてもよいアルキル基に於ける置換基と同様のものが挙げられる。
【００２７】
炭素数７〜１１のアラルキル基の具体例としては、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基等が例示される。また、これらのアラルキル基に置換していてもよい置換基としては、前記置換基を有していてもよいアルキル基に於ける置換基と同様のものが挙げられる。
【００２８】
炭素数２〜４のアルケニル基の具体例としては、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、２−ブテニル基等が例示される。炭素数２〜４のアルキニル基の具体例としては、エチニル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基等が例示される。
【００２９】
炭素数１〜４のアルキリデン基の具体例としては、メチリデン基、エチリデン基、プロピリデン基等が例示される。また、これらのアルキリデン基に置換していてもよい置換基としては、前記置換基を有していてもよいアルキル基に於ける置換基と同様のものの他、総炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等）が挙げられる。
【００３０】
Ｒ2ＯＨで示されるアルコール類としては、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状の低級アルコール、炭素数３〜６のシクロアルカノール、アリルアルコール又はベンジルアルコール等が用いられる。炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状の低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール等が、炭素数３〜６のシクロアルカノールとしては、シクロプロパノール、シクロブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール等が例示される。これらのうち反応に用いられるアルコール類としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、アリルアルコール又はベンジルアルコールが好ましく、メタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロパノールがさらに好ましい。
【００３１】
本発明方法は、ゼオライトの存在下、適当な溶媒中、１９−ノルステロイド（１）にヨウ素とアルコール（Ｒ2ＯＨ）を反応させることにより行なわれる。
【００３２】
本発明に用いられるゼオライトとしては、合成ゼオライトが好ましく、モレキュラーシーブスとして市販されているものを用いるのが特に好ましい。ゼオライトの形状（粉末状、円筒状、ビーズ状など）、サイズ、種類等は特に限定するものではないが、モレキュラーシーブス３Ａ又はモレキュラーシーブス５Ａが好ましい。ゼオライトは、使用に際し加熱脱水等の前処理を行う必要はなく、モレキュラーシーブスとして市販されているものをそのまま用いることができるが、必要に応じ常法による加熱脱水処理等を行ってもよい。ゼオライトの使用量は、その形状、サイズ、前処理の有無等により適宜選択されるが、６−オキソ体の副生を防止し、トリエン型ステロイド（２）の収率を向上させるためには、通常１９−ノルステロイド（１）１ミリモルに対し０．０１〜５グラムの割合で、より好ましくは０．２〜２グラムの割合で、さらに好ましくは０．４〜２グラムの割合で使用するのがよい。
【００３３】
本発明で用いられる適当な溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒；ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類等が挙げられ、好ましくはアセトニトリル、トルエンが挙げられる。また、本発明の反応は、Ｒ2ＯＨで表されるアルコールを溶媒として用いて行うこともできる。
【００３４】
ヨウ素は、１９−ノルステロイド（１）に対し、好ましくは１〜８モル当量、より好ましくは１〜６モル当量、さらに好ましくは２〜４モル当量使用するのがよい。また、Ｒ2ＯＨで表されるアルコールは、１９−ノルステロイド（１）に対し、好ましくは５〜１００００モル当量、より好ましくは５０〜１０００モル当量使用するのがよい。反応温度は、好ましくは−３０〜１５０℃、より好ましくは−３０〜１２０℃、さらに好ましくは−１５℃〜溶媒の還流する温度である。反応時間は、好ましくは０．１〜１２０時間、より好ましくは１〜７２時間、さらに好ましくは２〜４８時間で反応は有利に進行する。
【００３５】
本発明により得られたトリエン型ステロイド（２）は通常公知の分離精製手段、具体的には再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により単離精製することができる。
【００３６】
【実施例】
実施例及び比較例を挙げ本発明の製造方法を具体的に説明する。
【００３７】
実施例１  エストロン  ３−メチルエーテルの合成
１９−ノル−４−アンドロステン−３，１７−ジオン  １．３６ｇ（５.０mmol）とヨウ素  ３．８１ｇ（１５mmol）をメタノール（７５mL）に溶解し、モレキュラーシーブス（３Ａ、５.０g）を加え、氷水冷却下、２時間攪拌した。室温に戻しさらに１．５時間攪拌後、１時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、モレキュラーシーブスを濾取回収後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧留去した。析出物をエタノール-ヘキサン混合溶媒から再結晶し、標記化合物０．９０g（収率６３％）を得た。
【００３８】
融点：１６４〜１６５℃
MS (EI) : ２８４ (M+).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (3H, s, 18-CH3),  3.78 (3H, s, 3-OCH3), 6.65 (1H, d, J = 2.7 Hz, 4-CH), 6.72 (1H, dd, J = 8.8,2.7Hz, 2-CH), 7.20 (1H, d, J = 8.8Hz, 1-CH) ppm.
【００３９】
実施例２  エストロン  ３−イソプロピルエーテルの合成
１９−ノル−４−アンドロステン−３，１７−ジオン  ５．０ｇ（１８．４mmol）とヨウ素  １４ｇ（５５．２mmol）をトルエン（１２５mL）とイソプロピルアルコール（１２５mL）に溶解し、モレキラーシーブス（３Ａ、１８．４g）を加え、４℃の冷蔵庫中、４０時間攪拌した。モレキュラーシーブスを濾取回収後、反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧留去した。析出物をエタノールから再結晶し、標記化合物３．３ｇ（収率５８％）を得た。
【００４０】
融点：１５０〜１５１．５℃
MS (EI) :  312 (M+).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (3H, s, 18-CH3), 1.32 (6H, d, J = 5.9  Hz, 3-OCH（CH3)2 ）, 4.51 (1H, qq, J = 5.9Hz, 3-OCH(CH3)2, 6.63 (1H, d, J = 2.6 Hz, 4-CH), 6.70 (1H, dd, J = 8.6,2.6Hz, 2-CH), 7.18 (1H, d, J = 8.6Hz, 1-CH) ppm.
【００４１】
実施例３  ７α−メチルエストロン  ３−イソプロピルエーテルの合成
７α−メチル−１９−ノル−４−アンドロステン−３，１７−ジオン  1.0ｇ（3.5mmol）とヨウ素  2.65ｇ（10.5mmol）をトルエン（２５mL）とイソプロピルアルコール（２５mL）に溶解し、モレキラーシーブス（３Ａ、3.6g）を加え、４℃の冷蔵庫中、４０時間攪拌した。モレキュラーシーブスを濾取回収後、反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、油状の標記化合物720mg（収率63％）を得た。
【００４２】
MS (EI) :  326(M+).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89（3H, d, J = 7.3 Hz, 7α- CH3）, 0.91 (3H, s, 18-CH3), 1.32 (6H, ｄ, J = 5.9  Hz, 3-OCH（CH3)2 ）, 4.51 (1H, qq, J = 5.9Hz, 3-OCH(CH3)2, 6.62 (1H, d, J = 2.6 Hz, 4-CH), 6.70 (1H, dd, J = 8.8,2.6Hz, 2-CH), 7.18 (1H, d, J = 8.8Hz, 1-CH) ppm.
【００４３】
実施例４  ７α−メチルエストロン  ３−エチルエーテルの合成
７α−メチル−１９−ノル−４−アンドロステン−３，１７−ジオン  0.5ｇ（1.75mmol）とヨウ素  1.33ｇ（5.24mmol）をトルエン（12mL）とエチルアルコール（12mL）に溶解し、モレキラーシーブス（３Ａ、1.8g）を加え、４℃の冷蔵庫中、５日間攪拌した。モレキュラーシーブスを濾取回収後、反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、油状の標記化合物300mg（収率55％）を得た。
【００４４】
MS (EI) :  312(M+).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89（3H, d, J = 7.1 Hz, 7α- CH3）, 0.91 (3H, s, 18-CH3), 1.39 (3H, t, J = 7.0  Hz, 3-OCH2CH3 ）, 4.01 (1H, q, J = 7.0 Hz, 3-OCH2CH3, 6.62 (1H, d, J = 2.7 Hz, 4-CH), 6.71 (1H, dd, J = 8.8,2.7Hz, 2-CH), 7.20 (1H, d, J = 8.8Hz, 1-CH) ppm.
【００４５】
比較例１  エストロン  ３−メチルエーテルの合成
１９−ノル−４−アンドロステン−３，１７−ジオン  200mg（0.735mmol）とヨウ素  560mg（2.2mmol)をメタノール（10mL)に溶解し、2時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で分離精製し、エストロン メチルエーテル120mg（収率58％）および６−オキソエストロン  ３−メチルエーテル70mg（収率32％）を得た。
【００４６】
比較例２  エストロン ３−メチルエーテルの合成
１９−ノル−４−アンドロステン−３，１７−ジオン  200mg（0.735mmol）とヨウ素  560mg（2.2mmol)をメタノール（10mL)に溶解し、氷水冷却下、2時間攪拌した。室温に戻しさらに1.5時間攪拌後、1時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧留去した。残渣はシリカゲルカラム（クロロホルム）で濾過し、エストロン ３−メチルエーテルと６−オキソエストロン ３−メチルエーテルの1：10の混合物177mgを得た。
【００４７】
比較例３  エストロン ３−メチルエーテルの合成
１９−ノル−４−アンドロステン−３，１７−ジオン  200mg（0.735mmol）とヨウ素  373mg（1.47mmol)をメタノール（10mL)に溶解し、氷水冷却下、2時間攪拌した。室温に戻しさらに1.5時間攪拌後、2時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧留去し、エストロン ３−メチルエーテルと６−オキソエストロン ３−メチルエーテルの1：3の混合物を得た。
【００４８】
実施例５
１９−ノル−４−アンドロステン−３，１７−ジオン  136mg(0.5mmol)、ヨウ素382mg(1.5mmol)、トルエン3.5mL、イソプロピルアルコール3.5mL及びモレキュラーシーブス（３Ａ、50mg、200mg、500mg、750mg又は１ｇ)を用い、４℃の冷蔵庫中、２４時間攪拌した。その反応液について高速液体クロマトグラフィーにより、エストロン  ３−イソプロピルエーテル（目的物）と６−オキソエストロン３−イソプロピルエーテル（６−オキソ体）の生成量を測定した。その結果、表１に示すように、１９−ノル−４−アンドロステン−３，１７−ジオン１ミリモルに対して０．１〜２ｇ、特に０．４〜１．５ｇのモレキュラーシーブスを用いたときに、目的物の生成量が増大することが判明した。
【００４９】
【表１】
0004490560.tif 000008
【００５０】
【発明の効果】
本発明によれば、廃棄物処理上問題となるような試薬を使用することなく、選択的に１９−ノルステロイドから３−アルコキシ−トリエンステロイドが得られる。