(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0004401297.tif 000065
〔式中、
Ｙは、Ｃ又はＳであり；
ＹがＣの場合、ｍは１であり、ＹがＳの場合、ｍは２であり；
ｎは、１であり；
ｐは、０又は１であり；
ｑは、２であり；
Ｚは、−（ＣＲaＲb）r−であり、ここでＲa及びＲbは、それぞれ独立して、水素又はＣ1〜12アルキルであり；
ｒは、１であり；
Ｘは、Ｎであり；
各Ｒ1は、独立して、ハロ、Ｃ1〜12アルキル、又はＣ1〜12アルコキシであり、
Ｒ2は、場合により（Ｒ10）ｔで置換されている、フェニル、ナフチル又はピリジルであり、ここでｔは０〜４であり、各Ｒ10は、独立して、水素、ハロ、Ｃ1〜12アルキル、Ｃ1〜12アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、尿素又はエタンスルホニルアミノであり；
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、水素若しくはＣ1〜12アルキルであるか、又はＲ3及びＲ4は、それらが共有する炭素と一緒になって、３員〜６員のシクロアルキル環を形成してもよく；そして
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立して、水素若しくはＣ1〜12アルキルである、
で示される化合物、或いは薬学的に許容されうるその塩。
【請求項２】
Ｒa及びＲbがそれぞれ独立して水素又はメチルであり；Ｒ2が場合により置換されているフェニル、ナフチル、又は場合により置換されているピリジンであり；Ｒ3及びＲ4がそれぞれ独立して水素若しくはメチルであるか、又はＲ3及びＲ4が一緒になってシクロブチル環を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が２−ハロフェニル、３−ハロフェニル、４−ハロフェニル、ナフチレン−２−イル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−ニトロフェニル、３−アミノフェニル、３−メトキシフェニル、３−尿素フェニル、３−メチルスルホニルアミノ−フェニル、又はピリジン−４−イルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、式Ｉａ：
【化２】
0004401297.tif 000066
（式中、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、ｎ及びｐは、請求項１と同義である）で示される請求項１記載の化合物、或いは薬学的に許容されうるその塩。
【請求項５】
前記化合物が、式Ｉｂ：
【化３】
0004401297.tif 000067
（式中、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、ｎ及びｐは、請求項１と同義である）で示される請求項１記載の化合物、或いは薬学的に許容されうるその塩。
【請求項６】
前記化合物が、式Ｉａ１：
【化４】
0004401297.tif 000068
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒa、Ｒb、ｎ、ｒ及びｐは、請求項１と同義であり、ｔは０〜４であり；そして各Ｒ10は、独立して、水素、ハロ、Ｃ1〜12アルキル、Ｃ1〜12アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、尿素又はエタンスルホニルアミノである）で示される、請求項１記載の化合物、或いは薬学的に許容されうるその塩。
【請求項７】
前記化合物が、式Ｉｂ１：
【化５】
0004401297.tif 000069
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒa、Ｒb、ｎ、ｒ及びｐは、請求項１と同義であり、ｔは０〜４であり；そして各Ｒ10は、独立して、水素、ハロ、Ｃ1〜12アルキル、Ｃ1〜12アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、尿素又はエタンスルホニルアミノである）で示される請求項１記載の化合物、或いは薬学的に許容されうるその塩。
【請求項８】
前記化合物が、下記：
４−ベンジル−６−メチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−ベンジル−６−メトキシ−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−（２−フルオロ−ベンジル）−６−メトキシ−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−（２−クロロ−ベンジル）−６−メトキシ−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−（３−クロロ−ベンジル）−６−メトキシ−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−ベンジル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−ベンジル−６−フルオロ−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−（２−フルオロ−ベンジル）−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−（４−クロロ−ベンジル）−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−（４−フルオロ−ベンジル）−６−フルオロ−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−（２−フルオロ−ベンジル）−６−フルオロ−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−（２−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−（４−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
６−フルオロ−４−ナフタレン−２−イルメチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−（３−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
３−（３−オキソ−８−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−４−イルメチル）−ベンゾニトリル；
４−（３−フルオロ−ベンジル）−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−ベンジル−２，２−ジメチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
（Ｒ）−４−ベンジル−２−メチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−ベンジル−６−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
（Ｓ）−４−ベンジル−２−メチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
８−ピペラジン−１−イル−４−ピリジン−４−イルメチル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−ベンジル−６−メチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−ベンジル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−（１−フェニル−エチル）−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−（３−メトキシ−ベンジル）−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−（３−ニトロ−ベンジル）−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−（３−アミノ−ベンジル）−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
３−（３−オキソ−８−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−４−イルメチル）−ベンゾニトリル；
Ｎ−〔３−（３−オキソ−８−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−４−イルメチル）−フェニル〕−メタンスルホンアミド；
４−（４−フルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−（３−フルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
〔３−（３−オキソ−８−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−４−イルメチル）−フェニル〕−尿素；
４−（３−クロロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−ベンジル−８−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−（４−クロロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−ベンジル−６−フルオロ−２，２−ジメチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−（４−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
６−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
６−フルオロ−４−（２−フルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
６−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−（３−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−ベンジル−８−（３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
１−ベンジル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾ〔１，３，４〕オキサチアジン２，２−ジオキシド；及び
４−ベンジル−２，２−スピロ−シクロブタン−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン
から選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
請求項１の化合物の有効量を薬学的に許容されうる担体と混合して含む医薬組成物。
【請求項１０】
置換ベンゾオキサジノン化合物の製造方法であって、
式ｉ：
【化６】
0004401297.tif 000070
〔式中、
Ａ1は、離脱基であり；
Ｚ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、ｍ、ｎ及びｐは、請求項１と同義であり；
Ｒ2は、（Ｒ10）tで場合により置換されている、フェニル、ナフチル又はピリジルであり、ここで、ｔは、０〜４であり；
各Ｒ10は、独立して、水素、ハロ、Ｃ1〜12アルキル、Ｃ1〜12アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、尿素又はエタンスルホニルアミノである〕で示されるＮ−アリールアルキルベンゾオキサジノンを、
式ｇ：
【化７】
0004401297.tif 000071
〔式中、
ｑは、２であり；そして
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立して、水素若しくはＣ1〜12アルキルである〕で示される複素環化合物と、
パラジウム触媒の存在下で接触させて、式Ｉ：
【化８】
0004401297.tif 000072
で示されるヘテロシクリル置換Ｎ−アリールアルキルベンゾオキサジノン化合物を生成することを含む方法。
【請求項１１】
請求項１０記載の方法であって、
式ｊ：
【化９】
0004401297.tif 000073
で示されるＮ−アリールアルキルベンゾオキサジノンを、式ｈ：
【化１０】
0004401297.tif 000074
で示される複素環化合物と接触させて、ヘテロシクリル置換Ｎ−アリールアルキルベンゾオキサジノン化合物が式Ｉｃ：
【化１１】
0004401297.tif 000075
で示されるものになることを含む方法（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、ｎ、ｐ、ｒ及びｔは、請求項１０と同義である）。
【請求項１２】
離脱基Ａ1がハロである、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
精神病、統合失調症、躁うつ病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、及びハンチントン病から選択される、中枢神経系の疾患状態の治療又は予防用の医薬の製造のための請求項１〜８のいずれかに記載の１つ以上の化合物の使用。
【請求項１４】
胃腸管の障害の治療又は予防用の医薬の製造のための請求項１〜８のいずれかに記載の１つ以上の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換ベンゾオキサジノン化合物、並びに関連する組成物、治療薬としての使用方法及びその製造方法に関する。
【０００２】
脳における主要な調節的神経伝達物質としての５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）の作用は、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６及び５−ＨＴ７と称される幾つかのレセプターファミリーにより仲介される。脳における高レベルの５−ＨＴ６レセプターｍＲＮＡに基づいて、中枢神経系障害の予防及び治療に５−ＨＴ６レセプターが役割を演じると記載されてきた。特に、５−ＨＴ２選択的及び５−ＨＴ６選択的リガンドは、パーキンソン病、ハンチントン病、不安、うつ、躁うつ病、精神病、てんかん、強迫反応障害、感情障害、片頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の亢進）、睡眠障害、食欲不振、食欲亢進及び肥満などの摂食障害、不安発作、坐位不能、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意力欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピンなどの薬物乱用からの退薬症状、統合失調症などの特定のＣＮＳ障害、また、水頭症などの脊髄損傷及び／又は頭部損傷に関連する障害の処置に潜在的に有用であると確認されている。そのような化合物はまた、腸機能障害などの特定の胃腸（ＧＩ）障害の処置に使用されることも期待されている。例えば、B. L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, pages 1403-14120, D. R. Sibley et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327, A. J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5 and A. J. Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997.2, 2(3), 115-8を参照すること。
【０００３】
多くの５−ヒドロキシトリプタミンモジュレーターが開示されているが、５−ＨＴ２、５−ＨＴ６及び他の５−ＨＴの調節に有用である化合物の必要性が引き続き存在する。
【０００４】
本発明の１つの目的は、（ｉ）式Ｉ：
【０００５】
【化１２】
0004401297.tif 000002
【０００６】
〔式中、
Ｙは、Ｃ又はＳであり；
ＹがＣの場合、ｍは１であり、ＹがＳの場合、ｍは２であり；
ｎは、１又は２であり；
ｐは、０〜３であり；
ｑは、１〜３であり；
Ｚは、−（ＣＲaＲb）r−又は−ＳＯ2−であり、ここでＲa及びＲbは、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり；
ｒは、０〜２であり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
各Ｒ1は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）s−Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲcＲd、−ＳＯ2−ＮＲcＲd、−Ｎ（Ｒc）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒd又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒcであり、ここで、Ｒc及びＲdは、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり；
ｓは、０〜２であり；
Ｒ2が、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ3及びＲ4が、それぞれ独立して、水素若しくはアルキルであるか、又はＲ3及びＲ4が、それらが共有する炭素と一緒になって、３員〜６員のシクロアルキル環を形成してもよく；そして
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立して、水素若しくはアルキルであるか、又はＲ5及びＲ6のうちの１つは、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9のうちの１つ及びそれらの間の原子と一緒になって、５員〜７員の環を形成してもよい〕
で示される化合物、或いは
薬学的に許容されうるその塩又はプロドラッグである。
【０００７】
本発明の更なる目的は、下記である：
（ｉｉ）
ＹがＣ又はＳであり；
ＹがＣの場合ｍが１であり、ＹがＳの場合ｍが２であり；
ｎが１であり；
ｐが０又は１であり；
ｑが２であり；
Ｚが−（ＣＲaＲb）rであり、ここでＲa及びＲbはそれぞれ独立して水素又はアルキルであり；
ｒが１であり；
ＸがＮであり；
Ｒ2が場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ3及びＲ4がそれぞれ独立して水素若しくはアルキルであるか、又はＲ3及びＲ4が、それらが共有する炭素と一緒になって、３員〜６員のシクロアルキル環を形成してもよく；そして
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9がそれぞれ独立して水素又はアルキルである、
（ｉ）の化合物。
【０００８】
（ｉｉｉ）Ｒa及びＲbがそれぞれ独立して水素又はメチルであり；Ｒ2が場合により置換されているフェニル、ナフチル、又は場合により置換されているピリジンであり；Ｒ3及びＲ4がそれぞれ独立して水素若しくはメチルであるか、又はＲ3及びＲ4が一緒になってシクロブチル環を形成する、（ｉｉ）の化合物。
【０００９】
（ｉｖ）Ｒ2が２−ハロフェニル、３−ハロフェニル、４−ハロフェニル、ナフチレン−２−イル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−ニトロフェニル、３−アミノフェニル、３−メトキシフェニル、３−尿素フェニル、３−メチルスルホニルアミノ−フェニル、又はピリジン−４−イルである、（ｉｉｉ）の化合物。
【００１０】
（ｖ）前記化合物が、式Ｉａ：
【００１１】
【化１３】
0004401297.tif 000003
【００１２】
（式中、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、ｎ及びｐは、（ｉ）と同義である）で示される（ｉ）の化合物、或いは薬学的に許容されうるその塩又はプロドラッグ。
【００１３】
（ｖｉ）前記化合物が、式Ｉｂ：
【００１４】
【化１４】
0004401297.tif 000004
【００１５】
（式中、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、ｎ及びｐは、（ｉ）と同義である）で示される（ｉ）の化合物、或いは薬学的に許容されうるその塩又はプロドラッグ。
【００１６】
（ｖｉｉ）前記化合物が、式Ｉａ１：
【００１７】
【化１５】
0004401297.tif 000005
【００１８】
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒa、Ｒb、ｎ、ｒ及びｐは、（ｉ）と同義であり、ｔは０〜４であり；そして各Ｒ10は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、尿素又はエタンスルホニルアミノである）で示される（ｉ）の化合物、或いは薬学的に許容されうるその塩又はプロドラッグ。
【００１９】
（ｖｉｉｉ）前記化合物が、式Ｉｂ１：
【００２０】
【化１６】
0004401297.tif 000006
【００２１】
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒa、Ｒb、ｎ、ｒ及びｐは、（ｉ）と同義であり、ｔは０〜４であり；そして各Ｒ10は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、尿素又はエタンスルホニルアミノである）で示される（ｉ）の化合物、或いは薬学的に許容されうるその塩又はプロドラッグ。
【００２２】
（ｉｘ）前記化合物が、下記：
４−ベンジル−６−メチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−ベンジル−６−メトキシ−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−（２−フルオロ−ベンジル）−６−メトキシ−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−（２−クロロ−ベンジル）−６−メトキシ−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−（３−クロロ−ベンジル）−６−メトキシ−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−ベンジル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−ベンジル−６−フルオロ−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−（２−フルオロ−ベンジル）−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−（４−クロロ−ベンジル）−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−（４−フルオロ−ベンジル）−６−フルオロ−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−（２−フルオロ−ベンジル）−６−フルオロ−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−（２−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−（４−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
６−フルオロ−４−ナフタレン−２−イルメチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−（３−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
３−（３−オキソ−８−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−４−イルメチル）−ベンゾニトリル；
４−（３−フルオロ−ベンジル）−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−ベンジル−２，２−ジメチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
（Ｒ）−４−ベンジル−２−メチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−ベンジル−６−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
（Ｓ）−４−ベンジル−２−メチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
８−ピペラジン−１−イル−４−ピリジン−４−イルメチル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−ベンジル−６−メチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−ベンジル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−（１−フェニル−エチル）−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−（３−メトキシ−ベンジル）−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−（３−ニトロ−ベンジル）−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−（３−アミノ−ベンジル）−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
３−（３−オキソ−８−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−４−イルメチル）−ベンゾニトリル；
Ｎ−〔３−（３−オキソ−８−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−４−イルメチル）−フェニル〕−メタンスルホンアミド；
４−（４−フルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−（３−フルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
〔３−（３−オキソ−８−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−４−イルメチル）−フェニル〕−尿素；
４−（３−−クロロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−ベンジル−８−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−（４−クロロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−ベンジル−６−フルオロ−２，２−ジメチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−（４−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
６−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
６−フルオロ−４−（２−フルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
６−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−（３−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
４−ベンジル−８−（３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン；
１−ベンジル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾ〔１，３，４〕オキサチアジン２，２−ジオキシド；及び
４−ベンジル−２，２−スピロ−シクロブタン−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン 
から選択される、（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）の化合物。
【００２３】
（ｘ）（ｉ）の化合物の有効量を薬学的に許容されうる担体と混合して含む医薬組成物。
【００２４】
（ｘｉ）置換ベンゾオキサジノン化合物の製造方法であって、
式ｉ：
【００２５】
【化１７】
0004401297.tif 000007
【００２６】
〔式中、
Ａ1は、離脱基であり；
Ｚ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、ｍ、ｎ及びｐは、（ｉ）と同義であり；
Ｒ2は、（Ｒ10）tで場合により置換されている、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、ｔは、０〜４であり；
各Ｒ10は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、尿素又はエタンスルホニルアミノである〕で示されるＮ−アリールアルキルベンゾオキサジノンを、
式ｇ：
【００２７】
【化１８】
0004401297.tif 000008
【００２８】
〔式中、
ｑは、１〜３であり；そして
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立して、水素若しくはアルキルであるか、又はＲ5及びＲ6のうちの１つは、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9のうちの１つと一緒になって、５員〜７員の環を形成してもよい〕で示される複素環化合物と、
パラジウム触媒の存在下で接触させて、式Ｉ：
【００２９】
【化１９】
0004401297.tif 000009
【００３０】
で示されるヘテロシクリル置換Ｎ−アリールアルキルベンゾオキサジノン化合物を生成することを含む方法。
【００３１】
（ｘｉｉ）（ｘｉ）の方法であって、
式ｊ：
【００３２】
【化２０】
0004401297.tif 000010
【００３３】
で示されるＮ−アリールアルキルベンゾオキサジノンを、式ｈ：
【００３４】
【化２１】
0004401297.tif 000011
【００３５】
で示される複素環化合物と接触させて、ヘテロシクリル置換Ｎ−アリールアルキルベンゾオキサジノン化合物が式Ｉｃ：
【００３６】
【化２２】
0004401297.tif 000012
【００３７】
で示されるものになることを含む方法（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、ｎ、ｐ、ｒ及びｔは、（ｘｉ）と同義である）。
【００３８】
（ｘｉｉｉ）離脱基Ａ1がハロである、（ｘｉ）の方法。
【００３９】
（ｘｉｖ）中枢神経系の疾患状態の治療又は予防用の医薬を製造するための（ｉ）〜（ｉｘ）のいずれかの１つ以上の化合物の使用。
【００４０】
（ｘｖ）疾患状態が、精神病、統合失調症、躁うつ病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、及びハンチントン病から選択される、（ｘｉｖ）の使用。
【００４１】
（ｘｉｖ）胃腸管の障害の治療又は予防用の医薬の製造のための（ｉ）〜（ｉｘ）のいずれかの１つ以上の化合物の使用。
【００４２】
本発明は、また、前述の化合物の製造方法、前述の化合物を含む組成物、及び前述の化合物の使用方法を提供する。１つの実施態様において本発明の方法は、
（ａ）式ｆ：
【００４３】
【化２３】
0004401297.tif 000013
【００４４】
〔式中、
Ａ1は、離脱基であり；
ｎは、１又は２であり；
ｐは、０〜３であり；
ｒは、０〜２であり；
ｔは、０〜４であり；
Ｒa及びＲbは、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり；
各Ｒ1は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）s−Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲcＲd、−ＳＯ2−ＮＲcＲd、−Ｎ（Ｒc）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒd又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒcであり、ここで、Ｒc及びＲdは、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり、そしてｓは０〜２であり；
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり；そして
各Ｒ10は、独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ又はシアノである〕で示されるＮ−アリールアルキルベンゾオキサジノンを、
式ｇ：
【００４５】
【化２４】
0004401297.tif 000014
【００４６】
〔式中、
ｑは１〜３であり；そして
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立して、水素若しくはアルキルであるか、又はＲ5及びＲ6のうちの１つは、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9のうちの１つと一緒になって、５員〜７員の環を形成してもよい〕で示される複素環化合物と、
パラジウム触媒の存在下で接触させて、式Ｉｄ：
【００４７】
【化２５】
0004401297.tif 000015
【００４８】
で示されるヘテロシクリル置換Ｎ−アリールアルキルベンゾオキサジノン化合物を生成することを含む。
【００４９】
方法は、更に、
（ｂ）式ｄ：
【００５０】
【化２６】
0004401297.tif 000016
【００５１】
（式中、ｎ、ｐ、Ａ1、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義である）で示されるベンゾオキサジノンを、
式ｅ：
【００５２】
【化２７】
0004401297.tif 000017
【００５３】
〔式中、
Ａ2は、離脱基であり、Ａ1と同一又は異なっていてもよく；そして
ｒ、ｔ、Ｒa、Ｒb及びＲ10は、（ａ）と同義である〕で示されるアルキル化剤と接触させて、
式ｆ：
【００５４】
【化２８】
0004401297.tif 000018
【００５５】
で示されるＮ−アリールアルキルベンゾオキサジノンを生成することを含む。
【００５６】
本発明は、置換ベンゾオキサジノン化合物、並びにそれらに関連する組成物、治療薬としてのそれらの使用方法及びそれらの調製方法を提供する。特定の実施態様において、本発明は、ピペラジニル置換ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン化合物、関連する医薬組成物、並びにＣＮＳ疾患及び胃腸管障害の処置におけるそれらの使用方法を提供する。
【００５７】
特記のない限り、明細書及び請求の範囲を含むこの出願に使用される下記の用語は、下記に示す定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形は、文脈から明白に示される場合を除いて、複数の対象を含むことに注意しなければならない。
【００５８】
「アゴニスト」は、他の化合物又はレセプター部位の活性を増強する化合物を意味する。
【００５９】
「アルキル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、１〜１２個の炭素原子を有する一価直鎖状又は分岐鎖状飽和炭化水素部分を意味する。
【００６０】
「低級アルキル」は、炭素原子１〜６個のアルキル基を意味する。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
「アルキレン」は、炭素原子１〜６個の直鎖状飽和二価炭化水素基、又は炭素原子３〜６個の分岐鎖状飽和二価炭化水素基を意味し、例えばメチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等である。
【００６２】
「アルコキシ」は、式−ＯＲで示される部分を意味し、ここで、Ｒは本明細書で定義されたアルキル部分である。アルコキシ部分の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
「アンタゴニスト」は、他の化合物又はレセプター部位の作動を減少又は防止する化合物を意味する。
【００６４】
「アリール」は、単環式、二環式又は三環式芳香族環からなる一価環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、場合により、本明細書で定義されたように置換されていることができる。アリール部分の例として、場合により置換されている、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等が挙げられる（部分的に水素化されているこれらの誘導体も含む）が、これらに限定されない。
【００６５】
「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、同義的に使用されてもよく、基−ＲaＲbを意味し、ここで、Ｒaはアルキレン基であり、そしてＲbは本明細書で定義されたアリール基であり、例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル等がアリールアルキルの例である。
【００６６】
「シクロアルキル」は、単環式又は二環式環からなる一価飽和炭素環式部分を意味する。シクロアルキルは、特に示されていない限り、１個以上の置換基で場合により置換されていることができ、ここで、各置換基は、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる（部分的に不飽和のこれらの誘導体も含む）が、これらに限定されない。
【００６７】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ′−Ｒ″で示される部分を意味し、ここで、Ｒ′はアルキレンであり、そしてＲ″は本明細書で定義されたシクロアルキルである。
【００６８】
「ヘテロアルキル」は、１、２又は３個の水素原子が、−ＯＲa、−ＮＲbＲc及び−Ｓ（Ｏ）nＲd（ここでｎは、０〜２の整数である）からなる群より独立して選択される置換基に置き換わっている、本明細書中で定義されているアルキル基を意味し、ヘテロアルキル基の結合点は、炭素原子を介していることが理解されるが、ここで、Ｒaは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒb及びＲcは、互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；そしてｎが０の場合、Ｒdは、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、ｎが１又は２の場合、Ｒdは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである。代表的な例として、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香族環を有する環原子５〜１２個の単環式又は二環式基を意味し、ここで、ヘテロアリール基の結合点が芳香族環上にあることが理解される。ヘテロアリール環は、場合により、本明細書で定義されたように置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例として、場合により置換されている、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等が挙げられる（部分的に水素化されているこれらの誘導体も含む）が、これらに限定されない。
【００７０】
用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、同義的に使用されてもよく、置換フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【００７１】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が同一又は異なるハロゲンで置き換わっている、本明細書で定義されたアルキルを意味する。例示的なハロアルキルとして、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ3）等が挙げられる。
【００７２】
「ヘテロシクロアミノ」は、飽和環を意味し、ここで、少なくとも１つの環原子がＮ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、そして残りの環原子がアルキレン基を形成する。
【００７３】
「ヘテロシクリル」は、１、２、３、又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を含む、１〜３個の環からなる一価飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、場合により、本明細書で定義されたように置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例としては、場合により置換されている、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリルイジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリルイジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
「場合により置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」又は「ヘテロシクリル」と関連して使用されるとき、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ′Ｒ″）n−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又はアルキルであり、そしてＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、又は−（ＣＲ′Ｒ″）n−ＣＯＮＲaＲb（ここで、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又はアルキルであり、そして、Ｒa及びＲbは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）から選択される１〜４つの置換基、好ましくは１又は２つの置換基で独立して場合により置換されている、アリール、フェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルを意味する。
【００７５】
「離脱基」は、有機合成化学においてそれに慣習的に伴なう意味を有する基、すなわち置換反応条件下で置換されうる原子又は基を意味する。離脱基の例として、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
「モジュレーター」は、目標と相互作用する分子を意味する。相互作用には、本明細書で定義したアゴニスト、アンタゴニスト等が含まれるが、これらに限定されない。
【００７７】
「場合による」又は「場合により」は、後に続く記載の事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、そしてその記載が、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。
【００７８】
「疾患状態」は、あらゆる疾患、状態、症状又は適応症を意味する。
【００７９】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、関連して記載されている反応条件下で不活性な溶媒を意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等が挙げられる。特記のない限り、本発明の反応に使用される溶媒は不活性溶媒である。
【００８０】
「薬学的に許容されうる」は、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にもそれ以外にも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用であることを意味し、ヒトに対する薬学的使用と同様に獣医学用にも許容されうることを含む。
【００８１】
化合物の「薬学的に許容されうる塩」は、本明細書で定義されたように薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩として下記が挙げられる：
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸により形成される酸付加塩、又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸，フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等の有機酸により形成される酸付加塩；或いは
親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンで置換されているか、又は有機若しくは無機塩基と配位するかのいずれかの場合に形成される塩。許容されうる有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等が挙げられる。許容されうる無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムが挙げられる。
【００８２】
好ましい薬学的に許容されうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムより形成される塩である。
【００８３】
薬学的に許容されうる塩への全ての言及には、同じ酸付加塩の本明細書で定義される溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形（多形）が含まれることを理解するべきである。
【００８４】
用語「プロ−ドラッグ」及び「プロドラッグ」は、本明細書中で同義的に使用されてもよく、そのようなプロドラッグが哺乳類被験体に投与される場合、式Ｉの活性親剤をインビボで放出するあらゆる化合物を意味する。式Ｉの化合物のプロドラッグは、修飾がインビボで開裂して親化合物を放出しうるように、式Ｉの化合物に存在する１個以上の官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは、式Ｉの化合物におけるヒドロキシ、アミノ又はスルフヒドリル基が、インビボで開裂してそれぞれ遊離ヒドロキシル、アミノ又はスルフヒドリル基を再生しうる任意の基と結合している、式Ｉの化合物を含む。プロドラッグの例には、式Ｉの化合物のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、アセタート、ホルマート及びベンゾアート誘導体）、カルバマート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基及びエナミノン、並びに式Ｉの化合物のケトン及びアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタール及びエノールエステル等が挙げられるが、これらに限定されない（Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)等を参照）。
【００８５】
「保護基」は、多官能化合物において１個の反応部位を、合成化学でそれと慣習的に関連する意味において、化学反応が他の非保護反応部位で選択的に実施されうるように選択的にブロックする基を意味する。本発明の特定の方法は、反応体に存在する反応性窒素原子及び／又は酸素原子をブロックする保護基に依存する。例えば、用語「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は、本明細書中で同義的に使用され、合成処理中の望ましくない反応に対して、窒素原子を保護することを意図する有機基を意味する。例示的な窒素保護基には、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）等が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、除去の容易さ及び続く反応に耐える能力のためにどのように基を選択するかを知っている。
【００８６】
「溶媒和物」は、溶媒の化学量論的量又は非化学量論的量のいずれかを含有する溶媒付加形態を意味する。幾つかの化合物は、溶媒分子を一定のモル比で結晶質固体中に捕捉する傾向があり、かくして溶媒和物が形成される。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は１個以上の水の分子と物質の１個との組み合わせにより形成され、ここで、水がその分子状態をＨ2Ｏに維持し、そのような組み合わせにより１つ以上の水和物が形成できる。
【００８７】
「被検体」は哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト；チンパンジー及び他の類人猿及びサル類などの人類以外の霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタなどの家畜；ウサギ、イヌ及びネコなどの愛玩動物；ラット、マウス及びモルモットなどの齧歯類を含む実験動物などを含む哺乳類のあらゆる構成員を意味するが、これらに限定されない。非哺乳動物の例としては、鳥類等が挙げられるが、これらに限定されない。用語「被検体」は特定の年齢又は性別を意味しない。
【００８８】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために被検体に投与される場合、疾患状態に対してそのような処置を行うために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置されている疾患状態、処置されるべき疾患の重篤度、被検体の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、診察にあたる医師又は獣医の判断、並びに他の要因に応じて変化する。
【００８９】
変形を参照する場合、用語「上記で定義されたもの」及び「本明細書で定義されたもの」には、変形の広範囲の定義、並びに存在するのであれば、好ましい、より好ましい、及び最も好ましい定義が参照により取り込まれる。
【００９０】
疾患状態を「処置する」又は疾患状態の「処置」は下記を含む：
（ｉ）疾患状態の予防、すなわち疾患状態に暴露される又は罹患しやすくなっているが、まだ疾患状態の症状を経験又は表していない被検体において、疾患状態の臨床症状を進展させないこと、
（ii）疾患状態の阻害、すなわち疾患状態又はその臨床症状の進展を制止すること、或いは
（iii）疾患状態の緩和、すなわち疾患状態又はその臨床症状を一時的又は永久的に後退させること。
【００９１】
化学反応に言及する場合、用語「処理する」、「接触させる」及び「反応させる」は、２つ以上の試薬を、適切な条件下で加えるか又は混合して、表示及び／又は目的生成物を製造することを意味する。表示及び／又は目的生成物を製造する反応が、最初に加えられた２つの試薬を組み合わせた直接の結果である必要はないこと、すなわち混合物中に製造された１つ以上の中間体が存在してもよく、最終的にそれが表示及び／又は目的生成物の形成につながることを理解すべきである。
【００９２】
一般に、本願に使用される命名法は、IUPAC系統的命名法を生み出すBeilstein InstituteコンピュータシステムであるＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０に基づく。  便宜上、本明細書で記載された代表的なベンゾオキサジノン化合物の位置のＩＵＰＡＣによる番号付けを、下記の式に示す。
【００９３】
【化２９】
0004401297.tif 000019
【００９４】
本発明は、一般式Ｉ：
【００９５】
【化３０】
0004401297.tif 000020
【００９６】
〔式中、
Ｙは、Ｃ又はＳであり；好ましくは、ＹはＣであり；
Ｙ＝Ｃの場合ｍは１であり、Ｙ＝Ｓの場合ｍは２であり；
ｎは、１又は２であり；好ましくは、ｎは１であり；
ｐは、０〜３であり；好ましくは、ｐは１であり；
ｑは、1〜３であり；好ましくは、ｑは２であり；
Ｚは、−（ＣＲaＲb）r−又は−ＳＯ2−であり、ここで、Ｒa及びＲbは、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり；好ましくは、Ｚは−（ＣＲaＲb）r−であり、そして好ましくは、Ｒa及びＲbは水素であり；
ｒは、０〜２であり；好ましくは、ｒは２であり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；好ましくは、ＸはＮであり；
各Ｒ1は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）s−Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲcＲd、−ＳＯ2−ＮＲcＲd、−Ｎ（Ｒc）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒd又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒcであり、ここで、Ｒc及びＲdは、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり；好ましくは、各Ｒ1は、独立して、ハロ、アルキル又はアルコキシであり；
ｓは、０〜２であり；
Ｒ2は、アリール又はヘテロアリールであり；好ましくは、Ｒ2はアリールであり、より好ましくは、２−ハロフェニル、３−ハロフェニル、４−ハロフェニル、ナフチレン−２−イル又は４−シアノフェニルなどの、場合により置換されているフェニル又はナフチルであり；
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、水素若しくはアルキルであるか、又はＲ3及びＲ4は、それらが共有する炭素と一緒になって、３員〜６員のシクロアルキル環を形成してもよく；そして
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立して、水素若しくはアルキルであるか、又はＲ5及びＲ6のうちの１つは、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9のうちの１つと、それらの間の原子と一緒になって、５員〜７員の環を形成してもよく、
好ましくは、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は水素である〕で示される化合物、或いは
薬学的に許容されうるその塩又はプロドラッグを提供する。
【００９７】
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒa、Ｒbがアルキルである実施態様では、これらは、好ましくは低級アルキル、例えば、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、より好ましくは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである。
【００９８】
本発明の範囲は、存在しうる種々の異性体のみならず、形成されうる異性体の種々の混合物も包含することが理解されるべきである。更に本発明の範囲は、また、式Ｉの化合物の溶媒和物及び塩も包含する。
【００９９】
特定の実施態様において、Ｚは−（ＣＲaＲb）r−であり、ＸはＮであり、そしてｑは２である。このような実施態様において、Ｒ2は、例えば、２−ハロフェニル、３−ハロフェニル、４−ハロフェニル、ナフチレン−２−イル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−ニトロフェニル、３−アミノフェニル、３−メトキシフェニル、３−尿素フェニル、又は３−メチルスルホニルアミノ−フェニルであってもよい。多くの実施態様においてＸはベンゾオキサジノン環系の８位に配置されてもよい。別の実施態様においてＸはベンゾオキサジノン環系の６位に配置されてもよい。
【０１００】
本発明の幾つかの実施態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉａ：
【０１０１】
【化３１】
0004401297.tif 000021
【０１０２】
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、ｍ、ｎ及びｐは本明細書で定義されている）で示される化合物であってもよい。
【０１０３】
特定の実施態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉｂ：
【０１０４】
【化３２】
0004401297.tif 000022
【０１０５】
（式中、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、ｎ、ｒ及びｐは本明細書で定義されている）で示される化合物であってもよい。
【０１０６】
本発明の幾つかの好ましい実施態様では、式Ｉの化合物は、式Ｉａ１：
【０１０７】
【化３３】
0004401297.tif 000023
【０１０８】
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒa、Ｒb、ｎ、ｒ及びｐは本明細書で定義されており、
ｔは、０〜４であり；好ましくは、ｔは１であり；そして
各Ｒ10は、独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ、カルバミル、アルキルスルホンアミド又はシアノであり、好ましくはＲ10は、ハロ又はアルコキシである）で示される化合物であってもよい。
【０１０９】
更に別の実施態様では、対象の化合物は、式Ｉｂ１：
【０１１０】
【化３４】
0004401297.tif 000024
【０１１１】
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒa、Ｒb、ｎ、ｒ、ｐ及びｔは本明細書で定義されている）で示される化合物であってよい。式Ｉｂ１の特定の実施態様において、Ｒ1はハロ、メチル又はメトキシであってもよく、Ｒ3及びＲ4は互いに独立して、水素若しくはメチルであるか又はそれらが共有する炭素と一緒になってシクロブチル基を形成してもよく、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9は互いに独立して水素又はメチルであってもよく、Ｒa及びＲbは互いに独立して水素又はメチルであってもよく、そして各Ｒ10は水素、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、尿素、メトキシ又はメタンスルホニルアミノであってもよい。
【０１１２】
本発明の代表的な化合物が表１に示される。表１の融点データは、特別に指示しない限り、示される化合物の塩酸塩のものである。
【０１１３】
【表１】
0004401297.tif 000025
0004401297.tif 000026
0004401297.tif 000027
0004401297.tif 000028
0004401297.tif 000029
0004401297.tif 000030
0004401297.tif 000031
0004401297.tif 000032
0004401297.tif 000033
0004401297.tif 000034
0004401297.tif 000035
0004401297.tif 000036
【０１１４】
本発明の他の態様は、式Ｉの少なくとも１つの化合物の治療有効量と、薬学的に許容されうる担体とを含む組成物を提供する。
【０１１５】
本発明の更に別の態様は、式Ｉの化合物の治療有効量を被検体に投与することを含む、被検体の中枢神経系（ＣＮＳ）疾患状態の処置方法を提供する。疾患状態は、例えば、精神病、統合失調症、躁うつ病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病又はハンチントン病を含んでよい。
【０１１６】
本発明の更に別の態様は、式Ｉの化合物の治療有効量を被検体に投与することを含む、被検体の胃腸管の障害を処置する方法を提供する。
【０１１７】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を製造する方法を提供する。
【０１１８】
本発明の化合物は、下記に示し、また記載した例示の合成反応スキームに記述されている種々の方法によって製造することができる。
【０１１９】
これらの化合物の調製に使用される出発物質及び試薬は、一般的に、Aldrich Chemical Co.のような商業供給者から入手可能であるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals、及びOrganic Reactions. Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40などの参考文献に記載の手順に従って当業者に既知の方法により調製されるかのいずれかである。
【０１２０】
下記の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法を例示しているに過ぎず、これらの反応スキームに対して種々の変更を行うことができ、本出願に含まれる開示内容に参考として当業者に示唆されることになる。
【０１２１】
合成反応スキームの出発材料及び中間体を、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むが、それらには限定されない従来の技術を使用して、単離及び精製することができる。そのような材料を、物理定数やスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けすることができる。
【０１２２】
特記のない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは不活性雰囲気下、大気圧で約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲、最も好ましく好都合には約室温（又は周囲温度）、例えば約２０℃で実施される。
【０１２３】
下記のスキームＡは、式Ｉの特定の化合物の調製に使用することができる合成手順を説明し、ここで各Ａは、独立して、ハロ又は他の離脱基（トリフラートなど）であり、それぞれの場合で同一又は異なっていてもよく、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒa、Ｒb、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ及びｔは、本明細書で定義されている。
【０１２４】
【化３５】
0004401297.tif 000037
【０１２５】
スキームＡの工程１では、オルトニトロフェノールａを対応するアニリン又はアミノフェノールｂに還元する。この還元は、亜ジチオン酸ナトリウム等の穏和な還元剤を使用する、相対的に穏和で、水性の条件下で実施してもよい。
【０１２６】
次いで工程２で環化を実施して、工程１で生成されたアミノフェノールｂからベンゾオキサジノン化合物ｄを得る。例えば、ｎが１の場合、ベンゾオキサジノンｄは２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンであり、ｎが２の場合、化合物ｄは、２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オンである。環化は、アミノフェノールｂを２−ハロ酸ハロゲン化物ｃと、例えば、クロロアセチルクロリド（ｎ＝１であり、そしてＲ3、Ｒ4が水素である場合）、２−クロロプロピオニルクロリド（ｎ＝１であり、Ｒ3がメチルであり、そしてＲ4が水素である場合）、３−クロロプロピオニルクロリド（ｎ＝２であり、そしてＲ3、Ｒ4が水素である場合）、２−クロロイソブチリルクロリド（ｎ＝１であり、Ｒ3がイソプロピルであり、そしてＲ4が水素である場合）、２−クロロ−２−メチルプロピオニルクロリド（ｎ＝１であり、そしてＲ3、Ｒ4がメチルである場合）等と反応させることにより達成してもよい。この方法によるベンゾオキサジノンの形成は、Combs et al.; J. Med. Chem.; 33; 380-386 1990で記載されているように、穏和な塩基の存在下、相対的に穏和な極性の条件下で達成することができる。環化は、また、Van HesらによりＷＯ０１／１４３３０で記載されているように、ミツノブ反応条件下でｂを２−ヒドロキシエステルと反応させることにより達成してもよい。
【０１２７】
工程３において、ベンゾオキサジノン化合物ｄのＮ−アルキル化は、工程２の化合物ｄを強塩基により無水で極性の非プロトン性条件下で処理し、α−ハロアルキルアリール化合物ｅと反応させてＮ−アリールアルキル−ベンゾオキサジノン化合物ｆを得ることにより実施される。ハロアルキルアリール化合物ｅは、例えば、ハロゲン化ベンジル（ｒ＝１であり、そしてＲa及びＲbが水素である場合）、３−ハロ−３−フェニルプロパン（ｒ＝２であり、そしてＲa及びＲbが水素である場合）、α−メチルベンジルハロゲン化物（ｒ＝１であり、Ｒaが水素であり、そしてＲbがメチルである場合）、又はＲa及びＲb置換基の所望の配置に従い他のα−ハロアルキルフェニルハロゲン化物を含んでもよい。
【０１２８】
工程３のアルキル化は、また、α−ハロアルキルナフチル化合物、α−ハロアルキルビフェニル化合物又は他のα−ハロアルキルアリール化合物を使用して実施してもよい。別の実施態様では、工程３は、α−ハロアルキルピリジン、α−ハロアルキルチオフェンなどのα−ハロアルキルヘテロアリール化合物、α−ハロアルキルメチレンジオキシフェニル化合物、α−ハロアルキルエチレンジオキシフェニル化合物等を使用して実施してもよい。α−ハロアルキルヘテロアリール化合物の場合、この工程の間の不要なヘテロ原子のアルキル化を回避するために、適切な保護基の戦略を使用してもよい。特定の実施態様において、工程３のアルキル化は、アリール−又はヘテロアリール−スルホニル化と置き換えることができ、そこでは適切なアリールスルホニルハロゲン化物又はヘテロアリールスルホニルハロゲン化物をベンゾオキサジノン化合物ｄの環窒素と反応させる。
【０１２９】
次いで工程４においてアミノ化反応が実施され、そこではＮ−アリールアルキル−ベンゾオキサジノン化合物ｅを窒素含有複素環ｆとパラジウム触媒の存在下で反応させて、離脱基Ａ−をヘテロシクリル基で置換し、ヘテロシクリル−Ｎ−アリールアルキル−ベンゾオキサジノン化合物Ｉｅを得る。多くの実施態様において、ｑは１であり、そうすると複素環化合物ｆは式ｈ：
【０１３０】
【化３６】
0004401297.tif 000038
【０１３１】
で示されるピペラジン化合物であり、そして式Ｉｄのヘテロシクリル−Ｎ−アリールアルキル−ベンゾオキサジノン化合物は、式Ｉｅ：
【０１３２】
【化３７】
0004401297.tif 000039
【０１３３】
で示される化合物であり、これらは、上記で考察されている。幾つかのアルキル置換ピペラジン化合物は市販されているか、又は既知の手順に従って容易に調製され、この工程で使用されてもよい。工程４のアミノ化は、同様の反応条件下で８位と６位の両方で実施してもよい。
【０１３４】
Ｒ9が水素である場合、化合物ｆの対応する環窒素を保護するために、ＢＯＣ保護又は他の適切な保護戦略を使用してもよい。ＢＯＣ保護基が存在する場合、脱保護は、ヘテロシクリル−Ｎ−アリールアルキル−ベンゾオキサジノン化合物Ｉｄを穏和な酸溶液で処理することにより、この工程で実施してもよい。
【０１３５】
この開示を検討するにあたり、上記の手順に対する多くの変更が当業者によって考えられる。ある場合は、アミノ化は、１位でのＮ−アルキル化の前に実施してもよい。Ｒ1置換基の数、官能性、及び／又は配置は、ベンゾオキサジノン環の特定の位置（すなわち５〜８の任意の位置）を活性化するように選択されてもよく、それにより対象の化合物の特定の実施態様のために望ましいように選択された位置でのアミノ化を促進する。
【０１３６】
式Ｉの化合物を生成する更に詳細な記述が、下記の実施例部分に記載されている。
【０１３７】
本発明の化合物は、５−ＨＴ６などの５−ＨＴレセプターに選択的親和性を有し、そのような化合物は、パーキンソン病、ハンチントン病、不安、うつ、躁うつ病、精神病、てんかん、強迫反応障害、感情障害、片頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の亢進）、睡眠障害、食欲不振、食欲亢進及び肥満などの摂食障害、不安発作、坐位不能、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピンなどの薬物乱用からの退薬症状、統合失調症などの特定のＣＮＳ障害、また、水頭症などの脊髄損傷及び／又は頭部損傷に関連する障害の処置において有用であると期待されている。そのような化合物は、腸機能障害及び過敏性腸症候群などの特定のＧＩ（胃腸）障害の処置に使用されることも期待されている。
【０１３８】
本発明の化合物の薬理学は、当該技術で確認されている手順により測定された。ラジオリガンド結合及び機能アッセイにおける５−ＨＴ６レセプターに対する試験化合物の親和性を測定するインビトロ技術が、実施例４に記載されている。
【０１３９】
本発明は、少なくとも１個の本発明の化合物、或いはその個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物を、少なくとも１種の薬学的に許容されうる担体、場合により他の治療及び／又は予防成分と一緒に含む医薬組成物を含む。
【０１４０】
一般に、本発明の化合物は、同様の効用をもつ薬剤の許容されているあらゆる投与方法によって、治療有効量が投与される。適切な用量範囲は、処置されるべき疾患の重篤度、被検体の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与経路及び形態、投与が目的とする適応症、並びに係る医師の選択及び経験などの数多くの要因に応じて、一般的には１日当たり１〜５００mg、好ましくは１日当たり１〜１００mg、最も好ましくは１日当たり１〜３０mgである。そのような疾患を処置する当該技術における通常の技術のうちの１つにより、必要以上に試験を行うことなく、個人的な知識及び本出願の開示により、ある特定の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確定することが可能となる。
【０１４１】
一般的に、本発明の化合物は、経口（口腔及び舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所、経肺、経膣、若しくは非経口（筋肉内、動脈内、脊髄内、皮下及び静脈内など）投与に適切なものを含む医薬製剤として又は吸入若しくは通気による投与に適切な形態で投与される。好ましい投与方法は、一般的に、苦痛の程度に従って調整できる都合のよい１日用量レジメンを使用する経口である。
【０１４２】
本発明の化合物の１個又は複数を、従来の佐薬、担体又は希釈剤の１種以上と一緒に医薬組成物及び単位投薬の形態にすることができる。医薬組成物及び単位投薬形態は、従来の成分を従来の割合で、追加の活性化合物若しくは有効成分と共に又はなしで含むことができ、単位投薬形態は、使用される１日用量の意図される範囲に相応する有効成分のあらゆる適切な有効量を含むことができる。医薬組成物は、錠剤若しくは充填カプセル剤、半固形剤、粉末剤、持続性放出製剤などの固体として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤若しくは経口用の充填カプセル剤のような液体として；又は直腸内若しくは膣内投与用の坐剤の形態；又は非経口的使用の注射用滅菌液剤の形態で使用することができる。したがって、活性成分を１錠当たり約１mg、より広くは約０．０１〜約１００mg含有する製剤が、適切で代表的な単位投薬形態である。
【０１４３】
本発明の化合物を、多種多様の経口投与投薬形態に製剤化できる。医薬組成物及び投薬形態は、活性成分として、１個又は複数の本発明の化合物、又は薬学的に許容されうるその塩を含むことができる。薬学的に許容されうる担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。固体形態の製剤には、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用することができる１種以上の物質であってもよい。粉末剤では、担体は、一般に微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。錠剤では、活性成分は、一般的に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに成形される。粉末剤及び錠剤は、好ましくは活性化合物を約１〜約７０％含有する。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、ココアバター等が挙げられるが、これらに限定されない。用語「製剤」は、活性成分が担体を有するか又は有することなくそれと結合する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を提供する、担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の配合物を含むことを意図している。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が挙げられる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与に適切な固体形態であってよい。
【０１４４】
経口投与に適切な他の形態には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤などの液体形態の製剤、又は使用の直前に液体形態の製剤に変換されることが意図されている固体形態の製剤が挙げられる。乳剤は、溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液で調製されることができるか、又は例えばレシチン、ソルビタンモノオレアート若しくはアカシアなどの乳化剤を含有することができる。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることにより調製できる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び他の周知の懸濁剤などの粘性材料と共に水に分散させることにより調製できる。固体形態の製剤として、液剤、懸濁剤及び乳剤が挙げられ、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有することができる。
【０１４５】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としてはボーラス注射（bolus injection）又は持続注入による）のために製剤化でき、アンプル剤、充填済注射器（pre-filled syringes）、防腐剤を添加した小型注入容器又は多用量容器に単位用量形態で存在できる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤、例えばポリエチレングリコール水溶液中の液剤などの形態をとることができる。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル類（例えば、エチルオレアート）が挙げられ、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、安定剤及び／又は分散助剤などの配合剤を含有してもよい。あるいはまた、活性成分は、適切なビヒクル、例えば、滅菌した発熱物質を含まない水を用いて使用前に構成されるための、滅菌固体の無菌分離によるか、又は溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってよい。
【０１４６】
本発明の化合物を、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として又は経皮パッチ剤として表皮に局所投与するために製剤化することができる。例えば、軟膏剤及びクリーム剤を、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加え、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができる。ローション剤を、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができ、また一般的に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤も含有する。口腔内の局所投与に適切な製剤には、風味付けした基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。
【０１４７】
本発明の化合物は坐剤として投与するために製剤化することができる。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物などの低融点ロウを、最初に溶融して、活性成分を例えば撹拌により均質に分散させる。次に均質溶融混合物を、都合のよい大きさの型に注ぎ、冷却させ、固化させる。
【０１４８】
本発明の化合物は膣内投与用に製剤化することができる。活性成分に加えて、そのような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーが適切であることは、当該技術で既知である。
【０１４９】
本発明の化合物は鼻腔内投与用に製剤化することができる。液剤又は懸濁剤を、従来の方法、例えば、滴瓶、ピペット又はスプレーを用いて直接鼻腔に適用する。製剤は単回投与又は多回投与形態で提供することができる。後者の滴瓶又はピペットの場合、液剤又は懸濁剤の適切で所定の容量を患者が投与することで、それを達成することができる。スプレーの場合、例えば計量噴霧スプレーポンプを用いて達成することができる。
【０１５０】
本発明の化合物は、特に、鼻内投与を含む、気道へのエアゾール投与用に製剤化することができる。化合物は、一般的に、例えば５μ以下のオーダーの小さい粒径を有する。そのような粒径は、当該技術で既知の方法、例えば微粉砕により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、或いは他の適切なガスなどの適切な噴射剤と共に加圧パックで提供される。エアゾールは、また、レシチンなどの界面活性剤を都合がいいことに含有できる。薬剤の用量は、計量弁により制御されうる。あるいはまた、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供されうる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、ゼラチンのカプセル若しくはカートリッジ、又はブリスターパックなどの単位用量形態で存在してもよく、これから粉末剤は吸入器により投与される。
【０１５１】
所望であれば、製剤は、活性成分の持続的又は制御的放出投与に適合するように、腸溶剤皮を用いて調製できる。例えば本発明の化合物は、経皮又は皮下薬剤送達装置に配合できる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であり、患者の処置レジメンに対するコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達系における化合物は、多くの場合、皮膚付着固体支持体に結合されている。目的の化合物は、また、浸透向上剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。持続的放出送達系は、手術又は注入により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶膜、例えばシリコーンゴム又は生物分解性ポリマー、例えばポリ乳酸で化合物を包み込む。
【０１５２】
医薬製剤は、好ましくは単位投薬形態である。そのような形態では製剤は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に細分化されている。単位投薬形態は、パッケージ製剤であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉末剤などの製剤の個別の分量を含有する。また、単位投薬形態は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤であることができるか、又はこれらのうちのいずれかの適切な数のパッケージ形態であることができる。
【０１５３】
他の適切な医薬担体及びその製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤は、実施例６〜１２に記載されている。
【０１５４】
実施例
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の説明及び代表例としてのみ考えられるべきである。
【０１５５】
実施例１
４−ベンジル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン塩酸塩
この実施例で記載されている合成手順を、Ｒ1及びＲ10が本明細書で定義されているスキームＢで示されている方法に従って実施した。
【０１５６】
【化３８】
0004401297.tif 000040
【０１５７】
工程１：
２−アミノ−６−ブロモ−４−フルオロフェノール
【０１５８】
【化３９】
0004401297.tif 000041
【０１５９】
亜ジチオン酸ナトリウム（５８ｇ、３３５mmol）を温水（３００mL）に溶解し、蒸気浴で加熱された、エタノール２５０mL中の６−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェノール（１１．８ｇ、５０mmol）の溶液に、ゆっくりと加えた。反応混合物が深橙色から明黄色に変わった。懸濁液を水により清澄な黄色の溶液が得られるまで希釈した。ロータリエバポレーターで部分的に濃縮すると、結晶化を引き起こした。次いで混合物を室温に冷却し、結晶が形成された。濾過及び乾燥により標記化合物を白色の固体（５．０４ｇ、収率４９％）として得た。ＭＳ２０７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６０】
工程２：
８−ブロモ−６−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン
【０１６１】
【化４０】
0004401297.tif 000042
【０１６２】
この実施例の反応は文献で報告されている同様の手順に従って実施した。例えば、Combs, Donald W.; Rampulla, Marianne S.; Bell, Stanley C.; Klaubert, Dieter H.; Tobia, Alfonso J.; et al.; J. Med. Chem.; 33; 1990; 380-386を参照すること。
【０１６３】
水（２０mL）中のＮａＨＣＯ3の飽和溶液を、２−ブタノン３００mL中の２−アミノ−６−ブロモ−４−メトキシフェノール（９．８ｇ、４５mmol）の溶液に加えた。クロロアセチルクロリド（６．１ｇ、５４mmol）を室温で滴加し、混合物を撹拌しながら２時間還流した。室温に冷却した後、水及び酢酸エチルを加え、有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して明褐色の固体を得た。ＥｔＯＡｃから再結晶させて、標記化合物２．２ｇを明赤色の固体として得た。母液を、ＥｔＯＡＣ／Ｈｅｘ（１：４）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、別の明赤色の固体２．６ｇを得たＭＰ＝２３６．１〜２３７．５℃。
【０１６４】
下記の化合物を同様の方法で調製した：
８−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン、ＭＰ＝２４３．５〜２４４．９℃。
８−ブロモ−６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン、ＭＳ２４７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６５】
工程３：
４−ベンジル−８−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン
【０１６６】
【化４１】
0004401297.tif 000043
【０１６７】
無水ジメチルホルムアミド１０ml中の８−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン（３４３mg、１．５mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液１２０mg、３．０mmol）を０℃で一部ずつ加えた。溶液を電磁式撹拌機を用いて０℃で２０分間撹拌し、その時点で初期のガス発生が終了した。臭化ベンジル（０．２２ml、１．８mmol）を一度に加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。溶液を室温に温め、反応混合物を水（５０ml）と酢酸エチル（５０ml）に分配した。水層を酢酸エチル（２×２５ml）で抽出し、合わせた有機画分を水（２×２５ml）及びブライン（２×２５ml）で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、有機画分を真空下で濃縮し、得られた褐色の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン５％〜１５％で３０分間）により精製して、４−ベンジル−８−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン４０２mgを黄色の固体（８４％）として得た。ＭＳ：３１８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６８】
下記の化合物を、適切なブロモベンゾ〔１，４〕オキサジノン、並びに市販されているか又は文献により既知である、種々の臭化アリールアルキル及び塩化アリールアルキルから出発して、同様の方法により調製した： 
４−ベンジル−８−ブロモ−６−メチル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+：３３４．０。
４−ベンジル−８−ブロモ−６−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+：３５０．０。
８−ブロモ−４−（２−フルオロ−ベンジル）−６−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+：３６７．９。
８−ブロモ−４−（２−クロロ−ベンジル）−６−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン、1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ）d：３．６６（ｓ，３Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８３Ｈｚ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８３Ｈｚ），７．００（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ）。
８−ブロモ−４−（３−クロロ−ベンジル）−６−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+：３８２．９。
４−ベンジル−８−ブロモ−６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+：３３５．０。
８−ブロモ−４−（２−フルオロ−ベンジル）−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+：３３８．１。
８−ブロモ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+：３３４．９。
８−ブロモ−４−（４−クロロ−ベンジル）−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+：３５４．０。
８−ブロモ−６−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+：３５２．９。
８−ブロモ−６−フルオロ−４−（２−フルオロ−ベンジル）−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン、1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）d：４．７９（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，９．４２Ｈｚ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８３Ｈｚ，７．７３Ｈｚ），７．１０（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ）。
８−ブロモ−６−フルオロ−４−（２−クロロ−ベンジル）−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+：３７１．０。
８−ブロモ−６−フルオロ−４−（４−クロロ−ベンジル）−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+：３７０．９。
８−ブロモ−６−フルオロ−４−ナフタレン−２−イルメチル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+：３８４．９。
【０１６９】
工程４：
４−ベンジル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン塩酸塩
【０１７０】
【化４２】
0004401297.tif 000044
【０１７１】
トルエン３mL中の４−ベンジル−８−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン（４０２mg、１．２６mmol）及び１−Ｂｏｃ−ピペラジン（２８５mg、１．５３mmol）の溶液を、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２８mg、０．０３mmol）、ＢＩＮＡＰ（２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル）（４１mg、０．０６６mmol）、ＮａＯｔ−Ｂｕ（１７５mg、１．８２mmol）の混合物に加えた。撹拌しながら、溶液を９５℃〜１００℃で１時間加熱し、室温に冷ました。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水（２×１５ml）及びブライン（１×１５ml）で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、有機画分を真空下で濃縮し、得られた褐色の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１０％〜４０％で３０分間）により精製して、ｂｏｃ−保護化合物１６８mgを黄色の固体（３２％）として得た。４−（４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−８−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１６８ｇ、０．４mmol）をエタノール４mlに溶解した。この溶液に２Mエタノール性塩酸溶液（３ml）を加えた。混合物を１００℃（蒸気浴）で２０分間加熱し、その時点で結晶質固体が形成された。溶液を室温に冷まし、濾過し、真空炉で乾燥させた後、４−ベンジル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン塩酸塩０．１１５ｇを明黄色の粉末として収集した。ＭＳ：３２４（Ｍ＋Ｈ）+、ｍｐ＝２３５．９〜２３６．２℃。
【０１７２】
下記の化合物を、適切な置換ブロモベンゾ〔１，４〕オキサジノンから出発して、同様の方法により調製した：
４−ベンジル−６−メチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン塩酸塩、ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+３３８，ｍｐ＝２５６．８〜２６３．９℃。
４−ベンジル−６−メトキシ−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン塩酸塩、ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+３５４。
４−（２−フルオロ−ベンジル）−６−メトキシ−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン塩酸塩、ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+３７２，ｍｐ＝２６８．１〜２７１．０℃。
４−（２−クロロ−ベンジル）−６−メトキシ−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン塩酸塩、ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+３８８，ｍｐ＝２８６．９〜２８８．９℃。
４−（３−クロロ−ベンジル）−６−メトキシ−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン塩酸塩、ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+３８８，ｍｐ＝５５．２〜５８．８℃。
４−ベンジル−６−フルオロ−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン塩酸塩、ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+３４２，ｍｐ＝２６８．２〜２６８．３℃。
４−（２−フルオロ−ベンジル）−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン塩酸塩、ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+３４２，ｍｐ＝２３６．０〜２４４．５℃。
４−（３−フルオロ−ベンジル）−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン塩酸塩、ｍｐ＝２３１．７〜２３６．５℃。
４−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン塩酸塩、ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+３４２，ｍｐ＝２４０．０〜２４２．４℃。
４−（４−クロロ−ベンジル）−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン塩酸塩、ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+３５８，ｍｐ＝２５０．９〜２５３．８℃。
４−（４−フルオロ−ベンジル）−６−フルオロ−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン塩酸塩、ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+３６０，ｍｐ＝＞３００℃。
４−（２−フルオロ−ベンジル）−６−フルオロ−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン塩酸塩、ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+３６０，ｍｐ＝２８２．０〜２８２．９℃。
４−（２−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン塩酸塩、ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+３７６，ｍｐ＝＞３００℃。
４−（４−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン塩酸塩、ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+３７６，ｍｐ＝２７１．７〜２７２．４℃。
６−フルオロ−４−ナフタレン−２−イルメチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン塩酸塩、ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+３９２，ｍｐ＝２５５．８〜２５６．１℃。
４−（３−メトキシ−ベンジル）−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン塩酸塩、ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+３５４。
４−（３−ニトロ−ベンジル）−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン塩酸塩、ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+３６９。
４−（３−アミノ−ベンジル）−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン塩酸塩、ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+３３９。
３−（３−オキソ−８−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−４−イルメチル）−ベンゾニトリル塩酸塩、ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+３４９。
４−（３−オキソ−８−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−４−イルメチル）−ベンゾニトリル塩酸塩、ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+３４９。
Ｎ−〔３−（３−オキソ−８−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−４−イルメチル）−フェニル〕−メタンスルホンアミド塩酸塩、ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+４１７。
〔３−（３−オキソ−８−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−４−イルメチル）−フェニル〕−尿素塩酸塩、ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+３８２。
４−（３−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン塩酸塩、ｍｐ＝２６０．２〜２６３．１℃。
【０１７３】
上記の手順を使用するが、工程３において臭化ベンジルの代わりに４−ブロモメチルピリジンを用いて、８−ピペラジン−１−イル−４−ピリジン−４−イルメチル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン塩酸塩を調製した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+３２５。
【０１７４】
上記の手順を使用するが、工程３において臭化ベンジルの代わりに１−ブロモエチルベンゼンを用いて、４−（１−フェニル−エチル）−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン塩酸塩を調製した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+３３８。
【０１７５】
上記の手順を使用するが、工程４においてｂｏｃ−保護ピペラジンをｂｏｃ保護３，５−ジメチル−ピペラジンに代えて、４−ベンジル−８−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン塩酸塩を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+３５２。同様に、工程４においてｂｏｃ−保護３，３−ジメチル−ピペラジンを使用して、４−ベンジル−８−（３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン塩酸塩を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+３５２。
【０１７６】
同様にするが、工程２において２−アミノ−６−ブロモ−４−メトキシフェノールを使用して、工程３で６−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オンを得て、下記の化合物を調製した：
４−ベンジル−６−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン塩酸塩、ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+３２４。
４−（４−フルオロ−ベンジル）−６−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン塩酸塩、ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+３４２。
【０１７７】
実施例２
４−ベンジル−６−メチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン
【０１７８】
【化４３】
0004401297.tif 000045
【０１７９】
実施例１のＣＨ2Ｃｌ2（５ml）中の４−ベンジル−６−メチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン（１４０mg、０．４２mmol）の溶液に、ホルムアルデヒド（水中の３７重量％溶液、５０μl、０．６７mmol）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を加えた。溶液を電磁式撹拌機により室温で２時間撹拌し、次いでＣＨ2Ｃｌ2（２０ml）と飽和ＮａＨＯ3溶液（２０ml）に分配した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×２０ml）で抽出した。ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、有機画分を真空下で濃縮して、４−ベンジル−６−メチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オンを黄色の固体として得た。（１４０mg、９５％）ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+３５２。
【０１８０】
４−ベンジル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オンから同様に調製したものは、４−ベンジル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン、ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+３３８であった。
【０１８１】
実施例３
４−ベンジル−２，２−ジメチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン
この実施例で記載されている合成手順を、Ｒ1及びＲ10が本明細書で定義されているスキームＣで示されている方法に従って実施した。
【０１８２】
【化４４】
0004401297.tif 000046
【０１８３】
工程１
２−ブロモ−Ｎ−（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオンアミド
【０１８４】
【化４５】
0004401297.tif 000047
【０１８５】
ピリジン（１．８ml、２２．３mmol）を、無水ＣＨ2Ｃｌ2（２００ml）中の２−アミノ−６−ブロモ−フェノール（４．１９８ｇ、２２．３mmol）の溶液に加えた。混合物を氷で冷却し、次いで２−ブロモ−２−メチル−プロピオニルブロミド（２．８ml、２２．６mmol）の溶液をゆっくりと加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2及び水に注いだ。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して、粗２−ブロモ−Ｎ−（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオンアミドを得て、それを工程２に直接使用した。
【０１８６】
工程２
８−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン
【０１８７】
【化４６】
0004401297.tif 000048
【０１８８】
工程１の２−ブロモ−Ｎ−（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオンアミドをＤＭＦ（２００ml）に溶解し、ＤＭＦ溶液をＫ2ＣＯ3（６．３ｇ、４５．５８mmol）に加えた。混合物を１５０℃で一晩加熱し、次いで冷却し、水／酢酸エチルの混合物に注いだ。有機画分をブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、有機画分を真空下で濃縮し、得られた褐色の残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オンを白色の固体（８４．６％）として得た。ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-２５６。
【０１８９】
同様にして調製したものは、８−ブロモ−６−フルオロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン、ＭＳ（Ｍ−Ｈ）-２７２であった。
【０１９０】
工程３
４−ベンジル−８−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン
【０１９１】
【化４７】
0004401297.tif 000049
【０１９２】
この工程における８−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オンのＮ−ベンジル化を、上記で記載された実施例１の工程３の手順を使用し実施して、４−ベンジル−８−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オンを得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）３４７。
【０１９３】
工程４
４−ベンジル−２，２−ジメチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン
【０１９４】
【化４８】
0004401297.tif 000050
【０１９５】
この工程における４−ベンジル−８−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オンのアミノ化と、続く脱保護を、上記で記載された実施例１の工程４の手順を使用し実施して、４−ベンジル−２，２−ジメチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン塩酸塩を得た。
【０１９６】
また、適切な置換臭化ベンジルを使用し、実施例３の手順を使用して、下記の化合物を調製した：
４−（４−フルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン塩酸塩。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）３７０。
４−（３−フルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン塩酸塩。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）３７０。
４−（３−クロロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン塩酸塩。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）３８６。
４−（４−クロロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン塩酸塩。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）３８６。
４−ベンジル−６−フルオロ−２，２−ジメチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン塩酸塩。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）３７０。
４−（４−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン塩酸塩。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４０５。
６−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン塩酸塩。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）３８９。
６−フルオロ−４−（２−フルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン塩酸塩。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）３８９。
６−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン塩酸塩。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）３８９。
４−（３−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン塩酸塩。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４０５。
【０１９７】
上記の手順を使用するが、工程１において２−ブロモ−２−メチル−プロピオニルブロミドを（Ｒ）−及び（Ｓ）−２−ブロモ−プロピオニルブロミドに代えて、下記の化合物を得た：
（Ｒ）−４−ベンジル−２−メチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン塩酸塩。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）３３８：及び
（Ｓ）−４−ベンジル−２−メチル−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン塩酸塩。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）３３８。
【０１９８】
同様にするが、工程１において２−ブロモ−２−メチルプロピオニルブロミドを（１−ブロモシクロブチル）−臭化アセチルに代えて、４−ベンジル−２，２−スピロ−シクロブタン−８−ピペラジンー１−イル−４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オン塩酸塩を調製した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）３６３。
【０１９９】
実施例４
１−ベンジル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾ〔１，３，４〕オキサチアジン２，２−ジオキシド
この実施例で記載されている合成手順をスキームＤで示される方法に従って実施した。
【０２００】
【化４９】
0004401297.tif 000051
【０２０１】
工程１
４−（２−ベンジルオキシ−３−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２０２】
【化５０】
0004401297.tif 000052
【０２０３】
乾燥した丸底フラスコに、２−ベンジルオキシ−１−ブロモ−３−ニトロ−ベンゼン（９．２４ｇ、３０mmol）、ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６．１５ｇ、３３mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．０９ｇ、１．２mmol）及びrac−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（１．８６ｇ、３mmol）を加えた。このフラスコを窒素でパージし、トルエン（６０ml）を装込し、９０℃で２．５時間温めた。反応混合物をセライトで濾過し、セライトを酢酸エチル１００mLで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸３０％〜５０％）により精製して、４−（２−ベンジルオキシ−３−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル８７０mgを赤色の油状物（９％）として得た。（Ｍ＋Ｈ）+＝３２４。
【０２０４】
工程２
４−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２０５】
【化５１】
0004401297.tif 000053
【０２０６】
白金分散担持炭（５％）１０mgを含有するフラスコに、４−（２−ベンジルオキシ−３−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６８０mg、１．６５mmol）及びエタノール（５mL）を加えた。真空と水素ガスを交互に適用することにより、系を水素でパージした。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌し、次いでセライトで濾過した。セライトを酢酸エチル４５mLですすぎ、有機溶液を合わせ、真空下で濃縮して、４−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２８０mgを褐色の泡状物（５８％）として得た。（Ｍ＋Ｈ）+＝２９４。
【０２０７】
工程３
４−（３−クロロメタンスルホニルアミノ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２０８】
【化５２】
0004401297.tif 000054
【０２０９】
乾燥した丸底フラスコ中で、４−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２９３mg、１mmol）を無水ＴＨＦ（３mL）に窒素下で溶解した。撹拌しながら、クロロ−メタンスルホニルクロリド（１４９mg、１mmol）を１０分間かけて滴加し、溶液を３０分間撹拌した。次いでピリジン（０．１２１mL、１．５mmol）を５分間かけて滴加し、溶液を１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔ2Ｏ  ４０mLで希釈し、１０％ＨＣｌ水溶液４０mL、水５０mL及びブライン５０mLで洗浄した。有機画分をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ  ２０〜４０％）により精製して、４−（３−クロロメタンスルホニルアミノ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１９０mgを琥珀色の油状物（４５％）として得た。（Ｍ−Ｈ）-＝４０４。
【０２１０】
工程４
４−（１−ベンジル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔４，２，１〕オキサチアジン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２１１】
【化５３】
0004401297.tif 000055
【０２１２】
メタノール７mLを含有するフラスコに、４−（３−クロロメタンスルホニルアミノ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１９０mg、０．４７１mmol）及び炭酸カリウム（１９５mg、１．４mmol）を加えた。懸濁液を窒素下で２時間還流し、室温に冷ました。反応混合物に臭化ベンジル（０．０８３mL、０．７mmol）及び炭酸カリウム（８７mg、０．７mmol）を加え、反応を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗固体を酢酸エチルに溶解した。溶液を水５０mL及びブライン５０mLで洗浄し、酢酸エチルを真空下で除去した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４−（１−ベンジル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔４，２，１〕オキサチアジン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル５７mgを明紫色の油状物（２６％）として得た。（Ｍ＋Ｈ）+＝４６０。
【０２１３】
工程５
１−ベンジル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾ〔４，２，１〕オキサチアジン２，２−ジオキシド塩酸塩
【０２１４】
【化５４】
0004401297.tif 000056
【０２１５】
４−（１−ベンジル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔４，２，１〕オキサチアジン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをメタノール１mLに溶解し、２Nエタノール性ＨＣｌ  １mLを加えた。溶液を１００℃で３０分間加熱し、その時点で約２mLのＥｔ2Ｏを加えた。室温に冷却し、１−ベンジル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾ〔４，２，１〕オキサチアジン２，２−ジオキシド塩酸塩３０mgが白色の固体（６１％）として沈殿した。（Ｍ＋Ｈ）+＝３６０。
【０２１６】
実施例５
処方
種々の経路で送達される医薬製剤が下記の表で示されるように配合される。表中で使用される「活性成分」又は「活性化合物」は、１つ以上の式Ｉの化合物を意味する。
【０２１７】
【表２】
0004401297.tif 000057
【０２１８】
成分を混合し、約１００mgずつを含有するカプセルに調剤する。１カプセルが１日用量のほぼ全てとなる。
【０２１９】
【表３】
0004401297.tif 000058
【０２２０】
成分を合わせ、メタノールなどの溶媒を使用して造粒にする。次に配合物を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。
【０２２１】
【表４】
0004401297.tif 000059
【０２２２】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０２２３】
【表５】
0004401297.tif 000060
【０２２４】
活性成分を注射用の水の一部に溶解する。次に塩化ナトリウムの十分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用の水の残りで溶液の重量にして、０．２μ膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
【０２２５】
【表６】
0004401297.tif 000061
【０２２６】
成分を一緒に蒸気浴で溶融し、混合し、全重量２．５ｇを含有する型に注ぐ。
【０２２７】
【表７】
0004401297.tif 000062
【０２２８】
水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、十分な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加え、成分を乳化し、次に、全体を約１００ｇにするのに十分な量の水を加える。
【０２２９】
鼻腔スプレー製剤
活性化合物を約０．０２５〜０．５％含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻腔スプレー製剤として調製する。製剤は、場合により例えば、微晶質セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース等の不活性成分を含む。塩酸を加えてｐＨを調整してもよい。鼻腔スプレー製剤は、鼻腔スプレー計量ポンプを介して、典型的には１回の作動で配合物を約５０〜１００μl送達する。一般的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。
【０２３０】
実施例６
ラジオリガンド結合試験
この実施例は式Ｉの化合物のインビトロラジオリガンド結合試験を例示する。
【０２３１】
本発明の化合物のインビトロでの結合活性を下記のように測定した。リガンド親和性の二重測定は、組み換えヒト５−ＨＴ６レセプターを安定して発現しているＨＥＫ２９３細胞に由来する細胞膜における、〔3Ｈ〕ＬＳＤの結合を競合させることにより行った。
【０２３２】
全ての測定を、反応容量２５０マイクロリットル中に５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０mM  ＭｇＳＯ4、０．５m  MＥＤＴＡ、１mM  アスコルビン酸を含有するｐＨ７．４、３７℃のアッセイ緩衝液で行った。〔3Ｈ〕ＬＳＤ（５nM）（競争リガンド）及び膜を含有するアッセイ管を振とう水浴中、３７℃で６０分間インキュベートし、Packard 96ウェル細胞採取機を使用してPackard GF-Bプレート（０．３％ＰＥＩで予め浸清した）上に濾過し、氷冷５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中で３回洗浄した。結合した〔3Ｈ〕ＬＳＤを、Packard TopCountを使用して１分当たりの放射能カウントとして測定した。
【０２３３】
〔3Ｈ〕ＬＳＤの結合部位からの置換を、濃度−結合データを４パラメータロジスティック方程式に当てはめることにより定量化した。
【０２３４】
【数１】
0004401297.tif 000063
【０２３５】
（式中、Ｈｉｌｌは、ヒルスロープであり、〔ligand〕は、競争ラジオリガンドの濃度であり、そしてＩＣ50は、ラジオリガンドの半最大特異的結合を生み出すラジオリガンドの濃度である）。特異的結合領域は、Ｂｍａｘパラメータとｂａｓａｌパラメータの差である。
【０２３６】
この実施例の手順を使用し、式Ｉの化合物を試験して、選択的５−ＨＴ６アンタゴニストであることが判明した。本発明の化合物の代表的な親和性の値を表２に示す。
【０２３７】
【表８】
0004401297.tif 000064
【０２３８】
実施例７
認識力の向上
本発明の化合物の認識力向上特性は、動物の認識力モデルである物体認識タスクモデルにおいてありうる。４か月齢の雄 Wistarラット（チャールズリバー, オランダ）を使用した。化合物は毎日調製し、生理食塩水に溶解し、３用量で試験した。投与は、常に、Ｔ１の６０分前に腹腔内（注入容量１ml/kg）に行った。化合物の注入の３０分後に臭化水素酸スコポラミンを注入した。２つの等しい試験群は２４匹のラットからなり、２回の実験により試験した。投与試験の順序は、無作為に決定した。実験は、二重盲検プロトコールを使用して実施した。全てのラットを各用量条件で１回処置した。物体認識試験は、Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behav. Brain Res. 31, 47-59に記載されたように実施した。
【０２３９】
本発明を特定の実施態様を参照して記載してきたが、種々の変更を行ってよく、本発明の精神及び範囲から逸脱しない限り同等物を置換してよいことが、当業者により理解されるべきである。加えて、多くの変更を、特定の状況、材料、物質の組成、方法、加工工程が本発明の目的、精神及び範囲に適合するように行ってよい。そのような変更の全ては、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。