(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
重金属の痕跡がない１３-シス-レチノイン酸（Ｉ）（化１）
【化１】
0004418048.tif 000006
の製造方法であって、以下の工程：
Ａ）β-イオノン（ＩＶ）をハロゲン化ビニルマグネシウム（Ｖ）（化２）：
【化２】
0004418048.tif 000007
（Ｘは塩素、臭素またはヨウ素である）
と反応させてビニル-β-イオノール（ＶＩ）を得；
Ｂ）ビニル-β-イオノール（ＶＩ）と４-ヒドロキシ-３-メチル-ブテノリド（ＶＩＩ）とのヴィティヒ縮合により１３-シス-レチノイン酸（Ｉ）、１１,１３-ジ-シス-レチノイン酸（ＩＩ）および１１,１３-ジ-トランス-レチノイン酸（ＩＩＩ）の混合物を得た後（化３）；
【化３】
0004418048.tif 000008
Ｃ）  Ｂ）で得られたた酸のアルカリ金属塩の光化学異性化を行うことを含んでなる方法。
【請求項２】
臭化ビニルマグネシウムを用いて工程Ａ）を行う請求項１記載の方法。
【請求項３】
−４０℃ないし１５０℃の範囲の温度で工程Ａ）を行う請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
−１５℃ないし３０℃の範囲の温度で行う請求項３記載の方法。
【請求項５】
テトラヒドロフラン中で工程（Ａ）を行う請求項１ないし４のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、１３-シス-レチノイン酸の製造方法に関する。
【０００２】
式（Ｉ）（化４）
【０００３】
【化４】
0004418048.tif 000002
の化合物は、特にざ瘡の治療に用いられる角質溶解活性を有する医薬（「イソトレチノイン」としても知られる）である（さらなる情報は、例えばＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ、第１１版、１２９９頁を参照）。
【０００４】
【従来の技術】
化合物（Ｉ）に関しては多くの製造方法が知られている。例えば、Ｇ．Ｐａｄｄｅｎｔｅｎら（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６８，１９８４−１９９７）は、ヴィティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）に従って５-ヒドロキシ-４-メチル-２（５-Ｈ）-フラノン （＝４-ヒドロキシ-３-メチル-ブテノリド）と縮合させた［３メチル-５（２，６，６-トリメチル-１-シクロヘネン-１-イル-２,４-ペンタジエニル）-トリフェニル-ホスホニウム]ハリドから出発するその合成を開示している。しかしながら、この方法では、目的生成物と、１１,１３-ジ-シス-レチノイン酸（ＩＩ）)および１１,１３-ジ-トランス-レチノイン酸（ＩＩＩ）異性体（化５）
【０００５】
【化５】
0004418048.tif 000003
の混合物が得られる。
【０００６】
従って、（ＩＩ）よりも極めて少ない量でしか得られず、また（ＩＩＩ）と同等量で得られる化合物（Ｉ）を、クロマトグラフィーまたは分別結晶により混合物から単離しなければならず、十分な収率では得られない。
【０００７】
ＥＰ０ １１１ ３２５には、Ｐａｄｄｅｎｔｅｎによる方法における改良を開示しており、ここでは、−１０ないし５０℃の範囲の温度にて、アルコール溶媒中、水酸化カリウムなどのアルカリ金属の水酸化物の存在下でヴィティヒ縮合が行われる。これにより、１０ないし３０％の所望の異性体（Ｉ）と７０ないし９０％の異性体（ＩＩ）を含有する反応生成物が得られ、はじめのヒドロキシ-メチル-フラノンの９０％以上が変換していた。該混合物、またはそれから単離した異性体（ＩＩ）単独を、ロジウムまたはパラジウム触媒の存在下で異性化し、１１,１３-ジ-シス-レチノイン酸を所望の１３-シス-レチノイン酸へと変換する。
【０００８】
しかしながら、Ｐａｄｄｅｎｔｅｎの方法よりも高い収量で１３-シス-レチノイン酸が得られるこの方法は、１１,１３-ジ-シス-レチノイン酸の異性化が、ロジウムおよびパラジウムなどの金属の使用を含むという欠点を持っており、これらの金属は非常に高価であるだけでなく、１３-シス-レチノイン酸から分離するのが困難である。さらに、１３-シス-レチノイン酸中に該金属（すなわち、より一般には重金属）の痕跡が存在することは、必要とされる純度基準と比較されるだけでなく、知られている生成物の不安定性の原因となる（特にＸ.Ｔａｎらにより、Pharmaceutical Res. 1992, （９）,１２３０−１２０８で明らかにされている）。
【０００９】
また、ビニル-β-イオノールから出発するレチノイドの合成に関してＤＰＲ１,０５９,９００およびＤＰＲ１,０６８,７０２で請求（また、P.S. Manchardら, J. Chem. Soc.,１９９５,２０１９により記載）された方法に従って操作した場合にもパラジウムの痕跡が残留する（通常、十分な精製を行ったとしても残留し、経済上許容されない）。実際には、この中間生成物は、アセチレンとの反応(J. Amer. Chem. Soc., ７１,２０６２（１９９４））,それに次ぐ部分的に効力を減じたパラジウム触媒の三重結合の還元により、β-イオノンから得られている。
【００１０】
さらにＤＥ４,３１４,０８９は、水酸化リチウムとジメチルホルムアミドの存在下、１０ないし９０℃の範囲の温度温度で、４-ヒドロキシ-３-メチル-ブテノリドと［３-メチル-５-（２，６，６-トリメチル-１-シクロヘネン-１-イル）-２，４-ペンタジエニルトリアリールホスホニウム塩との反応を行って１３-シス-レチノイン酸と１１,１３-ジ-シス-レチノイン酸リチウム塩の混合物を得た後、これを硫酸処理により、それぞれの酸へ変換するという１３-シス-レチノイン酸の製造方法を開示している。得られた混合物はアルコール溶媒に溶解し、光化学異性化を行って１３-シス-レチノイン酸を得る。
【００１１】
この方法は、異性化が前記触媒の使用を必要としないという点で、先行技術に比べ著しい改良法であるが、それ自体が光化学異性化に適合する反応溶媒中での溶解性が低いレチノイン酸混合物に対して光化学異性化を行う際、一連の欠点も有し、実際には、前記の酸混合物を１０％以下の濃度で含有する溶液を使用しなければならない。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
従って工業規模において、この方法は、この方法の経済性ならびに作業者の安全に支障をきたす大量の溶媒を必要とする。
さらにまた、かかる酸混合物は、ビニル-β-イオノール（ＩＶ）に由来するパラジウムの痕跡により、前記有機溶媒中ではむしろ不安定である。
【００１３】
このような欠点は、１１,１３-ジ-シス-レチノイン酸アルカリ塩の水溶液に対して光異性化を行う、本出願者の名前での伊国特許出願ＭＩ  ９４Ａ ００２７５２（ＥＰ０８５０９２５Ａ１）によってある程度は解決されている。しかしながら、この方法もまた、パラジウム痕跡の存在による欠点を有する。
【００１４】
【課題を解決する手段】
今や、いかなるパラジウムやその他重金属の使用工程も回避する合成経路のために、非常に安定かつ純粋な状態で１３-シス-レチノイン酸を提供する新規方法が見出された。この方法は、βイオノンとハロゲン化ビニルマグネシウムから本発明によって得られるビニル-β-イオノール（ＩＶ）の使用により、１１,１３-ジ-シス-レチノイン酸アルカリ塩に対する（または前記ヴィティヒ縮合からの酸混合物のアルカリ塩に対する）光化学異性化の利点と結びついている。
【００１５】
本発明の方法は以下のように要約できる。
【００１６】
Ａ）β-イオノン（ＩＶ）をハロゲン化ビニルマグネシウム（Ｖ）（塩化物、。ヨウ化物または好ましくは臭化物）と反応させ（化６）、
【００１７】
【化６】
0004418048.tif 000004
Ｂ）得られたビニル-β-イオノール（ＶＩ）に対し 、Paddentenによる方法（前記を参照）、またはＥＰ １１５,３２５に開示された方法に従って４-ヒドロキシ-３-メチルブテノリド（ＶＩＩ）とヴィティヒ縮合を行い、この反応生成物は１３-シス-レチノイン酸（Ｉ）、１１,１３-ジ-シス−レチノイン酸（ＩＩ）および１１,１３-ジ-トランス-レチノイン酸（ＩＩＩ）（化７）
【００１８】
【化７】
0004418048.tif 000005
の混合物からなり、
Ｃ）  水に溶解した得られた３種の酸の混合物のアルカリ金属塩に対し、伊国特許出願第ＭＩ９６Ａ００２７５２（ＥＰ０８５９９２５）の記載と同様にして光化学異性化を行って、高い純度と安定性を有する１３-シス-レチノイン酸（Ｉ）を得る。
【００１９】
【発明の実施の形態】
本発明の方法の工程Ａ）は、グリニャール反応条件（当業者に十分に公知である）の下、−４０℃ないし＋１５０℃、好ましくは−４０℃ないし＋５０℃、より好ましくは−１５℃ないし３０℃の範囲の温度で行う。好ましい溶媒はテトラヒドロフランであるが、他のエーテル類を使用してもよい。使用するハロゲン化ビニルマグネシウムは臭化物が好ましい。反応の終了時、生成物（ＶＩ）は従来法により回収する。
【００２０】
既に記載したように、工程Ｂ）は、Ｂａｓｉｃ  ｈａｎｄ−ｂｏｏｋｓ  ｏｆｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｎｉｓｔｒｙのヴィティヒ縮合に記載の方法、前記のＰａｄｄｅｎｔｅｎによる従来法、またはＥＰ １１５,３２５に開示された改良法に従って行うことができる。
【００２１】
ＥＰ  １１５,３２５の方法はその特許請求の範囲に記載された方法、より具体的にはカラム２、１７〜４６行、さらに実施例に記載されている方法が採用される。
【００２２】
工程Ｃ）の実施詳細としては、既に挙げた本出願者の名前での伊国特許出願（ＭＩ９６Ａ００２７５２）で特許請求されたものがあり、先行技術に比べ有利な点を有し、この出願に開示され、以下のように要約できる：（Ｉ）のアルカリ塩は、有機溶媒中の３種の遊離酸に比べ、水溶液中で安定性が高く；反応速度が速く；工業規模において経済性に優れ、かつ、特に危険性が低く；有機溶媒とともに使用したものに比べ、実施上、３倍近くの濃度の溶液を使用できるという利点がある。
【００２３】
この方法については、ＥＰ０  ８５０  ９２５の特許請求の範囲、同明細書第４頁１〜同５８行、特に同２５〜３４行に、より具体的には実施例１〜５に記載されている。
【００２４】
以下、実施例により本発明の方法をさらに詳しく説明する。
【００２５】
実施例１  ビニル-β-イオノール
１．３モルのマグネシウム削り屑を３リットル溶の四つ首フラスコに入れる。ここに１００ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）とヨウ素結晶を加える。５０ｍｌのテトラヒドロフラン中１５％臭化ビニル溶液を撹拌しながら、窒素雰囲気下で加える。発熱反応とともにグリニャールが形成し始めると、溶液は直ちに退色する：この混合物を−３０℃まで冷却し、５００ｍｌのＴＨＦに溶解したβ-イオノン１モルと前記の１５％臭化ビニルのＴＨＦ溶液９５０ｍｌを、温度が−１５ないし２０℃以下を維持するような速度で、同時に２つの滴下漏斗を通して加える。滴下終了後、冷却槽を取り除き、反応混合物を室温にする。２時間後、反応混合物を、撹拌しながら、１０ｇの塩化アンモニウムを含有する氷水２０ｍｌに注ぎ、次いで７００ｍｌの酢酸エチルで抽出する。有機相を１００ｍｌの１５％塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発除去し、得られた濃厚な油状物質を真空下で蒸留し、２０２ｇの蒸留物を回収し、これはＮＭＲ分析により測定した場合、９５％より高い純度のビニルβ-イオノールからなる（収率８７．５％）。
【００２６】
実施例２  ビニルβ-イオノール
４ｋｇのテトラヒドロフランの存在下、内部の温度が５０℃超えない速度で１．４５ｋｇのマグネシウム削り屑に、窒素下で撹拌しながら、４２ｋｇのテトラヒドロフラン中６．９ｋｇの臭化ビニル溶液を加える。添加終了後、反応混合物を１時間撹拌する。
【００２７】
この混合物に、温度が３０℃を超えない速度で８．７５ｋｇのβ-イオノンを加え、撹拌しながらこの温度で８時間放置し、次いで、この混合物を、水中４８ｋｇ中の塩化アンモニウム３．６ｋｇと酢酸２．５ｋｇの冷却混合物中へ撹拌しながら注ぐ。１６．５ｋｇの酢酸を加え、さらに撹拌した後に有機相を分離する。有機相を分離し、水で繰り返し洗浄し、次いで、真空下で蒸発させて少なくとも７．５ｋｇのビニルβ-イオノールを含有する（ガスクロマトグラフィーおよびＮＭＲ分析による）残渣を得る（収率７５％）。
【００２８】
実施例３  ビニルβ-イオノール
０．１モルのマグネシウム削り屑を５０ｍｌのＴＨＦに懸濁させ、窒素雰囲気下、撹拌しながら、１００ｍｌのＴＨＦ中０．１２モルの臭化ビニル溶液数滴で処理する。グリニャールが形成し始めると直ちに混合液を５ないし１０℃まで冷却し、３０分で残りの臭化ビニル溶液を加える。次いでこの混合液を−６０℃まで冷却し、２０分で１００ｍｌＴＨＦ中０．０９モルのβイオノンを加える。この混合液を放置して室温まで温め、次いで２時間４０℃に加熱する。その後、この反応物を前記のように急冷し、ビニルβ-イオノールを真空下で２回蒸留することにより回収し、ＮＭＲにより測定された９８％を超える純度を有し、約８４％収率にあたる生成物１６６ｇを得る。
【００２９】
実施例４  ビニルβ-イオノールと4-メチル-3-ヒドロキシ-ブテノリドからのレチノイン酸混合物
エタノール３５ｋｇ中の９８％ＮＭＲ純度を有するビニルβ-イオノールにトリフェニルホスフィン、次いで溶液のｐＨが酸性を維持するまで塩酸ガスを加える。この溶液を−４０℃まで冷却し、同時にこの温度で、２つの分液漏斗を用い、エタノール２７ｋｇ中７ｋｇのヒドロキシブテノリドと９ｋｇの水酸化カリウムを加える。添加終了後、反応混合物をさらに２時間、−４０℃に維持し、次いで、３４ｋｇのヘキサンと１５０ｋｇの水を加える。ヘキサン相を分離し、水相をさらに２０ｋｇのヘキサンで再び洗浄する。冷却した水性塩基相を撹拌下、６：４ヘキサン-酢酸エチル混合物（３０ｋｇ）の存在下、ｐＨが著しく酸性となるよう濃塩酸で処理する。さらに１０ｋｇの混合物を用いてこの手順を繰り返す。所望のレチノイン酸混合物を含有する有機相を蒸発乾燥する。
【００３０】
この粗生成物の典型的な組成は：
１３-シス-レチノイン酸          ：２５〜３５％
１１,１３-ジ-シス-レチノイン酸  ：５０〜６５％
１１,１３-トランス-レチノイン酸 ：  ５〜１０％
その他                          ：  ５〜１０％
である。
【００３１】
実施例５  １３-シス-レチノイン酸
前記で得られた混合物を水１５ｋｇ中１．６ｋｇの水酸化カリウム溶液に溶解する。この水溶液に２ｇのベンガルローズを加え、この混合物を、全電力１８００ワットのハロゲン化金属ランプの照射に曝すガラス容器に入れる。異性化反応には平均８時間の照射が必要である。反応の進行はＨＰＬＣ分析により確認し、１１,１３-ジ-シス-レチノイン酸の最終含量が１％を超えないように制御する。次いでこの反応混合物を冷却し、撹拌下、冷２５％硫酸でｐＨが酸性となるよう処理する。次いでこの混合物を熱したシクロヘキサン１９ｋｇで抽出する。このシクロヘキサン溶液を冷却して粗生成物を得、これを再結晶させて０．５％未満の不純物を含有する１３-シス-レチノイン酸を得る。結晶化溶媒はシクロヘキサン自身もしくはトルエン、またはエタノール、イソプロパノールもしくは高級アルコールなどのアルコール類、または酢酸メチル、エチルもしくはイソプロピルなどのエステル類であってよい。また、前記で報告した混合溶媒も有用である。
実施例６  １３-シス-レチノイン酸
エタノール１０ｍｌ中のヒドロキシブテノリド、ビニルβ-イオノールおよび塩酸トリフェニルホスフィンの縮合からのレチノイン酸混合物１３ｇを５０％水酸化カリウム水溶液１５ｇで処理し、次いで水で２００ｍｌに希釈し３０ｍｇのベンガルローズを加えた後、１８ワットのランプで１２時間照射する。
【００３２】
原料である混合物の最終組成は典型的には以下の通り：
１３-シス-レチノイン酸              ：  １％
１１,１３-ジ-トランス-レチノイン酸  ： ２２．５％
１１,１３-ジ-シス-レチノイン酸      ：   ０．２％
前記実施例のようにこの反応混合物を硫酸で酸性化し、熱したシクロヘキサンで抽出し、次いで冷却して１９ｋｇの結晶性粗生成物を得る。
【００３３】
この生成物の組成は典型的には以下の通り：
１３-シス-レチノイン酸              ９７．８％
１１,１３-ジ-トランス-レチノイン酸    ２％
１１,１３-ジ-シス-レチノイン酸        ０．２％
次いで得られた生成物をエタノールまたは酢酸エチルから結晶化し、９９．５％を超える純度の１３-シス-レチノイン酸を得る。