(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造を有しており
0004446023.tif 000005
ここで
Ｒ1は、酸素であり、
Ｒ2およびＲ3は、−ＣＨ＝であり、
Ｍは、＝ＣＲ4−であり、
Ｒ4およびＲ8は水素であり、
Ｒ5およびＲ7は、−（ＣＲＲ’）n−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ＝ＣＲ’−、−ＣＲ＝ＣＸ−、−ＣＲＸ−、−ＣＸＸ’−、−Ｓ−、−Ｏ−からなる群から個別に選択され、
Ｒ6は、−（ＣＲＲ’）m−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ＝ＣＲ’−、−ＣＲＸ−、−ＣＸＸ’−、−Ｓ−、−Ｏ−からなる群から選択され、
ここでＸおよびＸ’は、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＯＮＲＲ’から個別に選択され、
ここで、個々の基Ｘまたは２個の隣接する基Ｘ上の２個の基ＲまたはＲ’は一緒になって環を形成することができ、
ＲおよびＲ’は（ｉ）水素、（ii）Ｃ1−Ｃ6有枝または無枝アルキル、またはＣ3−Ｃ6シクロアルキル、および（iii）アリルから個別に選択され、
上記の有枝または無枝アルキルまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキルは非置換であるかまたはハロゲン、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、アミノ、ケト、アルデヒド、カルボン酸、カルボキシル・エステル、またはカルボキシルアミドから選ばれた１個以上の官能基で置換されており、
単一または隣接する炭素上の２個のそのようなアルキル基は一緒になって環を形成することができ、
上記のアリルは非置換であるかまたはハロゲン、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシ、アリロキシ、アルキルチオ、アミノ、ケト、アルデヒド、カルボン酸、カルボキシル・エステルまたはカルボキシルアミドから選ばれた１個以上の官能基で置換されており、
ｍとｐとは個別に０または１であり、
ｎとｙとは個別に０、１または２であり、
ここで「アルコキシ」はアルキル・エーテルを指し、「アルキルチオ」はアルキルチオ・エーテルを指し、該「アルキル」は１〜７個の炭素を含み、
「アリル」は単環または複縮合環を有した置換または非置換の単原子価芳香族基を指し、かつイミダゾール、フリル、ピロール、ピリジルおよびインドールのような環中に１個以上の窒素、酸素または硫黄原子を有したヘテロ環状芳香族環システムを含み、かつ「アリロキシ」はアリル・エーテルを指す
ことを特徴とする化合物。
【請求項２】
ＲおよびＲ’が、個々に（ｉ）水素および（ii）Ｃ1−Ｃ6枝つきまたは枝なしアルキル、またはＣ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、それらは、ハロゲン、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、アミノ、ケト、アルデヒド、カルボン酸、カルボキシル・エステル、またはカルボキシルアミドの内の、１つ以上の官能基で未置換か置換され、ここで１つの炭素または隣の炭素上の２つのアルキル基が、共に１つの環をつくることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｐが０であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ5およびＲ7が、−（ＣＲＲ’）n−で、Ｒ6が−（ＣＲＲ’）m−であることを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＲおよびＲ’が水素、ｍ＝ｎ＝１で、上記化合物が１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）ピペリジンであることを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ｐが０、ＲおよびＲ’が水素、ｍ＝ｎ＝１であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ5が−ＣＲ＝ＣＸ−、Ｒ6が−（ＣＲＲ’）m−、Ｒ7が−（ＣＲＲ’）n−、ｍが０であることを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
ＲおよびＲ’が水素であることを特徴とする、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘがフルオリンでｎが１、上記化合物が１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−４−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンであることを特徴とする、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ5が−ＣＲ＝ＣＲ’−、Ｒ6が−（ＣＲＲ’）m−、Ｒ7が−（ＣＲＲ’）n−、およびｍが０であることを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項１１】
ＲおよびＲ’が水素であることを特徴とする、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが１、上記化合物が１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンであることを特徴とする、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ5およびＲ7が、−（ＣＲＲ’）n−で、Ｒ6が−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲＸ−、−ＣＸＸ’−、−Ｏ−または−Ｓ−、であることを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ6が−ＣＸＸ’−、ＲおよびＲ’が水素、ｎが１、Ｘがフルオリン、上記化合物が１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−４’，４’−ジフルオロピペリジンであることを特徴とする、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ6が−ＣＲＸ’−、ＲおよびＲ’が水素、ｎが１であることを特徴とする、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
上記化合物が１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−４’−フルオロピペリジン、１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−４’−シアノピペリジン、および１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−４’−ヒドロキシピペリジンから選択されることを特徴とする、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ6が−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｏ）−、ｎが１、およびＲおよびＲ’が水素、上記化合物が４−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）モルフォリン、４−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）チオモルフォリン、および４−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−４−ピペリドンから選択されることを特徴とする、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
対象哺乳動物のＡＭＰＡレセプタ作用を向上させるための薬物の製造における請求項１から１７のいずれかひとつに記載の化合物の使用。
【請求項１９】
上記向上が、グルタミン酸塩の不足状態や、興奮を示すシナプスの数や強度またはＡＭＰＡレセプタの数の低下によって起こる記憶やその他の認識作用の悪化を軽減する効果があることを特徴とする、薬物の製造における請求項１８に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
上記向上が、グルタミン酸塩の不足状態や、興奮を示す結合部の数や強度またはＡＭＰＡレセプタの数の低下によって起こる皮質部／溝部の不均衡から引き起こされる精神分裂症や精神分裂様挙動の取り扱いに効果があることを特徴とする、薬物の製造における請求項１８に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
上記向上が、ＡＭＰＡレセプタの作用に依存する挙動の認識を促進するのに効果があることを特徴とする、薬物の製造における請求項１８に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
上記化合物が、請求項２から１７のいずれかに従うことを特徴とする、薬物の製造における請求項１８に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
上記化合物が、下記の構成の基から選択されることを特徴とする、薬物の製造における請求項１８に記載の化合物の使用、
ａ．１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）ピペリジン、
ｂ．１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−４−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、
ｃ．１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−４’−フルオロピペリジン、
ｄ．１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−４’，４’−ジフルオロピペリジン、
ｅ．１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−４’−シアノピペリジン、
ｆ．１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−４’−ヒドロキシピペリジン、
ｇ．４−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）モルフォリン、
ｈ．４−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）チオモルフォリン、および
ｉ．４−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−４−ピペリドン。
【発明の詳細な説明】
発明の属する分野
この発明は、大脳の機能不全の防止や処置に関するもので、より高度な指令挙動にかかわる大脳ネットワークのシナプスでのレセプタ作用の高揚を包含する。これらの大脳ネットワークは、いろいろな痴呆や異なった大脳部位間の神経活動の不均衡に見られたり、精神分裂症のような混乱にみられる記憶低下に関係する認識能力に関連がある。特にこの発明は、その様な状態の処置や、その処置に使うのに役立つ化合物に関するものである。
発明の背景
哺乳動物の前脳の多くの場所のシナプスでグルタミン酸塩を放出すると、２クラスの後部シナプスのレセプタを刺激する。このクラスは普通、ＡＭＰＡ／クイスクアレートとＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）に関係がある。ＡＭＰＡ／クイスクアレートレセプタは、電圧とは別の高速に興奮を示す後部シナプス電流（高速ＥＰＳＣ）をとりなし、ＮＭＤＡレセプタは、電圧依存のゆっくり興奮を示す電流を発生する。海馬又は大脳皮質の薄片で行った研究は、高速ＥＰＳＣをとりなしたＡＭＰＡレセプタは、普通殆どのグルタミン酸塩シナプスで断然最有力な成分であることを示している。
ＡＭＰＡレセプタは、大脳に一様に分布されてないで、大部分が端脳や小脳に限定されている。Ｍｏｎａｇｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅｒｃｈ  ３２４：１６０−１６４（１９８４）に報告されているごとく、これらのレセプタは、新皮質の周辺層や、海馬の主なシナプスゾーンや、複雑な溝部に高濃度で見られる。動物や人間の研究によると、それらの構造が、複雑な知覚−行動のプロセスを結び付け、より高度な指令挙動の基質をつくりだしている。それゆえ、ＡＭＰＡレセプタは、認識活動の主役として大脳ネットワーク中の交信をとりもっている。
その様な理由で、ＡＭＰＡレセプタの作用を高める薬品は、知的行動に対して重大な意味を持っていることになる。その様な薬品は、また記憶の符号化を促進しなければならない。Ａｒａｉ  ａｎｄ  Ｌｙｎｃｈ、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５９８：１７３−１８４（１９９２）、で報告されているような実験的研究では、ＡＭＰＡレセプタがとりもったシナプスの応答が増えると、長期相乗作用の分化誘導（ＬＴＰ）が高まる。ＬＴＰは、シナプスの接触強度が緩やかに増加し、学習中に大脳中で起こることが知られているあるタイプの反復的生理活動が起こる。
多くの範例にあるごとく、グルタミン酸塩レセプタのＡＭＰＡ形成作用を高める化合物は、ＬＴＰの分化誘導と学習した作業の習得を促進する。参照例：Ｇｒａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｓｙｎａｐｓｅ  １５：３２６−３２９（１９９３）；Ｓｔａｕｂｌｉ  ｅｔ  ａｌ．、ＰＮＡＳ  ９１：７７７−７８１（１９９４）；Ａｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．６３８：３４３−３４６（１９９４）；Ｓｔａｕｂｌｉ  ｅｔ  ａｌ．、ＰＮＡＳ  ９１：１１１５８−１１１６２（１９９４）；Ｓｈｏｒｓ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔ．１８６：１５３−１５６（１９９５）；Ｌａｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１５：８０２３−８０３０（１９９５）；Ｇｒａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｓｙｎａｐｓｅ  ２２：３３２−３３７（１９９６）；Ａｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．、ＪＰＥＴ２７８：６２７−６３８（１９９６）；Ｌｙｎｃｈ  ｅｔ  ａｌ．、Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．１１：１３−１９（１９９６）；及びＬｙｎｃｈ  ａｎｄ  Ｒｏｇｅｒｓ、ＰＣＴ  Ｐｕｂｎ．Ｎｏ．ＷＯ９４／０２４７５。ＬＴＰが記憶の基質であることを示すおびただしい量の証拠がある。例えば、ｄｅｌ  Ｃｅｒｒｏ  ａｎｄ  Ｌｙｎｃｈ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ４９：１−６（１９９２）に報告されているごとく、ＬＴＰを阻止する化合物は、動物の記憶の形成を妨げ、人間の学習を乱す薬品はＬＴＰの安定性を相殺する。
ＡＭＰＡレセプタを選択的に助ける化合物の原型は、Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．４２４：５３３−５４３（１９９０）に記されている。脳機能性改善薬アニラセタム（Ｎ−アニソイル−２−ピロリジノン）は、ガンマ−アミノブチリン酸（ＧＡＢＡ）、カイニン酸（ＫＡ）、又はＮＭＤＡレセプタによる応答に影響することなしに、アフリカツメガエルの卵母細胞に示された脳ＡＭＰＡレセプタによってとりなされた電流を増加させるということに、これらの著者は気がついた。又、海馬の薄片にアニラセタムを注入すると、存在するメンブランの特性を変えることなく、高速シナプス能力が増大することが示された。それ以来、アニラセタムが海馬の数カ所でシナプス応答を高め、それはＮＭＤＡレセプタのとりなし能力に影響しないということが確定している。参照例：Ｓｔａｕｂｌｉ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｓｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ  １８：３７７−３８１（１９９０）及びＸｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．、Ｈｙｐｐｏｃａｍｐｕｓ  １：３７３−３８０（１９９１）。
アニラセタムは、速い発作や崩壊をすることがわかっていて、明白な残留効果なしに繰り返し使用でき、これが挙動に関連する薬品として好ましい特徴である。しかしながら、アニラセタムには、いくつかの欠点がある。アニラセタムの補助的な投薬は、大脳レセプタに影響しない様である。薬が高濃度（約１．０ｍＭ）の時だけ働き、約８０％のときは、アニソイル−ＧＡＢＡになって、人間では補助的投薬になってしまう。（Ｇｕｅｎｚｉ  ａｎｄ  Ｚａｎｅｔｔｉ、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５３０：３９７−４０６（１９９０））代謝物質アニソイル−ＧＡＢＡがアニラセタムより活性が少ないことがわかっている。
低い効力やアニラセタムの固有の不安定特性を示さないＡＭＰＡレセプタ高揚化合物が、（Ｌｙｎｃｈ  ａｎｄ  Ｒｏｇｅｒｓ、ＰＣＴ  Ｐｕｂｎ．Ｎｏ．ＷＯ  ９４／０２４７５）に記されている。「ＡＭＰＡＫＩＮＥＳ」TMという用語の化合物は、置換ベンズアマイドで、それは例えば、１−（１，３−ベンゾジオキゾール−５−イルカルボニル）ピペリジンを含む。それらは、アニラセタムよりも化学的に安定で、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）による実験で判定された通り、改善された生物学的利用能を示す。（参照例：Ｓｔａｕｂｌｉ  ｅｔ  ａｌ．、ｉｎ  ＰＮＡＳ９１：１１１５８−１１１６２（１９９４））
Ｒｏｇｅｒｓ  ａｎｄ  Ｌｙｎｃｈ、ＰＣＴ  Ｐｕｂｎ．Ｎｏ．ＷＯ９７／３６９０７、「シナプス応答を高めるベンゾキサジン」に記されているごとく、Ａｍｐａｋｉｎｅｓの別のクラスであるベンゾキサジンが、認識高揚をつくりだす可能性の評価をするに当たり、生体外と生体内モデルで非常に高い活性をもっていることが最近発見された。それらの化合物のいくつかは、全部ではないが、ラットモデルで、人間の病気である精神分裂症に対する活性を示した（Ｌａｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．７２８：３５３−３５６（１９９６））。
ベンゾフラザン及びベンゾチアジアゾールのある置換化合物は、今まで報告された化合物よりも、精神分裂症の動物モデルにおいて非常に驚異的に効力があることがわり、又認識力の高揚にも効果がある。これらの化合物がここに開示されている。
発明の総括
この発明は、一面では、後述する第II章に記された化合物の詳述に含まれる。この化合物は、ＡＭＰＡレセプタがとりなす応答を増加するのに効果があり、種々の目的に有効である。それらは、ＡＭＰＡレセプタに依存する挙動の学習を促進し、ＡＭＰＡレセプタ又はそれらレセプタを利用するシナプスの数や効果が減少する状態を処置し、大脳の小区域間の不均衡を元に戻すため、認知シナプスの活性を高める。それによってこの発明は、グルタミン酸塩が不足し、認知シナプスの数や強度又はＡＭＰＡレセプタの数が不足して記憶や認識機能が悪化している哺乳動物の処置方法を提供する。その様な状態は又、皮質部／溝部の不均衡を起こし、精神分裂症や精神分裂様挙動にいたる。
この方法に従って対象物は、第II章に詳述されている様に、薬学的に許容される基剤中の化合物の効果的な量で処置される。下記に示されているとおりこの化合物は、ラットの海馬の薄片中や精神分裂症や鬱病の動物モデルでのＡＭＰＡレセプタの作用の増大、８路放射状迷路での動作の様な認識動作の高揚において、以前述べられた化合物よりもはるかに効果がある。
この発明の目的や特徴は、次に記載するこの発明の詳細を添付図と共に読むことによってよりいっそう明らかになる。
【図面の簡単な説明】
図１は、この発明の好ましい化合物をつくる方法を示す。
図２Ａ−２Ｄは、この発明の一つの具体例であるテトラ環状化合物をつくる方法を示す。
図３は、この発明の方法を実施するに当たって役立つ化合物の一つを選択したものである。
図面の詳細な説明
Ｉ．定義
下記の用語は、他に指定がない限り次の意味を持つものとする。
「アルキル」とは、飽和状態の１価ラジカルを含んだ炭素と水素のことを言い、それは環状、枝状、又は直鎖状であったりする。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘプチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルである。
「アリル」とは、１つの単環（例えばベンゼン）又は複数の複合環（例えばナフチル）を持つ置換又は未置換の１価芳香族ラジカルの事を言う。他の例としては、イミダゾール、フュアリル、パイロール、ピリディル、インドールのような、１つ以上の窒素、酸素、又は硫黄原子を環中に持つ、ヘテロ環状芳香族環系がある。「有効量」とは、式Ｉを持つ選択された化合物の量を言い、それはＡＭＰＡレセプタの活性を上げることによってグルタミン酸塩のシナプス点の応答を高めるのに必要である。必要とされる正確な量は、選択された特定の化合物や、対象物の年齢や体重、投薬ルート等によって変わるが、日常の経験によって簡単に決められる。
「薬学的に許容される基剤」とは、投薬される対象物に対してなんとか有毒でない基剤又は結合剤を言う。薬学的に許容される結合剤は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎの「レミントンの薬物科学」に詳細に記されている。
II．化合物の価値を高めるＡＭＰＡレセプタ
この発明は、一面では、特性を高めるＡＭＰＡレセプタを持つ化合物についてのものである。それらは、下記の構造Ｉを持った化合物である。
0004446023.tif 000002
ここで
Ｒ1は、酸素又は硫黄である。
Ｒ2及びＲ3は、−Ｎ＝、−ＣＲ＝、及び−ＣＸ＝から成る基から個別に選択されたものである。
Ｍは、＝Ｎ−又は＝ＣＲ4−であり、Ｒ4及びＲ8は、個別のＲ、又はＭを環の頂点２′に結合する１つの結合部分をともに形成し、その結合部分は単結合から成る基−ＣＲＲ’−、−ＣＲ＝ＣＲ′、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）y−、−ＮＲ−、及び−Ｎ＝から選択される。
Ｒ5及びＲ7は、−（ＣＲＲ’）n−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ＝ＣＲ’−、−ＣＲ＝ＣＸ−、−ＣＲＸ−、−ＣＸＸ′−、−Ｓ−、及び−Ｏ−の基から個別に選択される。
Ｒ6は−（ＣＲＲ’）m−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ＝ＣＲ’−、−ＣＲＸ−、−ＣＸＸ’−、−Ｓ−、及び−Ｏ−の基から選択される。
ここでＸ及びＸ’は、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、及び−ＣＯＮＲＲ’から個別に選択される。ここで個々又は別のＸ基上の、２つのＲ又はＲ’基は、共に１つの環を形成する。
Ｒ及びＲ’は、（ｉ）水素、（ii）Ｃ6−Ｃ6枝つき又は枝なしアルキル及び（iii）アリルから個々に選択され、（ii）アルキルは、ハロゲン、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、アミノ、ケト、アルデヒド、カルボン酸、カルボキシエステル、又はカルボキシアミドから選択された１つ以上の官能基で未置換か置換される。、ここで１つの炭素又は隣の炭素上の２つのアルキル基は、共に１つの環をつくる。（iii）アリルは、ハロゲン、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシ、アリロキシ、アルキルチオ、アミノ、ケト、アルデヒド、カルボキシ酸、カルボキエステル、又はカルボキアミドから選択された１つ以上の官能基で未置換か置換される。
ｍ及びｐは個々に０又は１で、
ｎ及びｙは個々に０、１又は２である。
式Ｉによって包含される化合物の好ましい部分集合は、ｐが０で、Ｒ2及びＲ3が−ＣＲ＝で、Ｍが＝ＣＲ4、特にＲ4は水素、Ｒ1は酸素である。特に好ましい部分集合は、上記制限の全てが適合し、さらに好ましくはＲ5とＲ7が、−（ＣＲＲ’）n−、及びＲ6−（ＣＲＲ’）m−である。即ち、カルボニル基に結合した異形飽和ヘテロ環状環を含んだ、ある５−カルボキシアミドベンゾフラザン誘導体である。この部分集合の好ましい化合物は、Ｒ及びＲ’が、上記のごとく（ｉ）水素又は、（ii）アルキルから選択されるものである。この基で特に好ましい化合物は、ここに化合物２として設計された１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）ピペリジンであり、また同様に好ましい化合物は、Ｒ1が硫黄である化合物１として設計された１−（ベンゾ−２，１，３−チアジアゾール−５−イルカルボニル）ピペリジンである。他の例としては、異なった大きさの環を持つ（ここではそれぞれ、ｎは１で、ｍは０か２である）１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）ピロリジン（１１）及び１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）ヘキサメチレンイミン（１４）である。
式Ｉの化合物の内２番目に好ましい部分集合は、ｐが０で、Ｒ4とＲ8が共に水素で、Ｒ6が−（ＣＲＲ’）m−、Ｒ7が−（ＣＲＲ’）n−、及びＲ5が−ＣＲ＝ＣＸ−、又は−ＣＲ＝ＣＲ’−、即ちヘテロ環状環が２重結合を含むのである。この２番目の部分集合でさらに好ましいクラスは、ｍが０のものである。このクラスで特に好ましい例は、Ｒ1が酸素、ｎが１、Ｒ及びＲ’が水素、即ち、ここに化合物３として設計された１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンと、ここに化合物６として設計された１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フルオロピリジンである。更なる例としては、５つの環を持った（ｍとｎは共に０）１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−ピロリン（１２）である。
式Ｉの化合物の内３番目に好ましい部分集合は、ｐが０で、Ｒ1が酸素で、Ｒ4とＲ8が共に水素で、Ｒ5とＲ7が−（ＣＲＲ’）n−、Ｒ6が−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲＸ−、−ＣＸＸ’−、−Ｏ−又は−Ｓ−、である。この３番目の部分集合でさらに好ましいクラスは、Ｒ6が−ＣＲＸ−又は−ＣＸＸ’−で、ここでＲとＸは上記の基から選択され、ｎが１である。このクラスで特に好ましい２つの例は、１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−４′−シアノピペリジン（化合物８）と１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−４′−ヒドロキシピペリジン（化合物９）である。又Ｘがフルオリン、Ｒ及びＲ’が水素、即ち、それぞれここに化合物４及び５として設計された１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−４′−フルオロピペリジンと１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−４′，４′−ジフルオロピペリジンである。他の例は４−メチルピペリジンと４−メトキシピペリジン誘導体（それぞれ１３と１７）を含む。
Ｒ5、Ｒ6とＲ7がＣＸＸ’のとき、同じ又は隣の炭素上の２つの基Ｘ及びＸ’は、上記のごとく１つの環を形成する。１つの例は、１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（１５）である。
この３番目の部分集合で、他の好ましいクラスは、ｎが１で、Ｒ及びＲ’が水素、Ｒ6が炭素か硫黄である。このクラスは、ベンゾフラザンのモノフォリノとチオモルフォリノアミドを含む、即ちＮ−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）モルフォリン（７）とＮ−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）チオモルフォリン（１０）である。化合物１６では、４−ピリジノンから誘導されてＲ6は−Ｃ（Ｏ）−である。
式Ｉの化合物の内４番目に好ましい部分集合は、Ｍが＝ＣＲ4−で、Ｒ4とＲ8が、Ｍを環の頂部２′に結合して共に１つの単シナプスを形成する。この結合部分は単結合より成る−ＣＲＲ’−、−ＣＲ＝ＣＲ’−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、及び−Ｎ＝の基から選択される。この４番目の部分集合で、好ましい化合物は、ｐが０で、Ｒ1が酸素、Ｒ2とＲ3が−ＣＲ＝、ここでＲは上記の通り。特に好ましい化合物は、上記制限の全てが適合する、図２に示すようなテトラ環状ベンゾフラザンアミドである。これら化合物の好ましい基は、結合部分が−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−Ｎ＝から選択される。好ましくはＲ5とＲ7は−（ＣＲＲ’）n−で、Ｒ6が−（ＣＲＲ’）m−である。さらに好ましくは、この場合は、ｎが１、ｍが０か１で、右端の融合環として、それぞれ５又は６の部分から成るヘテロ環状環がある。好ましい結合部分の内で、−ＣＲＲ’−酸素、硫黄、及び−Ｎ＝、酸素とイミノ基（−Ｎ＝）が特に適しており、中でも酸素が最適である。
III．対象となる化合物の準備
この発明の化合物は、従来の合成化学技術を使って、いろいろな方法で合成することができる。この発明の化合物を作る方法は次の通りである。
Ｒ4とＲ8が結合部分を形成しないこの発明の化合物は、図１に示すごとく、適当に置換した安息香酸又はそれに代るニコチン酸、ピラジン酸、ピリジンカルボン酸、又はピリミジンカルボン酸のようなカルボキシル基を、ジクロロメタン、クロロフォルム、テトラヒドロフラン、又はエチルアセテートのような無水溶液の中で、カルボニルイミダゾール又はチオニルクロライドのような他の活性化基と活性化させることによって簡単につくれる。環状アミンは、活性化したカルボキシル基と、そのときに反応する。環状アミンは、上記の好ましい構成によって、選択的に置換されたピペリジン誘導体を含む。その環は又未置換又は酸素又は硫黄環原子を含み、より大の又はより小の環サイズが意図される。その様なアミンの大きな選択が商業的に可能なのである。即ち、それらは、選択的にうまく確立された合成方法によってつくれるのである。
１−２０の例は、この発明の代表的な化合物の調製法を記しており、上記の方法に従って１から１８の化合物としてここに設計された。
Ｒ4とＲ8が結合部分を形成するこの発明の化合物は、図２Ａ−２Ｄに示すような方法に従って調製される。示した方法はベンゾフラザン核を使っているが、類似の方法が、この発明の他の化合物例えば関連するベンゾチアジアゾールや、他の窒素含有ヘテロ芳香族系のようなものを調製するのに使用される。
図２Ａに示すごとく、ジクロロメタン、クロロフォルム、テトラヒドロフラン、エチルアセテート等の無水溶液中で、カルボニルイミダゾールと適当に置換したサリチル酸のカルボキシル基との活性化は、適当なアミノアルキルアセタールを加えると起こる。その結果できるアミドアセタールは、アルキル又はアリルスルホン酸のような強酸又は、ジクロロメタンのような低塩基度の溶液中でトリフロオロアセチック酸で処理され、アセタールの開裂とテトラ環状置換ベンゾキアジンへの環化をもたらす。そこでＲ4とＲ8によって形成される結合部分は酸素である。図２Ｂに示す別の製法は、１−ピロリン又は２，３，４，５−テトラヒドロピリジンのような環状イミンで活性化サリチル酸塩を反応させるものである。
図２Ｃは、適当に置換したアントラニル酸エステルが、２−クロロ−又は２−ブロモイミド酸塩のような環状ハロイミンと反応して、テトラ環状化合物をつくり、そこでＲ4とＲ8によって形成された結合部分はイミノ基であることを示す。この基は、結果的には、例えば触媒の水素処理によって減らされ、アミノ結合部分になる。
図２Ｄは、適当に置換されたホモフタリック無水物が１−ピロリン又は２，３，４，５−テトラヒドロピリジンのような環状イミンと反応して、脱カルボキシル化によってテトラ環状化合物をつくり、そこでＲ4とＲ8によって形成された結合部分は、−ＣＨ2−又は−ＣＲＲ’−基であることを示す。（参照例：Ｃｕｓｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４５：５０６７−５０７３（１９８０）及びＳｍitｈ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．２８：１８１３−１８１５（１９９１）。）
IV．処理方法
この発明の見地によると、対象とする化合物は、哺乳動物の精神分裂症や精神分裂を引き起こす挙動の治療、又は記憶や他の認識作用障害の治療に有効である。その様な疾病は、グルタミン酸塩の不足状態や興奮を示す結合部の数や強度、又はＡＭＰＡレセプタの数の不足の徴候となる。対象とする化合物による対象物の治療が、ＡＭＰＡレセプタの活性度を高めるので、その様な治療が、ＡＭＰＡレセプタによる挙動の学習の促進に使われた。治療の方法は、薬学的に許容できる基剤で、対象物に次の式を持つ化合物の有効量を投与することである。
0004446023.tif 000003
ここでＲ1は酸素か硫黄であり、
Ｒ2及びＲ3は、−Ｎ＝、−ＣＲ＝、及び−ＣＸ＝の基から個別に選択される。
Ｍは、＝Ｎ−、又は＝ＣＲ4−ここでＲ4とＲ8は個々にＲか、Ｍを環の頂部２′に結合して共に１つの単結合部分を形成する。この結合部分は単結合より成る−ＣＲＲ’−、−ＣＲ＝ＣＲ′−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）y−、−ＮＲ−、及び−Ｎ＝の基から選択される。
Ｒ5とＲ7は、−（ＣＲＲ’）n−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ＝ＣＲ’−、−ＣＲ＝ＣＸ−、−ＣＲＸ−、−ＣＸＸ′−、−Ｓ−、及び−Ｏ−、の基から個別に選択される。Ｒ6は−（ＣＲＲ’）m−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ＝ＣＲ’−、−ＣＲＸ−、−ＣＸＸ’−、−Ｓ−、及び−Ｏ−、の基から選択される。
ここでＸ及びＸ’は、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、又は−ＣＯＮＲＲ’の基から個別に選択される。ここで個々の基Ｘ上、又は２つの隣の基Ｘ上のＲ又はＲ’は、共に環を形成する。
そしてＲ及びＲ’は、（ｉ）水素（ii）Ｃ1−Ｃ6枝付き又は枝なしアルキルから個別に選択され、それは未置換かハロゲン、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、アミノ、ケト、アルデヒド、カルボン酸、カルボキシルエステル、又はカルボキシルアミドの１つ以上の官能基と置換される。ここで１つの炭素又は隣の炭素上の２つのアルキル基は共に１つの環をつくり、（iii）アリルは、未置換かハロゲン、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシ、アリロキシ、アルキルチオ、アミノ、ケト、アルデヒド、カルボン酸、カルボキシルエステル、又はカルボキシルアミドの１つ以上の官能基で置換される。
ｍ及びｐは個々に０又は１で、
ｎ及びｙは個々に０、１又は２である。
この方法によって処理された化合物の内、好ましい基は、上記II章に記されたものである。特に好ましいのは、１から９で設計された化合物で、最も好ましいのは、２、７、８及び９である。
下記に記された生体外と生体内試験に示されたごとく、この方法に従って処理した化合物は、ＡＭＰＡレセプタの活性化において、以前に記された化合物よりも効力があることがわかっている。
Ｖ．生物学的活性
Ａ．ＡＭＰＡレセプタ作用の高揚
ＡＭＰＡレセプタによって伝達されたシナプスの応答は、この発明の方法に従い、ここに記された化合物を使用して増加する。以下の例のごとく、これらの化合物は、ラットの海馬の薄片の中でのＡＭＰＡレセプタの作用を上げることにおいて、以前記された化合物よりも、本質的により効力があったことを示している。生体外での分析結果は、下記の例２１に記された通りである。
ＣＡ３軸索を刺激した後に、場ＣＡ１に記録された場ＥＰＳＰ（興奮を示す後部シナプス能力）は、シナプスの中に存在するＡＭＰＡレセプタによって伝達されることが知られている（Ｋｅｓｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．５６０：３３７−３４１（１９９１））。選択的にレセプタを遮断する薬は、場ＥＰＳＰを選択的に遮断する（Ｍｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、ｓｕｐｒａ）。ＡＭＰＡレセプタチャンネルの主開放時間を増加するといわれているアニラセタムは、シナプス電流の大きさを増加させ、その持続を長引かせる（Ｔａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、ｓｕｐｒａ）。この効果は、場ＥＰＳＰに写される（参照例：Ｓｔａｕｂｌｉ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ、ｓｕｐｒａ；Ｘｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．、Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ、ｓｕｐｒａ；Ｓｔａｕｂｌｉ  ｅｔ  ａｌ．、Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ２：４９５８（１９９２））。同様な結果が、アニラセタムについて以前開示されたベンズアミド類似化合物で報告されている（Ｌｙｎｃｈ  ａｎｄ  Ｒｏｇｅｒｓ、ＰＣＴ  Ｐｕｂｎ．Ｎｏ．ＷＯ９４／０２４７５）。
例２１で示されているが、表Ｉに示されたデータを得るために、２極のニクロム電極が、付属場ＣＡ３の境界に近くにある。海馬の付属場ＣＡ１の樹木状層（放射状組織層）の中に置かれた。刺激を出す電極を通過する電流パルス（０．１ｍｓｅｃ）は、ショーファー横連神経繊維の集団を活性化し、それは付属場ＣＡ３の中の神経細胞から生じてＣＡ１神経細胞の樹木状層上のシナプスで終わる。これらシナプスの活性化は、伝達物質であるグルタミン酸塩を放出する。グルタミン酸塩は後部シナプスＡＭＰＡレセプタに結合し、それは瞬時に会合したイオンチャンネルを開き、ナトリューム電流を後部シナプスセルに受け入れる。この流れが細胞外空間（場ＥＰＳＰ）の電圧になり、それがＣＡ１の放射状組織層の中央にある高インピーダンス記録電極によって記録される。
刺激電流の強さは、調整して最大ＥＰＳＰｓの半分にする（一般に約１．５−２．０ｍＶ）。さらに例２１に記されているごとく、対になった刺激パルスは、４０秒ごとに２００ｍｓｅｃの内部パルス間隔で与えられる。
海馬の薄片は、人工中枢神経液（ＡＣＳＦ）で絶えず満たされた記録室におかれ、１５−３０分間隔の間に、種々な濃度のテスト化合物を含んだ還流媒体が人れ替わる。薬品還流の直前と終わりに集められる応答は、ＥＰＳＰ幅の％増加を計算するために付加される。
図３や下記の表Ｉに示される発明化合物１−９およびＰＣＴ Ｐｕｂｎ.Ｎｏ．ＷＯ ９４／０２４７５に開示された参考化合物ＣＸ５１６（１−（キノキサリン−６−イルカルボニル）ピペリジン）は、上記の生理学テスト系で検討された。表Ｉの最初のデータ欄は、それぞれのテスト化合物の濃度を示し、場ＥＰＳＰの大きさをベースラインから１０％大きくすることが望まれる。
0004446023.tif 000004
表Ｉに示すように、現在の化合物は、ＥＰＳＰの強さを増大するのに投与量に依存し、３ｕＭの濃度で有効である。テストした化合物の大部分は、ＡＭＰＡレセプタ作用を増大させるのに、参考化合物ＣＸ５１６よりも約５０のファクタまで同等以上に有効である。化合物２、４、及び６−９は、特に有効である。
単シナプス（ここで報告している様に）及び複シナプス応答上のＡＭＰＡモジュレータの効果の研究では、単シナプスの場ＥＰＳＰの大きさが１０％増加すると、３点シナプス応答では、３００％に増幅されることがわかった（Ｓｅｒｖｉｏ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ７４：１０２５−１０３５（１９９６））。さらに、それらの応答を引き出したモジュレータの濃度は、行動的に関連する投与量から原形質の中に存在することがわかった（Ｇｒａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｓｙｎａｐｓｅ、ｓｕｐｒａ）。それゆえ、単シナプスの場ＥＰＳＰの大きさを１０％増加すると、表に示すごとく、行動的に関連する原形質濃度を再現する様である。
Ｂ．行動テスト
この発明の化合物は、又、精神分裂症や鬱病の動物モデルや、８路放射状迷路での挙動のような認識挙動モデルにも有効である。
表Ｉの２番目のデータ欄は、ラットモデルに対するメタンフェタミンの効能の最小有効投与量（ＭＥＤS）を示し、それは精神分裂症を処置する神経弛緩薬の効能評価に有益であることがわかった（Ｌａｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、ｓｕｐｒａ）。例２２に記されているとおり、この投与量で、ラットに２ｍｇ／ｋｇのメタンフェタミンを短時間投薬することによって起こる胃酸過多症又は陳腐な活動、及びその両方が減少したと記録されている。
表に示されているごとく、テストされた全ての化合物は、１０分の１以下の投与量で同様の効果があるという点で、参考化合物よりもはるかに効果的である。化合物２は、１００分の１以下の投与量で同様の効果がある。
３番目のデータ欄は、ＭＥＤの効能が８路放射状迷路の動作の挙動改善に効果があることを示していて、これは記憶や認識の改善をテストする（ＭＥＤC）。この資料は以前（Ｓｔａｕｂｌｉ  ｅｔ  ａｌ．、ＰＮＡＳ  ９１：７７７−７８１（１９９４））と（Ｌｙｎｃｈ  ａｎｄ  Ｒｏｇｅｒｓ、ＰＣＴ  Ｐｕｂｎ．ＮＯ．ＷＯ９４／０２４７５）に記されている。再度述べるが、テストした全ての化合物（２及び７−９）は、このテストではＣＸ５１６よりも数倍効果がある。
表の４番目の欄は、ＭａｌａｔｙｎｓｋａとＫｏｓｔｏｗｓｋｉ、Ｐｏｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４０、３５７−３６４（１９８４）に記されているごとく、鬱病の動物モデル（ＭＥＤD）の挙動の改善を統計的に行うＭＥＤを示す。化合物２と９はテストされ、再び述べるが、参考化合物よりもはるかに効果がある（約５００倍）。
VI．投薬、投薬量、公式化
上記のごとく、この発明による化合物や方法で、ＡＭＰＡレセプタの伝達応答が増加し、グルタミン酸塩不足の状態の処置に効果がある。それらは又、興奮を示すシナプスの数や強度、又はＡＭＰＡレセプタの数の欠失によって起こる、記憶や認識作用の悪化の処置に役立つ。それらは又、精神分裂症又は皮質と溝の部分の不均衡から生まれる分裂症様挙動の処置やＡＭＰＡレセプタによる挙動の学習の手助けに使用できる。
一般に、投薬量や化合物の投薬方法は、対象物の大きさや状態によって、標準の薬事業務に従って決定される。採用される投薬量のレベルは、非常に広範囲に変わり、現状技術のレベルによって即座に決定される。一般に、ミリグラムからグラムまでの量が使われる。この構成は、いろいろなルート例えば経口、皮膚、神経周囲、又は非経口的に、即ち、静脈内、皮下、腹腔内、又は筋肉内注射によって対象物に行われる。この発明の方法に従って処置されようとする対象は、人間、家畜、試験動物等である。
この発明の化合物のフォーミュレーションは、例えば錠剤、カプセル、粉末、投棄に強いフォーミュレーション、溶液、懸濁液、エマルジョン、座薬、クリーム、軟膏、ローション、エアロゾル等のような、固形、半固形、凍結乾燥粉末、又は液状の形態をとり、正確な投薬量で簡単な投薬に合った形が好ましい。
一般に、この構成は簡単な薬物基剤又はふけい剤を含み、追加的に他の薬剤、基剤、補佐薬等を含む。好ましくはこの構成は、この発明の化合物の０．５重量％から７５重量％で、残りは適当なふけい剤である。経口投薬では、そのようなふけい剤は、医療グレードのマニトール、ラクトース、スターチ、マグネシュームステアレート、ナトリュームサッカリン、タルク、セルロース、グルコース、ゼラチン、蔗糖、マグネシュームカーボネート、等を含む。願わくは、この構成が湿潤剤、乳化剤又は緩衝剤のような少量の非有毒補助物質を含むことである。
液状の構成は、化合物（約０．５％から約２０％）と選択した補佐薬を、例えば食塩水、液状デクストローズ、グリセロール、又はエタノールのような基剤に融解するか分散させて溶液か懸濁液にする。経口液処置では、その構成は溶液、懸濁液、エマルジョン、又はシロップとして用意され、液状か又は、水か普通の食塩水に溶かせるような乾燥状態で供給される。
その構成が経口投薬のために固形状態で行われる場合は、錠剤、顆粒剤、粉末、カプセル等で準備される。錠剤のフォーミュレーションでは、その構成は、例えばサッカライド又はセルロース調合剤、スターチペースト又はメチルセルロースのような結合剤、充填剤、崩壊剤、及び医薬調合剤の製造に普通使われるその他の添加剤と調合される。
非経口投薬のための注射による構成は、無菌生理食塩水のような静脈注射用溶液中に化合物を含む。この構成は、脂質又はリン脂質中の懸濁液、染色体のない懸濁液、水溶性懸濁液として構成される。
その様な投薬形態を準備する方法は、公知であり当業者にとっては明らかなことである。参照例：「レミントンの薬物化学」（１７ｔｈ  Ｅｄ．、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ、１９８５）。投薬される構成は、対象物中でＡＭＰＡレセプタ電流の増加に影響する薬学的に有効な量の化合物を含む。
実例
次の例は、実施例であってこの発明をいかなる方法においても制限するものではない。
特に指定がない限り、全ての温度はセ氏の温度である。全ての1ＨＮＭＲスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを使った溶液として、第２クロロフォルムで得られる。赤外（ＩＲ）スペクトルは、ＡＴＩマトソン ジェミニ シリーズＦＴＩＲ中で、フレスネル結晶上の薄いフィルムとして記録される。
注：次の化合物の蒸留は、いかなるものでも充分に注意して行うこと。反応を増大させると、ガス状分解物質の放出の危険性が増大する。活性炭を用いた代用精製方法は、下記例２の方法Ｂに記されている。
例１：１−（ベンゾ−２，１，３−チアジアゾ−ル−５−イルカルボニル）ピペリジン（１）
トリメチルアルミナン（トルエン中で２Ｍ；３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのジクロロメタンに薄め、それにピペリジン（０．５５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）とメチルベンゾ−２，１，３−チアジアゾ−ル−５−カルボキシレート（１．１６ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加える。この反応は、室温で２時間攪拌し、回転濃縮法によって２分の１の体積に濃縮する。乾燥トルエン（２５ｍＬ）を加え、反応液を１時間で８０℃に加熱する。さらにピペリジン（約０．２ｇ）を加え、温度を１時間で１００℃に上げる。溶液は室温に冷却し、１晩攪拌し、そのときに１０％クエン酸と塩酸で冷やす。溶液はエチルアセテートで薄め、引き続いて１０％クエン酸、飽和リン酸水素ナトリュームと飽和塩化ナトリュームで洗い、最終的に無水硫酸ナトリュームで乾燥する。溶液をシリカ上に集めて、ヘキサン／エチルアセテート（３：１）で抽出する。クーゲルロールの中で１８０℃、０．５ｍｍＨｇ条件で蒸留によって精製し、淡黄色オイル１−（ベンゾ−２，１，３−チアジアゾ−ル−５−イルカルボニル）ピペリジン，１（１．２９ｇ、８７％）ができる。ＩＲ：２９２０、２８５５、１６３３、１４７８、１４３９、１２８０、１２２３、１００１、８１６、及び７４８ｃｍ-1。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：δ８．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）；８．０２（１Ｈ、ｓ）；７．６３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．０、１．５Ｈｚ）；３．７７（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）；３．４０（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）；１．７２（４Ｈ、ｂｒ  ｓ）；１．５７ｐｐｍ（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
例２：１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）ピペリジン（２）
方法Ａ：
ベンゾフラザン−５−カルボン酸（２．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬジクロロメタンに懸濁する。カルボニルジイミダゾール（２．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えるとガスを放出して溶解が起こる。その結果できる黄色溶液を室温で４０分間攪拌し、ピペリジン（１．２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を加える。溶液を１晩攪拌し、シリカ上に集める。生成物をヘキサン／エチルアセテート（２：１）で抽出し、クーゲルロールの中で１５５−１７０℃、０．５ｍｍＨｇ条件で蒸留によって精製する。１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）ピペリジン，２（２．７８ｇ、９９％）、始めは淡黄色オイルで、冷却すると結晶化する。Ｍ．ｐ．８８．５−９０．５℃。ＩＲ：２９３８、２８５７、１６３０、１５１９、１４３９、１２６６、１２２３、９９６、８８１、８１６、及び７４０ｃｍ-1。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：δ７．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ）；７．８４（１Ｈ、ｓ）；７．４４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．４、及び１．４Ｈｚ）；３．７４（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）；３．３９（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）；１．７２（４Ｈ、ｂｒ  ｓ）；及び１．５７ｐｐｍ（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
方法Ｂ：
５−Ｌフラスコに、エチルアセテート（２．３Ｌ）とカルボニルジイミダゾール（５００．０ｇ、２．４８ｍｏｌ）入れ、それに４−クロロ−３−ニトロベンゼン酸（４０２．５ｇ、２．４８ｍｏｌ）を部分的に１時間にわたって加え、さらに１．５時間攪拌する。ピペリジン（２２２．２ｇ、２．６０ｍｏｌ）を２時間にわたって滴下し、さらに４時間攪拌する。反応混合液を連続的に次の様に洗浄する。６Ｎ ＨＣＬ溶液（６００ｍＬ）で２回、飽和ＮａＨＣＯ3（２５０ｍＬ）で２回、最後に飽和ＮａＣｌ（２５０ｍＬ）。この有機溶液は無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥ろ過され、溶液は空胞で取り除かれ、ｍ．ｐ．が７６−７８℃の黄色結晶化固形物４−クロロ−３−ニトロベンゾイル−ピペリジン６４６ｇ（９７％）ができる。ＩＲ：１６３３、１５３５、１４４０ｃｍ-1。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、及び１．５Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）、３．３５（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）、１．７０（４Ｈ、ｂｒ  ｓ）、１．５６ｐｐｍ（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
４−クロロ−３−ニトロ−ベンゾイルピペリジン（５３９．２ｇ、２．００ｍｏｌ）を、５−Ｌフラスコ中の２．９３Ｌエチレングリコールに、攪拌しながら５０℃まで加熱して溶かす。この溶液に、ナトリュームアジ化物（１３７．０ｇ、２．１０ｍｏｌｅｓ）を４０分にわたって部分的に加える。添加が終了したら、温度を２．５時間の内に１２０℃に上げ、この温度を３時間保つ。溶液を５０℃まで冷やし、そのときに追加ナトリュームアジ化物（６５．３ｇ、１．００ｍｏｌｅｓ）を５分にわたって加える。温度は２．５時間の間に１２０℃に上げ、この温度を４．５時間ガス放出が終わるまで維持する。溶液を室温まで冷やし、このときに混合液は、水とエチルアセテートの間で仕切られる（それぞれ１．５Ｌ）。この水の層は、エチルアセテート（３００ｍＬ）で３回抜き出す。混合有機層は、３０ｍＬの水で１回、飽和ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で２回、最後に無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥する。ろ過した溶液は脱水して３４５．５ｇの粗製１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）ピペリジンができる。
粗製１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）ピペリジン（２２ｇ）を攪拌しながら２００ｍＬエチルアセテートに溶解する。この溶液に活性炭（１１．０ｇ）を加え、その懸濁液を加熱して環流し、６０℃まで冷やして最後にセライト▲Ｒ▼でろ過する。ろ過した活性炭を２００ｍＬエチルアセテートに再び懸濁し、加熱して環流し、再度セライト▲Ｒ▼でろ過する。フィルタケーキは、エチルアセテート（５０ｍＬ）で２回洗われ、濾液は、回転脱水機に入れて１９．０ｇのオレンジ油がとれ、停止状態で固化する。脱色された生成物は、氷で冷やした２０ｍＬエタノールで洗浄し、ｍ．ｐ．が９１．０−９３．０℃の淡黄色結晶（２）１３．１ｇができる。
例３：１−（ベンゾフロキサン−５−イルカルボニル）ピペリジン
ベンゾフロキサン−５−カルボン酸（１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を攪拌しながら１５ｍＬのジクロロメタンに懸濁し、それにカルボニルジイミダゾール（０．９０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加える。ガスが放出し、残留液を４０分間攪拌し、そのときにピペリジン（０．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加える。反応液をシリカ上に集め、生成物をヘキサン／エチルアセテート（３：１）で抽出する。２−プロパノール／ヘキサン（１：１０）から再結晶化して、ｍ．ｐ．９４．５−９６．５℃の黄色固形物１−（ベンゾフロキサン−５−イルカルボニル）ピペリジン（０．９４ｇ、６９％）ができる。ＩＲ：２９３８、２８５５、１６２０、１６１２、１５２８、１４８７、１４３５、１２５７、１２３３、１０１８、１０００、８５２、８１１、及び７４７ｃｍ-1。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：δ７．１０−７．８０（３Ｈ、ｂｒ  ｓ）；３．７２（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）；３．３９（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）；１．７２（４Ｈ、ｂｒ  ｓ）；及び１．５４ｐｐｍ（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
例４：４−フルオロピペリジンと１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの調製
Ｎ−トリフルオロアセチル−４−ヒドロキシピペリジン（７．９２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬジクロロメタンに懸濁し、−７８℃に冷却する。ジエチルアミノサルファトリフルオライド（６．８ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を温めて１晩で室温にする。反応混合液を１２５ｍＬジクロロメタンで薄めて、飽和重炭酸塩液で洗浄すると激しく沸騰する。ジクロロメタン液は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシュームで処理する。溶液は空胞で除去されその結果生ずるオレンジオイルは、７．５ＭＫＯＨ溶液と１時間室温で攪拌する。生成物をエーテル中に抽出し、無水硫酸マグネシュームで乾燥する。その溶液を濾過し、エーテルを常圧蒸留で除去する。アミンを９５℃で蒸留すると０．７ｇの無色オイルができる。それは４−フルオロピペリジン／１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの混合物からなる。ＩＲ：３３１７、３２９３、２９６８、２９５５、２９４３、２９２９、１４５１、１４２７、１４１８、１３７７、１２７９、及び１０２３ｃｍ-1。
例５：１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（３）及び１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−４−フルオロピペリジン（４）
ベンゾフラザン−５−カルボン酸（０．７５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬジクロロメタンに懸濁する。カルボニルジイミダゾール（０．７５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をこの懸濁液に加えると、反応混合物はガスを放出しながら黄色になる。溶液を３０分間攪拌し、そのときに、例４で調製したように、４−フルオロピペリジンと１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．７ｇ、約７ｍｍｏｌ）の混合物を加える。この溶液を２時間室温で攪拌し、そのときに反応混合物をシリカ上に集め、生成物をヘキサン／エチルアセテート（３：１）で抽出する。３つの成分が１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇに分離される。２番目に抽出した化合物は、そのまま固化し、ＮＭＲによって１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン，３と特定する。Ｍ．ｐ．６８．５−７０℃。ＩＲ：１６３０、１５１６、１４３８、１２４５、１００９、８８１、８１６、７４１、及び６２９ｃｍ-1。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：δ７．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、ｓ）、７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）；５．５７−５．９５（２Ｈ、ｍ）；４．２３（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）；３．９０−３．９７（２Ｈ、ｍ）；３．５３（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）；２．３３（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）；及び２．２２ｐｐｍ（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
３番目に抽出された成分は、エチルアセテート／ヘキサン（１：１０）で再結晶化して、２００ｍｇのｍ．ｐ．１２４−１２５．５℃の白い結晶にし、ＮＭＲにより１−ベンゾフロキサン−５−イルカルボニル）−４’−フルオロピペリジン，４と特定する。ＩＲ：１６３３、１４３９、１２７４、１２３１、１０３４、９２３、８８１、及び７４２ｃｍ-1。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：δ７．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）；７．８７（１Ｈ、ｓ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）；４．９−５．１（１Ｈ、ｍ）；４．０−４．２（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）；３．５−３．７（２Ｈ、ｍ）；３．４−３．５（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）；１．７−２．１ｐｐｍ（４Ｈ、ｍ）。
例６：１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（３）：
別法
１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（３）のより直接的な合成ルートとして、まざりもののないテトラヒドロピリジンから始める、例２の方法Ａに似た方法がある。粗製生成物（収率９４％）をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／エチルアセテート；１：３）で精製し、７４％収率のｍ．ｐ．８２−８３．５℃淡黄色結晶をつくる。多分上記で得られた別の結晶同形体であろう。
例７：４，４−ジフルオロピペリジン／１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フルオロピペリジンの調製
Ｎ−トリフルオロアセチル−４−ピペリドン（１０ｇ、５２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬジクロロメタンに懸濁する。この懸濁液にジエチルアミノサルファトリフルオライド（９．１ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）を加える。反応は始めゆっくりと進むが、数分間で沸騰すようになる。反応を静めるために冷却する。混合物を１晩攪拌し、１２５ｍＬジクロロメタンで薄めて、飽和重炭酸ナトリューム溶液で洗浄すると、激しい沸騰が見られる。ジクロロメタンはそのときに無水硫酸マグネシュームで、次に飽和食塩水によって乾燥する。溶液は空胞で除去し、その結果生じたオレンジオイルを、７．５ＭＫＯＨ溶液で１時間、室温で攪拌する。生成物はエーテルで抽出し、その溶液は、無水硫酸マグネシュームで乾燥し、濾過する。エーテルは常圧蒸留で除去し、生成物は１０５−１２５℃で蒸留し、４，４−ジフルオロピペリジン／１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フルオロピペリジンの混合物から成る、４．５ｇの淡黄色オイルができる。ＩＲ：２９６０、１３５７、１２６５、１１４６、１１１７、９８７、９５２、８１４、及び７９２ｃｍ-1。
例８：１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−４，４−ジフルオロピペリジン（５）及び１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フルオロピリジン（６）
ベンゾフラザン−５−カルボン酸（０．７５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を上記例４のごとく１５ｍＬジクロロメタンとカルボニルジイミダゾール中で活性化する。例７のように調製された４，４−ジフルオロピペリジンと１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フルオロピリジン（０．７ｇ）の混合物を、この溶液に加え、２時間攪拌する。反応混合物はシリカ上に集められ、生成物はヘキサン／エチルアセテート（３：１）で抽出し、２つの成分をつくる。はじめの抽出成分はエチルアセテート／ヘキサン（１：５）から再結晶化し、ｍ．ｐ．１４８−１４９℃の固体４８０ｍｇをつくり、１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−４，４’−ジフルオロピペリジン，５と特定する。ＩＲ：１６４２、１４４０、１３６５、１２６６、１１２３、１０８６、９３６、８２２、８１７、７３７、６０７ｃｍ-1。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：δ７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）；７．９０（１Ｈ、ｓ）；７．４５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８及び１．１Ｈｚ）；３．８−４．１（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）；３．５−３．７（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）；及び１．９−２．２ｐｐｍ（４Ｈ、ｂｒ  ｄ）。
２番目の抽出成分は、エチルアセテート／ヘキサン（１：１０）から再結晶化し、ｍ．ｐ．１０２−１０５℃の固体１８０ｍｇをつくり、１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フルオロピリジン，６と特定する。ＩＲ：１６３９、１４３６、１３６１、１２４１、１１４６、１００７、８２８、８１７、７４２、６０５ｃｍ-1。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：δ７．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）；７．９０（１Ｈ、ｓ）；７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）；５．１−５．４（１Ｈ、ｍ）；４．３（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）；４．０（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）；３．６５（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）；及び２．３０−２．５５ｐｐｍ（２Ｈ、ｂｒ  ｄ）。
例９：４−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）モルフォリン（７）
４−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）モルフォリンは、ピペリジンの代りにモルフォリンを使って、上記例２（方法Ａ）のようにして調製する。生成物はｍ．ｐ．１４８−１５０℃の淡い結晶固形物として収率６５％でできる。ＩＲ：１６３８、１５２２、１４３９、１２７６、１１０８、１００３、及び６１４ｃｍ-1。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：δ７．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、ｓ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、及び３．５０−３．９０（８Ｈ、ｍ）．
例１０：１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−４−シアノピペリジン（８）
方法Ａ．
１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−４−カルボキシアミドピペリジンは、上記例２（方法Ａ）のようにして調製する。生成物はｍ．ｐ．１９０−１９２℃、収率７４％で、エチルアセテート／メタノール（９５：５）によるシリカゲルクロマトグラフィーによってつくる。ＩＲ：１６７５、１６１１、１４３１、１２６１、及び１２２６ｃｍ-1。1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：δ７．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、ｓ）、７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、５．３０−５．５０（２Ｈ、ｍ）、４．６０−４．７０（１Ｈ、ｍ）、３．７５−３．８５（１Ｈ、ｍ）、２．９０−３．２５（２Ｈ、ｍ）、２．４０−２．５０（１Ｈ、ｍ）、及び１．６０−２．１０（４Ｈ、ｍ）。
方法Ｂ．
１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−４−カルボキシアミドピペリジン（２．５０ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ3（９０ｍＬ）に溶かし、チオニルクロライド（１．６５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を加熱して３０分環流し、そのとき溶液は濁ってみえる。チオニルクロライド（１．５２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物をさらに１．５時間加熱する。溶液を室温まで冷却した後、ＣＨ2Ｃｌ2で薄め、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥する。生成物をシリカゲル上に集め、ヘキサン／エチルアセテート（１：１）で抽出する。その結果生じた化合物は、エチルアセテート中の活性炭で脱色され、１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−４−シアノピペリジン（０．５７０ｇ、２４％）（５１％回収スタート材料に基づく）がオイルとしてできる。それはそのままの状態でｍ．ｐ．１０４−１０７℃の淡色固体に結晶化する。ＩＲ：２２４０、１７３５、１６３３、１４３５、１２７１、及び１２３６ｃｍ-1。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：δ７．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０及び１．２Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、ｄｄ、１．７及び０．７Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．１及び１．６Ｈｚ）、３．６０−４．０（４Ｈ、ｍ）、２．９５−３．０５（１Ｈ、ｍ）、及び１．８０−２．１５ｐｐｍ（４Ｈ、ｍ）。
例１１：１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン（９）
ピペリジンの代りに４−ヒドロキシピペリジンを使って、１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジンを上記例２（方法Ａ）のごとく調製する。生成物は収率４５％、ｍ．ｐ．＝１３２−１３６℃、エチルアセテートでのシリカゲルクロマトグラフィーによる精製で得る。ＩＲ：１６１４、及び１４４６ｃｍ-1。1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：δ７．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、ｓ）、７．４４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．２及び１．３Ｈｚ）、４．０−４．２５（２Ｈ、ｍ）、３．１−４．０（３Ｈ、ｍ）、１．８−２．１（２Ｈ、ｍ）、及び１．５−１．８ｐｐｍ（３Ｈ、ｍ）。13ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ）：δ３３．６、３４．５、３９．３、４４．６、６６．５、１１４．６、１１７．５、１３０．６、１３９．１、１４８．５、１４８．６、及び１６７．５ｐｐｍ。
例１２：１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）チオモルフォリン（１０）
ピペリジンの代りにチオモルフォリンを使って、１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）チオモルフォリンを上記例２（方法Ａ）のごとく調製する。生成物は収率５８％、ｍ．ｐ．＝１４４−１４６℃、淡色結晶化固形物として得られる。ＩＲ：２９１２、１６３２、１５５７、１４３４、１２９２、１２３１、１２０８、９５７、９４１、８８０、８２５、７４１、及び６１６ｃｍ-1。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：δ７．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、ｓ）、７．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．０６（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）、３．７３（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）、２．７８（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）、及び２．６２ｐｐｍ（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
例１３：１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）ピロリジン（１１）
ピペリジンの代りにピロリジンを使って、１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）ピロリジンを上記例２（方法Ａ）のごとく調製する。生成物は収率６１％、ｍ．ｐ．＝９７．８−９９．３℃、淡色結晶化固形物として得られる。ＩＲ：２９５７、２８７８、１６３２、１６１９、１５１４、１４７１、１４３２、１１９４、１００９、８８２、８２２、７８６、及び７４２ｃｍ-1。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：δ７．９６（１Ｈ、ｓ）、７．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．５０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．０１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、及び１．９６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
例１４：１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−３−ピロリン（１２）
ピペリジンの代りに３−ピロリンを使って、１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−３−ピロリンを上記例２（方法Ａ）のごとく調製する。生成物は収率６５％、ｍ．ｐ．＝１１７−１１８℃、淡色結晶化固形物として得られる。ＩＲ：３０７２、２８６２、１６３３、１６０９、１５６２、１５３５、１５１２、１４７１、１４６０、１４３２、１４０８、１３６０、１３０４、１１９２、１１５６、１０１２、８８２、８３４、８２２、７６９、７４４、６９５、６８４ｃｍ-1。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：δ８．００（１Ｈ、ｓ）、７．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、５．９７（１Ｈ、ｍ）、５．８０（１Ｈ、ｍ）、４．５０（２Ｈ、ｓ）、及び４．３０ｐｐｍ（２Ｈ、ｓ）。
例１５：１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−４−メチルピペリジン（１３）
ピペリジンの代りに４−メチルピペリジンを使って、１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−４−メチルピペリジンを上記例２（方法Ａ）のごとく調製する。生成物は収率６７％、ｍ．ｐ．＝８６−８７℃、で得られる。ＩＲ：１６３３、１４４１、及び１２３９ｃｍ-1。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：δ７．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ、ｓ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．５０−４．７０（１Ｈ、ｍ）、３．６５−３．８０（１Ｈ、ｍ）、３．０５−３．１５（１Ｈ、ｍ）、２．８０−２．９０（１Ｈ、ｍ）、１．７５−１．８５（１Ｈ、ｍ）、１．６０−１．７５（２Ｈ、ｍ）、１．２０−１．３０（１Ｈ、ｍ）、１．０５−１．２０（１Ｈ、ｍ）、及び１．００ｐｐｍ（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。
例１６：１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）ヘキサメチレンイミン（１４）
ピペリジンの代りにヘキサメチレンイミンを使って、１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）ヘキサメチレンイミンを上記例２（方法Ａ）のごとく調製する。生成物は収率６７％、ｍ．ｐ．＝８６−８７℃、でヘキサン／エチルアセテート（１：１）でのシリカゲルクロマトグラフィーによる精製で得る。
ＩＲ：１６３１、１４２８、１２７３、及び７４３ｃｍ-1。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：δ７．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、０．６Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｓ）、７．４４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．２、０．８Ｈｚ）、３．７２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、３．４３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、１．８８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、及び１．６０−１．７０ｐｐｍ（６Ｈ、ｍ）。
例１７：１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（１５）
ピペリジンの代りに１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（４−ピリドンのエチレンケタール）を使って、１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン）を上記例２（方法Ａ）のごとく調製する。生成物は収率５４％、ｍ．ｐ．＝８８−９０℃で得られる。ＩＲ：１６３８、１４４０、１２６８、１１２０、１０８１、及び７４２ｃｍ-1。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：δ７．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、１．０Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６、０．９Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．２、１．２Ｈｚ）、４．００（４Ｈ、ｓ）、３．８０−３．９５（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）、２．４５−２．６５（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）、１．７５−１．９０（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）、及び１．６５−１．７５ｐｐｍ（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
例１８：１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−４−ピペリドン（１６）
ピペリジンの代りに４−ピペリドンを使って、１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−４−ピペリドン）を上記例２（方法Ａ）のごとく調製する。生成物は収率３０％、ｍ．ｐ．＝１３６−１３９℃で得られる。ＩＲ：１７１５、１６３７、１４３３、１２７０、及び１２３８ｃｍ-1。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：δ７．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、１．０Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ、ｓ）、７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、３．７０−４．２０（４Ｈ、ｓ）、及び２．３０−２．８０ｐｐｍ（４Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
例１９：１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−４−メトキシピペリジン（１７）
１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン（８４０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）をジメチルフォルムアミド（１２ｍＬ）に溶かし、６０％水酸化ナトリューム（１５０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）で３０分間処理する。メチルイオダイド（６５０ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間後に反応化合物を同量の水酸化ナトリュームとメチルイオダイドで同様に処理し、１６時間放置する。反応液を水で薄め、生成物をエチルアセテートに抽出する。有機溶液を水と飽和塩化ナトリュームで洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥する。粗製生成物はエタノール中の活性炭による脱色によって精製する。ヘキサン／エチルアセテート（２：１）での抽出によってシリカゲル上で２回クロマトグラフし、最後に１２５−１４０℃でクーゲルロール蒸留し淡黄色オイルの１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−４−メトキシピペリジン（２６９ｍｇ、３０％）ができる。ＩＲ：１６３９、１４４０、１２７４、１１０１、及び１０８９ｃｍ-1。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：δ７．９１（１Ｈ、ｄｍ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．１Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．２及び１．２Ｈｚ）、３．９０−４．０５（１Ｈ、ｍ）、３．５５−３．７２（２Ｈ、ｍ）、３．５３（１Ｈ、ｓｅｐｔ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、３．３８（３Ｈ、ｓ）、３．２０−３．３５（１Ｈ、ｍ）、１．９０−２．０２（１Ｈ、ｍ）、１．６５−１．８５（２Ｈ、ｍ）、及び−１．６５ｐｐｍ（１Ｈ、ｍ）。
例２０：１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）デカジューテロピペリジン（１８）
ベンゾフラザン−５−カルボン酸（０．９０７０ｍｇ、５．５２６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬメチレンクロライドに懸濁する。この懸濁液にカルボニルジイミダゾール（０．９０２７ｍｇ、５．５６７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液はガスを放出しながら混濁する。溶液を３０分攪拌して、そのときにピペリジン−ｄ11（０．５１２５ｍｇ、５．４３７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で２時間攪拌し、シリカゲル上に集め、ヘキサン／エチルアセテート（２：１）で抽出してｍ．ｐ．＝８８−８９℃、淡色結晶化固形物１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）デカジューテロピペリジンができる。ＩＲ：２２１３、２１１３、１６２４、１５１７、１４１６、１２３３、１１０３、９７０、９３０、８９７、８８１、８７２、７７２、７４０、及び６０５ｃｍ-1。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：δ７．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ、ｓ）、及び７．４４ｐｐｍ（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．４及び１．４Ｈｚ）。
例２１：生体外生理学テスト
発明した化合物の生理学上の効果は、ラットの海馬の薄片で、次の手順に従って生体外でテストされる。興奮を示す応答（場ＥＰＳＰｓ）は、海馬の薄片中で測られ、人工中枢神経液（ＡＣＳＦ）で継続的に灌流する記録室に保存される。１５−３０分間隔の間に、種々な濃度の化合物を含んだ灌流媒体が切り替えられる。薬品灌流の直前や終わりに集められる応答は、ＥＰＳＰ強度の％増加を計算するために付加される。
これらのテストを行うため、海馬は、麻酔状態から開放され、２ヶ月のスプレイグ−ドーレイラットや、生体外切片（４００ｍｍ厚）は、簡単な従来の技術を使って３５℃の界面の小室に準備保存される。「参照例：Ｄｕｎｗｉｄｄｉｅ ａｎｄ Ｌｙｎｃｈ、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７６；３５３−３６７（１９７８）」。この小室は、ＮａＣｌ１２４、ＫＣｌ３、ＫＨ2ＰＯ4１．２５、ＭｇＳＯ4２．５、ＣａＣｌ2３．４、ＮａＨＣＯ3２６、グルコース１０及びＬ−アスコルビン酸塩２を（ｍＭ）で含むＡＣＳＦで、０．５ｍＬ／分の割合で絶えず灌流する。２極のニクロム刺激電極の位置は、補助場ＣＡ３の境界に近い海馬補助場ＣＡ１の樹木状層（組織層放射状雲）の中にある。
刺激電極を通った電流パルス（０．１ｍｓｅｃ）は、ショウファー神経交連（ＳＣ）の束を活性化し、それは補助場ＣＡ３の中の神経細胞から発生してＣＡ１神経細胞の樹木上のシナプスで終わる。それらのシナプスの活性化で、伝達物質であるグルタミン酸塩をそこから放出する。グルタミン酸塩は、後部シナプスＡＭＰＡレセプタに結合して、それは瞬時に結合するイオンチャンネルを開いてナトリューム電流がシナプスの後部のセルに入る。この電流が細胞外の空間（場ＥＰＳＰ）の電圧になり、これがＣＡ１の組織層放射状雲の中にある高インピーダンス記録電極によって記録される。
表にまとめた実験によると、刺激電流の強さは、調整されて最大ＥＰＳＰｓ（一般に約１．５−２．０ｍＶ）の２分の１になる。対になった刺激パルスは、４０秒毎に２００ｍｓｅｃ（下記参照）の内部パルス間隔で与えられる。２番目の応答の場ＥＰＳＰｓは、デジタル化され、大きさを決めるため分析される。もしも応答が１５−３０分（ベースライン）安定であると、テスト化合物が１５分間灌流ラインに加えられる。そのとき灌流は、通常ＡＣＳＦに後戻りする。
ＳＣ繊維の刺激が部分的に内部神経細胞を活性化し、それがＣＡ１ピラミッド状セル中の禁止後部シナプス能力（ＩＰＳＰ）をつくりだすので対になったパルス刺激が使用される。この前方供給ＩＰＳＰは通常ＥＰＳＰが頂点に達した後定着する。それは分極化を促進し、ＥＰＳＰの衰微期を短縮し、それによってテスト化合物の効果を部分的に遮蔽することができる。前方供給ＩＰＳＰの関連する特徴の１つは、刺激パルスのあと数１００ミリ秒では再活性化できないということである。この現象は、対になった２００ミリ秒間隔のパルスを送り、データ分析のため２番目の（「用意された」）応答を使うことによってＩＰＳＰを効果的に除去するのに採用できる。
表Ｉの最初のデータ欄は、それぞれのテスト化合物の濃度評価を示し、これは、場ＥＰＳＰの大きさがベースラインを１０％越える値に増加することが望まれる。値は殆どの場合内挿法によって評価されるが、ほかのためには決定値から推定によって評価される。
例２２：挙動テスト
表Ｉの２番目のデータ欄は、精神分裂症の処置に使う神経弛緩薬の効力を評価するため、メタンフェタミン／ラットモデルに対する活性の最小有効投与量（ＭＥＤS）を示す（Ｌａｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、ｓｕｐｒａ）。記録された投与量は、２−４ヶ月のスプレーグ−ドーレイラットに、２ｍｇ／ｋｇメタンフェタミンを急激に投与することによって引き起こされた、異常及び陳腐な活動又はそのいずれかを減少させた量である。活性は９０分間モニターされが、これは下側の列が移動を検知し、上側の列が立ち上がる挙動を検知するように、複数のつがい赤外ダイオードを２列つけた検出器を使った。後から分析するため、データはパソコンに集められた。
この発明が特定の方法と具体例で記されているが、この発明から離れることなしに種々の変更が行われることは一応理解できることである。
【図１】
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【図３】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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