(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性前立腺症の一つ以上の徴候を軽減するために効果的な量で絨毛性性腺刺激ホルモンを含む慢性前立腺症の治療用組成物。
【請求項２】
絨毛性性腺刺激ホルモンが、ヒト及びウマの絨毛性性腺刺激ホルモンからなる群から選択される、請求項１に記載の治療用組成物。
【請求項３】
絨毛性性腺刺激ホルモンが、ヒトの絨毛性性腺刺激ホルモンである、請求項２に記載の治療用組成物。
【請求項４】
絨毛性性腺刺激ホルモンが、0.2国際単位以上20国際単位以下含まれる、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の治療用組成物。
【請求項５】
被験者への投与回数が、毎日1回以上4回以下である、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の治療用組成物。
【請求項６】
剤形が、舌下ドロップである、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の治療用組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本出願は、2002年10月11日に出願された同時係属の米国仮特許出願番号60/417878の利益を要求する。
【０００２】
本発明は、一般に症候群（例えば、前立腺症）を含む慢性骨盤疼痛症候群の徴候を治療することに関する。
【０００３】
前立腺炎及び前立腺痛は、男性の極めて一般的な疾患である（コリンズM M他、「前立腺炎は一般的にどのようなものか？医師訪問の国際調査」、Journal of Urology、159：1224-1228（1998））。前立腺肥大症（BPH）又は前立腺癌のために、多くの前立腺炎のための外来患者訪問がある。疫学的証明が制限されるにもかかわらず、前立腺炎の有病率が、成人の男性の約2-9%であるように見える。35-50%の男性が、生命の若干の時間に前立腺炎に影響を受けることが示唆された。1990-1994からのNational Ambulatory Medical Care Surveysに基づいて、約200万の移動訪問は、前立腺炎のために毎年ある。これは、泌尿器科医への全ての訪問の8%及び初期治療医師への全ての訪問の1%を占める。多くの男性は、それらの生命の多くのために症候性を残す。
【０００４】
慢性骨盤疼痛症候群は、前立腺炎を含む種々の関連した症候群を含んで、前立腺炎症の証明によって、並びに、前立腺液の白血球の有無及び／又は前立腺に伴う痛みによって、特徴づけられることが可能である。前立腺の炎症によって、腹部、睾丸、陰茎の先端、排尿課題及び痛みを伴う射精で痛みが生じる。その原因は、しばしば決定されることができない。バクテリアは、通常尿で検出されない。感染の熱、悪寒又は他の徴候はない。この群の症候群で、慢性特発の前立腺炎、無症候前立腺炎及び前立腺痛の原因は、問題を含んで、多分ほとんど理解されていないものであるだろう。これらの疾患の原因は、定義できない細菌性又はウィルス性の若干の感染症に帰され、しかし、これはこれまで証明されなかった。これらの症候群が、思春期の前に存在しないで、18〜50歳でピークの発生率を有する。これらの3種の存在物が、実際に異なる相又は形態で同病プロセスを示すかもしれない。これらの状態の原因に関する示唆は、前立腺の化学平衡異常、現在の微生物学的な方法により検知されていない感染及び前立腺に対する自己免疫状態を含んだ。
【０００５】
非炎症性慢性骨盤疼痛症候群の原因は、炎症性慢性骨盤疼痛症候群のものと同様でもよい。若干の医師は、前立腺が全く含まれず、神経系課題を含むものの組み合わせが骨盤底筋を重圧させ、情緒の因子によって痛みが生じると考える。
【０００６】
慢性非細菌性前立腺炎は、実証された尿路感染症並びに尿及び前立腺分泌の非細菌性培養の経過がないにもかかわらず、前立腺分泌の過剰の炎症細胞によって特徴づけれた未知の病因論の炎症性及び痛覚状態である。慢性非細菌性前立腺炎は、細菌性前立腺炎よりさらに一般的である。徴候は、慢性細菌性前立腺炎のそれらをシミュレーションする。そして、患者は、示された前立腺分泌で、通常白血球及び広楕円形の脂肪体の数の増加を示す。しかしながら、それらは、尿路感染症の経過をまず有しない。そして、下部路局部限定培養は、病原菌がみられることに失敗する。前立腺痛を有する患者は、非細菌培養、通常の前立腺分泌及び尿路感染症の非経過を有する。慢性非細菌性前立腺炎及び前立腺痛の徴候は、変化するが、尿しぶり及び頻度、夜間頻尿症、排尿困難、並びに、骨盤、恥骨結合若しくは生殖の領域で認められる痛み及び不快感を含む。時々、ポステジャクラトリー（postejaculatory）痛み及び不快感は、顕著な特徴である。両方の状態のための理学的所見は、非特異性である。
【０００７】
この状態は、2つの主要亜型、炎症性慢性骨盤疼痛症候群（ポスト-前立腺按摩尿サンプルで白血球のCPIIIA存在）及び非炎症性慢性骨盤疼痛症候群（以前、前立腺痛と呼ばれるCPIIIB）感染又は炎症が現れない痛みを伴う前立腺、最近、再分類された。
【０００８】
現在まで、状態の病因論が完全に解明されなかった。調査は、非感染症存在物（例えば、膀胱頸又は尿生殖隔膜の神経筋の機能不全、アレルギー、心理的及び自己免疫保菌生物）と同様にいくつかの感染症病原体に、副臨床面類関係を見つけることに集中した。現在まで、この状態への治療手段は、ほとんどの場合、効果がないままである。
【０００９】
前立腺症を有する約90%の男性を示す慢性骨盤疼痛症候群は、前立腺の深刻な感染であり、高度の徴候が生じる急性細菌性前立腺炎（別名、Category I前立腺炎）を含む細菌感染症によって生じるものと区別される。急性細菌性前立腺炎は、抗生物質、痛み及び熱薬物投与、大便軟化剤、液体及び休養によって、治療可能である。
【００１０】
また、慢性骨盤疼痛症候群は、尿路感染症を繰り返した男性でしばしば起こり、より長い期間療法を要する耐性感染を示す慢性細菌性前立腺炎（別名、Category II前立腺症）と区別される。感染された前立腺カレウリ（結石）は、より治療することが困難な感染となり、外科除去を必要とする。膀胱頸又は尿道の狭細のような尿管の問題によって、課題が生じている場合、外科は必要である。
【００１１】
非炎症性慢性骨盤痛みは、その原因が知られていないので、治療することが極めて困難である。治療の第一の目的は、徴候を軽減することである。非麻薬性痛覚薬物投与、筋弛緩及びα-遮断薬が使われる。物理療法、不安減勢薬物投与、運動、按摩療法、バイオフィードバック又はストレス低減は、若干の男性を助けることができる。素人療法は、徴候を軽減することに有効でもよい。
【００１２】
慢性非細菌性前立腺炎の治療又は予防のための方法、また、タキキニン受容体拮抗薬の投与によるプロスタダイリア（prostadyria）はニューロキニン-I受容体拮抗薬であることに関するGuess他、米国特許第6054455号の開示は本発明に興味がある。また、17.beta.- N-単置換カルバモイル-4-アザ-5.alpha-アンドロスト-l-エン-3-オン化合物（例えば、慢性前立腺炎の治療のためのテストステロン-5.alpha.-レダクターゼ阻害剤）を有する慢性前立腺炎の治療のための方法に関するゴームリー他、米国特許番号5629318の開示は興味がある。慢性骨盤疼痛症候群のこれら及び他の治療にもかかわらず、改良された治療方法のための当該技術が必要とされたままである。
【００１３】
それにもかかわらず、慢性非細菌性前立腺炎又は前立腺痛のための確立した治療が現在ない。有効性の証明はほとんどないが、抗生物質は、経験的にしばしば処方される。α遮断薬は、時々前立腺痛に処方される。しかし、それらの有効性は確立されなかった。医学の管理に充分に応じない又は有意な情緒の課題を持つ患者は、精神医学の介入のために参照される。周期性前立腺マッサージのように、熱い座浴及び抗コリン作用薬は、通常、症候性の若干の緩衝を提供するために使用される。したがって、慢性骨盤疼痛症候群の治療のための改良された方法が当該技術に必要である。
【００１４】
免疫エンハンサ（例えば、悪性新形成の治療のための黄色ブドウ球菌の溶菌液）と結合してウマ絨毛性性腺刺激ホルモン及びヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（hCG）の使用に関するマクマイケル、米国特許第4692332の開示は、本発明に興味がある。癌の治療の作用機構は、分子レベルで形質転換細胞のメンブレン変化を経て、又は、それが免疫異物排除により影響されやすくなるために形質転換細胞の電荷を変化することによって、アポトーシスを誘発できるシグナル分子として、絨毛性性腺刺激ホルモンを含むことが提唱された。更なるこの特許は、腫瘍減少に伴う壊死の破片が潜在的決定的Herxheimer型反応を防止するために効率的に食菌されることができるために、細胞を刺激することが免疫反応を媒介したことを教示した。しかしながら、 米国特許番号4692332は、非新生物状態（例えば、前立腺肥大症）の治療のために、絨毛性性腺刺激ホルモンの使用を開示することに失敗する。
【００１５】
また、絨毛性性腺刺激ホルモン、それらの薬学的活性破片又は誘導体の投与によって、前立腺肥大症を治療する方法を開示するマクマイケル、米国特許番号5610136の開示は、本発明に興味がある。hCG（信号分子）は、細胞がアポトーシスに影響されやすくなっているゲノムレベルでBCL2のメンブレン変化及びダウンレギュレーションを経たアポトーシス（細胞死）を誘発すると考えられる。これは、負のフィードバックシグナルに例えられることができて、アレルギー性反応のための皮膚の免疫化と類似している。hCGが減勢する最適濃度で、異常に起こる抑制できない細胞の増殖の傾向が細胞の増殖条件（例えば、良性前立腺炎肥大）（BPH）を加速した。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、絨毛性性腺刺激ホルモン、それらの効果的断片及び誘導体のβサブユニットに限定されず、絨毛性性腺刺激ホルモン、それらの効果的断片及び誘導体の有効量の投与によって、慢性骨盤疼痛症候群の徴候の治療のための方法を提供する。好ましくは、有効量は、投薬量当たり0.2国際単位以上200国際単位以下の投薬量を含む。舌下で1日4回まで投与されるとき、0.02国際単位以上20国際単位の投薬量がより好ましい。舌下で1日4回まで投与されるとき、舌下のドロップの形態で投与されるときに、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（hCG）の2国際単位の投薬ユニットは、特に好ましい。ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（自然に又は組み替えてつくられる）が特に好ましく、ウマの絨毛性性腺刺激ホルモンを含む他の絨毛性性腺刺激ホルモンが、本発明の方法によって使用することができる。
【００１７】
本発明の方法は、さまざまな慢性骨盤疼痛症候群の徴候の治療に関する。しかしながら、慢性前立腺炎を含み、炎症性慢性骨盤疼痛症候群及び非炎症性骨盤疼痛症候群の徴候と同様と、定められる。この種の徴候は、腹部、骨盤領域、恥骨結合上領域、又は、睾丸若しくは陰茎の先端等を含む局部痛みを含むが、これに限定されるものではない。他の徴候には、尿しぶり及び頻度を含む尿の課題、夜間頻尿症、排尿困難、並びに、痛みを伴う射精を含む性的機能不全が含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明は、会陰及び骨盤の痛み又は不快感、隙間の問題点、並びに、拡張性の機能不全を含むが、これに限定されず、慢性骨盤疼痛症候群の徴候の治療の方法を提供する。
【００１９】
本発明のいかなる理論にも束縛されず、細胞がアポトーシスに影響されやすくなっているゲノムレベルで、絨毛性性腺刺激ホルモンが信号分子として作用して、BCL2遺伝子のメンブレン変化及びダウンレギュレーションを経たアポトーシスを誘発できると思われている。これは、負のフィードバックシグナルに例えられることができて、アレルギー性反応のための皮膚の免疫化と類似していてもよい。最適濃度で絨毛性性腺刺激ホルモンの投与は、癌を含む異常加速された細胞の増殖条件及び前立腺肥大症(BPH)に結果としてなる抑制できない細胞増殖の傾向を減勢する。正確な作用機構が骨盤疼痛症候群に関して理解されない一方、それは、まだ未知の方法で意味づける類似したメカニズムである。
【００２０】
好ましくは、組成物は、初期の治療投薬として好まれて、毎日4回の投薬につき、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモンの約2国際単位の投薬を有する約0.2国際単位以上20国際単位以下の投薬量で舌下のドロップとして投与される。初期の治療の効果がわかった後、好ましい投薬量は、1日1又は2回の投薬につきヒト絨毛性性腺刺激ホルモンの約2国際単位を含む。本発明の組成物は、好ましくは舌下のドロップとして投与される一方、それらが内服、注射及び経皮的な投与を含むがこれに限定されず当該技術にとって公知の他の手段により投与されることができる。舌下のドロップの形態で投与されるとき、組成物は、0.9%の食塩水中でmL当たり 40国際単位の濃度で、好ましくはhCGの単一のドロップ（約0.05ml）を含む。
【実施例】
【００２１】
（実施例１）
この実施例によれば、3人の被検者は、慢性前立腺症を呈していた。そして、0.9%の食塩水中のヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（hCG）の2国際単位を含む処方の1ドロップ（0.05mL）で1日4回の舌下投与で治療された。4週後に、検査被検者のうちの全3人は、副作用のない陽反応を報告した。
【００２２】
（実施例２）
この実施例によれば、オープン−ラベル臨床試験で、慢性前立腺症又は慢性骨盤疼痛症候群と診断された17人の被検者が本発明により治療された。これらの被検者には、感染の非存在下で3ヵ月を超える間経験される疾患徴候を呈して、潜在性0-43ポイントから15を超える全体的な評点を有するNational Institutes of Health Chronic Prostatitis Symptom Index（CPSI）の少なくとも適度なスコアがあった。CPSIは、痛み又は不快感、排尿、並びに、生活の徴候/質の影響を含む徴候の3つのカテゴリの自覚的な評価をする。
【００２３】
抗生物質、全身の化学療法及びNSAIDSを除いては、被検者は、Chronic Nonbacterial Prostatitis/Chronic Pelvic Pain Syndromeのために、少なくとも14日間、定められる又は定められない、全ての前の療法をやめて、前の療法から副作用をもたないようにした。患者は、まず研究薬投与の前に少なくとも30日、抗生物質、全身の化学療法及びNSAIDの使用をやめなければならなかった。
【００２４】
被検者は、12週間1日4回、hCGの2国際単位を含む処方の1ドロップ（0.05mL）の舌下投与によって治療された。そして、4、8及び12週で、コンプライアンス、安全性及び有効性が評価された。NIH CPSIによる被検者の評価は、全ての患者の自覚的な測定のための平均合計評点が、研究の経過の間、基線レベルから次第に改善されることを示した。具体的には、CPSI評点は、12週の療法で12週の療法を最初に完了した8人の被検者にとって、23.4で平均基線から11.7の平均値（50%の好転）まで改善した。さらに、Chronic Pelvic Pain Symptom Sourceにおいて、最も応答するサブカテゴリは、応答の68%の好転を示した痛み成分であった。治療結果も、12週にわたる性機能の58%の好転を呈した。
【００２５】
上記発明の多数の修正及び変更は、当業者に考慮される。したがって、添付の請求の範囲において、現れるような限定だけは、そのように考慮されなければならない。