(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性物質不透過性裏打ち層、重合体層中に存在する液体微小貯蔵所およびその微小貯蔵所中に溶解させた少なくとも１種の活性物質を有する少なくとも１つの重合体層、および使用の前に除去するための保護層より成る経皮治療系であって、下記：
ａ) 上記重合体層の重合体部分は、少なくとも７０重量％までの可溶性ポリシロキサンを含み、
ｂ) 活性物質のための溶媒は、少なくとも５０重量％までの両親和性溶媒を含み、そして
ｃ) 上記両親和性溶媒はポリシロキサンに２０重量％以下まで可溶性であり、そして少なくとも重量比１：３まで水と混和性である、
の特色の組み合わせを特徴とする経皮治療系。
【請求項２】
ポリシロキサンが耐アミン性である、請求項１に記載の経皮治療系。
【請求項３】
製造後に微小貯蔵所が本質的に水を含まない、請求項１または２に記載の経皮治療系。
【請求項４】
ポリシロキサンが自己接着性である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の経皮治療系。
【請求項５】
ポリシロキサンが少なくとも１種の充填剤を包含する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の経皮治療系。
【請求項６】
微小貯蔵所−含有層が、皮膚上に固定させるためおよび／または裏打ち層と固定させるための、微小貯蔵所を含有しない少なくとも１つのさらに別の自己接着層を備えている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の経皮治療系。
【請求項７】
両親和性溶媒が室温で液体であり、８０℃より高い標準条件下沸点を有し、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ブタンジオール類のうちの１つ、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジプロピレングリコール、プロピレングリコールまたはそれらの混合物である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の経皮治療系。
【請求項８】
両親和性溶媒が室温で液体であり、８０℃より高い標準条件下沸点を有し、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ブタンジオール類のうちの１つ、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジプロピレングリコール、プロピレングリコールまたはそれらの混合物であり、ｎ−ヘキサンまたはｎ−ヘプタン中に２０重量％以下まで可溶性である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の経皮治療系。
【請求項９】
両親和性溶媒の沸点が、ポリシロキサンのための溶媒の沸点よりも少なくとも１０℃以上である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の経皮治療系。
【請求項１０】
微小貯蔵所の最大サイズが重合体層の厚さの８０％を超えず、微小貯蔵所が平均で５〜５０μmの直径を有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の経皮治療系。
【請求項１１】
微小貯蔵所が、活性物質および両親和性溶媒に加えて、結晶化阻害剤、増粘剤および／またはｐＨ調節剤を包含する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の経皮治療系。
【請求項１２】
活性物質のための溶媒である両親和性溶媒が、双極性有機溶媒である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の経皮治療系。
【請求項１３】
経皮治療系のために適していて、また活性物質微小貯蔵所を装填したポリシロキサン重合体層の製造方法であって、活性物質を少なくとも５０重量％までの両親和性有機溶媒を含む両親和性溶媒に溶解させ、この溶液をポリシロキサンの溶液中に分散させ、得られる分散液を適当なフィルム上に塗布し、そして２５〜１００℃の温度でポリシロキサンの溶媒を除去することより成る方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
少数の一般的な特定の形態を無視すれば、経皮治療系（ＴＴＳ）は、マトリックス系として公知のものと貯蔵所系として公知のものとの２つの基本型に分類される。
マトリックス系として公知のものの場合においては、最も簡単な場合としては活性物質を自己接着層に溶解させるかまたは或る場合には懸濁させるかまたは結晶形態で分散させるものである。
マトリックス系から区別される貯蔵所系は、不活性な裏打ち層および活性物質透過性の膜より成る袋型をしており、活性物質はこの袋内の液体製剤中に存在する。通常、膜はこの系を皮膚上に固定させるために役立つ接着層を提供する。
【０００２】
液体微小貯蔵所系は、ある程度までこの２つの基本的形態のハイブリッドであるとみなされている。この場合にはまた、活性物質は、大部分がこの系の重合体成分中ではなく、重合体層中に埋めこまれている液体微小貯蔵所中に存在する。それらの最も簡単な場合においては、液体微小貯蔵所は、自己接着性重合体層中に埋めこまれ、この場合には接着剤それ自体を膜の一種とみなすことができる。このようにデザインされた系は、まさにその外観に基づいて従来のマトリックス系と区別することができない。顕微鏡観察したときにのみ、微小貯蔵所およびその結果として接着フィルムの不均一構造を認めることが可能である。その最も簡単な態様におけるこの種の系を、図１に示す。
【０００３】
しかしながら、もし活性物質をこのように装填した層が自己接着性でないかまたは十分には接着性でないならば、この系を皮膚上に固定させるために役立つさらに別の適当な粘着性層を適用することができる。そのときは系の裏打ち層の、活性物質を装填した層への固定を改善するために同一の指標が必要であろう。２つの付加的な接着層を有するこの種の系を、図２に示す。もちろん、このような系に関しても、皮膚に面する側上に制御膜を、活性物質を装填した層に供給して、そのとき所望ならば上記膜に皮膚に面する側上に皮膚接着層を提供する可能性がある。この皮膚接着層は、そのときまた初期用量を送達する目的のための微小貯蔵所を提供されることもできる。
【０００４】
微小貯蔵所系のための好ましい重合体は、ポリシロキサンより成る。ポリシロキサンは活性物質に対して低い溶解作用を有する。このことは、添加剤の不在ではポリシロキサン中の活性物質は、主として分散物でのみ存在し、重合体中の溶液では存在しないことを意味する。
組み込まれるべき活性物質に対する生理学的に許容される溶媒を有する微小貯蔵所を使用することによって、溶解させた活性物質の装填を事実上改良することができる。
【０００５】
微小貯蔵所より成る活性物質送達系は、米国特許第３,９４６,１０６および４,０５３,５８０号に記載されており、そこでは、水と混合したポリエチレングリコール、プロピレングリコールまたは１,３−ブタンジオールを高親水性液体貯蔵所のための基剤として使用し、その使用される重合体は、その場で（in situ)架橋できる特定の二成分ポリシロキサンである。これらの２つの特許に記載された系は、しかしながら、経皮投与を目的としておらず、経皮投与のために適当でもない。
【０００６】
米国特許第４,８１４,１８４号には、ポリシロキサン、ポリオキシエチル化オルガノポリシロキサン化合物を基剤とする乳化剤、および親水性液体中の溶液の極性親水性活性物質、を基にした経皮系が記載されている。親水性極性活性物質のための溶媒として特に言及されているのは、分子量２００〜２０００を有するポリエチレングリコールである。この系の不利な点は、乳化剤が必要であり、極性親水性溶媒が親水性極性活性物質のみを十分な量で溶解させることである。そのためこれらは、まさにその特質のために経皮投与のために特に適する中程度の極性の活性物質に対しては不適当である。
【０００７】
米国特許第５,１４５,６８２号には、単独のまたはゲスタゲンと組み合わせた、エストラジオールおよびエストラジオール誘導体のための系が記載されており、この系では、水に不溶性または水と不混和性の透過促進剤−ｎ−ドデシルアルコールが特に挙げられている−を微小貯蔵所の形態で自己接着性重合体層中に組み入れている。中鎖および長鎖アルコールのような高親油性物質でさえ中程度の極性の活性物質に対する良好な溶媒ではなく、その結果またこの特許において明確に言及されたエストラジオールに対する適切な溶媒でもない。それらの機能はそのため、活性物質を溶解させることではなく、そのかわり単に透過促進剤として作用することおよび角質層のバリヤー機能を低下させることである。
【０００８】
従って、本発明の目的は、適切な生理学的に許容される溶媒を使用して溶解させた中程度の極性の活性物質に関するシリコーン接着剤への装填を改善すること、およびその結果、シリコーン接着剤および微小貯蔵所系の使用の範囲を拡張することである。
【０００９】
この目的は、好ましくは室温で液体であり、それらの物理化学的特性に基づいて限定されたシリコーン重合体との混和性を有し、そしてさらにある程度まで、好ましくは少なくとも水３部に関して溶媒１部の重量比、例えば１：１で、水と混和性である、両親和性、双極性有機溶媒を使用して微小貯蔵所を形成させることによって、本発明に従って達成される。
【００１０】
用語“両親和性溶媒”は、接頭辞“ambi”によって表されるように、これらの物質が二重の親和性（philicity）、すなわち特定の親水性および特定の親油性の両方、を有することを意味する。これらは、主として双極性有機溶媒より成る。シリコーン重合体との混和性は、十分に２０重量％以内である。
【００１１】
それらの性質に関しては、両親和性溶媒は水のような高極性溶媒とアルカン、低級脂肪アルコール（６〜１２個の炭素原子を有する）およびジエチルエーテルのような高親油性溶媒との間に位置する。言い換えれば、これらは、ある程度まで酢酸エチルのような有機液体およびメタノールまたは水のような親水性溶媒と混和性であり、こうして過度に親油性でなくかつ過度に親水性でもよい物質、すなわち中程度の極性の活性物質、に対して適切な溶解作用を有する。
【００１２】
このような本発明の文脈における両親和性、特に双極性有機溶媒を使用して製造される微小貯蔵所系は、一般的に以下のように特徴づけることができる：
活性物質不透過性裏打ち層、その中に存在する、すなわち分散させられた微小貯蔵所および少なくとも１種の活性物質を有する少なくとも１つの重合体層、および使用の前に除去するための保護層、より成る経皮治療系であって、
- 上記重合体層の重合体部分は、少なくとも７０重量％、好ましくは少なくとも８０重量％、までのポリシロキサンより成り、
- 上記微小貯蔵所は、溶解した形態の活性物質を包含し、
- 活性物質のための溶媒は、少なくとも５０重量％、好ましくは少なくとも８０重量％、までの両親和性溶媒を含有し、そして
- 上記両親和性溶媒は、ポリシロキサンに約２０重量％以下まで可溶性である、
経皮治療系。
【００１３】
好ましくは両親和性溶媒は、少なくとも水３部に対して溶媒１部の重量比で水と混和性である。
限定されたポリシロキサンとの混和性は、両親和性、特に双極性有機溶媒の極性に基づき、そして、一方でそれは、微小貯蔵所の形成を可能にしており、他方では過剰な混和性の結果として許容できないほどに損傷を受けたポリシロキサンから形成されるフィルムの凝集を予防するので、重要な基準である。少なくとも約２５重量％、例えば１：１の水混和性は、同様にこれらの溶媒の特性の表現である。結果として、これらは中程度の極性活性物質（これは、経皮使用用として適切な大多数の活性物質を表す）を必要な濃度で溶解させることができる。
【００１４】
活性物質のための適切な溶媒は、それらが少なくとも１つの遊離ヒドロキシル基および少なくとも１つのさらに別のエーテル酸素、または少なくとも２つの遊離ヒドロキシル基、を有することを特徴とする化合物の中から見出すことができる。
【００１５】
限定されたポリシロキサン中の溶解度（２０重量％以下）は、実験的に以下のように決定することができる：固体を基にして約２０重量％の試験溶媒を、ポリシロキサンの溶液に加える；この混合物を迅速に攪拌した後、透明フィルム上に塗布する。次にポリシロキサンの溶媒を、４０℃を超えない温度で除去する。次に、得られたフィルムは顕微鏡下で試験溶媒の小滴について検査する。もし小滴が観察され得る場合には、その溶解度は２０重量％未満であることが確実である。
【００１６】
このような溶媒の例は、種々のブタンジオール、特に１,３−ブタンジオール、ジプロピレングリコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリエチレンおよびジエチレングリコールのカルボン酸エステル、およびポリオキシエチル化された６〜１８個の炭素原子を有する脂肪アルコール、である。
【００１７】
また、各々の活性物質に対して理想的な飽和溶解度を得るために、これらの溶媒は配合して使用することもできる。理想的には、微小貯蔵所は、それらが含有する痕跡量の水および製造中に不可避的に導入される水を除いては、水を含有しない。それにもかかわらず、活性物質の溶解度を減少させるかまたは増大させるために一定量の水を溶媒に混合することは、特定の場合には有利であることができる。
【００１８】
一般に、これらの溶媒は標準条件下で８０℃以上の、特に１１０℃以上の沸点を有する。これは厳密な制限ではないがそのことはもはや受容することができない量の微小貯蔵所の溶媒を同時に放散させて除去せずに、製造工程中に比較的選択的にポリシロキサンの溶媒を除去し易くする。
両親和性溶媒は、比較的小比率の、中級および高級脂肪アルコールおよび脂肪酸（Ｃ12〜Ｃ22）のトリグリセリド類および部分グリセリド類のような添加物と、および下で後に言及する助剤（充填剤以外）と、混合することができる。
【００１９】
本系を製造するためには、その活性物質をそれに適当な溶媒または溶媒混合物に溶解させ、この溶液をポリシロキサンの溶液に加える。両親和性溶媒および系中に残存する溶媒に加えて、この場合にはエタノールのような低沸点溶媒を使用することも可能であり、この低沸点溶媒はその後ポリシロキサンの溶媒とともに除去される。迅速な攪拌によって、活性物質の溶液を次に重合体の溶液中に分散させる。得られた分散物を、エリクセン（Erichsen）塗布機を使用して接着性［脱着性］処理したフィルム上に例えば所望の厚さで塗布し、そして重合体の溶媒を温度２５〜１００℃、好ましくは３０〜８０℃で除去する。もちろん各場合で両親和性溶媒の沸点はポリシロキサンのための溶媒の沸点よりも十分に少なくとも１０℃、好ましくは少なくとも３０℃高くなくてはならない。その後、乾燥させたフィルムを裏打ち層の役目をするシートと貼り合わせる。次にこの系を打ち抜く。得られたフィルムが粘着性でないかまたは適当な粘着力を欠く場合には、それは標準的な技術によって付加的な皮膚接着層および裏打ち層への固定層を備えさせることができる。
【００２０】
そうすることが有利である場合には、透過促進剤、充填剤、粘度に影響を及ぼす化合物、結晶化阻害剤またはｐＨ調節剤のようなさらに別の助剤をもちろんこの系中に組み入れることができる。
透過促進剤は、活性物質透過性を増大させるという意味において角質層のバリヤー特性に影響を与えるために役立つ。この種の物質は当業者には周知であり、各活性物質に対して適当な物質は−必要ならば−透過研究によって見出さねばならない。
シリカゲル、二酸化チタンおよび酸化亜鉛のような充填剤は、付着および結合強度のような特定の物理的パラメーターに所望のように影響を与えるために重合体と一緒にして使用することができる。
【００２１】
増粘物質は、好ましくは活性物質溶液と結合させて使用する。こうして重合体の溶液中の活性物質溶液の分散はいくらか増大させた活性物質溶液の粘度によって促進され、そしてこれに加えて分散液は安定性が増大することがわかった。活性物質溶液の粘度を増大させるために適当な物質は、例えばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース誘導体および高分子量ポリアクリル酸および／またはそれらの塩および／またはエステルのようなそれらの誘導体である。
【００２２】
好ましい微小貯蔵所のサイズは、５〜５０μmであり、そして事実上この微小貯蔵所を含有する層の厚さに依存する。一般に、微小貯蔵所の最大サイズは、重合体層の厚さの８０％を超えてはならないことを明記することができる。５〜３０μm、特に１０〜２５μmのサイズが特に好ましく、なぜならばこのサイズは活性物質を充填されるフィルムの通例の厚さに適合するからである。
【００２３】
酸性基または塩基性基を有する活性物質は、強いｐＨ−依存性の溶解性およびヒトの皮膚を通る透過速度を有するので、ｐＨ調節剤はしばしば、活性物質溶液と結合させて使用される。そのためｐＨによりインビボの条件下で送達速度を制御することが可能である。
【００２４】
本発明の意味における両親和性溶媒は、本質的にすべて、室温で完全には無視できない蒸気圧を有するので、この系は貯蔵の途中でいかなる溶媒をも失わないことが重要である。そのため一次包装は、活性物質のための溶媒に対して高度に不透過性であることおよび包装材料の内部層は、非常に制限された程度にのみこの溶媒を吸収することが重要である。経皮治療系のために使用される一次包装は、大多数の場合においてヒートシール可能なフィルム複合材料より成る。これらの特定の系のために特に適当であるものは密着性のアルミニウムホイルを有し、そしてその内部のヒートシール可能層が非常に薄くおよび／またはバレックス（Barex）より成るフィルム複合材料である。
【００２５】
M.Th. Schuler“Kunststoffe-Plastics”９／１９７４、第１３〜２０ページに従うバレックス樹脂類は、アクリロニトリルを選択された単量体と共重合させることによって製造されそして特定の化学的安定性に対して顕著である、アクリロニトリルを基剤とする熱可塑的に加工することができるバリヤー重合体である。これらの重合体は、酸素、二酸化炭素、および窒素のような種々の気体および酸、アルカリ、および溶媒のような多くの化学薬剤に対して非常に適切なバリヤー特性を示す。特にバレックスは、ブタジエン−アクリロニトリルエラストマーで修飾されたアクリロニトリル−アクリル酸メチル共重合体である。重要なバレックス製品は、ブタジエン含量ほぼ７０重量％を有する８〜１０重量部のブタジエン−アクリロニトリル共重合体の存在における７３〜７７重量部のアクリロニトリルと２３〜２７重量部のアクリル酸メチルとのグラフト共重合によって製造される。
【００２６】
適当なシリコーン重合体は、種々の製造業者によって供給される。ダウ・コーニング（Dow Corning）からのポリジメチルシロキサン類（これらはまた、耐アミン性変形体でも供給される）は、特に適当であることが証明された。耐アミン性変形体は、塩基性活性物質の存在においてさらに別の縮合反応を開始することができる遊離シラノール基を有していない。
【００２７】
ポリシロキサン類は、種々の溶媒中の溶液の形で供給される。低沸点アルカン、特にｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタン、中の溶液は、特に適当であることがわかった。これらの溶媒の特別の利点は、高度に親油性の無極性溶媒として、それらが、微小貯蔵所を形成する両親和性、特に双極性溶媒と極めて限定的に混和性であるのみであり、そして中程度の温度で除去されるために十分高い蒸気圧を有し、その結果活性物質のための両親和性溶媒は、十分な量でこの系中に残存することである。両親和性溶媒のｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンとの限られた混和性の結果として、これらの溶媒が除去される場合には相分離が無く、そして塗布を目的とするまだ乾燥させていない組成物中に見出される両親和性溶媒の活性物質装填された小滴のサイズ分布は、乾燥させたフィルム中のそれとほぼ同一である。
【００２８】
ポリシロキサン類は、コールドフローとして公知であるものへ向かう一定の傾向を有する。これによって、このような重合体は、高粘性液体としてふるまうことができ、そしてこのシステムの縁から出てくることができることが意味される。このコールドフローは、例えばシリカゲルのような充填剤によってうまく減少させることができる。
【００２９】
ポリシロキサン類は、自己接着性でありうる。これらは、粘着付与添加剤と限定的にのみ混和性である。それにもかかわらず、ポリテルペン、ロジン誘導体、またはシリコーン油のような少量の粘着付与剤を添加することによって粘着性を改良することは、個々の場合においては有利であることができる。
【００３０】
裏打ち層用に適当な物質には、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレートのようなポリエステル、エチレンおよび酢酸ビニルとの共重合体（ＥＶＡ）、およびポリ塩化ビニルのフィルムがある。また、このようなフィルムは異なる重合体の積層品より成ることもできて、さらに着色層および／または有色顔料を包含することができる。この種のフィルムは、当業者には周知であって、特定の目的のための最良のフィルムは、問題なく見出すことができる。
除去できる保護フィルムのための適当な材料は、特にシリコーン接着剤用には、接着性ポリエチレンテレフタレートフィルムである。
【００３１】
本発明が意味する系は、皮膚へ塗布して良好な活性物質送達をすることが注目に値する。このことはこの系を使用している間、両親和性溶媒は皮膚から水を吸収し、この水がポリシロキサンの高親油性のために微小貯蔵所中に集まるという事実に帰することができる。この水の取り込みの結果として、微小貯蔵所中の活性物質の飽和溶解度は減少して、活性物質の送達にもかかわらず増大または比較的一定した活性物質の熱力学的活性水準に導く。
【００３２】
塗布中に活性物質を高いかまたは一定した熱力学活性に導く他の要因は、本発明の意味における両親和性溶媒が、それ自体経皮的に吸収されるという事実である。結果として、使用時間中に系中にまだ存在する溶媒の量はより少なくなりこうして活性物質の熱力学活性は、従って、活性物質の送達にもかかわらず増大するかまたは高水準に保持される。
【００３３】
活性物質の性質に関するかぎり、唯一の実際の制限は、用量および意図される使用期間によって必要な量に基づいて、上記活性物質を、経皮治療系の微小貯蔵所を備えたポリシロキサン層内に組み入れることができることである。従って、実際の考慮は、最大日用量約１０mgという上限を指示する。
【００３４】
例として、下記の活性物質を挙げることができる：エストラジオールおよびその誘導体のようなホルモン類、ノルエチステロンアセテートおよびレボノルゲストレルのようなゲスタゲン、テストステロンおよびその誘導体のようなアンドロゲン、ブプラノロールおよびカルベジロールのようなβ−遮断剤、ニモジピン、ニフェジピンおよびラシジピンのようなカルシウム拮抗薬、カプトプリルのようなＡＣＥ阻害剤、スコポラミンのような制吐剤、ハロペリドール、フルオキセチン、ミアンセリン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびパロキセチンのような向精神薬、ブプレノルフィンおよびフェンタニールのような鎮痛剤、サルブタモールおよびトルブテロールのような抗喘息薬、ビペリデンおよびセレギリンのような抗パーキンソン病薬、チザニジンのような筋弛緩剤、ジメチンデン、ドキシルアミン、アリメマジンおよびカルビノキサミンのような抗ヒスタミン剤。  要約すると、本発明が意味する系は、中程度の極性の活性物質の約１０mgを超えない日用量での経皮投与に有利に適することを述べることができる。
【００３５】
下記の実施例において、多数の典型的な系の製法を記載する。実施例２および４に記載するとおりに製造されるいくつかの系に関して、試験管内透過研究を、ヒトの表皮およびフランツ拡散セル（Franz diffusion cells）を使用して実施したが、これらは当業者には公知である。これらの研究の結果を図３および４にグラフで描く。
【００３６】
実施例１：
１.０ｇのエストラジオール半水和物を１０.０ｇのジエチレングリコールモノエチルエーテルに溶解させた。この溶液を５５.０ｇの耐アミン性ポリジメチルシロキサン［ダウ・コーニングからのＢＩＯ−ＰＳＡ ４２０１；７３％固体分]中に迅速に攪拌することによって分散させた。この組成物を、エリクソン塗布機を使用して厚さ４００μmで接着性ポリエチレンテレフタレートフィルム［３Ｍ社製スコッチパック１０２２］上に塗布して、約４５℃で２０分間乾燥させることによって溶媒を除去した。
乾燥させたフィルムを裏打ち層［３Ｍ由来スコッチパック１２２０］と貼り合わせた。このプラスターを打ち抜いて、一次包装材料の袋内に密封した。
【００３７】
実施例２：
０.０５ｇのエストラジオール半水和物および０.５ｇのノルエチステロンアセテートを４.５ｇのジエチレングリコールモノエチルエーテルに溶解させた。この溶液を２０.５ｇの耐アミン性ポリジメチルシロキサン［ダウ・コーニングからのＢＩＯ−ＰＳＡ ４３０１；７３％固体分］中に迅速に攪拌することによって分散させた。この組成物を、エリクソン塗布機を使用して厚さ４００μmで接着性フィルム［スコッチパック１０２２］上に塗布して、ほぼ４５℃で２０分間乾燥させることによって溶媒を除去した。乾燥させたフィルムを最後に裏打ち層［スコッチパック１２２０］と貼り合わせた。
ＢＩＯ−ＰＳＡ ４３０１を、厚さ５０μmで接着性フィルム［スコッチパック１０２２］上に塗布して、ほぼ４５℃で２０分間乾燥させることによって溶媒を除去した。その後保護フィルム［スコッチパック１０２２］を、最初に製造した活性物質装填フィルムから除去して、このフィルムを第２工程で製造した皮膚用の感圧接着剤層上に貼り合わせた。次にこのプラスターを得られた全積層品から打ち抜いて、一次包装材料の袋内に密封した。
【００３８】
実施例３：
１.０ｇのブプラノロールを３.０ｇのテトラヒドロフルフリルアルコールに溶解させた。この溶液を２１.９ｇのＢＩＯ−ＰＳＡ ４３０１溶液(７３％固体分)中に迅速に攪拌することによって分散させた。この組成物をエリクソン塗布機を使用して厚さ４００μmで接着性フィルム［スコッチパック１０２２］上に塗布して、約４５℃で２０分間乾燥させることによってその溶媒を除去した。乾燥させたフィルムを裏打ち層［スコッチパック１２２０］と貼り合わせた。このプラスターを打ち抜いて、一次包装材料の袋内に密封した。
【００３９】
実施例４：
１.０ｇのテストステロン、１.０ｇのニコチンアミドおよび０.４ｇのオレイン酸を６.２ｇのジエチレングリコールモノエチルエーテルおよび６.２ｇの１,３−ブタンジオールに溶解させた。この溶液を６０ｇのＢＩＯ−ＰＳＡ ４２０１溶液（７３％固体分）中に迅速に攪拌することによって分散させた。この組成物を、エリクソン塗布機を使用して厚さ４００μmで接着性フィルム［スコッチパック１０２２］上に塗布して、ほぼ４５℃で２０分間乾燥させることによって溶媒を除去した。乾燥させたフィルムを最後に裏打ち層［スコッチパック１２２０］と貼り合わせた。
ＢＩＯ−ＰＳＡ ４３０１を、厚さ５０μmで接着性フィルム［スコッチパック１０２２］上に塗布して、ほぼ４５℃で２０分間乾燥させることによってその溶媒を除去した。その後その保護フィルム［スコッチパック１０２２］を、最初に製造した活性物質装填フィルムから除去して、このフィルムを第２工程で製造した感圧接着剤層上に貼り合わせた。次にこのプラスターを得られた全積層品から打ち抜いて、一次包装材料の袋内に密封した。
【図面の簡単な説明】
【図１】  最も簡単な態様における液体微小貯蔵所より成る系を示す。
【図２】  さらに２層の接着剤層を付加した系を示す。
【図３】  実施例２によるエストラジオール／ノルエチステロンアセテート軟膏の透過研究の結果を示す。
【図４】  実施例４によるテストステロン軟膏の透過研究の結果を示す。
【符号の説明】
１  裏打ち層
２  重合体層
３  活性物質微小貯蔵所
４  定着層
５  皮膚接着層
６  保護層
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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