(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
管状のステント基材（３１）の外周面に第一被覆層（３２）を被覆し、
当該第一被覆層（３２）の外周面に、第二被覆層（３３）を被覆し、
前記第一被覆層（３２）は、抗血小板剤または抗トロンビン剤のいずれか一つを含み、
前記第二被覆層（３３）は、前記第一被覆層（３２）に含まれていない抗トロンビン剤または抗血小板剤のいずれか一つを含む、ことを特徴とするステント（３０）。
【請求項２】
抗血小板剤または抗トロンビン剤のいずれか一つを含むポリマーよりなる内層管状体と、
当該内層管状体に含まれない抗トロンビン剤または抗血小板剤のいずれか一つを含む外層管状体とからなる多層管状体を、管状のステント基材の外周面に被嵌した、ことを特徴とするステントグラフト。
【請求項３】
前記抗血小板剤がシロスタゾールであり、前記抗トロンビン剤がアルガトロバンであることを特徴とする請求項１に記載のステント（３０）または請求項２に記載のステントグラフト。
【請求項４】
前記ポリマーが熱可塑性ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、これらのポリマーの二種以上の混合物、ブレンド、コポリマーを含む、ことを特徴とする請求項１から請求項３のいずれか１項に記載のステント（３０）またはステントグラフト。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は血管等の生体内に生じた狭窄部の改善に使用されるステント及びステントグラフトの改良に関し、特に生物学的活性物質を含んだポリマー材料に覆われ、抗血栓性の表面を提供し、再狭窄を予防するステント及びステントグラフトに関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
ステントのほとんどはステンレスやＴｉ−Ｎｉ系形状記憶金属等の金属製であり、血栓または血餅の形成が起こりやすく、内皮細胞でステント表面が覆われるまでの術後約２週間は補足的な治療目的でへパリン等の抗凝固剤の投与を行う必要がある。このため患者の様態によっては副作用により出血を伴う等の合併症が起こる危険性があった。ここで、抗凝固剤の投与量、投与期間を減少することが可能であれば、合併症についても減少することが可能であるばかりでなく、入院期間の短縮につなげることが可能となる。
【０００３】
また抗凝固剤のような薬剤をステントへの供給も試みられ、抗凝固剤、抗血小板剤の単独または併用の開示例が特開平８−２２４２９７、特開平８−３３７１８に示されている。しかしながら、それぞれの薬剤が有する特性の相乗効果を具体的に利用した発明は、いまだ開示されていない。
そこで本発明者は以上の課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果次の発明に到達した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
［１］本発明は、管状のステント基材（３１）の外周面に第一被覆層（３２）を被覆し、
当該第一被覆層（３２）の外周面に、第二被覆層（３３）を被覆し、
前記第一被覆層（３２）は、抗血小板剤または抗トロンビン剤のいずれか一つを含み、
前記第二被覆層（３３）は、前記第一被覆層（３２）に含まれていない抗トロンビン剤または抗血小板剤のいずれか一つを含む、ステント（３０）を提供する。
［２］本発明は、抗血小板剤または抗トロンビン剤のいずれか一つを含むポリマーよりなる内層管状体と、
当該内層管状体に含まれない抗トロンビン剤または抗血小板剤のいずれか一つを含む外層管状体とからなる多層管状体を、管状のステント基材の外周面に被嵌した、ステントグラフトを提供する。
［３］本発明は、前記抗血小板剤がシロスタゾールであり、前記抗トロンビン剤がアルガトロバンである、［１］に記載のステント（３０）または［２］に記載のステントグラフトを提供する。
［４］本発明は、前記ポリマーが熱可塑性ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、これらのポリマーの二種以上の混合物、ブレンド、コポリマーを含む、［１］から［３］のいずれか１項に記載のステント（３０）またはステントグラフトを提供する。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明のステント及びステントグラフトは基材及び基材に被覆される被覆層または基材の外周に被嵌される管状体とからなる。基材は例えばＳＵＳ３１６等のステンレススチール、Ｎｉ-Ｔｉ合金等の材質からなるパイプ、平板をレーザー加工することにより表面に所定のパターンを形成した略管状体やワイヤーにより形成した網目状の略管状体等が使用されるが、略管状体の形状については目的の物性が得られるものであれば特に限定されるものではない。
【０００６】
図1は本発明のステントの一例を示す概略図で、ステント１０はステンレススチール製の基材１１から構成され、その外周面に抗血小板剤及び抗トロンビン剤を含んだポリマー層１２が被覆されている。図２は図１の断面図でポリマー層１２には抗血小板剤１３と抗トロンビン剤１４が分散して含まれている。被覆の方法は抗血小板剤及び抗トロンビン剤とポリマーとを異なる溶媒で溶解して混合し、スプレーによる被覆やディッピングによる被覆が可能である。スプレー、ディッピングの回数は一回でも良いがポリマーの濃度等により被覆層の厚さを調整するため複数回に分けて行う方法が通常用いられる。
【０００７】
本発明に使用されるポリマーとしては、熱可塑性ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、これらのポリマーの二種以上の混合物、ブレンド、コポリマー等が挙げられるが、これらに限定されるものではなく、生体適合性に優れているポリマーであれば何でも使用することができる。
【０００８】
図３は基材２１の内周面と外周面に抗血小板剤と抗トロンビン剤を含むポリマーの被覆層（内層２２と外層２３）を設けたステント２０の一例である。内層２２と外層２３を基材２１の内外の両面に被覆するにはディッピングによる被覆が有効である。
【０００９】
図４のステント３０は基材３１の外周面に抗トロンビン剤または抗血小板剤を含むポリマー層（第一被覆層）３２を被覆し、さらにその外周面に抗血小板剤または抗トロンビン剤を含むポリマー層（第二被覆層）３３を被覆した例である。本実施例では基材３１の外周面に抗トロンビン剤または抗血小板剤とポリマーの混合溶液をスプレーしてポリマー層３２を被覆し、これを乾燥させた後に抗血小板剤または抗トロンビン剤とポリマーの混合溶液をスプレーしてポリマー層３２の外周面にポリマー層３３の被覆を行ったものである。使用したポリマーはポリマー層３２とポリマー層３３で双方とも熱可塑性ポリウレタンを使用し、同一のものを使用したが、接着力が得られる組み合わせであればポリマー層３２とポリマー層３３に使用するポリマーは異なる種類の組み合わせも可能である。
【００１０】
図５は本発明のステントグラフト４０の一例である。基材４１の外周面に抗血小板剤と抗トロンビン剤を含むポリマーからなる管状体４２を被嵌したもので、管状体４２はステントグラフト４０の縮小時から拡張時のサイズまで伸縮が可能である。また管状体４２は単層または二層以上の多層体を使用することができる。
単層の場合、管状体４２は抗血小板剤と抗トロンビン剤を含むポリマーから形成されるが、多層管状体の場合、管状体４２は内層管状体を抗血小板剤または抗トロンビン剤のみを含むポリマーで形成し、外層管状体を抗トロンビン剤または抗血小板剤のみを含むポリマーで形成しても良い。
【００１１】
【実施例】
（実施例１）
テコフレックス１００Ａ（熱可塑性ポリウレタン）の１０重量％溶液（溶媒ＴＨＦ）と、シロスタゾール、アルガトロバンをそれぞれ５重量％溶解したメタノールとを混合し、ＳＵＳ３１６製のステント基材１１の外周面にスプレーにより吹き付け、乾燥を５回繰り返して厚さ７０μｍのポリマー層１２を形成した。
（実施例２）
バイオネート８０Ａ（ポリカーボネートタイプ熱可塑性ポリウレタン）の７重量％ＴＨＦ溶液とアルガトロバンの１０重量％メタノール溶液の混合溶液をＳＵＳ３１６製のステント基材３１の外周面にスプレーにて吹き付け、乾燥を５回繰り返してポリマー層３２を形成した後、さらにポリマー層３２の外周面にバイオネート８０Ａの７重量％ＴＨＦ溶液とシロスタゾールの１０重量％メタノール溶液の混合溶液をスプレーにて吹き付け、乾燥を５回繰り返して厚さ７０μｍのポリマー層３３を形成した。
（実施例３）
テコフレックス１００Ａにシロスタゾールとアルガトロバンをそれぞれ５重量％、合わせて１０重量％の量で小型混連機で１９０℃にてコンパウンド化し、これを１５ｍｍ押出機にて１．４５ｍｍ×１．５０ｍｍのサイズの管状体４２を成形し、ステント基材４１の長さにあわせて切断し、ステント基材４１に被嵌しステントグラフト４０を作製した。
（実施例４）
テコフレックス１００Ａにシロスタゾールを１５重量％の量で混連したコンパウンドとテコフレックス１００Ａにアルガトロバン１５重量％で混連したコンパウンドとを１２ｍｍ／１５ｍｍの２台の押出機使用して、それぞれの層の厚さ２５μｍとし、１．４５ｍｍ×１．５０ｍｍの二層チューブを成形し、管状体４２［（外層）テコフレックス１００Ａ／シロスタゾール１０重量％、（内層）テコフレックス１００Ａ／アルガトロバン１０重量％］を作製し、これをステント基材４１に被嵌しステントグラフト４０を作製した。
【００１２】
作製したステント（実施例１）及びステントグラフト（実施例４）を３７℃、ｐｈ７．４のリン酸緩衝液中に浸漬し、経時的に５０回振盪した後、シロスタゾールとアルガトロバンの溶出量及び溶出速度を測定した。その結果をそれぞれ表１（実施例１）、表２（実施例４）に示した。実施例１ではシロスタゾールとアルガトロバンの溶出性に差はほとんど見られなかったが、実施例４ではシロスタゾールとアルガトロバンの溶出性が短期間（直後より３日間）と長期間（直後より２週間）と時間差があり、被覆層の種類、構成、製法、及び薬剤の配合量の違いによって薬剤の徐放性の調整が可能なことが確認された。
【００１３】
【表１】
0004473390.tif 000002
【００１４】
【表２】
0004473390.tif 000003
【００１５】
【発明の作用効果】
本発明のステント及びステントグラフトによれば抗血小板剤と抗トロンビン剤の効果を相乗的に利用できる。すなわち抗血小板剤により血小板粘着を阻害し、抗トロンビン剤により血液凝固反応の開始と進展の抑制が可能となる。また、基材に被覆ないし被嵌するポリマー層の厚さと抗血小板剤及び抗トロンビン剤の配合量を調整すればステント留置直後の即効的な薬剤放出から内皮細胞再生までの２週間までの長期間に渡って薬剤が血液中に徐放するようにコントロールすることが可能になる。また抗凝固剤の静注による副作用発生も低減でき、患者に負担の少ない治療が実現できる。さらに抗血小板剤として使用するシロスタゾ−ルには平滑筋細胞増殖抑制効果及び内皮再生促進効果も有しているのでステント留置による再狭窄の危険性をより低減できるものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明のステントの概略図
【図２】図１のステントの断面図
【図３】本発明のステントの概略図
【図４】本発明のステントの概略図
【図５】本発明のステントグラフトの概略図
【符号の説明】
１０ 、２０、３０  ステント
１１、２１、３１  基材
１２  ポリマー層
１３  抗血小板剤
１４  抗トロンビン剤
２２  内層
２３  外層
３２  抗トロンビン剤を含むポリマー層（第一被覆層）
３３  抗血小板剤を含むポリマー層（第二被覆層）
４０  ステントグラフト
４１  基材
４２  管状体
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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