(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
0004501193.tif 000009
（式中、Ｒは、下記Ａ中におけるアミノ基の保護基を表し、Ａは、式
【化２】
0004501193.tif 000010
で示される４−ピペリドン残基、又は式
【化３】
0004501193.tif 000011
で示される３−ピペリドン残基を表す。）
で示されるＮ−置換ピペリドン誘導体と、下記一般式（２）
【化４】
0004501193.tif 000012
（式中、Ｒ１及びＲ２は、置換基を有することもあるアルキル基よりなる群からそれ
ぞれ独立して選ばれた基であり、また、Ｒ１とＲ２は相互に結合して環を形成して
いてもよく、さらに環には置換基を有していてもよい。）
で示されるアミン類とを、パラジウム炭素触媒及びスチレンおよびα−メチルスチレンよりなる群から選ばれた水素受容体の存在下に反応させ、下記一般式（３）
【化５】
0004501193.tif 000013
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同一であり、Ｂは、式
【化６】
0004501193.tif 000014
で示される４−ピリジル残基、又は式
【化７】
0004501193.tif 000015
で示される３−ピリジル残基を表す。）
で示されるアミノピリジン誘導体を得ることを特徴とするアミノピリジン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、農薬などの原料及びアシル化触媒等の有機合成触媒として有用であるアミノピリジン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アミノピリジン誘導体の製造方法としては、置換ピリジンとアミン類を反応させる方法が知られており、この場合、置換ピリジンとして（１）ハロゲン化ピリジンを用いる方法［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４４巻，７０９５〜７１０８頁（１９８８年）］や（２）ヒドロキシピリジンを用いる方法［Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，８４４〜８４５頁（１９７８年）］がある。
【０００３】
しかしながら、前述の方法は、いずれも原料となる置換ピリジンが工業的に入手しにくい。さらに、（１）の方法はエトキシカルボニル基などのエステル基を有するアミン類との反応が難しく、（２）の方法は五酸化リンを用い２５０℃と温度条件が厳しく、さらに収率が５０％以下と低い、という問題点がある。このように従来知られている方法は工業的製法として適しているとは言いがたい。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、より入手しやすい化合物を原料としてアミノピリジン誘導体を工業的に簡便かつ高収率で製造する方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは前述の問題点を解決するため、アミノピリジン誘導体を工業的に簡便かつ高収率で製造する方法について鋭意研究を重ねた結果、原料としてＮ−置換ピペリドン誘導体とアミン類を用い、パラジウム含有触媒及び水素受容体の存在下で反応させる方法を見いだし、本発明を完成するにいたった。
【０００６】
すなわち、本発明は、一般式（１）
【化８】
0004501193.tif 000002
（式中、Ｒは、下記Ａ中におけるアミノ基の保護基を表し、Ａは、式
【化９】
0004501193.tif 000003
で示される４−ピペリドン残基、又は式
【化１０】
0004501193.tif 000004
で示される３−ピペリドン残基を表す。）
で示されるＮ−置換ピペリドン誘導体と、下記一般式（２）
【化１１】
0004501193.tif 000005
（式中、Ｒ１及びＲ２は、置換基を有することもあるアルキル基よりなる群からそれ
ぞれ独立して選ばれた基であり、また、Ｒ１とＲ２は相互に結合して環を形成して
いてもよく、さらに環には置換基を有していてもよい。）
で示されるアミン類とを、パラジウム炭素触媒及びスチレンおよびα−メチルスチレンよりなる群から選ばれた水素受容体の存在下に反応させ、下記一般式（３）
【化１２】
0004501193.tif 000006
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同一であり、Ｂは、式
【化１３】
0004501193.tif 000007
で示される４−ピリジル残基、又は式
【化１４】
0004501193.tif 000008
で示される３−ピリジル残基を表す。）
で示されるアミノピリジン誘導体を得ることを特徴とするアミノピリジン誘導体の製造方法である。
【０００７】
【発明の実施の形態】
前記一般式（１）で示されるＮ−置換ピペリドン誘導体において、Ｒは、Ａ中におけるアミノ基の保護基であり、本発明の反応を妨げないものであれば特に制限はなく、例えば、アリル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基、トリチル基などが挙げられる。なお、Ｎ−置換ピペリドン誘導体が有機酸又は鉱酸の塩となっている場合は、通常の手段により塩基を用いてフリー化したものを原料として用いればよい。
【０００８】
前記一般式（１）で示されるＮ−置換ピペリドン誘導体の具体例としては、１−アリル−４−ピペリドン、１−アリル−３−ピペリドン、１−ホルミル−４−ピペリドン、１−ホルミル−３−ピペリドン、１−アセチル−４−ピペリドン、１−アセチル−３−ピペリドン、１−プロピオニル−４−ピペリドン、１−プロピオニル−３−ピペリドン、１−イソブチリル−４−ピペリドン、１−イソブチリル−３−ピペリドン、１−ベンゾイル−４−ピペリドン、１−ベンゾイル−３−ピペリドン、１−メトキシカルボニル−４−ピペリドン、１−メトキシカルボニル−３−ピペリドン、１−エトキシカルボニル−４−ピペリドン、１−エトキシカルボニル−３−ピペリドン、１−プロポキシカルボニル−４−ピペリドン、１−プロポキシカルボニル−３−ピペリドン、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン、１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリドン、１−ベンジル−４−ピペリドン、１−ベンジル−３−ピペリドン、１−トリチル−４−ピペリドン、１−トリチル−３−ピペリドンなどを挙げることができる。
【０００９】
前記一般式（２）で示されるアミン類及び前記一般式（３）で示される目的物のアミノピペリジン誘導体において、Ｒ１及びＲ２は、置換基を有することもあるアルキル基よりなる群からそれぞれ独立して選ばれた基である。前記アルキル基は直鎖状でも分岐状でもよく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基などが挙げられる。また、Ｒ１とＲ２は、相互に結合してピペリジノ基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、モルホリノ基などの環を形成していてもよい。さらには環には置換基を有していてもよい。本発明における置換基は本発明の反応を妨げるものでなければ特に制限はなく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基などのアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基；メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基、プロポキシメトキシ基、プロポキシエトキシ基、ブトキシメトキシ基、ブトキシエトキシ基などのアルコキシアルコキシル基；フェニル基などのアリール基；フェニルオキシメトキシ基、フェニルオキシエトキシ基などのアリールオキシアルコキシル基；フェニルオキシカルボニル基などのアリールオキシカルボニル基；ジメチルアセタール基、エチルメチルアセタール基、１，３−ジオキソラン基などのアセタール基；ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基などのヒドロキシアルキル基；その他ヒドロキシル基、カルボキシル基、ホルミル基、シアノ基などが挙げられる。
【００１０】
また、前記一般式（２）におけるＲ１とＲ２は、相互に結合してピペリジノ基、ピロリジニル基、モルホリノ基などの環を形成していてもよい。さらに環には置換基を有していてもよく、この置換基としては、本発明の反応を妨げるものでなければ特に制限はなく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基などのアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基；メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基、プロポキシメトキシ基、プロポキシエトキシ基、ブトキシメトキシ基、ブトキシエトキシ基などのアルコキシアルコキシル基；フェニル基などのアリール基；フェニルオキシメトキシ基、フェニルオキシエトキシ基などのアリールオキシアルコキシル基；フェニルオキシカルボニル基などのアリールオキシカルボニル基；ジメチルアセタール基、エチルメチルアセタール基、１，３−ジオキソラン基などのアセタール基；その他ヒドロキシル基、カルボキシル基、シアノ基などが挙げられる。
【００１１】
前記一般式（２）で示されるアミン類は、共沸脱水の妨げとならない程度の沸点を有するものであれば特に制限はない。Ｒ１およびＲ２が置換基を有することもあるアルキル基であるアミン類の具体例としては、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルエチルアミン、Ｎ−エチルイソブチルアミン、イミノジ酢酸、イミノジプロピオン酸、イミノジ酪酸、イミノジ酢酸メチル、イミノジ酢酸エチル、イミノジプロピオン酸メチル、イミノジプロピオン酸エチル、イミノジ酪酸メチル、イミノジ酪酸エチル、イミノジアセトニトリル、イミノジプロピオニトリル、ジエタノールアミンなどを挙げることができる。
Ｒ１とＲ２が相互に結合して環を形成し、置換基を有してもよいアミン類の具体例としては、ピペリジン、４−メチルピペリジン、３−メチルピペリジン、２−メチルピペリジン、４−エトキシピペリジン、３−エトキシピペリジン、２−エトキシピペリジン、イソニペコチン酸メチル（別称４−ピペリジンカルボン酸メチル）、イソニペコチン酸エチル、ニペコチン酸メチル（別称３−ピペリジンカルボン酸メチル）、ニペコチン酸エチル、ピペコリン酸メチル（別称２−ピペリジンカルボン酸メチル）、ピペコリン酸エチル、４−エトキシメトキシピペリジン、３−エトキシメトキシピペリジン、２−エトキシメトキシピペリジン、４−フェニルピペリジン、３−フェニルピペリジン、２−フェニルピペリジン、４−フェノキシメトキシピペリジン、３−フェノキシメトキシピペリジン、２−フェノキシメトキシピペリジン、４−フェノキシカルボニルピペリジン、３−フェノキシカルボニルピペリジン、２−フェノキシカルボニルピペリジン、４−ピペリドンエチレンアセタール、３−ピペリドンエチレンアセタール、２−ピペリドンエチレンアセタール、４−ヒドロキシメチルピペリジン、３−ヒドロキシメチルピペリジン、２−ヒドロキシメチルピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、３−ヒドロキシピペリジン、２−ヒドロキシピペリジン、イソニペコチン酸（別称４−ピペリジンカルボン酸）、ニペコチン酸（別称３−ピペリジンカルボン酸）、ピペコリン酸（別称２−ピペリジンカルボン酸）、４−ピペリジンカルバルデヒド、３−ピペリジンカルバルデヒド、２−ピペリジンカルバルデヒド、４−シアノピペリジン、３−シアノピペリジン、２−シアノピペリジン、ピロリジン、３−メチルピロリジン、２−メチルピロリジン、３−エトキシピロリジン、２−エトキシピロリジン、３−ピロリジンカルボン酸メチル、２−ピロリジンカルボン酸メチル、３−ピロリジンカルボン酸エチル、２−ピロリジンカルボン酸エチル、３−エトキシメトキシピロリジン、２−エトキシメトキシピロリジン、３−フェニルピロリジン、２−フェニルピロリジン、３−フェノキシメトキシピロリジン、２−フェノキシメトキシピロリジン、３−フェノキシカルボニルピロリジン、２−フェノキシカルボニルピロリジン、３−ピロリドンエチレンアセタール、２−ピロリドンエチレンアセタール、３−ヒドロキシメチルピロリジン、２−ヒドロキシメチルピロリジン、３−ヒドロキシピロリジン、２−ヒドロキシピロリジン、３−ピロリジンカルボン酸、２−ピロリジンカルボン酸、３−ピロリジンカルバルデヒド、２−ピロリジンカルバルデヒド、３−シアノピロリジン、２−シアノピロリジン、ピペラジン、モルホリンなどを挙げることができる。
【００１２】
その使用量は、Ｎ−置換ピペリドン誘導体に対して当量以上であれば十分である。
【００１３】
前記一般式（３）で示される目的物のアミノピリジン誘導体の具体例としては、４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピル）アミノピリジン、３−（Ｎ，Ｎ−ジプロピル）アミノピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−エチルイソブチル）アミノピリジン、３−（Ｎ，Ｎ−エチルイソブチル）アミノピリジン、Ｎ−（４−ピリジル）イミノジ酢酸、Ｎ−（３−ピリジル）イミノジ酢酸、Ｎ−（４−ピリジル）イミノジ酢酸エチル、Ｎ−（３−ピリジル）イミノジ酢酸エチル、Ｎ−（４−ピリジル）イミノジプロピオン酸、Ｎ−（３−ピリジル）イミノジプロピオン酸、Ｎ−（４−ピリジル）イミノジプロピオン酸メチル、Ｎ−（３−ピリジル）イミノジプロピオン酸メチル、Ｎ−（４−ピリジル）イミノジプロピオニトリル、Ｎ−（３−ピリジル）イミノジプロピオニトリル、４−ピペリジノピリジン、３−ピペリジノピリジン、１−（４−ピリジル）−４−メチルピペリジン、１−（４−ピリジル）−３−メチルピペリジン、１−（４−ピリジル）−２−メチルピペリジン、１−（３−ピリジル）−４−メチルピペリジン、１−（３−ピリジル）−３−メチルピペリジン、１−（３−ピリジル）−２−メチルピペリジン、１−（４−ピリジル）−４−エトキシピペリジン、１−（４−ピリジル）−３−エトキシピペリジン、１−（４−ピリジル）−２−エトキシピペリジン、１−（３−ピリジル）−４−エトキシピペリジン、１−（３−ピリジル）−３−エトキシピペリジン、１−（３−ピリジル）−２−エトキシピペリジン、１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル、１−（４−ピリジル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル、１−（４−ピリジル）ピペリジン−２−カルボン酸エチル、１−（３−ピリジル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル、１−（３−ピリジル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル、１−（３−ピリジル）ピペリジン−２−カルボン酸エチル、１−（４−ピリジル）−４−エトキシメトキシピペリジン、１−（４−ピリジル）−３−エトキシメトキシピペリジン、１−（４−ピリジル）−２−エトキシメトキシピペリジン、１−（３−ピリジル）−４−エトキシメトキシピペリジン、１−（３−ピリジル）−３−エトキシメトキシピペリジン、１−（３−ピリジル）−２−エトキシメトキシピペリジン、１−（４−ピリジル）−４−フェニルピペリジン、１−（４−ピリジル）−３−フェニルピペリジン、１−（４−ピリジル）−２−フェニルピペリジン、１−（３−ピリジル）−４−フェニルピペリジン、１−（３−ピリジル）−３−フェニルピペリジン、１−（３−ピリジル）−２−フェニルピペリジン、１−（４−ピリジル）−４−フェノキシメトキシピペリジン、１−（４−ピリジル）−３−フェノキシメトキシピペリジン、１−（４−ピリジル）−２−フェノキシメトキシピペリジン、１−（３−ピリジル）−４−フェノキシメトキシピペリジン、１−（３−ピリジル）−３−フェノキシメトキシピペリジン、１−（３−ピリジル）−２−フェノキシメトキシピペリジン、１−（４−ピリジル）−４−フェノキシカルボニルピペリジン、１−（４−ピリジル）−３−フェノキシカルボニルピペリジン、１−（４−ピリジル）−２−フェノキシカルボニルピペリジン、１−（３−ピリジル）−４−フェノキシカルボニルピペリジン、１−（３−ピリジル）−３−フェノキシカルボニルピペリジン、１−（３−ピリジル）−２−フェノキシカルボニルピペリジン、１−（４−ピリジル）−４−ピペリドンエチレンアセタール、１−（４−ピリジル）−３−ピペリドンエチレンアセタール、１−（４−ピリジル）−２−ピペリドンエチレンアセタール、１−（３−ピリジル）−４−ピペリドンエチレンアセタール、１−（３−ピリジル）−３−ピペリドンエチレンアセタール、１−（３−ピリジル）−２−ピペリドンエチレンアセタール、１−（４−ピリジル）−４−ヒドロキシメチルピペリジン、１−（４−ピリジル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン、１−（４−ピリジル）−２−ヒドロキシメチルピペリジン、１−（３−ピリジル）−４−ヒドロキシメチルピペリジン、１−（３−ピリジル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン、１−（３−ピリジル）−２−ヒドロキシメチルピペリジン、１−（４−ピリジル）−４−ヒドロキシピペリジン、１−（４−ピリジル）−３−ヒドロキシピペリジン、１−（４−ピリジル）−２−ヒドロキシピペリジン、１−（３−ピリジル）−４−ヒドロキシピペリジン、１−（３−ピリジル）−３−ヒドロキシピペリジン、１−（３−ピリジル）−２−ヒドロキシピペリジン、１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−カルボン酸、１−（４−ピリジル）ピペリジン−３−カルボン酸、１−（４−ピリジル）ピペリジン−２−カルボン酸、１−（３−ピリジル）ピペリジン−４−カルボン酸、１−（３−ピリジル）ピペリジン−３−カルボン酸、１−（３−ピリジル）ピペリジン−２−カルボン酸、１−（４−ピリジル）−４−ピペリジンカルバルデヒド、１−（４−ピリジル）−３−ピペリジンカルバルデヒド、１−（４−ピリジル）−２−ピペリジンカルバルデヒド、１−（３−ピリジル）−４−ピペリジンカルバルデヒド、１−（３−ピリジル）−３−ピペリジンカルバルデヒド、１−（３−ピリジル）−２−ピペリジンカルバルデヒド、１−（４−ピリジル）−４−シアノピペリジン、１−（４−ピリジル）−３−シアノピペリジン、１−（４−ピリジル）−２−シアノピペリジン、１−（３−ピリジル）−４−シアノピペリジン、１−（３−ピリジル）−３−シアノピペリジン、１−（３−ピリジル）−２−シアノピペリジン、４−（１−ピロリジニル）ピリジン、３−（１−ピロリジニル）ピリジン、１−（４−ピリジル）−３−メチルピロリジン、１−（４−ピリジル）−２−メチルピロリジン、１−（３−ピリジル）−３−メチルピロリジン、１−（３−ピリジル）−２−メチルピロリジン、１−（４−ピリジル）−３−エトキシピロリジン、１−（４−ピリジル）−２−エトキシピロリジン、１−（３−ピリジル）−３−エトキシピロリジン、１−（３−ピリジル）−２−エトキシピロリジン、１−（４−ピリジル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル、１−（４−ピリジル）ピロリジン−２−カルボン酸エチル、１−（３−ピリジル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル、１−（３−ピリジル）ピロリジン−２−カルボン酸エチル、１−（４−ピリジル）−３−エトキシメトキシピロリジン、１−（４−ピリジル）−２−エトキシメトキシピロリジン、１−（３−ピリジル）−３−エトキシメトキシピロリジン、１−（３−ピリジル）−２−エトキシメトキシピロリジン、１−（４−ピリジル）−３−フェニルピロリジン、１−（４−ピリジル）−２−フェニルピロリジン、１−（３−ピリジル）−３−フェニルピロリジン、１−（３−ピリジル）−２−フェニルピロリジン、１−（４−ピリジル）−３−フェノキシメトキシピロリジン、１−（４−ピリジル）−２−フェノキシメトキシピロリジン、１−（３−ピリジル）−３−フェノキシメトキシピロリジン、１−（３−ピリジル）−２−フェノキシメトキシピロリジン、１−（４−ピリジル）−３−フェノキシカルボニルピロリジン、１−（４−ピリジル）−２−フェノキシカルボニルピロリジン、１−（３−ピリジル）−３−フェノキシカルボニルピロリジン、１−（３−ピリジル）−２−フェノキシカルボニルピロリジン、１−（４−ピリジル）−３−ピロリドンエチレンアセタール、１−（４−ピリジル）−２−ピロリドンエチレンアセタール、１−（３−ピリジル）−３−ピロリドンエチレンアセタール、１−（３−ピリジル）−２−ピロリドンエチレンアセタール、１−（４−ピリジル）−３−ヒドロキシメチルピロリジン、１−（４−ピリジル）−２−ヒドロキシメチルピロリジン、１−（３−ピリジル）−３−ヒドロキシメチルピロリジン、１−（３−ピリジル）−２−ヒドロキシメチルピロリジン、１−（４−ピリジル）−３−ヒドロキシピロリジン、１−（４−ピリジル）−２−ヒドロキシピロリジン、１−（３−ピリジル）−３−ヒドロキシピロリジン、１−（３−ピリジル）−２−ヒドロキシピロリジン、１−（４−ピリジル）ピロリジン−３−カルボン酸、１−（４−ピリジル）ピロリジン−２−カルボン酸、１−（３−ピリジル）ピロリジン−３−カルボン酸、１−（３−ピリジル）ピロリジン−２−カルボン酸、１−（４−ピリジル）−３−ピロリジンカルバルデヒド、１−（４−ピリジル）−２−ピロリジンカルバルデヒド、１−（３−ピリジル）−３−ピロリジンカルバルデヒド、１−（３−ピリジル）−２−ピロリジンカルバルデヒド、１−（４−ピリジル）−３−シアノピロリジン、１−（４−ピリジル）−２−シアノピロリジン、１−（３−ピリジル）−３−シアノピロリジン、１−（３−ピリジル）−２−シアノピロリジン、４−（１−ピペラジニル）ピリジン、３−（１−ピペラジニル）ピリジン、４−モルホリノピリジン、３−モルホリノピリジン、などを挙げることができる。
【００１４】
触媒としてはパラジウム含有触媒が好ましい。パラジウム含有触媒は、パラジウム金属を、活性炭、アルミナ、シリカ、硫酸バリウムなどの担体に担持したものであり、具体的には、パラジウム炭素、パラジウムアルミナ、パラジウムシリカ、パラジウム硫酸バリウムなどが挙げられる。パラジウム金属の担持量は特に制限はないが、好ましくは担体１００重量に対して１〜１０重量％である。
【００１５】
触媒使用量（パラジウム金属として）は特に制限されるものではないが、Ｎ−置換ピペリドン誘導体に対して０．０１〜５重量％であれば十分であり、好ましくは０．０２５〜１重量％である。
【００１６】
水素受容体は、共沸脱水の妨げとならない程度の沸点を有するものであれば特に制限はないが、スチレンやα−メチルスチレンなどのアルケンが好ましい。水素受容体の使用量は、Ｎ−置換ピペリドン誘導体に対して当量以上であれば十分である。
【００１７】
本反応は、溶媒を使用して行うことができるが、溶媒は、原料及び水素受容体と混合し合うもので、水と共沸点を有するものであれば特に制限はない。中でもシクロヘキサン、トルエン、キシレンなどが好適である。反応温度は、反応系における水との共沸点で行うことが好ましい。
【００１８】
本発明による目的生成物を捕集するには、反応混合物をろ過して触媒を分離し、濃縮後に蒸留、又は適当な溶媒から再結晶を行えば、目的とするアミノピリジン誘導体が得られる。また、目的物は、有機酸又は鉱酸を用いてその塩にして取得することもできる。
【００１９】
【実施例】
以下、実施例、比較例により本発明をさらに説明するが、本発明はこれにより何ら限定されるものではない。
【００２０】
実施例１
１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの合成
攪拌機、温度計、水分測定用分留受け器（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ）及び冷却器を備えた３００ｍＬの四つ口フラスコに、１−ベンジル−４−ピペリドン２８．４ｇ（０．１５モル）、イソニペコチン酸エチル２３．６ｇ（０．１５モル）、トルエン９８．５ｇ、α−メチルスチレン２３．１ｇ（０．２０モル）及び５ｗｔ％パラジウム炭素触媒（含水率５０ｗｔ％）４．９３ｇを仕込み、共沸脱水により水分を留去しながら１２時間加熱還流した。反応液を冷却後、ろ過により触媒を除去し、これを水９０．１ｇで洗浄、分液した後濃縮し、アセトン５２．７ｇを加えてアセトン溶液とした。このアセトン溶液に、３７．５ｍＬの４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液を滴下し、１０℃以下で１時間熟成後、ろ過、乾燥して、白色結晶の１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル塩酸塩３５．６ｇ（０．１３モル）を得た（収率８８％）。
【００２１】
吸湿性。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ  １．２２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ３）、１．５８−１．８２（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ）、１．９８−２．１４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ）、２．７２−２．９０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、３．１８−３．３８（ｍ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−Ｃ）、４．００−４．２２（ｍ、４Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−Ｃ〔４．１４に（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）を含む）〕、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ、Ｐｙ−３Ｈ及び４Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ、Ｐｙ−２Ｈ及び５Ｈ）。
【００２２】
実施例２
１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの合成
α−メチルスチレンの代わりにスチレン２０．３ｇ（０．２０モル）を用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、白色結晶の１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル塩酸塩３４．８ｇ（０．１３モル）を得た（収率８６％）。
【００２３】
実施例３
４−ピペリジノピリジンの合成
攪拌機、温度計、水分測定用分留受け器（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ）及び冷却器を備えた３００ｍＬの四つ口フラスコに、１−ベンジル−４−ピペリドン２８．４ｇ、ピペリジン１５．３ｇ（０．１８モル）、トルエン７６．９ｇ、α−メチルスチレン２３．１ｇ及び５ｗｔ％パラジウム炭素触媒（含水率５０ｗｔ％）３．８５ｇを仕込み、共沸脱水により水分を留去しながら１０時間加熱還流した。反応液を冷却後、ろ過により触媒を除去、濃縮し、蒸留精製して、淡黄色結晶の４−ピペリジノピリジン２０．６ｇ（０．１３モル）を得た（収率８５％）。
【００２４】
沸点９７〜９８．５℃／４０Ｐａ（０．３ｍｍＨｇ）。ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１６１（Ｍ＋−１）、１３３、１２１、１０６、７８、５１。
【００２５】
実施例４
４−モルホリノピリジンの合成
攪拌機、温度計、水分測定用分留受け器（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ）及び冷却器を備えた３００ｍＬの四つ口フラスコに、１−ベンジル−４−ピペリドン２８．６ｇ（０．１５モル）、モルホリン１３．２ｇ（０．１５モル）、トルエン７７．６ｇ、α−メチルスチレン２３．１ｇ及び５ｗｔ％パラジウム炭素触媒（含水率５０ｗｔ％）３．８８ｇを仕込み、共沸脱水により水分を留去しながら１０時間加熱還流した。反応液を冷却したところ、結晶が析出したため、メタノールを加えて溶解し、ろ過により触媒を除去した。ろ過後濃縮し、得られた固体を酢酸エチル及びメチルシクロヘキサンから再結晶して、淡橙色結晶の４−モルホリノピリジン１７．９ｇ（０．１１モル）を得た（収率７２％）。
【００２６】
ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１６４（Ｍ＋）、１３３、１０６、７８、５１。
【００２７】
実施例５
４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピル）アミノピリジンの合成
攪拌機、温度計、水分測定用分留受け器（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ）及び冷却器を備えた３００ｍＬの四つ口フラスコに、１−ベンジル−４−ピペリドン２８．４ｇ、ジプロピルアミン２２．８ｇ（０．２３モル）、トルエン８１．７ｇ、α−メチルスチレン２３．１ｇ及び５ｗｔ％パラジウム炭素触媒（含水率５０ｗｔ％）４．０９ｇを仕込み、共沸脱水により水分を留去しながら５０時間加熱還流した。反応液を冷却後、ろ過により触媒を除去、濃縮し、蒸留精製して、微黄色油状の４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピル）アミノピリジン２２．１ｇ（０．１２モル）を得た（収率８２％）。
【００２８】
沸点１００〜１０２℃／４０Ｐａ（０．３ｍｍＨｇ）。ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１７８（Ｍ＋）、１４９、１２１、１０７、７８、５１。
【００２９】
実施例６
４−（１−ピロリジニル）ピリジンの合成
攪拌機、温度計、水分測定用分留受け器（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ）及び冷却器を備えた３００ｍＬの四つ口フラスコに、１−ベンジル−４−ピペリドン２８．４ｇ、ピロリジン１６．０ｇ（０．２３モル）、トルエン７２．１ｇ、α−メチルスチレン２３．１ｇ及び５ｗｔ％パラジウム炭素触媒（含水率５０ｗｔ％）３．６４ｇを仕込み、共沸脱水により水分を留去しながら４．５時間加熱還流した。反応液を冷却後、ろ過により触媒を除去、濃縮し、蒸留精製して、淡黄色結晶の４−（１−ピロリジニル）ピリジン２０．１ｇ（０．１４モル）を得た（収率９０％）。
【００３０】
沸点１２５〜１２７℃／２９３Ｐａ（２．２ｍｍＨｇ）。ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１４７（Ｍ＋−１）、１１９、１０５、９２、７８、５１。
【００３１】
実施例７
１−（４−ピリジル）−４−ヒドロキシピペリジンの合成
攪拌機、温度計、水分測定用分留受け器（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ）及び冷却器を備えた３００ｍＬの四つ口フラスコに、１−ベンジル−４−ピペリドン２８．４ｇ、４−ヒドロキシピペリジン１５．２ｇ（０．１５モル）、トルエン８１．７ｇ、α−メチルスチレン２３．１ｇ及び５ｗｔ％パラジウム炭素触媒（含水率５０ｗｔ％）４．０９ｇを仕込み、共沸脱水により水分を留去しながら１４時間加熱還流した。反応液を冷却後、ろ過により触媒を除去、トルエンとエタノールで洗浄して得られたろ液を濃縮して淡褐色の固体を得た。得られた固体をテトラヒドロフランから再結晶して、淡橙色結晶の１−（４−ピリジル）−４−ヒドロキシピペリジン２２．２ｇ（０．１２モル）を得た（収率８３％）。
【００３２】
ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１７８（Ｍ＋）、１５９、１３３、１０６、７８、５１。
【００３３】
実施例８
Ｎ−（４−ピリジル）イミノジプロピオン酸メチルの合成
撹拌機、温度計、水分測定用分留受け器（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ）及び冷却器を備えた２００ｍＬの四つ口反応フラスコに、１−ベンジル−４−ピペリドン９．５ｇ（５０ミリモル）、イミノジプロピオン酸メチル９．５ｇ（５０ミリモル）、トルエン３６ｇ、α−メチルスチレン７．７ｇ（６５ミリモル）及び５％パラジウム炭素触媒（含水率５０ｗｔ％）１．８ｇを仕込み、共沸脱水により水分を留去しながら約４０時間加熱還流した。反応後触媒をろ過し、トルエンで洗浄した後ろ液及び洗液を合し減圧下溶媒を留去して残渣赤褐色油状物１８ｇを得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％メタノール含有クロロホルム）に付し、溶出するＴＬＣ単一スポット部分を合し減圧下溶媒を留去し、淡黄褐色油状のＮ−（４−ピリジル）イミノジプロピオン酸メチル９．３ｇ（３５ミリモル）を得た（収率７０％）。
【００３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．５６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ、ＣＨ２×２）、３．６３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ、ＣＨ２×２）、３．６３（ｓ、６Ｈ、ＣＯＯＣＨ３×２）、６．４５（ｄｄ，２Ｈ、Ｊ＝１．５、６．５Ｈｚ、Ｐｙ−３Ｈおよび５Ｈ）、８．１７（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．５、６．５Ｈｚ、Ｐｙ−２Ｈおよび６Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３２．３（ＣＨ２）、４６．３（ＣＯＯＣＨ３）、５２．３（ＣＨ２）、１０７．２（Ｐｙ−２Ｃおよび６Ｃ）、１５０．６（Ｐｙ−３Ｃおよび５Ｃ）、１５２．０（Ｐｙ−４Ｃ）、１７２．３（ＣＯＯＣＨ３）。
ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２６６（Ｍ＋）。
【００３５】
実施例９
１−（４−ピリジル）−４−ピペリドンエチレンアセタールの合成
撹拌機、温度計、水分測定用分留受け器（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ）及び冷却器を備えた３００ｍＬの四つ口反応フラスコに、１−ベンジル−４−ピペリドン１８．９ｇ（０．１モル）、４−ピペリドンエチレンアセタール１４．３ｇ（０．１モル）、トルエン８８ｇ、α−メチルスチレン１５．３ｇ（０．１３モル）及び５％パラジウム炭素触媒（含水率５０ｗｔ％）１．６ｇを仕込み、共沸脱水により水分を留去しながら約１０時間加熱還流した。反応後触媒をろ過し、トルエンで洗浄した後、ろ液及び洗液を合し減圧下溶媒を留去し、残渣淡赤褐色ろう状物２５．６ｇを得た。このろう状物にイソプロピルエーテル７５ｇを加え８０℃に加熱後室温まで冷却し析出した結晶をろ取した。この結晶を４０℃で減圧下乾燥し、淡黄色粉末晶の１−（４−ピリジル）−４−ピペリドンエチレンアセタール１９．８ｇ（０．０９モル）を得た（収率９０％）。
【００３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．７２（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、４Ｈ、ＣＨ２×２）、３．４３（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、４Ｈ、ＣＨ２×２）、３．９４（ｓ、４Ｈ、ＯＣＨ２×２）、６．６１（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．６、５．０Ｈｚ、Ｐｙ−３Ｈおよび５Ｈ）、８．２０（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．６、５．０Ｈｚ、Ｐｙ−２Ｈおよび６Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３４．０（ＣＨ２）、４４．３（ＯＣＨ２）、６４．４（ＣＨ２）、１０６．９（ピペリジン  ４Ｃ）、１０８．４（Ｐｙ−２Ｃおよび６Ｃ）、１５０．３（Ｐｙ−３Ｃおよび５Ｃ）、１５４．１（Ｐｙ−４Ｃ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ポジティブ）２２１（Ｍ＋＋１）。
【００３７】
実施例１０
４−（１−ピロリジニル）ピリジンの合成
攪拌機、温度計、水分測定用分留受け器（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ）及び冷却器を備えた１０ｍＬの二つ口フラスコに、１−アセチル−４−ピペリドン２．００ｇ（１４ミリモル）、ピロリジン２．０２ｇ（２８ミリモル）、トルエン５．５２ｇ、α−メチルスチレン２．１９ｇ及び５ｗｔ％パラジウム炭素触媒（含水率５０ｗｔ％）２７５ｍｇを仕込み、共沸脱水により水分を留去しながら６時間加熱還流した。４−（１−ピロリジニル）ピリジンの反応収率は７２％（ＧＣ定量値）であった。
【００３８】
実施例１１
４−（１−ピロリジニル）ピリジンの合成
攪拌機、温度計、水分測定用分留受け器（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ）及び冷却器を備えた１０ｍＬの二つ口フラスコに、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン１．９９ｇ（１０ミリモル）、ピロリジン１．５４ｇ（２２ミリモル）、トルエン５．０７ｇ、α−メチルスチレン１．５５ｇ及び５ｗｔ％パラジウム炭素触媒（含水率５０ｗｔ％）２５３ｍｇを仕込み、共沸脱水により水分を留去しながら５．５時間加熱還流した。４−（１−ピロリジニル）ピリジンの反応収率は８６％（ＧＣ定量値）であった。
【００３９】
実施例１２
３−（１−ピロリジニル）ピリジンの合成
攪拌機、温度計及び冷却器を備えた２００ｍＬ四つ口フラスコに、１−ベンジル−３−ピペリドン塩酸塩一水和物３６．６ｇ（０．１５モル）及びトルエン５０．１ｇを仕込み、これに２０％水酸化ナトリウム水溶液３３．０ｇ（０．１７モル）を滴下し、攪拌した。得られた混合物を静置、分液後、水層をさらに２２．６ｇのトルエンで抽出、有機層を合して、１−ベンジル−３−ピペリドンのトルエン溶液を得た。
【００４０】
次に攪拌機、温度計、水分測定用分留受け器（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ）及び冷却器を備えた３００ｍＬの四つ口フラスコに、先に得られた１−ベンジル−３−ピペリドンのトルエン溶液９９．９ｇと、ピロリジン１６．０ｇ（０．２３ミリモル）、α−メチルスチレン２３．１ｇ及び５ｗｔ％パラジウム炭素触媒（含水率５０ｗｔ％）３．６３ｇを仕込み、共沸脱水により水分を留去しながら５時間加熱還流した。反応液を冷却後、ろ過により触媒を除去、濃縮し、蒸留精製して、淡黄色結晶の３−（１−ピロリジニル）ピリジン１６．２ｇ（０．１１モル）を得た（収率７３％）。
【００４１】
沸点８８℃／４０Ｐａ（０．３ｍｍＨｇ）。ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１４８（Ｍ＋）、１４７、１１９、１０５、９２、７８、６５、５１。
【００４２】
比較例１［従来技術（１）による方法］
１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの合成
４−クロロピリジン塩酸塩９．５５ｇ（６４ミリモル）を水３０ｍＬ、エタノール１０ｍＬ及び大過剰のトリエチルアミン２６ｍＬ（１９０ミリモル）に溶解し、これにイソニペコチン酸エチル１０ｇ（６４ミリモル）を加えて封管中１５０℃で９６時間加熱した。残渣をエタノール中で砕いた後、溶媒を留去する操作を２度繰り返し、得られた固体に十分な量のクロロホルムを加えてろ過した。ろ取した固体をジメチルホルムアミドから再結晶して、１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−カルボン酸１１．８ｇ（５７ミリモル）を得た。０℃に冷却したエタノールに塩化チオニル８ｍＬをゆっくり加え、この溶液を１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−カルボン酸２ｇ（１０ミリモル）に加えた。混合物を０℃で２０分攪拌した後、室温で２時間攪拌、さらに還流下で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去後、残渣にエタノールを加え、混合物のイオン交換処理を行った。溶媒を留去した後蒸留し、１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル１．８ｇ（７．６ミリモル）を得た（収率６８％）。
【００４３】
比較例２［従来技術（２）による方法］
４−ピペリジノピリジンの合成
五酸化リン１５ｇと４−ヒドロキシピリジン９．５１ｇ（０．１モル）の混合物に、２当量のピペリジンを攪拌しながら滴下した。反応混合物をオイルバス中２５０℃で７時間加熱した後、混合物を氷約２００ｇへ直接注いだ。１モルの水酸化ナトリウム水溶液４００ｍＬとエーテル２００ｍＬを加え、固体を溶解した後分液した。水層をエーテル１００ｍＬで３回抽出して、エーテル層を合して炭酸カリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過後濃縮し、蒸留して、４−ピペリジノピリジン７．６ｇ（０．０４７モル）を得た（収率４７％）。
【００４４】
【発明の効果】
本発明により、工業的に入手しやすいＮ−置換ピペリドン誘導体とアミン類を出発原料としてパラジウム含有触媒及び水素受容体の存在下で反応させることにより、アミノピリジン誘導体を工業的に簡便かつ高収率で製造できる。