(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で示されるベンズアミジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
0004446145.tif 000011
［式中、Ｘは、水素原子、カルボキシル基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよい炭素数１〜３のアルキル基または置換基を有してもよいベンジル基のいずれかを表し、ここで、置換基を有する場合の置換基はカルボキシル基または炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基のいずれかを表し、
Ｖは置換基を有してもよいベンゾイル基またはピペリジンカルボニル基のいずれかを表し、ここで、置換基を有する場合の置換基は炭素数７〜１０のイミノアルキルピペリジルオキシ基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数４〜５のヘテロアリール基、カルバモイル基、または炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基のいずれかを表す。］
【請求項２】
式中、Ｖが置換基を有してもよいベンゾイル基またはピペリジンカルボニル基のいずれかを表し、ここで、置換基を有する場合の置換基が炭素数７〜１０のイミノアルキルピペリジルオキシ基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数４〜５のヘテロアリール基である請求項１記載のベンズアミジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項３】
式中、Ｘが水素原子、カルボキメチル基もしくはカルボキシエチル基のいずれかで表される基である請求項１記載のベンズアミジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項４】
式中、Ｘが水素原子、カルボキメチル基もしくはカルボキシエチル基のいずれかで表される基である請求項２記載のベンズアミジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項５】
式中、Ｖが１−アセトイミドイル−４−ピペリジルオキシベンゾイル基、１−（４−ピリジル）−ピペリジン−４−カルボニル基もしくは４−（１−ピロリジンカルボニル）ベンゾイル基のいずれかで表される請求項１記載のベンズアミジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項６】
式中、Ｖが１−アセトイミドイル−４−ピペリジルオキシベンゾイル基、１−（４−ピリジル）−ピペリジン−４−カルボニル基のいずれかで表される請求項２記載のベンズアミジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項７】
下式（２−１）で示される請求項２記載のベンズアミジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
0004446145.tif 000012
【請求項８】
下式（２−２）から（２−４）で示される請求項１記載のベンズアミジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
0004446145.tif 000013
【請求項９】
下式（２−５）から（２−６）で示される請求項１記載のベンズアミジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
0004446145.tif 000014
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか１項記載のベンズアミジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１から９のいずれか１項記載のベンズアミジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含有する抗血液凝固剤または血栓もしくは塞栓の予防・治療剤。
【請求項１２】
請求項１から９のいずれか１項記載のベンズアミジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含有する、脳血管障害における疾病、虚血性心疾患における疾病、肺血管障害における疾病、末梢動脈閉塞症、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工血管術及び人工弁置換後の血栓形成、冠動脈バイパス術後における再閉塞及び再狭窄、血行再建後の再閉塞及び再狭窄、体外循環時の血栓形成の予防・治療剤。
【請求項１３】
請求項１から９のいずれか１項記載のベンズアミジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含有する脳梗塞又は脳卒中の予防・治療剤。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は活性化血液凝固第Ｘ因子を可逆的に阻害して強力な抗凝固作用を示す経口投与可能な新規ベンズアミジン誘導体及びそれらを有効成分として含有する血液凝固抑制剤又は血栓若しくは塞栓によって引き起こされる疾病の予防・治療剤に関するものである。適応する前記疾病として例えば脳梗塞、脳卒中、脳血栓、脳塞栓、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、くも膜下出血（血管れん縮）等の脳血管障害における疾病、急性及び慢性心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈血栓等の虚血性心疾患における疾病、肺梗塞、肺塞栓等の肺血管障害における疾病、末梢動脈閉塞症、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、さらに人工血管術及び人工弁置換後の血栓形成、冠動脈バイパス術後における再閉塞及び再狭窄、経皮的経管式冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）または経皮的経管式冠動脈再開通療法（ＰＴＣＲ）等の血行再建後の再閉塞及び再狭窄、体外循環時の血栓形成などが挙げられる。
生活習慣の欧米化、人口の高齢化などに伴い、心筋梗塞、脳血栓症、末梢動脈血栓症をはじめとする血栓塞栓性疾患は年々増加する傾向にあり、その治療の社会的重要性はますます高まっている。抗血液凝固療法は、線溶療法及び抗血小板療法とともに血栓症の治療及び予防における内科的治療法の一端を担っている。
従来、血栓形成抑制剤として抗トロンビン剤の開発が行われてきたが、トロンビンは凝固反応の最終段階であるフィブリノーゲンのフィブリンへの活性化を司るばかりでなく、血小板の活性化及び凝集にも深く関与していることから、その阻害は出血傾向をきたす危険のあることが知られていた。また、経口投与でのｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙが低く、現在のところ経口投与可能なトロンビン阻害剤は上市されていない。
活性化血液凝固第Ｘ因子は外因系及び内因系凝固カスケード反応の合流点に位置し、トロンビンよりも上流に位置するため、本因子の阻害はトロンビン阻害よりも効率的にかつ、特異的に凝固系を阻害できる可能性がある［Ｔｉｄｗｅｌｌ，Ｒ．；Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｗ．Ｐ．；Ｓｈａｖｅｒ，Ｓ．Ｒ．；Ｇｅｒａｔｚ，Ｊ．Ｄ．トロンボシスリサーチ（ＴＨＲＯＭＢＯＳＩＳＲＥＳＥＡＲＣＨ）１９巻、３３９−３４９ページ、１９８０年］。
これまで活性化血液凝固第Ｘ因子を選択的に阻害するベンズアミジン誘導体が開示されているが（例えばＷＯ９８３１６６１、ＷＯ９９６４３９２）、さらに優れた活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を有し、かつ、優れた抗血液凝固作用を有する薬剤が強く望まれている。
発明の開示
本発明は優れた活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を有する化合物を提供することを目的とする。
本発明は経口投与可能な活性化血液凝固第Ｘ因子に特異的な阻害作用を有する化合物を提供することを目的とする。
本発明は上記化合物を含有する抗血液凝固剤または血栓もしくは塞栓の予防、治療剤を提供することを目的とする。
本発明は、又、上記化合物を含有する脳血管障害における疾病、虚血性心疾患における疾病、肺血管障害における疾病、末梢動脈閉塞症、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工血管術及び人工弁置換後の血栓形成、冠動脈バイパス術後における再閉塞及び再狭窄、血行再建後の再閉塞及び再狭窄、体外循環時の血栓形成の予防・治療剤を提供することを目的とする。
本発明は、又、上記化合物を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明者らは、前記実状を鑑み、種々研究を行った結果、ホスホノエチル基を有する特定の新規ベンズアミジン誘導体が特に優れた活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を有し、血栓・塞栓に基づく種々の疾病の予防並びに治療薬として有用であることを見いだし、本発明を完成するに到った。例えば、後述の式（２−１）で示される化合物は優れた活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性を示し（ｐＩＣ５０＝８．５）、トロンビン阻害活性を示さず（ｐＩＣ５０＝＜３．５）、選択的な活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を示した。
また、式（２−１）で示される化合物は優れた抗血液凝固活性も示した（ｐＰＴ２＝６．８）。
すなわち、本発明は下記一般式（１）で示されるベンズアミジン誘導体または医薬的に許容しうる塩、並びにそれらを有効成分とする抗血液凝固剤を提供する。
0004446145.tif 000002
［式中、Ｘは、水素原子、カルボキシル基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよい炭素数１〜３のアルキル基または置換基を有してもよいベンジル基のいずれかを表し、ここで、置換基を有する場合の置換基はカルボキシル基または炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基のいずれかを表し、
Ｖは置換基を有してもよいベンゾイル基またはピペリジンカルボニル基のいずれかを表し、ここで、置換基を有する場合の置換基は炭素数７〜１０のイミノアルキルピペリジルオキシ基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数４〜５のヘテロアリール基、カルバモイル基、または炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基のいずれかを表す。］
発明を実施するための最良の形態
本明細書におけるアルキル基、アルコキシカルボニル基、イミノアルキルピペリジルオキシ基等の成分としてのアルキル基は分岐、環を含んでいてもよい。アルキル基の例としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基などの炭素数１〜６、好ましくは１〜５のアルキル基が挙げられる。アルコキシカルボニル基の例としてはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等の炭素数２〜１０、好ましくは２〜８のアルコキシカルボニル基が挙げられ、イミノアルキルピペリジルオキシ基の例としては１−アセトイミドイル−４−ピペリジルオキシ基等の炭素数７〜１０のものが挙げられる。
本明細書におけるアリール基はフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられ、ヘテロアリール基は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜２個の複素原子を有する芳香族複素環基が好ましく、例えばピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基等が挙げられる。
本明細書におけるジアルキルカルバモイル基において、２つのアルキル基は結合して環を構成しても良い。また、このときメチレン基が酸素原子、アミノ基、硫黄原子で置換されてもよい。たとえば１−ピロリジンカルボニル基、１−ピペリジンカルボニル基、１−ピペラジンカルボニル基、１−モルホリンカルボニル基等があげられる。
上記一般式（１）において、Ｘで表される基としては、水素原子、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基が好ましい。
Ｖで表される基としては、Ｖが置換基を有してもよいベンゾイル基またはピペリジンカルボニル基のいずれかを表し、ここで、置換基を有する場合の置換基が炭素数７〜１０のイミノアルキルピペリジルオキシ基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数４〜５のヘテロアリール基、カルバモイル基、または炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基であるのが好ましい。このうち、Ｖで表される基としては、１−アセトイミドイル−４−ピペリジルオキシベンゾイル基、１−（４−ピリジル）−ピペリジン−４−カルボニル基、４−（１−ピロリジンカルボニル）ベンゾイル基が好ましい。
また、以下に示される式（２−１）〜（２−６）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
0004446145.tif 000003
0004446145.tif 000004
0004446145.tif 000005
本発明のベンズアミジン誘導体（１）は次に示した方法を用いることにより製造することができる。例えば、一般式（１−１）は次のようにして製造する。
すなわち、窒素上を例えばベンジルオキシカルボニル基あるいはｔ−ブトキシカルボニル基で保護したアミノアルキルハライド（３）に、溶媒として例えばジメチルホルムアミド等を用い、例えば炭酸カリウム等の塩基存在下３−ヒドロキシ−４−ヨードベンゾニトリル（４）を作用させることによりヨードベンゾニトリル誘導体（５）を得ることができる。そして得られたヨードベンゾニトリル誘導体（５）を、溶媒として例えばジメチルホルムアミド等を用い、例えばＨｅｃｋ反応等により、リン酸ジエステル誘導体（６）へ導くことができる。得られたリン酸ジエステル誘導体（６）の窒素上の保護基は、例えば４規定塩化水素のジオキサン溶液等酸性溶液中で脱保護することによりアミン（７）を得ることができる。
0004446145.tif 000006
続いて、溶媒として例えばジメチルホルムアミド等を用い、アミン（７）に、例えばトリエチルアミン等の塩基存在下、縮合剤を作用させることにより、カルボン酸との縮合を行い、アミド（８）を得ることができる。得られたアミド（８）に対し、例えば塩化水素等のハロゲン化水素を含有する、例えばエタノール等のアルコールを作用させ、続いて炭酸アンモニウム等のアンモニウム塩を反応させることによりシアノ基をアミジノ基へと変換し、アミジン誘導体（９）を得ることができる。アミジン誘導体（９）に対し、溶媒として例えばメタノール等のアルコールを用い、例えばバラジウムカーボン等の触媒存在下、水素雰囲気下で反応させ、続いて、例えば濃塩酸等の酸性水溶液により加水分解することにより、ベンズアミジン誘導体（１−１）を製造することができる。
0004446145.tif 000007
このようにして製造される一般式（１）〜式（２−６）で示される化合物およびその塩は、公知の分離精製手段、例えば抽出、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶析、再結晶、転溶、各種クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
本発明の一般式（１）で示されるベンズアミジン誘導体は、不斉炭素を有する場合があるため光学活性体も考えられるが、本発明で示している化合物はこの光学活性体の混合物や単離されたものも含まれる。
本発明化合物におけるアミジノ基は、生体内でアミジノ基に交換される適当な置換により置換されていてもよい。例えば、一般式（１）において、ベンゼン環に結合しているアミジノ基の二重結合を有する窒素原子に結合している水素原子が、ヒドロキシル基、エトキシ基のようなアルコキシル基、アミノ基、カルボキシル基、エトキシカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基、エチルスルホニル基のようなアルキルスルホニル基、カルバモイル基、ジエトキシカルバモイル基のような１または２の水素がアルキル基で置換しているカルバモイル基、ホルミル基、アセチル基のようなアシル基、アセトキシ基のようなアルキルカルボキシル基で置換されているものが挙げられる。このような基で置換されている本発明の化合物としては、式（２−５）及び（２−６）で示される化合物が挙げられる。
本発明の一般式（１）〜式（２−６）で示されるベンズアミジン誘導体の塩は、医薬的に許容しうるものであれば良く、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、サリチル酸、マンデル酸、クエン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、タンニン酸、リンゴ酸、トシル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩を挙げることができる。
一般式（１）〜式（２−６）で示される化合物またはその塩は、そのままあるいは各種の医薬組成物として投与される。このような医薬組成物の剤形としては、例えば錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、糖衣剤、またはデボー剤にしてよく、普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造する事ができる。例えば錠剤は、本発明の有効成分であるベンズアミジン誘導体を既知の補助物質、例えば乳糖、炭酸カルシウムまたは燐酸カルシウム等の不活性希釈剤、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤、アルギン酸、コーンスターチまたは前ゼラチン化デンプン等の膨化剤、ショ糖、乳糖またはサッカリン等の甘味剤、ペパーミントまたはチェリー等の香味剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはカルボキシメチルセルロース等の滑湿剤と混合することによって得られる。
一般式（１）〜式（２−６）で示されるベンズアミジン誘導体を抗凝固剤として使用する場合の投与経路は、経口、非経口のいずれであってもよく、投与量は患者の年齢、体重、状態、および投与法によって異なるが、成人への一日当りの投与量としては、通常、経口投与の場合で０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｇであり、非経口投与の場合で１μｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇである。
一般式（１）〜式（２−６）で示される化合物またはその塩を有効成分とする抗血液凝固剤又は血栓若しくは塞栓によって引き起こされる疾病の予防・治療剤は、例えば脳梗塞、脳卒中、脳血栓、脳塞栓、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、くも膜下出血（血管れん縮）等の脳血管障害における疾病、急性及び慢性心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈血栓等の虚血性心疾患における疾病、肺梗塞、肺塞栓等の肺血管障害における疾病、末梢動脈閉塞症、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、さらに人工血管術及び人工弁置換後の血栓形成、冠動脈バイパス術後における再閉塞及び再狭窄、経皮的経管式冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）または経皮的経管式冠動脈再開通療法（ＰＴＣＲ）等の血行再建後の再閉塞及び再狭窄、体外循環時の血栓形成などの予防・治療剤として利用できる。
以下の実施例により本発明を詳細に説明する。これらは本発明の好ましい実施態様であるが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１  ［２−（４−アミジノ−２−［２−［（１−（１−ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニル）アミノ］エトキシ］フェニル）エチル］リン酸  二トリフルオロ酢酸塩
工程１  １−（４−ピリジル）−４−ピペリジンカルボン酸エチルの合成
４−クロロピリジン塩酸塩４．０ｇ（２６．６ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−カルボン酸エチル４．２ｇ（２６．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン７．４ｍｌ（５３．２ｍｍｏｌ）をキシレン１００ｍｌ中１３０℃で２４時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  ２．９５ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）  収率  ４７％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２５（３Ｈ，ｔ），１．７１−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｄ），２．５０−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｔ），３．８１（２Ｈ，ｄ），４．２０（２Ｈ，ｑ），６．６６（２Ｈ，ｄ），８．２６（２Ｈ，ｄ）
工程２  １−（４−ピリジル）−４−ピペリジンカルボン酸  塩酸塩の合成
１−（４−ピリジル）−４−ピペリジンカルボン酸エチル２．９５ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）をジオキサン１００ｍｌ中撹拌し、１規定塩酸５０ｍｌを加え、９５℃で２０時間撹拌した。溶媒を留去して表題化合物の粗製物を得た。
収量  ３．２１ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）  収率  ９１％
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５４（２Ｈ，ｔ），１．９０（２Ｈ，ｔ），２．６０−２．７０（１Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｔ），４．１０（２Ｈ，ｄ），７．１９（２Ｈ，ｄ），８．２０（２Ｈ，ｄ）
工程３  ３−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸の合成
３−ヒドロキシ安息香酸３０．０ｇ（２１７ｍｍｏｌ）を酢酸２００ｍｌに溶解し、一塩化ヨウ素５３．０ｇ（３２６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。４５℃で１５時間撹拌後、溶媒を減圧留去して得た残渣を１％チオ硫酸ナトリウム水溶液５００ｍｌで２回、水５００ｍｌで２回洗浄し、８０℃で減圧乾固させることで、表題化合物を得た。
収量  １７．２ｇ（６５．２ｍｍｏｌ）  収率  ３０％
ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）  ２６５（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．１３（１Ｈ，ｄｄ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｄ）
工程４  ３−ヒドロキシ−４−ヨードベンゾニトリルの合成
３−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸２２．３ｇ（８９．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３００ｍｌに溶解したものにクロロギ酸エチル１９．７ｍｌ（２０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２８．７ｍｌ（２０６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１５分撹拌後、生成したトリエチルアミン塩酸塩を濾別し、アンモニアをバブリングして得られたテトラヒドロフラン溶液３００ｍｌに、濾液を０℃で加えた。室温で１０時間撹拌後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をジオキサン４５０ｍｌに溶解し無水トリフルオロメタンスルホン酸１７．４ｍｌ（１１７ｍｍｏｌ）、ピリジン２１．８ｍｌ（２６９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１８時間撹拌後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をクロロホルムを抽出溶媒とし常法に従って処理し油状残渣を得た。得られた残留物をテトラヒドロフラン：メタノール（１：１）１８０ｍｌに溶解したものに１規定水酸化ナトリウム水溶液９０ｍｌ（９０．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。そのまま４時間撹拌後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をジクロロメタンで洗浄した。続いて、１規定塩化水素で酸性とし酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  ９．２９ｇ（３７．９ｍｍｏｌ）  収率  ４２％
ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）  ２４６（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ５．６３（１Ｈ，ｂｒ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｄ）
工程５  ｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバマートの合成
２−ブロモエチルアミン  臭化水素酸塩９．２２ｇ（４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート７．６４ｇ（３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１０．０ｇ（９９ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン１００ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）を加え一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し表題化合物を得た。
収量  ５．９９ｇ（２６．７ｍｍｏｌ）  収率  ７６％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４５（９Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｄｔ），３．５１（２Ｈ，ｔ），４．９５（１Ｈ，ｂｒ）
工程６  ３−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）−４−ヨードベンゾニトリルの合成
ｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバマート１８．５ｇ（８２．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２００ｍｌに溶解させ、３−ヒドロキシ−４−ヨードベンゾニトリル１０．１ｇ（４１．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム５．７ｇ（４１．３ｍｍｏｌ）を加え７５℃で３時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し表題化合物を得た。
収量  １１．０ｇ（２８．４ｍｍｏｌ）  収率  ６９％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４６（９Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｄｔ），４．１２（２Ｈ，ｔ），７．０２（２Ｈ，ｄ），７．８８（２Ｈ，ｄ）．
工程７  ２−（２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）−４−シアノ−安息香酸メチルエステルの合成
３−（２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）−４−ヨードベンゾニトリル５ｇ（１２．８８ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（脱水）６０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン３．６ｍｌ（２５．８ｍｍｏｌ）、メタノール１０ｍｌ（２５．８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム１４５ｍｇ（０．６４４ｍｍｏｌ）を加え、一酸化炭素存在下９０℃で６時間攪拌した。溶媒を留去し酢酸エチルを抽出溶媒として常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  ４．１１ｇ（１２．８２ｍｍｏｌ）  収率  ９９．５％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４４（９Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｑ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｂｒ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ）．
工程８  ３−（２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）−４−ヒドロキシメチルベンゾニトリルの合成
２−（２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）−４−シアノ−安息香酸メチルエステル４．１５ｇ（１２．９５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（脱水）６０ｍｌに溶解し、氷冷下２Ｍリチウムボロハイドライド８．６ｍｌ（１７．２ｍｍｏｌ）加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を留去し酢酸エチルを抽出溶媒として常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  ２．３８ｇ（８．１２ｍｍｏｌ）  収率  ６３％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４１（９Ｈ，ｓ），３．００（１Ｈ，ｂｒ），３．６０（２Ｈ，ｂｒ），４．１０（２Ｈ，ｔ），４．７０（２Ｈ，ｄ），４．９５（１Ｈ，ｂｒ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ），７．４１（１Ｈ，ｄ）．
工程９  ３−（２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）−４−ホルミルベンゾニトリルの合成
３−（２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）−４−ヒドロキシメチルベンゾニトリル０．３ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（脱水）３ｍｌに溶解し、活性化二酸化マンガン０．３６ｇ（４．１ｍｍｏｌ）をアルゴン存在下加え室温で一晩攪拌した。反応液をセライト濾過し、表題化合物を得た。
収量  ２７９ｍｇ（０．９６２ｍｍｏｌ）  収率  ９３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ２９１（ＭＨ−）
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５３（９Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｑ），４．２０（２Ｈ，ｔ），４．９５（１Ｈ，ｂｒ），７．３５（２Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ），１０．５０（１Ｈ，ｓ）．
工程１０  ［２−［（２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）−４−シアノ−フェニル］ビニル］リン酸ジエチルエステルの合成
テトラエチルメチレンジホスホネート０．５４ｍｌ（２．１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（脱水）１０ｍｌに溶解し、−７８℃にてアルゴン存在下１．５４Ｍｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液１．５ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）を加え２０分攪拌したのち、３−（２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）−４−ホルミルベンゾニトリル５２７ｍｇ（１．８２ｍｍｏｌ）を加え−７８℃で４５分攪拌し室温にあげ３時間攪拌した。溶媒を留去しジクロロメタンを抽出溶媒として常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  ０．４５ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）  収率  ５８％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．１７−１．４２（６Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｂｒ），３．９６−４．２３（６Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｂｒ），６．４０（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄ），７．５８（１Ｈ，ｄ）．
工程１１  ［２−（４−アミジノ−２−［２−［（１−（１−ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニル）アミノ］エトキシ］フェニル）ビニル］リン酸ジエチルエステル  二トリフルオロ酢酸塩合成
［２−（４−アミジノ−２−［２−［（１−（１−ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニル）アミノ］エトキシ］フェニル）ビニル］リン酸モノエチルエステル  二トリフルオロ酢酸塩合成
［２−［（２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）−４−シアノ−フェニル］ビニル］リン酸ジエチルエステル０．４５ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン５ｍｌ、４規定塩化水素ジオキサン溶液５ｍｌに溶解させ、室温で３時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（脱水）１０ｍｌに溶解し、１−（４−ピリジル）−４−ピペリジンカルボン酸塩酸塩０．２９ｇ（１．２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド０．５ｇ（２．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．８ｍｌ（１２．８ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を４規定塩化水素ジオキサン溶液５ｍｌ、エタノール０．５ｍｌに溶解し、室温で３日間攪拌した。溶媒を留去して得られた残留物をエタノール５ｍｌに溶解し、炭酸アンモニウム０．１９ｇ（３．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％含有する（ｖ／ｖ）水とアセトニトリルの混合溶媒で溶出し、目的フラクションを凍結乾燥することにより表題化合物を得た。
［２−（４−アミジノ−２−［２−［（１−（１−ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニル）アミノ］エトキシ］フェニル）ビニル］リン酸ジエチルエステル  二トリフルオロ酢酸塩
収量  １５５ｍｇ（０．２０４ｍｍｏｌ）  収率  ３１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ５３０（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２６（６Ｈ，ｔ），１．５０−１．９２（４Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｂｒ），３．２２（２Ｈ，ｔ），３．５０（２Ｈ，ｂｒ），４．０３（４Ｈ，ｍ），４．２０（３Ｈ，ｂｒ），６．７７（２Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｄ），７．４０−７．７４（３Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ），８．２１（２Ｈ，ｄ），９．３３（２Ｈ，ｂｒ），９．３６（２Ｈ，ｂｒ）．
［２−（４−アミジノ−２−［２−［（１−（１−ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニル）アミノ］エトキシ］フェニル）ビニル］リン酸モノエチルエステル  二トリフルオロ酢酸塩合成
収量  ６３．４ｍｇ（０．０８７ｍｍｏｌ）  収率  １３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ５０２（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２３（３Ｈ，ｔ），１．５０−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｂｒ），３．２２（２Ｈ，ｔ），３．５０（２Ｈ，ｂｒ），３．９５（２Ｈ，ｍ），４．２２（３Ｈ，ｂｒ），６．７１（２Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｄ），７．３８−７．６６（３Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．２０（２Ｈ，ｄ），９．２１（２Ｈ，ｂｒ），９．３４（２Ｈ，ｂｒ）．
工程１２  ［２−（４−アミジノ−２−［２−［（１−（１−ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニル）アミノ］エトキシ］フェニル）エチル］リン酸モノエチルエステル  二トリフルオロ酢酸塩の合成
［２−（４−アミジノ−２−［２−［（１−（１−ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニル）アミノ］エトキシ］フェニル）ビニル］リン酸モノエチルエステル  二トリフルオロ酢酸塩６３．４ｍｇ（０．０８７ｍｍｏｌ）ｇをエタノール２ｍｌに溶解し、アルゴン下１０％パラジウム−炭素（５０％含水）１０ｍｇ加え水素存在下室温で一晩攪拌した。水２ｍｌ加え、溶媒を留去して得られた粗製物を実施例  １工程  １１と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ４３．１ｍｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）  収率  ６８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ５０４（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２０（３Ｈ，ｔ），１．５８（２Ｈ，ｂｒ），１．８０−１．９６（４Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｂｒ），２．８０（２Ｈ，ｂｒ），３．２１（２Ｈ，ｔ），３．４９（２Ｈ，ｑ），３．８８−３．９８（２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｔ），４．２０（１Ｈ，ｂｒ），７．１８（２Ｈ，ｄ），７．３７−７．４２（３Ｈ，ｍ），８．２１（２Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｂｒ），９．１８（２Ｈ，ｂｒ），９．２５（２Ｈ，ｂｒ）．
工程１３  ［２−（４−アミジノ−２−［２−［（１−（１−ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニル）アミノ］エトキシ］フェニル）エチル］リン酸  二トリフルオロ酢酸塩
［２−（４−アミジノ−２−［２−［（１−（１−ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニル）アミノ］エトキシ］フェニル）エチル］リン酸モノエチルエステル  二トリフルオロ酢酸塩２７．５ｍｇ（３７．５９ｍｍｏｌ）ｇを濃塩酸２ｍｌに溶解し、８０℃で１１時間攪拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程１１と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  ９ｍｇ（１２．７９ｍｍｏｌ）  収率  ３４％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  （ＭＨ＋）４７６
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５０−２．２０（６Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｂｒ），２．８３（２Ｈ，ｂｒ），３．１４−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｂｒ），４．０７−４．２６（３Ｈ，ｍ），７．１４−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．３２−７．４４（２Ｈ，ｍ），８．２１（２Ｈ，ｄ），８．３４（１Ｈ，ｂｒ），９．２３（３Ｈ，ｂｒ）．
実施例２  ［２−（４−アミジノ−２−［２−［４−（１−（１−アセトイミドイル）−４−ピペリジルオキシ）ベンゾイルアミノ］エトキシ］フェニル）エチル］リン酸  二トリフルオロ酢酸塩
工程１  ［２−［（２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）−４−シアノ−フェニル］ビニル］リン酸ジエチルエステルの合成
３−（２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）−４−ヨードベンゾニトリル１０ｇ（２５．７６ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（脱水）１００ｍｌに溶解し、ジエチルビニルホスホネート４．７５ｍｌ（３０．９１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム５８ｍｇ（０．２５８ｍｍｏｌ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン１６０ｍｇ（０．５１５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で一晩攪拌した。溶媒を留去し酢酸エチルを抽出溶媒として常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  ９．４６ｇ（２２．３ｍｍｏｌ）  収率  ８７％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３８（６Ｈ，ｔ），２．１５（２Ｈ，ｂｒ），３．６０（２Ｈ，ｂｒ），４．１１（４Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｂｒ），６．４０（１Ｈ，ｔ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ），７．７２−７．８６（１Ｈ，ｍ）．
工程２  ［２−（４−アミジノ−２−［２−［４−（４−ピペリジルオキシ）ベンゾイルアミノ］エトキシ］フェニル）ビニル］リン酸ジエチルエステル  二トリフルオロ酢酸塩の合成
［２−［（２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）−４−シアノ−フェニル］ビニル］リン酸ジエチルエステル１．５ｇ（３．５３ｍｍｏｌ）をジオキサン１５ｍｌ、４規定塩化水素ジオキサン溶液１５ｍｌに溶解させ、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（脱水）１０ｍｌに溶解し、４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルオキシ）安息香酸１．２５ｇ（３．８８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド０．７８ｇ（４．５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３ｍｌ（２１．２ｍｍｏｌ）を加え、４時間撹拌し、溶媒を留去した。得られた粗製物を４規定塩化水素ジオキサン溶液５０ｍｌに溶解し、エタノール５ｍｌ加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を留去して得られた残留物をエタノール１０ｍｌに溶解し、炭酸アンモニウム１ｇ（１７．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を留去し得られた粗製物をジオキサン３０ｍｌ、４規定塩化水素ジオキサン溶液３０ｍｌに溶解させ、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１工程１１と同様の操作により表題化合物を得た。
収量  １．４５ｇ（１．８８ｍｍｏｌ）  収率  ５３％
工程３  ［２−（４−アミジノ−２−［２−［４−（１−（１−アセトイミドイル）−４−ピペリジルオキシ）ベンゾイルアミノ］エトキシ］フェニル）エチル］リン酸ジエチルエステル  二トリフルオロ酢酸塩の合成
行程２で得られた［２−（４−アミジノ−２−［２−［４−（４−ピペリジルオキシ）ベンゾイルアミノ］エトキシ］フェニル）ビニル］リン酸ジエチルエステル  二トリフルオロ酢酸塩１．４５ｇ（１．８８ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍｌに溶解し、エチルアセトイミデート塩酸塩０．６９５ｇ（５．６５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．３１ｍｌ（９．３８ｍｍｏｌ）加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール５０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素１５０ｍｇを加え、水素存在下一晩撹拌した。セライト濾過し、溶媒を留去し、得られた粗精製物を実施例１の行程１１と同様の操作を行い表題化合物を得た。
収量  ９８ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）  収率  ６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ５８８（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１７（６Ｈ，ｔ），１．８０（２Ｈ，ｂｒ），１．９５−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｂｒ），３．４０−３．８０（６Ｈ，ｍ），３．９０（４Ｈ，ｑ），４．２５（２Ｈ，ｂｒ），４．８０（１Ｈ，ｂｒ），７．０６（２Ｈ，ｄ），７．４２（３Ｈ，ｍ），７．８６（２Ｈ，ｄ），８．６０（２Ｈ，ｂｒ），９．１１（３Ｈ，ｂｒ），９．２６（２Ｈ，ｂｒ）．
工程４  ［２−（４−アミジノ−２−［２−［４−（４−ピペリジルオキシ）ベンゾイルアミノ］エトキシ］フェニル）エチル］リン酸モノエチルエステル  二トリフルオロ酢酸塩の合成
［２−（４−アミジノ−２−［２−［４−（４−ピペリジルオキシ）ベンゾイルアミノ］エトキシ］フェニル）エチル］リン酸  二トリフルオロ酢酸塩の合成
行程２と同様の操作から得られた［２−（４−シアノ−２−［２−［４−（１−（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジルオキシ）ベンゾイルアミノ］エトキシ］フェニル）ビニル］リン酸ジエチルエステル０．３ｇ（０．４７８ｍｍｏｌ）をエタノール３０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素３０ｍｇを加え、水素存在下一晩撹拌した。セライト濾過し、溶媒を留去した粗精製物をジオキサン１０ｍｌ、４規定塩化水素ジオキサン溶液１０ｍｌに溶解させ、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去し得られた粗製物を４規定塩化水素ジオキサン溶液３０ｍｌに溶解し、エタノール３ｍｌ加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を留去して得られた残留物をエタノール１０ｍｌに溶解し、炭酸アンモニウム０．２ｇ（３．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を留去し得られた粗製物を濃塩酸５ｍｌ溶解し、８０℃で４時間撹拌した。溶媒を留去し、実施例１の行程１１と同様の操作を行い表題化合物を得た。
［２−（４−アミジノ−２−［２−［４−（４−ピペリジルオキシ）ベンゾイルアミノ］エトキシ］フェニル）エチル］リン酸モノエチルエステル  二トリフルオロ酢酸塩
収量  ５３．２ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）  収率  １５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ５１９（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１６（３Ｈ，ｔ），１．７５−２．００（４Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｂｒ），２．８５（２Ｈ，ｂｒ），３．１０（２Ｈ，ｂｒ），３．２５（２Ｈ，ｂｒ），３．６０−４．００（４Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｂｒ），４．７５（１Ｈ，ｂｒ），７．０５（２Ｈ，ｄ），７．４１（３Ｈ，ｍ），７．８６（２Ｈ，ｄ），８．６０（２Ｈ，ｍ），９．１０（２Ｈ，ｂｒ），９．２５（２Ｈ，ｂｒ）．
［２−（４−アミジノ−２−［２−［４−（４−ピペリジルオキシ）ベンゾイルアミノ］エトキシ］フェニル）エチル］リン酸
収量  ６．９６ｍｇ（０．００９６ｍｍｏｌ）  収率  ２％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４９１（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８０（４Ｈ，ｂｒ），２．１０（２Ｈ，ｂｒ），２．９５（２Ｈ，ｂｒ），３．００−３．７５（６Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｂｒ），４．７０（１Ｈ，ｂｒ），７．０５（２Ｈ，ｄ），７．４０（３Ｈ，ｍ），７．８８（２Ｈ，ｄ），８．５６（１Ｈ，ｂｒ），８．７４（１Ｈ，ｂｒ），９．０６（２Ｈ，ｂｒ），９．２２（２Ｈ，ｂｒ）．
工程５  ［２−（４−アミジノ−２−［２−［４−（１−（１−アセトイミドイル）−４−ピペリジルオキシ）ベンゾイルアミノ］エトキシ］フェニル）エチル］リン酸モノエチルエステル  二トリフルオロ酢酸塩の合成
行程４で得られた［２−（４−アミジノ−２−［２−［４−（４−ピペリジルオキシ）ベンゾイルアミノ］エトキシ］フェニル）エチル］リン酸モノエチルエステル  二トリフルオロ酢酸塩４６．９４ｍｇ（０．０６３ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍｌに溶解し、エチルアセトイミデート塩酸塩７５ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１５ｍｌ（０．９４５ｍｍｏｌ）加え、一晩撹拌した。溶媒を留去し、実施例１の行程１１と同様の操作を行い表題化合物を得た。
収量  ３４．２６ｍｇ（ｍｍｏｌ）  収率  ６９％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ５６０（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１６（３Ｈ，ｔ），１．７０−２．００（４Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｂｒ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．８０（４Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｑ），４．２０（２Ｈ，ｂｒ），４．８０（１Ｈ，ｂｒ），７．０６（２Ｈ，ｄ），７．４１（３Ｈ，ｍ），７．８６（２Ｈ，ｄ），８．６０（１Ｈ，ｂｒ），８．６６（１Ｈ，ｂｒ），９．１３（３Ｈ，ｂｒ），９．２４（２Ｈ，ｂｒ）．
工程６  ［２−（４−アミジノ−２−［２−［４−（１−（１−アセトイミドイル）−４−ピペリジルオキシ）ベンゾイルアミノ］エトキシ］フェニル）エチル］リン酸  二トリフルオロ酢酸塩
行程４で得られた［２−（４−アミジノ−２−［２−［４−（４−ピペリジルオキシ）ベンゾイルアミノ］エトキシ］フェニル）エチル］リン酸  二トリフルオロ酢酸塩６．９６ｍｇ（０．００９６ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍｌに溶解し、エチルアセトイミデート塩酸塩１４ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０３ｍｌ（０．１４４ｍｍｏｌ）加え、一晩撹拌した。溶媒を留去し、実施例１の行程１１と同様の操作を行い表題化合物を得た。
収量  ４．８７ｍｇ（０．００６４ｍｍｏｌ）  収率  ６７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ５３２（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７０−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｂｒ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｂｒ），２．６５（２Ｈ，ｂｒ），３．６０−３．８５（４Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｂｒ），４．８０（１Ｈ，ｂｒ），７．０６（２Ｈ，ｄ），７．４０（３Ｈ，ｍ），７．８７（２Ｈ，ｄ），８．６０（１Ｈ，ｂｒ），８．７２（１Ｈ，ｂｒ），９．０８（２Ｈ，ｂｒ），９．１６（１Ｈ，ｂｒ），９．２２（２Ｈ，ｂｒ）．
実施例３  ［２−（４−アミジノ−２−［２−［４−（１−ピロリジンカルバモイル）ベンゾイルアミノ］エトキシ］フェニル）エチル］リン酸  一トリフルオロ酢酸塩
工程１  ［２−（４−シアノ−２−［２−［４−（１−ピロリジンカルバモイル）ベンゾイルアミノ］エトキシ］フェニル）ビニル］リン酸ジエチルエステルの合成
［２−［（２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）−４−シアノ−フェニル］ビニル］リン酸ジエチルエステル化合物０．５７ｇ（１．３４ｍｍｏｌ）をジオキサン１０ｍｌ、４規定塩化水素ジオキサン溶液１０ｍｌに溶解させ、室温で１時間半撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（脱水）２０ｍｌに溶解し、ピロリジルカルバモイル安息香酸０．３２ｇ（１．４７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド０．３２ｇ（１．７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．２ｍｌ（８．０４ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌し、溶媒を留去した。得られた粗製物を実施例１の行程１１と同様の操作を行い表題化合物を得た。
収量  ０．５２ｇ（０．９９ｍｍｏｌ）  収率  ７４％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ５２６（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３４（６Ｈ，ｔ），１．８０−２．０５（４Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｔ），３．６０（２Ｈ，ｔ），３．９５（２Ｈ，ｂｒ），４．１３（４Ｈ，ｑ），４．２５（２Ｈ，ｔ），６．４０（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．５４（２Ｈ，ｄ），７．６３（１Ｈ，ｄ），７．８５（２Ｈ，ｄ），８．２０（１Ｈ，ｄ）．
行程２  ［２−（４−アミジノ−２−［２−［４−（１−ピロリジンカルバモイル）ベンゾイルアミノ］エトキシ］フェニル）エチル］リン酸ジエチルエステル  一トリフルオロ酢酸塩の合成
行程１で得られた［２−（４−シアノ−２−［２−［４−（１−ピロリジンカルバモイル）ベンゾイルアミノ］エトキシ］フェニル）ビニル］リン酸ジエチルエステル０．５ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）を４規定塩化水素ジオキサン溶液１０ｍｌに溶解し、エタノール１ｍｌ加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を留去して得られた残留物をエタノール５ｍｌに溶解し、炭酸アンモニウム０．３ｇ（４．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を留去し、得られた粗製物をエタノール５ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素０．１ｇを加え、室温で水素存在下一晩撹拌した。セライト濾過し、溶媒を留去し得られた粗精製物を実施例１の行程１１と同様の操作を行い表題化合物を得た。
収量  ３０６ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）  収率  ４９％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ５４５（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１６（６Ｈ，ｔ），１．７５−２．１０（６Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｂｒ），３．３５（２Ｈ，ｔ），３．４５（２Ｈ，ｔ），３．７０−４．００（６Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｂｒ），７．４２（２Ｈ，ｍ），７．５８（３Ｈ，ｍ），７．９０（２Ｈ，ｄ），８．８６（１Ｈ，ｂｒ），９．０２（２Ｈ，ｂｒ），９．２５（２Ｈ，ｂｒ）．
行程３  ［２−（４−アミジノ−２−［２−［４−（１−ピロリジンカルバモイル）ベンゾイルアミノ］エトキシ］フェニル）エチル］リン酸モノエチルエステル  一トリフルオロ酢酸塩の合成
［２−（４−アミジノ−２−［２−［４−（１−ピロリジンカルバモイル）ベンゾイルアミノ］エトキシ］フェニル）エチル］リン酸  一トリフルオロ酢酸塩の合成
行程２で得られた化合物［２−（４−アミジノ−２−［２−［４−（１−ピロリジンカルバモイル）ベンゾイルアミノ］エトキシ］フェニル）エチル］リン酸ジエチルエステル  一トリフルオロ酢酸塩  ２６８ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）を濃塩酸３ｍｌに溶解し、８０℃で８時間撹拌した。溶媒を留去し、実施例１の行程１１と同様の操作を行い表題化合物を得た。
［２−（４−アミジノ−２−［２−［４−（１−ピロリジンカルバモイル）ベンゾイルアミノ］エトキシ］フェニル）エチル］リン酸モノエチルエステル  一トリフルオロ酢酸塩
収量  １４．０７ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）  収率  ５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ５１７（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１６（３Ｈ，ｔ），１．７８−２．００（６Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｂｒ），３．３４（２Ｈ，ｂｒ），３．４７（２Ｈ，ｂｒ），３．７２（２Ｈ，ｂｒ），３．９０（２Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｂｒ），７．４１（３Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｄ），７．９１（２Ｈ，ｄ），８．９０（１Ｈ，ｂｒ），９．０１（２Ｈ，ｂｒ），９．２２（２Ｈ，ｂｒ）．
［２−（４−アミジノ−２−［２−［４−（１−ピロリジンカルバモイル）ベンゾイルアミノ］エトキシ］フェニル）エチル］リン酸  一トリフルオロ酢酸塩
収量  ７．８ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）  収率  ３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４８９（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７５−１．９２（６Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｂｒ），３．３５（２Ｈ，ｂｒ），３．５０（２Ｈ，ｂｒ），３．７０（２Ｈ，ｂｒ），４．２５（２Ｈ，ｂｒ），７．４０（３Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｄ），７．９１（２Ｈ，ｄ），８．９４（１Ｈ，ｂｒ），９．００（２Ｈ，ｂｒ），９．２３（２Ｈ，ｂｒ）．
実施例４  （４Ｓ）−５−（５−アミジノ−２−（２−（ジエトキシリン酸）エチル）フェノキシ）−４−（（１−（１−ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニル）アミノ）ペンタン酸  二トリフルオロ酢酸塩
工程１  ベンジル（４Ｓ）−４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ヒドロキシペンタン酸の合成
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−グルタミン酸−γ−ベンジルエステル２５ｇ（７４．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３５０ｍｌに溶解したものにクロロギ酸エチル７．１ｍｌ（７４．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１０．３ｍｌ（７４．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。２０分撹拌後、生成したトリエチルアミン塩酸塩を濾別し、氷５ｇ、水素化ホウ素ナトリウム２．８ｇ（７４．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌し、１規定塩化水素１００ｍｌ加え、１時間撹拌した。溶媒を留去して得られた残留物を酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  １１．２５ｇ（３４．８ｍｍｏｌ）  収率  ４７％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４３（９Ｈ，ｓ），２．５０（２Ｈ，ｂｒ），３．５０−３．７０（４Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｂｒ），５．１０（２Ｈ，ｓ），７．３５（５Ｈ，ｓ）．
工程２  ベンジル（４Ｓ）−４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（３−エテニルフェノキシ）ペンタン酸の合成
行程１で得られたベンジル（４Ｓ）−４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ヒドロキシペンタン酸１１．２５ｇ（３４．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１２０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン９．７ｍｌ（６９．６ｍｍｏｌ）を加え０℃で、メシルクロライド６．０ｍｌ（５２．２ｍｍｏｌ）加え室温で４時間撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（脱水）１００ｍｌに溶解し、リチウムクロライド７．４ｇ（１７４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で６時間撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（脱水）１５０ｍｌに溶解し、３−ヒドロキシ−４−ヨードベンゾニトリル６．８ｇ（２７．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム５．７３ｇ（４１．５ｍｍｏｌ）、よう化カリウム４．６ｇ（２７．７ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で一晩撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを抽出溶媒として常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  ６．６４ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）  収率  ３９％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４４（９Ｈ，ｓ），２．５０（２Ｈ，ｂｒ），３．６０（２Ｈ，ｂｒ），３．９３（２Ｈ，ｂｒ），４．９０（１Ｈ，ｂｒ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．９４−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．３６（５Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ）．
工程３  ベンジル（４Ｓ）−４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（２−（（Ｅ）−２−（ジエトキシホスフォリル）エテニル）−５−エテニルフェノキシ）ペンタン酸の合成
行程２で得られたベンジル（４Ｓ）−４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（３−エテニルフェノキシ）ペンタン酸２．２ｇ（４．４７ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（脱水）２０ｍｌに溶解し、ジエチルビニルホスフォネート０．８２ｍｌ（５．３６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム１１ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン３０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）加え、９０℃で一晩撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
収量  １．６６ｇ（２．８２ｍｍｏｌ）  収率  ６３％
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３３（６Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．４０−２．６０（２Ｈ，ｍ），３．８５−４．２０（８Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｂｒ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．００−６．５０（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．８０（８Ｈ，ｍ）．
工程４  （４Ｓ）−５−（５−アミジノ−２−（２−（ジエトキシリン酸）エチル）フェノキシ）−４−（（１−（１−ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニル）アミノ）ペンタン酸  二トリフルオロ酢酸塩の合成
（４Ｓ）−５−（５−アミジノ−２−（２−（エトキシ（ヒドロキシ）リン酸）エチル）フェノキシ）−４−（（１−（１−ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニル）アミノ）ペンタン酸  二トリフルオロ酢酸塩の合成
行程３で得られたベンジル（４Ｓ）−４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（２−（（Ｅ）−２−（ジエトキシホスフォリル）エテニル）−５−エテニルフェノキシ）ペンタン酸０．４１４ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）をジオキサン３ｍｌ、４規定塩化水素ジオキサン溶液３ｍｌに溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた粗製物をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（脱水）５ｍｌに溶解し、（１−ピリジン４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸０．１６ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド０．１５ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．６ｍｌ（４．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、得られた粗製物を実施例１の行程１１と同様の操作を行った。得られた化合物を４規定塩化水素ジオキサン溶液２．６ｍｌに溶解し、エタノール０．２６ｍｌ加え室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、得られた粗製物をエタノール５ｍｌに溶解し、炭酸アンモニウム０．２ｇ（３．５３ｍｍｏｌ）加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、得られた粗製物をエタノール５ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素０．２ｇを加え、室温で水素存在下一晩撹拌した。セライト濾過し、溶媒を留去し、得られた粗製物を濃塩酸５ｍｌに溶解し、８０℃で一時間半撹拌した。溶媒を留去し、得られた粗精製物を実施例１の行程１１と同様の操作を行い表題化合物を得た。
（４Ｓ）−５−（５−アミジノ−２−（２−（ジエトキシリン酸）エチル）フェノキシ）−４−（（１−（１−ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニル）アミノ）ペンタン酸  二トリフルオロ酢酸塩
収量  ２６．７ｍｇ（０．０３２ｍｍｏｌ）  収率  ４．５％
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２３（６Ｈ，ｂｒ），１．５０−２．１０（６Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｂｒ），２．５５−３．１５（６Ｈ，ｍ），３．１５−４．３０（１２Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｂｒ），７．３７−７．５７（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｂｒ），８．２０（２Ｈ，ｂｒ），９．１０（２Ｈ，ｂｒ），９．２０（２Ｈ，ｂｒ），９．４０（１Ｈ，ｂｒ）．
（４Ｓ）−５−（５−アミジノ−２−（２−（エトキシ（ヒドロキシ）リン酸）エチル）フェノキシ）−４−（（１−（１−ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニル）アミノ）ペンタン酸  二トリフルオロ酢酸塩
収量  ２５．５ｇ（０．０３２ｍｍｏｌ）  収率  ４．５％
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１９（３Ｈ，ｔ），１．６０（２Ｈ，ｂｒ），１．８０−２．００（４Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｂｒ），２．５８−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．００−４．３０（１０Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｄ），７．３８（２Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ），８．２０（２Ｈ，ｄ），９．０４（２Ｈ，ｂｒ），９．２３（３Ｈ，ｂｒ）．
行程５  （４Ｓ）−５−（５−アミジノ−２−（２−リン酸エチル）フェノキシ）−４−（（１−（１−ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニル）アミノ）ペンタン酸  二トリフルオロ酢酸塩
行程４で得られた（４Ｓ）−５−（５−アミジノ−２−（２−（エトキシ（ヒドロキシ）リン酸）エチル）フェノキシ）−４−（（１−（１−ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニル）アミノ）ペンタン酸  二トリフルオロ酢酸塩２３ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）をジオキサン５ｍｌに溶解し、トリメチルシリルブロマイド０．０３ｍｌ（０．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間撹拌した。溶媒を留去し、得られた粗精製物を実施例１の行程１１と同様の操作を行い表題化合物を得た。
収量  １０ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）  収率  ４４％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ５４８（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６０（２Ｈ，ｂｒ），１．７０−２．００（４Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｂｒ），２．７０（２Ｈ，ｂｒ），２．９０（２Ｈ，ｂｒ），３．２０（２Ｈ，ｂｒ），３．４０−４．３０（６Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｄ），７．３７（２Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ），８．２０（２Ｈ，ｄ），９．１９（２Ｈ，ｂｒ），９．２５（２Ｈ，ｂｒ）．
実施例５  ［２−（４−ヒドロキシルアミジノ−２−［２−［（１−（１−ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニル）アミノ］エトキシ］フェニル）エチル］リン酸  二トリフルオロ酢酸塩
工程１  ［２−（４−シアノ−２−［２−［（１−（１−ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニル）アミノ］エトキシ］フェニル）ビニル］リン酸ジエチルエステル  二トリフルオロ酢酸塩の合成
［２−［（２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）−４−シアノ−フェニル］ビニル］リン酸ジエチルエステル１ｇ（２．３６ｍｍｏｌ）をジオキサン１５ｍｌ、４規定塩化水素ジオキサン溶液１５ｍｌに溶解させ、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（脱水）３０ｍｌに溶解し、１−（４−ピリジル）−４−ピペリジンカルボン酸  塩酸塩５４０ｍｇ（２．６０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾニウムクロライド５２０ｍｇ（３．０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２ｍｌ（１４．２ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去し、実施例１の行程１１と同様の操作を行い表題化合物を得た。
収量  １．２０ｇ（１．９１ｍｍｏｌ）  収率  ８１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ５１３（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２５（６Ｈ，ｔ），１．６０（２Ｈ，ｂｒ），１．９０（２Ｈ，ｂｒ），２．６０（２Ｈ，ｂｒ），３．２０（２Ｈ，ｂｒ），３．５０（２Ｈ，ｂｒ），４．００（４Ｈ，ｑ），４．２０（３Ｈ，ｂｒ），６．７５（１Ｈ，ｔ），７．１９（２Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．５３−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．１５（１Ｈ，ｂｒ），８．２１（２Ｈ，ｄ）．
工程２  ［２−（４−シアノ−２−［２−［（１−（１−ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニル）アミノ］エトキシ］フェニル）エチル］リン酸ジエチルエステル  一トリフルオロ酢酸塩の合成
行程１で得られた［２−（４−シアノ−２−［２−［（１−（１−ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニル）アミノ］エトキシ］フェニル）ビニル］リン酸ジエチルエステル  一トリフルオロ酢酸塩１．２ｇ（１．９１ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素０．１２ｇを加え、室温で水素存在下一晩撹拌した。セライト濾過し、溶媒を留去し得られた粗精製物を実施例１の行程１１と同様の操作を行い表題化合物を得た。
収量  ２５９ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）  収率  ２２％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ５１５（ＭＨ＋）
行程３  ［２−（４−ヒドロキシルアミジノ−２−［２−［（１−（１−ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニル）アミノ］エトキシ］フェニル）エチル］リン酸モノエチルエステル  二トリフルオロ酢酸塩の合成
［２−（４−ヒドロキシルアミジノ−２−［２−［（１−（１−ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニル）アミノ］エトキシ］フェニル）エチル］リン酸  二トリフルオロ酢酸塩の合成
行程２で得られた［２−（４−シアノ−２−［２−［（１−（１−ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニル）アミノ］エトキシ］フェニル）エチル］リン酸ジエチルエステル  一トリフルオロ酢酸塩１２９ｍｇ（０．２０６ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍｌに溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩２２ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０５ｍｌ（０．３１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。溶媒を留去し得られた粗製物に濃塩酸５ｍｌを加え、８０℃で４時間撹拌した。溶媒を留去し、実施例１の行程１１と同様の操作を行い表題化合物を得た。
［２−（４−ヒドロキシルアミジノ−２−［２−［（１−（１−ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニル）アミノ］エトキシ］フェニル）エチル］リン酸モノエチルエステル  二トリフルオロ酢酸塩
収量  ３１．４ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）  収率  ２０％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ５２０（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２０（３Ｈ，ｔ），１．５０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８０−２．００（４Ｈ，ｍ），２．５５−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｂｒ），３．５０（２Ｈ，ｂｒ），３．９５（２Ｈ，ｑ），４．１０（２Ｈ，ｂｒ），４．２０（１Ｈ，ｂｒ），７．１７−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄ），８．２０−８．３０（４Ｈ，ｍ）．
［２−（４−ヒドロキシルアミジノ−２−［２−［（１−（１−ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニル）アミノ］エトキシ］フェニル）エチル］リン酸  二トリフルオロ酢酸塩
収量  ４．９ｍｇ（０．００７ｍｍｏｌ）  収率  ３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４９２（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５８（２Ｈ，ｂｒ），１．８０−１．８３（４Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｂｒ），２．８０（２Ｈ，ｂｒ），３．１０−４．００（４Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｂｒ），４．１５（１Ｈ，ｂｒ），７．１５−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ），８．１９（２Ｈ，ｄ），８．２９（２Ｈ，ｂｒ）．
実施例６  ［２−（４−ヒドロキシルアミジノ−２−［２−［４−（１−ピロリジンカルバモイル）ベンゾイルアミノ］エトキシ］フェニル）エチル］リン酸  一トリフルオロ酢酸塩
行程１  ［２−（４−シアノ−２−［２−［４−（１−ピロリジンカルバモイル）ベンゾイルアミノ］エトキシ］フェニル）エチル］リン酸ジエチルエステル  一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例３の行程１と同様の操作により得られた［２−（４−シアノ−２−［２−［４−（１−ピロリジンカルバモイル）ベンゾイルアミノ］エトキシ］フェニル）ビニル］リン酸ジエチルエステル０．８８ｇ（１．６７ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素０．１ｇを加え、室温で水素存在下一晩撹拌した。セライト濾過し、溶媒を留去し得られた粗精製物を実施例１の行程１１と同様の操作を行い表題化合物を得た。
収量  ６９２ｍｇ（１．３１ｍｍｏｌ）  収率  ７８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ５２８（ＭＨ＋）
行程２  ［２−（４−ヒドロキシルアミジノ−２−［２−［４−（１−ピロリジンカルバモイル）ベンゾイルアミノ］エトキシ］フェニル）ビニル］リン酸モノエチルエステル  一トリフルオロ酢酸塩の合成
［２−（４−ヒドロキシルアミジノ−２−［２−［４−（１−ピロリジンカルバモイル）ベンゾイルアミノ］エトキシ］フェニル）ビニル］リン酸  一トリフルオロ酢酸塩の合成
行程１で得られた［２−（４−シアノ−２−［２−［４−（１−ピロリジンカルバモイル）ベンゾイルアミノ］エトキシ］フェニル）エチル］リン酸ジエチルエステル  一トリフルオロ酢酸塩０．３４ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍｌに溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩７０ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１４ｍｌ（０．９８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で５時間撹拌した。溶媒を留去し得られた粗製物に濃塩酸５ｍｌを加え、８０℃で２．５時間撹拌した。溶媒を留去し、実施例１の行程１１と同様の操作を行い表題化合物を得た。
［２−（４−ヒドロキシルアミジノ−２−［２−［４−（１−ピロリジンカルバモイル）ベンゾイルアミノ］エトキシ］フェニル）ビニル］リン酸モノエチルエステル  一トリフルオロ酢酸塩
収量  １０３．５ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）  収率  ２４％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ５３３（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１６（３Ｈ，ｔ），１．７５−２．００（６Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｂｒ），３．３５（２Ｈ，ｔ），３．５０（２Ｈ，ｔ），３．７０（２Ｈ，ｂｒ），３．８８（２Ｈ，ｑ），４．２５（２Ｈ，ｂｒ），７．２５（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．５８（２Ｈ，ｄ），７．９１（２Ｈ，ｄ），８．９０（２Ｈ，ｂｒ）．
［２−（４−ヒドロキシルアミジノ−２−［２−［４−（１−ピロリジンカルバモイル）ベンゾイルアミノ］エトキシ］フェニル）ビニル］リン酸  一トリフルオロ酢酸塩
収量  ４６．３２ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ）  収率  １１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ５０５（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７５−２．００（６Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｂｒ），３．３５（２Ｈ，ｔ），３．５０（２Ｈ，ｔ），３．７５（２Ｈ，ｂｒ），４．２５（２Ｈ，ｂｒ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．９１−８．００（２Ｈ，ｍ），８．９６（２Ｈ，ｍ）．
実施例７  活性化血液凝固因子第Ｘ因子阻害活性の測定
評価化合物の水溶液１０μｌにｐＨ８．４に調整した１００ｍＭトリス−塩酸緩衝液１３０μｌを加え、次いでヒト活性化血液凝固因子第Ｘ因子（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ社製）をｐＨ８．４トリス−塩酸緩衝液で０．５ユニット／ｍｌに調整した溶液１０μｌを加え、室温で１０分間インキュベートした。次いで、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−イソロイシン−グルタミン−グリシン−Ｌ−アルギニン−Ｐ−ニトロアニリド塩酸塩（（株）ペプチド研究所製）をｐＨ８．４トリス−塩酸緩衝液で０．８ｍＭに調整した溶液５０μｌを加え、吸光度を測定し、反応初速度を求めた。評価化合物の代わりにｐＨ８．４に調整したトリス−塩酸緩衝液１０μｌを加えたものをコントロールとした。吸光度の測定はＭＩＣＲＯＰＬＡＴＥ  ＲＥＡＤＥＲ  Ｍｏｄｅｌ  ３５５０−ＵＶ（ＢＩＯ  ＲＡＤ）を用い、４０５ｎｍの波長で１５秒間隔で１６分間測定した。評価化合物無添加の時の活性血液凝固第Ｘ因子の活性（初速度）を５０％阻害するときの評価化合物の濃度の負の対数値を求め（ｐＩＣ５０と略す）、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性の指標とした。
代表的な化合物の活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性を下記表−１に示す。
実施例８  トロンビンの阻害活性の測定
評価化合物の水溶液１０μｌにｐＨ８．４に調整した１００ｍＭトリス−塩酸緩衝液１３０μｌを加え、次いでヒトのトロンビン（ＳＩＧＭＡ社製）をｐＨ８．４トリス−塩酸緩衝液で２ユニット／ｍｌに調整した溶液１０μｌを加え、室温で１０分間インキュベートした。次いで、Ｄ−フェニルアラニン−Ｌ−ピペコリル−Ｌ−アルギニン−Ｐ−ニトロアニリド二塩酸塩（第一化学薬品、Ｓ−２２３８）をｐＨ８．４トリス−塩酸緩衝液で０．４ｍＭに調整した溶液５０μｌを加え、吸光度を測定し、反応初速度を求めた。評価化合物の溶液の代わりにｐＨ８．４に調整したトリス−塩酸緩衝液１０μｌを加えたものをコントロールとした。吸光度の測定はＭＩＣＲＯＰＬＡＴＥ  ＲＥＡＤＥＲ  Ｍｏｄｅｌ  ３５５０−ＵＶ（ＢＩＯ  ＲＡＤ）を用い、４０５ｎｍの波長で１５秒間隔で１６分間測定した。評価化合物無添加の時のトロンビンの活性（初速度）を５０％阻害するときの評価化合物の濃度の負の対数値を求め（ｐＩＣ５０と略す）、トロンビン阻害活性の指標とした。
代表的な化合物のトロンビン阻害活性を下記表−１に示す。
実施例９  抗血液凝固活性の測定
抗血液凝固活性はプロトロンビン時間（ＰＴ）測定法を用いて決定した。ＰＴ測定は以下に示す通りに行った。すなわち、健常人より採血を行い、３．８％クエン酸三ナトリウム水溶液を１０分の１容量加え、遠心操作により血漿を分離した。血漿４５μｌに評価化合物を含むＤＭＳＯ溶液５μｌを加え、室温で２分間インキュベートした。その血漿溶液を含む試験管をＳｙｓｍｅｘ  ＣＡ−３０００全自動血液凝固測定装置（東亜医用電子社）に設置後、３７℃で３分間インキュベートし、Ｓｙｓｍｅｘ  ＰＴ  ＩＩ（東亜医用電子社、ウサギ脳組織トロンボプラスチン、１３．２ｍＭ塩化カルシウム）１００μｌを加えた。ＰＴは同装置により自動測定した。評価化合物の溶液の代わりにＤＭＳＯ５μｌを加えたものをコントロールとし、コントロールのＰＴを２倍に延長する評価化合物濃度の負の対数値を求め（ｐＰＴ２と略す）、抗血液凝固活性の指標とした。
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また、実施例１記載の化合物（式（２−１）で示される化合物）は、優れた抗血液凝固活性も示した（ｐＰＴ２＝６．８）。
この結果により本発明のベンズアミジン誘導体は、活性化血液凝固因子第Ｘ因子に特異的な高い阻害活性を示し、これに基づく高い抗凝固活性を示すことがわかった。以下実施例で述べた本発明化合物の構造式を示す。
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本発明化合物またはその塩を有効成分とする抗凝固剤は優れた活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用に基づく抗血液凝固作用を示す。従って、本発明化合物は脳梗塞、脳卒中、脳血栓、脳塞栓、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、くも膜下出血（血管れん縮）等の脳血管障害における疾病、急性及び慢性心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈血栓等の虚血性心疾患における疾病、肺梗塞、肺塞栓等の肺血管障害における疾病、末梢動脈閉塞症、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、さらに人工血管術及び人工弁置換後の血栓形成、冠動脈バイパス術後における再閉塞及び再狭窄、経皮的経管式冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）または経皮的経管式冠動脈再開通療法（ＰＴＣＲ）等の血行再建後の再閉塞及び再狭窄、体外循環時の血栓形成などの予防・治療剤として利用できる。