(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式II：
【化１】
0004527534.tif 000012
の７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンの製造方法であって、
（ａ）式III：
【化２】
0004527534.tif 000013
の４−メトキシ−５−（３−モルホリノプロポキシ）−２−ニトロベンゾニトリルを還元して、式IV：
【化３】
0004527534.tif 000014
の２−アミノ−４−メトキシ−５−（３−モルホリノプロポキシ）ベンゾニトリルを得、（ｂ）式IVの化合物を水和して、式Ｖ：
【化４】
0004527534.tif 000015
の２−アミノ−４−メトキシ−５−（３−モルホリノプロポキシ）ベンズアミドを得、そして
（ｃ）式Ｖの化合物のギ酸、又はその反応性誘導体［該反応性誘導体は、ギ酸アミド；混合無水物；ギ酸とクロロホルメートとの反応の生成物；ギ酸とカルボジイミドとの反応の生成物；又はギ酸と、アゾ化合物及びホスフィンの混合物との反応の生成物から選択される］による環化反応で式IIの化合物を得ることを含む方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法で使用するのに適切な式IIIの中間体。
【請求項３】
請求項１に記載の方法で使用するのに適切な式IVの中間体。
【請求項４】
式IV及びＶの中間体がそのものとして単離されず、それぞれ有機溶媒中の溶液として調製及び使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ステップ（ａ）が水溶性無機還元剤の存在下で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ステップ（ａ）が、パラジウム又は白金から選択される適切な金属触媒の存在下、水素化によって実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ステップ（ｂ）がアルカリ金属塩基の存在下及び極性プロトン性溶媒中で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ステップ（ｃ）がホルムアミドの存在下で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
式III：
【化５】
0004527534.tif 000016
の４−メトキシ−５−（３−モルホリノプロポキシ）−２−ニトロベンゾニトリルの製造方法であって、
（ａ）式VII：
【化６】
0004527534.tif 000017
の３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリルを、式VIII：
【化７】
0004527534.tif 000018
［式中、Ｚは、ハロゲノ、アルコキシ、アリールオキシ又はスルホニルオキシ基から選択される置換可能基］の３−モルホリノプロパン誘導体とカップリングさせて、式IX：
【化８】
0004527534.tif 000019
の４−メトキシ−３−（３−モルホリノプロポキシ）ベンゾニトリルを得、そして
（ｂ）式IXの化合物をニトロ化して式IIIの４−メトキシ−５−（３−モルホリノプロポキシ）−２−ニトロベンゾニトリルを得ることを含む方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法で使用するのに適切な式IXの中間体。
【請求項１１】
式IXの中間体がそのものとして単離されず、有機溶媒中の溶液として調製及び使用される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
ステップ（ａ）のカップリング反応が、アルカリ金属炭酸塩の存在下、アルキル化反応として実施される、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
ステップ（ａ）のカップリング反応が、アゾ化合物及びホスフィンの存在下、脱水反応として実施される、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
ステップ（ｂ）が硝酸の存在下で実施される、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
式Ｉ：
【化９】
0004527534.tif 000020
の化合物、４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンの製造方法であって、式II：
【化１０】
0004527534.tif 000021
の７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを製造するための請求項１に記載のステップ（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）と、式IIの化合物の式Ｉの化合物への転化とを含む方法。
【請求項１６】
式Ｉ：
【化１１】
0004527534.tif 000022
の化合物、４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンの製造方法であって、式II：
【化１２】
0004527534.tif 000023
の７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを製造するための請求項１に記載のステップ（ｂ）及び（ｃ）と、式IIの化合物の式Ｉの化合物への転化とを含む方法。
【請求項１７】
式Ｉ：
【化１３】
0004527534.tif 000024
の化合物、４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンの製造方法であって、式II：
【化１４】
0004527534.tif 000025
の７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを製造するための請求項１に記載のステップ（ｃ）と、式IIの化合物の式Ｉの化合物への転化とを含む方法。
【請求項１８】
式Ｉ：
【化１６】
0004527534.tif 000026
の化合物、４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンの製造方法であって、式Ｖ：
【化１７】
0004527534.tif 000027
の２−アミノ−４−メトキシ−５−（３−モルホリノプロポキシ）ベンズアミドを製造するための請求項１に記載のステップ（ａ）及び（ｂ）と、式Ｖの化合物の式Ｉの化合物への転化とを含む方法。
【請求項１９】
式Ｉ：
【化１８】
0004527534.tif 000028
の化合物、４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンの製造方法であって、式Ｖ：
【化１９】
0004527534.tif 000029
の２−アミノ−４−メトキシ−５−（３−モルホリノプロポキシ）ベンズアミドを製造するための請求項１に記載のステップ（ｂ）と、式Ｖの化合物の式Ｉの化合物への転化とを含む方法。
【請求項２０】
式Ｉ：
【化２１】
0004527534.tif 000030
の化合物、４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンの製造方法であって、式IV：
【化２２】
0004527534.tif 000031
の２−アミノ−４−メトキシ−５−（３−モルホリノプロポキシ）ベンゾニトリルを製造するための請求項１に記載のステップ（ａ）と、式IVの化合物の式Ｉの化合物への転化とを含む方法。
【請求項２１】
式Ｉ：
【化２４】
0004527534.tif 000032
の化合物、４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンの製造方法であって、式III：
【化２５】
0004527534.tif 000033
の４−メトキシ−５−（３−モルホリノプロポキシ）−２−ニトロベンゾニトリルを製造するための請求項９に記載のステップ（ａ）及び（ｂ）と、式IIIの化合物の式Ｉの化合物への転化とを含む方法。
【請求項２２】
式Ｉ：
【化２６】
0004527534.tif 000034
の化合物、４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンの製造方法であって、式III：
【化２７】
0004527534.tif 000035
の４−メトキシ−５−（３−モルホリノプロポキシ）−２−ニトロベンゾニトリルを製造するための請求項９に記載のステップ（ｂ）と、式IIIの化合物の式Ｉの化合物への転化とを含む方法。
【請求項２３】
式Ｉ：
【化２９】
0004527534.tif 000036
の化合物、４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンの製造方法であって、式IX：
【化３０】
0004527534.tif 000037
の４−メトキシ−３−（３−モルホリノプロポキシ）ベンゾニトリルを製造するための請求項９に記載のステップ（ａ）と、式IXの化合物の式Ｉの化合物への転化とを含む方法。
【請求項２４】
式Ｖ：
【化３２】
0004527534.tif 000038
の２−アミノ−４−メトキシ−５−（３−モルホリノプロポキシ）ベンズアミドの、式Ｉ：
【化３３】
0004527534.tif 000039
の化合物、４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンの製造における、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗増殖特性を有し、ヒトのような温血動物におけるがんの治療又は予防に有用な化合物の製造に役立つ、改良された化学プロセス及び中間体に関する。特に、本発明は、抗増殖活性を有するキナゾリン誘導体、又はその製薬学的に許容しうる塩の製造に有用な化学プロセス及び中間体に関する。本発明はまた、前記中間体の製造方法、及び前記中間体を利用するそのようなキナゾリン誘導体の製造方法にも関する。
【０００２】
特に、本発明は、国際特許出願ＷＯ９６／３３９８０の実施例１に開示されている化合物である、キナゾリン誘導体４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンの製造に有用な化学プロセス及び中間体に関する。該化合物は、ｅｒｂＢ１のようなチロシンキナーゼ酵素の上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）ファミリーのインヒビターで、抗がん活性のような抗増殖活性を有しており、従ってヒト又は動物体内のがんのような増殖性疾患の治療法に有用である。
【０００３】
該化合物は、式Ｉ：
【０００４】
【化１】
0004527534.tif 000002
【０００５】
の構造を有し、現在イレッサ（Iressa、登録商標）及びゲフィチニブ（米国一般名）として、並びにコード番号ＺＤ１８３９及びケミカルアブストラクツ登録番号１８４４７５−３５−２によって知られている。
【０００６】
国際特許出願ＷＯ９６／３３９８０には式Ｉの化合物の２つの製造経路が開示されている。それぞれの経路は、化合物４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリンを中間体として使用し、合成の最終段階で６位に３−モルホリノプロポキシ側鎖の形成を伴う。これらの既存の経路は比較的少量の式Ｉの化合物の合成には十分であるが、それらは収斂型（convergent）合成というより直線型合成を伴うので、それぞれ複数回のクロマトグラフィー精製ステップの使用及び相当数の中間体の単離を必要とする。従って、これらの合成の総体的収率は高くない。そこで、大量の式Ｉの化合物の製造に使用するのに適切な、該化合物のより効率的な合成が求められている。新規合成は、コストが高く時間もかかるクロマトグラフィー精製操作を伴わないのがよい。
【０００７】
今回我々は式Ｉの化合物の製造に適切な方法を考案した。新規方法は、最終生成物を大規模に高品質及び高収率で製造することを可能にするという点で好都合である。該方法は従前の経路より収斂的で、単離しなければならない中間体の数をかなり削減することを許容する。これにより時間及びコストに著しい利益がもたらされる。クロマトグラフィーによる精製操作は必要ない。本発明に従って、式Ｉの化合物の調整に使用されうる主要中間体の製造方法が提供される。
【０００８】
本発明の第一の側面に従って、式II：
【０００９】
【化２】
0004527534.tif 000003
【００１０】
の７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンの製造方法を提供する。該方法は、
（ａ）式III：
【００１１】
【化３】
0004527534.tif 000004
【００１２】
の４−メトキシ−５−（３−モルホリノプロポキシ）−２−ニトロベンゾニトリルを還元して、式IV：
【００１３】
【化４】
0004527534.tif 000005
【００１４】
の２−アミノ−４−メトキシ−５−（３−モルホリノプロポキシ）ベンゾニトリルを得、
（ｂ）式IVの化合物を水和して、式Ｖ：
【００１５】
【化５】
0004527534.tif 000006
【００１６】
の２−アミノ−４−メトキシ−５−（３−モルホリノプロポキシ）ベンズアミドを得、そして
（ｃ）式Ｖの化合物のギ酸、又はその反応性誘導体による環化反応で式IIの化合物を得ることを含む。
【００１７】
ステップ（ａ）のプロセスに関し、還元は、そのようなトランスフォーメーションのために知られている多くの方法のいずれかによって都合よく実施されうる。例えば、還元は、炭素及び／又は硫酸バリウムのような不活性担体上のパラジウム又は白金などの適切な金属触媒の存在下、不活性溶媒又は希釈剤（例えば水）、極性プロトン性溶媒（例えばメタノール又はエタノール）、又は極性非プロトン性溶媒（例えば酢酸エチル）の中で、該ニトロ化合物の溶液の水素化によって実施できる。さらに適切な還元剤は、例えば、活性鉄（鉄粉を塩酸、臭化水素酸、硫酸又は酢酸のような酸の希釈溶液で洗浄して製造する）のような活性金属である。従って、例えば、還元は、ニトロ化合物と活性金属の混合物を、極性プロトン性溶媒、又は水とアルコール（例えばメタノール又はエタノール）との混合物のような適切な溶媒又は希釈剤中で、例えば３０〜１５０℃の範囲の温度、好都合には７０℃又はその付近の温度で加熱することによって実施できる。さらに適切な反応条件は、例えば、ギ酸アンモニウム又は水素ガスを、触媒（例えばパラジウム−オン−カーボンのような金属触媒）の存在下で使用することなどである。還元は、亜ジチオン酸ナトリウムのような水溶性無機還元剤の存在下、例えば２０〜１００℃の範囲の温度、好都合には５０℃又はその付近の温度で実施するのが好都合である。
【００１８】
ステップ（ｂ）のプロセスに関し、反応は、そのようなトランスフォーメーションのために知られている多くの方法のいずれかによって都合よく実施されうる。例えば、水和は、酸性又は塩基性条件下で実施できる。適切な塩基は、例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属又はアンモニウムの炭酸塩又は水酸化物（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム若しくは水酸化アンモニウム）である。反応は、水及び適切な溶媒又は希釈剤、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール又はペンタノールのような極性プロトン性溶媒の存在下で都合よく実施できる。反応は２０〜１５０℃の範囲の温度、適切には７５℃又はその付近の温度で実施できる。水和反応は、水酸化カリウムのようなアルカリ金属塩基の存在下、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール又はｔｅｒｔ−アミルアルコールのような極性プロトン性溶媒中、例えば６０〜１００℃の範囲の温度、好都合的には８０℃又はその付近の温度で実施するのが好都合である。
【００１９】
ステップ（ｃ）のプロセスに関し、適切なギ酸の反応性誘導体は、例えば、ギ酸アミド（例えばホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；混合無水物、例えばギ酸とクロロホルメート（例えばイソブチルクロロホルメート）との反応によって形成される無水物；ギ酸とカルボジイミド（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）との反応の生成物；又はギ酸と、アゾ化合物（例えばジエチル又はジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート）及びホスフィン（例えばトリフェニルホスフィン）の混合物との反応の生成物である。
【００２０】
環化反応は、適切な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、極性非プロトン性溶媒（例えばアセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン）、又は双極性非プロトン性溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン若しくはジメチルスルホキシド）の存在下で都合よく実施できる。反応は、反応物及び溶媒として働く過剰のホルムアミドの存在下で都合よく実施できる。反応は例えば５０〜１５０℃の範囲の温度、好都合には１００℃又はその付近の温度で実施するのが好都合である。環化反応は、ギ酸及びホルムアミドの存在下、例えば５０〜１５０℃の範囲の温度、好都合には１００℃又はその付近の温度で実施するのが好都合である。
【００２１】
式IVの中間体は、本発明の更なる特徴を構成する新規化合物である。好都合には、式IV及びＶの中間体はそのものとして単離せず、それぞれ有機溶媒中の溶液として調製及び使用される。それにより、式IIの化合物は式IIIの化合物からワンポット（one-pot）法で製造できる。
【００２２】
本発明のこの第一の側面において、商業的に許容しうる収率及び高品質の式IIの化合物が提供される。式IIの化合物の調整は、国際特許出願ＷＯ０１／０４１０２の実施例２５に既述されている。その合成経路は、酸性条件下、高めた温度での式Ｉの化合物の切断を伴う。式IIの化合物はケミカルアブストラクツ登録番号１９９３２７−６１−２を付与されている。式Ｖの化合物も公知化合物である。該化合物は特開平１１−２９２８５５の参考例３に記載されており、それによれば該化合物は対応する４，５−ジ置換アントラニル酸から合成し得ると記載されている。式Ｖの化合物はケミカルアブストラクツ登録番号２４６５１２−４４−７を付与されている。
【００２３】
キナゾリン−４−オン類の製造方法は、特許出願ＷＯ０３／０５１８４９（２００３年６月２６日公開）及びＷＯ０３／０６４３７７（２００３年８月７日公開）に記載され、２−アミノ安息香酸誘導体を、例えばアンモニア及びギ酸又はその誘導体（例えばギ酸エステル又はオルトギ酸エステル）を用いて環化することを伴う。
【００２４】
式IIの化合物は、従来法を用いて式Ｉの化合物に転化できる。例えば、式IIの化合物を、塩化チオニル、酸塩化リン又は四塩化炭素とトリフェニルホスフィンとの混合物のようなハロゲン化剤と反応させて、式VI：
【００２５】
【化６】
0004527534.tif 000007
【００２６】
の４−クロロ−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンを製造し、これを置換反応で３−クロロ−４−フルオロアニリンと反応させて式Ｉの化合物を得ることができる。
【００２７】
置換反応は、適切な酸の存在下又は適切な塩基の存在下で都合よく実施できる。適切な酸は、例えば無機酸（例えば塩化水素若しくは臭化水素）である。適切な塩基は、例えば、有機アミン塩基（例えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン若しくはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン）、又は、例えば、アルカリ若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩若しくは水酸化物（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム）、又は、例えば、アルカリ金属の水素化物（例えば水素化ナトリウム）である。反応は、適切な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、アルコール（例えばイソプロパノール、ｓｅｃ−ブタノール若しくはｔｅｒｔ−ブタノール）、エステル（例えば酢酸エチル）、ハロゲン化溶媒（例えば塩化メチレン、クロロホルム若しくは四塩化炭素）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン）、芳香族溶媒（例えばトルエン）、又は双極性非プロトン性溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン若しくはジメチルスルホキシド）の存在下で都合よく実施される。反応は、例えば１０〜２５０℃の範囲、適切には４０〜１２０℃の範囲の温度で都合よく実施される。
【００２８】
典型的には、置換反応は、イソプロパノールのようなプロトン性溶媒の存在下、例えば２５〜１５０℃の範囲の温度、好都合には反応溶媒の還流温度又はその付近の温度で実施されうる。所望により、置換反応は、酸、例えばジエチルエーテル中の塩化水素ガス、又は式IIの化合物を塩化チオニルのようなハロゲン化剤と反応させたときに形成される塩化水素の存在下で、実施してもよい。
【００２９】
式Ｉの化合物は、このプロセスから遊離塩基の形態で得られる。あるいは、塩酸塩のような酸付加塩の形態で得ることもできる。塩から遊離塩基を得るのが望ましい場合、該塩を適切な塩基、例えば有機アミン塩基（例えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン若しくはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン）、又は、例えば、アルカリ若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩若しくは水酸化物（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム）で処理すればよい。
【００３０】
好都合には、式VIの中間体はそのものとして単離せず、有機溶媒中の溶液又はスラリーとして使用する。それにより、式Ｉの化合物は式IIの化合物からワンポット法で製造できる。式IIの化合物から式Ｉの化合物への転化（conversion）の説明は以下の実施例２〜４に提供した。
【００３１】
以下の実施例３及び４に記載の方法は、式Ｉの化合物のジメチルスルホキシド一溶媒和物の形成と、その式Ｉの化合物への逆転化に関する。これらのステップは、高純度で総体的収率も高い式Ｉの化合物を提供する精製工程を構成する。
【００３２】
式II及び式IIIの化合物並びに式IV及び式Ｖの中間体はそれぞれ、式Ｉの化合物のような薬理学的に有効なキナゾリン誘導体の製造方法に有用である。
式IIIの２−ニトロベンゾニトリル化合物は、式IIの化合物の製造に至るプロセスの出発材料を構成する新規化合物である。従って、式IIIの化合物は、本発明の更なる特徴を構成する新規化学中間体である。
【００３３】
モノニトロ化芳香族エーテル化合物の製造方法は国際特許出願ＷＯ０２／４８０８９（２００２年６月２０日公開）に記載されている。それには、例えば、４−アルコキシ安息香酸エステルを、硫酸及び有機溶媒の存在下で１〜２当量の硝酸と反応させることによってモノニトロ化できると開示されている。化合物メチル４−メトキシ−５−（３−モルホリノプロポキシ）−２−ニトロベンゾエートについての開示はあるが（その実施例５及び６）、式IIIの２−ニトロベンゾニトリル化合物については開示されていない。
【００３４】
本発明の第二の側面に従って、式III：
【００３５】
【化７】
0004527534.tif 000008
【００３６】
の４−メトキシ−５−（３−モルホリノプロポキシ）−２−ニトロベンゾニトリルの製造方法を提供する。該方法は、
（ａ）式VII：
【００３７】
【化８】
0004527534.tif 000009
【００３８】
の３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリルを、式VIII：
【００３９】
【化９】
0004527534.tif 000010
【００４０】
［式中、Ｚは置換可能基］の３−モルホリノプロパン誘導体とカップリングさせて、式IX：
【００４１】
【化１０】
0004527534.tif 000011
【００４２】
の４−メトキシ−３−（３−モルホリノプロポキシ）ベンゾニトリルを得、そして
（ｂ）式IXの化合物をニトロ化して式IIIの４−メトキシ−５−（３−モルホリノプロポキシ）−２−ニトロベンゾニトリルを得ることを含む。
【００４３】
ステップ（ａ）のプロセスに関し、該カップリングステップは好都合には、そのようなトランスフォーメーションのために知られている多くの方法のいずれかによって実施できるアルキル化反応であり得る。アルキル化反応に関し、適切な置換可能基Ｚは、例えば、ハロゲノ、アルコキシ、アリールオキシ又はスルホニルオキシ基、例えば、クロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、メタンスルホニルオキシ又は４−トルエンスルホニルオキシ基である。アルキル化は、例えば、適切な塩基の存在下、適切な不活性溶媒又は希釈剤中で、例えば１０〜１５０℃の範囲の温度、好都合には８０℃又はその付近の温度で実施できる。
【００４４】
適切な塩基は、例えば、有機アミン塩基（例えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン若しくはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン）、又は、例えば、アルカリ若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩若しくは水酸化物（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム）、又は、例えば、アルカリ金属の水素化物（例えば水素化ナトリウム）である。
【００４５】
適切な不活性溶媒又は希釈剤は、例えば、アルコール（例えばメタノール、エタノール若しくはイソプロパノール）、ハロゲン化溶媒（例えば塩化メチレン、クロロホルム若しくは四塩化炭素）、芳香族溶媒（例えばトルエン）、極性非プロトン性溶媒（例えばアセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン）、又は双極性非プロトン性溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン若しくはジメチルスルホキシド）である。
【００４６】
あるいは、ステップ（ａ）のプロセスに関し、該カップリングステップは好都合には、適切な脱水剤の存在下で実施できる脱水反応でもよい。脱水反応の場合、適切な置換可能基Ｚは、例えばヒドロキシ基である。適切な脱水剤は、例えば、カルボジイミド試薬（ジシクロヘキシルカルボジイミド若しくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）又はアゾ化合物（例えばジエチル若しくはジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート）とホスフィン（例えばトリフェニルホスフィン）との混合物である。脱水反応は、適切な不活性溶媒又は希釈剤、例えば塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒の存在下、例えば１０〜１５０℃の範囲の温度、好都合には周囲温度又はその付近の温度で都合よく実施される。
【００４７】
好都合には、該カップリング反応は、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような双極性非プロトン性溶媒中で、例えば４０〜１２０℃の範囲の温度、好都合には８０℃又はその付近の温度でアルキル化反応として実施される。
【００４８】
ステップ（ｂ）のプロセスに関し、該ニトロ化ステップは好都合には、そのようなトランスフォーメーションのために知られている多くの方法のいずれかによって実施できる。好都合には、該ニトロ化は、濃硝酸を用い、所望により濃硫酸の存在下、及び所望により酢酸のような極性プロトン性溶媒の存在下、例えば０〜８０℃の範囲の温度、好都合には周囲温度又はその付近の温度で実施できる。該硫酸濃度は５０％（水との重量／重量％）より大きく、好ましくは約７０％であるのが好都合である。反応が完了したら、反応混合物を水酸化ナトリウム又は水酸化アンモニウム溶液のような塩基水溶液で中和し、式IIIの化合物を有機溶媒中に抽出する。
【００４９】
式IXの中間体は、本発明の更なる特徴を構成する新規化合物である。さらに、式IXの中間体は、式Ｉの化合物のような薬理学的に有効なキナゾリン誘導体の製造方法に有用である。好都合には、式IXの中間体は、そのものとして単離せず、有機溶媒中の溶液として調製及び使用する。それにより、式IIIの化合物は式VIIの化合物からワンポット法で製造できる。
【００５０】
本発明のこの第二の側面において、商業的に許容できる収率及び高品質の式IIIの化合物が提供される。
本発明の方法は、式Ｉの化合物の製造に従来使用されていた方法より著しく改良された収率及び品質の中間体を提供する。好都合には、式VIIの化合物は式IIIの化合物にワンポット法で転化でき、該化合物は式IIの化合物に第二のワンポット法で転化でき、次に該化合物は式Ｉの化合物に第三のワンポット法で転化できる。従って、式Ｉの化合物は、ただ二つの中間体の事前の単離で製造できる。
【００５１】
本発明を以下の実施例でさらに説明するが、本発明はそれによって制限されない。
【実施例１】
【００５２】
７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンの製造
亜ジチオン酸ナトリウム（８９％、８１．４ｋｇ）を、４−メトキシ−５−（３−モルホリノプロポキシ）−２−ニトロベンゾニトリル（４８．８ｋｇ）の水（８６７リットル）中撹拌スラリーに加え、得られた混合物を５０℃に約２時間加熱して反応を完了させた。該反応混合物の温度を約７０℃に上げ、濃塩酸水溶液（３６％、２７０ｋｇ）を３時間かけて加えた。得られた混合物を２０〜２５℃に冷却し、水酸化ナトリウム液（４７％、３０３．７ｋｇ）を反応混合物の撹拌を続けながら加えた。該反応混合物を塩化メチレンで２回に分けて抽出し（それぞれ１０８２ｋｇ及び５４１ｋｇ）、合わせた有機抽出物を水（５１０リットル）で洗浄した。有機相を蒸留により濃縮して８００リットルの溶媒を除去した。このようにして次の段階での使用に適した２−アミノ−４−メトキシ−５−（３−モルホリノプロポキシ）ベンゾニトリル（４６．３ｋｇ、収率９９％）を含有する塩化メチレン溶液（５０３．５ｋｇ）を得た。
【００５３】
［２−アミノ−４−メトキシ−５−（３−モルホリノプロポキシ）ベンゾニトリルのポーションを以下の手順を用いて単離した：
塩化メチレン溶液のサンプルを蒸発させた。このようにして２−アミノ−４−メトキシ−５−（３−モルホリノプロポキシ）ベンゾニトリルを固体として得た。融点８７．５℃；NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.79 (m, 2H), 2.36 (t, 4H), 2.36 (t, 2H), 3.56 (t, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.86 (t, 2H), 5.66 (br s, 2H), 6.4 (s, 1H), 6.89 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 292。］
【００５４】
還元ステップを繰り返した後、２−アミノ−４−メトキシ−５−（３−モルホリノプロポキシ）ベンゾニトリル（８１．６ｋｇ）を含有する塩化メチレン溶液（８９４．３ｋｇ）をｔｅｒｔ−アミルアルコール（１８６ｋｇ）に少しずつ加え、得られた混合物を留出物の温度が５７℃に達するまで蒸留した。追加のｔｅｒｔ−アミルアルコール（７２６ｋｇ）を少しずつ加え、反応混合物の残留体積が約７７０リットルになるまで蒸留を続けた。水酸化カリウム（フレーク状；５１ｋｇ）を加え、混合物を７９℃に４時間加熱した。得られた混合物を周囲温度に冷却し、２−アミノ−４−メトキシ−５−（３−モルホリノプロポキシ）ベンズアミドを得た。これを単離せずに使用した。
【００５５】
［２−アミノ−４−メトキシ−５−（３−モルホリノプロポキシ）ベンズアミドのポーションを以下の手順を用いて単離した：
ｔｅｒｔ−アミルアルコール溶液のサンプルを蒸発させて油を得た。二塩化メチレン及び水を加えて混合物を加熱還流した。得られた混合物を周囲温度に冷却した。沈殿した固体を単離した。ろ液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ蒸発させて油を得た。沈殿した固体と油を合わせ、熱酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。温有機溶液を分離し、イソヘキサンを加えて結晶化を開始させた。得られた混合物を周囲温度に冷却し、沈殿物を単離し、冷酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた。このようにして２−アミノ−４−メトキシ−５−（３−モルホリノプロポキシ）ベンズアミドを固体として得た。融点１５３．５℃；NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.8 (m, 2H), 2.4 (t, 4H), 2.4 (t, 2H), 3.56 (t, 4H), 3.7 (s, 3H), 3.88 (t, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.43 (br s, 2H), 6.81 (br s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.56 (br s, 1H); マススペクトル: M+H+ 310。］
【００５６】
このようにして得られた溶液をギ酸（４５．８ｋｇ）で酸性化し、得られた混合物を減圧下（０．１２バール）で蒸留により濃縮し、４６０リットルの溶媒を除去した。ホルムアミド（４３８ｋｇ）を加え、減圧下（０．１２バール）での蒸留を蒸留温度が９５℃に達するまで続けた。該混合物を約１００℃でさらに５時間加熱した。混合物を２０℃に冷却し、得られた固体をろ過により回収し、水、イソプロパノール及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの順で洗浄し、乾燥させた。このようにして７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（６３ｋｇ）を得た。NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.93 (m, 2H), 2.37 (t, 4H), 2.43 (t, 2H), 3.58 (t, 4H), 3.91 (s, 3H), 4.11 (t, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 12.05 (broad s, 1H); マススペクトル: M+H+320。
【実施例２】
【００５７】
４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンの製造
反応混合物の温度を約５０℃に維持しながら、酸塩化リン（３６５ｋｇ）を７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２２０ｋｇ）、トリエチルアミン（１０５ｋｇ）及びトルエン（１７９０リットル）の撹拌スラリーに加えた。得られた混合物を約５０℃で５時間撹拌し、４−クロロ−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンの形成を完了させた。
【００５８】
得られた撹拌スラリーを約０℃に冷却し、イソプロパノール（５２７リットル）を、反応混合物の温度を０℃〜５℃に維持しながら加えた。反応物を約２０℃に温め、約１時間その温度に維持した。３−クロロ−４−フルオロアニリン（１６８ｋｇ）のイソプロパノール（２２８リットル）中溶液を加え、得られた反応混合物を撹拌し、約６６℃に温め、約１時間その温度に維持した。該混合物を撹拌し約３０℃に冷却し、イソプロパノール（６６２リットル）及び水（１４８６リットル）を順に加えた。水酸化ナトリウム水溶液（４７％ｗ／ｗ、７５５ｋｇ）と水（４０リットル）の混合物を撹拌反応混合物に少しずつ加えた。得られた混合物を約６４℃に温め、二つの液相を分離させた。下の水性層を流した。残った有機相をまず約３０℃に冷却し、約５０℃に温め、最後に約２０℃に冷却した（１時間当たり約１０℃の速度で）。得られた固体をろ過により回収し、イソプロパノール及び酢酸エチルで順に洗浄し、温窒素ガス（６０℃）で乾燥させた。このようにして４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２２４ｋｇ）を得た。融点約１９４℃〜１９８℃。
【実施例３】
【００５９】
４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン・ジメチルスルホキシド一溶媒和物の製造
約７５℃に温めながら、４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２０４ｋｇ）を、珪藻土ろ過助剤（５ｋｇ）を含有する酢酸エチル（１０２１リットル）とジメチルスルホキシド（１８１リットル）との混合物に溶解した。得られた混合物をろ過し、酢酸エチル（７８リットル）を用いてろ過助剤の固体を洗浄した。ろ液と洗液を合わせ、まず約１０℃に冷却した。次に該混合物を約４０℃に１時間加熱した。この温かい混合物を１時間当たり約１０℃の速度で０℃に冷却した。得られた固体をろ過により回収した。このようにして標記化合物をジメチルスルホキシドの一溶媒和物として得た。融点は、ＤＭＳＯの脱溶媒和点が約１２５℃〜１３５℃の範囲にあることに関連して約１３０℃での吸熱の後に現れ、約１９４〜１９８℃。
【実施例４】
【００６０】
４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン・ジメチルスルホキシド一溶媒和物の脱溶媒和
４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン・ジメチルスルホキシド一溶媒和物（実施例３）を酢酸エチル（５８１リットル）で洗浄した。洗浄した固体を酢酸エチル（８９５リットル）と混合し、得られたスラリーを撹拌し、３４℃に約１時間加熱した。次に、該混合物を０℃に冷却し、その温度に２時間維持し、結晶化を進行させた。得られた固体をろ過により分離し、酢酸エチル（５８０リットル）で洗浄し、温窒素ガス流（６０℃）中で乾燥させた。このようにして４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１６１ｋｇ）を得た。融点約１９４〜１９８℃。
【実施例５】
【００６１】
４−メトキシ−５−（３−モルホリノプロポキシ）−２−ニトロベンゾニトリルの調整
３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリル（３４．３ｋｇ）、炭酸カリウム（５４．５ｋｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２６ｋｇ）の混合物を撹拌し約８５℃に加熱した。Ｎ−（３−クロロプロピル）モルホリン（４１．１ｋｇ）を含有するトルエン溶液（９１．４ｋｇ）を加熱した混合物に加え、得られた混合物を約８５℃にさらに１０時間加熱した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのバルクを減圧蒸留によって除去し、残渣を水（２８６リットル）で希釈した。水性混合物をヘプタンと酢酸エチルの１：１混合物で３回に分けて抽出した（それぞれ２３９リットル、１３９リットル及び１３９リットル）。合わせた有機層を水で洗浄し、減圧蒸留によって約１５０リットルに濃縮し、氷酢酸（１３３ｋｇ）で希釈した。追加の溶媒を減圧蒸留で除去した。氷酢酸（８４ｋｇ）を追加すると、４−メトキシ−３−（３−モルホリノプロポキシ）ベンゾニトリル（６２．５ｋｇ）の酢酸（１２２ｋｇ）中溶液が得られた。これを更なる精製をせずに使用した。
【００６２】
［４−メトキシ−３−（３−モルホリノプロポキシ）ベンゾニトリルのポーションを以下の手順を用いて単離した：
ヘプタンと酢酸エチル溶液のサンプルを水で洗浄し、蒸発させて油を残した。この油をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと水の間で分配した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をヘプタン下で粉砕し、得られた固体を単離し、周囲温度で乾燥させた。このようにして４−メトキシ−３−（３−モルホリノプロポキシ）ベンゾニトリルを得た。融点５２．４℃。NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.87 (m, 2H), 2.38 (t, 4H), 2.38 (t, 2H), 3.57 (t, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.05 (t, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.42 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 277。］
【００６３】
反応混合物の温度を２０℃以下に冷却している間、４−メトキシ−３−（３−モルホリノプロポキシ）ベンゾニトリル（６２．５ｋｇ）の酢酸（１２２ｋｇ）中溶液を、硫酸（７０％、２４５ｋｇ）と硝酸（７０％、３１ｋｇ）の撹拌混合物に加えた。２時間後、追加の硝酸（３．４ｋｇ）を加え、得られた混合物を約２０℃で５０時間撹拌した。このようにして得られた混合物を水（１１１５リットル）に加え、得られた混合物を３０〜３５℃に温めた。該混合物を濃水酸化ナトリウム液の添加により約ｐＨ１１に塩基性化した。該反応混合物を塩化メチレンで３回に分けて抽出し（それぞれ６７９ｋｇ、２７２ｋｇ及び２７２ｋｇ）、合わせた有機抽出物をろ過して粒状物を除去した。塩化メチレンは、６回の等量ずつの酢酸エチル添加（合計８４０リットル）を伴う一連の蒸留／添加ステップにより除去した。このようにして酢酸エチル中の反応生成物の温溶液（６５℃）（３６０リットル）を得た。該溶液を５℃に冷却し、沈殿物をろ過により単離した。このようにして４−メトキシ−５−（３−モルホリノプロポキシ）−２−ニトロベンゾニトリル（５６．４ｋｇ）を得た。融点１２７℃；NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.92 (m, 2H), 2.36 (m, 4H), 2.41 (t, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 4.24 (t, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.86 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 322。
【００６４】
出発材料として使用した３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリル溶液は以下のようにして得た：
３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（３６．７ｋｇ）とギ酸ナトリウム（３０．６ｋｇ）をギ酸（９６％、２０４ｋｇ）に加え、得られた混合物を約８５℃に加熱した。硫酸ヒドロキシルアミン（２１．６ｋｇ）を３０分間隔で８回等量ずつ加え、該混合物を８５℃に５時間加熱した。得られた混合物を約２５℃に冷却し、塩化ナトリウム（１４０ｋｇ）の水（７００リットル）中溶液に加えた。得られた固体をろ過により回収し、水洗し、乾燥させて３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリル（３４ｋｇ、９４％；ケミカルアブストラクツ登録番号５２８０５−４６−６）を得た。
【００６５】
出発材料として使用したＮ−（３−クロロプロピル）モルホリン溶液は以下のようにして得た：
モルホリン（１７８．５ｋｇ）とトルエン（５６０リットル）の混合物を撹拌し約７７℃に温めた。１−ブロモ−３−クロロプロパン（１４７ｋｇ）を約２時間かけてゆっくり加え、得られた混合物を約７７℃でさらに２０時間加熱した。該混合物を周囲温度に冷却し、追加のトルエン（２９３リットル）で希釈した。該混合物を希塩酸水溶液（１８％、２０６ｋｇ）で抽出した。水性層を分離し、濃水酸化ナトリウム水溶液の添加によってｐＨ９〜１０に塩基性化し、トルエン（２５０リットル）で抽出した。得られたトルエン層を、０．０６５バールで沸点５６℃を有する留出物が得られるまで蒸留により濃縮した。このようにしてＮ−（３−クロロプロピル）モルホリン（５８ｋｇ；ケミカルアブストラクツ登録番号７３５７−６７−７）を含有するトルエン溶液（１２９ｋｇ）を得た。これを更なる精製をせずに使用した。