(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0004490285.tif 000110
〔式中、Ｒ1は、１〜５個の炭素原子を有する低級アルキルであり；
Ｒ2は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ又はメトキシであり；
Ｒ3は、４〜６個の炭素を有するシクロアルキルであり；
Ｙは、ＣＨ及びＮの群から独立して選択されて、それぞれピリジン又はピラジン環を形成し；
Ｒ4は、ピリジン又はピラジン環の５位における、下記：
【化２】
0004490285.tif 000111
−（ＣＨ2）n−Ｑ（ここでＱは、環炭素原子により結合している５員の飽和置換複素環であり、前記複素環は窒素、硫黄及び酸素から選択される２個のヘテロ原子を含有し、２つの環炭素のそれぞれにおいてオキソ基で置換されており、そして結合している環炭素において、メチル又はアミノである置換基で場合により置換されている）；
−（ＣＨ2）n−Ｖ（ここでＶは、環炭素により結合している非置換又は一置換の５員又は６員、飽和又は不飽和複素環であり、前記複素環は硫黄、酸素又は窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記一置換複素環は、シアノ、ハロ、ニトロ、アミノ、メチル、メトキシ及びヒドロキシからなる群より選択される置換基で一置換されている複素環である）；又は
環炭素原子により結合している９員又は１０員二環式複素環（前記二環式複素環は、酸素、窒素又は硫黄からなる群より選択される１個のヘテロ原子を含有している）；又は
環炭素原子により結合している非置換又は一置換の６員アリール環（前記一置換アリール環は、前記結合炭素原子以外の環炭素原子の位置において、シアノ、ハロ、ニトロ、アミノ、メチル、メトキシ及びヒドロキシからなる群より選択される置換基で一置換されている）
から選択される置換基であり；
Ｒ5は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ6は、低級アルキルであり；
Ｒ7は、低級アルキル、シアノ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2であり；
Ｒ8は、ヒドロキシ、メトキシ又はジメチルアミンであり；
Ｒ9は、水素又はメチルであり；
Ｒ10は、低級アルキル、シアノ又は−ＮＨ2であり；
Ｒ11は、水素、低級アルキル又はＮＨＯＨであり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｎは、０又は１であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｕは、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；
----は任意の結合を表し；
＊は、不斉炭素原子を表す〕で示される化合物、或いは
薬学的に許容されうるその塩。
【請求項２】
Ｒ1がメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が水素又はハロである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ハロが塩素である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3がシクロペンチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4が−（ＣＨ2）n−Ｕ−ＣＨ3である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ＵがＳである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルスルファニル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド；及び
３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−メチルスルファニル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド
から選択される、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
ＵがＳＯである、請求項６記載の化合物。
【請求項１０】
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メタンスルフィニル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド
である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
ＵがＳＯ2である、請求項６記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4が−ＺＣＨ2ＣＨ2−ＯＲ9である、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ4が−ＳＣＨ2ＣＨ2ＯＨである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ4が−ＮＨＳＯ2ＣＨ3である、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；及び
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メタンスルホニルアミノ−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド
から選択される、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ4が−（ＣＨ2）m−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ3である、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
である、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド
である、請求項１７記載の化合物。
【請求項２０】
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
である、請求項１７記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ4が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11である、請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ホルミル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド
である、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｎ−（５−アセチル−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド
である、請求項２１記載の化合物。
【請求項２４】
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル）−Ｎ−（５−イソブチリル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド
である、請求項２１記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ4が−（ＣＨ2）n−ＣＨ（ＯＣＨ3）ＯＣＨ3である、請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ジメトキシメチル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド
である、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ4が−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ7である、請求項１記載の化合物
【請求項２８】
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド；
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド；
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−〔５−（シアノ−ヒドロキシ−メチル）−ピラジン−２−イル〕−３−シクロペンチル−プロピオンアミド；及び
Ｎ−〔５−（カルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ピラジン−２−イル〕―２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド
から選択される、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ4が下記式：
【化３】
0004490285.tif 000112
である、請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルスルファモイル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド；及び
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ジメチルスルファモイル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド
から選択される、請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
式ＩＩ：
【化４】
0004490285.tif 000113
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ10がメチル又は−ＮＨ2である、請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
である、請求項３２記載の化合物。
【請求項３４】
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピリジン−２−イル〕−プロピオンアミド
である、請求項３２記載の化合物。
【請求項３５】
３−シクロペンチル−２（Ｒ）−Ｎ−〔５−（Ｎ-ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピラジン−２−イル〕−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド
である、請求項３２記載の化合物。
【請求項３６】
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
である、請求項３２記載の化合物。
【請求項３７】
式ＩＩＩ：
【化５】
0004490285.tif 000114
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３８】
ｐが１である、請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ8がヒドロキシ又はジメチルアミンである、請求項３７記載の化合物。
【請求項４０】
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
である、請求項３７記載の化合物。
【請求項４１】
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
である、請求項３７記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ4が、
環炭素原子により結合している非置換の５員又は６員芳香族複素環（前記５員又は６員芳香族複素環は、硫黄、酸素又は窒素から選択される１個のヘテロ原子を含有している）；又は
環炭素原子により結合している非置換又は一置換の６員アリール環（前記一置換アリール環は、前記結合炭素原子以外の環炭素原子の位置において、クロロ、ブロモ、ニトロ、アミノ、メチル、メトキシ又はヒドロキシからなる群より選択される置換基で一置換されている）
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ4が、非置換のアリール、メトキシで置換されているアリール、及びヒドロキシで置換されているアリールからなる群より選択される、非置換又は一置換の６員アリール環である、請求項４２記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ4が、下記式：
【化６】
0004490285.tif 000115
からなる群より選択される、非置換又は置換されている芳香族複素環である、請求項１記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ4が下記式：
【化７】
0004490285.tif 000116
である、請求項４４記載の化合物。
【請求項４６】
Ｎ−〔５−（５−アミノ−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−ピラジン−２−イル〕−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド
である、請求項４５記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ4が、下記式：
【化８】
0004490285.tif 000117
からなる群より選択される、置換芳香族複素環である、請求項１記載の化合物。
【請求項４８】
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
である、請求項４７記載の化合物。
【請求項４９】
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イルメチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
である、請求項４７記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ4が、下記式：
【化９】
0004490285.tif 000118
で示される二環式芳香族複素環である、請求項１記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ6がメチル又はエチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ4が下記式：
【化１０】
0004490285.tif 000119
（式中、Ｒ12は、炭素原子２又は３個の非分岐アルキル鎖であり、ここで鎖は、それが結合している酸素原子と一緒に、５員又は６員環を形成する）である、請求項１記載の化合物。
【請求項５３】
−ＣＨ2Ｒ3がその置換基であるキラル炭素においてラセミ混合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項５４】
−ＣＨ2Ｒ3がその置換基であるキラル炭素においてＲ配置である、請求項１記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ4のキラル炭素においてラセミ混合物であり、ここでＲ4が下記式：
【化１１】
0004490285.tif 000120
である、請求項１記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ4が下記式：
【化１２】
0004490285.tif 000121
であり、そしてｎが１である場合、立体配置は下記式：
【化１３】
0004490285.tif 000122
である、請求項１記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ4がＲ配置にある、請求項５６記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ4が下記式：
【化１４】
0004490285.tif 000123
であり、そしてｎが０である場合、立体配置は下記式：
【化１５】
0004490285.tif 000124
である、請求項１記載記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ4がＲ配置にある、請求項５８記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ4のキラル炭素においてラセミ混合物であり、ここでＲ4が下記式：
【化１６】
0004490285.tif 000125
である、請求項１記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ4が下記式：
【化１７】
0004490285.tif 000126
である場合、立体配置は下記式：
【化１８】
0004490285.tif 000127
である、請求項１記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ4がＳ配置にある、請求項６１記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ4が下記式：
【化１９】
0004490285.tif 000128
である、請求項１記載の化合物。
【請求項６４】
下記：
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピリジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２（Ｒ）−Ｎ−〔５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピラジン−２−イル〕−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルスルファニル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−メチルスルファニル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メタンスルフィニル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルスルファモイル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ジメチルスルファモイル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メタンスルホニルアミノ−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
Ｎ−〔５−（５−アミノ−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−ピラジン−２−イル〕−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ホルミル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イルメチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イルメチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ジメトキシメチル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−アセチル−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル）−Ｎ−（５−イソブチリル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−〔５−（シアノ−ヒドロキシ−メチル）−ピラジン−２−イル〕−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
Ｎ−〔５−（カルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ピラジン−２−イル〕―２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
５−〔２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−ピラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルスルファニルメチル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メタンスルホニルメチル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ジメチルアミノメチル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（５−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルスルファニルメチル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−〔５−（シアノ−ヒドロキシイミノ−メチル）−ピラジン−２−イル〕−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メタンスルフィニルメチル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−アセチル−ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−〔１，３〕ジオキソラン−２−イル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−〔１，３〕ジオキソラン−２−イルメチル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−５−（２−メトキシエトキシ−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−２（Ｒ），３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２，２−ジメトキシ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−５−〔（４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−４−イル−エチニル）ピラジン−２−イル〕−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−〔５−（３−メトキシプロパ−１−イニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２（Ｓ），３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−４−イル−エチニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−４−イル−エチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（４−ヒドロキシ−ブタ−１−イニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１（Ｓ），２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−１（Ｒ），２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−ピラジン−２−イル〕−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−１（Ｓ），２−ジヒドロキシ−エチル〕−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルエチニル）−ピラジン−２−イル〕−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−１（Ｒ），２−ジヒドロキシ−エチル〕−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−〔５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２−メトキシフェニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２−ヒドロキシフェニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１（Ｓ），２−ジヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１（Ｒ），２−ジヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（４−メチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピリジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−フラン−２−イル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−メトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−チオフェン−２−イル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−チオフェン−３−イル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−フラン−３−イル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−〔５−（５−シアノ−チオフェン−２−イル）−ピラジン−２−イル〕−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−｛５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピラジン−２−イル｝−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２（Ｓ），３−ジヒドロキシ−プロピル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２（Ｒ），３−ジヒドロキシ−プロピル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、及び
薬学的に許容されうるそれらの塩
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項６５】
下記：
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２（Ｒ）−Ｎ−〔５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピラジン−２−イル〕−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド；
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルスルファニル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド；
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド；
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メタンスルフィニル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド；
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド；
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド；
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド；
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド；
Ｎ−〔５−（５−アミノ−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−ピラジン−２−イル〕−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド；
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ホルミル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド；
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イルメチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド；
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ジメトキシメチル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−（５−アセチル−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド；
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−〔５−（シアノ−ヒドロキシ−メチル）−ピラジン−２−イル〕−３−シクロペンチル−プロピオンアミド；
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド；
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１（Ｓ），２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド；
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１（Ｓ），２−ジヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、及び
薬学的に許容されうるそれらの塩
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項６６】
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１（Ｓ），２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド又は薬学的に許容されうるその塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項６７】
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１（Ｓ），２−ジヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド又は薬学的に許容されうるその塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項６８】
請求項１〜６７のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、
式ＩＸ：
【化２０】
0004490285.tif 000129
（式中、Ｒ20は、低級アルキルスルホニル（ここで低級アルキル部分は、１〜５個の炭素原子を有する）であり、Ｒ2及びＲ3は、請求項１と同義である）で示される化合物を、
式Ｘ：
【化２１】
0004490285.tif 000130
（式中、Ｙ及びＲ4は請求項１と同義である）で示される化合物と反応させて、
請求項１の式Ｉの化合物を生成することを含む方法。
【請求項６９】
請求項６８記載の方法により調製される、請求項１〜６７のいずれか記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
グルコキナーゼ（ＧＫ）は哺乳動物において見出される４種のヘキソキナーゼのうちの１種である〔Colowick, S.P., in The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer, ed.) Academic Press, New York, NY, pages 1-48, 1973〕。ヘキソキナーゼはグルコース代謝の最初の段階、すなわちグルコースのグルコース−６−リン酸への変換を触媒する。グルコキナーゼは限定された細胞分布を有し、主に膵臓β細胞及び肝実質細胞において見出される。加えて、ＧＫは、これらの２種類の細胞におけるグルコース代謝の律速酵素であり、全身グルコースホメオスタシスにおいて重要な役割を演じることが知られている〔Chipkin, S.R., Kelly, K.L., and Ruderman, N.B. in Joslin's Diabetes (C.R. Khan and G.C. Wier, eds.), Lea and Febiger, Philadelphia, PA, pages 97-115, 1994〕。ＧＫが最大活性の半分を示すグルコースの濃度は約８mMである。他の３種のヘキソキナーゼは、かなり低い濃度（＜１mM）でグルコースにより飽和される。したがって、ＧＫ経路を通るグルコース流量は、炭水化物含有食の後、血中グルコースの濃度が空腹時濃度（５mM）から食後濃度（約１０〜１５mM）に増加するに従って上昇する〔Printz, R.G., Magnuson, M.A., and Granner, D.K. in Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 (R.E. Olson, D.M. Bier, and D.B. McCormick, eds.), Annual Review. Inc., Palo Alto, CA, pages 463-496, 1993〕。これらの所見は、１０年以上前に、ＧＫがβ細胞及び肝細胞におけるグルコースセンサーとして機能するという仮説に寄与した（Meglasson, M.D. and Matschinsky, F.M. Amer, J. Physiol. 246, E1-E13, 1984）。近年、トランスジェニック動物における研究により、ＧＫが実際に全身グルコースホメオスタシスにおいて重要な役割を演じることが確認されている。ＧＫを発現しない動物は、重篤な糖尿病により誕生の数日以内に死亡するが、ＧＫを過剰発現する動物は、向上したグルコース耐性を有する（Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. et al., FASEB J., 10, 1213-1218, 1996）。グルコース暴露の増加は、ＧＫを介して連動してβ細胞のインスリン分泌を増加させ、肝細胞のグリコーゲン沈着を増加させ、そして、おそらくグルコース産生を減少させる。
【０００２】
若者のＩＩ型成人発病型糖尿病（ＭＯＤＹ−２）が、ＧＫ遺伝子における突然変異による機能損失により引き起こされるという発見は、ＧＫがヒトにおいてグルコースセンサーとしても機能することを示唆する（Liang. Y., Kesavan, P., Wang, L. et al., Biochem. J. 309, 167-173, 1995）。ヒトにおいてグルコース代謝を調節するＧＫの重要な役割を裏付ける更なる証拠が、増加した酵素活性を伴うＧＫの突然変異形態を発現した患者の確認によって提供された。これらの患者は、血漿インスリン濃度が不適切に上昇したことに関連する空腹時低血糖症を示す（Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J. Med. 338, 226-230, 1998）。ＧＫ遺伝子の突然変異は、大多数のＩＩ型糖尿病の患者には見出されないが、ＧＫを活性化させ、それによりＧＫセンサー系の感受性を向上させる化合物は、全てのＩＩ型糖尿病に特徴的な高血糖症の治療において依然として有用である。グルコキナーゼ活性化物質は、β細胞及び肝細胞におけるグルコース代謝の流量を増加させ、それが連動してインスリン分泌を増加させる。そのような薬剤はＩＩ型糖尿病の治療に有用であろう。
【０００３】
本発明は式Ｉ：
【０００４】
【化２２】
0004490285.tif 000002
【０００５】
〔式中、Ｒ1は、１〜５個の炭素原子を有する低級アルキルであり；
Ｒ2は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ又はメトキシであり；
Ｒ3は、４〜６個の炭素を有するシクロアルキルであり；
Ｙは、ＣＨ及びＮの群から独立して選択されて、それぞれピリジン又はピラジン環を形成し；
Ｒ4は、ピリジン又はピラジン環の５位における、下記：
【０００６】
【化２３】
0004490285.tif 000003
【０００７】
−（ＣＨ2）n−Ｑ（ここでＱは、環炭素原子により結合している５員の飽和置換複素環であり、前記複素環は窒素、硫黄及び酸素から選択される２個のヘテロ原子を含有し、２つの環炭素のそれぞれにおいてオキソ基で置換されており、そして結合している環炭素において、メチル又はアミノである置換基で場合により置換されている）；
−（ＣＨ2）n−Ｖ（ここでＶは、環炭素により結合している非置換又は一置換の５員又は６員、飽和又は不飽和複素環であり、前記複素環は硫黄、酸素又は窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記一置換複素環は、シアノ、ハロ、ニトロ、アミノ、メチル、メトキシ及びヒドロキシからなる群より選択される置換基で一置換されている複素環である）；又は
環炭素原子により結合している９員又は１０員二環式複素環（前記二環式複素環は、酸素、窒素又は硫黄からなる群より選択される１個のヘテロ原子を含有している）；又は
環炭素原子により結合している非置換又は一置換の６員アリール環（前記一置換アリール環は、前記結合炭素原子以外の環炭素原子の位置において、シアノ、ハロ、ニトロ、アミノ、メチル、メトキシ及びヒドロキシからなる群より選択される置換基で一置換されている）
から選択される置換基であり；
Ｒ5は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ6は、低級アルキルであり；
Ｒ7は、低級アルキル、シアノ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2であり；
Ｒ8は、ヒドロキシ、メトキシ又はジメチルアミンであり；
Ｒ9は、水素又はメチルであり；
Ｒ10は、低級アルキル、シアノ又は−ＮＨ2であり；
Ｒ11は、水素、低級アルキル又はＮＨＯＨであり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｎは、０又は１であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｕは、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；
----は任意の結合を表し；
＊は、不斉炭素原子を表す〕で示される、アミドを含む化合物、或いは
薬学的に許容されうるその塩を提供する。
【０００８】
式Ｉの化合物は、インビトロでグルコキナーゼを活性化することが見出されている。グルコキナーゼ活性化物質は、ＩＩ型糖尿病の治療においてインスリン分泌を増加させるために有用である。
【０００９】
本発明は、また、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されうるその塩と、薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤とを含む医薬組成物に関する。更に、本発明は、治療上活性な物質としてのそのような化合物の使用、ならびにＩＩ型糖尿病の治療のための医薬の調製におけるその使用に関する。本発明は、更に、式Ｉの化合物の調製方法に関する。その上、本発明は、ＩＩ型糖尿病の予防的又は治療的処置の方法であって、式Ｉの化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【００１０】
より詳細には、本発明は式Ｉ：
【００１１】
【化２４】
0004490285.tif 000004
【００１２】
〔式中、
Ｒ1は、１〜５個の炭素原子を有する低級アルキルであり；
Ｒ2は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ又はメトキシであり；
Ｒ3は、４〜６個の炭素を有するシクロアルキルであり；
Ｙは、ＣＨ及びＮの群から独立して選択されて、それぞれピリジン又はピラジン環を形成し；
Ｒ4は、ピリジン又はピラジン環の５位における（Ｎが１位の環位置であり、Ｙが４位の環位置である）、下記：
【００１３】
【化２５】
0004490285.tif 000005
【００１４】
−（ＣＨ2）n−Ｑ（ここでＱは、環炭素原子により結合している５員の飽和置換複素環であり、前記複素環は窒素、硫黄及び酸素から選択される２個のヘテロ原子を含有し、２つの環原子のそれぞれにおいてオキソ基で置換されており、そして結合している環原子において、メチル又はアミノである置換基で場合により置換されている）；
−（ＣＨ2）n−Ｖ（ここでＶは、環炭素により結合している非置換又は一置換の５員又は６員、飽和又は不飽和複素環であり、前記複素環は硫黄、酸素又は窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記一置換複素環は、シアノ、ハロ、ニトロ、アミノ、メチル、メトキシ及びヒドロキシからなる群より選択される置換基で一置換されている複素環である）；又は
環炭素原子により結合している９員又は１０員二環式複素環（前記二環式複素環は、酸素、窒素又は硫黄からなる群より選択される１個のヘテロ原子を含有している）；又は
環炭素原子により結合している非置換又は一置換の６員アリール環（前記一置換アリール環は、前記結合炭素原子以外の環炭素原子の位置において、シアノ、ハロ、ニトロ、アミノ、メチル、メトキシ及びヒドロキシからなる群より選択される置換基で一置換されている）
から選択される置換基であり；
Ｒ5は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ6は、低級アルキルであり；
Ｒ7は、低級アルキル、シアノ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2であり；
Ｒ8は、ヒドロキシ、メトキシ又はジメチルアミンであり；
Ｒ9は、水素又はメチルであり；
Ｒ10は、低級アルキル、シアノ又は−ＮＨ2であり；
Ｒ11は、水素、低級アルキル又はＮＨＯＨであり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｎは、０又は１であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｕは、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；
----は任意の結合を表し；
＊は、不斉炭素原子を表す〕で示される、アミドを含む化合物、或いは
薬学的に許容されうるその塩を提供する。
【００１５】
式Ｉの化合物において、「＊」は、不斉炭素を示す。式Ｉの化合物は、ラセミ化合物として、又は示されている不斉炭素において単離された「Ｒ」配置で存在することができる。好ましい実施態様において、「Ｒ」鏡像異性体が好ましい。別の好ましい実施態様では、式Ｉの化合物は、−ＣＨ2Ｒ3がその置換基であるキラル炭素においてラセミ混合物として存在する。
【００１６】
本明細書の全体を通して使用されるように、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有する直鎖状と分岐鎖状の両方のアルキル基を含み、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルであり、好ましくはメチル及びエチルである。本明細書で使用されるように、「ペルフルオロ低級アルキル」は、低級アルキル基の全ての水素がフルオロに置換又は交換されているあらゆる低級アルキル基を意味する。そのうち、好ましいペルフルオロ低級アルキル基は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル等である。
【００１７】
本明細書で使用されるように、「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子、好ましくは４〜６個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を意味する。好ましいシクロアルキルは、シクロペンチルである。
【００１８】
本明細書で使用されるように、用語「ハロゲン」及び用語「ハロ」は、特記のない限り、４種全てのハロゲン、すなわちフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を示す。好ましいハロゲンは塩素である。
【００１９】
Ｒ4において定義されている「複素環」は、酸素、窒素又は硫黄からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有する飽和又は不飽和の５員又は６員環であり、式Ｉで示されるピリジン又はピラジン環の５位に、環炭素原子により、場合により結合メチル基を介して結合していることができる。不飽和複素環は、部分的に飽和又は芳香であってよい。複素環には、例えば、ピリジニル及びフラニルが含まれる。置換複素環は、例えば、オキソ、低級アルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ニトロ、アミノ、メトキシ及びヒドロキシにより環炭素において置換されていてもよい複素環である。好ましい低級アルキル置換基はメチルである。好ましいハロ置換基は、クロロ及びブロモである。芳香族複素環では、場合により結合メチル基を介して、式Ｉの化合物の残部に結合している環炭素は、どのような置換基も有することができない。
【００２０】
Ｒ4において定義されている二環式複素環は、酸素、窒素及び硫黄からなる群より選択される１個のヘテロ原子を有する９員又は１０員二環式環であり、ピリジン又はピラジン環の５位に、環炭素原子により、場合により結合メチル基を介して結合していてもよい。そのような二環式複素環には、インドール環が含まれる。
【００２１】
本明細書で使用されるように、用語「アリール」は、アリール単核芳香族炭化水素基を意味し、これは非置換である。置換されているアリールは、別に示されない限り、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ低級アルキル、低級アルコキシ又はヒドロキシ置換基により１つ以上の位置で環置換を有する。用語「アリール」は、また、ナフチル、アントリル及びフェナントリルのような多核アリール基を意味し、これらは非置換であるか、又は１個以上の上記の基で置換されていることができる。アリール及び置換アリールの例には、フェニル及びトリルが挙げられる。好ましくはフェニル基である。用語「アリールアルキル」は、水素原子のうちの１個がアリール基に置き換わっていることができるアルキル基、好ましくは低級アルキルを意味する。アリールアルキル基の例は、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−クロロベンジル、４−メトキシベンジル等である。
【００２２】
本明細書中で使用されるように、用語「低級アルコキシ」は、１〜７個の炭素原子を有する直鎖状及び分岐鎖状の両方のアルコキシ基を含み、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシであり、好ましくはメトキシ及びエトキシである。
【００２３】
本明細書中で使用されるように、用語「低級アルカン酸」は、２〜７個の炭素原子を有する低級アルカン酸、例えば、プロピオン酸、酢酸等を意味する。用語「低級アルカノイル」は２〜７個の炭素原子を有する一価アルカノイル基、例えば、プロピオノイル、アセチル等を意味する。用語「アロイン酸」は、アリールが上記で定義されたとおりであり、そしてアルカン酸が１〜６個の炭素原子を有する、アリールアルカン酸を意味する。用語「アロイル」は、アリールが前記で定義されたとおりであって、ＣＯＯＨ部分のヒドロキシ基が除去されている、アロイン酸を意味する。そのうち、好ましいアロイル基はベンゾイルである。
【００２４】
本明細書中で使用されるように、「低級アルキルチオ」は、分子の残部に結合しているチオ基に結合している、上記で定義した低級アルキル基、例えば−ＳＣＨ3を意味する。本明細書中で使用されるように、「低級アルキルスルフィニル」は、分子の残部に結合しているスルフィニル基（スルホキシド）に結合している、上記で定義した低級アルキル基を意味する。本明細書中で使用されるように、「低級アルキルスルホニル」は、分子の残部に結合しているスルホニル基に結合している、上記で定義した低級アルキル基を意味する。
【００２５】
合成反応の間、遊離カルボン酸又はヒドロキシ基のような種々の官能基が、従来の加水分解しうるエステル又はエーテル保護基を介して保護されていてもよい。本明細書中で使用されるように、用語「加水分解しうるエステル又はエーテル保護基」は、加水分解されてそれぞれカルボキシ又はヒドロキシ基が得られるカルボン酸又はアルコールを保護するために通常使用される、あらゆるエステル又はエーテルを示す。これらの目的に有用な例示的なエステル基は、アシル部分が、低級アルカン酸、アリール低級アルカン酸又は低級アルカンジカルボン酸から誘導されるものである。そのうち、そのような基を形成するために使用できる活性化された酸は、酸無水物、酸ハロゲン化物であり、好ましくはアリール又は低級アルカン酸から誘導される酸塩化物又は酸臭化物である。無水物の例としては、無水酢酸及び安息香酸無水物のようなモノカルボン酸から誘導される無水物及び低級アルカンジカルボン酸無水物、例えば無水コハク酸であり、ならびにクロロギ酸エステル、例えば、クロロギ酸トリクロロメチルとクロロギ酸エチルが好ましい。アルコール類の適切なエーテル保護基は、例えば、４−メトキシ−５，６−ジヒドロキシ−２Ｈ−ピラニルエーテルのようなテトラヒドロピラニルエーテルである。他は、ベンジル、ベンズヒドリル若しくはトリチルエーテル、又はα−低級アルコキシ低級アルキルエーテルのようなアロイルメチルエーテルであり、例えば、メトキシメチル若しくはアリルエーテル、又はトリメチルシリルエーテルのようなアルキルシリルエーテルである。
【００２６】
用語「アミノ保護基」は、開裂して遊離アミノ基が得られる、あらゆる従来のアミノ保護基を意味する。好ましい保護基は、ペプチド合成に使用される従来のアミノ保護基である。特に好ましいものは、ｐＨ約２〜３の穏やかな酸性条件下で開裂されうるアミノ保護基である。特に好ましいアミノ保護基には、カルバミン酸ｔ−ブチル（ＢＯＣ）、カルバミン酸ベンジル（ＣＢＺ）及び９−フルオレニルメチルカルバマート（ＦＭＯＣ）が含まれる。
【００２７】
本明細書中で使用されるように、用語「薬学的に許容されうる塩」は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等のような無機又は有機の両方の薬学的に許容されうる酸との任意の塩を含む。用語「薬学的に許容されうる塩」は、また、アミン塩、トリアルキルアミン塩等のあらゆる薬学的に許容されうる塩基塩を含む。そのような塩は、標準的な技術を使用して当業者により極めて容易に形成することができる。
【００２８】
式Ｉの好ましい化合物には、Ｒ1がメチルであるもの、Ｒ2が水素又は塩素のようなハロであるもの、そしてＲ3がシクロペンチルであるものが含まれる。
【００２９】
式Ｉの好ましい化合物には、Ｒ4が、−ＳＣＨ3−ＳＯ2ＣＨ3及び−ＳＯＣＨ3のような−（ＣＨ2）n−Ｕ−ＣＨ3；−ＳＣＨ2ＣＨ2ＯＨのような−ＺＣＨ2ＣＨ2−ＯＲ9；−（ＣＨ2）m−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ3；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11；−（ＣＨ2）n−Ｃ（ＯＣＨ3）ＯＣＨ3のような−（ＣＨ2）n−Ｃ（ＯＲ6）ＯＲ6；−Ｃ（ＯＨ）Ｒ7；及び−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＯＨ；−ＮＨＳＯ2ＣＨ3；及び−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6が含まれる。
【００３０】
式Ｉの好ましい化合物には、また、Ｒ4が下記式：
【００３１】
【化２６】
0004490285.tif 000006
【００３２】
で示されるような−（ＣＨ2)n−Ｑであるものが含まれる。
【００３３】
式Ｉの更に好ましい化合物には、Ｒ4が−（ＣＨ2）n−Ｖであるものが含まれる。Ｒ4が−（ＣＨ2）n−Ｖである好ましい化合物には、（−（ＣＨ2）n−Ｖの）ｎが０であり、そしてＶが、式Ｉで示されているピリジン又はピラジン環の５位に環炭素原子により結合している非置換の５員又は６員芳香族複素環であり、前記５員又は６員芳香族複素環が、硫黄、酸素又は窒素から選択される１個のヘテロ原子を含有するものが含まれる。
【００３４】
式Ｉの更に好ましい化合物には、Ｒ4が、式Ｉで示されているピリジン又はピラジン環の５位に環炭素原子により結合している非置換又は一置換の６員アリール環であり、前記一置換アリール環が、前記結合炭素原子以外の環炭素原子の位置において、クロロ、ブロモ、ニトロ、アミノ、メチル、又はメトキシ若しくはヒドロキシからなる群より選択される置換基で一置換されているものが含まれる。
【００３５】
式Ｉの更に好ましい化合物には、Ｒ4が、非置換のアリール、メトキシで置換されているアリール、及びヒドロキシで置換されているアリールからなる群より選択される、非置換又は一置換の６員アリール環であるものが含まれる。
【００３６】
式Ｉの更に好ましい化合物には、Ｒ4が下記式：
【００３７】
【化２７】
0004490285.tif 000007
0004490285.tif 000008
【００３８】
からなる群より選択される非置換又は置換芳香族複素環であるものが含まれる。
【００３９】
式Ｉの更に好ましい化合物には、Ｒ4が下記式で示されるもの：
【００４０】
【化２８】
0004490285.tif 000009
【００４１】
又は、Ｒ4が下記式からなる群より選択される置換芳香族複素環であるもの、
【００４２】
【化２９】
0004490285.tif 000010
【００４３】
又は、Ｒ4が二環式芳香族複素環であり、下記式：
【００４４】
【化３０】
0004490285.tif 000011
【００４５】
で示されるものが含まれる。
【００４６】
式Ｉの更に好ましい化合物には、Ｒ4が下記式：
【００４７】
【化３１】
0004490285.tif 000012
【００４８】
（式中、Ｒ12は、炭素原子２又は３個の非分岐アルキル鎖であり、ここで鎖は、それが結合している酸素原子と一緒に、５員又は６員環を形成する）で示されるものが含まれる。
【００４９】
式Ｉの更に好ましい化合物には、Ｒ6がメチル又はエチルであるものが含まれる。
【００５０】
式Ｉの更に好ましい化合物には、式ＩＩ：
【００５１】
【化３２】
0004490285.tif 000013
【００５２】
（式中、Ｒ10は上記と同義である）で示されるものが含まれる。
【００５３】
式ＩＩの好ましいＲ10基は、メチル又は−ＮＨ2である。
【００５４】
式Ｉの更に好ましい化合物には、式ＩＩＩ：
【００５５】
【化３３】
0004490285.tif 000014
【００５６】
（式中、ｐ及びＲ8は上記と同義である）で示されるものが含まれる。式ＩＩＩにおいて、好ましいｐ値は１である。好ましいＲ8は、ヒドロキシ又はジメチルアミンである。
【００５７】
式Ｉの更に好ましい化合物は、Ｒ4のキラル炭素においてラセミ混合物であり、Ｒ4が下記式：
【００５８】
【化３４】
0004490285.tif 000015
【００５９】
で示されるものである。
【００６０】
式Ｉの更に好ましい化合物は、Ｒ4が下記式：
【００６１】
【化３５】
0004490285.tif 000016
【００６２】
であり、そしてｎが１である場合、立体配置は下記式：
【００６３】
【化３６】
0004490285.tif 000017
【００６４】
で示されるものである。好ましい実施態様では、Ｒ4のキラル炭素において立体配置は、Ｒである。
【００６５】
さらに別の好ましい実施態様では、Ｒ4は、下記式：
【００６６】
【化３７】
0004490285.tif 000018
【００６７】
で示され、ｎは０であり、そして立体配置は下記式：
【００６８】
【化３８】
0004490285.tif 000019
【００６９】
で示される。好ましい実施態様では、Ｒ4のキラル炭素において立体配置は、Ｒである。
【００７０】
式Ｉの更に好ましい化合物には、Ｒ4が下記式：
【００７１】
【化３９】
0004490285.tif 000020
【００７２】
で示されるものが含まれる。好ましい実施態様において、式Ｉの化合物は、Ｒ4が下記式：
【００７３】
【化４０】
0004490285.tif 000021
【００７４】
で示されるものであり、そしてＲ4のキラル炭素においてラセミ体であるものである。さらに別の好ましい実施態様では、Ｒ4は、下記式：
【００７５】
【化４１】
0004490285.tif 000022
【００７６】
で示されるものであり、立体配置は下記式：
【００７７】
【化４２】
0004490285.tif 000023
【００７８】
であり、より好ましくは、Ｒ4はＳ配置である。
【００７９】
本発明の好ましい化合物は、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピリジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２（Ｒ）−Ｎ−〔５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピラジン−２−イル〕−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルスルファニル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−メチルスルファニル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メタンスルフィニル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルスルファモイル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ジメチルスルファモイル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メタンスルホニルアミノ−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メチルスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
Ｎ−〔５−（５−アミノ−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−ピラジン−２−イル〕−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ホルミル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イルメチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イルメチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ジメトキシメチル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−アセチル−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル）−Ｎ−（５−イソブチリル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−〔５−（シアノ−ヒドロキシ−メチル）−ピラジン−２−イル〕−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
Ｎ−〔５−（カルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ピラジン−２−イル〕―２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
５−〔２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−ピラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルスルファニルメチル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メタンスルホニルメチル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ジメチルアミノメチル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（５−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルスルファニルメチル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−〔５−（シアノ−ヒドロキシイミノ−メチル）−ピラジン−２−イル〕−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メタンスルフィニルメチル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−アセチル−ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−〔１，３〕ジオキソラン−２−イル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−〔１，３〕ジオキソラン−２−イルメチル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−５−（２−メトキシエトキシ−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−２（Ｒ），３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２，２−ジメトキシ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−５−〔（４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−４−イル−エチニル）ピラジン−２−イル〕−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−〔５−（３−メトキシプロパ−１−イニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２（Ｓ），３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−４−イル−エチニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−４−イル−エチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（４−ヒドロキシ−ブタ−１−イニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１（Ｓ），２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１（Ｒ），２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−ピラジン−２−イル〕−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−１（Ｓ），２−ジヒドロキシ−エチル〕−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルエチニル）−ピラジン−２−イル〕−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−１（Ｒ），２−ジヒドロキシ−エチル〕−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−〔５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２−メトキシフェニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２−ヒドロキシフェニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１（Ｓ），２−ジヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１（Ｒ），２−ジヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（４−メチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピリジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−フラン−２−イル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−メトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−チオフェン−２−イル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−チオフェン−３−イル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−フラン−３−イル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−〔５−（５−シアノ−チオフェン−２−イル）−ピラジン−２−イル〕−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−｛５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピラジン−２−イル｝−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２（Ｓ），３−ジヒドロキシ−プロピル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２（Ｒ），３−ジヒドロキシ−プロピル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、及び
薬学的に許容されうるそれらの塩
からなる群より選択される。
【００８０】
より好ましい実施態様において、本発明の化合物は、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２（Ｒ）−Ｎ−〔５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピラジン−２−イル〕−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド；
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルスルファニル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド；
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド；
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メタンスルフィニル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド；
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド；
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド；
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド；
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド；
Ｎ−〔５−（５−アミノ−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−ピラジン−２−イル〕−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド；
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ホルミル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド；
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イルメチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド；
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ジメトキシメチル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−（５−アセチル−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド；
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−〔５−（シアノ−ヒドロキシ−メチル）−ピラジン−２−イル〕−３−シクロペンチル−プロピオンアミド；
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド；
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１（Ｓ），２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド；
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１（Ｓ），２−ジヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、及び
薬学的に許容されうるそれらの塩
からなる群より選択される。
【００８１】
さらに別のより好ましい実施態様において、本発明の化合物は、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１（Ｓ），２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド；
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１（Ｓ），２−ジヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、及び
薬学的に許容されうるその塩
からなる群より選択される。
【００８２】
式Ｉの化合物は、式Ｖの化合物から出発して、下記の反応スキームにより調製することができる。
【００８３】
【化４３】
0004490285.tif 000024
【００８４】
式中、Ｒ20は、低級アルキルスルホニル、又は低級アルキルスルホン（例えば、メチルチオ基又はハロ基、好ましくはクロロ若しくはフルオロ）に変換される官能基であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6及びＹは、上記と同義である。
【００８５】
Ｒ2が水素であり、そしてＲ20が、メルカプト〔４−（メルカプト）フェニル酢酸〕、メチルチオ〔４−（メチルチオ）フェニル酢酸〕又はメチルスルホニル〔４−（メチルスルホニル）フェニル酢酸〕である式Ｖのカルボン酸は、市販されている。また、Ｒ2がトリフルオロメチルであり、そしてＲ20が、フルオロ〔４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕である式Ｖのカルボン酸、及びＲ2がニトロであり、そしてＲ20が、クロロ〔４−クロロ−３−ニトロフェニル酢酸〕である式Ｖのカルボン酸も市販されている。Ｒ20及びＲ2において所望の置換を生み出す更なる化学的修飾が必要な場合、カルボン酸は、あらゆる従来のエステル化の方法を使用して、低級アルキルアルコールに対応するエステルに変換されうる。
【００８６】
本明細書前記の反応は、式ＶＩ又はＶＩＩＩのカルボン酸の低級アルキルエステルで実施されるか、又は式Ｖ又はＩＸのカルボン酸それ自体で実施してもよい。
【００８７】
Ｒ2が水素であり、そしてＲ20が低級アルキルスルホニルである式Ｖの化合物を生成することが望ましい場合、既知の４−（メルカプト）フェニル酢酸を出発材料として使用することができる。Ｒ2が水素であり、そしてＲ20がメルカプトである式Ｖの化合物は、通常の方法（例えば、低級アルキルハロゲン化物を用いる）によりアルキル化して、式Ｖに対応する低級アルキルチオ化合物にすることができる。次に低級アルキルチオ化合物を酸化により式Ｖに対応する低級アルキルスルホニル化合物に変換することができる。アルキルチオ置換基を酸化して対応するスルホン基にする任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
【００８８】
Ｒ2がハロであり、そしてＲ20が低級アルキルスルホニルである式Ｖの化合物を生成することが望ましい場合、既知の２−ハロチオフェノールを出発材料として使用することができる。この反応シーケンスにおいて、メルカプト基を通常の方法（例えば、低級アルキルハロゲン化物を用いる）によりアルキル化して、対応する２−ハロ−１−低級アルキルチオベンゼンにすることができる。次にこれらの化合物を、対応する３−ハロ−４−（低級アルキルチオ）−フェニル酢酸に変換することができる。最初に２−ハロ−１−低級アルキルチオベンゼンを、フリーデル−クラフツアシル化を介して、（低級アルキル）塩化オキサリル（例えば、塩化メチルオキサリル又は塩化エチルオキサリル）によりアシル化して、低級アルキルチオ官能基に対してパラ位でα−ケト−カルボン酸エステル生成することができる。次いでα−ケトカルボン酸エステルを任意の常法により加水分解して、α−ケトカルボン酸エステルをα−ケトカルボン酸に変換ことができる。得られたα−ケトカルボン酸のウオルフ−キシュナー還元により、Ｒ2がハロであり、そしてＲ20が低級アルキルチオである式Ｖの化合物を生成する（例えば、同様の反応スキームは、J. Med. Chem. 1972, 15, 1029-1032を参照すること）。次に低級アルキルチオ化合物を酸化により式Ｖに対応する低級アルキルスルホニル化合物に変換することができる。アルキルチオ置換基を酸化して対応するスルホン基にする任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
【００８９】
そうではなく、Ｒ2がブロモであり、そしてＲ20が低級アルキルスルホニルである式Ｖの化合物を生成することが望ましい場合、上記で生成された化合物である、Ｒ2が水素であり、そしてＲ20が低級アルキルチオである化合物を出発材料として使用することもできる。Ｒ2が水素であり、そしてＲ20が低級アルキルチオである式Ｖのフェニル酢酸誘導体を、ブロム化することができる。芳香族ブロム化の任意の常法を使用して、この変換を実施することができる（J. Med. Chem. 1989, 32, 2493-2500）。Ｒ2がブロモであり、そしてＲ20が低級アルキルチオである式Ｖの化合物が利用できるようになれば、それを、酸化により、Ｒ2がブロモであり、そしてＲ20が低級アルキルスルホニルである、式Ｖに対応する化合物に変換することができる。アルキルチオ置換基を酸化して対応するスルホン基にする任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
【００９０】
Ｒ2がシアノであり、そしてＲ20が低級アルキルスルホニルである式Ｖの化合物を生成することが望ましい場合、これらの化合物は、Ｒ2がブロモであり、そしてＲ20が低級アルキルスルホニルである化合物から本明細書上記のように調製することができる。芳香族ブロモ置換基をシアノ基移動剤〔例えば、シアン化銅（Ｉ）〕で求核置換する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
【００９１】
Ｒ2がニトロであり、そしてＲ20が低級アルキルスルホニルである式Ｖの化合物を生成することが望ましい場合、既知の４−クロロ−３−ニトロフェニル酢酸を出発材料として使用することができる。この化合物をＲ2がニトロであり、そしてＲ20が低級アルキルチオである式Ｖの化合物に変換することができる。芳香族塩素基を低級アルキルチオールで求核置換する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる（Synthesis 1983, 751-755）。Ｒ2がニトロであり、そしてＲ20が低級アルキルチオである式Ｖの化合物が利用できるようになれば、それを、酸化により、Ｒ2がニトロであり、そしてＲ20が低級アルキルスルホニルである式Ｖに対応する化合物に変換することができる。アルキルチオ置換基を酸化して対応するスルホン基にする任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。そうではなく、Ｒ2がニトロであり、そしてＲ20が低級アルキルスルホニルである式Ｖの化合物を、Ｒ2がニトロであり、そしてＲ20がクロロである式Ｖの化合物から直接生成することが望ましい場合、芳香族塩素基を低級アルカンスルフィナート（例えば、ナトリウムメタンスルフィナート）で求核置換する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる（J. Org. Chem., 1989, 54, 4691-4692）。
【００９２】
Ｒ2がフルオロであり、そしてＲ20が低級アルキルスルホニルである式Ｖの化合物を生成することが望ましい場合、これらの化合物は、Ｒ2がニトロであり、そしてＲ20が低級アルキルスルホニルである上記化合物から代替的に調製することができる。最初に芳香族ニトロ置換基を、芳香族アミノ基に変換する。ニトロ基をアミノ基に還元する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。次いでアミノ基をフッ素基に変換して、Ｒ2がフルオロであり、そしてＲ20が低級アルキルスルホニルである式Ｖの化合物を生成することができる。芳香族アミノ基を芳香族フッ素に変換する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる（Synthetic Commun. 1992, 22, 73-82; J. Fluorine Chem. 1991, 51, 299-304）。
【００９３】
そうではなく、Ｒ2がトリフルオロメチルであり、そしてＲ20が低級アルキルスルホニルである式Ｖの化合物を生成することが望ましい場合、既知の４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸を出発材料として使用することができる。この反応において、芳香族フッ素基を低級アルキルチオールで求核置換する任意の方法を使用して、この変換を実施することができる（J. Org. Chem. 1995, 60, 6592-6594; J. Org. Chem. 1982, 47, 4341-4344）。Ｒ2がトリフルオロメチルであり、そしてＲ20が低級アルキルチオである式Ｖの化合物が利用できるようになると、それを、従来の酸化手順を使用して、Ｒ2がトリフルオロメチルであり、そしてＲ20が低級アルキルスルホニルである式Ｖに対応する化合物に変換することができる。
【００９４】
Ｒ2がメチルであり、そしてＲ20が低級アルキルスルホニルである式Ｖの化合物を生成することが望ましい場合、市販の２−メチルチオフェノールを出発材料として使用することができる。この反応シーケンスにおいて、メルカプト基を通常の方法（例えば、低級アルキルハロゲン化物を用いる）によりアルキル化して、対応する２−メチル−１−低級アルキルチオベンゼンにしてもよい。次にこれらの化合物を、対応する３−メチル−４−（低級アルキルチオ）−フェニル酢酸に変換することができる。最初に２−メチル−１−低級アルキルチオベンゼンを、フリーデル−クラフツアシル化を介して、（低級アルキル）塩化オキサリル（例えば、塩化メチルオキサリル又は塩化エチルオキサリル）によりアシル化して、低級アルキルチオ官能基に対してパラ位でα−ケト−カルボン酸エステル生成することができる。次いでα−ケトカルボン酸エステルを任意の常法により加水分解して、α−ケトカルボン酸エステルをα−ケトカルボン酸に変換することができる。得られるα−ケトカルボン酸のウオルフ−キシュナー還元により、Ｒ2がメチルであり、そしてＲ20が低級アルキルチオである式Ｖの化合物を生成する。次に低級アルキルチオ化合物を酸化により式Ｖに対応する低級アルキルスルホニル化合物に変換することができる。アルキルチオ置換基を酸化して対応するスルホン基にする任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
【００９５】
Ｒ2がメトキシであり、そしてＲ20が低級アルキルスルホニルである式Ｖの化合物を生成することが望ましい場合、これらの化合物は、また、Ｒ2がハロであり、そしてＲ20が低級アルキルスルホニルである化合物から本明細書上記のように調製することもできる。この反応において、芳香族ハロ基をナトリウムメトキシドで求核置換する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。Ｒ2がメトキシであり、そしてＲ20が低級アルキルスルホニルである式Ｖの化合物が利用できるようになると、それを、Ｒ2がヒドロキシであり、そしてＲ20が低級アルキルスルホニルである式Ｖに対応する化合物に変換することができる。芳香族メトキシ基を芳香族ヒドロキシ基に脱メチル化する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。Ｒ2がヒドロキシであり、そしてＲ20が低級アルキルスルホニルである式Ｖのこの化合物は、残りの反応スキームを通して保護されなければならない。芳香族ヒドロキシ基は、通常の加水分解されうるエーテル保護基を介して保護されてよい。反応スキームの終了時、エーテル保護基が除去されて、Ｒ2がヒドロキシである式Ｉの目的化合物に対応するそれぞれのヒドロキシ基が生成される。あるいはまた、反応スキームによりＲ2がメトキシである式Ｉの化合物が生成されると、この化合物を、Ｒ2がヒドロキシである式Ｉの目的化合物に変換することができる。芳香族メトキシ基を芳香族ヒドロキシ基に脱メチル化する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
【００９６】
式ＶＩＩのハロゲン化アルキルを使用するアルキル化反応では、式Ｖのカルボン酸を直接アルキル化することができるか、又は最初に任意の通常のエステル化の方法を使用して式ＶＩの低級アルキルアルコールに対応するエステルに変換し、次にアルキル化することができる。反応スキームのアルキル化工程において、式ＶＩＩのハロゲン化アルキルを、式Ｖのジアニオンと反応させて式ＩＸの化合物を生成するか、又は式ＶＩのアニオンと反応させて式ＶＩＩＩの化合物を生成する。式Ｖ及びＶＩの化合物は、有機酸及びα炭素原子を有する有機酸誘導体を表し、そして式ＶＩＩの化合物はハロゲン化アルキルであるので、アルキル化は、このカルボン酸及びカルボン酸エステルのα炭素原子において起こる。この反応は、カルボン酸又はカルボン酸の低級アルキルエステルのα炭素原子をアルキル化する、任意の常法により実施される。一般に、これらのアルキル化反応において、ハロゲン化アルキルを、酢酸のジアニオン又は酢酸エステルから発生するアニオンと反応させる。アニオンは、リチウムジイソプロピルアミド又はｎ−ブチルリチウムのような強有機塩基、ならびに他の有機リチウム塩基を使用して発生させることができる。この反応を実施するにあたり、テトラヒドロフランのような低沸騰エーテル溶媒を低温（−８０℃〜約−１０℃が好ましい）で使用する。しかし、−８０℃から室温までの任意の温度を使用することができる。必要であれば、アルキル化反応は、式ＶＩＩのハロアルキル化サブユニットの代わりに、トリフラートアルキル化サブユニットを使用して、進行させてもよい。これらのトリフラートアルキル化反応は、合成有機化学の分野で周知の手順に従って実施することができる。
【００９７】
式ＶＩＩＩの化合物を、カルボン酸エステルをカルボン酸に変換する任意の常法により、式ＩＸの化合物に変換することができる。次に式ＩＸの化合物を、通常のペプチドカップリングにより式Ｘの化合物と縮合させて、式Ｉの化合物を生成する。この反応を実施するにあたり、第一級アミンをカルボン酸と縮合させる任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
【００９８】
Ｒ3がシクロブチル〔シクロブチルメチルブロミド〕又はシクロヘキシル〔シクロヘキシルメチルブロミド〕である式ＶＩＩのハロゲン化アルキルは、市販されている。Ｒ3がシクロペンチル〔ヨードメチルシクロペンタン〕である式ＶＩＩのハロゲン化アルキルは、化学文献において既知であり、この化合物の合成は、実施例に記載されている。
【００９９】
式Ｘの複素環式芳香族アミノ化合物は化学文献において既知であるか、又は化学文献で報告されている標準の合成変換の適応を使用して、当業者により調製することができる。式Ｉの化合物を生成するため、所望のＲ4置換基を生成する本明細書中で記載されている合成変換は、式Ｘの化合物を式Ｉの化合物に変換する前又は後のいずれかで実施することができる。
【０１００】
例えば、Ｒ4がメチルチオである式Ｘの複素環式芳香族アミノ化合物を生成することが望ましい場合、Ｒ4がブロモである式Ｘの既知の複素環式芳香族アミノ化合物を出発材料として使用することができる（Ｙ＝ＣＨである場合、式Ｘの化合物は、市販の２−アミノ−５−ブロモピリジンであり、Ｙ＝Ｎである場合、式Ｘの化合物は、Tetrahedron 1988, 44, 2977-2983に従って調製することができる既知の２−アミノ−５−ブロモピラジンである）。この反応シーケンスにおいて、ブロモ置換基をＲ4がメチルチオ置換基である式Ｘの化合物に変換することができる。芳香族ブロモ置換基をナトリウムチオメトキシドで求核置換する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる（Tetrahedron 2002, 58, 1125-1129）。次いでＲ4がメチルチオである式Ｘの得られる化合物を、通常のペプチドカップリングにより式ＩＸの化合物と縮合させて、Ｒ4がメチルチオである式Ｉの目的化合物を生成することができる。この反応を実施するにあたり、第一級アミンをカルボン酸と縮合させる任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
【０１０１】
Ｒ4がメチルチオである式Ｉの化合物が利用できるようになると、それらを、Ｒ4がメチルスルフィニルである式Ｉに対応する化合物に変換することができる。メチルチオ置換基を酸化してメチルスルフィニル置換基（スルホキシド）にする任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。そうではなく、Ｒ4がメチルスルホニルである式Ｉの化合物を生成することが望ましい場合、Ｒ4がメチルチオである式Ｉの化合物を出発材料として使用することもできる。メチルチオ置換基を酸化してメチルスルホン置換基にする任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
【０１０２】
Ｒ4が（メチルチオ）メチルである式Ｘの複素環式芳香族アミノ化合物を生成することが望ましい場合、下記の既知の複素環式芳香族化合物を出発材料として使用することができる。（１）式ＸにおいてＹ＝ＣＨである場合は、J. Am. Chem. Soc. 1956,78, 1932-1934に従って調製することができる５−メチルピリジン−２−カルボン酸を出発材料として使用することができ、（２）式ＸにおいてＹ＝Ｎである場合は、市販の５−メチルピラジン−２−カルボン酸を出発材料として使用することができる。５−（メチル）複素環式芳香族−２−カルボン酸を対応するアシルアジドに変換することができる。カルボン酸をアシルアジドに変換する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。得られるアシルアジドをtert−ブチルアルコールの存在下で熱分解することを伴うクルチウス転位によって、Ｒ4がメチルであり、そしてアミノ基がtert−ブチルカルバマートとして保護されている式Ｘの化合物を提供することができる。次いで５−（メチル）複素環式芳香族−２−カルバミン酸tert−ブチルエステルを臭素化して、５−（ブロモメチル）複素環式芳香族−２−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得ることができる。ベンジル臭素化の任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。次いで得られる５−（ブロモメチル）置換基を対応する５−〔（メチルチオ）メチル〕置換基に変換することができる。この反応において、臭化ベンジルをナトリウムチオメトキシドで求核置換する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。標準条件下でのtert−ブチルカルバマートの脱保護によって、Ｒ4が（メチルチオ）メチルである式Ｘの所望の複素環式芳香族アミノ化合物を提供することができる。次いでＲ4が（メチルチオ）メチルである式Ｘの得られる化合物を、通常のペプチドカップリングにより式ＩＸの化合物と縮合させて、Ｒ4が（メチルチオ）メチルである式Ｉの目的化合物を生成することができる。この反応を実施するにあたり、第一級アミンをカルボン酸と縮合させる任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
【０１０３】
Ｒ4が（メチルチオ）メチルである式Ｉの化合物が利用できるようになると、それらを、Ｒ4が（メチルスルフィニル）メチルである式Ｉに対応する化合物に変換することができる。メチルチオ置換基を酸化してメチルスルフィニル置換基（スルホキシド）にする任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。そうではなく、Ｒ4が（メチルスルホニル）メチルである式Ｉの化合物を生成することが望ましい場合、Ｒ4が（メチルチオ）メチルである式Ｉの化合物を出発材料として使用することもできる。メチルチオ置換基を酸化してメチルスルホン置換基にする任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
【０１０４】
Ｒ4がＮ−（ヒドロキシ）−カルボキシイミドアミド置換基（アミドキシム置換基）である式Ｉの化合物を生成することが望ましい場合、Ｒ4がブロモである式Ｉの化合物を出発材料として使用することができる。この反応シーケンスにおいて、Ｒ4がブロモである上記の式Ｘの既知化合物を、通常のペプチドカップリングにより式ＩＸの化合物と縮合させて、Ｒ4がブロモである式Ｉの目的化合物を生成することができる。この反応を実施するにあたり、第一級アミンをカルボン酸と縮合させる任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。Ｒ4がブロモである式Ｉの化合物が利用できるようになると、次にブロモ置換基を、Ｒ4がシアノである式Ｉの化合物に変換することができる。芳香族ブロモ置換基をシアノ基移動剤〔例えば、シアン化銅（Ｉ）〕で求核置換する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。最後に、得られるシアノ置換基を、次にＲ4がＮ−（ヒドロキシ）−カルボキシイミドアミド置換基（アミドキシム置換基）である式Ｉの化合物に変換することができる。シアノ置換基をＮ−（ヒドロキシ）−カルボキシイミドアミド置換基（アミドキシム置換基）に変換する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
【０１０５】
そうではなく、Ｒ4が５−アミノ−〔１，２，４〕オキサジアゾール環である式Ｉの化合物を生成することが望ましい場合、Ｒ4がＮ−（ヒドロキシ）−カルボキシイミドアミド置換基である式Ｉの上記化合物を出発材料として使用することができる。Ｒ4がＮ−（ヒドロキシ）−カルボキシイミドアミド置換基である式Ｉの化合物をＮ−シアノピペリジンで処理して、Ｒ4が５−アミノ−〔１，２，４〕オキサジアゾール環である式Ｉの化合物を得ることができる（Nippon Kagaku Kaishi 1987, 10, 1807-1812）。
【０１０６】
Ｒ4が５−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール環である式Ｉの化合物を生成することが望ましい場合、Ｒ4がＮ−（ヒドロキシ）−カルボキシイミドアミド置換基である式Ｉの上記化合物を出発材料として使用することもできる。Ｒ4がＮ−（ヒドロキシ）−カルボキシイミドアミド置換基である式Ｉの化合物を無水酢酸で処理して、Ｒ4が５−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール環である式Ｉの化合物を得ることができる（J. Med. Chem. 1991, 34, 2726-2735）。
【０１０７】
Ｒ4が（シアノ−ヒドロキシイミノ−メチル）置換基である式Ｉの化合物を生成することが望ましい場合、Ｒ4がメチルであり、アミノ基がtert−ブチルカルバマートとして保護されている式Ｘの上記化合物を出発材料として使用することができる。次いで５−（メチル）複素環式芳香族−２−カルバミン酸tert−ブチルエステルを臭素化して、５−（ブロモメチル）複素環式芳香族−２−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得ることができる。ベンジル臭素化の任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。次いで得られる５−（ブロモメチル）置換基を対応する５−（シアノメチル）置換基に変換することができる。この反応において、臭化ベンジルをシアノ基移動剤で求核置換する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。標準条件下でのtert−ブチルカルバマートの脱保護によって、Ｒ4がシアノメチルである式Ｘの所望の複素環式芳香族アミノ化合物を提供することができる。次いでＲ4がシアノメチルである式Ｘの得られる化合物を、通常のペプチドカップリングにより式ＩＸの化合物と縮合させて、Ｒ4がシアノメチルである式Ｉの目的化合物を生成することができる。この反応を実施するにあたり、第一級アミンをカルボン酸と縮合させる任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。Ｒ4がシアノメチルである式Ｉの化合物が利用可能になると、次にシアノメチル置換基を、Ｒ4が（シアノ−ヒドロキシイミノ−メチル）置換基である式Ｉの化合物に変換することができる。シアノメチル置換基を（シアノ−ヒドロキシイミノ−メチル）置換基に変換する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる（ＵＳ４５３９３２８）。
【０１０８】
Ｒ4が２−ヒドロキシエチルチオ置換基又は２−メトキシエチルチオ置換基である式Ｉの化合物を生成することが望ましい場合、Ｒ4がブロモである式Ｉの上記化合物を出発材料として使用することができる。式Ｉの化合物のブロモ置換基を、Ｒ4が２−ヒドロキシエチルチオ置換基又は２−メトキシエチルチオ置換基である式Ｉの化合物に直接変換することができる。芳香族ブロモ置換基をメルカプトエタノール又は２−メトキシエタンチオールで求核置換する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
【０１０９】
Ｒ4が３−置換−１−プロピン置換基又は４−置換−１−ブチン置換基である−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）p−Ｒ8であり、Ｒ8が、ヒドロキシ、メトキシ又はジメチルアミンであり、そしてｐが１又は２である式Ｉの化合物を生成することが望ましい場合、Ｒ4がブロモである式Ｉの上記化合物を出発材料として使用することができる。式Ｉの化合物のブロモ置換基を、Ｒ4が３−置換−１−プロピン置換基又は４−置換−１−ブチン置換基である−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）p−Ｒ8であり、Ｒ8が、ヒドロキシ、メトキシ又はジメチルアミンであり、そしてｐが１又は２である式Ｉの化合物に直接変換することができる。アセチレン水素（例えば、プロパルギルアルコール及び３−ブチン−１−オール）を臭化アリールで触媒置換する任意の常法、例えば、ソノガシラ反応を使用して、この変換を実施することができる（一般的概説は、Campbell, I. B. Organocopper Reagents 1994, 217-235を参照すること）。
【０１１０】
Ｒ4が４−エチニルテトラヒドロピラン−４−オール置換基である式Ｉの化合物を生成することが望ましい場合、Ｒ4がブロモである式Ｉの上記化合物を出発材料として使用することもできる。この反応シーケンスにおいて、市販のテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを市販のエチニルマグネシウムブロミドと反応させて、アセチレン水素を有する目的化合物である４−エチニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールを得ることができる。次いでＲ4がブロモである式Ｉの化合物を４−エチニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールと反応させて、Ｒ4が４−エチニルテトラヒドロピラン−４−オール置換基である式Ｉの化合物を生成することができる。アセチレン水素を臭化アリールで触媒置換する任意の常法、例えば、ソノガシラ反応を使用して、この変換を実施することができる。
【０１１１】
Ｒ4が４−エチニルテトラヒドロピラン−４−オール置換基である式Ｉの化合物が利用できるようになると、これらを、Ｒ4が４−エチルテトラヒドロピラン−４−オール置換基である式Ｉに対応する化合物に変換することができる。複素環式芳香族４−エチニルテトラヒドロピラン−４−オール置換基を還元して、対応する複素環式芳香族４−エチルテトラヒドロピラン−４−オール置換基を生成することができる。アルキンを飽和炭化水素に還元する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
【０１１２】
そうではなく、Ｒ4が−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＯＨ置換基である式Ｉの化合物を生成することが望ましい場合、Ｒ4がブロモである式Ｉの上記化合物を出発材料として使用することもできる。Ｒ4がブロモである式Ｉの化合物を２−メチル−３−ブチン−２−オールと反応させて、Ｒ4が−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＯＨ置換基である式Ｉの化合物を生成することができる。アセチレン水素を臭化アリールで触媒置換する任意の常法、例えば、ソノガシラ反応を使用して、この変換を実施することができる。
【０１１３】
Ｒ4がＮ−メチルスルホンアミド置換基又はＮ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド置換基である式Ｉの化合物を生成することが望ましい場合、Ｒ4がメチルスルフィニル（メチルスルホキシド）である式Ｉの上記化合物を出発材料として使用することができる。次いでＲ4がメチルスルフィニルである式Ｉの化合物をＲ4がチオールである式Ｉの化合物に変換することができる。トリフルオロ酢酸無水物を使用するメチルスルホキシドのプメラー転位、続くトリエチルアミンとメタノールによるプメラー転位の中間体の加水分解による２工程の手順を使用して、この変換を実施することができる。Ｒ4がチオールである式Ｉの化合物が利用できるようになると、これらの化合物を、Ｒ4が塩化スルホニルである式Ｉの化合物に変換することができる。チオール置換基を酸化して塩化スルホニル置換基にする任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。最後に、Ｒ4が塩化スルホニルである式Ｉの得られる化合物を、次にＲ4がＮ−メチルスルホンアミド置換基又はＮ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド置換基である式Ｉの目的化合物に変換することができる。塩化スルホニル置換基をメチルアミンと反応させて、Ｎ−メチルスルホンアミド置換基を生成するか、又はジメチルアミンと反応させてＮ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド置換基を生成する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
【０１１４】
Ｒ4がジメトキシメチルである式Ｉの化合物を生成することが望ましい場合、下記の既知の複素環式芳香族化合物を出発材料として使用することができる。（１）式ＩにおいてＹ＝ＣＨである場合は、既知の５−メチルピリジン−２−カルボン酸を出発材料として使用することができ、（２）式ＩにおいてＹ＝Ｎである場合は、市販の５−メチルピラジン−２−カルボン酸を出発材料として使用することができる。Ｒ4がジメトキシメチルである式Ｉの化合物を生成するこの反応シーケンスにおいて、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを使用することにより、カルボン酸をエステル化し、同時に、メチル基をＮ，Ｎ−ジメチル−エテンアミンに変換することができる。次いで芳香族Ｎ，Ｎ−ジメチル−エテンアミン官能基を酸化的に開裂して、対応する複素環式芳香族アルデヒドを生成することができる。ビニルジメチルアミンをアルデヒドに酸化的に開裂する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。次いで得られる複素環式芳香族アルデヒドを対応する複素環式芳香族ジメチルアセタールに変換することができる。アルデヒドをジメチルアセタールに変換する任意の常法を使用して、この変換を実施しすることができる。次いで得られる５−（ジメトキシメチル）複素環式芳香族−２−カルボン酸メチルエステルを対応するカルボン酸に変換することができる。カルボン酸エスエルを塩基性条件下でカルボン酸に加水分解する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。次に５−（ジメトキシメチル）複素環式芳香族−２−カルボン酸を対応するアシルアジドに変換することができる。カルボン酸をアシルアジドに変換する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。得られるアシルアジドをベンジルアルコールの存在下で熱分解することを伴うクルチウス転位によって、Ｒ4がジメトキシメチルであり、そしてアミノ基がカルバミン酸ベンジルとして保護されている式Ｘの化合物を提供することができる。標準水素化条件下でのカルバミン酸ベンジルの脱保護によって、Ｒ4がジメトキシメチルである式Ｘの目的化合物を提供することができる。次いでＲ4がジメトキシメチルである式Ｘの得られる化合物を、通常のペプチドカップリングにより式ＩＸの化合物と縮合させて、Ｒ4がジメトキシメチルである式Ｉの目的化合物を生成することができる。この反応を実施するにあたり、第一級アミンをカルボン酸と縮合させる任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
【０１１５】
Ｒ4が１，３−ジオキソラン−２−イルであるか、又はＲ4が１，３−ジオキサン−２−イルである式Ｉの化合物を生成することが望ましい場合、これらの化合物は、上記で記載された反応シーケンスに従って調製することができる。非環状ジメチルアセタールの代わりに所望の環状アセタールを生成するため、複素環式芳香族アルデヒドを酸化的開裂の後で単離する反応工程において、得られるアルデヒドを、所望の１，３−ジオキソラン環状アセタール又は所望の１，３−ジオキサン環状アセタールのいずれかに変換することができる。アルデヒドをエチレングリコールと反応させて１，３−ジオキソラン環状アセタールを生成するか、又はアルデヒドを１，３−プロパンジオールと反応させて１，３−ジオキサン環状アセタールを生成する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。所望の環状アセタールを生成すると、上記で記載されたような反応の残りのシーケンスを使用して、Ｒ4が１，３−ジオキソラン−２−イルであるか、又はＲ4が１，３−ジオキサン−２−イルである式Ｉの化合物を生成する。
【０１１６】
Ｒ4が２，２−（ジメトキシ）エチルである式Ｉの化合物を生成することが望ましい場合、下記の既知の複素環式芳香族化合物を出発材料として使用することができる。（１）式ＩにおいてＹ＝ＣＨである場合は、既知の５−メチルピリジン−２−カルボン酸を出発材料として使用することができ、（２）式ＩにおいてＹ＝Ｎである場合は、市販の５−メチルピラジン−２−カルボン酸を出発材料として使用することができる。Ｒ4が２，２−（ジメトキシ）エチルである式Ｉの化合物を生成するこの反応シーケンスにおいて、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを使用して、カルボン酸をエステル化し、同時に、メチル基をＮ，Ｎ−ジメチル−エテンアミンに変換することができる。次いでＮ，Ｎ−ジメチル−エテンアミン官能基を加水分解して、対応するアルデヒドを生成することができる。エナミンをアルデヒドに加水分解する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。次いで得られる複素環式芳香族アセトアルデヒドを対応するジメチルアセタールに変換することができる。アルデヒドをジメチルアセタールに変換する任意の常法を使用して、この変換を実施しすることができる。次いで得られる５−〔２，２−（ジメトキシ）エチル〕複素環式芳香族−２−カルボン酸メチルエステルを対応するカルボン酸に変換することができる。カルボン酸エスエルを塩基性条件下でカルボン酸に加水分解する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。次に５−〔２，２−（ジメトキシ）エチル〕複素環式芳香族−２−カルボン酸を対応するアシルアジドに変換することができる。カルボン酸をアシルアジドに変換する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。得られるアシルアジドをベンジルアルコールの存在下で熱分解することを伴うクルチウス転位によって、Ｒ4が２，２−（ジメトキシ）エチルであり、そしてアミノ基がカルバミン酸ベンジルとして保護されている式Ｘの化合物を提供することができる。標準水素化条件下でのカルバミン酸ベンジルの脱保護によって、Ｒ4が２，２−（ジメトキシ）エチルである式Ｘの目的化合物を提供することができる。次いでＲ4が２，２−（ジメトキシ）エチルである式Ｘの得られる化合物を、通常のペプチドカップリングにより式ＩＸの化合物と縮合させて、Ｒ4が２，２−（ジメトキシ）エチルである式Ｉの目的化合物を生成することができる。この反応を実施するにあたり、第一級アミンをカルボン酸と縮合させる任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
【０１１７】
Ｒ4が（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチルであるか、又はＲ4が（１，３−ジオキサン−２−イル）メチルである式Ｉの化合物を生成することが望ましい場合、これらの化合物は、上記の反応シーケンスに従って調製することができる。非環状ジメチルアセタールの代わりに所望の環状アセタールを生成するため、複素環式芳香族アセトアルデヒドを加水分解の後で単離する反応工程において、得られるアセトアルデヒドを、所望の１，３−ジオキソラン環状アセタール又は所望の１，３−ジオキサン環状アセタールのいずれかに変換することができる。アルデヒドをエチレングリコールと反応させて１，３−ジオキソラン環状アセタールを生成するか、又はアルデヒドを１，３−プロパンジオールと反応させて１，３−ジオキサン環状アセタールを生成する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。所望の環状アセタールを生成すると、上記で記載されたような反応の残りのシーケンスを使用して、Ｒ4が（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチルであるか、又はＲ4が（１，３−ジオキサン−２−イル）メチルである式Ｉの化合物を生成する。
【０１１８】
Ｒ4が（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシル）置換基である式Ｉの化合物を生成することが望ましい場合、下記の既知の複素環式芳香族化合物を出発材料として使用することができる。（１）式ＩにおいてＹ＝ＣＨである場合は、Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3719-3722に従って調製することができる既知の５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを出発材料として使用することができ、（２）式ＩにおいてＹ＝Ｎである場合は、市販の５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチルを出発材料として使用することができる。この反応シーケンスにおいて、アリルアルコール及び水酸化カリウムを加熱条件下、好ましくは９０℃〜１００℃で使用することにより、５−クロロ置換基を置換して、５−アリルオキシ置換基を生成し、同時に、２−カルボン酸メチルエステル置換基を加水分解して、２−カルボン酸を生成することができる。次に５−〔アリルオキシ〕複素環式芳香族−２−カルボン酸を対応するアシルアジドに変換することができる。カルボン酸をアシルアジドに変換する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。得られるアシルアジドをtert−ブチルアルコールの存在下で熱分解することを伴うクルチウス転位によって、Ｒ4がアリルオキシ置換基であり、そしてアミノ基がtert−ブチルカルバマートとして保護されている式Ｘの化合物を提供することができる。標準酸性条件下でのtert−ブチルカルバマートの脱保護によって、Ｒ4がアリルオキシ置換基である式Ｘの目的化合物を提供することができる。次いでＲ4がアリルオキシ置換基である式Ｘの得られる化合物を、通常のペプチドカップリングにより式ＩＸの化合物と縮合させて、Ｒ4がアリルオキシ置換基である式Ｉの目的化合物を生成することができる。この反応を実施するにあたり、第一級アミンをカルボン酸と縮合させる任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。Ｒ4がアリルオキシである式Ｉの化合物が利用できるようになると、これらを、Ｒ4が〔２（Ｓ），３−ジヒドロキシ−プロポキシル〕置換基、〔２（Ｒ），３−ジヒドロキシ−プロポキシル〕置換基又は（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシル）置換基である式Ｉの目的化合物に変換することができる。アリルオキシ置換基をシャープレス不斉ジヒドロキシル化条件に付して、所望のキラルジオールを生成することができる（Chem. Rev. 1994, 94, 2483-2547; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999,3015-3018）。Ｒ4がアリルオキシである式Ｉの化合物を、（ＤＨＱＤ）2ＰＨＡＬ〔ヒドロキニジン１，４−フタラジンジイルジエーテル〕を使用する通常のシャープレス不斉ジヒドロキシル化条件に付して、Ｒ4が〔２（Ｓ），３−ジヒドロキシ−プロポキシル〕置換基である式Ｉの目的化合物を生成することができる。そうではなく、Ｒ4がアリルオキシである式Ｉの化合物を、（ＤＨＱ）2ＰＨＡＬ〔ヒドロキニン１，４−フタラジンジイルジエーテル〕を使用する通常のシャープレス不斉ジヒドロキシル化条件に付して、Ｒ4が〔２（Ｒ），３−ジヒドロキシ−プロポキシル〕置換基である式Ｉの目的化合物を生成することができる。Ｒ4がアリルオキシである式Ｉの化合物を、通常の非不斉ジヒドロキシル化条件に付す場合、Ｒ4が（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシル）置換基である��Ｉのラセミジオールを生成することができる。本発明によると、ヒドロキシル官能基を有するキラル中心における好ましい立体配置は、「Ｒ」である。
【０１１９】
Ｒ4が（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）置換基である式Ｉの化合物を生成することが望ましい場合、Ｒ4がブロモである式Ｘの既知の複素環式芳香族アミノ化合物を出発材料として使用することができる。この反応シーケンスにおいて、ブロモ置換基を、Ｒ4がアリル置換基である式Ｘの化合物に直接変換することができる。複素環式芳香族ブロモ置換基と市販のアリルトリ−ｎ−ブチルスズとのパラジウム媒介スティレ（Stille）型カップリング反応を使用して、この反応を実施することができる。次いでＲ4がアリル置換基である式Ｘの得られる化合物を、通常のペプチドカップリングにより式ＩＸの化合物と縮合させて、Ｒ4がアリル置換基である式Ｉの目的化合物を生成することができる。この反応を実施するにあたり、第一級アミンをカルボン酸と縮合させる任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。Ｒ4がアリルである式Ｉの化合物が利用できるようになると、これらを、Ｒ4が〔２（Ｒ），３−ジヒドロキシ−プロピル〕置換基、〔２（Ｓ），３−ジヒドロキシ−プロピル〕置換基又は（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）置換基である式Ｉの目的化合物に変換することができる。アリル置換基をシャープレス不斉ジヒドロキシル化条件に付して、所望のキラルジオールを生成することができる。Ｒ4がアリルである式Ｉの化合物を、（ＤＨＱＤ）2ＰＨＡＬを使用する通常のシャープレス不斉ジヒドロキシル化条件に付して、Ｒ4が〔２（Ｒ），３−ジヒドロキシ−プロピル〕置換基である式Ｉの目的化合物を生成することができる。そうではなく、Ｒ4がアリルである式Ｉの化合物を、（ＤＨＱ）2ＰＨＡＬを使用する通常のシャープレス不斉ジヒドロキシル化条件に付して、Ｒ4が〔２（Ｓ），３−ジヒドロキシ−プロピル〕置換基である式Ｉの目的化合物を生成することができる。Ｒ4がアリルである式Ｉの化合物を、通常の非不斉ジヒドロキシル化条件に付す場合、Ｒ4が（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）置換基である式Ｉのラセミジオールを生成することができる。本発明によると、ヒドロキシル官能基を有するキラル中心における好ましい立体配置は、「Ｒ」である。
【０１２０】
Ｒ4が（１，２−ジヒドロキシ−エチル）置換基である式Ｉの化合物を生成することが望ましい場合、Ｒ4がブロモである式Ｘの既知の複素環式芳香族アミノ化合物を出発材料として使用することもできる。この反応シーケンスにおいて、ブロモ置換基をＲ4がビニル置換基である式Ｘの化合物に直接変換することができる。複素環式芳香族ブロモ置換基と市販のビニルトリ−ｎ−ブチルスズとのパラジウム媒介スティレ型カップリング反応を使用して、この反応を実施することができる。次いでＲ4がビニル置換基である式Ｘの得られる化合物を、通常のペプチドカップリングにより式ＩＸの化合物と縮合させて、Ｒ4がビニル置換基である式Ｉの目的化合物を生成することができる。この反応を実施するにあたり、第一級アミンをカルボン酸と縮合させる任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。Ｒ4がビニルである式Ｉの化合物が利用できるようになると、これらを、Ｒ4が〔１（Ｒ），２−ジヒドロキシ−エチル〕置換基、〔１（Ｓ），２−ジヒドロキシ−エチル〕置換基又は（１，２−ジヒドロキシ−エチル）置換基である式Ｉの目的化合物に変換することができる。ビニル置換基をシャープレス不斉ジヒドロキシル化条件に付して、所望のキラルジオールを生成することができる。Ｒ4がビニルである式Ｉの化合物を、（ＤＨＱＤ）2ＰＨＡＬを使用する通常のシャープレス不斉ジヒドロキシル化条件に付して、Ｒ4が〔１（Ｒ），２−ジヒドロキシ−エチル〕置換基である式Ｉの目的化合物を生成することができる。そうではなく、Ｒ4がビニルである式Ｉの化合物を、（ＤＨＱ）2ＰＨＡＬを使用する通常のシャープレス不斉ジヒドロキシル化条件に付して、Ｒ4が〔１（Ｓ），２−ジヒドロキシ−エチル〕置換基である式Ｉの目的化合物を生成することができる。Ｒ4がビニルである式Ｉの化合物を、通常の非不斉ジヒドロキシル化条件に付す場合、Ｒ4が（１，２−ジヒドロキシ−エチル）置換基である式Ｉのラセミジオールを生成することができる。本発明によると、ヒドロキシル官能基を有するキラル中心における好ましい立体配置は、「Ｓ」である。
【０１２１】
Ｒ4が（１，２−ジヒドロキシ−２−メチル−プロピル）置換基である式Ｉの化合物を生成することが望ましい場合、Ｒ4がブロモである式Ｘの既知の複素環式芳香族アミノ化合物を出発材料として使用することもできる。この反応シーケンスにおいて、ブロモ置換基をＲ4がイソブテニル置換基である式Ｘの化合物に直接変換することができる。複素環式芳香族ブロモ置換基と既知のイソブテニルトリ−ｎ−ブチルスズとのパラジウム媒介スティレ型カップリング反応を使用して、この反応を実施することができる。次いでＲ4がイソブテニル置換基である式Ｘの得られる化合物を、通常のペプチドカップリングにより式ＩＸの化合物と縮合させて、Ｒ4がイソブテニル置換基である式Ｉの目的化合物を生成することができる。この反応を実施するにあたり、第一級アミンをカルボン酸と縮合させる任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。Ｒ4がイソブテニルである式Ｉの化合物が利用できるようになると、これらを、Ｒ4が〔１（Ｒ），２−ジヒドロキシ−２−メチル−プロピル〕置換基、〔１（Ｓ），２−ジヒドロキシ−２−メチル−プロピル〕置換基又は（１，２−ジヒドロキシ−２−メチル−プロピル）置換基である式Ｉの目的化合物に変換することができる。イソブテニル置換基をシャープレス不斉ジヒドロキシル化条件に付して、所望のキラルジオールを生成することができる。Ｒ4がイソブテニルである式Ｉの化合物を、（ＤＨＱＤ）2ＰＨＡＬを使用する通常のシャープレス不斉ジヒドロキシル化条件に付して、Ｒ4が〔１（Ｒ），２−ジヒドロキシ−２−メチル−プロピル〕置換基である式Ｉの目的化合物を生成することができる。そうではなく、Ｒ4がイソブテニルである式Ｉの化合物を、（ＤＨＱ）2ＰＨＡＬを使用する通常のシャープレス不斉ジヒドロキシル化条件に付して、Ｒ4が〔１（Ｓ），２−ジヒドロキシ−２−メチル−プロピル〕置換基である式Ｉの目的化合物を生成することができる。Ｒ4がイソブテニルである式Ｉの化合物を、通常の非不斉ジヒドロキシル化条件に付す場合、Ｒ4が（１，２−ジヒドロキシ−２−メチル−プロピル）置換基である式Ｉのラセミジオールを生成することができる。本発明によると、ヒドロキシル官能基を有するキラル中心における好ましい立体配置は、「Ｓ」である。
【０１２２】
Ｒ4が−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3（２−メトキシ−エチルアミノ）置換基であるか、又はＲ4が−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3（２−メトキシ−エトキシ）置換基である式Ｘの複素環式芳香族アミノ化合物を生成することが望ましい場合、下記の既知の複素環式芳香族化合物を出発材料として使用することができる。（１）式ＸにおいてＹ＝ＣＨである場合は、市販の５−ブロモ−２−ニトロピリジンを出発材料として使用することができ、（２）式ＸにおいてＹ＝Ｎである場合は、Tetrahedron 1988, 44, 2977-2983に従って調製することができる、既知の２−ブロモ−５−ニトロピラジンを出発材料として使用することができる。この反応シーケンスにおいて、ブロモ置換基を、Ｒ4が（２−メトキシ−エチルアミノ）置換基であるか、又はＲ4が（２−メトキシ−エトキシ）置換基である式Ｘの化合物に直接変換することができる。芳香族ブロモ置換基を２−メトキシエチルアミン又は２−メトキシエタノールそれぞれで求核置換する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。得られる５−〔２−メトキシ−エチルアミノ〕−２−ニトロ−複素環式芳香族化合物及び得られる５−〔２−メトキシ−エトキシ〕−２−ニトロ−複素環式芳香族化合物が利用できるようになると、ニトロ置換基をＲ4が所望の（２−メトキシ−エチルアミノ）置換基であるか、又は所望の（２−メトキシ−エトキシ）置換基である式Ｘの複素環式芳香族アミノ化合物に変換することができる。ニトロ置換基をアミノ置換基に還元する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。次いでＲ4が−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3置換基であるか、又はＲ4が−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3置換基である式Ｘのこれらの化合物を、通常のペプチドカップリングにより式ＩＸの化合物と縮合させて、Ｒ4が−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3置換基であるか、又はＲ4が−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3置換基である式Ｉのそれぞれの目的化合物を生成することができる。この反応を実施するにあたり、第一級アミンをカルボン酸と縮合させる任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
【０１２３】
Ｒ4が−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）置換基であるか、又はＲ4が−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ（２−ヒドロキシ−エトキシ）置換基である式Ｉの化合物を生成することが望ましい場合、下記の既知の複素環式芳香族化合物を出発材料として使用することができる。（１）式ＸにおいてＹ＝ＣＨである場合は、市販の５−ブロモ−２−ニトロピリジンを出発材料として使用することができ、（２）式ＸにおいてＹ＝Ｎである場合は、既知の２−ブロモ−５−ニトロピラジンを出発材料として使用することができる。この反応シーケンスにおいて、ブロモ置換基をＲ4が〔２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エチルアミノ〕置換基であるか、又はＲ4が〔２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エトキシ〕置換基である式Ｘの化合物に直接変換することができる。芳香族ブロモ置換基を既知の２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−エチルアミン（J. Med. Cherra. 1999, 42, 1587-1603）又は市販の２−（２−ヒドロキシエトキシ）テトラヒドロピランのそれぞれで求核置換する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。得られる５−〔２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エチルアミノ〕−２−ニトロ−複素環式芳香族化合物及び得られる５−〔２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エトキシ〕−２−ニトロ−複素環式芳香族化合物が利用できるようになると、ニトロ置換基をＲ4が〔２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エチルアミノ〕置換基であるか、又は〔２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エトキシ〕置換基である式Ｘの複素環式芳香族アミノ化合物に変換することができる。ニトロ置換基をアミノ置換基に還元する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。次いでＲ4が〔２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エチルアミノ〕置換基であるか、又は〔２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エトキシ〕置換基である式Ｘの化合物を、通常のペプチドカップリングにより式ＩＸの化合物と縮合させて、Ｒ4が〔２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エチルアミノ〕置換基であるか、又は〔２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エトキシ〕置換基である式Ｉの目的化合物を生成することができる。この反応を実施するにあたり、第一級アミンをカルボン酸と縮合させる任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。Ｒ4が〔２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エチルアミノ〕置換基であるか、又は〔２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エトキシ〕置換基である式Ｉの目的化合物が利用できるようになると、これらを、Ｒ4が−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）置換基であるか、又はＲ4が−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ（２−ヒドロキシ−エトキシ）置換基である式Ｉの目的化合物に変換することができる。テトラヒドロピラニルエーテルを脱保護してヒドロキシ基を生成する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
【０１２４】
Ｒ4がメタンスルホニルアミノ置換基である式Ｘの複素環式芳香族アミノ化合物を生成することが望ましい場合、下記の既知の複素環式芳香族化合物を出発材料として使用することができる。（１）式ＸにおいてＹ＝ＣＨである場合は、市販の５−ブロモ−２−ニトロピリジンを出発材料として使用することができ、（２）式ＸにおいてＹ＝Ｎである場合は、既知の２−ブロモ−５−ニトロピラジンを出発材料として使用することができる。この反応シーケンスにおいて、ブロモ置換基をＲ4がメタンスルホニルアミノ置換基である式Ｘの化合物に直接変換することができる。芳香族ブロモ置換基をメタンスルホンアミドで置換する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。得られる５−〔メタンスルホニルアミノ〕−２−ニトロ−複素環式芳香族化合物が利用できるようになると、ニトロ置換基をＲ4が所望のメタンスルホニルアミノ置換基である式Ｘの複素環式芳香族アミノ化合物に変換することができる。ニトロ置換基をアミノ置換基に還元する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。次いでＲ4がメタンスルホニルアミノである式Ｘのこれらの化合物を、通常のペプチドカップリングにより式ＩＸの化合物と縮合させて、Ｒ4がメタンスルホニルアミノ置換基である式Ｉの目的化合物を生成することができる。この反応を実施するにあたり、第一級アミンをカルボン酸と縮合させる任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
【０１２５】
Ｒ4がジメチルアミノである式Ｘの複素環式芳香族アミノ化合物を生成することが望ましい場合、下記の既知の複素環式芳香族化合物を出発材料として使用することができる。（１）式ＸにおいてＹ＝ＣＨである場合は、市販の５−ブロモ−２−ニトロピリジンを出発材料として使用することができ、（２）式ＸにおいてＹ＝Ｎである場合は、既知の２−ブロモ−５−ニトロピラジンを出発材料として使用することができる。この反応シーケンスにおいて、ブロモ置換基をＲ4がジメチルアミノである式Ｘの化合物に直接変換することができる。芳香族ブロモ置換基をジメチルアミンで求核置換する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。得られる５−〔ジメチルアミノ〕−２−ニトロ−複素環式芳香族化合物が利用できるようになると、ニトロ置換基をＲ4がジメチルアミノである式Ｘの複素環式芳香族アミンに変換することができる。ニトロ置換基をアミノ置換基に還元する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。次いでＲ4がジメチルアミノである式Ｘのこれらの化合物を、通常のペプチドカップリングにより式ＩＸの化合物と縮合させて、Ｒ4がジメチルアミノである式Ｉの目的化合物を生成することができる。この反応を実施するにあたり、第一級アミンをカルボン酸と縮合させる任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
【０１２６】
Ｒ4が（ジメチルアミノ）メチルである式Ｘの複素環式芳香族アミノ化合物を生成することが望ましい場合、下記の既知の複素環式芳香族化合物を出発材料として使用することができる。（１）式ＸにおいてＹ＝ＣＨである場合は、既知の５−メチルピリジン−２−カルボン酸を出発材料として使用することができ、（２）式ＸにおいてＹ＝Ｎである場合は、市販の５−メチルピラジン−２−カルボン酸を出発材料として使用することができる。Ｒ4が（ジメチルアミノ）メチルである式Ｘの化合物を生成する反応シーケンスにおいて、カルボン酸を対応するメチルエステルに変換することができる。カルボン酸をカルボン酸メチルエステルに変換する任意の通常のエステル化の方法を使用して、この変換を実施することができる。次いで５−（メチル）複素環式芳香族−２−カルボン酸メチルエステルを臭素化して、５−（ブロモメチル）複素環式芳香族−２−カルボン酸メチルエステルを得ることができる。ベンジル臭素化の任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。次いで得られるブロモメチル置換基を対応する（ジメチルアミノ）メチル置換基に変換することができる。この反応において、臭化ベンジルをジメチルアミンで求核置換する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。次いで得られる５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕複素環式芳香族−２−カルボン酸メチルエステルを対応するカルボン酸に変換することができる。カルボン酸エスエルをカルボン酸に加水分解する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。次に５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕複素環式芳香族−２−カルボン酸を対応するアシルアジドに変換することができる。カルボン酸をアシルアジドに変換する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。得られるアシルアジドをベンジルアルコールの存在下で熱分解することを伴うクルチウス転位によって、Ｒ4が（ジメチルアミノ）メチルであり、そしてアミノ基がカルバミン酸ベンジルとして保護されている式Ｘの化合物を提供することができる。標準水素化条件下でのカルバミン酸ベンジルの脱保護によって、Ｒ4が（ジメチルアミノ）メチルである式Ｘの所望の複素環式芳香族アミノ化合物を提供することができる。次いでＲ4が（ジメチルアミノ）メチルである式Ｘの得られる化合物を、通常のペプチドカップリングにより式ＩＸの化合物と縮合させて、Ｒ4が（ジメチルアミノ）メチルである式Ｉの目的化合物を生成することができる。この反応を実施するにあたり、第一級アミンをカルボン酸と縮合させる任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
【０１２７】
Ｒ4が２−（ジメチルアミノ）エチルである式Ｘの複素環式芳香族アミノ化合物を生成することが望ましい場合、下記の既知の複素環式芳香族化合物を出発材料として使用することができる。（１）式ＸにおいてＹ＝ＣＨである場合は、既知の５−メチルピリジン−２−カルボン酸を出発材料として使用することができ、（２）式ＸにおいてＹ＝Ｎである場合は、市販の５−メチルピラジン−２−カルボン酸を出発材料として使用することができる。Ｒ4が２−（ジメチルアミノ）エチルである式Ｘの化合物を生成するこの反応シーケンスにおいて、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを使用して、カルボン酸をエステル化し、同時に、メチル基をＮ，Ｎ−ジメチル−エテンアミンに変換することができる。次いで複素環式芳香族Ｎ，Ｎ−ジメチル−エテンアミン置換基を還元して、対応する複素環式芳香族２−（ジメチルアミノ）エチル置換基を生成することができる。炭素−炭素二重結合を飽和炭化水素に還元する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。次いで得られる５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕複素環式芳香族−２−カルボン酸メチルエステルを対応するカルボン酸に変換することができる。カルボン酸エスエルをカルボン酸に加水分解する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。次に５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕複素環式芳香族−２−カルボン酸を対応するアシルアジドに変換することができる。カルボン酸をアシルアジドに変換する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。得られるアシルアジドをベンジルアルコールの存在下で熱分解することを伴うクルチウス転位によって、Ｒ4が２−（ジメチルアミノ）エチルであり、そしてアミノ基がカルバミン酸ベンジルとして保護されている式Ｘの化合物を提供することができる。標準水素化条件下でのカルバミン酸ベンジルの脱保護によって、Ｒ4が２−（ジメチルアミノ）エチルである式Ｘの所望の複素環式芳香族アミノ化合物を提供することができる。次いでＲ4が２−（ジメチルアミノ）エチルである式Ｘの得られる化合物を、通常のペプチドカップリングにより式ＩＸの化合物と縮合させて、Ｒ4が２−（ジメチルアミノ）エチルである式Ｉの目的化合物を生成することができる。この反応を実施するにあたり、第一級アミンをカルボン酸と縮合させる任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
【０１２８】
Ｒ4が３−（ジメチルアミノ）プロピルである式Ｉの化合物を生成することが望ましい場合、Ｒ4がブロモである式Ｉの化合物を出発材料として使用することができる。この反応シーケンスにおいて、Ｒ4がブロモである上記の式Ｘの既知化合物を、通常のペプチドカップリングにより式ＩＸの化合物と縮合させて、Ｒ4がブロモである式Ｉの目的化合物を生成することができる。この反応を実施するにあたり、第一級アミンをカルボン酸と縮合させる任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。Ｒ4がブロモである式Ｉの化合物が利用できるようになると、次にブロモ置換基を、Ｒ4が３−（ジメチルアミノ）−１−プロピン置換基である式Ｉの化合物に変換することができる。１−ジメチルアミノ−２−プロピンのアセチレン水素を臭化アリールで触媒置換する任意の常法、例えば、ソノガシラ反応を使用して、この変換を実施することができる。Ｒ4が３−（ジメチルアミノ）−１−プロピンである式Ｉの化合物が利用できるようになると、それらを、Ｒ4が３−（ジメチルアミノ）プロピルである式Ｉの目的化合物に変換することができる。複素環式芳香族３−（ジメチルアミノ）−１−プロピン置換基を還元して、対応する複素環式芳香族３−（ジメチルアミノ）プロピル置換基を生成することができる。アルキンを飽和炭化水素に還元する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
【０１２９】
Ｒ4がホルミル置換基である式Ｉの化合物を生成することが望ましい場合、Ｒ4がブロモである式Ｉの上記化合物を出発材料として使用することができる。Ｒ4がブロモである式Ｉの化合物が利用できるようになると、次にブロモ置換基を、Ｒ4がホルミル置換基である式Ｉの化合物に変換することができる。臭化アリールをカルボニル化する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
【０１３０】
Ｒ4が−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ7に対応する第二級アルコール置換基であり、そしてＲ7が低級アルキルである式Ｉの化合物を生成することが望ましい場合、Ｒ4がホルミル置換基である式Ｉの上記化合物を出発材料として使用することができる。この反応シーケンスにおいて、ホルミル置換基を、Ｒ4が−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ7に対応する第二級アルコール置換基であり、そしてＲ7が低級アルキルである式Ｉの化合物に直接変換することができる。アルデヒドを第二級アルコールに変換する任意の常法、例えば、グリニャール反応を使用して、この変換を実施することができる。
【０１３１】
Ｒ4が−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ7であり、そしてＲ7が低級アルキルである式Ｉの化合物が利用できるようになると、次に第二級アルコール置換基を、Ｒ4が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ11であり、そしてＲ11が低級アルキルである式Ｉの目的化合物に変換することができる。アルコール置換基を酸化してケトン置換基にする任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
【０１３２】
Ｒ4が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ11であり、そしてＲ11が低級アルキルである式Ｉの化合物が利用できるようになると、次にケトン置換基を、Ｒ4が−Ｃ（＝ＮＯＨ）−Ｒ10であり、そしてＲ10が低級アルキルである式Ｉの目的化合物に変換することができる。ケトン置換基をオキシム置換基に変換する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
【０１３３】
そうではなく、Ｒ4が−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ7に対応するシアノヒドリン置換基であり、そしてＲ7がシアノである式Ｉの化合物を生成することが望ましい場合、Ｒ4がホルミル置換基である上記の化合物を出発材料として使用することもできる。この反応シーケンスにおいて、ホルミル置換基を、Ｒ4が−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ7に対応するシアノヒドリン置換基であり、そしてＲ7がシアノである式Ｉの化合物に直接変換することができる。アルデヒド置換基をシアノヒドリン置換基に変換する任意の常法を使用して、この変換を実施しすることができる。Ｒ4がシアノヒドリンである式Ｉの化合物が利用できるようになると、次にシアノ置換基を、Ｒ4が−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ7であり、そしてＲ7が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2である式Ｉの化合物に変換することができる。ニトリルをアミドに加水分解する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
【０１３４】
Ｒ4が（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イルメチル）置換基である式Ｉの化合物を生成することが望ましい場合、Ｒ4がホルミル置換基である式Ｉの上記化合物を出発材料として使用することができる。この反応シーケンスにおいて、ホルミル置換基を２，４−チアゾリジンジオンと反応させて、Ｒ4が（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）置換基である式Ｉに対応する化合物を得ることができる（J. Med. Chem. 1998, 41, 1619-1630; PCT Intl. Appl. 9743283, 20 Nov. 1997）。次いでＲ4が（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）置換基である式Ｉの化合物を、２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル及びシリカゲルをトルエン中で使用して炭素−炭素二重結合を還元することにより、Ｒ4が（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イルメチル）置換基である式Ｉの目的化合物に変換することができる。
【０１３５】
Ｒ4が（２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イルメチル）置換基である式Ｉの化合物を生成することが望ましい場合、Ｒ4がホルミル置換基である式Ｉの上記化合物を出発材料として使用することもできる。この反応シーケンスにおいて、ホルミル置換基をヒダントインと反応させて、Ｒ4が（２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イリデンメチル）置換基である式Ｉに対応する化合物を得ることができる（Egyptian Journal of Chemistry 1987, 30, 281-294）。次いでＲ4が（２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イリデンメチル）置換基である式Ｉの化合物を、炭素−炭素二重結合の接触水素化により、Ｒ4が（２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イルメチル）置換基である式Ｉの目的化合物に変換することができる。
【０１３６】
Ｒ4がメチルヒダントイン置換基である式Ｉの化合物を生成することが望ましい場合、Ｒ4がブロモである式Ｘの既知の複素環式芳香族アミノ化合物を出発材料として使用することができる（Ｙ＝ＣＨである場合、式Ｘの化合物は市販の２−アミノ−５−ブロモピリジンであり、Ｙ＝Ｎである場合、式Ｘの化合物は既知の２−アミノ−５−ブロモピラジンである）。この反応シーケンスにおいて、開裂して遊離アミノ基を得ることができるあらゆる通常のアミノ保護基（好ましい基は、トリメチルアセチルアミノ保護基である）を使用して、アミノ基を保護することができる。アミノ基が保護されると、ブロモ置換基を、Ｒ4がアセチル置換基であり、そしてアミノ基がトリメチルアセチルアミドとして保護されている式Ｘの化合物に直接変換することができる。複素環式芳香族ブロモ置換基と市販の１−エトキシビニル−トリ−ｎ−ブチルスズとのパラジウム媒介スティレ型カップリング反応、続く中間体エチルエノールエーテルの酸加水分解を使用して、この変換を実施することができる（Synthesis 1997,1446-1450）。次にＲ4がアセチル置換基であり、そしてアミノ基がトリメチルアセチルアミドとして保護されている式Ｘの化合物を、ブッヘラー・ベルグス（Bucherer-Bergs）反応条件の使用により、Ｒ4がメチルヒダントイン置換基であり、そしてアミノ基がトリメチルアセチルアミドとして保護されている式Ｘの化合物に変換することができる（Bioorg. Med. Chem, Lett. 2001, 11(6), 777-780）。標準塩基性条件下でのトリメチルアセチルアミドの脱保護によって、Ｒ4がメチルヒダントインである式Ｘの所望の複素環式芳香族アミノ化合物を提供することができる。次いでＲ4がメチルヒダントインである式Ｘの得られる化合物を、通常のペプチドカップリングにより式ＩＸの化合物と縮合させて、Ｒ4がメチルヒダントイン置換基である式Ｉの目的化合物を生成することができる。この反応を実施するにあたり、第一級アミンをカルボン酸と縮合させる任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
【０１３７】
Ｒ4が、ピリジン又はピラジン環の５位に環炭素原子で結合している非置換又は一置換の５員又は６員芳香族複素環であり、前記５員又は６員芳香族複素環が、硫黄、酸素又は窒素から選択される１個のヘテロ原子を含有し、前記一置換芳香族複素環が、シアノ、クロロ、ブロモ、ニトロ、アミノ、メチル、メトキシ又はヒドロキシからなる群より選択される置換基で、前記結合炭素原子以外の環炭素原子の位置で一置換されている式Ｘの複素環式芳香族アミノ化合物を生成することが望ましい場合、Ｒ4がブロモである式Ｘの既知の複素環式芳香族アミノ化合物を出発材料として使用することができる（Ｙ＝ＣＨである場合、式Ｘの化合物は市販の２−アミノ−５−ブロモピリジンであり、Ｙ＝Ｎである場合、式Ｘの化合物は既知の２−アミノ−５−ブロモピラジンである）。この反応シーケンスにおいて、ブロモ置換基を、Ｒ4が上記の非置換又は一置換の５員又は６員芳香族複素環である式Ｘの化合物に直接変換することができる。芳香族ブロモ置換基と、複素環式芳香族ボロン酸とのパラジウム媒介カップリングの任意の常法（例えば、スズキカップリング反応）又は複素環式芳香族スタンニル試薬とのパラジウム媒介カップリングの任意の常法（例えば、スティレ型のカップリング反応）を使用してこの変換を実施することができる。次いでＲ4が所望の非置換又は一置換の５員又は６員芳香族複素環である式Ｘの得られる化合物を、通常のペプチドカップリングにより式ＩＸの化合物と縮合させて、Ｒ4が、ピリジン又はピラジン環の５位に環炭素原子で結合している所望の非置換又は一置換の５員又は６員芳香族複素環であり、前記５員又は６員芳香族複素環が、硫黄、酸素又は窒素から選択される１個のヘテロ原子を含有し、前記一置換芳香族複素環が、シアノ、クロロ、ブロモ、ニトロ、アミノ、メチル、メトキシ又はヒドロキシからなる群より選択される置換基で、前記結合炭素原子以外の環炭素原子の位置で一置換されている式Ｉの目的化合物を生成することができる。この反応を実施するにあたり、第一級アミンをカルボン酸と縮合させる任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。そうではなく、Ｒ4が、酸素、窒素又は硫黄からなる群より選択される１個のヘテロ原子を有し、環炭素原子で結合している９員又は１０員の二環式芳香族複素環である式Ｉの化合物を生成することが望ましい場合、これらの化合物は、所望の縮合複素環式芳香族ボロン酸又は縮合複素環式芳香族スタンニル試薬を使用して、上記記載の反応シーケンスに従って調製することができる。
【０１３８】
Ｒ4が、ピリジン又はピラジン環の５位に環炭素原子で結合している非置換又は一置換のアリール環であり、前記アリール環が６個の炭素原子を含有し、前記一置換アリール環が、シアノ、クロロ、ブロモ、ニトロ、アミノ、メチル、メトキシ又はヒドロキシからなる群より選択される置換基で、前記結合炭素原子以外の環炭素原子の位置で一置換されている式Ｘの複素環式芳香族アミノ化合物を生成することが望ましい場合、Ｒ4がブロモである上記の式Ｘの既知の複素環式芳香族アミノ化合物を出発材料として使用することもできる。この反応シーケンスにおいて、ブロモ置換基をＲ4が上記の非置換又は一置換のアリール環である式Ｘの化合物に直接変換することができる。芳香族ブロモ置換基を複素環式芳香族ボロン酸とパラジウム媒介カップリングする任意の常法、例えば、スズキカップリング反応を使用して、この変換を実施することができる。次いでＲ4が所望の非置換又は一置換のアリール環である式Ｘの得られる化合物を、通常のペプチドカップリングにより式ＩＸの化合物と縮合させて、Ｒ4が非置換又は一置換のアリール環である式Ｉの目的化合物を生成することができる。この反応を実施するにあたり、第一級アミンをカルボン酸と縮合させる任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。Ｒ4が、ピリジン又はピラジン環の５位に環炭素原子で結合している一置換アリール環であり、前記アリール環が６個の炭素原子を含有し、前記一置換アリール環がニトロ置換基で前記結合炭素原子以外の環炭素原子の位置で一置換されている式Ｉの化合物であると、次にニトロ置換基を有するこれらの化合物を対応するアミノ置換基に変換することができる。ニトロ基をアミノ基に還元する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。そうではなく、Ｒ4が、ピリジン又はピラジン環の５位に環炭素原子で結合している一置換アリール環であり、前記アリール環が６個の炭素原子を含有し、前記一置換アリール環がメトキシ置換基で前記結合炭素原子以外の環炭素原子の位置で一置換されている式Ｉの化合物であると、次にメトキシ置換基を有するこれらの化合物を対応するヒドロキシ置換基に変換することができる。芳香族メトキシ基を芳香族ヒドロキシ基に脱メチル化する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
【０１３９】
Ｒ4が（テトラヒドロ−フラン−２−イル）置換基である式Ｘの複素環式芳香族アミノ化合物を生成することが望ましい場合、Ｒ4がブロモである上記の式Ｘの既知の複素環式芳香族アミノ化合物を出発材料として使用することもできる。この反応シーケンスにおいて、ブロモ置換基を、Ｒ4が（４，５−ジヒドロ−フラン−２−イル）置換基である式Ｘの化合物に直接変換することができる。既知のトリブチル（４，５−ジヒドロ−２−フラニル）スタンナン（WO 01/62233）との複素環式芳香族ブロモ置換基のパラジウム媒介スティレ型カップリング反応（Syn. Lett. 1995, 1227-1228）を使用して、この変換を実施することができる。次いでＲ4が（４，５−ジヒドロ−フラン−２−イル）置換基である式Ｘの得られる複素環式芳香族アミノ化合物を、Ｒ4が（テトラヒドロ−フラン−２−イル）置換基である式Ｘの複素環式芳香族アミノ化合物に変換することができる。炭素−炭素二重結合を飽和炭化水素に還元する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。Ｒ4が（テトラヒドロ−フラン−２−イル）置換基である式Ｘの複素環式芳香族アミノ化合物が利用できるようになると、次にこれらを、通常のペプチドカップリングにより式ＩＸの化合物と縮合させて、Ｒ4が（テトラヒドロ−フラン−２−イル）置換基である式Ｉの目的化合物を生成することができる。この反応を実施するにあたり、第一級アミンをカルボン酸と縮合させる任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
【０１４０】
Ｒ4が（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）置換基である式Ｘの複素環式芳香族アミノ化合物を生成することが望ましい場合、Ｒ4がブロモである上記の式Ｘの既知の複素環式芳香族アミノ化合物を出発材料として使用することもできる。この反応シーケンスにおいて、ブロモ置換基をＲ4が（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）置換基である式Ｘの化合物に直接変換することができる。複素環式芳香族ブロモ置換基と市販の５，６−ジヒドロ−２−（トリブチルスタンニル）−４Ｈ−ピランとのパラジウム媒介スティレ（Stille）型カップリング反応を使用して、この反応を実施することができる。次いでＲ4が（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）置換基である式Ｘの得られる化合物を、通常のペプチドカップリングにより式ＩＸの化合物と縮合させて、Ｒ4が（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）置換基である式Ｉの目的化合物を生成することができる。この反応を実施するにあたり、第一級アミンをカルボン酸と縮合させる任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
【０１４１】
Ｒ4がイミダゾリン置換基である式Ｉの化合物を生成することが望ましい場合、下記の既知の複素環式芳香族化合物を出発材料として使用することができる。（１）式ＸにおいてＹ＝ＣＨである場合は、市販の２−アミノ−５−シアノピリジンを出発材料として使用することができ、（２）式ＸにおいてＹ＝Ｎである場合は、J. Heterocyclic Chem. 1987, 24 (5), 1371-1372に従って調製することができる、既知の２−アミノ−５−シアノピラジンを出発材料として使用することができる。この反応シーケンスにおいて、シアノ置換基をＲ4がイミダゾリジン置換基である式Ｘの化合物に直接変換することができる。エチレンジアミンを芳香族シアノ基に求核付加する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる（Bioorg. Med. Client. 2001, 9(3), 585-592）。次いでＲ4がイミダゾリン置換基である式Ｘの化合物を、通常のペプチドカップリングにより式ＩＸの化合物と縮合させて、Ｒ4がイミダゾリル置換基である式Ｉの目的化合物を生成することができる。この反応を実施するにあたり、第一級アミンをカルボン酸と縮合させる任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
【０１４２】
Ｒ4が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨに対応する置換基である式Ｉの化合物を生成することが望ましい場合、下記の既知の複素環式芳香族化合物を出発材料として使用することができる。（１）式ＩにおいてＹ＝ＣＨである場合は、既知の５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを出発材料として使用することができ、（２）式ＩにおいてＹ＝Ｎである場合は、市販の５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチルを出発材料として使用することができる。この反応シーケンスにおいて、既知の５−〔クロロ〕複素環式芳香族−２−カルボン酸メチルエステルを対応するカルボン酸に変換することができる。クロロ置換基を置換することなくカルボン酸メチルエステルを加水分解してカルボン酸にすることは、炭酸カリウムを水／テトラヒドロフラン中で使用することにより達成できる（Chem. Pharm. Bull. 1980, 28, 3057-3063）。次いで得られる５−〔クロロ〕複素環式芳香族−２−カルボン酸を対応するtert−ブチルエステルに変換することができる。カルボン酸をカルボン酸tert−ブチルエステルに変換する任意の通常のエステル化の方法を使用して、この変換を実施することができる（Tetrahedron 1990, 46, 3019-3028）。次いで５−〔クロロ〕複素環式芳香族−２−カルボン酸tert−ブチルエステルを、フッ化銀（Ｉ）をアセトニトリル中で用いて対応する５−〔フルオロ〕複素環式芳香族−２−カルボン酸tert−ブチルエステルに変換することができる。次に５−〔フルオロ〕複素環式芳香族−２−カルボン酸tert−ブチルエステルを、Ｒ4がtert−ブチルカルボキシラート置換基である式Ｘの化合物に変換することができる。芳香族フルオロ基をアンモニアで求核置して芳香族アミノ基を得る任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。次いでＲ4がtert−ブチルカルボキシラート置換基である式Ｘの得られる化合物を、通常のペプチドカップリングにより式ＩＸの化合物と縮合させて、Ｒ4がtert−ブチルカルボキシラート置換基である式Ｉの目的化合物を生成することができる。この反応を実施するにあたり、第一級アミンをカルボン酸と縮合させる任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。Ｒ4がtert−ブチルカルボキシラート置換基である式Ｉの化合物が利用できるようになると、これらを、Ｒ4がカルボキシである式Ｉの化合物に変換することができる。tert−ブチルエステルをカルボン酸に酸性加水分解する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。Ｒ4がカルボキシである式Ｉの化合物が利用できるようになると、これらを、Ｒ4が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨに対応する置換基（カルボン酸ヒドロキシアミド置換基）である式Ｉの目的化合物に変換することができる。この反応シーケンスにおいて、カルボン酸を市販のＯ−（tert−ブチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて対応するカルボン酸tert−ブトキシアミド類似体を形成する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。次いで得られるカルボン酸tert−ブトキシアミド類似体を酸性条件下で脱保護して、Ｒ4が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨに対応する置換基（カルボン酸ヒドロキシアミド置換基）である式Ｉの目的化合物を得ることができる。
【０１４３】
そうではなく、Ｒ4が３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール環である式Ｉの化合物を生成することが望ましい場合、Ｒ4がカルボキシ置換基である式Ｉの上記化合物を出発材料として使用することができる。この反応シーケンスにおいて、Ｒ4がカルボキシ置換基である式Ｉの上記化合物を対応する塩化アシルに変換することができる。カルボン酸を塩化アシルに変換する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。次に塩化アシルをアセトアミドオキシムで処理して、Ｒ4がアセトアミドオキシムエステル置換基である式Ｉの中間体化合物を得ることができる。最後にＲ4がアセトアミドオキシムエステル置換基である式Ｉの化合物を熱条件下で脱水させて、Ｒ4が３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール環である式Ｉの目的化合物を得ることができる（J. Med. Chem. 1991, 34, 2726-2735）。
【０１４４】
Ｒ4が（ビス−ヒドロキシメチル）メチル置換基である式Ｉの化合物を生成することが望ましい場合、下記の既知の複素環式芳香族化合物を出発材料として使用することができる。（１）式ＸにおいてＹ＝ＣＨである場合は、市販の５−ブロモ−２−ニトロピリジンを出発材料として使用することができ、（２）式ＸにおいてＹ＝Ｎである場合は、既知の２−ブロモ−５−ニトロピラジンを出発材料として使用することができる。この反応シーケンスにおいて、ブロモ置換基をＲ4が（マロン酸ジアルキルエステル）置換基である式Ｘの化合物に直接変換することができる。芳香族ブロモ置換基をジアルキルマロナートで置換する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。得られる５−（マロン酸ジアルキルエステル）−２−ニトロ−複素環式芳香族化合物が利用できるようになると、ニトロ置換基をＲ4が所望の（マロン酸ジアルキルエステル）置換基である式Ｘの複素環式芳香族アミノ化合物に変換することができる。ニトロ置換基をアミノ置換基に還元する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。次いでＲ4が（マロン酸ジアルキルエステル）置換基である式Ｘのこれらの化合物を、通常のペプチドカップリングにより式ＩＸの化合物と縮合させて、Ｒ4が（マロン酸ジアルキルエステル）置換基である式Ｉの目的化合物を生成することができる。この反応を実施するにあたり、第一級アミンをカルボン酸と縮合させる任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。Ｒ4が（マロン酸ジアルキルエステル）置換基である式Ｉの化合物が利用できるようになると、次に（マロン酸ジアルキルエステル）置換基をＲ4が（ビス−ヒドロキシメチル）メチル置換基である式Ｉの化合物に変換することができる。エステルをアルコールに還元する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
【０１４５】
Ｒ4が（ビス−ヒドロキシメチル）メトキシ置換基である式Ｉの化合物を生成することが望ましい場合、下記の既知の複素環式芳香族化合物を出発材料として使用することができる。（１）式ＩにおいてＹ＝ＣＨである場合は、既知の５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを出発材料として使用することができ、（２）式ＩにおいてＹ＝Ｎである場合は、市販の５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチルを出発材料として使用することができる。この反応シーケンスにおいて、既知の５−〔クロロ〕複素環式芳香族−２−カルボン酸メチルエステルを対応するカルボン酸に変換することができる。クロロ置換基を置換することなくカルボン酸メチルエステルを加水分解してカルボン酸にすることは、炭酸カリウムを水／テトラヒドロフラン中で使用することにより達成できる（Chem. Pharm. Bull. 1980, 28, 3057-3063）。次いで５−〔クロロ〕複素環式芳香族−２−カルボン酸を対応する（ビス−ベンジルオキシメチル）メチルエステルに変換することができる。カルボン酸をカルボン酸エステルに変換する任意の通常のエステル化の方法を使用して、この変換を実施することができる。次に得られる５−〔クロロ〕複素環式芳香族−２−カルボン酸（ビス−ベンジルオキシメチル）メチルエステルのクロロ置換基を１，３−ジベンジルオキシ−２−プロパノールで直接置換して、対応する５−〔（ビス−ベンジルオキシメチル）メトキシ〕複素環式芳香族−２−カルボン酸（ビス−ベンジルオキシメチル）メチルエステルを生成することができる。芳香族クロロ置換基を第二級アルコールで求核置換する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。完全に保護されている５−〔（ビス−ベンジルオキシメチル）メトキシ〕複素環式芳香族−２−カルボン酸（ビス−ベンジルオキシメチル）メチルエステル化合物が利用できるようになると、これらを対応するカルボン酸に変換することができる。エステルをカルボン酸に加水分解する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。次いで５−〔（ビス−ベンジルオキシメチル）メトキシ〕複素環式芳香族−２−カルボン酸を対応するアシルアジドに変換することができる。カルボン酸をアシルアジドに変換する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。得られるアシルアジドをtert−ブチルアルコールの存在下で熱分解することを伴うクルチウス転位によって、Ｒ4が（ビス−ベンジルオキシメチル）メトキシであり、そしてアミノ基がtert−ブチルカルバマートとして保護されている式Ｘの化合物を提供することができる。標準条件下でのtert−ブチルカルバマートの脱保護によって、Ｒ4が（ビス−ベンジルオキシメチル）メトキシである式Ｘの所望の複素環式芳香族アミノ化合物を提供することができる。次いでＲ4が（ビス−ベンジルオキシメチル）メトキシである式Ｘの得られる化合物を、通常のペプチドカップリングにより式ＩＸの化合物と縮合させて、Ｒ4が（ビス−ベンジルオキシメチル）メトキシである式Ｉの目的化合物を生成することができる。この反応を実施するにあたり、第一級アミンをカルボン酸と縮合させる任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。標準水素化条件下でのベンジルエーテル��脱保護によって、Ｒ4が（ビス−ヒドロキシメチル）メトキシ置換基である式Ｉの目的化合物を提供することができる。
【０１４６】
式Ｉの化合物は不斉炭素原子を有し、それを介して基−ＣＨ2Ｒ3及びアミド置換基が結合されている。本発明によると、この炭素における好ましい立体配置は「Ｒ」である。
【０１４７】
式Ｉの化合物のＲ異性体又はＳ異性体を生成することが望ましい場合、これらの化合物を通常の化学的な手段により所望の異性体として単離することができる。好ましい化学的な手段は、式Ｖのフェニル酢酸の不斉アルキル化におけるキラル助剤としてのプソイドエフェドリンの使用である（J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6496-6511）。式ＩＸの所望のＲ酸を形成するため、プソイドエフェドリンの所望の鏡像異性体として１Ｒ，２Ｒ−（−）−プソイドエフェドリンを使用して、Ｒ20が低級アルキルチオであり、そしてＲ2が上記と同義である式Ｖの化合物を、最初に、プソイドエフェドリンアミドに変換する。カルボン酸をカルボキサミドに変換する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。プソイドエフェドリンアミドを、ハロゲン化アルキルを用いて高度にジアステレオ選択的にアルキル化して、式ＩＸに対応するα−置換アミド生成物を得ることができる。これらの高度にジアステレオ選択的に豊富化したアミドを、カルボキサミドをカルボン酸に変換する通常の酸性加水分解の方法により、Ｒ20が低級アルキルチオであり、そしてＲ2が上記と同義である式ＩＸの、高度に鏡像異性的に豊富化したＲカルボン酸に変換することができる。Ｒ20が低級アルキルチオであり、そしてＲ2が上記と同義である式ＩＸのこれらのＲカルボン酸を、Ｒ20が低級アルキルチオであり、そしてＲ2が上記と同義である式ＩのＲ異性体に変換することができる。この反応を実施するにあたり、第一級アミンをラセミ化することなくカルボン酸エステルと縮合させる任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。Ｒ20が低級アルキルチオであり、そしてＲ2が上記と同義である式Ｉの化合物が利用できるようになると、これらを、酸化により、Ｒ20が低級アルキルスルホニルであり、そしてＲ2が上記と同義である式Ｉに対応するＲ化合物に変換することができる。アルキルチオ置換基を酸化して対応するスルホン基にする任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
【０１４８】
そうではなく、Ｒ20が低級アルキルチオであり、そしてＲ2が上記と同義である式ＩＸのＲカルボン酸を、最初に酸化して、Ｒ20が低級アルキルスルホニルであり、そしてＲ2が上記と同義である式ＩＸのＲ化合物とすることができる。アルキルチオ置換基を酸化して対応するスルホン基にする任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。次いでこれらの化合物を、Ｒ20が低級アルキルスルホニルであり、そしてＲ2が上記と同義である式Ｉに対応するＲ化合物に変換することができる。この反応を実施するにあたり、第一級アミンをラセミ化することなくカルボン酸エステルと縮合させる任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
【０１４９】
式Ｉの化合物のＲ又はＳ異性体を生成する他の化学的な手段は、式ＩＸの化合物を光学的に活性な塩基と反応させることである。任意の光学的に活性な通常の塩基を使用して、この分割を実施することができる。そのうち、好ましい光学的に活性な塩基は、α−メチルベンジルアミン、キニーネ、デヒドロアビエチルアミン及びα−メチルナフチルアミンのような光学的に活性なアミン塩基である。有機酸を光学的に活性な有機アミン塩基で分割するあらゆる従来の技術を使用して、この反応を実施することができる。分割工程において、式ＩＸの化合物を、不活性有機溶媒媒体中、光学的に活性な塩基と反応させて、式ＩＸの化合物のＲ及びＳ異性体の両方を有する光学的に活性なアミンの塩を得る。これらの塩の形成において、温度及び圧力は重要ではなく、塩の形成は、室温及び大気圧下で実施できる。Ｒ及びＳ塩は、分別結晶のような任意の常法により分離できる。結晶化した後、酸を用いる加水分解により、それぞれの塩をＲ及びＳ配置の式ＩＸの化合物にそれぞれ変換できる。そのうち、好ましい酸は、希酸水溶液、すなわち硫酸水溶液又は塩酸水溶液のような約０．００１N〜２N酸性水溶液である。この分割方法により生成される式ＩＸの配置は、反応スキームの全体を通して実施され、式Ｉの所望のＲ又はＳ異性体が生成される。
【０１５０】
式ＩＸの化合物のラセミ体の分割も、対応するジアステレオマーエステル又はアミドの形成により達成することができる。これらのジアステレオマーエステル又はアミドは、式ＩＸのカルボン酸をキラルアルコール又はキラルアミンとカップリングさせることにより調製できる。この反応は、カルボン酸をアルコール又はアミンとカップリングさせる任意の常法を使用して実施することができる。次に、式ＩＸの化合物に対応するジアステレオマーを、任意の通常の分離の方法を使用して分離することができる。次に、得られる純粋なジアステレオマーエステル又はアミドを加水分解して、対応する純粋なＲ又はＳ異性体を得ることができる。加水分解反応は、従来の既知の方法を使用して、エステル又はアミドをラセミ化することなく加水分解することにより実施できる。最後にＲ及びＳ異性体の分離は、式ＶＩＩＩの化合物に対応する任意の低級アルキルエステルの酵素的エステル加水分解を使用して達成することもでき（Tetrahedron Lett, 1989, 30, 7053-7056）、その結果、対応するキラル酸及びキラルエステルが形成される。エステル及び酸は、エステルから酸を分離する任意の常法により分離することができる。この分割方法により生成される式ＶＩＩＩの立体配置は、反応スキームの全体を通して実施され、式Ｉの所望のＲ又はＳ異性体が生成される。
【０１５１】
式ＩＸの化合物のラセミ体の分割も、対応するジアステレオマーエステル又はアミドの形成により達成することができる。これらのジアステレオマーエステル又はアミドは、式ＩＸのカルボン酸をキラルアルコール又はキラルアミンとカップリングさせることにより調製できる。この反応は、カルボン酸をアルコール又はアミンとカップリングさせる任意の常法を使用して実施することができる。次に、式ＩＸの化合物に対応するジアステレオマーを、任意の通常の分離の方法を使用して分離することができる。次に、得られる純粋なジアステレオマーエステル又はアミドを加水分解して、対応する純粋なＲ又はＳ異性体を得ることができる。加水分解反応は、従来の既知の方法を使用して、エステル又はアミドをラセミ化することなく加水分解することにより実施できる。最後にＲ及びＳ異性体の分離は、式ＶＩＩＩの化合物に対応する任意の低級アルキルエステルの酵素的エステル加水分解を使用して達成することもでき（Tetrahedron Lett, 1989, 30, 7053-7056）、その結果、対応するキラル酸及びキラルエステルが形成される。エステル及び酸は、エステルから酸を分離する任意の常法により分離することができる。この分割方法により生成される式ＶＩＩＩの立体配置は、反応スキームの全体を通して実施され、式Ｉの所望のＲ又はＳ異性体が生成される。
【０１５２】
米国特許第６，３２０，０５０号は、２，３−ジ−置換Ｎ−複素環式芳香族プロピオンアミドをグルコキナーゼ活性化物質として挙げている。米国特許第６，３２０，０５０号は参照として本明細書に組み込まれる。本発明の式Ｉの官能基のための置換基の名称は、本明細書で提供されたとおりである。
【０１５３】
本明細書の実施例に記載された本発明の全ての化合物は、生物活性例Ａの手順によりインビトロでグルコキナーゼを活性化した。このように、これらはインスリン分泌を増加させるグルコース代謝の流量を増加させる。したがって、式Ｉの化合物は、インスリン分泌を増加させる有用なグルコキナーゼ活性化物質である。
【０１５４】
下記の化合物は、生物活性例Ｂに記載されているアッセイに従って経口投与されたとき、２回の連続アッセイの時点において、ビヒクルと比較して血中グルコースの統計的に有意な（ｐ≦０．０５）減少を示すことが見出された。
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２（Ｒ）−Ｎ−〔５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピラジン−２−イル〕−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド；
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルスルファニル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド；
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド；
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メタンスルフィニル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド；
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド；
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド；
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド；
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド；
Ｎ−〔５−（５−アミノ−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−ピラジン−２−イル〕−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド；
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ホルミル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド；
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イルメチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド；
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ジメトキシメチル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−（５−アセチル−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド；
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−〔５−（シアノ−ヒドロキシ−メチル）−ピラジン−２−イル〕−３−シクロペンチル−プロピオンアミド；
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１（Ｓ），２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド；及び
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１（Ｓ），２−ジヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド。
【０１５５】
グルコキナーゼを活性化させる能力に基づき、上記式Ｉの化合物は、ＩＩ型糖尿病を治療する薬剤として使用できる。したがって、前述したように、式Ｉの化合物を含有する薬剤も本発明の態様であり、そのような薬剤の調製方法であって、式Ｉの化合物の１つ以上と、所望であれば治療上重要な物質の１つ以上とを投与製剤の投与形態にすること、例えば、式Ｉの化合物を薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤と組み合わせることにより投与製剤の投与形態にすることを含む方法も、同様に本発明の態様である。
【０１５６】
本発明は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されうるその塩と、薬学的に許容されうる担体とを含む医薬組成物を包含する。本発明の好ましい医薬組成物は、インビボ活性において好ましいグルコキナーゼ活性化物質を有する、上記で示された化合物、又は薬学的に許容されうるその塩を含む。
【０１５７】
本発明の医薬組成物は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質若しくは軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳濁剤又は懸濁剤の剤形で経口投与することができる。またこれらを、例えば坐剤の剤形で直腸的に、例えば軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤又は液剤を使用して局部的又は経皮的に、或いは例えば注射液を使用して非経口的に、例えば静脈内、筋肉内、皮下、髄膜下又は経皮的に投与することができる。更に、投与は舌下的に実施することができるか、又はエアゾールとして例えばスプレーの形態で実施することができる。
【０１５８】
式Ｉの化合物及び／又はその塩を含む本発明の医薬組成物を、当該技術で既知の方法、例えば、通常の混合、封入、溶解、造粒、乳化、閉じ込め、糖衣錠製剤化、又は凍結乾燥法により製造してもよい。これらの医薬製剤は、治療上不活性な無機又は有機担体を用いて配合することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような担体として使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤に適切な担体には、例えば、植物性油、ロウ及び脂肪、半固体又は液体ポリオール等が挙げられる。活性物質の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセル剤の場合は、一般に担体を必要としない。そのような場合は、薬学的に許容されうる担体は、軟質ゼラチンカプセル剤を含むと考えられる。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、水、ポリオール、ショ糖、転化糖及びグルコースである。注射液に適切な担体は、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油、リン脂質及び界面活性剤である。坐剤に適切な担体は、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体ポリオールである。
【０１５９】
医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、コーティング剤又は酸化防止剤を含有することもできる。前記のように、これらは、また、式Ｉのもの以外の追加の活性成分を含む他の治療上重要な物質を含有することができる。
【０１６０】
本発明の化合物の治療上有効な量は、肥満及び／又はＩＩ型糖尿病の治療に有効である化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、当該技術の範囲内である。本発明の化合物の治療上有効な量又は投与量は、広範囲で変わることができ、当該技術で既知の方法により決定されてよい。そのような投与量は、投与される特定の化合物、投与経路、治療される状態、ならびに治療される患者などのそれぞれ特定の事例における個別の要件に適合される。一般に、体重約７０ｋｇの成人に経口又は非経口投与する場合は、約１００mg〜約１，０００mgの１日投与量が適切である。１日投与量は、単回用量としてか、又は分割した用量で投与されうるか、或いは非経口投与では、連続注入として与えられてよい。
【０１６１】
使用の好ましい形態は、静脈内、筋肉内又は経口投与であり、最も好ましくは経口投与である。
【０１６２】
本発明は下記の実施例によりさらに良好に理解されるが、この実施例は説明目的のためであり、その後に続く請求項に定義されている本発明を制限するものではない。
【０１６３】
実施例１
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
【０１６４】
【化４４】
0004490285.tif 000025
【０１６５】
塩化メチレン（１６０mL）中のトリフェニルホスフィン（２８．８０ｇ、１０９．８mmol）及びイミダゾール（１４．９ｇ、２１９．６mmol）の溶液を、０℃に冷却し、次にヨウ素（２７．８７ｇ、１０９．８mmol）でゆっくりと処理した。次に反応混合物を、塩化メチレン（１０mL）中のシクロペンチルメタノール（１０．００ｇ、９９．８mmol）の溶液を滴加して処理した。得られた反応混合物を２５℃に温め、それを４時間撹拌した。次に反応混合物を水（５０mL）で希釈し、反応混合物を更に塩化メチレン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下、２５℃で濃縮した。得られた固体をペンタン（４×５０mL）で洗浄し、シリカゲルプラグで濾過した。濾液を真空下、２５℃で濃縮して、ヨードメチルシクロペンタン（１８．４８ｇ、８８％）を、澄明で無色の液体として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ6Ｈ11Ｉ（Ｍ+）の計算値２０９．９９０６、実測値２０９．９９１１。
【０１６６】
クロロホルム（１８０mL）中の三塩化アルミニウム（５４．９ｇ、４１２mmol）の溶液を、アルゴン下、０℃に冷却し、次にクロロホルム（１８０mL）中のクロロオキソ酢酸メチルの溶液を滴加して処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にクロロホルム（１８０mL）中の２−クロロチオアニソール（３９．４ｇ、２４７mmol）の溶液を滴加して処理した。反応混合物は赤色に変化した。得られた反応混合物を２５℃に温め、それを４時間撹拌した。次に反応混合物を、氷（７００mL）にゆっくりと注いだ。得られた黄色の混合物を１５分間撹拌し、次にセライトで濾過して、アルミニウム塩を除去した。次に濾液を塩化メチレン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−オキソ−酢酸メチルエステル（３６．４ｇ、６０％）を、明黄色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ10Ｈ9ＣｌＯ3Ｓ（Ｍ+）の計算値２４３．９９６１、実測値２４３．９９５８。
【０１６７】
トルエン（１２０mL）中の（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−オキソ−酢酸メチルエステル（６１．７ｇ、２５２mmol）の溶液を５０℃で加熱した。次にこの加熱した溶液を、温度を６０℃未満に保持するように注意しながら、３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０５mL、３１３mmol）を滴下漏斗により滴加して処理した。添加が完了したとき、反応混合物を５０℃で更に１．５時間撹拌し、その間に、黄色の沈殿物が形成し始めた。この後、加熱体を取り外し、温かい溶液を、濃塩酸（１０．６mL、２９０mmol）を滴加して処理した。得られた反応混合物を２５℃に冷却し、次に２５℃で１６時間撹拌した。固体を濾過し、次に水（５０mL）及びトルエン（５０mL）で洗浄した。固体を吸引により１時間乾燥させ、次に高真空デシケーターで乾燥させて、（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−オキソ−酢酸（５７．２２ｇ、９８％）を白色の固体として得た：融点１６６℃（分解）；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ9Ｈ7ＣｌＯ3Ｓ（Ｍ＋Ｎａ）+の計算値２５２．９７０２、実測値２５２．９７００。
【０１６８】
機械式撹拌機を備えた反応フラスコに、ヒドラジン水和物（８．５mL、２７３mmol）を充填した。ヒドラジン水和物を−５０℃に冷却し、次に（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−オキソ−酢酸（１２．６ｇ、５４．６mmol）で一度に処理した。発熱が続き温度が上昇した。次に、得られた乳白色の混合物を８０℃に加熱した。８０℃に達した後、加熱体を取り外し、次に反応混合物を水酸化カリウム（２．０９ｇ、３１．７mmol）で一度に処理した。発熱を観察した。次に反応温度が８０℃に再び下がるまで、反応を２５℃で撹拌した。この時点で、水酸化カリウム（２．０９ｇ、３１．７mmol）を更に加えた。再び、発熱が観察され、得られた反応混合物を再び８０℃に冷却した。８０℃になった時、３回目の水酸化カリウム（２．０９ｇ、３１．７mmol）を反応混合物に加えた。更なる発熱が観察され、再び８０℃に冷却した後、水酸化カリウム（２．０９ｇ、３１．７mmol）の４回目で最後の部分を加えた。この時点で、発熱体を加え、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。得られた均質な反応混合物を２５℃に冷却し、次に水（１２mL）で希釈した。次に反応混合物を、追加の水（１２mL）及びジエチルエーテル（４０mL）ですすぎながら、分液漏斗に移した。層を分離し、水層をフラスコに移した。有機層を水（２×１５mL）で抽出した。水層を合わせ、ヘプタン（２０mL）で処理し、得られた反応混合物を激しく撹拌した。次にこの撹拌した溶液を、温度を氷浴で５０℃以下に保持しながら、濃塩酸（２６mL）で３０分間かけて滴加により処理した。濁った懸濁液が形成され、この懸濁液を２５℃で３時間撹拌した。形成された固体を濾過により回収し、次に１Ｎ塩酸水溶液（２×６mL）、ヘプタン（１×１２mL）及びヘプタン／ジエチルエーテル（１５mL、４：１）の溶液で順次洗浄した。得られた固体を、高真空下で乾燥させて、（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸（１０．４８ｇ、８９％）を、オフホワイトの固体として得た：融点１０５．６〜１０８．４℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ9Ｈ9ＣｌＯ2Ｓ（Ｍ+）の計算値２１６．００１２、実測値２１６．００２２。
【０１６９】
アセトン（６５mL）中の（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸（１０．４８ｇ、４８．４mmol）と炭酸カリウム（２０．１ｇ、１４５．１mmol）との混合物を、−１０℃に冷却した。次に、淡黄色のスラリーを、温度を−１０℃未満に保持しながら、トリメチルアセチルクロリド（６．２５mL、５０．８mmol）の滴加により処理した。得られた反応混合物を−１０℃で１５分間撹拌し、次に０℃に温め、それを１０分間撹拌した。反応混合物を−１０℃に再冷却し、次に（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−プソイドエフェドリン（１１．９９ｇ、７２．５mmol）で処理して、発熱が生じた。反応混合物を−１０℃で１０分間撹拌し、次に２５℃に温め、それを１時間撹拌した。その後、薄層クロマトグラフィー分析により反応が完了したことを示した。次に反応混合物を水（５０mL）でクエンチし、次に酢酸エチル（１×１００mL）で抽出した。有機層を水（２×４０mL）で洗浄した。水層を合わせ、酢酸エチル（２×５０mL）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗物質を酢酸エチル（４５mL）及びヘキサン（８０mL）から再結晶させて、２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−Ｎ−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル〕−Ｎ−メチル−アセトアミド（１３．７５ｇ、７８％）を、明黄色の固体として得た：融点１１１．５〜１１２．９℃；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ19Ｈ22ＣｌＮＯ2Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値３６４．１１３８、実測値３６４．１１４２。
【０１７０】
テトラヒドロフラン（９０mL）中の１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１７．９mL、８５mmol）の溶液を、−７８℃に冷却し、次にヘキサン（３３．９mL、７９．３mmol）中のｎ−ブチルリチウム２．３４Ｍ溶液で処理した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次に温度を−６５℃未満に保持しながら、テトラヒドロフラン（９０mL）中の２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−Ｎ−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル〕−Ｎ−メチル−アセトアミド（１３．７５ｇ、３７．８mmol）の溶液でゆっくりと処理した。得られた黄−橙色の反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次に０℃に温め、それを２０時間撹拌した。次に反応混合物を−７８℃に再冷却し、次に１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（９．６mL、７９．３mmol）中のヨードメチルシクロペンタン（１１．９ｇ、５６．７mmol）の溶液で処理した。得られた反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に２５℃に温め、それを１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００mL）で希釈し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（１×１００mL）で洗浄した。次に、水層を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。次に、得られた物質を酢酸エチルに再溶解した。この有機相を１０％硫酸水溶液（２×１００mL）及び１０％重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗物質を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させて、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル〕−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（１１．３６ｇ、６７％）を、明黄色の固体として得た：融点１１３．８〜１１７．６℃；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ25Ｈ32ＣｌＮＯ2Ｓ（Ｍ−Ｈ）+の計算値４４４．１７６４、実測値４４４．１７６５。
【０１７１】
ジオキサン（４５mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル〕−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（１１．３６ｇ、２５．５mmol）の溶液を、９Ｎ硫酸水溶液（２８mL）で処理した。次に、得られた反応混合物を１０５℃で１６時間加熱した。次に反応混合物を氷浴で０℃に冷却し、生成物を水（２００mL）を加えて沈殿させた。沈殿物を、最初濁っていた上澄みが澄明で明黄色になるまで、０℃で撹拌した。固体を濾取し、吸引により乾燥させた。固体物質を、温氷酢酸（１５mL）に溶解し、温溶液を水（１０mL）で処理して、結晶化を開始した。混合物を２５℃に冷却し、次に追加量の水（２０mL）で処理した。２５℃で１時間撹拌した後、固体を濾過により回収した。固体を五酸化リンを用いた高真空デシケーターで乾燥させて、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（７．４６ｇ、９８％）を、白色の固体として得た：融点１１６．９〜１１９．２℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ15Ｈ19ＣｌＯ2Ｓ（Ｍ）+の計算値２９８．０７９４、実測値２９８．０８０４。
【０１７２】
ギ酸（１０mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（１５．６８ｇ、５２．５mmol）のスラリーを、０℃に冷却し、次に３０％過酸化水素水溶液（３０mL）で処理した。得られた溶液を２５℃に温め、それを１６時間撹拌した。生成物が、水（１２０mL）の添加により沈殿した。固体を濾取し、水で洗浄し、吸引により乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル＋１％酢酸）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（１３．９３ｇ、８０％）を、白色の固体として得た：融点１２３．９〜１２６．２℃；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ15Ｈ19ＣｌＯ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値３３１．０７７１、実測値３３１．０７７６。
【０１７３】
１，４−ジオキサン（８．３mL）中の２−アミノ−５−シアノピラジン（５００．０mg、４．１６２mmol）の溶液を、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３０５．１mg、２．４９７mmol）、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン（２４１．８mg、２．０８１mmol）及びジ−tert−ブチルジカルボナート（２．９mL、１２．４９mmol）で処理した。反応を２５℃で２０時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、５−〔〔ビス〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕〕アミノ〕−２−ピラジンカルボニトリルを、白色の固体として得た：融点６７〜６８℃；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ15Ｈ20Ｎ4Ｏ（Ｍ＋Ｎａ）+の計算値３４３．１３７７、実測値３４３．１３７９。
【０１７４】
ジメチルスルホキシド（５．８mL）中の５−〔〔ビス〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕〕アミノ〕−２−ピラジンカルボニトリル（３０５．７mg、０．９５４mmol）の溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３３３．８mg、４．８０４mmol）及びピペリジン（０．５０mL、５．０５０mmol）で処理した。反応を２５℃で５０分間撹拌し、次に酢酸エチル（１００mL）と水（５０mL）に分配した。有機層を水（５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40L、シリカ、２５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、５−〔〔ビス〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕〕アミノ〕−Ｎ−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキシミドアミドを、白色の固体（１８６．２mg、５５％）として得た：融点１８５〜１８６℃；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ15Ｈ23Ｎ5Ｏ5（Ｍ＋Ｈ）+の計算値３５４．１７７２、実測値３５４．１７７５。
【０１７５】
ピリジン（２mL）中の５−〔〔ビス〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕〕アミノ〕−Ｎ−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキシミドアミド（７７．０mg、０．２１８mmol）の溶液を、９−フルオレニルメチルクロロホルメート（６８．０mg、０．２６３mmol）で２５℃にて処理した。反応混合物を２５℃で４５分間撹拌した。次に反応混合物を、酢酸エチル、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈した。混合物を振とうし、分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、１／９〜１／１  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、所望の５−〔〔ビス〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕〕アミノ〕−Ｎ−〔〔〔（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ〕カルボニル〕オキシ〕−２−ピラジンカルボキシミドアミドを得た。この物質を、塩化メチレン（０．５mL）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、次にトリフルオロ酢酸（０．１６mL、２．０７７mmol）で処理した。反応混合物を０℃で３０分間、２５℃で３０分間撹拌した。次に反応混合物を追加のトリフルオロ酢酸（１．０mL、１２．９９mmol）で処理し、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を更にトリフルオロ酢酸（１．０mL、１２．９９mmol）で処理し、２５℃で２時間撹拌した。次に反応混合物を、塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、次に高真空下で乾燥させて、５−アミノ−Ｎ−〔〔〔（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ〕カルボニル〕オキシ〕−２−ピラジンカルボキシミドアミド（３６．７mg、４４．９％）を、白色の固体として得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ20Ｈ17Ｎ5Ｏ3（Ｍ＋Ｈ）+＝３７６。
【０１７６】
塩化メチレン（２mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（１４０．０mg、０．４２３mmol）の溶液を、０℃に冷却し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）で、続いて塩化オキサリル（０．０８mL、０．９１７mmol）で処理した。反応混合物を０℃で３０分間、次に２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、油状物を得た。塩化メチレン（２mL）中のこの油状物の溶液を、０℃に冷却し、次にテトラヒドロフラン（２mL）中の５−アミノ−Ｎ−〔〔〔（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ〕カルボニル〕オキシ〕−２−ピラジンカルボキシミドアミド（２１０mg、約０．４５mmol）及びピリジン（０．０４mL、０．４９５mmol）のスラリーで処理し、続いて前記スラリーのテトラヒドロフラン（１mL）すすぎ液によって反応混合物に入れた。得られた橙色の反応混合物を、ピリジン（０．０４mL、０．４９５mmol）で処理し、次に０℃で３０分間、２５℃で２２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、１／４〜１／１  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、（Ｒ）−３−クロロ−α−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−〔２−〔〔〔〔〔（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ〕カルボニル〕オキシ〕−アミノ〕イミノエチル〕−５−ピラジニル〕−４−（メチルスルホニル）ベンゼンアセトアミド（１５１．９mg、５２．２％）を、オフホワイトの泡状物として得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ35Ｈ34ＣｌＮ5Ｏ6Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+＝６８８。
【０１７７】
ピリジン（２mL）中の（Ｒ）−３−クロロ−α−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−〔２−〔〔〔〔〔（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ〕カルボニル〕オキシ〕−アミノ〕イミノエチル〕−５−ピラジニル〕−４−（メチルスルホニル）ベンゼンアセトアミド（１３０．０mg、０．１８９mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．２６mL、１．８６５mmol）で処理し、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を、０．１Ｎ塩酸水溶液で、続いて硫酸銅（ＩＩ）水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ  ２／１  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（４２．１mg、４７．８％）を、白色の固体として得た：融点１１７〜１２１℃；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ20Ｈ24ＣｌＮ5Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４６６．１３１１、実測値４６６．１３０２。
【０１７８】
実施例２
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピリジン−２−イル〕−プロピオンアミド
【０１７９】
【化４５】
0004490285.tif 000026
【０１８０】
０℃に冷却した塩化メチレン（１０mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例１のように調製した、３００mg、０．９１mmol）の溶液を、塩化メチレン（０．５２mL、１．０４mmol）中の塩化オキサリル２．０M溶液で処理した。反応を０℃で３０分間撹拌した。この時点で、反応を真空下で濃縮して、明黄色の油状物を得た。次に残渣を、テトラヒドロフラン（５mL）及びピリジン（０．３７mL、４．５mmol）中の２−アミノ−５−シアノピリジン（２１６mg、１．８０mmol）の溶液で処理した。次に反応を２５℃で１６時間撹拌した。この時点で、反応を水（１５mL）で希釈し、塩化メチレン（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 12M、シリカ、７０／３０  ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（５３mg、８６％）を、無色の油状物として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ21Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ3Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４３２．１１４３、実測値４３２．１１４７。
【０１８１】
エタノール（１mL）及び水（０．５mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（７４mg、０．１７mmol）の溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４mg、０．２１mmol）及び炭酸ナトリウム（９mg、０．０８mmol）で処理した。次に溶液を７０℃で１．５時間加熱し、その後、生成物が溶液に沈殿した。得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピリジン−２−イル〕−プロピオンアミド（２７mg、３４％）を、白色の固体として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ21Ｈ25ＣｌＮ4Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４６５．１３５８、実測値４６５．１３６２。
【０１８２】
実施例３
３−シクロペンチル−２（Ｒ）−Ｎ−〔５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピラジン−２−イル〕−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド
【０１８３】
【化４６】
0004490285.tif 000027
【０１８４】
テトラヒドロフラン（２５０mL）中の４−（メチルチオ）フェニル酢酸（５０ｇ、２７２mmol）の混合物を、新たに粉末にした炭酸カリウム（９３．８ｇ、６７９mmol）で処理した。大変穏やかな発熱が続き、得られた白色の懸濁液を２５〜２６℃で３０分間撹拌した。次に反応混合物を−１０℃に冷却し、トリメチルアセチルクロリド（３５．５mL、２８５mmol）で３０分間かけて処理した。添加が完了した後、次に反応混合物を−１０℃〜−５℃で３０分間撹拌し、次に反応混合物の温度を−１０℃〜−４℃の間に保持しながら、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−プソイドエフェドリン（５９．５ｇ、３５３mmol）で少量ずつ１５分間かけて処理した。次に反応混合物を−７℃〜０℃で３時間撹拌した。次に反応混合物を水（１５０mL）を加えて、０℃でクエンチした。１０分間激しく撹拌した後、トルエン（１５０mL）を加え、反応混合物を５分間撹拌した。有機層を分離し、水（２×１００mL）で洗浄した。合わせた水層をトルエン（１×５０mL）で逆抽出した。合わせた有機層を、１Ｎ硫酸水溶液（１×２００mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２００mL）及び水／飽和塩化ナトリウム水溶液（１：１、１×５０mL）の溶液で順次洗浄した。次に得られた有機層を真空下で濃縮して、白色の固体を得た。この白色の固体を高真空下（０．４mmHg）で一晩乾燥させて、粗Ｎ−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−アセトアミド（８２．８ｇ、高速液体クロマトグラフィー分析により純度９２．６％）を得た。この物質をトルエン（２２５mL）に還流下、溶解した。冷蔵庫で週末にかけて放置した後、得られた結晶質物質を濾過により回収し、冷トルエン（３×３５mL）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、Ｎ−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−アセトアミド（６６．１ｇ、７３．１％）を、白色の結晶として得た：融点１１２〜１１３℃；高速液体クロマトグラフィー分析により純度９９．６％。高速液体クロマトグラフィー条件は、下記の通りである：
カラム：        ＥＳ  Ｓｉ、３μ、５×１５０mm
移動相：        ヘプタン中３０％テトラヒドロフラン  １mL/分
検知：          ＵＶ、２５９nm
保持時間：      ２０分間
【０１８５】
テトラヒドロフラン（４００mL）中の１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（９８．４mL、４５７mmol）の溶液を、−２０℃に冷却し、次にヘキサン（１８２mL、４１８mmol）中のｎ−ブチルリチウム２．２９Ｍ溶液で、温度を−２０℃〜−１５℃に保持しながら、３５分間かけて処理した。反応混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（５００mL）中のＮ−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−アセトアミド（６６．１ｇ、２０１mmol）で、温度を−２０℃〜−１５℃に保持しながら、５０分間かけて処理した。得られた黄色の溶液を、０℃で３０分間撹拌し、次に１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（５１mL、４１８mmol）とヨードメチルシクロペンタン（実施例１と同様にして調製した、５０．６ｇ、２３９mmol）との予め混合した溶液で、３０分間かけて処理した。得られた反応混合物を０℃で４時間撹拌した。この時点で反応混合物をトルエン（４００mL）に注いだ。有機相を、水／飽和塩化ナトリウム水溶液（１：１、１×１０００mL）の溶液、水／飽和塩化ナトリウム水溶液（１：２、１×１０００mL）の溶液、１Ｍ硫酸水溶液（１×８００mL）、水（１×２００mL）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１０００mL）で、順次洗浄した。得られた有機層を真空下で濃縮して、粗３−シクロペンチル−Ｎ−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル〕−Ｎ−メチル−２（Ｒ）−（４−メチルスルファニル−フェニル）−プロピオンアミドを、黄色の油状残渣（高速液体クロマトグラフィー分析により９８．５％ｄｅ）として得た。この物質を酢酸エチル（７０mL）に溶解し、続いてヘキサン（２００mL）で処理した。溶液を週末にかけて冷蔵庫で保存した。得られた固体を濾過により回収し、冷ヘキサン（約−１０℃、３×３０mL）で洗浄し、次に高真空下で乾燥させて、３−シクロペンチル−Ｎ−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル〕−Ｎ−メチル−２（Ｒ）−（４−メチルスルファニル−フェニル）−プロピオンアミド（４８．８ｇ、５９％）を、白色の固体として得た：融点８２〜８４℃；高速液体クロマトグラフィー分析により１００％。合わせた濾液とウオッシュを真空下で濃縮し、残渣（３４．４ｇ）を薄層クロマトグラフィー用シリカゲル（２〜２５μ、７０ｇ）のプラグの上に置いた。次にシリカゲルプラグを、ヘキサン／酢酸エチル（４：１、１．５Ｌ）の溶液で洗浄し、合わせた有機物を真空下で濃縮した。得られた淡黄色の油状物を酢酸エチル（３５mL）に溶解し、続いてヘキサン（１００mL）で処理した。溶液を冷蔵庫に一晩保存した。得られた固体を濾過により回収し、冷ヘキサン（約−１０℃、３×２５mL）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、３−シクロペンチル−Ｎ−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル〕−Ｎ−メチル−２（Ｒ）−（４−メチルスルファニル−フェニル）−プロピオンアミド（１７．３ｇ、２０．９％）を、白色の固体として得た：融点８３〜８５℃；高速液体クロマトグラフィー分析により９��．６％ｄｅ。これらの２つの生成物を合わせて、所望のジアステレオマー、３−シクロペンチル−Ｎ−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル〕−Ｎ−メチル−２（Ｒ）−（４−メチルスルファニル−フェニル）−プロピオンアミド（６６．１ｇ、７９．９％）を、白色の固体として得た。高速液体クロマトグラフィー条件は、下記の通りである：
カラム：        ＥＳ  Ｓｉ、３μ、５×１５０mm
移動相：        ヘプタン中２０％テトラヒドロフラン  １mL/分
検知：          ＵＶ、２５９nm
保持時間：      ９．２分（望ましくないジアステレオマー）及び１４．４分（所望の
ジアステレオマー）
【０１８６】
ジオキサン（８mL）中の３−シクロペンチル−Ｎ−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル〕−Ｎ−メチル−２（Ｒ）−（４−メチルスルファニル−フェニル）−プロピオンアミド（４．００ｇ、９．７２mmol）の溶液を、９Ｎ  硫酸水溶液（７．７mL）で処理した。２相の混合物を加熱還流して、均質な無色の溶液を得た。１６時間加熱還流した後、反応混合物を氷水浴で５℃に冷却し、次に水（２０mL）を滴加して、生成物を沈殿させた。得られた懸濁液を氷水冷却を用いて１時間撹拌した後、固体を濾過により回収し、水（４×１０mL）で洗浄し、吸引により乾燥させて、粗３−シクロペンチル−２Ｒ−（４−メチルスルファニル−フェニル）−プロピオン酸（２．５７ｇ、９６．６％、キラル高速液体クロマトグラフィー分析により９６．３％ｅｅ）を、明黄褐色の固体として得た。この物質を、氷酢酸（５mL）に還流下で溶解し、次に水（１mL）で処理して、結晶化を開始した。加熱浴を取り外し、次に水（４mL）を懸濁液に滴加して結晶化を完了した。混合物を周囲温度に冷却した。１時間撹拌後、固体を濾過により回収した。固体を酢酸／水（１：１，１０mL）の溶液及び水（４×１０mL）で洗浄し、次に乾燥させて、３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メチルスルファニル−フェニル）−プロピオン酸（２．２４ｇ、８７．２％）を、白色の固体として得た：融点７５〜７６℃；キラル高速液体クロマトグラフィー分析により９６．４％ｅｅ。キラル高速液体クロマトグラフィーの条件は下記の通りである：
カラム：        キラルｐａＫ  ＡＳ、５μ、５×２５０mm
移動相：        ヘキサン中の６％イソプロパノール＋０．１％ＴＦＡ  ０．５mL／分
検知：          ＵＶ、２５９nm
保持時間：      １３．２分（所望のＲ−異性体）及び１７．１分（Ｓ−異性体）
【０１８７】
ギ酸（１８９mL）中の３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メチルスルファニル−フェニル）−プロピオン酸（５０．０３ｇ、１８９．２１mmol）の溶液を０℃に冷却し、次に３０％過酸化水素水溶液（５８mL、５６７．６４mmol）でゆっくりと処理した。得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に２５℃に温め、それを３時間撹拌した。反応混合物を０℃に再冷却し、次に飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液（５００mL）でゆっくりとクエンチした。沈殿物が形成された。得られた懸濁液を０℃で１時間撹拌し、次に固体を濾過した。固体を冷水（４×７００mL）で洗浄し、吸引により乾燥させて、３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニルフェニル）−プロピオン酸を、クリーム色の固体として得た：融点１３８〜１４０℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ15Ｈ20Ｏ4Ｓ（Ｍ+）の計算値２９６．１０８２、実測値２９６．１０８０。
【０１８８】
無水塩化メチレン（３５mL）中のトリフェニルホスフィン（５．７５ｇ、２１．７mmol）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．８６ｇ、２１．７mmol）で、アルゴン下、０℃で処理した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニルフェニル）−プロピオン酸（４．９５ｇ、１６．７mmol）で処理した。次に得られた混合物を２５℃に１０分間温めた。この後、２−アミノ−５−ブロモピラジン（５．８１ｇ、３３．４mmol）を加え、続いてピリジン（５．５mL、６８．０mmol）をゆっくりと加えた。この混合物を２５℃で３時間撹拌し、その時点で、反応を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸水溶液（１５０mL）、１０％炭酸カリウム水溶液（１００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０mL）で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 75S、シリカ、２．５％〜５％勾配  酢酸エチル／塩化メチレン）に付して、２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−５−ブロモ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド（６．１２ｇ、８１％）を、明黄色の固体として得た。
【０１８９】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）中の２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−５−ブロモ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド（６．１１ｇ、１３．５mmol）、シアン化カリウム（２．２７ｇ、３３．８mmol），ヨウ化銅（Ｉ）（６．４３ｇ、３３．８mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２０mg、０．２７mmol）、及び１８−クラウン−６（３６５mg、１．３７mmol）の溶液を、アルゴン下、１５０℃で加熱した。４時間後、混合物を２５℃に冷却した。混合物を約１／２の容量になるまで濃縮し、次にクロロホルム（７００mL）を加えて、銅塩が沈殿した。混合物をセライトパッドで濾過し、塩を温かいクロロホルム（２×１００mL）で洗浄した。次に濾液を真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 75S、シリカ、０％〜３５％勾配  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−５−シアノ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド（４．４９ｇ、８３％）を、明黄色の固体として得た：融点２２９〜２３１℃；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ20Ｈ23Ｎ４Ｏ3Ｓ2（Ｍ＋Ｈ）+の計算値３９９．１４８６、実測値３９９．１４８８。
【０１９０】
ｐＨ＝７  緩衝液／エタノール（４０mL）中の２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−５−シアノ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド（１．００ｇ、２．５１mmol）と塩酸ヒドロキシルアミン（２１９mg、３．１５mmol）との混合物を、７０℃で加熱した。１７時間後、混合物を２５℃に冷却し、次に真空下濃縮した。混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、逆相高速液体クロマトグラフィー（Ｃ−１８、アセトニトリル／水、０．１％  トリフルオロ酢酸、４０％〜８０％アセトニトリル勾配）により精製し、生成物含有画分を真空下で濃縮し、凍結乾燥して、３−シクロペンチル−２（Ｒ）−Ｎ−〔５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピラジン−２−イル〕−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド（７４０mg、６８％）を、オフホワイトの固体として得た：融点２２３℃（分解）；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ20Ｈ26Ｎ5Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４３２．１７００、実測値４３２．１７０６。
【０１９１】
実施例４
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルスルファニル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド
【０１９２】
【化４７】
0004490285.tif 000028
【０１９３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４４mL）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．３２ｇ、２．８７mmol）と２−アミノ−５−ブロモピラジン（５．００ｇ、２８．７３mmol）との混合物を、９５％ナトリウムチオメトキシド（４．２４ｇ、５７．４７mmol）で処理した。得られた反応混合物を６０℃で１０時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００mL）に注いだ。生成物を酢酸エチル（５×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、３０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、５−メチルスルファニル−ピラジン−２−イルアミン（１．６６ｇ、４０．９％）を、橙色の固体として得た：融点６５〜６７℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ5Ｈ7Ｎ3Ｓ（Ｍ+）の計算値１４１．０３６１、実測値１４１．０３５７。
【０１９４】
塩化メチレン（１５mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例１と同様にして調製した、２．３４ｇ、７．０８mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５滴）の溶液を、０℃に冷却した。次に反応混合物を塩化オキサリル（１．２４mL、１４．１６mmol）で処理した。反応混合物を０℃で１５分間、次に２５℃で２時間撹拌した。次に溶液を真空下で濃縮し、黄色の半固体を塩化メチレン（８mL）に溶解した。得られた溶液を、塩化メチレン（５mL）及びピリジン（０．８６mL、１０．６mmol）中の５−メチルスルファニル−ピラジン−２−イルアミン（１．０ｇ、７．０８mmol）の溶液に、添加漏斗を介して０℃で滴加した。反応混合物を０℃で２時間、次に２５℃で一晩撹拌した。反応混合物を１Ｎクエン酸水溶液（１０mL）でクエンチし、１０分間撹拌した。次に反応を、水（５０mL）、塩化メチレン（１００mL）、及び１Ｎクエン酸水溶液（２５mL）で希釈した。層を分離し、次に有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、２５％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、不純な生成物を得た。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、５０％  酢酸エチル／ヘキサン）により再精製して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルスルファニル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（１．７５ｇ、５４％）を、白色の泡状物として得た：融点６５〜７０℃（泡状物〜ゲル状物）；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ20Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ3Ｓ2（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４５４．１０２１、実測値４５４．１０２６。
【０１９５】
実施例５
３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−メチルスルファニル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド
【０１９６】
【化４８】
0004490285.tif 000029
【０１９７】
塩化メチレン（１０mL）中の３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニルフェニル）−プロピオン酸（実施例３と同様にして調製した、１．２１ｇ、４．０７mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５滴）の溶液を、０℃に冷却した。次に反応混合物を塩化オキサリル（０．５３mL、６．１０mmol）で処理し、得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次に溶液を真空下で濃縮し、橙−褐色ゲル状物を塩化メチレンに溶解した。得られた溶液を、塩化メチレン（１０mL）及びピリジン（０．３６mL、４．４８mmol）中の５−メチルスルファニル−ピラジン−２−イルアミン（実施例４と同様にして調製した、０．５８ｇ、４．０７mmol）の溶液に、添加漏斗を介して０℃で滴加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃に温め、それを３時間撹拌した。反応混合物を１Ｎクエン酸水溶液（１０mL）でクエンチし、１５分間撹拌した。次に反応を酢酸エチル（７５mL）及び１Ｎクエン酸水溶液（５０mL）で希釈した。層を分離し、次に有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）、水（５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、５０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−メチルスルファニル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（０．８６４ｇ、５１％）を、白色の泡状物として得た：融点７１〜７７℃（泡状物〜ゲル状物）；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ20Ｈ25Ｎ3Ｏ3Ｓ2（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４２０．１４１０、実測値４２０．１４１５。
【０１９８】
実施例６
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
【０１９９】
【化４９】
0004490285.tif 000030
【０２００】
無水塩化メチレン（１１０mL）中のトリフェニルホスフィン（８．５７ｇ、３２．６mmol）の撹拌した溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．８０ｇ、３２．６mmol）で、窒素下、０℃で処理した。１５分後、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例１と同様にして調製した、９．００ｇ、２７．２mmol）を反応に加えた。混合物を２５℃に温めた。２５℃で１０分間撹拌した後、反応を２−アミノ−５−ブロモピラジン（７．９２ｇ、４５．６mmol）で、続いてピリジン（８．７９mL、１０８．８mmol）で処理した。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。この時点で、反応を塩化メチレンで希釈し、次に１Ｎ塩酸水溶液（２００mL）で、続いて１０％炭酸カリウム水溶液（１００mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、３０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（１０．０２ｇ、７６％）を、白色の泡状物として得た：融点７７〜８２℃（泡状物〜ゲル状物）；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ19Ｈ21ＢｒＣｌＮ3Ｏ3Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４８６．０２４９、実測値４８６．０２５５。
【０２０１】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５mL）中のＮ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（９４mg、０．１９mmol）、メルカプトエタノール（０．０３１mL、０．４４mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１１mg、０．０９７mmol）との混合物を、密封管中で１２０℃にて加熱した。３時間後、混合物を２５℃に冷却し、水で希釈し、次にジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５５％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（５８mg、６２％）を、明褐色の泡状物として得た：融点７８〜８１℃；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ21Ｈ27ＣｌＮ3Ｏ4Ｓ2（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４８４．１１２６、実測値４８４．１１３１。
【０２０２】
実施例７
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メタンスルフィニル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド
【０２０３】
【化５０】
0004490285.tif 000031
【０２０４】
テトラヒドロフラン（３mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルスルファニル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（実施例４と同様にして調製した、０．２０ｇ、０．４４１mmol）の溶液を、水（１．５mL）中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム（０．１８９ｇ、０．８８２mmol）の溶液に、滴加した。得られた反応混合物を２５℃で７２時間撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、次に残渣をクロロホルム（２５mL）で希釈した。有機層を水（２５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、６７％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２（Ｒ）−３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メタン−スルフィニル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（９６mg、４６％）を、白色の泡状物として得た：融点８８〜９５℃（泡状物〜ゲル状物）；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ20Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ4Ｓ2（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４７０．０９７０、実測値４７０．０９７６。
【０２０５】
実施例８
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルスルファモイル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド
【０２０６】
【化５１】
0004490285.tif 000032
【０２０７】
塩化メチレン（５．６mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メタンスルフィニル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（実施例７と同様にして調製した、０．３０ｇ、０．６５mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物（０．４０mL、２．８３mmol）で処理した。得られた反応混合物を９０分間加熱還流した。反応を２５℃に冷却し、次に真空下で濃縮して、トリフルオロ−酢酸５−〔２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチルプロピオニルアミノ〕−ピラジン−２−イル−スルファニルメチルエステルを得て、それを更に精製しないで使用した。
【０２０８】
メタノール（２．５mL）及びトリエチルアミン（２．５mL、１７．９mmol）中の粗トリフルオロ−酢酸５−〔２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−ピラジン−２−イル−スルファニルメチルエステル（０．３７ｇ、粗物質の０．６５mmolに基づく）の溶液を、２５℃で２時間撹拌し、次に反応混合物を真空下で濃縮した。得られた橙色の油状物を塩化メチレン（１０mL）に溶解し、次に０．５Ｍ塩酸水溶液（１０mL）で洗浄した。水層を塩化メチレン（３×３mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メルカプトピラジン−２−イル）−プロピオンアミドを、橙色の固体として得て、それを更に精製しないで使用した。
【０２０９】
アセトニトリル（６．５mL）中の粗２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メルカプト−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（０．２９ｇ、粗物質の０．６５mmolに基づく）の溶液を、粉末硝酸カリウム（０．１９２ｇ、１．９０mmol）で、次に塩化スルフリル（０．１５０mL、１．８７mmol）で処理した。得られた溶液を２５℃で１５分間撹拌し、その時点で、低分解能質量分析法により、溶液中の所望の粗生成物、５−〔２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−ピラジン−２−スルホニルクロリドの存在が示された。この溶液の１／２の容量に、テトラヒドロフラン（０．６５mL、１．３０mmol）中のメチルアミン２．０Ｍ溶液を充填し、２５℃で５分間撹拌し、その時点で沈殿物が形成された。得られた反応混合物を塩化メチレン（１５mL）で希釈し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）及び１Ｎクエン酸水溶液（１０mL）で洗浄した。合わせた水層を塩化メチレン（２×５mL）で逆抽出した。次に合わせた有機層を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７５％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、不純な生成物を得た。不純な生成物を、逆相高速液体クロマトグラフィー（Ｃ−１８、アセトニトリル／水、０．１％トリフルオロ酢酸、５０％〜１００％  アセトニトリル勾配）により再精製した。生成物含有画分を、真空下で濃縮し、凍結乾燥して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルスルファモイル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（１５mg、総収量約９％）を、黄色のガム状物として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ20Ｈ25ＣｌＮ4Ｏ5Ｓ2（Ｍ＋Ｍａ）+の計算値５２３．０８４７、実測値５２３．０８５４。
【０２１０】
実施例９
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ジメチルスルファモイル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド
【０２１１】
【化５２】
0004490285.tif 000033
【０２１２】
塩化メチレン（３．６mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メタンスルフィニル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（実施例７と同様にして調製した、１９９．９mg、０．４２mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物（０．２５mL、１．７７mmol）で処理した。得られた反応混合物を９０分間加熱還流した。反応混合物を２５℃に冷却し、次に真空下で濃縮して、トリフルオロ−酢酸５−〔２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−ピラジン−２−イル−スルファニルメチルエステルを、黄色の粗泡状物（２９１．３mg、１２１％）として得た。この物質を更に精製しないで使用した。
【０２１３】
メタノール（１．７mL）及びトリエチルアミン（１．６mL、１１．４８mmol）中の粗トリフルオロ−酢酸５−〔２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−ピラジン−２−イル−スルファニルメチルエステル（２４０．７mg、粗物質の０．４２mmolに基づく）の溶液を、２５℃で３時間撹拌し、次に反応混合物を真空下で濃縮した。得られた橙色の油状物を、塩化メチレン（１１mL）に溶解し、次に０．５Ｍ塩酸水溶液（１０mL）で洗浄した。水層を塩化メチレン（３×３mL）で逆抽出した。次に合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メルカプト−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミドを、赤−橙色の粗固体（２８９．１mg、１５５％）として得た。この物質を更に精製しないで使用した。
【０２１４】
アセトニトリル（４．４mL）中の粗２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メルカプト−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（１８７．１mg、粗物質の０．４２mmolに基づく）を、粉末硝酸カリウム（１２５．１mg、１．２４mmol）で、次に塩化スルフリル（０．１００mL、１．２４mmol）で処理した。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌し、その時点で、低分解能質量分析法により、溶液中の所望の粗生成物、５−〔２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−ピラジン−２−スルホニルクロリドの存在が示された。この溶液に、テトラヒドロフラン（０．８５mL、１．７０mmol）中のジメチルアミン２．０Ｍ溶液を充填した。反応混合物を２５℃で一晩撹拌し、次にテトラヒドロフラン（０．２１mL、０．４２mmol）中のジメルアミン２．０Ｍ溶液の追加のアリコートを充填した。得られた反応混合物を２５℃で５〜６時間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（０．２１、０．４２mmol）中のジメルアミン２．０Ｍ溶液の最終アリコートで処理した。反応混合物を２５℃で一晩撹拌し、低分解能質量分析法でモニターした。得られた反応混合物を酢酸エチル（１０mL）で希釈し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１０mL）で逆抽出した。合わせた有機層を１Ｎクエン酸水溶液（１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲル（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ）に入れた。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、４０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して不純な生成物を得た。不純な生成物を、逆相高速液体クロマトグラフィー（Ｃ−１８、アセトニトリル／水、０．１％トリフルオロ酢酸、５０％〜１００％アセトニトリル勾配）により再精製した。生成物を含有する画分を真空下で濃縮し、凍結乾燥して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ジメチルスルファモイル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（４４．６mg、総収率２０％）を、明黄色の固体として得た：融点１００．２℃；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ21Ｈ27ＣｌＮ4Ｏ5Ｓ2（Ｍ＋Ｈ）+の計算値５１５．１１８４、実測値５１５．１１８９。
【０２１５】
実施例１０
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
【０２１６】
【化５３】
0004490285.tif 000034
【０２１７】
トルエン（６mL）中のＮ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（実施例６と同様にして調製した、４８６mg、１mmol）及びプロパルギルアルコール（８４mg、１．５mmol）の溶液を、ヨウ化銅（Ｉ）（１９．２mg、０．１０mmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３６mg、０．０５mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２mL）で処理した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に６０℃に１時間加熱した。この時点で、反応を真空下で濃縮した。残渣を１Ｎ塩酸水溶液から酢酸エチルに抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１：１  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−ヒドロキシ−プロパ−ｌ−イニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（２７５mg、５７％）を、淡黄色の固体として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ22Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４６２．１２４９、実測値４６２．１２５２。
【０２１８】
実施例１１
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
【０２１９】
【化５４】
0004490285.tif 000035
【０２２０】
トルエン（６mL）中のＮ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（実施例１と同様にして調製した、４８６mg、１．０mmol）及び１−ジメチルアミノ−２−プロピン（８３０mg、１０．０mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５mL）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９．２mg、０．１０mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３６．０mg、０．０５mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。この時点で、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水から塩化メチレンに抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、４／１  酢酸エチル／メタノール）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（３６０mg、７４％）を、淡褐色の固体として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ24Ｈ29ＣｌＮ4Ｏ3Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４８９．１７２２、実測値４８９．１７２５。
【０２２１】
実施例１２
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
【０２２２】
【化５５】
0004490285.tif 000036
【０２２３】
９０℃に加熱した溶融アセトアミド（２．３６ｇ、４０．０mmol）の溶液を、５−ブロモ−２−ニトロピリジン（２．０ｇ、９．８５mmol）、メタンスルホンアミド（２．８１ｇ、２９．５５mmol）及び炭酸カリウム（３．４３ｇ、２４．８mmol）との混合物で処理した。得られた混合物を急いで１４５℃にした。得られた溶液を１４５℃で３０分間撹拌した。この時点で反応を２５℃に冷却し、次に水（８mL）で処理した。この溶液を０℃に冷却し、次に溶液のｐＨがｐＨ＝８に調整されるまで、１Ｎ塩酸水溶液で処理した。得られた沈殿物を濾過により除去した。濾液を、１Ｎ塩酸水溶液を加えてｐＨ＝４に調整した。得られた沈殿物を回収し、真空下で濃縮して、Ｎ−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル−メタンスルホンアミド（１．４６ｇ、６８％）を、白色の固体として得た：融点１８７〜１８９℃；（ＥＳ）−−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ6Ｈ7Ｎ3Ｏ4Ｓ（Ｍ−Ｈ）−の計算値２１６．００８４、実測値２１６．００８５。
【０２２４】
メタノール（８．３mL）中のＮ−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド（２９８mg、１．３７mmol）の溶液を、水（１mL）中の塩化アンモニウム（１５４mg、２．８８mmol）の溶液で処理した。この溶液を２５℃で５分間撹拌した。この時点で、亜鉛末（８７９mg、１３．４４mmol）を反応に加えた。次に得られた反応混合物を３時間加熱還流した。この時点で、反応混合物を２５℃に冷却し、次にセライトパッド（９０／１０  塩化メチレン／メタノールウオッシュ）で濾過した。濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９０／１０  塩化メチレン／メタノール）に付して、Ｎ−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド（１９６．３mg、７６．４％）を、赤みを帯びた褐色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ6Ｈ9Ｎ3Ｏ2Ｓ（Ｍ+）の計算値１８４．０４１５、実測値１８４．０４１５。
【０２２５】
塩化メチレン中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例１と同様にして調製した、２２４mg、０．６７mmol）の溶液を０℃に冷却し、次に塩化メチレン（０．３７mL、０．７４mmol）中の塩化オキサリル２．０Ｍ溶液及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの数滴で処理した。反応混合物を０℃で１０分間、２５℃で２０分間撹拌した。次に反応混合物を、テトラヒドロフラン（３．３８mL）中のＮ−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド（１９０mg、１．０１mmol）及びピリジン（０．０８mL、１．０１mmol）の溶液で処理した。この溶液を２５℃で１８時間撹拌した。この時点で、反応を真空下で濃縮した。残渣を、塩化メチレン（５０mL）に溶解し、有機層を１Ｎ塩酸水溶液（１×１００mL）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１００mL）で連続して洗浄した。次に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７５／２５  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド（３４．４mg、１０．２％）を、明黄褐色の固体として得た：融点１４６〜１５０℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ21Ｈ26ＣｌＮ3Ｏ5Ｓ2（Ｍ＋Ｈ）+の計算値５００．１０７５、実測値５００．１０８１。
【０２２６】
実施例１３
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メタンスルホニルアミノ−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド
【０２２７】
【化５６】
0004490285.tif 000037
【０２２８】
９０℃に加熱した溶融アセトアミド（１．５８ｇ、２６．７mmol）の溶液を、２−ブロモ−５−ニトロピラジン（１．３４ｇ、６．５８mmol）、メタンスルホンアミド（１．８８ｇ、１９．７mmol）及び炭酸カリウム（２．３０ｇ、１６．６mmol）との混合物で処理した。得られた混合物を急いで１４５℃にした。得られた溶液を１４５℃で３０分間撹拌した。この時点で反応を２５℃に冷却し、次に水（４mL）で処理した。この溶液を０℃に冷却し、次に、溶液のｐＨがｐＨ＝８に調整されるまで、１Ｎ塩酸水溶液で処理した。この溶液を木炭で処理し、セライトパッド（９０／１０  塩化メチレン／メタノールウオウオッシュ）で濾過した。濾液を分配し、水層を９０／１０  塩化メチレン／メタノールの溶液で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル）に付して、Ｎ−（５−ニトロ−ピラジン−２−イル）−メタンスルホンアミド（５８３．９mg、４０．６％）を、黄色の固体として得た：融点２０４〜２０７℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ5Ｈ6Ｎ4Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値２１９．０１８３、実測値２１９．０１８５。
【０２２９】
メタノール（２６．８mL）中のＮ−（５−ニトロ−ピラジン−２−イル）−メタンスルホンアミド（５８３．９mg、２．６７mmol）の溶液を、水（２mL）中の塩化アンモニウム（３００．６mg、５．６２mmol）の溶液で処理した。この溶液を２５℃で５分間撹拌した。この時点で反応を亜鉛末（１．７１ｇ、２６．２mmol）で処理した。得られた混合物を２時間加熱還流した。この時点で反応を２５℃に冷却し、シリカゲルパッド（９０／１０  塩化メチレン／メタノールウオッシュ）で濾過した。濾液を真空下で濃縮して、Ｎ−（５−アミノ−ピラジン−２−イル）−メタンスルホンアミド（５４８．８mg、１００％）を、暗褐色のガムとして得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ5Ｈ8Ｎ4Ｏ2Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値１８９．０４４１、実測値１８９．０４４２。
【０２３０】
０℃に冷却した塩化メチレン（１４．６mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例１と同様にして調製した、４８２mg、１．４５mmol）の溶液を、塩化メチレン（０．８０mL、１．６０mmol）中の塩化オキサリル２．０Ｍ溶液及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの数滴で処理した。反応混合物を０℃で１０分間、２５℃で３０分間撹拌した。次に反応混合物を、テトラヒドロフラン（７．２９mL）中のＮ−（５−アミノ−ピラジン−２−イル）−メタンスルホンアミド（５４８．８mg、２．９１mmol）及びピリジン（０．２４mL、２．９１mmol）の溶液で処理した。この溶液を２５℃で１８時間撹拌した。この時点で、反応を真空下で濃縮した。残渣を、塩化メチレン（５０mL）に溶解し、１Ｎ塩酸水溶液（１×１００mL）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１００mL）で連続して洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９５／５  塩化メチレン／メタノール）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロ−ペンチル−Ｎ−（５−メタンスルホニルアミノ−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（４３．０mg、５．９％）を、オフホワイトの固体として得た：融点１０８〜１１０℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ20Ｈ25ＣｌＮ4Ｏ5Ｓ2（Ｍ＋Ｈ）+の計算値５０１．１０２８、実測値５０１．１０３１。
【０２３１】
実施例１４
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
【０２３２】
【化５７】
0004490285.tif 000038
【０２３３】
密封管装置に、エタノール（５．０mL、２８．０mmol）中の２−ブロモ−５−ニトロピリジン（１．０２ｇ、５．０２mmol）及びジメチルアミン５．６Ｍ溶液を充填した。得られた溶液を９０℃で３日間加熱し、０℃に冷却し、次にアセトン及び酢酸エチルで希釈した。白色の固体を濾過により除去し、濾液をシリカゲル（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ）に吸収させた。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、３３〜７５％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、ジメチル−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−アミン（０．６４ｇ、７６％）を、濃黄色の固体として得た：融点１９９．８〜２２０．５℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ7Ｈ9Ｎ3Ｏ2（Ｍ+）の計算値１６７．０６９５、実測値１６７．０６９７。
【０２３４】
エタノール（４５mL）中のジメチル−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−アミン（０．６４ｇ、３．８３mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持活性炭（２０３mg）で処理した。反応混合物を、水素ガス（風船）の陽圧下で２５℃にて撹拌し、そして大気圧下で一晩撹拌した。次に触媒をセライトパッドを通して濾取し、セライトパッドをエタノールで充分に洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、Ｎ5，Ｎ5−ジメチル−ピリジン−２，５−ジアミン（４９３．６mg、９４％）を、暗赤−紫色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ7Ｈ11Ｎ3（Ｍ+）の計算値１３７．０９５３、実測値１３７．０９５７。
【０２３５】
塩化メチレン（５．０mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例１と同様にして調製した、７０１mg、２．１２mmol）の溶液を、０℃に冷却した。次に反応混合物を、塩化オキサリル（０．４３mL、４．９３mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４滴）で処理した。反応混合物を０℃で撹拌し、次に５時間かけて２５℃にゆっくりと温めた。次に溶液を真空下で濃縮し、黄色のスラリーを塩化メチレン（３mL）に溶解した。得られた溶液を、塩化メチレン（５mL）及びピリジン（０．３mL）中のＮ5，Ｎ5−ジメチル−ピリジン−２，５−ジアミン（２８７mg、２．０９mmol）の溶液に、添加漏斗を介して０℃で滴加した。反応混合物を０℃で撹拌し、次に２５℃に一晩温めた。次に反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル（７５mL）及び１Ｎクエン酸水溶液（７５mL）で処理した。層を分離した。水層を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（７５mL）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（５０mL）で逆抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（７５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、３３〜５０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロメタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド（０．６７ｇ、７０％）を、白色の泡状物として得た：融点１６６．２℃（泡状物〜ゲル状物）；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ22Ｈ28ＣｌＮ3Ｏ3Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４５０．１６１３、実測値４５０．１６１８。
【０２３６】
実施例１５
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド
【０２３７】
【化５８】
0004490285.tif 000039
【０２３８】
密封管装置に、２−ブロモ−５−ニトロピリジン（１．８９ｇ、９．２７mmol）、水（６．５mL）及び水（２．２mL、１７．５mmol）中のジメチルアミンの４０％溶液を充填した。得られた溶液を１１０℃で一晩加熱した。次に溶液を０℃に冷却し、沈殿物が形成された。沈殿物を濾過により単離して、ジメチル−（６−ニトロ−ピラジン−３−イル）−アミン（１．２８ｇ、８２％）を、黄褐色−黄色の粉末として得た：融点２２１．４〜２２２．７℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ6Ｈ8Ｎ4Ｏ2（Ｍ+）の計算値１６８．０６４７、実測値１６８．０６４８。
【０２３９】
エタノール（９０mL）中のジメチル−（６−ニトロ−ピラジン−３−イル）−アミン（１．２７ｇ、７．５５mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持活性炭（０．４０ｇ）で処理した。反応混合物を、水素ガス（風船）の陽圧下で２５℃にて撹拌し、そして大気圧下で一晩撹拌した。次に触媒をセライトパッドで濾取し、セライトパッドをエタノールで充分に洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、得られた黒−橙色の固体を石油エーテルで粉砕して、Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−ピラジン−２，５−ジアミン（０．７８ｇ、７５％）を、黒色の固体として得た：融点７１．５〜７４．２℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ6Ｈ10Ｎ4（Ｍ+）の計算値１３８．０９０５、実測値１３８．０９０３。
【０２４０】
塩化メチレン（６mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例１と同様にして調製した、２７６．１mg、０．８３mmol）の溶液を、０℃に冷却した。次に反応混合物を塩化オキサリル（０．３７mL、４．１５mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）で処理した。反応混合物を０℃で撹拌し、次に２５℃に２時間かけてゆっくりと温めた。次に溶液を真空下で濃縮し、黄色のスラリーを塩化メチレン（４mL）及びピリジン（０．５mL）に溶解した。次にこの溶液を、塩化メチレン（２mL）中のＮ5，Ｎ5−ジメチル−ピラジン−２，５−ジアミン（１１４．９mg、０．８３mmol）の溶液で、添加漏斗を介して０℃で滴加して処理し、続いて塩化メチレン（２×０．５mL）で迅速にすすいだ。反応混合物を０℃で撹拌し、次に２５℃に２．５時間かけて温めた。次に反応混合物を水（１mL）でクエンチし、酢酸エチル（２５０mL）で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２１０mL）、水（２１０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、炭素を脱色し、セライトパッドで濾過し、真空下で濃縮してセライトパッドを通した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、３３％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロメタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（０．１８９ｇ、５０％）を、明黄色の泡状物として得た：融点９３．３〜９７．７℃（泡状物〜ゲル状物）；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ21Ｈ27ＣｌＮ4Ｏ3Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４５１．１５６５、実測値４５１．１５６７。
【０２４１】
実施例１６
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
【０２４２】
【化５９】
0004490285.tif 000040
【０２４３】
メタノール（２０mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（実施例１１と同様にして調製した、１９０mg、０．３８９mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持活性炭（６５mg）で処理した。得られた反応混合物を、水素ガス（風船）の陽圧下、一晩撹拌した。この時点で、触媒をセライトパッドで濾過して除去し、濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／１  塩化メチレン／メタノール）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（１２０mg、６３％）を、固体として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ24Ｈ33ＣｌＮ4Ｏ3Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４９３．２０３５、実測値４９３．２０４１。
【０２４４】
実施例１７
Ｎ−〔５−（５−アミノ−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−ピラジン−２−イル〕−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド
【０２４５】
【化６０】
0004490285.tif 000041
【０２４６】
Ｎ−シアノピペリジン（２５mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（実施例１と同様にして調製した、７．００ｇ、１５．０２mmol）の混合物を、密封管中で１３０℃にて１．５時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、次に無水窒素流下、一晩濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、６０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、Ｎ−〔５−（５−アミノ−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−ピラジン−２−イル〕−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（２．７４ｇ、３７％）を、オフホワイトの固体として得た：融点２６２〜２６４℃；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ21Ｈ23ＣｌＮ6Ｏ4Ｓ2（Ｍ＋Ｎａ）+の計算値５１３．１０８２、実測値５１３．１０８８。
【０２４７】
実施例１８
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ホルミル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド
【０２４８】
【化６１】
0004490285.tif 000042
【０２４９】
圧力管中の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９５mL）中のＮ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（実施例６と同様にして調製、５．７３ｇ、１１．８mmol）、ヨウ化カリウム（２．２ｇ、１３．０mmol）、１８−クラウン−６（０．６２ｇ、２．４mmol）、トリエチルアミン（４．２mL、２９．５mmol）、ジフェニルプロピルホスフィン（８１μL、０．３５mmol）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（８０mg、０．３５mmol）との混合物を、一酸化炭素下、６５psiで２５℃にて３０分間撹拌した。この時点で、反応をトリヘキシルシラン（８．４２mL、２３．６mmol）で処理し、一酸化炭素下、６５psiで１１０℃にて４時間撹拌した。次に反応混合物を２５℃に冷却し、酢酸エチル（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×５０mL）及び水（３×５０mL）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、ヘキサン中の酢酸エチル１０％〜７０％  ３０分間で）に付して、ラセミ化２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ホルミル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（１．５３ｇ、３０％）を白色の固体として得た。
【０２５０】
実施例１９
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イルメチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
【０２５１】
【化６２】
0004490285.tif 000043
【０２５２】
無水エタノール（５mL）中の２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ホルミル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（実施例１８と同様にして調製した、４４mg、０．１mmol）、２，４−チアゾィジンジオン（１８mg、０．１５mmol）、ピペリジン（２μL、０．０２mmol）及び安息香酸（１．２mg、０．０１mmol）の溶液を、一晩加熱還流した。反応混合物を２５℃に冷却し、次に真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、０％〜６０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（４０mg、７５％）を、白色の固体として得た：ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ＝５３５（ＭＨ+）。
【０２５３】
無水トルエン（１２mL）中の２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（１５０mg、０．２８mmol）、２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（９２．５mg、０．３７mmol）及びシリカゲル（４５０mg）の懸濁液を、９０℃で１２時間加熱した。次に反応混合物を２５℃に冷却し、次に酢酸でｐＨ＝２に酸性化した。シリカゲルを濾過により除去し、少量のメタノールで洗浄した。次に生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１０％〜７０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イルメチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（８６．５mg、５７％）を、白色の固体として得た：ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ＝５３７（ＭＨ+）。
【０２５４】
実施例２０
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イルメチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
【０２５５】
【化６３】
0004490285.tif 000044
【０２５６】
無水エタノール（３０mL）中の２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ホルミル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（実施例１８と同様にして調製した、２１７mg、０．５mmol）、ヒダントイン（７５mg、０．７５mmol）、ピペリジン（１０μL、０．１０mmol）及び安息香酸（６．１mg、０．０５mmol）の溶液を、２日間加熱還流した。反応混合物を２５℃に冷却し、次に真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１０％〜６５％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イリデンメチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（８４mg、３３％）を、白色の固体として得た：ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ＝５１８（ＭＨ+）。
【０２５７】
エタノール（５mL）中の２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イリデンメチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（１３０mg、０．２５mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持活性炭（２６０mg）で処理した。反応混合物を水素下（６５psi）、２５℃で２日間撹拌した。次に触媒をセライトパッドで濾取し、セライトパッドをエタノールで充分洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８０％〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イルメチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（２０mg、１５％）を、白色の固体として得た：ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ＝５２０（ＭＨ+）。
【０２５８】
実施例２１
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ５−ジメトキシメチル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド
【０２５９】
【化６４】
0004490285.tif 000045
【０２６０】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の５−メチルピラジン−２−カルボン酸（１．３８ｇ、１０mmol）の溶液を、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５mL）で処理した。得られた混合物を９０℃で１時間、次に１２５℃で２時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、次に水（１００mL）に注いだ。この溶液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１×５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた暗色の油状物をジエチルエーテル／ヘキサン（５／１）で粉砕して、５−（２−ジメチルアミノ−ビニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．３ｇ、６３％）を、橙色の固体として得て、それを更に精製しないで使用した。
【０２６１】
メタノール（４０mL）中の５−（２−ジメチルアミノ−ビニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（３．００ｇ、１４．５mmol）と過ヨウ素酸ナトリウム（９．０９ｇ、４３．５mmol）との混合物を、水（８０mL）を滴加して０℃で処理した。混合物を０℃で３０分間、次に２５℃で３０分間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）に分配した。水層を分離し、塩化ナトリウムで飽和した。次に水層を酢酸エチル（４×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、赤色の固体を得た。得られた固体を、トリメチルオルトギ酸（１５mL）及びメタノール（４０mL）と合わせ、次にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１９１mg、１mmol）で処理した。反応混合物を１．５時間加熱還流し、次に２５℃に冷却した。反応を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、５−ジメトキシメチル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．２６ｇ、７３％）を、黄色の油状物として得て、それを更に精製しないで使用した。
【０２６２】
メタノール／テトラヒドロフラン／水（３：３：１、５mL）中の５−ジメトキシメチル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（６９０mg、３．２６mmol）の混合物を、水酸化カリウム（３６５mg、６．５２mmol）で処理した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。この時点で、反応を真空下で濃縮した。残渣をメタノール（３×５mL）から濃縮し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）に懸濁した。この溶液をジフェニルホスホリルアジド（０．９２mL、４．２４mmol）で処理し、２５℃で５時間撹拌した。得られた均質な溶液を水（１００mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（３×３０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×３０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をベンジルアルコール（０．６６mL、６．５４mmol）に溶解し、９３℃で２０分間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、次にジエチルエーテル／ヘキサン（２：１）で粉砕して、（５−ジメトキシメチルピラジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステル（５５２ｍｇ、５６％）を、黄褐色の固体として得て、それを更に精製しないで使用した。
【０２６３】
エタノール（３０mL）中の（５−ジメトキシメチルピラジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステル（５００mg、２．２mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持活性炭（２１２mg）で処理した。反応容器を水素でフラッシュし、混合物を水素下（１atm）、２５℃で１時間撹拌した。過剰水素を反応容器から排気し、混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を真空下で濃縮して、５−ジメトキシピラジン−２−イルアミン（１８３mg、７６％）を、黄褐色の固体として得て、それを更に精製しないで使用した。
【０２６４】
塩化メチレン／トルエン（１：１、５mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例１と同様にして調製した、８８３mg、２．６７mmol）及び塩化オキサリル（６７７mg、５．３４mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）で２５℃にて処理した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、残渣をトルエン（５mL）から３回濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（５mL）に０℃で懸濁し、次にテトラヒドロフラン（５mL）中の５−ジメトキシメチル−ピラジン−２−イルアミン（４５１mg、２．６７mmol）とピリジン（０．２１６mL、２．６７mmol）との混合物で５分間かけて処理した。この時点で、反応を２５℃に温め、それを１８時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（５０mL）と希釈アンモニウム水溶液（５０mL）に分配した。有機層を分離した。有機層を、水（１×２５mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２５mL）、水（１×２５mL）、硫酸銅（ＩＩ）水溶液（１×２５mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２５mL）で順次洗浄した。次に有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、４０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ジメトキシメチルピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（８９０mg、６９％）を、淡黄色の泡状物として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ22Ｈ28ＣｌＮ3Ｏ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４２４．０７２９、実測値４２４．０７３３。
【０２６５】
実施例２２
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
【０２６６】
【化６５】
0004490285.tif 000046
【０２６７】
ジエチルエーテル（１５mL）中の２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ホルミル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（実施例１８と同様にして調製した、２１８mg、０．５mmol）の溶液を、ジエチルエーテル（０．３５mL、１．０５mmol）中の塩化メチルマグネシウム３．０Ｍ溶液で、０℃にてゆっくりと処理した。添加完了後、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次に反応を１Ｎ塩酸水溶液を滴加してクエンチした。次に反応を水（２５mL）で希釈し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、３０％〜７０％、酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（１４０mg、６２％）を、白色の固体として得た：ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５１（ＭＨ+）。
【０２６８】
実施例２３
Ｎ−（５−アセチル−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド
【０２６９】
【化６６】
0004490285.tif 000047
【０２７０】
クロロホルム（２０mL）中の２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−ヒドロキシ−エチル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（実施例２２と同様にして調製した、１００mg、０．２２mmol）の溶液を、二酸化マンガン（２００mg、２．２mmol）で処理した。反応混合物を１２時間加熱還流した。この時点で、得られた固体を濾過により除去した。濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１０〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、Ｎ−（５−アセチル−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（９０mg、９０％）を、白色の固体として得た：ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５０（ＭＨ+）。
【０２７１】
実施例２４
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
【０２７２】
【化６７】
0004490285.tif 000048
【０２７３】
ジエチルエーテル（１５mL）中の２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ホルミル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（実施例１８と同様にして調製した、２１８mg、０．５mmol）の溶液を、ジエチルエーテル（１．５mL、３．０mmol）中の塩化イソプロピルマグネシウム２．０Ｍ溶液で、−２０℃にてゆっくりと処理した。添加完了後、反応混合物を−２０℃で３０分間撹拌した。次に反応を水（２５mL）で希釈し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、２０％〜５０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル−ピラジン−２−イル）〕−プロピオンアミド（１１０mg、４６％）を、白色の固体として得た：ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７９（ＭＨ+）。
【０２７４】
実施例２５
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−イソブチリル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド
【０２７５】
【化６８】
0004490285.tif 000049
【０２７６】
クロロホルム（２０mL）中の２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル−ピラジン−２−イル）〕−プロピオンアミド（実施例２４と同様にして調製した、１００mg、０．２１mmol）の溶液を、二酸化マンガン（３００mg、３．３mmol）で処理した。反応混合物を１２時間加熱還流した。この時点で、得られた固体を濾過により除去した。濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１０％〜４０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−イソブチリル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（２２mg、２２％）を、白色の固体として得た：ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７８（ＭＨ+）。
【０２７７】
実施例２６
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−〔５−（シアノ−ヒドロキシ−メチル）−ピラジン−２−イル〕−３−シクロペンチル−プロピオンアミド
【０２７８】
【化６９】
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【０２７９】
アセトン／水（２０mL、９：１）中の２−（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ジメトキシメチルピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（実施例２１と同様にして調製した、７４０mg、１．５３mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８０mg、０．４１mmol）の溶液を、６０℃で３０分間加熱した。混合物を冷却し、次に酢酸エチル（１００mL）で希釈した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×３０mL）、水（１×３０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×３０mL）で順次洗浄した。次に有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、淡黄色の泡状物を得た。得られた物質を、酢酸エチル／水（１：１、１０mL）の混合物に溶解し、０℃に冷却し、亜硫酸ナトリウム（６９mg、１．５mmol）で処理した。得られた反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。この時点で、反応をシアン化ナトリウム（７３mg、１．５mmol）で処理し、反応を０℃で３０分間撹拌した。この時点で、混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化アンモニウム溶液（１×３０mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×３０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×３０mL）で洗浄した。次に有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−〔５−（シアノ−ヒドロキシ−メチル）−ピラジン−２−イル〕−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（２３０mg、３２％）を、黄色の泡状物として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ21Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４６３．１２０８、実測値４６３．１２０２。
【０２８０】
実施例２７
Ｎ−〔５−（カルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ピラジン−２−イル〕−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド
【０２８１】
【化７０】
0004490285.tif 000051
【０２８２】
ジメチルスルホキシド（６mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−〔５−（シアノ−ヒドロキシ−メチル）−ピラジン−２−イル〕−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（実施例２６と同様にして調製した、１００mg、０．２２mmol）と炭酸カリウム（４００mg、２．９mmol）との混合物を、０℃に冷却し、次に３０％過酸化水素水溶液（２mL）を滴加して処理した。反応を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（５０mL）と水（５０mL）に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を水（３×３０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×３０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル）に付して、Ｎ−〔５−（カルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ピラジン−２−イル〕−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（３０mg、２８％）を、白色の固体として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ21Ｈ25ＣｌＮ4Ｏ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４８１．１３１４、実測値４８１．１３０７。
【０２８３】
実施例２８
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
【０２８４】
【化７１】
0004490285.tif 000052
【０２８５】
塩化メチレン（１４４mL）中の２−アミノ−５−ブロモピラジン（１０．００ｇ、５７．４７mmol）及びピリジン（５．６mL、６８．９６mmol）の溶液を、０℃に冷却し、次にトリメチルアセチルクロリド（８．６mL、６８．９６mmol）でゆっくりと処理した。得られた反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃に温め、それを１８時間撹拌した。この時点で、反応混合物は依然として出発材料の２−アミノ−５−ブロモピラジンを含有していた。反応混合物を追加の量のトリメチルアセチルクロリド（４．３mL、３４．４８mmol）で処理し、次に２５℃で４時間撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮して塩化メチレンを除去した。得られた残渣を酢酸エチル（７００mL）で希釈した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液（２×２００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 65M、シリカ、１０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１２．１９ｇ、８２％）を、白色の固体として得た：融点１２２〜１２４℃；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ9Ｈ12ＢｒＮ3Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値２５８．０２３７、実測値２５８．０２４０。
【０２８６】
トルエン（１０mL）中のＮ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１．３０ｇ、５．０４mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３５．３mg、０．０５mmol）のスラリーを、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（２．００ｇ、５．５４mmol）で処理した。次に反応スラリーを加熱還流して、均質な黄色の溶液を得た。１５時間加熱還流した後、得られた黒色の反応混合物を２５℃に冷却し、次に氷−水浴で０℃に冷却した。冷却した反応混合物を、５％塩酸水溶液（８．４mL）でゆっくりと処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃に温め、それを２４時間撹拌した。得られた２層を分離し、有機層を酢酸エチル（１００mL）で更に希釈した。次に有機層を１０％フッ化アンモニウム水溶液（１００mL）で希釈し、得れらた混合物を２５℃で５時間撹拌した。次に固体を濾過し、濾液層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、１５％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、Ｎ−（５−アセチル−ピラジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１．０７ｇ、９６％）を、白色の固体として得た：融点１７３〜１７４℃；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ11Ｈ15Ｎ3Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+の計算値２２２．１２３７、実測値２２２．１２４０。
【０２８７】
メタノール（９mL）及びピリジン（９mL）中のＮ−（５−アセチル−ピラジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（８００．０mg、３．６２mmol）の溶液を、Ｏ−（tert−ブチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（６８１．１mg、５．４２mmol）で処理した。得られた反応混合物を３０分間加熱還流した。反応混合物を２５℃に冷却し、次に真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（５０mL）で希釈した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液（１×５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、１０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、Ｎ−〔５−（１−tert−ブトキシイミノ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１．０４ｇ、９８％）を、白色の固体として得た：融点１２３〜１２４℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ5Ｈ24Ｎ4Ｏ2（Ｍ+）の計算値２９２．１８９９、実測値２９２．１９０１。
【０２８８】
ジオキサン（５．８mL）及びヒドラジン一水和物（９．６mL）中のＮ−〔５−（１−tert−ブトキシイミノ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（５６３．４mg、１．９３mmol）の溶液を、４８時間加熱還流した。反応混合物を２５℃に冷却し、次に酢酸エチル（１００mL）で希釈した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40L、シリカ、３０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、１−（５−アミノ−ピラジン−２−イル）−エタノン  Ｏ−tert−ブチル−オキシム（４０８．４ｇ、定量）を、明黄色の固体として得た：融点１１３〜１１５℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ10Ｈ16Ｎ4（Ｍ+）の計算値２０８．１３２４、実測値２０８．１３２５。
【０２８９】
塩化メチレン（４mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例１と同様にして調製した、２６２．９mg、０．７９mmol）の溶液を、０℃に冷却した。次に反応混合物を、塩化オキサリル（２７５μL、３．１５mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）で処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃にゆっくりと温め、それを２．５時間撹拌した。次に溶液を真空下で濃縮して、溶媒を除去した。得られた残渣を塩化メチレン（３mL）に溶解し、次に０℃に冷却した。次にこの冷却した溶液を、テトラヒドロフラン（４mL）中の１−（５−アミノ−ピラジン−２−イル）−エタノンＯ−tert−ブチル−オキシム（１５０．２mg、０．７２mmol）及び２，６−ルチジン（１００μL）の溶液を滴加して処理し、続いて塩化メチレン（１mL）ですばやくすすいだ。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃に温め、それを一晩撹拌した。次に反応混合物を水でクエンチし、２５℃で３０分間撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチル（３００mL）及び１Ｎクエン酸水溶液（３００mL）で希釈し、層を振とうし分離した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×３００mL）、水（１×３００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×３００mL）で洗浄した。次に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40L、シリカ、２５％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、Ｎ−〔５−（１−tert−ブトキシイミノ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（２１６．５mg、５８％）を、白色の泡状物として得た：融点９５．７〜９９．９℃（泡状物〜ゲル状物）；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ25Ｈ33ＣｌＮ4Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値５２１．１９８４、実測値５２１．１９９４。
【０２９０】
塩化メチレン（１．４mL）中のＮ−〔５−（１−tert−ブトキシイミノ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（１９５．５mg、０．３８mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸（２．８mL）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、その時点で、薄層クロマトグラフィーが出発材料の存在を依然として示した。次に反応を４０℃に加熱し、それを一晩撹拌した。その時点で、薄層クロマトグラフィーが再び出発材料の存在を依然として示した。次に反応混合物を６０℃に加熱し、それを二晩目も撹拌した。次に反応混合物を２５℃に冷却した。反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40L、シリカ、３３％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（１１０．０mg、６３％）を、オフホワイトの粉末状固体として得た：融点９４．２〜１０２．５℃（泡状物〜ゲル状物）；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ21Ｈ25ＣｌＮ4Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４６５．１３５８、実測値４６５．１３６３。
【０２９１】
実施例２９
５−〔２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−ピラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０２９２】
【化７２】
0004490285.tif 000053
【０２９３】
テトラヒドロフラン（８７mL）中のメチル５−クロロピラジン−２−カルボキシラート（３０．００ｇ、０．１７mol）の溶液を、水（２６１mL）中の炭酸カリウム（７２．０８ｇ、０．５２mol）の溶液で処理した。得られた反応混合物を２５℃で４２時間撹拌した。次に反応混合物を濃塩酸でｐＨが約２になるまで酸性化し、飽和塩化ナトリウム水溶液（３００mL）で希釈し、生成物が水層に何も存在しなくなるまで酢酸エチル（合計で４Ｌ）で継続して希釈した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸（２６．５４ｇ、９６％）を、オフホワイトの固体として得た：融点１５０〜１５１℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ5Ｈ3ＣｌＮ2Ｏ2（Ｍ+）の計算値１５７．９８８３、実測値１５７．９８７７。
【０２９４】
テトラヒドロフラン（１２６mL）中の５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸（１０．００ｇ、６３．０７mmol）の溶液を、シクロヘキサン（１２６mL）中のtert−ブチル２，２，２−トリクロロアセトイミダート（２３mL、１２６．１４mmol）の溶液で処理した。反応を２５℃で５分間撹拌し、次に三フッ化ホウ素ジメチルエーテラート（３．２mL、２５．２３mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次に酢酸エチル（２００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００mL）及び水（２００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 65M、シリカ、１０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（１２．７３ｇ、９４％）を、無色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ9Ｈ11ＣｌＮ2Ｏ2（Ｍ+）の計算値２１４．０５０２、実測値２１４．０５１０。
【０２９５】
アセトニトリル（１５０mL）中の５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（１２．６ｇ、５８．７mmol）の溶液を、新しい瓶のフッ化銀（Ｉ）（１１．２６ｇ、８７．８６mmol）で処理した。反応装置をアルミニウムホイルで包み、反応混合物を一晩加熱還流した。混合物を脱色炭でかき混ぜ、セライトパッドで濾過し、セライトパッドをアセトニトリルですすいだ。次に濾液を真空下で濃縮し、シリカゲル（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ）に吸収させた。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 65M、シリカ、１０〜２０％  ジエチルエーテル／石油エーテル）に付して、５−フルオロ−ピラジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（９．１９ｇ、７９％）を、白色の結晶質固体として、０℃に冷却すると得た。分析サンプルを石油エーテルで粉砕して得て、５−フルオロ−ピラジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルを、白色の結晶質固体として得た：融点２６．５〜２８．１℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ9Ｈ11ＦＮ2Ｏ2（Ｍ+）の計算値１９８．０７９９、実測値１９８．０８０４。
【０２９６】
テトラヒドロフラン（２０mL）中の５−フルオロ−ピラジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（７．９９ｇ、４０．３１mmol）の溶液を、大きな密封管反応容器で調製した。反応溶液を０℃に冷却し、次にアンモニアガスで３５分間かけて飽和した。管をしっかりと密封し、反応を撹拌した。反応を２５℃に一晩温めたので、沈殿物が形成した。沈殿物を濾過により単離し、石油エーテルですすいで、５−アミノ−ピラジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（５．６３ｇ、７１％）を、白色の粉末として得た：融点１９０〜１９３℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ9Ｈ13Ｎ3Ｏ2（Ｍ+）の計算値１９５．１００８、実測値１９５．１００９。
【０２９７】
塩化メチレン（１５mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例１と同様にして調製した、１．００ｇ、３．０２mmol）の溶液を、０℃に冷却した。次に反応混合物を、塩化オキサリル（１．１０mL、１２．６１mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）で処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃に４５分間かけてゆっくりと温めた。次に溶液を真空下で濃縮した。黄色のスラリーを塩化メチレン（１５mL）に溶解し、次に０℃に冷却した。この溶液に、テトラヒドロフラン（１５mL）中の５−アミノ−ピラジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．７１ｇ、３．６４mmol）及びピリジン（２９５μL、３．６５mmol）の溶液を加えた。反応混合物を０℃で撹拌し、２５℃に一晩ゆっくりと温めた。次に反応を１Ｎクエン酸水溶液（１０mL）でクエンチし、２５℃で３分間撹拌し、次に真空下で濃縮した。反応物質を酢酸エチル（４００mL）と１Ｎクエン酸水溶液（２００mL）に分配し、層を分離した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００mL）、水（２００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、シリカゲル（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ）に通した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40L、シリカ、３３％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、５−〔２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−ピラジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．８０ｇ、５２％）を、白色の泡状物として得た：融点１０７〜１１１℃（泡状物〜ゲル状物）；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ24Ｈ30ＣｌＮ3Ｏ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値５０８．１６６８、実測値５０８．１６６６。
【０２９８】
塩化メチレン（３０mL）中の５−〔２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−ピラジン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル（３．２９ｇ、６．４８mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸（６０mL）で処理して、２５℃で６５分間撹拌した。次に反応溶液を真空下で濃縮した。得られた油状物を酢酸エチル（５００mL）で希釈し、水（２×２５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５×２５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、脱色炭で処理し、セライトパッドで濾過し、真空下で濃縮して、５−〔２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−ピラジン−２−カルボン酸（２．８９ｇ、９９％）を、明黄色の泡状物として得た：融点１２１〜１２７℃；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ20Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４５２．１０４２、実測値４５２．１０４６。この物質を更に精製しないで使用した。
【０２９９】
塩化メチレン（４．４mL）中の５−〔２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−ピラジン−２−カルボン酸（４０１．６mg、０．８８９mmol）の溶液を、０℃に冷却した。次に反応混合物を塩化オキサリル（３１０μL、３．５５４mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）で処理した。反応混合物を０℃で４５分間撹拌し、次に２５℃に１時間４５分間かけてゆっくりと温めた。次に溶液を真空下で濃縮した。残渣を塩化メチレン（３．４mL）に溶解し、０℃に冷却した。次に、得られた溶液を、テトラヒドロフラン（４．４mL）中のＯ−（tert−ブトキシル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（１３３．３mg、１．０６１mmol）とピリジン（１８０μL、２．２２６mmol）との混合物で処理して、続いて塩化メチレン（１mL）ですすいだ。反応混合物を０℃で４５分間、次に２５℃で２時間１５分間撹拌した。次に反応を水（５mL）でクエンチし、２５℃で３０〜４５分間撹拌した。反応を、酢酸エチル（３００mL）と１Ｎクエン酸水溶液（２５０mL）に分配し、層を分離した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０mL）、水（２５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40L、シリカ、４０〜５０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、５−〔２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−ピラジン−２−カルボン酸tert−ブトキシ−アミド（３３８．８mg、７３％）を、オフホワイトの泡状物として得た：融点１２８〜１３１℃（泡状物〜ゲル状物）；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ24Ｈ31ＣｌＮ4Ｏ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値５２３．１７７７、実測値５２３．１７８２。
【０３００】
塩化メチレン（２．３mL）中の５−〔２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−ピラジン−２−カルボン酸tert−ブトキシ−アミド（３１８．３mg、０．６０９mol）の溶液を、トリフルオロ酢酸（４．６mL）で処理し、２５℃で一晩、次に４０℃で１０〜１１時間撹拌し、続いて２５℃で一晩再び撹拌した。次に反応溶液を真空下で濃縮した。逆相高速液体クロマトグラフィー（Rainin Dynamax system、６０Å  Ｃ−１８カラム、Ｉ＝２１４nm、５０〜１００％  ０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸を含む水の５０mL／minで５５分間かけて）に付して、５−〔２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−ピラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（９０．０mg、３２％）を、ピンク色の泡状物として得た：融点１３４〜１３９℃（泡状物〜ゲル状物）；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ20Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４６７．１１５１、実測値４６７．１１５５。
【０３０１】
実施例３０
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルスルファニルメチル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド
【０３０２】
【化７３】
0004490285.tif 000054
【０３０３】
アセトニトリル（２９０mL）中の５−クロロピラジン−２−カボキシラート（５．００ｇ、２８．９７mmol）の溶液を、新しい瓶のフッ化銀（Ｉ）（１１．００ｇ、８６．７０mmol）で処理した。反応装置をアルミニウムホイルで包み、反応混合物を一晩加熱還流した。混合物をセライトパッドで濾過し、セライトパッドをアセトニトリルですすいだ。次に濾液を真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、２５％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、５−フルオロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．９８ｇ、６６％）を、０℃に冷却してオフホワイトの固体として得た。分析サンプルを石油エーテルで粉砕して得て、５−フルオロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルを、白色の結晶質固体として得た：融点５５．６〜５６．７℃、ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ6Ｈ5ＦＮ2Ｏ2（Ｍ+）の計算値１５６．０３３５、実測値１５６．０３３１。
【０３０４】
大きなスチールの反応容器に、テトラヒドロフラン（２００mL）中の５−フルオロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１７．４５ｇ、１１１．７８mmol）の溶液を充填した。反応溶液を０℃に冷却し、アンモニアガスで２〜３時間かけて飽和した。次に容器をしっかりと密封した。次に反応を機械的に撹拌し、２５℃に一晩温めた。次に容器を−７８℃に１５〜２０分間冷却し、容器を注意深く排気し、容器の内容物をジエチルエーテル（１００mL）で希釈した。得られた沈殿物を濾過により単離し、石油エーテル（２×１００mL）ですすぎ、自然乾燥させて、５−アミノ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１６．９７ｇ、９９％）を、オフホワイトの固体として得た：融点２２９〜２３１℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ6Ｈ7Ｎ3Ｏ（Ｍ+）の計算値１５３．０５３８、実測値１５３．０５３７。
【０３０５】
塩化メチレン（３mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例１と同様にして調製した、１９６．４mg、０．５９mmol）の溶液を、０℃に冷却した。次に反応混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）及び塩化オキサリル（１０９μL、１．２５mmol）で処理した。反応混合物を０℃で１５分間、次に２５℃で２時間撹拌した。次に溶液を真空下で濃縮した。黄色のスラリーを塩化メチレン（１mL）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、温かい塩化メチレン（２mL）中の５−アミノ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１００．０mg、０．６５mmol）及びピリジン（５３μL、０．６５２９mmol）の懸濁液を加えた。反応混合物を０℃で３０分間、次に２５℃で３時間撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮した。反応混合物を酢酸エチル（５０mL）希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸水溶液（１００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、５０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、５−〔２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチルプロピオニルアミノ〕−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（２２５．９mg、８２％）を、白色の泡状物として得た。融点９４〜９７℃（泡状物〜ゲル状物）；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ21Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４６６．１１９８、実測値４６６．１２０４。
【０３０６】
メタノール（２mL）中の５−〔２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（２００mg、０．４３mmol）の懸濁液を０℃に冷却し、次に水素化ホウ素ナトリウム（４９．２mg、１．２９mmol）で処理した。反応混合物を０℃で５分間、次に２５℃で１．５時間撹拌した。次に反応を０℃に冷却し、次に水でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（７５mL）で希釈し、１Ｎ塩酸水溶液（３×７５mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（７５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、６０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（１１０．４mg、５９％）を、白色の泡状物として得た：融点７８〜８１℃（泡状物〜ゲル状物）；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ20Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ4（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４３８．１２４９、実測値４３８．１２５２。
【０３０７】
テトラヒドロフラン（１０mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（４５７．１mg、１．０４mmol）の溶液を、トリフェニルホスフィン（５７３．５mg、２．１９mmol）及び四臭化炭素（７２６．２mg、２．１９mmol）で処理した。反応溶液を２５℃で６時間撹拌し、次に、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40L、シリカ、３３％  酢酸エチル／ヘキサン）により、Ｎ−（５−ブロモメチル−ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（３３７．２mg、６５％）を、紫色の泡状物として得た：融点９８〜１０３℃（泡状物〜ゲル状物）；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ20Ｈ23ＢｒＣｌＮ3Ｏ3Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値５００．０４０５、実測値５００．０４１０。
【０３０８】
アセトン（１mL）中のＮ−（５−ブロモメチル−ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（９５．１mg、０．１９mmol）の溶液を０℃に冷却し、次にナトリウムチオメトキシド（１２．９mg、０．１８mmol）で処理した。反応を０℃で１．５時間撹拌し、次にナトリウムチオメトキシドの第２のアリコート（３．６mg、０．０５mmol）で処理した。反応を０℃で撹拌し、次に２５℃に１．５時間かけてゆっくりと温めた。ナトリウムチオメトキシドの第３のアリコート（３〜４mg、０．０４２〜０．０５７mmol）を加え、反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌し、その時点で、ＡＰＣＩ−ＬＲＭＳが反応が完了したことを示した。次に反応を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（２×２５mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、３３％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、ラセミ化２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルスルファニルメチル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（５１．９mg、５８％）を、白色の泡状物として得た：融点７０〜７５℃（泡状物〜ゲル状物）；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ21Ｈ26ＣｌＮ3Ｏ3Ｓ2（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４６８．１１７７、実測値４６８．１１７９。
【０３０９】
実施例３１
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メタンスルホニルメチル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド
【０３１０】
【化７４】
0004490285.tif 000055
【０３１１】
アセトン（１mL）中のＮ−（５−ブロモメチル−ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（実施例３０と同様にして調製した、１０２．２mg、０．２０mmol）の溶液を０℃に冷却し、次にメタンスルフィン酸のナトリウム塩（３１．８mg、０．３０mmol）で処理した。反応を０℃で１時間、次に２５℃で４時間２０分間撹拌した。メタンスルフィン酸のナトリウム塩の第２のアリコート（２４．０mg、０．２４mmol）を加え、反応を２５℃で一晩撹拌した。次に反応を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（２×２５mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、５０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メタンスルホニルメチル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（７４．９mg、７３％）を、白色の泡状物として得た：融点９１〜９５℃（泡状物〜ゲル状物）；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ21Ｈ26ＣｌＮ3Ｏ5Ｓ2（Ｍ＋Ｈ）+の計算値５００．１０７５、実測値５００．１０８０。
【０３１２】
実施例３２
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ジメチルアミノメチル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド
【０３１３】
【化７５】
0004490285.tif 000056
【０３１４】
テトラヒドロフラン（２．６mL）中のＮ−（５−ブロモメチル−ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（実施例３０と同様に調製した、１３８．５mg、０．２８mmol）の溶液を０℃に冷却し、次にテトラヒドロフラン（２７５μL、０．５５mmol）中のジメチルアミン２．０Ｍ溶液で処理した。反応を０℃で３０分間、次に２５℃で１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（２７５μL、０．５５mmol）中のジメチルアミン２．０Ｍ溶液の第２のアリコートを加え、反応を２５℃で１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（１３８μL、０．２８mmol）中のジメチルアミン２．０Ｍ溶液の第３のアリコートを加え、反応を２５℃で１．５時間撹拌し、その時点で、ＡＰＣＩ−ＬＲＭＳが反応が完了したことを示した。反応を真空下で濃縮し、次に酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（２５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、１００％メタノール）に付して、不純な２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ジメチルアミノメチル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミドを、橙色の油状物として得た。この不純な生成物を、逆相高速液体クロマトグラフィー（Waters symmetry packing、アセトニトリル／０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水、２％〜４５％アセトニトリル勾配）により再精製した。生成物含有画分を、真空下で濃縮して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ジメチルアミノメチル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（５０．４mg、３９％）を、明黄色の泡状物として得た：融点８８．０〜９１．５℃（泡状物〜ゲル状物）；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ22Ｈ29ＣｌＮ4Ｏ3Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４６５．１７２２、実測値４６５．１７２６。
【０３１５】
実施例３３
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（５−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
【０３１６】
【化７６】
0004490285.tif 000057
【０３１７】
メタノール（２００mL）中の（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸（実施例１と同様に処理した、８．００ｇ、３６．９２mmol）の溶液を、濃硫酸（１mL）でゆっくりと処理した。得られた反応混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を２５℃に冷却し、次に真空下で濃縮してメタノールを除去した。得られた残渣を酢酸エチル（５０mL）に溶解した。有機層を水（１×５０mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（３×２０mL）で更に抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２５mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（７．２８ｇ、８５．５％）を、黄色の油状物として得て、それを更に精製しないで使用した：ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ10Ｈ11ＣｌＯ2Ｓ（Ｍ+）の計算値２３０．０１６８、実測値２３０．０１６６。
【０３１８】
無水テトラヒドロフラン（２１２．３mL）中のジイソプロピルアミン（４．８６mL、３４．７０mmol）の溶液を−７８℃に冷却し、次にヘキサン（１３．８８mL、３４．７０mmol）中のｎ−ブチルリチウム２．５Ｍ溶液で処理した。得られた反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次に無水テトラヒドロフラン（２３．６mL）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（９．４３mL）中の（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（７．２８ｇ、３１．５５mmol）の溶液でゆっくりと処理した。得られた鮮黄色の溶液を−７８℃で１時間撹拌し、その時点で、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（７．０８mL）中のヨードメチルシクロペンタン（実施例１と同様にして調製した、７．９５ｇ、３７．８６mmol）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を２５℃に温め、それを一晩撹拌した。次に反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）でクエンチし、層を分離した。水層を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９５／５  ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（５．７４ｇ、５８．１％）を、無色の油状物として得た。
【０３１９】
エタノール（１０８mL）中の２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（４．８５ｇ、１５．５０mmol）の溶液を、水（２５．２mL）中の水酸化カリウム（４．３５ｇ、７７．５０mmol）の溶液で処理した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮してエタノールを除去した。得られた水性残渣を、１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ＝２に酸性化し、次に塩化メチレン（３×１５mL）で抽出した。次に合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（４．１４ｇ、８９．４％）を、白色の固体として得て、それを更に精製しないで使用した。
【０３２０】
ギ酸（７．０８mL）中の２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（４．１４ｇ、１３．８５mmol）の混合物を０℃に冷却し、次に３０％過酸化水素水溶液（７．８５mL）で処理した。テトラヒドロフラン（４mL）を加えて、出発材料の可溶化を助けた。得られた反応混合物を２５℃に温め、それをこの温度で一晩撹拌した。次に反応混合物を０℃に冷却し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液でゆっくりと処理した。生成物を酢酸エチル（３×２０mL）に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（４．５４ｇ、９９．１％）を、白色の固体として得た：融点１２３．９〜１２６．２℃；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ15Ｈ19ＣｌＯ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値３３１．０７７１、実測値３３１．０７７６。
【０３２１】
塩化メチレン（１６mL）中の２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（１．００ｇ、３．０２３mmol）の溶液を、０℃に冷却した。次に反応混合物を塩化オキサリル（１．１５mL、１３．１８mmol）で、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）で処理した。反応混合物を０℃で２０分間、次に２５℃で２時間撹拌した。次に溶液を真空下で濃縮した。残渣を塩化メチレン（１６mL）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、テトラヒドロフラン（１６mL）中の２−アミノ−５−ブロモピラジン（５３０．０mg、３．０４６mmol）及び２，６−ルチジン（４２０μL、３．６０６mmol）の溶液を、１分間かけて加えた。反応混合物を０℃で３０分間、次に２５℃で３時間撹拌した。次に反応物質を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸水溶液で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸水溶液で逆抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40L、シリカ、１／３  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（１．００ｇ、６８％）を、白色の泡状物として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ19Ｈ21ＢｒＣｌＮ3Ｏ3Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４８６．０２４９、実測値４８６．０２５４。
【０３２２】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６mL）中のＮ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（６１６．０mg、１．２６６mmol），シアン化カリウム（２１０．０mg、３．２２５mmol），テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０．０mg、０．０２６mmol），ヨウ化銅（Ｉ）（６０５．０mg、３．１７７mmol）及び１８−クラウン−６（３３．０mg、０．１２５mmol）の溶液を、窒素下１５０℃で加熱した。２．７５時間後、混合物を２５℃に冷却した。次に混合物を濃縮して溶媒を除去した。残渣を塩化メチレン及び酢酸エチルで希釈して、次にセライトパッドで濾過した。次にセライトパッドを酢酸エチル及び塩化メチレンで充分に洗浄した。次に濾液を真空下で濃縮し、シリカゲル（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ）に吸収させた。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40L、シリカ、１／３〜１／１  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（４０２．３mg、７３．４％）を、オフホワイトの泡状物として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ20Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ3Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４３３．１０９６、実測値４３３．１１０１。
【０３２３】
ジメチルスルホキシド（６mL）中の２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（４００．０mg、０．９２４mmol）の溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３３０．０mg、４．７４９mmol）で２５℃にて処理した。次に反応混合物をピペリジン（５００μL、５．０５６mmol）で処理し、次に２５℃で１時間撹拌した。次に反応混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40L、シリカ、１／１〜２／１  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（Ｎ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（２７４．５mg、６３．８％）を、白色の固体として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ20Ｈ24ＣｌＮ5Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４６６．１３１１、実測値４６６．１３１５。
【０３２４】
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（１９７．０mg、０．４２３mmol）と無水酢酸（９７０μL、１０．２８１mmol）との混合物を、１グラムのガラスバイアル中で調製した。バイアルをしっかりと密封し、反応を１２０℃で３．５時間撹拌した。反応を酢酸エチル（７５mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（５０mL）で逆抽出した。得た合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40L、シリカ、５０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（５−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（４３．８mg、２１％）を、白色の泡状物として得た；融点１０１．９〜１０４．８℃（泡状物〜ゲル状物）；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ22Ｈ24ＣｌＮ5Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４９０．１３１１、実測値４９０．１３１５。
【０３２５】
実施例３４
３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド
【０３２６】
【化７７】
0004490285.tif 000058
【０３２７】
塩化メチレン（４．２mL）中の３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニルフェニル）−プロピオン酸（実施例３と同様にして調製した、５００．０mg、１．６８７mmol）の溶液を、０℃に冷却した。反応混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）及び塩化オキサリル（２９４μL、３．３７４mmol）で処理した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に２５℃にゆっくりと温め、それを３時間撹拌した。次に溶液を真空下で濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン（８．４mL）に溶解し、次に０℃に冷却した。次にこの冷却した溶液を、テトラヒドロフラン（８．４mL）中の１−（５−アミノ−ピラジン−２−イル）−エタノンＯ−tert−ブチル−オキシム（実施例２８と同様にして調製した、３５１．４mg、１．６８７mmol）及び２，６−ルチジン（２４６μL、２．１０９）の溶液を、滴加して処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃に温め、それを一晩撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル（２５０mL）で希釈し、１Ｎ塩酸水溶液（３×１００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（３×１００mL）で洗浄した。次に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40L、シリカ、２０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、Ｎ−〔５−（１−tert−ブトキシイミノ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド（４５１．１mg、５５％）を、黄色の泡状物として得た。この物質を、Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40L、シリカ、５％  酢酸エチル／塩化メチレン）により再精製して、Ｎ−〔５−（１−tert−ブトキシイミノ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド（３８０．４mg、４６％）を、白色の泡状物として得た：融点８１〜８３℃（泡状物〜ゲル状物）；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ25Ｈ34Ｎ4Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４８７．２３７４、実測値４８７．２３７７。
【０３２８】
塩化メチレン（１．４mL）中のＮ−〔５−（１−tert−ブトキシイミノ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド（３４２．６mg、０．７０４mmol）の溶液を、０℃に冷却し、次に塩化メチレン（２．１０mL、２．１０mmol）中の四塩化チタン１．０Ｍ溶液で処理した。得られた反応溶液を０℃で２時間撹拌し、次に２５℃で１時間５０分間撹拌した。反応溶液を真空下で濃縮し、次に酢酸エチル（２１０mL）と水（１５０mL）に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40L、シリカ、６０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド（２７６．３mg、９１％）を、白色の泡状物として得た：融点１１８．８〜１２２．４℃（泡状物〜ゲル状物）；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ21Ｈ26Ｎ4Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４３１．１７４８、実測値４３１．１７５２。
【０３２９】
実施例３５
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
【０３３０】
【化７８】
0004490285.tif 000059
【０３３１】
塩化メチレン（１．８mL）中の５−〔２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−ピラジン−２−カルボン酸（実施例２９と同様にして調製した、１４９．５mg、０．３３１mmol）の溶液を、０℃に冷却した。次に反応混合物を塩化オキサリル（６１μL、０．６９９mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）で処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃に３時間ゆっくりと温めた。次に溶液を真空下で濃縮した。残渣を、塩化メチレン（１．８mL）に溶解し０℃に冷却した。次に得られた溶液を、塩化メチレン（１．０mL）中のアセトアミドオキシム（２７．４mg、０．３７０mmol）と２，６−ルチジン（４６μL、０．３９５mmol）との混合物で処理し、続いて塩化メチレン（０．８mL）ですすいだ。反応のｐＨは約３であり、２，６−ルチジン（２３μL、０．１９８mmol）の第２アリコートを加えて、ｐＨを約５にした。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃で一晩撹拌した。次に反応を水（３mL）でクエンチし、酢酸エチル（５０mL）と水（２５mL）に分配した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（Ｚ）−Ｎ−〔〔〔５−〔〔２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メチルスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２−ピラジニル〕カルボニル〕オキシ〕エタンイミドアミドを、橙色の油状物として得て、それを更に精製しないで使用した。
【０３３２】
トルエン（３．６mL）中の粗（Ｚ）−Ｎ−〔〔〔５−〔〔２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メチルスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２−ピラジニル〕カルボニル〕オキシ〕エタンイミドアミド（０．３３１mmol）の溶液を、４□モレキュラーシーブで処理し、８０℃に温め、それを４８時間撹拌した。次に反応を酢酸エチル（２５mL）と水（５０mL）に分配した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液（５０mL）で洗浄した。次に合わせた水層を酢酸エチル（５０mL）で逆抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、４０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、不純な２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミドを、明黄色の泡状物（２２．５mg、１３％）として得た。不純な生成物を、逆相高速液体クロマトグラフィー（Waters symmetry packing、アセトニトリル／０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水、２％〜４５％  アセトニトリル勾配）により再精製した。生成物含有画分を真空下で濃縮し、凍結乾燥して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（１２mg、７％）を、白色の凍結乾燥固体として得た：融点１０１〜１０５℃（泡状物〜ゲル状物）；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ22Ｈ24ＣｌＮ5Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４９０．１３１１、実測値４９０．１３１５。
【０３３３】
実施例３６
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルスルファニルメチル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド
【０３３４】
【化７９】
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【０３３５】
アセトン（１１．６mL）中の（５−ブロモメチル−ピラジン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（WO 02/070494に従って調製した、１．０３ｇ、３．５７５mmol）の溶液を、ナトリウムチオメトキシド（０．３３ｇ、４．４７３mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で５時間１５分間撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００mL）と水（２００mL）に分配した。水層を酢酸エチル（１００mL）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40L、シリカ、５％  酢酸エチル／塩化メチレン）に付して、（５−メチルスルファニルメチル−ピラジン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、粗白色の固体（０．４５ｇ、４９％）として得て、それを更に精製しないで使用した。
【０３３６】
塩化メチレン（１８mL）中の（５−メチルスルファニルメチル−ピラジン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．４５ｇ、１．７６２mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１．４mL、１８．１７２mmol）で処理して、次に２５℃で２時間１５分間撹拌した。次に反応溶液をトリフルオロ酢酸（０．７mL、９．０８６mmol）の第２のアリコートで処理し、２５℃で５時間撹拌した。この時点で、反応混合物を真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、１０％メタノール／０．１％水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン）に付して、５−メチルスルファニルメチル−ピラジン−２−イルアミン（２７６．１mg、定量）を、白色の固体として得た：融点１０２．０〜１０２．７℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ6Ｈ9Ｎ3Ｓ（Ｍ+）の計算値１５５．０５１７、実測値１５５．０５１６。
【０３３７】
塩化メチレン（８．６mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例１と同様に調製した、５８１．７mg、１．７５８mmol）の溶液を、０℃に冷却した。次に反応混合物を、塩化オキサリル（３１０μL、３．５５４mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）で処理した。反応混合物を０℃で４５分間撹拌し、次に２５℃に６時間かけてゆっくりと温めた。次に溶液を真空下で濃縮した。得られた黄色のスラリーを塩化メチレン（７mL）に溶解し、次に０℃に冷却した。この溶液に、塩化メチレン（８．６mL）中の５−メチルスルファニルメチル−ピラジン−２−イルアミン（２６７．２mg、１．７２１mmol）及びピリジン（１７４μL、２．１５１mmol）の溶液を加え、続いて塩化メチレン（１．７mL）ですすいだ。反応のｐＨは約３〜４であり、ピリジン（５０μL、０．６１８mmol）の第２のアリコートを加えて、ｐＨを約５に調整した。反応混合物を０℃で撹拌し、２５℃に一晩ゆっくりと温めた。次に反応を水（１０mL）でクエンチし、２５℃で１０分間撹拌し、真空下で濃縮した。反応スラリーを、酢酸エチル（２５０mL）と１塩酸水溶液（２５０mL）に分配した。有機層を、１Ｎ塩酸水溶液（２５０mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０mL）、水（２５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40L、シリカ、３３％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、所望のキラル２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルスルファニルメチル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（６７９．０mg、８４％）を、白色の泡状物として得た：融点７５．０〜７６．７℃（泡状物〜ゲル状物）；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ21Ｈ26ＣｌＮ3Ｏ3Ｓ2（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４６８．１１７７、実測値４６８．１１８０。
【０３３８】
実施例３７
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−〔５−（シアノ−ヒドロキシイミノ−メチル）−ピラジン−２−イル〕−３−シクロペンチル−プロピオンアミド
【０３３９】
【化８０】
0004490285.tif 000061
【０３４０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．９mL）中の（５−ブロモメチル−ピラジン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（WO 02/070494に従って調製した、１．００ｇ、３．４７０mmol）の溶液を、シアン化ナトリウム（３５０．７mg、６．９４０mmol）で処理した。反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。反応を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００mL）で希釈し、次に酢酸エチル（１００mL）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40L、シリカ、３０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、（５−シアノメチル−ピラジン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（８０７．６mg、９９％）を、明黄色の固体として得た：融点１６２〜１６４℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ11Ｈ14Ｎ4Ｏ2（Ｍ+）の計算値２３４．１１１７、実測値２３４．１１２０。
【０３４１】
塩化メチレン（４．３mL）中の（５−シアノメチル−ピラジン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（８０７．６mg、３．４４７mol）の溶液を、トリフルオロ酢酸（２．７mL、３４．４７０mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で２時間加熱し、次に真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、１０％  メタノール／０．１％水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン）に付して、不純な（５−アミノ−ピラジン−２−イル）−アセトニトリルを得た。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、９９／１  酢酸エチル／メタノール）により再精製して、純粋な（５−アミノ−ピラジン−２−イル）−アセトニトリル（２８１．４mg、６０．８％）を、橙色の固体として得た：融点１３２〜１３４℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ6Ｈ6Ｎ4（Ｍ+）の計算値１３４．０５９２、実測値１３４．０５９３。
【０３４２】
塩化メチレン（１０mL）中の２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例３３と同様にして調製した、６６３．１mg、２．００４mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）で処理し、次に０℃に冷却した。次に反応混合物を塩化オキサリル（３５７μL、４．００９mmol）で処理した。反応混合物を０℃で撹拌し、次に２５℃に温め、それを１．５時間撹拌した。この時点で、反応混合物を真空下で濃縮した。黄色のスラリーを塩化メチレン（１０mL）に溶解し、次に０℃に冷却した。この溶液に、塩化メチレン（１０mL）中の（５−アミノ−ピラジン−２−イル）−アセトニトリル（２６８．９mg、２．００４mmol）とピリジン（３２４μL、４．００９mmol）との混合物を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃に温め、それを１６時間撹拌した。次に反応混合物を塩化メチレン（１００mL）及び水（５０mL）で希釈した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液（５０mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40L、シリカ、１０％  酢酸エチル／塩化メチレン）に付して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−シアノメチル−ピラジン−２−イル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（５２３．４mg、５８％）を、白色の泡状物として得た：融点７９〜８２℃（泡状物〜ゲル状物）；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ21Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ3Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４４７．１２５２、実測値４４７．１２５５。
【０３４３】
メタノール（６７１μL）中の２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−シアノメチル−ピラジン−２−イル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（３００．０mg、０．６７１mmol）の溶液を、０℃に冷却し、次に水酸化ナトリウム（２６．８mg、０．６７１mmol）、続いてtert−ブチルニトリル（９２．３mg、０．８０５mmol）で処理した。反応を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃に温め、それを１６時間撹拌した。この時点で、反応を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨを約７に酸性化し、酢酸エチル（１００mL）で希釈した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、５０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−〔５−（シアノ−ヒドロキシイミノ−メチル）−ピラジン−２−イル〕−３−シクロペンチル−プロピオンアミドを、黄色の油状物として得た。この物質を、高速液体クロマトグラフィー（Metachem diol column、１０□、１０〜５０％  酢酸エチル／ヘキサン）により再精製して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−〔５−（シアノ−ヒドロキシイミノ−メチル）−ピラジン−２−イル〕−３−シクロペンチル−プロピオンアミドを、白色の凍結乾燥した粉末（３５．５mg、１１％）として得た：融点１３０〜１３３℃（泡状物〜ゲル状物）；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ21Ｈ22ＣｌＮ5Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４７６．１１５４、実測値４７６．１１５８。
【０３４４】
実施例３８
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メタンスルフィニルメチル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド
【０３４５】
【化８１】
0004490285.tif 000062
【０３４６】
ギ酸（１１mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルスルファニルメチル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（実施例３６と同様にして調製した、５１４．３mg、１．０９９mmol）の溶液を、３０％過酸化水素水溶液（１１３μL、１．１０６mmol）で処理した。反応を２５℃で４日間撹拌した。次に反応を、酢酸エチル（２５０mL）と水（２５０mL）に分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、５％  メタノール／塩化メチレン）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メタンスルフィニルメチル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（２６９．９mg、５１％）を、明黄色の泡状物として得た：融点１０２〜１０６℃（泡状物〜ゲル状物）；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ21Ｈ26ＣｌＮ3Ｏ4Ｓ2（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４８４．１１２６、実測値４８４．１１３４。
【０３４７】
実施例３９
Ｎ−（５−アセチル−ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド
【０３４８】
【化８２】
0004490285.tif 000063
【０３４９】
オルトギ酸トリメチル（１３．５mL）及びメタノール（３６mL）中のＮ−（５−アセチル−ピラジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（実施例２８と同様にして調製した、２．００ｇ、９．０３８mmol）の懸濁液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１７４．５mg、０．９０４mmol）で処理した。得られた反応混合物を２．５時間加熱還流し、次に真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００mL）で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40L、シリカ、２０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、Ｎ−〔５−（１，１−ジメトキシ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−２，２−ジメチルプロピオンアミドを、白色の固体（１．７４ｇ、７２％）として得た：融点１０８〜１０９℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ13Ｈ21Ｎ3Ｏ3（Ｍ+）の計算値２６７．１５８３、実測値２６７．１４８６。
【０３５０】
エタノール（１３mL）中のＮ−〔５−（１，１−ジメトキシ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１．７３ｇ、６．４７０mmol）の溶液を、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１mL、２２mmol）で処理した。反応を２５℃で６３時間撹拌し、次に６５℃で１．５時間加熱した。次に反応混合物を酢酸エチル（２００mL）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液（７５mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１００mL）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、４％  メタノール／塩化メチレン）に付して、不純な５−（１，１−ジメトキシ−エチル）−ピラジン−２−イルアミンを、黄色の固体として得た。この物質を、Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40L、シリカ、７０％  酢酸エチル／ヘキサン）により再精製して、依然として不純な５−（１，１−ジメトキシ−エチル）−ピラジン−２−イルアミンを、明黄色の固体（８８０．４mg、７４％）として得て、それを、更に精製又は特性決定をしないで使用した。
【０３５１】
塩化メチレン（２４mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例１と同様にして調製した、１．５９ｇ、４．８０５mmol）の溶液を、０℃に冷却した。次に反応混合物を、塩化オキサリル（８５５μL、９．６０９mmol）で処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃に温め、それを２時間撹拌した。次に溶液を真空下で濃縮した。黄色のスラリーを塩化メチレン（２４mL）に溶解し、次に０℃に冷却した。この溶液に、塩化メチレン（２４mL）中の５−（１，１−ジメトキシ−エチル）−ピラジン−２−イルアミン（８８０．４mg、４．８０５mmol）及びピリジン（４６６μL、５．７６６mmol）の溶液を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次に反応を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）でクエンチし、層を分離した。水層を塩化メチレン（５０mL）で逆抽出した。合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（７５mL）、硫酸銅（ＩＩ）水溶液（２×５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（７５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40L、シリカ、３０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１，１−ジメトキシ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（１．２５ｇ、５２％）を、白色の泡状物として得た：融点８５〜８８℃（泡状物〜ゲル状物）；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ23Ｈ30ＣｌＮ3Ｏ5Ｓ（Ｍ＋Ｎａ）+の計算値５１８．１４８７、実測値５１８．１４８８。
【０３５２】
アセトン（２８mL）及び水（３mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１，１−ジメトキシ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（１．２２ｇ、２．４５９mmol）の溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１４２．５mg、０．７３８mmol）で処理した。反応混合物を６０℃に３０分間加熱し、次に酢酸エチル（１００mL）で希釈した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）、水（１００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、２５％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、Ｎ−（５−アセチル−ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミドを、白色の泡状物（１．０７ｇ、９６％）として得た：融点７７〜８０℃（泡状物〜ゲル状物）；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ21Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４５０．１２４９、実測値４５０．１２５３。
【０３５３】
実施例４０
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２−ヒドロキシ−１−ヒロドキシメチル−エチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
【０３５４】
【化８３】
0004490285.tif 000064
【０３５５】
テトラヒドロフラン（２４．５mL）中の２−ブロモ−５−ニトロピラジン（３．０ｇ、１４．７mmol）の溶液を、ジエチルマロナート（３．３５mL、２２．０mmol）及び炭酸カリウム（５．０８ｇ、３６．７mmol）で処理した。次に混合物を９０〜９５℃で一晩撹拌した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、次に１Ｎ塩酸水溶液（６０mL）に注いだ。この溶液を、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）で希釈し、次に酢酸エチル（３×７５mL）で抽出した。あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、２５％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−（５−ニトロ−ピラジン−２−イル）−マロン酸ジエチルエステル（３．２８ｇ、７８％）を、淡黄色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ11Ｈ13Ｎ3Ｏ6（Ｍ+）の計算値２８３．０８０４、実測値２８３．０８０１。
【０３５６】
エタノール（１０mL）中の２−（５−ニトロ−ピラジン−２−イル）−マロン酸ジエチルエステル（４２５mg、１．５mmol）の溶液を、ギ酸アンモニウム（５１０mg、８．１mmol）及び１０％パラジウム担持活性炭（５１mg）で２５℃にて処理した。混合物を９５〜１００℃に４時間加熱し、次に２５℃で一晩撹拌した。この時点で、触媒をセライトパッド（エタノールウオッシュ）で濾過して除去した。濾液を真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、５０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−（５−アミノ−ピラジン−２−イル）−マロン酸ジエチルエステル（１３１．５mg、３７％）を、明黄褐色の固体として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ11Ｈ15Ｎ3Ｏ4（Ｍ+）の計算値２５３．１０６３、実測値  ２５３．１０６５。
【０３５７】
０℃に冷却した塩化メチレン（１０mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例１と同様にして調製した、１７０mg、０．５１mmol）の溶液を、塩化メチレン（３８５μL、０．７７mmol）及び触媒Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の塩化オキサリル２．０Ｍ溶液で処理した。反応混合物を０℃で３０分間、２５℃で２時間撹拌した。次に溶液を真空下で濃縮した。残渣を塩化メチレン（１０mL）に溶解し、０℃に冷却し、次にテトラヒドロフラン（１０mL）中の２−（５−アミノ−ピラジン−２−イル）−マロン酸ジエチルエステル（１３０mg、０．５１mmol）及び２，６−ルチジン（１２０μL、１．０３mmol）の溶液で処理した。次に反応混合物を０℃で１５分間、２５℃で１６時間撹拌した。次に反応を真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、５０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２（Ｒ）−｛５−〔２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−ピラジン−２−イル｝−マロン酸ジエチルエステル（７６．９mg、２６％）を、淡黄色の油状物として得た。この物質を、塩化メチレンに溶解し、１Ｎ塩酸水溶液（２５mL）で洗浄して、更に精製した。次に有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２（Ｒ）−｛５−〔２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−ピラジン−２−イル｝−マロン酸ジエチルエステル（５１．３mg、１８％）を、淡黄色の油状物として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ26Ｈ32ＣｌＮ3Ｏ7Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値５６６．１７２２、実測値５６６．１７２６。
【０３５８】
０℃に冷却したテトラヒドロフラン（５．０mL）中の２（Ｒ）−｛５−〔２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−ピラジン−２−イル｝−マロン酸ジエチルエステル（１８９mg、０．３３mmol）の溶液を、ヘキサン（１．８４mL、１．８４mmol）中の水素化ジイソブチルアルミニウム２．０Ｍ溶液で処理した。反応混合物を０℃で１．２５時間、次に２５℃で２時間撹拌した。この時点で、反応を０℃に再冷却し、ヘキサン（０．９２mL、０．９２mmol）中の水素化ジイソブチルアルミニウム２．０Ｍ溶液の追加の量で処理した。反応を０℃で１５分間、次に２５℃で１時間撹拌した。この時点で、反応混合物を、氷、水及び酢酸エチルとの混合物に注いだ。水層を酢酸エチル及びジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を、１Ｎクエン酸水溶液、冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム及び硫酸ナトリウムで乾燥させ、木炭で処理し、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、９０％  酢酸エチル／アセトニトリル）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（１７．９mg、１１％）を、淡黄色の泡状物として得た：融点１１０〜１２０℃；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ22Ｈ28Ｎ3Ｏ5（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４８２．１５１１、実測値４８２．１５１２。
【０３５９】
実施例４１
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−〔１，３〕ジオキソラン−２−イル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド
【０３６０】
【化８４】
0004490285.tif 000065
【０３６１】
５−メチルピラジン−２−カルボン酸（５．０ｇ，３６．２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタル（１５mL、１１３mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）の溶液を、油浴中９０℃にてアルゴン下、６０分間撹拌しながら加熱した。油浴の温度を１２０℃に上昇させ、加熱及び撹拌を更に１２０分間続けた。次に反応混合物を２５℃に冷却し、真空下で濃縮して、容量を約１０mLにした。油状残渣を、水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）に分配した。水相を更に酢酸エチル（２×５０mL）で抽出し、各有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２５mL）の一部で洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、暗色の油状物を得た。残渣をジエチルエーテル／ヘキサン（５０mL、３：２）の溶液で処理して、橙色の固体を生成した。固体を濾過により回収し、ジエチルエーテル／ヘキサン（２５mL、１：１）の混合物で洗浄して、５−（２−ジメチルアミノ−ビニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（４．９４ｇ、６６％）を、鮮橙色の固体として得た。
【０３６２】
テトラヒドロフラン及び水（１０mL、１：１）中の５−（２−ジメチルアミノ−ビニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（４１５mg、２．０mmol）の溶液を、粉末過ヨウ素酸ナトリウム（１．３ｇ、６．０７mmol）で処理した。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、その時点で、薄層クロマトグラフィーが、出発材料より極性の少ない生成物への完全な変換を示した。反応混合物を真空下で濃縮してほとんど乾固し、残渣を酢酸エチル（５０mL）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５mL）に分配した。水相を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。各有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２５mL）で洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗アルデヒド、５−ホルミル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１８０mg）を、橙色の油状物として得て、それを更に特性決定又は精製しないで使用した。
【０３６３】
ベンゼン（１０mL）中の５−ホルミル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（３２５mg、１．５６mmol）、エチレングルコール（１００μL、１．７９mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３０mg、０．１５７mmol）との混合物を、Dean-Starkコンデンサーで１７時間加熱還流した。混合物を冷却し、ベンゼン（２５mL）で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２５mL）で洗浄した。各水性ウオッシュを、少量のベンゼンで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、５−〔１，３〕ジオキソラン−２−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルを、橙−赤色の油状物（２５０mg）として得た。
【０３６４】
テトラヒドロフラン（５mL）中の５−〔１，３〕ジオキソラン−２−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（２５０mg、１．１９mmol）の溶液を、水酸化カリウム（１５０mg、２．２７mmol）で処理し、続いてメタノール（２mL）及び水（１mL）で処理した。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次に真空下で濃縮乾固した。残渣を、ベンゼンの２０ｍＬ部分から真空下で濃縮乾固し、カリウム塩（約２８０mg、１．１９mmol）を、褐色の固体として得た。塩をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）に懸濁し、ジフェニルホスホリルアジド（０．３５mL、１．６２mmol）で撹拌しながら処理した。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。次に溶液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０mL）と水（２５mL）に分配した。水相を酢酸エチル（２×２５mL）で抽出した。各有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液の少量の部分で洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、酸アジ化物（約２４０mg）を、橙色の油状物として得た。酸アジ化物をベンジルアルコール（１８５μL、１．７８mmol）で処理し、混合物を８５℃で３０分間撹拌しながら加熱した。反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル（１０mL）で撹拌した。得られた固体を濾過して、カルバマート（１５３mg、４３％）を、明褐色の固体として得た：融点：９５〜９９℃。濾液を真空下で濃縮乾固し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル／ヘキサンの種々の濃度を用いて溶離）により精製して、カルバマート（６０mg、１６  ％）の追加量を得た。
【０３６５】
メタノール（５mL）中のカルバマート（２００mg、０．６６mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持活性炭（４０mg）で処理した。次に反応混合物を、水素雰囲気下、２５℃にて大気圧で６０分間水素化し、その時点で薄層クロマトグラフィー（１／１  酢酸エチル／ヘキサン）が、極性生成物への完全な変換を示した。混合物をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮して、所望のアミノピラジン誘導体（１１０mg、１００％）を、オフホワイトの固体として得た。
【０３６６】
塩化メチレン（５mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例１と同様にして調製、２００mg、０．６０４mmol）の溶液を、５℃に冷却し、次に塩化オキサリル（１０５μL、１．２mmol）で処理した。溶液５℃で５分間撹拌し、冷却浴を取り外し、撹拌を１０分間続けた。この時点で、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をベンゼン（１０mL）に溶解し、溶媒を再び真空下で濃縮した。得られた酢酸クロリドを塩化メチレン（５mL）に溶解し、５℃に冷却し、次に塩化メチレン（５mL）中の５−〔１，３〕ジオキソラン−２−イル−ピラジン−２−イルアミン（１０５μL、０．６２８mmol）、ピリジン（１００μL、１．２３mmol）の溶液で処理した。５分後、冷却浴を取り外し、撹拌を１８時間続けた。次に反応混合物を、塩化メチレン（５０mL）に溶解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５mL）、０．５Ｍ塩酸水溶液（２５mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２５mL）で洗浄した。各水性ウオッシュを少量の塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル／ヘキサンの種々の濃度）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−〔１，３〕ジオキソラン−２−イル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（１４８mg、５１％）を、無色の泡状物として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ22Ｈ26ＣｌＮ3Ｏ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４８０．１３５５、実測値４８０．１３５７。
【０３６７】
実施例４２
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−〔１，３〕ジオキソラン−２−イルメチル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド
【０３６８】
【化８５】
0004490285.tif 000066
【０３６９】
ベンゼン（５mL）中の５−（２−ジメチルアミノビニル）−ピラジン−２−カルボン酸  メチルエステル（実施例４１と同様にして調製した、６００mg、２．９mmol）の溶液を、１Ｍ塩酸水溶液（５mL）及び水（５mL）の溶液で処理し、次に５０℃で６０分間激しく撹拌した。混合物を冷却し、次に塩化ナトリウム（２ｇ）で処理した。混合物をベンゼン（３×２５mL）で抽出した。各抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２０mL）で洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、５−（２−オキソ−エチル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（２９５mg、５６％）を、黄色の結晶として得た。
【０３７０】
ベンゼン（１０mL）中の５−（２−オキソ−エチル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（２９５mg、１．４２mmol）及びエチレングリコール（１００μL、１．７９mmol）の溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２７mg、０．１４２mmol）で処理し、混合物をDean-Starkコンデンサーを用いて２０時間加熱還流した。混合物を冷却し、ベンゼン（１５mL）で希釈し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）で、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液（１０mL）で洗浄した。各水相を少量のベンゼンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固して、５−〔１，３〕ジオキソラン−２−イルメチル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルを、橙色の油状物（２７３mg、８６％）として得た。
【０３７１】
メタノール（１．５mL）及びテトラヒドロフラン（１．５mL）中の５−〔１，３〕ジオキソラン−２−イルメチル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（２７３mg、１．２２mmol）の溶液を、水酸化カリウム（１５０mg、２．３mmol）で処理した。水（０．２mL）を反応混合物に、水酸化カリウムが溶解するまで滴加した。９０分後、薄層クロマトグラフィーが、出発材料が極性生成物に完全に変換したことを示した。反応を真空下で濃縮した。残渣をトルエン（１０mL）に懸濁し、更に真空下で濃縮乾固して、カリウム塩を黄褐色の固体（３００mg、１００％）として得た。塩を更に精製又は特性決定しないで使用した。この塩（３００mg、１．２mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中のジフェニルホスホリルアジド（０．４mL、１．８５mmol）と合わせ、反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２５mL）と水（２５mL）に分配した。水相を酢酸エチル（２５mL）で逆抽出し、各有機抽出物を少量の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、酸アジ化物を、淡黄色の油状物（２６３mg）として得た。この油状物をベンゼンアルコール（１６０μL、１．５５mmol）で処理し、８５℃で３５分間撹拌しながら加熱した。残渣をジエチルエーテル（１０mL）で撹拌し、濾過してカルバマートを、オフホワイトの固体（１３８mg、収率３６％）として得た。濾液を、フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60（２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル／ヘキサンの勾配混合物）により精製して、更なる量の５−〔１，３〕ジオキソラン−２−イルメチル−ピラジン−２−イル−カルバミン酸ベンジルエステル（２１mg、５．５％）を得た。
【０３７２】
メタノール（５mL）中の５−〔１，３〕ジオキソラン−２−イルメチル−ピラジン−２−イル−カルバミン酸ベンジルエステル（２４０mg、０．４９mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持活性炭（４０mg）で処理した。次に反応混合物を水素雰囲気下、２５℃にて大気圧で６０分間、水素化し、その時点で薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）が極性生成物への完全な変換を示した。反応をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮して、５−〔１，３〕ジオキソラン−２−イルメチル−ピラジン−２−イルアミン（１４０mg、１００％）を、結晶化した油状物として得た。
【０３７３】
塩化メチレン（５mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例１と同様にして調製した、１６０mg、０．４８mmol）の溶液を、５℃に冷却し、次に塩化オキサリル（９０μL、１．０３mmol）で処理した。５分後、冷却浴を取り外し、撹拌を１５分間続けた。混合物を真空下で濃縮乾固し、残渣を更にベンゼン（１５mL）から真空下で濃縮乾固した。得られた酸塩化物を塩化メチレン（１０mL）に溶解し、５℃に冷却し、次に塩化メチレン（５mL）中の５−〔１，３〕ジオキソラン−２−イルメチルピラジン−２−イル−アミン（０．４９mmol）、ピリジン（１００μL、１．２３mmol）の溶液で処理した。混合物を５℃で３０分間、次に２５℃で１８時間撹拌した。混合物を塩化メチレン（２５mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）、０．５Ｍ塩酸水溶液（２０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄した。各水層を、少量の酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60（２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル／ヘキサンを用いた勾配溶離）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−〔１，３〕ジオキソラン−２−イルメチル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（１１２mg、４７％）を、無色の泡状物として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ23Ｈ28ＣｌＮ3Ｏ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４９４．１５１１、実測値４９４．１５１７。
【０３７４】
実施例４３
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−５−（２−メトキシエトキシ−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド
【０３７５】
【化８６】
0004490285.tif 000067
【０３７６】
２−メトキシエタノール（２０mL）中のメチル５−クロロピラジン−２−カルボキシラート（２．０ｇ、１１．６３mmol）の溶液を、固体炭酸カリウム（４．８ｇ、３４．８mmol）で処理した。混合物を９５℃で加熱し、この温度で４．５時間撹拌した。混合物を水（２０mL）に溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。水層を１Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、５−メトキシエトキシピラジン−２−カルボン酸を、淡黄色の固体粉末として得た：（１．８９ｇ、８２．２％）。
【０３７７】
tert−ブチルアルコール（２０mL）中の５−メトキシエトキシピラジン−２−カルボン酸（１．０ｇ、５．０５mmol）の混合物を、ジフェニルホスホリルアジド（１．１４mL、５．３０mmol）及びトリエチルアミン（１．４０mL、１０．１０mmol）で処理した。混合物を４時間加熱還流した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、３／１  ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−５−メトキシエトキシピラジン（２５９．４mg、１９．１％）を、白色の固体として得た。
【０３７８】
塩化メチレン（３mL）中の２−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−５−メトキシエトキシピラジン（２５４mg、０．９４４mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１mL）で処理した。混合物を２５℃で５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮乾固し、次に真空下で乾燥させた。赤色の油状残渣を、酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−アミノ−５−メトキシエトキシピラジン（１４８mg、８７．６％）を、油状残渣として得た。
【０３７９】
塩化メチレン（６mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メチルスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例１と同様にして調製した、２８８．９mg、０．８７５７mmol）の溶液を、塩化オキサリル（１５３μL、１．７５１４mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）で処理した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、その時点で、溶媒を真空下で濃縮し、残渣を真空下で一晩乾燥させた。次に残渣をベンゼンに溶解し、溶媒を真空下で濃縮し、残渣を真空下で乾燥させた。この物質を塩化メチレン（４mL）に溶解し、０℃に冷却し、次に塩化メチレン（５mL）中の２−アミノ−５−メトキシエトキシピラジン（１４８mg、０．８７５７mmol）及びピリジン（１８０μL）で処理した。氷浴を取り外し、溶液を２５℃で一晩撹拌した。次に溶媒を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１．５／１  ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−５−（２−メトキシエトキシ−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（３６３mg、８６．２％）を、綿毛状の固体として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ22Ｈ28ＣｌＮ3Ｏ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４８２．１５１１、実測値４８２．１５１８。
【０３８０】
実施例４４
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−２（Ｒ），３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
【０３８１】
【化８７】
0004490285.tif 000068
【０３８２】
メチル５−クロロピラジン−２−カルボキシラート（１．７ｇ、１０mmol）とアリルアルコール（１０mL、１４７mmol）との混合物を、撹拌しながら９５℃に加熱し、次に微粉砕水酸化カリウム（１．３ｇ、２３mmol）で処理した。１０分以内に、濃ペースト状物が生成した。加熱を２時間続けた。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、残渣を更にトルエン（２×５０mL）から真空下で濃縮乾固した。単離した５−アリルオキシ−ピラジン−２−カルボン酸カリウム塩（２．２ｇ）を、精製及び特性決定しないで使用した。
【０３８３】
５−アリルオキシ−ピラジン−２−カルボン酸カリウム塩（２．２ｇ、１０mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５mL）中のジフェニルホスホリルアジド（２．８mL、１２．９９mmol）と合わせ、懸濁液を２５℃で１８時間撹拌した。撹拌中に清澄化した反応混合物を、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０mL）及び水（３５mL）で希釈した。水相を酢酸エチル（２×５０mL）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をtert−ブチルアルコール（２５mL）に懸濁し、混合物を、ガスが観察されなくなるまで加熱還流した。次に溶媒を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル／ヘキサンの混合物を用いて溶離）に付して、５−アリルオキシ−ピラジン−２−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４８０mg、１９％）を得た。
【０３８４】
塩化メチレン（２mL）中の５−アリルオキシ−ピラジン−２−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４００mg、１．５９mmol）の溶液を、塩化メチレン（５mL）中のトリフルオロ酢酸の２５％溶液で処理した。混合物を２５℃で９０分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）に撹拌しながらそそぎ、次に塩化ナトリウム（３ｇ）を加えた。得られた混合物を塩化メチレン（３×２５mL）で抽出し、各有機抽出物を少量の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機抽出物を炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、５−アリルオキシ−ピラジン−２−イルアミン（２４０mg、１００％）を、淡黄色の結晶として得た。
【０３８５】
塩化メチレン（１５mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例１と同様にして調製した、５１０mg、１．５４mmol）の溶液を、５℃に冷却し、次に塩化オキサリル（０．２７mL、３．０９mmol）で処理した。５分間撹拌した後、冷却浴を取り外し、撹拌を２５℃で１０分間続けた。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をベンゼン（２５mL）に溶解し、溶媒を再び真空下で濃縮した。得られた酸塩化物を塩化メチレン（１０mL）に溶解し、５℃に冷却し、次に塩化メチレン（１５mL）中の５−アリルオキシ−ピラジン−２−イルアミン（２３８mg、１．５７mmol）及びピリジン（０．３２mL、３．９６mmol）の溶液で処理した。混合物を更に２５℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を塩化メチレン（２５mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５mL）、０．５Ｍ塩酸水溶液（２５mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２５mL）で洗浄した。各水層を塩化メチレン（２５mL）の別の部分で逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル／ヘキサンの増加濃度を用いて溶離）に付して、Ｎ−（５−アリルオキシ−ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミドを、白色の泡状物（５７４mg、８０％）として得た。
【０３８６】
フェリシアン化カリウム（４３０mg、１．３mmol）、炭酸カリウム（１８０mg、１．３mmol）及び（ＤＨＱ）2ＰＨＡＬ（８mg、０．０１０mmol）との混合物を、水／tert−ブチルアルコール（１０mL、１：１）の溶液で処理し、反応混合物を２５℃で５分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次にトルエン（２０μL、０．００４mmol）中の四酸化オスミウム０．２Ｍ溶液で処理し、続いて水／tert−ブチルアルコール（３mL、１：１）中のＮ−（５−アリルオキシ−ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（２１０mg、０．４５２mmol）の混合物で処理した。不均一な混合物を５分間撹拌し、冷却浴を取り外し、撹拌を２時間続けた。次に混合物を酢酸エチル（２０mL）及びメタ重亜硫酸ナトリウム（１５０mg、０．７９mmol）で撹拌しながら処理し、撹拌を３０分間続けた。反応混合物の色が黄色から無色に変化し、際立つ水相が発現した。相を分離し、水相を水（２５mL）で希釈し、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル／ヘキサンの増加濃度を用いて溶離）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−２（Ｒ），３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（１１０mg、４９％）を、白色の泡状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ22Ｈ28ＣｌＮ3Ｏ6Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４９８．１４６０、実測値４９８．１４６２。僅かに純粋ではない物質（７５mg、３３％）も得た。
【０３８７】
実施例４５
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２，２−ジメトキシ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
【０３８８】
【化８８】
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【０３８９】
５−（２−オキソ−エチル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例４２と同様にして調製した、３３０mg、１．８３mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３５mg、０．１８４mmol）、トリメチルオルトギ酸（３mL、１３７mmol）及びメタノール（１０mL）との混合物を、９０分間加熱還流した。混合物を真空下で濃縮乾固し、残渣を更にトルエン（１０mL）から真空下で濃縮乾固した。得られた残渣を塩化メチレン（２５mL）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）と共に振とうした。水相を塩化メチレン（１０mL）で逆抽出した。各抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（５mL）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、５−（２，２−ジメトキシ−エチル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（３２５mg、７８％）を、黄色の油状物として得た。
【０３９０】
メタノール／テトラヒドロフラン／水（５mL、３：３：１）の混合物中の５−（２，２−ジメトキシ−エチル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（３２０mg、１．４mmol）の混合物を、水酸化カリウム（１６０mg、２．４mmol）で処理した。６０分後、溶媒を真空下で濃縮し、残渣を更にトルエン（２×２０mL）から濃縮乾固して、塩（３８０mg）を褐色の固体として得て、それを更に精製又は特性決定しないで使用した。
【０３９１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）、ジフェニルホスホリルアジド（０．４５mL、２．０８mmol）及び５−（２，２−ジメトキシ−エチル）−ピラジン−２−カルボン酸カリウム塩（３８０mg、１．４mmol）の懸濁液を、２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、残渣を酢酸エチル（５０mL）と水（２５mL）に分配した。有機層を水（２５mL）で洗浄し、各水相を酢酸エチル（２５mL）の別の部分で逆抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、アシルアジドを橙色の油状物（２０９mg）として得た。アジド酸をベンジルアルコール（１６０μL、１．５４mmol）で処理し、９０℃で４５分間加熱した。反応混合物を真空ポンプ（２５℃、１mmHg）に１７時間放置した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル／ヘキサンの混合物の勾配を用いて溶離）に付して、５−（２，２−ジメトキシ−エチル）−ピラジン−２−イル−カルバミン酸ベンジルエステル（１３２mg、４２％）を、白色の固体として得た。
【０３９２】
メタノール（５mL）中の５−（２，２−ジメトキシ−エチル）−ピラジン−２−イル−カルバミン酸ベンジルエステル（１３０mg、０．４０９６mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持活性炭（３０mg）で処理した。次に反応混合物を水素雰囲気下、２５℃にて大気圧で６０分間、水素化した。混合物をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮して、５−（２，２−ジメトキシ−エチル）−ピラジン−２−イルアミン（７５mg、１００％）を、淡黄色の油状物として得た。
【０３９３】
塩化メチレン（５mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオン酸（実施例１と同様にして調製した、１３６mg、０．４１mmol）の溶液を、５℃に冷却し、次に塩化オキサリル（７５μL、０．８６mmol）で処理した。混合物を５℃で５分間撹拌し、冷却浴を取り外し、混合物を更に１０分間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残渣をベンゼン（１０mL）に溶解し、溶媒を再び真空下で濃縮した。得られた酸塩化物を塩化メチレン（５mL）に溶解し、０℃に冷却し、次に塩化メチレン（５mL）中の５−（２，２−ジメトキシ−エチル）−ピラジン−２−イルアミン（７５mg、０．４１mmol）及びピリジン（８５μL、１．０５mmol）の溶液で処理した。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、冷却浴を取り外し、撹拌を１８時間続けた。混合物を塩化メチレン（２５mL）で希釈し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５mL）、０．５Ｍ塩酸水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２５mL）で順次洗浄した。各水性ウオッシュを塩化メチレンの別の少量で、逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／３〜１／１  酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２，２−ジメトキシ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（１２０mg、５９％）を得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ23Ｈ3０ＣｌＮ3Ｏ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４９６．１６６８、実測値４９６．１６７２。
【０３９４】
実施例４６
３−シクロペンチル−Ｎ−５−〔（４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−４−イル−エチニル）ピラジン−２−イル〕−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド
【０３９５】
【化８９】
0004490285.tif 000070
【０３９６】
テトラヒドロフラン（１０mL）中のテトラヒドロピラノン（１．２５ｇ、１２．５mmol）の溶液を、０℃に冷却し、次にテトラヒドロフラン（４０mL、２０mmol）中のエチレンマグネシウムブロミド０．５Ｍ溶液で処理した。混合物を０℃で２時間、２５℃で４時間撹拌した。得られた混合物を０℃に冷却し、メタノール（１０mL）で希釈した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を真空下で乾燥させて、固体の４−エチニル−テトラヒドロ−ピラン−４−オール（１．２ｇ、９５．２％）を得た。
【０３９７】
トルエン（８mL）中の２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−５−ブロモ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド（実施例３と同様にして調製、４５２mg、１．０mmol）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２mL）、  ４−エチニル−テトラヒドロ−ピラン−４−オール（２５２mg、２．０mmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）パラジウム（４０mg）及びヨウ化銅（Ｉ）（２０mg）で処理した。混合物を２５℃で一晩撹拌し、油状の黒色沈殿物を得た。上部の澄明な溶液をデカントし、油状沈殿物をまずトルエン（８mL）ですすぎ、つぎにヘキサン／酢酸エチル（２×８mL、４：１）ですすいだ。残渣を塩化メチレンに溶解し、塩化メチレン及び０．２Ｎ塩酸水溶液で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付して、３−シクロペンチル−Ｎ−５−〔（４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−４−イル−エチニル）ピラジン−２−イル〕−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド（３９０mg、７８．５％）を、綿毛状の固体として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ26Ｈ31Ｎ3Ｏ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値＋４９８．２０５７、実測値４９８．２０６３。
【０３９８】
実施例４７
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
【０３９９】
【化９０】
0004490285.tif 000071
【０４００】
無水塩化メチレン（１１０mL）中のトリフェニルホスフィン（８．５７ｇ、３２．６mmol）の撹拌した溶液を、窒素下、０℃にてＮ−ブロモスクシンイミド（５．８０ｇ、３２．６mmol）で処理した。１５分後、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（９．００ｇ、２７．２mmol）を反応に加えた。混合物を２５℃に温めた。２５℃で１０分間撹拌した後、反応を２−アミノ−５−ブロモピラジン（７．９２ｇ、４５．６mmol）で、続いてピリジン（８．７９mL、１０８．８mmol）で処理した。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。この時点で、反応を塩化メチレンで希釈し、次に１Ｎ塩酸水溶液（２００mL）で、続いて１０％炭酸カリウム水溶液（１００mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、３０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（１０．０２ｇ、７６％）を、白色の泡状物として得た：融点７７〜８２℃（泡状物〜ゲル状物）；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ19Ｈ21ＢｒＣｌＮ3Ｏ3Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４８６．０２４９、実測値４８６．０２５５。
【０４０１】
トルエン（８mL）中のＮ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（４８６mg、１．０mmol）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２mL）、３−キシプロピン（３５０mg、１０．０mmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）パラジウム（４０mg）及びヨウ化銅（Ｉ）（２０mg）で処理した。混合物を２５℃で一晩撹拌し、油状の黒色沈殿物を得た。上部の澄明な溶液をデカントし、油状沈殿物をトルエン（５mL）ですすいだ。残渣を塩化メチレンに溶解し、塩化メチレン及び０．２Ｎ塩酸水溶液で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１／３〜１／２  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（３３０mg、６９．５％）を、綿毛状の固体として得た。（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ23Ｈ26ＣｌＮ3Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４７６．１４０６、実測値４７６．１４０５。
【０４０２】
実施例４８
３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−〔５−（３−メトキシプロパ−ｌ−イニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
【０４０３】
【化９１】
0004490285.tif 000072
【０４０４】
トルエン（８mL）中の２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−５−ブロモ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド（実施例３と同様にして調製した、４５２mg、１．０mmol）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２mL）、３−メトキシプロピン（７００mg、１０．０mmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）パラジウム（４０mg）及びヨウ化銅（Ｉ）（２０mg）で処理した。混合物を２５℃で一晩撹拌し、油状の黒色沈殿物を得た。上部の澄明な溶液をデカントし、油状沈殿物を最初にトルエン（８mL）で、次にヘキサン／酢酸エチル（２×８mL、２：１）ですすいだ。残渣を塩化メチレンに溶解し、塩化メチレン及び０．２Ｎ塩酸水溶液で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１／２  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−〔５−（３−メトキシプロパ−１−イニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（２１７mg、４９．２％）を、綿毛状の固体として得た。（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ23Ｈ27Ｎ3Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４４２．１７９５、実測値４４２．１８００。
【０４０５】
実施例４９
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２（Ｓ），３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
【０４０６】
【化９２】
0004490285.tif 000073
【０４０７】
フェリシアン化カリウム（４３０mg、１．３mmol）、炭酸カリウム（１８０mg、１．３mmol）及び（ＤＨＱＤ）2ＰＨＡＬ（８mg、０．０１０mmol）との混合物を、水／tert−ブチルアルコール（１０mL、１：１）の溶液で処理し、反応混合物を２５℃で５分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次にトルエン（２０μL、０．００４mmol）中の四酸化オスミウム０．２Ｍ溶液で処理し、続いて水／tert−ブチルアルコール（３mL、１：１）中のＮ−（５−アリルオキシ−ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（実施例４４と同様にして調製した、２１０mg、０．４５２mmol）の混合物で処理した。不均一な混合物を５分間撹拌し、冷却浴を取り外し、撹拌を２時間続けた。次に混合物を酢酸エチル（２０mL）及びメタ重亜硫酸ナトリウム（１５０mg、０．７９mmol）で撹拌しながら処理し、撹拌を３０分間続けた。反応混合物の色が黄色から無色に変化し、明確な水相が発現した。相を分離し、水相を水（２５mL）で希釈し、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル／ヘキサンの増加濃縮を用いて溶離）に付して、不純な２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−２（Ｓ），３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（８０mg）を、白色の泡状物として得た。同じ条件で再精製して、純粋な２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−２（Ｓ），３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（４０mg、１８．６％）を、無色の泡状物として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ22Ｈ28ＣｌＮ3Ｏ6Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４９８．１４６０、実測値４９８．１４６８。
【０４０８】
実施例５０
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−４−イル−エチニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
【０４０９】
【化９３】
0004490285.tif 000074
【０４１０】
トルエン（８mL）中のＮ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（実施例４７と同様にして調製、４８６mg、１．０mmol）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２mL）、４−エチニル−テトラヒドロピラン−４−オール（実施例４６と同様にして調製、２５２mg、２．０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０mg）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）パラジウム（４０mg）で処理した。混合物を２５℃で一晩撹拌し、油状の黒色沈殿物を得た。上部の澄明な溶液をデカントし、油状の沈殿物を最初にトルエン（５mL）で、次にヘキサン（５mL）ですすいだ。残渣を塩化メチレンに溶解し、塩化メチレン及び０．２Ｎ塩酸水溶液で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２／１  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−４−イル−エチニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（４７４mg、８９．３％）を、綿毛状の固体として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ23Ｈ30ＣｌＮ3Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値５３２．１６６８、実測値５３２．１６７５。
【０４１１】
実施例５１
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−４−イル−エチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
【０４１２】
【化９４】
0004490285.tif 000075
【０４１３】
メタノール（３０mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−４−イル−エチニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（実施例５０と同様にして処理した、２００mg、０．３７６mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持活性炭（３９mg）で処理した。次に反応混合物を、Parr shakerに５０psiの水素雰囲気下、４時間置いた。混合物を濾過し、溶媒を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−４−イル−エチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（１６９mg、８４％）を、綿毛状の固体として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ26Ｈ34ＣｌＮ3Ｏ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値５３６．１９８１、実測値５３６．１９８８。
【０４１４】
実施例５２
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
【０４１５】
【化９５】
0004490285.tif 000076
【０４１６】
トルエン（８mL）中のＮ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（実施例４７と同様にして調製した、４８６mg、１．０mmol）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２mL）、３−ヒドロキシ−３−メチルブチン（１６８mg、２．０mmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）パラジウム（４０mg）及びヨウ化銅（Ｉ）（２０mg）で処理した。混合物を２５℃で一晩撹拌し、油状の黒色沈殿物を得た。上部の澄明な溶液をデカントし、油状の沈殿物を最初にトルエン（５mL）で、次にヘキサン（５mL）ですすいだ。残渣を塩化メチレンに溶解し、塩化メチレン及び０．２Ｎ塩酸水溶液で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１／１  酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（４１２mg、８４％）を、綿毛状の固体として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ24Ｈ28ＣｌＮ3Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４９０．１５６２、実測値４９０．１５５３。
【０４１７】
実施例５３
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（４−ヒドロキシ−ブタ−１−イニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
【０４１８】
【化９６】
0004490285.tif 000077
【０４１９】
トルエン（８mL）中のＮ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（実施例４７と同様にして調製した、７２９mg、１．５mmol）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２mL）、４−ヒドロキシブチン（２１０mg、３．０mmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）パラジウム（６０mg）及びヨウ化銅（Ｉ）（３０mg）で処理した。混合物を２５℃で一晩撹拌し、油状の黒色沈殿物を得た。上部の澄明な溶液をデカントし、油状の沈殿物を最初にトルエン（５mL）で、次にヘキサン（５mL）ですすいだ。残渣を塩化メチレンに溶解し、塩化メチレン及び０．２Ｎ塩酸水溶液で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１／１  酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（４−ヒドロキシ−ブタ−１−イニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（６５０mg、８８．４％）を、綿毛状の固体として得た。（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ23Ｈ26ＣｌＮ3Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４７６．１４０６、実測値４７６．１３９５。
【０４２０】
実施例５４
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１（Ｓ），２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
【０４２１】
【化９７】
0004490285.tif 000078
【０４２２】
この化合物を直線型合成法（方法Ａ）及び収斂型合成法（方法Ｂ）により調製した。
【０４２３】
方法Ａ：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）中の２−アミノ−５−ブロモピラジン（５００mg、２．８７mmol）の溶液を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６６mg、０．０６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２５mL、７．１８mmol）、塩化リチウム（４２６mg、０．０６mmol）、及びビニルトリ−ｎ−ブチルスズ（８４０μL、２．８７mmol）で処理し、反応を１２０℃で４時間加熱した。この後、反応を２５℃に冷却し、飽和フッ化カリウム水溶液（１０mL）で処理し、２５℃で一晩１６時間撹拌した。溶液を塩化メチレン（２５mL）で希釈し、塩化メチレン（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、４０／６０〜２０／８０  ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−アミノ−５−ビニルピラジン（２１１mg、６１％）を、明黄色の固体として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ6Ｈ7Ｎ3（Ｍ+）の計算値１２１．０６４０、実測値１２１．０６４２。
【０４２４】
塩化メチレン（７mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例１と同様にして調製した、４７０mg、１．４２mmol）の溶液を、０℃に冷却し、次に塩化メチレン（８１７μL、１．６３mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中の塩化オキサリル２．０Ｍ溶液で処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、真空下で濃縮し、塩化メチレン（３×２mL）で共沸した。次に得られた油状物をテトラヒドロフラン（１０mL）に２５℃で溶解し、次にテトラヒドロフラン（８mL）中の２−アミノ−５−ビニルピラジン（２０７mg、１．７１mmol）及び２，６−ルチジン（１９８μL、１．７１mmol）の溶液を、添加漏斗により滴加した。次に得られた濁った溶液を２５℃で一晩１６時間撹拌した。この後、反応を水（１０mL）で希釈し、次に塩化メチレン（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、６５／３５〜２０／８０  ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ビニル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（４７２mg、７７％）を、明黄色の固体として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ21Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ3Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４３４．１３００、実測値４３４．１３０１。
【０４２５】
フェリシアン化カリウム（３７５mg、１．１４mmol）、炭酸カリウム（１６０mg、１．１６mmol）及び（ＤＨＱ）2ＰＨＡＬ（７mg、０．００８９８mmol）との混合物を、水／tert−ブチルアルコール（１０mL、１：１）の溶液で処理し、２５℃で５分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次にトルエン（１７μL、０．００３４mmol）中の四酸化オスミウムの０．２Ｍ溶液で処理し、続いて水／tert−ブチルアルコール（２mL、１：１）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ビニル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（１７５mg、０．３７４mmol）の混合物で処理した。不均一な混合物を１０分間撹拌し、冷却浴を取り外した。３０分後、未だに溶解していないビニル物質が存在し、tert−ブチルアルコール（２mL）の追加量を反応混合物に加えた。撹拌を１８時間続けた。次に混合物を酢酸エチル（２０mL）及びメタ重亜硫酸ナトリウム（１５０mg、０．７９mmol）で撹拌しながら処理し、撹拌を１５分間続けた。相を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２５mL）で洗浄した。各水相を酢酸エチル（２５mL）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／３〜１／１  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１（Ｓ），２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（５０mg）を、無色の泡状物として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ21Ｈ26ＣｌＮ3Ｏ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４６８．１３５５、実測値４６８．１３６０。
【０４２６】
方法Ｂ：
塩化メチレン（１４４mL）中の２−アミノ−５−ブロモピラジン（１０．００ｇ、５７．４７mmol）及びピリジン（５．６mL、６８．９６mmol）の溶液を、０℃に冷却し、次にトリメチルアセチルクロリド（８．６mL、６８．９６mmol）でゆっくりと処理した。得られた反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃に温め、それを１８時間撹拌した。この時点で、反応混合物は依然として出発物質の２−アミノ−５−ブロモピラジンを含んでいた。反応混合物をトリメチルアセチルクロリド（４．３mL、３４．４８mmol）の追加の量で処理し、次に２５℃で４時間撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮して、塩化メチレンを除去した。得られた残渣を酢酸エチル（７００mL）で希釈した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液（２×２００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 65M、シリカ、１０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１２．１９ｇ、８２％）を、白色の固体として得た：融点１２２〜１２４℃；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ9Ｈ12ＢｒＮ3Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値２５８．０２３７、実測値２５８．０２４０。
【０４２７】
エタノール（２４５mL）中のＮ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（２９．６７ｇ、１１４．９４２１mmol）、ジクロロ〔１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロ−セン〕パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．９５ｇ、１．１６３３mmol）、トリエチルアミン（１７．６mL、１２６．２７３３mmol）及びビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１９．２５ｇ、１４３．７１０３mmol）との混合物を、１００℃で９０分間加熱した。この時点で、反応混合物を２５℃に冷却し、次に真空下で濃縮した。得られた橙色のスラリーを塩化メチレン（２００mL）で希釈した。有機層を、１Ｎ塩酸水溶液（２×２００mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２００mL）で洗浄した。合わせた水層を、塩化メチレン（１×２００mL）で逆抽出した。合わせた有機層を塩化マグネシウム及び脱色炭で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 75S、シリカ、１００％  ヘキサン〜１０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２，２−ジメチル−Ｎ−（５−ビニル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（２１．６４ｇ、９２％）を、オフホワイトの固体として得た：融点８０．４〜８１．８℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ11Ｈ15Ｎ3Ｏ（Ｍ+）の計算値２０５．１２１５、実測値２０５．１２１４。
【０４２８】
フェリシアン化カリウム（１４８．７４ｇ、４５０mmol）、炭酸カリウム（６２．２５ｇ、４５０mmol）及び（ＤＨＱ）2ＰＨＡＬ（２．６ｇ、３．３４mmol）との混合物を、水／tert−ブチルアルコール（２Ｌ、１：１）の溶液で処理し、反応混合物を２５℃で１５分間撹拌した。反応混合物を５℃に冷却し、トルエン（７．５mL、１．５mmol）中の四酸化オスミウム０．２Ｍ溶液で処理し、次に水／tert−ブチルアルコール（１５０mL、１：１）中に部分的に溶解している２，２−ジメチル−Ｎ−（５−ビニル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（３０．８ｇ、１５０mmol）で処理した。混合物を、Neslab Endocal冷却システムを使用し温度を制御して、４〜５℃にて１８時間撹拌した。４〜５℃で撹拌しながら、次に混合物をメタ重亜硫酸ナトリウム（３５ｇ、１８４mmol）でゆっくりと処理すると、発泡が生じた。冷却浴を取り外し、撹拌を１５分間続けた。層を分離し、水層を酢酸エチル（６００mL）で抽出した。各有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（５００mL）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、Ｎ−〔５−（１（Ｓ），２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（４６ｇ、１００％）を、赤色油状物として得て、それを更に精製しないで使用した。
【０４２９】
テトラヒドロフラン（２７５mL）中のＮ−〔５−（１（Ｓ），２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−２，２−ジメチルプロピオンアミド（４６ｇ、溶媒で僅かに湿っている、約１７０mmol）の溶液を、２，２−ジメトキシプロパン（２２５mL、１．８８mol）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．４ｇ、１７．９mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で１６．５時間撹拌し、その時点で、薄層クロマトグラフィーが反応が完了して極性の少ない生成物を形成したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を塩化メチレン（６００mL）に溶解した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０mL）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０mL）で洗浄した。各水層を塩化メチレン（２５０mL）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム（３５mg）及びNorit A Charcoal（８ｇ）で撹拌し、次にセライトパッドで濾過した。濾液を真空下で濃縮し、約２５０ｇの重量とした。物質をジエチルエーテル（３００mL）で処理し、混合物を再び真空下で濃縮し、約３５０ｇの重量とし、その時点で結晶化が始まった。混合物を冷蔵庫（４℃）に４時間保存し、濾過した。固体を真空オーブン中で３０℃にて１６時間乾燥させて、白色の結晶（３２．３ｇ、６８％）、融点１４４〜１４４．５℃を得た。母液から追加の生成物を白色の結晶（９．５ｇ、２０％）として回収し、それは純度において第１の生成物に匹敵した。キラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー分析により、双方の生成物が基準ラセミ体サンプルと比較して１００％ｅｅであることを示した。２つの生成物を合わせて、Ｎ−〔５−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イル）−ピラジン−２−イル〕−２，２−ジメチル−プロピオンアミドを得た。
【０４３０】
メタノール（１５０mL）中のＮ−〔５−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イル）−ピラジン−２−イル〕−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（８．４ｇ、３０．７mmol）と炭酸カリウム（４．３２ｇ、３１．２mmol）との混合物を、２５℃で１６．５時間撹拌し、その時点で、薄層クロマトグラフィーが、より極性の多い生成物への部分的変換を示した。立体中心構造におけるエピマー化を避けるために、反応を完了前に停止した。したがって、溶媒を減圧下、２５℃で除去した。得られた残渣を、再び酢酸エチル（５０mL）から真空下で濃縮した。物質をBiotageクロマトグラフィー（FLASH 40L、シリカ、酢酸エチル）を使用して精製した。回収した初期の画分により反応しなかった出発のピバロイルアミドを回収し、白色の固体として得た（２．０ｇ、２４％）。その後の画分を真空下で濃縮し、５−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イル）−ピラジン−２−イルアミン（３．７ｇ、６３％）を、淡黄色の油状物として得た。キラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー分析により、１００％ｅｅを示した。
【０４３１】
塩化メチレン（７０mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例１と同様にして調製した、６．２９ｇ、１９．０１mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）の溶液を、２℃で撹拌し、次に塩化オキサリル（４．１５mL、４５．７mmol）で処理した。混合物を２℃で５分間、２５℃で１５分間撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をベンゼン（２５mL）に溶解し、蒸発を繰り返した。得られた酸塩化物を塩化メチレン（４０mL）に溶解し、０℃に冷却し、次に５−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イル）−ピラジン−２−イルアミン（３．６５ｇ、１８．９５mmol）、ピリジン（４．６mL、５６．９mmol）及び塩化メチレン（４０mL）を含有する溶液で処理した。混合物を、氷浴を補充することなく１６時間撹拌した。次に反応混合物を、１Ｎ塩酸水溶液（１００mL）で処理した。層を分離し、水層を塩化メチレン（７５mL）で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40L、シリカ、１／１  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（８．９ｇ、９２％）を、白色の泡状物として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ24Ｈ30ＣｌＮ3Ｏ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値５０８．１６６８、実測値５０８．１６７１。
【０４３２】
テトラヒドロフラン（５０mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（８．８５ｇ、１７．４mmol）の溶液を、１Ｎ塩酸水溶液（５０mL）で処理した。得られた乳白色の反応混合物を２５℃で撹拌し、１５分以内に、乳白色の反応混合物は澄明になった。撹拌を２５℃で１６時間続けた。反応を真空下で濃縮し、残渣を塩化メチレン（１×１００mL、次に２×５０mL）で抽出した。各有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40L、シリカ、１／１  酢酸エチル／ヘキサン、次に１００％酢酸エチル）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１（Ｓ），２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（７．１５ｇ、８８％）を、無色の泡状物として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ21Ｈ26ＣｌＮ3Ｏ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４６８．１３５５、実測値４６８．１３６０。
【０４３３】
実施例５５
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−１（Ｒ），２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
【０４３４】
【化９８】
0004490285.tif 000079
【０４３５】
フェリシアン化カリウム（３６５mg、１．１０mmol）、炭酸カリウム（１５５mg、１．１２mmol）及び（ＤＨＱＤ）2ＰＨＡＬ（７mg、０．００８９８mmol）との混合物を、水／tert−ブチルアルコール（１０mL、１：１）の溶液で処理し、反応混合物を２５℃で５分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次にトルエン（１７μL、０．００３４mmol）中の四酸化オスミウム０．２Ｍ溶液で処理し、続いて水／tert−ブチルアルコール（２mL、１：１）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ビニル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（１７５mg、０．３７４mmol）の混合物で処理した。不均一な混合物を１０分間撹拌し、冷却浴を取り外し、撹拌を１８時間続けた。次に混合物を酢酸エチル（２０mL）及びメタ重亜硫酸ナトリウム（１５０mg、０．７９mmol），で撹拌しながら処理し、撹拌を１５分間続けた。相を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２５mL）で洗浄した。各水相を酢酸エチル（２５mL）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／３  酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１（Ｓ），２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（６５mg）を、無色の泡状物として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ21Ｈ26ＣｌＮ3Ｏ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４６８．１３５５、実測値４６８．１３５９。
【０４３６】
実施例５６
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
【０４３７】
【化９９】
0004490285.tif 000080
【０４３８】
塩化メチレン（３０mL）中の５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例２９と同様にして調製した、１．００ｇ、６．３３mmol）の懸濁液を、１，３−ジベンジルオキシ−２−プロパノール（２．０６ｇ、７．５７mmol）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１．６１ｇ、６．３４mmol）及びトリエチルアミン（１．８３mL、１２．６６mmol）で処理した。混合物を２５℃で一晩撹拌した。溶液を塩化メチレン及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40L、シリカ、３／１  ヘキサン／酢酸エチル）に付して、５−クロロピラジン−２−カルボン酸２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エチルエステル（１．４５ｇ、５５．７％）を、無色の油状物として得た。
【０４３９】
無水テトラヒドロフラン（３０mL）中の１，３−ジベンジルオキシ−２−プロパノール（２．８１５ｇ、１０．３５mmol）の溶液を、水酸化ナトリウム（鉱油中６０％分散、０．３４５ｇ、８．６２mmol）で処理した。溶液を０℃で１０分間、次に２５℃で２時間撹拌した。次に反応混合物を、無水テトラヒドロフラン（１０mL）中の５−クロロピラジン−２−カルボン酸２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エチルエステル（１．４３ｇ、３．４５mmol）の溶液で処理した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に２時間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を水（３０mL）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５mL）に懸濁した。この混合物を８０℃に加熱し、それを３時間撹拌し、その時点で、薄層クロマトグラフィーが不完全な加水分解を示したので、追加のテトラヒドロフラン（１０mL）及びメタノール（１０mL）を加え、全てのエステルが加水分解するまで混合物を６時間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を水（１００mL）に懸濁した。混合物をジエチルエーテルで抽出した。水層を１Ｎ塩酸水溶液で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を真空下で濃縮して、５−〔（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル）−エトキシ−ピラジン〕−２−カルボン酸（４４０mg、３２％）を、油状物として得た。
【０４４０】
tert−ブチルアルコール（５mL）中の５−〔（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル）−エトキシ−ピラジン〕−２−カルボン酸（０．４４ｇ、１．１１mmol）の溶液を、ジフェニルホスホリルアジド（０．２４mL、１．１１mmol）及びトリエチルアミン（０．１６mL、１．１１mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次に５時間加熱還流した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を塩化メチレン及び０．１Ｎ塩酸水溶液で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次に真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、４／１  ヘキサン／酢酸エチル）に付して、〔５−（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エトキシ）−ピラジン−２−イル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１６３．２mg、３１．４％）を、淡黄色の油状物として得た。
【０４４１】
塩化メチレン（４mL）中の〔５−（２−ベンジルオキシ−ｌ−ベンジルオキシメチル−エトキシ）−ピラジン−２−イル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１６３mg）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１mL）で処理した。混合物を２５℃で一晩撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣を塩化メチレン及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−アミノ−５−〔（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル）−エトキシ〕−ピラジンを、油状物（１１１mg）として得た。
【０４４２】
塩化メチレン（３mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（１０１mg、０．３０６１mmol）の溶液を、塩化オキサリル（５５μL、０．６１２２mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）で処理した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣を真空下で一晩乾燥させた。次に残渣をベンゼンに溶解し、溶媒を真空下で濃縮した。得られた残渣を真空下で乾燥させた。この物質を塩化メチレン（４mL）に溶解し、０℃に冷却し、次に塩化メチレン（２mL）中の２−アミノ−５−〔（２−ベンジルオキシ−ｌ−ベンジルオキシメチル）−エトキシ〕−ピラジン（１１１mg、０．３０４１mmol）及びピリジン（５０μL）の溶液で処理した。氷浴を取り外し、溶液を２５℃で一晩撹拌した。混合物を塩化メチレン及び０．２Ｎ塩酸水溶液で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、２／１  ヘキサン／酢酸エチル）に付して、Ｎ−〔５−（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル）エトキシ−ピラジン−２−イル〕−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（１７９．３mg、８７％）を、油状物として得た。
【０４４３】
メタノール（３０mL）及びテトラヒドロフラン（２mL）中のＮ−〔５−（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル）エトキシ−ピラジン−２−イル〕−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（１７９mg）の溶液を、１０％パラジウム担持活性炭（１０５mg）で処理した。次に反応混合物を、全ての出発材料が消費されるまで、Parr shakerに５０ｐｓｉの水素雰囲気下、５時間置いた。ＬＣ−ＭＳが、目的生成物及び脱塩素化の副産物（比率  ５：１）を示した。２つの化合物の薄層クロマトグラフィー分離のための最高の条件は、Ｒｆ値０．２７及び０．２１の酢酸エチル／ヘキサン／イソプロパノール（２０：５：１）である。粗物質を、高速液体クロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％〜９０％酢酸エチルの直線勾配を２０分以内に使用するジオールカラム）を使用して精製した。第一の化合物を溶離して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（４５mg）を、無色の泡状物として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ22Ｈ28ＣｌＮ3Ｏ6Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４９８．１４６０、実測値４９８．１４５１。
【０４４４】
実施例５７
３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−ピラジン−２−イル〕−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−プロピオンアミド
【０４４５】
【化１００】
0004490285.tif 000081
【０４４６】
アセトン（５０mL）中のｏ−チオクレゾール（５ｇ、４０mmol）の溶液を、炭酸カリウム（２２ｇ、１５９mmol）で、続いてヨードメタン（１６mL、２５７mmol）で処理した。発熱が続き温度が上昇した（約３８〜４０℃）。得られた反応混合物を２５℃で１７時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を塩化メチレン（１００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）で振とうした。水相を塩化メチレン（５０mL）で逆抽出した。各有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２５mL）で再び洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して１−メチル−２−チオメチル−ベンゼン（５．５ｇ、１００％）を、淡黄色の油状物として得た：
【０４４７】
塩化メチレン（２５mL）中の塩化アルミニウム（７ｇ、５２．５mmol）の懸濁液を、３℃に冷却した。個別に、１−メチル−２−チオメチル−ベンゼン（５．５ｇ、４０mmol）の希釈していない液体を、５℃に冷却し、次に塩化オキサリルエチル（４．７mL、４２．０６mmol）を滴加して処理した。添加が完了した時、このように形成されたこの混合物を、シリンジを介して冷却した塩化アルミニウム−塩化メチレン懸濁液に加えた。塩化水素ガスの激しい発生が観察された。反応混合物を５℃で５分間撹拌した。冷却浴を取り外し、撹拌を１８時間続けた。次に反応を１０℃に冷却戻し、２Ｎ塩酸水溶液（４０mL）を滴加して処理した。最初の１０ｍＬを加え、急激なガスの発生が生じた。塩化メチレン相を分離し、水相を塩化メチレン（２×３５mL）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、４−メタンスルファニル−３−メチル−フェニル）−オキソ−酢酸エチルエステル（約９．５ｇ）を、黄色の油状物として得て、それを更に精製しないでに使用した。
【０４４８】
（４−メタンスルファニル−３−メチル−フェニル）−オキソ−酢酸エチルエステル（９．５ｇ、３９．８mmol）と６Ｎ塩酸水溶液（２５mL）との混合物を、４時間加熱還流（１０４〜１０５℃）した。この時点で、反応混合物を水（２５mL）で処理し、浴温度を１２５℃に上昇させた。加熱及び撹拌を８時間続けた。次に加熱を停止し、反応混合物を水（１０mL）及びトルエン（１０mL）で希釈した。黄色の固体が沈殿した。２〜３時間放置し、固体を濾過し、水で洗浄し、次に自然乾燥させて、（４−メタンスルファニル−３−メチル−フェニル）−オキソ−酢酸（９．５ｇ、僅かに湿っている）を得て、それを更に精製しないで使用した。
【０４４９】
トルエン（２５mL）中の（４−メタンスルファニル−３−メチル−フェニル）−オキソ−酢酸（９．０ｇ、３８mmol）の懸濁液を、２−エトキシエタノール（５mL、５１．６mmol）で処理し、混合物が澄明になった。次に反応混合物を、ヒドラジン一水和物（２．３mL、４８mmol）を５分間かけて滴加して処理した。反応混合物は褐色の液体から橙色の液体に変化し、最終的に深橙色の懸濁液に変化した。反応混合物を、１０５℃に設定された油浴に置いた。反応の内部温度は８分間かけて９０℃に上昇した。この時点で、内部温度を９０℃以上に保持しながら、反応混合物を水酸化カリウム水溶液（５０％w/v、６２mmol）で１０分間かけて徐々に処理した。浴温度を１１５℃に上昇し、アンモニアガスの制御された発生が観察された。水を、Dean-Starkスチルヘッドで共沸蒸留した。９０分後、反応の内部温度が１０６℃に達した。混合物を冷却し、次に真空下で濃縮して約半分の容量になった。混合物を８０℃に冷却し、次に６Ｎ塩酸水溶液（１２．５mL）でゆっくりと処理した。反応混合物を２５℃に冷却し、ジエチルエーテル（３×５０mL）で抽出した。各有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２５mL）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の半固体（７ｇ）を得た。この固体をジエチルエーテル（３０mL）に溶解し、ヘキサン（４０mL）で処理して、結晶化した。２回の生成物を濾過し、（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸（４．２７ｇ、５４％）を、黄色の固体として得た。
【０４５０】
テトラヒドロフラン（１０mL）中の（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸（１．５５ｇ、７．８９mmol）と炭酸カリウム（２．７５ｇ、１９．８９mmol）との混合物を、２５℃で１５分間撹拌した。懸濁液をアルゴン下、−１５℃に冷却し、次にトリメチルアセチルクロリド（１．０２mL、８．２８mmol）を、シリンジを介し２分間かけて滴加して処理した。撹拌を２０分間続け、次に反応混合物を（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−プソイドエフェドリン（１．７ｇ、１０．２８mmol）を、３分間かけて少量ずつ加えて処理した。反応混合物を冷却浴に０℃で置き、９０分間撹拌した。次に反応混合物を水（１０mL）及びトルエン（２５mL）で処理した。層を分離し、水層をトルエン（２×２５mL）で抽出した。各有機抽出物を、各２５mLの１Ｎ硫酸水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、精製していない粗生成物（２．７５ｇ）を、琥珀色の油状物として得て、それを放置して結晶化させた。固体の塊をジエチルエーテル（２５mL）中で撹拌しながら溶解し、濾過した。固体生成物をジエチルエーテル／ヘキサン（１：１）で洗浄し、乾燥させて、Ｎ−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェニル）−アセトアミド（２．１７ｇ、８０％）を、オフホワイトの結晶として得た：融点：１０４〜１０５℃。
【０４５１】
無水テトラヒドロフラン（２０mL）中のＮ−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェニル）−アセトアミド（１．０ｇ、２．９１mmol）の溶液を、アルゴン下、−２５℃に冷却し、次に温度を−１５℃未満に保持しながら、テトラヒドロフラン（６．１mL、６．１mmol）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１．０Ｍ溶液で処理した。冷却浴を取り外し、反応温度を０℃に上昇させ、それを２０分間保持した。この時点で、反応混合物を１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（０．７５mL、６．２mmol）中のヨードメチルシクロペンタン（実施例１と同様にして調製、０．７５ｇ、３．５７mmol）の溶液で、シリンジを介して２分間かけて処理した。混合物を０℃で２．５時間撹拌し、その時点で、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０mL）でクエンチし、トルエン（５０mL）で抽出した。有機相を１Ｎ塩酸水溶液（３０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０mL）飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（３０mL）で洗浄した。各水性ウオッシュをトルエン（２０mL）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗白色の固体を得た。この物質を温かいジエチルエーテル（２０mL）に溶解し、ヘキサン（１５mL）で処理し、結晶化した。固体を濾過し、ジエチルエーテル／ヘキサン（１：１）の冷溶液で洗浄し、自然乾燥させて、３−シクロペンチル−Ｎ−〔２（Ｒ）ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル〕−Ｎ−メチル−２（Ｒ）−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェニル）−プロピオンアミド（８２０mg、６６％）を、結晶質固体として得た。
【０４５２】
ジオキサン（２mL）中の３−シクロペンチル−Ｎ−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル〕−Ｎ−メチル−２（Ｒ）−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェニル）−プロピオンアミド（８００mg、１．８７mmol）の混合物を、９Ｎ硫酸水溶液（２mL）で処理した。得られた反応混合物を１０８〜１１０℃で１６時間加熱した。冷却した反応を水（２０mL）と酢酸エチル（３０mL）に分配した。水相を酢酸エチル（２×３０mL）で抽出した。各有機層を少量の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェニル）−プロピオン酸（５５０mg、１００％）を、琥珀色の固体として得た。
【０４５３】
９８％ギ酸（４mL）中の３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェニル）−プロピオン酸（５１０mg、１．８３mmol）の懸濁液を、３０％過酸化水素水溶液（０．７５mL、６．２mmol）で処理した。混合物を２５℃で９０分間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣を水（２０mL）で撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄した。得られた物質を塩化メチレンに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。乾燥残渣をジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶化して、３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−プロピオン酸（４０６mg、７１％）を、白色の結晶とした：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ16Ｈ22Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｎａ）+の計算値３３３．１１３１、実測値３３３．１１３４。
【０４５４】
塩化メチレン（５mL）中の３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−プロピオン酸（３１０mg、１．０mmol）の溶液を、塩化オキサリル（０．１７５mL、２．０mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）で処理した。溶液を２５℃で４５分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をトルエンに懸濁した。トルエンを更に真空下で濃縮した。得られた残渣を真空下で乾燥させた。ロウ状の物質を塩化メチレン（５mL）に溶解し、０℃に冷却し、次に塩化メチレン（５mL）中の２−アミノ−５−ブロモピラジン（１．７４ｇ、１．０mmol）及びピリジン（０．１２１mL、１．５mmol）の溶液で処理した。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に２５℃で３時間撹拌した。溶液を塩化メチレン及び水で抽出した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／２  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−プロピオンアミド（３９１mg、８４％）を、綿毛状の固体として得た。
【０４５５】
トルエン（２mL）中のＮ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−プロピオンアミド（１２０mg、０．２５７mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５mL、２．８７mmol）及び３−ヒドロキシ−３−メチルブチン（９０mg、１．０７mmol）との混合物を、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）パラジウム（１１mg、０．０１５７mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）（５．５mg、０．０２８８mmol）で処理した。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を塩化メチレン（２５mL）と０．２Ｍ塩酸水溶液（２０mL）に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄し、各水相を少量の塩化メチレンで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル／ヘキサンの増加濃度を用いた勾配溶離）に付して、３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−ピラジン−２−イル〕−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−プロピオンアミド（９３mg、７７％）を、黄色の泡状物として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ25Ｈ31Ｎ3Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４７０．２１０８、実測値４７０．２１１３。
【０４５６】
実施例５８
３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−１（Ｓ），２−ジヒドロキシ−エチル〕−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル）−プロピオンアミド
【０４５７】
【化１０１】
0004490285.tif 000082
【０４５８】
塩化メチレン（２０mL）中の３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−プロピオン酸（４６５mg、１．５mmol）の溶液を、塩化オキサリル（０．３mL、３．４mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１〜２滴）で処理した。溶液を０℃で５分間、次に２５℃で１５分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を塩化メチレン（２０mL）に溶解し、０℃に冷却し、次に塩化メチレン（５mL）中の２−アミノ−５−ビニルピラジン（実施例５４と同様にして調製した、１８２mg、１．５mmol）及びピリジン（０．３７mL、４．６mmol）の溶液で処理した。混合物を０℃で撹拌し、次に２５℃で一晩撹拌した。溶液を塩化メチレン（２５mL）で希釈した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５mL）及び１Ｎ塩酸水溶液（２５mL）で洗浄した。各相を少量の塩化メチレンで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／３〜１／１  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−Ｎ−（５−ビニル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（３８５mg、６３％）  を、白色の泡状物として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ3Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４１４．１８４６、実測値４１４．１８４９。
【０４５９】
フェリシアン化カリウム（４４２mg、１．３４mmol）、炭酸カリウム（１９０mg、１．３７mmol）、及び（ＤＨＱ）2ＰＨＡＬ（８mg、０．０１０mmol）との混合物を、水／tert−ブチルアルコール（１０mL、１：１）の溶液で処理し、２５℃で５分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次にトルエン（２０μL、０．００４mmol）中の四酸化オスミウム０．２Ｍ溶液で処理し、続いて水／tert−ブチルアルコール（５mL、１：１）中の３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−Ｎ−（５−ビニル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（１８５mg、０．４４７mmol）の混合物で処理した。得られた反応混合物を０℃で５分間、次に２５℃で５時間撹拌した。次に混合物を撹拌しながら、酢酸エチル（２５mL）及びメタ重亜硫酸ナトリウム（１５０mg、０．７９mmol）で処理し、撹拌を３０分間続けた。相を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄した。各水層を酢酸エチル（２５mL）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、２５％  酢酸エチル／ヘキサン〜１００％  酢酸エチル）に付して、３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−１（Ｓ），２−ジヒドロキシ−エチル〕−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル）−プロピオンアミド（１３５mg、６７％）を、無色の泡状物として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ22Ｈ29Ｎ3Ｏ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４４８．１９０１、実測値４４８．１９０４。
【０４６０】
実施例５９
３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルエチニル）−ピラジン−２−イル〕−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−プロピオンアミド
【０４６１】
【化１０２】
0004490285.tif 000083
【０４６２】
トルエン（２mL）中のＮ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−プロピオンアミド（１５４mg、０．３３mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６mL、３．４４mmol）及び４−エチニル−テトラヒドロピラン−４−オール（実施例４６と同様にして調製した、８５mg、０．６７mmol）との混合物を、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）パラジウム（１４mg、０．０２mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）（７mg、０．０３６７mmol）で処理した。混合物を２５℃で１７時間撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を塩化メチレン（５０mL）及０．２Ｍ塩酸水溶液（２５mL）に分配し、層を分離した。水相を塩化メチレン（２５mL）で逆抽出した。各有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１mL）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル／ヘキサンの混合物を用いた勾配溶離）に付して、３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−４−イルエチニル）−ピラジン−２−イル〕−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−プロピオンアミド（９３mg、５５％）を、黄色の泡状物として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ27Ｈ33Ｎ3Ｏ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値５１２．２２１４、実測値５１２．２２１９。
【０４６３】
実施例６０
３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−１（Ｒ），２−ジヒドロキシ−エチル〕−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル）−プロピオンアミド
【０４６４】
【化１０３】
0004490285.tif 000084
【０４６５】
フェリシアン化カリウム（４１０mg、１．２４mmol）、炭酸カリウム（１７５mg、１．２６mmol）及び（ＤＨＱＤ）2ＰＨＡＬ（８mg、０．０１０mmol）との混合物を、水／tert−ブチルアルコール（１０mL、１：１）の溶液で処理し、２５℃で５分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次にトルエン（２０μL、０．００４mmol）中の四酸化オスミウム０．２Ｍ溶液で処理し、続いて水／tert−ブチルアルコール（５mL、１：１）  中の３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−Ｎ−（５−ビニル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（１７０mg、０．４１１mmol）の混合物で処理した。得られた反応混合物を０℃で５分間、次に２５℃で５時間撹拌した。次に混合物を撹拌しながら、酢酸エチル（２５mL）及びメタ重亜硫酸ナトリウム（１５０mg、０．７９mmol）で処理し、撹拌を３０分間続けた。相を分離した。水相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（２×２５mL）で抽出した。各有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離）に付して、３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−１（Ｒ），２−ジヒドロキシ−エチル〕−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−３−メチル）−プロピオンアミド（９９mg、５４％）を、無色の泡状物として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ22Ｈ29Ｎ3Ｏ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４４８．１９０１、実測値４４８．１９００。
【０４６６】
実施例６１
３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−〔５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
【０４６７】
【化１０４】
0004490285.tif 000085
【０４６８】
トルエン（６mL）中の２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−５−ブロモ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド（実施例３と同様にして調製した、２２６mg、０．５mmol）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２mL）、３−ヒドロキシ−３メチルブチン（８４mg、１．０mmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）パラジウム（１９mg）及びヨウ化銅（Ｉ）（９mg）で処理した。混合物を２５℃で一晩撹拌し、油状の黒色沈殿物を得た。上部の澄明な溶液をデカントし、油状の沈殿物を最初にトルエン（８mL）で、次にヘキサン／酢酸エチル（２×８mL、８：１）ですすいだ。残渣を塩化メチレンに溶解し、塩化メチレン及び０．２Ｎ塩酸水溶液で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／１  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−〔５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（１００mg、４４％）を、綿毛状の固体として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ24Ｈ29Ｎ3Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４５６．１９５２、実測値４５６．１９４３。
【０４６９】
実施例６２
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
【０４７０】
【化１０５】
0004490285.tif 000086
【０４７１】
塩化メチレン（５０mL）中の５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例２９と同様にして調製した、３．１５ｇ、１９．９４mmol）の溶液を、２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エタノール（２．９１ｇ、１９．９４mmol）で処理した。溶液を０℃に冷却し、次にトリエチルアミン（５．６０mL、３９．８８mmol）及びビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（５．０７ｇ、１９．９４mmol）で処理した。混合物を０℃で１５分間、次に２５℃で２４時間撹拌した。混合物を塩化メチレン及び水で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、２／１  ヘキサン／酢酸エチル）に付して、５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エチルエステルを、無色の油状物（３．４１ｇ、６０％）として得た。
【０４７２】
無水テトラヒドロフラン中の２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エタノール（５．２２ｇ、３５．７７mmol）の溶液を、水素化ナトリウム（１．４３ｇ、３５．７５mmol、ヘキサンで予洗した鉱油中６０％分散）で０℃にて処理した。混合物を、水素化ナトリウムが全て消費されるまで、０℃で１０分間、次に２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次にテトラヒドロフラン（１５mL）中の５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エチルエステル（３．４１ｇ、１１．９２mmol）の溶液で処理した。混合物を０℃で２０分間、２５℃で一晩撹拌した。反応混合物は深い色になり、薄層クロマトグラフィーが出発材料の完全な消費を示した。反応混合物を真空下、濃縮乾固した。残渣を水（３０mL）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５mL）で希釈し、次に混合物を２時間加熱還流した。得られた溶液を水（３０mL）で希釈し、次にジエチルエーテル（３×３０mL）で抽出した。水層を１Ｎ塩酸水溶液で酸性化し、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、油状物（２．１１ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲは、５−〔２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エトキシ〕−ピラジン−２−カルボン酸と未反応２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エタノール（比率 １．４／１）との混合物を示した。この油状物を水（２０mL）に懸濁し、次に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６．５mL）を加えて、ｐＨを値８．０に調整した。溶液を真空下で濃縮し、残渣を乾燥させた。得られた物質をジエチルエーテルに懸濁し、濾過して、５−〔２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エトキシ〕−ピラジン−２−カルボン酸（１．７４ｇ、５０．３％）のナトリウム塩を、固体として得た。
【０４７３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の５−〔２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エトキシ〕−ピラジン−２−カルボン酸（１．７２ｇ、５．９３mmol）のナトリウム塩の懸濁液を、ジフェニルホスホリルアジド（１．４０mL、６．５０mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で一晩撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで懸濁し、固体を濾過により除去した。有機濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、アシルアジド（１．８０ｇ）を油状物として得て、それを更に精製しないで使用した。このアシルアジド（１．８０ｇ）を、トルエン（１５mL）中のベンジルアルコール（０．６４ｇ）で処理した。混合物を、ガスの発生が完了するまで、９０℃で１時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、反応混合物を凝固させた。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40L、シリカ、２／１  ヘキサン／酢酸エチル）に付して、｛５−〔２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−エトキシ〕−ピラジン−２−イル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（１．１２ｇ、５１％）を、固体として得た。
【０４７４】
テトラヒドロフラン（５mL）及びメタノール（１５mL）中の｛５−〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エトキシ〕−ピラジン−２−イル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（５６０mg、１．５mmol）の溶液を、メタノール（５mL）中の１０％パラジウム担持活性炭で処理した。反応混合物を水素ガス（風船）の陽圧下、２５℃で２時間撹拌し、その時点で、薄層クロマトグラフィーが保護基の完全な除去を示した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮して、５−〔２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−エトキシ〕−ピラジン−２−イルアミンを、油状物として得て、それを更に精製しないで使用した。
【０４７５】
塩化メチレン（５mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例１と同様にして調製した、４９５mg、１．５mmol）の溶液を、塩化オキサリル（２６２μL、３．０mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）で処理した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を真空下で一晩乾燥させた。次に残渣をベンゼンに溶解し、溶媒を真空下で濃縮した。残渣を真空下で乾燥させた。この物質を塩化メチレン（５mL）に溶解し、０℃に冷却し、次に塩化メチレン（７mL）中の５−〔２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−エトキシ〕−ピラジン−２−イルアミンとピリジン（２４０μL）との混合物で処理した。氷浴を取り外し、溶液を２５℃で２時間撹拌した。混合物を塩化メチレン及び０．１Ｎ塩酸水溶液で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１．５／１  ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（５９４mg、７２％）を、白色の泡状物として得た。
【０４７６】
メタノール（８mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（３００mg）の溶液を、６Ｎ塩酸水溶液（０．２mL）で処理した。混合物を、全ての出発材料が消費されるまで、２５℃で２時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（２５４mg、１００％）を、白色の泡状物として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ21Ｈ26ＣｌＮ3Ｏ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４６８．１３５５、実測値４６８．１３３９。
【０４７７】
実施例６３
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２−メトキシフェニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
【０４７８】
【化１０６】
0004490285.tif 000087
【０４７９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）中の２−アミノ−５−ブロモピラジン（１．１６ｇ、６．６７mmol）及び２−メトキシフェニルボロン酸（１．１７ｇ、７．７０mmol）の溶液を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９３mg、０．１７mmol）及び炭酸カリウム（１．８７ｇ、１３．３４mmol）で処理した。混合物を１１０℃で一晩加熱した。反応混合物をクロロホルム及び水で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、２／１  酢酸エチル／ヘキサン（比率２／１）に付して、５−（２−メトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン（２１０mg、１６％）を得た。
【０４８０】
塩化メチレン（５mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例１と同様にして調製した、３４３mg、１．０４mmol）の溶液を、塩化オキサリル（１８２μL、２．０８mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）で処理した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を真空下で一晩乾燥させた。次に残渣をベンゼンに溶解し、溶媒を真空下で濃縮した。残渣を真空下で乾燥させた。この物質を塩化メチレン（５mL）に溶解し、０℃に冷却し、次に塩化メチレン（１０mL）中の５−（２−メトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミンとピリジン（１３０μL）との混合物で処理した。氷浴を取り外し、溶液を２５℃で一晩撹拌した。混合物を塩化メチレン及び０．３Ｎ塩酸水溶液で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、２／１  ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２−メトキシフェニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（３７８mg、７１％）を、オフホワイトの泡状物として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ26Ｈ28ＣｌＮ3Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値５１４．１５６２、実測値５１４．１５４７。
【０４８１】
実施例６４
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２−ヒドロキシフェニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
【０４８２】
【化１０７】
0004490285.tif 000088
【０４８３】
８本の各マイクロ波管に、２−アミノ−５−ブロモピラジン（１７４mg、１．００mmol）、２−ヒドロキシフェニルボロン酸（１５１mg、１．１０mmol）、アセトニトリル（３mL）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３６mg、０．０５mmol）及び１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液（１mL）を加えた。８本の管を１５０℃で１５分間マイクロ波加熱した。反応混合物を冷却し、次に酢酸エチルと水の溶液に注いだ。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を熱いメタノール（１００mL）に溶解した。メタノール溶液を、沈殿物が観察されるまで、真空下で濃縮した。沈殿物を濾過した。濾液を更に濃縮し、濾過して、５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン（４７８mg、３２％）を、固体として得た。
【０４８４】
塩化メチレン（５mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例１と同様にして調製した。３３０mg、１．０mmol）の溶液を、塩化オキサリル（１７５μL、２．０mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）で処理した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を真空下で乾燥させた。次に残渣をベンゼンに溶解し、溶媒を真空下で濃縮した。残渣を真空下で乾燥させた。この物質を塩化メチレン（５mL）に溶解し、０℃に冷却し、次に塩化メチレン（１０mL）中の５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミンとピリジン（１２５μL）との混合物で処理した。氷浴を取り外し、溶液を２５℃で一晩撹拌した。混合物を塩化メチレン及び０．３Ｎ塩酸水溶液で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、２／１  ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２−ヒドロキシフェニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（２５６mg、５１％）を、オフホワイトの泡状物として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ25Ｈ26ＣｌＮ3Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値５００．１４０６、実測値５００．１３９５。
【０４８５】
実施例６５
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
【０４８６】
【化１０８】
0004490285.tif 000089
【０４８７】
アセトン（０．５mL）及び水（０．５mL）中のＮ−メチルモルホリンオキシド（２７mg、０．２３mmol）及び四酸化オスミウム０．２Ｍ溶液（トルエン（５μL、０．００１mmol）溶液）を、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ビニル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（実施例５４と同様にして調製した、５０mg、０．１１５mmol）で処理した。テトラヒドロフラン２滴を加えて、基質を完全に溶解し、得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を水（１０mL）及び塩化メチレン（２５mL）で処理した。有機相を１Ｎ塩酸水溶液（１０mL）で洗浄し、各水相を少量の塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 12M、シリカ、酢酸エチル）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１，２ジヒドロキシ−エチル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（４８mg）を、無色の泡状物として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ21Ｈ26Ｎ3Ｏ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４６８．１３５５、実測値４６８．１３５７。
【０４８８】
実施例６６
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１（Ｓ），２−ジヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
【０４８９】
【化１０９】
0004490285.tif 000090
【０４９０】
乾燥テトラヒドロフラン（６０mL）中のマグネシウム（２．６４ｇ、１１０mmol）の懸濁液を、少量のヨウ素で処理し、次にテトラヒドロフラン（３０mL）中の１−ブロモ−２−メチルプロペン（１３．５ｇ、１００mmol）を数回に分けて加えた。混合物を３分間加熱還流した。混合物を２５℃に冷却し、次にヨードメタン（０．２mL、３．０mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次に全てのマグネシウムが消費されるまで、２時間加熱還流した。混合物を２５℃に冷却し、次にテトラヒドロフラン（３０mL）中の塩化トリブチルスズ（２７mL、１００mmol）の溶液で処理した。混合物を１９時間加熱還流し、次に２５℃に冷却した。溶液をジエチルエーテル及び飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、イソブテニルトリ−ｎ−ブチルスズ（３１．９５ｇ）を、粗油状物として得た。粗油状物の1Ｈ−ＮＭＲのデータは、目的のイソブテニルトリ−ｎ−ブチルスズの純度５８％を示した。
【０４９１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）中の粗イソブテニルトリ−ｎ−ブチルスズ（６．９０ｇ、純度５８）、２−アミノ−５−ブロモピラジン（１．９２ｇ、１１mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５mL）との混合物を、塩化リチウム（２．０ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８１mg、０．３３mmol）で処理した。混合物を１３０℃で４時間撹拌し、その時点で、薄層クロマトグラフィーが出発材料の完全な消費を示した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を飽和フッ化カリウム溶液で処理し、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１．５／１  ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−アミノ−５−（２，２−ジメチルビニル）−ピラジン（４２０mg、２６％）を得た。
【０４９２】
塩化メチレン（１０mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例１と同様にして調製した、９３０mg、２．８２mmol）の溶液を、塩化オキサリル（４９０μL、５．６４mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）で処理した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を真空下で乾燥させた。次に残渣をベンゼンに溶解し、溶媒を真空下で濃縮した。残渣を真空下で乾燥させた。この物質を塩化メチレン（１０mL）に溶解し、０℃に冷却し、次に塩化メチレン（１０mL）中の２−アミノ−５−（２，２−ジメチルビニル）−ピラジン（４２０mg、２．８２mmol）とピリジン（３４０μL）との混合物で処理した。氷浴を取り外し、溶液を２５℃で一晩撹拌した。混合物を塩化メチレン及び０．１Ｎ塩酸水溶液で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、２／１  ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２−メチルプロペニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（１．１０ｇ、８５％）を、明黄色の泡状物として得た。
【０４９３】
フェリシアン化カリウム（７３８mg、２．２４mmol）、炭酸カリウム（３１０mg、２．２４mmol）、及び（ＤＨＱ）2ＰＨＡＬ（１１．７mg、０．０１５mmol）との混合物を、水／tert−ブチルアルコール（１５mL、１：１）の溶液で処理し、２５℃で撹拌して、澄明な溶液を得た。次に反応混合物をトルエン（３７．４μL）中の四酸化オスミウム０．２Ｍ溶液で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、次に２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２−メチルプロペニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（３４５mg、０．７４８mmol）で処理し、続いてメタンスルホンアミド（７１mg、０．７４７mmol）を加えた。混合物を、全てのオレフィンが反応するまで、０℃で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０mL）で希釈し、亜硫酸ナトリウム（１．０ｇ）で処理した。溶液を酢酸エチル及び水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／５  ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１（Ｓ），２−ジヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（２５５mg、６９％）を、オフホワイトの泡状物として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ23Ｈ30ＣｌＮ3Ｏ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４９６．１６６８、実測値４９６．１６５７。
【０４９４】
実施例６７
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１（Ｒ），２−ジヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
【０４９５】
【化１１０】
0004490285.tif 000091
【０４９６】
フェリシアン化カリウム（７３８mg、２．２４mmol）、炭酸カリウム（３１０mg、２．２４mmol）及び（ＤＨＱＤ）2ＰＨＡＬ（１１．７mg、０．０１５mmol）との混合物を、水／tert−ブチルアルコール（１５mL、１：１）の溶液で処理し、２５℃で撹拌して、澄明な溶液を得た。次に反応混合物をトルエン（３７．４μL）中の四酸化オスミウム０．２Ｍ溶液で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、次に２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２−メチルプロペニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（実施例６６と同様にして調製した、３４５mg、０．７４８mmol）で処理し、続いてメタンスルホンアミド（７１mg、０．７４７mmol）を加えた。混合物を、全てのオレフィンが反応するまで、０℃で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０mL）で希釈し、亜硫酸ナトリウム（１．０ｇ）で処理した。溶液を酢酸エチル及び水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／５  ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１（Ｒ），２−ジヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（３２８mg、８９％）を、オフホワイトの泡状物とし得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ23Ｈ30ＣｌＮ3Ｏ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４９６．１６６８、実測値４９６．１６５４。
【０４９７】
実施例６８
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（４−メチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
【０４９８】
【化１１１】
0004490285.tif 000092
【０４９９】
エタノール（３２mL）中のＮ−（５−アセチル−ピラジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（実施例２８と同様にして調製した、８８４mg、４．０mmol）の懸濁液を、加熱して澄明な溶液を得た。次に反応混合物をシアン化ナトリウム（２９４mg、６．０mmol）及び炭酸アンモニウム（１．５４ｇ、１６mmol）で処理し、続いて水（３２mL）を加えた。混合物を６５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液で中和して、ｐＨを約３．０に調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２，２−ジメチル−Ｎ−〔５−（４−メチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル）−ピラジン−２−イル〕プロピオンアミド（１．１６ｇ、１００％）を、オフホワイトの固体として得た。
【０５００】
メタノール（３０mL）中の２，２−ジメチル−Ｎ−〔５−（４−メチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（１．１６ｇ、４．０mmol）の懸濁液を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５mL）で処理した。混合物を６５℃で４時間、２５℃で一晩加熱した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を真空下で一晩乾燥させて、粗固体を得た。この固体の物質を酢酸エチルとメタノール（１００mL、１：１）との混合物に懸濁し、穏やかに加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40L、シリカ、１０％〜３０％  メタノール／酢酸エチル）に付して、５−（５−アミノ−ピラジン−２−イル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（８４１mg、１００％）を、固体として得た。
【０５０１】
塩化メチレン（５mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例１と同様にして調製した、２００ｍｇ、０．６０６mmol）の溶液を、塩化オキサリル（１１６μL、１．２１２mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）で処理した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を真空下で乾燥させた。次に残渣をベンゼンに溶解し、溶媒を真空下で濃縮した。残渣を真空下で乾燥させた。この物質を塩化メチレン（５mL）に溶解し、０℃に冷却し、次に塩化メチレン（１mL）及びジメチルスルホキシド（１mL）中の５−（５−アミノ−ピラジン−２−イル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（１５０mg、０．７２７mmol）とピリジン（９８μL）との混合物で処理した。氷浴を取り外し、溶液を２５℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次に酢酸エチル及び０．１Ｎ塩酸水溶液で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／４  ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（４−メチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（８２mg、２６％）を、明黄色の固体として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ23Ｈ26ＣｌＮ5Ｏ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値５２０．１４１６、実測値５２０．１４０３。
【０５０２】
実施例６９
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピリジン−２−イル〕−プロピオンアミド
【０５０３】
【化１１２】
0004490285.tif 000093
【０５０４】
２−アミノ−５−ブロモピリジン（５．００ｇ、２８．９０mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（８０mL）に溶解し、−７８℃に冷却し、次にヘキサン（１１．６８mL、２９．１９mmol）中のｎ−ブチルリチウム２．５Ｍ溶液で処理した。得られた反応混合物を１時間撹拌し、その時点で、テトラヒドロフラン（１５mL）中の１，２−ビス（クロロジメチルシリル）エタン（６．２２ｇ、２８．９０mmol）を反応に滴加した。反応混合物を更に−７８℃で更に９０分間撹拌し、次にヘキサン（１１．６８mL、２９．１９mmol）中のｎ−ブチルリチウム２．５Ｍ溶液の別の部分で処理した。反応をゆっくりと２５℃に温め、それを２時間撹拌した。次に反応を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）を加えてクエンチし、次にジエチルエーテル（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。クーゲラー蒸留により、１２５〜１３５℃にて０．５mmHgで、５−ブロモ−２−（２，２，５，５−テトラメチル−〔１，２，５〕アザジシロリジン−１−イル）−ピリジン（５．３８ｇ、５９％）を、白色の固体として得た：融点５０．４〜５５．８℃。
【０５０５】
塩化メチレン（８０mL）中の２，３−ジヒドロフラン（１．４０ｇ、１９．９７mmol）及びベンゼンスルホン酸（３．１２ｇ、２１．９７mmol）との混合物を、２５℃で２時間撹拌した。次に反応を分液漏斗に移し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１５mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。次に得られた固体を、ジエチルエーテル／石油エーテルを使用し再結晶化して、２−ベンゼンスルホニル−テトラヒドロフランを白色の固体として得た：融点５５．９〜５６．８℃。
【０５０６】
テトラヒドロフラン（６mL）中の５−ブロモ−２−（２，２，５，５−テトラメチル−〔１，２，５〕アザジシロリジン−１−イル）−ピリジン（１．２６ｇ、３．９９mmol）の溶液を、ペンタン（４．９３mL、８．３９mmol）中のtert−ブチルリチウム１．７Ｍ溶液で、−７８℃にて滴加して処理し、次に１０分間撹拌した。次に反応混合物を臭化亜鉛（５３９mg、２．３９mmol）及び臭化マグネシウムジエチルエーテラート（１．０３ｇ、３．９９mmol）で処理し、反応混合物を２５℃に温め、それを３０分間撹拌した。次にこの溶液をテトラヒドロフラン（１０mL）中の２−ベンゼンスルホニル−テトラヒドロフラン（４２４mg、１．９９mmol）で処理し、反応を２５℃で２０時間撹拌した。次に反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）でクエンチし、次に酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、９５／５  塩化メチレン／メタノール）に付して、５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミンと２−アミノピリジン（２２７mg）との不可分混合物を、ロウ状の固体として得た。
【０５０７】
塩化メチレン（５mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例１と同様にして調製した、２５０mg、０．７６mmol）の溶液を０℃に冷却し、次に塩化メチレン（４３５μL、０．８７mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）中の塩化オキサリル２．０Ｍ溶液で処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に真空下で濃縮した。得られた油状物を、テトラヒドロフラン（２mL）に２５℃で溶解し、次にテトラヒドロフラン（３mL）中の５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン及び２−アミノピリジン（２２４mg、１．３６mmol）及び２，６−ルチジン（２６３μL、２．２７mmol）との不可分混合物の溶液を、添加漏斗を介し滴加して処理した。次に、得られた濁った溶液を２５℃で一晩１６時間撹拌した。この後、反応を水（１０mL）で希釈し、次に塩化メチレン（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 12M、シリカ、６５／３５〜５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ピリジン−２−イル〕−プロピオンアミド（８６mg、２４％）を、白色の泡状物として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ24Ｈ29ＣｌＮ2Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４７７．１６１０、実測値４７７．１６１６。
【０５０８】
実施例７０
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−フラン−２−イル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド
【０５０９】
【化１１３】
0004490285.tif 000094
【０５１０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）中の２−アミノ−５−ブロモピラジン（５００mg、２．８７mmol）の溶液を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６６mg、０．０６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２５mL、７．１８mmol）、塩化リチウム（４２６mg、１０．０６mmol）及び２−（トリブチルスタンニル）フラン（９０５μL、２．８７mmol）で処理した。得られた反応混合物を１２０℃で４時間撹拌した。その後、反応を２５℃に冷却し、飽和フッ化カリウム溶液（１０mL）で処理し、次に２５℃で一晩１６時間撹拌した。次に溶液を塩化メチレン（２５mL）で希釈し、塩化メチレン（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、９８／２〜９６／４  塩化メチレン／メタノール）により、５−フラン−２−イル−ピラジン−２−イルアミン（３５６mg、７７％）を、褐色の固体として得た：融点８０．２〜８３．８℃。
【０５１１】
０℃に冷却した塩化メチレン（２．５mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例１と同様にして調製した、１２５mg、０．３８mmol）の溶液を、塩化メチレン（２１７μL、０．４４mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）中の塩化オキサリル２．０Ｍ溶液で処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、真空下で濃縮し、トルエン（２mL）で２回共沸した。次に得られた油状物を、テトラヒドロフラン（１mL）に２５℃で溶解した。次にこの溶液をテトラヒドロフラン（１．５mL）中の５−フラン−２−イル−ピラジン−２−イルアミン（９１mg、０．５７mmol）及び２，６−ルチジン（６６μL、０．５７mmol）で、添加漏斗を介して滴加して処理した。次に得られた濁った溶液を、２５℃で一晩１６時間撹拌した。この後、反応を水（１０mL）で希釈し、次に塩化メチレン（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 12M、シリカ、８０／２０〜６０／４０  ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−フラン−２−イル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（１２４mg、６９％）を、黄色の泡状物として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ23Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４７４．１２４９、実測値４７４．１２５４。
【０５１２】
実施例７１
２（Ｒ）−（３−クロロ−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−メトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
【０５１３】
【化１１４】
0004490285.tif 000095
【０５１４】
窒素を、３−メトキシフェニルボロン酸（３９３mg、２．５９mmol）、２−アミノ−５−ブロモピラジン（３００mg、１．７２mmol）、炭酸ナトリウム（６０３mg、５．６９mmol）、ジメトキシエタン（１０mL）及び水（３mL）の溶液に１５分間泡立てた。この後、溶液をジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１２１mg、０．１７mmol）で処理し、得られた反応混合物を９０℃で２日間加熱した。次に反応を水（５０mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、４０／６０  ヘキサン／酢酸エチル）に付して、５−（３−メトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン（２１８mg、６３％）を、明黄色の固体として得た：融点１１３．２〜１１５．５℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ11Ｈ11Ｎ3Ｏ（Ｍ+）の計算値２０１．０９０２、実測値２０１．０９０５。
【０５１５】
０℃に冷却した塩化メチレン（１５mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例１と同様にして調製した、３００mg、０．９１mmol）の溶液を、塩化メチレン（５２２μL、１．０４mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）中の塩化オキサリル２．０Ｍ溶液で処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、真空下で濃縮し、塩化メチレン（２mL）で２回共沸した。得られた油状物をテトラヒドロフラン（５mL）に２５℃で溶解し、次にテトラヒドロフラン（６mL）中の５−（３−メトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン（２０１mg、１．００mmol）及び２，６−ルチジン（１２６μL、１．０９mmol）の溶液で、添加漏斗を介して滴加して処理した。次に得られた濁った溶液を、２５℃で一晩１６時間撹拌した。この後、反応を水（１０mL）で希釈し、次に塩化メチレン（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、７５／２５〜６０／４０  ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（３−メトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（３８８mg、８３％）を、明黄色の泡状物として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ26Ｈ28ＣｌＮ3Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値５１４．１５６２、実測値５１４．１５６７。
【０５１６】
実施例７２
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
【０５１７】
【化１１５】
0004490285.tif 000096
【０５１８】
メタノール（１５mL）中の２−ブロモ−５−ニトロピラジン（５００mg、２．４５mmol）と２−メトキシエチルアミン（２７６mg、３．６７mmol）との混合物を、２５℃で５時間撹拌した。この後、反応を真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、４０／６０〜２０／８０  ヘキサン／酢酸エチル）に付して、（２−メトキシ−エチル）−（５−ニトロ−ピラジン−２−イル）−アミン（２９１mg、６０％）を、黄色の固体として得た：融点１１６．０〜１１７．３℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ7Ｈ10Ｎ4Ｏ3（Ｍ+）の計算値１９８．０７５３、実測値１９８．０７５１。
【０５１９】
酢酸エチル（２５mL）中の（２−メトキシ−エチル）−（５−ニトロ−ピラジン−２−イル）−アミン（２９０mg、１．４６mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持活性炭（４０mg）で処理した。次に反応混合物を、Parr shakerに５０psiの水素雰囲気下、４時間置いた。次に触媒をセライトパッドで濾取し、次にセライトパッドを酢酸エチルで充分に洗浄した。次に濾液を真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 12M、シリカ、９８／２〜９５／５  塩化メチレン／メタノール）に付して、Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ピラジン−２，５−ジアミン（１９８mg、８０％）を、橙色の固体として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ7Ｈ12Ｎ4Ｏ（Ｍ+）の計算値１６８．１０１１、実測値１６８．１０１８。
【０５２０】
０℃に冷却した塩化メチレン（１５mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例１と同様にして調製した、３２５mg、０．３３mmol）の溶液を、塩化メチレン（５６５μL、１．１３mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）中の塩化オキサリル２．０Ｍ溶液で処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、真空下で濃縮し、塩化メチレン（２mL）で２回共沸した。得られた油状物をテトラヒドロフラン（５mL）に２５℃で溶解し、次にテトラヒドロフラン（６mL）中のＮ−（２−メトキシ−エチル）−ピラジン−２，５−ジアミン（１８２mg、１．０８mmol）及び２，６−ルチジン（１３７μL、１．１８mmol）の溶液で、添加漏斗を介して滴加して処理した。次に得られた濁った溶液を、２５℃で一晩１６時間撹拌した。この後、反応を水（１０mL）で希釈し、次に塩化メチレン（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、４０／６０〜２０／８０  ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（２９５mg、６２％）を、白色の泡状物として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ22Ｈ29ＣｌＮ4Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４８１．１６７１、実測値４８１．１６７８。
【０５２１】
実施例７３
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
【０５２２】
【化１１６】
0004490285.tif 000097
【０５２３】
メタノール（１５mL）中の２−ブロモ−５−ニトロピラジン（５００mg、２．４５mmol）とエタノールアミン（２２５mg、３．６７mmol）との混合物を、２５℃で５時間撹拌した。この後、反応を真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、２０／８０  ヘキサン／酢酸エチル〜９７／３  酢酸エチル／メタノール）に付して、２−（５−ニトロ−ピラジン−２−イルアミノ）−エタノール（３７５mg、８３％）を、黄色の固体として得た：融点１５７．５〜１５９．８℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ6Ｈ8Ｎ4Ｏ3（Ｍ+）の計算値１８４．０５９６、実測値１８４．０６０３。
【０５２４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の２−（５−ニトロ−ピラジン−２−イルアミノ）−エタノール（３７０mg、２．０１mmol）の溶液を、クロロトリエチルシラン（３７１μL、２．２１mmol）及びイミダゾール（３４２mg、５．０２mmol）で０℃にて処理した。次に反応混合物を２５℃に温め、それを一晩１６時間撹拌した。この後、反応を酢酸エチル（２０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１０mL）で希釈し、次に更に酢酸エチル（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、２５／７５  ヘキサン／酢酸エチル）に付して、（５−ニトロ−ピラジン−２−イル）−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル）−アミン（５３１mg、８９％）を、明黄色の固体として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ12Ｈ22Ｎ4Ｏ3Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値２９９．１５３４、実測値２９９．１５３８。
【０５２５】
酢酸エチル（２５mL）中の（５−ニトロ−ピラジン−２−イル）−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル）−アミン（５３０mg、１．７８mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持活性炭（６０mg）で処理した。次に反応混合物を、Parr shakerに５０psiの水素雰囲気下、４時間置いた。次に触媒をセライトパッドで濾取し、次にセライトパッドを酢酸エチルで充分に洗浄した。次に濾液を真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、酢酸エチル）に付して、Ｎ−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル）−ピラジン−２，５−ジアミン（４５９mg、９６％）を、橙−褐色の固体として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ12Ｈ24Ｎ4Ｏ2Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値２６９．１７９２、実測値２６９．１７９４。
【０５２６】
０℃に冷却した塩化メチレン（２０mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例１と同様にして調製した、５００mg、１．５１mmol）の溶液を、塩化メチレン（８６９μL、１．７４mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）中の塩化オキサリル２．０Ｍ溶液で処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、真空下で濃縮し、塩化メチレン（２mL）で２回共沸した。次に得られた油状物をテトラヒドロフラン（１０mL）に２５℃で溶解し、次にテトラヒドロフラン（１５mL）中のＮ−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル）−ピラジン−２，５−ジアミン（４４６mg、１．６６mmol）及び２，６−ルチジン（２１１μｌ、１．８１mmol）の溶液で、添加漏斗を介して滴加して処理した。次に得られた濁った溶液を、２５℃で一晩１６時間撹拌した。この後、反応を水（１０mL）で希釈し、次に塩化メチレン（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、８５／１５〜５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（６０６mg、６９％）を、明黄色の泡状物として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ27Ｈ41ＣｌＮ4Ｏ4ＳＳｉ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値５８１．２３７９、実測値５８１．２３８６。
【０５２７】
テトラヒドロフラン（２mL）、水（０．５mL）及び酢酸（２mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（１００mg、０．１７mmol）の溶液を、２５℃で６時間撹拌した。次に反応混合物を水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 12M、シリカ、４０／６０  ヘキサン／酢酸エチル〜１００％  酢酸エチル）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（６９mg、８６％）を、白色の泡状物として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ21Ｈ27ＣｌＮ4Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４６７．１５１５、実測値４６７．１５１７。
【０５２８】
実施例７４
２（Ｒ）−（３−クロロ−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
【０５２９】
【化１１７】
0004490285.tif 000098
【０５３０】
窒素を、５−インドリルボロン酸（３４０mg、２．１１mmol）、２−アミノ−５−ブロモピラジン（２４５mg、１．４１mmol）、炭酸ナトリウム（４９３mg、４．６５mmol）、ジメトキシエタン（１２mL）及び水（４mL）の溶液に１５分間泡立てた。この後、溶液をジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９８mg、０．１４mmol）で処理し、得られた反応混合物を９０℃で２日間加熱した。次に反応を水（５０mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、３５／６５  ヘキサン／酢酸エチル）に付して、５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミン（１２２mg、４１％）を、褐色の固体として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ2Ｈ10Ｎ4（Ｍ+）の計算値２１０．０９０５、実測値２１０．０９０１。
【０５３１】
０℃に冷却した塩化メチレン（８mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例１と同様にして調製した、１８９mg、０．５４mmol）の溶液を、塩化メチレン（３１３μL、０．６３mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）中の塩化オキサリル２．０Ｍ溶液で処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、真空下で濃縮し、塩化メチレン（２mL）で２回共沸した。次に得られた油状物をテトラヒドロフラン（４mL）に２５℃で溶解し、次にテトラヒドロフラン（６mL）中の５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミン（１２６mg、０．６０mmol）及び２，６−ルチジン（７６μL、０．６５mmol）の溶液で、添加漏斗を介して滴加して処理した。次に得られた濁った溶液を、２５℃で一晩１６時間撹拌した。この後、反応を水（１０mL）で希釈し、次に塩化メチレン（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、５０／５０  ヘキサン／酢酸エチル）から得られた物質を、塩化メチレン（３０mL）に溶解した。この有機層を、１Ｎクエン酸水溶液（１５mL）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２（Ｒ）−（３−クロロ−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（２０３mg、７１％）を、オフホワイトの泡状物として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ27Ｈ27ＣｌＮ4０3Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値５２３．１５６５、実測値５２３．１５６７。
【０５３２】
実施例７５
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
【０５３３】
【化１１８】
0004490285.tif 000099
【０５３４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６mL）中の２−アミノ−５−ブロモピラジン（１００mg、０．５８mmol）の溶液を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３mg、０．０１mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５０μL、１．４３mmol）、塩化リチウム（８５mg、２．０１mmol）及び５，６−ジヒドロ−２−（トリブチルスタンニル）−４Ｈ−ピラン（２１４mg、０．５８mmol）で処理した。得られた反応混合物を１２０℃で４時間加熱した。この後、反応を２５℃に冷却し、飽和フッ化カリウム溶液（１０mL）で処理し、２５℃で一晩１６時間撹拌した。溶液を塩化メチレン（２５mL）で希釈し、塩化メチレン（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 12M、シリカ、５０／５０〜２５／７５  ヘキサン／酢酸エチル）に付して、５−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−ピラジン−２−イルアミン（２５mg、２５％）を、泡状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ9Ｈ11Ｎ3Ｏ（Ｍ+）の計算値１７７．０９０２、実測値１７７．０９０６。
【０５３５】
０℃に冷却した塩化メチレン（２mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例１と同様にして調製した、４０mg、０．１２mmol）の溶液を、塩化メチレン（７０μL、１．６３mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）中の塩化オキサリル２．０Ｍ溶液で処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、真空下で濃縮し、塩化メチレン（２mL）で３回共沸した。次に得られた油状物をテトラヒドロフラン（１mL）に２５℃で溶解し、次にテトラヒドロフラン（１５mL）中の５−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−ピラジン−２−イルアミン（２４mg、０．１３mmol）及び２，６−ルチジン（１７μL、０．１５mmol）の溶液で、添加漏斗を介して滴加して処理した。次に得られた濁った溶液を、２５℃で一晩１６時間撹拌した。この後、反応を水（１０mL）で希釈し、次に塩化メチレン（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 12M、シリカ、８０／２０〜７０／３０  ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（２５mg、４２％）を、白色の泡状物として得た：（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ24Ｈ28ＣｌＮ3Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４９０．１５６２、実測値４９０．１５６２。
【０５３６】
実施例７６
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−チオフェン−２−イル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド
【０５３７】
【化１１９】
0004490285.tif 000100
【０５３８】
エチレングリコールジメチルエーテル（８mL）及びエタノール（８mL）中の２−アミノ−５−ブロモピラジン（５００mg、２．８７４mmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２９０mg、０．４１３mmol）、２−チオフェンボロン酸（５００mg、３．９０７mmol）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（４mL）との混合物を、一晩加熱還流した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈した。混合した後、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、１／１  ヘキサン／酢酸エチル）に付して、５−チオフェン−２−イル−ピラジン−２−イルアミン（２６７mg、５２．４％）を、黄色の固体として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ8Ｈ7Ｎ3Ｓ（Ｍ+）の計算値１７７．０３６１、実測値１７７．０３５５。
【０５３９】
０℃に冷却した塩化メチレン（１５mL）中のトリフェニルホスフィン（２３０．０mg、０．８７７mmol）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１６０．０mg、０．８９９mmol）で処理した。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次に２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例１と同様にして調製した、２３２．０mg、０．７０１mmol）で処理した。反応混合物を２５℃に１５分間温めた。次に反応混合物を５−チオフェン−２−イル−ピラジン−２−イルアミン（２６０．０mg、１．４６７mmol）で、続いてピリジン（０．２４mL、２．９６７mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に反応混合物を塩化メチレンで希釈し、希塩酸水溶液で洗浄した。水層を塩化メチレンで逆抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、３／１〜３／２  ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−チオフェン−２−イル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（２０２．３mg、５８．９％）を、黄色の泡状物として得た：融点９７〜９９℃（泡状物〜ゲル状物）；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ23Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ3Ｓ2（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４９０．１０２１、実測値４９０．１０２６。
【０５４０】
実施例７７
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−チオフェン−３−イル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド
【０５４１】
【化１２０】
0004490285.tif 000101
【０５４２】
エチレングリコールジメチルエーテル（８mL）及びエタノール（８mL）中の２−アミノ−５−ブロモピラジン（５００mg、２．８７４mmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２９０mg、０．４１３mmol）、３−チオフェンボロン酸（５００mg、３．９０８mmol）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（４mL）との混合物を、４５分間加熱還流した。次に反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、１／１  ヘキサン／酢酸エチル）に付して、５−チオフェン−３−イル−ピラジン−２−イルアミン（３５１．３mg、６９％）を、明紫色の固体として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ8Ｈ7Ｎ3Ｓ（Ｍ+）の計算値１７７．０３６１、実測値１７７．０３５８。
【０５４３】
０℃に冷却した塩化メチレン（８mL）中のトリフェニルホスフィン（１４９．０mg、０．５６８mmol）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１０３．０mg、０．５７９mmol）で処理した。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次に２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例１と同様にして調製した、１５０．０mg、０．４５３mmol）で処理した。反応混合物を２５℃に１５分間かけて温めた。次に反応混合物を５−チオフェン−３−イル−ピラジン−２−イルアミン（１６８．０mg、０．９４８mmol）で、続いてピリジン（０．１６mL、１．９７８mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。次に反応混合物を塩化メチレンで希釈し、希塩酸水溶液で洗浄した。水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、３／１〜２／１  ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−チオフェン−３−イル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（１０５．６mg、４７．５％）を、淡黄色の泡状物として得た：  融点  ９６〜１０２℃（泡状物〜ゲル状物）；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ23Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ3Ｓ2（Ｍ＋Ｈ）+  の計算値４９０．１０２１、実測値４９０．１０２３。
【０５４４】
実施例７８
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−フラン−３−イル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド
【０５４５】
【化１２１】
0004490285.tif 000102
【０５４６】
エチレングリコールジメチルエーテル（５mL）及びエタノール（５mL）中の２−アミノ−５−ブロモピラジン（３００mg、１．７２４mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４０mg、０．２９４mmol）、フラン−３−ボロン酸（３００mg、２．６８１mmol）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（２mL）との混合物を、４５分間加熱還流した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、２／３  ヘキサン／酢酸エチル〜酢酸エチル）に付して、５−フラン−３−イル−ピラジン−２−イルアミン（２５６．９mg、９２．５％）を、黄色の固体として得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ8Ｈ7Ｎ3Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+＝１６２。
【０５４７】
０℃に冷却した塩化メチレン（１４mL）中のトリフェニルホスフィン（２３０．０mg、０．８７７mmol）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１６０．０mg、０．８９９mmol）で処理した。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次に２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例１と同様にして調製した、２３２．０mg、０．７０１mmol）で処理した。反応混合物を２５℃に１５分間かけて温めた。次に反応混合物を５−フラン−３−イル−ピラジン−２−イルアミン（２５０．０mg、１．５５１mmol）で、続いてピリジン（０．１２mL、１．４８４mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で２．５時間撹拌した。次に反応混合物を塩化メチレンで希釈し、希塩酸水溶液で洗浄した。水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、３／２〜４５／５５  ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−フラン−３−イル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（１６１．１mg、４８．５％）を、淡黄色の泡状物として得た：融点９７〜１０１℃（泡状物〜ゲル状物）；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ23Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ3Ｓ2（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４７４．１２４９、実測値  ４７４．１２５２。
【０５４８】
実施例７９
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−〔５−（５−シアノ−チオフェン−２−イル）−ピラジン−２−イル〕−３−シクロペンチル−プロピオンアミド
【０５４９】
【化１２２】
0004490285.tif 000103
【０５５０】
エチレングリコールジメチルエーテル（５mL）及びエタノール（５mL）中の２−アミノ−５−ブロモピラジン（３００mg、１．７２４mmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１７５mg、０．２４９mmol）、５−シアノチオフェン−２−ボロン酸（５４０mg、３．５３mmol）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（２mL）との混合物を、一晩加熱還流した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、２／３〜１／９  ヘキサン／酢酸エチル）に付して、５−（５−アミノ−ピラジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル（４９．１mg、１４．１％）を、黄色の固体として得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ9Ｈ6Ｎ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+＝２０３。
【０５５１】
０℃に冷却した、塩化メチレン（２mL）中のトリフェニルホスフィン（５０．０mg、０．１９１mmol）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３５．０mg、０．１９７mmol）で処理した。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次に２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例１と同様にして調製した、５１．０mg、０．１５４mmol）で処理した。反応混合物を２５℃に１５分間かけて温めた。次に反応混合物を５−（５−アミノ−ピラジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル（４７．０mg、０．２３２mmol）で、続いてピリジン（３０．０μL、０．３７１mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。次に反応混合物を塩化メチレンで希釈し、希塩酸水溶液で洗浄した。水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、１／１  ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−〔５−（５−シアノ−チオフェン−２−イル）−ピラジン−２−イル〕−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（４４．４mg、５５．９％）を、黄色の泡状物として得た：融点１０１〜１０７℃（泡状物〜ゲル状物）；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ24Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ3Ｓ2（Ｍ＋Ｈ）+の計算値５１５．０９７３、実測値５１５．０９７４。
【０５５２】
実施例８０
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−｛５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピラジン−２−イル｝−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩
【０５５３】
【化１２３】
0004490285.tif 000104
【０５５４】
２−アミノ−５−シアノピラジン（５００．０mg、４．１６３mmol）、エチレンジアミン（３．０mL、４４．８８mmol）及び五硫化リン（１８５．１mg、０．４１６mmol）との混合物を密封管に置き、１２０℃で３時間加熱した。この時点で、反応を氷に注いだ。得られた反応混合物をクロロホルム（５０mL）、水（１０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で希釈した。層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピラジン−２−イルアミン（３２７．０mg、４８．１％）を、白色の固体として得て、それを更に精製しないで使用した。
【０５５５】
０℃に冷却した塩化メチレン（４mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例１と同様にして調製した、２８８．０mg、０．８７１mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）で、続いて塩化オキサリル（０．１６mL、１．８３４mmol）で処理した。反応混合物を０℃で１５分間、次に２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、油状物を得た。塩化メチレン（４mL）中のこの油状溶液を０℃に冷却し、次にテトラヒドロフラン（４mL）中の５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピラジン−２−イルアミン（１５０．０mg、０．９１９mmol）及びピリジン（０．０８mL、０．９８９mmol）のスラリーで処理し、続いて前記スラリーのテトラヒドロフラン（２mL）すすぎ液によって反応混合物に入れた。得られた橙色の反応混合物をピリジン（０．０８mL、０．９８９mmol）で処理し、０℃で３０分間、次に２５℃で一晩撹拌した。次に反応混合物を、９０／１０／１  塩化メチレン／メタノール／濃縮水酸化アンモニウム水溶液で希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を、９０／１０／１  塩化メチレン／メタノール／濃縮水酸化アンモニウム水溶液で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−｛５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピラジン−２−イル｝−プロピオンアミド；  フルオロ−酢酸（１．１mg、０．２１％）を有する化合物を、白色の固体として得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ22Ｈ26ＣｌＮ5Ｏ3Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+＝４７６。
【０５５６】
実施例８１
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２（Ｓ），３−ジヒドロキシ−プロピル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
【０５５７】
【化１２４】
0004490285.tif 000105
【０５５８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２９mL）中の２−アミノ−５−ブロモピラジン（１．００ｇ、５．７４６mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３２mg、０．１１４mmol）、アリルトリ−ｎ−ブチルスズ（２．２mL、７．０９６mmol）、塩化リチウム（８７５．０mg、２０．６４mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６mL、１４．９３mmol）との混合物を、１２０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、次に飽和フッ化カリウム水溶液（２０mL）で処理した。混合物を３時間撹拌し、水の溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40L、シリカ、１／１  ヘキサン／酢酸エチル）に付して、５−アリル−ピラジン−２−イルアミン（３７８．２mg、４８．７％）を、黄色の固体として得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ7Ｈ9Ｎ3（Ｍ＋Ｈ）+＝１３６。
【０５５９】
０℃に冷却した塩化メチレン（１２mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例１と同様にして調製した、８００．０mg、２．４１８mmol）の溶液を、塩化オキサリル（０．６４mL、７．３３６mmol）、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）で処理した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に２５℃で１．２５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を塩化メチレン（１２mL）に溶解し、窒素下、０℃に冷却し、次に塩化メチレン（１２mL）中の５−アリル−ピラジン−２−イルアミン（０．３７ｇ、２．７３７mmol）及びピリジン（０．５９mL、７．２９５mmol）の溶液で１分間かけて処理した。得られた反応混合物を０℃で３０分間、次に２５℃で１時間撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40L、シリカ、１／１  ヘキサン／酢酸エチル）に付して、Ｎ−（５−アリル−ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチルプロピオンアミド（９６５mg、８９．１％）を、白色の泡状物として得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ22Ｈ26ＣｌＮ3Ｏ3Ｓ（Ｍ−Ｈ）＋＝４４６。
【０５６０】
tert−ブチルアルコール／水（１６．０mL、１：１）中のフェリシアン化カリウム（１．００ｇ、３．０３７mmol）、炭酸カリウム（４３０．０mg、３．１１１mmol）及び（ＤＨＱ）2ＰＨＡＬ（１９．０mg、０．０２４４mmol）の黄色の溶液を、０℃に冷却し、次にトルエン（０．０４８mL、０．００９６mmol）中の四酸化オスミウム０．２Ｍ溶液で処理し、続いてＮ−（５−アリル−ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチルプロピオンアミド（４４６．０mg、０．９９６mmol）で処理した。反応混合物を０℃で４時間撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチル及びメタ重亜硫酸ナトリウム（０．４５ｇ、２．３７mmol）で希釈し、２５℃に温め、それを１５分間撹拌した。次に混合物を冷却し、飽和塩化ナトリウム水溶液及び水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、２／３  ヘキサン／酢酸エチル〜酢酸エチル）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２（Ｓ），３−ジヒドロキシ−プロピル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（３７０．２mg、７７．１％）を、白色の泡状物として得た：融点６１〜６５℃（泡状物〜ゲル状物）；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ22Ｈ28ＣｌＮ3Ｏ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４８２．１５１１、実測値  ４８２．１５１６。
【０５６１】
実施例８２
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２（Ｒ），３−ジヒドロキシ−プロピル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド
【０５６２】
【化１２５】
0004490285.tif 000106
【０５６３】
tert−ブチルアルコール／水（１６．０mL、１：１）中のフェリシアン化カリウム（１．００ｇ、３．０３７mmol）、炭酸カリウム（４３０．０mg、３．１１１mmol）及び（ＤＨＱ）2ＰＨＡＬ（１９．０mg、０．０２４４mmol）の黄色の溶液を、０℃に冷却し、次にトルエン（０．０４８mL、０．００９６mmol）中の四酸化オスミウム０．２Ｍ溶液で処理し、続いてＮ−（５−アリル−ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチルプロピオンアミド（実施例８１と同様にして調製した、４４６．０mg、０．９９６mmol）で処理した。反応混合物を０℃で４時間撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチル及びメタ重亜硫酸ナトリウム（０．４５ｇ、２．３７mmol）で希釈し、２５℃に温め、それを１５分間撹拌した。混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液及び水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、２／３  ヘキサン／酢酸エチル〜酢酸エチル）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−〔５−（２（Ｒ），３−ジヒドロキシ−プロピル）−ピラジン−２−イル〕−プロピオンアミド（４６９．２mg、８９％）を、白色の泡状物として得た：融点６４〜６９℃（泡状物〜ゲル状物）；（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ22Ｈ28ＣｌＮ3Ｏ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４８２．１５１１、実測値４８２．１５１１。
【０５６４】
生物学的活性
例Ａ：インビトログルコキナーゼ活性
グルコキナーゼのインビトロアッセイのためのプロトコール：グルコース−６−リン酸の産生を共役酵素としてLeuconostoc mesenteroidesからのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤＨ、０．７５〜１kunits／mg；Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN）を用いるＮＡＤＨ産生と共役させる（スキーム２）ことにより、グルコキナーゼ（ＧＫ）を評価した。
【０５６５】
【化１２６】
0004490285.tif 000107
【０５６６】
組換えヒト肝ＧＫ１を、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質（ＧＳＴ−ＧＫ）〔Liang et al, 1995〕としてE. coliに発現させ、製造会社（Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ）により提供された手順を使用して、グルタチオン−セファロース４Ｂアフィニティーカラムのクロマトグラフィーにより精製した。以前の研究により、天然のＧＫとＧＳＴ−ＧＫの酵素特性が実質的に同一であることが示されている（Liang et al,1995; Neet et al.,1990）。
【０５６７】
アッセイは、Costar製（Cambridge, MA）の平底９６ウエル組織培養プレート中、最終インキュベーション容量１２０μLを用いて２５℃で実施した。インキュベーション混合物は下記を含有した：２５mM Hepes緩衝液（ｐＨ７．１）、２５mM  ＫＣｌ、５mM  Ｄ−グルコース、１mM  ＡＴＰ、１．８mM  ＮＡＤ、２mM  ＭｇＣｌ2、１μM  ソルビトール−６−リン酸、１mM  ジチオトレイトール、試験薬物又は１０％ＤＭＳＯ、１８unit／ml  Ｇ６ＰＤＨ及びＧＫ（下記を参照）。有機試薬は、全て純度＞９８％であり、Sigma Chemical社製（St Louis, MO）のＤ−グルコース及びHepes以外はBoehringer Mannheim社製であった。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、容量１２μLのＧＳＴ−ＧＫを除いたインキュベーション混合物に加えて、最終ＤＭＳＯ濃度１０％を得た。この混合物を、ＳＰＥＣＴＲＡｍａｘ  ２５０  マイクロプレート分光光度計（Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA）の温度制御室で１０分間プリインキュベーションして、温度平衡させ、次にＧＳＴ−ＧＫ  ２０μLを加えて反応を開始させた。
【０５６８】
酵素を加えた後、ＧＫ活性の尺度として、３４０ｎｍにおける光学濃度（ＯＤ）の増加が、１０分間にわたるインキュベーションの間に観察された。十分なＧＳＴ−ＧＫを加えて、１０％ＤＭＳＯを含有するが試験化合物を含有しないウエル中で、１０分間にわたるインキュベーションの間に、ＯＤ340を０．０８から０．１ユニットへ増加させた。予備実験は、ＧＫ活性を５倍増加させる活性化物質の存在下においてさえも、ＧＫ反応がこの時間の間は直線状であったことを確立した。対照ウエルのＧＫ活性を、試験ＧＫ活性化物質を含有するウエルの活性と比較し、ＧＫ活性を５０％増加させる活性化物質の濃度、すなわちＳＣ1．5を計算した。合成実施例に記載された式Ｉの化合物は、全て、１００μM以下のＳＣ1．5を有した。
【０５６９】
参考文献：
Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L., Niswender, K., Tanizawa, Y., Permut, M. A., Magnuson, M., and Matschinsky, F. M.  Variable effects of maturity-onset-diabetes-of-youth(MODY)-associated glucokinase mutations on the substrate interactions and stability of the enzyme.  Biochem. J. 309: 167-173, 1995.
【０５７０】
Neet, K., Keenan, R. P., and Tippett, P. S.  Observation of a kinetic slow transition in monomeric glucokinase.  Biochemistry 29; 770-777, 1990.
【０５７１】
生物学的活性
例Ｂ：インビボグルコキナーゼ活性
インビボスクリーンプロトコールにおけるグルコキナーゼ活性化物質  Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスには、２時間の絶食の後、強制胃管投与によりグルコキナーゼ（ＧＫ）活性化物質を５０mg／kg体重で経口投与した。血中グルコースの測定を、投与後の６時間の試験期間の間に５回行った。
【０５７２】
マウス（ｎ＝６）の体重を計測し、経口処置の２時間前から絶食させた。ＧＫ活性化物質は、Gelucireビヒクル（エタノール：Gelucire  ４４／１４：ＰＥＧ４００適量  ４：６６：３０v/w/v）中６．７６mg／mlの製剤とした。マウスには、５０mg／kg投与量に匹敵する体重１ｇ当たり７．５μLの製剤を経口投与した。投与の直前に、動物の尾の僅かな部分（約１mm）を切り落とし、分析のために１５μLの血液をヘパリン処置した毛細管に収集して、投与前（０時間）血中グルコースの読み取り値を得た。ＧＫ活性化物質を投与した後、同じ尾の傷から投与の１、２、４及び６時間後に、追加の血中グルコースの読み取り値を得た。結果は、ビビクルで処理した６匹のマウスとＧＫ活性化物質で処理した６匹のマウスの平均血中グルコース値を、６時間の試験期間にわたって比較することにより解釈した。好ましい化合物は、連続した２回の評価の時点で、ビヒクルに対して血中グルコースが統計的に有意な（ｐ＜０．０５）減少を示す化合物であると考慮された。
【０５７３】
製剤例Ａ
下記の成分を含有する錠剤は従来の方法により調製できる：
【０５７４】
【表１】
0004490285.tif 000108
【０５７５】
製剤例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
【０５７６】
【表２】
0004490285.tif 000109