(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロ安息香酸クロリドを下式２で表される化合物と反応させて下式１で表されるアミノアクリル酸誘導体とし、つぎに該式１で表されるアミノアクリル酸誘導体にＲ２−ＮＨ２で表されるアミン誘導体を反応させることを特徴とする下式３で表されるベンゾイルアクリル酸誘導体の製造方法。
ただし、式中のＲ１は低級アルキル基を示し、Ｒ２はアルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリル基、アリール基、アミノ基、アルキルアミノ基、またはジアルキルアミノ基を示す。
0004553338.tif 000008
【請求項２】
２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロ安息香酸クロリドをピリジンの存在下で式２で表される化合物と反応させる請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロ安息香酸クロリドをピリジンの存在下で式２で表される化合物と反応させて式１で表されるアミノアクリル酸誘導体とピリジン塩酸塩を含む反応粗液を得て、つぎに該反応粗液をろ過してろ液を得て、つぎに該ろ液にＲ２−ＮＨ２で表されるアミン誘導体を加えて反応させる請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロ安息香酸クロリドと式２で表される化合物との反応温度が−１０℃以上＋１０℃未満である請求項１、２、または３に記載の製造方法。
【請求項５】
Ｒ２がシクロプロピル基である請求項１、２、３、または４に記載の製造方法。
【請求項６】
式１で表されるアミノアクリル酸誘導体とＲ２−ＮＨ２で表されるアミン誘導体との反応温度が−１０℃以上＋１０℃未満である請求項１、２、３、４、または５に記載の製造方法。
【請求項７】
式１で表されるアミノアクリル酸誘導体とＲ２−ＮＨ２で表されるアミン誘導体との反応を、酸を存在させずに行う請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
下式１で表されるアミノアクリル酸誘導体。ただし、式中のＲ１は低級アルキル基を示す。
0004553338.tif 000009
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明はキノロン系抗菌剤の中間体の製造方法、およびキノロン系抗菌剤の中間体として有用なアミノアクリル酸誘導体に関する。
背景技術
キノロン骨格の５位にニトロ基、６位にフッ素原子、８位にメチル基を有するキノロン化合物としては、下式４で表されるキノロン化合物、または該式４で表されるキノロン化合物を還元して５位のニトロ基をアミノ基に変換したキノロン化合物等が知られている。これらのキノロン化合物は、高い抗菌作用を有し、かつ、光毒性、染色体異常誘発および痙攣誘発等の副作用が軽減された合成抗菌剤として有用であることが知られている（特開平８−１９８８１９、ＥＰ６４１７９３、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４４，１０７４−１０８５（１９９６））。
0004553338.tif 000002
式４で表されるキノロン化合物等の原料であるキノロン中間体（式８）は、下記経路で合成されうる。すなわち、２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロ安息香酸クロリドとＣ２Ｈ５ＯＭｇＣＨ（ＣＯＯＣ２Ｈ５）２とを反応させて化合物（式５）とし、該化合物（式５）を加熱することにより加水分解および脱炭酸して化合物（式６）とし、該化合物（式６）を無水酢酸または無水プロピオン酸等の存在下にオルトギ酸アルキルと反応させて化合物（式７：ただし、Ｒ１０はアルキル基を示す。）とし、該化合物（式７）とシクロプロピルアミンを反応させて化合物（式３Ａ）とし、該化合物（式８）を環化させる方法で合成される（特開平８−１９８８１９）。
0004553338.tif 000003
しかし、従来の方法は、多工程を要するために効率的な製造方法とはいえず、また、収率が下がる問題があった。
また、化合物（式６）が生成する工程では、下式６Ａで表される化合物が副生して、これが収率低下につながる問題が認められた。また、化合物（式６）と化合物（式６Ａ）とは油状物質であって、再結晶による精製ができない問題があった。さらに、化合物（式６）と化合物（式６Ａ）とは高沸点を有する化合物であることから、蒸留による分離ができない問題も認められた。そのため、従来の方法では、化合物（式７）を得る工程において、未反応化合物として残留する化合物（式６Ａ）をカラムクロマトグラフィーで除いていた。
0004553338.tif 000004
発明の開示
本発明は上記の問題を解決すべく、少ない製造工程で、および、簡単な精製工程で高純度のキノロン系合成抗菌剤用中間体を製造しうる新規な製造方法を提供する。また、本発明は、キノロン骨格の５位にアミノ基またはニトロ基、６位にフッ素原子を有し、８位にメチル基を有するキノロン化合物の中間体として有用な新規化合物（式１）を提供する。
すなわち、本発明は２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロ安息香酸クロリドを下式２で表される化合物と反応させて下式１で表されるアミノアクリル酸誘導体とし、つぎに該式１で表されるアミノアクリル酸誘導体にＲ２−ＮＨ２で表されるアミン誘導体を反応させることを特徴とする下式３で表されるベンゾイルアクリル酸誘導体の製造方法を提供する。
ただし、式中のＲ１は低級アルキル基を示し、Ｒ２はアルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリル基、アリール基、アミノ基、アルキルアミノ基、またはジアルキルアミノ基を示す。
0004553338.tif 000005
また本発明は、式１で表されるアミノアクリル酸誘導体を提供する。
発明を実施するための最良の形態
本発明の製造方法は、以下の反応式で示される。
0004553338.tif 000006
本発明の製造方法においては、まず、２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロ安息香酸クロリドを化合物（式２）と反応させてアミノアクリル酸誘導体（式１）とする。以下、該反応工程を反応工程−１という。
式２中のＲ１は低級アルキル基であり、炭素数１〜４の直鎖アルキル基が好ましく、特にメチル基またはエチル基が好ましい。アミノアクリル酸誘導体（式１）および化合物（式２）には、二重結合に対する置換位置の異なるシス体とトランス体とが存在するが、本発明においてはシス体が好ましい。
化合物（式２）は公知化合物であり、公知の製造方法にしたがって容易に入手できる。化合物（式２）の具体例としては、３−ジメチルアミノアクリル酸メチル、３−ジメチルアミノアクリル酸エチル、３−ジメチルアミノアクリル酸プロピル、３−ジメチルアミノアクリル酸ブチルが挙げられる。
反応工程−１において、化合物（式２）の量は、２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロ安息香酸クロリドに対して０．５〜１０倍モルが好ましく、特に１〜２倍モルが好ましい。
反応工程−１は、塩基の存在下に実施するのが好ましい。
塩基としては、（Ｒ１０）（Ｒ１１）（Ｒ１２）Ｎ（ただし、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、それぞれ同一であっても異なっていてもよく、炭素数１〜４のアルキル基、またはベンジル基を示す。）で表される第３級有機アミン、アンモニア、ピリジン、またはつぎに挙げる環状アミン（ただし、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、それぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基、またはベンジル基を示す。）が好ましい。
0004553338.tif 000007
塩基としてはピリジンが特に好ましい。塩基としてピリジンを使用すると、副生成物の生成が抑制され、収率が顕著に向上する利点がある。
塩基の量は２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロ安息香酸クロリドに対して０．５〜３倍モルが好ましく、特に１〜２倍モルが好ましい。
また、反応工程−１は、反応溶媒の存在下で実施するのが好ましい。反応溶媒としては、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、キシレン、炭化水素系溶剤、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応溶媒の量は２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロ安息香酸クロリドに対して１〜１００倍質量が好ましい。
反応工程−１の反応温度は０℃〜２５℃が好ましく、反応時間は０．５〜２４時間が好ましい。該反応で生成するアミノアクリル酸誘導体（式１）は、新規化合物である。式１中のＲ１は式２におけるＲ１に対応し、式２における意味と同じ意味を示す。
アミノアクリル酸誘導体（式１）の具体例としては、下記化合物が挙げられる。
３−ジメチルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸メチル、
３−ジメチルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸エチル、
３−ジメチルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸プロピル、
３−ジメチルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸ブチル。
本発明においては反応工程−１で得られた反応粗生成物をそのまま下記反応程−２に用いてもよいが、通常の後処理を行うのが好ましい。特に反応工程−１を塩基の存在下に実施した場合には、塩酸と塩基との塩が生成することから、この塩を除く後処理を行った後に反応工程−２を行うのが好ましい。反応工程−１は選択率および反応率が高い反応であることから、後処理として特別な分離操作を行う必要はなく、ろ過が好ましい。ろ過により塩酸と塩基との塩は充分除去できる。
つぎに本発明においては、反応工程−１で得たアミノアクリル酸誘導体（式１）にＲ２−ＮＨ２で表されるアミン誘導体を反応させて、ベンゾイルアクリル酸誘導体（式３）とする。以下、該反応工程を反応工程−２という。
Ｒ２−ＮＨ２で表されるアミン誘導体におけるＲ２は、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリル基、アリール基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、またはジアルキルアミノ基を示す。これらの基の具体例としては、ベンゾイルアクリル酸誘導体（式３）中に示す基が挙げられる。
Ｒ２−ＮＨ２で表されるアミン誘導体としては、Ｒ２がシクロプロピル基である場合のシクロプロピルアミンが好ましい。Ｒ２−ＮＨ２で表されるアミン誘導体の使用量はアミノアクリル酸誘導体（式１）に対して０．５〜１０倍モルが好ましく、１〜２倍モルが特に好ましい。
ベンゾイルアクリル酸誘導体（式３）の例としては、つぎの化合物が挙げられる。
Ｒ２がアルキル基であるベンゾイルアクリル酸誘導体（式３）の例。
３−メチルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸メチル、
３−メチルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸エチル、
３−メチルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸プロピル、
３−メチルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸ブチル。
３−エチルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸メチル、
３−エチルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸エチル、
３−エチルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸プロピル、
３−エチルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸ブチル。
３−プロピルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸メチル、
３−プロピルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸エチル、
３−プロピルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸プロピル、
３−プロピルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸ブチル。
３−ブチルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸メチル、
３−ブチルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸エチル、
３−ブチルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸プロピル、
３−ブチルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸ブチル。
Ｒ２がシクロアルキル基であるベンゾイルアクリル酸誘導体（式３）の例。
３−シクロプロピルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸メチル、
３−シクロプロピルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸エチル、
３−シクロプロピルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸プロピル、
３−シクロプロピルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸ブチル。
３−シクロブチルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸メチル、
３−シクロブチルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸エチル、
３−シクロブチルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸プロピル、
３−シクロブチルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸ブチル。
３−シクロペンチルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸メチル、
３−シクロペンチルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸エチル、
３−シクロペンチルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸プロピル、
３−シクロペンチルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸ブチル。
３−シクロヘキシルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸メチル、
３−シクロヘキシルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸エチル、
３−シクロヘキシルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸プロピル、
３−シクロヘキシルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸ブチル。
Ｒ２がアラルキル基であるベンゾイルアクリル酸誘導体（式３）の例。
３−ベンジルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸メチル、
３−ベンジルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸エチル、
３−ベンジルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸プロピル、
３−ベンジルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸ブチル。
Ｒ２がアリル基であるベンゾイルアクリル酸誘導体（式３）の例。
３−アリルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸メチル、
３−アリルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸エチル、
３−アリルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸プロピル、
３−アリルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸ブチル。
Ｒ２がアリール基であるベンゾイルアクリル酸誘導体（式３）の例。
３−アニリノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸メチル、
３−アニリノアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸エチル、
３−アニリノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸プロピル、
３−アニリノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸ブチル。
Ｒ２がアルキルアミノ基であるベンゾイルアクリル酸誘導体（式３）の例。
３−（Ｎ’−メチルヒドラジノ）−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸メチル、
３−（Ｎ’−メチルヒドラジノ）−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸エチル、
３−（Ｎ’−メチルヒドラジノ）−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸プロピル、
３−（Ｎ’−メチルヒドラジノ）−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸ブチル。
３−（Ｎ’−エチルヒドラジノ）−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸メチル、
３−（Ｎ’−エチルヒドラジノ）−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸エチル、
３−（Ｎ’−エチルヒドラジノ）−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸プロピル、
３−（Ｎ’−エチルヒドラジノ）−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸ブチル。
３−（Ｎ’−プロピルヒドラジノ）−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸メチル、
３−（Ｎ’−プロピルヒドラジノ）−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸エチル、
３−（Ｎ’−プロピルヒドラジノ）−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸プロピル、
３−（Ｎ’−プロピルヒドラジノ）−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸ブチル。
３−（Ｎ’−ブチルヒドラジノ）−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸メチル、
３−（Ｎ’−ブチルヒドラジノ）−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸エチル、
３−（Ｎ’−ブチルヒドラジノ）−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸プロピル、
３−（Ｎ’−ブチルヒドラジノ）−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸ブチル。
３−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジノ）−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸メチル、
３−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジノ）−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸エチル、
３−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジノ）−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸プロピル、
３−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジノ）−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸ブチル。
Ｒ２がジアルキルアミノ基であるベンゾイルアクリル酸誘導体（式３）の例。
３−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノ）−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸メチル、
３−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノ）−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸エチル、
３−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノ）−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸プロピル、
３−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノ）−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸ブチル。
３−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルヒドラジノ）−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸メチル、
３−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルヒドラジノ）−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸エチル、
３−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルヒドラジノ）−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸プロピル、
３−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルヒドラジノ）−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸ブチル。
３−（Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルヒドラジノ）−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸メチル、
３−（Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルヒドラジノ）−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸エチル、
３−（Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルヒドラジノ）−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸プロピル、
３−（Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルヒドラジノ）−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸ブチル。
３−（Ｎ’，Ｎ’−ジブチルヒドラジノ）−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸メチル、
３−（Ｎ’，Ｎ’−ジブチルヒドラジノ）−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸エチル、
３−（Ｎ’，Ｎ’−ジブチルヒドラジノ）−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイイル）アクリル酸プロピル、
３−（Ｎ’，Ｎ’−ジブチルヒドラジノ）−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイイル）アクリル酸ブチル。
反応工程−２の反応温度は１０℃未満が好ましく、特に−１０℃以上＋１０℃未満が好ましく、とりわけ０〜５℃が好ましい。反応温度が１０℃以上になると副生成物が増加し、収率が低下するので好ましくない。また反応終了後に加温すると副生成物が増加するおそれがある、反応生成物は１０℃未満に保つのが好ましい。
また、反応工程−２は反応溶媒の存在下で実施するのが好ましい。反応溶媒としては、生成したベンゾイルアクリル酸誘導体（式３）を析出させうる反応溶媒、または、反応終了後に水を添加することによりベンゾイルアクリル酸誘導体（式３）を析出させうる溶媒を用いるのが好ましい。反応溶媒としては、メタノール、エタノール等が挙げられる。反応溶媒量はアミノアクリル酸誘導体（式１）に対して０．５〜１００倍質量が好ましい。
さらに、該反応は酸の不存在下に実施するのが好ましい。酸を存在させずに反応を行ったとしても、高収率で式３で表される化合物を得ることができる。
ベンゾイルアクリル酸誘導体（式３）は、キノロン骨格の５位にアミノ基またはニトロ基、６位にフッ素原子、８位にメチル基を有するキノロン化合物の製造に有用な中間体であり、たとえば、特開平８−１９８８１９に記載される製造方法にしたがって、合成抗菌剤として有用な前式４で表されるキノロン化合物等に誘導されうる。
以下、本発明を実施例によって説明するが、本発明はこれらの例に限定されない。なお、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による分析条件は、以下のとおりである。
検出器：ＵＶ（２４０ｎｍ）、
カラム：ＴＳＫ−ｇｅｌ  ＯＤＳ−８０ＴＭ、
カラム温度：３０℃、
移動相：（アセトニトリル）／（ｐＨ７．０リン酸緩衝液）＝１／１、
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ。
［例１］
３−ジメチルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸エチルの合成例
３−ジメチルアミノアクリル酸エチル１．４ｇ（０．０１モル）、酢酸エチル１５ｍｌとピリジン０．８ｍｌ（０．０１モル）を仕込み、５℃以下に冷却した。ここに２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロ安息香酸クロリド３ｇ（０．０１モル含有）、酢酸エチル５ｍｌの混合液を、０〜５℃に保ちながら滴下し、５℃で１時間撹拌後、さらに室温（２５℃）で一夜（１２時間）撹拌した。析出したピリジン塩酸塩をろ別し、ろ液を減圧濃縮し、残渣３．６２ｇを得た。残渣中の３−ジメチルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸エチルの純度は８７％（ＨＰＬＣによるピーク面積％）であった。
スペクトル測定用の試料を得るために残渣３．６ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン：アセトニトリル＝１０：１（体積比））で精製し、褐色油状物質１．７ｇを得た。この褐色油状物質は、純度が９７．０％（ＨＰＬＣのピーク面積％）である３−ジメチルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸エチルであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．１０（３Ｈ，ｂｒｓ），３．３９（３Ｈ，ｂｒｓ），４．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６９５，１６３５，１５５５，１３８１，１０９７．
［例２］
３−ジメチルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸エチルの合成例
３−ジメチルアミノアクリル酸エチル１．４ｇ（０．０１モル）、酢酸エチル１５ｍｌ、トリエチルアミン１．４ｍｌ（０．０１モル）を仕込み、５℃に冷却した。これに２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロ安息香酸クロリド３．５ｇ（０．０１１モル含有）、酢酸エチル５ｍｌの混合液を、０〜５℃に保ちながら滴下し、５℃で１時間撹拌後、さらに室温（２５℃）で２時間撹拌した。析出したトリエチルアミン塩酸塩をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。濃縮残渣は、純度が４３．６％である３−ジメチルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸エチルであった。
［例３］
３−シクロプロピルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸エチルの合成例
３−ジメチルアミノアクリル酸エチル１４．４ｇ（０．１モル）、酢酸エチル６０ｍｌとピリジン８．０ｍｌ（０．１モル）を仕込み５℃に冷却した。ここに２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロ安息香酸クロリド２７．８ｇ（０．１モル含有）と酢酸エチル１５ｍｌの混合液を０〜５℃に保ちながら滴下し、５℃で１時間撹拌後、さらに室温（２５℃）で一夜（１２時間）撹拌した。析出したピリジン塩酸塩をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。
濃縮残渣にエタノール５０ｍｌを添加し、０℃に冷却した。これにシクロプロピルアミン６．１ｇ（０．１１ｍｏｌ）をエタノール１０ｍｌに溶解させた溶液を０〜５℃に保ちながら滴下し、１時間撹拌後、水５０ｍｌを添加し、析晶した結晶をろ取した。この結晶にエタノール５ｍｌをふりかけて洗浄し、未乾燥の結晶３５．２ｇを得た。これを乾燥して２９．２ｇの３−シクロプロピルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸エチルを得た。収率は７８．４％、ＨＰＬＣのピーク面積による純度は９８．５％であった。
産業上の利用可能性
本発明の製造方法によれば、少ない工程数かつ高い収率で、医薬品の中間体および原体として有用なアミノアクリル酸誘導体（式１）およびベンゾイルアクリル酸誘導体（式３）を製造できる。