(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヌクレオチド類縁体、マンニトールおよび、ソルビトールである変性用添加剤を含む医薬組成物であって、該ヌクレオチド類縁体が式
【化１】
0004488538.tif 000011
（式中、R1およびR2は独立して水素またはハロゲンを表し、
R3およびR4は独立してフェニル基、あるいはOR5、C1〜C6のアルキルチオ、NR6R7、フェニル、COOR8およびハロゲンから選択される一つまたは二つ以上の置換基によって場合によっては置換されているC1〜C6のアルキル基を表し、
R5、R6、R7およびR8は独立して水素またはC1〜C6のアルキル基を表し、そしてＸは酸の部分を表す）
を有する化合物、またはその医薬として許容される塩であり、
前記マンニトールは、25.9〜46.8重量％で存在し、前記ソルビトールは、15.2〜18.1重量％で存在することを特徴とする上記医薬組成物。
【請求項２】
R1およびR2がハロゲンであり、R3がC1〜C6のアルキルチオによって場合によっては置換されているC1〜C6のアルキル基であり、R4はハロゲンによって場合によっては置換されているC1〜C6のアルキル基であり、そしてＸは-P（O）（OH）2、-SO3Hまたは-CO2Hである請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
ヌクレオチドがＮ−〔２−（メチルチオ）エチル〕−２−〔（3,3,3−トリフルオロプロピル）チオ〕−５′−アデニル酸のジクロロメチレンビスホスホン酸との一無水物である請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】
凍結乾燥、噴霧乾燥または真空乾燥された形態である請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項５】
再構成された形態である請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
pHが６〜10である請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７】
水の含有率が５重量％より小さい請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】
治療に使用するための請求項１〜７のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項９】
組成物の成分を混合しそして混合物を冷凍しそして冷凍された混合物を乾燥するか、あるいは混合物を噴霧することからなる、請求項４記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１０】
血小板の凝集障害を治療するための医薬を製造するための請求項１〜７のいずれか１項記載の医薬組成物の使用。
【請求項１１】
ヌクレオチド類縁体、マンニトールおよび、ソルビトールである変性用添加剤を混合しそして混合物を凍結乾燥、真空乾燥または噴霧乾燥の操作にかけることからなる、請求項１〜７のいずれか１項に規定する医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は凍結乾燥に好適な医薬組成物およびこの組成物の製造方法を提供する。
凍結乾燥は、例えば不均化および（または）加水分解のため、水の存在下で保存する時に、保存安定性がないと劣化する医薬化合物の保存安定性のある処方物を製造するのに用いる周知の方法である。典型的な凍結乾燥サイクルは四段階からなる。すなわち、凍結乾燥すべき化合物の組成物の凍結、真空をかけそして組成物中に存在する氷を昇華するのに十分に加熱することからなる第１の乾燥サイクル、残留する水をすべて除去する第２の乾燥サイクル、次いで凍結乾燥した組成物の回収からなる。凍結乾燥は、時間がかかりまたそれに低温と真空が必要であるので、費用のかかる方法である。真空は、結晶性物質の混合物の共融点より低い温度あるいは無定形混合物のガラス転移温度または崩壊温度より低い温度で適用する必要があるので、低温が要求される。これは存在する水が液体状態を通過せずに蒸発され、従って無定形混合物が崩壊しないことを確実にするためである。崩壊した無定形混合物は再構成することが困難でありまた不安定であるので事実上使用不可能である。
費用を低減するには、冷却費用を低減するために崩壊温度または共融点が低すぎないのが好ましい。崩壊温度または共融点がより高いこともまた有利であるが、これは蒸発が迅速化され、それによって、真空を必要とする時間が短縮されるからである。安定な製品をつくりまた崩壊温度また共融点が低すぎない、凍結乾燥にとって好適な組成物が希求されている。
本発明の第１の特徴に従うと、ヌクレオチド類縁体、マンニトールおよび、塩化ナトリウムまたはポリオールである変性用添加剤を含む医薬組成物が提供される。
さらに、本発明は凍結乾燥、噴霧乾燥または真空乾燥された形態のあるいは再構成された形態の医薬組成物を提供する。
さらに、本発明によると、組成物の成分を混合し、そしてこの成分を凍結しそして凍結した混合物を乾燥するか、あるいはこの成分を噴霧する（例えば温暖な空気中に）ことを含む本発明の組成物の製造方法が提供される。
本発明の組成物中でマンニトールと変性用添加剤との組み合わせを使用すると、意外にも、凍結乾燥後の組成物の長期安定性が改善されることが見出された。このような組み合わせを使用することの別な利点は、凍結乾燥に際してバイアルの破損または割れが防止されることである。
ヌクレオチドは五炭糖に結合をしたプリン塩基またはピリミジン塩基を含む化合物であり、この場合、五炭糖のヒドロキシル基の一つまたは二つ以上が一リン酸エステルまたは多リン酸エステルによってリン酸化されている。本発明で使用するためのヌクレオチド類縁体は一般に、あるヌクレオチドを構成する三つの部分の一つまたは二つ以上が、例えば、一つまたは二つ以上の置換基と結合することによりそして（あるいは）骨格原子の一つまたは二つ以上を置換することにより、修飾されている化合物である。
本発明で使用されるヌクレオチドはWO 94／18216のヌクレオチドすなわち式（Ｉ）
0004488538.tif 000002
（式中、R1およびR2は独立して水素またはハロゲンを表し、
R3およびR4は独立してフェニル基、あるいはOR5、C1〜C6のアルキルチオ、NR6R7、フェニル、COOR8およびハロゲンから選択される一つまたは二つ以上の置換基によって場合によっては置換されているC1〜C6のアルキル基を表し、
R5、R6、R7およびR8は独立して水素またはC1〜C6のアルキル基を表し、そしてＸは酸の部分を表す）を有する化合物、またはその医薬品として許容される塩であるのが好ましい。
式（Ｉ）の化合物は互変異性体、鏡像異性体およびジアステレオマーの形態で存在してよく、これらのすべてが本発明の定義の範囲に属する。
式（Ｉ）の化合物の医薬品として許容できる塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩；第III族元素の塩、例えばアルミニウム塩；そしてアンモニウム塩が含まれる。好適な有機塩基との塩には、例えばヒドロキシルアミンとの塩；低級アルキルアミン、例えばメチルアミンまたはエチルアミンとの塩；置換された低級アルキルアミン、例えばヒドロキシ置換アルキルアミンとの塩；または単環式窒素複素環式化合物例えばピペリジンまたはモルホリンとの塩；そしてアミノ酸例えばアルギニン、リジンなどのとの塩またはそのＮ−アルキル誘導体またはアミノ糖例えばＮ−メチル−Ｄ−グルカミンまたはグルコサミンとの塩が含まれる。非毒性の生理学的に許容できる塩が好ましいが、他の塩もまた、例えば生成物を単離しあるいは精製するのに有用である。
式（Ｉ）の化合物の定義におけるアルキル基には直鎖の、分枝したまたは環式の、飽和のまたは不飽和のアルキル基が含まれる。式（Ｉ）の化合物の定義におけるアリールには炭素環式基と複素環式基との両方が含まれる。これらの基には環または様々な数の炭素原子が含まれ、そしてこれらの基は縮合環の構造を有していてもよい。例示することのできる特定の炭素環式アリール基にはフェニル基およびナフチル基である。ヘテロアリール基は窒素複素環、酸素複素環または硫黄複素環を含んでよくまたは一つまたは二つ以上のヘテロ原子を含んでよい。ただ一つのヘテロ原子を含む複素環の例には、ピロール、フラン、チオフェンおよびピリジンがある。二つ以上のヘテロ原子を含む基にはピラゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールなどが含まれる。
R1およびR2を表しているハロゲンにはＦ、Cl、BrおよびＩが含まれる。好ましくはR1およびR2は同じであり、またはClを表すのが一層好ましい。
R3およびR4はOR5、C1〜C6のアルキルチオ、NR6R7、フェニル、COOR8およびハロゲンから選択される一つまたは二つ以上の置換基によって場合によっては置換されているC1〜C6のアルキル基を表す。R3およびR4を置換するのに用いられるハロゲンには、Ｆ、Cl、BrおよびＩそして特にＦが含まれていてよい。
特に好ましいのは、R3がC1〜C6のアルキルチオで場合によっては置換されいてよいC1〜C6アルキルを表す化合物である。R3が表すことのできる特別なアルキル基にはプロピルおよびブチル、そして特にエチルが包含されている。R3が表すことのできる特別な置換アルキル基には２−（メチルチオ）エチルがある。
R4は一つまたは二つ以上例えば三つのハロゲン原子によって場合によっては置換されているC1〜C6のアルキルを表すのが好ましい。R4が表すことのできる特別な基にはプロピルおよび3,3,3−トリフルオロプロピルが包含される。酸の部分は一塩基酸または多塩基酸であっよい。Ｘが表すことのできる酸部分にはブレンステッドーローリー酸、すなわちプロトン供与体として作用する部分が包含される。例示することのできる特別な酸の部分には、-P（O）（OH）2、-SO3Hおよび-CO2Hがある。Ｘは-P（O）（OH）2を表すのが好ましい。
ヌクレオチド類縁体はＮ−〔２−（メチルチオ）エチル〕−２−〔（3,3,3−トリフルオロプロピル）チオ〕−5′−アデニル酸のジクロロメチレンビスホスホン酸との一無水物つまり式（Ｉａ）
0004488538.tif 000003
の化合物またはこれの医薬品として許容できる塩であるのが最も好ましい。
式（Ｉａ）の化合物は四ナトリウム塩の形をとるのが最も好ましい。
式（Ｉ）の化合物はWO 94／18216に開示されている方法を用いて製造することができる。式（Ｉ）の化合物は、哺乳動物で薬理活性を示すので有用である。別の特徴によれば本発明は、治療に特に血小板凝集の防止に使用するための本明細書に規定される組成物を提供する。従って本発明の組成物は抗血栓剤として作用する。
別な特徴では、本発明は、血小板凝集障害に罹っている患者を本明細書に規定する医薬組成物の治療的に有効な量を用いて処置することからなる上記の障害を治療する方法を提供する。
さらに別な特徴では、本発明は、血小板凝集障害を治療するための医薬品を製造する際に本明細書を規定する医薬組成物の使用を提供する。
変性用添加剤または変性剤は適当なポリオールであるのが好ましい。これは変性剤としてNaClが使用される場合、不純物のプロフィールが好ましくないからである。
本発明で使用するのに好適なポリオールは一般に、直鎖の多価アルコールまたは一つまたは二つ以上のケト基またはアルデヒド基を含み、望ましくは炭水化物である環状分子である。本発明の組成物中で使用されるポリオールはソルビトール、乳糖、ショ糖、イノシトールまたはトレハロースであるのが好ましい。意外なことには、ソルビトールを含有する凍結乾燥された組成物の長期安定性が他の変性剤を含有するこのような組成物と比べて改善されることが見出されているので、変性剤がソルビトールであるのが一層好ましい。
本発明の組成物は結晶化剤としてマンニトールを含有するのが好ましい。本発明の組成物はマンニトールを約１重量％またはそれ以上、例えば20〜40重量％含有するのが好適である。しかしながら、凍結乾燥に際して、変性剤を含まない混合物の入ったバイアルが、無定形の相から結晶相への転移のために、割れる傾向にあるので、マンニトールに関して問題がある。変性剤の量は、この相転移を防止するのに十分である、例えば約３〜25％であるのが好ましい。好適な量は示差走査熱量測定のような慣用の分析技術によって容易に決定することができる。しかしながら、変性剤の量は組成物の崩壊を惹起するほど多くてはならない。
処方物の水含有率は５重量％より少ないのが望ましく、２重量％より少ないのが一層好ましくそして１重量％より少ないのが最も好ましい。
本発明の医薬組成物は、医薬品として許容できる添加剤例えばキレート化剤または金属イオン封鎖剤、酸化防止剤、張度調整剤、pH調節剤および（または）緩衝剤、例えばJ Parenteral Drug Association、34巻（1980年）452〜462頁に所載のYu-Chang John WangおよびR R Kowal著の「Review of Excipients and pH′s for Parenteral Products used in the United States」に開示されているものの一つまたは二つ以上を場合によっては追加して含有している。
本発明の医薬組成物の製造方法は、医薬分野で普通に用いられている凍結乾燥、真空乾燥または噴霧乾燥の技術を用いることによって実施するのが好適である。別の特徴では、本発明は、ヌクレオチド類縁体、マンニトールおよび塩化ナトリウムまたはポリオール変性用添加剤を混合しそして混合物を凍結乾燥、真空乾燥または噴霧乾燥の操作にかけることを包含する、本明細書中に規定される医薬組成物を製造する方法を提供する。
本発明の好ましい方法はバイアル凍結乾燥法である。このような方法は無菌のバイアルに本発明の組成物の濾過された無菌の溶液を充填することからなる。無菌凍結乾燥用の無菌の栓を例えば−30〜40℃の温度で冷凍されたバイアルに部分的に挿入し、その後、冷凍状態で真空乾燥される。乾燥の後、凍結乾燥装置からバイアルを取り出す前に栓を完全に挿入する。
投与前の使用時に、本発明の医薬組成物は一般に、医薬品として許容できる稀釈剤中で再構成される。医薬品として許容できる稀釈剤の例には、水、生理食塩水およびデキストロースがある。稀釈剤として水を使用するのが好ましい。別の特徴では、本発明は、ヌクレオチド類縁体、マンニトールおよび塩化ナトリウムまたはポリオール変性用添加剤を医薬品として許容できる稀釈剤と混合することからなる本発明で規定される医薬組成物を製造する方法を提供する。
再構成の後に得られそしてマンニトールを含有する本発明の医薬組成物の溶液は等張溶液であるのが好適である。
好ましい態様では本発明の組成物のpHは約６〜約10、一層好ましくは約７〜約９である。
本発明の医薬組成物は再構成される時、静脈内、皮下または筋肉内、望ましくは静脈内に注射することによって投与するのが好ましい。
本発明の組成物は、水の添加によって、患者への投与を直ちに行うのに好適な形態の活性成分の水溶液をその場で調製できるように、適切な医薬投与手段例えば注射器、バイアルまたはアンプル中に包装されていてよい。このような手段は本発明の別な特徴をなすものである。
次に、以下の実施例によって本発明を一層詳細に説明する。
実施例  １
表１に列記した凍結乾燥された組成物を以下のように製造した。各々のバッチについて表示の溶液の５mlのアリコートをバイアル中に充填し次いでSecfroid Lyolab G凍結乾燥機に入れた。アリコートを−35℃に冷凍し、−30℃での２時間の１次乾燥にかけ、続いて33時間の１次乾燥にかけ、その際温度を35℃に直線的に上昇し、次いで35℃での12時間の２次乾燥にかけた。１次および２次の乾燥を通じて100mTorrの真空を保った。
0004488538.tif 000004
上記で類縁体は式（Ia）の化合物である。次にこれらのバッチを表２に示す。条件下で保存した。これらのバッチは不純物の量で示される劣化をこうむった。
0004488538.tif 000005
上記で不純物の量は重量百分率表示であり、またRHとは相対湿度を意味する。
実施例  ２
表３に列記した凍結乾燥された組成物を以下のように製造した。各々のバッチについて表示の溶液の５mlのアリコートをバイアル中に充填し次いでVirtis Genesis 25EL凍結乾燥機に入れた。アリコートを−35℃に冷凍し、−30℃での２時間の１次乾燥にかけ、続いて５℃で25〜28時間の１次乾燥にかけ、次いで35℃での２次乾燥にかけた。１次および２次の乾燥を通じて100mTorrの真空を保った。
0004488538.tif 000006
上記で類縁体は式（Ia）の化合物である。
次に各々のバッチを40℃および相対湿度75％で保存した。各バッチは表４に示す劣化をこうむった。
0004488538.tif 000007
上記で各々の不純物の量は重量百分率表示であり、また不純物Ａは式（Ｉｂ）
0004488538.tif 000008
の化合物でありまた不純物Ｂは式（Ic）
0004488538.tif 000009
の化合物であり、これらの式中Ｑは
0004488538.tif 000010
を表わしている。