(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＧＰＣ法による重量平均分子量が４０万未満のポリラクタイドを含み、ラクタイドの含有量が４０００ｐｐｍ以下である骨接合材であって、
ポリマー成分がポリラクタイドのみからなる骨接合材であり、
骨接合材がピン、スクリュー、釘、髄内釘、プレート、ワッシャー、ステープル、アンカーまたはワイヤーである骨接合材。
【請求項２】
初期曲げ強度が１００ＭＰａ以上であって、３７℃のリン酸緩衝液（ＰＢＳ）に９０日間浸漬したときの曲げ強度が初期強度の８０％以上である請求項１記載の骨接合材。
【請求項３】
ポリラクタイドが、ポリＬ−ラクタイド（ＰＬＬＡ）、ポリＤ−ラクタイド（ＰＤＬＡ）、及びポリＤ，Ｌ−ラクタイド（ＰＤＬＬＡ）よりなる群れより選ばれる少なくとも１種である請求項１または２に記載の骨接合材。
【請求項４】
ポリラクタイドを（３）重合時の減圧工程を行い、必要に応じて（１）真空熱乾燥工程、及び（２）溶媒洗浄工程の少なくとも１つの工程によってラクタイドの含有量を４０００ｐｐｍ以下にすることを特徴とするポリマー成分がポリラクチドのみからなる骨接合材の製造法。
【請求項５】
真空熱乾燥工程（１）が、１〜１０ｍｍＨｇ、１０〜２０時間、及び１００〜１２０℃で行うことを特徴とする請求項４記載の製造法。
【請求項６】
ラクタイド含有量を重合時の減圧工程によってラクタイドの含有量を４０００ｐｐｍ以下に調節し、初期曲げ強度を１００ＭＰａ以上に調節することを特徴とするポリマー成分がポリラクチドのみからなる骨接合材の強度保持性の調整方法。
【請求項７】
ラクタイドの含有量が１〜１００ｐｐｍである骨接合材である請求項１〜３のいずれかに記載の骨接合材。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、医療材料およびその製造方法に関する。
【０００２】
【背景技術】
手術時に用いられるポリラクタイドからなる医療材料は、生体内で加水分解されて吸収されるため、手術後に取り出す必要がない利点があるが、強度保持性が十分でなく、生体内で比較的短期間で強度低下をきたす問題がある。ポリラクタイドの強度を向上させるためには分子量を大きくする方法があるが、分子量が大きくなりすぎると熱加工性に劣り、例えば成型の為に融点以上に加熱したときにポリラクタイドが熱分解されて分子量の大幅な低下が起こる。従って、分子量を維持したまま加熱により強度を維持するには限界がある。
【０００３】
本発明は、熱加工性に優れ、かつ、骨接合等の高い強度が長期間必要とされる用途にも適用可能な医療材料およびその製法を提供することを目的とする。
【０００４】
【発明の開示】
本発明者らは、上記課題に鑑み検討を重ねた結果、低分子量乳酸成分、特にラクタイドの含量を少なくすることにより、低分子量且つ強度保持性の高いポリラクタイドが得られることを見出した。
【０００５】
本発明は、下記の医療材料およびその製法を提供するものである。
項１． ＧＰＣ法による重量平均分子量が４０万未満のラクタイド含有ポリマーを含み、ラクタイドの含有量が４０００ｐｐｍ以下である医療材料。
項２． 初期曲げ強度が１００ＭＰａ以上であって、３７℃のリン酸緩衝液（ＰＢＳ）に９０日間浸漬したときの曲げ強度が初期強度の８０％以上である項１記載の医療材料。
項３． 医療材料が骨接合材である項１記載の医療材料。
項４． 骨接合材がピン、スクリュー、釘、髄内釘、プレート、ワッシャー、ステープル、アンカーまたはワイヤーである項３に記載の医療材料。
項５． ラクタイド含有ポリマーを（１）真空熱乾燥工程、（２）溶媒洗浄工程及び（３）重合時の減圧工程からなる群から選ばれる少なくとも１つの工程によってラクタイドの含有量を４０００ｐｐｍ以下にすることを特徴とする医療材料の製造法。
項６． ラクタイド含有量を調節することを特徴とする医療材料の強度保持性の調整方法。
【０００６】
本発明の医療材料は、モノフィラメント、糸状、編物、不織布、織物、各種成形体等の種々の形態で骨接合材（ピン、スクリュー、釘、髄内釘、プレート、ワッシャー、ステープル、アンカー、ワイヤー）、骨充填材、手術用の縫合糸、結紮糸（紐）、靭帯用素材などに用いられる。
【０００７】
ラクタイド含有ポリマーは、ポリＬ−ラクタイド（ＰＬＬＡ）、ポリＤ−ラクタイド（ＰＤＬＡ）、ポリＤ，Ｌ−ラクタイド（ＰＤＬＬＡ）、Ｌ−及びＤ−ラクタイド／グリコライド共重合体（Ｐ（ＬＡ／ＧＡ））、Ｌ−及びＤ−ラクタイド／カプロラクトン共重合体（Ｐ（ＬＡ／ＣＬ））を含む。
【０００８】
ラクタイド含有ポリマー主鎖中の（ＤまたはＬ）ラクタイドの組成比率は、３０モル％以上、好ましくは５０モル％以上、より好ましくは７０モル％以上、より好ましくは８０モル％以上、特に９０モル％以上である。好ましいラクタイド含有ポリマーはＰＬＬＡである。
【０００９】
ラクタイド含有ポリマーのＧＰＣ法による重量平均分子量は４０万未満、好ましくは５万〜３５万；より好ましくは１０万〜２５万；特に１３〜２１万である。
本発明の医療材料の初期曲げ強度は、１００〜３００ＭＰａ程度、好ましくは１８０〜２５０ＭＰａ程度である。
【００１０】
３７℃のリン酸緩衝液（ＰＢＳ）中での９０日間浸漬後の本発明の医療材料の曲げ強度保持率は、８０％以上、好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上である。
【００１１】
低分子量乳酸成分には、重合原料であるラクタイドの他に溶融成形時の熱分解によって生じる乳酸や乳酸の２量体、３量体等が包含される。
【００１２】
かかるラクタイドの含有量は、４０００ｐｐｍ以下、好ましくは３５００ｐｐｍ以下、より好ましくは３０００ｐｐｍ以下、さらに好ましくは２０００ｐｐｍ以下、特に１０００ｐｐｍ以下である。
【００１３】
ラクタイドは、（１）真空熱乾燥工程、（２）溶媒洗浄工程及び（３）重合時の減圧工程からなる群から選ばれる少なくとも１つの工程により、所定の濃度以下に低減される。
・真空熱乾燥工程は、１〜１０ｍｍＨｇ程度で、１０〜２０時間程度、１００〜１２０℃程度で行うことができる。
・溶媒洗浄工程は、アセトン、酢酸エチル、ブタノール等の有機溶媒中にラクタイド含有ポリマーを浸漬し、ソックスレー抽出で５〜１２時間処理し、次いで有機溶媒を蒸発させることにより行うことができる。
・重合時の減圧工程は、重合がある程度進んだ段階で、数十ｍｍＨｇ以下で数時間減圧にして行うことができる。
【００１４】
本発明の医療材料は、例えば骨接合材の場合、ラクタイドの含有量が４０００ｐｐｍ以下であるラクタイド含有ポリマーを溶融成形又は押出成形し、延伸し、プレス成形又は切削加工することにより、得ることができる。
【００１５】
本発明の医療材料は、原料であるラクタイド含有ポリマーが、ラクタイドを４０００ｐｐｍ超含有する場合には、該ポリマーを用いて医療材料を製造する場合、（ｉ）ポリマーチップの状態、（ｉｉ）溶融成形又は押出成形の後、（ｉｉｉ）延伸工程の後または（ｉｖ）プレス成形又は切削加工工程等製品として加工した後のいずれかに、真空熱乾燥工程や溶媒洗浄工程を行って、医療材料のラクタイドの含有量を４０００ｐｐｍ以下に低減することができる。
【００１６】
延伸工程は、一軸、二軸または多軸の引張延伸、固相押出、静水圧押出などの任意の方法で行うことができる。延伸倍率は、通常１０倍程度以下で行われる。本発明の医療材料に使用するラクタイド含有ポリマーは、未延伸のものであってもよい。
【００１７】
本発明の医療材料は、例えばラクタイド含有量が４０００ｐｐｍ以下のラクタイド含有ポリマーをペレタイザーにかけ、射出成形にて押し出して成型物を得た後、ガラス転移点以上融点以下の温度で静水圧押出して延伸し、旋盤、フライス盤等により切削したり、成型プレス機にてプレス加工して得ることができる。
【００１８】
本発明の医療材料に添加できる材料としては、ヒドロキシアパタイト、Ａ−Ｗ結晶化ガラス、アルミナ、ジルコニア、リン酸カルシウム（ＴＣＰ）、カーボン、バイオガラス、リン酸カルシウムなどのバイオセラミック；ＢＭＰ（骨形成誘導蛋白）、ＴＧＦ−β、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ（インシュリン様成長因子Ｉ，ＩＩ）などの骨成長因子が挙げられる。バイオセラミックの粒径は、１〜３００μｍ程度であり、これらは１〜９０％程度含有できる。これら添加材は、混練ないし表面へのコーティングにより適用することができる。
【００１９】
医療材料の製造に関し、ラクタイドの量を調整することにより、曲げ強度保持率を各用途に最適化することができる。
・ラクタイド１００〜４０００ｐｐｍは、骨など８〜１６週間で治癒する部位（骨接合材、骨充填材、靭帯）の用途；
・ラクタイド１〜１００ｐｐｍは、１６週間を超えて強度保持が必要な特殊な手術（例えば脚延長術）で用いる骨接合材、骨充填材の用途；
に各々好適である。
【００２０】
なお、ラクタイド５０００〜８０００ｐｐｍであれば、筋肉、皮膚など１〜２週間で治癒する部位の用途に用いることができる。
【００２１】
また、ラクタイド４０００〜５０００ｐｐｍであれば、肺、肝臓など２〜８週間で治癒する部位の用途に用いることができる。
【００２２】
本発明の医療材料は、ラクタイドの含有量を特に４０００ｐｐｍ以下に抑えることにより、低分子量の重合物であっても曲げ強度の他、ｐｕｌｌ−ｏｕｔ強度、引張強度等の各種の強度保持率を著しく改善することができる。
【００２３】
【発明を実施するための最良の形態】
以下、本発明を実施例に基づいて説明するが、本発明はこれら実施例には限定されない。
【００２４】
なお、ラクタイド量は、下記の条件により、ＨＰＬＣ測定法により測定した。
【００２５】
検出器：ＲＩＤ−６Ａ（株式会社島津製作所製）
ポンプ：ＬＣ−９Ａ（株式会社島津製作所製）
カラムオーブン：ＣＴＯ−６Ａ（株式会社島津製作所製）
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＧＰＣ−８０１Ｃ，−８０４Ｃ，８０６Ｃ，−８ ０２５Ｃ（株式会社島津製作所製）を直列に接続
分析条件  溶媒：クロロホルム
流速：１ｍｌ／ｍｉｎ
サンプル量：２００μｌ（サンプル０．５Ｗ／Ｗ％をクロロホルムに 溶解）
カラム温度：４０℃。
【００２６】
また、重量平均分子量は、下記の条件により、ＧＰＣ法により測定した。
【００２７】
検出器：ＲＩＤ−６Ａ（株式会社島津製作所製）
ポンプ：ＬＣ−６Ａ（株式会社島津製作所製）
カラムオーブン：ＣＴＯ−６Ａ（株式会社島津製作所製）
カラム：ｓｈｏｄｅｘ Ｋ−８０２，Ｋ−８０４，Ｋ−８０６（株式会社昭和電 工製）を直列に接続
分析条件  溶媒：クロロホルム
流速：１ｍｌ／ｍｉｎ
サンプル量：１００μｌ（サンプル０．５Ｗ／Ｗ％をクロロホルムに 溶解）
カラム温度：４０℃。
【００２８】
製造例１〜８：ポリＬ−ラクチドの製造 Ｌ−ラクタイドを減圧下にバルク開環重合し、常法によりＰＬＬＡを合成した（ロットＮｏ．１〜８）。得られたＰＬＬＡ原料（粒状）の重量平均分子量は２０〜２２万であった。得られたＰＬＬＡ粒を真空熱乾燥工程（１〜１０ｍｍＨｇの減圧下に１２０℃、１０時間）に供し、ラクタイド含量の低減されたＰＬＬＡ粒を得た。
【００２９】
該ＰＬＬＡ粒をペレット化しないで直接に射出成形機を用いて、成形温度２００〜２１０℃の条件で径φ１６ｍｍの円柱状のＰＬＬＡビュレットを得た。得られたＰＬＬＡビュレットを真空熱乾燥工程（１〜１０ｍｍＨｇの減圧下に１２０℃、１０時間）に供し、ラクタイド含量の低減されたＰＬＬＡビュレットを得た。
【００３０】
このＰＬＬＡビュレットを、さらに静水圧押出装置を用いて成形温度１２０〜１４０℃の条件の条件で２．５倍延伸してφ１０ｍｍのＰＬＬＡ棒を作製した。このＰＬＬＡ延伸棒を切削して山径φ４．５ｍｍ、全長３０ｍｍのＰＬＬＡスクリューサンプル（サンプルＮｏ．１〜Ｎｏ．８）を作成した。得られたサンプルのＧＰＣ法による重量平均分子量及びＨＰＬＣ法により測定した残存ラクタイド量を表１に示す。
【００３１】
試験例１：Ｐｕｌｌ−ｏｕｔ強度保持率の測定
製造例１〜８で得られたＮｏ．１〜８のスクリューサンプルを３７℃のＰＢＳ（ｐＨ７．４）に３ヶ月間浸漬し、Ｐｕｌｌ−ｏｕｔ強度保持率を測定した。
【００３２】
Ｐｕｌｌ−ｏｕｔ試験は、島津製作所製オートグラフＡＧ−５０００Ｂを用いて、テストスピード１ｍｍ／ｍｉｎで試験を行った。分解性試験は、３７℃のリン酸緩衝液（ＰＢＳ）にサンプルを投入して、所定期間後に取り出して物性測定を行った。結果を表１及び図１に示す。
【００３３】
【表１】
0004543271.tif 000002
【００３４】
表１及び図１の結果から、ラクタイドの含有量が４０００ｐｐｍの前後で、Ｐｕｌｌ−ｏｕｔ強度保持率が急速に変化することが確認された。
【００３５】
試験例２：曲げ強度保持率の測定
Ｌ−ラクタイドを減圧下にバルク開環重合し、常法によりラクタイド含量が夫々１００ｐｐｍ、２５００ｐｐｍ及び５０００ｐｐｍのＰＬＬＡ粒を合成した。得られたＰＬＬＡ粒を真空熱乾燥工程（１〜１０ｍｍＨｇの減圧下に１２０℃、１０時間）に供し、ラクタイド含量の低減されたＰＬＬＡ粒を得た。
【００３６】
該ＰＬＬＡ粒をペレット化しないで直接に射出成形機を用いて、成形温度２００〜２１０℃の条件で径φ１６ｍｍの円柱状のＰＬＬＡビュレットを得た。得られたＰＬＬＡビュレットを真空熱乾燥工程（１〜１０ｍｍＨｇの減圧下に１２０℃、１０時間）に供し、ラクタイド含量の低減されたＰＬＬＡビュレットを得た。このＰＬＬＡビュレットを、さらに静水圧押出装置を用いて成形温度１２０〜１４０℃の条件の条件で２．５倍延伸してφ１０ｍｍのＰＬＬＡ棒を作製した。このＰＬＬＡ延伸棒を切削してピン（φ３．５ｍｍ）に加工したサンプル（各々８０ｐｐｍ（ＧＰＣ法による重量平均分子量１３０，０００）、１４００ｐｐｍ（ＧＰＣ法による重量平均分子量１５６，０００）、４８００ｐｐｍ（ＧＰＣ法による重量平均分子量１３１，０００）のラクタイドを含む）を得た。得られたサンプルを、３７℃のＰＢＳ（ｐＨ７．４）に１０ヶ月間浸漬し、曲げ強度保持率を測定した。
【００３７】
なお、曲げ強度は、ＪＩＳＫ７２０３に準じて測定した。また、曲げ強度保持率（％）は、（ＰＢＳに所定期間浸漬後の曲げ強度）／（初期曲げ強度）×１００により測定した。
【００３８】
結果を図２に示す。図２において、◆（ラクタイド８０ｐｐｍ）、●（ラクタイド１４００ｐｐｍ）、▲（ラクタイド４８００ｐｐｍ）である。なお、ラクタイド４８００ｐｐｍのサンプルの３ヶ月後の曲げ強力保持率は、５０％であり、ラクタイド１４００ｐｐｍのサンプルの３ヶ月後の曲げ強力保持率は、８５％であり、ラクタイド８０ｐｐｍのサンプルの３ヶ月後の曲げ強力保持率は、９５％である。
【００３９】
試験例３：Ｐｕｌｌ−ｏｕｔ強度保持率について
各々８０ｐｐｍ，１４００ｐｐｍ、４８００ｐｐｍのラクタイドを含む試験例２で用いた延伸後のＰＬＬＡロッドを切削して得たスクリューサンプルを、試験例１と同様にしてＰｕｌｌ−ｏｕｔ強度保持率を測定した。結果を図３に示す。図３において、◆（ラクタイド８０ｐｐｍ）、●（ラクタイド１４００ｐｐｍ）、▲（ラクタイド４８００ｐｐｍ）である。なお、ラクタイド８０ｐｐｍのサンプルの３ヶ月後の強力保持率は、９８％であり、ラクタイド１４００ｐｐｍのサンプルの３ヶ月後の強力保持率は、９０％であり、ラクタイド４８００ｐｐｍのサンプルの３ヶ月後の強力保持率は、１５％である。
【００４０】
試験例４：アセトン洗浄について
重量平均分子量（ＧＰＣ法で測定）１２７３４００のＰＬＬＡ粒を真空熱乾燥工程（１〜１０ｍｍＨｇの減圧下に１２０℃、１０時間）に供し、ラクタイド含量の低減されたＰＬＬＡ粒を得た。該ＰＬＬＡ粒をペレット化し、一部のサンプルをソックスレー抽出装置を用い、アセトンによる洗浄を１０時間行い、次いで洗浄したＰＬＬＡペレットを真空熱乾燥機に入れて、１２０℃、１０時間、１〜１０ｍｍＨｇの条件下でアセトン除去を行った。
【００４１】
アセトン洗浄ペレット及びアセトン非洗浄ペレットを、各々製造例１〜８と同様にして射出成形機によるビュレット成形、静水圧押出装置を用いた延伸（２．５倍）及び切削を行い、山径φ４．５ｍｍ、全長３０ｍｍのＰＬＬＡスクリューサンプルを作成した。アセトン洗浄を行わなかったＰＬＬＡスクリューサンプルのラクタイド含量は４２００ｐｐｍ、重量平均分子量は２５万であった。
【００４２】
アセトン洗浄を行なったＰＬＬＡスクリューサンプルのラクタイド含量は１０００ｐｐｍ、重量平均分子量は３１万であった。
【００４３】
結果を表２、表３及び図４に示す。図４において、●はアセトン洗浄サンプル、■はアセトン非洗浄サンプルを示す。
【００４４】
【表２】
0004543271.tif 000003
【００４５】
【表３】
0004543271.tif 000004
【００４６】
【図面の簡単な説明】
図１は、製造例１〜８で得られたサンプルの分子量、残存ラクタイド量及びＰｕｌｌ−ｏｕｔ強度保持率の関係を示す。
図２は、曲げ強度保持率の測定結果を示す。
図３は、Ｐｕｌｌ−ｏｕｔ保持率の測定結果を示す。
図４は、アセトン洗浄サンプルについての結果を示す。
【図１】
0004543271.tif 000005
【図２】
0004543271.tif 000006
【図３】
0004543271.tif 000007
【図４】
0004543271.tif 000008