(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式(I)：
【化１】
0004565747.tif 000037
によって表されるラセミ体もしくは鏡像異性体に富んだ化合物、又はその薬学的に適用可能な無毒性塩：
式中、Ｘ1及びＸ2は同一又はお互いに異なり、かつ水素、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ及びトリフルオロカーボンからなる群から選ばれる基を独立に表し；
Ｙは、酸素及び硫黄からなる群から選ばれる基であり；
Ｒ1は、水素、アルキル、アリールアルキル、及びＣＯＮＨＲ´（ここで、Ｒ´は水素、アルキル、アリールアルキル及びアリールからなる群から選ばれる）からなる群から選ばれる基であり；
Ｒ2及びＲ3は、同一又はお互いに異なり、かつ水素、アルキル、アリールアルキル、及びシクロアルキルからなる群から選ばれる基を独立に表し、又はＲ2及びＲ3はそれらが結合されている窒素原子と共に５〜７員環を形成することができ；
Ｒ4は、水素又は低級アルキルからなる群から選ばれる。
【請求項２】
Ｒ1及びＲ4がいずれも水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1、Ｒ4、Ｘ1及びＸ2が全て水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が全て水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ4は水素であり、かつＸ1及びＸ2は水素、アルキル又はハロゲンからなる群から選ばれる基である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
有効成分として、治療に効果的な量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に適用可能な担体を含む、中枢神経系の疾患を治療するための薬学的組成物。
【請求項７】
治療される中枢神経系の疾患が鬱病である請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
構造式（ＩＩ）：
【化２】
0004565747.tif 000038
によって表される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に適用可能な無毒性塩：
式中、Ｘ1及びＸ2は同一又はお互いに異なり、かつ水素、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ及びトリフルオロカーボンからなる群から選ばれる基を独立に表し；
Ｒ1は、水素、アルキル、アリールアルキル、及びＣＯＮＨＲ´（ここで、Ｒ´は水素、アルキル、アリールアルキル及びアリールからなる群から選ばれる）からなる群から選ばれる基であり；
Ｒ2及びＲ3は、同一又はお互いに異なり、かつ水素、アルキル、アリールアルキル、及びシクロアルキルからなる群から選ばれる基を独立に表し、又は、Ｒ2及びＲ3は、それらが結合されている窒素原子と共に５〜７員環を形成することができ；
Ｒ4は、水素又は低級アルキルからなる群から選ばれる基である。
【請求項９】
Ｒ1及びＲ4はいずれも水素である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1、Ｒ4、Ｘ1及びＸ2は全て水素である請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は全て水素である請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
有効成分として、治療に効果的な量の請求項８〜１１のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に適用可能な担体を含む、中枢神経系の疾患を治療するための薬学的組成物。
【請求項１３】
治療される中枢神経系の疾患が鬱病である請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
構造式（ＩＩＩ）：
【化３】
0004565747.tif 000039
によって表される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に適用可能な無毒性塩：
式中、Ｘ1及びＸ2は同一又はお互いに異なり、かつ水素、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ及びトリフルオロカーボンからなる群から選ばれる基を独立に表し；
Ｒ1は、水素、アルキル、アリールアルキル、及びＣＯＮＨＲ´（ここで、Ｒ´は水素、アルキル、アリールアルキル及びアリールからなる群から選ばれる）からなる群から選ばれる基であり；
Ｒ2及びＲ3は、同一又はお互いに異なり、かつ水素、アルキル、アリールアルキル、及びシクロアルキルからなる群から選ばれる基を独立に表し、又は、Ｒ2及びＲ3は、それらが結合されている窒素原子と共に５〜７員環を形成することができ；
Ｒ4は、水素又は低級アルキルからなる群から選ばれる基である。
【請求項１５】
Ｒ1及びＲ4はいずれも水素である請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ1、Ｒ4、Ｘ1及びＸ2は全て水素である請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は全て水素である請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
有効成分として、治療に効果的な量の請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に適用可能な担体を含む、中枢神経系の疾患を治療するための薬学的組成物。
【請求項１９】
治療される中枢神経系の疾患が鬱病である請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
構造式（ＩＶ）：
【化４】
0004565747.tif 000040
によって表される請求項１に記載の鏡像異性体に富んだ化合物又はその薬学的に適用可能な無毒性塩：
式中、Ｘ1及びＸ2は同一又はお互いに異なり、かつ水素、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ及びトリフルオロカーボンからなる群から選ばれる基を独立に表し；
Ｒ1は、水素、アルキル、アリールアルキル、及びＣＯＮＨＲ´（ここで、Ｒ´は水素、アルキル、アリールアルキル及びアリールからなる群から選ばれる）からなる群から選ばれる基であり；
Ｒ2及びＲ3は、同一又はお互いに異なり、かつ水素、アルキル、アリールアルキル、及びシクロアルキルからなる群から選ばれる基を独立に表し、又は、Ｒ2及びＲ3は、それらが結合されている窒素原子と共に５〜７員環を形成することができ；
Ｒ4は、水素又は低級アルキルからなる群から選ばれる基である。
【請求項２１】
Ｒ1及びＲ4はいずれも水素である請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ1、Ｒ4、Ｘ1及びＸ2は全て水素である請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は全て水素である請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ4は水素であり、Ｘ1及びＸ2は水素、アルキル又はハロゲンからなる群から選ばれる基である請求項２０に記載の化合物。
【請求項２５】
有効成分として、治療に効果的な量の請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に適用可能な担体を含む、中枢神経系の疾患を治療するための薬学的組成物。
【請求項２６】
治療される中枢神経系の疾患が鬱病である請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
（Ｓ）−３−カルバモイルオキシメチルー１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン又はその薬学的に適用可能な無毒性塩。
【請求項２８】
有効成分として、治療に効果的な量の請求項２７に記載の化合物及び薬学的に適用可能な担体を含む、中枢神経系の疾患を治療するための薬学的組成物。
【請求項２９】
治療される中枢神経系の疾患が鬱病である請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
構造式（Ｖ）：
【化５】
0004565747.tif 000041
によって表される請求項１に記載の鏡像異性体に富む化合物又はその薬学的に適用可能な無毒性塩：
式中、Ｘ1及びＸ2は同一又はお互いに異なり、かつ水素、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ及びトリフルオロカーボンからなる群から選ばれる基を独立に表し；
Ｒ1は、水素、アルキル、アリールアルキル、及びＣＯＮＨＲ´（ここで、Ｒ´は水素、アルキル、アリールアルキル及びアリールからなる群から選ばれる）からなる群から選ばれる基であり；
Ｒ2及びＲ3は、同一又はお互いに異なり、かつ水素、アルキル、アリールアルキル、及びシクロアルキルからなる群から選ばれる基を独立に表し、又は、Ｒ2及びＲ3は、それらが結合されている窒素原子と共に５〜７員環を形成することができ；
Ｒ4は、水素又は低級アルキルからなる群から選ばれる基である。
【請求項３１】
Ｒ1及びＲ4はいずれも水素である請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ1、Ｒ4、Ｘ1及びＸ2は全て水素である請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は全て水素である請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
有効成分として、治療に効果的な量の請求項３０〜３３のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に適用可能な担体を含む、中枢神経系の疾患を治療するための薬学的組成物。
【請求項３５】
治療される中枢神経系の疾患が鬱病である請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
（Ｓ）−３−カルバモイルオキシメチルー１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、（Ｒ）−３−カルバモイルオキシメチルー１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン及び（ＲＳ）−３−カルバモイルオキシメチルー１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンからなる群から選ばれる化合物。
【請求項３７】
有効成分として、治療に効果的な量の請求項３６に記載の化合物及び薬学的に適用可能な担体を含む、中枢神経系の疾患を治療するための薬学的組成物。
【請求項３８】
中枢神経系の疾患が鬱病である請求項３７に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
有効成分として請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物を含む、モノアミンオキシダーゼ阻害が効果的な病気の治療のための薬剤。
【請求項４０】
有効成分として請求項８〜１１のいずれか一項に記載の化合物を含む、モノアミンオキシダーゼ阻害が効果的な病気の治療のための薬剤。
【請求項４１】
有効成分として請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の化合物を含む、モノアミンオキシダーゼ阻害が効果的な病気の治療のための薬剤。
【請求項４２】
有効成分として請求項２７に記載の化合物を含む、モノアミンオキシダーゼ阻害が効果的な病気の治療のための薬剤。
【請求項４３】
有効成分として請求項３０〜３３のいずれか一項に記載の化合物を含む、モノアミンオキシダーゼ阻害が効果的な病気の治療のための薬剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、鬱状態及び認知障害を含む中枢神経系疾患を治療するための、薬学的に活性な新種化合物及び組成物に関する。
【０００２】
背景技術
鬱病は気分障害または情緒障害の主な特徴である。米国では１０名のうち１名が一生鬱病に苦しめられているものと推定される。有用な薬物治療法がたくさんあるが、現治療は全体患者の７０％でのみ効果的である。残り３０％に対しては依然として適切な治療がなく、より新しい薬物治療法が強く求められている。このような理由で、医薬品化学者には新種抗鬱剤の開発が大きな課題として残っている。
現在、ヒドロキシアルキルテトラヒドロイソキノリン誘導されたカルバメート及びチオカルバメート化合物が、優秀な毒物プロファイル(toxicological profile)で、鬱病を含む中枢神経系モデルに対して大きな活性を示すことが見出されている。
【０００３】
発明の概要
本発明は、下記化学式Ｉで表される新規の１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンカルバメート及びチオカルバメート誘導体またはそれの薬学的に適用可能な塩に関するものである：
【化６】
0004565747.tif 000002
式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、以下に定義したものである。本発明は、鬱病を含む中枢神経系疾患の治療に有用な新種の薬学的に活性な化合物を提供するので、この分野の進歩である。本発明は、中枢神経系疾患に効果的な量の上記化学式Ｉの化合物を、薬学的に適用可能な担体又は添加剤(excipient)と混合して含む薬学的組成物及びそれを患う哺乳動物における治療のための方法であって、前記哺乳動物に上記薬学的組成物を単位剤形(unit dosage form)で投与することを含む方法をも含む。
生物学的分析において、化学式Ｉの化合物は鬱病を含む中枢神経系疾患における活性及びモノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害特性を有することが示された。従って、新規化合物は、鬱病を含む中枢神経系疾患に苦しむ患者の治療に有用である。
【０００４】
詳細な説明
本発明の生成物は、以下の一般式Ｉ：
【化７】
0004565747.tif 000003
の化合物及びその薬学的に適用可能な無毒性塩類である。
式中、Ｘ1及びＸ2は同一又はお互いに異なり、かつ水素、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ及びトリフルオロカーボンからなる群から選ばれる基を独立に表し；
Ｙは、酸素及び硫黄からなる群から選ばれる基であり；
Ｒ1は、水素、アルキル、アリールアルキル、及びＣＯＮＨＲ´（ここで、Ｒ´は水素、アルキル、アリールアルキル及びアリールからなる群から選ばれる）からなる群から選ばれる基であり；
Ｒ2及びＲ3は、同一又はお互いに異なり、かつ水素、アルキル、アリールアルキル、及びシクロアルキルからなる群から選ばれる基を独立に表し、又はＲ2及びＲ3はそれらが結合されている窒素原子と共に５〜７員環を形成することができ；
Ｒ4は、水素又は低級アルキルからなる群から選ばれる。
本発明の一定の化合物には１つ以上のキラル中心があり、各中心はＲまたはＳ構造の状態で存在する。本発明は全ての鏡像異性体及びジアステレオ異性体並びにそれらの適切な混合物を含む。
【０００５】
化学式Iにおける基(radicals)の定義は次の通りである。
用語「アルキル」は、炭素原子数１〜８の直鎖または分枝の炭化水素基を意味し、その例には、特に言及しない限り、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、ｓｅｃ-ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシルなどが挙げられる。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含み、より好ましいハロゲンはフッ素及び塩素である。
用語「アルコキシ」は、酸素が分子残基についているアルキル基を意味し、これにはメトキシ、エトキシ及びプロポキシ基が含まれるが、これらに限定されない。
用語「チオアルコキシ」は、硫黄が分子残基についているアルキル基を意味し、これにはチオメトキシ、チオエトキシ及びチオプロポキシ基が含まれるが、これらに限定されない。
用語「シクロアルキル」は、炭素原子数３〜６の環状基を意味し、好ましいシクロアルキルはシクロペンチル及びシクロヘキシルである。
用語「アリール」は、フェニル、ナフチルなどの芳香族炭化水素を意味し、かつメチルまたはエチルのようなアルキル、メトキシまたはエトキシのようなアルコキシ、ハロゲン、ＮＯ2及びＳＣＨ3で置換されるか、もしくは非置換であることができる。
用語「アリールアルキル」は、アルキル及びアリールについては上述の通りである。そのような基はＰｈＣＨ2を含むが、これに限定されない。
【０００６】
本発明にはこの生成物Iの薬学的に適用可能な無毒性塩が含まれる。適当な塩は、即ち無毒性無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などから誘導された塩、並びに無毒性有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸、マレイン酸、フメル酸(humeric acid)、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、サリチル酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸などから誘導された塩を含む化学式Iで示される化合物の酸付加塩(acid addition salts)を含む。
【０００７】
前記塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基型を十分な量の所望の酸に接触させて、従来の方式で塩を製造することにより得られる。遊離塩基型は、塩型を塩基に接触させ、遊離塩基を従来の方式で単離して再生することができる。
【０００８】
本発明の好ましい態様は、Ｙが酸素である化学式IIで表される化合物及びそれの薬学的に適用可能な無毒性塩である：
【化８】
0004565747.tif 000004
式中、Ｘ1及びＸ2は同一又はお互いに異なり、かつ水素、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ及びトリフルオロカーボンからなる群から選ばれる基を独立に表し；
Ｒ1は、水素、アルキル、アリールアルキル、及びＣＯＮＨＲ´（ここで、Ｒ´は水素、アルキル、アリールアルキル及びアリールからなる群から選ばれる）からなる群から選ばれる基であり；
Ｒ2及びＲ3は、同一又はお互いに異なり、かつ水素、アルキル、アリールアルキル、及びシクロアルキルからなる群から選ばれる基を独立に表し、又はＲ2及びＲ3はそれらが結合されている窒素原子と共に５〜７員環を形成することができ；
Ｒ4は、水素又は低級アルキルからなる群から選ばれる。
【０００９】
本発明の他の好ましい態様は、Ｙが硫黄である化学式IIIで表される化合物及びそれの薬学的に適用可能な無毒性塩である：
【化９】
0004565747.tif 000005
式中、Ｘ1及びＸ2は同一又はお互いに異なり、かつ水素、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ及びトリフルオロカーボンからなる群から選ばれる基を独立に表し；
Ｒ1は、水素、アルキル、アリールアルキル、及びＣＯＮＨＲ´（ここで、Ｒ´は水素、アルキル、アリールアルキル及びアリールからなる群から選ばれる）からなる群から選ばれる基であり；
Ｒ2及びＲ3は、同一又はお互いに異なり、かつ水素、アルキル、アリールアルキル、及びシクロアルキルからなる群から選ばれる基を独立に表し、又はＲ2及びＲ3はそれらが結合されている窒素原子と共に５〜７員環を形成することができ；
Ｒ4は、水素又は低級アルキルからなる群から選ばれる。
【００１０】
本発明の他の好ましい態様は、下記化学式（ＩＶ）の鏡像異性体に富んでいる(enantiomerically enriched)化合物及びそれの薬学的に適用可能な無毒性塩である：
【化１０】
0004565747.tif 000006
式中、Ｘ1及びＸ2は同一又はお互いに異なり、かつ水素、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ及びトリフルオロカーボンからなる群から選ばれる基を独立に表し；
Ｒ1は、水素、アルキル、アリールアルキル、及びＣＯＮＨＲ´（ここで、Ｒ´は水素、アルキル、アリールアルキル及びアリールからなる群から選ばれる）からなる群から選ばれる基であり；
Ｒ2及びＲ3は、同一又はお互いに異なり、かつ水素、アルキル、アリールアルキル、及びシクロアルキルからなる群から選ばれる基を独立に表し、又はＲ2及びＲ3はそれらが結合されている窒素原子と共に５〜７員環を形成することができ；
Ｒ4は、水素又は低級アルキルからなる群から選ばれる。
【００１１】
本発明のさらに他の好ましい態様は、下記化学式（Ｖ）の鏡像異性体に富んでいる化合物及びそれの薬学的に適用可能な無毒性塩である：
【化１１】
0004565747.tif 000007
式中、Ｘ1及びＸ2は同一又はお互いに異なり、かつ水素、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ及びトリフルオロカーボンからなる群から選ばれる基を独立に表し；
Ｒ1は、水素、アルキル、アリールアルキル、及びＣＯＮＨＲ´（ここで、Ｒ´は水素、アルキル、アリールアルキル及びアリールからなる群から選ばれる）からなる群から選ばれる基であり；
Ｒ2及びＲ3は、同一又はお互いに異なり、かつ水素、アルキル、アリールアルキル、及びシクロアルキルからなる群から選ばれる基を独立に表し、又はＲ2及びＲ3はそれらが結合されている窒素原子と共に５〜７員環を形成することができ；
Ｒ4は、水素又は低級アルキルからなる群から選ばれる。
【００１２】
鏡像異性体に富んでいる化合物は、化合物の一つの鏡像異性体の形状がその他の鏡像異性体的な形状(enantiomeric form)より優位を占める化合物を意味する。好ましくは、鏡像異性体のうち一種が９０％以上、最も好ましくは約９８％以上程度優位を占める。
【００１３】
本発明は、鬱病、パーキンソン病、記憶障害、認知障害、痴呆症、活動亢進症候群(hyperactive syndrome)、神経変性疾患、注意力欠陥障害(attention deficit disorder)、精神分裂症、肥満、アルツハイマー病、パニック発作(panic attacks)、痛み(pain)、禁煙(smoking cessation)、不安(anxiety)、癲癇、発作(stroke)または禁断症状を含む中枢神経系疾患に苦しむ患者の治療に適した、化学式Iの化合物を提供する。
【００１４】
合成
一般に、本発明の化合物は、スキームＩ〜ＩＩＩに例示された通りに製造され得る。例示的目的のため、Ｘ1及びＸ2が水素の場合を示す。
スキームIにおいて、３-ヒドロキシメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン（化合物１）をベンジルクロロホルメート（ＣｂｚＣｌ）のような窒素保護基で処理してＮ-ベンジルオキシカルボニル-３-ヒドロキシメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン（化合物２）を得る。化合物２をアミン塩基の存在下でカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）またはホスゲンと反応させ、その後Ｒ2Ｒ3ＮＨでアミン分解反応させてカルバメート（化合物３）を得る。ベンジルオキシカルボニル基及び窒素保護基の除去は、パラジウム-炭素（Ｐｄ-Ｃ）のような水素化金属触媒の存在下で水素化分解反応を介して行われ、カルバメート生成物（化合物４）を得る。ＨＣｌ塩のような生成物の薬学的に適用可能な塩は、生成物をＨＣｌで処理して得ることができる。スキームＩは、Ｓ型生成物の製造を示す。化合物４及び化合物５の立体化学は、出発物質である化合物１の立体化学に依存することに注目すべきである。Ｒ型の出発物質をもって始めると、Ｒ型の生成物が得られる。
【００１５】
【化１２】
0004565747.tif 000008
【００１６】
スキームＩＩにおいて、３-ヒドロキシメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン（化合物６）とジ-tert-ブチルジカルボネートまたは（ＢＯＣ2Ｏ）または２-（tert-ブトキシカルボニルオキシイミノ）-２-フェニルアセトニトリル(ＢＯＣ-ＯＮ)のような窒素保護基で処理して、Ｎ-ＢＯＣ保護された(N-BOC protected)化合物Ｎ-ｔ-ブチルオキシカルボニル-３-ヒドロキシメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン（化合物７）を得る。化合物７を水素化ナトリウム、二硫化炭素、ヨウ化メチルで処理し、得られた中間体をアミンＲ2Ｒ3ＮＨで処理して化合物８を得る。化合物８における保護基を水性塩酸のような水性酸で脱保護(deprotected)してチオカルバメート生成物９を得る。ＨＣｌのような薬学的に適用可能な酸による処理によって塩が形成され、チオカルバメート生成物１０の塩酸塩が得られる。
【００１７】
【化１３】
0004565747.tif 000009
【００１８】
スキームＩＩＩにおいて、（Ｓ）-３-ヒドロキシメチル-Ｎ-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン（化合物１１）をカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）で処理し、その次にアミンＲ2Ｒ3ＮＨで処理してカルバメート生成物化合物１２を得る。さらに、同様の方法で化合物１４をカルバメート化合物１５に変えることができる。（Ｓ）-３-ヒドロキシメチル-Ｎ-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン（化合物１１）を水素化ナトリウム、二硫化炭素及びヨウ化メチルで処理し、その次にアミンＲ2Ｒ3ＮＨで処理してチオカルバメート生成物１３を得る。さらに、同様の方法により、化合物１４をチオカルバメート化合物１６に変えることができる。
【００１９】
【化１４】
0004565747.tif 000010
【００２０】
化学式Iの代表的な化合物を表１に示す。
【００２１】
【表１】
0004565747.tif 000011
【００２２】
調剤(Formulation)
調剤：本発明の生成物（I）は、薬学的に適用可能な固体または液体希釈剤または担体と混合し、様々な薬学的組成物中の有効成分として使用され得る。薬学的に適用可能な希釈剤または担体は、本発明の生成物と混合する場合に、経口、静脈内(intravenously)または筋間(intermuscularly)投与により適したものになる全ての無毒性物質を含む。本発明の化合物を治療の用途のために使用するときは、それらを経口投与することが好ましい。
【００２３】
典型的な予定される(intended)希釈剤または担体は、固体、液体及び半固体状希釈剤及び担体、例えばパラフィン、植物油、マンニトール、スクロース、グルコースまたは水、食塩水、グリコールのような殺菌液、及び石油、動物、植物または合成的に得られた(synthetic origin)オイル、例えば落花生油、鉱油及びゴマ油を含む。さらに、組成物は、他の有用な成分、例えば安定化剤、結合剤、抗酸化剤、防腐剤、潤滑剤、懸濁剤、粘性補助剤または芳香剤などを含んでさらに増強され得る。
【００２４】
投与量：投与される量は、治療される状態及び患者の体重に大きく依存するが、一般的な１日の投与量は体重１ｋｇ当りの有効成分０.１ｍｇ乃至５００ｍｇとすることができ、これは１回または数回にわたって投与することができる。好ましい１日の総投与量は、体重１ｋｇ当り有効成分約０.１ｍｇ乃至５０ｍｇの範囲である。
【００２５】
単位剤形：本発明の組成物は、固体及び液体経口用単位剤形、例えば錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、溶液、シロップ、持続型薬剤(sustained-release preparation)、及び殺菌溶液や懸濁液などの注射可能な液形にして非経口及び経口投与することができる。本発明において用いられた用語「単位剤形」は、１回または数回投与される物理的に分離された単位を意味し、各単位は必要な希釈剤、担体または賦形剤(vehicle)と組み合わせて所定量の有効成分を含有する。
【００２６】
固体錠剤：硬質の錠剤は、適当に粉砕された有効成分を澱粉、スクロース、カオリンまたはリン酸カルシウムのような希釈剤及び潤滑剤と組み合わせることにより製造される。組成物は、安定化剤、抗酸化剤、防腐剤、懸濁剤、粘性補助剤、芳香剤などを任意に含有することができる。組成物は、錠剤に圧入(pressed into)され、セラック(shellac)、ワックス、糖または高分子物質の保護コーティング(protective coatings)が添加される。所望により、異なる投与量を区別するためのカラーコード手段(color-code means)を提供するために、色素を含ませることもできる。
【００２７】
チュアブル錠：この単位剤形は、有効成分と経口的に摂取可能な薬学的に適用可能な固体担体及びガム基礎剤とを組み合わせて製造される。組成物は、所望により、芳香剤、結合剤、潤滑剤及び他の賦形剤をさらに含有することもできる。
【００２８】
軟質カプセル：軟質のゼラチンカプセルは、落花生油、ゴマ油またはトウモロコシ油のような薬学的に適用可能なオイルに、グリセリン及び水と共に有効成分を溶解することにより製造される。
【００２９】
硬質カプセル：硬質のゼラチンカプセルは、有効成分とラクトース及びステアリン酸マグネシウムとを混合し、混合物を３号ゼラチンカプセル(No.3 gelatin capsule)に入れることにより製造される。所望により、流動性を改善するためにコロイダルシリカのような滑沢剤(glidant)を添加することができ、注射時の薬の効用を改善するために崩壊剤(distintegrating agent)または可溶化剤(solubilizing agent)を含有させることもできる。
【００３０】
液体：シロップ、エリキシル剤(elixirs)及び懸濁液を単位剤形に製造することができるので、組成物を小さじ１杯の量で投与することができる。シロップは、化合物を適当に香りの付いたスクロース水溶液に溶解することにより製造される。これに対し、エリキシル剤は、有効成分を無毒性アルコール系賦形剤と組み合わせることにより製造される。懸濁液は水中で、有効成分含有乾燥粉末と少量の懸濁剤、芳香剤、糖のような甘味料及び必要により防腐剤を混合して得られる。
【００３１】
非経口：非経口投与に適した単位剤形は、測定された量の有効成分を水性または油性媒質の如く、注射に適した無毒性液体賦形剤に懸濁又は溶解し、得られた混合物を殺菌することにより製造される。又は、測定された量の有効成分を別々に(as a discrete entity)バイアルに入れ、バイアル及びその内容物を殺菌して密封することができる。所望により、両バイアルの内容物を使用直前に投与の目的で組み合わせて混合することが出来るように、前記有効成分と混合するために適切な賦形剤を含有する追加の(accompanying)バイアルを備えることもできる。
【００３２】
局所用：粉末及び他の固体単位剤形は、本発明の有効成分をタルク、ベントナイト、珪酸、ポリアミド紛末、動物及び植物性油脂、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカント(tragacanth)、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン及び酸化亜鉛又はそれらの混合物などの適当な担体と組み合わせて調剤され得る。
【００３３】
一方、液体及び半固体調剤物は、ポリエチレングリコール、植物油及び鉱油、イソプロパノールのようなアルコール類などの担体と有効成分を組み合わせることにより、懸濁液、溶液、軟膏、ペースト、クリーム及びゲル形に製造され得る。前記担体の他に、調剤物は乳化剤、防腐剤、着色剤、香料などのような他の添加剤を含むことも出来る。
【００３４】
生物学的分析方法
化学式Iの化合物は、様々な中枢神経系状態の治療に価値を有する。マウスのヘッド-トイッチ(head-twitch)反応は、多様な５-ＨＴの模倣薬(mimetic drug)によって開始される。ヒール，Ｄ．Ｊ．(Heal, D.J.」、フィルポット，Ｊ．(Philpot, J.)、オショグネシー，Ｋ．Ｍ．(O'Shaughnessy, K.M)及びデービス，Ｃ．Ｌ．(Davies, C.L.):マウスにおける５−ＨＴ−媒介ヘッド−トイッチ応答の中枢のノルアドレナリンによって活性化される機能の影響(The influence of central noradrenergic function of 5-HT-mediated head-twitch responses in mice):抗鬱剤の作用に関する可能な暗示(Possible implications for the actions of antidepressant drugs.) サイコファーマコロジー(Psychopharmachology) 89: 414-420、1986)に記載の方法と同様な方法で試験を行った。
【００３５】
ヘッド-トイッチは、マウスの頭、首及び肩の独特な回転からなるものであった。試験薬または賦形剤は、経口強制投与(oral-gavage)によって与えられた。３０分後、全ての動物をカルビドパ(carbidopa)（２５ｍｇ／ｋｇ ｉｐ）で前処理した。カルビドパを投与してから１５分が経過した後、Ｌ-５-ヒドロキシトリプトファン（５-ＨＴＰ）１００ｍｇ／ｋｇ ｉｐをマウスに注射した。次に、動物を３０分間放置してから２分周期でヘッド-トイッチ反応を測定した。反応増加率（％）を計算するために、対照群賦形剤のヘッド-トイッチ数に対する薬剤のヘッドトイッチ数の差を対照群ヘッド-トイッチで割って１００をかけた。
【００３６】
【表２】
0004565747.tif 000012
【００３７】
鬱病に対する周知の薬物学的スクリーニング方法である無行動（強制遊泳）(Behavior Despair (Forced Swimming))試験を、「ポルソルト，Ｒ．Ｄ．(Porsolt, R.D.)、ベルチン，Ａ．(Bertin, A.)及びジャルフレ，Ｍ．(Jalfre, M.): マウスにおける無行動(Behavior despair in mice): 抗鬱剤に対する予備スクリーニング試験(A preliminary screening test for antidepressants.) Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 229: 327-336、 1977」に記載の試験と同様に行った。
【００３８】
マウスに試験化合物または賦形剤を腹膜内（ｉｐ）投与した。１時間後、各動物を室温で水が入った１５００ｍＬガラスビーカーに入れた。マウスを１５分間水に入れて置き、１５分間の試験時間内に観察された不動経過を記録した。その頭を水の上に出したままにするために必要な動きのみをして水中で動かずに浮かんでいた場合に、マウスが不動状態であると判断した。不動時間の減少率（％）計算のために、薬物の不動時間に対する対照群賦形剤の不動時間差を対照群賦形剤の不動時間で割って１００をかけた。
【００３９】
試験の前日、ラットを２５℃の水が入った４０００ｍＬガラスシリンダで１０分間予め遊泳させた。翌日、ラットに試験化合物または賦形剤を経口（ｐｏ）投与した。１時間後、各動物をガラスシリンダに入れて２分予備試験を行い、不動性を４分間の試験時間に亘って記録した。不動時間の減少率（％）を計算するために、薬物の不動時間に対する対照群賦形剤の不動時間差を対照群賦形剤の不動時間で割って１００をかけた。
【００４０】
【表３】
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【００４１】
Ｓ．オオツカ及びＹ．コバヤシ(S.Otsuka & Y.Kobayashi.」 ヒト血漿におけるモノアミンオキシダーゼの測定のための放射性同位体分析(A Radioisotopic Assay for Monoamine Oxidase Determinations in Human Plasma.) Biochem. Pharmachol. 13:995-1006 (1964)の修正した方法によって、酵素源としてラット肝のミトコンドリア膜を使用してＭＡＯ−Ａ活性をインビトロで測定した。
【００４２】
薬剤または賦形剤及びサブタイプ選択的遮断剤（ＭＡＯのＢ型遮断のための３００ｎＭのデプレニル(deprenyl)）と共に、１００ｍＭ ＫＰＯ4(ｐＨ７.２)中で、３７℃で６０分間、ラット肝のミトコンドリア膜を、予めインキュベートする。次いで、[14Ｃ] セロトニン(Serotonin) (４５−６０ Ｃｉ／ｍｍｏｌ)を加えて１０分間インキュベートする。２Ｍクエン酸０.５ｍｌを添加して反応を停止させる。放射性生成物をトルエン／エチルアセテートフルオロ(ethyl acetate fluor)で抽出し、試験化合物とＭＡＯ-Ａとの相互作用を確認するために、シンチレーション分光測光法によって対照群値と比較する。
【００４３】
【表４】
0004565747.tif 000014
【００４４】
また、本発明の化合物は、毒性水準が減少し、かつ高い安全水準を有するので、これらの観点から、本発明は非常に価値がある。
【００４５】
得られた結果は、化学式Iの化合物が中枢神経系疾患、例えば鬱病、パーキンソン病、記憶障害、認知障害、痴呆症、活動亢進症候群、神経変性疾患、注意力欠陥障害、精神分裂症、肥満、アルツハイマー病、パニック発作、痛み、禁煙、不安、癲癇、発作または禁断症状にかかった被験体の治療に適していることを示す。
【００４６】
本発明は、例示的に記載され、使用された専門用語は限定するよりもむしろ説明することを目的としている。本発明の多くの修正及び変形は、上記の説明に照らして可能である。それ故、添付の特許請求の範囲内で、本発明は具体的に説明された以外の別の方法で実施することもできる。
【００４７】
【実施例】
下記実施例は本発明を例示するものであり、本発明の範囲を制限するものではない。
実施例１
【化１５】
0004565747.tif 000015
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（Ｓ）-３-ヒドロキシメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン（１０ｇ）及び重炭酸ナトリウム（１５.５ｇ）の攪拌された混合物にベンジルクロロホルメート（９.７ｍＬ）を５℃て滴加した。反応物を室温で２時間攪拌し、エチルアセテートを加えて塩水で洗浄し、真空下で濃縮した。得られた濃縮物をフラッシュクロマトグラフィーで精製してオイルとして生成物（１７.９ｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3) δ:２.４８(ＯＨ)、２.８５＆３.０５(ｍ，２Ｈ)、３.５８(ｍ，２Ｈ)、４.３０〜４.８５(ｍ，３Ｈ)、５.２２(Ｓ，２Ｈ) 、７.０５〜７.５０（ｍ，９Ｈ）。
【００４８】
実施例２
【化１６】
0004565747.tif 000016
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（Ｓ）-Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-３-ヒドロキシメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン（１ｇ）にカルボニルジイミダゾール（０.６ｇ）を加えて４５分間攪拌した。水酸化アンモニウム（３０％、５ｍＬ）を加えて一晩攪拌した後、反応混合物をエチルアセテートで抽出した。抽出物を水及び０.５Ｎ ＨＣｌで洗浄し、濃縮し、エタノールから再結晶して白色固体として生成物（０.６７ｇ）を得た。融点１３６.０〜１３７．９℃。
１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6) δ:２.７５〜３.００(ｍ，２Ｈ)、３.８５(ｍ，２)、４.３０(ｍ，１Ｈ)、４.６０〜４.７５(２Ｈ) 、５.１５（ｓ，２Ｈ）、６.５２（ｓ，２Ｈ）、７.２０〜７.４０（ｍ，９Ｈ）。
【００４９】
実施例３
【化１７】
0004565747.tif 000017
メタノール（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）-Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-３-カルバモイルオキシカルボニル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン（７ｇ）を１０％パラジウム-炭素（２.２ｇ）の存在下、４０℃、４０ｐｓｉで１時間水素化させた。混合物をセライト(celite)を通じて濾過し、濾液を濃縮し、エタノールから再結晶して固体として生成物（２.９９ｇ）を得た。融点１５２〜１５３℃。
１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6) δ:２.３８(ｓ，ｂｒ，１Ｈ)、２.５７(ｍ，２Ｈ)、２.７９(ｄｄ，Ｊ＝１６.２，３.８，１Ｈ)、３.１２(ｍ，１Ｈ) 、４.０７（ｍ，４Ｈ）、６.８０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、７.２２（ｍ，４Ｈ）。
[α]D25 ＝ −８１.６(ｃ=１.０，ＭｅＯＨ)
生成物をＨＣｌ-イソプロパノールで処理して生成物塩酸塩を得た。
融点２０３〜２０５℃
１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6) δ:３.１０(ｍ，２Ｈ)、３.７４(ｍ，１Ｈ)、４.３３(ｓ，４Ｈ)、６.７３(ｓ，ｂｒ，２Ｈ) 、７.３０（ｓ，ｂｒ，４Ｈ）、１０.１０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）。
[α]D25 ＝ −４６.６(ｃ=１.０，ＭｅＯＨ)
【００５０】
実施例４
【化１８】
0004565747.tif 000018
（Ｒ）-３-ヒドロキシメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンから出発して標題の化合物を塩酸塩として得た。融点２１４〜２１７℃。
【００５１】
実施例５
【化１９】
0004565747.tif 000019
（ＲＳ）-３-ヒドロキシメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンから出発して標題の化合物を塩酸塩として得た。融点２０３.７〜２０４.３℃。
１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6) δ:３.０１〜３.１６(ｍ，２Ｈ)、３.４３(ｓ，１Ｈ)、４.１２〜４.３５(ｍ，４Ｈ)、６.６９(ｓ，２Ｈ) 、７.１２〜７.３６（ｍ，４Ｈ）、１０.０４（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）。
【００５２】
実施例６
【化２０】
0004565747.tif 000020
ジクロロメタン１８０ｍＬに溶解された１,２,３,４-テトラヒドロ-３-イソキノリンカルボキシル酸及びエチルエステール３４ｇにジ-tert-ブチルジカルボネート（３７.９ｇ）を多数回分けて加えた。反応混合物をガス放出が観察されないまで３０分間攪拌した。混合物を０.５Ｎ ＨＣｌ溶液２００ｍＬで洗浄し、その次に塩水２００ｍＬで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させて真空下で蒸発させ、黄色固体として生成物４９.７ｇ（９２％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3) δ:７.３０〜７.１５(ｂｓ，４Ｈ)、５.１０(ｍ，１Ｈ)、４.８０〜４.４５(ｍ，２Ｈ)、４.２０〜４.００(２Ｈ) 、３.２５〜３.１０（ｍ，２Ｈ）、１.５３（ｓ，９Ｈ）、１.２８（ｔ，１Ｈ）、1.２３（ｔ，２Ｈ）。
【００５３】
実施例７
【化２１】
0004565747.tif 000021
テトラヒドロフラン１２０ｍＬに溶解された（Ｓ）-Ｎ-ブチルオキシカルボニル-３-エトキシカルボニル-１,２,３,４-イソキノリン（１２ｇ，３９.３ｍｍｏｌ）溶液に水素化アルミニウムリチウム（４.７ｇ，３.０ｅｑ）を０℃で注意深く加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、１時間還流した。冷却後に、反応混合物を少しずつ氷に注いで得られた溶液をセライト、塩水２００ｍＬで順次濾過した。濾液中の揮発分を真空下で蒸発させ、残査を抽出した（ジクロロメタン、２００ｍＬ×３）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥さえ、濃縮した。残査をＥｔ2Ｏで結晶化して白色固体として生成物５.１０ｇ（７３.２％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3) δ:７.２０〜６.９６(ｍ，４Ｈ)、３.９０〜３.５０(ｍ，４Ｈ)、２.８０(ｍ，１Ｈ)、２.８２〜２.７０(ｍ，３Ｈ) 、２.３９（３Ｈ）。
【００５４】
実施例８
【化２２】
0004565747.tif 000022
（Ｓ）-Ｎ-メチル-３-ヒドロキシメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンから出発して生成物を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6) δ:２.３０(ｓ，３Ｈ)、２.６８〜２.９５(ｍ，３Ｈ)、３.４３〜３.８０(ｍ，２Ｈ)、３.８４〜４.１９(ｍ，２Ｈ) 、６.６３〜６.８２（ｍ、２Ｈ）、６.９４〜７.３０（ｍ，４Ｈ）。
生成物塩酸塩
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6) δ:２.６４(ｓ，３Ｈ)、２.７０ (ｍ，２Ｈ)、２.８２〜３.１６(ｍ，２Ｈ)、３.９１〜４.４１(ｍ，４Ｈ) 、６.７６（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），７.００〜７.３５（ｍ，４Ｈ）。
【００５５】
実施例９
【化２３】
0004565747.tif 000023
無水テトラヒドロフラン１５０ｍＬに溶解されたＮ-tert-ブチルオキシカルボニル-３-エトキシカルボニル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン２０ｇ（６５.５ｍｍｏｌ）にカリウムヘキサメチルジシラジン（ＫＨＭＤＳ，４２.５ｍＬ、１.３ｅｑ）をＮ2雰囲気下、−７８℃で加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、ＭｅＩ（３.０ｍＬ，３.０ｅｑ）を−７８℃で加え、−７８℃で３０分間、室温で３時間攪拌した。
反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（３００ｍＬ）に注ぎ、その次に塩水（６００ｍＬ）に注いだ。揮発分を真空下で蒸発させ、ジクロロメタン（３００ｍＬ×３）で抽出した。溶媒の蒸発後に残査を水性テトラヒドロフラン（テトラヒドロフラン：Ｈ2Ｏ＝３：１）２５０ｍＬに溶解し、Ｎａ ＢＨ4（２.０ｇ）の存在下で一晩還流し、非メチル化された出発物質のみを還元した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）に加え、揮発分の蒸発後にジクロロメタン（２００ｍＬ×２）で抽出し、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製し、黄色液体として生成物（８９.４％）１８.７ｇを得た。
1Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3) δ:７.３０〜６.９５(ｍ，４Ｈ)、４.７３〜４.５４(ｍ，１Ｈ)、４.４２(ｄ，１Ｈ)、４.３２〜３.９５(ｍ，２Ｈ) 、３.１３（ｄ，１Ｈ）、２.７９（ｄ，１Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）、１.４１（ｓ，３Ｈ）、１.２０（ｔ，３Ｈ）。
【００５６】
実施例１０
【化２４】
0004565747.tif 000024
Ｎ-tert-ブチルオキシカルボニル-３-エトキシカルボニル-３-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン（１０ｇ）をテトラヒドロフラン１００ｍＬに溶解し、水素化アルミニウムリチウム（３.４２ｇ）を０℃で注意深く加え、混合物を３０分間攪拌した。次に、３時間還流し、反応化合物を少しずつ氷に注いだ。混合物を２Ｎ ＨＣｌ（２０００ｍＬ）でｐＨ１に酸性化し、セライト５４５上で濾過した。得られた済んだ溶液中の揮発分を真空下で蒸発させ、塩水１００ｍＬを加えた後、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色固体として生成物（５.９８ｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3) δ:７.１８〜６.９０(ｍ，４Ｈ)、３.９０(ｄ，１Ｈ)、３.７９(ｄ，１Ｈ)、３.７５ (ｄ，１Ｈ) 、３.１３（ｄ，１Ｈ）、２.８０（ｂｓ，１Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｓ，３Ｈ）。
【００５７】
実施例１１
【化２５】
0004565747.tif 000025
（ＲＳ）-３-ヒドロキシメチル-３-メチル-Ｎ-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンから出発して生成物を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ3) δ:７.３８〜７.２０(ｍ，４Ｈ)、６.７７(ｂｓ，２Ｈ)、４.６４〜４.０７(ｍ，４Ｈ)、３.３５〜３.１０ (ｍ，２Ｈ) 、２.９０〜２.７３（ｍ，３Ｈ）、１.５０（ｓ，１Ｈ）、１.２３（ｓ，２Ｈ）。
【００５８】
実施例１２
【化２６】
0004565747.tif 000026
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の３-ヒドロキシメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン（１３.９ｇ），２-（ｔ-ブチルオキシカルボニルオキシイミノ）-２-フェニルアセトニトリル、トリエチルアミン（１０.４ｍＬ）の混合物を３時間攪拌した。混合物をシリカゲル上でクロマトグラフィーして黄色粘性油として生成物（１９.６ｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3) δ:１.４９(ｓ，９Ｈ)、１.９７〜２.１３(ｍ，２Ｈ)、３.０６(ｍ，１Ｈ)、３.５１ (ｓ，２Ｈ) 、４.２９〜４.９４（ｍ，３Ｈ）、７.００〜７.２７（ｍ，４Ｈ）。
【００５９】
実施例１３
【化２７】
0004565747.tif 000027
テトラホドロフラン（２００ｍＬ）に溶解されたＮ-tert-ブチルオキシカルボニル-３-ヒドロオキシメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン（９ｇ）に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１.６４ｇ）を０℃で加えた。５０分間攪拌し、二硫化炭素（２.５ｍＬ）を加えて１時間さらに攪拌した。ヨード化メチル（２.５５ｍＬ）を加え、２時間後に水酸化ナトリウム（２８％溶液、１０.４ｍＬ）を加えた。一晩攪拌した後、塩水を加え、塩化メチレンで抽出し、抽出物を濃縮して固体として生成物（５.６ｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6) δ:１.４１(ｓ，９Ｈ)、２.７５〜２.９８(ｍ，１Ｈ)、３.００(ｍ，１Ｈ)、４.１０〜４.４１ (ｍ，４Ｈ) 、７.１８（ｓ，４Ｈ）、８.４６（ｓ，１Ｈ）、８.８２（ｓ，１Ｈ）。
【００６０】
実施例１４
【化２８】
0004565747.tif 000028
メタノール（２０ｍＬ）に懸濁されたN-tert-ブチルオキシカルボニル-３-チオカルバモイルオキシメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン（５.６ｇ）にメタノール中の６Ｎ ＨＣｌ１０ｍＬを加えた。６時間後、エーテル（３０ｍＬ）及びイソプロピルエーテル（１０ｍＬ）を加え、０℃に冷却し、濾過して塩酸塩として生成物（３ｇ）を得た。融点１６７〜１６８.２℃。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6) δ:２.８５〜３.１１(ｍ，２Ｈ)、３.７４〜３.９５(ｍ，１Ｈ)、４.２０〜４．３８(ｍ，１Ｈ)、４.４５〜４.６２ (ｍ，１Ｈ) 、７.０２〜７.３９（ｍ，４Ｈ）、８.９２（ｓ，１Ｈ）、９.１０（ｓ，１Ｈ）、９.６６〜１０.１（ｓ，１Ｈ）。
【００６１】
実施例１５
【化２９】
0004565747.tif 000029
（ＲＳ）-３-ヒドロキシメチル-３-メチル-Ｎ-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン１.０ｇ（５.６４ｍｍｏｌ）含有ジクロロメタン溶液２５ｍＬに室温でＮａＨ（オイル中６０％）を加えた。混合物を１５分間攪拌し、ジクロロメタン１０ｍＬに溶解されたＭｅＮＣＳ（４９５ｍｇ，１.２ｅｑ）を加えた。混合物を２時間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌを加えて反応物をクエンチング(quenching)した。混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3（２０ｍＬ）で塩基化し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。真空下で蒸発させ濃縮した後、残査をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１.１）で精製した。生成物をテトラヒドロフラン３０ｍＬに溶解し、ＨＣｌメタノール（０.５Ｎ）を処理した。揮発分を真空下で蒸発させ、残査をＥｔ2Ｏ（２０ｍＬ×２）で洗浄して黄色の粘性あるガム(gum)として生成物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ，６０℃，ＤＭＳＯ-ｄ6) δ:９.３(ｂｓ，１Ｈ)、７.３６〜７.１２(ｍ，４Ｈ)、４.７５〜４.２５(ｍ，５Ｈ)、３.０５〜２.６５ (ｍ，７Ｈ) 、２.５５（ｓ，１Ｈ）、１.３５（ｓ，２Ｈ）。
【００６２】
実施例１６
【化３０】
0004565747.tif 000030
（Ｓ）-３-ヒドロキシメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン（４.５３ｇ，２７.７５ｍｍｏｌ）含有ジクロロメタン溶液５０ｍＬにジ-tert-ブチルジカルボネート（５.４５ｇ，２５.０ｍｍｏｌ，０.９ｅｑ）を加え、反応混合物をガスの気泡化が観察されないまで２時間攪拌した。反応混合物を０.５Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）で、その次に塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、残留した出発物質を除去した。ＭｓＳＯ4で乾燥、濾過した後、ジクロロエタン混合物を蒸発させて未精製（Ｓ）-Ｎ-tert-ブチルオキシカルボニル-３-ヒドロキシメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンを得た。未精製Ｎ-tert-ブチルオキシカルボニル-３-ヒドロキシメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンをテトラヒドロフラン１００ｍＬに再溶解した。ＮａＨ（６０％，１.２２ｇ）を０℃で溶液に数回に分けて加え、室温で３０分間攪拌した後、ＭｅＮＣＳ（２.２３ｇ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。塩水（５０ｍＬ）を混合物に加えて反応物をクエンチングし、揮発分を真空下で蒸発させた後、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。得られた物質をヘキサン-ＥｔＯＡｃ（４：１）混合物でＳｉＯ2上においてクロマトグラフィーして（Ｓ）-Ｎ-tert-ブチルオキシカルボニル-３-（Ｎ-メチル-チオカルバモイルオキシメチル）-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン７.０７ｇ（８１.８％）を得た。この物質をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、濃縮ＨＣｌ１０ｍＬを溶液に加えた。１時間後、濃縮ＨＣｌ５ｍＬを加え、反応が終結するまで１時間さらに攪拌した。反応混合物を水３０ｍＬで稀釈し、揮発分を蒸発させた。蒸発の間、所望の生成物は白色固体として沈澱された。固体を濾過し乾燥して、塩酸塩として生成物（４.８ｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6) δ:１０.５〜９.７(ｍ，２Ｈ)、９.３０(ｓ，１Ｈ)、７.２３(ｓ，４Ｈ)、４.９０ (ｍ，２Ｈ) 、４.３８（ｓ，２Ｈ）、３.１５〜３.００（ｍ，２Ｈ）、２.９５（ｄ，２Ｈ）、２.８０（１Ｈ）。
【００６３】
実施例１７
【化３１】
0004565747.tif 000031
ジクロロメタン２０ｍＬに溶解された（Ｓ）-３-（Ｎ-メチルチオカルバモイルオキシメチル）-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン（１.０ｇ，４.９４ｍｍｏｌ）をＰｈＮＣＯ（１.０ｇ）と合わせ、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、未精製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：２）で精製し、白色固体として生成物（１.７ｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3) δ:７.７８(ｓ，１Ｈ)、７.５８〜７.４２(ｍ，２Ｈ)、７.３５〜６.８５(ｍ，７Ｈ)、６.７０ (ｓ，１Ｈ) 、４.９０〜４.５０（ｍ，４Ｈ）、４.２０〜３.９０（ｍ，１Ｈ）、３.２５〜２.７５（ｍ，５Ｈ）。
【００６４】
実施例１８
【化３２】
0004565747.tif 000032
（Ｓ）-Ｎ-メチル-３-ヒドロキシメチル-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン（２.０ｇ，１１.３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、ＮａＨ（油中の６０％，４５２ｍｇ，１.０ｅｑ）を０℃で加え、Ｎ2雰囲気下で３０分間攪拌した。ジクロロメタン１０ｍＬに溶解されたＭｅＮＣＳ（８５０ｍｇ，１.０３ｅｑ）を反応混合物に加え、一晩攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残査をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製した。精製した生成物をＥｔ2Ｏに溶解し、３Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化した。溶媒を蒸発させ、得られた白色固体をＥｔ2Ｏ（５０ｍＬ×３）で洗浄し、生成物２.４ｇ（７４.４％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3) δ:７.１７〜６.９０(ｍ，４Ｈ)、６.７０（ｂｓ，１Ｈ)、４.７５〜４.４５(ｍ，２Ｈ)、３.８６ (ｄ，１Ｈ) 、３.６３（ｄ，２Ｈ）、３.１０〜２.７０（ｍ，５Ｈ）、２.４５（ｓ，１Ｈ）。
【００６５】
実施例１９
【化３３】
0004565747.tif 000033
ジクロロメタン３５ｍＬ中の０，０’-ジメチル-ＤＯＰＡメチルエステル（２.５ｇ，９.１ｍｍｏｌ）懸濁液にジクロロメタン１５ｍＬ中の無水ホルムアルデヒドを加え、その次にＢＦ３.Ｅｔ2Ｏ（８３６μＬ）を加えた。無水ホルムアルデヒドは、水性ホルムアルデヒド２.５ｍＬをジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出してから、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて製造した。反応混合物を一晩環流し、反応混合物をＮａ2ＣＯ3飽和溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残査をジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、Ｂｏｃ2Ｏ２.６８ｇで一晩攪拌した。揮発分を真空下で蒸発させた後、残査をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製し、生成物（２.５ｇ，７５％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ，６０℃、ＣＤＣｌ3) δ:６.５８(ｓ，２Ｈ)、４.６２（ｄ，１Ｈ)、４.３９(ｄ，１Ｈ)、３.８０ (ｓ，６Ｈ) 、３.５９（ｓ，３Ｈ）、３.０７（ｍ，２Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）。
【００６６】
実施例２０
【化３４】
0004565747.tif 000034
テトラヒドロフラン４８ｍＬに溶解されたＮ-（t-ブチルオキシカルボニル）-３-メトキシカルボニル-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン（１.７７ｇ，４.８ｍｍｏｌ）を０℃で水素化アルミニウムリチウム（２３１ｍｇ，1.２５ｅｑ）と合わせ、混合物を反応が終結するまで７５分間攪拌した。反応混合物を氷に注ぎ、混合物をセライト上で濾過した。濾液中の揮発分を真空下で蒸発させ、得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。
合わせた有機層を３０ｍＬに濃縮し、カルボニルジイミダゾール（９４０ｍｇ）を混合物に加え、１０分間攪拌してからＭｅＮＨ2（１０ｍＬ）を加えた。一晩攪拌した後、混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、塩水３０ｍＬを加えた後、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下で濃縮した。残査をカラムクロマトグラフィー（ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製して物質１.４４ｇを得た。この物質中のＢＯＣ基をメタノール性ＨＣｌ処理で脱保護し、淡黄色固体として生成物塩酸塩（０.８０ｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6) δ:９.８０〜９.４５(ｍ，２Ｈ)、７.０５〜７.０３（ｍ，１Ｈ)、６.８５(ｓ，１Ｈ)、６.８０ (ｓ，１Ｈ) 、４.４３〜４.１５（ｍ，５Ｈ）、３.８０（ｓ，６Ｈ）、２.９８〜２.８２（ｍ，２Ｈ）、２.６２（ｄ，３Ｈ）。
【００６７】
実施例２１
【化３５】
0004565747.tif 000035
Ｎ-（ｔ-ブチルオキシカルボニル）-３-メトキシカルボニル-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン出発物質から実施例１０の方法と同様の方法を行って標題の化合物を塩酸塩として得た。
1Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6) δ:６.８５〜６.７５(ｍ，２Ｈ)、４.５０〜４.０５（ｍ，３Ｈ)、３.９５〜３.３７(ｍ，１０Ｈ)、３.２０〜２．８５(ｍ，４Ｈ) 、２.７５〜２.６５（ｍ，１Ｈ）。
【００６８】
実施例２２
【化３６】
0004565747.tif 000036
Ｎ-メチル-３-ヒドロキシメチル-６,７-ジメトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンから出発して標題化合物を塩酸塩として得た。
1Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ) δ:６.８５〜６.７３(ｍ，２Ｈ)、４.８５〜４.５０（ｍ，３Ｈ)、４.５０〜４.０５(ｍ，２Ｈ)、３.７３ (ｓ，６Ｈ) 、３.２０〜２.７５（ｍ，７Ｈ）、２.６０〜２.４５（ｍ，１Ｈ）。