(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞毒性薬を用いた化学療法によって誘発される肺毒性を治療または低減するのに有効な量のエリトロポエチンを含む、肺毒性低減薬。
【請求項２】
前記細胞毒性薬は、抗腫瘍薬であることを特徴とする請求項１記載の肺毒性低減薬。
【請求項３】
前記抗腫瘍薬は、抗生物質、ニトロソ尿素、アルキルスルホネート、シチジン類似体、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、インターロイキン及び葉酸類似体、並びにこれらの組合せからなる群から選択されることを特徴とする請求項２記載の肺毒性低減薬。
【請求項４】
前記抗腫瘍薬は、ブレオマイシン、マイトマイシン及びカルムスチン、並びにこれらの組合せからなる群から選ばれることを特徴とする請求項２記載の肺毒性低減薬。
【請求項５】
前記エリトロポエチンは、１Ｕ／ｋｇから約２０００Ｕ／ｋｇまでの量で投与されることを特徴とする請求項1記載の肺毒性低減薬。
【請求項６】
前記エリトロポエチンは、１Ｕ／ｋｇから約２００Ｕ／ｋｇまでの量で投与されることを特徴とする請求項1記載の肺毒性低減薬。
【請求項７】
前記投与工程は、経口、直腸、局所、頬側、膣、腸管外、局所又は経皮からの投与及びこれらの組合せからなる投与を含むことを特徴とする請求項１記載の肺毒性低減薬。
【請求項８】
前記細胞毒性薬と同時、その前または後に投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の肺毒性低減薬。
【請求項９】
前記細胞毒性薬と同時に投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の肺毒性低減薬。
【請求項１０】
前記細胞毒性薬の前に投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の肺毒性低減薬。
【請求項１１】
前記細胞毒性薬の後に投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の肺毒性低減薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、その開示内容の全てについて、本明細書中の一部に組み入れられている、米国仮出願シリアル番号６０／２８２６２１（２００１年４月９日提出）に基づく優先権を主張するものである。
【０００２】
発明の分野
本発明は、細胞毒性薬、例えば抗腫瘍薬が投与される被検者に対し、器官細胞毒性、例えば、肺毒性を減じる方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
エリトロポエチン（ＥＰＯ）は、腎臓で生産される糖タンパク質であり、また、赤血球細胞生産（赤血球生成）を刺激する原因である主要なホルモンである。ＥＰＯは、骨髄中の始動赤血球前駆物の分割及び分化を刺激する。正常な血漿エリトロポエチン濃度は、０．０１から０．０３Ｕｎｉｔｓ／ｍｌまでの範囲であり、低酸素症又は貧血の期間には、１００から１０００倍まで増加することもある。Ｇｒａｂｅｒ  ａｎｄ  Ｋｒａｎｔｚ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．２９：５１（１９７８）；Ｅｓｈｂａｃｈ  ａｎｄ  Ａｄａｍｓｏｎ，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｌ．２８：１（１９８５）。組換えヒトエリトロポエチン（rHuEpo又はエポエチンアルファ）は、Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標名：Amgen Inc.,Thousand Oaks,CA）及びＰｒｏｃｒｉｔ（登録商標名：Ortho Biotech Inc.,Raritan,NJ）として市販されている。その病気のゆえに、又は化学療法剤による治療のゆえに、貧血になっている癌患者のヘマトクリットを増加させるために、ＥＰＯがしばしば使用される。癌化学療法、慢性腎不全、悪性、成人及び若年性慢性関節リウマチ、ヘモグロビン合成障害、早産及びＨＩＶ感染のジドブジン治療に伴う貧血を含む、貧血の治療のために、ＥＰＯが指示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
肺線維症は、化学療法剤で見られる肺毒性の最も一般的な発現である。肺線維症は、間隙スペース中への重合フィブリンの異常堆積である。その正確な病態生理学は、完全に理解されていないが、通常、外因性薬剤に露出されることから生じる慢性炎症の情況で見られる。肺の損傷は、多数の抗腫瘍薬に関連しているが、ブレオマイシン、ニトロソ尿素、マイトマイシン、ブスルファン、アラビノシルシトシン、インターロイキン−２及びメトトレキセートは、肺毒性に最も頻繁に関連する化学療法剤である。従って、細胞毒性薬の投与に伴う器官毒性を減じる新規方法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の一態様は、細胞毒性薬を投与される被検者に対し、器官毒性を減じる方法であって、該方法は、細胞毒性薬と共にエリトロポエチン（ＥＰＯ；「活性剤」）を投与する工程を含むものであり、ＥＰＯは、細胞毒性薬により引き起こされる器官毒性を減じるのに有効な量で投与される。細胞毒性薬は、一般に、その治療効果を達成することを意図する量、例えば、抗腫瘍薬の抗腫瘍量、で投与される。
【０００６】
本発明の態様により、本発明の方法で治療できる又は保護できる器官は、肝臓、脳、腎臓及び肺を含むが、特に肺が有利である。
【０００７】
本発明の他の態様により、抗腫瘍薬は、被検者の肺に細胞毒性のものである。
【０００８】
より詳細な態様によれば、抗腫瘍薬は、抗生物質、ニトロソ尿素、アルキルスルホネート、シチジン類似体、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、インターロイキン、葉酸類似体又はこれらの組合せから選ばれるものである。
【０００９】
本発明の更に他の態様により、本発明は、前記の方法を実施するための医薬の製造に、前記の活性剤を使用することを含む。
【００１０】
本発明の前記及び他の態様並びに局面は、この中の図及び以下に記載の明細書で極めて詳細に説明される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の方法により治療できる被検者は、ヒト及び動物(例えば、犬、猫、牛、馬)被検者の両方を含み、有利には哺乳類被検者である。
【００１２】
本明細書中で使用されるように、少なくとも１つの化合物を、少なくとも１つの第二の化合物と共に投与することは、一方の存在が、他方の生物学的効果を変化させるのに十分間に合うように、化合物を投与することを意味する。少なくとも２つの化合物は、同時に又は連続して投与してよい。連続投与は、細胞毒性薬の投与前に予防治療として、又は少なくとも１つの細胞毒性薬の予めの投与の結果として化学療法で誘発された毒性を減じる治療として、化学療法誘発毒性を減じるのに有効な化合物を投与することを可能にする。
【００１３】
細胞毒性薬。本発明に関連して使用できる細胞毒性薬は、一般に、抗腫瘍薬である。本明細書中で使用されるように、用語、抗腫瘍剤又は化学療法剤は、有利には、腫瘍細胞を殺するか又は迅速に増殖する細胞の細胞サイクルを崩壊させ、腫瘍細胞の増殖を防止又は減じるために、治療で使用される薬剤のことである。明細書中で使用されるように、化学療法は、単独の化学療法剤又は薬剤との組合せで治療することを含む。治療の必要のある被検者において、化学療法は、外科治療又は放射療法と組み合わせるか又は他の抗腫瘍治療物理療法と組み合わせることができる。
【００１４】
抗腫瘍薬は、一般に、当業者に公知のものを含む。典型的抗腫瘍薬は、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、アントラサイクリン系抗生物質、アクチノマイシンＤ、プリカマイシン（plicamycin）、プロマイシン、グラミシジンＤ、パクリタキセル（Taxol(登録商標名),Bristol Myers Squibb）、コルヒチン、サイトカラシンＢ、エメチン、メイタンシン、アムサクリン（又は「mAMSA」）及びニトロソ尿素を含むが、これらに限定はされない。ビンカアルカロイド種は、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１２７７〜１２８０（１９８５年第７版）（以降は“Goodman and Gilman”とする）中に記載される。典型的ビンカアルカロイドは、ビンクリスチン、ビンブラスチン及びビンデシンを含むが、これらに限定はされない。エピポドフィロトキシン種は、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ（前記）の１２８０〜１２８１に記載されている。典型的エピポドフィロトキシンは、エトポシド、エトポシドオルトキノン及びテニポシドを含むが、これらに限定はされない。アントラサイクリン系抗生物質種は、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ（前記）の１２８３〜１２８５に記載されている。典型的アントラサイクリン系抗生物質は、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン及びビスアンスレン(bisanthrene)を含むが、これらに限定はされない。ダクチノマイシンとも呼ばれるアクチノマイシンＤは、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ（前記）の１２８１〜１２８３に記載されている。ミトラマイシンとも呼ばれるプリカマイシンは、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ（前記）の１２８７〜１２８８に記載されている。ニトロソ尿素は、ロムスチン［ＣＣＮＵ］（CeeNU(登録商標名),Bristol Myers Squibb）、カルムスチン［ＢＣＮＵ］（BiCNU(登録商標名),Bristol Myers Squibb）、セムスチン（semustine）［メチル−ＣＣＮＵ］及びストレプトゾシンを含むが、これらに限定はされない。
【００１５】
追加の化学療法剤は、シスプラチン（Platinol(登録商標名),Bristol Myers Squibb）、カルボプラチン（Paraplatin(登録商標名),Bristol Myers Squibb）、マイトマイシン（Mutamycin(登録商標名),Bristol Myers Squibb）、アルトレタミン(Hexalen(登録商標名),U.S.Bioscience,Inc.)、シクロホスファミド（Cytoxan(登録商標名),Bristol Myers Squibb）、ブスルファン(MYLERAN(登録商標名),Glaxo Smith Kline)、シタラビン、例えば、アラビノシルシトシン、インターロイキン−２及びメトトレキセートを含むが、これらに限定はされない。
【００１６】
化学療法剤の投与法は、当業者に公知であるように、使用される特定の薬剤に依存して多様である。使用される薬剤に応じて、化学療法剤は、例えば、注射（静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、鞘内、腫瘍内、胸膜腔内）又は経口により投与することができる。
【００１７】
エリトロポエチン。明細書中に使用されるように、ヒトエリトロポエチン（ＥＰＯ）は、天然産ヒトエリトロポエチン糖タンパク質並びに組換えヒトエリトロポエチン(rHuEpo又はエポエチンアルファ、Epogen (登録商標名：Amgen  Inc.,Thousand Oaks,CA)として及びProcrit（登録商標名：Ortho Biotech Inc.,Raritan,NJ）として市販)の両方を示す。ＥＰＯのペプチド類似体も、本発明の方法に使用することができる。ここで使用されるように、ペプチド類似体は、ＥＰＯと同一のアミノ酸配列順序は有さないが、類似の３次元構造を有する化合物である。レセプターと相互作用するタンパク質分子においては、相互作用は、安定な３次元分子の表面アクセス可能部位で起こる。適切な立体配座に臨界結合点残基（critical binding site residue）を配置することにより、ＥＰＯ結合域の本質的表面特徴を模倣するペプチドは、公知技術によりデザイン及び合成することができる。ＥＰＯの結合表面に対し本質的に同一の分子トポロジーを備えた表面域を有する分子は、ＥＰＯレセプターとのＥＰＯの相互作用を模倣できるであろう。ペプチド及びその類似体の３次元構造の決定法は、公知であり、「合理的薬物デザイン技術(rational drug design techniques)」と呼ばれることもある。例えば、米国特許Ｎｏ．４８３３０９２（Geysen）、米国特許Ｎｏ．４８５９７６５（Nestor）、米国特許Ｎｏ．４８５３８７１（Pantoliano）、米国特許Ｎｏ．４８６３８５７(Blalock)参照（これらの米国特許は、その開示内容の全てについて引用し、本明細書の一部をなすものとする）。
【００１８】
本発明の方法で、ＥＰＯのかわりに、エリトロポエチンの生物活性を模倣するペプチド（ＥＰＯレセプターペプチド配位子）を用いることができる。そのようなペプチドの配列は、ＥＰＯタンパク質配列全体のフラグメントを表し、このフラグメントは、ＥＰＯレセプターと結合でき、これを活性化することができる。更に、ペプチドが、ＥＰＯの生物活性を模倣する場合には、ＥＰＯの配列順序と異なる配列順序を有するペプチドを、本発明の方法で利用することができる。Ｗｒｉｇｈｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．は、ペプチド配列順序が、ＥＰＯの本来の配列順序と同一ではないが、標的細胞の表面でエリトロポエチンレセプターと結合及びこれを活性化する小さいペプチドの同定及び特徴を報告している（Wrighton et al.,Science 273:458(１９９６年６月２６日)）。これらのペプチドアゴニストは、同定された最小の共通配列を有する１４−アミノ酸ジスルフィド結合環状ペプチドにより表される。そのようなペプチド擬態１つとエリトロポエチンレセプターとの錯体構造は、Ｌｉｖｎａｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ２７３：４６４(１９９６年６月２６日)に記載されている。
【００１９】
本発明の方法により使用されるＥＰＯは、当業者に明白である、任意の好適な手段により投与することができる。ＥＰＯは、全身的(例えば静脈内)又は局所的（例えば腫瘍、腫瘍を直接包囲する組織又は腫瘍を含有する解剖学的区画への注射）に投与することができる。化学療法剤が全身的に供給される場会は、例えば、ＥＰＯの内皮保護量を、静脈内注射により全身的に投与することができる。
【００２０】
化学療法剤と共に使用するＥＰＯ投与の投薬量及びタイミングは、同様に所望の効果に左右されるであろう。ＥＰＯ投与のタイミング（化学療法剤投与と同時、その前又は後）及びＥＰＯの投薬量に応じて、ＥＰＯは、化学療法剤の成長抑制効果から内皮を保護するか又は化学療法剤を用いると見られる内皮成長抑制を強化することが、本発明により判明した。所望の効果を得るために、特定の化学療法剤と共に投与するＥＰＯの投薬量及びタイミングを、ルーチンの実験によりどのように決定するかは、当業者に明白であろう。
【００２１】
単回又は複数用量で投与できるＥＰＯの最大量は、決定されていない。３から４週間までの間に、１５００Ｕｎｉｔｓ／ｋｇまでの用量が、ＥＰＯ自身による毒性影響無しで投与されていた。Ｅｓｃｈｂａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｕｒｅｍｉａ（Friedman et al.,eds.），Ｆｉｅｌｄ  ａｎｄ  Ｗｏｏｄ  Ｉｎｃ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１４８〜１５５頁（１９８９）。好適な投薬量は、キログラム当たり約１、１０、又は１００Ｕｎｉｔｓ（Ｕ／ｋｇ）から約２００、１０００又は２０００Ｕ／ｋｇまでの範囲であってよい。
【００２２】
医薬処方物。前記活性化合物は、公知技術により、医薬キャリア中で投与用に処方することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（１９９５年第９版）参照。本発明による医薬処方物の製造において、活性化合物（その生理学的認容性塩を含む）は、代表的には、特に、認容性キャリアと混合される。キャリアは、処方物中の他の成分のどれとも適合性であるという意味においてもちろん認容性でなくてはならず、かつ患者に有害であってはならない。キャリアは、固体又は液体又は両方であってもよく、かつ有利には、化合物と一緒に処方されて、活性化合物の０．０１又は０．５重量％から９５重量％又は９９重量％までを含有できる単位用量処方物、例えば錠剤となる。1種以上の活性化合物を、本発明の処方物に混入でき、この処方物は、任意に1つ以上の補助成分を含む成分を混合することから本質的になる、公知製薬技術の何れかにより調製することができる。
【００２３】
本発明の処方物は、経口、直腸、局所的、頬側（例えば舌下）、膣、腸管外（例えば皮下、筋肉内、皮内又は静脈内）、局所的（即ち、気道表面を含む皮膚及び粘膜の両表面）及び経皮投与に好適なものを含むが、どの所定の場合にも最も好適な経路は、治療される病状の性質及び重症度並びに使用される個々の活性化合物の性質によりきまる。
【００２４】
経口投与に好適な処方物は、別々の単位、例えばカプセル、カシェ剤、ロゼンジ又は錠剤で提供できる。それぞれ、所定量の活性化合物を、粉末又は顆粒として、水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液として、又は水中油又は油中水のエマルジョンとして含有する。そのような処方物は、任意の好適な調剤法により製造でき、これは、活性化合物と好適なキャリア（前記のように、補助成分１種以上を含有してもよい）とを結合させる段階を含む。一般に、本発明の処方物は、活性化合物を、液体又は微粉砕固体キャリア又はその両方と均一かつ十分に混合させることにより製造し、次いで、必要であれば、生じた混合物を付形する。例えば、錠剤は、活性化合物及び任意に補助成分１種以上を含有する粉末又は顆粒を圧縮又は成形して、製造することができる。圧縮錠剤は、流動形の化合物、例えば、結合剤、滑剤、不活性希釈剤及び／又は界面活性剤／分散剤と任意に混合された粉末又は顆粒、を好適な機械で圧縮することにより製造することができる。成形錠剤は、不活性液体結合剤で湿らせた粉末化合物を、好適な機械で、成形することにより製造することができる。
【００２５】
腸管外投与に好適な本発明の処方物は、活性化合物の水性及び非水性の殺菌注射溶液を含み、この調合物は、有利には、意図されたレシピエントの血液と等張である。これらの調合物は、処方物を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質、抗酸化剤、緩衝液及び静菌薬を含有してよい。水性及び非水性殺菌懸濁液は、懸濁剤及び増粘剤を含んでよい。処方物は、単位服用量又は複数服用量容器、例えばシールされたアンプル及び小瓶で提供でき、かつ使用直前に、殺菌液体キャリア、例えば生理食塩水又は注射用水、の添加のみを要する、凍結乾燥状態で貯蔵することができる。即席の注射溶液及び懸濁液を、前に記載の種類の殺菌粉末、顆粒及び錠剤から製造することができる。例えば、本発明の１つの局面では、活性化合物又はその塩を含む注射可能で、安定な殺菌組成物が、シール容器中の単位投薬形で提供される。化合物又は塩は、凍結乾燥物の形で提供され、これは、好適な薬学的認容性キャリアで再構成されて、被験者へ注射するのに好適な液体組成物を形成することができる。単位投薬形は、代表的には、化合物又は塩を約１０ｍｇ〜約１０ｇ含む。化合物又は塩が実質的に水不溶性の場合は、生理学的認容性である、十分な量の乳化剤を、水性キャリア中に化合物又は塩を乳化させるのに十分な量で使用すると良い。そのような有用な乳化剤の１つは、ホスファチジルコリンである。
【００２６】
医薬組成物は、活性剤及びその塩の他に、他の添加剤、例えばｐＨ調整剤を含有してよい。特に、有用なｐＨ調整剤は、酸、例えば塩酸、塩基又は緩衝液、例えば乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム又はグルコン酸ナトリウムを含むが、これらに限定はされない。更に、組成物は、微生物防腐薬を含有してもよい。有用な微生物防腐薬は、メチルパラベン、プロピルパラベン及びベンジルアルコールを含むが、これらに限定はされない。微生物防腐薬は、代表的には、複数用量使用のためにデザインされた小びん中に、処方物を装入する場合に、使用される。もちろん、示されたように、本発明の医薬組成物は、当技術で公知の技術を使用して凍結乾燥することができる。
【００２７】
本発明を以下の実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものではない。
【実施例１】
【００２８】
例１
治療プロトコル
体重ほぼ２０ｇの７〜１２週の年齢の雌マウスＣ５７Ｂ１６をＥＰＯのみで用量を変化させて治療し、またブレオマイシンと組合わせて用量を変化させて治療した。動物は、週に２回、偽薬、ＥＰＯのみ（５〜４０μｇ／マウス、腹腔内）、ブレオマイシンのみ（０．２５〜０．７５μｇ／マウス、腹腔内）又はＥＰＯとブレオマイシンとの組合せで治療した。動物に、２週間、４週間及び６週間に、徐々に変化させたメタコリン対抗量（graded methacoline challenge:０〜４８ｍｇ／ｍｌ）を与えた。これらの時点で、肺機能を、フルボディプレチスモグラフ（full body plethysmograph:Buxco,Niskayuna,NY）を使用して測定した。これは、コンピュータと結んだ２つの輸送軸とトランスデューサを取り付けた透明プラスチック動物チャンバを利用する非侵入性方法である。肺抵抗及び動的コンプライアンスを、吸気及び呼気の間の等価の肺容積での流量及び圧の読みを測定する分析器により評価する（“Iso Volumetric Method”）。動物の運動又は異常な呼吸（例えば「鼻をすする」）からのアーチファクトは、各動物の呼吸容積及び吸気時間について適切であるとして調整できるパラメータを使用するコンピュータ分析により無視される。全身プレチスモグラフィの方法は、研究され、かつマウスの肺機能の有効な指標であることが判明している(Hamelmann et al.,Am.J.Respir.Crit.Care Med.156)3Pt1)776-75(1997))。
【実施例２】
【００２９】
例２
実験結果
ブレオマイシンは、増強ポーズ（enhanced pause:“Penh”、気道抵抗用代理）の変化により反映されるように、肺機能を低下させることが判明した。２週間の間、週に２回ブレオマイシンで治療され、等級付けられたメタコリン対抗量（０〜４８ｍｇ／ｍｌ）が与えられた動物は、対照動物に比べ、Ｐｅｎｈ値が２．６倍悪化していた（図１参照）。ブレオマイシン不含で与えられたＥＰＯは、肺機能の僅かの増加を引き起こした。しかしながら、ブレオマイシンとエリトロポエチンの組合せで治療されたマウスは、ブレオマイシンのみで治療されたマウスより６０％良好な肺機能を有した。治療４週間で、肺機能検査が実施された時に、Ｐｅｎｈ値の類似パターンが観察された(図２参照)。
【００３０】
前述は、本発明の説明であり、これを限定するものと解釈すべきではない。本発明は、特許請求の範囲によってのみ規定されるものであり、それと均等な方法も含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】２週間の治療後に、ＥＰＯ及びブレオマイシンが肺機能に及ぼす効果を示す図である。
【図２】４週間の治療後に、ＥＰＯ及びブレオマイシンが肺機能に及ぼす効果を示す図である。
【図１】
0004428924.tif 000002
【図２】
0004428924.tif 000003