(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉｊの化合物、又は医薬的に許容可能なその塩。
【化１】
0004413863.tif 000074
（式中、
ｍ及びｐは、ともに１であり、
ＸはＣＨＦ又はＣＦ２であり、
Ｒ２は、
メチル、
エチル、
ＣＨ２−シクロプロピル、
ＣＯＯＨ、
ＣＯＯＭｅ、
ＣＯＯＥｔ、
ＣＯＮＨＭｅ、
ＣＯＮＭｅ２、
ＣＯＮＨ２、
ＣＯＮＨＥｔ、
ＣＯＮＭｅＣＨ２Ｐｈ、
ピロリジン−１−イルカルボニル、
アゼチジン−１−イルカルボニル、
３−フルオロアゼチジン−１−イルカルボニル、
モルホリン−４−イルカルボニル及び
［（テトラゾール−５−イル）アミノ］カルボニル、
からなる群から選択され；
Ｒ４は、
４−フルオロフェニル、
２，４−ジフルオロフェニル、
３，４−ジフルオロフェニル、
２−クロロフェニル、
２−フルオロフェニル、
３−（メチルスルホニル）フェニル、
３−（エトキシカルボニル）フェニル、
３−カルボキシフェニル、
３−（アミノカルボニル）フェニル、
３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］フェニル、
３−［（フェニルアミノ）カルボニル］フェニル、
３−［（チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］フェニル、
３−［（テトラゾール−５−イルアミノ）カルボニル］フェニル、
３−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ］フェニル、
３−(テトラゾール−５−イル)フェニル、
４−フルオロ−３−（テトラゾール−５−イル）フェニル、
２−フルオロ−５−（テトラゾール−５−イル）フェニル、
３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル、
４−フルオロ−３−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル、
３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル、
３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル、
３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル、
３−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル、
３−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェニル、
３−（５−エトキシ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル、
ピリジン−３−イル、
６−フルオロ−ピリジン−３−イル、
６−メトキシピリジン−３−イル、
６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、
１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、
５−ブロモ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、
［１，２，４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル、
３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル、
３−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル、
２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル、
４−アミノキナゾリン−６−イル、
２−（アセチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、
３−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、
３−カルボキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル、
５−ブロモ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル、
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル及び、
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル、
からなる群から選択される。）
【請求項２】
次の構造式：
【化２】
0004413863.tif 000075
（式中、Ｒ４、Ｒ２及びＸは、以下のとおり。）である化合物、又は医薬的に許容可能なその塩。
【表１】
0004413863.tif 000076
0004413863.tif 000077
0004413863.tif 000078
0004413863.tif 000079
【請求項３】
次の構造式（Ｉｊ）：
【化３】
0004413863.tif 000080
（式中、ｍは０であり、ｐは１であり、
Ｒ４、Ｒ２及びＸは、以下のとおりである。）の化合物、又は医薬的に許容可能なその塩。
【表２】
0004413863.tif 000081
【請求項４】
次の構造式（Ｉｊ）：
【化４】
0004413863.tif 000082
（式中、ｍは１であり、ｐは２であり、
Ｒ４、Ｒ２及びＸは、以下のとおりである。）の化合物、又は医薬的に許容可能なその塩。
【表３】
0004413863.tif 000083
【請求項５】
【化５】
0004413863.tif 000084
0004413863.tif 000085
0004413863.tif 000086
0004413863.tif 000087
からなる群から選択される化合物、又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項６】
【化６】
0004413863.tif 000088
である請求項５に記載された化合物、又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項７】
【化７】
0004413863.tif 000089
である請求項５に記載された化合物、又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項８】
【化８】
0004413863.tif 000090
である請求項５に記載された化合物、又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項９】
【化９】
0004413863.tif 000091
である請求項５に記載された化合物、又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項１０】
【化１０】
0004413863.tif 000092
である請求項５に記載された化合物、又は医薬的に許容可能なその塩。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
糖尿病は複数の原因から誘発され、空腹状態時、又は経口ブドウ糖負荷試験におけるグルコース投与後の血漿グルコースレベル上昇、又は高血糖により特徴づけられる疾患の過程を指す。高血糖が持続する場合、又はコントロールされない場合、罹患率及び死亡率が高くなる。グルコースホメオスタシスが異常であると、直接的であれ間接的であれ、脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質代謝が変化し、他の代謝及び血行動態疾患が発症することが多い。従って、２型糖尿病患者は、冠状動脈性心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎障害、神経障害及び網膜症を含めた大血管性及び微小血管性合併症を併発する危険性が特に高い。ゆえに、糖尿病の臨床的管理及び治療においては、グルコースホメオスタシス、脂質代謝及び高血圧を治療的にコントロールすることがきわめて重要である。
【０００２】
糖尿病には２種類のタイプがあることが一般に認められている、１型糖尿病又はインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者はグルコース利用を調節するホルモンであるインスリンを殆ど、又は全く産生しない。２型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では、患者の血漿インスリンレベルは糖尿病でない人と同等か又は高いことが多い。しかし、これらの患者は主なインスリン感受性組織である筋肉、肝臓や脂肪組織においてグルコース及び脂質代謝のためのインスリン刺激作用に対して抵抗性を有しており、血漿インスリンレベルは高いが顕著なインスリン抵抗性を解決するには十分でない。
【０００３】
インスリン抵抗性は、インスリン受容体数の減少が主原因ではなく、インスリン受容体結合後の欠陥により起こるものと思われるが、まだ十分に解明されていない。このようなインスリン応答性に対する抵抗性が生じると、筋肉でのグルコース取り込み、酸化及び貯蔵がインスリンにより十分に活性化されず、脂肪組織における脂肪分解及び肝臓におけるグルコース産生及び分泌がインスリンにより十分に抑制されなくなる。
【０００４】
２型糖尿病に対して行うことができる治療は長年にわたり実質的に変化しておらず、限界があることが分かっている。運動及び食事によるカロリー摂取制限により糖尿病状態は劇的に改善されるが、ライフスタイルが非活動的であり、食品、特に飽和脂肪を多く含む食品を過剰に摂取する習慣が出来上がっているため、この治療のコンプライアンスは非常に低い。より多量のインスリンを分泌するように膵臓β−細胞を刺激するスルホニル尿素（例えば、トルブタミド及びグリピジド）又はメグリチニドを投与することにより、及び／又はスルホニル尿素又はメグリチニドが効果を示さなくなった場合にインスリンを注射することによってインスリンの血漿レベルを上昇させると、インスリン濃度は高度なインスリン抵抗性組織を刺激するのに十分なレベルの高さとなる。しかし、インスリン又はインスリン分泌促進薬（スルホニル尿素又はメグリチニド）の投与により血漿グルコースレベルが危険なレベルまで低下する可能性があり、また、血漿インスリンレベルがさらに一層高くなるためインスリン抵抗性が悪化する可能性がある。ビグアナイドはインスリン感受性を高めて高血糖を若干改善する。しかし、２種類のビグアナイド薬、フェンホルミン及びメトホルミンは各々乳酸アシドーシス及び悪心／下痢を誘発することがある。メトホルミンはフェンホルミンよりも副作用を発現しにくく、２型糖尿病の治療のために処方されることが多い。
【０００５】
グリタゾン類（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、２型糖尿病の多くの症状を改善する可能性を有する、最近記載された化合物群である。これらの物質は、一部の２型糖尿病動物モデルにおいて筋肉、肝臓及び脂肪組織のインスリン感受性を大幅に向上させ、その結果、低血糖を起こさずに高い状態にある血漿グルコースレベルをある程度改善するか、又は完全に正常値に戻す。現在市販されているグリタゾン類は、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）、主にＰＰＡＲ−γサブタイプのアゴニストである。ＰＰＡＲ−γアゴニズムは一般に、グリタゾン類で見られるインスリン感受性向上に関与すると考えられている。２型糖尿病の治療に対して現在試験中のさらに新しいＰＰＡＲアゴニストはα、γもしくはδ−サブタイプ、又はこれらの組合せのアゴニストであり、多くの場合グリタゾン類とは化学的に異なる（すなわち、チアゾリジンジオンではない）。トログリタゾン等、グリタゾン類の中には重篤な副作用（例えば、肝毒性）を示したものがある。
【０００６】
現在、この疾患に対するさらなる治療法が研究途上にある。最近導入された、又は現在開発中の新規の生化学的アプローチとしては、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）及びタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤を用いる治療が挙げられる。
【０００７】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（「ＤＰ−ＩＶ」又は「ＤＰＰ−ＩＶ」）酵素の阻害剤である化合物も糖尿病、特に２型糖尿病の治療に有用であり得る薬物として研究中である。例えば、国際特許出願公開第９７／４０８３２号、同第９８／１９９９８号、米国特許第５，３９３，５６０号、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６：１１６３−１１６６（１９９６）；及びＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６：２７４５−２７４８（１９９６）を参照。２型糖尿病の治療におけるＤＰ−ＩＶ阻害剤の有用性は、ＤＰ−ＩＶがグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）及び胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）をインビボで容易に不活性化するという事実に基づいている。ＧＬＰ−１及びＧＩＰはインクレチンであり、食物を消費したときに産生される。インクレチンはインスリン産生を刺激する。ＤＰ−ＩＶを阻害するとインクレチンの不活性化が抑えられ、よって膵臓によるインスリン産生刺激の面でインクレチンの効果が上がる。従って、ＤＰ−ＩＶを阻害すると血清インスリンレベルが上昇する。有利には、インクレチンは食物を消費したときにのみ体内で産生されるので、例えば食間等、過度の血糖値低下（低血糖症）を惹起し得る不適当な時期にはＤＰ−ＩＶ阻害によりインスリンレベルが上昇することはないと予想される。従って、ＤＰ−ＩＶ阻害は、インスリン分泌促進薬の使用に伴う危険な副作用である低血糖の危険性を高めることなくインスリンを上昇させると期待される。
【０００８】
ＤＰ−ＩＶ阻害剤は本明細書で検討するように他の治療用途をも有し得る。ＤＰ−ＩＶ阻害剤は今まで広く研究されておらず、特に糖尿病以外の用途については研究されていない。ＤＰ−ＩＶ阻害剤を改良して、糖尿病及び、場合によっては他の疾患及び状態の治療に使用できるような新規化合物を開発することが必要である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素阻害剤（「ＤＰ−ＩＶ阻害剤」）であり、糖尿病及び特に２型糖尿病等のジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾患の治療又は予防に有用なフェニルアラニン誘導体に向けられている。本発明は、これらの化合物を含有する医薬組成物及び、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素が関与するこのような疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも向けられる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶの阻害剤として有用なフェニルアラニン誘導体に関する。本発明の化合物は、構造式Ｉによって、又は医薬的に許容可能その塩として記載される。
【００１１】
【化１８】
0004413863.tif 000002
［各ｎは、独立して０、１又は２であり；
ｍ及びｐは、各々独立して０又は１であり；
Ｘは、ＣＨ２、Ｓ、ＣＨＦ又はＣＦ２であり；
Ｗ及びＺは、各々独立してＣＨ２、ＣＨＦ又はＣＦ２であり；
Ｒ１は、水素又はシアノであり；
各Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びヒドロキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、アリール、ヘテロアリール又は複素環（アリール、ヘテロアリール及び複素環は、非置換であるか又は１〜５個のＲ５置換基で置換されている。）であり；
Ｒ２は、
水素、
Ｃ１−１０アルキル（アルキルは、非置換であるか又はハロゲンもしくはヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている。）、
Ｃ２−１０アルケニル（アルケニルは、非置換であるか又はハロゲンもしくはヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−アリール（アリールは、非置換であるか又はヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は１〜５個のハロゲンで置換されている。）から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ヘテロアリールは、非置換であるか又はヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は１〜５個のハロゲンで置換されている。）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−複素環（複素環は、非置換であるか又は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は１〜５個のハロゲンで置換されている。）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは、非置換であるか又は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は１〜５個のハロゲンで置換されている。）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ６Ｒ７［Ｒ６及びＲ７は、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルキル（アルキルは、非置換であるか又はハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており、フェニル及びシクロアルキルは、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は１〜５個のハロゲンで置換されている。）から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている。）からなる群から独立して選択されるか、又は、
［Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環、該複素環が非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は１〜５個のハロゲンで置換されている。）から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）を形成する。］
からなる群から選択され、
［Ｒ２中のいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ及び、非置換であるか又は１〜５個のハロゲンで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の基で置換されており；
各Ｒ５は、
ハロゲン、
シアノ、
オキソ、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６アルキル（アルキルは、非置換であるか又は１〜５個のハロゲンで置換されている。）、
Ｃ１−６アルコキシ（アルコキシは、非置換であるか又は１〜５個のハロゲンで置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ６Ｒ７、
（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ９、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８ＣＯＮＲ６Ｒ７、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８ＣＯＲ８、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール（アリールは、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は１〜５個のハロゲンで置換されている。）から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ヘテロアリールは、非置換であるか又はヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は１〜５個のハロゲンで置換されている。）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−複素環（複素環は、非置換であるか又はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は１〜５個のハロゲンで置換されている。）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、非置換又は１から５個のハロゲンで置換されている。）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。）、
からなる群から独立して選択され、Ｒ５中のいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ及び、非置換又は１〜５個のハロゲンで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の基で置換されており；
各Ｒ９は、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルキル（アルキルは、非置換であるか又は１〜５個のハロゲンで置換されており、フェニル及びシクロアルキルは非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は１〜５個のハロゲンで置換されている。）から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている。）からなる群から独立して選択され、Ｒ８中のいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ及び、非置換又は１〜５個のハロゲンで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の基で置換されており；
各Ｒ８は、水素又はＲ９である。］
【００１２】
本発明化合物のある実施形態において、＊印を付した炭素原子が、式Ｉａ：
【００１３】
【化１９】
0004413863.tif 000003
で表されるような立体配置を取り、Ｒ３が水素又はフッ素であり、Ｗ、Ｘ、Ｚ、ｍ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が上記で定義されるとおりである。
【００１４】
本発明の化合物のこの実施形態のクラスにおいて、＊＊印を付したＲ１に結合する炭素原子が、式Ｉｂ：
【００１５】
【化２０】
0004413863.tif 000004
で表されるような立体配置を取り、Ｒ３が、水素又はフッ素であり、Ｗ、Ｘ、Ｚ、ｍ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が上記で定義されるとおりである。
【００１６】
本発明化合物の第２の実施形態において、式Ｉｃ：
【００１７】
【化２１】
0004413863.tif 000005
で表されるように、ｍが１であり、ｐが０であり、Ｒ３が水素又はフッ素であり、Ｗ、Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が上記で定義されるとおりである。
【００１８】
この実施形態のクラスには、＊印を付した炭素原子及び＊＊印を付した炭素原子が、式Ｉｄ：
【００１９】
【化２２】
0004413863.tif 000006
で表されるような立体配置を取り、Ｒ３が水素又はフッ素であり、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が上記で定義されるとおりである化合物が包含される。
【００２０】
本発明の化合物のこのクラスのサブクラスにおいて、Ｒ１が水素であり、ＷがＣＨ２であり、ＸがＣＨ２、ＣＨＦ又はＣＦ２である。
【００２１】
本発明化合物の第３の実施形態において、式Ｉｅ：
【００２２】
【化２３】
0004413863.tif 000007
で表されるように、Ｒ１が水素であり、ＸがＣＨＦであり、ｍ及びｐが０であり、Ｒ３が水素又はフッ素であり、Ｒ２及びＲ４が上記で定義されるとおりである。
【００２３】
この実施形態のクラスには、＊印を付した炭素原子が式Ｉｆ：
【００２４】
【化２４】
0004413863.tif 000008
で表されるような立体配置を取り、Ｒ３が水素又はフッ素であり、Ｒ２及びＲ４が上記で定義されるとおりである化合物が包含される。
【００２５】
本発明化合物の第４の実施形態において、式Ｉｇ：
【００２６】
【化２５】
0004413863.tif 000009
で表されるように、Ｒ１が水素であり、ｍ及びｐが１であり、Ｒ３が水素又はフッ素であり、Ｗ、Ｘ、Ｚ、Ｒ２及びＲ４が上記で定義されるとおりである。
【００２７】
この実施形態のクラスには、＊印を付した炭素原子が式Ｉｈ：
【００２８】
【化２６】
0004413863.tif 000010
で表されるような立体配置を取り、Ｒ３が水素又はフッ素であり、Ｗ、Ｘ、Ｚ、Ｒ２及びＲ４が上記で定義されるとおりである化合物が包含される。
【００２９】
このクラスのサブクラスにおいて、Ｗ及びＺがＣＨ２であり、ＸがＣＨＦ又はＣＦ２である。
【００３０】
本発明化合物の第５の実施形態において、Ｒ２が、
Ｃ１−６アルキル（アルキルは、非置換であるか又はハロゲンもしくはヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている。）、
Ｃ２−６アルケニル（アルケニルは、非置換であるか又は独立してハロゲンもしくはヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は１〜５個のハロゲンで置換されている。）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ６Ｒ７［Ｒ６及びＲ７は、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルキル（アルキルは、非置換であるか又はハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており、フェニル及びシクロアルキルは非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は１〜５個のハロゲンで置換されている。）から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている。）からなる群から選択されるか、又は、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環（該複素環は、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は１〜５個のハロゲンで置換されている。）から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている。）を形成する。］
からなる群から選択され、
Ｒ２中のいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ及び非置換又は１〜５個のハロゲンで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の基で置換されている。
【００３１】
本発明化合物のこの実施形態のクラスにおいて、Ｒ２が、
Ｃ１−３アルキル（アルキルは、非置換であるか又はハロゲンもしくはヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている。）、
ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、
ＣＯＯＨ、
ＣＯＯＣ１−６アルキル、
ＣＯＮＲ６Ｒ７［Ｒ６及びＲ７は、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルキル（アルキルは、非置換であるか又はハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており、フェニル及びシクロアルキルは、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、非置換又は１〜５個のハロゲンで置換されている。）から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている。）からなる群から独立して選択されるか、又は、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環（該複素環は、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は１〜５個のハロゲンで置換されている。）から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている。）を形成する。］
からなる群から選択される。
【００３２】
本発明の第６の実施形態には、構造式Ｉｉ：
【００３３】
【化２７】
0004413863.tif 000011
（式中、
Ｘは、ＣＨ２、Ｓ、ＣＨＦ又はＣＦ２であり；
Ｗ及びＺは、各々独立してＣＨ２、Ｓ、ＣＨＦ又はＣＦ２であり；
Ｒ４は、フェニル、ヘテロアリール又は複素環（フェニル、ヘテロアリール及び複素環は、非置換であるか又は１〜３個のＲ５置換基で置換されている。）であり；
Ｒ２は、
メチル、
エチル、
ＣＨ２−シクロプロピル、
ＣＯＯＨ、
ＣＯＯＭｅ、
ＣＯＯＥｔ、
ＣＯＮＨＭｅ、
ＣＯＮＭｅ２、
ＣＯＮＨ２、
ＣＯＮＨＥｔ、
ＣＯＮＭｅＣＨ２Ｐｈ、
ピロリジン−１−イルカルボニル、
アゼチジン−１−イルカルボニル、
３−フルオロアゼチジン−１−イルカルボニル、
モルホリン−４−イルカルボニル及び
［（テトラゾール−５−イル）アミノ］カルボニルからなる群から選択され；
各Ｒ５は、
ハロゲン、
シアノ、
オキソ、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６アルキル（アルキルは、非置換であるか又は１〜５個のハロゲンで置換されている。）、
Ｃ１−６アルコキシ（アルコキシは、非置換であるか又は１〜５個のハロゲンで置換されている。）、
ＮＲ６Ｒ７、
ＣＯＮＲ６Ｒ７、
ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、
ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、
ＳＯ２Ｒ９、
ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、
ＮＲ８ＣＯＮＲ６Ｒ７、
ＮＲ８ＣＯＲ８、
ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、
ＣＯＯＨ、
ＣＯＯＣ１−６アルキル、
アリール（アリールは、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は１〜５個のハロゲンで置換されている。）から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている。）、
ヘテロアリール（ヘテロアリールは、非置換であるか又はヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は１〜５個のハロゲンで置換されている。）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。）、
複素環（複素環は、非置換であるか又はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は１〜５個のハロゲンで置換されている。）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。）及び、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は１〜５個のハロゲンで置換されている。）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。）からなる群から独立して選択される。
【００３４】
この実施形態のクラスにおいて、各Ｒ５は、
ハロゲン、
シアノ、
オキソ、
Ｃ１−６アルキル（アルキルは、非置換であるか又は１〜５個のハロゲンで置換されている。）、
Ｃ１−６アルコキシ（アルコキシは、非置換であるか又は１〜５個のハロゲンで置換されている。）、
ＣＯＮＲ６Ｒ７、
ＮＲ８ＣＯＲ８、
ＳＯ２Ｒ９、
ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、
ＣＯＯＨ、
ＣＯＯＣ１−６アルキル、
ヘテロアリール（ヘテロアリールは、非置換であるか又はヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は１〜５個のハロゲンで置換されている。）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。）、
複素環（複素環は、非置換であるか又はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は１〜５個のハロゲンで置換されている。）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。）、からなる群から独立して選択される。
【００３５】
このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ４は、
４−フルオロフェニル、
２，４−ジフルオロフェニル、
３，４−ジフルオロフェニル、
２−クロロフェニル、
２−フルオロフェニル、
３−（メチルスルホニル）フェニル、
３−（エトキシカルボニル）フェニル、
３−カルボキシフェニル、
３−（アミノカルボニル）フェニル、
３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］フェニル、
３−［（フェニルアミノ）カルボニル］フェニル、
３−［（チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］フェニル、
３−［（テトラゾール−５−イルアミノ）カルボニル］フェニル、
３−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ］フェニル、
３−(テトラゾール−５−イル)フェニル、
４−フルオロ−３−（テトラゾール−５−イル）フェニル、
２−フルオロ−５−（テトラゾール−５−イル）フェニル、
３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル、
４−フルオロ−３−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル、
３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル、
３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル、
３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル、
３−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル、
３−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェニル、３−（５−エトキシ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル、
ピリジン−３−イル、
６−フルオロ−ピリジン−３−イル、
６−メトキシピリジン−３−イル、
６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、
１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、
５−ブロモ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、
［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル、
３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル
３−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル、
２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル、
４−アミノキナゾリン−６−イル、
２−（アセチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、
３−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、
３−カルボキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル、
５−ブロモ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル、
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル及び
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルからなる群から選択される。
【００３６】
この実施形態の別のクラスには、構造式Ｉｊ：
【００３７】
【化２８】
0004413863.tif 000012
の化合物が包含される。
（式中、
Ｒ２は、
メチル、
エチル、
ＣＨ２−シクロプロピル、
ＣＯＯＨ、
ＣＯＯＭｅ、
ＣＯＯＥｔ、
ＣＯＮＨＭｅ、
ＣＯＮＭｅ２、
ＣＯＮＨ２、
ＣＯＮＨＥｔ、
ＣＯＮＭｅＣＨ２Ｐｈ、
ピロリジン−１−イルカルボニル、
アゼチジン−１−イルカルボニル、
３−フルオロアゼチジン−１−イルカルボニル、
モルホリン−４−イルカルボニル及び
［（テトラゾール−５−イル）アミノ］カルボニルからなる群から選択され；
Ｒ４は、
４−フルオロフェニル、
２，４−ジフルオロフェニル、
３，４−ジフルオロフェニル、
２−クロロフェニル、
２−フルオロフェニル、
３−（メチルスルホニル）フェニル、
３−（エトキシカルボニル）フェニル、
３−カルボキシフェニル、
３−（アミノカルボニル）フェニル、
３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］フェニル、
３−［（フェニルアミノ）カルボニル］フェニル、
３−［（チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］フェニル、
３−［（テトラゾール−５−イルアミノ）カルボニル］フェニル、
３−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ］フェニル、
３−(テトラゾール−５−イル)フェニル、
４−フルオロ−３−（テトラゾール−５−イル）フェニル、
２−フルオロ−５−（テトラゾール−５−イル）フェニル、
３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル、
４−フルオロ−３−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル、
３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル、
３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル、
３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル、
３−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル、
３−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェニル、３−（５−エトキシ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル、
ピリジン−３−イル、
６−フルオロ−ピリジン−３−イル、
６−メトキシピリジン−３−イル、
６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、
１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、
５−ブロモ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、
［１，２，４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル、
３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル、
２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル、
４−アミノキナゾリン−６−イル、
２−（アセチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、
３−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、
３−カルボキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル、
５−ブロモ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル、
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル及び
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルからなる群から選択される。）
【００３８】
このクラスのサブクラスにおいて、Ｗは、ＣＨ２であり、Ｘは、ＣＨＦ又はＣＦ２である。
【００３９】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤として有用な本発明の化合物の例を次に挙げるが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
【化２９】
0004413863.tif 000013
0004413863.tif 000014
0004413863.tif 000015
又は、医薬的に許容可能なその塩。
【００４１】
本明細書で使用する場合、次の定義が適用される。
【００４２】
「アルキル」及び、アルコキシやアルカノイルのような接頭辞「アルカ（Ａｌｋ）」を有する他の基は、炭素鎖を他の方法で定義しない限り、直鎖もしくは分枝鎖又はその組合せである炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が含まれる。例えばＣ３−１０から炭素原子の特定の数が示される場合、アルキルという用語にはシクロアルキル基及びシクロアルキル構造と組み合わせた直鎖又は分枝鎖状アルキル鎖の組み合わせも含まれる。炭素原子数が指定されていない場合は、Ｃ１−６を意図する。
【００４３】
「シクロアルキル」は、アルキルのサブセットであり、特定の数の炭素原子を有する飽和炭素環式の環を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が含まれる。シクロアルキル基は、通常、他に定義しない限り単環である。シクロアルキル基は、他に定義しない限り飽和している。
【００４４】
「アルコキシ」という用語は、炭素原子数が指定された（例えばＣ１−６アルコキシ）、又は炭素原子数がこの範囲のいずれかの数［すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イシプロポキシ等］である、直鎖又は分枝鎖状のアルコキシドを意味する。
【００４５】
「アルキルチオ」という用語は、炭素原子数が指定された（例えばＣ１−６アルキルチオ）、又は炭素原子数がこの範囲のいずれかの数［すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオ等］である、直鎖又は分枝鎖状のアルキスルフィドを意味する。
【００４６】
「アルキルアミノ」という用語は、炭素原子数が指定された（例えばＣ１−６アルキルアミノ）、又は炭素原子数がこの範囲のいずれかの数［すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ等］である、直鎖又は分枝鎖状のアルキルアミンを意味する。
【００４７】
「アルキルスルホニル」という用語は、炭素原子数が指定された（例えばＣ１−６アルキルスルホニル）、又は炭素原子数がこの範囲のいずれかの数［すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル等］である、直鎖又は分枝鎖状のアルキスルホンを意味する。
【００４８】
「アルキルオキシカルボニル」という用語は、炭素数が指定された（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）、又は炭素数がこの範囲のいずれかの数［すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルチオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル］である、直鎖又は分枝鎖状の本発明カルボン酸誘導体のエステルを意味する。
【００４９】
「アリール」は、炭素環原子を含有する単環式又は多環式芳香族環系を意味する。好ましいアリールは、単環式又は二環式の６−１０員の芳香族環系である。フェニル及びナフチルは好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
【００５０】
「ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ及びｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」は、飽和又は不飽和の非芳香族環又は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、さらに、イオウの酸化物、すなわちＳＯ及びＳＯ２を含む環を意味する。ヘテロ環の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン等が含まれる。
【００５１】
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される環ヘテロ原子を少なくとも１個含有する、芳香族又は部分的芳香族ヘテロ環を意味する。ヘテロアリールには、他のヘテロアリール又は他の種の環（例えば、アリール、シクロアルキル及び非芳香族ヘテロ環）に融合しているヘテロアリールも含まれる。ヘテロアリール基の例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、２−オキソ−（１Ｈ）−ピリジニル（２−ヒドロキシ−ピリジニル）、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［４，３−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［１，５−ａ］ピリジニル、２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾリル、４−オキソ−３Ｈ−キナゾリニル、３−オキソ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］−２Ｈ−ピリジニル、５−オキソ−［１，２，４］−４Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−［１，３，４］−３Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾリル、３−オキソ−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾリル等が含まれる。ヘテロ環及びヘテロアリール基の場合、３−１５原子を含有する環及び環系が含まれ、１−３環を形成する。
【００５２】
「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。塩素及びフッ素が通常好ましい。アルキル又はアルコキシ基においてハロゲンが置換されている場合、最も好ましいのはフッ素である（例えばＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
【００５３】
本発明化合物は１個又は複数の不斉中心を含み得、よってラセミ体、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオ異性体混合物及び個別のジアステレオ異性体として存在し得る。本発明化合物は、式Ｉａで＊印を付した炭素原子において１個の不斉中心を有する。分子における様々な置換基の性質によっては、他の不斉中心が存在し得る。そのような各不斉中心は独立して２種類の光学異性体を産み出すが、混合物中の考え得る光学異性体及びジアステレオ異性体全てが、及び精製又は部分精製された化合物として、この発明の範囲内に含まれることを意図する。本発明は、これらの化合物の全てのそのような異性体を包含することを意図している。
【００５４】
本明細書に記載の化合物のうち、あるものはオレフィン二重結合を含み、特記しない限りＥ及びＺ幾何異性体の両方を包含する。
【００５５】
本明細書に記載の化合物のうちあるものは、１個又は複数の二重結合シフトを伴う異なる水素結合点を有する互変異性体として存在し得る。例えば、ケトン及びそのエノール型はケト−エノール互変異性体である。各互変異性体及びその混合物も本発明化合物に包含される。
【００５６】
式Ｉは、好ましい立体化学のない、化合物群の構造を示す。式Ｉａは、これらの化合物が調製される、βアミノ酸のアミノ基が結合する炭素原子における好ましい立体化学を示す。
【００５７】
これらのジアステレオ異性体又はそのクロマトグラフィーによる分離物を、本明細書中で開示する方法に適切に変更を加えて、当業者にとって公知のようにして独立して合成することができる。誘導体化された結晶産物又は結晶中間体のＸ線結晶解析により、必要であれば絶対立体配置が既知である不斉中心を含有する試薬とともに、絶対立体化学を決定することができる。
【００５８】
必要に応じて、各エナンチオマーを単離するために、本化合物のラセミ混合物を分離し得る。分離は、当業者にとって公知の方法、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングしてジアステレオマー混合物を形成した後、分別結晶又はクロマトグラフィーのような標準的方法を用いて各ジアステレオマーに分離することにより実施し得る。カップリング反応は多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成である。次いで、添加したキラル残基の開裂により、ジアステレオマー誘導体を純粋なエナンチオマーに変換し得る。当業者により公知のキラル固定相を用いるクロマトグラフィー法により、本化合物のラセミ混合物を直接分離することもできる。
【００５９】
あるいは、当業者にとって公知である、光学的に純粋な出発材料又は公知の立体配置を有する試薬を用いる立体選択的合成により、化合物のエナンチオマーを得ることができる。
【００６０】
本明細書で使用される場合、構造式Ｉの化合物に対する言及は、医薬的に許容可能な塩をも含み、遊離化合物又は医薬的に許容可能なその塩の前駆体として使用される場合、又は他の合成操作において使用される場合は、医薬的に許容可能ではない塩をも含むことが理解されるであろう。
【００６１】
医薬的に許容可能な塩の形態で本発明化合物を投与し得る。「医薬的に許容可能な塩」という用語は、無機又は有機の塩基及び無機又は有機の酸を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から調製される塩を意味する。「医薬的に許容可能な塩」という用語の中に包含される塩基性化合物の塩とは、通常、遊離塩基を適切な有機又は無機酸と反応させることにより調製されるこの発明の化合物の非毒性塩を意味する。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、次のもの：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸、メシル酸、臭化メチル塩、硝酸メチル塩、メチル硫酸塩、ムケート、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニア塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、スクシン酸塩、タンニン酸、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩が含まれるがこれに限定されない。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、適切な医薬的に許容可能なその塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン、第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む無機塩基から誘導される塩が含まれるがこれに限定されない。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。医薬的に許容可能な非毒性有機塩基から誘導される塩には、第１級、第２級又は第３級アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等、が含まれる。
【００６２】
本発明化合物に存在するカルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基の場合も、カルボン酸誘導体、例えばメチル、エチルもしくはピバロイルオキシメチル、又は、アルコールのアシル誘導体、例えば酢酸塩、マレイン酸塩の医薬的に許容可能なエステルを使用することができる。徐放性又はプロドラッグ製剤として使用するために溶解性又は加水分解の性質を変化させるものとして当業者にとって公知のそれらのエステル及びアシル基も含まれる。
【００６３】
構造式Ｉの化合物の溶媒和物、特に水和物も同様に本発明に含まれる。
【００６４】
本発明の例として、本実施例及び本明細書中で開示されている化合物の使用がある。
【００６５】
本発明の化合物は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素の阻害を必要とする哺乳類等の患者における、有効量の本化合物を投与することを含む、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害方法において有用である。本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤としての、本明細書中で開示される化合物の使用に向けられる。
【００６６】
ヒト等の霊長類に加えて、本発明の方法に従い、様々な他の哺乳類を処置することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又は他のウシ属、ヒツジ、ウマ科、イヌ科、ネコ科、げっ歯類又はネズミ科動物を含むがこれに限定されない哺乳類を処置できる。しかし、本方法は、鳥類（例えば、ニワトリ）等の他種においても使用できる。
【００６７】
本発明はさらに、本発明化合物を医薬的に許容可能な担体又は希釈剤と組み合わせることを備える、ヒト及び動物におけるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性阻害のための薬剤製造方法に向けられる。
【００６８】
本方法で処置される対象は通常、哺乳類、好ましくは、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性阻害が必要な男性又は女性のヒトである。「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医学者により求められている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的反応を誘発するであろう対象化合物量を意味する。
【００６９】
本明細書中で使用される場合、「組成物」という用語は、特定量の特定成分を含有する産物及び、直接又は間接的に、特定量の特定成分の組み合わせにより得られるあらゆる産物を包含することを意味する。医薬組成物と関連してこのような用語は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含有する産物、そして直接的であれ間接的であれ、任意の２種類以上の成分の組み合わせ、複合体形成、もしくは凝集、又は１種類以上の成分の解離、又は１種類以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用により得られるあらゆる産物を包含することを意図する。従って、本発明の医薬組成には、本発明化合物と医薬的に許容可能な担体との混合によって調製されるあらゆる組成物が包含される。「医薬的に許容可能」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が処方の他の成分と共存でき、そのレシピエントにとって有害ではないことを意味する。
【００７０】
化合物「の投与」及び／又は化合物「を投与」という用語は、本発明化合物又は本発明化合物のプロドラッグを、治療を必要とする個体に与えることを意味すると理解されるべきである。
【００７１】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤としての本発明による化合物の有用性を当業者により公知の方法により明らかにすることができる。阻害定数を以下のように測定する。ＤＰ−ＩＶにより分解され蛍光ＡＭＣ残基を放出する基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣを用いて連続蛍光光度アッセイを行う。この反応を表す速度パラメーターは以下の通りである：Ｋｍ＝５０μＭ；ｋｃａｔ＝７５ｓ−１；ｋｃａｔ／Ｋｍ＝１．５ｘ１０６Ｍ−１ｓ−１。典型的な反応の場合、約５０ｐＭ酵素、５０μＭ  Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ及び緩衝液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）が含有され、総反応体積は１００μｌである。９６ウェルプレート蛍光光度計を用いて３６０ｎｍの励起波長及び４６０ｎｍの発光波長において、ＡＭＣの遊離を連続的にモニターする。これらの条件下で、２５℃において３０分間で約０．８μＭのＡＭＣが産生される。これらの研究で使用する酵素は、バキュロウイルス発現系（Ｂａｃ−Ｔｏ−Ｂａｃ、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）において産生される可溶性（膜貫通ドメイン及び細胞質延長部分を除く。）ヒトタンパク質であった。Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ及びＧＬＰ−１の加水分解の速度定数は天然酵素について文献に記載されている値と一致することが分かった。化合物に対する解離定数を測定するために、酵素及び基質を含有する反応系に、阻害剤のＤＭＳＯ溶液を添加した（ＤＭＳＯの最終濃度は１％）。上記の標準的な反応条件で、室温にて全実験を行った。解離定数（Ｋｉ）を決定するために、競合的阻害に対するミカエリス−メンテンの式に、非線形回帰により反応速度を適合させた。解離定数の再現における誤差は概して２倍未満であった。
【００７２】
特に、次の実施例の化合物は、上記のアッセイにおいて通常ＩＣ５０が約１μＭ未満であるという、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素に対する阻害活性を有した。このような結果は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤としての使用における本化合物の本質的な活性を暗示するものである。
【００７３】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素（ＤＰ−ＩＶ）は、広範囲の生物機能に関わっている細胞表面タンパク質である。この酵素は広範な組織（腸、腎臓、肝臓、膵臓、胎盤、胸腺、脾臓、上皮細胞、血管内皮、リンパ及び骨髄性細胞、血清）に分布しており、組織及び細胞タイプにより発現レベルが異なる。ＤＰ−ＩＶは、Ｔ細胞活性化マーカー、ＣＤ２６と同じであり、インビトロにおいて多くの免疫制御因子、内分泌、神経ペプチドを分解することができる。この事実から、ヒト又は他の種における様々な疾患プロセスにおいてこのペプチダーゼが何らかの役割を持つ可能性が示唆される。
【００７４】
従って、次の疾患、障害及び状態の予防又は治療方法において本化合物は有用である。
【００７５】
２型糖尿病及び関連疾患：インクレチンＧＬＰ−１及びＧＩＰがインビボでＤＰ−ＩＶにより速やかに不活化されることは十分立証されている。ＤＰ−ＩＶ（−／−）欠損マウスを用いた研究及び前臨床試験で、ＤＰ−ＩＶを阻害するとＧＬＰ−１及びＧＩＰの定常濃度が上昇し、その結果耐糖能が改善されることが示されている。ＧＬＰ−１及びＧＩＰと同様に、グルコース調節に関与する他のグルカゴンファミリーペプチドもＤＰ−ＩＶにより不活化されると思われる（例えば、ＰＡＣＡＰ）。これらのペプチドのＤＰ−ＩＶによる不活化はグルコースホメオスタシスにおいても役割を果たし得る。
【００７６】
従って、本発明のＤＰ−ＩＶ阻害剤は、２型糖尿病の治療及び２型糖尿病に伴うことが多い、代謝性シンドロームＸ、反応性低血糖及び糖尿病性異常脂質血症を含む多くの症状の治療及び予防に有用である。以下に検討する肥満もこの発明の化合物による治療に反応し得る２型糖尿病に伴って見られることの多い他の状態である。
【００７７】
以下の疾患、障害及び状態は２型糖尿病に関連し、従って、本発明化合物によりこれらの病気を治療、コントロール、場合により予防し得る：（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異常脂質血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）他の炎症状態、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎障害、（２２）神経障害、（２３）高血圧、（２４）シンドロームＸ、（２５）卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）及びインスリン抵抗性が要素となる他の疾患。
【００７８】
肥満：ＤＰ−ＩＶ阻害剤は肥満の治療に有用であり得る。これはＧＬＰ−１及びＧＬＰ−２が食物摂取及び胃内容物排出に対して抑制効果を有することが観察されたことに基づいている。ＧＬＰ−１を外部からヒトに対して投与すると、食物摂取を著しく減少させ、胃内容物の排出を遅らせる（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２７７，Ｒ９１０−Ｒ９１６（１９９９））。ラット及びマウスにＧＬＰ−１をＩＣＶ投与した場合も食物摂取に対して顕著な効果が見られた（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２：１２５４−１２５８（１９９６））。こうした食物摂取の抑制はＧＬＰ−１Ｒ（−／−）マウスでは認められず、このことから、この効果が脳ＧＬＰ−１受容体を介するものであることが示される。ＧＬＰ−１と同様に、ＧＬＰ−２もＤＰ−ＩＶにより調節されると思われる。ＧＬＰ−２をＩＣＶ投与した場合も、ＧＬＰ−１で見られた効果と同様に食物摂取が抑制される（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６：８０２−８０７（２０００））。さらに、ＤＰ−ＩＶ欠損マウスを用いた研究から、これらの動物が食餌により誘導される肥満及び関連する病変（例えば高インスリン血症）に対して抵抗性を有することが示唆される。
【００７９】
成長ホルモン欠乏：下垂体前葉からの成長ホルモン放出を刺激するペプチドである成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）がインビボでＤＰ−ＩＶ酵素により分解されるという仮説から考えて、ＤＰ−ＩＶ阻害は成長ホルモン欠乏の治療に有用であり得る（国際特許出願公開第００／５６２９７号）。以下のデーターから、ＧＲＦが内在性基質であることが証明される：（１）ＧＲＦがインビトロで効率的に分解され、不活性産物ＧＲＦ［３−４４］が生じる（ＢＢＡ  １１２２：１４７−１５３（１９９２））；（２）ＧＲＦは血漿中で速やかにＧＲＦ［３−４４］に分解される。これは、ＤＰ−ＩＶ阻害剤のジプロチンＡにより妨害される；及び（３）ＧＲＦ［３−４４］がヒトＧＲＦトランスジェニックブタの血漿中で見られる（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８３：１５３３−１５４０（１９８９））。従って、ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、成長ホルモン分泌促進剤に対して認められている同一スペクトルの適応症に対して有用であり得る。
【００８０】
腸障害：ＤＰ−ＩＶに対する内在性基質と思われるグルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）が腸上皮に対して栄養効果を発揮し得ることを示す研究結果（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，９０：２７−３２（２０００））から、腸障害の治療のためにＤＰ−ＩＶ阻害剤を使用できる可能性が示唆される。げっ歯類において、ＧＬＰ−２を投与すると小腸の質量が増加し、大腸炎及び腸炎のげっ歯類モデルで腸障害が改善される。
【００８１】
免疫抑制：Ｔ細胞活性化及びケモカインプロセッシングにおけるＤＰ−ＩＶ酵素及び疾患のインビボモデルにおけるＤＰ−ＩＶ阻害剤の効果を示唆する研究から、ＤＰ−ＩＶ阻害が免疫応答を調節するために有用である可能性が考えられる。ＤＰ−ＩＶが活性化免疫細胞に対する細胞表面マーカーであるＣＤ２６と同一であることが判明している。免疫細胞の分化及び活性化状態によりＣＤ２６の発現が調節される。ＣＤ２６は、Ｔ細胞活性化のインビトロモデルにおいて共刺激分子として機能することが一般に認められている。多くのケモカインが、おそらく非特異的アミノペプチダーゼによる分解からそれ自体を保護するために、末端から２番目にプロリンを有する。多くのケモカインはインビトロでＤＰ−ＩＶによりプロセッシングされることが分かっている。あるいくつかのケース（ＲＡＮＴＥＳ、ＬＤ７８−β、ＭＤＣ、エオタキシン、ＳＤＦ−１α）では、分解の結果、化学走性及びシグナリングアッセイにおける活性が変化する。受容体選択性が変化する場合もあると考えられる（ＲＡＮＴＥＳ）。ＤＰ−ＩＶ加水分解の予想産物を含めて、多くのケモカインの多重Ｎ末端切断型がインビトロ細胞培養系で同定された。
【００８２】
移植及び関節炎の動物モデルにおいて、ＤＰ−ＩＶ阻害剤が有効な免疫抑制剤であることが判明した。ＤＰ−ＩＶの不可逆阻害剤であるプロジピン（Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ジフェニル−ホスホネート）により、心臓同種移植を行ったラットの生存期間が７日間から１４日間と、２倍になったことが分かった（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，６３：１４９５−１５００（１９９７））。ラットのコラーゲン及びアルキルジアミン誘発関節炎においてＤＰ−ＩＶ阻害剤を試験したところ、このモデルにおける後肢腫脹を統計的に有意に改善することが分かった（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９：１５−２４（１９９７）及びＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４０：２１−２６（１９８８））。ＤＰ−ＩＶは、関節リウマチ、多発性硬化症、グレーヴズ病及び橋本病甲状腺炎を含めた多数の自己免疫疾患において上方制御される（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ，２０：３６７−３７５（１９９９）。
【００８３】
ＨＩＶ感染：ＨＩＶの細胞進入を阻害する多数のケモカインがＤＰ−ＩＶの有力な基質であるため（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ，２０：３６７−３７５（１９９９））、ＤＰ−ＩＶ阻害はＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの治療もしくは予防に有用であり得る。ＳＤＦ−１αの場合、分解により抗ウイルス活性が低下する（ＰＮＡＳ，９５：６３３１−６（１９９８））。従って、ＤＰ−ＩＶの阻害によるＳＤＦ−１αの安定化がＨＩＶ感染性を低下させると期待される。
【００８４】
造血：ＤＰ−ＩＶが造血に関与し得るため、ＤＰ−ＩＶ阻害は造血（ｈｅｍａｔｏｐｉｅｓｉｓ）の治療又は予防に有用であり得る。ＤＰ−ＩＶ阻害剤のＶａｌ−Ｂｏｒｏ−Ｐｒｏはシクロホスファミド誘発性好中球減少症のマウスモデルにおいて造血を刺激した（国際特許出願公開第９９／５６７５３号）。
【００８５】
神経障害：様々な神経プロセスに関与するペプチドの多くがインビトロにおいてＤＰ−ＩＶに分解されるため、ＤＰ−ＩＶ阻害は様々な神経又は精神障害の治療又は予防に有用である可能性が考えら得る。従って、ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、神経障害の治療において有効であり得る。エンドモルフィン−２、β−カソモルフィン及びサブスタンスＰはいずれもＤＰ−ＩＶに対するインビトロでの基質であることが判明している。いずれの場合も、インビトロでの分解は非常に効率的であり、ｋｃａｔ／Ｋｍは、〜１０６Ｍ−１ｓ−１以上である。ラットの無痛覚の電気ショックジャンプ試験モデルで、ＤＰ−ＩＶ阻害剤は外因性エンドモルフィン−２の存在に関係なく顕著な効果を示した（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８１５：２７８−２８６（１９９９））。
【００８６】
阻害剤が興奮毒性による細胞死から運動ニューロンを保護し、ＭＰＴＰを同時に投与した際にドーパミンニューロンの線条体神経支配を保護し、ＭＰＴＰ処理の後に治療として与えた場合に線条体神経分布密度の回復を促進する能力を有することにより、ＤＰ−ＩＶ阻害剤の神経保護及び神経再生効果も明らかになった［Ｙｏｎｇ−Ｑ．Ｗｕ，ら、「インビトロ及びインビボにおけるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤の神経保護効果（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）」Ｉｎｔ．Ｃｏｎｆ．Ｏｎ  Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  Ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅｓ：Ｂａｓｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，２００２年９月２６−２９日、（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）］。
【００８７】
不安
生来ＤＰ−ＩＶが欠損しているラットは、不安を緩衝する表現型を有する（国際特許出願公開第０２／３４２４３号；Ｋａｒｌら、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．２００３）。ポーソルト及び明／暗モデルを使用した場合もＤＰ−ＩＶ欠損マウスは不安緩衝表現型を示す。従って、ＤＰ−ＩＶ阻害剤が、不安及び関連疾患を治療するのに有用であることが分かる。
【００８８】
記憶及び認知
Ｄｕｒｉｎｇら（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．９：１１７３−１１７９（２００３））により示されたように、ＧＬＰ−１アゴニストは、学習（受動的回避、Ｍｏｒｒｉｓの水迷路）及び神経損傷（カイニン酸誘発性ニューロンアポトーシス）のモデルにおいて活性がある。この結果から、学習及び神経保護におけるＧＬＰ−１に対する生理的役割が示唆される。ＤＰ−ＩＶによるＧＬＰ−１の安定化により同様の効果が示されることが期待される。
【００８９】
腫瘍侵襲及び転移：正常細胞を悪性表現型へ形質転換した際にＤＰ−ＩＶを含めたいくつかのエクトペプチダーゼ（ｅｃｔｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ）の発現の増加又は低下が見られた（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９０：３０１−３０５（１９９９））ことから、ＤＰ−ＩＶ阻害は腫瘍侵襲及び転移の治療又は予防に有用であり得る。これらのタンパク質の上方制御又は下方制御は組織及び細胞型特異的であると思われる。例えば、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ性白血病、細胞由来甲状腺癌、基底細胞癌及び乳癌で高いＣＤ２６／ＤＰ−ＩＶ発現が認められた。従って、ＤＰ−ＩＶ阻害剤はこのような癌の治療において有用であり得る。
【００９０】
良性前立腺肥大：ＢＰＨ患者由来の前立腺組織で高いＤＰ−ＩＶ活性が見られた（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０：３３３−３３８（１９９２））ことから、ＤＰ−ＩＶ阻害は良性前立腺肥大の治療に有用であり得る。
【００９１】
精子運動性／男性避妊：精液中で、精子運動性に重要な前立腺由来小器官である前立腺体（ｐｒｏｓｔａｔｏｓｏｍｅｓ）が非常に高レベルのＤＰ−ＩＶ活性を有する（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０：３３３−３３８（１９９２））ことから、ＤＰ−ＩＶ阻害は精子運動性の調節及び男性避妊に有用であり得る。
【００９２】
歯肉炎：歯肉溝滲出液においてＤＰ−ＩＶ活性が見られ、いくつかの研究において歯周病重篤度に相関している（Ａｒｃｈ．Ｏｒａｌ  Ｂｉｏｌ．，３７：１６７−１７３（１９９２））ことが示されていることから、ＤＰ−ＩＶ阻害は歯肉炎の治療に有用であり得る。
【００９３】
骨粗しょう症：ＧＩＰ受容体が骨芽細胞中に存在することから、ＤＰ−ＩＶ阻害が骨粗しょう症の治療又は予防に有用であり得る。
【００９４】
本発明化合物は次の状態又は疾患のうち１つ以上を治療又は予防するのに有用である：（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異常脂質血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病及び潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、（１６）他の炎症状態、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎障害、（２２）神経障害、（２３）シンドロームＸ、（２４）卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）、（２５）２型糖尿病、（２６）成長ホルモン欠乏、（２７）好中球減少症、（２８）神経障害、（２９）腫瘍転移、（３０）良性前立腺肥大、（３２）歯肉炎、（３３）高血圧、（３４）骨粗しょう症及びＤＰ−ＩＶの阻害により治療又は予防され得る他の状態又は疾患。
【００９５】
本化合物は、他の薬剤と組み合わせた、上記の疾患、障害及び状態の予防又は治療方法においてさらに有用である。
【００９６】
本発明化合物は、式Ｉを有する化合物又は他の薬物が有用であり得る疾患又は状態の治療、予防、改善又は回復において１つ以上の他の薬物と組合せて使用され得るが、この場合、薬物の併用は各々の薬物を単独で使用した場合よりもより安全又はより有効である。このような他の薬物を、該薬物に対して通常使用されているルート及び量で式Ｉを有する化合物と同時又は逐次投与し得る。式Ｉの化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合は、その他の薬物及び式Ｉの化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかし、併用治療には式Ｉの化合物及び１つ以上の他の薬物を異なる重複スケジュールで投与する治療も含まれる。１つ以上の他の活性成分と組合せて使用する場合、本発明化合物及び他の活性成分は各々を単独で使用した場合よりも低用量で使用され得ることを意図する。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含有するものが含まれる。
【００９７】
式Ｉの化合物と組合せて投与することができ、別々に又は同一の医薬組成物として投与し得る他の活性成分の例には、
（ａ）他のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、
（ｂ）（ｉ）例えばＫＲＰ−２９７のようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニストを含む、グリタゾン（例：トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン等）などのＰＰＡＲγアゴニスト、及びフェノフィブリン酸誘導体（例：ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、（ｉｉ）メトホルミンやフェンホルミンのようなビグアナイド、及び（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤を含むインスリン増感剤、
（ｃ）インスリン又はインスリン擬似物質、
（ｄ）トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド等のスルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進薬、レパグリニド等のメグリチニド類、
（ｅ）（アカルボース及びミグリトール等の）α−グルコシダーゼ阻害剤、
（ｆ）国際特許出願公開第９８／０４５２８号、同第９９／０１４２３号、同第００／３９０８８号及び同第００／６９８１０号に記載されているようなグルカゴン受容体アンタゴニスト、
（ｇ）国際特許出願公開第００／４２０２６号及び同第００／５９８８７号に記載されているようなＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１擬似物質及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト、
（ｈ）国際特許出願公開第００／５８３６０号に記載されているようなＧＩＰ及びＧＩＰ擬似物質、並びにＧＩＰ受容体アゴニスト、
（ｉ）国際特許出願公開第０１／２３４２０号に記載されているようなＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ擬似物質及びＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト、
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ロスバタチン及び他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）等のＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ＫＲＰ−２９７等のＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖｉ）β−シトステロール及びエゼチミブ等のコレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アバシミブ等のアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤及び（ｖｉｉｉ）プロブコール等の抗酸化剤などのコレステロール低下剤、
（ｋ）国際特許出願公開第９７／２８１４９号に記載されているようなＰＰＡＲδアゴニスト、
（ｌ）フェンフルラミン、デキサフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体逆アゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、メラノコルチン−受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストなどの抗肥満薬、
（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、
（ｎ）炎症状態に使用する薬剤、例えばアスピリン、非ステロイド性抗炎症剤、グルココルチコイド、アズルフィジン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤及び
（ｏ）ＡＣＥ阻害剤等の抗高血圧剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩ受容体ブロッカー（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン）、βブロッカー及びカルシウムチャネルブロッカー、が含まれるが、これらに限定されない。
【００９８】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤には、国際特許出願公開第０３／００４４９８号（２００３年１月１６日）；国際特許出願公開第０３／００４４９６号（２００３年１月１６日）；欧州特許出願第１  ２５８  ４７６号（２００２年１１月２０日）；国際特許出願公開第０２／０８３１２８号（２００２年１０月２４日）；国際特許出願公開第０２／０６２７６４号（２００２年８月１５日）；国際特許出願公開第０３／０００２５０号（２００３年１月３日）；国際特許出願公開第０３／００２５３０号（２００３年１月９日）；国際特許出願公開第０３／００２５３１号（２００３年１月９日）；国際特許出願公開第０３／００２５５３号（２００３年１月９日）；国際特許出願公開第０３／００２５９３号（２００３年１月９日）；国際特許出願公開第０３／０００１８０号（２００３年１月３日）；及び国際特許出願公開第０３／０００１８１号（２００３年１月３日）において開示されているものが含まれる。具体的なＤＰ−ＩＶ阻害剤化合物には、イソロイシンチアゾリジド；ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８；Ｐ３２／９８；及びＬＡＦ２３７が含まれる。
【００９９】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物には、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、カナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストが含まれる。構造式Ｉの化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物の概説については、Ｓ．Ｃｈａｋｉら、「摂食抑制剤の最近の進歩：肥満治療の有力な治療ストラテジー（Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ）」、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）及びＤ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ及びＫ．Ｌｅｅ、「新規抗肥満薬（Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ａｎｂｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ）」Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，８：２１７−２３７（２００３）を参照のこと。
【０１００】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるニューロペプチドＹ５アンタゴニストには、米国特許第６，３３５，３４５号（２００２年１月１日）及び国際特許出願公開０１／１４３７６号（２００１年３月１日）で開示されているもの、及びＧＷ  ５９８８４Ａ；ＧＷ  ５６９１８０Ａ；ＬＹ３６６３７７；及びＣＧＰ−７１６８３Ａとされる、特定の化合物が含まれる。
【０１０１】
式Ｉの化合物と組み合わせることができるカナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストには、ＰＣＴ公開国際特許出願公開第０３／００７８８７号；米国特許第５，６２４，９４１号で開示されているようなもの、リモナバントなど；ＰＣＴ公開国際特許出願第０２／０７６９４９号、ＳＬＶ−３１９など；米国特許第６，０２８，０８４号；ＰＣＴ公開国際特許出願公開第９８／４１５１９号；ＰＣＴ公開国際特許出願公開第００／１０９６８号；ＰＣＴ公開国際特許出願公開第９９／０２４９９号；米国特許第５，５３２，２３７号；及び米国特許第５，２９２，７３６号で開示されているものが含まれる。
【０１０２】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるメラノコルチン受容体アゴニストには、ＰＣＴ公開国際特許出願公開第０３／００９８４７号（２００３年２月６日）；国際特許出願公開第０２／０６８３８８号（２００２年９月６日）、国際特許出願公開第９９／６４００２号（１９９９年１２月１６日）、国際特許出願公開第００／７４６７９号（２０００年１２月１４日）；国際特許出願公開第０１／７０７０８号（２００１年９月２７日）で開示されているもの；及び国際特許出願公開第０１／７０３３７号（２００１年９月２７日）で開示されているもの、ならびにＪ．Ｄ．Ｓｐｅａｋｅら、「メラノコルチン−４−受容体アゴニスト開発の最近の進歩（Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ）、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１２：１６３１−１５３８（２００２）で開示されているものが含まれる。
【０１０３】
上記組み合わせには、本発明化合物と他の１種類の活性成分だけでなく、２種類以上の他の活性化合物との組合せが含まれる。非限定例には、式Ｉを有する化合物とビグアナイド、スルホニル尿素、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＰＰＡＲアゴニスト、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、他のＤＰ−ＩＶ阻害剤及び抗肥満化合物から選択される２つ以上の化合物との組合せが含まれる。
【０１０４】
同様に、本発明化合物が有用である疾患又は状態の治療／予防／抑制又は改善に使用される他の薬剤と組み合わせて、本発明化合物を使用することができる。本発明化合物と同時に又は逐次的に、このような他の薬剤に対して通常使用される経路及び量でこれらの他の薬剤を投与することができる。本発明化合物を１種類以上の他の薬剤と同時に使用する場合、本発明化合物に加えてこのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明医薬組成物には、本発明化合物に加えて、１種類以上の他の活性成分をも含有するものが含まれる。
【０１０５】
第２の活性成分に対する本発明化合物の重量比は様々でよく、各成分の有効量に依存する。通常、各成分の有効量が使用されるであろう。従って、例えば、本発明化合物を別の薬剤と組み合わせる場合、他の薬剤に対する本発明化合物の重量比は通常、約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から、約１：２００である。本発明化合物と他の活性成分との組み合わせも、通常、上記の範囲内であると考えられるが、各ケースにおいて、各活性成分の有効量を使用すべきである。
【０１０６】
このような組み合わせにおいて、本発明化合物及び他の活性成分を別々に、又は一緒に投与し得る。さらに、１つの要素の投与を、他の薬剤投与の前に、同時に、又は投与後に行い得る。
【０１０７】
経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射又は注入、皮下注射又は移植）で、吸入スプレー、鼻部、膣、直腸、舌下又は局所経路の投与によって本発明化合物を投与することができ、各投与経路に適した従来の非毒性の医薬的に許容可能な担体、アジュバント及び賦形剤を含有する適切な単位剤型で、単独又は一緒に処方することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サル等の温血動物の治療に加えて、本発明化合物はヒトにおける使用に有効である。
【０１０８】
この発明の化合物の投与に対する医薬組成物は、都合よく、投薬単位形で与えてよく、医薬分野で広く公知のいずれかの方法により調製し得る。全ての方法において、活性成分を１種類以上の付属成分の一部を構成する担体と会合させるステップが含まれる。一般に、医薬組成物は、均一かつ十分に活性成分を液体担体もしくは細かく砕いた固形担体、又はその両方に会合させ、必要であれば、所望する剤形に成型することにより調製される。医薬組成物においては、疾患のプロセス又は状態に対して所望する効果を生じさせるために十分な量の活性対象化合物が含まれる。本明細書中で使用される場合、「組成物」という用語は、直接的又は間接的に、特定量の特定成分の組み合わせにより得られる任意の生成物とともに特定量の特定成分を含有する生成物を包含することを意味する。
【０１０９】
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、薬用ドロップ、液体又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、乳剤、硬カプセルもしくは軟カプセル、又はシロップもしくはエリキシール剤のような経口での使用に適した形態であり得る。医薬組成物の製造に関して当業者によって公知のいずれかの方法に従って、経口で用いるための組成物を調製することができ、このような組成物には、医薬的に的確で飲みやすい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種類以上の物質を含有させることができる。錠剤には、錠剤製造に適切な非毒性の医薬的に許容可能な賦形剤と混合された活性成分が含まれる。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム等の不活性の希釈剤；例えばコーンスターチ又はアルギン酸といった造粒剤及び崩壊剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシアといた結合剤、及び例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクといった潤滑剤であり得る。錠剤は、被覆されていなくてもよく、又は、胃腸管における崩壊及び吸収を遅らせ、さらに長時間にわたり活性を持続させるために既知の技術により被覆し得る。例えば、モノステアリン酸グリセロール又はジステアリン酸グリセリル等の徐放化物質を使用することができる。これらの錠剤は、放出をコントロールするための浸透性の治療用錠剤を形成するために、米国特許番号第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２号；及び第４，２６５、８７４号で述べられている技術により被覆することもできる。
【０１１０】
経口使用のための処方は、活性成分が不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン、と混合されている硬ゼラチンカプセル、又は、活性物質が水又は油性溶媒、例えばピーナツ油、液体パラフィン又はオリーブ油、と混合されている軟ゼラチンカプセルであり得る。
【０１１１】
水性懸濁液には、水性懸濁液の製造に適切な賦形剤と混合された活性物質が含まれる。このような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴム等の懸濁剤であってよく、分散又は湿潤剤は、天然のリン脂質、例えばレシチン、又は、脂肪酸とのアルキレンオキシド縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアリン酸、又は、長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は、脂肪酸由来の部分的エステル及びヘキシトールとのエチレンオキシド縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオリエート、又は、脂肪酸由来の部分的エステル及びヘキシトール無水物とのエチレンオキシド縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオリエートであり得る。水性懸濁液には、１種類以上の保存剤、例えばエチル、又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種類以上の着色剤、１種類以上の香味剤、及びスクロース又はサッカリン等の１種類以上の甘味剤も含まれ得る。
【０１１２】
例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はココナツ油といった植物油中又は液体パラフィン等の鉱物油中で活性成分を懸濁することにより、油性懸濁液を処方することができる。油性懸濁液には、濃縮剤、例えば蜜蝋、硬パラフィン又はセチルアルコールが含まれ得る。味覚的に飲みやすい経口調製物を提供するために、上述したもの等の甘味剤及び香味剤を添加し得る。アスコルビン酸等の抗酸化剤を添加することによりこれらの組成物を保存することができる。
【０１１３】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒においては、活性成分を分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１種類以上の保存剤と混合して提供する。適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に上述したものにより例示されている。さらなる賦形剤、例えば甘味剤、香味剤及び着色剤もまた加えることができる。
【０１１４】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態を取ることもできる。油相は植物油、例えばオリーブ油、ラッカセイ油、又は鉱物油、例えば液体パラフィン、又はこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は天然のゴム、例えばアカシアゴム、トラガカントゴム、天然のリン脂質、例えばダイズ、レシチン、及び脂肪酸由来のエステル又は部分エステル、及び、無水ヘキシトール、例えばソルビタンモノオリエート、及び、エチレンオキシドとの上記部分エステル縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオリエートであり得る。乳剤には甘味剤及び香味剤も含まれ得る。
【０１１５】
甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースとともにシロップ及びエリキシール剤を処方することができる。このような処方には、粘滑剤、保存剤及び香味剤及び着色剤も含まれ得る。
【０１１６】
医薬組成物は、滅菌注射用水溶液又は油脂性懸濁液の形態を取り得る。上述した適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して既知の技術に従い、この懸濁液を処方することができる。滅菌注射用調製物は、非毒性の非経口用として許容可能な希釈剤又は溶媒、例えば、１，３−ブタンジオール溶液としての、滅菌注射用溶液又は懸濁液でもあり得る。使用し得る許容可能な賦形剤及び溶媒は水、リンゲル液及び塩化ナトリウム等張液である。さらに、溶媒又は懸濁媒体として、滅菌された、不揮発性油が従来から使用されている。この目的に対して、合成モノ−又はジグリセリドも含めていかなるブランドの不揮発性油も使用できる。さらに、オレイン酸等の脂肪酸が注射用調製物の調製に使用できる。
【０１１７】
本薬物を直腸投与するために坐剤の形態で本発明化合物を投与することもできる。常温で固体であるが直腸温度では液体となり、従って直腸内で溶解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と本薬物とを混合することによって、これらの化合物を調製することができる。そのような物質とはカカオバター及びポリエチレングリコールである。局所で使用するために、本発明化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等を使用することができる。（このような適用目的に対して、局所適用には洗口剤及びうがい薬が含まれる。）
本明細書中で記述しているように、本発明の医薬組成物及び方法にはさらに、通常上記の病的状態の治療で適用される治療目的の他の活性化合物が含まれ得る。
【０１１８】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性の阻害を必要とする状態の治療又は予防において、適切な用量レベルは通常、約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）／日となるが、これを１回又は複数回に分けて投与できる。好ましくは、約０．１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日であることが好ましいが、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日であればより好ましい。適切な用量レベルは、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日又は約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内で、用量は、０．０５〜０．５、０．５〜５又は５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与の場合、好ましくは活性成分を１．０〜１０００ｍｇ、特に治療対象の患者に対する用量を症状にあわせて調整するために本活性成分を１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇ含有する錠剤の形状で本化合物を与える。１日１〜４回、好ましくは１日１回又は２回の投薬計画で本化合物を投与することができる。
【０１１９】
糖尿病及び／又は高脂血症又は高トリグリセリド血症、又は本発明化合物が適用される他の疾患を治療もしくは予防する場合、通常、本発明化合物を動物の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの１日用量で、好ましくは１日１回投与するか又は１日２〜６回に分けて投与するか又は徐放性形態で投与すると満足のいく結果が得られる。ほとんどの大型哺乳類の場合、１日総用量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１〜約５０ｍｇである。体重７０ｋｇの成人の場合、１日総用量は通常約７ｍｇ〜約３５０ｍｇである。この用法、用量を最良の治療反応をもたらすように調整し得る。
【０１２０】
しかし、各々個別の患者に対する特定の投薬レベル及び投薬頻度は様々であってよく、使用する特定の化合物の活性、代謝安定性及びその化合物の有効時間、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食餌、状態、投与時期、排出速度、薬物の組み合わせ、個々の状態の重症度及び治療を受けるホストを含む様々な要因に依存するものであることが理解されるはずである。
【０１２１】
次のスキーム及び実施例においてこの発明の化合物のいくつかの調製方法を説明する。出発物質は、当業者にとって公知の方法に従って、又は本明細書中で説明するようにして調製する。
【０１２２】
式ＩＩの化合物のようなα−アミノ酸中間体及び式ＩＩＩの化合物のような置換された複素環中間体から、標準的ペプチドカップリング条件を用いてその後脱保護を行い、本発明化合物を調製することができる。
【０１２３】
【化３０】
0004413863.tif 000016
（式中、ｍ、ｐ、Ｗ、Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記で定義するとおりであり、Ｐは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）又は９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等の適切な窒素保護基である。）
これらの中間体の調製について、次のスキームで説明する。
【０１２４】
【化３１】
0004413863.tif 000017
【０１２５】
式ＩＩの化合物は、購入するか又は当業者にとって公知の様々な方法により適宜調製し得る。文献（Ｘ．Ｑｉａｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９５、５１、１０３３−１０５４）に記載されている適宜な１つの経路をスキーム１で説明する。市販されている、又は、例えば塩化チオニル又は塩化オキサリルで処理することにより、相当する酸から容易に調製できる、例えば酸塩化物１などの活性化された酸誘導体により、フェニルオキサゾリジノン２のリチウム陰イオンを処理して、アシルオキサゾリジノン３が得られる。オキサゾリジノン３に対する適切なアリールグリニャール試薬４の共役付加により、中間体５が得られる。２つの都合のよい方法のうち１つの方法において、α−アジド部分を導入し得る。最初に、ボロントリフラートでの処理によりアシルオキサゾリジノン５から生じるホウ素エノラート、及び塩基、例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を、Ｎ−ブロモスクシニミドとの反応により臭素処理する。アジド６を得るために、例えばアジ化テトラメチルグアニジニウムで処理して、得られた臭化物をアジドで置換する。あるいは、アジ化物６を直接得るために、例えばカリウムヘキサメチルジシラザンにより生成されるアシルオキサゾリジノン５のカリウムエノラートを、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド（３つのアジドが付加）と反応させ得る。接触水素化又はトリフェニルホスフィンを用いた処理によりそのアジドを還元し、その結果得られたアミンを、例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネ−トで処理してそのＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）誘導体として、適切な基で保護する。都合よくリチウムヒドロペルオキシドを用いた処理によりオキサゾリジノンを加水分解し、所望する酸中間体ＩＩを得る。当業者にとって容易に明らかであるように、オキサゾリジノン２の（Ｒ）又は（Ｓ）エナンチオマーのいずれかを適切に選択し、アシルオキサゾリジノン５をアジド６へと変換するために適切な方法を用いることにより、この経路を経由してエナンチオマー的に純粋な形態で酸ＩＩの全ての４個のジアステレオマーを利用することができる。
【０１２６】
【化３２】
0004413863.tif 000018
スキーム２で説明するように、中間体５におけるアリール及びＲ２置換基を逆の順序で導入し得る。酸８は市販品として購入するか又は当業者にとって公知の様々な方法で容易に調製される。このような方法のうちある方法では、Ｓｔｉｌｌｅのカップリング条件下において、適切に置換したヨードベンゼン（ＡｒＩ）でアクリル酸メチル（７）を処理してエステルの加水分解後に酸８を得る。例えばオキサリルクロライドを用いた処理によるその酸塩化物として、又はピバロイルクロライド（ＰｉｖＣｌ）を用いた反応による無水物混合物として、酸の活性化を行った後、リチウムオキサゾリジノン２で処理を行い、アシルオキサゾリジノン９を得る。適切なグリニャール試薬１０に触媒として銅を添加して、所望する中間体５を得る。スキーム１で説明したようにして中間体ＩＩへの変換を行うことができる。
【０１２７】
【化３３】
0004413863.tif 000019
Ｒ２が場合によっては置換されているアルケニル基を含み、Ｒ２及び保護されたアミンがお互いに対して逆である中間体ＩＩ調製の代替方法をスキーム３に示す。酸８に対してＥＤＣを介するＮ、Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンへのカップリングを行い、続いて、適切なグリニャール試薬１１で処理を行い、ケトン１２を得る。アルコール１３への還元は、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３６：９１５３−９１５６（１９９５）においてＥ．Ｊ．Ｃｏｒｎｅｙが記載しているようにＣＢＳ触媒の（Ｒ）異性体存在下で、カテコールボランを用いて処理することにより非対称様式で行うことができる。そのアルコールをＮ−Ｂｏｃグリシンとカップリングさせてエステル１４を得る。中間体ＩＩａを得るために、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．，３３：９９８−９９９（１９９４）でＵ．Ｋａｚｍａｉｅｒが記載しているようにしてエステル１４のエノラートの［３，３］−シグマトロピー転位を行うことができる。
【０１２８】
【化３４】
0004413863.tif 000020
【０１２９】
式ＩＩＩの化合物は、市販されているか又は都合よく当業者に公知の様々な方法で調製することができる。式中、ＸがＣＨＦであり、Ｗ及びＺがＣＨ２である中間体ＩＩＩを調製するための都合よいある方法をスキーム４に示す。それ自身が知られているか又は都合よく当業者に公知の様々な方法により都合よく調製できる、適切に保護されたアルコール１５を、（ジエチルアミノ）三フッ化イオウ（ＤＡＳＴ）又は［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］三フッ化イオウ（１６）等のフッ素化剤で処理して、脱保護の後、フルオロ中間体ＩＩＩａを得る。
【０１３０】
【化３５】
0004413863.tif 000021
式中、ＸがＣＦ２であり、Ｗ及びＺがＣＨ２である中間体ＩＩＩの調製方法をスキーム５に示す。当業者にとって公知の様々な方法により、適切に保護されたアルコール１６を酸化して対応するケトン１７を得る。ＤＡＳＴ等のフッ素化剤でケトン１７を処理し、脱保護した後フルオロ中間体ＩＩＩｂを得る。
【０１３１】
【化３６】
0004413863.tif 000022
【０１３２】
標準的なペプチドカップリング条件下、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジクロロメタン等の溶媒中で、室温にて３〜４８時間かけて、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＥＤＣ／ＨＯＢＴ）又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＡＴＵ／ＨＯＡＴ）を使用して、中間体ＩＩ及びＩＩＩをカップリングさせ、スキーム６に示すように中間体１８を得る。場合によって、中間体ＩＩＩは、塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩等の塩であってよく、これらの場合、カップリング反応に対して、塩基、通常、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加するのが都合よい。次に、例えばトリフルオロ酢酸又はメタノリック塩化水素を用いて保護基を除去し、Ｂｏｃの場合は、所望するアミンＩを得る。必要であれば、再結晶化、練和、分取薄層クロマトグラフィー、Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ）装置等よるシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー又はＨＰＬＣにより不必要な副産物を除き、得られた生成物を精製する。ＨＰＬＣにより精製した化合物を対応する塩として単離することができる。同様にして中間体の精製を行うことができる。
【０１３３】
あるケースでは、スキーム６で説明したようにして調製した生成物Ｉを、例えば、Ａｒ又はＲ２において置換基を操作することによりさらに修飾することができる。これらの操作には、当業者にとって公知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応が含まれ得るがこれに限定されない。
【０１３４】
【化３７】
0004413863.tif 000023
このようなもののうちある例をスキーム７で説明する。中間体１８合成法として上述した経路に従って、中間体１９（式中、フェニル置換基が臭素及びヨウ素等のハロゲンである。）を利用することができる。Ｓｕｚｕｋｉ条件下のパラジウム触媒存在下において臭化物又はヨウ化物１９とボロン酸２０とをカップリングさせることにより、中間体１８が得られる。スキーム６で述べたようにしてこれを生成物Ｉに変換できる。
【０１３５】
【化３８】
0004413863.tif 000024
このような方法の別の例をスキーム８で説明する。中間体１９を対応するボロン酸エステル２１に変換する。ボロン酸塩２１に対して、パラジウム触媒存在下で、Ａｒ’Ｂｒ２２等の適切なハロゲン化物を用いてＳｕｚｕｋｉカップリングを行い、ビアリール誘導体１８を得る。スキーム６で述べたようにしてこれを生成物Ｉに変換できる。
【０１３６】
【化３９】
0004413863.tif 000025
スキーム９では、Ｒ２置換基に対してさらなる反応を行う例を説明する。中間体１８ａのオゾン分解を行った後、酸化し、酸１８ｂを得る。アミンとその酸をカップリングさせて、アミド１８ｃを得ることができる。スキーム６で説明したようにして、中間体１８ｂ及び１８ｃを生成物Ｉに変換することができる。
【０１３７】
場合によって、反応を促進するため、又は不必要な反応産物を避けるために、既に述べた反応スキームを実行する順序を変更することができる。本発明がさらに完全に理解されるよう、次の実施例を提供する。これらの実施例は、ただ説明を行うためのものであり、決して本発明を限定するものとして解釈されるべきものではない。
【０１３８】
中間体１
【０１３９】
【化４０】
0004413863.tif 000026
(３Ｓ)−３−フルオロピロリジン塩酸塩
ステップＡ：ベンジル（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
機械式撹拌装置、サーモカップル、添加用漏斗及び窒素バブラーを備えた２２Ｌの３ネックの丸底フラスコに、３（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン４２５ｇ（４．８８ｍｏｌ）、ジクロロメタン８Ｌ及びトリエチルアミン１Ｌ（７．１７ｍｏｌ）を添加した。氷浴でその溶液を５〜１０℃に冷却し、反応温度を＜２０℃に保ちながら約１．５時間にわたりクロロギ酸ベンジルを１０００ｇ（５．８６ｍｏｌ）滴下添加した。反応混合物をさらに１時間、氷浴中で撹拌し、次にその氷浴を取り去り、一晩、反応混合物を室温に温めた。重炭酸ナトリウム飽和水溶液が〜１５Ｌ入った大型の抽出器にこの混合物を注いだ。ジクロロメタンを１回につき２Ｌ用いて、水相を２回逆抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して橙色の油状物質を得た。未精製物質をジクロロメタンに吸収させ、５０％酢酸エチル／へキサン中で予めパックされたシリカゲル、５ｋｇカラムに添加し、連続して、５０％酢酸エチル／へキサン８Ｌ、７５％酢酸エチル／へキサン１６Ｌ、そして１００％酢酸エチル／へキサンで溶出し、黄色の油状物質として表題化合物を得て、放置して結晶化させた。
【０１４０】
ステップＢ：ベンジル（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート
機械式撹拌装置、サーモカップル、添加用漏斗及び窒素バブラーを備えた５Ｌの３ネックの丸底フラスコに、（ジエチルアミノ）三フッ化イオウ３７５ｍｌ（２．８４ｍｏｌ）及びジクロロメタン４００ｍｌを添加した。その溶液を−７８℃まで冷却した。反応温度を＜−７０℃に保ちながら、添加用漏斗を用いてジクロロメタン４００ｍｌ中のベンジル（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート３０４ｇ（１．３７ｍｏｌ）の溶液を、２時間にわたりこれに添加した。反応混合物を撹拌し、一晩、室温までゆっくりと温めた。氷、水及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液が入った大型の抽出器にこの反応混合物を慎重に分割して添加した。その混合物を酢酸エチル８Ｌで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して褐色の油状物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜３０％酢酸エチル／へキサン勾配で溶出。）による精製により褐色の油状物質として表題化合物を得た。
【０１４１】
ステップＣ：（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩
ベンジル（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（２４９ｇ、１．１１ｍｍｏｌ)をエタノール２．３Ｌに溶解し、次に水を１１５ｍｌ、続いて１０％炭素担持パラジウムを３０ｇ添加した。４０ｐｓｉ水素下で、約２４時間、この混合物を振盪した。さらに触媒を１０ｇ、次に５ｇ添加した。この混合物を反応が完全に進むまで４０ｐｓｉ水素下で撹拌した。混合物をろ過し、濾過ケーキをエタノールで洗った。合わせた濾過液及び洗浄液を濃塩酸１８５ｍｌで処理し、無色の油状物質が得られるまで濃縮した。残渣をトルエンと共沸させ、次にジエチルエーテル２Ｌを添加した。その油状物質が結晶化されるまでイソプロピルアルコールを添加した。この混合物を週末の間、室温にて熟成させた。結晶を回収し、ジエチルエーテルで洗い、真空中で乾燥させ、表題化合物を得た。［ａ］Ｄ＝＋８．６４（ｃ＝４，メタノール）。
【０１４２】
中間体２
【０１４３】
【化４１】
0004413863.tif 000027
（３Ｒ）−３−フルオロピリジン塩酸塩
ステップＡ：ベンジル（３Ｓ）−３−アセトキシピロリジン−１−カルボキシレート
機械式撹拌装置、サーモカップル、添加用漏斗及び窒素バブラーを備えた２２Ｌの３ネックの丸底フラスコに、ベンジル（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（中間体１、ステップＡ）４４２ｇ（１．９１ｍｏｌ）、トルエン１２Ｌ、トリフェニルホスフィン７５１ｇ（２．８６ｍｏｌ）及び氷酢酸１６４ｍｌ（２．８６ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて撹拌し、次に添加用漏斗を用いて、約３０分間にわたり、冷水浴で内部温度を＜２８℃に保ちながら、ジエチルアゾジカルボキシレート５００ｇ（２．８７ｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温にて一晩撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテル６Ｌで練和した。この固形物を濾取し、ジエチルエーテルでよく洗った。濾過物及びエーテル洗浄液を合わせ、固形物を伴う高粘度の黄色の油状物質になるまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％及び１０−３０％勾配の酢酸エチル／へキサン勾配で連続的に溶出。）を用いて精製を行い、黄白色の油状物質として表題化合物を得た。
【０１４４】
ステップＢ：ベンジル（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
ベンジル（３Ｓ）−３−アセトキシピロリジン−１−カルボキシレート４２７ｇ（１．６２ｍｏｌ）が入った、２０Ｌの３ネックの丸底フラスコに、無水エタノール４Ｌと、それに続いて水約４００ｍｌ中の水酸化カリウム１０１ｇ（１．５７ｍｏｌ）を添加した。約１５分後、反応混合物を水８Ｌに注ぎ、酢酸エチル８Ｌで抽出した。次に水層をさらに４Ｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、高粘度の油状物質及び固体になるまで濃縮した。
【０１４５】
ステップＣ：ベンジル（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート
基本的に中間体１、ステップＢで概要を述べた方法に従い、ベンジル（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートのうち３６６ｇ（１．６２ｍｏｌ）を表題化合物に変換した。
【０１４６】
ステップＤ：(３Ｒ)−３−フルオロピロリジン塩酸塩
基本的に中間体１、ステップＣで概要を述べた方法に従い、ベンジル（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートのうち２２２ｇ（１．０ｍｏｌ）を表題化合物に変換した。［α］Ｄ＝−８．６１（ｃ＝４，メタノール）。
【０１４７】
中間体３
【０１４８】
【化４２】
0004413863.tif 000028
３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩
ステップＡ：ベンジル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート
機械式撹拌装置、サーモカップル、コンデンサー、及び窒素バブラーを備えた１２Ｌの３ネックの丸底フラスコに、ベンジル（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（中間体１、ステップＡ）３５１ｇ（１．６１ｍｏｌ）、ジクロロメタン６Ｌ、粉末状分子ふるい５００ｇ、及びＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド４００ｇ（３．４１ｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温にて撹拌し、これに対して、テトラプロピルアンモニウムパールテナート（ｔｅｔｒａｐｒｏｐｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ  ｐｅｒｒｕｔｈｅｎａｔｅ）を１２．９ｇ（０．０３６７ｍｏｌ）添加した。冷水浴で反応温度を＜３０℃に維持した。この混合物を室温にて２時間撹拌した。この混合物をシリカゲルの５ｋｇのプラグ上に注ぎ、１０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出して橙色の油状物質として表題化合物を得た。
【０１４９】
ステップＢ：ベンジル３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート
機械式撹拌装置、サーモカップル、添加用漏斗及び窒素バブラーを備えた１２Ｌの３ネックの丸底フラスコに、ベンジル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート２９２ｇ（１．３３ｍｏｌ）及びジクロロメタン３Ｌを添加した。冷水浴を使用して内部温度を２５℃未満に保ちながら、室温にて、約３時間にわたり、この撹拌溶液に（ジエチルアミノ）三フッ化イオウ５３０ｍｌ（４．０ｍｏｌ）を滴下添加した。この混合物を室温にて一晩撹拌した。氷及び固形の重炭酸ナトリウムが入った大型の抽出器にこの混合物を注いだ。次に、酢酸エチル８Ｌを添加し、重炭酸ナトリウムで混合物を塩基性化した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ褐色の油状物質３０９ｇになるまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０−２０％の酢酸エチル／へキサン勾配で溶出。）を用いて精製し、表題化合物を得た。
【０１５０】
ステップＣ：３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩
基本的に中間体１、ステップＣで概要を述べた方法に従い、ベンジル３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレートのうち２４２ｇ（１．００ｍｏｌ）を表題化合物に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．７（ｔ，２Ｈ），３．６（ｔ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０１５１】
中間体４
【０１５２】
【化４３】
0004413863.tif 000029
４−フルオロピペリジン塩酸塩
ステップＡ：ベンジル４−フルオロ−１−ピペリジンカルボキシレート
１Ｌの丸底フラスコに、ベンジル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート１２．６４ｇ（５１．４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタンを３００ｍｌ添加した。−７８℃の撹拌溶液に、約１時間にわたり、添加用漏斗を用いて［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］三フッ化イオウ１９ｍｌ（１０２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくりと一晩室温まで温めた。その反応混合物を、水及び重炭酸ナトリウム
飽和水溶液の入った大型の抽出器に分割して慎重に添加した。混合物をジクロロメタン（３ｘ３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で１回、１０％塩酸溶液で２回、及び飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ）システム（勾配、へキサンから６５％酢酸エチル／へキサン）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望する生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ２４２．１（Ｍ＋１）。
【０１５３】
ステップＢ：４−フルオロピペリジン塩酸塩
ベンジル４−フルオロ−１−ピペリジンカルボキシレート（５．５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）をエタノール８０ｍｌに溶解し、炭素担持２０％水酸化パラジウム（乾燥状態）１．０ｇをその混合物に添加した。混合物を４０ｐｓｉ水素下で約１２時間振盪し、次に、ｃｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、メタノール１００ｍｌで洗った。合わせた濾過液及び洗浄液をジエチルエーテル中の１Ｍ  塩酸６０ｍｌで処理し、白色のろう状の固体になるまで濃縮した。その固体を真空中で乾燥させ、固体として表題化合物を得た。この物質をさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．９５（ｄ，Ｊ＝４７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３４−３．２７（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｄｔ，Ｊ＝３７．１，１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０１５４】
中間体５
【０１５５】
【化４４】
0004413863.tif 000030
３−フルオロアゼチジントリフルオロ酢酸塩
ステップＡ：１−ベンズヒドリル−３−フルオロアゼチジン
２５０ｍｌの丸底フラスコに、１−ベンズヒドリル−３−フルオロアゼチジン３．０ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン８０ｍｌを添加した。−７８℃の撹拌溶液に、約３時間にわたり、添加用漏斗を用いて［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］三フッ化イオウ４．６ｍｌ（２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくりと一晩室温まで温めた。水及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液が入った大型抽出器に、反応混合物を分割して（慎重に）添加した。その混合物をジクロロメタン８０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム飽和溶液、水及び飽和食塩水で連続して洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ）システム（勾配、へキサンから８０％酢酸エチル／へキサン）でフラッシュクロマトグラフィーにより精製を行い、所望する生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ２４２．１（Ｍ＋１）。
【０１５６】
ステップＢ：３−フルオロアゼチジントリフルオロ酢酸塩
１−ベンズヒドリル−３−フルオロアゼチジン（１．７ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）をエタノール６０ｍｌ及び炭素担持２０％水酸化パラジウム（乾燥ベース）５００ｍｇ中で溶解した。４０ｐｓｉ水素下で、約１２時間、この混合物を振盪した。混合物をｃｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、濾過ケーキをメタノール１００ｍｌで洗った。合わせた洗浄液をトリフルオロ酢酸１０ｍｌで処理して濃縮し、２種類の油状物質を得たが、所望するフルオロアゼチジン塩は、より濃厚な物質の方である。この混合物をさらに精製しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．４５−４．３０（ｄｍ，Ｊ＝５６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２４−２．１７（ｍ，２Ｈ）。
【実施例１】
【０１５７】
【化４５】
0004413863.tif 000031
（３Ｓ）１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−１−オキソブタニル］−３−フルオロピロリジン、トリフルオロ酢酸
ステップＡ：（４Ｒ）−３−［（２Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）プロプ−２−エノイル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
無水ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中のブロモケイ皮酸（５．７９ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃にてトリエチルアミン（４．６０ｍｌ、３４．６ｍｍｏｌ）、続いてトリメチルアセチルクロライド（３．５４ｍｌ、２４．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を−７８℃にて１５分間、０℃にて１時間、次に−７８℃にて１５分間撹拌した後、リチウム４（Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリジノンのスラリー（ｎ−ブチルリチウム（１９．１ｍｌ、３０．５ｍｍｏｌ）を−７８℃にて無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の４（Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（５．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）溶液に添加して−７８℃にて１５分前に調製。）に、０℃にてカニューレを用いて該懸濁液を移した。−７８℃にて１時間、室温にて１２時間、得られたスラリーを撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液でこの反応を停止させた。有機相を分離し、真空中で濃縮して未精製生成物を直接次のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ  ３７２．０（Ｍ＋１）。
【０１５８】
ステップＢ：（４Ｒ）−３−［（３Ｒ）−３−(４−ブロモフェニル)ブタノイル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ＴＨＦ（６０ｍｌ）及びジメチルスルフィド（３０ｍｌ）中の臭化銅（ＩＩ）ジメチルスルフィド複合体（８．７８ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、−４０℃にて、臭化メチルマグネシウム（１２．７ｍｌ、ジエチルエーテル中、３．０Ｍ、３８．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を−４０℃にて３０分間撹拌し、その後−２０℃まで温めた。ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のステップＡ由来の生成物（３．５３ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を、−２０℃にて１時間にわたり上記反応混合物に添加した。得られた混合物を−２０℃にて２時間撹拌し、次にゆっくりと室温まで温め、室温にて１２時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液をゆっくりと添加して反応を停止させた。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗い、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８３：１７へキサン／酢酸エチル）により精製を行い所望する生成物を得た。
【０１５９】
ステップＣ：（４Ｒ）−３−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−ブロモ−３−（４−ブロモフェニル）ブタノイル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ジクロロメタン（４０ｍｌ）中のステップＢ由来の生成物（２．８７ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃にて、ジイソプロピルエチルアミン（１．９３ｍｌ、１１．１ｍｍｏｌ）及びジブチルボロントリフラート（９．６ｍｌ、ジクロロメタン中、１Ｍ溶液、９．６０ｍｍｏｌ）を添加した。淡黄色の溶液を−７８℃にて１５分間、０℃にて１時間撹拌し、再び−７８℃で１５分間冷却した。予め冷却しておいたジクロロメタン（４０ｍｌ）中のＮ−ブロモスクシニミド（３．９３ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）懸濁液に、カニューレを用いて上記溶液を移した。得られた混合物を−７８℃にて１時間、０℃にて３時間撹拌した。０．５Ｎ亜硫酸水素ナトリウム水溶液を添加して反応を停止させた。有機相を分離して、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗い、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８３：１７へキサン／酢酸エチル）により精製を行い所望する生成物を得た。
【０１６０】
ステップＤ：（４Ｒ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（４−ブロモフェニル）ブタノイル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
アセトニトリル（４０ｍｌ）中のステップＣ由来の生成物（２．７１ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラメチルグアニジニジウムアジド（３．５１ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１２時間反応物を撹拌した。その固体を濾取し、濾過液を蒸発させた。未精製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（８３：１７へキサン／酢酸エチル）で精製し、所望する生成物を得た。
【０１６１】
ステップＥ：（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（４−ブロモフェニル）ブタン酸
ＴＨＦ（６０ｍｌ）中のステップＤ由来の生成物（２．７７ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２０ｍｌ）を添加した。その溶液を０℃にて１５分間撹拌し、次に３０％過酸化水素（６．０ｍｌ、５２．９ｍｍｏｌ）を添加した後、水酸化リチウム（０．５０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を０℃にて４時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム飽和水溶液を添加して反応を停止させ、室温にて３０分間撹拌した。水相を分離し、ジクロロメタンで３回洗浄した。次に、３Ｎ塩酸で水相をｐＨ１まで酸性化し、酢酸エチルで３回に分けて抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させ、生成物を得て、直接次のステップで使用した。
【０１６２】
ステップＦ：（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−ブロモフェニル）−１−オキソブタニル］−３−フルオロピロリジン
無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した酸、１．２０ｇ（４．２２ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（２．２９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．６２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（１．５０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（４．２ｍｌ、２３．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１２時間撹拌した後、酢酸エチルで反応物を希釈した。有機相を飽和食塩水、１Ｎ塩酸及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させて、黄色の泡状物質を回収した。この泡状物質に、ジオキサン４０ｍｌ、水４ｍｌ及びトリフェニルホスフィン（４．７０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２時間、９０℃にて加熱し、室温まで冷却した。真空中で溶媒を除去し、ジオキサン２０ｍｌ及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液２０ｍｌで残渣を溶解した。得られた混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３５．８ｍｍｏｌ）７．８ｇを添加した。室温にて１２時間、反応物を撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸でｐＨ１まで酸性化した。層を分離し、酢酸エチルで２回に分けて水層を抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６６：３４へキサン／酢酸エチル）で精製し、所望する生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ４２９．１（Ｍ＋１）。
【０１６３】
ステップＧ：（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−１−オキソブタニル］−３−フルオロピロリジン
トルエン２ｍｌ及びエタノール２ｍｌ中のステップＦ由来の生成物（５１．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−フルオロフェニルボロン酸（４９．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロライド（１９．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム水溶液（０．３０ｍｌ、２Ｍ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２時間、９０℃にて加熱し、室温まで冷却した。反応混合物をシリカゲルのパッドに通して濾過した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＴＬＣ（シリカ、５０％酢酸エチル／へキサン）により精製し、所望するカップリング生成物を得た。
【０１６４】
ステップＨ：（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−１−オキソブタニル］−３−フルオロピロリジン、トリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン（５ｍｌ）中のステップＧ由来のカップリング生成物６１．０ｍｇの撹拌溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加した。室温にて１時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残渣をＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、勾配溶出、１０−９０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水）で精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ３４５．０（Ｍ＋１）。
【実施例２】
【０１６５】
【化４６】
0004413863.tif 000032
（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−(３’−カルボキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル)−１−オキソブタニル］−３−フルオロピロリジン、トリフルオロ酢酸塩
ステップＡ：（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３’−ベンジルオキシカルボニル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−１−オキソブタニル］−３−フルオロピロリジン
トルエン５ｍｌ及びエタノール５ｍｌ中の実施例１、ステップＦ由来の生成物（２１４．９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−ベンジルオキシカルボニルフェニルボロン酸（５１２．４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロライド（８１．７ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(１．２５ｍｌ、２．５０ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を９０℃にて１２時間加熱した後、室温まで冷却した。反応混合物をシリカゲルのパッドに通して濾過した。真空中で溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（シリカ、５０％酢酸エチル／へキサン）で精製し、所望するカップリング生成物を得た。
【０１６６】
ステップＢ：（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３’−カルボキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−１−オキソブタニル］−３−フルオロピロリジン
酢酸エチル３ｍｌ中のステップＡ由来の生成物の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃを５０ｍｇ添加した。その反応フラスコに対して、窒素をフラッシュし、次に水素雰囲気下（１ａｔｍ）で１２時間撹拌した。反応終了後、その溶液をＣｅｌｉｔｅのパッドに通した。真空中で溶媒を除去し、表題化合物を得た。
【０１６７】
ステップＣ：（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（３’−カルボキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−１−オキソブタニル］−３−フルオロピロリジン、トリフルオロ酢酸塩
ステップＢ由来の生成物をジクロロメタン５ｍｌ及びトリフルオロ酢酸１ｍｌに溶解した。反応物を室温にて１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、勾配溶出、１０−９０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡを含有する水）で精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ３７１．１（Ｍ＋Ｉ）。
【実施例３】
【０１６８】
【化４７】
0004413863.tif 000033
(３Ｓ)−１−［(２Ｓ，３Ｓ)−２−アミノ−３−［３’−（テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−１−オキソブタニル］−３−フルオロピロリジン、トリフルオロ酢酸塩
ステップＡ：（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３’−シアノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−１−オキソブタニル］−３−フルオロピロリジン
トルエン４ｍｌ及びエタノール４ｍｌ中の実施例１、ステップＦの生成物（２１０．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−シアノフェニルボロン酸（２７５．６ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロライド（７６．０ｍｇ、９３．１ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．２ｍｌ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃にて１２時間加熱した後、室温まで冷却した。反応混合物をシリカゲルのパッドに通して濾過した。真空中で溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（シリカ、５０％酢酸エチル／へキサン）で精製し、所望するカップリング生成物を得た。
【０１６９】
ステップＢ：（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［３’−（テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−１−オキソブタニル］−３−フルオロピロリジン
トルエン５ｍｌ中のステップＡ由来の生成物（１０１．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチルチンアジド（０．５８６ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃にて１２時間加熱し、室温まで冷却した。溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、所望する生成物を得た。
【０１７０】
ステップＣ：（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−［３’−（テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−１−オキソブタニル］−３−フルオロピロリジン、トリフルオロ酢酸塩
ステップＢ由来の生成物（５６．２ｍｇ）をジクロロメタン５ｍｌ及びトリフルオロ酢酸１ｍｌに溶解し、室温にて１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、勾配溶出、１０−９０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡを含有する水）で精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ３９５．２（Ｍ＋１）。
【実施例４】
【０１７１】
【化４８】
0004413863.tif 000034
（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−［３’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−１−オキソブタニル］−３−フルオロピロリジン、トリフルオロ酢酸塩
ステップＡ：（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［３’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−１−オキソブタニル］−３−フルオロピロリジン
エタノール３ｍｌ中の実施例３、ステップＡ由来の生成物（１４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン（水中５０％）３ｍｌを添加した。反応物を９０℃にて１２時間加熱し、その後室温まで冷却した。溶媒を真空中で除去し、トルエンを用いて残渣を共沸により乾燥させた。ジクロロメタン５ｍｌ中の上記残渣の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．３１ｍｌ、２．２２ｍｍｏｌ）、次にクロロギ酸エチル（０．１５５ｍｌ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にて２時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液により反応を停止させた。その水溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をトルエン５ｍｌに溶解し、１２０℃にて一晩加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＴＬＣ（シリカ、２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ５１１．０（Ｍ＋１）。
【０１７２】
ステップＢ：（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−［３’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−１−オキソブタニル］−３−フルオロピロリジン、トリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン５ｍｌ中のステップＡ由来の生成物の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸１ｍｌを添加した。反応混合物を室温にて１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、勾配溶出、１０−９０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡを含有する水）で精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ４１１．１（Ｍ＋１）。
【実施例５】
【０１７３】
【化４９】
0004413863.tif 000035
（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル］−１−オキソブタニル］−３−フルオロピロリジン、塩酸塩
ステップＡ：（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１−オキソブタニル］−３−フルオロピロリジン
トルエン２ｍｌ及びエタノール２ｍｌ中の実施例１、ステップＦ由来の生成物（５１．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（７１．３ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロライド（１９．５ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．３０ｍｌ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃にて１２時間加熱した後、室温まで冷却した。反応混合物をシリカゲルのパッドに通して濾過した。真空中で溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（シリカ、５０％酢酸エチル／へキサン）で精製し、所望するカップリング生成物を得た。
【０１７４】
ステップＢ：（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル］−１−オキソブタニル］−３−フルオロピロリジン、塩酸塩
濃塩酸（３７％）３ｍｌにステップＡ由来の生成物を溶解させた。反応混合物を１００℃にて４８時間加熱し、室温まで冷却した。トルエンとの共沸により水を除去した。ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、勾配溶出、１０−９０％アセトニトリル／０．１％濃塩酸を含有する水）で精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ３４４．１（Ｍ＋１）。
【実施例６】
【０１７５】
【化５０】
0004413863.tif 000036
（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル］−１−オキソブタニル］−３−フルオロピロリジン、トリフルオロ酢酸塩
ステップＡ：（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル］−１−オキソブタニル］−３−フルオロピロリジン
実施例５、ステップＡ由来の（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１−オキソブタニル］−３−フルオロピロリジン（０．６５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をピリジン塩酸塩（２．２５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）（ニート）と混合し、予め加熱しておいた油浴（１６０℃）に置いた。１６０℃にて２０分間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液でｐＨ７になるように中性化した。これに、１，４−ジオキサン１５ｍｌ、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．１４ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１２時間撹拌した後、酢酸エチルと飽和食塩水との間で反応物を分配した。有機層を分離し、酢酸エチルで２回に分けて水層を抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発により溶媒を除去した。分取ＴＬＣ（シリカ、５０％酢酸エチル／へキサン）で精製し、所望する生成物を得た。
【０１７６】
ステップＢ：（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル］−１−オキソブタニル］−３−フルオロピロリジン
室温にて、ＤＭＦ３ｍｌ中のステップＡの生成物（４３０．０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（０．５７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（０．４ｍｌ、６．４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗い、真空中で濃縮して、残渣を分取ＴＬＣ（シリカ、ジクロロメタン中６％メタノール）で精製し、この生成物を得た。
【０１７７】
ステップＣ：（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル］−１−オキソブタニル］−３−フルオロピロリジン、トリフルオロ酢酸塩
ステップＢ由来の生成物をジクロロメタン５ｍｌ及びトリフルオロ酢酸１ｍｌに溶解した。室温にて１時間後、真空中で溶媒を除去し、残渣をＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、勾配溶出、１０−９０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡを含有する水）で精製して、所望する生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ３５８．２（Ｍ＋１）。
【実施例７】
【０１７８】
【化５１】
0004413863.tif 000037
（３Ｓ）−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−４−シクロプロピル−３−［４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル］−１−オキソブタニル］−３−フルオロピロリジン、トリフルオロ酢酸塩
ステップＡ：（４Ｒ）−３−［（３Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）へキス−５−エノイル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
臭化アリルマグネシウムを用いて、基本的に、実施例１、ステップＢで概説した手順に従い、実施例１、ステップＡ由来の生成物のうち４．５ｇを表題化合物に変換した。
【０１７９】
ステップＢ：（４Ｒ）−３−［（３Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−４−シクロプロピルブタノイル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
０℃にてジエチルエーテル２０ｍｌ中の実施例１、ステップＡ由来の生成物（１．３２ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジエチルエーテル中のジアゾメタン溶液を過剰量添加し、次に酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２１５ｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）を添加し、０℃にて２時間反応物を撹拌した。次に、酢酸を添加して過剰なジアゾメタンが反応しないようにした。反応混合物をシリカゲルのパッドに通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。ＮＭＲから、所望生成物と出発物質との１：１混合物であることが分かった。同じ反応手順をもう１度繰り返し、所望生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２５％酢酸エチル）により単離した。ＬＣ／ＭＳ  ４３０．０（Ｍ＋１）。
【０１８０】
ステップＣ：（４Ｒ）−３−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−ブロモ−３−（４−ブロモフェニル）−４−シクロプロピルブタノイル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
基本的に、実施例１、ステップＣで概説した手順に従い、ステップＢ由来の生成物のうち１．１６ｇを表題化合物に変換した。
【０１８１】
ステップＤ：（４Ｒ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（４−ブロモフェニル）−４−シクロプロピルブタノイル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
基本的に、実施例１、ステップＤで概説した手順に従い、ステップＣ由来の生成物のうち０．６１ｇを表題化合物に変換した。
【０１８２】
ステップＥ：（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（４−ブロモフェニル）−４−シクロプロピルブタン酸
基本的に、実施例１、ステップＥで概説した手順に従い、ステップＤ由来の生成物のうち０．５１ｇを表題化合物に変換した。
【０１８３】
ステップＦ：（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（４−ブロモフェニル）−４−シクロプロピルブタノイル］−３−フルオロピロリジン
基本的に、実施例１、ステップＦで概説した手順に従い、ステップＥ由来の生成物のうち０．２６７ｇを表題化合物に変換した。
【０１８４】
ステップＧ：（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−シクロプロピルブタノイル］−３−フルオロピロリジン
基本的に、実施例１、ステップＧで概説した手順に従い、ステップＦ由来の生成物のうち０．３１ｇを表題化合物に変換した。
【０１８５】
ステップＨ：（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−シクロプロピル−３−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］ブタノイル］−３−フルオロピロリジン
基本的に、実施例５、ステップＡで概説した手順に従い、ステップＧ由来の生成物のうち０．１７ｇを表題化合物に変換した。ＬＣ／ＭＳ  ４９８．１（Ｍ＋１）。
【０１８６】
ステップＩ：（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−シクロプロピル−３−［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル］ブタノイル］−３−フルオロピロリジン
ステップＨ由来の生成物（０．１８ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）をピリジン塩酸塩（０．８３ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）（ニート）と混合し、予め加温しておいた油浴（１６０℃）に置いた。１６０℃にて２０分間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液でｐＨ７になるように中性化した。これに、１，４−ジオキサン１０ｍｌ、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．４７３ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１２時間撹拌した後、酢酸エチルと飽和食塩水との間で反応物を分配した。有機層を分離し、酢酸エチルで２回に分けて水層を抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発により溶媒を除去した。分取ＴＬＣ（シリカ、ヘキサン中５０％酢酸エチル）で精製し、所望する生成物を得た。
【０１８７】
ステップＪ：（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−４−シクロプロピル−３−［４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル］−１−オキソブタニル］−３−フルオロピロリジン、トリフルオロ酢酸塩
基本的に、実施例６、ステップＢ及びＣで概説した手順に従い、ステップＩ由来の生成物のうち０．０５６ｇを表題化合物に変換した。ＬＣ／ＭＳ  ３９８．３（Ｍ＋１）。
【実施例８】
【０１８８】
【化５２】
0004413863.tif 000038
（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（５−ブロモ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル］−１−オキソブタニル］−３−フルオロピロリジン、トリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン３ｍｌ中の（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル］−１−オキソブタニル］−３−フルオロピロリジン（実施例６、ステップＡ、１１１．４ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、三臭化ピリジニウム（０．０９８、０．３０６ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて２時間後、溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＴＬＣ（シリカ、９％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、生成物４７ｍｇを得て、それをジクロロメタン５ｍｌ及びトリフルオロ酢酸１ｍｌに溶解した。室温で１時間後、溶媒を真空中で除去し、残渣をＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、勾配溶出、１０−９０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡを含有する水）で精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ４２４．０（Ｍ＋１）。
【実施例９】
【０１８９】
【化５３】
0004413863.tif 000039
（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−［３’−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］−１−オキソブタニル］−３−フルオロピロリジン、トリフルオロ酢酸塩
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）中の（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３’−カルボキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−１−オキソブタニル］−３−フルオロピロリジン（実施例２、ステップＢ）（３７．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、１６．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．３２ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１６時間撹拌した後、反応物を酢酸エチルで希釈した。有機相を０．５Ｎ塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水及び飽和食塩水で連続して洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させて、減圧下で濃縮して、未精製のカップリング生成物を得て、分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン溶出液）により精製した。得られた生成物をジクロロメタン１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌで処理した。反応物を室温にて１時間撹拌し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ４２６．３（Ｍ＋１）。
【実施例１０】
【０１９０】
【化５４】
0004413863.tif 000040
（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−［３’−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］−１−オキソブタニル］−３−フルオロピロリジン、トリフルオロ酢酸塩
ステップＡ：３−ヨード−フェニル−トリフルオロメチルスルホンアミド
ジクロロメタン１５ｍｌ中の３−ヨードアニリン（０．３６ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（１．００ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。ピリジン（１．２１ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた透明な溶液を室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解し、次に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を添加した。室温にて３０分間撹拌した後、２つの層を分離した。有機相を飽和食塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）させ濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％酢酸エチル−ヘキサン溶出液）で未精製生成物を精製し、無色の油状物質として所望する生成物を得た。
【０１９１】
ステップＢ：（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−オキソブタニル］−３−フルオロピロリジン
再封可能な厚手の試験管に、実施例１、ステップＦ由来の（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−ブロモフェニル）−１−オキソブタニル］−３−フルオロピロリジン（１．０ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．７８ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．１４ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロライド（０．３８ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）を入れた。ジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）を添加し、次にその試験管に窒素をフラッシュして密閉した。反応混合物を８０℃にて一晩温め、室温に冷却して水と酢酸エチルとの間で分配した。さらに酢酸エチルで２回、混合物を抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を飽和食塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）させ減圧下で濃縮して褐色の油状物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５−２５％酢酸エチル／へキサン勾配溶出液）で精製し、泡状物質として所望する生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ４７７．２（Ｍ＋１）。
【０１９２】
ステップＣ：（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−［３’−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］−１−オキソブタニル］−３−フルオロピロリジン、トリフルオロ酢酸塩
エチレングリコールジメチルエーテル０．７５ｍｌ及び水０．７５ｍｌ中のステップＡ由来の生成物（７０．２ ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ステップＢ由来の生成物、４７．６ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセンパラジウム（ｎ）クロライド（１６．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（６３．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃にて１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水及び飽和食塩水で連続して洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、減圧下で濃縮して未精製のカップリング生成物を回収し、分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル溶出液）で精製した。得られたカップリング生成物をさらにＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、勾配溶出、１０−９０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡを含有する水）で精製した。精製した生成物をジクロロメタン０．５ｍｌで溶解し、トリフルオロ酢酸０．５ｍｌで処理した。室温にて１時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、勾配溶出、１０−９０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡを含有する水）で精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ４７４．２（Ｍ＋１）。
【実施例１１】
【０１９３】
【化５５】
0004413863.tif 000041
（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］−１−オキソブタニル］−３−フルオロピロリジン
ステップＡ：５−ヨード−２−ヒドラジノピリジン
２−クロロ−５−ヨードピリジン（１．９１８ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）、無水ヒドラジン（１．２６ｍｌ、４０．０５ｍｍｏｌ）及びピリジン（３０ｍｌ）の混合物を還流温度にて１８時間温めた。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンで練和し、得られた沈殿物を回収して真空中で乾燥させ、灰白色の結晶として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ２３５．８（Ｍ＋１）。
【０１９４】
ステップＢ：６−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
オルトギ酸トリエチル（１００ｍｌ）中の上記ステップＡ由来の生成物（２．０ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、還流温度で１８時間温めた。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンン２５０ｍｌに溶解し、シリカゲルのパッドに通して濾過した。そのパッドを２０％メタノール／ジクロロメタンで洗い、シリカゲルから化合物を溶出し、その濾過液を乾燥するまで濃縮し、ジクロロメタンに再溶解した。ヘキサンを添加して得られた沈殿物を回収した。半分量になるまで濾過液を濃縮し、次にさらにヘキサンを添加して希釈し、第２回目の生成物回収を行った。合わせた固体を真空中で乾燥させ、黄白色の固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ２４６．０（Ｍ＋１）。
【０１９５】
ステップＣ：（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］−１−オキソブタニル］−３−フルオロピロリジン
エチレングリコールジメチルエーテル０．７５ｍｌ及び水０．７５ｍｌ中のステップＢ由来の生成物（４８．０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、実施例１０、ステップＢ由来の（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−オキソブタニル］−３−フルオロピロリジン６２．０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロライド（２１．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（８３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃にて１６時間加熱し、室温まで冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で連続して洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、真空減圧下で濃縮して未精製のカップリング生成物を回収し、分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノール／ジクロロメタン溶出液）で精製した。得られた生成物をジクロロメタン１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌで処理した。反応物を室温にて１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、１０％メタノール／１％水酸化アンモニウム／ジクロロメタン溶出液）で精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ３６８．２（Ｍ＋１）。
【実施例１２】
【０１９６】
【化５６】
0004413863.tif 000042
（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−カルボキシ−３−（４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−１−オキソプロパニル］−３−フルオロピロリジン、トリフルオロ酢酸塩
ステップＡ：ｔｒａｎｓ−４−（４−ブロモフェニル）−３−ブテン−２−オン
無水ジクロロメタン（５００ｍｌ）中に溶解した４−ブロモケイ皮酸２５．０ｇ（１１０ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（２８．８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２０．３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１４．６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（２３ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて２４時間撹拌した後、反応物を濃縮し、１０％塩酸水溶液４００ｍｌで希釈した。次に、得られた混合物を１回あたり３００ｍｌのジエチルエーテルで３回に分けて溶出し、有機相を合わせ、１０％塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び飽和食塩水（各１００ｍｌ）で連続して洗浄した。次にその有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、粘性のある油状物質としてＷｅｉｎｒｅｂアミドを回収し、さらに精製せずに使用した。この油状物質に、無水テトラヒドロフラン３００ｍｌを添加し、得られた溶液を−７８℃まで冷却した。この溶液に、臭化メチルマグネシウム（１８０ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中に３Ｎ）６０ｍｌを添加した。撹拌混合液をゆっくりと１時間にわたり０℃まで戻した。その後、水及び５％塩酸水溶液（各１００ｍｌ）で慎重にこの混合物の反応を停止させ、濃縮してテトラヒドロフランを除去した。得られた混合物をジエチルエーテル各３００ｍｌで３回に分けて抽出し、有機相を合わせ、５％塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び飽和食塩水（各１００ｍｌ）で連続して洗浄した。次に、その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、粘性のある油状物質を回収した。その未精製物質をＢｉｏｔａｇｅ（Ｒ）システムを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−１５％酢酸エチル／ヘキサン勾配）で精製し、黄白色の結晶性固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ２２５．０（Ｍ＋１），２２７．０（Ｍ＋３）。
【０１９７】
ステップＢ：（２Ｓ，３Ｅ）−４−（４−ブロモフェニル）−３−ブテン−２−オール
トルエン１００ｍｌ中のステップＡ由来のケトン５．５５ｇ（２４．７ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン触媒３．７ｍｌ（３．７ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）を添加し、得られた混合物を室温にて１５分間撹拌した。その混合物を−７８℃まで冷却し、トルエン３０ｍｌ中のカテコールボラン４．０ｍｌ（３７．１ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり滴下添加した。添加後、そのスラリーを−７８℃にて６０分間撹拌し、ゆっくりと均一にした。ＴＬＣにより出発物質が完全に消えたことが分かるまで、その溶液を−７８℃にてさらに４時間（反応時間は４〜２４時間まで様々である。）撹拌した。次に、その反応混合物を水１００ｍｌで希釈し、得られた混合物をジエチルエーテル各１００ｍｌで３回抽出した。次に有機相を合わせ、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液各１００ｍｌで２回、５％塩酸溶液各１００ｍｌで２回、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、未精製のろう状の固体を回収した。この未精製物質をＢｉｏｔａｇｅ（Ｒ）システムを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−２０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）で精製し、無色結晶固体としてアルコールを得た。この化合物をヘキサン中で再結晶化し、無色結晶としてアルコールを回収した（Ｍｏｓｈｅｒエステル分析によると９６％  ｅｅ）。ＬＣ／ＭＳ  ２０９．０（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋１），２１１．０(Ｍ−Ｈ２Ｏ＋３)。
【０１９８】
ステップＣ：（１Ｓ，２Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−メチルプロプ−２−エニルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン酸塩
無水ジクロロメタン（３００ｍ）に溶解させたステップＢ由来のアルコール１２．６ｇ（５５ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（２３ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（２１ｇ、１２０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１９ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、混合物を濃縮し、１０％塩酸水溶液２００ｍｌで希釈した。得られた混合物をジエチルエーテル各３００ｍｌで３回抽出し、有機相を合わせ、５％塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び飽和食塩水（各１００ｍｌ）で連続して洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、粘性のある油状物質として未精製物質を回収した。その未精製物質をＢｉｏｔａｇｅ（Ｒ）システムを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−２０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）で精製し、無色結晶性固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ３２８．１（Ｍ−ｔＢｕ＋１），３３０．１（Ｍ−ｔＢｕ＋３）。
【０１９９】
ステップＤ：メチル（βＳ）−４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−［（１Ｅ）−プロプ−１−エニル］−Ｌ−フェニルアラニナート
無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のステップＣ由来のエステル（１８．１ｇ、４７ｍｍｏｌ）を、予め−７８℃に冷却しておいたリチウムヘキサメチルジシルアジド溶液１０５ｍｌ（１０５ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中に１Ｍ）にカニューレを用いて添加した。その温度で１０分間撹拌した後、塩化亜鉛溶液５５ｍｌ（５５ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中に１Ｍ）を−７８℃にて添加した。得られた混合物を−７８℃にて５時間撹拌した後、３時間にわたりゆっくりと室温に戻した。さらに室温にて２時間撹拌した後、水及び５％塩酸（各１００ｍｌ）によりこの混合物の反応を停止させた。次に、得られた混合物を酢酸エチル各３００ｍｌで３回抽出し、有機相を合わせ、５％塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び飽和食塩水（各２００ｍｌ）で連続して洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させて黄色の泡状物質として未精製物質を得た。ＬＣ／ＭＳ  ３８４．１（Ｍ＋１），  ３８６．１（Ｍ＋３）。この未精製物質を１：１のジエチルエーテル／メタノール５００ｍｌに溶解し、０℃に冷却した。黄色が持続するまで、トリメチルシリルジアゾメタン溶液（７５ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ、ヘキサン中に２Ｍ）を数回に分けて添加した。室温まで温めた後、その溶液をさらに８時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。この未精製物質をＢｉｏｔａｇｅ（Ｒ）システムを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−１５％酢酸エチル／ヘキサン勾配）で精製し、無色の油状物質として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ２９８．０  （Ｍ−Ｂｏｃ＋１），３００．０（Ｍ−Ｂｏｃ＋３）。
【０２００】
ステップＥ：メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−４−ヘキセノエート
トルエン４０ｍｌ及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液７ｍｌ（１４ｍｍｏｌ）中のステップＤ由来の生成物（５．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−フルオロフェニルボロン酸（２．５２ｇ、１８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１４０℃にて２０時間加熱し、その後室温まで冷却して、水１００ｍｌで希釈した。得られた混合物をジエチルエーテル各１５０ｍｌで３回抽出し、有機相を合わせ、５％塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び飽和食塩水（各１００ｍｌ）で連続して洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、粘性のある油状物質として未精製物質を回収した。その未精製物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ）システムを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−１５％酢酸エチル／ヘキサン勾配）で精製し、無色のろう状固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ４１４．３（Ｍ＋１）。
【０２０１】
ステップＦ：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−４−ヘキセン酸
３：１：１のテトラヒドロフラン／メタノール／１Ｎ水酸化リチウム水溶液（５０ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）２５０ｍｌ中のステップＥ由来の生成物（３．５５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて１５時間撹拌し、次に濃縮して、１０％塩酸水溶液２００ｍｌで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル各１５０ｍｌで３回抽出し、有機相を合わせ、５％塩酸及び飽和食塩水（各１００ｍｌ）で連続して洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、無色の泡状固体として酸を回収し、さらに精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ  ３８５．２（Ｍ＋１）。
【０２０２】
ステップＧ：（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−１−オキソへキス−４−エニル］−３−フルオロピロリジン
無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解したステップＦ由来の酸２．１１ｇ（５．４９ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（１．３４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．９５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（８８０ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍｌ、７．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて４８時間撹拌した後、混合物を濃縮し、１０％塩酸水溶液１００ｍｌで希釈した。得られた混合物を酢酸エチル各１５０ｍｌで３回抽出し、有機相を合わせ、５％塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び飽和食塩水（各１００ｍｌ）で連続して洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、粘性のある油状物質として未精製物質を回収した。その未精製物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ）システムを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）で精製し、無色固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ４７１．３（Ｍ＋１）。
【０２０３】
ステップＨ：（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−カルボキシ−３−（４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−１−オキソプロパニル］−３−フルオロピロリジン
１：１のメタノール／ジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶解したステップＧ由来のオレフィン１．０ｇ（２．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、２分間、酸素でパージし、次に−７８℃に冷却した。淡青色が持続するまでオゾンをその溶液に泡立てて通気し（約５分）、次に青色が再び消えるまで酸素を泡立てて通気した。硫化ジメチル（２ｍｌ、過剰量）を添加し、得られた混合物を室温に戻し、さらに２０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチル２００ｍｌで希釈し、５％塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、飽和食塩水（各５０ｍｌ）で連続して洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、未精製アルデヒドを回収した。その未精製アルデヒド、リン酸二水素ナトリウム（４３９ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム（５８０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）及びイソブチレン（４．２５ｍｌ、８．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中で２Ｍ）を室温にて８時間、４：１のｔｅｒｔ−ブタノール／水、５０ｍｌ中で撹拌し、濃縮した。その未精製混合物を５％塩酸水溶液５０ｍｌで希釈し、酢酸エチル各１５０ｍｌで３回抽出した。有機相を合わせ、５％塩酸及び飽和食塩水（各５０ｍｌ）で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、無色結晶性固体として未精製物質を回収した。その未精製物質をＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、勾配溶出、３０−９５％  アセトニトリル／０．１％ＴＦＡを含有する水）で精製し、無色結晶性固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ４７５．２（Ｍ＋１）。
【０２０４】
ステップＩ：（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−カルボキシ−３−（４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−１−オキソプロパニル］−３−フルオロピロリジン、トリフルオロ酢酸塩
ステップＨ由来の酸（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を１：１のトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン、２０ｍｌに溶解し、６０分間撹拌し、濃縮した。その未精製物質を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、勾配溶出、１０−９０％  アセトニトリル／０．１％ＴＦＡを含有する水）で精製し、無色の結晶性固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ３７５．２(Ｍ＋１)．
【実施例１３】
【０２０５】
【化５７】
0004413863.tif 000043
（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（ジメチルアミノカルボニル）−３−（４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−１−オキソプロパニル］−３−フルオロピロリジン、トリフルオロ酢酸塩
無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した実施例１２、ステップＨの（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−カルボキシ−３−（４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−１−オキソプロパニル］−３−フルオロピロリジン、２００ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（１１６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（０．４ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中に２．０Ｍ）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９１ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて４８時間撹拌した後、酢酸エチル２００ｍｌで反応物を希釈し、５％塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、飽和食塩水（各５０ｍｌ）で連続して洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空中で蒸発させ、黄色の泡状物質としてアミドを回収した。１：１のトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン、５０ｍｌにこの物質を溶解し、６０分間撹拌し、その後濃縮した。未精製物質をＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、勾配溶出、１０−９０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡを含有する水）で精製し、黄白色の結晶性固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ４０２．３（Ｍ＋１）。
【実施例１４】
【０２０６】
【化５８】
0004413863.tif 000044
１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（ジメチルアミノカルボニル）−３−（４−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルフェニル）−１−オキソプロパニル］−３，３−ジフルオロピロリジン、塩酸塩
ステップＡ：１−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキス−４−エノイル］−３，３−ジフルオロピロリジン
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）６００ｍｌ中のメチル（βＳ）−４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−［（１Ｅ）−プロプ−１−エニル］−Ｌ−フェニルアラニナート（実施例１２、ステップＤ）２５ｇ（６２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール２００ｍｌ及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌ（２００ｍｍｏｌ）を続けて添加した。反応混合物を室温にて３時間撹拌し、次にメタノール及びＴＨＦを減圧下で除去した。この水性混合物に、１Ｎ塩酸２５０ｍｌを添加し、この混合物を酢酸エチル（３ｘ３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（３００ｍｌ）で洗い、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空中で濃縮し、カルボン酸を得て、さらに精製せずに使用した。
【０２０７】
３，３−ジフルオロピロリジン１８．６ｇ（１３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ１７．５ｇ（１３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２２．８ｍｌ（１３０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ３００ｍｌと上記の酸とを混合した。次にＥＤＣ２５ｇ（１３０ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を室温にて窒素下で１２時間撹拌した。酢酸エチル（１．５Ｌ）を添加し、その混合物を０．５Ｎ重炭酸ナトリウム水溶液（３ｘ４００ｍｌ）、１Ｎ塩酸（２ｘ４００ｍｌ）及び食塩水（４００ｍｌ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空中で濃縮し、表題化合物を得て、次のステップで使用するために十分に精製した。ＭＳ  ３７５．１（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）。
【０２０８】
ステップＢ：１−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（ジメチルアミノカルボニル）−１−オキソプロパニル］−３，３−ジフルオロピロリジン
丸底フラスコに水１．５Ｌを入れ、過ヨウ素酸ナトリウム８０ｇ（３７４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を均一になるまで撹拌し、次に過マンガン酸カリウム１．２ｇ（７．５ｍｍｏｌ）をその混合物に添加した。この濃紫色の溶液に、炭酸カリウム粉末５．７ｇ（４１．１ｍｍｏｌ）（〜３２５メッシュ）及び５００ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノール溶液としてステップＡ由来の生成物１７．７ｇ（３７．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて２４時間撹拌し、亜硫酸ナトリウム飽和水溶液５０ｍｌで処理し、１Ｎ塩酸水溶液（４００ｍｌ）で酸性化し、酢酸エチル（３ｘ４００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（３ｘ４００ｍｌ）で洗い、得られた透明な溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、真空中で濃縮し、未精製の酸を得て、さらに精製せずに使用した。
【０２０９】
ＨＯＢｔ１０．１ｇ（７４．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ３００ｍｌと上記の酸を混合した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１３ｍｌ（７４．８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中の２Ｎジメチルアミン３７．４ｍｌ（７４．８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ１４．３ｇ（７４．８ｍｍｏｌ）を連続してその溶液に添加した。この反応混合物を室温にて１２時間撹拌した。酢酸エチル（１．２Ｌ）を添加し、混合物を０．５Ｎ重炭酸ナトリウム水溶液（３ｘ４００ｍｌ）、１Ｎ塩酸水溶液（２ｘ３００ｍｌ）及び食塩水（４００ｍｌ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（Ｒ）システムを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチル、１０％メタノール／酢酸エチル勾配）で精製し、表題化合物を得た。ＭＳ  ４５０．０（Ｍ＋１−ｔｅｒｔ−ブチル）。
【０２１０】
ステップＣ：１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（ジメチルアミノカルボニル）−１−オキソ−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパニル］−３，３−ジフルオロピロリジン
ステップＢ由来の臭化物１１．５ｇ（２２．８ｍｍｏｌ）に、ビス（ピナコラート）ジボロン１１．５（４５．６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの複合体（１：１））３．７ｇ（４．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム１１．２ｇ（１１４ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）７０ｍｌを添加した。その混合物に窒素を泡立てて３分間通気し、次にその混合物を８０℃にて窒素下で４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、シリカゲルパッドに通して濾過し、過剰量の酢酸エチルでリンスした。その溶液を食塩水で２回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（Ｒ）システムを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチル、２０％メタノール／酢酸エチル勾配）で精製し、表題化合物を得た。ＭＳ  ４９６．３（Ｍ＋１−ｔｅｒｔ−ブチル）。
【０２１１】
ステップＤ：１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（ジメチルアミノカルボニル）−３−（４−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルフェニル）−１−オキソプロパニル］−３，３−ジフルオロピロリジン、塩酸塩
エタノール／トルエン（１：１）２００ｍｌ中のステップＣ由来の化合物９．２７ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）に、６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［１，５ａ］ピリジン（中間体１８）６．７ｇ（３３．６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの複合体、１：１）２．９ｇ（３．６ｍｍｏｌ）及び２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液４２ｍｌ（８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で９０℃にて１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチル６００ｍｌをその混合物に添加し、有機相を０．５Ｎ重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で連続して洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製物質を、Ｋｉｌｏｐｒｅｐ（Ｒ）１００Ｇシステムを用いた逆相ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８  １６ミクロン、定組成溶出、４０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡを含有する水）により精製しカップリング生成物を得た。
【０２１２】
ジクロロメタンとＴＦＡとの１：１混合液で上記中間体を溶解し、室温にて３０分間撹拌して、真空中で濃縮した。その生成物をＫｉｌｏｐｒｅｐ（Ｒ）１００Ｇシステムを用いた逆相ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８  １６ミクロン、勾配溶出、０％−６５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡを含有する水）により精製し、ＴＦＡ塩として生成物を得た。この塩を水で溶解し、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液を添加して、その水溶液をｐＨ２に調整した。３：１、クロロホルム：イソプロパノール（５ｘ３００ｍｌ）で水性混合物を抽出した後、合わせた有機層を食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られたアミンをジクロロメタンで溶解し、その溶液に、エーテル中の２Ｎ塩酸を３０ｍｌ添加した。６０分間撹拌した後、その溶液を蒸発させて、白色の塩酸塩として表題化合物を得た。再結晶化（エタノール／エーテル）に続いて水／アセトニトリル（４０：６０、１００ｍｌ）から凍結乾燥させることにより、その化合物をさらに精製し、表題化合物を得た。ＭＳ  ４４３．２（Ｍ＋１）。
【０２１３】
【化５９】
0004413863.tif 000045
【実施例１５】
【０２１４】
【化６０】
0004413863.tif 000046
１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（ジメチルアミノカルボニル）−３−（４−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルフェニル）−１−オキソプロパニル］−３，３−ジフルオロピロリジン、トリフルオロ酢酸塩
ジメトキシエタン１．２ｍｌ、エタノール０．３０ｍｌ及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液０．３０ｍｌ中の実施例１４、ステップＣ由来の中間体（４８ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、中間体１９（４８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ）の混合物を窒素雰囲気下で１８時間、８４℃にて温めた。その混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル１２ｍｌで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅのプラグに通して濾過した。濾過液を減圧下で濃縮して、分取薄層クロマトグラフィー（１ｍｍシリカ、１２：１のジクロロメタン：メタノール中１０％水酸化アンモニウム溶出液）で残渣を精製し、保護された中間体３９ｍｇを得て、これをジクロロメタン４ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸２ｍｌで処理した。室温で１時間置いた後、揮発物を窒素還流下で除去し、残渣を乾燥エーテルで練和し、白色粉末として表題化合物を得た。ＭＳ  ４４３．２（Ｍ＋１）。
【０２１５】
【化６１】
0004413863.tif 000047
【実施例１６】
【０２１６】
【化６２】
0004413863.tif 000048
１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（ジメチルアミノカルボニル）−３−（４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルフェニル）−１−オキソプロパニル］−３，３−ジフルオロピロリジン、トリフルオロ酢酸塩
実施例１５の調製に対して記述したようにして、実施例１４、ステップＣ由来の中間体（４８ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）と、中間体２０（３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の反応を行った。分取薄層クロマトグラフィー（１ｍｍシリカ、ジクロロメタン中の６％メタノール溶出液）でこの中間体を精製し、実施例１５で記述したようにしてトリフルオロ酢酸による脱保護を行い、白色固体として表題化合物を得た。ＭＳ  ４４３．２（Ｍ＋１）。
【実施例１７】
【０２１７】
【化６３】
0004413863.tif 000049
１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（メチルアミノカルボニル）−３−（４−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルフェニル）−１−オキソプロパニル］−３，３−ジフルオロピロリジン、トリフルオロ酢酸塩
ステップＡ：１−［（２Ｓ，３Ｒ及び３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−カルボキシ−１−オキソ−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパニル］−３，３−ジフルオロピロリジン
水１．５Ｌを丸底フラスコに入れ、過ヨウ素酸ナトリウム８０ｇ（３７４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を均一になるまで撹拌し、過マンガン酸カリウム１．２ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。この濃紫色の溶液に、炭酸カリウム粉末５．７ｇ（４１．１ｍｍｏｌ）（〜３２５メッシュ）及び、５００ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノール溶液として実施例１４、ステップＡ由来の１−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキス−４−エノイル］−３，３−ジフルオロピロリジン１７．７ｇ（３７．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて２４時間撹拌し、亜硫酸ナトリウム飽和水溶液５０ｍｌで処理し、１Ｎ塩酸水溶液（４００ｍｌ）で酸性化して、酢酸エチル（３ｘ４００ｍｌ）で溶出した。合わせた有機抽出物を食塩水（３ｘ４００ｍｌ）で洗い、得られた透明な溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して未精製酸を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０２１８】
上記酸のうち６．０ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）を、ビス（ピナコラート）ジボロン４．６ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの複合体（１：１））４００ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム７．５ｇ（７６ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）４０ｍｌを添加した。窒素でパージした後、この混合物を１００℃にて窒素下で１０時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸水溶液（１００ｍｌ）で酸性化し、Ｃｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、続いて酢酸エチル（２００ｍｌ）でリンスした。層を分離し、有機層を酢酸エチル（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。その有機層を合わせ、食塩水で２回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。次のステップで使用するために、得られた暗褐色の固体を十分に精製した。ＭＳ  ４２５．４（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）。
【０２１９】
ステップＢ：１−［（２Ｓ，３Ｒ及び３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−カルボキシ−３−（４−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルフェニル）−１−オキソプロパニル］−３，３−ジフルオロピロリジン
エタノール／トルエン（１：１）８０ｍｌ中のステップＡ由来のボロン酸塩に対して、６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体１８）６．０ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの複合体、１：１）４００ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）及び２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液３７ｍｌ（７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃にて窒素下で１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチル６００ｍｌをその混合物に添加し、有機相を１Ｎ塩酸及び食塩水で続けて洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、勾配溶出、１０−９０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡを含有する水）で未精製物質を精製し、ベンジル位のジアステレオマーの混合物として精製カップリング生成物を得た。ＭＳ  ５１６．４（Ｍ＋１）。
【０２２０】
ステップＣ：１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（メチルアミノカルボニル）−３−（４−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルフェニル）−１−オキソプロパニル］−３，３−ジフルオロピロリジン、トリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン２０ｍｌ中のステップＢ由来の酸１５０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシニミド９２ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ１６０ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温にて窒素下で１２時間撹拌した。反応混合物の反応を水で停止させ、次にクロロホルム／イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）の３：１溶液で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）及び食塩水（５０ｍｌ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空中で濃縮し、Ｎ−ヒドロキシスクシニミドエステルを得た。この未精製物質をジオキサン１０ｍｌ及びメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｎ溶液、２０ｍｍｏｌ）で溶解し、混合物を室温にて３時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、勾配溶出、１０−９０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡを含有する水）で精製し、ジアステレオマーの混合物として純粋なメチルアミドを得た。ＭＳ  ５２９．５（Ｍ＋１）。
【０２２１】
上記生成物をジクロロメタン及びＴＦＡの１：１混合物で溶解し、室温にて６０分間撹拌して、真空中で濃縮した。３：１のクロロホルム／ＩＰＡ、１５０ｍｌにこの物質を溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液５０ｍｌで洗い、遊離塩基を形成させた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られたジアステレオマー混合物を分取ＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）で分離し、より極性が低く、早く溶出されるジアステレオマーとして、表題化合物の遊離塩基を得た。その遊離塩基を再び逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、勾配溶出、０％−５０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡを含有する水）にかけ、表題化合物を得た。ＭＳ  ４２９．４（Ｍ＋１）。
【０２２２】
表１−３に列挙した本発明の化合物のうちいくつかを調製するために、次の中間体を使用した。
【０２２３】
中間体６
【０２２４】
【化６４】
0004413863.tif 000050
６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
ステップＡ：２−アミノ−５−ヨードピリジン
酢酸６．６ｍｌ、水２．５ｍｌ及び濃硫酸０．１６ｍｌ中の２−アミノピリジン（９４１ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ素（９８０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸（５４７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃にて２時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、チオ硫酸ナトリウム水溶液に注いだ。その水溶液をジクロロメタンで数回抽出し、合わせた抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、減圧下で濃縮して未精製生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して所望する生成物を得た。ＬＣ−ＭＣ  ２２０．８（Ｍ＋１）。
【０２２５】
ステップＢ：６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
エタノール（１２ｍｌ）中のステップＡ由来の生成物（４８０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロアセトアルデヒド（水中５０ｗｔ．％、０．３３６ｍｌ）を添加し、その混合物を８５℃にて３時間加熱した。室温まで冷却した後、その溶液を減圧下で濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液とジクロロメタンとの間で残渣を分配した。有機相を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、真空中で濃縮し、淡褐色の固体として生成物を得て、さらに精製せずに用いた。ＬＣ／ＭＳ  ２４４．８（Ｍ＋１）。
【０２２６】
中間体７
【０２２７】
【化６５】
0004413863.tif 000051
５−（３−ヨードフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
ステップＡ：３−ヨードベンズヒドラジド
オキサリルクロライド（０．７０ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）を滴下して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を含有するジクロロメタン１５ｍｌ中の３−ヨード安息香酸（１．２４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を処理した。室温にて２．５時間撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮して淡橙色の油状物質を得て、乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍｌに溶解し、乾燥ＴＨＦ１５ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（７９３ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１０ｍｌ）の氷冷懸濁液に滴下添加した。得られた混合物を一晩、室温に温め、次に減圧下で濃縮した。酢酸エチルと水との間で残渣を分配し、５％塩酸水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び飽和食塩水で有機層を続けて洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、減圧下で濃縮して灰白色の固体を得た。ヘキサンで練和し、白色の粉末を得て、それをジクロロメタン６０ｍｌに懸濁し、氷水浴中で冷却した。トリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）を滴下添加し、その混合物を室温まで温めた。１時間後、その溶液を減圧下で濃縮して、残渣を水６０ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８．０に中和した。得られた沈殿物を回収し、水で洗い、真空中で乾燥させ、白色粉末として３−ヨードベンズヒドラジドを得た。
【０２２８】
ステップＢ：５−（３−ヨードフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）オン
乾燥ＴＨＦ１２ｍｌ中のステップＡ由来の生成物（１．０４８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６０ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、乾燥ＴＨＦ５ｍｌ中のＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（８００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。得られた混合物を室温まで一晩温め、次に、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルと水との間で分配し、５％塩酸水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び飽和食塩水でエーテル層を続けて洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、減圧下で濃縮して白色粉末を得た。酢酸エチル−へキサンから再結晶化させ、綿毛上の白色固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ２８９．２（Ｍ＋１）。
【０２２９】
中間体８
【０２３０】
【化６６】
0004413863.tif 000052
５−エトキシ−３−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ステップＡ：２−アミノ−５−（３−ヨードフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
メタノール２０ｍｌ中の３−ヨードベンズヒドラジド（２．６２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、中間体７、ステップＡ）の氷冷懸濁液に、メタノール１０ｍｌ中の臭化シアン（１．０６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。３０分後、その混合物を室温まで温め、次に還流温度で１．５時間温めた。得られた溶液を０℃に冷却し、濃水酸化アンモニウムでｐＨ９．０に中和した。得られた沈殿物を回収し、メタノールで洗い、真空中で乾燥させ、灰白色の粉末として生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ２８８．０（Ｍ＋１）。
【０２３１】
ステップＢ：５−エトキシ−３−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
無水エタノール３０ｍｌ中の水酸化カリウム（１．０ｇ）溶液に、ステップＡ由来の生成物（１．００ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を還流温度まで温め、５時間後、室温まで冷却した。その溶液を氷酢酸で酸性化し、減圧下で濃縮した。生成物を酢酸エチルに抽出し、水及び飽和食塩水で、合わせた酢酸エチル抽出物を続けて洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮して、橙色の半固体として未精製生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、灰白色の粘着性のある泡状物質として生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ３１６．０（Ｍ＋１）。
【０２３２】
中間体９
【０２３３】
【化６７】
0004413863.tif 000053
４−（３−ブロモフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン
水中（１０ｍｌ）の３−ブロモフェナシルブロミド（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、尿素（０．３２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（０．４０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の混合物に、氷酢酸（０．３２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流温度にて一晩加熱した。室温まで冷却した後、酢酸エチルで３回に分けて混合物を抽出し、合わせた抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、減圧下で濃縮して、褐色の残渣を得て、ジエチルエーテルで練和し、所望する生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ２３８．９及び２４０．９（Ｍ＋１）。
【０２３４】
中間体１０
【０２３５】
【化６８】
0004413863.tif 000054
３−（３−ヨードフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ステップＡ：エチル３−ヨードベンズイミデート塩酸塩
無水エタノール２０ｍｌ中の３−ヨードベンゾニトリル（２．００ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて３０分間、塩化水素ガスを泡立てて通気した。得られた溶液を室温に４８時間維持し、次に減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで練和し、回収して真空中で乾燥させ、白色粉末として生成物を得た。
【０２３６】
ステップＢ：３−ヨードベンズアミジン塩酸塩
無水エタノール２０ｍｌ中のステップＡ由来の生成物（１．００ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に、２０分間、アンモニアガスを泡立てて通気した。得られた透明な溶液を室温まで温め、４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣をジエチルエーテルで練和した。容器を傾けて上清を除去し、残ったゴム状生成物を真空中で乾燥させ、白色の泡状物質として表題化合物を得た。
【０２３７】
ステップＣ：３−（３−ヨードフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
乾燥テトラヒドロフラン４．０ｍｌ中のトリフルオロ酢酸エチル（０．１２ｍｌ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ヒドラジン（２５ｍｌ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を還流温度まで加熱した。１時間後、その溶液を室温まで冷却し、乾燥テトラヒドロフラン３．０ｍｌ中のステップＢ由来のアミジン塩酸塩（２８３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び固形の水酸化ナトリウム（５０ｍｇ）の混合物に、シリンジを用いて該溶液を添加した。反応混合物を還流温度にて３時間温め、次に一晩室温まで冷却した。沈殿した固体を濾過により除去し、濾過液を減圧下で濃縮して黄色の粘性物質を得て、それを酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和食塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、減圧下で濃縮して、未精製生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ステップ勾配、０−２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、白色の固体として生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ３３９．８（Ｍ＋１）。
【０２３８】
中間体１１
【０２３９】
【化６９】
0004413863.tif 000055
６−ヨードキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
無水エタノール（８０ｍｌ）中の２−アミノ−５−ヨード安息香酸（２．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及びホルムアミジン酢酸塩（０．９９ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度にて２時間加熱した。この反応物を氷浴で冷却し、撹拌しながら水（１０ｍｌ）を添加した。濾過により得られた沈殿物を回収し、色の薄い結晶として所望する生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ２７２．７（Ｍ＋１）。
【０２４０】
中間体１２
【０２４１】
【化７０】
0004413863.tif 000056
６−ヨード−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ステップＡ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ’−（５−ヨードピリジン−２−イル）アセトヒドラジド
壁の厚い再封可能な試験管に入ったトリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）中の５−ヨード−２−ヒドラジノピリジン（２３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロ酢酸（０．３５６ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃まで温めた。１８時間後、その混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、５％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ３３１．８（Ｍ＋１）。
【０２４２】
ステップＢ：６−ヨード−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ステップＡ由来の生成物（１４５ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を過リン酸（５ｍｌ）に懸濁し、その混合物を１４０℃にて６時間加熱した。混合物を室温まで冷まし、氷に注ぎ、濃水酸化アンモニウム水溶液で中和した。その混合物を酢酸エチルで数回抽出し、合わせた抽出物を飽和食塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、８％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ３１３．８（Ｍ＋１）。
【０２４３】
中間体１３
【０２４４】
【化７１】
0004413863.tif 000057
６−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の５−ヨード−２−ヒドラジノピリジン（４７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン２０ｍｌ中のＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（３８９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温にて２時間撹拌した後、水、０．５Ｎ塩酸水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で混合物を続けて洗浄した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、減圧下で濃縮して生成物を回収した。一晩静置して水相から沈殿させて得られた黄色結晶を回収し、真空中で乾燥させ、さらに生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ２６１．８（Ｍ＋１）。
【０２４５】
中間体１４
【０２４６】
【化７２】
0004413863.tif 000058
６−ヨード−２−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、４ｍｌ）中の６−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（中間体１３、３６０ｍｇ、１．３７９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１．３５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．５２ｍｌ）を続けて添加し、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、沈殿した固形物を濾過により除去した。濾過物を飽和食塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、乾燥するまで減圧下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、３％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ２５７．８（Ｍ＋１）。
【０２４７】
中間体１５
【０２４８】
【化７３】
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７−ヨードキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ステップＡ：４−クロロ−６−ヨードキナゾリン
６−ヨードキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体１１、１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びフェニルホスホン酸ジクロライド（１．５ｍｌ）の混合物を１５０℃にて１時間加熱した。反応混合物を氷浴中で冷却した後、イソプロピルエーテルを添加した。得られた結晶沈殿物を濾過により回収し、次に重炭酸ナトリウム飽和水溶液とともに撹拌した。その溶液を酢酸エチルで３回に分けて抽出し、合わせた抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、減圧下で濃縮して未精製の生成物を得た。分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、５％及び１０％酢酸エチル／へキサン）により精製し、所望する生成物を回収した。ＬＣ／ＭＳ  ２９１（Ｍ＋１）。
【０２４９】
ステップＢ：７−ヨードキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ステップＡ由来の生成物（７３．８ｍｇ）に、エタノール（７ｍｌ）中の２Ｍアンモニアの溶液を添加し、得られた溶液を室温にて２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルで練和して白色粉末として所望する生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ２７１．８（Ｍ＋１）。
【０２５０】
中間体１６
【０２５１】
【化７４】
0004413863.tif 000060
Ｎ−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
ステップＡ：５−ヨード−２−ｐ−トルエンスルホンアミドピリジン
ピリジン６ｍｌ中の５−ヨード−２−アミノピリジン（２．５０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（２．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を９０℃にて１８時間温めた。室温まで冷却した後、氷冷水７５ｍｌにその溶液を撹拌しながら分割して添加した。得られた沈殿物を回収し、水で洗い、真空中で乾燥させ黄白色粉末を得て、数分間、メタノール２０ｍｌとともに撹拌した。固体生成物を回収し、メタノールで洗い、真空中で乾燥させ、灰白色の粉末として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ３７４．８（Ｍ＋１）。
【０２５２】
ステップＢ：１−（カルバミルメチル）−５−ヨード−２−（ｐ−トルエンスルホンアミド）ピリジン
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８．０ｍｌ中のステップＡ由来の生成物（１．６０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中の６０重量％の分散液、１８８ｍｇ）を添加した。１５分後、溶液を６０℃まで１０分間温め、その後室温まで冷却した。クロロアセトアミド（４２０ｍｇ）を１度に添加し、溶液を１００℃まで温めた。２．５時間後、その溶液を室温まで冷却し、氷冷水７０ｍｌに注いだ。得られた沈殿物を回収し、水で洗い、一晩風乾した。続いて、未精製生成物をメタノール２０ｍｌとともに数分間撹拌し、濾過により生成物を回収し、白色粉末として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ４１４．９（Ｍ＋１−Ｈ２Ｏ）。
【０２５３】
ステップＣ：Ｎ−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
ステップＢ由来の生成物（３００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及び無水酢酸１．０ｍｌの混合物を還流温度にて２．５時間温めた。その溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間で分配し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び飽和食塩水で酢酸エチル層を続けて洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、減圧下で濃縮した。未精製残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、７％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、黄白色粉末として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ３０１．９（Ｍ＋１）。
【０２５４】
中間体１７
【０２５５】
【化７５】
0004413863.tif 000061
６−ヨード−３−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
１５℃にて、濃硫酸（１．８ｍｌ）中の６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（中間体６、６，４４８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、濃硝酸（０．５４ｍｌ）を滴下添加した。添加終了後、反応混合物を室温にて１時間撹拌し、氷１０ｇの上に注いだ。水酸化カリウム水溶液で混合物のｐＨを４に調整し、生成した固体を濾過により回収し、水で洗い、乾燥させた。未精製生成物をジクロロメタン／ヘキサンから再結晶化させ、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ２８９．８（Ｍ＋１）。
【０２５６】
中間体１８
【０２５７】
【化７６】
0004413863.tif 000062
６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
ステップＡ：Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中の５−ブロモ−２−アミノピリジン（３．０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５．３７ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃に一晩加熱した。室温まで冷却した後、減圧下で揮発物を除去し、褐色の油状物質として所望する生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ２２７．８（Ｍ＋１）。
【０２５８】
ステップＢ：６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
メタノール（３０ｍｌ）中のステップＡ由来の未精製生成物（３．９４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液及びピリジン（２．７３ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）に、ヒドロキシアミン−Ｏ−スルホン酸（２．５４ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。減圧下で揮発物を除去し、重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で残渣を分配した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、水（１００ｍｌ）及び飽和食塩水（１００ｍｌ）で合わせた有機層を続けて洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ真空中で濃縮し、褐色の固体を回収し、それをジクロロメタンから再結晶化させて、橙色の固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  １９７．９及び１９９．９（Ｍ＋１）。
【０２５９】
中間体１９
【０２６０】
【化７７】
0004413863.tif 000063
７−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
ステップＡ：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ヨードピリジン
ｔｅｒｔ−ブタノール１４０ｍｌ、トルエン１３０ｍｌ及びトリエチルアミン３５ｍｌ中の４−ヨードピコリン酸ヘミ−ヨウ化水素酸水和物（Ｌｏｈｓｅ，Ｏ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９６，２６，２０１７；２４．５ｇ，７８．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（２７ｍｌ、１２５ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり滴下添加した。得られた溶液を６５℃に温め、１．５時間後、浴槽の温度を１００℃に上げた。４時間後、溶液を冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（６００ｍｌ）及び水（３００ｍｌ）の間で分配した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２００ｍｌ）及び飽和食塩水（２００ｍｌ）で酢酸エチル層を続けて洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して褐色の固体を回収した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；５％酢酸エチル−ヘキサン溶出液）で精製し、黄白色の固体を回収し、それをヘキサンで練和し、白色固体として表題化合物を得た。ＭＳ  ２６５．１（Ｍ＋ｌ−ｔＢｕ）。
【０２６１】
ステップＢ：２−アミノ−４−ヨードピリジン
ジクロロメタン２５ｍｌ中の上記ステップＡ由来の生成物（３．８４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸（１２ｍｌ）を滴下添加した。得られた溶液を室温まで温め、１時間後、減圧下で揮発物を除去した。残渣を水（１２０ｍｌ）に溶解し、重炭酸ナトリウムを分割して添加してその溶液を中和した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、灰白色の固体を回収し、それをヘキサンで練和し、白色粉末として表題化合物を得た。ＭＳ  ２２１．１（Ｍ＋１）。
【０２６２】
ステップＣ：７−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中の上記ステップＢ由来の生成物（２２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．３７ｍｌ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１３０℃にて一晩加熱した。室温まで冷却した後、減圧下で揮発物を除去し、赤色の油状物質を得て、それをメタノール２．０ｍｌ及びピリジン０．１６２ｍｌに溶解した。氷浴中で溶液を冷却し、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（１４７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。減圧下で揮発物を除去し、残渣を飽和食塩水と酢酸エチルとの間で分配した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、橙色の固体として表題化合物を得た。ＭＳ  ２４６．１（Ｍ＋１）。
【０２６３】
中間体２０
【０２６４】
【化７８】
0004413863.tif 000064
５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ステップＡ：５−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
１，４−ジオキサン６５ｍｌ中の３−アミノピラゾール（１１．５ｇ、０．１３８ｍｏｌ）に、エチルプロピオラート（１４．７ｇ、１５．２ｍｌ、０．１５０ｍｏｌ）を滴下添加し、得られた淡黄色の溶液を還流温度に温めた。４時間後、真紅の溶液を室温まで冷却し、撹拌しながらトルエン１００ｍｌを添加した。得られた沈殿物を回収し、トルエンで洗い、風乾し、黄褐色の固体として表題化合物を得た。ＭＳ  １３６．０（Ｍ＋１）。
【０２６５】
ステップＢ：５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ステップＡ由来の生成物（１．３５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン７．５ｍｌの混合物を還流温度にて４時間温めた。混合物を冷却し、減圧下で揮発物を除去した。黒っぽい残渣を氷水とジクロロメタンとの間で分配し、水層をさらにジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡褐色の固体を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン中０．５％メタノール溶出液）で精製し、白色の固体として表題化合物を得た。ＭＳ  １５３．８及び１５５．８（Ｍ＋１）。
【０２６６】
基本的に、実施例１−１７に対して概説した手順に従い、表１−３で挙げた化合物例を調製した。
【０２６７】
【表４】
0004413863.tif 000065
0004413863.tif 000066
0004413863.tif 000067
0004413863.tif 000068
0004413863.tif 000069
【０２６８】
【表５】
0004413863.tif 000070
0004413863.tif 000071
【０２６９】
【表６】
0004413863.tif 000072
0004413863.tif 000073
【０２７０】
医薬処方の例
経口用医薬組成物の具体的な実施形態として、１００ｍｇの力価の錠剤は、本発明のいずれかの化合物１００ｍｇ、微結晶性セルロース２６８ｍｇ、クロスカメロースナトリウム２０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム４ｍｇから構成される。活性物質、微結晶性セルロース及びクロスカメロースをまず混合する。次に、その混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑化し、錠剤に押圧する。
【０２７１】
一定の具体的な実施形態に関して本発明を記述し説明してきたが、当業者は、手順及びプロトコルの様々な手直し、変更、改変、置換、削除又は追加が、本発明の精神及び範囲から逸脱することなくなされ得ることを理解されたい。例えば、前述の本発明化合物を用いて何らかの兆候に対する処置を行う場合の哺乳類の反応性は様々であるため、本発明中で示したような特定の用量以外の有効量を使用し得る。観察される特定の薬理反応は、選択する特定の活性化合物に従い、及び依存して、又は、剤形のタイプ及び採用する投与方式ならびに存在する医薬担体があるか否かに依存して様々であり、そのような予想される結果のバリエーション又は相違は、本発明の目的及び実施によって企図される。従って、本発明は以下の請求項の範囲によって規定され、このような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されるものとする。