(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004413427.tif 000014
［式中、Ｒは独立にＨまたは−ＣＨ3である］
の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ基は共に水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
５'−Ｏ−[２,３−ビス(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニル]−２',３'−ジデオキシ−３'−フルオログアノシン、
５'−Ｏ−[２,３−ビス(Ｌ−イソロイシルオキシ)プロピオニル]−２',３'−ジデオキシ−３'−フルオログアノシン、およびそれらの医薬的に許容し得る塩からなる群から選ばれる請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
５'−Ｏ−[(Ｒ)−２,３−ビス(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニル]−２',３'−ジデオキシ−３'−フルオログアノシン、
５'−Ｏ−[(Ｒ)−２,３−ビス(Ｌ−イソロイシルオキシ)プロピオニル]−２',３'−ジデオキシ−３'−フルオログアノシン、およびそれらの医薬的に許容し得る塩からなる群から選ばれる請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
５'−Ｏ−[(Ｒ)−２,３−ビス(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニル]−２',３'−ジデオキシ−３'−フルオログアノシンである請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物および医薬的に許容し得る担体を含む抗ＨＩＶまたは抗ＨＢＶ組成物。
【請求項７】
ジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ラミブジン（３ＴＣ）、アバカビル、オマシクロビル（Ｈ２Ｇ）、バロマシクロビル（ＡＢＴ６０６）、ホスカルネット、リトナビル、インディナビル、サキナビル、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、アンプレナビル（ベルテックスＶＸ４７８）、またはネルフィナビル（アグロンＡＧ１３４３）から選ばれる抗ウイルス薬を更に含む請求項６に記載の抗ウイルス組成物。
【請求項８】
ラミブジン、インターフェロン、ファムシクロビル、アデフォビル、ロブカビル、エンテカビル（ＢＭＳ２００４７５）、クレブジン（Ｌ−ＦＭＡＵ）、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、またはアムドキソビル（ＤＡＰＤ）から選ばれる抗ウイルス薬を更に含む請求項６に記載の抗ウイルス組成物。
【請求項９】
ＨＩＶまたはＨＢＶの処置のための医薬の製造における、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、ヌクレオチドアナログの分野、例えば抗ウイルス薬（レトロウイルス逆転写酵素阻害物質およびＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）のＤＮＡポリメラーゼ阻害物質を含む）の分野に関連する。本発明は、好ましい医薬的パラメーターを有する新規化合物、その製造方法、それらの化合物を含む医薬組成物、およびウイルス性疾患や新生物疾患（ＨＢＶおよびＨＩＶを含む）を抑制するための使用方法を提供する。
【０００２】
（背景技術）
国際特許出願ＷＯ８８／０００５０号は、一連の３'−フルオロ化ヌクレオシド（２',３'−ジデオキシ,３'−フルオログアノシン（ＦＬＧ）および３'−フルオロチミジン（ＦＬＴ）を含む）の抗レトロウイルス性および抗ＨＢＶ活性について記載している。後者の化合物は抗ＨＩＶ剤として臨床的評価を受けており、その抗ウイルス活性および薬物動態学は良いが、予期しない毒性を示した（フレクスナー（Ｆｌｅｘｎｅｒ）らによるＪ.  Ｉｎｆ.  Ｄｉｓ.,  １７０(６)、１３９４〜４０３（１９９４））。前者の化合物であるＦＬＧはインビトロで非常に活性であるが、本発明者らはそのバイオアベイラビリティーがおよそ４％と非常に低く、従ってその化合物のインビボ使用は腹膜内投与または皮下投与される動物モデルに制限されることを発見した。
【０００３】
米国特許第４,９６３,６６２号では、一連の３'−フルオロ化ヌクレオシドおよび対応するトリホスフェートを一般的に開示しており、ＦＬＴの５'−Ｏ−パルミトイル誘導体の製造について具体的に記載しているが、バイオアベイラビリティーのいかなる改善についても報告されていない。国際特許出願ＷＯ９３  １３７７８号は、塩基の６位を特にｎ−プロポキシ、シクロブトキシ、シクロプロパニルアミノ、ピペリジノまたはピロリジノで修飾したＦＬＧ誘導体について記載している。国際特許出願９３  １４１０３号は、グアニンの６位の酸素をアミノ、エーテル、ハロまたはスルホネートで置換したＦＬＧ誘導体について記載している。
【０００４】
我々の未公開の国際特許出願ＰＣＴ／ＳＥ９８／０１４６７号、ＴＨ４５５５０号およびＴＷ８７１１３４２７号は、リンカー構造および１個もしくは２個の脂肪族アミノ酸を含むＦＬＧプロドラッグについて記載している。我々は現在、これら未公開の特許出願で開示した広い概念の範囲内で特に便利なプロドラッグを発見しており、このものは優れたバイオアベイラビリティーを示し、同時に天然と同一の代謝分解物となる。言いかえれば、それら代謝副産物は身体によって生産される化合物と同一であり、よって身体はその化合物に対して効率の良い調節機能および除去機構を有しているといえる。
【０００５】
（簡単な説明）
本発明に従えば、式Ｉ
【化２】
0004413427.tif 000002
［式中、Ｒは独立にＨまたは−ＣＨ3である］
の化合物およびそれらの医薬的に許容し得る塩が提供される。
【０００６】
本発明は更に、式Ｉの化合物およびその塩、並びにそれらに対する医薬的に許容し得る担体または希釈物を含む医薬組成物を提供する。本発明の別の態様では、ＨＢＶおよびレトロウイルス（例えば、ＨＩＶ）の阻害方法を提供し、それらの方法は式Ｉの化合物またはその塩を、例えばレトロウイルスまたはＨＢＶに悩んでいる個体に有効量のそれら化合物またはその塩を投与することによって、レトロウイルスまたはＨＢＶと接触させることを含む。本発明は治療における、例えばレトロウイルスまたはＨＢＶ感染の処置のための薬物の製造における、式Ｉの化合物またはその塩の使用にまでも及ぶ。
【０００７】
レトロウイルス（例えば、ＨＩＶ）またはＨＢＶによって起こる病気を処置する場合に、式Ｉの化合物またはその塩は５０〜１５００ｍｇの量を１日に１回、２回または３回投与することが好ましく、１００〜７００ｍｇの量を毎日２回または３回投与することが特に好ましい。活性代謝物の血清レベルが０.０１〜１００μｇ／ｍＬ（特に、０.１〜５μｇ／ｍＬ）に達することが望ましい。
【０００８】
従って、式Ｉの好ましい化合物は、
５'−Ｏ−[(Ｓ,Ｒ)−２,３−ビス(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニル]−２',３'−ジデオキシ−３'−フルオログアノシン、
５'−Ｏ−[(Ｓ,Ｒ)−２,３−ビス(Ｌ−イソロイシルオキシ)プロピオニル]−２',３'−ジデオキシ−３'−フルオログアノシン
を含むが、
５'−Ｏ−[(Ｒ)−２,３−ビス(Ｌ−バリルオキシ)プロピオニル]−２',３'−ジデオキシ−３'−フルオログアノシン、
５'−Ｏ−[(Ｒ)−２,３−ビス(Ｌ−イソロイシルオキシ)プロピオニル]−２',３'−ジデオキシ−３'−フルオログアノシン
およびそれらの医薬的に許容し得る塩を含むことが最も好ましい。
【０００９】
本発明の化合物は塩を形成可能であり、このものは本発明の更なる態様を形成する。式Ｉの化合物の適当な医薬的に許容し得る塩とは有機酸の塩、特にカルボン酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、クエン塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、パントテン酸塩、イセチオン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、シュウ酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、ニコチン酸塩、パルミチン酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、ラクトビオン酸塩、ピバル酸塩（ｐｉｖｏｌａｔｅ）、ショウノウ酸塩、ウンデカン酸塩およびコハク酸塩）、有機スルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、樟脳スルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩）；無機酸の塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ヘミ硫酸塩、チオシアン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩およびスルホン酸塩）を含むが、これらに限定しない。式Ｉの化合物はある場合に、水和物として単離可能である。
【００１０】
レトロウイルス阻害物質およびＨＢＶ阻害剤による通常のプラクティスに歩調を合せて、１〜３個またはそれより多い更なる抗ウイルス薬（例えば、ＨＩＶの場合には、ＡＺＴ、ｄｄｌ、ｄｄＣ、ｄ４Ｔ、３ＴＣ、Ｈ２Ｇ、アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）、ＡＢＴ６０６、ホスカルネット、ヒドロキシウレア、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、インディアナビル（ｉｎｄｉａｎａｖｉｒ）、サキーナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、デラビリジン（ｄｅｌａｖｉｒｉｄｉｎｅ）、ＭＩＶ１５０、エファビレンズ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）、ベルテックス（Ｖｅｒｔｅｘ）ＶＸ４７８／アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）またはアゴウロン（Ａｇｏｕｒｏｎ）ＡＧ１３４３など）またはＨＢＶの場合には、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）、インターフェロン、ファムシクロビル（ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ）、アデフォビル（ａｄｅｆｏｖｉｒ）、ロブコビル（ｌｏｂｕｃｏｖｉｒ）、ＢＭＳ２００４７５Ｌ−ＦＭＡＵ、ＦＴＣ、ＤＡＰＤ、ナビ(Ｎａｂｉ)３７００００１など）を合わせて投与するのが有利である。それら更なる抗ウイルス剤は通常互いに相対的な用量で投与され、そのことはそれら個々の治療値に広く反映される。式Ｉの化合物またはその塩に対して１００：１〜１：１００（特に２５：１〜１：２５）のモル比が便利なことが多い。更なる抗ウイルス剤を投与することは、ヘルペス感染を処置するために抗ウイルス性ヌクレオシドを使用することに比べて、通常では一般的ではない。
【００１１】
該活性な薬剤を単独で投与することは可能であるが、医薬製剤の一部として投与するのが好ましい。そのような製剤は１つまたはそれより多い許容し得る担体／賦形剤、および場合により他の治療学的な成分と一緒に上で定義する活性な薬剤を含む。それらの担体は製剤中の他の成分と適合可能であって、そしてレシピエントにとって心身に有害でないという意味で許容可能でなければいけない。
【００１２】
それらの製剤は、直腸、鼻、局所（例えば、頬側および舌下）、膣内あるいは非経口（例えば、皮下、筋肉内、静脈内および皮内）投与に適当な製剤を含むが、製剤としては経口投与製剤が好ましい。それらの製剤は便利に単位用量形態（例えば、錠剤および除放性カプセル剤）で提供することができ、そして薬剤の分野で良く知られたいずれかの方法によって製造できる。
【００１３】
それらの方法は上に定義した活性な薬剤を担体と会合（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）させる工程を含む。一般に、それらの製剤は活性な薬剤を液体担体もしくは微粉化した固体の担体、あるいはその両方と均一に且つ充分に会合させ、必要ならば生成物を成形することによって製造する。式Ｉの化合物あるいはその医薬的に許容し得る塩を、医薬的に許容し得る担体またはビヒクルと結合（ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｏｎ）させるかまたは会合させることを含む医薬組成物の製造方法にまで、本発明は及ぶ。それら医薬製剤の製造が医薬的賦形剤と塩形態の活性成分とをよく混合することを含む場合には、本来は塩基性でない、すなわち酸性であるか中性である賦形剤を使用するのが好ましいことが多い。
【００１４】
本発明の経口投与製剤は、独立分離した単位（例えば、予め決めた量の活性な薬剤を含有するカプセル剤、サッシェまたは錠剤）として；粉末もしくは顆粒として；水性液体もしくは非水性液体中の活性な薬剤の溶液もしくは懸濁液として、または水中油滴液体乳化液もしくは油中水滴液体乳化液として、およびボーラスなどとして得ることができる。
【００１５】
経口投与のための組成物（例えば、錠剤およびカプセル剤）に関しては、用語「適当な担体」とは、通常の賦形剤などのビヒクル、例えば結合剤（例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロースおよびデンプン）；充填剤および担体（例えば、コーンスターチ、ゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウムおよびアルギン酸）；および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウムおよび他のステアリン酸金属塩、ステアリン酸グリセリンステアリン酸（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｓｔｅａｒａｔｅ  ｓｔｅａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、流動性シリコン、タルク、ワックスおよびコロイド状のシリカなど）を含む。芳香剤（例えば、ペパーミント、冬緑油、チェリー調味料（ｃｈｅｒｒｙ  ｆｌａｖｏｕｒｉｎｇ）など）も使用可能である。剤形を容易に識別できるように、着色剤を加えることが望ましいこともある。当該分野で公知の方法によって、錠剤をコーティングすることも可能である。
【００１６】
場合により１つまたはそれより多い補助成分と一緒に、圧縮するかまたは成形することによって、錠剤を調剤可能である。場合により結合剤、滑沢剤、不活性な希釈剤、保存剤、表面活性剤または分散剤と混合した流動形態（例えば、粉末または顆粒）の活性な薬剤を、適当な機械で圧縮することによって、圧縮された錠剤を製造可能である。不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状の化合物の混合物を適当な機械で成形することによって、成形された錠剤を調剤することができる。錠剤を場合によりコーティングするかまたは刻み目を入れ、そして活性な薬剤をゆっくりとまたは制御して放出するように製剤化することができる。
【００１７】
経口投与に適当な他の製剤としては、芳香性の基剤（通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント）に活性な薬剤を含むトローチ剤；不活性な基剤（ゼラチンとグリセリン、またはスクロースとアカシア）に活性な薬剤を含む香錠（ｐａｓｔｉｌｌ）；および適当な液体担体中に活性な薬剤を含む口内洗浄剤を含む。
【００１８】
本発明の更に別の態様は、ヌクレオシドＦＬＧ
【化３】
0004413427.tif 000003
の式
【化４】
0004413427.tif 000004
［式中、ＰＧＲは従来の保護基（Ｆｍｏｃ、ＢＯＣまたはＣＢｚを含む）でＮ−保護された、上に定義のＲである］
の活性酸を用いるアシル化を含む式Ｉの化合物の製造法を提供する。
【００１９】
アシル化で使用する活性化誘導体は、例えば酸ハライド、酸無水物、活性酸エステル、またはカップリング剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下での酸を含んでもよい。代表的な活性化酸誘導体としては、酸クロリド、アルコキシカルボニルハライド由来の無水物（例えば、イソブチルオキシカルボニルクロリドなど）、Ｎ−ヒドロキシスクシンアミド誘導エステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド誘導エステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２,３−ジカルボキサミド誘導エステル、２,４,５−トリクロロフェノール誘導エステルなどを含む。更なる活性化酸は、式ＲＸ中のＸがＯＲ'部分を意味するか（ここで、Ｒは本明細書に定義する通りであり、そしてＲ'は例えばＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3またはＣＯＣＦ3である）またはＸがベンゾトリアゾールである酸を含む。
【００２０】
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＯ−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ））などの試薬を用いることによって、活性化酸をイン シトゥーで予め形成させるかまたは発生させることが可能である。酸ハライド（例えば、酸クロリド）を使用する場合には、遊離する塩酸と結合させるために反応混合物に、三級アミンの触媒（例えば、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジメチルアニリン、ピリジンまたはジメチルアミノピリジン）を加えてもよい。
【００２１】
反応は非反応性の溶媒（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル）またはハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）中で行なうことが好ましい。望むならば、適当な過剰量が存在するように注意して、上述のいずれかの三級アミン触媒を溶媒として使用してもよい。反応温度は典型的には０℃〜６０℃の範囲で変えることが可能であるが、５℃〜５０℃の間を保つことが好ましい。１〜６０時間後に、反応は通常ほとんど完結する。反応の進行は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）と適当な溶媒系を用いて追跡することができる。一般に、反応が完結したことをＴＬＣによって確認すれば、生成物を有機溶媒で抽出し、適当な溶媒系からクロマトグラフィーおよび／または再結晶によって精製する。
【００２２】
アシル化反応がヌクレオシド塩基上で起こった場合の副生成物はクロマトグラフィーによって分離可能であるが、そのような誤アシル化は反応条件を制御することによって最小限にできる。これらの制御された条件は、例えば試薬（特に、アシル化剤）の濃度またはその添加の速度を巧みに操作することによって、温度を低下させることによって、または溶媒を選択することによって達成可能である。制御された条件を追跡するのに、ＴＬＣによって反応を追跡することができる。誤アシル化を防ぐために、それら塩基上の６−オキソ基および特に２つのアミノ基を従来の保護基で保護するのが便利である。
【００２３】
２,３−ビスＮ−保護アミノアシルグリセリン酸中間体は、グリセリン酸のカルボキシル基を従来の保護基（例えば、メトキシベンジル）で保護し、そして適当なＮ−保護アミノ酸を用いてエステル化し、続いてメトキシベンジル基を選択的に脱保護することによって製造される。
【００２４】
Ｒ2および存在するならＲ1のアミノ酸誘導体は、別法として国際特許出願ＷＯ９４／２９３１１号（この内容は本明細書の一部を構成する）に記載の２−オキサ−４−アザシクロアルカン−１,３−ジオンを用いる方法論により、連結基にエステル化することができる。
【００２５】
（詳細な説明）
実施例１
２,３−ビス−(Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−バリルオキシ)プロピオン酸（ＭＳＳ−１３７）
【化５】
0004413427.tif 000005
ａ）１,１−ジメチルエチル２,３−(ビスＮ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ)プロピオネート
１,１−ジメチルエチル−２,３−ジヒドロキシプロピオネート（２.４３ｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリン（７.５４ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０.３７ｇ、３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、ＤＣＣ（７.２ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で２日間撹拌した。その混合物を約５℃まで冷却し、ウレタンをろ過した。ろ液を蒸発させ、酢酸エチルを加えて、その有機層を５％酢酸、５％炭酸水素ナトリウムおよび水で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製によって単離した。収量：８.２ｇ＝８６％。
【化６】
0004413427.tif 000006
【００２６】
ｂ）２,３−ビス−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ)プロピオン酸
１,１−ジメチルエチル−２,３−ビス−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ)プロピオネート（７.２ｇ、１１.４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）を加え、その溶液を室温で５時間撹拌した。その溶液を減圧下で蒸発させ、トルエンと共に２回共沸させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製によって単離した。収量：５.９ｇ＝９０％。
【化７】
0004413427.tif 000007
【００２７】
実施例２
２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[２,３−ビス−(Ｌ−バリルオキシ)プロパノイル]グアノシン
ａ）２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[２,３−ビス(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ)プロパノイル]グアノシン（ＭＳＳ−１３８）
２',３'−ジデオキシ−３'−フルオログアノシン（２.１５ｇ、８ｍｍｏｌ）、２,３−ビス−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ)プロパン酸（６.２ｇ、１０.８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１.４６ｇ、１０.８ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦと一緒に２回共沸させて、約１２０ｍＬまで減少させた。ＤＣＣ（２.４８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で２日間撹拌した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、有機層を５％酢酸、５％炭酸水素ナトリウムおよび水で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製によって単離した。収量：２.２５ｇ＝３５％。
【化８】
0004413427.tif 000008
【００２８】
ｂ）２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[２,３−ビス−(Ｌ−バリルオキシ)プロパノイル]グアノシン
２',３'−ジデオキシ−３'−フルオロ−５'−Ｏ−[２,３−ビス−(Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリルオキシ)プロパノイル]グアノシン（０.４１ｇ、０.５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４０ｍＬ）および酢酸（２０ｍＬ）溶液をパラジウム黒（２００ｍｇ）を用いて、３０ｐｓｉ、室温で２時間水素化した。その触媒をろ過し、酢酸エチルおよび酢酸を用いて洗浄した。その溶液を減圧下で蒸発させ、生成物を真空乾燥して二塩酸塩を得た。収量：０.３ｇ＝９５％。
【化９】
0004413427.tif 000009
【００２９】
生物学的実施例１
薬物動態学
本発明の経口投与したプロドラッグがインビボでＦＬＧを放出することの確認は、ヌクレオシドアナログの薬物動態学パラメーターを評価するのに有用なモデルとして認められているラットモデルで得られる。０.１ｍｍｏｌ／ｋｇに相当する用量で３つの絶食した動物に、ポリエチレングリコールを含む医薬ビヒクルの経口組成物を投与する。比較のために、１組のラットに代謝産物２',３'−ジデオキシ−３'−フルオログアノシンの０.０１ｍｍｏｌ／ｋｇを静脈投与する。次いで、投与後の０.５〜６時間（ＦＬＧについては５分間〜６時間）、時々個々の動物から集めた血清中の代謝産物の血清レベルを追跡する。
【００３０】
その代謝産物について、スターレ（Ｓｔａｈｌｅ）らによる１９９５、Ｊ.  Ｐｈａｍ.  Ｂｉｏｍｅｄ.  Ａｎａｌ.  １３，３６９〜３７６に類似の方法で２５４ｎｍでＵＶ検出してＨＰＬＣ分析を行なう。ＨＰＬＣシステムは、０.０５Ｍリン酸二水素アンモニウム緩衝液（１.２％の２−プロパノール溶媒、ｐＨ４.５まで緩衝）または３０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム緩衝液（２％のアセトニトリル溶媒、ｐＨ７.０まで緩衝）をベースとしてもよい。カラムは７μｍのＣ１８ガードカラムを備えた１００×２.１ｍｍＢＡＳ  Ｃ１８（粒子サイズは５μｍ）またはゾルバックス（Ｚｏｒｂａｘ）ＳＢ−ＣＮ  Ｃ１８  １５０×４.６ｍｍ（５μｍ）のカラムである。本発明の化合物のタンパク質結合は代謝産物と同様に無視でき、アミコン（Ａｍｉｃｏｎ）またはミクロコン（Ｍｉｃｒｏｃｏｎ）３０フィルターを用いた限界ろ過は血清試料に有用である。有利には、ＦＬＧを低分子量の血清成分とより一層よく分離する目的で、主要ピークについて更にカラムクロマトグラフィー精製を行なう。経口値と比較するためのＡＵＣ値を得るために、静脈内投与（ｉｖ）レベルを１０倍とする。絶対的な経口バイオアベイラビリティーは0〜∞ＡＵＣivと0〜∞ＡＵ経口の比率として決定する。
【００３１】
実施例２の化合物は０〜６時間の絶対バイオアベイラビリティーが６８％、７２％および６４％であることを示し、化学文献での報告された抗ウイルス性阻害レベルを十分超えた活性代謝産物の血清レベルをもたらす。従って、本発明の化合物は代謝産物２',３'−ジデオキシ−３'−フルオログアノシンに比べて有意に増大された経口バイオアベイラビリティーを与える。注目すべきことは、それらの化合物は即時にピークに達するよりもむしろ比較的に徐放性の方法で血液中に放出される。このことは、有効量の活性代謝産物が何時間も血液中で利用可能であり、１日１回用量を助けることを意味している。加えて、徐放性はより速い放出速度を有する化合物に見られる激しい毒性の問題を避ける。
【００３２】
製剤例１
錠剤
成分
0004413427.tif 000010
を０.１５ｍｍふるいを通してふるいにかけ、乾燥−混合する。
錠剤機を用いて混合物を圧縮し、活性成分２５０ｍｇを含有する錠剤を得る。
【００３３】
製剤例２
腸溶錠
製剤化の実施例１の錠剤は、
0004413427.tif 000011
を含んでいて適宜１０００ｍｌの水溶液に希釈した溶液を用いて、錠剤コーター中でスプレーコーティングする。
【００３４】
製剤例３
放出制御剤
0004413427.tif 000012
を乾燥−混合し、水性ペーストのポビドンを用いて顆粒化する。ステアリン酸マグネシウム（０.５ｇ）を加え、その混合物を錠剤機で圧縮して活性成分５００ｍｇを含有する直径１３ｍｍの錠剤を得る。
【００３５】
製剤例４
軟カプセル剤
0004413427.tif 000013
本発明の化合物をレシチンおよびら落花生油中に分散させ、軟カプセル剤中に充填する。