(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
0004439595.tif 000006
［式中、Ｒ1は約６ないし約２８個の炭素原子を有するアリールである］
を有するｄ，ｌ−トレオピペリジルアセトアミドの立体異性体を提供する段階、並びに
前記の立体異性体を有機溶媒中でジベンゾイル−Ｄ−酒石酸と反応させて、それにより前記ｌ−トレオ立体異性体に対して優先的に前記のｄ−トレオ立体異性体の酸の塩を形成する段階、
を含んでなる合成法。
【請求項２】
Ｒ1がフェニルである、第１項記載の方法。
【請求項３】
前記溶媒が、アルコール、アルカン酸アルキル、ケトン、又はエーテルを含んでなる、第１項記載の方法。
【請求項４】
前記溶媒が１ないし約５個の炭素原子を有するアルキルアルコールである、第１項記載の方法。
【請求項５】
前記アルキルアルコールがイソプロパノールである、第１項記載の方法。
【請求項６】
前記ｄ−トレオ立体異性体の酸の塩を水性塩基と反応させてｄ−トレオピペリジンアセトアミドを形成することを更に含んでなる、第１項記載の方法。
【請求項７】
前記ｄ，ｌ−トレオピペリジルアセトアミドの立体異性体が、式
0004439595.tif 000007
を有するピリジンを、触媒の存在下で、１ないし約１０個の炭素原子を有するアルカン酸中で水素と反応させてトレオ及びエリトロピペリジル立体異性体の混合物を提供すること、並びに
前記エリトロ立体異性体を有機塩基と接触させ、それにより前記エリトロピペリジル立体異性体をトレオピペリジル立体異性体に変換させること、
により調製される、第１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明はピペリジルアセトアミド立体異性体の分離のための新規な方法に関する。本発明は更に、このような方法に有用な合成中間体及び反応生成物に関する。
発明の背景
置換ピペリジンは数々の神経系障害の治療に使用されてきた。例えば、メチルフェニダートは集中力欠乏障害［Attention Deficit Disorder(ADD)］、集中力欠乏運動過剰障害［Attention Deficit Hyperactivity Disorder(ADHD)］並びに、後天性免疫不全症候（AIDS）及びAIDS関連症候群（ARC）の患者における認識低下を治療するために使用されてきた（例えば、Greenhill, Child & Adol. Psych, Clin. N.A.,1995,4,123及びBrown, Intl.J. Psychl. Med.,1995,25,21を参照されたい）。
メチルフェニダート及びその他の置換ピペリジンに至る、数々の現在通用しうる合成経路は、ラセミ混合物の調製を伴う（例えば、Hartmann等に対する米国特許第２，５０７，６３１号及びRometsch等に対する米国特許第２，９５７，８８０号を参照されたい）。しかし、このような薬剤のラセミ混合物に伴う数々の欠点が存在する。ラセミ体のメチルフェニダートの現行の投与はしばしば食欲不振、体重減少、不眠、めまい及び不快感のような著明な副作用をもたらす。更に、ラセミ体のメチルフェニダートは静脈内又は吸入投与されると、多幸効果をもたらすので、患者において物質乱用の高い可能性を有する。
米国特許第２，５０７，６３１号及び同第２，９５７，８８０号明細書は、代替的にはα−ピペリド−２−イルフェニル酢酸メチルとして知られているメチルフェニダートが、そこで最初に２−クロロピリジン及びフェニルアセトニトリルが結合されてα−ピリド−２−イルフェニルアセトニトリルを形成する複数段階法により調製される、合成法を公表している。次に、生成されたα−ピリド−２−イルフェニルアセトニトリルを酸の存在下で水和してα−ピリド−２−イルフェニルアセトアミドを生成し、それを順次、（ａ）触媒により水素化させてα−ピペリド−２−イルフェニルアセトアミドを生成し、次いでα−ピペリド−２−イルフェニル酢酸メチルに転化させるか又は、（ｂ）α−ピリド−２−イルフェニル酢酸メチルに転化させて、順次水素化させてα−ピペリド−２−イルフェニル酢酸メチルを生成する。
米国特許第２，５０７，６３１号明細書の第１の態様及び、米国特許第２，９５７，８８０号明細書に記載の方法において、α−ピペリド−２−イルフェニルアセトアミドは最初に、トレオ及びエリトロジアステレオマーのラセミ体に分離される。これは水素化で使用された溶媒（すなわち、酢酸）の蒸発、水酸化ナトリウムを添加してα−ピペリド−２−イルフェニルアセトアミドの遊離塩基の沈澱、酢酸エチルからのこのアミドの再結晶、及び、アミドのエタノール溶液に気体の塩化水素を通過させることによるエリトロ形の優先的晶出法により達成される。
次いで、単離されたエリトロラセミ体をｌ−酒石酸塩の形成により分離し、一定の回転性が得られるまで９６％エタノールからのこの塩の繰り返しの再結晶が実施され、そしてα−ピペリド−２−イルフェニルアセトアミドのｌ−エリトロ形が水酸化ナトリウムとともに沈澱する。このようにして得られたα−ピペリド−２−イルフェニルアセトアミドのｌ−エリトロ形は、６Ｍの水酸化カリウムによる処理により、エピマー化されて、所望の、α−ピペリド−２−イルフェニルアセトアミドのｄ−トレオジアステレオマーを生成すると述べられている。公表された方法に従うと、このように得られたα−ピペリド−２−イルフェニルアセトアミドは加水分解及びエステル化により、ｄ−トレオのα−ピペリド−２−イルフェニル酢酸メチルに変換される。
幾人かの当業者は、米国特許第２，５０７，６３１号及び同第２，９５７，８８０号明細書に公表された方法が実際に所望のｄ−トレオ異性体を生成するか否かの疑問を示した。実際、J.R.Soares,“Stereochemical Studies On Potential Central Nervous System Active Agents and Studies On The Chemistry Of Some 3-Benzoylpiperidines（強力な中枢神経活性物質についての立体化学的研究及び幾つかの３−ベンゾイルピペリジンの化学についての研究），”1971,Columbia University Ph.D. dissertation,p.115,は、「［米国特許第２，９５７，８８０号明細書］に概説された方法による対応するトレオ−アミドへの分離エリトロ−アミドのエピマー化の試みはすべて完全に失敗であった」、ことを公表している。
とにかく、米国特許第２，５０７，６３１号及び同第２，９５７，８８０号明細書に記載された合成法は、それが再結晶段階以後に単離され、そして具体的には水素化により得られるアセトアミド生成物の約２５％を示すトレオα−ピペリド−２−イルフェニルアセトアミドのラセミ体の廃棄を伴うので、不経済なものである。
その結果、当該技術分野には、メチルフェニダート及びその他の置換ピペリジンの調製のための代替的合成法の要請が存在する。なかでも、水素化反応生成物からのトレオ立体異性体の分離及び廃棄を必要としない合成方法が必要とされる。
発明の目的
置換ピペリジンの調製方法を提供することが本発明の目的である。
高い光学的純度を有する合成中間体及び従って生成物をもたらす方法を提供することが本発明のもう一つの目的である。
従来の当該技術分野により公表された方法よりも効率よく進行する方法を提供することが更にもう一つの目的である。
発明の要約
以上の目的は、ピペリジルアセトアミドを調製するための方法及び中間体を提供する、本発明により充足される。好ましい態様においては、本発明の方法は、式IIａ及びIIｂ
0004439595.tif 000002
［Ｒ1＝約６ないし約２８個の炭素原子を有するアリール］
を有するｄ，ｌ−トレオピペリジルアセトアミド立体異性体を、有機溶媒中で酸分離剤と反応させ、それによりｌ−トレオ立体異性体に対して優先的にｄ−トレオ立体異性体の酸の塩を形成することを含んでなる。次いで、生成される酸の塩を水性塩基と反応させて、対応するピペリジルアセトアミドを形成し、次いで、対応するエステルに転化させる。
発明の詳細な説明
本発明は様々な２−置換ピペリジン立体異性体の立体選択的合成の新規な方法を提供する。ある態様においては、本発明は式Ｉ
0004439595.tif 000003
［式中、Ｒ1は約６ないし約２８個の炭素原子を有するアリールである］を有するピリジンの水素化を伴う合成法に関する。本明細書で使用されるアリール基は非局在π−電子雲を含む芳香族基である。このような芳香族基は例えば、ハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、及びシクロアルキルのような１種類以上の置換体で置換することができる。代表的なアリール基はフェニル、ナフチル、キシリル、クロロフェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、及びブロモフェニルを含む。フェニル基が好ましい。
この水素化は当該技術分野で既知の、多数のどの方法によっても実施することができる。一つの好ましい水素化法は、１ないし約１０個の炭素原子を有するアルカン酸中で適切な触媒の存在下で水素ガスとピリジンを反応させることを伴う。水素化は好ましくは２５℃で４０ｐｓｉで実施される。代表的な触媒は白金を含み、酸化白金が特に好ましい。一つの好ましいアルカン酸は酢酸である。
ピリジンＩの水素化はピペリジンジアステレオマーIIａ〜ｄ
0004439595.tif 000004
の混合物を提供する。本発明に従うと、この混合物は、有機溶媒中で有機塩基とともに処理されて、エリトロ立体異性体をトレオ形にエピマー化させる。エピマー化は例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアリカリ金属アルコキシドを使用して、トルエンのような芳香族炭化水素溶媒中で実施することができる。好ましい態様においては、エピマー化は、２等量の、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアリカリ金属アルコキシドを使用して、トルエンのような芳香族炭化水素溶媒中で７０℃で実施される。
主としてｄ，ｌ−トレオピペリジルアセトアミドの立体異性体からなるはずの生成組成物は、有機溶媒中で酸分離剤と反応されて、それにより、ｌ−トレオ立体異性体に対して優先的にｄ−トレオ立体異性体の酸の塩を形成する。本発明に従うアルキル基は直鎖、分枝状、又は環状の炭化水素である。このような炭化水素は例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ及びカルボキシ基のような１種類以上の置換体で置換することができる。代表的なアルキル基は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、アセチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、及びヘキシル基を含む。代表的な溶媒は、アルコール、アルカン酸アルキル（例えば、酢酸エチル）、ケトン（例えば、アセトン）、及びエーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン）を含む。好ましい溶媒は、１ないし約５個の炭素原子を有するアルコールであり、エチル、プロピル及びｔｅｒｔ−ブチルアルコールのような分枝状及び直鎖状化合物を含み、イソプロパノールが特に好ましい。ピペリジルアセトアミド立体異性体の酸分離剤との反応は好ましくは室温で撹拌しながら実施される。
代表的な酸分離剤はＬ−（＋）−又はＤ−（−）−酒石酸、ジピバロイル−Ｄ−酒石酸、（１Ｓ）−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸、Ｎ−アセチル−ｌ−アスパラギン酸（及び他のＮ−保護アミノ酸）、（Ｒ）−（＋）−１，１’−ビ−ｓ−ナフトール、（＋）−ショウノウ酸、Ｄ−グルクロン酸、及びそれらの誘導体を含む。ｌ−トレオ異性体に対して優先的にｄ−トレオ立体異性体を形成するために有用であると信じられるものは（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸を含む。式（III）
HO2CCH[OC(O)R3]CH[OC(O)R3]CO2H              (III)
［式中、Ｒ3はそれぞれ、独立して６ないし約２８個の炭素原子を有するアリール、又は７ないし約２８個の炭素原子を有するアラルキルである］
を有するものを含む、Ｄ−（−）−酒石酸の誘導体が好ましい。本発明に従うアラルキル基は、それらのアルキル部分により、アリール部分及びアルキル部分の両者が核分子（前記のカルボニル官能化酒石酸のような）に共有結合されている、例えばベンジル基のようなものである。
本発明の幾つかの代替的態様においては、式IIａ及びIIｂを有するピペリジルアセトアミド立体異性体は有機溶媒中で酸分離剤と反応されてｄ−トレオ立体異性体に対して優先的にｌ−トレオ立体異性体の酸の塩を形成する。ｄ−トレオ異性体に対して優先的にｌ−トレオ立体異性体を形成するのに有用であると考えられる分離剤は（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を含む。式（III）を有するものを含むＬ−（−）−酒石酸の誘導体が好ましい。再結晶は好ましくは外界温度で実施される。
分離により得られた酸の塩は具体的には水に溶解されて、炭酸塩、重炭酸塩、又は水酸化物のような水性塩基とともに処理されて、実質的に純粋な形態の、対応するピペリジルアミドの遊離塩基を沈澱する。次いで、それらを、酸の存在下で例えば、１ないし約５個の炭素原子を有するアルコールと反応させて、対応するエステルを形成することができる。
本発明の追加的目的、利点及び新規の特徴は、制約する意図はもたれない、以下のそれらの実施例の検討において、当業者には明白になるであろう。
実施例１
ジアステレオマーの分離及びｄ，ｌ−エリトロ−アミドの分離によるｄ−トレオ−メチルフェニダート塩酸の調製（比較実験）
Ａ．α−フェニル−α−ピリジル−（２）−アセトニトリル
材料：
２−クロロピリジン（９９％）            ２８６ｇ（２．５０モル）
シアン化ベンジル（９８％）              ３１４ｇ（２．６２モル）
ナトリウムアミド（９０％）              ２１７ｇ（５．００モル）
トルエン                                ０．９８＋０．１７Ｌ
水                                      ０．８７Ｌ
酢酸エチル                              ０．４３Ｌ
ヘキサン                                １．５６＋１．９６Ｌ
ブライン                                ０．４３Ｌ
方法：
５Ｌの複数首のガラス反応容器に２−クロロピリジン、シアン化ベンジル及びトルエン（０．９８Ｌ）を充填した。ナトリウムアミド粉末を、反応温度を３０℃未満に保ちながら固体添加用漏斗により１時間にわたり添加した。反応混合物を外界温度で１６時間撹拌した。次いで、反応物を〜１０℃に冷却し、０．８７Ｌの水で急冷した。酢酸エチル（０．４３Ｌ）を添加して沈澱生成物を可溶化させた。有機層を分離し、０．４３Ｌのブラインで１回洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーター（rotovap）上で有機層から除去し、トルエン（０．１７Ｌ）、次いでヘキサン（１．５６Ｌ）を、生成された残渣に添加した。生成さたスラーリを濾取した。濾取ケークをヘキサン（１．９５Ｌ）で洗浄し、乾燥すると、α−フェニル−α−ピリジル−（２）−アセトニトリル４４１ｇが淡褐色の結晶として得られた（２−クロロピリジンを基礎にして９０％）。
Ｂ．α−フェニル−α−ピリジル−（２）−アセトアミド
材料：
α−フェニル−α−ピリジル−
（２）−アセトニトリル                  ４４１ｇ（２．２７モル）
濃Ｈ2ＳＯ4                              ０．５５Ｌ
水                                      １．６３Ｌ
５０％ＮａＯＨ                          １．２７Ｌ
方法：
反応容器に濃Ｈ2ＳＯ4を充填して〜１０℃に冷却した。温度を３０℃未満に保ちながらα−フェニル−α−ピリジル−（２）−アセトニトリル（実施例１．Ａからの）を分割して添加した。反応物を外界温度で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を１０℃に冷却し、そこで水を添加した。次いで、３０℃未満に温度を保ちながらＮａＯＨを、ｐＨ１２になるまで添加した。生成された結晶を濾取し、濾取ケークを水で洗浄し、真空乾燥するとα−フェニル−α−ピリジル−（２）−アセトアミド４８２ｇ（１００％）が得られた。
ｐＨを１２に調整するためにはＮａＯＨの代わりにＮＨ4ＯＨを使用することができる。ＮＨ4ＯＨを使用する一つの利点は、形成される副生成物（硫酸アンモニウム）が、塩基としてＮａＯＨが使用される時に形成される副生成物（硫酸ナトリウム）よりも、水に易溶性である点である。従って、生成される結晶は無機塩により汚染されにくい。
Ｃ．ｄ，ｌ−エリトロ−α−フェニル−α−ピペリジル−（２）−アセトアミド
材料：
0004439595.tif 000005
方法：
反応容器にα−フェニル−α−ピリジル−（２）−アセトアミド（実施例１．Ｂからの）、酢酸（１．６８Ｌ）及びＰｔＯ2を充填した。次いで、反応容器に水素ガスを充填し、６０ｐｓｉに圧力をかけた。反応混合物を室温で１６時間水素化させた。反応混合物をシーライト（５００ｇ）のパッドを通して濾過して触媒を除去し、シーライトのパッドを酢酸（４．１３Ｌ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮させた。酢酸エチル（３．１０Ｌ）を残渣に添加し、２時間撹拌した。生成された結晶（第１の生成物）を濾過し、酢酸エチル（０．６２Ｌ）で洗浄し、乾燥した。濾液を減圧濃縮させた。酢酸エチル（２．０７Ｌ）を残渣に添加し、２時間撹拌した。生成された結晶（第２の生成物）を濾過し、酢酸エチル（２．０７Ｌ）で洗浄し、乾燥させた。第１及び第２の生成物からの結晶を合わせ、水（４．１３Ｌ）に溶解させ、シーライト（２５０ｇ）のパッドを通して濾過し、シーライトのパッドを水（１．０３Ｌ）で洗浄した。生成された濾液を１０℃に冷却し、次いで、混合物のｐＨが１３になるまで５０％ＮａＯＨを添加し、遊離アミンを析出させた。結晶を濾取し、水（２．０７Ｌ）で洗浄し、乾燥すると、ｄ，ｌ−エリトロ−α−フェニル−α−ピペリジル−（２）−アセトアミド２９７ｇ（６０％）が得られた。
Ｄ．ｌ−エリトロ−α−フェニル−α−ピペリジル−（２）−アセトアミド
材料：
ｄ，ｌ−エリトロ−α−フェニル−α−ピペリジル
−（２）−アセトアミド        ２９７．２ｇ（１．３６１モル）
Ｄ−（−）−酒石酸            ２０４．３ｇ（１．３６１モル）
メタノール                    ７．１３＋７．１３Ｌ
水                            ２．０Ｌ
５０％ＮａＯＨ                ０．１Ｌ
方法：
メタノール（７．１３Ｌ）中に溶解されたＤ−（−）−酒石酸を、メタノール（７．１３Ｌ）中に溶解されたｄ，ｌ−エリトロ−α−フェニル−α−ピペリジル−（２）−アセトアミド（実施例１．Ｃからの）の撹拌溶液に添加した。生成された澄明な溶液を１６時間撹拌し、それによりｌ−エリトロ−アセトアミドの酒石酸塩が析出した。結晶を濾取し、メタノールで洗浄し、乾燥させた。この酒石酸塩を水に溶解し、５０％ＮａＯＨを、ｐＨ１２になるまで添加し、それにより遊離塩基が析出した。沈澱した結晶を濾取し、水で洗浄し、乾燥すると、ｌ−エリトロ−α−フェニル−α−ピペリジル−（２）−アセトアミド１１９ｇ（４０％）が得られた。
Ｅ．ｄ−トレオ−α−フェニル−α−ピペリジル−（２）−アセトアミド
材料：
ｌ−エリトロ−α−フェニル−α−ピペリジル−
（２）−アセトアミド                    １１９ｇ（０．５４４モル）
カリウムｔ−ブトキシド（９５％）        １４１．５ｇ（１．１９８モル）
トルエン                                ３．５７Ｌ
水                                      ０．６０＋０．３０＋１．２０Ｌ
濃ＨＣｌ                                ０．２４＋０．１２Ｌ
５０％ＮａＯＨ                          ０．１４Ｌ
方法：
ｌ−エリトロ−α−フェニル−α−ピペリジル−（２）−アセトアミド（実施例１．Ｄからの）、カリウムｔ−ブトキシド、及びトルエンの混合物を７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水（０．６０Ｌ）を緩徐に添加した。濃ＨＣｌ（０．２４Ｌ）をこの生成混合物に添加し、０．５時間撹拌した。層を分離して、上部の有機層を濃ＨＣｌ（０．１２Ｌ）及び水（０．３０Ｌ）の調製溶液で洗浄した。合わせた水性層を１０℃に冷却し、５０％ＮａＯＨを、ｐＨ１２になるまで添加し、それにより遊離塩基が析出した。結晶を濾取し、水（１．２０Ｌ）で洗浄し、乾燥すると、ｄ−トレオ−α−フェニル−α−ピペリジル−（２）−アセトアミド１０１ｇ（８５％）が得られた。
Ｆ．ｄ−トレオ−メチルフェニダート塩酸
材料：
ｄ−トレオ−α−フェニル−α−ピペリジル−
（２）−アセトアミド                    １０１ｇ（０．４６モル）
濃Ｈ2ＳＯ4                              １２１ｍＬ
メタノール                              １．１Ｌ
水                                      ０．８１Ｌ
５０％ＮａＯＨ                          １７５ｍＬ
ジエチルエーテル                        １．０＋１．０＋１．０＋１．０Ｌ
硫酸マグネシウム                        ２０ｇ
ＨＣｌガス                              必要量
方法：
メタノール中の、ｄ−トレオ−α−フェニル−α−ピペリジル−（２）−アセトアミド（実施例１．Ｅからの）及び濃Ｈ2ＳＯ4溶液を還流加熱して２日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。水（０．８１Ｌ）及びエーテル（１．０Ｌ）を残渣に添加した。ＮａＯＨを、ｐＨ１２になるまで添加し、層を分離した。水性層をエーテル（１．０Ｌ）で抽出した。ＭｇＳＯ4を、合わせたエーテル層に添加し、濾過し、エーテル（１．０Ｌ）で洗浄した。撹拌しながらＨＣｌガスを濾液中に通し、それによりｄ−トレオ−メチルフェニダート塩酸の白色結晶が析出した。結晶を濾取し、エーテル（１．０Ｌ）で洗浄し、乾燥するとｄ−トレオ−メチルフェニダート塩酸１００ｇ（８０％）が得られた。
実施例１の全体的収率は１４．７％であった。
実施例２
ｄ，ｌ−トレオ−アミドのエナチオマーのエピマー化及び分離によるｄ−トレオ−メチルフェニダート塩酸の調製
Ａ．α−フェニル−α−ピリジル−２−アセトニトリル
材料：
２−クロロピリジン（９９％）            １７２ｇ（１．５０モル）
シアン化ベンジル（９８％）              １８８ｇ（１．５７６モル）
ナトリウムアミド（９０％）              １３０ｇ（３．００モル）
トルエン                                ０．５９＋０．１０Ｌ
水                                      ０．５２Ｌ
酢酸エチル                              ０．２６Ｌ
ヘキサン                                ０．９４＋１．１７Ｌ
ブライン                                ０．２６Ｌ
方法：
反応容器に２−クロロピリジン、シアン化ベンジル及びトルエン（０．５９Ｌ）を充填した。ナトリウムアミド粉末を、反応温度を３００℃未満に保ちながら固体添加用漏斗により１時間にわたり添加した。反応混合物を外界温度で１６時間撹拌した。反応物を〜１０℃に冷却し、０．５２Ｌの水で急冷した。酢酸エチル（０．２６Ｌ）を添加して沈澱生成物を可溶化させた。有機層を分離し、０．２６Ｌのブラインで１回洗浄し、溶媒をロータリーエバポレーター上で有機層から除去した。トルエン（０．１０Ｌ）、次いでヘキサン（０．９４Ｌ）を、生成された残渣に添加した。生成されたスラーリを濾取し、濾取ケークをヘキサン（１．１７Ｌ）で洗浄し、乾燥すると、α−フェニル−α−ピリジル−（２）−アセトニトリル２６５ｇが淡褐色結晶として得られた（２−クロロピリジンを基礎にして９０％）。
Ｂ．α−フェニル−α−ピリジル−（２）−アセトアミド
材料：
α−フェニル−α−ピリジル−
（２）−アセトニトリル                  ２６４ｇ（１．３６２モル）
濃Ｈ2ＳＯ4                              ０．３３Ｌ（６．２２６モル）
水                                      ０．９８Ｌ
５０％ＮａＯＨ                          ０．７７Ｌ
方法：
反応容器に濃Ｈ2ＳＯ4を充填して〜１０℃に冷却した。温度を３０℃未満に保ちながらα−フェニル−α−ピリジル−（２）−アセトニトリル（実施例２．Ａからの）を分割添加した。反応物を外界温度で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を１０℃に冷却し、水を添加し、３０℃未満に温度を保ちながらｐＨが１２になるまでＮａＯＨを添加した。生成された結晶を濾取し、濾取ケークを水で洗浄し、真空乾燥するとα−フェニル−α−ピリジル−（２）−アセトアミド２８９ｇ（１００％）が得られた。
Ｃ．ｄ，ｌ−エリトロ／トレオ−α−フェニル−α−ピペリジル−（２）−アセトアミド
材料：
α−フェニル−α−ピリジル−
（２）−アセトアミド                    ２８９ｇ（１．３６５モル）
酸化白金（ＰｔＯ2）                     ４．８４ｇ
酢酸                                    １．０１＋２．４８Ｌ
シーライト                              ３００＋１５０ｇ
水                                      ２．４８＋０．６２＋１．２４Ｌ
５０％ＮａＯＨ                          ０．３３Ｌ
方法：
反応容器にα−フェニル−α−ピリジル−（２）−アセトアミド（実施例２．Ｂからの）、酢酸（１．０１Ｌ）及びＰｔＯ2を充填した。次いで、反応容器に水素ガスを充填し、６０ｐｓｉに圧力をかけ、混合物を室温で１６時間水素化させた。次いで、反応混合物をシーライト（３００ｇ）のパッドを通して濾過して触媒を除去し、シーライトのパッドを酢酸（２．４８Ｌ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮させた。生成された残渣を水（２．４８Ｌ）に溶解させ、シーライト（１５０ｇ）のパッドを通して濾過し、シーライトのパッドを水（０．６２Ｌ）で洗浄した。生成された濾液を１０℃に冷却し、次いで、混合物のｐＨが１３になるまで５０％ＮａＯＨを添加し、遊離アミンを析出させた。結晶を濾取し、水（１．２４Ｌ）で洗浄し、乾燥すると、ｄ，ｌ−エリトロ−α−フェニル−α−ピペリジル−（２）−アセトアミド及び、ｄ，ｌ−トレオ−α−フェニル−α−ピペリジル−（２）−アセトアミドの４：１混合物２９７ｇ（１００％）が得られた。
Ｄ．ｄ，ｌ−トレオ−α−フェニル−α−ピペリジル−（２）−アセトアミド
材料：
ｄ，ｌ−エリトロ−アセトアミド及びｄ，ｌ−トレオ
−アセトアミドの混合物                  ２９７ｇ（１．３６モル）
カリウムｔ−ブトキシド（９５％）        ３５４ｇ（２．９９６モル）
トルエン                                ８．９２Ｌ
水                                      １．４９＋０．７４＋３．００Ｌ
濃ＨＣｌ                                ０．５９＋０．３０Ｌ
５０％ＮａＯＨ                          ０．３６Ｌ
方法：
ｄ，ｌ−エリトロ−アセトアミド及びｄ，ｌ−トレオ−アセトアミドの混合物（実施例２．Ｃからの）、カリウムｔ−ブトキシド、及びトルエンの混合物を７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水（１．４９Ｌ）を緩徐に添加した。濃ＨＣｌ（０．５９Ｌ）をこの生成混合物に添加し、０．５時間撹拌した。層を分離し、次いで、上部の有機層を、濃ＨＣｌ（０．３０Ｌ）及び水（０．７４Ｌ）の調製溶液で洗浄した。合わせた水性層を１０℃に冷却し、５０％ＮａＯＨを、ｐＨ１２になるまで添加し、それにより遊離塩基が析出した。結晶を濾取し、水（３．００Ｌ）で洗浄し、乾燥すると、ｄ，ｌ−トレオ−α−フェニル−α−ピペリジル−（２）−アセトアミド２５３ｇ（８５％）が得られた。
Ｅ．ｄ−トレオ−α−フェニル−α−ピペリジル−（２）−アセトアミド
材料：
ｄ，ｌ−トレオ−α−フェニル−α−ピペリジル−
（２）−アセトアミド                    ２５３ｇ（１．１５９モル）
ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸                ４１５ｇ（１．１５９モル）
イソプロパノール                        ８．１１Ｌ
６ＮＨＣｌ（水溶液）                    １．６７Ｌ
水                                      １．０Ｌ
固形ＮａＣｌ                            ２９０ｇ
５０％ＮａＯＨ（水溶液）                １．０Ｌ
方法：
反応混合物を〜５０℃に暖めながらジベンゾイル−Ｄ−酒石酸及びｄ，ｌ−トレオ−α−フェニル−α−ピペリジル−（２）−アセトアミド（実施例２．Ｄからの）をイソプロパノールに溶解させた。生成された澄明な溶液を外界温度で１６時間撹拌し、それによりｄ−トレオ−アセトアミドの酒石酸塩が析出した。結晶を濾取し、濾取ケークをイソプロパノールで洗浄し、４０℃の真空オーブン内で乾燥させた。この酒石酸塩を、６ＮのＨＣｌ撹拌水溶液に分割添加し、生成されたスラーリを外界温度で４時間撹拌した。スラーリを濾取し、濾取ケーク（遊離ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸を含む）を水で洗浄した。固形ＮａＣｌを濾液（ｄ−トレオ−アセトアミド塩酸塩を含む）に添加し、混合物を〜１０℃に冷却した。ＮａＯＨを、ｐＨ１２になるまで混合物に添加し、それによりｄ−トレオ−アセトアミドの遊離塩基が析出した。沈澱した結晶を濾取し、水で洗浄し、乾燥すると、ｄ−トレオ−α−フェニル−α−ピペリジル−（２）−アセトアミド１０１ｇ（４０％）が得られた。
Ｆ．ｄ−トレオ−メチルフェニダート塩酸
材料：
ｄ−トレオ−α−フェニル−α−ピペリジル−
（２）−アセトアミド                      １０１ｇ（０．４６モル）
濃Ｈ2ＳＯ4                              １２１ｍＬ
メタノール                              １．１Ｌ
水                                      ０．８１Ｌ
５０％ＮａＯＨ                          １７５ｍＬ
ジエチルエーテル                        １．０＋１．０＋１．０＋１．０Ｌ
硫酸マグネシウム                        ２０ｇ
ＨＣｌガス                              必要量
方法：
メタノール中の、ｄ−トレオ−α−フェニル−α−ピペリジル−（２）−アセトアミド（実施例２．Ｅからの）及び濃Ｈ2ＳＯ4の溶液を還流加熱して２日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。水（０．８１Ｌ）及びエーテル（１．０Ｌ）を残渣に添加した。ＮａＯＨをｐＨ１２になるまで添加し、層を分離した。水性層をエーテル（１．０Ｌ）で抽出した。ＭｇＳＯ4を、合わせたエーテル層に添加し、濾過し、エーテル（１．０Ｌ）で洗浄した。撹拌しながらＨＣｌガスを濾液中に通し、それによりｄ−トレオ−メチルフェニダート塩酸の白色結晶が析出した。結晶を濾取し、エーテル（１．０Ｌ）で洗浄し、乾燥するとｄ−トレオ−メチルフェニダート塩酸１００ｇ（８０％）が得られた。
実施例１に比較して、実施例２の全体的収率は、６６％を越える増加の、２４．５％であった。
実施例３
ｄ，ｌ−トレオ−アミドのエナチオマーのエピマー化及び分離によるｌ−トレオ−メチルフェニダート塩酸の調製
Ａ．α−フェニル−α−ピリジル−２−アセトニトリル
材料：
２−クロロピリジン（９９％）            １７２ｇ（１．５０モル）
シアン化ベンジル（９８％）              １８８ｇ（１．５７６モル）
ナトリウムアミド（９０％）              １３０ｇ（３．００モル）
トルエン                                ０．５９＋０．１０Ｌ
水                                      ０．５２Ｌ
酢酸エチル                              ０．２６Ｌ
ヘキサン                                ０．９４＋１．１７Ｌ
ブライン                                ０．２６Ｌ
方法：
反応容器に２−クロロピリジン、シアン化ベンジル及びトルエン（０．５９Ｌ）を充填した。ナトリウムアミド粉末を、反応温度を３００℃未満に保ちながら固体添加用漏斗により１時間にわたり添加した。反応混合物を外界温度で１６時間撹拌した。反応物を〜１０℃に冷却し、０．５２Ｌの水で急冷した。酢酸エチル（０．２６Ｌ）を添加して沈澱生成物を可溶化させた。有機層を分離し、０．２６Ｌのブラインで１回洗浄し、溶媒をロータリーエバポレーター上で有機層から除去した。トルエン（０．１０Ｌ）、次いでヘキサン（０．９４Ｌ）を、生成された残渣に添加した。生成されたスラーリを濾取し、濾取ケークをヘキサン（１．１７Ｌ）で洗浄し、乾燥すると、α−フェニル−α−ピリジル−（２）−アセトニトリル２６５ｇが淡褐色結晶として得られた（２−クロロピリジンを基礎にして９０％）。
Ｂ．α−フェニル−α−ピリジル−（２）−アセトアミド
材料：
α−フェニル−α−ピリジル−
（２）−アセトニトリル                  ２６４ｇ（１．３６２モル）
濃Ｈ2ＳＯ4                              ０．３３Ｌ（６．２２６モル）
水                                      ０．９８Ｌ
５０％ＮａＯＨ                          ０．７７Ｌ
方法：
反応容器に濃Ｈ2ＳＯ4を充填して〜１０℃に冷却した。温度を３０℃未満に保ちながらα−フェニル−α−ピリジル−（２）−アセトニトリル（実施例３．Ａからの）を分割添加した。反応物を外界温度で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を１０℃に冷却し、水を添加し、３０℃未満に温度を保ちながらｐＨが１２になるまでＮａＯＨを添加した。生成された結晶を濾取し、濾取ケークを水で洗浄し、真空乾燥するとα−フェニル−α−ピリジル−（２）−アセトアミド２８９ｇ（１００％）が得られた。
Ｃ．ｄ，ｌ−エリトロ／トレオ−α−フェニル−α−ピペリジル−（２）−アセトアミド
材料：
α−フェニル−α−ピリジル−
（２）−アセトアミド                    ２８９ｇ（１．３６５モル）
酸化白金（ＰｔＯ2）                     ４．８４ｇ
酢酸                                    １．０１＋２．４８Ｌ
シーライト                              ３００＋１５０ｇ
水                                      ２．４８＋０．６２＋１．２４Ｌ
５０％ＮａＯＨ                          ０．３３Ｌ
方法：
反応容器にα−フェニル−α−ピリジル−（２）−アセトアミド（実施例３．Ｂからの）、酢酸（１．０１Ｌ）及びＰｔＯ2を充填した。次いで、反応容器に水素ガスを充填し、６０ｐｓｉに圧力をかけ、混合物を室温で１６時間水素化させた。次いで、反応混合物をシーライト（３００ｇ）のパッドを通して濾過して触媒を除去し、シーライトのパッドを酢酸（２．４８Ｌ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮させた。生成された残渣を水（２．４８Ｌ）に溶解させ、シーライト（１５０ｇ）のパッドを通して濾過し、シーライトのパッドを水（０．６２Ｌ）で洗浄した。生成された濾液を１０℃に冷却し、次いで、混合物のｐＨが１３になるまで５０％ＮａＯＨを添加し、遊離アミンを析出させた。結晶を濾取し、水（１．２４Ｌ）で洗浄し、乾燥すると、ｄ，ｌ−エリトロ−α−フェニル−α−ピペリジル−（２）−アセトアミド及び、ｄ，ｌ−トレオ−α−フェニル−α−ピペリジル−（２）−アセトアミドの４：１混合物２９７ｇ（１００％）が得られた。
Ｄ．ｄ，ｌ−トレオ−α−フェニル−α−ピペリジル−（２）−アセトアミド
材料：
ｄ，ｌ−エリトロ−アセトアミド及びｄ，ｌ−トレオ
−アセトアミドの混合物                  ２９７ｇ（１．３６モル）
カリウムｔ−ブトキシド（９５％）        ３５４ｇ（２．９９６モル）
トルエン                                ８．９２Ｌ
水                                      １．４９＋０．７４＋３．００Ｌ
濃ＨＣｌ                                ０．５９＋０．３０Ｌ
５０％ＮａＯＨ                          ０．３６Ｌ
方法：
ｄ，ｌ−エリトロ−アセトアミド及びｄ，ｌ−トレオ−アセトアミドの混合物（実施例３．Ｃからの）、カリウムｔ−ブトキシド、及びトルエンの混合物を７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水（１．４９Ｌ）を緩徐に添加した。濃ＨＣｌ（０．５９Ｌ）をこの生成混合物に添加し、０．５時間撹拌した。層を分離し、次いで、上部の有機層を、濃ＨＣｌ（０．３０Ｌ）及び水（０．７４Ｌ）の調製溶液で洗浄した。合わせた水性層を１０℃に冷却し、５０％ＮａＯＨを、ｐＨ１２になるまで添加し、それにより遊離塩基が析出した。結晶を濾取し、水（３．００Ｌ）で洗浄し、乾燥すると、ｄ，ｌ−トレオ−α−フェニル−α−ピペリジル−（２）−アセトアミド２５３ｇ（８５％）が得られた。
Ｅ．ｌ−トレオ−α−フェニル−α−ピペリジル−（２）−アセトアミド
材料：
ｄ，ｌ−トレオ−α−フェニル−α−ピペリジル−
（２）−アセトアミド                    ２５３ｇ（１．１５９モル）
ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸                ４１５ｇ（１．１５９モル）
イソプロパノール                        ８．１１Ｌ
６ＮＨＣｌ（水溶液）                    １．６７Ｌ
水                                      １．０Ｌ
固形ＮａＣｌ                            ２９０ｇ
５０％ＮａＯＨ（水溶液）                １．０Ｌ
方法：
反応混合物を〜５０℃に暖めながらジベンゾイル−Ｌ−酒石酸及びｄ，ｌ−トレオ−α−フェニル−α−ピペリジル−（２）−アセトアミド（実施例３．Ｄからの）をイソプロパノールに溶解させる。生成された澄明な溶液を外界温度で１６時間撹拌し、それによりｌ−トレオ−アセトアミドの酒石酸塩が析出する。結晶を濾取し、濾取ケークをイソプロパノールで洗浄し、４０℃の真空オーブン内で乾燥させる。この酒石酸塩を、６ＮのＨＣｌ撹拌水溶液に分割添加し、生成されたスラーリを外界温度で４時間撹拌する。スラーリを濾取し、濾取ケーク（遊離ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を含む）を水で洗浄する。固形ＮａＣｌを濾液（ｌ−トレオ−アセトアミド塩酸塩を含む）に添加し、混合物を〜１０℃に冷却する。ＮａＯＨを、ｐＨ１２になるまでこの混合物に添加し、それによりｌ−トレオ−アセトアミドの遊離塩基が析出する。沈澱した結晶を濾過し、水で洗浄し、乾燥すると、ｌ−トレオ−α−フェニル−α−ピペリジル−（２）−アセトアミドが得られる。
Ｆ．ｌ−トレオ−メチルフェニダート塩酸
材料：
ｌ−トレオ−α−フェニル−α−ピペリジル−
（２）−アセトアミド                    １０１ｇ（０．４６モル）
濃Ｈ2ＳＯ4                              １２１ｍＬ
メタノール                              １．１Ｌ
水                                      ０．８１Ｌ
５０％ＮａＯＨ                          １７５ｍＬ
ジエチルエーテル                        １．０＋１．０＋１．０＋１．０Ｌ
硫酸マグネシウム                        ２０ｇ
ＨＣｌガス                              必要量
方法：
メタノール中の、ｌ−トレオ−α−フェニル−α−ピペリジル−（２）−アセトアミド（実施例３．Ｅからの）及び濃Ｈ2ＳＯ4の溶液を還流加熱して２日間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮する。水（０．８１Ｌ）及びエーテル（１．０Ｌ）を残渣に添加する。ＮａＯＨを、ｐＨ１２になるまで添加し、層を分離する。水性層をエーテル（１．０Ｌ）で抽出する。ＭｇＳＯ4を、合わせたエーテル層に添加し、濾過し、エーテル（１．０Ｌ）で洗浄する。撹拌しながらＨＣｌガスを濾液中に通し、それによりｌ−トレオ−メチルフェニダート塩酸の白色結晶が析出する。結晶を濾取し、エーテル（１．０Ｌ）で洗浄し、乾燥するとｌ−トレオ−メチルフェニダート塩酸が得られる。
当業者は、本発明の好ましい態様に数々の変更及び修飾を実施することができ、そしてこのような変更及び修飾は本発明の精神から逸脱せずに実施することができることを認めるであろう。従って、付記の請求の範囲は本発明の真の精神及び範囲内に入るようなすべての同等な変更を網羅することが意図されている。