(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミノキシジル，プロピレングリコール，アルコール及び精製水を含むミノキシジル製剤を製造する製造設備において、製剤が充填部５へ給送されるまでの間に設置され、かつ、少なくともプロピレングリコールが接触するタンク類１及び配管類２を鉄を含む金属で構成するとともに、それらの内面にパーフロロアルキル・四フッ化樹脂共重合体又はエチレン・四フッ化樹脂共重合体からなるフッ素系合成樹脂の皮膜層を定着することにより、鉄が上記ミノキシジル製剤中に溶出・混入するのを防止してミノキシジル製剤の経時的な変色を抑制するミノキシジル製剤製造設備。
【請求項２】
前記フッ素系合成樹脂からなる皮膜層には帯電防止処理を施したことを特徴とする、請求項１又は２に記載のミノキシジル製剤製造設備。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明はミノキシジル製剤（ローション）製造設備に関するものであり、さらに具体的には、製剤の経時的な変色が抑制されたミノキシジル製剤を製造するのに適する製造設備に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
例えば発毛剤などに使用されているミノキシジル製剤（ミノキシジル，プロピレングリコール，エタノール及び精製水を加えて所定ｗｔ％（例えば１ｗｔ％又は２ｗｔ％）のミノキシジルを含むローションとしたもの）は、経時的に発色しかつ変色することが知られている。
ミノキシジル製剤の発色，変色メカニズムの分析やその抑制ないし改善について、従来明確に意図づけられた研究による提案はなされていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
前述のようなミノキシジル製剤は、調製直後には無色透明であるが、製造後所定時間経過すると無色透明な状態から微黄色に発色し、さらに時間の経過に伴って次第に淡黄色→黄色→紫色へと変色する。このような発色，変色によるミノキシジル製剤自体の効能の低下や劣化は特に認められないが、外観が悪くなるとともに、常用者に製剤が変質ないし劣化したのではないかとの不安感を与えるおそれがある。
【０００４】
発明者らの研究によれば、ミノキシジル原体（白色粉体）には経時的に発色したり変色したりする要因はなく、輸送，貯蔵などの過程及び製造の過程でミノキシジル原体や溶媒（プロピレングリコール，エタノール及び精製水など）が容器，配管類に接触することにより、鉄やマンガンなどの金属元素が微量に製剤中に溶出・混入し、４２０ｎｍにおける製剤の吸光度が経時的に増大して発色，変色することが判明した。
また発明者らは、ミノキシジル原体や各溶媒の貯蔵，給送及び製剤の製造，貯蔵，給送などの過程で使用される製造設備から、ミノキシジル原体及び溶媒に溶出する金属元素とそれらの濃度を調べた。その結果、貯蔵されている各種溶媒やミノキシジル原体によりミノキシジル製剤を製造し、これを小口の容器に充填するまでに使用される各種設備には、その強度上ステンレスその他の鉄を含む金属（合金）が使用されるため、ミノキシジル製剤には鉄が最も多く溶出・混入し易く、製剤時の鉄の含有量が所定値以上であると、ミノキシジル製剤が経時的に発色し黄色化することが判明した。これらの発色，黄色化は、鉄を主体とする金属元素の存在下でミノキシジルが空気との接触その他により酸化することによるものと考えられる。
【０００５】
発明者らは、鉄標準溶液及びマンガン標準溶液を使用して、鉄の濃度又はマンガンの濃度がそれぞれ異なる１％ミノキシジル製剤（ミノキシジル・・・１．０ｇ、プロピレングリコール・・・１０．４ｇ、エタノール・・・６０．５ｇ、精製水，鉄又はマンガン標準溶液・・・全１００ｍｌ）を調製し、それらの室温，遮光保存状態での経時的な４２０ｎｍの吸光度の変化と変色程度とを調べた。
吸光度の測定は、層長１ｃｍの石英セルを用いて直接サンプルを紫外可視分光光度計により測定した。なお、この際のゼロ調整は９５％のエタノールを使用した。
その結果、調製して遮光容器（黒色ポリエチレンテレフタレート製）へ充填する際の製剤の鉄濃度が６０ｐｐｂを超える場合、又は、製剤のマンガン濃度が１ｐｐｂを超える場合には、３６カ月室温下遮光保存後の４２０ｎｍの吸光度が０．１００を超え、製剤は黄色（常用者に製剤が変質ないし劣化したのではないかとの不安感を与えるおそれがある色）に変色した。
他方、前記製剤の鉄濃度が６０ｐｐｂ以下である場合、又は、前記製剤のマンガン濃度が１ｐｐｂ以下である場合には、３６カ月室温下遮光保存後の４２０ｎｍの吸光度は０．１００以下であり、製剤の変色状態は微黄色ないし淡黄色程度にとどまった。
【０００６】
さらに、ミノキシジル製剤に溶出・混入する金属には、鉄のほかマンガンやクロムなども存在するが、実験によれば、マンガンやクロムは製剤を製造して小口容器に充填されるまでの過程で溶媒や製剤への溶出量が極めて小さく、ほとんどの場合製剤中のこれらの金属濃度は極めて低いため、ミノキシジル製剤の前述のような発色，変色の原因になることはほとんどないことが判明した。
【０００７】
この発明は前述の研究成果に基づいて提案されるもので、その目的とするところは、製剤の経時的な変色が抑制された、あるいは、製剤の経時的な変色の進行が極めて緩慢なミノキシジル製剤を製造することができる製造設備を提供することにある。
具体的には、調製直後の鉄濃度を６０ｐｐｂ以下に抑制することができ、したがって、調製後３６カ月室温，遮光保存した場合に、少なくとも微黄色ないし淡黄色程度の変色にとどまるミノキシジル製剤を製造することができる製造設備を提供することを目的とするものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
この発明によるミノキシジル製剤製造設備は、前述の課題を解決するため以下のように構成したものである。
すなわち、請求項１に記載のミノキシジル製剤製造設備は、ミノキシジル，プロピレングリコール，アルコール及び精製水を含むミノキシジル製剤を製造する製造設備において、製剤が充填部５へ給送されるまでの間に設置され、かつ、少なくともプロピレングリコールが接触するタンク類１及び配管類２を鉄を含む金属で構成するとともに、それらの内面にパーフロロアルキル・四フッ化樹脂共重合体又はエチレン・四フッ化樹脂共重合体からなるフッ素系合成樹脂の皮膜層を定着することにより、鉄が上記ミノキシジル製剤中に溶出・混入するのを防止してミノキシジル製剤の経時的な変色を抑制することを特徴としている。
【０００９】
請求項２に記載のミノキシジル製剤製造設備は、請求項１のミノキシジル製剤製造設備において、前記皮膜層には帯電防止処理を施したことを特徴としている。
【００１０】
【発明の実施の形態】
以下この発明によるミノキシジル製剤製造設備の実施形態を詳細に説明する。
図１はミノキシジル製剤製造設備の一実施形態を示す配管系の概略図、図２は図１の配管系においてプロピレングリコールが接触するタンクの部分拡大断面図、図３は図１の配管系においてプロピレングリコールが接触する配管の部分拡大断面図である。
【００１１】
符号１０はプロピレングリコールの貯蔵タンク、３０はエタノールの貯蔵タンク、３１は精製水の貯蔵タンクである。
ミノキシジル製剤を製造する際には、各貯蔵タンク１０，３０，３１からそれぞれ窒素圧による輸送とポンプ４０ａ，４１ａにより、各配管２０，４０，４１を通じてそれぞれ定量のプロピレングリコール，エタノール及び精製水がミノキシジル製剤の調製タンク１１へ給送されるとともに、所定量の白色粉末状のミノキシジルが調製タンク１１へ供給される。
【００１２】
例えば、１％ミノキシジル製剤を調製する場合には、
ミノキシジル・・・・・・・１．０ｇ
プロピレングリコール・・・１０．０ｍｌ（１０．４ｇ）
エタノール・・・・・・・・７３．７ｍｌ（６０．０５ｇ）
精製水・・・・・・・・・・全１００ｍｌ
となるような割合で各原料が配合される。
また、２％ミノキシジル製剤を調製する場合には、ミノキシジル・・・２．０ｇ、プロピレングリコール・・・２０．０ｍｌ（２０．８ｇ）、エタノール・・・７３．７ｍｌ（６０．０５ｇ）、精製水・・・全１００ｍｌとなるような割合で各原料が配合される。
【００１３】
前述のような割合で調製タンク１１へ供給された原料は、当該調製タンク１１内に設置された図示されていない攪拌手段によって十分に攪拌され、ミノキシジル製剤が調製される。
調製された製剤は、窒素圧輸送により配管２１を通じて製剤の貯蔵タンク１２へ送られ、当該貯蔵タンク１２へ一旦貯蔵される。貯蔵タンク１２に貯蔵された製剤は、窒素圧輸送により配管２２を通じて充填部５へ送られる。
充填部５へ給送された製剤は、フッ素系合成樹脂（例えば商標名「テフロン」）又はセラミック等からなる各充填ノズル５０により、図示しない小口の遮光容器へ一定量ずつ充填される。
【００１４】
この実施形態の製造設備を構成する配管系の各タンク１０，１１，１２，３０及び３１と、各配管２０，２１，２２，４０及び４１は、強度上十分な厚みを有するＳＵＳ３１６やＳＵＳ３０４その他のステンレスで製造されている。
前述の配管系において、製剤が充填部５に達するまでの間に、プロピレングリコールが接触する貯蔵タンク１０，調製タンク１１及び製剤の貯蔵タンク１２などのタンク類１、ならびに、各配管２０，２１，２２などの配管類２の内面には、図２及び図３で示すように、耐プロピレングリコール性を有する皮膜層ａが定着されている。
この実施形態では、タンク類１及び配管類２の内面の皮膜層ａは、前処理した後の内面に、フッ素系合成樹脂を塗膜溶融法によるライニングにより厚み２００〜１０００μｍ程度に定着させたものである。
【００１５】
この実施形態における皮膜層ａの材質は、フッ素系合成樹脂であればよいが、タンク類１及び配管類２の壁体を構成する金属から鉄の溶出をよりよく防止するため、耐薬品性や耐熱性の点から、パーフロロアルキル・四フッ化樹脂共重合体や、エチレン・四フッ化樹脂共重合体を使用するのが好ましい。
また、製剤には前述のようにエタノールが使用されるので、内部での静電気の発生を防止するために、前記皮膜層ａには帯電防止処理が施すのが望ましい。
【００１６】
前述の配管系において、製剤が充填部５に達するまでの間に、プロピレングリコールが接触しないエタノールの貯蔵タンク３０及び精製水の貯蔵タンク３１などのタンク類３、ならびに、それらと調製タンク１１とを結ぶ配管４０，４１などの配管類４内面は、バフ研磨して酸洗い加工してある。これに代えて、前記内面をバフ研磨後電解研磨してもよい。
【００１７】
前記実施形態のミノキシジル製剤製造設備によれば、ミノキシジル製剤の原料中で最も金属が溶出し易いプロピレングリコールが接触するタンク類１及び配管類２の内面に、フッ素系合成樹脂（パーフロロアルキル・四フッ化樹脂共重合体）からなる皮膜層ａを定着させたので、前記タンク類１及び配管類２から鉄が製剤中に溶出・混入するのを防止ないし著しく抑制することができる。
エタノールや精製水は、プロピレングリコールと比較すると金属の溶出が少ないものの皆無ではないが、エタノールの貯蔵タンク３０，精製水の貯蔵タンク３１などのタンク類３、及び、それらと調製タンク１１とを結ぶ配管４０，４１などの配管類４の内面を、バフ研磨後に酸洗浄又は電解研磨したことにより、それらの内面の平滑度が高まり、それらの内面とエタノール又は精製水との接触面積が小さくなるため、前記タンク類３及び配管類４から、エタノール又は精製水を介して製剤中に鉄が溶出するのを防止ないし著しく抑制することができる。
また、前記皮膜層ａには帯電防止処理が施してあるので静電気が発生せず、製剤中のエタノールへ引火するおそれがない。
【００１８】
他の実施形態
耐プロピレングリコール性を有する皮膜層ａは、前処理後のタンク類１及び配管類２の内面に、ガラスをライニング（グラスライニング）により厚み１０００〜２５００μｍ（素地金属側のグランドコート：２００〜５００μｍ、プロピレングリコールとの接触面側のカバーコート８００〜２０００μｍ）程度に定着させたものでも実施することができる。
ガラス材質としては、耐食性，耐薬品性，耐衝撃性や耐磨耗性を有するガラス（通常の理化学ガラス又はそれ以上の高耐食性を有するガラス）であるのが好ましい。
また、ミノキシジル製剤には前述のようにエタノールが使用されるので、ガラスは帯電防止ガラスであるのが好ましい。
帯電防止ガラスは、絶縁性のガラスの体積抵抗（電気抵抗）率を静電気の帯電を防止できるレベルまで下げたガラスであって、例えば、ガラスの組織中に化学的反応性が極めて低い白金繊維を３次元的分散して焼き付け、その体積抵抗率を１０10Ω・ｃｍ以下（好ましくは１０8 Ω・ｃｍ以下）にしたものである。
この実施形態の製造設備の作用，効果は、前記実施形態の製造設備と同様であるのでそれらの説明は省略する。
【００１９】
試験例
次のＥｘ１〜Ｅｘ１０の板状の試験片（寸法２０mm×４５mm）を各４種作成し、これらの試験片を、それぞれ精製水、エタノール、プロピレングリコール（ＰＧ）及び１％ミノキシジル製剤（ミノキシジル１．０ｇ、プロピレングリコール１０．０ｍｌ（１０．４ｇ）、エタノール７３．７ｍｌ（６０．０５ｇ）、精製水全１００ｍｌ）へそれぞれ１０日間浸漬（試験片表面積／浸漬液量＝９ｃｍ2
／１５ｍｌ）後、それぞれについて鉄の溶出量を測定し、これを表１に示した。  鉄の溶出量は、精製水、エタノール、プロピレングリコール（ＰＧ）及び製剤について鉄の初期濃度を測定（表１の「試験片」の欄の「Ｅｘ０」がこれに当たる）しておき、１０日間浸漬後の鉄濃度の測定値からを初期濃度を差し引いたものである。
【００２０】
Ｅｘ１：ＳＵＳ３０４の表面をバフ研磨（使用バフ：＃３２０。以下同じ。）したもの  Ｅｘ２：ＳＵＳ３０４の表面をバフ研磨後に酸洗浄（使用酸：３０％硝酸、浸漬間：３時間。以下同じ。）したもの
Ｅｘ３：ＳＵＳ３１６の表面をバフ研磨したもの
Ｅｘ４：ＳＵＳ３１６の表面をバフ研磨後に酸洗浄し、水洗後電解研磨（使用電解液：リン酸６０％、硫酸４０％、電解条件：温度８０〜１２０℃、５〜１０分。）したもの
Ｅｘ５：ＳＵＳ３０４の表面にエチレン・四フッ化樹脂共重合体の皮膜層（膜厚４００μｍ）をラインイング（前処理後塗装を行い、４００℃以下の炉内で加熱乾燥。）したもの
Ｅｘ６：ＳＵＳ３０４の表面にエチレン・四フッ化樹脂共重合体の皮膜層（膜厚４００μｍ）をラインイングし、皮膜層に帯電防止処理を施したもの
Ｅｘ７：ＳＵＳ３０４の表面にパーフロロアルキル・四フッ化樹脂共重合体の皮膜層（膜厚４００μｍ）をライニング（前処理後塗装を行い、４００℃以下の炉内で加熱乾燥。）したもの
Ｅｘ８：ＳＵＳ３０４の表面にパーフロロアルキル・四フッ化樹脂共重合体の皮膜層（膜厚４００μｍ）をライニングし、皮膜層に帯電防止処理を施したもの  Ｅｘ９：ＳＵＳ３０４の表面にガラスをライニング（前処理後、グランドコート：３００μｍ、カバーコート：９００μｍを、焼成温度８００〜９００℃で融着）したもの
Ｅｘ１０：ＳＵＳ３０４の表面に帯電防止ガラス（ガラスの組織中に白金繊維を分散し、その体積抵抗率を１０8 Ω・ｃｍ以下にしたもの）をライニング（前処理後、グランドコート：３００μｍ、カバーコート：９００μｍを、焼成温度８００〜９００℃で融着）したもの
【００２１】
精製水、エタノール、プロピレングリコール（ＰＧ）及びミノキシジル製剤の鉄濃度の測定法は以下のとおりであった。
鉄濃度の測定法
１．使用機器及び器具
・偏光ゼーマン原子吸光光度計：  日立製作所製、Ｚ−８０００
・サンプルカップ：              商標名「テフロン」を材料とする日立製作所製。
３０％硝酸に１日以上浸漬した後、超純水，エタノ                                  ールの順に洗浄し、風乾。
２．鉄濃度の測定：標準添加法
各試料につき、黒鉛炉原子吸光光度法により吸光度を測定する。そして、図４のように横軸に金属標準溶液添加濃度を，横軸に吸光度をそれぞれとり、グラフのそれぞれの値をプロットし、プロットから得た回帰線を延長し、横軸と原点との距離から金属含有量を求めた。ただし、横軸はブランク（希釈液）吸光度で補正した。
実際には、機器に付属したデータ処理装置の表示装置に表示させた。
３．  測定条件
(1). INSTRUMENTAL CONDITIONS
LAMP CURRENT(mA)・・・・・・・    １５．０
WAVELENGTH(nm)・・・・・・・・  ２４８．３
SLIT(nm)・・・・・・・・・・・      ０．２
CURRIRE GAS ・・・・・・・・・  ２００ｍｌ／ｍｉｎ
SAMPLE VOLUME ・・・・・・・・  ２０μｌ
CUVETTE ・・・・・・・・・・・  PYRO - COATED TUBE
(2). TEMPERATURE PROGRAM
No. STAGE       TEMPERATURE（℃）        TIME
START        END       (sec)
1 DRY・・・・      ９０      １８０      ５０
2 DRY・・・・    １８０      ２３０      ３０
3 ASH・・・・  １４００    １４００      ３０
4 ATOM ・・・  ２９００    ２９００      １０(CARRIER GAS
:INTERRUPT)
5 CLEAN・・・  ３０００    ３０００        ３
【００２２】
【表１】
┌──┬───────────────────────────────┐
│試験│        Ｆｅ濃度，溶出量（ｐｐｂ）                            │
│片  ├───────┬───────┬───────┬───────┤
│    │    精製水    │  エタノール  │    ＰＧ      │      製剤    │
│    ├───┬───┼───┬───┼───┬───┼───┬───┤
│    │測定値│溶出量│測定値│溶出量│測定値│溶出量│測定値│溶出量│
├──┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┤
│Ex 0│   0.1│  −  │   0.0│  −  │   0.9│  −  │   6.6│  −  │
│Ex 1│   1.0│   0.9│   0.8│   0.8│  17.4│  16.5│  39.8│  33.2│
│Ex 2│   0.1│   0.0│   0.0│   0.0│   2.5│   1.6│  12.8│   6.2│
│Ex 3│   1.0│   0.9│   0.5│   0.5│  13.6│  12.7│  35.7│  29.1│
│Ex 4│   0.1│   0.0│   0.0│   0.0│   2.7│   1.8│  14.7│   8.1│
│Ex 5│  ※  │  ※  │  ※  │  ※  │   1.0│   0.1│   6.6│   0.0│
│Ex 6│  ※  │  ※  │  ※  │  ※  │   0.9│   0.0│   6.6│   0.0│
│Ex 7│  ※  │  ※  │  ※  │  ※  │   0.9│   0.0│   6.6│   0.0│
│Ex 8│  ※  │  ※  │  ※  │  ※  │   0.9│   0.0│   6.6│   0.0│
│Ex 9│  ※  │  ※  │  ※  │  ※  │   1.0│   0.1│   6.6│   0.0│
│Ex10│  ※  │  ※  │  ※  │  ※  │   0.9│   0.0│   6.6│   0.0│
└──┴───┴───┴───┴───┴───┴───┴───┴───┘
注：※は未実施（コーティングしなくても溶出を防ぐことができたため）を示す。
【００２３】
表１の結果によれば、ステンレス片の表面にパーフロロアルキル・四フッ化樹脂共重合体や、エチレン・四フッ化樹脂共重合体からなる皮膜層を定着させた試験片Ｅｘ５〜８、及び、ステンレス片の表面にガラスをライニングした試験片Ｅｘ９，１０は、プロピレングリコール及びそれを含む製剤への鉄の溶出が全くないか極めて微量である。したがって、プロピレングリコールやこれを含む製剤と接触する鉄製やステンレス製のタンク類や配管類の内面に、フッ素系合成樹脂又はガラスからなる皮膜層を定着させると、鉄濃度が６０ｐｐｂ以下のミノキシジル製剤を調製することができ、調製後３６カ月室温・遮光保存後の製剤の変色を微黄色ないし淡黄色程度に抑えることができる。
また、ステンレス片の表面をバフ研磨後に酸洗浄又は電解研磨した試験片Ｅｘ２及び４は、精製水及びエタノールへの鉄の溶出が全くないので、製剤の製造過程において、精製水やエタノールと接触するステンレス製のタンク類や配管類の内面をバフ研磨後に酸洗浄又は電解研磨すると、鉄濃度が６０ｐｐｂ以下のミノキシジル製剤を調製することができる。
【００２４】
【発明の効果】
請求項１の発明に係るミノキシジル製剤製造設備によれば、ミノキシジル製剤の原料中で最も金属が溶出し易いプロピレングリコールが接触するタンク類１及び配管類２の内面に、フッ素系合成樹脂からなる皮膜層ａを定着させたので、前記タンク類１及び配管類２から鉄が製剤中に溶出・混入するのを防止ないし著しく抑制することができる。
したがって、経時的な変色の進行が極めて抑制されたミノキシジル製剤を製造することができる。
【００２５】
請求項２の発明に係るミノキシジル製剤製造設備によれば、前記皮膜層ａには帯電防止処理が施してあるので静電気が発生せず、製剤中のエタノールへ引火するおそれがない。
【図面の簡単な説明】
【図１】  この発明によるミノキシジル製剤製造設備の一実施形態を示す配管系の概略図である。
【図２】  図１の配管系においてプロピレングリコールが接触するタンクの部分拡大断面図である。
【図３】  図１の配管系においてプロピレングリコールが接触する配管の部分拡大断面図である。
【図４】  試験例において、鉄濃度測定の際の吸光度測定に用いた座標を示す。
【符号の説明】
１，３  タンク類
２，４  配管類
１０，１２，３０，３１  貯蔵タンク
１１  調製タンク
２０，２１，２２，４０，４１  配管
４０ａ，４１ａ  ポンプ
５  充填部
５０  充填ノズル
【図１】
0004406992.tif 000002
【図２】
0004406992.tif 000003
【図３】
0004406992.tif 000004
【図４】
0004406992.tif 000005