(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ，Ｎ′−ビス〔２，３−ジヒドロキシプロピル〕−５−〔（ヒドロキシアセチル）メチルアミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドの調製方法であって、スキーム：
【化１】
0004439123.tif 000005
に従って、以下の工程：
ａ）５−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジカルボン酸を、ｎ−ブタノールおよび酸性触媒でエステル化して、５−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジカルボン酸ｎ−ブチルジエステル（VIII）を得ること；
ｂ）過剰のイソセリノールにより化合物（VIII）をアミド化して、場合によりナトリウム塩（III）に転換されるＮ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドの水性溶液を得ること；
ｃ）化学量論的量または１％過剰のＩＣｌで化合物（III）をヨウ素化して、Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−ヒドロキシ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミド（IV）を得ること；
ｄ）水性溶液中の化合物（IX）（２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド）により化合物（IV）をアルキル化して、湿潤生成物として用いられるＮ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−５−〔２−（メチルアミノ）−２−オキソエトキシ〕−１，３−ベンゼンジカルボキシアミド（VII）を得ること；最後に、
ｅ）塩基性条件下で化合物（VII）をスマイルス転位させ、続いて精製して、イオメプロール（Ｉ）を得ること、
を含む方法。
【請求項２】
６モル％に相当する、触媒量のＨ2ＳＯ4またはｐ−トルエンスルホン酸を用いる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
あらかじめ濃縮した最終反応混合物から、冷却による直接の結晶化により、化合物（VIII）を回収する、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
あらかじめ有機溶媒を除去して溶融した残渣にして、次に無機塩基またはアンモニアの水性溶液で処理して、その後、制御された冷却に付して、化合物（VIII）を部分的な結晶固体として得る、アルカリ性の水性溶液から沈殿させることにより化合物（VIII）を回収する、請求項１または２記載の方法。
【請求項５】
固体として回収した化合物（VIII）をｎ−ブタノール中に再溶解して、それ自体を次の工程で用いる溶液を得る、請求項４記載の方法。
【請求項６】
工程ａ）で得られるｎ−ブチルジエステル（VIII）を回収せずに、化合物（VIII）をイソセリノールによりアミド化する反応の最後に、反応混合物を水で希釈して、その後、強酸性陽イオン交換樹脂を含有する第１のカラムに通して過剰のイソセリノールから精製し、そして第１のカラムに連結する第２の弱塩基性陰イオン交換樹脂に通してイオン性不純物から精製する、請求項１または２記載の方法。
【請求項７】
工程ｂ）を、１２０％過剰のイソセリノール中、溶融状態で、９０〜９５℃で１２時間実施し、反応中に形成したｎ−ブタノールを減圧下で留去し、反応完了後に塊を水で処理して水性溶液を得て、陽イオン交換樹脂に通し精製して、ＮａＯＨでpH９〜１０に調整して、化合物（III）に相当するナトリウム塩の水性溶液を得る、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
反応工程ｂ）の前にその溶媒を除去して、化合物（VIII）を溶融した残渣として得て、最後に請求項７の条件下で処理する、請求項５記載の方法。
【請求項９】
方法中、過剰のイソセリノールを、希アンモニア溶液での樹脂からの溶出により回収および再循環させて、その溶液を残渣になるまで濃縮して、その後、エタノール溶液中のシュウ酸イソセリノールの形成、および続く強酸性ポリスチレンマトリックスの陽イオン交換樹脂を通した精製により精製して、イソセリノールを希アンモニウム溶液で溶出して回収する、請求項７または８記載の方法。
【請求項１０】
室温において、pH６〜７の範囲で、中性の水性溶液中のＩＣｌをヨウ素化剤として用いて、ヨウ素化剤の添加が化学量論的量またはわずかな過剰（１％）に相当するように電位差計により制御して、ヨウ素化を実行し、次のアルキル化工程に直接付す溶液を得る、請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
９５℃において、中性のpHで、アルキル化剤を基質１モル当たり１．８〜２．２モルの量で添加して、化合物（IX）による化合物（IV）のアルキル化を実施して、反応の最後に得られた懸濁液を冷却して、化合物（VII）の回収工程に送り込む、請求項１〜１０のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（開示）
本発明は、一般にイオメプロール（Iomeprol）として知られており、優れた安全性および造影効果を示す新規な非イオン性の造影剤である、式（Ｉ）のＮ，Ｎ′−ビス〔２，３−ジヒドロキシプロピル〕−５−〔（ヒドロキシアセチル）メチルアミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドの新規な調製方法に関する。
【０００２】
式（Ｉ）の化合物の合成は、ＥＰ２６，２８１に初めて記載されたが、それに続くＥＰ３６５，５４１では、水性の塩基性条件で、５−アルコキシ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミド誘導体のスマイルス転位反応に基づき、対応する５−（ヒドロキシアシル）アミノ誘導体を得る、スキーム１（以下参照）に従った、異なる合成経路が示唆された。
【０００３】
ＥＰ２６，２８１に記載されたものを上回る後者の合成の利点は、数種の試薬および溶媒（例えば、塩化チオニル、無水酢酸、ヨウ化メチル、塩化メチレン、およびクロロホルム）、ならびに工業的生産条件下で環境的および毒物学的に危険なため、特有の操作条件を必要とする反応（水素による触媒還元など）を回避することに、主に起因する。
【０００４】
この合成経路の重要な中間体が、式（VII）の化合物であり、ＥＰ１８５，１３０に記載され、そしてスキーム１に記載されたように合成される。
【０００５】
【化２】
0004439123.tif 000002
【０００６】
その方法は、５−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジカルボン酸を開始化合物として使用することを含み、それをメタノールと酸性触媒とで、通常の条件下で、式（II）のメチルジエステルにエステル化する。式（II）のメチルジエステルを、１−アミノ−２，３−プロパンジオール（一般にイソセリノール（isoserinol））と呼ばれる）により、試薬を１００％過剰にして、高温アミド化（hot amidate）する。その反応中に生成したメタノールを蒸留し、過剰のアミンを強陽イオン樹脂により除去して、式（III）の化合物を得る。得られたジアミドを、塩基性の水性溶液中で２．５MのＫＩＣｌ2溶液によりヨウ素化して、式（IV）の化合物を得る。
【０００７】
化合物（IV）の回収条件に関しては、詳細が与えられていないが、化合物（IV）を対応するナトリウム塩（Ｖ）に転換し、メタノールから再結晶化した後に、高温でジメチルアセトアミド中、メチルブロモアセテートと反応させて、式（VI）の化合物を得て、それを高温のメチルアミンでアミド化に付して、化合物（VII）を得る。化合物（VII）は、Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−５−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジカルボン酸アミドから誘導される造影剤の合成のための中間体として、ＥＰ１８５，１３０に開示されている。
【０００８】
しかしながら、この方法を拡大するには、予期しなかった技術的問題がみられ、その概要は以下である。
−文献で周知のように、式（II）のジメチルエステルの形成においては、メタノールの特性から、平衡をエステルの形成の方に移動させるためには、非触媒量のＨ2ＳＯ4が必要となる。これらの条件下では、周知の硫酸ジメチルに類似した、健康上有害な硫酸モノメチルが副産物として形成する；
−化合物（IV）及び式（Ｖ）のナトリウム塩を、水性溶液から分離しなければならない；
−メチルブロモアセテートによる化合物（Ｖ）のアルキル化を、ジメチルアセトアミド（経済的理由から再循環するべきである）中で実施しなければならない；
−化合物（VI）を、メタノールからの結晶化により精製しなければならない；
−記載されたヨウ素化の条件では、過剰のヨウ素を使用しなければならないが、過剰量のヨウ素は、３位および５位のアミドに存在するアルコール部分に対し酸化剤として作用して、以下で示される化合物
【０００９】
【化３】
0004439123.tif 000003
【００１０】
（化合物（IV）からほとんど分離できず、それに続く合成工程の後で、最終生成物であるイオメプロールを汚染する不純物を生成する）を与え得るため、それに続く合成工程で害になる。この不純物は、かなり毒性があるため、その形成を可能な限り、防がなければならない。
【００１１】
工業的な合成を、より環境的に安全なものにする目的で、可能な限り有機溶媒の使用を回避し、健康上有害な副産物の形成を防ぐ、式（VII）の調製方法の安全な別法が研究されてきた。
【００１２】
そのため、本発明の目的は、以下のスキーム２：
【００１３】
【化４】
0004439123.tif 000004
【００１４】
に表される工程：
ａ）ブタノールおよび酸性触媒でエステル化して、５−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジカルボン酸ブチルジエステル（VIII）を得ること；
ｂ）過剰のイソセリノールにより化合物（VIII）をアミド化して、Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジカルボキシアミド（III）の水性溶液を得ること；
ｃ）化学量論的量または１％過剰のＩＣｌで化合物（III）をヨウ素化して、Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−ヒドロキシ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミド（IV）を得ること；
ｄ）水性溶液中の化合物（IX）（２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド）により化合物（IV）をアルキル化して、湿潤生成物として用いられるＮ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−５−〔２−（メチルアミノ）−２−オキソエトキシ〕−１，３−ベンゼン−ジカルボキシアミド（VII）を得ること；最後に、
ｅ）塩基性条件下で化合物（VII）をスマイルス転位させ、続いて精製して、イオメプロール（Ｉ）を得ること、
を含む、イオメプロールの新規な調製方法である。
【００１５】
本発明のさらなる目的は、ＥＰ１８５，１３０に記載されたヨウ素化された造影剤の調製に有用な中間体である化合物（VII）の調整方法であり、工程ａ）、ｂ）、ｃ）、およびｄ）、そして最終的に式（VII）を乾燥させることを含む方法である。
【００１６】
ＥＰ１８５，１３０に開示されたこととは反対に、本発明の方法は、式（IX）のアルキル化剤の調製も含めて、合成工程ｂ）〜ｅ）の総てを水性溶液中で実施すること、有機溶媒を回避していること、およびそれぞれの中間体の回収がもはや必要ではなく、中間体の溶液自体で連続的に直接操作し得ること、を特徴としている。
【００１７】
工程ａ）の式（VIII）のブチルジエステルの形成では、上記にあげた問題の克服に成功している。本発明の方法では、実際の操作において、触媒量のＨ2ＳＯ4（好ましくは５−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジカルボン酸の６モル％に相当する）を使用することが可能である。
【００１８】
別法として、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を、好ましくは５−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジカルボン酸の６モル％に相当する量、使用することができる。エステル化反応は、高温で実施することができ、大気圧の代わりに、減圧下で圧力を徐々に低下させて操作することもできる。
【００１９】
化合物（VIII）は、あらかじめ濃縮した最終反応混合物からの直接の結晶化によっても、またはあらかじめ有機溶媒を除去したアルカリ性の水性溶液からの沈殿によっても回収することができる。最初の場合は、低温（約５℃の温度）で、最終的な結晶化を実施し、母液を反復して濃縮することにより、より多くの生成物（crops）を回収しなければならず、または最初の生成物の母液を再循環させて、次回のエステル化反応に使用しなければならない。２番目の場合（アルカリ性の水性溶液からの回収）は、反応混合物を残渣になるまで濃縮して、それを次に無機塩基（好ましくは水酸化ナトリウムまたはカリウム、あるいはアンモニア）の水性溶液で処理して、得られた乳濁液の制御冷却により、化合物（VIII）を部分的な結晶固体として得る。化合物（VIII）は、濾過、遠心分離または加圧濾過して、さらに乾燥させることができる。
【００２０】
別法として、化合物（VIII）をｎ−ブタノール中で再溶解することができ、そして得られた溶液を、次の工程ｂ）で使用することができる。溶液を直接使用することの利点は、湿潤生成物の回収工程、および特に乾燥工程（化合物（II）は、低融点の固体であるため、３０〜４０℃で、減圧下の静的乾燥機で長期間処理する必要がある）を回避する可能性にある。
【００２１】
工程ｂ）は、上記の特許に記載されたものに、実質的には等しく、化合物（VIII）をイソセリノールでアミド化することに等しい。
【００２２】
その反応は、９０〜９５℃において、約１２時間、溶融状態で（即ち１２０％過剰のイソセリノール中で）行い、生成したｎ−ブタノールを減圧下で蒸留して除去する。化合物（VIII）のブタノール溶液を用いる場合、反応の前に、溶媒を除去して化合物（VIII）を溶融した残渣として得てから、最終的にイソセリノールを添加する。反応の最後に、水を用いて塊を取り出し、フェノールの形態での化合物（III）の水性溶液を得て、陽イオン交換樹脂に通して、過剰のイソセリノールから精製する。最終的に、溶出液を濃縮し、水酸化ナトリウムの添加によりpH９〜１０に調整して、これにより化合物（III）に相当するナトリウム塩の水性溶液を得る。
【００２３】
本方法においては、過剰のイソセリノールを、希アンモニア溶液により樹脂から溶出させ、適切に回収および再循環させる。イタリア特許出願第ＭＩ９７Ａ０００７８２号に記載されたように、溶液を残渣になるまで濃縮して、その後、エタノール溶液中でシュウ酸イソセリノールを形成させて精製する。その塩を濾過して、その後、水に溶解させる。その溶液を、強酸性ポリスチレンマトリックスの陽イオン交換樹脂で精製し、そしてイソセリノールを、希アンモニア溶液で溶出させることにより回収する。回収したイソセリノールを含有する溶液は、残渣になるまで濃縮する。
【００２４】
別法として、工程ａ）で得られたブチルジエステルを回収せずに、工程ｂ）を実施することができる。この場合は、イソセリノールによる化合物（VIII）のアミド化反応の最後に、水で希釈後の反応混合物を、強酸性陽イオン交換体を含有する第１のカラムで、クロマトグラフィーにより過剰のイソセリノールから精製し、さらに第１のカラムに連結した弱塩基性陰イオン交換体を含有する第２のカラムで、クロマトグラフィーにより陰イオン性不純物から精製する。強酸性陽イオン交換樹脂は、ローム・アンド・ハース社（Rhom & Haas）のアンバージェット（Amberjet（登録商標））１２００Ｈといった商業上入手可能なものから選択し、弱塩基性陰イオン交換体は、例えばダイアイオン社（Diaion）のリライト（Relite（登録商標））ＭＧ１である。
【００２５】
ヨウ素化は、ヨウ素化剤としてＩＣｌ（ＨＣｌ溶液中の４４．５％Ｉ2）を用いて、水性の中性媒体中、室温で、pHが６〜７という非常に狭い範囲で、過剰の二塩基性リン酸ナトリウムまたはＣａＣＯ3の添加により行う。７を超えるpHでは、工程ｅ）の特徴であるスマイルス転位がすでに生じてしまい、そのため最終化合物（Ｉ）を一部形成することが、実際に観察されている。しかし、本工程では、化合物（VII）の能力を利用して、水から結晶化して、先行する合成工程からの不純物の総てを、効果的に除去することが都合が良い。
【００２６】
本発明の方法の最も重要な側面の一つは、電位差計によるヨウ素化剤の量の制御で、これは革新的に得られたものであり、かつ工業的規模であっても使用が特に簡単なものである。これらの条件下で、過剰の酸化剤を最小限（約１％にまで）に抑えることができ、これにより望ましくない酸化副反応を回避する。
【００２７】
必要なヨウ素化剤は、化学量論的量または少量の過剰（約１％）に実質的に等しく、その過剰分は、その後、重亜硫酸ナトリウムにより消失させる。得られた溶液を、アルキル化工程ｄ）に直接付すことにより、ＥＰ１８５，１３０に開示されるような、エステル誘導体の代わりに、化合物（IV）の遊離フェノール基上の求核置換で前もって形成されるアミド誘導体を使用して、これにより、１工程を回避する。
【００２８】
具体的には、ＵＳ５，７６３，６６３の技術的教示を考慮して、合成全体を１工程短いものにすることができる。上記の特許は、実際に、フェノール前駆体と、所望のアミド基をすでに含有する反応性化合物との直接反応を開示している。引用した特許は、いずれにしても、市販名イオパミドール（Iopamidol）で知られているＳ−Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドの合成のための中間体の調製方法の使用について記載しているのみである。前記中間体は、本発明の目的であるイオメプロールの調製には、もちろん有用でない。
【００２９】
化合物（IX）による化合物（IV）のアルキル化は、９５℃において、約pH６で行うが、添加するアルキル化剤の量は、基質１モル当たり１．８〜２．２モルである。反応（通常７時間を要する）の最後に、得られた懸濁液を冷却して、化合物（VII）の分離工程に送り込む。
【００３０】
別法として、ＮａＯＨを添加することによりpHを所望の値（６〜７）に保持しながら、緩衝液を用いることなく、ヨウ素化反応を実施することができる。
【００３１】
この場合、化合物（IX）による化合物（IV）のアルキル化も、９５℃において、水酸化ナトリウムの添加によりpHを約６に保持しながら実施する。
【００３２】
アルキル化剤（IX）は、メチルアミン（４０％水性溶液）を−１０℃〜０℃に保持したエチルクロロアセテートに添加し、エチルクロロアセテートと直接反応させることにより調製する。メチルアミンは、わずかに過剰（５〜１５％）に添加する。反応は、通常３０分間を要し、最後に混合物を水で希釈して、pHを酸性値（２〜５）に調整する。得られた化合物（IX）の水性溶液は、約３０重量％の濃度を有し、アルキル化工程に直接使用することもできる。
【００３３】
工程ｅ）は、ＥＰ３６５，５４１に開示される条件下で、都合良く実行することができる。
【００３４】
特に好ましいのは、陽イオン交換樹脂および陰イオン交換樹脂を含むイオン交換樹脂の混床を再生するために設計された特有の装置を用いて、ＷＯ９７／３０７８８に記載された手順に従って、最終的な溶液を精製することである。別法として、化合物（Ｉ）の最終的な精製は、ＷＯ９８／５６５０４の実施例５に記載された手順に従って、実施することもできる。
【００３５】
さらに、転位の最後に、塩酸を添加する代わりに、弱酸性陽イオン樹脂により、存在する水酸化ナトリウムを除去して、溶液のpHを５．５に調整することができる。調製は、（実験の節）で詳細に説明している。
【００３６】
以下の実施例は、本発明の方法を実施するための最良の実験条件を説明している。
【００３７】
【実施例】
（実験の節）
実施例１
化合物（VII）、Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−５−〔２−（メチルアミノ）−２−オキソエトキシ〕−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドの調製
【００３８】
Ａ）５−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジカルボン酸ブチルジエステルの調製
窒素下で、エステル化反応器に、ｎ−ブタノール１０１．７kgおよび５−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジカルボン酸６２kg（３２０モル）を入れた。濃硫酸２kgを、攪拌下で添加した。得られた懸濁液を、溶媒が沸騰するまで加熱して、共沸蒸留により水を除去した。加熱開始の約１．５時間後に、透明な溶液を得て、それをさらに３時間加熱した。反応完了後に、溶液を５０℃に冷却し、真空下で濃縮して、所望の生成物を溶融した残渣として得た。その残渣を、７０℃を超える温度に保持して、その中に０．１５MのＮａＯＨ溶液を滴下して、水中に分散した溶融した最終化合物の乳濁液を得て、０．１５MのＮａＯＨでpHを８．５に調整した。乳濁液を、強度の攪拌下で４３℃に冷却して、水から結晶化した最終化合物１kg（３．３モル）の種晶を入れて（seed）、２８℃に緩やかに冷却した。得られた懸濁液を１７℃に冷却後、加圧濾過して、中性になるまでその固体を水洗した。
【００３９】
ｎ−ブタノールを用いた加圧濾過で、湿潤生成物を直接、再溶解させた。所望の化合物９６〜９７kg（３２６〜３３０モル）を含有する、秤量が約２８０kgの溶液を得た。
収率：９５〜９６％
【００４０】
Ｂ）Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドの調製
反応容器中、約９０〜９５℃で、工程Ａ）で調製した化合物４１．６kg（１４１．３モル）と、イソセリノール５６．８kg（６２３．４モル）との縮合を、実施した。反応が完了したら、最終的な溶液を水で希釈して、強酸性ポリスチレンマトリックスの陽イオン交換樹脂に通して精製し、過剰のイソセリノールを水で溶出して除去した。カラムからの溶出液を、標準的容量（standard volume）になるまで濃縮した後、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ化して、添加により対応するナトリウム塩の溶液を得た。
【００４１】
これにより、所望の化合物４５．４kg（フェノールの形態で１３８．６モル）を含有する２０％溶液２２７．５kgを得た。
収率：９７．９％
ＨＰＬＣアッセイ：＞９８％（面積）
【００４２】
イソセリノールを、希アンモニア溶液で樹脂から溶出させることにより、容易に回収した。その溶液を、残渣になるまで濃縮した後、精製した。イソセリノールを、エタノール溶液中でシュウ酸により塩とした。その塩を濾過した後、水に溶解した。その溶液を、強酸性ポリスチレンマトリックスの陽イオン交換樹脂に通して精製し、イソセリノールを希アンモニア溶液で溶出し、回収した。回収したイソセリノールを含有する溶液を、残渣になるまで濃縮した。
収率：７６．３％
【００４３】
Ｃ）２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
−５℃に保持した反応器中で、エチルクロロアセテート３４．５kg（２８３モル）と、モノメチルアミン（４０％水性溶液）２４kg（３１０モル）との縮合を実施した。溶液を、アミンの添加完了後、さらに３０分間、そのままの（steady）温度に保持して、その後、水４０．５kgで希釈して、pHを酸性値（pH＜５）に調整し、２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド２９．７kg（２７６．２モル）を含有する３０％水性溶液（９９kg）を得た。
収率：９８％
【００４４】
Ｄ）Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−５−〔２−（メチルアミノ）−２−オキソエトキシ〕−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドの調製
工程Ｂ）で得られた溶液（フェノールの形態での乾燥生成物４５．５kgに対応する；１３８．６モル）２２７．５kgを、水５０kgで希釈して、二塩基性リン酸ナトリウム無水物１０kgを添加した。同時に、pHを７に保持しながら、ＩＣｌ（４４．５％Ｉ2水性溶液）および３０％水酸化ナトリウム溶液を添加した。レドックス電位が、５００mVで安定した時に、添加を終了した。総量で、１２０kgのＩＣｌおよび１０７kgの水酸化ナトリウムを加えた。
【００４５】
その後、重亜硫酸ナトリウム２．５kgを添加して、過剰のヨウ素を消失させて、電位を−２０mVに低下させた。
【００４６】
二塩基性リン酸ナトリウム無水物１８．５kg、および工程Ｃ）で調製した２−クロロ−Ｎ−メチル−アセトアミドの溶液（２７６．２モル）９９kgを添加し、ＨＣｌ３kgの添加によりpHを６．２に調整した。混合物を９５℃に加熱し、７時間攪拌した後、６０℃に冷却して、水５０kgで希釈した。最終的な懸濁液を、繰り返し加圧濾過して、その固体を水洗した。
【００４７】
これにより、乾燥生成物９０kgに相当する所望の湿潤生成物１３０kgを得た。
収率：８３．６％
【００４８】
Ｅ）化合物（Ｉ）の調製
工程Ｄ）で調製した化合物９０kgを、脱イオン水４００lで懸濁させて、還流した。懸濁液に、３０重量％の水酸化ナトリウム３１０ｇを添加し、その後、圧力下で１２０℃に加熱して、この温度を１時間保持した。混合物を５０℃に冷却して、３０重量％の水酸化ナトリウム７．７kgを添加し、その後、２時間で徐々に４０℃に冷却した。４０℃でさらに４時間経った後、混合物を２０℃に冷却して、塩酸でpHを５．５に調整した。得られた溶液を、Ｒ＆Ｈ社のアンバーライト（Amberlite）１６００吸着樹脂１６０lに通して、その溶出液をデサル社（Desal）のＤＫ４０４０膜を備えたナノ濾過ユニット（nanofiltration unit）に送り込んだ。通した後、４０℃の水８００lで溶出させて、溶出液をナノ濾過ユニットのタンクに再び回収した。溶出の間または終了時に、そのユニット（unity）に含まれる溶液の容量が、約２００lに減少するまで、ナノ濾過ユニットを作動させた。この方法により、濃縮および溶出した溶液に含有するほとんどの塩化ナトリウムの除去を達成した。
【００４９】
得られたＮ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−〔（ヒドロキシアセチル）メチルアミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドの溶液（以下、溶液Ａという）は、所望の生成物８０kg、イオン性の有機的な不純物（芳香族カルボン酸）約０．０５モル／l、および無機塩（主にＮａＣｌ）０．０３モルを含有した。
【００５０】
４０重量％の溶液Ａ２００kgを、ＷＯ９７／３０７８８の実施例に記載されたように、ユニットへ流速４０l／時間で送り込み、その実施例と同じ方法であらかじめ再生した、それと同じ量の同じイオン交換体に通した。
【００５１】
溶出用のユニットは、伝導率解析機、および２８０nmでの吸光度を測定するために光度計を備えており、溶出液中の有機生成物の存在を検出した。溶出液の吸光度が急速に上昇し始める（関係する有機物が存在することの証明となる）までは、溶出液を廃棄した。
【００５２】
この時点から、溶液Ａがなくなるまで溶出液をタンクに回収した。ほとんどの有機生成物を含有するこの画分を回収する間、伝導率は０．１μS/cmを下回ったままであった。
【００５３】
溶液Ａがなくなったら、混床を同じ流速の水３０lで洗浄し、最後に再び流速１００l／時間の水１５０lで洗浄しながら、同生成物の分画タンクに溶出液を常時回収した。
【００５４】
溶出液の伝導率は、伝導率のわずかなピークを除けば、この工程の間も非常に低く、最大値２０μS/cmは、低い流速での洗浄の終了時のもので、おそらく生成物がピークとなった直後の浸透圧効果による。
【００５５】
脱塩した生成物（遊離した形態の塩素イオンおよびカルボン酸である）に対応する画分を、１５％の水を含有する粘稠な残渣になるまで熱濃縮した。その後、還流温度で無水エタノールを添加し、冷却および濾過により、生成物を実質的に純粋な形態で回収した。
【００５６】
実施例２
化合物（VII）の別法での調製
Ａ）５−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジカルボン酸ブチルジエステルの調製
窒素下で、エステル化反応器に、ｎ−ブタノール９２０ｇおよび５−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジカルボン酸５８３ｇを入れた。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物３２ｇを、攪拌下で添加した。得られた懸濁液を、溶媒が還流するまで加熱して、圧力を３５０ミリバールに徐々に低下させて、反応混合物の温度を９３〜９７℃に保持した。これらの条件を７時間保持して、共沸蒸留により生成した水を除去した。反応完了後に、溶液を５０℃に冷却した。
【００５７】
Ｂ）Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドの調製
工程Ａ）で調製した化合物の溶液に、イソセリノール１３０５ｇを添加して、圧力を２４０ミリバールに低下させて、９５℃に加熱した。圧力を３０ミリバールに徐々に低下させながら、反応を１２時間持続させた。
【００５８】
反応完了後に、最終的な溶液を約２８００ｇの水で希釈して、過剰のイソセリノールを除去する強酸性イオン交換樹脂、および陰イオン性不純物を除去する弱塩基性イオン交換樹脂をそれぞれ含有する、連結した２つのカラムに通して精製した。生成物を水で溶出した。
【００５９】
カラムからの溶出液を、標準的容量になるまで濃縮した。水酸化ナトリウムを添加して、対応するナトリウム塩の溶液を得た。
【００６０】
これにより、所望の化合物１０５１ｇを含有する２５％溶液４２００ｇを得た。
イソセリノールは、実施例１に記載されたように陽イオン樹脂から回収した。
【００６１】
Ｃ）２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
−５℃に保持した反応器中で、エチルクロロアセテート７８４ｇ（６．４モル）と、モノメチルアミン（４０％水性溶液）５４９ｇ（７．１モル）との縮合を実施した。アミンの添加完了後に、前記の温度をさらに３０分間保持した。
【００６２】
混合物を水９５７ｇで希釈して、pHを酸性値（３．５＜pH＜５）に調整した。その後、溶液を減圧下で残渣が約１１００ｇになるまで熱濃縮した。約１５７０gの脱イオン水の添加により、重量を元に戻して、２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド６７４ｇを含有する３０％の水性溶液約１９７０ｇを得た。
【００６３】
Ｄ）Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−５−〔２−（メチルアミノ）−２−オキソエトキシ〕−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドの調製
工程Ｂ）で得られたＮ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドの溶液４２００ｇに、ＩＣｌ（２５℃未満に保持する）および３０％水酸化ナトリウムを同時に添加して、pH７に保持した。レドックス電位が５００mVで安定した時に、ＩＣｌの添加を終了した。総量で、５３２０gのＩＣｌおよび２５８０gの水酸化ナトリウムを加えた。その後、重亜硫酸ナトリウム１０ｇを加えて、過剰のヨウ素を消失させて、電位を−２０mVに低下させた。
【００６４】
その後、得られた溶液に、工程Ｃ）で得られた２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド溶液１９７０ｇを添加した。混合物を９５℃で７時間加熱して、３０％の水酸化ナトリウムを添加することにより、pHを５．８に保持した。３０〜４０℃に冷却した後、懸濁液を濾過して、固体を水洗した。
【００６５】
これにより、所望の生成物２０２５ｇを含有する湿潤生成物３３５０ｇを得た。
５−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジカルボン酸からの収率：８１．２％
【００６６】
Ｅ）化合物（Ｉ）の調製
工程Ｄ）で調製した化合物２０００ｇを、８６６０l脱イオン水に懸濁させて還流した。懸濁液に３０重量％の水酸化ナトリウム７ｇを添加した後、１００℃に加熱して、この温度を２時間保持した。混合物を５０℃に冷却して、３０重量％の水酸化ナトリウム１７２ｇを添加して、２時間で徐々に４０℃にした。４０℃でさらに４時間経った後、混合物を２０℃に冷却した。
【００６７】
反応完了後に、溶液を、弱酸性陽イオン樹脂１．１３lを含有するカラムに再循環させて、反応の最後に存在した水酸化ナトリウムをpH５．５になるまで除去した。その後、溶液を、ＷＯ９８／５６５０４に記載されたイオン交換樹脂を含有する４つで組のカラムに連結した、Ｒ＆Ｈアンバーライト１６００吸着樹脂３．５５lに通した。４つのカラムの樹脂容量は、それぞれ２l、０．７l、０．４７l、および０．４７lであった。
【００６８】
樹脂からの生成物の溶出液を、分光光度計でモニタリングした。
吸光度が上昇し始めたら直ちに溶液を反応器に回収し、次に組の全部のカラムを水洗した。
【００６９】
精製して脱塩した溶液を、生成物１部あたり水０．２２部（重量/重量）を含有する、粘稠な残渣になるまで、減圧下で熱濃縮した。その後、残渣に無水エタノール５部（重量/重量）を還流下で添加して、生成物を回収した。