(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0004568398.tif 000011
（式中のＸはリン酸または酢酸の酸残基を示し、ｎは１、２または３、但し、Ｘが酢酸の酸残基の場合、ｎは１を示す）で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩。
【請求項２】
一般式
【化２】
0004568398.tif 000012
（式中のｎは１、２または３を示す）で表される請求項１記載のシス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩。
【請求項３】
式
【化３】
0004568398.tif 000013
で表される請求項２記載のシス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩。
【請求項４】
一般式
【化４】
0004568398.tif 000014
（式中のＸはリン酸または酢酸の酸残基を示し、ｎは１、２または３、但し、Ｘが酢酸の酸残基の場合、ｎは１を示す）で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩を、塩基性物質で処理して付加酸を離脱することを特徴とする、式
【化５】
0004568398.tif 000015
で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品の製造原料として有用な、一般式
【０００２】
【化９】
0004568398.tif 000002
【０００３】
（式中のＸはリン酸または酢酸の酸残基を示し、ｎは１、２または３、但し、Ｘが酢酸の酸残基の場合、ｎは１を示す）で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩およびその使用方法に関するものである。
【０００４】
詳しくは、本発明は、医薬品、たとえば、血糖低下作用を有し、糖尿病治療剤として有用な、式
【０００５】
【化１０】
0004568398.tif 000003
【０００６】
で表されるベンジルコハク酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の製造原料として有用な、前記一般式（Ｉ）で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩に関するものである。
【０００７】
さらにまた、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩を用いる、医薬品原料として有用な、式
【０００８】
【化１１】
0004568398.tif 000004
【０００９】
で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリンの製造方法および、同じく前記一般式（Ｉ）で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩を用いる、血糖低下作用を有し、糖尿病治療剤として有用な、前記式（ＩＩ）で表されるベンジルコハク酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の製造方法に関するものである。
【００１０】
【従来の技術】
前記式（ＩＩ）で表されるベンジルコハク酸誘導体およびその薬理学的に許容される塩はインスリン分泌促進作用および血糖低下作用を有し、糖尿病治療剤として有用な化合物である（特開平４−３５６４５９号公報）。
【００１１】
有機化合物は異性体が存在することが多く、しかも、異性体により薬理作用が全く異なることも多いため、医薬品の場合、特に副作用の面から可能な限り単一の異性体とすることが求められる。さらに、医薬品においては、安全性確保の面から、全ての不純物について、ある一定レベル以上含まれる場合はその安全性を確認することが要求されている。すなわち、当該医薬品の１日最大投与量が２ｇ以下の場合、０．１％を越えて存在する不純物については安全性の確認が要求されている。従って、不純物は０．１％以下にすることが望まれ、そのために医薬品の出発原料についても、容易に除去可能な不純物である場合を除き、不純物含量０．１％以下、すなわち、純度９９．９％以上のものが好ましい。
【００１２】
単一の異性体を得る方法としては、単一の異性体原料を使用する方法と、最終物あるいは適当な中間体で精製する方法とに大別される。そして、最終物あるいは中間体で精製する方法は余分の工程、手間を要し、効率も悪くなるため、原料段階で単一の異性体を使用する方法が望まれる。
【００１３】
前記式（ＩＩ）で表されるベンジルコハク酸誘導体は、ベンジルコハク酸部分がＳ配置でヘキサヒドロイソインドリン部分がシスの異性体であるが、そのほかに、ベンジルコハク酸部分がＳ配置でヘキサヒドロイソインドリン部分がトランスの異性体およびベンジルコハク酸部分がＲ配置でヘキサヒドロイソインドリン部分がシスまたはトランスの異性体などが存在する。
【００１４】
そして、ベンジルコハク酸部分がＳ配置でヘキサヒドロイソインドリン部分がトランスの異性体が混在する場合、最終物の前記式（ＩＩ）で表されるベンジルコハク酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を再結晶により精製しても当該不純物の除去ができない。そのため、最終物を製造した後に精製する場合は、一旦、最終物を精製可能な誘導体に誘導して精製した後、改めて最終物に変換する方法によらざるを得ず、収率の低下を余儀なくされていた。従って、できるだけ純度が高く、不純物生成の少ない原料を使用して製造する方法が望まれていたが、以下のように、前記式（ＩＩ）で表されるベンジルコハク酸誘導体の製造原料となるシス−ヘキサヒドロイソインドリンについては、これまで高純度のものを入手することが困難であった。
【００１５】
前記式（ＩＩ）で表されるベンジルコハク酸誘導体の製造原料となるシス−ヘキサヒドロイソインドリンの製造方法として、たとえば、シス−１，２，３，６−テトラヒドロフタルイミドを、水素化リチウムアルミニウムを用いて還元し、シス−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロイソインドリンを得た後、酸化白金を用いて接触還元する方法が報告されている（ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、２０巻、１６８７−１６９４頁、１９５５年）。しかしながら、この方法ではシス体と同時に約５％ものトランス体が生成し、医薬品の製造原料として使用するには純度が不十分なものしか得られない。
【００１６】
また、高純度のシス−ヘキサヒドロイソインドリンを製造する方法としてもいくつかの方法が報告されている。たとえば、シス−１，２，３，６−テトラヒドロフタルイミドを、パラジウム存在下接触還元してシス−ヘキサヒドロフタルイミドを得た後、水素化リチウムアルミニウムを用いて還元する方法（ＷＯ９４／０３４３７号公報）、シス−ヘキサヒドロフタルイミドを、ボラン試薬を用いて還元する方法（特開平１０−２８７６４８号公報）、イソインドリンを、ルテニウム、ロジウムまたはパラジウム存在下に接触還元する方法（特開平１１−７１３４９号公報）などが報告されている。
【００１７】
これらの方法は、高純度のシス−ヘキサヒドロイソインドリンを製造する方法として開発されたものであるが、それでもなお、少量のトランス体の副生、混入が避けられず、医薬品原料としては純度が不十分なものしか得られないか、あるいはまた、純度は高いものの、特別の装置あるいは高価な試薬を必要とし、あるいは操作に危険を伴うなど、何れも、純度、コストあるいは安全性などの面で少なからず問題を抱えるものである。
【００１８】
たとえば、ルテニウム、ロジウムまたはパラジウムなどの触媒を使用する上記特開平１１−７１３４９号公報記載の方法では、トランス体の副生は約０．１〜０．５％と少ないものの、別の不純物の２−メチルシクロヘキシルメチルアミンが約０．３〜４％も副生し、シス−ヘキサヒドロイソインドリンの純度としては９６〜９９．３％程度と不十分であり、しかも、蒸留精製しても副生した不純物が除去されず、純度は全く向上しない。
【００１９】
上記のように、これまで報告されているシス−ヘキサヒドロイソインドリンの製造方法は、シス−ヘキサヒドロイソインドリンの純度が医薬品の製造原料としては不十分なものであるか、あるいは製造方法自体が工業的方法として問題のあるものである。従って、簡単な操作で、容易に、医薬品の製造原料として好適な、高純度のシス−ヘキサヒドロイソインドリンを得る方法が求められていた。
【００２０】
シス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩について、これまで、塩酸塩およびピクリン酸塩が報告されている（上記Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２０巻、１６８７−１６９４頁（１９５５年）；特開平１０−２８７６４８号公報）。しかしながら、本発明の前記式（Ｉ）で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩のような、リン酸塩または酢酸塩については全く報告されておらず、しかも、本発明の前記式（Ｉ）で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩が良好な結晶性を有し、精製効率が優れていることを示唆する記載も一切ない。
【００２１】
【発明が解決しようとする課題】
血糖低下作用を有し、糖尿病治療剤として有用な、前記式（ＩＩ）で表されるベンジルコハク酸誘導体の製造原料となるシス−ヘキサヒドロイソインドリンの製造方法としてこれまで報告されている方法は、トランス体が少なからず副生して医薬品の製造原料としては純度が不十分なものしか得られないか、あるいはまた、純度は高いものの、特別の装置あるいは高価な試薬を必要とし、また、操作に危険を伴うなど、何れも、純度、コストあるいは安全性などの面で、医薬品原料の製造方法としてあるいは工業的方法として問題のあるものであった。
【００２２】
また、ヘキサヒドロイソインドリンは液体で、蒸留することも可能であるが、シス体とトランス体の沸点は非常に近接しており、蒸留によってシス体とトランス体を分離することは困難であり、蒸留精製によりシス−ヘキサヒドロイソインドリンの純度を上げることは不可能である。
【００２３】
たとえば、前記特開平１１−７１３４９号公報によれば、副生物のトランス体および２−メチルシクロヘキシルメチルアミンの含有率は、反応終了後の反応液と、常法に従い後処理を行い、蒸留した精製物とで全く差がなく、蒸留しても不純物が全く減少しない。
【００２４】
本発明で解決しようとする課題は、医薬品、たとえば、血糖低下作用を有し、糖尿病治療剤として有用な、前記式（ＩＩ）で表されるベンジルコハク酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩等の製造原料として極めて有用な、高純度のシス−ヘキサヒドロイソインドリンの製造方法を提供することであり、さらには、医薬品として有用な、高純度の前記式（ＩＩ）で表されるベンジルコハク酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩の製造方法を提供することである。
【００２５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、医薬品、たとえば、血糖低下作用を有し、糖尿病治療剤として有用な前記式（ＩＩ）で表されるベンジルコハク酸誘導体の製造原料として有用な、高純度のシス−ヘキサヒドロイソインドリンを簡単に、しかも効率よく得る方法を開発すべく鋭意研究を行った結果、各種シス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩の中で、本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩が極めて良好な結晶性を有しており、これを適当な溶媒中で晶析させ、必要に応じ適当な溶媒で再結晶することによりトランス体等の不純物をほぼ完全に除去することができ、このシス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩を用いることにより、医薬品原料として有用な、極めて高純度の、前記式（ＩＩＩ）で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリンを効率よく得ることができるという知見を得た。
【００２６】
本発明者らはさらに、このシス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩を用いることにより、医薬品として有用な、高純度の前記式（ＩＩ）で表されるベンジルコハク酸誘導体およびその薬理学的に許容される塩を簡便な方法で効率よく製造することができるという知見を得、本発明を成すに至った。
【００２７】
すなわち、本発明者らは、蒸留精製など通常の方法では除去不能な不純物、たとえばトランス−ヘキサヒドロイソインドリンを少量、たとえば０．１〜５％程度含むシス−ヘキサヒドロイソインドリンを適当な不活性有機溶媒に溶解し、これにリン酸または酢酸を加えて晶析させ、必要に応じ再結晶することにより、不純物をほぼ完全に除去することができ、純度９９．９％以上のものを容易に、しかも高収率で得ることができることを見いだした。
【００２８】
そして、上記のようにして得られる、高純度の前記一般式（Ｉ）で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩を用い、適当な塩基性物質で処理して付加酸を離脱し、常法に従い処理することにより、医薬品原料として有用な、極めて高純度の前記式（ＩＩＩ）で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリンを得ることができ、また、同じく、このシス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩を用いることにより、医薬品として有用な、高純度の前記式（ＩＩ）で表されるベンジルコハク酸誘導体およびその薬理学的に許容される塩を簡便な方法で効率よく製造することができることを見いだした。
【００２９】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩は新規な酸付加塩であり、シス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩の中で卓越して良好な結晶性を有している。
【００３０】
たとえば、塩酸、硫酸、硼酸などの鉱酸の酸付加塩は結晶として得ることはできるが精製能が悪く、トランス体などの不純物の除去効力が低い。また、有機酸付加塩の中で、Ｌ−リンゴ酸、Ｌ−乳酸、クエン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、安息香酸などの酸付加塩は結晶として得ることもできず、コハク酸の酸付加塩は結晶として得ることはできるが、潮解性が高く再結晶自体困難であり、精製する事ができない。さらに、有機酸付加塩の、Ｌ−酒石酸、蓚酸、マレイン酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸付加塩は結晶として得ることはできるものの、鉱酸の酸付加塩と同様に精製能が悪く、トランス体などの不純物の除去効力が低い。
【００３１】
上記のように、各種シス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩の殆どは結晶として得られないか、あるいは精製能が悪く、トランス体などの不純物の除去効力が低いという中で、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される酸付加塩のみが特異的に良好な特性を有しており、これを適当な不活性有機溶媒中で晶析させ、必要に応じ再結晶することにより、トランス体などの不純物を効率よく除去できるという優れた作用・効果を発揮することは驚くべきことである。
【００３２】
このように、本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩は、トランス体などの不純物を効率よく除去することができるという優れた作用・効果を発揮するものであり、医薬品原料として有用な高純度のシス−ヘキサヒドロイソインドリンの製造において、さらに、医薬品として有用な高純度の前記式（ＩＩ）で表されるベンジルコハク酸誘導体およびその薬理学的に許容される塩の製造原料として極めて有用な化合物である。
【００３３】
前述したとおり、シス−ヘキサヒドロイソインドリンとトランス−ヘキサヒドロイソインドリンの沸点は非常に近接しているため、蒸留精製でトランス体を除去することは不可能である。また、シス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩の殆どは結晶として得られないか、あるいは精製能が悪い。
【００３４】
これに対し、本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩は、これを適当な不活性有機溶媒中で晶析させ、必要に応じ再結晶することにより、トランス体その他の不純物を効率よく、しかもほぼ完全に除去する事ができる。たとえば、トランス体その他の不純物の含有率が約１％以下の場合は、不活性有機溶媒中で、晶析させるだけで不純物含有率を０．０１％以下にまで減少させることができ、しかも、８０数％〜９０数％の高収率で得ることができる。また、不純物を３〜５％程度含有している場合でも、晶析後、再結晶を１〜２回繰り返すことにより純度９９．９％以上のものを７０〜８０％程度の収率で得ることができる。
【００３５】
このように、本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩は、極めて良好な結晶性を有しており、適当な不活性有機溶媒中で晶析させ、必要に応じ再結晶することにより、蒸留精製では除去不能な、トランス−ヘキサヒドロイソインドリンその他の不純物をほぼ完全に、しかも効率よく除去できるものである。
【００３６】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩の中では、一般式
【００３７】
【化１２】
0004568398.tif 000005
【００３８】
（式中のｎは１、２または３を示す）で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリンのリン酸付加塩が好ましく、中でも式
【００３９】
【化１３】
0004568398.tif 000006
【００４０】
で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリン・リン酸塩が最も好ましい。
【００４１】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩は、公知の酸付加塩の製造方法に従って容易に製造することができる。すなわち、トランス−ヘキサヒドロイソインドリンその他の不純物を少量含むシス−ヘキサヒドロイソインドリンを適当な不活性有機溶媒に溶解し、加熱撹拌下に、適量のリン酸または酢酸を加え、接種後、冷却下に撹拌して晶析させ、必要に応じて再結晶して製造する。
【００４２】
この場合、シス−ヘキサヒドロイソインドリンに含まれる不純物はできるだけ少ない方が好ましい事は言うまでもないが、不純物含有率が約５％程度であれば十分である。
【００４３】
上記製造に使用するシス−ヘキサヒドロイソインドリンは、公知の方法、たとえば、前記、特開平１１−７１３４９号公報記載の方法などに従って製造することができる。
【００４４】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩の晶析あるいは再結晶に使用できる不活性有機溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル類、イソプロピルエーテルなどのエーテル類、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、トルエンなどの炭化水素類またはそれらの混合溶媒もしくはそれらの溶媒と水との混合溶媒を挙げることができ、シス−ヘキサヒドロイソインドリン酸付加塩の種類に応じ、適宜選択して使用する。
【００４５】
たとえば、前記一般式（Ｉ）で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩で、Ｘがリン酸の酸残基であり、ｎが１である、前記式（ＩＡａ）で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリン・リン酸塩の晶析の場合は、アルコール類またはアルコール類の混合溶媒が好ましく、中でも、メチルシクロヘキサン／アルコール混合溶媒が好適であり、メチルシクロヘキサン／変性エタノール混合溶媒が最も好適である。また、再結晶の場合は、アルコール類と水の混合溶媒が好ましく、変性エタノール／水混合溶媒が最も好適である。
【００４６】
また、前記一般式（Ｉ）で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩で、Ｘが酢酸の酸残基である式
【００４７】
【化１４】
0004568398.tif 000007
【００４８】
で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリン・酢酸塩の晶析の場合は、エステル類、炭化水素類またはそれらの混合溶媒が好適であり、特に、メチルシクロヘキサン／酢酸エチル混合溶媒が好適である。また、再結晶の場合は、エステル類と炭化水素類の混合溶媒、特に酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒が最も好適である。
【００４９】
また、上記混合溶媒の混合比率は溶媒の種類により適宜決定されるが、晶析溶媒のメチルシクロヘキサン／エタノール混合溶媒の場合、１：４〜２：１の混合比が好適であり、メチルシクロヘキサン／酢酸エチル混合溶媒の場合、約２：１の混合比が好適である。再結晶溶媒の変性エタノール／水混合溶媒の場合８０：１の混合比が好適であり、酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒の場合、２：１の混合比が好適である。また、晶析溶媒の使用量は、溶媒および酸の種類さらにヘキサヒドロイソインドリンの量などによって異なるが、概ね、ヘキサヒドロイソインドリン１００ｇに対し、５００〜１０００ｍＬ程度使用すれば十分である。
【００５０】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩を用いて、医薬品の製造原料として有用な、高純度の前記式（ＩＩＩ）で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリンを製造する方法を好適に実施するには、前記一般式（Ｉ）で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩を、適当な不活性有機溶媒、たとえばメチルシクロヘキサンと水の混合溶媒中、塩基性物質、たとえば水酸化カリウムで処理して付加酸を離脱させ、有機層を分離、洗浄した後、常法により溶媒を留去し、必要に応じて蒸留して製造する。
【００５１】
本製造方法における溶媒としては、シス−ヘキサヒドロイソインドリンと相互作用を起こさず、比較的沸点の低い不活性有機溶媒、たとえばヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの炭化水素類と水との混合溶媒を挙げることができ、塩基性物質としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基を挙げることができる。
【００５２】
また、本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩を用いる、医薬品として有用な、前記式（ＩＩ）で表されるベンジルコハク酸誘導体およびその薬理学的に許容される塩の製造方法は、以下のようにして実施することができる。
【００５３】
たとえば、前記一般式（Ｉ）で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩をそのまま、あるいは、上記の方法などにより付加酸を離脱させて、前記式（ＩＩＩ）で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリンを製した後、塩基性物質の存在下または非存在下、一般式
【００５４】
【化１５】
0004568398.tif 000008
【００５５】
（式中のＲはカルボキシル基の保護基を示す）で表されるベンジルコハク酸モノエステル誘導体、たとえば式
【００５６】
【化１６】
0004568398.tif 000009
【００５７】
で表される（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸の反応性官能的誘導体、たとえば酸クロリドと反応させた後、カルボキシル基の保護基を除去し、必要に応じ中和または塩変換することにより、極めて高純度の、前記式（ＩＩ）で表されるベンジルコハク酸誘導体およびその薬理学的に許容される塩を製造する事ができる。
【００５８】
上記製造方法において使用する塩基性物質は、通常のアミド化反応において使用されるものであればよく、たとえば、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基および炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基が挙げられ、使用するベンジルコハク酸モノエステル誘導体の反応性官能的誘導体の種類、反応溶媒などの種類に応じて、適宜選択することができる。また、反応溶媒は、使用する原料と相互作用を起こさない不活性な溶媒であればよく、たとえば、トルエンなどの炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類など、それらの混合溶媒およびそれらと水との混合溶媒を挙げることができる。これらの反応溶媒も、使用するベンジルコハク酸モノエステル誘導体の反応性官能的誘導体の種類、塩基性物質などの種類に応じて、適宜選択することができる。
【００５９】
上記のように、本製造方法において、本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩は、そのまま上記一般式（ＩＶ）で表されるベンジルコハク酸モノエステル誘導体の反応性官能的誘導体との反応に供することができるが、使用する当該ベンジルコハク酸モノエステル誘導体の反応性官能的誘導体の種類、反応溶媒および塩基性物質などの種類に応じて、あらかじめ適当な不活性溶媒中、塩基性物質で処理して付加酸を離脱させて、前記式（ＩＩＩ）で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリンを製した後、当該反応に供してもよい。
【００６０】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩を用いる、医薬品として有用な前記式（ＩＩ）で表されるベンジルコハク酸誘導体およびその薬理学的に許容される塩の上記製造方法における、もう一方の原料の、前記一般式（ＩＶ）で表されるベンジルコハク酸モノエステル誘導体の反応性官能的誘導体としては、酸ハロゲン化物、混合酸無水物、酸無水物、活性エステルなどを挙げることができる。
【００６１】
このような反応性官能的誘導体は、以下に述べるような方法などにより前記一般式（ＩＶ）で表されるベンジルコハク酸モノエステル誘導体を製し、これを常法に従い、反応性官能的誘導体に誘導することにより、容易に製造することができる。たとえば、酸ハロゲン化物の中の酸クロリドは、前記一般式（ＩＶ）で表されるベンジルコハク酸モノエステル誘導体を不活性有機溶媒、例えばトルエン中、微量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド存在下、塩化チオニルと室温下に反応させることにより容易に製造することができる。
【００６２】
前記一般式（ＩＶ）で表されるベンジルコハク酸モノエステル誘導体として、メチル、エチルなどの低級アルキル、ベンジルエステルなどのアラルキルその他のカルボキシル基の保護基でカルボキシル基の１個が保護されたモノエステルを挙げることができる。これらの誘導体は一部公知の物質であり、公知の方法あるいはそれに準じた方法により容易に製造することができる。たとえば、前記一般式（ＩＶ）で表されるベンジルコハク酸モノエステル誘導体の中で、Ｒがメチル基である、前記式（ＩＶＡ）で表される（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸は、アンゲバンテ  ヘミ  インターナショナル  エディション（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．）、３７巻、１９３１ページ（１９９８年）記載の方法などにより製造することができる。
【００６３】
また、前記一般式（ＩＶ）で表されるベンジルコハク酸モノエステル誘導体の中で、Ｒがベンジル基である、式
【００６４】
【化１７】
0004568398.tif 000010
【００６５】
で表される（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−４−フェニル酪酸は、たとえば、前記特開平４−３５６４５９号公報記載の方法により製造することができる。
【００６６】
【発明の実施の形態】
本発明の内容を以下の実施例によりさらに詳細に説明する。なお、実施例におけるトランス−ヘキサヒドロイソインドリンの含有率は下記条件によるガスクロマトグラフィー分析結果により計算した。
【００６７】
使用カラム：Ｊ＆Ｗ社 ＣＡＭ（径０．２５ｍｍ×長３０ｍ、膜厚０．２５μｍ）
カラム温度：１１０℃
注入口温度：１５０℃
キャリアーガス：ヘリウム
流速：３１ｃｍ／秒
検出器：水素炎イオン化検出器
検出器温度：２００℃
スプリット比：１：１００
【００６８】
【実施例】
実施例１
シス−ヘキサヒドロイソインドリン・リン酸塩
トランス−ヘキサヒドロイソインドリン含有率０．２５％のシス−ヘキサヒドロイソインドリン７．８３ｇ（６２．５ｍｍｏｌ）をメチルシクロヘキサン／変性エタノール（１：１）混合溶媒５６ｍＬに溶解し、６５℃加熱撹拌下に８５％リン酸７．２０ｇ（６２．５ｍｍｏｌ）を滴下し、接種後、冷却下に３時間撹拌した。析出結晶を濾過後、メチルシクロヘキサン／変性エタノール（１：１）混合溶媒３．０ｍＬで洗浄してトランス−ヘキサヒドロイソインドリン含有率０．０２％のシス−ヘキサヒドロイソインドリン・リン酸塩１３．０ｇを得た。
【００６９】
元素分析値（％）：Ｃ8Ｈ15Ｎ・Ｈ3ＰＯ4
理論値  Ｃ：４３．０５  Ｈ：８．１３  Ｎ：６．２８
実測値  Ｃ：４２．８７  Ｈ：８．１７  Ｎ：６．３７
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
１．３４−１．６２（６Ｈ，ｍ），１．６４−１．７６（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．４４（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．１６（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．３４（２Ｈ，ｍ）
【００７０】
実施例２
シス−ヘキサヒドロイソインドリン・リン酸塩
トランス−ヘキサヒドロイソインドリン含有率１．９３％のシス−ヘキサヒドロイソインドリン５．００ｇ（３９．９ｍｍｏｌ）をメチルシクロヘキサン２０ｍＬおよび変性エタノール２５ｍＬに溶解し、６５℃加熱撹拌下に８５％リン酸４．６０ｇ（３９．９ｍｍｏｌ）を滴下し、接種後、冷却下に３時間撹拌した。析出結晶を濾過後、メチルシクロヘキサン／変性エタノール（１：１）混合溶媒１０ｍＬで洗浄してトランス−ヘキサヒドロイソインドリン含有率０．１７％のシス−ヘキサヒドロイソインドリン・リン酸塩７．８４ｇを得た。
【００７１】
上記、トランス−ヘキサヒドロイソインドリン含有率０．１７％のシス−ヘキサヒドロイソインドリン・リン酸塩５．００ｇを変性エタノール２２ｍＬおよび水０．２８ｍＬに加熱溶解した後、冷却下に一夜撹拌した。析出結晶を濾過後、変性エタノール５．０ｍＬで洗浄してトランス−ヘキサヒドロイソインドリン含有率０．０３％のシス−ヘキサヒドロイソインドリン・リン酸塩４．８１ｇを得た。
【００７２】
実施例３
シス−ヘキサヒドロイソインドリン・リン酸塩
実施例１または２と同様にして別途製した、トランス−ヘキサヒドロイソインドリン含有率０．０５％のシス−ヘキサヒドロイソインドリン・リン酸塩１．２２ｇを変性エタノール４．９ｍＬおよび水０．０６５ｍＬの混合溶媒に加熱溶解した後、冷却下に一夜撹拌した。析出結晶を濾過後、変性エタノール／水（８０：１）混合溶媒１．０ｍＬで洗浄してトランス−ヘキサヒドロイソインドリンが検出限界以下のシス−ヘキサヒドロイソインドリン・リン酸塩１．１５ｇを得た。
【００７３】
実施例４
ビス（シス−ヘキサヒドロイソインドリン）・リン酸塩・二水和物
トランス−ヘキサヒドロイソインドリン含有率０．２２％のシス−ヘキサヒドロイソインドリン２．５０ｇ (２０ｍｍｏｌ)をメチルシクロヘキサン８．８ｍＬおよびイソプロパノール８．８ｍＬの混合溶媒に溶かし、５０℃加熱撹拌下に８５％リン酸１．１５ｇ (１０ｍｍｏｌ) を滴下し、放冷下に一晩撹拌した。析出した結晶をろ取した後、メチルシクロヘキサン／イソプロパノール（１：１）混合溶液４．０ｍＬで洗浄してトランス−ヘキサヒドロイソインドリン含有率０．０５％のビス（シス−ヘキサヒドロイソインドリン）・リン酸塩・二水和物３．１４ｇを得た。
【００７４】
元素分析値（％）：Ｃ16Ｈ30Ｎ2・Ｈ3ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ
理論値  Ｃ：４９．９９  Ｈ：９．７０  Ｎ：７．２９
実測値  Ｃ：４９．８１  Ｈ：９．４５  Ｎ：７．０４
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
１．３４−１．６０（６Ｈ，ｍ），１．６２−１．７４（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．２８（２Ｈ，ｍ）
【００７５】
実施例５
シス−ヘキサヒドロイソインドリン・酢酸塩
トランス−ヘキサヒドロイソインドリン含有率０．２２％のシス−ヘキサヒドロイソインドリン２．５０ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）をメチルシクロヘキサン／酢酸エチル（２：１）混合溶媒１３．２ｍＬに溶解し、７０℃加熱撹拌下に酢酸１．１５ｍＬ（２０．１ｍｍｏｌ）を滴下し、接種後、冷却下に一夜撹拌した。析出結晶を濾過後、メチルシクロヘキサン／酢酸エチル（２：１）混合溶媒２．０ｍＬで洗浄してトランス−ヘキサヒドロイソインドリン含有率０．０１％のシス−ヘキサヒドロイソインドリン・酢酸塩３．１５ｇを得た。
【００７６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
１．３５−１．７５（８Ｈ，ｍ），１．９０（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．００−３．３５（４Ｈ，ｍ）
【００７７】
実施例６
シス−ヘキサヒドロイソインドリン・酢酸塩
実施例５と同様にして別途製した、トランス−ヘキサヒドロイソインドリン含有率０．０９％のシス−ヘキサヒドロイソインドリン・酢酸塩２．３７ｇを酢酸エチル４．０ｍＬおよびヘキサン２．０ｍＬの混合溶媒に加熱溶解した後、冷却下に一夜撹拌した。析出結晶を濾過後、酢酸エチル／ヘキサン（２：１）混合溶媒１．０ｍＬで洗浄してトランス−ヘキサヒドロイソインドリン含有率０．０１％のシス−ヘキサヒドロイソインドリン・酢酸塩２．０１ｇを得た。
【００７８】
実施例７
シス−ヘキサヒドロイソインドリン
実施例３と同様にして別途製した、トランス−ヘキサヒドロイソインドリンが検出限界以下のシス−ヘキサヒドロイソインドリン・リン酸塩１０．０ｇにメチルシクロヘキサン３０ｍＬ、水１２ｍＬおよび水酸化カリウム８．９０ｇを加え、室温下に３０分間撹拌後に分液した。水層をメチルシクロヘキサン１０ｍＬで二回抽出し、合わせた有機層の溶媒を減圧下に留去した後、減圧蒸留することによりトランス−ヘキサヒドロイソインドリンが検出限界以下のシス−ヘキサヒドロイソインドリン４．５９ｇを得た。
【００７９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ：
１．２０−１．７０（８Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），２．００−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．８５−３．００（２Ｈ，ｍ）
【００８０】
実施例８
ビス［（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イルカルボニル）プロピオン酸］カルシウム・二水和物
（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸４．９８ｇをトルエン３０ｍＬに溶かし、氷冷撹拌下にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１０ｍＬおよび塩化チオニル１．９５ｍＬを加え、氷冷下に５分間、室温下に３０分間撹拌した。
【００８１】
上記で得た（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸クロリドのトルエン溶液を、実施例１または２と同様な方法で別途製した、トランス−ヘキサヒドロイソインドリン含有率０．０２％のシス−ヘキサヒドロイソインドリン・リン酸塩５．５０ｇおよび炭酸カリウム１５．５ｇを水６０ｍＬに室温下に溶かした溶液に、 水冷撹拌下に２０分間かけて滴下した。
【００８２】
滴下後、水冷下に３０分間撹拌し、室温下に３０分間撹拌した後、分液した。水層をトルエン２０ｍＬで抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和食塩水各１０ｍＬで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ去後に、溶媒を減圧下に留去して無色油状物の（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イルカルボニル）プロピオン酸メチル７．３８ｇを得た。
【００８３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ：
１．２０−１．６０（８Ｈ，ｍ），２．１０−２．３５（３Ｈ，ｍ），２．５５−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．４５（５Ｈ，ｍ），３．６０−３．７０（３Ｈ，ｍ），７．１５−７．３０（５Ｈ，ｍ）
【００８４】
（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イルカルボニル）プロピオン酸メチル７．３８ｇをイソプロパノール１７ｍＬに溶かし、室温撹拌下に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液２６ｍＬを加え、室温下に一晩撹拌した。
【００８５】
反応液に水６０ｍＬを加えた後、塩化カルシウム１．６０ｇを水１０ｍＬに溶かした液を４５℃撹拌下に滴下した。４５℃で１時間撹拌後、放冷下に一晩撹拌して析出した結晶をろ取後、水５０ｍＬで洗浄して白色の結晶６．９５ｇ を得た。この結晶５．００ｇをメタノール／水より再結晶してビス［（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イルカルボニル）プロピオン酸］カルシウム・二水和物４．４５ｇ を得た。
【００８６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ：
１．１５−１．５０（１６Ｈ，ｍ），１．９０−２．４０（６Ｈ，ｍ），２．５５−３．１０（１４Ｈ，ｍ），３．２０−３．５０（６Ｈ，ｍ），７．１０−７．３０（１０Ｈ，ｍ）
【００８７】
なお、下記類縁物質確認法により、上記で得られた結晶の不純物含有率を確認したところ、トランス体の含有率は０．０１％であった。
【００８８】
類縁物質確認法
検体１００ｍｇを水／メタノール（４／３）混合溶液１００ｍＬに溶かし試料溶液とする。試料溶液１５μＬを秤量し、下記条件で液体クロマトグラフ法により試験を行い、総ピーク面積に対する各類縁物質ピーク面積の比率を求める。
【００８９】
操作条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
使用カラム：ＳＵＰＥＬＣＯＳＩＬ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓ（ＳＵＰＥＬＣＯ社製、径４．６ｍｍ× 長１５０ｍｍ、シリカゲル粒径５μｍ）
カラム温度：３５℃
流速：１．２ｍＬ／分
面積測定範囲：測定開始から３０分間
移動相：水６６容量にアセトニトリル３３容量とｎ−アミルアルコール１容量を加える。この液をリン酸でｐＨ２．０に調製する。