(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004434589.tif 000027
の可能な全ての立体異性体型における化合物またはそれらの混合物、若しくはそれらの生理学的に受容可能な付加塩。
上記式Ｉにおいて：
− Ｘは、窒素原子またはＣＨ基であり、
− Ａｒ1は、非置換あるいは１またはそれ以上のＲ2、Ｒ3またはＲ4基で置換された炭素環式またはへテロ環式アリールを表し、
− Ａｒ2は、非置換あるいは１またはそれ以上のＲ5、Ｒ6またはＲ7基で置換されたフェニレンまたはナフチレンを表し、
− Ａｒ3は、非置換あるいは１またはそれ以上のＲ8、Ｒ9またはＲ10基で置換された炭素環式またはへテロ環式アリールを表し、
− Ａは、メチレン基を表し、
− Ｂは、非置換（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−ＣＨ＝ＣＨ−基を表し、
− Ｒ1は、非置換であるかまたはＲ2で定義される基で置換された、水素原子、−ＳＯ3Ｈ基、または（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基を表し、
− Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9またはＲ10は、同一または異なって、フッ素、塩素、臭素、シアノ、モノ−、ジ−もしくはトリハロゲノ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、モノ−、ジ−もしくはトリハロゲノ（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシル、ホルミル、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＳＯ3Ｈ、（Ｒ11Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−、（Ｒ11Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−Ｏ−、アミノ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）アミノ、（Ｃ5−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレンアミノもしくは（Ｃ5−Ｃ14）−アリールアミノ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ5−Ｃ14）−アリール、オキソにより場合により置換されたヘテロ環、（Ｃ5−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ジ−（（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、１またはそれ以上の酸素原子で場合により遮られた（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルオキシ、（Ｃ5−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレンオキシ、（Ｃ5−Ｃ14）−アリールオキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンオキシ、アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレンオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレンオキシ、ジ（（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル）アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレンオキシ、メチレンジオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、（Ｃ5−Ｃ14）アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレンカルボニル、（Ｃ5−Ｃ14）−アリール−カルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカノイルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ5−Ｃ14）−アリールスルホニルアミノ、（Ｃ5−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレンスルホニルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノスルホニル、（Ｃ5−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレンアミノスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、（Ｃ5−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレンスルホニルまたは（Ｃ5−Ｃ14）−アリール−スルホニルを表し、該アルキル基、アリール基またはへテロ環基は、それ自体非置換であるか、あるいは上記の１またはそれ以上の基で置換され、
− Ｒ11は、水素、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを表す。
【請求項２】
Ｂは−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−基であり、そしてＡｒ1はフェニルを表し、そしてＡｒ2はフェニレンを表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの生理学的に受容可能な付加塩。
【請求項３】
以下の構造：
【化２】
0004434589.tif 000028
（式中、Ｂ、Ｘ、Ａｒ3、Ｒ5およびＲ1は請求項１または２に記載の通りであり、そしてＲ2およびＲ3はハロゲン原子を表す）を有する請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの生理学的に受容可能な付加塩。
【請求項４】
Ｒ2およびＲ3が塩素原子であり、ＸがＣＨまたはＮを表し、そしてＡｒ3が非置換であるかまたは請求項１に記載のＲ8により置換されたフェニル基を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの生理学的に受容可能な付加塩。
【請求項５】
Ｒ1が水素原子、あるいは非置換であるかまたはＦ、ＯＨ、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ピロリジノもしくは２−オキソ−ピロリジノ基により置換された、メチルまたはエチル基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの生理学的に受容可能な付加塩。
【請求項６】
Ａｒ3が非置換であるかまたは−Ｃｌ、−Ｆ、ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、もしくはジ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ基を表すＲ8により置換されたフェニル、あるいは以下：
【化３】
0004434589.tif 000029
から選択されるヘテロ環である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの生理学的に受容可能な付加塩。
【請求項７】
以下の名称の請求項１に記載の化合物：
− ｃｉｓ−４−［［２−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニル−２（Ｅ）−プロペニル）−ベンゼンメタンアミン、
− ｃｉｓ− ４−［［２−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（４−クロロ−フェニル−２（Ｅ）−プロペニル］−１−ベンゼンメタンアミン、
− ｃｉｓ−４−［３−［［［４−［［２−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１,３−ジオキサン−４−イル］メトキシ］フェニル］メチル］メチルアミノ］−１（Ｅ）−プロペニル］−フェノール、
− ｃｉｓ−４−［［２−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］−Ｎ−（３−フェニル−２（Ｅ）−プロペニル）−ベンゼンメタンアミン、
− ｃｉｓ−４−［３−［［［４−［［２−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１,３−ジオキサン−４−イル］メトキシ］フェニル］メチル］メチルアミノ］−１（Ｅ）−プロペニル］−フェノールホスフェートおよびトリフルオロアセテート、
− ｃｉｓ−４−［［２−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニル−２（Ｅ）−プロペニル）−１−ナフタレンメタンアミン、
− ｃｉｓ−４−［［２−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］−Ｎ−（３−フェニル−２（Ｅ）−プロペニル）−４−クロロ−ベンゼンメタンアミン、
− ｃｉｓ−Ｎ−（２−アミノエチル）−４−［［２−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］−Ｎ−（３−フェニル−２（Ｅ）−プロペニル）−ベンゼンメタンアミントリフルオロアセテート、
− ｃｉｓ−Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｅ）−プロペニル］−４−［［２−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］−ベンゼンメタンアミン、または
− ｃｉｓ−２−［［［４−［［２−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］メチル］（３−フェニル−２（Ｅ）−プロペニル）アミノ］−エタノール。
【請求項８】
式（II）：
【化４】
0004434589.tif 000030
（式中、Ｙは脱離基を表し、そしてＸおよびＡｒ1は請求項１に記載の意味をもつ）の化合物を、塩基の存在において、フェニレンが非置換であるかまたはＲ5（Ｒ5は請求項１で定義のとおりである）で置換されている式（III′）ＨＯ−Ｃ6Ｈ4−ＣＨＯのアリールと反応させて式（IIａ）：
【化５】
0004434589.tif 000031
（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は、請求項１で定義のとおりである）の化合物を得て、これをＲ1は請求項１に記載の通りであるＲ1−ＮＨ2アミンと反応させ、その後、還元剤の存在下における還元反応により、式（IIｂ）：
【化６】
0004434589.tif 000032
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は、請求項１で定義のとおりである）
のアミンを得て、これを、
式：ＯＨＣ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ6Ｈ4−Ｒ8（式中、Ｒ8は請求項１で定義のとおりである）の誘導体と反応させ、その後還元剤の存在下に還元反応に付すか、または
式：ＡｃＯ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ6Ｈ4−Ｒ8（式中、Ｒ8は上記のとおりである）の化合物とパラジウム誘導体の存在下に反応させるかのいずれかで、以下の式（ＩＡＡ）：
【化７】
0004434589.tif 000033
の化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5およびＲ8は、上記のとおりである）
を得ることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項９】
請求項８に記載の式（IIa）の化合物を、式：Ｒ′1−（ＣＨ2）2−ＮＨ2のアミン（ここでＲ′1は、Ｆ、ＯＨ、アミンまたは保護されたアルキルアミン、ピロリジノもしくは２−オキソ−ピロリジノ、またはジアルキルアミン基を表す）と反応させ、還元剤の存在下に式（IIｃ）：
【化８】
0004434589.tif 000034
（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は、請求項１で定義のとおりであり、Ｒ′1は、上記のとおりである）の化合物を得て、これを共役アルデヒドＯＨＣ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ6Ｈ4−Ｒ8（式中、Ｒ8は請求項１で定義のとおりである）と反応させ、式（IＡＢ）：
【化９】
0004434589.tif 000035
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ8およびＲ′1は、上記のとおりである）
の化合物を得ることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアゾールまたはトリアゾール誘導体、それらの製造方法および殺菌剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗真菌活性を有する多数の化合物が、先行技術において公知である。以下の出願: EP 0
121 753 A（Hoechst AG）, EP 0 050 298 A（Hoechst AG）, US 2,813,872（J Schmutz
）, WO 00／20413（Hoechst Marion Rousselで明らかにされたようなアゾール誘導体を、特に挙げることができる。さらに、新規な抗真菌化合物は、改善された溶解性をもっていなければならず、そしてまたより容易に吸収されることができなければならない。それにも関わらず、特に標準薬が静真菌活性しか持たない場合、存在する菌株はその標準薬に対して抵抗性となり得ることから、新規な抗真菌化合物を利用する真の必要性が存在する。最終的に、病原菌としてカンジダ・アルビカンスによる発症、例えばHIV感染の結果とし
て特に免疫不全患者が次第に増加し、従って新規な治療を必要とする。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、特にCandidaまたはAspergillus菌株に対する抗真菌活性を有する新規な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の内容は、式（Ｉ）
【化１】
0004434589.tif 000002
（式中、
− Ｘは、窒素原子またはＣＨ基であり、
− Ａｒ1は、非置換あるいは１またはそれ以上のＲ2、Ｒ3またはＲ4基で置換された炭
素環式またはへテロ環式アリールを表し、
− Ａｒ2は、非置換あるいは１またはそれ以上のＲ5、Ｒ6またはＲ7基で置換されたフ
ェニレンまたはナフチレンを表し、
− Ａｒ3は、非置換あるいは１またはそれ以上のＲ8、Ｒ9またはＲ10基で置換された炭素環式またはへテロ環式アリールを表し、
− Ａは、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン基またはＣ(Ｏ)基を表し、
− Ｂは、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−ＣＨ＝ＣＨ−基または（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレ
ン−シクロプロピレン基を表し、該シクロプロピレンまたは−ＣＨ＝ＣＨ−基は、非置換であるかあるいはＲ2および／またはＲ3基で置換され、
− Ｒ1は、非置換であるかまたはＲ2で定義される基で置換された、水素原子、−ＳＯ3Ｈ基、または（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基を表し、
− Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9またはＲ10は、同一または異なって、フッ素、塩素、臭素、シアノ、モノ−、ジ−もしくはトリハロゲノ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、モノ−、ジ−もしくはトリハロゲノ（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシル、ホルミル、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＳＯ3Ｈ、（Ｒ11Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−、（Ｒ11Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−Ｏ−、アミノ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）アミノ、（Ｃ5−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレンアミノもしくは（Ｃ5−Ｃ14）−アリールアミノ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ5−Ｃ14）−アリール、オキソにより場合により置換されたヘテロ環、（Ｃ5−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ジ−（（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、１またはそれ以上の酸素原子で場合により遮られた（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルオキシ、（Ｃ5−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレンオキシ、（Ｃ5−Ｃ14）−アリールオキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンオキシ、アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレンオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレンオキシ、ジ（（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル）アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレンオキシ、メチレンジオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、（Ｃ5−Ｃ14）アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレンカルボニル、（Ｃ5−Ｃ14）−アリール−カルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカノイルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ5−Ｃ14）−アリールスルホニルアミノ、（Ｃ5−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレンスルホニルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノスルホニル、（Ｃ5−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレンアミノスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、（Ｃ5−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレンスルホニルまたは（Ｃ5−Ｃ14）−アリール−スルホニルを表し、該アルキル基、アリール基またはへテロ環は、それ自体非置換であるか、あるいは上述の１またはそれ以上の基で置換され、
− Ｒ11は、水素、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを表す）
の、それらの可能な全ての立体異性体型における化合物およびそれらの混合物、ならびにそれらの生理学的に受容可能な付加塩およびそれらのプロドラックである。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物中でいくつか見られ得る基の全ては、例えばＲ2基は、互いに独立で
あってそして同一または異なり得る。
上述のアルキル基は、線状、分枝状または環状、飽和またはモノ−もしくはポリ−不飽和であることができる。これはまた、アルキル基が置換基を有する場合か、またはアルキル基が例えばアルコキシ、アルコキシカルボニルまたはアラルキルのような基中に含まれる場合にも適用する。
【０００６】
飽和（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルによって、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル基、これらの基のｎ−イソマー、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２,３,４−トリメチルヘキシル、sec−ブチル、tert−ブチル、tert−ペンチルが意味される。好ましい基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、およびtert−ブチルが挙げられ得る。（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルによって、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル基およびこれらの基のｎ−イソマーが意味される。
【０００７】
１またはそれ以上の酸素原子によって遮られたアルキルオキシ基によって、好ましくは、Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2)2−Ｏ−ＣＨ3のタイプの基が意味される。
上述の一価基に対応する二価アルキレン基は、例えばメチレン、エチレン、１,３−プ
ロピレン、１,２−プロピレン（＝１−メチルエチレン）、２,３−ブチレン（＝１,２−
ジメチルエチレン）、１,４−ブチレン、または１,６−へキシレン基である。
【０００８】
不飽和アルキル基は、１またはそれ以上の、例えば１、２、または３つの二重および／または三重結合を含み得る。もちろん、不飽和アルキル基は、少なくとも２つの炭素原子を含む。従って、不飽和アルキル基により例えば、ビニル、１−プロペニル、アリル、ブテニル、３−メチル−２−ブテニルのようなアルケニル基またはエチニル、１−プロピニルもしくはプロパルギルのようなアルキニル基が意味される。
【０００９】
不飽和二価アルキレン基により、線状または分枝状でもよいアルケニレンおよびアルキニレン基を意味する。これらは、例えばビニレン、プロペニレン、エチニレンまたはプロピニレン基である。
【００１０】
シクロアルキル基は、単環、二環または三環であり得る。これらは例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、シクロテトラデシルまたはシクロオクタデシル基であり、これらは場合により、例えば１〜４個の炭素原子を含むアルキルにより置換され得る。置換されたシクロアルキル基として、４−メチルシクロヘキシル、２,３−ジメチルシクロヘキシル、ジメチルシクロプロパンおよびジク
ロロシクロプロパンが挙げられ得る。
【００１１】
特に示さなければ、アルキルまたはシクロアルキル基は、非置換であるか、あるいは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン例えばフッ素、塩素および臭素、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、モノ、−ＯＣＦ3、シアノ、カルボキシル、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ2、ＯＰＯ3Ｈ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルおよびベンジルオキシから選択される１またはそれ以上の同一または異なる基で置換され得る。もちろんこれはまた、アルキル基が、例えば（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルまたは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニルのように、アルキル基を含む基の一部を形成する場合にも適用する。
ハロゲンにより、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素が意味される。
【００１２】
用語、アリールにより、以下のいずれかが意味される：
− 環の炭素原子がヘテロ原子例えば窒素、酸素または硫黄により置換されている、ヘ
テロ環式（Ｃ5−Ｃ14）−アリール（＝(Ｃ5−Ｃ14）−ヘテロアリール）基
− または炭素環式（Ｃ6−Ｃ14）−アリール基。
【００１３】
炭素環式（Ｃ6−Ｃ14）−アリール基には、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニルならびにより特に１−ナフチル、２−ナフチルおよびフェニルが挙げられ得る。
【００１４】
特に示さなければ、アリール基特にフェニルは、非置換であるか、または（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン例えばフッ素、塩素および臭素、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ3、シアノ、カルボキシル、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ2、ＯＰＯ3Ｈ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシおよびメチレンジオキシから選択される１またはそれ以上の同一または異なる基で置換され得る。
【００１５】
一置換フェニルの場合、置換基は２、３または４位、および好ましくは３または４位に位置することができる。好ましくは、Ａｒ3は、４位で置換されたフェニルを表す。フェ
ニルが二置換である場合、置換基は、２、３位または２、４位または２、５位または２、
６位または３、４位または３、５位にあることができる。好ましくは、Ａｒ1が二置換フ
ェニルを表す場合、この２つの置換基は２、４位にある。このフェニルが三置換されている場合、その位置は以下のようである：２、３、４位または２、３、５位または２、３、６位または２、４、５位または２、４、６位または３、４、５位。同様の方法で、ナフチル基または他のアリール基は、任意の位置で置換され得、例えば２−、３−、４−、５−、６−、７−、および８位における１−ナフチル基ならびに１−、３−、４−、５−、６−、および７位における２−ナフチル基である。
【００１６】
（Ｃ5−Ｃ14）−アリール基はまた、単環式または多環式芳香族系を表し得、ここでこ
の環の１、２、３または４個の炭素原子は、特に同一または異なって窒素、酸素および硫黄により構成される群からのヘテロ原子により置換される。ヘテロ環式（Ｃ5−Ｃ14）−アリール（＝（Ｃ5−Ｃ14）−ヘテロアリール）基のうち、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、フタラジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、β−カルボリニル基、またはこれらの基のベンゾ−縮合誘導体、シクロペンタ−、シクロヘキサ−、もしくはシクロヘプタ−縮合誘導体もまた挙げることができる。
【００１７】
このヘテロ環系は、炭素環系について上述したのと同じ置換基により置換されることができる。もちろん、アリール基に関する上記記載は、アリールがアリール−アルキルのような基に含まれる基である場合にもまた適用する。アリール−アルキル基の好ましい例として、ベンジル、１−フェニルエチルまたは２−フェニルエチルを挙げることができる。
【００１８】
ヘテロ環によって、好ましくは、場合により１または２の二重結合および１またはそれ以上の窒素または酸素原子を含み、非置換であるかまたは炭素環系について上述の同じ置換基およびオキソ基により置換された５または６員の非芳香族基が意味される。従って、本発明は以下のヘテロ環：
【化２】
0004434589.tif 000003
を含む。
【００１９】
これらのヘテロ環は、置換されることができる。それからその基は、以下の基：
【化３】
0004434589.tif 000004
であることができる。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物に含まれる光学活性な炭素原子は、互いに独立して、Ｒ配置またはＳ配置を有することができる。
式（Ｉ）の化合物は、純粋なエナンチオマーもしくは純粋なジアステレオイソマーの型、またはエナンチオマーの混合物の型、例えばラセミ体またはジアステレオイソマーの混合物の型であることができる。
【００２１】
従って、本発明の内容は、純粋なエナンチオマー、これらのエナンチオマーの混合物、純粋なジアステレオイソマーおよびこれらのジアステレオイソマーの混合物である。
本発明は、２つまたは２つより多い式（Ｉ）のステレオイソマーの混合物および該混合物における全ての比のこれらのステレオイソマーを含む。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物は、適当な場合、ＥイソマーまたはＺイソマーの型で存在し得る。従って、本発明の内容は、純粋なＥイソマー、純粋なＺイソマーおよび任意の比のＥ／Ｚ混合物である。式（Ｉ）の化合物がシクロプロパンを含む場合、式（Ｉ）のこれらの化合物は、シスまたはトランスイソマーの型において存在し得る。従って、本発明の内容は、純粋なシスイソマー、純粋なトランスイソマーおよび任意の比のシス／トランスの混合物である。
【００２３】
本発明はまた、式(Ｉ)の化合物の互変異性型全てを含む。Ｅ／Ｚ（またはシス／トランス）イソマーを含むジアステレオイソマーは、例えばクロマトグラフィーにより個々のイソマーに分離することができる。ラセミ体は、キラル相クロマトグラフィーのような標準的方法により、または分割法により２つのエナンチオマーに分離することができる。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物の生理学的に受容可能な塩は、特に製薬上有用であるかまたは非毒性塩であるかまたは生理学的に有用な塩である。
式（Ｉ）の化合物はカルボン酸のような酸性基を含む場合、これらは例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、ならびにまた生理学的に受容可能な第四級アンモニウムイオンとで形成された塩、ならびにアンモニアおよび生理学的に受容可能な有機アミン例えばトリエチルアミン、エタノールアミンまたはtris−（２−ヒドロキシエチル）アミンとで形成された付加塩である。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物が塩基性基を含む場合、それらは酸との付加塩を形成し得、例えば塩酸、硫酸、リン酸のような無機酸との付加塩、または酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸もしくはパラトルエンスルホン酸のような有機カルボン酸との付加塩である。
例えばグアニジノ基およびカルボキシル基のような塩基性基および酸性基を含む式（Ｉ）の化合物は、両性イオン（ベタイン）の形態で存在することができ、これもまた本発明に含まれる。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物が荷電したアンモニウム基を含む場合、カウンターアニオン（Ｑ-）
は、好ましくは生理学的に受容可能でかつ特に製薬上受容可能な非毒性有機または無機酸の一価アニオンまたは多価アニオン例えば上述の酸の１つのアニオンまたはアニオン同等物であり、これは付加塩の形成に有用である。Ｑ-は、例えば、塩素、硫酸、リン酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸およびパラトルエンスルホン酸から選択される基のアニオン（またはアニオン同等物）の１つであり得る。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物の塩は、当業者に公知のありふれた方法により、例えば式（Ｉ）の化合物を有機もしくは無機の酸または塩基と、溶剤もしくは分散剤中で合わせることにより、あるいはカチオンまたはアニオン交換により別の塩から得ることができる。
【００２８】
本発明はまた、それらの低い生理学的受容可能性のために直接医薬として使用することができないが、式（Ｉ）の化合物に対する後の化学的修飾における使用のための中間生成物として、または生理学的に受容可能な塩の製造のための出発生成物として使用することができる、式（Ｉ）の化合物の全ての塩を含む。
【００２９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の全ての溶媒和物例えば水和物、アルコールとで形成される溶媒和物、および式（Ｉ）の化合物の全ての誘導体例えばエステル、プロドラッグおよび他の生理学的に受容可能な誘導体、ならびに式（Ｉ）の化合物の代謝産物も含む。
【００３０】
本発明の内容はまた、生理学的条件下におけるインビボでの式（Ｉ）の化合物に変換され得る式（Ｉ）の化合物のプロドラッグである。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、すなわち所望の方法で改良された特性を得るために化学的に修飾された式（Ｉ）の化合物の誘導体が、当業者に公知である。
【００３１】
本発明において認められるプロドラッグの型に関するさらなる情報をもつために、以下の研究を挙げることができる： Fleicherら. Advanced Drug Delivery Review 19（1996
）115-130; Design of prodrugs, H. Bundgaard, 編, Elsevier, 1985; H. Bungaard, Drugs of the Future 16（1991) 443; Saulnierら. Bioorg. Med. Ｃhem. Lett. 4（1994）1985; Safadiら. Pharmaceutical Res. 10（1993）1350。式（Ｉ）の化合物の適切なプロドラッグのうち、好ましくは以下を挙げることができる：
− 例えばＡｒ3がそれぞれ−ＣＯ2Ｈ、−ＳＯ3Ｈまたは−ＰＯ3Ｈ基により置換されて
いる場合、カルボン酸基、スルホン酸基またはホスホン酸基のエステルの形態におけるプロドラッグ
− アミノ基またはグアニジン基のようなアシル化できる窒素を含む基のためのアシル
およびカルバメートの形態におけるプロドラッグ
− 環状または非環状（ベンジルで置換された）窒素の第四級誘導体の形態におけるプ
ロドラッグ。
【００３２】
アシル化されているかまたはカルバメート形態のプロドラッグにおいて、１回またはそれ以上の場合、例えば２回、窒素原子に位置する水素原子が、アシルまたはカルバメート基により置換される。好ましくはアシル基またはカルバメート基のうち、Ｒ12ＣＯ−、Ｒ13ＯＣＯ−基が挙げられ、ここでＲ12は水素または（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ14）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ14）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（
Ｃ5−Ｃ14）−アリール基（ここで１〜５個の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓのようなヘテロ原
子により置換され得る）もしくは（Ｃ5−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルであ
り、ここでアリール部分の１〜５個の炭素原子は、ヘテロ原子例えばＮ、Ｏ、Ｓにより置換され得、そしてＲ13は水素を除いてＲ12と同じ価値を有する。
もちろん、Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、互いに独立して上記定義を採用し得る。
【００３３】
式（Ｉ）に関する定義のうち、以下の好ましい値が挙げられる：
Ａｒ1およびＡｒ3はフェニル基を表し、
Ａｒ1はフェニル基を表し、そしてＡｒ3はヘテロ環を表し、
Ａは好ましくはメチレン基を表し、
Ｂは好ましくは−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ2−（シクロプロピル）−基であり、該基は非置換であるかあるいは１またはそれ以上のハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルにより置換され、
Ｒ1は好ましくは水素原子、あるいは非置換であるかまたはフッ素、−ＯＨ、−ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルアミノ、ピロリジノまたは２−オキソ−ピロリジノにより置換された、メチルまたはエチル基であり、
Ｒ2およびＲ3は、好ましくはハロゲン原子であり、
Ｒ4は、好ましくは水素原子であり、
Ｒ6は、好ましくは水素原子であり、
Ｒ5およびＲ7は、好ましくは水素を表し、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、好ましくは、水素、ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−ＳＯ3Ｈ、−Ｐ(Ｏ）(ＯＨ)2、カルボキシ、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ、−ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、非芳香族の飽和もしくは不飽和へテロ環式、アミノ−（Ｃ1
−Ｃ6）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオ
キシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ基を表し、該アルキル基またはヘテロ環は、非置換であるか、またはハロゲン、ＯＨ、ＳＯ3Ｈ、Ｐ(Ｏ)（ＯＨ)2、オキソ、カルボキシ、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＮＨ2、フェニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノで置換される。
【００３４】
本発明のより詳細な内容は上記のような式（Ｉ）の化合物およびそれらの生理学的に受容可能な付加塩であり、ここでＡは−ＣＨ2−基であり、Ｂは−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ2−シクロプロピル−基であり、Ａｒ1は、フェニルを表し、そしてＡｒ2はフェニレンを表す。
【００３５】
本発明のより詳細な内容は、以下の構造：
【化４】
0004434589.tif 000005
（式中、Ｂ、Ｘ、Ａｒ3、Ｒ5およびＲ1は上記の通りであり、そしてＲ2およびＲ3は塩素原子またはフッ素原子を表す）に相当する上記のような式（Ｉ）の化合物およびそれらの生理学的に受容可能な付加塩である。
【００３６】
本発明のより詳細な内容は、上記のような式（Ｉ）または（IＡ）の化合物およびそれ
らの生理学的に受容可能な付加塩であり、ここでＲ2およびＲ3はフッ素または塩素原子であり、ＸはＣＨまたはＮを表し、そしてＡｒ3は非置換であるかまたは上記のようなＲ8により置換されたフェニル基を表す。
【００３７】
本発明のより詳細な内容は、上記のような式（Ｉ）または（IＡ）の化合物およびそれ
らの生理学的に受容可能な付加塩であり、ここでＲ1は水素原子、あるいは非置換である
かまたはＦ、ＯＨ、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルア
ミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ピロリジノもしくは２−オキソ−ピロリジノ基により置換された、メチルまたはエチル基である。
【００３８】
本発明のより詳細な内容は、上記のような式（ＩＡ）の化合物であり、ここでＡｒ3は非置換であるかまたは−Ｃｌ、−Ｆ、ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、もしくはジ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ基を表すＲ8により置換されたフェニル、あるいは以下：
【化５】
0004434589.tif 000006
から選択されるヘテロ環である。
【００３９】
本発明のより詳細な内容は、以下の化合物である：
− ｃｉｓ−４−［［２−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（
３−フェニル−２（Ｅ）−プロペニル）−ベンゼンメタンアミン、
− ４−［［２−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（４
−クロロ−フェニル−２（Ｅ）−プロペニル］−１−ベンゼンメタンアミン、
− ｃｉｓ−４−［３−［［［４−［［２−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１,３−ジオキサン−４−イル］メトキシ］フェニ
ル］メチル］メチルアミノ］−１（Ｅ）−プロペニル］−フェノール、
− ｃｉｓ−４−［［２−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］−Ｎ−（３−フェニル
−２（Ｅ）−プロペニル）−ベンゼンメタンアミン、
− ｃｉｓ−４−［３−［［［４−［［２−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１,３−ジオキサン−４−イル］メトキシ］フェニ
ル］メチル］メチルアミノ］−１（Ｅ）−プロペニル］−フェノール、
− ４−［［２−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェ
ニル−２（Ｅ）−プロペニル）−１−ナフタレンメタンアミンホスフェートおよびトリフルオロアセテート、
− ｃｉｓ−４−［［２−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］−Ｎ−（３−フェニル
−２（Ｅ）−プロペニル）−４−クロロ−ベンゼンメタンアミン、
− ｃｉｓ−Ｎ−（２−アミノエチル）−４−［［２−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メト
キシ］−Ｎ−（３−フェニル−２（Ｅ）−プロペニル）−ベンゼンメタンアミントリフルオロアセテート、
− ｃｉｓ−Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｅ
）−プロペニル］−４−［［２−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］−ベンゼンメタ
ンアミン、
− ｃｉｓ−２−［［［４−［［２−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］
メチル］（３−フェニル−２（Ｅ）−プロペニル）アミノ］−エタノール。
【００４０】
本発明の内容はまた、式（II）：
【化６】
0004434589.tif 000007
（式中、Ｙは求核置換後の脱離基例えばメシレートまたはトシレートを表し、他の置換基は上記の意味をもつ）
の化合物を、塩基の存在において、式（III）：
ＨＯ−Ａｒ2−Ａ−Ｎ(Ｒ1)−Ｂ−Ａｒ3      （III）
（式中、Ａｒ2、Ａ、Ｒ1、ＢおよびＡｒ3は、上記の意味をもつ）
の化合物の作用に供し、式（Ｉ）に相当する化合物を得る点で特徴付けられる式（Ｉ）の化合物の製造方法である。
【００４１】
この反応は、当業者に公知のＲ−ＯＨ＋Ｒ′−ＯＴｓ--＞Ｒ−Ｏ−Ｒ′型（Ｔｓはトシル基）の標準的求核置換条件下で実施される。使用される塩基は特に水素化ナトリウムであることができ、そして溶剤はＤＭＦであることができる。
【００４２】
出発生成物として使用される式（II）の化合物は、特にＡｒ1がフェニルである場合、
一般的に公知な生成物である。それらはJ. Med. Chem.（1979）22（8）1003に示される方法に従って製造することができる。
【００４３】
式（III）（Ｒ1＝Ｍｅ）の特定の化合物は容易に入手可能である。それらは以下のスキームまたは実施例部分において示されるように製造することができる。
【化７】
0004434589.tif 000008
【００４４】
変法として、式（II）の化合物を、塩基の存在において、フェニルが非置換であるかまたはＲ5で置換されている式（III′）ＨＯ−Ｃ6Ｈ4−ＣＨＯのアリールと反応させて式（IIａ）：
【化８】
0004434589.tif 000009
の化合物を得て
【００４５】
これをＲ1−ＮＨ2アミン（Ｒ1は上記の通りである）と反応させ、その後ＮａＢＨ3ＣＮのような還元剤の存在下における還元反応により、式（IIｂ）：
【化９】
0004434589.tif 000010
のアミンを得て、
【００４６】
これを、
式：ＯＨＣ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ6Ｈ4−Ｒ8またはＯＨＣ−（シクロプロピル）−Ｃ6Ｈ4−Ｒ8
の誘導体と反応させ、その後ＮａＢＨ3ＣＮまたはピリジン．ＢＨ3のような還元剤の存在下に還元反応に供すか、または
式：ＡｃＯ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ6Ｈ4−Ｒ8
の化合物とパラジウム誘導体の存在下に、反応させるいずれかで、以下の式（IＡＡ）または（IＡＢ）：
【化１０】
0004434589.tif 000011
の化合物を得る。
【００４７】
アルデヒド（IIａ）が関与する第一還元アミノ化反応は、好ましくはメタノール中のＮａＢＨ3ＣＮまたはピリジン.ＢＨ3のような試薬の存在下において実施される。trans−シンナムアルデヒド誘導体とのアミン（IIｃ）が関与する第二還元アミノ化反応もまた、好ましくはメタノール中のＮａＢＨ3ＣＮの存在下において実施される。酢酸アリルとのアミン（IIｃ）が関与する反応は、パラジウム誘導体の存在下に、例えばアセトニトリル／水媒質（tppts／Ｐｄ(ＯＡｃ)2）中で実施される。
【００４８】
好ましくは、式（IIa）の化合物を、式Ｒ′1−（ＣＨ2)2−ＮＨ2のアミン（Ｒ′1は、Ｆ、ＯＨ基、アミンまたは適切に保護されたアルキルアミン（例えば、ＮＨＣＯ2ｔｂｕ
、ピロリジノ、２−オキソ−ピロリジノ）、またはジアルキルアミンを表す）と反応させ、還元剤例えばＮａＢＨ3ＣＮの存在下に式（IIｃ）：
【化１１】
0004434589.tif 000012
の化合物を得て、これを還元剤例えばＮａＢＨ3ＣＮの存在下に、上記のような共役アル
デヒド（ＯＨＣ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ4Ｈ6−Ｒ8）と反応させ
【００４９】
式（IＡＢ）：
【化１２】
0004434589.tif 000013
の化合物を得る。
【００５０】
式（II）または（III）の出発化合物は、文献に記載された方法に従って製造されるかまたは類似の方法でもまた入手可能である。式（II）の化合物の製造は、Eur. J. Med. Chem.（1995）30, 617−626またはJ. Heterocyclic Chemistry（1990）, 27 2053に記載されており、本発明は、これらの合成またはこれらの出発生成物に制限されないことが理解されよう。本発明による式（Ｉ）の他の化合物の製造のために、本発明者らの出願に記載される合成法に変更を加えることは、当業者にとってそれほど困難ではない。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物は、薬理学的活性を有する化合物であり、従って医薬として、特に抗真菌剤として使用することができる。
従って、本発明の内容は、医薬としての、式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの生理学的に受容可能な塩および／またはそれらのプロドラッグである。
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの生理学的に受容可能な塩およびそれらのプロドラッグは、動物、好ましくは哺乳動物、および特にヒトに、治療薬または予防薬として投与することができる。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物は、有用な抗真菌特性を有する。それらは、特にカンジダ・アルビカンスおよび他のカンジダ例えばCandida glabrata、krusei、tropicalis、pseudotropicalisおよびparapsilosisに対して、Aspergillus、Aspergillus flavus、Aspergillus niger、Cryptococcus neoformans、Microsporum canis、Trichophyton rubrun、Trichophyton mentagrophyteに対して特に活性である。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物は、ヒトまたは動物における医薬として、特に消化器、泌尿器、膣または皮膚のカンジダ症、クリプトコッカス症例えば神経髄膜、肺または皮膚のクリプトコッカス症、気管支肺および肺のアスペルギルス症ならびに免疫不全個体における侵入性アスペルギルス症を治療するために使用することができる。
【００５４】
本発明による化合物はまた、先天性または後天性免疫不全を有する個体における真菌症疾患の予防において使用することができる。
本発明の化合物は、医薬の使用に限定されない。それらはまた、製薬の殺菌剤以外の分野における殺菌剤として使用することもできる。
従って、本発明の内容は、抗真菌薬としての式（Ｉ）の化合物である。
【００５５】
本発明の内容はまた、抗真菌活性を有する医薬の製造のための、一方の端に以下の基：
【化１３】
0004434589.tif 000014
およびもう一方の端に殺菌活性をもつ薬理作用団（pharmacophore）基を有する化学物質例えば上記のようなアゾールまたはトリアゾール誘導体の使用である。
【００５６】
本発明による化合物は、それらとしてあるいは１またはそれ以上の式（Ｉ）の他の化合物との混合で、あるいは腸投与または非経口投与を可能とし、そして活性成分として有効用量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／またはその生理的に受容可能な塩および／またはそのプロドラッグならびに標準的かつ製薬上不活性な担体および／または添加剤を含む医薬製剤（医薬組成物）の形態において、投与することができる。
【００５７】
本発明による医薬組成物は、腸投与または非経口投与を可能とし、活性成分として有効用量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／またはその生理学的に受容可能な塩および／またはそのプロドラッグならびに１またはそれ以上の製薬上不活性な担体および／または１またはそれ以上の通常の添加剤を含む。
従って本発明の内容は、上記式（Ｉ）の化合物およびビヒクルを含む医薬組成物である。
【００５８】
医薬は、例えば丸剤、錠剤、コーティングされた錠剤、フレーク、顆粒剤、ゼラチンカプセル剤および軟カプセル剤、液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤またはエアゾール混合物の形態で、経口投与され得る。
【００５９】
しかしながら、投与は、直腸経路により例えば座剤の形態で、非経口経路により例えば注射可能溶液もしくは輸液、マイクロカプセルまたはインプラントの形態で、経皮経路例えば軟膏、液剤、塗布剤または着色剤の形態で、経皮性経路によりパッチの形態で、または他の経路例えば鼻のエアゾール剤もしくはスプレー剤の形態で実施することができる。
【００６０】
本発明による医薬組成物は、本質的に公知の方法に従って製造され、製薬上不活性の有機または無機担体が、式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの生理学的に受容可能な塩および／またはそれらのプロドラッグに添加される。丸剤、錠剤、コーティングされた錠剤および硬ゼラチンカプセルの製造のために、例えばラクトース、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を使用することが可能である。軟ゼラチンのカプセル剤または座剤に適した担体は、例えば脂肪、ワックス、半固体または液体ポリオール、天然油または調製油等である。液剤例えば注射剤、乳剤またはシロップ剤の製造のために適当な担体は、例えば水、アルコール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、植物油等である。マイクロカプセルまたはインプラントのために適切な担体は、例えばグリオキシル酸および乳酸コポリマーである。医薬製剤は通常、式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの生理学的に受容可能な塩の０.５重量
％〜９０重量％を含む。
【００６１】
活性成分および担体に加えて、医薬製剤は、添加剤例えば希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存料、甘味料、着色剤、矯味矯臭剤、増粘剤、緩衝化剤、およびまた遅延効果を得るための溶剤もしくは溶化剤または薬品、およびまた浸透圧を調整するための塩、コーティング剤または酸化防止剤を含むことができる。それらはまた、２またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの生理学的に受容可能な塩および／またはそれらのプロドラッグを含むこともできる。さらに、少なくとも１またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの生理学的に受容可能な塩および／またはそれらのプロドラッグだけでなく、それらは少なくとも１またはそれ以上の他の有用な活性成分を治療薬または予防薬として含むことができる。
【００６２】
医薬製剤（医薬組成物）は通常、０.２〜５００mg、および好ましくは１〜２００mgの
、式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの生理学的に受容可能な塩および／またはそれらのプロドラッグを含む。
【００６３】
従って本発明のより詳細な内容は、医薬として抗真菌活性を有する上記のような式（Ｉ）の化合物および／またはその生理学的に受容可能な塩および／またはそのプロドラッグである。
本発明の内容はまた、抗真菌薬の製造のための上記のような式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの生理学的に受容可能な塩および／またはそれらのプロドラッグの使用である。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物が使用される場合、その用量は広い制限範囲内で変更することができ、そして治療を受ける患者に合わせて決定されなければならない。これは、例えば使用される化合物または治療されるべき疾患の性質および重篤度、ならびに重篤な状態か、それとも慢性的状態であるか、または予防治療が実施されるか否かに依存する。
【００６５】
経口経路による投与の場合、毎日の投与量は、一般的に０.０１〜１００mg／kgおよび
好ましくは０.１〜５０mg／kg、特に０.１〜５mg／kgで変化する。
静脈内経路による投与の場合、毎日の投与量は、およそ０.０１〜１００mg／kgおよび
好ましくは０.０５〜１０mg／kgで変化する。
【００６６】
毎日の投与量は、特に多量の活性成分の投与の場合、数回例えば２、３または４つの部分に分割することができる。適切な場合、個体の状態と相関して、増加または減少させる仕方で異なる投与量を投与する必要があり得る。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩はまた、他の化合物の製造、特に他の活性成分の製造のために、中間体として使用することができ、これは式（Ｉ）の化合物から、例えば基または官能基の修飾または導入により得ることができる。
最後に、本発明の内容は、上記のような方法の中間体化合物、式（IIａ）、（IIｂ）、および（IIｃ）の化合物である。
【００６８】
〔実施例〕
マススペクトル（MS）、赤外線（IR）および／またはNMRスペクトルにより生成物の同
定を行った。正相（特にCH2Cl2／MeOH混合物の存在下）または逆相クロマトグラフィーにより（酢酸またはトリフルオロ酢酸の存在下で）化合物を精製した。式（Ｉ）の化合物は、例えばトリフルオロ酢酸を含む溶離剤を用いて精製され、次いで乾燥され、またはその最終合成工程の間に、生成物の乾燥方法、溶離剤由来の酸もしくは最終合成工程に応じて、例えばtert−ブチル保護基除去のためのトリフルオロ酢酸の使用を時として含み、そして従って、部分的にまたは完全に、用いられる酸の塩形態で、例えば酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩の形態で検出される。またこれらは、多少水和することができる。
【００６９】
使用略語／化学名：
AcOEt：酢酸エチル; DMF：ジメチルホルムアミド; HOBt：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物, MeOH：メタノール; TEA：トリエチルアミン; TFA：トリフルオロ酢酸; THF：テトラヒドロフラン; MCPBA：メタ−クロロペルオキシ安息香酸; DBU：1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン; PTSA：パラトルエンスルホン酸; DPPA：ジフェニルホスホリルアジド; DMSO：ジメチルスルホキシド; Pd／C：炭素上パラジウム; Boc：tert−ブトキシカルボニル; CBz：ベンジルオキシカルボニル; DCC：1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド;
IR：赤外線; NMR：核磁気共鳴; MS：マススペクトル; PES：ポジティブモードエレクトロスプレー; sh.：肩; Ｓ：強い; ｓ：一重項; ｄ：二重項; ｔ：三重項; quad：四重項
；quint：五重項; ｂ：ブロード; ｍ：多重項; Ｊ：結合定数; Rf：保持係数(クロマトグラフィー)。
【００７０】
以下のNMRスペクトルが観察され、従って芳香族の水素が同定される。
【化１４】
0004434589.tif 000015
【００７１】
製造１：4-ヒドロキシ-N-メチル-N-(3-フェニル-2(E)-プロペニル)-ベンゼンメタンアミ
ン(P1)
工程ａ): 4-メトキシ-N-メチル-N-(3-フェニル-2(E)-プロペニル)-ベンゼンメタンアミン
トランス−シンナムアルデヒドから成る溶液(Jansen, ｄ=1.048, 13.2ｇ, 0.1mol)およびトルエン250ml中の４−メトキシベンジルアミン(Fluka, ｄ=1.057, 13.7ｇ, 0.1mol)を２時間30分加熱還流し、その間反応中に生成する水を「Dean-Stark」装置を用いて除去し、次いでトルエンを減圧下で蒸発させる。次いで得られた残留物（シッフ塩基）をメタノール150mlに可溶化し、40℃でNaBH4 3.8ｇを加えてシッフ塩基を還元する。最後に、反応溶媒に37％ホルムアルデヒド81mlを加え（アミノ還元反応）、混合物を30分間還流し一晩周囲温度で攪拌する。メタノールの蒸発後、残留物をジクロロメタンに溶解し、水で２回および飽和NaCl水溶液で１回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過および減圧下で蒸発して乾燥抽出物を得、これをCH2Cl2／AcOEt 70／30混合物で溶離するシリカ上クロマトグラフィーにより精製する。所望の結晶生成物9.07ｇが得られる。
Rf 0.20 CH2Cl2／AcOEt 70／30
NMR 1H (300MHz CDCl3) 2.23 (s, 3H, CH3-N); 3.18 (dl, 2H, N-CH2-CH=CH-Ph); 6.31
(td, J= 16; 6.5 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph); 6.54 (d,1H, J = 16 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph); 3.49 (s, 2H, Ph-CH2-N) ; 3.80(s, 3H, Ph-O-CH3); 6.86 および 7, 25 AA′BB′; 7.31 (bt, 2H, H メタ); 7.38 (bd, 2H, H オルト); 7.24 (遮蔽された 1H, H パラ)
【００７２】
工程ｂ): 4-ヒドロキシ-N-メチル-N-(3-フェニル-2(E)-プロペニル)-ベンゼンメタンアミン
48％臭化水素酸20mlを前工程において製造した生成物(１ｇ、3.74mmol)の酢酸20ml中の溶液に添加し、５時間30分加熱還流する。酢酸エチルを含む水を添加することで減圧下で蒸発した後、乾燥抽出物が得られ、これをCH2Cl2／MeOH 95／５混合物で溶離するシリカ上クロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物660mgを得る。
Rf 0.46 CH2Cl2／MeOH 95／5
【００７３】
製造２および３: 4-[シス-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(1H-イミダゾール-l-イルメチ
ル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]-N-メチル-ベンゼンメタンアミン
工程ａ):  4-[シス-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(lH-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]-ベンズアルデヒド（P2）
DMF 80ml中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド（4.59ｇ、0.0376mol)の溶液をDMF(150ml)中のNaH(1.723ｇ)の懸濁液に加え、周囲温度で30分間攪拌する。次いで[シス-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル]4-メチル-ベンゼンスルホネート20ｇを加え、90℃で一晩加熱する。周囲温度に戻した後、反応溶媒を水500mlに注ぎジクロロメタン300mlで４回抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、この有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発して、乾燥抽出物を得、これをエーテル40mlに溶解する。結晶化が観察される。結晶を分離し、エーテル20mlで４回リンスおよび洗浄する。所望の生成物14.48ｇが得られる（同様に生成物5.84ｇが母液から回収される）。
Rf 0.18 CH2Cl2／MeOH 98／2
NMR 300 MHz CDCl3
3.35 (dd) および 3.77 (dd) 2H, 3.80 (dd) および 3.91 (dd) 2H: O-CH2-CH-CH2-O; 4.41 (m, 1H O-CH2-CH-CH2-O) ; 4.45 および 4.55 (AB, 2H, N-CH2-Cq); 6.42 および 7.85 (AA′BB′) 9.90 (s, 1H, CHO); 7.03 (dl, 2H, H4 および H5); 7.29 (dd, 1H, Hb); 7.49 (d, 1H, Ha); 7.61 (d, 1H, Hc); 7.70 (s, 1H, H2)
【００７４】
工程ｂ): 4-[シス-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(1H-イミダゾール-l-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]-N-メチル-ベンゼン-メタンアミン(アミノ還元)(P3)
メチルアミン塩酸塩(8.833ｇ、0.131mol)およびNaBH3CN(1.654ｇ、0.026mol)を、前工
程において製造されたP2生成物(5.70ｇ、0.0131mol)のメタノール(170ml)溶液に加え、19時間攪拌し、続いて減圧下で蒸発し乾燥抽出物を得、これを水／CH2Cl2／NaOH2N（50ml／20ml／70ml)混合物に溶解し；水相をジクロロメタン70mlで再抽出し、飽和NaCl水溶液で
洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過および減圧下で蒸発して所望の粗生成物6.1ｇを得、これをCH2Cl2／MeOH 95／５混合物、次いでCH2Cl2／MeOH 87／13（１％TEAを含む）で溶離するシリカ上クロマトグラフィーにより精製する。所望の純粋な生成物4.2ｇが得られる。
Rf 0.46 CH2Cl2／MeOH 90／10
NMR (300 MHz, CDCl3)
2.44 (s, 3H, N-CH3); 3.33 (dd) および 3.76 (dd) 2H, 3.73 (dd) および 3.88 (dd)
2H:: O-CH2-CH-CH2-O; 4.35 (m, 1H, O-CH2-CH-CH2-O) ; 3.68 (s, 2H, N-CH2-Cq); 4.45 (AB, 2H); 6.78 および 7, 23 (AA′BB′); 7.46 (d, 1H, Ha); 7.26 (dd, 1H, Hb); 7.58 (d, 1H, Hc); 7.50 (s, 1H, H2). 6.98 (d, 2H, H4 および H5)
【００７５】
製造４: 3-[4-[(2-メトキシエトキシ)メトキシ]フェニル]-2(E)-プロペナール
工程ａ) 保護: 4-[(2-メトキシエトキシ)メトキシ]-ベンズアルデヒド
ジイソプロピルアミン(70ml、0.4mol)をアセトニトリル500ml中の４−ヒドロキシベン
ズアルデヒド(24.4ｇ、0.2mol)の溶液に加え、約９℃まで冷却する。次いでMEMクロリド(40.30ml、0.4mol、30分間)を加え、反応溶媒を１時間かけて室温に戻し、減圧下で蒸発して残留物を得、これをジクロロメタン500mlに溶解する。有機相を２N塩酸（２×500ml）、次いで1Nソーダ水（２×500ml）、最後に飽和NaCl水溶液で洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過および乾燥する。所望の生成物(油状)41.322ｇが得られる。
Rf 0.32 シクロヘキサン／酢酸エチル 70／30
NMR 300 MHz CDCl3
3.38 (s, 3H, CH3-O-(CH2)2-O-CH2-O) ; 3.57 (m) および 3.89 (m) 4H CH3-O-(CH2)2-O-CH2-O) ; 5.36 (s, 2H, CH3-O-(CH2)2-O-CH2-O) ) ; 7.18 および 7.85 (AA′BB′); 4.92 (s, 1H, CHO)
【００７６】
工程ｂ) Wittig：エチル3-[4-[(2-エトキシエトキシ)メトキシ]フェニル]-2(E)-プロペノエート
TEA 11mlをTHF 100ml中の(ジエトキシホスフィニル)−酢酸エチル(15.8ml、0.0786mol)、および99％LiBr(6.895ｇ、0.0786mol)から成る溶液に加え、続いて10分間攪拌し、次いで上記で製造された誘導体(15ｇ、0.0714mol)（THF 55ml中）を加える。反応溶媒を12時間攪拌し、濾過してTEA塩を除き、減圧下で蒸発して乾燥抽出物を得、これをジクロロメタン（200ml）に溶解し、塩酸、次に飽和NaCl水溶液で洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過および乾燥して粗生成物を得、これをAcOEt／シクロヘキサン 30／70混合物で溶離するシリカ上クロマトグラフィーにより精製する。所望の精製された生成物13.02ｇが得られる。
Rf 0.43 シクロヘキサン／酢酸エチル 70／30
NMR 300 MHz CDCl3
1.33 (t, 3H, CH3-CH2-O); 4.25 (q, 2H, CH3-CH2-O); 3.37 (s, 3H, CH3-O-(CH2)2-O-CH2-O) ; 3.55 (m) および 3.82 (m, 4H, CH3-O-(CH2)2-O-CH2-O); 5.30 (s, 2H, CH3-O-(CH2)2-O-CH2-O)); 6.32 (d, 1H), 7.64 (d, 1H): Ph-CH=CH-CO; 7.05 および 7.47 AA′BB′
【００７７】
工程ｃ) 還元：3-[4-[(2-メトキシエトキシ)メトキシ]フェニル]-2(E)-プロペン-1-オー
ル
DIBAL（ジクロロメタン中1Mで65ml次いでトルエン中1.5Mで6.5ml）を前工程で製造される誘導体（10ｇ、0.0357mol）（ジクロロメタン100ml中）の溶液に加え、−60℃まで冷却し、−60℃で１時間攪拌する。次いで酢酸エチル40mlを加えた後、温度を−10℃まで戻し、反応溶媒を1M酒石酸カリウムおよび酒石酸ナトリウム溶液（750ml）に注ぐ。ジクロロメタン550mlを加え、続いて洗浄および乾燥して粗生成物8.734ｇを得、これをジクロロメタン／メタノール混合物 98／２で溶離するシリカ上クロマトグラフィーにより精製する。所望の精製された生成物8.287ｇが得られる。
Rf 0.14 シクロヘキサン／酢酸エチル 70／30
NMR 300 MHz CDCl3
1.41 (bt, 1H, HO-CH2-CH=CH-Ph); 4.30 (1, 2H, HO-CH2-CH=CH-Ph); 6.25 (td, 1H, J
= 6, 16 Hz, HO-CH2-CH=CH-Ph); 6.56 (bd, 1H, J=16 Hz, HO-CH2-CH=CH-Ph); 3.37 (s,
3H, CH3-O-(CH2)2-O-CH2-O); 3.56 (m) および 3.82 (m) 4H CH3-O-(CH2)2-O-CH2-O; 5.27 (bs, 2H, CH3-O-(CH2)2-O-CH2-O) ; 7.01 および 7.32 AA′BB′
【００７８】
工程ｄ) 酸化: 3-[4-[(2-メトキシエトキシ)メトキシ]フェニル]-2(E)-プロペナール
ジクロロメタン80ml中、（Ｉ）(８ｇ、0.034mol）およびMnO2（28.9ｇ、0.34mol）の混合物を一晩攪拌し、濾過および減圧下で蒸発し、所望の生成物に相当する油状物質7.668
ｇを得る。
Rf 0.38 シクロヘキサン／酢酸エチル 60／40
【００７９】
製造５：シス-4-[[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-
ジオキソラン-4-イル]メトキシ]-N-メチル-1-ナフタレンメタンアミン
工程ａ) カップリング：シス-4-[[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(1H-イミダゾール-l-イ
ルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]-1-ナフタレンカルボキシアルデヒド
４−ヒドロキシ−１−ナフタレンカルボキシアルデヒド(860mg、５mmol)を55％水素化
ナトリウム260mg（ワセリン油中）に、DMF 20cm3において加え、次いで周囲温度で[シス-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(lH-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル] 4-メチル-ベンゼンスルホネート2.41ｇを加え、60℃で６時間、次いで周囲温度で12時間攪拌する。反応混合物を氷冷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、2Nソーダ、次いで飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、次いで減圧下で蒸発して粗生成物を得、
これをシクロヘキサンから再結晶することで精製する。所望の生成物1.58ｇが得られる。
M.p.＝160℃
Rf 0.15 シクロヘキサン／酢酸エチル 5／50
NMR CDCl3 300 MHz
3.49 (dd, 1H) および 3.94 (dd, 1H), 3.92 (dd) および 4.01 (dd) 2H: O-CH2-CH-CH2-O; 4.59 (m, 1H, O-CH2-CH-CH2-O); 4.46 および 4.55 (AB, 2H, N-CH2-Cq); 6.80 (d, 1H, H10); 7.93 (d, 1H, H9); 9.30 (d) および 8.19 (bd) 2H H3 および H6; 7.57 (td) および 7.70 (td) 2H H4 および H5; 9.31; 7.50 (d, 1H, Ha); 7.63 (d, 1H, Hｃ); 7.31 (dd, 1H, Hb); 7.00 (bs, 2H, H′4 および H′5); 7.59 (bs, 1H, H′2); 10.20 (s, 1H, CHO)。H′はイミダゾールの水素に相当する。
【００８０】
工程ｂ) アミンの形成: シス-4-[[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-(lH-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]-N-メチル-1-ナフタレンメタンアミン
メチルアミン塩酸塩(1.33ｇ、20mmol)次いでナトリウムシアノボロハイドライド(124mg、2mmol)をメタノール20cm3およびジクロロメタン８cm3中で、前工程において製造されたアルデヒド溶液（960mg、２mmol）に加え、周囲温度で12時間攪拌する。次いで反応溶媒を減圧下で蒸発し、シリカ上クロマトグラフィーにより精製された残留物がCH2Cl2／MeOH混合物 ９／１で溶離する。所望の生成物240mg、所望の部分的塩化生成物150mgおよびこの２つの混合物が幾つかの画分に得られる。
Rf 0.20 CH2Cl2／MeOH 90／10
NMR CDCl3 300 MHz
3.12 (m, 2H) および 3.80 (m, 2H) : O-CH2-CH-CH2-O; 4.40 (m, 1H, O-CH2-CH-CH2-O) ; 4.34 (AB, 2H, N-CH2-Cq); 4.41 (AB, 2H, N-CH2-Cq); 2.70 (s, 3H, N-CH3) ; 7.46
(d, 1H, Ha); 7.28 (dd, 1H, Hb) ; 7.57 (d, 1H, Hc); 6.68 (bs, 1H); 6.82 (bs, 1H); 7.20 (bs, 1H): イミダゾールのH ; 7.54 (d, 1H), 6.27 (d, 1H) H10 および H9; 8.13 (d) および 7.50 (遮蔽された) および 7.64 (bt) および 7.99 (d) 4H: H3, H4, H5 および H6
【実施例１】
【００８１】
シス-4-[[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(lH-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソ
ラン-4-イル]メトキシ]-N-メチル-N-(3-フェニル-2(E)-プロペニル)-ベンゼンメタンアミン
【化１５】
0004434589.tif 000016
[シス-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(lH-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソ
ラン-4-イル]メチル]4-メチル-ベンゼンスルホネート(180mg、0.372mmol)  (J. Med Chem. (1979) Vol.22, n゜8 1003-1008に従い製造)、P1(104mg、0.410mmol)、トリベンジルアンモニウムクロリド(TEBAC)  (10.4mg)、イソブチルメチルセトン(MIBUC)  (1.8ml)および炭酸カリウム(52mg)から成る懸濁液に水１滴を加え、１時間15分80〜90℃で加熱し、次いで５時間還流する。[シス-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(lH-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル]4-メチルベンゼンスルホネート(78mg、0.161mmol)を更に加え２時間30分還流を続け、最後にスパチュラのさきでTEBACおよび炭酸カリウムを加え、反応溶媒を13時間30分還流し続ける。反応溶媒を蒸発し、続いてシリカ上クロマトグラフィーによりCH2Cl2／MeOH混合物 98／２で溶離させる。56mgおよび57mgの２画分が得られ、これを再精製して所望の生成物53mgが得られる。
Rf＝0.40 CH2Cl2／MeOH 90／10
NMR 1H (300MHz CDCl3) 2.23 (s, 3H, CH3-N); 3.19 (bd, 2H, N-CH2-CH=CH-); 6.31 (td, 1H, J=7, 16 Hz, N-CH2-CH=CH-); 6.54 (bd, 1H, J= 16 Hz, N- CH2-CH=CH-); 3.33 (dd) および 3.75 (m) 2H, 3.75 (m) および 3.89 (dd) 2H: O-CH2-CH-CH2-O; 4.36 (m, 1H, O-CH2-CH-CH2-O); 7.26 (m, 1H, Hb); 3.51 (bs, 2H, N-CH2-Cq) 4.40 および 4.51 (AB, 2H, Ph-CH2-N) ; 6.78 および 7.25 (AA′BB′, O-Ph); 6.99 (bd, 2H, H4 および H5); 7.52 (bs, 1H, H2); 7.58 (d, 1H, Hc); 7.47 (d, 1H, Ha); 7.39 (bd, 2H), 7.32 (bd, 2H), 7.26 (遮蔽された): 芳香性のH
【実施例２】
【００８２】
シス-4-[[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(lH-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソ
ラン-4-イル]メトキシ]-N-(3-フェニル-2(E)-プロペニル)-4-クロロ-ベンゼンメタンアミン
【化１６】
0004434589.tif 000017
水２cm3、TPPTS(トリス(３−スルホネートフェニル)ホスフィン４水化物ナトリウム塩STREM CHEMICAL)42mg、および酢酸パラジウム（II）１mgを窒素雰囲気下、周囲温度で１時間混合し、アミン誘導体P3(312mg、0.7mmol)およびパラ−クロロ−(E)−シンナミルアセテート(105mg、0.5mmol、アセトニトリル２cm3中)の溶液を加える。反応溶媒を50℃で１時間30分攪拌し、周囲温度に戻し、水を加えてジクロロメタンで数回抽出を行い、続いてMgSO4上で乾燥し、濾過および減圧下で蒸発して所望の粗生成物を得、これをCH2Cl2／MeOH混合物 90／10で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーで精製する。精製された所望の生成物154mgが得られる。
Rf 0.15 CH2Cl2／MeOH 9／1
NMR 1H (300MHz CDCl3) 2.32 (bs, 3H, CH3-N); 3.30 (m, 2H, N-CH2-CH=CH-); 6.32 (dt, 1H, J = 16 および 7Hz, N-CH2-CH=CH-); 6.52 (d, 1H, J = 16 Hz, N-CH2-CH=CH-); 3.30 (m) および 3.75 (m) 2H, 3.75 (m) および 3.89 (dd) 2H: O-CH2-CH-CH2-O; 4.36 (m, 1H, O-CH2-CH-CH2-O); 3.64 (bs, 2H, Cq-CH2-N) ; 6.81 および 7.31 (AA′BB′, Ph-O); 7.47 (d, 1H, Ha); 7.25 (遮蔽された, 1H, Hb); 7.60 (d, 1H, Hc); 7.31 (AA′BB′, Ph); 7.53 (bs, H, H2); 6.92 (bd, 2H, H4 および H5)
【実施例３】
【００８３】
シス-4-[3-[[[4-[[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-
ジオキサン-4-イル]メトキシ]フェニル]メチル]メチルアミノ]-1(E)-プロペニル]-フェノール
【化１７】
0004434589.tif 000018
工程ａ): シス-4-[[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(lH-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]-N-[3-[4-[(2-メトキシエトキシ)メトキシ]フェニル]-2(E)-プロペニル]-N-メチル-ベンゼンメタンアミン
P4(1.232ｇ、0.0052mol)をメタノール（40ml）中のP3(1.225ｇ、0.0027mol)溶液に加え、酢酸100μl次いで95％NaBH3CN(373mg、0.00564mol)を加えてｐHを６〜７に調整する。24時間反応後、減圧下で蒸発を行い、得られた残留物をジクロロメタン(60ml)に溶解し、洗浄し、乾燥し、再び減圧下で蒸発して乾燥抽出物を得、これをジクロロメタン／メタノール混合物 95／５で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーで精製する。所望の精製された生成物1.097ｇが得られる。
Rf 0.47 ジクロロメタン／メタノール 93／7
NMR 300 MHｚ DMSO
2.45 (s, 3H, N-CH3) ; 3.23 (s, 3H, CH3-O-(CH2)2-O-CH2-O); 3.47 (m, 2H) および 3.73 (m, 2H): CH3-O-(CH2)2-O-CH2-O; 5.25 (s, 2H, CH3-O-(CH2)2-O-CH2-O) ; 3.54 (bd, 2H, N-CH2-CH=CH-Ph); 6.22 (td, 1H, J=7, 16 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph); 6.66 (bd, 1H,
J=16 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph); 3.94 (1, 2H, Ph-CH2-N); 3.69 (m) および 3.90 (dd) 2H,
3.68-3.84 (m, 2H) : O-CH2-CH-CH2-O; 4.38 (m, 1H, O-CH2-CH-CH2-O) ; 4.54 (s, 2H,
N-CH2-Cq) ; 6.94 および 7.38 AA′BB′, 7.01 および 7.42 AA′BB′: Ph-O; 6.83 (bs) および 7.00 (m) 2H H4 および H5; 7.51 (bs, 1H, H2); 7.63 (d, 1H, Ha); 7.57 (d, 1H, Hc); 7.42 (m, 1H, Hb)
【００８４】
工程ｂ) 脱保護: シス-4-[3-[[[4-[[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(lH-イミダゾール-1-
イルメチル)-1,3-ジオキサン-4-イル]メトキシ]フェニル]メチル]メチルアミノ]-1(E)-プロペニル]-フェノール
ジクロロメタン20ml中の（Ｉ）(1.028ｇ、1.5mmol)およびTFA（トリフルオロ酢酸）20mlから成る混合物を０℃で３時間攪拌し、次いで減圧下で蒸発し残留物を得、これをジクロロメタン（60ml）に溶解する。有機相を洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発し乾燥抽出物を得、これをジクロロメタン／エタノール混合物 93／７で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーで精製する。所望の精製された生成物425mgが得られる。
Rf 0.16 ジクロロメタン／メタノール 93／7
NMR 300 MHz CDC13
2.38 (s, 3H, N-CH3); 3.69 (1, 2H, N-CH2-Ph); 3.42 (dd) および 3.69 (遮蔽された) 2H, 3.28 (遮蔽された) および 3.75 (dd) 2H: O-CH2-CH-CH2-O; 4.35 (m, 1H, O-CH2-CH-CH2-O); 3.30 (m, 2H, N-CH2-CH=CH-Ph); 5.90 (td, 1H, J = 7.5; 16 Hz, N-CHz-CH=CH-Ph) ; 6.40 (d, 1H, J=16 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph); 4.52 および 4.43 (AB, 2H, N-CH2-Cq); 6.76 および 7.26 (AA′BB′), 6.80 および 7.09 (AA′BB′) 8H; 7.63 (bs, 1H, H2); 7.64 (d, 1H, Hc); 7.49 (d, 1H, Ha); 7.29 (遮蔽された Hb); 7.03 (m, 2H, H4 および H5)
【実施例４】
【００８５】
シス-4-[[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(lH-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソ
ラン-4-イル]メトキシ]-N-(3-フェニル-2(E)-プロペニル)-ベンゼンメタンアミン
【化１８】
0004434589.tif 000019
ナトリウムシアノボロハイドライド(62mg、169mmol)をメタノール12cm3中のP2(433mg、１mmol)および３−フェニルアリルアミン塩酸塩(Sigma)(200mg、1.2mmol)の溶液に加え、周囲温度で一晩攪拌する。減圧下で蒸発し、油状残留物を酢酸エチルに溶解し、2Nソーダ溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で乾燥する。粗生成物562mgが得られ、これをCH2Cl2／MeOH混合物 ９／１（水１％を含む）で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーで精製する。所望の純粋な生成物225mgが得られる。
Rf 0.20 CH2Cl2／MeOH 90／10＋1％水
3.33 (dd) および 3.76 (m) 2H, 3.75 (m) および 3.84 (dd) 2H: O-CH2-CH-CH2-O; 4.36 (m, 1H, O-CH2-CH-CH2-O) ; 4.40 および 4.51 (AB, 2H, N-CH2-Cq) ; 3.43 (bd, 2H, N-CH2-CH=CH-Ph) ; 6.32 (td, 1H J = 16 および 6.5 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph); 6.55 (bd, 1H, J=16 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph); 3.78 (bs, 2H, N-CH2-Ph) ; 6.79 および 7.26 (AA′BB′, 4H, Ph-O); 6.98 (m, 2H, H4 および H5); 7.47 (d, 1H, Ha); 7.58 (d, 1H, Hc); 7.38 (bd, 2H, H オルト) ; 7.31 (bt, 2H, H メタ); 7.23 (遮蔽された, 2H, H パラ および Hb); 7.51 (bs, 1H, H2)
【実施例５】
【００８６】
モノ[シス-4-[3-[[[4-[[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキサン-4-イル]メトキシ]フェニル]メチル]メチルアミノ]-1(E)-プロペニル]フ
ェニル]ホスフェート（トリフルオロアセテート塩）
【化１９】
0004434589.tif 000020
工程ａ) リン酸化: [シス-4-[3-[[[4-[[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(lH-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキサン-4-イル]メトキシ]フェニル]メチル]メチルアミノ]-1(E)-プロペニル]フェニル]およびビス(フェニルメチル)ホスフェート
CCl4  665μl、DMAP 17mg、ジイソプロピルエチルアミン480μl、次いでジベンジル亜
リン酸塩(460μl、2.08mmol)を−５℃に冷却したジクロロメタン（12ml）中の（Ｉ）(400mg、0.689mmol)の溶液に加える。０℃で３時間攪拌した後、反応溶媒をNaH2PO4(1M）30ml、次いで飽和NaCl水溶液10mlで洗浄する。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発して乾燥抽出物を得、これをジクロロメタン／MeOH混合物 95／５で溶離するシリカ上の濾過により精製する。所望の生成物234mgが得られる。
Rf 0.42 ジクロロメタン／メタノール 93／7
【００８７】
工程ｂ) 脱保護：モノ[シス-4-[3-[[[4-[[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(lH-イミダゾー
ル-1-イルメチル)-1,3-ジオキサン-4-イル]メトキシ]フェニル]メチル]メチルアミノ]-1(E)-プロペニル]フェニル]ホスフェート（トリフルオロアセテート塩）
ジクロロメタン５ml中の（Ｉ）（234mg）およびTFA（トリフルオロ酢酸）５mlから成る混合物を周囲温度で５時間攪拌し、減圧下で蒸発して乾燥抽出物を得、これをアセトニトリル／水混合物 40／60（＋0.03％TFA）で溶離するKromasil Ｃ18 10μl上のHPLCにより
精製する。所望の精製された生成物119mgが得られる。
Rf 3.24 アセトニトリル／水 40／60
NMR 300 MHz DMSO
2.65 (s, 3H, N-CH3) ; 4.28 (bs, 2H, N-CH2-Ph); 3.85 (bd, 2H, N-CH2-CH=CH-Ph); 6.29 (td, 1H, J = 6.5; 16 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph); 6.80 (bd, 1H, J=16 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph); 4.76 および 4.83 (AB, 2H, N-CH2-Cq); 9.00 (bs, 1H, H2); 3.68 (dd) および 3.43 (dd) 2H, 3.71 (dd) および 3.87 (dd) 2H: O-CH2-CH-CH2-O; 4.41 (m, 1H, O-CH2-CH-CH2-O); 6.96 および 7.46 AA′BB′, 7.18 および 7.49 AA′BB′ (8H); 7.54 (m, 3H, Hb, H4 および H5); 7.65 (d, 1H, Hc); 7.74 (d, 1H, Ha); 9.97 (bs, 1H 移動性の)
【実施例６】
【００８８】
シス-4-[[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(lH-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソ
ラン-4-イル]メトキシ]-N-メチル-N-(3-フェニル-2(E)-プロペニル)-1-ナフタレンメタンアミン
【化２０】
0004434589.tif 000021
ナトリウムシアノボロハイドライド(30mg)をメタノール（10cm3）中のP5（240mg、0.48mmol）およびトランス−シンナムアルデヒド(120μl、0.96mmol)から成る混合物に加え、このｐＨを酢酸（15μl）を加えて約６と同等にし、攪拌しながら12時間放置して反応させ、続いて減圧下で蒸発し、CH2Cl2／MeOH 93／７混合物で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物104mgを得る。
Rf 0.20 CH2Cl2／MeOH 93／7
NMR CDCl3 300 MHz
2.28 (s, 3H, N-CH3) ; 3.30 (bd, 2H, N-CH2-CH=CH-Ph); 6.38 (bt, 1H, J = 7, 16 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph); 6.58 (bd, 1H J = 16 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph); 4.45 および 4.54 (AB, 2H, N-CH2-Cq); 3.92 (bs, 2H, N-CH2-Ph); 3.54 (dd) および 3.96 (dd) 2H, 3.88 (dd) および 3.98 (dd) 2H: O-CH2-CH-CH2-O; 4.54 (m, 1H, O-CH2-CH-CH2-O; 8.18 (bd, 1H) および 8.23 (bd, 1H): H3 および H6; 7.49 (d, 1H, Ha); 7.60 (d, 1H, Hc); 6.65
(bd, 1H, H10); 7.37 (m, 1H, H9); 7.00 (bs, 2H), 7.16-7.58 (m, 9H): Hb, H2′, H4′, H5′, H3, H6, フェニルH
【実施例７】
【００８９】
シス-4-[[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(lH-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソ
ラン-4-イル]メトキシ]-N-[3-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)フェニル]-2(E)-プロペニル]-N-メチル-ベンゼンメタンアミン
【化２１】
0004434589.tif 000022
DMF ２ml中の実施例３で製造されたフェノール(89mg、0.15mmol)、K2CO3（23mg、0.16mmol）および1,3−ジオキソラン−２−オン(68mg、0.77mmol)から成る混合物を80℃で一晩攪拌し、反応混合物を酢酸エチル10mlで希釈する。洗浄および乾燥後、減圧下で蒸発を行い粗生成物110mgを得、これをCH2Cl2／MeOH混合物 93／７で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーで精製する。所望の純粋な生成物32mgが得られる。
Rf 0.30 CH2Cl2／MeOH 93.00／7.00
3.33 (dd) および 3.76 (m) 2H, 3.75 (m) および 3.84 (dd) 2H: O-CH2-CH-CH2-O; 4.37 (m, 1H, O-CH2-CH-CH2-O); 3.97 (m, 2H), 4.07 (m, 2H) : O-(CH2)2-O; 4.41 および 4.52 (AB, 2H, N-CH2-Cq) ; 6.97 (m, 2H, H4 および H5); 3.24 (bs, 2H, N-CH2-CH=CH-Ph); 6.20 (td, 1H J= 16 および 7 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph) ; 6.51 (bd, 1H, J=16 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph); 2.28 (bs, 3H, N-CH3) ; 3.57 (bs, 2H, Ph-CH2-N) ; 6.79 および 7.28 (AA′BB′), 6.87 および 7.33 (AA′BB′): 8H; 7.26 (遮蔽された, 1H, Hb); 7.59 (d, 1H, Hc); 7.47 (d, 1H, Ha); 7.51 (bs, 1H, H2)
【実施例８】
【００９０】
シス-N-(2-アミノエチル)-4-[[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(lH-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]-N-(3-フェニル-2(E)-プロペニル)-ベンゼン
メタンアミン  トリフルオロアセテート
【化２２】
0004434589.tif 000023
工程ａ) 1,1-ジメチルエチル  シス-[2-[[[4-[[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(lH-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]フェニル]メチル]アミノ]エ
チル]-カルバメート  (P6)
Ｎ−Boc−エチレンジアミン(400μl)をMeOH（30ml）中のP2（１ｇ、2.30mmol）の溶液
に加え、酢酸（200μl）を加えてpHを約６に調整し、15分後にNaBH3CN（227mg）加えて周囲温度で18時間攪拌する。反応溶媒を濾過し、乾燥する。残留物をジクロロメタンに溶解し、有機相を洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発し粗生成物1.3ｇを得、これをCH2Cl2／MeOH
混合物(９／１)で溶離するクロマトグラフィーで精製する。所望の生成物875mgが得られ
る。
Rf 0.16 CH2Cl2／MeOH 90／1
NMR CDCl3 300 MHz
1.43 (s, 9H, O-C(CH3)3); 3.42 (dd) および 3.66 (dd) 2H, 3.78 (dd) および 3.89 
(dd) 2H: O-CH2-CH-CH2-O; 4.37 (m, 1H, O-CH2-CH-CH2-O) ; 3.00 (m, 1H, Ph-CH2-NH-CH2-CH2-NH) ; 3.00 (bt, 2H) ; 3.94 (bs, 2H, Ph-CH2-NH-CH2-CH2-NHCO) ; 3.35 (m, 2H, Ph-CH2-NH-CH2-CH2-NHCO) ; 5.42 (bt, 1H, Ph-CH2-NH-CH2-CH2-NHCO); 4.41 および 4.48 (AB, 2H, N-CH2-Cq) ; 6.80 および 7.35 (AA′BB′ 4H, O-Ph); 7.28 (m, 1H, Hb); 7.47 (d, 1H, Ha); 7.58(d, 1Hc); 7.46 (遮蔽された, 1H, H2); 6.93 (bs, 2H, H4 および H5)
【００９１】
工程ｂ) 1,1-ジメチルエチル  シス-[2-[[[4-[[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(lH-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]フェニル]メチル](3-フェニ
ル-2(E)-プロペニル)アミノ]エチル]-カルバメート
15分後、ｐHをほぼ６に保ちながら、NaBH3CN（54mg）をメタノール（６ml）中の（Ｉ）(287mg、0.498mmol)およびトランス−シンナムアルデヒド(69.2μl)から成る混合物に加
え、攪拌しながら１時間10分反応させ、減圧下で蒸発し、CH2Cl2／MeOH混合物 95／５で
溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物135mgを得る。
Rf 0.49 CH2Cl2／MeOH 95／5
NMR CDCl3 300 MHz
1.43 (s, 9H, O-C(CH3)3); 2.62 (bt, 2H, Ph-CH2-NH-CH2-CH2-NHCO); 3.24 (bt, 2H, Ph-CH2-NH-CH2-CH2-NHCO); 4.99 (bs, 1H, Ph-CH2-NH-CH2-CH2-NHCO); 3.34 (dd) および
3.76 (dd) 2H, 3.75 (dd) および 3.90 (dd) 2H: O-CH2-CH-CH2-O; 4.37 (m, 1H, O-CH2-CH-CH2-O); 4.41 および 4.53 (AB, 2H, N-CH2-Cq); 3.60 (bs, 2H, Ph-CH2-N); 3.27 (遮蔽された, 2H, N-CH2-CH=CH-Ph); 6.27 (td, 1H, J=7, 16 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph); 6.52 (bd, 1H, J=16 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph); 6.79 および 7.25 (AA′BB′ 4H, Ph-O); 6.99 (m, 2H, H4 および H5); 7.58 (m, 1H, Hc); 7.52 (bs, 1H, H2); 7.47 (d, 1H, Ha); 7.26 (m, 1H, Hb); 7.20-7.40 (m, 5H Ph)
【００９２】
工程ｃ) シス-N-(2-アミノエチル)-4-[[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(lH-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]-N-(3-フェニル-2(E)-プロペニル)-
ベンゼンメタンアミントリフルオロアセテート
トリフルオロ酢酸(3.4ml)をジクロロメタン（1.4ml）中の（Ｉ）(130mg、0.178mmol）
の溶液に０〜５℃で加え、この温度で20分間攪拌し、２時間で周囲温度まで温め、次いで減圧下で蒸発する。残留物をジクロロメタンに溶解し、洗浄し、乾燥して粗生成物115mg
を得、これをアセトニトリル／水混合物 60／40（0.03％TFAを含む）で溶離するKramasil
C18上のHPLCにより精製する。所望の純粋な生成物79mgが得られる。
Rf 3.68 アセトニトリル／水 60／40（＋0.03％ TFA）
NMR CDCl3 300 MHz
4.57 および 4.67 (AB, 2H, N-CH2-Cq) ; 4.00 (b, 2H, N-CH2-CH=CH-Ph); 6.39 (1, 1H, J=7, 16 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph); 6.85 (bd, 1H, J=16 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph); 7.33 (遮蔽された, 1H, Hb); 7.50 (d, 1H, Ha); 7.66 (dd, 1H, Hc); 6.76 および 7.37 (AA′BB′ 4H, Ph-O); 3.88 (m) および 3.50 (m) および 3.47 (m) 4H: O-CH2-CH-CH2-O; 4.40 (bs, 1H, O-CH2-CH-CH2-O) ; 3.41 (b) および 3.62 (1) 4H: N-(CH2)2-NH2; 4.19 (b, 2H, N-CH2-Ph); 8.66 (s, 1H, H2); 7.19, (bs) および 7.37 (bs) 2H: H4 および H5; 7.45 (m, 2H) および 7.36 (m, 3H): フェニル H
【実施例９】
【００９３】
シス-N-(2-アミノエチル)-N-[3-(4-クロロフェニル)-2(E)-プロペニル]-4-[[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(lH-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]-ベンゼンメタンアミン
【化２３】
0004434589.tif 000024
工程ａ) 1,1-ジメチルエチル  シス-[2-[[[[3-(4-クロロフェニル)-2(E)-プロペニル]-4-[[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(lH-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-
イル]メトキシ]フェニル]メチル]アミノ]エチル]-カルバメート
脱塩水（２ml）中の酢酸パラジウム（II）（７mg）およびトリス(３−スルホネートフ
ェニル)ホスフィン４水化物ナトリウム塩(tppts、Strem Chemical)  (52.6mg)から成る混合物を、１時間周囲温度で攪拌し、アセトニトリル（２ml）中のパラ−クロロ−(E)−シ
ンナミルアセテート(130mg、0.617mol)およびP6(500mg)の溶液を加える。50℃で２時間攪拌後、アセトニトリルを蒸発させ、残る水相をジクロロメタンで抽出する。次いで有機相を乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発し、乾燥抽出物を得（650mg）、これをCH2Cl2／MeOH混
合物(95／５)次いで(98／２)で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物134mgが得られる。
Rf 0.63 CH2Cl2／MeOH (90／10)
NMR (CDCl3) 300 MHz
1.43 (s, 9H, OC(CH3)3); 2.62 (bs, 2H, N-CH2-CH2-NH) ; 3.24 (b, 2H, N-CH2-CH2-NH); 3.26 (m, 2H, N-CH2-CH=CH-Ph); 6.23 (td, 1H, J= 6.5 16 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph); 6.47 (bd, 1H, J = 16 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph); 3.31 (dd) および 3.74 (dd) 2H, 3.74 (dd) および 3.89 (dd) 2H: O-CH2-CH-CH2-O; 4.36 (m, 1H, O-CH2-CH-CH2-O); 4.41 および 4.52 (AB, 2H, N-CH2-Cq); 3.60 (bs, 2H, Ph-CH2-N); 4.97 (bs,1H, 移動性の H); 6.78 および 7.24 (AA′BB′, 4H, Ph-O); 7.29 (m, 4H, フェニル H); 7.27 (m, 1H, Hb); 7.59 (d, 1H, Hc); 7.47 (d, b, Ha); 6.99 (m, 2H, H4 および H5); 7.52 (bs, 1H, H2)
【００９４】
工程ｂ) 脱保護：シス-N-(2-アミノエチル)-N-[3-(4-クロロフェニル)-2(E)-プロペニル]-4-[[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(lH-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]-ベンゼンメタンアミン
トリフルオロ酢酸(3.4ml)をジクロロメタン（1.4ml）中の、前工程において製造された誘導体（130mg、0.178mmol）の溶液に、０℃〜５℃で加え、続けてこの温度で20分間攪拌し、この溶媒を２時間周囲温度まで温め、減圧下で蒸発し、ジクロロメタンに溶解し、2Nソーダ、次いでNaCl飽和溶液で洗浄する。有機相を乾燥し、濾過し、乾固させる。所望の生成物108mgが得られる。
Rf 0.09 CH2Cl2／MeOH (85／15)
NMR (CDCl3) 300 MHz
2.78 (m, 2H, N-CH2-CH2-N); 2.54 (m, 2H, N-CH2-CH2-N) ; 3.39 (dd) および 3.60 (dd) 2H, 3.76 (dd) および 3.87 (dd) 2H: O-CH2-CH-CH2-O; 4.37 (m, 1H, O-CH2-CH-CH2-O); 4.39 および 4.50 (AB, 2H, N-CH2-Cq); 3.27 (d, 2H, N-CH2-CH=CH-Ph); 6.26 (td, 1H J = 7, 16 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph); 6.48 (bd, 1H, J = 16 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph); 3.57 (bs, 2H, Ph-CH2-N) ; 6.77 および 7.23 (AA′BB′, 4H, Ph-O) ; 6.96 (m, 2H, H4 および H5); 7.29 (m, 4H, フェニル H); 7.47 (d, 1H, Ha); 7.43 (bs, 1H, H2); 7.60 (d, 1H, Hc); 7.27 (m, b, Hb)
【実施例１０】
【００９５】
シス-2-[[[4-[[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]フェニル]メチル]  (3-フェニル-2(E)-プロペニル)アミノ]-
エタノール
【化２４】
0004434589.tif 000025
工程ａ) アルコール形成：シス-2-[[[4-[[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(lH-イミダゾー
ル-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]フェニル]メチル]アミノ]-エタとノール
メタノール30ml中のP2(１ｇ、2.30mmol)およびエタノールアミン(153μl)を酢酸(200μl）と混合し、ｐHを5.5に調整して15分後、NaBH3CN（174mg）を加える。１時間30分攪拌した後、減圧下で蒸発し、残留物をジクロロメタンに溶解し、有機相を洗浄し、乾燥し、乾固させて粗生成物1.31ｇを得、これをCH2Cl2／MeOH／水混合物 90／10／0.01で溶離するシリカ上クロマトグラフィーで精製する。所望の生成物818mgが得られる。
Rf 0.09 CH2Cl2／MeOH (85／15)
3.07 (bs, 2H, N-CH2-CH2-O) ; 3.81 (m, 2H, N-CH2-CH2-O) ; 3.39 (dd) および 3.53
(dd) 2H および 3.83 (m, 2H): O-CH2-CH-CH2-O; 4.38 (m, 1H, O-CH2-CH-CH2-O); 4.09
(bs, 2H, Ph-CH2-N) ; 4.41 および 4.50 (AB, 2H, N-CH2-Cq) ; 6.79 および 7.41 (AA′BB′ 4H, Ph-O); 6.92 (bs) および 6.97 (bs, 2H, H4 および H5); 7.54 (bs, 1H, H2); 7.29 (dd, 1H, Hb); 7.47 (d, 1H, Ha); 7.62 (d, 1H, Hc); 6.24 (bs, 4H, 移動性の H)
【００９６】
工程ｂ) シス-2-[[[4-[[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]フェニル]メチル](3-フェニル-2(E)-プロペニル)ア
ミノ]-エタノール
15分後、ｐHをほぼ5.5に保ちながら、NaBH3CN（59mg）をメタノール（６ml）中の、前
工程で製造されたアルコール（300mg、0.627mmol）およびトランス−シンナムアルデヒド(111μl)から成る混合物に加え、攪拌しながら３時間45分反応させ、減圧下で蒸発して、CH2Cl2／MeOH 95／５混合物で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、所
望の生成物127mgを得る。
Rf 0.78 CH2Cl2／MeOH 90／10
NMR CDCl3 300 MHz
3.23 (bd, 2H, N-CH2-CH=CH-Ph); 6.33 (td, 1H, J=6.5, 16 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph); 6.55 (bd, 1H, J=16 Hz, N-CH2-CH=CH-Ph); 2.53 (遮蔽された, 2H, N-CH2-CH2-OH) ; 3.49 (b, 2H, N-CH2-CH2-OH) ; 4.38 (m, 1H, N-CH2-CH2-OH); 3.58 (m) および 3.69 (m) 2H, 3.68 (m) および 3.88 (dd) 2H: O-CH2-CH-CH2-O; 4.38 (m, 1H, O-CH2-CH-CH2-O); 3.32 (bs, 2H, N-CH2-Ph) ; 4.51 および 4.56 (AB, 2H, N-CH2-Cq); 7.68 (d, 1H, Ha); 7.58 (dd, 1H, Hc); 7.46 (m, 1H, Hb); 6.81 (bs) および 7.01 (bs) 2H H4 および H5; 7.46 (bs, 1H, H2); 6.84 および 7.26 (AA′BB′ 4H, Ph-O); 7.22 (bt, 1H, フェニル
のパラ位のH); 7.32 (bt, 2H, フェニルのメタ位のH); 7.43 (bd, 2H, フェニルのオルト位のH)
【００９７】
前述の実施例と類似の方法において、以下の生成物を製造した：
【表１】
0004434589.tif 000026
【００９８】
医薬組成物
化合物は以下を含んで製造される。
実施例１の生成物              50mg
添加剤  q.s.f                 １ｇ
添加剤の詳細：スターチ、タルク、ステアリン酸マグネシウム。
【００９９】
生物活性
１）本発明による化合物の抗真菌活性
重量18〜22ｇの雌のマウスを使用した。Candida albicans 44858をマウス１匹あたり106CFUの比率で尾静脈に投与した（CFU: コロニー形成ユニット）。マウスを５匹ずつ５群に分け、以下のように処理する：
感染の１時間後、
１群：生成物P 25mg／kgを経口で処理されるマウス
２群：生成物P 25mg／kgを腹腔内経路で処理されるマウス
３群：フルコナゾール 25mg／kgを経口で処理されるマウス
４群：フルコナゾール 25mg／kgを腹腔内経路で処理されるマウス
５群：抗真菌処理を受けないマウス
22日間に渡って、マウスの死亡を計数する。
【０１００】
２）最小阻害濃度（MIC）
Journal of Antimicrobial Chemotherapy 38, 579-587に示されるように、Candida  albicans細胞を調製し、0.1Mリン酸溶液で３回洗浄し、すぐにこれを用いて最小阻害濃度（MIC）を測定する。
Comite National des standards cliniques de laboratoireの標準方法に従い、マイクロタイタープレートの補正を行い、MICを測定する。
RPMI-1640を溶媒として使用し、0.15M  MOPS（3-[N-モルホリノ]プロパンスルホン酸）溶液でL−グルタミンをｐH７に緩衝化する。Candida  albicans細胞（1.5×103細胞／ml
）をRPMI-1640および抗真菌剤の希釈物を入れた96−ウェルプレートのウェルに入れる。35℃でインキュベーションし、48時間後に結果を読み取り、Candida  albicans  細胞の成長を阻害するMICすなわち最小阻害濃度を決定する。
【０１０１】
最小殺菌濃度
48時間でMIC読み取りの後、プレートを振とうしてアリコート10μlをウェルから採取し、デキストロースアガーを含む長方形ディスク上に置く。プレートを35℃で48時間インキュベートする；最小殺菌濃度はコロニー形成ユニット数がゼロのときの抗真菌剤濃度である。
【０１０２】
結果
実施例１〜10に記載される本発明の化合物は、MIC試験において＜100μｇ／mlの活性を示す。