(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌、自己免疫疾患、関節リウマチ、炎症、炎症性腸疾患および皮膚疾患に罹患した動物において、前記疾患を治療するための、以下からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物：
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（2,4-ジメトキシピリミジニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（1,2,3,6-テトラヒドロフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（5-メチル-3-ピリジル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（5-ブロモ-3-ピリジル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（5-メトキシ-ピリジン-3-イル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-インドロ[7,6-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-インドロ[7,6-b]ピラン；
3-シアノ-2,7,8-トリアミノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-クロメン；
3-シアノ-2,7,8-トリアミノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3,5-ジメトキシフェニル）-4H-インドロ[7,6-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3,4,5-トリメトキシフェニル）-4H-インドロ[7,6-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-7,8-メチレンジオキシ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7,8-メチレンジオキシ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-フロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-フロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-チエノ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-ピラゾ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-ピラゾ[2,3-h]クロメン；
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-（3-ヨードフェニル）-4H-クロメン；
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-（3,4,5-トリメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-ヒドロキシ-4-（3,4,5-トリメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-（2-メチルブタノイルアミノ）-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-ジメチルアミノ-4-（3-（2-フェニルブタノイルオキシ）-フェニル）-4H-クロメン；および
2-アミノ-3-シアノ-7-ジメチルアミノ-4-（3-（2-メチルブタノイルオキシ）-フェニル）-4H-クロメン。
【請求項２】
動物が哺乳類である、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
疾患が癌である、請求項1記載の組成物。
【請求項４】
癌が、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣癌、軟部組織肉腫、慢性リンパ球性白血病、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌、慢性顆粒球性白血病、原発性脳癌腫、悪性黒色腫、小細胞肺癌、胃癌、大腸癌、悪性膵臓膵島細胞腺腫、悪性カルチノイド癌腫、絨毛癌、菌状息肉腫、頭部または頸部癌、骨原性肉腫、膵臓癌、急性顆粒球性白血病、ヘアリーセル白血病、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、カポシ肉腫、尿生殖器癌、甲状腺癌、食道癌、悪性高カルシウム血症、頚部過形成、腎細胞癌、子宮内膜癌、真性多血症、本態性血小板増多症、副腎皮質癌腫、皮膚癌、および前立腺癌からなる群より選択される、請求項3記載の組成物。
【請求項５】
疾患が薬剤耐性の癌である、請求項1記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が少なくとも1つの既知の癌化学療法剤、または該薬剤の薬学的に許容される塩と一緒に投与される、請求項3または5記載の組成物。
【請求項７】
既知の癌治療薬が、ブスルファン、シスプラチン、マイトマイシンC、カルボプラチン、コルヒチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、カンプトセシン、トポテカン、ドキソルビシン、エトポシド、5-アザシチジン、5-フルオロウラシル、メトトレキセート、5-フルオロ-2'-デオキシ-ウリジン、ara-C、ヒドロキシ尿素、チオグアニン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスアミド、イホスファミド、ビンクリスチン、マイトグアゾン、エピルビシン、アクラルビシン、ブレオマイシン、ミトキサントロン、エリプチニウム、フルダラビン、オクトレオチド、レチノイン酸、タモキシフェン、ハーセプチン（登録商標）、リタキサン（登録商標）、およびアラノシンからなる群より選択される、請求項6記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が放射線療法と共に動物に投与されることを含む、請求項3または5記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が動物の癌のための外科的治療後に投与される、請求項3または5記載の組成物。
【請求項１０】
疾患が自己免疫性疾患である、請求項1記載の組成物。
【請求項１１】
疾患が慢性関節リウマチである、請求項1記載の組成物。
【請求項１２】
疾患が炎症または炎症性腸疾患である、請求項1記載の組成物。
【請求項１３】
疾患が皮膚病である、請求項1記載の組成物。
【請求項１４】
疾患が乾癬である、請求項13記載の組成物。
【請求項１５】
薬学的に許容される賦形剤または担体、および以下からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物：
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（2,4-ジメトキシピリミジニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（1,2,3,6-テトラヒドロフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（5-メチル-3-ピリジル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（5-ブロモ-3-ピリジル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（5-メトキシ-ピリジン-3-イル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-インドロ[7,6-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-インドロ[7,6-b]ピラン；
3-シアノ-2,7,8-トリアミノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-クロメン；
3-シアノ-2,7,8-トリアミノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3,5-ジメトキシフェニル）-4H-インドロ[7,6-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-イミダゾ[4,5-h]-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3,4,5-トリメトキシフェニル）-4H-インドロ[7,6-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-7,8-メチレンジオキシ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7,8-メチレンジオキシ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-フロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-フロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-チエノ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-ピラゾ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-ピラゾ[2,3-h]クロメン；
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-（3-ヨードフェニル）-4H-クロメン；
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-（3,4,5-トリメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-ヒドロキシ-4-（3,4,5-トリメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-（2-メチルブタノイルアミノ）-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-ジメチルアミノ-4-（3-（2-フェニルブタノイルオキシ）-フェニル）-4H-クロメン；および
2-アミノ-3-シアノ-7-ジメチルアミノ-4-（3-（2-メチルブタノイルオキシ）-フェニル）-4H-クロメン。
【請求項１６】
少なくとも1つの既知の癌化学療法剤、または該薬剤の薬学的に許容される塩をさらに含む、請求項15記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
既知の癌化学療法剤が、ブスルファン、シスプラチン、マイトマイシンC、カルボプラチン、コルヒチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、カンプトセシン、トポテカン、ドキソルビシン、エトポシド、5-アザシチジン、5-フルオロウラシル、メトトレキセート、5-フルオロ-2'-デオキシ-ウリジン、ara-C、ヒドロキシ尿素、チオグアニン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスアミド、イホスファミド、ビンクリスチン、マイトグアゾン、エピルビシン、アクラルビシン、ブレオマイシン、ミトキサントロン、エリプチニウム、フルダラビン、オクトレオチド、レチノイン酸、タモキシフェン、ハーセプチン（登録商標）、リタキサン（登録商標）、およびアラノシンからなる群より選択される、請求項16記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
賦形剤または担体が、サッカライド、澱粉のり、ゼラチン、トラガカンタ、セルロース製剤、リン酸カルシウム、およびポリビニルピロリドンからなる群より選択される、請求項15記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
賦形剤または担体が、ラクトース、シュークロース、マンニトール、およびソルビトールからなる群より選択されるサッカライドである、請求項15記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
賦形剤または担体が親油性溶媒である、請求項15記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
親油性溶媒が、脂肪油、脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、およびパラフィン族炭化水素からなる群より選択される、請求項20記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
親油性溶媒が、ゴマ油、オレイン酸エチル、トリグリセリド、ポリエチレングリコール-400、クレモフォア、およびシクロデキストリンからなる群より選択される、請求項20記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
賦形剤または担体が、植物油、鉱油、白色ワセリン、分枝鎖脂肪、分枝鎖油、動物脂肪、および高分子量アルコール（Cl2より大きい）からなる群より選択される、請求項15記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
賦形剤または担体が生理食塩水である、請求項15記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
以下からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩：
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（2,4-ジメトキシピリミジニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（1,2,3,6-テトラヒドロフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（5-メチル-3-ピリジル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（5-ブロモ-3-ピリジル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（5-メトキシ-ピリジン-3-イル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-インドロ[7,6-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-インドロ[7,6-b]ピラン；
3-シアノ-2,7,8-トリアミノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-クロメン；
3-シアノ-2,7,8-トリアミノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3,5-ジメトキシフェニル）-4H-インドロ[7,6-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル）-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3,4,5-トリメトキシフェニル）-4H-インドロ[7,6-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-7,8-メチレンジオキシ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7,8-メチレンジオキシ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-フロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-フロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-チエノ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-ピラゾ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-ピラゾ[2,3-h]クロメン；
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-（3-ヨードフェニル）-4H-クロメン；
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-（3,4,5-トリメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-ヒドロキシ-4-（3,4,5-トリメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-（2-メチルブタノイルアミノ）-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-ジメチルアミノ-4-（3-（2-フェニルブタノイルオキシ）-フェニル）-4H-クロメン；および
2-アミノ-3-シアノ-7-ジメチルアミノ-4-（3-（2-メチルブタノイルオキシ）-フェニル）-4H-クロメン。
【請求項２６】
2-アミノ-3-シアノ-7メトキシ-4-（1,2,3,6-テトラヒドロフェニル）-4H-クロメンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項25記載の化合物。
【請求項２７】
以下からなる群より選択される、請求項25記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
2-アミノ-3-シアノ-7,8-メチレンジオキシ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7,8-メチレンジオキシ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-クロメン；
3-シアノ-2,7,8-トリアミノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-クロメン；
3-シアノ-2,7,8-トリアミノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-ジメチルアミノ-4-（3-（2-フェニルブタノイルオキシ）-フェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-ジメチルアミノ-4-（3-（2-メチルブタノイルオキシ）-フェニル）-4H-クロメン；
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-（3-ヨードフェニル）-4H-クロメン；
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-（3,4,5-トリメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-ヒドロキシ-4-（3,4,5-トリメトキシフェニル）-4H-クロメン；および
2-アミノ-3-シアノ-7-（2-メチルブタノイルアミノ）-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン。
【請求項２８】
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（2,4-ジメトキシピリミジニル）-4H-クロメン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項25記載の化合物。
【請求項２９】
以下からなる群より選択される、請求項25記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
2-アミノ-3-シアノ-4-（5-メチル-3-ピリジル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（5-メトキシ-3-ピリジル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン；および
2-アミノ-3-シアノ-4-（5-ブロモ-3-ピリジル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン。
【請求項３０】
以下からなる群より選択される、請求項25記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-インドロ-[7,6-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3,4,5-トリメトキシフェニル）-4H-インドロ[7,6-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-インドロ[7,6-b]ピラン；および
2-アミノ-3-シアノ-4-（3,5-ジメトキシフェニル）-4H-インドロ[7,6-b]ピラン。
【請求項３１】
以下からなる群より選択される、請求項25記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン；および
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン。
【請求項３２】
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル）-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項25記載の化合物。
【請求項３３】
以下からなる群より選択される、請求項25記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-ピラゾ[2,3-h]クロメン；および
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-ピラゾ[2,3-h]クロメン。
【請求項３４】
以下からなる群より選択される、請求項25記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-フロ[2,3-h]クロメン；および
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-フロ[2,3-h]クロメン。
【請求項３５】
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-チエノ[2,3-h]クロメンである、請求項25記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の技術分野
本発明は、薬品化学の分野である。特に、本発明は、置換された4H-クロメンおよび類似体、並びにこれらの化合物がカスパーゼの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子であるという発見に関する。また、本発明は、治療的に有効な抗癌剤としてのこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術
生物は、制御された細胞死、プログラムされた細胞死、またはアポトーシスとして知られる種々のプロセスによって不必要な細胞を除去する。このような細胞死は、動物発生、並びに組織の恒常性および加齢の正常な側面として生じる（Glucksmann, A., Biol. Rev. Cambridge Philos. Soc. 26: 59-86（1951）; Glucksmann, A., Archives de Biologie 76: 419-437（1965）; Ellisら、Dev. 112: 591-603（1991）; Vauxら、Cell 76: 777-779（1994））。アポトーシスは、細胞数を制御し、形態形成を容易にし、有害なまたは他の異常な細胞を除去し、およびすでにそれらの機能を実行した細胞を除去する。その上、アポトーシスは、酸素圧低下または乏血などの種々の生理ストレスに応答して生じる（PCT国際公開公報第96/20721号）。
【０００３】
調節された細胞死を受けている細胞によって共有される、血漿および核膜の小胞形成（blebbing）、細胞収縮（核質および細胞質の凝縮）、細胞小器官の再局在化およびコンパクション、クロマチン凝集、並びにアポトーシス体（細胞内物質を含む膜に包まれた粒子）の産生を含む多くの形態学的変化がある（Orrenius, S., J. Internal Medicine 237: 529-536（1995））。
【０００４】
アポトーシスは、内因性の細胞自殺機構を介して達成される（Wyllie, A. H., in Cell Death in Biology and Pathology, Bowen and Lockshin, eds., Chapman and Hall（1981）, pp. 9-34）。細胞は、内部または外部シグナルの結果として、その内部にコードされた自殺プログラムを活性化する。自殺プログラムは、慎重に制御された遺伝的プログラムの活性化を介して実行される（Wyllieら、Int. Rev. Cyt. 68: 251（1980）; Ellisら、Ann. Rev. Cell Bio. 7: 663（1991））。アポトーシス細胞およびアポトーシス体は、通常は細胞溶解前に隣接細胞またはマクロファージによって認識されて除去される。このクリアランス機構のために、多数の細胞が除去されるにもかかわらず、炎症が誘導されない（Orrenius, S., J. Internal Medicine 237: 529-536（1995））。
【０００５】
一群のプロテアーゼがアポトーシスにおける重要なエレメントであることが見出されている（例えばThornberry, Chemistry and Biology 5: R97-R103（1998）; Thornberry, British Med. Bull. 53: 478-490（1996）を参照されたい）。線虫（Caenorhabditis elegans）における遺伝的研究により、アポトーシスの細胞死は、少なくとも14個の遺伝子が関与し、その2つがプロ-アポトーシス性（細胞死促進）ced（細胞死異常の）遺伝子、ced-3およびced-4であることが明らかとなった。CED-3は、インターロイキン1β-転換酵素（システインプロテアーゼ）と相同であり、これは現在カスパーゼ-1と呼ばれている。これらのデータが最終的に哺乳類に適用されたとき、また、さらなる広範な調査の際に、哺乳類のアポトーシス系は、カスパーゼのカスケードを含むか、またはカスパーゼのカスケードのように挙動する系であると考えられることが見出された。現在、システインプロテアーゼのカスパーゼファミリーは、14の異なる構成メンバーを含み、将来さらに発見される可能性もある。全ての既知のカスパーゼは、酵素前駆体として合成され、活性な酵素を形成する前にアスパラギン酸残基における切断を必要とする。こうして、カスパーゼは、増幅カスケードのようにその他のカスパーゼを活性化することができる。
【０００６】
アポトーシスおよびカスパーゼは、癌の発生において重要であると考えられる（Apoptosis and Cancer Chemotherapy, Hickman and Dive, eds., Humana Press（1999））。癌細胞はカスパーゼを含むが、カスパーゼカスケードを活性化する分子機構の一部を欠いているという土台となる証拠がある。これは、癌細胞が細胞の自殺する能力を失わせ、細胞を不死化して癌性にする。アポトーシスプロセスの場合、制御点が存在することが知られており、これは、活性化を引き起こす処置の時点を表す。これらの制御点は、それぞれ細胞の生存または死滅を制御し、その細胞死滅過程の一部を実行する固有のタンパク質である、CED-9-BCL様およびCED-3-ICE様遺伝子ファミリーの生成物を含む（Schmittら、Biochem. Cell. Biol. 75: 301-314（1997）を参照されたい）。BCL様タンパク質は、BCL-xLおよびBAX-アルファを含み、これがカスパーゼ活性化の上流で機能するようである。BCL-xLは、アポトーシスプロテアーゼカスケードの活性化を阻止するようであるが、BAX-アルファは、アポトーシスプロテアーゼカスケードの活性化を促進する。
【０００７】
化学療法（抗癌）薬は、休止中のカスパーゼカスケードを活性化することにより、癌細胞が自殺をする引き金を引くことができることが示されている。これは、全てではないにしても、既知の抗癌剤の作用様式の最も重要な側面であろう（Losら、Blood 90: 3118-3129（1997）; Friesenら、Nat. Med. 2: 574（1996））。最新の抗腫瘍薬の作用機構は、しばしば細胞周期の特定の段階における攻撃を含む。簡単には、細胞周期は、細胞がその生涯の間に通常進行する段階をいう。通常、細胞は、G0期と呼ばれる静止段階で存在する。増殖の間に、細胞は、S期と呼ばれるDNA合成が生じる段階へと進行し、後に、M期において細胞分裂、即ち有糸分裂が起こる。シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、6-メルカプトプリン、およびメトトレキセートなどの抗腫瘍薬は、S期特異的であるが、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびパクリタキセルなどの抗腫瘍薬は、M期特異的である。多くのゆっくりと増殖する腫瘍、例えば大腸癌は、主にG0期で存在するが、迅速に増殖する正常組織、例えば骨髄は、主にS期またはM期で存在する。したがって、6-メルカプトプリンのような薬剤は、ゆっくりと増殖する腫瘍に効果がないままに、骨髄毒性を生じ得る。腫瘍疾患の化学療法のさらなる側面は、当業者に既知である（例えば、Hardmanら、eds., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition, McGraw-Hill, New York（1996）, pp. 1225-1287を参照されたい）。このように、カスパーゼカスケード活性化の可能性が存在することは明らかであるが、これが起こる正確な機構は、現時点では明らかでない。カスパーゼカスケードおよびその結果生じるアポトーシスイベントの不十分な活性が、様々なタイプの癌に関与することも同様に明らかである。カスパーゼカスケードの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子の開発は、治療的に有効な抗腫瘍剤の開発のたいへん望ましい目標である。さらに、自己免疫疾患およびある種の変性疾患も、異常な細胞増殖に関与しているので、これらの疾患のための治療的処置も、適切なカスパーゼカスケードの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子の投与を介したアポトーシスプロセスの増強に関与し得る。
【０００８】
EP537949は、抗増殖剤として4H-ナフトール[1,2-b]ピランの誘導体を開示する：
【化１】
0004593880.tif 000002
式中、
それぞれのR1は、独立してハロ、トリフルオロメチル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、C1-4アルキル、C1-4アルキルチオ、ヒドロキシ-C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、-COOR5であり、R5は、エステル基、-CONR6R7、または-NR6R7であり、R6およびR7は、それぞれ水素またはC1-4アルキルであり；
R2は、フェニル、ナフチル、またはチエニル、ピリジル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニルもしくはベンズイミダゾリルから選択されるヘテロアリールであって、前記フェニル基、ナフチル基、およびヘテロアリール基が、選択的に置換されているか、またはR2は、C1-4アルキルで選択的に置換されたフラニルであり；
R3は、ニトリル、カルボキシ、R8がエステル基である-COOR8、R9およびR10がそれぞれ水素もしくはC1-4アルキルである-CONR9R10、またはR11がC1-4アルキルもしくは選択的に置換されたフェニルであるR11SO2であり；
R4は、R12およびR13がそれぞれ水素もしくはカルボキシで選択的に置換されたC1-4アルキルである-NR12R13、-NHCOR12、-N（COR12）2、または-N=CHOCH2R12であるか、またはR4は、
【化２】
0004593880.tif 000003
式中、XはC2-4アルキレンであり、またはR4は、R14がC1-4アルキルまたは選択的に置換されたフェニルである-NHSO2R14であり；および、
nは0〜2である。
【０００９】
US5281619は、糖尿病合併症の治療のためのナフトピランを開示する：
【化３】
0004593880.tif 000004
式中、
R1は、C1-4アルコキシ、OHまたはCOOHであり；
R2は、選択的に置換されたフェニルであり；
R3は、ニトリルであるか、またはR2が3-ニトロまたは3-トリフルオロメチルで置換されたフェニルであるときは、R3は、カルボキシもしくは-COOR8であって、式中R8はエステル基である；
R4は、NR12R13、-NHCOR12、-N（COR12）2または-N=CHOCH2R12であって、式中R12およびR13は、それぞれHまたはC1-4アルキルであり；および、
nは0〜2である。
【００１０】
EP599514は、細胞増殖の阻害剤としてピラノキノリン誘導体の製剤を開示する：
【化４】
0004593880.tif 000005
式中、
R1は、選択的に置換されたフェニル、または選択的にチエニル、ピリジル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニル、もしくはベンズイミダゾリルから選択される置換されたヘテロアリールであるか、またはR1は、C1-4アルキルで選択的に置換されたフラニルであり；
R2は、ニトリル、カルボキシ、R4がエステル基である-CO2R4、R5およびR6が独立してHもしくはC1-4アルキルである-CON（R5）R6、またはR7がC1-4アルキルまたは選択的に置換されたフェニルであるR7SO2であり；
R3は、R8およびR9が独立してHもしくはC1-4アルキルである-NR8R9、-NHCOR8、-N（CO2R8）2、-N=CHOR8、またはR10がC1-4アルキルもしくは選択的に置換されたフェニルである-NHSO2R10、または
【化５】
0004593880.tif 000006
であって、
式中、Xは、C2-4アルキレンであり；および、
環Pは、ベンゾピラン核に縮合されたピリジンを表す。
【００１１】
EP618206は、免疫抑制剤および細胞増殖阻害剤としてナフトピランおよびピラノキノリン製剤を開示する：
【化６】
0004593880.tif 000007
式中、
A-Bは、CH2CH2またはCH=CHであり；
それぞれのR1は、独立してハロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、ヒドロキシ-C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルコキシ、窒素含有ヘテロシクリル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、R5がエステル基である-COOR5、R6およびR7がそれぞれ水素もしくはC1-4アルキルである、-COR6、-CONR6R7、もしくは-NR6R7であり；
R2は、フェニル、ナフチル、またはチエニル、ピリジル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニル、もしくはベンズイミダゾリルから選択されるヘテロアリールであって、前記フェニル、ナフチル、およびヘテロアリール基は選択的に置換されているか、またはR2は、C1-4アルキルで選択的に置換されたフラニルであり；
R3は、ニトリル、カルボキシ、R8がエステル基である-COOR8、R9およびR10がそれぞれ水素もしくはC1-4アルキルである-CONR9R10、またはR11がC1-4アルキルもしくは選択的に置換されたフェニル-C1-4アルキルである-SO2R11であり；
R4は、1-ピロリル、1-イミダゾリル、または1-ピラゾリルであって、これらの基のそれぞれは、1つもしくは2つのC1-4アルキル、カルボキシル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、または-CHO基によって選択的に置換されているか、またはR4は、1-（1,2,4-トリアゾリル）、1-（1,3,4-トリアゾリル）、もしくは2-（1,2,3-トリアゾリル）であって、これらの基のそれぞれは、C1-4アルキル基またはC1-4ペルフルオロアルキル基によって選択的に置換されているか、またはR4は、C1-4アルキルによって選択的に置換された1-テトラゾリルであり；
Xは、ピリジンまたはベンゼン環であり；および、
nは、0〜2である。
【００１２】
EP619314は、4-フェニル-4H-ナフト（2,1-b）ピラン誘導体の製剤を開示する：
【化７】
0004593880.tif 000008
式中、
R1およびR2は、独立してハロ、トリフルオロメチル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルチオ、ヒドロキシ-C1-C4アルキル、ヒドロキシ-C1-C4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、R8がエステル基である-COOR8、R9およびR10がそれぞれ水素もしくはC1-C4アルキルである-COR9、-CONR9R10、または-NR9R10であり；
R3は、ニトリル、カルボキシ、またはR11がエステル基である-CO2R11であり；
R4は、-NR12R13、-NR12COR13、-N（COR12）2、または-N=CHOCH2R12であって、式中R12およびR13がそれぞれ水素もしくはC1-4アルキルであるか、またはR4は、
【化８】
0004593880.tif 000009
式中、XはC2-C4アルキレンであるか、またはR4は、選択的に置換された1-ピロリルであり；および、
mおよびnは、それぞれ独立して0〜2である。
本化合物は、再狭窄、免疫疾患、および糖尿病合併症の治療に有用であるといわれる。
【００１３】
Smithら（Bioorg. Med. Chem. Lett. 5: 2783-2788（1995））は、一連の2,4-ジ-置換-4H-ナフト[1,2b]ピラン-3-カルボニトリルが抗リウマチ剤である可能性を報告した。彼らは、4-（3-ニトロフェニル）-2-（N-スクシンイミド）-4H-ナフト[1,2-b]ピラン-3-カルボニトリルが酸に安定で、生物学的活性を保持したままであることを証明したと報告した：
【化９】
0004593880.tif 000010
【００１４】
Birchら（Diabetes 45: 642-650（1996））は、糖尿病で誘導される血管機能不全の阻害剤のLY290181が、ホルボール反応エレメントに結合する転写因子の阻害を介してタンパク質キナーゼC刺激された転写活性化を遮断することを報告した：
【化１０】
0004593880.tif 000011
【００１５】
Pandaら（J. Biol. Chem. 272: 7681-7687（1997））は、LY290181による微小管動態の抑制が、その抗増殖作用の潜在的な機構であるかもしれないことを報告した。
【００１６】
Woodら（Mol. Pharmacol. 52: 437-444（1997））は、LY290181が直接チューブリンに結合することを介して有糸分裂および微小管機能を阻害することを報告した。
【００１７】
PCT国際公開公報第9824427号は、炎症性疾患を治療または予防するための抗微小管組成物および方法を開示した。LY290181は、抗微小管剤として収載された。
【発明の開示】
【００１８】
発明の概要
本発明は、式Iに表したとおりの、置換された4H-クロメンおよび類似体が、カスパーゼカスケードの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子であるという発見に関する。したがって、本発明の1つの側面は、アポトーシスの誘導因子としての式Iの化合物の使用に向けられる。
【００１９】
本発明の第2の側面は、新形成および癌を治療する、予防する、または改善させるための方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に式Iの化合物を投与することによる方法を提供することである。
【００２０】
本発明の範囲内の化合物の多くは、新規化合物である。したがって、本発明の第3の側面は、式Iの新規化合物を提供することであり、また、新形成および癌を治療する、予防する、または改善させるためのこれらの新規化合物の使用を提供する。
【００２１】
本発明の第4の側面は、アポトーシスの誘導に応答する疾患を治療するために有用な薬学的組成物であって、1つまたは複数の薬学的に許容される担体または希釈剤との混合物中に式Iの化合物の有効な量を含む薬学的組成物を提供することである。
【００２２】
本発明の第5の側面は、式Iの新規化合物を調製するための方法に向けられる。
【００２３】
発明の詳細な説明
本発明は、式Iに表したとおりの、置換された4H-クロメンおよび類似体が、強力かつ非常に有効なカスパーゼカスケードの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子であるという発見から生じる。したがって、式Iの化合物は、アポトーシスの誘導に応答する疾患を治療するために有用である。
【００２４】
特に、本発明のこの側面において有用な化合物は、式Iによって表される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであって：
【化１１】
0004593880.tif 000012
式中：
R1-R4は、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、C1-10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、カルボニルアミド、もしくはアルキルチオールであるか；あるいはR1およびR2、またはR2およびR3、またはR3およびR4は、これらが結合した原子と共に、アリール基、ヘテロアリール基、部分的に飽和した炭素環基、もしくは部分的に飽和した複素環基であって、選択的に置換された基を形成し；
R5は、水素またはC1-10アルキルであり；
Aは、選択的に置換され、かつアリール、ヘテロアリール、飽和した炭素環、部分的に飽和した炭素環、飽和した複素環、部分的に飽和した複素環、またはアリールアルキルであり；
Yは、CN、COR7、CO2R7、またはCONRxRyであって、式中、R7、Rx、およびRyは、独立して水素、C1-10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアミノアルキルであるか；または、RxおよびRyは、これらが結合した窒素と共にヘテロ環を形成し；および、
Zは、NR8R9、NHCOR8、N（COR8）2、N（COR8）（COR9）、N=CHOR8、またはN=CHR8であって、式中R8およびR9は、独立してH、C1-4アルキル、もしくはアリールであるか、またはR8およびR9は、これらに結合した基と共に複素環を形成している。
【００２５】
好ましくは、R1およびR2は、これらが結合した原子と共に、アリール、ヘテロアリール、部分的に飽和した炭素環、または部分的に飽和した複素環基であって、選択的に置換された基を形成する。
【００２６】
好ましくは、式Iの化合物であって、式中R1およびR2は、共に取り入れられて、-OCH2O-、-（CH2）3-、-（CH2）4-、-OCH2CH2O-、-CH2N（V）CH2-、-CH2CH2N（V）CH2-、-CH2N（V）CH2CH2-、-N（V）-CH=CH-、-CH=CH-N（V）-、-O-CH=CH-、-CH=CH-O-、-S-CH=CH-、-CH=CH-S-、および-N=CH-CH=N-であって、式中Vは、水素、C1-10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、もしくはアミノアルキルであるものからなる群より選択される構造を形成する。
【００２７】
式Iの範囲内に該当する好ましい化合物は、R3およびR4がそれぞれ水素である化合物；より好ましくは、R3、R4、およびR5がそれぞれの水素である化合物を含む。好ましい式Iの化合物は、Aがフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、チエニル、フリル、ピロリル、インドリル、2-フェニルエチル、ジヒドロフェニル、テトラヒドロフェニル、またはシクロヘキシルであり、そのいずれかが選択的に置換された化合物を含む。より好ましくは、Aが選択的に置換されたフェニル、または選択的に置換されたピリジルのものである。好ましくは、R5が水素である。好ましくは、ZがNH2である。好ましくは、YがCNである。
【００２８】
もう一つの好ましい態様は、式IIによって表される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであって：
【化１２】
0004593880.tif 000013
式中：
R1-R5は、式Iに関して以前に定義したとおりであり；かつR10-R14は、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、C1-10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、カルボニルアミド、もしくはアルキルチオールであるか；あるいはR10およびR11、またはR11およびR12は、これらが結合した原子と共に、アリール基、ヘテロアリール基、部分的に飽和した炭素環基、もしくは部分的に飽和した複素環基であって、選択的に置換された基を形成する。
【００２９】
好ましくは、式IIの化合物であって、式中、R10およびR11、またはR11およびR12は、共に取り入れられて、-OCH2O-、-（CH2）3-、-（CH2）4-、-OCH2CH2O-、-CH2N（V）CH2-、-CH2CH2N（V）CH2-、-CH2N（V）CH2CH2-、-CH=CH-CH=CH-、-N（V）-CH=CH-、-CH=CH-N（V）-、-O-CH=CH-、-CH=CH-O-、-S-CH=CH-、-CH=CH-S-、-N=CH-CH=CH-、-CH=N-CH=CH-、-CH=CH-N=CH-、-CH=CH-CH=N-、および-N=CH-CH=N-であって、式中Vは、水素、C1-10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、もしくはアミノアルキルであるものからなる群より選択される構造を形成する。
【００３０】
式IIの範囲内に該当する好ましい化合物は、R1-R2が独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-10アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アミノ、アシルアミド、アシロキシ、アルコキシ、メチレンジオキシ、またはアルキルチオールである化合物を含む。好ましくは、R5は水素である。
【００３１】
もう一つの好ましい態様は、式IIIによって表される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであって：
【化１３】
0004593880.tif 000014
式中：
R3-R4は、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、C1-10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、カルボニルアミド、もしくはアルキルチオールであり；
R5は、水素またはC1-10アルキルであり；
R10-R14は、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、C1-10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、カルボニルアミド、もしくはアルキルチオールであり；または、
R10およびR11、またはR11およびR12は、これらが結合した原子と共に、アリール基、ヘテロアリール基、部分的に飽和した炭素環基、もしくは部分的に飽和した複素環基であって、選択的に置換された基を形成し；および、Dは、選択的に置換された芳香族または芳香族複素環である。
【００３２】
式IIIの範囲内に該当する好ましい化合物は、R3-R4が水素である化合物を含む。好ましくは、R5は、水素である。もう一つの好ましい化合物群は、R10およびR14が水素であるものである。好ましくは、Dは、ベンゾ、ピリド、フロ、チエノ、ピロロ、イミダゾ、およびピラゾからなる群より選択される選択的に置換された芳香族または芳香族複素環である。
【００３３】
本発明の方法において使用されてもよい例示的な好ましい化合物としては、以下の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない：
2-アミノ-3-シアノ-7-ヒドロキシ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-ヒドロキシ-4-（3-シアノフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7,8-ジヒドロキシ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-アミノ-4-（3,5-ジクロロフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（3,5-ジクロロフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3,5-ジクロロフェニル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-クロロフェニル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-7-アミノ-8-メチル-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-ヒドロキシ-8-アミノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-フルオロフェニル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-7-アミノ-4-（3-フルオロフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（3-フルオロフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-アミノ-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（3,4,5-トリメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（3-シアノフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（3-ブロモフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-（3-ブロモフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-（3-クロロフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-（3-ニトロフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（3-クロロフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（3-ニトロフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（3,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-（3,4,5-トリメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-（3,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-（3-シアノフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（3-ピリジル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ピリジル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン；
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモフェニル）-4H-クロメン；
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-（3-シアノフェニル）-4H-クロメン；
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-クロメン；
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-（3-クロロフェニル）-4H-クロメン；
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-（3-メチルフェニル）-4H-クロメン；
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-（3-ピリジル）-4H-クロメン；
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-（3-ニトロフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-フェニル-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（2,4-ジメトキシピリミジニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（1,2,3,6-テトラヒドロフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（5-メチル-3-ピリジル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-（5-メチル-3-ピリジル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（5-ブロモ-3-ピリジル）-7-エチルアミノ-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（5-ブロモ-3-ピリジル）-7-メトキシ-4H-クロメン；
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-（5-メチル-3-ピリジル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（5-メチル-3-ピリジル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（5-ブロモ-3-ピリジル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン；
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-（5-ブロモ-3-ピリジル）-4H-クロメン；
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-（5-メトキシ-3-ピリジル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（5-メトキシ-ピリジン-3-イル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（5-メトキシ-ピリジン-3-イル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-インドロ[7,6-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-インドロ[7,6-b]ピラン；
3-シアノ-2,7,8-トリアミノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-クロメン；
3-シアノ-2,7,8-トリアミノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン；
2-アミノ-6-クロロ-3-シアノ-7-メチル-4-フェニル-4H-クロメン；
2-アミノ-4-（3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル）-3-シアノ-7-ジメチルアミノ-4H-クロメン；
3-シアノ-4-（3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル）-2,7-ジアミノ-4H-クロメン；
2-アミノ-4-（3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル）-3-シアノ-4H-インドロ[4,5-b]ピラン；
2-アミノ-4-（3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル）-3-シアノ-4H-インドロ[7,6-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3,5-ジメトキシフェニル）-4H-インドロ[7,6-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-シアノ-フェニル）-4H-インドロ[7,6-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-トリフルロメチル（triflurometyl）-フェニル）-4H-インドロ[7,6-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（5-メチル-ピリジン-3-イル）-4H-インドロ[7,6-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（5-シアノ-ピリジン-3-イル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（6-メチル-ピラジン-2-イル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（キノキサリン-2-イル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（5-シアノ-ピリジン-3-イル）-4H-インドロ[7,6-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（6-メチル-ピラジン-2-イル）-4H-インドロ[7,6-b]ピラン；
2-アミノ-7-ブロモ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル）-3-シアノ-4H-クロメン；
2-アミノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル）-7-クロロ-3-シアノ-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル）-8-メチル-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-ピロリジン-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-ピペラジン-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-N-モルフォリン-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-ピロール-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-ジメチルアミノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル-4-メチルクロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-フェニル-4-メチルクロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4-リン酸-ジピペリジン塩-5-メトキシフェニル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-チオクロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-フェニル-1,4-ジヒドロキノリン；
2-アミノ-3-エトキシカルボキシル-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン；
2-アミノ-3-メチルカルボキシル-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-7-アミノ-8-ヒドロキシ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-3-シアノ-9-メチル-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン；
3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-2-メチルアミノ-9-メチル-4H-ピロロ[3,2-h]クロメン；
2-アミノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-3-シアノ-9-メチル-4H-ピロロ[3,2-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-ピラジノ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル）-4H-ピラジノ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル）-8-オキソ-4,7,8,9-テトラヒドロイミダゾ[4,5-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3,4,5-トリメトキシフェニル）-4H-インドロ[7,6-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-インドロ[7,6-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-7,8-メチレンジオキシ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7,8-メチレンジオキシ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-フロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-フロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-チエノ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-ピラゾ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-ピラゾ[2,3-h]クロメン；
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-フェニル-4H-クロメン；
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-（3-ヨードフェニル）-4H-クロメン；
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-（3,4,5-トリメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-ヒドロキシ-4-（3,4,5-トリメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-（2-メチルブタノイルアミノ）-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-ジメチルアミノ-4-（3-（2-フェニルブタノイルオキシ）-フェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-ジメチルアミノ-4-（3-（2-メチルブタノイルオキシ）-フェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-メトキシフェニル）-8-オキソ-4,7,8,9-テトラヒドロイミダゾ[4,5-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-メトキシフェニル）-4,7,8,9,10-ペンタヒドロ-8,9-ジオキシピラジン[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル）-4,7,8,9,10-ペンタヒドロ-8,9-ジオキシピラジン[2,3-h]クロメン。
【００３４】
また、本発明は、式I-IIIの範囲内の新規化合物およびその薬学的に許容される塩またはプロドラッグに向けられる：
2-アミノ-3-シアノ-7-ヒドロキシ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-ヒドロキシ-4-（3-シアノフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7,8-ジヒドロキシ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-アミノ-4-（3,5-ジクロロフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（3,5-ジクロロフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3,5-ジクロロフェニル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-クロロフェニル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-7-アミノ-8-メチル-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-ヒドロキシ-8-アミノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-フルオロフェニル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-7-アミノ-4-（3-フルオロフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（3-フルオロフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-アミノ-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（3,4,5-トリメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（3-シアノフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（3-ブロモフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-（3-ブロモフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-（3-クロロフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-（3-ニトロフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（3-クロロフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（3-ニトロフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（3,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-（3,4,5-トリメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-（3,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-（3-シアノフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（3-ピリジル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ピリジル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン；
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモフェニル）-4H-クロメン；
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-（3-シアノフェニル）-4H-クロメン；
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-クロメン；
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-（3-クロロフェニル）-4H-クロメン；
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-（3-メチルフェニル）-4H-クロメン；
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-（3-ピリジル）-4H-クロメン；
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-（3-ニトロフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-フェニル-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（2,4-ジメトキシピリミジニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（1,2,3,6-テトラヒドロフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（5-メチル-3-ピリジル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-（5-メチル-3-ピリジル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（5-ブロモ-3-ピリジル）-7-エチルアミノ-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（5-ブロモ-3-ピリジル）-7-メトキシ-4H-クロメン；
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-（5-メチル-3-ピリジル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（5-メチル-3-ピリジル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（5-ブロモ-3-ピリジル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン；
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-（5-ブロモ-3-ピリジル）-4H-クロメン；
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-（5-メトキシ-3-ピリジル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（5-メトキシ-ピリジン-3-イル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（5-メトキシ-ピリジン-3-イル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-インドロ[7,6-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-インドロ[7,6-b]ピラン；
3-シアノ-2,7,8-トリアミノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-クロメン；
3-シアノ-2,7,8-トリアミノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン；
2-アミノ-6-クロロ-3-シアノ-7-メチル-4-フェニル-4H-クロメン；
2-アミノ-4-（3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル）-3-シアノ-7-ジメチルアミノ-4H-クロメン；
3-シアノ-4-（3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル）-2,7-ジアミノ-4H-クロメン；
2-アミノ-4-（3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル）-3-シアノ-4H-インドロ[4,5-b]ピラン；
2-アミノ-4-（3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル）-3-シアノ-4H-インドロ[7,6-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3,5-ジメトキシフェニル）-4H-インドロ[7,6-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-シアノ-フェニル）-4H-インドロ[7,6-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-トリフルロメチル（triflurometyl）-フェニル）-4H-インドロ[7,6-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（5-メチル-ピリジン-3-イル）-4H-インドロ[7,6-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（5-シアノ-ピリジン-3-イル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（6-メチル-ピラジン-2-イル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（キノキサリン-2-イル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（5-シアノ-ピリジン-3-イル）-4H-インドロ[7,6-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（6-メチル-ピラジン-2-イル）-4H-インドロ[7,6-b]ピラン；
2-アミノ-7-ブロモ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル）-3-シアノ-4H-クロメン；
2-アミノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル）-7-クロロ-3-シアノ-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル）-8-メチル-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-ピロリジン-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-ピペラジン-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-N-モルフォリン-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-ピロール-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-ジメチルアミノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル-4-メチルクロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-フェニル-4-メチルクロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4-リン酸-ジピペリジン塩-5-メトキシフェニル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-チオクロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-フェニル-1,4-ジヒドロキノリン；
2-アミノ-3-エトキシカルボキシル-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン；
2-アミノ-3-メチルカルボキシル-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-7-アミノ-8-ヒドロキシ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-3-シアノ-9-メチル-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン；
3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-2-メチルアミノ-9-メチル-4H-ピロロ[3,2-h]クロメン；
2-アミノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-3-シアノ-9-メチル-4H-ピロロ[3,2-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-ピラジノ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-ピラジノ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-8-オキソ-4,7,8,9-テトラヒドロイミダゾ[4,5-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3,4,5-トリメトキシフェニル）-4H-インドロ[7,6-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-インドロ[7,6-b]ピラン；
2-アミノ-3-シアノ-7,8-メチレンジオキシ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7,8-メチレンジオキシ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-フロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-フロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-チエノ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-ピラゾ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-ピラゾ[2,3-h]クロメン；
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-フェニル-4H-クロメン；
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-（3-ヨードフェニル）-4H-クロメン；
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-（3,4,5-トリメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-ヒドロキシ-4-（3,4,5-トリメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-（2-メチルブタノイルアミノ）-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-ジメチルアミノ-4-（3-（2-フェニルブタノイルオキシ）-フェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-ジメチルアミノ-4-（3-（2-メチルブタノイルオキシ）-フェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-メトキシフェニル）-8-オキソ-4,7,8,9-テトラヒドロイミダゾ[4,5-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-メトキシフェニル）-4,7,8,9,10-ペンタヒドロ-8,9-ジオキシピラジン[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル）-4,7,8,9,10-ペンタヒドロ-8,9-ジオキシピラジン[2,3-h]クロメン。
【００３５】
有用なアルキル基は、直鎖状および分岐鎖C1-10アルキル基、より好ましくは、C1-6アルキル基を含む。典型的には、C1-10アルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、3-ペンチル基、ヘキシル基、およびオクチル基を含み、これらは選択的に置換され得る。
【００３６】
有用なアルコキシ基は、上述のC1-10アルキル基のうちの1つによって置換された酸素を含み、これは選択的に置換することができる。
【００３７】
有用なアルキルチオ基は、上述のC1-10アルキル基のうちの1つによって置換された硫黄を含み、これは選択的に置換することができる。また、このようなアルキルチオ基のスルホキシドおよびスルホンも含まれる。
【００３８】
有用なアミノ基は、-NH2、-NHR15、および-NR15R16であって、式中R15およびR16は、C1-10のアルキル基もしくはシクロアルキル基であるか、またはR15およびR16は、Nと組み合わされて、ピペリジンなどの環構造を形成するか、またはR15およびR16は、Nおよびその他の基と組み合わされて、ピペラジンなどの環を形成するものを含む。アルキル基は、選択的に置換することができる。
【００３９】
アルキル基における選択的な置換基は、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-C6アシルアミノ、C1-C6アシロキシ、C1-C6アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、C6-C10アリール、C4-C7シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C6-C10アリール（C2-C6）アルケニル、C6-C10アリール（C2-C6）アルキニル、飽和および不飽和の複素環またはヘテロアリールを含む。アリール基、アラルキル基、およびヘテロアリール基における選択的な置換基は、1つまたは複数のハロ、C1-C6ハロアルキル、C6-C10アリール、C4-C7シクロアルキル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C6-C10アリール（C1-C6）アルキル、C6-C10アリール（C2-C6）アルケニル、C6-C10アリール（C2-C6）アルキニル、C1-C6ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、C1-C6アシルアミノ、ヒドロキシ、チオール、C1-C6アシロキシ、アジド、C1-C6アルコキシ、またはカルボキシを含む。
【００４０】
有用なアリール基は、C6-14アリール、好ましくはC6-10アリールを含む。典型的には、C6-14アリール基は、フェニル基、ナフチル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、インデニル基、アズレニル基、ビフェニル基、ビフェニレニル基、およびフルオレニル基を含む。
【００４１】
有用なシクロアルキル基は、C3-8シクロアルキルである。典型的には、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを含む。
【００４２】
有用な飽和した炭素環基または部分的に飽和した炭素環基は、上記の通りのシクロアルキル基、並びにシクロペンテニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルなどのシクロアルケニル基である。
【００４３】
有用なハロまたはハロゲン基は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含む。
【００４４】
有用なアリールアルキル基は、上述したC6-14アリール基のいずれかによって置換された上述の任意のC1-10アルキル基を含む。好ましくは、アリールアルキル基は、ベンジル、フェネチル、またはナフチルメチルである。
【００４５】
有用なハロアルキル基は、1つまたは複数のフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子によって置換されたC1-10アルキル基、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、クロロメチル基、クロロフルオロメチル基、およびトリクロロメチル基を含む。
【００４６】
有用なアシルアミノ（アシルアミド）基は、アミノ窒素に結合した任意のC1-6アシル（アルカノイル）、例えばアセトアミド、クロロアセトアミド、プロピオンアミド、ブタノイルアミド、ペンタノイルアミド、およびヘキサノイルアミド、並びにアリール置換されたC1-6アシルアミノ基、例えばベンゾイルアミドおよびペンタフルオロベンゾイルアミドである。
【００４７】
有用なアシロキシ基は、オキシ（-O-）基に結合した任意のC1-6アシル（アルカノイル）、例えばホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、およびヘキサノイルオキシである。
【００４８】
有用な飽和した複素環基または部分的に飽和した複素環基は、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、イソクロマニル、クロマニル、ピラゾリジニル ピラゾリニル、テトラオノイル（tetronoyl）、およびテトラモイル基を含む。
【００４９】
有用なヘテロアリール基は、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チアントルニル（thianthrenyl）、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロムニル（chromenyl）、キサントニル（xanthenyl）、フェノキサンチイニル、2H-ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタルジニル、ナフチリジニル、キノザリニル、シンノリニル（cinnolinyl）、プテリジニル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリンジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル、フェノキサジニル、1,4-ジヒドロキノキサリン-2,3-ジオン、7-アミノイソクマリン、ピリド[l,2-a]ピリミジン-4-オン、1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル、ベンズイミダゾリル、2-オキシンドリル（oxindolyl）、および2-オキソベンズイミダゾリルを含む。ヘテロアリール基が環に窒素原子を含む場合、このような窒素原子は、N-オキシドの形態、例えばピリジルN-オキシド、ピラジニルN-オキシド、およびピリミジニルN-オキシドであってもよい。
【００５０】
ある本発明の化合物は、光学異性体を含む立体異性体として存在してもよい。本発明は、全ての立体異性体および両方のラセミ混合物、並びに当業者に周知の方法に従って分離されるであろう個々のエナンチオマーを含む。
【００５１】
薬学的に許容される付加塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、シュウ酸塩などの無機および有機酸の付加塩、並びに水酸化ナトリウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス、トロメタン）、およびN-メチルグルカミンなどの塩基による無機および有機塩基の付加塩を含む。
【００５２】
本発明の化合物のプロドラッグの例は、化合物を含むカルボン酸の単一のエステル（例えば、当業者に既知の方法に従ったC1-4アルコールとの縮合によって得られるもの）；化合物を含むヒドロキシのエステル（例えば、当業者に既知の方法に従ったC1-4カルボン酸、C3-6二酸（dioic acid）、またはコハク酸およびフマル酸無水物などのその無水物との縮合によって得られるもの）；化合物を含むアミノのイミン（例えば、当業者に既知の方法に従ったC1-4アルデヒドまたはケトンとの縮合によって得られるもの）； Leuら、（J. Med. Chem. 42: 3623-3628（1999））および Greenwaldら、（J. Med. Chem. 42: 3657-3667（1999））に記載されたものなどの、化合物を含むアミノのカルバミン酸塩；化合物を含むアルコールのアセタールおよびケタール（例えば、当業者に既知の方法に従ったクロロメチルメチルエーテルまたはクロロメチルエチルエーテルとの縮合によって得られるもの）；並びにホスホノ基、例えばアミン塩基などの有機塩基（これはアンモニア、ピペリジン、およびモルホリンを含む）の薬学的に許容される一塩基および二塩基付加塩を含むホスホナート化合物およびホスホノ化合物（例えば、リン酸エステル、塩化ホスホリル、またはリン酸との縮合によって得られるもの）を含む。
【００５３】
本発明の化合物は、当業者に周知の方法または本発明の新規方法を使用して調製されてもよい。具体的には、式I-IIIの本発明の化合物は、スキーム1の例示的な反応で示したように調製することができる。ピペリジンまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下におけるベンズアルデヒドおよびマロンニトリルとフェノールの反応により、置換されたクロメンが生成した。また、スキーム2の例示的な反応で示したように、本反応は、まずピペリジンなど塩基の存在下におけるマロンニトリルとアルデヒドの反応を起こさせることによって行うことができ、次いで中間体をフェノール処理して環化し、最終産物を得た。スキーム3の例示的な反応で示したように、ピペリジンなどの塩基の存在下におけるベンズアルデヒドおよびマロンニトリルと3-アミノフェノールの反応により、置換されたクロメンを生成した。
【化１４】
0004593880.tif 000015
【化１５】
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【化１６】
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【００５４】
式I-IIIの本発明の化合物は、また、スキーム4の例示的な反応で示したように調製することができる。ピペリジンまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下における3-メトキシベンズアルデヒドなどの置換されたベンズアルデヒドおよびマロンニトリルと2,3-メチレンジオキシフェノールなどの置換されたフェノールの反応により、7,8-縮合クロメンを生成した。
【化１７】
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【００５５】
同様に、その他の7,8-縮合クロメンは、スキーム5に示したように調製することができる。
【化１８】
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【００５６】
または、スキーム6の例示的な反応で示したように、ピペリジンまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下における3-メトキシベンズアルデヒドなどの置換されたベンズアルデヒドおよびマロンニトリルと2,3-ジアミノフェノールなどの2,3-二置換フェノールの反応により、対応する7,8-ジアミノクロメンを生成し、次いで種々の条件下で環化して種々の7,8-縮合クロメンを生成することができる。例えばギ酸と縮合したときは、縮合イミダゾールが得られる。グリオキサールと縮合したときは、縮合ピラゾールが得られる。
【化１９】
0004593880.tif 000020
【００５７】
化合物2-アミノ-3-シアン-4-フェニル-4H-クロメンは、スキーム7に示したように調製することができる。
【化２０】
0004593880.tif 000021
【００５８】
BrまたはClなどの電子吸引基を有する置換されたクロメンは、スキーム8の例示的な反応で示したように調製することができる。2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン（DDQ）などの酸化剤による、4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル）-3-シアノ-2,7-ジアミノ-4H-クロメンなどの置換された2-アミノ-4H-クロメンの酸化反応により、置換された7-アミノ-2-イミノ-2H-クロメンを生成した。CuBr2の存在下におけるアミノ基の7-位におけるジアゾ化により、アミノ基をBr基に転換した。NaBH4などの還元剤による置換された2-イミノ-2H-クロメンの還元により、置換された2-イミノ-2H-クロメンを置換された2-アミノ-4H-クロメンに転換して、7-ブロモ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル）-3-シアノ-2-アミノ-4H-クロメンを生成した。
【化２１】
0004593880.tif 000022
【００５９】
いくつかの3-置換されたフェノールは、スキーム9の例示的な反応に示したように調製することができる。
【化２２】
0004593880.tif 000023
【００６０】
7位に置換されたピロールを有するクロメンは、スキーム10の例示的な反応に示したように調製することができる。
【化２３】
0004593880.tif 000024
【００６１】
4位に置換されたメチルを有するクロメンは、スキーム11の例示的な反応に示したように調製することができる。
【化２４】
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【００６２】
4-フェニル基に置換されたリン酸基を有するクロメンは、スキーム12の例示的な反応に示したように調製することができる。
【化２５】
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【００６３】
4H-チオクロメンは、スキーム13の例示的な反応に示したように調製することができる。
【化２６】
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【００６４】
1,4-ジヒドロキノリンは、スキーム14の例示的な反応に示したように調製することができる。
【化２７】
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【００６５】
3位にエステル基を有するクロメンは、スキーム15の例示的な反応に示したように調製することができる。
【化２８】
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【００６６】
本発明の重要な側面は、式I-IIIを有する化合物がカスパーゼの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子であるという発見である。したがって、これらの化合物は、癌の場合などの、細胞増殖が抑制できず、かつ異常細胞が伝播する種々の臨床的症状に有用である。
【００６７】
本発明の重要なもう一つの側面は、式I-IIIを有する化合物が乳癌および前立腺癌細胞などの薬剤耐性の癌細胞における強力でかつ非常に有効なカスパーゼの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子であり、これによりこれらの化合物がこれらの薬剤耐性の癌細胞を死滅させることができるという発見である。比較すると、大部分の標準的な抗癌剤は、同じ条件下で薬剤耐性の癌細胞を死滅させるためには有効でない。したがって、本発明の化合物は、動物における薬剤耐性の癌の治療に有用である。
【００６８】
本発明は、インビボにおけるアポトーシスまたはインビボにおける腫瘍疾患をモジュレートするために有用な治療方法であって、このような治療を必要とする被験者に、カスパーゼカスケードの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子として機能する式I-IIIの化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効な量を投与することを含む方法を含む。
【００６９】
また、本発明は、式I-IIIの化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効な量を動物に投与することを含む治療的な方法であって、増殖が抑制できず異常細胞が伝播することによって特徴づけられる疾患群である癌を治療するために有用である方法を含む。このような疾患は、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣癌、軟部組織肉腫、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌、慢性顆粒球性白血病、原発性脳癌腫、悪性黒色腫、小細胞肺癌、胃癌、大腸癌、悪性膵臓膵島細胞腺腫、悪性カルチノイド癌腫、絨毛癌、菌状息肉腫、頭部または頸部癌、骨原性肉腫、膵臓癌、急性顆粒球性白血病、ヘアリーセル白血病、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、カポシ肉腫、尿生殖器癌、甲状腺癌、食道癌、悪性高カルシウム血症、頚部過形成、腎細胞癌、子宮内膜癌、真性多血症、本態性血小板増多症、副腎皮質癌腫、皮膚癌、および前立腺癌である癌を含むが、これらに限定されない。
【００７０】
本治療方法を実践する際に、カスパーゼカスケードを媒介した生理反応が関係する腫瘍疾患およびその他の疾患の治療のために、経口、静脈内、局部的、および局所的な適用のために処方された化合物の治療的に有効な濃度を含む組成物の有効な量が、これらの疾患の一つ以上の症状を示す個体に投与される。この量は、疾患の1つまたは複数の症状を改善させるか、または除去するために有効である。特定の疾患を治療するための化合物の有効な量は、疾患に関連した症状を改善させるか、または一部の方法では、減少させるのに十分な量である。このような量は、単一の用量として、または治療プログラムに従って投与されてもよく、このようにして効力をあらわす。前記量は、疾患を治癒させるかもしれないが、典型的には、疾患を改善させるために投与される。典型的には、所望の症状の改善を達成するためには、繰り返して投与することが必要である。
【００７１】
もう一つの態様において、薬学的に許容される媒体と組み合わせて、カスパーゼカスケードの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子として機能する式I-IIIの化合物または該化合物の薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物が提供される。
【００７２】
本発明のもう一つの態様は、少なくとも1つの既知の癌化学療法剤または該薬剤の薬学的に許容される塩と組み合わせて、カスパーゼカスケードの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子として機能する式I-IIIの化合物または該化合物の薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ含む新形成を阻害するために有効な組成物に向けられる。併用治療に使用することができる既知の抗癌剤の例は、ブスルファン、シスプラチン、マイトマイシンC、およびカルボプラチンなどのアルキル化剤、コルヒチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、およびドセタキセルなどの抗分裂剤；カンプトセシンおよびトポテカン（topotecan）などのtopo I阻害剤；ドキソルビシンおよびエトポシドなどのtopo II阻害剤；5-アザシチジン、5-フルオロウラシル、およびメトトレキセートなどのRNA/DNA代謝拮抗剤；5-フルオロ-2'-デオキシ-ウリジン、ara-C、ヒドロキシ尿素、およびチオグアニンなどのDNA代謝拮抗剤；および、ハーセプチン（Herceptin（登録商標））およびリタキサン（Rituxan（登録商標））などの抗体；を含むがこれらに限定されない。併用治療に使用することができるその他の既知の抗癌剤は、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスアミド（cyclophosamide）、イホスファミド、ビンクリスチン、マイトグアゾン（mitoguazone）、エピルビシン、アクラルビシン、ブレオマイシン、ミトキサントロン、エリプチニウム、フルダラビン（fludarabine）、オクトレオチド、レチノイン酸、タモキシフェン、およびアラノシンを含む。
【００７３】
本発明の方法を実践する際に、本発明の化合物は、少なくとも1つの既知の化学療法剤と共に単位薬学的組成物の一部として投与されてもよい。または、本発明の化合物は、少なくとも1つの既知の癌化学療法剤とは別に投与されてもよい。一つの態様において、本発明の化合物および少なくとも1つの既知の癌化学療法剤は、実質的に同時に投与されてもよく、すなわち本化合物は、本化合物が同時に血液において治療レベルに到達する限り、同時にまたは代わるがわる投与される。もう一つの態様において、本発明の化合物および少なくとも1つの既知の癌化学療法剤は、化合物が血液において治療レベルに到達する限り、それらの個々の用量スケジュールによって投与される。
【００７４】
本発明のもう一つの態様は、少なくとも1つの既知の治療的に有用な、ハーセプチン（登録商標）またはリタキサン（登録商標）などの抗体、DGF、NGFなどの増殖因子、IL-2、IL-4などのサイトカイン、または細胞表面に結合するいずれかの分子と生物結合した、カスパーゼカスケードの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子として機能する該式I-IIIの化合物の生物結合（bioconjugate）を含む新形成の阻害に有効な組成物に向けられる。抗体およびその他の分子は、その標的に対して式I-IIIの化合物を送達し、これらを有効な抗癌剤にするであろう。また、生物結合は、ハーセプチン（登録商標）またはリタキサン（登録商標）などの治療的に有用な抗体の抗癌効果を増強することができる。
【００７５】
同様に、本発明のもう一つの態様は、放射線療法と組み合わせた、カスパーゼカスケードの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子として機能する式I-IIIの化合物または該化合物の薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む新形成を阻害するために有効な組成物に向けられる。本態様において、本発明の化合物は、放射線療法が投与されるのと同じ時間または異なる時間で投与されてもよい。
【００７６】
さらに、本発明のもう一つの態様は、カスパーゼカスケードの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子として機能する式I-IIIの化合物または該化合物の薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む、癌の外科的治療後に有効な組成物に向けられる。また、本発明は、癌を外科的に除去し、次いで本明細書に記載した薬学的組成物のうちの1つで動物を治療することによって癌を治療する方法に関する。
【００７７】
広範な免疫機構が、感染性因子にさらされた後に迅速に作用する。感染のタイプに依存して、感染と戦うためにTおよびBリンパ球の迅速なクローン増殖が生じる。感染に続くエフェクター細胞の除去は、免疫恒常性を維持する主要な機構のうちの1つである。このような反応性細胞の欠失は、アポトーシスとして既知の現象によって調節されることが示されている。自己免疫性疾患は、調節解除された細胞死の結果であることが最近同定された。ある自己免疫性疾患においては、免疫系が、多発性硬化症における乏突起膠細胞などの分化した細胞、真正糖尿病における膵臓のβ細胞、および橋本甲状腺炎における甲状腺細胞に対してその強力な細胞毒性エフェクター機構を向ける（Ohsako, S. & Elkon, K. B., Cell Death Differ. 6: 13-21（1999））。リンパ球のアポトーシス受容体Fas/APO-l/CD95をコードする遺伝子の変異は、欠陥リンパ球のアポトーシス、ならびに、慢性の、組織学的に良性の脾腫、汎性リンパ節症、ガンマグロブリン過剰血症、および自己抗体形成によって特徴づけられる自己免疫性リンパ球増殖性症候群（ALPS）に関連することが報告されている（Infante, A. J.ら、J. Pediatr. 133: 629-633（1998）、Vaishnaw, A. K.ら、J. Clin. Invest. 103: 355-363（1999））。抗アポトーシス活性を有するプログラム細胞死調節因子のbcl-2遺伝子ファミリーの構成メンバーであるBcl-2の過剰発現により、トランスジェニックマウスの発生途中のB細胞において、T細胞依存的な共刺激シグナルの存在下において、修飾されたB細胞レパートリーおよび病原性の自己抗体が生じることが報告された（Lopez-Hoyos, M.ら、Int. J. Mol. Med. 1: 475-483（1998））。したがって、自己免疫性疾患の多くのタイプがアポトーシスプロセスの欠損によって生じることは明らかであり、1つの治療ストラテジーは、自己免疫性疾患を引き起こすリンパ球のアポトーシスをオンにすることである（O'Reilly, L. A. & Strasser, A., Inflamm. Res. 48: 5-21（1999））。
【００７８】
Fas-Fasリガンド（FasL）の相互作用は、免疫性の恒常性維持のために必要であることが知られている。自己反応性のTおよびB細胞応答ならびに甲状腺における著しいリンパ性の浸潤によって特徴づけられる実験的自己免疫性甲状腺炎（EAT）は、FasLの治療効果についての研究の良いモデルである。Batteux, F.ら（J. Immunol. 162: 603-608（1999））は、FasLをコードするDNA発現ベクターを、炎症を起こした甲状腺に直接注射することによって、甲状腺におけるリンパ球の浸潤の発生が阻害され、浸潤するT細胞の細胞死の誘導が観察されたことを報告した。これらの結果は、甲状腺細胞におけるFasLの発現は、病原性の自己反応性の浸潤するTリンパ球の死を誘導することによって、進行中のEATに対する治療的な効果を有する可能性があることを示している。
【００７９】
ビスインドリルマレイミド（bisindolylmaleimide）VIIIは、ビスインドリルマレイミドVIIIの非存在下では抗Fas抗体によって誘導されるアポトーシスに耐性である、ヒト神経膠星状細胞腫1321N1細胞およびMolt-4T細胞において、Fas媒介アポトーシスを増強することが知られている。ビスインドリルマレイミドVIIIによるFas媒介アポトーシスの増強は、非活性型よりも活性化したT細胞に選択的であり、Fas依存性であることが報告された。Zhou T.ら（Nat. Med. 5: 42-48（1999））は、実験的アレルギー脳炎のルイスラットモデルおよびルイスアジュバント関節炎モデルの2つのモデルにおいて、自己抗原刺激の際に、ラットに対してビスインドリルマレイミドVIIIを投与することにより、T細胞媒介自己免疫性疾患の症状の発生が予防されたことを報告した。したがって、ビスインドリルマレイミドVIIIなどのFas依存性のアポトーシスエンハンサーの適用は、有害な細胞のより効果的な除去およびT細胞媒介自己免疫性疾患の阻害のために、治療的に有用であろう。したがって、カスパーゼカスケードの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子として機能する式I-IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効な量は、自己免疫性疾患のための有効な治療薬である。
【００８０】
乾癬は、鱗状の赤斑によって特徴づけられる慢性皮膚病である。ソラレンにプラスして紫外線A（PUVA）は、尋常性乾癬に広く使用され、有効な治療であり、Covenら、Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. 15: 22-27（1999）は、ソラレン8-MOPまたはTMPにプラスしてUVAで治療したリンパ球が、アポトーシス細胞死に典型的なDNA分解パターンを示すことを報告した。Ozawaら、J. Exp. Med. 189: 711-718（1999）は、T細胞アポトーシスの誘導が、312-nmのUVBによる乾癬皮膚病巣の回復の主要な機構であり得ることを報告した。低薬量のメトトレキセートを、乾癬を治療して臨床的に正常な皮膚を回復させるために使用してもよい。Heenenら、Arch. Dermatol. Res. 290: 240-245（1998）は、低薬量のメトトレキセートがアポトーシスを誘導する可能性があり、この作用様式により、メトトレキセートで乾癬を治療する際の表皮性過形成の減少を説明することができることを報告した。したがって、カスパーゼカスケードの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子として機能する式I-IIIの化合物または化合物の薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効な量は、乾癬などの過剰増殖疾患のための有効な治療である。
【００８１】
滑膜細胞の過形成は、慢性関節リウマチ（RA）を伴う患者の特徴である。RA滑膜細胞の過剰な増殖、並びに滑膜細胞死の欠陥は、滑液細胞の過形成の原因であるかもしれない。Wakisakaら、Clin. Exp. Immunol. 114: 119-128（1998）は、RA滑膜細胞がFas/FasL経路を介したアポトーシスを経て死滅し得るが、滑膜細胞のアポトーシスは、滑膜内に存在する炎症誘発性のサイトカインによって阻害されることを見出し、炎症誘発性のサイトカインによるアポトーシスの阻害が、滑膜細胞の増殖に貢献して、RAを伴う患者におけるパンヌス形成および関節の破壊を引き起こしているかもしれないことを示唆した。したがって、カスパーゼカスケードの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子として機能する式I-IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効な量は、慢性関節リウマチのための有効な治療である。
【００８２】
アポトーシスが急性炎症性反応の回復を促進する主要な役割を演ずることの確かな証拠が蓄積されている。好中球は、アポトーシスを起こすように構成的にプログラムされており、こうしてその炎症誘発性能力を制限し、マクロファージおよび準専門的食細胞による、迅速で、特異的で、かつ非炎症性の認識を引き起こす（Savill, J., J. Leukoc. Biol. 61: 375-380（1997））。Boirivantら、Gastroenterology 116: 557-565（1999）は、クローン病、潰瘍性大腸炎、およびその他の炎症状態の炎症領域から単離した粘膜固有層T細胞が、CD2経路で誘導されるアポトーシスを減少させること、および炎症のあるクローン病組織に由来する細胞の研究では、この欠陥がBcl-2レベルの上昇を伴うことを報告した。したがって、カスパーゼカスケードの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子として機能する式I-IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効な量は、炎症および炎症性腸疾患のための有効な治療である。
【００８３】
本発明の範囲内の組成物は、本発明の化合物がその企図した目的を達成するために有効な量で含まれる全ての組成物を含む。個々の要求により変化するが、それぞれの成分の有効な量の最適な範囲の決定は、当該技術の範囲内である。典型的には、化合物は、哺乳類、例えばヒトに、経口的に1日につきアポトーシスを媒介した疾患が治療される哺乳類の体重の0.0025〜50mg/kgの用量で、またはその薬学的に許容される塩の同等量を投与されてもよい。好ましくは、このような疾患を治療または予防するために約0.01〜約10mg/kgが経口的に投与される。筋肉内注射については、用量は、一般に経口用量の約半分である。例えば、適切な筋肉内の用量は、約0.0025〜約25mg/kg、より好ましくは約0.01〜約5mg/kgであろう。また、既知の癌化学療法剤が投与される場合、その意図された目的を達成するために有効である量において投与される。癌に有効なこのような既知の癌化学療法剤の量は、当業者に周知である。
【００８４】
単位経口用量は、約0.01〜約50mg、好ましくは約0.1〜約10mgの本発明の化合物が含まれてもよい。単位用量は、それぞれ約0.1〜約10、簡便には約0.25〜50mgの化合物またはその溶媒和化合物を含む1つまたは複数の錠剤として、毎日1回または複数回で投与されてもよい。
【００８５】
局所製剤においては、化合物は、担体のグラムあたり約0.01〜100mgの濃度で存在してもよい。
【００８６】
化合物をそのままの化学物質として投与することに加えて、本発明の化合物は、薬学的に使用することができる製剤中に、化合物のプロセシングを容易にする賦形剤および添加剤を含む適切な薬学的に許容される担体を含む薬学的製剤の一部として投与されてもよい。好ましくは、本製剤、特に経口的に投与することができ、錠剤、糖衣丸、およびカプセルなどの好ましいタイプの投与に使用することができるもの、並びに坐薬などの直腸に投与することができる製剤、並びに注射または経口による投与に適した溶液は、約0.01〜99パーセント、好ましくは約0.25〜75パーセントの活性な化合物を賦形剤と共に含む。
【００８７】
また、本発明の化合物の非毒性の薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内に含まれる。酸付加塩は、本発明の特定のアポトーシスの誘導因子の溶液を、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、その他同種のものなどの薬学的に許容される非毒性酸の溶液と混合することによって形成される。塩基性塩は、本発明の特定のアポトーシスの誘導因子の溶液を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、コリン水酸化物、炭酸ナトリウム、トリス、N-メチルグルカミンその他同種のものなどの薬学的に許容される非毒性の塩基の溶液と混合することによって形成される。
【００８８】
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果を受ける可能性のあるどのような動物に投与されてもよい。このような動物の中で主要なものは、哺乳類、例えばヒトおよび獣医学的動物であるが、本発明はこれらに限定されない。
【００８９】
本発明の薬学的組成物は、これらの意図された目的を達成するどのような手段によって投与されてもよい。例えば、投与は、非経口的な、皮下の、静脈内の、筋肉内の、腹腔内の、経皮的な、バッカルの、クモ膜下の、頭蓋内の、鼻腔内の、または局所の経路によってもよい。または、もしくは並行して、投与は、経口経路によってもよい。投与される用量は、レシピエントの年齢、健康、および重量、もしあれば同時治療の種類、治療の頻度、並びに所望の効果の性質に依存するであろう。
【００９０】
本発明の薬学的製剤は、それ自体公知の方法で、例えば従来の混合、顆粒化、糖衣作製、溶解、または凍結乾燥のプロセスによって製造される。こうして、活性な化合物を固体賦形剤と組み合わせて、選択的に、得られる混合物を細かく砕いて、所望または必要であれば、適切な添加剤を添加した後に顆粒の混合物を加工して錠剤または糖衣丸核を得ることにより、経口使用するための薬学的製剤を得ることができる。
【００９１】
適切な賦形剤は、特に、サッカライド、例えばラクトースまたはシュークロース、マンニトールまたはソルビトールなどの充填剤；セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム；並びに、例えば、トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、ジャガイモ澱粉、ゼラチン、トラガカンタ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドンを使用する澱粉ペーストなどの結合剤である。必要に応じて、上述した澱粉、さらにはカルボキシメチル澱粉、架橋されたポリビニルピロリドン、アガー、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤が添加されてもよい。上記全ての添加剤は、流動性調節剤および潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムなどのその塩、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣丸核は、必要に応じて胃液に耐性である適切なコーティングと共に提供される。この目的のためには、濃縮サッカライド溶液を使用してもよく、選択的にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含んでいてもよい。胃液に耐性のコーティングを製造するためには、フタル酸酢酸セルロースまたはヒドロキシプロピメチル（hydroxypropymethyl）-フタル酸セルロースなどの適切なセルロース製剤の溶液を使用する。色素材料またはピグメントは、例えば活性化合物の用量の組合せを同定するため、または特徴づけるために、錠剤または糖衣丸コーティングに添加されてもよい。
【００９２】
経口的に使用することができるその他の薬学的製剤は、ゼラチンでできた押込嵌め（push-fit）カプセル、並びに、ゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤でできた密封されたソフトカプセルを含む。押込嵌めカプセルは、顆粒の形で活性化合物を含むことができ、これは、ラクトースなどの充填剤；澱粉などの結合剤；および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、並びに選択的に安定剤と混合されていてもよい。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、好ましくは脂肪油もしくは流動パラフィンなどの適切な液体に溶解または懸濁される。さらに、安定剤を添加してもよい。
【００９３】
直腸に使用することができる可能性のある薬学的製剤は、例えば坐剤基剤と1つまたは複数の活性化合物の組合せからなる坐薬を含む。適切な坐剤基剤は、例えば天然もしくは合成のトリグリセリド、またはパラフィン族炭化水素である。さらに、基剤と活性化合物の組合せからなるゼラチン直腸投与カプセルも使用することができる。可能な基剤材料は、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン族炭化水素を含む。
【００９４】
非経口投与に適した製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液、例えば水溶性塩およびアルカリ性溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性の注射懸濁液として投与されてもよい。適切な親油性溶媒または媒体は、脂肪油、例えばゴマ油、または合成脂肪酸エステル例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドもしくはポリエチレングリコール-400（化合物は、PEG-400に可溶性である）、またはクレモフォア（cremophor）またはシクロデキストリンを含む。水性の注射懸濁液は、懸濁液の粘性を増大させる物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、および／またはデキストランを含んでいてもよい。選択的に、懸濁液は、また、安定剤を含んでいてもよい。
【００９５】
本発明の1つの側面によれば、本発明の化合物は、局所的および非経口的な製剤に使用され、皮膚癌の治療のために使用される。
【００９６】
本発明の局所的組成物は、適切な担体の選択により、好ましくは油、クリーム、ローション、軟膏などとして処方される。適切な担体は、植物油または鉱物油、白色ワセリン（白色軟性パラフィン）、分枝鎖の脂肪または油、動物脂肪、および高分子量アルコール（C12よりも大きい）を含む。好ましい担体は、活性成分が可溶性であるものである。また、乳化剤、安定剤、湿潤剤、および抗酸化剤は、必要に応じて色または芳香を与える薬剤と同様に含まれていてもよい。その上、経皮透過増強剤をこれらの局所製剤に使用することができる。このような増強剤の例は、米国特許第3,989,816号および第4,444,762号において見出すことができる。
【００９７】
クリームは、好ましくは鉱油、自己乳化蜜蝋、および水の混合物から製造され、この混合物の中に、扁桃油などの少量の油に溶解された活性成分が混合される。このようなクリームの典型的な例は、約40部分の水、約20部分の蜜蝋、約40部分の鉱油、および約1部分の扁桃油を含むものである。
【００９８】
軟膏は、暖かく軟らかいパラフィンと扁桃油などの植物油に活性成分の溶液を混合して、混合物を冷却することによって製造してもよい。このような軟膏の典型的な例は、重量の約30%の扁桃油および約70%の白色軟性パラフィンを含むものである。
【００９９】
以下の実施例は、本発明の方法および組成物を例示するが、これらに限定されない。臨床的な治療において通常遭遇し、かつ当業者に明らかである、種々の条件およびパラメータのその他の適切な修飾形態並びに適応形態は、本発明の精神と範囲内のものである。
【０１００】
実施例1
2-アミノ-3-シアノ-7-ヒドロキシ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン
3,4-ジメトキシ-5-ブロモベンジリデンマロノニトリル（293mg、1mmol）およびレゾルシノール（110mg、1mmol）のエタノール（2ml）混合液にピペリジン（0.1ml、1mmol）を添加した。混合物を2時間還流した。溶媒を蒸発させて、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによってEtOAcおよびヘキサン（1：2）を溶出剤として精製し、240mg（59.5%）の標記化合物を得た。
0004593880.tif 000030
【０１０１】
実施例2A
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン
5-ブロモベラトルアルデヒド（245mg、1mmol）およびマロンニトリル（66mg、1mmol）の混合物のエタノール（2ml）溶液にピペリジン（0.1ml、1mmol）および3-エチルアミンフェノール（140mg、1mmol）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによってEtOAcおよびヘキサン（1：2）を溶出剤として精製し、標記化合物（330mg、76.7%）を得た。
0004593880.tif 000031
【０１０２】
以下の化合物は、実施例2Aに記載したものと同様の手順によって調製した。
【０１０３】
実施例2B
2-アミノ-3-シアノ-7-ヒドロキシ-4-（3-シアノフェニル）-4H-クロメン
0004593880.tif 000032
【０１０４】
実施例2C
2-アミノ-3-シアノ-7,8-ジヒドロキシ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン
0004593880.tif 000033
【０１０５】
実施例2D
2-アミノ-3-シアノ-7-アミノ-4-（3,5-ジクロロフェニル）-4H-クロメン
0004593880.tif 000034
【０１０６】
実施例2E
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（3,5-ジクロロフェニル）-4H-クロメン
0004593880.tif 000035
【０１０７】
実施例2F
2-アミノ-3-シアノ-4-（3,5-ジクロロフェニル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン
0004593880.tif 000036
【０１０８】
実施例2G
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-クロロフェニル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン
0004593880.tif 000037
【０１０９】
実施例2H
2-アミノ-3-シアノ-7-アミノ-8-メチル-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン
0004593880.tif 000038
【０１１０】
実施例2I
2-アミノ-3-シアノ-7-ヒドロキシ-8-アミノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン
0004593880.tif 000039
【０１１１】
実施例2J
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-4H-クロメン
0004593880.tif 000040
【０１１２】
実施例2K
2-アミノ-3-シアノ-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン
0004593880.tif 000041
【０１１３】
実施例2L
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-フルオロフェニル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン
0004593880.tif 000042
【０１１４】
実施例2M
2-アミノ-3-シアノ-7-アミノ-4-（3-フルオロフェニル）-4H-クロメン
0004593880.tif 000043
【０１１５】
実施例2N
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（3-フルオロフェニル）-4H-クロメン
0004593880.tif 000044
【０１１６】
実施例2O
2-アミノ-3-シアノ-7-アミノ-4-（3,5-ジフルオロフェニル）-4H-クロメン
0004593880.tif 000045
【０１１７】
実施例3
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（3,4,5-トリメトキシフェニル）-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-メトキシフェノールおよび3,4,5-トリメトキシベンズアルデヒドから7%の収率で調製された。
0004593880.tif 000046
【０１１８】
実施例4
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって3-メトキシフェノールおよび3-メトキシベンズアルデヒドから12%の収率で調製された。
0004593880.tif 000047
【０１１９】
実施例5
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（3-シアノフェニル）-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-メトキシフェノールおよび3-シアノ-ベンズアルデヒドから24%の収率で調製された。
0004593880.tif 000048
【０１２０】
実施例6
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（3-ブロモフェニル）-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-メトキシフェノールおよび3-ブロモベンズアルデヒドから27%の収率で調製された。
0004593880.tif 000049
【０１２１】
実施例7
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-（3-ブロモフェニル）-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-エチルアミノフェノールおよび3-ブロモベンズアルデヒドから46%の収率で調製された。
0004593880.tif 000050
【０１２２】
実施例8
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-（3-クロロフェニル）-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-エチルアミノフェノールおよび3-クロロベンズアルデヒドから17%の収率で調製された。
0004593880.tif 000051
【０１２３】
実施例9
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-（3-ニトロフェニル）-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-エチルアミノフェノールおよび3-ニトロベンズアルデヒドから42%の収率で調製された。
0004593880.tif 000052
【０１２４】
実施例10
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（3-クロロフェニル）-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-メトキシフェノールおよび3-クロロベンズアルデヒドから15%の収率で調製された。
0004593880.tif 000053
【０１２５】
実施例11
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（3-ニトロフェニル）-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-メトキシフェノールおよび3-ニトロベンズアルデヒドから18%の収率で調製された。
0004593880.tif 000054
【０１２６】
実施例12
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（3,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-メトキシフェノールおよび3,5-ジメトキシベンズアルデヒドから15%の収率で調製された。
0004593880.tif 000055
【０１２７】
実施例13
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-（3,4,5-トリメトキシフェニル）-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-エチルアミノフェノールおよび3,4,5-トリメトキシベンズアルデヒドから79%の収率で調製された。
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【０１２８】
実施例14
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-（3,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-エチルアミノフェノールおよび3,5-ジメトキシベンズアルデヒドから28%の収率で調製された。
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【０１２９】
実施例15
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-エチルアミノフェノールおよび3-メトキシベンズアルデヒドから31%の収率で調製された。
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【０１３０】
実施例16
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-（3-シアノフェニル）-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-エチルアミノフェノールおよび3-シアノベンズアルデヒドから15%の収率で調製された。
0004593880.tif 000059
【０１３１】
実施例17
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（3-ピリジル）-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-メトキシフェノールおよび3-ピリジンカルボキシアルデヒドから15%の収率で調製された。
0004593880.tif 000060
【０１３２】
実施例18
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ピリジル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン
標記化合物は、実施例2に記載されたものと同様の手順によって、4-ヒドロキシインドールおよび3-ピリジンカルボキシアルデヒドから10%の収率で調製された。
0004593880.tif 000061
【０１３３】
実施例19
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモフェニル）-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-アミノフェノールおよび3-ブロモベンズアルデヒドから56%の収率で調製された。
0004593880.tif 000062
【０１３４】
実施例20
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-（3-シアノフェニル）-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-アミノフェノールおよび3-シアノベンズアルデヒドから44%の収率で調製された。
0004593880.tif 000063
【０１３５】
実施例21
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-アミノフェノールおよび3-メトキシベンズアルデヒドから71%の収率で調製された。
0004593880.tif 000064
【０１３６】
実施例22
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-（3-クロロフェニル）-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-アミノフェノールおよび3-クロロベンズアルデヒドから34%の収率で調製された。
0004593880.tif 000065
【０１３７】
実施例23
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-（3-メチルフェニル）-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-アミノフェノールおよび3-メチルベンズアルデヒドから40%の収率で調製された。
0004593880.tif 000066
【０１３８】
実施例24
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-（3-ピリジル）-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-アミノフェノールおよび3-ピリジンカルボキシアルデヒドから44%の収率で調製された。
0004593880.tif 000067
【０１３９】
実施例25
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-（3-ニトロフェニル）-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-アミノフェノールおよび3-ニトロベンズアルデヒドから44%の収率で調製された。
0004593880.tif 000068
【０１４０】
実施例26
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-フェニル-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-メトキシフェノールおよびベンズアルデヒドから12%の収率で調製された。
0004593880.tif 000069
【０１４１】
実施例27
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（2,4-ジメトキシピリミジニル）-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-メトキシフェノールおよび5-ホルミル-2,4-ジメトキシピリミジンから12%の収率で調製された。
0004593880.tif 000070
【０１４２】
実施例28
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（1,2,3,6-テトラヒドロフェニル）-4H-クロメン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、3-メトキシフェノールおよび1,2,3,6-テトラヒドロベンズアルデヒドから2.5%の収率で調製された。
0004593880.tif 000071
【０１４３】
実施例29
2-アミノ-3-シアノ-4-フェニル-4-H-クロメン
【０１４４】
方法A
a）3-シアノ-2-イミノ-4-フェニル-2H-クロメン。2-ヒドロキシベンゾフェノン（2.0g、10mmol）およびマロンニトリル（661mg、10mmol）の混合物のエタノール（15ml）溶液にピペリジン（0.5ml、5.0mmol）を添加した。混合物を0〜5℃において2時間撹拌した。溶媒を蒸発して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより、酢酸エチルおよびヘキサン（1：2）を溶出剤として精製し、1.2g（8%）の標記化合物を得た。
0004593880.tif 000072
【０１４５】
b）2-アミノ-3-シアノ-4-フェニル-4H-クロメン。3-シアノ-2-イミノ-4-フェニル-2H-クロメン（120mg、0.49mmol）の混合物のメタノール（15ml）溶液にNaBH4（20mg、0.5mmol）を0〜5℃において添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いでこれを2NのHCl水溶液で中和した。溶媒を蒸発して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、酢酸エチルおよびヘキサン（1：2）を溶出剤として精製し、5mg（29%）の標記化合物を得た。
0004593880.tif 000073
【０１４６】
方法B
t-ブチルニトリル（0.027g、0.26mmol）の無水DMF溶液に、2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-フェニル-4H-クロメン（53mg、0.201mmol）を一部分に添加した。反応物を直ちに65℃の油浴に浸した。気体の発生がゆっくりと生じた。65℃において1.5時間撹拌した後、水の添加（5ml）によって反応を停止させ、EtOAc（3×10ml）で抽出した。EtOAc抽出物をブライン（brine）（2×5ml）で洗浄し、MgSO4を通して乾燥して蒸発させた。赤い残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって、EtOAcおよびヘキサンを（1：2）溶出剤として精製し、明るい黄色の固体として6mg（12%）の標記化合物を得た。
0004593880.tif 000074
【０１４７】
実施例30
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（5-メチル-3-ピリジル）-4H-クロメン
5-メチルピリジン-3-カルバルデヒド（120mg、0.99mmol）および3-メトキシフェノール（128mg、1.03mmol）の無水エタノール（10ml）溶液に、モラノニトリル（molanonitrile）（68mg、1.03mmol）およびピペリジン（0.1ml、1.01mmol）を添加した。室温において2.5時間撹拌した後、さらなる3-メトキシフェノール（128mg、1.03mmol）を添加した。混合物を24時間撹拌した。溶媒を蒸発して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより、EtOAcおよびヘキサン（1：4〜1：1）を溶出剤として精製した。1つの画分（151mg）を、生成物とそのイミン異性体（2-イミノ-7-メトキシ-4-（5-メチル-ピリジン-3-イル）-クロマン-3-カルボニトリル）の混合物として回収した。この混合物の一部（25mg、0.085mmol）および数滴のピペリジンを、無水エタノール（5ml）中で18時間還流した。溶媒を蒸発して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより、EtOAcおよびヘキサン（1:1）を溶出剤として精製し、黄色の固体として13mg（52%）の生成物を得た。
0004593880.tif 000075
【０１４８】
実施例31
2-アミノ-3-シアノ-7-エチルアミノ-4-（5-メチル-3-ピリジル）-4H-クロメン
5-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒド（60mg、0.5mmol）およびモラノニトリル（molanonitrile）（33mg、0.5mmol）の無水エタノール（5ml）溶液にピペリジン（0.1ml、1.0mmol）を添加した。室温で2.5時間撹拌した後、3-エチルアミノ-フェノール（133mg、0.97mmol）を添加した。混合物を18時間撹拌し、次いで0.5時間還流した。溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより、EtOAcおよびヘキサン（1：1および2：1）を溶出剤として精製し、明るい黄色の固体として59mg（39%）の生成物を得た。
0004593880.tif 000076
【０１４９】
実施例32
2-アミノ-3-シアノ-4-（5-ブロモ-3-ピリジル）-7-エチルアミノ-4H-クロメン
5-ブロモ-ピリジン-3-カルバルデヒド、モラノニトリル（molanonitrile）、および3-エチルアミノフェノールから黄色の固体として標記化合物を得た。
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【０１５０】
実施例33
2-アミノ-3-シアノ-4-（5-ブロモ-3-ピリジル）-7-メトキシ-4H-クロメン
5-ブロモ-ピリジン-3-カルバルデヒド、モラノニトリル（molanonitrile）、および3-メトキシフェノールから、黄色の固体として標記化合物を得た。
0004593880.tif 000078
【０１５１】
実施例34
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-（5-メチル-3-ピリジル）-4H-クロメン
5-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒド、モラノニトリル、および3-アミノ-フェノールから、黄色の固体として標記化合物を得た。
0004593880.tif 000079
【０１５２】
実施例35
2-アミノ-3-シアノ-4-（5-メチル-3-ピリジル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン
5-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒド、モラノニトリル、および4-ヒドロキシインドールから、黄色の固体として156mg（52%）の標記化合物を得た。
0004593880.tif 000080
【０１５３】
実施例36
2-アミノ-3-シアノ-4-（5-ブロモ-3-ピリジル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン
5-ブロモ-ピリジン-3-カルバルデヒド（94mg、0.505mmol）およびモラノニトリル（34mg、0.505mmol）の無水エタノール（2.5ml）溶液に、4-ヒドロキシインドール（70mg、0.526mmol）およびピペリジン（0.1ml、1.0mmol）を添加した。室温で25時間撹拌した後、明るい黄色の固体（94mg、51%）を濾過によって回収し、エーテル（5ml）で洗浄して真空中で乾燥した。
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【０１５４】
実施例37
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-（5-ブロモ-3-ピリジル）-4H-クロメン
標記化合物は、実施例36に記載したものと同様の手順によって、5-ブロモ-ピリジン-3-カルバルデヒド、3-アミノフェノール、およびモラノニトリルから44%の収率で調製された。
0004593880.tif 000082
【０１５５】
実施例38
5-メトキシピリジン-3-カルボキシアルデヒド（carboxaldehyde）
【０１５６】
a）5-ブロモ-3-メトキシピリジン。2,5-ジブロモピリジン（2.188g、9.2mmol）の撹拌した無水MeOH（10ml）溶液に、NaOMe（10mlの25%NaOMeのMeOH溶液、42mmol）を添加した。混合物を3日間還流し、次いで撹拌した冷却5%NaHCO3（75ml）水溶液へ注いだ。混合物をエーテル（4×10ml）で抽出し、抽出物をブライン（3×10ml）で洗浄した。有機層を乾燥して（Na2SO4、無水）蒸発した。粗精製物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより、ヘキサン：EtOAc（4:1-2:1）を溶出剤として精製し、1.02g（61%）の標記化合物を得た。
0004593880.tif 000083
【０１５７】
b）5-メトキシピリジン-3-カルボキシアルデヒド（carboxaldehyde）。撹拌した5-ブロモ-3-メトキシピリジン（0.815g、4.35mmol）のTHF（15ml）溶液に、n-BuLi（4.6mmol）を-78℃において添加した。1時間後、DMF（0.64g、8.20mmol）を添加して30分間連続的に-78℃で撹拌した。冷却混合物を、撹拌した5%のNaHCO3（25ml）の水溶液へ注いでエーテル（3×15ml）で抽出した。抽出物を蒸発乾燥させ、粗精製物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより、ヘキサン：EtOAc（4:1-2:1）を溶出剤として精製し、155mg（0.26%）の標記化合物を得た。
0004593880.tif 000084
【０１５８】
実施例39
2,7-ジアミノ-3-シアノ-4-（5-メトキシ-3-ピリジル）-4H-クロメン
5-メトキシピリジン-3-カルボキシアルデヒド（carboxaldehyde）（69.2mg、0.5mmol）およびマロンニトリル（34mg、0.5mmol）の混合物のエタノール（2.5ml）溶液に、ピペリジン（0.1ml、1mmol）および3-アミノフェノール（60mg、0.55mmol）を添加した。混合物を室温で2時間アルゴン下で撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより、ヘキサン：EtOAc（4:1-1:1）を溶出剤として精製し、44mg（31%）の標記化合物を得た。
0004593880.tif 000085
【０１５９】
実施例40
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（5-メトキシ-ピリジン-3-イル）-4H-クロメン
5-メトキシ-ピリジン-3-カルボキシアルデヒド、マロンニトリル、および3-メトキシフェノールから標記化合物を得た。
0004593880.tif 000086
【０１６０】
実施例41
2-アミノ-3-シアノ-4-（5-メトキシ-ピリジン-3-イル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン
5-メトキシ-ピリジン-3-カルボキシアルデヒド、マロンニトリル、および4-ヒドロキシインドールから標記化合物を得た。
0004593880.tif 000087
【０１６１】
実施例42
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-インドロ[7,6-b]ピラン
5-ブロモベラトルアルデヒド（245mg、1mmol）およびマロンニトリル（66mg、1mmol）の混合物のエタノール（4ml）溶液に、ピペリジン（0.05ml、0.5mmol）および7-ヒドロキシインドール（133.2mg、1mmol）を添加した。混合物を室温で、一晩撹拌した。溶媒を蒸発して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより、EtOAcおよびヘキサン（1：2）を溶出剤として精製し、56mg（13%）の標記化合物を得た。
0004593880.tif 000088
【０１６２】
実施例43
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-インドロ[7,6-b]ピラン
標記化合物は、実施例42に記載されたものと同様の手順によって、7-ヒドロキシインドールおよび3-メトキシベンズアルデヒドから、25%の収率で調製された。
0004593880.tif 000089
【０１６３】
実施例44
3-シアノ-2,7,8-トリアミノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-クロメン
m-アニスアルデヒド（544mg、4.0mmol）およびマロンニトリル（264mg、4.0mmol）の混合物のエタノール（10ml）溶液に、ピペリジン（0.4ml）および2,3-ジアミノフェノール（496mg、4.0mmol）を添加した。混合物を室温で2時間アルゴン下で撹拌し、これを水（20ml）で希釈した。沈殿を濾過して茶色の固体として1.08g（88%）の標記化合物を得た。
0004593880.tif 000090
【０１６４】
実施例45
3-シアノ-2,7,8-トリアミノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン
5-ブロモベラトルアルデヒド（980mg、4.0mmol）およびマロンニトリル（246mg、4.0mmol）の混合物のエタノール（10ml）溶液に、ピペリジン（0.4ml）および2,3-ジアミノフェノール（496mg、4.0mmol）を添加した。混合物を室温でアルゴン下2時間撹拌し、次いで水（20ml）で希釈した。沈殿を濾過して標記化合物の茶色の固形を1.367g（85%）の収率で得た。
0004593880.tif 000091
【０１６５】
実施例46
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン
4-ヒドロキシインドール（500mg、3.76mmol）、3-メトキシベンズアルデヒド（511mg、3.76mmol）、およびマロンニトリル（250mg、3.76mmol）のエタノール（10ml）溶液に、ピペリジン（0.18ml、1.62mmol）を添加した。溶液を室温で一晩撹拌し、溶媒を真空中で除去した。未精製物質は、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（3：1ヘキサン：酢酸エチル）、300mg（25%）の標記化合物の白色固体を得た。
0004593880.tif 000092
【０１６６】
実施例47
2-アミノ-6-クロロ-3-シアノ-7-メチル-4-フェニル-4H-クロメン
【０１６７】
a）7-メチル-6-クロロ-3-シアノ-2-イミノ-4-フェニル-2H-クロメン。4-メチル-5-クロロ-2-ヒドロキシベンゾフェノン（500mg、2mmol）およびマロンニトリル（132mg、2mmol）の混合物のエタノール（15ml）溶液に、ピペリジン（0.1ml、1.0mmol）を添加した。混合物を2時間還流した。溶媒を蒸発して、残渣をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルおよびヘキサン（1：2）を溶出剤として精製し、100mg（17%）の標記化合物を得た。
【０１６８】
b）2-アミノ-6-クロロ-3-シアノ-7-メチル-4-フェニル-4H-クロメン。7-メチル-6-クロロ-3-シアノ-2-イミノ-4-フェニル-2H-クロメン（100mg、0.34mmol）の混合物のメタノール（5ml）溶液にNaBH4（26mg、0.68mmol）を0〜5℃において添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、溶媒を蒸発させて、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和したNH4Cl水溶液およびブラインで洗浄して、Na2SO4を通して乾燥した。溶媒を真空中で除去した。未精製物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルおよびヘキサン（1：2）を溶出剤として精製し、3mg（3%）の標記化合物を得た。
0004593880.tif 000093
【０１６９】
実施例48
2-アミノ-4-（3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル）-3-シアノ-7-ジメチルアミノ-4H-クロメン
【０１７０】
a）3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシベンジリデン：3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシベンズアルデヒド（2.31g、10mmol）およびマロンニトリル（660mg、10mmol）の混合物の20mlエタノール溶液に、ピペリジン（0.5ml、0.5mmol）を添加した。溶液を室温で一晩撹拌し、沈殿を観察した。沈殿を濾過によって回収して乾燥し、2.14g（77%）の標記化合物を赤色固体として得た。
【０１７１】
b）2-アミノ-4-（3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル）-3-シアノ-7-ジメチルアミノ-4H-クロメン：3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシベンジリデン（279mg、1mmol）および3-ジメチルアミノフェノール（137mg、1mmol）の混合物の10mlエタノール溶液に、ピペリジン（0.05ml、0.5mmol）を添加し、溶液を一晩還流した。溶媒を真空中で除去した。未精製物質をカラムクロマトグラフィーによって精製し（2：1ヘキサン：酢酸エチル）、35mg（8.4%）の標記化合物を得た。
0004593880.tif 000094
【０１７２】
実施例49
3-シアノ-4-（3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル）-2,7-ジアミノ-4H-クロメン
3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシベンジリデン（279mg、1mmol）および3-アミノフェノール（109mg、1mmol）の混合物の10mlエタノール溶液に、ピペリジン（0.05ml、0.5mmol）を添加し、溶液を一晩還流した。溶媒を真空中で除去した。未精製物質をカラムクロマトグラフィーによって精製し（2：1ヘキサン：酢酸エチル）36mg（9.3%）の標記化合物を得た。
0004593880.tif 000095
【０１７３】
実施例50
2-アミノ-4-（3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル）-3-シアノ-4H-インドロ[4,5-b]ピラン
標記化合物は、実施例49に記載したものと同様の手順によって、4-ヒドロキシインドールおよび3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシベンジリデンから2.7%の収率で調製された。
0004593880.tif 000096
【０１７４】
実施例51
2-アミノ-4-（3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル）-3-シアノ-4H-インドロ[7,6-b]ピラン
標記化合物は、実施例49に記載したものと同様の手順によって、7-ヒドロキシインドールおよび3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシベンジリデンから5.3%の収率で調製された。
0004593880.tif 000097
【０１７５】
実施例52
2-アミノ-3-シアノ-4-（3,5-ジメトキシフェニル）-4H-インドロ[7,6-b]ピラン
標記化合物は、実施例46に記載したものと同様の手順によって、7-ヒドロキシインドールおよび3,5-ジメトキシベンジリデンから23%の収率で調製された。
0004593880.tif 000098
【０１７６】
実施例53
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-シアノ-フェニル）-4H-インドロ[7,6-b]ピラン
標記化合物は、実施例46に記載したものと同様の手順によって、7-ヒドロキシインドールおよび3-シアノ-ベンズアルデヒドから35%の収率で調製された。
0004593880.tif 000099
【０１７７】
実施例54
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-トリフルロメチル-フェニル）-4H-インドロ[7,6-b]ピラン
標記化合物は、実施例46に記載したものと同様の手順によって、7-ヒドロキシインドールおよび3-トリフルロメチル-ベンズアルデヒドから26%の収率で調製された。
0004593880.tif 000100
【０１７８】
実施例55
2-アミノ-3-シアノ-4-（5-メチル-ピリジン-3-イル）-4H-インドロ[7,6-b]ピラン
標記化合物は、実施例46に記載したものと同様の手順によって、7-ヒドロキシインドールおよび5-メチルピリジン-3-カルバルデヒドから45%の収率で調製された。
0004593880.tif 000101
【０１７９】
実施例56
2-アミノ-3-シアノ-4-フェニル-4H-インドロ[4,5-b]ピラン
標記化合物は、実施例46に記載したものと同様の手順によって、4-ヒドロキシインドールおよびベンズアルデヒドから42%の収率で調製された。
0004593880.tif 000102
【０１８０】
実施例57
2-アミノ-3-シアノ-4-（5-シアノ-ピリジン-3-イル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン
5-ホルミル-ニコチノニトリル（0.0063g、0.048mmol）、エタノール（0.24ml）、およびマロンニトリル（0.0031g、0.0048mmol）の透明な溶液に、4-ヒドロキシインドール（0.0064g、0.048mmol）およびピペリジン（2.4μL、0.024mmol）を添加した。生じた深緑色の溶液を室温で6時間撹拌し、灰色の固体に濃縮してEtOAc（30ml）で抽出した。有機層を水（5ml）で洗浄し、MgSO4を通して乾燥し、焼結ガラスを介してろ過して濃縮し、0.012g（80%）の緑色の固体を得た。カラムクロマトグラフィーによって精製し（EtOAC：ヘキサン、1：2で溶出）、0.006g（40%）の上記の化合物を白色固体として得た。
0004593880.tif 000103
【０１８１】
実施例58
2-アミノ-3-シアノ-4-（6-メチル-ピラジン-2-イル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン
標記化合物は、実施例57に記載したものと同様の手順によって、6-メチル-ピラジン-2-カルバルデヒド、マロンニトリル、および4-ヒドロキシインドールから22%の収率で調製された。
0004593880.tif 000104
【０１８２】
実施例59
2-アミノ-3-シアノ-4-（キノキサリン-2-イル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン
標記化合物は、実施例57に記載したものと同様の手順によって、キノキサリン-2-カルバルデヒド、マロンニトリル、および4-ヒドロキシインドールから79%の収率で調製された。
0004593880.tif 000105
【０１８３】
実施例60
2-アミノ-3-シアノ-4-（5-シアノ-ピリジン-3-イル）-4H-インドロ[7,6-b]ピラン
標記化合物は、実施例57に記載したものと同様の手順によって、5-ホルミル-ニコチノニトリル、マロンニトリル、および7-ヒドロキシインドールから59%の収率で調製された。
0004593880.tif 000106
【０１８４】
実施例61
2-アミノ-3-シアノ-4-（6-メチル-ピラジン-2-イル）-4H-インドロ[7,6-b]ピラン
標記化合物は、実施例57に記載したものと同様の手順によって、6-メチル-ピラジン-2-カルバルデヒド、マロンニトリル、および7-ヒドロキシインドールから82%の収率で調製された。
0004593880.tif 000107
【０１８５】
実施例62
2-アミノ-7-ブロモ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-3-シアノ-4H-クロメン
【０１８６】
a）7-アミノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル）-3-シアノ-2-イミノ-2H-クロメン：4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル）-3-シアノ-2,7-ジアミノ-4H-クロメン（1.002g、2.49mmol）およびモレキュラーシーブ（4Å）（1.0g）の懸濁液の無水CH2Cl2（50ml）溶液に、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン（DDQ、0.601g、2.64mmol）を添加し、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物をEtOAc（500ml）で希釈し、飽和したNaHCO3（250ml）、ブライン（50ml）で洗浄し、MgSO4を通して乾燥し、蒸発させて黄色の固体として0.978g（98%）の生成物を得た。
0004593880.tif 000108
【０１８７】
b）7-ブロモ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル）-3-シアノ-2-イミノ-2H-クロメン：亜硝酸t-ブチル（34mg、0.33mmol）、CuBr2（68mg、0.30mmol）の懸濁液の無水アセトニトリル（1.5ml）溶液に、7-アミノ-3-シアノ-2-イミノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル）-2H-クロメン（100mg、0.25mmol）を0℃において添加した。混合物を0℃で4時間撹拌し、次いで、EtOAc（50ml）で希釈して、飽和したNaHCO3（25ml）、ブライン（10ml）で洗浄し、MgSO4を通して乾燥して、蒸発させて黄色の固体を得た。粗精製物をカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル、EtOAc：ヘキサン、1：2〜1：1）、黄色の固体として50mg（43%）の標記化合物を得た。
0004593880.tif 000109
【０１８８】
c）2-アミノ-7-ブロモ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル）-3-シアノ-4H-クロメン： 7-ブロモ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル）-3-シアノ-2-イミノ-2H-クロメン（50mg、0.108mmol）の無水THF（5ml）溶液にNaBH4（8mg、0.216mmol）を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣を水（10ml）で回収してEtOAc（2×25ml）で抽出した。EtOAc抽出物をブライン（10ml）で洗浄し、MgSO4を通して乾燥して蒸発させて白色固体を得た。粗精製物をカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル、EtOAc：ヘキサン、1：2）、34mg（68%）のオフホワイトの固体を得た。
0004593880.tif 000110
【０１８９】
実施例63
2-アミノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル）-7-クロロ-3-シアノ-4H-クロメン
【０１９０】
a）4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル）-7-クロロ-3-シアノ-2-イミノ-2H-クロメン：標記化合物は、実施例62bに記載したものと同様の手順によって、7-アミノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル）-3-シアノ-2-イミノ-2H-クロメン（82mg、0.205mmol）、亜硝酸t-ブチル（0.8ml、6mmol）、およびCuCl2（104mg、0.774mmol）から調製して、黄色の固体（16mg）として単離した。
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【０１９１】
b）2-アミノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル）-7-クロロ-3-シアノ-4H-クロメン：標記化合物は、実施例62cに記載したものと同様の手順によって、4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル）-7-クロロ-3-シアノ-2-イミノ-2H-クロメンから66%の収率で調製された。
0004593880.tif 000112
【０１９２】
実施例64
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル）-4H-イミダゾ[4,5-h] クロメン
2,7,8-トリアミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル）-4H-クロメン（0.16mg、0.4mmol）、塩酸1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド（76.7mg、0.4mmol）、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（48.9mg、0.4mmol）の混合物のDMF（6ml）溶液に、室温でアルゴン下においてギ酸（18.5mg、0.4mmol）を添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を110℃で24時間アルゴン下において撹拌した。溶媒を高真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより、ヘキサン：EtOAc（8:2-5:5）を溶出剤として精製し、61.5mg（36%）の標記化合物を得た。
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【０１９３】
実施例65
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル）-8-メチル-4H-イミダゾ[4,5-h]-クロメン
2,7,8-トリアミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル）-4H-クロメン（160mg、0.4mmol）の混合物の3ml THF溶液に、酢酸クロライド（37.7mg、0.48mmol）を0℃においてアルゴン下で滴下して添加し、混合物を1時間撹拌した。温度を50℃に上げて、混合物を5時間撹拌した。溶媒を高真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより、ヘキサン：EtOAc（2：1）を溶出剤として精製し、109mg（62%）の標記化合物を得た。
0004593880.tif 000114
【０１９４】
実施例66A
2-アミノ-3-シアノ-7-ピロリジン-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン
【０１９５】
a）1-（3-メトキシ-フェニル）-ピロリジン。ブロモアニソール（63μL）、ピロリジン（50μL）、ナトリウムt-ブトキシド（67mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（1.1mg）、およびR（+）-BINAP（2.33mg）を、-78℃において1つずつトルエン（2.5ml）に窒素下で混合した。反応混合物を室温にあたため、次いで80℃に一晩加熱した。反応物を冷却して、エーテルで希釈し、濾過して蒸発させた。化合物は、溶出剤として0〜2%の酢酸エチル/ヘキサンを使用する結合溶出シリカゲルカラムを使用して精製し、70mg（79%）の所望の化合物を得た。
0004593880.tif 000115
【０１９６】
b）3-ピロリジン-1-イル-フェノール。1-（3-メトキシフェニル）-ピロリジン（70mg）を酢酸（1.2ml）および47%のヨウ化水素酸水溶液（1.2ml）で処理して3時間120℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却させて、一晩おいた。その翌日、反応混合物を120℃で4時間撹拌し、次いで冷却してゆっくりと重炭酸ナトリウム飽和溶液へ注いだ。反応混合物を酢酸エチルで抽出してブラインで洗浄し、乾燥して濃縮し、3-ピロリジン-1-イル-フェノール（60mg）を得た。
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【０１９７】
c）2-アミノ-3-シアノ-7-ピロリジン-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン。標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順を使用して、3-ピロリジン-1-イル-フェノールから合成した。
0004593880.tif 000117
【０１９８】
以下の2つの化合物は、実施例66Aに記載したものと同様の手順を使用して合成した。
【０１９９】
実施例66B
2-アミノ-3-シアノ-7-ピペラジン-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン
0004593880.tif 000118
【０２００】
実施例66C
2-アミノ-3-シアノ-7-N-モルフォリン-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン
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【０２０１】
実施例67
2-アミノ-3-シアノ-7-ピロール-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン
2-アミノ-3-シアノ-7-アミノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン（10mg）を0.5mlのトルエンに溶解して、酢酸（0.3ml）で、続いて2,5-ジメトキシテトラフラン（5μL）によって処理した。反応混合物を15分間還流し、次いで冷却して重炭酸ナトリウム飽和溶液で中和した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣を、10%〜30%の酢酸エチル/ヘキサンを使用する結合溶出シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、5.5mgの所望の化合物を得た。
0004593880.tif 000120
【０２０２】
実施例68A
2-アミノ-3-シアノ-7-ジメチルアミノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4-メチルクロメン
【０２０３】
a）2-イミノ-3-シアノ-7-ジメチルアミノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）クロメン：4Åモレキュラーシーブ（20mg）を2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン（20mg、0.05mmol）のジクロロメタン（1ml）溶液に添加した。溶液を15分間撹拌した。次いで、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン（10mg、0.05mmol、1当量）を添加して室温で連続的に1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（20ml）で希釈して、重炭酸ナトリウム飽和溶液（20ml）、ブライン（20ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させて濃縮し、17mg（79%）の所望の化合物を得た。
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【０２０４】
b）2-アミノ-3-シアノ-7-ジメチルアミノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4-メチルクロメン：臭化銅硫化ジメチル（71mg、0.35mmol、5当量）を乾燥テトラヒドロフラン（lml）に懸濁し、-78℃に冷却した。メチルリチウムの0.7Mのエーテル（1ml、0.7mmol、10当量）溶液を同じ温度の混合物に添加して1時間撹拌した。イミノクロメン（30mg、0.07mmol）を最小量のテトラヒドロフランに溶解して反応混合物に添加した。橙色の溶液を-78℃において30分間撹拌し、次いで塩化アンモニウム飽和溶液（10ml）で停止し、酢酸エチル（10ml）で抽出し、ブライン（10ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥して濃縮した。残渣を30%の酢酸エチル/ヘキサンを使用するシリカゲルを通して精製した。
0004593880.tif 000122
【０２０５】
以下の化合物は、実施例68Aに記載されたものと同様の手順を使用して調製した。
【０２０６】
実施例68B
2-アミノ-3-シアノ-4-フェニル-4-メチルクロメン
0004593880.tif 000123
【０２０７】
実施例69
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4-リン酸-ジピペリジン塩-5-メトキシフェニル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン
【０２０８】
a）リン酸2-ブロモ-4-ホルミル-6-メトキシ-フェニルエステルビス-（2-シアノエチル）エステル：無水ジクロロメタン（2ml）を0℃に冷却した。これにピリジン（0.64ml、7.92mmol）を添加して5分間撹拌した。オキシ塩化リン（0.246ml、2.64mmol）をゆっくりと撹拌しながら溶液に添加し、15分間撹拌したままにした。5-ブロモバニリン（412mg、1.78mmol）の無水ジクロロメタン（4ml）溶液を反応混合物に添加して、室温で1.75時間撹拌すると、TLCにより、開始物質の完全な消滅が示された。次いで、ピリジン（0.64ml、7.92mmol）を3-ヒドロキシプロプリオニトリル（0.54ml、7.92mmol）と共に添加し、一晩撹拌を行った。混合物をジクロロメタンで希釈して、水で4回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムを通して乾燥し、蒸発させて、残渣を酢酸エチルでクロマトグラフィーによって精製し、無色の油としてリン酸2-ブロモ-4-ホルミル-6-メトキシ-フェニルエステルビス-（2-シアノエチル）エステル（465mg、63%）を得た。
0004593880.tif 000124
【０２０９】
b）2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4-リン酸シアノエチルエステルモノピペリジン塩-5-メトキシフェニル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン：4-ヒドロキシインドール（148mg、1.11mmol）、マロンニトリル（74mg、1.11mmol）、およびリン酸2-ブロモ-4-ホルミル-6-メトキシ-フェニルエステルビス-（2-シアノエチル）エステル（465mg、1.11mmol）の無水エタノール溶液にピペリジン（0.22ml、2.22mmol）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した黄色の泡状物を得た。カラムを20%の酢酸エチル/ヘキサンから5%のメタノール/ジクロロメタンで溶出させて不純物を除去した。15%〜20%メタノール/ジクロロメタンで溶出させることにより、モノシアノエチルリン酸エステルのピペリジン塩（557mg、84%）（20%のビスシアノエチルリン酸エステルを含む（1H NMRによる））を得た。
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【０２１０】
c）2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4-リン酸-ジピペリジン塩-5-メトキシフェニル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン：モノシアノエチルリン酸エステルのピペリジン塩（27mg、0.04mmol）の無水エタノール（0.5ml）溶液に、ピペリジン（0.012ml、0.12mmol）を添加した。反応物を65℃で7時間加熱した後、TLCにより開始物質の完全な消失が示された。溶媒を蒸発させて茶色の残渣を得た。メタノール（2ml）を添加して、溶液から固体を沈殿させて、濾過して乾燥させ、ビス-ピペリジン塩（15.4mg、80%）としての所望の化合物を示した。
0004593880.tif 000126
【０２１１】
実施例70
2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-チオクロメン
【０２１２】
a）2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル-（3'-メトキシフェニル）-メタノン：3-メトキシフェノール（500μL、4.55mmol）の5ml無水トルエン溶液に、塩化m-アニソイル（640μL、4.55mmol）を0℃で、続いて三塩化ホウ素（4.55mlの1.0Mキシレン溶液、4.55mmol）を添加した。得られた混合物を85℃に温め、24時間撹拌した。次いで、40mlのエーテルで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液25mlで二回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、溶出剤として20%の酢酸エチル/ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として883mgの標記化合物を得た。
0004593880.tif 000127
【０２１３】
b）ジメチルチオカルバミド酸O-[5-メトキシ-2-（3'-メトキシベンゾイル）-フェニル]エステル：（2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル）-（3'-メトキシフェニル）-メタノン（872mg、3.38mmol）、塩化ジメチルチオカルバモイル（835mg、6.76mmol）および1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（758mg、6.76mmol）の混合物の10mlの無水DMF溶液を室温で一晩撹拌した。100mlのエーテルを添加し、得られた混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で二回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。15%〜20%の酢酸エチル/ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、淡黄色の油として975mg（83%）のジメチルチオカルバミド酸O-[5-メトキシ-2-（3'-メトキシベンゾイル）-フェニル]エステルを得た。
0004593880.tif 000128
【０２１４】
c）ジメチル-チオカルバミド酸S-[5-メトキシ-2-（3'メトキシベンゾイル）-フェニル]エステル：ジメチルチオカルバミド酸O-[5-メトキシ-2-（3'-メトキシ-ベンゾイル）-フェニル]エステル（879mg、2.54mmol）を8mlのN,N-ジメチルアニリン中で215℃において3時間撹拌した。室温に冷却した後、100mlのエーテルを添加した。得られた混合物を10%の塩酸溶液で二回、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で一回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。未精製の化合物を20%の酢酸エチル/ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の油として502mg（57%）のジメチル-チオカルバミド酸S-[5-メトキシ-2-（3'-メトキシ-ベンゾイル）-フェニル]エステルを得た。
0004593880.tif 000129
【０２１５】
d）2-メルカプト-4-メトキシ-フェニル-（3'-メトキシ-フェニル）-メタノン：ジメチルチオカルバミド酸S-[5-メトキシ-2-（3'-メトキシベンゾイル）-フェニル]エステル（164mg、0.475mmol）およびカリウムヒドロキシド（200mg、3.56mmol）の混合物を2mlの無水メタノールにおいて70℃で1.5時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を除去した。得られた未精製の化合物を20%の酢酸エチル/ヘキサンを使用するクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の油として35mg（27%）の（2-メルカプト-4-メトキシフェニル）-（3'-メトキシフェニル）-メタノンを得た。
0004593880.tif 000130
【０２１６】
e）2-イミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（3'-フェニル）-2H-チオクロメン：（2-メルカプト-4-メトキシフェニル）-（3'-メトキシフェニル）-メタノン（35mg、0.13mmol）およびマロンニトリル（8.5mg、0.13mmol）の混合物の200μL無水エタノール溶液に、ピペリジン（7.0μL、0.06mmol）を0℃において添加した。得られた混合物を0℃で2.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（25%の酢酸エチル/ヘキサン）によって精製し、橙色蝋様の油として31mg（75%）の2-イミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（3'-メトキシ-フェニル）-2H-チオクロメンを得た。
0004593880.tif 000131
【０２１７】
f）2-アミノ-3-シアノ-4-フェニル-1,4-ジヒドロキノリン：2-イミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（3'-メトキシ-フェニル）-2H-チオクロメン（25mg、0.077mmol）の2.3ml無水メタノール溶液を、0℃において水素化ホウ素ナトリウム（5.0mg、0.13mmol）で処理した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、これを3滴の1Nの塩酸溶液で中和し、20mlのエーテルに溶解して、10mlの飽和重炭酸塩水溶液で二回洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発し、残渣を25%の酢酸エチル/ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色固体として15.9mg（63%）の2-アミノ-3-シアノ-7-メトキシ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-チオクロメンを得た。
0004593880.tif 000132
【０２１８】
実施例71
2-アミノ-3-シアノ-4-フェニル-1,4-ジヒドロキノリン
ナトリウムシアノボロハイドライド（10mg）を、2-アミノ-4-フェニルキノリン-3-カルボニトリル（5mg）の酢酸（0.25ml）溶液に添加した。室温で85分間撹拌した後、TLCにおいて何も変化がなかったので、ナトリウムシアノボロハイドライド（15mg）をさらに添加した。反応混合物をさらに20分間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和して、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和した塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去した後に得られた粗精製物を結合−溶出（bond-elute）を通し（4：1〜7：3ヘキサン-酢酸エチル）、2mgの2-アミノ-3-シアノ-4-フェニル-1,4-ジヒドロキノリンを得た。
0004593880.tif 000133
【０２１９】
実施例72
2-アミノ-3-エトキシカルボキシル-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン
ヒドロキシインドール（528mg、3.97mmol、1当量）、ブロモベラトルアルデヒド（973mg、3.97mmol、1当量）、およびシアノ酢酸エチル（449mg、3.97mmol、1当量）の無水エタノール（20ml）溶液に、ピペリジン（0.78μL、7.94mmol、2当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、未精製の化合物を20〜50%酢酸エチル/ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、泡状固体（354mg、19%）を得た。
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【０２２０】
実施例73
2-アミノ-3-メトキシルカルボキシル-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシ）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン
ヒドロキシインドール（138mg、1.04mmol、1当量）、ブロモベラトルアルデヒド（254mg、1.04mmol、1当量）、およびシアノ酢酸メチル（103mg、1.04mmol、1当量）の無水エタノール溶液に、ピペリジン（0.20μL、2.08mmol、2当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、未精製の化合物を30%の酢酸エチル/ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ピンクの固体（69mg、14%）を得た。
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【０２２１】
実施例74
2-アミノ-3-シアノ-7-アミノ-8-ヒドロキシ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン
【０２２２】
a）2,3-ジヒドロキシアニリン：2,3-ジメトキシアニリン（500mg、3.26mmol）を酢酸（10ml）に溶解した。ヨウ化水素酸の47%水溶液（10ml）を添加して、反応物を還流下で8時間撹拌した。反応物を室温に冷却して3日間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を水に溶解し、飽和した重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。水層を酢酸エチル（4×20ml）で抽出した。有機層を合わせて、10%のチオ硫酸ナトリウム溶液（30ml）、水（30ml）、ブライン（30ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥し、濾過して濃縮した。未精製の生成物を1、2、および4%メタノールのジクロロメタン溶液を使用するBiotage（カートリッジ40S、SiO2）によって精製し、淡褐色固体として188mg（46%）の2,3-ジヒドロキシアニリンを得た。
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【０２２３】
b）2-アミノ-3-シアノ-7-アミノ-8-ヒドロキシ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメン：2,3-ジヒドロキシアニリン（80mg、0.64mmol）、5-ブロモベラトルアルデヒド（157mg、0.64mmol）、およびマロンニトリル（42mg、0.64mmol）をエタノール（4ml）に溶解した。ピペリジン（127μL、1.28mmol）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、2および5%メタノールのジクロロメタン溶液で溶出させるBiotageフラッシュクロマトグラフィー（カートリッジ12M）によって所望の生成物を単離して、茶色の泡状固体として97mg（36%）の所望の2-アミノ-3-シアノ-7-アミノ-8-ヒドロキシ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメンを得た。
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【０２２４】
実施例75
2-アミノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-3-シアノ-9-メチル-4H-イミダゾ[4,5-b]クロメン
【０２２５】
a）4-ヒドロキシ-3H-ベンズイミダゾール：2,3-ジアミノフェノール（1.242g、10mmol）、オルトギ酸トリエチル（1.483g、10mmol）、およびp-トルエンスルホン酸（95mg、0.5mmol）の混合物を120℃で加熱した。1時間後、TLCにより開始物質の消費が示され、Dean-Stock蒸留ヘッドを使用して約1mlのエチルアルコールを回収した。次いで、反応混合物を蒸発させて、さらに真空内で乾燥し、暗色の固体として4-ヒドロキシ-3H-ベンズイミダゾールおよび4-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾールの混合物を得た。
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【０２２６】
b）2-アミノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-3-シアノ-9-メチル-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン：上記の5-ブロモベラトルアルデヒド（247mg、1.01mmol）および4-ヒドロキシ-3H-ベンズイミダゾールおよび4-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール（139mg、1.03mmol）の撹拌した無水エタノール（10ml）溶液に、マロンニトリル（68mg、1.03mmol）およびピペリジン（0.1ml）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc：ヘキサン、3：1さらに5%のMeOH、および1%のEt3N）によって精製し、オフホワイトの固体として169mg（38%）の2-アミノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-3-シアノ-9H-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメンおよび2-アミノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-3-シアノ-7H-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメンの混合物を得た。
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【０２２７】
上記の混合物（52mg、0.12mmol）、ヨードメタン（10μL、0.16mmol）、および炭酸セシウム（24mg、0.074mmol）をアセトン（2ml）中で室温において42時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣をEtOAc（50ml）に溶解した。水（0.5ml）を添加して不溶性の無機塩を溶解した。次いで、MgSO4を通して混合物を乾燥、蒸発させて、48mgの明るい茶色の固体を得た。この固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc：ヘキサン、3：1さらに5%のMeOH、および、1%のEt3N）によって精製し、オフホワイトの固体として2-アミノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-3-シアノ-9-メチル-4H-イミダゾ[4,5-h]-クロメンを得た。
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【０２２８】
第二の画分は、2-アミノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-3-シアノ-7-メチル-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメンとして得られた。
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【０２２９】
実施例76
3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-2-メチルアミノ-9-メチル-4H-ピロロ[3,2-h]クロメン
2-アミノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-3-シアノ-4H-ピロロ[3,2-h]クロメン（200mg、0.47mmol）およびヨウ化メチル（0.12ml、1.88mmol）のアセトン（5ml）溶液に炭酸セシウム（306.3mg、0.94mmol）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾過によって除去した。ろ液を真空中で濃縮し、未精製の物質をカラムクロマトグラフィー（1：1ヘキサン/酢酸エチル）によって精製し、白色固体として50mg（24%）の標記化合物を得た。
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【０２３０】
実施例77
2-アミノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-3-シアノ-9-メチル-4H-ピロロ[3,2-h]クロメン
【０２３１】
a）1-メチル-インドール-7-オール：7-ベンジルオキシインドール（300mg、1.34mmol）、シュウ酸ジメチル（317mg、2.68mmol）、およびカリウムtert-ブトキシド（302mg、2.68mmol）の混合物の5mlのDMF溶液を110℃で一晩撹拌した。溶液をNaHCO3飽和溶液（20ml）へ注いでEtOAcで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄してNa2SO4を通して乾燥した。溶媒を真空中で除去して200mgの7-ベンジルオキシ-1-メチルインドールを得て、これをH2（50psi）下で5% Pd/Cの20mlのメタノール溶液によって水素化し、90mg（45.5%）の標記化合物を得た。
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【０２３２】
b）2-アミノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-3-シアノ-9-メチル-4H-ピロロ[3,2-h]クロメン：標記化合物は、1-メチル-インドール-7-オール（90mg、0.61mmol）、5-ブロモベラトルアルデヒド（150mg、0.61mmol）、マロンニトリル（41mg、0.61mmol）、およびピペリジン（0.05ml、0.31mmol）から調製し、140mg（52%）の白色固体を得た。
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【０２３３】
実施例78
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-ピラジノ[2,3-h]クロメン
2,7,8-トリアミノ-3-シアノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-クロメン（0.124g、0.4mmol）の混合物の3ml THF溶液にグリオキサール（0.06ml、40%のH20溶液、0.4mmol）を添加した。混合物を室温でアルゴン下において3時間撹拌し、次いで3時間還流した。溶媒を高真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより、ヘキサン：EtOAc（8:2-5:5）を溶出剤として精製し、0.021g（16%）の標記化合物を得た。
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【０２３４】
実施例79
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-ピラジノ[2,3-h]クロメン
標記化合物は、2,7,8-トリアミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-クロメンおよびグリオキサールから調製された。
0004593880.tif 000146
【０２３５】
実施例80
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル）-8-オキソ-4,7,8,9-テトラヒドロイミダゾ[4,5-h]クロメン
2,7,8-トリアミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル）-4H-クロメン（112mg、0.3mmol）およびK2CO3（207mg、1.5mmol）の混合物のCH2Cl2（6ml）溶液に、アルゴン下で0℃においてホスゲン（10ml、20%トルエン溶液）を添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を110℃でアルゴン下において1時間撹拌した。溶媒を高真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより、ヘキサン：EtOAc（2：1）を溶出剤として精製し、42.5mg（32%）の標記化合物を得た。
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【０２３６】
実施例81
2-アミノ-3-シアノ-4-（3-メトキシフェニル）-4H-インドロ[4,5-b]ピラン
標記化合物は、実施例2Aに記載されたものと同様の手順によって、4-ヒドロキシインドールおよび3-メトキシベズアルデヒドから25%の収率で調製された。
0004593880.tif 000148
【０２３７】
実施例82
固体腫瘍細胞におけるカスパーゼカスケードの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子としての2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-インドロ[7,6-b]ピランおよび類似体の同定
ヒト乳がん細胞株T-47DおよびZR-75-1を、American Type Culture Collectionによって指定された培地成分混合物+10%のFCS（Invitrogen Corporation）により、5% CO2-95%湿度のインキュベーターにおいて37℃で培養した。T-47DおよびZR-75-1細胞を30および80%の間のコンフルエンシーの細胞密度で、0.1〜0.6×106細胞/mlの細胞密度に維持した。細胞は、600xgで回収して適切な培地+10%のFCSに0.65×106細胞/mlで再懸濁した。45μlの細胞の一定分量を、0.16〜10μMの2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-インドロ[7,6-b]ピラン（実施例42）またはその他の試験化合物（最終0.016〜1μM）を含む5μlの10% DMSOのRPMI-1640培地溶液を含む96ウェルのマイクロタイタープレートのウェルに添加した。45μlの細胞の一定分量を、対照試料として試験化合物を含まない5μlの10% DMSOのRPMI-1640培地溶液を含む96ウェルのマイクロタイタープレートのウェルに添加した。試料をかき混ぜて混合し、次いで5% CO2-95%湿度のインキュベーターにおいて37℃で24時間インキュベートした。インキュベーション後、試料をインキュベーターから除去し、20μMのN-（Ac-DEVD）-N'-エトキシカルボニル-R110（配列番号：1）蛍光基質（Cytovia, Inc.；国際公開公報第99/18856号）、20%のシュークロース（Sigma）、20mMのDTT（Sigma）、200mMのNaCl（Sigma）、40mMのNa PIPES緩衝液pH7.2（Sigma）、および500μg/mlのリゾレシチン（Calbiochem）を含む50μlの溶液を添加した。試料をかき混ぜて混合し、室温でインキュベートした。蛍光プレートリーダー（モデル1420 Wallac Instruments）を使用して、初期読み込み（T=0）を基質溶液の添加の約1〜2分後に行い、485nmの励起および530nmの放射を使用して、対照試料の背景蛍光を決定した。3時間のインキュベーションの後、上記のように（T=3h）試料の蛍光を読み込んた。
【０２３８】
計算：
【０２３９】
相対蛍光単位値（RFU）を使用して、次のように試料読み値を算出した：
RFU（T=3h）-対照RFU（T=0）=正味RFU（T=3h）
【０２４０】
カスパーゼカスケード活性化の活性は、2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-インドロ[7,6-b]ピランまたはその他の試験化合物についての対照試料のものに対する正味RFU値の比によって決定した。EC50（nM）は、S字状の用量反応計算（Prism 2.0, GraphPad Software Inc.）によって決定した。カスパーゼ活性（比）および効力（EC50）は、表Iに要約してある。
【０２４１】
（表I）カスパーゼ活性および効力
0004593880.tif 000149
0004593880.tif 000150
0004593880.tif 000151
0004593880.tif 000152
【０２４２】
こうして、2-アミノ-3-シアノ-4-（3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル）-4H-インドロ[7,6-b]ピラン（実施例42）および類似体は、固体腫瘍細胞における強力なカスパーゼカスケード活性化因子およびアポトーシスの誘導因子として同定される。
【０２４３】
本発明の範囲内の更なる化合物のいくつかを表IIに示してある：
（表II）カスパーゼ活性および効力
0004593880.tif 000153
【０２４４】
ここに、十分に本発明を記載したが、本発明の範囲またはそのいずれかの態様に影響を及ぼすことなく、条件、処方、およびその他のパラメータについて、広くかつ同等の範囲内で同じものを実施できることが、当業者によって理解されるであろう。本明細書において引用された全ての特許、特許出願、および刊行物は、その全体が参照として本明細書に完全に組み入れられる。
【配列表】
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