(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0004520012.tif 000044
［式中、Ｒは（１）水素原子、（２）ホルミル基または（３）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル−カルボニルおよびニトロから成る群から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル基、アリル−オキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、Ｃ７−１０アラルキルオキシ−カルボニル基、トリチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル基またはＣ７−１６アラルキル−オキシ−Ｃ１−６アルキル基を、Ｒ１はＣ１−６アルキル基または環状アルキル基を、Ｒ２は式：
【化２】
0004520012.tif 000045
（式中、Ａ１環は(i)Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシルおよびＣ１−４アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい酸素原子を含む５または６員環を示し、Ａ２環およびＡ３環は(i)Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシルおよびＣ１−４アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい）で表される基、式：
【化３】
0004520012.tif 000046
（式中、Ｂ１環は(i)Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシルおよびＣ１−４アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい酸素原子を含む５または６員環を示し、Ｂ２環およびＢ３環は(i)Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシルおよびＣ１−４アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい）で表される基または式：
【化４】
0004520012.tif 000047
（式中、Ｒ３およびＲ５はそれぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシルおよびＣ１−４アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基、
（３）水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルカノイルオキシ基、カルバモイルオキシ基およびモノ又はジ−Ｃ１−４アルキル−カルバモイルオキシ基から成る群から選ばれる基、
（４）チオール基、Ｃ１−４アルキルチオ基およびＣ１−４アルカノイルチオ基から成る群から選ばれる基、
（５）アミノ基、Ｃ１−４アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基およびＣ１−４アルカノイルアミノ基から成る群から選ばれる基、
（６）アシル基または
（７）ハロゲン原子を、
Ｒ４は
（１）(i)Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシルおよびＣ１−４アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、
（２）(i)Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシルおよびＣ１−４アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい複素環基、
（３）カルバモイル基、
（４）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−Ｃ１−１０アルキル−カルバモイル基、
（５）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−Ｃ３−７シクロアルキル−カルバモイル基、
（６）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、
（７）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、
（８）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい３ないし７員の環状アミノ−カルボニル基、
（９）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個有する５または６員の複素環−カルバモイル基または
（１０）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルバモイル基を、
Ｒ６はハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基を、ｎは０ないし３の整数を示す。）で表される基を示す。］で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒが（１）水素原子、（２）ホルミル基または（３）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル−カルボニルおよびニトロから成る群から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル基、アリル−オキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、Ｃ７−１０アラルキルオキシ−カルボニル基、トリチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル基またはＣ７−１６アラルキル−オキシ−Ｃ１−６アルキル基を、
Ｒ１が直鎖状または分岐状のＣ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を、
Ａ１環が(i)Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシルおよびＣ１−４アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基、(iii)Ｃ１−６アルカノイル基、(iv)Ｃ１−４アルキルスルホニル基、(v)カルバモイル基、(vi)モノ又はジ−Ｃ１−１０アルキルカルバモイル基、(vii)モノ又はジ−Ｃ６−１４アリールカルバモイル基、(viii)モノ又はジ−Ｃ７−１６アラルキルカルバモイル基、(ix)スルファモイル基、(x)モノ又はジ−Ｃ１−１０アルキルスルファモイル基、(xi)モノ又はジ−Ｃ６−１４アリールスルファモイル基および(xii)モノ又はジ−Ｃ７−１６アラルキルスルファモイル基から成る群から選ばれる置換基を１ないし４個有していてもよい、環構成原子として炭素原子および酸素原子を含み、さらに窒素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員環を、
Ａ２環およびＡ３環は置換可能な位置に(i)Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシルおよびＣ１−４アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基、(iii)Ｃ１−６アルカノイル基、(iv)Ｃ１−４アルキルスルホニル基、(v)カルバモイル基、(vi)モノ又はジ−Ｃ１−１０アルキルカルバモイル基、(vii)モノ又はジ−Ｃ６−１４アリールカルバモイル基、(viii)モノ又はジ−Ｃ７−１６アラルキルカルバモイル基、(ix)スルファモイル基、(x)モノ又はジ−Ｃ１−１０アルキルスルファモイル基、(xi)モノ又はジ−Ｃ６−１４アリールスルファモイル基および(xii)モノ又はジ−Ｃ７−１６アラルキルスルファモイル基から成る群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよく、
Ｂ１環が(i)Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシルおよびＣ１−４アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基、(iii)Ｃ１−６アルカノイル基、(iv)Ｃ１−４アルキルスルホニル基、(v)カルバモイル基、(vi)モノ又はジ−Ｃ１−１０アルキルカルバモイル基、(vii)モノ又はジ−Ｃ６−１４アリールカルバモイル基、(viii)モノ又はジ−Ｃ７−１６アラルキルカルバモイル基、(ix)スルファモイル基、(x)モノ又はジ−Ｃ１−１０アルキルスルファモイル基、(xi)モノ又はジ−Ｃ６−１４アリールスルファモイル基および(xii)モノ又はジ−Ｃ７−１６アラルキルスルファモイル基から成る群から選ばれる置換基を１ないし４個有していてもよい、環構成原子として炭素原子および酸素原子を含み、さらに窒素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員環を、
Ｂ２環およびＢ３環は置換可能な位置に(i)Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシルおよびＣ１−４アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基、(iii)Ｃ１−６アルカノイル基、(iv)Ｃ１−４アルキルスルホニル基、(v)カルバモイル基、(vi)モノ又はジ−Ｃ１−１０アルキルカルバモイル基、(vii)モノ又はジ−Ｃ６−１４アリールカルバモイル基、(viii)モノ又はジ−Ｃ７−１６アラルキルカルバモイル基、(ix)スルファモイル基、(x)モノ又はジ−Ｃ１−１０アルキルスルファモイル基、(xi)モノ又はジ−Ｃ６−１４アリールスルファモイル基および(xii)モノ又はジ−Ｃ７−１６アラルキルスルファモイル基から成る群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよく、
Ｒ３およびＲ５がそれぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシルおよびＣ１−４アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基、
（３）ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルカノイルオキシ基、カルバモイルオキシ基およびモノ又はジ−Ｃ１−４アルキル−カルバモイルオキシ基から成る群から選ばれる基、
（４）チオール基、Ｃ１−４アルキルチオ基およびＣ１−４アルカノイルチオ基から成る群から選ばれる基、
（５）アミノ基、Ｃ１−４アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基およびＣ１−４アルカノイルアミノ基から成る群から選ばれる基、
（６）ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、カルバモイル基、モノ又はジ−Ｃ１−１０アルキルカルバモイル基、モノ又はジ−Ｃ６−１４アリールカルバモイル基、モノ又はジ−Ｃ７−１６アラルキルカルバモイル基、スルファモイル基、モノ又はジ−Ｃ１−１０アルキルスルファモイル基、モノ又はジ−Ｃ６−１４アリールスルファモイル基およびモノ又はジ−Ｃ７−１６アラルキルスルファモイル基から成る群から選ばれるアシル基、または
（７）ハロゲン原子を、
Ｒ４が
（１）(i)Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシルおよびＣ１−４アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基、(iii)Ｃ１−６アルカノイル基、(iv)Ｃ１−４アルキルスルホニル基、(v)カルバモイル基、(vi)モノ又はジ−Ｃ１−１０アルキルカルバモイル基、(vii)モノ又はジ−Ｃ６−１４アリールカルバモイル基、(viii)モノ又はジ−Ｃ７−１６アラルキルカルバモイル基、(ix)スルファモイル基、(x)モノ又はジ−Ｃ１−１０アルキルスルファモイル基、(xi)モノ又はジ−Ｃ６−１４アリールスルファモイル基および(xii)モノ又はジ−Ｃ７−１６アラルキルスルファモイル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基、
（２）(i)Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシルおよびＣ１−４アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基、(iii)Ｃ１−６アルカノイル基、(iv)Ｃ１−４アルキルスルホニル基、(v)カルバモイル基、(vi)モノ又はジ−Ｃ１−１０アルキルカルバモイル基、(vii)モノ又はジ−Ｃ６−１４アリールカルバモイル基、(viii)モノ又はジ−Ｃ７−１６アラルキルカルバモイル基、(ix)スルファモイル基、(x)モノ又はジ−Ｃ１−１０アルキルスルファモイル基、(xi)モノ又はジ−Ｃ６−１４アリールスルファモイル基および(xii)モノ又はジ−Ｃ７−１６アラルキルスルファモイル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個有する３ないし１３員の複素環基、
（３）カルバモイル基、
（４）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−Ｃ１−１０アルキル−カルバモイル基、
（５）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−Ｃ３−７シクロアルキル−カルバモイル基、
（６）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、
（７）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、
（８）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい３ないし７員の環状アミノ−カルボニル基、
（９）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個有する５または６員の複素環−カルバモイル基または
（１０）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルバモイル基を、
Ｒ６がハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基を、
ｎが０ないし３の整数を示す請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒは（１）水素原子、（２）ホルミル基または（３）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル−カルボニルおよびニトロから成る群から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル基、アリル−オキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、Ｃ７−１０アラルキルオキシ−カルボニル基、トリチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル基またはＣ７−１６アラルキル−オキシ−Ｃ１−６アルキル基を、Ｒ１はＣ１−６アルキル基または環状アルキル基を、Ｒ２は式：
【化５】
0004520012.tif 000048
（式中、Ａ環は酸素原子を含む５または６員環を示す）で表される基、式：
【化６】
0004520012.tif 000049
（式中、Ｂ環は酸素原子を含む５または６員環を示す）で表される基または式：
【化７】
0004520012.tif 000050
（式中、Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は請求項１と同意義を示す）で表される基を示す請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが水素原子を、Ｒ１が直鎖状または分岐状のＣ１−４アルキル基を、Ｒ２が式（３）で表される基であって、Ｒ４が
（１）カルバモイル基、
（２）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−Ｃ１−１０アルキル−カルバモイル基、
（３）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−Ｃ３−７シクロアルキル−カルバモイル基、
（４）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、
（５）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、
（６）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい３ないし７員の環状アミノ−カルボニル基、
（７）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個有する５または６員の複素環−カルバモイル基または
（８）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルバモイル基
である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが水素原子またはトリチル基を、
Ｒ１が直鎖状または分岐状のＣ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を、
Ａ環が
【化８】
0004520012.tif 000051
を、
Ｂ環が
【化９】
0004520012.tif 000052
を、
Ｒ３が水素原子、Ｃ１−４アルキル基またはハロゲン原子を、
Ｒ４が
（１）Ｃ６−１４アリール基、
（２）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個有する５または６員の複素環基、
（３）カルバモイル基、
（４）ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ１−６アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいモノ又はジ−Ｃ１−１０アルキル−カルバモイル基、
（５）モノ又はジ−Ｃ３−７シクロアルキル−カルバモイル基、
（６）モノ又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、
（７）モノ又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、
（８）３ないし７員の環状アミノ−カルボニル基、
（９）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個有する５または６員の複素環−カルバモイル基または
（１０）Ｃ１−６アルコキシ−カルバモイル基を、
Ｒ５が水素原子またはＣ１−４アルキル基を示す請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒが水素原子を、
Ｒ１が直鎖状または分岐状のＣ１−６アルキル基を、
Ｒ２が式（３）で表される基であって、
Ｒ３が水素原子を、
Ｒ４がＣ１−１０アルキル−カルバモイル基またはＣ３−７シクロアルキル−カルバモイル基を、
Ｒ５が水素原子を示す請求項１記載の化合物。
【請求項７】
(i)６−［１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミド、
(ii)６−［１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル］−Ｎ−イソプロピル−２−ナフタミド、
(iii)Ｎ−シクロプロピル−６−［１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル］−２−ナフタミド、
(iv)６−［１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミド、
(v)６−［１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−メチルブチル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミド、
(vi)（Ｓ）−（−）−６−［１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミド、
(vii)（Ｓ）−（−）−Ｎ−シクロプロピル−６−［１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル］−２−ナフタミド、
(viii)（Ｓ）−（−）−６−［１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル］−Ｎ−イソプロピル−２−ナフタミド、
(ix)（Ｓ）−（−）−６−［１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミド、
(x)（Ｓ）−（−）−６−［１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミド、またはその塩である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
水酸基が結合した炭素原子の絶対配置がＳ配置である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
式：
【化１０】
0004520012.tif 000053
［式中、Ｒは（１）水素原子、（２）ホルミル基または（３）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル−カルボニルおよびニトロから成る群から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル基、アリル−オキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、Ｃ７−１０アラルキルオキシ−カルボニル基、トリチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル基またはＣ７−１６アラルキル−オキシ−Ｃ１−６アルキル基を、Ｒ１はＣ１−６アルキル基または環状アルキル基を、Ｒ２は式：
【化１１】
0004520012.tif 000054
（式中、Ａ１環は(i)Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシルおよびＣ１−４アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい酸素原子を含む５または６員環を示し、Ａ２環およびＡ３環は(i)Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシルおよびＣ１−４アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい）で表される基、式：
【化１２】
0004520012.tif 000055
（式中、Ｂ１環は(i)Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシルおよびＣ１−４アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい酸素原子を含む５または６員環を示し、Ｂ２環およびＢ３環は(i)Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシルおよびＣ１−４アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい）で表される基または式：
【化１３】
0004520012.tif 000056
（式中、Ｒ３およびＲ５はそれぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシルおよびＣ１−４アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基、
（３）水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルカノイルオキシ基、カルバモイルオキシ基およびモノ又はジ−Ｃ１−４アルキル−カルバモイルオキシ基から成る群から選ばれる基、
（４）チオール基、Ｃ１−４アルキルチオ基およびＣ１−４アルカノイルチオ基から成る群から選ばれる基、
（５）アミノ基、Ｃ１−４アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基およびＣ１−４アルカノイルアミノ基から成る群から選ばれる基、
（６）アシル基または
（７）ハロゲン原子を、
Ｒ４は
（１）(i)Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシルおよびＣ１−４アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、
（２）(i)Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシルおよびＣ１−４アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい複素環基、
（３）カルバモイル基、
（４）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−Ｃ１−１０アルキル−カルバモイル基、
（５）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−Ｃ３−７シクロアルキル−カルバモイル基、
（６）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、
（７）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、
（８）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい３ないし７員の環状アミノ−カルボニル基、
（９）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個有する５または６員の複素環−カルバモイル基または
（１０）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルバモイル基を、
Ｒ６はハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基を、ｎは０ないし３の整数を示す。）で表される基を示す。］で表される化合物もしくはその塩を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
ステロイドＣ１７，２０リアーゼ阻害剤である請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
抗腫瘍剤である請求項９記載の組成物。
【請求項１２】
乳癌または前立腺癌の予防・治療剤である請求項９記載の組成物。
【請求項１３】
式：
【化１４】
0004520012.tif 000057
［式中、Ｒは（１）水素原子、（２）ホルミル基または（３）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル−カルボニルおよびニトロから成る群から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル基、アリル−オキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、Ｃ７−１０アラルキルオキシ−カルボニル基、トリチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル基またはＣ７−１６アラルキル−オキシ−Ｃ１−６アルキル基を、Ｒ１はＣ１−６アルキル基または環状アルキル基を、Ｒ２は式：
【化１５】
0004520012.tif 000058
（式中、Ａ１環は(i)Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシルおよびＣ１−４アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい酸素原子を含む５または６員環を示し、Ａ２環およびＡ３環は(i)Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシルおよびＣ１−４アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい）で表される基、式：
【化１６】
0004520012.tif 000059
（式中、Ｂ１環は(i)Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシルおよびＣ１−４アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい酸素原子を含む５または６員環を示し、Ｂ２環およびＢ３環は(i)Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシルおよびＣ１−４アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい）で表される基または式：
【化１７】
0004520012.tif 000060
（式中、Ｒ３およびＲ５はそれぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシルおよびＣ１−４アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基、
（３）水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルカノイルオキシ基、カルバモイルオキシ基およびモノ又はジ−Ｃ１−４アルキル−カルバモイルオキシ基から成る群から選ばれる基、
（４）チオール基、Ｃ１−４アルキルチオ基およびＣ１−４アルカノイルチオ基から成る群から選ばれる基、
（５）アミノ基、Ｃ１−４アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基およびＣ１−４アルカノイルアミノ基から成る群から選ばれる基、
（６）アシル基または
（７）ハロゲン原子を、
Ｒ４は
（１）(i)Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシルおよびＣ１−４アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、
（２）(i)Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシルおよびＣ１−４アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい複素環基、
（３）カルバモイル基、
（４）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−Ｃ１−１０アルキル−カルバモイル基、
（５）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−Ｃ３−７シクロアルキル−カルバモイル基、
（６）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、
（７）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、
（８）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい３ないし７員の環状アミノ−カルボニル基、
（９）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個有する５または６員の複素環−カルバモイル基または
（１０）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルバモイル基を、
Ｒ６はハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基を、ｎは０ないし３の整数を示す。）で表される基を示す。］で表される化合物もしくはその塩とＬＨＲＨ調節薬とを併用することを特徴とするアンドロゲン低下剤。
【請求項１４】
式：
【化１８】
0004520012.tif 000061
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基または環状アルキル基を、Ｒ２ａは式：
【化１９】
0004520012.tif 000062
（式中、Ａ１環は(i)Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシルおよびＣ１−４アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい酸素原子を含む５または６員環を示し、Ａ２環およびＡ３環は(i)Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシルおよびＣ１−４アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい）で表される基、式：
【化２０】
0004520012.tif 000063
（式中、Ｂ１環は(i)Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシルおよびＣ１−４アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい酸素原子を含む５または６員環を示し、Ｂ２環およびＢ３環は(i)Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシルおよびＣ１−４アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい）で表される基または式：
【化２１】
0004520012.tif 000064
（式中、Ｒ３およびＲ５はそれぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシルおよびＣ１−４アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基、
（３）水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルカノイルオキシ基、カルバモイルオキシ基およびモノ又はジ−Ｃ１−４アルキル−カルバモイルオキシ基から成る群から選ばれる基、
（４）チオール基、Ｃ１−４アルキルチオ基およびＣ１−４アルカノイルチオ基から成る群から選ばれる基、
（５）アミノ基、Ｃ１−４アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基およびＣ１−４アルカノイルアミノ基から成る群から選ばれる基、
（６）アシル基または
（７）ハロゲン原子
を示し、
Ｒ４ａは
（１）Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシルおよびＣ１−４アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基、
（２）水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルカノイルオキシ基、カルバモイルオキシ基およびモノ又はジ−Ｃ１−４アルキル−カルバモイルオキシ基から成る群から選ばれる基、
（３）チオール基、Ｃ１−４アルキルチオ基およびＣ１−４アルカノイルチオ基から成る群から選ばれる基、
（４）アミノ基、Ｃ１−４アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基およびＣ１−４アルカノイルアミノ基から成る群から選ばれる基、
（５）アシル基、
（６）(i)Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシルおよびＣ１−４アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、
（７）(i)Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシルおよびＣ１−４アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい複素環基、
（８）カルバモイル基、
（９）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−Ｃ１−１０アルキル−カルバモイル基、
（１０）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−Ｃ３−７シクロアルキル−カルバモイル基、
（１１）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、
（１２）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、
（１３）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい３ないし７員の環状アミノ−カルボニル基、
（１４）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個有する５または６員の複素環−カルバモイル基または
（１５）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルバモイル基、または
（１６）ハロゲン原子を、
Ｒ６はハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基を、ｎは０ないし３の整数を示す。）で表される基を示す。］で表される化合物またはその塩と、式：
【化２２】
0004520012.tif 000065
（式中、Ｘは脱離基を、Ｒは（１）水素原子、（２）ホルミル基または（３）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル−カルボニルおよびニトロから成る群から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル基、アリル−オキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、Ｃ７−１０アラルキルオキシ−カルボニル基、トリチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル基またはＣ７−１６アラルキル−オキシ−Ｃ１−６アルキル基を示す）で表される化合物とを反応させることを特徴とする式：
【化２３】
0004520012.tif 000066
（式中、各記号は前記と同意義である。）で表される化合物またはその塩の製造法。
【請求項１５】
ステロイドＣ１７，２０リアーゼ阻害剤を製造するための式：
【化２４】
0004520012.tif 000067
［式中、Ｒは（１）水素原子、（２）ホルミル基または（３）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル−カルボニルおよびニトロから成る群から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル基、アリル−オキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、Ｃ７−１０アラルキルオキシ−カルボニル基、トリチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル基またはＣ７−１６アラルキル−オキシ−Ｃ１−６アルキル基を、Ｒ１はＣ１−６アルキル基または環状アルキル基を、Ｒ２は式：
【化２５】
0004520012.tif 000068
（式中、Ａ１環は(i)Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシルおよびＣ１−４アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい酸素原子を含む５または６員環を示し、Ａ２環およびＡ３環は(i)Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシルおよびＣ１−４アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい）で表される基、式：
【化２６】
0004520012.tif 000069
（式中、Ｂ１環は(i)Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシルおよびＣ１−４アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい酸素原子を含む５または６員環を示し、Ｂ２環およびＢ３環は(i)Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシルおよびＣ１−４アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい）で表される基または式：
【化２７】
0004520012.tif 000070
（式中、Ｒ３およびＲ５はそれぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシルおよびＣ１−４アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基、
（３）水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルカノイルオキシ基、カルバモイルオキシ基およびモノ又はジ−Ｃ１−４アルキル−カルバモイルオキシ基から成る群から選ばれる基、
（４）チオール基、Ｃ１−４アルキルチオ基およびＣ１−４アルカノイルチオ基から成る群から選ばれる基、
（５）アミノ基、Ｃ１−４アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基およびＣ１−４アルカノイルアミノ基から成る群から選ばれる基、
（６）アシル基または
（７）ハロゲン原子を、
Ｒ４は
（１）(i)Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシルおよびＣ１−４アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、
（２）(i)Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシルおよびＣ１−４アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基、(ii)Ｃ１−３アルコキシ基および(iii)アシル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい複素環基、
（３）カルバモイル基、
（４）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−Ｃ１−１０アルキル−カルバモイル基、
（５）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−Ｃ３−７シクロアルキル−カルバモイル基、
（６）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、
（７）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、
（８）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい３ないし７員の環状アミノ−カルボニル基、
（９）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個有する５または６員の複素環−カルバモイル基または
（１０）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、カルボキシルおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルバモイル基を、
Ｒ６はハロゲン化されていてもよい低級アルキル基を、ｎは０ないし３の整数を示す。）で表される基を示す。］で表される化合物もしくはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬とりわけステロイドＣ17,20リアーゼ阻害作用を有する新規ナフタレン誘導体とその塩、及びそれを含んでなる医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
性ホルモンであるアンドロゲンやエストロゲンは細胞の分化・増殖を始めとして多彩な生理活性を有している。一方、ある種の疾患ではアンドロゲンやエストロゲンが増悪因子として作用することが明らかになっている。生体内におけるアンドロゲンの生合成においてステロイドＣ17,20リアーゼがその最終段階に関与していることが知られている。すなわち、ステロイドＣ17,20リアーゼは、コレステロールから生成する１７−ヒドロキシプレグネノロン及び１７−ヒドロキシプロゲステロンを基質として、デヒドロエピアンドロステロンおよびアンドロステンジオンを生成する。従って、ステロイドＣ17,20リアーゼを阻害する薬剤は、アンドロゲンの生成を抑制するとともにアンドロゲンを基質として合成されるエストロゲンの生成を抑制し、アンドロゲンやエストロゲンを憎悪因子とする疾患の予防及び治療薬として有用である。アンドロゲンまたはエストロゲンが憎悪因子となる疾患としては、例えば、前立腺癌、前立腺肥大症、男性化症、多毛症、男性型禿頭症、男児性早熟症、乳癌、子宮癌、卵巣癌、乳腺症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症、多曩胞性卵巣症候群などが挙げられる。
すでにステロイドＣ17,20リアーゼ阻害剤としてステロイドタイプの化合物及び非ステロイドタイプの化合物が知られている。ステロイドタイプの化合物は、例えば、ＷＯ ９２／１５４０４，ＷＯ ９３／２００９７，ＥＰ−Ａ ２８８０５３，ＥＰ−Ａ ４１３２７０等に開示されている。非ステロイドタイプの化合物としては、例えば、特開昭６４−８５９７５に（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル置換ベンズイミダゾール誘導体、ＷＯ９４／２７９８９及びＷＯ９６／１４０９０にカルバゾール誘導体、ＷＯ９５／０９１５７にアゾール誘導体、ＵＳ５,４９１,１６１ に１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体、ＷＯ９９／１８０７５にジヒドロナフタレン誘導体が示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
現在まで、医療の場で使用できるステロイドＣ17,20リアーゼ阻害剤はまだ得られておらず、医薬として有用性の高いステロイドＣ17,20リアーゼ阻害剤の早期開発が期待されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、優れたステロイドＣ17,20リアーゼ阻害剤を見いだすために鋭意研究を重ねた結果、式（Ｉ）で示す化合物がその特異な化学構造に基づいて予想外にも優れた医薬用途、特に優れたステロイドＣ17,20リアーゼ阻害活性を有しており、しかも毒性が少なく医薬品として優れた性質を有していることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は、
〔１〕式：
【化３２】
0004520012.tif 000002
［式中、Ｒは水素原子または保護基を、Ｒ1は低級アルキル基または環状アルキル基を、Ｒ2は式：
【化３３】
0004520012.tif 000003
（式中、Ａ1環は置換基を有していてもよい酸素原子を含む５または６員環を示し、Ａ2環およびＡ3環は置換基を有していてもよい）で表される基、式：
【化３４】
0004520012.tif 000004
（式中、Ｂ1環は置換基を有していてもよい酸素原子を含む５または６員環を示し、Ｂ2環およびＢ3環は置換基を有していてもよい）で表される基または式：
【化３５】
0004520012.tif 000005
（式中、Ｒ3およびＲ5はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基またはハロゲン原子を、Ｒ4は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基または置換基を有していてもよいカルバモイル基を、Ｒ6はハロゲン化されていてもよい低級アルキル基を、ｎは０ないし３の整数を示す。）で表される基を示す。］で表される化合物またはその塩、
〔２〕Ｒが（１）水素原子、（２）ホルミル基または（３）ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル−カルボニルおよびニトロから成る群から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ1-6アルキル−オキシカルボニル基、アリル−オキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、Ｃ7-10アラルキルオキシ−カルボニル基、トリチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル基またはＣ7-16アラルキル−オキシ−Ｃ1-6アルキル基を、
Ｒ1が直鎖状または分岐状のＣ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基を、
Ａ1環が(i)Ｃ1-4アルカノイル、カルボキシルおよびＣ1-4アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基、(ii)Ｃ1-3アルコキシ基、(iii)Ｃ1-6アルカノイル基、(iv)Ｃ1-4アルキルスルホニル基、(v)カルバモイル基、(vi)モノ又はジ−Ｃ1-10アルキルカルバモイル基、(vii)モノ又はジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル基、(viii)モノ又はジ−Ｃ7-16アラルキルカルバモイル基、(ix)スルファモイル基、(x)モノ又はジ−Ｃ1-10アルキルスルファモイル基、(xi)モノ又はジ−Ｃ6-14アリールスルファモイル基および(xii)モノ又はジ−Ｃ7-16アラルキルスルファモイル基から成る群から選ばれる置換基を１ないし４個有していてもよい、環構成原子として炭素原子および酸素原子を含み、さらに窒素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員環を、
Ａ2環およびＡ3環は置換可能な位置に(i)Ｃ1-4アルカノイル、カルボキシルおよびＣ1-4アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基、(ii)Ｃ1-3アルコキシ基、(iii)Ｃ1-6アルカノイル基、(iv)Ｃ1-4アルキルスルホニル基、(v)カルバモイル基、(vi)モノ又はジ−Ｃ1-10アルキルカルバモイル基、(vii)モノ又はジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル基、(viii)モノ又はジ−Ｃ7-16アラルキルカルバモイル基、(ix)スルファモイル基、(x)モノ又はジ−Ｃ1-10アルキルスルファモイル基、(xi)モノ又はジ−Ｃ6-14アリールスルファモイル基および(xii)モノ又はジ−Ｃ7-16アラルキルスルファモイル基から成る群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよく、
Ｂ1環が(i)Ｃ1-4アルカノイル、カルボキシルおよびＣ1-4アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基、(ii)Ｃ1-3アルコキシ基、(iii)Ｃ1-6アルカノイル基、(iv)Ｃ1-4アルキルスルホニル基、(v)カルバモイル基、(vi)モノ又はジ−Ｃ1-10アルキルカルバモイル基、(vii)モノ又はジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル基、(viii)モノ又はジ−Ｃ7-16アラルキルカルバモイル基、(ix)スルファモイル基、(x)モノ又はジ−Ｃ1-10アルキルスルファモイル基、(xi)モノ又はジ−Ｃ6-14アリールスルファモイル基および(xii)モノ又はジ−Ｃ7-16アラルキルスルファモイル基から成る群から選ばれる置換基を１ないし４個有していてもよい、環構成原子として炭素原子および酸素原子を含み、さらに窒素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員環を、
Ｂ2環およびＢ3環は置換可能な位置に(i)Ｃ1-4アルカノイル、カルボキシルおよびＣ1-4アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基、(ii)Ｃ1-3アルコキシ基、(iii)Ｃ1-6アルカノイル基、(iv)Ｃ1-4アルキルスルホニル基、(v)カルバモイル基、(vi)モノ又はジ−Ｃ1-10アルキルカルバモイル基、(vii)モノ又はジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル基、(viii)モノ又はジ−Ｃ7-16アラルキルカルバモイル基、(ix)スルファモイル基、(x)モノ又はジ−Ｃ1-10アルキルスルファモイル基、(xi)モノ又はジ−Ｃ6-14アリールスルファモイル基および(xii)モノ又はジ−Ｃ7-16アラルキルスルファモイル基から成る群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよく、
Ｒ3およびＲ5がそれぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ1-4アルカノイル、カルボキシルおよびＣ1-4アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基、
（３）ヒドロキシ基、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルカノイルオキシ基、カルバモイルオキシ基およびモノ又はジ−Ｃ1-4アルキル−カルバモイルオキシ基から成る群から選ばれる基、
（４）チオール基、Ｃ1-4アルキルチオ基およびＣ1-4アルカノイルチオ基から成る群から選ばれる基、
（５）アミノ基、Ｃ1-4アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基およびＣ1-4アルカノイルアミノ基から成る群から選ばれる基、
（６）ホルミル基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ1-4アルキルスルホニル基、カルバモイル基、モノ又はジ−Ｃ1-10アルキルカルバモイル基、モノ又はジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル基、モノ又はジ−Ｃ7-16アラルキルカルバモイル基、スルファモイル基、モノ又はジ−Ｃ1-10アルキルスルファモイル基、モノ又はジ−Ｃ6-14アリールスルファモイル基およびモノ又はジ−Ｃ7-16アラルキルスルファモイル基から成る群から選ばれるアシル基、または
（７）ハロゲン原子を、
Ｒ4が
（１）(i)Ｃ1-4アルカノイル、カルボキシルおよびＣ1-4アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基、(ii)Ｃ1-3アルコキシ基、(iii)Ｃ1-6アルカノイル基、(iv)Ｃ1-4アルキルスルホニル基、(v)カルバモイル基、(vi)モノ又はジ−Ｃ1-10アルキルカルバモイル基、(vii)モノ又はジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル基、(viii)モノ又はジ−Ｃ7-16アラルキルカルバモイル基、(ix)スルファモイル基、(x)モノ又はジ−Ｃ1-10アルキルスルファモイル基、(xi)モノ又はジ−Ｃ6-14アリールスルファモイル基および(xii)モノ又はジ−Ｃ7-16アラルキルスルファモイル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ6-14アリール基、
（２）(i)Ｃ1-4アルカノイル、カルボキシルおよびＣ1-4アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基、(ii)Ｃ1-3アルコキシ基、(iii)Ｃ1-6アルカノイル基、(iv)Ｃ1-4アルキルスルホニル基、(v)カルバモイル基、(vi)モノ又はジ−Ｃ1-10アルキルカルバモイル基、(vii)モノ又はジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル基、(viii)モノ又はジ−Ｃ7-16アラルキルカルバモイル基、(ix)スルファモイル基、(x)モノ又はジ−Ｃ1-10アルキルスルファモイル基、(xi)モノ又はジ−Ｃ6-14アリールスルファモイル基および(xii)モノ又はジ−Ｃ7-16アラルキルスルファモイル基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個有する３ないし１３員の複素環基、または
（３）カルバモイル基、
（４）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アシル、カルボキシルおよびＣ1-6アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−Ｃ1-10アルキル−カルバモイル基、
（５）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アシル、カルボキシルおよびＣ1-6アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−Ｃ3-7シクロアルキル−カルバモイル基、
（６）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アシル、カルボキシルおよびＣ1-6アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−Ｃ6-14アリール−カルバモイル基、
（７）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アシル、カルボキシルおよびＣ1-6アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいモノ又はジ−Ｃ7-16アラルキル−カルバモイル基、
（８）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アシル、カルボキシルおよびＣ1-6アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい３ないし７員の環状アミノ−カルボニル基、
（９）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アシル、カルボキシルおよびＣ1-6アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個有する５または６員の複素環−カルバモイル基または
（１０）ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アシル、カルボキシルおよびＣ1-6アルコキシ−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-6アルコキシ−カルバモイル基を、
Ｒ6がハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基を、
ｎが０ないし３の整数を示す第〔１〕項記載の化合物、
〔３〕Ｒは水素原子または保護基を、Ｒ1は低級アルキル基または環状アルキル基を、Ｒ2は式：
【化３６】
0004520012.tif 000006
（式中、Ａ環は酸素原子を含む５または６員環を示す）で表される基、式：
【化３７】
0004520012.tif 000007
（式中、Ｂ環は酸素原子を含む５または６員環を示す）で表される基または式：
【化３８】
0004520012.tif 000008
（式中、Ｒ3，Ｒ4およびＲ5は第〔１〕項記載と同意義を示す）で表される基を示す第〔１〕項記載の化合物、
〔４〕Ｒが水素原子を、Ｒ1が直鎖状または分岐状のＣ1-4アルキル基を、Ｒ2が式（３）で表される基であって、Ｒ4が置換基を有していてもよいカルバモイル基である第〔１〕項記載の化合物、
〔５〕Ｒが水素原子またはトリチル基を、
Ｒ1が直鎖状または分岐状のＣ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基を、
Ａ環が
【化３９】
0004520012.tif 000009
を、
Ｂ環が
【化４０】
0004520012.tif 000010
を、
Ｒ3が水素原子、Ｃ1-4アルキル基またはハロゲン原子を、
Ｒ4が
（１）Ｃ6-14アリール基、
（２）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個有する５または６員の複素環基、または
（３）カルバモイル基、
（４）ヒドロキシ、Ｃ3-7シクロアルキルまたはＣ1-6アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいモノ又はジ−Ｃ1-10アルキル−カルバモイル基、
（５）モノ又はジ−Ｃ3-7シクロアルキル−カルバモイル基、
（６）モノ又はジ−Ｃ6-14アリール−カルバモイル基、
（７）モノ又はジ−Ｃ7-16アラルキル−カルバモイル基、
（８）３ないし７員の環状アミノ−カルボニル基、
（９）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個有する５または６員の複素環−カルバモイル基または
（１０）Ｃ1-6アルコキシ−カルバモイル基を、
Ｒ5が水素原子またはＣ1-4アルキル基を示す第〔１〕項記載の化合物、
〔６〕Ｒが水素原子を、
Ｒ1が直鎖状または分岐状のＣ1-6アルキル基を、
Ｒ2が式（３）で表される基であって、
Ｒ3が水素原子を、
Ｒ4がＣ1-10アルキル−カルバモイル基またはＣ3-7シクロアルキル−カルバモイル基を、
Ｒ5が水素原子を示す第〔１〕項記載の化合物、
〔７〕(i)６−［１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−4−イル）−２−メチルプロピル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミド、
(ii)６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−Ｎ−イソプロピル−２−ナフタミド、
(iii)N−シクロプロピル−６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−２−ナフタミド、
(iv)６−[１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−Ｎ−メチル−２−ナフタミド、
(v)６−[１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−メチルブチル]−Ｎ−メチル−２−ナフタミド、
(vi)（Ｓ）−（−）−６−［１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−4−イル）−２−メチルプロピル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミド、
(vii)（Ｓ）−（−）−N−シクロプロピル−６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−２−ナフタミド、
(viii)（Ｓ）−（−）−６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−Ｎ−イソプロピル−２−ナフタミド、
(ix)（Ｓ）−（−）−６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル]−Ｎ−メチル−２−ナフタミド、
(x)（Ｓ）−（−）−６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル]−Ｎ−メチル−２−ナフタミド（特に、フマル酸塩）、またはその塩である第〔１〕項記載の化合物、
〔８〕水酸基が結合した炭素原子の絶対配置がＳ配置である第〔１〕項記載の化合物、
〔９〕第〔１〕項記載の化合物のプロドラッグ、
〔１０〕式：
【化４１】
0004520012.tif 000011
［式中、Ｒは水素原子または保護基を、Ｒ1は低級アルキル基または環状アルキル基を、Ｒ2は式：
【化４２】
0004520012.tif 000012
（式中、Ａ1環は置換基を有していてもよい酸素原子を含む５または６員環を示し、Ａ2環およびＡ3環は置換基を有していてもよい）で表される基、式：
【化４３】
0004520012.tif 000013
（式中、Ｂ1環は置換基を有していてもよい酸素原子を含む５または６員環を示し、Ｂ2環およびＢ3環は置換基を有していてもよい）で表される基または式：
【化４４】
0004520012.tif 000014
（式中、Ｒ3およびＲ5はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基またはハロゲン原子を、Ｒ4は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基または置換基を有していてもよいカルバモイル基を、Ｒ6はハロゲン化されていてもよい低級アルキル基を、ｎは０ないし３の整数を示す。）で表される基を示す。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する医薬組成物、
〔１１〕ステロイドＣ17,20リアーゼ阻害剤である第〔１０〕項記載の組成物、
〔１２〕抗腫瘍剤である第〔１０〕項記載の組成物、
〔１３〕乳癌または前立腺癌の予防・治療剤である第〔１０〕項記載の組成物、
〔１４〕式：
【化４５】
0004520012.tif 000015
［式中、Ｒは水素原子または保護基を、Ｒ1は低級アルキル基または環状アルキル基を、Ｒ2は式：
【化４６】
0004520012.tif 000016
（式中、Ａ1環は置換基を有していてもよい酸素原子を含む５または６員環を示し、Ａ2環およびＡ3環は置換基を有していてもよい）で表される基、式：
【化４７】
0004520012.tif 000017
（式中、Ｂ1環は置換基を有していてもよい酸素原子を含む５または６員環を示し、Ｂ2環およびＢ3環は置換基を有していてもよい）で表される基または式：
【化４８】
0004520012.tif 000018
（式中、Ｒ3およびＲ5はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基またはハロゲン原子を、Ｒ4は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基または置換基を有していてもよいカルバモイル基を、Ｒ6はハロゲン化されていてもよい低級アルキル基を、ｎは０ないし３の整数を示す。）で表される基を示す。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグとＬＨＲＨ調節薬とを併用することを特徴とするアンドロゲン低下剤、および
〔１５〕式：
【化４９】
0004520012.tif 000019
[式中、Ｒ1は低級アルキル基または環状アルキル基を、Ｒ2aは式：
【化５０】
0004520012.tif 000020
（式中、Ａ1環は置換基を有していてもよい酸素原子を含む５または６員環を示し、Ａ2環およびＡ3環は置換基を有していてもよい）で表される基、式：
【化５１】
0004520012.tif 000021
（式中、Ｂ1環は置換基を有していてもよい酸素原子を含む５または６員環を示し、Ｂ2環およびＢ3環は置換基を有していてもよい）で表される基または式：
【化５２】
0004520012.tif 000022
（式中、Ｒ3およびＲ5はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基またはハロゲン原子を示し、 Ｒ4aは置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいカルバモイル基またはハロゲン原子を、Ｒ6はハロゲン化されていてもよい低級アルキル基を、ｎは０ないし３の整数を示す。）で表される基を示す。]で表される化合物またはその塩と、式：
【化５３】
0004520012.tif 000023
（式中、Ｘは脱離基を、Ｒは水素原子または保護基を示す）で表される化合物とを反応させることを特徴とする式：
【化５４】
0004520012.tif 000024
（式中、各記号は前記と同意義である。）で表される化合物またはその塩の製造法、
〔１６〕哺乳動物に対して、式：
【化５５】
0004520012.tif 000025
［式中、Ｒは水素原子または保護基を、Ｒ1は低級アルキル基または環状アルキル基を、Ｒ2は式：
【化５６】
0004520012.tif 000026
（式中、Ａ1環は置換基を有していてもよい酸素原子を含む５または６員環を示し、Ａ2環およびＡ3環は置換基を有していてもよい）で表される基、式：
【化５７】
0004520012.tif 000027
（式中、Ｂ1環は置換基を有していてもよい酸素原子を含む５または６員環を示し、Ｂ2環およびＢ3環は置換基を有していてもよい）で表される基または式：
【化５８】
0004520012.tif 000028
（式中、Ｒ3およびＲ5はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基またはハロゲン原子を、Ｒ4は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基または置換基を有していてもよいカルバモイル基を、Ｒ6はハロゲン化されていてもよい低級アルキル基を、ｎは０ないし３の整数を示す。）で表される基を示す。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とするステロイドＣ17,20リアーゼ阻害方法、および
〔１７〕ステロイドＣ17,20リアーゼ阻害剤を製造するための式：
【化５９】
0004520012.tif 000029
［式中、Ｒは水素原子または保護基を、Ｒ1は低級アルキル基または環状アルキル基を、Ｒ2は式：
【化６０】
0004520012.tif 000030
（式中、Ａ1環は置換基を有していてもよい酸素原子を含む５または６員環を示し、Ａ2環およびＡ3環は置換基を有していてもよい）で表される基、式：
【化６１】
0004520012.tif 000031
（式中、Ｂ1環は置換基を有していてもよい酸素原子を含む５または６員環を示し、Ｂ2環およびＢ3環は置換基を有していてもよい）で表される基または式：
【化６２】
0004520012.tif 000032
（式中、Ｒ3およびＲ5はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基またはハロゲン原子を、Ｒ4は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基または置換基を有していてもよいカルバモイル基を、Ｒ6はハロゲン化されていてもよい低級アルキル基を、ｎは０ないし３の整数を示す。）で表される基を示す。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用を提供する。
【０００６】
Ｒ1で示される低級アルキル基としては、炭素数１ないし６の直鎖状または分枝状のものであり、その具体例としては、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシルなどのＣ1-6アルキル基などが挙げられ、環状アルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ3-6シクロアルキル基などが挙げられる。Ｒ1としては例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどのＣ1-4アルキル基が好ましい。
Ｒ2またはＲ2aで表される式（１）または（２）中、Ａ1環またはＢ1環は、環構成原子として炭素原子の他、酸素原子を含む５または６員環であるが、さらに窒素原子、イオウ原子を環構成原子として含んでいてもよい。
Ａ1環またはＢ1環の具体例としては、例えば、ピラン環、ジヒドロピラン環、ジオキソレン環、オキサゾール環、イソキサゾール環などが挙げられ、フラン環、ジヒドロフラン環、ジオキソレン環などが好ましい。
Ａ1環およびＢ1環は、それぞれ置換可能な位置に置換基を１ないし４個有していてもよい。このような置換基としては、例えば、置換基を有していてもよい低級アルキル、低級アルコキシ基、アシル基などが挙げられる。該置換基を有していてもよい低級アルキルとしては、例えばメチル、エチル、プロピル等の無置換のＣ1-4アルキルの他、これらのアルキル基にアセチル、プロピオニルなどのアルカノイル、カルボキシル、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニルなど）などのが置換したものなどが挙げられる。該低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどのＣ1-3アルコキシ基が挙げられる。該アシル基としては、例えばアルカノイル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニルなどのＣ1-6アルカノイル）、アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどのＣ1-4アルキルスルホニル）、置換基を有していてもよいカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなどのモノ−またはジ−Ｃ1-10アルキルカルバモイル基、例えばフェニルカルバモイル、ジフェニルカルバモイルなどのモノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル、例えばベンジルカルバモイル、ジベンジルカルバモイルなどのモノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキルカルバモイル基など）、置換基を有していてもよいスルファモイル（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイルなどのモノ−またはジ−Ｃ1-10アルキルスルファモイル基、例えばフェニルスルファモイル、ジフェニルスルファモイルなどのモノ−またはジ−Ｃ6-14アリールスルファモイル基、例えばベンジルスルファモイル、ジベンジルスルファモイルなどのモノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキルスルファモイル基など）などが用いられる。
Ａ2環、Ａ3環、Ｂ2環およびＢ3環は、それぞれ置換可能な位置に置換基を１ないし３個有していてもよい。このような置換基としては、Ａ1環およびＢ1環がそれぞれ有していてもよい置換基と同様のものが用いられる。
Ｒ3，Ｒ4aおよびＲ5で示される置換基を有していてもよい低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル等の無置換のＣ1-4アルキルの他、これらのアルキル基にアセチル、プロピオニルなどのＣ1-6アルカノイル、カルボキシル、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニルなど）などが置換したものなどが挙げられる。
Ｒ3，Ｒ4aおよびＲ5で示される置換基を有していてもよい水酸基としては、無置換の水酸基の他、例えば低級アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどのＣ1-4アルコキシ基）、低級アルカノイルオキシ（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシなどＣ1-4アルカノイルオキシ），置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ（例、無置換のカルバモイルオキシの他例えばメチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ、メチルエチルカルバモイルオキシなど１または２個のＣ1-4アルキル基で置換されたカルバモイルオキシ）などが挙げられる。
【０００７】
Ｒ3，Ｒ4aおよびＲ5で示される置換基を有していてもよいチオール基としては、無置換のチオール基の他、例えば低級アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオなどのＣ1-4アルキルチオ基）、低級アルカノイルチオ（例、アセチルチオ、プロピオニルチオなどＣ1-4アルカノイルチオ）などが挙げられる。
Ｒ3，Ｒ4aおよびＲ5で示される置換基を有していてもよいアミノ基としては、無置換のアミノ基の他、例えば低級アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノなどのＣ1-4アルキルアミノ基）、ジ低級アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのジＣ1-4アルキルアミノ)、Ｃ1-4アルカノイルアミノ（例、アセトアミド、プロピオンアミドなど）などが挙げられる。
Ｒ3，Ｒ4aおよびＲ5で示されるアシル基としては、例えばアルカノイル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニルなどのＣ1-6アルカノイル）、アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどのＣ1-4アルキルスルホニル）、置換基を有していてもよいカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなどのモノ−またはジ−Ｃ1-10アルキルカルバモイル基、例えばフェニルカルバモイル、ジフェニルカルバモイルなどのモノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル、例えばベンジルカルバモイル、ジベンジルカルバモイルなどのモノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキルカルバモイル基など）、置換基を有していてもよいスルファモイル（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイルなどのモノ−またはジ−Ｃ1-10アルキルスルファモイル基、例えばフェニルスルファモイル、ジフェニルスルファモイルなどのモノ−またはジ−Ｃ6-14アリールスルファモイル基、例えばベンジルスルファモイル、ジベンジルスルファモイルなどのモノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキルスルファモイル基など）などが挙げられる。
Ｒ3，Ｒ4aおよびＲ5で示されるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、沃素が挙げられる。
Ｒ4で示される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「芳香族炭化水素基」としては、例えば６ないし１８個の炭素原子から構成される単環式芳香族炭化水素基、縮合多環式芳香族炭化水素基などが挙げられ、具体的には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インデニル、２−アンスリルなどのＣ6-14アリール基が挙げられ、Ｃ6-10アリール基（例えば、フェニルなど）などが好ましい。
【０００８】
Ｒ4で示される「置換基を有していてもよい複素環基」における「複素環基」としては、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子などから選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む３ないし１３員、好ましくは５ないし９員、より好ましくは５または６員の複素環基（例、芳香族複素環基、非芳香族複素環基）などが用いられる。具体的には、該芳香族複素環基としては、例えば、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、キノリル（例、２−キノリル、４−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル、４−イソキノリル）、ピラジニル、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル）、ピロリル（例、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル）、インドリル（例、１−インドリル）、イソインドリル（例、１−イソインドリル、２−イソインドリル）、トリアゾリル（例、４−トリアゾリル）、テトラゾリル（例、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル）などが、該非芳香族複素環基としては、例えば、ピロリジル（例、１−ピロリジル）、ピペリジル（例、１−ピぺリジル）、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イルなどが挙げられる。なかでも、チアゾリル、ピリジル、ピリミダジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イルなどが好ましい。
Ｒ4で示される「置換基を有していてもよい複素環基」および「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「置換基」は、環の置換可能な位置に、１〜３個置換していてもよく、該置換基としては、置換基を有していてもよい低級アルキル、低級アルコキシ基、アシル基などが挙げられる。該置換基を有していてもよい低級アルキルとしては、例えばメチル、エチル、プロピル等の無置換のＣ1-4アルキルの他、これらのアルキル基にアセチル、プロピオニルなどのアルカノイル、カルボキシル、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニルなど）などが置換したものなどが挙げられる。該低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどのＣ1-3アルコキシ基が挙げられる。該アシル基としては、例えばアルカノイル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニルなどのＣ1-6アルカノイル）、アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどのＣ1-4アルキルスルホニル）、置換基を有していてもよいカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなどのモノ−またはジ−Ｃ1-10アルキルカルバモイル基、例えばフェニルカルバモイル、ジフェニルカルバモイルなどのモノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル、例えばベンジルカルバモイル、ジベンジルカルバモイルなどのモノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキルカルバモイル基など）、置換基を有していてもよいスルファモイル（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイルなどのモノ−またはジ−Ｃ1-10アルキルスルファモイル基、例えばフェニルスルファモイル、ジフェニルスルファモイルなどのモノ−またはジ−Ｃ6-14アリールスルファモイル基、例えばベンジルスルファモイル、ジベンジルスルファモイルなどのモノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキルスルファモイル基など）などが挙げられる。
【０００９】
Ｒ4で示される「置換基を有していてもよいカルバモイル基」としては、
（１）カルバモイル基、
（２）メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイルなどのモノ−またはジ−アルキルカルバモイル基（例、Ｃ1-10アルキルカルバモイル基）、
（３）シクロプロピルカルバモイル、シクロブチルカルバモイル、シクロペンチルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、シクロヘプチルカルバモイルなどのモノ又はジ−シクロアルキル−カルバモイル基（例、モノ又はジ−Ｃ3-7シクロアルキル−カルバモイル基）、
（４）フェニルカルバモイルなどのアリールカルバモイル基（例、Ｃ6-14アリールカルバモイル基）、
（５）ベンジルカルバモイルなどのアラルキルカルバモイル基（例、Ｃ7-16アラルキルカルバモイル基）
（６）３ないし７員、好ましくは５員の環状アミノ−カルボニル基、
（７）チアゾリル（例、２−チアゾリル）、ピリジル、ピリミダジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリルなどの炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個有する５または６員の複素環−カルバモイル基または
（８）メトキシカルバモイルなどのアルコキシカルバモイル基（例、Ｃ1-6アルコキシカルバモイル基）などが挙げられるが、なかでもメチルカルバモイル、エチルカルバモイルなどの低級アルキルカルバモイル基（例、Ｃ1-6アルキルカルバモイル基）が好ましい。
これらのカルバモイル基は、置換可能な位置にヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、Ｃ1-6アルキル（例、メチル、エチル）、Ｃ3-7シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、Ｃ1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ）、Ｃ1-6アシル（例、ホルミル、アセチル、エチルカルボニル）、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）などの置換基を１ないし３個程度有していてもよい。
【００１０】
Ｒ6で示されるハロゲン化されていてもよい低級アルキル基としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子を１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよいＣ1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）などが用いられ、なかでもフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子を１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよいＣ1-3アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル）などが好ましく、特にメチル、エチル、トリフルオロメチルなどが好ましい。
ｎは０ないし３の整数を示し、置換基Ｒが０ないし３個置換していてもよいことを示す。ｎとしては、０、１または２が好ましい。
Ｒで示される保護基としては、例えば、ホルミル、それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ1-6アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、フェニルカルボニル、Ｃ1-6アルキル−オキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、アリル−オキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、Ｃ7-10アラルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなどのフェニル−Ｃ1-4アルキルオキシ−カルボニルなど）、トリチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｃ7-16アラルキル−オキシ−Ｃ1-6アルキル（例えば、ベンジル−オキシ−メチルなど）などが用いられ、なかでもトリチルが好ましい。保護基中の置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、バレリルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
Ｘで示される脱離基としては、ハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、アルキルまたはアリールスルホニルオキシ基（メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなど）などが挙げられる。
【００１１】
本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物としては、例えば、次の化合物が好ましい。
（Ａ）Ｒが水素原子、Ｒ1が直鎖状または分岐状のＣ1-4アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｒ2が式（３）で表される基であって、Ｒ4が置換基を有していてもよいカルバモイル基である化合物（Ｉ）。
（Ｂ）Ｒが水素原子またはトリチル基を、
Ｒ1が直鎖状または分岐状のＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）またはＣ3-6シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）を、
Ａ環が
【化６３】
0004520012.tif 000033
を、
Ｂ環が
【化６４】
0004520012.tif 000034
を、
Ｒ3が水素原子、Ｃ1-4アルキル基またはハロゲン原子を、
Ｒ4が
（１）Ｃ6-14アリール基（例、フェニル、ナフチル）、
（２）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個有する５または６員の複素環基（例、チアゾリル、ピリジル、ピリミダジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）、
（３）カルバモイル基、
（４）ヒドロキシ、Ｃ3-7シクロアルキルまたはＣ1-6アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいモノ又はジ−Ｃ1-10アルキル−カルバモイル基（特に、モノ又はジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基）、
（５）モノ又はジ−Ｃ3-7シクロアルキル−カルバモイル基、
（６）モノ又はジ−Ｃ6-14アリール−カルバモイル基（例、モノ又はジ−フェニル−カルバモイル基）、
（７）モノ又はジ−Ｃ7-16アラルキル−カルバモイル基（例、モノ又はジ−ベンジル−カルバモイル基、
（８）３ないし７員の環状アミノ−カルボニル基、
（９）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個有する５または６員の複素環−カルバモイル基（例、チアゾリル）または
（１０）Ｃ1-6アルコキシ−カルバモイル基（特に、Ｃ1-3アルコキシ−カルバモイル基）を、
Ｒ5が水素原子またはＣ1-4アルキル基を示す化合物（Ｉ）。
【００１２】
（Ｃ）Ｒが水素原子を、Ｒ1が直鎖状または分岐状のＣ1-6アルキル基（特に、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルなど）を、Ｒ2が式（３）で表される基であって、Ｒ3が水素原子を、Ｒ4がモノ又はジ−Ｃ1-10アルキル−カルバモイル基を、Ｒ5が水素原子を示す化合物（Ｉ）。
（Ｄ）後述する実施例１〜５４で製造される化合物。
（Ｅ）(i)６−［１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−4−イル）−２−メチルプロピル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミド（実施例９−(ii)）、
(ii)６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−Ｎ−イソプロピル−２−ナフタミド（実施例２６）、
(iii)N−シクロプロピル−６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−２−ナフタミド（実施例２８）、
(iv)６−[１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−Ｎ−メチル−２−ナフタミド（実施例５１）、
(v)６−[１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−メチルブチル]−Ｎ−メチル−２−ナフタミド（実施例５４）、
(vi)（Ｓ）−（−）−６−［１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−4−イル）−２−メチルプロピル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミド（実施例５５）、
(vii)（Ｓ）−（−）−N−シクロプロピル−６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−２−ナフタミド（実施例５７）、
(viii)（Ｓ）−（−）−６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−Ｎ−イソプロピル−２−ナフタミド（実施例５８）、
(ix)（Ｓ）−（−）−６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル]−Ｎ−メチル−２−ナフタミド（実施例６５−（ｉ））、
(x)（Ｓ）−（−）−６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル]−Ｎ−メチル−２−ナフタミド・フマル酸塩（実施例６５−（ii））。
【００１３】
本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物は、塩を形成していてもよく、該塩としては酸付加塩、例えば無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩など）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など）などが挙げられる。
尚、一般式（Ｉ）で表わされる化合物またはその塩は水和物であってもよく、以下、塩、水和物も含め化合物（Ｉ）と称する。
化合物（I）のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応によりステロイドＣ17,20リアーゼ阻害作用を有する化合物（I）に変換する化合物をいう。
化合物（I）のプロドラッグとしては、化合物（I）のイミダゾール窒素がアシル化またはアルキル化された化合物（例、ジメチルアミノスルホニル化、アセトキシメチル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ベンジルオキシメチル化された化合物など）；化合物（I）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、硫酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（I）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。
【００１４】
化合物（I）のプロドラッグはそれ自身であっても、薬理学的に許容される塩であってもよい。このような塩としては、化合物（Ｉ）のプロドラッグがカルボキシル基等の酸性基を有する場合、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、亜鉛、鉄、銅等の遷移金属等）や有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの有機アミン類、アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸類等）などとの塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）のプロドラッグがアミノ基等の塩基性基を有する場合、無機酸や有機酸（例、塩酸、硝酸、硫酸、燐酸、炭酸、重炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸等との塩が挙げられる。
また、化合物（I）のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。
分子内に１ないしそれより多い不斉炭素を有するが、これら不斉炭素に関しＲ配置、Ｓ配置のいずれも本発明に包含される。
化合物（Ｉ）としては、水酸基が結合した炭素原子の絶対配置がＳ配置である化合物が好ましい。
本明細書全体において式（Ｉ）、（Ｉ'）、（Ｉ''）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩ'）（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶ'）、（Ｖ）、（ＶＩ）、(XIV)、（ＸＶ）および (XVI)で表される化合物において、塩基性基または酸性基を有する化合物はそれぞれ酸付加塩との塩または塩基との塩を形成しうる。これらの酸付加塩および塩基との塩は前記化合物（Ｉ）で述べたものと同様のものが挙げられる。以下それぞれの式で表される化合物はその塩を含めて化合物（式の符号）と略す。例えば式（ＩＩ）で表される化合物およびその塩を単に化合物（ＩＩ）という。
【００１５】
化合物（Ｉ）は、例えば以下に示される方法等によって製造される。
原料化合物及び合成中間体は、遊離体のほか化合物（Ｉ）と同様の塩として用いてもよく、また反応混合液のまま、あるいは公知の手段に従って単離した後に反応に供してもよい。
【化６５】
0004520012.tif 000035
[式中、Ｍは 金属またはその塩を示し、 他の記号は前記と同意義である。]
Ｍで示される金属としてはリチウムまたはマグネシウムなどが挙げられ、金属塩としては例えばマグネシウムクロリド、マグネシウムブロミドなどの金属ハライドなどが挙げられる。
【００１６】
[工程ＡおよびＢ]
化合物（III）をアルキルリチウムまたはアルキルマグネシウムハライド等と反応させて有機金属化合物(III')に変換し、続いて化合物（II）と反応させると化合物（Ｉ）を得ることができる。
本反応で用いられるアルキルリチウムとしてはｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等のＣ1-4アルキルリチウムが挙げられ、特にｔ−ブチルリチウムが好ましい。アルキルリチウムの使用量は原料化合物（III）１モルに対して１モルから３倍モル量、好ましくは１〜１．５倍モル量である。アルキルリチウムを反応させる場合の反応温度は−１００℃から０℃、好ましくは−８０℃〜−２０℃である。アルキルマグネシウムハライドとしてはエチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムクロリドなどが挙げられ、エチルマグネシウムハライドが好ましい。その使用量は原料化合物(III)１モルに対して１モルから１０倍モル量、好ましくは１モルから４モルである。化合物(III)に対してアルキルマグネシウムハライドを反応させる場合、反応温度は−４０℃から６０℃、好ましくは−２０℃から４０℃である。反応時間は５分から２０時間程度である。本反応は通常反応に影響のない有機溶媒中で行われる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)などのエーテル類、ヘキサン、ペンタンなどの飽和炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類などが用いられ、これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。化合物（II）は化合物（III）に対して０．１当量ないし１０当量、好ましくは０．２〜２当量である。
【００１７】
[工程ＣおよびＤ]
化合物（IV）にアルキルリチウムやマグネシウム等の金属を反応させて有機金属化合物(IV')に変換した後、化合物（V）と反応させると化合物（I）を得ることができる。
本反応で用いられるアルキルリチウムとしては ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等のＣ1-4アルキルリチウムが挙げられる。アルキルリチウムの使用量は原料化合物（IV）１モルに対して１モルから３倍モル量、好ましくは１〜１．５倍モル量である。アルキルリチウムを反応させる場合の反応温度は−１００℃から０℃、好ましくは−８０℃〜−２０℃である。反応時間は５分から２０時間程度である。化合物（ＩＶ）に金属マグネシウムを反応させる場合、その使用量は化合物(IV)１モルに対して１モルから３倍モル量、好ましくは１モルから１．５倍モルである。反応温度は−２０℃ から１００℃、好ましくは１０℃から５０℃である。本反応は通常反応に影響のない有機溶媒中で行われる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)などのエーテル類、ヘキサン、ペンタンなどの飽和炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類などが用いられ、これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。化合物（Ｖ）の使用量は化合物（IV）1モルに対して０．１モルないし１０倍モル、好ましくは０．２〜２倍モルである。
[工程Ｅ]
化合物(VI)に有機金属化合物(VII)を反応させると化合物(I)が得られる。化合物(VII)は化合物(VI)に対し、０．５ないし１０倍モル、好ましくは１ないし５倍モル用いられる。反応温度は−８０℃ から５０℃、好ましくは−５０℃から２０℃である。本反応は通常反応に影響のない有機溶媒中で行われる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)などのエーテル類、ヘキサン、ペンタンなどの飽和炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類などが用いられ、これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。
[工程Ｆ]
化合物（Ｉ）のＲが保護基である場合、それ自体公知またはそれに準じた方法で保護基を除去し、化合物（Ｉ'）を得ることができる。例えば、Ｒがトリチル基の場合、酸性条件下での処理、または水素化分解によりトリチル基を除去することができる。該酸としては、ぎ酸、酢酸等の有機酸、塩酸等の無機酸などが使用される。反応にはアルコール類、ＴＨＦ等のエーテル類など、反応に不活性な溶媒を用いて行うこともできる。反応温度は通常 ０℃〜１００℃である。
[工程Ｇ]
工程Ｇはラセミ体である化合物（Ｉ'）を光学活性な化合物（Ｉ''）に分割する工程である。
【００１８】
化合物（Ｉ'）はそれ自体公知またはそれに準じた方法で光学分割を行い、化合物（Ｉ''）を得ることができる。光学分割法としては光学活性カラムを用いる液体クロマトグラフィー法、光学活性な酸または塩基を用いるジアステレオマー塩法等が挙げられる。
上記反応によって、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物（Ｉ）、（Ｉ'）および（Ｉ''）は、公知の手段例えば転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィーなどにより反応溶液から単離、精製することができる。
また、上記各反応において、反応に供される化合物またはその塩において、反応に関与しないアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基に対して、保護基を用いてもよく、保護基の付加、除去は公知の手段により行うことができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ1-6アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、フェニルカルボニル、Ｃ1-6アルキル−オキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ7-10アラルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなどのフェニル−Ｃ1-4アルキルオキシ−カルボニルなど）、トリチル、フタロイルまたはＮ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ホルミル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、バレリルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
【００１９】
カルボキシル基の保護基としては、例えば置換基を有していてもよい、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、トリチルまたはシリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素など）、ホルミル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、バレリルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば置換基を有していてもよい、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、Ｃ7-10アラルキル（例えば、ベンジルなどのフェニル−Ｃ1-4アルキルなど）、ホルミル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、フェニルオキシカルボニル、ベンゾイル、（Ｃ7-10アラルキルオキシ）カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなどのフェニル−Ｃ1-4アルキルオキシ−カルボニルなど）、ピラニル、フラニルまたはシリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素など）、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルなど）、フェニル、Ｃ7-10アラルキル（例えば、ベンジルなどのフェニル−Ｃ1-4アルキルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。
また、保護基の除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じた方法が用いられるが、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
【００２０】
化合物Ａは、例えば以下の方法で合成することが可能である。
【化６６】
0004520012.tif 000036
【００２１】
化合物(VIII)を不活性溶媒中（例、ＴＨＦ，ジエチルエーテル）、２ないし５当量のエチルマグネシウムブロミドで処理するとイミダゾールのグリニヤール試薬が得られる。本品と化合物(IX)を同溶媒中反応させると化合物（Ａ'）を得ることができる。化合物（Ａ'）は化合物(VIII)をｔ−ブチルリチウムで処理してイミダゾールのリチウム塩に変換した後、化合物(IX)と反応させることによっても得ることができる。化合物Ａ'は光学活性カラム（例、CHIRALPAK AD、ダイセル化学工業製）を用いるクロマトグラフィーによって化合物Ａに分割することができる。また、光学活性な酸とのジアステレオマー塩を生成させ、溶解度の差を利用して所望の光学活性体を分離することもできる。
【００２２】
化合物Ｂは、例えば以下の方法で合成することが可能である。
【化６７】
0004520012.tif 000037
[式中、ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウムを示す。]
【００２３】
化合物(XI)をアルキルリチウム（例、n−ブチルリチウム）と反応させてリチウム塩に変換した後、化合物(XII)と反応させることにより化合物Ｂ'を得ることができる。本反応で用いられるアルキルリチウムの量は１ないし２当量、好ましくは１ないし１．５当量である。反応温度は−８０℃から０℃、好ましくは−８０℃から−２０℃である。反応溶媒としてはＴＨＦなどが好ましい。化合物Ｂ'は化合物Ａ'と同様な方法により化合物Ｂに分割することができる。
【００２４】
化合物Ｃは、例えば以下の方法で合成することが可能である
【化６８】
0004520012.tif 000038
[式中、Ａｃはアセチル基を、Ｐｈはフェニル基を示し、他の記号は前記と同意義である。]
【００２５】
化合物(XI)をアルキルリチウム（例、n−ブチルリチウム）と反応させてリチウム塩に変換した後、化合物(XV)と反応させることにより化合物(XVI)を得ることができる。本反応で用いられるアルキルリチウムの量は１ないし２当量、好ましくは１ないし１．５当量である。反応温度は−８０℃から０℃、好ましくは−８０℃から−２０℃である。反応溶媒としてはＴＨＦなどが好ましい。
化合物（XVI）は文献公知（Buchwaldら、Tetrahedron Letters, Vol.38, pp．6367-6370, 1997）の方法で化合物（XVII）および化合物（XVIII）に変換することができる。化合物(XVIII)をアセチル化した後、保護基を除去すると化合物Ｃ'が得られる。化合物Ｃ'は化合物Ａ'と同様な方法により化合物Ｃに分割することができる。
化合物（Ｉ）、化合物Ａ，化合物Ｂ，化合物Ｃは酸との塩を形成することにより安定な結晶として得ることができる。該塩は水に対する溶解度が高まり、経口吸収性も優れている。該酸としてはフマル酸、蓚酸、りんご酸などの有機酸が好ましく、特にフマル酸が好ましい。
化合物（Ｉ），Ａ，Ｂ，Ｃは光学活性カラム（例えば、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ、ダイセル化学工業製）を用いることにより効率よく光学分割することができる。また、光学活性な酸とのジアステレオマー塩を生成させ、溶解度の差を利用して所望の光学活性体を分離することができる。
【００２６】
化合物（Ｉ）、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ[以下本発明の化合物という]は医薬として優れた効果を有しており、特にステロイドＣ17,20リアーゼに対し優れた阻害活性を有する。本発明の化合物は毒性が低く、副作用も少ないので、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラットなど、特にヒト）に対して、例えば（ｉ）アンドロゲンあるいはエストロゲン低下薬、（ii）アンドロゲンあるいはエストロゲンに関連する疾病、例えば（１）悪性腫瘍（例えば、前立腺癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌など）の原発癌、転移または再発、（２）それらの癌に伴う諸症状（例えば、痛み、悪液質など）、（３）前立腺肥大症、男性化症、多毛症、男性型禿頭症、男児性早熟症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮腺筋症、乳腺症、多曩胞性卵巣症候群などのような各種疾病の治療および予防薬として有用である。
本発明の化合物は、単剤で使用しても優れた効果を示すが、さらに他の医薬製剤および療法と併用することによって、その効果をより一層増強させることができる。併用剤および療法としては、例えば性ホルモン剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物アルカロイド、免疫療法剤などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
ホルモン系薬剤として、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン剤（例えば、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェンなど）、ピル製剤、メピチオスタン、テストラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンなど）、ＬＨ−ＲＨアンタゴニスト（例えば、ガニレリクス、セトロレリクス、アバレリクスなど）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例えば、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタンなど）、抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミドなど）、５α−レダクターゼ阻害薬（例えば、フィナステリド、エプリステリドなど）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例えば、コルチゾール、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロンなど）、アンドロゲン合成阻害薬（例えば、アビラテロンなど）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例えば、リアロゾールなど）などが挙げられる。
【００２７】
アルキル化剤として、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンなどが挙げられる。
代謝拮抗剤として、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例えば、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフールなど）、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリンなどが挙げられる。
抗癌性抗生物質として、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ3、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン、などが挙げられる。
【００２８】
植物アルカロイドとして、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ビノレルビンなどが挙げられる。
免疫療法剤（ＢＲＭ）として、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾールなどが挙げられる。
その他、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例えば、イリノテカン、トポテカンなど）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例えば、ソブゾキサンなど）、分化誘導剤（例えば、レチノイド、ビタミンＤ類など）、増殖因子阻害薬（例えば、スラミンなど）、抗体（例えば、ハーセプチンなど）、血管新生阻害薬、α−ブロッカー（例えば、塩酸タムスロシンなど）、チロシンキナーゼ阻害薬なども用いることができる。
また、本発明の化合物を投与する化学療法とともに、例えば除睾術を含む手術、温熱療法、放射線療法など化学療法以外の療法を併用することもできる。
特に、本発明の化合物は、ＬＨＲＨ調節薬（ＬＨＲＨモジュレーター）、例えばＬＨＲＨアゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンなど）あるいはLHRHアンタゴニスト（例えば、ガニレリクス、セトロレリクス、アバレリクスなど）と併用することにより、より効果的に血中のアンドロゲンあるいはエストロゲンを除去することができる。
このように、本発明の化合物はステロイドＣ17,20リアーゼに対する選択性が高く、ＣＹＰ３Ａ４等の薬物代謝酵素に影響を与えることなくアンドロゲン濃度を低下させる。
【００２９】
医薬的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、増粘剤；液状製剤における溶剤、分散剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして適宜適量配合される。また必要に応じて、常法にしたがって防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの添加物を用いることもできる。賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。増粘剤の好適な例としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体などが挙げられる。溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。分散剤の好適な例としては、例えば、ツイーン（Tween）８０，ＨＣＯ  ６０，ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸クセリセリン、などの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
【００３０】
本発明の医薬製剤は、常法に従って製造することができ、製剤中の本発明の化合物の含有割合は通常０.１〜１００％（w／w）である。具体例を以下に示す。
（１）錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤：
本発明の化合物に、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤などを添加して圧縮成型し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的とするコーティングを行うことにより製造することができる。
（２）注射剤：
本発明の化合物を、例えば分散剤、保存剤、等張化剤などと共に水性注射剤として、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤として成型することにより製造することができる。
（３）座剤：
本発明の化合物を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の組成物とすることにより製造される。このような組成物に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド（例えば、カカオ脂、ウイテプゾル類など）、中級脂肪酸（例えば、ミグリオール類など）、あるいは植物油（例えば、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられる。水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
これらの製剤における本発明の化合物の配合割合は、製剤の種類により異なるが、通常０.０１〜５０％配合される。
【００３１】
前記医薬製剤における本発明の化合物の使用量は、選択される化合物、投与対象に選ばれる動物種、その投与回数などにより変化するが、広範囲にわたって有効性を発揮する。例えば、成人の固形腫瘍患者（例えば、前立腺癌患者）に対して、本発明の医薬製剤を経口投与する場合の一日当たりの投与量は、本発明の本発明の化合物の有効量として、通常、約０.００１ないし約５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０.１ないし約４０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは、約０.５ないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重であるが、非経口投与の場合や他の抗癌剤と併用される場合は、一般にこれらの投与量より少ない値になる。しかし、実際に投与される化合物の量は、化合物の選択、各種製剤形態、患者の年齢、体重、性別、疾患の程度、投与経路、その投与を実施する期間および間隔などの状況によって決定されるものであり、医師の判断によって随時変更が可能である。
前記医薬製剤の投与経路は、種々の状況により特に制限されないが、例えば経口あるいは非経口経路で投与することができる。ここで使用される「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、腟内および腹腔内などへの投与を含む。
前記医薬製剤の投与期間および間隔は、種々の状況に応じて変更されるものであり、医師の判断により随時判断されるものであるが、分割投与、連日投与、間歇投与、短期大量投与、反復投与などの方法がある。例えば、経口投与の場合は、１日１ないし数回（特に１日2ないし３回）に分割して投与することが望ましい。また、徐放性の製剤として投与することや長時間かけて点滴静注することも可能である。
【００３２】
【発明の実施の形態】
本発明はさらに下記の実施例、製剤例、試験例で詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。実施例中の略号は次の意味を有する。
s：シングレット，d：ダブレット，t：トリプレット，q：クワルテット，dd：ダブルダブレット，dt：ダブルトリプレット，m：マルチプレット，br：幅広い，J：カップリング定数，室温：０〜３０℃，ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド，ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【００３３】
【実施例】
参考例1
１-（６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ナフチル）−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−4−イル）−１−プロパノールの製造
６−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシナフタレン(60.0 g)をＴＨＦ(600 mL)に溶解させ-70 ℃に冷却した。n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6 M : 111 mL)をゆっくりと滴下し30分間撹拌した後，１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−4−イルカルボアルデヒド(52.1 g)のＴＨＦ溶液(200 mL)を滴下した。-70 ℃で30分間撹拌後、水を加え反応を停止させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出後、合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し無色粉末の表題化合物(79.5 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.23 (6H, s), 0.75 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.95 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (9H, s), 2.45-2.59 (1H, m), 3.66 (1H, s), 6.80 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.11-7.16 (6H, m), 7.30-7.34 (11H, m), 7.49 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 7.60 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.68 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.94 (1H, s).
IR (KBr) : 3158, 2955, 2930, 1601, 1493, 1480, 1445, 1260, 843 cm-1.
【００３４】
参考例2
６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−4−イル）プロピル）−２−ナフトールの製造
１−（６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ナフチル）−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−4−イル）−１−プロパノール(35.0 g)をＴＨＦ(100 mL)に溶解させ0 ℃に冷却後、テトラブチルアンモニウムフルオライドのＴＨＦ溶液(1 M : 100 mL)を滴下した。室温で１時間撹拌後、溶媒を留去し残さに水を加えた。生じた沈殿を濾取しエーテルおよび水で洗浄後、乾燥し無色粉末の表題化合物(28.3 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ : 0.76 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.95 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.27-2.71 (1H, m), 6.86 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.05-7.17 (7H, m), 7.31-7.38 (11H, m), 7.48 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 7.58 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.67 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.85 (1H, s).
IR (KBr) : 3598, 2965, 1603, 1445, 1250, 1223, 1171, 760, 748, 702 cm-1.
参考例3
６−［１−（ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−２−ナフチル トリフルオロメタンスルホネートの製造
６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−4−イル）プロピル）−２−ナフトール(27.0 g)をピリジン(200 mL)に溶解させ0 ℃に冷却後、無水トリフルオロメタンスルホン酸(9.1 mL)をゆっくり滴下した。氷冷下で1時間撹拌後、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し乾燥後濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製後、イソプロピルエーテルから再結晶を行い無色粉末の表題化合物(29.6 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.73 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.96 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.47-2.60 (1H, m), 3.72 (1H, br s), 6.82 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.10-7.17 (6H, m), 7.30-7.35 (11H, m), 7.65 (1H, dd, J=1.7, 8.6 Hz), 7.70 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.88 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.11 (1H, s).
IR (KBr) : 3164, 2965, 1431, 1412, 1242, 1211, 1142, 909, 897, 748, 702 cm-1.
【００３５】
参考例4
６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−4−イル）プロピル）−２−ナフトニトリルの製造
６−［１−（ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−２−ナフチル トリフルオロメタンスルホネート(2.0 g)、シアン化亜鉛(240 mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(196 mg)をＤＭＦ(20 mL)に溶解させ80 ℃で4時間撹拌した。5%アンモニア溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：ＴＨＦ＝１：１）で精製後、ヘキサン−ＴＨＦから再結晶を行い淡褐色粉末の表題化合物(1.60 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.72 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.97 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.47-2.60 (1H, m), 3.76 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.09-7.16 (6H, m), 7.30-7.37 (10H, m), 7.57 (1H, dd, J=1.5, 8.6 Hz), 7.68 (1H, dd, J=1.7, 8.8 Hz), 7.79 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.87 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.12 (1H, s), 8.17 (1H, s)IR (KBr) : 3253, 2969, 2224, 1493, 1447, 1171, 747, 702 cm-1.
参考例5
６−（１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−4−イル）−２−メチルプロピル）−２−ナフトニトリルの製造
６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−4−イル）プロピル）−２−ナフトニトリル(1.40 g)とピリジン塩酸塩(606 mg)をメタノール−クロロホルム混合溶液(1 : 1, 8 mL)に溶解させ60 ℃で2 時間撹拌した。飽和重曹水で中和後、溶媒を留去し、残さをエタノールに溶解させ不溶物を濾過した。濾液を濃縮し残さをカラムクロマトグラフィー（溶出液、ジクロロメタン：メタノール＝３０：１→１０：１）で精製後、酢酸エチルから再結晶を行い無色粉末の表題化合物(737 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.78 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.97 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.69-2.82 (1H, m), 7.03 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.53 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.58 (1H, dd, J=1.7, 8.6 Hz), 7.75 (1H, dd, J=1.6, 8.8 Hz), 7.83 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.92 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.12 (1H, s), 8.19 (1H, s).
IR (KBr) : 3250, 2980, 2230, 1346, 1242, 1113, 1034, 1019, 895, 822 cm-1.
【００３６】
参考例6
１−（６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５−クロロ−２−ナフチル）−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノ−ルの製造
1−クロロ−６−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシナフタレン(13.5 g)を用いて参考例1と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(17.3 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.25 (6H, s), 0.74 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.95 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.07 (9H, s), 2.45−2.59 (1H, m), 3.70 (1H, s), 6.80 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.07−7.16 (7H, m), 7.29−7.34 (10H, m), 7.59 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.61 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.99 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.07 (1H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr) : 3155, 2957, 1599, 1474, 1360, 1252, 1020, 964, 841, 700 cm-1.
参考例7
１−クロロ−６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトールの製造
１−（６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５−クロロ−２−ナフチル）−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノ−ル(12.5 g)を用いて参考例2と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(9.3 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD)δ: 0.73 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.48−2.61 (1H, m), 6.86 (1H, d, J=1.4 Hz), 6.90 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.12−7.17 (6H, m), 7.31−7.47 (12H, m), 7.85 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=9.2 Hz).
IR (KBr) : 3533, 2971, 1485, 1350, 1310, 1001, 758, 702 cm-1.
参考例8
１−クロロ−６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−２−ナフチル  トリフルオロメタンスルフォネ−トの製造
１−クロロ−６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフト−ル(8.8 g)を用いて参考例3と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(10.2 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.72 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.48−2.61 (1H, m), 3.75 (1H, s), 6.82 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.09−7.16 (6H, m), 7.30−7.37 (10H, m), 7.40 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.75 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.81 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.15 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.19 (1H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr) : 3194, 2965, 1422, 1221, 1134, 828, 702 cm-1.
【００３７】
参考例9
メチル  １−クロロ−６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトエートの製造
１−クロロ−６−[１−（ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−２−ナフチル  トリフルオロメタンスルフォナ−ト(3.0 g)を用いて実施例8−(i)と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(2.3 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.72 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.97 (3H, d, J=6.0 Hz), 2.44−2.61 (1H, m), 3.79 (1H, s), 3.98 (3H, s), 6.82 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.09−7.14 (6H, m), 7.31−7.38 (10H, m), 7.70 (1H, dd, J=1.8, 9.0 Hz), 7.75 (s, 2H), 8.09 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.34 (1H, d, J=9.2 Hz).
IR (KBr) : 3162, 1732, 1240, 1012, 747, 700 cm-1.
参考例10
１−（６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５−メチル−２−ナフチル）−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノ−ルの製造
６−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−メチルナフタレン(17.0 g)を用いて参考例1と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(21.6 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.22 (6H, s), 0.75 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.95 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.05 (9H, s), 2.50 (3H, s), 3.64 (1H, s), 6.80 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.03 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.10−7.16 (6H, m), 7.28−7.34 (10H, m), 7.55 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J=1.8, 9.0 Hz), 7.81 (1H, d, J=9.0 hz), 7.92 (1H, d, J=1.8 Hz).
IR (KBr) : 3200, 2961, 1472, 1242, 839, 702 cm-1.
参考例11
６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−１−メチル−２−ナフト−ルの製造
１−（６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５−メチル−２−ナフチル）−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノ−ル(20 g)を用いて参考例2と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(15.6 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.69 (1H, d, J=6.6 Hz), 1.03 (1H, d, J=6.6 Hz), 2.30−2.43 (1H, m), 2.43 (3H, s), 3.89 (1H, s), 6.04 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.49 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.85−6.93 (2H, m), 7.21−7.25 (6H, m), 7.37−7.48 (10H, m), 7.55 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (1H, d, J=1.0 Hz).
IR (KBr) : 3511, 2976, 1485, 1445, 1348, 1169, 1001, 758, 702 cm-1.
【００３８】
参考例12
６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−１−メチル−２−ナフチル  トリフルオロメタンスルフォナートの製造
６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−１−メチル−２−ナフトール(14 g)を用いて参考例3と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(10.7 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.73 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.96 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.48−2.63 (1H, m), 2.67 (3H, s), 3.70 (1H, s), 6.82 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.10−7.16 (6H, m), 7.29−7.35 (11H, m), 7.69−7.74 (2H, m), 7.95 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.07 (1H, d, J=1.8 Hz).
IR (KBr) : 3208, 2973, 1408, 1219, 1140, 897, 702 cm-1.
参考例13
メチル  ６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−１−メチル−２−ナフトエートの製造
６−[１−（ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−１−メチル−２−ナフチル  トリフルオロメタンスルフォナート(6.0 g)を用いて実施例8−(i)と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(4.2 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.74 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.76 (3H, d, J=6.0 Hz), 2.48−2.62 (1H, m), 2.91 (3H, s), 3.74 (1H, s), 3.94 (3H, s), 6.82 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.10−7.15 (6H, m), 7.30−7.34 (10H, m), 7.64−7.70 (2H, m), 7.80 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.02 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.08 (1H, d, J=9.2 Hz).
IR (KBr) : 3162, 2969, 1719, 1445, 1240, 1173, 747, 700 cm-1.
参考例14
１−（６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−7−メチル−２−ナフチル）−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノ−ルの製造
６−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メチルナフタレン(14.5 g)を用いて参考例1と同様の反応を行い、淡黄色粉末の表題化合物(19.2 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.27 (6H, s), 0.75 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.94 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.05 (9H, s), 2.35 (3H, s), 2.45−2.58 (1H, m), 3.67 (1H, s), 6.80 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.06 (1H, s), 7.11−7.15 (6H, m), 7.30−7.7.33 (10H, m), 7.44 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 7.53−7.57 (2H, m), 7.86 (1H, s).
IR (KBr) : 3198, 1472, 1445, 1250, 1163, 1124, 914, 700 cm-1.
【００３９】
参考例15
６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−３−メチル−２−ナフト−ルの製造
１−（６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７−メチル−２−ナフチル）−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノ−ル(18.5 g)を用いて参考例2と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(14.9 g)を得た。
1H-NMR (DMSO−d6)δ: 0.61 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.71 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.27 (3H, s), 2.54−2.64 (1H, m), 5.04 (1H, s), 6.83 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.03−7.08 (6H, m), 7.29 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.33−7.41 (10H, m), 7.45−7.50 (2H, m), 7.69 (1H, dd, J=1.4, 8.8 Hz), 7.84 (1H, s).
IR (KBr) : 3603, 2966, 1670, 1447, 1244, 1159, 760, 748, 704 cm-1.
参考例16
６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−3−メチル−２−ナフチル  トリフルオロメタンスルフォネ−トの製造
６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−３−メチル−２−ナフト−ル(14.0 g)を用いて参考例3と同様の反応を行い、黄色粉末の表題化合物(12.9 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.72 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.96 (3H, d, J=7.0 Hz), 2.46−2.59 (1H, m), 2.51 (3H, s), 3.72 (1H, s), 6.80 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.09−7.16 (6H, m), 7.29−7.36 (10H, m), 7.56 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 7.67−7.73 (3H, m), 8.02 (1H, s).
IR (KBr) : 3219, 2966, 1408, 1215, 1140, 1055, 895, 748, 700 cm-1.
参考例17
メチル  ６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−３−メチル−２−ナフトエートの製造
６−[１−（ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−3−メチル−２−ナフチル  トリフルオロメタンスルフォナート(9.0 g)を用いて実施例8−(i)と同様の反応を行い淡褐色粉末の表題化合物(6.8 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.73 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.95 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.45−2.59 (1H, m), 2.71 (3H, s), 3.73 (1H, s), 3.94 (3H, s), 6.80 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.10−7.16 (6H, m), 7.29−7.36 (10H, m), 7.54 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 7.59 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.96 (1H, s), 8.44 (1H, s).
IR (KBr) : 3223, 2968, 1724, 1445, 1283, 1267, 748, 700 cm-1.
【００４０】
参考例18
（６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ナフチル）（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノ−ルの製造
６−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシナフタレン(50.0 g)と４−ホルミル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−(38.6 g)を用いて参考例1と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(49.8 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.23 (6H, s), 1.01 (9H, s), 3.91 (br s, 1H), 5.88 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.63 (1H, s), 7.01−7.14 (8H, m), 7.25−7.33 (9H, m), 7.39−7.44 (2H, m), 7.58−7.68 (2H, m), 7.78 (1H, s).
IR (KBr) : 3196, 2955, 1607, 1483, 1277, 1159, 831 775, 700 cm-1.
参考例19
（６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ナフチル）（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノンの製造
（６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ナフチル）（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノ−ル (49.0 g)をジクロロメタン(400 mL)に溶解し、二酸化マンガン(150 g)を加え室温で３時間撹拌した。反応液を濾過後濃縮して淡黄色粉末の表題化合物(45.3 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.26 (6H, s), 1.02 (9H, s), 7.08−7.22 (8H, m), 7.33−7.40 (9H, m), 7.57 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.72 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.76 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.84 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.21 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.94 (1H, s).
IR (KBr) : 2930, 1622, 1474, 1263, 1182, 891, 700 cm-1.
参考例20
（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノンの製造
（６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ナフチル）（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン (21.5 g)を用いて参考例2と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(16.8 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD)δ: 7.13−7.23 (8H, m), 7.36−7.42 (9H, m), 7.63−7.70 (3H, m), 7.77 (1H, d, J=9.6 Hz), 8.02 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 8.61 (1H, s).
IR (KBr) : 3360, 3057, 1618, 1475, 1182, 1173, 768, 754, 706 cm-1.
【００４１】
参考例21
６−[（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル]−２−ナフチル  トリフルオロメタンスルフォナートの製造
（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン (15.0 g)を用いて参考例3と同様の反応を行い淡黄色粉末の表題化合物(18.6 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.15−7.22 (6H, m), 7.31−7.44 (10H, m), 7.58 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.78 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.83 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.93 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J=9.0 HZ), 8.38 (1H, dd, J=1.4, 8.6 Hz), 9.08 (1H, s).
IR (KBr) : 3063, 1645, 1512, 1404, 1219, 1173, 1140, 905, 748, 702 cm-1.
参考例22
メチル  ６−[（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル]−２−ナフトエ−トの製造
６−[（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル]−２−ナフチル  トリフルオロメタンスルフォネ−ト(8.0 g)を用いて実施例8−(i)と同様の反応を行い淡黄色粉末の表題化合物(18.6 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.99 (3H, s), 7.15−7.22 (6H, m), 7.35−7.40 (9H, m), 7.58 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.82 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.99−8.04 (2H, m), 8.10 (1H, dd, J=1.4, 8.8 Hz), 8.31 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 8.63 (1H, s), 9.00 (1H, s).
IR (KBr) 2951, 1722, 1512, 1279, 1240, 1169, 750 cm-1.
参考例23
Ｎ−メチル−６−[（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル]−２−ナフタミドの製造
メチル  ６−[（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル]−２−ナフトエ−ト(4.0 g)を用いて実施例9−(i)と同様の反応を行い淡黄色粉末の表題化合物(3.38 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.06 (3H, d, J=5.0 Hz), 6.48 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.14−7.22 (6H, m), 7.36−7.40 (9H, m), 7.58 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.80−7.87 (2H, m), 7.91−8.01 (2H, m), 8.25−8.30 (2H, m), 8.96 (1H, s).
IR (KBr) : 3452, 3128, 1672, 1514, 1242, 1175, 748, 702 cm-1.
【００４２】
参考例24
6−ブロモ−２−ヒドロキシ−１−ナフトアルデヒドの製造
２−ヒドロキシ−１−ナフトアルデヒド(60 g)を酢酸(300 mL)に溶解させ、臭素(66.8 g)の酢酸溶液(30 mL)を30分間かけて滴下した。1時間撹拌後、反応溶液をチオ硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、1規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。濃縮後、得られた固体をエタノールで濾過洗浄した後、イソプロパノールより結晶化を行ない、淡黄色針状の表題化合物(28.8 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:  7.18 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.69 (1H, dd, J=2.2, 9.2 Hz), 7.89 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.96 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.22 (1H, d, J=9.0 Hz), 10.77 (1H, s).
IR (KBr) : 3096, 1639, 1462, 1308, 1165, 876, 810 cm-1.
参考例25
6−ブロモ−２−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸の製造
6−ブロモ−２−ヒドロキシ−１−ナフトアルデヒド(24.0 g)をリン酸二水素ナトリウム(3.2 g)の水溶液(30 mL)およびジメチルスルホキシド(160 mL)に溶解させ、氷冷下亜塩素酸ナトリウム(純度80%、15.1 g)の水溶液(150 mL)を1時間かけて滴下した。室温で5時間撹拌後、亜塩素酸ナトリウム(純度80%、2.16 g)の水溶液(20 mL)を加え、さらに室温で2時間撹拌した。反応溶液を1規定水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にした後、不溶物をろ別した。ろ液を酢酸エチル、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、水層を濃塩酸で酸性にした。生じた沈殿を濾過、水洗、乾燥して褐色粉末の表題化合物(22.3 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.25 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.66 (1H, dd, J=2.2. 9.0 Hz), 7.99 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.15 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.39 (1H, d, J=9.2 Hz).
IR (KBr) : 3000, 1649, 1441, 1298, 1248, 1190 cm-1.
参考例26
6−ブロモ−２−ヒドロキシ−N−メチル−１−ナフタミドの製造
6−ブロモ−２−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸(10.0 g)およびトリエチルアミン(26.1 mL)をＴＨＦ(300 mL)に溶解させ、氷冷下で塩化メタンスルホン酸(7.0 mL)をゆっくり滴下した後、室温で90分間撹拌した。メチルアミンのＴＨＦ溶液(2M; 60 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液を濃塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥後濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（１：１）で洗浄し淡褐色固体を得た。得られた固体をＴＨＦ−メタノール−4規定水酸化ナトリウム水溶液(6 : 1 : 1, 80 mL)に溶解させ70℃で30分間撹拌した。室温まで冷却後、濃塩酸で酸性にし減圧下濃縮した。残渣を水、および酢酸エチルで洗浄して淡褐色粉末の表題化合物(4.61 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.82 (3H, d, J=4.4 Hz), 7.22 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.54 (1H, dd, J=1.4, 9.2 Hz), 7.61 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.79 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.08 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.23 (1H, d, J=4.4 Hz).
IR (KBr) : 3360, 3053, 1609, 1580, 1499, 1408, 1344 cm-1.
【００４３】
参考例27
6−ブロモ−２−メトキシ−N−メチル−１−ナフタミドの製造
6−ブロモ−２−ヒドロキシ−N−メチル−１−ナフタミド、ジメチル硫酸(0.49 mL)、および炭酸カリウム(1.18 g)の混合物をＤＭＦ（１０ｍＬ）中、60℃で30分間撹拌した。反応溶液を1規定塩酸溶液で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥した。溶媒を留去し得られた固体をヘキサンー酢酸エチル（１：１）で洗浄して無色粉末の表題化合物(1.21 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.82 (3H, d, J=4.6 Hz), 3.90 (3H, s), 7.56-7.60 (3H, m), 7.98 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.18 (1H, s), 8.31 (1H, d, J=4.6 Hz)
IR (KBr) : 3253, 2943, 1634, 1585, 1493, 1265 cm-1.
参考例28
6−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−N−メチル−１−ナフタミドの製造
6−ブロモ−２−ヒドロキシ−N−メチル−１−ナフタミド(2.50 g)、 塩化ｔｅｒｔーブチルジメチルシラン(1.61 g)、およびイミダゾール(912 mg)をDMF (30 mL)に溶解させ室温で2時間撹拌した。反応溶液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、濃縮した。残渣をシリカゲルショートカラム（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、得られた固体をヘキサンで洗浄して無色針状の表題化合物(3.33 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.24 (6H, s), 1.01 (9H, s), 3.06 (3H, d, J=5.0 Hz), 6.02 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.05 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.52 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.65 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.87-7.91 (2H, m).
IR (KBr) : 3275, 2930, 1632, 1585, 1252, 841 cm-1.
参考例29
１−（６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ナフチル）−３−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ブタノールの製造
6−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシナフタレン(33.7 g)と３−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ブタノン(31.5 g)を用いて参考例1と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(40.6 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.23 (6H, s), 0.76 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.89 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.01 (9H, s), 1.62-1.81 (1H, m), 2.07 (2H, d, J=4.4 Hz), 3.55 (1H, s), 6.75 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.12-7.19 (7H, m), 7.32-7.35 (10H,. m), 7.39 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.58 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.68 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.91 (1H, s).
IR (KBr) : 3132, 2949, 1495, 1474, 1445, 1261, 700 cm-1.
【００４４】
参考例30
６−（１−ヒドロキシ−３−メチル−１ー（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブチル）−２−ナフトールの製造
１−（６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ナフチル）−３−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ブタノール(39.8 g)を出発物質として参考例2と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(31.9 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.64 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.87 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.55-1.74 (1H, m), 1.90 (1H, dd, J=5.0, 14.2 Hz), 2.08 (1H, dd, J=6.2, 14.2 Hz), 3.53 (1H, s), 6.29 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 6.40 (1H, s), 6.83 (1H, d, J=9.2 Hz), 6.93 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.09 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.22-7.25 (6H, m), 7.40-7.43 (11H, m), 7.59 (1H, s), 10.93 (1H, br s).
IR (KBr) : 3510, 3057, 2951, 1447, 1308, 1175, 856, 748, 704cm-1.
参考例31
６−（１−ヒドロキシ−３−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブチル）−２−ナフチル  トリフルオロメタンスルフォナートの製造
６−（１−ヒドロキシ−３−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブチル）−２−ナフトール(30.0 g)を出発物質として参考例3と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(33.9 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.90 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.60-1.79 (1H, m), 2.09 (2H, d, J=6.0 Hz), 3.71 (1H, s), 6.77 (1H, d, J=1.0 Hz)< 7.11-7.18 (6H, m), 7.31-7.36 (11H, m), 7.55 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.75 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.87 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.09 (1H, s),
IR (KBr) : 3188, 2951, 1425, 1217, 1138, 908, 702 cm-1.
参考例32
メチル  ６−（１−ヒドロキシ−３−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブチル）−２−ナフトエートの製造
６−（１−ヒドロキシ−３−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブチル）−２−ナフチル  トリフルオロメタンスルフォナート(28.0 g)を出発物質として実施例8-(i)と同様の反応を行い淡褐色粉末の表題化合物(21.9 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.90 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.62-1.81 (1H, m), 2.09 (2H, d, J=6.0 Hz), 3.67 (1H, s), 3.70 (3H, s), 6.77 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.11-7.18 (6H, m), 7.30-7.37 (10H, m), 7.52 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.83 (2H, d, J=8.2 Hz), 8.00-8.06 (2H, m), 8.55 (1H, s).
IR (KBr) : 3200, 2957, 1709, 1281, 1232, 1198, 752, 702 cm-1.
【００４５】
参考例33
６−（１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−２−メトキシ−N−メチル−１−ナフタミドの製造
(i) ６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−メトキシ−N−メチル−１−ナフタミドの製造
6−ブロモ−２−メトキシ−N−メチル−１−ナフタミド(1.10 g)をＴＨＦ(80 mL)に溶解させ  -50℃に冷却し、n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6 M : 5.14 mL)をゆっくりと滴下し20分間撹拌した。２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノン (1.56 g)のＴＨＦ溶液(10 mL)を滴下し、-50℃で20分間撹拌した。反応溶液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：ＴＨＦ＝３：２→１：２）で精製し淡黄色粉末の表題化合物(680 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.93 (3H, d, J=7.0 Hz), 2.44-2.57 (1H, m), 3.09 (3H, d, J=4.6 Hz), 3.71 (1H, s), 3.93 (3H, s), 6.02 (1H, d, J=4.6 Hz), 7.79 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.09-7.16 (6H, m), 7.22 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.29-7.36 (10H, m), 7.49 (1H, dd, J=1.9, 8.7 Hz), 7.80 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.84 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.08 (1H, d, J=1.4 Hz)
IR (KBr) : 3300, 2966, 1641, 1493, 1445, 1254, 1161, 748, 702 cm-1.
(ii) ６−（１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−２−メトキシ−N−メチル−１−ナフタミドの製造
６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−メトキシ−N−メチル−１−ナフタミド(640 mg)を出発物質として参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(316 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.77 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.58-2.71 (1H, m), 3.05 (3H, d, J=3.0 Hz), 3.92 (3H, s), 6.69 (1H, br s), 6.89 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.22 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.35 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.51 (1H, d, J=1.8, 9.0 Hz), 7.72 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.83 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.92 (1H, s).
IR (KBr) : 3300, 2966, 1636, 1254, 1161, 1090, 824 cm-1.
【００４６】
参考例34
２−ヒドロキシ−６−（１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−N−メチル−１−ナフタミドの製造
(i) ２−ヒドロキシ−６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−N−メチル−１−ナフタミドの製造
6−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−N−メチル−１−ナフタミド(3.30 g)および２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノン (2.66 g)を出発物質として参考例33-(i)と同様の反応を行ない、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−N−メチル−１−ナフタミドを含む混合物を得た。本混合物とテトラブチルアンモニウムフルオライド水和物（3.0 g)をＴＨＦ(30 mL)に溶解させ室温で1時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：２）で精製し、得られた固体をイソプロピルエーテルで洗浄し無色粉末の表題化合物(1.48 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.61 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.77 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.57-2.70 (1H, m), 2.82 (3H, d, J=3.6 Hz), 5.12 (1H, s), 6.83 (1H, d, J=1.4 Hz), 7..02-7.07 (5H, m), 7.12 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.29 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.34-7.41 (10H, m), 7.55 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.80 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.95 (1H, s), 8.16 (1H, d, J=4.6 Hz).
IR (KBr) : 3450, 2974, 1651, 1493, 1248, 1173, 750, 702 cm-1.
(ii) ２−ヒドロキシ−６−（１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−N−メチル−１−ナフタミドの製造
２−ヒドロキシ−６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−N−メチル−１−ナフタミド(600 mg)出発物質として参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(233 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.65 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.83 (3H, d, J=6.2 Hz), 2.62-2.75 (1H, m), 2.80 (3H, d, J=4.4 Hz), 5.08 (1H, br s), 6.94 (1H, s), 7.11 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.51-7.56 (2H, m), 7.70-7.74 (2H, m), 7.95 (1H, s), 8.14 (1H, d, J=4.4 Hz), 9.86 (1H, br s), 11.78 (1H, br s).
IR (KBr) : 3427, 3256, 2976, 1647, 1528, 1352, 1285, 1248 cm-1.
【００４７】
参考例35
６−（１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−N−メチル−１−ナフタミドの製造
(i) ６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−１−（メチルアミノカルボニル）−２−ナフチル
トリフルオロメタンスルフォナートの製造
２−ヒドロキシ−６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−N−メチル−１−ナフタミド(1.10 g)を用いて参考例3と同様の方法により無色粉末の表題化合物(1.38 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.94 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.45-2.59 (1H, m), 3.11 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.76 (1H, br s), 6.18 (2H, d, J=4.8 Hz), 6.81 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.08-7.15 (6H, m), 7.29-7.37 (11H, ), 7.66 (1H, dd, J=1.6. 9.0 Hz), 8.12 (1H, d, J=1.4 Hz).
IR (KBr) : 3260, 2970, 1659, 1423, 1219, 1140, 949, 731, 702 cm-1.
(ii) ６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−N−メチル−１−ナフタミドの製造
６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−１−（メチルアミノカルボニル）−２−ナフチル  トリフルオロメタンスルフォナート(700 mg)、ぎ酸(0.1 mL)、トリブチルアミン（1.0 mL＝Aジクロロビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（70 mg＝Aおよび１，３−ビス（ジフェニルフォスフィノ）プロパン(103 mg)をＤＭＦ(5 mL)に溶解させ80度で4時間撹拌した。水で希釈後、黄色沈殿を濾過し水で洗浄した。得られた沈殿をカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝３：２→１：１）で精製し無色粉末の表題化合物(384 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.72 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.95 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.46-2.59 (1H, m), 3.08 (3H, d, J=5.0 Hz), 3.75 (1H, s), 6.04 (1H, d, J=5.0 Hz), 6.81 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.10-7.15 (6H, m), 7.30-7.35 (10H, m), 7.41 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.51-7.61 (2H, m), 7.87 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.10 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.20 (1H, d, J=9.2 Hz).
IR (KBr) : 3273, 2968, 1639, 1161, 908, 733, 702 cm-1.
(iii) ６−（１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−N−メチル−１−ナフタミドの製造
６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−N−メチル−１−ナフタミド(350 mg)を出発物質として参考例5と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(171 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.65 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.85 (3H, d, J=6.4 Hz), 2.68-2.81 (1H, m), 2.83 (3H, d, J=4.4 Hz), 5.17 (1H, br s), 6.98 (1H, s), 7.42-7.53 (3H, m), 7.85-7.95 (2H, m), 8.04-8.12 (2H, m), 8.37 (1H, d, J=4.4 Hz), 11.80 (1H, br s).
IR (KBr) : 3500-3200, 2968, 1624, 1547, 1410, 1308, 829, 806 cm-1.
【００４８】
実施例1
１−（１Ｈ−イミダゾール−4−イル）−２−メチル−１−（６−フェニル−２−ナフチル）−１−プロパノールの製造
(i) ２−メチル−１−（６−フェニル−２−ナフチル）−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−4−イル）−１−プロパノールの製造
６−［１−（ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−２−ナフチル トリフルオロメタンスルホネート(2.0 g)、フェニルボロン酸(446 mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(115 mg)およびリチウムクロライド(259 mg)をDME(20 mL)に溶解させ、2M炭酸ナトリウム溶液(4.5 mL)を加え、80℃で20時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：ＴＨＦ＝２：１）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶を行い淡黄色粉末の表題化合物(1.50 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.76 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.97 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.49-2.63 (1H, m), 3.72 (1H, s), 6.82 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.11-7.17 (6H, m), 7.31-7.39 (12H, m), 7.44-7.51 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J=1.8, 8.0 Hz), 7.69 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.73 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.80 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.87 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.99 (1H, s), 8.05 (1H, s).
IR (KBr) : 3200, 2967, 1491, 1470, 1445, 1142, 1015, 872, 820, 754 cm-1.
(ii)１−（１Ｈ−イミダゾール−4−イル）−２−メチル−１−（６−フェニル−２−ナフチル）−１−プロパノールの製造
２−メチル−１−（６−フェニル−２−ナフチル）−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−4−イル）−１−プロパノール(1.30 g)を用い参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(629 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.83 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.03 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.69-2.82 (1H, m), 7.02 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.33-7.52 (4H, m), 7.61 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 7.69-7.75 (3H, m), 7.83 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.90 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.00 (1H, s), 8.03 (1H, s).
IR (KBr) : 3401, 3241, 2973, 1393, 1017, 980, 897, 829, 756 cm-1.
【００４９】
実施例2
１−（６−（２−フリル）−２−ナフチル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−4−イル）−２−メチル−１−プロパノールの製造
(i) １−（６−（２−フリル）−２−ナフチル）−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−4−イル）−１−プロパノールの製造
６−［１−（ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−２−ナフチル トリフルオロメタンスルホネート(2.0 g)、２−（トリブチルスタニル）フラン(1.26 mL)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(115 mg)およびリチウムクロライド(259 mg)をDMF(10 mL)に溶解させ80 ℃で4時間撹拌した。水で希釈後酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：ＴＨＦ＝４：１）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶を行い無色粉末の表題化合物(1.48 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.76 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.96 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.47-2.60 (1H, m), 3.72 (1H, s), 6.51 (1H, dd, J=1.8, 3.4 Hz), 6.73 (1H, d , J=3.4 Hz), 6.81 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.10-7.17 (6H, m), 7.25-7.7.34 (10H, m), 7.51 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.56 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 7.72 (1H, dd, J=1.7, 6.7 Hz), 7.75-7.82 (2H, m), 7.99 (1H, s), 7.08 (1H, s).
IR (KBr) : 3237, 2973, 1169, 1013, 747, 729, 702 cm-1.
(ii) １−（６−（２−フリル）−２−ナフチル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−4−イル）−２−メチル−１−プロパノールの製造
１−（６−（２−フリル）−２−ナフチル）−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−4−イル）−１−プロパノール(1.30 g)を用い参考例5と同様の反応を行い淡黄色粉末の表題化合物(644 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.82 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.02 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.67-2.81 (1H, m), 6.52 (1H, dd, J=1.6, 3.2 Hz), 6.76 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.01 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.51-7.53 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.74 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.83 (2H, m), 7.97 (1H, s), 8.09 (1H, s).
IR (KBr) : 3248, 2971, 1381, 1013, 984, 901, 831, 810, 754 cm-1.
【００５０】
実施例3
１−（１Ｈ−イミダゾール−4−イル）−２−メチル−１−（６−（２−チエニル）−２−ナフチル）−１−プロパノールの製造
(i) ２−メチル−１−（６−（２−チエニル）−２−ナフチル）−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−4−イル）−１−プロパノールの製造
６−［１−（ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−２−ナフチル トリフルオロメタンスルホネート(2.0 g)および２−（トリブチルスタニル）チオフェン(1.27 mL)を用い実施例2-(i)と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(1.43 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.75 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.96 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.47-2.60 (1H, m), 3.71 (1H, s), 6.81 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.09-7.17 (7H, m), 7.29-7.34 (11H, m), 7.41 (1H, dd, J=1.1, 3.7 Hz), 7.57 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 7.71 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 7.75 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.80 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.00 (2H, s).
IR (KBr) : 3194, 2969, 1491, 1445, 1015, 814, 756, 748, 698 cm-1.
(ii)１−（１Ｈ−イミダゾール−4−イル）−２−メチル−１−（６−（２−チエニル）−２−ナフチル）−１−プロパノールの製造
２−メチル−１−（６−（２−チエニル）−２−ナフチル）−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−4−イル）−１−プロパノール(1.20 g)を用い参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(607 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3+ CD3OD) δ: 0.82 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.01 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.66-2.76 (1H, m), 7.00 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J=3.6, 5.0 Hz), 7.31 (1H, dd, J=1.0, 5.0 Hz), 7.42 (1H, dd, J=1.0, 3.6 Hz), 7.51 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.59 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.72 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.82 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.99 (2H, s).
IR (KBr) : 3551, 3110, 2973, 1017, 941, 882, 826, 810, 702 cm-1.
【００５１】
実施例4
１−（１Ｈ−イミダゾール−4−イル）−２−メチル−１−（６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−4−イル）−２−ナフチル）−１−プロパノールの製造
(i) ２−メチル−１−（６−（５−トリメチルシリル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−4−イル）−２−ナフチル）−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−4−イル）−１−プロパノールの製造
６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−4−イル）プロピル）−２−ナフトニトリル(1.0 g)のＴＨＦ(15 mL)溶液に氷冷下n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6 M : 2.57 mL)を加え20分間撹拌した後、トリメチルシリルジアゾメタン(10% wt. : 6.0 g)のＴＨＦ溶液(15 mL)を滴下し氷冷下でさらに90分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水で希釈し酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：ＴＨＦ＝１：１）で精製後、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）から再結晶を行い無色粉末の表題化合物(881 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.34 (9H, s), 0.77 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.55-2.69 (1H, m), 6.86 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.11-7.16 (6H, m), 7.33-7.38 (10H, m), 7.59 (1H, dd, J=1.7, 8.9 Hz), 7.69 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 7.78 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.88 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.00-8.02 (2H, m)
IR (KBr) : 3551, 3055, 2963, 1481, 1445, 1252, 1173, 995, 841, 747, 702 cm-1.
(ii) ２−メチル−１−（６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−4−イル）−２−ナフチル）−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−4−イル）−１−プロパノールの製造
２−メチル−１−（６−（５−トリメチルシリル−１Ｈ−１、２、３−トリアゾール−4−イル）−２−ナフチル）−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−4−イル）−１−プロパノール(820 mg)のＴＨＦ(3 mL)溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液(1 M : 3 mL)を加え室温で1時間撹拌した。水で希釈後酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：ＴＨＦ＝１：１）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶を行い無色粉末の表題化合物(703 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.78 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.63-2.77 (1H, m), 6.91 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.11-7.18 (6H, m), 7.31-7.40 (10H, m), 7.64 (1H, dd, J=1.7, 8.7 Hz), 7.83 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.89 (2H, s), 8.01 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.23 (1H, s).
IR (KBr) : 3584, 3058, 2973, 1480, 1445, 1171, 992, 748, 702 cm-1.
【００５２】
(iii) １−（１Ｈ−イミダゾール−4−イル）−２−メチル−１−（６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−4−イル）−２−ナフチル）−１−プロパノールの製造
２−メチル−１−（６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−4−イル）−２−ナフチル）−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−4−イル）−１−プロパノール(680 mg)を用い参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(314 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.82 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.68-2.82 (1H, m), 7.03 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J=1.7, 8.7 Hz), 7.80 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.87-7.91 (2H, m), 8.01 (2H, s), 8.20 (1H, s).
IR (KBr) : 3117, 2969, 1134, 999, 976, 897, 816 cm-1.
実施例5
１−（１Ｈ−イミダゾール−4−イル）−２−メチル−１−（６−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−２−ナフチル）−１−プロパノールの製造
(i) ２−メチル−１−（６−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−２−ナフチル）−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−4−イル）−１−プロパノールの製造
６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−4−イル）プロピル）−２−ナフトニトリル(1.0 g)およびアジドトリメチルスズ(770 mg)のトルエン(10 mL)溶液を48時間加熱環流した。生じた沈殿を濾取し、ＴＨＦ−メタノール（１：１）混合溶液に溶解させ濃縮後、水で希釈し、酢酸エチル−ＴＨＦ（１：１）で抽出した。有機層を乾燥、濃縮し残さをカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：ＴＨＦ＝１：３）で精製後、酢酸エチルから再結晶を行い淡黄色粉末の表題化合物(469 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.75 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.58-2.72 (1H, m), 6.90 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.10-7.15 (6H, m), 7.33-7.38 (9H, m), 7.41 (1H, d, J=1.4 Hz), 6.65 (1H, dd, J=1.8, 8.7 Hz), 7.84 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.91 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.00-8.04 (2H, m), 8.46 (1H, s).
IR (KBr) : 3389, 3057, 2967, 1493, 1445, 1157, 1140, 1015, 748, 702 cm-1.
【００５３】
(ii) １−（１Ｈ−イミダゾール−4−イル）−２−メチル−１−（６−（１Ｈ−１、２、３、４−テトラゾール−５−イル）−２−ナフチル）−１−プロパノールの製造
２−メチル−１−（６−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−２−ナフチル）−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−4−イル）−１−プロパノール(400 mg)を用い参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(71 mg)を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.82 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.03 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.78-2.92 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J=1.2, 8.6 Hz), 7.87-7.95 (2H, m), 8.09-8.17 (3H, m), 8.49 (1H, s).
IR (KBr) : 3140, 2973, 1497, 1441, 1356, 1252, 1140, 903, 841, 758 cm-1.
実施例6
１−（１Ｈ−イミダゾール−4−イル）−２−メチル−１−（６−（１Ｈ−ピラゾール−4−イル）−２−ナフチル）−１−プロパノールの製造
(i) ２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−4−イル）−１−（６−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−4−イル）−２−ナフチル）−１−プロパノールの製造
６−［１−（ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−２−ナフチル トリフルオロメタンスルホネート(3.0 g)および４−トリブチルスタニル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール(5.48 g)を用い実施例2-(i)と同様の反応を行い淡褐色粉末の表題化合物(3.54 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, d, J=6.4 Hz), 0.95 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.45-2.59 (1H, m), 3.72 (1H, s), 6.80 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.10-7.35 (31H, m), 7.50 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 7.53 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.66-7.76 (3H, m), 7.82 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.05 (1H, s).
IR (KBr) : 3463, 3032, 2965, 1493, 1445, 1165, 747, 700 cm-1.
【００５４】
(ii) １−（１Ｈ−イミダゾール−4−イル）−２−メチル−１−（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ナフチル）−１−プロパノールの製造
２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−4−イル）−１−（６−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ナフチル）−１−プロパノール(3.0 g)を用い参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(935 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.67 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.85 (3H, s), 2.10-2.37 (1H, m), 5.04 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.71-7.86 (4H, m), 8.03 (2H, s), 8.16 (2H, s), 11.22 (1H, s).
IR (KBr) : 3208, 2976, 1337, 1146, 1024 cm-1.
実施例7
１−（１Ｈ−イミダゾール−4−イル）−２−メチル−１−（６−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−ナフチル）−１−プロパノールの製造
(i) ２−メチル−１−（６−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−ナフチル）−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−4−イル）−１−プロパノールの製造
６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−4−イル）プロピル）−２−ナフトアルデヒド(2.0 g)、トシルメチルイソシアニド(800 mg)、炭酸カリウム(1.0 g)をメタノール(20 mL)に溶解させ2時間加熱環流した。水で希釈後、生じた沈殿を濾取しＴＨＦ−ヘキサンから再結晶を行い無色粉末の表題化合物(1.39 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.75 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.48-2.61 (1H, m), 3.74 (1H, s), 6.82 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.11-7.15 (6H, m), 7.30-7.36 (10H, m), 7.44 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.69 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 7.78 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.84 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.96 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.08 (1H, s).
IR (KBr) : 3258, 2971, 1489, 1169, 1015, 828, 818, 748, 702 cm-1.
(ii) １−（１Ｈ−イミダゾール−4−イル）−２−メチル−１−（６−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−ナフチル）−１−プロパノールの製造
２−メチル−１−（６−（１、３−オキサゾール−５−イル）−２−ナフチル）−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−4−イル）−１−プロパノール(1.20 g)を用い参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(407 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 0.82 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.02 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.68-2.82 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J=1.4, 8.6 Hz), 7.70 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 7.81 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.88 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.02 (s, 2H), 8.09 (1H, s).
IR (KBr) : 3227, 2971, 1138, 1028, 982, 955, 868, 818 cm-1.
【００５５】
実施例8
メチル  ６−（１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−4−イル）−２−メチルプロピル）−２−ナフトエートの製造
(i) メチル  ６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−4−イル）プロピル）−２−ナフトエートの製造
６−［１−（ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−２−ナフチル トリフルオロメタンスルホネート(7.0 g)、（1,１０−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム  ジクロロメタンコンプレックス (441 mg)およびトリエチルアミン(2.98 mL)をＤＭＦ−メタノール（１：１）混合溶液(80 mＬ)に溶解させ常圧の一酸化炭素雰囲気下60 ℃で10時間撹拌した。溶媒を留去し残さを水で希釈、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：ＴＨＦ＝１：２）で精製し淡黄色粉末の表題化合物(5.65 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.47-2.61 (1H, m), 3.75 (1H, s), 3.97 (3H, s), 6.82 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.10-7.16 (6H, m), 7.29-7.35 (10H, m), 7.62 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 7.81 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.85 (1H, d, J=3.2 Hz), 8.02 (1H, dd, J=1.8 Hz, 8.6 Hz), 8.07 (1H, s), 8.55 (1H, s).
IR (KBr) : 3542, 2965, 1707, 1441, 1279, 1231, 747, 700 cm-1.
(ii) メチル  ６−（１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−4−イル）−２−メチルプロピル）−２−ナフトエートの製造
メチル  ６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−4−イル）プロピル）−２−ナフトエート(1.40 g)を用い参考例5と同様の反応を行い淡黄色粉末の表題化合物(751 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 0.80 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.02 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.69-2.82 (1H, m), 3.97 (3H, s), 7.02 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.52 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.68 (1H, dd, J=1.0, 8.4 Hz), 7.87 (2H, d, J=8,4 Hz), 8.01 (1H, dd, J=1.0, 8.4 Hz), 8.08 (1H, s), 8.55 (1H, s).
IR (KBr) : 3542, 2965, 1707, 1441, 1279, 1231, 747, 700 cm-1.
【００５６】
実施例9
６−（１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−4−イル）−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造
(i) ６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−4−イル）プロピル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造
メチル  ６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−4−イル）プロピル）−２−ナフトエート(1.80 g)をＴＨＦ(20 mL)に溶解させ50 ℃に加熱後、メタノール(4 mL)および4規定水酸化ナトリウム水溶液(4 mL)を加え90分間撹拌した。濃塩酸で中和した後、溶媒を留去、水を加え酢酸エチルで抽出後、濃縮し６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−4−イル）プロピル）−２−ナフトエ酸を含む混合物を得た。本混合物をＴＨＦ(30 mL)に溶解後、氷冷下でメチルアミンのＴＨＦ溶液(2.0 M : 3.50 mL)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(536 mg)および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(671 mg)を加え室温で20時間撹拌した。水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：ＴＨＦ＝１：２）で精製後、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶を行い淡黄色粉末の表題化合物(1.55 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 0.75 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.97 (1H, d, J=7.0 Hz), 2.60-2.74 (1H, m), 3.01 (1H, d, J=4.4 Hz), 6.89 (1H, s), 7.10-7.14 (6H, m), 7.27-7.38 (10H, m), 7.65 (1H, dd, J=1.4, 8.8 Hz), 7.82-7.86 (3H, m), 8.03 (1H, s), 8.28 (1H, s).
IR (KBr) : 3345, 2969, 1657, 1443, 1302, 1011, 747, 700 cm-1.
(ii) ６−（１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−4−イル）−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造
６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−4−イル）プロピル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミド（1.30 g)を用い参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(424 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 0.78 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.01 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.67-2.80 (1H, m), 3.00 (3H, s), 7.00 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.49 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.63 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.74-7.79 (2H, m), 7.83 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.03 (1H, s), 8.22 (1H, s).
IR (KBr) : 3565, 3351, 3318, 2973, 1638, 1628, 1549, 1308, 993 cm-1.
【００５７】
実施例10
６−（１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−4−イル）−２−メチルプロピル）−Ｎ−メトキシ−２−ナフタミドの製造
(i) ６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−4−イル）プロピル）−Ｎ−メトキシ−２−ナフタミドの製造
メチル  ６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−4−イル）プロピル）−２−ナフトエート(2.0 g)を用い、実施例9-(i)と同様の反応により６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトエ酸を含む混合物を得た。本混合物をＴＨＦ(30 mL)に溶解後、氷冷下でメトキシアミン塩酸塩(354 mg)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(594 mg)，１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(744 mg)およびトリエチルアミン(1.13 mL)を加え室温で15時間撹拌した。水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：ＴＨＦ＝１：２）で精製後、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶を行い淡黄色粉末の表題化合物(1.90 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.58-2.71 (1H, m), 3.95 (3H, s), 6.88 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.10-7.14 (6H, m), 7.30-7.35 (10H, m), 7.64 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.77 (1H, dd, J=1.6, 8.8 Hz), 7.83 (3H, d, J=8.8 Hz), 7.85 (3H, d, J=8.8 Hz), 8.02 (1H, s), 8.25 (1H, s).
IR (KBr) : 3347, 2967, 1736, 1661, 1493, 1445, 1244, 812, 745, 700 cm-1.
(ii) ６−（１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−4−イル）−２−メチルプロピル）−Ｎ−メトキシ−２−ナフタミドの製造
６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−4−イル）プロピル）−Ｎ−メトキシ−２−ナフタミド(1.60 g)用い参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(655 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 0.79 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.69-2.80 (1H, m), 3.84 (3H, s), 7.03 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.52 (1H, d,, J=1.2 Hz), 7.67 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.73-7.78 (2H, m), 7.86 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.05 (1H, s), 8.23 (1H, s).
IR (KBr) : 3418, 3243, 2967, 1634, 1622, 1011 cm-1.
【００５８】
実施例11
１-(１Ｈ-イミダゾール-４-イル)-１-(ナフト[２,１-ｂ]フラン-７-イル)-２-メチル-1-プロパノールの製造
(i) ２-ブロモ-６-（２, ２-ジエトキシエトキシ）ナフタレンの製造
６-ブロモ-２-ナフトール（25.07 g）、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（21 mL）、炭酸カリウム（19.80 g）をＤＭＦ（100 mL）中110 ℃で20時間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルおよび水を加え、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝10:1）で精製し、ヘキサンから再結晶して、無色固体の表題化合物(15.63 g)を得た。また、再結晶の母液より表題化合物(13.86 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.27 (6H, t, J=7.1 Hz), 3.57-3.89 (4H, m), 4.11 (2H, d, J=5.3 Hz), 4.90 (1H, t, J=5.3 Hz), 7.11 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.20 (1H, dd, J=8.8, 2.6 Hz), 7.45-7.68 (3H, m), 7.91 (1H, d, J=1.8 Hz)
IR (KBr): 2976, 2880, 1626, 1590, 1501, 1211, 1074 cm-1
(ii) ７-ブロモナフト[２,１-ｂ]フランの製造
ポリリン酸（32 g）、トルエン（150 mL）を激しく撹拌しながら100 ℃に昇温し、トルエン（50 mL）に溶解した２-ブロモ-６-（２, ２-ジエトキシエトキシ）ナフタレン（13.86 g）をゆっくりと滴下した。1時間加熱還流した後、反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（200 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後濃縮し、得られた残渣をヘキサンから再結晶して、無色固体の表題化合物(6.54 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.24 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.59-7.77 (3H, m), 7.78 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.01 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.11 (1H, d, J=1.8 Hz)
IR (KBr) : 3401, 1505, 1136, 820 cm-1
【００５９】
(iii) （ナフト[２,１-ｂ]フラン-７-イル）（１-トリチル-１Ｈ-イミダゾール-４-イル）メタノールの製造
ＴＨＦ（5 mL）にマグネシウム（0.719 g）を加え、撹拌しながらヨウ化メチル（0.05 mL）を加えた。反応液に７-ブロモナフト[２, １-ｂ]フラン（6.09 g）のＴＨＦ（20 mL）溶液を滴下し、２時間加熱還流した。反応液を0 ℃に冷却し、４-ホルミル-１-トリチル-１Ｈ-イミダゾール（4.71 g）のＴＨＦ（40 mL）溶液を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝2:1→1:2）で精製し、酢酸エチルで洗浄して、無色固体の表題化合物(2.30 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.81 (1H, brs), 5.96 (1H, s), 6.63 (1H, m), 7.07-7.36 (17H, m), 7.43 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.60 (1H, dd, J=8.4, 2.0 Hz), 7.65 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.74 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.97 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.05 (1H, d, J=8.4 Hz)
IR (KBr) : 3061, 1493, 1445, 1132, 909, 702 cm-1
(iv) （ナフト[２,１-ｂ]フラン-７-イル）（１-トリチル-１Ｈ-イミダゾール-４-イル）ケトンの製造
（ナフト[２, １-ｂ]フラン-７-イル）（１-トリチル-１Ｈ-イミダゾール-４-イル）メタノール(2.30 g)をジクロロメタン(50 ml)に溶解し、ニ酸化マンガン(3.22 g)を加えて室温で１４時間攪拌した。セライトろ過した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルから再結晶して無色固体の表題化合物(2.14 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.12-7.44 (16H, m), 7.60 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.75-7.82 (2H, m), 7.85 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.40 (1H, d, J=8.5 Hz), 9.10 (1H, s)
IR (KBr) : 1622, 1520, 1235, 1167, 702 cm-1
【００６０】
(v) （１Ｈ-イミダゾール-４-イル）（ナフト[２,１-ｂ]フラン-７-イル）ケトンの製造
ナフト[２, １-ｂ]フラン-７-イル）（１-トリチル-１Ｈ-イミダゾール-４-イル）ケトン（1.88 g）およびピリジン塩酸塩（0.72 g）をメタノール（40 ml）に溶解した後、６０℃で２時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて濃縮した後、水およびエーテルを加えて結晶を析出させた。得られた結晶を水およびエーテルで洗浄して、無色固体の表題化合物(0.86 ｇ)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 7.67 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.85-8.10 (4H, m), 8.19 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.20-8.32 (2H, m), 8.43 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.96 (1H, brs)
IR (KBr) : 3204, 1626, 1418, 1163, 760 cm-1
(vi) １-（１Ｈ-イミダゾール-４-イル）-１-（ナフト[２,１-ｂ]フラン-７-イル）-２-メチル-1-プロパノールの製造
（ナフト[２,１-ｂ]フラン-７-イル）（１-１Ｈ-イミダゾール-４-イル）ケトン（0.71 g）をTHF（40 ml）に溶解させ0 ℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリドのTHF溶液（0.9 M ; 12 ml)をゆっくりと滴下した後、室温まで昇温し2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ジクロロメタン：メタノール＝30：1）に付して精製し、ヘキサンで洗浄して表題化合物（0.54 g）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.81 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.02 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.74 (1H, m), 3.20-3.80 (2H, m), 7.02 (1H, s), 7.22 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.53 (1H, s), 7.59-7.77 (4H, m), 8.06 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.16 (1H, d, J=1.8 Hz)
IR (KBr) : 3127, 2975, 909, 824, 737 cm-1
【００６１】
実施例12
１-（１, ２-ジヒドロナフト[２,１-ｂ]フラン-７-イル）-１-（１Ｈ-イミダゾール-４-イル）-２-メチル-1-プロパノールの製造
１-（１Ｈ-イミダゾール-４-イル）-１-（ナフト[２, １-ｂ]フラン-７-イル）-２-メチル-１-プロパノール(0.310 g)を酢酸 (50 mL)に溶解した後、５％ロジウム炭素(1.50 g)を加え４気圧の水素雰囲気下、室温で７時間撹拌した。触媒をろ別した後、反応液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20: 1)にて精製し、酢酸エチルから再結晶して無色固体の表題化合物(0.107 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.81 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.00 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.61-2.78 (1H, m), 3.45 (2H, t, J=9.0 Hz), 4.74 (2H, t, J=9.0 Hz), 6.98 (1H, t, J=0.8 Hz), 7.08 (1H, t, J=8.8 Hz), 7.46-7.78 (4H, m), 7.99 (1H, d, J=1.6 Hz)
IR (KBr) : 3125, 2967, 1470, 1244, 970, 909, 731 cm-1
実施例13
１-（１Ｈ-イミダゾール-４-イル）-１-（ナフト[２,３-ｄ][１,３]-ジオキソール-６-イル）-２-メチル-1-プロパノールの製造
(i) エチル  ナフト[２,３-ｄ][１,３]-ジオキソール-６-カルボキレートの製造リチウムジイソプロピルアミドTHF溶液(2M; 60 mL)をＴＨＦ (100 mL)で希釈し、-78℃に冷却した後、ピペロナール(14.50 g)のＴＨＦ (30 mL)溶液をゆっくりと滴下し、-78℃で１時間撹拌した。さらにエチル １, ３−ジオキサン−３−プロパノエート(18.05 g)のＴＨＦ (30 mL)溶液をゆっくりと滴下し、-78℃で１時間撹拌した後、室温まで昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2: 1)にて精製し、油状物(19.60 g)を得た。続いて、得られた油状物をトルエン (50 mL)で希釈し、ポリリン酸(39.70 g)を加えて、100℃で30分撹拌した。反応液に水を加え、1Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1: 1)にて精製し、ヘキサン-ジイソプロピルエーテルから再結晶して淡黄色固体の表題化合物(5.83 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.43 (3H, t, J=7.1 Hz), 4.41 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.07 (2H, s), 7.14 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.67 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.92 (1H, dd, J=8.6, 1.2 Hz), 8.40 (1H, d, J=1.2 Hz)
IR (KBr) : 2905, 1713, 1470, 1240, 1206, 1040 cm-1
【００６２】
(ii) （ナフト[２,３-ｄ][１,３]-ジオキソール-６-イル）メタノールの製造
水素化リチウムアルミニウム(1.10 g)をＴＨＦ (50 mL)に加え、0℃に冷却した後、エチル  ナフト[２,３-ｄ][１,３]-ジオキソール-６-カルボキレート(5.43 g)を加えて室温で１時間撹拌した。反応液に酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルから再結晶して無色固体の表題化合物(3.21 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.61 (1H, brs), 4.80 (2H, s), 6.04 (2H, s), 7.11 (2H, s), 7.33 (1H, dd, J=8.4, 1.8 Hz), 7.61-7.69 (2H, m)
IR (KBr) : 3237, 2909, 1478, 1260, 932 cm-1
(iii) ６-ホルミルナフト[２,３-ｄ][１,３]-ジオキソールの製造
（ナフト[２,３-ｄ][１,３]-ジオキソール-６-イル）メタノール（3.40 g）をジクロロメタン(100ｍＬ)に溶解し、二酸化マンガン(5.90ｇ)を加えて室温で24時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残留物をへキサン−酢酸エチルから再結晶すると表題化合物(3.16ｇ)が無色結晶として得られた。
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.11 (2H, s), 7.17 (1H, s), 7.24 (1H, s), 7.73 (1H, d, J=8.4Hz), 7.81 (1H, m), 8.14 (1H, s), 10.08 (1H, s)
IR (KBr) : 1698, 1474, 1260, 1182, 1042, 864 cm-1
(iv) （１Ｈ-イミダゾール-４-イル）（ナフト[２,３-ｄ][１,３]-ジオキソール-６-イル）ケトンの製造
4-ブロモ-1H-イミダゾール(2.00 g)をTHF(30 ml)に溶解した後、-78℃に冷却し、t-ブチルリチウムのペンタン溶液(1.7 M; 22 ml)を加えた。0℃で1.5時間撹拌した後、再び-78℃に冷却し、6-ホルミルナフト[2,3-d][1,3]-ジオキソール(3.00 g)のTHF溶液(30 ml)を加えた。-78℃から室温まで昇温した後、さらに16時間室温で撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて析出した結晶をろ別し、水および酢酸エチルで洗浄して無色固体の表題化合物(1.10 ｇ)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.19 (2H, s), 7.40 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.70-8.18 (5H, m)
IR (KBr) : 3142, 1632, 1478, 1254, 872 cm-1
【００６３】
(v) １-（１Ｈ-イミダゾール-４-イル）-１-（ナフト[２,３-ｄ][１,３]-ジオキソール-６-イル）-２-メチル-1-プロパノールの製造
（１Ｈ-イミダゾール-４-イル）（ナフト[２, ３-ｄ][１, ３]-ジオキソール-６-イル）ケトン（0.911  g）を用いて、実施例11-(vi)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物（0.490 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.80 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.00 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.56-2.80 (1H, m), 6.01 (2H, s), 7.00 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.40-7.64 (3H, m), 7.87 (1H, s)
IR (KBr) : 3071, 2967, 1470, 1238, 1040 cm-1
実施例14
１-（２, ３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｆ]クロメン-８-イル）-１-（１Ｈ-イミダゾール-４-イル）-２-メチル-1-プロパノールの製造
(i) 2-アリルオキシ-６-ブロモナフタレンの製造
60％水素化ナトリウム(14.7 g)をDMF(500 ml)に懸濁し、氷冷下、6-ブロモ-2-ナフトール(76.1 g)を加えた。5℃で１時間撹拌した後、 3-ブロモ−１−プロペン（42.7 g）を加え、さらに2時間室温で攪拌した。反応溶媒を減圧下留去した後、酢酸エチルを加えて、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後濃縮し、得られた残渣をヘキサンから再結晶して無色固体の表題化合物(49.30 ｇ)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 4.60-4.70 (2H, m), 5.26-5.54 (2H, m), 6.00-6.23 (1H, m), 7.10 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J=8.9, 2.6 Hz), 7.49 (1H, dd, J=8.9, 1.8 Hz), 7.59 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.65 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.92 (1H, d, J=1.8 Hz)
IR (KBr) : 2901, 1591, 1499, 1458, 1262, 1022 cm-1
(ii) １-アリル-６-ブロモナフタレン-２-オールの製造
2-アリルオキシ-６-ブロモナフタレン（49.30 g）を190℃で３時間撹拌して、褐色固体の表題化合物（48.90 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.79 (2H, dt, J=5.4, 1.6 Hz), 4.95-5.16 (3H, m), 5.92-6.16 (1H, m), 7.10 (1H, d, J=9.1 Hz), 7.52 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.57 (1H, d, J=9.1 Hz), 7.76 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.92 (1H, d, J=2.2 Hz)
IR (KBr) : 3314, 1590, 1497, 1346, 1204, 878 cm-1
【００６４】
(iii) ６-ブロモ-１-(３-ヒドロキシプロピル）ナフタレン-２-オールの製造
１-アリル-６-ブロモナフタレン-２-オール (23.80 g)をＴＨＦ (400 mL)に溶解し、0℃に冷却した後、9-ＢＢＮ(9-ホウ素化ビシクロ[3.3.1]ノナン)のＴＨＦ溶液 (0.5Ｍ; 400 mL)を滴下し、0℃から室温に昇温して６０時間撹拌した。その後、反応液に３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(100 mL)および30%過酸化水素水(100 mL)を加え室温で４時間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1: 1)にて精製し、無色固体の表題化合物(22.27 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.90-2.08 (2H, m), 3.12-3.25 (2H, m), 3.62 (2H, t, J=5.7 Hz), 7.16 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.52 (1H, dd, J=9.2, 2.2 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.75 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.2 Hz)
IR (KBr) : 3175, 1590, 1501, 1264 cm-1(iv) ８-ブロモ-２, ３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｆ]クロメンの製造
６-ブロモ-１-（３-ヒドロキシプロピル）ナフタレン-２-オール (22.27 g)をトルエン (500 mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸・１水和物(0.43g)を加えて６時間加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5: 1)にて精製し、無色固体の表題化合物(13.35 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.98-2.15 (2H, m), 2.92 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.16 (2H, t, J=5.3 Hz), 6.96 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.43 (1H, dd, J=8.9, 2.0 Hz), 7.56 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.80 (1H, d, J=2.0 Hz)
IR (KBr) : 2948, 1590, 1497, 1397, 1240, 1096, 804 cm-1
(v) ２, ３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｆ]クロメン-８-イル（１-トリチル-１Ｈ-イミダゾール-４-イル）メタノールの製造
8-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]クロメン(13.35 g)をTHF(250 ml)に溶解した後、-78℃に冷却し、n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6 M; 41 ml)を加えて-78℃で３０分撹拌した。4-ホルミル-1-トリチル-1H-イミダゾール(16.83 g)のTHF溶液(150 ml)を加えた後、さらに30分攪拌した。 -78℃から室温まで昇温した後、反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥後濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄して無色固体の表題化合物(11.80 ｇ)を得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 2.06-2.24 (2H, m), 3.02 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.75 (1H, m), 4.23 (2H, t, J=5.1 Hz), 5.88 (1H, s), 6.68 (1H, s), 7.01 (1H, d, J=9.0Hz), 7.06-7.17 (6H, m), 7.25-7.37 (9H, m), 7.42 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.48 (1H, dd, J=8.8, 1.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.70-7.78 (2H, m)
IR (KBr) : 3056, 1603, 1480, 1240, 1127, 702 cm-1
【００６５】
(vi) （２, ３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｆ]クロメン-８-イル）（１-トリチル-１Ｈ-イミダゾール-４-イル）ケトンの製造
２, ３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｆ]クロメン-８-イル（１-トリチル-１Ｈ-イミダゾール-４-イル）メタノール（11.50 g）を用いて、実施例11-(iv)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物（9.11 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.08-2.24 (2H, m), 3.06 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.27 (2H, t, J=5.1 Hz), 7.05 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.12-7.23 (6H, m), 7.32-7.43 (9H, m), 7.58 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.76 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.83 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.29 (1H, dd, J=8.8, 1.8 Hz), 8.90 (1H, d, J=1.8 Hz)
IR (KBr) : 3061, 1615, 1520, 1476, 1240, 1179, 702 cm-1
(vii) （２, ３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｆ]クロメン-８-イル）（１Ｈ-イミダゾール-４-イル）ケトンの製造
（２, ３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｆ]クロメン-８-イル）（１-トリチル-１Ｈ-イミダゾール-４-イル）ケトン（8.90 g）を用いて、実施例11−(v)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物（4.53 g）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.96-2.18 (2H, m), 3.03 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.25 (2H, t, J=4.9 Hz), 7.11 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.82-8.03 (4H, m), 8.14 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.79 (1H, brs)
IR (KBr) : 3144, 1634, 1345, 1240, 853 cm-1
(viii) １-（２, ３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｆ]クロメン-８-イル）-１-（１Ｈ-イミダゾール-４-イル）-２-メチル-1-プロパノールの製造
（２, ３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｆ]クロメン-８-イル）（１Ｈ-イミダゾール-４-イル）ケトン（2.43 g）を用いて、実施例11-(vi)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物（1.65 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.79 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.00-2.20 (2H, m), 2.56-2.74 (1H, m), 3.00 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.21 (2H, t, J=5.1 Hz), 6.89 (1H, d, J=1.2 Hz), 6.99 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.35 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.50-7.60 (2H, m), 7.70 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.90 (1H, d, J=1.8 Hz)
IR (KBr) : 2969, 1601, 1478, 1240, 1096, 814, 733 cm-1
【００６６】
実施例15
１-（２, ３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｆ]クロメン-８-イル）-１-（１Ｈ-イミダゾール-４-イル）エタノールの製造
（２, ３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｆ]クロメン-８-イル）（１Ｈ-イミダゾール-４-イル）ケトン（0.50 g）を THF（20 ml）に溶解させ0 ℃に冷却した。メチルマグネシウムクロリドのエーテル溶液（3M ; 3 ml)をゆっくりと滴下した後、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後濃縮し、残留物を酢酸エチルで洗浄した。無色固体の表題化合物（0.49 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 1.94 (3H, s), 2.06-2.24 (2H, m), 3.03 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.24 (2H, t, J=5.2 Hz), 6.86 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.01 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.46-7.62 (3H, m), 7.75 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.80 (1H, d, J=1.8 Hz)
IR (KBr) : 3085,1603, 1480, 1242, 1096, 808 cm-1
実施例16
１-（２, ３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｆ]クロメン-８-イル）-１-（１Ｈ-イミダゾール-４-イル）プロパノールの製造
（２, ３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｆ]クロメン-８-イル）（１Ｈ-イミダゾール-４-イル）ケトン（0.523 g）をTHF（20 ml）に溶解させ0 ℃に冷却した。エチルマグネシウムブロミドのTHF溶液（ 3M；3ｍＬ）をゆっくりと滴下した後、室温まで昇温し2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ジクロロメタン：メタノール＝20：1）に付して精製し、無色固体の表題化合物（0.512 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.84 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.00-2.38 (4H, m), 3.00 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.22 (2H, t, J=4.9 Hz), 4.40-5.20 (2H, br), 6.77 (1H, s), 6.99 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.30 (1H, s), 7.42 (1H, dd, J=9.2, 1.5 Hz), 7.53 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.69 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.83 (1H, d, J=1.5 Hz)
IR (KBr) : 3123, 2973, 1603, 1478, 1248, 1096 cm-1
【００６７】
実施例17
１-（１, ２-ジヒドロナフト[２, １-ｂ]フラン-７-イル）-１-（１Ｈ-イミダゾール-４-イル）-１-エタノールの製造
(i)６−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ナフトールの製造
１−アリル−６-ブロモ-２-ナフトール（3.29 g）をメタノール（100 ml）に溶解し、−７８℃に冷却した後、反応溶液にオゾンを注入しながら4時間攪拌した。反応液にテトラヒドロほう酸ナトリウム（1.00 g）を加えて、室温まで昇温した後、溶媒を留去した。反応液に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝3:1）で精製し、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、無色固体の表題化合物(0.805 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.32 (1H, brs), 3.30 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.09 (2H, t, J=5.4 Hz), 7.20 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.51 (1H, dd, J=2.2, 9.2 Hz), 7.58 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.70 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.78 (1H, brs), 7.93 (1H, d, J=2.2 Hz).
IR (KBr) : 3196, 1519, 1501, 1348, 1038, 812 cm-1.(ii)７-ブロモ−１，２−ジヒドロナフト[２, １-ｂ]フランの製造
６−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ナフトール（0.660 g）を用いて、実施例14-(iv)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物（0.430 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.45 (2H, t, J=9.0 Hz), 4.75 (2H, t, J=9.0 Hz), 7.11 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.43 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.47-7.60 (2H, m), 7.93 (1H, d, J=1.9 Hz).
IR (KBr) : 2922, 1510, 1348, 1244, 970, 878 cm-1.
(iii)１，２−ジヒドロナフト[２, １-ｂ]フラン-７-イル（１-トリチル-１Ｈ-イミダゾール-４-イル）メタノールの製造
７-ブロモ−１，２−ジヒドロナフト[２, １-ｂ]フラン（7.70 g）を用いて、実施例14-(v)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物（7.48 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.45 (2H, t, J=9.0 Hz), 4.47 (2H, t, J=9.0 Hz), 5.89 (1H, s), 6.33 (1H, m), 7.05-7.17 (7H, m), 7.26-7.36 (9H, m), 7.42 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.48-7.57 (2H, m) , 7.61 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.82 (1H, s).
IR (KBr) : 3059, 1481, 1445, 1244, 733, 702 cm-1.
【００６８】
(iv)（１，２−ジヒドロナフト[２, １-ｂ]フラン-７-イル）（１-トリチル-１Ｈ-イミダゾール-４-イル）ケトンの製造
（１，２−ジヒドロナフト[２, １-ｂ]フラン-７-イル）（１-トリチル-１Ｈ-イミダゾール-４-イル）メタノール（7.48 g）を用いて、実施例11-(iv)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物（5.82 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.51 (2H, t, J=9.0 Hz), 4.80 (2H, t, J=9.0 Hz), 7.10-7.24 (7H, m), 7.32-7.47 (9H, m), 7.58 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.62 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.76 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.80 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.27 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 9.00 (1H, d, J=1.8 Hz) .
IR (KBr) : 3395, 1620, 1522, 1175, 747, 702 cm-1.
(v)（１，２−ジヒドロナフト[２, １-ｂ]フラン-７-イル） （１Ｈ-イミダゾール-４-イル）ケトンの製造
（１，２−ジヒドロナフト[２, １-ｂ]フラン-７-イル）（１-トリチル-１Ｈ-イミダゾール-４-イル）ケトン（5.50 g）を用いて、実施例11-(v)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物（2.56 g）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.51 (2H, t, J=9.1 Hz), 4.78 (2H, t, J=9.1 Hz), 7.23 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.88-8.03 (3H, m), 8.12 (1H, dd, J=1.6, 8.8 Hz), 8.86 (1H, s).
IR (KBr) : 2969, 1620, 1468, 1356, 1246, 1154, 858 cm-1.
(vi)１-（１, ２-ジヒドロナフト[２, １-ｂ]フラン-７-イル）-１-（１Ｈ-イミダゾール-４-イル）-１-エタノールの製造
２−ジヒドロナフト[２, １-ｂ]フラン-７-イル） （１Ｈ-イミダゾール-４-イルケトン（0.501 g）を用いて実施例15と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物（0.491 g）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.83 (3H, s), 3.41 (2H, t, J=8.9 Hz), 4.69 (2H, t, J=8.9 Hz), 6.83 (1H, brs), 7.08 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.40-7.80 (4H, m), 7.91 (1H, s).
IR (KBr) : 3164, 1248, 970, 802 cm-1.
【００６９】
実施例18
１-（１, ２-ジヒドロナフト[２, １-ｂ]フラン-７-イル）-１-（１Ｈ-イミダゾール-４-イル）-１-プロパノールの製造
（１，２−ジヒドロナフト[２, １-ｂ]フラン-７-イル） （１Ｈ-イミダゾール-４-イル）ケトン（0.523 g）を用いて、実施例16と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物（0.512 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.86 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.12-2.40 (2H, m), 3.43 (2H, t, J=9.0 Hz), 4.73 (2H, t, J=9.0 Hz), 6.84 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz) , 7.51 (1H, d, J=8.6 Hz) , 7.62 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.90 (1H, d, J=1.2 Hz).
IR (KBr) : 3121, 2973, 1480, 1244, 970, 820, 733 cm-1.
実施例19
１-（２，３-ジヒドロナフト[２, ３-ｂ]フラン-６-イル）-１-（１Ｈ-イミダゾール-４-イル）-２-メチル-1-プロパノールの製造
(i)エチル  ２，３-ジヒドロナフト[２, ３-ｂ]フラン-６-カルボキレートの製造
文献（Alabaster. Ramon J. et al.,Synthesis, 1988, 12, 950.）に従って合成した５−ブロモ−２,3−ジヒドロベンゾフラン（38.86 g）をＴＨＦ(300 ml)に溶解し、-78℃に冷却した。反応溶液にｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6Ｍ; 160 ml)を滴下して、30分撹拌した後、ＤＭＦ (40 ml)を加えて、室温まで昇温した。反応液に水を加え、溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、有機層を水および飽和食塩水で洗浄、乾燥後濃縮し、５−ホルミル-２，３-ジヒドロベンゾフラン（28.47 g）の粗生成物を油状物として得た。粗５−ホルミル-２，３-ジヒドロベンゾフラン（25.85 g）を用いて、実施例13-(i)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物（10.15 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.38 (2H, dt, J=1.0, 8.5 Hz), 4.42 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.68 (2H, t, J=8.5 Hz), 7.11 (1H, s), 7.68 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.72 (1H, s), 7.96 (1H, dd, J=1.4, 9.2 Hz), 8.46 (1H, m).
IR (KBr) : 2982, 1703, 1466, 1285, 1204, 1096, 868 cm-1.
【００７０】
(ii)（２，３-ジヒドロナフト[２, ３-ｂ]フラン-６-イル）メタノールの製造
エチル  ２，３-ジヒドロナフト[２, ３-ｂ]フラン-６-カルボキレート（9.35 g）を用いて、実施例13-(ii)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物（6.88 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.35 (2H, dt, J=1.4, 8.3 Hz), 4.63 (2H, t, J=8.3 Hz), 4.75 (2H, s), 7.07 (1H, s), 7.37 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 7.57-7.70 (3H, m).
IR (KBr) : 3322, 2901, 1478, 1240, 1034, 988, 866 cm-1.
(iii)６-ホルミル-２，３-ジヒドロナフト[２, ３-ｂ]フランの製造
（２，３-ジヒドロナフト[２, ３-ｂ]フラン-６-イル）メタノール（5.96 g）を用いて、実施例13-(iii)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物（4.22 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.41 (2H, t, J=8.7 Hz), 4.71 (2H, t, J=8.7 Hz), 7.14 (1H, s), 7.60-7.90 (3H, m), 8.20 (1H, s), 10.07 (1H, s).
IR (KBr) : 1698, 1464, 1175, 988, 868 cm-1.
(iv)（２，３-ジヒドロナフト[２, ３-ｂ]フラン−６−イル）(１Ｈ-イミダゾール-４-イル）メタノールの製造
4-ブロモ-1H-イミダゾール(2.11 g)をTHF(40 ml)に溶解した後、-78℃に冷却し、t-ブチルリチウムのペンタン溶液(1.7 M; 13 ml)を加えた。5℃で2時間撹拌した後、再び-78℃に冷却し、６-ホルミル-２，３-ジヒドロナフト[２, ３-ｂ]フラン（1.46 g）のTHF溶液(30 ml)を加えた。-78℃から室温まで昇温した後、さらに20時間室温で撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、THF-酢酸エチルで抽出した後、有機層を乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ジクロロメタン：メタノール＝20：1〜10：1)にて精製し、酢酸エチルで洗浄して無色固体の表題化合物(1.01 ｇ)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 3.33 (2H, t, J=8.2 Hz), 4.59 (2H, t, J=8.2 Hz), 5.79 (1H, s), 6.79 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.40 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.57 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.70 (1H, s), 7.76 (1H, s).
IR (KBr) : 3069, 1460, 1229, 1028, 886, 839 cm-1.
【００７１】
(v)（２，３-ジヒドロナフト[２, ３-ｂ]フラン−６−イル） （１Ｈ-イミダゾール-４-イル）ケトンの製造
２，３-ジヒドロナフト[２, ３-ｂ]フラン−６−イル（１Ｈ-イミダゾール-４-イル）メタノール（0.850 g）を用いて、実施例11-(iv)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物（0.754 g）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 3.85 (2H, t, J=8.1 Hz), 4.67 (2H, t, J=8.1 Hz), 7.21
(1H, s), 7.80 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.91 (1H, s), 7.94 (2H, s), 8.00 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.71 (1H, s).
IR (KBr) : 2892, 1632, 1458, 1171, 1148, 880 cm-1.
(vi)１-（２，３-ジヒドロナフト[２, ３-ｂ]フラン−６−イル）-１-（１Ｈ-イミダゾール-４-イル）-２-メチル-1-プロパノールの製造
（２，３-ジヒドロナフト[２, ３-ｂ]フラン−６−イル） （１Ｈ-イミダゾール-４-イル）ケトン（0.620 g）を用いて、実施例11-(vi)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物（0.366 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.80 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.99 (3H, d, J=6.7 Hz), 2.56-2.77 (1H, m), 3.34 (2H, t, J=8.1 Hz), 4.62 (2H, t, J=8.1 Hz), 6.98 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.44 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.50 (1H, s), 7.55-7.66 (2H, m), 7.85 (1H, s).
IR (KBr) : 2973, 1460, 1219, 990, 853 cm-1.
【００７２】
実施例20
(S)-(-)-1-(6,7-ジメトキシ-2-ナフチル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
(i)１−（ベンジルオキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（6,７−ジメトキシ−２−ナフチル）−２−メチル−１−プロパノールの製造
アルゴン雰囲気下、 1-ベンジルオキシメチル-4-ヨードイミダゾール(３１．５ｇ)をジクロロメタン(５００ｍＬ)に溶解した。   氷冷撹拌下、 この溶液にエチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液(0.96M ；１１０ｍＬ)を8℃以下で滴下した。 1時間後、 6,7-ジメトキシ-2-イソブチリルナフタレン(３１ｇ)のジクロロメタン(５０ｍＬ)溶液を加え、反応液を室温で 24時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニア水(150ml)と水(350ml)を加えて分液し、 有機層を濃縮乾固した。 残渣をテトラヒドロフラン(200ml)−酢酸エチル(1Ｌ)混液に溶解し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。  減圧下、 抽出液を1/10量まで濃縮し、 析出した結晶を濾取し、 少量の酢酸エチルで洗浄後、 乾燥し表題化合物(２３．４ｇ)を無色結晶として得た。  第2次晶として表題化合物(４．５３ｇ)を回収した。
mp 156-157℃(AcOEt-hexane)
1H-NMR(CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=6.8Hz), 0.99(3H,d,J=6.8Hz), 2.71(1H,quintet,J=6.8Hz), 3.50(1H,s), 3.97(6H,s), 4.41(2H,s), 5.26(2H,s), 7.01(1H,d,J=1.2Hz), 7.08(1H,s), 7.14(1H,s), 7.20-7.37(5H,m), 7.49(1H,d,J=1.2Hz), 7.53(1H,dd,J=1.8Hz,8.4Hz), 7.64(1H,d,J=8.4Hz), 7.97(1H,d,J=1.8Hz).
IR(KBr):3455, 3061, 2967, 2938, 2907, 2874, 2830, 1630, 1607, 1580, 1510, 1487, 1464, 1437, 1418, 1383, 1252, 1204, 1163, 1134, 1096, 1038, 1005 cm-1.
元素分析 calcd for C27H30N2O4:C,72.62;H,6.77;N,6.27. Found:C,72.52;H,6.75;N,6.21.
【００７３】
(ii) 1-(6,7-ジメトキシ-2-ナフチル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
1-(1-ベンジルオキシメチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-(6,7-ジメトキシ-2-ナフチル)-2-メチル-1-プロパノール(２０ｇ)をメタノール(1Ｌ)に加温溶解し、 酢酸(１０．２４ｍＬ)と50%含水-10%パラジウム炭素(２０ｇ)を加えて40℃で４気圧の水素雰囲気下、 9時間激しく撹拌した。  触媒を濾去してメタノールで洗浄した。 濾液、 洗液を合わせて減圧下濃縮し、 得られた残渣を酢酸エチル(６００ｍＬ)に溶解し、 飽和重層水で洗浄した。  有機層を1M-亜硫酸水素ナトリウム(４５０ｍＬ)で洗浄し、 次いで飽和重層水で洗浄した。 この洗液を合わせ飽和重層水で中和し、 再度酢酸エチルで抽出した。 先の有機層と抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。  減圧下、 溶媒留去し、 得られた残渣を酢酸エチル-イソプロピルエーテルで再結晶することにより題記化合物(１１．１５ｇ)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ:0.81(3H,d,J=6.8Hz), 1.00(3H,d,J=6.8Hz), 2.68(1H, quintet, J=6.8Hz), 3.97(6H,s), 6.98(1H,d,J=1.0Hz), 7.08(1H,s), 7.12(1H,s), 7.43(1H,dd, J=1.8Hz,8.4Hz), 7.48(1H,d,J=1.0Hz), 7.61(1H,d,J=8.4Hz), 7.84(1H,d,J=1.8Hz).
(iii) (S)-(-)-1-(6,7-ジメトキシ-2-ナフチル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
1-(6,7-ジメトキシ-2-ナフチル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールを光学異性体分離カラム（キラルパック ＡＤ）を用いるクロマトグラフィー（溶出液：へキサン−エタノール＝８：２）に付した。第一溶出分として(S)-(-)-1-(6,7-ジメトキシ-2-ナフチル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールが得られた。
光学純度 >99%ee （キラルセル ＯＪ−Ｒ、ダイセル化学工業製）
[α]D27  −51.3 °（C＝1.0, メタノール）
【００７４】
実施例21
(S)-(-)-1-(6,7-ジメトキシ-2-ナフチル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
(i) (S)-(-)-1-(6,7-ジメトキシ-2-ナフチル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノール・(-)-5,5-ジメチル-2-ヒドロキシ-4-フェニル-1,3,2-ジオキサホスホリナン  2-オキシド塩の製造
1-(6,7-ジメトキシ-2-ナフチル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノール(485mg)と (-)-5,5-ジメチル-2-ヒドロキシ-4-フェニル-1,3,2-ジオキサホスホリナン2-オキシド(653mg)をメタノール(4ｍＬ)に溶解した。 次いでイソプロピルエーテル(3ｍＬ)を加え均一溶液とした後、 5時間室温で放置した。 析出した針状晶を濾取し、 メタノール-イソプロピルエーテル混液(1：3; 4ｍＬ)、 イソプロピルエーテル(2ｍＬ)で順次洗浄後、 乾燥した。 得られたジアステレオマー塩(486mg)をメタノールから再結晶した。 結晶を濾取し、 メタノール−イソプロピルエーテル混液(1：3; 2ｍＬ)、 イソプロピルエーテル(1ｍＬ)で順次洗浄後、 乾燥すると表題の塩（362mg）が無色針状晶として得られた。
光学純度 >99%ee （キラルセル ＯＪ−Ｒ、ダイセル化学工業製）
(ii) (S)-(-)-1-(6,7-ジメトキシ-2-ナフチル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造
前項で得られたジアステレオマー塩(1.825g)に水(12.8ml)を加えて懸濁し、 酢酸エチル−テトラヒドロフラン混液(1：1;48ｍＬ)、 次いで1規定水酸化ナトリウム(6.4ｍＬ)を加えて激しく撹拌した。  有機層を分液し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下、 溶媒を留去し題記化合物（1.05g）を無色粉末として得た。
光学純度 >99%ee （キラルセル ＯＪ−Ｒ、ダイセル化学工業製）
[α]D27  −49.6 °（C＝1.0, メタノール）
【００７５】
実施例22
(S)-(-)-1-(6,7-ジメトキシ-2-ナフチル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノール・フマル酸塩の製造
(S)-(-)-1-(6,7-ジメトキシ-2-ナフチル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノール（１２．６ｇ）およびフマル酸（４．４８ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解した。本溶液を加熱下、減圧濃縮し、得られた油状物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈した。放冷後、析出結晶をろ取し、水蒸気気流中8時間静置後、乾燥した。表題化合物１５．３３ｇが無色粉末晶として得られた。
mp． １１７−１２０℃
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ:0.82(1H,d,J=6.8Hz), 1.01(1H,d,J=6.8Hz), 2.69(1H,q,J=6.8Hz), 3.99(6H,s), 6.81(2H,s), 7.07(1H,d,J=1.2Hz), 7.10(1H,s), 7.14(1H,s), 7.41(1H,dd,J=1.8Hz, 8.4Hz), 7.63(1H,d,J=8.4Hz), 7.78(1H,d,J=1.2Hz), 7.82(1H,s)
[α]D20  −３４．４ °（C＝1.0, メタノール）
0004520012.tif 000039
粉末Ｘ線（図１）
【００７６】
実施例23
(-)-Ｎ-{６-[１-ヒドロキシ-1-(１Ｈ-イミダゾール-４-イル)-２-メチルプロピル]ナフタレン-２-イル}アセタミドの製造
(i)１-(６-ブロモナフタレン-２-イル)-２-メチル-1-(１-トリチル-１Ｈ-イミダゾール-４-イル)-1-プロパノールの製造
２,６-ジブロモナフタレン(25.0 g)をＴＨＦ(1250 ml)に溶解させ -50 ℃に冷却した。 n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6 M ; 57 ml)をゆっくり加え -50 ℃で20分間撹拌した後、１-トリチル-１Ｈ-イミダゾール-４-イルカルボアルデヒド(22.2 g)のＴＨＦ溶液(200 ml)を滴下した。-50 ℃ で20分間撹拌後、水を加え有機層を分離し、さらに水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥後濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液，ヘキサン：ＴＨＦ＝１：１)により精製後、ヘキサン−ＴＨＦから再結晶を行い、淡褐色の表題化合物(31.2 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD)δ: 0.72 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.95 (3H, d, J=6.7 Hz),2.45-2.58 (1H, m), 3.75 (1H, s), 6.80(1H, d, J=1.4 Hz), 7.10-7.15 (6H, m), 7.29-7.35 (10H, m), 7.50 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.57 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.63-7.69 (2H, m), 7.94 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.02 (1H, s).
IR (KBr) : 3241, 2967, 1493, 1445, 1169, 1017, 826, 812, 756, 747, 700 cm-1.
(ii)１-{６-[(ジフェニルメチレン)アミノ]ナフタレン-２-イル}-２-メチル-1-(１-トリチル-１Ｈ-イミダゾール-４-イル)-1-プロパノールの製造
１-(６-ブロモナフタレン-２-イル)-２-メチル-1-(１-トリチル-１Ｈ-イミダゾール-４-イル)-1-プロパノール(14.0 g)、ベンゾフェノンイミン(5.18 g)、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム(440 mg)、(Ｒ)-(+)-２,２'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-１,１'-ビナフチル(872 mg)、およびナトリウムt-ブトキシド(5.72 g)をトルエン(140 ml)に溶解させ、アルゴン気流下80 ℃で18時間撹拌した。放冷後、酢酸エチルで希釈しセライトろ過して酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン：ＴＨＦ＝１：１)に付して精製した後、ヘキサン‐ＴＨＦ(４：１)から再結晶を行い黄色の表題化合物(14.3 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.74 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.93 (3H, d, J=6.7 Hz), 2.42-2.56 (1H, d), 3.65 (1H, br s), 6.79 (1H, d, J=1.4 Hz), 6.87 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.10-7.57 (28H, m), 7.76 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.80 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.86 (1H, s).
IR (KBr) : 3453, 2969, 1493, 1445, 1256, 1163, 1005, 812, 748 cm-1.
【００７７】
(iii) Ｎ-{６-[１-ヒドロキシ-２-メチル-1-(１-トリチル-１Ｈ-イミダゾール-４-イル)プロピル]ナフタレン-２-イル}アセタミドの製造
１-{６-[(ジフェニルメチレン)アミノ]ナフタレン-２-イル}-２-メチル-1-(１-トリチル-１Ｈ-イミダゾール-４-イル)-1-プロパノール(15.0 g)をＴＨＦ(100mL)-メタノール(100 mL)に溶解させ酢酸ナトリウム(4.29g)と塩酸ヒドロキシルアミン(2.73g)を加え室温で２０分間撹拌した。0.1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後乾燥した。溶媒を留去した。残留物をジクロロメタン(100 ml)に溶解させピリジン(5.3 ml)と無水酢酸(4.1 ml)を加え室温で４０分間撹拌した。飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出、乾燥後溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルから再結晶を行うことにより淡赤色結晶の表題化合物(11.6 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 0.75 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.95 (3H, d, J=6.7 Hz), 2.20 (3H, s), 2.57-2.71 (1H, m), 6.87 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.10-7.15 (6H, m), 7.32-7.54 (12H, m), 7.68-7.77 (2H, m), 7.92 (1H, s), 8.15 (1H, s), 9.60 (1H, br s).
IR (KBr) : 3058, 2969, 1686, 1611, 1547, 1493, 1445, 1298, 1011, 766, 747, 700 cm-1.
(iv)Ｎ-{６-[１-ヒドロキシ-1-(１Ｈ-イミダゾール-４-イル)-２-メチルプロピル]ナフタレン-２-イル}アセタミドの製造
Ｎ-{６-[１-ヒドロキシ-２-メチル-1-(１-トリチル-１Ｈ-イミダゾール-４-イル)プロピル]ナフタレン-２-イル}アセタミド (11.5 g)を用い、参考例５同様の反応を行うことにより淡赤色粉末の表題化合物(5.52 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.79 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.0 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.17 (3H, s), 2.63-2.76 (1H, m), 6.99 (1H, s), 7.43-7.54 (3H, m), 7.65-7.74 (2H, m), 7.91 (1H, s), 8.11 (1H, s).
IR (KBr) : 3248, 2971, 1669, 1609, 1586, 1557, 1495, 1391, 1296, 818 cm-1.
(v) (-)-Ｎ-{６-[１-ヒドロキシ-1-(１Ｈ-イミダゾール-４-イル)-２-メチルプロピル]ナフタレン-２-イル}アセタミドの製造
Ｎ-{６-[１-ヒドロキシ-1-(１Ｈ-イミダゾール-４-イル)-２-メチルプロピル]ナフタレン-２-イル}アセタミドを光学異性体分離カラム（キラルパック ＡＤ）を用いるクロマトグラフィー（溶出液：へキサン−エタノール＝85：15）に付した。第一溶出分として (-)-Ｎ-{６-[１-ヒドロキシ-1-(１Ｈ-イミダゾール-４-イル)-２-メチルプロピル]ナフタレン-２-イル}アセタミドが得られた。
光学純度 >99%ee （キラルパック ＡＤ、ダイセル化学工業製）
(vi) (-)-Ｎ-{６-[１-ヒドロキシ-1-(１Ｈ-イミダゾール-４-イル)-２-メチルプロピル]ナフタレン-２-イル}アセタミド・フマル酸塩
(-)-Ｎ-{６-[１-ヒドロキシ-1-(１Ｈ-イミダゾール-４-イル)-２-メチルプロピル]ナフタレン-２-イル}アセタミド(50mg)およびフマル酸(17mg)をメタノール-酢酸エチルから結晶化すると表題化合物59mgが無色粉末晶として得られた。
[α]D20  −２８．５ °（C＝1.0, メタノール）
【００７８】
実施例24
Ｎ−エチル−６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−２−ナフタミドの製造
(i) Ｎ−エチル−６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−２−ナフタミドの製造
メチル  ６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトエート(14.0 g)をＴＨＦ(140 mL)に溶解させ60 ーCに加熱後、メタノール(30 mL)および4規定水酸化ナトリウム水溶液(30 mL)を加え2時間撹拌した。濃塩酸で中和した後、溶媒を留去、水を加え酢酸エチルで抽出後、濃縮し６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトエ酸を含む混合物を得た。本混合物をDMF(100 mL)に溶解後、氷冷下でエチルアミン塩酸塩(2.41 g)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(4.53 g)、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(5.67 g)およびトリエチルアミン(8.25 mL)を加え室温で36時間撹拌した。水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：ＴＨＦ＝１：２）で精製後、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶を行い無色粉末の表題化合物(12.0 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.73 (3H, d, J=3.3 Hz), 0.96 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.28 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.47-2.60 (1H, m), 3.48-3.61 (2H, m), 3.79 (1H, s), 6.32 (1H, t, J=5.5 Hz), 6.82 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.09-7.16 (6H, m), 7.28-7.34 (10H, m), 7.61 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.75-7.84 (3H, m), 8.05 (1H, s), 8.23 (1H, s).
IR (KBr) : 3308, 2967, 1638, 1535, 1308, 1009, 747, 700 cm-1.
(ii) Ｎ−エチル−６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−２−ナフタミドの製造
Ｎ−エチル−６−[１−ヒドロキシー２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−２−ナフタミド(11.5 g)とピリジン塩酸塩(4.62 g)をメタノール(60 mL)に溶解し60℃で2時間撹拌した。飽和重曹水で中和後、溶媒を留去し、残さをエタノールに溶解させ不溶物を濾過した。濾液を濃縮し残さをカラムクロマトグラフィー（溶出液、ジクロロメタン：メタノール＝1０：１→7：１）で精製後し無色粉末の表題化合物(5.74 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ : 0.77 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.00 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.26 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.63-2.77 (1H, m), 3.42-3.56 (2H, m), 6.98 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.22 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.44 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.59 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 7.70-7.76 (3H, m), 8.01 (1H, s), 8.19 (1H, s).
IR (KBr) : 3310, 2971, 1638, 1561, 1306, 1146, 816 cm-1.
【００７９】
実施例25
６−[１−（ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−Ｎ−プロピル−２−ナフタミドの製造
(i) ６−[１−（ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−Ｎ−プロピル−２−ナフタミドの製造
メチル  ６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトエ−ト(2.83 g)を実施例9−(i)と同様の反応により６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトエ酸とした後、プロピルアミン(0.66 mL)を用いて実施例24−(i)と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(2.74 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.73 (3H, d, J=6.8Hz), 0.96 (3H, d, J=6.8Hz), 1.02 (3H, t, J=7.2Hz), 1.60−1.78 (2H, m), 2.53 (1H, quintet, J=6.8 Hz), 3.48 (2H, q, J=7.2Hz), 3.76 (1H, s), 6.28 (1H, t, J=  Hz), 6.81 (1H, d, J=1.4Hz), 7.07−7.20 (6H, m), 7.28−7.37 (10H, m), 7.62 (1H, dd, J=1.8, 8.6Hz), 7.75−7.86 (3H, m), 8.06 (1H, s), 8.23 (1H, s).
IR (KBr) : 3326, 2967, 1642, 1599, 1541, 1445, 1308, 1157 cm-1
(ii) ６−[１−（ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−Ｎ−プロピル−２−ナフタミドの製造
６−[１−（ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−Ｎ−プロピル−２−ナフタミド(2.48 g)を用いて参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(1.13 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.78 (3H, d, J=6.6Hz), 1.00 (3H, t, J=7.2Hz), 1.00 (3H, d, J=6.6Hz), 1.58−1.77 (2H, m), 2.68 (1H, quintet, J=7.2Hz), 3.40−3.52 (2H, m), 3.49 (1H,s), 6.44 (1H, t, J=5.5Hz), 6.99 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.59−7.80 (4H, m), 8.05 (1H, s), 8.1 7 (1H, s).
IR (KBr) : 3400−3100, 2967, 1640, 1601, 1539, 1464, 1308, 1144 cm-1.
【００８０】
実施例26
６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−Ｎ−イソプロピル−２−ナフタミドの製造
(i) ６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−Ｎ−イソプロピル−２−ナフタミドの製造
メチル  ６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトエート(16.4 g)をＴＨＦ(160 mL)に溶解させ60 ーCに加熱後、メタノール(35 mL)および4規定水酸化ナトリウム水溶液(35 mL)を加え2時間撹拌した。濃塩酸で中和した後、溶媒を留去、水を加え酢酸エチルで抽出後、濃縮し６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトエ酸を含む混合物を得た。本混合物をDMF(145 mL)に溶解後、氷冷下でイソプロピルアミン(3.95 ml)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(5.33 g)、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(6.67 g)およびジイソプロピルエチルアミン(6.0 mL)を加え室温で14時間撹拌した。水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残さを酢酸エチルから再結晶を行い無色粉末の表題化合物(16.7 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.73 (3H, d, J=6.8Hz), 0.96 (3H, d, J=6.8Hz), 1.31 (6H, d, J=6.6Hz), 2.53( 1H, quintet, J=6.8Hz), 3.76 (1H, s), 4.27-4.43 (1H, m), 6.06 (1H, d, J=7.4Hz), 6.81 (1H, d, J=1.4Hz), 7.07-7.18 (6H, m), 7.28-7.38 (10H, m), 7.61 (1H, dd, J=1.8, 8.6Hz), 7.74-7.85 (3H, m), 8.06 (1H, s), 8.22 (1H, s).
IR (KBr) : 3301, 2971, 1640, 1601, 1537, 1447, 1289, 1235, 1171 cm-1.
(ii) ６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−Ｎ−イソプロピル−２−ナフタミドの製造
６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−Ｎ−イソプロピル−２−ナフタミド(16.6 g)とピリジン塩酸塩(6.46 g)をメタノール(84 mL)に溶解し60℃で3時間撹拌した。溶媒を留去し、残さをクロロホルムに溶解させ飽和重曹水で洗浄後、有機層を乾燥、濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム：８％アンモニア含有メタノール＝1９：１→９：１）で精製し、無色粉末の表題化合物(8.3 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.77 (3H, d, J=6.8Hz), 1.00 (3H, d, J=6.8Hz), 1.29 (6H, d, J=6.6Hz), 2.67 (1H, quintet, J=6.8Hz), 3.48 (1H, s), 4.26-4.42 (1H, m), 6.23 (1H, d, J=7.8Hz), 6.97 (1H,d,J=1.2Hz), 7.41 (1H, d, J=1.2Hz), 7.57-7.80 (4H, m), 8.04 (1H, s), 8.14 (1H, s).
IR (KBr) : 3400-3100, 2973, 1626, 1601, 1537, 1456, 1294, 1246, 1173 cm-1.
【００８１】
実施例27
Ｎ−ブチル−６−[１−（ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−２−ナフタミドの製造
(i) Ｎ−ブチル−６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−２−ナフタミドの製造
メチル  ６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトエ−ト(2.83 g)を実施例9−(i)と同様の反応により６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトエ酸とした後、ブチルアミン(0.80 mL)を用いて実施例24−(i)と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(2.81 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.73 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.96 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.98 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.37−1.73 (4H, m), 2.53 (1H, quintet, J=6.6 Hz), 3.47−3.56 (2H, m), 3.76 (1H, s), 6.25 (1H, t, J=5.6 Hz), 6.81 (1H,d,J=1.4Hz), 7.08−7.18 (6H, m), 7.27−7.39 (10H, m), 7.62 (1H, dd, J=1.6, 8.8Hz), 7.74−7.86 (3H, m), 8.06 (1H, s), 8.23 (1H, s).
IR (KBr) : 3316, 2961, 1644, 1599, 1543, 1445, 1306, 1159 cm-1.
(ii) N−ブチル−６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−２−ナフタミドの製造
N−ブチル−６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−２−ナフタミド(2.58 g)を用いて参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(1.24 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.77 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.96 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.00 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.34−1.52 (2H, m), 1.56−1.72 (2H, m), 2.66 (1H, quintet, J=6. Hz), 3.48 (1H,s), 3.49 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.51 (1H, t, J=5.8 Hz), 6.96 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.39 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.59 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 7.65−7.76 (3H, m), 8.02 (1H, s), 8.14 (1H, s).
IR (KBr) : 3400−3100, 2963, 1640, 1601, 1547, 1306, 1144 cm-1.
【００８２】
実施例28
N−シクロプロピル−６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−２−ナフタミドの製造
(i) N−シクロプロピル−６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−２−ナフタミドの製造
メチル  ６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトエート(16.5 g)をＴＨＦ(160 mL)に溶解させ60 ーCに加熱後、メタノール(35 mL)および4規定水酸化ナトリウム水溶液(35 mL)を加え2時間撹拌した。濃塩酸で中和した後、溶媒を留去、水を加え酢酸エチルで抽出後、濃縮し６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトエ酸を含む混合物を得た。本混合物をDMF(145 mL)に溶解後、氷冷下でシクロプロピルアミン(3.24 ml)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(5.37 g)、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(6.72 g)およびジイソプロピルエチルアミン(6.25 mL)を加え室温で63時間撹拌した。水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。得られた固体をエーテルで洗浄し無色粉末の表題化合物(17.6 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.63-0.74 (2H, m), 0.73 (3H, d, J=6.8Hz), 0.87-0.98 (2H, m), 0.96 (3H, d, J=6.8Hz), 2.53 (1H, quintet, J=6.8Hz), 2.90-3.03 (1H, m), 3.74 (1H, s), 6.36 (1H, brs), 6.81 (1H, d, J=1.4Hz), 7.08-7.19 (6H, m), 7.29-7.38 (10H, m), 7.61 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 7.72-7.85 (3H, m), 8.06 (1H, s), 8.20 (1H, s).
IR (KBr) : 3285, 2969, 1645, 1599, 1532, 1495, 1304, 1165 cm-1.
(ii) N−シクロプロピル−６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−２−ナフタミドの製造
N−シクロプロピル−６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−２−ナフタミド(16.0 g)とピリジン塩酸塩(6.26 g)をメタノール(81 mL)に溶解し60 ーCで3時間撹拌した。飽和重曹水で中和後、溶媒を留去し、残さをエタノールに溶解させ不溶物を濾過した。濾液を濃縮し残さをカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム：８％アンモニア含有メタノール＝1９：１→９：１）で精製後し無色粉末の表題化合物(8.9 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ : 0.64-0.72 (2H, m), 0.77 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.82-0.94 (2H, m), 1.00 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.69 (1H, quintet, J=6.6 Hz), 2.86-2.98 (1H, m), 6.94 (1H, brs), 6.98 (1H ,d, J=1.2 Hz), 7.45(1H, d, J=1.2 Hz), 7.60 (1H, dd, J=1.4, 8.6 Hz), 7.68-7.80 (3H, m), 8.02 (1H, s), 8.15 (1H, s).
IR (KBr) : 3400-3100, 2971, 1622, 1537, 1485, 1435, 1304，1127 cm-1.
【００８３】
実施例29
N−シクロブチル−６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−２−ナフタミドの製造
(i) N−シクロブチル−６−[１−（ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−２−ナフタミドの製造
メチル  ６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトエ−ト(1.78 g)を実施例9−(i)と同様の反応により６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトエ酸とした後、シクロブチルアミン塩酸塩(405 mg)を用いて実施例24−(i)と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(1.36 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.73 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.96 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.74−1.85 (2H, m), 1.91−2.06 (2H, m), 2.40−2.56 (3H, m), 3.77 (1H, s), 4.59−4.71 (1H, m), 6.41 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.81 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.09−7.14 (6H, m), 7.29−7.34 (10H, m), 7.61 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.78−7.85 (3H, m), 8.05 (1H, s), 8.22 (1H, s).
IR (KBr) : 3333, 2966, 1628, 1529, 746, 702 cm-1.
(ii) N−シクロブチル−６−[１−（ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−２−ナフタミドの製造
N−シクロブチル−６−[１−（ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−２−ナフタミド(1.30 g)を用いて参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(733 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD)δ: 0.77 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.00 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.68−1.84 (2H, m), 1.96−2.14 (2H, m), 2.35−2.49 (2H, m), 2.64−2.77 (1H, m), 4.48−4.68 (1H, m), 6.98 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.31 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.45 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.60 (1H, dd, J=1.4, 8.8 Hz), 7.72−7.81 (3H, m), 8.01 (1H, s), 8.19 (1H, s).
IR (KBr) : 3300, 2970, 1638, 1533, 1302, 816 cm-1.
【００８４】
実施例30
N−シクロプロピルメチル−６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−２−ナフタミドの製造
(i) N−シクロプロピルメチル−６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−２−ナフタミドの製造メチル  ６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトエ−ト(1.78 g)を実施例9−(i)と同様の反応により６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトエ酸とした後、シクロプロピルアミン塩酸塩(405 mg)を用いて実施例24−(i)と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(1.59 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.29−0.34 (2H, m), 0.53−0.62 (2H, m), 0.73 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.96 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.02−1.18 (1H, m), 2.47−2.60 (1H, m), 3.35 (1H, d, J=5.5 Hz), 3.38 (1H, d, J=5.5 Hz), 3.79 (1H, s), 6.43 (1H, t, J=5.3 Hz), 6.82 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.09−7.16 (6H, m), 7.29−7.35 (10H, m), 7.62 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.79−7.83 (3H, m), 8.06 (1H, s), 8.25 (1H, s).
IR (KBr) : 3385, 2966, 1651, 1529, 1296, 745, 700 cm-1.
(ii) N−シクロプロピルメチル−６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−２−ナフタミドの製造
N−シクロプロピルメチル−６−[１−（ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−２−ナフタミド(1.40 g)を用いて参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(798 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD)δ: 0.26−0.33 (2H, m), 0.52−0.61 (2H, m), 0.78 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.00 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.07−1.18 (1H, m), 2.65−2.78 (1H, m), 3.29−3.36 (2H, m), 6.99 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.15 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.47 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.62 (1H, dd, J=1.7, 8.7 Hz), 7.74−7.84 (3H, m), 8.02 (1H, s), 8.22 (1H, s).
IR (KBr) : 3300, 2970, 1639, 1539, 1300, 812 cm-1.
【００８５】
実施例31
Ｎ−シクロペンチル−６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−２−ナフタミドの製造
(i) Ｎ−シクロペンチル−６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−２−ナフタミドの製造
メチル  ６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトエ−ト(570 mg)を実施例9−(i)と同様の反応により６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトエ酸とした後、シクロペンチルアミン(0.16 mL)を用いて実施例24−(i)と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(509 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.73 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.96 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.45−1.86 (6H, m), 2.05−2.24 (2H, m), 2.53 (1H, quintet, J=6.6 Hz), 3.75 (1H, s), 4.38−4.56 (1H, m), 6.17 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.81 (1H ,d, J=1.0 Hz), 7.07−7.18 (6H, m), 7.28−7.38 (10H, m), 7.61 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 7.75−7.86 (3H, m), 8.06 (1H, s), 8.21 (1H, s).
IR (KBr) : 3362, 2965, 1640, 1601, 1532, 1495, 1445, 1318 cm-1.
(ii) Ｎ−シクロペンチル−６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−２−ナフタミドの製造
Ｎ−シクロペンチル−６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−２−ナフタミド(428 mg)を用いて参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(183 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.77 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.00 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.45−1.87 (6H, m), 2.03−2.23 (2H, m), 2.67 (1H, quintet, J=6.8 Hz), 3.48 (1H,s), 4.37−4.53 (1H, m), 6.34 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.97 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.57−7.79 (4H, m), 8.04 (1H, s), 8.14 (1H, s).
IR (KBr) : 3500−3100, 2969, 1634, 1539, 1495, 1316, 1138 cm-1.
【００８６】
実施例32
Ｎ−シクロヘキシル−６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−２−ナフタミドの製造
(i) Ｎ−シクロヘキシル−６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−２−ナフタミドの製造
メチル  ６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトエ−ト(490 mg)を実施例9−(i)と同様の反応により６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトエ酸とした後、シクロヘキシルアミン(0.18 mL)を用いて実施例24−(i)と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(598 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.73 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.96 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.17−1.87 (8H, m), 2.01−2.17 (2H, m), 2.53 (1H, quintet, J=6.6 Hz), 3.76 (1H, s), 3.95−4.16 (1H, m), 6.10 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.81 (1H, s), 7.08−7.20 (6H, m), 7.29−7.39 (10H, m), 7.61 (1H, dd, J=1.4, 8.6 Hz), 7.76−7.87 (3H, m), 8.06 (1H, s), 8.21 (1H, s).
IR (KBr) : 3416, 2932, 1651, 1601, 1524, 1495, 1445, 1319 cm-1.
(ii) Ｎ−シクロヘキシル−６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−２−ナフタミドの製造
Ｎ−シクロヘキシル−６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−２−ナフタミド(529 mg)を用いて参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(241 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.78 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.00 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.16−1.87 (8H, m), 1.98−2.14 (2H, m), 2.69 (1H, quintet, J=6.8Hz), 3.91−4.12 (1H, m), 6.16 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.99 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.60−7.85 (4H, m), 8.07 (1H, s), 8.17 (1H, s).
IR (KBr) : 3400−3100, 2932, 1638, 1535, 1466, 1323, 1140 cm-1.
【００８７】
実施例33
Ｎ−シクロヘプチル−６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−２−ナフタミドの製造
(i) Ｎ−シクロヘプチル−６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−２−ナフタミドの製造
メチル  ６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトエ−ト(490 mg)を実施例9−(i)と同様の反応により６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトエ酸とした後、シクロヘプチルアミン(0.20 mL)を用いて実施例24−(i)と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(560 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.73 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.96 (3H, d, J=6.6Hz), 1.48−1.78 (10H, m), 2.01−2.18 (2H, m), 2.53 (1H, quintet, J=6.6Hz), 3.75 (1H, s), 4.13−4.31 (1H, m), 6.16 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.81(1H, s), 7.06−7.19 (6H, m), 7.28−7.39 (10H, m), 7.61 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.74−7.86 (3H, m), 8.05 (1H, s), 8.20 (1H, s).
IR (KBr) : 3418, 2930, 1651, 1601, 1516, 1445, 1323, 1163 cm-1.
(ii) Ｎ−シクロヘプチル−６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−２−ナフタミドの製造
Ｎ−シクロヘプチル−６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−２−ナフタミド(501 mg)を用いて参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(221 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.78 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.01 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.47−1.80 (10H, m), 1.97−2.16 (2H, m), 2.69 (1H, quintet, J=6.8 Hz), 4.12−4.28 (1H, m), 6.24 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.99 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.60−7.85 (4H, m), 8.07 (1H, s), 8.16 (1H, s).
IR (KBr) : 3400−3100, 2928, 1626, 1537, 1460, 1325, 1138 cm-1.
【００８８】
実施例34
６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−２−ナフタミドの製造
(i) ６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−２−ナフタミドの製造
メチル  ６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトエ−ト(2.0 g)を用いて実施例9−(i)と同様の反応により得た６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトエ酸を含む混合物をDMF (10 mL)に溶解後、炭酸アンモニウム(558 mg)、ジフェニルフォスフォリルアジド(0.91 mL)、トリエチルアミン(0.98 mL)を加え室温で12時間撹拌した。水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィ−（溶出液、ヘキサン：THF = 1 : 2）で精製を行い無色粉末の表題化合物(1.96 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD)δ: 0.74 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.97 (3H, d J=7.0 Hz), 2.55−2.68 (1H, m), 6.86 (1H, d , J=1.2 Hz), 7.09−7.14 (6H, m), 7.27−2.38 (10H, m), 7.63 (1H, d, J=1.7, 8.5 Hz), 7.82−7.85 (3H, m), 8.04 (1H, s), 8.33 (1H, s).
IR (KBr) : 3407, 3189, 2965, 1644, 1443, 748, 700 cm-1.
(ii) ６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−２−ナフタミドの製造
６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−２−ナフタミド(1.70 g)を用いて参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(840 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.78 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.00 (3H, d, J=7.0 Hz), 2.66−2.80 (1H, m), 7.00 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.49 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.63 (1H, d, J=1.8, 8.8 Hz), 7.77−7.81 (3H, m), 8.04 (1H, s), 8.29 (1H, s).
IR (KBr) : 3200, 2969, 1659, 1393, 816 cm-1.
【００８９】
実施例35
１−クロロ−６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−２−ナフタミドの製造
(i) １−クロロ−６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−２−ナフタミドの製造
メチル  １−クロロ−６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトエ−ト(1.40 g)を実施例9−(i)と同様の反応により１−クロロ６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトエ酸とした後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ルのアンモニウム塩(533 mg)を用いて実施例24−(i)と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(904 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.72 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.96 (3H, d,J=6.6 Hz), 2.47−2.61 (1H, m), 3.86 (1H, s), 6.30 (1H, br s), 6.38 (1H, br s), 6.83 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.09−7.14 (6H, m), 7.29−7.35 (10H, m), 7.67 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.72 (1H, dd, J=1.2, 8.4 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.06 (1H, s), 8.24 (1H, d, J=8.6 Hz).
IR (KBr) : 3177, 2966, 1670, 1445, 1394, 824, 748, 702 cm-1.
(ii) １−クロロ−６−[１−（ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−２−ナフタミドの製造
１−クロロ−６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−２−ナフタミド(800 mg)を用いて参考例5と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(440 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD)δ: 0.76 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.00 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.65−2.78 (1H, m), 6.99 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.43 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.51 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.72 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.73 (1H, dd, J=1.6, 9.2 Hz), 8.04 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.22 (1H, d, J=9.2 Hz).
IR (KBr) : 3281, 2970, 1661, 1393, 824, 733 cm-1.
【００９０】
実施例36
６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−１−メチル−２−ナフタミドの製造
(i) ６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−１−メチル−２−ナフタミドの製造
メチル  ６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−１−メチル−２−ナフトエート(2.0 g)を用いて実施例35−(i)と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(1.50 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.73 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.96 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.48−2.61 (1H, m), 2.78 (3H, s), 3.77 (1H, s), 5.86 (1H, br s), 6.05 (1H, br s), 6.82 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.10−7.15 (6H, m), 7.29−7.35 (10H, m), 7.43 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.65 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.66 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.96−8.00 (2H, m).
IR (KBr) : 3173, 2968, 1663, 1445, 824, 748, 702 cm-1.
(ii) ６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−１−メチル−２−ナフタミドの製造
６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−１−メチル−２−ナフタミド(1.30 g)を用いて参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(662 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD)δ: 0.77 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.60−2.78 (1H, m), 2.70 (3H, s), 6.98 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.35−7.42 (2H, m), 7.62−7.67 (2H, m), 7.94−7.98 (2H, m).
IR (KBr) : 3180, 2970, 1651, 1380, 822, 743 cm-1.
【００９１】
実施例37
１−クロロ−６−[１−（ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造
(i) １−クロロ−６−[１−（ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−N−メチル−２−ナフタミドの製造
メチル  １−クロロ−６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトエート(2.0 g)を用いて実施例9−(i)と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(1.50 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.71 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.96 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.46−2.60 (1H, m), 3.07 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.81 (1H, s), 6.24 (1H, d, J=4.8 Hz), 6.82 (1H, d, J=0.6 Hz), 7.09−7.14 (6H, m), 7.31−7.34 (10H, m), 7.57 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.69−7.73 (2H, m), 8.05 (1H, s), 8.22 (1H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr) : 3376, 2969, 1634, 1157, 1134, 702 cm-1.
(ii) １−クロロ−６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造
１−クロロ−６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−Ｎ−メチル−２−ナフタミド(1.40 g)を用いて参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(777 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD)δ: 0.76 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.64−2.78 (1H, m), 3.01 (3H, d, J=1.4 Hz), 6.98 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J=1.4, 8.6 Hz), 7.42 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.72 (1H, dd, J=1.4, 7.8 Hz), 8.01 (1H, s), 8.19 (1H, d, J=8.6 Hz).
IR (KBr) : 3242, 2970, 1630, 1553, 1333, 824 cm-1.
【００９２】
実施例38
６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−Ｎ，１−ジメチル−２−ナフタミドの製造
(i) ６−[１−（ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−Ｎ、１−ジメチル−２−ナフタミドの製造
メチル  ６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−１−メチル−２−ナフトエ−ト(2.0 g)を用いて実施例9−(i)と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(1.89 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.72 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.95 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.47−2.61 (1H, m), 2.70 (3H, s), 3.02 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.75 (1H, s), 5.89 (1H, br s), 6.81 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.09−7.14 (6H, m), 7.28−7.35 (1H, m), 7.59−7.68 (2H, m), 7.93−7.99 (2H, m).
IR (KBr) : 3407, 3250, 2971, 1634, 1495, 1157, 816, 702 cm-1.
(ii) ６−[１−（ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−Ｎ，１−ジメチル−２−ナフタミドの製造
Ｎ，１−ジメチル−６−[１−（ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−２−ナフタミド(1.60 g)を用いて参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(843 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD)δ: 0.78 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.99 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.65 (3H, s), 2.65−2.78 (1H, m), 2.98 (3H, s), 6.97 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.42 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.61−7.67 (2H, m), 7.93−7.97 (2H, m).
IR (KBr) : 330, 2975, 1634, 1559, 1410, 1159, 822 cm-1.
【００９３】
実施例39
６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−Ｎ、３−ジメチル−２−ナフタミドの製造
(i) ６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−Ｎ、３−ジメチル−２−ナフタミドの製造
メチル  ６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−３−メチル−２−ナフトエート(2.0 g)を用いて実施例9−(i)と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(1.72 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD)δ: 0.72 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.95 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.54 (3H, s), 2.52−2.65 (1H, m), 2.99 (3H, d, J=4.0 Hz), 6.85 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.10−7.15 (6H, m), 7.32−7.38 (10H, m), 7.53 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 7.58 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.78 (1H, s), 7.89 (1H, s).
IR (KBr) : 3412, 3277, 2966, 1645, 1011, 746, 702 cm-1.(ii) ６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−Ｎ、３−ジメチル−２−ナフタミドの製造
６−[１−（ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−Ｎ、３−ジメチル−２−ナフタミド(1.50 g)を用いて参考例5と同様の反応を行い淡黄色粉末の表題化合物(734 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD)δ: 0.77 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.99 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.48 (3H, s), 2.61−2.74 (1H, m), 2.98 (3H, d, J=3.0 Hz), 6.95 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.37 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.50 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.54 (1H, s), 7.64 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.72 (1H, s), 7.88 (1H, s).
IR (KBr) : 3192, 2968, 1643, 1539, 1408, 1304, 1155, 908, 818 cm-1.
【００９４】
実施例40
６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−３−メチル−２−ナフタミドの製造
(i) ６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−３−メチル−２−ナフタミドの製造
メチル  ６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−３−メチル−２−ナフトエ−ト(2.0 g)を用いて実施例35−(i)と同様の反応を行い淡黄色粉末の表題化合物(1.50 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.72 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.95 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.45−2.59 (1H, m), 2.61 (3H, s), 3.77 (1H, s), 5.94 (2H, br s), 6.81 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.10−7.16 (6H, m), 7.29−7.35 (10H, m), 7.55 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 7.59 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.90 (1H, s), 7.94 (1H, s).
IR (KBr) : 3312, 2966, 1666, 1447, 748, 700 cm-1.
(ii) ６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−３−メチル−２−ナフタミドの製造
６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−３−メチル−２−ナフタミド(1.40 g)を用いて参考例5と同様の反応を行い淡黄色粉末の表題化合物(734 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD)δ: 0.77 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.00 (3H, d, J=7.0 Hz), 2.55 (3H, s), 2.63−2.77 (1H, m), 6.98 (1H, s, J=1.2 Hz), 7.44 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.54 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.60 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.86 (1H, s), 7.91 (1H, s).
IR (KBr) : 3200, 2968, 1653, 1597, 1472, 1381, 907, 824 cm-1.
【００９５】
実施例41
６−[１−（ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−Ｎ, Ｎ−ジメチル−２−ナフタミドの製造
(i) ６−[１−（ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−Ｎ, Ｎ−ジメチル−２−ナフタミドの製造
メチル  ６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトエ−ト(2.0 g)を実施例9−(i)と同様の反応により６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトエ酸とした後、ジメチルアミン塩酸塩(346 mg)を用いて実施例24−(i)と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(1.87 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.74 (3H, d J=6.6 Hz), 0.96 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.47−2.61 (1H, m), 3.04 (3H, br s), 3.14 (3H, br s), 3.76 (1H, s), 6.81 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.10−7.16 (6H, m),7.29−7.36 (10H, m), 7.47 (1H, dd, J=1.6, 8.2 Hz), 7.60 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.76 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.82 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.85 (1H, s), 8.05 (1H, s).
IR (KBr) : 3161, 2932, 1626, 1493, 1447, 1391, 1167, 750, 700 cm-1.
(ii) ６−[１−（ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−Ｎ, Ｎ−ジメチル−２−ナフタミドの製造
６−[１−（ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−Ｎ, Ｎ−ジメチル−２−ナフタミド(1.60 g)を用いて参考例5と同様の反応を行い淡黄色粉末の表題化合物(865 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.79 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.00 (3H, d, J=7.0 Hz) 2.67−2.81 (1H, m), 3.04 (3H, br s), 3.15 (3H, br s), 6.99 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.44 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.48 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 7.78 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.84−7.88 (2H, m), 8.05 (1H, s).
IR (KBr) : 3200, 2965, 1615, 1505, 1395, 820 cm-1.
【００９６】
実施例42
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチル−１−[６−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−ナフチル]−１−プロパノ−ルの製造
(i) ２−メチル−１−[６−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−ナフチル]−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノ−ルの製造
メチル  ６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトエート(570 mg)を実施例9−(i)と同様の反応により６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトエ酸とした後、ピロリジン(0.13 mL)を用いて実施例24−(i)と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(550 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.74 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.96 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.82−2.10 (4H, m), 2.53 (1H, quintet, J=6.6 Hz), 3.49 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.70 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.73 (1H, s), 6.81 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.07−7.18 (6H, m), 7.28−7.39 (10H, m), 7.56−7.65 (2H, m), 7.79 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.82 (1H, d, J=8. 6Hz), 7.96 (1H, s), 8.05 (1H, s).
IR (KBr) : 2971, 1615, 1568, 1489, 1445, 1429, 1339, 1250, 1229 cm-1.
(ii) １−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチル−１−[６−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−ナフチル]−１−プロパノ−ルの製造
２−メチル−１−[６−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−ナフチル]−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノ−ル(500 mg)を用いて参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(296 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.77 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.80−2.07 (4H, m), 2.65 (1H, quintet, J=6.8 Hz), 3.47 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.68 (2H, t, J=6.9 Hz), 6.89 (1H, s), 7.34 (1H, s), 7.52 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 7.59 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 7.72 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.78 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.90 (1H, s), 8.03 (1H, s).
IR (KBr) : 3156, 2975, 1611, 1566, 1481, 1304, 1142 cm-1.
【００９７】
実施例43
６−[１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−Ｎ−（１，３−チアゾ−ル−２−イル）−２−ナフタミドの製造
(i) ６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−Ｎ−（１，３−チアゾ−ル−２−イル）−２−ナフタミドの製造
メチル  ６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトエ−ト(570 mg)を実施例9−(i)と同様の反応により６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトエ酸とした後、２−アミノチアゾ−ル(150 mg)を用いて実施例24−(i)と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(370 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.74 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J=6.6Hz), 2.56 (1H, quintet, J=6.6 Hz), 4.35 (1H, brs), 6.87 (1H, d, J=1.2 Hz), 6.97 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.06−7.19 (6H, m), 7.25−7.38 (11H, m), 7.60 (1H, dd, J=1.6, 8.6Hz), 7.70 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.78 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.91 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 8.09 (1H, s), 8.31 (1H, s).
IR (KBr) : 2969, 1669, 1632, 1549, 1493, 1302, 1231, 1192, 1161 cm-1.
(ii) ６−[１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチル−プロピル]−Ｎ−（１，３−チアゾ−ル−２−イル）−２−ナフタミドの製造
６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−Ｎ−（１，３−チアゾ−ル−２−イル）−２−ナフタミド(320 mg)を用いて参考例5と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(200 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO−d6+TFA)δ: 0.74 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.85 (1H, quintet, J=6.6 Hz), 7.30 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.59 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.71 (1H, dd, J=1.6 , 8.6 Hz), 7.77 (1H, s), 8.00−8.19 (4H, m), 8.76 (1H, s), 9.00 (1H, s).
IR (KBr) : 3400−3100, 2969, 1667, 1632, 1549, 1489, 1470, 1302, 1134 cm-1.
【００９８】
実施例44
Ｎ−エトキシ−６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−２−ナフタミドの製造
(i) Ｎ−エトキシ−６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−２−ナフタミドの製造
メチル  ６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトエ−ト(1.77 g)を実施例9−(i)と同様の反応により６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトエ酸とした後、O−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩(367 mg)を用いて実施例24−(i)と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(1.44 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.72 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.96 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.34 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.45−2.59 (1H, m), 3.78 (1H, s), 4.12 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.83 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.09−7.16 (6H, m), 7.28−7.36 (10H, m), 7.58 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 7.62−7.76 (3H, m), 8.00 (1H, s), 8.15 (1H, s), 9.31 (1H, s).
IR (KBr) : 3370, 2966, 1661, 1495, 1445, 1240, 816, 700 cm-1.
(ii) Ｎ−エトキシ−６−[１−（ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−２−ナフタミドの製造
Ｎ−エトキシ−６−[１−（ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−２−ナフタミド(1.30 g)を用いて参考例5と同様の反応を行い淡黄色粉末の表題化合物(511 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD)δ: 0.79 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.35 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.68−2.82 (1H, m), 4.09 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.02 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.52 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.66 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.76 (1H, d, J=1.6, 8.8 Hz), 7.81−7.88 (2H, m), 8.05 (1H, s), 8.23 (1H, s).
IR (KBr) : 3271, 2988, 1622, 1007, 818, 737 cm-1.
【００９９】
実施例45
６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−Ｎ−イソプロポキシ−２−ナフタミドの製造
(i) ６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−Ｎ−イソプロポキシ−２−ナフタミドの製造
メチル  ６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトエ−ト(1.77 g)を実施例9−(i)と同様の反応により６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトエ酸とした後、O− イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩(420 mg)を用いて実施例24−(i)と同様の反応を行い、淡黄色粉末の表題化合物(1.46 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.72 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.96 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.34 (6H, d, J=5.8 Hz), 2.46−2.59 (1H, m), 3.78 (1H, s), 4.25−4.37 (1H, m), 6.82 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.09−7.16 (6H, m), 7.29−7.36 (10H, m), 7.60 (1H, dd, J=1.4, 8.8 Hz), 7.68−7.80 (3H, m), 8.02 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.91 (1H, s).
IR (KBr) : 3418, 3140, 2978, 1655, 1493, 1443, 1161, 746, 700 cm-1.
(ii) ６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−Ｎ−イソプロポキシ−２−ナフタミドの製造
６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−Ｎ−イソプロポキシ−２−ナフタミド(1.30 g)を用いて参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(677 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD)δ: 0.76 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.99 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.31 (6H, d, J=6.4 Hz), 2.62−2.75 (1H, m), 4.21−4.33 (1H, m), 6.98 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.43 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.56 (1H, dd, J=1.7, 8.5 Hz), 7.65 (1H, dd, J=1.8, 7.0 Hz), 7.68−7.74 (2H, m), 8.0 (1H, s), 8.11 (1H, s).
IR (KBr) : 3200, 2974, 1645, 1383, 1113, 822 cm-1.
【０１００】
実施例46
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−２−ナフタミドの製造
(i) Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−２−ナフタミドの製造
メチル  ６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトエート(2.0 g)を実施例9−(i)と同様の反応により６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトエ酸とした後、エタノ−ルアミン(0.26 mL)を用いて実施例24−(i)と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(1.74 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.72 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.46−2.60 (1H, m), 3.59−3.66 (2H, m), 3.78−3.83 (2H, m), 3.92 (1H, br s), 6.83 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.04−7.15 (7H, m), 7.24−7.36 (10H, m), 7.56 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 7.66−7.70 (3H, m), 7.99 (1H, s), 8.18 (1H, s).
IR (KBr) 3300, 1624, 1537, 1493, 1445, 1315, 1242, 1159, 746, 702 cm-1.
(ii) Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−２−ナフタミドの製造
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−２−ナフタミド(1.50 g)を用いて参考例5と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(779 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD)δ: 0.77 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.00 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.64−2.78 (1H, m), 3.55−3.60 (2H, m), 3.75−3.80 (2H, m), 6.99 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.47 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.59 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.71−7.76 (3H, m), 8.00 (1H, d, J=0.8 Hz), 8.21 (1H, s).
IR (KBr) : 3300, 2971, 1636, 1541, 1300, 1067, 820 cm-1.
【０１０１】
実施例47
エチル  [[６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−２−ナフトイル]アミノ]アセテ−トの製造
(i) エチル  [[６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−２−ナフトイル]アミノ]アセテ−トの製造
メチル  ６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトエ−ト(533 mg)を実施例9−(i)と同様の反応により６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトエ酸とした後、グリシンエチルエステル塩酸塩(242 mg)を用いて実施例24−(i)と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(600 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.74 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.50−2.57 (1H, m), 3.76 (1H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.31 (2H, s), 6.81−6.82 (2H, m), 7.10−7.15 (6H, m), 7.30−7.35 (10H, m), 7.62 (1H, dd, J = 2.0, 10.8 Hz), 7.80−7.85 (3H, m), 8.08 (1H, s), 8.29 (1H, s).
IR (KBr) : 1748, 1651, 1534, 1495, 1198, 747, 733, 702 cm-1.
(ii) エチル  [[６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−２−ナフトイル]アミノ]アセテ−トの製造
エチル  [[６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−２−ナフトイル]アミノ]アセテ−ト(765 mg)を用いて参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(425 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ : 0.80 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.75 (1H, br s), 4.22−4.32 (4H, m), 7.02 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.53 (1H, s), 7.69 (1H, br s), 7.84−7.92 (3H, m), 8.07 (1H, br s), 8.32 (1H, s).
IR (KBr) : 2975, 1740, 1645, 1541, 1487, 1447, 1377, 1211 cm-1.
【０１０２】
実施例48
メチル  （２Ｓ）−２−[[６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−２−ナフトイル]アミノ]プロパノエ−トの製造
(i) メチル  （２Ｓ）−２−[[６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−２−ナフトイル]アミノ]プロパノエ−トの製造
メチル  ６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトエ−ト(622 mg)を実施例9−(i)と同様の反応により６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトエ酸とした後、 L−アラニンメチルエステル塩酸塩(283 mg)を用いて実施例24−(i)と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(604 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.74 (3H, d, J = 6.6Hz), 0.97 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.57 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.50−2.60 (1H, m), 3.76 (1H, s), 3.82 (3H, s), 4.80−5.00 (1H, m), 6.81−6.88 (2H, m), 7.10−7.15 (6H, m), 7.31−7.34 (10H, m), 7.60−7.65 (1H, m), 7.80−7.84 (3H, m), 8.07 (1H, s), 8.28 (1H, s).
IR (KBr) : 1744, 1651, 1532, 1495, 1447, 1165, 747, 733, 702 cm-1.
(ii) メチル  （２Ｓ）−２−[[６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−２−ナフトイル]アミノ]プロパノエ−トの製造
メチル  （２Ｓ）−２−[[６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−２−ナフトイル]アミノ]プロパノエ−ト(574 mg)を用いて参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(326 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.79 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.56 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.65−2.78 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.76−4.87 (1H, m), 7.00 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.78−7.81 (3H, m), 8.02 (1H, s), 8.25 (1H, s).
IR (KBr) : 1736, 1645, 1537, 1454, 1221, 1165, 814 cm-1.
【０１０３】
実施例49
メチル  （２Ｒ）−２−[[６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−２−ナフトイル]アミノ]プロパノエ−トの製造
(i) メチル  （２Ｒ）−２−[[６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−２−ナフトイル]アミノ]プロパノエ−トの製造
メチル  ６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトエ−ト(622 mg)を実施例9−(i)と同様の反応により６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトエ酸とした後、D−アラニンメチルエステル塩酸塩(283 mg)を用いて実施例24−(i)と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(622 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.73 (3H, d, J = 6.6Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.57 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.50−2.60 (1H, m), 3.76 (1H, s), 3.82 (3H, s), 4.80−4.95 (1H, m), 6.81−6.88 (2H, m), 7.10−7.16 (6H, m), 7.29−7.36 (10H, m), 7.62 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.80−7.88 (3H, m), 8.07 (1H, s), 8.28 (1H, s).
IR (KBr) : 1742, 1651, 1532, 1495, 1447, 1163, 747, 733, 702 cm-1.
(ii) メチル  （２Ｒ）−２−[[６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロピル]−２−ナフトイル]アミノ]プロパノエ−トの製造
メチル  （２Ｒ）−２−[[６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−２−ナフトイル]アミノ]プロパノエ−ト(592 mg)を用いて参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(335 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.80 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.56 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.66−2.80 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.77−4.86 (1H, m), 7.01 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.80−7.82 (3H, m), 8.02 (1H, s), 8.27 (1H, s).
IR (KBr): 1738, 1645, 1537, 1453, 1219, 1165, 812 cm-1.
【０１０４】
実施例50
６−[１−ヒドロキシ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル]−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造
(i) ６−[１−ヒドロキシ−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル]−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造
Ｎ−メチル−６−[（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル]−２−ナフタミド(500 mg)をＴＨＦ(10 mL)に溶解させ氷冷下メチルマグネシウムブロマイドのエ−テル溶液(3 M ; 2 mL)を滴下し２０分間撹拌した。水で希釈後、酢酸エチル抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。得られた固体をヘキサン−酢酸エチル（１：１）で洗浄することにより無色粉末の表題化合物(506 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.84 (3H, s), 3.07 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.81 (1H, s), 6.37 (1H, d, J=4.8 Hz), 6.81 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.14−7.21 (6H, m), 7.33−7.37 (9H, m), 7.42 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.48 (1H, dd, J=1.7, 8.5 Hz), 7.72−7.77 (3H, m), 7.89 (1H, s), 8.20 (1H, s).
IR (KBr) : 3422, 2982, 1651, 1539, 1493, 1445, 1306, 750, 700 cm-1.
(ii) ６−[１−ヒドロキシ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル]−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造
６−[１−ヒドロキシ−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル]−Ｎ−メチル−２−ナフタミド(400 mg)を用いて参考例5と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(172 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD)δ: 1.94 (3H, s), 2.99 (3H, d, J=3.0 Hz), 6.89 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.50−7.55 (2H, m), 7.73 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.77−7.81 (3H, m), 7.91 (1H, s), 8.23 (1H, s).
IR (KBr) : 3255, 1628, 1541, 1412, 1308, 1123, 897, 820, 768 cm-1.
【０１０５】
実施例51
６−[１−ヒドロキシ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造
(i) ６−[１−ヒドロキシ−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−プロペニル]−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造
Ｎ−メチル−６−[（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル]−２−ナフタミド(700 mg)とビニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液(1 M ; 5 mL)を用いて実施例50−(i)と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(478 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：3.06 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.98 (1H, s), 5.23 (1H, dd, J=1.2, 10.4 Hz), 5.27 (1H, dd, J=1.2, 17.2 Hz), 6.39 (1H, br s), 6.42 (1H, dd, J=10.4, 17.2 Hz), 6.72 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.10−7.19 (6H, m), 7.30−7.37 (9H, m), 7.45 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.51 (1H, dd, J=1.7, 8.7 Hz), 7.72−7.76 (3H, m), 7.83 (1H, s), 8.19 (1H, s).
IR (KBr) : 3302, 1645, 1585, 1493, 1447, 1157, 908, 746, 733, 700 cm-1.
(ii) ６−[１−ヒドロキシ−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造
６−[１−ヒドロキシ−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−プロペニル]−Ｎ−メチル−２−ナフタミド(444 mg)を酢酸エチル(6 mL)に溶解させ１０％パラジウム−炭素(100 mg)を加え水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。触媒を濾別後、濾液を濃縮し、残さを酢酸エチルから再結晶を行い淡黄色粉末の表題化合物(359 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.84 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.07−2.29 (2H, m), 3.06 (3H, d, J=5.2 Hz), 3.65 (1H, br s), 6.41 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.80 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.10−7.19 (6H, m), 7.31−7.34 (9H, m), 7.39 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.48 (1H, dd, J=1.9, 8.5 Hz), 7.74−7.78 (3H, m), 7.96 (1H, s), 8.21 (1H, s).
IR (KBr) : 3406, 2976, 1651, 1541, 1493, 1445, 1306, 1248, 750, 700 cm-1.
(iii) ６−[１−ヒドロキシ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造
６−[１−ヒドロキシ−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−Ｎ−メチル−２−ナフタミド(230 mg)を用いて参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(112 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD)δ: 0.85 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.18−2.40 (2H, m), 3.01 (3H, d, J=4.0 Hz), 6.89 (1H, s), 7.26 (1H, br s), 7.45−7.48 (2H, m), 7.73−7.81 (3H, m), 7.94 (1H, s), 8.19 (1H, s).
IR (KBr) : 3300, 1638, 1545, 1412, 1308, 1121, 895, 818 cm-1
【０１０６】
実施例52
６−[シクロプロピル−ヒドロキシ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル]−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造
(i) ６−[シクロプロピル−ヒドロキシ−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル]−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造
Ｎ−メチル  ６−[（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル]−２−ナフタミド(500 mg)とシクロプロピルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ溶液(1 M ; 4 mL)を用いて実施例50−(i)と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(332 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.40−0.55 (4H, m), 1.48−1.62 (1H, m), 3.06 (1H, d, J=4.8 Hz), 3.53 (1H, s), 6.34 (1H, d, J=4.8 Hz), 6.83 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.11−7.20 (6H, m), 7.31−7.36 (9H, m), 7.39 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.56 (1H, dd, J=1.7, 8.7 Hz), 7.72−7.82 (3H, m), 7.96 (1H, s), 8.21 (1H, s).
IR (KBr) : 3294, 1650, 1553, 1495, 1445, 1306, 1123, 1024, 746, 702 cm-1.
(ii) ６−[シクロプロピル−ヒドロキシ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル]−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造
６−[シクロプロピル−ヒドロキシ−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル]−Ｎ−メチル−２−ナフタミド(280 mg)を用いて参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(73 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD)δ: 0.41−0.67 (4H, m), 1.59−1.72 (1H, m), 3.00 (3H, d, J=2.8 Hz), 7.07 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.51−7.57 (2H, m), 7.68 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.76−7.85 (3H, m), 7.92 (1H, s), 8.24 (1H, s).
IR (KBr) : 3300, 1638, 1545, 1412, 1308, 1121, 895, 818 cm-1.
【０１０７】
実施例53
６−[１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブチル]−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造
(i) ６−[１−ヒドロキシ−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−ブテニル]−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造
Ｎ−メチル  ６−[（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル]−２−ナフタミド(700 mg)とアリルマグネシウムブロミドのエ−テル溶液(1 M ; 7 mL)を用いて実施例50−(i)と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(659 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.85−3.11 (2H, m), 3.06 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.59 (1H, s), 5.03−5.11 (2H, m), 5.60−5.81 (1H, m), 6.36 (1H, d, J=4.8 Hz), 6.81 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.11−7.18 (6H, m), 7.30−7.37 (9H, m), 7.40 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.59 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.74−7.84 (3H, m), 7.97 (1H, s), 8.22 (1H, s).
IR (KBr) : 3294, 1659, 1549, 1445, 1306, 1121, 748, 702 cm-1.
(ii) ６−[１−ヒドロキシ−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブチル]−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造
６−[１−ヒドロキシ−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−ブテニル]−Ｎ−メチル−２−ナフタミド(570 mg)を用いて実施例51−(ii)と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(485 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.83 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.06−1.52 (2H, m), 2.07−2.18 (2H, m), 3.05 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.69 (1H, s), 6.40 (1H, d, J=4.8 Hz), 6.79 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.10−7.19 (6H, m), 7.31−7.35 (9H, m), 7.38 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.48 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 7.73−7.78 (3H, m), 7.96 (1H, s), 8.21 (1H, s).
IR (KBr) : 3229, 2961, 1641, 1560, 1491, 1445, 1327, 1169, 700 cm-1.
(iii) ６−[１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブチル]−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造
６−[１−ヒドロキシ−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブチル]−Ｎ−メチル−２−ナフタミド(400 mg)を用いて参考例5と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(179 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD)δ: 0.87 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.01−1.26 (1H, m), 1.32−1.54 (1H, m), 2.10−2.36 (2H, m), 3.01 (3H, ,d, J=3.4 Hz), 6.89 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.20 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.44−7.49 (2H, m), 7.71−7.81 (3H, m), 7.94 (1H, s), 8.19 (1H, s).
IR (KBr) : 3300, 2961, 1634, 1539, 1412, 1308, 1123, 818 cm-1.
【０１０８】
実施例54
６−[１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−メチルブチル]−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造
(i) ６−[１−ヒドロキシ−3−メチル−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブチル]−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造
Ｎ−メチル−６−[（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル]−２−ナフタミド(500 mg)とイソブチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液(1 M ; 5 mL)を用いて実施例50−(i)と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(188 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.74 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.89 (3H, d, J=6.7 Hz), 1.65−1.77 (1H, m), 2.09 (1H, d, J=6.0 Hz), 3.07 (1H, d, J=4.8 Hz), 3.64 (1H, s), 6.30 (1H, d J=4.8 Hz), 6.77 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.11−7.20 (6H, m), 7.30−7.40 (10H, m), 7.51 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 7.76−7.81 (3H, m), 8.03 (1H, s), 8.22 (1H, s).
IR (KBr) : 3304, 2951, 1647, 1545, 1493, 1447, 1161, 908, 733, 700 cm-1.(ii) ６−[１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−メチルブチル]−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造
６−[１−ヒドロキシ−3−メチル−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブチル]−Ｎ−メチル−２−ナフタミド(163 mg)を用いて参考例5と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(59 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD)δ: 0.69 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.93 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.61−1.80 (1H, m), 2.23 (2H, d, J=6.0 Hz), 3.00 (3H, d, J=3.0 Hz), 6.89 (1H, s), 7.49−7.53 (2H, m), 7.63 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.78−7.87 (3H, m), 8.04 (1H, s), 8.24 (1H, s).
IR (KBr) : 3300, 2951, 1645, 1558, 1412, 1310, 1161, 818 cm-1.
【０１０９】
実施例55
(S)-(-)-6-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]-N-メチル-2-ナフタミドの製造
6-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]-N-メチル-2-ナフタミドを光学活性カラム (Chiralpak AD)を用いる液体クロマトグラフィー（溶出液；へキサン：エタノール＝８５：１５）に付した。第一溶出対掌体として(S)-(-)-6-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]-N-メチル-2-ナフタミドを得た。
光学純度; >99 %ee (Chiralpak AD).
[α]D20 −５５．４ °（C＝1.01, メタノール）
実施例56
(S)-(-)-N-エチル-6-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]-2-ナフタミドの製造
N-エチル-6-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]-2-ナフタミドを光学活性カラム (Chiralpak AD)を用いる液体クロマトグラフィー（溶出液；へキサン：エタノール＝８５：１５）に付した。第一溶出対掌体として(S)-(-)-N-エチル-6-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]-2-ナフタミドを得た。
光学純度; 99.2 %ee (Chiralpak AD)
[α]D20 −５１．０ °（C＝1.04, メタノール）
【０１１０】
実施例57
(S)-(-)-N-シクロプロピル-6-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]-2-ナフタミドの製造
N-シクロプロピル-6-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]-2-ナフタミドを光学活性カラム (Chiralpak AD)を用いる液体クロマトグラフィー（溶出液；へキサン：エタノール＝８５：１５）に付した。第一溶出対掌体として(S)-(-)-N-シクロプロピル-6-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]-2-ナフタミドを得た。
光学純度; 99 %ee (Chiralpak AD)
[α]D20 −４５．２ °（C＝1.10, メタノール）
実施例58
(S)-(-)-6-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]-N-イソプロピル-2-ナフタミドの製造
6-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]-N-イソプロピル-2-ナフタミドを光学活性カラム (Chiralpak AD)を用いる液体クロマトグラフィー（溶出液；へキサン：エタノール＝９：１）に付し、第一溶出対掌体として(S)-(-)- 6-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]-N-イソプロピル-2-ナフタミドを得た。
光学純度; 99.6 %ee (Chiralpak AD)
[α]D20 −４９．０ °（C＝1.08, メタノール）
【０１１１】
実施例59
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−ナフチル）ー１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチル−１−プロパノールの製造
(i) １−クロロ−６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピル）−２−ナフトニトリルの製造
１−クロロー６−（１−（ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフチル  トリフルオロメタンスルフォネート(8.0 g)を用いて参考例4と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(4.87 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.47-2.61 (1H, m), 3.78 (1H, s), 6.83 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.09-7.16 (6H, m), 7.30-7.37 (10H, m), 7.56 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.77 (1H, dd, J=2.0, 9.2 Hz), 7.79 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.15 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.21 (1H, d, J=9.2 Hz).IR (KBr) : 3269, 2968, 2235, 1331, 1171, 1003, 748, 702 cm-1.
(ii) １−（５−クロロ−６−（５−トリメチルシリル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−ナフチル）−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノールの製造
１−クロロ−６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピル）−２−ナフトニトリル(1.50 g)を出発物質として実施例4-(i)と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(546 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.15 (9H, s), 0.76 (3H, d, J=6.4 Hz), 0.99 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.50-2.64 (1H, m), 3.91 (1H, s), 6.85 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.11-7.18 (6H, m), 7.30-7.38 (10H, m), 7.40 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.67 (1H, dd, J=1.8, 9.0 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.10 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.22 (1H, d, J=9.2 Hz).
IR (KBr) : 3060, 2964, 1447, 1254, 908, 843, 731, 700 cm-1.
(iii) １−（５−クロロ−６−（1Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−ナフチル）−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノールの製造
１−（５−クロロ−６−（５−トリメチルシリル−1Ｈ−１，２，３−トリアゾールー４−イル）−２−ナフチル）−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノール(500 mg)を出発物質として実施例4-(ii)と同様の反応を行い、淡黄色粉末の表題化合物(450 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.76 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.00 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.47-2.63 (1H, m), 3.71 (1H, br s), 6.93 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.15-7.22 (6H, m), 7.33-7.38 (9H, m), 7.49 (1H, dd, J=1.8, 9.0 Hz), 7.50 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.57 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.89 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.13 (1H, s), 8.22 (1H, d, J=9.0 Hz).
IR (KBr) : 3150, 2968, 1491, 1447, 1011, 908, 822, 729, 702 cm-1.
(iv) １−（５−クロロ−６−（1Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−ナフチル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチル−１−プロパノールの製造
１−（５−クロロー６−（1Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−ナフチル）−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノール(420 mg)を出発物質として参考例5と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(193 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.67 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.87 (3H, d J=6.6 Hz), 2.72-2.85 (1H, m), 3.36 (1H, br s), 5.32 (1H, br s), 7.04 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.96-8.07 (3H, m), 8.21 (1H, s), 8.22 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.54 (1H, s), 11.86 (1H, br s).
IR (KBr) : 3200, 2968, 1487, 1308, 1015, 820 cm-1.
【０１１２】
実施例60
１−（５−クロロ−６−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−ナフチル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチル−１−プロパノールの製造
(i) １−クロロ−６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトアルデヒドの製造
１−クロロ−６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトニトリル(1.20 g)をジクロロメタン(30 mL)に溶解させ、氷冷下水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(1.5 M; 4.2 mL)を滴下し、室温で30分間撹拌した。反応溶液を氷令した1規定塩酸水溶液に注いだ後、混合溶液を飽和重曹水で中和した。ロシェル塩(5.0 g)を加え、室温で1時間撹拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を1規定水酸化ナトリウム溶液で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して得られた固体をヘキサン−ジイソプロピルエーテル（１：１）で洗浄し無色粉末の表題化合物(757 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.73 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.48-2.61 (1H, m), 3.76 (1H, s), 6.83 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.10-7.16 (6H, m), 7.30-7.35 (10H, m), 7.75-7.79 (2H, m), 7.92 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.10 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.36 (1H, d, J=9.2 Hz), 10.74 (1H, s).
IR (KBr) : 3522, 2961, 1682, 1327, 1225, 754, 700 cm-1.
(ii) １−（５−クロロ−６−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−ナフチル）−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノールの製造
１−クロロ−６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトアルデヒド(650 mg)を出発物質として実施例7-(i)と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(693 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.49-2.62 (1H, m), 3.80 (1H, s), 6.83 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.10-7.26 (6H, m), 7.31-7.36 (10H, m), 7.69 (1H, dd, J=1.8, 9.0 Hz), 7.79 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.87 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.92 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.28 (1H, d, J=9.0 Hz).
IR (KBr) : 3171, 2968, 1491, 1445, 1123, 1013, 818, 748, 702 cm-1.
(iii) １−（５−クロロ−６−（１，３−オキサゾールー５−イル）−２−ナフチル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチル−１−プロパノールの製造
１−（５−クロロ−６−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−ナフチル）−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノール(590 mg)を出発物質として参考例5と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(256 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.66 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.84 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.73-2.90 (1H, m), 5.24 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.97-8.13 (3H, m), 8.20-8.24 (2H, m), 8.63 (1H, s), 11.85 (1H, br s).
IR (KBr) : 3167, 2966, 1506, 1298, 1245, 1132, 1105, 976, 820 cm-1.
【０１１３】
実施例61
６−（１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−３−メチルブチル）−２−ナフタミドの製造
(i) ６−（１−ヒドロキシ−３−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ブチル）−２−ナフタミドの製造
メチル  ６−（１−ヒドロキシ−３−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブチル）−２−ナフトエート(2.0 g)を出発物質として実施例35-(i)と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(1.32 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.73 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.89 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.61-1.81 (1H, m), 2.09 (2H, d, J=6.4 Hz), 3.72 (1H, s), 5.95 (1H, br s), 6.16 (1H, br s), 6.77 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.11-7.18 (6H, m), 7.30-7.38 (10H, m), 7.52 (1H, dd, J=1.9, 8.5 Hz), 7.77-7.87 (3H, m), 8.04 (1H, s), 8.28 (1H, s).
IR (KBr) : 3173, 2949, 1659, 1445, 1396, 754, 700 cm-1.
(ii) ６−（１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−３−メチルブチル）−２−ナフタミドの製造
６−（１−ヒドロキシ−３−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ブチル）−２−ナフタミド(1.20 g)を出発物質として参考例5と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(467 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.69 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.94 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.58-1.80 (1H, m), 2.23 (2H, d, J=5.4 Hz), 6.89 (1H, s), 7.48-7.55 (2H, m), 7.79-7.84 (3H, m), 8.05 (1H, s), 8.31 (1H, s).
IR (KBr) : 3200, 2955, 1655, 1597, 1398 cm-1.
【０１１４】
実施例62
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−メチル−１−（６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−ナフチル）−１−ブタノールの製造
(i) ６−（１−ヒドロキシ−３−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブチル）−２−ナフトニトリルの製造
６−（１−ヒドロキシ−３−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブチル）−２−ナフチル  トリフルオロメタンスルホナート(5.0 g)を出発物質として参考例4と同様の反応を行い、淡黄色粉末の表題化合物(4.08 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.73 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.90 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.60-1.78 (1H, m), 2.08 (2H, d, J=5.8 Hz), 3.70 (1H, s), 6.78 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.11-7.16 (6H, m), 7.31-7.36 (10H, m), 7.55-7.59 (2H, m), 7.77 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.87 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.09 (1H, s), 8.17 (1H, s).
IR (KBr) : 3167, 2970, 2228, 1493, 1445, 758, 748, 702 cm-1.
(ii) ３−メチル−１−（６−（５−トリメチルシリル−1Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−ナフチル）−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ブタノールの製造
６−（１−ヒドロキシ−３−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブチル）−２−ナフトニトリル(1.60 g)を出発物質として実施例4-(i)と同様の反応を行い、淡黄色粉末の表題化合物(723 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.27 (9H, s), 0.74 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.91 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.64-1.83 (1H, m), 2.10-2.14 (2H, m), 4.05 (1H, s), 6.81 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.14-7.21 (6H, m), 7.31-7.36 (10H, m), 7.45 (1H, dd, J=1.6, 9.4 Hz), 7.69 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 7.72 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.80 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.97 (1H, s), 8.03 (1H, s).
IR (KBr) : 3060, 2953, 1493, 1445, 1252, 908, 843, 733, 702 cm-1.
(iii) ３−メチル−１−（６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−ナフチル）−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ブタノールの製造
３−メチル−１−（６−（５−トリメチルシリル−1Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−ナフチル）−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ブタノール(670 mg)を用いて実施例4-(ii)と同様の反応を行い淡黄色粉末の表題化合物(503 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.91 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.61-1.80 (1H, m), 2.07 (1H, dd, J=5.0, 14.4 Hz), 2.18 (1H, dd, J=6.2, 14.4 Hz), 3.66 (1H, br s), 6.94 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.16-7.23 (6H, m), 7.30-7.38 (11H, m), 7.51 (1H,,d, J=1.2 Hz), 7.59 (2H, s), 7.66 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.86 (1H, s), 7.93 (1H, s).
IR (KBr) : 3143, 2953, 1495, 1447, 908, 746, 735, 702 cm-1.
(iv)１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−メチル−１−（６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−ナフチル）−１−ブタノールの製造
３−メチル−１−（６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−ナフチル）−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ブタノール(473 mg)を出発物質として参考例5と同様の反応を行い、淡黄色粉末の表題化合物(142 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.70 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.95 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.63--1.82 (1H, m), 2.24 (2H,,d, J=5.8 Hz), 6.91 (1H, d, J=0.8 Hz), 7.48 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 7.53 (1H, d, J=0.8 Hz), 7.79 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.85-7.91 (2H, m), 7.96 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.18 (1H, s).
IR (KBr) : 3150, 2899, 1468, 1136, 1070, 988 cm-1.
【０１１５】
実施例63
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−メチル−１−（６−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−ナフチル）−１−ブタノールの製造
(i) ６−（１−ヒドロキシ−３−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブチル）−２−ナフトアルデヒドの製造
６−（１−ヒドロキシ−３−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブチル）−２−ナフトニトリル(2.0 g)を用いて実施例60-(i)と同様の反応を行い淡黄色粉末の表題化合物(1.78 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, d, J=6.0 Hz), 0.90 (3H, d, J=6.0 Hz), 1.58-1.77 (1H, m), 2.09 (2H, d, J=5.8 Hz), 3.68 (1H, s), 6.79 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.11-7.18 (6H, m), 7.31-7.36 (10H, m), 7.58 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 7.87-7.92 (3H, m), 8.08 (1H, s), 8.29 (1H, s), 10.14 (1H, s).
IR (KBr) : 3057, 2951, 1693, 1447, 1157, 1128, 746, 702 cm-1.
(ii) ３−メチル−１−（６−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−ナフチル）−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ブタノールの製造
６−（１−ヒドロキシ−３−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブチル）−２−ナフトアルデヒド(1.60 g)を出発物質として実施例7-(i)と同様の反応を行い淡黄色粉末の表題化合物(1.47 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.90 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.63-1.82 (1H, m), 2.10 (2H, d, J=5.8 Hz), 3.67 (1H, br s), 6.78 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.12-7.19 (6H, m), 7.31-7.38 (10H, m), 7.44 (1H, s), 7.50 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.69 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.84 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.95 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.08 (1H, s).
IR (KBr) : 3204, 2945, 1491, 1445, 1169, 816, 748, 702 cm-1.
(iii) １−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−メチル−１−（６−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−ナフチル）−１−ブタノールの製造
３−メチル−１−（６−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−ナフチル）−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ブタノール(1.30 g) を出発物質として参考例5と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(389 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0.71 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.96 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.63-1.82 (1H, m), 2.24 (2H, d, J=6.0 Hz), 6.89 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.44 (1H, s), 7.51 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.52 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.71 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.80 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.89 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.00 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.10 (1H, s).
IR (KBr) : 3140, 2968, 1508, 1119, 891, 816 cm-1.
【０１１６】
実施例64
１−（６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−ナフチル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチル−１ープロパノールの製造
(i) １−（６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−ナフチル）−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノールの製造
２−（６−ブロモ−２−ナフチル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール(1.0 g)と２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノン (835 mg)を用いて参考例1と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(1.25 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.96 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.42 (6H, s), 2.46-2.60 (1H, m), 3.76 (1H, s), 4.16 (2H, s), 6.81 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.09-7.16 (6H, m), 7.28-7.35 (10H, m), 7.60 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 7.79 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.98 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 8.03 (1H, d, J=0.8 Hz), 8.38 (1H, s).
IR (KBr) : 3062, 2970, 1645, 1495, 1447, 908, 733, 702 cm-1.
(ii) １−（６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−ナフチル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチル−１−プロパノールの製造
１−（６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−ナフチル）−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノール(1.0 g)を用いて参考例5と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(438 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.78 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.00 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.42 (6H, s), 2.61-2.74 (1H, m), 4.17 (2H, s), 6.98 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.45 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.62 (1H, dd, J=1.6, 8.8 Hz), 7.76 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.78 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.94 (1H, dd, J=1.6, 8.8 Hz), 8.05 (1H, s), 8.36 (1H, s).
IR (KBr) : 3100, 2970, 1643, 1354, 1306, 976, 821 cm-1.
【０１１７】
実施例65
（Ｓ）−（−）−６−[１−ヒドロキシ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−Ｎ−メチル−２−ナフタミド  フマル酸塩の製造
(i) （Ｓ）−（−）−６−[１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造
６−[１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−Ｎ−メチル−２−ナフタミドを光学活性カラム（キラルパックOJ）を用いるクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン−エタノール−ジエチルアミン＝90 : 10 : 0.1）に付した。第一溶出対掌体として（Ｓ）−（−）−６−[１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−Ｎ−メチル−２−ナフタミドが得られた。
光学純度;  >99%ee  （キラルパックOJ、ダイセル化学工業製）
(ii) （Ｓ）−（−）−６−[１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−Ｎ−メチル−２−ナフタミド  フマル酸塩の製造
（Ｓ）−（−）−６−[１−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−Ｎ−メチル−２−ナフタミド(6.20 g)をエタノール(10 mL)に溶解させて70℃に加熱後、エタノール(30 mL)に加熱溶解させたフマル酸（2.20 g）を加えた。室温で放置し、析出した結晶をろ取した。エタノールで洗浄後、乾燥して無色粉末の表題化合物(7.15 g)を得た。
[α]D25  −４６．０ °（C＝10.997, メタノール）
【０１１８】
0004520012.tif 000040
上記（１）、（２）及び（３）の全量と５ｍｇの（４）を混和した後、顆粒化し、これに残りの（４）を５ｍｇ加えて、全体をゼラチンカプセルに封入した。
0004520012.tif 000041
上記（１）、（２）及び（３）の全量と２０ｍｇの（４）及び２．５ｍｇの（５）を混和した後、顆粒化し、この顆粒に残りの（４）を１０ｍｇおよび（５）を２.５ｍｇ加えて加圧成型し、錠剤とした。
【０１１９】
試験例１
ラットステロイドＣ17,20リアーゼ阻害活性の測定
ザ・プロステート（The Prostate），Vol. 26, 140-150（1995）に準じて行った。
１３週齢雄性ＳＤラットより精巣を摘出し、精巣をホモゲナイズした後、遠心分離によりミクロゾームを調製した。最終濃度１０nＭの[１.２−3Ｈ]−１７α−ヒドロキシプロゲステロン、ＮＡＤＰＨ溶液、および試験化合物を pＨ７.４の１００mＭリン酸緩衝液１０μl に溶かし、７μg／１０μl のミクロゾームタンパク質を加えて、３７℃で７分インキュベートした。酢酸エチル４０μl を加えて遠心し、上清中の基質および生成物（アンドロステンジオンおよびテストステロン）をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で分離した。スポットの検出および定量をＢＡＳ ２０００バイオイメージアナライザーで行った。試験化合物を加えていない時（対照）の生成物の量を１００％として、対照に対し生成物の量を５０％抑制させるのに必要な化合物濃度（ＩＣ50値）を算出した。これらを〔表１〕に示す。
【０１２０】
【表１】
0004520012.tif 000042
【０１２１】
試験例２
ラット生体内でのテストステロン合成阻害活性の測定
９週齢の雄のＳＤ（Sprague Dawley）ラットに試験化合物（50mg/kｇ）を経口投与した。化合物投与から２時間後に採血を行い、得られた血清中のテストステロン濃度を放射免疫測定法で測定した。対照群のテストステロン濃度に対する試験薬物投与群のテストステロン濃度の割合（T/C, %）を算出し、テストステロン合成阻害活性を求めた。
【０１２２】
【表２】
0004520012.tif 000043
【０１２３】
【発明の効果】
本発明の化合物又はその塩はステロイドＣ17,20リアーゼ阻害活性を有し哺乳動物に対して、例えば性ステロイドおよびそれらの代謝物で影響を受ける悪性腫瘍の原発癌、転移または再発、それらの癌に伴う諸症状、前立腺肥大症、男性化症、多毛症、男性型禿頭症、男児性早熟症、子宮内膜症、子宮筋腫、乳腺症、多曩胞性卵巣症候群などのような各種疾病の治療および予防に有用である。
【０１２４】
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例２３で得られた化合物の粉末Ｘ線回折スペクトル（Ｃｕ，４０ｋＶ，４０ｍＡ）を示す。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。
【図１】
0004520012.tif 000071