(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビタミンＣ、ビタミンＢ１２および脂溶性ビタミンを含有し且つポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよび多価アルコールを含有するビタミン含有液よりなる第１液と、当該第１液とは別体のビタミンＢ１、ビタミンＢ２およびビタミンＢ６を含有する液よりなる第２液からなる２液型のビタミン含有液であって、第１液が、前記多価アルコールとしてプロピレングリコールのみを第１液の容量に基づいて５〜４０（Ｗ／Ｖ）％の割合で含有することを特徴とする室温で長期間安定に保存することのできる２液型のビタミン含有液。
【請求項２】
前記第１液における脂溶性ビタミンが、ビタミンＡ、ビタミンＤおよびビタミンＥから選ばれる少なくとも１種からなるか、或いはビタミンＡ、ビタミンＤおよびビタミンＥから選ばれる少なくとも１種とビタミンＫとからなる請求項１に記載のビタミン含有液。
【請求項３】
前記第１液が、葉酸、ビオチン、ニコチン酸誘導体およびパントテン酸誘導体から選ばれる少なくとも１種のビタミンを更に含有する請求項１または２に記載のビタミン含有液。
【請求項４】
前記第１液が葉酸を含有し、前記第１液および第２液のいずれか一方または両方の液が、ビオチン、ニコチン酸誘導体およびパントテン酸誘導体から選ばれる少なくとも１種のビタミンを含有する請求項１〜３のいずれか１項に記載のビタミン含有液。
【請求項５】
シリンジまたはバイアル中に予め充填してある請求項１〜４のいずれか１項に記載のビタミン含有液。
【請求項６】
静脈注射用または輸液用である請求項１〜５のいずれか１項に記載のビタミン含有液。
【請求項７】
隔壁によって仕切られた３つ以上の室を有する容器の第１室に請求項１〜４のいずれかにおける第１液を充填し、第２室に請求項１〜４のいずれかにおける第２液を充填し、第３室以降に還元糖を含有する液とアミノ酸を含有する液をそれぞれ独立して充填してあるか或いは還元糖を含有する液とアミノ酸を含有する液との混合液を充填してあることを特徴とする輸液入り容器。
【請求項８】
容器が可撓性のプラスチックおよび／またはエラストマー製であり、各室を仕切る隔壁の全体または一部が弱シール部を形成している請求項７に記載の輸液入り容器。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は注射液や輸液などにおいて有効に用い得るビタミン含有液、並びに該ビタミン含有液を、還元糖を含有する液およびアミノ酸を含有する液と共にそれぞれ仕切られた室に充填してなる輸液入り容器に関する。より詳細には、本発明は、ビタミンＣによって分解され易いビタミンＢ１２を、ビタミンＣの共存下に長期にわたって室温下に安定に保持することのできるビタミンＣ、ビタミンＢ１２および脂溶性ビタミンを含有するビタミン含有液、ビタミンＣ、ビタミンＢ１２および脂溶性ビタミンを含有する前記ビタミン含有液を第１液とし、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２およびビタミンＢ６を含有する液を第２液とする液剤形態で室温下に長期にわたって安定の保存することのできる２液型のビタミン含有液、並びに前記２液型のビタミン含有液の各々の液を、還元糖を含有する液およびアミノ酸を含有する液と共に、互いに仕切られた別々の室にそれぞれ充填してなる液剤形態で室温にて長期間安定に保存可能な輸液入り容器に関する。
【０００２】
【従来の技術】
高カロリー輸液療法は、何らかの理由で経口摂取が不可能な患者に対して、その栄養状態を改善し、患者の治癒を速めたり、或いは治療手段を容易にすることから、今日あらゆる臨床分野において広く普及している。高カロリー輸液療法を行う場合は、ブドウ糖、アミノ酸、電解質などと共にビタミン剤を同時に投与することが栄養管理面から重要であり、特に総合ビタミン剤の投与が有効であるとされている。
【０００３】
しかしながら、ビタミンはそれ自身で不安定なものが多い。しかも、数種のビタミンを混合しておくと、ビタミン相互間で反応が生じて、活性の低下や分解が起き易いことが従来から知られている。人体に不可欠な必須ビタミンを混合含有する総合ビタミン剤は、ビタミン相互間の反応による活性の低下や分解が生じ易いため、１液型の液剤形態で製剤化するのは極めて困難である。例えば、ビタミンＣやビタミンＢ１などは他のビタミン類の分解を促進する作用があり、特にビタミンＢ１２はビタミンＣおよびビタミンＢ１によって分解され易く、そのためビタミンＢ１２をビタミンＣおよび／またはビタミンＢ１と同じ液中に安定に共存させることは困難であった。
【０００４】
そこで、従来は、（ｉ）個々のビタミンを多数の容器にそれぞれ個別に液状で充填しておく方法、（ii）総合ビタミン剤を構成するビタミンを互いに分解反応の生じないビタミン毎に通常３つ以上の複数のグループに分けて各グループを液剤形態で容器に保存する方法（特にビタミンＢ１２をビタミンＣとは別のグループに分けて保存する方法）、或いは（iii）総合ビタミン剤を構成する複数のビタミンの混合物を乾燥して固体製剤の形態にして保存する方法などが一般に採用されてきた。
【０００５】
しかしながら、上記（ｉ）の方法による場合は、高カロリー輸液療法などを行う際に、それぞれのビタミンを注射器などを用いて個々の容器から一々取り出して、還元糖を含有する液やアミノ酸を含有する液などと混合してビタミン剤含有高カロリー輸液を調製する必要があり、極めて繁雑で手間および時間がかかる。しかも、多数のビタミンの各々を個々の容器から取り出して還元糖を含有する液やアミノ酸を含有する液などと混合する必要があることから、混合時に菌類などによって汚染される危険が高くなり、衛生面でも十分に良好であるとは言い難い。
また、上記（ii）の方法による場合も、通常３つ以上のグループに分けられているビタミン類をそれぞれの容器から取り出して、還元糖を含有する液やアミノ酸を含有する液などと混合してビタミン含有輸液などを調製する必要があることから、やはり手間および時間がかかり、また菌類などによる汚染の心配がある。
【０００６】
さらに、ビタミン混合物を固体製剤の形態にして保存する上記（iii）の方法による場合は、該ビタミン混合物を輸液療法などに用いる際に、水などの液体に溶かして液剤の形態にしてから、還元糖を含有する液やアミノ酸を含有する液などと混合する必要があり、やはり手間および時間がかかる。また、ビタミン混合物を水などの液体に溶かして液状にする際に、菌類などによって汚染される恐れがあり、衛生面で十分に優れているとは言い難い。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、静脈注射や輸液療法などに用いる各種ビタミンを多数の個々の容器に分けて液状で保存することなく、各種ビタミンをできるだけ少ない数のグループになるようにして複数まとめて混合し、それを液剤形態で室温にて長期間安定に保存することのできる技術を提供することである。
特に、本発明の目的は、ビタミンＣが存在してもビタミンＢ１２の分解が生じず、ビタミンＣの共存下にビタミンＢ１２を液剤形態で長期にわたって室温で安定に保存することのできるビタミン含有液を提供することである。
さらに、本発明の目的は、輸液療法や静脈注射などに用いる多数のビタミン（特に総合ビタミン剤）を、ビタミン相互間の反応を防止しながら、できるだけ少ない数のグループに分け、該グループの各々を液剤形態で長期にわたって室温で安定に保存することのできる技術を提供することである。
そして、本発明の目的は、高カロリー輸液療法などを行う際に、ビタミンを注射器などによってその保存容器から一々取り出して還元糖を含有する液やブドウを含有する液などと混合するという繁雑な手間が要らず、しかも菌類や他の汚染物による汚染を生じず、ビタミンを簡単な操作で且つ衛生的に還元糖を含有する液やブドウ糖を含有する液などと混合して高カロリー輸液などを調製することのできる手段を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
上記の目的を達成すべく本発明者らは種々検討を重ねてきた。その結果、ビタミンＣ、ビタミンＢ１２、および少なくとも１種の脂溶性ビタミン（特に、ビタミンＡ、ビタミンＤおよびビタミンＥから選ばれる少なくとも１種の脂溶性ビタミン、または前記した脂溶性ビタミンの少なくとも１種とビタミンＫとからなる脂溶性ビタミン）を混合してビタミン含有液を調製し、そのビタミン含有液中に可溶化剤および安定剤をさらに含有させると、ビタミンＣが液中に存在しているにも拘わらず、ビタミンＢ１２の分解が生じず長期にわたって室温においても安定に保たれること、しかもその際にビタミンＢ１２以外のビタミンＣ、脂溶性ビタミンも安定であることを見出した。
【０００９】
さらに、本発明者らは、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２およびビタミンＢ６を、ビタミンＣおよびビタミンＢ１２を含有する上記した液中に含有させずに別の液剤にしておくと、ビタミンＢ１によるビタミンＢ１２の分解が防止され、しかもビタミンＣの安定なｐＨ域を考慮しなくても済むことから、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２およびビタミンＢ６の至適ｐＨに近づけることが可能となるため、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２およびビタミンＢ６を含有する液自体の安定性が向上することを見出した。
すなわち、本発明者らは、ビタミンＣ、ビタミンＢ１２、脂溶性ビタミン、可溶化剤および安定剤を含有する液を第１液とし、そしてビタミンＢ１、ビタミンＢ２およびビタミンＢ６を含有する液を前記第１液とは別の第２液として２液型のビタミン含有液を調製すると、前記第１液および第２液中に含まれるビタミン類がいずれも分解したり変質したりすることなく室温において長期間安定に保たれること、そして高カロリー輸液療法などを行う際に、前記第１液と第２液の２つの液を用いるだけで、人体に必須のビタミンを含有する総合ビタミン剤を極めて簡単に調製でき、ひいては該総合ビタミン剤を含有する輸液を極めて簡単に且つ衛生的に調製できることを見出した。
また、本発明者らは、前記した第１液に葉酸を含有させ、前記した第１液および第２液のいずれか一方または両方の液に、ビオチン、ニコチン酸誘導体およびパントテン酸誘導体から選ばれる少なくとも１種のビタミンを含有させることができ、その場合にも、該第１液および第２液は、長期にわたって室温で安定に保存できることを見出した。
【００１０】
そして、本発明者らは、隔壁によって仕切られた３つ以上の室を有する容器を準備し、その第１室に前記した２液型のビタミン含有液の第１液を充填し、第２室に前記した２液型のビタミン含有液の第２液を充填し、そして第３室以降に還元糖を含有する液およびアミノ酸を含有する液を充填すると、それにより得られる輸液入り容器は、内容物の変質や分解を伴うことなく室温で長期にわたって安定に保存でき、しかも高カロリー輸液療法にそのまま直接便利に使用できることを見出し、それらの種々の知見に基づいて本発明を完成した。
【００１１】
すなわち、本発明は、
（１）  ビタミンＣ、ビタミンＢ１２および脂溶性ビタミンを含有し且つポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよび多価アルコールを含有するビタミン含有液よりなる第１液と、当該第１液とは別体のビタミンＢ１、ビタミンＢ２およびビタミンＢ６を含有する液よりなる第２液からなる２液型のビタミン含有液であって、第１液が、前記多価アルコールとしてプロピレングリコールのみを第１液の容量に基づいて５〜４０（Ｗ／Ｖ）％の割合で含有することを特徴とする室温で長期間安定に保存することのできる２液型のビタミン含有液である。
【００１２】
そして、本発明は、
（２）  前記第１液における脂溶性ビタミンが、ビタミンＡ、ビタミンＤおよびビタミンＥから選ばれる少なくとも１種からなるか、或いはビタミンＡ、ビタミンＤおよびビタミンＥから選ばれる少なくとも１種とビタミンＫとからなる前記（１）のビタミン含有液を包含する。
【００１３】
さらに、本発明は、
（３）  前記第１液が、葉酸、ビオチン、ニコチン酸誘導体およびパントテン酸誘導体から選ばれる少なくとも１種のビタミンを更に含有する前記（１）または（２）のビタミン含有液である。
【００１４】
そして、本発明は、
（４）  前記第１液が葉酸を含有し、前記第１液および第２液のいずれか一方または両方の液が、ビオチン、ニコチン酸誘導体およびパントテン酸誘導体から選ばれる少なくとも１種のビタミンを含有する前記（１）〜（３）のいずれかのビタミン含有液；
（５）  シリンジまたはバイアル中に予め充填してある前記（１）〜（４）のいずれかのビタミン含有液；
（６）  静脈注射用又は輸液用である前記（１）〜（５）のいずれかのビタミン含有液；
を包含する。
【００１５】
さらに、本発明は、
（７）  隔壁によって仕切られた３つ以上の室を有する容器の第１室に前記（１）〜（４）のいずれかにおける第１液を充填し、第２室に前記（１）〜（４）のいずれかにおける第２液を充填し、第３室以降に還元糖を含有する液とアミノ酸を含有する液をそれぞれ独立して充填してあるか或いは還元糖を含有する液とアミノ酸を含有する液との混合液を充填してあることを特徴とする輸液入り容器である。
そして、本発明は、
（８）  容器が可撓性のプラスチックおよび／またはエラストマー製であり、各室を仕切る隔壁の全体または一部が弱シール部を形成している前記（７）の輸液入り容器を好ましい態様として包含する。
【００１６】
【発明の実施の形態】
以下に本発明について詳細に説明する。
本発明の上記した（１）〜（６）のビタミン含有液における第１液並びに前記した（７）および（８）の輸液入り容器における第１液（以下これらを総称して「ビタミン含有液（Ｉ）」ということがある）は、ビタミンＣ、ビタミンＢ１２および脂溶性ビタミンと共に、特定の可溶化剤および特定の安定剤を含有する。
【００１７】
ビタミン含有液（Ｉ）において、ビタミンＣが存在するにも拘わらずビタミンＢ１２が液中に長期にわたって安定に存在し得る理由は明確ではないが次のように推測される。
すなわち、ビタミンＢ１２は、ビタミンＣ（アスコルビン酸）の酸化型であるデヒドロアスコルビン酸により分解されることから、ビタミンＢ１２を安定に保持するためには、ビタミンＣの酸化を防止または抑制することが重要である。それに対して、ビタミン含有液（Ｉ）中にはビタミンＢ１の不存在下に可溶化剤および安定剤が存在することによって、該ビタミン含有液（Ｉ）中の酸素含有量が低減されるか、またはビタミン含有液（Ｉ）中で可溶化剤および安定剤がビタミンＣと酸素との接触を減少させ、それによってビタミンＣ（アスコルビン酸）がデヒドロアスコルビン酸になるのが防止されて、ビタミンＢ１２の安定性が保たれるものと推測される。
【００１８】
可溶化剤は、脂溶性ビタミンをビタミン含有液（通常水溶液）中に溶解可能にする剤、或いは脂溶性ビタミンと水性媒体との間の親和性を向上させて脂溶性ビタミンをビタミン含有液中に安定に分散させ得る剤であり、本発明では可溶化剤として、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを用いる。より具体的には、日光ケミカルズ株式会社製「ポリソルベート８０」（商品名：ＴＯ−１０Ｍ）、「ポリソルベート２０」（商品名：ＴＬ−１０）などを挙げることができる。可溶化剤は１種のみを用いても、または２種以上を併用（例えば前記ポリソルベート８０とポリソルベート２０を併用）してもよい。
前記可溶化剤の含有量は、ビタミンＣによるビタミンＢ１２の分解をより効果的に防止できる点、脂溶性ビタミンの水性媒体中への溶解促進または分散安定化効果が高い点、長期にわたる薬液の澄明性の保持の点などから、ビタミン含有液（Ｉ）の容量に基づいて、０．８〜３．６（ｗ／ｖ）％であることが好ましく、１．２〜２．０（ｗ／ｖ）％であることがより好ましい。
【００１９】
また、ビタミン含有液（Ｉ）で用いる前記した「安定剤」としては、脂溶性ビタミンをビタミン含有液中に安定に溶解または分散させることができ、またビタミンＣによるビタミンＢ１２の分解を防止してビタミンＢ１２を液中に安定に存在させることのできるプロピレングリコールが用いられる。プロピレングリコールはビタミンＣによるビタミンＢ１２の分解防止効果が高く、且つ脂溶性ビタミンの水性媒体中への溶解促進効果または分散安定化効果が高い。
【００２０】
プロピレングリコール（安定剤）の含有量は、ビタミンＣによるビタミンＢ１２の分解をより効果的に防止できる点、脂溶性ビタミンの水性媒体中への溶解促進または分散安定化効果が高い点、長期にわたる薬液の澄明性の保持の点などから、ビタミン含有液（Ｉ）の容量に基づいて、５〜４０（ｗ／ｖ）％であることが好ましく、１０〜３０（ｗ／ｖ）％であることがより好ましい。
【００２１】
ビタミン含有液（Ｉ）で用いるビタミンＣおよびビタミンＢ１２としては、輸液や注射液などで従来から用いられているビタミンＣおよびビタミンＢ１２のいずれもが使用できる。具体的には、ビタミンＣとしてはアスコルビン酸（Ｌ−アスコルビン酸）、そのナトリウム塩などを挙げることができ、またビタミンＢ１２としては、例えばシアノコバラミン、コバマイド、酢酸デヒドロソコバラミン、メコバラミンなどを挙げることができる。
【００２２】
ビタミン含有液（Ｉ）で用いる脂溶性ビタミンとしては、輸液や注射液などで従来から用いられている脂溶性ビタミンのいずれもが使用できるが、ビタミンＡ、ビタミンＤおよびビタミンＥから選ばれる少なくとも１種を用いるか、或いはビタミンＡ、ビタミンＤおよびビタミンＥから選ばれる少なくとも１種とビタミンＫを用いることが好ましい。そのうちでも、脂溶性ビタミンとして、ビタミンＡ、ビタミンＤおよびビタミンＥの３種のビタミンを併用するか、或いは前記した３種の脂溶性ビタミンと共にビタミンＫを併用することが、栄養面や健康管理面、治癒効果などの点からより好ましい。
【００２３】
ビタミン含有液（Ｉ）で用い得るビタミンＡの例としてはパルミチン酸レチノール、酢酸レチノールなどを挙げることができ、ビタミンＤの例としてはエルゴカルシフェロール、コレカルシフェロールなどを挙げることができ、ビタミンＥの例としては酢酸トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロールなどを挙げることができる。また、ビタミン含有液（Ｉ）で用い得るビタミンＫの例としてはフィトナジオン、メナテトレノン、メナジオンなどを挙げることができる。
ビタミン含有液（Ｉ）では、１種類または２種類以上のビタミンＡを用いても、１種類または２種類以上のビタミンＤを用いても、１種類または２種類以上のビタミンＥを用いても、および／または１種類または２種類以上のビタミンＫを用いてもよい。
【００２４】
ビタミン含有液（Ｉ）におけるビタミンＣ、ビタミンＢ１２および脂溶性ビタミンの含有量は特に制限されず、ビタミン含有液（Ｉ）の使用態様、ビタミン含有液（Ｉ）を給与される対象（患者など）の年齢や状態などに応じて調節できるが、１日当たり投与されるビタミン含有液（Ｉ）の量を勘案して、ヒトが１日に必要なビタミンの摂取量を補えるような量で含有させることが望ましい。ちなみに、成人が１日に必要なビタミン摂取量は、一般に、ビタミンＣが５０〜２５０ｍｇ、ビタミンＢ１２が１〜３０μｇ、ビタミンＡが２０００〜５０００ＩＵ、ビタミンＤが２００〜１０００ＩＵ、ビタミンＥが２〜２０ｍｇ、ビタミンＫが０．２〜１０ｍｇであるとされている。
【００２５】
ビタミン含有液（Ｉ）はそれ単独で患者に投与することもできるが、本発明では、ビタミン含有液（Ｉ）を、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２およびビタミンＢ６を含有する液よりなる第２液（以下これを「ビタミン含有液（II）」ということがある）と組み合わせて２液型のビタミン含有液とし、使用時にビタミン含有液（Ｉ）およびビタミン含有液（II）を混合するか、或いは輸液用の他の液に両者を加えて用いる。
【００２６】
その場合に、ビタミン含有液（II）で用いるビタミンＢ１の例としては塩酸チアミン、硝酸チアミン、オクトチアミンなどを挙げることができ、ビタミンＢ２の例としてはリン酸リボフラビンナトリウム、フラビンアデニンジヌクレオチド、フラビンモノヌクレオチドなどを挙げることができ、またビタミンＢ６の例としては塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサミン、リン酸ピリドキサールなどを挙げることができる。
ビタミン含有液（II）は、１種類または２種類以上のビタミンＢ１を含有していても、１種類または２種類以上のビタミンＢ２を含有していても、および／または１種類または２種類以上のビタミンＢ６を含有していてもよい。
【００２７】
ビタミン含有液（II）におけるビタミンＢ１、ビタミンＢ２およびビタミンＢ６の含有量は特に制限されず、ビタミン含有液（II）の使用態様、ビタミン含有液（II）を給与される対象（患者など）の年齢や状態などに応じて調節できるが、１日当たり投与されるビタミン含有液（II）の量を勘案して、ヒトが１日に必要なビタミンの摂取量を補えるような量で含有させることが望ましい。ちなみに、成人が１日に必要なビタミン摂取量は、一般に、ビタミンＢ１が１〜１０ｍｇ、ビタミンＢ２が１〜１０ｍｇおよびビタミンＢ６が１〜１０ｍｇであるとされている。
【００２８】
本発明では、ビタミン含有液（Ｉ）が葉酸を含有し、そしてビタミン含有液（Ｉ）およびビタミン含有液（II）のいずれか一方または両方が、ビオチン、ニコチン酸誘導体およびパントテン酸誘導体から選ばれる少なくとも１種のビタミンを含有していてもよい。
ビタミン含有液（Ｉ）および／またはビタミン含有液（II）中にビオチン、ニコチン酸誘導体およびパントテン酸誘導体から選ばれる少なくとも１種のビタミンを含有させる場合の態様は特に制限されず、適宜決めることができ、例えば、
（ａ）  ビタミン含有液（Ｉ）およびビタミン含有液（II）のうちの一方の液のみが、ビオチン、ニコチン酸誘導体およびパントテン酸誘導体から選ばれる少なくとも１種（好ましくは３種）のビタミンを含有し、もう一方が前記ビタミンを何ら含有しない場合；
（ｂ）  ビタミン含有液（Ｉ）およびビタミン含有液（II）のうちの一方が、ビオチン、ニコチン酸誘導体およびパントテン酸誘導体のうちの１種のビタミンを含有し、もう一方が前記３種のビタミンの残りの２種を含有する場合；
（ｃ）  ビタミン含有液（Ｉ）およびビタミン含有液（II）のうちの一方が、ビオチン、ニコチン酸誘導体およびパントテン酸誘導体のうちの１種のビタミンのみを含有し、もう一方が前記３種のビタミンの残りの２種のビタミンのうちの１種を含有する場合；
などの種々の態様を採用することができる。
【００２９】
特に、本発明において、ビタミン含有液（Ｉ）がビタミンＣおよびビタミンＢ１２と共に、脂溶性ビタミンとしてビタミンＡ、ビタミンＤおよびビタミンＥの３者を含有するか或いはビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫの４者を含有し、ビタミン含有液（Ｉ）がさらに葉酸を含有し、且つビタミン含有液（Ｉ）および／またはビタミン含有液（II）のいずれかの液中にビオチン、ニコチン酸誘導体およびパントテン酸誘導体のすべてが含まれているようにして、ビタミン含有液（Ｉ）およびビタミン含有液（II）からなる２液型のビタミン含有液を調製すると、それにより得られるビタミン含有液は人体に必須のビタミンのすべてを含むことになり、総合ビタミン剤として機能させることができる。
【００３０】
ＡＭＡ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｍｅｄｉｄｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）では、高カロリー輸液中にビタミンＫを含有することを必須にする規定を行っていない。これは、ビタミンＫが腸内細菌により生成されること、ダイクマロール治療にビタミンＫが拮抗することなどの点を考慮した結果によるとされている。しかしながら、腸の内容物量が少なくなると腸内細菌が極端に減ってビタミンＫの生成が低減または極めて少なくなり、また抗生剤の投与をしばしば受けている患者を対象とする高カロリー輸液ではビタミンＫの投与を最初から計画しなければならない場合も多いことから、ビタミン含有液（Ｉ）で用いる脂溶性ビタミンとして、ビタミンＫを配合した処方も有用な場合がある。
【００３１】
ビタミン含有液（Ｉ）で用い得る葉酸、並びにビタミン含有液（Ｉ）および／またはビタミン含有液（II）で用い得るビオチン、ニコチン酸誘導体およびパントテン酸誘導体としては、輸液や注射液などで従来から用いられている葉酸、ビオチン、ニコチン酸誘導体およびパントテン酸誘導体のいずれもが使用できる。本発明で用い得る葉酸の例としては葉酸などを挙げることができ、ビオチンの例としてはビオチンなどを挙げることができ、ニコチン酸誘導体の例としてはニコチン酸、ニコチン酸アミドなどを挙げることができ、パントテン酸誘導体の例としてはパンテノール、パントテン酸カルシウムなどを挙げることができる。
【００３２】
葉酸、ビオチン、ニコチン酸誘導体および／またはパントテン酸誘導体の使用量は特に制限されず、本発明のビタミン含有液の使用形態、投与する対象（患者など）の状態などに応じて調節できるが、１日当たり投与されるビタミン含有液の量を勘案して、ヒトが１日に必要なビタミンの摂取量を補えるような量で含有させることが望ましい。ちなみに、成人が１日に必要な摂取量は、一般に、葉酸が０．１〜１ｍｇ、ビオチンが０．０２〜０．３ｍｇ、ニコチン酸誘導体が１０〜５０ｍｇ、およびパントテン酸誘導体が５〜２５ｍｇであるとされている。
【００３３】
ビタミン含有液（Ｉ）およびビタミン含有液（II）の調製法は特に制限されないが、通常、ビタミン含有液（Ｉ）およびビタミン含有液（II）に含有させるそれぞれのビタミン類を、ビタミンの溶解または分散に従来から用いられている注射用水などのような水性媒体中に溶解または分散させ、必要に応じてｐＨの調節などを行うことによって調製される。
【００３４】
ビタミン含有液（Ｉ）およびビタミン含有液（II）の各々を収容する容器としては、アンプル、バイアル、シリンジなどのいずれであってもよい。容器の材質はガラス、プラスチック、エラストマーなどのいずれであってもよい。容器を形成するプラスチックおよびエラストマーとしては、ポリプロピレン、ポリエチレン、エチレン−プロピレン共重合体、環状ポリオレフィン、ポリ（４−メチルペンテン−１）などのポリオレフィン；ポリスチレン；ポリ塩化ビニル；ポリフッ化ビニリデン；ブタジエン−スチレン共重合体；アクリル樹脂；ポリアクリロニトリル；アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン共重合体；ポリアミド；ポリカーボネート；ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリエチレンナフタレート−エチレンテレフタレート共重合体などのポリエステル；前記したプラスチックおよびエラストマーの混合物などを挙げることができる。そのうちでも、水蒸気透過性の少ないポリプロピレン、環状ポリオレフィンなどが好ましく用いられる。
【００３５】
ビタミン含有液（Ｉ）および／またはビタミン含有液（II）を収容する容器としてバイアルまたはシリンジを用いる場合は、キャップまたはガスケットを用いて施栓を行うことが望ましい。キャップまたはガスケットの材質としては、例えば、天然ゴム、イソプレンゴム、ブチルゴム、ブタジエンゴム、スチレン−ブタジエンゴム、シリコーンゴムのような各種ゴム材料（特に加硫したもの）；ポリウレタン系、ポリエステル系、ポリアミド系、オレフィン系、スチレン系などの各種熱可塑性エラストマー；それらの混合物などの弾性材料を挙げることができる。
【００３６】
さらに、本発明は、隔壁によって仕切られた３つ以上の室を有し、その第１室にビタミン含有液（Ｉ）を充填し、第２室にビタミン含有液（II）を充填し、第３室以降に還元糖を含有する液（以下「還元糖含有液」という）とアミノ酸を含有する液（以下「アミノ酸含有液」という）とをそれぞれ独立して充填してあるか或いは還元糖含有液とアミノ酸含有液との混合液を充填してなる輸液入り容器を本発明の範囲に包含しており、かかる輸液入り容器は、室温下で長期間保存でき、しかも高カロリー輸液療法などにおいて簡単に且つ衛生的に用いることができる。
【００３７】
輸液入り容器における容器の材質は特に制限されないが、容器本体を、ある程度の耐熱性のある可撓性のプラスチックおよび／またはエラストマーから形成することが好ましい。容器本体の形成に用いるプラスチックおよび／またはエラストマーの例としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−プロピレン共重合体、ポリプロピレンとポリエチレンおよび／またはポリブテンとの混合物などのようなポリオレフィン類或いはそれらの部分架橋物；エチレン−酢酸ビニル共重合体；ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレートなどのポリエステル；軟質塩化ビニル樹脂などを挙げることができる。また、容器本体は、前記したプラスチックおよび／またはエラストマーの１種よりなる単層構造であっても、前記したポリマーからなる複数のポリマー層を有する積層構造であっても、或いはそれらに更にポリ塩化ビニリデン、ポリフッ化ビニリデンなどのガスバリア性の層を積層したものであってもよい。
【００３８】
輸液入り容器の形状および構造は、隔壁によって仕切られた３つ以上の室を有し、容器に充填されている薬液を容器外に取り出すための取出口を有するものであればいずれでもよいが、各室を仕切っている隔壁の全体または一部が弱シール部を形成してなるバッグ状の構造とすることが好ましい。そのような輸液入り容器としては、何ら限定されるものではないが、例えば図１に示すものを挙げることができる。
弱シール性の隔壁を有する輸液入り容器は、薬液を充填してある容器に外部から押圧などの応力をかけることによって、隔壁を形成している弱シール部でシールが解除して各室間の連通がなされて、容器内に充填されている前記した複数の薬液を容器内で簡単に且つ衛生的に混合することができる。容器内で混合された薬液は、その取出口から取り出されて、例えば患者への注入のための輸液セット、シリンジなどへと導かれる。
【００３９】
輸液入り容器における前記した取出口の形状および材質は特に制限されず、輸液入り容器において従来から採用されている構造および材質とすることができ、何ら制限されるものではないが、取出口をポリプロピレン、ポリエチレンなどのポリオレフィン、ポリカーボネート、ポリスチレンなどの半硬質材料からなる筒状部材から形成し、該筒状部材内またはその端部に針刺可能な弾性材料（例えば、天然ゴム、イソプレンゴム、ブチルゴム、ブタジエンゴム、スチレン−ブタジエンゴム、シリコーンゴムのような各種ゴム材料（特に加硫したもの）；ポリウレタン系、ポリエステル系、ポリアミド系、オレフィン系、スチレン系などの各種熱可塑性エラストマー；それらの混合物など）からなる密封部材を配置した構造などとすることができる。
また、輸液入り容器における前記した弱シール部は、輸液バッグなどにおいて弱シール部（イージーピール部）の形成に従来から採用されているいずれの方式によって形成してもよく、例えば弱シール部を強シールが必要とされるバッグ周縁よりも弱めにヒートシールする方法、弱シール部をバッグ周縁に比べて剥離し易い（イージーピール性）材料から形成する方法などを採用することができる。
【００４０】
輸液入り容器におけるビタミン含有液（Ｉ）、ビタミン含有液（II）、還元糖含有液およびアミノ酸含有液の各々を充填した室の位置関係は特に制限されない。例えば、ビタミン含有液（Ｉ）を充填した室とビタミン含有液（II）を充填した室は隣合わせに設けてもまたは離して設けてもいずれでもよい。また、還元糖含有液を充填した室とアミノ酸含有液を充填した室は隣り合わせに設けてもまたは離して設けてもよく、還元糖含有液とアミノ酸含有液は隣合わせに設けるのが輸液入り容器の作製の容易性、容器内でのそれらの液の混合の容易性などの点から好ましい。
【００４１】
輸液入り容器の第３室以降に充填する還元糖含有液は、ブドウ糖、フルクトース、マルトースなどの還元糖の１種または２種以上を含有する液であり、血糖管理などの点からブドウ糖を含有する液が好ましく用いられる。
また、第３室以降に充填するアミノ酸含有液は、必須アミノ酸および／または非必須アミノ酸を含有する液であり、その場合のアミノ酸としては、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリン、Ｌ−システイン、Ｌ−チロシン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、グリシンなどを挙げることができる。
前述のように、還元糖含有液とアミノ酸含有液は、それぞれ独立して別の室に充填しても、または両者の混合液を１つの室に充填してもよい。
【００４２】
還元糖含有液および／またはアミノ酸含有液は、必要に応じて、各種電解質（例えば、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、リン、亜鉛、硫酸イオン、酢酸イオン、塩素イオンなど）、ｐＨ調整剤、緩衝剤などを含有していてもよい。また、場合によっては、輸液入り容器を４室以上に仕切った構造とし、第４室以降に電解質を含有する液を他の液とは仕切って別に充填するようにしてもよい。
【００４３】
【実施例】
以下に実施例などにより本発明について具体的に説明するが、本発明は以下の例により何ら限定されない。
以下の例において使用したビタミン類の内容は次のとおりである。
《使用ビタミン》
ビタミンＡ：パルミチン酸レチノール
ビタミンＢ１：塩酸チアミン
ビタミンＢ２：リン酸リボフラビンナトリウム
ビタミンＢ６：塩酸ピリドキシン
ビタミンＢ１２：シアノコバラミン
ビタミンＣ：アスコルビン酸
ビタミンＤ２：エルゴカルシフェロール
ビタミンＥ：酢酸トコフェロール
ビタミンＫ１：フィトナジオン
【００４４】
《実施例１》［ビタミン含有液（Ｉ）の調製］
（１）  注射用水にビタミンＣを溶解し、水酸化ナトリウムを加えてｐＨを１０に調整した後、葉酸、ビオチン、ビタミンＢ１２およびパンテノールを順に溶解した。
（２）  上記（１）の液とは別に、ビタミンＡ、ビタミンＤ２、ビタミンＥおよびビタミンＫ１をポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（可溶化剤）（日光ケミカルズ株式会社製「ポリソルベート８０」：商品名ＴＯ−１０Ｍ）に溶解した。
（３）  上記（１）で調製した液と上記（２）で調製した液を混合し、それにプロピレングリコール（安定剤）を加えて溶解させ、この液にクエン酸を加えてｐＨを６．０に調整した後、無菌濾過を行って、下記の表１に示す組成を有するビタミン含有液［ビタミン含有液（Ｉ）］を調製した。
（４）  上記（３）で得られたビタミン含有液（Ｉ）の５ｍｌをガラス製バイアルに充填し、ブチルゴム製キャップで施栓した後、常法にしたがって高圧蒸気滅菌した。
【００４５】
《比較例１》
（１）  注射用水にビタミンＣを溶解し、水酸化ナトリウムを加えてｐＨを１０に調整した後、葉酸、ビオチン、ビタミンＢ１２およびパンテノールを順に溶解した。
（２）  上記（１）で得られた液にクエン酸を加えてｐＨを６．０に調整した後、無菌濾過を行って、下記の表１に示す組成を有するビタミン含有液を調製した。
（３）  上記（２）で得られたビタミン含有液の５ｍｌをガラス製バイアルに充填し、ブチルゴム製キャップで施栓した後、常法にしたがって高圧蒸気滅菌を行った。
【００４６】
《比較例２》
（１）  注射用水にビタミンＣを溶解し、水酸化ナトリウムを加えてｐＨを１０に調整した後、葉酸、ビオチン、ビタミンＢ１２およびパンテノールを順に溶解した。
（２）  上記（１）の液とは別に、ビタミンＡ、ビタミンＤ２、ビタミンＥおよびビタミンＫ１をポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（日光ケミカルズ株式会社製「ポリソルベート８０」：商品名ＴＯ−１０Ｍ）に溶解した。
（３）  上記（１）で調製した液と上記（２）で調製した液を混合し、この液にクエン酸を加えてｐＨを６．０に調整した後、無菌濾過を行って、下記の表１に示す組成を有するビタミン含有液を調製した。
（４）  上記（３）で得られたビタミン含有液の５ｍｌをガラス製バイアルに充填し、ブチルゴム製のキャップで施栓した後、常法にしたがって高圧蒸気滅菌を行った。
【００４７】
【表１】
0004477161.tif 000002
【００４８】
《試験例１》
上記の実施例１、比較例１および比較例２で得られた、バイアルに充填した後に高圧蒸気滅菌してなるビタミン含有液を、バイアルに充填したままの状態で４０℃で２８日間放置した後、各ビタミンの含有量をＨＰＬＣにて測定し、高圧蒸気滅菌直後の各ビタミンの含有量に対する残存率を求めたところ、下記の表２に示すとおりであった。
【００４９】
【表２】
0004477161.tif 000003
【００５０】
上記の表２の結果から、ビタミンＢ１不存在下で、ビタミンＣ、ビタミンＢ１２および脂溶性ビタミンと共に可溶化剤（ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル）および安定剤（プロピレングリコール）を含有する実施例１のビタミン含有液［ビタミン含有液（Ｉ）］は、ビタミンＣが存在しているにも拘わらず、４０℃で２８時間放置した後でもビタミンＢ１２の分解が殆ど生じておらず、ビタミンＢ１２が安定に保たれていること、さらに他のビタミンも安定に保たれていることがかわる。
これに対して、可溶化剤および安定剤のいずれをも含まない比較例１のビタミン含有液では、４０℃で２８時間放置した後ではビタミンＢ１２のかなりの量が分解されていてその残存率が６７．３％にまで低下していることがわかる。
また、可溶化剤を含有するが安定剤を含有しない比較例２のビタミン含有液は、比較例１のビタミン含有液に比べてビタミンＢ１２の残存率は高いものの、実施例１のビタミン含有液（Ｉ）に比べてビタミンＢ１２の残存率が約１０％も低く、ビタミンＣの存在する系においてビタミンＢ１２の分解が生じていることがわかる。
【００５１】
《試験例２》
（１）  実施例１の（４）で得られたバイアルに充填後に高圧蒸気滅菌してなるビタミン含有液（ビタミン含有液（Ｉ））をバイアル充填状態で２５℃で１２カ月間保存し、その３カ月、６カ月および１２カ月後の各ビタミンの残存率を上記試験例１と同様にして求めたところ、下記の表３に示すとおりであった。
（２）  実施例１の（１）〜（３）と同様にして、ビタミンＣ、ビタミンＢ１２、脂溶性ビタミン、可溶化剤および安定剤を含有するビタミン含有液（Ｉ）を調製し、そのビタミン含有液（Ｉ）の５ｍｌを環状ポリオレフィン製（エチレン・テトラシクロドデセン共重合体製）のシリンジに充填し、ブチルゴム製ガスケットで施栓した後、常法にしたがって高圧蒸気滅菌を行って、シリンジに充填したビタミン含有液（Ｉ）を調製し、それを２５℃で１２カ月間保存し、その３カ月、６カ月および１２カ月後の各ビタミンの残存率を上記試験例１と同様にして求めたところ、下記の表３に示すとおりであった。
【００５２】
【表３】
0004477161.tif 000004
【００５３】
上記表３の結果から、ビタミンＣ、ビタミンＢ１２、脂溶性ビタミン、可溶化剤および安定剤を含有するビタミン含有液（Ｉ）は、ガラス製バイアルおよび環状ポリオレフィン製シリンジのいずれに充填した場合にも、室温下に１２カ月間保存した後でも、該ビタミン含有液中に含まれる各ビタミンが殆ど分解せずに、安定に保たれていることがわかる。
【００５４】
《実施例２》［ビタミン含有液（II）の調製］
（１）  注射用水にビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６およびニコチン酸アミドを溶解し、希塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した後、無菌濾過を行って、下記の表４に示す組成を有するビタミン含有液（II）を調製した。
（２）  上記（１）で得られたビタミン含有液（II）の５ｍｌをガラス製バイアルに充填し、ブチルゴム製キャップで施栓した後、常法にしたがって高圧蒸気滅菌を行った。
【００５５】
【表４】
0004477161.tif 000005
【００５６】
《試験例３》
上記の実施例２の（２）で得られたバイアルに充填後に高圧蒸気滅菌してなるビタミン含有液（II）をバイアルに充填したままの状態で４０℃で２８日間放置した後、各ビタミンの含有量をＨＰＬＣにて測定し、高圧蒸気滅菌直後の各ビタミンの含有量に対する残存率を求めたところ、下記の表５に示すとおりであった。
【００５７】
【表５】
0004477161.tif 000006
【００５８】
上記の表５の結果から、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６およびニコチン酸アミドを含有する実施例２のビタミン含有液（II）では、４０℃で２８日間放置後も各ビタミンの分解が殆ど生じておらず、安定に保たれていることがわかる。
【００５９】
《試験例４》
（１）  実施例２の（２）で得られたバイアルに充填後に高圧蒸気滅菌してなるビタミン含有液（II）をバイアルに充填した状態で２５℃で１２カ月間保存し、その３カ月、６カ月および１２カ月後の各ビタミンの残存率を上記試験例１と同様にして求めたところ、下記の表６に示すとおりであった。
（２）  実施例２の（１）および（２）と同様にして、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６およびニコチン酸アミドを含有するビタミン含有液（II）を調製し、このビタミン含有液（II）の５ｍｌを環状ポリオレフィン製（エチレン・テトラシクロドデセン共重合体製）のシリンジに充填し、ブチルゴム製ガスケットで施栓した後、常法にしたがって高圧蒸気滅菌を行った。それを２５℃で１２カ月間保存し、その３カ月、６カ月および１２カ月後の各ビタミンの残存率を上記試験例１と同様にして求めたところ、下記の表６に示すとおりであった。
【００６０】
【表６】
0004477161.tif 000007
【００６１】
上記表６の結果から、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６およびニコチン酸アミドを含有するビタミン含有液（II）は、ガラス製バイアルおよび環状ポリオレフィン製シリンジのいずれに充填した場合にも、室温下で１２カ月間保存した後でも、該ビタミン含有液中に含まれる各ビタミンが殆ど分解せずに、安定に保たれていることがわかる。
【００６２】
《実施例３》［輸液入り容器の製造］
（１）  ７００ｍｌ中、下記の表７に示す成分組成および物性を有するブドウ糖含有液を準備した。
（２）  ３００ｍｌ中、下記の表８に示す成分組成を有するアミノ酸含有液を準備した。
【００６３】
【表７】
0004477161.tif 000008
【００６４】
【表８】
0004477161.tif 000009
【００６５】
（３）  ポリプロピレンシート（厚さ３００μｍ）を２枚重ね合わせてその周縁をヒートシールして得られた可撓性バッグを準備し、該バッグを４つの弱シール隔壁５，６，７，８によって４つの室１，２，３，４に仕切りながら、その第１の室１に実施例１の（３）で得られたビタミン含有液（Ｉ）２．５ｍｌを充填し、第２の室２に実施例２の（１）で得られたビタミン含有液（II）２．５ｍｌを充填し、第３の室３に上記（１）で準備したブドウ糖含有液７００ｍｌを充填し、第４の室４に上記（２）で準備したアミノ酸含有液３００ｍｌを充填して、ビタミン含有液（Ｉ）、ビタミン含有液（II）、ブドウ糖含有液およびアミノ酸含有液の４種の液が互いに隔離して充填されている、図１に示す高カロリー輸液入りバッグＡを製造した。
なお、図１において、９はゴム栓（図示せず）で密封された薬液の取出口、１０はバッグ吊下げ用の孔を示す。
（４）  上記（３）で得られた高カロリー輸液入りバッグＡは、輸液療法で使用する際に、４つの弱シール隔壁５，６，７，８の近傍部分をバッグの外側から押圧することによって該弱シール隔壁５，６，７，８のシールが解除されて、室同士が連通して、バッグ中で前記４つの薬液を簡単に且つ衛生的に混合することができる。バック内で混合された薬液は、取出口９を経て外部に取り出される。
【００６６】
【発明の効果】
本発明におけるビタミン含有液（Ｉ）は、ビタミンＢ１の不存在下に、ビタミンＣ、ビタミンＢ１２および脂溶性ビタミンと共に可溶化剤であるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよび安定剤であるプロピレングリコールを含有することによって、ビタミンＣが存在しているにも拘わらず、ビタミンＢ１２の分解が生じず、ビタミンＢ１２を同液中で室温にて長期にわたって安定に保つことができ、しかもビタミンＢ１２以外のビタミンＣ、脂溶性ビタミンも安定に保たれ、各種ビタミンをできるだけ少ない数のグループになるようにして複数まとめて混合し、それを液剤形態で提供するために、その保管が容易で、しかも迅速かつ安全に操作し、使用し得るビタミン含有液を提供することができる。
さらに、本発明では、ビタミンＣ、ビタミンＢ１２、脂溶性ビタミン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（可溶化剤）およびプロピレングリコール（安定剤）を含有する液を第１液［ビタミン含有液（Ｉ）］とし、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２およびビタミンＢ６を含有する液を第２液［ビタミン含有液（II）］とする２液型のビタミン含有液の形態を採用していることによって、前記ビタミン含有液（Ｉ）およびビタミン含有液（II）中に含まれるビタミン類がいずれも分解したり変質したりすることなく室温で長期間安定に保つことができる。しかも、高カロリー輸液療法などを行う際に、該ビタミン含有液（Ｉ）とビタミン含有液（II）の２つの液を用いるだけで、人体に必須のビタミンを含有する総合ビタミン剤を極めて簡単に調製でき、ひいては該総合ビタミン剤を含有する輸液を極めて簡単に且つ衛生的に調製することができる。
【００６７】
また、本発明による場合は、ビタミン含有液（Ｉ）に葉酸を含有させ、そしてビタミン含有液（Ｉ）およびビタミン含有液（II）のいずれか一方または両方に、ビオチン、ニコチン酸誘導体およびパントテン酸誘導体から選ばれる少なくとも１種のビタミンを含有させることができ、その場合にも、ビタミン含有液（Ｉ）およびビタミン含有液（II）は、長期にわたって室温で安定して保存することができる。
さらに、隔壁によって仕切られた３つ以上の室を有する容器の第１室にビタミン含有液（Ｉ）を充填し、第２室にビタミン含有液（II）を充填し、第３室以降に還元糖含有液とアミノ酸含有液をそれぞれ独立して充填するか或いは還元糖含有液とアミノ酸含有液の混合液を充填してなる本発明の輸液入り容器は、内容物の変質や分解を伴うことなく長期にわたって室温で安定に保存でき、しかも高カロリー輸液療法などにそのまま直接便利に且つ衛生的に使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本明細書中の実施例３で製造した輸液入り容器の概略図（一例）を示す図である。
【符号の説明】
Ａ  輸液入り容器
１  第１の室
２  第２の室
３  第３の室
４  第４の室
５  弱シール隔壁
６  弱シール隔壁
７  弱シール隔壁
８  弱シール隔壁
９  取出口
１０  バッグの吊下げ用の孔
【図１】
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