(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
成形材料を、ロータリ型打錠機に設けられた杵と臼とを用いて圧縮成形して錠剤を製造する、錠剤の製造方法であって、
前記成形材料として、１ton／cm２以上の高圧で打錠すると変性又は失活する化合物の粉粒体を含み、滑沢剤を含ませると、０．７ton／cm２以上１ton／cm２未満の打錠圧では、実用レベルの硬度を有する錠剤が得られない粉粒体材料を、実質上滑沢剤を含ませずに用い、
前記杵と前記臼とを散布室内に収容し、
前記散布室内に、空気脈動波を発生させるとともに、空気に混和した滑沢剤を噴霧し、前記散布室内に噴霧された滑沢剤を、前記空気脈動波に混和し、前記空気脈動波に混和した状態下で、前記杵の表面及び前記臼の表面に、前記滑沢剤を塗布する工程と、
前記滑沢剤が表面に塗布された杵と、前記滑沢剤が表面に塗布された臼とを用いて、前記成形材料を０．７ton／cm２以上１ton／cm２未満の打錠圧で打錠する工程と、
を前記ロータリ型打錠機に設けられ、円周方向に複数の杵及び複数の臼を有した回転テーブルを回転させながら連続して行うことを特徴とする錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、錠剤の製造方法に関し、特に、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物粉粒体を含有する錠剤を、薬物を変性又は失活させることなく製造することができる錠剤の製造方法、並びに、固体分散体粉粒体を含有する錠剤を、錠剤中に含まれる固体分散体の機能を保持したまま錠剤を製造することができる錠剤の製造方法に関する。
また、本発明は、錠剤に関し、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物粉粒体を変性又は失活させることなく含有している錠剤、並びに、固体分散体粉粒体を、その機能を保持したまま含有している錠剤に関する。
背景技術
錠剤は、服用が簡単であるといった利点があり、内服用、口腔用等として患者に最も好まれる剤形である。
このような錠剤は、一般に内部滑沢法や外部滑沢法によって製造されている。
ここに、内部滑沢法は、打錠機の杵と臼とを用いて成形材料を打錠して錠剤を製造する工程において、杵や臼に、打錠する成形材料が付着したり、杵臼間にギシツキが生じたりするのを防止して、円滑な打錠が行えるようにするためや、錠剤に、スティッキングやキャッピングやラミネーションを生じた不良品が発生するのを防止する目的として、打錠する成形材料中に、有効成分や賦形剤の他に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク等の滑沢剤を混練し、これを圧縮成形して錠剤を製造する錠剤の製造方法をいう。
また、外部滑沢法としては、例えば、特公昭４１−１１２７３号公報や、特開昭５６−１４０９８号公報に記載の錠剤の製造方法が、既に、提案されている。
図１７は、特公昭４１−１１２７３号公報に記載の錠剤の製造方法を概略的に示す工程図である。
この錠剤の製造方法は、錠剤化すべき材料の所定量を臼内に充填する工程と、臼内に充填された材料を上下１組の杵を用いて圧縮して、錠剤化する工程と、錠剤を排出する工程とを備える、錠剤の製造方法において、図１７（ａ）に示すように、臼１５１内に成形材料を充填する工程の前段の工程として、臼１５１の上方所定位置に、滑沢剤Ｌを噴射する噴射ノズル１５９を設置し、噴射ノズル１５９が設置されている位置にきた臼１５１に対応して設けられた上杵１５３の下端面１５３ｓ及び下杵１５４の上端面１５４ｓに対して、噴射用ノズル１５９から滑沢剤Ｌを噴射させて、滑沢剤Ｌを塗布し、その後、図１７（ｂ）に示すように、臼１５１内に成形材料を充填し、臼１５１内に充填された成形材料ｍを、図１７（ｃ）に示すように、下端面１５３ｓに滑沢剤Ｌが塗布された上杵１５３と、上端面１５４ｓに滑沢剤Ｌが塗布された下杵１５４とを用いて圧縮し、錠剤を製造するようにしている。
尚、図１７中、１５２で示す部材は、臼１５１を設けた、回転テーブルを示している（以下、図１８において同じ）。
また、図１８は、特開昭５６−１４０９８号公報に記載される、錠剤の製造方法を概略的に示す工程図である。
この錠剤の製造方法は、臼１５１内に成形材料を充填する工程の前段工程において、臼１５１の上方所定位置に、滑沢剤Ｌを散布する散布器１５６、及び、エアを噴射するノズル１５９を設け、図１８（ａ）に示すように、散布器１５６が設置された位置にきた臼１５１に、散布器１５６内に滑沢剤Ｌを散布することで、図１８（ｂ）に示すように、この臼１５１に対応して設けられた下杵１５４の上端面１５４ｓに滑沢剤Ｌを載置した後、図１８（ｃ）に示すように、ノズル１５９が設けられた位置で、ノズル１５９から下杵１５４に対して圧縮エアを噴射して、下杵１５４の上端面１５４ｓ上に載置されている滑沢剤Ｌを上方へ吹き飛ばして離散させ、この離散した滑沢剤Ｌを臼１５１の内周面１５１ｓや上杵１５３の下端面１５３ｓに付着させ、その後、臼１５１の内周面１５１ｓ、上杵１５３の下端面１５３ｓ及び下杵１５４の上端面１５４ｓに滑沢剤Ｌが塗布臼１５１、上杵１５３及び下杵１５４を用いて、成形材料ｍを圧縮して錠剤を製造するようにしている。
しかしながら、薬物の中には、打錠の際に加えられる圧力（通常、１トン（ｔｏｎ）／ｃｍ２〜２トン（ｔｏｎ）／ｃｍ２）や、摩擦や、熱等により結晶に歪みを生じ、不安定化したり、分解したり、また、溶出が遅くなるものがある（以下、このような薬物を、本明細書では、「高圧で打錠すると変性又は失活する薬物」という）。
このような薬物を錠剤化する方法としては、マクロゴール６０００、ショ糖脂肪酸エステル等の滑沢剤を成形材料中に添加する内部滑沢法が既に提案されている（牧野  正他、第１１回製剤と粒子設計シンポジウム講演要旨集、７９（１９９４）、特開平８−１７５９９６号公報を参照）。
また、近年、薬物を低分子あるいは高分子担体中に単分子分散させた固体分散体製剤も開発されている。
固体分散体製剤は、特に、難溶性で、経口投与した場合、体内への吸収性の低い薬物の溶解度を高めたり、薬物の放出速度をコントロールしたり、バイオアベイラビリティーを向上させたりするのに非常に有効である。
固体分散体製剤は、一般に、薬物と担体を加熱溶融し、その後、冷却して製造する溶融法や、薬物と担体とを適当な溶媒に溶解した後、溶媒を除去する溶媒法や、溶融法と溶媒法とを組み合わせた、溶融−溶媒法等によって製造されている。
しかしながら、高圧で打錠すると変性又は失活する薬物を含有する錠剤を、マクロゴール６０００及びショ糖脂肪酸エステル等の滑沢剤を成形材料中に添加して製造する内部滑沢法は、汎用できる方法ではなく、薬物によっては、マクロゴール６０００、ショ糖脂肪酸エステル等の滑沢剤を成形材料中に添加しても、打錠後の薬物が不安定化したり、分解したり、また、溶出が遅くなるものがある。
更には、薬物によっては、打錠時に、杵や臼に付着し易く、この結果、製造される錠剤に、スティッキングやキャッピングやラミネーションを起こしてしまうものがある。
また、固体分散体製剤として、固体分散体を適当な粒径に粉砕した後、固体分散体粉粒体と滑沢剤とを混練し、従来の内部滑沢法により、固体分散体の錠剤を製造すると、錠剤内部に含まれる滑沢剤の撥水性等により、固体分散体の錠剤の物性が変化したり、錠剤内部に滑沢剤を含ませると、錠剤に実用的な硬度をだすようにするためには、高い打錠圧を用いなければならず、固体分散体自体が、この高い打錠圧によって変性してしまい、当初の設計通りの物性（例えば、崩壊時間等）を示さなくなるという問題がある。
このため、従来は、高圧で打錠すると変性又は失活する薬物を含む製剤や、固体分散体の製剤は、一般に、カプセル剤として、市場に供給されている。
しかしながら、カプセル剤は、服用時に、水と一緒に服用すると、水に浮くため、特に、老人や小児にとって、服用しづらく、臨床家等から、高圧で打錠すると変性又は失活する薬物や、固体分散体の製剤として、水と一緒に服用すると、水に沈んで、嚥下しやすい、錠剤を開発して欲しい、との要望がある。
また、カプセル剤は、カプセルのボディとキャップを必要とし、また、製造する際に、一々、カプセルのボディに、適当な粒径に粉砕した、高圧で打錠すると変性又は失活する薬物や固体分散体粉粒体（粉末、顆粒）を充填し、その後、キャップをかぶせて封緘して製造する必要があるため、製造に手間がかかるという問題がある。
更に、臨床家等からは、従来、カプセル剤として、市場に供給されているものを、単に、錠剤にするだけでなく、そのような錠剤が、患者等に応じて最適な服用量にできるように、分割可能な錠剤にして欲しい、という要望もある。
本発明は、以上のような問題を解決するためになされたものであって、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物粉粒体を含有する錠剤を、錠剤中に含まれる、そのような薬物を変性又は失活させることなく容易に製造することができる錠剤の製造方法を提供することを目的とする。
また、錠剤中に含まれる固体分散体の機能が保持された、固体分散体粉粒体を含有する錠剤、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物を変性又は失活させることなく含有する錠剤、及び、そのような錠剤であって、分割しても機能が保持された分割可能な錠剤を提供することを目的とする。
発明の開示
請求項１に記載の錠剤の製造方法は、成形材料を、杵と臼とを用いて圧縮成形して錠剤を製造する、錠剤の製造方法であって、成形材料として、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物の粉粒体を含む粉粒体材料を用い、杵と臼とを散布室内に収容し、散布室内に、空気脈動波を発生させるとともに、空気に混和した滑沢剤を噴霧し、散布室内に噴霧された滑沢剤を、空気脈動波に混和し、空気脈動波に混和した状態下で、杵の表面及び前記臼の表面に、滑沢剤を塗布し、滑沢剤が表面に塗布された杵と、滑沢剤が表面に塗布された臼とを用いて、成形材料を打錠するようにした。
ここに、本明細書で用いる「高圧」は、内部滑沢法を用いて成形材料を圧縮し、実用的な硬度の錠剤を製造するのに必要な打錠圧を意味し、より具体的には、１トン（ｔｏｎ）／ｃｍ２以上を意味する。
また、「高圧で打錠すると変性又は失活する化合物の粉粒体」は、内部滑沢法を用いて、化合物粉粒体を打錠すると、化合物が変性したり、失活したりする化合物の粉粒体を意味する。具体的に、そのような化合物を例示すると、後述する、表３〜表６に示すような薬物を挙げることができる。
また、「高圧で打錠すると変性又は失活する化合物の粉粒体を含む粉粒体材料」は、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物の粉粒体の他に、賦形剤や、必要により、結合剤、溶解補助剤や可溶化剤や崩壊剤等の補助剤、矯味剤、着色剤、製剤用添加剤、抗酸化剤、保存剤、遮光剤、帯電防止剤、芳香剤、甘味剤、流動化剤、香味剤等を含んでいても良いが、滑沢剤は含まない粉粒体材料を意味する。
この錠剤の製造方法では、杵及び臼に、空気脈動波を発生させた散布室内に滑沢剤を噴霧して、杵の表面及び臼の表面に、滑沢剤を空気脈動波に混和させて、塗布するようにしたので、従来の外部滑沢法に比べ、杵の表面及び臼の表面に、滑沢剤を均一に塗布できる。
この結果、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物粉粒体を打錠する工程において、杵の表面及び臼の表面に、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物粉粒体が付着し難くなり、製造される生物学的製剤の錠剤に、スティッキングや、キャッピングや、ラミネーティング等を生じ難い。
且つ、錠剤の表面に滑沢剤が付着しているに過ぎず、その内部には、滑沢剤が含まれていないため、滑沢剤を内部に含む錠剤に比べ、低い打錠圧（具体的には、１トン（ｔｏｎ）／ｃｍ２未満の打錠圧）を用いて、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物粉粒体を打錠しても、製造される錠剤は、実用レベルの硬度を有する。
尚、本発明に係る錠剤の製造方法で用いる滑沢剤としては、種々のものを用いることができ、特に限定されることはないが、例えば、ステアリン酸金属塩（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等）、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、アラビアゴム末、カルナウバロウ、無水珪酸、酸化マグネシウム、珪酸水和物、デンプン、ホウ酸、脂肪酸ナトリウム塩、ロイシン等の通常用いられる滑沢剤であれば、いずれをも使用することができ、目的に応じて、単独で使用しても、これらの滑沢剤を２以上組み合わせて使用してもよい。
また、賦形剤は、種々のものを用いることができ、糖類（乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール等）、デンプン（例えば、バレイショ、コムギ、トウモロコシ等）、無機物（炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム等）、結晶セルロース、植物末（カンゾウ末、ゲンチアナ末等）を挙げることができる。
また、空気脈動波としては、その空気圧が、正圧、負圧のいずれを問わず、散布室内の全域に空気振動を生じさせて、散布室内に噴霧された滑沢剤の粒子を強制的に拡散させる作用を発揮するものであれば、種々の周期、種々の強度の空気脈動波を用いることができる。
このような空気脈動波の周波数や圧力等の条件は、打錠機の杵や臼の大きさや形状、散布室の大きさや形状、滑沢剤の噴霧手段、滑沢剤の噴霧手段の設けられ方、有効成分の性状等によっても異なってくるので一概には規定できず、実験に基づいて規定される。
請求項２に記載の錠剤の製造方法は、成形材料を、杵と臼とを用いて圧縮成形して錠剤を製造する、錠剤の製造方法であって、成形材料として、固体分散体粉粒体を用い、杵と臼とを散布室内に収容し、散布室内に、空気脈動波を発生させるとともに、空気に混和した滑沢剤を噴霧し、散布室内に噴霧された滑沢剤を、空気脈動波に混和し、空気脈動波に混和した状態下で、杵の表面及び臼の表面に、滑沢剤を塗布し、滑沢剤が表面に塗布された杵と、滑沢剤が表面に塗布された臼とを用いて、成形材料を打錠するようにした。
ここに、本明細書で用いる「固体分散体粉粒体」は、固体分散体を適当な粒径に粉砕した固体分散体（粉末または顆粒）を意味する。
より具体的に説明すると、この錠剤の製造方法は、例えば、内部滑沢法による打錠時の高い圧力では溶出が遅延する低分子薬物、分解や変性を受け易い高分子薬物を含む固体分散体粉粒体を錠剤にするのに効果的である。
固体分散体の担体としては、いわゆる高分子担体を用いることができる。
高分子担体としては、一般に、ｐＨ依存性高分子担体、ｐＨ非依存性高分子担体、水溶性高分子担体等があり、例えば、以下のような高分子化合物を上げることができる。
即ち、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２２０８２４（ＨＰ５０）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２２０７３１（ＨＰ５５）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（Ａコート）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＢＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、メタアクリル酸コポリマーＬＤ（Ｌ３０Ｄ５５）、メタアクリル酸コポリマーＳ（Ｓ−１００）、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ（胃溶性）、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（ＡＢＡ）、ポリビニルピロリドン（Ｋ−２５、３０、９０；ＰＶＰ）、エチルセルロース（ＢＣ）、メタアクリル酸コポリマーＲＳ（ＲＳ３０Ｄ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６（メトローズ６５ＳＨ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（メトローズ６０ＳＨ、ＴＣ−５Ｒ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（繊維素グリコール酸ナトリウム）、デキストリン、プルラン、アラビアゴム、トラガント、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カンテン末、ゼラチン、澱粉類、加工澱粉、リン脂質（レシチン）、グルコマンナン等を挙げることができる。
これらの高分子担体は、そのいずれかを単独で使用しても良く、必要により２種以上を混合して使用してもよい。
高分子担体の粒子径の大きさは、通常、７０００μｍ以下が適当であるが、好ましくは、２０００μｍ以下である。本発明の製造方法における圧力、温度、供給速度、水又は可塑剤の添加量及び供給速度等の設定条件は、使用する薬物、高分子担体、２軸型エクストルーダーの種類やその他の条件等によって異なるが、薬物や高分子担体の分解温度以下になるように各々を組み合わせることが重要で、目的とする製品特性に応じて変化させることが必要である。
薬物と高分子担体を混合するときの比率（重量比率）は、薬物や高分子担体の種類、目的、膜特性等によって異なるが、薬物１に対して、高分子担体が０．１から９９９、好ましくは０．５から５００、更に好ましくは１から５０が適当である。
熱に不安定な薬物又は高分子担体を含んだ系においては、可塑剤の水溶液又は分散液を２軸型エクストルーダーにかける前又はかけている途中に添加することができる。この方法を利用すれば高分子担体の転移温度を低下させることができるので、成形温度を薬物及び高分子担体分解温度以下に設定することができ、薬物や高分子担体等の熱による分解を防ぐことができる。もちろん熱に不安定な薬物又は高分子担体を含んでいない系においても、可塑剤の水溶液又は分散液を同じように添加することができることはいうまでもない。
この高分子担体の転移温度を低下させるための可塑剤としては、製剤分野においてフィルムコーティング剤の可塑剤として利用されている化合物等を使用することができる。例えば、以下のような化合物を挙げることができる。
即ち、可塑剤として、セタノール、中鎖脂肪酸トリグリセライド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプ、マクロゴール類（２００、３００、４００、６００、１０００、１５００、１５４０、４０００、６０００、２００００）、トリアセチン、クエン酸トリエチル（シトロフレックス）等をその具体例として挙げることができる。
可塑剤の添加量としては、使用する薬物や高分子担体等によって異なるが、高分子担体に対し１％から８０％が適当であり、好ましくは、５％から５０％が適当である。
また、その添加方法は、最初から高分子担体と薬物の混合物系に直接加えてもよいし、成形中に水に溶解又は分散させたものを添加してもよい。このように可塑材の添加方法は、特に限定されるものではない。
この錠剤の製造方法では、杵及び臼に、空気脈動波を発生させた散布室内に滑沢剤を噴霧して、杵の表面及び臼の表面に、滑沢剤を空気脈動波に混和させて、塗布するようにしたので、従来の外部滑沢法に比べ、杵の表面及び臼の表面に、滑沢剤を均一に塗布できる。
この結果、固体分散体粉粒体を打錠する工程において、杵の表面及び臼の表面に、成形材料が付着し難くなり、製造される固体分散体の錠剤に、スティッキングや、キャッピングや、ラミネーティング等を生じ難い。
しかも、製造される固体分散体の錠剤は、その表面に滑沢剤が付着しているに過ぎず、その内部には、滑沢剤が含まれていないため、滑沢剤を内部に含む固体分散体の錠剤に比べ、低い打錠圧を用いて、固体分散体粉粒体を打錠しても、製造される固体分散体の錠剤は、実用レベルの硬度を有する。
したがって、この錠剤の製造方法を用いれば、低い打錠圧で、固体分散体の錠剤を製造できるので、固体分散体の物性が変化することがない。
請求項３に記載の錠剤の製造方法は、杵と臼とを用いて圧縮成形して錠剤を製造する、錠剤の製造方法であって、成形材料として、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物の粉粒体を含む粉粒体材料を用い、杵と臼とを散布室内に収容し、散布室内に、正圧の空気脈動波に混和した滑沢剤を噴霧して、杵の表面及び臼の表面に、滑沢剤を塗布し、滑沢剤が表面に塗布された杵と、滑沢剤が表面に塗布された臼とを用いて、成形材料を打錠するようにした。
この錠剤の製造方法では、散布室内に、正圧の空気脈動波に混和した滑沢剤を噴霧して、杵の表面及び臼の表面に、滑沢剤を塗布するようにしたので、従来の外部滑沢法に比べ、杵の表面及び臼の表面に、滑沢剤を均一に塗布できる。
この結果、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物粉粒体を打錠する工程において、杵の表面及び臼の表面に、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物粉粒体が付着し難くなり、製造される生物学的製剤の錠剤に、スティッキングや、ギャッピングや、ラミネーティング等を生じ難い。
且つ、錠剤の表面に滑沢剤が付着しているに過ぎず、その内部には、滑沢剤が含まれていないため、滑沢剤を内部に含む錠剤に比べ、低い打錠圧（具体的には、１トン（ｔｏｎ）／ｃｍ２未満の打錠圧）を用いて、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物粉粒体を打錠しても、製造される錠剤は、実用レベルの硬度を有する。
請求項４に記載の錠剤の製造方法は、成形材料を、杵と臼とを用いて圧縮成形して錠剤を製造する、錠剤の製造方法であって、成形材料として、固体分散体粉粒体を用い、杵と臼とを散布室内に収容し、散布室内に、正圧の空気脈動波に混和した滑沢剤を噴霧して、杵の表面及び臼の表面に、滑沢剤を塗布し、滑沢剤が表面に塗布された杵と、滑沢剤が表面に塗布された臼とを用いて、成形材料を打錠するようにした。
この錠剤の製造方法では、散布室内に、正圧の空気脈動波に混和した滑沢剤を噴霧して、杵の表面及び臼の表面に、滑沢剤を塗布するようにしたので、従来の外部滑沢法に比べ、杵の表面及び臼の表面に、滑沢剤を均一に塗布できる。
この結果、固体分散体粉粒体を打錠する工程において、杵の表面及び臼の表面に、成形材料が付着し難くなり、製造される固体分散体の錠剤に、スティッキングや、ギャッピングや、ラミネーティング等を生じ難い。
しかも、製造される固体分散体の錠剤は、その表面に滑沢剤が付着しているに過ぎず、その内部には、滑沢剤が含まれていないため、滑沢剤を内部に含む固体分散体の錠剤に比べ、低い打錠圧を用いて、固体分散体粉粒体を打錠しても、製造される固体分散体の錠剤は、実用レベルの硬度を有する。
したがって、この錠剤の製造方法を用いれば、低い打錠圧で、固体分散体の錠剤を製造できるので、固体分散体の物性が変化することがない。
請求項５に記載の錠剤の製造方法は、請求項１〜４のいずれかに記載の錠剤の製造方法の、散布室内に噴霧する滑沢剤の噴霧量を、一錠剤当り、０．０００１重量％以上０．２重量％以下になるようにした。
錠剤の崩壊時間が延長したり、硬度が低下したりするのを防止するためには、滑沢剤の使用量は少なければ少ない方が好ましく、打錠する錠剤の一錠当りの使用量を、０．０００１重量％以上０．２重量％以下とするのが好ましく、０．００１重量％以上０．１重量％以下とするのが更に好ましい。
この錠剤の製造方法では、打錠する錠剤の一錠当りの使用量を、０．０００１重量％以上０．２重量％以下となるようにしたので、錠剤の崩壊時間が延長したり、硬度が低下したりしない。
請求項６に記載の錠剤の製造方法は、請求項１〜５のいずれかに記載の錠剤の製造方法に用いる、杵には、錠剤に割線を形成する突条が設けられている。
この錠剤の製造方法では、錠剤に割線を形成する突条を設けた杵を用いているので、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物の粉粒体を含む分割可能錠剤や、機能が損なわれていない固体分散体粉粒体を含む分割可能錠剤を容易に製造することができる。
請求項７に記載の錠剤の製造方法は、請求項１又は請求項２に記載の錠剤の製造方法の、杵と臼とを散布室内に収容する工程、散布室内に、空気脈動波を発生させるとともに、空気に混和した滑沢剤を噴霧し、散布室内に噴霧された滑沢剤を、空気脈動波に混和し、空気脈動波に混和した状態下で、杵の表面及び臼の表面に、滑沢剤を塗布する工程、及び、滑沢剤が表面に塗布された杵と、滑沢剤が表面に塗布された臼とを用いて、成形材料を打錠する工程を、連続して行うことを特徴とする。
この錠剤の製造方法では、打錠工程において、スティッキング等が生じないことを利用して、連続打錠するようにしているので、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物の粉粒体を含む錠剤を、工業的生産ベースで製造することができる。
請求項８に記載の錠剤の製造方法は、請求項３又は請求項４に記載の錠剤の製造方法の、杵と臼とを散布室内に収容する工程、散布室内に、正圧の空気脈動波に混和した滑沢剤を噴霧して、杵の表面及び前記臼の表面に滑沢剤を塗布する工程、及び、滑沢剤が表面に塗布された杵と、滑沢剤が表面に塗布された臼とを用いて、成形材料を打錠する工程を、連続して行うことを特徴とする。
この錠剤の製造方法では、打錠工程において、スティッキング等が生じないことを利用して、連続打錠するようにしているので、固体分散体粉粒体を含む錠剤を、工業的生産ベースで製造することができる。
請求項９に記載の錠剤の製造方法は、請求項１〜８のいずれかに記載の錠剤の製造方法の、滑沢剤が表面に塗布された杵と、滑沢剤が表面に塗布された臼とを用いて、成形材料を打錠する工程の打錠圧が、低圧であることを特徴とする。
ここに、「低圧」は、従来の内部滑沢法や、従来の外部滑沢法に比べ、打錠圧が低いことを意味する。より具体的に説明すると、この錠剤の製造方法は、１トン（ｔｏｎ）／ｃｍ２未満の打錠圧を用いても、十分に、実用レベルの硬度を有する錠剤を製造できる。
この錠剤の製造方法では、成形材料を打錠する工程の打錠圧を、低圧にしているので、錠剤中に含ませる顆粒が、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物の粉粒体を含む粉粒体材料であっても、そのような化合物変性又は失活させることなく、錠剤化できる。
また、錠剤中に含ませる顆粒が、固体分散体粉粒体であっても、固体分散体粉粒体の機能を破壊することなく、錠剤化できる。
請求項１０に記載の錠剤は、賦形剤中に、有効成分を含有する顆粒を含み、錠剤本体の表面にのみ滑沢剤を有し、且つ、顆粒が、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物の粉粒体材料である。
この錠剤は、錠剤本体の表面にのみ滑沢剤を有するので、滑沢剤の撥水性等が原因となる錠剤の崩壊時間の遅れが生じない。
また、この錠剤では、錠剤内部に滑沢剤を含ませていないので、打錠圧を低くして打錠することができ、顆粒を構成する高圧で打錠すると変性又は失活する化合物の粉粒体材料が、変性したり又は失活したりすることがない。
請求項１１に記載の錠剤は、賦形剤中に、有効成分を含有する顆粒を含み、錠剤本体の表面にのみ滑沢剤を有し、且つ、顆粒が、固体分散体粉粒体である。
この錠剤は、錠剤本体の表面にのみ滑沢剤を有するので、滑沢剤の撥水性等が原因となる錠剤の崩壊時間の遅れが生じない。
また、この錠剤では、錠剤内部に滑沢剤を含ませていないので、打錠圧を低くして打錠できるため、固体分散体粉粒体の機能が損なわれていない。
請求項１２に記載の錠剤は、請求項１０又は請求項１１に記載の錠剤の、滑沢剤の使用量が、一錠剤当り、０．０００１重量％以上０．２重量％以下とされている。
この錠剤では、錠剤の表面に滑沢剤が微量しか存在しないので、滑沢剤の持つ撥水性が原因して、錠剤の崩壊時間が遅延するという問題が生じない。
従って、この錠剤（素錠）は、裸錠として用いれば、速溶錠となるので、口腔内速溶錠のように、目的とする部位で、直ちに、錠剤が崩壊することが要求される錠剤として適しており、また、表面に、目的の部位で溶けるフィルムコートを施せば、フィルムコートが溶けると、錠剤本体も、直ちに、目的の部位で溶けるので、目的の部位で溶けることが要求される錠剤として好適に用いることができる。
請求項１３に記載の錠剤は、請求項１０〜１２のいずれかに記載の錠剤の錠剤本体の形状が、異形であることを特徴とする。
ここに、本明細書で用いる「異形」は、錠剤の円形以外の形状を意味し、例えば、トラック型（カプセル型）や、ラグビーボール型や、３角形型、４角形型、５角形型その他の多角形型や、ダイヤモンド型、アーモンド型、砲弾型、半月型、ハート型、星型などの形状を意味する。
この錠剤は、錠剤本体の形状を異形にしているので、この形状から容易に錠剤内に含まれる薬剤（有効成分）を識別できる。このため、この錠剤は、投薬ミスが発生する虞れが無い。
請求項１４に記載の錠剤は、請求項１０〜１３のいずれかに記載の錠剤が、錠剤本体の表面に割線を有する。
この錠剤では、錠剤本体の表面に割線を設けているので、目的の部位で溶ける錠剤であって、分割可能な錠剤を、市場に供給することができる。
発明を実施するための最良の形態
以下に、本発明に係る錠剤の製造方法について、図面を参照しながら、更に詳しく説明する。
ここでは、ロータリ型錠剤機を用いた場合を例にして、本発明について説明する。
図１は、本発明を実施するために使用したロータリ型錠剤機の回転テーブルを中心に、その一部を拡大して概略的に示す構成図である。
また、図２は、図１に示す回転テーブルを中心に、その一部を拡大して概略的に示す断面図である。
このロータリ型錠剤機Ａは、図１及び図２に示すように、回転可能に設けられ、且つ、円周方向に複数の臼１、・・・が設けられた回転テーブル２と、回転テーブル２に設けられた複数の臼１、・・・に対応して設けられた、複数の上杵３、・・・及び下杵４、・・・とを備えている。そして、臼１内に成形材料を充填する位置Ｐ２の前段位置Ｐ１には、散布室８が設置されており、散布室８には、空気脈動波発生装置７が接続され、且つ、散布室８内には、滑沢剤Ｌを噴射する噴射用ノズル９が設置された構成となっている。この例では、噴射用ノズル９には、圧縮空気を充填したボンベのような空気源１０が接続されており、空気源１０より発生させた空気により、噴射用ノズル９から滑沢剤Ｌが噴霧されるようにしてある。
次に、この装置Ａを使用して、錠剤を製造する工程について説明する。
まず、回転テーブル２を所定の速度で回転し、回転テーブル２の回転に伴って、散布室８が設置された位置Ｐ１にきた臼１に、空気脈動波発生装置７を駆動して、散布室８内に空気脈動波を発生させるとともに、噴射用ノズル９から滑沢剤Ｌを噴霧して、臼１の内周面１ｓ、上杵３の下端面３ｓ、及び、下杵４の上端面４ｓに滑沢剤Ｌを塗布する。
次に、回転テーブル２の回転に伴って、臼１内に成形材料ｍを充填する位置Ｐ２にきた臼１に成形材料ｍを充填し、余分な成形材料ｍをすりきりした後、成形材料ｍが充填された臼１が、成形材料ｍを圧縮して錠剤を製造する位置Ｐ３にきたときに、下端面３ｓに滑沢剤Ｌが塗布された上杵３と、上端面４ｓに滑沢剤Ｌが塗布された下杵４とにより、成形材料ｍを圧縮して錠剤を製造し、更に、臼１が、位置Ｐ４にきた時に、臼１内から錠剤Ｔを排出して、錠剤Ｔを製造する。
図３（ａ）は、散布室８の構成を中心に示す概略的な構成図であり、図３（ｂ）は、空気脈波発生装置７を例示的に示す構成図である。
この例では、空気脈動波発生装置７は、導管１３を介して散布室８に接続されている。
また、図３（ｂ）中、７１はブロアーを、７２は円筒型の筒体を、７３は筒体７２内に回転軸７４を中心にして、回転可能に、且つ、筒体７２内を２分割するように設けられた弁体を、各々示す。筒体７２の側面には、所定の位置に、導管１３と、ブロアー７１に連結される導管１４とが接続されている。そして、弁体７３は、弁体回転制御装置（図示せず。）により、所望の回転速度で回転できるようになっている。
ブロアー７１を所定の回転数で回転させるとともに、弁体７３を所定の回転速度で回転すると、図３（ｂ）中、弁体７３が、実線で示される位置にある時は、散布室８とブロアー７１とが連通状態になり、また、弁体７３が、想像線で示される位置にある時は、散布室８とブロアー７１との間が弁体７３により遮断された状態になり、例えば、図４（ａ）に示すような、山が大気圧で、谷が負の圧力の空気脈動波を散布室８内に発生させたり、また、図４（ｂ）に示すような、山と谷とがともに負の圧力の空気脈動波を散布室８内に発生させることができる。
ここで、「負の圧力」とは、散布室８内の圧力が、散布室８外の圧力（大気圧）より低くなっていることを意味する。
この錠剤の製造方法では、成形材料ｍ中には、滑沢剤Ｌを含んでいないため、打錠圧を１トン（ｔｏｎ）／ｃｍ２以下としても、製造される錠剤に実用的な硬度が得られるので、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物を含有する錠剤や、固体分散体粉粒体を含有する錠剤を製造するのに適している。
且つ、散布室８内に、図４（ａ）または図４（ｂ）に示すような、空気脈動波を発生した状態で、噴射用ノズル９より滑沢剤Ｌを噴霧すると、噴霧された滑沢剤Ｌは、空気脈動波により拡散し、散布室８内に収容された臼１の内周面１ｓ、散布室８内に収容された臼１に対応して設けられた上杵３の下端面３ｓや、及び、下杵４の上端面４ｓに均一に塗布される。
即ち、この錠剤の製造方法では、臼１の内周面１ｓ、上杵３の下端面３ｓや、及び、下杵４の上端面４ｓに均一に滑沢剤Ｌを塗布できるために、散布室８内に噴霧する滑沢剤Ｌは、極めて微量であっても、成形材料ｍが、打錠機Ａの臼１、上杵３及び下杵４に付着するのを防止できる。
このことを利用して、散布室８内に噴霧する滑沢剤Ｌの噴霧量を、一錠剤の重量当り、０．０００１重量％以上０．２重量％以下となるように調整すれば、製造される錠剤Ｔは、その表面にのみ、臼１の内周面１ｓ、上杵３の下端面３ｓ及び下杵４の上端面４ｓに塗布されていた滑沢剤Ｌの一部が僅かに付着しているだけとなり、錠剤Ｔの内部には、滑沢剤Ｌを殆ど含まない錠剤が製造できる。
この結果、製造される錠剤Ｔは、従来の製造方法により製造された錠剤に比べ、錠剤Ｔ中に含まれる滑沢剤Ｌの使用量が著しく少ないので、従来の錠剤に見られたような滑沢剤Ｌの撥水性が原因して錠剤の崩壊時間が遅延するという問題が一切生じない。
従って、この錠剤の製造方法に従って製造される錠剤（素錠）Ｔは、裸錠として用いれば、速溶錠となるので、口腔内速溶錠のように、目的とする部位で、直ちに、錠剤が崩壊することが要求される錠剤として適している。
また、表面に、目的の部位で溶けるフィルムコートを施せば、フィルムコートが溶けると、錠剤本体も、直ちに、目的の部位で溶けるので、目的の部位で溶ける錠剤を製造することができる。
尚、この例では、空気脈動波発生装置７として、図３（ｂ）に示したような装置を用いた例を示したが、これは、単に、例示であって、空気脈動波発生装置７としては、種々のものを用いることができる。例えば、導管１３の終端にブロアー７１を接続するとともに、導管１３の途中に、導管１３を開閉する電磁弁を設け、ブロアー７１を所定の回転数で回転させて吸引するとともに、電磁弁により、導管を所定の周期で開閉してもよく、また、導管１３の終端にブロアー７１を接続し、ブロアー７１を所定の周期で速く回転させたり、遅く回転させるようにして、散布室８内の空気を所定の周期で、強く吸引したり弱く吸引したりしてもよい。
また、上記した例では、散布室８内に、図４（ａ）または図４（ｂ）に示すような、空気脈動波を発生させた例を示したが、図５に示すような装置を構成し、散布室８内に図６（ａ）または図６（ｂ）に示すような空気脈動波を発生させるようにしてもよい。即ち、図５に示す例では、図５（ａ）に示すように、導管１３の終端に、空気脈動波発生装置７Ａを接続し、導管１３の途中に、滑沢剤Ｌを貯留したホッパー１５を接続し、ホッパー１５には、圧縮空気が充填されたボンベ等の圧縮空気発生手段１６を接続している。尚、図５（ａ）中、１７で示す装置は、必要により設けられるブロアーを示しており、ブロアー１７を駆動させると、散布室８内の空気を吸引し、散布室８内に送り込まれた空気脈動波及び滑沢剤Ｌが散布室８から排出が促されるようになっている。
空気脈動波発生装置７Ａは、図５（ｂ）に示すように、ブロアー７１と、導管１３０ブロアー７１とホッパー１５が接続される位置との間に接続された円筒型の筒体７２と、筒体７２内に回転軸７４を中心にして、回転可能に、且つ、筒体７２内を２分割するように設けられた弁体７３とを備える。筒体７２の側面には、所定の位置に、導管１３と、ブロアー７１に連結される導管１４とが接続されている。そして、弁体７３は、弁体回転制御装置（図示せず。）により、所望の回転速度で回転できるようになっている。
ブロアー７１を所定の回転数で回転させて、散布室８へ送風するとともに、弁体７３を所定の回転速度で回転すると、図５（ｂ）中、弁体７３が、実線で示される位置にある時は、散布室８とブロアー７１とが連通状態になり、また、弁体７３が、想像線で示される位置にある時は、散布室８とブロアー７１との間が弁体７３により遮断された状態になり、例えば、図６（ａ）に示すような、山が正の圧力で、谷が大気圧の空気脈動波を散布室８内に発生させたり、また、図６（ｂ）に示すような、山と谷とがともに正の圧力の空気脈動波を散布室８内に発生させてもよい。そして、この状態を維持しつつ、圧縮空気発生手段１６を駆動させて、ホッパー１５内に収容された滑沢剤Ｌを導管１３へ送りだし、空気脈動波の流れに乗せて、所定量の滑沢剤Ｌを散布室８内へ送り込むようにしてもよい。  ここで、正の圧力とは、散布室８内の圧力が、散布室８外の圧力（大気圧）より高くなっていることを意味する。
また、導管１３の終端にブロアー７１を接続するとともに、導管１３の途中に、導管１３を開閉する電磁弁を設け、ブロアー７１を所定の回転数で回転させて散布室８へ空気を送風するとともに、電磁弁により、導管を所定の周期で開閉させて、空気脈動波を散布室８内及び導管１３内に発生させ、この状態を維持しつつ、圧縮空気発生手段１６を駆動させて、ホッパー１５内に収容された滑沢剤Ｌを導管１３へ送りだし、空気脈動波の流れに乗せて、所定量の滑沢剤Ｌを散布室８内へ送り込むようにしてもよく、また、導管１３の終端にブロアー７１を接続し、ブロアー７１を所定の周期で速く回転させたり、遅く回転させるようにして、散布室８内の空気を所定の周期で、散布室８へ空気を強く送風したり弱く送風し、空気脈動波を散布室８内及び導管１３内に発生させ、この状態を維持しつつ、圧縮空気発生手段１６を駆動させて、ホッパー１５内に収容された滑沢剤Ｌを導管１３へ送りだし、空気脈動波の流れに乗せて、所定量の滑沢剤Ｌを散布室８内へ送り込むようにしてもよい。
次に、具体的な実験データに基づいて、本発明を説明する。
（実験例１）
ここでは、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物の粉粒体を含有する錠剤を製造した例を示す。
１０ｗ／ｖ％のセラペプチダーゼ水溶液に、１５ｗ／ｖ％乳糖水溶液を、セラペプチダーゼ１００ｇに対し、乳糖が５０ｇとなるように混合し、当初温度−５５℃、圧力１０−３ｍｍＨｇ、２７時間後の最終温度＋６０℃、圧力１０−１ｍｍＨｇの条件下で乾燥凍結したものを、混合、練合、乾燥、整粒し、表１に、その処方を示す粉粒体（平均粒子径：６０μｍ）を準備した。
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次に、図１に示したような空気脈動波発生装置７を備えるロータリ型錠剤機Ａを使用して、整粒した造粒物が１３０ｍｇ／錠剤となるように、直径が、７ｍｍの杵臼セットを用いて、１分間に回転テーブル２を３０回転させる速度で、連続打錠した。
滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウムを使用し、散布室内に噴霧するステアリン酸マグネシウムの使用量を、製造される一錠剤当りに含まれる滑沢剤の重量％が、０．０３重量％となるように調整した。
尚、打錠機Ａの本体としては、畑製作所製ＨＡＴＡ  ＨＴ−Ｘ２０を使用した。
図１に示したような空気脈動波発生装置７を備えるロータリ型錠剤機Ａを使用した場合、打錠圧は、０．７トン（ｔｏｎ）／ｃｍ２で、製造される錠剤に実用的な硬度が得られることが判った。
尚、空気脈動波の条件は、特に限定されることはないが、この例では、空気脈動波の周期は、１Ｈｚ以上１０Ｈｚ以下とし、外気圧に対し、谷が、１０％〜５％程度低い圧になるように、且つ、山が、外気圧とほぼ等しいか、これよりやや低い圧となる条件で行った。
また、空気脈動波の条件は、特に限定されることはないが、この例では、空気脈動波の周期は、１Ｈｚ以上１０Ｈｚ以下とし、外気圧に対し、谷が、１０％程度低い圧になるように、且つ、山が、外気圧とほぼ等しいか、これよりやや低い圧となる条件で行った。
（比較例１）
実験例１で用いた表１に示す処方の粉粒体材料に、滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウムを使用し、一錠剤の全重量に対し、ステアリン酸マグネシウムが、０．８重量％となるように添加し、Ｖ型混合機を用いて良く混合した後、この成形材料を１３０ｍｇ／錠剤となるように、直径が７ｍｍの杵臼セットを用いて、１分間に回転テーブルを３０回転させる速度で、内部滑沢法により、連続して、錠剤を打錠した。
打錠機としては、畑製作所製ＨＡＴＡ  ＨＴ−Ｘ２０を使用した。
この場合、打錠圧は、０．７トン（ｔｏｎ）／ｃｍ２では、製造される錠剤に実用的な硬度が得られないことが判った。
（比較例２）
実験例１で用いた表１に示す処方の粉粒体材料を１３０ｍｇ／錠剤となるように、実施例１と同様の、直径が、７ｍｍの杵臼セットを用い、この杵臼セットの杵の表面及び臼の表面に、特公昭４１−１１２７３号公報に記載の方法にしたがって、滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウムを使用して、製造される一錠剤当りに対し、滑沢剤の重量％が、０．０３重量％となる量を付着させ、しかる後に、１分間に回転テーブルを３０回転させる速度で、連続して、錠剤を打錠した。
打錠機としては、畑製作所製ＨＡＴＡ  ＨＴ−Ｘ２０を使用した。
次に、実験例１、比較例１及び比較例２で得られた３種の錠剤を、各々、日本薬局方に準じた崩壊試験を所定の検体数（Ｎ＝５）で行った。
結果を表２に示す。
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表２より、実験、例１は、比較例１に比べ、硬度が高く、比較例１、２に比べ、崩壊時間が短く、また、崩壊時間のバラツキも小さいことが、明らかとなった。
（比較例３）
実験例１で用いた表１に示す処方の粉粒体材料に、滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウムを使用し、一錠剤の全重量に対し、ステアリン酸マグネシウムが、０．８重量％となるように添加し、Ｖ型混合機を用いて良く混合した後、この成形材料１３０ｍｇ／錠剤となるように、直径が７ｍｍの杵臼セットを用いて、１分間に回転テーブルを３０回転させる速度で、内部滑沢法により、連続して、錠剤を打錠した。
この場合、製造される錠剤の硬度が実用的な硬度となるように、打錠圧は、１．３トン（ｔｏｎ）／ｃｍ２とした。
次に、実験例１、比較例２及び比較例３について、セラペプチダーゼの残存率を測定した所、残存率は、実験例１＞比較例２＞比較例３となった。
より具体的に説明すると、実験例１、比較例２及び比較例３で得たセラペプチダーゼを含有する錠剤を、４０℃で３カ月間保存した後、セラペプチダーゼの残存率を測定した所、実験例１の残存率は、９８．８％であったのに対し、比較例２は９０．７％であり、又、比較例３は８７．９％であり、このことより、本発明に従って製造されるセラペプチダーゼを含有する錠剤は、従来の製造方法により製造されるセラペプチダーゼを含有する錠剤に比べ、安定性が高いことが明らかになった。
また、実験例１と比較例１〜３の各々について、５時間、連続打錠し、経時的に、得られた錠剤をサンプリングし、製造された錠剤の表面の滑らかさから、スティッキングを生じなかった時間を判定した所、実験例１は、５時間経過した時点でも、スティッキングを生じていなかったのに対し、比較例１、３は、１時間経過時点で、既に、スティッキングを生じており、また、比較例２は、２時間経過時点で、既に、スティッキングを生じていた。
以上の結果に基づけば、本発明に係る錠剤の製造方法を使用して製造した錠剤は、打錠圧を１トン（ｔｏｎ）／ｃｍ２以下として製造（打錠）しても、実用的な硬度が得られる。このため、本発明に係る錠剤の製造方法を、高圧で打錠すると、安定性に問題がある（例えば、活性が低下する等の問題がある）薬物を含む錠剤を製造する際に用いれば、本発明に係る錠剤の製造方法により製造される錠剤は、従来の製造方法によって製造された錠剤に比べて、錠剤中に含有されている薬物の安定性を高くできる（例えば、錠剤中に含有される薬物の活性が低下する等の問題が生じない。）と考えられる。
従って、例えば、表３〜表５に示す種々の薬物を含有する錠剤を製造する際に、本発明に係る錠剤の製造方法は、有効であることが示唆される。
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また、製造される錠剤に、スティッキング等が生じ難いことも明らかになった。
（実験例２）
ここでは、固体分散体の粉粒体を含有する錠剤を製造した例を示す。
ドンペリドンを粉砕した原末（平均粒子径：６０μｍ）５００ｇに対し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：Ａコート、ＡＳ−ＭＰ、信越化学工業社製）２５００ｇを混合し、その後、小量の水を添加しながら、口径４ｍｍφ×２のダイを装着した２軸型エクストルーダー（ＫＥＸー２５：栗本鉄工所社製）を用いてバレル温度を１００℃に設定し、２００ｒｐｍの押し出し速度で成形処理を行い、固体分散体を得た。
次に、以上により得られた固体分散体をサンプルミル（形式：ＡＰ−Ｓ、細川鉄工所社製）を用いて微粉砕した。
次に、外部滑沢式打錠機Ａを用いて、以上により得られた固体分散体粉粒体を、杵３、４と臼１とを散布室８内に収容し、散布室８内に、図４（ａ）に示すような空気脈動波を発生させて、杵３、４の表面３ｓ、４ｓ及び臼１の表面１ｓに、滑沢剤Ｌとして、ステアリン酸マグネシウムを塗布し、杵３、４の表面３ｓ、４ｓ及び臼１の表面１ｓに、ステアリン酸マグネシウムが塗布された、杵３、４及び臼１を用いて、顆粒を、１分間に回転テーブル２を３０回転させる速度で、連続して、打錠した。
空気脈動波の条件は、特に限定されることはないが、この例では、空気脈動波の周期は、１Ｈｚ以上１０Ｈｚ以下とし、外気圧に対し、谷が、１０％程度低い圧になるように、且つ、山が、外気圧とほぼ等しいが、これよりやや低い圧となる条件で行った。
次に、以上により得られた固体分散体の錠剤の溶解度試験と、この錠剤を粉砕し、粉末Ｘ線回折（２５０メッシュ通過）とを行った。
（比較例４）
ドンペリドンを粉砕した原末（平均粒子径：６０μｍ）５００ｇに対し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：Ａコート、ＡＳ−ＭＰ、信越化学工業社製）２５００ｇを混合し、その後、小量の水を添加しながら、口径４ｍｍφ×２のダイを装着した２軸型エクストルーダー（ＫＥＸ−２５：栗本鉄工所社製）を用いてバレル温度を１００℃に設定し、２００ｒｐｍの押し出し速度で成形処理を行い、固体分散体を得た。
次に、以上により得られた固体分散体をサンプルミル（形式：ＡＰ−Ｓ、細川鉄工所社製）を用いて微粉砕し、得られた微粒子の溶解度試験と、粉末Ｘ線回折（２５０メッシュ通過）とを行った。
その結果、実験例２と比較例４とは、ほぼ同じ溶解度を示し、且つ、ともに、ドンペリドンの結晶ピークが消滅していることが明らかになった。
また、実験例２と比較例４の各々について、５時間、連続打錠し、経時的に、得られた錠剤をサンプリングし、製造された錠剤の表面の滑らかさから、スティッキングを生じなかった時間を判定した所、実験例２は、５時間経過した時点でも、スティッキングを生じていなかったのに対し、比較例４は、１時間経過時点で、既に、スティッキングを生じていた。
以下、表３〜表５に示す種々の薬物について、２軸型エクストルーダーを用いて、種々の固体分散体を製造し、実験例２と比較例４と同様の試験を行ったが、外部滑沢式打錠機Ａを用い、杵３、４と臼１とを散布室８内に収容し、散布室８内に、図４（ａ）に示すような空気脈動波を発生させて、杵３、４の表面３ｓ、４ｓ及び臼１の表面１ｓに、滑沢剤Ｌを塗布し、杵３、４の表面３ｓ、４ｓ及び臼１の表面１ｓに、ステアリン酸マグネシウムが塗布された、杵３、４及び臼１を用いて、顆粒を、１分間に回転テーブル２を３０回、回転させる速度で、連続打錠した錠剤と、固体分散体をサンプルミルを用いて微粉砕して得られた微粒子とは、各々、互いに、ほぼ同じ溶解度を示し、且つ、ともに、薬物の結晶ピークが消滅していることが明らかになった。
以上の結果から、本発明に係る錠剤の製造方法は、固体分散体の錠剤を製造する際に、好適に用いることができることが、明らかになった。
次に、図７〜図１１の各々に示す錠剤の雌型を構成する杵と臼とを用いる以外は、実験例１、実験例２と同様にして、種々の異形錠剤を作製した。
ここに、図７（ａ）に示す錠剤は、一般に、フラット  プレイン（ＦＬＡＴ  ＰＬＡＩＮ）と呼ばれる円形状の錠剤を示し、図７（ｂ）に示す錠剤は、一般に、シャロウ  コンケーブ  プレイン（ＳＨＡＬＬＯＷ  ＣＯＮＣＡＶＥ  ＰＬＡＩＮ）と呼ばれる円形状の錠剤を示し、図７（ｃ）に示す錠剤は、一般に、ノーマル  コンケーブ  プレイン（ＮＯＲＭＡＬ  ＣＯＮＣＡＶＥ  ＰＬＡＩＮ）と呼ばれる円形状の錠剤を示し、図７（ｄ）に示す錠剤は、一般に、ディープ  コンケーブ  プレイン（ＤＥＥＰ  ＣＯＮＣＡＶＥ  ＰＬＡＩＮ）と呼ばれる円形状の錠剤を示し、図７（ｅ）に示す錠剤は、一般に、ボール又はピル（ＢＡＬＬ  ＯＲ  ＰＩＬＬ）と呼ばれる円形状の錠剤を示し、又、図７（ｆ）に示す錠剤は、一般に、フラット  ビベリッド  エッジ（ＦＬＡＴ  ＢＥＶＥＬＬＥＤ  ＥＤＧＥ）と呼ばれる円形状の錠剤を示している。
また、図８（ａ）に示す錠剤は、一般に、ダブル  ラディアス（ＤＯＵＢＬＥ  ＲＡＤＩＵＳ）と呼ばれる円形状の錠剤を示し、図８（ｂ）に示す錠剤は、一般に、ビベル  アンド  コンケーブ（ＢＥＶＥＬ  ＡＮＤ  ＣＯＮＣＡＶＥ）と呼ばれる円形状の錠剤を示し、図８（ｃ）に示す錠剤は、一般に、ディンプル（ＤＩＭＰＬＥ）と呼ばれる円形状の錠剤を示し、図８（ｄ）に示す錠剤は、一般に、リング（ＲＩＮＧ）と呼ばれる円形状の錠剤を示し、図８（ｅ）に示す錠剤は、一般に、リム（ＲＩＭ）と呼ばれる円形状の錠剤を示し、又、図８（ｆ）に示す錠剤は、一般に、カプセル（ＣＡＰＳＵＬＥ）と呼ばれるカプセル形状の錠剤を示している。
また、図９（ａ）に示す錠剤は、一般に、オーバル（ＯＶＡＬ）と呼ばれる楕円形状の錠剤を示し、図９（ｂ）に示す錠剤は、一般に、エリプス（ＥＬＬＩＰＳＥ）と呼ばれる楕円形状の錠剤を示し、図９（ｃ）に示す錠剤は、一般に、スクエア（ＳＱＵＡＲＥ）と呼ばれる四角形状の錠剤を示し、図９（ｄ）に示す錠剤は、一般に、トライアングル（ＴＲＩＡＮＧＬＥ）と呼ばれる三角形状の錠剤を示し、図９（ｅ）に示す錠剤は、一般に、ペンタゴン（ＰＥＮＴＡＧＯＮ）と呼ばれる五角形状の錠剤を示し、又、図９（ｆ）に示す錠剤は、一般に、ヘキサゴン（ＨＥＸＡＧＯＮ）と呼ばれる六角形状の錠剤を示している。
また、図１０（ａ）に示す錠剤は、一般に、ヘプタゴン（ＨＥＰＴＡＧＯＮ）と呼ばれる七角形状の錠剤を示し、図１０（ｂ）に示す錠剤は、一般に、オクタゴン（ＯＣＴＡＧＯＮ）と呼ばれる八角形状の錠剤を示し、図１０（ｃ）に示す錠剤は、一般に、ダイヤモンド（ＤＩＡＭＯＮＤ）と呼ばれるダイヤモンド形状の錠剤を示し、図１０（ｄ）に示す錠剤は、一般に、ピロウ又はバレル（ＰＩＬＬＯＷ  ＯＲ  ＢＡＬＬＥＬ）と呼ばれる枕形状の錠剤を示し、図１０（ｅ）に示す錠剤は、一般に、レクタングル（ＲＥＣＴＡＮＧＬＥ）と呼ばれる方形状の錠剤を示し、又、図１０（ｆ）に示す錠剤は、一般に、アーモンド（ＡＬＭＯＮＤ）と呼ばれるアーモンド形状の錠剤を示している。
また、図１１（ａ）に示す錠剤は、一般に、アロウ  ヘッド（ＡＲＲＯＷ  ＨＥＡＤ）と呼ばれる線形状の錠剤を示し、図１１（ｂ）に示す錠剤は、一般に、バレット（ＢＵＬＬＥＴ）と呼ばれる砲弾形状の錠剤を示し、図１１（ｃ）に示す錠剤は、一般に、ハーフ  ムーン（ＨＡＬＦ  ＭＯＯＮ）と呼ばれる半月形状の錠剤を示し、図１１（ｄ）に示す錠剤は、一般に、シェルド（ＳＨＥＬＤ）と呼ばれる貝殻形状の錠剤を示し、図１１（ｅ）に示す錠剤は、一般に、ハート（ＨＥＡＲＴ）と呼ばれるハート形状の錠剤を示し、又、図１１（ｆ）に示す錠剤は、一般に、スター（ＳＴＡＲ）と呼ばれる星形状の錠剤を示している。
図７〜図１１の各々に示す錠剤の雌型を構成する杵と臼とを各々用い、５時間、連続打錠し、経時的に、得られた錠剤をサンプリングし、製造された錠剤の表面の滑らかさから、スティッキングを生じた時間を判定した所、５時間後でも、スティッキングを生じなかった。
以上の結果から、本発明に係る錠剤の製造方法は、円形錠剤を製造する場合のみならず、異形錠剤を製造する際にも、好適に用いることができることが、明らかになった。
また、刻印や割線を有する錠剤についても、実験例１、実験例２とは、上杵として、割線を形成する突条を有するものを用いる以外は同様にして、種々の分割錠剤を作製した。
５時間、連続打錠し、経時的に、得られた錠剤をサンプリングし、製造された錠剤の表面の滑らかさから、スティッキングを生じた時間を判定した所、５時間後でも、スティッキングを生じなかった。
尚、上記した実験例では、いずれも、負の空気脈動波を用いた例について説明したが、空気脈動波は、負の空気脈動波に限られず、正の空気脈動波を用いても、同様の結果を得ることができる。
この場合、正の空気脈動波の条件は、特に限定されることはないが、周期は、１Ｈｚ以上１０Ｈｚ以下とし、外気圧に対し、山が、１０％〜５％程度高い圧になるように、且つ、谷が、外気圧とほぼ等しいか、これよりやや高い圧となる条件で行えば良い。
また、この発明の実施の形態では、図５に示したような、導管１３の途中に、ホッパー１５を接続し、ホッパー１５に、圧縮空気が充填されたボンベ等の圧縮空気発生手段１６を接続した装置を用いた例について説明したが、ホッパー１５内に貯留した滑沢剤Ｌを、導管１３に排出する装置は、このような装置に限定されることはない。
図１２は、そのような装置を概略的に説明する構成図である。
この装置は、導管１３の一端１３ａに、脈動空気振動波発生装置７Ａを接続し、導管１３の途中の位置に、ホッパー１５の排出口１５ａを接続し、この排出口１５ａに、ホッパー１５の底面をなすように、孔（この例では、スリット孔）１８ａを有する弾性体膜１８を設けている（図１３を参照）。
弾性体膜１８は、例えば、シリコーンゴム等のゴムで製されている。
尚、図１２中、１５ｂで示す部材は、蓋体を示しており、蓋体１５ｂは、ホッパー１５に対して着脱自在に、且つ、気密に取り付けられるようになっている。  次に、この装置の動作について説明する。
図１４は、この装置の動作を概略的に説明する説明図である。
この装置を使用する際には、ホッパー１５内に、滑沢剤Ｌを収容した後、ホッパー１５に蓋体１５ｂを気密に取り付ける。
次に、脈動空気振動波発生装置７Ａを駆動して、導管１３内に、正圧の空気脈動波を供給すると、導管１３内に供給された、正圧の空気脈動波が山側にある際には、ホッパー１５内の気圧に比べ、導管１３内の気圧が高くなり、図１４（ａ）に示すように、弾性体膜１８が、その中央部が腹になり、その周縁部が節になって、その中央部が上方に湾曲した形状になる。
この時、孔（この例では、スリット孔）１８ａは、その断面が、上側が開いたＶ字形状になる。そして、ホッパー１５内に貯留された滑沢剤Ｌの一部が、上側が開いたＶ字形状になった孔（この例では、スリット孔）１８ａ内に落下する。
次に、導管１３内に供給された、正圧の空気脈動波が山側から谷側に移行するにつれ、導管１３内の気圧が低くなり、導管１３内の気圧とホッパー１５内の気圧とが次第に等しくなり、この時、弾性体膜１８は、図１４（ｂ）に示すように、その復元力により元の状態に戻ろうとする。そして、この時、上側が開いたＶ字形状になった孔（この例では、スリット孔）１８ａ内に落下した滑沢剤Ｌが、孔（この例では、スリット孔）１８ａに挟み込まれた状態になる。
次に、導管１３内に供給された、正圧の空気脈動波が谷側にある際には、ホッパー１５内の気圧に比べ、導管１３内の気圧が低くなり、図１４（ｃ）に示すように、弾性体膜１８が、その中央部が腹になり、その周縁部が節になって、その中央部が下方に湾曲した形状になる。
この時、孔（この例では、スリット孔）１８ａは、その断面が、下側が開いた逆Ｖ字形状になる。そして、弾性体膜１８の孔（この例では、スリット孔）１８ａ内に挟み込まれていた滑沢剤Ｌが、導管１３内へと排出される。
そして、導管１３内に排出された滑沢剤Ｌは、導管１３内で、導管１３内に供給されている、正圧の空気脈動波に直ちに混和し、分散した状態となって、散布室（図５に示す散布室８を参照）へ気力輸送される。
ところで、弾性体膜１８は、正圧の空気脈動波の振幅、波長、波形、振動数等に応じて、図１４（ａ）〜図１４（ｃ）に示したような上下の振動を繰り返す。  従って、導管１３内に供給する正圧の空気脈動波の振幅、波長、波形、振動数等を一定にしている限り、弾性体膜１８は、一定の振幅、振動数で上下に振動することとなるため、孔（この例では、スリット孔）１８ａを介して、導管１３内へ排出される滑沢剤Ｌの量も一定になる。
且つ、この装置では、導管１３内に、正圧の空気脈動波を供給するようにしている結果、定常圧空気を用いて、粉体を気力輸送する場合に見られるような、導管１３の内壁面への粉体の付着現象や、導管１３内における粉体の吹き抜け現象が生じない。
従って、この装置は、弾性体膜１８の孔（この例では、スリット孔）１８ａを介して、導管１３内へ排出される滑沢剤Ｌが、導管１３内へ排出された時点における濃度と実質的に同じ濃度で、導管１３の他端１３ｂから排出される。
即ち、この装置は、定量フィーダ装置として機能する。
従って、この装置の導管１３の他端１３ｂを、散布室（図５に示す散布室８を参照）に接続すれば、孔（この例では、スリット孔）１８ａの大きさを一定にし、導管１３内へ供給する、正圧の空気脈動波の振幅、波長、波形、振動数等を一定にしている限り、散布室（図５に示す散布室８を参照）内に、常に、一定濃度の滑沢剤Ｌを供給することができる。
しかも、滑沢剤Ｌを気力輸送する媒体は、正圧の空気脈動波ではあるものの空気であるため、正圧の空気脈動波に混和させる滑沢剤Ｌを極めて微量にすることも可能である。
これにより、散布室（図５に示す散布室８を参照）内に、極めて微量の滑沢剤Ｌを、常に、安定した状態で噴霧できるため、散布室（図５に示す散布室８を参照）内に収容されている、杵の表面（図２に示す、上杵３の表面（下端面）３ｓ及び下杵４の表面（上端面）４ｓを参照）や、臼１の表面（内周面）１ｓに、極めて微量の滑沢剤Ｌを均一に塗布することができる。
尚、図１２では、弾性体膜として、スリット孔１８ａを有するものについて説明したが、これは、単に、好ましい例を示したに過ぎず、弾性体膜に設ける孔は、スリット孔１８ａに限られず、小孔であってもよく、且つ、そのような小孔は、１個に限られることはない。そのような弾性体膜として、例えば、図１５に示すように、複数個の小孔１８ｂを有する弾性体膜を用いてもよい。
また、孔の大きさや、数を変えることや、導管１３内に供給する、正圧の空気脈動波の条件（振幅、波長、波形、振動数等）を変えれば、散布室（図５に示す散布室８を参照）内に噴霧する離型剤の濃度を種々の濃度に変えることができる。
また、この発明の実施の形態では、空気脈動波発生装置として、図３（ｂ）及び図５（ｂ）に示したような、筒体７２内に回転軸７４を中心にして、回転可能に、且つ、筒体７２内を２分割するように設けられた弁体７３を設けた、ロータリ型の空気脈動波発生装置７Ａについて説明したが、空気脈動波発生装置は、空気脈動波発生装置７Ａに限定されることはない。
図１６は、空気脈動波発生装置の他の一例を概略的に示す断面図である。
この高圧脈動空気発生器７Ｂは、入力ポート９１と出力ポート９２との間に弁座９３を設けた弁室９４に、カム機構９５によって開閉する弁体９６とを備える。
カム機構９５は、モーター等の駆動手段（図示せず）により回転可能に設けられた回転カム９７と、弁体９６の下端に取着されたローラ９８とを備える。
弁座９３は、出力ポート９２方向に先すぼんだ形状の孔部にされており、弁体９６は、弁座９３の形状に合わせた先すぼんだ逆すり鉢形状にされており、弁座９３を気密に塞ぐことができるようになっている。
また、この例では、弁体９６の軸部９６ａが、ケース体９９の軸孔９９ｈ内に、空気がもれないように、且つ上下に移動自在に設けられている。
ローラ９８は、回転カム９７に、回転可能に狭持され、回転カム９７を回転することで、回転カム９７に設けられた凹凸パターンに従って、回転しながら上下動するようになっている。
より詳しく説明すると、回転カム９７は、内側回転カム９７ａと外側回転カム９７ｂとを備えている。
内側回転カム９７ａ及び外側回転カム９７ｂの各々には、凹凸パターンが、ロラー９８の間隔を保持するように且つ互いに整列するように設けられている。
そして、ローラ９８は、内側回転カム９７ａと外側回転カム９７ｂとの間に狭持され、弁体９６にハネを生じることがなく、回転カム９７を回転させることで、内側回転カム９７ａと外側回転カム９７ｂとに設けられた凹凸パターンに従って、回転しながら上下動するようになっている。
尚、この回転カム９７に設ける凹凸パターンは、ホッパー１５内に貯留する滑沢剤Ｌの物性に応じて、異なったパターンのものが選択される。
また、この例では、入力ポート９１に流量制御装置１０２が接続されており、入力ポート９１には、空気源７１で発生させ、流量制御装置１０２により所定の流量に調整された圧縮空気が供給されるようになっている。
また、出力ポート９２には、導管（図３又は図５に示す導管１３）の一端が接続されている。
尚、図５中、１００は、必要により設けられる、流量調整ポートを示しており、流量調整ポート１００には、出力ポート９２より出力する、空気脈動波の圧力を調整する出力調整弁１０１が、大気との完全な連通状態から遮断状態迄の間で所望の状態に調整可能に設けられている。
次に、この高圧脈動空気発生器７Ｂを用いて所望の周期、振幅及び波形を有する、正圧の空気脈動波を発生させる動作手順について説明する。
まず、ホッパー１５内に貯留する滑沢剤Ｌの物性に応じて、滑沢剤Ｌを空気に混和するのが容易な回転カム９７を高圧脈動空気発生器７Ｂの駆動手段（図示せず）の回転軸Ｍａに取り付ける。
次に、空気源７１を駆動し、流量制御装置１０２を調整することで、入力ポート９２に所定の流量の圧縮空気を供給する。
また、駆動手段（図示せず）を駆動することで、回転カム９７を所定の回転速度で回転させる。
また、必要により、出力調整弁１０１を調整することで、出力ポート９２より出力される空気脈動波の圧力を調整する。
回転カム９７を所定の回転速度で回転させると、弁体９６を回転カム９７に設けられた凹凸パターンに従って上下する。これにより、弁座９３を、例えば、回転カム９７に設けられた凹凸パターンに従って、全開、半開、全開等に制御することで所望の波形の空気脈動波を出力ポート９２から出力する。
尚、この高圧脈動空気発生器７Ｂでは、出力ポート９２から出力する空気脈動波の周期を所望の周期にするには、駆動手段（図示せず）を制御して、回転カム９７の回転速度を変えればよい。また、出力ポート９２から出力する空気脈動波の振幅を所望の振幅にするには、空気源７１、流量制御装置１０２及び／又は出力調整弁１０１を適宜調整すればよい。
産業上の利用可能性
以上、詳細に説明したように、請求項１に記載の錠剤の製造方法では、杵及び臼に、空気脈動波を発生させた散布室内に滑沢剤を噴霧して、杵の表面及び臼の表面に、滑沢剤を空気脈動波に混和させて、塗布するようにしたので、従来の外部滑沢法に比べ、杵の表面及び臼の表面に、滑沢剤を均一に塗布できる。
この結果、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物粉粒体を打錠する工程において、杵の表面及び臼の表面に、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物粉粒体が付着し難くなり、製造される生物学的製剤の錠剤に、スティッキングや、キッピングや、ラミネーティング等を生じ難い。
且つ、錠剤の表面に滑沢剤が付着しているに過ぎず、その内部には、滑沢剤が含まれていないため、滑沢剤を内部に含む錠剤に比べ、低い打錠圧（具体的には、１トン（ｔｏｎ）／ｃｍ２未満の打錠圧）を用いて、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物粉粒体を打錠しても、製造される錠剤は、実用レベルの硬度を有する。
請求項２に記載の錠剤の製造方法では、杵及び臼に、空気脈動波を発生させた散布室内に滑沢剤を噴霧して、杵の表面及び臼の表面に、滑沢剤を空気脈動波に混和させて、塗布するようにしたので、従来の外部滑沢法に比べ、杵の表面及び臼の表面に、滑沢剤を均一に塗布できる。
この結果、固体分散体粉粒体を打錠する工程において、杵の表面及び臼の表面に、成形材料が付着し難くなり、製造される固体分散体の錠剤に、スティッキングや、キャッピングや、ラミネーティング等を生じ難い。
しかも、製造される固体分散体の錠剤は、その表面に滑沢剤が付着しているに過ぎず、その内部には、滑沢剤が含まれていないため、滑沢剤を内部に含む固体分散体の錠剤に比べ、低い打錠圧を用いて、固体分散体粉粒体を打錠しても、製造される固体分散体の錠剤は、実用レベルの硬度を有する。
したがって、この錠剤の製造方法を用いれば、低い打錠圧で、固体分散体の錠剤を製造できるので、固体分散体の物性が変化することがない。
請求項３に記載の錠剤の製造方法では、散布室内に、正圧の空気脈動波に混和した滑沢剤を噴霧して、杵の表面及び臼の表面に、滑沢剤を塗布するようにしたので、従来の外部滑沢法に比べ、杵の表面及び臼の表面に、滑沢剤を均一に塗布できる。
この結果、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物粉粒体を打錠する工程において、杵の表面及び臼の表面に、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物粉粒体が付着し難くなり、製造される生物学的製剤の錠剤に、スティッキングや、キャッピングや、ラミネーティング等を生じ難い。
且つ、錠剤の表面に滑沢剤が付着しているに過ぎず、その内部には、滑沢剤が含まれていないため、滑沢剤を内部に含む錠剤に比べ、低い打錠圧（具体的には、１トン（ｔｏｎ）／ｃｍ２未満の打錠圧）を用いて、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物粉粒体を打錠しても、製造される錠剤は、実用レベルの硬度を有する。
請求項４に記載の錠剤の製造方法では、散布室内に、正圧の空気脈動波に混和した滑沢剤を噴霧して、杵の表面及び臼の表面に、滑沢剤を塗布するようにしたので、従来の外部滑沢法に比べ、杵の表面及び臼の表面に、滑沢剤を均一に塗布できる。
この結果、固体分散体粉粒体を打錠する工程において、杵の表面及び臼の表面に、成形材料が付着し難くなり、製造される固体分散体の錠剤に、スティッキングや、キャッピングや、ラミネーティング等を生じ難い。
しかも、製造される固体分散体の錠剤は、その表面に滑沢剤が付着しているに過ぎず、その内部には、滑沢剤が含まれていないため、滑沢剤を内部に含む固体分散体の錠剤に比べ、低い打錠圧を用いて、固体分散体粉粒体を打錠しても、製造される固体分散体の錠剤は、実用レベルの硬度を有する。
したがって、この錠剤の製造方法を用いれば、低い打錠圧で、固体分散体の錠剤を製造できるので、固体分散体の物性が変化することがない。
請求項５に記載の錠剤の製造方法では、打錠する錠剤の一錠当りの使用量を、０．０００１重量％以上０．２重量％以下となるようにしたので、錠剤の崩壊時間が延長したり、硬度が低下したりしない。
請求項６に記載の錠剤の製造方法では、錠剤に割線を形成する突条を設けた杵を用いているので、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物の粉粒体を含む分割可能錠剤や、機能が損なわれていない固体分散体粉粒体を含む分割可能錠剤を容易に製造することができる。
請求項７に記載の錠剤の製造方法では、打錠工程において、スティッキング等が生じないことを利用して、連続打錠するようにしているので、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物の粉粒体を含む錠剤を、工業的生産ベースで製造することができる。
請求項８に記載の錠剤の製造方法では、打錠工程において、スティッキング等が生じないことを利用して、連続打錠するようにしているので、固体分散体粉粒体を含む錠剤を、工業的生産ベースで製造することができる。
請求項９に記載の錠剤の製造方法では、成形材料を打錠する工程の打錠圧を、低圧にしているので、錠剤中に含ませる顆粒が、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物の粉粒体を含む粉粒体材料であっても、そのような化合物変性又は失活させることなく、錠剤化できる。
また、錠剤中に含ませる顆粒が、固体分散体粉粒体であっても、固体分散体粉粒体の機能を破壊することなく、錠剤化できる。
請求項１０に記載の錠剤は、錠剤本体の表面にのみ滑沢剤を有するので、滑沢剤の撥水性等が原因となる錠剤の崩壊時間の遅れが生じない。
また、この錠剤では、錠剤内部に滑沢剤を含ませていないので、打錠圧を低くして打錠しているので、顆粒を構成する高圧で打錠すると変性又は失活する化合物の粉粒体材料が、変性したり又は失活したりすることがない。
請求項１１に記載の錠剤は、錠剤本体の表面にのみ滑沢剤を有するので、滑沢剤の撥水性等が原因となる錠剤の崩壊時間の遅れが生じない。
また、この錠剤では、錠剤内部に滑沢剤を含ませていないので、打錠圧を低くして打錠しているので、固体分散体粉粒体の機能が損なわれていない。
請求項１２に記載の錠剤では、錠剤の表面に滑沢剤が微量しか存在しないので、滑沢剤の持つ撥水性が原因して、錠剤の崩壊時間が遅延するという問題が生じない。
従って、この錠剤（素錠）は、裸錠として用いれば、速溶錠となるので、口腔内速溶錠のように、目的とする部位で、直ちに、錠剤が崩壊することが要求される錠剤として適しており、また、表面に、目的の部位で溶けるフィルムコートを施せば、フィルムコートが溶けると、錠剤本体も、直ちに、目的の部位で溶けるので、目的の部位で溶けることが要求される錠剤として好適に用いることができる。
請求項１３に記載の錠剤は、錠剤本体の形状を異形にしているので、この形状から容易に錠剤内に含まれる薬剤（有効成分）を識別できる。このため、この錠剤は、投薬ミスが発生する虞れが無い。
請求項１４に記載の錠剤では、錠剤本体の表面に割線を設けているので、目的の部位で溶ける錠剤であって、分割可能な錠剤を、市場に供給することができる。
【図面の簡単な説明】
第１図は、本発明に係る錠剤の製造方法に用いる外部滑沢式打錠機の一例の要部を拡大して概略的に示す断面図である。
第２図は、第１図に示す外部滑沢式打錠機を概略的に示す断面図である。
第３図は、第１図に示す外部滑沢式打錠機の要部を概略的に示す図であり、図３（ａ）は、本発明に係る外部滑沢式打錠機の要部を概略的に示す断面図であり、また、図３（ｂ）は、空気脈動波発生装置を中心に示す概略的に示す断面図である。
第４図は、空気脈動波の具体例を示す説明図であり、図４（ａ）及び図４（ｂ）に、各々、負圧の空気脈動波の具体例を示す。
第５図は、本発明に係る錠剤の製造方法に用いる外部滑沢式打錠機の他の一例を概略的に示す図であり、図５（ａ）は、本発明に係る外部滑沢式打錠機の要部を概略的に示す断面図であり、また、図５（ｂ）は、空気脈動波発生装置を中心に示す概略的に示す断面図である。
第６図は、空気脈動波の具体例を示す説明図であり、図６（ａ）及び図６（ｂ）に、各々、正圧の空気脈動波の具体例を示す。
第７図は、実験例で製造した種々の形状の錠剤を概略的に説明する図であり、図７中、左欄に、各々の錠剤の概略的な平面図を、また、右欄に、各々の錠剤の概略的な側面図を示す。
第８図は、実験例で製造した種々の形状の錠剤を概略的に説明する図であり、図８中、左欄に、各々の錠剤の概略的な平面図を、また、右欄に、各々の錠剤の概略的な側面図を示す。
第９図は、実験例で製造した種々の形状の錠剤を概略的に説明する図であり、図９中、左欄に、各々の錠剤の概略的な平面図を、また、右欄に、各々の錠剤の概略的な側面図を示す。
第１０図は、実験例で製造した種々の形状の錠剤を概略的に説明する図であり、図１０中、左欄に、各々の錠剤の概略的な平面図を、また、右欄に、各々の錠剤の概略的な側面図を示す。
第１１図は、実験例で製造した種々の形状の錠剤を概略的に説明する図であり、図１１中、左欄に、各々の錠剤の概略的な平面図を、また、右欄に、各々の錠剤の概略的な側面図を示す。
第１２図は、ホッパー内に収容された離型剤を導管内に定量的に供給する装置（定量フィーダ）を概略的に示す断面図である。
第１３図は、図１２に示す装置（定量フィーダ）に用いられている弾性体膜の一例を概略的に示す平面図である。
第１４図は、図１２に示す装置（定量フィーダ）の動作を概略的に説明する説明図である。
第１５図は、図１２に示す装置（定量フィーダ）に用いられている弾性体膜の他の一例を概略的に示す平面図である。
第１６図は、空気脈動波発生装置の他の一例を概略的に示す断面図である。
第１７図は、特公昭４１−１１２７３号公報に記載の、従来の錠剤の製造方法を概略的に示す工程図である。
第１８図は、特公昭５６−１４０９８号公報に記載の、従来の錠剤の製造方法を概略的に示す工程図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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