(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0004410930.tif 000009
［式中、
Ａは−(ＣＨ2)n−Ｘ−又は−(ＣＨ2)v−Ｏ−基であり、
ここで、ｎはゼロ又は１〜４の整数であり、Ｘは−Ｓ−又は−ＮＨ−であり、そし
てｖはゼロ又は１〜５の整数であり、
ｓは１又は２であり、
Ｒはチエニル環又は場合によりハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１個もしくは２個の置換基に
よって置換されていてもよいフェニル環であり、
Ｒ1は水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ2及びＲ3の一方は水素であり且つ他方は水素又は場合によりヒドロキシもしくは
フェニルによって置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキルであるか、或いはＲ2及び
Ｒ3は共にメチルであり、
Ｒ4は水素又はＣ3〜Ｃ4アルキルであり、
但し、
Ａが−(ＣＨ2)５−Ｏ−基であるとき、ｓは１であり、Ｒは場合によりハロゲン、
トリフルオロメチル及びＣ1〜Ｃ4アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個
の置換基によって置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ1は水素でありそして
Ｒ2及びＲ3の一方は水素であり且つ他方は水素又は場合によりヒドロキシによって置
換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ2及びＲ3が共にメチルであるとき、Ｒはチエニル環以外のものであり、そして
Ｒ、Ｒ1及びＲ4が上記のとおりであり、Ａが−(ＣＨ2)n−Ｘ−（ここで、ｎはゼロ
又は１〜３の整数であり、そしてＸは−Ｓ−又は−ＮＨ−である）又は−(ＣＨ2)v−
Ｏ−（ここで、ｖはゼロ又は１〜３の整数である）であり、そしてＲ2及びＲ3の一方
が水素であり且つ他方が水素又は場合によりヒドロキシによって置換されていてもよ
いＣ1〜Ｃ4アルキルであるか、或いはＲ2及びＲ3が共にメチルであるとき、ｓは１で
はない］
のα−アミノアミドである化合物、存在する場合には単独の異性体もしくはそれらの混合物として又はそれらの製薬学的に許容される塩の、鎮痛剤として使用のための薬品の製造における使用。
【請求項２】
Ａが−ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−及び−(ＣＨ2)v−Ｏ−（ここで、ｖは１〜５の整数である）から選択される基であり、
ｓが１又は２であり、
Ｒが場合によりハロゲン及びシアノから独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環又はチエニル環であり、
Ｒ1が水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ2及びＲ3の一方が水素であり且つ他方が、場合によりヒドロキシもしくはフェニルによって置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキルであるか、或いはＲ2及びＲ3が共にメチルであり、そして
Ｒ4が水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
但し、
Ｒ2及びＲ3の一方が水素であり且つ他方がフェニルによって置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルであるときにのみ、ｓは１であることができる、
請求項１に記載の使用。
【請求項３】
２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−２−メチルプロパンアミド；
２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド；
２−（４−ベンジルオキシベンジルアミノ）プロパンアミド；
２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド；
２−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド；
２−［４−（２−クロロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド；
２−［４−（３−クロロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド；
２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド；
２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド；
２−［４−（２−クロロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド；
２−［４−（３−シアノベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド；
２−［４−（３−クロロベンジルオキシ）フェニルエチルアミノ］プロパンアミド；
２−（４−ベンジルオキシベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド；
２−［４−（２−テニルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド；
２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−Ｎ−メチルプロパンアミド；
２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−３−ヒドロキシプロパンアミド；
２−［４−（２−（３−フルオロフェニル）エチルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド；
２−［４−（２−（３−フルオロフェニル）エチル）ベンジルアミノ］プロパンアミド；
２−［Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］プロパンアミド；
２−［２−（４−（３−クロロベンジルオキシ）フェニルエチル）アミノ］プロパンアミド；
２−（４−ベンジルチオベンジルアミノ）プロパンアミド；
２−［４−（３−フェニルプロピルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド；
２−［４−（４−フェニルブチルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド；
２−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド；
２−（４−ベンジルオキシベンジルアミノ）−３−フェニル−Ｎ−メチルプロパンアミド；
２−（４−ベンジルオキシベンジルアミノ）−３−メチル−Ｎ−メチルブタンアミド；
存在する場合には単独の異性体もしくはそれらの混合物として又はそれらの製薬学的に許容される塩から選択される化合物の、鎮痛剤として使用するための薬品の製造における使用。
【請求項４】
化合物が（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド又はその製薬学的に許容される塩である請求項３に記載の使用。
【請求項５】
製薬学的に許容される塩がメタンスルホン酸との塩である請求項４に記載の使用。
【請求項６】
化合物が（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド又はその製薬学的に許容される塩である請求項３に記載の使用。
【請求項７】
薬品が慢性疼痛又は神経障害疼痛の処置又は軽減のためのものである請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有することを特徴とする鎮痛剤。
【請求項９】
鎮痛剤を必要とするヒト以外の哺乳動物に請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含んでなる、鎮痛剤を必要とするヒト以外の哺乳動物の処置方法。
【請求項１０】
式（ＩＡ）
【化２】
0004410930.tif 000010
［式中、
Ａは−(ＣＨ2)n−Ｅ−基であり、ここで、ｎはゼロ又は１〜４の整数であり、そし
てＥは−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり、
ｓは１又は２であり、
Ｒ10及びＲ11の一方はシアノであり且つ他方は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4
アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択され、
Ｒ1は水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ2及びＲ3の一方は水素であり且つ他方は水素又は場合によりヒドロキシもしくは
フェニルによって置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキルであるか、或いはＲ2及び
Ｒ3は共にメチルであり、
Ｒ4は水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルである］
のα−アミノアミドである化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ａが基−ＣＨ2−Ｏ−又は−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−であり、
ｓが１であり、
Ｒ10及びＲ11の一方がシアノであり且つ他方が水素、シアノ又はハロゲンであり、
Ｒ2及びＲ3の一方が水素であり且つ他方が場合によりヒドロキシによって置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキルであるか或いはＲ2及びＲ3が共にメチルである、
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
２−［４−（３−シアノベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド、及び
２−［Ｎ−（４−（３−シアノベンジルオキシ）ベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド；
存在する場合には単独の異性体又はそれらの混合物として、及びこれらの製薬学的に許容される塩から選択される化合物。
【請求項１３】
製薬学的に許容される賦形剤及び活性成分として請求項１０〜１２のいずれかに記載の化合物を含有する薬物組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規な及び公知のα−アミノアミド化合物、それらの製造方法、それらを含有する薬物組成物及び治療薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
特に、本発明の化合物は、鎮痛性を有し、慢性及び神経障害疼痛の治療及び軽減のために特に有用である。
【０００３】
慢性及び神経障害疼痛は、末梢又は中枢神経系に対する長期の組織損傷又は外傷に付随し、痛感性経路中の多数の複雑な変化からもたらされる。
【０００４】
慢性疼痛の臨床的発現には、燃焼又は電気ショックの感覚、身体の歪曲の感覚、異疼痛及び痛覚異常過敏が含まれる。
【０００５】
多数の利用可能な鎮痛薬にも拘わらず、それらの使用は、重い副作用及び幾つかの疼痛条件での少ない活性によって制限される。それで、新規な化合物を開発するための明らかな必要性が存在している。
【０００６】
国際特許出願ＷＯ９０／１４３３４号、ＷＯ９４／２２８０８号、ＷＯ９７／０５１０２号及びＷＯ９７／０５１１１号には、中枢神経系で活性であり、抗てんかん薬、抗パーキンソン薬、神経保護薬、抗うつ薬、抗けいれん薬及び催眠薬として有用である、置換ベンジルアミノプロピオンアミド化合物が開示されている。
【０００７】
本発明は、上記の国際特許出願から知られている化合物及びこれらに密接に関連している新規な化合物が、ヒトを含む哺乳動物に於いて鎮痛性を有するという所見に基づいている。
【０００８】
従って、本発明の一つの目的は、鎮痛薬として使用するための、特に慢性及び神経障害疼痛の治療及び軽減のための薬物の製造に於ける、式（Ｉ）
【０００９】
【化３】
0004410930.tif 000002
［式中、
Ａは、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−又は−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−基（式中、ｍは１〜４の整数であり、ｎはゼロ又は１〜４の整数であり、Ｘは−Ｓ−又は−ＮＨ−であり、そしてｖはゼロ又は１〜５の整数である）であり、
ｓは１又は２であり、
Ｒは、フリル、チエニル若しくはピリジル環又はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択された１個若しくは２個の置換基によって任意に置換されたフェニル環であり、
Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３の一方は水素であり、他方は、水素又はヒドロキシ若しくはフェニルによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであるか又はＲ２及びＲ３はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル環を形成するか又はＲ２及びＲ３は共にメチルであり、
Ｒ４は、水素又はヒドロキシで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである］の化合物又はその薬物的に許容される塩［式中、
式中、Ａが−（ＣＨ２）５−Ｏ−基であるとき、ｓは１であり、Ｒは、ハロゲン、トリフルオロメチル及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択された１個又は２個の置換基によって任意に置換されたフェニル基であり、Ｒ１は水素でありそしてＲ２及びＲ３の一方は水素であり、他方は、水素又はヒドロキシによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、そして
式中、Ｒ２及びＲ３が共にメチルであるとき、Ｒは、フリル、チエニル又はピリジル環以外のものである］の使用を提供することである。
【００１０】
−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｎ−又は−（ＣＨ２）ｖ−鎖は、分枝鎖又は直鎖であってよい。
【００１１】
アルキル基及びアルコキシ基は分枝鎖基又は直鎖基であってよい。
【００１２】
Ｃ１〜Ｃ４アルキル基の代表例には、メチル、エチル、ｎ−及びイソプロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
【００１３】
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基の代表例には、メトキシ及びエトキシが含まれる。
【００１４】
Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル、特にシクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【００１５】
ハロゲン原子は、フッ素、臭素、塩素又はヨウ素、特に塩素又はフッ素である。
【００１６】
本発明の化合物の薬物的に許容される塩には、無機酸、例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸及びリン酸又は有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸及びサリチル酸との酸付加塩が含まれる。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物は非対称炭素原子を有し、それでこれらは、ラセミ混合物として又は個々の光学的異性体（エナンチオマー）として存在し得る。
【００１８】
従って、本発明にはまた、その範囲内に、全ての可能な異性体及びそれらの混合物並びに式（Ｉ）の化合物の代謝物質及び薬物的に許容される生物前駆体（プロドラッグとしても知られている）が含まれる。
【００１９】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、
Ａが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−及び−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−（式中、ｖは１〜５の整数である）から選択された基であり、
ｓが１又は２であり、
Ｒが、ハロゲン及びシアノから独立に選択された１個若しくは２個の置換基によって任意に置換されたフェニル環、又はチエニル環であり、
Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３の一方は水素であり、他方は、ヒドロキシ若しくはフェニルによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであるか又はＲ２及びＲ３は共にメチルであり、
Ｒ４は、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキル環である
もの並びにその薬物的に許容される塩である。
【００２０】
式（Ｉ）の特別の化合物の例は、
２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−２−メチルプロパンアミド；
２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド；
２−（４−ベンジルオキシベンジルアミノ）プロパンアミド；
２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド；
２−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド；
２−［４−（２−クロロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド；
２−［４−（３−クロロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド；
２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド；
２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド；
２−［４−（２−クロロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド；
２−［４−（３−シアノベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド；
２−［４−（３−クロロベンジルオキシ）フェニルエチルアミノ］−プロパンアミド；
２−（４−ベンジルオキシベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−プロパンアミド；
２−[４−（２−テニルオキシ）ベンジルアミノ]プロパンアミド；
２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−Ｎ−メチルプロパンアミド；
２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−３−ヒドロキシ−プロパンアミド；
２−［４−（２−（３−フルオロフェニル）エチルオキシ）ベンジルアミノ］−プロパンアミド；
２−［４−（２−（３−フルオロフェニル）エチル）ベンジルアミノ］−プロパンアミド；
２−［Ｎ−(４−ベンジルオキシベンジル)−Ｎ−メチルアミノ］プロパンアミド；
２−［２−（４−（３−クロロベンジルオキシ）フェニルエチル）アミノ］−プロパンアミド；
２−(４−ベンジルチオベンジルアミノ）プロパンアミド；
２−［４−（３−フェニルプロピルオキシ）ベンジルアミノ］−プロパンアミド；
２−［４−（４−フェニルブチルオキシ）ベンジルアミノ］−プロパンアミド；
２−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンジルアミノ］−プロパンアミド；
２−（４−ベンジルオキシベンジルアミノ）−３−フェニル−Ｎ−メチルプロパンアミド；
２−（４−ベンジルオキシベンジルアミノ）−３−メチル−Ｎ−メチルブタンアミド；
存在する場合、単独の異性体又はそれらの混合物として、及びこれらの薬物的に許容される塩である。
【００２１】
本発明の一態様は、活性剤として本明細書に定義されたような、式（Ｉ）の化合物及びその薬物的に許容される塩を含有する、特に慢性及び神経障害疼痛に対して鎮痛活性を有する薬物組成物に関する。
【００２２】
本発明の別の態様は、鎮痛剤が必要である、ヒトを含む哺乳動物の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物又はその薬物的に許容される塩の有効量を、その哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【００２３】
哺乳動物に於ける神経障害及び慢性疼痛状態は、このようにして軽減又は治療することができる。式（Ｉ）の化合物によって治療することができる疼痛状態の例には、
−三叉神経痛、治療後（ｐｏｓｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）神経痛、糖尿病神経傷害、舌咽神経痛、神経根傷害並びに転移浸潤、有痛性脂肪症及び熱傷疼痛に対する二次神経障害のような末梢神経障害；並びに
−発作、視床病変及び多発性硬化症に続く中枢痛状態
が含まれる。
【００２４】
本明細書で使用されるとき、「治療」は、哺乳動物、特にヒトに於ける状態の全ての治療をカバーし、これには、
（ｉ）この疾患に罹りやすいが、未だそれを有すると診断されていない被検者に於いて、この疾患が起こることを防止すること、
（ｉｉ）この状態を阻害すること、即ち、その発達を停止させること又は
（ｉｉｉ）この状態を軽減すること、即ち、この疾患の退行を起こすこと
が含まれる。
【００２５】
本発明の他の目的は、式（ＩＡ）
【００２６】
【化４】
0004410930.tif 000003
［式中、
Ａは、−（ＣＨ２）ｍ−又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｅ−基（式中、ｍは１〜４の整数であり、ｎはゼロ又は１〜４の整数であり、そしてＥは−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−である）であり、
ｓは１又は２であり、
Ｒ１０及びＲ１１の一方はシアノであり、他方は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択され、
Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３の一方は水素であり、他方は、水素又はヒドロキシ若しくはフェニルによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであるか又はＲ２及びＲ３はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル環を形成するか又はＲ２及びＲ３は共にメチルであり、
Ｒ４は、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルである］
の新規な化合物又はその薬物的に許容される塩である。
【００２７】
式（ＩＡ）の化合物は、本明細書に定義されたような、式（Ｉ）の化合物の範囲内に入る。それで、式（Ｉ）の化合物について上記した全ての定義及び生物学的特性は、式（ＩＡ）の化合物にも適用される。
【００２８】
特に、式（ＩＡ）の好ましい化合物は、式中、
Ａが、基−ＣＨ２−Ｏ−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
ｓが１であり、
Ｒ１０及びＲ１１の一方がシアノであり、他方が、水素、シアノ又はハロゲンであり、
Ｒ２及びＲ３の一方が水素であり、他方が、ヒドロキシによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであるか又はＲ２及びＲ３が共にメチルである
もの並びにその薬物的に許容される塩である。
【００２９】
式（ＩＡ）の化合物の特別の例は、
２−［４−（３−シアノベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド；
２−[Ｎ−［４−（３−シアノベンジルオキシ）ベンジル］−Ｎ−メチルアミノ］−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド；
存在する場合、単独の異性体又はそれらの混合物として、及びこれらの薬物的に許容される塩である。
【００３０】
式（Ｉ）及び（ＩＡ）の化合物並びにそれらの薬物的に許容される塩は、前記引用した国際特許出願に記載されているような公知の方法によって得ることができる。特に、式（ＩＡ）の化合物及びその塩は、
ａ）式（ＩＩ）
【００３１】
【化５】
0004410930.tif 000004
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ａ及びｓは、前記定義された通りである）
の化合物を、式（ＩＩＩ）
【００３２】
【化６】
0004410930.tif 000005
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記定義された通りである）
の化合物と還元剤存在下で反応させ、そうして式（ＩＡ）（式中、Ｒ１は水素である）の化合物を得ることを含む方法又は
ｂ）式（ＩＶ）
【００３３】
【化７】
0004410930.tif 000006
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ａ及びｓは、前記定義された通りである）
の化合物を、式（Ｖ）若しくは（ＶＩ）
Ｒ’５Ｗ      （Ｖ）              Ｒ”５ＣＨＯ      （ＶＩ）
（式中、Ｗはハロゲン原子であり、Ｒ’５はＣ１〜Ｃ４アルキルでありそしてＲ”５は水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルである）
の化合物と反応させ（但し（ＶＩ）の場合には還元剤存在下で反応させる）、そうして式（ＩＡ）（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルである）の化合物を得ることを含む方法並びに所望により、式（ＩＡ）の化合物を式（ＩＡ）の他の化合物に転化すること及び／又は所望により、式（ＩＡ）の化合物を薬物的に許容される塩に転化すること及び／又は所望により、塩を遊離化合物に転化することを含む方法によって得ることができる。
【００３４】
上記の全ての方法は、類似方法であり、有機化学で公知の方法によって実施することができる。
【００３５】
式（ＩＶ）の化合物は、Ｒ１が水素である式（ＩＡ）の化合物である。
【００３６】
式（ＩＡ）又は（ＩＶ）の化合物を得るための、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、公知の方法によって実施することができる還元的アミノ化反応である。本発明の好ましい態様により、これは、窒素雰囲気下で、アルコール、例えば、低級アルカノール、特にメタノール又はアセトニトリルのような適切な有機溶媒中で、約０℃〜約４０℃の範囲内の温度で、還元剤（最も適切なものはナトリウムシアノボロヒドリド（ｓｏｄｉｕｍ  ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）である）の存在下で実施することができる。
【００３７】
反応を容易にするために、随時モレキュラーシーブを反応混合物に添加することができる。
【００３８】
式（Ｖ）の化合物に於いて、ハロゲンＷは好ましくはヨウ素である。式（Ｖ）の化合物による式（ＩＶ）の化合物のアルキル化反応は、アルコール、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノールのような適切な有機溶媒中で、約０℃〜約５０℃の範囲内の温度で実施することができる。
【００３９】
式（ＶＩ）のアルデヒドによる式（ＩＶ）の化合物のアルキル化反応は、アルコール、例えばメタノール、エタノール又はアセトニトリルのような適切な溶媒中で、ナトリウムシアノボロヒドリドのような適切な還元剤の存在下で、約０℃〜約３０℃の範囲内の温度で実施することができる。
【００４０】
式（ＩＡ）の化合物は、前記のように、公知の方法によって式（ＩＡ）の他の化合物に転化することができる。前記の方法の変形ｂ）は、式（ＩＡ）の化合物の式（ＩＡ）の他の化合物への任意の転化の例と考えることができる。
【００４１】
また、式（ＩＡ）の化合物の任意の塩形成並びに塩の遊離化合物への転化は、一般的な方法によって実施することができる。
【００４２】
式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物は、公知の化合物であるか又は公知の方法によって得ることができる。
【００４３】
本発明の化合物に於いて及びその中間生成物に於いて、上に示した反応に付す前に保護する必要がある基が存在するとき、これらの基を反応させる前に保護し、次いで有機化学に於いて公知である方法によって脱保護することができる。
【００４４】
式（Ｉ）、（ＩＡ）の化合物及びその薬物的に許容される塩を、以下、「本発明の化合物」又は「本発明の活性剤」と定義する。
【００４５】
薬理学
前記のように、本発明の化合物は、例えば、それがホルマリン試験で活性であると見出された事実によって証明されるように、鎮痛剤として活性である。
【００４６】
ホルマリン試験は、神経性炎症及び連続疼痛を得るための有用なツールである（Ｓｈｉｂａｔａら、Ｐａｉｎ、第３８巻、第３４７〜３５２頁、１９８９年）。
【００４７】
ホルマリンは、明瞭な二期性応答をもたらす。早い期（ｐｈａｓｅ）は、主として、末梢刺激に基因するＣ線維活性化によって起こされると考えられ、他方、遅い期は、末梢組織に於ける炎症反応と脊髄後角に於ける機能的変化との組合せに依存性であると思われる。この機能的変化は、早い期の間にＣ線維バラージ（ｂａｒｒａｇｅ）によって開始されると考えられる（Ｔｊｏｌｓｅｎら、Ｐａｉｎ、第５１巻、第５〜１７頁、１９９２年）。サブスタンスＰ及びブラジキニンが早い時期で関与し、他方、ヒスタミン、セロトニン、プロスタグランジン及びブラジキニンが遅い時期に含まれる。
【００４８】
ホルマリン試験
雄ＮＭＲＩマウス（２２〜２５ｇ）に、２０ｍＬのホルマリンの２．７％溶液を右後脚の中に注射し、直ちに観察チャンバーの中に入れた。注射した脚の累積舐め時間を、ホルマリンの痛感性応答の急性期（０〜５分）及び慢性期（３０〜４０分）で記録した。
【００４９】
本発明の２種の代表的化合物、即ち、（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド，メタンスルホン酸塩（内部コードＰＮＵ  １５１７７４Ｅ）及び（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−２−メチルプロパンアミド（内部コードＰＮＵ  １５６６５４Ｅ）を、ホルマリン注射の６０分前に、７．５、１５．０、３０．０及び６０．０ｍｇ／ｋｇ；経口の用量で投与した。正の標準物質として、モルヒネ（５ｍｇ／ｋｇ；皮下）を使用した。活性データはダンネット（Ｄｕｎｎｅｔｔ）のｔ−試験によって分析した。
【００５０】
運動活性及びロータロッド（Ｒｏｔａｒｏｄ）
運動活性及びロータロッド（運動性協調を評価するための試験）へのこれらの化合物の効果を、ホルマリン応答の評価に於ける混乱因子としてのこれらのパラメーターに於ける変化を排除するために研究した。運動活性試験を１５分間続けた。運動活性を試験して５分後に、マウスをロータロッドの上に２分間置き、この時間内に落ちたマウスの数を数えた。
【００５１】
化合物ＰＮＵ  １５１７７４Ｅ及びＰＮＵ  １５６６５４Ｅを、７．５、１５．０、３０．０及び６０．０ｍｇ／ｋｇ；経口の用量で試験した。これらの化合物は、運動活性試験の６０分前に投与した。
【００５２】
結果
化合物ＰＮＵ  １５１７７４Ｅ及びＰＮＵ  １５６６５４Ｅは、ホルマリン試験の両方の期で累積舐め時間を用量依存的に短縮させ（表１）、運動又はロータロッド活性への如何なる影響も無しに鎮痛活性を示した（表２）。
【００５３】
【表１】
0004410930.tif 000007
【００５４】
【表２】
0004410930.tif 000008
【００５５】
それらの生物学的活性に鑑みて、本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物に於いて鎮痛剤として有用である。特に、これらは、末梢又は中枢神経系の損傷又は永久変質に付随する疼痛、例えば、三叉神経痛、治療後神経痛、糖尿病神経傷害、神経根傷害、舌咽神経痛並びに転移浸潤、有痛性脂肪症及び熱傷疼痛に対する二次神経障害のような末梢神経障害；並びに発作、視床病変及び多発性硬化症に続く中枢痛状態を治療する際に有用である。
【００５６】
このようにして、鎮痛剤が必要な患者の状態を改善することができる。
【００５７】
本発明の化合物は、種々の剤形で、例えば、錠剤、カプセル剤、糖若しくは膜被覆錠剤、液剤又は懸濁剤の剤形で経口で、坐剤の剤形で直腸で、例えば、筋肉内に又は静脈内注射若しくは注入により非経口で投与することができる。
【００５８】
用量は、患者の年令、体重、状態に及び投与経路に依存し、例えば、大人のヒトに経口投与するために採用される用量は、例えば、本発明の代表的化合物である、
（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド，メタンスルホン酸塩、
（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−２−メチルプロパンアミド及び
（Ｓ）−［２−［４−（３−シアノベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
について、毎日１〜５回の用量当たり、約１〜約５００ｍｇの範囲であってよい。
【００５９】
本発明には、薬物的に許容される賦形剤（坦体又は希釈剤であってよい）と一緒に、活性素としての式（ＩＡ）の化合物を含有する薬物組成物が含まれる。本発明の化合物を含有する薬物組成物は、通常、一般的な方法に従って製造され、薬物的に適切な剤形で投与される。
【００６０】
例えば、固体経口形態には、活性化合物と一緒に、希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、トウモロコシデンプン又はジャガイモデンプン；滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム若しくはカルシウム及び／又はポリエチレングリコール；結合剤、例えば、デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン；脱偏析剤（ｄｅｓｅｇｒｅｇａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、例えば、デンプン、アルギン酸、アルギン酸塩又はデンプングリコール酸ナトリウム；飽和剤；染料；甘味剤；レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩のような湿潤剤；並びに一般的に、薬物配合物中に使用される非毒性で薬理学的に不活性の物質が含有されていてよい。該薬物製剤は、公知の方法、例えば、混合、粒状化、錠剤化、糖被覆又は膜被覆工程によって製造することができる。
【００６１】
経口投与用の分散液は、例えば、シロップ剤、乳剤及び懸濁剤であってよい。
【００６２】
シロップ剤には、坦体として、例えば、サッカロース又はグリセリン及び／若しくはマンニトール及び／若しくはソルビトールと一緒のサッカロースが含有されていてよい。
【００６３】
懸濁剤及び乳剤には、坦体として、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコールが含有されていてよい。
【００６４】
筋肉内注射用の懸濁剤又は水剤には、活性化合物と一緒に、薬物的に許容される坦体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール及び所望により、適当量のリドカイン塩酸塩が含有されていてよい。静脈内注射又は注入用の水剤には、坦体として、例えば、滅菌水が含有されていてよく又は、好ましくはこれらは滅菌生理食塩水溶液の形態であってよい。
【００６５】
坐剤には、活性化合物と一緒に、薬物的に許容される坦体、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤又はレシチンが含有されていてよい。
【００６６】
下記の実施例は本発明を例示するが、限定しない。
【００６７】
実施例１
（Ｓ）−２−［４−（３−シアノベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
メタノール（４０ｍＬ）中のＮ−メチルセリンアミド塩酸塩（２ｇ、０．０１２９モル）の溶液に、２ｇの粉末化３Ａモレキュラーシーブを添加し、室温で１５分間撹拌した後、０．６５ｇ（０．０１０２モル）のナトリウムシアノボロヒドリドを１回で添加し、続いて２．８５ｇ（０．０１２モル）の４−（３−シアノベンジルオキシ）ベンズアルデヒドを添加する。この混合物を２時間室温で撹拌し、次いで濾過し、蒸発後の残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム９８：メタノール２：３０％ＮＨ４ＯＨ０．２）によって分離する。２．６ｇ（６３％）の純粋の標題化合物（ｍ．ｐ．１３０〜１３４℃）が得られる。
［α］２０Ｄ：＋１２．８（ｃ＝１．２５ＡｃＯＨ）
【００６８】
実施例２
（Ｓ）−２−[Ｎ−［４−（３−シアノベンジルオキシ）ベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
（Ｓ）−２−［４−（３−シアノベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（２ｇ：０．００５９モル）をメタノール（３０ｍＬ）中に溶解させ、１．８ｇ（０．０１３モル）の無水炭酸カリウムをこの溶液に添加する。ヨウ化メチル（１．５ｍＬ、０．０２５モル）をこの混合物の中に滴下させ、これを２時間室温で撹拌し、次いで乾固まで蒸発させる。この粗製残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理（溶離液：クロロホルム／メタノール；９５／５）する。１．８８ｇ（９０％）の（Ｓ）−２−［Ｎ−（４−（３−シアノベンジルオキシ）ベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドが得られる。
【００６９】
元素分析：
原子      計算値        実測値
Ｃ      ６７．９７    ６７．６９
Ｈ        ６．５６      ６．４８
Ｎ      １１．８９    １１．９８
【００７０】
実施例３
薬学技術の通常の方法によって、下記の組成を有するカプセルの製剤を製造することができる。
（Ｓ）−２−［４−（３−シアノベンジルオキシ）ベンジルアミノ］
−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド                            ５０ｍｇ
タルク                                                                  ２ｍｇ
トウモロコシデンプン                                                    ２ｍｇ
微結晶性セルロース                                                      ６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                                １ｍｇ