(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0004406482.tif 000005
（式中Ｒ１、Ｒ２は、水素、アルキル基、アリール基およびアラルキル基のいずれかを示し、それぞれ同一でも異なっていても良い。但しＲ１およびＲ２の両者が水素の場合はのぞく。）で表される２−アミノシクロヘキサノール誘導体を光学活性フェニルグリシン誘導体及び光学活性酒石酸アミド誘導体のいずれかを分割剤として光学分割することを特徴とする光学活性２−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造法。
【請求項２】
光学活性フェニルグリシン誘導体が、光学活性α−フェニルグリシン誘導体であることを特徴とする請求項１記載の光学活性２−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造法。
【請求項３】
光学活性α−フェニルグリシン誘導体が光学活性α−フェニルグリシンの窒素上にアルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アラルキルスルホニル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アラルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基およびアラルキルオキシカルボニル基のいずれか１つまたは２つを有することを特徴とする請求項２記載の光学活性２−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造法。
【請求項４】
光学活性酒石酸アミド誘導体が一般式（２）
【化２】
0004406482.tif 000006
（式中、Ｒ６、Ｒ７は水素、炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、水酸基およびハロゲンのいずれかであり、同一でも異なっていても良い。ｎは０〜２を示す）で表される光学活性酒石酸アミド誘導体であることを特徴とする請求項１記載の光学活性２−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造法。
【請求項５】
一般式（１）で示される２−アミノシクロヘキサノール誘導体のＲ１が炭素数３から６の環状アルキル基であり、Ｒ２が水素であることを特徴とする請求項１から４のいずれか１項記載の光学活性２−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ラセミ体２−アミノシクロヘキサノール誘導体を、分割剤を用いて高い光学純度の光学活性２−アミノシクロヘキサノール誘導体を製造する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
高い光学純度の光学活性２−アミノシクロヘキサノール誘導体を得る手段としては、例えば光学活性酒石酸や光学活性ジパラトルオイル酒石酸を利用した光学分割法が知られている（特開平９−１５７２５８号公報）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
特開平９−１５７２５８号公報で用いられている分割剤は、水に溶けるために回収が困難である、塩基性条件下において化学安定性が乏しい、高価である等の課題がある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は化学的安定性に富んだ分割剤を用いることにより、より高い光学純度で２−アミノシクロヘキサノールを製造する方法を提供することにある。
【０００５】
本発明者らは、既に報告されている分割剤よりも化学的安定であると考えられる分割剤を設計し、これらを用いて２−アミノシクロヘキサノール誘導体の光学分割する方法を鋭意検討した結果、本発明に到達した。即ち、既に存在する天然型の光学活性カルボン酸や、安価に入手できる光学活性カルボン酸を簡便な化学修飾することにより、これまでの分割剤にある問題を解決し、高い光学純度の２−アミノシクロヘキサノール誘導体を製造する方法を見出し、本発明を完成した。
【０００６】
即ち本発明は、一般式（１）
【０００７】
【化３】
0004406482.tif 000002
【０００８】
（式中Ｒ１、Ｒ２は、水素、アルキル基、アリール基およびアラルキル基のいずれかを示し、それぞれ同一でも異なっていても良い。但しＲ１およびＲ２の両者が水素の場合はのぞく。）で表される２−アミノシクロヘキサノール誘導体を光学活性アミノ酸誘導体、光学活性酒石酸アミド誘導体および光学活性リンゴ酸誘導体のいずれかを分割剤として光学分割することを特徴とする光学活性２−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造法である。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明で原料として使用する２−アミノシクロヘキサノール誘導体は、ヘキセンオキサイドをから対応するアミンの求核付加反応により合成するのが好ましい。
【００１０】
２−アミノシクロヘキサノール誘導体は、前記一般式（１）で表されるものが使用出来るが、ここで、Ｒ１、Ｒ２は、水素、炭素数１〜１２のアルキル基、フェニル基、トルイル基などのアリール基、ベンジル基などのアラルキル基が好ましい。さらに好ましくは、環状アルキル基であり、具体的には、２−（シクロプロピルアミノ）シクロヘキサノール、２−（シクロブチルアミノ）シクロヘキサノール、２−（ジヘキシルアミノ）シクロヘキサノール、２−（ジオクチルアミノ）シクロヘキサノールなどが挙げられる。
【００１１】
また、本発明で使用する分割剤は、光学活性アミノ酸誘導体、光学活性酒石酸誘導体および光学活性リンゴ酸誘導体のいずれかであり、公知の方法で合成することができる。これらの分割剤を用いることで、２−アミノシクロヘキサノール誘導体を高純度で、効率よく製造することが出来る。
【００１２】
ここであげられる分割剤としての光学活性アミノ酸誘導体としては光学活性α-アミノ酸誘導体が好ましく、さらに好ましいのは、光学活性αーアミノ酸の窒素上に１つまたは２つのアルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アラルキルスルホニル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アラルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基あるいはアラルキルオキシカルボニル基を有する誘導体である。
【００１３】
具体的には、（＋）または（−）−Ｎ−アセチルメチオニン、（＋）または（−）−Ｎ−ホルミルイソロイシン、（＋）または（−）−Ｎ−アセチル−ｐ−メチルフェニルグリシン、（＋）または（−）−Ｎ−ベンゾイルフェニルグリシン、（＋）または（−）−Ｎ−アセチルロイシン、（＋）または（−）−Ｎ−tertブトキシカルボニルプロリン、（＋）または（−）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルグリシン、（＋）または（−）−Ｎ−パラトルエンスルホニルアスパラギン酸、（＋）または（−）−Ｎ−パラトルオイルフェニルグリシン、（＋）または（−）−Ｎ−パラニトロベンゾイルフェニルグリシン、（＋）または（−）−Ｎ−ベンゼンスルフォニルグルタミン酸、（＋）または（−）−Ｎ−ベンゼンスルホニルアスパラギン酸などが挙げられる。
【００１４】
光学活性酒石酸アミド誘導体としては、光学活性酒石酸アミド誘導体が一般式（２）
【００１５】
【化４】
0004406482.tif 000003
【００１６】
（式中、Ｒ６、Ｒ７は水素、炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、水酸基およびハロゲンのいずれかであり、同一でも異なっていても良い。ｎは０〜２を示す）で表される光学活性酒石酸アミド誘導体が好ましく、具体的には（＋）または（−）酒石酸モノ−Ｏ−クロロアニリド、（＋）または（−）酒石酸モノ−ｐ−クロロアニリド、（＋）または（−）酒石酸モノ−Ｏ−メトキシアニリド、（＋）または（−）酒石酸モノ−ｍ−メトキシアニリド、（＋）または（−）酒石酸−モノｐ−メトキシアニリド、（＋）または（−）酒石酸モノ−Ｏ−ニトロアニリド、（＋）または（−）酒石酸−モノｍ−ニトロアニリド、（＋）または（−）酒石酸モノ−２、４−ジクロロアニリド等があげられる。
【００１７】
光学活性リンゴ酸誘導体としては、（＋）または（−）リンゴ酸モノ−ｐ−ニトロアニリド等が好ましい。
【００１８】
２−アミノシクロヘキサノール誘導体を分割する際に用いる溶媒は、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン、１−ヘキセン、シクロヘキセン等の炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の極性溶媒類、水あるいはこれらの２種類以上の混合溶媒が好ましく、さらに好ましくは、メタノール、イソプロパノール、水等である。
【００１９】
２−アミノシクロヘキサノール誘導体と分割剤、上記の溶媒とを別々あるいは同時に反応容器に入れる。
【００２０】
反応温度は０℃から２００℃が好ましく、さらに好ましくは１０℃から８０℃で反応させる。反応で生成したジアステレオマー塩は、好ましくは−２０℃から８０℃、さらに好ましくは０℃から５０℃の範囲で晶出させ、結晶を濾別する。これら１連の操作を１回から１０回、望ましくは１回から３回行うことにより光学純度の高いジアステレオマー塩を得ることができる。得られたジアステレオマー塩を、酸あるいは塩基を用いることにより、分割剤と光学活性２−アミノシクロヘキサノール誘導体とに分離することができる。
【００２１】
ここで用いる酸はその酸性度が光学活性カルボン酸より強いものであればいずれでも良く、また同様に塩基は、２−アミノシクロヘキサノール誘導体よりも塩基性度が強いものであればいずれでも良い。一般的には、酸として塩酸、硫酸等の鉱酸を用いるのが好ましく、塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を用いるのが好ましい。
【００２２】
分離された光学活性２−アミノシクロヘキサノール誘導体は公知の方法で精製を行い、化学的に純粋な光学活性２−アミノシクロヘキサノール誘導体を得ることができる。
【００２３】
【実施例】
以下、詳細は実施例で説明する。尚、光学純度はＨＰＬＣによる光学純度分析法で求めた。
【００２４】
実施例１
（２−（シクロプロピルアミノ）シクロヘキサノールの合成）
攪拌機、還流冷却管、温度計、滴下漏斗を備えた２Ｌ４口ナスフラスコに、ヘキセンオキサイド（東京化成（株）特級）８．２ｇ、メタノール１５５．２ｇを加え加熱還流させた。３０分間かけてシクロプロピルアミン６８．５ｇを滴下し、さらに２７時間加熱還流させた。得られた反応混合液を減圧濃縮し、真空乾燥することにより、１５１．１ｇの２−（シクロプロピルアミノ）シクロヘキサノールを得た。収率９７％、化学純度９６％であった。
【００２５】
（Ｌ−酒石酸ｐ−メトキシアニリドの合成）
還流冷却管、温度計を取りつけた１Ｌの筒型セパラブルフラスコに酒石酸６０ｇと無水酢酸１６３ｇを加え、よく攪拌しながら９６％硫酸０．５ｍｌを加えた。すぐに発熱し始め、内温が５０℃以上になり透明な溶液となった。そのまま攪拌を続け、内温が自然に室温に下がると白色結晶が析出してきた。この結晶を炉別し、トルエンで２回リスラリー洗浄を行って、ジアセチル酒石酸無水物７６ｇを得た。収率８６％。
【００２６】
このジアセチル酒石酸無水物を２Ｌの筒型セパラブルフラスコに仕込み、クロロホルム２００ｍｌを加えて攪拌し、そこへｐ−メトキシアニリン４８ｇをクロロホルム２００ｍｌに溶解した溶液をゆっくり滴下した。約１時間攪拌した後、水酸化ナトリウム４４ｇを水８００ｍｌで溶解した水酸化ナトリウム水溶液をゆっくり滴下して更に１時間攪拌した。この反応液を分液し、クロロホルム層を水２００ｍｌで洗浄し、先の水層と合わせた。この水層に９６％硫酸５９ｇを加えて酸析し、Ｌ−酒石酸ｐ−メトキシアニリド７１．７ｇを得た。収率８０％。
【００２７】
（分割）
温度計、攪拌機、還流冷却管を備えた４口２００ｍｌフラスコに、Ｌ−酒石酸−ｏ−メトキシアニリド２５．６ｇ、水４１．３ｇ、２−（シクロプロピルアミノ）シクロヘキサノール１５．５ｇを加え、７０度まで加熱し２時間攪拌しながら。塩が完全に溶解した後に、徐々に冷却し、２０℃で１８ｈｒ攪拌した。２．６ｇの水で洗浄し、遠心分離を行って、Ｗｅｔケーキを終夜加熱真空乾燥し、１１．０ｇのＤｒｙケーキを得た。（これを再結晶することにより＞９８％ｅ．ｅ．の光学純度２−（シクロプロピルアミノ）シクロヘキサノールを得た。）これを、温度計、攪拌機、還流冷却管を備えた４口１００ｍｌフラスコに入れ、水２０ｇを加え攪拌しながら１時間加熱した。塩が完全に溶解した後に、徐々に冷却し、２０℃で１６ｈｒ攪拌した。１ｇ水でリンスし、遠心分離を行って、Ｗｅｔケーキを得て、これを終夜加熱真空乾燥し、５．３ｇのＤｒｙケーキを得た。さらにこれを、温度計、攪拌機、還流冷却管を備えた４口５０ｍｌフラスコに入れ、水１２．７ｇを加え攪拌しながら１時間加熱した。塩が完全に溶解した後に、徐々に冷却し、２０℃で１５ｈｒ攪拌した。１ｇ水でリンスし、遠心分離を行って、Ｗｅｔケーキを得て、これを終夜加熱真空乾燥し、３．７ｇのＤｒｙケーキを得た。収率９％、Ｒ／Ｓ＝９２であった。
【００２８】
実施例２
このほかに、上記と同様に分割を行って、２−アミノシクロヘキサノール誘導体を分割するのに良好だった分割剤（○）、不適だった分割剤（×）を表１に示す。
【００２９】
（（＋）−ベンゾイルフェニルグリシンの合成）
（＋）−フェニルグリシン５９．０ｇ（０．３９モル）と水５１９．１ｇを１Ｌの三口フラスコに仕込み、液温を４５℃に昇温して攪拌し、４８％水酸化ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨ１０に調製した。一方、ベンゾイルクロライド５４．８ｇ（０．３９モル）をトルエン８３．５ｇに溶解してベンゾイルクロライドのトルエン溶液を調製し、攪拌しながらＬ−フェニルグリシン水溶液中に滴下した。この間、温度は４４〜４７℃、ｐＨは４８％水酸化ナトリウム水溶液で１０．０にコントロールした。約２時間で滴下した後、さらに水酸化ナトリウム水溶液が入らなくなるまで約２時間反応を続けた。水酸化ナトリウムが仕込み（＋）−フェニルグリシンのほぼ２等量入り、ｐＨが変化しなくなったのを確認した後、バスを取り除き、室温中で放冷しながら、５０％硫酸４１ｇを約２時間で滴下し、室温でさらに１時間攪拌し続けた。ビーズ状に析出してきたＬ−ベンゾイルフェニルグリシンを遠心脱水し、トルエンでリンスしたのち、乾燥させ、（＋）−ベンゾイルフェニルグリシン９７．３ｇを得た。収率９７％。
【００３０】
（＋）−トルオイルフェニルグリシンは、（＋）−ベンゾイルフェニルグリシンの合成で使用したベンゾイルクロライドをパラメチルベンゾイルクロライドに変更した以外は上記と同様の方法で合成した。
【００３１】
（＋）−酒石酸ｏ−クロロアニリド、コハク酸モノ−（Ｓ）フェネチルアミドはオーガニック  シンセシス  コレクテイブ  ボリューム  ＩＶ（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  ＩＶ）ｐ２４２〜２４３を参照して合成した。
【００３２】
（＋）−２−フェニルプロピオン酸は、和光純薬工業（株）特級を用いた。
【００３３】
【表１】
0004406482.tif 000004
【００３４】
【発明の効果】
本発明によれば、高い光学純度の２−アミノシクロヘキサノール誘導体を従来の方法より安定に製造することが出来る。