(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉにより表される化合物の異性体、光学異性体、ジアステレオ異性体又は互変体、又はそれらの塩：
【化１】
0004460570.tif 000028
（式中、-----は、単結合又は二重結合のいずれかを表し；
Ｂは、−Ｎ−であり、及びＡは、＝ＣＲ1−又は＝Ｎ−であり；又は
Ｂは、＝Ｃ−であり、及びＡは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ1であり；
Ｒ1は、Ｈ、場合により以下のもので置換されていてもよい（Ｃ1-6）アルキルからなる群より選択され：ハロゲン、ＯＲ11、ＳＲ11、Ｎ（Ｒ12）2（式中、Ｒ11及び各Ｒ12は、独立して、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ1-6）アルキル−（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ1-6）アルキル−アリール又は（Ｃ1-6）アルキル−Ｈｅｔであり、該アリール又はＨｅｔは、場合により、Ｒ160で置換されていてもよく；又は両Ｒ12は、互いに共有結合し及び窒素に対してそれらの両方が結合して、５、６又は７員の飽和ヘテロ環を形成する）；
基−Ｃ（＝Ｙ1）−Ｚは、Ｍ2又はＭ3のいずれかに共有結合し、
Ｍ1は、ＣＲ4aであり、
Ｍ2又はＭ3は、−Ｃ（＝Ｙ1）−Ｚに結合していない場合、ＣＲ5であり、
Ｍ4は、ＣＲ4bであり、
及びまた、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3及びＭ4より選択される基の１又は２は、また、Ｎであってもよく、但し、−Ｃ（＝Ｙ1）−Ｚが結合する基Ｍ2又はＭ3は、Ｃ−原子であり、
Ｙ1は、Ｏ又はＳであり；
Ｚは、ＮＲN2−ＳＯ2−ＲC又はＮＲN3−ＳＯ2−Ｎ（ＲN2）ＲN1（式中、ＲC、ＲN1又はＲN1及びＲN2により形成されるヘテロ環のいずれかは、場合により、Ｒ60で置換されていてもよい）として定義され；
Ｒ2は、ハロゲン又はＲ21（式中、Ｒ21は、アリール又はＨｅｔであり、該Ｒ21は、場合により、Ｒ150で置換されていてもよい）より選択され；
Ｒ3は、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ1-3）アルキル−（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ5-7）シクロアルケニル、（Ｃ1-3）アルキル−（Ｃ5-7）シクロアルケニル、（Ｃ6-10）ビシクロアルキル、（Ｃ1-3）アルキル−（Ｃ6-10）ビシクロアルキル、（Ｃ6-10）ビシクロアルケニル、（Ｃ1-3）アルキル−（Ｃ6-10）ビシクロアルケニル、ＨＣｙ又は（Ｃ1-3）アルキル−ＨＣｙより選択され（式中、ＨＣｙは、Ｏ、Ｓ及びＮより選択される１〜３のヘテロ原子を有する飽和又は不飽和の４〜７員のヘテロ環基であり；該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、ＨＣｙ及びアルキル−ＨＣｙは、場合により、以下のａ）〜ｄ）より選択される１〜４の置換基で置換されていてもよい：
ａ）ハロゲン；
ｂ）場合により以下のもので置換されていてもよい（Ｃ1-6）アルキル：
−ハロゲンより選択される１〜３の置換基；
−ＯＲ31又はＳＲ31（式中、Ｒ31は、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル又は（Ｃ1-3）アルキル−（Ｃ3-7）シクロアルキルである）；又は
−Ｎ（Ｒ32）2（式中、各Ｒ32は、独立して、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル又は（Ｃ1-3）アルキル−（Ｃ3-7）シクロアルキルであり；又は両Ｒ32は、互いに共有結合し及び窒素に対してそれらが結合して、５、６又は７員の飽和ヘテロ環を形成する）；
ｃ）ＯＲ33又はＳＲ33（式中、Ｒ33は、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル又は（Ｃ1-3）アルキル−（Ｃ3-7）シクロアルキルである）；
ｄ）Ｎ（Ｒ35）2（式中、各Ｒ35は、独立して、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル又は（Ｃ1-3）アルキル−（Ｃ3-7）シクロアルキルであり；又は両Ｒ35は、互いに共有結合し及び窒素に対してそれらが結合して、５、６又は７員の飽和ヘテロ環を形成する）；
Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5の各々は、独立して、Ｈであり又はＲ150として定義され；
Ｒ60は、独立して、以下のものより選択される１〜４の置換基として定義され：
−ハロゲンより選択される１〜３の置換基；
−ＯＰＯ3Ｈ、ＮＯ2、シアノ、アジド、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ1-6）アルキル又はＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＯ（Ｃ1-6）アルキル、ＳＯ3Ｈより選択される各置換基の１つ；及び
−以下のａ）〜ｌ）より選択される１〜３の置換基；
ａ）場合により、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１又は２のヘテロ原子を含んでいてもよい（Ｃ3-7）スピロシクロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ1-6）アルキル；（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ2-8）アルキニル、（Ｃ1-6）アルキル−（Ｃ3-7）シクロアルキル（それらの全ては、場合により、Ｒ150で置換されていてもよい）；
ｂ）ＯＲO；
ｃ）ＯＣ（Ｏ）ＲO；
ｄ）ＳＲO、ＳＯ2ＲC、ＳＯ2Ｎ（ＲN2）ＲN1、ＳＯ2Ｎ（ＲN2）Ｃ（Ｏ）ＲC、ＣＯＮＲN3ＳＯ2Ｎ（ＲN2）ＲN1、又はＣＯＮＲN2ＳＯ2ＲC；
ｅ）Ｎ（ＲN2）ＲN1、Ｎ（ＲN2）ＣＯＯＲC、Ｎ（ＲN2）ＳＯ2ＲC又はＮ（ＲN1）ＯＲO；
ｆ）Ｎ（ＲN2）ＣＯＲC；
ｇ）Ｎ（ＲN3）ＣＯＮ（ＲN2）ＲN1；
ｈ）Ｎ（ＲN3）ＣＯＣＯＲC、Ｎ（ＲN3）ＣＯＣＯＯＲO、Ｎ（ＲN3）ＣＯＣＯＮ（ＲN2）ＯＲO、又はＮ（ＲN3）ＣＯＣＯＮ（ＲN2）ＲN1；
ｉ）ＣＯＲO；
ｊ）ＣＯＯＲO；
ｋ）ＣＯＮ（ＲN2）ＲN1；
ｌ）アリール、Ｈｅｔ、（Ｃ1-4）アルキル−アリール又は（Ｃ1-4）アルキル−Ｈｅｔ（それらの全ては、場合により、Ｒ150で置換されていてもよい）；
式中、該ＲN1、ＲC及び／又はＲOは、場合により、定義されるようなＲ150で置換されていてもよく、
Ｒ150は、独立して、以下のものより選択される１〜４の置換基として定義され：
−ハロゲンより選択される１〜３の置換基；
−ＯＰＯ3Ｈ、ＮＯ2、シアノ、アジド、ＳＯ3Ｈ  Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ1-6）アルキル又はＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＯ（Ｃ1-6）アルキルより選択される各置換基の１つ；及び
−以下のａ）〜ｋ）より選択される１〜３の置換基：
ａ）場合により、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１又は２のヘテロ原子を含んでいてもよい（Ｃ3-7）スピロシクロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ1-6）アルキル；（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ2-8）アルキニル、（Ｃ1-3）アルキル−（Ｃ3-7）シクロアルキル（それらの全ては、場合により、Ｒ160で置換されていてもよい）；
ｂ）ＯＲO；
ｃ）ＯＣ（Ｏ）ＲO；
ｄ）ＳＲO、ＳＯ2ＲC、ＳＯ2Ｎ（ＲN2）ＲN1又はＳＯ2Ｎ（ＲN2）Ｃ（Ｏ）ＲC；
ｅ）Ｎ（ＲN2）ＲN1、Ｎ（ＲN2）ＣＯＯＲC、Ｎ（ＲN2）ＳＯ2ＲC又はＮ（ＲN1）ＯＲO；
ｆ）Ｎ（ＲN2）ＣＯＲC；
ｇ）Ｎ（ＲN3）ＣＯＮ（ＲN2）ＲN1；
ｈ）Ｎ（ＲN3）ＣＯＣＯＲC、Ｎ（ＲN3）ＣＯＣＯＯＲO、Ｎ（ＲN3）ＣＯＣＯＮ（ＲN2）ＯＨ、Ｎ（ＲN3）ＣＯＣＯＮ（ＲN2）Ｏ（Ｃ1-4）アルキル又はＮ（ＲN3）ＣＯＣＯＮ（ＲN2）ＲN1；
ｉ）ＣＯＲO；
ｊ）ＣＯＯＲO；
ｋ）テトラゾール、トリアゾール、ＣＯＮＲN2ＳＯ2ＲC、ＣＯＮＲN3−ＳＯ2Ｎ（ＲN2）ＲN1又はＣＯＮ（ＲN2）ＲN1；
式中、該ＲN1、ＲC及び／又はＲOは、場合により、定義されるようなＲ160で置換されていてもよく；
Ｒ160は、独立して、以下のものより選択される１、２又は３の置換基として定義され：
−１、２又は３のフッ素置換基；及び
−テトラゾール、トリアゾール、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、ニトロ、（Ｃ1-4）アルキル、ＯＣＦ3、ＳＣＦ3、ＣＦ3、ＣＯＯＲ161、ＳＯ3Ｈ、ＳＲ161、ＳＯ2Ｒ163、ＯＲ161、Ｎ（Ｒ162）2、ＳＯ2Ｎ（Ｒ162）2、ＳＯ2ＮＲ162ＣＯＲ162、ＮＲ162ＳＯ2Ｒ163、-ＮＲ161−ＣＯ−ＣＯＯＲ161、−ＮＲ161−ＣＯ−ＣＯ（ＮＲ162）2、−ＣＯＮＲ161ＳＯ2ＲC、ＣＯＮＲ161−ＳＯ2Ｎ（Ｒ162）2又は−ＳＯ2−ＮＲ161−ＣＯＲC、ＮＲ162ＣＯＲ162又はＣＯＮ（Ｒ162）2より選択される各置換基の１つ（式中、Ｒ161、Ｒ163及び各Ｒ162は、独立して、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル又は（Ｃ1-3）アルキル−（Ｃ3-7）シクロアルキルであり；及びＲ161及び各Ｒ162は、各々、独立して、また、Ｈであってもよく；又は両Ｒ162は、互いに共有結合し及び窒素に対してそれらが結合して、５、６又は７員の飽和ヘテロ環を形成する）；
ＲO、ＲCは、独立して、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ1-4）アルキル−（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、アリール、Ｈｅｔ、（Ｃ1-4）アルキル−アリール又は（Ｃ1-4）アルキル−Ｈｅｔとして定義され；又はＲOは、場合により、Ｈとして定義されてもよく；
ＲN1は、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ1-4）アルキル−（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、アリール、Ｈｅｔ、（Ｃ1-4）アルキル−アリール、（Ｃ1-4）アルキル−Ｈｅｔであり；及び
ＲN2、ＲN3、ＲN4は、独立して、Ｈ、ＣＨ3、（Ｃ2-6）アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル、（Ｃ1-4）アルキル−（Ｃ3-6）シクロアルキルであり；それらの全ては、場合により、ハロゲン、カルボキシ又は（Ｃ1-6）アルコキシカルボニルで置換されていてもよく；及び／又はここで、該アルキル、シクロアルキル又はアルキルシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ1-4）アルキル及び／又は−Ｎ（（Ｃ1-4）アルキル）2で置換されていてもよく；又は
ａ）基Ｎ（ＲN2）ＲN1の場合の置換基ＲN2及びＲN1；又は
ｂ）基ＮＲN3−Ｎ（ＲN2）ＲN1の場合の置換基ＲN3及びＲN1又はＲN2及びＲN1；は、互いに共有結合して、４−、５−、６−又は７−員の飽和又は不飽和のＮ含有ヘテロ環又は８−、９−、１０−又は１１−員のＮ含有ヘテロ二環を形成してもよく、各々は、場合により、更に、Ｏ、Ｎ及びＳより選択される１〜３のヘテロ原子を有していてもよく；
ここで、Ｈｅｔは、Ｏ、Ｎ及びＳより選択される１〜４のヘテロ原子を有する４−、５−、６−又は７−員のヘテロ環、又はＯ、Ｎ及びＳより選択される１〜５のヘテロ原子を有する８−、９−、１０−又は１１−員のヘテロ二環として定義される）。
【請求項２】
以下の式Ｉ．１〜Ｉ．５：
【化２】
0004460570.tif 000029
（式中、Ｒ1、Ｒ2，Ｒ3、Ｙ1、Ｚ、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3及びＭ4は、請求項１において定義したものである）
からなる群より選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、Ｈ及び（Ｃ1-6）アルキルからなる群より選択される請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが、ＮＨ−ＳＯ2−ＲC（式中、ＲCは、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル、（Ｃ1-3）アルキル−（Ｃ3-6）シクロアルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、フェニル、ナフチル、Ｈｅｔ、（Ｃ1-3）アルキル−フェニル、（Ｃ1-3）アルキル−ナフチル、（Ｃ1-3）アルキル−Ｈｅｔからなる群より選択され、該アルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、アルケニル、フェニル、ナフチル、Ｈｅｔ、アルキル−フェニル、アルキル−ナフチル又はアルキル−Ｈｅｔは、全て、場合により、Ｒ60より選択される１〜４の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ60及びＨｅｔは、請求項１において定義したものである）である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、Ｒ21（式中、Ｒ21は、フェニル又は以下の式：
【化３】
0004460570.tif 000030
からなる群より選択されるＨｅｔであり、ここで、該Ｒ21は、請求項１に定義されているＲ150で置換されていても置換されていなくてもよい）である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3は、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ5-7）シクロアルケニル、（Ｃ6-10）ビシクロアルキル、（Ｃ6-10）ビシクロアルケニル、又はＨｅｔより選択され、該基は、未置換又はハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ1-4）アルキル及び／又はＯ−（Ｃ1-4）アルキル（式中、アルキル基はフッ素化されていてもよい）によりモノ又はジ置換されている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5の各々は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ1-4）アルキル、ＣＦ3、（Ｃ1-4）アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ3-7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1-3）アルキル−（Ｃ3-7）シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（Ｃ1-3）アルキル−アリール、−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｏ−（Ｃ1-3）アルキル−Ｈｅｔ、ＮＲN1ＲN2、ＣＯＲO、ＮＲN2ＣＯＲC、ＣＯＮＲN2ＲN1又はＮＲN3ＣＯＮＲN1ＲN2であり；ここで、Ｈｅｔ、ＲC、ＲO、ＲN1、ＲN2、ＲN3は、請求項１において定義したものであり；及びアルコキシを含む全ての該アルキル基は、フッ素によりモノ、ジ又はトリ置換されていてもよく又は塩素又は臭素によりモノ置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ＲO、ＲCは、独立して、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル、（Ｃ1-3）アルキル−（Ｃ3-6）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｈｅｔ、（Ｃ1-3）アルキル−Ｈｅｔ（それらの全ては、場合により定義されるように置換されていてもよく；及びＲOは、また、Ｈであってもよい）として定義され；
ＲN1は、Ｈ、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル、（Ｃ1-3）アルキル−（Ｃ3-6）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、Ｈｅｔ、（Ｃ1-3）アルキル−Ｈｅｔ（式中、該アルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、Ｈｅｔ及びアルキル−Ｈｅｔは、場合により、定義されるように置換されていてもよい）であり；
ＲN2、ＲN3、ＲN4は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル（それらの全ては、場合により、フッ素、カルボキシ又はメトキシカルボニルで置換されていてもよく；及び／又は式中、エチル、ｎ−プロピル又はｉ−プロピルは、場合により、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、アミノ、−ＮＨ（ＣＨ3）及び／又は−Ｎ（ＣＨ3）2で置換されていてもよい）であり；
ａ）基Ｎ（ＲN2）ＲN1の場合の置換基ＲN2及びＲN1；又は
ｂ）基ＮＲN3−Ｎ（ＲN2）ＲN1の場合の置換基ＲN3及びＲN1又はＲN2及びＲN1；は、互いに共有結合して、５−、６−又は７−員の飽和ヘテロ環を形成してもよく、それは、更に、Ｏ、Ｎ及びＳより選択される１のヘテロ原子を有していてもよく、ここで、ヘテロ環は、場合により、定義されるように置換されていてもよく；
ここで、Ｈｅｔは、請求項１において定義したものである、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の、ＨＣＶ複製の抑制剤を製造するための使用。
【請求項１０】
哺乳類におけるＨＣＶ感染を治療又は予防するための医薬組成物の製造するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項１１】
ＨＣＶ感染を治療又は予防するための医薬組成物を製造するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、他の抗ウイルス剤と組み合せた使用。
【請求項１２】
ＨＣＶ感染を治療又は予防するための医薬組成物であって、有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能なキャリヤを含む組成物。
【請求項１３】
更に、治療的に有効量の１又は２以上の抗ウイルス剤を含む請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
ウイルス感染、好ましくはＨＣＶ感染の治療及び／又は予防用医薬を製造するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はそれらの医薬的に許容可能な塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、ＲＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼ、特には、フラビ・ウイルス科内のウイルスポリメラーゼの抑制剤、より特にはＨＣＶポリメラーゼに関する。
発明の背景
約３０，０００の新たなケースのＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染が、毎年米国内において発生していることが見積もられている（Kolykhalov, A.A; Mihalik, K.; Feinstone, S.M.; Rice, C.M.; 2000; J. Virol. 74: 2046-2051）。ＨＣＶは、宿主免疫ディフェンスにより容易にはクリアされず：ＨＣＶに感染した人々の８５％が慢性的に感染するようになる。これらの持続感染の多くは、肝硬変及び肝細胞癌を含む慢性肝臓疾患を生じる（Hoofnagle, J.H.; 1997; Hepatology 26: 15S-20S*）。世界的には１億７千万人のＨＣＶ保菌者が見積もられ、及びＨＣＶ関連最終段階肝臓疾患は、現在、肝臓移植の主要原因である。米国のみにおいては、Ｃ型肝炎で、毎年、８，０００〜１０，０００人に死者がでる。効果的な診療なしには、その数は、１０〜２０年後には３倍になると予期される。ＨＣＶ感染を防止するワクチンはない。インターフェロン又はインターフェロン及びリバビリンを用いる慢性感染患者の長期的治療は、現在是認されている唯一の治療であるが、５０％のケースより少なく持続応答を達成する（Lindsay, K.L.; 1997; Hepatology 26: 71S-77S*, and Reichard, O.;  Schvarcz, R.; Weiland, O.; 1997 Hepatology 26: 108S-111S*）。
【０００２】
ＨＣＶは、フラビ・ウイルス科ヘパシウイルス(hepacivirus)属に属し、それは、３属の小さなエンベロープポジティブ−ストランドＲＮＡウイルスを含む（Rice, C.M.; 1996; “Flaviviridae: the viruses and their replication”; pp. 931-960 in Fields Virology; Fields, B.N.; Knipe, D.M.; Howley, P.M. (eds.);  Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia Pa. *）。ＨＣＶの９．６ｋｂゲノムは、５’及び３’非翻訳領域（ＮＴＲ）によりフランクされた長いオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）からなる。ＨＣＶ５’ＮＴＲは、長さが３４１ヌクレオチドであり、及びキャップ−独立翻訳開始についての中間リボソームエントリーサイトとして機能する（Lemon, S.H.; Honda, M.; 1997; Semin. Virol. 8: 274-288）。ＨＣＶポリプロテインは、同時−及び後−翻訳的に開裂されて、少なくとも１０個のポリペプチドとなる（Reed, K.E.; Rice, C.M.; 1999; Curr. Top. Microbiol. Immunol. 242: 55-84*）。構造的タンパクは、ポリプロテインのＮ−末端部におけるシグナルペプチダーゼから生じる。２つのウイルスプロテアーゼは、下流開裂を介在して、ＨＣＶ  ＲＮＡレプリカーゼの成分として機能する非−構造的（ＮＳ）タンパクを生成する。ＮＳ２−３プロテアーゼは、ＮＳ２のＣ−末端２分の１及びＮＳ２のＮ−末端３分の１をスパン(span)し、及びＮＳ２／３サイトのシス開裂を触媒する。ＮＳ３の同一部分は、４つの下流サイトで開裂するＮＳ３−４Ａセリンプロテアーゼの触媒ドメインをコードする。ＮＳ３のＣ末端２／３は、ＨＣＶ単離物の間で高度に保存(conserve)され、ＲＮＡバインディング、ＲＮＡ刺激ＮＴＰアーゼ及びＲＮＡが活性をほぐす(unwind)。ＮＳ４Ｂ及びＮＳ５Ａホスホプロテインは、また、おそらくレプリカーゼの成分であるが、それらの具体的な役割は、知られていない。Ｃ−末端ポリプロテイン開裂生成物、ＮＳ５Ｂは、ＲＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）活性を有するＨＣＶレプリカーゼの伸長サブユニットである（Behrens, S.E.; Tomei, L.; DeFrancesco, R.; 1996; EMBO J. 15: 12-22*; and Lohmann, V.; Korner, F.; Herian, U.; Bartenschlager, R.; 1997; J. Virol. 71: 8416-8428*）。ＮＳ５Ｂ活性を破壊する突然変異体は、チンプモデルにおけるＲＮＡの伝染力を廃止(abolish)することが近年証明された（Kolykhalov, A.A.; Mihalik, K.; Feinstone, S.M.; Rice, C.M.; 2000;  J. Virol. 74: 2046-2051*）。
新規及び特定の抗−ＨＣＶ処理の発達は、高度に優先され、及びレプリケーションに必須のウイルス特異性機能は、薬剤発達のための大抵の魅力的ターゲットである。哺乳類におけるＲＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼの不在、及びこの酵素がウイルスレプリケーションに必須であると思われる事実は、ＮＳ５Ｂポリメラーゼが抗−ＨＣＶ治療についての理想ターゲットであることを示唆する。WO 00/06529、WO 00/13708、WO 00/10573、WO 00/18231、WO 01/47883、WO01/85172、WO 02/04425、WO 03/010140及びWO 03/010141は、ＨＣＶの治療を意図するＮＳ５Ｂの抑制剤を報告する。
【０００３】
発明の概要
従って、本発明の目的は、ＨＣＶポリメラーゼに対する抑制活性を有する新規シリーズの化合物を提供することである。
本発明の更なる目的は、以下の記載及び実施例から、当該技術分野における当業者に明らかであろう。
本発明の第１態様においては、式Ｉにより表される化合物の異性体、光学異性体、ジアステレオ異性体又は互変体、又はそれらの塩：
【化１】
0004460570.tif 000002
【０００４】
（式中、-----は、単結合又は二重結合のいずれかを表し；
Ｂは、−Ｎ−であり、及びＡは、＝ＣＲ1−又は＝Ｎ−であり；又は
Ｂは、＝Ｃ−であり、及びＡは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ1であり；
Ｒ1は、Ｈ、場合により以下のもので置換されていてもよい（Ｃ1-6）アルキルからなる群より選択され：ハロゲン、ＯＲ11、ＳＲ11、Ｎ（Ｒ12）2（式中、Ｒ11及び各Ｒ12は、独立して、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ1-6）アルキル−（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ1-6）アルキル−アリール又は（Ｃ1-6）アルキル−Ｈｅｔであり、該アリール又はＨｅｔは、場合により、Ｒ160で置換されていてもよく；又は両Ｒ12は、互いに共有結合し及び窒素に対してそれらの両方が結合して、５、６又は７員の飽和ヘテロ環を形成する）；
基−Ｃ（＝Ｙ1）−Ｚは、Ｍ2又はＭ3のいずれかに共有結合し、
Ｍ1は、ＣＲ4aであり、
Ｍ2又はＭ3は、−Ｃ（＝Ｙ1）−Ｚに結合していない場合、ＣＲ5であり、
Ｍ4は、ＣＲ4bであり、
及びまた、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3及びＭ4より選択される基の１又は２は、また、Ｎであってもよく、但し、−Ｃ（＝Ｙ1）−Ｚが結合する基Ｍ2又はＭ3は、Ｃ−原子であり、
Ｙ1は、Ｏ又はＳであり；
Ｚは、ＮＲN2−ＳＯ2−ＲC又はＮＲN3−ＳＯ2−Ｎ（ＲN2）ＲN1（式中、ＲC、ＲN1又はＲN1及びＲN2により形成されるヘテロ環のいずれかは、場合により、Ｒ60で置換されていてもよい）として定義され；
Ｒ2は、ハロゲン又はＲ21（式中、Ｒ21は、アリール又はＨｅｔであり、該Ｒ21は、場合により、Ｒ150で置換されていてもよい）より選択され；
【０００５】
Ｒ3は、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ1-3）アルキル−（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ5-7）シクロアルケニル、（Ｃ1-3）アルキル−（Ｃ5-7）シクロアルケニル、（Ｃ6-10）ビシクロアルキル、（Ｃ1-3）アルキル−（Ｃ6-10）ビシクロアルキル、（Ｃ6-10）ビシクロアルケニル、（Ｃ1-3）アルキル−（Ｃ6-10）ビシクロアルケニル、ＨＣｙ又は（Ｃ1-3）アルキル−ＨＣｙより選択され（式中、ＨＣｙは、Ｏ、Ｓ及びＮより選択される１〜３のヘテロ原子を有する飽和又は不飽和の４〜７員のヘテロ環基であり；該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、ＨＣｙ及びアルキル−ＨＣｙは、場合により、以下のａ）〜ｄ）より選択される１〜４の置換基で置換されていてもよい：
ａ）ハロゲン；
ｂ）場合により以下のもので置換されていてもよい（Ｃ1-6）アルキル：
−ハロゲンより選択される１〜３の置換基；
−ＯＲ31又はＳＲ31（式中、Ｒ31は、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル又は（Ｃ1-3）アルキル−（Ｃ3-7）シクロアルキルである）；又は
−Ｎ（Ｒ32）2（式中、各Ｒ32は、独立して、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル又は（Ｃ1-3）アルキル−（Ｃ3-7）シクロアルキルであり；又は両Ｒ32は、互いに共有結合し及び窒素に対してそれらが結合して、５、６又は７員の飽和ヘテロ環を形成する）；
ｃ）ＯＲ33又はＳＲ33（式中、Ｒ33は、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル又は（Ｃ1-3）アルキル−（Ｃ3-7）シクロアルキルである）；
ｄ）Ｎ（Ｒ35）2（式中、各Ｒ35は、独立して、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル又は（Ｃ1-3）アルキル−（Ｃ3-7）シクロアルキルであり；又は両Ｒ35は、互いに共有結合し及び窒素に対してそれらが結合して、５、６又は７員の飽和ヘテロ環を形成する）；
【０００６】
Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5の各々は、独立して、Ｈであり又はＲ150として定義され；
Ｒ60は、独立して、以下のものより選択される１〜４の置換基として定義され：
−ハロゲンより選択される１〜３の置換基；
−ＯＰＯ3Ｈ、ＮＯ2、シアノ、アジド、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ1-6）アルキル又はＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＯ（Ｃ1-6）アルキル、ＳＯ3Ｈより選択される各置換基の１つ；及び
−以下のａ）〜ｌ）より選択される１〜３の置換基；
ａ）場合により、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１又は２のヘテロ原子を含んでいてもよい（Ｃ3-7）スピロシクロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ1-6）アルキル；（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ2-8）アルキニル、（Ｃ1-6）アルキル−（Ｃ3-7）シクロアルキル（それらの全ては、場合により、Ｒ150で置換されていてもよい）；
ｂ）ＯＲO；
ｃ）ＯＣ（Ｏ）ＲO；
ｄ）ＳＲO、ＳＯ2ＲC、ＳＯ2Ｎ（ＲN2）ＲN1、ＳＯ2Ｎ（ＲN2）Ｃ（Ｏ）ＲC、ＣＯＮＲN3ＳＯ2Ｎ（ＲN2）ＲN1、又はＣＯＮＲN2ＳＯ2ＲC；
ｅ）Ｎ（ＲN2）ＲN1、Ｎ（ＲN2）ＣＯＯＲC、Ｎ（ＲN2）ＳＯ2ＲC又はＮ（ＲN1）ＯＲO；
ｆ）Ｎ（ＲN2）ＣＯＲC；
ｇ）Ｎ（ＲN3）ＣＯＮ（ＲN2）ＲN1；
ｈ）Ｎ（ＲN3）ＣＯＣＯＲC、Ｎ（ＲN3）ＣＯＣＯＯＲO、Ｎ（ＲN3）ＣＯＣＯＮ（ＲN2）ＯＲO、又はＮ（ＲN3）ＣＯＣＯＮ（ＲN2）ＲN1；
ｉ）ＣＯＲO；
ｊ）ＣＯＯＲO；
ｋ）ＣＯＮ（ＲN2）ＲN1；
ｌ）アリール、Ｈｅｔ、（Ｃ1-4）アルキル−アリール又は（Ｃ1-4）アルキル−Ｈｅｔ（それらの全ては、場合により、Ｒ150で置換されていてもよい）；
式中、該ＲN1、ＲC及び／又はＲOは、場合により、定義されるようなＲ150で置換されていてもよく、
【０００７】
Ｒ150は、独立して、以下のものより選択される１〜４の置換基として定義され：
−ハロゲンより選択される１〜３の置換基；
−ＯＰＯ3Ｈ、ＮＯ2、シアノ、アジド、ＳＯ3Ｈ  Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ1-6）アルキル又はＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＯ（Ｃ1-6）アルキルより選択される各置換基の１つ；及び
−以下のａ）〜ｋ）より選択される１〜３の置換基：
ａ）場合により、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１又は２のヘテロ原子を含んでいてもよい（Ｃ3-7）スピロシクロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ1-6）アルキル；（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ2-8）アルキニル、（Ｃ1-3）アルキル−（Ｃ3-7）シクロアルキル（それらの全ては、場合により、Ｒ160で置換されていてもよい）；
ｂ）ＯＲO；
ｃ）ＯＣ（Ｏ）ＲO；
ｄ）ＳＲO、ＳＯ2ＲC、ＳＯ2Ｎ（ＲN2）ＲN1又はＳＯ2Ｎ（ＲN2）Ｃ（Ｏ）ＲC；
ｅ）Ｎ（ＲN2）ＲN1、Ｎ（ＲN2）ＣＯＯＲC、Ｎ（ＲN2）ＳＯ2ＲC又はＮ（ＲN1）ＯＲO；
ｆ）Ｎ（ＲN2）ＣＯＲC；
ｇ）Ｎ（ＲN3）ＣＯＮ（ＲN2）ＲN1；
ｈ）Ｎ（ＲN3）ＣＯＣＯＲC、Ｎ（ＲN3）ＣＯＣＯＯＲO、Ｎ（ＲN3）ＣＯＣＯＮ（ＲN2）ＯＨ、Ｎ（ＲN3）ＣＯＣＯＮ（ＲN2）Ｏ（Ｃ1-4）アルキル又はＮ（ＲN3）ＣＯＣＯＮ（ＲN2）ＲN1；
ｉ）ＣＯＲO；
ｊ）ＣＯＯＲO；
ｋ）テトラゾール、トリアゾール、ＣＯＮＲN2ＳＯ2ＲC、ＣＯＮＲN3−ＳＯ2Ｎ（ＲN2）ＲN1又はＣＯＮ（ＲN2）ＲN1；
式中、該ＲN1、ＲC及び／又はＲOは、場合により、定義されるようなＲ160で置換されていてもよく；
【０００８】
Ｒ160は、独立して、以下のものより選択される１、２又は３の置換基として定義され：
−１、２又は３のフッ素置換基；及び
−テトラゾール、トリアゾール、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、ニトロ、（Ｃ1-4）アルキル、ＯＣＦ3、ＳＣＦ3、ＣＦ3、ＣＯＯＲ161、ＳＯ3Ｈ、ＳＲ161、ＳＯ2Ｒ163、ＯＲ161、Ｎ（Ｒ162）2、ＳＯ2Ｎ（Ｒ162）2、ＳＯ2ＮＲ162ＣＯＲ162、ＮＲ162ＳＯ2Ｒ163、-ＮＲ161−ＣＯ−ＣＯＯＲ161、−ＮＲ161−ＣＯ−ＣＯ（ＮＲ162）2、−ＣＯＮＲ161ＳＯ2ＲC、ＣＯＮＲ161−ＳＯ2Ｎ（Ｒ162）2又は−ＳＯ2−ＮＲ161−ＣＯＲC、ＮＲ162ＣＯＲ162又はＣＯＮ（Ｒ162）2より選択される各置換基の１つ（式中、Ｒ161、Ｒ163及び各Ｒ162は、独立して、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル又は（Ｃ1-3）アルキル−（Ｃ3-7）シクロアルキルであり；及びＲ161及び各Ｒ162は、各々、独立して、また、Ｈであってもよく；又は両Ｒ162は、互いに共有結合し及び窒素に対してそれらが結合して、５、６又は７員の飽和ヘテロ環を形成する）；
ＲO、ＲCは、独立して、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ1-4）アルキル−（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、アリール、Ｈｅｔ、（Ｃ1-4）アルキル−アリール又は（Ｃ1-4）アルキル−Ｈｅｔとして定義され；又はＲOは、場合により、Ｈとして定義されてもよく；
ＲN1は、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ1-4）アルキル−（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、アリール、Ｈｅｔ、（Ｃ1-4）アルキル−アリール、（Ｃ1-4）アルキル−Ｈｅｔであり；及び
ＲN2、ＲN3、ＲN4は、独立して、Ｈ、ＣＨ3、（Ｃ2-6）アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル、（Ｃ1-4）アルキル−（Ｃ3-6）シクロアルキルであり；それらの全ては、場合により、ハロゲン、カルボキシ又は（Ｃ1-6）アルコキシカルボニルで置換されていてもよく；及び／又はここで、該アルキル、シクロアルキル又はアルキルシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ1-4）アルキル及び／又は−Ｎ（（Ｃ1-4）アルキル）2で置換されていてもよく；又は
ａ）基Ｎ（ＲN2）ＲN1の場合の置換基ＲN2及びＲN1；又は
ｂ）基ＮＲN3−Ｎ（ＲN2）ＲN1の場合の置換基ＲN3及びＲN1又はＲN2及びＲN1；は、互いに共有結合して、４−、５−、６−又は７−員の飽和又は不飽和のＮ含有ヘテロ環又は８−、９−、１０−又は１１−員のＮ含有ヘテロ二環を形成してもよく、各々は、場合により、更に、Ｏ、Ｎ及びＳより選択される１〜３のヘテロ原子を有していてもよく；
ここで、Ｈｅｔは、Ｏ、Ｎ及びＳより選択される１〜４のヘテロ原子を有する４−、５−、６−又は７−員のヘテロ環、又はＯ、Ｎ及びＳより選択される１〜５のヘテロ原子を有する８−、９−、１０−又は１１−員のヘテロ二環として定義される）が提供される。
【０００９】
それに、“探知できるラベル(detectable label)”、“親和性タッグ(affinity tag)”又は“光反応性基”が結合する、前述したような式（Ｉ）の化合物は本発明の範囲内にある。
本発明の化合物は、一般に、ＨＣＶポリメラーゼに対して抑制活性を示す。特には、本発明の化合物は、ＲＮＡ合成を、ＨＣＶの、特には、ＨＣＶによりコードされる酵素ＮＳ５ＢのＲＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼにより抑制する。更に、細胞培養において活性である化合物が提供される。本発明により提供される化合物の更なる利点は、他のポリメラーゼに対するそれらの活性が低〜極低又は更には有意ではないことである。
本発明の第２の態様においては、本発明の式Ｉの化合物、又はそれらの医薬的に許容可能な塩の、ＨＣＶポリメラーゼ抑制剤としての使用が提供される。
本発明の第３の態様においては、本発明の式Ｉの化合物、又はそれらの医薬的に許容可能な塩の、ＨＣＶによりコードされる酵素ＮＳ５ＢのＲＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼ活性の抑制剤としての使用が提供される。
本発明の第４の態様においては、本発明の式Ｉの化合物、又はそれらの医薬的に許容可能な塩の、ＨＣＶレプリケーションの抑制剤としての使用が提供される。
本発明の第５の態様においては、哺乳類におけるＨＣＶ感染を治療又は予防する方法であって、哺乳類に対して、有効量の本発明の式Ｉの化合物、又はそれらの医薬的に許容可能な塩を投与することを含む方法が提供される。
【００１０】
本発明の第６の態様においては、哺乳類におけるＨＣＶ感染を治療又は予防する方法であって、哺乳類に対して、有効量の式１の化合物、又はそれらの医薬的に許容可能な塩を、他の抗ウイルス剤と組み合せて投与することを含む方法が提供される。
本発明の第７の態様においては、ＨＣＶ感染を治療又は予防するための医薬組成物であって、有効量の本発明の式Ｉの化合物、又はそれらの医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能なキャリヤを含む組成物が提供される。
更に具体的な態様によれば、本発明の医薬組成物は、治療的に有効量の１又は２以上の抗ウイルス剤を含む。抗ウイルス剤の例としては、リバビリン及びアマンタジンが挙げられる。
更に具体的な態様によれば、本発明の医薬組成物は、他の抗ＨＣＶ剤を抗ウイルス剤として含む。
より具体的な態様によれば、本発明の医薬組成物は、更なる免疫調整剤を他の抗ＨＣＶ剤として含む。更なる免疫調整剤の例としては、α−、β−、δ−、γ−、タウ−及びω−インターフェロンが挙げられるが、これらに制限される訳ではない。
別のより具体的な態様によれば、本発明の医薬組成物は、ＨＣＶポリメラーゼのほかの抑制剤を他の抗ＨＣＶ剤として含む。
別のより具体的な態様によれば、本発明の医薬組成物は、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの抑制剤を他の抗ＨＣＶ剤として含む。
更に別のより具体的な態様によれば、本発明の医薬組成物は、ＨＣＶライフサイクルにおける別のターゲットを他の抗ＨＣＶ剤として含む。そのような他のターゲットの例は、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ２／３プロテアーゼ又はＨＣＶ  ＩＲＥＳである。
本発明の第８の態様においては、フラビ・ウイルス科のウイルス感染、好ましくはＨＣＶ感染の治療及び／又は予防用医薬を製造するための、本発明の式Ｉの化合物、又はそれらの医薬的に許容可能な塩の使用が提供される。
【００１１】
発明の詳細な記載
定義
他に記載のない限り以下の定義が適用される：
本願明細書に使用されるような用語（Ｃ1-n）アルキル又はＣ1-nアルキル（式中、ｎは、整数である）は、単独又は他の基との組み合わせのいずれかで、１〜ｎ個の炭素原子をそれぞれ含む脂環式直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味することが意図される。そのような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、ｎ−ペンチルなどが挙げられる。以下のおいては、用語Ｍｅは、メチル基を示す。
アルキル基がハロゲンで置換される場合、それは、好ましくは、フッ素でモノ−、ジ−又はトリ置換され又は塩素又は臭素でモノ置換されている。フッ素でトリ置換されている好ましいアルキル基は、末端ＣＦ3基を有する。
本願明細書において使用されるような用語（Ｃ2-n）アルケニル（式中、ｎは、整数である）は、単独又は他の気との組み合わせのいずれかで、２〜ｎ個の炭素原子を含む不飽和の、脂環式直鎖アルケニル基を意味することが意図されており、その炭素原子の少なくとも２つは、互いに、二重結合により結合している。そのような基の例は、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニルなどである。
【００１２】
本願明細書において使用されるような用語（Ｃ2-n）アルキニル（式中、ｎは、整数である）は、単独又は他の基との組み合わせでのいずれかで、２〜ｎ個の炭素原子を含む不飽和の、脂環式直鎖アルキニル基を意味することが意図されており、その炭素原子の少なくとも２つは、互いに、三重結合により結合している。そのような基の例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニルなどである。
本願明細書において使用されるような用語（Ｃ3-n）シクロアルキル（式中、ｎは、整数である）は、単独又は他の基との組み合わせでのいずれかで、３〜ｎ個の炭素原子を含むシクロアルキル基を意味し、及びシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
本願明細書において使用されるような用語（Ｃ5-n）シクロアルケニル（式中、ｎは、整数である）は、単独又は他の基との組み合わせでのいずれかで、５〜ｎ個の炭素原子を含む不飽和脂環式基を意味する。例は、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルである。
本願明細書において使用されるような用語（Ｃ1-n）アルキル−（Ｃ3-m）シクロアルキル（式中、ｎ及びｍは、整数である）は、単独で又は他の基との組み合わせでのいずれかで、それに、３〜ｍ個の炭素原子を含むシクロアルキル基が共有結合している１〜ｎ個のＣ原子を有する分枝又は直鎖アルキル基を意味する。好ましくは、アルキル基は、直鎖であり、及びシクロアルキル基は、その末端Ｃ原子に結合している。（Ｃ1-3）アルキル−（Ｃ3-6）シクロアルキルの例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロブチルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、３−シクロプロピルプロピル、３−シクロブチルプロピル、３−シクロペンチルプロピル、３−シクロヘキシルプロピルなどが挙げられる。
【００１３】
本願明細書において使用されるような用語アルキル−アリール、アルキル−ＨＣｙ、アルキル−Ｈｅｔアリール、アルキル−Ｈｅｔなどは、アリール、ＨＣｙ、Ｈｅｔアリール、Ｈｅｔ基がそれぞれ結合するアルキル基を意味する。（Ｃ1-3）アルキル−アリールの例は、ベンジル（フェニルメチル）、フェニルエチル及びフェニルプロピルである。
本願明細書において使用されるような用語“カルボキシ保護基”（ＣＰＧ）は、合成変換の間に使用され得る保護基を定義し、及びGreene, “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, New York (1981) and “The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology”, Vol. 3, Academic Press, New York (1981)に記載されている。
カルボキシル基は、通常、開裂してカルボン酸を提供しうるエステルとして保護される。使用され得る保護基としては、１）アルキルエステル、例えばメチル、トリメチルシリルエチル及びｔ−ブチル、２）アラルキルエステル、例えばベンジル及び置換ベンジル、又は３）マイルドな塩基処理又はマイルドな還元手段により開裂し得るエステル、例えばトリクロロエチル及びフェニルアシルエステルが挙げられる。
本願明細書において使用されるような用語“アリール”は、単独で、又は他の基との組み合わせでのいずれかで、６−又は１０−員のアリール、即ち、６又は１０個の炭素原子を含む芳香族基、例えばフェニル、１−ナフチル又は２−ナフチルを意味する。アリールの最も好ましい意味は、フェニルである。
【００１４】
本願明細書において使用されるような用語ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ又はＮを意味する。
本願明細書において使用されるような用語“ヘテロサイクル”は、単独で又は他の基との組み合わせでのいずれかで、窒素、酸素及び硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５−、６−又は７−員の飽和又は不飽和（芳香族を含む）ヘテロサイクルから水素を除去することにより誘導される１価の基を意味する。そのようなヘテロサイクルの例としては、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チアゾリジン、ピロール、チオフェン、ヒダントイン、ジアゼピン、１Ｈ−イミダゾール、イソキサゾール、チアゾール、テトラゾール、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン、１，４−ジオキサン、４−モルホリン、４−チオモルホリン、ピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシド又はピリミジン、又は以下のヘテロサイクル：
【化２】
0004460570.tif 000003
が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００１５】
本願明細書において使用されるような用語“９−又は１０−員のヘテロビサイクル(heterobicycle)”又は“ヘテロビサイクル”は、単独で又は他の基との組み合わせでのいずれかで、１又は２以上の他の環（ヘテロサイクル又は他の環）に融合した上記で定義されるようなヘテロサイクルを意味する。そのようなヘテロビサイクルの例としては、インドール、ベンズイミダゾール、チアゾロ［４，５−ｂ］−ピリジン、キノリン又はクマリン又は以下のもの：
【化３】
0004460570.tif 000004
が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
本願明細書において使用されるような用語“Ｈｅｔ”は、特に記載のない限り、飽和、不飽和又は芳香族であってもよい、Ｏ、Ｎ及びＳより選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４−、５−、６−又は７−員のヘテロ環、又は飽和、不飽和又は芳香族であってもよい、可能な限りＯ、Ｎ及びＳより選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８−、９−、１０−又は１１−員のヘテロ二環を定義する。
【００１６】
本願明細書において使用されるような用語“ＨＣｙ”は、他に記載のない限り、Ｏ、Ｎ及びＳより選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、飽和又は不飽和の４−、５−、６−又は７−員の単環ヘテロ環を定義する。
本願明細書において使用されるような用語“Ｈｅｔアリール”は、Ｏ、Ｎ及びＳより選択される１又は２個のヘテロ原子を有する、芳香族５−又は６−員の単環ヘテロ環、又はＯ、Ｎ及びＳより選択される１〜４個のヘテロ原子を有する９−又は１０−員の芳香族ヘテロ二環(heterobicycle)を定義する。
本願明細書において使用されるような用語“ハロ”は、ハロゲン原子を意味し、及びフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
本願明細書において使用されるような用語“ＯＨ”は、ヒドロキシル基を意味する。ヒドロキシル基は、官能基同等物により置換されていてもよいことが当該技術分野における当業者によく知られている。本発明により意図されるそのような官能基同等物の例としては、エーテル、スルフヒドリル、及び第１級、第２級又は第３級アミンが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
本願明細書において使用されるような用語“ＳＨ”は、スルフヒドリル基を意味する。“ＳＨ”又は“ＳＲ”基が存在する場合、それは、また、他の適切な酸化状態、例えばＳＯＲ、ＳＯ2Ｒ又はＳＯ3Ｒにより置換されていてもよいことが本発明の範囲内である。
【００１７】
用語“置換された”は、１より多くの基、例えばＣ1-6アルキル−アリール又はＣ1-6アルキル−Ｈｅｔに関連して適用される場合、そのような置換は、両方の基に適用され、即ちアルキル及びアリール又はＨｅｔ基の両方が、定義される置換基で置換され得る。
本願明細書において使用されるような用語“ＣＯＯＨ”は、カルボン酸基を意味する。カルボン酸基は、官能基同等物により置換されていてもよいことが当該技術分野における当業者によく知られている。本発明により意図されるそのような官能基同等物の例としては、エステル、アミド、イミド、ボロン酸、テトラゾール、トリアゾール、Ｎ−アシルスルホニルジアミド（ＲＣＯＮＨＳＯ2ＮＲ2）、及びアシルスルホンアミド（ＲＣＯＮＨＳＯ2Ｒ）が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
本願明細書において使用されるような用語“官能基同等物”は、同様の電子的特性、混成特性又は結合特性を有する他の要素により置換可能な要素又は置換されたそれらの誘導体を意味することが意図される。
本願明細書において使用されるような“金属触媒”は、クロスカップリング反応において使用するための金属、例えばパラジウム（０）又はパラジウム（２）を意味することが意図される。そのようなパラジウム触媒の例としては、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、ＰｄＣｌ2などが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。クロスカップリング反応を触媒し得る代替金属としては、Ｎｉ、Ｒｈ、Ｒｕ及びＩｒなどの複合体、例えば：Ｎｉ（ａｃａｃ）2、Ｎｉ（ＯＡｃ）2、又はＮｉＣｌ2が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００１８】
用語“検知可能なラベル”は、ポリメラーゼに又は本発明の化合物に結合可能ないずれかの基を意味し、化合物がポリメラーゼターゲットに関連する場合、そのようなラベルにより、検知、測定及び定量化可能な化合物の直接的又は間接的な確認が可能となる。そのようなラベルの例は、蛍光ラベル、化学発光ラベル、比色分析ラベル、酵素マーカー、放射性同位体及び親和性タッグ、例えばビオチンを含むが、これらに限定されないことが意図される。そのようなラベルは、よく知られる方法により化合物に又はポリメラーゼに結合する。
用語“親和性タッグ(affinity tag)”は、レセプターに対するその強い親和性が使用されて、溶液からリガンドが結合した構成要素を抽出するリガンド（ポリメラーゼに又は本発明の化合物に結合する）を意味する。そのようなリガンドの例としては、ビオチン又はその誘導体、ヒスチジンポリペプチド、ポリアルギニン、アミロース糖成分又は特定の抗体により認識可能な、定義されるエピトープが挙げられる。そのような親和性タッグは、よく知られる方法により、化合物に又はポリメラーゼに結合する。
用語“光反応性基”は、光による活性化の際に、不活性基から反応性種、例えばフリーラジカルへとなる基を意味する。そのような基の例としては、ベンゾフェノン、アジドなどが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
用語“それらの塩”は、本発明の化合物の酸及び／又は塩基付加塩；好ましくは医薬的に許容可能なそれらの塩を意味する。
【００１９】
用語“医薬的に許容可能な塩”は、正当な利益／危険比に相応の、一般には、水又は油溶解性又は分散性で、及びそれらの意図される使用に有効な、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしにヒト及び下等動物の組織に接触して使用するのに、サウンドメディカルジャッジメントの範囲内において適する式（Ｉ）の化合物の塩を意味する。その用語は、医薬的に許容可能な酸付加塩及び医薬的に許容可能な塩基付加塩を含む。適切な塩のリストは、例えば、S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19にみられ、その全内容は参考文献として本願明細書に組み込まれるものとする。
用語“医薬的に許容可能な酸付加塩”は、遊離塩基の生物学的効果及び特性を保持し及び他の望ましくない又は生物学的ではない以下のものより形成される塩を意味する：無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸など、及び有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、酪酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、経皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミスルフィック酸(hemisulfic acid)、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸（イセチオン酸）、乳酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモン酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、２−フェニルプロピオン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸など。
【００２０】
用語“医薬的に許容可能な塩基付加塩”は、遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し及び他の望ましくない又は生物学的ではない以下のものより形成される塩を意味する：無機塩基、例えばアンモニア又は、アンモニウム又は金属カチオン、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどの水酸化物、カーボネート、又はビカーボネート。特に好ましいものは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。医薬的に許容可能な有機無毒塩基より誘導される塩としては、以下のものの塩が挙げられる：第１級、第２級及び第３級、第４級アミン化合物、天然発生置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン(hydrabamine)、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂など。特に好ましい有機無毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
【００２１】
本願明細書において使用されるような用語“抗ウイルス剤”は、哺乳類においてウイルスの形成及び／又は複製を抑制するのに効果的である薬剤（化合物又は生物学的なもの）を意味する。これは、哺乳類においてウイルスの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスメカニズムを妨害する薬剤を含む。抗ウイルス剤としては、例えば、リバビリン、アマンタジン、ＶＸ−４９７（メリメボジブ(merimepodib)、ベルテックス(Vertex)ファーマシューティカルズ）、ＶＸ−４９８（ベルテックスファーマシューティカルズ）、レボビリン(Levovirin)、ビラミジン(Viramidine)、セプレン(Ceplene)(マキシマミン(Maxamine))、ＸＴＬ−００１及びＸＴＬ−００２（ＸＴＬバイオファーマシューティカルズ）が挙げられる。
本願明細書において使用されるような用語“他の抗ＨＣＶ剤”は、疾患のＣ型肝炎関連症状の進行を低下又は防止するのに効果的な薬剤を意味する。そのような薬剤は、免疫調節剤、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの抑制剤、ＨＣＶポリメラーゼの他の抑制剤又はＨＣＶライフサイクルにおける他のターゲットの抑制剤より選択され得る。
本願明細書において使用されるような用語“免疫調整剤”は、哺乳類において免疫系応答を強化又は増強するのに効果的な薬剤（化合物又は生物学的なもの）を意味する。免疫調整剤としては、例えば、クラスＩインターフェロン（例えば、α−、β−、δ−及びオメガインターフェロン、タウ−インターフェロン、コンセンサスインターフェロン及びアシアロインターフェロン）、クラスＩＩインターフェロン（例えば、γ−インターフェロン）及びペジレート化(pegylated)インターフェロンが挙げられる。
【００２２】
本願明細書において使用されるような用語“ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの抑制剤”は、哺乳類においてＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの機能を抑制するのに効果的な薬剤（化合物又は生物学的なもの）を意味する。ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの抑制剤としては、例えば、WO 99/07733、WO 99/07734、WO 00/09558、WO 00/09543、WO 00/59929又はWO 02/060926に記載される化合物、ＢＩＬＮ２０６１として同定されるベーリンガーインゲルヘイム臨床候補及びＶＸ−９５０として同定されるベルテックス前開発候補が挙げられる。特に、WO 02/060926における２２４〜２２６頁の表に開示された化合物＃２、３、５、６、８、１０、１１、１８、１９、２９、３０、３１、３２、３３、３７、３８、５５、５９、７１、９１、１０３、１０４、１０５、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１２０、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６及び１２７を、本発明の化合物と組み合せて使用することができる。
本願明細書において使用されるような用語“ＨＣＶポリメラーゼの他の抑制剤”は、哺乳類においてＨＣＶポリメラーゼの機能を抑制するのに効果的な薬剤（化合物又は生物学的なもの）を意味し、それにより、薬剤は、本発明の化合物とは異なる構造を有し、及び好ましくは、本発明の化合物により標的とされるサイトとは異なるＨＣＶポリメラーゼのサイトに結合する。ＨＣＶポリメラーゼの他の抑制剤は、非ヌクレオシド、例えば、WO 03/040112 (Rigel)、WO 02/100846 A1 (Shire)、WO 02/100851 A2 (Shire)、WO 01/85172 A1 (GSK)、WO 02/098424 A1 (GSK)、WO 00/06529 (Merck)、WO 02/06246 A1 (Merck)、EP 1 256 628 A2 (Agouron)に記載されている化合物を含む。更に、ＨＣＶポリメラーゼの他の抑制剤は、また、ヌクレオシド類縁体、例えば、WO 01/90121 A2 (Idenix)、WO 02/069903 A2 (Biocryst Pharmaceuticals Inc.)、WO 02/057287 A2 (Merck/Isis)及びWO 02/057425 A2 (Merck/Isis)に記載された化合物を含む。
【００２３】
本願明細書において使用されるような用語“ＨＣＶライフサイクルにおける保管おターゲットの抑制剤”は、ＨＣＶのＲＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼを抑制する以外に、哺乳類においてＨＣＶの形成及び／又は複製を抑制するのに効果的な薬剤（化合物又は生物学的なもの）を意味する。これは、哺乳類におけるＨＣＶの形成及び／又は複製に必要な宿主又はＨＣＶウイルスメカニズムを妨害する薬剤を含む。ＨＣＶライフサイクルにおける他のターゲットの抑制剤は、例えば、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ２／３プロテアーゼ及びＨＣＶ  ＩＲＥＳより選択されるターゲットを抑制する薬剤を含む。ＨＣＶライフサイクルにおける他のターゲットの抑制剤の具体例は、ＩＳＩＳ１４８０３（ISIS Pharmaceuticals）を含む。
本願明細書において使用されるような用語“ＨＩＶ抑制剤”は、哺乳類においてＨＩＶの形成及び／又は複製を抑制するのに効果的な薬剤（化合物又は生物学的なもの）を意味する。これは、哺乳類においてＨＩＶの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスメカニズムを妨害する薬剤を含む。ＨＩＶ抑制剤は、例えば、ヌクレオシド抑制剤、非ヌクレオシド抑制剤、プロテアーゼ抑制剤、融合抑制剤及びインテグラーゼ抑制剤を含む。
本願明細書において使用されるような用語“ＨＡＶ抑制剤”は、哺乳類においてＨＡＶの形成及び／又は複製を抑制するのに効果的な薬剤（化合物又は生物学的なもの）を意味する。これは、哺乳類においてＨＡＶの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスメカニズムを妨害する薬剤を含む。ＨＡＶ抑制剤は、Ａ型肝炎ワクチン、例えばHavrix（登録商標）(GlaxoSmithKline), VAQTA（登録商標）(Merck)及びAvaxim（登録商標）(Aventis Pasteur)を含む。
【００２４】
本願明細書において使用されるような用語“ＨＢＶ抑制剤”は、哺乳類においてＨＩＶの形成及び／又は複製を抑制するのに効果的な薬剤（化合物又は生物学的なもの）を意味する。これは、哺乳類においてＨＩＶの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスメカニズムを妨害する薬剤を含む。ＨＢＶ抑制剤は、例えば、ＨＢＶウイルスＤＮＡポリメラーゼ又はＨＢＶワクチンを抑制する薬剤を含む。ＨＢＶ抑制剤の具体例としては、Lamivudine (Epivir-HBV（登録商標）)、Adefovir Dipivoxil、Entecavir、FTC (Coviracil（登録商標）)、DAPD (DXG)、L-FMAU (Clevudine（登録商標）)、AM365 (Amrad)、Ldt (Telbivudine)、monoval-LdC (Valtorcitabine)、ACH-126,443 (L-Fd4C) (Achillion)、MCC478 (Eli Lilly)、Racivir (RCV)、Fluoro-L and D nucleosides、Robustaflavone、ICN 2001-3 (ICN)、Bam 205 (Novelos)、XTL-001 (XTL)、Imino-Sugars (Nonyl-DNJ) (Synergy)、HepBzyme;及び免疫調整剤生成物例えば: interferon alpha 2b、HE2000 (Hollis-Eden)、Theradigm (Epimmune)、EHT899 (Enzo Biochem)、Thymosin alpha-1 (Zadaxin（登録商標）)、HBV DNA vaccine (PowderJect)、HBV DNA vaccine (Jefferon Center)、HBV antigen (OraGen)、BayHep B（登録商標）(Bayer)、Nabi-HB（登録商標）(Nabi)及びAnti-hepatitis B (Cangene); 及びＨＢＶワクチン生成物例えば以下のもの：Engerix B、Recombivax HB、GenHevac B、Hepacare、Bio-Hep B、TwinRix、Comvax、Hexavacが挙げられる。
【００２５】
本願明細書において使用されるような用語“クラスＩインターフェロン”は、全てレセプタータイプＩに結合するインターフェロンの群より選択されるインターフェロンを意味する。これは、天然的に及び合成的にの両方で生成されるクラスＩのインターフェロンを含む。クラスＩインターフェロンの例としては、α−、β−、δ−、オメガインターフェロン、タウ−インターフェロン、コンセンサスインターフェロン、アシアロインターフェロンが挙げられる。
本願明細書において使用されるような用語“クラスＩＩインターフェロン”は、全てレセプタータイプＩＩに結合するインターフェロンの群より選択されるインターフェロンを意味する。クラスＩＩインターフェロンの例としては、γ−インターフェロンが挙げられる。
これらの薬剤のいくつかの具体的に好ましい例を以下に記載する：
・抗ウイウル剤：リバビリン及びアマンタジン；
・免疫調整剤：クラスＩインターフェロン、クラスＩＩインターフェロン及びペジレート化インターフェロン；
・ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ抑制剤；
・ＨＣＶポリメラーゼの他の抑制剤：ヌクレオシド及び非ヌクレオシド抑制剤；
・ＮＳ３ヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ２／３プロテアーゼ又はインターナルリボソームエントリーサイト（ＩＲＥＳ）より選択されるターゲットを抑制するＨＣＶライフサイクルにおける他のターゲットの抑制剤；
・ＨＩＶ抑制剤：ヌクレオシド抑制剤、非ヌクレオシド抑制剤、プロテアーゼ抑制剤、融合抑制剤及びインテグラーゼ抑制剤；又は
・ＨＢＶ抑制剤：ウイルスＤＮＡポリメラーゼを抑制し又はＨＢＶワクチンである薬剤。
【００２６】
上述したように、組み合わせ治療が意図され、その中においては、式（Ｉ）の化合物又はそれらの医薬的に許容可能な塩を、抗ウイルス剤、免疫調整剤、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの抑制剤、ＨＣＶポリメラーゼの他の抑制剤、ＨＣＶライフサイクルにおける他のターゲットの抑制剤、ＨＩＶ抑制剤、ＨＡＶ抑制剤及びＨＢＶ抑制剤より選択される少なくとも１つの付加的な薬剤と共投与される。そのような薬剤の例は、上記定義のセクションにおいて記載される。これらの付加的な薬剤は、本発明の化合物と組み合せて、単一の医薬投与形態を生成することができる。あるいはまた、これらの付加的な薬剤を、別々に、患者に対して、複数投与形態の一部として、例えばキットを用いて投与することができる。そのような付加的な薬剤は、式（Ｉ）の化合物又はそれらの医薬的に許容可能な塩の投与の前、それと同時、又はその後に投与することができる。
本願明細書において使用されるような用語“治療”は、Ｃ型肝炎の症状を軽減又は除去する又は患者におけるウイルス量を低減するための、本発明の化合物又は組成物の投与を意味する。
本願明細書において使用されるような用語“防止”は、個体のウイルスへの暴露後であるが、疾患の症状が現れる前、及び／又は血液中におけるウイルスの検知前の、本発明の化合物又は組成物の投与を意味する。
以下の記号----及び／＼／＼／＼は、サブフォーミュラにおいて同義的に、結合を示すために、又はスピロ環基のケースにおいては、定義される分子の残部に結合する原子を示すために使用される。
【００２７】
本願明細書において使用されるような、環の中心から出て置換基Ｒへ結合する記号、例えば、
【化４】
0004460570.tif 000005
は、置換基Ｒが、特に記載のない限り、別の方法でハロゲン原子により置換されているであろう環上における任意の自由な位置に結合していてもよいことを意味する。
【００２８】
好ましい態様
他に記載のない限り、全ての基、置換基及びインデックスなど、例えば、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2h、Ｒ3、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ21、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ35、Ｒ60、Ｒ111、Ｒ112、Ｒ117、Ｒ150、Ｒ160、Ｒ161、Ｒ162、Ｒ163、ＲO、ＲC、ＲN1、ＲN2、ＲN3、ＲN4、Ａ、Ｂ、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4、Ｙ1、Ｚ、ＨＣｙ、及びＨｅｔは、前述又は後述で定義する定義を有する。以下においては、本発明の好ましい態様、基、置換基及びインデックスを記載する。
本発明の第１の態様の好ましい実施態様においては、式Ｉにより表される化合物の異性体、光学異性体、ジアステレオ異性体又は互変体、又はそれらの塩が提供される：
【化５】
0004460570.tif 000006
【００２９】
（式中、-----は、単結合又は二重結合のいずれかを表し；
Ｂは、−Ｎ−であり、及びＡが、ＣＲ1又は＝Ｎ−であり；又は
Ｂは、＝Ｃ−であり、及びＡが、Ｏ、Ｓ又はＮＲ1であり；
Ｒ1は、Ｈ、場合により以下のもので置換されていてもよい（Ｃ1-6）アルキルからなる群より選択され：ハロゲン、ＯＲ11、ＳＲ11又はＮ（Ｒ12）2（式中、Ｒ11及び各Ｒ12は、独立して、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ1-6）アルキル−（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ1-6）アルキル−アリール又は（Ｃ1-6）アルキル−Ｈｅｔであり、該アリール又はＨｅｔは、場合により、Ｒ160で置換されていてもよく；又は両Ｒ12は、互いに共有結合し及び窒素に対してそれらの両方が結合して、５、６又は７員の飽和ヘテロ環を形成する）；
基−Ｃ（＝Ｙ1）−Ｚは、Ｍ2又はＭ3のいずれかに共有結合し、
Ｍ1は、ＣＲ4aであり、
Ｍ2及びＭ3の１つは、ＣＲ5であり、
Ｍ4は、ＣＲ4bであり、
及びまた、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3及びＭ4より選択される基の１又は２は、また、Ｎであってもよく、但し、−Ｃ（＝Ｙ1）−Ｚが結合する基Ｍ2又はＭ3は、Ｃ−原子であり、
Ｙ1は、Ｏ又はＳであり；
Ｚは、ＮＲN2−ＳＯ2−ＲC（式中、ＲCは、場合により、Ｒ60で置換されていてもよい）として定義され；
【００３０】
Ｒ2は、ハロゲン又はＲ21（式中、Ｒ21は、アリール又はＨｅｔであり、該Ｒ21は、場合により、Ｒ150で置換されていてもよい）より選択され；
Ｒ3は、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ1-3）アルキル−（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ5-7）シクロアルケニル、（Ｃ1-3）アルキル−（Ｃ5-7）シクロアルケニル、（Ｃ6-10）ビシクロアルキル、（Ｃ1-3）アルキル−（Ｃ6-10）ビシクロアルキル、（Ｃ6-10）ビシクロアルケニル、（Ｃ1-3）アルキル−（Ｃ6-10）ビシクロアルケニル、ＨＣｙ又は（Ｃ1-3）アルキル−ＨＣｙより選択され（式中、ＨＣｙは、Ｏ、Ｓ及びＮより選択される１〜３のヘテロ原子を有する飽和又は不飽和の４〜７員のヘテロ環基であり；該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、ＨＣｙ及びアルキル−ＨＣｙは、場合により、以下のａ）〜ｄ）より選択される１〜４の置換基で置換されていてもよい：
ａ）ハロゲン；
ｂ）場合により以下のもので置換されていてもよい（Ｃ1-6）アルキル：
−ＯＲ31又はＳＲ31（式中、Ｒ31は、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル又は（Ｃ1-3）アルキル−（Ｃ3-7）シクロアルキルである）；又は
−Ｎ（Ｒ32）2（式中、各Ｒ32は、独立して、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル又は（Ｃ1-3）アルキル−（Ｃ3-7）シクロアルキルであり；又は両Ｒ32は、互いに共有結合し及び窒素に対してそれらが結合して、５、６又は７員の飽和ヘテロ環を形成する）；
ｃ）ＯＲ33又はＳＲ33（式中、Ｒ33は、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル又は（Ｃ1-3）アルキル−（Ｃ3-7）シクロアルキルである）；
ｄ）Ｎ（Ｒ35）2（式中、各Ｒ35は、独立して、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル又は（Ｃ1-3）アルキル−（Ｃ3-7）シクロアルキルであり；又は両Ｒ35は、互いに共有結合し及び窒素に対してそれらが結合して、５、６又は７員の飽和ヘテロ環を形成する）；
【００３１】
Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5の各々は、独立して、Ｈであり又はＲ150として定義され；
Ｒ60は、独立して、以下のものより選択される１〜４の置換基として定義され：
−ハロゲンより選択される１〜３の置換基；
−ＯＰＯ3Ｈ、ＮＯ2、シアノ、アジド、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ1-6）アルキル又はＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＯ（Ｃ1-6）アルキル、ＳＯ3Ｈより選択される各置換基の１つ；及び
−以下のａ）〜ｌ）より選択される１〜３の置換基；
ａ）場合により、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１又は２のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ3-7スピロシクロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ1-6）アルキル；（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ2-8）アルキニル、（Ｃ1-6）アルキル−（Ｃ3-7）シクロアルキル（それらの全ては、場合により、Ｒ150で置換されていてもよい）；
ｂ）ＯＲO；
ｃ）ＯＣ（Ｏ）ＲO；
ｄ）ＳＲO、ＳＯ2ＲC、ＳＯ2Ｎ（ＲN2）ＲN1、ＳＯ2Ｎ（ＲN2）Ｃ（Ｏ）ＲC又はＣＯＮＲN2ＳＯ2ＲC；
ｅ）Ｎ（ＲN2）ＲN1、Ｎ（ＲN2）ＣＯＯＲC又はＮ（ＲN2）ＳＯ2ＲC；
ｆ）Ｎ（ＲN2）ＣＯＲC；
ｇ）Ｎ（ＲN3）ＣＯＮ（ＲN2）ＲN1；
ｈ）Ｎ（ＲN3）ＣＯＣＯＲC、Ｎ（ＲN3）ＣＯＣＯＯＲO又はＮ（ＲN3）ＣＯＣＯＮ（ＲN2）ＲN1；
ｉ）ＣＯＲO；
ｊ）ＣＯＯＲO；
ｋ）ＣＯＮ（ＲN2）ＲN1；
ｌ）アリール、Ｈｅｔ、（Ｃ1-4）アルキル−アリール又は（Ｃ1-4）アルキル−Ｈｅｔ（それらの全ては、場合により、Ｒ150で置換されていてもよい）；
式中、該ＲN1、ＲC及び／又はＲOは、場合により、定義されるようなＲ150で置換されていてもよく、
【００３２】
Ｒ150は、独立して、以下のものより選択される１〜４の置換基として定義され：
−ハロゲンより選択される１〜３の置換基；
−ＯＰＯ3Ｈ、ＮＯ2、シアノ、アジド、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ1-6）アルキル又はＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＯ（Ｃ1-6）アルキルより選択される各置換基の１つ；及び
−以下のａ）〜ｋ）より選択される１〜３の置換基：
ａ）場合により、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１又は２のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ3-7スピロシクロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ1-6）アルキル；（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ2-8）アルキニル、（Ｃ1-3）アルキル−（Ｃ3-7）シクロアルキル（それらの全ては、場合により、Ｒ160で置換されていてもよい）；
ｂ）ＯＲO；
ｃ）ＯＣ（Ｏ）ＲO；
ｄ）ＳＲO、ＳＯ2ＲC、ＳＯ2Ｎ（ＲN2）ＲN1又はＳＯ2Ｎ（ＲN2）Ｃ（Ｏ）ＲC；
ｅ）Ｎ（ＲN2）ＲN1、Ｎ（ＲN2）ＣＯＯＲC又はＮ（ＲN2）ＳＯ2ＲC；
ｆ）Ｎ（ＲN2）ＣＯＲC；
ｇ）Ｎ（ＲN3）ＣＯＮ（ＲN2）ＲN1；
ｈ）Ｎ（ＲN3）ＣＯＣＯＲC、Ｎ（ＲN3）ＣＯＣＯＯＲO又はＮ（ＲN3）ＣＯＣＯＮ（ＲN2）ＲN1（式中、ＲN1は、定義されるようなものであり又はＯＨ、Ｏアルキルである）；
ｉ）ＣＯＲO；
ｊ）ＣＯＯＲO；
ｋ）テトラゾール又はＣＯＮ（ＲN2）ＲN1；
式中、該ＲN1、ＲC及び／又はＲOは、場合により、定義されるようなＲ160で置換されていてもよく；
【００３３】
Ｒ160は、独立して、以下のものより選択される１、２又は３の置換基として定義され：
−１、２又は３のフッ素置換基；及び
−テトラゾール、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、ニトロ、Ｃ1-4アルキル、ＣＦ3、ＣＯＯＲ161、ＳＯ3Ｈ、ＳＲ161、ＳＯ2Ｒ163、ＯＲ161、Ｎ（Ｒ162）2、ＳＯ2Ｎ（Ｒ162）2、ＳＯ2ＮＲ162ＣＯＲ162、ＮＲ162ＳＯ2Ｒ163、ＮＲ162ＣＯＲ162又はＣＯＮ（Ｒ162）2より選択される各置換基の１つ（式中、Ｒ161、Ｒ163及び各Ｒ162は、独立して、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル又は（Ｃ1-3）アルキル−（Ｃ3-7）シクロアルキルであり；及びＲ161及び各Ｒ162は、各々、独立して、また、Ｈであってもよく；又は両Ｒ162は、互いに共有結合し及び窒素に対してそれらが結合して、５、６又は７員の飽和ヘテロ環を形成する）；
ＲO、ＲCは、独立して、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル、（Ｃ1-4）アルキル−（Ｃ3-6）シクロアルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、アリール、Ｈｅｔ、（Ｃ1-4）アルキル−アリール又は（Ｃ1-4）アルキル−Ｈｅｔとして定義され；  ＲN1は、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ1-4）アルキル−（Ｃ3-6）シクロアルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、アリール、Ｈｅｔ、（Ｃ1-4）アルキル−アリール、（Ｃ1-4）アルキル−Ｈｅｔであり；又は
ＲN2、ＲN3、ＲN4は、独立して、Ｈ、ＣＨ3、（Ｃ2-6アルキル）、（Ｃ3-6）シクロアルキル、（Ｃ1-4）アルキル−（Ｃ3-6）シクロアルキルであり；それらの全ては、場合により、ハロゲン、カルボキシ又はＣ1-6アルコキシカルボニルで置換されていてもよく；及び／又はここで、該アルキル、シクロアルキル又はアルキルシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）及び／又は−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2で置換されていてもよく；及び
ａ）基Ｎ（ＲN2）ＲN1の場合の置換基ＲN2及びＲN1；又は
ｂ）基ＮＲN3−Ｎ（ＲN2）ＲN1の場合の置換基ＲN3及びＲN1又はＲN2及びＲN1；は、互いに共有結合して、４−、５−、６−又は７−員の飽和又は不飽和のＮ含有ヘテロ環又は８−、９−、１０−又は１１−員のＮ含有ヘテロ二環を形成してもよく、各々は、場合により、更に、Ｏ、Ｎ及びＳより選択される１〜３のヘテロ原子を有していてもよく、該ヘテロ環又はヘテロ二環は、場合により、定義されるように置換されていてもよく；
ここで、Ｈｅｔは、Ｏ、Ｎ及びＳより選択される１〜４のヘテロ原子を有する４−、５−、６−又は７−員のヘテロ環、又はＯ、Ｎ及びＳより選択される１〜５のヘテロ原子を有する８−、９−、１０−又は１１−員のヘテロ二環として定義される）。
【００３４】
コア：
本発明は、式Ｉａ及びＩｂ：
【化６】
0004460570.tif 000007
の化合物を含む。
【００３５】
更に、本発明は、式Ｉ．１〜Ｉ．５：
【化７】
0004460570.tif 000008
の化合物を含む。
好ましくは、基Ｍ1及びＭ4は、ＣＲ4a及びＣＲ4bのそれぞれである。基−Ｃ（＝Ｙ1）−Ｚが共有結合するＭ2及びＭ3の１つの基は、好ましくはＣであり、Ｍ3及びＭ2の他方の基は、好ましくはＣＲ5である。
【００３６】
従って、以下の式により記載される化合物が好ましい：
【化８】
0004460570.tif 000009
（式中、融合されるフェニル環は、Ｒ150で、モノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよく、好ましくはモノ−又はジ−置換されている）。
【００３７】
前述の式の最も好ましい化合物は、以下の式により表される：
【化９】
0004460570.tif 000010
（式中、融合されるフェニル環は、Ｒ150で、モノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよく、好ましくはモノ−又はジ−置換されている）。
【００３８】
更に、以下の式により定義される化合物もまた本発明に属する。
【化１０】
0004460570.tif 000011
【００３９】
更に、以下の式により定義される化合物もまた本発明に属する。
【化１１】
0004460570.tif 000012
【００４０】
Ｒ1：
本発明の好ましい実施態様によれば、Ｒ1は、Ｈ及び（Ｃ1-6）アルキルからなる、特に、Ｈ、ＣＨ3、エチル及びイソブチルからなる群より選択される。最も好ましくは、Ｒ1は、Ｈ又はメチルであり、特にはメチルである。
Ｙ1：
Ｙ1の好ましい定義は、Ｏである。
Ｚ：
好ましい実施態様によれば、Ｚは、ＮＲN3−ＳＯ2−Ｎ（ＲN2）ＲN1として定義され、式中、ＲN1、ＲN2及びＲN3は、前述で定義したものであり及びＲN1又はＲN1及びＲN2で形成されるヘテロ環は、場合により、Ｒ60で置換されていてもよい。
第２の好ましい実施態様によれば、Ｚは、ＮＲN2−ＳＯ2−ＲC（式中、ＲC及びＲN2は、前述に定義するものであり及びＲCは、場合により、Ｒ60で置換されていてもよい）。最も好ましくは、Ｚは、ＮＲN2−ＳＯ2−ＲCとして定義され、式中、ＲN2及びＲCは、以下に定義するものである：
ＲN2は、Ｈ、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル又は（Ｃ1-3）アルキル−（Ｃ3-6）シクロアルキル；特にはＨ又はメチル；最も好ましくはＨであり；及び
ＲCは、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル、（Ｃ1-3）アルキル−（Ｃ3-6）シクロアルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、フェニル、ナフチル、Ｈｅｔ、（Ｃ1-3）アルキル−フェニル、（Ｃ1-3）アルキル−ナフチル、（Ｃ1-3）アルキル−Ｈｅｔ（式中、該アルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、アルケニル、フェニル、ナフチル、Ｈｅｔ、アルキル−フェニル、アルキル−ナフチル、又はアルキル−Ｈｅｔは、全て、場合により、Ｒ60より選択される；好ましくはＲ150より選択される１〜４の置換基で置換されていてもよい）である。
【００４１】
この実施態様においては、好ましいＲCの定義は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンチオモルホリン、ピペラジン、フェニル、ナフチル、ベンジル、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ジアゼピン、アゼピン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、プリン、プテリジン、
【化１２】
0004460570.tif 000013
（それらの全ては、場合により、Ｒ60より選択される；好ましくはＲ150より選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい）である。それらの最も好ましい置換基は、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ1-3）アルキル、Ｏ（Ｃ1-3）アルキル、カルボキシ、ＣＯＯ（Ｃ1-3）アルキル、ＮＨＣＯ（Ｃ1-3）アルキル（式中、アルキル基は、ハロゲンにより置換されていてもよい）である。
【００４２】
Ｒ2：
好ましくは、Ｒ2は、Ｒ21であり、式中、Ｒ21は、フェニル又は以下の式からなる群より選択されるＨｅｔである：
【化１３】
0004460570.tif 000014
（該Ｒ21は、Ｒ150で置換されていても置換されていなくてもよい）。
【００４３】
Ｒ2の最も好ましい定義は、
【化１４】
0004460570.tif 000015
（それらの全ては、定義されるように置換されていても置換されていなくてもよい）である。
【００４４】
上記で定義されるようなＲ2が置換されている場合、それは、好ましくは、以下のものより選択される１、２又は３の置換基で置換されている：
−ハロゲンより選択される１〜３の置換基；
−ＮＯ2、シアノ、アジドより選択される各置換基の１つ；及び
−以下のａ）、ｂ）、ｃ）及びｅ）より選択される１〜２の置換基：
ａ）（Ｃ1-4）アルキル又は（Ｃ1-4）アルコキシ（双方とも、場合により、ＯＨ、Ｏ（Ｃ1-4）アルキル、ＳＯ2（Ｃ1-4）アルキル、１〜３のハロゲン原子、アミノ、ＮＨ（ＣＨ3）又はＮ（ＣＨ3）2で置換されていてもよい）；
ｂ）ＮＲ111Ｒ112（両Ｒ111及びＲ112は、独立して、Ｈ、（Ｃ1-4）アルキルであり、又はＲ112は、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ1-3）アルキル（Ｃ3-7）シクロアルキル、フェニル、ベンジルであり；又は両Ｒ111及びＲ112は、互いに共有結合し及び窒素に対してそれらが結合して、窒素含有ヘテロ環を形成し、該アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、フェニル及びベンジルの各々は、場合により、ハロゲン又は：−ＯＲ2h又はＮ（Ｒ2h）2（式中、各Ｒ2hは、独立して、Ｈ、（Ｃ1-4）アルキルであり、又は両Ｒ2hは、互いに共有結合し及び窒素に対してそれらが結合して、窒素含有ヘテロ環を形成する）で置換されていてもよい）
ｃ）ＮＨＣＯＲ117（式中、Ｒ117は、（Ｃ1-4）アルキル、Ｏ（Ｃ1-4）アルキル又はＯ（Ｃ3-7）シクロアルキルである）及び
ｅ）ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1-4）アルキル）、ＣＯＮ（（Ｃ1-4）アルキル）2）。
【００４５】
Ｒ2の最も好ましい置換基は、以下のものより選択される：
−フッ素より選択される１又は２の置換基；
−塩素、臭素、ＮＯ2、シアノより選択される各置換基の１つ；及び
−以下のａ）、ｂ）、ｃ）及びｅ）より選択される１又は２の置換基：
ａ）メチル、トリフルオロメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ又はｉ−プロポキシ（式中、該メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びｉ−プロポキシは、場合により、ＯＨ、メトキシ、アミノ、ＮＨ（ＣＨ3）又はＮ（ＣＨ3）2で置換されていてもよい）；
ｂ）ＮＲ111Ｒ112（式中、両Ｒ111及びＲ112は、独立して、Ｈ又はメチルであり、又はＲ112は、フェニル又はベンジルである）；
ｃ）ＮＨＣＯＲ117（Ｒ117は、メチル又はメトキシである）；及び
ｅ）ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（ＣＨ3）、ＣＯＮ（ＣＨ3）2。
【００４６】
Ｒ3：
Ｒ3は、好ましくは、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ5-7）シクロアルケニル、（Ｃ6-10）ビシクロアルキル、（Ｃ6-10）ビシクロアルケニル又はＨＣｙ（前記基は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1-4）アルキル及び／又はＯ−（Ｃ1-4）アルキルで置換されていても置換されていなくてもよく、アルキル基は、フッ素化されていてもよい）より選択される。
最も好ましくは、Ｒ3は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル又は以下のもの：
【化１５】
0004460570.tif 000016
（式中、全ての該環基は、フッ素、（Ｃ1-3）アルキル又はＣＦ3により置換されていても置換されていなくてもよい）より選択される基である。
最も好ましいＲ3の定義は、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【００４７】
Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5：
好ましくは、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5の各々は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ1-4）アルキル、ＣＦ3、（Ｃ1-4）アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ3-7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1-3）アルキル−（Ｃ3-7）シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（Ｃ1-3）アルキル−アリール、−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｏ−（Ｃ1-3）アルキル−Ｈｅｔ、ＮＲN1ＲN2、又はＣＯＲO、ＮＲN2ＣＯＲC、ＣＯＮＲN2ＲN1又はＮＲN3ＣＯＮＲN1ＲN2、特には、ＮＣＯ（Ｃ1-4）アルキル又はＣＯＮＨＲN1、ＮＨＣＯＮＨＲN1であり；式中、ＲC、ＲO、ＲN1、ＲN2、ＲN3は定義するものであり；好ましくはＲC、ＲO及びＲN1は、各々独立して、Ｈ、（Ｃ1-4）アルキル、アリール、（Ｃ1-3）アルキル−アリールであり、アリールは、好ましくは、場合により置換されたフェニルであってもよく；及び好ましくは、ＲN2及びＲN3は、独立して、Ｈ又はメチルであり；全ての該アルキル基（アルコキシを含む）は、フッ素で、モノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよく又は塩素又は臭素で、モノ−置換されていてもよい。
最も好ましい各置換基Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メチル、ＣＦ3、メトキシ、カルボキシ、アミノ、−ＮＭｅ2、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＣＯ−ＮＨＭｅ、−ＣＯ−ＮＭｅ2又は−ＮＨＣＯＮＭｅ2；特には、Ｈ、メチル又はメトキシである。好ましくは、Ｒ4aは、Ｈ又はメチルである。特に好ましくは、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5より選択される置換基の少なくとも２つがＨである。
【００４８】
置換基Ｒ60は、好ましくは、各々、独立して、以下のものより選択される１〜４の置換基として定義される：
−ハロゲンより選択される１〜３の置換基；
−ＮＯ2、シアノ、アジドより選択される各置換基の１つ；
−以下のａ）、ｂ）、ｅ）、ｆ）、ｊ）、ｋ）又はｌ）より選択される１〜３の置換基：
ａ）（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ2-4）アルケニル、（Ｃ2-4）アルキニル、（Ｃ1-3）アルキル−（Ｃ3-7）シクロアルキル（それらの全ては、場合により、Ｒ150で置換されていてもよい）；
ｂ）ＯＲO；
ｅ）Ｎ（ＲN2）ＲN1；
ｆ）Ｎ（ＲN2）ＣＯＲC；
ｊ）ＣＯＯＲO；
ｋ）ＣＯＮ（ＲN2）ＲN1；
ｌ）フェニル、Ｈｅｔ、（Ｃ1-3アルキル）フェニル又は（Ｃ1-3アルキル）Ｈｅｔ（式中、Ｈｅｔは、フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、ピリジニル、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペリジン及びホモピペラジンより選択され、該ＲN1、ＲC及び／又はＲOは、場合により、定義されるようなＲ150で置換されていてもよい）。
【００４９】
Ｒ150：
Ｒ150は、好ましくは、独立して、以下のものより選択される１〜４の置換基として定義される：
−１〜３のフッ素置換基；
−塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ2、シアノ、アジドより選択される各置換基の１つ；及び
−以下のａ）、ｂ）、ｅ）、ｆ）、ｊ）又はｋ）より選択される１〜３の置換基：
ａ）（Ｃ1-3）アルキル、ＣＦ3、（Ｃ3-6）シクロアルキル、（Ｃ1-3）アルキル−（Ｃ3-6）シクロアルキル（それらの全ては、場合により、Ｒ160で置換されていてもよい）；
ｂ）ＯＲO；
ｅ）Ｎ（ＲN2）ＲN1；
ｆ）Ｎ（ＲN2）ＣＯＲC；
ｊ）ＣＯＯＲO；
ｋ）ＣＯＮ（ＲN2）ＲN1（式中、該ＲN1、ＲC及び／又はＲOは、場合により、定義されるようなＲ160で置換されていてもよい）。
【００５０】
Ｒ160：
Ｒ160は、好ましくは、独立して、以下のものより選択される１、２又は３の置換基として定義される：
−１、２又は３のフッ素置換基；及び
−塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣＯＣＨ3、ＮＨＣＯＣＨ3又はＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3及びＣＯＮ（ＣＨ3）2より選択される各置換基の１つ。
ＲO、ＲC：
好ましくは、ＲO、ＲCは、独立して、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル、（Ｃ1-3）アルキル−（Ｃ3-6）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｈｅｔ、（Ｃ1-3）アルキル−Ｈｅｔ（それらの全ては、場合により、定義されるように置換されていてもよく、ＲOは、また、Ｈであってもよい）より選択される。
ＲN1、ＲN2、ＲN3、ＲN4：
ＲN1は、好ましくは、Ｈ、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル、（Ｃ1-3）アルキル−（Ｃ3-6）シクロアルキル、フェニル、ベンジルフェニルエチル、Ｈｅｔ、（Ｃ1-3）アルキル−Ｈｅｔより選択され；ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、Ｈｅｔ及びアルキル−Ｈｅｔは、場合により、定義されるように置換されていてもよく；又は
ＲN2、ＲN3、ＲN4は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルより選択され；それらの全ては、場合により、メチル、フッ素、カルボキシ又はメトキシカルボニルで置換されていてもよく；及び／又は該エチル、ｎ−プロピル又はｉ−プロピル（しかし、好ましくは、それらのＣ原子がＮ原子に直接結合していない）は、場合により、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、アミノ、−ＮＨ（ＣＨ3）及び／又は−Ｎ（ＣＨ3）2で置換されていてもよく；及び
ａ）基Ｎ（ＲN2）ＲN1の場合の置換基ＲN2及びＲN1；又は
ｂ）基ＮＲN3−Ｎ（ＲN2）ＲN1の場合の置換基ＲN3及びＲN1又はＲN2及びＲN1；は、互いに共有結合して、Ｏ、Ｎ及びＳより選択される１つのヘテロ原子を有していてもよい、４−、５−、６−又は７−員の飽和ヘテロ環を形成してもよく、該ヘテロ環は、場合により、定義されるように置換されていてもよい。
表１及び２に表される式Ｉの全ての化合物が本発明の範囲内にある。これらの表の好ましい化合物は、１μＭ未満のＩＣ50値（以降に定義されるような範囲Ｂ）を示す。
【００５１】
ポリメラーゼ活性
ＨＣＶのＲＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼによるＲＮＡ合成を抑制する式（Ｉ）の化合物の能力は、ＲＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼ活性を測定することが可能なアッセイにより証明することができる。適切なアッセイは、実施例に記載する。
ＲＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼ活性の特異性
ＨＣＶポリメラーゼの特異的抑制により本発明の化合物が作用することを証明するために、化合物を、ＤＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼアッセイにおいて又はＨＣＶポリメラーゼ以外のＲＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼの活性を測定するアッセイにおいて抑制活性について試験し得る。
式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の１つが抗ウイルス剤として使用される場合、それは、経口的に、局所的に又は全身的に、哺乳類、例えばヒト、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ネズミ又はマウスに対して、１又は２以上の医薬的に許容可能なキャリヤを含むビヒクル中において投与され、その割合は、化合物の溶解性及び化学的性質、選択される投与ルート及び標準生物学的プラクティスにより決定される。
経口投与のために、化合物又はそれらの医薬的に許容可能な塩は、医薬的に許容可能なキャリヤ中に約２５〜５００ｍｇの範囲の所定量の活性成分を各々含む、カプセル又はタブレットなどの単位投与形態中に配合することができる。
局所投与のために、化合物は、０．１〜５％、好ましくは０．５〜５％の活性剤を含む医薬的に許容可能なビヒクル中に配合することができる。
【００５２】
非経口投与のために、式（Ｉ）の化合物は、静脈、皮下又は筋肉内注入のいずれかにより、医薬的に許容可能なビヒクル又はキャリヤと共に投与される。注入による投与のために、十分な量の、溶液を等張にするためのグルコース又は医薬的に許容可能な塩及びバッファー又は防腐剤などの他の溶質を含んでいてもよい無菌水性ビヒクル中における溶液中において化合物を使用するのが好ましい。
上記配合物のための適切なビヒクル又はキャリヤは、医薬テキスト、例えば、“Remington's The Science and Practice of Pharmacy”, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, Penn., 1995又は“Pharmaceutical Dosage Forms And Drugs Delivery Systems”, 6th ed., H.C. Ansel et al., Eds., Williams & Wilkins, Baltimore, Maryland, 1995に記載されている。
化合物の投与量は、投与形態及び選択される特定の活性剤で変動するであろう。更に、それは、治療下における特定の宿主で変動するであろう。一般に、治療は、その環境下で最適の効果が得られるまで少量ずつの増加で開始される。一般に、式Iの化合物は、最も望ましくは、一般に、害になる又は有害な副作用を生じることなく抗ウイルス効果を提供するであろう濃度レベルで投与される。
経口投与のために、化合物又はその医薬的に許容可能な塩は、１日あたり体重のｋｇあたりで１０〜２００ｍｇの範囲、好ましくは２５〜１５０ｍｇの範囲で投与される。
全身的投与のために、式（I）の化合物は、１日あたり体重のｋｇあたりで１０〜１５０ｍｇの投与量で投与されるが、上記変更も生じるであろう。１日あたりの体重のｋｇで約１０〜１００ｍｇの範囲での投与レベルは、最も望ましくは、有効な結果を達成するために使用される。
【００５３】
本発明の組成物が、式Ｉの化合物と１又は２以上の付加的な治療又は予防剤の組み合わせを含む場合、化合物及び付加的剤の両方は、約１０〜１００％の投与レベル、及びより好ましくは約１０〜８０％の通常の単剤療法において投与される投与量で存在すべきである。これらの化合物又はそれらの医薬的に許容可能な塩が医薬的に許容可能なキャリヤと一緒に配合される場合には、得られる組成物は、インビボで、哺乳類、例えばヒトに対して投与されて、ＨＣＶポリメラーゼを阻害し又はＨＣＶウイルス感染を治療又は予防することができる。そのような治療は、本発明の化合物を、以下のものを含むがこれらに限定されない薬剤と組み合せて用いることにより達成することができる：免疫調整剤、例えばα−、β−又はγ−インターフェロン；他の抗ウイルス剤、例えばリバビリン、アマンタジン；ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの他の抑制剤；ヘリカーゼ、ＮＳ２／３プロテアーゼ、ＮＳ３プロテアーゼ又はインターナルリボソームエントリーサイト（ＩＲＥＳ）を含むがこれらに限定されないＨＣＶライフサイクルにおける他のターゲットの抑制剤；又はそれらの組み合わせ。更なる薬剤は、本発明の化合物と組み合せて、単一投与形態を生じることができる。あるいはまた、これらの付加的な剤は、別に、哺乳類に対して、複数投与形態の一部として投与することができる。
手順及び合成
本発明の化合物の合成は、好ましくは、実施例に概略する手段を適用すること、これらの手段を適合させること及び／又は当該技術分野における当業者に知られる更なる合成工程を適用することにより達成される。例えば、式Ｉの化合物の製造において必要なカルボン酸又はチオカルボン酸中間体（後述される式中のＩ”）は、WO 03/010141又はWO 02/04425に記載される手段又はそれらの適合により製造することができる。
【００５４】
実施例
本発明を、以下の非制限的実施例により更に詳細に説明する。全ての反応は、窒素又はアルゴン雰囲気下で行う。温度は、摂氏温度で記載する。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲルにおいて行う。溶液の割合又は比は、特に記載のない限り、容積対容積の関係を表す。質量スペクトル分析は、エレクトロスプレー質量分析を用いて記載する。前述及び後述においては、以下の略称及びシンボルを使用する：
AcOH: 酢酸;
BOP: ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート;
BroP: ブロモトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート;
Bu: ブチル;
DCC: 1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド;
DCM: ジクロロメタン;
DIEA: ジイソプロピルエチルアミン;
DMAP: 4-(ジメチルアミノ)ピリジン;
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド;
DMSO: ジメチルスルホキシド;
EDAC: EDC参照;
EDC: 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩;
ES-: 電気スプレー(負のイオン化);
ES+: 電気スプレー(正のイオン化);
【００５５】
Et: エチル;
Et2O: ジエチルエーテル;
EtOAc: 酢酸エチル;
EtOH: エタノール;
HATU: O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N/,N/-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー;
iPr: イソプロピル;
iPrOH: イソプロパノール;
Me: メチル;
MeCN: アセトニトリル;
MeOH: メタノール;
MS (ES): 電気スプレー質量分析;
Ph: フェニル;
Ra-Ni: ラネーニッケル;
RT: 室温(約25℃)
TBME: tert-ブチルメチルエーテル;
TBTU: 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート;
tBu: tert.-ブチル;
TFA: トリフルオロ酢酸;
THF: テトラヒドロフラン;
TLC:薄層クロマトグラフィー;
【００５６】
一般式Ｉのアシルスルホンアミドの製造のための一般的手段：
本発明の一般式Ｉ（Ｚ＝ＮＲN2ＳＯ2ＲC）のアシルスルホンアミド誘導体は、好ましくは、第１に、式Ｉ’の対応カルボン酸誘導体（又はチオ類縁体）のカルボキシル基（又はチオ類縁体）を活性化し、第２に、活性化されたカルボン酸誘導体（又はチオ類縁体）をスルホンアミドと、以下の式に示されるような標準的手段を用いて縮合することにより製造される。
【化１６】
0004460570.tif 000017
（式中、Ａ、Ｂ、Ｍ1〜Ｍ4、Ｒ2、Ｒ3、Ｙ1、Ｚ、ＲN2及びＲCは、前述に定義するものであり、Ｚは、ＮＲN2ＳＯ2ＲCとして定義され及び---は、単結合又は二重結合のいずれかを表す）。
カルボン酸、例えば上記式において記載されるものの活性化は、標準的なアミン結合形成試薬、例えばＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＢｒｏＰ、ＥＤＡＣ、ＤＣＣ、イソブチルクロロホルメートなどを用いて達成することができる。あるいはまた、カルボキシル基の活性化は、スルホンアミドでの縮合前に対応の酸塩化物への転化により達成される。スルホンアミドは、商業的供給源から得ることができ、又は不活性溶剤、例えばジオキサン、ＴＨＦなどにおけるアンモニア溶液を用いて対応のスルホニル塩化物から製造することができる。
【００５７】
実施例２
一般式Ｉのアシルスルホニルジアミドの製造のための一般的手段：
一般式Ｉ（Ｚ＝ＮＲN3ＳＯ2Ｎ（ＲN2）ＲN1）のアシルスルホニルジアミド誘導体は、以下の式に記載されるような標準的手段を用いる、スルホニルジアミドでの一般式Ｉ’（又はチオ類縁体）のカルボン酸誘導体の縮合により製造される。
【化１７】
0004460570.tif 000018
（式中、Ａ、Ｂ、Ｍ1〜Ｍ4、Ｒ2、Ｒ3、Ｙ1、ＲN1、ＲN2及びＲN3は、前述に定義するものであり、Ｚは、ＮＲN3ＳＯ2Ｎ（ＲN2）ＲN1として定義され及び---は、単結合又は二重結合のいずれかを表す）。
それらのエステルを含む式’のカルボン酸誘導体（又はチオ類縁体）は、好ましくは、WO 03/010141及びWO 02/04425において概略される手段に従って、又はそれに類似して合成される。
カルボン酸、例えば式に記載されるものの活性化は、標準アミド結合形成試薬、例えばＴＡＢＵ、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＢｒｏＰ、ＥＤＡＣ、ＤＣＣ、イソブチルクロロホルメートなどを用いて達成される。あるいはまた、カルボキシル基の活性化は、スルホニルジアミドでの縮合前に対応の酸塩化物への転化により達成される。式の第２工程において必要とされるような式ＨＮＲN3ＳＯ2Ｎ（ＲN2）ＲN1のスルホニルジアミドは、既知の方法、例えば、式ＲN3ＮＨ2のアミンをスルファミドと共に適切な溶媒（例えばジオキサン）中で、８０〜１６０℃の温度で加熱することにより製造される。そのような手段は、文献（例えば、Sarges  Journal of Medicinal Chemistry 1976, 19, 695-709）に例示されている。
【００５８】
実施例３
【化１８】
0004460570.tif 000019
メチル４−アミノ−３−ヨードベンゾエート：
メチル４−アミノベンゾエート（３０．２３ｇ、２００ｍｍｏｌ）を、１Ｌのエタノール中のヨウ素（６０．９１ｇ、２４０ｍｍｏｌ）及び銀硫酸塩（８１．０７ｇ、２６０ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を、室温で１８時間攪拌し、セライト(Celite)でろ過し、及びろ液を減圧下で蒸発させて乾燥物とした。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ）にかけ及びヘキサン中の１％酢酸エチルで溶出して、３５ｇ（６３％）を得た。
【００５９】
メチル４−（Ｎ−シクロペンチルアミノ）−３−ヨードベンゾエート：
上記のもの（２７．６９ｇ、１００ｍｍｏｌ）からの４−アミノ−３−ヨードベンゾエート、シクロペンタノン（５２．８ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）及び無水硫酸ナトリウム（１０００ｇ、１４２ｍｍｏｌ）（５００ｍＬの氷酢酸中）の混合物を２時間攪拌した。固形のナトリウムトリアセトキシボロヒドライド（７６．９２、３４５ｍｍｏｌ）を部分的に添加し及び室温で１６時間攪拌した。混合物を、９００ｍＬの冷飽和水性ナトリウムビカーボネート溶液に慎重に注入し及び１５０ｍＬ（３×）の酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルフラクションを乾燥し蒸発させた。シリカゲル及び０．５％酢酸エチル（ヘキサン中）での生成により、２４ｇ（７０％）を得た。
メチル１−シクロペンチル−３−メチル−２−トリメチルシリルインドール−５−カルボキシレート：
上記（２２．４２ｇ、６５ｍｍｏｌ）からのメチル４−（Ｎ−シクロペンチルアミノ）−３−インドベンゾエート、パラジウムアセテート（７３８ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（２．７５７ｇ、６５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１２．７５７ｇ、９２．３０ｍｍｏｌ）及び１−トリメチルシリル−１−プロピン(propyne)（２８．７０ｍＬ、１９２．５６ｍｍｏｌ）（３９０ｍＬのＤＭＦ中）を１００℃で６時間加熱した。混合物を５００ｍＬの飽和水性アンモニウム塩化物溶液に添加し及び酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルフラクションを乾燥させ、蒸発させ、及びシリカゲル及び０．１％酢酸エチル（ヘキサン中）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより半精製(semi-purify)させた。ヘキサンを半精製化合物に添加することにより、１６ｇの白色結晶を得た（７５％）。
メチル２−ブロモ−１−シクロペンチル−３−メチルインドール−５−カルボキシレート：
上記（１６．４５ｇ、５０ｍｍｏｌ）からの１−シクロペンチル−３−メチル−２−トリメチルシリルインドール−５−カルボキシレートを、５００ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、０℃で冷却した。ジクロロメタン中の臭素溶液（１Ｍ、４５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し及び３０分間攪拌した。溶剤を減圧下で蒸発させ、０．１％の酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、半純粋な化合物を得た。ヘキサンの添加により、１２ｇを得た（７１％）。
メチル１−シクロペンチル−３−メチル−２−（２−ピリジル）インドール−５−カルボキシレート：
【００６０】
上記（１．５３ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、１当量）からの２−ブロモインドールを、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、及び溶液を−７８℃にアルゴン雰囲気下で冷却した。Ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の溶液、４．７８ｍｍｏｌ、１．０５当量）を滴下し、及び混合物を冷却下に３０分間攪拌した。トリメチルボレート（０．６２ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下し、及び溶液を−７８℃で４０分間攪拌し、及び次いで０℃で１時間攪拌した。最終的に、反応混合物を室温まで温め、及び付加的なＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加した。ｐ−トリルホスフィン（０．０８３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．０６当量）及び２−ブロモピリジン（０．８６ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、１．２当量）を、次いで添加し、及び溶液を、３０分間にわたりアルゴンをバブリングすることにより脱気した。パラジウムアセテート（１０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、０．０１当量）、無水炭酸カリウム（１．２６ｇ、９．１ｍｍｏｌ、２当量）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、及び混合物を一晩アルゴン雰囲気下で還流させた。室温に冷却後、ＴＢＭＥ（１２ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）を添加し、有機相を分離し、及び水性相を更なるＴＢＭＥ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせ有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、及び濃縮して、溶離剤としてヘキサン中の５〜１０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製された残留物を得た：１．２１ｇ（７９％）。
１−シクロペンチル−３−メチル−２−（２−ピリジル）インドール−５−カルボン酸：
上記（１．１０ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）からのメチルエステルを、１：１ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させ、及び６Ｎ水性ＮａＯＨ（４．２ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を、３時間６０℃で攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し及び水（１５ｍＬ）を添加した。サスペンションをろ過し、黄色ろ液をＴＢＭＥ（２×２０ｍＬ）及びヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄した。濃ＨＣｌ（１．９ｍＬ）を攪拌を伴ってｐＨ８まで滴下し、次いでＡｃＯＨ（３ｍＬ）でｐＨ２までにした。サスペンションを冷却し、及び白色固体をろ過により収集した。生成物を次いで減圧下に乾燥した：０．９０ｇ（８６％）。
【００６１】
実施例４
３−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−７−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル
【化１９】
0004460570.tif 000020
工程１：３−アミノ−２−メチル安息香酸（１５．００ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中に懸濁し、及び塩化チオニル（２５．３３ｍＬ、０．３４７モル、３．５当量）を滴下した。混合物を一晩７０℃で加熱した。室温に冷却後、揮発物を減圧下に除去し、及び残留物をエーテル（１５０ｍＬ）で粉末化した。固体をろ過除去し、及び乾燥した（１８．３６ｇ）。固体をＤＣＭ（６００ｍＬ）中に懸濁し、及び飽和水性ＮａＨＣＯ3（２５０ｍＬ）を添加した。１５分間の攪拌後、有機層を分離し、及びＮａＨＣＯ3溶液（２×２５０ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）及び食塩水（２５０ｍＬ）で引き続いて洗浄した。溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、及び蒸発させて乾燥物にして、所望のアニリンを得た（１４．８ｇ、９０％収量）。
【００６２】
工程２及び３：前述の工程において得られたエステルをＤＣＭ（１９０ｍＬ）中に溶解し及びメチルチオアセトアルデヒドジメチルアセタール（１０．１ｍＬ、７５．６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を−３０℃まで冷却した。Ｎ−クロロスクシニミド（１０．１０ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）を６部で６０分間かけて添加した。トリエチルアミン（１０，６ｍＬ、７５．６ｍｍｏｌ）を、次いで、１０分かけて、及び更なる１５分の攪拌後に滴下し、冷却槽を除去し、その温度で還流させた。５時間後、反応混合物を室温まで冷却し及び蒸発させて乾燥物にした。残留物をエーテル（７５０ｍＬ）中に溶解し及び２Ｍ  ＨＣｌ（３０３ｍＬ）を添加した。室温で１．５時間攪拌した後、エーテル層を分離し及びＮａＨＣＯ3溶液（２×１５０ｍＬ）及び食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄した。オリジナルの酸性水性層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、及び抽出物を上述のように洗浄し及び次いで最初のエーテル層と組み合せた。組み合せられた有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、及び蒸発させて乾燥物にし、及び材料を、溶離剤としてのＤＣＭ中の３０〜０％ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、所望の３−チオメチルインドール誘導体を得た（９．３７ｇ）。
工程４：前述の工程において得たチオメチルインドール（８．３７ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（２２０ｍＬ）中に溶解し、及びラネー−ニッケル（Ｒａ−Ｎｉ、２５ｇ）を添加した。室温で３時間の攪拌後、別の部のＲａ−Ｎｉ（１５ｇ）を添加し、更に４５分間攪拌した。混合物をろ過し、及びろ液を蒸発させて乾燥物にして、所望のインドールを得た（６．２６ｇ、９３％）。
【００６３】
工程５：前述の工程により得られたインドールエステル（４．００ｇ、２１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１８ｍＬ）及び水（１８ｍＬ）の混合物中に溶解させた。ＫＯＨ（１１．８６ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７５℃で２時間攪拌した。シクロヘキサノン（７．２６ｇ、７４ｍｍｏｌ、３当量）を１５分間かけて滴下し、７５℃での攪拌を一晩継続した。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、及び水（５００ｍＬ）を残留物に添加した。不溶性材料をろ過により除去し、及び水性相を、次いで、ＴＢＭＥ（２００ｍＬ）で洗浄した。水性相をギ酸でｐＨ４に酸性化して、ろ過により収集され、水で洗浄され及び乾燥された白色固体を得た。所望のシクロヘキサンが得られた（４．７７ｇ、８９％）。
工程６：上記からのシクロヘキサン誘導体（４．７０ｇ、１８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１Ｌ）中に溶解し及びＣ（０．２４ｇ）上の２０％Ｐｄ（ＯＨ）2を添加した。混合物を７時間水素化（６０ｐｓｉのＨ2ガス）し、ろ過し、及び次いで減圧下に濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で粉末化し、及び固形物をろ過により収集し及び乾燥した（３．５０ｇ）。
工程７：工程６からのカルボン酸（３．４４ｇ、１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２２ｍＬ）中に溶解し、及び無水Ｋ2ＣＯ3（２．５５ｇ、１８ｍｍｏｌ）及び次いでヨードメタン（２．０９ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、及び次いで、水（６０ｍＬ）に注入し、及び４Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）でｐＨ４に酸性化した。生成物をエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、及び水（４×９０ｍＬ）及び食塩水（９０ｍＬ）で洗浄した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）及び溶剤の除去後、所望のメチルエステルを白色固体として得た（３．４４ｇ）。
【００６４】
工程８：工程７のインドール誘導体（３．２０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＣＨＣｌ3（３０ｍＬ）の混合物中に溶解し及びその溶液を−５℃に冷却した。ピリジニウムトリブロミド（５．１７ｇ、１６ｍｍｏｌ）を内部温度を−５℃に保持して部分的に添加した。−５℃で１時間の攪拌後、反応体を室温にまで温めて及び濃縮して乾燥物にした。水（５０ｍＬ）を添加し、生成物をエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を、水（２×９０ｍＬ）及び食塩水（９０ｍＬ）で洗浄し及び乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。減圧下で溶剤を除去することにより、溶離剤としてのヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製された残留物を得た。
工程９：工程８のブロモインドール（３．１０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及び水（１４ｍＬ）の混合物中に溶解した。３−フリルボロン酸（１．２７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（０．７５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）及びＮａ2ＣＯ3（２．３５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、３０分間アルゴンガスをバブリングすることにより脱気し及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム°（０．４１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し及び不溶解性固体のリンス用水（９０ｍＬ）を用いてＴＢＭＥ（３５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し及び水性相をＴＢＭＥ（２×１５０ｍＬ）で２回抽出した。組み合せられた抽出物を、水（２×１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）及び濃縮して乾燥物にした。残留物を、溶離剤（３．０ｇ）としてのヘキサン中の５〜１５％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。上記からの保護されたインドールは、鹸化して、実施例３に記載したような遊離カルボン酸とすることができる。
【００６５】
実施例５：
メチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート及び３−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸：
【化２０】
0004460570.tif 000021
WO 03/010141の実施例２に記載された反応と同一のシリーズを用いるが、インドール５−カルボン酸から出発して、メチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートを得て、プロトコール、例えば実施例３及び４に記載されたものを用いて３−シクロヘキシル２−フラン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸に合成した。
【００６６】
実施例６：
７−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル：
【化２１】
0004460570.tif 000022
工程１：４−メチルサリチル酸（３２．１ｇ、０．２１ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６２．１ｇ、０．４４ｍｏｌ）をアセトン（３００ｍＬ）中に懸濁し及び混合物を還流温度にした。ジメチルスルフェート（６６．５ｇ、０．５３ｍｏｌ）を１時間以内に滴下し及び攪拌を一晩還流させて行った。更なるジメチルスルフェート（３０ｍＬ）及び炭酸カリウム（２×１５ｇ）を添加し、更なる２４時間の還流が、反応を完全とするために必要とされた。反応混合物を次いで室温にまで冷却し及び無機塩を、洗浄用アセトンを用いるろ過により除去した。ろ液を減圧下で蒸発させ及び油性残留物をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中に溶解させた。濃縮された水酸化アンモニウム（９０ｍＬ）を添加し、及び混合物を３０分間室温で攪拌した。メタノールを真空下に除去し及び残留物をエーテル（３００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）間に分割(portion)した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。エーテルの蒸発により、所望のジメチル化生成物を黄色油（３８．１ｇ）として得て、これを直接次工程に用いた。
【００６７】
工程２：前述の工程において得られたエステル（３８．０ｇ、０．２１ｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（２５０ｍＬ）中に溶解し、及び臭素（３７．２ｇ、０．２３ｍｏｌ、１．１当量）を３０分間かけて攪拌を伴って室温で滴下した。完了後、更に１時間攪拌し、その時点でＴＬＣ分析は、完全な転化を示した。反応混合物を水（１Ｌ）に注入し、及び固形Ｎａ2ＣＯ3を、慎重に攪拌を伴って混合物が中性となるまで添加した。形成されたオフ−ホワイトの沈殿物をろ過により収集し、水で洗浄し及び乾燥して、所望のブロモ誘導体を得た（４７．２ｇ）。
工程３：前述の工程において得られたブロモ誘導体（４４．５ｇ、０．１７ｍｏｌ）を、小割合で濃Ｈ2ＳＯ4（１７０ｍＬ）に添加し、及び混合物を氷−塩浴中において全ての固形物が溶解されるまで攪拌した。濃ＨＮＯ3（１７ｍＬ）を、次いで、２０分間かけて添加し、及び攪拌をその氷浴中において更に１時間継続した。反応混合物を、次いで、ゆっくりと、氷−水（２Ｌ）に添加し、及び沈殿した黄色固体をろ過により収集した。固形物を、水、ＮａＨＣＯ3、及び再び水で洗浄した。乾燥後、所望のニトロ誘導体を橙色固体として得た（３６．８ｇ）。
工程４：前述の工程において得られた生成物（１２９．０ｇ、０．４２ｍｏｌ）をＤＭＦ（４００ｍＬ）中に溶解し、及びＤＭＦ−ジメチルアセタール（１５１．６ｇ、１．２７ｍｏｌｅ、３当量）を一回で(in one portion)添加した。混合物を、１１０〜１２０℃で、アルゴン雰囲気下で、転化がＴＬＣにより完全であるとされるまで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、揮発物を減圧下で除去して、暗色残留物を得た（〜１８０ｇ）。エーテル−ＴＨＦによる粉末化により、所望のエナミンを赤色結晶として得た（７２ｇ）。
【００６８】
工程５：前述の工程において得られたエナミン（７２．０ｇ、０．２０ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６００ｍＬ）の混合物中に溶解した。暗赤色溶液を３０℃に加熱し及びラネー−ニッケル（１８ｇ）を溶液に添加した。ヒドラジン水和物（１１．６ｇ、０．２３ｍｏｌｅ、１．１５当量）を、次いで、３０分間かけて滴下した。反応温度が５０℃まで高められ、及び第２のヒドラジン水和物（１１．６ｇ、０．２３ｍｏｌｅ、１．１５当量）が３０分間かけて添加された。一晩５０℃で攪拌した後、更なるラネー−ニッケル（２０ｇ）及びヒドラジン水和物（１１．６ｇ、０．２３ｍｏｌｅ、１．１５当量）を添加し、及び更なる７時間の５０℃での攪拌後、反応は、ＴＬＣにより完了したとされた。冷却後、触媒を、セライトのパッドによるろ過により除去し、ろ液を減圧下で蒸発させた。暗褐色残留物を、ＥｔＯＡｃ（３Ｌ）中に溶解し、及び溶液を、水（１．５Ｌ）、１０％ＨＣｌ（１Ｌ）及び食塩水（７００ｍＬ）で洗浄した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後、溶剤の除去により、所望のブロモインドール誘導体を褐色固体として得た（３５ｇ）。
工程６：前述の工程において得られたブロモインドール誘導体（３５ｇ）をＭｅＯＨ（１Ｌ）中に溶解し、及びトリエチルアミン（１６．３ｇ、１．２当量）及び次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０６ｇ）を添加した。混合物を水素下で（３５ｐｓｉ）、反応の完了まで（７時間）攪拌した。触媒を次いでろ過により除去し、及び揮発物を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）中に溶解し、及び溶液を１０％ＨＣｌ（３００ｍＬ）、水（３５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3（３５０ｍＬ）及び食塩水で洗浄した。溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮して、所望のインドールを明褐色固体として得た（２５ｇ）。
このインドール誘導体を、標準条件下で鹸化し、及び実施例３及び４において記載されたような最終抑制剤に合成した。
【００６９】
実施例７
ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼ活性の抑制
本発明の化合物を、WO 03/010141に記載されたプロトコールに従って、Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡ依存ポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）に対する抑制活性について試験した。
実施例８
ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼ抑制の特異性
ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼに代えて他のポリメラーゼを使用した以外は、ＨＣＶポリメラーゼについてのWO 03/010141に記載されたフォーマットにおいてポリオウイルスＲＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼ及び仔ウシ胸腺ＤＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼＩＩに対する抑制活性について本発明の化合物を試験した。
以下の表１及び２においては、以下の範囲が適用される：
ＩＣ50：Ａ＝２０μＭ〜１μＭ及びＢ＜１μＭ
表１に従ったＡ、Ｂ、Ｒ2、Ｒ3及びＺにより定義される以下の化合物を製造した：
【表１】
0004460570.tif 000023
【００７０】
【表２】
0004460570.tif 000024
【００７１】
【表３】
0004460570.tif 000025
【００７２】
【表４】
0004460570.tif 000026
【００７３】
表２に従ったＲ2、Ｒ3、Ｒ4a及びＺにより定義される以下の化合物を製造した。２又は３である位置番号ｐは、基Ｃ（＝Ｏ）−Ｚが結合されるＣ原子がいずれのものであるかを示す。
【表５】
0004460570.tif 000027