(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物学的活性物質とアミノ酸粒子とを含む粉末を収容する、呼吸系に薬剤を投与するための乾燥粉末吸入器であって、アミノ酸はロイシンであり、さらに、アミノ酸粒子は、質量中央空気力学的直径が５μｍ以下であるかまたはアミノ酸粒子は、厚みが０．５μｍ以下のフレーク形状であるかの少なくとも一方であることを特徴とする、呼吸系に薬剤を投与するための乾燥粉末吸入器。
【請求項２】
前記粉末は、粉末の重量に基づいて重量で２０％以下のアミノ酸を含むことを特徴とする請求項１記載の乾燥粉末吸入器。
【請求項３】
前記粉末は、粉末の重量に基づいて重量で１０％以下のアミノ酸を含むことを特徴とする請求項２記載の乾燥粉末吸入器。
【請求項４】
前記粉末は、希釈剤の粒子をさらに含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の乾燥粉末吸入器。
【請求項５】
前記希釈剤は、結晶性の糖を含むことを特徴とする請求項４記載の乾燥粉末吸入器。
【請求項６】
前記希釈剤は、重量で少なくとも９０％の希釈剤粒子の粒径が１０μｍ以下となるような粒径であることを特徴とする請求項４または５記載の乾燥粉末吸入器。
【請求項７】
前記希釈剤は、重量で少なくとも９０％の希釈剤粒子の粒径が５０μｍ以上となるような粒径であることを特徴とする請求項４または５記載の乾燥粉末吸入器。
【請求項８】
前記希釈剤は、細かな粒子部分の重量で少なくとも９０％の粒子の粒径が１０μｍ以下となるような細かな粒子部分と、粗い粒子部分の重量で少なくとも９０％の粒子の粒径が５０μｍ以上となるような粗い粒子部分とを含むことを特徴とする請求項４または５記載の乾燥粉末吸入器。
【請求項９】
前記細かな粒子部分と前記粗い粒子部分とは、同じ物質で構成されることを特徴とする請求項８記載の乾燥粉末吸入器。
【請求項１０】
前記粉末は、粉末の重量に基づいて重量で５％以下の前記細かな粒子部分を含むことを特徴とする請求項８または９記載の乾燥粉末吸入器。
【請求項１１】
前記粉末は、粉末の重量に基づいて重量で９５％以下の前記粗い粒子部分を含むことを特徴とする請求項８〜１０のいずれかに記載の乾燥粉末吸入器。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、粉末に使用する粒子に関する。限定されるものではないが、特に本発明は、乾燥粉末吸入器用の粉末組成物に使用する粒子、特にそのような粉末に使用するアミノ酸粒子に関する。
【０００２】
【背景技術】
吸入器は、吸入により呼吸系に薬剤を投与するためのよく知られた装置である。吸入器は、特に呼吸系疾患の治療に広く使用されている。
【０００３】
現在多くの種類の吸入器が利用できる。これらの装置の１つに、乾燥粉末吸入器がある。この乾燥粉末吸入器で、薬剤の乾燥粉末粒子を呼吸器系に供給するのには、いくつか問題がある。吸入器は、特定の患者、特に喘息患者に限定されるような吸入能力の低い患者の場合に優先的に該当するが、大きな割合で下肺（ｌｏｗｅｒ  ｌｕｎｇ）へ供給する場合も含めて、肺へと放出される活性粒子をできる限り最大の割合で供給する必要がある。しかしながら、現在利用できる乾燥粉末吸入器を使用すると、多くの場合、吸入時に吸入器から供給される活性粒子の約１０％しか下肺に沈積しないことが見出されている。従って、より効率的な乾燥粉末吸入器には、臨床上の利点がある。
【０００４】
吸入器に使用される粉末の物理的性質は、活性粒子を供給する際の効率と再現性の両方に、さらには呼吸器系の沈積部位に、影響を及ぼす。
【０００５】
吸入器から供給されると、活性粒子は、物理的、化学的に安定なエーロコロイドを形成し、樹状肺（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｔｒｅｅ）のより細い分岐である伝達用（ｃｏｎｄｕｃｔｉｎｇ）の細気管支や他の、好ましくは下肺の、吸収部位に到達するまで、サスペンションのままである。一旦吸収部位に到達すると、活性粒子は、吸収部位から吐出されずに、肺粘膜により効率的に集められる必要がある。
【０００６】
活性粒子の粒径は、特に重要である。活性粒子を肺の奥深く効果的に供給するために、活性粒子は、相当空気力学的直径（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ  ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）が実質的に０．１〜５μｍの範囲にあるように小さく、ほぼ球状で、呼吸器系で単分散している必要がある。しかしながら、小さな粒子は、体積比表面積が大きく、大過剰の表面自由エネルギーを与えるので、熱力学的に不安定であり、粒子の凝集が促進される。吸入器では、小さな粒子が凝集し、さらに吸入器の壁に粒子が付着することが問題となり、活性粒子が大きな安定した凝集体として吸入器から供給されたり、あるいは、活性粒子が吸入器から供給されずに吸入器の内部に付着したままになる。
【０００７】
吸入器のそれぞれの作動ごと、異なる吸入器ごと、粒子の異なる回分ごとに、粒子から安定な凝集体がどの程度形成されるか不確定なので、投与量の再現性が低下する。
【０００８】
乾燥粉末吸入器に使用されるいくつかの既知の乾燥粉末には担体粒子が含まれ、細かな活性粒子は吸入器の中にある間にこの担体粒子に付着するが、呼吸器系への吸入時に担体粒子の表面から分散して細かなサスペンションを形成する。担体粒子は、通常、直径が９０μｍを超える大きな粒子であり、上述したように良好な流れ特性を示す。直径が１０μｍ未満の小さな粒子は、供給装置である吸入器の壁に沈積することがあり、さらに流動性、飛沫同伴性が低く、投与量の均一性が低下する。
【０００９】
吸入時に凝集体や担体粒子から細かな活性粒子を再分散させる効率を向上させることは、乾燥粉末吸入器の効率を改善する際の重要な段階と考えられる。
【００１０】
いくつかの乾燥粉末吸入器では、投与するために活性粒子だけを含む粉末が調剤されている。粉末には、担体粒子やその他の添加剤は含まれず、それぞれの投与での粉末の量は少なく、通常１ｍｇ未満である。投与量の体積は、例えば、約６．５μｌである。
【００１１】
活性物質の粒子だけを含む粉末を分散させる際の問題は、
ｉ．小さな粒子から安定した凝集体が形成することであり、この凝集体は、粒子が吸入される際、空気の流れの中で個々の粒子に崩壊せず、従って、個々の細かな活性粒子に比較して、粉末吸入時に下肺に到達する可能性が低くなり、
ｉｉ．粉末の流動性が低くさらに凝集が不確実なために、吸入器の貯蔵器から計量される粉末の量が変動することであり、この変動により、投与量が不確実になり、吸入器の公称投与量の±５０％と同程度も変動することがあり、
ｉｉｉ．粒子が吸入器の壁に付着するため、吸入器からの投与量が完全には移動しないことであり、この移動の不完全さから、投与量の再現性が低下する、
ことなどである。
【００１２】
肺に供給され得る活性粒子の割合を増やすために、粉末に別の構成要素を添加することが提案されている。
【００１３】
ＷＯ９６／２３４８５には、活性物質の呼吸できる部分を増加させるために、担体粒子と活性粒子とを含む吸入用の粉末に、添加物質を添加することが記載されている。好ましい添加物質はロイシンである。
【００１４】
ＷＯ９７／０３６４９にも、乾燥粉末吸入器用の粉末組成物にロイシンを添加することが記載されているが、この組成物には担体粒子は含まれていない。
【００１５】
ＷＯ９６／２３４８５やＷＯ９７／０３６４９に記載されているように、組成物に添加物質を添加することで、活性構成要素の呼吸できる部分が増加するが、添加物質の効果をよりいっそう高めることは、明らかに望ましいことである。
【００１６】
【発明の開示】
本発明によれば、粒子の試料のかさ密度が０．１ｇｃｍ-3以下であるアミノ酸粒子が提供される。
【００１７】
試料のかさ密度は、以下に説明する試験を行って測定することができる。
【００１８】
アミノ酸粒子は、１つのアミノ酸または複数のアミノ酸の混合物から構成することができる。好ましいアミノ酸には、昇華するアミノ酸、特に、ロイシン、イソロイシン、さらに、アラニン、バリン、セリン、フェニルアラニンなどが含まれる。
【００１９】
特に好ましいアミノ酸は、ロイシンである。
【００２０】
通常入手可能な標準結晶ロイシンのかさ密度は、０．６〜０．７ｇｃｍ-3の範囲であり、粉砕したロイシンのかさ密度は、０．３〜０．４ｇｃｍ-3の範囲である。本発明によるロイシンは、非常に小さなかさ密度を有する。低密度のロイシンは、粉末に添加すると、流れを向上させる特性を示すことが見出された。特に、低密度のロイシンを粉末に添加することで、滑り性が向上するとともに抗付着性が向上する。
【００２１】
本明細書で、「密度」に言及する場合は、別の方法を用いて測定した密度に言及していることが文脈から明らかな場合を除いて、かさ密度に言及するものと理解される。
【００２２】
アミノ酸粒子は、かさ密度が０．１ｇｃｍ-3以下であるのが有利であり、さらに、０．０５ｇｃｍ-3以下が好ましい。
【００２３】
さらに、本発明は、粉末のかさ密度が０．１ｇｃｍ-3以下であるアミノ酸粉末を提供する。
【００２４】
本発明の第２の態様は、質量中央空気力学的直径（ｍａｓｓ  ｍｅｄｉａｎ  ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ  ｄｉａｍｅｔｅｒ（ＭＭＡＤ））が５μｍ以下であるアミノ酸粒子を提供する。粒子のＭＭＡＤは上の方で言及する。本発明の第１の態様に従って粒子のかさ密度が小さい場合、粒子の望ましい空気力学的性質に対してＭＭＡＤは依然として十分小さいが、粒子の実際の直径は、相対的に大きくなり得る。
【００２５】
あるいは、粒子の粒度分布は、粒子の体積平均直径（ＶＭＤ）によって特徴付けられる。アミノ酸粒子のＶＭＤは、１０μｍ以下が有利であり、さらに、５μｍ以下が好ましい。
【００２６】
上に示したように、特に好ましいアミノ酸はロイシンであることが見出された。
【００２７】
ＶＭＤが１０μｍ以下のロイシンは、粉末に添加すると、流れ特性を向上させることが見出された。ロイシンの小さな粒径は、小さなかさ密度と密接に関連すると考えられる。上述したように、そのような粒子によって流れ特性が向上する。
【００２８】
アミノ酸粒子の体積平均直径は、５μｍ以下が有利である。これは、アミノ酸粒子、特にロイシン粒子にとって、非常に小さな大きさである。
【００２９】
本発明の第３の態様では、厚みが０．５μｍ以下のフレーク形状であるアミノ酸粒子が提供される。フレークの厚みは１００ｎｍ以下が好ましい。
【００３０】
上に示したように、好ましいアミノ酸は、ロイシンである。通常のロイシンは、厚みが少なくとも１μｍ、通常は５μｍを上まわるフレーク形状である。フレークの厚みを小さくすることで、ロイシン粒子の流れ特性が向上することが見出された。ロイシンを粉末に添加すると、ロイシンの薄いフレークは、粉末の粒子間の「スペーサ」として作用し、粉末の流れ特性、特に滑り性を向上させると考えられる。
【００３１】
ある場合には、本発明の第３の態様の粒子は、さらに、本発明の第２の態様の望ましいＭＭＡＤ（あるいはＶＭＤ）を有する。
【００３２】
本発明のこのさらなる態様によるロイシンの薄いフレークは、一般に、密度が小さく、さらに、流れ特性が向上することが見出された。
【００３３】
ロイシンは、厚みが約１００ｎｍ未満のフレーク形状が特に有利であることが見出された。
【００３４】
例えば、以下に記載するスプレードライ法を用いてロイシンフレークを作成すると、ロイシンフレークは、１００ｎｍ未満の非常に小さな厚みになることが見出された。フレークは引き続く粉末処理の間に破砕され得るが、フレークの有利な特性は、実質的には低減しないことが見出された。従って、有利な特性を与えるのは、フレークのこの非常に小さな厚みにあると考えられる。
【００３５】
アミノ酸のフレークのアスペクト比は、（粒子の幅）／（粒子の厚み）と見なすことができる。粒子のアスペクト比は、少なくとも２０が有利であり、さらに、少なくとも５０が好ましい。
【００３６】
フレークの厚みは、粒子の電子顕微鏡（ＳＥＭ）像を調べることで観察することができる。例えば、フレークは、電子顕微鏡のスタブに両面テープで固定し、電子顕微鏡で観察する前に金を被覆する。
【００３７】
本発明の粒子の寸法を観察する別の方法は、英国薬局方（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）１９７３年（第６４５頁、エルゴタミン（Ｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ）エーロゾル吸入）に記載されている方法と同様に、顕微鏡スライド上で粒径を測ることである。この場合、少量、例えば、１０〜１００ｍｇの粒子を顕微鏡スライド上に振りかけて、顕微鏡下で観察して、沈積した粒径を評価する。
【００３８】
粒子の形状、大きさに、上の方で言及する場合、個々の粒子の形状、大きさに言及していることを理解する必要がある。これらの粒子は、凝集して、個々の粒子からなるクラスターを形成することがある。
【００３９】
本発明の第１、第２、第３のアミノ酸は、容易に言及できるように、以下では全て「低密度アミノ酸」と呼ぶことにする。さらに、アミノ酸が、例えば、ロイシンの場合、以下では「低密度ロイシン」と呼ぶことにする。しかしながら、本発明の第２、第３の態様のアミノ酸は、例えば、本発明の第１の態様について必要とされるかさ密度を有していない場合もあることを理解する必要がある。
【００４０】
アミノ酸がロイシンの場合、ロイシンはＬ−ロイシンが有利である。Ｌ−ロイシンは、ロイシンの天然に存在する形態であり、従って、ロイシンを薬剤組成物に、あるいは体内に入る可能性のある他の組成物に使用する場合は、Ｌ−ロイシンが好ましい。
【００４１】
低密度アミノ酸粒子は、このアミノ酸以外の物質を含まない方が、有利である。しかしながら、この粒子は、複数のアミノ酸の混合物を含んでもよい。
【００４２】
本発明によれば、さらに、活性物質と低密度アミノ酸粒子を含む乾燥粉末吸入に使用する粉末が提供される。
【００４３】
低密度アミノ酸は、吸入用粉末に使用するのが、特に有利である。粉末の流れ特性を向上させるために、吸入用粉末組成物に含まれる通常の添加剤が、いくつか使用できる。しかしながら、流れを向上させる添加剤の多くは、例えばシリカなどのように、特に生理学的には受け入れられないので、吸入には望ましくない。アミノ酸は、生体適合性があり、吸入には相対的に安全である。
【００４４】
低密度アミノ酸を吸入用粉末に添加することで、粉末のうちの呼吸できる部分を増加させ、あるいは吸入器の作動時に吸入器から移動する粉末を増加させることができることが見出された。
【００４５】
粉末は、粉末の重量に基づいて重量で１０％以下の低密度アミノ酸を含むのが、有利である。吸入用粉末では、活性粒子の分散を向上させるために、低密度アミノ酸を粉末に添加する場合、低密度アミノ酸を重量で１０％まで添加すると、粉末の特性を向上させることが可能であり、低密度アミノ酸を重量で約２０％添加すると、利点が低減することが見出された。
【００４６】
低密度アミノ酸を、例えば、乾燥粉末吸入器に使用する以外の粉末で、流れの補助剤として使用する場合、低密度アミノ酸を、不利益な影響もなく大量に含ませることができる、例えば、低密度アミノ酸は重量で５０％存在してもよいことが見出された。
【００４７】
上に示したように、いくつかの吸入用粉末では、活性物質は、実質的に粉末全体を構成する。ある場合には、少量の添加剤、例えば、着色剤、香味料などが含まれる。従って、粉末は、活性物質やアミノ酸以外の物質を、粉末の重量に基づいて重量で１０％未満、好ましくは５％未満含んでもよい。活性物質は、重量で粉末の６０％以上を構成することができる。
【００４８】
他の吸入用粉末では、粉末は、他の希釈剤、例えば、上述したような担体粒子を含むことができる。従って、粉末は、さらに、希釈剤粒子を含んでもよい。担体粒子は、粉末の重量に基づいて重量で少なくとも５０％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％の量で存在することができる。
【００４９】
希釈剤は、重量で少なくとも９０％の希釈剤粒子の粒径が１０μｍ以下となるような粒径とすることができる。希釈剤の細かな粒子を添加すると、呼吸できる部分が増加するのが見出された。
【００５０】
あるいは、希釈剤は、重量で少なくとも９０％の希釈剤粒子の粒径が５０μｍ以上となるような粒径とすることができる。このような粒子は、上述した担体粒子に相当し、粉末の流れ特性が向上する。
【００５１】
低密度アミノ酸を添加すると、粉末を乾燥粉末吸入器に使用する際に、活性粉末の呼吸できる部分が増加することが見出された。これは、粉末の流れ特性が向上することで、吸入器から移動する粉末が増加し、あるいは吸入器の作動時に活性粒子の分散が向上することによると考えられる。
【００５２】
希釈剤は、細かな粒子部分の重量で少なくとも９０％の粒子の粒径が１０μｍ以下となるような細かな粒子部分と、重量で少なくとも９０％の粒子の粒径が５０μｍ以上となるような粗い粒子部分とを含むことが、有利である。
【００５３】
言及される粒径あるいは粒子の直径は、そうでないと明らかにならない限り、以下に説明する方法によって測定することができる粒子の空気力学的直径ＭＭＡＤであることが理解されるであろう。
【００５４】
細かな粒子部分と粗い粒子部分とは、同じ物質で構成しても、別の物質で構成してもよい。さらに、細かな粒子部分と粗い粒子部分のそれぞれは、複数の物質の混合物であってもよい。
【００５５】
細かな粒子部分と粗い粒子部分とは、例えば、互いに単純に混合することができる。しかしながら、細かな粒子部分と粗い粒子部分とが同じ物質で構成される場合、希釈剤は、希釈剤の粗い部分を処理してその表面から小さな断片を取り除いて作成するのが、有利である。この小さな断片は、細かな粒子部分を構成する。そのような処理は、例えば、粗い粒子を慎重に粉砕することで実施できる。希釈剤粒子のそのような処理は、例えば、ＷＯ９６／２３４８５に記載されている。
【００５６】
希釈剤粒子は、薬理学上不活性な、どのような物質からも、あるいは、吸入が許容される物質の組合せからも、構成することができる。希釈剤粒子は、１つまたは複数の結晶性の糖から構成すると有利であり、すなわち、希釈剤粒子は、１つまたは複数の糖アルコールまたは多価アルコールから構成することができる。希釈剤粒子はラクトースの粒子が好ましい。
【００５７】
粉末は、粉末の重量に基づいて重量で１０％以下、好ましくは５％以下の細かな粒子部分を含むのが、有利である。希釈剤の細かな粒子部分は、粒子を肺の奥深く供給するのに有利な粒径を有する。活性物質以外の物質はできる限り肺の奥深くまで移動しないのが、一般的に有利である。
【００５８】
本発明によれば、さらに、上述した粉末を収容する乾燥粉末吸入器が提供される。
【００５９】
本発明は、さらに、蒸気または溶媒から固体アミノ酸粒子を形成することを含むアミノ酸粒子を作成する方法であって、気体の流れ中に浮遊している間に粒子が形成される方法を提供する。
【００６０】
上に示したように、アミノ酸、特に粒径が小さなロイシンを作成する通常の方法は、アミノ酸を粉砕することである。しかしながら、多くのアミノ酸、例えばロイシンなどは、軟らかい物質であり、この方法では、粒径が非常に小さなロイシンを作成するのは、困難である。さらに、粉砕技術を用いて、アミノ酸、例えばロイシンを作成すると、アミノ酸中に汚染物質や不純物が存在する可能性が増加する。さらに、粉砕によって作成する粉末の物理的性質を制御するのは、困難である。
【００６１】
例えば、蒸気からの凝縮またはロイシンを含有する溶媒液滴の乾燥により、アミノ酸を作成することによって、粒径が小さなアミノ酸粒子を、より容易に得ることができる。さらに、粒径や形態をよりよく制御することができる。粒子は、浮遊方式で作成するので、汚染の可能性が低下する。気体の流れ中に浮遊させて作成する粒子は、その空気力学的性質によって、容易に分級し分離することができる。
【００６２】
本発明に従って、アミノ酸粒子を作成する方法は、アミノ酸の物理的性質に依存することになる。例えば、ロイシンは、昇華するアミノ酸であり、本発明の有利な一実施態様では、ロイシンは、ロイシン蒸気から凝縮させて、本発明による低密度の粒子を形成する。他のアミノ酸は加熱すると分解する。従って、そのようなアミノ酸は、その蒸気から凝縮させるのには適していないが、例えば、本発明のさらなる実施態様に従って、スプレードライにより作成して、低密度アミノ酸を形成する。
【００６３】
アミノ酸は昇華する物質が有利である。
【００６４】
本発明の一態様では、アミノ酸粒子を作成する方法は、アミノ酸蒸気を凝縮させて固体アミノ酸粒子を形成することを含む。この方法は、アミノ酸が別の物質とともに凝縮可能な場合、特に好ましい。例えば、アミノ酸が、活性物質を含む粉末の中で使用できる場合、アミノ酸と活性物質とは、いっしょに凝縮させることができる。
【００６５】
アミノ酸粒子は、エーロゾル凝縮により形成するのが、有利である。この方法により作成するのに特に適した１つのアミノ酸は、ロイシンである。
【００６６】
ロイシンは、約２２０℃で昇華する。
【００６７】
この方法は、
ａ）アミノ酸がアミノ酸蒸気を形成するように、アミノ酸を加熱し、
ｂ）アミノ酸蒸気を冷たい空気と混合して、凝縮したアミノ酸粒子雲を形成させ、
ｃ）凝縮粒子を集める、
ことを含む。
【００６８】
アミノ酸は、炉を通過させるのが、有利である。炉は、管状炉にすることができる。最初のアミノ酸粒子は、空気の流れにより流動床から浮遊させるのが、有利である。アミノ酸粒子は、次に、気体の流れにより管状炉に移送し、そこで、蒸気を形成する。
【００６９】
凝縮粒子は、サイクロンやフィルター、あるいは沈殿により集めるのが、有利である。
【００７０】
この方法は、アミノ酸粒子を周囲圧力下、少なくとも１５０℃の温度に加熱することを含むのが、有利である。圧力を低下させて、アミノ酸蒸気を形成するのに必要とされる温度を低下させることも、考えられる。アミノ酸を加熱する温度は、使用するアミノ酸の性質と、アミノ酸の蒸気を形成するのに必要とされる温度とに依存することになる。
【００７１】
本発明のさらなる態様によれば、アミノ酸粒子を作成する方法では、スプレードライの工程で、溶媒中のアミノ酸の液滴を乾燥して、アミノ酸の固体粒子を形成し、この方法では、スプレードライの間にアミノ酸の少なくとも一部が昇華する。
【００７２】
この方法は、溶媒中のアミノ酸をスプレードライすることを含むのが、有利である。
【００７３】
乾燥する物質は、溶液中のアミノ酸から構成されるのが、有利であり、さらに、この溶液は、水溶液が、有利である。
【００７４】
アミノ酸が昇華するアミノ酸である、例えばロイシンの場合、ロイシンのスプレードライの間にロイシンの一部が昇華して、生成するロイシン粒子が最も有利な形態になるのが、有利であると考えられる。そのような場合、スプレードライ法は、スプレードライの間に少なくもアミノ酸の一部が昇華するのが、有利である。
【００７５】
アミノ酸の通常のスプレードライでは、一般に形状が球状の大きなアミノ酸粒子が得られることになる。アミノ酸がロイシンの場合、そのような粒子は、粒子の直径が４０μｍかそれ以上になり得る。スプレードライ法によって作成されるそのようなロイシン粒子は、スイス製薬会報（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ａｃｔａ  Ｈｅｌｖｅｔｉａｅ）第７０巻（１９９５年）第１３３〜１３９頁に記載されている。そのような粒子は、低密度ロイシンに対する望ましい性質が得られないので、望ましくないことが見出された。
【００７６】
ヤマシタ（Ｙａｍａｓｈｉｔａ）らは呼吸薬剤供給（Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、Ｊ１、１９９８、ｐ４８３）で、スプレードライしたＬ−イソロイシン粒子を、吸入用疎水性担体として使用することを記載している。上に示したように、アミノ酸の通常のスプレードライでは、好ましくない形態を有する粒子が作成されると考えられる。しかしながら、通常のスプレードライした粒子ならば、ヤマシタが吸湿性の問題を考慮したように望ましい性質を有するであろう。
【００７７】
ＷＯ９８／３１３４６には、吸入用物質のスプレードライが記載されている。スプレードライは、粒子表面の不規則性を増加させるとともに粒子の多孔度を増加させることにより、物質のタップ密度を減少させると言われている。上に示したように、概略球状の多孔質粒子では、本発明の物質に望ましい特性が得られないと考えられる。本発明の態様によれば、驚くべきことに、ここに記載する従来にない、アミノ酸のスプレードライによって、新規で特に望ましい形態を有する粒子が得られることが見出された。
【００７８】
スプレードライにより作成して最良の特性を有するロイシンや他のアミノ酸を得るためには、液滴の大きさが非常に小さいのが有利であることが見出された。スイス製薬会報第７０巻（１９９５年）第１３３〜１３９頁で使用されている液滴の大きさは、少なくとも３０μｍである。本発明の方法で乾燥する液滴は、平均大きさが１０μｍ以下、より好ましくは５μｍ以下が、最も有利である。
【００７９】
また、スプレードライの温度は高いことが重要であると思われる。多くの場合、本発明の少なくとも１つの態様に従って有利な粒子を作成するためのスプレードライの温度は、従来のスプレードライ技術で使用されている温度より、実質的に高くなっている。例えば、スプレードライヤーの入口空気温度は、１５０℃を超え、周囲圧力で好ましくは２００℃を超えることができる。スプレードライの温度は、昇華しさらに凝縮して望ましい形態の粒子を形成する物質に対しては、特に重要である。そのような場合、スプレードライ条件は、スプレードライ中に物質の少なくとも一部で望ましい昇華が起こるようなのが有利である。
【００８０】
この方法に関する本発明の第１、第２の態様では、この方法は、生成する固体アミノ酸粒子のＭＭＡＤが１０μｍ以下となるのが有利である。上に示したように、粒径が小さなアミノ酸粒子は、粉末の流れ特性を向上させるための添加剤として使用することができる。
【００８１】
この方法は、生成するアミノ酸粒子が、上述した低密度アミノ酸粒子であるようなのが有利である。
【００８２】
また、本発明は、上述した方法により得られるアミノ酸を提供する。
【００８３】
容易に言及できるように、上述した方法で作成したアミノ酸粒子は、同様に、「低密度アミノ酸」と呼ぶことにする。また、低密度アミノ酸が、例えば、ロイシンからなる場合、この物質は、「低密度ロイシン」と呼ぶことにする。しかしながら、この方法で作成されるアミノ酸は、例えば、上述したアミノ酸粒子に関する本発明の第１の態様について必要とされるかさ密度を有していない場合もあることを理解する必要がある。
【００８４】
本発明によれば、さらに、低密度アミノ酸を活性物質と混合する工程を含む、粉末を作成する方法が提供される。
【００８５】
上に示したように、粉末は、さらに、希釈剤を含むことができる。この場合、粉末を作成する方法は、低密度アミノ酸を活性物質と混合する工程と、その後に、低密度アミノ酸と活性物質とを、希釈剤と混合する工程とを含むのが有利である。
【００８６】
本発明によれば、さらに、粉末の流れ特性を向上させるための粉末の中での低密度アミノ酸の使用が提供される。
【００８７】
さらに、乾燥粉末吸入器で使用するための粉末の中での低密度アミノ酸の使用が提供される。
【００８８】
上述したように、このアミノ酸の使用は、粉末中の活性物質の呼吸できる部分を増加させることができる。呼吸できる部分は、吸入器の作動時に活性物質の分散が向上することで、増加すると考えられる。さらに、粉末が、担体粒子も含む場合、低密度アミノ酸は、吸入器の作動時に担体粒子の表面から活性物質が放出されるのを促進させると考えられる。
【００８９】
本明細書を通して言及する活性物質は、１つの薬剤または複数の薬剤の混合物から構成される物質とする。「活性物質」という用語は、生物学的環境内で作用速度を増減することができるという意味において、生物学的に活性であると理解されるものである。薬剤は、通常、呼吸器系疾患などの疾患を治療するために吸入により経口投与されるもの、例えば、β−作動薬（β−ａｇｏｎｉｓｔｓ）、サルブタモールやその塩、サルメテロール（ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ）やその塩などを含む。乾燥粉末吸入器を使用して投与できるであろう他の薬剤には、ペブチド、ＤＮアーゼ、ロイコトリエン、インシュリンなどのポリペプチドなどが含まれる。
【００９０】
活性物質は、β2−作動薬（β2−ａｇｏｎｉｓｔ）を含むことができ、サルブタモール、サルブタモールの塩、これらの混合物などを含むことができる。サルブタモールやその塩は、呼吸器系疾患の治療で広く使用されている。活性物質は、硫酸サルブタモールでもよい。活性物質は、テルブタリン、例えば硫酸テルブタリンなどのテルブタリンの塩、これらの混合物でもよい。活性物質は、臭化イパトロピウム（ｉｐａｔｒｏｐｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）でもよい。
【００９１】
活性物質は、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）などのステロイドを含むことができる。活性物質は、クロモグリク酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃｒｏｍｏｇｌｙｃａｔｅ）、ネドクロミル（ｎｅｄｏｃｒｏｍｉｌ）やその塩などのクロモン（ｃｒｏｍｏｎｅ）を含むことができる。活性物質は、ロイコトリエン受容体拮抗薬を含むことができる。
【００９２】
活性物質は、例えばヘパリンなどの炭水化物を含むことができる。
【００９３】
（かさ密度）
本発明の物質のかさ密度（あるいは、注ぎ密度（ｐｏｕｒｅｄ  ｄｅｎｓｉｔｙ））は、以下の方法により測定される。
【００９４】
２ｇの物質を、秤量紙（ｗｅｉｇｈｉｎｇ  ｐａｐｅｒ）から、直立させた状態で目盛り付きの１００ｃｍ3のガラス製メスシリンダーの中へ注ぎ込む。秤量紙からシリンダーへの物質の移動は、流れが許す限り速く行う。注ぎ込んだ粉末のシリンダー内を占める体積が、０．５ｍｌ（かさ体積）の最も近くになるように計量してから、粉末の重量を測定する。
【００９５】
物質のかさ密度は、粉末の重量をかさ密度で割って算出する。
【００９６】
かさ密度の別の測定方法は、欧州薬局方（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）１９９７年２．９．１５に記載されている。
【００９７】
（粒径分布）
粒径分布は、低角度レーザー光散乱（マスターサイザー  Ｘ（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  Ｘ）、モールヴァンインスツルメンツ（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、モールヴァン（Ｍａｌｖｅｒｎ）、英国）によって測定した。約５ｍｇの測定用の試料に、分散剤１０ｍｌを添加した（シクロヘキサン中の０．０５％レシチン）。試料サスペンションは、分析前に３０秒間音波処理した。体積中央直径（ＶＭＤ）とＤ（ｖ，９０）を測定した。ＶＭＤは、体積で５０％の粒子がＶＭＤより小さな直径を有するような直径である。Ｄ（ｖ，９０）は、９０％累積体積での、相当体積直径である。
【００９８】
（質量中央空気力学的直径（ｍａｓｓ  ｍｅｄｉａｎ  ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）（ＭＭＡＤ））
本発明の物質の粒子のＭＭＡＤは、粉末吸入器のための欧州薬局方（補遺  １９９９年）２．９．１８．（細かな粒子の空気力学的評価）に記載された方法に従って、マルチステージ液体インピンジャー（Ｍｕｌｔｉ−Ｓｔａｇｅ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｉｍｐｉｎｇｅｒ）を使用して測定した。
【００９９】
【発明を実施するための最良の形態】
本発明の実施態様は、実施例により以下説明する。
【０１００】
（実施例１）
スプレードライしたロイシンを以下の方法により作成した。
【０１０１】
Ｌ−ロイシンは、実験室規模の共流（ｃｏｃｕｒｒｅｎｔ）スプレードライヤー（モデル  １９１、ビューヒ（Ｂｕｃｈｉ）、スイス）を使用してスプレードライした。１．０重量％のＬ−ロイシン水溶液を調製し、圧縮空気（６００Ｌ  ｈｒ-1、０．７ｍｍノズル）を使用して、４．５ｍｌｍｉｎ-1の速度で噴霧した。スプレードライヤーの中で生成した液滴は、ＶＭＤが約１０μｍ以下であった。スプレードライヤーの入口、出口の空気温度は、それぞれ２２０℃、１５０℃であった。
【０１０２】
生成した粉末は、サイクロン分離で集め、ガラス瓶に移し、使用するまではデシケータ中、シリカゲル上、室温で保存した。スプレードライしたＬ−ロイシンは、軽い疎な白い粉末であった。スプレードライした粉末の顕微鏡観察では、薄いフレーク状粒子の存在が見られた。
【０１０３】
スプレードライしたロイシンについて、かさ密度と粒径直径（ＶＭＤとして）を測定した。かさ密度とＶＭＤは、上述した方法を用いて測定した。
【０１０４】
表１に、未処理のＬ−ロイシンと、実施例１の方法でスプレードライした５回分のＬ−ロイシンとについて、かさ密度と粒径分布を示す。スプレードライしたロイシンは、かさ密度が０．０２〜０．０５ｇｃｍ-3の範囲であったことが理解されるであろう。
【０１０５】
【表１】
0004410942.tif 000002
【０１０６】
表１で、ＮＤは、未測定（Ｎｏｔ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ）を示し、※  Ｄ（ｖ，９０）は、この直径より小さい粒子が、体積で９０％存在するような直径である。
【０１０７】
（流れ特性）
ロイシンの流れ特性は、粉末のカー指数（Ｃａｒｒ‘ｓ  Ｉｎｄｅｘ）を測定することによって決定した。スプレードライしたＬ−ロイシンを粉末化タンパク質（ＢＳＡ−マルトデキストリン（ｍａｌｔｏｄｅｘｔｒｉｎ）５０：５０）に添加した。
【０１０８】
試料のカー指数は、２５０ｃｍ3のメスシリンダーに注ぎ込んだ重量（Ｗ）の体積（Ｖpour）を測定し、さらにこのシリンダーをタッピングして試料の一定体積（Ｖtap）を得ることによって、決定した。注ぎ密度（かさ密度）とタップ密度は、それぞれ、Ｗ／Ｖpour、Ｗ／Ｖtapとして算出し、さらにカー指数は、タップ密度と注ぎ密度から、式：
カー指数（％）＝（（タップ密度−注ぎ密度）／タップ密度）×１００、
により算出した。
【０１０９】
表２に、注ぎ密度（かさ密度）、タップ密度、カー指数を示す。
【０１１０】
【表２】
0004410942.tif 000003
【０１１１】
スプレードライしたロイシンをタンパク質粉末に添加すると、流れ特性が向上したことを示す、より低いカー指数が得られる。
【０１１２】
（実施例２）
エーロゾル化したロイシンを以下の方法で調製した。
【０１１３】
粉砕したＬ−ロイシンを、管状炉に通過させた。ロイシン粒子は、空気の流れにより（約２０Ｌ  ｍｉｍ-1）流動床から浮遊させた。ロイシン粒子は、気体の流れにより、１５０〜３００℃の温度範囲にある管状炉の中に移送した。ロイシンは昇華した。炉から放出される蒸気は、冷たい空気と混合して、凝縮した粒子雲を形成させ、この粒子雲は、次に、サイクロンとメンブレンフィルターで集めた。集めた物質は、軽く、「ふわふわ（ｆｌｕｆｆｙ）」で、薄いフレーク形状の粒子を含む。
【０１１４】
かさ密度と粒径分布は、上述した実施例１で説明した方法を用いて測定し、表３に示す。
【０１１５】
【表３】
0004410942.tif 000004
【０１１６】
（ツインステージインピンジャー）
粉末混合物は、ツインステージインピンジャー（ＴＳＩ）（欧州薬局方  １９９７年  ２．９．１８）で試験し、活性粒子を吸入器により患者の肺に供給する効率を評価した。
【０１１７】
ＴＳＩは、経口吸入器の評価に使用する２段分割装置である。上部インピンジャーを含む装置の１段目は、上部呼吸器系を模倣している。下部インピンジャーを含む２段目は、下部呼吸器系を模倣している。上部と下部のインピンジャーの両方に使用する液体は、以下の例では、蒸留水である。
【０１１８】
使用に際しては、吸入器は、ＴＳＩの吸入口に取り付ける。ＴＳＩの２段目に接続されているポンプによって空気がＴＳＩ装置を通って流れるようになる。空気は、吸入口からＴＳＩ装置を通って吸入される、上部インピンジャーを介して上部管を流れ、さらに下部管を通して下部インピンジャーに流れ、そこで、液体を通って泡立ち、出口管を介してＴＳＩ装置から排出される。上部インピンジャーの液体は、ＴＳＩの２段目に到達できないような大きさの粒子はすべて捕捉する。呼吸器系で肺に浸透することができる粒子である細かな粒子は、ＴＳＩの２段目に通過することができ、そこで、細かな粒子は下部インピンジャーの液体の中に流入する。
【０１１９】
３０ｍｌの蒸留水を下部インピンジャーに入れ、７ｍｌの蒸留水を上部インピンジャーに入れる。ポンプは、ＴＳＩ装置において６０Ｌｍｉｎ-1の空気流量となるように調節する。
【０１２０】
吸入器は、重量を測定する。吸入器のマウスピースは、ＴＳＩの吸入口に接続し、吸入器は、投与量の粉末を投与するように作動させ、ポンプのスイッチを入れ、１０秒間の時間を設定する。次に、ポンプのスイッチが切られ、吸入器は、ＴＳＩから取り外し、再度重量を測定し、吸入器から失われた粉末量を算出する。
【０１２１】
ＴＳＩの１段目を構成する装置の部分は、第２のフラスコに洗い流し、蒸留水で２５０ｍｌにする。ＴＳＩの２段目を構成する部分は、第３のフラスコに洗い流し、蒸留水で１００ｍｌにする。
【０１２２】
ＴＳＩの各部分の活性物質の量は、それぞれの試験で測定する。以下の方法を用いることができる。
【０１２３】
ＴＳＩの段からの洗浄物を収容するフラスコの内容物は、活性物質の含有量を、例えば０．５μｇｍｌ-1や１μｇｍｌ-1の活性物質の標準溶液に対して、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析を用いて分析する。
【０１２４】
ＴＳＩの各段での活性物質の百分率は、各試験に対する標準応答から算出し、試験の平均を算出して、ＴＳＩ装置の２段目に到達する活性粒子の割合を示すことができる。呼吸できる部分（細かな粒子部分）は、吸入器から放出される薬剤の全量のうちＴＳＩの２段目に到達する百分率として算出し、これは、患者の肺の奥深くに到達するであろう活性粒子の割合を示す。
【０１２５】
（マルチステージ液体インピンジャー）
粉末混合物は、同様に、マルチステージ液体インピンジャー（ＭＳＬＩ）（欧州薬局方  ２．９．１８．）で、上に示したように試験し、活性粒子を吸入器により患者の肺に供給する効率を評価した。
【０１２６】
ＭＳＬＩは、経口吸入器を使用して生成した粒子雲の細かな粒子特性の評価に使用する５段分割装置である。
【０１２７】
密着段である１段目は、前分離器であり、５段目は、必要不可欠なフィルター段である。密着段は、上部水平金属隔壁からなり、その壁を通って密着プレートを備えた金属入口噴出管が突き出ている。
【０１２８】
使用する際は、活性物質を定量的に集めることができる適切な低抵抗フィルターを５段目に配置する。ＭＳＬＩ装置は、組み立てて、流れ供給装置に接続する。以下の実施例では、９０Ｌｍｉｎ-1の流量を使用した。
【０１２９】
２０ｍｌの溶媒を、１段目〜４段目のそれぞれに供給する。ポンプを作動させて、吸入器のマウスピースをＭＳＬＩのマウスピースアダプターに取り付けて、吸入器を作動させる。
【０１３０】
ＭＳＬＩ装置の各段の活性成分の量を、例えば、欧州薬局方２．９．１８に記載されている方法を用いて、測定する。このように、細かな粒子の投与量を算出することができる。
【０１３１】
以下の実施例では、ＴＳＩとＭＳＬＩ試験には、吸入器として、モノヘイラー（Ｍｏｎｏｈａｌｅｒ）（ミャト（Ｍｉａｔ）製、イタリア）を使用した。
【０１３２】
（実施例３）
粉末混合物を、ＴＳＩ装置の試験用に調製した。この混合物は、以下の工程からなる標準の手順により調製した。
【０１３３】
ｉ．  タービュラ（Ｔｕｒｂｕｌａ）ミキサー（タンブリングブレンダー）で、３０分間から１時間の間、高速で混合し、
ｉｉ．  混合物を、６００μｍ、４２０μｍ、３５５μｍ開き目の一連のふるいに通し、混合を向上させ、安定な凝集体の崩壊を促進させ、
ｉｉｉ．  さらに、タービュラミキサーで、３０分間から１時間の間、低速で混合し、
ｉｖ．  混合物を、モノヘイラーで使用するために、各ゼラチンカプセルに約５ｍｇずつ含むように充填する。
【０１３４】
活性物質、硫酸サルブタモール、添加物質からなるさまざまな粉末混合物を調製した。いくつかの混合物には、添加物質として本発明による低密度ロイシンを含ませた。低密度ロイシンは、上の実施例２で説明したエーロゾル法によって調製した。比較結果を得るために、他の混合物には、添加物質を含ませないか、添加物質として、エーロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ）（コロイド状二酸化ケイ素に対するデグサ（Ｄｅｇｕｓｓａ）の商品名）、または、通常の粉砕したロイシンを含ませた。混合物中の添加物質量に与えた百分率は、活性物質と添加物質の重量に基づく添加物質の重量百分率である。
【０１３５】
混合物の成分量に与えた％は、粉末混合物の重量に基づく成分の重量％である。
【０１３６】
【表４】
0004410942.tif 000005
【０１３７】
この表は、低密度ロイシンを添加すると、活性物質の呼吸できる部分が増加したことを示す。特に良好な結果は、低密度ロイシンの重量百分率が１％の場合に得られた。
【０１３８】
微粉化したサルブタモール粉末自体は、取り扱いが困難であり、凝集性、付着性があり、静電気の影響をかなり受ける。この粉末は、固く緻密な凝集体を形成し、静電力により、表面に貼り付いたり、表面から飛び跳ねたりする。粉砕したロイシンを重量で１％と１０％添加すると、サルブタモール粉末の流れ特性が向上し、取り扱いが容易になった。低密度ロイシンを重量で１％と１０％含む混合物は、粉末の流れ特性が大幅に向上し、粉砕したロイシンを含む混合物に比較して、ガラス壁への付着が最小になった。
【０１３９】
（実施例４）
粉末混合物中の低密度ロイシンの含有量の効果は、硫酸サルブタモールとさまざまな重量百分率で低密度ロイシンとを含む混合物を試験することによって測定した。また、混合方法の効果も、以下の混合方法、
ＨＳ…金属製ブレードを有するフードプロセッサーを使用した高剪断力混合、
ＬＳ…乳棒、乳鉢を使用した低剪断力混合とふるい通し、
Ｓ…ふるい通し、
Ｔ…タンブリングブレンダー（タービュラミキサー）での混合、
を組み合わせることによって調べた。混合物は、ＴＳＩを使用して試験を行った。それぞれのカプセル中の粉末混合物の投与量は、約５ｍｇであった。それぞれの試験は、合計で２カプセル（合計１０ｍｇの粉末混合物）繰り返した。結果を表５に示す。
【０１４０】
混合物中の成分量に与えた％は、粉末混合物の重量に基づく成分の重量％である。
【０１４１】
【表５】
0004410942.tif 000006
【０１４２】
このように、低密度ロイシンを添加すると、それぞれの場合、吸入器の作動時に吸入器にかなりの割合で活性物質が残るけれども、活性物質の呼吸できる部分が大幅に増加したことが理解できる。
【０１４３】
硫酸サルブタモールの微粉化した粉末は、サルブタモール基本粉末より、取り扱いは困難ではないが、やはり凝集性、付着性を示す。ロイシンを添加すると、粉末の流れ特性が幾分向上し、取り扱いがいくらか容易になるが、低密度ロイシンを添加すると、粉末の流れ特性が大幅に向上し、取り扱いがかなり容易になった。
【０１４４】
（実施例５）
活性物質、低密度ロイシン、ラクトース希釈剤から構成される吸入用の粉末混合物を、マルチステージ液体インピンジャー（ＭＳＬＩ）を使用して、９０Ｌｍｉｎ-1の流量で試験した。粉末混合物は、上の実施例３について説明した方法を用いて、活性物質と低密度ロイシンとを混合して調製した。使用した活性物質は、硫酸サルブタモールであり、低密度ロイシンは、上の実施例２で説明したエーロゾル化により調製した。混合物は、次に、ラクトースと混合した。２つの等級のラクトースを使用した。ソルボラック（Ｓｏｒｂｏｌａｃ）（４００）は、有効粒子直径が７μｍのラクトース微粉から構成され、ラクトケム（Ｌａｃｔｏｃｈｅｍ）は、ふるい分けにより得られた粒径が６３μｍから９０μｍの間のラクトースから構成される。試験用のカプセルは、２０ｍｇから２５ｍｇの間の粉末混合物を充填した。
【０１４５】
ＭＳＬＩ試験の結果を表６に示す。ここに示す％は、粉末混合物の重量に基づく物質の重量％である。
【０１４６】
【表６】
0004410942.tif 000007
【０１４７】
このように、ラクトースを含有させても、呼吸できる部分が高く維持され、さらに、ラクトースを含まない混合物に比較して、カプセルがいっそう空に近づくことが理解できる。
【０１４８】
低密度ロイシン物質の使用を、薬剤用の粉末、特に粉末特性が非常に重要である吸入用の粉末に、低密度ロイシン物質を使用するのに関連させて、上に説明した。
【０１４９】
また、本発明の低密度アミノ酸は、他の薬剤用に使用できる。低密度ロイシンは、例えば、錠剤用の粉末処方に使用できる。有利な特性は、特に流れ特性は、タブレットをプレス成形する際の粉末特性を向上させるであろう。
【０１５０】
さらに、低密度アミノ酸は、カプセルに充填する粉末の添加剤として使用できる。低密度アミノ酸を含有する粉末の流れ特性が向上し、取り扱いが容易になるので、カプセルに容易に充填しかつカプセルから空けられるであろう。
【０１５１】
例えば、エーロジル（コロイド状シリカ）などのように、現在入手可能で、粉末の流れ特性を向上させるために慣例的に粉末に添加するいくつかの添加剤物質がある。例えば、シリカと比較して、アミノ酸の実質的な利点は、アミノ酸が、薬剤として、特に肺への吸入に対して、より許容されることである。
【０１５２】
シリカに対する、いくつかのアミノ酸、特にロイシンのさらなる利点は、ロイシンが、シリカと異なり、水に溶けて透明な溶液を生成することである。従って、低密度アミノ酸、例えばロイシンは、透明溶液を生成できることが本質的になり得る診断用試薬として使用する粉末に使用すると、有利になるであろうと考えられる。
【０１５３】
さらに、低密度アミノ酸は、医薬分野以外の分野への適用を見出すことができると考えられる。例えば、低密度アミノ酸は、燃焼抑制剤用の乾燥粉末に、例えば、乾燥粉末消火剤の粉末特性を向上させるために、使用することができる。