(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
製造の際に、所望により粉末製剤が充填されていてよい乾燥散剤吸入器またはその一個以上の部品を、２００ミリバール以下の低圧のガスに曝露し、続いてこの工程を１回以上繰り返すことを含む、吸入器から帯電を除去するための、乾燥散剤吸入器の調製方法。
【請求項２】
ガスが空気である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
圧力が１００ミリバール以下である、請求項１〜２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
吸入器がTurbuhalerである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
ａ．吸入器またはその部品をチャンバーに入れ、
ｂ．チャンバーを閉じ、
ｃ．ポンプの手段によりチャンバーの内部圧を低下させることを含み、
ｄ．計測装置の手段により、チャンバー内の圧力を望ましい圧力まで低下させるようにポンプを制御し、
ｅ．計測装置が、この工程を１回以上繰り返すようにシステムを自動的に制御するように設定されている、
請求項１〜４のいずれかに１項に記載の方法。
【請求項６】
粉末製剤が一種以上の薬物および一種以上の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
薬物がモメタゾン(例えばフランカルボン酸エステルとして)、シクレソニド、ゾチカゾン、フルモキソニド、フルチカゾン(例えば１７−プロピオン酸エステルとして)、ブデソニド、サルメテロール(例えばキシナホ酸エステルとして)およびホルモテロール(例えばフマル酸エステル二水和物として)もしくは臭化チオトロピウムである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
薬物がプロピオン酸フルチカゾン／キシナホ酸サルメテロール、シクレソニド／フマル酸ホルモテロール二水和物、フランカルボン酸モメタゾン／フマル酸ホルモテロール二水和物、ブデソニド／フマル酸ホルモテロール二水和物、プロピオン酸フルチカゾン／フマル酸ホルモテロール二水和物および臭化チオトロピウム／フマル酸ホルモテロール二水和物の組み合わせである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
薬物がブデソニドおよびフマル酸ホルモテロール二水和物の組み合わせである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
一個以上の吸入器部品、または所望により粉末製剤が充填されていてよい吸入器全体からの帯電を低下させるための方法であって、該方法が、
i) 一個以上の吸入器部品、または所望により粉末製剤が充填されていてよい吸入器全体をチャンバーに入れ、
ii) チャンバー中のガスの圧力を減少させ、
iii) 圧力を大気圧に戻し、そして
iv) 所望により工程ii)およびiii)を繰り返すこと
を含む、方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法にしたがって製造される乾燥粉末吸入器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、処理方法および装置、より具体的に、如何なる帯電も除去して、呼吸管への薬剤送達における吸入器の性能を改良するように本体を処理する方法に関する。多くの装置の製造では、装置の部品が帯電し、それが組立ておよび／または販売の間に残存するという問題があった。この問題を克服するために、特にコロナイオン化を用いることによるイオンを提供することにより、コロナ放電器を使用することが提案された。放射されたイオンは、装置の部品の上の帯電を中和するために使用される。
【背景技術】
【０００２】
コロナ放電の使用はそれ自身で問題をはらんでいる。特に、放電は取り扱うのに厄介であって、放電されるべき全ての装置に接近させる必要がある。それでも、コロナ放電器の性質のせいで、放電するイオンが幾らか指向性の様式で照射されるので、装置の最も内部の部品の完全な放電を保証することが困難である。また、装置の表面の均一な放電を達成することも困難である。それどころか、コロナ放電器の近くの表面は、それにより実際に荷電され得る。
【０００３】
患者によりプラスチックの吸入装置に誘発される荷電は、あまり広く研究されていない。低減された生物学的利用能は、高度に荷電された装置からでは吸入器内に保持される比率が高いこと、および薬剤が医薬製剤中の担体粒子に付着していることに起因するであろうと推測されている。
【０００４】
減圧で誘発される放電を表面電荷除去方法として使用することができることが示唆されているが(J. Electrostatic 49 (2000), 15-22)、吸入用の薬物送達装置の性能を改良することへの、そのような処理の影響については、何も言われていないかもしくは暗示されていない。そのような薬物送達装置の性能は、装置と薬物製剤それ自体の間の複雑な相互作用に依存している。
【０００５】
乾燥粉末は帯電され易い。粒子のサイズおよび形状、接触する表面の物理化学的性質、接触面積および頻度、表面純度ならびに大気の状態のような、多くの要素により影響されることが示されているけれども、医薬品粉末における摩擦帯電は、非常に複雑化して、不明確なプロセスである(Powder Technology, 37 (1), 71-85 (1984))。
帯電は、粉砕、微粉化、流動、流動化、打錠およびカプセル充填のような殆ど全ての粒子処理過程中に起こる。
【０００６】
帯電はまた、粒子と容器壁の間の衝突に起因し得る。摩擦帯電はまた、粉末が接触する何らかの容器壁に付着する主な理由の一つである。これは、何時も正確かつ均一な服用量となることが望まれる、プラスチックの吸入器に対する問題を引き起こす。
粒子表面の湿気吸着は、表面荷電を除去するための最も効果的な方式の一つである。これは、乾燥粉末吸入器において望まれるものと相反する。
【０００７】
乾燥粉末吸入器において使用するための微粉化粉末の取扱いは、粒子の凝集、製造装置、吸入装置および容器材料への接着ならびに付着によるものであり得る。ＷＯ  ０２／８０８８４は、微粒子の帯電性を低下させて、それにより乾燥粉末吸入器の製造中の粉末の流動性質を改善し、そして適用中の粉末の分配性質を改善するために粉末の表面を修飾する方法に関する。活性物質の表面修飾により、製剤過程および取扱い／薬物投与中の摩擦帯電による帯電は、減少している。
ＷＯ  ０３／３５０２８は、噴霧乾燥タンパク質の特性を改善するための電荷密度の調節を開示している。
【発明の開示】
【０００８】
我々は、乾燥粉末吸入器の部品(複数を含む)、空の乾燥粉末吸入器、粉末製剤が充填されていてよい吸入器もしくは製剤それ自身の低圧処理が、プラスチックの小部品もしくは粉末からの荷電を低減して、吸入器の高性能特性、即ち服用量の均一性を与えることを見出した。
【０００９】
それ故に、第一の態様では本発明は、製造の際に、所望により粉末製剤が充填されていてよい乾燥粉末吸入器またはその一個以上の部品を、低圧のガスに曝露することを含む、乾燥粉末吸入器の製造方法を提供する。
吸入器全体の製造の間にもしくは吸入器の一部の製造の間に、本発明の方法を使用することができる。
ガスは、好ましくは２００ミリバール以下、好ましくは１００ミリバール以下、さらに好ましくは５０ミリバール以下、最も好ましくは１ミリバール以下の圧力の空気である。
【００１０】
本発明にしたがって、また、所望により粉末製剤が充填されていてよい乾燥粉末吸入器またはその一個以上の部品から帯電を除くための装置が提供され、該装置は以下を備えている：
i) 一個以上の吸入器部品または、所望により粉末製剤が充填されていてよい吸入器全体を含有するチャンバー
ii) チャンバー中のガスの圧力を低下させるための装置、ならびに
iii)ａ) チャンバー中のガスの圧力を低下させ、ｂ) 次いで、圧力を大気圧に戻すための制御器／装置。
【００１１】
工程iii)のための制御器／装置は、乾燥粉末吸入器もしくはその部品の静電場の影響下で加速されるガスのイオンが、衝突の間に十分に遠く移動し、そして、衝突時に十分なエネルギーを獲得し、もう一つの分子をイオン化して、電子雪崩を引き起こすのに十分に低い値まで圧力を適当に減少する。
【００１２】
さらなる態様では本発明は、所望により粉末製剤が充填されていてよい乾燥粉末吸入器またはその一個以上の部品から帯電を減らすための方法を提供し、該方法は以下を含んでいる：
i) 所望により粉末製剤が充填されていてよい乾燥粉末吸入器またはその一個以上の部品を、チャンバーに入れ、
ii) チャンバー中のガスの圧力を低下させ、
iii) 圧力を大気圧に戻し、そして
iv) 所望によりに工程ii)およびiii)を繰り返すこと。
本発明の利点は、該方法を環境温度で達成することができることである。
【００１３】
本発明にしたがって、所望により粉末製剤が充填されていてよい乾燥粉末吸入器またはその一個以上の部品から帯電を除去する方法が提供され、該方法は、吸入器の一個以上の部品または所望により粉末製剤が充填されていてよい吸入器全体を、２００ミリバール以下、好ましくは５０ミリバール以下、最も好ましくは１ミリバール以下の圧力のガス(好ましくは空気)に、一回以上曝露する工程を含んでいる。粉末が存在する場合には、粉末から同様に荷電が除去される。好ましくは、この放電方法を多数回繰返す。所望により、粉末を単独で処理し得る。
【００１４】
本発明は、添付の図面を参照して、例のみの目的で示される以下の説明から更に明白に理解されるであろう。
【００１５】
図１は、本発明を具体化する器具を概略的に図示している。一個以上の組立てられた、または少なくとも部分的に組立てられた吸入装置をチャンバー２に入れ、それを閉じた後にポンプ４により内圧を低下させる。計測装置６が、チャンバー２の中の空気圧を望ましい圧力に低下させるようにポンプ４を制御するために供えられる。計測装置６は、好ましくは、該方法を複数回繰り返すよう、系を自動的に制御するように設定される。一般的には、装置および／または粉末から実質的に全ての帯電を有効に除去するためには、チャンバー２を二回または三回完全に減圧しさえすれば十分である。
結果として、吸入装置の内部の機構部分を、その後の販売および装置の使用のために帯電が無いように保ち得る。
【００１６】
複数の装置をチャンバーの中に一度に置き得る。特に、装置を保持する、バッグのような容器(示されていない)をチャンバー２に入れ、減圧後に、装置の輸送のために閉鎖し得る。
【００１７】
図２は、吸入用の乾燥粉末の予め決められた服用量を貯蔵し、かつ投薬するためである吸入装置の構成部品を図示している。これらの部品は、典型的に一種以上のポリマー物質から製造されて、射出成形の工程、取扱いおよび組み立ての間に殆ど確実に帯電される。かくして、組立てられたときに、吸入装置は、しばしば隣接する部品で相反する極性の、数多くの内部帯電を典型的に有するであろう。実際に、乾燥粉末は、殆ど常に不可避的に荷電される。
【００１８】
認識される通り、吸入に適するサイズの乾燥粉末は、静電力に特に敏感である。それ故に、図２に図示される通りであるが、これに限定されない吸入装置のためには、装置の構成部品の何らかの帯電を減少させることが特に望まれている。
【００１９】
吸入装置の性能に対する低圧での静電放電の効果は、以前には認識されてきていなかった。低圧を用いる方法は、荷電を減少させる他の可能な方法、例えばプラスチック小部品のエタノール処理(乾燥プロセス等を必要とする)と比較して多くの技術的なおよび経済的な利点を有する。
【００２０】
本発明を用いることによる投与に適する医薬品は、吸入により送達され得る任意のものである。適当な吸入可能な医薬品には、例えば、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、サルブタモール、テルブタリン、リミテロール、フェノテロール、レプロテロール、ビトルテロール、サルメテロール、ホルモテロール、クレンブテロール、プロカテロール、ブロキサテロール、ピクメテロール、ＴＡ−２００５(２(１Ｈ)−キノロン、８−ヒドロキシ−５−[１−ヒドロキシ−２−[[２−(４−メトキシフェニル)−１−メチルエチル]アミノ]エチル]−モノ塩酸塩、[Ｒ−Ｒ＊、Ｒ＊]として化学的に同定され、またケミカルアブストラクトサービス登録番号１３７８８８−１１−０により確認され、そして米国特許第４.−５７９.８５４号に開示されている)、マブテロール、ＷＯ  ２００２／７６９３３にもしくはＵＳ  ６,５７６,７９３に開示されているような、３−(４−{[６−({(２Ｒ)−２−[３−(ホルミルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミドのようなホルムアニリド誘導体、ＷＯ  ２００３／４２１６４におけるようなアリールアニリン誘導体、ＷＯ  ２００２／８８１６７に開示されているような３−(４−{[６−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミドのようなベンゼンスルホンアミド誘導体、等；ブデソニド、フルチカゾン(例えばプロピオン酸エステルとして)、モメタゾン(例えばフランカルボン酸エステルとして)、ベクロメタゾン(１７−プロピオン酸エステルもしくは１７,２１−ジプロピオン酸エステルとして)、シクレソニド、トリアムシノロン(例えばアセトニドとして)、フルニソリド、ゾチカゾン(zoticasone)、フルモキソニド(flumoxonide)、ロフレポニド、ブチクソコルト(butixocort)(例えばプロピオン酸エステルとして)、プレドニゾロン、プレドニゾン、チプレダンのようなグルココルチコステロイド、ＷＯ  ２００２／１２２６５、ＷＯ  ２００２／１２２６６およびＷＯ  ２００２／８８１６７にしたがうステロイドエステル(例えば、６α,９α−ジフルオロ−１７α−[２−(フラニルカルボニル)オキシ]−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−(２−オキソ−テトラヒドロフラン−３Ｓ−イル)エステルおよび６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−[(４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボニル)オキシ]−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル)；トルテロジン、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウムのような抗コリン作動性気管支拡張薬；ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤；抗ヒスタミン剤；去痰薬；粘液溶解薬；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエン合成阻害剤；ロイコトリエンアンタゴニスト；ホスホリパーゼ−Ａ２阻害剤；血小板凝集因子(ＰＡＦ)アンタゴニストならびに喘息および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の予防薬、抗不整脈薬、トランキライザー、スタチン、強心性配糖体、ホルモン、抗高血圧症薬、抗糖尿病薬、駆虫薬および抗がん剤、鎮静薬および鎮痛薬、抗生物質、抗リウマチ薬、免疫療法剤、抗真菌薬および抗低血圧薬、ワクチン、抗ウイルス剤、タンパク質、ポリペプチドならびにペプチド(例えば、ペプチドホルモンおよび成長因子、ポリペプチドワクチン、酵素、エンドルフィン、リポタンパク質および血液凝固カスケードに関与するポリペプチド)、ビタミンならびにその他、例えば細胞表面受容体遮断薬、抗酸化剤および遊離基捕捉剤が含まれる。
【００２１】
これらの化合物の幾つかは、もしもあれば、薬理学的に許容されるエステル、アセタール、塩、水和物のような溶媒和物、またはそのようなエステルもしくは塩の溶媒和物の形態で投与され得る。上の化合物のラセミ混合物ならびに一個以上の光学異性体の両方が、本発明の範囲内である。
【００２２】
適当な薬理学的に許容される塩には、無機酸から、また有機酸から誘導される酸付加塩、例えば、塩化物、臭化物、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、４−メトキシ安息香酸塩、２−もしくは４−ヒドロキシ安息香酸塩、４−クロロ安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、トリカルバリル酸塩、ヒドロキシナフタレン−カルボン酸塩(キシナホ酸塩)もしくはオレイン酸塩またはそれらの溶媒和物が含まれる。
【００２３】
上記クラスの薬理学的に活性な化合物の多くは、別々の、連続的なもしくは同時的な方法で組み合わせて投与され得る。一緒に投与されるときには、固定された組み合わせのような単一の医薬組成物として、これらの成分を投与することができる。あるいは、これらの成分を別々に、即ち順に、投与することができる。別々の投与のための時間間隔は、連続的な投与から数時間離れた投与までのなんでもよい。
【００２４】
本発明にしたがう使用のための好ましい薬理学的に活性なグルココルチコステロイド薬剤には、モメタゾン(例えばフランカルボン酸エステルとして)、シクレソニド、ゾチカゾン、フルモキソニド、フルチカゾン(例えば１７−プロピオン酸エステルとして)およびブデソニドが含まれ、なおさらに好ましいのはブデソニドである。好ましい薬理学的に活性な長時間作用型β２−アゴニストは、サルメテロール(例えばキシナホ酸塩として)およびホルモテロール(例えばフマル酸塩二水和物として)であり、なおさらに好ましいのはフマル酸ホルモテロール二水和物である。好ましい抗コリン作動性薬剤は臭化チオトロピウムである。
【００２５】
好ましい組み合わせには、プロピオン酸フルチカゾン／キシナホ酸サルメテロール、シクレソニド／フマル酸ホルモテロール二水和物、フランカルボン酸モメタゾン／フマル酸ホルモテロール二水和物、ブデソニド／フマル酸ホルモテロール二水和物、プロピオン酸フルチカゾン／フマル酸ホルモテロール二水和物、および臭化チオトロピウム／フマル酸ホルモテロール二水和物が含まれる。最も好ましい組み合わせは、ブデソニド／フマル酸ホルモテロール二水和物である。
予防処置として予防的にもしくは治療の処置として医学的状態の経過中に、この薬理学的に活性な成分を投与し得る。
【００２６】
本発明で使用される組成物は、所望により、一種以上の薬学的に許容される添加剤(例えば、ｐＨのもしくは張性の調整)、希釈剤および／もしくは担体をさらに含んでいる。組成物は、好ましくは、薬理学的に活性な成分の粒子が１０μｍ以下の質量中央粒子径を有している吸入用乾燥粉末の形態である。
【実施例】
【００２７】
AstraZenecaの登録商標であるBricanyl[登録商標] Turbuhaler[登録商標]、０.５ｍｇ／服用量はリザーバー型吸入器であり、主な組立て(マウスピース無しの投薬装置を含む)を種々の方法で処理した。計量服用量を、６０ｌ／分で計測した。
本発明を例示するが、以下の実施例に限定されるものではない。
【００２８】
【表１】
0004589928.tif 000002
【００２９】
【表２】
0004589928.tif 000003
【００３０】
【表３】
0004589928.tif 000004
【００３１】
【表４】
0004589928.tif 000005
【００３２】
低圧下に処理された吸入器からの服用量は、吸入器の公称服用量を保持し、そして相対標準偏差は減少し、吸入器の性能を改善することが分かる。また、例えば、マウスピースを同様に処理したときに改善される。さらに、この結果は、該方法が全ての種類の化合物／粉末製剤に有効であって、それにより更に一般的な応用性を有していることを示している。改良は長期間持続している。
【００３３】
また、任意の、製剤を含む吸入器全体、または製剤のみ、または吸入器の部品を、同一の方法で処理し得る。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１は、本発明を具体化する器具の概略的な図面を示していて、そこでは２＝チャンバー、４＝ポンプならびに６＝圧力を計測しかつ制御する装置である。
【図２】図２は、Turbuhaler[登録商標]およびその部品を示している。
【図１】
0004589928.tif 000006
【図２】
0004589928.tif 000007