(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ
【化１】
0004464559.tif 000057
の化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
上記式において、記号は下記の意味を有する：
Ｒ(１)は、
１．１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル；
２．２、３または４個の炭素原子を有するアルケニル；
３．−ＣnＨ2n-nn−Ｙ
（式中、Ｙは、
１．フェニル；
２．１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ＣＦ3、ヒドロキシル、ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ(18)、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、
ＳＣＦ3、Ｎ(ＣＨ3)2、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3、ＣＯ−Ｒ(９)、フェノキシまたは１個または複数個のハロゲンにより置換されたフェノキシからなる群からの１、２、３、４または５個の同一または異なる基によって置換されている１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル；
３．ＯＲ(14)；または
４．ＳＯ2−Ｒ(14)であり、
ｎｎは、０または２であり、そして
ｎは、０、１、２、３または４であり、ｎｎが２に等しい場合はｎは０または１に等しくない）；
４．−ＣnＨ2n-nn−Ｙ
（式中、Ｙは、
１．フェニル；
２．ＯＲ(14)；または
３．ヘテロアリールであり；
ｎｎは、０または２であり、そして
ｎは、１、２または３であり、ｎｎが２に等しい場合はｎは１に等しくなく、
２価の基−ＣnＨ2n-nn−中の１、２または３個の水素原子は、相互に独立して、
１．６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の炭素原子を有するアリール；またはフェニルアセチル；
２．アミノ；
３．ＮＲ(22)Ｒ(23)；または
４．１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル
からなる群からの基によって置換されている）であり；
５．−ＣnＨ2n−Ｙ
（式中、Ｙは、
１．１−ナフチルまたは２−ナフチル；
２．１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＳＯ2Ｒ(18)、ＯＣＨ3、Ｎ(ＣＨ3)2またはＣＯ−Ｒ(９)からなる群からの基によって置換されている１−ナフチルまたは２−ナフチル；
３．１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリール；
４．Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシまたはＮ(ＣＨ3)2からなる群からの基によって置換されている１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリール；
５．３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
ｎは、０、１、２、３または４である）；
６．−ＣnＨ2n−ＯＲ(14)（式中、ｎは０、１または２である）であり；
Ｒ(２)は、
１．１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル；
２．１個〜すべての水素原子が弗素によって置換されている１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル；
３．２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するアルケニル；
４．２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキニル；
５．−ＣnＨ2n-nn−Ｚ
（式中、Ｚは、
１．フェニル；
２．１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＳＯ2Ｒ(18)、−ＯＣＨ3、−Ｏ(Ｃ2Ｈ4)ＯＣＨ3、エトキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｎ(ＣＨ3)2、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3、ＣＯ−Ｒ(９)、フェノキシまたは１個または複数個のハロゲンにより置換されたフェノキシからなる群からの１、２または３個の同一または異なる基によって置換されているかまたは２個の基が一緒になってメチレンジオキシ基を形成するフェニルであり、
ｎｎは、０または２であり、そして
ｎは、０、１、２または３であり、ｎｎが２に等しい場合はｎは０または１に等しくない）；
６．−ＣnＨ2n-nn−Ｚ
（式中、Ｚは、
１．フェニル；
２．１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＳＯ2Ｒ(18)、−ＯＣＨ3、−Ｏ(Ｃ2Ｈ4)ＯＣＨ3、エトキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｎ(ＣＨ3)2またはＣＯ−Ｒ(９)からなる群からの１、２または３個の同一または異なる基によって置換されているフェニルであり、
ｎｎは、０または２であり、そして
ｎは、１、２または３であり、ｎｎが２に等しい場合はｎは１に等しくなく、
２価の基−ＣnＨ2n-nn−中の１、２または３個の水素原子は、相互に独立して、
１．（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル；
２．ＣＯＯＲ(16)；または
３．１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル
からなる群からの基によって置換されている）；
７．−ＣnＨ2n−Ｚ
（式中、Ｚは、
１．１−ナフチルまたは２−ナフチル；
２．１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＳＯ2Ｒ(18)、ＯＣＨ3、−Ｏ(Ｃ2Ｈ4)ＯＣＨ3、エトキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｎ(ＣＨ3)2、−ＮＨＣＯＣＨ3またはＣＯ−Ｒ(９)からなる群からの基によって置換されている１−ナフチルまたは２−ナフチル；
３．１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリール；
４．Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮ(ＣＨ3)2からなる群からの基によって置換されている１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリール；
５．３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するシクロアルキル；
６．フェニルによって置換された３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
ｎは、０、１、２または３である）；
８．−ＣnＨ2n−ＯＲ(17)（式中、ｎは２または３である）であり；
Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(６)およびＲ(７)は、水素であり；
Ｒ(５)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ2−Ｒ(８)またはＯＲ(10)であり；
Ｒ(８)は、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(９)は、水素、メチルまたはＯＲ(13)であり；
Ｒ(10)は、メトキシによって置換されているメチルまたはエチルであり；
Ｒ(13)は、水素または１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｘは、カルボニル、−ＣＯ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−またはスルホニルであり；
Ｒ(14)は
１．水素；
２．メチルまたはエチル；
３．２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルケニル；
４．−ＣnＨ2n−フェニル（ｎは０または１に等しい）；
５．フェニル部分が１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＳＯ2Ｒ(15)、ＯＣＨ3、Ｎ(ＣＨ3)2またはＣＯ−Ｒ(９)からなる群からの基によって置換されている−ＣnＨ2n−フェニル（ｎは０または１に等しい）；または
６．２、３または４個の炭素原子を有するアルケニルであり；
Ｒ(15)は、メチルまたはＮ(ＣＨ3)2であり；
Ｒ(16)は、水素または１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(17)は、
１．水素；
２．メチル；
３．−ＣnＨ2n−フェニル（ｎは０または１に等しい）；
４．フェニル部分が１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、ＳＯ2Ｒ(15)、ＯＣＨ3、Ｎ(ＣＨ3)2またはＣＯ−Ｒ(９)からなる群からの基によって置換されている−ＣnＨ2n−フェニル（ｎは０または１に等しい）；または
５．２、３または４個の炭素原子を有するアルケニルであり；
Ｒ(18)は、メチル、ＣＦ3、アミノまたはＮ(ＣＨ3)2であり；
Ｒ(22)およびＲ(23)は、相互に独立して、水素またはＣＯ−ＯＲ(24)であり;
Ｒ(24)は、水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたは−ＣnＨ2n−フェニル（ｎは、１または２に等しい）；
である。
【請求項２】
Ｒ(１)が、
ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−、
シクロヘキシル−ＣＨ2−ＣＨ2−、
シクロヘキシル−、
３−メトキシフェニル−ＣＨ2−、
２−メチルフェニル−ＣＨ2−、
２−メチルフェニル、
２−チエニル−ＣＨ2−、
４−ｔ−ブチルフェニル−、
２−フルオロフェニル−、
アリル−Ｏ−、
３，４，５−トリメトキシフェニル−、
２−クロロフェニル−、
フェニル−、
ＣＨ3−、
Ｅ−ＣＨ3−ＣＨ＝ＣＨ−、
ＣＨ3−(ＣＨ2)3−、
フェニル−ＣＨ2−ＣＨ2−、
４−メチルフェニル−、
ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−、
チエン−２−イル−、
(フェニル)2ＣＨ−、
フェニル−ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ(フェニル)−、
(４−クロロフェニル)−ＣＨ2−、
(ＣＨ3)3Ｃ−ＣＨ2−、
フェニル−Ｏ−ＣＨ2−、
(４−メトキシフェニル)−ＣＨ2−、
２−チエニル−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、
(２−チエニル)−、
(インドール−３−イル)−ＣＨ2−、
(ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)−ＣＨ2−、
(３−チエニル)−ＣＨ2−、
フェニル−ＣＨ(ＮＨ2)−、
フェニル−ＣＨ(ＮＨＣＯ−Ｏ−ベンジル)−、
(２−ニトロフェニル)−ＣＨ2−、
フェニル−(ＣＨ2)4−、
(２−フリル)−、
(２−ブロモフェニル)−ＣＨ2−、
フェニル−ＳＯ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、
(４−ヒドロキシフェニル)−ＣＨ2−、
(２，６−ジフルオロフェニル)−、
イソプロピル−、
メトキシ−ＣＨ2−ＣＨ2−、
２−メトキシ−フェニル−、
フェノキシ−ＣＨ2−ＣＨ2−、
シクロヘキシル−ＣＨ2−、
４−フルオロフェニル−、
フェニル−ＣＨ2−、
シクロペンチル−ＣＨ2−、
４−メチルフェニル、
３，４−ジメトキシフェニル、
２，５−ジメトキシフェニル、
２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル−、
３−フルオロ−２，４−ジメチルフェニル−、
４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル−、
２，４，５−トリクロロフェニル、
２，３−ジクロロフェニル−、
(３−チエニル)−ＣＨ−(ＣＨ3)−、
(２−チエニル)−ＣＨ−(ＣＨ3)−、
４−クロロフェニル−、
４−トリフルオロメチル−フェニル−、
４−メトキシフェニル、
２−クロロフェニル−、
２−フルオロフェニル−、
(２−チエニル)−(ＣＨ2)4−、
(２−チエニル)−ＣＨ2−ＣＨ2−、
(２−クロロフェニル)−ＣＨ2−、
３，４−ジクロロフェニル、
２，４−ジクロロフェニル、
２，５−ジクロロフェニル、
２，４−ジフルオロフェニル、
(２−フルオロフェニル)−ＣＨ2−、
(２−フリル)−ＣＨ2−、
２−クロロ−６−メチルフェニル、
４−アセチルアミノフェニル−、
３−トリフルオロメチルフェニル−、
２−トリフルオロメチルフェニル−、
５−メチル−２−チエニル、
２−トリフルオロメトキシフェニル−、
２−トリフルオロメチルフェニル−ＣＨ2−、
２−トリフルオロメトキシフェニル−ＣＨ2−、
２−トリフルオロメチルチオフェニル−ＣＨ2−、
２−ナフチル、または
(５−メチル−２−チエニル)−ＣＨ−(ＣＨ)3−、であり；
Ｒ(２)が、
ベンジル、
ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、
４−メトキシベンジル、
４−クロロベンジル、
フェニル、
シクロヘキシル、
２−メトキシベンジル、
２−ヒドロキシエチル、
２−クロロベンジル、
イソブチル、
１(Ｓ)−フェニルエチル、
４−メチルベンジル、
３−メトキシベンジル、
３，４−メチレンジオキシベンジル、
５−フルオロ−２−(２−メトキシ)エトキシ−ベンジル、
１(Ｒ)−フェニルエチル、
４−トリフルオロメチルベンジル、
２−(４−メトキシフェニル)エチル、
１(Ｓ)−(４−メチルフェニル)エチル、
２−フリルメチル、
１(Ｒ)−(４−メチルフェニル)エチル、
４−(ジメチルアミノ)ベンジル
２−(２−チエニル)エチル、
２−フェノキシエチル、
２，３−ジクロロベンジル、
シクロプロピルメチル、
３，４，５−トリメトキシベンジル、
(４−ピリジル)メチル、
４−フルオロベンジル、
２，４−ジメトキシベンジル、
３−フェニルプロピル、
２−メトキシエチル、
メチル、
エチル、
(２−ピリジル)メチル、
シクロプロピル、
(２−ベンズイミダゾリル)メチル、
１−メトキシカルボニル−２−フェニルエチル、
(３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル)メチル、
プロパルギル、
(２−チエニル)−メチル、
シクロヘキシルメチル、
３，４−ジクロロベンジル、
フェニル−ＣＨ(ＣＯＯＣ(ＣＨ3)3)、
フェニル−ＣＨ(ＣＯＯＣＨ3)、
２，４−ジクロロベンジル、
(１−ナフチル)メチル、
２−(４−Ｈ2ＮＳＯ2−フェニル)エチル、
３−クロロベンジル、
３−メチルベンジル、
２−メチルベンジル、
(ＣＨ3)2Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)＝ＣＨ−ＣＨ2、
１−インダニル、
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル、
２−フルオロベンジル、
３−フルオロベンジル、
(１，２，３，４−テトラヒドロ−２−フリル)メチル、
２，４−ジフルオロフェニル、
４−第三級ブチルフェニル、
２，６−ジクロロフェニル、
３−クロロ−４−フルオロフェニル、
４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル、
２−シアノフェニル、
２−クロロフェニル、
２，３−ジクロロフェニル、
４−フルオロフェニル、
４−(４−フルオロフェノキシ)フェニル、
３−トリフルオロメチルフェニル、
２−アセチルフェニル、
(１−フェニルシクロペンチル)メチル、
２−エチル−２−(４−メトキシフェニル)ブチル、
[３−(ピロリジン−１−カルボニル)−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−５−イル]−メチル、
４−アセチルアミノ−２−メチルフェニル、
５−アセチルアミノ−２−メチルフェニル、
４−アセチルアミノ−２，６−ジメチルフェニル、
４−クロロフェニル、
３−アセチルフェニル、
４−トリフルオロメチルフェニル、
２，５−ジフルオロフェニル、
４−イソプロピルフェニル、
４−メトキシフェニル、
４−エトキシフェニル、
５−クロロ−２−メトキシフェニル、
２−フルオロフェニル、
１−ナフチル、
２−トリフルオロメチルフェニル、
２−エチルフェニル、
２，４−ジメチルフェニル、
２，４，５−トリメチルフェニル、
２，５−ジメチルフェニル、
３−クロロ−２−メチルフェニル、
４−クロロ−２−メチルフェニル、
３−トリフルオロメチルフェニル、
２，６−ジメチルフェニル、
２，３−ジメチルフェニル、
３，５−ジクロロフェニル、
３，４−ジクロロフェニル、
３，４−ジメトキシフェニル、
４−ブロモフェニル、
２−クロロフェニル、
２−メチルフェニル、
２−メトキシフェニル、
２，６−ジエチルフェニル、
２，６−ジイソプロピルフェニル、
２−ビフェニル、
２−ナフチル、
４−メチルフェニル、
２，４−ジメトキシフェニル、
２，５−ジメチルフェニル、
２−クロロ−４−メトキシフェニル、
２−メトキシ−５−メチルフェニル、
３−メトキシ−４−メチルフェニル、
２−メトキシフェニル、
３−ヒドロキシフェニル、
２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、
１−アセチルアミノ−２−ナフチル、
４−エチルフェニル、
２，５−ジクロロフェニル、
４−トリフルオロメトキシフェニル、
２−クロロフェニル、
２−メチル−１−ナフチル、
１，３−ジヒドロ−１−オキソ−ベンゾ [ｃ] −フラン−６−イル、
ネオペンチル、
イソプロピル、
３−ニトロベンジル、
２−エトキシベンジル、
２，２，２−トリフルオロエチル、
２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)エチル、
２−フェニルエチル、
(２−ナフチル)メチル、
フェニル−ＣＨ(ＣＯＯＨ)−、
３−フェニルベンジル−、
４−(４−クロロフェノキシ)フェニル、または
５−クロロ−２−メチルフェニル、であり；
Ｒ(３)が水素であり；
Ｒ(４)が水素であり；
Ｒ(５)が水素、Ｃｌ、−ＳＯ2ＣＨ3、または(２−メトキシ)エトキシであり；
Ｒ(６)が水素であり；
Ｒ(７)が水素であり；
Ｘが、カルボニル、−ＣＯ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−またはスルホニル
である請求項１の式（Ｉａ）の化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項３】
薬剤として使用するための請求項１または２記載の式（Ｉａ）の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項４】
請求項１または２記載の式（Ｉａ）の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の有効量を含有する医薬製剤。
【請求項５】
追加的にＮＨＥ阻害剤および／または他の級の心臓血管活性化合物からの活性物質および／またはその生理学的に許容し得る塩の有効量を含有する請求項４記載の医薬製剤。
【請求項６】
ナトリウム−依存性バイカーボネート／クロライド交換輸送体の阻害剤として使用するための請求項１または２記載の式（Ｉａ）の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項７】
心筋梗塞、狭心症、虚血性病態によって起こる疾患、損傷された呼吸ドライブ、心臓の虚血性病態、末梢および中枢神経系の虚血性病態、発作、末梢器官および肢の虚血性病態、細胞増殖が一次的または二次的原因である病気の治療および／または予防にまたはショックの病態の治療に使用するための、または外科手術および器官移植に使用するためのまたは外科手術に対する移植組織の防腐および保存に使用するための請求
項１または２記載の式（Ｉａ）の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項８】
癌の治療および／または予防に使用するための請求項１または２記載の式（Ｉａ）の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項９】
心筋梗塞、狭心症、虚血性病態によって起こる疾患、損傷された呼吸ドライブ、心臓の虚血性病態、末梢および中枢神経系の虚血性病態、発作、末梢器官および肢の虚血性病態、細胞増殖が一次的または二次的原因である病気の治療および／または予防に、またはショックの病態の治療に使用するためのまたは外科手術および器官移植に使用するためのまたは外科手術に対する移植組織の防腐および保存に使用するための請求項４または５記載の医薬製剤。
【請求項１０】
癌の治療および／または予防に使用するための請求項４または５記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）
【化３】
0004464559.tif 000002
の化合物およびその生理学的に許容し得る塩に関する。
【０００２】
上記式において、記号は下記の意義を有する：
Ｒ(１)は、
１．１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル；
２．１個〜すべての水素原子が弗素によって置換されている１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル；
３．２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子を有するアルケニル；
４．−ＣnＨ2n-nn−Ｙ
（ｎｎは、０または２であり、ｎは、０、１、２、３または４であり、ｎｎが２に等しい場合はｎは０または１に等しくない）；
【０００３】
５．−ＣnＨ2n-nn−Ｙ
（ｎｎは、０または２であり、ｎは、１、２、３または４であり、ｎｎが２に等しい場合はｎは１に等しくなく、２価の基−ＣnＨ2n-nn−における１、２または３個の水素原子は、相互に独立して、
１．６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の炭素原子を有するアリール、好ましくはフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル；
２．アミノ；
３．ＮＲ(22)Ｒ(23)；
４．アルコキシカルボニル；
５．ＣＯＯＲ(16)；
６．１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル；
７．（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルボニル、好ましくはフェニルアセチル；
からなる群からの基によって置換されている）であり；
【０００４】
Ｒ（２）は、
１．水素；
２．１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル；
３．１個〜すべての水素原子が弗素によって置換されている１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル；
４．２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子を有するアルケニル；
５．２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキニル；
６．−ＣnＨ2n-nn−Ｚ
（ｎｎは、０または２であり、ｎは０、１、２、３または４であり、ｎｎが２に等しい場合はｎは０または１に等しくない）；
【０００５】
７．−ＣnＨ2n-nn−Ｚ
（ｎｎは、０または２であり、ｎは、１、２、３または４であり、ｎｎが２に等しい場合はｎは１に等しくなく、２価の基−ＣnＨ2n-nn−における１、２または３個の水素原子は、相互に独立して、
１．６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の炭素原子を有するアリール、好ましくはフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル；
２．アミノ；
３．ＮＲ(22)Ｒ(23)；
４．（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル；
５．ＣＯＯＲ(16)；
６．１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル；
からなる群からの基によって置換されている）であり；
【０００６】
Ｒ(３)およびＲ(４)は、相互に独立して、水素または１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は、相互に独立して、水素、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＳＯq−Ｒ(８)、ＣＯ−Ｒ(21)またはＯＲ(10)であり；
Ｒ(８)は、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル、ＮＲ(11)Ｒ(12)または置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮＲ(11)Ｒ(12)からなる群からの１、２または３個の同一または異なる基によって置換されているフェニルであり;
【０００７】
Ｒ(９)およびＲ(21)は、相互に独立して、水素、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルまたはＯＲ(13)であり；
Ｒ(10)は、水素、場合によっては（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシによって置換されていてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル、または置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮＲ(11)Ｒ(12)からなる群からの１、２または３個の同一または異なる基によて置換されているフェニルであり；
【０００８】
Ｒ(11)、Ｒ(12)、Ｒ(19)およびＲ(20)は、相互に独立して、水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカノイル好ましくはアセチルであり；
Ｒ(13)は、水素または１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであり；
【０００９】
Ｘは、カルボニル、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−ＣＯ−またはスルホニルであり；
ＹおよびＺは、相互に独立して、
１．６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の炭素原子を有するアリール、好ましくはフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル；
２．１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の炭素原子を有するアリール、好ましくはフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＳＯqＲ(18)、ＯＲ(16)、ＮＲ(19)Ｒ(20)、−ＣＮ、ＮＯ2またはＣＯ−Ｒ(９)からなる群からの１、２、３、４または５個の同一または異なる基によって置換されているかまたは２個の基が一緒になって縮合したヘテロシクリル基、好ましくはメチレンジオキシを形成する１．において定義された基；
【００１０】
３．１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリール；
４．Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮＲ(11)Ｒ(12)からなる群からの１、２または３個の同一または異なる基によって置換されている３．において定義された基；
５．３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するシクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルまたはインダニル；
【００１１】
６．６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の炭素原子を有するアリール、好ましくはフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルによって置換された５．において定義された基；
７．Ｏ−Ｒ(14)；
８．Ｏ−Ｒ(17)；
９．−ＳＯ2−Ｒ(14)；
10．アリールアルキルカルボニル、好ましくはフェニル−ＣＨ2−ＣＯ−；または
11．ヘテロシクリル
であり；
【００１２】
Ｒ(14)およびＲ(17)は、相互に独立して、
１．水素；
２．１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル；
３．２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子を有するアルケニル；
４．−ＣnＨ2n-nn−フェニル
（ｎｎは０または２であり、ｎは０、１、２、３または４であり、ｎｎが２に等しい場合はｎは０または１に等しくない）；
５．フェニル部分が１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＳＯqＲ(15)、ＯＲ(16)、ＮＲ(11)Ｒ(12)、−ＣＮ、ＮＯ2またはＣＯ−Ｒ(９)からなる群からの１、２または３個の同一または異なる基によって置換されている４．において定義されたような基;であり；
【００１３】
Ｒ(15)およびＲ(18)は、相互に独立して、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１個〜すべての水素原子が弗素により置換されている１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはＣＦ3またはＮＲ(11)Ｒ(12)であり；
Ｒ(16)は、
１．水素；
２．１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル；
３．（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシによって置換された１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル；
【００１４】
４．１個〜すべての水素原子が弗素により置換された１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはＣＦ3；
５．６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の炭素原子を有するアリール、好ましくはフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル；
６．Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＲ(19)Ｒ(20)、−ＣＮ、ＮＯ2からなる群からの１、２または３個の同一または異なる基によって置換されている５．において定義された基
であり；
【００１５】
Ｒ(22)およびＲ(23)は、相互に独立して、水素またはＣＯ−ＯＲ(24)であり;
Ｒ(24)は、水素、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルまたは−ＣnＨ2n−フェニル（ｎは、１、２、３または４に等しい）であり；
ｑは、相互に独立して、０、１または２である。
【００１６】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、
Ｒ(１)が、
１．１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル；
２．１個〜すべての水素原子が弗素によって置換されている１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル；
３．２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子を有するアルケニル；
４．−ＣnＨ2n-nn−Ｙ
（ｎｎは、０または２であり、ｎは、０、１、２、３または４であり、ｎｎが２に等しい場合はｎは０または１に等しくない）；
【００１７】
５．−ＣnＨ2n-nn−Ｙ
（ｎｎは、０または２であり、ｎは、１、２、３または４であり、ｎｎが２に等しい場合はｎは１に等しくなく、２価の基−ＣnＨ2n-nn−中の１、２または３個の水素原子は、相互に独立して、
１．６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の炭素原子を有するアリール、好ましくはフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル；
２．アミノ；
３．ＮＲ(22)Ｒ(23)；
４．アルコキシカルボニル；
５．ＣＯＯＲ(16)；
６．１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル；
７．（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルボニル、好ましくはフェニルアセチル；
からなる群からの基によって置換されている）であり；
【００１８】
Ｒ(２)が、
１．水素；
２．１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル；
３．１個〜すべての水素原子が弗素によって置換されている１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル；
４．２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子を有するアルケニル；
５．２、３、４または５個のための炭素原子を有するアルキニル；
６．−ＣnＨ2n-nn−Ｚ
（ｎｎは、０または２であり、ｎは０、１、２、３または４であり、ｎｎが２に等しい場合はｎは０または１に等しくない）；
【００１９】
７．−ＣnＨ2n-nn−Ｚ
（ｎｎは、０または２であり、ｎは、１、２、３または４であり、ｎｎが２に等しい場合はｎは１に等しくなく、２価の基−ＣnＨ2n-nn−中の１、２または３個の水素原子は、相互に独立して、
１．６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の炭素原子を有するアリール、好ましくはフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル；
２．アミノ；
３．ＮＲ(22)Ｒ(23)；
４．（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル；
５．ＣＯＯＲ(16)；
６．１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル；
からなる群からの基によって置換されている）であり；
【００２０】
Ｒ(３)およびＲ(４)が、相互に独立して、水素または１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)が、相互に独立して、水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、−ＣＮ、ＳＯq−Ｒ(８)、ＣＯ−Ｒ(21)またはＯ−Ｒ(10)であり；
Ｒ(８)が、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、ＮＲ(11)Ｒ(12)または置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮＲ(11)Ｒ(12)からなる群からの１または２個の同一または異なる基によって置換されているフェニルであり；
Ｒ(９)およびＲ(21)が、相互に独立して、水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたはＯＲ(13)であり；
【００２１】
Ｒ(10)は、水素、場合によっては（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシによって置換されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、または置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮＲ(11)Ｒ(12)からなる群からの１または２個の同一または異なる基によて置換されているフェニルであり；
Ｒ(11)、Ｒ(12)、Ｒ(19)およびＲ(20)が、相互に独立して、水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカノイル、好ましくはアセチルであり；
Ｒ(13)が、水素または１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
【００２２】
Ｘが、カルボニル、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−ＣＯ−またはスルホニルであり；
ＹおよびＺが、相互に独立して、
１．フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル；
２．１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＳＯqＲ(18)、ＯＲ(16)、ＮＲ(19)Ｒ(20)、−ＣＮまたはＣＯ−Ｒ(９)からなる群からの１、２、３、４または５個の同一または異なる基によって置換されているかまたは２個の基が一緒になって縮合したヘテロシクリル基、好ましくはメチレンジオキシを形成する１．において定義された基；
３．１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリール；
【００２３】
４．Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮＲ(11)Ｒ(12)からなる群からの１個または２個の同一または異なる基によって置換されている３．において定義された基；
５．３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するシクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルまたはインダニル；
【００２４】
６．フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルによって置換された５．において定義された基；
７．Ｏ−Ｒ(14)；
８．Ｏ−Ｒ(17)；
９．−ＳＯ2−Ｒ(14)；
10．アリールアルキルカルボニル、好ましくはフェニル−ＣＨ2−ＣＯ−；または
11．ヘテロシクリル
であり；
【００２５】
Ｒ(14)およびＲ(17)が、相互に独立して、
１．水素；
２．１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル；
３．２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルケニル；
４．−ＣnＨ2n-nn−フェニル
（ｎｎは０または２であり、ｎは０、１、２、３または４であり、ｎｎが２に等しい場合はｎは０または１に等しくない）；
【００２６】
５．フェニル部分が１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＳＯqＲ(15)、ＯＲ(16)、ＮＲ(11)Ｒ(12)、−ＣＮまたはＣＯ−Ｒ(９)からなる群からの１、２または３個の同一または異なる基によって置換されている４．において定義された基であり；
Ｒ(15)およびＲ(18)が、相互に独立して、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１個〜すべての水素原子が弗素により置換されている１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはＣＦ3またはＮＲ(11)Ｒ(12)であり；
【００２７】
Ｒ(16)が、
１．水素；
２．１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル；
３．（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシによって置換された１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル；
４．１個〜すべての水素原子が弗素により置換されている１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはＣＦ3；
５．フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル；
６．Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＲ(19)Ｒ(20)、−ＣＮからなる群からの１、２または３個の同一または異なる基によって置換されている５．において定義された基であり；
【００２８】
Ｒ(22)およびＲ(23)が、相互に独立して、水素またはＣＯ−ＯＲ(24)であり;
Ｒ(24)が、水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたは−ＣnＨ2n−フェニル（ｎは、１、２または３に等しい）であり；
ｑが、相互に独立して、０、１または２である化合物およびその生理学的に許容し得る塩である。
【００２９】
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、
Ｒ(１)が、
１．１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル；
２．２、３または４個の炭素原子を有するアルケニル；
３．−ＣnＨ2n-nn−Ｙ
（式中、Ｙは、
１．フェニル；
２．１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ＣＦ3、ヒドロキシル、ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ(18)、ＯＲ(16)、ＳＣＦ3、ＮＲ(19)Ｒ(20)、ＣＯ−Ｒ(９)からなる群からの１、２、３、４または５個の同一または異なる基によって置換されている１．において定義された基；
３．ＯＲ(14)、または
４．ＳＯ2−Ｒ(14)；
５．１−ナフチルまたは２−ナフチル；
６．１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＳＯ2Ｒ(18)、ＯＲ(16)、ＮＲ(19)Ｒ(20)、またはＣＯ−Ｒ(９)からなる群からの基によって置換されている５．において定義された基；
【００３０】
７．１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリール、好ましくは、チエニル、ベンゾチオフェニル、インドリルまたはフリル；
８．Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシまたはＮ（ＣＨ3)2からなる群からの基によって置換されている７．において定義された基；
９．３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;
ｎｎは、０または２であり、そして
ｎは、０、１、２、３または４であり、ｎｎが２に等しい場合はｎは０または１に等しくない）；
【００３１】
４．−ＣnＨ2n-nn−Ｙ
（式中、Ｙは、
１．フェニル；
２．ＯＲ(14)；または
３．ヘテロアリール、好ましくはチエニルであり；
ｎｎは、０または２であり、そして
ｎは、１、２または３であり、ｎｎが２に等しい場合はｎは１に等しくなく、そして
２価の基−ＣnＨ2n-nn−中の１、２または３個の水素原子は、相互に独立して、
１．６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の炭素原子を有するアリール、好ましくはフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルまたはフェニルアセチル；
２．アミノ；
３．ＮＲ(22)Ｒ(23)；または
４．１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル
からなる群からの基によって置換されている）であり；
【００３２】
Ｒ(２)が、
１．水素；
２．１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル；
３．１個〜すべての水素原子が弗素によって置換されている１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル；
４．２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するアルケニル；
５．２、３、４または５個のための炭素原子を有するアルキニル；
【００３３】
６．−ＣnＨ2n-nn−Ｚ
（式中、Ｚは、
１．フェニル；
２．１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＳＯ2Ｒ(18)、ＯＲ(16)、ニトロ、シアノ、ＮＲ(19)Ｒ(20)、ＣＯ−Ｒ(９)からなる群からの１、２または３個の同一または異なる基によって置換されているかまたは２個の基が一緒になってメチレンジオキシ基を形成する１．において定義された基；
３．１−ナフチルまたは２−ナフチル；
４．１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＳＯ2Ｒ(18)、ＯＲ(16)、ニトロ、シアノ、ＮＲ(19)Ｒ(20)、ＣＯ−Ｒ(９)からなる群からの基によって置換されている３．において定義された基；
【００３４】
５．１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリール、好ましくは、ベンズイマドゾリル、ピリジル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリジン−１−カルボニル−４,５−ジヒドロイソキサゾリル、ベンゾフラニル、例えば１,３−ジヒドロ−１−オキソベンゾ［ｃ］フラニル、キナゾリニル、例えば３,４−ジヒドロキナゾリニル；
６．Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシヒドロキシルまたはＮ(ＣＨ3)2からなる群からの基によって置換されている５．において定義された基；
７．３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するシクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルまたはインダニル;
８．フェニルによって置換されている７．において定義された基、好ましくはフェニルシクロペンチルであり、
ｎｎは、０または２であり、そして
ｎは、０、１、２または３であり、ｎｎが２に等しい場合はｎは０または１に等しくない）；
【００３５】
７．−ＣnＨ2n-nn−Ｚ
（式中、Ｚは、
１．フェニル；
２．１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＳＯ2Ｒ(18)、ＯＲ(16)、ニトロ、シアノ、ＮＲ(19)Ｒ(20)またはＣＯ−Ｒ(９)からなる群からの１、２または３個の同一または異なる基によって置換されている１．において定義された基；
ｎｎは、０または２であり、そして
ｎは、０、１、２または３であり、ｎｎが２に等しい場合はｎは１に等しくなく、そして
【００３６】
２価の基−ＣnＨ2n-nn−中の１、２または３個の水素原子は、相互に独立して、
１．（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル；；
２．ＣＯＯＲ(16)；または；
３．１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル；
からなる群からの基によって置換されている）；
８．−ＣnＨ2n−ＯＲ(17)（式中、ｎは、０、１、２または３である）であり；
【００３７】
Ｒ(３)およびＲ(４)が、水素またはメチルであり；
Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)が、相互に独立して、水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＮ、ＳＯ2−Ｒ(８)、ＣＯ−Ｒ(21)またはＯ−Ｒ(10)であり；
Ｒ(８)が、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、Ｎ(ＣＨ3)2または置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮ(ＣＨ3)2からなる群からの基によって置換されているフェニルであり；
【００３８】
Ｒ(９)およびＲ(21)が、相互に独立して、水素、メチルまたはＯＲ(13)であり；
Ｒ(10)が、水素、場合によっては（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシによって置換されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、または置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮ(ＣＨ3)2からなる群からの基によて置換されているフェニルであり；
Ｒ(11)およびＲ(12)が、相互に独立して、水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカノイル、好ましくはアセチルであり；
Ｒ(13)が、水素または１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｘが、カルボニル、−ＣＯ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−またはスルホニルであり；
【００３９】
Ｒ(14)が
１．水素；
２．１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル；
３．２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルケニル；
４．−ＣnＨ2n-nn−フェニル
（ｎｎは０または２であり、そして
ｎは０、１、２、３または４であり、ｎｎが２に等しい場合はｎは０または１に等しくない）；
５．フェニル部分が１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＳＯqＲ(15)、ＯＲ(16)、ＮＲ(11)Ｒ(12)、−ＣＮまたはＣＯ−Ｒ(９)からなる群からの１、２または３個の同一または異なる基によって置換されている４．において定義された基であり；
【００４０】
Ｒ(15)が、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、アルキルまたはＮ(ＣＨ3)2であり；
Ｒ(16)が、
１．水素；
２．１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル；
３．（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシによって置換された１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル；
４．１個〜すべての水素原子が弗素によって置換されている１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはＣＦ3；
５．フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル；
６．Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＲ(19)Ｒ(20)、−ＣＮからなる群からの１、２または３個の同一または異なる基によって置換されている５．において定義された基であり；
【００４１】
Ｒ(17)が、
１．水素；
２．１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル；
３．２、３または４個の炭素原子を有するアルケニル；
４．−ＣnＨ2n-nn−フェニル
（ｎｎは０または２であり、そして
ｎは０、１、２、３または４であり、ｎｎが２に等しい場合はｎは０または１に等しくない）；
５．フェニル部分が１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＳＯqＲ(15)、ＯＲ(16)、ＮＲ(11)Ｒ(12)、−ＣＮまたはＣＯ−Ｒ(９)からなる群からの基によって置換されている４．において定義された基であり；
【００４２】
Ｒ(18)が、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１個〜すべての水素原子が弗素によって置換されている１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはＣＦ3またはＮＲ(11)Ｒ(12)であり；
Ｒ(19)およびＲ(20)が、相互に独立して、水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカノイル、好ましくはアセチルであり；
Ｒ(22)およびＲ(23)が、相互に独立して、水素またはＣＯ−ＯＲ(24)であり;
Ｒ(24)が、水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたは−ＣnＨ2n−フェニル（ｎは、１または２に等しい）であり；
ｑが、相互に独立して、０、１または２である化合物およびその生理学的に許容し得る塩である。
【００４３】
式（Ｉ）の非常に特に好ましい化合物は、
Ｒ(１)が、
１．１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル；
２．２、３または４個の炭素原子を有するアルケニル；
３．−ＣnＨ2n-nn−Ｙ
（式中、Ｙは、
１．フェニル；
２．１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ＣＦ3、ヒドロキシル、ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ(18)、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＳＣＦ3、Ｎ(ＣＨ3)2、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3、ＣＯ−Ｒ(９)、フェノキシまたは１個または複数個のハロゲン、好ましくはＣｌまたはＦにより置換されたフェノキシからなる群からの１、２、３、４または５個の同一または異なる基によって置換されている１．において定義された基；
３．ＯＲ(14)；または
４．ＳＯ2−Ｒ(14)であり、
ｎｎは、０または２であり、そして
ｎは、０、１、２、３または４であり、ｎｎが２に等しい場合はｎは０または１に等しくない）；
【００４４】
４．−ＣnＨ2n-nn−Ｙ
（式中、Ｙは、
１．フェニル；
２．ＯＲ(14)；または
３．ヘテロアリール、好ましくはチエニルであり；
ｎｎは、０または２であり、そして
ｎは、１、２または３であり、ｎｎが２に等しい場合はｎは１に等しくなく、
【００４５】
２価の基−ＣnＨ2n-nn−中の１、２または３個の水素原子は、相互に独立して、
１．６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の炭素原子を有するアリール、好ましくはフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル；またはフェニルアセチル；
２．アミノ；
３．ＮＲ(22)Ｒ(23)；または
４．１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル
からなる群からの基によって置換されている）であり；
【００４６】
５．−ＣnＨ2n-nn−Ｙ
（式中、Ｙは、
１．１−ナフチルまたは２−ナフチル；
２．１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＳＯ2Ｒ(18)、ＯＣＨ3、Ｎ(ＣＨ3)2またはＣＯ−Ｒ(９)からなる群からの基によって置換されている１．において定義された基；
３．１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリール、好ましくはチエニル、ベンゾチオフェニル、インドリルまたはフリル；
４．Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシまたはＮ(ＣＨ3)2からなる群からの基によって置換されている３．において定義された基；
５．３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
ｎは、０、１、２、３または４である）；
６．−ＣnＨ2n−ＯＲ(14)（式中、ｎは０、１または２である）であり；
【００４７】
Ｒ(２)が、
１．１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル；
２．１個〜すべての水素原子が弗素によって置換されている１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル；
３．２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するアルケニル；
４．２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキニル；
５．−ＣnＨ2n-nn−Ｚ
（式中、Ｚは、
１．フェニル；
【００４８】
２．１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＳＯ2Ｒ(18)、−ＯＣＨ3、−Ｏ(Ｃ2Ｈ4)ＯＣＨ3、エトキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｎ(ＣＨ3)2、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3、ＣＯ−Ｒ(９)、フェノキシまたは１個または複数個のハロゲンにより置換されたフェノキシ、好ましくはＣｌまたはＦからなる群からの１、２または３個の同一または異なる基によって置換されているかまたは２個の基が一緒になってメチレンジオキシ基を形成する１．において定義された基であり、
ｎｎは、０または２であり、そして
ｎは、０、１、２または３であり、ｎｎが２に等しい場合はｎは０または１に等しくない）；
【００４９】
６．−ＣnＨ2n-nn−Ｚ
（式中、Ｚは、
１．フェニル；
２．１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＳＯ2Ｒ(18)、−ＯＣＨ3、−Ｏ(Ｃ2Ｈ4)ＯＣＨ3、エトキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｎ(ＣＨ3)2またはＣＯ−Ｒ(９)からなる群からの１、２または３個の同一または異なる基によって置換されている１．において定義された基であり、
ｎｎは、０または２であり、そして
ｎは、１、２または３であり、ｎｎが２に等しい場合はｎは０または１に等しくなく、
【００５０】
２価の基−ＣnＨ2n-nn−中の１、２または３個の水素原子は、相互に独立して、
１．（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル；；
２．ＣＯＯＲ(16)；または
３．１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル
からなる群からの基によって置換されている）；
【００５１】
７．−ＣnＨ2n−Ｚ
（式中、Ｚは、
１．１−ナフチルまたは２−ナフチル；
２．１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＳＯ2Ｒ(18)、ＯＣＨ3、−Ｏ(Ｃ2Ｈ4)ＯＣＨ3、エトキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｎ(ＣＨ3)2、−ＮＨＣＯＣＨ3またはＣＯ−Ｒ(９)からなる群からの基によって置換されている１．において定義された基；
３．１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリール、好ましくはベンズイマドゾリル、ピリジル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリジン−１−カルボニル−４,５−ジヒドロイソキサゾリル、ベンゾフラニル、例えば１,３−ジヒドロ−１−オキソベンゾ［ｃ］フラニル、キナゾリニル、例えば３,４−ジヒドロキナゾリニル；
【００５２】
４．Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮ(ＣＨ3)2からなる群からの基によって置換されている３．において定義された基；
５．３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するシクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルまたはインダニル；
６．フェニルによって置換された５．において定義された基、好ましくはフェニルシクロペンチルであり；
ｎは、０、１、２または３である）；
８．−ＣnＨ2n−ＯＲ(17)（式中、ｎは２または３である）であり；
【００５３】
Ｒ(３)およびＲ(４)が、水素であり；
Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)が、相互に独立して、水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＳＯ2−Ｒ(８)、ＣＯ−Ｒ(21)またはＯＲ(10)であり；
Ｒ(８)が、メチル、またはＮ(ＣＨ3)2であり；
Ｒ(９)およびＲ(21)が、相互に独立して、水素、メチルまたはＯＲ(13)であり；
【００５４】
Ｒ(10)は、水素、場合によってはメトキシによって置換されていてもよいメチルまたはエチル、または置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮ(ＣＨ3)2からなる群からの基によて置換されているフェニルであり；
Ｒ(13)が、水素または１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｘが、カルボニル、−ＣＯ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−またはスルホニルであり；
【００５５】
Ｒ(14)が
１．水素；
２．メチルまたはエチル；
３．２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルケニル、好ましくはアリル；
４．−ＣnＨ2n−フェニル（ｎは０または１に等しい）；
５．フェニル部分が１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＳＯ2Ｒ(15)、ＯＣＨ3、Ｎ(ＣＨ3)2またはＣＯ−Ｒ(９)からなる群からの基によって置換されている４．において定義された基；または
６．２、３または４個の炭素原子を有するアルケニルであり；
【００５６】
Ｒ(15)が、メチルまたはＮ(ＣＨ3)2であり；
Ｒ(16)が、水素または１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはメチルまたは第３ブチルであり；
Ｒ(17)が、
１．水素；
２．メチル；
３．−ＣnＨ2n−フェニル（ｎは０または１に等しい）；
４．フェニル部分が１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＳＯ2Ｒ(15)、ＯＣＨ3、Ｎ(ＣＨ3)2またはＣＯ−Ｒ(９)からなる群からの基によって置換されている３．において定義された基；または
５．２、３または４個の炭素原子を有するアルケニルであり；
【００５７】
Ｒ(18)が、メチル、ＣＦ3、アミノまたはＮ(ＣＨ3)2であり；
Ｒ(22)およびＲ(23)が、相互に独立して、水素またはＣＯ−ＯＲ(24)であり;
Ｒ(24)が、水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたは−ＣnＨ2n−フェニル（ｎは、１または２に等しい）である化合物およびその生理学的に許容し得る塩である。
【００５８】
好ましい化合物は、また式Ｉａ
【化４】
0004464559.tif 000003
（式中、基ＸおよびＲ(１)〜Ｒ(７)は、上述した意義を有する）の化合物およびその生理学的に許容し得る塩である。
【００５９】
さらに、式Ｉおよび（または）Ｉａの好ましい化合物は、基Ｘ、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)が実施例１〜５６８に記載した意義の一つを有する化合物である。
式Ｉの化合物中に多数個の基または置換分が存在する場合は、それらは、すべて相互に独立して、明細書に示した意義を有しそしてそれぞれの場合において同一または異なることができる。
【００６０】
アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、相互に独立して、直鎖状または分枝鎖状であることができる。これは、また、それらが他の基、例えばアルコキシ基、アルコキシカルボニル基またはアミノ基中に存在する場合またはこれらが置換されている場合にも適用される。
１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、第二級ブチル、第三級ブチル、第三級ペンチルである。
【００６１】
アルケニル基の例は、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、２−ブテニル、２−メチル−２−プロペニルである。アルケニル基は、また、例えばブタジエニルまたは(ＣＨ3)2Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)＝ＣＨ−ＣＨ2−のように２個または３個以上の二重結合を含有することができる。
アルキニル基の例は、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）または３−ブチニルである。アルキニル基は、また、２個または３個以上の三重結合を含有することができる。
【００６２】
シクロアルキルは、一環式、二環式または三環式の飽和および部分的に不飽和のシクロアルキル基を包含する。このようなシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフタレンおよびインダニルであり、これらは、すべて１個または２個以上の同一または異なる(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル基、特にメチルによって置換されていてもよい。このような置換されたシクロアルキル基の例は、４−メチルシクロヘキシル、４−第三級ブチルシクロヘキシルまたは２,３−ジメチルシクロペンチルである。
６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の炭素原子を有するアリール基は、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリルまたはフルオレニルであって、１−ナフチル、２−ナフチルおよび特にフェニルが好ましい。
【００６３】
ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、好ましくは、１、２、３または４個の同一または異なる環ヘテロ原子を含有する複素環から、特に好ましくは１、２または３個、特に１または２個の同一または異なるヘテロ原子を含有する複素環から誘導することができる。とくにことわらない限りは、複素環は、一環式または多環式、例えば一環式、二環式または三環式であることができる。それらは、好ましくは一環式または二環式である。環は、好ましくは５−員環、６−員環または７−員環である。式Ｉの化合物中に存在する基を誘導することのできる一環式および二環式の複素環式系の例は、関係する形態が既知でありそして安定であるならば、それぞれの場合において飽和形態（ペルヒドロ形態）または部分的に不飽和の形態（例えばジヒドロ形態およびテトラヒドロ形態）または最大限に不飽和の形態における、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、１,３−ジオキソール、１,３−オキサゾール、１,２−オキサゾール、１,３−チアゾール、１,２−チアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラン、チオピラン、１,４−ジオキシン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,４,５−テトラジン、アゼピン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、１,３−オキサゼピン、１,３−チアゼピン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キサゾリン、キノキサリン、フタラジン、チエノチオフェン、１,８−ナフチリジンおよび他のナフチリジン、プテリジンまたはフエノチアジンである。可能な複素環は、また、例えば飽和の複素環ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンを包含する。不飽和の複素環は、例えば環系に１、２または３個の二重結合を含有することができる。一環式および多環式複素環における５−員環および６−員環は、特にまた芳香族であることができる。
【００６４】
これらの複素環から誘導された基は、何れかの適当な炭素原子を経て結合することができる。環窒素原子上に水素原子または置換分を有する窒素複素環、例えばピロール、イミダゾール、ピロリジン、モルホリン、ピペラジンなどは、また、特に関係する窒素複素環が炭素原子に結合する場合は、環窒素原子を経て結合することもできる。例えば、チエニル基は、２−チエニル基または３−チエニル基として、フラン基は２−フリル基または３−フリル基として、ピリジル基は２−ピリジル基、３−ピリジル基または４−ピリジル基として、ピペリジン基は１−ピペリジル基、２−ピペリジル基、３−ピペリジル基または４−ピペリジル基として、チオモルホリン基は２−チオモルホリニル基、３−チオモルホリニル基または４−チオモルホリニル基（＝チオモルホリノ基）として存在することができる。１,３−チアゾールからまたはイミダゾールから誘導される炭素原子を経て結合した基は、２−位、４−位または５−位を経て結合することができる。
【００６５】
とくにことわらない限りは、複素環式基は、置換されていないかまたは１個または２個以上、例えば１、２、３または４個の同一または異なる置換分を有することができる。複素環中の置換分は、何れかの望ましい位置に、例えば２−チエニル基または２−フリル基においては３−位および／または４−位および／または５−位に、３−チエニル基または３−フリル基においては２−位および／または４−位および／または５−位に、２−ピリジル基においては３−位および／または４−位および／または５−位および／または６−位に、３−ピリジル基においては２−位および／または４−位および／または５−位および／または６−位に、４−ピリジル基においては２−位および／または３−位および／または５−位および／または６−位に位置することができる。とくにことわらない限りは、例えば、基アリールの定義において示された置換分が置換分として存在することができ、飽和または部分的に不飽和の複素環の場合においては、また、オキソ基およびチオキソ基がさらに置換分として存在することができる。複素環上の置換分および炭素環上の置換分は、また環を形成することができる、すなわち、さらに他の環が環系に縮合し、その結果、例えばシクロペンタ−縮合した、シクロヘキサ−縮合したまたはベンゾ−縮合した環が存在することができる。複素環の置換可能な窒素原子上の可能な置換分は、特に、例えば未置換の(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル基およびアリール−置換されたアルキル基、アリール基、アシル基、例えばＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルまたはスルホニル基、例えばＳＯ2−(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルである。適当な窒素複素環は、また、Ｎ−オキシドとしてまたは対イオンとして生理学的に許容し得る酸から誘導されたアニオンを有する第四級塩として存在することもできる。ピリジル基は、例えばピリジンＮ−オキシドとして存在することができる。
【００６６】
ヘテロアリールは、特にフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニルである。
【００６７】
ヘテロアリール基は、また完全にまたは部分的に水素添加されていてもよい。挙げることのできる例は、ピロリジン−１−カルボニル−４,５−ジヒドロイソキサゾリル、１,３−ジヒドロ−１−オキソベンゾ〔c〕フラニルまたは３,４−ジヒドロキナゾリニルである。
【００６８】
フェニル基、ナフチル基および複素環式基、例えばヘテロアリール基は、とくにことわらない限りは、置換されていないかまたは望ましい位置に位置した１個または２個以上、例えば１、２、３または４個の同一または異なる置換分を有することができる。とくにことわらない限りは、例えば基アリールの定義において示された置換分がこれらの基における置換分として存在することができる。例えば、フェニル基、フェノキシ基、ベンジル基またはベンジルオキシ基がアリール基、例えばフェニル基および（または）複素環式基における置換分として存在する場合は、これらの基におけるベンゼン環は、また、置換されていないかまたは１個または２個以上、例えば１、２、３または４個の同一または異なる基によって、例えば(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、((Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノ、ジ−((Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル)アミノおよび((Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル)カルボニルアミノからなる群からの基によって置換されていてもよい。
【００６９】
一置換されたフェニル基においては、置換分は２−位、３−位または４−位に位置することができ、二置換されたフェニル基においては、置換分は２,３−位、２,４−位、２,５−位、２,６−位、３,４−位または３,５−位に位置することができる。三置換されたフェニル基においては、置換分は２,３,４−位、２,３,５−位、２,３,６−位、２,４,５−位、２,４,６−位または３,４,５−位に位置することができる。トリル（＝メチルフェニル）は、２−トリル、３−トリルまたは４−トリルである。ナフチルは、１−ナフチルまたは２−ナフチルであることができる。一置換された１−ナフチル基においては、置換分は２−位、３−位、４−位、５−位、６−位、７−位または８−位に位置することができる。一置換された２−ナフチル基においては、置換分は１−位、３−位、４−位、５−位、６−位、７−位または８−位に位置することができる。
ハロゲンは、弗素、塩素、臭素または沃素、好ましくは弗素または塩素である。
【００７０】
本発明は、式Ｉの化合物のすべての立体異性形態を包含する。式Ｉの化合物に含有されている不斉中心は、相互に独立して、Ｓ配置またはＲ配置を有している。本発明は、すべての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに、すべての比における２種または３種以上の立体異性形態の混合物、例えばエナンチオマーおよび（または）ジアステレオマーの混合物を包含する。すなわち、本発明は、左旋性および右旋性対掌体としてのエナンチオマー的に純粋な形態、ラセミ体の形態およびすべての比の２種のエナンチオマーの混合物の形態におけるエナンチオマーに関するものである。シス／トランス異性の存在下において、本発明は、シス形態、トランス形態およびすべての比のこれらの形態の混合物に関する。個々の立体異性体は、必要に応じて、慣用の方法による混合物の分割によって、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化によって、合成において立体化学的に一様な出発物質を使用することによってまたは立体選択的合成によって製造することができる。適当である場合は、立体異性体の分離前に、誘導化を実施することができる。立体異性体の混合物は、式Ｉの化合物の段階においてまたは合成の過程における中間体の段階において分離することができる。移動性水素原子の存在下において、本発明は、また式Ｉの化合物のすべての互変異性形態を包含する。
【００７１】
式Ｉの化合物が１個または２個以上の酸性または塩基性の基を含有する場合は、本発明は、また相当する生理学的にまたは毒物学的に許容し得る塩、特に医薬的に利用し得る塩に関する。すなわち、酸性基を含有する式Ｉの化合物は、これらの基に基づいて存在し、そしてアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として本発明により使用することができる。このような塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩またはアンモニアまたは有機アミン、例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンまたはアミノ酸との塩である。１個または２個以上の塩基性の基、すなわちプロトン化できる基を含有する式Ｉの化合物は、生理学的に許容し得る無機酸または有機酸との酸付加塩の形態で、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、蓚酸、酢酸、酒石酸、酪酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸などとの塩として与えそして本発明によって使用することができる。式Ｉの化合物が同時に分子中に酸性基および塩基性基を含有する場合は、本発明は、また、上述した塩形態のほかに、内部塩またはベタイン（双性イオン）を包含する。塩は、当業者に知られている慣用の方法によって、例えば溶剤または分散剤中で有機または無機の酸または塩基と結合させることにより式Ｉの化合物から、またはアニオン交換またはカチオン交換により他の塩から得ることができる。本発明はまた、低い生理学的許容性のために直接薬剤に使用するのには適していないけれども、化学反応または生理学的に許容し得る塩の製造に対する中間体として適している式Ｉの化合物のすべての塩を包含する。式(Ｉ)の化合物の生理学的に許容し得る塩は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences（17th Edition, 1418頁(1985))に記載されているような有機および無機塩を意味するものとして理解されるべきである。物理的および化学的安定性および溶解性のために、とりわけ、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアンモニウム塩が酸性基に対して好ましく；そしてとりわけ、塩酸、硫酸、リン酸またはカルボン酸またはスルホン酸、例えば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸の塩が塩基性基に対して好ましい。
【００７２】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物のすべての溶媒和物、例えば水和物またはアルコールとの付加物そしてまた式Ｉの化合物の誘導体、例えばエステルおよびプロドラッグおよび活性な代謝産物を包含する。
本発明はまた、式（Ｉ）の新規な化合物およびその生理学的に許容し得る塩を製造する方法に関するものである。
すなわち、式（Ｉ）の化合物は、例えば固相合成によって製造することができる。
【００７３】
合成は、一般に、当業者に知られているスルホニルクロリドおよびアミンからスルホンアミドを合成する方法により、式(II)のベンゼンスルホニル構造を化学リンカーを経て重合体マトリックスに適当に結合させることによって実施される。適当な重合体マトリックスは、例えばポリスチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリルアミドなどでありそしてこれらは、場合によっては、膨潤性を改善するためにポリオキシエチレン鎖（スペーサー）で延長することができる。適当なリンカー単位は、特に酸、塩基、還元、酸化によって、光によってまたはフルオリドイオンを使用することによって、合成された化合物を放出しそしてリンカー単位を重合体マトリックス上に残す構造のものである（固相合成におけるリンカー基および重合体の説明については、J. Fruechtel, G. Jung, Angew. Chemie Int. Ed. 1996, 36, 17-42参照)。
【００７４】
【化５】
0004464559.tif 000004
【００７５】
この方法でスルホンアミド基を経て重合体に結合された式IIIのもとの基体の構造は、式(IV)のアリールボロン酸誘導体と反応させて式(Ｖ)のビフェニル誘導体を得ることができる。このために、例えばOrganometallics 1984, 3, 1261またはSynth. Commun. 11(7), 513(1981)に記載されているような文献から知られているパラジウム−触媒反応条件が選択される。
【００７６】
【化６】
0004464559.tif 000005
式(IV)のベンゼンボロン酸は、例えばLiebigs Ann. 1995, 1253に記載されているような４−ホルミルベンゼンボロン酸の合成と同様にして合成される。
【００７７】
【化７】
0004464559.tif 000006
【００７８】
ＮａＢＨ3ＣＮ（ＮａＢＨ3ＣＮに対する総説、Synthesis 1975, 135）を使用した還元的アミノ化は成分(VI)を与える。この化合物を、酸クロリドＲ1−Ｘ−Ｃｌと反応させて式(VII)の化合物を得ることができる。この場合における固相の合成は、試薬および反応剤を大過剰で使用することができ、溶剤を広範囲に変化することができそして精製を樹脂粒子の簡単な洗滌によって実施することができるという利点を有している。
【００７９】
【化８】
0004464559.tif 000007
【００８０】
基Ｒ(３)、Ｒ(４)が水素でない場合においては、関係した基を導入することが必要である。これは、式(Ｘ)のイミンを合成し（それによって、還元的アミノ化は、アルデヒド(Ｖ)および適当なアミンから還元剤なしに進行する）そしてそれを、当業者に知られている方法で、例えばグリニヤール化合物またはアルキルリチウム化合物のような基Ｒ(３)または基Ｒ(４)を有する有機金属化合物と反応させることによって実施される。このようにする代りに、例えば、Synthesis 1982, 190に記載されているようにして式(Ｖ)の化合物のアルデヒド官能基を式(XI)のニトリルに酸化そしてそれから、当業者に知られている方法で有機リチウムまたはマグネシウム化合物を使用してＲ(３)およびＲ(４)を順次に導入することができる。後者の場合においては、さらに当業者に知られている方法でアミンアリール化またはアルキル化によって、基Ｒ(２)を追加的に導入しなければならない。
【００８１】
【化９】
0004464559.tif 000008
【００８２】
合成工程を連続的に実施した後、新しく合成された化合物は、リンカーの選定によって、特定の試薬により除去される（固相合成の説明については、J. Fruechtel, G. Jung, Angew. Chemie Int. Ed. 1996, 35, 17-42参照)。樹脂からの除去は、当業者に知られている方法で使用されたリンカーに対して企図したように実施される。適当な好ましい重合体は、例えばFlukaからのアミノメチルポリスチレン（樹脂１ｇ当りアミン１.１ミリモル；架橋ＤＶＢ ２％）である。好ましい適当なリンカーは、例えば文献から知られている化合物(VIII)
【化１０】
0004464559.tif 000009
である（G. Breipohl, J. Knolle, W. Stueber, Int. J. Peptide Protein Res. 34, 1989, 262f)。この場合においては、樹脂からの除去は、酸性条件下で実施される。このために、式(VII)の化合物を、不活性溶剤、好ましくはＣＨ2Ｃｌ2中においてｐＫa＜５を有する酸（ｐＫa＜２を有する酸が好ましくそしてトリフルオロ酢酸が特に好ましい）で処理しそして式(IX)のスルホンアミドを得る。典型的な反応時間は、−３０℃〜溶剤の沸点の間の温度で５分〜１０時間である。室温で２０分〜１時間の間の反応時間が好ましい。
【００８３】
最後の合成工程は、式(IX)
【化１１】
0004464559.tif 000010
（式中、基は上述した通りである）の化合物を臭化シアンと反応させて式(Ｉ)の標記化合物を得ることからなる。反応は、例えばＫ2ＣＯ3またはＣｓ2ＣＯ3のような非常に求核性でない強力な補助塩基を使用して、臭化シアンに安定である双極性の非プロトン性溶剤、例えばアセトニトリル、ＤＭＡ、ＴＭＵまたはＮＭＰ中で実施される。適当な反応温度は、０℃と使用した溶剤の沸点との間の温度である。４０℃〜１００℃の間の温度が好ましい。
式Ｉの化合物は、また当業者に知られている方法によって古典的な合成により、すなわち溶液中で合成することもできる。
【００８４】
本発明による式Ｉの化合物は、ナトリウム−依存性バイカーボネート／クロライド交換輸送体（ＮＣＢＥ）のまたはナトリウム／バイカーボネートシンポーターの阻害剤として適している。
【００８５】
ＥＰ−Ａ ８５５ ３９２には、ビフェニルスルホニルシアナミド側鎖を有するイミダゾール誘導体が、ＮＣＢＥ阻害剤として記載されている。
欧州特許出願９８１１７５２９.２には、式Ｉの化合物とはビフェニル環系上の置換において異なっているビフェニルスルホニルシアナミドが、ＮＣＢＥ阻害剤として提案されている。
【００８６】
さらに、本発明は、虚血性病態によって起こる病気を治療または予防する医薬を製造するための式Ｉの化合物の使用；
および、心筋梗塞を治療または予防する医薬を製造するための式Ｉの化合物の使用；
および、狭心症を治療または予防する医薬を製造するための式Ｉの化合物の使用；
および、心臓の虚血性病態を治療または予防する医薬を製造するための式Ｉの化合物の使用；
および、末梢および中枢神経系の虚血性病態および発作を治療または予防する医薬を製造するための式Ｉの化合物の使用；
【００８７】
および、末梢器官および四肢の虚血性病態を治療または予防する医薬を製造するための式Ｉの化合物の使用；
および、ショックの病態を治療する医薬を製造するための、式Ｉの化合物の使用；
および、外科手術および器官移植に使用する医薬を製造するための式Ｉの化合物の使用；
および、外科手術に対する移植組織を保存および貯蔵する医薬を製造するための式Ｉの化合物の使用；
【００８８】
および、細胞増殖が一次的または二次的原因である病気を治療する医薬を製造するための式Ｉの化合物の使用；および、抗アテローム性動脈硬化症剤、糖尿病後発併発症、癌性疾患、線維性疾患、例えば肺線維症、肝臓線維症または腎臓線維症、前立腺肥大に対する薬剤を製造するための式Ｉの化合物の使用；
および、損傷された呼吸ドライブ(drive)を治療する医薬を製造するための式Ｉの化合物の使用；
および、式Ｉの化合物の有効な量を含有する薬剤に関するものである。
【００８９】
本発明による式Ｉの化合物は、例えば酸素不足症状の場合において起こる病気の治療に対して重要であるような非常に良好な抗不整脈性を示す。
化合物の薬理学的性質のために、化合物１は、梗塞予防および梗塞治療および狭心症の治療に対する心臓保護成分を有する抗不整脈剤として顕著に適している。この場合、化合物はまた、虚血的に誘発される損傷の形成、特に虚血的に誘発される心臓不整脈の誘発における病理生理学的プロセスを予防的に阻害または非常に減少する。
【００９０】
病理学的低酸素および虚血状況に対する化合物の保護作用のために、本発明による式Ｉの化合物は、細胞のＮａ+−依存性Ｃｌ-／ＨＣＯ3-交換輸送機作のまたはナトリウム／バイカーボネートシンポーターの阻害により、虚血により起こるすべての急性または慢性損傷またはそれによって一次的または二次的に誘発される病気を治療するための薬剤として使用することができる。本発明による式Ｉの化合物は、虚血的に誘発される損傷を低下または阻止することによって、急性的または慢性的に酸素の供給不足の器官を保護するそしてしたがって、例えば血栓症、血管痙縮、アテローム性動脈硬化症または外科介入（例えば、肝臓および腎臓器官移植；この場合、化合物は、除去前および除去中の供与者における器官の保護に対しておよび例えば生理学的浴液による処理または該浴液中における保存中のまたは患者の身体への移行中の除去された器官の保護に対して使用することができる）または慢性または急性腎不全における薬剤として適している。
【００９１】
式Ｉの化合物はまた、例えば心臓および末梢血管に対して血管形成術外科介入を実施する場合に、保護作用を有する価値のある薬剤である。虚血的に誘発された損傷に対する化合物の保護作用によって、化合物はまた、神経系、特にＣＮＳの虚血症を治療する薬剤として適している。この場合、化合物は、例えば発作または脳浮腫の治療に適している。さらに、本発明による式Ｉの化合物はまた、アレルギー性、心臓性、血液量不足のようなショックおよび細菌性ショックの形態の治療にも適している。
【００９２】
さらに、本発明による式Ｉの化合物は、細胞の増殖、例えば線維芽細胞増殖および血管の平滑筋細胞の増殖に対する強力な阻害作用によって特徴づけられる。それ故に、式Ｉの化合物は、細胞増殖が一次的または二次的原因である病気に対する価値のある治療剤として適しそしてそれ故に、抗アテローム性動脈硬化剤および糖尿病後発併発症、癌性疾患、線維性疾患、例えば肺線維症、肝線維症または腎線維症、器官の肥大および過形成、特に前立腺過形成または前立腺肥大に対する薬剤として使用することができる。
【００９３】
Ｎａ+−依存性Ｃｌ-／ＨＣＯ3-交換輸送体のまたはナトリウム／バイカーボネートシンポーターの阻害剤は、呼吸化学受容体の化学的感受性の増加によって呼吸を刺激することができるということが見出された。これらの化学受容体は、かなりな程度規則的な呼吸活性の維持に関与する。これらは、低酸素、pH減少およびＣＯ2の増加（高炭酸ガス血症）によって体中で活性化されそして分時換気量の調節を生じる。睡眠中、呼吸は、特に干渉(interference)に感受性でありそして化学受容体の活性に大きく依存する。
【００９４】
Ｎａ+−依存性Ｃｌ-／ＨＣＯ3-交換輸送を阻害する物質による化学受容体の刺激の結果としての呼吸ドライブの改善は、次の臨床的病態および病気における呼吸の改善を与える：損傷された中枢性呼吸ドライブ（例えば中枢性睡眠無呼吸、乳児突然死、術後低酸素血症）、筋−関連呼吸疾患、長時間の換気後の呼吸疾患、高山地域における順応中の呼吸疾患、閉塞性および混合形態の睡眠無呼吸、低酸素血症および高炭酸ガス血症を伴う急性および慢性の肺疾患。
【００９５】
本発明による式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩は、それ自体で、相互の混合物としてまたは医薬製剤の形態で、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトに使用することができる。本発明はまた、薬剤として使用される式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩、上述した症候群の治療および予防における上述した化合物の使用およびそれに対する医薬の製造に関するものである。さらに、本発明は、慣用の医薬的に無害の賦形剤および補助剤のほかに、活性成分として式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の少なくとも１種の化合物の有効な服用量を含有する医薬製剤に関するものである。医薬製剤は、普通、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の０.１〜９９重量％、好ましくは０.５〜９５重量％を含有する。医薬製剤は、それ自体既知の方法で製造することができる。この目的のために、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩を、１種または２種以上の固体または液体の医薬ビヒクルおよび（または）賦形剤と一緒にそして必要な場合は他の医薬的に活性な化合物と組み合わせて、適当な投与形態または服用形態にすることができる。それからこれを、ヒトの医薬または動物薬における薬剤として使用することができる。
【００９６】
式(Ｉ)の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩を含有する薬剤は、経口で、非経口で、静脈内に、直腸にまたは吸入によって投与することができる。好ましい投与は、疾患の特定の症状に依存する。式Ｉの化合物は、それ自体でまたは医薬的賦形剤と一緒に、家畜およびヒトの医薬に使用することができる。
【００９７】
当業者は、専門的知識に基づき、所望の医薬処方に適した賦形剤に精通している。溶剤、ゲル−形成剤、坐剤の基剤、錠剤の賦形剤および他の活性化合物の担体のほかに、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、泡止め剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤または着色剤を使用することができる。
【００９８】
経口投与形態においては、活性化合物を、それに適した添加剤、例えばビヒクル、安定剤または不活性稀釈剤と混合しそして、慣用の方法によって適当な投与形態例えば錠剤、被覆錠剤、硬カプセル、水性、アルコール性または油性溶液にする。使用することのできる不活性担体は、例えばアラビヤゴム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特にとうもろこし澱粉である。製剤化は、乾式または湿式顆粒として行うことができる。使用できる油性ビヒクルまたは溶剤は、例えばヒマワリ油またはタラ肝油のような植物油または動物油である。
【００９９】
皮下または静脈内投与においては、活性化合物を、必要に応じて可溶化剤、乳化剤または他の賦形剤のような慣用の物質と一緒に、溶液、懸濁液または乳濁液にする。適当な溶剤は、例えば水、生理食塩水溶液またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロールおよびさらに、糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液、または上述した種々の溶剤の混合物である。
【０１００】
エーロゾルまたはスプレーの形態で投与するのに適した医薬処方物は、例えば医薬的に使用し得る溶剤、例えば特にエタノールまたは水またはこのような溶剤の混合物中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または乳濁液である。
必要である場合は、処方物は、また他の賦形剤、例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤そしてまた、推進剤を含有することができる。このような製剤は、普通、約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％の濃度で活性化合物を含有する。
【０１０１】
投与される式Ｉの活性化合物の投与量および投与の頻度は、使用される化合物の力価および作用時間にそしてまた治療される病気の性質および程度におよび治療される哺乳動物の性別、年令、体重および個々の応答に依存する。
平均して、体重約７５kgの患者における式Ｉの化合物の一日当りの投与量は、体重１kg当り少なくとも０.００１mg／kg、好ましくは０.０１mg／kg〜せいぜい１０mg／kg、好ましくは１mg／kgである。急性の疾患の場合、例えば心筋梗塞にかかった直後においては、より高いそして特により多い頻度の、例えば一日当り４回までの投与量が必要である。特に、例えば集中治療の梗塞患者の場合における静脈内投与においては、一日当り２００mgまでが必要である。
【０１０２】
式Ｉの化合物は、個々の活性化合物としてまたは他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせて使用することができる。
式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩は、上述した症候群の治療または予防、特に心臓血管疾患の治療に対して有利な治療作用を達成するために、他の薬理学的に活性な化合物と一緒に使用することもできる。ナトリウム／水素交換輸送体（ＮＨＥ）の阻害剤および／または他の群の心臓血管活性化合物からの活性物質との組み合わせが好ましい。
【０１０３】
さらに、本発明は、(ａ)式ＩのＮＣＢＥ阻害剤および／またはその生理学的に許容し得る塩とＮＨＥ阻害剤および／またはその生理学的に許容し得る塩との組み合わせ；(ｂ)式ＩのＮＣＢＥ阻害剤および／またはその生理学的に許容し得る塩と他の級の心臓血管活性化合物からの活性物質および／またはその生理学的に許容し得る塩との組み合わせ；および(ｃ)式ＩのＮＣＢＥ阻害剤および／またはその生理学的に許容し得る塩とＮＨＥ阻害剤および／またはその生理学的に許容し得る塩および他の群の心臓血管活性化合物からの活性物質および／またはその生理学的に許容し得る塩との組み合わせに関するものである。
【０１０４】
ＮＨＥ阻害剤として知られそして確認されている活性化合物は、Edward J. Cragoe Jr., “DIORETICS, Chemistry, Pharmacology and Medicine", J. WILEY & Sons(1983), 303〜341に記載されているようなグアニジン誘導体、好ましくはアシルグアニジンまたはＥＰ ９８１１５７５４.８に記載されているＮＨＥ阻害剤である。
【０１０５】
適当なＮＨＥ阻害剤は、また例えば、ＵＳ ５２９２７５５、ＵＳ ５３７３０２４、ＵＳ ５３６４８６８、ＵＳ ５５９１７５４、ＵＳ ５５１６８０５、ＵＳ ５５５９１５３、ＵＳ ５５７１８４２、ＵＳ ５６４１７９２、ＵＳ ５６３１２９３、ＥＰ−Ａ ５７７０２４、ＥＰ−Ａ ６０２５２２、ＥＰ−Ａ ６０２５２３、ＥＰ−Ａ ６０３６５０、ＥＰ−Ａ ６０４８５２、ＥＰ−Ａ ６１２７２３、ＥＰ−Ａ ６２７４１３、ＥＰ−Ａ ６２８５４３、ＥＰ−Ａ ６４０５９３、ＥＰ−Ａ ６４０５８８、ＥＰ−Ａ ７０２００１、ＥＰ−Ａ ７１３８６４、ＥＰ−Ａ ７２３９５６、ＥＰ−Ａ ７５４６８０、ＥＰ−Ａ ７６５８６８、ＥＰ−Ａ ７７４４５９、ＥＰ−Ａ ７９４１７１、ＥＰ−Ａ ８１４０７７、ＥＰ−Ａ ８６９１１６に記載されているようなベンゾイルグアニジン；ＥＰ−Ａ ５５６６７３、ＥＰ−Ａ ７９１５７７、ＥＰ−Ａ ７９４１７２に記載されているようなオルト−置換されたベンゾイルグアニジン；ＥＰ−Ａ ６９００４８に記載されているようなオルト−アミノ−置換されたベンゾイルグアニジン；ＥＰ−Ａ ５９０４５５に記載されているようなイソキノリン；ＥＰ−Ａ ６３９５７３に記載されているようなベンゾ−縮合した５−員環の複素環；ＥＰ−Ａ ６４０５８７に記載されているようなジアシル−置換されたグアニジン；ＵＳ ５５４７９５３に記載されているようなアシルグアニジン；ＵＳ ５５６７７３４、ＥＰ−Ａ ６８８７６６に記載されているようなペルフルオロアルキル基を有するフェニル−置換されたアルキル−またはアルケニルカルボニルグアニジン；ＥＰ−Ａ ６７６３９５に記載されているようなヘテロアロイルグアニジン；ＥＰ−Ａ ６８２０１７に記載されているような二環式ヘテロアロイルグアニジン；
【０１０６】
ＥＰ−Ａ ７３８７１２に記載されているようなインデノイルグアニジン；ＥＰ−Ａ ７４８７９５に記載されているようなベンジルオキシカルボニルグアニジン；ＥＰ−Ａ ７４４３９７に記載されているようなフルオロフェニル基を有するフェニル−置換されたアルケニルカルボニルグアニジン；ＥＰ−Ａ ７５５９１９に記載されているような置換されたシンナモイルグアニジン；ＥＰ−Ａ ７７１７８８に記載されているようなスルホンイミダミド；ＥＰ−Ａ ７７４４５８、ＥＰ−Ａ ７７４４５７に記載されているようなベンゼンジカルボニルジグアニジン；ＥＰ−Ａ ７８７７１７に記載されているようなジアリールカルボニルジグアニジン；ＥＰ−Ａ ７９０２４５に記載されているような置換されたチオフェニルアルケニルカルボニルグアニジン；ＥＰ−Ａ ８１０２０７に記載されているようなビス−オルト−置換されたベンゾイルグアニジン；ＥＰ−Ａ ８１０２０５およびＥＰ−Ａ ８１０２０６に記載されているような置換された１−または２−ナフチルグアニジン；ＥＰ−Ａ ８３７０５５に記載されているようなインダニリジンアセチルグアニジン；ＥＰ−Ａ ８２５１７８に記載されているようなフェニル−置換されたアルケニルカルボニルグアニジン；ＥＰ−Ａ ６６７３４１に記載されているようなアミノピペリジルベンゾイルグアニジン；ＥＰ−Ａ ６９４５３７に記載されているようなヘテロシクロオキシベンジルグアニジン；ＥＰ−Ａ ７０４４３１に記載されているようなオルト−置換されたベンゾイルグアニジン；ＥＰ−Ａ ６９９６６０に記載されているようなオルト−置換されたアルキルベンジルグアニジン；ＥＰ−Ａ ６９９６６６に記載されているようなオルト−置換されたヘテロシクリルベンゾイルグアニジン；ＥＰ−Ａ ７０８０８８に記載されているようなオルト−置換された５−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン；ＥＰ−Ａ ７２３９６３に記載されているような４−アミノ置換分を有するオルト−置換された５−アルキルスルホニルベンゾイルグアニジン；ＥＰ−Ａ ７４３３０１に記載されているような４−メルカプト置換分を有するオルト−置換された５−アルキルスルホニルベンゾイルグアニジン；ＥＰ−Ａ ７５８６４４に記載されているような４−スルホニル−または４−スルフィニルベンジルグアニジン；ＥＰ−Ａ ７６０３６５に記載されているようなアルケニルベンゾイルグアニジン；ＤＥ １９５４８７０８に記載されているような縮合した環式スルホンを有するベンゾイルグアニジン；ＷＯ ９４２６７０９に記載されているようなベンゾイル−、多環式アロイル−およびヘテロアロイルグアニジン；ＷＯ ９６０４２４１に記載されているような３−アリール／ヘテロアリールベンゾイルグアニジン；ＷＯ ９７２５３１０に記載されているような５−位に塩基性アミドを有する３−フェニルベンゾイルグアニジン；
【０１０７】
ＷＯ ９７２７１８３に記載されているような５−位に塩基性置換分を有する３−ジハロチエニル−または３−ジハロフェニル−ベンゾイルグアニジン；ＷＯ ９５１２５８４に記載されているような４−位に特定のアミノ置換分を有する３−メチルスルホニルベンゾグアニジン；ＷＯ ９５１２５９２に記載されているようなアミロリド誘導体；ＷＯ ９７２６２５３に記載されているような４−位に特定のアミノ置換分を有する３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン；ＥＰ−Ａ ６２２３５６およびＥＰ−Ａ ７０８０９１に記載されているようなインドロイルグアニジン；ＥＰ−Ａ ７８７７２８に記載されているような縮合した追加的環系を有するインドロイルグアニジン；ＷＯ ９５０４０５２に記載されているようなメチルグアニジン誘導体；ＥＰ−Ａ ７１９７６６に記載されているような１,４−ベンゾキサジノイルグアニジン；ＪＰ ８２２５５１３に記載されているような５−ブロモ−２−ナフトイルグアニジン；ＥＰ−Ａ ７２６２５４に記載されているような２−位にフェニル基を有するキノリン−４−カルボニルグアニジン；ＪＰ ０９０５９２４５に記載されているようなシンナモイルグアニジン；ＪＰ ９０６７３３２に記載されているようなナフタレン置換分を有するプロペノイルグアニジン；ＪＰ ９０６７３４０に記載されているようなインドール置換分を有するプロペノイルグアニジン；またはＷＯ ９７１１０５５に記載されているようなヘテロアリール−置換されたアクリロイルグアニジンおよびこれらの生理学的に許容し得る塩である。
【０１０８】
好ましいＮＨＥ阻害剤は、上述した文献において好ましいものとして強調されている化合物である。非常に特に好ましい化合物は、カリポライド（ＨＯＥ ６４２）、ＨＯＥ ６９４、ＥＭＤ ９６７８５、ＦＲ １６８８８８、ＦＲ １８３９９８、ＳＭ−２０５５０、ＫＢＲ−９０３２およびこれらの生理学的に許容し得る塩である。もっとも好ましいものは、カリポライドまたはＮ−（４−イソプロピル−３−メタンスルホニルベンゾイル）グアニジンの別の生理学的に許容し得る塩である。
【０１０９】
治療的に有利に、ＮＣＢＥ阻害剤と組み合わせることができるかまたはさらにＮＣＢＥ阻害剤およびＮＨＥ阻害剤の組み合わせ物と組み合わせることのできる心臓血管活性を有する活性化合物の群の例は、ベータ−受容体遮断剤、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシン−変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断剤、ループ利尿剤、チアジド利尿剤、カリウム−保持性利尿剤、例えば血圧の低下に使用されるようなアルドステロンアンタゴニスト、そしてまた心不全およびうっ血性心不全の治療における強心配糖体または他の収縮力増加剤ならびにクラスＩ−IVの抗不整脈剤、ナフトレート、ＫATPオープナー、ＫATP遮断剤、ベラトリジン−活性化ナトリウムチャンネルの阻害剤などである。すなわち、例えば次のものが適している。ベータ−遮断剤プロパノロール、アテノロール、メトプロロール；カルシウムアンタゴニストジルチアゼム塩酸塩、ベラパミル塩酸塩、ニフェジピン；ＡＣＥ阻害剤カプトプリル、エナラピル、ラミプリル；トランドラプリル、キナプリル、スピラプリル、好ましくはラミプリルまたはトランドラプリル；アンジオテンシンII受容体アンタゴニストロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、タソサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン；ループ利尿剤フロセミド、ピレタニド、トラセミド；チアジド利尿剤ヒドロクロロチアゾール、メトラゾン、インダパミド；カリウム−保持性利尿剤アミロリド、トリアムテレン、スピロノラクトン；強心配糖体ジゴキシン、ジギトキシン、ストロファンチン；抗不整脈剤アミオダロン、ソタロール、ブレチリウム、フレカイニド；ナイトレートトリニトログリセリン；Ｋ+(ＡＴＰ)オープナークロマカリム、レマカリム、ノコランジル、ピナシジル、ミノキシジル；ベラトリジン−活性化Ｎａ+チャンネルの阻害剤。
【０１１０】
非不活性化ナトリウムチャンネル（ベラトリジン−活性化ナトリウムチャンネル）の遮断剤は、式ＩのＮＣＢＥ阻害剤とのこのような特に有利な組み合わせ成分の例である。ＮＣＢＥ阻害剤と非不活性化ナトリウムチャンネル（ベラトリジン−活性化ナトリウムチャンネル）の遮断剤との組み合わせは、梗塞および再梗塞の予防および梗塞の治療に対してそしてまた、狭心症の治療に対しておよび虚血的に誘発される心不整脈、頻脈および心室細動の発生および維持の阻害に対して適している。ＮＣＢＥ阻害剤と非不活性ナトリウムチャンネルの遮断剤との組み合わせは、また、虚血的に誘発される損傷の形成における病理生理学的プロセスを予防的な方法で阻害するかまたは非常に減少する。病理学的な低酸素および虚血状況に対する化合物の増加された保護作用のために、式ＩのＮＣＢＥ阻害剤と非不活性化ナトリウムチャンネルの遮断剤との新規な組み合わせは、細胞内へのＮａ+流入の増加された阻害の結果として、虚血によって起こるすべての急性または慢性の損傷またはそれによって一次的または二次的に誘発される病気を治療する薬剤として使用することができる。これはまた、外科介入、例えば器官移植に対する薬剤としての使用に適用される。この場合、式ＩのＮＣＢＥ阻害剤と非不活性化ナトリウムチャンネルの遮断剤との組み合わせは、除去前および除去中の供与者における器官の保護に対して、および例えば生理学的浴液中における保存中のまたは患者の身体への移行中の除去された器官の保存に対して使用することができる。式ＩのＮＣＢＥ阻害剤と非不活性化ナトリウムチャンネルの遮断剤との組み合わせは、また例えば心臓そしてまた末梢血管に対して血管形成術外科介入を実施する場合に、保護作用を有する価値のある薬剤である。虚血的に誘発された損傷に対する保護作用によって、式ＩのＮＣＢＥ阻害剤と非不活性化ナトリウムチャンネルの遮断剤との組み合わせは、また神経系、特に中枢神経系の虚血症を治療する薬剤として適している。この場合、これらの組み合わせは、発作または脳浮腫の治療に適している。さらに、式ＩのＮＣＢＥ阻害剤と非不活性化ナトリウムチャンネルの遮断剤との新規な組み合わせは、また例えばアレルギー性、心臓性、血液量不足のようなショックおよび細菌性ショックの治療にも適している。
【０１１１】
固定された組み合わせ物として投与するほかに、本発明はまた、上述した病気を治療するために、式ＩのＮＣＢＥ阻害剤をＮＨＥ阻害剤および／または他の群の心臓血管活性化合物からの活性物質と同時に、別個にまたは連続的に投与することに関するものである。
【０１１２】
さらに、本発明は、(ａ)式ＩのＮＣＢＥ阻害剤およびＮＨＥ阻害剤および／またはこれらの化合物の生理学的に許容し得る塩；または(ｂ)式ＩのＮＣＢＥ阻害剤および他の群の心臓血管活性化合物からの活性物質および／またはこれらの化合物の生理学的に許容し得る塩；または(ｃ)式ＩのＮＣＢＥ阻害剤、ＮＨＥ阻害剤および他の群の心臓血管活性化合物からの活性物質および／またはこれらの化合物の生理学的に許容し得る塩からなる医薬製剤に関するものである。
【０１１３】
組み合わせた投与によって、一方の組み合わせ成分の作用は、他のそれぞれの成分によって増強することができる、すなわち、新規な組み合わせまたは製剤の作用および／または作用の期間は、それぞれの個々の成分の作用および／または作用期間よりもより強力でありまたより長く持続する（相乗作用）。これは、組み合わせた投与によって、個々の投与に比較して、それぞれの組み合わせ成分の投与量の減少を招く。したがって、新規な組み合わせおよび製剤は、投与される活性化合物の量を有意に減少することができそして望ましくない副作用を除去または非常に減少することができるという利点を有する。
【０１１４】
さらに、本発明は、上述した症候群を治療または予防、特に心臓血管疾患を治療するために同時に、別個にまたは連続的に投与する組み合わせにおける、それぞれの場合において活性化合物の使用に対する説明書と一緒にした医薬活性化合物として、(ａ)式ＩのＮＣＢＥ阻害剤およびＮＨＥ阻害剤および／またはこれらの化合物の生理学的に許容し得る塩；または(ｂ)式ＩのＮＣＢＥ阻害剤および他の群の心臓血管活性化合物からの活性物質および／またはこれらの化合物の生理学的に許容し得る塩；または(ｃ)式ＩのＮＣＢＥ阻害剤、ＮＨＥ阻害剤および他の群の心臓血管活性化合物からの活性物質および／またはこれらの化合物の生理学的に許容し得る塩を含有する商業的パックに関するものである。
【０１１５】
本発明による医薬製剤は、例えば個々の成分を粉末としてはげしく混合することによってまたは個々の成分を適当な溶剤、例えば低級アルコールに溶解しそしてそれから溶剤を除去することによって製造することができる。
本発明による組み合わせおよび製剤におけるＮＣＢＥ阻害剤対ＮＨＥ阻害剤または心臓血管活性を有する物質の重量比は、便宜的には１：０.０１〜１：１００。好ましくは１：０.１〜１：１０である。
【０１１６】
本発明による組み合わせおよび製剤は、全量で、好ましくは０.５〜９９.５重量％、特に４〜９９重量％のこれらの活性化合物を含有する。
本発明によって哺乳動物、好ましくはヒトに使用する場合、種々の活性化合物成分の投与量は、例えば０.００１〜１００mg／kg／日の範囲に変化することができる。
【０１１７】
略号のリスト
ＢＣＥＣＦ：２′７′−ビス（２−カルボキシエチル）−５,６−カルボキシフルオレセイン
Ｂｎ：ベンジル
ＣＨ2Ｃｌ2：ジクロロメタン
ＤＣＩ：脱着−化学イオン化
ＤＩＰ：ジイソプロピルエーテル
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＡ：酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）
ＥＩ：電子衝撃
ｅｑ：当量
ＥＳ：電気スプレーイオン化
ＥＳｎｅｇ：電気スプレー負イオン化
Ｅｔ：エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＦＡＢ：高速原子衝撃
ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＥＰ：ｎ−ヘプタン
【０１１８】
ＨＯＡｃ：酢酸
ＨＯＯＢＴ：３−ヒドロキシ−１,２,３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン
ＫＯｔＢｕ：カリウムｔ−ブトキシド
Ｍｅ：メチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｐ：融点
ＭＴＢ：メチル第三級ブチルエーテル
ＮＣＢＥ：ナトリウム−依存性クロライド／バイカーボネート交換輸送体
ＮＨＥ：ナトリウム／水素交換輸送体
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＰＳ：ポリスチレン
ＲＴ：室温
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＵ：Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチル尿素
Ｔｏｌ：トルエン
ＣＮＳ：中枢神経系
【０１１９】
【実施例】
固相合成のための一般的な合成操作
固相上の式Ｉの化合物の合成は、当業者に知られている方法によって、スルホンアミド構造を化学リンカーによって重合体マトリックスに適当に結合させることによって実施される。この方法でスルホンアミド基を経て重合体に結合されたもとの基体の構造は、さらに、有機化学の慣用の有機反応にうけしめることができる。
【０１２０】
詳細には、次の工程を実施する〔例として式Ｉａ
【化１２】
0004464559.tif 000011
（式中、Ｒ(１)は２−クロロフェニルに等しく、Ｒ(２)はベンジルに等しく、Ｘはカルボニルに等しくそしてＲ(３)〜Ｒ(７)は水素に等しい）の化合物について説明した〕。
【０１２１】
Ａ．リンカー／重合体単位の合成
Flukaからのアミノメチルポリスチレン（樹脂１ｇ当りアミン１.１ミリモル；架橋ＤＶＢ ２％）を、商業的に入手できる重合体として使用した。文献から知られている化合物１を、リンカーとして使用した（G. Breipohl, J. Knolle, W. Stueber, Int. J. Peptide Protein Res. 34, 1989, 262f)。
【化１３】
0004464559.tif 000012
重合体およびリンカーの結合のために、ＤＭＦ １０５mlおよび塩化メチレン４５ml中のアミノメチルポリスチレン２の１４.４ｇ、１の２８.２ｇ、ＨＯＯＢｔ ３.２ｇ、ジイソプロピルカルボジイミド１１.５ｇを合し、そして４８時間振盪した。それから樹脂を吸引濾去しそしてＤＭＦおよびＭｔＢで十分に洗滌した。
【０１２２】
Ｂ．樹脂−結合したスルホンアミドの合成
３の５ｇを、ピペリジン／ＤＭＦ（１：３）でＲＴで３０分処理し、溶液を吸引濾過しそして樹脂をＤＭＦで十分に洗滌した。ＤＭＦ ２０ml中の文献（Gilman, Marker, JACS 74, 1952, 5317）から既知の化合物４の３.１ｇを、ＤＭＦ−湿潤樹脂に加えた。ピリジン０.７mlの添加後、混合物をＲＴで１８時間反応させた。樹脂を吸引濾去しそしてＤＭＦおよびＭｔＢで洗滌した。
【化１４】
0004464559.tif 000013
【０１２３】
Ｃ．樹脂−結合したビアリールスルホンアミド７の合成
【化１５】
0004464559.tif 000014
５の１ｇを、ＤＭＦ １５ml中で膨潤させそしてボロン酸６の１.５ｇ、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4 ５０mgおよび２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3溶液３.５mlで処理した。混合物を、アルゴン雰囲気下１００℃で２４時間反応させた。樹脂を吸引濾去しそして水、ＤＭＦおよびＭｔＢで十分に洗滌した。
【０１２４】
Ｄ．固相上の還元的アミノ化：（例としてベンジルアミンを使用）
樹脂−結合した成分７の２００mgを、ジメトキシエタン／メタノール（３：１）１mlに溶解したアミン１ミリモルで処理しそしてジメトキシエタン中の１Ｍ酢酸溶液０.２mlおよびジメトキシエタン中の１Ｍ ＮａＢＨ3ＣＮ溶液０.５mlを加えた。混合物を、ＲＴで４時間反応させた。樹脂を吸引濾去しそしてＤＭＦおよびＭｔＢで十分に洗滌した。
【０１２５】
塩化メチレン／トリフルオロ酢酸（３：１）１mlによる処理によって樹脂から試料（１０mg）を除去した後に、遊離アミン８を、ＨＰＬＣおよびＭＳによって確認した。
【化１６】
0004464559.tif 000015
【０１２６】
Ｅ．固相上におけるＮ−アシル化：（例として２−Ｃｌ−ベンゾイルクロリドを使用）
【化１７】
0004464559.tif 000016
８の１９０mgを、塩化メチレン中のＮ−エチルモルホリンの１Ｍ溶液２mlで処理した。混合物を、０℃に冷却しそして塩化メチレン０.５mlに溶解した酸クロリド０.５ミリモルを、撹拌しながら加えた。混合物を、０℃で１時間反応させた。樹脂を吸引濾去しそしてＤＭＦおよびＭｔＢで洗滌した。反応変換は、試料９を除去してＨＰＬＣおよびＭＳによりチェックした（Ｄ参照）。
【０１２７】
Ｆ．樹脂からの除去
９の１８０mgを、塩化メチレン／トリフルオロ酢酸（３：１）の溶液３mlでＲＴにおいて３０分処理した。溶液を重合体から分離した後、それを回転蒸発器中において真空下で濃縮した。遊離アミド１０の３０mgを残留物として得、これを直接シアン化（Ｇ）にうけしめた。
【０１２８】
Ｇ．スルホニルシアナミドの合成
１０の３０mgを、アセトニトリル３mlに溶解しそしてトリエチルアミン０.３ミリモルで処理しそしてまた、アセトニトリル中のＢｒＣＮ ０.１２ミリモルで処理した。混合物を、ＲＴで１８時間反応させ、それからそれをＭｔＢ ３mlおよび水性緩衝剤溶液（pH６）２mlで処理した。十分な混合後に、上部相を除去しそしてシリカゲルに適用した。シリカゲルを、はじめにＭｔＢ ５mlで洗滌し、それから生成物をＥＡ／ＨＯＡｃ（５：１）５mlを使用して溶離した。溶剤を真空で濃縮した後に、スルホニルシアナミド１２mgを６０〜９０％の純度で得た（例えば純度９０％の１１）。このようにして得られた生成物を、さらに、ＲＰ物質上の分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物は、ＨＰＬＣおよびＭＳによっておよび例えばＮＭＲスペクトロスコピーによって特徴づけられた。
【０１２９】
【化１８】
0004464559.tif 000017
式Ｉａの以下の化合物を、同様にして製造した。（Ｒ(３)〜Ｒ(７)は、水素に等しい）。
【０１３０】
【表１】
0004464559.tif 000018
【０１３１】
【表２】
0004464559.tif 000019
【０１３２】
【表３】
0004464559.tif 000020
【０１３３】
【表４】
0004464559.tif 000021
【０１３４】
【表５】
0004464559.tif 000022
【０１３５】
【表６】
0004464559.tif 000023
【０１３６】
【表７】
0004464559.tif 000024
【０１３７】
【表８】
0004464559.tif 000025
【０１３８】
【表９】
0004464559.tif 000026
【０１３９】
【表１０】
0004464559.tif 000027
【０１４０】
【表１１】
0004464559.tif 000028
【０１４１】
【表１２】
0004464559.tif 000029
【０１４２】
【表１３】
0004464559.tif 000030
【０１４３】
【表１４】
0004464559.tif 000031
【０１４４】
【表１５】
0004464559.tif 000032
【０１４５】
【表１６】
0004464559.tif 000033
【０１４６】
【表１７】
0004464559.tif 000034
【０１４７】
【表１８】
0004464559.tif 000035
【０１４８】
【表１９】
0004464559.tif 000036
【０１４９】
【表２０】
0004464559.tif 000037
【０１５０】
【表２１】
0004464559.tif 000038
【０１５１】
【表２２】
0004464559.tif 000039
【０１５２】
【表２３】
0004464559.tif 000040
【０１５３】
【表２４】
0004464559.tif 000041
【０１５４】
実施例  ５５４
４′−｛〔ベンジル−（２−チオフェン−２−イルアセチル）アミノ〕メチル｝−３′−クロロビフェニル−２−スルホニルシアナミド
【化１９】
0004464559.tif 000042
【０１５５】
(ａ)  ４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−クロロベンゼン
４−ブロモ−２−クロロトルエン７.１mlを、クロロベンゼン２０mlに溶解し、１３０℃でＮ−ブロモサクシンイミド９.４ｇおよび過酸化ジベンゾイル２００mgの混合物で小量ずつ処理する。混合物を、３０分間還流し、冷却後ＣＨ2Ｃｌ2 １００mlでうすめ、飽和Ｎａ2ＳＯ3水溶液５０mlおよび飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗滌する。それを、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶剤を真空中で除去する。淡黄色の油状物１１.０ｇが得られた。
Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ １：８)＝０.４９    ＭＳ(ＤＣＩ)：２８３(Ｍ＋Ｈ)+
【０１５６】
(ｂ)  ベンジル−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）アミン
ベンジルアミン７６５μlを、ＴＨＦ（無水）１０mlに溶解し、０℃で４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−クロロベンゼン１.０ｇで処理し、ＲＴで４時間撹拌する。それから、半飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液１００mlを加え、毎回ＥＡ１００mlで３回抽出する。それをＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ＤＩＰを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。無色の油状物５９０mgが得られた。
Ｒf(ＤＩＰ)＝０.３０    ＭＳ(ＤＣＩ)：３１０(Ｍ＋Ｈ)+
【０１５７】
(ｃ)  ２−チオフェン−２−イル酢酸ベンジル−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）アミド
ベンジル−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）アミン５８０mgを、ＣＨ2Ｃｌ2（無水）１０mlに溶解し、はじめにピリジン３００μlで、それから２−チオフェン−２−イルアセチルクロライド３３０mgで処理する。混合物をＲＴで４時間撹拌し、それからＣＨ2Ｃｌ2 １００mlでうすめ、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液５０mlで洗滌する。それをＭｇＳＯ4上で乾燥させ、溶剤を真空中で除去する。それを、ＤＩＰを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、無色の油状物４９０mgを得た。
Ｒf(ＤＩＰ)＝０.５６    ＭＳ(ＥＳ)：４３４(Ｍ＋Ｈ)+
【０１５８】
(ｄ)  ４′−｛〔ベンジル−（２−チオフェン−２−イルアセチル）アミノ〕メチル｝−３′−クロロビフェニル−２−スルホン酸ｔ−ブチルアミド
２−チオフェン−２−イル酢酸ベンジル−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）アミド４８０mg、Ｎ−ｔ−ブチル−２−ジヒドロキシボラン−２−イルベンゼンスルホンアミド（J. Med. Chem. 1997, 40, 547）４２６mg、トリフェニルホスフィン２６.２mg、酢酸Ｐｄ(II)１１.２mgおよびＮａ2ＣＯ3 １３３mgを、水１ml、ＥｔＯＨ ０.５mlおよびトルエン５mlに懸濁し、２時間還流する。混合物を冷却し、それから揮発性成分を真空中で除去する。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2 ２mlにとり、ＤＩＰを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。無色の無定形の固体５２０mgを得た。
Ｒf(ＤＩＰ)＝０.２０    ＭＳ(ＥＳ)：５６７(Ｍ＋Ｈ)+
【０１５９】
(ｅ)  ４′−｛〔ベンジル−（２−チオフェン−２−イルアセチル）アミノ〕メチル｝−３′−クロロビフェニル−２−スルホンアミド
４′−｛〔ベンジル−（２−チオフェン−２−イルアセチル）アミノ〕メチル｝−３′−クロロビフェニル−２−スルホン酸ｔ−ブチルアミド５１０mgおよびアニソール１１０μlを、トリフルオロ酢酸３ml中においてＲＴで１８時間放置する。それから、揮発性成分を真空中で除去し、残留物をトルエン５mlにとり、揮発性成分を再び真空中で除去する。無色の油状物５８６mgが得られた。これは、さらに精製することなく使用した。
Ｒf(ＤＩＰ)＝０.１２    ＭＳ(ＥＳ)：５１１(Ｍ＋Ｈ)+
【０１６０】
(ｆ)  ４′−｛〔ベンジル−（２−チオフェン−２−イルアセチル）アミノ〕メチル｝−３′−クロロビフェニル−２−スルホニルシアナミド
４′−｛〔ベンジル−（２−チオフェン−２−イルアセチル）アミノ〕メチル｝−３′−クロロビフェニル−２−スルホンアミド５８６mg、Ｋ2ＣＯ3 ３７２mgおよびアセトニトリル中のＢｒＣＮの５−モル溶液１８０μlを、１.５時間還流する。冷却後に、全体の反応混合物を、１０：１のＥＡ／ＭｅＯＨを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。無色の無定形の固体１８１mgが得られた。
Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.２２。ＩＲ(ＣＮ)：２１７２.５cm-1。ＭＳ(ＥＳ)：５３６(Ｍ＋Ｈ)+。１０μＭにおけるＮＣＢＥの残留活性：１５％。
【０１６１】
実施例５５５の標記化合物は、実施例５５４と同様にして合成した。
実施例  ５５５
４′−｛〔ベンジル−（２−チオフェン−２−イルアセチル）アミノ〕メチル｝−３′−メチルスルホニル−ビフェニル−２−スルホニルシアナミド
【化２０】
0004464559.tif 000043
(ａ)  ２−ブロモ−５−メチルベンゼンスルホニルクロライド
４−ブロモトルエン４０ｇを、撹拌しながら、−１０℃のクロロスルホン酸２５０mlに徐々に導入する。混合物を、この温度で３０分間撹拌し、０℃に加温し、過剰の氷上に注加する。生成物を、吸引濾去し、小量の水で洗滌する。それを真空中でＰ4Ｏ10上で乾燥させ、無色の固体６３ｇを得た。これを、さらに直接反応させた。
【０１６２】
(ｂ)  ２−ブロモ−５−メチルベンゼンスルフィン酸
亜硫酸ナトリウム３７.６ｇを、水５００mlに溶解し、７０℃に加熱する。この温度で、２−ブロモ−５−メチルベンゼンスルホニルクロライド６２ｇを、小量ずつ加える。溶液のpHがpH＝９とpH＝１０との間に保持されるように、１０Ｎ ＮａＯＨ水溶液を同時に加える。混合物を、７０℃で１.５時間撹拌し、溶液を濾過し、次いで、飽和ＨＣｌ水溶液を使用して氷浴中でpH＝０に調節する。その後、それを３０分間撹拌し、それから生成物を濾過し、小量の水で洗滌し、そして乾燥させる。白色の結晶４９.６ｇが得られた。
融点１２０〜１２２℃。ＭＳ(ＥＳ)：２３６(Ｍ＋Ｈ)+
【０１６３】
(ｃ)  ２−ブロモ−５−メチルベンゼンスルフィン酸ナトリウム
２−ブロモ−５−メチルベンゼンスルフィン酸４９.６ｇを、メタノール４００mlに溶解し、水５０ml中のＮａＯＨの等モル量で処理する。混合物を、ＲＴで３時間撹拌し、溶液を濾過し、次いで、溶剤を真空中で除去する。最後に、水の残留物を、トルエン５０mlを使用して共沸的に除去する。固体の残留物を、真空中Ｐ4Ｏ10上で乾燥させ、生成物５４.０ｇを得た。融点２８８〜２９０℃(分解)。
【０１６４】
(ｄ)  １−ブロモ−２−メタンスルホニル−４−メチルベンゼン
２−ブロモ−５−メチルベンゼンスルフィン酸ナトリウム５４.０ｇを、無水のＤＭＦ ３００mlに懸濁し、沃化メチル４５.７mlで処理する。この過程において、溶液の温度は５０℃に上昇する。それを、５０℃で３時間撹拌し、ＤＭＦを真空中で除去する。残留物を、水５００mlと一緒に撹拌し、次に０℃で１時間撹拌し、そして濾過する。生成物を、水で洗滌し、乾燥させ、活性炭を使用してＨＥＰ ４００ml／ＥＡ ２５０mlから再結晶する。無色の結晶２７.０ｇを得た。融点１１０〜１１４℃。
Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ １：４)＝０.０９    ＭＳ(ＤＣＩ)：２５０(Ｍ＋Ｈ)+
【０１６５】
(ｅ)  １−ブロモ−４−ブロモメチル−２−メタンスルホニルベンゼン
１−ブロモ−２−メタンスルホニル−４−メチルベンゼン９.９ｇを、クロロベンゼン１００mlにとり、過酸化ベンゾイル７７mgおよびＮ−ブロモサクシンイミド７.１ｇを加え、混合物を１時間還流する。それから、溶剤を真空中で除去し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2 １００mlにとり、溶液を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液５０mlで２回そして水５０mlで１回洗滌する。それを、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶剤を真空中で除去する。残留物をＨＥＰ ８０ml／ＥＡ ３０mlから再結晶させ、淡黄色の固体６.９ｇを得た。融点１２０〜１２４℃。
Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ １：２)＝０.３８    ＭＳ(ＤＣＩ)：２５０(Ｍ＋Ｈ)+
【０１６６】
(ｆ)  ベンジル−（４−ブロモ−２−メチルスルホニルベンジル）アミン
ベンジルアミン６５２μlを、ＴＨＦ（無水）１０mlに溶解し、１−ブロモ−４−ブロモメチル−２−メチルスルホニルベンゼン１.０ｇを０℃で徐々に加える。混合物を、ＲＴで４時間撹拌し、それから飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液１００mlで処理し、毎回ＥＡ １００mlを使用して２回抽出する。それをＭｇＳＯ4上で乾燥させ、溶剤を真空中で除去する。１：１のＭＴＢ／ＤＩＰを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して無色の油状物５１０mgを得た。
Ｒf(ＤＩＰ)＝０.１０    ＭＳ(ＥＳ)：３５４(Ｍ＋Ｈ)+
【０１６７】
(ｇ)  ４′−｛〔ベンジル−（２−チオフェン−２−イルアセチル）アミノ〕メチル｝−３′−メチルスルホニルビフェニル−２−スルホニルシアナミド
Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.２１  ＩＲ(ＣＮ)：２１７５.３cm-1  ＭＳ(ＥＳ)：５８０(Ｍ＋Ｈ)+  １０μＭにおけるＮＣＢＥの残留活性：３１％
【０１６８】
実施例  ５５６
４′−｛〔ベンジル−（２−チオフェン−２−スルホニル）アミノ〕メチル｝−３′−クロロビフェニル−２−スルホニルシアナミド
【化２１】
0004464559.tif 000044
【０１６９】
(ａ)  チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）アミド
ベンジル−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）アミン（実施例Ｘｂ）２.０ｇおよびピリジン１.０ｇを、ＣＨ2Ｃｌ2 ２０mlに溶解し、チオフェン−２−スルホニルクロリド１.４ｇでＲＴで徐々に処理する。混合物を、ＲＴで４時間撹拌し、それからＥＡ ２００mlでうすめ、５％硫酸水素ナトリウム水溶液１００mlずつで２回そして飽和炭酸ナトリウム水溶液５０mlずつで２回洗滌する。それを硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を真空中で除去する。ＤＩＰを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して無色の油状物１.５ｇを得た。
Ｒf(ＤＩＰ)＝０.２１    ＭＳ(ＦＡＢ)：４５６(Ｍ＋Ｈ)+
さらに、実施例５５６の標記化合物を与える反応を、実施例５５４(ｄ)〜(ｆ)と同様に実施する。
【０１７０】
(ｂ)  ４′−｛〔ベンジル−（チオフェン−２−スルホニル）アミノ〕メチル｝−３′−クロロビフェニル−２−スルホニルシアナミド
Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.１７  ＩＲ(ＣＮ)：２１７８.５cm-1
ＭＳ(ＦＡＢ)：５８０(Ｍ＋Ｎａ)+
１０μＭにおけるＮＣＢＥの残留活性：０％
実施例５５７の標記化合物は、実施例５５６と同様にして、実施例５５５(ｂ)の化合物から製造した。
【０１７１】
実施例  ５５７
４′−｛〔ベンジル（チオフェン−２−スルホニル）アミノ〕メチル｝−３′−メチルスルホニルビフェニル−２−スルホニルシアナミド
【化２２】
0004464559.tif 000045
Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.２８  ＩＲ(ＣＮ)：２１７５.０cm-1
ＭＳ(ＥＳ)：６０２(Ｍ＋Ｈ)+
１０μＭにおけるＮＣＢＥの残留活性：１４％
【０１７２】
実施例  ５５８
４′−｛〔ベンジル（チオフェン−２−スルホニル）アミノ〕メチル｝−３′−（２−メトキシ）エトキシビフェニル−２−スルホニルシアナミド
【化２３】
0004464559.tif 000046
【０１７３】
(ａ)  ４−メチル−３−（２−メトキシ）エトキシアニリン
３−ヒドロキシ−４−メチルアニリン２２.０ｇ、２−ブロモエチルメチルエーテル２４.９ｇおよびＣｓ2ＣＯ3 ２３３ｇを、ＤＭＦ ５７０mlに溶解し、４０℃で８時間撹拌する。１０％炭酸水素ナトリウム水溶液３Ｌを加え、混合物をＥＡ ７５０mlずつで６回抽出し、そして１０％炭酸水素ナトリウム水溶液１Ｌずつで２回洗滌した。それを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶剤を真空中で除去した。黄色の油状物３２.９ｇを得、それをそのままさらに使用した。
Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ １：１)＝０.３３
(ｂ)  ４−メチル−３−（２−メトキシ）エトキシブロモベンゼン
４−メチル−３−（２−メトキシ）エトキシアニリン３２.８ｇを、半飽和ＨＢｒ水溶液６６０mlに懸濁し、水２５ml中のＮａＮＯ3 １２.５ｇの溶液を徐々に０℃で滴加する。その後、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでこの溶液を、徐々に、５０℃に加熱した飽和ＨＢｒ水溶液４９０ml中のＣｕＢｒ ５１.９ｇの溶液に加える。それから、反応混合物を６時間にわたって５０〜７０℃に徐々に加熱する。その後冷却後に、それをジエチルエーテル５００mlずつで４回抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液５００mlで洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。１：８のＥＡ／ＨＥＰを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して無色の油状物１５.４ｇを得た。
Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ １：１)＝０.４１  ＭＳ(ＤＣＩ)：２４５(Ｍ＋Ｈ)+
【０１７４】
(ｃ)  ４−ブロモメチル−３−（２−メトキシ）エトキシブロモベンゼン
４−メチル−３−（２−メトキシ）エトキシブロモベンゼン１５.３ｇを、クロロベンゼン３００mlに溶解し、Ｎ−ブロモサクシンイミド１１.１ｇおよび過酸化ベンゾイル１２５mgの混合物を還流下で小量ずつ加える。混合物を２４時間還流し、溶剤を真空中で除去し、次いで残留物をＣＨ2Ｃｌ2 ５００mlにとる。混合物をはじめに飽和ＮａsＳＯ4水溶液２００ml、それから飽和炭酸ナトリウム水溶液１００mlで洗滌する。それを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶剤を真空中で除去する。１：１５のＥＡ／ＨＥＰを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して淡黄色の油状物１２.８ｇを得た。
Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ １：４)＝０.４２  ＭＳ(ＤＣＩ)：３２３(Ｍ＋Ｈ)+
【０１７５】
(ｄ)  ベンジル−〔４−ブロモ−２−（２−メトキシ）エトキシベンジル〕アミン
ベンジルアミン２.４mlを、ＴＨＦ（無水）２０mlに溶解し、４−ブロモメチル−３−（２−メトキシ）エトキシブロモベンゼン３.２ｇで０℃で徐々に処理する。混合物をＲＴで１９時間撹拌し、それからＥＡ ２００mlでうすめ、飽和炭酸ナトリウム水溶液１００mlで洗滌する。それを硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を真空中で除去する。ＭＴＢを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、無色の油状物１.３ｇを得た。
Ｒf(ＭＴＢ)＝０.２０  ＭＳ(ＤＣＩ)：３５０(Ｍ＋Ｈ)+
【０１７６】
(ｅ)  チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−〔４−ブロモ−２−（２−メトキシ）エトキシベンジル〕アミド
ベンジル−〔４−ブロモ−２−（２−メトキシ）エトキシベンジル〕アミン１.２ｇ、チオフェン−２−スルホニルクロライド７１３mgおよびピリジン４３０μlを、ＣＨ2Ｃｌ2 ５０mlに溶解し、ＲＴで１７時間撹拌する。それから混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2 １００mlでうすめ、はじめに５％硫酸水素ナトリウム水溶液５０mlずつで２回、次いで飽和炭酸ナトリウム水溶液５０mlで洗滌する。それを硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を真空中で除去する。ＤＩＰを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、無色の油状物９００mgを得た。
Ｒf(ＤＩＰ)＝０.２    ＭＳ(ＥＳ)：４９６(Ｍ＋Ｈ)+
【０１７７】
(ｆ)  ジヒドロキシボラン−２−イルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−ｔ−ブチル−２−ジヒドロキシボラン−２−イルベンゼンスルホンアミド（J. Med. Chem. 1997, 40, 547）５０ｇおよびアニソール２３.３ｇを、トリフルオロ酢酸５００mlに溶解し、ＲＴで２日間放置する。揮発性成分を真空中で除去し、水１００mlにとり、揮発性成分を再び真空中で除去する。最後に、残留物をトルエン１００mlにとり、揮発性成分を再び真空中で除去する。無色の油状物５６ｇを得た。これを、さらに精製することなく使用した。
Ｒf(ＭＴＢ)〜０.４
【０１７８】
(ｇ)  ジヒドロキシボラン−２−イルベンゼンスルホン酸ジメチルアミノメチレンアミド
ジヒドロキシボラン−２−イルベンゼンスルホンアミド２０ｇおよびジメチルホルムアミドジメチルアセタール６６mlを、ＤＭＦ（無水）２００mlに溶解し、ＲＴで１８時間放置する。反応混合物を水１.５Ｌに注加し、ＥＡ ５００mlずつで４回抽出する。それを硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を真空中で除去する。ＥＡ １００mlから結晶化させて、無色の結晶５.２ｇを得た。融点１７５℃（分解）。
Ｒf(ＥＡ)＝０.２５
【０１７９】
(ｈ)  ｛〔ベンジル（チオフェン−２−スルホニル）アミノ〕メチル｝−３′−（２−メトキシ）エトキシビフェニル−２−スルホン酸ジメチルアミノメチレンアミド
チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−〔４−ブロモ−２−（２−メトキシ）エトキシベンジル〕アミド９００mg、ジヒドロキシボラン−２−イルベンゼンスルホン酸ジメチルアミノメチレンアミド１.４ｇ、トリフェニルホスフィン４７mg、酢酸Ｐｄ(II)２０mgおよびＮａ2ＣＯ3 ５７５mgを、トルエン３０ml、水５mlおよびＥｔＯＨ ５mlに懸濁させる。混合物を６時間還流し、冷却し、ＥＡ １００mlでうすめる。それを飽和ＮａＣｌ水溶液５０mlずつで２回洗滌する。それを硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を真空中で除去した。ＭＴＢを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して無色の粘稠な油状物５６０mgを得た。  Ｒf(ＭＴＢ)＝０.１３    ＭＳ(ＥＳ)：６２８(Ｍ＋Ｈ)+
【０１８０】
(ｉ)  ｛〔ベンジル（チオフェン−２−スルホニル）アミノ〕メチル｝−３′−（２−メトキシ）エトキシビフェニル−２−スルホンアミド
｛〔ベンジル（チオフェン−２−スルホニル）アミノ〕メチル｝−３′−（２−メトキシ）エトキシビフェニル−２−スルホン酸ジメチルアミノメチレンアミド５５０mgを、ＥｔＯＨ ５mlおよび飽和ＨＣｌ水溶液５ml中で１時間還流する。１０％炭酸水素ナトリウム水溶液１００mlを加え、混合物をＥＡ １００mlずつで３回抽出する。それを硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を真空中で除去する。１：１のＭＴＢ／ＤＩＰを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して無色の油状物１８８mgを得た。
Ｒf(ＭＴＢ／ＤＩＰ １：１)＝０.３３    ＭＳ(ＥＳ)：５７３(Ｍ＋Ｈ)+
【０１８１】
(ｊ)  ４′−｛〔ベンジル（チオフェン−２−スルホニル）アミノ〕メチル｝−３′−（２−メトキシ）エトキシビフェニル−２−スルホニルシアナミド
｛〔ベンジル（チオフェン−２−スルホニル）アミノ〕メチル｝−３′−（２−メトキシ）エトキシ−ビフェニル−２−スルホンアミド１８０mg、アセトニトリル中の５モルＢｒＣＮ溶液６３μlおよびＫ2ＣＯ3 １３１mgを、アセトニトリル（無水）３mlに懸濁し、２時間還流する。全体の反応混合物を冷却し、１０：１のＥＡ／ＭｅＯＨを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、無定形の固体１４９mgを得た。
Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.１３  ＩＲ(ＣＮ)：２１７５.３cm-1
ＭＳ(ＦＡＢ)：５９８(Ｍ＋Ｈ)+
１０μＭにおけるＮＣＢＥの残留活性：３０％
【０１８２】
実施例  ５５９
４′−｛〔ベンジル（チオフェン−２−スルホニル）アミノ〕メチル｝−３′−（２−メトキシ）エトキシビフェニル−２−スルホニルシアナミド
【化２４】
0004464559.tif 000047
【０１８３】
(ａ)  ４−フルオロ−１−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルベンゼン
４−フルオロ−２−メチルフェノール１０ｇ、１−ブロモ−２−メトキシエタン７.５mlおよびＫ2ＣＯ3 ２２ｇを、ＤＭＦ（無水）２００mlに懸濁し、１２０℃で１２時間撹拌する。混合物を冷却し、溶剤を真空中で除去する。残留物をＭＴＢ ４００mlにとり、溶液を１０％ＮａＯＨ水溶液２００mlずつで３回および飽和ＮａＣｌ水溶液１００mlで１回洗滌する。それを硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を真空中で除去する。淡黄色の油状物１０.４ｇを得た。
Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ)＝０.３９    ＭＳ(ＤＣＩ)：１８５(Ｍ＋Ｈ)+
【０１８４】
(ｂ)  ２−ブロモメチル−４−フルオロ−１−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン
４−フルオロ−１−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルベンゼン１０.４ｇを、クロロベンゼン１００mlに溶解し、還流温度においてＮＢＳ １０.１ｇおよび過酸化ベンゾイル２００mgの混合物で小量ずつ処理する。混合物を３０分還流する。それを冷却し、ＥＡ ３００mlでうすめる。それから、それをはじめに飽和Ｎａ2ＳＯ3水溶液１００mlで１回それから飽和炭酸ナトリウム水溶液１００mlずつで２回洗滌する。それを硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を真空中で除去する。１：４のＥＡ／ＨＥＰを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、無色の油状物５.２ｇを得た。
Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ １：４)＝０.２０    ＭＳ(ＤＣＩ)：２６２(Ｍ＋Ｈ)+
【０１８５】
(ｂ１)  １−ブロモ−４−ブロモメチル−２−メタンスルホニルベンゼン
１−ブロモ−２−メタンスルホニル−４−メチルベンゼン９.９ｇを、クロロベンゼン１００mlにとり、過酸化ベンゾイル７７mgおよびＮ−ブロモサクシンイミド７.１ｇを加え、混合物を１時間還流する。それから、溶剤を真空中で除去し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2 １００mlにとり、混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液５０mlで２回そして水５０mlで１回洗滌する。それをＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶剤を真空中で除去する。残留物をＨＥＰ ８０ml／ＥＡ ３０mlから再結晶化し、淡黄色の固体６.９ｇを得た。融点１２０〜１２４℃。
Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ １：２)＝０.３８    ＭＳ(ＤＣＩ)：３２９(Ｍ＋Ｈ)+
【０１８６】
(ｃ)  ２−（４−ブロモ−２−メタンスルホニルベンジル）イソインドール−１,３−ジオン
４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−メタンスルホニルベンゼン３.０ｇおよびカリウムフタルイミド２.０ｇを、無水のＤＭＦ ３０ml中で１００℃で１時間撹拌する。混合物を冷却し、水２００mlでうすめ、懸濁液をＲＴで３０分間撹拌する。それから生成物を濾過し、無色の固体１.８ｇを得た。融点１８８〜１９０℃。
ＭＳ(ＥＳ)：３９３(Ｍ＋Ｈ)+
【０１８７】
(ｄ)  ４−ブロモ−２−メタンスルホニルベンジルアミン
２−（４−ブロモ−２−メタンスルホニルベンジル）イソインドール−１,３−ジオン１.８ｇおよびヒドラジン水和物１.５mlを、はじめに、ＥｔＯＨ ３０ml中で６０℃で１時間撹拌し、それから４時間還流する。混合物を冷却し、沈澱を濾過し、濾液の揮発性成分を真空中で除去する。残留物をＣＨ2Ｃｌ2 １００mlにとり、固体の成分を再び濾過する。濾液の溶剤を真空中で除去し、淡黄色の油状物１.３ｇを得た。
Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.１０  ＭＳ(ＤＣＩ)：２６４(Ｍ＋Ｈ)+
【０１８８】
(ｅ)  （４−ブロモ−２−メタンスルホニルベンジル）−〔５−フルオロ−２−（２−メトキシエトキシ）ベンジル〕アミン
４−ブロモ−２−メタンスルホニルベンジルアミン１.３ｇおよびトリエチルアミン１.４mlを、ＴＨＦ（無水）２０mlに溶解し、ＴＨＦ（無水）５ml中の２−ブロモメチル−４−フルオロ−１−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン１.３ｇの溶液を、０℃で滴加する。混合物をＲＴで６０時間撹拌し、それからＥＡ ２００mlでうすめ、飽和Ｎａ2ＳＯ3水溶液１００mlずつで２回洗滌する。それをＭｇＳＯ4上で乾燥させ、溶剤を真空中で除去する。ＥＡを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、無色の油状物９１０mgを得た。
Ｒf(ＥＡ)＝０.４３    ＭＳ(ＥＳ)：４４６(Ｍ＋Ｈ)+
さらに、実施例５５８(ｆ)〜(ｊ)と同様にして反応を実施する。
【０１８９】
(ｆ)  ４′−｛〔ベンジル（チオフェン−２−スルホニル）アミノ〕メチル｝−３′−（２−メトキシ）エトキシビフェニル−２−スルホニルシアナミド
Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.３３  ＩＲ(ＣＮ)：２１７４.３cm-1
ＭＳ(ＥＳ)：６９４(Ｍ＋Ｈ)+
１０μＭにおけるＮＣＢＥの残留活性：１２％。
実施例５６０の標記化合物は、実施例５５８と同様にして合成した。
【０１９０】
実施例  ５６０
４′−｛〔ベンジル−２−（チオフェン−２−イル）アセチルアミノ〕メチル｝−３′−（２−メトキシ）エトキシビフェニル−２−スルホニルシアナミド
【化２５】
0004464559.tif 000048
Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１)＝０.３６    ＩＲ(ＣＮ)：２１７５.０cm-1
ＭＳ(ＥＳ)：５９７(Ｍ＋Ｈ)+
融点９５℃（分解）。１０μＭにおけるＮＣＢＥの残留活性：８.０％
【０１９１】
実施例  ５６１
４′−｛〔ベンジル−２−（２−メチルフェニル）アセチルアミノ〕メチル｝ビフェニル−２−スルホニルシアナミド
【化２６】
0004464559.tif 000049
【０１９２】
(ａ)  ４′−（ベンジルアミノメチル）ビフェニル−２−スルホン酸（ジメチルアミノ）メチレンアミド
ベンジルアミン４.４mlを、ＴＨＦ（無水）９０mlに溶解し、４′−（ブロモメチル）−Ｎ−〔(ジメチルアミノ)メチレン〕−(１,１′−ビフェニル)−２−スルホンアミド（J. Med. Chem. 1995, 38, 2357）７.６ｇを、０℃で小量ずつ加える。混合物をＲＴで２４時間撹拌し、それからＥＡ ５００mlでうすめ、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液２００mlで２回洗滌する。それをＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶剤を真空中で除去する。ＥＡ／ＭｅＯＨ（１０：１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、無色の油状物３.６ｇを得た。
Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.２５
ＭＳ(ＦＡＢ)：４０８(Ｍ＋Ｈ)+
【０１９３】
(ｂ)  Ｏ−トリルアセチルクロリド
Ｏ−トリル酢酸４.８ｇを、ＳＯＣｌ2 ３６mlに溶解し、１２時間還流する。それから揮発性成分を真空中で除去し、残留物をそれぞれの場合において５０mlのトルエン中に３回とり、揮発性成分を真空中で除去する。淡黄色の液体６.６ｇを得た。これをさらに精製することなく使用する。
【０１９４】
(ｃ)  ４′−｛〔ベンジル−２−（２−メチルフェニル）アセチルアミノ〕メチル｝ビフェニル−２−スルホン酸（ジメチルアミノ）メチレンアミド
４′−（ベンジルアミノメチル）ビフェニル−２−スルホン酸（ジメチルアミノ）メチレンアミド４０８mgを、ＣＨ2Ｃｌ2（無水）９mlに溶解し、はじめにピリジン１６２μl、それからＯ−トリルアセチルクロリド２２０mgをＲＴで加える。混合物をＲＴで２４時間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2 １００mlでうすめ、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液５０mlずつで３回洗滌する。それを、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶剤を真空中で除去する。ＥＡ／ＨＥＰ（２：１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して無色の油状物３３０mgを得た。
Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ ２：１)＝０.５２    ＭＳ(ＦＡＢ)：５４０(Ｍ＋Ｈ)+
【０１９５】
(ｄ)  ４′−｛〔ベンジル−２−（２−メチルフェニル）アセチルアミノ〕メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミド
４′−｛〔ベンジル−２−（２−メチルフェニル）アセチルアミノ〕メチル｝ビフェニル−２−スルホン酸（ジメチルアミノ）メチレンアミド３２０mgを、ＭｅＯＨ ６mlに溶解し、飽和ＨＣｌ水溶液３mlをＲＴで加える。混合物を８時間還流し、冷却後に６Ｎ ＮａＯＨ水溶液を使用してpH＝５〜６に調節する。それを水７０mlでうすめ、ＥＡ ７０mlずつで３回抽出する。それをＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶剤を真空中で除去する。無色の油状物３００mgを得た。
Ｒf(ＥＡ)＝０.６８    ＭＳ(ＥＳ)：４８５(Ｍ＋Ｈ)+
【０１９６】
(ｅ)  ４′−｛〔ベンジル−２−（２−メチルフェニル）アセチルアミノ〕メチル｝ビフェニル−２−スルホニルシアナミド
４′−｛〔ベンジル−２−（２−メチルフェニル）アセチルアミノ〕メチル｝ビフェニル−２−スルホンアミド２８０mgおよびＫ2ＣＯ3 ２４５mgを、アセトニトリル（無水）６mlに溶解し、アセトニトリル中のＢｒＣＮの５Ｎ溶液１１６μlをＲＴで注入する。全体の反応混合物を、２時間還流し、冷却後に、１０：１のＥＡ／ＭｅＯＨを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。無色の固体１３０mgを得た。融点１０８℃（分解）。
Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.２７    ＩＲ(ＣＮ)：２１７７.０cm-1
ＭＳ(ＦＡＢ)：５３２(Ｍ＋Ｈ)+
１０μＭにおけるＮＣＢＥの残留活性：１６％
実施例５６２〜５６８の標記化合物は、実施例５６１と同様にして合成した。
【０１９７】
実施例  ５６２
４′−｛〔ベンジル−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）アセチルアミノ〕メチル｝ビフェニル−２−スルホニルシアナミド
【化２７】
0004464559.tif 000050
Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.３０    ＩＲ(ＣＮ)：２１７８.０cm-1
ＭＳ(ＦＡＢ)：５８６(Ｍ＋Ｎａ)+  融点９０℃（分解）。
１０μＭにおけるＮＣＢＥの残留活性：３３％
【０１９８】
実施例  ５６３
４′−｛〔ベンジル−２−（２−トリフルオロメトキシフェニル）アセチルアミノ〕メチル｝ビフェニル−２−スルホニルシアナミド
【化２８】
0004464559.tif 000051
Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.２６    ＩＲ(ＣＮ)：２１７７.０cm-1
ＭＳ(ＥＳ)：５８０(Ｍ＋Ｈ)+  融点１２５℃（分解）。
１０μＭにおけるＮＣＢＥの残留活性：４６％
【０１９９】
実施例  ５６４
４′−｛〔ベンジル−２−（２−トリフルオロメチルチオフェニル）アセチルアミノ〕メチル｝ビフェニル−２−スルホニルシアナミド
【化２９】
0004464559.tif 000052
Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.２７    ＩＲ(ＣＮ)：２１７６.０cm-1
ＭＳ(ＥＳ)：５９６(Ｍ＋Ｈ)+  融点１２２℃（分解）。
１０μＭにおけるＮＣＢＥの残留活性：２３％
【０２００】
実施例  ５６５
４′−｛〔ベンジル−２−メチルベンゾイルアミノ〕メチル｝ビフェニル−２−スルホニルシアナミド
【化３０】
0004464559.tif 000053
Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.２２    ＩＲ(ＣＮ)：２１７４.０cm-1
ＭＳ(ＥＳ)：４９６(Ｍ＋Ｈ)+  融点１７３℃（分解）。
１０μＭにおけるＮＣＢＥの残留活性：４２％
【０２０１】
実施例  ５６６
４′−｛〔ベンジル−２−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ〕メチル｝ビフェニル−２−スルホニルシアナミド
【化３１】
0004464559.tif 000054
Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.２０    ＩＲ(ＣＮ)：２１７６.０cm-1
ＭＳ(ＥＳ)：５５０(Ｍ＋Ｈ)+  融点１６５℃（分解）。
１０μＭにおけるＮＣＢＥの残留活性：７２％
【０２０２】
実施例  ５６７
４′−｛〔ベンジル−２−トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ〕メチル｝ビフェニル−２−スルホニルシアナミド
【化３２】
0004464559.tif 000055
Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.２２    ＩＲ(ＣＮ)：２１７６.０cm-1
ＭＳ(ＥＳ)：５６６(Ｍ＋Ｈ)+  融点１６０℃（分解）。
１０μＭにおけるＮＣＢＥの残留活性：６９％
【０２０３】
実施例  ５６８
４′−｛〔ベンジル−（５−メチルチオフェン−２−イル）カルボニルアミノ〕メチル｝ビフェニル−２−スルホニルシアナミド
【化３３】
0004464559.tif 000056
Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.１６    ＩＲ(ＣＮ)：２１７５.０cm-1
ＭＳ(ＦＡＢ)：５２４(Ｍ＋Ｎａ)+  融点１６６℃（分解）。
１０μＭにおけるＮＣＢＥの残留活性：７０％
【０２０４】
薬理学的データ
ヒトの内皮細胞におけるＮａ+−依存性Ｃｌ-／ＨＣＯ3-交換輸送体（ＮＣＢＥ）の阻害
ヒトの内皮細胞（ＥＣＶ−３０４）を、トリプシン／ＥＤＴＡ緩衝液（リン酸緩衝液中０.０５／０.０２％）の助けによって培養フラスコから脱離し、遠心分離（１００ｇ、５分）後、緩衝生理食塩水（ミリモル／Ｌ：ＮａＣｌ １１５、ＮＨ4Ｃｌ ２０、ＫＣｌ ５、ＣａＣｌ2 １、ＭｇＳＯ4 １、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）２０、グルコース５および牛血清アルブミン１ｇ／Ｌ、pH７.４）にとった。この細胞懸濁液を、５μＭ ＢＣＥＣＦアセトキシメチルエステルを使用して３７℃で２０分間インキュベートした。それからこの細胞を、洗滌し、ナトリウムおよびバイカーボネートを含有していない緩衝溶液（ミリモル／Ｌ：ＨＥＰＥＳ ５、コリンクロライド１３３.８、ＫＣｌ ４.７、ＭｇＣｌ2 １.２５、Ｋ2ＨＰＯ4 ０.９７、ＫＨ2ＰＯ4 ０.２３、グルコース５；pH７.４）に再懸濁した。
【０２０５】
ＦＬＩＰＲ（Fluorescent Imaging Plate Reader）における次の蛍光測定においては、９６−ウエルマイクロタイタープレートの一つのウエル当り、それぞれの場合において２０,０００の細胞を含有するこの細胞懸濁液１００μlをピペットによって加え、このマイクロタイタープレートを遠心分離（１００ｇ、５分）した。ＦＬＩＰＲにおいては、それからそれぞれの場合において緩衝溶液１００μlを、さらに製造したマイクロタイタープレートから除去し、ピペットによって、測定プレートの９６ウエルのそれぞれに加えた。この場合、１００％対照、すなわちＮＣＢＥによる細胞内pH（pHi）のリカバリー（recovery）に対しては、５０μＭ ＨＯＥ６４２を含有するバイカーボネート−およびナトリウム−含有緩衝溶液（ミリモル／Ｌ：ＨＥＰＥＳ ５、ＮａＣｌ ９３.８、ＮａＨＣＯ3 ４０、ＫＣｌ ４.７、ＣａＣｌ2 １.２５、ＭｇＣｌ2 １.２５、Ｎａ2ＨＰＯ4 ０.９７、ＮａＨ2ＰＯ4 ０.２３、グルコース５；pH７.４）を使用した。０％対照、すなわちpHiリカバリーが全くない場合に対しては、５０μＭ ＨＯＥ６４２を加えたバイカーボネートを含有しておらず、ナトリウムを含有している緩衝溶液（ミリモル／Ｌ：ＨＥＰＥＳ ５、ＮａＣｌ １３３.８、ＫＣｌ ４.７、ＣａＣｌ2 １.２５、ＭｇＣｌ2 １.２５、Ｎａ2ＨＰＯ4 ０.９７、ＮａＨ2ＰＯ4 ０.２３、グルコース５；pH７.４）を使用した。本発明による化合物を、ナトリウム−およびバイカーボネート−含有溶液の種々の濃度で加えた。測定プレート中に位置した色素−負荷した酸性化細胞に対する緩衝溶液の添加後、pHiの増加に相当する蛍光強度の増加を、マイクロタイタープレートのそれぞれのウエルにおいて測定した。カイネティックスは、この場合において２分の期間にわたって３５℃で記録した。本発明による化合物の異なる濃度に対する蛍光強度の増加は、二つの対照に関係し、これから物質の阻害作用を測定した。