(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アガロース、セルロース、デキストラン、および架橋ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、または、ポリ(メタ)アクリルアミド、或いは、アガロース、セルロース、デキストラン、および架橋ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、または、ポリ(メタ)アクリルアミドにアミノ酸基、硫酸基、陰イオン交換基、陽イオン交換基から選ばれた少なくとも一種の置換基を導入した水不溶性の高分子化合物から選ばれた１種、或いは、これらの高分子化合物の２種以上の混合物に、さらにイソシアネート基を有するイソシアネート化合物を結合させてなる水不溶性の高分子化合物と、下記一般式［Ｉ］
【化１】
0004434517.tif 000022
（但し、式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を示し、同一または異なる基であってもよく、Ｒ5は炭素数２〜４の二価のアルキレン基である。）
で表される基を側鎖に有する重合体であって、前記重合体が、下記一般式［ＩI］
【化２】
0004434517.tif 000023
（但し、式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を示し、同一または異なる基であってもよく、Ｒ5は炭素数２〜４の２価のアルキレン基である。また、Ｒ6は水素原子またはメチル基であり、Ｒ7は−（ＧＯ）ｍＧ−で表される基（ここで、Ｇは炭素数２〜１２の二価の炭化水素基で、ｍはそのオキシアルキレン基の平均付加モル数で、０〜１０である。）である。）で表される（メタ）アクリル酸誘導体の単量体を含む単量体組成物を重合して得られる重合体であって、当該重合体を構成する単量体のうち、前記の一般式［ＩＩ］で表される（メタ）アクリル酸誘導体の単量体０．１〜９９重量％と、下記一般式［ＩＩＩ］
【化３】
0004434517.tif 000024
（但し、Ｒ8は水素原子またはメチル基であり、Ｙは−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＯ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＯ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯＯ−または−ＮＨＣＯＮＨ−であり、Ｚは炭素数１〜１８の一価の脂肪族炭化水素基、炭素数３〜１８の一価の環式炭化水素基、炭素数３〜１８の一価の環式炭化水素上の水素の一部が炭素数１〜５の一価の低級アルキル基により置換されている一価のアルキル化芳香族基、炭素数６〜１５の一価の芳香族炭化水素基、炭素数６〜１５の一価の芳香族炭化水素上の水素の一部が炭素数１〜５の一価の低級アルキル基により置換されている一価のアルキル化芳香族基である。）で表される単量体であって、その溶解度パラメータが９．０（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2以上である単量体９９〜０．１重量％とを
含む原材料を重合して得たものとからなるサイトカイン除去用吸着材。
【請求項２】
イソシアネート基を有するイソシアネート化合物が、分子内に２個以上のイソシアネート基を有するイソシアネート化合物である請求項１に記載の吸着材。
【請求項３】
イソシアネート基を有するイソシアネート化合物が、下記一般式［ＩＶ］で表されるイソシアネート基を有するイソシアネート化合物である請求項１または２に記載の吸着材。
【化４】
0004434517.tif 000025
（但し、Ｒ9は炭素数１〜１２の二価の脂肪族炭化水素基、炭素数３〜１８の二価の環式炭化水素基、炭素数３〜１８の二価の環式炭化水素上の水素の一部が炭素数１〜５の一価の低級アルキル基により置換されている二価のアルキル化芳香族基、炭素数６〜１５の二価の芳香族炭化水素基、炭素数６〜１５の芳香族炭化水素上の水素の一部が炭素数１〜５の一価の低級アルキル基により置換されている二価のアルキル化芳香族基である。）
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、特定構造を有する重合体を付着、または被覆させた、体液中に含まれる成分の吸着材に関する。詳しくは、体液中に含まれる成分から特定の成分の選択的吸着性を向上させた、または、体液中に含まれる成分から特定の成分の選択的吸着性を抑制させた吸着材に関する。
【０００２】
【従来の技術】
生体の防御機構の恒常性を維持するために、重要な物質としてサイトカイン（ｃｙｔｏｋｉｎｅ）が挙げられる。サイトカインとは各種の免疫担当細胞が産生する分子量が約１０〜５０ｋＤａで、蛋白質または糖蛋白質の生理活性物質の総称であり、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、インターロイキン−１からインターロイキン−１５、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、リンホトキシン、コロニー刺激因子、エリスロポエチンなど数多く知られている。
【０００３】
サイトカインの機能は、免疫系の調節作用を始めとして、炎症反応の惹起、抗腫瘍作用、細胞の増殖や分化の誘導などさまざまな生物学的作用を有することが明らかにされており、このような機能を活用して、その抗腫瘍作用を利用した悪性腫瘍の治療にインターフェロン（ＩＦＮ）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）が、血球増殖作用を利用してエリスロポエチン、コロニー刺激因子などが、治療を目的として既に臨床応用されている。
【０００４】
一方、炎症反応惹起作用は、いろいろな疾患の病態形成に深く関与しており、サイトカインが病態形成に関与する疾患としては、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデスを始めとする膠原病、アレルギー疾患、インシュリン依存性糖尿病、劇症肝炎などが挙げられている。その他、川崎病、ネフローゼ症候群、さらに動脈硬化症などの代謝性疾患にもサイトカインが関与していると考えられている。
【０００５】
特開平１０−１４７５１８号公報には、水素結合形成可能な官能基を有する材料である尿素結合、チオ尿素結合、アミド結合を有する材料が、サイトカイン除去用あるいは不活性用の材料として開示されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
吸着材を設計する上で最も重要な要素は、目的とする物質を選択的に、効率よく吸着することである。また、近年、細胞作用性物質（サイトカイン）などの低分子成分の吸着除去が注目され、血液などの体液からサイトカインを吸着除去する適切な方法が望まれている。
本発明は、Ａｌｂ、ＩｇＧなどの人体の機能に有用なタンパク質の吸着を抑制し、細胞作用性物質（サイトカイン）などの分子成分の吸着選択除去性を向上した、吸着速度に優れ、且つ生化学的なリガンドを使用しない、生体適合性を有し、タンパク質の吸着を抑制出来る吸着材を提供することを目的とした。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らが鋭意検討した結果、所定の特性を有する高分子化合物に、所定の特性を有する重合体を付着または被覆させてなるものが吸着材の成形原料として好ましい特性を備えることを見いだして本発明を完成した。
【０００８】
即ち、本発明によれば、水酸基、あるいは一級（−ＮＨ2）または二級アミノ基（−ＮＨＲ1）、またはこれらのうち複数を有する水不溶性の高分子化合物であり、この水不溶性の高分子化合物に、下記の一般式［Ｉ］で表される基を側鎖に有する重合体を付着させたことを特徴とする吸着材、が提供される。
（但し、Ｒ1は、炭素数１〜８のアルキル基を示す。）
【化６】
0004434517.tif 000002
（但し、式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を示し、同一または異なる基であってもよく、Ｒ5は炭素数２〜４の二価のアルキレン基である。）
【０００９】
また、本発明によれば、水酸基、あるいは一級（−ＮＨ2）または二級アミノ基（−ＮＨＲ1）、またはこれらのうち複数を有する水不溶性の高分子化合物であり、この水不溶性の高分子化合物に、下記の一般式［Ｉ］で表される基を側鎖に有する重合体を被覆させたことを特徴とする吸着材、が提供される。
（但し、Ｒ1は、炭素数１〜８のアルキル基を示す。）
【化７】
0004434517.tif 000003
（但し、式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を示し、同一または異なる基であってもよく、Ｒ5は炭素数２〜４の二価のアルキレン基である。）
【００１０】
本発明の吸着材において、水不溶性の高分子化合物としては、アガロース、セルロース、デキストラン、キチン、キトサン、架橋ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリ(メタ)アクリルアミド、シリカより選ばれる１種またはこれらの混合物またはこれらにアミノ酸、硫酸基、陰イオン交換基、陽イオン交換基を導入した化合物、または活性炭であることが好ましい。
【００１１】
水不溶性の高分子化合物としては、水不溶性の高分子化合物にイソシアネート基を有するイソシアネート化合物を結合させた水不溶性の高分子化合物もまた好ましい。具体的には、アガロース、セルロース、デキストラン、および架橋ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリ(メタ)アクリルアミド、シリカより選ばれる１種またはこれらの混合物またはこれらにアミノ酸、硫酸基、陰イオン交換基、陽イオン交換基を導入した化合物にさらにイソシアネート基を有するイソシアネート化合物を結合させた水不溶性の高分子化合物が好ましい。
【００１２】
前記の一般式［Ｉ］で表される基を側鎖に有する重合体としては、下記の一般式［ＩＩ］で表される（メタ）アクリル酸誘導体の単量体を含む単量体組成物を重合してなる重合体であることが好ましい。
【化８】
0004434517.tif 000004
（但し、式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を示し、同一または異なる基であってもよく、Ｒ5は炭素数２〜４の２価のアルキレン基である。また、Ｒ6は水素原子またはメチル基であり、Ｒ7は−（ＧＯ）ｍＧ−で表される基（ここで、Ｇは炭素数２〜１２の二価の炭化水素基で、ｍはそのオキシアルキレン基の平均付加モル数で、０〜１０である。）である。）
【００１３】
前記の一般式［Ｉ］で表される基を側鎖に有する重合体または前記の一般式［ＩＩ］で表される（メタ）アクリル酸誘導体の単量体を含む単量体組成物を重合してなる重合体としては、前記の一般式［ＩＩ］で表される（メタ）アクリル酸誘導体の単量体０．１〜９９重量％と溶解度パラメータが９．０（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2以上である単量体１〜９９．９重量％とを含む原材料を重合して得た重合体であることが好ましい。ここで、溶解度パラメータが９．０（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2以上である単量体としては、一般式［ＩＩＩ］で表されるアルキル化(メタ)アクリルモノマーであることが好ましい。
【化９】
0004434517.tif 000005
（但し、Ｒ8は水素原子またはメチル基であり、Ｙは−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＯ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＯ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯＯ−または−ＮＨＣＯＮＨ−であり、Ｚは炭素数１〜１８の一価の脂肪族炭化水素基、炭素数３〜１８の一価の環式炭化水素基、炭素数３〜１８の一価の環式炭化水素上の水素の一部が炭素数１〜５の一価の低級アルキル基により置換されている一価のアルキル化芳香族基、炭素数６〜１５の一価の芳香族炭化水素基、炭素数６〜１５の一価の芳香族炭化水素上の水素の一部が炭素数１〜５の一価の低級アルキル基により置換されている一価のアルキル化芳香族基である。）
【００１４】
イソシアネート基を有するイソシアネート化合物としては、分子内に２個以上のイソシアネート基を有するイソシアネート化合物であることが好ましい。さらに、イソシアネート基を有するイソシアネート化合物としては、下記一般式［ＩＶ］で表されるイソシアネート基を有するイソシアネート化合物であることが好ましい。
【化１０】
0004434517.tif 000006
（但し、Ｒ9は炭素数１〜１２の二価の脂肪族炭化水素基、炭素数３〜１８の二価の環式炭化水素基、炭素数３〜１８の二価の環式炭化水素上の水素の一部が炭素数１〜５の一価の低級アルキル基により置換されている二価のアルキル化芳香族基、炭素数６〜１５の二価の芳香族炭化水素基、炭素数６〜１５の芳香族炭化水素上の水素の一部が炭素数１〜５の一価の低級アルキル基により置換されている二価のアルキル化芳香族基である。）
【００１５】
吸着材としては、体液中に含まれるサイトカイン、ビリルビンより選ばれる１種または複数の成分の吸着除去に好適に用いられる。また、吸着材としては、体液中に含まれるエンドトキシン、薬物、アンモニアより選ばれる１種または複数の成分の吸着除去に好適に用いられる。その中でも、特に、体液中に含まれるサイトカイン除去材として好適に用いられる。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明の吸着材は、水酸基、あるいは一級（−ＮＨ2）または二級アミノ基（−ＮＨＲ1）、またはこれらのうち複数を有する水不溶性の高分子化合物であり、例えば、下記▲１▼から▲４▼の構造を有するものまたは下記▲１▼から▲４▼の構造を含むものを挙げることが出来る。
（但し、Ｒ1は、炭素数１〜８のアルキル基を示し、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基などを挙げることが出来る。）
【００１７】
▲１▼  単糖および２糖類、オリゴ糖から選択される糖誘導体を側鎖に有するポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリスチレンなどの誘導体。
▲２▼  多糖類。
▲３▼  下記一般式［Ｖ］および下記一般式［ＶＩ］で表される繰り返し単位をモル比１：０〜１：１０００の割合で有する高分子化合物。
【化１１】
0004434517.tif 000007
【化１２】
0004434517.tif 000008
▲４▼  下記一般式［ＶＩＩ］および下記一般式［ＶＩＩＩ］で表される繰り返し単位をモル比１：０〜１：１０００の割合で有するシリカ。
【化１３】
0004434517.tif 000009
【化１４】
0004434517.tif 000010
【００１８】
上記▲１▼の単糖および２糖類、オリゴ糖いずれかを問わずこれらの糖誘導体を側鎖に有するポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリスチレンなどの誘導体としては、具体的には、Ｄ−アロース、Ｄ−アルトロース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−グルコース、Ｄ−グロース、Ｄ−イドース、Ｄ−マンノース、Ｄ−タロース、Ｄ−アラビノース、Ｌ−リキソース、Ｄ−リボース、Ｄ−キシロース、Ｄ−フルクトース、Ｄ−プシコース、Ｌ−ソルボース、Ｄ−タガレース、Ｄ−グルコサミン、Ｌ−ラムノース、Ｌ−フコース、Ｄ−フコース、Ｄ−グルクロン酸、Ｄ−ガラクトロン酸などの単糖；マルトース、ラクトース、トレハロース、セロビオース、イソマルトース、ゲンチオビオース、メリビオース、ラミナリビオース、キトビオース、キシロビオース、マンノビオース、ソホロースなどの２糖類；マルトトリオース、イソマルトトリオース、マルトテトラオース、マルトペンタオース、マンノトリオース、マンニノトリオース、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンなどの糖誘導体を側鎖に有するポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリスチレンなどの誘導体を挙げることが出来る。
【００１９】
上記▲２▼の多糖類としては、具体的には、アガロース、セルロース、デキストラン、キチン、キトサンなどを挙げることが出来る。
【００２０】
上記▲３▼の高分子化合物は、下記一般式［Ｖ］および一般式［ＶＩ］で表される繰り返し単位をモル比１：０〜１：１０００の割合、好ましくは１：０〜１：５００、さらに好ましくは１：０〜１：１００の割合で有し、以下の構造である。
上記▲３▼の高分子化合物は、数平均分子量（Ｍｎ）が好ましくは１０００以上、さらに好ましくは１２００以上、より好ましくは１５００以上、特に好ましくは２０００以上が好ましい。
【化１５】
0004434517.tif 000011
【化１６】
0004434517.tif 000012
（但し、式中、Ｘ1は−ＣＲ10−ＣＨ2−を示し、Ｒ10は水素原子、−ＣＨ3または−Ｃ2Ｈ5を示し、Ａ1は−ＣＯＯ−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ6Ｈ4−、−ＣＨ2−、またはｎｏｎｅ（Ａ1はなし。このとき、Ｘ1とＤ1が直接的に結合する。）を示し、Ｄ1は−ＯＨ、−ＮＨＲ11を示し、Ｒ11は−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨを示し、Ｚ1は−ＣＲ12−ＣＨ2−を示し、Ｒ12は水素原子、−ＣＨ3または−Ｃ2Ｈ5を示し、Ｅ1は−ＣＯＯ−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ6Ｈ4−、−ＣＨ2−、またはｎｏｎｅ（Ｅ1はなし。このとき、Ｚ1とＬ1が直接的に結合する。）を示し、Ｌ1は−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ6Ｈ5、−ＳＯ3-、−ＣＯＯ-、または−Ｎ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15を示し、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は−ＣＨ3または−Ｃ2Ｈ5を示す。）
【００２１】
上記▲４▼のシリカは、下記一般式［ＶＩＩ］および一般式［ＶＩＩＩ］で表される繰り返し単位をモル比１：０〜１：１０００の割合、好ましくは１：０〜１：５００、さらに好ましくは１：０〜１：１００の割合で有し、例えば、水酸基、あるいは一級（−ＮＨ2）または二級アミノ基（−ＮＨＲ1）、またはこれらのうち複数を有する水不溶性のシリカ、架橋シリカなどの構造である。
上記▲４▼のシリカは、数平均分子量（Ｍｎ）が好ましくは１０００以上、さらに好ましくは１２００以上、より好ましくは１５００以上、特に好ましくは２０００以上が好ましい。
【化１７】
0004434517.tif 000013
【化１８】
0004434517.tif 000014
（但し、式中、Ｘ2は−ＳｉＲ16−Ｏ−を示し、Ｒ16は−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、または−Ｃ6Ｈ5を示し、Ａ2は−ＣＯＯ−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ6Ｈ4−、−ＣＨ2−、またはｎｏｎｅ（Ａ2はなし。このとき、Ｘ2とＤ2が直接的に結合する。）を示し、Ｄ2は−ＯＨまたは−ＮＨＲ17を示し、Ｒ17は−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨを示し、Ｚ2は−ＣＲ18−ＣＨ2−を示し、Ｒ18は−Ｈ、−ＣＨ3、または−Ｃ2Ｈ5を示し、Ｅ2は−ＣＯＯ−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ6Ｈ4−、−ＣＨ2−、またはｎｏｎｅ（Ｅ2はなし。このとき、Ｚ2とＬ2が直接的に結合する。）を示し、Ｌ2は−Ｈ、−ＣＨ3、−Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＳＯ3-、−ＣＯＯ-、または−Ｎ+Ｒ19Ｒ20Ｒ21を示し、Ｒ19、Ｒ20およびＲ21は−ＣＨ3、または−Ｃ2Ｈ5を示す。）
【００２２】
水不溶性の高分子化合物は、下記（１）から（７）のモノマー成分を含む重合体、およびこれらの陰イオン交換基または陽イオン交換基を導入した重合体を用いることが出来る。
【００２３】
（１）アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステル系のモノマー。
（２）アクリル酸アミドおよびメタクリル酸アミド系のモノマー。
（３）水酸基を有するスチレン系のモノマー。
（４）ビニルアルコール系のモノマー。
（５）アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステル系のモノマー。
（６）アクリル酸アミドおよびメタクリル酸アミド系のモノマー。
（７）アミノ基を有するスチレン系のモノマー。
【００２４】
上記（１）のアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステル系のモノマーとして、具体的には例えば、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、ジヒドロキシエチルアミノプロピル（メタ）アクリレートなどを挙げることが出来る。ここで、「（メタ）アクリレート」は、「アクリレート」および／または「メタクリレート」を表す。
【００２５】
上記（２）のアクリル酸アミドおよびメタクリル酸アミド系のモノマーとして、具体的には例えば、ヒドロキシエチル（メタ）アクリルアミド、ヒドロキシプロピル（メタ）アクリルアミド、ジヒドロキシエチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミドなどを挙げることが出来る。ここで、「（メタ）アクリレート」は、「アクリレート」および／または「メタクリレート」を表す。
【００２６】
上記（３）の水酸基を有するスチレン系のモノマーとして、具体的には例えば、ｐ−ヒドロキシスチレン、２−ヒドロキシスチレン、３−ヒドロキシスチレンなどを挙げることが出来る。
【００２７】
上記（４）のビニルアルコール系のモノマーとして、具体的には例えば、ビニルアルコールなどを挙げることが出来る。
【００２８】
上記（５）のアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステル系のモノマーとして、具体的には例えば、アミノエチル（メタ）アクリレート、モノメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、モノエチルアミノエチル（メタ）アクリレート、アミノプロピル（メタ）アクリレート、モノメチルアミノプロピル（メタ）アクリレート、モノエチルアミノプロピル（メタ）アクリレート、ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリレート、ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレート、ジエチルアミノプロピル（メタ）アクリレート、メチルエチルアミノエチル（メタ）アクリレート、メチルエチルアミノプロピル（メタ）アクリレート、などを挙げることが出来る。ここで、「（メタ）アクリレート」は、「アクリレート」および／または「メタクリレート」を表す。
【００２９】
上記（６）のアクリル酸アミドおよびメタクリル酸アミド系のモノマーとして、具体的には例えば、（メタ）アクリル酸アミド、アミノエチル（メタ）アクリルアミド、モノメチルアミノエチル（メタ）アクリルアミド、モノエチルアミノエチル（メタ）アクリルアミド、アミノプロピル（メタ）アクリルアミド、モノメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド、モノエチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド、ジメチルアミノエチル（メタ）アクリルアミド、ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド、ジエチルアミノエチル（メタ）アクリルアミド、ジエチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド、メチルエチルアミノエチル（メタ）アクリルアミド、メチルエチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミドなどを挙げることが出来る。ここで、「（メタ）アクリレート」は、「アクリレート」および／または「メタクリレート」を表す。
【００３０】
上記（７）のアミノ基を有するスチレン系のモノマーとして、具体的には例えば、ｐ−アミノメチルスチレン、２−アミノメチルスチレン、３−アミノメチルスチレン、ｐ−スチレンスルホン酸、２−スチレンスルホン酸、３−スチレンスルホン酸、ｐ−ジメチルアミノメチルスチレン、２−ジメチルアミノメチルスチレン、３−ジメチルアミノメチルスチレン、ｐ−ジエチルアミノメチルスチレン、２−ジエチルアミノメチルスチレン、３−ジエチルアミノメチルスチレンなどを挙げることが出来る。
【００３１】
水不溶性の高分子化合物として、上記（１）から（７）のモノマー成分と下記（８）から（９）のモノマー成分との共重合体、およびこれらの陰イオン交換基または陽イオン交換基を導入した重合体を用いることが出来る。
【００３２】
（８）水酸基およびアミノ基を有しないスチレン系モノマー。
（９）水酸基およびアミノ基を有しないオレフィン系モノマー。
【００３３】
上記（８）の水酸基およびアミノ基を有しないスチレン系モノマーとして、具体的には例えば、スチレン、ジビニルベンゼン、α−メチルスチレンなどを挙げることが出来る。
【００３４】
上記（９）の水酸基およびアミノ基を有しないオレフィン系モノマーとして、具体的には例えば、エチレン、プロピレン、ブテンなどを挙げることが出来る。
【００３５】
水不溶性の高分子化合物は、アガロース、セルロース、デキストラン、キチン、キトサン、架橋ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリ(メタ)アクリルアミド、シリカより選ばれる１種またはこれらの混合物またはこれらにアミノ酸、硫酸基、陰イオン交換基、陽イオン交換基を導入した化合物、または活性炭であることが好ましい。これらの化合物の架橋物も好ましい。
【００３６】
また、水不溶性の高分子化合物には、水不溶性の高分子化合物にイソシアネート基を有するイソシアネート化合物を結合させた水不溶性の高分子化合物であることが好ましい。具体的には、アガロース、セルロース、デキストラン、および架橋ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリ(メタ)アクリルアミド、シリカより選ばれる１種またはこれらの混合物またはこれらにアミノ酸、硫酸基、陰イオン交換基、陽イオン交換基を導入した化合物にさらにイソシアネート基を有するイソシアネート化合物を結合させた水不溶性の高分子化合物であることが好ましい。
【００３７】
水不溶性の高分子化合物の形状は、粒子状、繊維状、膜状、中空糸状、チューブラー状など、特に制限はない。しかし、イソシアネート化合物と反応させるのに好都合な点、およびイソシアネート化合物と反応させて得られる吸着材の取扱が容易な点で、粒子状や繊維状のものが好ましい。
粒子状の場合は、得られる吸着材が、カラムに充填した際に目詰まりしにくく且つ吸着速度が高い点から、直径２０〜５０００μｍが好ましく、２５〜１０００μｍの球状がより好ましい。
【００３８】
イソシアネート基を有するイソシアネート化合物は、分子内に２個のイソシアネート基を有するイソシアネート化合物、分子内に３個以上のイソシアネート基を有するイソシアネート化合物など多官能性イソシアネートを用いることが出来る。
【００３９】
イソシアネート基を有するイソシアネート化合物は、下記の一般式［ＩＶ］で表されるイソシアネート基を有するイソシアネート化合物を用いることが出来る。
【化１９】
0004434517.tif 000015
（但し、Ｒ9は炭素数１〜１２の二価の脂肪族炭化水素基、炭素数３〜１８の二価の環式炭化水素基、炭素数３〜１８の二価の環式炭化水素上の水素の一部が炭素数１〜５の一価の低級アルキル基により置換されている二価のアルキル化芳香族基、炭素数６〜１５の二価の芳香族炭化水素基、炭素数６〜１５の芳香族炭化水素上の水素の一部が炭素数１〜５の一価の低級アルキル基により置換されている二価のアルキル化芳香族基である。）
【００４０】
イソシアネート基を有するイソシアネート化合物の一例として、分子内に２個のイソシアネート基を有するイソシアネート化合物としては、ヘキサメチレンジイソシアネート、テトラメチレンジイソシアネート、Ｏ−トリジンイソシアネート、トリレンジイソシアネート、ナフチレン−１，５−ジイソシアネート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネートなどを挙げることが出来る。
分子内に３個のイソシアネート基を有するイソシアネート化合物としては、トリフェニルメタン−４，４’，４”−トリイソシアネート、１，３，５−トリイソシアネート−２−メチルベンゼン、１，３，６−ヘキサメチレントリイソシアネート、１，３，５−トリス（６−ヒドロキシヘキシル）トリイソシアネートなどを挙げることが出来る。
これらの化合物の中では、ヘキサメチレンジイソシアネートが、得られる吸着材の吸着活性が特に高い点で最も好ましい。
【００４１】
本発明の吸着材の水不溶性の高分子化合物は、例えば次のようにして製造することが出来る。
水不溶性の高分子化合物は、乾燥状態のものを使用することが好ましい。もし、これらの化合物が水分を含有する場合は、通常の手段により乾燥するか、または無水有機溶媒で置換処理は繰り返せばよい。置換に用いる有機溶媒は、イソシアネート化合物との反応に用いる溶媒と同一の物であればよく、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどを用いることが出来る。
【００４２】
イソシアネート化合物との反応は次のようにして行う。
水不溶性の高分子化合物を上記の有機溶媒に懸濁させ、イソシアネート化合物を加え、１０〜２００℃、好ましくは３０〜１１０℃で撹拌して反応させる。水不溶性の高分子化合物とイソシアネート化合物の割合は特に制限はないが、水不溶性の高分子化合物中の水酸基やアミノ基とイソシアネート化合物との割合が、−ＮＣＯ／（ＯＨ基、一級および二級アミノ基の総量）＞１となるようにすることが好ましい。反応は全て反応系に水が入らない条件で行う。指定時間撹拌し水酸基やアミノ基とイソシアネート基とが反応した後、得られた吸着材を有機溶媒で反応物を繰り返し洗浄し、未反応のイソシアネート化合物や副生成物を除去する。次いで、この吸着材を吸引濾過し水で繰り返し洗浄して、有機溶媒を除去する。この吸着材は通常注射用蒸留水中で無菌状態で保存することが好ましい。
【００４３】
本発明の吸着材は、水不溶性の高分子化合物に、下記の一般式［Ｉ］で表される基を側鎖に有する重合体を付着させた吸着材、好ましくは被覆させた吸着材である。
【化２０】
0004434517.tif 000016
（但し、式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を示し、同一または異なる基であってもよく、Ｒ5は炭素数２〜４の二価のアルキレン基である。）
【００４４】
前記の一般式［Ｉ］で表される基を側鎖に有する重合体は、細胞膜やそれに類似のリン脂質構造を有し、そのためタンパク質の付着や異物反応が小さく、生体適合性が非常に高いために好ましい。
【００４５】
前記の一般式［Ｉ］で表される基を側鎖に有する重合体は、体液などの水溶液中に、一般式［Ｉ］で表される基を側鎖に有する重合体が流出や溶け出さないまたは溶けにくくするためには、水不溶性または、水難溶性が好ましい。
【００４６】
前記の一般式［Ｉ］で表される基を側鎖に有する重合体が、下記の一般式［ＩＩ］で表される（メタ）アクリル酸誘導体の単量体を含む単量体組成物を重合してなる重合体が好ましい。
【化２１】
0004434517.tif 000017
（但し、式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を示し、同一または異なる基であってもよく、Ｒ5は炭素数２〜４の２価のアルキレン基である。また、Ｒ6は水素原子またはメチル基であり、Ｒ7は−（ＧＯ）ｍＧ−で表される基（ここで、Ｇは炭素数２〜１２の二価の炭化水素基で、ｍはそのオキシアルキレン基の平均付加モル数で、０〜１０である。）である。）
【００４７】
前記の一般式［Ｉ］で表される基を側鎖に有する重合体または前記の一般式［ＩＩ］で表される（メタ）アクリル酸誘導体の単量体を含む単量体組成物を重合してなる重合体が、前記の一般式［ＩＩ］で表される（メタ）アクリル酸誘導体の単量体０．１〜９９重量％と溶解度パラメータが９．０（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2以上である単量体１〜９９．９重量％とを含む原材料を重合して得た重合体であることが好ましい。
前記の一般式［ＩＩ］で表される（メタ）アクリル酸誘導体の単量体０．１〜９９重量％と溶解度パラメータが９．０（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2以上である単量体１〜９９．９重量％とを含む原材料を重合して得た重合体を用いる理由としては、水不溶性の高分子化合物に対して高い親和性を有する部位を持つ溶解度パラメータが９．０（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2以上である単量体との共重合体を用いることにより、安定した被覆が出来るために好ましい。
さらに前記の一般式［ＩＩ］で表される（メタ）アクリル酸誘導体の単量体からなる重合体が水可溶性の場合、前記の一般式［ＩＩ］で表される（メタ）アクリル酸誘導体の単量体と、水不溶性の高分子化合物に対して高い親和性を有する部位を持つ溶解度パラメータが９．０（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2以上である単量体との共重合体を用いることにより、この共重合体が水不溶性または水難溶性を有し、水不溶性の高分子化合物と高い親和性を有しているため、安定した被覆が可能になり、体液などの水溶液中に流出することを防ぐために好ましい。
【００４８】
溶解度パラメータが９．０（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2以上である単量体が、下記の一般式［ＩＩＩ］で表されるアルキル化(メタ)アクリルモノマーであることが好ましい。
【化２２】
0004434517.tif 000018
（但し、Ｒ8は水素原子またはメチル基であり、Ｙは−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＯ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＯ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯＯ−または−ＮＨＣＯＮＨ−であり、Ｚは炭素数１〜１８の一価の脂肪族炭化水素基、炭素数３〜１８の一価の環式炭化水素基、炭素数３〜１８の一価の環式炭化水素上の水素の一部が炭素数１〜５の一価の低級アルキル基により置換されている一価のアルキル化芳香族基、炭素数６〜１５の一価の芳香族炭化水素基、炭素数６〜１５の一価の芳香族炭化水素上の水素の一部が炭素数１〜５の一価の低級アルキル基により置換されている一価のアルキル化芳香族基である。）
【００４９】
下記の一般式［Ｉ］で表される基を側鎖に有する重合体は、水、水溶液、有機水溶液や有機溶媒などの溶液中に溶解させてまたは懸濁させて用いることが出来る。
【化２３】
0004434517.tif 000019
【００５０】
水不溶性の高分子化合物に、前記の一般式［Ｉ］で表される基を側鎖に有する重合体を付着または、被覆させる方法としては、前記の一般式［Ｉ］で表される基を側鎖に有する重合体を溶液状で吹きつける方法、塗布する方法、含浸する方法など一般的に付着または、被覆する方法を用いることが出来る。
また、前記の一般式［Ｉ］で表される基を側鎖に有する重合体を付着または、被覆させる方法としては、前記の一般式［Ｉ］で表される基を側鎖に有する重合体を、水、有機水溶液や有機溶媒などの溶液に溶解または懸濁させた溶液中に、水不溶性の高分子化合物を浸漬する方法を用いることが出来る。
【００５１】
本発明の吸着材を用いて、体液中の成分を吸着除去するには公知の方法を用いることが出来る。
最も簡便な方法としては、例えば患者の血液を体外に導き出し、吸着材をカラムに充填したものを体外循環回路に組み込み、オンラインで液中の特定成分を吸着除去する方法などがある。体外循環回路には全血を循環させてもよいし、血漿のみを循環させる方法がある。
これらの方法によって、本発明の吸着材を用いれば、体液中に含まれるサイトカイン、ビリルビンより選ばれる１種または複数の成分を吸着除去することができ、また、体液中に含まれるエンドトキシン、薬物、アンモニアより選ばれる１種または複数の成分を吸着除去することが出来る。その中でも、特に、本発明の吸着材は、体液中に含まれるサイトカイン除去材として好適に用いることが出来る。
【００５２】
【実施例】
以下、本発明を実施例に基づきさらに詳細に説明する。但し、本発明は下記実施例により制限されるものでない。
【００５３】
［吸着率の補正方法］
吸着操作を行うことにより、液中の各成分の濃度が変化する。測定された濃度を処理前の血漿での値と比較して、それぞれの溶質が吸着された吸着率を求める必要がある。しかし、吸着材はハイドロゲルのため、内部にいくらかの水分を含んでいる可能性があり、その水分による希釈で濃度の低下が起きる可能性がある。そのため、その水分による希釈効果を考慮し、Ｎａ+イオンの濃度変化から、ゲル中に含まれる水分による希釈による濃度変化を算出し、吸着率を補正する。吸着率は、式（１）および式（２）により算出する。
【００５４】
【数１】
0004434517.tif 000020
【００５５】
［吸着体の製造］
架橋セルロース（商品名：セルロファインＧＣＬ−２０００；チッソ（株）製）を蒸留水で繰り返し洗浄し、吸引濾過して水を十分切った後、真空乾燥を行った。このようにして得た乾燥架橋セルロース１３．０ｇを、脱水したジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）３２５ｍｌ中に加えて常温で２時間攪拌した。水分の入らない系でＤＭＳＯを除去した後、新たに脱水ＤＭＳＯ３２５ｍｌを加えて、常温で２時間攪拌した。系内のＤＭＳＯ中の水分をカールフィッシャー法で分析し、５００ｐｐｍ以下になるまで同様の操作を繰り返した。この系にヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＭＤＩ）７．６ｇを添加し、１００℃で４時間攪拌して反応を行った。反応溶媒を除去後、新たなＤＭＳＯ３２５ｍｌを加え常温で２時間攪拌して洗浄を行った。同様の操作を５回繰り返した。最後の洗浄液中のイソシアナト基を滴定分析するとイソシアナト基は検出されなかった。反応物に脱水ＤＭＳＯ３００ｍｌを加え、さらにエタノール３０ｍｌを加えて加温、攪拌（６０℃、２時間）を行った。反応物は多量の水で繰り返し洗浄を行い、溶出物のないことを確認した後、真空乾燥し水不溶性高分子化合物である吸着体Ａを得た。この吸着体Ａのチッソ含量を測定したところ、５．３％であった。
【００５６】
［ＭＰＣ−ＭＥＢＵの製造］
メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣモノマー）とメタクリロイルオキシエチル−ブチルウレタン（ＭＥＢＵモノマー）とを下記に示す重合条件により重合反応させ、ＭＰＣモノマー３０モル％とＭＥＢＵ７０モル％とからなる共重合体（以下、ＭＰＣ−ＭＥＢＵと略す。）を得た。
［重合条件］
ＭＰＣモノマー３０部とＭＥＢＵモノマー７０部との割合で混合し、これをエタノールに溶解して０．５ｍｏｌ／Ｌのエタノール溶液を調製した。
これにラジカル開始剤としてアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）を、モノマー全体に対して１：２００となるよう仕込み、脱気した後に６０℃で１２時間重合反応を行った。その後、重合溶液をエーテル中に滴下し、ポリマーの沈澱を得た。これを再度エタノールに溶かし、エーテル中に滴下、沈澱させ、精製を行った。重合体の収率は、７８.１重量％であった。
リンの定量により共重合組成の割合を求めたところ、ＭＰＣモノマー２７部に対してＭＥＢＵモノマー７３部となっており、ほぼ仕込み通りの組成となっていることが確認できた。
【００５７】
（実施例１）
［吸着材の製造］
ＭＰＣ−ＭＥＢＵをエタノールに溶解し、ＭＰＣ−ＭＥＢＵの５重量％溶液を調製した。
上記で製造した乾燥状態のイソシアネート反応した水不溶性の高分子化合物である吸着体Ａ２．０ｇに、上記で調整したＭＰＣ−ＭＥＢＵの５重量％エタノール溶液を５．０ｇを加え、流動状態下、乾燥空気を流通させることでエタノールを蒸発させた。その後、さらに４０℃で真空乾燥を行い、吸着材を得た。
【００５８】
［吸着材の吸着評価方法］
吸着材を蒸留水中に浸漬し、十分に膨潤させた。その後に余分な水分をガラスフィルタを用いて吸引除去し、膨潤ゲルを得た。
膨潤ゲルを２．０ｍｌ計り取り、試験管に移した。このゲルを入れた試験管に、凍結ヒト血漿を６．０ｍｌ加え、容積比率（ｖ／ｖ）＝３とし、試験管を密封して撹拌を行い、吸着させた。凍結ヒト血漿を加えた後、３７℃で１２０分間インキュベーションした後、上澄みを取りだし、吸着評価を行った。吸着評価は、試験数３で行った。
凍結ヒト血漿は、ヘパリンを用いずに採血し、ＡＶＤにて抗凝固処置を行い、二重膜ろ過により採取されたものを使用した。
吸着の評価は、総タンパク質（ＴＰ）、ＩｇＧ、アルブミン（Ａｌｂ）、ナトリウムイオン（Ｎａ+）、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０について、濃度測定を行い、その測定値から式（２）により吸着率を算出した。
【００５９】
（実施例２〜４）
［吸着材の製造および評価方法］
ＭＰＣ−ＭＥＢＵをエタノールに溶解し、ＭＰＣ−ＭＥＢＵの１０重量％溶液、１５重量％溶液および２０重量％溶液の３種類の溶液を調製した。
上記で製造した乾燥状態のイソシアネート反応した水不溶性の高分子化合物である吸着体Ａ２．０ｇを３つ用意し、上記で調整した濃度の異なる３種類のＭＰＣ−ＭＥＢＵを溶解させたエタノール溶液を各５．０ｇを加え、流動状態下、乾燥空気を流通させることでエタノールを蒸発させた。その後、さらに４０℃で真空乾燥を行い、ＭＰＣ−ＭＥＢＵの付着量の異なる３種類の吸着材を得た。
３種類の吸着材について、実施例１と同様の方法で吸着評価を行い、その測定値から式（２）により吸着率を算出した。
【００６０】
（比較例１）
実施例１の吸着材として吸着体Ａを用いた以外は、実施例１と同様の方法で吸着評価を行い、その測定値から式（２）により吸着率を算出した。以下の結果を表１に示す。
【００６１】
【表１】
0004434517.tif 000021
【００６２】
［評価］
表１から分かるように、本発明の吸着材によれば、サイトカインであるインターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）を吸着し、総タンパク質（ＴＰ）、アルブミン（Ａｌｂ）、イムノグロブリンＧ（ＩｇＧ）を吸着しないという結果となった。
【００６３】
表１の結果を詳細に検討していく。比較例１は、吸着材として水不溶性の高分子化合物である吸着体Ａのみを用いたものであり、すなわち、吸着体Ａに一般式［Ｉ］で表される基を側鎖に有する重合体であるＭＰＣ−ＭＥＢＵを付着させていない吸着材の例である。実施例１〜４は、吸着体ＡにＭＰＣ−ＭＥＢＵを付着させたものであるが、実施例の１から４へいくに従ってＭＰＣ−ＭＥＢＵの重量％濃度を、５、１０、１５、２０と増加させ、ＭＰＣ−ＭＥＢＵの付着量を増加させていった例である。
【００６４】
まず、比較例１をみてみると、吸着体Ａのみで、実施例１〜４と同様に、あるいはそれ以上にＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０を吸着しているが、ＴＰ、Ａｌｂ、ＩｇＧもかなりの率で吸着している。それに対して、ＭＰＣ−ＭＥＢＵを付着させている実施例１〜４においては、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０の吸着率は同程度に保持されつつ、ＴＰ、Ａｌｂ、ＩｇＧの吸着率は比較例１に比べて大きく低減されている。このときのＴＰ、Ａｌｂ、ＩｇＧの吸着率は、ＭＰＣ−ＭＥＢＵを付着量が増加するにつれ低減されていることから、一般式［Ｉ］で表される基を側鎖に有する重合体であるＭＰＣ−ＭＥＢＵの付着がその効果を発揮していることは明らかである。
【００６５】
表１において、ＩＬ−８は３４〜３７％程度の吸着率で本発明の吸着材により吸着されるものとしているが、これは、ＩＬ−８は２５．３ｐｇ／ｍｌと他の成分に比べ血中濃度が小さく、本発明の吸着材による成分吸着後では、実施例１〜４および比較例１において検出限界以下となったことによる。上記している成分評価方法は、その検出限界が１２．５ｐｇ／ｍｌである。数字的には、ＩＬ−８のうち少なくとも３４〜３７％は吸着していることまでは明らかであり、実際上はそれ以上に吸着されていると考えてよいものである。よって、評価数値上は低い数値であるが、本発明の吸着材によって吸着されるものとした。
【００６６】
ＡｌｂおよびＩｇＧは、人体の機能に必要な有益タンパク質類であり、これらの物質は、特に問題がある場合を除いて、血中から除去しないほうが好ましいものである。よって、本発明の吸着材のように、細胞作用性物質であるサイトカインのみを選択的に吸着・除去することは非常に有益であり、本発明により効果的な治療剤を提供することが出来る。
【００６７】
【発明の効果】
本発明の吸着材によれば、細胞作用性物質(サイトカイン)などの分子成分の吸着性を向上させた吸着材を提供することが出来る。
さらに、本発明の吸着材によれば、サイトカインの吸着速度に優れ、且つ生化学的なリガンドを使用しないで生体適合性を有する吸着材であって、分子量の大きいタンパク質の非特異的な吸着を抑制出来る選択的吸着性をもつ吸着材を提供することができる。