(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（I）：
【化１】
0004550286.tif 000027
［ここで、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれが互いに独立して水素原子又は１〜６個の炭素原子を有する非置換の若しくはＲ3で置換されたアルキル基を表わすか、或いはＲ1とＲ2とが一緒になって２〜９個の炭素原子を有する飽和又は不飽和二価アルキレン基を形成するかのいずれかであり、
前記二価アルキレン基は、非置換であってもよく、又はハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル及びオキソから選択される１種以上の基で置換されていてもよく、
前記二価アルキレン基は、５〜７員の炭素環又は１若しくは２個の窒素原子を含有する５〜７員のヘテロ環に炭素−炭素結合において結合することができ、これら炭素環及びヘテロ環は、飽和であっても不飽和であってもよく、非置換であっても又は１若しくは２個のＲ3基で置換されていてもよく、
Ｒ3は(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、(Ｃ5〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ5〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ハロゲン、トリフルオルメチル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、ＮＨ−((Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル)、Ｎ((Ｃ1〜Ｃ4)アルキル)2、ＮＨＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル又はＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル基を表わし、
Ｒ4は、水素原子、又は非置換の若しくはヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ4) −アルキル−ＳＯ2、ＮＲ9Ｒ9'及びＮ+Ｒ9Ｒ9'Ｒ9''Ｑ-（ここで、Ｒ9、Ｒ9'及びＲ9''は互いに独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ14)−アリール若しくは(Ｃ5〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル基を表わし、Ｑ-は生理学上許容できるアニオンである）から選択される基で置換された(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル若しくは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル基、又は次の基の内の１種：
【化２】
0004550286.tif 000028
（ここで、破線は結合の位置を表わす）
を表わし、
Ｒ5は水素原子又はＣＯＲ6、ＣＯ2Ｒ6、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯ2ＮＨＲ6、ＳＯ2ＮＨＣＯＲ6、ＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ6、ＣＯＮＨ2及びＣＯＮＨＲ6（ここで、Ｒ6は(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ20)(モノ−、ビ−若しくはトリ−)−シクロアルキル又は(Ｃ3〜Ｃ20)(モノ−、ビ−若しくはトリ−)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルを表わし、これらアリール又はヘテロアリール基は非置換であっても又は１、２若しくは３個のＲ3基で置換されていてもよい）から選択される基を表わし、
Ｒ7は水素原子、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−ＣＯ−、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−又はニトロを表わし、
Ｒ8は水素原子、ハロゲン又は１〜６個の炭素原子を有するアルキルオキシ基を表わし、
ｍは０、１、２又は３であり、
ｎは整数１、２又は３である］
の化合物（この式（I）の化合物は、単独の若しくは任意の比の混合物状のすべての可能な立体異性体若しくは互変異性体の形にあり、中央のフェニル環に結合した−(ＣＨ2)n−Ｏ−部分と−(ＣＨ2)m−ＣＯ−部分とが互いに対してパラ位若しくはメタ位にある）又はそれらの生理学上許容できる塩。
【請求項２】
次式（I'）：
【化３】
0004550286.tif 000029
［ここで、
Ｒ1及びＲ2は、水素原子を表わすか又は一緒になって２〜５個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和二価アルキレン基を形成するかのいずれかであり、
前記アルキレン基は、非置換であってもよく、又はハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル及びオキソから選択される１個の基若しくは２個の同一の若しくは異なる基で置換されていてもよく、
前記アルキレン基は、５〜７員の炭素環又は１若しくは２個の窒素原子を含有する５〜７員のヘテロ環に炭素−炭素結合において結合することができ、これら炭素環及びヘテロ環は、飽和であっても不飽和であってもよく、非置換であっても又は１若しくは２個のＲ3基で置換されていてもよく、
Ｒ3は１〜６個の炭素原子を有するアルキル又はアルキルオキシ基を表わし、
Ｒ4は、水素原子、又は１〜６個の炭素原子を有する非置換の若しくは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ4) −アルキル−ＳＯ2及びＮＲ9Ｒ9'（ここで、Ｒ9及びＲ9'は互いに独立して水素若しくは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルを表わす）から選択される基で置換されたアルキル基を表わし、
Ｒ5は水素原子、ＣＯ2Ｒ6、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯ2ＮＨＲ6又はＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ6基
｛ここで、Ｒ6は(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル又は非置換の若しくはＲ3で置換されたナフチル基、３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基又は(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル又は次式（II）：
【化４】
0004550286.tif 000030
（ここで、Ｒ3基は同一であっても異なっていてもよく、フェニル基の任意の位置に配置されることができ、ｑ及びｑ'は０又は１である）
の基である｝
を表わし、
ｍは０、１、２又は３であり、
ｎは整数１、２又は３であり、
この式（I'）の化合物は、単独の若しくは任意の比の混合物状のすべての可能な立体異性体若しくは互変異性体の形にあり、中央のフェニル環に結合した−(ＣＨ2)n−Ｏ−部分と−(ＣＨ2)m−ＣＯ−部分とが互いに対してパラ位若しくはメタ位にある］
に相当する請求項１に記載の式（I）の化合物又はそれらの生理学上許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ1及びＲ2が水素原子を表わすか又は一緒になって２〜４個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和二価アルキレン基を形成するかのいずれかであり、
前記アルキレン基は、非置換であってもよく、又はハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル及びオキソから選択される１個の基若しくは２個の同一の若しくは異なる基で置換されていてもよく、
前記アルキレン基は、５〜７員の炭素環又は１若しくは２個の窒素原子を含有する５〜７員のヘテロ環に炭素−炭素結合において結合することができ、これら炭素環及びヘテロ環は、飽和であっても不飽和であってもよく、非置換であっても又は１若しくは２個のＲ3基で置換されていてもよく、
Ｒ3は１〜６個の炭素原子を有するアルキル又はアルキルオキシ基を表わし、
Ｒ4は水素原子又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、
Ｒ5は水素原子、ＣＯ2Ｒ6、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯ2ＮＨＲ6又はＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ6基
｛ここで、Ｒ6は(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル又は非置換の若しくはＲ3で置換されたナフチル基、３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基又は(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル又は次式（II）：
【化５】
0004550286.tif 000031
（ここで、Ｒ3基は同一であっても異なっていてもよく、フェニル基の任意の位置に配置されることができ、ｑ及びｑ'は０又は１である）
の基である｝
を表わし、
ｍは０、１、２又は３であり、
ｎは整数１、２又は３である、
請求項２に記載の式（I'）の化合物（この式（I'）の化合物は、単独の若しくは任意の比の混合物状のすべての可能な立体異性体若しくは互変異性体の形にあり、中央のフェニル環に結合した−(ＣＨ2)n−Ｏ−部分と−(ＣＨ2)m−ＣＯ−部分とが互いに対してパラ位若しくはメタ位にある）又はそれらの生理学上許容できる塩。
【請求項４】
Ｒ1及びＲ2が水素原子を表わすか又は一緒になって２〜３個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和二価アルキレン基を形成するかのいずれかであり、
前記アルキレン基は、非置換であってもよく、又はハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル及びオキソから選択される１個の基若しくは２個の同一の若しくは異なる基で置換されていてもよく、
前記アルキレン基は、５〜７員の炭素環又は１若しくは２個の窒素原子を含有する５〜７員のヘテロ環に炭素−炭素結合において結合することができ、これら炭素環及びヘテロ環は、飽和であっても不飽和であってもよく、非置換であっても又は１若しくは２個のＲ3基で置換されていてもよく、
Ｒ3は１〜６個の炭素原子を有するアルキル又はアルキルオキシ基を表わし、
Ｒ4は水素原子又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、
Ｒ5は水素原子、ＣＯ2Ｒ6、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯ2ＮＨＲ6又はＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ6基
｛ここで、Ｒ6は(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル又は非置換の若しくはＲ3で置換されたナフチル基、３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基又は(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル又は次式（II）：
【化６】
0004550286.tif 000032
（ここで、Ｒ3基は同一であっても異なっていてもよく、フェニル基の任意の位置に配置されることができ、ｑ及びｑ'は０又は１である）
の基である｝
を表わし、
ｍは整数１又は２であり、
ｎは整数２である、
請求項２又は３に記載の式（I'）の化合物（この式（I'）の化合物は、単独の若しくは任意の比の混合物状のすべての可能な立体異性体若しくは互変異性体の形にあり、中央のフェニル環に結合した−(ＣＨ2)n−Ｏ−部分と−(ＣＨ2)m−ＣＯ−部分とが互いに対してパラ位若しくはメタ位にある）又はそれらの生理学上許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ1及びＲ2が一緒になって形成する二価アルキレン基が直鎖状アルキレン基であり、
該直鎖状アルキレン基は、非置換であってもよく、又はハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル及びオキソから選択される１個又は２個の同一の若しくは異なる基で置換されていてもよく、
前記二価アルキレン基は、５〜７員の炭素環又は１若しくは２個の窒素原子を含有する５〜７員のヘテロ環に炭素−炭素結合において結合することができ、これら炭素環及びヘテロ環は、飽和であっても不飽和であってもよく、非置換であっても又は１若しくは２個のＲ3基で置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれかに記載の式（I）若しくは（I'）の化合物（この式（I）若しくは（I'）の化合物は、単独の若しくは任意の比の混合物状のすべての可能な立体異性体若しくは互変異性体の形にあり、中央のフェニル環に結合した−(ＣＨ2)n−Ｏ−部分と−(ＣＨ2)m−ＣＯ−部分とが互いに対してパラ位若しくはメタ位にある）又はそれらの生理学上許容できる塩。
【請求項６】
Ｒ5がＣＯ2Ｒ6基であり、Ｒ6が請求項１に記載の通りである、請求項１〜５のいずれかに記載の式（I）若しくは（I'）の化合物（この式（I）若しくは（I'）の化合物は、単独の若しくは任意の比の混合物状のすべての可能な立体異性体若しくは互変異性体の形にあり、中央のフェニル環に結合した−(ＣＨ2)n−Ｏ−部分と−(ＣＨ2)m−ＣＯ−部分とが互いに対してパラ位若しくはメタ位にある）又はそれらの生理学上許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ5がＳＯ2Ｒ6基であり、Ｒ6が請求項１に記載の通りである、請求項１〜５のいずれかに記載の式（I）若しくは（I'）の化合物（この式（I）若しくは（I'）の化合物は、単独の若しくは任意の比の混合物状のすべての可能な立体異性体若しくは互変異性体の形にあり、中央のフェニル環に結合した−(ＣＨ2)n−Ｏ−部分と−(ＣＨ2)m−ＣＯ−部分とが互いに対してパラ位若しくはメタ位にある）又はそれらの生理学上許容できる塩。
【請求項８】
Ｒ5がＳＯ2ＮＨＲ6又はＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ6基であり、Ｒ6が請求項１に記載の通りである、請求項１〜５のいずれかに記載の式（I）若しくは（I'）の化合物（この式（I）若しくは（I'）の化合物は、単独の若しくは任意の比の混合物状のすべての可能な立体異性体若しくは互変異性体の形にあり、中央のフェニル環に結合した−(ＣＨ2)n−Ｏ−部分と−(ＣＨ2)m−ＣＯ−部分とが互いに対してパラ位若しくはメタ位にある）又はそれらの生理学上許容できる塩。
【請求項９】
名称が
・Ｏ−［４−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−３−オキソプロピル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリン、
・Ｏ−［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリン、
・Ｏ−［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリンのエチルエステル、
・Ｏ−［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリンの（１−メチル）エチルエステル、
・Ｏ−［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［［（１−トリシクロ［３．３．１．１3,7］デシル）メトキシ］カルボニル］ホモセリン、
・Ｏ−［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル］ホモセリン、
・Ｏ−［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（１−ナフタレニル）スルホニル］ホモセリン、
・Ｏ−［３−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリン、又は
・５−［３−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］フェノキシ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ノルバリン
である請求項１〜８のいずれかに記載の式（I）若しくは（I'）の化合物又はそれらの生理学上許容できる塩。
【請求項１０】
次式（III）：
【化７】
0004550286.tif 000033
（ここで、Ｒ4、Ｒ5、ｎ及びｍは請求項１に記載の通りであり、官能基は適宜に前駆体の形又は保護された形にある）
のカルボン酸又はカルボン酸誘導体を次式（IV）：
【化８】
0004550286.tif 000034
（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ7は請求項１に記載の通りであり、官能基は適宜に前駆体の形又は保護された形にある）
のグアニジン又はグアニジン誘導体と反応させ、前記の随意に前駆体の形又は保護された形で存在する官能基を次いで式（I）の化合物中に存在する基に転化させることを含む、請求項１〜９のいずれかに記載の式（I）の化合物の製造方法。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれかに記載の式（I）の化合物及び／又はその生理学上許容できる塩から成る、ビトロネクチン受容体拮抗用薬剤。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれかに記載の式（I）の化合物及び／又はその生理学上許容できる塩から成る、骨吸収阻害用又は骨粗鬆症の治療若しくは予防用の薬剤。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれかに記載の式（I）の化合物及び／又はその生理学上許容できる塩並びに１種以上の製薬上不活性な担体及び適宜に１種以上の通常の添加剤を含む、骨粗鬆症の予防又は治療用の製薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明の主題は、新規なアシルグアニジン誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤（医薬）としての使用及びそれらを含有する製薬組成物にある。
【０００２】
本発明の主題は、次式（I）：
【化９】
0004550286.tif 000002
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8は以下に示す意味を有する）
の化合物、それらの生理学上許容できる塩及びそれらのプロドラッグにある。式（I）の化合物は薬理学的活性を有し、従って薬剤として用いることができる。これらは、ビトロネクチン受容体の拮抗薬及び細胞接着の阻害剤であり、破骨細胞によって媒介される骨吸収を阻害する。従って、これらは少なくとも部分的に望ましくない骨吸収の増加によって引き起こされる病気（例えば骨粗鬆症）の治療及び予防に好適である。
本発明の主題は、また式（I）の化合物の製造方法、それらの特に薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物にもある。
【０００３】
骨は骨吸収と骨形成とを含む動的過程を始終受けている。これらの過程は、それを専門とする細胞によって媒介される。骨形成は骨芽細胞によって無機基質が接着することの結果であり、骨吸収はこの骨基質が破骨細胞によって溶解することの結果である。大部分の骨障害は、骨形成と骨吸収との間の均衡が乱れることによって引き起こされる。骨粗鬆症は、この骨基質の乾燥損失によって特徴付けられる。活性化された成熟破骨細胞は、骨基質に接着した後に、接着した帯域の内側における蛋白質分解酵素及びプロトンの分泌によって骨を吸収し、破骨細胞が骨から取れたときに骨の表面上に現れる凹み又は穴を結果としてもたらす。
【０００４】
過去の研究から、骨への破骨細胞の接着は受容体であるインテグリンによって媒介されることが示されている。インテグリンは、細胞／細胞及びより特定的には細胞／基質の接着過程を媒介する受容体の上科であり、特に血小板受容体としてのαIIbβ3（フィブリノゲン）及びビトロネクチン受容体としてのαVβ3を包含する。
【０００５】
ＲＧＤ単位を含有するペプチド及び抗αVβ3抗体は、象牙質の吸収を阻害して無機物化基質上への破骨細胞の接着を防止することができることが知られている（Hortonら、Exp. Cell. Res.、1991、195、368）。蛇毒から単離されたペプチドであるエキスタチン（Echistatin）もまたＲＧＤ単位を含有し、骨への破骨細胞の接着の阻害剤として報告されており、生体外で培養された組織（Satoら、J. Cell. Biol.、1990、111、1713）及びラットの生体内で培養された組織（Fischerら、Endocrinology、1993、132、1411）における骨吸収の強力な阻害剤である。
【０００６】
αVβ3受容体は膜貫通糖蛋白質であり、内皮細胞、平滑筋細胞、破骨細胞及び癌細胞を含む数多くの細胞中に発現し、かくして本発明に従う式（I）の化合物の多能性をもたらす。
【０００７】
実際、破骨細胞の膜に発現するαVβ3受容体は、接着／吸収過程の基礎となるものであり、細胞骨格の構築に寄与し、骨粗鬆症に関与する。大動脈の平滑筋細胞中に発現するαVβ3受容体は、新生内膜に向けてのそれらの移動を刺激し、これが動脈硬化症の生成及び血管形成術後の再狭窄の発生をもたらす（Brownら、Cardiovascular Res.、1994、28、1815）。
【０００８】
内皮細胞は、内皮についての分裂促進物質である成長因子を分泌し、新たな血管の形成（血管形成）に寄与することができる。
【０００９】
従って、αVβ3インテグリンの拮抗薬は、血管形成の血管のアポトーシスを引き起こすことによって癌細胞の退縮をもたらすことができる（Brookら、Cell、1994、79、1157）。
【００１０】
Chereshら（Science、1995、270、1500）は、ラットの目におけるｂＦＧＦ誘発血管形成過程を阻害する抗αVβ3抗体又はαVβ3受容体の拮抗薬を報告している。この性質は、網膜症、特に糖尿病におけるものの治療に用いることができる。
【００１１】
国際公開ＷＯ９４／１２１８１号パンフレットには芳香族又は非芳香族置換系が、そして国際公開ＷＯ９４／０８５７７号パンフレットには置換ヘテロ環が、フィブリノゲン受容体拮抗薬及び血小板凝集の阻害剤として記載されている。ヨーロッパ特許公開第５２８５８６号公報及び同第５２８５８７号公報には、アミノアルキル又はヘテロ環で置換されたフェニルアラニン誘導体が、そして国際公開ＷＯ９５／３２７１０号パンフレットにはアリール誘導体が、破骨細胞による骨吸収の阻害剤としての記載されている。国際公開ＷＯ９６／００５７４号パンフレットにはベンゾジアゼピンが、そして国際公開ＷＯ９６／００７３０号パンフレットにはフィブリノゲン受容体を阻害する化合物、特に窒素含有５員の環に結合したベンゾジアゼピンが、ビトロネクチン受容体の拮抗薬として記載されている。ドイツ国特許公開第１９６５４４８３号公報にはビトロネクチン受容体のチロシン誘導拮抗薬が記載されている。ドイツ国特許公開第１９６２９８１６．４号公報にはビトロネクチン受容体の拮抗薬としてのシクロアルキル誘導体が特許請求されている。さらなる研究から、式（I）のイミノグアニジン誘導体がビトロネクチン受容体の阻害剤として及び破骨細胞によって媒介される骨吸収の阻害剤として顕著な活性を示すことを示すことができた。
【００１２】
本発明の主題は、次式（I）の単独の又は任意の比の混合物状のすべての異性体の形にある化合物並びにそれらの生理学上許容できる塩、及びそれらのプロドラッグにある。
【化１０】
0004550286.tif 000003
［ここで、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれが互いに独立して水素原子又は１〜６個の炭素原子を有する非置換の若しくはＲ3で置換されたアルキル基を表わすか、或いはＲ1とＲ2とが一緒になって−(ＣＨ2)p−（ここで、ｐは２、３、４、５、６、７、８又は９である）のような２〜９個の炭素原子を有する飽和又は不飽和二価アルキレン基を形成するかのいずれかであり、
前記二価アルキレン基は、非置換であってもよく、又はハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル及びオキソから選択される１種以上の基で置換されていてもよく、
前記二価アルキレン基は、５〜７員の炭素環又は１若しくは２個の窒素原子を含有する５〜７員のヘテロ環に炭素−炭素結合において結合することができ、これら炭素環及びヘテロ環は、飽和であっても不飽和であってもよく、非置換であっても又は１若しくは２個のＲ3基で置換されていてもよく、
Ｒ3は(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、(Ｃ5〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ5〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ハロゲン、トリフルオルメチル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、ＮＨ−((Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル)、Ｎ((Ｃ1〜Ｃ4)アルキル)2、ＮＨＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル又はＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル基を表わし、
Ｒ4は、水素原子、又は非置換の若しくはヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ4) −アルキル−ＳＯ2、ＮＲ9Ｒ9'及びＮ+Ｒ9Ｒ9'Ｒ9''Ｑ-（ここで、Ｒ9、Ｒ9'及びＲ9''は互いに独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ14)−アリール若しくは(Ｃ5〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル基を表わし、Ｑ-は生理学上許容できるアニオンである）
から選択される基で置換された(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル若しくは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル基、又は次の基の内の１種：
【化１１】
0004550286.tif 000004
（ここで、破線は結合の位置を表わす）
を表わし、
Ｒ5は水素原子又はＣＯＲ6、ＣＯ2Ｒ6、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯ2ＮＨＲ6、ＳＯ2ＮＨＣＯＲ6、ＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ6、ＣＯＮＨ2及びＣＯＮＨＲ6（ここで、Ｒ6は(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ20)(モノ−、ビ−若しくはトリ−)−シクロアルキル又は(Ｃ3〜Ｃ20)(モノ−、ビ−若しくはトリ−)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルを表わし、これらアリール又はヘテロアリール基は非置換であっても又は１、２若しくは２個のＲ3基で置換されていてもよい）から選択される基を表わし、
Ｒ7は水素原子、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−ＣＯ−、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−又はニトロを表わし、
Ｒ8は水素原子、ハロゲン原子又は１〜６個の炭素原子を有するアルキルオキシ基を表わし、
ｍは０、１、２又は３であり、
ｎは整数１、２又は３であり、
フェニルに隣接したアシルグアニジン基は酸素のパラ位又はメタ位にある］。
【００１３】
式（I）の化合物中に複数回見出すことができるすべての基、例えばＲ3基は、互いに独立しており、同一であっても異なっていてもよい。
【００１４】
前記アルキル基は、直鎖状又は分枝鎖状であってよく、飽和又は一不飽和若しくは多不飽和であってよい。このことはまた、それらアルキル基が置換基を有する場合又はそれらが例えばアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルアルキル又はヘテロアリールアルキル基のような別の基の置換基である場合にも当てはまる。
【００１５】
(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル基、これらの基のｎ−異性体、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，３，４−トリメチルヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｔ−ペンチルを意味する。好ましい基の中では、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔ−ブチルを挙げることができる。
【００１６】
前記の一価基に対応する二価アルキレン基は、例えばメチレン、エチレン、１，３−プロピレン、１，２−プロピレン（＝１−メチルエチレン）、２，３−ブチレン（＝１，２−ジメチルエチレン）、１，４−ブチレン又は１，６−ヘキシレンである。
【００１７】
不飽和アルキル基は、例えば、ビニル、１−プロペニル、アリル、ブテニル若しくは３−メチル−２−ブテニルのようなアルケニル基、又はエチニル、１−プロピニル若しくはプロパルギルのようなアルキニル基である。
【００１８】
不飽和二価アルキレン基とは、アルケニレン及びアルキニレン基であり、これらもまた直鎖状であっても分枝鎖状であってもよい。これらは例えばビニレン、プロペニレン、エチニレン又はプロピニレン基である。
【００１９】
シクロアルキル基は、単環式、二環式又は三環式であることができる。これらは例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、シクロテトラデシル又はシクロオクタデシル基であり、これらは適宜に１〜４個の炭素原子を有するアルキルで置換されていてよい。置換シクロアルキル基としては、４−メチルシクロヘキシル及び２，３−ジメチルシクロペンチルを挙げることができる。
【００２０】
ビシクロアルキル及びトリシクロアルキル基は、置換されていなくてもよく、任意の位置において例えば１個以上のオキソ基及び／或いは１個の又は２個以上の同一の若しくは異なるアルキル基、例えばメチル若しくはイソプロピル、好ましくはメチルアルキル基で置換されていてもよい。二又は三環式基の結合は、分子中の任意の所望の位置に配置されることができる。この結合は、橋渡し炭素原子又はその他の炭素原子の内の１つに配置されることができる。この結合はまた、立体化学的観点から任意の位置、例えばエキソ又はエンドを取ることもできる。ビシクロアルキル又はトリシクロアルキル基としては、カンファニル、ボルニル、アダマンチル（例えば１−アダマンチル若しくは２−アダマンチル）、カラニル、エピイソボルニル、エピボルニル、ノルボルニル又はノルピナニルを挙げることができる。
【００２１】
ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素又は沃素を意味する。
【００２２】
用語(Ｃ5〜Ｃ14)−アリールとは、
・環炭素原子が窒素、酸素若しくは硫黄のようなヘテロ原子に置き換えられたヘテロ環式(Ｃ5〜Ｃ14)−アリール基（＝(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール基）、又は・炭素環式(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール基
を意味する。
【００２３】
炭素環式(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール基の中では、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリル又はフルオレニル、特に１−ナフチル、２−ナフチル及びフェニルを挙げることができる。
【００２４】
特に記載がない限り、アリール基、特にフェニル基は、置換されていなくてもよく、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル（特に(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル）、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、ハロゲン（例えばフッ素、塩素及び臭素）、ニトロ、アミノ、トリフルオルメチル、ヒドロキシル、メチレンジオキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル並びにベンジルオキシから選択される１個の又は２個以上の同一の若しくは異なる基で置換されていてもよい。一般的に、本発明に従う式（I）の化合物中にニトロ基は最大で２個まで用いることができる。
【００２５】
一置換フェニルの場合、置換基は２位、３位又は４位に配置させることができ、３位及び４位が好ましい。フェニルが二置換されている場合、置換基は２，３位、２，４位、２，５位、２，６位、３，４位又は３，５位にあることができる。二置換フェニル基においては、２個の置換基が３，４位にあるのが好ましい。
【００２６】
このフェニルが三置換されている場合、それらの位置は２，３，４位、２，３，５位、２，３，６位、２，４，５位、２，４，６位又は３，４，５位である。同様に、ナフチル基又はその他のアリール基は、任意の位置において置換されることができ、例えば１−ナフチル基は２、３、４、５、６、７及び８位において、２−ナフチル基は１、３、４、５、６及び７位において、置換されることができる。
【００２７】
(Ｃ5〜Ｃ14)−アリール基はまた、１、２、３、４又は５個の環炭素原子がヘテロ原子、特に窒素、酸素及び硫黄より成る群からの同一の又は異なるヘテロ原子で置き換えられた単環式又は多環式芳香環系であることもできる。ヘテロ環式(Ｃ5〜Ｃ14)−アリール基（＝(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール基）の中では、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、フタラジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、β−カルボリニル基、又はこれらの基のベンゾ縮合、シクロペンタ縮合、シクロヘキサ縮合若しくはシクロヘプタ縮合誘導体を挙げることができる。これらヘテロ環系は、炭素環系について前記したのと同じ置換基で置換されていることができる。
【００２８】
これらのヘテロアリール基の中では、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子、特に１若しくは２個のヘテロ原子を有する単環式又は二環式芳香族系（これらは置換されていなくてもよく、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、フッ素、塩素、ニトロ、アミノ、トリフルオルメチル、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ及びベンジルのような基で置換されていてもよい）が好ましい。特に好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子（特に１又は２個のヘテロ原子）を有する単環式又は二環式５員の〜１０員の芳香族系（これらは、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジル及びベンジルオキシのような１又は２個の置換基で置換されていてもよい）を挙げることができる。
【００２９】
Ｒ1とＲ2とが一緒になって２〜９個の炭素原子を有する二価アルキレン基を形成する場合、Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している２個の窒素原子及びこれら２個の窒素原子が結合しているグアニジンの中央の炭素原子と一緒になって、２位において基(ＣＨ2)m−ＣＯ−ＮＨ−基の窒素原子に結合した１，３−ジアザヘテロ環を形成する。
【００３０】
この１，３−ジアザヘテロ環は、(Ｃ2〜Ｃ9)−アルキレン基又はグアニジンの窒素原子において前記のように置換されていてもよく、かかる１，３−ジアザヘテロ環の例には、２−イミダゾリル基、４，５−ジヒドロ−２−イミダゾリル基、１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル基又は４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，３−ジアゼピン−２−イル基を挙げることができる。
【００３１】
(Ｃ2〜Ｃ9)−アルキレン基の炭素−炭素結合において５〜７員の環が縮合する場合、２つの基Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している２個の窒素原子及びこれら２個の窒素原子が結合しているグアニジンの中央の炭素原子と一緒になって、基(ＣＨ2)m−ＣＯ−ＮＨ基の窒素原子に結合した二環式ヘテロ環を形成し、この環は前記のように置換されていてもよい。これらの(Ｃ2〜Ｃ9)−アルキレン基の炭素−炭素結合において縮合した５〜７員の環は、飽和、一不飽和、二不飽和又は芳香族であることができる。これらは、例えばシクロプロパン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン又はベンゼンであることができる。
【００３２】
(ＣＨ2)m−ＣＯ−ＮＨ−基の窒素原子に結合する二環式芳香族系の中では、１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジアザペンタレン−２−イル基、１Ｈ−２−ベンゾイミダゾリル基、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル基、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル基、４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル基又は１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル基を挙げることができる。
【００３３】
縮合環が置換され且つ／又は(Ｃ2〜Ｃ9)−アルキレン基が置換されている場合、これらは互いに独立して同一の又は異なるＲ3基で一置換又は二置換されているのが好ましい。
Ｒ1及び／又はＲ2が置換アルキル基である場合、これらは互いに独立して同一の又は異なるＲ3基で一置換又は二置換されているのが好ましい。
【００３４】
式（I）の化合物中に含有される光学活性炭素原子は、互いに独立してＲ配置又はＳ配置を示すことができる。
式（I）の化合物は、純粋なエナンチオマー若しくは純粋なジアステレオマーの形、又はエナンチオマー混合物の形（例えばラセミ体の形）若しくはジアステレオマー混合物の形で存在することができる。
従って、本発明の主題は、純粋なエナンチオマー、これらエナンチオマーの混合物、純粋なジアステレオマー及びこれらジアステレオマーの混合物にある。
【００３５】
本発明は、式（I）の２種以上の立体異性体の混合物及び該混合物中のすべての比のこれら立体異性体に関する。
式（I）の化合物は、適宜にＥ又はＺ異性体の形で存在することができる。
従って、本発明の主題は、純粋なＥ異性体、純粋なＺ異性体及び任意の比のＥ／Ｚ混合物にある。
【００３６】
本発明はまた、式（I）の化合物のすべての互変異性形態にも関し、例えば式（I）で示される形に加えて、イミノグアニジンが−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨＲ1)(ＮＲ2Ｒ7)基の形で存在する形及び水素原子の様々な位置によって異なるすべての別の形が考えられる。
【００３７】
最後に、本発明は、フェニルに隣接した酸素原子のパラ又はメタ位に結合した様々なッレジオ異性体に関する。従って、これらは次の異性体を包含する：酸素が４位にあり且つＲ8が３位にあるもの、酸素が４位にあり且つＲ8が２位にあるもの、酸素が３位にあり且つＲ8が４位にあるもの、酸素が３位にあり且つＲ8が２位にあるもの、酸素が３位にあり且つＲ8が５位にあるもの、酸素が３位にあり且つＲ8が６位にあるもの。酸素が４位にあり且つＲ8が３位にあるものが好ましい。
【００３８】
Ｅ／Ｚ異性体を含めてジアステレオマーは、例えばクロマトグラフィーによって個々の異性体に分離することができる。ラセミ体は、キラル相クロマトグラフィー又は分割法のような従来の方法によって２種のエナンチオマーに分離することができる。
【００３９】
式（I）の化合物の生理学上許容できる塩は、特に製薬上用いることができる塩、即ち無毒性の塩、又は生理学上用いることができる塩である。
【００４０】
式（I）の化合物がカルボン酸のような酸基を含有する場合、これらは例えばアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩）並びに生理学上許容できる第四級アンモニウムイオンと共に形成される塩並びにアンモニア及び生理学上許容できる有機アミン（例えばトリエチルアミン、エタノールアミン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン）との酸付加塩である。
【００４１】
式（I）の化合物が塩基性基を含有する場合、これらは、酸付加塩、例えば塩酸、硫酸若しくは燐酸のような無機酸又は酢酸、トリフルオル酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機カルボン酸若しくはスルホン酸との酸付加塩を形成することができる。
【００４２】
塩基性基及び酸性基（例えばグアニジノ基及びカルボキシル基）を含む式（I）の化合物は双性イオン（ベタイン）の形で存在することができ、これらも同様に本発明に包含される。
【００４３】
Ｒ4が電荷を帯びたアンモニウム基で置換基されたアルキル基である場合に式（I）の化合物中に含有される生理学上許容できるアニオンＱ-は、無毒性の生理学上及び特に製薬上許容できる無機又は有機酸の一価アニオン又は多価アニオン同等物、例えば前記の付加塩の形成について用いることができる前記の酸の内の１つのアニオン又はアニオン同等物であるのが好ましい。Ｑ-は例えば塩素アニオン、硫酸アニオン、燐酸アニオン、酢酸アニオン、トリフルオル酢酸アニオン、クエン酸アニオン、安息香酸アニオン、マレイン酸アニオン、フマル酸アニオン、酒石酸アニオン、メタンスルホン酸アニオン又はｐ−トルエンスルホン酸アニオンから選択される群のアニオン（又はアニオン同等物）の内の１種であることができる。
【００４４】
式（I）の化合物の塩は、当業者に周知の標準的な方法によって、例えば式（I）の化合物を溶剤若しくは分散剤中で無機若しくは有機酸若しくは塩基と一緒にすることによって、又は別の塩からカチオン交換若しくはアニオン交換によって、得ることができる。
【００４５】
本発明はまた、生理学上の許容性が低いために医薬中に直接用いることはできないが式（I）の化合物の化学的変性を後に実施するための中間体物質として又は生理学上許容できる塩の製造のための出発物質として用いることはできる式（I）の化合物のすべての塩をも包含する。
【００４６】
本発明はまた、式（I）の化合物のすべての溶媒和物、例えば水和物又はアルコールと共に形成される溶媒和物、並びに式（I）の化合物のすべての誘導体、例えばエステル、プロドラッグ及びその他の生理学上許容できる誘導体、並びに式（I）の化合物の代謝物質をも包含する。
【００４７】
本発明のより一層正確な主題は、生理学的条件下において生体内で式（I）の化合物に転化させることができる式（I）の化合物のプロドラッグにある。式（I）の化合物のプロドラッグ、即ち所望の態様において改善された性質を得るために式（I）の化合物が化学的に変性された誘導体は、当業者に周知である。
【００４８】
本発明において構想されるプロドラッグのタイプに関するもっと多くの情報を得るためには、例えば次の文献を挙げることができる：Fleisherら、Advanced Drug Delivery Reviews、19、(1996)、115〜130；Design of Prodrugs、H. Bundgaard編集、Elsevier、1985；H. Bundgaard、Drugs of the Future、16、(1991)、443；Saulnierら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、4、(1994)、1985；Safadiら、Pharmaceutical Res.、10、(1993)、1350。
【００４９】
式（I）の化合物の好適なプロドラッグの中では、好ましくは次のもの、
・カルボキシル基（特に基ＣＯＯＲ4中のＲ4が水素である場合のＣＯＯＨ基）のエステルの形のプロドラッグ、
・アミノ基及び特にグアニジン基のようなアシル化可能な窒素を含有する基についてのアシル及びカルバメートの形のプロドラッグ
を挙げることができる。
【００５０】
アシル化プロドラッグ又はカルバメートの形のプロドラッグにおいては、窒素原子上に配置される水素原子が１回以上、例えば２回、アシル基又はカルバメート基で置換される。好ましいアシル又はカルバメート基の中では、基Ｒ10ＣＯ−及びＲ11ＯＣＯ−を挙げることができる｛ここで、Ｒ10は水素、(Ｃ1〜Ｃ18)−アルキル基、(Ｃ3〜Ｃ14)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ14)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル−、(Ｃ5−Ｃ14)−アリール基（その中の１〜５個の炭素原子がＮ、Ｏ又はＳのようなヘテロ原子で置き換えられていてよい）又は(Ｃ5〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル（そのアリール部分中の１〜５個の炭素原子がＮ、Ｏ又はＳのようなヘテロ原子で置き換えられていてよい）であり、Ｒ11はＲ10について示した意味の内の水素以外のものを有する｝。
【００５１】
式（I）の化合物において、基Ｒ1及びＲ2が、水素原子を表わすか、又は一緒になって２〜５個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子、より特定的には２個若しくは３個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和二価アルキレン基（これらアルキレン基は、非置換であってもよく、又はハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル及びオキソから選択される１個の基若しくは２個の同一の若しくは異なる基で置換されていてもよく、これら二価アルキレン基は、５〜７員の炭素環又は１若しくは２個の窒素原子を含有する５〜７員のヘテロ環に炭素−炭素結合において結合することができ、これら炭素環及びヘテロ環は、飽和であっても不飽和であってもよく、非置換であっても又はＲ3基、特に１若しくは２個のＲ3基で置換されていてもよい）を表わすかのいずれかであるのが好ましい。
【００５２】
式（I）の化合物の中で、基Ｒ1及びＲ2が水素を表わすか、又は一緒になって−(ＣＨ2)p−基（ここで、ｐは２、３、４若しくは５、好ましくは２、３若しくは４、より特定的には２若しくは３である）
（この基は、非置換であってもよく、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル及びオキソから選択される１個の基若しくは２個の同一の若しくは異なる基で置換されていてもよく、
この−(ＣＨ2)p−基は、５〜７員の炭素環又は１若しくは２個の窒素原子を含有する５〜７員のヘテロ環に炭素−炭素結合において結合することができ、これら炭素環及びヘテロ環は、飽和であっても不飽和であってもよく、非置換であっても又は１若しくは２個のＲ3基で置換されていてもよい）
を形成するかのいずれかであるのが好ましい。
【００５３】
Ｒ3は１〜４個の炭素原子を有するアルキル若しくはアルキルオキシ基又はＣＦ3を表わすのが好ましい。
Ｒ4は、水素原子、又は１〜６個の炭素原子を有する非置換の若しくは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ4) −アルキル−ＳＯ2及びＮＲ9Ｒ9'（ここで、Ｒ9及びＲ9'は互いに独立して水素若しくは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルを表わす）から選択される基で置換されたアルキル基であるのが好ましい。特に、Ｒ4は、水素原子かか、又は非置換であるか若しくは上記した基により置換された１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。
Ｒ5はＣＯ2Ｒ6、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯ2ＮＨＲ6若しくはＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ6基であるのが好ましい。
【００５４】
Ｒ6は、非置換の若しくはＲ3で置換された(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル若しくはナフチル基、３〜１２個の炭素原子を有するモノ−、ビ−若しくはトリシクロアルキル基又は(Ｃ3〜Ｃ12)−（モノ−、ビ−若しくはトリ−）シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル又は次式（II）：
【化１２】
0004550286.tif 000005
（ここで、Ｒ3基は同一であっても異なっていてもよく、フェニル基の任意の位置に配置されることができ、ｑは０、１、２又は３、好ましくは０又は１、より特定的には０であり、ｑ'は０又は１である）
の基であるであるのが好ましい。
Ｒ6は、より特定的は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル基で一置換、二置換若しくは三置換されたフェニル基、ナフチル基、アダマンチルメチル基又は式（II）においてｑが０若しくは１である基を表わす。Ｒ6は、特に、式（II）においてｑが０又は１であり且つｑ’が１である基、即ち非置換の又はオルト位、メタ位若しくはパラ位においてＲ3で一置換されたベンジル基を表わす。
【００５５】
Ｒ7は、水素原子又は２〜７個の炭素原子を有するアルキルオキシカルボニル基であるのが好ましく、より特定的には水素又は２〜５個の炭素原子を有するアルキルオキシカルボニル、特に水素を表わす。
Ｒ8は、水素又はハロゲン原子を表わすのが好ましく、より特定的には水素原子を表わす。
【００５６】
式（I）の好ましい化合物は、１つ以上の基が好ましい意味を持つ化合物である。
本発明の特定的な主題は、次式（I'）：
【化１３】
0004550286.tif 000006
［ここで、
Ｒ1及びＲ2は、水素原子を表わすか又は一緒になって２〜５個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和二価アルキレン基を形成するかのいずれか、より特定的には水素原子を表わすか又は一緒になって−(ＣＨ2)p−基（ここで、ｐは２、３、４若しくは５、好ましくは２、３若しくは４、より特定的には２若しくは３である）を形成するかのいずれかであり、
前記アルキレン基又は−(ＣＨ2)p−基は、非置換であってもよく、又はハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル及びオキソから選択される１個の基若しくは２個の同一の若しくは異なる基で置換されていてもよく、
前記アルキレン基又は−(ＣＨ2)p−基は、５〜７員の炭素環又は１若しくは２個の窒素原子を含有する５〜７員のヘテロ環に炭素−炭素結合において結合することができ、これら炭素環及びヘテロ環は、飽和であっても不飽和であってもよく、非置換であっても又はＲ3基、特に１若しくは２個のＲ3基で置換されていてもよく、
Ｒ3は１〜６個の炭素原子を有するアルキル又はアルキルオキシ基を表わし、  Ｒ4は、水素原子、又は１〜６個の炭素原子を有する非置換の若しくは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ4) −アルキル−ＳＯ2及びＮＲ9Ｒ9'（ここで、Ｒ9及びＲ9'は互いに独立して水素若しくは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルを表わす）から選択される基で置換されたアルキル基を表わし、
Ｒ5は水素原子、ＣＯ2Ｒ6、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯ2ＮＨＲ6又はＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ6基｛ここで、Ｒ6は(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル又は非置換の若しくはＲ3で置換されたナフチル基、３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基又は(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル又は次式（II）：
【化１４】
0004550286.tif 000007
（ここで、Ｒ3基は同一であっても異なっていてもよく、フェニル基の任意の位置に配置されることができ、ｑ及びｑ'は０又は１である）
の基である｝
を表わし、
ｍは０、１、２又は３であり、
ｎは整数１、２又は３である］
の化合物（この式（I'）の化合物は、単独の又は任意の比の混合物状のすべての可能な異性体の形にあり、フェニルに隣接したアシルグアニジン基は酸素のパラ位又はメタ位にある）並びにそれらの生理学上許容できる塩及びそれらのプロ薬剤（プロドラッグ）にある。
【００５７】
本発明のより特定的な主題は、式（I'）において
Ｒ1及びＲ2が水素原子を表わすか又は一緒になって２〜４個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和二価アルキレン基を形成するかのいずれか、より特定的には水素原子を表わすか又は一緒になって−(ＣＨ2)p−基（ここで、ｐは２、３若しくは４である）を形成するかのいずれかであり、
前記アルキレン基又は−(ＣＨ2)p−基は、非置換であってもよく、又はハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ6)-アルキル、(C1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル及びオキソから選択される１個の基若しくは２個の同一の若しくは異なる基で置換されていてもよく、
前記アルキレン基又は−(ＣＨ2)p−基は、５〜７員の炭素環又は１若しくは２個の窒素原子を含有する５〜７員のヘテロ環に炭素−炭素結合において結合することができ、これら炭素環及びヘテロ環は、飽和であっても不飽和であってもよく、非置換であっても又はＲ3基、特に１若しくは２個のＲ3基で置換されていてもよく、
Ｒ3は１〜６個の炭素原子を有するアルキル又はアルキルオキシ基を表わし、
Ｒ4は水素原子又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、
Ｒ5は水素原子、ＣＯ2Ｒ6、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯ2ＮＨＲ6又はＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ6基｛ここで、Ｒ6は(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル又は非置換の若しくはＲ3で置換されたナフチル基、３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基又は(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル又は次式（II）：
【化１５】
0004550286.tif 000008
（ここで、Ｒ3基は同一であっても異なっていてもよく、フェニル基の任意の位置に配置されることができ、ｑ及びｑ'は０又は１である）
の基である｝
を表わし、
ｍは０、１、２又は３であり、
ｎは整数１、２又は３である
化合物（この式（I'）の化合物は、単独の又は任意の比の混合物状のすべての可能な異性体の形にあり、フェニルに隣接したアシルグアニジン基は酸素のパラ位又はメタ位にある）並びにそれらの生理学上許容できる塩及びそれらのプロドラッグにある。
【００５８】
本発明のより特定的な主題はまた、式（I'）において
Ｒ1及びＲ2が水素原子を表わすか又は一緒になって２〜３個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和二価アルキレン基を形成するかのいずれか、より特定的には水素原子を表わすか又は一緒になって−(ＣＨ2)p−基（ここで、ｐは２若しくは３である）を形成するかのいずれかであり、
前記アルキレン基又は−(ＣＨ2)p−基は、非置換であってもよく、又はハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル及びオキソから選択される１個の基若しくは２個の同一の若しくは異なる基で置換されていてもよく、
前記アルキレン基又は−(ＣＨ2)p−基は、５〜７員の炭素環又は１若しくは２個の窒素原子を含有する５〜７員のヘテロ環に炭素−炭素結合において結合することができ、これら炭素環及びヘテロ環は、飽和であっても不飽和であってもよく、非置換であっても又はＲ3基、特に１若しくは２個のＲ3基で置換されていてもよく、
Ｒ3は１〜６個の炭素原子を有するアルキル又はアルキルオキシ基を表わし、
Ｒ4は水素原子又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、
Ｒ5は水素原子、ＣＯ2Ｒ6、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯ2ＮＨＲ6又はＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ6基｛ここで、Ｒ6は(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル又は非置換の若しくはＲ3で置換されたナフチル基、３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基又は(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル又は次式（II）：
【化１６】
0004550286.tif 000009
（ここで、Ｒ3基は同一であっても異なっていてもよく、フェニル基の任意の位置に配置されることができ、ｑ及びｑ'は０又は１である）
の基である｝
を表わし、
ｍは整数０、１又は２であり、
ｎは整数２である
化合物（この式（I'）の化合物は、単独の又は任意の比の混合物状のすべての可能な異性体の形にあり、フェニルに隣接したアシルグアニジン基は酸素のパラ位又はメタ位にある）並びにそれらの生理学上許容できる塩及びそれらのプロドラッグにもある。
【００５９】
式（I）又は（I'）の好ましい化合物の中には、ＣＯ2Ｒ4及びＮＨＲ5基を有する不斉炭素がＳ配置にある化合物がある。
【００６０】
本発明の全く特定的な主題は、前記の式（I）又は（I'）においてＲ5がＣＯ2Ｒ6基であり、Ｒ6が前記の通り、特に−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｃ(ＣＨ3)3又はＣＨ2−アダマンチルである化合物（この式（I）又は（I'）の化合物は、単独の又は任意の比の混合物状のすべての可能な異性体の形にあり、フェニルに隣接したアシルグアニジン基は酸素のパラ位又はメタ位にある）並びにそれらの生理学上許容できる塩及びそれらのプロドラッグにある。
【００６１】
本発明の全く特定的な主題は、前記の式（I）又は（I'）においてＲ5がＳＯ2Ｒ6基であり、Ｒ6が前記の通り、特に１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基１個以上又はＣＦ3基で置換されたナフチル若しくはフェニルである化合物（この式（I）又は（I'）の化合物は、単独の又は任意の比の混合物状のすべての可能な異性体の形にあり、フェニルに隣接したアシルグアニジン基は酸素のパラ位又はメタ位にある）並びにそれらの生理学上許容できる塩及びそれらのプロドラッグにある。
【００６２】
本発明のより特定的な主題は、前記の式（I）又は（I'）においてＲ5がＳＯ2ＮＨＲ6又はＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ6基であり、Ｒ6が前記の通り、特に−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｃ(ＣＨ3)3又はＣＨ2−アダマンチルである化合物（この式（I）又は（I'）の化合物は、単独の又は任意の比の混合物状のすべての可能な異性体の形にあり、フェニルに隣接したアシルグアニジン基は酸素のパラ位又はメタ位にある）並びにそれらの生理学上許容できる塩及びそれらのプロドラッグにある。
【００６３】
本発明の主題はまた、名称が
・Ｏ−［４−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−３−オキソプロピル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリン、
・Ｏ−［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリン、
・Ｏ−［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリンのエチルエステル、
・Ｏ−［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリンの（１−メチル）エチルエステル、
・Ｏ−［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［［（１−トリシクロ［３．３．１．１3,7］デシル）メトキシ］カルボニル］ホモセリン、
・Ｏ−［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル］ホモセリン、
・Ｏ−［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（１−ナフタレニル）スルホニル］ホモセリン、
・Ｏ−［３−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリン、
・５−［３−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］フェノキシ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ノルバリン
である式（I）の化合物並びにそれらの生理学上許容できる塩及びそれらのプロドラッグにもある。
【００６４】
本発明の主題はまた、式（I）の化合物の製造方法にもある。この化合物は、一般的に、例えば収束性合成の間に、式（I）の逆行合成によって誘導することができる２個以上のフラグメントを結合させることによって製造することができる。合成のそれぞれの段階の間に官能基が望ましくない反応若しくは副反応をもたらすのを回避するために、合成の間に、これら官能基を後に所望の官能基に転化される前駆体の形で導入するか、又は合成のために適した保護の方策を用いることによって官能基を一時的に保護するか、のいずれかが有利であったり必要であったりすることがある。かかる方策は当業者によく知られている（例えばGreens及びWuts、Protective Groups in Organic Synthesis、Wiley、1991を参照されたい）。
【００６５】
従って、式（I）の化合物は、例えば、次式（III）：
【化１７】
0004550286.tif 000010
（ここで、Ｒ4、Ｒ5、ｎ及びｍは式（I）について前記したように定義され、また、官能基は適宜に前駆体の形又は保護された形にある）
のカルボン酸又はカルボン酸誘導体を次式（IV）：
【化１８】
0004550286.tif 000011
（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ7は式（I）について前記したように定義され、また、官能基は適宜に前駆体の基の形又は保護された形にある）
のグアニジン又はグアニジン誘導体と結合させ、前記の随意に前駆体の形又は保護された形で存在する官能基を次いで式（I）の化合物中に存在する基に転化させることによって調製することができる。
【００６６】
式(III) のＣＯＸ基は、好ましくは、カルボン酸基又は活性化されたカルボン酸基誘導体である。Ｘは、例えば、ヒドロキシル又はハロゲン、特に塩素若しくは臭素、アルコキシ、好ましくはメトキシ若しくはエトキシ、アリールオキシ、例えばフェノキシ、ペンタフルオルフェニルオキシ、フェニルチオ、メチルチオ、２−ピリジルチオ、又はヘテロ原子により、特に水素原子を介して結合される含窒素複素環、例えば１−イミダゾリルである。Ｘは、例えば、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−又はトリルスルホニルオキシであることもでき、活性化された酸誘導体は混成無水物であることができる。
【００６７】
Ｘがヒドロキシルであるならば、従って式（IV）のグアニジンが式(III) のカルボン酸と反応するならば、このカルボン酸がまず最初に活性化される。活性化は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）又はテトラフルオロ硼酸Ｏ−（（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＴＯＴＵ；ケーニッヒ他、Proc. 21st Europ. Peptide Symp. 1990 (Eds Giralt, Andreu), Escom, Leiden 1991, p.243）により或いはペプチド合成において現在使用されているその他の活性化剤により実施することができる。更に、式（IV）の遊離のグアニジン及びグアニジン塩も式(III) の化合物と反応させるのに使用でき、その遊離のグアニジンは塩基により現場で又は別個の工程で形成される。
【００６８】
式(III) の活性化されたカルボン酸誘導体と式（IV）のグアニジン（又は誘導体）との反応は、好ましくは、それ自体知られた態様で有機プロトン性又は非プロトン性のただし不活性の溶媒中で実施される。この場合に、メタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランのような溶媒が、特に、メチル又はエチルエステル（Ｘがメトキシ又はエトキシである）とグアニジンとの反応中に、０℃からこれらの溶媒の還流温度までの温度範囲で使用される。
【００６９】
ＣＯＸ型化合物と遊離のグアニジンとの反応は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はジオキサンのような不活性非プロトン性溶媒中で、適宜に例えばカリウムｔ−ブトキシド、ナトリムメトキシドのような塩基或いはＮ−メチルモルホリンのような有機塩基を添加することによって有利に実施される。しかし、水も、式(III) の化合物と式（IV）のグアニジンとの反応に溶媒として、例えば水酸化ナトリウムのような塩基を使用することによって使用することができる。
【００７０】
Ｘが塩素であるときは、反応は、好ましくは、酸補足剤、例えば塩基又は過剰のグアニジン（又は誘導体）を添加することにより実施される。次いで、反応混合物は、処理され、所望ならば反応生成物は当業者に知られた方法により精製される。
【００７１】
式（III）及び（IV）の化合物から得られる化合物中に随意に存在する保護基は、次いで標準的な方法によって除去される。例えば、ｔ−ブチルエステル基はトリフルオル酢酸で処理することによってカルボン酸に転化され、ベンジル基は水素化によって取り除かれ、フルオレニルメトキシカルボニル基もまた第２アミンの存在下で取り除かれ、標準的な方法によって別の反応、例えばアシル化反応が実施される。必要ならば、生理学上許容できる塩への転化が当業者に周知の方法によって実施される。
【００７２】
Ｒ5が水素原子を表わす場合、アミンが式（I）の化合物中に存在する基への官能化（即ち特にＲ5がＣＯ2Ｒ6、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯ2ＮＨＲ6又はＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ6基を表わすとき）は、式（III）又は（I）の化合物のレベルで実施され、好ましくは式（III）の化合物のレベルで実施するのが好ましい。例えば、式（III）においてＲ5がＣＯ2Ｒ6である化合物を対応するアミンから得るためには、式Ｘ'−ＣＯ2Ｒ6（ここで、Ｘ'は離脱性基、特にＯ−スクシン基又はハロゲンである）の化合物を反応させる。式（III）においてＲ5がＳＯ2Ｒ6である化合物を対応するアミンから得るためには、式Ｒ6ＳＯ2Ｘ'（ここで、Ｘ'は特にハロゲンである）の化合物を反応させる。式（III）においてＲ5がＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ6である化合物を対応するアミンから得るためには、式Ｘ'ＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ6（ここで、Ｘ'は特にハロゲンである）の化合物を反応させるか、又は好ましくはＲ6−ＯＨアルコールの存在下で式ＣｌＳＯ2ＮＣＯのイソシアネートを作用させる。最後に、式（III）においてＲ5がＳＯ2ＮＨＲ6である化合物を対応するアミンから得るためには、最初にＣｌＳＯ2ＮＣＯタイプのイソシアネートをｔ−ブチルアルコールの存在下で反応させ、次いで式Ｒ6Ｘのハロゲン化物を、最後にＢＯＣ基の脱保護剤を作用させる。
【００７３】
式（I）の化合物を製造するために結合される式（III）及び（IV）の出発化合物は、商品として入手することもでき、文献に記載された方法に従って調製することもでき、また、その類似の方法によって得ることもできる。式（III）の化合物の調製を下記の反応式に図示するが、本発明はこれらの合成やこれらの出発物質に限定されるものではない。本発明に従う式（I）の別の化合物の製造のために本明細書に記載された合成に対して変更を構想することは当業者にとって大して困難なことではない。
従って、商品として入手できる式（V）の化合物を式（VI）のハロゲン化誘導体（Arch. Pharm.、1995年、328、367に記載）と縮合させることによって式（VII）の化合物を製造することができる。この縮合は、例えば炭酸カリウムのような塩基及びハロゲン化物又はその他の当業者に周知の求核置換を促進する媒体の存在下で実施することができる。式（VII）の化合物は、式（III）においてＸがメトキシである化合物の例である。この縮合は、また、ミツノブ反応によりベタインの存在下に式（VI）のメシレート（Synthesis (1988), 786（ｍ＝２の場合）又はChem. Lett. (1996), 8, 621-622（ｍ＝３の場合）に記載）に相当するアルコールを使用して直接実施することができる。
【００７４】
【化１９】
0004550286.tif 000012
【００７５】
式（I）の化合物は薬理学的活性を有する化合物であり、従って例えば骨の障害、腫瘍の病気及び心臓血管の障害の治療又は予防における医薬として用いることができる。
【００７６】
式（I）の化合物並びにそれらの生理学上許容できる塩及びそれらのプロドラッグは、動物、好ましくは哺乳類、特に人間に、治療又は予防用の医薬として投与することができる。これらは、それら単独で若しくは式（I）の１種以上の別の化合物との混合物状で、又は製薬製剤（製薬組成物）の形で、投与することができる。前記製薬製剤は、活性成分としての有効量の式（I）の少なくとも１種の化合物及び／又はその生理学上許容できる塩及び／又はそのプロドラッグ並びに慣用の製薬上不活性な担体及び／又は添加剤を含有する、腸内又は非経口投与を可能にするものである。
【００７７】
従って、本発明の主題は、医薬として用いるための式（I）の化合物及び／又はそれらの生理学上許容できる塩及び／又はそれらのプロドラッグにある。
本発明の主題はまた、前記の又は後記の病気の予防又は治療、例えば骨障害の治療又は予防のための医薬の製造のための式（I）の化合物及び／又はそれらの生理学上許容できる塩及び／又はそれらのプロドラッグの使用にもある。
本発明の主題はまた、活性成分としての有効量の式（I）の少なくとも１種の化合物及び／又はその生理学上許容できる塩及び／又はそのプロドラッグ並びに１種以上の通常の製薬上不活性な担体及び適宜に１種以上の通常の添加剤を含有する、腸内又は非経口投与を可能にする製薬組成物にもある。
【００７８】
これら医薬は、例えば丸薬、錠剤、被覆錠剤、フィルム包み、顆粒、ゼラチンカプセル及びソフトカプセル、溶液、シロップ剤、乳剤、懸濁液又はエアロゾル混合物の形で経口投与することができる。
しかしながら、直腸経路で例えば坐薬の形で、又は非経口で例えば注射溶液若しくは点滴、マイクロカプセル若しくは植込み剤（体内埋植剤）の形で、又は皮膚経路で例えば軟膏、溶液、顔料若しくは着色剤の形で、又はその他の経路で例えばエアロゾル若しくは鼻スプレーの形で、投与を行なうこともできる。
【００７９】
本発明に従う製薬組成物は、それ自体周知の方法に従って調製され、式（I）の化合物及び／又はそれらの生理学上許容できる塩及び／又はそれらのプロドラッグに、製薬上不活性な有機又は無機担体が添加される。丸薬、錠剤、被覆錠剤及びハードゼラチンカプセルの製造のためには、例えばラクトース、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を用いることができる。ソフトゼラチンカプセル又は坐薬用の好適な担体は、例えば脂肪、ワックス、半固体状及び液状ポリオール、天然又は変性油等である。溶液（例えば注射用溶液）、乳剤又はシロップ剤の製造のための好適なビヒクルは、例えば水、アルコール、グリセロール、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース、植物油等である。
【００８０】
マイクロカプセル又は植込み剤用の好適な担体は、例えばグリオキシル酸と乳酸とのコポリマーである。製薬組成物は通常、式（I）の化合物及び／又はそれらの製薬上許容できる塩を０．５〜９０重量％含有する。
【００８１】
活性成分及び担体に加えて、製薬製剤には、例えば希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存料、甘味料、着色料、風味剤若しくは芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝剤及び溶剤若しくは可溶化剤又は遅延放出効果を得るための添加剤、並びに浸透圧を変えるための塩、コーティング剤、又は酸化防止剤のような添加剤を含有させることができる。
【００８２】
また、これらには２種以上の式（I）の化合物及び／又はそれらの生理学上許容できる塩及び／又はそれらのプロドラッグを含有させることもできる。さらに、少なくとも１種の式（I）の化合物及び／又はそれらの生理学上許容できる塩及び／又はそれらのプロドラッグに加えて、それらに治療又は予防用途のために１種以上のその他の活性成分を含有させることもできる。
【００８３】
製薬製剤（製薬組成物）には、式（I）の化合物及び／又はそれらの生理学上許容できる塩及び／又はそれらのプロドラッグを０．２〜５００ｍｇ含有させるのが一般的であり、１〜２００ｍｇ含有させるのが好ましい。
【００８４】
式（I）の化合物は全く特定的にはビトロネクチン受容体の拮抗薬であり、従って例えば破骨細胞が骨表面に接着するのを阻害し、従って破骨細胞による骨吸収を阻害することができる。式（I）の化合物の作用は、例えば、ビトロネクチン受容体を含有する細胞に対するビトロネクチンの結合の阻害を決定する試験において、示すことができる。この試験についてのさらなる詳細は後に与える。
【００８５】
ビトロネクチン受容体の拮抗薬としての式（I）の化合物及びそれらの生理学上許容できる塩及びそれらのプロドラッグは、細胞−細胞若しくは細胞−基質相互作用の過程におけるビトロネクチン受容体とそれらのリガンドとの間の相互作用に基づく病気又はこのタイプの相互作用の阻害によって影響を受け得る病気の治療及び予防に、或いはこのタイプの相互作用の阻害が望まれる場合の緩和又は治療に、一般的に好適である。最初に説明したように、かかる相互作用は骨吸収、血管形成又は血管平滑筋細胞の増殖において重要な役割を果たす。
【００８６】
治療及び予防のために本発明に従う式（I）の化合物を必要とする骨の病気は、特に骨粗鬆症、高カルシウム血症、骨減少症（例えば骨性転移によって引き起こされるもの）、歯の障害、例えば歯周炎、上皮小体機能亢進症、リウマチ性動脈炎（慢性関節リウマチ）における関節周囲の腐蝕及びパジェット病である。さらに、式（I）の化合物は、グルココルチコイドによる治療、ステロイド若しくはコルチコステロイド摂取に関連した療法又は男性若しくは女性ホルモンの欠乏によって引き起こされる骨障害を緩和、予防又は治療するために用いることができる。これらのすべての障害は、骨の損失によって特徴付けられ、これは、骨形成と骨破壊との間の均衡の欠如に基づくものであり、破骨細胞による骨吸収を阻害することによって有利に影響を及ぼすことができる。
【００８７】
この破骨細胞によって媒介される骨吸収の阻害剤としての用途に加えて、式（I）の化合物及びそれらの生理学上許容できる塩及びそれらのプロドラッグは、腫瘍成長及び癌転移の阻害剤として、炎症性の障害の治療に、動脈硬化症若しくは再狭窄のような心臓血管障害の治療若しくは予防用に、又は腎症若しくは例えば糖尿病性網膜症のような網膜症の治療若しくは予防用にも用いられる。
【００８８】
本発明に従う化合物はまた、トリペプチド配列ＲＧＤ（αVβ1、αVβ5、αIIbβ3）を介してそれらのリガンドと相互作用する別のインテグリンに対する活性をも有することができ、このことが本発明に従う化合物にこれらの受容体に関連した病状を処置するために薬理学的に用いることができる特性を与える。
【００８９】
従って、インテグリンに対するこの活性は、前記のもの又はDermot Cox's Review DNSP、8(4)、1995年５月、197〜205（必要ならばこの文献の内容を参照されたい）に挙げられたもののような数多くの病気の予防又は治療に式（I）の化合物を用いさせる。
【００９０】
式（I）の化合物を用いる場合、その薬量は広い範囲内で変えることができ、処置されるべき人に応じて設定されなければならない。この薬量は、例えば、用いる化合物や、処置されるべき病気の性状及び重さ、病気が重症か慢性か、又は予防を行うのか治療を行うのかということ等に依存する。
【００９１】
経口投与の場合、１日の薬量は、一般的には０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲、特に０．１〜５ｍｇ／ｋｇの範囲にする。例えば、体重７５ｋｇの成人に対しては、１日の薬量を約０．３〜０．５ｍｇ／ｋｇにすることを構想することができる。
【００９２】
静脈内経路による投与の場合、１日の薬量はほぼ０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲、好ましくは約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇにする。
【００９３】
１日の薬量は、特に多量の活性成分を投与する場合には、数回、例えば２、３又は４回に分けて投与することができる。個々の挙動に応じて、適宜に薬量を多くしたり少なくしたりすることが必要なことがある。
【００９４】
医薬としての用途の他に、式（I）の化合物はまた、別の活性成分を特異的態様でターゲットに輸送するためにこの別の活性成分のビヒクル又はキャリヤーとしても用いられる（標的薬剤：Targeted Drug Delivery、R. C. Juliano、Handbook of Experimental Pharmacology、第100巻、G. V. R. Bornら編集、Springer Verlagを参照されたい）。輸送することができる活性成分は、特に、前記の病気の治療又は予防のために用いられるものである。
【００９５】
式（I）の化合物及びそれらの塩はまた、診断剤として、例えばインビトロでの方法のための診断剤として、或いはビトロネクチン受容体を阻害し又は細胞−細胞若しくは細胞−基質相互作用に影響を及ぼすことが望まれる生化学的調査における助剤として、用いることができる。これらはさらに、式（I）の化合物から例えば基又は官能基の変性又は導入によって得ることができるその他の化合物、特にその他の活性成分を調製するための中間体としても用いることができる。
【００９６】
実施例
生成物は質量分析法（ＭＳ）、赤外（ＩＲ）及び／又はＮＭＲ分光法によって同定した。例えば酢酸又はトリフルオル酢酸を含有する溶離剤を使用してクロマトグラフィーにより精製され、次いで乾燥され或いは合成の最終工程の間にｔ−ブチル基を除去するために例えばトリフルオル酢酸が使用されて得られた化合物は、生成物が乾燥された態様に応じて、時として溶離剤から生じ又は合成の最終工程に由来する酸を含有し、従って部分的に又は完全に、使用した酸の塩の形態、例えば、酢酸又はトリフルオル酢酸塩の形態にある。それらはまた多少なりとも水和されていてもよい。
【００９７】
略語／化学名：
ＰＣＣ＝ピリジンクロロクロメート
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル
ＴＦＡ＝トリフルオル酢酸
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ｓｈ＝ショルダー；
Ｓ＝強い
ｓ＝シングレット
ｄ＝ダブレット
ｔ＝トリプレット
ｂ＝幅広
ｍ＝マルチプレット
【００９８】
製造例Ｐ１
４−［４−［（１，１−ジメチルエトキシ）］−４−オキソ−３−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ブトキシ］ベンゼンプロパン酸メチル
【化２０】
0004550286.tif 000013
【００９９】
方法１
５００ｍｇのＯ−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ホモセリンの１，１−ジメチルエチルエステル（Arch. Pharm.、(1995)、328、367に従って製造）を８ｍｌのＴＨＦ及び８ｍｌのＤＭＦに溶解してなるものを、２１０ｍｇの４−ヒドロキシベンゼンプロパン酸メチルと３３０ｍｇの炭酸カリウムを４ｍｌのＴＨＦ及び４ｍｌのＤＭＦに溶解してなる溶液にアルゴン雰囲気下に添加し、数個の沃化カリウム結晶を添加し、反応媒体をほぼ２時間加熱還流する。減圧下に蒸発させた後、白色固体を得、これを、ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサンの２０／８０混合物、次いでＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨの９９／１／０．５混合物を溶離剤としてクロマトグラフィーすることによって精製する。３６０ｍｇの所期の化合物を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
３４３０ｃｍ-1（ＮＨ）；１７２６ｃｍ-1（ Ｃ＝Ｏ）；１６１２、１５８５及び１５１３ｃｍ-1（芳香族＋アミドII）
【０１００】
方法２
２２３ｍｇのベタイン（（Ｔ−４）−［（３，３−ジメチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−κ．Ｎ５）−１，１−ジオキシダト（２−）］トリフェニル燐）（J. Org. Chem. (1994), 59, 2289）に従って製造）（ＲＮ＝１５５６３２−３３−０）を、１００ｍｇの４−ヒドロキシベンゼンプロパン酸メチル及び１１６ｍｇのＮ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ホモセリンの１，１−ジメチルエチルエステルを５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2（ジクロルメタン）に溶解してなる溶液中にアルゴン雰囲気下に１５分間で添加する。反応媒体を周囲温度で３０分間攪拌し、次いで減圧下に蒸発させる。得られた油状物を１０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2と５０ｍｌのエーテルに溶解させ、有機相を洗浄し、乾燥し、次いで減圧下に蒸発させて３３０ｍｇの粗生成物を得た。これをＡｃＯＥｔ／シクロヘキサンの２／８混合物を溶離剤としてクロマトグラフィーにより精製する。他方、５８ｍｇの純生成物及び１２０ｍｇの油状物を得た。後者をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨの９９／１／０．５混合物を溶離剤としてクロマトグラフィーすることによって精製する。７５ｍｇの純粋な所期の化合物を得た。
【０１０１】
製造例Ｐ２
【化２１】
0004550286.tif 000014
３−［４−［（１，１−ジメチルエトキシ）］−４−オキソ−３−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ブトキシ］ベンゼンプロパン酸メチル
工程Ａ：３−ヒドロキシベンゼンプロパン酸メチル
１ｇの３−ヒドロキシベンゼンプロパン酸を２０ｍｌのメタノール及び８滴の硫酸に混合し、反応媒体を２時間還流させ、次いで減圧下に蒸発させ、ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサンの５０／５０混合物を溶離剤としてクロマトグラフィーすることにより精製する。１．０７ｇの所期の化合物を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
３５９５ｃｍ-1（ＮＨ＋その関連ＯＨ）；１７３２ｃｍ-1（メチルエステルのＣ＝Ｏ、Ｍｅ：１４３９ｃｍ-1）；１６１４、１５９９、１５９１、１４９１ｃｍ-1芳香族
工程Ｂ
工程Ａで製造した２７０ｍｇのフェノール、３０９ｍｇのＮ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ホモセリンの１，１−ジメチルエチルエステル及び６１６ｍｇのベタインから出発して、製造例Ｐ１（方法２）におけるように操作する。３２０ｍｇの所期の化合物を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
ＯＨの不存在；３４２６ｃｍ-1（ＮＨ）；１７２５ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）；１６０２、１５８５及び１５０７ｃｍ-1（芳香族＋アミドII）
【０１０２】
製造例Ｐ３
【化２２】
0004550286.tif 000015
３−［５−［（１，１−ジメチルエトキシ）］−５−オキソ−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ペントキシ］ベンゼンプロパン酸メチル
製造例Ｐ２の工程Ａで製造した２７０ｍｇのフェノール、３２３ｍｇの５−ヒドロキシ−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−ノルバリンの１，１−ジメチルエチルエステル及び６１６ｍｇのベタインから出発して、製造例Ｐ１（方法２）におけるように操作する。１７０ｍｇの所期の化合物を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
ＯＨの不存在；３４３０ｃｍ-1（ＮＨ）；１７２６ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）；１６０２、１５８５及び１５０８ｃｍ-1（芳香族＋アミドII）
【０１０３】
例１
【化２３】
0004550286.tif 000016
Ｏ−［４−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−３−オキソプロピル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリン
【０１０４】
工程Ａ：Ｏ−［４−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−３−オキソプロピル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリンの（１，１−ジメチル）エチル
１００ｍｇのＰ１エステルを２ｍｌのＤＭＦに溶解してなる溶液に４０ｍｇのグアニジン塩基を添加し、反応媒体を周囲温度でアルゴン雰囲気下に４時間攪拌し、減圧下に蒸発させる。１４０ｍｇの粗生成物を得た。これをＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ2Ｏの９０／１０／１／１混合物を溶離剤としてクロマトグラフィーすることによって精製して６０ｍｇの純粋な所期の化合物を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
３４２２、３３６６ｃｍ-1（ＮＨ／ＮＨ2）；１７１７ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）；１６１１、１６０３、１５５４及び１５１３ｃｍ-1（芳香族＋Ｃ＝Ｎ＋アミドII＋ＮＨ／ＮＨ2）
【０１０５】
工程Ｂ
Ｏ−［４−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−３−オキソプロピル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリン
工程Ａで得た７０ｍｇのエステルを２ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解してなる溶液に＋５℃で３ｍｌのトリフルオル酢酸（ＴＦＡ）を（６時間で１ｍｌを３回）を添加し、反応媒体を７時間攪拌し、次いでトルエンを添加した後に減圧下に蒸発させる。次いで、０．５ｍｌのメタノール及び１ｍｌの酢酸エチルを添加し、ろ過した後に、ろ液を、２ｍｌのペンタンを加えた１０ｍｌのイソプロピルエーテル中に注ぐ。ろ過した後、固体を減圧下に乾燥し、３０ｍｇの所期の化合物を得た。
ＩＲ（ヌジョール法）
一般的吸収ＯＨ／ＮＨ；１７２２、１７０５及び１６６１ｃｍ-1（ＣＯ）；１６１３、１５６９、１５４０及び１５１２ｃｍ-1（Ｃ＝Ｎ＋芳香族＋アミドII＋ＮＨ／ＮＨ2）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
２．００（ｍ）及び２．１６（ｍ）：１ＣＨ2；２．９９（ｍ）及び２．７０（ｍ）：２ＣＨ2；３．９７（ｔ、Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2）；４．０６（ｍ、ＣＯ−ＣＨ−ＮＨＣＯ）；５．０１（ｓ、ＣＯ2ＣＨ2Ｐｈ）；６．７６及び７．１１（ＡＡ’ＢＢ’、Ｃ−Ｐｈ−Ｏ）；７．１５−７．４０（ｍ、Ｃ−Ｐｈ）
【０１０６】
例２
【化２４】
0004550286.tif 000017
Ｏ−［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリン
【０１０７】
工程Ａ：Ｏ−［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリンの（１，１−ジメチル）エチルエステル
３．５２ｇのＰ１エステルと１．４８ｇのアミノテトラヒドロピリミジン塩基をアルゴン雰囲気下に３５ｍｌのＤＭＦ中で混合し、次いで周囲温度で５時間攪拌し、減圧下に蒸発させて５．１２ｇの粗生成物を得た。これをＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ2Ｏの９０／１０／１／１混合物を溶離剤としてクロマトグラフィーすることによって精製する。１．７９ｇの純粋な所期の化合物を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
３４２８、３２６４ｃｍ-1＋一般的吸収（ＮＨ）；１７１６、１６８５（ｓｈ）及び１６７２ｃｍ-1（ｍａｘ）（Ｃ＝Ｏ）；１６３９（ｓｈ）、１６１２、１５７７及び１５１２（Ｓ）ｃｍ-1（Ｃ＝Ｎ＋芳香族＋アミドII）
【０１０８】
工程Ｂ；Ｏ−［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリン
上記の工程で製造した９００ｍｇのエステルと１２ｍｌのＴＦＡジクロルメタン溶液から出発して、例１の工程Ｂにおけるように操作する。７５０ｍｇの所期の化合物を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
３４２４、３２６４ｃｍ-1（ＮＨ）、一般的吸収ＯＨ／ＮＨ；１７１０、１６９５ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）；１６７０ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ＋Ｃ＝Ｎ）；１６１３、１５６９及び１５１２ｃｍ-1（Ｃ＝Ｎ＋芳香族＋アミドII＋ＮＨ／ＮＨ2）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
１．９５（ｍ）及び２．３３（ｍｌ、２ＣＨ2）；２．７２（ｔ）及び２．８６（ｔ、＝Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2  ＣＯ）；３．３９（ｍ、２＝Ｎ−ＣＨ2）；４．０５（ｍ、Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2）；４．４７（ｍ、ＣＯ−ＣＨ−ＮＨＣＯ）；５．１１（ｓ、ＣＯ2ＣＨ2Ｐｈ）；５．８１（ｄ、＝Ｃ−ＮＨ−ＣＨ）；６．７３及び７．０５（ＡＡ’ＢＢ’、Ｃ−Ｐｈ−Ｏ）；７．３４（ｓ、Ｃ−Ｐｈ）；１０．３８（ｂｓ、易動性Ｈ）
【０１０９】
例３
【化２５】
0004550286.tif 000018
Ｏ−［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリンのエチルエステル
例２で製造した５０ｍｇの酸を１ｍｌのエタノールに溶解してなる溶液に１滴の硫酸を添加し、反応媒体を５０℃に６時間加熱し、次いで７０ｍｇの無色油状物が得られるまで減圧下に蒸発させ、油状物をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＡｃＯＨの９０／１０／１／１混合物を溶離剤としてクロマトグラフィーすることによって精製する。３５ｍｇの純粋な所期の化合物を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
３４３４ｃｍ-1＋会合（ＮＨ）；１７１８、１６８８及び１６６６ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）；１６０７、１５９０及び１５１２ｃｍ-1（共役系＋芳香族＋アミドII）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
１．２５（ｔ）、４．２１（ｍ）：ＣＯ2Ｅｔ；１．９６（ｔ）、２．３１（ｍ）：２個の中心ＣＨ2；２．７２（ｔ、２Ｈ）、２．８９（ｔ、２Ｈ）：＝Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ＝）；３．３９（ｍ、４Ｈ、＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ2）；４．０１（ｔ、Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2）；４．５４（ｍ、ＣＯ−ＣＨ−ＮＨＣＯ）；５．１１（ｓ、ＣＯ2ＣＨ2Ｐｈ）；５．６２（ｂ、幅広、ＮＨＣＯ）；６．７５及び７．１３（ＡＡ’ＢＢ’、Ｃ−Ｐｈ−Ｏ）；７．３５（ｍ、５Ｈ、芳香族Ｃ−Ｐｈ）
【０１１０】
例４
【化２６】
0004550286.tif 000019
Ｏ−［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリンの（１−メチル）エチルエステル
例３におけるように操作するが、ただし、例２で製造した７８ｍｇの酸及び５ｍｌのイソプロパノールから出発する。５０ｍｇの純粋な所期の化合物を得た。ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
３４２４、３２５０ｃｍ-1、ＮＨ吸収；１７１７及び１６８８ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）；１６３８、１６０８、１５５４及び１５１２ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ＋Ｃ＝Ｎ＋芳香族＋アミドII）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
１．２４（ｍ、（ＣＨ3）2ＣＨＯＣＯ）；５．０７（ｍ、（ＣＨ3）2ＣＨＯＣＯ）；２．０１（ｍ）、２．２９（ｍ）：２個の中心ＣＨ2；２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）＝Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2Ｃ＝）；３．４４（ｍ、４Ｈ、＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ2）；４．０１（ｔ、２Ｈ、Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2）；４．５０（ｍ、ＣＯ−ＣＨ−ＣＨ2）；５．１１（ｓ、ＣＯ2ＣＨ2Ｐｈ）；５．５９（ｂ、幅広、ＮＨＣＯ）；６．７６及び７．１２（ＡＡ’ＢＢ’、Ｃ−Ｐｈ−Ｏ）；７．３５（ｍ、５Ｈ、芳香族Ｃ−Ｐｈ）
【０１１１】
例５
Ｏ−［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［［（１−トリシクロ［３．３．１．１3,7］デシル）メトキシ］カルボニル］ホモセリン
【０１１２】
工程Ａ：４−［３−アミノ−４−［（１，１−ジメチルエトキシ）］−４−オキソブトキシ］ベンゼンプロパン酸メチル
０．８５ｇのＰ１エステル（製造例Ｐ１）、４．０ｇのシクロヘキセン、５ｍｌのＴＨＦ、１ｍｌのＭｅＯＨ及び触媒量のＰｄ（ＯＨ）2／Ｃよりなる混合物を３時間加熱還流し、次いでろ過し、ろ液を粗生成物が得られるまで減圧下に蒸発させ、粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨの９５／５混合物を溶離剤としてクロマトグラフィーすることによって精製する。５２０ｍｇの所期の化合物を得た。ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
３３９０ｃｍ-1（ＮＨ）；１７２７ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）；１６１２、１５８４及び１５１３ｃｍ-1（芳香族）
【０１１３】
工程Ｂ：４−［４−［（１，１−ジメチルエトキシ）］−４−オキソ−３−［［［（１−トリシクロ［３．３．１．１3,7］デシル）メトキシ］カルボニル］アミノ］ブトキシ］ベンゼンプロパン酸メチル
工程Ａで製造した１４５ｍｇのアミンを１ｍｌのジクロルメタンに溶解してなる溶液に６５ｍｇのトリエチルアミンを添加し、反応媒体を＋５℃に冷却し、１７６ｍｇの１−［［［（１−トリシクロ［３．３．１．１3,7］−１−デシル）メトキシ］カルボニル］オキシ］−１Ｈ−イミダゾールを添加し、この温度で１時間、次いで周囲温度で１時間攪拌する。減圧下に蒸発させた後、３３０ｍｇの粗生成物を得た。これをＡｃＯＥｔ／シクロヘキサンの２０／８０混合物を溶離剤としてクロマトグラフィーすることにより精製する。１７０ｍｇの所期の化合物を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
３４２４ｃｍ-1（ＮＨ）；１７２４ｃｍ-1（幅広、Ｆ、Ｃ＝Ｏ＝）；１６１２、１５１２（Ｓ）ｃｍ-1（芳香族、アミドII）；１３６９、１１５５（Ｓ）ｃｍ-1（ｔＢｕ）
【０１１４】
工程Ｃ：Ｏ−［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［［（１−トリシクロ［３．３．１．１3,7］デシル）メトキシ］カルボニル］ホモセリンの（１，１−ジメチル）エチルエステル
上記の工程で製造した３５ｍｇのエステル及び３３ｍｇの１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジンアミンから出発して、例２の工程Ａにおけるように操作を実施する。ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨの８０／２０混合物を溶離剤としてクロマトグラフィーした後に２０ｍｇの所期の化合物を得た。
ＭＨ＋＝５９７＋
【０１１５】
工程Ｄ：Ｏ−［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［［（１−トリシクロ［３．３．１．１3,7］デシル）メトキシ］カルボニル］ホモセリン
上記の工程で製造した８５ｍｇのエステル及び２ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の２ｍｌのトリフルオル酢酸から出発して、例１の工程Ｂにおけるように操作を実施する。３５ｍｇの所期の化合物を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
３４２４、３２６４ｃｍ-1＋一般的吸収（ＯＨ／ＮＨ）；１６９４、１６６７ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）；１６１２、１５７１及び１５１２ｃｍ-1（Ｃ＝Ｎ＋芳香族＋アミドII）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
１．４０−２．２０（ｍ）：１９Ｈ脂肪族鎖及び中心ＣＨ2；２．５９（ｍ）、２．７７（ｍ）：＝Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ＝；３．３０（ｍ、＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ2）；３．５５（ｓ、ＣＯ2ＣＨ2）；３．９７（ｔ、Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2）；４．０５（ｍ、ＣＯ−ＣＨ−ＮＨＣＯ）；６．７９及び７．１２（ＡＡ’ＢＢ’、Ｃ−Ｐｈ−Ｏ）；９．８２（ｍ、幅広）；１２．５０（幅広、易動性Ｈ）
【０１１６】
例６：
【化２７】
0004550286.tif 000020
Ｏ−［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル］ホモセリン
【０１１７】
工程Ａ：４−［３−［［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル］アミノ］−４−［（１，１−ジメチルエトキシ）］−４−オキソブトキシ］ベンゼンプロパン酸メチル
例５の工程Ａで製造した１１２ｍｇの脱保護したアミン、１４５ｍｇの塩化２−メシチレンスルホニル、５８ｍｇのＴＦＡ及び１ｍｌのＴＨＦを周囲温度で３時間攪拌し、次いで減圧下に蒸発させる。２９０ｍｇの粗生成物を得た。これをＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨの９９／１混合物を溶離剤としてクロマトグラフィーすることにより精製する。１４５ｍｇの純粋な所期の化合物を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
３３４０ｃｍ-1（複合ＮＨ）；１７３１ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）；１６０５、１５８２、１５６５及び１５１３ｃｍ-1（芳香族）
【０１１８】
工程Ｂ：Ｏ−［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル］ホモセリンの（１，１−ジメチル）エチルエステル
上記の工程で得た１３３ｍｇのエステル及び１ｍｌのＤＭＦ中の９６ｍｇの１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジンアミンから出発して、例２の工程Ａにおけるように操作を実施する。ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の９５／５混合物を溶離剤としてクロマトグラフィーした後に８０ｍｇの純粋な所期の化合物を得た。ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
３４４４、３２６４ｃｍ-1＋一般的吸収（ＮＨ）；１７２８ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）；１６８７及び１６６２ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ及びＣ＝Ｎ）；１６３７、１６０５（複合）及び１５１２ｃｍ-1（共役系＋芳香族＋アミドII）
【０１１９】
工程Ｃ：Ｏ−［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル］ホモセリン
上記の工程で製造した７０ｍｇのエステル及び１．５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の１ｍｌのＴＦＡから出発して、例１又は２の工程Ｂにおけるように操作を実施する。２０ｍｇの純粋な所期の化合物を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
一般的吸収（ＯＨ／ＮＨ）；１６９２ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）；１６５１ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ＋Ｃ＝Ｎ）；１６０８、１５６５及び１５１０ｃｍ-1（共役系＋芳香族＋アミドII）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
１．８０−２．００：中心ＣＨ2；２．７５（ｍ）、２．５０（遮蔽）：＝Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ＝及びオルト位のＰｈ−Ｍｅ）；２．１５（ｓ、パラ位のＰｈ−Ｍｅ）；３．４０（ｍ、＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ2）；３．６０−３．９０（Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2及びＣＯ−ＣＨ−ＮＨＣＯ）；６．６５及び７．１２（ＡＡ’ＢＢ’、Ｃ−Ｐｈ−Ｏ）；６．８６（ｓ、トリメチルフェニル）；７．３２（幅広）；９．８２（ｍ、易動性Ｈ）
【０１２０】
例７
【化２８】
0004550286.tif 000021
Ｏ−［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（１−ナフタレニル）スルホニル］ホモセリン
例６の工程Ａ、Ｂ及びＣにおけるように操作するが、ただし、例５の工程Ａで製造した９０ｍｇのアミン及び１２５ｍｇの塩化ナフタリン−１−スルホニルから出発する。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
３２６８ｃｍ-1＋一般的吸収ＯＨ／ＮＨ（ＮＨ）；１６９４ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ＝）；１６６７ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ及びＣ＝Ｎ）；１６１２、１５７０及び１５１３ｃｍ-1（共役系＋芳香族＋アミドII）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
１．８６（ｍ、５’位のＣＨ2）；３．２７（４’及び６’位のＣＨ2）；２．０４（ｍ、鎖の中心ＣＨ2）；２．５６（ｔ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、２Ｈ）：Ｐｈ−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ）；３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、２Ｈ）：ＣＨ2ＯＰｈ及びＮＨ−ＣＨ−ＣＨ2）；６．０１（ｂｄ、ＮＨＣＨＣＨ2）；６．４２及び６．８９（ＡＡ’ＢＢ’、Ｐｈ−Ｏ）；７．３５（ｔ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）：ナフチルのＨ3＋Ｈ6＋Ｈ7；７．７７（ｄｌ）、７．８７（ｂｄ）、８．６１（ｄｄ）：Ｈ2＋Ｈ4＋Ｈ5＋Ｈ8；１０．３２（ｍ、幅広）、１３．７１（ｍ、幅広易動性２Ｈ）
ＭＨ+＝５３９+
【０１２１】
例８
【化２９】
0004550286.tif 000022
Ｏ−［３−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリン
例２の工程Ａ及びＢにおけるように操作するが、ただし、３００ｍｇのＰ２エステル（製造例Ｐ２）及び１２６ｍｇの１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジンアミンのＴＨＦ溶液から出発する。
Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ2Ｏの９０／１０／１／１混合物）＝０．４３。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
３４１４、３２６４ｃｍ-1＋一般的吸収ＯＨ／ＮＨ（ＮＨ）；１７５４、１７０９、１６９３及び１６５９ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ及びＣ＝Ｎ）；１６０２、１５７４及び１４９０ｃｍ-1（芳香族＋アミドII）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
１．９８（ｍ）、２．４４（ｍ、中心の２ＣＨ2）；２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、３Ｈ）：＝Ｃ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｐｈ）；３．４１（ｔ）２ｘ：＝Ｎ−ＣＨ2；４．１０（ｍ）、４．１８（ｍ）：Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ2；４．３４（ｑ、１Ｈ、ＣＯ−ＣＨ−ＮＨ−ＣＯ）；５．１１（ｓ、２Ｈ、Ｐｈ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−）；５．８１（ｄ）及び５．９３（ｄ）：１Ｈ、＝Ｃ−ＮＨ−ＣＨ；６．７０（ｂｄ、２Ｈ、Ｈ４及びＨ６）；７．０１（ｂｓ）：Ｈ１；７．０８（ｔ）：Ｈ５；７．３６（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）
【０１２２】
例９
【化３０】
0004550286.tif 000023
５−［３−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］フェノキシ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ノルバリン
例２の工程Ａ及びＢにおけるように操作するが、ただし、１６０ｍｇのＰ３エステル（製造例Ｐ３）及び６５ｍｇの１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジンアミンＴＨＦ溶液から出発する。
Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ2Ｏの９０／１０／１／１混合物）＝０．４５。
ＩＲ（ヌジョール法）
一般的吸収ＯＨ／ＮＨ；１７１２、１６９０ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）；１６５０、１５７５ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ＋Ｃ＝Ｎ＋芳香族＋アミドII）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．９５（＞３Ｈ）；２．０５（ｍ、２Ｈ）：中心のＣＨ2；２．７６（ｍ、１Ｈ）；２．９５（ｍ、＞３Ｈ）：＝Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｐｈ；３．３６（ｍ、＞４Ｈ）：＝Ｎ−ＣＨ2；４．００−４．３０（３Ｈ、Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ2及びＣＯ−ＣＨ−ＮＨ−ＣＯ）；５．１０（ｍ、２Ｈ、Ｐｈ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−）；５．７８（ｂｓ）、５．９０（ｄ）：＝Ｃ−ＮＨ−ＣＨ；６．６７（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄ）：Ｈ４及びＨ６；６．９２（ｂｓ）：１Ｈ、Ｈ２；７．１０（ｂｓ、１Ｈ、Ｈ５）；７．３６（ｍ、Ｐｈ）；９．９０（幅広、易動性Ｈ）
【０１２３】
上で特別に例示した化合物に加えて、本発明に従うその他の化合物を下記の表に示す。これらの化合物は、上で示した方法又は当業者に周知の本発明の方法の別法に従って製造されたものである。この表にリストした要素の全ては下記の一般式による。
【化３１】
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【０１２４】
【表１】
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【０１２５】
薬理学的試験：キストリン／ビトロネクチン受容体（αVβ3）ＥＬＩＳＡ試験
プロトコル：
９６個のウェル（孔）を有するMaxiSorpプレートを、１μｇ／ミリリットルキストリン１００マイクロリットル｛コーティング用緩衝液０．５Ｍ（炭酸塩）／ＮａＯＨ中に希釈（ｐＨ９．６）｝で４０℃において一晩コーティングする。次の日に、ウェルを空にし、次いでリガンド（キストリン）を１２５ｒｐｍの穏やかな撹拌下で周囲温度において１時間固着させる｛固着用緩衝液：０．５％ＢＳＡ含有ＰＢＳ（ｐＨ＝７．４）｝。これらのウェルを６回洗浄し｛洗浄用緩衝液：０．０５％Tween 20含有ＰＢＳ（ｐＨ７．７）｝、次いで各ウェルに次のものをこの順序で添加する：
・インキュベーション緩衝液４０マイクロリットル
・試験すべき物質の希釈溶液（この物質は、５０：５０のＤＭＳＯ／水混合物中に希釈した）１０マイクロリットル
・ヒトαVβ3受容体｛Pytelら、Methods Enzymol.（1987）、144を参照されたい｝（受容体のバッチに応じて及びリガンドに応じて適合させたインキュベーション緩衝液中に希釈）５０マイクロリットル。
このリガンド、αVβ3受容体及び研究すべき物質を１２５ｒｐｍの穏やかな撹拌下で周囲温度において３時間インキュベートする。
【０１２６】
再びウェルを６回洗浄し、次いでペルオキシダーゼに結合した抗受容体抗体１００マイクロリットルの存在下で１２５ｒｐｍの穏やかな撹拌下で周囲温度において２時間インキュベートする｛４Ｂ１２−ＨＲＰ抗体をインキュベーション緩衝液（５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．４；０．５％のＢＳＡ；０．０５％のTween 20；１ｍＭのＭｎＣｌ2；５０μＭのＣａＣｌ2；５０μＭのＭｇＣｌ2；１００ｍＭのＮａＣｌ）中に希釈する｝。この希釈溶液は、受容体のバッチに応じて適合するようにする。
【０１２７】
次いでウェルを６回洗浄し、次いでペルオキシダーゼ顕色剤キット（TBM Microwell Peroxidase Substrate System Kirkegaard；Ref cat 50-76-00）を用いてリガンド−受容体結合の測定を実施する。
このキットは、基質のフラスコＡ（０．４ｇ／リットル３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン）及びフラスコＢ（クエン酸塩／クエン酸中０．０２％までのＨ2Ｏ2）を含有する。即時的に１容量のＡを１容量のＢと混合し、次いでこの反応混合物を１００マイクロリットル／ウェルの割合で分配する。
キストリン／αVβ3について酵素反応を６〜１０分間進展させ、次いで１Ｍ燐酸１００マイクロリットルを添加することによってその進展を停止させる。４５０ｎｍにおいて光学密度を測定する。
【０１２８】
結果の表示
それぞれの試験物質の濃度の対数の関数としての結合率の曲線をプロットする。
各物質について、式ＩＣ50＝（Ｂ0＋Ｂmin）／２に従ってＩＣ50を決定する。ここで、Ｂ0は物質が何ら存在しない下での最大結合であり、Ｂminは最も高い濃度で物質が存在する下での最少結合である。
【０１２９】
【表２】
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