(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉにより示される化合物：
【化１】
0004589728.tif 000020
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって；ここで：
ｎは、０、１、２、３もしくは４であり；
ｓは、０、１、２、３もしくは４であり；
ｔは、１、２、３もしくは４であり、ただし、
ｉ）ｎが０であり、かつｓが２である場合、ｔは１、３もしくは４である；そして
ｉｉ）ｎが０であり、かつｔが２である場合、ｓは０、１、３もしくは４である；
ＸおよびＺは、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立してＮもしくはＣＨであり；
Ｒ１はＨ，アルキル、アラルキル、−Ｓ（Ｏ２）アルキル、−Ｓ（Ｏ２）アリール、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−アルキル−アリール−Ｒ８、−アルキル−ヘテロアリール−Ｒ８、−Ｓ（Ｏ２）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）−アリール−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１もしくは−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ２０Ｒ２１であり；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は同じであっても異なっていてもよく、各々が独立してＨもしくはアルキルであり；
Ｒ３はＨ、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり；
またはＲ２およびＲ３は、一緒になって＝Ｎ（Ｏ−アルキル）、＝Ｎ（ＯＨ）、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２０Ｒ２１）もしくは＝ＣＨ（アルキル）であって、ただし、ＸおよびＺの一方もしくは両方がＮである場合、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって＝ＣＨ（アルキル）ではなく；
Ｒ８は、
【化２】
0004589728.tif 000021
であり；
Ｒ９は、Ｈであり、
Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、同じであっても異なっていてもよく、そして各々が独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され得；
そして
Ｒ２１は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキレン、シクロアルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され；
ここで、上記の定義における、該アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、アラルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキルおよびシクロアルキルの各々は、非置換であり得るか、または独立して、同じであっても異なっていてもよい一つ以上の部分により置換され得、該部分は、独立して−ＯＨ、アルコキシ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ１８）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１９、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１８および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８からなる群から選択される、
化合物。
【請求項２】
ＸがＮであり、ＺがＣＨであり、ｔが３でありそしてｓが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２、Ｒ５およびＲ７が水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４およびＲ７がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４およびＲ７がメチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＨ、−Ｓ（Ｏ２）アルキル、−Ｓ（Ｏ２）アリールもしくは−Ｓ（Ｏ２）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がＨ、
【化３】
0004589728.tif 000022
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がアリールもしくはアラルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がベンジルもしくはフェニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ３が、以下の表において定義される：
【化５−１】
0004589728.tif 000023
【化５−２】
0004589728.tif 000024
請求項１に記載の構造式Ｉを有する化合物。
【請求項１１】
構造式：
【化６−１】
0004589728.tif 000025
【化６−２】
0004589728.tif 000026
により表わされる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
治療有効量の一つ以上の請求項１に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
【請求項１３】
治療有効量の一つ以上の請求項１１に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
【請求項１４】
一つ以上の薬学的に受容可能なキャリアをさらに含有する、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
一つ以上の薬学的に受容可能なキャリアをさらに含有する、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
ヒト免疫不全ウイルスの処置において有用な、一つ以上の抗ウイルス薬もしくは他の薬剤をさらに含有する、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
ヒト免疫不全ウイルスの処置において有用な、一つ以上の抗ウイルス薬もしくは他の薬剤をさらに含有する、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記抗ウイルス薬が、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤からなる群から選択される、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記抗ウイルス薬が、ジドブジン、ラミブジン、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、アバカビル、アデフォビルジピボキシル、ロブカビル、エミトリシタビン、β−Ｌ−ＦＤ４、ＤＡＰＤ、ロデノシン、ネビラピン、デラビリジン、エファビレンツ、ＭＫＣ−４４２（１−（エトキシメチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン））、（＋）−カラノリドＡおよび（＋）−カラノリドＢ、サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、ラシナビル、アンプレナビル、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２およびペンタフシドからなる群から選択される、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
ヒト免疫不全ウイルスを処置するための組成物であって、治療有効量の一つ以上の請求項１に記載の化合物を含有する、組成物。
【請求項２１】
ヒト免疫不全ウイルスを処置するための組成物であって、治療有効量の一つ以上の請求項１１に記載の化合物を含有する、組成物。
【請求項２２】
ヒト免疫不全ウイルスの処置において有用な、一つ以上の抗ウイルス薬もしくは他の薬剤をさらに含有する、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２３】
前記抗ウイルス薬が、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤からなる群から選択される、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記抗ウイルス薬が、ジドブジン、ラミブジン、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、アバカビル、アデフォビルジピボキシル、ロブカビル、エミトリシタビン、β−Ｌ−ＦＤ４、ＤＡＰＤ、ロデノシン、ネビラピン、デラビリジン、エファビレンツ、ＭＫＣ−４４２（１−（エトキシメチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン））、（＋）−カラノリドＡおよび（＋）−カラノリドＢ、サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、ラシナビル、アンプレナビル、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２およびペンタフシドからなる群から選択される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
別個の容器にヒト免疫不全ウイルスを処置するために併用される単一パッケージの薬学的組成物を含むキットであって、該キットは、一方の容器に、一つ以上の薬学的に受容可能なキャリアに一つ以上の請求項１に記載の化合物を含有する薬学的組成物を含み、そして別の容器に、一つ以上の薬学的に受容可能なキャリア中にヒト免疫不全ウイルスの処置に有用な一つ以上の抗ウイルス薬または他の薬剤を含有する一つ以上の薬学的組成物を含む、
キット。
【請求項２６】
請求項１４に記載の薬学的組成物を作製するための方法であって、該方法が、少なくとも一つ以上の請求項１に記載の化合物、および少なくとも一つの薬学的に受容可能なキャリアを混合する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先出願）
本出願は、２００２年１２月１８日に出願された米国仮特許出願第６０／４３４，３０６号からの優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、選択的ＣＣＲ５アンタゴニストとして有用なピペリジン誘導体、本発明の化合物を含有する薬学的組成物、および本発明の化合物を使用する処置方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物とヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の処置で有用な一つ以上の抗ウイルス薬または他の薬剤との組み合わせの使用に関する。本発明は、さらに、固形臓器移植拒絶、移植片対宿主病、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症の処置における、単独で、または他の薬剤と組み合わせての、本発明の化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ＨＩＶ（これは、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因物質である）により引き起こされた全世界的な健康危機は、疑問の余地がない。薬剤療法の最近の進歩は、ＡＩＤＳの進行を遅くすることに成功しているものの、依然として、このウイルスを制御する安全でより効率的で安価な方法を発見する必要がある。
【０００４】
ＣＣＲ５遺伝子は、ＨＩＶ感染に抵抗する役割を果たすことが報告されている。ＨＩＶ感染は、細胞レセプターＣＤ４および二次ケモカインコレセプター分子との相互作用によって、このウイルスが標的細胞膜に付着することにより開始し、血液および他の組織を介した感染細胞の複製および蔓延により、進行する。種々のケモカインレセプターがあるが、マクロファージ向性ＨＩＶについては、感染の初期段階においてインビボで複製する重要な病原体株であると考えられ、その細胞にＨＩＶが入るのに必要な主なケモカインレセプターは、ＣＣＲ５である。従って、ウイルスレセプターＣＣＲ５とＨＩＶとの間の相互作用を妨害すると、ＨＩＶが細胞に入るのを阻止できる。本発明は、ＣＣＲ５アンタゴニストである低分子に関する。
【０００５】
ＣＣＲ５レセプターは、炎症性疾患（例えば、関節炎、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息およびアレルギー）での細胞移動を媒介することが報告されている。このようなレセプターの阻害剤は、このような疾患の処置に有効であるとともに、他の炎症性疾患または状態（例えば、炎症性腸疾患、多発性硬化症、固形臓器移植拒絶および移植片対宿主病）の処置にも有効であると期待されている。ＷＯ  ０２／７９１１９４は、ＣＣＲ５アンタゴニストとして有用な他のピペリジン誘導体を開示している。
【０００６】
認知障害（例えば、アルツハイマー病）の処置で有用なムスカリン性アンタゴニストである他のピペリジン誘導体は、米国特許第５，８８３，０９６号；同第６，０３７，３５２号；同第５，８８９，００６号；同第５，９５２，３４９号；および同第５，９７７，１３８号で開示されている。
【０００７】
Ａ−Ｍ．ＶａｎｄａｍｍｅらのＡｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，９：１８７〜２０３（１９９８）は、ヒトにおけるＨＩＶ−１感染の現在の臨床的な処置を開示しており、これは、少なくとも３つの薬剤の組み合わせ、すなわち、いわゆるＨｉｇｈｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  Ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ（「ＨＡＡＲＴ」）を含む。ＨＡＡＲＴは、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（「ＮＲＴＩ」）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（「ＮＮＲＴＩ」）およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（「ＰＩ」）の種々の組み合わせを含む。協力的で薬物の経験が少ない患者では、ＨＡＡＲＴは、死亡率およびＨＩＶ−１のＡＩＤＳへの進行を減らすのに有効である。しかしながら、これらの多剤療法は、ＨＩＶ−１を排除せず、通常、長期的な処置の結果、多剤耐性が生じる。ＨＩＶ−１の良好な処置を提供するために、新たな薬剤療法を開発することが優先される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、ＣＣＲ５レセプターのアンタゴニストとしての新規種類の化合物、このような化合物を調製する方法、一つ以上のこのような化合物を含有する薬学的組成物、およびＣＣＲ５レセプターに関連した一つ以上の疾患を処置、予防または軽減する方法を提供する。
【０００９】
本発明の一つの局面は、式Ｉに示される一般構造を有する化合物：
【００１０】
【化７】
0004589728.tif 000002
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物に関し；ここで：
ｎは、０、１、２、３もしくは４であり；
ｓは、０、１、２、３もしくは４であり；
ｔは、１、２、３もしくは４であり、ただし、
ｉ）ｎが０であり、かつｓが２である場合、ｔは１、３もしくは４である；そして
ｉｉ）ｎが０であり、かつｔが２である場合、ｓは０、１、３もしくは４である；
ＸおよびＺは、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立してＮもしくはＣＨであり；
Ｒ１はＨ，アルキル、アラルキル、−Ｓ（Ｏ２）アルキル、−Ｓ（Ｏ２）アリール、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−アルキル−アリール−Ｒ８、−アルキル−ヘテロアリール−Ｒ８、−Ｓ（Ｏ２）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）−アリール−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１もしくは−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ２０Ｒ２１であり；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は同じであっても異なっていてもよく、各々が独立してＨもしくはアルキルであり得；
Ｒ３はＨ、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり；
またはＲ２およびＲ３は、一緒になって＝Ｎ（Ｏ−アルキル）、＝Ｎ（ＯＨ）、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２０Ｒ２１）もしくは＝ＣＨ（アルキル）であって、ただし、ＸおよびＺの一方もしくは両方がＮである場合、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって＝ＣＨ（アルキル）ではなく；
Ｒ８はアリール、ヘテロアリール、フルオレニル；およびジフェニルメチル、ヘテロアリール−Ｎ−酸化物、
【００１１】
【化８】
0004589728.tif 000003
であり、ここで、各Ｒ１０は、同じであるか、または異なり、独立して−ＣＨ３もしくはハロゲンから選択され、Ｙは、ＮもしくはＮ（→Ｏ）であって、該アリール、フルオレニル、ジフェニルおよびヘテロアリールの各々は、１〜４個の置換基で置換されるか、もしくは必要に応じて独立して置換され、これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立してＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５からなる群から選択され；
Ｒ９は、Ｈ，アルキル、−ＣＦ３、シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ２０もしくは−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、同じであっても異なっていてもよく、そして各々が独立してアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−アシルおよび−ＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｒ１１、アリール、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ＝ＮＯＲ１８、ピリジル−Ｎ−酸化物、ピリミジニル、ピラジニル、−Ｎ（Ｒ１９）ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ハロアルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルアルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）アルキル、−Ｎ（Ｓ（Ｏ２）ＣＦ３）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、シクロアルキル、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−ＯＳ（Ｏ２）アルキル、−ＯＳ（Ｏ２）ＣＦ３、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−ＣＯ２Ｒ１８、−Ｓｉ（ＣＨ３）３および−Ｂ（ＯＣ（ＣＨ３）２）２からなる群から選択され；
Ｒ１４は、アルキル、ハロアルキル、ＮＨ２およびＲ１５−フェニルからなる群から選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ１９、−ＣＮ、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される１〜３個の置換基であり；ここで、該Ｒ１５部分は、同じであっても異なっていてもよく、一つより多いＲ１５が存在する場合には各々が独立して選択され；
Ｒ１６およびＲ１７は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選択され得るか、またはＲ１６およびＲ１７は、一緒になってアルキレン基であり、そして連結されて３〜６個の炭素原子のスピロ環を形成する炭素原子を有し；
Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、同じであっても異なっていてもよく、そして各々が独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
そして
Ｒ２１は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキレン、シクロアルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され；
ここで、上記の定義における、該アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、アラルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキルおよびシクロアルキルの各々は、非置換であり得るか、または独立して、同じであり得るか、もしくは異なり得る一つ以上の部分により置換され得、該部分は、独立して−ＯＨ、アルコキシ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ１８）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１９、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８，−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１８および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８からなる群から選択される。
【００１２】
本発明の別の局面は、式Ｉの一つ以上の化合物を含有するＨＩＶ処置用薬学的組成物に関する。
【００１３】
本発明のさらに別の局面は、ヒト免疫不全ウイルス（「ＨＩＶ」）を処置する方法に関し、この方法は、そのような処置が必要な患者に、治療有効量の一つ以上の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。本発明のさらなる局面は、固形臓器移植拒絶、移植片対宿主病、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症を処置する方法に関し、この方法は、このような処置が必要な患者に、治療有効量の一つ以上の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【００１４】
本発明のさらに別の局面は、ヒト免疫不全ウイルスを処置する方法に関し、この方法は、そのような処置が必要な患者に、この処置において有用な一つ以上の抗ウイルス薬または他の薬剤と組み合わせて、式Ｉの一つ以上の化合物を投与する工程を包含する。
【００１５】
本発明のさらなる局面は、固形臓器移植拒絶、移植片対宿主病、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、またはアレルギーを処置する方法に関し、この方法は、このような処置が必要な患者に、この処置において有用な一つ以上の抗ウイルス薬または他の薬剤と組み合わせて、式Ｉの一つ以上の化合物を投与する工程を包含する。
【００１６】
この配合の成分であるＣＣＲ５アンタゴニストおよび抗ウイルス薬または他の薬剤は、単一の投薬形態で投与され得るか、もしくは別々に投与され得る。分離投薬形態の活性物質を含有するキットもまた、企図されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
（発明の詳細な説明）
一つの実施形態において、本発明は、構造式Ｉにより示される化合物
【００１８】
【化９】
0004589728.tif 000004
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し；ここで、種々の部分は上記のように定義される。
【００１９】
式Ｉの化合物は、ラセミ混合物もしくは鏡像的に純粋な化合物として投与され得る。
【００２０】
式Ｉの化合物の一つの実施形態において、ＸはＣＨである。
【００２１】
別の実施形態において、ＺはＮである。
【００２２】
別の実施形態において、ｔは２であり、かつｓは１である。
【００２３】
別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ５およびＲ７は、水素である。
【００２４】
別の実施形態において、Ｒ４およびＲ７は、アルキルであり、
さらなる実施形態において、Ｒ４およびＲ７は、メチルである。
【００２５】
さらなる実施形態において、Ｒ１はＨ、−Ｓ（Ｏ２）アルキル、−Ｓ（Ｏ２）アリールもしくは−Ｓ（Ｏ２）シクロアルキルである。
【００２６】
なおさらなる実施形態において、Ｒ１はＨ、
【００２７】
【化１０】
0004589728.tif 000005
である。
【００２８】
なおさらなる実施形態において、Ｒ３は、アリールまたはアラルキルである。
【００２９】
なお別のさらなる実施形態において、Ｒ３は、ベンジルもしくはフェニルであり、そしてＲ８はヘテロアリールである。
【００３０】
なおさらなる好ましい実施形態において、Ｒ８は、
【００３１】
【化１１】
0004589728.tif 000006
であり、ここで、各Ｒ１０およびＹは定義のとおりである。
【００３２】
上記に使用される場合、および本開示を通して、以下の用語は、そうでないことが示されない限り、以下の意味を有するものと理解される：
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
【００３３】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００３４】
「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約１個〜約２０個の炭素原子を含有する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約６個の炭素原子を含有する。分枝状とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキル」とは、その鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。用語「置換アルキル」は、そのアルキル基が、一つ以上の置換基で置換され得ることを意味し、置換基は同じであっても異なってもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルが挙げられる。
【００３５】
「アルキニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含み、そして直鎖状であっても分枝状であってもよく、そしてその鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、その鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有し；そしてより好ましくは、その鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝状とは、一つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖状であっても分枝状であってもよい鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、および３−メチルブチニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」は、そのアルキニル基が一つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、アルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群より独立して選択される。
【００３６】
「アリール」とは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。アリール基は、一つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書中で定義されるとおりである。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００３７】
「ヘテロアリール」は、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含む、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、ここで、これらの環原子のうちの一つ以上は、単独でかまたは組み合わせて、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、一つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書中で定義されるとおりである。ヘテロアリールの語根の前に付く接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも一つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−酸化物に酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、（Ｎ置換ピリドンを含む）ピリドン、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」はまた、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどのような、部分的に飽和したヘテロアリール部分をも言う。
【００３８】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール−アルキル基を意味し、この中で、アリールおよびアルキルは先に定義された通りである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチル、およびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００３９】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール基を意味し、この中でアルキルおよびアリールは、先に定義された通りである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分への結合は、アリールを介する。
【００４０】
「シクロアルキル」は、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の、単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、必要に応じて、一つ以上の「環系置換基」で置換され得、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、上記で定義されるとおりである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなど、および例えば、インダニル、テトラヒドロナフチニルなどのような部分的に飽和した種類が挙げられる。
【００４１】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいのは、フッ素、塩素または臭素である。
【００４２】
「環系置換基」とは、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し、例えば、その環系上の利用可能な水素と置き換わる。環系置換基は、同じであっても異なってもよく、各々は、別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）、−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なってもよく、各々は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアラルキルからなる群より独立して選択される。「環系置換基」はまた、環系の二つの隣接する炭素原子の二つの利用可能な水素（各炭素上の一つのＨ）を同時に置き換える、単一の部分も意味する。このような部分の例としては、例えば、このような部分：
【００４３】
【化１２】
0004589728.tif 000007
を形成する、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などが挙げられる。
【００４４】
「ヘテロシクリル」は、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含む、非芳香族の飽和単環式環系または飽和多環式環系を意味し、ここで、この環系中の１つ以上の原子が、単独でかまたは組み合わせて、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である。この環系中には、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語根の前に付く接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも一つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環の任意の−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）基、−Ｎ（ＣＢｚ）基、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などのように保護されて存在し得る；このような保護はまた、本発明の一部と考えられる。ヘテロシクリルは、必要に応じて、一以上の「環系置換基」により置換され得、この置換基は、同一であっても異なってもよく、そして本明細書中に定義されるとおりである。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物、もしくはＳ，Ｓ−二酸化物まで酸化され得る。適切な単環式のヘテロシクリル環の非限定的な例示としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。
【００４５】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、Ｏ、またはＳに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基はなく、そして別のヘテロ原子に隣接する炭素上にもＮ基、またはＳ基はないことが、注意されるべきである。このため、例えば、以下の環：
【００４６】
【化１３】
0004589728.tif 000008
において、２および５と印を付けた炭素に対して直接結合した−ＯＨは存在しない。
【００４７】
互変異性形態（例えば、以下の部分：
【００４８】
【化１４】
0004589728.tif 000009
など）は、本発明の特定の実施形態において、等価であるとみなされることもまた注意されるべきである。
【００４９】
「アルキニルアルキル」とは、アルキニル−アルキル−基を意味し、ここで、アルキニルおよびアルキルは、先に記載したとおりである。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを介してである。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【００５０】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは、先に記載したとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介してである。
【００５１】
「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル−基を意味し、ここで、アルキルは、先に記載したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００５２】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、もしくはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、種々の基は、先に記載したとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介してである。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、およびプロパノイルが挙げられる。
【００５３】
「アロイル」とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、アリール基は、先に記載したとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介してである。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【００５４】
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル基は、先に記載したとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。
【００５５】
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、アリール基は、先に記載したとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。
【００５６】
「アラルキルオキシ」とは、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アラルキル基は、先に記載したとおりである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシもしくは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。
【００５７】
「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アルキル基は、先に記載したとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介してである。
【００５８】
「アリールチオ」とは、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、アリール基は、先に記載したとおりである。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介してである。
【００５９】
「アラルキルチオ」とは、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アラルキル基は、先に記載したとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を介してである。
【００６０】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介してである。
【００６１】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介してである。
【００６２】
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルを介してである。
【００６３】
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、そのアルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、スルホニルを介してである。
【００６４】
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介してである。
【００６５】
用語「置換（置換された）」とは、存在する状況下で指定された原子の標準の原子価が限度を超えないように、そしてその置換が安定な化合物を生じるように、指定された原子上の１個以上の水素が、示された基から選択されたもので置換されていることを意味する。置換基および／もしくは可変部の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定な化合物」もしくは「安定な構造」とは、反応混合物から有用な程度の純度への単離および有効な治療剤への処方に耐える十分に強い化合物を意味する。
【００６６】
用語「必要に応じて置換された」とは、特定の基、ラジカル、もしくは部分による任意の置換を意味する。
【００６７】
化合物に関する用語「単離された」または「単離された形態で」とは、合成プロセスもしくは天然供給源、またはそれらの組み合わせから単離された後の、その化合物の物理的状態を指す。化合物に関する用語「精製された」または「精製された形態の」とは、本明細書中で記載されるかもしくは当業者に周知である標準的な分析技術によって特徴付け可能な十分な純度で、本明細書中で記載されるかもしくは当業者に周知である精製プロセスから得られた後の、その化合物の物理的状態を指す。
【００６８】
本明細書中の本文、スキーム、実施例および表における満たされていない原子価を有する任意のヘテロ原子が、水素原子を有してその原子価を満たすと仮定されることは、また注意されるべきである。
【００６９】
化合物の官能基が、「保護された」と呼ばれる場合、これは、この基が改変形態であって、この化合物が反応に供される場合、保護された部位での所望されない副反応を排除することを意味する。適切な保護基は、当業者によって、かつ標準的な教科書（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなど）を参照することによって、認識される。
【００７０】
任意の構造体または式Ｉにおいて、任意の可変部（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が一回以上生じる場合、各出現におけるその定義は、他の全ての出現におけるその定義から独立している。
【００７１】
本明細書で使用される場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含有する生成物、および特定の成分の特定の量での組み合わせから直接的もしくは間接的に生じる任意の生成物を含むことを意図される。
【００７２】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で検討される。本明細書中で使用される場合、用語「プロドラッグ」とは、薬物前駆体である化合物を意味し、この化合物は、被験体への投与の際に、代謝プロセスもしくは化学的プロセスによって化学的変換を受け、式Ｉの化合物もしくはそれらの塩および／または溶媒和物をもたらす。プロドラッグについての議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（編）Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（この両方は、本明細書中で参考として援用される）によって提供される。
【００７３】
「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、イオン結合および共有結合（水素結合を含む）の変動の程度に関与する。特定の例において、溶媒和物は、例えば、一つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合、単離し得る。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を含む。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００７４】
「有効量」もしくは「治療的有効量」とは、ＣＤＫを阻害するのに有効な、したがって、所望の治療効果、回復効果、阻害効果、および予防効果をもたらすのに有効な、本発明の化合物もしくは組成物の量を記載することを意味する。
【００７５】
式Ｉの化合物は、塩を形成し得、これらの塩もまた本発明の範囲内である。本明細書中における式Ｉの化合物への参照が、他に指示されない限り、それらの塩への参照を含むことが理解される。本明細書中で使用される場合、用語「塩」とは、無機酸および／または有機酸とともに形成された酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基とともに形成された塩基性塩を意味する。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、限定ではないが、ピリジンもしくはイミダゾール）および酸性部分（例えば、限定ではないが、カルボン酸）の両方を含む場合、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、本明細書で使用される用語「塩」に含まれる。他の塩もまた有用であるが、薬学的に受容可能な（すなわち、無毒性の、生理学的に受容可能な）塩が好ましい。式Ｉの化合物の塩は、例えば、塩が沈殿するような媒体中での式Ｉの化合物と所定量（例えば、当量）の酸もしくは塩基との反応によって、または水性媒体中での式Ｉの化合物と所定量（例えば、当量）の酸もしくは塩基との反応およびその後の凍結乾燥によって、形成され得る。
【００７６】
例示的な酸付加塩としては、アセテート、アスコルベート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、シトレート、カンフォレート、カンフォルスルホネート（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅｓ）、フマレート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、ナフタレンスルホネート、ニトレート、オキサレート、ホスフェート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、サルフェート、タータレート、チオシアネート、トルエンスルホネート（トシレートとしても公知）などが挙げられる。さらに、塩基性薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成のために適切であると一般に考えられる酸が、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋによって；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．、ウェブサイト上）において議論される。以上の開示は、本明細書中で参考として援用される。
【００７７】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）を有する塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）を有する塩などが挙げられる。塩基性窒素含有群は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、およびジブチルスルフェート）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、およびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルブロミドおよびフェネチルブロミド）、などのような薬剤によって、四級化され得る。
【００７８】
全てのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることを意図され、そして全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のための対応する化合物の遊離形態と等価であると考えられる。
【００７９】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグは、その互変異性体形態で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。全てのこのような互変異性体形態は、本発明の一部として本明細書中で企図される。
【００８０】
本発明の化合物（この化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにこのプロドラッグの塩および溶媒和物を含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るもの（エナンチオマー形態（これは、不斉炭素の非存在下でさえ存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を含む））は、本発明の範囲内であると企図され、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）である。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないかもしれないか、または例えば、ラセミ化合物として混合され得るか、あるいは他の全ての立体異性体または他の選択された立体異性体と、混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって規定されるような、Ｓ配置またはＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに対して等しく適用されることが意図される。
【００８１】
本明細書中で使用する「ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤」（「ＮＲＴＩ」）との用語は、ヌクレオシドおよびヌクレオチドおよびそれらのアナログであって、ＨＩＶ−１逆転写酵素（ウイルス性ゲノムＨＩＶ−１  ＲＮＡのプロウイルス性ＨＩＶ−１  ＤＮＡへの転化を触媒する酵素）の活性を阻害するものを意味する。
【００８２】
代表的で適切なＮＲＴＩ類には、ジドブジン（ＡＺＴ）（これは、Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  Ｉｎｃ．，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ，ＮＣ  ２７７０９から、ＲＥＴＲＯＶＩＲの商品名で入手できる）；ジダノシン（ｄｄｌ）（これは、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ  ０８５４３から、ＶＩＤＥＸの商品名で入手できる）；ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ（ｄｄＣ））（これは、Ｒｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪ  ０７１１０から、ＨＩＶＩＤの商品名で入手できる）；スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ（ｄ４Ｔ））（これは、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ  ０８５４３から、ＺＥＲＩＴの商品名で入手できる）；ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ（３ＴＣ））（これは、Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ，ＮＣ  ２７７０９から、ＥＰＩＶＩＲの商品名で入手できる）；アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ（１５９２Ｕ８９））（これは、ＷＯ９６／３００２５で開示されており、そしてＧｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ，ＮＣ  ２７７０９から、ＺＩＡＧＥＮの商品名で入手できる）；アデホビルジピポキシル（ａｄｅｆｏｖｉｒ  ｄｉｐｉｖｏｘｉｌ）［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ］（これは、Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ  ９４４０４から、ＰＲＥＶＯＮの商品名で入手できる）；ロブカビル（ｌｏｂｕｃａｖｉｒ）（ＢＭＳ−１８０１９４）（これは、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ  ０８５４３が開発中でありＥＰ−０３５８１５４およびＥＰ−０７３６５３３で開示されたヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である）；ＢＣＨ−１０６５２（これは、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ，Ｌａｖａｌ，Ｑｕｅｂｅｃ  Ｈ７Ｖ，４Ａ７，Ｃａｎａｄａが開発中の逆転写酵素阻害剤であり、ＢＣＨ−１０６１８およびＢＣＨ−１０６１９のラセミ混合物の形状である）；エミトリシタビン（ｅｍｉｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）［（−）−ＦＴＣ］（これは、Ｅｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖ．の米国特許第５，８１４，６３９号に基づいて、Ｅｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙからライセンス提供され、そしてＴｒｉａｎｇｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ  ２７７０７が開発中である）；β−Ｌ−ＦＤ４（これはまた、β−Ｌ−Ｄ４Ｃと呼ばれ、そしてβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジンと命名されており、Ｙａｌｅ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙからＶｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｅｗ  Ｈａｖｅｎ  ＣＴ  ０６５１１にライセンス提供された）；ＤＡＰＤ（これは、プリンヌクレオシドである（−）−β−Ｄ−２，６−ジアミノプリンジオキソランであり、ＥＰ  ０６５６７７８で開示されており、そしてＥｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙおよびｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ＧｅｏｒｇｉａからＴｒｉａｎｇｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ  ２７７０７にライセンス提供された）；およびロデノシン（ｌｏｄｅｎｏｓｉｎｅ）（ＦｄｄＡ）、（これは、酸安定性プリンベース逆転写酵素阻害剤である９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−ｂ−Ｄ−スレオペントフラノシル）アデニンであり、ＮＩＨにより発見され、そしてＵ．Ｓ．Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ  Ｃｏｎｓｈｏｈｏｋｅｎ，ＰＡ．１９４２８が開発した）が挙げられる。
【００８３】
本明細書中で使用する「非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤」（「ＮＮＲＴＩ」類）との用語は、ＨＩＶ−１逆転写酵素の活性を阻害する非ヌクレオシドを意味する。
【００８４】
代表的で適切なＮＮＲＴＩには、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）（ＢＩ−ＲＧ−５８７）（これは、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ（Ｒｏｘａｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨ  ４３２１６の業者）から、ＶＩＲＡＭＵＮＥの商品名で入手できる）；デラビラジン（ＢＨＡＰ、Ｕ−９０１５２）（これは、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏ．，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ  ＮＪ０８８０７からＲＥＳＣＲＩＰＴＯＲの商品名で入手できる）；エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）（ＤＭＰ−２６６）（これは、ＷＯ９４／０３４４０で開示されたベンゾキサジン−２−オンであり、そしてＤｕｐｏｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ  １９８８０−０７２３から、ＳＵＳＴＩＶＡの商品名で入手できる）；ＰＮＵ−１４２７２１、フロピリジンチオピリミド（これは、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ａｎｄ  Ｕｐｊｏｈｎ，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ  ＮＪ  ０８８０７が開発中である）；ＡＧ−１５４９（以前は、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ＃Ｓ−１１５３である）；５−（３，５−ジクロロフェニル）−チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルカーボネート（これは、ＷＯ９６／１００１９で開示されており、そしてＡｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，ＬａＪｏｌｌａ  ＣＡ  ９２０３７−１０２０が臨床開発中である）；ＭＫＣ−４４２  １−（エトキシメチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）（これは、三菱化学社が発見し、そしてＴｒｉａｎｇｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ  ２７７０７が開発中である）；および（＋）−カラノリド（ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ）Ａ（ＮＳＣ−６７５４５１）およびＢクマリン誘導体（これは、ＮＩＨの米国特許第５，４８９，６９７号で開示されており、そしてＭｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｒｅｓｅａｒｃｈにライセンス提供されたが、この会社は、経口投与製品として、Ｖｉｔａ−Ｉｎｖｅｓｔと共に、（＋）カラノリドＡを共同開発している）が挙げられる。
【００８５】
本明細書中で使用する「プロテアーゼ阻害剤（「ＰＩ」）」とは、ＨＩＶ−１プロテアーゼ（すなわち、ウイルス性ポリタンパク質前駆体（例えば、ウイルス性ＧＡＧおよびＧＡＧ  Ｐｏｌポリタンパク質）をタンパク質分解性開裂して感染性ＨＩＶ−１で見られる個々の機能性タンパク質にするために必要とされる酵素）の阻害剤を意味する。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤としては、ペプチド模倣（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ）構造、高分子量（７６００ダルトン）および実質的なペプチド特性を有する化合物（例えば、ＣＲＩＸＩＶＡＮ（これは、Ｍｅｒｃｋから入手できる））ならびに非ペプチド性プロテアーゼ阻害剤（例えば、ＶＩＲＡＣＥＰＴ（これは、Ａｇｏｕｒｏｎから入手できる））が挙げられる。
【００８６】
代表的で適切なＰＩには、サキナビル（Ｒｏ３１−８９５９）（これは、Ｒｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪ  ０７１１０−１１９９から、ＩＮＶＩＲＡＳＥの商品名で硬質ゲルカプセルとして入手でき、また、ＦＯＲＴＯＶＡＳＥの商品名で軟質ゲルカプセルとして入手できる）；リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）（ＡＢＴ−５３８）（これは、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ，ＩＬ  ６００６４から、ＮＯＲＶＩＲの商品名で入手できる）；インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）（ＭＫ−６３９）（これは、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ，ＰＡ  １９４８６−０００４から、ＣＲＩＸＩＶＡＮの商品名で入手できる）；ネルフナビル（ｎｅｌｆｎａｖｉｒ）（ＡＧ−１３４３）（これは、Ａｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，ＬａＪｏｌｌａ，ＣＡ  ９２０３７−１０２０から、ＶＩＲＡＣＥＰＴの商品名で入手できる）；アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）（１４１Ｗ９４）（これは、非ペプチドプロテアーゼ阻害剤であり、ＡＧＥＮＥＲＡＳＥの商品名で、Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ  ０２１３９−４２１１が開発中であり、そして拡張アクセスプログラムの下で、Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ，ＮＣから入手できる）；ラジナビル（ｌａｓｉｎａｖｉｒ）（ＢＭＳ−２３４４７５）（これは、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ  ０８５４３から入手できる（最初は、Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ（ＣＧＰ−６１７５５）が発見した））；ＤＭＰ−４５０（Ｄｕｐｏｎｔが発見した環状尿素であり、これは、Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが開発中である）；ＢＭＳ−２３２２６２３，（これは、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ  ０８５４３が第二世代ＨＩＶ−１  ＰＩとして開発中であるアザペプチド（ａｚａｐｅｐｔｉｄｅ）である）；ＡＢＴ−３７８（これは、Ａｂｂｏｔｔ，Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ，ＩＬ  ６００６４が開発中である）；およびＡＧ−１５４９（これは、塩野義が発見し（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ＃Ｓ−１１５３）、そしてＡｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，ＬａＪｏｌｌａ  ＣＡ  ９２０３７−１０２０が開発中である経口活性イミダゾールカーバメートである）が挙げられる。
【００８７】
他の抗ウイルス薬としては、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシド（ｐｅｎｔａｆｕｓｉｄｅ）およびＹｉｓｓｕｍ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｎｏ．１１６０７が挙げられる。ヒドロキシ尿素（Ｄｒｏｘｉａ）は、リボヌクレオチド三リン酸還元酵素阻害剤であり、その酵素は、Ｔ細胞の活性化に関与しており、ＮＣＩで発見され、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂが開発中である；前臨床研究では、それは、ジダノシンの活性に対する相乗効果を有することが明らかとなり、また、スタブジンと共に研究されている。ＩＬ−２は、ＡｊｉｎｏｍｏｔｏのＥＰ−０１４２２６８，ＴａｋｅｄａのＥＰ−０１７６２９９およびＣｈｉｒｏｎの米国特許第ＲＥ第３３６５３号、同第４５３０７８７号、同第４５６９７９０号、同第４６０４３７７号、同第４７４８２３４号、同第４７５２５８５号および同第４９４９３１４号で開示されており、水で再構成し希釈してＩＶ注入またはｓｃ投与するための凍結乾燥粉末として、Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐ．，Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ  ９４６０８−２９９７から、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ））の商品名で入手できる；約百万〜約２千万ＩＵ／日の用量でのｓｃが好ましい；約１千５百万ＩＵ／日の用量でのｓｃは、さらに好ましい。ＩＬ−１２は、ＷＯ９６／２５１７１で開示されており、Ｒｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪ  ０７１１０−１１９９およびＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｏｍｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＮＪ  ０７９４０から入手できる；ｓｃで、約０．５μｇ／ｋｇ／日〜約１０μｇ／ｋｇ／日の用量が好ましい。ペンタフシド（ＤＰ−１７８、Ｔ−２０）は、３６アミノ酸の合成ペプチドであり、米国特許第５，４６４，９３３号で開示されており、Ｄｕｋｅ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙからＴｒｉｍｅｒｉｓ（Ｄｕｋｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙと協力してペンタフルシドを開発中である）にライセンス提供された；ペンタフシドは、標的膜へのＨＩＶ−１の融合を阻害することにより、作用する。ペンタフシド（３〜１００ｍｇ／日）は、３剤併用療法に不応性のＨＩＶ−１陽性患者に対して、連続ｓｃ注入として、またはエファビレンツおよび２ＰＩと一緒の注射として、与えられる；１００ｍｇ／日で使用するのが好ましい。Ｙｉｓｓｕｍ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｎｏ．１１６０７は、Ｙｉｓｓｕｍ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏ．，Ｊｅｒｕｓａｌｅｍ  ９１０４２，Ｉｓｒａｅｌが前臨床開発中のＨＩＶ−１  Ｖｉｆタンパク質に基づいた合成タンパク質である。リバビリン、１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（これは、ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，ＣＡから入手できる）；その製造および処方は、米国特許第４，２１１，７７１号で記載されている。
【００８８】
本明細書中で使用する「抗ＨＩＶ−１療法」との用語は、ヒトにおいて、単独で、または多剤併用療法（特に、ＨＡＡＲＴと呼ばれる３剤および４剤併用療法）の一部として、ＨＩＶ−１感染を処置するのに有用であることが分かっている任意の抗ＨＩＶ−１薬剤を意味する。代表的で適切な公知の抗ＨＩＶ−１療法には、多剤併用療法（例えば、（ｉ）２剤のＮＲＴＩ、１剤のＰＩ、第２ＰＩおよび１剤のＮＮＲＴＩから選択された少なくとも３剤の抗ＨＩＶ−１薬剤；ならびに（ｉｉ）ＮＮＲＴＩおよびＰＩから選択された少なくとも２剤の抗ＨＩＶ−１薬剤）が挙げられるが、これらに限定されない。代表的で適切なＨＡＡＲＴ−多剤併用療法としては、以下が挙げられる：
（ａ）３剤併用療法（例えば、２剤のＮＲＴＩおよび１剤のＰＩ）；または（ｂ）２剤のＮＲＴＩおよび１剤のＮＮＲＴＩ；および（ｃ）４剤併用療法（例えば、２剤のＮＲＴＩ、１剤のＰＩおよび第２ＰＩまたは１剤のＮＮＲＴＩ）が挙げられる。処置未経験患者では、３剤併用療法で抗ＨＩＶ−１治療を開始するのが好ましい；２剤のＮＲＴＩおよび１剤のＰＩの使用は、ＰＩに対する耐性がないなら、好ましい。薬物のコンプライアンスが必須である。そのＣＤ４＋およびＨＩＶ−１−ＲＮＡ血漿レベルは、３〜６ヶ月ごとにモニターすべきである。ウイルスの負荷がプラトーになるなら、第四の薬剤（例えば、１剤のＰＩまたは１剤のＮＮＲＴＩ）を添加できる。以下の表（ここでは、代表的な療法がさらに記載されている）を参照：
（抗ＨＩＶ−１多剤併用療法）
（Ａ．３剤併用療法）
１．２剤のＮＲＴＩ１＋１剤のＰＩ２
２．２剤のＮＲＴＩ１＋１剤のＮＮＲＴＩ３
（Ｂ．４剤併用療法４）
２剤のＮＲＴＩ＋１剤のＰＩ＋第２ＰＩまたは１剤のＮＮＲＴＩ
（Ｃ．代替療法５）
２剤のＮＴＲＩ１
１剤のＮＴＲＩ５＋１剤のＰＩ２
２剤のＰＩ６±１剤のＮＲＴＩ７またはＮＮＲＴＩ３
１剤のＰＩ２＋１剤のＮＲＴＩ７＋１剤のＮＮＲＴＩ３
（表の脚注）
１．以下の１剤：ジドブジン＋ラミブジン；ジドブジン＋ジダノシン；スタブジン＋ラミブジン；スタブジン＋ジダノシン；ジドブジン＋ザルシタビン。
２．インジナビル、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、リトナビルまたはサキナビルの軟質ゲルカプセル。
３．ネビラピンまたはデラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）。
４．Ａ−Ｍ．ＶａｎｄａｍｎｅらのＡｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ９：１８７、１９３〜１９７ページおよび図１＋２を参照。
５．代替レジメンは、従順性に問題があったり毒性のために推奨レジメンを服用できない患者、および推奨レジメンが失敗したり再発する患者のためにある。２つのヌクレオシド組み合わせにすると、多数の患者において、ＨＩＶ耐性が生じたり、臨床的に失敗したりすることがある。
６．サキナビルおよびリトナビル（各４００ｍｇ片）を使って、殆どのデータが得られた。
７．ジドブジン、スタブジンまたはジダノシン。
【００８９】
本発明の化合物の特定の例としては、式Ｉの化合物であって、ｎが０であり、ｔが２であり、ｓが１であり、Ｒ２、Ｒ５およびＲ７が水素であり、Ｒ４およびＲ６がメチルであり、Ｒ８が
【００９０】
【化１５】
0004589728.tif 000010
であり、ＸがＣＨであり、ＺがＮであり、ならびにＲ１およびＲ３が表１に記載されるとおりである化合物が挙げられる：
【００９１】
【化１６−１】
0004589728.tif 000011
【００９２】
【化１６−２】
0004589728.tif 000012
上記表１からの例示の化合物を以下の表１Ａに示す：
【００９３】
【化１７−１】
0004589728.tif 000013
【００９４】
【化１７−２】
0004589728.tif 000014
本発明で記載した化合物から薬学的組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形状の調製物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。これらの散剤および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖またはラクトースがある。錠剤、散剤、カシュ剤およびカプセルは、経口投与に適当な固形投薬形態として、使用できる。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８版、（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａで見られ得る。
【００９５】
液体形状調製物には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例として、非経口注射用の水もしくは水−プロピレングリコール溶液または経口溶液、経口懸濁液および経口乳濁液用の甘味料および乳白剤の添加が挙げられるが、これらに限定されない。液体形状調製物はまた、経鼻投与用の溶液も含み得る。
【００９６】
吸入に適切なエアロゾル調製物には、溶液および粉末形状固形物が挙げられ得、これらは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組合せ得る。
【００９７】
また、固体形状調製物も含まれ、これらは、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形状調製物に転化することが意図されている。このような液体形状としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【００９８】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能でもあり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態をとることができ、また、この目的で当該分野で通例のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含有できる。
【００９９】
本発明の化合物はまた、皮下送達可能であり得る。
【０１００】
好ましくは、本発明の化合物は、経口投与される。
【０１０１】
好ましくは、この製薬調製物は、単位投薬形態である。このような形状では、この調製物は、適当な大きさの単位用量（これは、治療有効量の式Ｉの化合物を含有する）に細分される。
【０１０２】
単位用量の調製物中での活性化合物の量は、特定の用途に従って、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇ、さらに好ましくは、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、最も好ましくは、約５５ｍｇ〜約２００ｍｇで、変えられ得るかまたは調節され得る。
【０１０３】
使用する本発明の化合物の実際の投薬量は、患者の要件および処置する状態の重症度に依存して、変えられ得る。特定の状況に適切な投薬レジメンの決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、１日の投薬量全体は、必要な日にわたって、分割して少しずつ投与され得る。
【０１０４】
本発明の化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩を投与する量および頻度は、患者の年齢、状態および体格ならびに処置する症状の重症度のような因子を考慮して、担当医の判断に従って、調節される。経口投与に代表的な推奨１日投薬レジメンは、２回〜４回に分割した用量で、約１００ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日の範囲、好ましくは、約１５０ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日の範囲、さらに好ましくは、約２００ｍｇ／日であり得る。
【０１０５】
本発明の化合物と併用されるＮＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、ＰＩおよび他の薬剤の用量および投薬レジメンは、患者の年齢、性別および状態ならびに治療する状態の重症度を考慮して、添付文書にある認可用量および投薬レジメンの観点から、またはそのプロトコルで述べられているように、担当医により決定される。
【０１０６】
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、そのような処置が必要な患者に、好ましくは、一つ以上の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、式Ｉを有する一つ以上の化合物の治療有効量を投与することにより、ヒト免疫不全ウイルスを処置するために使用できる。本発明の化合物と組み合わせて、抗ＨＩＶ−１療法で有用な一つ以上（好ましくは、１〜４剤）の抗ウイルス薬が使用できる。この抗ウイルス薬は、単一の投薬形態で、一つ以上の本発明の化合物と配合し得るか、または本発明の一つ以上の化合物および抗ウイルス薬は、分離投薬形態として、同時もしくは順次に投与され得る。
【０１０７】
本発明の化合物と併用することが考慮される抗ウイルス薬としては、ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、プロテアアーゼ阻害剤およびこれらの分類に入らない以下で挙げる他の抗ウイルス薬が挙げられる。抗ウイルス薬の具体的な例としては、ジドブジン、ラミブジン、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、アバカビル、アデフォビル、ジピボキシル、ロブカビル、ＢＣＨ−１０６５２、エミトリシタビン、β−Ｌ−ＦＤ４、ＤＡＰＤ、ロデノシン、ネビラピン、デラビリジン、エファビレンツ、ＰＮＵ−１４２７２１、ＡＧ−１５４９、ＭＫＣ−４４２、（＋）−カラノリドＡおよびＢ、サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、ラシナビル、ＤＭＰ−４５０、ＢＭＳ−２３２２６２３、ＡＢＴ−３７８、アンプレナビル、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシド、Ｙｉｓｓｕｍ  Ｎｏ．１１６０７およびＡＧ−１５４９が挙げられるが、これらに限定されない。特に、ＨＡＡＲＴとして公知の配合は、本発明の化合物と併用することが考慮される。
【０１０８】
１剤より多い活性剤との併用療法（この場合、これらの活性剤は、別々の投薬処方物中にある）について、これらの活性剤は、別々にまたは組み合わせて投与され得る。さらに、１要素の投与は、他の薬剤の投与の前、同時または後になされ得る。
【０１０９】
本発明の他の局面は、固形臓器移植拒絶、移植片対宿主病、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギーまたは多発性硬化症を処置する方法を提供し、該方法は、このような治療が必要な患者に、好ましくは、一つ以上の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、治療有効量の式Ｉの一つ以上の化合物を投与する工程を包含する。別の実施形態では、固形臓器移植拒絶、移植片対宿主病、関節リウマチ、炎症性腸疾患、または多発性硬化症を処置するための方法は、式Ｉの一つ以上の化合物と組み合わせて、該疾患の処置に有用な一つ以上の他の薬剤を投与する工程を、さらに包含する。
【０１１０】
関節リウマチ、移植および移植片対宿主病、炎症性腸疾患および多発性硬化症の処置において公知の薬剤であって本発明の化合物と組合せて投与し得る薬剤としては、以下が挙げられる：
固形臓器移植拒絶および移植片対宿主病：免疫抑制剤（例えば、シクロスポリンおよびインターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、タクロリムス、抗リンパ球グロブリン、ＯＫＴ−３抗体およびステロイド）；
炎症性腸疾患：ＩＬ−１０（米国特許第５，３６８，８５４号を参照）、ステロイドおよびアズルフィジン；
関節リウマチ：メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、ステロイドおよびミコフェノール酸モフェチル；
多発性硬化症：インターフェロンβ、インターフェロンαおよびステロイド。
【０１１１】
本発明の別の局面は、別個の容器にヒト免疫不全ウイルスを処置するために併用するための単一パッケージ薬学的組成物を含むキットに関する。一方の容器では、薬学的組成物は、一つ以上の薬学的に受容可能なキャリア中に一つ以上の式Ｉの化合物を含有し、そして別の容器では、一つ以上の薬学的組成物は、一つ以上の薬学的に受容可能なキャリア中に、ヒト免疫不全ウイルスの処置において有用な一つ以上の抗ウイルス薬もしくは他の薬剤の有効量を含有する。
【０１１２】
本発明のＨＩＶ−１療法の目標は、ＨＩＶ−１−ＲＮＡウイルスの負荷を検出可能限界未満に低減することにある。本発明の文脈における「ＨＩＶ−１−ＲＮＡの検出可能限界」とは、定量的な多サイクル逆転写酵素ＰＣＲ手順で測定したとき、患者の血漿１ｍｌあたり、約２００未満から約５０未満のコピー数のＨＩＶ−１−ＲＮＡが存在することを意味する。ＨＩＶ−１−ＲＮＡは、好ましくは、本発明では、Ａｍｐｌｉｃｏｒ−１  Ｍｏｎｉｔｏｒ  １．５（これは、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｓｏｔｉｃｓから入手できる）またはＮｕｃｌｉｓｅｎｓ  ＨＩＶ−１  ＱＴ−１の手順により、測定される。
【０１１３】
本発明において有用な化合物の合成は、以下の調製実施例により例示されるが、これらの実施例は、本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本発明の範囲内の代替的な機構経路および類似の構造は、当業者に明らかであり得る。
【実施例】
【０１１４】
以下の用語は、括弧内のそれらの省略によって称され得る。
パラメトキシベンジル（ＰＭＢ）；
ジクロロエタン（ＥＤＣＬ）；
ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）；
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）；
酢酸エチル（ＡｃＯＥｔもしくはＥｔＯＡｃ）；
三酢酸ホウ水素化ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）；
ジ−ｔ−ブチルカルボネート（ＢＯＣＯ２）；
Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）；
トリエチルアミン（Ｅｔ３ＮもしくはＴＥＡ）；
ブトキシカルボニル（ｎ−ＢｏｃもしくはＢｏｃ）；
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；
核磁気共鳴分光器（Ｈ  ＮＭＲ）；
液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）；
高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）；
ヘキサン（ｈｅｘ）；
ミリリットル（ｍＬ）；
ミリモル（ｍｍｏｌ）；
マイクロリットル（μｌ）；
グラム（ｇ）；
ミリグラム（ｍｇ）；
約２５℃の室温（周辺温度）（ｒｔ）。
【０１１５】
【化１８】
0004589728.tif 000015
（工程１）
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中のアミン１（９．５０ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンズアルデヒド（６．０４ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）および三酢酸ホウ水素化ナトリウム（１２．１ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）を添加した。次にこの混合物を室温で１６時間攪拌した。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加し、そして結果として生じた混合物を、室温で３０分間攪拌した。次にこの水層を（３×）ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、そして濃縮して黄色油状物質として１３．８ｇの２を得た。
【０１１６】
（工程２）
ＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）中の２（１３．８ｇ）の溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ（ジオキサン中）（４０ｍＬ）を添加した。この溶液を室温で４時間攪拌した。この溶液を濃縮し、そして粗生成物を１Ｎ  ＨＣｌとＥｔ２Ｏとの間で分配した。この水層を（２×）Ｅｔ２Ｏで抽出し、そして有機層を除去した。この水層を３Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１０に調整した。次にこの水層を（４×）ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、そして濃縮して透明な液体として８．７５ｇの３を得た（収率９６％）。
【０１１７】
（工程３）
トルエン（１００ｍＬ）中のアミン３（８．７５ｇ、４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ−ピペリドン４（９．２ｇ、４６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を連結されたＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて還流するために加熱した。この溶液を６時間還流しながら攪拌した。この溶液を濃縮し元の体積の約１／２にした。アセトンシアノヒドリン（４．５ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を加熱して１時間還流した。次にこの溶液を冷却して０℃にした。この溶液に、ＴＨＦ（１２５ｍＬ）を添加し、続いてメチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中の３Ｍ溶液）（７７ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。結果として生じた溶液を０℃で１時間攪拌し、室温でさらに１６時間攪拌を続けた。この混合物を氷および２５％クエン酸ナトリウム溶液の混合物中に注ぎ、そして室温で３０分間攪拌した。この水層を（３×）ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して透明の油状物質として６（１５．１ｇ）を得た（収率８５％）。
【０１１８】
（工程４）
圧力容器中のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のアミン６（６．８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の窒素脱気された溶液に、水酸化パラジウム炭素（２０重量％Ｐｄ）（１．２２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。この容器を密封し、窒素でパージし、そして水素で６０ｐｓｉに加圧して３．５日間、室温で攪拌した。この溶液を、窒素でパージし、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、そして濃縮してオフホワイトの固体として７（５．２ｇ）を得た（収率１００％）。
【０１１９】
（工程５）
ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中のアミノアルコール８（１０ｇ、８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−アニスアルデヒド（１４．２ｇ、１０４ｍｍｏｌ）および三酢酸ホウ水素化ナトリウム（２２ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で１６時間攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を（２×）１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。次にこの有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物を３Ｎ  ＨＣｌとＥｔ２Ｏとの間で分配した。この水層を（２×）Ｅｔ２Ｏにより抽出し、そして有機層を除去した。この水層を、３Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨ１０に調整した。次にこの水層を（４×）ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、そして濃縮して９（１８．５ｇ）を得た。
【０１２０】
（工程６）
−７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中のＤＭＳＯ（７．９８ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、オキサリルクロリド（１３．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液を、−７８℃で３０分間攪拌した。次にＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のアルコール９（１８．５ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）を酸化剤溶液に添加した。結果として生じた溶液を−７８℃で１時間攪拌した。トリエチルアミン（２３．８ｇ、２３６ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、そして結果として生じた溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、続いて室温でさらに１時間攪拌した。この溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ中に注ぎ、そして（３×）ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、そして濃縮して黄色油状物質として１０（１８ｇ）を得た。
【０１２１】
（工程７）
ベンゼン（１００ｍＬ）中のアルデヒド９（３．０７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、アミン７（３．９１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてベンゾトリアゾール１１（１．５７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を加熱して連結されたＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて７時間還流した。この溶液を濃縮して褐色泡状物質として１２（８．３ｇ）を得た。
【０１２２】
（工程８）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１２（３．９３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルマグネシウムクロライド（２５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で６時間攪拌した。この溶液を２５％クエン酸ナトリウム溶液中に注ぎ、そして（３×）ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して７００ｍｇの構造異性体♯１（ＴＬＣで、より高いＲｆ値）および８００ｍｇの構造異性体♯２（ＴＬＣで、より低いＲｆ値）を得た。
【０１２３】
（工程９）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１３の構造異性体♯１（１７５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ（ジオキサン中）を添加した。室温で３時間攪拌した。この溶液を濃縮し、そしてこの粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３との間で分配した。水層を（３×）ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。このアミンをＭｅＣＮ（２ｍＬ）中に溶解した。ピリミジン酸（６９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（８７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、およびｉＰｒ２ＮＥｔ（１９４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で２日間攪拌した。次にこの溶液を濃縮した。この粗生成物をＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＮａＯＨとの間で分配した。水層を（３×）ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物を分取ＴＬＣ（９７：３  ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ３Ｎ）により精製し、黄色油状物質として５０ｍｇ（収率２７％）を得た。
【０１２４】
（工程１０）
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＰＭＢアミン１４（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−クロロエチルクロロホルメート（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃で１時間攪拌した。この溶液を濃縮し、そして生成物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に再び溶解した。この溶液を加熱して４５分間還流した。次にこの溶液を濃縮した。この粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３との間で分配した。水層を（３×）ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、そして濃縮して黄色油状物質としてアミン１５（４１ｍｇ）を得た。
【０１２５】
（工程１１）
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のアミン１５（４０ｍｇ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルスルホニルクロリド（１３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で１６時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２により希釈した。ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。水層を（３×）ＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物を分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、黄色油状物質としてスルホンアミド１６（１５ｍｇ、収率３１％）を得た。
【０１２６】
本発明の他の化合物（例えば、表１および表１Ａに列挙される化合物）もまた、種々の適切な出発物質から、同様の方法により調製される。
【０１２７】
以下のアッセイは、本発明の化合物のＣＣＲ５阻害活性およびアンタゴニスト活性を決定するために使用され得る。
【０１２８】
（ＣＣＲ５膜結合アッセイ）
ＣＣＲ５膜結合アッセイを利用するハイスループットスクリーンは、ＲＡＮＴＥＳ結合の阻害剤を同定する。このアッセイは、ヒトＣＣＲ５ケモカインレセプターを発現するＮＩＨ  ３Ｔ３細胞（これは、このレセプター用の天然リガンドであるＲＡＮＴＥＳに結合する能力がある）から調製した膜を利用する。９６ウェルのプレートフォーマットを使用して、１時間にわたって、化合物の存在下または非存在下で、膜調製物を１２５Ｉ−ＲＡＮＴＥＳと共にインキュベートする。０．００１μｇ／ｍｌ〜１μｇ／ｍｌの広範囲にわたって、化合物を連続希釈し、そして３回試験する。ガラス繊維フィルターによって、反応混液を収集し、そして十分に洗浄する。複製物の総数を平均し、全１２５Ｉ−ＲＡＮＴＥＳ結合の５０％を阻害するのに必要な濃度としてデータ報告する。この膜結合アッセイにおいて強力な活性を備えた化合物を、第二の細胞ベースのＨＩＶ−１エントリーアッセイおよびＨＩＶ−１複製アッセイでさらに特徴付ける。
【０１２９】
（ＨＩＶ−１エントリーアッセイ）
Ｃｏｎｎｏｒら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２０６（１９９５），ｐ．９３５〜９４４で記載されているように、数個のＨＩＶ−１エンベロープ遺伝子のうちの１個をコードするプラスミドと共に、ＨＩＶ−１のＮＬ４−３株をコードするプラスミド（これは、そのエンベロープ遺伝子の突然変異およびルシフェラーゼレポータープラスミドの導入により、改変されている）の同時トランスフェクションにより、複製欠陥ＨＩＶ−１レポータービリオンを発生させる。リン酸カルシウム沈殿により２個のプラスミドをトランスフェクトすることに続いて、これらのウイルス上澄み液を３日目に収集し、機能的なウイルス力価を決定する。これらのストックを用いて、次いで、ＣＤ４およびケモカインレセプターＣＣＲ５を安定に発現するＵ８７細胞（これらは、試験化合物と共にまたは試験化合物なしで、予めインキュベートされている）を感染させる。感染は、３７℃で、２時間実行し、それらの細胞を洗浄し、化合物を含有する新しい培地と培地交換する。これらの細胞を３日間インキュベートし、溶解し、そしてルシフェラーゼ活性を決定する。結果は、コントロール培養物中のルシフェラーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な化合物の濃度として、報告する。
【０１３０】
（ＨＩＶ−１複製アッセイ）
このアッセイは、抗ＣＣＲ５化合物の初代ＨＩＶ−１株の感染を阻止する効果を決定するために、初代末梢血液単核細胞もしくは安定なＵ８７−ＣＣＲ５細胞株を使用する。これらの初代リンパ球を正常で健康なドナーから精製し、そして感染の３日前に、インビトロで、ＰＨＡおよびＩＬ−２で刺激する。９６ウェルプレートフォーマットを使用して、３７℃で１時間、細胞を薬物で前処理し、引き続いて、ＭトロピックＨＩＶ−１単離体に感染させる。感染に続いて、これらの細胞を洗浄して、残った接種材料を除去し、そして化合物の存在下にて、４日間培養する。培養物の上澄み液を収集し、そしてウイルスｐ２４抗原濃度の決定により、ウイルス複製を測定する。
【０１３１】
（カルシウム流出アッセイ）
ＨＩＶコレセプターＣＣＲ５を発現する細胞に、化合物または天然ＣＣＲ５リガンドの添加前に、カルシウム感受性染料を負荷する。アゴニスト特性を備えた化合物は、細胞中にて、カルシウム流出信号を誘発するのに対して、本発明の化合物は、それ自体では情報伝達を誘発しないが天然リガンドＲＡＮＴＥＳによる情報伝達を阻止できる化合物として、同定されている。
【０１３２】
（ＧＴＰγＳ結合アッセイ（二次膜結合アッセイ））
ＧＴＰγＳ結合アッセイは、ＣＣＲ５リガンドによるレセプター活性化を測定する。このアッセイは、３５Ｓ標識ＧＴＰのレセプター共役Ｇタンパク質への結合（これは、適当なリガンドによるレセプター活性化の結果として起こる）を測定する。このアッセイでは、ＣＣＲ５リガンドであるＲＡＮＴＥＳは、ＣＣＲ５発現細胞由来の膜と共にインキュベートされ、そしてレセプターへの結合活性化（もしくは結合）は、結合３５Ｓ標識に対するアッセイにより決定する。このアッセイは、化合物がレセプターの活性化を誘発することによりアゴニスト特性を示すかどうか、あるいは、代替的に、競合または非競合様式のＲＡＮＴＥＳ結合の阻害を測定することによりアンタゴニスト特性を示すかどうかを定量的に決定する。
【０１３３】
（走化性アッセイ）
この走化性アッセイは、試験化合物のアゴニスト特性対アンタゴニスト特性を特徴付ける機能アッセイである。このアッセイは、ヒトＣＣＲ５（ＢａＦ−５５０）を発現する非接着性マウス細胞株の、試験化合物または天然リガンド（すなわち、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β）のいずれかに応答して膜を横切って移動する能力を測定する。細胞は、浸透性膜を横切って、アゴニスト活性を備えた化合物に向かう。アンタゴニストである化合物は、走化性を誘発できないうえに、公知のＣＣＲ５リガンドに応答した細胞移動を阻害できる。
【０１３４】
（ルシフェラーゼ複製アッセイ）
ｇｐ  １２０  Ｖ−３ループがＨＩＶ−１  ＡＤＡ、ＹＵ−２またはＨｘＢのＢｇｌ  ＩＩ断片（ＡＤＡ−Ｌｕｃ−ＦＬ、ＹＵ−２−Ｌｕｃ−ＦＬおよびＨｘＢ−Ｌｕｃ−ＦＬ）で置き換えられたＨＩＶ−１  ｐＮＬ−４−Ｌｕｃの全長ゲノムをコードするプラスミドは、Ｄｒ．Ｓｕｓａｎ  Ｐｏｎｔｏｗ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ  ＭＯ）から得られる。Ｓｕｐｅｒｆｅｃｔ（Ｑｉａｇｅｎ）またはＭｉｒｕｓトランスフェクション試薬を使用して、プラスミドを２９３Ｔ細胞にトランスフェクションすることにより、複製能力があるルシフェラーゼレポータウイルスストックを作成する。トランスフェクションの４８時間後、ウイルスストックを集め、そしてＵ−８７−ＣＣＲ５またはＣＸＣＲ４細胞におけるルシフェラーゼ産生について、滴定する。Ｕ８７−ＣＤ４−ＣＣＲ５細胞（１０４／ウェル）を９６ウェル細胞培養プレートにプレートし、そして一晩インキュベートする。培地を除去し、そして５０μｌの新しい培養培地（ＤＭＥＭ、１０％ＦＣＳ）および培養培地で希釈した５０μｌの化合物で置き換える。細胞を、化合物と共に、３７℃で、１時間インキュベートする。得られた上澄み液を除去し、そして２０μｌの培地（これは、化合物を含有する）で置き換え、そして３７℃で、３〜４時間にわたって、等量の希釈または非希釈ウイルスストックに感染させる。これらの細胞をＤＭＥＭで１回洗浄し、そして化合物を含有する培地２００μｌを加える。これらの培養物を３日間インキュベートし、それらの細胞をルシフェラーゼ溶解緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）で溶解し、そしてＩｍｍｕｌｏｎプレート（Ｄｙｎｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃｈａｎｔｉｌｌｙ  ＶＡ）に移す。溶解物に、等量のルシフェラーゼ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ  ＷＩ）を加え、それらのプレートを、直ちに、Ｗａｌｌａｃ  Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒで読む。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭソフトウェアを使用して、５０％および９０％の阻害濃度を決定する。
【０１３５】
【化１９−１】
0004589728.tif 000016
【０１３６】
【化１９−２】
0004589728.tif 000017
【０１３７】
【化１９−３】
0004589728.tif 000018
【０１３８】
【化１９−４】
0004589728.tif 000019
本発明は上記に記載の特定の実施形態と組み合わせて記載されているが、その多くの代替、改変および変更が当業者に明らかである。このような代替、改変および変更の全ては、本発明の意図および範囲内であると解釈される。