(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または塩形の式Ｉ
【化１】
0004508875.tif 000011
〔式中、
Ｒ１は非置換のフェニルまたはシアノ、ハロゲン、カルボキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される１個または２個の置換基で置換され、かつ所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されているフェニルであるか、またはＲ１はＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオまたは−ＳＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されているフェニルであるか、またはＲ１は３個から８個の環原子を有し、その中の４個までが炭素原子であり得、かつ４個までがヘテロ原子であり得るヘテロ環と縮合しているフェニルであり、そして
Ｒ２とＲ３はそれらが結合している窒素原子と共に６個までの環原子を有し、かつ環内に１個または２個のヘテロ原子を有し、所望によりヒドロキシ、カルボキシ、５員Ｏ−ヘテロシクリルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、所望によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルで置換されているＣ１−Ｃ４−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシおよびＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されているヘテロ環基を意味し、ここで該ヘテロ環基はまた所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されている。〕
の化合物。
【請求項２】
Ｒ１がシアノ、ハロゲン、カルボキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される１個または２個の置換基で置換され、かつ所望によりＣ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されているフェニルであるか、またはＲ１がＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されているフェニルであり、そして
Ｒ２とＲ３がそれらが結合している窒素原子と共に６個までの環原子を有し、かつ環内に１個または２個のヘテロ原子を有するヘテロ環基を意味する、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がナフチリジン環に対するメタ位をシアノ、ハロゲン、カルボキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される１個または２個の置換基で置換され、かつ所望によりナフチリジン環に対するオルト位をＣ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されているフェニルであるか、またはＲ１がナフチリジン環に対するメタ位をＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されているフェニルであり、そして
Ｒ２とＲ３がそれらが結合している窒素原子と共に６個までの環原子を有し、かつ環内に１個または２個の窒素原子もしくは１個の窒素原子と１個の酸素原子を有し、所望によりヒドロキシ、カルボキシ、５員Ｏ−ヘテロシクリルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、または所望によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシもしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルで置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されているヘテロ環基を意味する、
請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が１個または２個のシアノで置換され、かつＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオまたは−ＳＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルの１個により置換されているフェニルであるか、またはＲ１が３個から８個の環原子を有し、その中の４個までが炭素原子であり得、かつ４個までがヘテロ原子であり得るヘテロ環と縮合しているフェニルであり、そして
Ｒ２とＲ３がそれらが結合している窒素原子と共に６個までの環原子を有し、かつ環内に１個または２個の窒素原子を有し、所望によりカルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシで置換されているヘテロ環基を意味し、ここで該ヘテロ環基はまた所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されている、
請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が所望により１個または２個のシアノで置換され、かつ所望によりＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオまたは−ＳＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルの１個により置換されているフェニルであるか、またはＲ１が５個または６個の環原子を有し、その中の４個までが炭素原子であり得、かつ２個までがヘテロ原子であり得るヘテロ環と縮合しているフェニルであり、そして
Ｒ２とＲ３がそれらが結合している窒素原子と共に６個までの環原子を有し、かつ環内に１個または２個の窒素原子を有し、所望によりカルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシで置換されているヘテロ環基を意味し、ここで該ヘテロ環基はまた所望によりＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されている、
請求項１記載の化合物。
【請求項６】
３−[６−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−[１,７]ナフチリジン−８−イル]−ベンゾニトリル；
３−｛６−[４−(２−シアノ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−[１,７]ナフチリジン−８−イル｝−ベンゾニトリル；
１−[８−(３−シアノ−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸、リチウム塩；
３−(６−ピペラジン−１−イル−[１,７]ナフチリジン−８−イル)−ベンゾニトリル；
１−[８−(３−フルオロ−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
１−[８−(３−フルオロ−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸ナトリウム；
１−[８−(５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；または
１−[８−(５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸カリウム
である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１および−ＮＲ２Ｒ３が以下の表：
【表１】
0004508875.tif 000012
【表２】
0004508875.tif 000013
【表３】
0004508875.tif 000014
【表４】
0004508875.tif 000015
【表５】
0004508875.tif 000016
に示される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の式Ｉの化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、抗炎症剤、抗気道過敏症剤、気管支拡張剤、免疫抑制剤およびＴＮＦα分泌阻害剤から選択される少なくとも１種の活性剤を必要とする状態を処置するための医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれかに記載の式Ｉの化合物を、抗炎症剤、気管支拡張剤または抗ヒスタミン剤である他の医薬物質と組み合わせて含む、抗炎症剤、抗気道過敏症剤、気管支拡張剤、免疫抑制剤およびＴＮＦα分泌阻害剤から選択される少なくとも１種の活性剤を必要とする状態を処置するための医薬組成物。
【請求項１０】
所望により保護された形の式
【化２】
0004508875.tif 000017
〔式中、Ｒ１は請求項１で定義の通りであり、そしてＬは脱離原子または脱離基である。〕
の化合物と、所望により保護された形の式
【化３】
0004508875.tif 000018
〔式中、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義の通りである。〕
の化合物を反応させ、そして必要に応じて脱保護することを特徴とする、請求項１に記載の遊離形または塩形の式Ｉの化合物の製造法。
【請求項１１】
脱離基がハロゲンまたは脂肪族もしくは芳香族性スルホニルオキシ基である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
脂肪族性スルホニルオキシ基がトリフルオロメチルスルホニルオキシである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ２とＲ３がそれらが結合している窒素原子と共にカルボキシで置換されているヘテロ環基を表す請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
Ｒ２とＲ３がそれらが結合している窒素原子と共にＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルで置換されているヘテロ環基を表す請求項１に記載の式Ｉの化合物を加水分解することを特徴とする方法。
【請求項１４】
Ｒ２とＲ３がそれらが結合している窒素原子と共にカルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシで置換されているヘテロ環基を表す請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
Ｒ２とＲ３がそれらが結合している窒素原子と共にＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシで置換されているヘテロ環基を表す請求項１に記載の式Ｉの化合物を加水分解することを特徴とする方法。
【請求項１５】
Ｒ１が−ＳＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されているフェニルを表す請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
Ｒ１がＣ１−Ｃ８−アルキルチオで置換されているフェニルを表す請求項１に記載の式Ｉの化合物を酸化することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、有機化合物、その製造および医薬としてのその使用に関する。
【０００２】
一つの態様において、本発明は、遊離形または塩形の式Ｉ
【化１】
0004508875.tif 000002
〔式中、
Ｒ１は１０個までの炭素原子を有する１価芳香族基であり、そして
Ｒ２とＲ３は、それらが結合している窒素原子と共に１０個までの環原子を有し、かつ環系に１個から４個のヘテロ原子を有するヘテロ環基を意味する。〕
の化合物を提供する。
【０００３】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキル”なる用語は、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ８−アルキルを意味し、それは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖または分枝鎖ペンチル、直鎖または分枝鎖ヘキシル、直鎖または分枝鎖ヘプチル、または直鎖または分枝鎖オクチルを意味し得る。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルはＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【０００４】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ”は、チオで置換されている直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ８−アルキルを意味し、それは、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、直鎖または分枝鎖ペンチルチオ、直鎖または分枝鎖ヘキシルチオ、直鎖または分枝鎖ヘプチルチオ、または直鎖または分枝鎖オクチルチオであり得る。好ましくはＣ１−Ｃ８−アルキルチオはＣ１−Ｃ４−アルキルチオである。
【０００５】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ８−アルコキシを意味し、それは、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、直鎖または分枝鎖ペントキシ、直鎖または分枝鎖ヘキシルオキシ、直鎖または分枝鎖ヘプチルオキシ、または直鎖または分枝鎖オクチルオキシであり得る。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシはＣ１−Ｃ４−アルコキシである。
【０００６】
本明細書で使用する“カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、アルキルをカルボキシで置換されている直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ８−アルコキシを意味し、それは、例えば、カルボキシ−メトキシ、カルボキシ−エトキシ、カルボキシ−ｎ−プロポキシ、カルボキシ−イソプロポキシ、カルボキシ−ｎ−ブトキシ、カルボキシ−イソブトキシ、カルボキシ−ｓｅｃ−ブトキシ、カルボキシ−ｔｅｒｔ−ブトキシ、直鎖または分枝鎖カルボキシ−ペントキシ、直鎖または分枝鎖カルボキシ−ヘキシルオキシ、直鎖または分枝鎖カルボキシ−ヘプチルオキシ、または直鎖または分枝鎖カルボキシ−オクチルオキシであり得る。好ましくは、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシはカルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシである。
【０００７】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル”は、１個またはそれ以上のハロゲン原子、好ましくは１個、２個または３個のハロゲン原子で置換されている前記で定義のＣ１−Ｃ８−アルキルを意味する。
【０００８】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ”は、１個またはそれ以上のハロゲン原子、好ましくは１個、２個または３個のハロゲン原子で置換されている前記で定義のＣ１−Ｃ８−アルコキシを意味する。
【０００９】
本明細書で使用する“アシル”は、アルキルカルボニル、例えばＣ１−Ｃ８−アルキルが前記のＣ１−Ｃ８−アルキル基であり得、所望により１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニル；シクロアルキルカルボニル、例えば、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルが、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり得る、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル；フリルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニルまたはピリジルカルボニルのような、環中に窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５−または６−員ヘテロシクリルカルボニル；アリールカルボニル、例えばベンゾイルのようなＣ６−Ｃ１０−アリールカルボニル；またはアラルキルカルボニル、例えばベンジルカルボニルまたはフェニルエチルカルボニルのようなＣ６−Ｃ１０−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルを意味する。
【００１０】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル”は、その酸素原子を介してカルボニル基に結合している、前記で定義のＣ１−Ｃ８−アルコキシを意味する。
【００１１】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシカルボニル”は、その酸素原子を介してカルボニル基に結合している、前記で定義のＣ１−Ｃ８−ハロアルコキシを意味する。
【００１２】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルコキシカルボニル”および“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル”は、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ基が、各々ヒドロキシでまたはさらにＣ１−Ｃ８−アルコキシ基で置換されているＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルを意味する。
【００１３】
本明細書で使用する“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る；それは好ましくはフッ素、塩素または臭素である。
【００１４】
Ｒ１は、例えば、所望により好ましくはシアノ、ハロゲン、カルボキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ８−ハロアルコキシから選択される１個またはそれ以上の電子求引性置換基、好ましくは１個または２個のこのような置換基で置換されている、および／または所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されているフェニルであるか、またはＲ１は、他の環、例えば４個までの炭素原子を有する３から８員ヘテロ環式環と縮合したフェニルであるか、または、Ｒ１は、１０個までの環原子を有しかつ１個から４個までの、好ましくは窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を有するヘテロ環式芳香族基、例えばフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラザニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリルまたはベンゾイミダゾリルのようなヘテロシクリル基であり得、このヘテロシクリル基は非置換であるか例えば少なくとも１個のＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されている。好ましい基Ｒ１は(ａ)シアノ、ハロゲン(特にフッ素または塩素)、カルボキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシで置換され、かつ所望によりＣ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されているフェニル、(ｂ)Ｃ１−Ｃ４−アルコキシで置換されているフェニルおよび(ｃ)５または６個の環原子かつ１個または２個のヘテロ原子を有する芳香族性ヘテロ環基を含む。
【００１５】
それらが結合している窒素原子と共にＲ２とＲ３により意味されるヘテロ環基は、例えば、所望により置換されているアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフルフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アザシクロヘプタン−２−オン−３−イル、インドリニル、イソインドリニルまたはベンズイミダゾリニル基であり得る。好ましくは、それは６個の環原子と環内に１個または２個のヘテロ原子を有し、好ましくは飽和されており、第２のヘテロ原子は、存在する場合、好ましくは窒素または酸素である。例えば、ヘテロ環基は、６個まで、好ましくは４個、５個または６個の環原子を有し、かつ１個または２個の環へテロ原子、好ましくは１個または２個の窒素原子または１個の窒素と１個の酸素原子を有し、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アシル(好ましくは窒素、酸素または硫黄原子を環内に有する５−または６−員ヘテロシクリルカルボニル、とりわけ５−員Ｏ−ヘテロシクリルカルボニル)、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ−(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、または所望によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシもしくはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルで置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、好ましくは飽和されている、ヘテロシクリル基である。
【００１６】
好ましい遊離形または塩形の式Ｉの化合物は、式中、
Ｒ１がシアノ、ハロゲン、カルボキシまたは所望によりＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される１個または２個の置換基で選択され、かつ所望によりＣ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されているフェニルであるか、またはＲ１がＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されているフェニルであり、そして
Ｒ２とＲ３が、それらが結合している窒素原子と共に６個までの環原子を有し、かつ環内に１個または２個のヘテロ原子を有するヘテロ環基を意味する、
ものである。
【００１７】
さらに好ましい遊離形または塩形の式Ｉの化合物は、式中、
Ｒ１が、示されるナフチリジン環のメタ位をシアノ、ハロゲン、カルボキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される１個または２個の置換基で置換され、かつ所望により示されるナフチリジン環のオルト位をＣ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されているフェニルであるか、またはＲ１が示されるナフチリジン環のメタ位をＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されているフェニルであり、そして
Ｒ２とＲ３が、それらが結合している窒素原子と共に６個までの環原子を有し、かつ環内に１個もしくは２個の窒素原子または１個の窒素原子と１個の酸素原子を有し、所望によりヒドロキシ、カルボキシ、５−員Ｏ−ヘテロシクリルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルでまたは、所望によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシもしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルで置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されているヘテロシクリル基を意味する、
ものである。
【００１８】
他の好ましい遊離形または塩形の式Ｉの化合物は、式中、
Ｒ１が、所望によりシアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、−ＳＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、および３個から８個の環原子を有し、その中の４個までが炭素原子であり得かつ４個までがヘテロ原子であり得るヘテロ環式環と縮合しているフェニルからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているフェニルであり、そして
Ｒ２とＲ３が、それらが結合している窒素原子と共に６個までの環原子を有し、かつ環内に１個または２個のヘテロ原子を有し、所望によりカルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシで置換されているヘテロ環基を意味し、該ヘテロ環基はまた所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されている、
ものである。
【００１９】
さらに好ましい遊離形または塩形の式Ｉの化合物は、式中、
Ｒ１が、所望によりシアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、−ＳＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、５個または６個の環原子を有し、その中の４個までが炭素原子であり得かつ２個までがヘテロ原子であり得るヘテロ環式環と縮合しているフェニルからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているフェニルであり、そして
Ｒ２とＲ３が、それらが結合している窒素原子と共に、６個までの環原子を有し、かつ１個または２個の窒素原子を環内に有し、所望によりカルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシで置換されているヘテロ環基を意味し、該ヘテロ環基はまた所望によりＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されている、
ものである。
【００２０】
式Ｉで示される化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸のような脂肪族モノカルボン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸のような脂肪族ヒドロキシ酸、マレイン酸またはコハク酸のようなジカルボン酸、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸のような芳香族性カルボン酸、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸のような芳香族性ヒドロキシ酸、およびメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸のものを含む。これらの塩は、式Ｉの化合物から、既知の塩形成法により製造し得る。
【００２１】
酸性基、例えばカルボキシル基を有する式Ｉの化合物は、塩基と、特に当分野で既知の薬学的に許容される塩基と塩を形成できる；適当なこのような塩は、金属塩、特にナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩のようなアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩または、アンモニアまたは、エタノールアミン、ベンジルアミンもしくはピリジンのような薬学的に許容される有機アミンまたはヘテロ環式塩基との塩を含む。これらの塩は、式Ｉの化合物から、既知の塩形成法により製造し得る。
【００２２】
式中、Ｒ１、または一体となったＲ２とＲ３が不斉炭素原子を含む場合、遊離形または塩形の式Ｉの化合物は、個々の光学活性異性体形でまたはそれらの混合物として、例えば、ラセミ体またはジアステレオマー混合物として存在する。本発明は、個々の光学活性ＲおよびＳ異性体ならびにその混合物、例えば、ラセミ体またはジアステレオマー混合物の両方を包含する。
とりわけ好ましい式Ｉの化合物は、実施例に記載のものである。
【００２３】
本発明は、また、
(ｉ)(Ａ)所望により保護された形の式
【化２】
0004508875.tif 000003
〔式中、Ｒ１は前記で定義の通りであり、そしてＬは脱離原子または基、例えばハロゲンまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシのような脂肪族または芳香族性スルホニルオキシ基である。〕
の化合物と、所望により保護された形の式
【化３】
0004508875.tif 000004
〔式中、Ｒ２およびＲ３は前記で定義の通りである。〕
の化合物を反応させ、続いて必要に応じて脱保護し；
【００２４】
(Ｂ)式中、Ｒ２とＲ３が結合している窒素原子と共にＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル基で置換されているヘテロシクリル基を意味する式Ｉの化合物を反応させてアルコキシカルボニル基をカルボキシに変換し；
(Ｃ)式中、Ｒ２とＲ３が結合している窒素原子と共にカルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシで置換されているヘテロシクリル基を意味する式Ｉの化合物を製造するために、式中、Ｒ２とＲ３が結合している窒素原子と共にＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシで置換されているヘテロシクリル基である式Ｉの化合物を加水分解するか；または
(Ｄ)式中、Ｒ１が−ＳＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されているフェニルである式Ｉの化合物を製造するために、式中、Ｒ１がＣ１−Ｃ８−アルキルチオで置換されているフェニルである式Ｉの化合物を酸化し；そして
(ii)遊離形または塩形の生成物を所得する
ことを含む、遊離形または塩形の式Ｉの化合物の製造法も提供する。
【００２５】
変法(Ａ)は、脱離原子または基とアミンの反応に関して既知の方法を使用して、または類似の方法により、例えば実施例に記載したように行い得る。所望の反応に関与する以外の官能基の反応の可能性を最小にすることが望ましい場合、このような官能基を慣用の保護基で保護し得る。例えば、式IIIの化合物中、一体となったＲ２とＲ３がアミノ基を含む場合、式IIとIIIの化合物の反応後、慣用の脱保護反応により除去できるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような保護基で保護し得る。
【００２６】
変法(Ｂ)は、アルコキシカルボニル基のカルボキシ基への変換の既知の方法を使用して、例えば水性水酸化アルカリ金属との加水分解、または、実施例に後記のように同様に行い得る。
【００２７】
変法(Ｃ)は、エステルのカルボン酸への加水分解の既知の方法を使用して、例えばトリフルオロ酢酸を使用してまたは、実施例に後記のように同様に行い得る。
【００２８】
変法(Ｄ)は、スルファニル基のスルフィニル基への酸化の既知の方法を使用して、例えば過酸化水素もしくはオゾンを使用して、または、実施例に後記のように同様に行い得る。
【００２９】
式IIの化合物は、ＷＯ９８／１８７９６に記載のようにまたはそれに準じて製造し得る。式IIIの化合物は市販であるか、または既知の方法で製造し得る。
【００３０】
保護官能基または保護基に関して本明細書で言及されている場合、官能基の性質にしたがい、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Second Edition, 1991に記載のように、保護基を選択し得、この引用文献は保護基を水素で置換するのに適した方法も記載する。
【００３１】
遊離形または塩形の式Ｉの化合物は、医薬として有用である。したがって、本発明はまた医薬として使用する遊離形または塩形の式Ｉの化合物を提供する。遊離形または塩形の式Ｉの化合物は、以後、“本発明の薬剤”と呼ぶことがあるが、タイプ４イソ酵素に選択的な、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)イソ酵素阻害活性を有する。本発明の薬剤は、抗炎症性、抗気道過敏性および気管支拡張性特性を有する。それはさらに免疫抑制性およびＴＮＦα分泌阻害活性を有する。薬理学的活性は、例えば下記のような試験法で証明し得る：
【００３２】
ＰＤＥ４イソ酵素阻害アッセイ
クローニング：３つのイソ酵素、ヒトＰＤＥ４Ａ、ヒトＰＤＥ４ＢおよびヒトＰＤＥ４Ｄのコード領域を含む、ＰＤＥ４  ｃＤＮＡ構築物が側面にあるＧＡＴＥＷＡＹをＰＣＲにより生成し、ＧＡＴＥＷＡＹシャトルベクターｐＤＯＮＯＲ−２０１に転置する。加えて、６−ヒスチジンタグを、各構築物のＰＣＲによりカルボキシル末端に挿入し、タンパク質精製を容易にする。配列確認に続き、ＰＤＥ４構築物をＧＡＴＥＷＡＹ発現ベクターｐＤＥＳＴ−８に転置する。所期の組み換え体を選択し、大腸菌株ＤＨ１０Ｂａｃに転置し、生成したbacmidを、ＳＦ２１細胞にBac-To-Bac(Invitrogen Life Technologies)を使用してトランスフェクションする。所期のトランスフェクション体を選択し、タンパク質発現に使用するための高力価ウイルスストックの生成に使用する。
【００３３】
ＰＤＥ４発現：Ｓｆ２１細胞を２×１０６細胞／mlの密度まで増殖させ、ヒトＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４ＢまたはＰＤＥ４Ｄ３含有バキュロウイルスで、１の多重感染度(ｍ.ｏ.ｉ.)に至るまで７２時間感染させる。感染した細胞を、１,４００ｇで４分、４℃の遠心により回収し、ペレットを−８０℃で凍結する。Ｓｆ２１(ヨトウガ(Spodoptera frugiperda)21)昆虫細胞を、ＳＦ００無血清培地(Invitorgen Life Technologies)中、常法により３×１０５から３×１０６細胞／mlの間の密度に維持する。Ｓｆ２１細胞(１×１０９)を１００ml冷(４℃)融解緩衝液(５０mM  Ｎａ２ＨＰＯ４、２００mM  ＮａＣｌ、１０mM  イミダゾール)に再懸濁する。細胞を氷上で３０分インキュベートし、次いで１５,０００ｇで２０分、４℃で遠心する。
【００３４】
ＰＤＥ４精製：６ヒスチジン−タグ付けしたＰＤＥ４タンパク質を、バッチ式Ｎｉ−ＮＴＡ精製ストラテジー(QIAGEN)により粗細胞融解物から単離する。Ｎ−ＮＴＡ樹脂を前もって予備洗浄してエタノール保存剤を除去し、融解緩衝液で平衡化する。細胞融解物を添加し(１０ml  ５０％Ｎｉ−ＮＴＡスラリー樹脂／５０ml融解物)、ミキサー上で４℃で１−２時間穏やかに回転させる。サンプルを次いで１,０００ｇで５分、４℃で、Denley benchtop遠心機で遠心する。上清を除去し、樹脂を５０ml氷冷洗浄緩衝液(５０mM  Ｎａ２ＨＰＯ４、３００mM  ＮａＣｌおよび２０mM  イミダゾール)で３回洗浄し、次いで１,０００ｇで５分、４℃で遠心する。６Ｈｉｓ−タグ付けしたタンパク質が３×５ml氷冷溶出緩衝液(５０mM  ＮａＨ２ＰＯ４、３００mM  ＮａＣｌ、２５０mM  イミダゾール)により溶出し、１,０００ｇで５分、４℃の遠心により回収する。次いで、上清を貯蔵し、その後緩衝液を交換してVivaScience  ２０ml  ５Ｋ  ０.２μＭ遠心機を使用して濃縮する。サンプルを等分し、−２０℃で貯蔵する。
【００３５】
ＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動：精製ＰＤＥ４サンプルを、８−１６％勾配ミニ−ゲル(Novex)を使用したＳＤＳ−ＰＡＧＥで分析し、サンプルを１００℃で還元サンプル緩衝液(６２mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ６.８、１０％グリセロール、３％ＳＤＳ、５％β−メルカプトエタノール、０.０２％ブロモフェノールブルー)で３分変性し、その後負荷する。Novex SeeBlueで予め染色したＭＷ標準も負荷する。ゲルを一定２５mAで流す。ゲルをGelCode Colloidal Coomassie G-250 Blue Stain Reagent(Pierce)で製造者の方法にしたがって染色する。
【００３６】
ウェスタンブロット分析：サンプルを上記のようにNovex  ８−１６％勾配ゲルで分析する。次いでMillipore Immobilon-P PVDF膜上に、２５mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ８.８、１９２mM  グリシン、１５％メタノール移動緩衝液でタンク移動法を使用して、８０mAで１６時間ブロットする。免疫プロービングをＴＴＢＳ緩衝液(２０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７.６、０.９％(ｗ／ｖ)ＮａＣｌ、０.０５％(ｖ／ｖ)Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、０.５％(ｗ／ｖ)カゼイン)中、１：１０００希釈の抗６ｈｉｓモノクローナル抗体(QIAGEN)と行い、１：１００００希釈で抗マウスＩｇＧアルカリホスファターゼコンジュゲートを二次抗体(Sigma A9919)として使用し、試薬製造業者指示の方法にしたがって錠剤(Sigma)から調製したＢＣＩＰ／ＮＢＴ基質でタンパク質を可視化する。
【００３７】
ＰＤＥ４アッセイ：アッセイは、Amersham Pharmacia Biotechシンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)法に基づく。酵素を、アッセイ中１０−３０％の総基質加水分解が得られるように、酵素希釈緩衝液(１０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５１ｍＭ  ＥＤＴＡ含有)で希釈する。酵素反応を、１０μｌ希釈酵素を９６ウェルマイクロタイタープレート中の８０μｌ基質(０.１μＣｉ[３Ｈ]−ｃＡＭＰ、１μＭ  ｃＡＭＰ)および１０μｌ阻害剤溶液に添加することにより開始する。３０−６０分、室温でインキュベーション後、５０μｌ  ＰＤＥ  ＳＰＡビーズ(２０mg／ml)の添加により反応を停止する。３０分後、プレートを遠心し(３０００ｇ、１０分)、計数する(Packard TopCount)。
【００３８】
阻害剤貯蔵溶液を１００％ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中に調製し、ＤＭＳＯ／水で希釈して０−１００％阻害の範囲をカバーするための１０濃度を達成する。ＤＭＳＯの濃度は、アッセイを通して１％(ｖ／ｖ)で一定に保つ。５０％阻害が起こる濃度(ＩＣ５０)を、慣用法の阻害−濃度曲線から決定する。ＰＤＥ４イソ酵素グループ中、本発明の薬剤は一般にＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４ＢおよびＰＤＥ４Ｃと比較して、ＰＤＥ４Ｄイソ酵素の阻害に選択性を示す。実施例１、３、１２、１５、３７および３９の化合物は、上記のアッセイにおけるＰＤＥ４Ｄの阻害に関して各々１nM、３.１nM、２.５nM、１０.４nM、１４.０nMおよび８.０nMのＩＣ５０値を有する。
【００３９】
ＰＤＥ４の結合をそれらが阻害することを考慮すれば、本発明の薬剤はＰＤＥ４が介在する状態、特に炎症性状態の処置に有用である。本発明の処置は対症的または予防的であり得る。
【００４０】
したがって、本発明の薬剤は、例えば、組織傷害、気管支過敏症、リモデリングまたは疾患進行の減少をもたらすような、炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有用である。本発明を適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方、軽度の喘息、中程度の喘息、重篤な喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息および、細菌またはウイルス感染後に誘発された喘息を、その態様または原因にかかわりなく、含む。喘息の処置は、主要な医学的関心事の確立された患者範疇であり、現在、初期喘息患者または早期喘息患者としてしばしば同定されている“喘鳴幼児”と診断されたまたは診断可能な、喘鳴症状を示す、例えば、４歳または５歳より小さい対象の処置を包含すると理解されるべきである。(簡便のために、この特定の喘息状態を、“喘鳴幼児症候群”と呼ぶ。)
【００４１】
喘息の処置における予防的効果は、例えば、急性喘息用発作または気管支収縮を伴う発作のような症候的発作の頻度または重症度の減少、肺機能の改善または気道過敏性の改善により明らかである。これは、さらに他の対症的治療、すなわち、発作が起きた場合に症候的発作を限定するまたは途中で止めるためのまたはこれを意図した、例えば抗炎症的(例えば、副腎皮質ステロイド)または気管支拡張的治療の必要性の減少により明らかとなり得る。喘息における予防的利点は、特に、“早朝発作(morning dipping)”の傾向のある対象で明らかであり得る。“早朝発作”は喘息患者のかなりの割合に共通し、午前４時から６時の間、すなわち、通常対症的喘息治療の前回の投与から一番遠い時間の喘息の発作により特徴付けられる認識されている喘息の症候群である。
【００４２】
本発明を適応できる他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺障害(ＡＬＩ)、成人／急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、付随する慢性気管支炎または呼吸困難を含む慢性閉塞性肺(pulmonary)、気道または肺(lung)疾患(ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ)、気腫、ならびに他の薬剤治療、特に他の吸入薬治療の結果としての気道過敏性の発症を含む。本発明はまた、例えば、急性、アラキジン性(arachidic)、カタル性、クループ性、慢性または結核様(phthinoid)気管支炎を含む、どんなタイプまたは原因であれ気管支炎を含む。さらに、本発明が適応可能な炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、どんなタイプまたは原因であれ、塵肺症(しばしば気道の閉塞を伴い、慢性または急性であり、しばしば粉塵の繰り返し吸引により起こる、肺の炎症性の、一般に職業的な疾患)を含む。
【００４３】
その抗炎症性活性、その気道過敏性における影響および、特に選択的タイプ４阻害剤としての、ＰＤＥイソ酵素阻害に関するそのプロフィールを考慮すれば、本発明の薬剤は閉塞性または炎症性気道疾患の処置、特に予防的処置に有用である。このように、本発明の薬剤の長期間にわたる継続したかつ定期的な投与により、閉塞性または炎症性気道疾患の結果として起こる気管支収縮または他の症候的発作の再発に対する有利な保護を提供するのに、または、このような疾患の基底状態のコントロール、軽減または回復のために有用である。
【００４４】
その気管支拡張性活性を考慮して、本発明の薬剤は気管支拡張剤として、例えば慢性または急性気管支収縮の処置に、例えば閉塞性または炎症性気道疾患の対症的処置に有用である。
【００４５】
ＴＮＦ−α放出の選択的阻害剤としてのその活性を考慮すれば、本発明の薬剤はまたＴＮＦ−α放出の下方制御または阻害に、例えばＴＮＦ−α放出が関与するまたは仲介の役割を演じる疾患または状態、例えば望ましくない、過剰なまたは非制御のＴＮＦ−α放出が関係するまたはこれらが含まれる病因を有する疾患または状態の処置に、特に悪液質または内毒素ショックの処置およびＡＩＤＳの処置[Sharief et al, Mediators of Inflammation, 1 323-338 (1992)参照]、例えば細菌、ウイルスまたは寄生虫感染の結果のまたは体液性または他の臓器、例えば腎臓の機能の損失または低下の結果の悪液質、癌、マラリアおよび寄生虫悪液質、下垂体、甲状腺または胸腺の不全に由来する悪液質ならびに尿毒性悪液質を含むどんな原因であれ病的なＴＮＦ−α放出またはＴＮＦ−α血清レベルが関連する悪液質の処置および特にＡＩＤＳ関連悪液質、すなわちＨＩＶ感染の結果のまたはそれに関連する悪液質の処置に有用である。
【００４６】
本発明の方法はまた敗血症ショック、例えば、細菌感染に由来するショック状態の処置に適応できる。この点に関して、本発明は敗血症ショックならびに敗血症ショックの結果の状態またはその症状、例えばＡＲＤＳの処置法を提供する。
【００４７】
本発明の薬剤はさらにＨＩＶ関連の結果の疾患、例えばＡＩＤＳの処置に、例えばこのような疾患の軽減または進行の制御のために適応できる。
【００４８】
ＰＤＥイソ酵素の阻害および／またはＴＮＦ−α放出阻害に関連するそのプロフィール、ならびにその免疫抑制性活性を考慮して、本発明の薬剤はまた免疫抑制剤として、例えば自己免疫疾患の処置に、特に炎症性過程が関与するまたは炎症性要素または病因を有する自己免疫疾患の処置に、または抗炎症剤として炎症性疾患の処置に、特に自己免疫性応答が関与するまたは自己免疫性要素または病因を有する炎症性疾患の処置に有用である。本発明が適応できるこのような疾患の例は、自己免疫性血液学的疾患(例えば溶血性貧血、無形成性貧血、真正赤血球性貧血および特発性血小板減少症)、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病)、内分泌性眼疾患、グレーブス病、サルコイドーシス、歯槽骨炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病(Ｉ型糖尿病)、ブドウ膜炎(前部および後部)、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎(ネフローゼ症候群ありまたはなし、例えば特発性ネフローゼ症候群または微小変化ネフロパシーを含む)ならびに炎症性および／または乾癬、アトピー性皮膚炎、天疱瘡および、特に、接触性皮膚炎、例えばアレルギー性接触性皮膚炎のような過増殖性皮膚疾患を含む。
【００４９】
本発明の薬剤は特に関節炎および他のリウマチ性または炎症性疾患の処置、とりわけリウマチ性関節炎の処置に有用である。
【００５０】
免疫抑制剤として、本発明の薬剤はさらに移植片拒絶反応の予防に、例えば腎臓、肝臓、肺、心臓、心肺、腸、骨髄、皮膚または角膜移植に関連した、例えば同種臓器移植片などの維持に有用である。
【００５１】
ＰＤＥイソ酵素の阻害に関連するそのプロフィール、特に特に選択的タイプ４阻害剤としてのそのプロフィールを考慮すれば、本発明の薬剤はさらに組織カルシウム枯渇が関与する疾患、特にカルシウム枯渇が関連する骨および関節の退行性疾患、とりわけ骨粗鬆症の処置に有用である。この点に関して、それらはさらに鼻炎、結膜炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹および胃腸アレルギーのようなアレルギー性炎症性疾患の処置に；血管拡張剤として、例えばアンギナ、高血圧、虚血／再潅流傷害、鬱血性心不全および多発脳梗塞性痴呆の処置に；およびＰＤＥ４の阻害が示唆される他の状態、例えば、鬱、アルツハイマー病、パーキンソン病および卒中を含む低下した認知機能により特徴付けられる状態および疾患の処置に有用である。
【００５２】
本発明の薬剤はまた抗炎症性、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または免疫抑制剤のような他の薬剤と組み合わせた共治療剤として、特に上記のような炎症性疾患、例えば閉塞性または炎症性気道疾患、自己免疫性疾患または移植片拒絶反応の処置において、例えばこのような薬剤の治療活性の強化剤としてまたはこのような薬剤の必要な投与量または可能性のある副作用を減少させる手段として有用である。本発明の薬剤は他の薬剤物質と固定された医薬組成物として混合し得、または他の薬剤物質と別々に、その前に、同時にまたは後に投与し得る。このような抗炎症剤はステロイド、特にブデソニド、ベクラメタゾン、フルチカゾン、シクレソニドまたはモメタゾンのようなグルココルチコステロイド、ＵＳ５４５１７００に記載のようなＬＴＢ４アンタゴニストならびにモンテルカストおよびザフィルカストのようなＬＴＤ４アンタゴニスト、カベルゴリン、ブロモクリプチン、ロピニロールおよび４−ヒドロキシ−７−[２−[[２−[[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]−スルホニル]エチル]−アミノ]エチル]−２(３Ｈ)−ベンゾチアゾロンおよび薬学的に許容されるその塩(塩酸塩はViozan(登録商標)−AstraZenecaである)のようなドーパミン受容体アゴニストを含む。
【００５３】
このような気管支拡張剤は、抗コリン剤または抗ムスカリン剤、特に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウムおよび臭化チオトリピウム、ならびにサルブタモール、テルブタリン、サルメテロールおよび、とりわけフォルモテロールおよび薬学的に許容されるその塩、および出典明示により本明細書に包含させるＰＣＴ国際公報ＷＯ００／７５１１４の式Ｉの化合物(遊離または塩または溶媒和形)、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式
【化４】
0004508875.tif 000005
の化合物およびその薬学的に許容される塩のようなベータ−２アドレノセプターアゴニストを含む。共治療的抗ヒスタミン剤は塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジンを含む。共治療的免疫抑制剤は、例えばシクロペプチド、シクロペプトリドまたはマクロライド医薬物質、例えばシクロスポリンクラスに属する薬剤、例えばシクロスポリンＡまたはＧ、薬剤タクロリムス(ＦＫ５０６としても既知)、アスコマイシンおよびラパマイシンならびにそれらの種々の既知の同族体および誘導体を含む。
【００５４】
本発明の薬剤とステロイド、ベータ−２アゴニストまたはＬＴＤ４アンタゴニストとの組み合わせは、例えば、ＣＯＰＤまたは特に喘息の処置に使用し得る。本発明の薬剤と抗コリンまたは抗ムスカリン剤、ＰＤＥ４阻害剤、ドーパミン受容体アゴニストまたはＬＴＢ４アンタゴニストの組み合わせは、例えば、喘息または特にＣＯＰＤの処置に使用し得る。本発明の薬剤と免疫抑制剤の組み合わせは、前記のような免疫抑制処置を必要とする任意の疾患または状態の処置に使用し得る。
【００５５】
本発明の薬剤の他の有用な共治療的組み合わせは、ＷＯ００／６６１２３に記載のような、例えばレビジノン、シロスタミド、アミピゾン、シグアゾダン、カルベゼラン、ベモラダン、モタピゾンおよび特にミリノン、エノキシモンおよびピモペンダンのようなＰＤＥ３阻害剤との、とりわけ血管および／または気管支の急性または慢性閉塞および／または急性または慢性炎症、例えば急性閉塞性気管支炎、気管支喘息またはＣＯＰＤの処置のための組み合わせを含む。
【００５６】
前記の通り、本発明はまたＰＤＥ４が介在する疾患の処置法であり、それを必要とする対象、特にヒト対象に有効量の前記の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。他の態様において、本発明は、ＰＤＥ４が介在する疾患の処置用薬剤の製造に使用するための、前記の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００５７】
前記の通り、本発明はまた炎症性疾患、特に閉塞性または炎症性気道疾患の処置法であり、それを必要とする対象、特にヒト対象に、有効量の前記の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。他の態様において、本発明は炎症性疾患、特に閉塞性または炎症性気道疾患の処置用薬剤の製造に使用するための、前記の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００５８】
本発明の薬剤は任意の適当な経路で、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で；非経腸で、例えば静脈内に；例えば乾癬の処置において皮膚に局所的に；例えば鼻炎の処置において経鼻的に；または、特に閉塞性または炎症性気道疾患の処置において吸入により投与し得る。
【００５９】
さらなる態様において、本発明はまた有効成分として遊離形または薬学的に許容されるその塩の形の式Ｉの化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。このような組成物は慣用の希釈剤または賦形剤と製剤学の分野(galenic art)で既知の方法を使用して製造し得る。このように、経口投与形は錠剤、カプセルならびにカプセル封入またはマトリックス溶出製剤のような制御された放出製剤、浸透性システム(osmotic system)またはイオン交換樹脂製剤を含み得る。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ジェルまたは経皮送達システム、例えばパッチの形を取り得る。吸入用組成物はエアロゾルまたは他の噴霧可能製剤、または乾燥粉末製剤を含み得る。
【００６０】
組成物がエアロゾル製剤を含む場合、好ましくは、例えば、ＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物のようなヒドロ−フルオロ−アルカン(ＨＦＡ)噴射剤を含み得、エタノール(２０重量％まで)のような当分野で既知の１個またはそれ以上の共溶媒および／またはオレイン酸またはソルビタントリオレエートのような１個またはそれ以上の界面活性剤および／またはラクトースのような１個またはそれ以上の充填剤を含み得る。組成物が乾燥粉末を含む場合、好ましくは、例えば、１０ミクロンまでの直径の式Ｉの化合物を、所望により、所望の粒子サイズ分布のラクトースのような希釈剤または担体と、湿気による製品の性能悪化に対する保護を助ける化合物と共に含む。組成物が噴霧可能な製剤を含む場合、好ましくは、例えば、水、エタノールまたはプロピレングリコールのような共溶媒、および界面活性剤であり得る安定化剤を含む媒体に溶解または懸濁された式Ｉの化合物を含む。
【００６１】
本発明はまた(Ａ)吸入可能な形の遊離形またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の前記の式Ｉの化合物；(Ｂ)吸入可能な薬剤であり、このような吸入可能な形のこのような薬剤を吸入可能な形の薬学的に許容される担体と共に含む薬剤；(Ｃ)吸入可能な形のこのような化合物を、吸入装置と共に含む医薬製品；および(Ｄ)吸入可能な形のこのような化合物を含む吸入装置を含む。
【００６２】
本発明の実施において用いる投与量は、もちろん、例えば、処置する特定の状態、所望の効果および投与の形態に依存して変化する。一般に、経口投与用の適当な一日投与量は０.５から２００mgであり、一方、吸入による投与のための適当な一日投与量は０.１から１０mgの範囲である。
【００６３】
本発明を以下の実施例により説明する。実施例で使用する６−アミノ−８−ブロモ−１,７−ナフチリジンは、ＷＯ９８／１８７９６に記載のように製造する。
【００６４】
実施例１：３−[６−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−[１,７]ナフチリジン−８−イル]−ベンゾニトリル
６−アミノ−８−(３−シアノフェニル)−１,７−ナフチリジン
ＴＨＦ(８０ml)および２Ｎ  炭酸ナトリウム(３４ml、水性)の混合物に、６−アミノ−８−ブロモ−１,７−ナフチリジン(４.００７ｇ)、トリフェニルホスフィン(０.３７ｇ)および３−シアノフェニル−ボロン酸(３.２３ｇ)を添加する。混合物をアルゴン下３回脱気し、次いでビス(ジ−ベンジリデン−アセトン)パラジウム(０)(０.４ｇ)を添加し、混合物をさらに３回アルゴン下で脱気する。混合物を８０℃でアルゴン下１６時間加熱し、次いで冷却し、濾過する。混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ  水酸化ナトリウム、次いで塩水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を蒸発し、エーテルに懸濁する。このようにして得た固体沈殿は表題化合物であり、これを濾取する。
Ｍ.p.１８２−１８４℃。ＨＲＭＳ  [Ｍ＋Ｈ]＋実測値＝２４７.１。
【００６５】
６−トリフルオロメタンスルホニル−８−(３−シアノフェニル)−１,７−ナフチリジン−化合物Ａ
６−アミノ−８−(３−シアノフェニル)−１,７−ナフチリジン(４.０５８ｇ)のジメチル−ホルムアミド(ＤＭＦ)(２２ml)溶液に、アルゴン下、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸(１１ml)を添加する。混合物を０℃で１０分撹拌し、次いで亜硝酸ナトリウム(２.２６ｇ)をゆっくり添加する。冷却浴を次いで除去し、混合物を室温で３時間撹拌する。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水、２Ｍ  ＮａＯＨそして再び水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空で濃縮し、１０：０.５  トルエン：アセトンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得る。Ｍ.p.１０２−１０４℃。ＭＳ  (ｍ／ｅ)＝３８０。
【００６６】
３−[６−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−[１,７]ナフチリジン−８−イル]−ベンゾニトリル
化合物Ａ(２０１mg)をＤＭＳＯ(１.２ml)に３−ピロリジノール(０.１ml)と共に溶解し、混合物を６０℃で２日または高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)で完了するまで加熱する。冷却後、酢酸エチルを混合物に添加し、これを４回塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。２５％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するカラムクロマトグラフィーでの精製により、３−[６−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−[１,７]ナフチリジン−８−イル]−ベンゾニトリルを得る。
Ｍ.ｐ.＝１３２−１３３℃。ＴＯＦ  Ｍ.Ｓ.(ＥＳ＋)３１７。
【００６７】
実施例２：３−｛６−[４−(２−シアノ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−[１,７]ナフチリジン−８−イル｝−ベンゾニトリル
化合物Ａ(２０２mg)をＤＭＳＯ(１.２ml)に３−(１−ピペラジニル)−プロピオニトリル(１７１mg)と共に溶解し、混合物を６０℃でＨＰＬＣで完了するまで(２日)加熱する。冷却後、酢酸エチルを混合物に添加し、これを４回塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。２５％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するカラムクロマトグラフィーでの精製により、３−｛６−[４−(２−シアノ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−[１,７]ナフチリジン−８−イル｝−ベンゾニトリルを得る。生成物を塩酸塩として、ジオキサン(５mL)に溶解し、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン(０.０７ml)溶液を添加することにより単離する。得られた沈殿を濾取し、ジオキサンで洗浄する。Ｍ.ｐ.＞２００℃、ＴＯＦ  Ｍ.Ｓ.(ＥＳ＋)３６９。
【００６８】
実施例３：１−[８−(３−シアノ−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸、リチウム塩
化合物Ｂ：１−[８−(３−シアノ−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
化合物Ａ(２８６mg)をＤＭＳＯ(２ml)にピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル(２７１mg)と溶解し、混合物を６０℃でＨＰＬＣで完了するまで(２日)加熱する。冷却後、酢酸エチルを混合物に添加し、これを４回塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。２５％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するカラムクロマトグラフィーでの精製により、１−[８−(３−シアノ−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを得る。ＨＰＬＣ(３分、３０％ギ酸／水から９５％ギ酸／水)保持時間＝１.９８分。ＴＯＦ  Ｍ.Ｓ.(ＥＳ＋)３８７。
【００６９】
１−[８−(３−シアノ−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸、リチウム塩
化合物Ｂ(２３４mg)をＴＨＦ(５.８ml)に溶解し、水酸化リチウムの１Ｍ水性溶液(７８５μｌ)を添加する。混合物を室温でＨＰＬＣで反応が完了するまで(４８時間)撹拌する。酢酸エチルを次いで混合物にゆっくり固体沈殿が現れるまで添加する。この沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、真空で乾燥する。１−[８−(３−シアノ−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸、リチウム塩を黄色固体として得る。Ｍ.ｐ.＞２００℃。ＴＯＦ  Ｍ.Ｓ.(ＥＳ＋)３５９。
【００７０】
実施例４：３−(６−ピペラジン−１−イル−[１,７]ナフチリジン−８−イル)−ベンゾニトリル
化合物Ｃ：４−[８−(３−シアノ−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
化合物Ａ(２５０mg)をＤＭＳＯ(２ml)にピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２８３mg)と溶解し、混合物を６０℃で２日間またはＨＰＬＣで反応が完了するまで加熱する。冷却後、酢酸エチルを混合物に添加し、これを４回塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。２５％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するカラムクロマトグラフィーでの精製により、４−[８−(３−シアノ−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。ＨＰＬＣ(３分、３０％ギ酸／水から９５％ギ酸／水)保持時間＝２.０３分。
ＴＯＦ  Ｍ.Ｓ.(ＥＳ＋)４１６。
【００７１】
３−(６−ピペラジン−１−イル−[１,７]ナフチリジン−８−イル)−ベンゾニトリル
化合物Ｃ(２１０mg)をジオキサン(２ml)に溶解し、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液(１ml)を滴下する。混合物を室温で２４時間撹拌し、その後固体沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄する。固体を真空で乾燥し、３−(６−ピペラジン−１−イル−[１,７]ナフチリジン−８−イル)−ベンゾニトリルを塩酸塩として得る。Ｍ.p.＞２５０℃。ＴＯＦ  Ｍ.Ｓ.(ＥＳ＋)３１６。
【００７２】
実施例５から２１
上記の適当な実施例に準じた方法で、適当な出発物質と化合物Ａを使用して、式Ｉの以下の化合物を、質量分析特徴付けデータ(ＴＯＦＭＳ(ＥＳ＋)と共に表１に同定するように得る。各々リチウムおよび塩酸塩として得る実施例１６および１９の化合物以外、化合物は遊離形で得る。
【００７３】
【表１】
0004508875.tif 000006
【表２】
0004508875.tif 000007
【００７４】
実施例２２  −  １−[８−(３−フルオロ−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
８−(３−フルオロ−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イルアミン−化合物Ｄ
撹拌している６−アミノ−８−ブロモ−１,７−ナフチリジン(０.５ｇ)のトルエン(２.５ml)、ＤＭＦ(４ml)および水性Ｋ２ＣＯ３(２ml水中０.６８ｇ)の混合物中の溶液に、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(５１mg)、トリフェニルホスフィン(４７mg)および３−フルオロフェニルボロン酸(０.３３ｇ)を添加する。混合物を４時間、１００℃で撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、次いでCeliteTMフィルターを通して濾過する。酢酸エチル溶液を２Ｎ  ＮａＯＨおよび水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮して表題化合物を得る。ＭＳ：ＡＰＣＩ  ２４０.０  ＭＨ＋。
【００７５】
トリフルオロメタンスルホン酸８−(３−フルオロフェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イルエステル−化合物Ｅ
トリフルオロメタンスルホン酸(５ml)を化合物Ｄ(０.５ｇ)のＤＭＦ(１０ml)に０℃より低い温度で滴下する。混合物を室温に暖めた後、亜硝酸ナトリウム(０.３ｇ)をゆっくり添加する。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、水、２Ｍ  炭酸ナトリウムおよび再び水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真空で濃縮する。酢酸エチル／ヘキサン(１：４)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得る。ＭＳ：ＡＰＣＩ  ３７２.９  ＭＨ＋。
【００７６】
１−[８−(３−フルオロ−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
化合物Ｅ(１６０mg)およびピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル(１４９mg)のＤＭＳＯ(１ml)溶液を６０℃で７２時間加熱する。冷却後、酢酸エチルを混合物に添加し、それを次いで水および３回塩水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。２５％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するカラムクロマトグラフィーでの精製により、生成物を得る。ＭＳ：ＡＰＣＩ  ３８０.０  ＭＨ＋。
【００７７】
実施例２３  −  １−[８−(３−フルオロ−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸ナトリウム
水酸化ナトリウム(１Ｍ、０.２５ml)を１−[８−(３−フルオロ−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル(９６mg、０.２５mmol)のＴＨＦ(１ml)溶液に添加する。溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで４５℃で２４時間加熱する。水および酢酸エチルを添加し、水性相を分離し、蒸発し、表題化合物を得る。ＭＳ：ＡＰＣＩ  ３５２.０  ＭＨ＋。
【００７８】
実施例２４  −  １−[８−(５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
８−(５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イルアミン−化合物Ｆ
撹拌している８−ブロモ−[１,７]ナフチリジン−６−イルアミン(１.７０ｇ)のトルエン(７ml)、ＤＭＦ(１１ml)および水性Ｋ２ＣＯ３(５ml水中２.３１ｇ)の混合物中の溶液に、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(１７４mg)、トリフェニルホスフィン(１５８mg)および５−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸(１.３８ｇ)を添加する。混合物を３.５時間、１００℃で撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、Celiteを通して濾過する。酢酸エチル溶液を２Ｎ  ＮａＯＨおよび水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮して表題化合物を得る。ＭＳ：ＡＰＣＩ  ２７０.０  ＭＨ＋。
【００７９】
トリフルオロ−メタンスルホン酸８−(５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イルエステル−化合物Ｇ
トリフルオロメタンスルホン酸(９ml)を化合物Ｆ(２.０ｇ)のＤＭＦ(１５ml)溶液に０℃より低い温度で滴下する。混合物を１０℃に暖め、次いで亜硝酸ナトリウム(１.０４ｇ)をゆっくり添加する。得られた混合物を室温で２.５時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、水、２Ｍ  炭酸ナトリウムおよび再び水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真空で濃縮する。酢酸エチル／ヘキサン(１：１)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得る。
ＭＳ：ＡＰＣＩ  ４０２.９  ＭＨ＋。
【００８０】
１−[８−(５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
化合物Ｇ(２００mg)およびピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル(０.１７ml)のＤＭＳＯ(１.５ml)溶液を６０℃で７０時間加熱する。冷却後、酢酸エチルを混合物に添加し、それを次いで６回水および次いで塩水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。エーテルを混合物に添加し、得られた固体を濾取する。残渣を５０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、生成物を得る。ＭＳ：ＡＰＣＩ  ４１０.１  ＭＨ＋。
【００８１】
実施例２５  −  １−[８−(５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸カリウム
水酸化ナトリウム(２Ｍ、０.１ml)を１−[８−(５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル(６７mg、０.１６mmol)のＭｅＯＨ／ＴＨＦ(１：１、４ml)溶液に添加する。溶液を室温で４８時間撹拌する。水および酢酸エチルを添加する。水性相を分離し、ｐＨ４.５に酸性化し、次いで酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エチル抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、その後蒸発して、遊離酸を得る。炭酸カリウム(８.５mg)と上記酸のメタノール溶液を蒸発し、表題化合物を得る。ＭＳ：ＡＰＣＩ  ３８２.０  ＭＨ＋。
【００８２】
実施例２６から３３
適当な上記実施例に準じた方法で、適当な出発物質を使用して、式Ｉの以下の化合物を、質量分析特徴付けデータ(ＭＳ：ＡＰＣＩ  ＭＨ＋)と共に表２に同定するように得る。ナトリウム塩として得る実施例２９、３２および３３の化合物以外、化合物は遊離形で得る。
【００８３】
【表３】
0004508875.tif 000008
【００８４】
実施例３４から４４
上記の適当な実施例に準じた方法で、適当な出発物質と化合物Ａを使用して、式Ｉの以下の化合物を、質量分析特徴付けデータ(ＭＳ：ＡＰＣＩ  ＭＨ＋)と共に表３に同定するように得る。実施例３４、３５、３７、３８、３９および４３(実施例３に準じた方法で製造)を遊離酸または塩、例えばアルカリ金属塩として単離する以外、化合物は遊離形で得る。
【００８５】
【表４】
0004508875.tif 000009
【表５】
0004508875.tif 000010
【００８６】
実施例３６  ｛１−[８−(３−シアノ−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−ピペリジン−４−イルオキシ｝−酢酸；カリウム塩
Ｋ２ＣＯ３(９.５mg、０.０７０mmol)の水(０.５ml)溶液を｛１−[８−(３−シアノ−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−ピペリジン−４−イルオキシ｝−酢酸(５４mg、０.１４mmol)のＭｅＯＨ(４ml)溶液に添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、濃縮する。生成物を水(×３)から凍結乾燥し、次いで４０℃で真空で１８時間乾燥する。エーテルでのトリチュレーションにより、無定形固体として生成物を得る。
ＭＳ  (ＥＳ＋)観察値[Ｍ＋Ｈ]＋  ３８９.１６０１。Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ３は[Ｍ＋Ｈ]＋  ３８９.１６１４必要。
【００８７】
｛１−[８−(３−シアノ−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−ピペリジン−４−イルオキシ｝−酢酸
ＴＦＡ(１ml)を｛１−[８−(３−シアノ−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−ピペリジン−４−イルオキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００mg、０.４５mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２ml)溶液に０℃で添加する。反応混合物を０℃で１０分、次いで室温で１.５時間撹拌し、次いで濃縮する。残渣を酢酸エチルと水に分配し、水性層を１Ｍ  ＫＯＨでｐＨ５に調節する。水性層を酢酸エチル(×３)で抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮する。１％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、生成物を得る。ＭＳ  (ＥＳ＋)観察値[Ｍ＋Ｈ]＋  ３８９.０５。
【００８８】
｛１−[８−(３−シアノ−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−ピペリジン−４−イルオキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−[６−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−[１,７]ナフチリジン−８−イル]−ベンゾニトリル(５７０mg、１.７３mmol)のＴＨＦ(５ml)溶液をＴＨＦ(２０ml)に懸濁したＮａＯＨ(鉱油中６０％分散)(１６６mg、６.９mmol)に０℃で添加する。０℃で３０分撹拌する。ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート(０.５１ml、３.４５mmol)を添加し、反応混合物を０℃で５分、次いで室温で１８時間撹拌する。さらにｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート(０.２５ml、１.７３mmol)およびＮａＯＨ  (８０mg、３.３mmol)を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌する。０℃に冷却後、水(２０ml)を添加し、混合物を酢酸エチル(×１)で抽出する。酢酸エチル抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮する。１０−２０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、生成物を得る。ＭＳ  (ＥＳ＋)観察値[Ｍ＋Ｈ]＋  ４４５.１２。
【００８９】
３−[６−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−[１,７]ナフチリジン−８−イル]−ベンゾニトリル
４−ヒドロキシピペリジン(２８７mg、２.８０mmol)および化合物Ａ(７００mg、１.８５mmol)のＤＭＳＯ(４ml)溶液を６０℃で１８時間加熱する。冷却して、反応混合物を酢酸エチル(１００ml)で希釈し、塩水(×４)で洗浄する。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して生成物を得る。ＭＳ  (ＥＳ＋)観察値[Ｍ＋Ｈ]＋  ３３１.０５。
【００９０】
実施例４０  １−[８−(３−シアノ−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸、カリウム塩
１−[８−(３−シアノ−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル(２２０mg、０.５５mmol)のＴＨＦ(２ml)溶液に、１Ｎ  ＫＯＨ(０.７ml、水性)を添加する。反応混合物を次いで４０℃で１.５時間撹拌する。さらに１Ｎ  ＫＯＨ(０.４ml)を添加し、混合物を５０℃で４時間、次いで７０℃で２時間撹拌する。さらに１Ｎ  ＫＯＨ(０.７ml)をエタノール(４ml)と共に添加し、混合物を４５℃でさらに１８時間撹拌する。混合物を次いで蒸発乾固し、残渣を水とＤＣＭに分配する。水性層を分離し、これに１Ｍ  ＨＣｌ(水性)をもはや沈殿が現れなくなるまで(ｐＨ約３)ゆっくり添加する。水性層を次いで室温で３時間撹拌する。懸濁液を濾過し、水で洗浄する。乾燥後、この生成物を１％メタノールのＤＣＭ溶液で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、遊離酸を得る。この生成物を２：１  メタノール：水(１０ml)中で撹拌し、それに１Ｎ  Ｋ２ＣＯ３を添加する。室温で０.５時間撹拌後、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中でトリチュレートする。濾過により所望の生成物を得る。Ｍ.ｐ.１３２−１３６℃；ＭＳ  (ＥＳ＋)観察値[Ｍ＋Ｈ]＋  ３７２.７。
【００９１】
１−[８−(３−シアノ−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
化合物Ａ(３６０mg、０.９６mmol)のＤＭＳＯ(３.５ml)溶液に、アルゴン下、４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル(塩酸塩)(５００mg、２.４mmol)およびヒューニッヒ塩基(０.４２ml、３.６mmol)を添加する。反応混合物を７０℃で４２時間撹拌する。混合物を次いで室温に冷却し、酢酸エチルと塩水に分配する。有機層を２回塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。９：１  イソヘキサン：酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製により、所望の生成物を無定形固体として得る。
ＭＳ  (ＴＯＦ  ＥＳ＋)４０１.１７。
【００９２】
実施例４１  １−[８−(３−メチルスルファニル−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸
１−[８−(３−メチルスルファニル−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル(１３４mg、０.３３mmol)のＴＨＦ(１ml)溶液に水酸化ナトリウム(１Ｍ  水性溶液０.３３ml)を添加する。溶液を室温で２３時間撹拌し、次いで酢酸エチルと水に分配する。水性抽出物を７Ｍ  ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、酢酸エチル(３×)で洗浄する。合わせた有機層を次いで濃縮し、表題化合物を無定形固体として得る。ＭＳ  (ＴＯＦ  ＥＳ＋)３８０.１１０７。
【００９３】
１−[８−(３−メチルスルファニル−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
トリフルオロ−メタンスルホン酸８−(３−メチルスルファニル−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イルエステル(１６０mg、０.４mmol)のＤＭＳＯ(１ml)溶液に、エチルイソニペコテート(１３８mg)を添加する。溶液を６０℃で２３時間撹拌し、次いで酢酸エチルと水に分配する。有機層を分離し、塩水３×で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を８％イソヘキサン：ＤＣＭで溶出し、極性を２％メタノール：ＤＣＭまで上昇させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生成物を無定形固体として得る。ＭＳ  (ＥＳ＋)４０８.０８９３。
【００９４】
トリフルオロ−メタンスルホン酸８−(３−メチルスルファニル−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イルエステル
８−(３−メチルスルファニル−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イルアミン(２.０５ｇ、７.６８mmol)のＤＭＦ(３０ml)溶液に、０℃でトリフリック酸(２０ml)をゆっくり添加する。亜硝酸ナトリウム(１.０６ｇ)を次いで１５分にわたりゆっくり添加し、反応混合物を室温に暖める。２３時間撹拌後、反応はＨＰＬＣにより完了する。混合物を次いで酢酸エチルで希釈し、水、２Ｎ  炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。生成物を３０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。生成物を無定形固体として得る。ＭＳ  (ＥＳ＋)４００.９９４８。
【００９５】
８−(３−メチルスルファニル−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イルアミン
８−(３−メチルスルファニル−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イルアミンを、化合物Ｄ(実施例２２参照)に準じた方法で、３−メチルチオフェニルボロン酸を使用して製造し、生成物を得る、ＭＳ  (ＥＳ＋)２６８.０４。
【００９６】
実施例４２  １−[８−(３−メタンスルフィニル−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸
実施例４１(１−[８−(３−メチルスルファニル−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸)(３０mg、０.０７mmol)をメタノール(２００μl)に溶解し、過酸化水素(１１.１μl)を室温で添加する。３時間後、さらなる量の過酸化水素(１５μl)を添加し、反応混合物を４５℃で一晩撹拌する。混合物を次いで室温に冷却し、水で希釈し、７Ｍ  ＨＣｌ(１滴)で酸性化する。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、それを水および塩水で洗浄する。有機層を次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して生成物を無定形固体として得る。ＭＳ  (ＥＳ＋)３９６.１３０８。
【００９７】
実施例４４  ｛１−[８−(３−シアノ−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−ピペリジン−４−イル｝−酢酸；カリウム塩
｛１−[８−(３−シアノ−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−ピペリジン−４−イル｝−酢酸(１６０mg、０.４３mmol)のメタノール(５ml)溶液に、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３溶液(水性、０.２１５ml、０.４３mmol)を添加する。溶液を室温で５分撹拌し、次いで溶媒を真空で除去する。残渣をジエチルエーテル中で２時間トリチュレートし、次いで濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して所望の生成物を得る。Ｍ.p.１５８−１６８℃；ＭＳ  (ＴＯＦ  ＥＳ＋)４０４.９７。
【００９８】
｛１−[８−(３−シアノ−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−ピペリジン−４−イル｝−酢酸
｛１−[８−(３−シアノ−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−ピペリジン−４−イル｝−酢酸エチルエステル(２５０mg、０.６２mmol)をエタノール(５ml)に２Ｍ  ＫＯＨ(水性、０.９５ml、１.８６mmol)と溶解し、混合物を４５℃で０.５時間撹拌する。冷却後、混合物のｐＨを濃ＨＣｌの滴下によりｐＨ３に調節する。０.５時間撹拌後、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、所望の生成物を得る。Ｍ.p.１７８−１８０℃。
【００９９】
｛１−[８−(３−シアノ−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−ピペリジン−４−イル｝−酢酸エチルエステル
化合物Ａ(５００mg、１.３２mmol)をＤＭＳＯ(２.５ml)中で４−ピペリジン酢酸エチルエステル(５６０mg、３.３０mmol)およびヒューニッヒ塩基(０.６６ml)と７０℃で２０時間加熱する。混合物を次いで酢酸エチルで希釈し、塩水(３×)で洗浄する。有機層を次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過し、濃縮する。６：１  イソヘキサン：酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製により、所望の生成物を得る。
ＭＳ  (ＡＰ＋)４０１.１。