(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
臼と上下１組の杵とを用いて、少なくとも、基剤マトリックス中に有効成分を含有させている顆粒または有効成分を含有する部分を皮膜で覆った顆粒を含む錠剤を製造する、錠剤の製造方法であって、
前記有効成分を含有する顆粒と賦形剤とを混合し、前記有効成分を含有する顆粒を含み、滑沢剤を含ませると、０．７〜１．３ton／cm２の打錠圧では、実用レベルの硬度を有する錠剤が得られない成形材料を、実質上滑沢剤を含ませないで準備する工程と、
前記臼及び上下１組の杵を、散布室内に収容し、前記散布室内に、空気脈動波に混和した滑沢剤を噴霧して、前記散布室内に収容された臼及び上下１組の杵の表面に、前記滑沢剤を塗布する工程と、
前記滑沢剤が表面に塗布された臼と上下１組の杵とを用いて、前記有効成分を含有する顆粒を含む前記成形材料を０．７〜１．３ｔｏｎ／ｃｍ２の打錠圧で打錠する工程とを備える、錠剤の製造方法。
【請求項２】
賦形剤が、乳糖および結晶セルロースである、請求項１記載の錠剤の製造方法。
【請求項３】
前記有効成分を含有する顆粒が、腸溶性顆粒または徐放性顆粒である、請求項１または２に記載の錠剤の製造方法。
【請求項４】
前記空気脈動波が、正圧の空気脈動波であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
【請求項５】
前記杵の表面及び前記臼の表面に塗布する滑沢剤が、ステアリン酸金属塩であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、錠剤の製造方法に関し、特に、目的の部位で、直ちに、錠剤が崩壊する錠剤の製造方法、スティッキング等を生じることなく刻印や割線入りの錠剤又は異形錠剤を製造することのできる錠剤の製造方法、錠剤中に、例えば、皮膜等を施した顆粒を含有する錠剤（いわゆるマルチプルユニット錠）を顆粒の機能を損なうことなく容易に製造することができる錠剤の製造方法に関する。
また、本発明は、口腔内等の、生体の標的部位で直ちに崩壊する錠剤、錠剤中に含まれる顆粒の機能が損なわれていない顆粒を含有する錠剤、並びに、徐放性等の機能を付与した錠剤であって、分割しても、そのような機能が損なわれることのない錠剤に関する。
背景技術
錠剤やカプセル剤は、携帯及び服用の上で極めて便利な製剤であり、特に、錠剤は、カプセル剤に比べ、水等とともに服用する際に、水等に浮くことがないので、老人や患者にとって服用しやすく、製造コストを低く抑えることができる等の種々の利点があり、内服用、口腔用等として最も汎用されている剤形である。
近年、医薬品の錠剤として、製品を一見して識別できるようにするため、錠剤の形状を、円形錠とは異なる形状にした異形錠剤や、錠剤に、会社名や薬品コードを刻印した錠剤や、錠剤に割線を設け、割線に従って錠剤を割ることで、患者の年齢や体重に合わせて最適な投与量の薬剤を患者に投与できるようにした割線入りの錠剤が急速に普及している。
また、錠剤には、粉末または顆粒を圧縮成形しただけの素錠、打錠した錠剤の表面に持続性、徐放性、速放性、胃溶解性、腸溶解性、苦み防止などの目的で皮膜を施したコーティング錠、疎水性または親水性の放出抑制物質の基剤マトリックス中に、有効成分を分散させて打錠したマトリックスタイプの錠剤（シングルユニット錠）や、図２０（ａ）に示したような、有効成分を含有する顆粒１０２、賦形剤１０３及び滑沢剤１０４等を均一に混練した成形材料を打錠して製造した、顆粒を含有する錠剤（マルチプルユニット錠）１０１等がある。
錠剤（マルチプルユニット錠）１０１中に含まれる、有効成分を含有する顆粒１０２の各々としては、錠剤１０１の１回の服用で一定時間一定量の有効成分が連続的に放出されるようにしたり、例えば、顆粒１０２が腸等の目的の部位で溶けるようにするために、図２０（ｂ）に示したような、有効成分を含有する部分１０２ａが、徐放性または腸溶性等の皮膜１０２ｂで覆われたものや、また、図２０（ｃ）に示したように、例えば、油脂、ワックス、ワセリン等の水に不溶性の基剤や、シリコーンゴム、プラスチック等の疎水性高分子材料等の基剤マトリックス１０２ｄ中に有効成分１０２ｃを分散させ、基剤マトリックス１０２ｄからの有効成分１０２ｃの放出にともなって、基剤マトリックス１０２ｄの界面が後退し、有効成分１０２ｃが持続的に放出されるようにした顆粒等が用いられている。
従来、このような刻印や割線入りの錠剤又は異形錠剤や、顆粒を含有する錠剤（マルチプルユニット錠）は、一般に、内部滑沢法や外部滑沢法により製造されている。
ここに、内部滑沢法は、打錠機の杵と臼とを用いて成形材料を打錠して錠剤を製造する工程において、杵や臼に、打錠する成形材料が付着したり、杵臼間にギシツキが生じたりするのを防止して、円滑な打錠が行えるようにするためや、錠剤に、スティッキング（杵の表面に成形材料が付着し、錠剤表面に傷ができる現象）やキャッピング（錠剤の上部が帽子状に剥離する現象）やラミネーティング（錠剤が層状に剥離する現象）やバインディング（錠剤が臼から排出される時に、錠剤側面に縦傷ができる現象）を生じた不良品が発生するのを防止する目的として、打錠する成形材料中に、有効成分や賦形剤の他に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク等の滑沢剤を混練し、これを圧縮成形して錠剤を製造する方法をいう。
また、外部滑沢法としては、例えば、特公昭４１−１１２７３号公報や、特開昭５６−１４０９８号公報に記載の錠剤の製造方法が、既に、提案されている。  図２１は、特公昭４１−１１２７３号公報に記載の錠剤の製造方法を概略的に示す工程図である。
この錠剤の製造方法は、錠剤化すべき材料の所定量を臼内に充填する工程と、臼内に充填された材料を上下１組の杵を用いて圧縮して、錠剤化する工程と、錠剤を排出する工程とを備える、錠剤の製造方法において、図２１（ａ）に示すように、臼１５１内に成形材料ｍを充填する工程の前段の工程として、臼１５１の上方所定位置に、滑沢剤Ｌを噴射する噴射ノズル１５９を設置し、噴射ノズル１５９が設置された位置にきた臼１５１に対応して設けられた上杵１５３の表面（下端面）１５３ｓ及び下杵１５４の表面（上端面）１５４ｓに対して、噴射用ノズル１５９から滑沢剤Ｌを噴射させて、滑沢剤Ｌを塗布し、その後、図２１（ｂ）に示すように、臼１５１内に成形材料を充填し、臼１５１内に充填された成形材料ｍを、図２１（ｃ）に示すように、表面（下端面）１５３ｓに滑沢剤Ｌが塗布された上杵１５３と、表面（上端面）１５４ｓに滑沢剤Ｌが塗布された下杵１５４とを用いて圧縮し、錠剤を製造するようにしている。
尚、図２１中、１５２で示す部材は、臼１５１を設けた、回転テーブルを示している（以下、図２２において同じ）。
まだ、図２２は、特開昭５６−１４０９８号公報に記載される、錠剤の製造方法を概略的に示す工程図である。
この錠剤の製造方法は、臼１５１内に成形材料を充填する工程の前段工程において、臼１５１の上方所定位置に、滑沢剤Ｌを散布する散布器１５６、及び、エアを噴射するノズル１５９を設け、図２２（ａ）に示すように、散布器１５６が設置された位置にきた臼１５１に、散布器１５６内に滑沢剤Ｌを散布することで、図２２（ｂ）に示すように、この臼１５１に対応して設けられた下杵１５４の表面（上端面）１５４ｓに滑沢剤Ｌを載置した後、図２２（ｃ）に示すように、ノズル１５９が設けられた位置で、ノズル１５９から下杵１５４に対して圧縮エアを噴射して、下杵１５４の表面（上端面）１５４ｓ上に載置されている滑沢剤Ｌを上方へ吹き飛ばして離散させ、この離散した滑沢剤Ｌを臼１５１の表面（内周面）１５１ｓや上杵１５３の表面（下端面）１５３ｓに付着させ、その後、臼１５１の表面（内周面）１５１ｓ、上杵１５３の表面（下端面）１５３ｓ及び下杵１５４の表面（上端面）１５４ｓに滑沢剤Ｌが塗布臼１５１、上杵１５４及び下杵１５４を用いて、成形材料（図示せず。）を圧縮して錠剤を製造するようにしている。
しかしながら、内部滑沢法により製造された錠剤では、錠剤の内部に滑沢剤が含まれることとなり、滑沢剤の撥水性等が原因となって、錠剤の崩壊時間が遅延し、口腔内速崩壊錠のように、目的とする部位で、直ちに、錠剤が崩壊することが要求される錠剤を製造するのが難しいという問題がある。
また、従来の内部滑沢法や外部滑沢法を用いて、刻印入りの錠剤や、割線入りの錠剤や、種々の形状の異形錠剤を製造すると、製造される錠剤に、スティッキングや、キャッピングや、ラミネーティングや、バインディングが生じ易くなるという問題がある。
また、内部滑沢法では、錠剤に実用的な硬度を得るには、高い打錠圧（通常、１トン（ｔｏｎ）／ｃｍ２〜２トン（ｔｏｎ）／ｃｍ２）が必要となり、このため、この方法で、顆粒を含有する錠剤（マルチプルユニット錠）１０１を製造しようとすると、錠剤１０１中に含まれる顆粒１０２の表面に形成した皮膜１０２ｂが打錠の際に破損したり、顆粒１０２に無理な力が加わったりして、顆粒１０２が塑性変形したり、破壊してしまったりして、錠剤１０１中に含まれる顆粒１０２の、速放性機能、徐放性機能、持続性機能、目的の部位で顆粒が溶けるという機能が得られなくなるという問題がある。
従来、顆粒１０２の表面に形成した皮膜１０２ｂが打錠の際に破損するのを防止する方法としては、特開昭６２−１０３０１２号公報に記載の多重顆粒や、特開平２−１０６号公報に記載の味覚遮蔽剤を含有している咀嚼可能な薬物錠剤や、特開昭５７−１５０６１２号公報に記載の速放性マイクロカプセル等が知られているが、これらは、いずれも、皮膜１０２ｂの構造や材料を製剤的に工夫したものであり、このような方法では、選択できる皮膜の構造や材料が限定され、持続性、徐放性、速放性、胃溶解性、腸溶解性、苦み防止などの目的で通常使用される皮膜を使用することができないという問題がある。
また、打錠時における、顆粒の皮膜の破損を抑制して、その機能を保持する方法としては、多量の賦形剤中に顆粒を分散して打錠することにより実用的な錠剤強度を得る方法もあるが、この方法では、錠剤中に多量の顆粒を含有する錠剤は製造することができないという問題がある。
以上のような問題から、顆粒を含有する錠剤（マルチプルユニット錠）は、その適用錠剤が限られており、いわゆるマイクロカプセルと称される顆粒を含有する製剤は、服用し易い錠剤ではなく、服用がし難い、カプセル剤や、顆粒剤が主流となっている。
また、持続性、徐放性、速放性、胃溶解性、腸溶解性、苦み防止等の機能を付与した錠剤としては、打錠された素錠の表面に糖衣あるいはフィルムコーティング処理等の皮膜処理したシングルユニット系の錠剤が主流となっているが、このようなシングルユニット系の錠剤では、その構造上から、錠剤の表面に割線を入れた分割可能な錠剤にすると、錠剤を分割したときに、これとともに、皮膜も破壊されることとなり、錠剤に付与した機能が失われてしまうため、病院や医院等の臨床医や薬剤師等からの、持続性、徐放性、速放性、胃溶解性、腸溶解性、苦み防止等の機能が付与された錠剤で、個々の患者にあわせて、きめ細かく、適切な用量を設定できる、分割可能錠を販売して欲しい、という要望には応えられない。
本発明は、以上のような問題を解決するためになされたものであって、本発明の第１の目的は、口腔内速崩壊錠のように、目的とする部位で、直ちに、錠剤が崩壊することが要求される錠剤を製造する錠剤の製造方法を提供することにある。
また、本発明の第２の目的は、刻印や割線入りの錠剤又は異形錠剤を製造する際に、製造される刻印や割線入りの錠剤又は異形錠剤に、スティッキングや、キャッピングや、ラミネーティングや、バインディング等が生じ難い錠剤の製造方法を提供することにある。
また、本発明の第３の目的は、顆粒を含有する錠剤（マルチプルユニット錠）を、その錠剤中に含まれる顆粒（マイクロカプセルとも称される。）の機能を損なうことなく製造することができる錠剤の製造方法、顆粒を含有する錠剤（マルチプルユニット錠）であって、目的とする部位で、直ちに、錠剤が崩壊する錠剤、並びに、顆粒の表面に形成する皮膜の構造や材料を特に工夫することなく、錠剤中に含まれる顆粒の機能が損なわれていない、顆粒を含有する錠剤（マルチプルユニット錠）を提供すること、更には、持続性、徐放性、速放性、胃溶解性、腸溶解性、苦み防止等の機能を付与した錠剤であって、錠剤を分割しても、そのような機能が損なわれることのない、錠剤を分割して使用することができるように割線を設けた錠剤を提供することにある。
発明の開示
本発明者等は、錠剤の製造方法について、長年、研究を続けてきた結果、打錠機の杵と臼とを散布室内に収容し、散布室内に、空気脈動波を発生させて、杵の表面及び臼の表面に、滑沢剤を塗布し、滑沢剤が表面に塗布された杵と、滑沢剤が表面に塗布された臼とを用いて、成形材料を打錠すると、刻印や割線入りの錠剤又は異形錠剤を製造しても、製造される刻印や割線入りの錠剤又は異形錠剤にスティッキングや、キャッピングや、ラミネーティングや、バインディング等が生じ難くなることを、実験により、見い出し、鋭意努力した結果、本発明を完成するに至った。
更に、本発明者等は、既に、本発明者等が提案している、特開平７−１２４２３１号公報に記載の錠剤の製造方法は、単に、杵や臼に成形材料が付着するのを防止して、円滑に、長時間、安定して、連続打錠することができるのみならず、滑沢剤の使用量を著しく減らしても、杵や臼に成形材料が付着することなく、錠剤を製造することができることを知見し、この方法を用いれば、極めて、低圧で打錠しても、製造される錠剤が十分な実用的な硬度を有し、且つ、崩壊時間が遅延することがない錠剤を製造することができるのではないかと考え、鋭意努力した結果、本発明を完成するに至った。
即ち、請求項１に記載の錠剤の製造方法は、臼と上下１組の杵とを用いて、少なくとも、有効成分を含む錠剤を製造する、錠剤の製造方法であって、有効成分を含む成形材料を準備する工程と、臼及び上下１組の杵を、散布室内に収容し、散布室内に、空気脈動波を発生させるとともに、空気に混和した滑沢剤を噴霧して、空気脈動波に混和した状態下で、散布室内に収容された臼及び上下１組の杵の表面に、滑沢剤を塗布する工程と、滑沢剤が表面に塗布された臼と上下１組の杵とを用いて、成形材料を打錠する工程とを備える。
尚、本発明に係る錠剤の製造方法で用いる滑沢剤としては、種々のものを用いることができ、特に限定されることはないが、例えば、ステアリン酸金属塩（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等）、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、アラビアゴム末、カルナウバロウ、無水珪酸、酸化マグネシウム、珪酸水和物、デンプン、ホウ酸、脂肪酸ナトリウム塩、ロイシン等の通常用いられる滑沢剤（粉末）であれば、いずれをも使用することができ、目的に応じて、単独で使用しても、これらの滑沢剤を２以上組み合わせて使用してもよい。
また、本発明に係る錠剤の製造方法では、成形材料中には、有効成分の他に、錠剤の形態賦与のために、賦形剤が適宜加えられる。
そのような賦形剤としては、種々のものを用いることができ、糖類（乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール等）、デンプン（例えば、バレイショ、コムギ、トウモロコシ等）、無機物（炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム等）、結晶セルロース、植物末（カンゾウ末、ゲンチアナ末等）等の粉末をあげることができる。
また、有効成分を含む成形材料中には、有効成分や賦形剤の他に、必要により、結合剤、溶解補助剤や可溶化剤や崩壊剤等の補助剤、矯味剤、着色剤、製剤用添加剤、抗酸化剤、保存剤、遮光剤、帯電防止剤、芳香剤、甘味剤、流動化剤、香味剤等を含んでいてもよいが、滑沢剤は含まない粉粒体材料を意味する。
また、本発明「空気脈動波」は、空気圧が変動する空気の波を意味する。空気脈動波としては、その空気圧が、正圧、負圧のいずれを問わず、散布室内の全域に空気振動を生じさせて、散布室内に噴霧された滑沢剤の粒子を強制的に拡散させる作用を発揮するものであれば、種々の条件（振幅、波長、波形、振動数、周期）の空気脈動波を用いることができる。
ここに、「正圧の空気脈動波」は、空気脈動波の山と谷とがともに、散布室外の大気圧より高い空気脈動波、及び、空気脈動波の山が散布室外の大気圧より高く、谷が散布室外の大気圧に概ね等しい空気脈動波の双方を意味する。
また、「負圧の空気脈動波」は、空気脈動波の山と谷とがともに、散布室外の大気圧より低い空気脈動波、及び、空気脈動波の山が散布室外の大気圧に概ね等しく、谷が散布室外の大気圧より低い空気脈動波の双方を意味する。
尚、このような空気脈動波は、打錠機の杵、臼の大きさや形状、散布室の大きさや形状、滑沢剤の噴霧手段の構成、滑沢剤の噴霧手段の設けられる位置、有効成分の物理的性状等によっても異なってくるので一概には規定できないが、実験に基づいて容易に規定できる。
この錠剤の製造方法では、散布室内に、空気脈動波を発生させるとともに、滑沢剤を噴霧している。この結果、散布室内に、噴霧された滑沢剤は、空気脈動波に混和する。
そして、この錠剤の製造方法では、滑沢剤が空気脈動波に混和された状態下、即ち、滑沢剤が臼及び上下１組の杵の表面に付着し難い環境下で、滑沢剤を、臼及び上下１組の杵の表面に付着させるようにしている。
このような、滑沢剤が、臼及び上下１組の杵の表面に付着し難い環境下で、滑沢剤を、臼及び上下１組の杵の表面に付着させるようにすると、臼及び上下１組の杵の表面に、滑沢剤が、むらにならないように、万遍なく付着する。尚、この事実は、本発明者等が実験により確かめた。
これにより、錠剤を製造する際に、成形材料が、臼や上下１組の杵に付着し難くなるので、この錠剤の製造方法によれば、製造される錠剤に、スティッキング等が生じ難い。
更に、臼及び上下１組の杵の表面に、滑沢剤が、むらにならないように、万遍なく付着する結果、錠剤１錠当りに使用する滑沢剤の使用量を、従来の内部滑沢法や外部滑沢法に比べ、著しく減らしても、製造される錠剤に、スティッキング等が生じ難い。
これにより、錠剤の表面に、滑沢剤が僅かに付着しているだけの錠剤を製造することができるので、この錠剤の製造方法に従って製造される錠剤は、滑沢剤の撥水性が原因して、錠剤の崩壊時間が遅延するという現象が、生じない。
従って、この錠剤の製造方法に従えば、生体の標的部位等の目的の部位で、直ちに、錠剤が崩壊する錠剤を製造することができる。
また、この錠剤の製造方法では、成形材料中に、滑沢剤が含まれていないため、錠剤を臼及び上下１組の杵とを用いて打錠する際に、打錠圧を従来の打錠圧より低くしても、実用的な硬度を有する錠剤を製造することができる。
これにより、錠剤中に、皮膜を表面に有する顆粒を含む錠剤を製造しても、顆粒の表面に設けられた皮膜を破壊することがない。
また、錠剤中に、基剤マトリックス中に有効成分を含有させた顆粒を有する錠剤を製造しても、錠剤中に含まれるマトリックスの機能が損なわれない。
請求項２に記載の錠剤の製造方法は、臼と上下１組の杵とを用いて、少なくとも、有効成分を含む錠剤を製造する、錠剤の製造方法であって、有効成分を含む成形材料を準備する工程と、臼及び上下１組の杵を、散布室内に収容し、散布室内に、空気脈動波に混和した滑沢剤を噴霧して、散布室内に収容された臼及び上下１組の杵の表面に、滑沢剤を塗布する工程と、滑沢剤が表面に塗布された臼と上下１組の杵とを用いて、成形材料を打錠する工程とを備える。
この錠剤の製造方法では、散布室内に、空気脈動波に混和した滑沢剤を噴霧するようにしている。
そして、この錠剤の製造方法では、滑沢剤が空気脈動波に混和された状態下、即ち、滑沢剤が、臼及び上下１組の杵の表面に付着し難い環境下で、滑沢剤を、臼及び上下１組の杵の表面に付着させるようにしている。
このような、滑沢剤が、臼及び上下１組の杵の表面に付着し難い環境下で、滑沢剤を、臼及び上下１組の杵の表面に付着させるようにすると、臼及び上下１組の杵の表面に、滑沢剤が、むらにならないように、万遍なく付着する。
これにより、錠剤を製造する際に、成形材料が、臼や上下１組の杵に付着し難くなるので、この錠剤の製造方法によれば、製造される錠剤に、スティッキング等が生じ難い。
更に、臼及び上下１組の杵の表面に、滑沢剤が、むらにならないように、万遍なく付着する結果、錠剤１錠当りに使用する滑沢剤の使用量を、従来の内部滑沢法や外部滑沢法に比べ、著しく減らしても、製造される錠剤に、スティッキング等が生じ難い。
これにより、錠剤の表面に、滑沢剤が僅かに付着しているだけの錠剤を製造することができるので、この錠剤の製造方法に従って製造される錠剤は、滑沢剤の撥水性が原因して、錠剤の崩壊時間が遅延するという現象が、生じない。
従って、この錠剤の製造方法に従えば、生体の標的部位等の目的の部位で、直ちに、錠剤が崩壊する錠剤を製造することができる。
また、この錠剤の製造方法では、成形材料中に、滑沢剤が含まれていないため、錠剤を臼及び上下１組の杵とを用いて打錠する際に、打錠圧を従来の打錠圧より低くしても、実用的な硬度を有する錠剤を製造することができる。
これにより、錠剤中に、皮膜を表面に有する顆粒を含む錠剤を製造しても、顆粒の表面に設けられた皮膜を破壊することがない。
また、錠剤中に、基剤マトリックス中に有効成分を含有させた顆粒を有する錠剤を製造しても、錠剤中に含まれるマトリックスの機能が損なわれない。
請求項３に記載の錠剤の製造方法は、請求項２に記載の錠剤の製造方法で用いる、空気脈動波が、正圧の空気脈動波であることを特徴とする。
この錠剤の製造方法では、散布室内に、正圧の空気脈動波に混和した滑沢剤を噴霧する噴霧手段を設ければよいので、製造装置を簡単化できる。
また、本発明者等は、特開平７−１２４２３１号公報に記載の錠剤の製造方法では、極めて、低圧で打錠しても、製造される錠剤が十分な実用的な硬度を有しているということに着目し、この方法を用いれば、いわゆるマイクロカプセルと称される顆粒の皮膜を破損したり、錠剤中に含まれる顆粒を破壊したり、塑性変形等を生じることなく、顆粒を含有する錠剤を製造できるのではないかと考え、鋭意努力した結果、本発明を完成するに至った。
即ち、請求項４に記載の錠剤の製造方法は、臼と上下１組の杵とを用いて、少なくとも、有効成分を含有する顆粒を含む錠剤を製造する、錠剤の製造方法であって、有効成分を含有する顆粒と賦形剤とを均一に混練し、有効成分を含有する顆粒を含む成形材料を準備する工程と、臼及び上下１組の杵を、散布室内に収容し、散布室内に、空気脈動波を発生させるとともに、空気に混和した滑沢剤を噴霧して、空気脈動波に混和した状態下で、散布室内に収容された臼及び上下１組の杵の表面に、滑沢剤を塗布する工程と、滑沢剤が表面に塗布された臼と上下１組の杵とを用いて、有効成分を含有する顆粒を含む成形材料を打錠する工程とを備える。
ここに、「少なくとも、有効成分を含有する顆粒を含む錠剤」は、有効成分を含有する顆粒のみを打錠した錠剤、少なくとも、有効成分を含有する顆粒と、希釈剤、増量剤、充填剤、補形剤等の賦形剤とを均一に混練した成形材料を打錠した錠剤の双方を含み、更には、他に、成形材料中に、溶解補助剤、可溶化剤、崩壊剤等の補助剤や、抗酸化剤、保存剤、遮光剤、帯電防止剤、芳香剤、甘味剤、流動化剤、香味剤、着色剤等の添加剤を含んでいてもよい。
また、「有効成分を含有する顆粒」は、少なくとも、有効成分（主薬）を含む部分の表面に、持続性、徐放性、速放性、胃溶解性、腸溶解性、苦み防止などの目的で皮膜を施した顆粒や、基剤マトリックス中に有効成分を分散して形成した顆粒も含む。
有効成分（主薬）を含む部分の表面に被覆する皮膜用のコーティング剤は、特殊なものである必要はなく、一般的に使用されている、糖衣、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣ）、カルメロース等のフィルムコーティング剤や、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）等のセルロース系、メタアクリル酸コポリマー等のアクリル酸系、セラック等の天然物系等の腸溶性コーティング剤、エチルセルロース（ＥＣ）、ショ糖エステル、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、アクリル酸エチル−メタアクリル酸メチル共重合体等の徐放化コーティング剤などの他、特開昭５７−１５０６１２号公報、特開昭６２−１０３０１２号公報、特開平２−１０６号公報に記載の皮膜材料等、種々の材料を選択できる。
この錠剤の製造方法では、成形材料中に滑沢剤を含ませていないため、低い打錠圧で実用的な硬度を有する錠剤が製造できる。これにより、顆粒を含有する錠剤を、有効成分（主薬）を含む部分の表面に、持続性、徐放性、速放性、胃溶解性、腸溶解性、苦み防止などの目的で皮膜の構造、材料や、基剤マトリックスの構造、材料を、特に、工夫しなくても、皮膜が破れることなく、また、顆粒が破壊されたり、塑性変形を起こしたりするといった現象を生じることなく、錠剤化することができる。
請求項５に記載の錠剤の製造方法は、臼と上下１組の杵とを用いて、少なくとも、有効成分を含有する顆粒を含む錠剤を製造する、錠剤の製造方法であって、有効成分を含有する顆粒と賦形剤とを均一に混練し、有効成分を含有する顆粒を含む成形材料を準備する工程と、臼及び上下１組の杵を、散布室内に収容し、散布室内に、空気脈動波に混和した滑沢剤を噴霧して、散布室内に収容された臼及び上下１組の杵の表面に、滑沢剤を塗布する工程と、滑沢剤が表面に塗布された臼と上下１組の杵とを用いて、有効成分を含有する顆粒を含む成形材料を打錠する工程とを備える。
この錠剤の製造方法では、成形材料中に滑沢剤を含ませていないため、低い打錠圧で実用的な硬度を有する錠剤が製造できる。これにより、顆粒を含有する錠剤を、有効成分（主薬）を含む部分の表面に、持続性、徐放性、速放性、胃溶解性、腸溶解性、苦み防止などの目的で皮膜の構造、材料や、基剤マトリックスの構造、材料を、特に、工夫しなくても、皮膜が破れることなく、また、顆粒が破壊されたり、塑性変形を起こしたりするという現象を生じることなく、錠剤化することができる。
請求項６に記載の錠剤の製造方法は、請求項５に記載の錠剤の製造方法で用いる、空気脈動波が、正圧の空気脈動波であることを特徴とする。
この錠剤の製造方法では、散布室内に、正圧の空気脈動波に混和した滑沢剤を噴霧する噴霧手段を設ければよいので、製造装置を簡単化できる。
請求項７に記載の錠剤の製造方法は、成形材料中に含ませる、有効成分を含有する顆粒（いわゆる、マイクロカプセル）の好ましい例を提案するもので、請求項４〜６のいずれかに記載の錠剤の製造方法で用いる、有効成分を含有する顆粒が、有効成分と賦形剤とを含有する顆粒である、ことを規定している。
この錠剤の製造方法では、有効成分を含有する顆粒（いわゆる、マイクロカプセル）として、有効成分と賦形剤とを含有する顆粒を用いているので、賦形剤により、有効成分を含有する顆粒の粒径、大きさを、容易に変更できる。
これにより、例えば、有効成分を含有する顆粒の粒径や大きさを、その表面に剤皮等を施しやすい粒径や大きさにすることで、錠剤の製造を容易に行える。
また、有効成分を含有する顆粒の粒径や大きさを、その顆粒の機能を最大限引き出すことのできる粒径や大きさにすることができる。
請求項８に記載の錠剤の製造方法は、成形材料中に含ませる、有効成分を含有する顆粒（いわゆる、マイクロカプセル）の好ましい他の例を提案するもので、請求項４〜６のいずれか記載の錠剤の製造方法で用いる、有効成分を含有する顆粒が、基剤マトリックス中に有効成分を含有させている顆粒である、ことを規定している。
ここに、「基剤マトリックス中に有効成分を含有させている顆粒」は、薬物放出制御して徐放製剤化するため、油脂、ワックス、ワセリン等の水に不溶性の基剤、あるいは、シリコーンゴム、プラスチック等の疎水性高分子マトリックス（ｍａｔｒｉｘ）中に、有効成分（粉末）を均一に分散させた顆粒を意味する。
この錠剤の製造方法では、錠剤を低い打錠圧で製造できるので、錠剤中に含ませる顆粒が基剤マトリックス中に有効成分を含有させているものであっても、基剤マトリックスの機能を破壊することなく、錠剤化できる。
請求項９に記載の錠剤の製造方法は、成形材料中に含ませる、有効成分を含有する顆粒（いわゆる、マイクロカプセル）の好ましい他の例を提案するもので、請求項４〜８のいずれかに記載の錠剤の製造方法で用いる、有効成分を含有する顆粒が、有効成分を含有する部分を皮膜で覆われた顆粒である、ことを規定している。
この錠剤の製造方法では、錠剤を低い打錠圧で製造できるので、錠剤中に含ませる顆粒が皮膜で覆われたものであっても、皮膜を破壊することなく、錠剤化できる。
尚、顆粒を皮膜でコーティングする方法としては、従来公知の流動層コーティング装置等のコーティング方法を用いればよい。
請求項１０に記載の錠剤の製造方法は、請求項１又は請求項４に記載の錠剤の製造方法の、臼及び上下１組の杵を、散布室内に収容する工程、散布室内に、空気脈動波を発生させるとともに、空気に混和した滑沢剤を噴霧して、空気脈動波に混和した状態下で、散布室内に収容された臼及び上下１組の杵の表面に、滑沢剤を塗布する工程、及び、滑沢剤が表面に塗布された臼と上下１組の杵とを用いて、成形材料を打錠する工程を連続して行うことを特徴とする。
この錠剤の製造方法では、打錠工程において、杵や臼に成形材料が付着せず、製造する錠剤にスティッキング等が生じないことを利用して、連続打錠するようにしているので、工業的生産ベースで、有効成分を含有する錠剤、有効を含有する顆粒を含む錠剤を製造できる。
請求項１１に記載の錠剤の製造方法は、請求項２又は請求項５に記載の錠剤の製造方法の、臼及び上下１組の杵を、散布室内に収容する工程、散布室内に、空気脈動波に混和した滑沢剤を噴霧して、散布室内に収容された臼及び上下１組の杵の表面に、滑沢剤を塗布する工程、及び、滑沢剤が表面に塗布された臼と上下１組の杵とを用いて、成形材料を打錠する工程を連続して行うことを特徴とする。
この錠剤の製造方法では、打錠工程において、杵や臼に成形材料が付着せず、製造する錠剤にスティッキング等が生じないことを利用して、連続打錠するようにしているので、工業的生産ベースで、有効成分を含有する錠剤、有効を含有する顆粒を含む錠剤を製造できる。
請求項１２に記載の錠剤の製造方法は、請求項１〜１１のいずれかに記載の錠剤の製造方法の、杵及び臼として、刻印や割線入りの錠剤又は異形錠剤の雌型を構成する杵及び臼を使用することを特徴とする。
ここに、本明細書で用いる「異形錠剤」は、円形錠以外の錠剤を意味し、例えば、トラック型（カプセル型）や、ラグビーボール型や、３角形型、４角形型、５角形型その他の多角形型や、ダイヤモンド型、アーモンド型、砲弾型、半月型、ハート型、星型などの形状を有する錠剤を意味する。
この錠剤の製造方法では、刻印や割線入りの錠剤又は異形錠剤の雌型を構成する杵及び臼に、空気脈動波を発生させた散布室内で、杵の表面及び臼の表面に、滑沢剤を塗布するようにしたので、従来の外部滑沢法に比べ、杵の表面及び臼の表面に、滑沢剤を均一に塗布できる。この結果、刻印や割線入りの錠剤又は異形錠剤を打錠する工程において、杵の表面及び臼の表面に、成形材料が付着し難くなり、製造される刻印や割線入りの錠剤又は異形錠剤に、スティッキングや、キャッピングや、ラミネーティング等を生じ難い。
請求項１３に記載の錠剤の製造方法は、請求項１〜１２のいずれかに記載の錠剤の製造方法の、滑沢剤が表面に塗布された臼と上下１組の杵とを用いて、成形材料を打錠する工程の打錠圧が、低圧であることを特徴とする。
ここに、「低圧」は、従来の内部滑沢法や、従来の外部滑沢法に比べ、打錠圧が低いことを意味する。より具体的に説明すると、この錠剤の製造方法は、１トン（ｔｏｎ）／ｃｍ２未満の打錠圧を用いても、十分に、実用レベルの硬度を有する錠剤を製造できる。
この錠剤の製造方法では、成形材料を打錠する工程の打錠圧を、低圧にしているので、錠剤中に含ませる顆粒が皮膜で覆われたものであっても、皮膜を破壊することなく、錠剤化できる。また、錠剤中に含ませる顆粒が基剤マトリックス中に有効成分を含有させているものであっても、基剤マトリックスの機能を破壊することなく、錠剤化できる。
請求項１４に記載の錠剤の製造方法は、請求項１〜１３のいずれかに記載の錠剤の製造方法の、散布室内に噴霧する滑沢剤の噴霧量を、一錠剤当り、０．０００１重量％以上０．２重量％以下にしている。
錠剤の崩壊時間が延長したり、硬度が低下したりするのを防止するためには、滑沢剤の使用量は少なければ少ない方が好ましく、打錠する錠剤の一錠当りの使用量は、一錠剤当り、０．０００１重量％以上０．２重量％以下にすることが好ましい。
また、実験に基づけば、滑沢剤の使用量を、０．０００１重量％以上０．１重量％未満としても、錠剤に、スティッキング等の打錠障害を生じることなく、連続して錠剤を製造できることが、明らかになった。
この方法を用いれば、散布室内に収容した臼の表面（内周面）、上杵の表面（下端面）、及び下杵の表面（上端面）の各所に対して、空気脈動波を用いて滑沢剤を塗布している、即ち、滑沢剤が臼及び上下１組の杵の表面に付着し難い環境下で、滑沢剤を臼及び上下１組の杵の表面に塗布するようにしたので、微量の滑沢剤を、均一に、臼の表面（内周面）、上杵の表面（下端面）、及び下杵の表面（上端面）に滑沢剤を塗布できる。このため、散布室内に噴霧する滑沢剤の噴霧量は、有効成分の種類、賦形剤の種類、滑沢剤の種類にかかわらず、極めて微量であっても、成形材料が、打錠機の杵、臼にスティッキングするのを防止できる。したがって、一回の打錠に用いる滑沢剤の噴霧量を、極めて少なくすることができる。
この製造方法に従えば、製造される錠剤は、その内部に滑沢剤を殆ど含まず、且つ、製造される錠剤の表面に、滑沢剤が微量しか存在しないため、崩壊時間が遅延したりすることがない。
従って、この錠剤の製造方法で製造される錠剤（素錠）は、裸錠として用いれば、速崩壊錠となるので、口腔内速崩壊錠のように、目的とする部位で、直ちに、錠剤が崩壊することが要求される錠剤を容易に製造できる。また、表面に、目的の部位で溶けるフィルムコートを施せば、フィルムコートが溶けると、錠剤本体も、直ちに、所望の部位で溶けるので、目的の部位で溶ける錠剤を製造することができる。
更に、この錠剤の製造方法では、低い打錠圧で、錠剤の製造が可能になので、錠剤内部に、有効成分を含有する顆粒が含まれている錠剤を製造した場合に、打錠時に、有効成分を含有する顆粒が破壊されたり、塑性変形を起こすという現象が生じ難い、これにより、この錠剤の製造方法を用いれば、錠剤中に含まれる、有効成分を含有する顆粒に施した機能が損なわれ難い。
従って、この錠剤の製造方法を用いれば、有効成分を含有する顆粒を含有する錠剤（素錠）は、裸錠として用いれば、速崩壊錠となるので、口腔内速崩壊錠のように、目的とする部位で、直ちに、錠剤本体が崩壊し、且つ、有効成分を含有する顆粒が、所定の目的の機能を発揮して溶解することが要求される錠剤を容易に製造できる。また、表面に、目的の部位で溶けるフィルムコートを施せば、フィルムコートが溶けると、錠剤本体が、直ちに、所望の部位で崩壊し、且つ、有効成分を含有する顆粒が、所定の目的の機能を発揮し溶解することが要求される、錠剤を容易に製造することができる。
請求項１５に記載の錠剤は、賦形剤中に有効成分を含有する顆粒を含む錠剤本体の表面にのみ滑沢剤を有し、且つ、滑沢剤の使用量が、一錠剤当り、０．０００１重量％以上０．２重量％以下になるようにした。
錠剤の崩壊時間が延長したり、硬度が低下したりするのを防止するためには、滑沢剤の使用量は少なければ少ない方が好ましく、打錠する錠剤の一錠当りの使用量は、一錠剤当り、０．０００１重量％以上０．２重量％以下にすることが好ましい。
また、実験に基づけば、滑沢剤の使用量を、０．０００１重量％以上０．１重量％未満としても、錠剤に、スティッキング等の打錠障害を生じることなく、連続して錠剤を製造できることが、明らかになった。
この錠剤は、錠剤の内部に滑沢剤を含まず、錠剤の表面に滑沢剤が微量しか存在しないので、滑沢剤の持つ撥水性が原因して、錠剤の崩壊時間が遅延するという問題が生じない。
従って、この錠剤（素錠）は、裸錠として用いれば、速崩壊錠となるので、口腔内速崩壊錠のように、目的とする部位で、直ちに、錠剤が崩壊し、錠剤中に含まれていた、有効成分が、直ちに放出される。
また、錠剤本体の表面に、目的の部位で溶けるフィルムコートを施せば、フィルムコートが溶けると、錠剤本体も、直ちに、目的の部位で溶けるので、目的の部位で、直ちに、有効成分が、直ちに放出される。
請求項１６に記載の錠剤は、賦形剤中に有効成分を含有する顆粒を含む錠剤本体の表面にのみ滑沢剤を有する。
この錠剤は、錠剤の内部に滑沢剤を含まず、錠剤の表面に滑沢剤が微量しか存在しないので、滑沢剤の持つ撥水性が原因して、錠剤の崩壊時間が遅延するという問題が生じない。
従って、この錠剤（素錠）は、裸錠として用いれば、速崩壊錠となるので、口腔内速崩壊錠のように、目的とする部位で、直ちに、錠剤が崩壊し、錠剤中に含まれていた、有効成分を含む顆粒（いわゆる、マイクロカプセル）が、直ちに放出される。
また、錠剤本体の表面に、目的の部位で溶けるフィルムコートを施せば、フィルムコートが溶けると、錠剤本体も、直ちに、目的の部位で溶けるので、目的の部位で、直ちに、有効成分を含む顆粒（いわゆる、マイクロカプセル）が、直ちに放出される。
請求項１７〜１９に記載の錠剤は、請求項１６に記載の錠剤の有効成分を含有する顆粒の好ましい構造を具体的に規定するものである。
即ち、請求項１７に記載の錠剤は、請求項１６に記載の錠剤の、有効成分を含有する顆粒が、有効成分と賦形剤とを含有する顆粒である、ことを特徴とする。
この錠剤では、有効成分を含有する顆粒（いわゆる、マイクロカプセル）として、有効成分と賦形剤とを含有する顆粒を用いているので、賦形剤により、有効成分を含有する顆粒の粒径、大きさを、容易に変更できる。
これにより、例えば、有効成分を含有する顆粒の粒径や大きさを、その表面に剤皮等を施しやすい粒径や大きさにすることで、錠剤の製造を容易に行える。
また、有効成分を含有する顆粒の粒径や大きさを、その顆粒の機能を最大限引き出すことのできる粒径や大きさにすることができる。
請求項１８に記載の錠剤は、請求項１６に記載の錠剤の、有効成分を含有する顆粒が、基剤マトリックス中に有効成分を含有させている顆粒である、ことを特徴とする。
この錠剤は、増量のために用いられている賦形剤中に滑沢剤を含んでいないため、滑沢剤の持つ撥水性が原因して、錠剤の崩壊時間が遅延するという問題が生じない。
しかも、この錠剤は、錠剤中に、基剤マトリックス中に有効成分を含有させている顆粒を含んでいるため、基剤マトリックスが、所定の目的の機能を発揮する。
例えば、基剤マトリックスが、持続性を目的としている場合にあっては、この基剤マトリックスにより、この錠剤は、持効性をも合わせ持つことになる。
したがって、例えば、錠剤中に、皮膜が施されていない、有効成分を含む顆粒と、基剤マトリックス中に有効成分を含有させている顆粒とを混在させれば、この錠剤では、錠剤が直ちに崩壊し、錠剤が崩壊した際に、直ちに、皮膜が施されていない有効成分を含む顆粒と、基剤マトリックス中に有効成分を含有させている顆粒とが、錠剤から放出される。皮膜が施されていない顆粒中に含まれる、有効成分は、錠剤が崩壊すれば、直ちに、体内へ吸収される。これにより、この錠剤は、即効性が優れている。
且つ、基剤マトリックス中に有効成分を含有させている顆粒は、例えば、基剤マトリックスが持続性を目的とする場合には、この基剤マトリックスの機能により、この錠剤は、持続性に優れている。
即ち、この錠剤は、即効性と持続性とを合わせ持つ。
この結果、例えば、有効成分が、鎮痛薬、鎮痛消炎剤又は解熱剤であるような場合には、錠剤中に、皮膜が施されていない、鎮痛薬、鎮痛消炎剤又は解熱剤を含む顆粒と、基剤マトリックス中に、鎮痛薬、鎮痛消炎剤又は解熱剤を含む顆粒とを混在させることにより、患者が、服用すれば、患者の疼痛や炎症や発熱を直ちに改善するとともに、鎮痛効果、消炎効果や解熱効果が長く持続する、即効性のある、一日一回錠剤（ｏｎｃｅ  ｄａｉｌｙ  ｔａｂｌｅｔ）、即ち、クイックアンドスロウリリース錠剤（Ｑｕｉｃｋ＆Ｓｌｏｗ  ｒｅｌｅａｓｅ  Ｔａｂｌｅｔ）といったような新規な錠剤を実現できる。
請求項１９に記載の錠剤は、請求項１６〜１８のいずれかに記載の錠剤の、有効成分を含有する顆粒が、有効成分を含有する部分を皮膜で覆った顆粒であることを特徴とする。
この錠剤は、増量のために用いられている賦形剤中に滑沢剤を含んでいないため、滑沢剤の持つ撥水性が原因して、錠剤の崩壊時間が遅延するという問題が生じない。
しかも、この錠剤は、錠剤中に、有効成分を含有する顆粒を含んでいるため、有効成分を含有する顆粒の表面に施された皮膜が、所定の目的の機能を発揮する。
例えば、有効成分を含有する顆粒の表面に施された皮膜が、持続性を目的とした皮膜の場合にあっては、この皮膜により、この錠剤は、持効性をも合わせ持つことになる。
したがって、例えば、錠剤中に、皮膜が施されていない、有効成分を含む顆粒と、皮膜を施した、有効成分を含む顆粒とを混在させれば、この錠剤では、錠剤が直ちに崩壊し、錠剤が崩壊した際に、直ちに、皮膜が施されていない有効成分を含む顆粒と、皮膜が施されている有効成分を含む顆粒とが、錠剤から放出される。皮膜が施されていない顆粒中に含まれる、有効成分は、錠剤が崩壊すれば、直ちに、体内へ吸収される。これにより、この錠剤は、即効性が優れている。
且つ、皮膜が施されている有効成分を含む顆粒は、例えば、皮膜が持続性を目的とする皮膜である場合には、この皮膜の機能により、この錠剤は、持続性に優れている。即ち、この錠剤は、即効性と持続性とを合わせ持つ。
この結果、例えば、有効成分が、鎮痛薬、鎮痛消炎剤又は解熱剤であるような場合には、錠剤中に、皮膜が施されていない、鎮痛薬、鎮痛消炎剤又は解熱剤を含む顆粒と、皮膜が施された、鎮痛薬、鎮痛消炎剤又は解熱剤を含む顆粒とを混在させることにより、患者が、服用すれば、患者の疼痛や炎症や発熱を直ちに改善するとともに、鎮痛効果、消炎効果や解熱効果が長く持続する、即効性を有する、一日一回錠剤（ｏｎｃｅ  ｄａｉｌｙ  ｔａｂｌｅｔ）、即ち、クイックアンドスロウリリース錠剤（Ｑｕｉｃｋ＆Ｓｌｏｗ  ｒｅｌｅａｓｅ  Ｔａｂｌｅｔ）といったような新規な錠剤を実現できる。
請求項２０に記載の錠剤は、請求項１６〜１９のいずれかに記載の錠剤の滑沢剤の使用量が、一錠剤当り、０．０００１重量％以上０．２重量％以下とされている。
滑沢剤の使用量は、少なければ少ないほど好ましく、より好ましくは、滑沢剤の使用量は、一錠剤当り、０．０００１重量％以上０．１重量％未満である。
この錠剤は、錠剤の表面に、滑沢剤を微量しか存在しないため、崩壊時間が遅延したりすることがない。
請求項２１に記載の錠剤は、請求項１５〜２０のいずれかに記載の錠剤の、錠剤本体の表面に、錠剤本体を分割するための割線を設けた。
この錠剤は、割線を有するので、割線に従って錠剤を容易に分割できる。これにより、患者の体重、年齢等に基づいた、最適な薬剤の投与量を、患者に服用させることができる。
請求項２２に記載の錠剤は、請求項１５〜２１のいずれかに記載の錠剤の、錠剤本体の形状が、異形であることを特徴とする。
この錠剤では、錠剤本体の形状を異形にしているので、この形状により、容易に薬剤を識別できる。このため、臨床の場において、投薬ミスが発生しない。
請求項２３に記載の錠剤は、請求項１５〜２２のいずれかに記載の錠剤の、錠剤本体の崩壊時間又は有効成分の溶出時間の標準偏差が、平均崩壊時間又は有効成分の平均溶出時間の１５％以内である、ことを特徴とする。
錠剤本体の崩壊時間又は有効成分の溶出時間の標準偏差を、平均崩壊時間又は有効成分の平均溶出時間の１５％以内にすることができることは、本発明者等が実験に基づいて確かめた効果である。
また、本発明者等の実験により、この錠剤は、錠剤本体の崩壊時間又は有効成分の溶出時間の標準偏差は、平均崩壊時間又は有効成分の平均溶出時間の１０％以内とすることができ、更には、この錠剤は、錠剤本体の崩壊時間又は有効成分の溶出時間の標準偏差は、平均崩壊時間又は有効成分の平均溶出時間の７．５％以内、更には、７．０％以内とすることもできる、ということも明らかになった。
この錠剤は、錠剤本体（素錠）の表面に、滑沢剤が均一に付着しているので、錠剤本体の崩壊時間又は有効成分の溶出時間にバラツキが少ない。これにより、従来の錠剤では、製造するのが困難であった、錠剤本体の崩壊時間又は有効成分の溶出時間の標準偏差が、平均崩壊時間又は有効成分の平均溶出時間の１５％以内の錠剤を極めて容易に製造することができる。
更には、従来の錠剤では、製造するのが極めて困難であった、錠剤本体の崩壊時間又は有効成分の溶出時間の標準偏差が、平均崩壊時間又は有効成分の平均溶出時間の１０％以内の錠剤を容易に製造することができる。
更には、従来の錠剤では、本発明者等の知る限り、製造するのが不可能とされていた、錠剤本体の崩壊時間又は有効成分の溶出時間の標準偏差が、平均崩壊時間又は有効成分の平均溶出時間の７．５％以内、更には、７．０％以内の錠剤を製造することもできる。
この錠剤は、錠剤本体（素錠）の表面に、滑沢剤が均一に付着しているので、錠剤本体の崩壊時間又は有効成分の溶出時間にバラツキが少ない。
これにより、錠剤間において、薬剤の効果や効果発現までの時間のばらつきがなくなる。
請求項２４に記載の錠剤は、請求項１５〜２３のいずれかに記載の錠剤の、滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムであることを特徴とする。
滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウムを用いると、錠剤中に含まれる滑沢剤の含有量は、マグネシウムを原子吸光度計にて、容易に測定できる。
発明を実施するための最良の形態
以下、図面を参照しながら、本発明について、詳細に説明する。
（発明の実施の形態１）
発明の実施の形態１では、目的とする部位で、直ちに、錠剤が崩壊することが要求される錠剤を製造する錠剤の製造方法について、図面を参照しながら説明する。
ここでは、ロータリ型錠剤機を用いた場合を例にして、本発明について説明する。
図１は、本発明を実施するために使用したロータリ型錠剤機の回転テーブルを中心に、その一部を拡大して概略的に示す構成図である。
また、図２は、図１に示す回転テーブルを中心に、その一部を拡大して概略的に示す断面図である。
このロータリ型錠剤機Ａは、図１及び図２に示すように、回転可能に設けられ、且つ、円周方向に複数の臼１、・・・が設けられた回転テーブル２と、回転テーブル２に設けられた複数の臼１、・・・に対応して設けられた、複数の上杵３、・・・及び下杵４、・・・とを備えている。そして、臼１内に成形材料を充填する位置Ｐ２の前段位置Ｐ１には、散布室８が設置されており、散布室８には、空気脈動波発生装置７が接続され、且つ、散布室８内には、滑沢剤Ｌを噴射する噴射用ノズル９が設置された構成となっている。この例では、噴射用ノズル９には、圧縮空気を充填したボンベのような空気源１０が接続されており、空気源１０より発生させた空気により、噴射用ノズル９より滑沢剤Ｌが噴霧されるようにしてある。
次に、この装置Ａを使用して、錠剤を製造する工程について説明する。
まず、回転テーブル２を所定の速度で回転し、回転テーブル２の回転に伴って、散布室８が設置された位置Ｐ１にきた臼１に、空気脈動波発生装置７を駆動して、散布室８内に空気脈動波を発生させるとともに、噴射用ノズル９から滑沢剤Ｌを噴霧して、臼１の表面（内周面）１ｓ、上杵３の表面（下端面）３ｓ、及び、下杵４の表面（上端面）４ｓに滑沢剤Ｌを塗布する。
次に、回転テーブル２の回転に伴って、臼１内に成形材料ｍを充填する位置Ｐ２にきた臼１に成形材料ｍを充填し、余分な成形材料ｍをすりきりした後、成形材料ｍが充填された臼１が、成形材料ｍを圧縮して錠剤を製造する位置Ｐ３にきたときに、表面（下端面）３ｓに滑沢剤Ｌが塗布された上杵３と、表面（上端面）４ｓに滑沢剤Ｌが塗布された下杵４とにより、成形材料ｍを圧縮して錠剤を製造し、更に、臼１が、位置Ｐ４にきた時に、臼１内から錠剤Ｔを排出して、錠剤を製造する。
図３（ａ）は、散布室８の構成を中心に示す概略的な構成図であり、図３（ｂ）は、空気脈動波発生装置７を例示的に示す構成図である。
この例では、空気脈動波発生装置７は、導管１３を介して散布室８に接続されている。
また、図３（ｂ）中、７１はブロアーを、７２は円筒型の筒体を、７３は筒体７２内に回転軸７４を中心にして、回転可能に、且つ、筒体７２内を２分割するように設けられた弁体を、各々示す。筒体７２の側面には、所定の位置に、導管１３と、ブロアー７１に連結される導管１４とが接続されている。そして、弁体７３は、弁体回転制御装置（図示せず。）により、所望の回転速度で回転できるようになっている。
ブロアー７１を所定の回転数で回転させるとともに、弁体７３を所定の回転速度で回転すると、図３（ｂ）中、弁体７３が、実線で示される位置にある時は、散布室８とブロアー７１とが連通状態になり、また、弁体７３が、想像線で示される位置にある時は、散布室８とブロアー７１との間が弁体７３により遮断された状態になり、例えば、図４（ａ）に示すような、山が大気圧で、谷が負の圧力の空気脈動波を散布室８内に発生させたり、また、図４（ｂ）に示すような、山と谷とがともに負の圧力の空気脈動波を散布室８内に発生させることができる。  ここで、「負の圧力」とは、散布室８内の圧力が、散布室８外の圧力より低くなっていることを意味する。
散布室８内に、図４（ａ）または図４（ｂ）に示すような、空気脈動波を発生した状態で、噴射用ノズル９より滑沢剤Ｌを噴霧すると、噴霧された滑沢剤Ｌは、空気脈動波により拡散し、散布室８内に収容された臼１の表面（内局面）１ｓ、散布室８内に収容された臼１に対応して設けられた上杵３の表面（下端面）３ｓや、及び、下杵４の表面（上端面）４ｓに均一に塗布される。
のみならず、臼１の表面（内局面）１ｓ、上杵３の表面（下端面）３ｓや、及び、下杵４の表面（上端面）４ｓに均一に滑沢剤Ｌを塗布できるために、散布室８内に噴霧する滑沢剤Ｌの噴霧量は、有効成分の種類、賦形剤の種類、滑沢剤の種類にかかわらず、極めて、微量であっても、成形材料ｍが、打錠機Ａの臼１、上杵３及び下杵４にスティッキング等するのを防止できる。このため、一回の打錠に用いる滑沢剤Ｌの噴霧量を、極めて少なくすることができるようになる。
この製造方法では、この効果を利用して、散布室８内に噴霧する滑沢剤Ｌの噴霧量を極めて少なくした点に特徴があり、散布室８内に噴霧する滑沢剤Ｌの噴霧量を、一錠剤の重量当り、０．０００１重量％以上０．２重量％以下となるように調整している。更には、散布室８内に噴霧する滑沢剤Ｌの噴霧量を、一錠剤の重量当り、０．０００１重量％以上０．１重量％未満となるように調整してもよい。
この製造方法に従えば、製造される錠剤Ｔは、その表面にのみ、臼１の表面（内局面）１ｓ、上杵３の表面（下端面）３ｓ及び下杵４の表面（上端面）４ｓに塗布されていた滑沢剤Ｌの一部が付着しているだけで、製造される錠剤Ｔの表面に、滑沢剤Ｌが極めて微量しか存在せず、錠剤Ｔの内部には、滑沢剤Ｌを殆ど含まない。このため、製造される錠剤Ｔは、従来の製造方法により製造された錠剤に比べ、錠剤Ｔ中に含まれる滑沢剤Ｌの使用量が著しく少ないので、従来の錠剤に見られたような滑沢剤Ｌの撥水性が原因して錠剤Ｔの崩壊時間が遅延するという問題が一切生じない。
また、成形材料ｍ中には、滑沢剤Ｌが含まれていないため、滑沢剤Ｌを含んだ成形材料を打錠する場合に比べ、低い打錠圧（具体的には、１トン（ｔｏｎ）／ｃｍ２未満の打錠圧）を用いて、打錠しても、製造される錠剤Ｔは、実用レベルの硬度を有する。
従って、この錠剤の製造方法に従って製造される錠剤（素錠）Ｔは、裸錠として用いれば、速崩壊錠となるので、口腔内速崩壊錠のように、目的とする部位で、直ちに、錠剤Ｔが崩壊することが要求される錠剤として適している。
また、錠剤Ｔの表面に、目的の部位で溶けるフィルムコートを施せば、フィルムコートが溶けると、錠剤本体も、直ちに、目的の部位で溶けるので、目的の部位で溶ける錠剤を製造することができる。
また、この錠剤Ｔ中に、例えば、有効成分を含有する顆粒として、有効成分を含有する顆粒の表面に皮膜が施されたものを含ませた場合、この錠剤Ｔは、低圧で成形（打錠）できるため、圧縮成形時（打錠時）に、有効成分を含有する顆粒の表面に施された皮膜が破壊されない。これにより、有効成分を含有する顆粒の表面に施された皮膜が、所定の目的の機能を発揮する。
従って、例えば、有効成分を含有する顆粒の表面に施された皮膜が、持続性を目的とした皮膜の場合にあっては、この皮膜により、この錠剤は、持効性をも合わせ持つことになる。
また、例えば、錠剤Ｔ中に、皮膜が施されていない、有効成分を含む顆粒と、皮膜を施した、有効成分を含む顆粒とを混在させれば、この錠剤Ｔでは、錠剤が直ちに崩壊し、錠剤Ｔが崩壊した際に、直ちに、皮膜が施されていない有効成分を含む顆粒と、皮膜が施されている有効成分を含む顆粒とが、錠剤Ｔから放出される。皮膜が施されていない顆粒中に含まれる、有効成分は、錠剤が崩壊すれば、直ちに、体内へ吸収される。これにより、この錠剤Ｔは、即効性が優れている。
且つ、皮膜が施されている有効成分を含む顆粒は、例えば、皮膜が持続性を目的とする皮膜である場合には、この皮膜の機能により、この錠剤は、持続性に優れている。
即ち、この錠剤は、即効性と持続性とを合わせ持つ。
より具体的に、例えば、有効成分が、鎮痛薬（塩酸モルヒネ等）、鎮痛消炎剤（インドメタシン、ジクロフェナクナトリウム等）又は解熱剤（スルピリン等）である場合を例にして説明すれば、錠剤Ｔ中に、皮膜が施されていない、鎮痛薬、鎮痛消炎剤又は解熱剤を含む顆粒と、皮膜が施された、鎮痛薬、鎮痛消炎剤又は解熱剤を含む顆粒とを混在させることにより、患者が、服用すれば、患者の疼痛や炎症や発熱を直ちに改善するとともに、鎮痛効果、消炎効果や解熱効果が長く持続する、即効性を有する、一日一回錠剤（ｏｎｃｅ  ｄａｉｌｙ  ｔａｂｌｅｔ）、即ち、クイックアンドスロウリリース錠剤（Ｑｕｉｃｋ＆Ｓｌｏｗ  ｒｅｌｅａｓｅ  Ｔａｂｌｅｔ）といったような新規な錠剤を実現できる。
また、この錠剤Ｔ中に、例えば、有効成分を含有する顆粒として、基剤マトリックス中に有効成分を含有させている顆粒を含ませた場合、この錠剤Ｔは、低圧で成形（打錠）できるため、圧縮成形時（打錠時）に、基剤マトリックスの機能が失われることがない。これにより、基剤マトリックスが、所定の目的の機能を発揮する。
また、例えば、錠剤Ｔ中に、皮膜が施されていない、有効成分を含む顆粒と、基剤マトリックス中に有効成分を含有させている顆粒とを混在させれば、この錠剤Ｔは、直ちに崩壊し、その際に、直ちに、皮膜が施されていない有効成分を含む顆粒と、基剤マトリックス中に有効成分を含有させている顆粒とが、放出される。皮膜が施されていない顆粒中に含まれる、有効成分は、錠剤Ｔが崩壊すれば、直ちに、体内へ吸収される。これにより、この錠剤Ｔは、即効性が優れている。
且つ、基剤マトリックス中に有効成分を含有させている顆粒は、例えば、基剤マトリックスが持続性を目的とする皮膜である場合には、この基剤マトリックスの機能により、この錠剤Ｔは、持続性に優れている。
即ち、この錠剤Ｔは、即効性と持続性とを合わせ持つ。
より具体的に、例えば、有効成分が、鎮痛薬（塩酸モルヒネ等）、鎮痛消炎剤（インドメタシン、ジクロフェナクナトリウム等）又は解熱剤（スルピリン等）である場合を例にして説明すれば、錠剤Ｔ中に、皮膜が施されていない、鎮痛薬、鎮痛消炎剤又は解熱剤を含む顆粒と、基剤マトリックス中に、鎮痛薬、鎮痛消炎剤又は解熱剤を含有させている顆粒とを混在させることにより、患者が、服用すれば、患者の疼痛や炎症や発熱を直ちに改善するとともに、鎮痛効果、消炎効果や解熱効果が長く持続する、即効性を有する、一日一回錠剤（ｏｎｃｅ  ｄａｉｌｙ  ｔａｂｌｅｔ）、即ち、クイックアンドスロウリリース錠剤（Ｑｕｉｃｋ＆Ｓｌｏｗ  ｒｅｌｅａｓｅ  Ｔａｂｌｅｔ）といったような新規な錠剤を実現できる。
尚、散布室８内に噴霧する滑沢剤Ｌの噴霧量は、成形材料ｍが、打錠機Ａの臼１、上杵３及び下杵４にスティッキング等するのを防止できる限り少ない方が好ましく、打錠された錠剤の崩壊時間が延長したり、硬度が低下したりするのを防止するためには、打錠する成形材料の性質等によって異なるが、一錠剤の重量当り、０．０００１重量％以上０．２重量％以下が好ましい。また、実験によれば、滑沢剤Ｌの量を、一錠剤の重量当り０．００１重量％以上０．１重量％未満としても、製造される錠剤Ｔに、スティッキング等の打錠障害を生じるこｔなく、連続打錠することができることも、明らかになった。
また、以上の方法により製造された錠剤は、錠剤本体（素錠）Ｔの表面に、滑沢剤Ｌが均一に塗布されているので、錠剤間において、崩壊時間又は有効成分の溶出時間にバラツキが少ない。
これにより、錠剤（素錠）Ｔ間において、薬剤の効果や効果発現までの時間のばらつきがなくなる。
次に、具体的な実験データを示す。
（実験例１）
流動層造粒法により、表１に、その処方を示す粉体に、ポリビニルアルコールを噴霧して、粒子を成長させて、所定の径の造粒物を製造し、次に、２８号金網を使用して、得られた造粒物を整粒した。次に、図１に示した、空気脈動波発生装置７を備えるロータリ型錠剤機Ａを使用して、整粒した造粒物を１３０ｍｇ／錠となるように、直径が、７ｍｍの杵臼セットを用いて、１分間に回転テーブル２を３０回転させる速度で、連続打錠した。
滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウムを使用し、散布室内に噴霧するステアリン酸マグネシウムの使用量を、製造される一錠剤当りに含まれる滑沢剤の重量％が、０．０３重量％となるように、図３（ａ）に示す噴射用ノズル９から噴霧させる空気の量と、空気脈動波発生装置７の回転数及び吸引量を調整した。
より具体的には、特に限定されることはないものの、この実験では、空気脈動波として、周波数が、１Ｈｚ以上１０Ｈｚ以下のものであって、外気圧に対して、谷が１０％〜５％程度低く、山が、外気圧と同じか、やや低い圧となるものを使用した。
尚、流動層造粒機としては、グラット社製ＷＳＧ１５型を使用し、打錠機の本体としては、畑製作所製ＨＡＴＡ  ＨＴ−Ｘ２０を使用した。
0004568427.tif 000002
（比較例１）
実験例１と同様にして製造した顆粒に、滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウムを使用し、一錠剤の全重量に対し、ステアリン酸マグネシウムが、０．０３重量％となるように添加し、Ｖ型混合機を用いて良く混合した後、この成形材料を１３０ｍｇ／錠剤となるように、直径が７ｍｍの杵臼セットを用いて、１分間に回転テーブルを３０回転させる速度で、内部滑沢法により、打錠したが、打錠用粉体が、杵や臼に付着して、連続して、錠剤を打錠することができなかった。
そこで、これを解決するため、実験例１と同様にして製造した顆粒に、滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウムを使用し、一錠剤の全重量に対し、ステアリン酸マグネシウムが、０．８重量％となるように添加し、Ｖ型混合機を用いて良く混合した後、この成形材料を１３０ｍｇ／錠剤となるように、直径が７ｍｍの杵臼セットを用いて、１分間に回転テーブルを３０回転させる速度で、内部滑沢法により、連続打錠を試みた。
しかしながら、この方法では、打錠用粉体が、杵や臼に付着して、連続して、錠剤を連続打錠するのが困難であった。
尚、打錠機としては、畑製作所製ＨＡＴＡ  ＨＴ−Ｘ２０を使用した。
（比較例２）
実験例１と同様にして製造した顆粒を用いて、この成形材料を１３０ｍｇ／錠剤となるように、実験例１と同様の、直径が７ｍｍの杵臼セットを用い、この件臼セットの杵３、４の表面３ｓ、４ｓ及び臼１の表面１ｓに、特公昭４１−１１２７３号公報に記載の方法にしたがって、滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウムを使用して、製造される一錠剤当りに対し、滑沢剤の重量％が、０．０３重量％となる量を付着させ、しかる後に、１分間に回転テーブルを３０回転させる速度で、連続して、錠剤を打錠した。
打錠機としては、畑製作所製ＨＡＴＡ  ＨＴ−Ｘ２０を使用した。
次に、実験例１、比較例１及び比較例２で得られた３種の錠剤を、各々、日本薬局方に準じた崩壊試験を所定の検体数（Ｎ＝５）で行った。
結果を表２に示す。
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表２より、実験例１は、比較例１に比べ、硬度が高く、崩壊時間が短く、また、崩壊時間のバラツキも小さいことが、明らかとなった。
また、実験例１は、比較例２とは、硬度は同様ではあるものの、崩壊時間が短く、また、崩壊時間のバラツキも小さいことが、明らかとなった。
また、この結果より、図１に示したような空気脈動波発生装置７を備えるロータリ型錠剤機Ａを使用した場合、打錠圧は、０．７トン（ｔｏｎ）／ｃｍ２で、製造される錠剤に実用的な硬度が得られることが判った。
また、この結果により、実験例１は、錠剤の表面に、滑沢剤が均一に塗布されていることが明らかになった。
尚、実験例１の錠剤の崩壊時間の標準偏差は、０．２であり、いずれの錠剤も、崩壊時間は、平均崩壊時間の７％以内であった。
以上の実験により、錠剤本体の崩壊時間又は有効成分の溶出時間の標準偏差を極めて容易に、平均崩壊時間又は有効成分の平均溶出時間の１５％以内とすることができることが明らかになった。
また、この実験により、この錠剤は、錠剤本体の崩壊時間又は有効成分の溶出時間の標準偏差は、平均崩壊時間又は有効成分の平均溶出時間の１０％以内とすることができ、更には、この錠剤は、錠剤本体の崩壊時間又は有効成分の溶出時間の標準偏差を、平均崩壊時間又は有効成分の平均溶出時間の７．０％以内とすることもできることが明らかになった。
これにより、錠剤間で、崩壊時間や、有効成分の溶出時間にバラツキが殆ど無い錠剤を容易に製造できることが、明らかになった。
尚、上記発明の実施の形態１では、空気脈動波発生装置７として、図３（ｂ）に示したような装置を用いた例を示したが、これは、単に、例示であって、空気脈動波発生装置７としては、種々のものを用いることができる。例えば、導管１３の終端にブロアー７１を接続するとともに、導管１３の途中に、導管１３を開閉する電磁弁を設け、ブロアー７１を所定の回転数で回転させて吸引するとともに、電磁弁により、導管を所定の周期で開閉してもよく、また、導管１３の終端にブロアー７１を接続し、ブロアー７１を所定の周期で速く回転させたり、遅く回転させるようにして、散布室８内の空気を所定の周期で、強く吸引したり弱く吸引したりしてもよい。
また、上記した例では、散布室８内に、図４（ａ）または図４（ｂ）に示すような、空気脈動波を発生させた例を示したが、図５に示すような装置を構成し、散布室８内に図６（ａ）または図６（ｂ）に示すような空気脈動波を発生させるようにしてもよい。即ち、図５に示す例では、図５（ａ）に示すように、導管１３の終端に、空気脈動波発生装置７Ａを接続し、導管１３の途中に、滑沢剤Ｌを貯留したホッパー１５を接続し、ホッパー１５には、圧縮空気が充填されたボンベ等の圧縮空気発生手段１６を接続している。尚、図５（ａ）中、１７で示す装置は、必要により設けられるブロアーを示しており、ブロアー１７を駆動させると、散布室８内の空気を吸引し、散布室８内に送り込まれた空気脈動波及び滑沢剤Ｌが散布室８から排出が促されるようになっている。
図５に示すような装置では、散布室８に、正圧の空気脈動波に混和した滑沢剤を噴霧するノズル手段を設ければよいので、散布室８の構成を簡単な構成にすることができる。
空気脈動波発生装置７Ａは、図５（ｂ）に示すように、ブロアー７１と、導管１３のブロアー７１とホッパー１５が接続される位置との間に接続された円筒型の筒体７２と、筒体７２内に回転軸７４を中心にして、回転可能に、且つ、筒体７２内を２分割するように設けられた弁体７３とを備える。筒体７２の側面には、所定の位置に、導管１３と、ブロアー７１に連結される導管１４とが接続されている。そして、弁体７３は、弁体回転制御装置（図示せず。）により、所望の回転速度で回転できるようになっている。
ブロアー７１を所定の回転数で回転させて、散布室８へ送風するとともに、弁体７３を所定の回転速度で回転すると、図５（ｂ）中、弁体７３が、実線で示される位置にある時は、散布室８とブロアー７１とが連通状態になり、また、弁体７３が、想像線で示される位置にある時は、散布室８とブロアー７１との間が弁体７３により遮断された状態になり、例えば、図６（ａ）に示すような、山が正の圧力で、谷が大気圧の空気脈動波を散布室８内に発生させたり、また、図６（ｂ）に示すような、山と谷とがともに正の圧力の空気脈動波を散布室８内に発生させてもよい。そして、この状態を維持しつつ、圧縮空気発生手段１６を駆動させて、ホッパー１５内に収容された滑沢剤Ｌを導管１３へ送りだし、空気脈動波の流れに乗せて、所定量の滑沢剤Ｌを散布室８内へ送り込むようにしてもよい。
ここで、正の圧力とは、散布室８内の圧力が、散布室８外の圧力より高くなっていることを意味する。
また、導管１３の終端にブロアー７１を接続するとともに、導管１３の途中に、導管１３を開閉する電磁弁を設け、ブロアー７１を所定の回転数で回転させて散布室８へ空気を送風するとともに、電磁弁により、導管を所定の周期で開閉させて、空気脈動波を散布室８内及び導管１３内に発生させ、この状態を維持しつつ、圧縮空気発生手段１６を駆動させて、ホッパー１５内に収容された滑沢剤Ｌを導管１３へ送りだし、空気脈動波の流れに乗せて、所定量の滑沢剤Ｌを散布室８内へ送り込むようにしてもよく、また、導管１３の終端にブロアー７１を接続し、ブロアー７１を所定の周期で速く回転させたり、遅く回転させるようにして、散布室８内の空気を所定の周期で、散布室８へ空気を強く送風したり弱く送風し、空気脈動波を散布室８内及び導管１３内に発生させ、この状態を維持しつつ、圧縮空気発生手段１６を駆動させて、ホッパー１５内に収容された滑沢剤Ｌを導管１３へ送りだし、空気脈動波の流れに乗せて、所定量の滑沢剤Ｌを散布室８内へ送り込むようにしてもよい。
尚、図６（ａ）または図６（ｂ）に示すような空気脈動波を用いる場合は、特に限定されることはないが、例えば、そのような空気脈動波として、周波数が、１Ｈｚ以上１０Ｈｚ以下のものであって、外気圧に対して、山が１０％〜５％程度高く、山が、外気圧と同じか、やや高い圧となるものを使用すれば、上記の実験例１と同様の効果が得られる（発明の実施の形態２、３についても同様である）。
（発明の実施の形態２）
ここでは、ロータリ型錠剤機Ａの臼１、上杵３及び下杵４として、刻印や割線入りの錠剤又は異形錠剤の雌型を構成する杵及び臼を使用して種々の形状の錠剤を製造した例を説明する。
（実験例２）
外部滑沢式打錠機Ａの臼１、上杵３及び下杵４として、図７〜図１１の各々に示す形状を有する錠剤の雌型を構成するものを使用して、図７〜図１１の各々に示す形状を有する錠剤を製造した。
より詳しく説明すると、通常の流動層造粒法により、グリブゾールと、マンニトールとを、７：３の比率で混合し、ポリビニルアルコールを噴霧して、所定の粒径及び所定の粒度分布を有する顆粒を製造した後、２８号金網を使用して、得られた顆粒を整粒した。
次に、図７〜図１１の各々に示す錠剤の雌型を構成する杵と臼とを用い、杵３、４と臼１とを散布室８内に収容し、散散布室８内に、図４（ａ）に示すような空気脈動波を発生させて、杵３、４の表面３ｓ、４ｓ及び臼１の表面１ｓに、滑沢剤Ｌとして、ステアリン酸マグネシウムを塗布し、杵３、４及び臼１の表面１ｓに、ステアリン酸マグネシウムが塗布された、杵３、４及び臼１を用いて、顆粒を、１分間に回転テーブル１を３０回、回転させる速度で、連続して、打錠した。
滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウムを使用し、散布室内に噴霧するステアリン酸マグネシウムの使用量を、製造される一錠剤当りに含まれる滑沢剤の重量％が、０．０３重量％となるように、図３（ａ）に示す噴射用ノズル９から噴霧させる空気の量と、空気脈動波発生装置７の回転数及び吸引量を調整した。
より具体的には、特に限定されることはないものの、この実験では、空気脈動波として、周波数が、１Ｈｚ以上１０Ｈｚ以下のものであって、外気圧に対して、谷が１０％〜５％程度低く、山が、外気圧と同じか、やや低い圧となるものを使用した。
尚、流動層造粒機としては、グラット社製ＷＳＧ１５型を使用し、打錠機の本体としては、畑製作所ＨＡＴＡ  ＨＴ−Ｘ２０を使用した。
ここに、図７（ａ）に示す錠剤は、一般に、フラット  プレイン（ＦＬＡＴ  ＰＬＡＩＮ）と呼ばれる円形状の錠剤を示し、図７（ｂ）に示す錠剤は、一般に、シャロウ  コンケーブ  プレイン（ＳＨＡＬＬＯＷ  ＣＯＮＣＡＶＥ  ＰＬＡＩＮ）と呼ばれる円形状の錠剤を示し、図７（ｃ）に示す錠剤は、一般に、ノーマル  コンケーブ  プレイン（ＮＯＲＭＡＬ  ＣＯＮＣＡＶＥ  ＰＬＡＩＮ）と呼ばれる円形状の錠剤を示し、図７（ｄ）に示す錠剤は、一般に、ディープ  コンケーブ  プレイン（ＤＥＥＰ  ＣＯＮＣＡＶＥ  ＰＬＡＩＮ）と呼ばれる円形状の錠剤を示し、図７（ｅ）に示す錠剤は、一般に、ボール又はピル（ＢＡＬＬ  ＯＲ  ＰＩＬＬ）と呼ばれる円形状の錠剤を示し、又、図７（ｆ）に示す錠剤は、一般に、フラット  ビベリッド  エッジ（ＦＬＡＴ  ＢＥＶＥＬＬＥＤ  ＥＤＧＥ）と呼ばれる円形状の錠剤を示している。
また、図８（ａ）に示す錠剤は、一般に、ダブル  ラディアス（ＤＯＵＢＬＥ  ＲＡＤＩＵＳ）と呼ばれる円形状の錠剤を示し、図８（ｂ）に示す錠剤は、一般に、ビベル  アンド  コンケーブ（ＢＥＶＥＬ  ＡＮＤ  ＣＯＮＣＡＶＥ）と呼ばれる円形状の錠剤を示し、図８（ｃ）に示す錠剤は、一般に、ディンプル（ＤＩＭＰＬＥ）と呼ばれる円形状の錠剤を示し、図８（ｄ）に示す錠剤は、一般に、リング（ＲＩＮＧ）と呼ばれる円形状の錠剤を示し、図８（ｅ）に示す錠剤は、一般に、リム（ＲＩＭ）と呼ばれる円形状の錠剤を示し、又、図８（ｆ）に示す錠剤は、一般に、カプセル（ＣＡＰＳＵＬＥ）と呼ばれるカプセル形状の錠剤を示している。
また、図９（ａ）に示す錠剤は、一般に、オーバル（ＯＶＡＬ）と呼ばれる楕円形状の錠剤を示し、図９（ｂ）に示す錠剤は、一般に、エリプス（ＥＬＬＩＰＳＥ）と呼ばれる楕円形状の錠剤を示し、図９（ｃ）に示す錠剤は、一般に、スクエア（ＳＱＵＡＲＥ）と呼ばれる四角形状の錠剤を示し、図９（ｄ）に示す錠剤は、一般に、トライアングル（ＴＲＩＡＮＧＬＥ）と呼ばれる三角形状の錠剤を示し、図９（ｅ）に示す錠剤は、一般に、ペンタゴン（ＰＥＮＴＡＧＯＮ）と呼ばれる五角形状の錠剤を示し、又、図９（ｆ）に示す錠剤は、一般に、ヘキサゴン（ＨＥＸＡＧＯＮ）と呼ばれる六角形状の錠剤を示している。
また、図１０（ａ）に示す錠剤は、一般に、ヘプタゴン（ＨＥＰＴＡＧＯＮ）と呼ばれる七角形状の錠剤を示し、図１０（ｂ）に示す錠剤は、一般に、オクタゴン（ＯＣＴＡＧＯＮ）と呼ばれる八角形状の錠剤を示し、図１０（ｃ）に示す錠剤は、一般に、ダイヤモンド（ＤＩＡＭＯＮＤ）と呼ばれるダイヤモンド形状の錠剤を示し、図１０（ｄ）に示す錠剤は、一般に、ピロウ又はバレル（ＰＩＬＬＯＷ  ＯＲ  ＢＡＬＬＥＬ）と呼ばれる枕形状の錠剤を示し、図１０（ｅ）に示す錠剤は、一般に、レクタングル（ＲＥＣＴＡＮＧＬＥ）と呼ばれる方形状の錠剤を示し、又、図１０（ｆ）に示す錠剤は、一般に、アーモンド（ＡＬＭＯＮＤ）と呼ばれるアーモンド形状の錠剤を示している。
また、図１１（ａ）に示す錠剤は、一般に、アロウ  ヘッド（ＡＲＲＯＷ  ＨＥＡＤ）と呼ばれる鏃形状の錠剤を示し、図１１（ｂ）に示す錠剤は、一般に、バレット（ＢＵＬＬＥＴ）と呼ばれる砲弾形状の錠剤を示し、図１１（ｃ）に示す錠剤は、一般に、ハーフ  ムーン（ＨＡＬＦ  ＭＯＯＮ）と呼ばれる半月形状の錠剤を示し、図１１（ｄ）に示す錠剤は、一般に、シェルド（ＳＨＥＬＤ）と呼ばれる貝殻形状の錠剤を示し、図１１（ｅ）に示す錠剤は、一般に、ハート（ＨＥＡＲＴ）と呼ばれるハート形状の錠剤を示し、又、図１１（ｆ）に示す錠剤は、一般に、スター（ＳＴＡＲ）と呼ばれる星形状の錠剤を示している。
（比較例３）
実験例２と同様にして製造した顆粒に、滑沢剤Ｌとして、ステアリン酸マグネシウムを使用し、１錠剤の全重量に対し、ステアリン酸マグネシウムが、１．０重量％となるように添加し、Ｖ型混合機を用いて良く混合した後、実験例１で用いた杵３、４と臼１とを用い、内部滑沢法により、滑沢剤Ｌとして、ステアリン酸マグネシウムを均一に混練した顆粒を、１分間に回転テーブル１を３０回、回転させる速度で、連続して、打錠した。
尚、流動層造粒機としては、グラット社製ＷＳＧ１５型を使用し、打錠機の本体としては、畑製作所ＨＡＴＡ  ＨＴ−Ｘ２０を使用した。
実験例２及び比較例３の各々について、図７〜図１１の各々に示す錠剤の雌型を構成する杵と臼とを各々用い、５時間、連続打錠し、経時的に、得られた錠剤をサンプリングし、製造された錠剤の表面の滑らかさから、スティッキングを生じるまでの時間を判定した所、実験例２では、５時間後でも、スティッキングを生じなかったのに対し、比較例３は、１時間後で、既に、スティッキングを生じ、不良品が発生することが、明らかになった。
以上の結果から、本発明に係る錠剤の製造方法は、円形錠剤を製造する場合のみならず、刻印や割線入りの錠剤又は異形錠剤を製造する際にも、好適に用いることができることが、明らかになった。
また、刻印や割線を有する錠剤についても、実験例２及び比較例３の各々と同様の実験を行った。その結果、外部滑沢式打錠機Ａを用い、杵３、４と臼１とを散布室８内に収容し、散散布室８内に、図４（ａ）に示すような空気脈動波を発生させて、杵３、４の表面３ｓ、１４ｓ及び臼１の表面１ｓに、滑沢剤Ｌとして、ステアリン酸マグネシウムを塗布し、このステアリン酸マグネシウムが塗布された、杵３、４及び臼１を用いて、顆粒を、連続して打錠した場合の方が、内部滑沢法により、滑沢剤Ｌとして、ステアリン酸マグネシウムを均一に混練した顆粒を、連続して打錠した場合に比べ、製造される、刻印や割線を有する錠剤にスティッキングを生じ難いことが、明らかになった。
（発明の実施の形態３）
ここでは、上記発明の実施の形態１に示すロータリ打錠機Ａを用いて、有効成分を含む顆粒（いわゆる、マイクロカプセル）を含有する錠剤（マルチプルユニット錠）を製造した例を示す。
（表面に皮膜が形成された顆粒の製造）
１）参考例１（有効成分として、テオフィリンを含有する徐放性マイクロカプセル顆粒の製造）
まず、遠心流動コーティング装置（ＣＦ−３６０型、フロイント産業社製）を用いて、核粒子として、球形造粒結晶セルロース（商品名：セルフィア、旭化成製）９００ｇにテオフィリン５０ｇ、とうもろこしでんぷん２５ｇ、粉糖２５ｇの混合物を定量供給装置より、質量流速１０ｇ／分（ｍｉｎ）の割合で、添加しながら、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達社製）５ｇを溶解したエタノール溶液１００ｇを質量流速５ｇ／分（ｍｉｎ）の割合でスプレーし、練合−造粒した後、顆粒を取り出し、６０℃で１時間（ｈｒ）、静置乾燥して、素顆粒を得た。
次に、以上により製造した、この素顆粒１．０ｋｇを遠心流動コーティング装置に入れ、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー（商品名：ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ社製）１００ｇを溶解したエタノール溶液２０００ｇを噴霧コーティングした後、６０℃で１２時間、通風乾燥して、途方性マイクロカプセル顆粒を得た（以下、以上により製造した徐放性マイクロカプセル顆粒を参考例１という）。
２）参考例２（腸溶解性皮膜を形成したマイクロカプセルの製造）
参考例１で得た素顆粒１．０ｋｇを、遠心流動コーティング装置（ＣＦ−３６０型、フロイント産業社製）に入れ、５０メッシュ乳糖（商品名：ＤＭＶ−５０Ｍ、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ社製）３００ｇに、乾燥固体基準で、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー（商品名：ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ社製）１８０ｇ、トリアセチン（有機合成薬品工業社製）１８ｇ、タルク９０ｇからなる水分散液１５００ｍｌを毎分６ｍｌの割合でスプレーしながら６０％まで成膜したのち、６０℃で１２時間（ｈｒ）、通風乾燥して腸溶解性マイクロカプセルを得た（以下、以上により製造した腸溶解性マイクロカプセル顆粒を参考例２という）。
（実験例３）
参考例１の徐放性マイクロカプセル顆粒１ｋｇに直打用乳糖（商品名：タブレトース、太陽化学社製）７００ｇ、結晶セルロース（商品名：ＡｖｉｃｅｌＰＨ１０１、旭化成社製）３００ｇを混合して打錠用顆粒を得た。
次に、上杵３として、割線入り平杵を用いて、打錠圧力を、各々、５００ｋｇ／パンチ（Ｐｕｎｃｈ）、１０００ｋｇ／パンチ（Ｐｕｎｃｈ）、１５００ｋｇ／パンチ（Ｐｕｎｃｈ）にて、空気脈動波を散布室８に発生させた状態で、乾式で、滑沢剤Ｌとしてステアリン酸マグネシウム（堺化学社製）を、噴霧して、臼１の表面（内周面）１ｓ、上杵３の表面（下端面）３ｓ、下杵４の表面（上端面）４ｓに滑沢剤を均一に塗布した状態で、打錠用顆粒を打錠して、割線入り徐放性マイクロカプセル錠（マルチプルユニット錠）を得た。
この割線入り徐放性マイクロカプセル錠（マルチプルユニット錠）に含まれるステアリン酸マグネシウムの含有量を、マグネシウムを原子吸光光度計により測定することにより調べた所、この割線入り徐放性マイクロカプセル錠（マルチプルユニット錠）に含まれるステアリン酸マグネシウムの含有量は、０．０７重量％であった。
尚、この実験では、空気脈動波として、周波数が、１Ｈｚ以上１０Ｈｚ以下のものであって、外気圧に対して、谷が１０％〜５％程度低く、山が、外気圧と同じか、やや低い圧となるものを使用した。
（実験例４）
参考例２の腸溶解性マイクロカプセル５００ｇに直打用乳糖３５０ｇ、結晶セルロース１５０ｇを混合して打錠用顆粒を得た。
次に、発明の実施の形態１で示す、ロータリ式打錠機Ａを用い、上杵３として、割線入り平杵を用いて、打錠圧力を、各々、５００ｋｇ／パンチ（Ｐｕｎｃｈ）、１０００ｋｇ／パンチ（Ｐｕｎｃｈ）、１５００ｋｇ／パンチ（Ｐｕｎｃｈ）にて、空気脈動波を散布室８に発生させた状態で、乾式で、滑沢剤Ｌとしてステアリン酸マグネシウム（堺化学社製）を、噴霧して、臼１の表面（内局面）１ｓ、上杵３の表面（下端面）３ｓ、下杵４の表面（上端面）４ｓに滑沢剤を均一に塗布した状態で、打錠用顆粒を打錠して、割線入り腸溶解性マイクロカプセル錠（マルチプルユニット錠）を得た。
尚、この実験では、空気脈動波として、周波数が、１Ｈｚ以上１０Ｈｚ以下のものであって、外気圧に対して、谷が１０％〜５％程度低く、山が、外気圧と同じか、やや低い圧となるものを使用した。
比較例４及び比較例５は、従来の内部滑沢法により、割線入り徐放性マイクロカプセル錠（マルチプルユニット錠）を製造した例を示す。
（比較例４）
参考例１の徐放性マイクロカプセル顆粒１ｋｇに直打用乳糖７００ｇ、結晶セルロース２８０ｇ、滑沢剤Ｌとして、ステアリン酸マグネシウム２０ｇを混合して打錠用顆粒を得た。
次に、割線入り平杵を用いて、５００ｋｇ／パンチ（Ｐｕｎｃｈ）、１０００ｋｇ／パンチ（Ｐｕｎｃｈ）、１５００ｋｇ／パンチ（Ｐｕｎｃｈ）にて、打錠して、割線入り徐放性マイクロカプセル錠（マルチプルユニット錠）を得た。
（比較例５）
参考例２の腸溶解性マイクロカプセル顆粒１ｋｇに直打用乳糖７００ｇ、結晶セルロース２８０ｇ、滑沢剤Ｌとしてステアリン酸マグネシウム２０ｇを混合して打錠用顆粒を得た。
次に、割線入り平杵を用いて、５００ｋｇ／パンチ（Ｐｕｎｃｈ）、１０００ｋｇ／パンチ（Ｐｕｎｃｈ）、１５００ｋｇ／パンチ（Ｐｕｎｃｈ）にて、打錠して、割線入り徐放性マイクロカプセル錠を得た。
（比較例６）
比較例６では、従来の内部滑沢法により、割線入り徐放性マイクロカプセル錠（シングルユニット錠）を製造した。
即ち、テオフィリン２５ｇ、直打用乳糖７００ｇ、結晶セルロース２６５ｇ、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１０ｇを混合して打錠用顆粒を得た。
次に、割線入り平杵を用いて、５００ｋｇ／パンチ（Ｐｕｎｃｈ）、１０００ｋｇ／パンチ（Ｐｕｎｃｈ）、１５００ｋｇ／パンチ（Ｐｕｎｃｈ）にて、打錠して、割線入り素錠を得た。
次に、この素錠１０００ｇにエチルセルロース（商品名：エトセル、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍ．社製）１００ｇを分散させたエタノール分散液２０００ｇをスプレーコーティングして、割線入り徐放性シングルユニット錠を得た。
次に、実験例３、４及び比較例４、５の錠剤の各々について、打錠圧力と錠剤硬度の関係を検討した。
（打錠圧力と錠剤硬度の関係）
実験例３、４及び比較例４、５の錠剤の各々について、錠剤硬度測定器（機種名：ＴＨ２０３ＣＰ、富山産業社製）を用いて、機械的強度（硬度）を測定した。
結果を、表３及び図１２に示す。
0004568427.tif 000004
表３及び図１２の結果より、比較例４及び比較例５では、実用的な硬度（一般に、３．７ｋｇ〜７．０ｋｇの圧力で壊れる位の硬さは必要とされている。）を有する錠剤を得るには１０００ｋｇ／パンチ（Ｐｕｎｃｈ）以上の打錠圧力が必要であるのに対し、実験例３、４によれば、５００ｋｇ／パンチ（Ｐｕｎｃｈ）の打錠圧力においても、十分な硬度が得られていることが判った。
この結果より、本発明によれば、従来法よりも低圧で実用的な硬度を有した錠剤の製造が可能であることが、明らかになった。
（溶出試験）
実験例３及び実験例４で、５００ｋｇ／パンチ（Ｐｕｎｃｈ）の打錠圧力で製造した錠剤（以下、各々、実験例５、実験例６という。）と、比較例４及び比較例５で、１０００ｋｇ／パンチ（Ｐｕｎｃｈ）の打錠圧力で打錠した錠剤（以下、各々、比較例７、比較例８という。）を溶出試験用試料として使用した。
溶出試験は、日本薬局方第１１版の溶出試験法に記載の回転バスケット法に従い、試料を最初の２時間は日本薬局方第１液にて溶出率を求め、２時間後に引き上げて同じく第２液に移し、再び溶出率を求めた。
結果を、表４及び図１３に示す。
0004568427.tif 000005
表４及び図１３の結果より、実験例５及び実験例６の錠剤の各々は、徐放性マイクロカプセル顆粒（参考例１）、腸溶解性マイクロカプセル顆粒（参考例２）の各々と同様の溶出挙動を示すことが判った。上記した、打錠圧力と錠剤硬度の関係と、この実験結果とにより、実験例５及び実験例６では、低い打錠圧で打錠できる結果、打錠の際に、マイクロカプセル顆粒の表面に形成した皮膜に破損が起きていないことが、明らかになった。一方、比較例７及び比較例８の錠剤は、各々、徐放性機能、腸溶解性機能を喪失していることが判った。
（分割錠の溶出試験）
次に、実験例５及び実験例６の錠剤を２分割した錠剤と比較例６で得た錠剤を２分割した錠剤を溶出試験用試料として、上記した溶出試験と同様の方法にて、溶出率を求めた。
結果を、表５及び図１４に示す。
0004568427.tif 000006
表５及び図１４の結果より、実験例５、実験例６の錠剤は２分割にしても、各々、徐放性マイクロカプセル顆粒（参考例１）、腸溶解性マイクロカプセル顆粒（参考例２）の各々と同様の溶出挙動を示しており、各々、徐放性機能、腸溶解性機能を有しているのに対し、比較例６で得た錠剤は２分割すると、その機能を喪失することが、明らかになった。
以上の実験結果により、本発明に係る錠剤（マルチプルユニット錠）は、２分割しても、徐放性機能、腸溶解性機能が失われていないことが、明らかになった。
尚、発明の実施の形態３では、顆粒の表面に皮膜が施されたマルチプルユニット錠を例にして説明したが、これは、単に例示であって、本発明に係る錠剤の製造方法は、低い打錠圧で、実用的な硬度を有する錠剤が製造できるので、錠剤中に含まれる、顆粒の破壊や塑性変形を起こすことなく、錠剤中に、基剤マトリックス中に有効成分を含有させている顆粒を含むマルチプルユニット錠を製造することができる。
更に、散布室８に噴霧する滑沢剤の量を、発明の実施の形態１と同様に、極めて、少ない量とすれば、錠剤の内部には滑沢剤を含まず、しかも、錠剤の表面に、滑沢剤が微量しか存在しな錠剤を製造できるので、錠剤の崩壊時間が遅延することがない。従って、この錠剤（素錠）は、裸錠として用いれば、速崩壊錠となるので、口腔内速崩壊錠のように、目的とする部位で、直ちに、錠剤が崩壊することが要求される錠剤として適しており、また、表面に、目的の部位で溶けるフィルムコートを施せば、フィルムコートが溶けると、錠剤本体も、直ちに、目的の部位で溶けるので、目的の部位で溶けることが要求される錠剤として好適に使用に供することができる。
また、本発明者等は、実験例１〜４で作製した錠剤の崩壊時間又は有効成分の溶出時間を測定した所、錠剤の崩壊時間又は有効成分の溶出時間の標準偏差が、平均崩壊時間又は有効成分の平均溶出時間の１０％以内であることが判った。
また、この例では、遠心流動コーティング装置を用いて、錠剤中に含有させる顆粒を製造した例を示したが、所望の粒径の顆粒を造粒する工程において、温風導入管に、所定の周期で強くなったり弱くなったりする温風を発生させ、造粒工程において、造粒する粉体及び造粒途中物の一部が、絶えず、スクリーンに、落下、堆積するようにして造粒し、その後、造粒物に、コーティング液を噴霧して、造粒物の表面に、皮膜を形成してもよい。これは、所望の粒径の顆粒を造粒する工程において、温風導入管に、所定の周期で強くなったり弱くなったりする温風を発生させ、造粒工程において、造粒する粉体及び造粒途中物の一部が、絶えず、スクリーンに、落下、堆積するようにして造粒すると、通常の、定常の温風を用いて、造粒する粉体及び造粒途中物を流動化して製造される造粒物に比べ、比容積の小さい造粒物を製造することができ、造粒物が固くなり、打錠の工程に於て、造粒物が壊れ難くなり、これにより、造粒物の表面に施した皮膜が壊れ難くなるからである。
尚、造粒物に皮膜を形成する工程は、上記流動層コーティング法に限定されることはなく、Ｐａｎコーティング法や圧縮コーティング法によって行ってもよい。
また、発明の実施の形態１〜３では、ロータリ型打錠機を例にとって説明したが、これは、例示であって、本発明に係る錠剤の製造方法は、ロータリ型打錠機の他、エキセントリック型錠剤機等の単発錠剤機等の打錠機を用いても実施可能であることを付記しておく。
また、以上の発明の実施の形態では、図５に示したような、導管１３の途中に、ホッパー１５を接続し、ホッパー１５に、圧縮空気が充填されたボンベ等の圧縮空気発生手段１６を接続した装置を用いた例について説明したが、ホッパー１５内に貯留した滑沢剤Ｌを、導管１３に排出する装置は、このような装置に限定されることはない。
図１５は、そのような装置を概略的に説明する構成図である。
この装置は、導管１３の一端１３ａに、空気脈動波発生装置７Ａを接続し、導管１３の途中の位置に、ホッパー１５の排出口１５ａを接続し、この排出口１５ａに、ホッパー１５の底面をなすように、孔（この例では、スリット孔）１８ａを有する弾性体膜１８を設けている（図１６を参照）。
弾性体膜１８は、例えば、シリコーンゴム等のゴムで製されている。
尚、図１５中、１５ｂで示す部材は、蓋体を示しており、蓋体１５ｂは、ホッパー１５に対して着脱自在に、且つ、気密に取り付けられるようになっている。
次に、この装置の動作について説明する。
図１７は、この装置の動作を概略的に説明する説明図である。
この装置を使用する際には、ホッパー１５内に、滑沢剤Ｌを収容した後、ホッパー１５に蓋体１５ｂを気密に取り付ける。
次に、空気脈動波発生装置７Ａを駆動して、導管１３内に、正圧の空気脈動波を供給すると、導管１３内に供給された、正圧の空気脈動波が山側にある際には、ホッパー１５内の気圧に比べ、導管１３内の気圧が高くなり、図１７（ａ）に示すように、弾性体膜１８が、その中央部が腹になり、その周縁部が節になって、その中央部が上方に湾曲した形状になる。
この時、孔（この例では、スリット孔）１８ａは、その断面が、上側が開いたＶ字形状になる。そして、ホッパー１５内に貯留された滑沢剤Ｌの一部が、上側が開いたＶ字形状になった孔（この例では、スリット孔）１８ａ内に落下する。
次に、導管１３内に供給された、正圧の空気脈動波が山側から谷側に移行するにつれ、導管１３内の気圧が低くなり、導管１３内の気圧とホッパー１５内の気圧とが次第に等しくなり、この時、弾性体膜１８は、図１７（ｂ）に示すように、その復元力により元の状態に戻ろうとする。そして、この時、上側が開いたＶ字形状になった孔（この例では、スリット孔）１８ａ内に落下した滑沢剤Ｌが、孔（この例では、スリット孔）１８ａに挟み込まれた状態になる。
次に、導管１３内に供給された、正圧の空気脈動波が谷側にある際には、ホッパー１５内の気圧に比べ、導管１３内の気圧が低くなり、図１７（ｃ）に示すように、弾性体膜１８が、その中央部が腹になり、その周縁部が節になって、その中央部が下方に湾曲した形状になる。
この時、孔（この例では、スリット孔）１８ａは、その断面が、下側が開いた逆Ｖ字形状になる。そして、弾性体膜１８の孔（この例では、スリット孔）１８ａ内に挟み込まれていた滑沢剤Ｌが、導管１３内へと排出される。
そして、導管１３内に排出された滑沢剤Ｌは、導管１３内で、導管１３内に供給されている、正圧の空気脈動波に直ちに混和し、分散した状態となって、散布室（図５に示す散布室８を参照）へ気力輸送される。
ところで、弾性体膜１８は、正圧の空気脈動波の振幅、波長、波形、振動数等に応じて、図１７（ａ）〜図１７（ｃ）に示したような上下の振動を繰り返す。
従って、導管１３内に供給する正圧の空気脈動波の振幅、波長、波形、振動数等を一定にしている限り、弾性体膜１８は、一定の振幅、振動数で上下に振動することとなるため、孔（この例では、スリット孔）１８ａを介して、導管１３内へ排出される滑沢剤Ｌの量も一定になる。
且つ、この装置では、導管１３内に、正圧の空気脈動波を供給するようにしている結果、定常圧空気を用いて、粉体を気力輸送する場合に見られるような、導管１３の内壁面への粉体の付着現象や、導管１３内における粉体の吹き抜け現象が生じない。
従って、この装置は、弾性体膜１８の孔（この例では、スリット孔）１８ａを介して、導管１３内へ排出される滑沢剤Ｌが、導管１３内へ排出された時点における濃度と実質的に同じ濃度で、導管１３の他端１３ｂから排出される。
即ち、この装置は、定量フィーダ装置として機能する。
従って、この装置の導管１３の他端１３ｂを、散布室（図５に示す散布室８を参照）に接続すれば、孔（この例では、スリット孔）１８ａの大きさを一定にし、導管１３内へ供給する、正圧の空気脈動波の振幅、波長、波形、振動数等を一定にしている限り、散布室（図５に示す散布室８を参照）内に、常に、一定濃度の滑沢剤Ｌを供給することができる。
しかも、滑沢剤Ｌを気力輸送する媒体は、正圧の空気脈動波ではあるものの空気であるため、正圧の空気脈動波に混和させる滑沢剤Ｌを極めて微量にすることも可能である。
これにより、散布室（図５に示す散布室８を参照）内に、極めて微量の滑沢剤Ｌを、常に、安定した状態で噴霧できるため、散布室（図５に示す散布室８を参照）内に収容されている、杵の表面（図２に示す、上杵３の表面（下端面）３ｓ及び下杵４の表面（上端面）４ｓを参照）や、臼１の表面（内周面）１ｓに、極めて微量の滑沢剤Ｌを均一に塗布することができる。
尚、図１６では、弾性体膜として、スリット孔１８ａを有するものについて説明したが、これは、単に、好ましい例を示したに過ぎず、弾性体膜に設ける孔は、スリット孔１８ａに限られず、小孔であってもよく、且つ、そのような小孔は、１個に限られることはない。そのような弾性体膜として、例えば、図１８に示すように、複数個の小孔１８ｂを有する弾性体膜を用いてもよい。
また、孔の大きさや、数を変えることや、導管１３内に供給する、正圧の空気脈動波の条件（振幅、波長、波形、振動数等）を変えれば、散布室（図５に示す散布室８を参照）内に噴霧する滑沢剤の濃度を種々の濃度に変えることができる。
また、この発明の実施の形態では、空気脈動波発生装置として、図３（ｂ）及び図５（ｂ）に示したような、筒体７２内に回転軸７４を中心にして、回転可能に、且つ、筒体７２内を２分割するように設けられた弁体７３を設けた、ロータリ型の空気脈動波発生装置７Ａについて説明したが、空気脈動波発生装置は、空気脈動波発生装置７Ａに限定されることはない。
図１９は、空気脈動波発生装置の他の一例を概略的に示す断面図である。
この高圧脈動空気発生器７Ｂは、入力ポート９１と出力ポート９２との間に弁座９３を設けた弁室９４に、カム機構９５によって開閉する弁体９６とを備える。
カム機構９５は、モーター等の駆動手段（図示せず）により回転可能に設けられた回転カム９７と、弁体９６の下端に取着されたローラ９８とを備える。
弁座９３は、出力ポート９２方向に先すぼんだ形状の孔部にされており、弁体９６は、弁座９３の形状に合わせた先すぼんだ逆すり鉢形状にされており、弁座９３を気密に塞ぐことができるようになっている。
また、この例では、弁体９６の軸部９６ａが、ケース体９９の軸孔９９ｈ内に、空気がもれないように、且つ上下に移動自在に設けられている。
ローラ９８は、回転カム９７に、回転可能に挟持され、回転カム９７を回転することで、回転カム９７に設けられた凹凸パターンに従って、回転しながら上下動するようになっている。
より詳しく説明すると、回転カム９７は、内側回転カム９７ａと外側回転カム９７ｂとを備えている。
内側回転カム９７ａ及び外側回転カム９７ｂの各々には、凹凸パターンが、ロラー９８の間隔を保持するように且つ互いに整列するように設けられている。
そして、ローラ９８は、内側回転カム９７ａと外側回転カム９７ｂとの間に挟持され、弁体９６にハネを生じることがなく、回転カム９７を回転させることで、内側回転カム９７ａと外側回転カム９７ｂとに設けられた凹凸パターンに従って、回転しながら上下動するようになっている。
尚、この回転カム９７に設ける凹凸パターンは、ホッパー１５内に貯留する滑沢剤Ｌの物性に応じて、異なったパターンのものが選択される。
また、この例では、入力ポート９１に流量制御装置１０２が接続されており、入力ポート９１には、空気源７１で発生させ、流量制御装置１０２により所定の流量に調整された圧縮空気が供給されるようになっている。
また、出力ポート９２には、導管（図３又は図５に示す導管１３）の一端が接続されている。
尚、図１９中、１００は、必要により設けられる、流量調整ポートを示しており、流量調整ポート１００には、出力ポート９２より出力する、空気脈動波の圧力を調整する出力調整弁１０１が、大気との完全な連通状態から遮断状態迄の間で所望の状態に調整可能に設けられている。
次に、この高圧脈動空気発生器７Ｂを用いて所望の周期、振幅及び波形を有する、正圧の空気脈動波を発生させる動作手順について説明する。
まず、ホッパー１５内に貯留する滑沢剤Ｌの物性に応じて、滑沢剤Ｌを空気に混和するのが容易な回転カム９７を高圧脈動空気発生器７Ｂの駆動手段（図示せず）の回転軸Ｍａに取り付ける。
次に、空気源７１を駆動し、流量制御装置１０２を調整することで、入力ポート９２に所定の流量の圧縮空気を供給する。
また、駆動手段（図示せず）を駆動することで、回転カム９７を所定の回転速度で回転させる。
また、必要により、出力調整弁１０１を調整することで、出力ポート９２より出力される空気脈動波の圧力を調整する。
回転カム９７を所定の回転速度で回転させると、弁体９６を回転カム９７に設けられた凹凸パターンに従って上下する。これにより、弁座９３を、例えば、回転カム９７に設けられた凹凸パターンに従って、全閉、半開、全開等に制御することで所望の波形の空気脈動波を出力ポート９２から出力する。
尚、この高圧脈動空気発生器７Ｂでは、出力ポート９２から出力する空気脈動波の周期を所望の周期にするには、駆動手段（図示せず）を制御して、回転カム９７の回転速度を変えればよい。また、出力ポート９２から出力する空気脈動波の振幅を所望の振幅にするには、空気源７１、流量制御装置１０２及び／又は出力調整弁１０１を適宜調整すればよい。
産業上の利用分野
以上、詳細に説明したように、請求項１に記載の錠剤の製造方法では、散布室内に、空気脈動波を発生させるとともに、滑沢剤を噴霧している。散布室内に、空気脈動波を発生させた状態で、滑沢剤を噴霧すると、滑沢剤は、空気脈動波に混和する。
そして、この錠剤の製造方法では、滑沢剤が空気脈動波に混和された状態下、即ち、滑沢剤が、臼及び上下１組の杵の表面に付着し難い環境下で、滑沢剤を、臼及び上下１組の杵の表面に付着させるようにしている。
このような、滑沢剤が、臼及び上下１組の杵の表面に付着し難い環境下で、滑沢剤を、臼及び上下１組の杵の表面に付着させるようにすると、臼及び上下１組の杵の表面に、滑沢剤が、むらにならないように、万遍なく付着する。
これにより、錠剤を製造する際に、成形材料が、臼や上下１組の杵に付着し難くなるので、この錠剤の製造方法によれば、製造される錠剤に、スティッキング等が生じ難い。
更に、臼及び上下１組の杵の表面に、滑沢剤が、むらにならないように、万遍なく付着する結果、錠剤１錠当りに使用する滑沢剤の使用量を、従来の内部滑沢法や外部滑沢法に比べ、著しく減らしても、製造される錠剤に、スティッキング等が生じ難い。
これにより、錠剤の表面に、滑沢剤が僅かに付着しているだけの錠剤を製造することができるので、この錠剤の製造方法に従って製造される錠剤は、滑沢剤の撥水性が原因して、錠剤の崩壊時間が遅延するという現象が、生じない。
従って、この錠剤の製造方法に従えば、生体の標的部位等の目的の部位で、直ちに、錠剤が崩壊する錠剤を製造することができる。
また、この錠剤の製造方法では、成形材料中に、滑沢剤が含まれていないため、錠剤を臼及び上下１組の杵とを用いて打錠する際に、打錠圧を従来の打錠圧より低くしても、実用的な硬度を有する錠剤を製造することができる。
これにより、錠剤中に、皮膜を表面に有する顆粒を含む錠剤を製造しても、顆粒の表面に設けられた皮膜を破壊することがない。
また、錠剤中に、基剤マトリックス中に有効成分を含有させた顆粒を有する錠剤を製造しても、錠剤中に含まれるマトリックスの機能が損なわれない。
請求項２に記載の錠剤の製造方法では、散布室内に、空気脈動波に混和した滑沢剤を噴霧するようにしている。
そして、この錠剤の製造方法では、滑沢剤が空気脈動波に混和された状態下、即ち、滑沢剤が、臼及び上下１組の杵の表面に付着し難い環境下で、滑沢剤を、臼及び上下１組の杵の表面に付着させるようにしている。
このような、滑沢剤が、臼及び上下１組の杵の表面に付着し難い環境下で、滑沢剤を、臼及び上下１組の杵の表面に付着させるようにすると、臼及び上下１組の杵の表面に、滑沢剤が、むらにならないように、万遍なく付着する。
これにより、錠剤を製造する際に、成形材料が、臼や上下１組の杵に付着し難くなるので、この錠剤の製造方法によれば、製造される錠剤に、スティッキング等が生じ難い。
更に、臼及び上下１組の杵の表面に、滑沢剤が、むらにならないように、万遍なく付着する結果、錠剤１錠当りに使用する滑沢剤の使用量を、従来の内部滑沢法や外部滑沢法に比べ、著しく減らしても、製造される錠剤に、スティッキング等が生じ難い。
これにより、錠剤の表面に、滑沢剤が僅かに付着しているだけの錠剤を製造することができるので、この錠剤の製造方法に従って製造される錠剤は、滑沢剤の撥水性が原因して、錠剤の崩壊時間が遅延するという現象が、生じない。
従って、この錠剤の製造方法に従えば、生体の標的部位等の目的の部位で、直ちに、錠剤が崩壊する錠剤を製造することができる。
また、この錠剤の製造方法では、成形材料中に、滑沢剤が含まれていないため、錠剤を臼及び上下１組の杵とを用いて打錠する際に、打錠圧を従来の打錠圧より低くしても、実用的な硬度を有する錠剤を製造することができる。
これにより、錠剤中に、皮膜を表面に有する顆粒を含む錠剤を製造しても、顆粒の表面に設けられた皮膜を破壊することがない。
また、錠剤中に、基剤マトリックス中に有効成分を含有させた顆粒を有する錠剤を製造しても、錠剤中に含まれるマトリックスの機能が損なわれない。
請求項３に記載の錠剤の製造方法では、散布室内に、正圧の空気脈動波に混和した滑沢剤を噴霧する噴霧手段を設ければよいので、製造装置を簡単化できる。
請求項４に記載の錠剤の製造方法では、成形材料中に滑沢剤を含ませていないため、低い打錠圧で実用的な硬度を有する錠剤が製造できる。これにより、顆粒を含有する錠剤を、有効成分（主薬）を含む部分の表面に、持続性、徐放性、速放性、胃溶解性、腸溶解性、苦み防止などの目的で皮膜の構造、材料や、基剤マトリックスの構造、材料を、特に、工夫しなくても、皮膜が破れることなく、また、顆粒が破壊されたり、塑性変形を起こしたりするといった現象を生じることなく、錠剤化することができる。
請求項５に記載の錠剤の製造方法では、成形材料中に滑沢剤を含ませていないため、低い打錠圧で実用的な硬度を有する錠剤が製造できる。これにより、顆粒を含有する錠剤を、有効成分（主薬）を含む部分の表面に、持続性、徐放性、速放性、胃溶解性、腸溶解性、苦み防止などの目的で皮膜の構造、材料や、基剤マトリックスの構造、材料を、特に、工夫しなくても、皮膜が破れることなく、また、顆粒が破壊されたり、塑性変形を起こしたりするという現象を生じることなく、錠剤化することができる。
請求項６に記載の錠剤の製造方法では、散布室内に、正圧の空気脈動波に混和した滑沢剤を噴霧する噴霧手段を設ければよいので、製造装置を簡単化できる。
請求項７に記載の錠剤の製造方法では、有効成分を含有する顆粒（いわゆる、マイクロカプセル）として、有効成分と賦形剤とを含有する顆粒を用いているので、賦形剤により、有効成分を含有する顆粒の粒径、大きさを、容易に変更できる。
これにより、例えば、有効成分を含有する顆粒の粒径や大きさを、その表面に剤皮等を施しやすい粒径や大きさにすることで、錠剤の製造を容易に行える。
また、有効成分を含有する顆粒の粒径や大きさを、その顆粒の機能を最大限引き出すことのできる粒径や大きさにすることができる。
請求項８に記載の錠剤の製造方法では、錠剤を低い打錠圧で製造できるので、錠剤中に含ませる顆粒が基剤マトリックス中に有効成分を含有させているものであっても、基剤マトリックスの機能を破壊することなく、錠剤化できる。
請求項９に記載の錠剤の製造方法では、錠剤を低い打錠圧で製造できるので、錠剤中に含ませる顆粒が皮膜で覆われたものであっても、皮膜を破壊することなく、錠剤化できる。
請求項１０に記載の錠剤の製造方法では、打錠工程において、杵や臼に成形材料が付着せず、製造する錠剤にスティッキング等が生じないことを利用して、連続打錠するようにしているので、工業的生産ベースで、有効成分を含有する錠剤、有効を含有する顆粒を含む錠剤を製造できる。
請求項１１に記載の錠剤の製造方法では、打錠工程において、杵や臼に成形材料が付着せず、製造する錠剤にスティッキング等が生じないことを利用して、連続打錠するようにしているので、工業的生産ベースで、有効成分を含有する錠剤、有効を含有する顆粒を含む錠剤を製造できる。
請求項１２に記載の錠剤の製造方法では、刻印や割線入りの錠剤又は異形錠剤の雌型を構成する杵及び臼に、空気脈動波を発生させた散布室内で、杵の表面及び臼の表面に、滑沢剤を塗布するようにしたので、従来の外部滑沢法に比べ、杵の表面及び臼の表面に、滑沢剤を均一に塗布できる。この結果、刻印や割線入りの錠剤又は異形錠剤を打錠する工程において、杵の表面及び臼の表面に、成形材料が付着し難くなり、製造される刻印や割線入りの錠剤又は異形錠剤に、スティッキングや、キャッピングや、ラミネーティング等を生じ難い。
請求項１３に記載の錠剤の製造方法では、成形材料を打錠する工程の打錠圧を、低圧にしているので、錠剤中に含ませる顆粒が皮膜で覆われたものであっても、皮膜を破壊することなく、錠剤化できる。また、錠剤中に含ませる顆粒が基剤マトリックス中に有効成分を含有させているものであっても、基剤マトリックスの機能を破壊することなく、錠剤化できる。
請求項１４に記載の錠剤の製造方法では、一回の打錠に用いる滑沢剤の噴霧量を、極めて、少なくしても、スティッキング等を生じることなく錠剤を製造することができるので、錠剤（素錠）の表面に、わずかな滑沢剤が付着しているだけで、錠剤内部に滑沢剤を殆ど含まないため、錠剤の崩壊時間が遅延したりすることがない。
しかも、低い打錠圧で、錠剤を製造しているので、錠剤内部に含まれる、顆粒が、打錠時に、破壊されたり、塑性変形を起こすという現象が生じ難いので、顆粒に施した機能が損なわれ難い。
従って、この錠剤の製造方法を用いれば、有効成分を含有する顆粒を含有する錠剤（素錠）は、裸錠として用いれば、速崩壊錠となるので、口腔内速崩壊錠のように、目的とする部位で、直ちに、錠剤本体が崩壊し、且つ、有効成分を含有する顆粒が、所定の目的の機能を発揮して溶解することが要求される錠剤を容易に製造できる。また、表面に、目的の部位で溶けるフィルムコートを施せば、フィルムコートが溶けると、錠剤本体が、直ちに、所望の部位で崩壊し、且つ、有効成分を含有する顆粒が、所定の目的の機能を発揮し溶解することが要求されるで錠剤を容易に製造することができる。
請求項１５に記載の錠剤は、錠剤の内部に滑沢剤を含まず、錠剤の表面に滑沢剤が微量しか存在しないので、滑沢剤の持つ撥水性が原因して、錠剤の崩壊時間が遅延するという問題が生じない。
従って、この錠剤（素錠）は、裸錠として用いれば、速崩壊錠となるので、口腔内速崩壊錠のように、目的とする部位で、直ちに、錠剤が崩壊し、錠剤中に含まれていた、有効成分が、直ちに放出される。
また、錠剤本体の表面に、目的の部位で溶けるフィルムコートを施せば、フィルムコートが溶けると、錠剤本体も、直ちに、目的の部位で溶けるので、目的の部位で、直ちに、有効成分が、直ちに放出される。
請求項１６に記載の錠剤は、錠剤の内部に滑沢剤を含まず、錠剤の表面に滑沢剤が微量しか存在しないので、滑沢剤の持つ撥水性が原因して、錠剤の崩壊時間が遅延するという問題が生じない。
従って、この錠剤（素錠）は、裸錠として用いれば、速崩壊錠となるので、口腔内速崩壊錠のように、目的とする部位で、直ちに、錠剤が崩壊し、錠剤中に含まれていた、有効成分を含む顆粒（いわゆる、マイクロカプセル）が、直ちに放出される。
また、錠剤本体の表面に、目的の部位で溶けるフィルムコートを施せば、フィルムコートが溶けると、錠剤本体も、直ちに、目的の部位で溶けるので、目的の部位で、直ちに、有効成分を含む顆粒（いわゆる、マイクロカプセル）が、直ちに放出される。
請求項１７に記載の錠剤では、有効成分を含有する顆粒（いわゆる、マイクロカプセル）として、有効成分と賦形剤とを含有する顆粒を用いているので、賦形剤により、有効成分を含有する顆粒の粒径、大きさを、容易に変更できる。
これにより、例えば、有効成分を含有する顆粒の粒径や大きさを、その表面に剤皮等を施しやすい粒径や大きさにすることで、錠剤の製造を容易に行える。
また、有効成分を含有する顆粒の粒径や大きさを、その顆粒の機能を最大限引き出すことのできる粒径や大きさにすることができる。
請求項１８に記載の錠剤は、増量のために用いられている賦形剤中に滑沢剤を含んでいないため、滑沢剤の持つ撥水性が原因して、錠剤の崩壊時間が遅延するという問題が生じない。
しかも、この錠剤は、錠剤中に、基剤マトリックス中に有効成分を含有させている顆粒を含んでいるため、基剤マトリックスが、所定の目的の機能を発揮する。
例えば、基剤マトリックスが、持続性を目的としている場合にあっては、この基剤マトリックスにより、この錠剤は、持効性をも合わせ持つことになる。
したがって、例えば、錠剤中に、皮膜が施されていない、有効成分を含む顆粒と、基剤マトリックス中に有効成分を含有させている顆粒とを混在させれば、この錠剤では、錠剤が直ちに崩壊し、錠剤が崩壊した際に、直ちに、皮膜が施されていない有効成分を含む顆粒と、基剤マトリックス中に有効成分を含有させている顆粒とが、錠剤から放出される。皮膜が施されていない顆粒中に含まれる、有効成分は、錠剤が崩壊すれば、直ちに、体内へ吸収される。これにより、この錠剤は、即効性が優れている。
且つ、基剤マトリックス中に有効成分を含有させている顆粒は、例えば、基剤マトリックスが持続性を目的とする場合には、この基剤マトリックスの機能により、この錠剤は、持続性に優れている。
即ち、この錠剤は、即効性と持続性とを合わせ持つ。
この結果、例えば、有効成分が、鎮痛薬、鎮痛消炎剤又は解熱剤であるような場合には、錠剤中に、皮膜が施されていない、鎮痛薬、鎮痛消炎剤又は解熱剤を含む顆粒と、基剤マトリックス中に、鎮痛薬、鎮痛消炎剤又は解熱剤を含む顆粒とを混在させることにより、患者が、服用すれば、患者の疼痛や炎症や発熱を直ちに改善するとともに、鎮痛効果、消炎効果や解熱効果が長く持続する、即効性のある、一日一回錠剤（ｏｎｃｅ  ｄａｉｌｙ  ｔａｂｌｅｔ）、即ち、クイックアンドスロウリリース錠剤（Ｑｕｉｃｋ＆Ｓｌｏｗ  ｒｅｌｅａｓｅ  Ｔａｂｌｅｔ）といったような新規な錠剤を実現できる。
請求項１９に記載の錠剤は、増量のために用いられている賦形剤中に滑沢剤を含んでいないため、滑沢剤の持つ撥水性が原因して、錠剤の崩壊時間が遅延するという問題が生じない。
しかも、この錠剤は、錠剤中に、有効成分を含有する顆粒を含んでいるため、有効成分を含有する顆粒の表面に施された皮膜が、所定の目的の機能を発揮する。
例えば、有効成分を含有する顆粒の表面に施された皮膜が、持続性を目的とした皮膜の場合にあっては、この皮膜により、この錠剤は、持効性をも合わせ持つことになる。
したがって、例えば、錠剤中に、皮膜が施されていない、有効成分を含む顆粒と、皮膜を施した、有効成分を含む顆粒とを混在させれば、この錠剤では、錠剤が直ちに崩壊し、錠剤が崩壊した際に、直ちに、皮膜が施されていない有効成分を含む顆粒と、皮膜が施されている有効成分を含む顆粒とが、錠剤から放出される。皮膜が施されていない顆粒中に含まれる、有効成分は、錠剤が崩壊すれば、直ちに、体内へ吸収される。これにより、この錠剤は、即効性が優れている。
且つ、皮膜が施されている有効成分を含む顆粒は、例えば、皮膜が持続性を目的とする皮膜である場合には、この皮膜の機能により、この錠剤は、持続性に優れている。
即ち、この錠剤は、即効性と持続性とを合わせ持つ。
この結果、例えば、有効成分が、鎮痛薬、鎮痛消炎剤又は解熱剤であるような場合には、錠剤中に、皮膜が施されていない、鎮痛薬、鎮痛消炎剤又は解熱剤を含む顆粒と、皮膜が施された、鎮痛薬、鎮痛消炎剤又は解熱剤を含む顆粒とを混在させることにより、患者が、服用すれば、患者の疼痛や炎症や発熱を直ちに改善するとともに、鎮痛効果、消炎効果や解熱効果が長く持続する、即効性を有する、一日一回錠剤（ｏｎｃｅ  ｄａｉｌｙ  ｔａｂｌｅｔ）、即ち、クイックアンドスロウリリース錠剤（Ｑｕｉｃｋ＆Ｓｌｏｗ  ｒｅｌｅａｓｅ  Ｔａｂｌｅｔ）といったような新規な錠剤を実現できる。
請求項２０に記載の錠剤は、錠剤の表面に、滑沢剤を微量しか存在しないため、崩壊時間が遅延したりすることがない。
請求項２１に記載の錠剤は、割線を有するので、割線に従って錠剤を容易に分割できる。これにより、患者の体重、年齢等に基づいた、最適な薬剤の投与量を、患者に服用させることができる。
請求項２２に記載の錠剤では、錠剤本体の形状を異形にしているので、この形状により、容易に薬剤を識別できる。このため、臨床の場において、投薬ミスが発生しない。
請求項２３に記載の錠剤は、錠剤本体（素錠）の表面に、滑沢剤が均一に付着しているので、錠剤本体の崩壊時間又は有効成分の溶出時間にバラツキが少ない。これにより、従来の錠剤では、製造するのが困難であった、錠剤本体の崩壊時間又は有効成分の溶出時間の標準偏差が、平均崩壊時間又は有効成分の平均溶出時間の１５％以内の錠剤を極めて容易に製造することができる。
更には、従来の錠剤では、製造するのが極めて困難であった、錠剤本体の崩壊時間又は有効成分の溶出時間の標準偏差が、平均崩壊時間又は有効成分の平均溶出時間の１０％以内の錠剤を容易に製造することができる。
更には、従来の錠剤では、本発明者等の知る限り、製造するのが不可能とされていた、錠剤本体の崩壊時間又は有効成分の溶出時間の標準偏差が、平均崩壊時間又は有効成分の平均溶出時間の７．５％以内の錠剤を製造することもできる。
この錠剤は、錠剤本体（素錠）の表面に、滑沢剤が均一に付着しているので、錠剤本体の崩壊時間又は有効成分の溶出時間にバラツキが少ない。
これにより、錠剤間において、薬剤の効果や効果発現までの時間のばらつきがなくなる。
請求項２４に記載の錠剤は、滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウムを用いているので、錠剤に含まれる滑沢剤の含有量を容易に測定できる。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明を実施するために使用したロータリ型錠剤機の回転テーブルを中心に、その一部を拡大して概略的に示す構成図である。
図２は、図１に示す回転テーブルを中心に、その一部を拡大して概略的に示す断面図である。
図３は、散布室の構成を中心に示す概略的な図であり、図３（ａ）は、散布室の構成を概略的に示す構成図を、図３（ｂ）は、空気脈動波発生装置の構成を例示的に示す構成図である。
図４は、空気脈動波の具体例を示す説明図であり、図４（ａ）及び図４（ｂ）に、各々、負圧の空気脈動波の具体例を示す。
図５は、散布室の構成を中心に示す概略的な図であり、図５（ａ）は、散布室の構成を概略的に示す構成図を、図５（ｂ）は、空気脈動波発生装置の構成を例示的に示す構成図である。
図６は、空気脈動波の具体例を示す説明図であり、図６（ａ）及び図６（ｂ）に、各々、正圧の空気脈動波の具体例を示す。
図７は、実験例で製造した種々の形状の錠剤を概略的に説明する図であり、図７中、左欄に、各々の錠剤の概略的な平面図を、また、右欄に、各々の錠剤の概略的な側面図を示す。
図８は、実験例で製造した種々の形状の錠剤を概略的に説明する図であり、図８中、左欄に、各々の錠剤の概略的な平面図を、また、右欄に、各々の錠剤の概略的な側面図を示す。
図９は、実験例で製造した種々の形状の錠剤を概略的に説明する図であり、図９中、左欄に、各々の錠剤の概略的な平面図を、また、右欄に、各々の錠剤の概略的な側面図を示す。
図１０は、実験例で製造した種々の形状の錠剤を概略的に説明する図であり、図１０中、左欄に、各々の錠剤の概略的な平面図を、また、右欄に、各々の錠剤の概略的な側面図を示す。
図１１は、実験例で製造した種々の形状の錠剤を概略的に説明する図であり、図１１中、左欄に、各々の錠剤の概略的な平面図を、また、右欄に、各々の錠剤の概略的な側面図を示す。
図１２は、打錠圧力と、製造される錠剤の硬度との相関関係を示すグラフである。
図１３は、時間と、溶出率との相関関係を示すグラフである。
図１４は、時間と、溶出率との相関関係を示すグラフである。
図１５は、ホッパー内に収容された滑沢剤を導管内に定量的に供給する装置（定量フィーダ）を概略的に示す断面図である。
図１６は、図１５に示す装置（定量フィーダ）に用いられている弾性体膜の一例を概略的に示す平面図である。
図１７は、図１５に示す装置（定量フィーダ）の動作を概略的に説明する説明図である。
図１８は、図１５に示す装置（定量フィーダ）に用いられている弾性体膜の他の一例を概略的に示す平面図である。
図１９は、空気脈動波発生装置の他の一例を概略的に示す断面図である。
図２０は、錠剤の構成を概略的に説明する説明図であり、図２０（ａ）は、マルチプルユニット系の錠剤を説明する説明図、図２０（ｂ）及び図２０（ｃ）は、マルチプルユニット系の錠剤に含まれる顆粒の構成を説明する説明図である。
図２１は、特公昭４１−１１２７３号公報に記載の錠剤の製造方法を概略的に示す工程図である。
図２２は、特開昭５６−１４０９８号公報に記載の従来の錠剤の製造方法を概略的に示す工程図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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