(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
医学用装置であって、
移植可能なユニット；
ユニットを少なくとも一部覆い、そして表面修飾末端基を含む、生物学上安定なポリマー基質；及び
表面修飾末端基に共有結合した一つ又はそれより多い生物活性薬剤を含む要求−放出性生物活性組成物
を含み、
但し、表面修飾末端基が加水分解安定性であって且つ酸化可能であり、末端基が一つ又はそれより多い生物活性薬剤を放出するように、ポリマー基質の近位において一定の細胞活性が末端基と反応する物質を放出して、一定の細胞活性を修飾する、医学用装置。
【請求項２】
移植可能なユニットが血管内部分を含み、血管内部分が延長された導電体を含み、そして
生物学上安定なポリマー基質が導電体について外部絶縁シースを形成する、
請求項１記載の医学用装置。
【請求項３】
移植可能なユニットが、さらに、導電体に接続され且つ露出した表面を有する電極を含み、そして
生物学上安定なポリマー基質がさらに電極の近位に絶縁要素を形成する、
請求項２記載の医学用装置。
【請求項４】
さらに、露出された表面を含む電極を含み、但し、生物学上安定な表面がさらに電極の近位に絶縁要素を形成する、請求項１記載の医学用装置。
【請求項５】
電極の露出された表面上に形成されたステロイド被覆をさらに含む、請求項４記載の医学用装置。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、一般に、生物学上活性なポリマー組成物に関し、そして、より特定すれば、体内に移植可能な医学用装置と共に使用するための、共有結合された、要求−放出性の生物学上活性な薬剤に関する。
【０００２】
バイオメディカルポリマー材料は、バルクの特性の要求及び表面の特性の要求に関して論じてよい特性の要求に供される。バルク特性は、機械特性、例えば、柔軟性、強靭性、破裂に対する耐性、引っ張り強さ等の特定の応用に要求される機械特性を有する特定の医学用装置を提供するに違いなく、一方、表面特性は、上記材料と界面の体液又は組織との生物適合性に関する。例えば、血液又は体液と接触する装置の所望の表面特性は、一般に、血栓耐性、感染耐性、抗接着又は接着促進特性、潤滑特性、及び／又は非炎症特性を含んでよい。
【０００３】
医学用装置の移植可能なユニットを少なくとも一部覆う生物安定性ポリマー基質の表面を修飾するためのアプローチは、表面修飾性付加物又は表面活性末端基を用いることを含む。共有結合された表面活性末端基を有する直鎖ベースポリマーのポリマー組成物は、米国特許第５，５８９，５６３号及び国際公開ＷＯ０２／０８５４２５に開示されており、それら両者はそれらの全体を本明細書に取り込む。
【０００４】
改善された生物適合性を達成するための別の一般的アプローチは、生物活性被覆を使用することである。例えば、抗血栓生成性、抗感染性、抗炎症性又は他の生物活性な薬剤をポリマー表面に適用してよい。生物活性薬剤は、イオンによりポリマー表面に結合してよいが、しかし、血液又は体液に暴露されたなら、この様式にて結合した生物活性分子は、遷移性効果（transient effect）のみが現実となるように、表面から離れるかもしれない。生物活性薬剤は表面のポリマーバックボーンに共有結合してもよい。生物活性薬剤は、共有結合によりポリマー基質に固定化されるのが良好であるが、一般に、生物活性分子は利用可能な機能性結合部位をほとんどもたず、運動性が減じられ、そして生理学上の基質との相互作用が限定されるから、その所望の作用をある程度損失する。血栓生成性、炎症性又は他の細胞応答性に反抗することが必要な場合のみ生物活性薬剤の放出が生じるなら、生物学上活性な材料により被覆された移植可能な医学用装置は改善され得る。
【０００５】
移植可能なユニットの一つのタイプは、治療目的、例えば心臓のペーシング、痛みの制御、筋機能を回復又は改良すること、及び他の目的のための、興奮性の体組織を刺激するために使用される医学用電気用導線を含む。そのような治療法の安全性及び有効性は、一部には、付随する電気用導線の性能に依存する。導線の移植後の最初の数週間の間は特に、導線の性能に影響し得る一つの因子は、外来の物体としての導線に対する体の自然な炎症性応答である。導線（又は他のタイプの移植可能な医学用装置）の存在はマクロファージを活性化して、それら自身を導線の表面及びあらゆる電極に付着させる。いくつかのマクロファージは、複数の核を有する外来の巨大細胞（ＥＢＧＣｓ）を形成する。マクロファージ及びＥＢＧＣｓは、今度、様々な物質、例えば過酸化水素並びに様々なリポソーム酵素及び酸化物を、マクロファージとＥＢＧＣｓが外来性物体を食べることができるように外来性物体を分解する努力において、分泌する。外来性物体の食作用が失敗したら、活性化されたマクロファージは繊維芽細胞に接近し（走化性により）、そしてそれらを活性化することにより、コラーゲン様組織カプセルを貯蔵する（lay down）。このカプセルは周囲の組織から外来の物体を離す。カプセル内に内在するマクロファージ及び繊維芽細胞は、延期された時間、酵素を分泌し続け、慢性炎症性応答を生じさせるかもしれない。
【０００６】
急性及び慢性の炎症性応答のいくつかの作用は、電極の性能及び導線導電体（lead conductors）の絶縁の長期の安定性の両方に関して、医学用導線の信頼性に逆に影響し得る。電極部位においては電極表面の周囲の急性の炎症性応答が隣接する筋肉組織に損傷を負わせ得る。電極にもっとも近くの損傷を受けた組織は、壊死する。壊死は、組織の損傷を悪化させるようなさらなる炎症を刺激し、急性の刺激閾値を顕著に増加させる。長期の刺激閾値は、電極部位周囲に形成されたコラーゲン様組織カプセルの発生により上昇するかもしれない。カプセルは興奮性ではなく、電極組織界面の弱められた電気特性のために、上昇した刺激閾値をもたらす。
【０００７】
医学用導線の絶縁された部分は、外来の物体の応答性及び長期の炎症により逆に影響されるかもしれない。心臓の導線の場合、経静脈性導線体は血液中に移植され、表面が非血栓生成性でなくても、血栓の形成を導くことができるが、血液静止又は内皮の損傷による。血栓が内皮と接触したなら、マクロファージはクロットに侵入して、血液細胞を食べ、そして繊維芽細胞によるコラーゲン様封入を組織化してクロットを安定化させ得る。外来物体応答は、導線体表面上のマクロファージの接着及び活性化により開始し、酸化物と、外来物体の分解のために意図された酵素の放出が続く。分泌されたリポソーム酸化物への延期された暴露は、「環境ストレスクラッキング」として知られるプロセスにおいて医学用導線のポリマー絶縁を損傷し得る。導線とコラーゲン様カプセルの間の接着は、導線が貯蔵されるか又は除去される必要があるなら、導線の除去を難しくする。
【０００８】
電極部位において炎症及び外来物体応答に関連した問題に接近するため、ステロイドを溶離する（eluting）導線が導入された。ステロイド溶離性孔性ペーシング電極は、一般的には、Ｓｔｏｋｅｓに対して発行された米国特許第４，５０６，６８０号、及び関連の共通譲渡された米国特許第４，５７７，６４２号及び第４，６０６，１１８号に開示され，全ては引用により本明細書に取り込まれる。水溶性の、抗炎症性のステロイドは、導線内の空洞内に残り、好ましくはチップ電極の空洞内にマウントされたポリマー担体内に残り、そして孔性溶離経路を通して体液に暴露される。電極を僅かな乏しい水溶性のステロイドで被覆する方法は、Ｗｉｌｌｉａｍｓに対して発行された米国特許第５，９８７，７４６号に開示されており、その全体を引用により本明細書に取り込む。Ｃａｐｓｕｒｅ  ＺＴＭ、Ｍｏｄｅｌ５５３４は、メドトロニック社から利用可能なステロイド溶離性導線であり、水溶性ステロイドデキサメタゾンリン酸ナトリウムを被覆されて、水溶性ステロイドを被覆された（deposited）電極の空洞内のモノリシックな制御された放出装置（ＭＣＲＤ）を備えた、プラチナをかぶせた孔性プラチナから形成されたチップ電極を含む。ステロイド溶離性導線は、類似の大きさの電極を有する非ステロイド溶離性導線よりも顕著に低いピーク及び長期の炎症閾値を呈する。
【０００９】
電極の性能を改善しながら、電極部位の近くでのステロイド溶離は、導線体絶縁に沿った封入及び環境ストレスクラッキングをほとんど妨害しない。医学用導線の全体又は一部ですら共に生物活性薬剤と溶離することは、不所望の全身性投薬量の放出をもたらすかもしれない。さらに、血流への導線体の封入は、血栓を形成するまでではなく、数年間起こらないかもしれない（Ｓｔｏｋｅｓ  Ｋ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｊ，ＭｃＶｅｎｅｓ  Ｒ，ＭｃＣｌａｙ  Ｃ．「Ｔｈｅ  Ｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｖｅｎｏｕｓ  ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ  ｉｎｓｕｌａｔｅｄ  ｃａｒｄｉａｃ  ｐａｃｅｍａｋｅｒ  ｌｅａｄｓ」、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，４（３）：１６３−１７２，１９９５．を参照）。移植後の最初の１週間の生物活性薬剤の溶離は、後に起こる外来物体応答を妨害しないはずである。
【００１０】
よって、医学用電気導線、又は医学用装置の他のタイプの移植可能ユニットを用いた使用のための生物活性薬剤を提供し、細胞炎症応答が生じた時にそれを修飾することが望まれる。外来物体応答の開始の正確なタイミングは予測不可能であるから、外来物体応答の開始における生物活性薬剤の抽出又は溶離を可能にする組成物が要求される。外来物体応答を減少させるか又は停止させることにより医学用導線の性能を改善して、それにより環境ストレスクラッキングを妨害し、接着性を減じて取り外し可能性を容易にし、そして／又は低刺激閾値を保つ、生物活性組成物が望まれる。
【００１１】
本発明の態様によれば、生物活性薬剤が修飾されることを意図される事象に関連する細胞活性の開始に際して、生物活性薬剤の放出が起こる。この生物活性薬剤の「需要あり次第の（on demand）」放出は細胞活性の局在化された修飾を提供し、生物活性薬剤の、遷移性浸出（leaching）、制御されていないか又は不必要な持続性放出、又は浸透（systemic）効果を回避する。態様は、本明細書に記載されるような、要求−放出性抗体炎症被覆又はバルク材料を含む医学用装置を含む。さらに、移植可能な医学用装置を伴う使用のために有益となる要求−放出性生物活性組成物を製剤化するのに他のタイプの生物活性薬剤；例えば：長期の移植後の装置の取り外しを改善するためのコラーゲン；感染を予防するための抗菌剤；装置の固定化及び安定性を改善するためのフィブロネクチンのような接着促進薬剤；長期の移植の後の取り外しを容易にするためのメチルホスフォリルコリンのような抗接着剤；細胞増殖抑制剤又は細胞障害性薬剤；様々な酵素、例えば、血液クロット溶解のためのウロキナーゼ又はストレプトキナーゼ；繊維形成カプセルを分解するためのコラーゲナーゼ；又は血栓形成を予防するためのヘパリン又はアルブミンのような抗凝血剤を使用できると予期される。所定の医学用装置に関しては、一つ又はそれより多い生物活性薬剤を、一つ又はそれより多い細胞性応答を修飾するのに使用される生物活性組成物中に含ませることができる。
【００１２】
図１Ａは、本発明の一つの態様による要求−放出性生物活性組成物の模式的ダイアグラムである。ポリマー主鎖を、加水分解に安定で酸化可能な表面修飾末端基（ＳＭＥ）で修飾し、生物活性薬剤とポリマー主鎖の間にスペーサーを形成する。ＳＭＥ及び生物活性薬剤により修飾された適切なポリマー基質はポリエーテルポリウレタンであり、本発明の一つの態様に従い、医学用電気導線導電体について絶縁鞘を形成する。
【００１３】
図１Ａの修飾されたポリマー材料を押出して、成型し、被覆として塗布するか、又は医学用導線又は他の移植可能な医学用装置の組立ての間、加工された場合、ＳＭＥｓは表面に移動する。一つの態様によれば、体液に暴露された際に生物活性薬剤の溶離を予防するために、ＳＭＥは加水分解に安定である。移植に際して、ＳＭＥは基質ポリマーに付着して残り、生物活性薬剤を保持する。
【００１４】
薬剤が修飾されるよう意図される細胞活性の開始に際して起こるよう、医学用装置の表面からの生物活性薬剤の抽出又は溶離をデザインする。一つの態様において、生物活性薬剤は、抗炎症剤、好ましくは、グルココルチコステロイド、例えばデキサメタゾンである。抗炎症剤は、好ましくは、外来物体応答の開始に際して細胞の炎症活性を修飾するために放出される。そうして、加水分解安定性ＳＭＥは、好ましくは容易に酸化される。外来物体応答は、医学用装置表面へ付着したマクロファージにより開始する。活性化されたマクロファージは、リソソーム酵素及び過酸化水素、ヒドロキシルラジカル及びスーパーオキシドアニオンを放出するが、これらはＳＭＥｓを酸化し、生物活性薬剤を遊離させ、この場合には抗炎症剤を遊離し、のちに炎症性応答を修飾することになる。即ち、生物活性薬剤の溶離は、外来物体応答が開始したときにのみ、起こる。ＳＭＥは、スペーサーとして、及び「需要あり次第の」放出剤として作用する。適切な加水分解安定性であるが容易に酸化されるＳＭＥは、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）である。別のＳＭＥはポリメチレンオキシド（ＰＭＯ）であり、ＰＭＯよりも、よりさらに非常に酸化されやすい。加水分解に安定性の他の酸化可能な物質は置き換えることができ、例えば、ポリ（エチレンカーボネート）である。
【００１５】
一つの態様によれば、要求−放出性生物活性組成物を、医学用装置の血管内ユニットに適用する。別の態様によれば、要求−放出性生物活性組成物が、医学用装置に含まれるバルク材料内にある。バルク材料内で提供されたとき、ＳＭＥｓは表面にて消費されるので、より多くのＳＭＥｓが表面に移動することになる。何れの場合でも、ＳＭＥは表面にて酸化されるのが好ましく、酸化の有害な作用からの基礎をなすポリマー基質に対する防御の程度を提供する。生物活性薬剤の要求−放出性は、リソソームの酸化物の放出を停止させるか又は減じるように作用し、さらなる酸化を防止するか又は減じる。
【００１６】
図１Ｂは、デキサメタゾンが共有結合したＰＥＯの末端基により修飾されたポリウレタン鎖末端の化学構造を描写する。図１Ｃは、デキサメタゾンが共有結合したＰＭＯの末端基により修飾されたポリウレタン鎖末端の化学構造を描写する。図１Ｄは、デキサメタゾンが共有結合したポリ（エチレンカーボネート）の末端基により修飾されたポリウレタン鎖末端の化学構造を描写する。移植に際して、デキサメタゾンは、それぞれ図１Ｂ，１Ｃ及び１Ｄに示されるとおりに、末端基の何れかに共有結合したまま残ることになる。炎症性応答の初期の工程は、装置の表面へのマクロファージの付着である。マクロファージが活性化されたら、リソソーム放出が、過酸化水素、ヒドロキシラジカル、スーパーオキシドアニオン、及び加水分解酵素を生産する。本発明の態様によれば、これらの物質の放出は、ＰＥＯ又はＰＭＯを酸化して、生物活性薬剤を遊離し、今度はさらにリソソーム放出を停止させて、炎症性応答における事象のカスケードを停止させる。
【００１７】
図１Ｅは、基質ポリマーと生物活性薬剤の間のスペーサーを形成する、酸化には安定であるが酸又は酵素の加水分解には感受性のＳＭＥによりポリマー主鎖が修飾されている、要求−放出性生物活性組成物の別の態様の描写的ダイアグラムである。マクロファージの下のｐＨは、周囲の血液環境の通常のｐＨに比較すると、非常に酸性である。よって、酸触媒性加水分解に供されるＳＭＥは、マクロファージ放出に際してさらなるリソソーム放出を停止させるために、生物活性薬剤を放出することになる。そのようなＳＭＥｓは、限定ではないが、エステル又はアミドに基づいた基、例えば、アセタル又はアクリリックエステルを含んでよい。
【００１８】
図２は、例示の医学用電気導線１０の上から眺めた図である。図２に示されるとおり、導線１０は、延長された導線体１２、コネクター２５及び電極アッセンブリー１５を含む。図３は、導線１０の一部の切片図である。図３においては、導線体１２と電極アッセンブリー１５の遠位部分を詳細に示す。図３は、導電体５０を含む導線体１２及び外部絶縁体５７ｃ及び電極４０、導電要素３４、絶縁要素５７ａ及び５７ｂ、及び導線１０が移植されたときに電極４０を安定化するための歯（tines）４５を含む電極アッセンブリー１５を示す。さらに例示されるとおり、導電要素３４が導線導電体５０の遠位５５に接続され、導線体１２の長さを電極４０まで延長する。導線導電体５０はコネクター２５に近位末端電極も同様に接続した（示さず）。本発明の一つの態様によれば、外部絶縁体５７ｃは生物安定性ポリマー基質から形成されて、外部絶縁体５７ｃの全部又は一部はＳＭＥ’ｓに共有結合した要求−放出性生物活性薬剤を含む。他の態様によれば、絶縁要素５７ａ及び／又は５７ｂ及び／又は歯４５は、生物安定性ポリマー基質から形成されて、絶縁要素５７ａ及び／又は５７ｂ及び／又は歯４５の全部又は一部はＳＭＥ’ｓに共有結合した要求−放出性生物活性薬剤を含む。本発明の一つの態様によれば、外部絶縁体５７ｃ及び絶縁要素５７ａ及び５７ｂはポリウレタンから形成される。
【００１９】
外部絶縁体５７ｃ、絶縁要素５７ａ，５７ｂ，及び歯４５内に含まれる生物活性薬剤は、マクロファージ活性化のあとに、ＳＭＥが酸化を受けるか又は酸触媒された加水分解を受けた場合にのみ放出される。生物活性薬剤の放出は、マクロファージが活性化されたエリアに局在することになる。即ち、局在化された溶離を有する生物活性薬剤の制御された「需要あり次第の」放出が実現化する。
【００２０】
一つの態様において、絶縁要素５７ｂは、要求−放出性生物活性材料から製作されるか、又は要求−放出性生物活性被覆を提供される。さらに、電極４０はデキサメタゾンリン酸ナトリウムのようなステロイドの被覆を提供される。溶離可能なステロイド被覆は当業界で知られた方法に従い、電極４０に適用してよい。ステロイド被覆は急性の炎症性応答の作用を減じるために提供される。要求放出性生物活性材料は、外来物体応答及び長期の炎症の作用を減じるために提供される。この様式において、急性及び長期の刺激閾値の上昇は、抗炎症剤の溶離を制御するための、追加の特定の成分、例えばモノリシック制御された放出装置の使用無しに回避される。別の態様において、水に不溶性のステロイド、例えばデキサメタゾン酢酸及びベクロメタゾンディプロプリオネートを、電極４０へのステロイド被覆として適用する。
【００２１】
本発明の特定の態様を本明細書にて記載してきたが、本発明の原理を用いて多数のバリエーションがなされてよいことが認識される。本明細書に提供された記載は、よって、以下の請求の範囲に関して限定ではなく例示として考えられるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１Ａ】図１Ａは、本発明の一つの態様に従った、要求−放出性生物活性組成物の模式的ダイアグラムである。
【図１Ｂ】図１Ｂは、デキサメタゾンが共有結合したＰＥＯ末端基で修飾されたポリウレタン鎖の末端の化学構造を描写する。
【図１Ｃ】図１Ｃは、デキサメタゾンが共有結合したＰＭＯ末端基で修飾されたポリウレタン鎖の末端の化学構造を描写する。
【図１Ｄ】図１Ｄは、デキサメタゾンが共有結合したポリ（エチレンカーボネート）末端基で修飾されたポリウレタン鎖の末端の化学構造を描写する。
【図１Ｅ】図１Ｅは、酸化力には安定であるが、酸加水分解には感受性のＳＭＥによりポリマーバックボーンが修飾された要求−放出性生物活性薬剤の別の態様の模式的ダイアグラムである。
【図２】図２は、ポリマー成分が、本発明により、要求−放出性生物活性薬剤の被覆により提供されるか、又は要求−放出性生物活性バルク材料から作成されてよい、例示的な医学用電気導線システムの平面図である。
【図３】図３は、図２の導線システムの電極アッセンブリー部分の断面図である。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図２】
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【図３】
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