(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
温熱療法を必要とする体内の組織の治療用装置であって、
ａ）体管内に挿入されるカテーテルと、
ｂ）前記カテーテル内に配置されたエネルギー放出源と、
ｃ）前記カテーテル内の前記エネルギー放出源を取り囲む圧迫バルーンであって、弛緩状態の前記体管の直径より大きい膨張直径を有するとともに変更遺伝子および薬物または薬剤の少なくとも１つが塗布された外面を有する圧迫バルーンと、
ｄ）前記エネルギー放出源と前記圧迫バルーンとを前記治療対象組織に隣接して配置する繋留手段と、
ｅ）前記エネルギー放出源を作動させてエネルギーを放射することにより前記圧迫バルーンおよび治療対象組織を加熱する手段であって、通電した前記エネルギー放出源の熱が前記圧迫バルーン上に塗布された前記変更遺伝子および薬物または薬剤の少なくとも１つの放出、活性化および強化のうちの１つを行う手段と、
ｆ）病変組織を破壊する期間の完了時に前記エネルギー放出源からのエネルギーの放射を終了させることにより、前記圧迫バルーンが前記変更遺伝子および薬物または薬剤の少なくとも１つを前記病変組織の標的エリアに効果的に送達する手段と、
ｇ）前記治療対象体管に対して前記圧迫バルーンの圧迫および減圧を交互に行うことにより前記体管を物理的に操作して、前記圧迫バルーンの変更遺伝子および薬物または薬剤の少なくとも１つを前記治療対象組織の標的エリアに効果的に送達する手段とを備えることを特徴とする装置。
【請求項２】
前記圧迫バルーンを十分な圧力まで膨張させることにより前記体管を拡張させるとともに確実に前記圧迫バルーンの表面を前記体管と直接接させる手段をさらに備えることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項３】
温熱療法中および後に前記圧迫バルーンの圧力を維持する手段をさらに備えることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記体管が尿道前立腺部であり、前記圧迫バルーンが１３．３ｍｍ乃至２０．０ｍｍ（４０乃至６０フレンチ）であることを特徴とする請求項２に記載の装置。
【請求項５】
前記体管が尿道前立腺部以外であり、前記圧迫バルーンが通常の機能サイズの体管の直径の５倍大きい直径まで拡張されることを特徴とする請求項２に記載の装置。
【請求項６】
前記体管が尿道前立腺部であり、前記圧迫バルーンの圧力が６８．９５ｋＰａ乃至１７２．４ｋＰａ（１０乃至２５ｐｓｉ）の範囲であることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般には、組織内の肉眼で見える腫瘍および顕微鏡でしか見えない悪性および良性細胞を温熱療法により治療するために、単一エネルギー・アプリケータあるいは複数マイクロ波アプリケータのいずれかおよび流体を充填したバルーンによる体の圧迫を用いて体に集中エネルギーを与える装置および方法に関する。特に本発明は尿道に隣接する前立腺組織の圧迫を伴う熱および加温療法用経尿道カテーテルに関し、圧迫バルーンに薬物を塗布して薬物注入生体ステントを作製する。
【背景技術】
【０００２】
前立腺を温熱療法で治療するためには、患者の前立腺内の健康な組織も尿道および直腸壁を含む周囲の組織も残しつつ前立腺の大部分を加熱する必要がある。前立腺は膀胱の真下の尿道を取り囲んでいる。すべての内臓のうち最も高い頻度で病変する前立腺は、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、急性前立腺炎もさらに深刻な病気、癌も年配男性の間に共通して心配な部位である。ＢＰＨは主に前立腺の移行帯内に発生する前立腺組織の非悪性の両方向結節性腫瘍状の拡大である。治療せずに放置すると、ＢＰＨは尿道の閉塞を引き起こし、これが一般に頻尿、切迫尿、失禁、夜間多尿および遅尿流あるいは断尿流につながる。
【０００３】
ＢＰＨの最近の治療には経尿道マイクロ波温熱療法があり、マイクロ波エネルギーを用いて尿道前立腺部を取り囲む組織の温度を上昇させて約４５℃より高くすることにより、腫瘍前立腺組織に熱的に損傷を与える。特許文献１および特許文献２は、経尿道温熱療法により前立腺腫瘍組織を取り除く方法を記載しており、その内容を本明細書に引用して援用する。しかし温熱療法治療後に尿道の開通性をさらに維持あるいは向上させるためにこのタイプの療法においてさらに改良を行なうことが必要である。特に経尿道温熱療法治療により生じた水腫が尿道通路を遮断するため、尿道の狭窄を引き起こしている腫瘍組織の除去にもかかわらず尿流が必ずしも改善されるとは限らず、上記の方法で治療された患者は温熱療法治療の後数日から数週間カテーテルを装着することになる。
【０００４】
特許文献３、特許文献４、および特許文献５は、繋留バルーンまたはフォーリーバルーンに加えて冷却バルーンを備えた経尿道カテーテルを開示しており、本明細書に引用して援用する。しかしこれらの特許は隣接する非前立腺組織から選択的に熱を除去する冷却剤として作用する流体を冷却バルーン内を循環させる。特許文献５の特許はさらに、冷却剤として約１２℃〜１５℃の冷水を利用する特許文献６により教示された温熱療法カテーテルシステムの利用を開示している。冷水は冷却バルーンに隣接する尿道を大幅に冷却する。同様に、特許文献４の特許は、尿道壁温度を冷たく保つ流体としての冷却剤を記載している。この尿道の冷却は冷却バルーンを取り除いた後、加熱された尿道内の開口を維持する役には立たず、尿道壁に直に隣接する組織での治療効果を減じる。
【０００５】
温熱処置の他の周知の代替例は、特許文献７に記載されているように、尿道内に拡張バルーンを挿入して拡張バルーンを拡張させて閉塞尿道を圧迫することである。しかし拡張バルーンの拡張は２４時間以上行われるとともに、患者の病変前立腺がそれでもなお治癒しない。さらに拡張が悪影響（例えば尿道壁の引裂）を引き起こす恐れがある。特許文献８は術後手順を記載しているが、手術手順後に前立腺組織を拡張させることにより尿道を拡大して患者が快適に放尿することができるようにする。この拡張には他の装置の挿入が必要であるとともに、その装置を１日以上患者の体内に残しておくことが必要である。
【０００６】
医学界でいまだに治療後カテーテルあるいは他の装置が必要であると考えられているという事実からすると、水腫により生じる閉塞を防止するとともに尿道の開口を維持して向上するために、温熱療法にさらなる改良が必要である。
【特許文献１】米国特許第５，３３０，５１８号
【特許文献２】米国特許第５，８４３，１４４号
【特許文献３】米国特許第５，００７，４３７号
【特許文献４】米国特許第５，４９６，２７１号
【特許文献５】米国特許第６，１２３，０８３号
【特許文献６】米国特許第５，４１３，５８８号
【特許文献７】米国特許第５，４９９，９９４号
【特許文献８】米国特許第６，１０２，９２９号
【非特許文献１】グスタフソン（Gustavson）、コラーゲンの化学的性質と反応（The Chemistry and Reactivity of Collagen）アカデミック・プレス・インコーポレーション（Academic Press Inc.）、ニューヨーク（New York）、１９５６年、特に２１１−２２０頁
【非特許文献２】アガー（Agah）ら「血管組織熱損傷に対するレートプロセスモデル（Rate Process Model For Arterial Tissue Thermal Damage）：血管光凝固への影響（Implications on Vessel Photocoagulation）、外科および内科におけるレーザー（Lasers in Surgery and Medicine）、１５：１７６−１８４（１９９４年）
【非特許文献３】トレンブリー（Trembly）ら、角膜の組み合わせマイクロ波加熱及び表面冷却（Combined Microwave Heating and Surface Cooling of the Cornea）、生体工学に関する米電気電子学会会報（IEEE Transactions On Biomedical Engineering）、Ｖｏｌ．ナンバー１、第１、１９９１年
【非特許文献４】ストリンガー（Stringer）ら、目のコラーゲンの収縮温度（Shrinkage Temperature of Eye Collagen）、ネイチャー（Nature）、ナンバー４９６５、１３０７頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、水腫による体管の閉塞を予防するとともに薬物（drug）または薬剤（medicine）を標的領域に送達しつつ尿道などの体管に隣接する組織を熱的に治療する装置および方法を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
この目的を達成するために本発明はエネルギー放出源と流体によって膨張されるエネルギー放出源を取り囲む圧迫バルーンとを有するカテーテルを採用し、流体は圧迫し、準備し、圧迫バルーンに隣接する体管壁への良好なエネルギー結合を可能にする。圧迫バルーンを所望の直径まで膨張させた後、圧迫バルーンを膨張させている流体を圧力下に維持し、さらに好適な実施形態では循環させないため熱が体管壁から運び去られず、特に圧迫バルーンに直に隣接するエリアおよび組織内での生体ステントの形成を向上させるとともに生体ステントの形成を持続する。
【０００９】
圧迫バルーンに、癌治療を助け、感染症を治療し、痛みを緩和しおよび／またはより強いステントを生じることにより再狭窄の可能性を制限するように構成された薬物または薬剤もしくは変更遺伝子（gene modifier）を塗布する。薬物または薬剤治療と一緒にまたは単独で変更遺伝子を遺伝子治療用の圧迫バルーンに塗布してもよい。塗布された圧迫バルーンに直に隣接して生成されるマイクロ波、高周波、超音波または同様なエネルギー放出源からの熱および／またはレーザーなどの任意の発光源からの光は、変更遺伝子、薬物または薬剤を標的エリア内に効果的に放出、吸収および／または活性化することができる。圧迫バルーンに任意の標準的細胞毒性薬を塗布し、これを例えば癌の被治療標的エリアに隣接して放出してもよい。体管を取り囲む良性症状を治療する場合には、感染症または前立腺炎などの良性症状の１つに効く抗生物質または他の薬物を圧迫バルーンに塗布し得る。治療によっては一般に鎮痛緩和剤を圧迫バルーンの外側に単独で、または体管を介して容易にアクセス可能な特定の病気に対する他の薬物または変更遺伝子と一緒に塗布してもよい。
【００１０】
体管が尿道であり前立腺組織を温熱治療により治療する好適な実施形態を参照して本発明を説明するが、圧迫と、マイクロ波、高周波、超音波、加熱流体またはレーザーなどのエネルギー源と、遺伝子または薬物治療との組み合わせを用いて、限定しないが心臓血管、食道、鼻、咽頭、直腸腔または体管によりアクセス可能な肺臓、肝臓、卵巣等などの臓器を始めとする他の体管または腔内部位において上記の目的を達成することができる。つまり本発明の目的は体管を開放してその体管の通常の機能が阻害されないようにするとともに、利用可能な変更遺伝子、薬物または薬剤を標的エリアに送達することにより鎮痛緩和に加えて病変および／または良性部位の両方を治療することである。熱または光用のエネルギー放出源への電力、ならびに圧迫バルーンおよびカテーテルの直径および形状は、治療対象の組織または体管または臓器および圧迫バルーン上の塗布材料によって変わる。
【００１１】
流体を循環させて尿道壁から熱を除去する周知の技術とは異なり、本発明は好適な実施形態において、体管壁に隣接する組織を加熱する低エネルギーと圧迫とを用いることにより、体管壁からより離れた組織が低エネルギーを用いて加熱しやすくなる一方で尿道の温度を３０℃を超える温度に維持するとともに尿道の過熱を防止する。出願人は尿道壁または標的エリアを流体を生体ステントとして循環させることにより冷却すべきではなく、または成型開口は冷却循環流体（すなわち２５℃〜３０℃以下の範囲の患者体内を循環する流体）では効果的に形成されないと考える。循環流体がないと流体が膨張した圧迫バルーン内で循環せずにすなわち残留すれば熱が治療部位から奪われないため、低エネルギーを用いて前立腺または他の治療部位を治療的加熱し得る点で有利である。さらに循環流体がないと圧迫バルーン上の塗布材料内に配置された変更遺伝子、薬物および／または薬剤の加熱および／または活性化または放出を損なわない。水を循環をさせないことは好適な実施形態であるが、非冷却流体の循環は用い得る。
【００１２】
例示的実施形態によれば尿道またはこれに直に隣接するエリアを取り囲むコラーゲン含有組織の選択量を、４３℃を超える温度まで、選択量の組織をほぼ破壊または変更するのに十分な時間加熱する。エネルギー放出源に通電する前に、事前形状化被覆圧迫バルーンを流体で満たして前立腺を圧迫している尿道壁を拡張させることにより尿道壁を取り囲む前立腺内の血流を減少させ、その結果抑制血液供給領域でエネルギー吸収加熱がより効率的になる。またこの圧迫は体管壁の表面エリアを拡張させるため、組織エリア当りより多くの薬物が効率的に送達される。さらに圧迫バルーンによるこのエリアの圧迫がバルーンの表面から全標的組織までの距離を減少させることによって必要に応じて治療区域を増加させることもできる。圧迫は循環流体の不在とあいまって、前立腺組織または他の組織を治療的温度まで加熱するために以前に可能であると考えられていたものより少量のエネルギーを理論上可能にする一方、エネルギー放出源から放出された熱の存在下で尿道壁のタンパク質を変性または分解させる。すなわちエネルギー放出源１１０を０ワットからおよそ２０ワットの範囲の低電力まで通電し得る。代替的にはエネルギー放出源単独で水などの加熱流体を放出して必要な熱を提供したり、加熱流体と一緒に用いる他のエネルギー源であり得る。その結果この好適な実施形態は塗布されたバルーンと共に、より低い治療または放出温度、例えば３８℃以上で、可能であると考えられていたものより永続的なステントまたはより有効な治療を提供し得ることが考えられる。
【００１３】
圧迫バルーンを拡張させて膨張したバルーン内に残留する流体は、流体が尿道壁から熱を奪わないため生体ステントを形成する変性プロセスを損なわない。本発明の一実施形態では非循環流体は膨張バルーンの材料と共に、尿道壁に対してより長持ちする有効な生体ステントを、または、熱、圧迫および塗布材料の結果として閉鎖小胞を形成する能力を提供する。本発明は圧迫バルーンに薬物、遺伝子療法化合物または他の薬剤を一意に塗布し、塗布されたバルーンを循環または非循環流体で圧迫し、さらに熱または光エネルギー源により塗布された材料の薬物、遺伝子療法化合物または他の薬剤を活性化することによって、温熱療法の新しい改善且つより効果的な方法に対応する。
【００１４】
本発明の第２の態様は患部エリアを治療するための薬物療法および／または遺伝子療法化合物を有する標的直接治療送達システムを対象とする。非循環流体はアンテナまたは低エネルギーを放出する他のエネルギー放出源に直接接触しているため、放出された低エネルギーの良好なエネルギー結合をもたらし圧迫前立腺組織または他の組織内に熱を生成する。これは非循環流体がアンテナまたは他のエネルギー源から放出されたエネルギーを圧迫前立腺組織に伝える、直接結合技術と称されている。膨張流体がアンテナまたは他のエネルギー源に直接接せずになお必要な熱または光を提供して病変組織を治療的に処置する場合、本発明による低エネルギー放出装置のある用途が考えられる。圧迫バルーン内の流体が低放出エネルギーを前立腺および尿道に結合する結果、バルーン内のエアポケットが最低限に減少するため、エアポケットの結果として発生する「ホットスポット」が大した問題ではなくなり、熱治療に対する患者の耐容性が良好になるとともに前立腺全体への加熱がより好適に均一になる。
【００１５】
尿道壁のタンパク質を４３℃より高く加熱することによりタンパク質が変性または分解する。変性により尿道壁が圧迫バルーンによって作製された尿道の拡張形状に合致するとともに尿道壁の弾性が低減するため、加熱後のステント補強期間は拡張形状を自然に固化して生体ステントを生じる。すなわち拡張体管壁は圧迫バルーンが収縮して除去された後その以前の形状に戻ることはなく体管内に自然の開口を達成する。例えば細胞毒性薬の添加は熱または光との相互作用で、生体ステントを生じる、および／または病変組織を治療する所望の薬物または化合物の活性化および／または送達する能力を助け得る。
【００１６】
用途段階では治療を通して様々な特定期間に圧迫バルーンの圧迫または減圧による物理的パルシングを行うことにより圧迫組織内外の血液の急増を可能にし得る。またこの被覆圧迫バルーンの物理的または機械的操作を薬物および／または遺伝子療法化合物を必要とする状況で用いて、パルシングにより静脈注射または注射方法により患者に投与された化合物材料を活性化／放出することで、活性化または放出される熱または光に応じた化合物が標的組織に送達される。またこの機械的圧迫および減圧は薬物および／または遺伝子療法化合物の標的タンパク質および／またはＤＮＡ組織への機械的固定を助けることができる。なおこの機械的方法の固定はタンパク質および／またはＤＮＡへの塗布された圧迫バルーンに配置された薬物および／または遺伝子療法化合物の結合を生じ得る。その結果得られた標的タンパク質および／またはＤＮＡへの薬物または遺伝子療法化合物の結合は、確実に所望の化合物を標的組織に効果的に固定または送達する主たる新たな革新である。
【００１７】
本発明の好適な実施形態によればおよそ１０分以下までのステント補強期間が加熱ステップに続く。ステント補強期間はエネルギー放出源への電力が切られた後圧迫バルーンの圧力を維持するため、温熱療法の数分後に固化拡張尿道が達成されるとともにカテーテルまたは他の装置は必要ない。またこの補強期間中圧迫バルーンは低減血流の結果として放出薬物および／または遺伝子療法化合物を圧迫組織内に固定する。
【００１８】
流体がバルーン内で循環されないという事実により、圧迫バルーンをシリコン材料などの適合材料またはＰＥＴなどの非適合材料のいずれかにより作製し得るとともに、さらに流体により拡張または膨張が容易である。好適な実施形態では圧迫バルーンは一般に圧迫バルーンの両側に傾斜エリアを有する円筒状であるとともに、好適な実施形態による直径の長さに沿って対称である。好適な実施形態のエネルギー放出源の位置は固定し得る。しかし圧迫バルーンは、体管または尿道内に所望の型またはステントを作製するいかなる形状でもよく、カテーテルの長さに沿って非対称でもよい。ＰＥＴなどの非適合材料の利用により、バルーンが膨張したときに固有の一定拡張形状を形成することができる。
【００１９】
圧迫バルーンはカテーテルの長さに沿った尿道壁または他の標的組織エリアに対して約５〜２５ｐｓｉの圧力を維持することが必要であり、好適な圧力レベルは約１０〜２５ｐｓｉである。圧迫バルーンのサイズおよび形状に応じて、バルーンをその所望形状に膨張または拡張させるのに必要な流体量は膨張した圧迫バルーンにおいて適当な圧力量を達成すように変動する。圧迫バルーンはカテーテルの長さに沿った変動直径を有し得るとともに、単一バルーンまたは複数のバルーンにより形成し得る。
【００２０】
尿道壁に接する圧迫バルーン材料は通常、圧迫バルーン材料の厚さの５倍すなわち１ｃｍまでの従来の低温カテーテルの厚さに比べて非常に薄い。尿道壁に接する膨張圧迫バルーンの材料の好適な厚さはおよそ２ｍｍ未満であり、圧迫の結果流体結合と前立腺組織との間の移行帯が最小限になる。さらに圧迫バルーンを膨張させるのに用いられる流体の温度は用途によって予め決められ、約０℃〜５０℃の範囲にわたり変動する。これはバルーンを所望のサイズおよび硬さまで圧迫するのに用いられる非循環流体の開始温度を示す。流体はエネルギーが流体によって吸収されるか流体内で透明であるかによって高損失液体または低損失液体であり得る。流体は加熱されてエネルギーを体管または臓器内に均一に拡散し得るか、または透明な流体を用いる場合にはエネルギー放出源により生成される熱は被覆バルーンを直接および／または隣接の組織を加熱する。また圧迫バルーンを膨張させる流体の開始温度は、塗布材料内に配置された薬物および／または化合物の特定の放出および／または活性特性に依存する。この流体の開始温度（エネルギー放出源による加熱前）は約０〜５０℃になると考えられる。
【００２１】
本発明によれば前立腺を加熱する用途では、標準フォーリー膀胱位置決めバルーンをカテーテルの端部に配置するとともに、圧迫バルーンの遠位端部をフォーリー膀胱バルーンの頚部に近接して装着して圧迫バルーンの遠位端部が頚部から２ｃｍ以下離間するようにする。他の部位の場合、物理的構造の他の形状または撮像技術が送達部位への直接配置を提供すると考えられる。しかし例えば前立腺を加熱する好適な実施形態では圧迫バルーンの遠位端部を膀胱頚部の１ｃｍ以内に装着する。
【００２２】
マイクロ波アンテナなどのエネルギー放出源を圧迫バルーン内に固定または移動可能に装着し得る。エネルギー放出源が移動可能である場合には、最大加熱域を圧迫バルーンに対して前後に移動可能である。すなわちエネルギー放出部分の位置を変えて特定の療法に対する組織の加熱を最適化することができる。エネルギー放出源の好適な配置および移動がある場合には、これらは圧迫バルーンのサイズおよび形状ならびに塗布材料のタイプまたは治療対象の隣接組織に依存する。例えば移動可能なエネルギー放出源（例えばマイクロ波アンテナ）をより長い長さを有する圧迫バルーンと共に用いることもできる。代替的にはエネルギー放出源を１つの圧迫バルーンから取り外し、異なる長さおよび直径の他の圧迫バルーンと共に用い得る。これはアンテナを異なる圧迫バルーンと共に複数回用いることができる多目的の装置を提供する。この特徴は本発明による熱圧迫装置を製作するのに必要な装置が少なく、カテーテル装置の製造がより容易に且つより安価になる。
【００２３】
本発明のこれらおよび他の特徴と利点とは添付の図面を参照して以下の好適な実施形態の詳細な説明からさらに理解できるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明は、水腫による体管の閉塞を予防するとともに薬物または薬剤を治療対象組織の標的領域に送達しつつ尿道などの体管に隣接する組織を熱的に治療する装置および方法を対象とする。本発明による方法および装置の実施例および代替例は以下にコラーゲンの簡単な説明の後に説明するとともに図示する。
【００２５】
コラーゲンは結合組織および線維性筋性組織の主たる成分である。またコラーゲンは高温（例えば約６０℃〜７０℃）にさらされたときの可塑的再構成などの周知の特性を有する。具体的な再構成温度は一般に体の特定箇所における組織のタイプおよび年齢に対してより正確に特定可能である。本発明による実施形態では出願人は、体管が再形成されて体管に隣接する組織が圧迫されて血流を大きく減少させる結果として再構成温度が低下するという理論を立てた。コラーゲンの一般的な原理および熱治療に対するコラーゲン反応は当業者には周知であり特に以下の非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４の論文で説明されている。
【００２６】
特に重要なことは、コラーゲンが繊維性筋性組織および体内の様々な管の一部分を形成するまたは取り囲む他の間質性結合組織に見出せることである。例えば尿管は流体を膀胱から前立腺を通りペニスを介して体外へと通過させる下部尿路内の管である。尿道前立腺部の近位部分は輪状繊維性筋性組織によりおよび前立腺内の間質性組織により取り囲まれており、両タイプの組織ともコラーゲンを含んでいる。本発明の方法ではこのコラーゲンの操作を用いて前立腺および／または尿道の様々な機能障害、例えば良性前立腺肥大を治す。従って尿道は、本発明の方法が対応するコラーゲンに富む周囲組織と通常機能を維持するように注意深く制御しなければならない直径とを有する体内の管の一例である。
【００２７】
本発明による尿道などの体管に隣接する組織を熱的に治療する装置および方法は、図１〜６に図示するように遺伝子化合物または薬物または薬剤を標的組織エリアに送達するとともに、尿道への開通性を復元するための良性前立腺肥大に対するマイクロ波温熱療法治療後、拡張した尿道の直径を選択尿道形状に維持する。図１は泌尿器への良性前立腺肥大（ＢＰＨ）の影響を示す男性骨盤領域の縦断面図である。尿道１０は膀胱１１から前立腺１２および陰茎端１４の外開口部１３を介して通じる管路である。尿道１０の周囲の前立腺１２内の良性腫瘍組織の成長が尿道１０の狭窄を引き起こしており、膀胱１１から開口部１３への尿流を妨害している。前立腺１２の腫瘍組織は尿道１０を侵害して狭窄（図示せず、圧迫バルーン１１２が膨張しているため）を引き起こしているが、侵害する腫瘍組織を加熱して壊死させることにより効果的に除去することができる。これは本発明によれば、カテーテル１００を含むエネルギー放出源を体管（例えば尿道）内に挿入して、体管に隣接する治療対象組織を加熱するためのエネルギーを放射するようにエネルギー放出源１１０を臓器（例えば前立腺）の領域内に配置することにより達成される。本発明により尿道１０および括約筋１７、直腸１８、および膀胱頚部１９などの隣接する健康な組織に対する不要且つ無用な損傷を防止しながら、尿道１０の前方および外側にある前立腺１２の尿道周囲腫瘍組織を加熱して壊死させることが理想的である。
【００２８】
図２は尿道１０および膀胱１１を含む特定の解剖学的特徴を図示するとともに、膨張させた圧迫バルーン１１２および膨張させたフォーリーすなわち繋留バルーン１１８を備えたカテーテル１００を示す、図１の拡大断面図である。図１〜４に示すように本発明は、エネルギー放出源１１０と放出源１１０のエネルギー放出部を取り囲んでいる圧迫バルーン１１２とを備えたカテーテル１００を用いており、圧迫バルーン１１２は、圧力で圧迫バルーンを膨張させるとともに圧迫バルーンに隣接する尿道壁の温かさを維持する加温流体で満たされている。圧迫バルーン１１２に、癌治療を助け、感染症を治療し、痛みを緩和するおよび／またはより強い生物ステントを生じる、変更遺伝子（遺伝子療法化合物）または薬物または薬剤の少なくとも１つを含む材料１１１を塗布してもよい。本発明のエネルギー放出を含むカテーテル１００により前立腺１２内の良性腫瘍組織を選択的加熱（経尿道温熱療法）が可能になる。エネルギー放出源１１０はマイクロ波、高周波、超音波等エネルギーにより熱を生成し得る。エネルギー放出源１１０からの熱および／またはレーザーなどの任意の光放出源からの光は、変更遺伝子または薬物または薬剤の少なくとも１つを標的組織エリア内に活性化して放出することができる。そのためエネルギー放出源の熱および／または光放出源の光は隣接の組織を病変組織を除去する温度に加熱するとともに、塗布材料１１１と一緒に動作して変更遺伝子、薬物または薬剤を活性化して放出することにより、遺伝子または薬物が標的組織内に吸収される。多数のセンサを備えた直腸プローブ１０２を直腸１８に挿入して直腸壁で吸収された放出エネルギーによる発熱量を測定する。
【００２９】
図２に示したように、３つのセンサ１０４がプローブ１０２上に搭載されている。これらのセンサはプローブ上の異なる半径方向位置に一体に搭載するとともに互いに約１センチメートル離れていることが好ましい。フォーリーバルーン１１８を患者の膀胱に挿入して、圧迫バルーンの近位端が膀胱頚部の遠位端の間近で患者の前立腺に配置されるようにする。圧迫バルーン１１２の長さは患者の膀胱のサイズによって変わる。圧迫バルーンの一般的な長さは約４０ミリメートルであり、この長さは２５〜６０ミリメートルの範囲になりうる。圧迫バルーン１１２を被覆する変更遺伝子、薬物または薬剤の少なくとも１つを有する材料１１１は圧迫バルーンの全長を覆って変更遺伝子、薬物または薬剤を隣接の組織に放出し得る。他の実施形態では材料１１１を有する圧迫バルーン１１２のコーティングを、変更遺伝子、薬物または薬剤が所望の標的エリアに放出されるように圧迫バルーンの一部分上に配置し得る。圧迫バルーンに、癌の治療に用いられる標準的な細胞毒性薬、良性症状または感染症を治療するための抗生物質、および／または一般的な痛みの緩和に用いられる鎮痛剤のいずれかを塗布し得る。例えば良性前立腺肥大を治療するために、圧迫バルーン１１２にプロスカー（Proscar）、ハイトリン（Hytrin）、フローマックス（Flowmax）、カドラ（Cadora）あるいは症状を改善するまたは前立腺疾患を治す薬物のうちの１つを有する材料１１１を塗布し得る。治療によって一般的な鎮痛緩和剤を、単独でもしくは、体管を介して容易に接近可能な特定の疾患用の他の薬物または変更遺伝子と一緒に圧迫バルーンの外側に塗布し得る。
【００３０】
カテーテル１００は約１８フレンチ（フレンチは．３３３ｍｍすなわち．０１３インチに等しい寸法である）である。男性成人の平均直径は約２２フレンチであるため、カテーテルを取り囲む収縮した圧迫バルーン１１２は約２フレンチ足してカテーテル１００およびバルーン１１２の直径が患者の尿道の直径より小さくなるようにして、挿入を容易にするとともに患者の痛みを少なくしている。マルチルーメン・シャフト１００および付随する成形部品は、商標Ｃ−Ｆｌｅｘ商標でコンセプト・ポリマー・インコーポレイテッド（Concept Polymer Incorporated）により発売されている医用ポリマで好適に押し出し成形されたものである。圧迫バルーンは商標ＰＥＴ商標でアライド（Allied）により発売されている医用ポリエステル材料で好適に押し出し成形されたものであり、その当初の最大成形形状に基づく伸長限度を有する。代替材料にはダウ・コーニング・インコーポレーション（Dow Corning Inc.）により製造されたシリコン材料の、軸押し出し成形および成形マニフォールド用の商品名シラスティック（Silastic）Ｒ商標Ｑ７−４８５０型およびＱ７−４７６５型、および繋留バルーン１１８用のエラストシル（Elastosil）ＬＲ３００３／３０Ｕｓ型もある。カテーテル１００の材料は５０Ｄ〜８０Ｄのショアー（Shore）Ｄ硬度を有することが好ましい。
【００３１】
完全挿入（すなわち、収縮したフォーリーバルーンが患者の膀胱内に到達）後、流体（滅菌水）をフォーリー膨張バルブ１１３を介して注入することにより、フォーリーバルーン１１８を膨張させてカテーテルを患者の尿道内に保持する。膨張バルブ１１３は所望の圧力でフォーリーバルーン内の流体を維持してカテーテルを患者に固定するようになっている。しかしこのカテーテルはさらに尿道に対して限定的な長手方向移動が可能である。フォーリーバルーン１１８を膨張させた後、加温流体、好適には低損失液体（例えば、脱イオンあるいは滅菌水）を１つ以上のカテーテル膨張／循環ルーメン１２０（図３ａ）を介して前立腺の圧迫バルーン１１２内にゆっくりと注入することにより、それを膨張させて尿道壁を拡張するとともに尿道壁の温度を３０℃より高く維持する。膨張させた圧迫バルーンの直径はほぼ２５〜６０フレンチの範囲、好適には約４０〜６０フレンチの範囲になる。外側表面が体管を拡張するようにおよそ２０〜３０ｃｃの流体で圧迫バルーン１１２を満たさなければならない。圧迫バルーン１１２を膨張させるのに使用する加温流体は、マイクロ波を加熱対象組織により効率的に伝える最小エネルギー吸収溶液であることが好ましい。このように圧迫バルーン１１２を満たす流体は、エネルギー放出源１１０に通電する前に体管および体管を取り囲む隣接組織を圧迫して準備する役目をする。さらに流体は放出されたエネルギーを圧迫バルーンに隣接する体管壁に連結してより組織の効率的な加熱をもたらす手段を提供する。用途および塗布材料１１１から放出される変更遺伝子および／または薬物によっては、流体は熱または光を拡散し、あるいは熱または光が効果的に送達されて塗布材料を効率よく均一に放出および／または作動させるように透明に動作する高損失液体または低損失液体であり得る。
【００３２】
本発明によるカテーテルの代表的な実施が図３に示されている。この図ではフォーリーバルーン１１８が収縮している。この図の左側に示すように、フォーリー膨張バルブ１１３、加温滅菌流体取り入れ口１１５ａおよび滅菌流体取り出し口１１５ｂが設けられて流体を受容する。滅菌流体取り入れ口および取り出し口１１５ａ、１１５ｂは、温熱療法中必要に応じて圧迫バルーン内の滅菌流体の循環を可能にするとともに、所望の圧力を維持してバルーン内の特定の流体流パターンおよび流体の分配を達成する。流体の循環が望ましくない実施形態では流体は流体取り入れ口１１５ａおよび当業者に周知のバルブに進入し、圧迫バルーン内に満たされた流体の所望圧力を維持し得る。以下に説明するステント補強期間後、流体を取り出し口１１５ｂを介して圧迫バルーンから除去し得る。中心ルーメン１２６はエネルギー放出源１１０を受容するが、同軸ケーブルの形状のアンテナでもよい。図３ａに図示したように、エネルギー放出源１１０をカテーテル１００内で中心に保持するとともに充填流体除去用のチャネルを作製するために、中心チャネル１２６内に突起１２７が形成されている。突起１２７はエネルギー放出源とカテーテルの外壁との間の距離を一定にさせることにより、放出源１１０のエネルギー放出部における安定した加熱パターンを確保することができる。エネルギー放出源１１０は低損失流体と結合して放出出力を最大にするとともにエネルギー放出源の軸を冷却するようになっている。
【００３３】
図４に図示すように、圧迫バルーン１１２の両側で１つ以上のカテーテルルーメン１２０内の開口部１２２、１２４を用いているため、加温流体を一端でルーメン１２０を介して圧迫バルーン１１２内に注入してこれを満たすとともに他端で取り出して流体を除去することができる。一実施形態では温水はルーメン１２０内に循環して、圧迫バルーン１１２内に注入してこれを満たすとともにマイクロ波アンテナなどのエネルギー放出源１１０を保持する中心開口部１２６を介して、患者の外部のカテーテル１００から流出する。開口部１２２、１２４の配置および直径により温熱療法治療の間中、必要に応じて十分な流体流と約１０〜２５ｐｓｉの圧力を圧迫バルーン１１２内に維持することができる。好適な実施形態では、取り出し流体側チャネルを抑制開口部１１６と嵌合させて圧迫バルーン圧力を制御し、圧迫バルーンが適当な圧力で進入流体で満たされるようにする。圧迫バルーン１１２内に流体流が注入されないことが望ましい場合には、抑制開口部１１６のバルブはストッパまたはプラグとして動作してもよく、いくらかの流体流を望む場合には流体流量を決めるようにバルブを開放してもよい。代替実施形態の抑制開口部１１６を、カテーテルを外部の流体加温ポンプシステム（図３ｂ）に接続するのに使用する接続管（例えば、１１５ａ、１１５ｂ）内でカテーテルのすぐ外側に配置することができる。圧迫バルーン１１２内に満たされた加温流体の加圧は、膨張バルーン内で空気ポケットを減少させるようにする。従って尿道壁の熱傷を生じる「ホットスポット」につながる圧迫バルーン内の空気ポケットが排除される。これが尿道壁を熱傷することのない前立腺の尿道組織の所望の圧迫をもたらし温熱療法治療中および後も維持される。
【００３４】
３０℃を超える尿道を覆う非前立腺組織の温度を維持しつつ病変前立腺組織を治療温度（約４３℃を超える）に加熱することが望ましい。非前立腺組織は尿道壁と隣接組織とを含み、エネルギー放出源１１０と前立腺組織１２の間に位置する。本発明によればエネルギー放出源１１０を通電または作動することにより、体管を取り囲む治療対象組織の一部分を被覆バルーンおよび実行する治療に応じて約４３℃以下の温度まで加熱する。この組織を所定の温度まで、治療対象の組織の加熱部分をエネルギー放出源により生成された熱によって破壊するのに十分な時間加熱する。放出源１１０のエネルギー放出部１１０ａを圧迫バルーン１１２内に留まるようにカテーテル１００内に配置する。エネルギー放出部１１０ａは、エネルギー放出部１１０ａ（例えばマイクロ波アンテナ）と加熱対象組織との間の距離の逆関数（例えば逆二乗）として変動する照射マイクロ波電界を放出することが好ましい。その結果、前立腺組織１２よりエネルギー放出部１１０ａに近い尿道壁１０の非前立腺組織は、治療対象の前立腺組織より高い温度に加熱される。同様に近位前立腺組織は遠位前立腺組織よりも高い温度に加熱されることになる。病変または標的組織エリアを破壊するのに十分な時間完了後、エネルギー放出源１１０による発熱が終了する。
【００３５】
ステルツァー（Sterzer）に与えられた特許文献３は、前立腺組織を圧迫するとともに尿道壁を移動させて発熱するマイクロ波アンテナから離間させるためにバルーンの利用を開示している。この方法は尿道壁を発熱アンテナからより遠くに移動させることによりマイクロ波電界強度とその結果得られる尿道壁での発熱を低減した。しかしステルツァー（Sterzer）は尿道壁を膨張させた状態で尿道壁を連続的に冷却するために循環流体も採用した。出願人はこの循環冷却剤が尿道壁および隣接する前立腺組織がタンパク質を変性して可塑的な再構成を可能にするのに十分な温度に達するのを妨げていることを認識した。その結果出願人は図５ａおよび５ｂに図示するように、膨張させた前立腺圧迫バルーンを加温流体の循環とともに利用することが変性問題を軽減するであろうと理論づけた。
【００３６】
図５ａおよび５ｂはそれぞれ収縮させた圧迫バルーンの断面図および膨張させた圧迫バルーンの断面図を示している。圧迫バルーン１１２を収縮させた時のエネルギー放出源、例えばマイクロ波アンテナ１１０から遠位前立腺組織２０２ならびに尿道壁および隣接の非前立腺組織を含む近位組織２０４までの半径距離は、圧迫バルーン１１２を膨張させた時の距離より小さい。図示のように膨張させた圧迫バルーン１１２は尿道カテーテルの周囲全体の回りに延びる対称的な環状体を形成する。特に圧迫バルーン１１２を膨張させた状態のエネルギー放出源１１０から近位組織２０４の内周までの半径距離Ｒ１ｂは、圧迫バルーン１１２を収縮させた状態の対応する半径距離Ｒ１ａより大幅に大きい。同様に圧迫バルーン１１２を膨張させた状態の前立腺組織２０２の内周までの半径距離Ｒ２ｂは、圧迫バルーン１１２を収縮させた状態の対応する半径距離Ｒ２ａより大幅に大きい。前立腺組織は柔軟且つ圧迫可能であるため、圧迫バルーン１１２を膨張させた状態の前立腺組織２０２の外径と内径Ｒ３ｂとＲ２ｂとの差は、圧迫バルーン１１２を収縮させた状態の対応する径Ｒ３ａとＲ２ａとの差に対して大幅に減少する。
【００３７】
その結果、膨張させた圧迫バルーンが前立腺１２を尿道壁から圧迫することにより、尿道の圧迫壁と前立腺被膜の辺縁との間の組織の厚さを減少させる。つまり圧迫バルーン１１２の薬剤コーティング１１１と標的エリアとの間の距離を減少させることにより治療区域を増加し得る。より遠位の組織２０２は尿道により近位組織２０４ほど圧迫されない。エネルギー放出源１１０により放出されたエネルギーが通過する実際の組織厚さがより薄いため、蓄積エネルギーは前立腺被膜全体を通してより均等に分配される。これにより非前立腺組織のどの部分もその最高安全温度を超えて加熱することなく、前立腺組織をより均等に且つより高い治療温度に加熱することが可能になる。これは以前には可能であると思われたものより低いエネルギー放出源１１０からの放出エネルギーレベルで達成できる。さらに体管内の膨張圧迫バルーンを取り囲む組織の圧迫で塗布された圧迫バルーンが接触する表面エリアが拡大することにより、組織エリア当りより多くの遺伝子または薬物を効率的に送達する。
【００３８】
同時に、膨張させた圧迫バルーン１１２は圧迫前立腺内の血流を制限するため、照射熱が自然な血流によって運び去られることがなく、そのためこの組織をより放出エネルギーによる加熱を受けやすくすることができる。全体の組織厚さが減少するため、前立腺組織２０４を治療温度まで効果的に加熱するのに必要なエネルギー量が減少する。これに対して一般的な非圧迫治療では、直腸壁に隣接する可能性のあるより遠位の前立腺組織２０２の温度を４１℃の最高安全温度に上昇させるのに必要なエネルギー量は本発明により必要とされるものより大幅に高くなる。このように非前立腺組織のいかなる部分もその安全最高温度を超えて加熱することなく、前立腺組織をより均等に且つより高い温度に加熱することができる。
【００３９】
マイクロ波温熱療法治療中、近位組織２０４を所定のコラーゲン転移温度より高く加熱するためには冷却剤とは異なり、３０℃を超える、好適には約３１℃〜６０℃の範囲の加温流体で圧迫バルーン１１２を満たす。その結果、尿道壁および隣接組織が十分に変性する温度に維持すると、温熱療法治療後に自然な生体ステントを体管および隣接組織内に形成することができる。
【００４０】
尿道壁を３０℃より高く温めるとともにこの温度を維持することは尿道壁のタンパク質を変性することに役立つが最高安全温度を超えて尿道壁を加熱することはない。この変性により尿道壁は圧迫バルーン１１２により作られた尿道の拡張形状に一致することができるとともに尿道壁の弾性を減じるため、温熱療法治療の加熱に続くステント補強期間により拡張形状が自然に固まり生体ステントになる。つまり圧迫バルーンを収縮させて除去した後も拡張尿道壁は以前の形状に戻らないため、尿道などの体管の自然開口を達成する。
【００４１】
前立腺組織の加熱終了に続くステント補強期間は、圧迫バルーンが１０〜２５ｐｓｉの所望圧力で約１０分未満の間膨張したままでなければならない。この補強期間中、生体ステントを固めるために圧迫バルーン内の充填流体の圧力を維持しなければならない。さらにこの補強期間中の加圧された圧迫バルーンは、低下血流の結果として放出薬物および／または遺伝子療法薬物化合物を圧迫組織内に固定することができる。つまりこのステント補強期間はエネルギー放出源への電力を切った後も圧迫バルーンの圧力を維持するため、塗布された圧迫バルーンから放出された薬物および／または遺伝子療法化合物が標的組織エリア内に定着するとともに、温熱療法の数分後に凝固した拡張尿道が達成されるため排尿カテーテルや他の装置の必要はない。
【００４２】
ステント補強期間中、圧迫バルーン１１２にさらに熱を加えて、バルーン１１２の外側を被覆している材料１１１内の遺伝子化合物および／または薬物の活性化および放出ならびに遺伝子化合物または薬物の１つの標的組織エリア内への吸収を助ける。熱水、高周波、レーザー、マイクロ波、超音波および赤外線のうちの１つにより圧迫バルーンにさらに熱を送達し得る。体管の外側から組織にさらにエネルギーを加え得ると考えられる。出願人はさらなる熱により長持ちするまたは持続的生体ステントが形成されるという理論を立てている。さらなる熱を加えるステップは単独でまたは適当な静脈注射薬物と一緒に鎮痛緩和、傷害の減少および病変組織の治癒を提供し得る。
【００４３】
圧迫バルーン１１２は好適な実施形態によれば圧迫バルーンの両側に傾斜領域を有するほぼ円筒状であるとともに直径の長さに沿って対称である。しかし圧迫バルーン１１２は体管または尿道内に所望の型またはステントを作製するための任意の形状を有してもよい。図６に図示するように、カテーテル１００上の圧迫バルーン１１２’は、カテーテル１００の周囲に非対称に膨張するように設計されている。非対称バルーン１１２’は、膨張させた圧迫バルーン１１２’の幅によって体管に隣接する組織の領域がエネルギー放出源１１０からより多いあるいはより少ない放射エネルギーを受けるように体管を膨張させる。膨張させた圧迫バルーンが幅広いほど、体管に隣接した組織がより圧迫されるとともに発熱源からより遠くなる。被覆圧迫バルーンは尿道前立腺部以外の体管内に挿入され、膨張した圧迫バルーンを通常の機能サイズの体管の直径の５倍大きい直径まで拡張し得るということが考えられる。
【００４４】
圧迫バルーン１１２はカテーテルの長さに沿って尿道壁に対して約１０〜２５ｐｓｉに維持する必要があり、圧力の好適なレベルは約１５ｐｓｉである。しかし体管のサイズおよび強度次第で、圧迫バルーンを尿道前立腺部に対する好適な範囲未満または超える圧力に膨張し得る。他の実施形態では圧迫バルーンの交互の圧迫および減圧が治療対象の体管に生じるように圧迫バルーンを機械的に操作して、塗布材料１１１の変更遺伝子および薬物または薬剤の１つを治療対象組織の標的エリアに効果的に送達し且つ固定する。つまり圧迫および減圧の動作が塗布材料１１１に対して体管を物理的に操作することにより、放出変更遺伝子または薬物を標的エリアに固定させる。材料１１１が塗布された圧迫バルーン１１２の圧迫および減圧の動作は、変更遺伝子および薬物または薬剤の少なくとも１つの体管壁および／または隣接組織のタンパク質またはＤＮＡへの結合を生じ得る。
【００４５】
本発明の他の態様では変更遺伝子または薬物または薬剤を温熱療法による治療対象組織に静脈注射し得る。注入変更遺伝子または薬物または薬剤は病変組織の標的エリアに隣接して静脈注射することができるため、標的直接治療送達システムは遺伝子化合物または薬剤を患部エリアに効率的に送達する。この直接治療送達システムを熱だけまたは熱プラス圧迫温熱療法治療と共に用い得ることが考えられる。もちろん遺伝子化合物または薬剤を標的組織エリアに送達することが望ましい場合には、塗布材料を有する圧迫バルーンを熱プラス圧迫温熱療法治療で用い得る。
【００４６】
好適な実施形態を参照して本発明を説明したが、当業者には本発明の精神と範囲とから逸脱することなく形状および細部において変更が可能であることは理解できよう。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】良性前立腺肥大により影響を受けた泌尿器と膨張させた圧迫およびフォーリーバルーンを備えた本発明による挿入カテーテルとを示す男性の骨盤領域の縦断面図である。
【図２】図１の拡大部分である。
【図３】本発明の尿道カテーテルの平面図である。
【図３ａ】線ａ−ａにおける図３の尿道カテーテルの断面図である。
【図４】圧迫バルーンの膨張を図示する。
【図５ａ】本発明による尿道壁および前立腺の拡張を図示するための、それぞれ非膨張および膨張状態の圧迫バルーンを示す尿道の概略断面図である。
【図５ｂ】本発明による尿道壁および前立腺の拡張を図示するための、それぞれ非膨張および膨張状態の圧迫バルーンを示す尿道の概略断面図である。
【図６】本発明による膨張させた非対称圧迫バルーンを図示する尿道の概略断面図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図４】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図６】
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