(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
物質表面に不活性コーティングを付着させる方法において、不活性ガスの存在下で表面を活性化するのに十分な時間前記表面をプラズマ放電に曝す第１工程、およびプラズマがない状態で、活性化された表面とガス状有機珪素物質とを接触させ、前記の活性化された表面に前記有機珪素物質を蒸着させる第２の工程を含む前記方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、前記ガス状有機珪素物質は化学式（Ｉ）の化合物であり：
【化１】
0004445066.tif 000002
式中、各Ｒ１基はそれぞれ水素または随意に置換されたアルケニルからなる群から選択し、各Ｒ２基はそれぞれ１〜２０個の炭素原子を有する随意に置換されたアルキル基または（ＯＲ３）または（ＯＳｉＲ３３）基からなる群から選択し、ここで各Ｒ３はそれぞれ１〜２０個の炭素原子を有する随意に置換されたアルキル基であり、ｎは１〜３の整数であり、ｍは１〜３の整数、ただしｎ＋ｍは４であり；
または前記ガス状有機珪素物質は化学式（ＩＩ）の化合物であり：
【化２】
0004445066.tif 000003
式中、各Ｒ１とＲ２は先で定義されたとおりであり、各Ｒ４基はそれぞれ水素または随意に置換されたアルケニル基、および１〜２０個の炭素原子を有する随意に置換されたアルキル基またはアリール（aryl）基からなる群から選択し（ただし、分子あたり少なくとも一つのＲ１またはＲ４は非置換のアルケニル基または水素である）、ａは０または１〜３の整数であり、ｂは０または１〜３の整数であり、そしてｘは０または正の整数である前記方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法において、前記表面がポリカーボネート(ＰＣ)、ポリウレタン(ＰＵ)、ポリプロピレン(ＰＰ)、ポリエチレン(ＰＥ)、ポリ塩化ビニル(ＰＶＣ)、シリコーンエラストマー、ポリエステル、ポリメチルメタクリレート(ＰＭＭＡ)またはヒドロキシエチルメタクリレートのポリマーを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、表面をコーティングする方法に関する。これらのコーティングはほぼ不活性であり、とくに生体適合性である。この発明の態様には、さらに、被覆表面とこれらのコーティングを有する物品が含まれる。
【０００２】
【従来の技術および課題】
不活性表面は多くの用途で必要である。工業プラントでは、化学品は導管を通過し、そして容器の壁に接触している貯蔵設備で貯蔵される。ある期間が経過すると、反応性化学物質は壁の表面を浸食するか壁の表面に浸出して表面からの物質により化学品の汚染を生じ、そして化学品が壁の中に取り込まれる。これは、たとえば、製薬工業においてとくに問題である。同様に、これらの薬品化学物質を保持または貯蔵に使われる容器やびんは耐性表面または不活性表面を持つ必要がある。
【０００３】
生体適合性表面は、医療装置においてとくに重要である。この明細書で用いている「装置」には、移植や義歯治療などの医療装置、長時間にわたり血液と接触している動脈弁、並びにチュービング導管などの構成部品、またはたとえば透析や心臓手術で使われる外部循環回路の他の部品が含まれる。これらの回路で使われる構成部品は、いろいろなレベルの生体適合性を有するプラスチック材料やエラストマー材料などのほぼ不活性なポリマー材料からつくられている。したがって、これらの材料は不都合な生物反応に関与する可能性がある。このような反応は、特定の患者が経験する灌流後症候群に導くおそれがある。
【０００４】
これらの装置の生体適合性は主として装置の特殊な表面特性によるものであるから、たとえば、生体適合性のよい物質を付着またはグラフトさせ表面組成を変えると、装置の生体適合性を高め、最終的な患者の快適さが改善される。
【０００５】
コーティングを付着させ、表面を変性するためにプラズマ蒸着法を用いることはよく知られている。一般的に言えば、この方法の細部には違いがあるが、被覆する基板を低圧の反応容器に置いて、それをプラズマ放電に曝すことによりコーティングがつくられる。コーティングが表面に対して持っている作用は、プラズマ放電中に反応器に存在するガス状物質に左右される。
【０００６】
反応器に不活性ガスが含まれている時は、プラズマ放電により表面が活性化され、表面で遊離基が発生する。この状態で、引き続き反応物に曝されると、反応が生じて、反応物が表面にグラフトされる。反応物の特性と表面の状態によっては、重合反応も起きる。
【０００７】
不活性ガスの存在下でかなりの時間、表面がプラズマ放電に曝されると、表面はエッチングされる。プラズマ放電の影響下で随意に、反応物が引き続き表面にグラフトする。
【０００８】
プラズマ放電の間に反応容器に１種以上のモノマー性化合物などの活性反応物が存在すると、遊離基含有部分または他の中間体が発生し、重合か共重合、並びに表面へのグラフトが起きる。したがって、この場合の基板には、表面にグラフトしたポリマー物質がある。このプロセスは「プラズマ重合」と呼ばれている。
【０００９】
プラズマ放電技術を用いて、とくに医療装置の表面の生体適合性を改善する試みがなされている。たとえば、米国特許第 4,656,083 号には、生物医学装置の表面にフッ化炭素層を蒸着させ、この装置の生体適合性を高めるプラズマ放電プロセスが記載されている。
【００１０】
プラズマ重合またはグラフト方法を用いて重合性接着層を蒸着するために医療装置の表面を予備処理する方法は、米国特許第 5,451,428 号に記載されている。この方法では、後の工程で、生物コーティング、とくに抗血栓形成物質が引き続き塗布され、蒸着した接着層に付着する。
【００１１】
米国特許第 5,326,584 号には、プラズマエッチングと、それに続いて基板材料に類似した物質をグラフトして基板材料の表面を永久的に変性する方法が記載されている。グラフトプロセスは第２の無線周波数プラズマにより誘起される。この方法は、予めエッチングした表面にヘキサメチルジシロキサンをグラフトしてシリコーンエラストマーの表面を変性するために使用できる可能性があることが示唆されている。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、プラズマ放電技術を用いて表面に特定の有機珪素物質を蒸着させることにより、不活性または生体適合性表面を形成できることを見いだした。
【００１３】
【発明の実施の形態】
一つの態様では、この発明は物質表面に不活性コーティングを付着させる方法を提供し、この方法には、不活性ガスの存在下で表面を活性化するのに十分な時間この表面をプラズマ放電に曝す第１工程、および活性化された表面をプラズマがない状態で活性化された表面と反応するガス状有機珪素物質と接触させて表面にこの有機珪素物質を蒸着させるその後の工程がある。
【００１４】
表面上の有機珪素物質は、連続層を形成していることもあれば不連続な場合もあるが、表面の反応性を低下させ、表面の生体適合性を増大させるには十分である。
【００１５】
このプロセスの第１工程で使用するのに適したガスは、アルゴン、ネオン、クリプトンまたはキセノンなどの不活性ガス、並びに窒素や二酸化炭素および酸素などの他のガスである。好適には不活性ガス、とくにアルゴンが使われる。表面を活性化するためには、約５秒〜約３０分の間、プラズマガス放電に曝すのが適当である。
【００１６】
この発明の方法の第１工程のプラズマ放電プロセスは、約１〜約４０ＭＨｚ、好適には１３.５６ＭＨｚの周波数を発生しうる無線周波数発生器を備えた反応器で行うのが適当である。
【００１７】
代わりに、約２３３〜約４６６ＭＨｚの周波数を発生するマイクロ波発生器を使用することができる。出力は約２５〜約２００Ｗで、好適には約１００Ｗである。
【００１８】
この発明のプロセスの第２工程で使われる適切な有機珪素物質は、ガス状にある時にこの発明の方法の第１工程でつくられた活性化された表面と反応して有機珪素物質を表面に蒸着させる物質である。通常、この反応は珪素に結合している水素または不飽和基などの官能基によりプラズマのない状態で起きる。
【００１９】
有機珪素物質は、周辺温度でガス状であるか、または、２００℃まで、好適には５０℃以下の温度で加熱して蒸気に転化できるものであればよい。好適には、有機珪素物質の室温における蒸気圧は０.１Ｈｇｍｍである。
【００２０】
適切な有機珪素物質の例には、オルガノシラン類とオルガノシロキサン類がある。オルガノシラン類の例には、化学式（Ｉ）の物質があり：
【００２１】
【化３】
Ｒ1nＳｉＲ2m      （Ｉ）
【００２２】
式中、各Ｒ1基はそれぞれ水素または随意に置換されたアルケニルからなる群から選択し、各Ｒ2基はそれぞれ１〜２０個の炭素原子を有する随意に置換されたアルキル基または（ＯＲ3）または（ＯＳｉＲ33）基からなる群から選択し、ここで各Ｒ3 はそれぞれ１〜２０個の炭素原子を有する随意に置換されたアルキル基であり、ｎは１〜３の整数であり、ｍは１〜３の整数であり、かつ、ｎ＋ｍは４である。特定のシラン類には、同じか別のＲ1基、たとえば、ビニル基とヘキセニル基、および/または別のＲ3基、たとえば、メチル基と（ＯＳｉＲ33）基が含まれている。
【００２３】
オルガノシロキサン類の例には化学式（II）の物質があり：
【００２４】
【化４】
Ｒ1aＲ2(3-a)Ｓｉ(ＯＳｉＲ42)xＯＳｉＲ1bＲ2(3-b)        （II）
【００２５】
式中、各Ｒ1とＲ2 は上で定義されたとおりであり、各Ｒ4基はそれぞれ水素または随意に置換されたアルケニル基、１〜２０個の炭素原子を有する随意に置換されたアルキル基からなる群から選択し（ただし、分子あたり少なくとも一つのＲ1 かＲ4 は非置換のアルケニル基か水素である）、ａは０または１〜３の整数であり、ｂは０または１〜３の整数であり、ｘは０または１〜２０の整数である。オルガノシロキサン類も、やはり、同じか別のＲ1基、たとえば、ビニル基とヘキセニル基、同じか別のＲ2基、たとえば、メチル基と（ＯＲ3）および/または別のＲ4基、たとえば、メチル基とフェニル基が含まれている。好適な実施態様では、分子あたり一つのＲ1 基は随意に置換されたアルケニルであり、Ｒ2 は随意に置換されたアルキルであり、そしてＲ4 は随意に置換されたアルキルであり、下記化学式に含まれている：
【００２６】
【化５】
Ｒ1ＳｉＲ22(ＯＳｉＲ42)xＯＳｉＲ2
【００２７】
より好適な実施態様では、この化学式のＲ2 とＲ4基にはほとんどすべてメチル基が含まれている。
【００２８】
この明細書で用いている用語「アルキル」は、たとえば、炭素原子鎖長が１〜２０、適切には１〜３個の直鎖基または分岐鎖基を指している。用語「アルケニル」は、一つ以上の炭素-炭素二重結合と適切には２〜２０、好適には２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素基を指している。「アルコキシ」などの用語は、普通のように、Ｏ-アルキル基を意味するものと考えられる。
【００２９】
とくに適切な非置換アルケニル基Ｒ1には、ビニル、ヘキセニルまたはアリル（allyl）があり、好適な基はビニルである。
【００３０】
アルキルおよびアルケニル基の適切な随意の置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4には、好適にはトリフロロなどのパーハロアルキルの形をしたフロロなどのハロゲン、オキソ、アルコキシ、アミノまたはモノ- かジ- のアルキルアミノ、あるいはアルキルシランなどの珪素誘導体がある。そのような置換アルキル基の具体的な例には、３,３,３−トリフロロプロピルがある。
【００３１】
Ｒ2、Ｒ3および/またはＲ4のとくに好適な基には、メチルなどのＣ1-3 アルキル基がある。
【００３２】
とくに好適な実施態様において、少なくとも一つのＲ1基、もしくは適切な場合、Ｒ4は水素かビニルである。
【００３３】
この発明で使用する有機珪素化合物の具体的な例には、ビニルメチルビス(トリメチルシロキシ)シラン、ビニルペンタメチルジシロキサン、ビニルヘプタメチルトリシロキサン、ビニルトリス(トリメチルシロキシ)シラン、トリメチルシランおよびビニルトリメチルシラン、好適にはビニルメチルビス(トリメチルシロキシ)シランまたはビニルペンタメチルジシロキサンがある。
【００３４】
必要ならばまたは望ましいならば、有機珪素化合物はキャリアガスで希釈して活性化された表面に送り届けることができる。適切なキャリアには、たとえば、アルゴンなどの不活性ガスがある。
【００３５】
この発明の方法で使用するのに適した物質の表面には、プラスチックやポリマーなどの遊離基を支えることができる物質からつくられた表面がある。これらの物質には、ポリカーボネート(ＰＣ)、ポリウレタン(ＰＵ)、ポリプロピレン(ＰＰ)、ポリテトラフロロエチレンを含むポリエチレン(ＰＥ)、ポリ塩化ビニル(ＰＶＣ)、シリコーンエラストマー、ポリエチレンテトラフタレートなどのポリエステル、ポリメチルメタクリレート(ＰＭＭＡ)およびヒドロキシエチルメタクリレートのポリマーがある。好適なポリマー物質には、シリコーンエラストマー、ＰＣ、ＰＶＣ、ＰＵ、ＰＰ、ＰＥおよびＰＭＭＡがある。
【００３６】
この発明の蒸着プロセスから導かれたコーティングには、表面に直接結合した有機珪素物質または有機珪素物質が含まれており、有機珪素物質は蒸着中または蒸着前に部分的または全体的に重合させることができる。これらのコーティングは多くの化学反応物に不活性であり、したがって、これらの反応物と表面の間の反応を回避できる利点がある。とくに上で述べたコーティングは生体適合性に優れている。したがって、これらは上で概要を述べた医療装置、とくに外部循環回路で使われたチューブや他の構成部品に適用する場合にとくに適している。この種の装置には、一般に、上で概要を述べたエラストマー性または硬質のプラスチック物質が含まれている。
【００３７】
このプロセスを用いて付着させた有機珪素コーティングは、処理物質の生体適合性と抗血栓性の両方を大いに改善する。
【００３８】
上で述べた方法により得られる物質の被覆表面およびそのような表面を有する物品は、この発明の別の態様を形成する。
【００３９】
さらに、別の態様では、この発明はさらに装置の表面に不活性な生体適合性コーティングを有する医療装置を提供する。この生体適合性コーティングには、物品の表面にグラフトされた有機珪素物質が含まれている。この有機珪素物質は、適切には上で述べた揮発性有機珪素物質から導かれる。
【００４０】
この装置には、適切には不活性コーティングの基板となるエラストマー性または硬質のプラスチック物質が含まれている。このような装置の例には、患者の体内に入れる移植や義歯治療のような医療装置、または体外循環回路に使われるチューブなどの構成部品がある。
【００４１】
【実施例】
以下、この発明を実施例により具体的に説明する。
【００４２】
実施例１
それぞれ別々の医療グレードＰＣプラスチックの平板（４４×１０×１ｍｍのサイズ）を用いて、一連の３つのテストを行った。各平板を一つずつ約１００Ｗの出力で約１３.５６ＭＨｚの周波数を用いる無線周波数プラズマ反応器（IPC Branson -20L）に置いた。第１の工程で、これらの平板を、表面を活性化するために、アルゴンガスの存在下および常圧下２５℃で１５秒間プラズマ処理にかけた。
２つのケースで、ガス状有機珪素物質を反応室に入れた。対照実験では窒素のみを入れた。第２工程の処理は下記のようにまとめることができる：
【００４３】
【表１】
平板番号 適用化合物
１                ビニルメチルビス(トリメチルシロキシ)シラン
２                ビニルペンタメチルジシロキサン
３                窒素ガスのみ（対照）
【００４４】
揮発性有機珪素物質の場合、ガス状反応物は、対応する液体を５０℃に加熱してつくり、そのガス状反応物を窒素ガスを用いて反応器内の平板表面に送り込んだ。各平板を周辺温度で４５分間蒸気および/またはガスに曝した。
【００４５】
実施例２
処理表面の生体適合性
実施例１で得られた平板の生体適合性の改善は、未処理物質と処理物質の全体を浸した後、うしの血液と接触させる凝集テストを用いて調べた。このテストは、物質の血液適合性を評価する時に重要パラメータになる凝集カスケードの活性化を全体的に評価する。凝集時間が長いほど、凝集活性化は低く、物質の生体適合性も良好である。
結果はＰＣ対照の凝集時間のパーセンテージとして表されており、下記表に示す。
【００４６】
【表２】
平板番号            ドナー１            ドナー２
１                  １２８              １２８
２                  １５０                −
３(対照)            １００              １００
【００４７】
２つのドナーからの血液を用いた場合、未処理物質の凝集時間に対して２８〜５０％時間が延びた。被覆物質の凝集時間がこのように有意に延びたことは、血栓形成が有意に低下し、生体適合性が上昇したことを意味している。