(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の反応式中、オキシラン誘導体（化合物（１））をＲ1ＯＨで表されるアルコール中、有機酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、燐酸、メタンスルホン酸及びトシル酸からなる群から選ばれる酸で酸処理することによりアルコキシアルコール誘導体（化合物（２））に変換し、ついで、式（ＩＩ）の反応式中、アルコキシアルコール誘導体（化合物（２））にＲ2ＳＯ2Ｙで表されるスルフォネート化試剤を作用させてアルコキシスルフォネート誘導体（化合物（３））に変換することを特徴とするアルコキシスルフォネート誘導体（化合物（３））の製造方法。
式（Ｉ）
0004440526.tif 000009
式（ＩＩ）
0004440526.tif 000010
［ 式（Ｉ）及び式（ＩＩ）中、
Ｘは、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン骨格の２，３，４，５，６，７，８位の任意の位置の置換基であり、
Ｘの個数は、０個（無置換）もしくは、１〜２個であり、
ハロゲン、ニトロ基、低級アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル低級アルキル、Ｃ6〜Ｃ20アリール、（Ｃ6〜Ｃ20アリール）低級アルキル、低級アルキルオキシ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルオキシ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル低級アルキルオキシ、Ｃ6〜Ｃ20アリールオキシ、（Ｃ6〜Ｃ20アリール）低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルチオ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル低級アルキルチオ、Ｃ6〜Ｃ20アリールチオ、（Ｃ6〜Ｃ20アリール）低級アルキルチオ、ジ（低級アルキル）アミノ、ジ（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）アミノ、ジ（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル低級アルキル）アミノ、ジ（Ｃ6〜Ｃ20アリール）アミノ、ジ［（Ｃ6〜Ｃ20アリール）低級アルキル］アミノ、（Ｃ6〜Ｃ20アリール）（低級アルキル）アミノ、ホルミルアミノ、または、低級アルキルカルボニルアミノを表す。
置換基はＸの個数が複数の場合、同一でも異なっていても良い。
Ｒ1は、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルキルチオ低級アルキル、（Ｃ6〜Ｃ20アリール）低級アルキル、または、低級ハロアルキルを表す。
Ｒ2は、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルキルチオ低級アルキル、低級ハロアルキル、Ｃ6〜Ｃ20アリール、（Ｃ6〜Ｃ20アリール）低級アルキル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、または、４−ブロモフェニルを表す。
Ｙはハロゲンを表す。］
【請求項２】
式（ＩＩ）の反応式中、アルコキシアルコール誘導体（化合物（２））にＲ2ＳＯ2Ｙで表されるスルフォネート化試剤を作用させてアルコキシスルフォネート誘導体（化合物（３））に変換することを特徴とするアルコキシスルフォネート誘導体（化合物（３））の製造方法。
式（ＩＩ）
0004440526.tif 000011
［式（ＩＩ）中、
Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｙは、請求項１に同じ。］
【請求項３】
式（ＩＩＩ）の反応式中、アルコキシスルフォネート誘導体（化合物（３））を酢酸亜鉛、塩化亜鉛、臭化亜鉛、酢酸スズ、塩化スズ、臭化スズ、２−エチルヘキサン酸スズ、酢酸鉄、塩化鉄、臭化鉄、酢酸銅及び、四塩化チタンからなる群から選ばれるルイス酸で処理して、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−オン誘導体（化合物（４））に変換することを特徴とする、６，７，８，９−テトラヒドロ− ５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−オン誘導体（化合物（４））の製造方法。
式（ＩＩＩ）
0004440526.tif 000012
［ 式（ＩＩＩ）中、
Ｘ、Ｒ1、Ｒ2は、請求項１に同じ。］
【請求項４】
式（ＩＶ）の反応式中、オキシラン誘導体（化合物（１））を塩基の存在下にベンジルアルコールを作用させてヒドロキシベンジルエーテル誘導体（化合物（５））に変換し、これを塩基の存在下にアルキルハライドもしくは硫酸ジアルキルから選ばれるアルキル化試剤（Ｒ1化試剤）を作用させてアルコキシベンジルエーテル誘導体（化合物（６））に変換し、ついで接触水素添加によりアルコキシアルコール誘導体（化合物（２））に変換することを特徴とするアルコキシアルコール誘導体（化合物（２））の製造方法。
式（ＩＶ）
0004440526.tif 000013
［式（ＩＶ）中、
Ｘ、Ｒ1は、請求項１に同じ。］
【請求項５】
アルコキシスルフォネート誘導体（化合物（３））
0004440526.tif 000014
［化合物（３）において、
Ｘ、Ｒ1、Ｒ2は、請求項１に同じ。］
【請求項６】
アルコキシベンジルエーテル誘導体（化合物（６））
0004440526.tif 000015
［化合物（６）において、
Ｘ、Ｒ1は、請求項１に同じ。］
【請求項７】
１−ベンジルオキシメチル−１，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
【請求項８】
（１，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）メチル  メチルスルフォネート
【請求項９】
（１，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）メチル  ４−メチルベンゼンスルフォネート
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-オン誘導体（化合物（４））の新規な製造方法に関する。この6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-オン誘導体（化合物（４））は糖尿病治療薬として有用な、化合物（７）で表されるAcetic acid,[[(8S)-8-[[(2R)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-2-yl]oxy]-ethyl ester, hydrochloride の製造のための中間体として有用である。本発明は、さらに、該6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-オン誘導体（化合物（４））を製造するための新規な化合物に関する。
【０００２】
0004440526.tif 000002
【０００３】
【従来の技術】
上記化合物（4）で表される化合物の製造方法としては、例えば、次のような方法が知られている。すなわち、
１）α-テトラロン誘導体からオキシラン、1-アミノメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレノールを経て、亜硝酸ナトリウムを作用させる方法  （国際公開番号WO93/15041号公報、特開平１１−９２４３２号公報など）。
２）α-テトラロン誘導体にトリメチルシアニドを作用させ、還元反応により1-アミノメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレノールを経て、亜硝酸ナトリウムを作用させる方法（国際公開番号WO99/51564号公報、特表２００２−５１２６３９号公報など）。
３）α-テトラロン誘導体をWittig反応でエキソメチレン化し、硝酸タリウムまたは、硝酸銀とヨウ素を反応させる方法  （国際公開番号WO93/15041号公報、Tetrahedron Lett.27 32(1986)3783、Tetrahedron Lett.21(1977)1827など）。
４）α-テトラロン誘導体にジアゾメタンを作用させる方法
５）１-ベンゾスベロンからカルボニルを移動させる方法  （J.Org.Chem. 44(1979)1342、J.Chem.Soc.,(1958) 4276 など）。
６）4-(2-カルボキシメチルフェニル)-ブチリックアシッドのジメチルエステルを環化させる方法  （J.Amer.Chem.Soc.,75(1953) 2053）。
７）α-テトラロン誘導体からエキソメチレンを経てオスミウム酸化で得られるジオールにモノクレートを付加させて環拡大する方法  （Synthesis 1999 No8, 1373）
８）シリルエノールエーテル誘導体を原料として、光反応により環化を行う方法（J.Org.Chem., 63(1998) 2867）
上記の方法は、反応工程数が長い、高価な硝酸銀や毒性の高いタリウム化合物を用いる、爆発性があり、極めて毒性の高いジアゾメタンを用いる、工業規模では煩雑なオスミウム酸化工程を含むなど、従来行われている製造法はいずれも問題を内包している。したがって、糖尿病治療薬として極めて有用な化合物である化合物（７）を製造する上で、有用な中間体である6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-オン誘導体（化合物（４））を安全にかつ安価に製造する方法が望まれている。
【特許文献１】
特開平１１−９２４３２号公報（製造例７３）
【特許文献２】
特表２００２−５１２６３９号公報（製造例４５、製造例６５）
【非特許文献１】
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９９，Ｎｏ８，１３７３−１３８５（Ｓｃｈｅｍｅ１６、Ｔａｂｌｅ６）
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は上記のような現状に鑑み、化合物（７）で表される糖尿病治療薬の製造中間体である6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-オン誘導体（化合物（４））の製造を改良された新規な方法により効率よく行う製造方法を提供することである。
また、本発明の他の目的は、当該化合物を製造するために有用な新規中間体化合物及びその製造方法を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記目的に従って鋭意検討した結果、下記式（Ｖ）の反応式中、α−テトラロン誘導体（化合物（８））から誘導できるオキシラン誘導体（化合物（１））を出発原料とし、下記式（ＩＩ）の反応式中、アルコキシアルコール誘導体（化合物（２））を、アルコキシスルフォネート誘導体（化合物（３））に変換し、これを下記式（ＩＩＩ）の反応式中、ルイス酸で処理することにより、置換６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−オン誘導体（化合物（４））を効率よく製造する方法を見出した。また、アルコキシアルコール誘導体（化合物（２））は下記式（ＩＶ）の反応式中、オキシラン誘導体（化合物（１））を塩基の存在下、ベンジルアルコールと反応させてベンジルエーテル誘導体（化合物（５））に変換し、塩基の存在下にアルキルハライドなどのアルキル化剤を作用させてアルコキシベンジルエーテル誘導体（化合物（６））に変換した後、接触水添してもアルコキシアルコール誘導体（化合物（２））が得られることを見出し、本発明を完成した。
本発明によれば、従来の方法における問題点を解消し、温和な反応条件で目的の化合物を効率よく製造することができる。
【０００６】
即ち、本発明の要旨は、
式（Ｖ）の反応式中、テトラロン誘導体（化合物（８））を、Wittig反応で得られるエキソメチレン誘導体（化合物（９））にして、さらに酸化させることによるか、もしくは、イリド試薬と反応させるかして得られるオキシラン誘導体（化合物（１））を、下記式（Ｉ）の反応式中、アルコール中、酸処理してアルコキシアルコール誘導体（化合物（２））に変換する工程、
【０００７】
式（Ｖ）
0004440526.tif 000003
［式（Ｖ）中、Ｘは、無置換、もしくは、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン骨格の2,3,4,5,6,7,8位の任意の位置の置換基であり、一つもしくは複数の置換基が結合していることを表す。また、置換基が複数の場合、Ｘが同一でも異なっていても良い。］
【０００８】
式（Ｉ）
0004440526.tif 000004
［式（Ｖ）中、Ｘは、無置換、もしくは、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン骨格の2,3,4,5,6,7,8位の任意の位置の置換基であり、一つもしくは複数の置換基が結合していることを表す。また、置換基が複数の場合、Ｘが同一でも異なっていても良い。R1は無置換または置換炭化水素基を表す。］
【０００９】
式（ＩＶ）の反応式中、オキシラン誘導体（化合物（１））に塩基の存在下ベンジルアルコールを反応させてヒドロキシベンジルエーテル誘導体（化合物（５））に変換し、塩基の存在下にハロゲン化アルキルのようなアルキル化剤を反応させてアルコキシベンジルエーテル誘導体（化合物（６））に変換した後、接触水素添加によりアルコキシアルコール誘導体（化合物（２））に変換する工程、
【００１０】
式（ＩＶ）
0004440526.tif 000005
［式（ＩＶ）中、Ｘは、無置換、もしくは、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン骨格の2,3,4,5,6,7,8位の任意の位置の置換基であり、一つもしくは複数の置換基が結合していることを表す。また、置換基が複数の場合、Ｘが同一でも異なっていても良い。R1は無置換または置換炭化水素基を表す。］
【００１１】
式（ＩＩ）で表されるアルコキシアルコール誘導体（２）に塩基の存在下、メタンスルフォニルクロライド、クロロメチルスルフォニルクロライド、4-トルエンスルフォニルクロライドのようなスルフォネート化試剤を作用させてアルコキシスルフォネート誘導体（化合物（３））に変換する工程、
【００１２】
式（ＩＩ）
0004440526.tif 000006
［式（ＩＩ）中、Ｘは、無置換、もしくは、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン骨格の2,3,4,5,6,7,8位の任意の位置の置換基であり、一つもしくは複数の置換基が結合していることを表す。また、置換基が複数の場合、Ｘが同一でも異なっていても良い。R1は無置換または置換炭化水素基を表す。R2は無置換または置換炭化水素基を表す。Yはハロゲンを表す。］
【００１３】
式（ＩＩＩ）で表されるアルコキシスルフォネート誘導体（３）に酢酸亜鉛、酢酸鉄のようなルイス酸を作用させて、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-オン誘導体（４）に変換する工程よりなる、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-オン誘導体（４）を製造する方法である。
【００１４】
式（ＩＩＩ）
0004440526.tif 000007
［式（ＩＩ）中、Ｘは、無置換、もしくは、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン骨格の2,3,4,5,6,7,8位の任意の位置の置換基であり、一つもしくは複数の置換基が結合していることを表す。また、置換基が複数の場合、Ｘが同一でも異なっていても良い。R1は無置換または置換炭化水素基を表す。R2は無置換または置換炭化水素基を表す。］
【００１５】
さらに、本発明は、新規アルコキシアルコール誘導体（化合物（２））、新規スルフォネート誘導体（化合物（３））、新規アルコキシベンジルエーテル誘導体（化合物（６））を提供する。
【００１６】
〔発明の実施の形態〕
本発明の方法は、上記式（Ｖ）の反応式中、テトラロン誘導体（化合物（８））から得られるオキシラン誘導体（化合物（１））を出発原料とし、アルコール中、酸処理により開環してアルコキシアルコール誘導体（化合物（２））に変換する工程、上記式（Ｉ）の反応式中、オキシラン誘導体（化合物（１））を出発原料とし、塩基の存在下にベンジルアルコールを作用させてヒドロキシベンジルエーテル誘導体（化合物（５））に変換し、塩基の存在下にアルキルハライドのようなアルキル化剤を作用させて、アルコキシベンジルエーテル誘導体（化合物（６））に変換し、これを接触水素添加によりアルコキシアルコール誘導体（化合物（２））に変換する工程、上記式（ＩＩ）の反応式中、アルコキシアルコール誘導体（化合物（２））を塩基の存在下、メタンスルフォニルクロライド、クロロメチルスルフォニルクロライド、4-トルエンスルフォニルクロライドなどのスルフォネート化試剤を反応させてアルコキシスルフォネート誘導体（化合物（３））に変換する工程、ついで上記式（ＩＩＩ）の反応式中、アルコキシスルフォネート誘導体（化合物（３））を酢酸亜鉛などのルイス酸と処理して6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-オン誘導体（化合物（４））を製造する工程よりなる。
【００１７】
上記の反応は出発原料のオキシラン誘導体（化合物（１））に種々の置換基が結合していても進行する。
Ｘはオキシラン誘導体の1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン骨格の2,3,4,5,6,7,8位の任意の位置の置換基であり、無置換のオキシランに加え、ひとつもしくは複数の置換基が結合していることを表す。また、置換基が複数の場合、Ｘが同一でも異なっていても良い。置換基としては特に制限は無い。その種類として次の置換基を例示することができる。
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどのハロゲン。
ニトロ基。
無置換または置換炭化水素基、
好ましくは、低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル低級アルキル、無置換または置換Ｃ６〜Ｃ２０アリール、（無置換または置換Ｃ６〜Ｃ２０アリール）低級アルキル、
より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル、無置換または置換フェニル、無置換または置換ナフチル、無置換または置換基ベンジルを表す。
例えば、メチル、エチル、ノルマルプロピル、イソプロピル、ノルマルブチル、セカンダリーブチル、イソブチル、ターシャリーブチルなどの直鎖状または分岐したアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチルなどの環状構造を持つアルキルを挙げることができる。
無置換または置換炭化水素オキシ基、
好ましくは、低級アルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル低級アルキルオキシ、無置換または置換Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシ、（無置換または置換Ｃ６〜Ｃ２０アリール）低級アルキルオキシ、
より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキルオキシ、無置換または置換フェニルオキシ、無置換または置換ナフチルオキシ、無置換または置換基ベンジルオキシを表す。
例えば、メトキシ、エトキシ、ノルマルプロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ノルマルブチルオキシ、セカンダリーブチルオキシ、イソブチルオキシ、ターシャリーブチルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメチルオキシ、シクロプロピルエチルオキシなどのアルコキシ基を表す。
上記無置換または置換炭化水素オキシ基の酸素が硫黄に変わった無置換または置換炭化水素チオ基を表す。
ジ（無置換または置換炭化水素）アミノ基、
好ましくは、ジ（低級アルキル）アミノ、ジ（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）アミノ、ジ（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル低級アルキル）アミノ、ジ（無置換または置換Ｃ６〜Ｃ２０アリール）アミノ、ジ［（無置換または置換Ｃ６〜Ｃ２０アリール）低級アルキル］アミノ、（無置換または置換Ｃ６〜Ｃ２０アリール）（低級アルキル）アミノ、
より好ましくは、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）アミノ、ジ（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ジ（無置換または置換フェニル）アミノ、ジ（無置換または置換ベンジル）アミノ、（無置換または置換フェニル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノを表す。
例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジフェニルアミノ、フェニルメチルアミノを挙げることができる。
炭化水素カルボニルアミノ基を表し、ホルミルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、例えば、アセチルアミノを挙げることができる。
【００１８】
また、下記式（ＶＩ）の化学式で表されるように、複数のＺ基がつながった環状構造でも良い。
式（ＶＩ）
0004440526.tif 000008
［式（ＶＩ）中、Ｚは、ＣＨ２、ＣＨ（無置換または置換炭化水素基）、Ｃ（無置換または置換炭化水素基）２、酸素、硫黄、Ｎ−（無置換または置換炭化水素基）を表す。］
式（ＶＩ）中、ＺのＣＨ（無置換または置換炭化水素基）、Ｃ（無置換または置換炭化水素基）２及び、Ｎ−（無置換または置換炭化水素基）の無置換または置換炭化水素基の定義は、化合物（１）のＸの定義中の無置換または置換炭化水素基と同じである。
【００１９】
また、オキシラン誘導体（化合物（１））の1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン骨格の3,4位の炭素が酸素、硫黄、窒素などで置換されていても良いし、5,6,7,8位が窒素などで置換された複素環でも良い。
さらに、オキシラン誘導体（化合物（１））のベンゼン環がナフタレン、やアントラセンのような構造であっても良い。
【００２０】
（Ａ−１）アルコキシアルコール誘導体生成工程（式（Ｉ）の反応式の工程）
この工程は、オキシラン誘導体（化合物（１））をアルコール中、酸処理してアルコキシアルコール誘導体（化合物（２））に変換するものである。
式（Ｉ）の反応式中、R1、Ｘの定義内容は次のようである。
R1は無置換または置換炭化水素基、
好ましくは、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルキルチオ低級アルキル、（無置換または置換Ｃ６〜Ｃ２０アリール）低級アルキル、低級ハロアルキル、
より好ましくは、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルチオC1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキルを表す。
例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メチルチオエチル、エチルチオエチルを挙げることができる。
Ｘはオキシラン誘導体の1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン骨格の2,3,4,5,6,7,8位の任意の位置の置換基であり、無置換のオキシランに加え、ひとつもしくは複数の置換基が結合していることを表す。また、置換基が複数の場合、Ｘが同一でも異なっていても良い。置換基としては特に制限は無い。その種類として次の置換基を例示することができる。
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどのハロゲン。
ニトロ基。
無置換または置換炭化水素基、
好ましくは、低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル低級アルキル、無置換または置換Ｃ６〜Ｃ２０アリール、（無置換または置換Ｃ６〜Ｃ２０アリール）低級アルキル、
より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル、無置換または置換フェニル、無置換または置換ナフチル、無置換または置換基ベンジルを表す。
例えば、メチル、エチル、ノルマルプロピル、イソプロピル、ノルマルブチル、セカンダリーブチル、イソブチル、ターシャリーブチルなどの直鎖状または分岐したアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチルなどの環状構造を持つアルキルを挙げることができる。
無置換または置換炭化水素オキシ基、
好ましくは、低級アルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル低級アルキルオキシ、無置換または置換Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシ、（無置換または置換Ｃ６〜Ｃ２０アリール）低級アルキルオキシ、
より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキルオキシ、無置換または置換フェニルオキシ、無置換または置換ナフチルオキシ、無置換または置換基ベンジルオキシを表す。
例えば、メトキシ、エトキシ、ノルマルプロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ノルマルブチルオキシ、セカンダリーブチルオキシ、イソブチルオキシ、ターシャリーブチルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメチルオキシ、シクロプロピルエチルオキシなどのアルコキシ基を表す。
上記無置換または置換炭化水素オキシ基の酸素が硫黄に変わった無置換または置換炭化水素チオ基を表す。
ジ（無置換または置換炭化水素）アミノ基、
好ましくは、ジ（低級アルキル）アミノ、ジ（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）アミノ、ジ（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル低級アルキル）アミノ、ジ（無置換または置換Ｃ６〜Ｃ２０アリール）アミノ、ジ［（無置換または置換Ｃ６〜Ｃ２０アリール）低級アルキル］アミノ、（無置換または置換Ｃ６〜Ｃ２０アリール）（低級アルキル）アミノ、
より好ましくは、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）アミノ、ジ（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ジ（無置換または置換フェニル）アミノ、ジ（無置換または置換ベンジル）アミノ、（無置換または置換フェニル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノを表す。
例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジフェニルアミノ、フェニルメチルアミノを挙げることができる。
炭化水素カルボニルアミノ基を表し、ホルミルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、例えば、アセチルアミノを挙げることができる。
出発原料のオキシラン誘導体(化合物（１）)は、例えばテトラロン誘導体（化合物（８））から、イリド試薬と反応させるか、Wittig反応でエキソメチレン化合物（化合物（９））を経て酸化させることにより得られる。得られたオキシラン誘導体は精製しても良いが、そのまま上記一般式（１）で表される開環反応に供しても良い。用いるアルコールとしては特に制限は無いが、メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノール、iso-ブタノール、sec-ブタノールなどの低級アルカノール、メトキシエタノール、エトキシエタノールなどのアルコキシアルコール、メチルチオエタノール、エチルチオエタノールなどのアルキルチオアルコールなどが例示できる。好ましくはメタノールである。反応においてこれらのアルコールはトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ，ジオキサン、ＤＭＦ，ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドンなどの溶媒で希釈されていてもよい。用いるアルコールの量は１当量から５００当量であり、それ以上用いても反応に支障はないが、アルコールを増量した効果は無い。好ましくは５当量から２００当量である。
用いる酸としては酢酸、蟻酸などの有機酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、燐酸、メタンスルホン酸、トシル酸などが例示できるが、好ましくは酢酸、蟻酸などの有機酸である。用いる量は、０．００１当量から１０当量であり、それ以上用いても反応に支障はないが、増量した効果は無い。好ましくは０．０１当量から５当量である。反応温度は−20℃から反応系の沸点であり、好ましくは0℃から30℃である。−２０℃以下でも反応に支障はないが、温度を下げた効果は無い。反応終了後は、そのままアルコールを留去するか、水にあけて適当な溶媒で抽出し、溶媒を留去する。得られたアルコキシアルコールは精製しても良いし、そのまま次の工程に供しても良い。この工程で得られたアルコキシアルコールの多くのものは新規化合物である。
【００２１】
（Ａ−２）アルコキシアルコール誘導体生成工程（式（ＩＶ）の反応式の工程）この工程は、オキシラン誘導体（化合物（１））を塩基の存在下、ベンジルアルコールを反応させてベンジルエーテル誘導体（化合物（５））に変換し、塩基の存在下にアルキルハライドなどのアルキル化剤を作用させてアルコキシベンジルエーテル誘導体（化合物（６））に変換した後、接触水添してアルコキシアルコール誘導体（化合物（２））に変換するものである。
式（ＩＶ）の反応式中、R1、Ｘの定義内容は、式（Ｉ）の反応式中、R1、Ｘの定義内容と同じである。
ベンジルエーテル化反応ではオキシラン誘導体を反応させても良いが、テトラロン誘導体からイリド試薬を反応させてオキシラン誘導体に変換する工程に過剰の塩基とベンジルアルコールを共存させてオキシラン化反応とベンジルエーテル化反応を同時に行っても良い。この操作により工程の短縮が可能となる。用いるベンジルアルコールの量は１当量から２０当量であり、これ以上用いても増量の効果は無い。好ましくは１当量から１０当量である。用いる塩基としては、ターシャリブトキシナトリウム、ターシャリブトキシカリウムなどの金属アルコキサイド、水素化ナトリウム、ノルマルブチルリチウムなどのアルキルリチウム化合物、ジイソプロピルアミドリチウムなどのアミドリチウム化合物などが例示できる。用いる塩基の量は０．１当量から１．５当量であり、これ以上用いても増量の効果が無い。好ましくは０．１当量から０．５当量である。用いる溶媒としては、N-メチルピロリドン、DMSO、DMF、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、THF、ジメトキシエタンなどが例示できる。好ましくはN-メチルピロリドン、DMSOである。反応組成物は水にあけて適当な溶媒で抽出し、再結晶やカラムクロマトグラフィーにより単離される。
【００２２】
次に塩基の存在下にアルキルハライドなどのアルキル化剤を作用させてアルコキシベンジルエーテル誘導体（化合物（６））に変換する工程において、用いる塩基としては、ターシャリブトキシナトリウム、ターシャリブトキシカリウムなどの金属アルコキサイド、水素化ナトリウム、ノルマルブチルリチウムなどのアルキルリチウム化合物、ジイソプロピルアミドリチウムなどのアミドリチウム化合物などが例示できる。用いる塩基の量は１.０当量から１．５当量であり、これ以上用いても増量の効果が無い。好ましくは１.１当量から１.３当量である。アルキル化試剤としては、ヨウ化メチル、臭化メチル、塩化メチルなどのアルキルハライド、硫酸ジメチルなどの硫酸ジアルキルなどが例示できる。用いる溶媒としては、N-メチルピロリドン、DMSO、DMF、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、THF、ジメトキシエタンなどが例示できる。好ましくはN-メチルピロリドン、DMSOである。用いるアルキル化試剤の量は１.０当量から１．５当量であり、これ以上用いても増量の効果が無い。好ましくは１.１当量から１.３当量である。反応温度は−20℃から反応系の沸点であり、好ましくは0℃から150℃である。−20℃以下でも反応に支障はないが、温度を下げた効果は無い。反応組成物は水にあけて適当な溶媒で抽出し、溶媒を留去して単離される。概ね、この反応は定量的に進行する。次の接触水添してアルコキシアルコール誘導体（化合物（２））に変換する工程では公知のパラジウム系触媒の存在下、水素を作用させて行う。パラジウム系触媒としては、汎用のパラジウム担持カーボンが使用できる。用いる溶媒としては、メタノール、エタノールなどの低級アルカノール、トルエン、DMSO、DMF、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、THF、ジメトキシエタンなどが例示できる。反応温度としては、反応温度は−20℃から反応系の沸点であり、好ましくは0℃から100℃である。
−20℃以下でも反応に支障はないが、温度を下げた効果は無い。また、適量の酢酸や水を添加すると反応が促進される。概ね、この反応は定量的に進行する。反応組成物は、触媒を濾別した後、溶媒を留去して単離される。
【００２３】
（Ｂ）アルコキシスルフォネート生成工程（式（ＩＩ）の反応式の工程）
この工程は、アルコキシアルコール誘導体（化合物（２））に塩基の存在下、メタンスルフォニルクロライド、クロロメチルスルフォニルクロライド、4-トルエンスルフォニルクロライドのようなスルフォネート化試剤を作用させてアルコキシスルフォネート誘導体（化合物（３））に変換するものである。
式（ＩＩ）の反応式中、R1、R2、Ｘ、Ｙの定義内容は次のようである。
式（ＩＩ）の反応式中、R1、Ｘの定義内容は、式（Ｉ）の反応式中、R1、Ｘの定義内容と同じである。
R2は無置換または置換炭化水素基、
好ましくは、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルキルチオ低級アルキル、低級ハロアルキル、無置換または置換Ｃ６〜Ｃ２０アリール、（無置換または置換Ｃ６〜Ｃ２０アリール）低級アルキル、
より好ましくは、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、無置換または置換フェニル、（無置換または置換フェニル）メチル表す。
例えば、メチル、クロロメチル、フェニル、4-メチルフェニル、4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、ベンジルを挙げることができる。
Yはハロゲンを表す。
スルフォネート化試剤としては特に制限は無いが、メタンスルフォニルクロライド、クロロメチルスルフォニルクロライド、4-トルエンスルフォニルクロライドが例示できる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ターシャリーブトキシナトリウム、ターシャリーブトキシカリウムなどが例示できる。また、この反応は溶媒で希釈して行っても良い。溶媒としては、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、THF、ジオキサン、ジメトキシエタン、DMF、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、DMSOなどが例示できる。反応温度としては、反応温度は−20℃から反応系の沸点であり、好ましくは0℃から100℃である。−20℃以下でも反応に支障はないが、温度を下げた効果は無い。概ね、この反応は定量的に進行する。
【００２４】
（Ｃ）環拡大反応により6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-オン誘導体を生成する工程（式（ＩＩＩ）の反応式の工程）
この工程はアルコキシスルフォネート誘導体（化合物（３））に酢酸亜鉛や、酢酸鉄のようなルイス酸を作用させて、環拡大反応を起こし、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-オン誘導体（化合物（４））に変換するものである。
式（ＩＩＩ）の反応式中、R1、R2、Ｘの定義内容は次のようである。
式（ＩＩＩ）の反応式中、R1、Ｘの定義内容は、式（Ｉ）の反応式中、R1、Ｘの定義内容と同じである。
式（ＩＩＩ）の反応式中、R2の定義内容は、式（ＩＩ）の反応式中、R2の定義内容と同じである。
ルイス酸としては、酢酸亜鉛、塩化亜鉛、臭化亜鉛、酢酸スズ、塩化スズ、臭化スズ、2-エチルヘキサン酸スズ、酢酸鉄、塩化鉄、臭化鉄、酢酸銅、四塩化チタン等が例示できる。用いる量は0.5当量から10当量であり、好ましくは1当量から4当量である。この反応は溶媒を用いて行うのが好ましい。好ましい溶媒としては水、酢酸、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、THF、ジオキサン、ジメトキシエタン、DMF、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、DMSOなどがあげられる。これらの溶媒は単一でも良いが、これらの混合溶媒でも良い。反応温度は０℃から130℃、好ましくは30℃から100℃である。
なお、上記のようにして製造される6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-オン誘導体（４）及び各種中間体化合物は、公知の分離、精製手段、例えば、濃縮、抽出、クロマトグラフィー、再結晶などの手段を適宜施すことにより、任意の純度のものとして単離することができる。
以下、実施例により本発明を具体的に述べるが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００２５】
【実施例】
参考製造例１  スピロ(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1,2’-オキシラン) (化合物（1）、X =H) の合成
温度計、撹拌機、空冷管、塩化カルシウム管を付した窒素気流下の100 ml 三つ口フラスコにTMSOB 7.07g(0.04mol, 1.30eq.)を入れ、20mlのN-メチルピロリドンを加えた。次にナトリウムtert-ブトキシド4.27g(0.04mol, 1.30eq.)を加えて、油浴を35℃まで上昇させた。当初、NMPにTMSOBとナトリウムtert-ブトキシドは溶けきらなかったが、イリドの生成とともに溶解し白濁した液体になった。1h後に10mlのNMPに溶かした5.0 g(0.03mol)のα-テトラロン をゆっくりと滴下した。原料を加えてから13h後に、TLC(ヘキサン：酢酸エチル＝3：１)で原料スポットの消失を確認した。100mlの蒸留水に反応液をあけ、150mlのジエチルエーテルで抽出。水層を除去した後、有機層に100mlの蒸留水を加えて、再度抽出した。同様の作業を２度繰り返した。最後に100mlの飽和食塩水で抽出し、取り出した有機層の中に35gの硫酸ナトリウムを入れて乾燥させた。これを濾過し濃縮すると黄色い液体で5.10g(粗収率 93%)のスピロ(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン- 1,2’-オキシラン)が得られた。
【００２６】
スピロ(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1,2’-オキシラン)の物性値
1H-NMR data  (400MHz, CDCl3, ppm) δ: 7.21-7.05(m, 5H, Ar), 3.01(dd, 1H, J=0.9Hz, J=5.3Hz, CH2O), 2.97(d, 1H, CH2O), 2.88(m, 2H, Ar-CH2CH2CH2CO), 2.04(m, 3H, Ar-CH2CH2CH2CO& Ar-CH2CH2CH2CO), 1.83(ddd, 1H, J=2.7Hz , J=6.6Hz , J=12.7Hz Ar-CH2CH2CH2CO)
【００２７】
参考製造例２  7-メトキシスピロ(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1,2’-オキシラン) (化合物（１）、X = 7-OCH3)の合成
温度計、撹拌機、コンデンサー、塩化カルシウム管を付した窒素気流下の100 ml三つ口フラスコに180mgのヘキサンで洗浄済みの水素化ナトリウムを入れ、次に15mlのDMSOに溶かした1.62gのトリメチルスルフォキソニウムアイオダイドを25分かけてゆっくりと滴下した。最後に、10mlのDMSOに溶かした1.0gの7-メトキシ-1-テトラロンを20分かけてゆっくり滴下し、55℃へと熱した。8時間後に75mlの蒸留水の中に反応液を入れ、
さらに100mlのジエチルエーテルを加えて抽出した。続いて有機層の中に50mlの飽和食塩水を加えて抽出した。同様の作業を２回繰り返した。無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ後に、これを濾過し濃縮し、黄色油状物として、1.1gの  7-メトキシスピロ(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1,2’-オキシラン)が得られた。
【００２８】
7-メトキシスピロ(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1,2’-オキシラン)の物性値
1H-NMR data  (400MHz, CDCl3, ppm) δ: 7.03(d,1H, J=8.3 Hz), 6.77(dd, 1H, J=2.9 Hz), 6.61(d, 1H), 3.76(s, 3H), 2.96(m, 2H), 2.81(m, 2H), 1.95-2.12(m, 3H), 1.75(m,1H)
IR(neat, cm-1):  3456, 3068, 3008, 2944, 2848, 1726, 1680, 1616, 1578, 1506, 1468, 1456, 1428, 1330, 1282, 1240, 1174, 1102, 1038, 870, 812, 734, 704, 496
【００２９】
参考製造例３  7-メトキシスピロ(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1,2’-オキシラン) (化合物（1）、X = 7-OCH3) の合成
温度計、撹拌機、コンデンサー、塩化カルシウム管を付した窒素気流下の100 ml三つ口フラスコに9.07gのトリメチルスルフォキソニウムブロマイドと、40mlのN-メチルピロリドンを加えた。これに5.04gのナトリウムターシャリーブトキシドを加え45℃で2時間攪拌した。これに、15mlのN-メチルピロリドンに溶かした、8.8gの7-メトキシ-1-テトラロンを20分かけてゆっくり滴下した。７時間45℃で反応させた後、室温で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、黄色油状物として、9.5gの7-メトキシスピロ(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1,2’-オキシラン)が得られた。
【００３０】
参考製造例4  7-メトキシスピロ(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1,2’-オキシラン) (化合物（1）、X = 7-OCH3) の合成
温度計、撹拌機、コンデンサー、塩化カルシウム管を付した窒素気流下の10 ｍLのナス型フラスコに、53.8 mg のn-ヘキサン洗浄水素化ナトリウムと乾燥DMSO  1.0 mlを入れた。この混合物を60℃で1時間加熱攪拌すると、発泡の後、深緑の溶液となった。  この溶液を冷却して、乾燥THF（1.0mL）を加えて、0℃に冷却した。この反応液に3.0mLのDMSOに溶解した522.4 mgのトリメチルスルホニウムアイオダイドを加えた。約5分後に、176.2mg の7-メトキシテトラロンを溶解したTHF（1.0mL）溶液を加えた。反応液は赤紫色となった。この混合液を０℃で0.5時間、室温で１時間反応させた。この時点で原料は消失していた。
反応液を水にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、淡黄色油状物として、171.9mg の7-メトキシスピロ(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1,2’-オキシラン)が得られた。
【００３１】
参考製造例5  5-メトキシスピロ(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1,2’-オキシラン) (化合物（1）、X = 5-OCH3)の合成
温度計、撹拌機、コンデンサー、塩化カルシウム管を付した窒素気流下の100 ml三つ口フラスコに5.76gのトリメチルスルフォキソニウムブロマイドと、20mlのN-メチルピロリドンを加えた。これに3.20gのナトリウムターシャリーブトキシドを加え45℃で2時間攪拌した。これに、10mlのN-メチルピロリドンに溶かした4.51gの5-メトキシ-1-テトラロンを15分かけてゆっくり滴下した。45℃で7時間反応させた後、室温で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、エーテルで抽出、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、薄褐色の油状物として、3.96gの5-メトキシスピロ(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1,2’-オキシラン)を得た。
【００３２】
5-メトキシスピロ(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1,2’-オキシラン)の物性値
1H-NMR data  (400MHz, CDCl3, ppm) δ: 7.18(t,1H,J=8.0Hz), 6.73(m,2H), 3.82(s,3H,ArOMe), 2.98(m,2H), 2.81(m,1H,ArCH2CH2CH2), 2.71(m,1H,ArCH2CH2CH2), 2.09(m,2H,ArCH2CH2CH2), 1.95(m,1H,ArCH2CH2CH2), 1.75(m,1H,ArCH2CH2CH2)
13C-NMR data  (400MHz, CDCl3, ppm) δ: 157.26(Ar-OMe), 137.49(Ar), 128.87(Ar), 126.95(Ar), 115.66(Ar), 109.08(Ar), 59.19(Ar-C), 57.24(Ar-OMe), 55.77(CH2O), 31.88(ArCH2CH2CH2), 23.75(ArCH2CH2CH2), 21.82(ArCH2CH2CH2)
【００３３】
参考製造例6  1-Methylene-5-methoxy-tetralin（化合物（9）、X = 5-OCH3）の合成
50 ｍLのナス型フラスコに、n-hexaneで３回洗浄した水素化ナトリウム（240 mg、10.0 mmol、2.0当量）と3.0mLのモレキュュラーシーブで乾燥させたジメチルスルホキシド(DMSO)を入れた。この懸濁溶液を窒素雰囲気下、70℃で1.0時間攪拌すると溶液は濃い深緑色となった。
2mLのDMSOを加えた後、メチルトリフェニルオキソニウム ブロマイド（3.57 g、10.0 mmol、2.0当量）を一度に加えた（分割添加の方が好ましい）。反応液は濃い緑色から暗い茶色に変化した。15分間攪拌の後、7-メトキシ-1-テトラロン（881 mg、5.0 mmol、1.0当量）を2mLのDMSOに溶解させて滴下した。滴下終了後、70℃で1.5時間攪拌すると原料は消失していた。
反応終了後、15mLの氷水に注いで、更に20mLのn-ヘキサンを加えた。室温で10分間攪拌すると、トリフェニルホスフィンオキサイドが沈殿として生成した。沈殿を3G3グラスフィルターで濾別した後、得られたn-ヘキサン層を分離して蒸留水（10mL x 2）で洗浄後、硫酸ナトリウム(5.0 g)で乾燥した。乾燥剤を濾過後減圧下で濃縮すると淡黄色の油状物（826.2mg、 99%）が得られた。
この油状物シリカゲルクロマトグラフィー(φ1.2 cm x 10 cm、8g)にて分離精製するとn-ヘキサン：酢酸エチル（3:1）により目的物が無色油(842.7 mg、96.2 %)として得られた。
収量        ： 842.2 mg
重量収率    ： 96.2 %
性状        ： 無色油状物
TLC         ： Rf=0.82 (n-ヘキサン：酢酸エチル=2:1)
【００３４】
1H-NMR(CDCl3, δ ppm)：
1.87(m,、2H、CH2)          4.96(d、J=1.25Hz、1H、=CH2)
2.53(m、2H、CH2)          5.46(d、J=1.25Hz、1H、=CH2)
2.79(m、2H、CH2)          6.77(dd、J=8.39,2.68Hz , 1H、Ar-ring H-5)
3.82(s、3H、CH3O)          7.02(d、 J=8.39 Hz、1H、Ar-ring H-6)
7.17(d、J=2.68Hz、 1H、 Ar-ring H-8)
IR(KBr cm-1)：
3096、3008、2936、2844、1740、1608、1574、1494、1458、1436、1446、1330、1312、1298、1268、1238、1196、1176、1146、1084、1046、972、870、810、756、726、704、644
【００３５】
参考製造例7  7-メトキシスピロ(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1,2’-オキシラン)  (化合物（1）、X= 7-OCH3) の合成
50 ｍLのナス型フラスコに、メタクロロ過安息香酸(877.2mg、65%、570mg 3.30mmol、1.1当量)と塩化メチレン(3.0 ml )を入れた。この混合液を氷水にて０℃に冷却した。
この懸濁溶液に、1-メチレン-5-メトキシテトラリン（522 mg、3.0mmol、1.0当量）を塩化メチレン（3.0mL）に溶解した溶液をゆっくりと滴下した。この混合物を0℃で3時間攪拌した。原料が残っていたので、0.55当量（258.6mg）のメタクロロ過安息香酸を追加した。-20℃（冷凍庫）で一晩放置した。原料が残っていたので更に、0.55当量（258.6mg）のメタクロロ過安息香酸を追加して、室温で1時間攪拌した。
原料はTLC上で少し観察されたが、反応生成物を確認するために反応を終了とした。
反応混合物を、3G3グラスフィルターを用いて濾過すると約190mgの安息香酸が回収された。不溶物をn-ヘキサン洗浄し、集めた濾液を5%の炭酸ナトリウム溶液（10ml x1）及び飽和食塩水（10mlx1）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム(5 g)で乾燥した。乾燥剤を濾過後減圧下で濃縮すると粗油状物が得られた。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（φ2.5 x 10.0 cm、15 g）で分離精製するとn-ヘキサン：酢酸エチル（6:1、120ml:20ml）により目的物が得られた。
収量        ： 399 mg
重量収率    ： 70 %
性状        ： 淡黄色油
【００３６】
1H-NMR(CDCl3, δ ppm)：
1.74-1.79(m、 1H、CH)              1.90-2.15(m、 3H、CH)
2.79-2.84(m、 2H、benzylCH2)       2.94-2.98(m、 2H、oxiraneCH2)
3.761(s、 3H、MeO)                 6.61(d、J=2.71 Hz、1H、H-8)
6.76 (dd、J=8.40,2.731H、1H、H-6)  7.01 (d、1H、J=8.40Hz、1H、H-5)
1３C-NMR(CDCl3, δ ppm)
22.65、29.17、32.23(C8)、55.72(C11)、57.19(C5)、59.42(MeO),
107.96、114.84、130.00、131.97、137.23、158.76(C-3)
IR(KBr cm-1)：
2952、2872、2848、1620、1580、1506、1438、1378、1340、1298、1238、1198、1150、1042、952、918、874、830、810、728、710、630
【００３７】
製造例１  1-メトキシ-1-ヒドロキシメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン(化合物（2）、X = H) の合成
100mlナスフラスコに4.7g(0.03mol, 1.0eq.)のスピロ（1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン- 1,2’-オキシラン）を入れ、その中に47mlのトルエンと47mlのメタノールを加えた。ナスフラスコを氷冷下に冷やして、96.5mg(0.002mol, 0.07eq.)のギ酸をゆっくりと滴下した。滴下終了から4h後に、TLC(ヘキサン：酢酸エチル＝3：１)で原料スポットの消失を確認した。100mlの蒸留水に反応液をあけ、100mlの酢酸エチルで抽出。水層を除去した後、有機層に100mlの5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、再度抽出した。最後に100mlの飽和食塩水で抽出し、取り出した有機層の中に25gの硫酸ナトリウムを入れて乾燥させた。これを濾過し濃縮すると茶褐色の液体で5.29g(粗収率 94%)の1-ヒドロキシメチル-1-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンが得られた。
【００３８】
1-ヒドロキシメチル-1-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンの物性値
1H-NMR data  (400MHz, CDCl3, ppm) δ:  7.38(d, 1H, J=9.2Hz, Ar), 7.18(m, 3H, Ar), 7.09(dd, 1H, J=6.9Hz, Ar), 3.63(dd, 1H, J=3.7Hz, J=12.5Hz, CH2OH), 3.57(d, 1H,
CH2OH), 3.06(s, 3H, OCH3), 2.76(ddd, 1H, J=5.6Hz, J=10.2Hz, J=16.5Hz, Ar-CH2CH2CH2CO), 2.73((dt, 1H, J=4.6Hz, Ar-CH2CH2CH2CO), 2.21(dd, 1H, CH2OH), 2.16(m, 1H, Ar-CH2CH2CH2CO), 1.94(m, 1H, Ar-CH2CH2CH2CO), 1.85(m, 2H, Ar-CH2CH2CH2CO)
【００３９】
製造例２  1,7-ジメトキシ-1-ヒドロキシメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン(化合物（2）、X = 7-OCH3、R1=CH3) の合成
温度計、撹拌機、コンデンサー、塩化カルシウム管を付した窒素気流下の200 ml三つ口フラスコに参考製造例３で得られた7-メトキシスピロ(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1,2’-オキシラン) 9.5gをメタノール90mlに溶解し、室温で蟻酸1.6gを加え、1時間攪拌した。
溶媒を減圧留去し、黄色の油状物10.5gを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：２）、9.0gの無色油状物として、1-ヒドロキシメチル-1,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンを得た。7-メトキシ-1-テトラロンからの収率は81％であった。
【００４０】
1,7-ジメトキシ-1-ヒドロキシメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンの物性値
1H-NMR data  (400MHz, CDCl3, ppm) δ: 7.01(d,1H, J=8.4Hz),6.93(d,1H, J=2.7Hz), 6.76(dd,1H), 3.78(s, 3H, ArOMe ), 3.61(q, 2H, J=11.5Hz, CH2OH), 3.08(s, 3H, OMe ), 2.67(m, 2H, ArCH2CH2CH2), 2.13(m, 1H, ArCH2CH2CH2), 1.91(m, 1H, ArCH2CH2CH2), 1.86(m, 2H, ArCH2CH2CH2)
13C-NMR data  (400MHz, CDCl3, ppm) δ: 157.98, 137.35, 131.67, 129.69, 113.90, 111.73, 79.14, 69.92, 55.29, 50.14, 28.85, 25.82, 21.04
IR(neat, cm-1):  3764, 3476, 2948, 2848, 2368, 1776, 1740, 1702, 1674, 1650, 1618, 1562, 1562, 1544, 1504, 1460, 1424, 1398, 1322, 1284, 1240, 1196, 1168, 1102, 1046, 1016, 978, 936, 908, 872, 810, 734, 702, 650
【００４１】
製造例3  1,5-ジメトキシ-1-ヒドロキシメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン(化合物（2）、X― = 5-OCH3、R1=CH3) の合成
温度計、撹拌機、コンデンサー、塩化カルシウム管を付した窒素気流下の100 ml三つ口フラスコに参考製造例5で得られた5-メトキシスピロ(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1,2’-オキシラン) 3.91gをメタノール40mlに溶解し、室温で蟻酸50μgを加え、2時間攪拌した。
反応液を水にあけ、トルエンで抽出、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、薄黄色の油状物として、4.84gの1,5-ジメトキシ-1-ヒドロキシメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンを得た。
【００４２】
1,5-ジメトキシ-1-ヒドロキシメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンの物性値
1H-NMR data  (400MHz, CDCl3, ppm) δ: 7.18(t,1H,J=8.0Hz), 7.01(d,1H,J=8.0Hz), 6.75(d,1H,J=8.0Hz), 3.81(s,3H,ArOMe), 3.62(m,2H,CH2OH), 3.05(s,3H,OMe), 2.74(m,1H,ArCH2CH2CH2), 2.53(m,1H,ArCH2>CH2CH2), 2.24(m,1H,ArCH2CH2CH2), 2.09(m,1H,ArCH2CH2CH2), 1.96(m,2H,OH+ArCH2CH2CH2), 1.80(m,1H ArCH2CH2CH2)
13C-NMR data  (400MHz, CDCl3, ppm) δ: 157.23(Ar-OMe), 138.02(Ar), 128.94(Ar), 126.56(Ar), 119.46(Ar), 109.00(Ar), 79.44(Ar-C), 69.98(CH2OH), 55.69(Ar-OMe), 50.43(C-OMe), 25.60(ArCH2CH2CH2), 23.44(ArCH2CH2CH2), 20.38(ArCH2CH2CH2)
【００４３】
製造例4  1-ベンジルオキシメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オール(化合物（5）、X = H) の合成
温度計、撹拌機、コンデンサー、塩化カルシウム管を付した窒素気流下の100 ml三つ口フラスコに10 gのα-テトラロンを入れ、40mlのN-メチルピロリドンに溶かした。その中に、ベンジルアルコール8.0gとナトリウムターシャリーブトキシド10.2gを加え、 14.7gのトリメチルスルフォキソニウムブロマイドを加えて、60℃で11時間攪拌した。更に室温で終夜攪拌した後、300mlの蒸留水の中に反応液をあけ、200mlのトルエンで抽出した。続いて有機層の中に100mlのお湯を加えて抽出した。トルエン層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル＝5：1)により精製し、茶褐色の油状物として、10.3gの1-ベンジルオキシメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オールを得た。α-テトラロンからの収率は49%であった。
得られた化合物（（5）、X = H)を製造例６、７に準じて、メチル化、脱ベンジル化することにより、製造例１の化合物(（2）、X = H)を式（ＩＶ）の反応式で得ることができる。
【００４４】
1-ベンジルオキシメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オールの物性値
1H-NMR data  (400MHz, CDCl3, ppm) δ: 7.55(dd, 1H), 7.33(m, 4H), 7.16(m, 2H), 7.05(m,1H), 4.66(d,1H, J=12.1 Hz, PhCH2), 4.53(d,1H, PhCH2), 3.57(d, 1H, J=9.6 Hz, BnOCH2), 3.53(d, 1H, BnOCH2), 2.82(ddd, 1H, ArCH2), 2.73(dt, 1H, ArCH2), 2.26(m, 1H, C(OH)CH2), 1.88(m, 1H, CH2), 1.71(m, 1H, C(OH)CH2 ), 1.57(m, 1H, CH2)
13C-NMR data  (400MHz, CDCl3, ppm) δ: 138.83, 138.11, 137.52, 128.72, 128.40, 127.71, 127.65, 127.47, 126.93, 126.06, 76.47, 73.47, 72.48, 33.83, 29.59, 20.08,
IR(neat, cm-1):  3812, 3680, 3480, 3076, 3040, 2944, 2872, 1956, 1810, 1742, 1714, 1694, 1664, 1646, 1608, 1552, 1534, 1516, 1498, 1456, 1360, 1332, 1252, 1210, 1096, 1028, 934, 906, 844, 794, 762, 700, 636, 600, 450
【００４５】
製造例5  1-ベンジルオキシメチル-7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オール(化合物（5）、X = 7-OCH3) の合成
窒素気流下、温度計、撹拌機、シリカゲル管を付した100 ml 三つ口フラスコに5.0gの7-メトキシ-1-テトラロンと,3.2gのベンジルアルコール3.2 gをN-メチルピロリドン20 ml に溶解し、4.1gのナトリウムターシャリブトキシドと5.9gのトリメチルスルフォキソニウムブロマイドを加え、100℃で7時間攪拌した。反応液を水に投入し、酢酸エチルで抽出、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。得られた組成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n- ヘキサン：酢酸エチル= 5 : 1 ）で精製し、6.94gの1-ベンジルオキシメチル-7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オールが白色結晶として得られた。7-メトキシ-1-テトラロンからの収率は82％であった。
【００４６】
1-ベンジルオキシメチル-7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オールの物性値
m.p. 60〜62℃
1H-NMR data  (400MHz, CDCl3, ppm) δ: 7.33(m, 5H), 7.11(d,1H, J=2.7 Hz ), 6.96(d, 1H, J=8.4 Hz), 6.74(dd, 1H), 4.64(d, 1H, J=12.1 Hz), 4.52(d, 1H, J=12.1 Hz), 3.75(s, 3H, OMe ), 3.57(d, 1H, J=9.6 Hz, BnOCH2), 3.51(d, 1H, BnOCH2), 2.82(bs, 1H, OH), 2.76(ddd, 1H, ArCH2), 2.65(dt, 1H, ArCH2), 2.25(m, 1H, C(OH)CH2), 1.83(m, 1H, CH2), 1.76(m, 1H, C(OH)CH2 ), 1.69(m, 1H, CH2)
13C-NMR data  (400MHz, CDCl3, ppm) δ: 157.87, 139.87, 138.03, 129.58, 129.49, 128.42, 128.33, 127.65, 127.60, 126.85, 114.17, 111.38, 76.40, 73.40, 72.60, 55.22, 33.67, 28.66, 20.17
IR(neat, cm-1):  3396, 3100, 3076, 3040, 2944, 2876, 1956, 1876, 1812, 1730, 1694, 1662, 1616, 1584, 1506, 1466, 1458, 1374, 1326, 1280, 1240, 1210, 1092, 1042, 936, 900, 870, 812, 740, 700, 596, 476
【００４７】
製造例6  1-ベンジルオキシメチル-1,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン(化合物（6）、X = 7-OCH3,R1=CH3) の合成
温度計、撹拌機、塩化カルシウム管を付した100 ml 三つ口フラスコに1.5gの60％水素化ナトリウムを加え、ヘキサンでパラフィンを除いた。その中に25mlのTHFを加え、続いて20mlのTHFに溶かした4.5gの1-ベンジルオキシメチル-7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オールと4.7gのヨウ化メチルを滴下し、室温で3時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、無色の液体として4.7ｇの 1-ベンジルオキシメチル-1,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンを得た。1-ベンジルオキシメチル-7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オールからの収率は100％であった。
【００４８】
1-ベンジルオキシメチル-1,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンの物性値
1H-NMR data  (400MHz, CDCl3, ppm) δ:  7.23-7.33(m, 5H, BnAr), 6.98(d,1H, J=8.4Hz),6.98(d,1H, J=2.9Hz), 6.75(dd,1H), 4.70(d, 1H,J=12.4Hz, OCH2Ph), 4.45(d, 1H,J=12.4Hz, OCH2Ph), 3.77(s, 3H, ArOMe ), 3.56(q, 2H, J=10.4Hz, CH2OBn), 3.11(s, 3H, OMe ), 2.65(ddd, 1H, J=16.1Hz, J=5.7Hz, J=10.5Hz, ArCH2CH2CH2), 2.62(dt, 1H, J=4.9Hz, ArCH2CH2CH2), 2.22(dddd, 1H, J=15.5Hz, J=2.8Hz, ArCH2CH2CH2), 2.00(dt, 1H, ArCH2CH2CH2), 1.84(m, 1H, ArCH2CH2CH2), 1.71(m, 2H, ArCH2CH2CH2)
13C-NMR data  (400MHz, CDCl3, ppm) δ: 157.93, 138.48, 137.87, 131.28, 129.65, 128.26, 127.73, 127.47, 113.99, 111.63, 78.77, 73.48, 55.32, 50.60, 28.87, 26.75, 20.88
IR(neat, cm-1):  3956, 3664, 3076, 3040, 2948, 2364, 1830, 1718, 1700, 1686, 1656, 1616, 1582, 1562, 1544, 1502, 1460, 1424, 1366, 1346, 1322, 1282, 1238, 1196, 1102, 1074, 1042, 870, 810, 738, 700
【００４９】
製造例7  1,7-ジメトキシ-1-ヒドロキシメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン(化合物（2）、X = 7-OCH3,R1=CH3)の合成
50mlナスフラスコに4.7gの1-ベンジルオキシメチル-1,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンと470mgの10%パラジウム-カーボンと、0.1mlの酢酸を加えた30mlのメタノールを加え、水素をフラスコ内に充填させた。室温で終夜攪拌後、10%パラジウム-カーボンを濾別し、溶媒を減圧留去し、3.5g の1,7-ジメトキシ-1-ヒドロキシメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンを無色の油状物として1,7-ジメトキシ-1-ヒドロキシメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンを得た。1-ベンジルオキシメチル-1,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンからの収率は99%であった。
【００５０】
1,7-ジメトキシ-1-ヒドロキシメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンの物性値
1H-NMR data  (400MHz, CDCl3, ppm) δ: 7.01(d,1H, J=8.4Hz),6.93(d,1H, J=2.7Hz), 6.76(dd,1H), 3.78(s, 3H, ArOMe ), 3.61(q, 2H, J=11.5Hz, CH2OH), 3.08(s, 3H, OMe ), 2.67(m, 2H, ArCH2CH2CH2), 2.13(m, 1H, ArCH2CH2CH2), 1.91(m, 1H, ArCH2CH2CH2), 1.86(m, 2H, ArCH2CH2CH2)
13C-NMR data  (400MHz, CDCl3, ppm) δ: 157.98, 137.35, 131.67, 129.69, 113.90, 111.73, 79.14, 69.92, 55.29, 50.14, 28.85, 25.82, 21.04
IR(neat, cm-1):  3764, 3476, 2948, 2848, 2368, 1776, 1740, 1702, 1674, 1650, 1618, 1562, 1562, 1544, 1504, 1460, 1424, 1398, 1322, 1284, 1240, 1196, 1168, 1102, 1046, 1016, 978, 936, 908, 872, 810, 734, 702, 650
【００５１】
製造例8  (１-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフチル)メチル メチルスルフォネート(化合物（3）、X = H, R1=CH3, R2=CH3) の合成
100mlナスフラスコに5.27g(0.027mol, 1.0eq.)の1-ヒドロキシメチル-1-メトキシ-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレンを入れ、その中に50mlのトルエンと4.16g(0.041mol, 1.5eq.)のトリエチルアミンを加えた。ナスフラスコを氷冷下に冷やして、3．77g(0.033mol, 1.2eq.)のメタンスルホニルクロライドをゆっくりと滴下した。滴下終了から3h後に、TLC(ヘキサン：酢酸エチル＝3：１)で原料スポットの消失を確認した。100mlの蒸留水に反応液をあけ、100mlの酢酸エチルで抽出。水層を除去した後、有機層に100mlの飽和食塩水を加えて、抽出した。さらに、水層に100mlの酢酸エチルを加えて、再抽出した。有機層を併せて、その中に28gの硫酸ナトリウムを加えて乾燥させた。これを濾過し濃縮すると茶褐色の液体が7.45g(粗収率 100%)得られた。シリカゲルクロマト精製(SiO2:関東中性250ｇ,ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)により精製し、黄色味がかった液体で5.50g(α−テトラロンから、参考製造例１、製造例１及び、本製造例８の３工程を通算した収率 74％)の(1-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフチル)-メチル メチルスルホネートを得た。
【００５２】
(1-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフチル)-メチル メチルスルホネートの物性値
1H-NMR data  (400MHz, CDCl3, ppm) δ: 7.41(dd, 1H, J=4.3Hz, J=5.9Hz, Ar), 7.21(m, 2H, Ar), 7.12(dd, 1H, Ar), 4.27(s, 2H, CH2OMs), 3.08(s, 3H, OSO2CH3 or OCH3), 3.03(s, 3H, OSO2CH3 or OCH3), 2.85(ddd, 1H, J=5.5Hz, J=10.0Hz, J=16.6Hz, Ar-CH2CH2CH2CO), 2.74((dt, 1H, J=5.0Hz, Ar-CH2CH2CH2CO), 2.12(m, 2H, Ar-CH2CH2CH2CO), 1.87(m, 2H, Ar-CH2CH2CH2CO)
【００５３】
製造例9  (1,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフチル)メチル メチルスルフォネート(化合物（3）、X = 7-OCH3, R1=CH3, R2=CH3)の合成
温度計、撹拌機、塩化カルシウム管を付した100 ml 三つ口フラスコに3.3gの1,7-ジメトキシ-1-ヒドロキシメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンを入れ、20mlのトルエンに溶かした。氷冷下、4.6gのトリエチルアミンを加え、続いて10mlのトルエンで希釈した3.4gのメタンスルホニルクロライドを10分かけてゆっくりと滴下した。滴下後、室温で1時間攪拌した後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧し、留去薄黄色の油状物として4.4gの(1,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフチル)メチル メチルスルフォネートが得られた。1,7-ジメトキシ-1-ヒドロキシメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンからの収率は99％であった。
【００５４】
(1,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフチル)メチル メチルスルフォネートの物性値
1H-NMR data  (400MHz, CDCl3, ppm) δ: 7.04(d,1H, J=8.4Hz), 6.95(d,1H, J=2.7Hz), 6.80(dd, 1H), 4.26(s, 2H, CH2OMs), 3.80(s, 3H, ArOMe ), 3.10, 3.04 (s, 3H, SO2Me, s, 3H, OMe ), 2.72(m, 2H, ArCH2CH2CH2), 2.09(m, 1H, ArCH2CH2CH2), 2.04(m, 1H, ArCH2CH2CH2), 1.91(m, 1H, ArCH2CH2CH2), 1.85(m, 1H, ArCH2CH2CH2)
13C-NMR data  (400MHz, CDCl3, ppm) δ:158.10, 135.18, 131.13, 130.10, 114.62, 111.52, 74.63, 55.28, 50.34, 37.61, 28.47, 26.26, 20.50,
IR(neat, cm-1) : 3032, 2956, 2848, 1618, 1582, 1504, 1462, 1356, 1286, 1240, 1178, 1110, 1072, 1040, 998, 960, 878, 840, 814
【００５５】
製造例10  (1,5-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフチル)メチル メチルスルフォネート(化合物（3）、X― = 5-OCH3, R1=CH3, R2=CH3) の合成
温度計、撹拌機、塩化カルシウム管を付した300 ml 三つ口フラスコに製造例3で得られた4.81gの1,5-ジメトキシ-1-ヒドロキシメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンを入れ、60mlのトルエンに溶かした。氷冷下、2.50gのトリエチルアミンを加え、続いて8mlのトルエンで希釈した2.59gのメタンスルホニルクロライドを15分かけてゆっくりと滴下した。
滴下後、室温で2時間攪拌した後、反応液をろ過し、水にあけ、トルエンで抽出した。水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、薄褐色の油状物として6.40gの(1,5-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフチル)メチル メチルスルフォネートを得た。
【００５６】
(1,5-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフチル)メチル メチルスルフォネートの物性値
1H-NMR data  (400MHz, CDCl3, ppm) δ: 7.15(t,1H,J=8.0Hz), 7.04(d,1H,J=8.0Hz), 6.77(d,1H,J=8.0Hz), 4.28(s,2H,CH2OMs), 3.81(s,3H,ArOMe), 3.06(s,3H,SO2Me), 3.04(s, 3H,OMe), 2.77(m,1H,ArCH2CH2CH2), 2.56(m,1H,ArCH2CH2CH2), 2.03(m,3H, ArCH2CH2CH2), 1.83(m,1H,ArCH2CH2CH2)
13C-NMR data  (400MHz, CDCl3, ppm) δ:157.51(Ar-OMe), 135.90(Ar), 128.85(Ar), 126.91(Ar), 119.26(Ar), 109.72(Ar), 77.83(Ar-C), 74.89(CH2OSO2Me), 55.75(Ar-OMe), 50.73(C-OMe), 38.14(SO2Me)), 26.11(ArCH2CH2CH2), 23.26(ArCH2CH2CH2), 19.94(ArCH2CH2CH2)
【００５７】
製造例11  (1,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフチル)メチル 4-メチルベンゼンスルフォネート(化合物（3）、X― = 7-OCH3, R1=CH3, R2=-Ph-4-CH3) の合成
25mlナスフラスコに500mgの1,7-ジメトキシ-1-ヒドロキシメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンを5mlのピリジンに溶かした。続いて515mg のp-トルエンスルフォニルクロライドを加えて終夜室温で攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、840mg 無色の結晶として(1,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフチル)メチル 4-メチルベンゼンスルフォネートを得た。
1,7-ジメトキシ-1-ヒドロキシメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンからの収率は9９％であった。
【００５８】
(1,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフチル)メチル 4-メチルベンゼンスルフォネートの物性値
m.p.  79.9-80.2 ℃
1H-NMR data  (400MHz, CDCl3, ppm) δ: 7.72(d,1H, J=8.3Hz, Ts-Ar), 7.29(d,1H, Ts-Ar), 7.00(d,1H, J=8.4Hz), 6.81(d,1H, J=2.7Hz), 6.76(dd,1H), 4.08(d, 1H, J=10.3Hz, CH2OTs), 4.00(d, 1H, CH2OTs), 3.73(s, 3H, ArOMe ), 3.04(s, 3H, OMe ), 2.66(m, 2H, ArCH2CH2CH2), 2.44(s, 3H, Ts-CH3), 2.04(m, 2H, ArCH2CH2CH2), 1.83(m, 1H, ArCH2CH2CH2), 1.72(m, 1H, ArCH2CH2CH2)
13C-NMR data  (400MHz, CDCl3, ppm) δ: 158.07, 144.56, 135.62, 131.42, 130.03, 129.70, 127.98, 114.61, 11.47, 74.76, 55.29, 50.50, 28.58, 26.66, 21.60, 20.43
IR（neat:cm-1）：2944, 2364, 1620, 1600, 1580, 1505, 1460, 1356, 1290, 1242, 1222,1194, 1178, 1112, 1098, 1036, 996, 950, 898, 880, 846, 816, 708, 672, 554, 534, 516.
【００５９】
製造例12  6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-オン(化合物(4)、X = H)の合成
100mlナスフラスコに5.44g(20mmol,1.0eq)の(1,2,3,4-テトラヒドロナフチル)-メチルメチルスルホネートと攪拌子を入れ、その中に48mlの酢酸と12mlの蒸留水を入れ、最後に14.8g(80mmol, 4.0eq.)の酢酸亜鉛を加えて85℃に熱した。当初、酢酸亜鉛はほとんど溶けきらなかったが、時間がたつと全て溶け切った。4h後にTLC(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)で原料スポットの消失を確認した。室温に戻してから、150mlの蒸留水を加えて100mlの酢酸エチルで抽出した。100mlの5%炭酸水素ナトリウム水溶液で3回抽出して有機層が中性なことを確かめた。有機層を100mlの飽和食塩水で洗浄後、30gの硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過後にろ液を濃縮して、2.94g (収率 99%)で茶褐色のシラップとして6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-オンを得た。
【００６０】
6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-オンの物性値
1H-NMR data  (400MHz, CDCl3, ppm) δ: 7.23-7.13(m, 4H, Ar), 3.73(s, 2H, ArCH2CO), 2.95(t, 2H, J=6.3Hz, ArCH2CH2CH2), 2.56(t, 2H, J=6.8Hz, ArCH2CH2CH2), 1.99(quint., 2H, ArCH2CH2CH2)
13C-NMR data  (400MHz, CDCl3, ppm) δ: 208.63, 140.42, 133.58, 129.55, 129.18, 127.54, 127.09, 50.13, 43.60, 32.98, 26.22
【００６１】
製造例13  3-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-オン(化合物(4)、X = 3-OCH3) の合成
50mlナスフラスコに4.38gの(1,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフチル)メチル メチルスルフォネート、24mlの酢酸、6mlの蒸留水、6.7gの酢酸亜鉛を加えて85℃で6時間攪拌した。反応液を水にあけ、トルエンで抽出した。トルエン層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：８）により精製し、無色結晶として2.08gの3-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-オンを得た。(1,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフチル)メチル メチルスルフォネートからの収率は75％であった。
【００６２】
3-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-オンの物性値
m.p. 52-53℃
1H-NMR data  (400MHz, CDCl3, ppm) δ: 7.04(d,1H, J=7.9Hz), 6.72(bd, 1H), 6.70(bs,1H), 3.77(s, 3H, ArOMe ), 3.67(s, 2H, ArCH2CO), 2.87(t, 2H, J=6.2Hz, ArCH2CH2CH2), 2.54(t, 2H, J=6.8Hz, ArCH2CH2CH2), 1.94(quint., 2H, ArCH2CH2CH2)
13C-NMR data  (400MHz, CDCl3, ppm) δ: 208.45(CO), 158.52(Ar-OMe), 134.55(Ar), 132.55(Ar), 130.02(Ar), 115.31(Ar), 112.30(Ar), 55.19(OCH3), 50.25(ArCH2CO), 43.73(ArCH2CH2CH2), 32.06(ArCH2CH2CH2), 26.64(ArCH2CH2CH2)
【００６３】
製造例１４  3-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-オン(化合物(4)、X = 3-OCH3)の合成
10mlナスフラスコに0.15gの(1,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフチル)メチル 4-メチルベンゼンスルフォネート、2.4mlの酢酸、0.6mlの蒸留水、292mgの酢酸亜鉛を加えて85℃で８時間攪拌した。反応液を水にあけ、トルエンで抽出、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して、67mgで茶褐色の油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル＝8：１)により精製し、無色結晶として56mgの3-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-オンを得た。(1,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフチル)メチル 4-メチルベンゼンスルフォネートからの収率は7５％であった。
【００６４】
製造例１5  3-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-オン(化合物(4)、X = 3-OCH3)の合成
温度計、撹拌機、シリカゲル管を付した50 ml 三つ口フラスコに窒素気流中(1,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフチル)メチル メチルスルフォネート1.0g(3.4mmol) を取り、80%酢酸7.5mlに懸濁し、酢酸亜鉛(無水) 0.63g(3.4mmol;1.0eq)を加えオイルバス中85℃で5時間、一夜放置後更に2時間攪拌した。
冷却後、100mlの氷水中に反応液を投入し、30mlのトルエンで抽出した。水層を更にトルエン30mlで2回抽出、トルエン層を合わせ、50mlの水で3回、50mlの飽和重曹水で1回洗浄後、50mlの水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して微黄色油状物0.56g(収率86.69%)を得た。
内部標準物質を用いたGC分析で純度77.72wt%であった。
得られた量と純度から含量を求めた収率は67.38%であった。
【００６５】
製造例１6  3-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-オン(化合物(4)、X = 3-OCH3)の合成
温度計、撹拌機、シリカゲル管を付した50 ml 三つ口フラスコに窒素気流中(1,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフチル)メチル メチルスルフォネート1.0g(3.4mmol) を取り、80%酢酸7.5mlに懸濁し、酢酸亜鉛(無水) 0.31g(1.7mmol;0.5eq)を加えオイルバス中85℃で6時間攪拌した。
冷却後、100mlの氷水中に反応液を投入し、30mlのトルエンで抽出した。水層を更にトルエン30mlで2回抽出、トルエン層を合わせ、50mlの水で3回、50mlの飽和重曹水で1回洗浄後、50mlの水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して微黄色油状物0.60g(収率92.88%)を得た。
内部標準物質を用いたGC分析で純度73.42wt%であった。
得られた量と純度から含量を求めた収率は68.19%であった。
【００６６】
製造例１7  3-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-オン(化合物(4)、X = 3-OCH3)の合成
温度計、撹拌機、シリカゲル管を付した50 ml 三つ口フラスコに窒素気流中(1,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフチル)メチル メチルスルフォネート1.0g(3.4mmol) を取り、80%酢酸7.5mlに懸濁し、酢酸鉄(無水) 0.89g(5.1mmol;1.5eq)を加えオイルバス中85℃で4時間攪拌した。
冷却後、100mlの氷水中に反応液を投入し、30mlのトルエンで抽出した。水層を更にトルエン30mlで2回抽出、トルエン層を合わせ、50mlの水で3回、50mlの飽和重曹水で1回洗浄後、50mlの水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して微黄色油状物0.63g(収率97.52%)を得た。
内部標準物質を用いたGC分析で純度81.76wt%であった。
得られた量と純度から含量を求めた収率は79.74%であった。
【００６７】
製造例18  3-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-オン(化合物(4)、X = 3-OCH3)の合成
温度計、撹拌機、シリカゲル管を付した50 ml 三つ口フラスコに窒素気流中(1,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフチル)メチル 4-メチルベンゼンスルフォネート0.3g(0.8mmolを取り、80%酢酸2.5mlに懸濁し、酢酸鉄(無水) 0.21g(1.2mmol;1.5eq)を加えオイルバス中85℃で4時間攪拌した。
冷却後、100mlの氷水中に反応液を投入し、30mlのトルエンで抽出した。水層を更にトルエン30mlで2回抽出、トルエン層を合わせ、50mlの水で3回、50mlの飽和重曹水で1回洗浄後、50mlの水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して微黄色油状物0.15g(収率99%)を得た。
内部標準物質を用いたGC分析で純度85.3wt%であった。
得られた量と純度から含量を求めた収率は85.0%であった。
【００６８】
製造例19  3-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-オン(化合物(4)、X = 3-OCH3)の合成
温度計、撹拌機、シリカゲル管を付した50 ml 三つ口フラスコに窒素気流中(1,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフチル)メチル メチルスルフォネート1.0g(3.4mmol) を取り、80%酢酸7.5mlに懸濁し、2-エチルヘキサン酸スズ2.07g(5.1mmol;1.5eq) を加えオイルバス中85℃で4時間攪拌した。
冷却後、100mlの氷水中に反応液を投入し、30mlのトルエンで抽出した。水層を更にトルエン30mlで2回抽出、トルエン層を合わせ、50mlの水で3回、50mlの飽和重曹水で1回洗浄後、50mlの水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して微黄色油状物0.47g(収率72.76%)を得た。
内部標準物質を用いたGC分析で純度60.23wt%であった。
得られた量と純度から含量を求めた収率は43.82%であった。
【００６９】
製造例20  1-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-オン(化合物(4)、X = 1-OCH3) の合成
100mlナスフラスコに製造例10で得られた6.34gの(1,5-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフチル)メチル メチルスルフォネート、43mlの80％酢酸水、7.11gの酢酸亜鉛を加えて85℃で3時間攪拌した。反応液を水にあけ、エーテルで抽出した。エーテル層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた組成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：n-ヘキサン＝1：10）により精製し、微黄色の結晶として2.53gの1-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-オンを得た。
5-メトキシ-1-テトラロンから、参考製造例５、製造例３、製造例１０及び本製造例２０の4工程を通算した収率は44％であった。
【００７０】
1-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-オンの物性値
m.p 39-40℃
1H-NMR data  (400MHz, CDCl3, ppm) δ: 7.13(t,1H,J=7.9Hz), 6.81(d,1H,J=8.2Hz), 6.75(d,1H,J=7.6Hz), 3.81(s,3H,Ar-OMe), 3.70(s,2H,ArCH2CO), 3.00(t,2H,J=6.5Hz, ArCH2CH2CH2), 2.52(t,2H,J=6.9Hz,ArCH2CH2CH2), 1.96(m,2H,ArCH2CH2CH2)
13C-NMR data  (400MHz, CDCl3, ppm) δ: 209.64(CO), 157.25(Ar-OMe), 135.81(Ar), 128.85(Ar), 127.65(Ar), 122.36(Ar), 110.23(Ar), 56.14(Ar-OMe), 50.39(ArCH2CO), 43.53(ArCH2CH2CH2), 25.48(ArCH2CH2CH2), 23.62(ArCH2CH2CH2)
【００７１】
製造例21  3-ブロモ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-オン(化合物(4)、X = 3-Br)の合成
10mlナスフラスコに0.20g(0.6mmol, 1.0eq.)の7-ブロモー1-メトキシー1,2,3,4-テトラヒドロナフチル)-メチル 4-メチルベンゼンスルフォネートと攪拌子を入れ、その中に2.4mlの酢酸と0.6mlの蒸留水を入れ、最後に292mg(1.6mmol, 2.8eq.)の酢酸亜鉛を加えて85℃に熱した。原料と酢酸亜鉛はほとんど溶けきらなかったが、時間がたつと全て溶けきった。3h後に逆相HPLCにて原料の消失を確認した。そこで室温に戻してから、40mlの蒸留水を加えて30mlの酢酸エチルで抽出した。30mlの5%炭酸水素ナトリウム水溶液で3回抽出して有機層が中性なことを確かめた。有機層を30mlの飽和食塩水で洗浄後、12gの硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過後にろ液を濃縮して、140mgで茶褐色のシラップを得た。このシラップをシリカゲルクロマト精製(SiO2:関東中性15 ｇ,ヘキサン：酢酸エチル＝7：１)により精製し、85mg(収率 62％)の微黄色結晶で3-ブロモ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-オンを得た。
【００７２】
3-ブロモ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-オン  の物性値
1H-NMR data  (400MHz, CDCl3, ppm) δ7.31(d, 1H, J=7.6 Hz, Ar-ring), 7.29(s, 1H, Ar-ring), 7.01(d, 1H, Ar-ring), 3.66(s, 2H, Ar-CH2CO), 2.89(t, 2H, J=5.8 Hz, J=6.7 Hz, Ar-CH2CH2CH2CO), 2.55(t, 2H, J’=6.9 Hz, Ar-CH2CH2CH2CO), 1.97(m, 2H, Ar-CH2CH2CH2CO)
【００７３】
製造例22  3-クロロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-オン(化合物(4)、X = 3-Cl)の合成
10mlナスフラスコに0.15g(0.5mmol, 1.0eq.)の7-クロロー1-メトキシー1,2,3,4-テトラヒドロナフチル)-メチル 4-メチルベンゼンスルフォネートと攪拌子を入れ、その中に2.4mlの酢酸と0.6mlの蒸留水を入れ、最後に292mg(1.6mmol, 3.0eq.)の酢酸亜鉛を加えて85℃に熱した。原料と酢酸亜鉛はほとんど溶けきらなかったが、時間がたつと全て溶けきった。5h後に逆相HPLCにて原料の消失を確認した。そこで室温に戻してから、40mlの蒸留水を加えて30mlの酢酸エチルで抽出した。30mlの5%炭酸水素ナトリウム水溶液で3回抽出して有機層が中性なことを確かめた。有機層を30mlの飽和食塩水で洗浄後、12gの硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過後にろ液を濃縮して、97mgで茶褐色のシラップを得た。このシラップをシリカゲルクロマト精製(SiO2:関東中性15 ｇ,ヘキサン：酢酸エチル＝5：１)により精製し、57mg(収率 60％)の微黄色結晶で3-クロロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-オンを得た。
【００７４】
3-クロロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-オンの物性値
1H-NMR data  (400MHz, CDCl3, ppm) δ: 7.18(dd, 1H, J=7.9 Hz, J=2.2 Hz), 7.14(dd, 1H), 7.08(d, 1H), 3.68 (s, 2H, Ar-CH2CO)2.91(dd, 2H, J=8.2 Hz, J=6.3 Hz, Ar- CH2CH2CH2CO), 2.56 (t, 2H, J’=6.8 Hz, Ar-CH2CH2CH2CO), 1.97(quint., 2H, Ar- CH2CH2CH2CO)
13C-NMR data  (400MHz, CDCl3, ppm)δ: 207.59, 138.84, 135.36, 132.47, 129.45, 49.72,43.48, 32.36, 26.08
IR（neat:cm-1）：3068, 2956, 2932, 2868, 1706, 1598, 1482, 1454, 1438, 1408, 1354,1326, 1298, 1276, 1222, 1212, 1172, 1132, 1100, 1072, 956, 942, 904, 886, 824, 806,636, 534, 506, 482, 460.
【００７５】
【発明の効果】
本発明により、オキシラン誘導体（化合物（１））にアルコールを付加させて、アルコキシアルコール誘導体（化合物（２））に変換し、ついで、スルフォネート化試剤を作用させてアルコキシスルフォネート誘導体(化合物（３））に変換し、さらに、ルイス酸を処理して6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-オン誘導体(化合物（４））を製造することが可能になった。