(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
0004410986.tif 000044
［式中、
Aは-CH2N(R2)CH2-、-CH2N(R2)C(O)-、-C(O)N(R2)CH2-、-CH2N(CO2R3)CH2-または-CH2N(COR2)CH2-；
Bは-CH(R1)CH＝CHCH＝CH2、-CH(R2)R1、-CH(R1)CH＝CHR2、-CH(R1)CH＝CHC(O)OR2、-CH(R1)CH＝CHC(O)N(R1)R2、-CH(R1)CH2OR2またはAr；
CはH、-C(O)N(R1)R2、-C(O)NHCH2(CH2)nN(CH3)2または-C(O)NHCH2(CH2)n-4-モルホリノ；
R1はHまたは(C1-6)アルキル；
R2はH、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C1-6)アルキル-ArまたはAr；
R3は(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル-ArまたはAr；
Arは
【化２】
0004410986.tif 000045
からなる群から選択される芳香族またはヘテロ芳香族環；
R4およびR5は、
独立して、H、(C1-6)アルキル、OH、O(C1-6)アルキル、OCH2(CH2)nOH、O(CH2)nCO2H、OCH2(CH2)nN(CH3)2、OCH2(CH2)n-4-モルホリノ、F、Cl、BrまたはCF3；および
nは1または2
である。］
で示される化合物、またはその酸または塩基付加塩。
【請求項２】
式Ia
【化４】
0004410986.tif 000046
［式中、
A'は-CH2N(R2')C(O)-、-C(O)N(R2')CH2-、-CH2N(CO2R3')CH2-または-CH2N(COR2')CH2-；
B'は-CH(R1')CH＝CHCH＝CH2、-CH(R2')R1'、-CH(R1')CH＝CHR2'、-CH(R1')CH2OR2'またはAr'；
C'はH、-C(O)N(R1')R2'、-C(O)NHCH2(CH2)nN(CH3)2、または-C(O)NHCH2(CH2)n-4-モルホリノ；
R1'はHまたは(C1-6)アルキル；
R2'はH、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C1-6)アルキル-Ar'またはAr'；
R3'は(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル-Ar'またはAr'；
Ar'は
【化５】
0004410986.tif 000047
からなる群から選択される芳香族またはヘテロ芳香族環；
R4'およびR5'は、
独立して、H、(C1-6)アルキル、OH、O(C1-6)アルキル、OCH2(CH2)nOH、O(CH2)nCO2H、OCH2(CH2)nN(CH3)2、OCH2(CH2)n-4-モルホリノ、F、Cl、BrまたはCF3；および
nは1または2
である。］
で示される請求項1に記載の化合物、またはその酸または塩基付加塩。
【請求項３】
式Ib
【化７】
0004410986.tif 000048
［式中、
A"は-CH2N(R2")C(O)-または-C(O)N(R2")CH2-；
B"は-CH(R1")CH＝CHCH＝CH2、-CH(R2")R1"、-CH(R1")CH＝CHR2"、-CH(R1")CH2OR2"またはAr"；
C"はH、-C(O)N(R1")R2"、-C(O)NHCH2(CH2)nN(CH3)2または-C(O)NHCH2(CH2)n-4-モルホリノ；
R1"はHまたは-CH3；
R2"はH、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C1-6)アルキル-Ar"またはAr"；
Ar"は
【化８】
0004410986.tif 000049
からなる群から選択される芳香族またはヘテロ芳香族環；
R4"およびR5"は、
独立して、H、(C1-6)アルキル、OH、O(C1-6)アルキル、OCH2(CH2)nOH、O(CH2)nCO2H、OCH2(CH2)nN(CH3)2、OCH2(CH2)n-4-モルホリノ、F、Cl、BrまたはCF3；および
nは1または2
である。］
で示される請求項2に記載の化合物、またはその酸または塩基付加塩。
【請求項４】
式Ic
【化１０】
0004410986.tif 000050
［式中、
A"'は-CH2N(R2"')C(O)-または-C(O)N(R2"')CH2-；
B"'は-CH(R1"')CH＝CHCH＝CH2、-CH(R2"')R1"'、-CH(R1"')CH＝CH R2"'、-CH(R1"')CH2OR2"'またはAr"'；
C"'はHまたは-C(O)N(R1"')R2"'；
R1"'はHまたはCH3；
R2"'はH、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C1-6)アルキル-Ar"'またはAr"'；
Ar"'は
【化１１】
0004410986.tif 000051
を有するものから選択する芳香族環；および
R4"'およびR5"'は、
独立して、H、(C1-6)アルキル、OH、O(C1-6)アルキル、F、Cl、BrまたはCF3
である。］
で示される請求項3に記載の化合物、またはその酸または塩基付加塩。
【請求項５】
13-[[5-[(アミノカルボニル)オキシ]-3-ヒドロキシ-2,4,6-トリメチル-1-オキソ-7,9-デカジエニル]メチルアミノ]-3,5,7,11-テトラヒドロキシ-2,4,10,12-テトラメチル-8-トリデセン酸δ-ラクトン、
またはその薬学的に許容される酸または塩基付加塩。
【請求項６】
(2R,3S,4R,5S,7S,8Z)-13-[[(2R,3S,4S,5S,6S,7Z)-5-[(アミノカルボニル)オキシ]-3-ヒドロキシ-2,4,6-トリメチル-1-オキソ-7,9-デカジエニル]メチルアミノ]-3,5,7,11-テトラヒドロキシ-2,4,10,12-テトラメチル-8-トリデセン酸δ-ラクトン、
またはその薬学的に許容される酸または塩基付加塩。
【請求項７】
薬学的に許容される担体または希釈剤と、請求項1から6のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される酸または塩基付加塩を含む、医薬組成物。
【請求項８】
動物または人体の処置のための、請求項1から6のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
腫瘍疾患の処置のための医薬製剤の製造のための、請求項1から6のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
式I
【化１３】
0004410986.tif 000052
［式中、
Aは-CH2N(R2)CH2-、-CH2N(R2)C(O)-、-C(O)N(R2)CH2-、-CH2N(CO2R3)CH2-または-CH2N(COR2)CH2-；
Bは-CH(R1)CH＝CHCH＝CH2、-CH(R2)R1、-CH(R1)CH＝CHR2、-CH(R1)CH＝CHC(O)OR2、-CH(R1)CH＝CHC(O)N(R1)R2、-CH(R1)CH2OR2またはAr；
CはH、-C(O)N(R1)R2、-C(O)NHCH2(CH2)nN(CH3)2または-C(O)NHCH2(CH2)n-4-モルホリノ；
R1はHまたは(C1-6)アルキル；
R2はH、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C1-6)アルキル-ArまたはAr；
R3は(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル-ArまたはAr；
Arは
【化１４】
0004410986.tif 000053
からなる群から選択される芳香族またはヘテロ芳香族環；
R4およびR5は、
独立して、H、(C1-6)アルキル、OH、O(C1-6)アルキル、OCH2(CH2)nOH、O(CH2)nCO2H、OCH2(CH2)nN(CH3)2、OCH2(CH2)n-4-モルホリノ、F、Cl、BrまたはCF3；および
nは1または2
である。］
で示される化合物の製造法であり、
式II
【化１６】
0004410986.tif 000054
［式中、A*、B*およびC*は、原則としてそれぞれ式ＩのA、BおよびCに対応し、それらと同意義であるが、A、BおよびCのいずれかが遊離ヒドロキシ基を有している場合には、酸不安性保護基（acid labile protecting group）で保護されていることを示し、PGは保護基を意味する。］
で示される化合物を、極性有機溶媒中、プロトン性酸との反応により加水分解および環化する；および
式Iの化合物の保護誘導体における任意の保護基を続いて除去する、方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は化学療法剤に関し、より特にはある種の置換ポリケチド類、および該ポリケチド類の腫瘍処置における使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
癌は世界中で重大な健康問題である。例えば、米国における癌発生率は過去30年で30％上昇しており、次世紀も増加し続けると予測されている。これは、男性と比較した女性の喫煙の増加した普及、全住民の全体的な加齢、および促進された診断能力、ならびに他の原因での死亡の可能性の減少に起因する。結果として、多数の研究努力がヒトにおける癌の処置および軽減のために適当な治療の開発のために行なわれている。
【０００３】
化学療法の領域において、研究は癌の種々のタイプに対して有効な抗腫瘍剤の開発に向かっている。多くの場合、開発され癌細胞に対する効果が発見された抗腫瘍剤は、不運なことにまた正常細胞に毒性である。この毒性はそれ自体、悪心、嘔吐、脱毛、疲労、かゆみ、幻覚、食欲減退等において、癌化学療法の必要のある患者に抗癌剤を投与したときに、明白である。
【０００４】
更に、慣用的に使用されている化学療法剤は、望む効果を有しないか、望むように異なるタイプの癌に対して広く有効でない。結果として、癌の全てのタイプに対して有効であるだけでなく、正常な健康細胞に影響がないか、最少の影響で癌細胞を殺すための高い選択性も有する化学療法剤の存在が非常に要求されている。加えて、非常に有効で選択的な、特に、大腸、膀胱、前立腺、胃、膵臓、胸部、肺、肝臓、脳、精嚢、卵巣、子宮頚部、皮膚、陰門および小腸に対する抗腫瘍剤が必要である。更に、大腸、胸部、肺および前立腺癌ならびにメラノーマに対する抗腫瘍活性は、現在まで特に有効な治療が存在しないため、特に望まれる。
【０００５】
(＋)-ジスコデルモライドは、海洋性海綿Discodermia dissolutaから、Harbor Branch Oceanographic Institution(HBOI)の研究者らにより単離された新規ポリケチド類天然産物である(Gunaselera SP、Gunaselera M、Longley RE、Schulte GK. Discodermolide：a new bioactive polyhydroxylated lactone from the marine sponge Discodermia dissoluta.[出版されたJ. Org. Chem. 1991；56:1346には誤りがある]. J. Org. Chem. 1990；55:4912-15)。ジスコデルモライドはパクリタキセルとの明白な構造類似性を欠くが、微小管を安定化させる能力はパクリタキセル(医薬タキソールにおける活性物質)と共有する。機構をベースにしたアッセイにおいて、ジスコデルモライドはパクリタキセルよりも有効である。実際、精製チューブリンの重合化を誘導することが知られている少数の化合物の中で、ジスコデルモライドが最も強力である。しかし、細胞における主要な構造成分である微小管はチューブリンの単純な均衡ポリマーではない。それらはαおよびβチューブリンのヘテロダイマーの制御された、GTP駆動力学的集合として存在する。力学は間期細胞において相対的に遅いが、細胞分裂に入ると、増殖および短縮の速度は、20から100倍増加する  −  平均微小管は10秒毎にチューブリンサブユニットの半分をターンオーバーさせる。この速度の変化は、細胞骨格微小管ネットワークが消滅することを助け、微小管の双極性紡錘状アレイを凝集させる。紡錘は染色体に結合し、それらを離す。細胞中の微小管力学の完全な抑制に対する応答は死である。しかし、細胞分裂している細胞はより感受性であり、耐容性域値は細胞タイプ特異的であるように見える。高い親和性で微小管と結合するパクリタキセルのような分子は、チューブリンへの医薬の結合の速度が非常に遅いときでさえ、腫瘍細胞における力学的工程を妨害し、致死をもたらす。ジスコデルモライドはパクリタキセルと競合的にチューブリンに結合する。パクリタキセルがある癌の処置に有用であることが証明されているため、同じ機構のクラスの他の化合物は過増殖性疾患に対して有用性を有し得る。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
ジスコデルモライドまたは構造的に類似のアナログの開発が、化合物の信頼できる天然源または実行できる合成経路の欠如により妨げられている。天然に存在するジスコデルモライドは珍しく、製造生物の回収は理論的な問題が存在する。マルチグラム(multi-gram)量のジスコデルモライドおよび構造的に関連するアナログの製造を可能にする改善された合成のますます増加している必要性がある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、種々の癌細胞に対して有効な新規抗腫瘍剤を提供する。より具体的に、本発明は、癌細胞を殺すのに高い程度の選択性を示す、ある置換ポリケチド類に関する。加えて、本発明は治療的有効量のある置換ポリケチド類を含む、腫瘍の処置に有用な医薬組成物を提供する。更に、本発明は、腫瘍に罹患している哺乳類に治療的有効量のある置換ポリケチドを投与することを含む、腫瘍の処置法を提供する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の本質は、ある置換ポリケチド類が腫瘍の処置に有効であるという発見である。一つの実施態様において、本発明は式I
【化１７】
0004410986.tif 000002
〔式中、
Aは-CH＝C(R1)CH2-、-C(O)N(R2)CH2-、-CH2N(R2)CH2-、-CH2N(R2)C(O)-、-CH2N(CO2R3)CH2-または-CH2N(COR2)CH2-；
Bは-CH(R1)CH＝CHCH＝CH2、-CH(R2)R1、-CH(R1)CH＝CHR2、-CH(R1)CH＝CHC(O)OR2、-CH(R1)CH＝CHC(O)N(R1)R2、-CH(R1)CH2OR2またはAr；
CはH、-C(O)N(R1)R2、-C(O)NHCH2(CH2)nN(CH3)2、または-C(O)NHCH2(CH2)n-4-モルホリノ；
R1はHまたは(C1-6)アルキル；
R2はH、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C1-6)アルキル-ArまたはAr；
R3は(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル-ArまたはAr；
Arは
【化１８】
0004410986.tif 000003
からなる群から選択される芳香族またはヘテロ芳香族環；
R4およびR5は、
独立して、H、(C1-6)アルキル、OH、O(C1-6)アルキル、OCH2(CH2)nOH、O(CH2)nCO2H、OCH2(CH2)nN(CH3)2、OCH2(CH2)n-4-モルホリノ、F、Cl、BrまたはCF3；および
nは1または2；
但し、Aが-CH＝C(CH3)CH2-または-CH＝CHCH2-である場合：
Bは-CH(CH3)CH＝CHCH＝CH2、-CH(CH3)CH2Ph、-CH(CH3)Ph、-CH(CH3)-n-Bu、
【化１９】
0004410986.tif 000004
ではない；
またはCは-C(O)N(R1)R2またはHではない〕
で示される、または、可能な場合、その酸または塩基付加塩である新規抗腫瘍剤を提供する。
【０００９】
好ましい化合物は、式Ia
【化２０】
0004410986.tif 000005
〔式中、
A'は-CH＝C(R1')CH2-、-CH2N(R2')C(O)-、-C(O)N(R2')CH2-、-CH2N(CO2R3')CH2-または-CH2N(COR2')CH2-；
B'は-CH(R1')CH＝CHCH＝CH2、-CH(R2')R1'、-CH(R1')CH＝CHR2'、-CH(R1')CH2OR2'またはAr'；
C'はH、-C(O)N(R1')R2'、-C(O)NHCH2(CH2)nN(CH3)2、または-C(O)NHCH2(CH2)n-4-モルホリノ；
R1'はHまたは(C1-6)アルキル；
R2'はH、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C1-6)アルキル-Ar'またはAr'；
R3'は(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル-Ar'またはAr'；
Ar'は
【化２１】
0004410986.tif 000006
からなる群から選択される芳香族またはヘテロ芳香族環；
R4'およびR5'は、
独立して、H、(C1-6)アルキル、OH、O(C1-6)アルキル、OCH2(CH2)nOH、O(CH2)nCO2H、OCH2(CH2)nN(CH3)2、OCH2(CH2)n-4-モルホリノ、F、Cl、BrまたはCF3；および
nは1または2；
但し、A'が-CH＝C(CH3)CH2-または-CH＝CHCH2-である場合：
B'は-CH(CH3)CH＝CHCH＝CH2、-CH(CH3)CH2Ph、-CH(CH3)Ph、-CH(CH3)-n-Bu、
【化２２】
0004410986.tif 000007
ではない；
またはC'は-C(O)N(R1')R2'またはHではない〕
で示される化合物、または、可能な場合、その酸または塩基付加塩である。
【００１０】
より好ましい化合物は、式Ib
【化２３】
0004410986.tif 000008
〔式中、
A"は-CH＝C(R1")CH2-、-CH2N(R2")C(O)-または-C(O)N(R2")CH2-；
B"は-CH(R1")CH＝CHCH＝CH2、-CH(R2")R1"、-CH(R1")CH＝CHR2"、-CH(R1")CH2OR2"またはAr"；
C"はH、-C(O)N(R1")R2"、-C(O)NHCH2(CH2)nN(CH3)2または-C(O)NHCH2(CH2)n-4-モルホリノ；
R1"はHまたは-CH3；
R2"はH、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C1-6)アルキル-Ar"またはAr"；
Ar"は
【化２４】
0004410986.tif 000009
からなる群から選択される芳香族またはヘテロ芳香族環；
R4"およびR5"は、
独立して、H、(C1-6)アルキル、OH、O(C1-6)アルキル、OCH2(CH2)nOH、O(CH2)nCO2H、OCH2(CH2)nN(CH3)2、OCH2(CH2)n-4-モルホリノ、F、Cl、BrまたはCF3；および
nは1または2；
但し、A"が-CH＝C(CH3)CH2-または-CH＝CHCH2-である場合：
B"は-CH(CH3)CH＝CHCH＝CH2、-CH(CH3)CH2Ph、-CH(CH3)Ph、-CH(CH3)-n-Bu、
【化２５】
0004410986.tif 000010
ではない；
またはC"は-C(O)N(R1")R2"またはHではない〕
で示される化合物、または、可能な場合、その酸または塩基付加塩である。
【００１１】
より更に好ましい化合物は、式Ic
【化２６】
0004410986.tif 000011
〔式中、
A"'は-CH＝C(R1"')CH2-、-CH2N(R2"')C(O)-または-C(O)N(R2"')CH2-；
B"'は-CH(R1"')CH＝CHCH＝CH2、-CH(R2"')R1"'、-CH(R1"')CH＝CH R2"'、-CH(R1"')CH2OR2"'またはAr"'；
C"'はHまたは-C(O)N(R1"')R2"'；
R1"'はHまたはCH3；
R2"'はH、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C1-6)アルキル-Ar"'またはAr"'；
Ar"'は
【化２７】
0004410986.tif 000012
を有するものから選択する芳香族環；および
R4"'およびR5"'は、
独立して、H、(C1-6)アルキル、OH、O(C1-6)アルキル、F、Cl、BrまたはCF3；
但し、A"'が-CH＝C(CH3)CH2-または-CH＝CHCH2-である場合：
B"'は-CH(CH3)CH＝CHCH＝CH2、-CH(CH3)CH2Ph、-CH(CH3)Ph、-CH(CH3)-n-Bu、
【化２８】
0004410986.tif 000013
ではない；
またはC"'は-C(O)N(R1"')R2"'またはHではない〕
で示される化合物または、可能な場合、その酸または塩基付加塩である。
【００１２】
他の実施態様において、本発明は、薬学的に許容される担体または希釈剤と、治療的有効量の上記式Iで示される化合物、または、可能な場合、それらの薬学的に許容される酸または塩基付加塩、好ましくは、上記式Iaで示される化合物、または、可能な場合、それらの薬学的に許容される酸または塩基付加塩、より好ましくは、上記式Ibで示される化合物、または、可能な場合、それらの薬学的に許容される酸または塩基付加塩、より更に好ましくは、上記式Icで示される化合物、または、可能な場合、それらの薬学的に許容される酸または塩基付加塩を含む、医薬組成物を提供する。
【００１３】
更に別の実施態様において、本発明は、処置を必要とする哺乳類に、治療的有効量の上記式Iで示される化合物、または、可能な場合、それらの薬学的に許容される酸または塩基付加塩、好ましくは、上記式Iaで示される化合物、または、可能な場合、それらの薬学的に許容される酸または塩基付加塩、より好ましくは、上記式Ibで示される化合物、または、可能な場合、それらの薬学的に許容される酸または塩基付加塩、より更に好ましくは、上記式Icで示される化合物、または、可能な場合、それらの薬学的に許容される酸または塩基付加塩を投与することを含む、腫瘍の処置法を提供する。
【００１４】
上記の定義において：1)1個から6個の炭素原子を含むアルキル基は直鎖または分枝鎖またはシクロアルカンであり、その例はイソプロピル、イソブチル、t-ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、1,1,2,2-テトラメチルエチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
【００１５】
薬学的に許容される酸または塩基付加塩が好ましいが、式Iで示される化合物の全ての酸または塩基付加塩を本発明の範囲内に含むと意図されていることは理解すべきである。
【００１６】
式Iの化合物の酸付加塩は、薬学的に許容される有機または無機酸のものであり得る。好ましい酸付加塩は塩酸およびメタンスルホン酸のものであるが、硫酸、リン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、酒石酸、乳酸および酢酸の塩も使用し得る。
【００１７】
同様に、式Iの化合物の塩基付加塩は薬学的に許容される有機または無機塩基のものであり得る。好ましい塩基付加塩は、薬学的に許容される無機塩基、より好ましくは水酸化アンモニウムまたはアルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムおよび水酸化マンガンに由来するものである。
【００１８】
式Iの置換ポリケチド類は下記のように製造し得る。基A-Fが遊離ヒドロキシ基を含む場合、アスタリスク記号(例えば、A*)は、これらの基が酸不安定保護基保護基(例えば、TBS)で保護されていることを示す、アスタリスクでカバーされる全ての酸不安定保護基保護基が最終段階で除去される(HCl)。
【００１９】
【化２９】
0004410986.tif 000014
【００２０】
スキーム1の個々の段階において、段階Aは、式2のケトンの式1のアルデヒドへの付加を含み、式3のヒドロキシケトンを得る。この付加は、アルデヒド1に対して1および20当量の間の2、好ましくはアルデヒド1に対して5および15当量の間の2を必要とする。結合は：1)ジアルキルボロンハライドまたはトリフラート、好ましくはキラルボロンクロライドまたはトリフラート、より好ましくはB-クロロジイソピノカンフェイルボラン；2)塩基、好ましくはアミン、より好ましくはトリエチルアミン；および3)極性有機溶媒、好ましくはエーテル、より好ましくはジエチルエーテルの存在下、-100℃および20℃の間、好ましくは-78℃および-20℃の間の温度で、2および72時間の間、好ましくは16時間、行なう。
【００２１】
段階Bは式3のヒドロキシケトンの還元に関し、式4の1,3-ジオール化合物を得る。還元は：1)ケトン還元剤、好ましくはテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロハイドライドのようなホウ化水素；2)極性有機溶媒、好ましくはアセトニトリル；および3)プロトン性溶媒、好ましくは酢酸のようなカルボン酸の存在下、-78℃および20℃の間、好ましくは-40℃および-10℃の間の温度で、2および72時間の間、好ましくは16時間、行なう。
【００２２】
段階Cは1,3-ジオール化合物4の加水分解および環化に関し、式5の置換ポリケチドを得る。加水分解反応は：1)プロトン性酸、好ましくは水性プロトン性酸溶液、好ましくは、水性塩化水素のような水性水素化ハライド溶液；および2)極性有機溶媒、好ましくは極性有機溶媒の混合物、好ましくは、メタノールおよびテトラヒドロフランのような脂肪族アルコールおよびエーテルの混合物の存在下、-20℃および40℃の間、好ましくは20℃および25℃の間の温度で、8時間および7日間の間、好ましくは16および72時間の間、より好ましくは24および48時間の間、行なう。
【００２３】
【化３０】
0004410986.tif 000015
【００２４】
スキーム2の個々の段階において、段階Aは式1のパラ-メトキシベンジルエーテルの式2のジオールへの酸化的加水分解に関する。酸化的加水分解は：1)酸化剤、好ましくは2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノンのようなキノン；2)水；および3)極性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下、-20℃および40℃の間、好ましくは25℃の温度で、1時間および72時間の間、好ましくは1時間、行なう。
【００２５】
段階Bは、式2のアルコールの酸化に関し、式3のアルデヒドを得る。酸化は：1)酸化試薬、好ましくは塩化オキサリル、DMSOおよびトリエチルアミン；三酸化硫黄-ピリジン錯体、DMSOおよびトリエチルアミン；および2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシフリーラジカルおよびジアセトキシヨウドベンゼンの組合せのような緩和な酸化試薬；および2)不活性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのような極性有機溶媒の存在下、-78℃および40℃の間、好ましくは-20℃から25℃の温度で、10分および48時間の間、好ましくは3時間、行なう。
【００２６】
段階Cは、式3のアルデヒドの、オレフィン化試薬、好ましくは(CF3CH2O)2P(O)CH2CO2CH3でのオレフィン化に関し、式4のオレフィンを得る。オレフィン化は：1)強塩基、好ましくはカリウムヘキサメチルジシラジドまたはブチルリチウムのようなアルカリ金属塩；および2)不活性有機溶媒、好ましくはトルエンのような炭化水素、またはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下、-78℃および25℃の間、好ましくは0℃の温度で、10分および48時間の間、好ましくは3時間、行なう。
【００２７】
段階Dは、式4のオレフィンと式C*NCOまたはCl3C(O)NCOのイソシアネートとのカルバモイル化に関し、式5のカルバメートを得る。C*NCOを使用する場合、カルバモイル化はBu2Sn(OAc)2のようなルイス酸またはトリエチルアミンのような弱塩基の存在下、極性非プロトン性溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化溶媒中、-20℃および100℃の間、好ましくは0℃および50℃の間の温度で、5分および72時間の間、好ましくは1時間および24時間の間行なう。式中C＝Hである式Iの置換ポリケチド類を生成する、Cl3C(O)NCOを使用する場合、カルバモイル化は極性非プロトン性溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化溶媒中、-20℃および100℃の間、好ましくは25℃の温度で、5分および72時間の間、好ましくは1時間および8時間の間、行なう；この段階のウォーク−アップはプロトン性有機溶媒、好ましくはメタノールのようなアルコールの存在下、塩基、例えば、炭酸カリウムのようなカーボネートの存在下、0℃および100℃の間、好ましくは25℃の温度で、5分および72時間の間、好ましくは1時間および8時間の間、行なう。
【００２８】
段階Eは式5の還元に関し、式6のアルコールを得る。還元は：1)還元試薬、好ましくはジイソブチルアルミニウムハイドライドのような水素化アルミニウム試薬；および2)不活性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのような極性有機溶媒の存在下、-100℃および0℃の間、好ましくは-78℃の温度で、10分および48時間の間、好ましくは2時間、行なう。
【００２９】
段階Fは、式6のアルコールの酸化に関し、式7のアルデヒドを得る。酸化は：1)酸化試薬、好ましくはデス−マーチン(Dess-Martin)ペルヨウジナン試薬；または塩化オキサリル、DMSOおよびトリエチルアミンの組合せ；三酸化硫黄-ピリジン錯体、DMSOおよびトリエチルアミン；および2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシフリーラジカルおよびジアセトキシヨウドベンゼンのような緩和な酸化試薬；および2)不活性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのような極性有機溶媒の存在下、-78℃および40℃の間、好ましくは-20℃から25℃の間の温度で、10分および48時間の間、好ましくは1および3時間の間、行なう。
【００３０】
【化３１】
0004410986.tif 000016
【００３１】
スキーム3の個々の段階において、段階Aは式1の環状パラ-メトキシフェニルアセタールの還元に関し、式2のアルコールを得る。還元は：1)金属水素化物、好ましくはジイソブチルアルミニウムハイドライドのようなアルミニウムハイドライド；および2)非プロトン性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下、-100℃および10℃の間、好ましくは-78℃から0℃の間の温度で、10分および8時間の間、好ましくは2時間、行なう。
【００３２】
段階Bは式2のアルコールのエーテル化を含み、式3のエーテルを得る。エーテル化は：1)式R2*OH(式中、R2*は上記の通り)のアルコール；2)アゾジカルボン酸ジエチルのような結合試薬；3)トリフェニルホスフィンのようなホスフィン；および4)テトラヒドロフランのような極性有機溶媒の存在下、-78℃および60℃の間、好ましくは-20℃および40℃の温度で、2および72時間の間、好ましくは16時間、行なう。別法として、R2*OHをR2*ハライドまたはR2*スルホネートと置き換え得る。この場合、エーテル化を：1)塩基、好ましくは水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属塩基；2)N,N-ジメチルホルムアミドのような極性有機溶媒；および3)所望により触媒量のヨウ化カリウムのようなヨウ化物塩の存在下、-78℃および60℃の間、好ましくは-20℃および40℃の間の温度で、2および72時間の間、好ましくは16時間、行なう。
【００３３】
段階Cは式3のエーテルの酸化的加水分解に関し、式4のジオールを得る。酸化的加水分解は：1)酸化剤、好ましくは2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノンのようなキノン；2)水；および3)極性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下、-20℃および40℃、好ましくは25℃の温度で、1時間および72時間の間、好ましくは1時間、行なう。
【００３４】
【化３２】
0004410986.tif 000017
【００３５】
スキーム4の個々の段階において、段階Aは式1のヨウ化アルキルおよび式2のヨウ化ビニルのパラジウム仲介結合に関し、式3のアルケンを得る。パラジウム仲介結合は：1)妨げられた有機金属試薬、好ましくはt-ブチルリチウムのような妨げられた有機リチウム試薬；2)塩化亜鉛のような亜鉛ハライドまたは9-メトキシ-9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナンのような妨げられたボロン試薬；3)テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)または[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)のようなパラジウム試薬；および4)極性有機溶媒、好ましくはジエチルエーテルのようなエーテルの存在下、-78℃および25℃の間の温度で、1時間および72時間の間、行なう。
【００３６】
段階Bは式3のアルケンの酸化的加水分解に関し、式4のジオールを得る。酸化的加水分解は：1)酸化剤、好ましくは2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノンのようなキノン；2)水；および3)極性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下、-20℃および40℃の間、好ましくは25℃の温度で、1時間および72時間の間、好ましくは1時間、行なう。
【００３７】
【化３３】
0004410986.tif 000018
【００３８】
スキーム5の個々の段階において、段階Aは式2のアルデヒドの式1のホスホニウム塩によるオレフィン化に関し、式3のアルケンを得る。オレフィン化は：1)強塩基、好ましくはカリウムヘキサメチルジシラジドまたはブチルリチウムのようなアルカリ金属塩；および2)不活性有機溶媒、好ましくはトルエンのような炭化水素、またはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下、-78℃および25℃の間、好ましくは0℃の温度で、10分および48時間の間、好ましくは3時間、行なう。
【００３９】
段階Bは式3のアルケンの酸化的加水分解に関し、式4のジオールを得る。酸化的加水分解は：1)酸化剤、好ましくは2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノンのようなキノン；2)水；および3)極性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下、-20℃および40℃の間、好ましくは25℃の温度で、1時間および72時間の間、好ましくは1時間、行なう。
【００４０】
【化３４】
0004410986.tif 000019
【００４１】
スキーム6の個々の段階において、段階Aは式1のアルデヒドの還元的アミノ化に関し、式2のアミンを得る。還元的アミノ化は：1)式R5NH2(式中、R5は上記で定義の通り)のアミン；2)還元剤、好ましくは水素化物、より好ましくは水素化ホウ素ナトリウムのようなホウ化水素塩；および3)極性有機溶媒、好ましくはエタノールのようなプロトン性有機溶媒の存在下、0℃および40℃、好ましくは5℃から25℃の間の温度で、10分および48時間の間、好ましくは16時間、行なう。
【００４２】
段階Bは式2のアミンのアシル化に関し、式4のアミドを得る。アシル化は：1)式3のカルボン酸；2)カルボン酸結合試薬、好ましくは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩のようなジイミド、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなジイミド結合反応に一般的な適当な活性剤；および3)極性有機溶媒、好ましくはDMFのような低分子量アミドの存在下、0℃および40℃の間、好ましくは25℃の温度で、1および24時間の間、行なう。
【００４３】
段階Cは式4のアミドの酸化的加水分解に関し、式5のジオールを得る。酸化的加水分解は：1)酸化剤、好ましくは2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノンのようなキノン；2)水、および3)極性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下、-20℃および40℃の間、好ましくは25℃の温度で、1時間および72時間の間、好ましくは1時間、行なう。
【００４４】
【化３５】
0004410986.tif 000020
【００４５】
スキーム7の個々の段階において、段階Aは式1のアルデヒドの酸化に関し、式2のカルボン酸を得る。酸化は：1)亜塩素酸ナトリウムのような酸化剤；2)リン酸塩、好ましくはリン酸二水素ナトリウム；3)プロトン性有機溶媒、好ましくはt-ブタノールのようなアルコール；および4)アルケン、好ましくは2-メチルプロペンの存在下、0℃および40℃の間、好ましくは25℃の温度で、10分および8時間の間、好ましくは1時間、行なう。
【００４６】
段階Bは式3のアミンのアシル化に関し、式4のアミドを得る。アシル化は：1)式2のカルボン酸；2)カルボン酸結合試薬、好ましくは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩のようなジイミド、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなジイミド結合反応に一般的な適当な活性剤；および3)極性有機溶媒、好ましくはDMFのような低分子量アミドの存在下、0℃および40℃の間、好ましくは25℃の温度で、1および24時間の間、行なう。
【００４７】
段階Cは式4のアミドの酸化的加水分解に関し、式5のジオールを得る。酸化的加水分解は：1)酸化剤、好ましくは2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノンのようなキノン；2)水、および3)極性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下、-20℃および40℃の間、好ましくは25℃の温度で、1時間および72時間の間、好ましくは1時間、行なう。
【００４８】
【化３６】
0004410986.tif 000021
【００４９】
スキーム8の個々の段階において、段階Aは式1のアルデヒドの還元的アミノ化に関し、式3のアミンを得る。還元的アミノ化は：1)式2のアミン；2)還元剤、好ましくは水素化物、より好ましくは水素化ホウ素ナトリウムのようなホウ化水素塩；および3)極性有機溶媒、好ましくはエタノールのような低級アルカノールの存在下、0℃および40℃の間、好ましくは5℃から25℃の間の温度で、10分および48時間の間、好ましくは16時間、行なう。
【００５０】
段階Bは式3のアミンのアシル化に関し、式4のアミドを得る。アシル化は：1)式R2*CO2H(式中、R2*は上記で定義の通り)のカルボン酸；2)カルボン酸結合試薬、好ましくは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩のようなジイミド、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなジイミド結合反応に一般的な適当な活性剤；および3)極性有機溶媒、好ましくはDMFのような低分子量アミドの存在下、0℃および40℃の間、好ましくは25℃の温度で、1および24時間の間、行なう。
【００５１】
段階Cは式4のアミドの酸化的加水分解に関し、式5のジオールを得る。酸化的加水分解は：1)酸化剤、好ましくは2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノンのようなキノン；2)水、および3)極性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下、-20℃および40℃の間、好ましくは25℃の間の温度で、1時間および72時間の間、好ましくは1時間、行なう。
【００５２】
【化３７】
0004410986.tif 000022
【００５３】
スキーム9の個々の段階において、段階Aは式1のアミンのアシル化に関し、式2のカルバメートを得る。アシル化は：1)式ClCO2R3*(式中、R3*は上記で定義の通り)のクロロホルメート；2)弱塩基、好ましくはトリエチルアミンのようなアミン；および3)極性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下、-78℃および40℃の間、好ましくは5℃の温度で、1および24時間の間、行なう。
【００５４】
段階Bは式2のカルバメートの酸化的加水分解に関し、式3のジオールを得る。酸化的加水分解は：1)酸化剤、好ましくは2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノンのようなキノン；2)水、および3)極性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下、-20℃および40℃の間、好ましくは25℃の温度で、1時間および72時間の間、好ましくは1時間、行なう。
【００５５】
【化３８】
0004410986.tif 000023
【００５６】
スキーム10の個々の段階において、段階Aは式1のアルデヒドの式2のホスホニウム塩によるオレフィン化に関し、式3のアルケンを得る。オレフィン化は：1)強塩基、好ましくはカリウムヘキサメチルジシラジドまたはブチルリチウムのようなアルカリ金属塩；および2)不活性有機溶媒、好ましくはトルエンのような炭化水素、またはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下、-78℃および25℃の間、好ましくは0℃の温度で、10分および48時間の間、好ましくは3時間、行なう。
【００５７】
段階Bは式3のアルケンの酸化的加水分解に関し、式4のジオールを得る。酸化的加水分解は：1)酸化剤、好ましくは2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノンのようなキノン；2)水；および3)極性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下、-20℃および40℃の間、好ましくは25℃の温度で、1時間および72時間の間、好ましくは1時間、行なう。
【００５８】
【化３９】
0004410986.tif 000024
【００５９】
スキーム11の個々の段階において、段階Aは式1のアルデヒドの式2のホスホネートによるオレフィン化に関し式3のオレフィンを得る。オレフィン化は：1)強塩基、好ましくカリウムヘキサメチルジシラジドのようなカリウム塩；2)18-クラウン-6のようなクラウンエーテル；および3)不活性有機溶媒、好ましくはトルエンのような炭化水素の存在下、-78℃および25℃の間、好ましくは0℃の温度で、10分および48時間の間、好ましくは3時間、行なう。
【００６０】
段階Bは式3のアルケンの酸化的加水分解に関し、式4のジオールを得る。酸化的加水分解は：1)酸化剤、好ましくは2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノンのようなキノン；2)水、および3)極性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下、-20℃および40℃の間、好ましくは25℃の温度で、1時間および72時間の間、好ましくは1時間、行なう。
【００６１】
【化４０】
0004410986.tif 000025
【００６２】
スキーム12の個々の段階において、段階Aは式1のアルデヒドの式2のホスホネートでのオレフィン化に関し、式3のオレフィンを得る。オレフィン化は：1)強塩基、好ましくカリウムヘキサメチルジシラジドのようなカリウム塩；2)18-クラウン-6のようなクラウンエーテル；および3)不活性有機溶媒、好ましくはトルエンのような炭化水素の存在下、-78℃および25℃の間、好ましくは0℃の温度で、10分および48時間の間、好ましくは3時間、行なう。
【００６３】
段階Bは式3のアルケンの酸化的加水分解に関し、式4のジオールを得る。酸化的加水分解は：1)酸化剤、好ましくは2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノンのようなキノン；2)水、および3)極性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下、-20℃および40℃の間、好ましくは25℃の温度で、1時間および72時間の間、好ましくは1時間、行なう。
【００６４】
【化４１】
0004410986.tif 000026
【００６５】
スキーム13に記載の合成は、B*が-CH(R1)CH＝CHCH＝CH2または-CH(R1)CH＝CH2でない場合、適用し得る。スキーム13の個々の段階において、段階Aは式1のアルデヒドへのブテン基の付加に関し、式2のアルコールを得る。付加は：1)クロチルボロン試薬、好ましくはキラルクロチルボロン試薬、より好ましくは酒石酸ジイソプロピル由来のZ-クロチルボロネート；2)所望により、モレキュラーシーブのような乾燥試薬；および3)不活性有機溶媒、好ましくはトルエンのような炭化水素の存在下、-100℃および5℃の間、好ましくは-78℃の温度で、10分および48時間の間、好ましくは3時間、行なう。
【００６６】
段階Bは式2のアルコールのアルキル化に関し、式3のアルコールを得る。アルキル化は：1)反応性ベンジル化試薬、好ましくはp-メトキシベンジル-2,2-トリクロロアセトイミデートのような反応性パラ-メトキシベンジル化試薬；2)プロトン源、好ましくはp-トルエンスルホン酸ピリジニウムのようなスルホン酸；および3)極性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下、-78℃および25℃の間、好ましくは0℃の温度で、10分および48時間の間、好ましくは3時間、行なう。
【００６７】
段階Cは式3のアルコールの2段階酸化的開裂に関し、式4のアルデヒドを得る。酸化的開裂の第1段階は：1)ジヒドロキシル化試薬、好ましくはオスミウムテトラオキシドのようなオスミウム試薬；2)N-モルホリン-N-オキサイドのような共酸化剤；および3)アセトン、水、およびt-ブタノールの混合物のような非プロトン性極性およびプロトン性溶媒の混合物の存在下、-20℃および40℃の間、好ましくは25℃の温度で、10分および48時間の間、好ましくは3時間、行なう。酸化的開裂の第2段階は：1)過ヨウ素酸ナトリウムのような過ヨウ素酸塩；および2)テトラヒドロフランおよび水の混合物のような非プロトン性極性およびプロトン性溶媒の混合物の存在下、-20℃および40℃の間、好ましくは25℃の温度で、10分および48時間の間、好ましくは3時間、行なう。
【００６８】
段階Dは式4のアルデヒドへのブテン基の付加に関し、式5のアルコールを得る。付加は：1)クロチル付加試薬、好ましくはクロチルトリブチルスズのようなクロチルスズ試薬；2)ボロントリフルオリドエーテラートのようなルイス酸；および3)不活性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下、-100℃および5℃の間、好ましくは-78℃の温度で、10分および48時間の間、好ましくは2時間、行なう。
【００６９】
段階Eは式5のアルコールのシリル化に関し、式6のシリルエーテルを得る。シリル化は：1)シリル化試薬、好ましくはt-ブチルジメチルシリルトリフラートのようなt-ブチルジメチルシリル化剤；2)弱塩基、好ましくは窒素含有塩基、より好ましくは2,6-ルチジンのようなピリジン塩基；および3)不活性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下、-100℃および5℃の間、好ましくは-20℃の温度で、10分および48時間の間、好ましくは2時間、行なう。
【００７０】
【化４２】
0004410986.tif 000027
【００７１】
スキーム14に記載の合成は、B*が-CH(R1)CH＝CH-CH＝CH2または-CH(R1)CH＝CH2ではないときに適用し得る。スキーム14の個々の段階において、段階Aは式1のアルケンの2段階酸化的開裂に関し、式2のアルデヒドを得る。酸化的開裂の第1段階は：1)ジヒドロキシル化試薬、好ましくはオスミウムテトラオキシドのようなオスミウム試薬；2)N-モルホリン-N-オキサイドのような共酸化剤；および3)アセトン、水、およびt-ブタノールの混合物のような非プロトン性極性およびプロトン性溶媒の混合物の存在下、-20℃および40℃の間、好ましくは25℃の温度で、10分および48時間の間、好ましくは3時間、行なう。酸化的開裂の第2段階は：1)ナトリウム過ヨウ素酸のような過ヨウ素酸塩；および2)テトラヒドロフランおよび水の混合物のような非プロトン性極性およびプロトン性溶媒の混合物の存在下、-20℃および40℃、好ましくは25℃、10分および48時間の間、好ましくは3時間、行なう。
【００７２】
段階Bは式2のアルデヒドの還元に関し、式3のアルコールを得る。還元は：1)水素化物還元剤、好ましくはリチウムアルミニウムハイドライドまたはジイソブチルアルミニウムハイドライドのようなアルミニウムハイドライド、または水素化ホウ素ナトリウムのようなホウ化水素；および2)極性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下、-100℃および40℃の間、好ましくは-20℃から25℃の間の温度で、10分および48時間の間、好ましくは2時間、行なう。
【００７３】
段階Cは式3のアルコールのヨウ素化に関し、式4のヨウ化物を得る。ヨウ素化は：1)I2のようなヨウ素化試薬；2)トリフェニルホスフィンのようなリン含有化合物；3)弱塩基、好ましくはイミダゾールのような弱窒素含有塩基；および4)極性有機溶媒、好ましくは酢酸エチルのようなエステルの存在下、-10℃および40℃の間、好ましくは25℃で、10分および48時間の間、好ましくは2時間、行なう。
【００７４】
段階Dは式1のアルケンの2段階ヒドロキシル化に関し、式5のアルコールをれ得。ヒドロキシル化の第1段階は：1)9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナンのようなボラン；および2)極性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下、-10℃および40℃の間、好ましくは0℃の温度で、1時間および48時間の間、好ましくは24時間、行なう。ヒドロキシル化の第2段階は：1)酸化剤、好ましくは過酸化水素のような過酸化物；2)強アルカリ塩基、好ましくは水酸化ナトリウムのような水酸化物塩基；および3)極性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下、-10℃および40℃の間、好ましくは0℃の温度で、10分および8時間の間、好ましくは1時間、行なう。
【００７５】
段階Eは式5のアルコールのヨウ素化を含み、式6のヨウ化物を得る。ヨウ素化は：1)I2のようなヨウ素化試薬；2)トリフェニルホスフィンのようなリン含有化合物；3)弱塩基、好ましくはイミダゾールのような弱窒素含有塩基；および4)極性有機溶媒、好ましくは酢酸エチルのようなエステルの存在下、-10℃および40℃の間、好ましくは25℃の温度で、10分および48時間の間、好ましくは2時間、行なう。
【００７６】
段階Fは式1のアルケンの2段階ヨウ素化に関し、式6のヨウ化物を得る。ヨウ素化の第1段階は：1)9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナンのようなボラン；および2)極性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下、-10℃および40℃の間、好ましくは0℃の温度で、1時間および48時間の間、好ましくは24時間、行なう。ヨウ素化はの第2段階はI2；および2)極性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下、-10℃および40℃の間、好ましくは0℃の温度で、10分および8時間の間、行なう。
【００７７】
段階Gは式6のヨウ化物へのホスフィン付加反応に関し、式7のヨウ化ホスホニウムを得る。ホスフィン付加反応は：1)トリフェニルホスフィンのようなリン試薬；2)塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミンのようなアミン塩基；および3)有機溶媒、好ましくはアセトニトリルのような極性非プロトン性溶媒の存在下、25℃および150℃の間、好ましくは90℃の温度で、1時間および72時間の間、好ましくは18時間、行なう。
【００７８】
【化４３】
0004410986.tif 000028
【００７９】
スキーム15の個々の段階において、段階Aは式1のアルコールのアルキル化に関し、式2のエーテルを得る。アルキル化は：1)反応性ベンジル化試薬、好ましくはp-メトキシベンジル-2,2,2-トリクロロアセトイミデートのような反応性パラ-メトキシベンジル化試薬；2)プロトン源、好ましくはp-トルエンスルホン酸ピリジニウムのようなスルホン酸；および3)極性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下、-78℃および25℃の間、好ましくは0℃の温度で、10分および48時間の間、好ましくは3時間、行なう。
【００８０】
段階Bは式2のエーテルの還元に関し、式3のアルコールを得る。還元は：1)金属水素化物、好ましくはリチウムアルミニウムハイドライドまたはジイソブチルアルミニウムハイドライドのようなアルミニウムハイドライド；および2)極性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下、-100℃および10℃の間、好ましくは-78℃から0℃の間の温度で、10分および8時間の間、好ましくは2時間、行なう。
【００８１】
段階Cは式3のアルコールのアルキル化に関し、式4のエーテルを得る。アルキル化は：1)式A*OH(式中、A*は上記の通り)のアルコール；2)アゾジカルボン酸ジエチルのような結合試薬；3)トリフェニルホスフィンのようなホスフィン；および4)テトラヒドロフランのような極性有機溶媒の存在下、-78℃および60℃の間、好ましくは-20℃および40℃の間の温度で、2および72時間の間、好ましくは16時間、行なう。
【００８２】
段階Dは式4のエーテルの酸化的加水分解に関し、式5のアルコールを得る。酸化的加水分解は：1)酸化剤、好ましくは2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノンのようなキノン；2)水、および3)極性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下、-20℃および40℃の間、好ましくは25℃の温度で、1時間および72時間の間、好ましくは1時間、行なう。
【００８３】
段階Eは式5のアルコールの酸化に関し、式6のアルデヒドを得る。酸化は：1)酸化試薬、好ましくは塩化オキサリル、DMSOおよびトリエチルアミン；三酸化硫黄-ピリジン錯体、DMSOおよびトリエチルアミン；および2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシフリーラジカルおよびジアセトキシヨウドベンゼンの組合せのような緩和な酸化試薬；および2)不活性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのような極性有機溶媒の存在下、-78℃および40℃の間、好ましくは-20℃から25℃の温度で、10分および48時間の間、好ましくは3時間、行なう。
【００８４】
【化４４】
0004410986.tif 000029
【００８５】
スキーム16の個々の段階において、段階Aは式1のアルキル亜鉛ブロミドおよび式2のヨウ化ビニルのパラジウム-仲介結合に関し、式3のアルケンを得る。パラジウム-仲介結合は：1)テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)のようなパラジウム試薬；および2)極性有機溶媒、好ましくはジエチルエーテルのようなエーテルまたはテトラヒドロフランの存在下、-78℃および25℃の間の温度で、1時間および72時間の間、行なう。
【００８６】
段階Bは式3のアルケンのアミド化に関し、式4のアミドを得る。アミド化は：1)N,N-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩のような0,N-ジアルキル化ヒドロキシルアミン；2)有機金属試薬、好ましくはアルキルマグネシウムハライドまたはトリメチルアルミニウムのようなトリアルキルアルミニウム試薬；および3)有機溶媒、好ましくはトルエンのような炭化水素またはヘキサン、またはこの二つの混合物の存在下、-20℃および40℃の間、好ましくは25℃の温度で、1時間および72時間の間、好ましくは1時間、行なう。
【００８７】
段階Cは式4のアミドとメタロアルカン、好ましくはエチルマグネシウムブロミドのようなアルキルリチウムまたはアルキルマグネシウムハライド試薬の付加反応に関し、式5のケトンを得る。付加反応はテトラヒドロフランのような極性有機溶媒の存在下、-100℃および0℃の間、好ましくは-78℃の温度で、1時間および72時間の間、好ましくは4時間、行なう。
【００８８】
段階Dは式5のケトンと式B*CHO(式中、Bは上記の通り)のアルデヒドの付加反応に関し、式6のヒドロキシケトンを得る。付加反応は：1)ルイス酸、好ましくは塩化トリソプロポキシチタニウムのようなボロンまたはチタニウム試薬；および2)極性有機溶媒、好ましくはジエチルエーテルのようなエーテルまたはテトラヒドロフランの存在下、-100℃および0℃の間、好ましくは-78℃の温度で、1時間および72時間の間、好ましくは16時間、行なう。
【００８９】
段階Eは式6のヒドロキシケトンのアルキル化に関し、式7のエーテルを得る。アルキル化は：1)反応性ベンジル化試薬、好ましくはp-メトキシベンジル-2,2,2-トリクロロアセトイミデートのような反応性パラ-メトキシベンジル化試薬；2)プロトン源、好ましくはp-トルエンスルホン酸ピリジニウムのようなスルホン酸；および3)極性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下、-78℃および25℃の間、好ましくは0℃の温度で、10分および48時間の間、好ましくは3時間、行なう。
【００９０】
段階Fは式7のエーテルの還元に関し、式8のアルコールを得る。還元は：1)還元剤、好ましくはトリ-t-ブトキシアルミニウムリチウムハイドライドのようなアルミニウムハイドライドまたはホウ化水素；2)極性有機溶媒、好ましくはジエチルエーテルのようなエーテルまたはテトラヒドロフランの存在下、-100℃および0℃の間、好ましくは-78℃の温度で、1時間および72時間の間、好ましくは16時間、行なう。
【００９１】
段階Gは式8のアルコールのシリル化に関し、式9のエーテルを得る。シリル化は：1)シリル化試薬、好ましくはt-ブチルジメチルシリルトリフラートのようなt-ブチルジメチルシリル化試薬；2)弱塩基、好ましくは窒素含有塩基、より好ましくは2,6-ルチジンのようなピリジン塩基；および3)不活性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下、-100℃および5℃の間、好ましくは-20℃の温度で、10分および48時間の間、好ましくは2時間、行なう。
【００９２】
【化４５】
0004410986.tif 000030
【００９３】
スキーム17の個々の段階において、段階Aは式1のオレフィンの式C*NCOまたはCl3C(O)NCOのイソシアネートでのカルバモイル化に関し、式2のカルバメートを得る。C*NCOを使用する場合、カルバモイル化はBu2Sn(OAc)2のようなルイス酸またはトリエチルアミンのような弱塩基の存在下、極性非プロトン性溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化溶媒中、-20℃および100℃の間、好ましくは0℃および50℃の間の温度で、5分および72時間の間、好ましくは1時間および24時間の間、行なう。C＝Hである式Iの置換ポリケチド類を生成するCl3C(O)NCOを使用する場合、カルバモイル化は、極性非プロトン性溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化溶媒中、-20℃および100℃の間、好ましくは25℃の温度で、5分および72時間の間、好ましくは1時間および8時間の間、行なう；この段階のウォーク−アップはプロトン性有機溶媒、好ましくはメタノールのようなアルコールの存在下、塩基、例えば、炭酸カリウムのようなカーボネートの存在下、0℃および100℃の間、好ましくは25℃の温度で、5分および72時間の間、好ましくは1時間および8時間の間、行なう。
【００９４】
段階Bは式2のカルバメートの還元に関し、式3のアルコールを得る。還元は：1)還元剤、好ましくはトリ-t-ブトキシアルミニウムリチウムハイドライドのようなアルミニウムハイドライドまたはホウ化水素；および2)極性有機溶媒、好ましくはジエチルエーテルのようなエーテルまたはテトラヒドロフランの存在下、-100℃および0℃の間、好ましくは-78℃の温度で、1時間および72時間の間、好ましくは16時間、行なう。
【００９５】
段階Cは式3のアルコールのシリル化に関し、式4のエーテルを得る。シリル化は：1)シリル化試薬、好ましくはt-ブチルジメチルシリルトリフラートのようなt-ブチルジメチルシリル化試薬；2)弱塩基、好ましくは窒素含有塩基、より好ましくは2,6-ルチジンのようなピリジン塩基；および3)不活性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下、-100℃および5℃の間、好ましくは-20℃の温度で、10分および48時間の間、好ましくは2時間、行なう。
【００９６】
【化４６】
0004410986.tif 000031
【００９７】
スキーム18の個々の段階において、段階Aは式1のアルデヒドの酸化に関し、式2のカルボン酸を得る。酸化は：1)亜塩素酸ナトリウムのような酸化剤；2)リン酸塩、好ましくはリン酸二水素ナトリウム；3)プロトン性有機溶媒、好ましくはt-ブタノールのようなアルコール；および4)アルケン、好ましくは2-メチルプロペンの存在下、0℃および40℃の間、好ましくは25℃の間の温度で、10分および8時間の間、好ましくは1時間、行なう。
【００９８】
段階Bは式1のアルデヒドの還元的アミノ化に関し、式3のアミンを得る。還元的アミノ化は：1)式R5NH2(式中、R5は上記で定義の通り)のアミン；2)還元剤、好ましくは水素化物、より好ましくは水素化ホウ素ナトリウムのようなホウ化水素塩；および3)極性有機溶媒、好ましくはエタノールのようなプロトン性有機溶媒の存在下、0℃および40℃の間、好ましくは5℃から25℃の間の温度で、10分および48時間の間、好ましくは16時間、行なう。
【００９９】
段階Cは式4のヨウ化物のアジド化に関し、式5のアジドを得る。アジド化は：1)アジ化ナトリウムのようなアジド；および2)DMFのような極性有機溶媒の存在下、25℃および150℃の間、好ましくは90℃の温度で、10分および48時間の間、好ましくは16時間、行なう。
【０１００】
段階Dは式5のアジドの還元に関し、式6のアミンを得る。還元は：1)水の存在下の還元剤、好ましくはトリフェニルホスフィンのようなホスフィン、および2)テトラヒドロフランのような極性有機溶媒の存在下、0℃および100℃の間、好ましくは25℃から60℃の間の温度で、10分および48時間の間、好ましくは16時間、行なう。
【０１０１】
【化４７】
0004410986.tif 000032
【０１０２】
スキーム19の個々の段階において、段階Aは式1のアルデヒドの還元に関し、式2のアルコールを得る。還元は：1)水素化物還元剤試薬、好ましくはリチウムアルミニウムハイドライドまたはジイソブチルアルミニウムハイドライドのようなアルミニウムハイドライド、または水素化ホウ素ナトリウムのようなホウ化水素；および2)極性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下、-100℃および40℃の間、好ましくは-20℃から25℃の間の温度で、10分および48時間の間、好ましくは2時間、行なう。
【０１０３】
段階Bは式2のアルコールのシリル化に関し、式3のシリルエーテルを得る。シリル化は：1)シリル化試薬、好ましくはt-ブチルジメチルシリルトリフラートのようなt-ブチルジメチルシリル化剤；2)弱塩基、好ましくは窒素含有塩基、より好ましくは2,6-ルチジンのようなピリジン塩基；および3)不活性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下、-100℃および5℃の間、好ましくは-20℃の温度で、10分および48時間の間、好ましくは2時間、行なう。
【０１０４】
段階Cは3のシリルエーテルの還元的加水分解に関し、式4のアルコールを得る。還元的加水分解は：1)ルイス酸性ハイドライド、好ましくはジイソブチルアルミニウムハイドライドのようなアルミニウムハイドライド；および2)極性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下、-100℃および5℃の間、好ましくは-78℃の温度で、10分および48時間の間、好ましくは1時間、行なう。
【０１０５】
段階Dは式4のアルコールの酸化に関し、式5のアルデヒドを得る。酸化は：1)酸化試薬、好ましくは塩化オキサリル、DMSOおよびトリエチルアミン；三酸化硫黄-ピリジン錯体、DMSOおよびトリエチルアミン；および2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシフリーラジカルおよびジアセトキシヨウドベンゼンの組合せのような緩和な酸化試薬；および2)不活性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのような極性有機溶媒の存在下、-78℃および40℃の間、好ましくは-20℃から25℃の間、10分および48時間の間、好ましくは3時間、行なう。
【０１０６】
段階Eは式5のアルデヒドのオレフィン化に関し、式6のジエンを得る。オレフィン化は：1)1-ブロモ-1-トリメチルシリル-2-プロペンのようなハロゲン化シリルプロペン；2)クロム(II)クロライドのようなクロム(II)試薬；および3)極性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下、-100℃および40℃の間、好ましくは20℃の温度で、10分および48時間の間、好ましくは3時間、行なう。
【０１０７】
段階Fは式6のジエンの加水分解に関し、式7のアルコールを得る。加水分解は：1)プロトン性酸、好ましくは塩酸のような水素化ハライド；および2)極性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下、-10℃および40℃の間、好ましくは20℃の温度で、10分および48時間の間、好ましくは1時間、行なう。
【０１０８】
段階Gは式7のアルコールの酸化に関し、式8のアルデヒドを得る。酸化は：1)酸化試薬、好ましくは塩化オキサリル、DMSOおよびトリエチルアミン；三酸化硫黄-ピリジン錯体、DMSOおよびトリエチルアミン；および2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシフリーラジカルおよびジアセトキシヨウドベンゼンの組合せのような緩和な酸化試薬；および2)不活性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのような極性有機溶媒の存在下、-78℃および40℃の間、好ましくは-20℃から25℃の間の温度で、10分および48時間の間、好ましくは3時間、行なう。
【０１０９】
段階Hは式8のアルデヒドのプロピオネート付加反応に関し、式10のイミドを得る。プロピオネート付加反応は：1)式9のプロパンイミド；2)ルイス酸、好ましくはジブチルボロントリフラートのようなボロン含有ルイス酸；3)弱塩基、好ましくはトリエチルアミンのようなアミン塩基；および4)不活性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのような極性有機溶媒の存在下、-100℃および20℃の間、好ましくは-78℃から0℃の間の温度で、10分および48時間の間、好ましくは2時間、行なう。
【０１１０】
段階Iは式10のアルコールのシリル化に関し、式11のシリルエーテルを得る。シリル化は：1)シリル化試薬、好ましくはt-ブチルジメチルシリルトリフラートのようなt-ブチルジメチルシリル化剤；2)弱塩基、好ましくは窒素含有塩基、より好ましくは2,6-ルチジンのようなピリジン塩基；および3)不活性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下、-100℃および5℃の間、好ましくは-20℃の温度で、10分および48時間の間、好ましくは2時間、行なう。
【０１１１】
【化４８】
0004410986.tif 000033
【０１１２】
スキーム20の個々の段階において、段階Aは式1のイミドの加水分解に関し、式2のカルボン酸を得る。加水分解は：1)強塩基、好ましくは水酸化リチウムのような水酸化物塩；2)酸化剤、好ましくは過酸化水素のような過酸化物；および3)極性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下、-20℃および40℃の間、好ましくは-10℃から25℃の間の温度で、10分および48時間の間、好ましくは18時間、行なう。
【０１１３】
段階Bは式1のイミドの還元に関し、式3のアルコールを得る。還元は：1)水素化ホウ素リチウムのような水素化物還元剤；2)プロトン性有機溶媒、好ましくはエタノールのような低級アルカノール；および3)極性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下、-20℃および40℃の間、好ましくは25℃の温度で、10分および48時間の間、好ましくは18時間、行なう。
【０１１４】
段階Cは式1のイミドのアシル化に関し、式4のアミドを得る。アシル化は：1)N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩；2)トリメチルアルミニウムのような有機アルミニウム試薬；および3)極性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下、-78℃および40℃の間、好ましくは-20℃の温度で、10分および8時間の間、好ましくは2時間、行なう。
【０１１５】
段階Dは式3のアルコールの酸化に関し、式5のアルデヒドを得る。酸化は：1)酸化試薬、好ましくは塩化オキサリル、DMSOおよびトリエチルアミン；三酸化硫黄-ピリジン錯体、DMSOおよびトリエチルアミン；および2,2,6,6-テトラメチルピペリジニルオキシフリーラジカルおよびジアセトキシヨウドベンゼンの組合せのような緩和な酸化試薬；および2)不活性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのような極性有機溶媒の存在下、-78℃および40℃の間、好ましくは-20℃から25℃の間の温度で、10分および48時間の間、好ましくは3時間、行なう。
【０１１６】
段階Eは式4のアミドの還元に関し、式5のアルデヒドを得る。還元は：1)金属水素化物、好ましくはリチウムアルミニウムハイドライドまたはジイソブチルアルミニウムハイドライドのようなアルミニウムハイドライド；および2)極性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下、-100℃および10℃の間、好ましくは-78℃から0℃の間、10分および8時間の間、好ましくは2時間、行なう。
【０１１７】
段階Fは式5のアルデヒドの還元的アミノ化に関し、式6のアミンを得る。還元的アミノ化は：1)式R5NH2(式中、R5は上記で定義の通り)のアミン；2)還元剤、好ましくは水素化物、より好ましくは水素化ホウ素ナトリウムのようなホウ化水素塩；および3)極性有機溶媒；好ましくはエタノールのようなプロトン性有機溶媒の存在下、0℃および40℃の間、好ましくは5℃から25℃の間の温度で、10分および48時間の間、好ましくは16時間、行なう。
【０１１８】
段階Gは式3のアルコールのメシル化に関し、式7のメシレートを得る。メシル化は：1)塩化メタンスルホニル；2)塩基、好ましくはトリエチルアミンのようなアミン塩基；および3)極性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下、-20℃および40℃の間、好ましくは0℃から5℃の間、10分および8時間の間、好ましくは2時間、行なう。
【０１１９】
段階Hは式7はのメシレートのアジド化に関し、式8のアジドを得る。アジド化は：1)アジ化ナトリウムのようなアジド；および2)DMFのような極性有機溶媒の存在下、25℃および150℃の間、好ましくは90℃の温度で、10分および48時間の間、好ましくは16時間、行なう。
【０１２０】
段階Iは式8のアジドの還元に関し、式9のアミンを得る。アジド化は：1)水の存在下の還元剤、好ましくはトリフェニルホスフィンのようなホスフィン、および2)テトラヒドロフランのような極性有機溶媒の存在下、0℃および100℃の間、好ましくは25℃から60℃の間の温度で、10分および48時間の間、好ましくは16時間、行なう。
【０１２１】
上記の各反応の生成物は、所望により、クロマトグラフィーまたは再結晶(固体の場合)のような慣用技術により精製し得るが、一つの反応の粗生成物を精製することなく次反応員用いることが有利である。
【０１２２】
当業者には明らかなように、式Iの化合物は不斉炭素原子を含む。したがって、個々の立体異性体を本発明の範囲内に含むと意図されていることは理解すべきである。
【０１２３】
特に、本発明は、式I
【化４９】
0004410986.tif 000034
〔式中、
Aは-CH＝C(R1)CH2-、-CH2N(R2)CH2-、-CH2N(R2)C(O)-、-C(O)N(R2)CH2-、-CH2N(CO2R3)CH2-または-CH2N(COR2)CH2-；
Bは-CH(R1)CH＝CHCH＝CH2、-CH(R2)R1、-CH(R1)CH＝CHR2、-CH(R1)CH＝CHC(O)OR2、-CH(R1)CH＝CHC(O)N(R1)R2、-CH(R1)CH2OR2またはAr；
CはH、-C(O)N(R1)R2、-C(O)NHCH2(CH2)nN(CH3)2、または-C(O)NHCH2(CH2)n-4-モルホリノ；
R1はHまたは(C1-6)アルキル；
R2はH、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C1-6)アルキル-ArまたはAr；
R3は(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル-ArまたはAr；
Arは
【化５０】
0004410986.tif 000035
からなる群から選択される芳香族またはヘテロ芳香族環；
R4およびR5は、
独立して、H、(C1-6)アルキル、OH、O(C1-6)アルキル、OCH2(CH2)nOH、O(CH2)nCO2H、OCH2(CH2)nN(CH3)2、OCH2(CH2)n-4-モルホリノ、F、Cl、BrまたはCF3；および
nは1または2；
但し、Aが-CH＝C(CH3)CH2-または-CH＝CHCH2-である場合：
Bは-CH(CH3)CH＝CHCH＝CH2、-CH(CH3)CH2Ph、-CH(CH3)Ph、-CH(CH3)-n-Bu、
【化５１】
0004410986.tif 000036
ではない；
またはCは-C(O)N(R1)R2またはHではない〕
で示される化合物の製造法であり、
式II
【化５２】
0004410986.tif 000037
〔式中、A*、B*およびC*は、これらの基が遊離ヒドロキシ基を含む場合、アスタリスク記号(例えば、A*)はこれらの基が酸不安定保護基(例えば、TBS)で保護されていることを示す以外、各々式Iの化合物で定義したA、BおよびCに対応し、PGは保護基、例えば、TBSを意味する〕
で示される化合物を、極性有機溶媒、好ましくは、極性有機溶媒、好ましくは、メタノールとテトラヒドロフランのような脂肪族アルコールとエーテルの混合物中でのプロトン性酸、好ましくは水性プロトン性酸溶液、好ましくは、水性塩酸のような水性水素化ハライド溶液との、-20℃および40℃の間、好ましくは、20℃および25℃の間の温度で、8時間および7日の間、好ましくは、16時間および72時間の間、より好ましくは、24時間および48時間の間、反応により加水分解(hydrolised)および環化する；および
式Iの化合物の保護誘導体における任意の保護基を続いて除去する、方法に関する。
【０１２４】
上記のように、式Iの全ての化合物は抗腫瘍剤であり、したがって、種々のリンパ腫、肉腫、癌種、骨髄腫および白血病細胞系の増殖の阻害に有用である。式Iの化合物の抗腫瘍活性は、付着細胞単層の増殖における試験化合物の増殖阻害効果を測定する、Anchorage Dependent Growth Monolayer Assay(ADGMA)を用いて証明し得る。このアッセイは以下の修飾を伴い、National Cancer Institute(NCI)で使用されてる60細胞系アッセイを適合させた：
【０１２５】
1)重要な腫瘍タイプを代表する4つの細胞系、すなわち、MIP 101大腸癌腫、HCT 116大腸癌腫、1A9卵巣癌腫および1A9PTX22卵巣癌腫を使用した；および2)テトラゾリウム誘導体、すなわち、MTTを細胞密度の測定に使用した。
【０１２６】
ADGMAは、3日間の試験化合物への暴露後の生存可能細胞の数を、試験化合物を添加した時に存在した細胞数と比較する。細胞生存能は、電子結合剤(PMS；フェナジンメトスルファート)の存在下に、生存細胞により代謝的に還元されて水溶ホルマザン誘導体となるテトラゾリウム誘導体、すなわち、3-[4,5-ジメチルチアゾール-2-イル]-2,5-ジフェニル-テトラゾリウムブロミド(MTT)を使用して測定する。ホルマザン誘導体の540nmでの吸光度(A540)は、生存可能細胞の数と比例する。試験化合物のIC50は、最終コントロール細胞数の50%まで採集細胞数を減少するのに必要な化合物の濃度である。細胞増殖が阻害された場合、本アッセイは更に化合物を細胞増殖抑制性(3日化合物インキュベーション後の細胞数＞化合物添加時の細胞数)または細胞毒性(3日化合物インキュベーション後の細胞数＜化合物添加時の細胞数)として定義する。
【０１２７】
HCT 116大腸癌腫細胞系をAmerican Type Culture Collection(ATCC、Rockville、MD)から得た。MIP 101大腸癌腫細胞系はDr. Robert Kramer(Bristol Meyers SquIbb)から得、先に記載されている(Niles RM、Wilhelm SA、Steele GD JR、Burke B、Christensen T、Dexter D、O'Brien MJ、Thomas P、Zamcheck N. Isolation and characterization of an undifferentIated human colon carcinoma cell line(MIP-101). Cancer Invest. 1987；5(6):545-52.)。1A9および1A9PTX22卵巣腫瘍細胞系はDr. Tito Fojo、MedIcine Branch、Division of Clinical Sciences、National Cancer Institute、National Institutes of Health、Bethesda、MD 20892から得た。1A9は卵巣癌腫細胞系A2780(Giannakakou P、Sackett、DL、Kang Y-K、Zhan Z、Buters JTM、Fojo T、Poruchynsky MS. Paclitaxel-resistant human ovarIan cancer cells have mutant δ-tubulins that impaired paclitaxel-driven polymerization. J. Biol. Chem. 1997、272(4):17118-17125)のクローンである。1A9PTX22サブラインは、5 ng/mLパクリタキセルへの5μg/mLのベラパミル存在下での暴露による1段階選択で、1A9細胞系からの個々のクローンとして単離された。全細胞系は、融解後の4-20継代中に使用した。MIP-101大腸癌腫、HCT 116大腸癌腫、1A9卵巣癌腫および1A9PTX22卵巣癌腫細胞系を維持し、10%ウシ胎児血清含有RPMI 1640培地に平板培養した。
【０１２８】
細胞をトリプシン処理し、血球計を使用して計数し、細胞濃度を測定する。ついで、細胞を96ウェルプレート中の各維持培地(200μL/ウェル)に以下の濃度で平板培養する：MIP-101、2000細胞/ウェル；HCT 116、2000細胞/ウェル；1A9、10000細胞/ウェル；および1A9PTX22、10000細胞/ウェル。細胞/ウェルの数を予備実験で決定し、平板培養4日後に75-90%のコンフルエンシーとする。最初の細胞密度は、平板培養後1日目に測定して、培地ブランクよりもおおまかに0.10-0.20 A540吸光度単位大きい。96ウェルプレートに0日目に蒔き、1日目に試験化合物を添加する。行Aに培地のみを、行B-Eに1細胞系/行を投与された“0時”プレートを作った。“0時”プレートを平板培養24時間後(実験プレートに薬剤を添加したとき)、下記のように処理した：5マイクロリットルのMTTストック溶液(0.5mg/mL、PBS中)を各ウェルに添加し、ついで3時間、37℃、5% CO2で湿潤環境下、インキュベートした。培地をついで注意深く完全に除去した。プレートを暗所で乾燥させた。DMSO(ジメチスルスルフオキシド)を各ウェル(100μL/ウェル)に添加し、プレートをオービタル・シェーカー上に2時間置いた。プレートを96-ウェルプレートリーダーで、540nmで吸光モード−エンドポインドL-1でSoftmax Version 2.35を使用してMolecular Devicesプレートリーダーで、DMSOをブランクとして使用して読んだ。平板培養1日後、試験化合物を(最終1:10希釈で)試験プレートに添加し、続いて10回連続希釈した。コントロールプレートは1:10希釈の溶媒(10% DMSO/90% RPMI 1640)のみ投与された。試験化合物の添加3日後、全実験プレートおよびコントロールプレートを、上記“0時”プレートに関して記載のように処理した。IC50値を、化合物濃度の関数としての正味の増殖のパーセントのグラフから決定する。パーセント正味増殖は(細胞＋薬剤A540−最初の540/細胞＋薬剤媒体540−最初の540)として計算する。
【０１２９】
以下のμMでのIC50値(２個以上の別の試験の平均)を得た：
【表１】
0004410986.tif 000038
【０１３０】
腫瘍の阻害に用いる式Iの化合物の厳密な投与量は、宿主、処置する状態の性質および重症度、投与の形態および用いる特定の化合物を含む、数個の因子に依存する。しかし、一般に、1-300mg/kg体重/サイクル(サイクル＝3-6週)の1回量で、または、大型霊長類に関して、50-5000mg/処置サイクルで式Iの化合物を非経腸、例えば、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮下、腫瘍内、または、直腸内、または、経腸、例えば、経口、好ましくは、静脈内または経口で、より好ましくは静脈内に投与したとき、十分な腫瘍の阻害が達成される。3-6週処置サイクル当たりの好ましい静脈内1回投与量は1-75mg/kg体重、または、ほとんどの大型霊長類に関して、50-1500mgの一日量である。典型的な静脈内投与は45mg/kg、毎週1回である。
【０１３１】
通常、少量を最初に投与し、処置下の宿主のための最適量が決定されるまで、徐々に増加させる。投与量の上限は副作用により課せられ、処置している宿主に関する試験により決定できる。
【０１３２】
式Iの化合物は、1個以上の薬学的に許容される担体、および、所望により、1個以上の慣用の薬学的にアジュバントと組合せ得、経腸、例えば、経口で、錠剤、カプセル、キャプレット等の形で、または非経腸、例えば、腹腔内または静脈内で、滅菌注射用溶液または懸濁液の形で投与し得る。経腸および非経腸組成物は慣用の手段で製造し得る。
【０１３３】
式Iの化合物は、腫瘍の阻害に有効である一定量の活性物質を含む経腸および非経腸医薬組成物、単位投与形のこのような組成物、および薬学的に許容されるこのような医薬組成物に調剤され得る。
【０１３４】
本発明の組成物は、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて投与し得、可能性のある組合せ治療は、固定化組合せまたは本発明の化合物と1個以上の他の治療剤の交互の、または互いに独立した投与の、または、固定化組合せの組合せ投与と1個以上の他の治療剤の形を取り得る。特に、本発明の化合物は、例えば、腫瘍治療の場合、化学療法剤、放射線療法、免疫療法、外科的介入またはこれらの組合せと組み合わせて投与できる。長期治療は、上記のように、他の処置ストラテギーの内容においてアジュバント治療であるため、同程度に可能である。他の可能性のある処置は、腫瘍退行後の患者の状態の維持、または、例えば、危険性のある患者の予防的化学療法(chemopreventive therapy)でさえある。
【０１３５】
可能性のある組み合わせのため治療剤は、本質的に1個以上の抗増殖性、細胞増殖抑制性または細胞毒性化合物、例えば、化学療法剤、または、ポリアミン生合成の阻害剤、プロテインキナーゼ、特にプロテインキナーゼCのようなセリン/スレオニンプロテインキナーゼの、またはEGFレセプターチロシンキナーゼのようなチロシンプロテインキナーゼの阻害剤、例えば、PKI166、VEGFレセプターチロシンキナーゼ、例えば、PTK787、またはPDGFレセプターチロシンキナーゼ、例えば、STI571、サイトカイン、TGF-βまたはIFN-βのような陰性増殖レギュレーター、アロマターゼ阻害剤、例えば、レトロゾールまたはアナストロゾール、SH2ドメインとリン酸化タンパク質の相互作用の阻害剤、抗エストロゲン、イリノテカンのようなトポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性化剤、例えば、パクリタキセル、(＋)-ジスコデルモライドまたはエポチロンBのようなエポチロン、アルキル化剤、ゲムシタビンまたはカペシタビンのような抗新生物抗代謝剤、カルボプラチンまたはシスプラチンのようなプラチン化合物、抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ビスホスホネート、例えば、AREDIA(登録商標)またはZOMETA(登録商標)、およびトラスツズマブを含むが、これらに限定されない群から選択される数個の薬剤である。コードナンバー、一般名または商品名により同定されている活性剤の構造は、標準概要“The Merck Index”またはデータベース、例えば、Patents International(例えば、IMS World PublIcations)から引き出し得る。それらの対応する内容は、出典明示により本明細書に包含させる。
【０１３６】
更に、本発明は、動物または人体の処置における、腫瘍疾患の処置のための医薬の製造における、式I、Ia、IbまたはIcの化合物の使用に関する。
【０１３７】
以下の実施例は本発明に包含される代表的化合物およびその合成法を示す。しかし、これは説明の目的のみであることは明確に理解されるべきである。
【０１３８】
【実施例】
実施例1：(2R,3S,4S,5S,7S,8Z,10S,11S,12S,13Z,16S,17R,18S,19S,20S)-19-[(アミノカルボニル)オキシ]-3,5,7,11,17-ペンタヒドロキシ-2,3,4,10,12,14,16,18,20-ノナメチル-21-(フェニルメトキシ)-8,13-ヘンエイコサジエン酸δ−ラクトンの合成。
a)(5R,6S,7Z,10S,11R)-11-[(1R,2S,3S)-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-1,3-ジメチル-4-(フェニルメトキシ)ブチル]-5-[(1S)-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-1-メチルエチル]-2,2,3,3,6,8,10,13,13,14,14-ウンデカメチル-4,12-ジオキサ-3,13-ジシラペンタデカ-7-エンの製造。
NaH(12mg、0.49mmol、2当量)を(2S,3S,4R,5R,6S,8Z,10S,11R,12S)-5,11-ビス[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-3,13-ビス[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-2,4,6,8,10,12-ヘキサメチル-8-トリデセン-1-オール(200mg、0.245mmol、1当量)のDMF(3mL)溶液に、-78℃で添加する。反応をゆっくり23℃に温め、1時間撹拌する。臭化ベンジル(84mg、0.49mmol、2当量)およびヨウ化カリウム(cat. 1mg)を添加し、18時間撹拌する。溶媒を除去する。粗生成物をクロマトグラフィー(ヘキサンから10% EtOAcのヘキサン溶液)に付し、所望の化合物を無色油状物として得る。
1H NMR(200 MHz、CDCl3)、δ7.38-7.16(m、9H)、6.88-6.79(d、J= 10、4H)、5.01-4.97(d、J＝8、1H)、4.46-4.34(m、6H)、3.76(s、6H)、3.52-3.14(m、8H)、32.52-2.44(m、1H)、2.29-2.21(m、1H)、2.08-1.86(m、4H)、1.64-1.53(m、5H)、1.03-1.01(d、J＝4、3H). 0.90-0.86(m、25H)、0.70-0.68(d、J＝4、3H)、0.03から-0.01(m、12H)；マススペクトル(ESI)、m/z 905、922(m＋NH3)。
【０１３９】
b)(2S,3R,4S,5Z,8S,9R,10R,11S,12S)-3,9-ビス[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-2,4,6,8,10,12-ヘキサメチル-13-(フェニルメトキシ)-5-トリデセン-1,11-ジオールの製造。
水(3mL)を(5R,6S,7Z,10S,11R)-11-[(1R,2S,3S)-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-1,3-ジメチル-4-(フェニルメトキシ)ブチル]-5-[(1S)-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-1-メチルエチル]-2,2,3,3,6,8,10,13,13,14,14-ウンデカメチル-4,12-ジオキサ-3,13-ジシラペンタデカ-7-エン(1.0g、1.19mmol)のCH2Cl2(30mL)溶液に23℃で添加し、5分撹拌する。DDQ(1.62g、7.14mmol、6当量)を1度に添加し、15分撹拌する。生成混合物を濃縮する。残渣をセライトを通して濾過し、ヘキサンで洗浄する。ヘキサン層を乾燥させ、濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー(ヘキサンから10% EtOAcのヘキサン溶液)に付し、所望の化合物を無色油状物として得る。
1H NMR(200 MHz、CDCl3)、δ7.23-7.16(m、5H)、4.94-4.91(d、J＝6、1H)、4.43(s、2H)、3.57-3.30(m、8H)、2.54-2.10(m、2H)、1.89-1.56(m、8H)、1.12-1.10(d、J＝4、2H)、0.90-0.65(m、32H)、0.03から-0.01(m、12H)；マススペクトル(ESI)、m/z 665、682(m＋NH3)。
【０１４０】
c)(2R,3R,4S,5Z,8S,9R,10R,11S,12S)-3,9-ビス[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-11-ヒドロキシ-2,4,6,8,10,12-ヘキサメチル-13-(フェニルメトキシ)-5-トリデセナールの製造。
TEMPO(21mg、0.136mmol、0.2当量)を(2S,3R,4S,5Z,8S,9R,10R,-11S,12S)-3,9-ビス[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-2,4,6,8,10,12-ヘキサメチル-13-(フェニルメトキシ)-5-トリデセン-1,11-ジオール(450mg、0.68mmol)のCH2Cl2(4mL)溶液に添加し、5分、23℃で撹拌する。BAIB(263mg、0.816mmol、1.2当量)を反応混合物に添加し、2時間撹拌する。CH2Cl2(7mL)および飽和Na2S2O3を混合物に添加する。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥させる。溶媒を除去し、所望の生成物を得る。粗生成物を次段階に使用する。マススペクトル(ESI)、m/z 663、680(m＋NH3)。
【０１４１】
d)(2Z,4S,5S,6S,7Z,10S,11R,12R,13S,14S)-5,11-ビス[[(1,1-ジメチルエチル)-ジメチルシリル]オキシ]-13-ヒドロキシ-4,6,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-(フェニルメトキシ)-2,7-ペンタデカジエン酸メチルエステルの製造。
18-クラウン-6(349mg、1.32mmol、2当量)をビス(2,2,2-トリフルオロエチル)(メトキシカルボニルメチル)ホスホネート(355mg、1.78mmol、2.7当量)のトルエン(7mL)溶液に23℃で添加し、5分撹拌する。混合物を-20℃に冷却する。KHMDS(1.78mmol、2.7当量、トルエン中0.5M)を滴加し、30分撹拌する。混合物を0℃に温め、30分撹拌する。ついで、混合物を-20℃に冷却し、粗(2R,3R,4S,5Z,8S,9R,10R,11S,12S)-3,9-ビス[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-11-ヒドロキシ-2,4,6,8,10,12-ヘキサメチル-13-(フェニルメトキシ)-5-トリデセナールのトルエン(3mL)溶液を混合物に添加し、5分撹拌する。混合物を0℃に温め、4時間撹拌する。飽和NH4Cl(15mL)を添加し、得られた混合物を食塩水で洗浄、乾燥させ、濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー(10% EtOAcのヘキサン溶液)に付し、所望の化合物を無色油状物として得る。
1H NMR(200 MHz、CDCl3)、δ7.26-7.19(m、5H)、6.33-6.26(t、J＝6、1H)、5.64-5.60(d、J＝8、1H)、4.86-4.83(d、J＝7、1H)、4.44(s、2H)、3.59-3.24(m、11H)、2.27-2.06(m、2H)、1.88-1.48(m、8H)、0.94-0.60(m、32H)、0.02から-0.01(m、12H)；マススペクトル(ESI)、m/z 719、736(m＋NH3)。
【０１４２】
e)(2Z,4S,5S,6S,7Z,10S,11R,12R,13S,14S)-13-[(アミノカルボニル)オキシ]-5,11-ビス[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-4,6,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-(フェニルメトキシ)-2,7-ペンタデカジエン酸メチルエステルの製造。
イソシアン酸トリクロロアセチル(106mg、0.56mmol、1.5当量)を(2Z,4S,5S,6S,7Z,10S,11R,12R,13S,14S)-5,11-ビス[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-13-ヒドロキシ-4,6,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-(フェニルメトキシ)-2,7-ペンタデカジエン酸メチルエステル(266mg、0.37mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に23℃で添加する。混合物を30分撹拌する。溶媒を除去する。残渣をクロマトグラフィー(10% EtOAcのヘキサン溶液)に付し、所望の化合物を白色泡状物として得る。
1H NMR(200 MHz、CDCl3)、δ7.24-7.19(m、5H)、6.33-6.26(t、J＝6、1H)、5.64-5.61(d、J＝8、1H)、4.84-4.81(d、J＝7、1H)、4.66-4.63(m、1H)、4.48-4.40(m、4H)、3.59-3.16(m、8H)、2.30-1.82(m、4H)、1.56-1.51(m、6H)、0.94-0.57(m、32H)、0.04から-0.01(m、12H)；マススペクトル(ESI)、m/z 762、779(m＋NH3)。
【０１４３】
f)(2Z,4S,5S,6S,7Z,10S,11R,12R,13S,14S)-5,11-ビス[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-4,6,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-(フェニルメトキシ)-2,7-ペンタデカジエン-1,13-ジオール-13-カルバメートの製造。
(2Z,4S,5S,6S,7Z,10S,11R,12R,13S,14S)-13-[(アミノカルボニル)オキシ]-5,11-ビス[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-4,6,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-(フェニルメトキシ)-2,7-ペンタデカジエン酸メチルエステル(208mg、0.27mmol)のCH2Cl2(4mL)溶液をDIBAL-H(1.08mmol、4当量、1Nのヘキサン溶液)で-78℃で処理する。混合物を2時間撹拌する。飽和ロシェル塩溶液を混合物に添加する。混合物をエーテルで抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。溶媒を除去する。残渣をクロマトグラフィー(10%から20% EtOAcのヘキサン溶液)に付し、所望の化合物をわずかに黄色の油状物として得る。
1H NMR(200 MHz、CDCl3)、δ7.28-7.20(m、5H)、5.53-5.45(m、1H)、4.94-4.90(d、J＝8、1H)、4.71-4.42(m、4H)、4.08-4.03(m、2H)、3.48-3.18(m、4H)、2.61-1.57(m、12H)、0.94-0.63(m、32H)、0.02-0.0(m、12H)；マススペクトル(ESI)、m/z 734、751(m＋NH3)。
【０１４４】
g)不飽和(2Z,4S,5S,6S,7Z,10S,11R,12R,13S,14S)-13-[(アミノカルボニル)オキシ]-5,11-ビス[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-4,6,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-(フェニルメトキシ)-2,7-ペンタデカジエナールの製造。
(2Z,4S,5S,6S,7Z,10S,11R,12R,13S,14S)-5,11-ビス[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-4,6,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-(フェニルメトキシ)-2,7-ペンタデカジエン-1,13-ジオール-13-カルバメート(198mg、0.37mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液を、デス−マーチン試薬(138mg、0.324mmol、1.2当量)のCH2Cl2(2mL)溶液に23℃で添加する。混合物を1時間撹拌する。飽和Na2S2O3を混合物に添加する。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。溶媒を除去する。残渣をクロマトグラフィー(10% EtOAcのヘキサン溶液)に付し、所望の化合物を無色油状物として得る。このアルデヒドを直ぐに使用する。マススペクトル(ESI)、m/z 732、751(m＋NH3)。
【０１４５】
h)(2R,3S,4R,7S,8Z,10S,11S,12S,13Z,16S,17R,18R,19S,20S)-19-[(アミノカルボニル)オキシ]-3,11,17-トリス[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-7-ヒドロキシ-N-メトキシ-N,2,4,10,12,14,16,18,20-ノナメチル-5-オキソ-21-(フェニルメトキシ)-8,13-ヘンエイコサジエンアミドの製造。
(＋)-DIP-Cl(963mg、3.0mmol、11当量)のエーテル(2mL)溶液を、新たに蒸留したEt3N(320mg、3.16mmol、11.7当量)で-5℃で処理し、30分撹拌する。(2R,3S,4R)-3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-N-メトキシ-N-メチル-2,4-トリメチル-5-オキソ-ヘキサンアミド(895mg、2.7mmol、10当量)のエーテル(2mL)溶液をカニューレを通して添加する。混合物を2時間、-5℃で撹拌する。ついで、混合物を-78℃に冷却する。(2Z,4S,5S,6S,7Z,10S,11R,12R,13S,14S)-13-[(アミノカルボニル)オキシ]-5,11-ビス[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-4,6,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-(フェニルメトキシ)-2,7-ペンタデカジエナール(190mg、0.26mmol)のエーテル(2mL)溶液を混合物に滴加し、3時間撹拌する。混合物を-20℃に温め、MeOH(4mL)、リン酸緩衝液(pH＝7.4、4mL)およびH2O2(30%、4mL)を添加し、反応をクエンチし、得られた混合物を2時間、-20℃で撹拌する。有機層をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。溶媒を除去する。粗生成物をクロマトグラフィー(20% EtOAcのヘキサン溶液)に付し、所望の化合物を無色油状物として得る。
1H NMR(200 MHz、CDCl3)、δ7.25-7.18(m、5H)、5.46-5.38(m、1H)、5.29-5.22(t、J＝7、1H)、5.00-4.97(d、J＝6、1H)、4.74-4.44(m、4H)、4.35-4.27(m、2H)、4.25-4.22(m、1H)、3.66(s、3H)、3.66-2.73(m、7H)、2.73-2.38(m、6H)、2.21-1.56(m、9H)、1.12-0.63(m、48H)、0.04から-0.04(m、18H)；マススペクトル(ESI)、m/z 1063。
【０１４６】
i)(2R,3S,4S,5S,7S,8Z,10S,11S,12S,13Z,16S,17R,18R,19S,20S)-19-[(アミノカルボニル)オキシ]-3,11,17-トリス[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-5,7-ジヒドロキシ-N-メトキシ-N,2,4,10,12,14,16,18,20-ノナメチル-21-(フェニルメトキシ)-8,13-ヘンエイコサジエンアミドの製造。
【化５３】
0004410986.tif 000039
テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロハイドライド(263mg、1mmol、10当量)のMeCN/HOAc(1:1、1.1mL)溶液を、1時間、23℃で撹拌し、-30℃に冷却する。(2R,3S,4R,7S,8Z,10S,11S,12S,13Z,16S,17R,18R,19S,20S)-19-[(アミノカルボニル)オキシ]-3,11,17-トリス[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-7-ヒドロキシ-N-メトキシ-N,2,4,10,12,14,16,18,20-ノナメチル-5-オキソ-21-(フェニルメトキシ)-8,13-ヘンエイコサジエンアミド(103mg、0.1mmol)のMeCN(1mL)溶液を滴加する。混合物を14時間、-30℃で撹拌する。飽和ロシェル塩溶液を添加し、得られたものを30分撹拌する。ついで、混合物を23℃に温める。CH2Cl2(5mL)を混合物に添加する。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。溶媒を除去する。粗生成物をクロマトグラフィー(20% EtOAcのヘキサン溶液)に付し、所望の化合物を無色油状物として得る。
1H NMR(200 MHz、CDCl3)、δ7.26-7.21(m、5H)、5.42-5.29(m、2H)、4.96-4.92(d、J＝8、1H)、4.67-4.41(m、6H)、4.12-4.07(m、1H)、3.67(s、3H)、3.46-3.05(m、8H)、2.64-1.87(m、6H)、2.21-1.53(m、10H)、1.26-0.62(m、48H)、0.06から-0.06(m、18H)；マススペクトル(ESI)、m/z 1065。
【０１４７】
j)(2R,3S,4S,5S,7S,8Z,10S,11S,12S,13Z,16S,17R,18S,19S,20S)-19-[(アミノカルボニル)オキシ]-3,5,7,11,17-ペンタヒドロキシ-2,3,4,10,12,14,16,18,20-ノナメチル-21-(フェニルメトキシ)-8,13-ヘンエイコサジエン酸δ−ラクトンの製造。
【化５４】
0004410986.tif 000040
4N HCl(0.5mL)を、撹拌している(2R,3S,4S,5S,7S,8Z,10S,11S,12S,13Z,16S,17R,18R,19S,20S)-19-[(アミノカルボニル)オキシ]-3,11,17-トリス[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-5,7-ジヒドロキシ-N-メトキシ-N,2,4,10,12,14,16,18,20-ノナメチル-21-(フェニルメトキシ)-8,13-ヘンエイコサジエンアミド(80mg、0.075mmol)のイソプロパノール(0.5mL)溶液に0℃で滴加する。23℃に温めた後、混合物を40時間撹拌する。混合物を、ついで、0℃に冷却し、飽和NaHCO3を添加して、混合物をpH＝7に中和する。溶媒を除去する。粗生成物をHPLCで精製し、5mgの所望の化合物(15%)を白色粉末として得る。
【０１４８】
1H NMR(500 MHz、CDCl3)、δ7.34-7.24(m、5H)、5.56-5.48(m、1H)、5.45-5.38(t、J＝6、1H)、5.23-5.14(d、J＝7、1H)、4.84-4.70(m、3H)、4.69-4.62(m、1H)、4.52-4.44(m、2H)、3.72(b、1H)、3.51-3.5.47(m、1H)、3.37-3.28(m、2H)、3.25-3.20(m、1H)、2.90-2.79(m、1H)、2.75-2.60(m、2H)、2.60-2.20(m、2H)、2.17-2.12(m、1H)、2.08-1.90(m、5H)、1.89-1.82(m、1H)、1.75-1.54(m、7H)、1.37-1.32(m、3H)、1.12-0.91(m、15H)、0.88-0.82(m、3H)；C37H60NO9(M＋H)+のHRMSの計算値662.4268、実測値662.4284。
【０１４９】
実施例2：(2R,3S,4R,5S,7S,8Z)-13-[[(2R,3S,4S,5S,6S,7Z)-5-[(アミノカルボニル)オキシ]-3-ヒドロキシ-2,4,6-トリメチル-1-オキソ-7,9-デカジエニル]メチルアミノ]-3,5,7,11-テトラヒドロキシ-2,4,10,12-テトラメチル-8-トリデセン酸δ−ラクトンの合成。
a)1,2,4-トリデオキシ-3-O-[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]-5-O-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2,4-ジメチル-1-(メチルアミノ)-L-アラビニトールの製造。
2,4-ジデオキシ-3-O-[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]-5-O-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2,4-ジメチル-L-アラビノース(2.8g、7.37mmol)のTHF(10mL)溶液を、ゆっくり、メチルアミン(14.7mL、29.5mmol)のTHF溶液に室温で添加する。室温で20分撹拌した後、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム(2.3g、11.05mmol)、続いて酢酸(10 drops)を室温で添加する。室温で一晩撹拌後、反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3(2×30mL)、H2O(50mL)、食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。溶媒の真空での除去後、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにMeOH/CH2Cl2(1/99)で付し、所望の化合物を青白い粘性油状物として得る。
1H NMR(CDCl3、500 MHz)、δ7.25(d、J＝8.24 Hz、2H)、6.87(d、J＝8.70 Hz、2H)、4.42(dd、J＝18.76、11.60 Hz、2H)、3.80(s、3H)、3.62(dd、J＝6.11、2.45 Hz、1H)、3.51(dd、J＝9.16、5.04 Hz,1H)、3.24(dd、J＝9.00、7.47 Hz,1H)、2.53(dd、J＝11.59、6.86 Hz、1H)、2.40(m、1H)、2.63(s、3H)、1.96(m、1H)、1.80(m,1H)、0.98(d、J＝7.02Hz、1H)、0.95(d、J＝6.86 Hz、3H)、0.88(s、9H)、0.87(d、J＝6.80、3H)、0.04(s、3H)、0.03(s、3H)。
【０１５０】
b)2,4-ジデオキシ-3,5-O-[(4-メトキシフェニル)メチレン]-2,4-ジメチル-L-アラビニトールの製造。
LiAlH4(5.33g、37.95mmol)のTHF(250mL)中の懸濁液を-74℃に冷却する。2,4-ジデオキシ-3,5-O-[(4-メトキシフェニル)メチレン]-2,4-ジメチル-L-アラビノース(23.2g、87.88mmol)の50mLのTHF溶液を、30分にわたり、-70℃から-74℃で滴加する。得られた溶液をその温度範囲で1.5時間撹拌し、ついで、0℃に温める。反応を90mLのTHF中の6mLの水、6mLの15% NaOH、および30mLの水で0℃から10℃でクエンチする。有機相を分離し、水性相を酢酸エチル(3×200mL)で抽出する。合わせた有機層を水(2×300mL)、食塩水(2×300mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。所望の生成物を透明油状物として得る。
1H NMR(300 MHz、CDCL3)、δ7.38(d、J＝8.7 Hz、2H)、6.88(d、J＝8.7 Hz、2H)、5.48(s、1H)、4.11(m,1H)、3.8-3.65(m、3H)、3.80(s、3H)、3.52(明白なt、J＝11.3 Hz、1H)、2.17-1.92(m、3H)、1.05(d、J＝7.16 Hz、3H)、0.77(d、J＝6.8 Hz、3H)。
【０１５１】
c)2,4-ジデオキシ-1-O-[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]-3,5-O-[(4-メトキシフェニル)メチレン]-2,4-ジメチル-L-アラビニトールの製造。
2,4-ジデオキシ-3,5-O-[(4-メトキシフェニル)メチレン]-2,4-ジメチル-L-アラビニトール(24.5g、92.48mmol)、2,6-ルチジン(17.84g、166.46mmol)および塩化メチレン(400mL)の溶液を-20℃に冷却する。TBSOTf(36.67g、138.72mmol)を30分にわたり添加する。更に2時間、0℃で撹拌後、混合物をエーテル(400mL)で希釈し、水性NaHSO4、食塩水で洗浄し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより所望の生成物(30g、86%)が白色固体として得られる。
1H NMR(300 MHz、CDCl3)、δ7.37 d、J＝8.7 Hz、2H)、6.85(d、J＝8.7 Hz、2H)、5.38(s、1H)、4.10(dd、J＝11.3、4.9、1H)、3.77(s、3H)、3.66-3.60(m、2H)、3.51-3.44(m、2H)、2.07-1.88(m、2H)、0.90(d、J＝7.54 Hz、3H)、0.87(s、9H)、0.72(d、J＝6.8 Hz、3H)、0.004(s、6H)。
【０１５２】
d)2,4-ジデオキシ-1-O-[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]-3-O-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2,4-ジメチル-L-アラビニトールの製造。
2,4-ジデオキシ-1-O-[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]-3,5-O-[(4-メトキシフェニル)メチレン]-2,4-ジメチル-L-アラビニトール(29g、76.3mmol)および塩化メチレン(500mL)の溶液を-73℃に冷却し、DIBAL(1.0Mのヘキサン溶液、763mL、763mmol)を1.5時間にわたり添加する。更に1時間、-78℃の後、反応混合物を0℃に温める。反応を非常にゆっくり飽和ロシェル塩でクエンチする。溶液を分離する。水性相を酢酸エチル(2×200mL)で抽出する。合わせた有機相を食塩水 (2×200mL)で洗浄し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより所望の生成物が透明油状物として得られる。
1H NMR(300 MHz、CDCl3)、δ7.22(d、J＝7.9 Hz、2H)、6.82(d、J＝8.7 Hz、2H)、4.50(dd、J＝26.4、10.9、2H)、3.74(s、3H)、3.59-3.44(m、5H)、2.75(明白なt、J＝5.80、1H)、1.92-1.76(m、1H)、0.87-0.84(m、3H)、0.85(s、9H)、0.825(d、J＝1.9 Hz、3H)、0.00(s、6H)。
【０１５３】
e)2,4-ジデオキシ-5-O-[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]-3-O-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2,4-ジメチル-L-リキソースの製造。
2,4-ジデオキシ-1-O-[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]-3-O-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2,4-ジメチル-L-アラビニトール(10.77g、28.19mmol)、DMSO(30mL)、NEt3(11.39g、112.76mmol)および塩化メチレンの溶液を-10℃に冷却し、SO3-Pyr(13.45g、84.58mmol)のDMSO(60mL)溶液で40分にわたり処理する。更に2時間、0℃の後、混合物をエーテル(300mL)で希釈し、1M水性NaHSO4(100mL)、食塩水(100mL)で洗浄し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(5% 酢酸エチルのヘキサン溶液)により所望の化合物を無色油状物として得る。
1H NMR(300 MHz、CDCl3)、δ9.70((d、J＝2.26 Hz、1H)、7.17 (d、J＝8.3  Hz、2H)、6.81(d、J＝8.3 Hz、2H)、4.45(dd、J＝20.7、10.9 Hz、2H)、3.79(dd、J＝7.91、3.76、1H)、3.74(s、3H)、3.56-3.44(m、2H)、2.71-2.59(m、1H)、1.89-1.76(m、1H)、0.98(d、J＝7.16 Hz、3H)、0.86(d、J＝8 Hz、3H)、0.85(s、9H)、0.002(s、6H)。
【０１５４】
f)(1,1-ジメチルエチル)[[(2S,3S,4S,5Z)-3-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-2,4-ジメチル-5,7-オクタジエニル]オキシ]ジメチル-シランの製造。
CrCl2(12.93g、105.38mmol)および700mL無水THFからなる懸濁液を0℃に冷却する。2,4-ジデオキシ-5-O-[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]-3-O-[(4-メトキシ-フェニル)メチル]-2,4-ジメチル-L-リキソース(8.9g、23.42mmol)の40mL THF溶液を滴加する。(1-ブロモアリル)トリメチルシラン(22.61、117.1mmol)を手際よく添加する。3時間、室温の後、反応混合物を10℃に冷却する。メタノール(270mL)および6N水性KOH(550mL)を連続して添加し、添加中、反応温度を20℃以下に保つ。混合物を一晩、室温で撹拌する。有機層を分離する。水性層をエーテル(3×400mL)で抽出する。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、NaSO4で乾燥させ、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより所望の化合物を透明油状物として得る。
1H NMR(300 MHz、CDCl3)、δ7.20(d、J＝8.7 Hz、2H)、6.81(d、J＝8.7 Hz、2H)、6.61(dt、J＝16.96、10.92 Hz、1H)、5.97(t、J＝10.92 Hz,1H)、5.46(t、J＝10.55 Hz、1H)、5.09(dd、J＝33.5、17.0 Hz、2H)、4.45(dd、J＝27.5、9.4 Hz、2H)、3.76(s、3H)、3.51-3.32(m、3H)、2.97-2.82(m、1H)、1.85-1.76(m、1H)、0.97(d、J＝7.16 Hz、3H)、0.88(d、J＝7.9 Hz、3H)、0.87(s、9H)、0.001(s、6H)。
【０１５５】
g)(2S,3S,4S,5Z)-3-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-2,4-ジメチル-5,7-オクタジエン-1-オールの製造。
(1,1-ジメチルエチル)[[(2S,3S,4S,5Z)-3-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-2,4-ジメチル-5,7-オクタジエニル]オキシ]ジメチルシラン(6.74g、16.68mmol)およびTHF(70mL)の溶液を0℃に冷却する。4N水性HCl(70mL)を、溶液に滴加し、反応温度を5℃以下に保つ。混合物を0℃で1時間撹拌する。混合物を飽和水性NaCO3の添加によりクエンチする。有機相を分離する。水性相を酢酸エチル(5×100mL)で抽出する。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、NaSO4で乾燥させ、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより所望の化合物を透明油状物として得る。
1H NMR(300 MHz、CDCl3)、δ7.25(d、J＝8.7 Hz、2H)、6.86(d、J＝8.7 Hz、2H)、6.67(dt、J＝21.5、11.3 Hz、1H)、6.04(t、J＝11.31 Hz,1H)、5.55(t、J＝10.55 Hz、1H)、5.16(dd、J＝34.3、16.95 Hz、2H)、4.53(dd、J＝36.6、10.9、2H)、3.80(s、3H)、3.65-3.49(m、2H)、3.40(dd、J＝5.7、3.8 Hz、1H)、3.05-2.95(m、1H)、2.03-1.90(m、1H)、1.83(t、J＝5.7 Hz、1H)、1.02(d、J＝6.8 Hz、3H)、0.95(d、J＝6.8 Hz、3H)。
【０１５６】
h)(2R,3S,4S,5Z)-3-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-2,4-ジメチル-5,7-オクタジエナールの製造。
(2S,3S,4S,5Z)-3-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-2,4-ジメチル-5,7-オクタジエン-1-オール(2.0g、6.9mmol)、DMSO(2.1mL)、NEt3(2.79g、27.59mmol)および塩化メチレン(20mL)の溶液を0℃に冷却し、SO3-Pyr(3.29g、20.69mmol)およびDMSO(8mL)で10分にわたり処理する。更に2時間、0℃の後、混合物をエーテル(200mL)で希釈し、1M水性NaHSO4(100mL)、食塩水(100mL)で洗浄し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(1%から10% 酢酸エチルのヘキサン溶液)により、所望の化合物を無色油状物として得る。
1H NMR(300 MHz、CDCl3)、δ9.69(d、J＝1.1 Hz、1H)、7.22 (d、J＝8.7 Hz、2H)、6.86(d、J＝8.7 Hz、2H)、6.55(dt、J＝17.0、10.2 Hz、1H)、6.05(t、J＝10.9 Hz,1H)、5.45(t、J＝10.55 Hz、1H)、5.16(dd、J＝30.9、16.95 Hz、2H)、4.475(dd、J＝18.5、10.9、2H)、3.80(s、3H)、3.71(t、J＝4.9 Hz、1H)、3.03-2.90(m、1H)、2.64-2.55(m、1H)、1.16(d、J＝7.2 Hz、3H)、1.06(d、J＝6.9 Hz、3H)。
【０１５７】
i)(4R)-3-[(2R,3S,4S,5S,6S,7Z)-3-ヒドロキシ-5-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-2,4,6-トリメチル-1-オキソ-7,9-デカジエニル]-4-(フェニルメチル)-2-オキサゾリジノンの製造。
(R)-4-ベンジル-3-プロピオニル-2-オキサゾリジノン(2.18g、9.34mmol)および塩化メチレン(15mL)の溶液を-20℃に冷却する。(n-Bu)2BOTf(DCM中1.0M、8.7mL、8.7mmol)を滴加して入れる。反応を0℃に温める。NEt3(1.15g、11.34mmol)を添加し、混合物を0℃で1時間撹拌し、ついで、-78℃に冷却する。(2R,3S,4S,5Z)-3-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-2,4-ジメチル-5,7-オクタジエナール(1.95g、6.77mmol)のDCM(10mL)溶液を-70℃で10分滴加する。1時間、-74℃の後、混合物を0℃に温める。反応をpH 7緩衝液(15mL)でクエンチする。混合物をゆっくり30% H2O2のMeOH(1:2、15mL)溶液で0℃で処理し、40分、室温で撹拌し、濃縮する。残渣を酢酸エチル(3×100mL)で抽出する。合わせた有機相を飽和水性NaHCO3、食塩水で洗浄し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより所望の化合物を透明油状物として得る。
【０１５８】
1H NMR(300 MHz、CDCl3)、δ7.38-7.16(m、7H)、6.82(d、J＝8.7 Hz、2H)、6.69(dt、J＝17.0、10.2 Hz、1H)、6.06(t、J＝11.3 Hz,1H)、5.50(t、J＝10.55 Hz、1H)、5.17(dd、J＝30.1、16.95、Hz、2H)、4.53(dd、J＝98.7、10.9、2H)、4.63-4.56(m、1H)、4.23-4.10(m、2H)、4.02-3.96(m、1H)、3.83(t、J＝6.4 Hz、1H)、3.78(s、3H)、3.38-3.33(m、1H)、3.25-3.15(m、2H)、3.07-2.95(m、1H)、2.74(dd、J＝13.6、9.8 Hz、1H)、1.84-1.73(m、1H)、1.29(d、J＝7.2 Hz、3H)、1.02(d、J＝6.8 Hz、3H)、0.98(d、J＝6.8 Hz、3H)；13C NMR(CDCl3、75 MHz)、δ176.8、159.0、152.7、135.6、135.1、132.5、130.7、129.5、129.4、129.3、128.9、127.4、117.7、113.6、86.3、74.3、73.8、66.0、55.3、55.0、40.6、37.8、37.7、35.8、18.14、13.28。
【０１５９】
j)((4R)-3-[(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-5-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-2,4,6-トリメチル-1-オキソ-7,9-デカジエニル]-4-(フェニルメチル)-2-オキサゾリジノンの製造。
(4R)-3-[(2R,3S,4S,5S,6S,7Z)-3-ヒドロキシ-5-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-2,4,6-トリメチル-1-オキソ-7,9-デカジエニル]-4-(フェニルメチル)-2-オキサゾリジノン(3.4g、6.53mmol)、2,6-ルチジン(3.5g、32.65mmol)および塩化メチレン(100mL)の溶液を0℃に冷却する。TBSOTf(7.12g、26.94mmol)を30分にわたり添加し、得られた混合物を一晩0℃で反応させる。混合物をエーテル(300mL)で希釈し、水性NaHSO4、食塩水で洗浄し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより所望の化合物を油状物として得る。
1H NMR(300 MHz、CDCl3)、δ7.25-7.05(m、7H)、6.74(d、J＝8.7 Hz、2H)、6.58(dt、J＝16.5、10.2 Hz、1H)、5.86(t、J＝11.3 Hz,1H)、5.49(t、J＝10.55 Hz、1H)、5.10-5.01(m、3H)、4.44-4.38(m、1H)、4.41(s、2H)、4.00-3.87(m、4H)、3.69(s、3H)、3.26(dd、J＝7.5、3 Hz、1H)、2.96-2.84(m、1H)、2.59(dd、J＝13.6、9.8 Hz、1H)、1.56-1.46(m、1H)、1.13(d、J＝6.4 Hz、3H)、1.01(d、J＝7.2 Hz、3H)、0.92(d、J＝7.2 Hz、3H)、0.86(s、9H)、0.035(d、J＝6.4 Hz、6H)。
【０１６０】
k)(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-5-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-2,4,6-トリメチル-7,9-デカジエン酸の製造。
(4R)-3-[(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-5-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-2,4,6-トリメチル-1-オキソ-7,9-デカジエニル]-4-(フェニルメチル)-2-オキサゾリジノン)、THF(15mL)および水(5mL)の溶液を10℃に冷却する。過酸化水素(50%、20mL)を滴加し、続いてLiOH(0.575g)を添加する。混合物を10℃で一晩貯蔵する。反応を飽和水性Na2SO3の添加によりクエンチする。混合物を水性HCl(12M)の添加によりpH 1に酸性化し、ついで、エーテルで抽出する。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、および濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより所望の化合物を白色固体として得る。
δ7.26(d、J＝8.7、2H)、6.85(d、J＝8.7 Hz、2H)、6.69(dt、J＝17.0、10.9 Hz、1H)、6.02(t、J＝11.3 Hz,1H)、5.50(t、J＝10.55 Hz、1H)、5.21(d、J＝16.5 Hz、1H)、5.12(d、J＝10.2 Hz、1H)、4.50(dd、J＝29.4、10.2 Hz、2H)、4.07(t、J＝4.5 Hz、1H)、3.79(s、3H)、3.25(t、J＝5.3 Hz、1H)、3.05-2.94(m、1H)、2.74-2.65(m、1H)、1.90-1.79(m、1H)、1.11(d、J＝7.2 Hz、3H)、1.06(d、J＝6.8 Hz、3H)、1.00(d、J＝6.8 Hz、3H)、0.93(s、9H)、 0.10(d、J＝7.9 Hz、6H)。
【０１６１】
l)1,2,4-トリデオキシ-3-O-[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]-1-[[(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-5-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-2,4,6-トリメチル-1-オキソ-7,9-デカジエニル]メチルアミノ]-5-O-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2,4-ジメチル-L-アラビニトールの製造。
1,2,4-トリデオキシ-3-O-[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]-5-O-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2,4-ジメチル-1-(メチルアミノ)-L-アラビニトール(1.23g、3.1mmol)および(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-5-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-2,4,6-トリメチル-7,9-デカジエン酸(1.14g、2.4mmol)のDMF(20mL)溶液に、室温で、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシル-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)(2.12g、4.8mmol)およびDIEA(1.86g、14.4mmol)を添加する。室温で一晩撹拌後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ヘキサン/EtOAc(90/10)で精製し、所望の生成物を青白い粘性油状物として得る。
1H NMR(CDCl3、300 MHz)、δ7.22-7.17(m、4H)、6.83-6.76(m、4H)、6.70-6.59(m、1H)、5.96(t、J＝10.20 Hz、1H)、5.58-5.45(m、1H)、5.16-5.05(m、2H)、4.57-4.46(m、1H)、4.35-4.34(m、2H)、4.16(dd、J＝9.04、4.90 Hz、1H)、3.75(s、3H)、3.74(s、3H)、3.54(t、J＝5.65 Hz、1H)、3.47-3.39(m、3H)、3.25-3.17(m、2H)、3.14-3.03(m、1H)、3.00-2.90(m、2H)、2.55(s、3H)、1.94-1.81(m、2H)、1.78-1.73(m、1H)、1.06(t、J＝6.03 Hz、3H)、0.99(d、J＝7.16 Hz、3H)、0.95-0.88(m、12H)、0.85-0.81(m、12H)、0.72(d、J＝6.78 Hz、3H)、0.11(s、3H)、0.06(s、3H)、0.00(s、3H)、-0.04(s、3H)。
【０１６２】
m)1,2,4-トリデオキシ-3-O-[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]-1-[[(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-5-ヒドロキシ-2,4,6-トリメチル-1-オキソ-7,9-デカジエニル]メチルアミノ]-2,4-ジメチル-L-アラビニトールの製造。
1,2,4-トリデオキシ-3-O-[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]-1-[[(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-5-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-2,4,6-トリメチル-1-オキソ-7,9-デカジエニル]メチルアミノ]-5-O-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2,4-ジメチル-L-アラビニトール(1.9g、2.2mmol)、CH2Cl2(40mL)、およびH2O(1mL)からなる溶液に、室温で、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(DDQ)(2.53g、11.1mmol)を添加する。室温で10分撹拌後、反応混合物をシリカゲルカラムクトマトグラフィーで、ヘキサン/EtOAc(90/10)で精製し、所望の生成物を白色固体として得る。
1H NMR(CDCl3、500 MHz)、δ6.57-6.45(m、1H)、6.03(t、J＝11.24 Hz、1H)、5.20(d、J＝10.93 Hz、1H)、5.13(d、J＝16.95 Hz、1H)、5.03(d、J＝9.78 Hz、1H)、4.04-3.91(m、1H)、3.54-3.45(m、4H)、3.22-3.16(m、1H)、3.07(t、J＝7.16 Hz、1H)、2.93(s、3H)、2.67-2.59(m、1H)、2.45(s、1H)、2.10-1.96(m、1H)、1.80-1.72(m、1H)、1.52(s、1H)、0.98(d、J＝7.16 Hz 3H)、0.96(d、J＝7.16 Hz、3H)、0.84(d、J＝6.77 Hz、3H)、0.83-0.77(m、21H)、0.01(s、3H)、0.00(s、3H)、0.00(s、3H)、-0.01(s、3H)。
【０１６３】
n)1,2,4-トリデオキシ-3-O-[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]-1-[[(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-5-ヒドロキシ-2,4,6-トリメチル-1-オキソ-7,9-デカジエニル]メチルアミノ]-2,4-ジメチル-L-アラビニトールの製造。
1,2,4-トリデオキシ-3-O-[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]-1-[[(2R,3S,-4R,5S,6S,7Z)-3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-5-ヒドロキシ-2,4,6-トリメチル-1-オキソ-7,9-デカジエニル]メチルアミノ]-2,4-ジメチル-L-アラビニトール(1.8g、2.94mmol)、2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ(TEMPO)(86mg、0.57mmol)、およびCH2Cl2(10mL)からなる溶液に、室温で、ヨードベンゼンジアセタート(BAIB)(1.13g、3.51mmol)を添加する。混合物を室温で 、TLC(ヘキサン-EtOAc 95:5)が出発物質の完全な消費を示すまで撹拌する。混合物をCH2Cl2(10mL)で希釈し、連続して飽和Na2S2O3(20mL)、1M NaHCO3(20mL)、ついで、食塩水(20mL)で洗浄する。溶液を乾燥(Na2SO4)させ、真空で濃縮する。所望の生成物を油状物として得、更に精製することなく次段階に使用する。
1H NMR(CDCl3、300 MHz)、δ9.62(d、J＝2.62 Hz、1H)、6.52(td、J＝10.93、16.95 Hz、1H)、6.03(t、J＝10.92 Hz、1H)、5.25-5.02(m、3H)、4.03(q、J＝3.76 Hz、1H)、3.72(q、J＝5.65 Hz、1H)、3.46(d、J＝7.91 Hz、1H)、3.19-3.03(m、2H)、2.92(s、3H)、2.63(q、J＝7.53 Hz、1H)、2.46(td、J＝2.63、5.27 Hz、1H)、2.01-1.90(m、1H)、1.79-1.75(m、1H)、1.48(s、1H)、1.19-1.47(m、4H)、1.02-0.96(m、6H)、0.83-0.73(m、24H)、0.00-0.05(m、12H)。
【０１６４】
o)(2Z,4S,5S,6S)-5-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-7-[[(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-5-ヒドロキシ-2,4,6-トリメチル-1-オキソ-7,9-デカジエニル]メチルアミノ]-4,6-ジメチル-2-ヘプテン酸メチルエステルの製造。
【化５５】
0004410986.tif 000041
ビス(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,2,5-(メトキシカルボニルメチル)ホスホネート(715mg、2.25mmol)、18-クラウン-6(453mg、1.7mmol)、およびトルエン(5mL)からなる溶液に、-20℃で、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(トルエン中0.5M、4.5mL、2.25mmol)の溶液をゆっくり添加する。0℃で20分撹拌後、混合物を-20℃に冷却し、1,2,4-トリデオキシ-3-O-[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]-1-[[(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-5-ヒドロキシ-2,4,6-トリメチル-1-オキソ-7,9-デカ-ジエニル]メチルアミノ]-2,4-ジメチル-L-アラビニトール(711mg、0.85mmol)のトルエン(3mL)溶液をゆっくり添加する。混合物を0℃で3時間撹拌し、その後混合物を飽和NH4Cl(10mL)でクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出する。合わせた有機層をついで、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮し、シリカゲルカラムクトマトグラフィーでヘキサン/EtOAc(90/10)で溶出して、所望の化合物を濃厚無色油状物として得る。
【０１６５】
1H NMR(CDCl3、500 MHz)、δ6.60-6.47(m、1H)、6.31(t、J＝12.06 Hz、1H)、6.04(t、J＝10.92 Hz、1H)、5.69(dd、J＝11.30、3.01 Hz、1H)、5.24(t、J＝10.55 Hz、1H)、5.13(d、J＝7.32 Hz、1H)、5.04(d、J＝10.17 Hz,1H)、2H)、4.05(dd、J＝8.29、4.52 Hz、1H)、3.93(dd、J＝8.24、4.14 Hz、1H)、3.60(s、3H)、3.52(d、J＝7.91 Hz、1H)、3.45-3.39(m、3H)、3.09-3.02(m、1H)、2.88(s、3H)、2.71-2.61(m、2H)、1.89-1.76(m、2H)、1.60(dd、J＝14.32、3.77 Hz、1H)、1.17(d、J＝3.01 Hz、1H)、0.99(d、J＝7.06 Hz、3H)、0.96(d、J＝4.14 Hz、3H)、0.94(d、J＝4.03 Hz、3H)、0.83(s、18H)、0.79-0.74(m、6H)、0.03-0.00(m、12H)。
【０１６６】
p)(2Z,4S,5S,6S)-7-[[(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-5-[(アミノカルボニル)オキシ]-3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-2,4,6-トリメチル-1-オキソ-7,9-デカジエニル]メチルアミノ]-5-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-4,6-ジメチル-2-ヘプテン酸メチルエステルの製造。
(2Z,4S,5S,6S)-5-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-7-[[(2R,3S,4R-,5S,6S,7Z)-3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-5-ヒドロキシ-2,4,6-トリメチル-1-オキソ-7,9-デカジエニル]メチルアミノ]-4,6-ジメチル-2-ヘプテン酸メチルエステル(1.8g、2.7mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に、室温で、イソシアン酸トリクロロアセチル(763mg、4.05mmol)を一度に入れる。混合物を室温で1時間撹拌し、真空で濃縮する。残渣をMeOH(10mL)に溶解し、ついで、K2CO3(0.4g)を添加する。室温で2時間撹拌後、混合物を真空で濃縮し、ついで、シリカゲルクロマトグラフィーでヘキサン/EtOAc(70/30)で溶出して、所望の化合物(1.77g、92.4%)を無色ガラス状固体として得る。
【０１６７】
1H NMR(CDCl3、500 MHz)、δ6.65(td、J＝10.87、16.71 Hz、1H)、6.46-6.36(m、1H)、6.01(t、J＝10.87 Hz、1H)、5.80(dd、J＝11.67、8.04 Hz、1H)、5.42(q、J＝11.11 Hz、1H)、5.21-5.51(m、2H)、4.94(t、J＝5.51 Hz、1H)、4.83(dd、J＝8.51、3.46 Hz、1H)、4.60(s、1H)、4.52(s、1H)、4.08(dd、J＝7.88、3.15 Hz、1H)、3.97(dd、J＝7.56、1.42 Hz、1H)、3.71(s、3H)、3.58-3.57(m、1H)、3.54(t、J＝3.63 Hz、1H)、3.42-3.31(m、2H)、3.16-3.09(m、1H)、3.01-2.96(m、1H)、2.93(s、1H)、2.87(t、J＝7.10 Hz、1H)、2.79-2.75(m、1H)、2.71(s、1H)、1.95-1.87(m、1H)、1.09(d、J＝3.62 Hz、3H)、1.08(d、J＝3.74 Hz、3H)、1.05(d、J＝8.36 Hz、3H)、1.10(d、J＝6.94 Hz、3H)、0.94(s、18H)、0.86(d、J＝7.25 Hz、3H)、0.83(d、J＝6.94 Hz、3H)、0.12(s、3H)、0.12(s、3H)、0.11(s、3H)、0.11(s、3H)。
【０１６８】
q)(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-5-[(アミノカルボニル)オキシ]-3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-N-[(2S,3S,4S,5Z)-3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-7-ヒドロキシ-2,4-ジメチル-5-ヘプテニル]-N,2,4,6-テトラメチル-7,9-デカジエンアミドの製造。
-78℃に冷却した(2Z,4S,5S,6S)-7-[[(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-5-[(アミノカルボニル)オキシ]-3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-2,4,6-トリメチル-1-オキソ-7,9-デカジエニル]メチルアミノ]-5-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-4,6-ジメチル-2-ヘプテン酸メチルエステル(1.77g、2.5mmol)およびCH2Cl2(15mL)の溶液に、ジイソブチルアルミニウムハイドライド(1.0Mのヘキサン溶液、7.5mL、7.5mmol)を添加する。-40℃で4時間撹拌後、混合物を飽和酒石酸カリウムナトリウム(10mL)の添加によりクエンチする。混合物を、ついで、CH2Cl2(3×20mL)で抽出する。合わせた有機層をついで、乾燥(Na2SO4)させ、真空で濃縮し、シリカゲルを使用し、ヘキサン/EtOAc(70/30)で溶出するクロマトグラフィーに付し、所望の化合物を無色ガラス状固体として得る。
1H NMR(CDCl3、500 MHz)、δ6.68-6.60(m、1H)、6.06-6.01(m、1H)、5.67-5.60(m、2H)、5.42(t、J＝9.77 Hz、1H)、5.22(d、J＝6.86 Hz、1H)、5.13(d、J＝5.83 Hz、1H)、4.94(t、J＝5.83 Hz、1H)、4.47(s、1H)、4.41-4.36(m、2H)、4.06(dd、J＝7.41、3.47 Hz、1H)、4.01-3.96(m、1H)、3.69(dd、J＝13.24、11.83 Hz、1H)、3.53(dd、J＝8.82、4.25 Hz、1H)、3.48(dd、J＝5.36、2.36 Hz、1H)、3.07(dd、J＝13.04、4.25 Hz、1H)、3.00-2.97(m、1H)、2.95(s、3H)、2.89-2.81(m、2H)、2.06-2.01(m、1H)、1.94-1.91(m、1H)、1.07(d、J＝6.94 Hz、3H)、1.01(d、J＝6.78 Hz、3H)、0.99(d、J＝6.94 Hz、3H)、0.94(s、18H)、0.86(d、J＝7.25 Hz、3H)、0.85(d、J＝7.05 Hz、3H)、0.13(s、3H)、0.11(s、3H)、0.09(s、6H)。
【０１６９】
r)(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-5-[(アミノカルボニル)オキシ]-3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-N-[(2S,3S,4S,5Z)-3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-2,4-ジメチル-7-オキソ-5-ヘプテニル]-N,2,4,6-テトラメチル-7,9-デカジエンアミドの製造。
デス−マーチンペルヨウジナン(199mg、0.47mmol)およびCH2Cl2(4mL)の溶液に室温で、(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-5-[(アミノカルボニル)オキシ]-3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-N-[(2S,3S,4S,5Z)-3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-7-ヒドロキシ-2,4-ジメチル-5-ヘプテニル]-N,2,4,6-テトラメチル-7,9-デカジエンアミド(200mg、0.29mmol)およびCH2Cl2(1mL)の溶液を添加する。室温で1時間撹拌後、混合物を飽和NaHCO3(1mL)、続いて飽和Na2S2O3(1mL)の添加によりクエンチする。この混合物を、ついで、室温で30分撹拌し、ついで、CH2Cl2(4×10mL)で抽出する。合わせた有機層をついで、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮し、ついで、クロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 90/10で溶出するシリカゲル)に付し、所望の化合物を無色ガラス状固体として得る。
1H NMR(CDCl3、300 MHz)、δ6.61-6.47(m、2H)、5.94-5.83(m、1H)、5.30(t、J＝9.80 Hz、1H)、5.11-5.00(m、2H)、4.81(t、J＝5.66 Hz、1H)、4.49(s、1H)、3.95(dd、J＝7.54、3.02 Hz、1H)、3.44(t、J＝3.76 Hz、1H)、3.16-3.11(m、1H)、2.88(m、1H)、2.86(s、3H)、2.77(t、2.77 Hz、1H)、2.64(s、1H)、1.94-1.72(m、2H)、1.20-1.13(m、2H)、1.05-0.97(m、6H)、0.89(d、J＝6.78 Hz、3H)、0.83(s、9H)、0.81(s、9H)、0.78-0.74(m、6H)、0.03(s、3H)、0.01(s、3H)、0.00(s、3H)、-0.04(s、3H)。
【０１７０】
s)(2R,3S,4R,7S,8Z,10S,11S,12S)-13-[[(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-5-[(アミノカルボニル)オキシ]-3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-2,4,6-トリメチル-1-オキソ-7,9-デカジエニル]メチルアミノ]-3,11-ビス[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-7-ヒドロキシ-N-メトキシ-N,2,4,10,12-ペンタメチル-5-オキソ-8-トリデセンアミドの製造。
【化５６】
0004410986.tif 000042
-6℃に冷却した(＋)-β-クロロジイソピノカンフェイルボラン(502mg、1.52mmol)およびエーテル(1.3mL)の溶液に、Et3N(0.23mL、1.67mmol)を添加する。この混合物に、(2R,3S,4R)-3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-N-メトキシ-N-メチル-2,4-トリメチル-5-オキソ-ヘキサンアミドおよびエーテル(1.5mL)の溶液を添加する。0℃で2時間撹拌後、混合物を-78℃に冷却する。この混合物に、(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-5-[(アミノカルボニル)オキシ]-3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-N-[(2S,3S,4S,5Z)-3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-2,4-ジメチル-7-オキソ-5-ヘプテニル]-N,2,4,6-テトラメチル-7,9-デカジエンアミド(103mg、0.152mmol)およびエーテルの溶液を添加する。混合物を-78℃で3時間、ついで、-30℃で一晩撹拌する。反応混合物をMeOH(4mL)、リン酸緩衝液(pH＝7、1.5mL)、ついで、H2O2(30%、1.0mL)の-78℃での連続的添加によりクエンチする。混合物を室温に温め、2時間撹拌する。混合物をCH2Cl2(4×10mL)で抽出する。合わせた有機層をついで乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮し、ついで、クロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 80/20で溶出するシリカゲル)に付し、所望の化合物を無色ガラス状固体として得る。
1H NMR(CDCl3、500 MHz)、δ6.69-6.61(m、1H)、6.03(t、J＝11.42 Hz、1H)、5.58(t、J＝10.55 Hz、1H)、5.44-5.40(m、2H)、5.22-5.19(m、1H)、5.17-5.13(m、1H)、4.95(t、J＝6.06 Hz 1H)、4.84-4.80(m、1H)、4.66-4.45(m、2H)、4.35(dd、J＝8.24、4.12 Hz、1H)、4.09(dd、J＝7.62、3.20 Hz、1H)、3.74(s、3H)、3.49-3.38(m、3H)、3.11(s、3H)、3.07-3.02(m、1H)、3.00-2.94(m、3H)、2.89-2.76(m、4H)、2.69-2.56(m、1H)、2.02-1.97(M、1H)、1.91-1.88(m、1H)、1.72-1.66(m、1H)、1.27(s、3H)、1.15-1.11(m、6H)、1.10-1.08(m、6H)、1.03-1.00(m、6H)、0.95(s、9H)、0.93(s、9H)、0.92(s、9H)、0.14(s、3H)、0.13(s、3H)、0.12(s、3H)、0.12(s、3H)、0.12(s、3H)、0.11(s、3H)。
【０１７１】
t)(2R,3S,4S,5S,7S,8Z,10S,11S,12S)-13-[[(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-5-[(アミノカルボニル)オキシ]-3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-2,4,6-トリメチル-1-オキソ-7,9-デカジエニル]メチルアミノ]-3,11-ビス[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-5,7-ジヒドロキシ-N-メトキシ-N,2,4,10,12-ペンタメチル-8-トリデセンアミドの製造。
テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロハイドライド(182mg、0.69mmol)を最初にTHF/AcOH(1:1、0.5mL)の混合物の溶液に溶解する。室温で1時間撹拌後、混合物を-30℃に冷却し、ついで、(2R,3S,4R,7S,8Z,10S,11S,12S)-13-[[(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-5-[(アミノカルボニル)オキシ]-3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-2,4,6-トリメチル-1-オキソ-7,9-デカジエニル]メチルアミノ]-3,11-ビス[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-7-ヒドロキシ-N-メトキシ-N,2,4,10,12-ペンタメチル-5-オキソ-8-トリデセンアミド(50mg、0.049mmol)のTHF/AcOH(1:1、0.5mL)溶液をゆっくり添加する。反応混合物を-30℃で3時間、0℃で一晩撹拌する。反応混合物を、飽和酒石酸カリウムナトリウム(0.5mL)の添加によりクエンチする。混合物をCH2Cl2(3×10mL)で抽出する。合わせた有機層を飽和NaHCO3の添加により中和し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮し、ついで、クロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 95/5で溶出するシリカゲル)に付し、所望の化合物を無色ガラス状固体として得る。
【０１７２】
1H NMR(CDCl3、500 MHz)、δ6.58-6.49(m、1H)、5.93-5.88(m、1H)、5.40-5.30(m、3H)、5.10-5.01(m、2H)、4.81(t、J＝5.52 Hz 1H)、4.71(dd、J＝8.51、2.84 Hz、1H)、4.59(s、1H)、4.55-4.41(m、3H)、4.10(d、J＝9.45、1H)、3.96(dd、J＝7.56、2.99 Hz、1H)、3.86(s、1H)、3.83(d、J＝7.72 Hz、1H)、3.63(s、3H)、3.33(s、1H)、3.30-3.23(m、4H)、3.08(s、3H)、3.03-2.94(m、2H)、2.86(s、3H)、2.77-2.69(m、2H)、2.63-2.58(m、2H)、1.86-1.81(m、2H)、1.80-1.76(m、2H)、1.68-1.62(m、2H)、1.57-1.48(m、2H)、1.43-1.39(m、1H)、1.07(dd、J＝6.94、2.21 Hz、3H)、0.98(t、J＝7.56 Hz、3H)、0.93-0.88(m、6H)、0.83-0.80(m、18H)、0.75-0.69(m、9H)、0.06から-0.05(m、18H)。
【０１７３】
u)(2R,3S,4R,5S,7S,8Z)-13-[[(2R,3S,4S,5S,6S,7Z)-5-[(アミノカルボニル)オキシ]-3-ヒドロキシ-2,4,6-トリメチル-1-オキソ-7,9-デカジエニル]メチルアミノ]-3,5,7,11-テトラヒドロキシ-2,4,10,12-テトラメチル-8-トリデセン酸δ−ラクトンの製造
【化５７】
0004410986.tif 000043
(2R,3S,4S,5S,7S,8Z,10S,11S,12S)-13-[[(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-5-[(アミノカルボニル)オキシ]-3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-2,4,6-トリメチル-1-オキソ-7,9-デカジエニル]メチルアミノ]-3,11-ビス[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-5,7-ジヒドロキシ-N-メトキシ-N,2,4,10,12-ペンタメチル-8-トリデセンアミド(115mg、0.114mmol)をイソプロパノール(15mL)およびHCl(4N、12mL)からなる溶液に室温で溶解する。室温で60時間撹拌後、混合物を-15℃に冷却し、EtOAc(50mL)で希釈する。溶液を、非常に少量のNaHCO3の-15℃での添加により中和し、ついで、EtOAc(6×30mL)で抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮し、ついで、逆相カラム(Nova-Pak C18、Waters)のHPLCで、CH3CN/H2O(32:68)で溶出して精製し、所望の化合物を無色ガラス状固体として得る。
【０１７４】
1H NMR(CDCl3、500 MHz)、δ6.64(dd、J＝16.86、10.40 Hz、1H)、6.05(t、J＝10.72 Hz、1H)、5.52(dd、J＝11.03、7.56 Hz、1H)、5.31-5.22(m、2H)、5.15(d、J＝10.14 Hz、1H)、4.90(s、1H)、4.76(s、1H)、4.66-4.62(m、1H)、4.60(d、J＝9.62 Hz、1H)、4.52(m、1H)、4.03-3.96(m、2H)、3.75(s、1H)、3.63(d、J＝8.83 Hz、1H)、3.28(d、J＝7.09 Hz、1H)、3.07(s、3H)、3.02(d、J＝6.62 Hz、1H)、2.91(d、J＝4.26 Hz、1H)、2.83-2.78(m、1H)、2.69-2.61(m、4H)、2.35(s、1H)、1.99-1.91(m、3H)、1.89-1.85(m、2H)、1.35(d、J＝7.26 Hz、3H)、1.16(d、J＝7.10 Hz、3H)、1.13(d、J＝6.77 Hz、3H)、1.10(d、J＝6.94 Hz、3H)、1.01(d、J＝6.78 Hz、3H)、0.94(dd、J＝10.87、6.62 Hz、2H)、0.90(d、J＝6.47 Hz、3H)、0.87(d、J＝6.78 Hz、3H)；13C NMR(CDCl3、500 MHz)、δ180.0、174.5、157.3、135.8、134.4、132.7、130.7、118.3、73.5、73.2、72.7、72.3、65.5、51.6、43.5、41.5、36.6、36.3、35.6、35.1,35.0、33.5、32.7、30.1、18.0,17.3、15.8、12.8、10.9、10.5、9.7。