(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
キナアルカロイドまたはその塩存在下、一般式
【化１】
0004520096.tif 000019
〔式中、Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ２は、Ｒ１と異なる、一般式
【化２】
0004520096.tif 000020
〔式中、環は置換されていてもよく、式で表される窒素原子以外に１以上のヘテロ原子を有していてもよく、式で表される二重結合以外にさらに１以上の二重結合を有していてもよい。〕または一般式
【化３】
0004520096.tif 000021
〔式中、環は置換されていてもよく、式で表される窒素原子以外に１以上のヘテロ原子を有していてもよく、式で表される二重結合以外にさらに１以上の二重結合を有していてもよい。〕で表される含窒素複素環基をそれぞれ示す。ただし、Ｒ１が置換されていてもよい単環もしくは多環性の芳香族同素環基であり、Ｒ２が一般式
【化４】
0004520096.tif 000022
（式中、Ｌは保護基を示す。）で表される基である場合を除く。〕で表される化合物またはその塩と、一般式
【化５】
0004520096.tif 000023
〔式中、Ｘは、ハロゲン原子を、Ｒ３は、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいシリル基、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基をそれぞれ示す。また、１）Ｒ３とＲ４、２）Ｒ３とＲ５または３）Ｒ４とＲ５は、いっしょになって環を形成していてもよく、この環は置換されていてもよい。〕で表される化合物もしくはその多量体またはその塩とを反応させることを特徴とする一般式
【化６】
0004520096.tif 000024
〔式中、各記号は前記と同意義を、＊は光学活性中心であることをそれぞれ示す。〕で表される光学活性β-ヒドロキシエステル化合物またはその塩の製造法。
【請求項２】
塩基を添加することを特徴とする請求項１記載の製造法。
【請求項３】
塩基がピリジンである請求項２記載の製造法。
【請求項４】
キナアルカロイドがシンコニン、シンコニジン、キニン、またはキニジンである請求項１記載の製造法。
【請求項５】
Ｒ２が、置換されていてもよい２-ピリジル基または４-イミダゾリル基である請求項１記載の製造法。
【請求項６】
Ｒ１が水素原子、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換されていてもよい複素環基であり、Ｒ２がＲ１と異なる一般式
【化７】
0004520096.tif 000025
〔式中、Ｌは保護基を示す。〕で表される基である請求項１記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、農薬、液晶及びその原料などの製造に有用な光学活性β-ヒドロキシエステル類の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性化合物、とりわけ医薬品として用いられる光学活性化合物においては、光学異性体間で生物活性、薬物動態、薬力学、毒性などが異なることが珍しくなく、試験、開発段階はもちろん、実際の製造においても両光学異性体を分離、あるいは別途合成することが求められる。
光学活性β-ヒドロキシエステルは、光学活性医薬品の構成成分あるいはその原料として汎用性が高く、その製造法に関する研究が続けられている。
アルデヒド類あるいはケトン類と、α―ハロエステルと亜鉛から調製した試薬とを反応させる所謂リフォーマツキー(Reformatsky) 反応は汎用性に富み、β-ヒドロキシエステルの製造法として極めて有用であるが、光学活性化合物を製造する方法としては確立されていない。特に、例えば非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３などに記載のようにケトン類との反応においては高い立体選択率が達成されていない。また、複素環を有するケトン類においては、不斉配位子を用いる立体選択的リフォーマツキー反応については検討もされていない。
【０００３】
【非特許文献１】
ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイアティー、ケミカル・コミュニケーションズ、811頁、1993年
【非特許文献２】
テトラへドロン、29巻、3659頁、1973年
【非特許文献３】
テトラへドロン、53巻、10号、3787頁、1997年
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
リフォーマツキィー反応が立体選択的に行えれば、光学活性β-ヒドロキシエステルが得られる。リフォーマツキィー反応は、エステルやアミドなどの官能基の共存が可能なので、汎用性の高い方法となりうる。特にケトンとの反応にて得られる光学活性な第三級アルコール類は、実用的な合成法がなく、収率のよい、汎用性の高い製造方法が切望されている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記の事情に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、一般式(Ｉ)にて表されるケトン類あるいはアルデヒド類のR2が含窒素複素環基である時、キナアルカロイドまたはその塩を共存させると高い立体選択率が達成されることを見いだし、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）キナアルカロイドまたはその塩存在下、一般式
【化８】
0004520096.tif 000002
〔式中、R1は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、R2は、R1と異なる、一般式
【化９】
0004520096.tif 000003
〔式中、環は置換されていてもよく、式で表される窒素原子以外に1以上のヘテロ原子を有していてもよく、式で表される二重結合以外にさらに１以上の二重結合を有していてもよい。〕または一般式
【化１０】
0004520096.tif 000004
〔式中、環は置換されていてもよく、式で表される窒素原子以外に1以上のヘテロ原子を有していてもよく、式で表される二重結合以外にさらに１以上の二重結合を有していてもよい。〕で表される含窒素複素環基をそれぞれ示す。ただし、R1が置換されていてもよい芳香環基であり、R2が一般式
【化１１】
0004520096.tif 000005
（式中、Lは保護基を示す。）で表される基である場合を除く。〕で表される化合物またはその塩と、一般式
【化１２】
0004520096.tif 000006
〔式中、Xは、ハロゲン原子を、R3は、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、R4およびR5は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいシリル基、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基をそれぞれ示す。また、１）R3とR4、２）R3とR5または３）R4とR5は、いっしょになって環を形成していてもよく、この環は置換されていてもよい。〕で表される化合物もしくはその多量体またはその塩とを反応させることを特徴とする一般式
【化１３】
0004520096.tif 000007
〔式中、各記号は前記と同意義を、＊は光学活性中心であることをそれぞれ示す。〕で表される光学活性β―ヒドロキシエステル化合物またはその塩の製造法；（２）塩基を添加することを特徴とする前記（1）記載の製造法；
（３）塩基がピリジンである前記（２）記載の製造法；
（４）キナアルカロイドがシンコニン、シンコニジン、キニン、またはキニジンである前記（１）記載の製造法；
（５）R2が、置換されていてもよい2-ピリジル基または4-イミダゾリル基である前記（1）記載の製造法および
（６）R1が水素原子、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換されていてもよい複素環基であり、R2がR1と異なる一般式
【化１４】
0004520096.tif 000008
〔式中、Lは保護基を示す。〕で表される基である前記（1）記載の製造法などに関する。
【０００６】
前記一般式(Ｉ)中のR1、および一般式(II)中のR3、R4、R5 は、水素原子、あるいは置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。
【０００７】
R1、R3、R4、R5 で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の炭化水素基としては、例えば「脂肪族鎖式炭化水素基」、「脂環式炭化水素基」および「芳香族炭化水素基」を用いることができる。
炭化水素基の例としての「脂肪族鎖式炭化水素基」としては、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基などの直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素基が用いられる。
該「アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、３,３−ジメチルプロピル、２−エチルブチル、ｎ−ヘプチル、１−メチルヘプチル、１−エチルヘキシル、ｎ−オクチル、１−メチルヘプチル、ノニルなどのＣ１−１０アルキル基などを用いることができるが、好ましくはＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど）などを用いることができる。
該「アルケニル基」としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルなどのＣ２−１０アルケニル基などを用いることができる。好ましくはＣ２−６アルケニル基などである。
アルキニル基としては、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどのＣ２−１０アルキニル基が用いられる。好ましくはＣ２−６アルキニル基などである。
【０００８】
炭化水素基の例としての「脂環式炭化水素基」としては、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカンジエニル基およびこれらとＣ6-14アリール基（例えば、ベンゼンなど）などとの2または3環式縮合環などの飽和又は不飽和の、単環式または縮合多環式の、脂環式炭化水素基が用いられる。
該「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルなどのＣ３−１０シクロアルキルなどが用いられる。
該「シクロアルケニル基」としては、例えば２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、１−シクロブテン−１−イル、１−シクロペンテン−１−イルなどのＣ３−１０シクロアルケニル基などが用いられる。
「シクロアルカンジエニル基」としては、例えば２,４−シクロペンタジエン−１−イル、２,４−シクロヘキサジエン−１−イル、２,５−シクロヘキサンジエン−１−イルなどのＣ４−６シクロアルカンジエニル基などが用いられる。
炭化水素基の例としての「芳香族炭化水素基」としては、単環式又は縮合多環式芳香族炭化水素基が用いられ、特に限定されないが、好ましくはＣ６−２２芳香族炭化水素基、より好ましくはＣ６−１８芳香族炭化水素基、さらに好ましくはＣ６−１０芳香族炭化水素基などである。具体的には、例えばフェニル、ｏ−トリル、ｍ−トリル、ｐ−トリル、２，３−キシリル、２，４−キシリル、メシチル、ｏ−クメニル、ｍ−クメニル、ｐ−クメニル、α−メチルベンジル、ベンズヒドリル、ｏ−ビフェニル、ｍ−ビフェニル、ｐ−ビフェニレル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インデニル、２−アンスリル、アズレニル、フェナントリル、フルオレニル、などであり、中でもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−アンスリルなどが好ましい。
R1で示される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」の脂肪族炭化水素基としては、前記の定義と同様なものを用いることができる。
【０００９】
R1、R3、R4、R5 で示される「置換されていてもよい複素環基」の複素環基としては例えば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子などから選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）などが用いられ、特に限定されないが、好ましくは5ないし22員複素環基、より好ましくは5ないし18員複素環基、さらに好ましくは5ないし14員複素環基、さらにより好ましくは5ないし10員複素環基などである。
「芳香族複素環基」として具体的に例示すると、５ないし６員の芳香族単環式複素環基（例えば２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、３−ピロリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、チアゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、１−ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−ピリダジニル、２−ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど）、及び８〜１２員の芳香族縮合複素環基（例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、ブテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニルなど）などが、挙げられ、好ましくは、前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環または前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環２個が縮合した複素環などが用いられる。
「非芳香族複素環基」として具体的に例示すると、例えばピロリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジノ、2-ピペリジル、3-ピペリジル、4-ピペリジル、テトラヒドロピラニル、2-ジオキソラニル、2-チアザニル、3-チアザニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、チオモルホリニル、2-ピペラジニルなどの３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）などが用いられる。
【００１０】
R2は、R1と異なる、一般式(V)
【化１５】
0004520096.tif 000009
〔式中、環は置換されていてもよく、式で表される窒素原子以外に1以上のヘテロ原子を有していてもよく、式で表される二重結合以外にさらに１以上の二重結合を有していてもよい。〕または一般式(VI)
【化１６】
0004520096.tif 000010
〔式中、環は置換されていてもよく、式で表される窒素原子以外に1以上のヘテロ原子を有していてもよく、式で表される二重結合以外にさらに１以上の二重結合を有していてもよい。〕で表される含窒素複素環基をそれぞれ示す。
この一般式(V)または(VI)で表される含窒素複素環基は、式中で表される窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子などから選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）をさらに１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）以上含んでいてもよく、式中で表される二重結合以外にさらに１以上の二重結合を有していてもよい。また、この一般式(V)または(VI)で表される含窒素複素環基が有していてもよい置換基としては、以後に定義される「置換されていてもよい複素環基」が有する置換基と同様なものを同様の数用いることができる。
一般式(V)または(VI)で表される含窒素複素環基としては、具体的には５ないし６員の含窒素芳香族単環式複素環基、例えば、３Ｈ−ピロール−２−イル、２Ｈ−ピロール−５−イル、２Ｈ−ピロール−２−イル、３Ｈ−ピロール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４Ｈ−イミダゾール−４−イル、２Ｈ−イミダゾール−４−イル、４Ｈ−イミダゾール−５−イル、４Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−３−イル、２Ｈ−イミダゾール−２−イル、４Ｈ−イミダゾール−２−イル、３−オキサゾール−４−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、イソオキサゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、３Ｈ−ピラゾール−５−イル、４Ｈ−ピラゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−２−イル、イソチアゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、２Ｈ−テトラゾリル−２−イル、２Ｈ−テトラゾリル−５−イル、１Ｈ−テトラゾリル−５−イル、２−ピリジル、ピリダジン−３−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピラジン−２−イル、１，２，３−トリアジン−４−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、など、及び８〜１２員の含窒素芳香族縮合複素環基、例えば３Ｈ−インドール−２−イル、２Ｈ−イソインドール−２−イル、２Ｈ−イソインドール−１−イル、キノリン−２−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、７Ｈ−プリン−８−イル、９Ｈ−プリン−８−イル、７Ｈ−プリン−６−イル、９Ｈ−プリン−６−イル、９Ｈ−プリン−２−イル、７Ｈ−プリン−２−イル、１Ｈ−インダゾール−３−イル、キナゾリン−２−イル、キナゾリン−４−イル、シンノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、フタラジン−１−イル、プテリジン−２−イル、プテリジン−４−イル、プテリジン−６−イル、プテリジン−７−イル、７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル、５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−３−イル、７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル、５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、１，２−ベンゾチアゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリア��ール−１−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル、フェナントリジン−６−イルなどが用いられ、前記した５ないし６員の含窒素芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環または前記した５ないし６員の含窒素芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環２個が縮合した複素環）なども好ましい。さらに例えば、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イル、２，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−３−イル、２，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−３−イル、などの３〜８員（好ましくは５〜６員）の不飽和の含窒素脂肪族複素環基などが用いられる。
X、R4およびR5で示されるハロゲン原子とは、塩素、臭素、ヨウ素であり、好ましくは臭素およびヨウ素である。
【００１１】
本願明細書中、「１）R3とR4、２）R3とR5または３）R4とR5は、いっしょになって環を形成していてもよく、この環は置換されていてもよい。」における環とは、「脂環式炭化水素」、「芳香族炭化水素」、「芳香族複素環や非芳香族複素環などの複素環」などが用いられる。
「脂環式炭化水素」としては、例えばシクロアルカン、シクロアルケン、シクロアルカンジエンおよびこれらとＣ6-14アリール（例えば、ベンゼンなど）などとの2または3環式縮合環などの飽和又は不飽和の、単環式または縮合多環式の、脂環式炭化水素が用いられる。
該「シクロアルカン」としては、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナンなどのＣ３−１０シクロアルカンなどが用いられる。
該「シクロアルケン」としては、例えばシクロペンテン、シクロヘキセン、シクロブテンなどのＣ３−１０シクロアルケンなどが用いられる。
「シクロアルカンジエン」としては、例えばシクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘキサンジエンなどのＣ４−６シクロアルカンジエンなどが用いられる。
「芳香族炭化水素」としては、単環式又は縮合多環式芳香族炭化水素が用いられ、特に限定されないが、好ましくはＣ６−２２芳香族炭化水素、より好ましくはＣ６−１８芳香族炭化水素、さらに好ましくはＣ６−１０芳香族炭化水素などである。具体的には、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クメン、スチレン、1,2,3-トリメチルベンゼン、ペンタレン、インデン、ナフタレン、アズレン、ヘプタレン、ビフェニレン、ベンゾシクロヘプテン、as-インダセン、s-インダセン、アセナフチレン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン、フルオランテン、アセフェナントリレン、アセアントリレン、トリフェニレン、ピレン、クリセン、ナフタセンなどであり、中でもベンゼン、トルエン、ナフタレンなどが好ましい。
【００１２】
「複素環」としては例えば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子などから選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素環、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環（脂肪族複素環）などが用いられ、特に限定されないが、好ましくは5ないし22員複素環、より好ましくは5ないし18員複素環、さらに好ましくは5ないし14員複素環、さらにより好ましくは5ないし10員複素環などである。
「芳香族複素環」として具体的に例示すると、５ないし６員の芳香族単環式複素環（例えばフラン、チオフェン、ピローリ、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−オキサジアゾール、フラザン、１,２,３−チアジアゾール、１,２,４−チアジアゾール、１,３,４−チアジアゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジンなど）、及び８〜１２員の芳香族縮合複素環（例えばベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンズインダゾール、ベンゾオキサゾール、１,２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾピラン、１,２−ベンゾイソチアゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン、プリン、ブテリジン、カルバゾール、α−カルボリン、β−カルボリン、γ−カルボリン、アクリジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェナジン、フェノキサチン、チアントレン、フェナトリジン、フェナトロリン、インドリジン、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジン、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジン、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジン、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジンなど）などが、挙げられ、好ましくは、前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環がベンゼン環と縮合した複素環または前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環の同一または異なった複素環２個が縮合した複素環などが用いられる。
「非芳香族複素環」として具体的に例示すると、例えばピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、キヌクリジン、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ジオキソラン、チアザン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンなどの３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環（脂肪族複素環）などが用いられる。
キナアルカロイドとしては、例えばシンコニン、シンコニジン、キニン、キニジンである。
【００１３】
本発明において、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよい芳香環基」、「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」、「１）R3とR4、２）R3とR5または３）R4とR5は、いっしょになって環を形成していてもよく、この環は置換されていてもよい。」または「環は置換されていてもよく、式で表される窒素原子以外に1以上のヘテロ原子を有していてもよく、式で表される二重結合以外にさらに１以上の二重結合を有していてもよい。」中の置換基としては、特に限定されないが、例えば(i)置換されていてもよいアルキル基、(ii)置換されていてもよいアルケニル基、(iii)置換されていてもよいアルキニル基、(iv)置換されていてもよいアリール基、(v)置換されていてもよいアラルキル基、(vi)置換されていてもよいシクロアルキル基、(vii)置換されていてもよいシクロアルケニル基、(viii)置換されていてもよい複素環基、(ix)置換されていてもよいアミノ基、 (x)置換されていてもよい水酸基、(xi)置換されていてもよいチオール基、(xii)置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、(xiii)エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、(xiv)置換されていてもよいチオカルバモイル基、(xv)置換されていてもよいスルファモイル基、(xvi)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など、好ましくは塩素、臭素など）、(xvii)シアノ基、(xviii)イソシアノ基、(xix)シアネート基、(xx)イソシアネート基、(xxi)チオシアネート基、(xxii)イソチオシアネート基、(xxiii)ニトロ基、(xxiv)ニトロソ基、(xxv)スルホン酸由来のアシル基、などが用いられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）置換していてもよい。また、置換基が２以上の場合は、互いに同一または異なってもよい。
【００１４】
前記置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」におけるアルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、３,３−ジメチルプロピルなどのＣ１−６アルキルなどを用いることができる。ここで、アルキル基の置換基としては、低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどのＣ１−６アルコキシなど）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピルなどのＣ１−６アルキルなど）、低級アルケニル基（例、ビニル、アリルなどのＣ２−６アルケニルなど）、低級アルキニル基（例、エチニル、プロパルギルなどのＣ２−６アルキニルなど）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、シアノ基、置換されていてもよいアミジノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどのＣ１−６アルコキシカルボニルなど）、置換されていてもよいカルバモイル基（例、メチルカルバモイルなど）、５ないし６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジルなど）などが挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし３個置換していてもよい。
【００１５】
前記の「置換されていてもよいアルキル基」の置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよい水酸基」、および「置換されていてもよいアミジノ基」としては、後述する「置換されていてもよい芳香環または複素環」の置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよい水酸基」、および「置換されていてもよいアミジノ基」と同様なものを用いることができる。
【００１６】
前記置換基としての「置換されていてもよいアルケニル基」におけるアルケニル基としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルなどのＣ２−６アルケニルなどを用いることができる。ここで、アルケニルの置換基としては、前記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様なものを同様な数用いることができる。
【００１７】
前記置換基としての「置換されていてもよいアルキニル基」におけるアルキニル基としては、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどのＣ２−６アルキニルを用いることができる。ここで、アルキニル基の置換基としては、前記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様なものを同様な数用いることができる。
【００１８】
前記置換基としての「置換されていてもよいアリール基」におけるアリール基としては、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニルなどのＣ６−１４アリールなどを用いることができる。ここで、アリール基の置換基としては、前記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様なものを同様な数用いることができる。
【００１９】
前記置換基としての「置換されていてもよいアラルキル基」におけるアラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどのＣ７−１１アラルキルなどを用いることができる。ここで、アラルキル基の置換基としては前記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様なものを同様な数用いることができる。
【００２０】
前記置換基としての「置換されていてもよいシクロアルキル基」におけるシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ３−７シクロアルキルなどを用いることができる。ここで、シクロアルキル基の置換基としては、前記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様なものを同様な数用いることができる。
【００２１】
前記置換基としての「置換されていてもよいシクロアルケニル基」におけるシクロアルケニル基としては、例えばシクロプロぺニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどのＣ３−7シクロアルケニルなどを用いることができる。ここで、置換されていてもよいシクロアルケニル基の置換基としては、前記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様なものを同様な数用いることができる。
【００２２】
前記置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における複素環基としては、例えば環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子などから選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）などを用いることができる。
ここで「芳香族複素環基」としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの５ないし６員の単環式芳香族複素環基、および例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、ブテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニルなどの８〜１２員の縮合多環式芳香族複素環基などを用いることができる。
【００２３】
ここで「非芳香族複素環基」としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルなどの３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）など、あるいは１,２,３,４−テトラヒドロキノリル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリルなどのように前記した単環式芳香族複素環基又は縮合多環式芳香族複素環基の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基などを用いることができる。
置換基としての「置換されていてもよい複素環基」が有していてもよい置換基としては、低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピルなどのＣ１−６アルキルなど）、低級アルケニル基（例、ビニル、アリルなどのＣ２−６アルケニルなど）、低級アルキニル基（例、エチニル、プロパルギルなどのＣ２−６アルキニルなど）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素）、置換されていてもよいイミドイル基、置換されていてもよいアミジノ基などを用いることができる。これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）置換していてもよい。
置換基としての「置換されていてもよい複素環基」が有していてもよい「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよい水酸基」、および「置換されていてもよいアミジノ基」としては、後述する「置換されていてもよい芳香族同素または複素環基」の置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよい水酸基」、「置換されていてもよいイミドイル基」、および「置換されていてもよいアミジノ基」と同様なものを用いることができる。
【００２４】
前記置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいアミジノ基」、「置換されていてもよい水酸基」、「置換されていてもよいチオール基」における置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素など）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリクロロメトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシなど）およびＣ７−１１アルキルアリール基（例えばo-トルイル、m-トルイル、p-トルイル、キシリル、メシチルなど、好ましくはＣ１−５アルキル-フェニルなど）から選ばれた置換基で置換されていてもよい低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ１−６アルキルなど）、アシル基（Ｃ１−６アルカノイル（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイルなど）、ベンゾイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メタンスルホニルなど）、ベンゼンスルホニルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、トリクロロメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルなど）、フェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニルなど）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどのＣ６−１０アリールなど）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチルなどのＣ７−１０アラルキル、好ましくはフェニル−Ｃ１−４アルキルなど）、アリールアルケニル（例、シンナミルなどのＣ８−１０アリールアルケニル、好ましくはフェニル−Ｃ２−４アルケニルなど）、複素環基（前記置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様なものを用いることができる。これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし３個置換していてもよい）などを用いることができる。
【００２５】
また、前記置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」における「アミノ基」は、１〜２個のＣ１−６アルキル基でなどで置換されていてもよい。これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし２個置換していてもよい。また、２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成する場合もあり、この様な場合の環状アミノ基としては、例えば１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、チオモルホリノ、モルホリノ、４位に低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ１−６アルキルなど）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチルなどのＣ７−１０アラルキルなど）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどのＣ６−１０アリールなど）などを有していてもよい１−ピペラジニル、１−ピロリル、１−イミダゾリルなどの３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノなどを用いることができる。
【００２６】
前記置換基としての「置換されていてもよいアルキルスルフィニル基」におけるアルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、sec-ブチルスルフィニル、tert-ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニルなどのＣ１−６アルキルスルフィニルを用いることができる。ここでアルキルスルフィニルの置換基としては、前記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル」における置換基と同様なものを同様な数用いることができる。
【００２７】
前記置換基としての「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」としては、カルボキシル基、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ置換カルバモイルおよびＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイルを用いることができる。
ここで「アルコキシカルボニル」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニルなどのＣ１−６アルコキシカルボニル（低級アルコキシカルボニル）などを用いることができ、中でもメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなどのＣ１−３アルコキシカルボニルなどが好ましい。該「低級アルコキシカルボニル」は置換基を有していてもよく、その置換基としては、水酸基、置換されていてもよいアミノ基［該アミノ基は、例えば１ないし５個のハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ１−６アルキルなど、好ましくはメチル、エチルなど）、アシル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイルなどのＣ１−６アルカノイル、ベンゾイルなど）、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルなどの１又は２個を置換基として有していてもよい。］、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素など）、ニトロ基、シアノ基、１ないし５個のハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシなどのＣ１−６アルコキシなど、好ましくはメトキシ、エトキシなど）などを用いることができる。また、これらの置換基は、同一または異なって１または２ないし３個（好ましくは１または２個）置換しているのが好ましい。
【００２８】
ここで「アリールオキシカルボニル」としては、例えばフェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニル、２−ナフトキシカルボニル、１−フェナントキシカルボニルなどのＣ６−１4アリールオキシカルボニルなどが好ましい。該「アリールオキシカルボニル」は置換基を有していてもよく、その置換基としては、前記の置換基としての「アルコキシカルボニル」における置換基と同様なものを同様な数用いることができる。
ここで「アラルキルオキシカルボニル」としては、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなどのＣ７−１4アラルキルオキシカルボニルなど（好ましくは、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルコキシ−カルボニルなど）が好ましい。該「アラルキルオキシカルボニル」は置換基を有していてもよく、その置換基としては、前記の置換基としての「アルコキシカルボニル」における置換基と同様なものを同様な数用いることができる。
ここで「Ｎ−モノ置換カルバモイル」は窒素原子上に１個の置換基を有するカルバモイル基を意味し、該置換基としては、例えば低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ１−６アルキルなど）、低級アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどのＣ２−６アルケニルなど）、シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ３−６シクロアルキルなど）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどのＣ６−１０アリールなど）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチルなどのＣ７−１０アラルキル、好ましくはフェニル−Ｃ１−４アルキルなど）、アリールアルケニル（例、シンナミルなどのＣ８−１０アリールアルケニル、好ましくはフェニル−Ｃ２−４アルケニルなど）、複素環基（例えば前記置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様のものなど）などを用いることができる。該低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アリールアルケニル、複素環基は置換基を有していてもよく、その置換基としては、前記の置換基としての「アルコキシカルボニル」における置換基と同様なものを同様な数用いることができる。
【００２９】
ここで「Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル」は窒素原子上に２個の置換基を有するカルバモイル基を意味し、該置換基の一方の例としては前記した置換基としての「Ｎ−モノ置換カルバモイル」における置換基と同様のものを用いることができ、他方の例としては、例えば低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ１−６アルキルなど）、Ｃ３−7シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、Ｃ７−１０アラルキル（例、ベンジル、フェネチルなど、好ましくはフェニル−Ｃ１−４アルキルなど）などを用いることができる。また、２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノを形成する場合もあり、この様な場合の環状アミノカルバモイルとしては、例えば１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、１−ピペラジニルカルボニルおよび４位に低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ１−６アルキルなど）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチルなどのＣ７−１０アラルキルなど）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどのＣ６−１０アリールなど）などを有していてもよい１−ピペラジニルカルボニルなどの３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノカルボニルなどが挙げられる。
【００３０】
前記置換基としての「置換されていてもよいチオカルバモイル基」および「置換されていてもよいスルファモイル基」の置換基としては、前記置換基としての「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」における「Ｎ−モノ置換カルバモイル」、「Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル」の置換基と同様のものを用いることができる。
【００３１】
前記置換基としての「スルホン酸由来のアシル」としては、例えば前記した「Ｎ−モノ置換カルバモイル」が窒素原子上に１個有する置換基とスルホニルとが結合したものなどを用いることができるが、好ましくは、メタンスルホニル、エタンスルホニルなどのＣ１−６アルキルスルホニルなどのアシルを用いることができる。
【００３２】
R4およびR5で示される「置換されていてもよいシリル基」の置換基としては、前記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル」における置換基と同様なものを同様な数用いることができるが、具体的には例えば、トリメチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基、tert-ブチルジフェニルシリル基、トリフェニルシリル基などが用いられる。
本発明中「＊」は光学活性中心（キラル中心）であることを示す。
【００３３】
R1およびR2は前記のように定義されるが、ただし、R1が置換されていてもよい芳香環基であり、R2が一般式（IV）
【化１７】
0004520096.tif 000011
（式中、Lは保護基を示す。）で表される基である場合は、本願発明から除かれる。
ここでR1で示される「置換されていてもよい芳香環基」とは、１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい単環もしくは二環性芳香族縮合環基である。具体的には、例えばフェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−インデニル、2−アンスリル、アズレニル、フェナントリル、フェナレニル、フルオレニル、インダセニル、ビフェニレニル、ヘプタレニル、アセナフチレニルであり、中でもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリルである。置換基としては前記置換基としての「置換されていてもよいアリール基」と同様な数の同様なものである。
ここでLで示される保護基とは、アミノ基の保護基であり、具体的にはホルミル、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ7-10アラルキルオキシメチル（ベンジルオキシメチルなど）、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシメチル（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチルなど）、Ｃ6-12アリールスルホニル（ｐ−トルエンスルホニルなど）、ジＣ1-4アルキルアミノスルホニル、トリチルである。これらの置換基としては、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（アセチル、プロピオニル、バレリルなど）、ニトロ基であり、置換基の数は１ないし３個である。
【００３４】
R2としては、特に好ましくは、置換されていてもよい2-ピリジルまたは置換されていてもよい4-イミダゾリルなど（これらの置換基は、前記置換基としての「置換されていてもよい複素環基」が有していてもよい置換基と同様なものを同様な数用いることができる）であり、特に好ましくは2-ピリジルまたは4-イミダゾリルである。
R3としては、特に好ましくはメチル、エチル、tert-ブチルまたはメンチルなどである。
R4としては、特に好ましくは水素、フッ素、臭素、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはベンジルなどである。
R5としては、特に好ましくは水素、フッ素、臭素、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはベンジルなどである。
【００３５】
本願発明方法は以下のようにして実施することができる。
【化１８】
0004520096.tif 000012
〔式中、各記号は前記定義と同意義を示す。〕
【００３６】
一般式(II)で表される化合物は、例えば第四版実験化学講座、25巻、72頁に記載の方法に準じて、α―ハロエステルと亜鉛との反応により製造することが出来る。亜鉛としては粉状、薄板状、ウール状を用いることが出来る。これらは使用前に希塩酸処理などにより活性化することも可能である。また、触媒量のトリメチルシリルクロリドやジブロモメタンを加えてもよい。
一般式(Ｉ)で表される化合物と一般式(II)で表される化合物の反応は、通常溶媒中で行う。
該溶媒としては、反応を阻害しないものであればよく、例えば炭化水素系溶媒（例えば、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン）、アミド系溶媒（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン）、芳香族炭化水素溶媒（例えばトルエン、ベンゼン）、脂肪族エステル系溶媒（例えば酢酸エチル、酢酸プロピル）、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン）、ハロゲン化炭化水素溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン）などを用いることが出来る。これらの溶媒は単独で用いても、また混合して用いても差し支えない。特に好ましくは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエンである。溶媒の使用量は、一般式(I)で表される化合物に対して、通常約1ないし約1000倍容量、好ましくは約5ないし約100倍容量である。
反応温度は、約−100℃ないし約100℃、好ましくは約−50℃ないし約50℃にて行うことが出来る。
反応時間は、特に限定されないが、1分間から50時間、好ましくは、10分間から10時間である。
一般式(II)で表される化合物の使用量は、一般式(I)で表される化合物に対して、約0.5ないし約10等量、好ましくは約１ないし約10等量である。
キナアルカロイドとしては、例えばシンコニン、シンコニジン、キニン、キニジンである。その使用量は、一般式(I)で表される化合物に対して、約0.5ないし約10等量、好ましくは約１ないし約3等量、さらに好ましくは約1ないし約2等量である。
本発明方法においては、塩基の添加により収率および立体選択率が向上することがある。該塩基としては、有機塩基が好ましく用いられる。有機塩基としては特に限定されないが、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、キノリンなどが挙げられ、好ましくはジイソプロピルエチルアミン、キノリン、ピリジンであり、より好ましくはジイソプロピルエチルアミン、ピリジンであり、さらに好ましくはピリジンである。
当該塩基の使用量は、一般式(I)で表される化合物に対して、約0.1ないし約10当量、好ましくは約0.5ないし約5当量、さらに好ましくは約１ないし約4当量である。
当該塩基の反応系への添加時期は、反応に支障のない限りいつ添加してもよく、特に限定されないが、好ましくは一般式（II)で表される化合物とキナアルカロイドを反応溶媒に混合した後添加することが好ましい。より好ましくは、一般式（II)で表される化合物とキナアルカロイドを反応溶媒に混合した後１分ないし30分後に添加する。
この様にして得られた一般式(III)で表される光学活性β―ヒドロキシエステル類は、更に公知の手段、例えば溶媒抽出、液性変換、転溶、塩析、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離精製することができる。
本発明中の一般式(I)、(II)および(III)で表される化合物は塩を形成していてもよい。化合物の塩としては反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、例えば無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、アミノ酸との塩などが用いられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、並びにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが用いられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が用いられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が用いられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が用いられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が用いられる。
本発明にて得られる光学活性β―ヒドロキシエステル類またその塩は、医薬、農薬、液晶、およびその原料として有用である。
【００３７】
【発明の実施の形態】
以下本発明について実施例をあげて詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
核磁共鳴スペクトル（1H-NMR）は内部標準としてテトラメチルシランを用いて日本電子株式会社  JMTCO400/54 (400 MHz)型にて測定し、δ値をppmで示した。実施例中の記号は以下の意味を有する。
s : シングレット、d : ダブレット、t : トリプレット、m : マルチプレット、br : 幅広い、J : カップリング定数、TFA : トリフルオロ酢酸、ｔBu : tert-ブチル基、Tr : トリチル基
赤外吸収スペクトル（IR）はパーキンエルマー社製Paragon 1000 を用いて測定した。
鏡像体過剰率(%ee)は高速液体クロマトグラフィーにより測定した。高速液体クロマトグラフィー用のカラム（CHIRALPAK AD, CHIRALCEL OD, CHIRALCEL OJ）は、ダイセル化学工業（株）から購入した。
【００３８】
【実施例】
実施例1．  3-ヒドロキシ-4-メチル-3-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)ペンタン酸 tert-ブチルエステル
【化１９】
0004520096.tif 000013
アルゴン雰囲気下、シンコニン(440 mg，1.0 mmol)をテトラヒドロフラン(脱水, 2.0 ml)に懸濁し、氷冷下にてリフォーマツキー試薬（0.5 M；8.0 ml，4.0 mmol）を滴下した。10分間攪拌した後、ピリジン（0.30 ml，2 mmol）を滴下した。氷冷下にて20分間攪拌し、-40 ℃ に冷却した。2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン-1-オン（1.0 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（脱水, 4.0 ml）を10分間かけて滴下し、-40 ℃ にて4時間攪拌した。反応液に1 規定塩酸 (20 ml)を加え、酢酸エチル (20 ml×2) にて抽出した。抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥した後、溶媒を留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィーにて分析した。その結果、収率は73%、鏡像体過剰率は94%であった。
核磁共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3) δ: 0.84(3H, d, J = 6.9 Hz), 0.88(3H, d, J = 6.9 Hz), 1.37 (9H, s), 1.94 - 2.05(1H, m), 2.66(1H, d, J = 15.6 Hz), 3.01(1H, d, J = 15.6 Hz), 4.57(1H, s), 6.79(1H, s), 7.0 - 7.2 (6H, m), 7.2 - 7.4(10H, m).
赤外吸収スペクトル (KBr) νcm-1  : 3453, 2978, 1693, 1446, 1365, 1335, 1150, 951, 819,749, 700.
高速液体クロマトグラフィー
カラム：CHIRALPAK AD
移動相：ヘキサン / エタノール (95 / 5)
流速：0.5 ml / min
検出：UV (254 nm)
温度：室温
保持時間：35.4 分(鏡像体 15.6分)
【００３９】
実施例２．  3-ヒドロキシ-3-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピオン酸 tert-ブチルエステル
【化２０】
0004520096.tif 000014
アルゴン雰囲気下、シンコニン(220 mg，0.5 mmol)をテトラヒドロフラン(脱水, 1.0 ml)に懸濁し、氷冷下にてリフォーマツキー試薬（0.52 M；7.7 ml，1.51 mmol）を滴下した。10分間攪拌した後、ピリジン（0.15 ml，2 mmol）を滴下した。氷冷下にて20分間攪拌し、-40 ℃ に冷却した。4-ホルミル-1-トリチル-1H-イミダゾール（0.5 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（脱水, 2.0 ml）を10分間かけて滴下し、-40 ℃ にて4時間攪拌した。反応液に1 規定塩酸 (10 ml)を加え、酢酸エチル (10 ml×2) にて抽出した。抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥した後、溶媒を留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィーにて分析した。その結果、収率は84%、鏡像体過剰率は66%であった。
核磁共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3) δ: 1.42(9H, s), 2.74(1H, dd, J = 16.4 and 7.8 Hz), 2.81(1H, dd, J = 16.4 and 4.6 Hz), 3.42(1H, d, J = 4.9 Hz), 5.06(1H, m), 6.79(1H, s), 7.1 - 7.2(7H, m), 7.29 - 7.36(8H, m), 7.37(1H, d, J = 1.4 Hz).
赤外吸収スペクトル (KBr) νcm-1  : 3197, 2974, 1726, 1493, 1444, 1148, 701.
高速液体クロマトグラフィー
カラム：CHIRALPAK AD
移動相：ヘキサン / 2-プロパノール (90 / 10)
流速：1.0 ml / min
検出：UV (220 nm)
温度：30 ℃
保持時間：22.5 分(鏡像体 16.8分)
【００４０】
実施例３．  3-ヒドロキシ-3-フェニル-3-(ピリジン-2-イル)プロピオン酸 tert-ブチルエステル
【化２１】
0004520096.tif 000015
アルゴン雰囲気下、シンコニン(440 mg，1.0 mmol)をテトラヒドロフラン(脱水, 2.0 ml)に懸濁し、氷冷下にてリフォーマツキー試薬（0.5 M；8.0 ml，4.0 mmol）を滴下した。10分間攪拌した後、ピリジン（0.30 ml，2 mmol）を滴下した。氷冷下にて20分間攪拌し、-40 ℃ に冷却した。2-ベンゾイルピリジン（183 mg, 1.0 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（脱水, 4.0 ml）を10分間かけて滴下し、-40 ℃ にて4時間攪拌した。反応液に1 規定塩酸 (20 ml)を加え、酢酸エチル (20 ml×2) にて抽出した。抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、溶媒を留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィーにて分析した。その結果、収率は98%、鏡像体過剰率は90%であった。
核磁共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32(9H, s), 3.12(1H, d, J = 15.8 Hz), 3.52(1H, d, J = 15.8 Hz), 5.51(1H, s), 7.1 - 7.3 (4H, m), 7.5 - 7.7(4H, m), 8.5(1H, m).
赤外吸収スペクトル (neat) νcm-1  : 3461, 2978, 1702, 1368, 1154, 700.
高速液体クロマトグラフィー
カラム：CHIRALCEL OJ
移動相：ヘキサン / エタノール (975 / 25)
流速：1.0 ml / min
検出：UV (220 nm)
温度：30 ℃
保持時間：12.0 分(鏡像体 14.4分)
【００４１】
実施例４．  3-ヒドロキシ-3-(4-クロルフェニル)-3-(ピリジン-2-イル)プロピオン酸 tert-ブチルエステル
【化２２】
0004520096.tif 000016
アルゴン雰囲気下、シンコニン(440 mg，1.0 mmol)をテトラヒドロフラン(脱水, 2.0 ml)に懸濁し、氷冷下にてリフォーマツキー試薬（0.5 M；8.0 ml，4.0 mmol）を滴下した。10分間攪拌した後、ピリジン（0.30 ml，2 mmol）を滴下した。氷冷下にて20分間攪拌し、-40 ℃ に冷却した。2-(4-クロルベンゾイル)ピリジン（218 mg, 1.0 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（脱水, 4.0 ml）を10分間かけて滴下し、-40 ℃ にて4時間攪拌した。反応液に1 規定塩酸 (20 ml)を加え、酢酸エチル (20 ml×2) にて抽出した。抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥した後、溶媒を留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィーにて分析した。その結果、収率は81%、鏡像体過剰率は91%であった。
核磁共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3) δ: 1.33(9H, s), 3.08(1H, d, J = 16.0 Hz), 3.49(1H, d, J = 16.0 Hz), 5.52(1H, s), 7.1 - 7.7(7H, m), 8.4 - 8.6(1H, m).
赤外吸収スペクトル (KBr) νcm-1  : 3358, 2977, 1694, 1591, 1490, 1467, 1368, 1159, 1090, 1013, 830, 785, 755, 591.
高速液体クロマトグラフィー
カラム：CHIRALCEL OJ
移動相：ヘキサン / エタノール / トリフルオロ酢酸 (99 / 1 / 0.1)
流速：0.5 ml / min
検出：UV (254 nm)
温度：室温
保持時間：24.5 分(鏡像体 17.3分)
【００４２】
実施例５．  3-ヒドロキシ-3-(ピリジン-2-イル)ブタン酸 tert-ブチルエステル
【化２３】
0004520096.tif 000017
アルゴン雰囲気下、シンコニン(440 mg，1.0 mmol)をテトラヒドロフラン(脱水, 2.0 ml)に懸濁し、氷冷下にてリフォーマツキー試薬（0.5 M；8.0 ml，4.0 mmol）を滴下した。10分間攪拌した後、ピリジン（0.30 ml，2 mmol）を滴下した。氷冷下にて20分間攪拌し、-40 ℃ に冷却した。2-アセチルピリジン（120 mg, 1.0 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（脱水, 4.0 ml）を10分間かけて滴下し、-40 ℃ にて4時間攪拌した。反応液に1 規定塩酸 (20 ml)を加え、酢酸エチル (20 ml×2) にて抽出した。抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥した後、溶媒を留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィーにて分析した。その結果、収率は94%、鏡像体過剰率は86%であった。
核磁共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3) δ: 1.30(9H, s), 1.53(3H, s), 2.73(1H, d, J = 15.5 Hz), 3.10(1H, d, J = 15.5 Hz), 4.95(1H, s), 7.1(1H, m), 7.6 - 7.7(2H, m), 8.5(1H, m).
赤外吸収スペクトル (KBr) νcm-1  : 3477, 2979, 1704, 1591, 1472, 1434, 1392, 1368, 1228, 1159, 1107, 793, 751.
高速液体クロマトグラフィー
カラム：CHIRALPAK AD
移動相：ヘキサン / エタノール (975 / 25)
流速：0.5 ml / min
検出：UV (220 nm)
温度：室温
保持時間：17.4 分(鏡像体 15.8分)
【００４３】
実施例６．  3-ヒドロキシ-3-(ピリジン-2-イル)プロピオン酸 tert-ブチルエステル
【化２４】
0004520096.tif 000018
アルゴン雰囲気下、シンコニン(440 mg，1.0 mmol)をテトラヒドロフラン(脱水, 2.0 ml)に懸濁し、氷冷下にてリフォーマツキー試薬（0.4 M；10.0 ml，4.0 mmol）を滴下した。10分間攪拌した後、ピリジン（0.30 ml，2 mmol）を滴下した。氷冷下にて20分間攪拌し、-40 ℃ に冷却した。2-ピリジンカルバルデヒド（108 mg, 1.0 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（脱水, 4.0 ml）を10分間かけて滴下し、-40 ℃ にて4時間攪拌した。反応液に1 規定塩酸 (20 ml)を加え、酢酸エチル (20 ml×2) にて抽出した。抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥した後、溶媒を留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィーにて分析した。その結果、収率は94%、鏡像体過剰率は70%であった。
核磁共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3) δ: 1.44(9H, s), 2.65 - 2.72(1H, m), 2.81 - 2.87(1H, m), 4.27(1H, d, J = 4.9 Hz), 5.13(1H, m), 7.1 - 7.3(1H, m), 7.4(1H, d, J=6.8 Hz), 7.6 - 7.8(1H, m), 8.54(1H, d, J=3.0 Hz).
赤外吸収スペクトル (neat) νcm-1  : 2979, 1727, 1594, 1368, 1152.
高速液体クロマトグラフィー
カラム：CHIRALPAK AD
移動相：ヘキサン / エタノール (95 / 5)
流速：1.0 ml / min
検出：UV (220 nm)
温度：30 ℃
保持時間：20.1 分(鏡像体 18.0分)
【００４４】
【発明の効果】
本発明方法によれば、高い光学純度で医薬、農薬、液晶、およびその原料として有用な光学活性β―ヒドロキシエステル類またその塩を容易に得ることができ、工業的にも非常に有用である。