(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
0004410411.tif 000030
の化合物であって、ここでＡは式-C(CH３)２-CH２- であり、
Ｚは一つの酸素原子又は硫黄原子であり、
残基R５はアリル基、ベンジル基、2-ブロモエチル基、n-ブチル基、2-クロロエチル基、1-クロロエチル基、クロロメチル基、エチル基、1-(9- フルオレニル)-エチル基、9-フルオレニルメチル基、イソブチル基、メンチル基、4-メトキシカルボニルフェニル基、4-メトキシフェニル基、メチル基、4-ニトロベンジル基、2-ニトロフェニル基、4-ニトロフェニル基、4,5-ジメトキシ-2- ニトロベンジル基、フェニル基、2,2,2-トリクロロ-tert-ブチル基、2,2,2-トリクロロエチル基、ビニル基、4-メチルフェニル基、4-フルオロフェニル基、4-クロロフェニル基、4-ブロモフェニル基、α- クロロ-(トリフルオロメチル) ベンジル基、3-tert- ブチルフェニル基、2,4,6-トリクロロフェニル基、ペンタフルオロフェニル基、2-(p- トルエンスルホニル) エチル基、ジフェニルメチル基、2-( トリメチルシリル) エチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、(2- トリメチルシリル) エトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、又は(2- メトキシ) エチルオキシメチル基である、
前記化合物。
【請求項２】
(2- イソシアノ-2- メチル）- プロピル-1- カルボン酸アリルエステル、(2- イソシアノ-2- メチル）- プロピル-1- カルボン酸ベンジルエステル、(2- イソシアノ-2- メチル）- プロピル-1- カルボン酸-(4-ニトロベンジル) エステル、(2- イソシアノ-2- メチル）- プロピル-1- カルボン酸エチルエステル、(2- イソシアノ-2- メチル）- プロピル-1- カルボン酸フェニルエステル、(2- イソシアノ-2- メチル）- プロピル-1- カルボン酸-(4-ニトロフェニル) エステル、(2- イソシアノ-2- メチル）- プロピル-1- カルボン酸ビニルエステル、(2- イソシアノ-2- メチル）- プロピル-1- カルボン酸-(2,2,2-トリクロロエチル)-エステル、(2- イソシアノ-2- メチル）- プロピル-1- カルボン酸-(2-トリメチルシリルエチル)-エステル、(2- イソシアノ-2- メチル）- プロピル-1- カルボン酸メチルエステル、(1- イソシアノ-2- メチル）- プロピル-2- カルボン酸アリルエステル、(1- イソシアノ-2- メチル）- プロピル-2- カルボン酸ベンジルエステル、(1- イソシアノ-2- メチル）- プロピル-2- カルボン酸-(4-ニトロベンジル) エステル、(1- イソシアノ-2- メチル）- プロピル-2- カルボン酸エチルエステル、(1- イソシアノ-2- メチル）- プロピル-2- カルボン酸フェニルエステル、(1- イソシアノ-2- メチル）- プロピル-2- カルボン酸-(4-ニトロフェニル) エステル、(1- イソシアノ-2- メチル）- プロピル-2- カルボン酸ビニルエステル、(1- イソシアノ-2- メチル）- プロピル-2- カルボン酸-(2,2,2-トリクロロエチル)-エステル、(1- イソシアノ-2- メチル）- プロピル-2- カルボン酸-(2-トリメチルシリルエチル)-エステル、又は(1- イソシアノ-2- メチル）- プロピル-2- カルボン酸メチルエステルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
請求項１又は２記載の化合物を用いて多成分反応により製造された次の式III 乃至IXの何れか１の化合物に於いて、
【化２】
0004410411.tif 000031
Ｚ、Ａと残基R５は請求項１で定義された通りであり、
残基R A 、R B 、R C 、R D 、R As1 、R As2 、R E 、R F 、R G 、R H 、R B1及びR B2は、互いに関係なく、水素原子、又はそれぞれ最大20個までの炭素原子を含む、未置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルアリール基、アリール基、脂環式残基、６個迄のヘテロ原子（ヘテロ原子は酸素、窒素、硫黄）を有するヘテロ脂環式又はヘテロアリール基であり、又はこれらの未置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルアリール基、アリール基、脂環式残基、６個迄のヘテロ原子（ヘテロ原子は酸素、窒素、硫黄）を有するヘテロ脂環式又はヘテロアリール基が一つ、二つ又はそれ以上のハロゲン、ニトロ、シアノの官能基で置換された基であり、又はR B は式OH又はRR'N-  (ここでR 及びR'は、互いに関係なく、R A と同じ定義をもつが、R A とは独立している）であり、
R Nuは、式HO- 、R A1k O-又はR Am1R Am2N-の一つの官能基であり、ここでR A1k はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、アリル基又はベンジル基であり、R Am1 とR Am2 とはC１-C６ のアルキル基であり、或いはR Am1 とR Am2 とはシクロアルキル５員環又は６員環又は更に一つのヘテロ原子（N 、O)を有するシクロアルキル６員環の構成部分であることを特徴とする前記化合物。
【請求項４】
一種のパッセリニ３成分反応の中で一種のカルボン酸R A -COOH 又は水を一種のカルボニル成分R C -CO-R D 及び請求項１記載の化合物と反応させることを特徴とする請求項３記載の式III 又はIVの化合物を製造する方法。
【請求項５】
一種のウギ４成分反応の中で一種のカルボン酸R A -COOH 又は水を、一種のカルボニル成分R C -CO-R D 、一種のアミン成分R B -NH２又はR B1-NH-R B2及び請求項１記載の化合物と反応させることを特徴とする請求項３記載の式Ｖ、VI又はVII の化合物を製造する方法。
【請求項６】
βアミノ酸を用いる一種のウギ４成分反応の中で一種のβアミノ酸H２N-CR ER F -CR H R G -COOH を一種のカルボニル成分R C -CO-R D 及び請求項１記載の化合物と反応させることを特徴とする請求項３記載の式VIIIの化合物を製造する方法。
【請求項７】
一種のウギ5-中心-4- 成分反応の中で一種のαアミノ酸H２N-CR As1R As2 -COOH を一種のカルボニル成分R C -CO-R D 、請求項１記載の化合物及び一種の求核性残基R Nu-Hと反応させることを特徴とする請求項３記載の式IXの化合物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、イソシアノアルキルカルボン酸誘導体、そのイソシアニド多成分反応による第二級アミドアルキルカルボン酸誘導体への変換、及びこの第二級アミドアルキルカルボン酸誘導体に関する。
【０００２】
【化４】
0004410411.tif 000002
【０００３】
多くの経済的に関心のある有機物質（例えば薬理学的作用物質及び自然物質）は、αヒドロキシカルボン酸誘導体又はαアミノカルボン酸誘導体から導かれた構造的特徴を有する。これらの物質の合成にはしばしば費用の掛かるプロセスが必要であるが、イソシアニド多成分反応( イソシアニド-MCR) 、例えばパッセリニ反応(P-3CR) 及びウギ(Ugi) 反応の種々の変形を使用すれば、この様な複雑な構造的特徴を簡単に製造することができる。［I. Ugi et al.:Comprehennsive Organic Synthesis: Selectivity for Synthetic Efficency  (有機合成解説：合成の効率の選択) 第II巻、B.M. Trost, C.H. Heathcock, Pergamon Press, Oxford, 1991］
【０００４】
多成分反応に於いては3 種又はそれ以上の出発原料( 成分) を同時に又は殆ど同時に一種のワンポット(one pot) 反応の中で相互に反応させ、その際中間生成物の調製は先ず必要がない。そのイソシアニド-MCR( 一つの成分がイソシアニド) のグループには、例えばパッセリニ３成分反応(P-3CR) 、ウギ４成分反応(U-4CR) ［I. Ugi, Angew. Chem.1962, 74, 9;］及びウギ5 中心4 成分反応(U-5C-4CR)［I. Ugi et al.,Angew. Chem.1996, 108 ,185］並びにβアミノ酸を用いたウギ４成分反応(U-4CR/ β-AS)［I. Ugi et al.,Terahedron, 1995, 51,139］がある。
【０００５】
この４種の反応型式の生成物は、 第二級アミド官能基を備えているが、この官能基はこれを他の誘導体例えばカルボン酸及びカルボン酸エステルに、その際分子の残基又は存在するステレオ中心を破壊せずに移すことは困難である。形成された第二級アミド官能基の炭素原子は使用したイソシアニド成分（R ISO -NC ）に由来する。
【０００６】
【化５】
0004410411.tif 000003
【０００７】
従って本発明の目的は、前記の第二級アミド官能基を非常に穏やかな反応条件の下で経済的に関心のある生成物（薬理学的部分構造）例えばαヒドロキシカルボン酸誘導体又はαアミノカルボン酸誘導体に移すことのできるような新規のイソシアニド-MCR- 生成物（第二級アミドアルキルカルボン酸誘導体）を提供することにある。
【０００８】
本発明のもう一つの目的は、前記イソシアニド-MCR- 生成物を生産するために必要な方法と中間体とを提供することにある。
【０００９】
この目的は一般式Ｉの化合物（イソシアノアルキルカルボン酸誘導体）により達成される：
【００１０】
【化６】
0004410411.tif 000004
【００１１】
イソシアノアルキルカルボン酸誘導体Ｉは少なくとも二官能性分子であり、一つのイソシアニド官能基と一つのカルボン酸誘導体の官能基とが、炭素原子2-3 の長さの一つの橋A により架橋結合している。特に重要な点は前記化合物Ｉがただ一つのイソシアニド官能基を有することである。もしジイソシアノアルキルカルボン酸誘導体からイソシアニド-MCRにより得られる第二級アミドアルキルカルボン酸誘導体を切断したとすれば、纏まらない生成物が生ずる筈である。
【００１２】
前記の式Ｉに於いて
Ａは次式の一つの基
【００１３】
【化７】
0004410411.tif 000005
【００１４】
Ｚは一つの酸素原子又は一つの硫黄原子、好ましくは一つの酸素原子である。
【００１５】
残基R1乃至R4及びR6とR7とはそれぞれ最大20個までの炭素原子を含み、互いに関係なく、水素原子、置換又は未置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルアリール基、アリール基、脂環式残基、4 個迄のヘテロ原子（ヘテロ原子は酸素、窒素、硫黄）を有するヘテロ脂環式残基又はヘテロアリール基であり、これらの残基は好ましくは最大15個、特に好ましくは最大10個の炭素原子を含み、互いに関係なく、水素原子、置換又は未置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、脂環式残基又はアリール基、更に好ましくは水素原子、置換又は未置換のメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ベンジル基及びシクロヘキシル基で、最も好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ベンジル基及びシクロヘキシル基である。
【００１６】
R1乃至R4の内の二つの残基と場合によってはR6とR7とは二つ迄の炭素原子により互いに分離されている( 例えば残基R1とR2、R3とR4、R1とR3、又はR6とR7、しかし例えばR1とR6とは互いに2 個ではなく3 個の炭素原子で互いに分離されている）が、これらの残基は共通のリングシステムの構成成分となり得る。ここでリングシステムとは一つの置換又は未置換の脂環式単環（5-8 員環）、一つの複素環式単環（0、1、又は2 個のヘテロ原子［酸素、窒素、硫黄］を含む5-8 員環）、一つの脂環式二環（7-14員環）、又は一つの複素環式二環（4 個迄のヘテロ原子［酸素、窒素、硫黄］を含む7-14員環）、好ましくは一つの置換又は未置換の脂環式単環（5-8 員環）又は一つの脂環式二環（7-14員環）で、特に好ましくはシクロペンチル環、シクロヘキシル環、ノルボルニル環又はボルニル環を含む。
【００１７】
残基R5は最大20、好ましくは15、特に好ましくは10個の炭素原子を含み、一つの置換又は未置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリル基、アルキルアリール基、アリール基、脂環式残基、4 個迄のヘテロ原子（ヘテロ原子は酸素、窒素、硫黄）を有するヘテロ脂環式残基又はヘテロアリール基であり、好ましくはアリル基、ベンジル基、2-ブロモエチル基、n-ブチル基、2-クロロエチル基、1-クロロエチル基、クロロメチル基、エチル基、1-(9- フルオレニル)-エチル基、9-フルオレニルメチル基、イソブチル基、メンチル基、4-メトキシカルボニルフェニル基、4-メトキシフェニル基、メチル基、4-ニトロベンジル基、2-ニトロフェニル基、4-ニトロフェニル基、4、5-ジメトキシ-2- ニトロベンジル基、フェニル基、2、2、2-トリクロロ- tert- ブチル基、2、2、2-トリクロロエチル基、ビニル基、4-メチルフェニル基、4-フルオロフェニル基、4-クロロフェニル基、4-ブロモフェニル基、α- クロロ-(トリフルオロメチル) ベンジル基、3-tert- ブチルフェニル基、2、4、6-トリクロロフェニル基、ペンタフルオロフェニル基、2-(p- トルエンスルホニル) エチル基、ジフェニルメチル基、2-( トリメチルシリル) エチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、(2- トリメチルシリル) エトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、又は(2- メトキシ) エチルオキシメチル基である。
【００１８】
場合によっては式Ｉの化合物を一つ又は幾つかの残基R1乃至R4及びR6とR7並びにR5又はZ を介して一つの固定相（樹脂）に結合することができる。樹脂としては例えば有機の固定相合成にこれまで使用されている全ての樹脂、例えばポリスチレンジビニルベンゼン樹脂、ポリエチレングリコール樹脂又はポリエチレングリコールポリスチレン樹脂が適している。
【００１９】
残基R1乃至R4及びR6とR7並びにR5及びこれらの残基から形成されたリングシステムは、次の官能基の内の一つ、二つ、三つ又はそれ以上の、好ましくは最大一つの官能基によって置換してもよい：
【００２０】
ハロゲン、tert- アミノ、ニトロ、シアノ、エーテル、シリルオキシアルキル、チオエーテル、カルボン酸エスエル、tert- . カルボン酸アミド、カルボン酸イミド、シリル、スルホン酸エステル、スルフェン酸エステル、スルフィン酸エステル、tert- スルホンアミドの官能基。
【００２１】
R1乃至R4及びR6とR7の置換基は、例えばイソシアニド官能基に対してαの位置にある原子の酸性度を高めることができ、それによって前記化合物Ｉの合成の際に弱塩基の使用を可能にする。残基R1乃至R75 の選択は、イソシアニド-MCRでの使用とその後の切断に対する化合物Ｉの適正にとって重要ではないが、例えばイソシアノアルキルカルボン酸誘導体乃至切断の際に生ずる環状ウレタンの溶解性を制御するのに役立つことができる。
【００２２】
特にA は式-C(CH3)2-CH2- の一つの基であってもよい。
【００２３】
式Ｉの好ましい化合物は、
(2- イソシアノ-2- メチル)-プロピル-1- カルボン酸アリルエステエル、(2- イソシアノ-2- メチル)-プロピル-1- カルボン酸ベンジルエステエル、(2- イソシアノ-2- メチル)-プロピル-1- カルボン酸-(-4- ニトロベンジル) エステル、(2- イソシアノ-2- メチル)-プロピル-1- カルボン酸エチルエステル、(2- イソシアノ-2- メチル)-プロピル-1- カルボン酸フェニルエステル、(2- イソシアノ-2- メチル)-プロピル-1- カルボン酸-(-4- ニトロフェニル) エステル、(2- イソシアノ-2- メチル)-プロピル-1- カルボン酸ビニルエステル、 (2-イソシアノ-2- メチル)-プロピル-1- カルボン酸-(2、2、2-トリクロロエチル)-エステル、(2- イソシアノ-2- メチル)-プロピル-1- カルボン酸-(2-トリメチルシリルエチル)-エステル、(2- イソシアノ-2- メチル)-プロピル-1- カルボン酸メチルエステル、(1- イソシアノ-2- メチル)-プロピル-2- カルボン酸アリルエステエル、(1- イソシアノ-2- メチル)-プロピル-2- カルボン酸ベンジルエステエル、(1- イソシアノ-2- メチル)-プロピル-2- カルボン酸-(-4- ニトロベンジル) エステル、(1- イソシアノ-2- メチル)-プロピル-2- カルボン酸エチルエステル、(1- イソシアノ-2- メチル)-プロピル-2- カルボン酸フェニルエステル、(1- イソシアノ-2- メチル)-プロピル-2- カルボン酸-(-4- ニトロフェニル) エステル、(1- イソシアノ-2- メチル)-プロピル-2- カルボン酸ビニルエステル、(1- イソシアノ-2- メチル)-プロピル-2- カルボン酸-(2、2、2-トリクロロエチル)-エステル、(1- イソシアノ-2- メチル)-プロピル-2- カルボン酸-(2-トリメチルシリルエチル)-エステル、(1- イソシアノ-2- メチル)-プロピル-2- カルボン酸メチルエステル。
【００２４】
更に一般式Ｉの化合物を製造する幾つかの方法を提示する：
【００２５】
その一つの方法は、一つのイソシアノアルキルアルコラートアニオンCN-CR1R2-CR3R4-O- 乃至CN-CR1R2-CR3R4-CR6R7-O- を一つのハロゲン化ギ酸誘導体X-CO-Z- R5とを一つの非プロトン性溶剤例えばTHF 、Et2O、DME 又はCH2Cl2の中で、式Ｉの相当するイソシアノアルキルカルボン酸誘導体まで例えば次の図式により反応させることを特徴とする：
【００２６】
【化８】
0004410411.tif 000006
【００２７】
このイソシアノアルキルアルコラートアニオンは、相当するイソシアノアルキルアルコール乃至環状イミドエステル (2-オキサゾリン乃至2-オキサジン) から一種の塩基（例えばn-ブチルリチウム）を用いて、文献[D. Hoppe,Angew. Chem.1974, 86, 878]に記載のようにこれを製造することができる。
【００２８】
2-オキサゾリン乃至2-オキサジンは、相当する2-アミノエタノール乃至3-アミノプロパノールからギ酸[A.I. Meyers et al.,Tetrahedron 1994, 50, 2297] 又はジメチルホルムアミドジメチルアセタール[A.I. Meyers et al.,J. Org. Chem. 1991, 56, 1961] によりこれを容易に作ることができる。
【００２９】
必要なイソシアニドは相当するアミンのクロロホルムと水酸化アルカリのような強塩基との反応（カルビルアミン反応）[I. Ugi et al.,:“Isonitrile Chemistry”, I. Ugi (編者), Academic Press, New York,1971] 又は相当するホルムアミドとPOCl3(塩化ホスホリル) 又はホスゲンとの反応[I. Ugi et al., Angew. Chem. 1965, 77, 492] を窒素塩基の存在下で行えば得ることができる。
【００３０】
一般式Ｉの化合物のもう一つの製造方法は、ホルムアミドアルキルカルボン酸誘導体OCH-NH-CR1R2-CR3R4-O-CO-Z-R5乃至OCH-NH-CR1R2-CR3R4-CR6R7-O-CO-Z-R5を例えばCH2Cl2のような非プロトン性溶剤の中で水を分離して例えば次の図式により一般式Ｉのイソシアノアルキルカルボン酸誘導体を得ることを特徴とする：
【００３１】
【化９】
0004410411.tif 000007
【００３２】
水の分離は例えばホスゲン又はジ又はトリホスゲン又は塩化ホスホリルにより窒素塩基の存在下で反応させればよい。[I. Ugi et al., Angew. Chem. 1965, 77, 492]
【００３３】
ホルムアミドアルキルカルボン酸誘導体は、クロロギ酸誘導体と、ホルムアミドアルキルアルコールとの反応により得られる。後者は市販のアミノアルキルアルコールをギ酸メチルエステルと反応させて作ることができる。
【００３４】
両方の方法は、R1乃至R4及びR6とR7並びにR5又はZ の内の一つ又は幾つかの残基を介して一つの固定相( 樹脂) 、例えばカルボニル官能基を付加した樹脂に結合したイソシアノアルキルカルボン酸誘導体の製造にも適している。この種の樹脂は市販されている。前記の方法には、例えばOH- 官能基又はSH- 官能基を有する樹脂をホスゲン[G. Skorna, I. Ugi, Chem. Ber.,  1978 ,  111, 3965] 乃至イソシアノアルキルメチルエステルにより誘導体化して作った樹脂に結合したクロロギ酸エステル乃至イソシアニドが使用される。また相当して使用される樹脂に結合したホルムアニドの水分の分離も問題無く実施可能である。[Mjalli A.M.M. et al.,Tetrahedron Lett.,1996,  37 , 1149]
【００３５】
全ての方法はキラルのイソシアノアルキルカルボン酸誘導体の製造にも適している。
【００３６】
イソシアニド多成分反応
多成分反応とは、少なくとも3 種の異なる出発原料から生成物が形成され、これが出発原料の実質的部分を含むような反応を意味する。
【００３７】
イソシアニド多成分反応の特徴は、イソシアニド官能基の二つの結合位置を有する炭素原子が、この多成分反応の経過に連れて不可逆的に分子内転位し、エネルギーを放出して第二級アミド官能基の四つの結合位置を有する炭素原子に転換する点である。これは熱力学的駆動力を現す。この駆動力により、この分子内転位がそれぞれの置換基の立体的要請とは無関係に行われるので、実際に任意の置換基を導入することが可能である。従ってイソシアニドMCR に使用可能の酸成分、カルボニル成分、イソシアニド成分、及び場合によってはアミン成分の範囲は極めて広い。そのためイソシアニドMCR は一つのワントップ反応により多くの種々の分子を製造する目的で組合せの化学に於いて集中的に研究されている[F. Balkenhohl, Angew. Chem.,  1996 , 108 , 2463] 。この文献では数多くの種々の生成物がパッセリニ及びウギ反応により作られ、報告されている［I. Ugi, S. Lohberger, R. Karl:Comprehennsive Organic Synthesis: Selec-tivity for Synthetic Efficency (有機合成解説：合成の効率の選択) 第II巻、B.M. Trost, C.H. Heathcock, Pergamon Press, Oxford, 1991］。
【００３８】
このイソシアニドMCR によれば、複雑な分子を一つのワントップ合成により簡単に迅速に得ることができ、従来の多段階の製造方法に比べて時間と材料とが節約でき、 収率が高く、副成物が少なく、そのため精製の費用が少ないと言う利点がある。従来のイソシアニドMCR の欠点は、イソシアニドから形成された第二級アミド結合が特定のシステムか又は激しい条件のもとでしか修飾できないことである。
【００３９】
イソシアニドMCR は -90乃至90℃、好ましくは -40乃至40℃の温度で実施可能である。低温では反応の進行が遅くなり、高温ではイソシアニドの分解のおそれがある。
【００４０】
溶剤としては添加した成分と全く又は極めて遅くしか反応しない不活性の全ての溶剤、例えば低級アルコール、ジクロロメタン、ヘキサン、トリフルオロエタノール、テトラヒドロフラン又はアセトニトリルが適している。
【００４１】
反応時間は数分から数週間の間である。
【００４２】
各成分の濃度の範囲は0.01モル乃至10モル、好ましくは0. 1モル乃至2 モルの間である。低濃度ではイソシアニドMCR の進行が極めて遅く、高濃度では副反応が生じ易い。各成分を好ましくは等モルで使用する。しかし生成したMCR 生成物は使用した成分とそれ以上反応しないので、個々の成分を過剰に加えても良い。
【００４３】
本発明は更に式III 乃至IXの第二級アミドアルキルカルボン酸誘導体とその製法も開示する。
【００４４】
【化１０】
0004410411.tif 000008
【００４５】
式III からIXの中の残基を次のように定義する：
【００４６】
Z,A とR5は前記の通りである；
【００４７】
残基R A , R B , R C , R D , R As1, RAs2, RE , R F , R G , R H , R B1及び RB2はそれぞれ最大20個の炭素原子を含み、互いに関係なく、水素原子又は未置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルアリール基、アリール基、脂環式残基、6 個迄のヘテロ原子（ヘテロ原子は酸素、窒素、硫黄）を有するヘテロ脂環式残基又はヘテロアリール基、であり、又は一つ、二つ、三つ又はそれ以上のハロゲン、tert. アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸エスエル、カルボン酸アミド、カルボン酸イミド、アルコキシ、エポキシ、ホウ素、シリルオキシ、シリル、チオ、スルホン酸エステル、スルフェン酸エステル、スルフィン酸エステル、スルホンアミド、ウレタン、又は尿素の官能基で置換された相当する残基であり、又はR B は式OH, RR’N-（ここでR とR ’とは互いに関係なくR A のように但しこれとは関係なく定義することができる）又はC1-C6 アルキル又はC1-C6 アルキルカルボニルにより酸素の位置が保護された一つの1-アミノカルボヒドラート残基である；これらの残基は好ましくはそれぞれ最大10個の炭素原子を含み、上記のように定義される。
【００４８】
R Nuは、式HO-, RAlk O-又はR Am1RAm2N- の一つの官能基であり、ここでR Alk はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、アリル基又はベンジル基であり、R Am1 とR Am2 とはC1-C6 のアルキル基であり、或いはR Am1 とR Am2 とはシクロアルキル５員環又は６員環又は更に一つのヘテロ原子(N. O)を有するシクロアルキル６員環の構成部分である。
【００４９】
一般に残基R A , R B , R C , R D , R As1, RAs2, RE , R F , R G , R H , R B1、RB2、R 及びR ’は、イソシアニド-MCR成分の官能基と反応しないか又は非常に遅くしか反応しない全ての官能基により置換できる、例えば［I. Ugi, S. Lohberger, R. Karl:Comprehennsive Organic Synthesis: Selectivity for Synthetic Efficency  (有機合成解説：合成の効率の選択) 第II巻、B.M. Trost, C.H. Heathcock, Pergamon Press, Oxford, 1991； I. Ugi,Angew. Chem.,  1962 , 74, 9 ］参照。例えばアルデヒドケトンはU-4CR に使用できるが、全ての成分が等モルの場合にはアルデヒド官能基のみがその高い反応性のためU-4CR の中で反応する。
【００５０】
式III とIVの第二級アミドアルキルカルボン酸誘導体
パッセリニ反応[M. Passerini, Gazz. Chim. Ital.,  1921 , 51 (11); I. Hagedorn, U. Eholzer, Chem. Ber., 1965,  98 , 936]では多成分反応に一種の酸成分と一種のカルボニル成分（アルデヒド又はケトン）と一種のイソシアニドとを使用して例えば次の図式によりαアシルオキシアミド乃至αヒドロキシアミドとを形成する：
【００５１】
【化１１】
0004410411.tif 000009
【００５２】
P-3CR の中で、カルボニル成分R C -CO-R D と式Ｉのイソシアノアルキルカルボン酸誘導体と酸成分として一種のカルボン酸（R A -COOH ）とを反応させれば、第二級アミドアルキルカルボン酸誘導体III が得られる; 酸成分として水を使用すれば第二級アミドアルキルカルボン酸誘導体IVが生成する。
【００５３】
【化１２】
0004410411.tif 000010
【００５４】
式III 及びIVの第二級アミドアルキルカルボン酸誘導体のP-3CR による製造
P-3CR の中で一種のカルボン酸R A -COOH 又は水を一種のカルボニル成分R C -CO-R D 及び式Ｉのイソシアノアルキルカルボン酸誘導体と反応させる。反応を例えば次の文献に記載の通りに実施すればよい[M. Passerini, Gazz. Chim. Ital.,  1921 , 51 (11); I. Hagedorn, U. Eholzer, Chem. Ber., 1965,  98 , 936]。
【００５５】
式Ｖ、VI及びVII の第二級アミドアルキルカルボン酸誘導体の製造
U-4CR の中での、一種の酸成分として例えばカルボン酸又は水、一種のカルボニル成分、一種のアミノ成分( 例えば第一級又は第二級アミン) 及び一種のイソシアニド成分の使用によりαアミノアシルアミド又はαアミノアミドが例えば次の図式により得られる：
【００５６】
【化１３】
0004410411.tif 000011
【００５７】
U-4CR の中で一種のカルボニル成分R C -CO-R D 、式Ｉのイソシアノアルキルカルボン酸誘導体、一種のカルボン酸（R A -COOH ）及び一種の第一級アミン（R B -NH2）を使用すれば、第二級アミドアルキルカルボン酸誘導体  が得られる；酸成分としての水と一種の第一級アミン(RB -NH2）を使用すれば、第二級アミドアルキルカルボン酸誘導体VIが生成する。 U-4CR の中で一種のカルボニル成分R C -CO-R D 、式Ｉのイソシアノアルキルカルボン酸誘導体、一種の第二級アミン（R B1-NH-R B2）及び酸成分として水を使用すれば、第二級アミドアルキルカルボン酸誘導体VII が生成する。
【００５８】
【化１４】
0004410411.tif 000012
【００５９】
アミン成分として、アンモニア、第一級アミン、酸素をアシル化又は酸素をアルキル化した1-アミノカルボン酸水和物、ヒドロキシルアミン[NH2OH] 又はヒドラジン[H2NNR(R’)]及びその誘導体も使用可能である。
【００６０】
カルボニル成分としては、アルデヒド（立体的要求も可）及びケトン（ジアリールケトンは除外）の両方が適しており、場合によってはイミンの予備縮合が必要になる。
【００６１】
式Ｖ、VI及びVII のアミドアルキルカルボン酸誘導体から、例えばN-アシル- α- アミノ酸誘導体、 N- アシル- N-アルキル- α- アミノ酸誘導体又はN,N ’- ジアルキル- α- アミノ酸誘導体を製造することができる。
【００６２】
式Ｖ、VI及びVII のアミドアルキルカルボン酸誘導体のU-4CR による製造
一種のカルボン酸R A -COOH 又は水を、一種のカルボニル成分R C -CO-R D 、一種のアミン成分R B -NH2又はR B1-NH-R B2及び式Ｉのイソシアノアルキルカルボン酸誘導体と一つのウギ4 成分反応により反応させる。その実施は次の文献の記載に準ずればよい[I. Ugi et al., Chem. Ber.,  1961 , 94, 2802] 。
【００６３】
式VIIIの単環式第二級アミドアルキルカルボン酸誘導体
この式VIIIの単環式第二級アミドアルキルカルボン酸誘導体のU-4CR/β-AS による合成はU-4CR の一つの変形で、アミン成分と酸成分との両方を唯一の出発原料である一種のβアミノ酸が兼ね備えている。このβアミノ酸を一種のカルボニル成分及び一種のイソシアニド成分と一種のU-4CR/β-AS の中で次の図式により反応させる。
【００６４】
【化１５】
0004410411.tif 000013
【００６５】
一種のカルボニル成分R C -CO-R D 、式Ｉのイソシアノアルキルカルボン酸誘導体及び一種のβアミノ酸H2N-CRE R F -CR H R G -COOH を使用すれば反応生成物として次の第二級アミドアルキルカルボン酸誘導体VIIIが得られる：
【００６６】
【化１６】
0004410411.tif 000014
【００６７】
式VIIIの単環式第二級アミドアルキルカルボン酸誘導体のU-4CR/β-AS による製造
βアミノ酸H2N-CRE R F -CR H R G -COOH をU-4CR/β-AS の中で一種のカルボニル成分R C -CO-R D 及び式Ｉのイソシアノアルキルカルボン酸誘導体と反応させる。その実施は例えば次の文献による[I. Ugi et al., Tetrahedron,1995, 51, 139]。
【００６８】
式IXの第二級アミドアルキルカルボン酸誘導体
U-5C-4CRはU-4CR の良く知られた変形であり、1、1 ’−イミノジカルボン酸誘導体の製造に使用される[W. Horl, 博士論文、ミュンヘン工業大学、1996] 。このU-5C-4CRに於いて、一種のαアミノ酸、一種のカルボニル成分、一種のイソシアニド成分、及び求核性残基としてのアルコール、第二級アミン又は水を例えば次の図式に従って反応させる：
【００６９】
【化１７】
0004410411.tif 000015
【００７０】
R Nu-Hがアルコールか水であればこれを過剰に使用する。 U-5C-4CR に於いて、一種のαアミノ酸H2N-CRAs1RA As2- COOH 、一種のカルボニル成分R C -CO-R D 、式Ｉのイソシアノアルキルカルボン酸誘導体及び一種の求核性残基R Nu-Hの使用により第二級アミドアルキルカルボン酸誘導体IXが得られる：
【００７１】
【化１８】
0004410411.tif 000016
【００７２】
式IXの第二級アミドアルキルカルボン酸誘導体のU-5C-4CRによる製造
一種のαアミノ酸H2N-CRAs1RA As2- COOH をU-5C-4CRの中で一種のカルボニル成分R C -CO-R D 、式Ｉのイソシアノアルキルカルボン酸誘導体及び一種の求核性残基R Nu-Hと反応させる。その実施は例えば次の文献による[I. Ugi et al., Tetrahedron,1996, 52, 11657]。
【００７３】
例えばR Nu-Hが一種のアルコールであれば、一種のαアミノ酸、一種のカルボニル成分及び式Ｉのイソシアノアルキルカルボン酸誘導体を、溶剤と求核性残基との両方であるアルコールに溶解又は懸濁して攪拌する。反応終了後溶剤を除去し、 反応生成物を必要ならば精製する。
【００７４】
例えばR Nu-Hが一種の第二級アミンであれば、一種のαアミノ酸、一種のカルボニル成分、式Ｉのイソシアノアルキルカルボン酸誘導体及び一種の第二級アミンを、一種の溶剤/ 水混合物、例えばテトラヒドロフラン/ 水混合物に溶解又は懸濁して攪拌する。反応終了後溶剤を除去し、 反応生成物を必要ならば精製する。
【００７５】
例えばR Nu-Hが水であれば、一種のαアミノ酸、一種のカルボニル成分及び式Ｉのイソシアノアルキルカルボン酸誘導体を、一種の溶剤/ 水混合物、例えばテトラヒドロフラン/ 水混合物に溶解又は懸濁して攪拌する。反応終了後溶剤を除去し、 反応生成物を必要ならば精製する。
【００７６】
式III 乃至IXの第二級アミドアルキルカルボン酸誘導体の第二級アミド結合の切断
更に、新規の式III 乃至IXの第二級アミドアルキルカルボン酸誘導体はこれを一種の塩基により問題無くαヒドロキシカルボン酸誘導体又はαアミノカルボン酸誘導体に変換することができる。
【００７７】
第二級アミドアルキルカルボン酸誘導体と一種の塩基との反応により第二級アミドのプロトンが引き抜かれる。塩基としては、例えば穏やかな求核性ではない塩基、 例えばtert. ブタノラートカリウム、水酸化アルカリ、水素化アルカリ又は窒素塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミン又は1、5-ジアザビシクロ[4、3、0] -5- ノネンを、 例えばTHF 、Et2O又はジクロロメタンのような非プロトン性溶剤に入れた塩基が適している。反応は-80 ℃乃至80℃の範囲で行われる。その後の次の図式で例示した分子内環化により第一級の切断生成物X が作られ、これは環状のN-アシルウレタン官能基を有する。
【００７８】
【化１９】
0004410411.tif 000017
【００７９】
残基R MCR を、P-3CR, U-4CR, U-4CR/β-AS 乃至U-5C-4CRにより構成された構造と定義する。環化の際Z-R5はアルコラートアニオン又はチオラートアニオンとして分離する。その後の反応の経過はR5の構造に左右される。R5がZ-官能基の求核性を下げる残基( 例えばフェニル残基のような電子求引性残基) であれば、Xは分離可能である。R5がZ-官能基の求核性を高める残基( 例えばアルキル残基のような電子排他性残基) に関するものであれば、X は分離できず、その位置で、分子内環化により形成されたアルコラート又はチオラートと反応して、 例えば次の図式のようにに相当するエステル乃至チオエステル（R MCR -CO-Z- R5 ）となる。
【００８０】
【化２０】
0004410411.tif 000018
【００８１】
この方法で式III 乃至IXの第二級アミドアルキルカルボン酸誘導体の第二級アミド結合を直接相当するエステルに転換することが可能である。そこで例えばワントップ合成に於けるイソシアノアルキルカルボン酸誘導体の中の相当する残基R5を選定することによって、文献から公知のカルボキシル保護基[E. Haslam, Tetrahedron ,  1980 , 36, 2409] を直接導入することもできる。
【００８２】
前述のようにR5が、Z-官能基の求核性を下げる例えばフェニル性残基であるならば、X は分離可能である。芳香族のメソメリーによるその減少した求核性に基づいて、例えばフェノラートは、X に求核的に作用してフェニルエステルを形成することはできない。従って、相当する第一級切断生成物X を分離し、続いてアルコラート、チオラート、ヒドロキシアニオン又はアミノアニオンのような求核剤と例えば次の図式のように反応させれば、相当するエステル、チオエステル、アミド又はカルボン酸を製造する可能性が開ける。
【００８３】
【化２１】
0004410411.tif 000019
【００８４】
第二級アミド結合を切断する本発明の方法も穏やかな塩基的条件で行われるので、第二級アミドアルキルカルボン酸誘導体の第二級アミド結合の切断をアセチジノン環（Acetidinon-Ring ）を保持した状態で行うことができる。
【００８５】
要約すれば、新規のイソシアノアルキルカルボン酸誘導体により製造可能な全ての第二級アミドアルキルカルボン酸誘導体の全てを相当するαヒドロキシカルボン酸誘導体又はαアミノカルボン酸誘導体に変えることができ、それは切断方法が残った分子の構造に左右されないからである。
【００８６】
第二級アミドアルキルカルボン酸誘導体の切断仕様書
式III 乃至IXの第二級アミドアルキルカルボン酸誘導体は一種の塩基と反応する。例えばこの第二級アミドアルキルカルボン酸誘導体を、例えばTHF 、Et2O又はCH2Cl2のような不活性の非プロトン性溶剤に溶解し、tert. ブタノラートカリウムのような一種の塩基を加える。反応終了後溶剤を除去し、残基R5の構造と使用した塩基の種類によって第一級の切断生成物X 、一種のα- ヒドロキシカルボン酸誘導体又はα- アミノカルボン酸誘導体の何れかである反応生成物を精製する。
【００８７】
【実施例】
【００８８】
実施例１: 4、4-ジメチル-2- オキサゾリンからの(2- イソシアノ-2- メチル)-プロピル-1- カルボン酸アリルエステルの製造
0.1 モルの4、4-ジメチル-2- オキサゾリンを200 mlの無水THF に溶かし、-78 ℃で2.7 M のn-ブチルリチウム溶液37 ml を徐々に滴下する。-78 ℃で1 時間攪拌後0.1 モルのクロロギ酸アリルエステルを徐々に添加し、-78 ℃で1 時間攪拌し、反応混合物の温度を徐々に25℃まで上げる。25℃で1 時間攪拌後、溶剤を留出除去し、残さをジクロロメタンの中に移し、水で一回、次に飽和食塩水で洗浄する。有機の相を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、溶剤を除去する。こうして80% の収率で(2- イソシアノ-2- メチル)-プロピル-1- カルボン酸アリルエステルが得られる。
【００８９】
実施例２: メチルイソシアニド、アセトン及びクロロギ酸ベンジルエステルからの(1- イソシアノ-2- メチル)-プロピル-2- カルボン酸ベンジルエステルの製造
0.1 モルのメチルイソシアニドを200 mlの無水THF に溶かし、-78 ℃で2.7 M のn-ブチルリチウム溶液37 ml を徐々に滴下する。-78 ℃で1 時間攪拌してから0.1 モルの無水アセトンを徐々に加える。-78 ℃で1 時間攪拌後0.1 モルのクロロギ酸ベンジルエステルを徐々に添加し、-78 ℃で更に1 時間攪拌し、反応混合物の温度を徐々に25℃まで上げる。25℃で1 時間攪拌後、溶剤を留出除去し、残さをジクロロメタンの中に移し、水で一回、次に飽和食塩水で洗浄する。有機の相を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、溶剤を除去する。こうして80% の収率で(1- イソシアノ-2- メチル)-プロピル-2- カルボン酸ベンジルエステルが得られる。
【００９０】
実施例３: (2- ホルムアミド-2- メチル)-プロピル-1- カルボン酸メチルエステルからの水の分離による(2- イソシアノ-2- メチル)-プロピル-1- カルボン酸メチルエステルの製造
0.1 モルの(2- ホルムアミド-2- メチル)-プロピル-1- カルボン酸メチルエステルと0.3 モルのトリエチルアミンとを300 mlの無水ジクロロメタンに溶かし、-20 ℃で0.33モルのトリホスゲンを少しづつ添加する。0 ℃で2 時間、次に25℃で1 時間攪拌してから、反応混合物に10% の炭酸水素ナトリウムの氷水の溶液を加え、水の相をジメチルメタンを用いて3 回抽出する。有機の相を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、溶剤を除去する。粗生成物を塩基性アルミナ充填のカラムクロマトグラフィーにより、精製すれば、80% の収率で(2- イソシアノ-2- メチル)-プロピル-1- カルボン酸メチルエステルが得られる。
【００９１】
実施例４：酢酸、イソブチルアルデヒド及び(2- イソシアノ-2- メチル)-プロピル-1- カルボン酸メチルエステルからP-3CR を用いての
【００９２】
【化２２】
0004410411.tif 000020
【００９３】
の製造
それぞれ10 mmol の酢酸、イソブチルアルデヒド及び(2- イソシアノ-2- メチル)-プロピル-1- カルボン酸メチルエステルを100 mlのTHF の中で25℃で攪拌する。反応終了後溶剤を除去する。
後処理：
残さをジクロロメタンの中に移し、水で洗浄し、有機の相を硫酸マグネウムの上で乾燥し、溶剤を除去する。多くの場合反応生成物はこの後処理により純粋な物質となる。必要があれば生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【００９４】
実施例５：酢酸、ベンジルアミン、イソブチルアルデヒド及び(2- イソシアノ-2- メチル)-プロピル-1- カルボン酸メチルエステルからU-4CR を用いての
【００９５】
【化２３】
0004410411.tif 000021
【００９６】
の製造
それぞれ10 mmol のベンジルアミンとイソブチルアルデヒドとを100 mlのメタノールの中に入れて、モレキュラーシーブの上で1 時間25℃で攪拌して予備縮合する。次にそれぞれ10 mmol の酢酸と(2- イソシアノ-2- メチル)-プロピルカルボン酸メチルエステルを添加して攪拌する。反応終了後セライト(Cellite) を用いてろ過し、溶剤を除去する。後処理は実施例４に準じる。
【００９７】
実施例６：βアラニン、イソブチルアルデヒド及び(2- イソシアノ-2- メチル)-プロピル-1- カルボン酸メチルエステルからU-4CR/β-AS を用いての
【００９８】
【化２４】
0004410411.tif 000022
【００９９】
の製造
それぞれ10 mmol のβアラニンとイソブチルアルデヒドとをトリフルオロエタノールの中に入れて、モレキュラーシーブを用いて24時間25℃で予備縮合する。次に10 mmol の(2- イソシアノ-2- メチル)-プロピル-1- カルボン酸メチルエステルを添加して攪拌する。反応終了後セライト(Cellite) を用いてろ過し、溶剤を除去する。後処理は実施例４に準じる。
【０１００】
実施例７：バリン、イソブチルアルデヒド及び(2- イソシアノ-2- メチル)-プロピル-1- カルボン酸メチルエステルからメタノールを求核性成分としたU-5C-4CRを用いての
【０１０１】
【化２５】
0004410411.tif 000023
【０１０２】
の製造
10 mmol のバリンを100 mlのメタノールに懸濁し、それぞれ10 mmol のイソブチルアルデヒドと(2- イソシアノ-2- メチル)-プロピル-1- カルボン酸メチルエステルを25℃で添加して攪拌する。 反応終了後溶剤を除去する。後処理は実施例４に準じる。
【０１０３】
実施例８：バリン、イソブチルアルデヒド及び(2- イソシアノ-2- メチル)-プロピル-1- カルボン酸メチルエステルからピロリジンを求核性成分としたU-5C-4CRを用いての
【０１０４】
【化２６】
0004410411.tif 000024
【０１０５】
の製造
10 mmol のバリンを100 mlのテトラヒドロフランに懸濁し、25℃でそれぞれ10 mmol のイソブチルアルデヒド、(2- イソシアノ-2- メチル)-プロピル-1- カルボン酸メチルエステル及びピロリジンと、更に20 ml の水を添加して攪拌する。反応終了後溶剤を除去する。後処理は実施例４に準じる。
【０１０６】
実施例９：バリン、イソブチルアルデヒド及び(2- イソシアノ-2- メチル)-プロピル-1- カルボン酸メチルエステルから水を求核性成分としたU-5C-4CRを用いての
【０１０７】
【化２７】
0004410411.tif 000025
【０１０８】
の製造
10 mmol のバリンを100 mlのテトラヒドロフラン/ 水の1:1 の混合物に懸濁し、25℃でそれぞれ10 mmol のイソブチルアルデヒドと(2- イソシアノ-2- メチル)-プロピル-1- カルボン酸メチルエステルとを添加して攪拌する。反応終了後溶剤を除去する。後処理は実施例４に準じる。
【０１０９】
実施例１０：次の化合物の切断
【０１１０】
【化２８】
0004410411.tif 000026
【０１１１】
上記の化合物の10 mmol を100 mlの無水のTHF に溶解する。次に10 mmol の tert-ブタノラートカリウムを無水のTHF に溶かした溶液を0 ℃で滴下して攪拌する。反応終了後反応混合物をシリカゲルのカラムでろ過し、溶剤を除去してから、 切断生成物をカラムクロマトグラフィーを用いて分離し、精製する。
80% の収率で次の化合物が得られる：
【０１１２】
【化２９】
0004410411.tif 000027
【０１１３】
実施例１１：次の化合物の切断
【０１１４】
【化３０】
0004410411.tif 000028
【０１１５】
上記の化合物の10 mmol を100 mlの無水のTHF に溶解する。次に10 mmol の tert-ブタノラートカリウムを無水のTHF に溶かした溶液を0 ℃で滴下して攪拌する。反応終了後反応混合物をシリカゲルのカラムでろ過し、溶剤を除去してから、 切断生成物をカラムクロマトグラフィーを用いて分離し、精製する。
80% の収率で次の化合物が得られる：
【０１１６】
【化３１】
0004410411.tif 000029