(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
動物の胃腸管に存在する脂質を捕捉するための経口投与用組成物であって、前記組成物が非消化性、非吸収性、および連続気泡性の、ポリマー物質から構成されるポリマー発泡体であり、前記ポリマー発泡体は高内相エマルジョン発泡体であり、前記組成物がカプセル、ピル、キャプレッツ、錠剤、咀しゃく錠、懸濁液からなる群から選択されるいずれかであり、前記高内相エマルジョン発泡体は、２-エチルヘキシルアクリレート、ジビニルベンゼン、エチルスチレン、ジグリセロールモノオレートを含むモノマー組成物をエマルジョン中で重合して得られ、前記エマルジョンの水相と油相は、８：１〜１４０：１の重量比であることを特徴とする組成物。
【請求項２】
前記発泡体が０．１ｇ／ｃｃ未満の密度を有する請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
リパーゼ阻害物質をさらに含み、前記リパーゼ阻害物質が、２−アミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン；２−オキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン；２−チオ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン；テトラヒドロリプスタチン；不斉アルキルホスホネート；β−ラクトンの対掌（chiral）異性体；及びこれらの混合物から成る群から選択される請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
動物の胃腸管に存在する脂質を捕捉するための経口投与用キットであって：
（ａ）請求項１〜３のいずれか１項に記載の第１組成物；及び
（ｂ）ビタミン、リパーゼ阻害物質、緩下剤、及びこれらの組合わせから成る群から選択される成分を含む第２組成物であって、前記リパーゼ阻害剤が２−アミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン；２−オキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン；２−チオ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン；テトラヒドロリプスタチン；不斉アルキルホスホネート；β−ラクトンの対掌（chiral）異性体；及びこれらの混合物から成る群から選択される、
を含むキット。
【請求項５】
動物の胃腸管に存在する脂質を捕捉するための経口投与用キットであって：
（ａ）請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物；及び
（ｂ）前記組成物に関連する情報であって、前記組成物を使用することにより、親油性物質の捕捉、胃腸苦痛の治療、糞便切迫の治療、肥満症の治療、減量、体重調整、高脂血症の治療、下痢の治療、肛門漏出の阻害、毒性物質濃度の低減、及びこれらの組合わせから成る群から選択される１つ以上の利益が得られるという情報が記載された使用説明書、
を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先出願との相互参照）
本願は、２００１年３月１９日に出願された仮出願第６０／２７７，０５８号における米国特許法第１１９条第（ｅ）項に基づく優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は連続気泡ポリマー発泡体を含む組成物に関し、この組成物は、胃腸管に存在する親油性物質を捕捉して、それによってこのような親油性物質の体による吸収を阻害するのに有用である。本発明はさらに、リパーゼ阻害物質の使用に伴う副作用を改善するのに有用な連続気泡性のポリマー発泡体を含む組成物に関する。本発明はさらに、胃腸管に存在する水性及び／又は親水性物質を捕捉し、それによって下痢を改善するという目的のために有用な連続気泡性のポリマー発泡体を含む組成物に関する。本発明は、組成物を含むキット、並びに組成物及びキットを用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
２０歳〜７４歳のアメリカ人のおおよそ３分の１が肥満であると考えられ、この年齢層のおおよそ半数のアメリカ人が太りすぎであると考えられている。肥満症は、多くの人々が西欧に感化されて高カロリー食に親しむようになった他の産業国及び先進国においても大きな問題になりつつあると考えられている。西洋社会において慢性疾患の５０％は肥満症に原因があり、米国における予防可能な死亡のおおよそ７０％は肥満症が原因であると推定されている。肥満症に関するヘルスケアのコストは相当なものである。このような要因の結果として、減量を達成する組成物を開発することが重要な商業的関心事の対象となっている。
【０００４】
体重を調整するための試みとしては、食欲抑制剤、低カロリー食、運動計画、外科的処置などが挙げられる。体重調整用に様々な組成物が開発されている。このような製品に所望される特性としては、望ましくない副作用のないこと、高効力、簡便な投与計画及び低コストが挙げられる。肥満症を治療するために開発された薬剤は望ましくない副作用を示す場合があり、医師の管理のもとでのみ利用可能であり、比較的高価である。繊維含量の高い製品のような他の製品は、望ましい結果を得るためには多量に投与する必要があり不便である。
【０００５】
食物脂質の消化及び／又は代謝を阻害する方法では、脂質と結合する又は捕捉するのに適切な非吸収性物質を投与する。例えば、フルダ（Furda）に対して１９８０年９月１６日に発行された米国特許第４，２２３，０２３号には、脂肪酸と結合し、その利用を防止するためにキトサンを摂取することが記載されている。同様にカナウチ（Kanauchi）らに対して１９９５年９月２６日に発行された米国特許第５，４５３，２８２号には、キトサン及びアスコルビン酸又はそれらの塩の混合物を含む食物脂質の吸収阻害剤が記載されている。しかし、脂肪の排泄量を増加させるキトサンの効力は比較的低く、体重調整用の栄養補助食品として望ましい結果を得るためには多量に投与する必要があり、現実的でない。（例えば、レングスフェルド（Lengsfeld）らの肥満症に関する研究（Obesity Research）、第７巻、別冊１、１９９９年１１月を参照のこと。）特定の脂肪吸収性ポリマー粒子が、ページ（Page）らに対して１９８４年２月２１日に発行された米国特許第４，４３２，９６８号に記載されている。例示されている有効用量は、食餌の約１％である。脂肪結合ポリマーはまた、マンデビル（Mandeville）らに対して１９９９年７月１５日に発行されたＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９９／３４７８７に記載されている。この出願に例示されている物質は全て、胆汁酸及び／又は脂肪酸との結合に活性であり得る窒素含有官能基を有する。比較的高用量（食餌の２％）で利用すると、ラットモデルにおいて排泄される脂肪量が増加する。同様にイングレマン（Ingleman）らに対して１９７６年９月１４日に発行された米国特許第３，９８０，９６８号には、胆汁酸と結合するアミノ基を含有する特定の固体ネットワーク（すなわち架橋）ポリマーが記載されている。水の存在下でゲルを形成し、コレステロール及び脂質と結合できる固体の架橋ポリウレタンポリマーは、グロイラー（Grouiler）に対して１９８２年７月２０日に発行された米国特許第４，３４０，６９９号に記載されている。
【０００６】
食物脂質の消化及び／又は代謝を阻害するための別の試みは、脂質の消化に必要な特定酵素の活性を阻害する化合物を利用することである。膵リパーゼの作用を阻害するポリマーは、フィールズ（Fields）及びジョンソン（Johnson）に対して１９７５年１２月２日に発行された米国特許第３，９２３，９７６号、及びジョンソン（Johnson）及びフィールズ（Fields）に対して１９８０年７月８日に発行された米国特許第４，２１１，７６５号に記載されている。しかし、脂肪排泄量として測定される場合、このような物質の脂質の消化を阻害する効力も低い。
【０００７】
胃腸リパーゼの活性を阻害する非ポリマー化合物も記載されている。例えば、肥満症及び高脂血症を抑制又は予防するためのリパーゼ阻害物質（オルリスタット（orlistat）；ゼニカル（XENICAL）（登録商標））の使用は、ハドバリー（Hadvary）らに対して１９８６年７月１日に発行された米国特許第４，５９８，０８９号に記載されている。しかし、未消化油の肛門漏出は、肥満症の治療に望ましい結果をもたらすために非常に多用量のリパーゼ阻害物質で治療された被検者にしばしば見られる望ましくない副作用である。この副作用を改善するいくつかの試みが記載されている。脂肪吸収の阻害率を高めるためにリパーゼ阻害物質と多量の水不溶性租繊維とを組合わせることが、イスラ（Isler）らに対して１９９５年９月５日に発行された米国特許第５，４４７，９５３号に記載されている。肛門漏出を低減するために、リパーゼ阻害物質と特定の消化され難く発酵され難い親水性及び／又はヒドロコロイド性の食品等級増粘剤又は乳化剤とを組合わせることが、ハグ（Hug）らに対して２０００年２月２４日に発行されたＰＣＴ国際公開特許ＷＯ００／０９１２２に記載されている。同様に肛門漏出を低減するためにリパーゼ阻害物質とキトサン又はその誘導体あるいはそれらの塩とを組合わせることが、バイリー（Bailly）らに対して２０００年２月２９日に発行された米国特許第６，０３０，９５３号に記載されている。しかし、好都合な投与濃度においてこのような物質の肛門漏出を排除する効力は、げっ歯類において柔毛が顕著に油っぽくなることからも明らかなように、比較的低い。
【０００８】
食物脂質の消化及び／又は代謝を阻害するためのさらに別の試みは、食餌に含まれる消化性脂質を非消化性代替物で置き換えることである。例えば、マトソン（Mattson）及びヴォルペンヘイン（Volpenhein）らに対して１９７１年８月１７日に発行された米国特許第３，６００，１８６号には、食物脂質の代替品として非消化性及び非吸収性の糖ポリエステルが記載されている。しかし、特定の種類のこれら化合物を比較的高濃度で消費した個人には、高濃度の未消化油のために便のレオロジー変化が観測される場合があり、比較的高濃度のリパーゼ阻害物質で治療された患者に見られる症状と同様の症状を引き起こす。
【０００９】
ジャデック（Jandacek）に対して１９７７年１月２５日に発行された米国特許第４，００５，１９５号には、非消化性油を硬化させることによってこのような副作用を改善するための特定の抗肛門漏出防止剤が記載されている。特定の非消化性油代替物が比較的多量に投与される場合に伴う症状を改善する他の試薬は、ジョンストン（Johnston）らに対して１９９５年９月１９日に発行された米国特許第５，４５１，４１６号；コリガン（Corrigan）及びハウイー（Howie）に対して１９９６年７月９日に発行された米国特許第５，５３４，２８４号；及びレットン（Letton）及びフィーニィ（Feeney）に対して２０００年６月２０日に発行された米国特許第６，０７７，５５６号に記載されている。しかし、これらの試薬は、消化性脂質の捕捉に使用するというよりはむしろ非消化性脂質代替物を含む食料品に使用することが示唆されている。
【００１０】
上述の米国特許第３，６００，１８６号に記載されている非消化性の糖ポリエステルのような非吸収性の親油性物質は、毒性の親油性化合物の体内への吸収に影響を及ぼし得ることが知られている。これらの毒性物質の例としては、ＤＤＴ、ポリ塩化ビフェニル類（ＰＣＢ類）、フタレートエステル及びダイオキシン類が挙げられる。非消化性の脂肪及び油が、ラットに経口強制給餌させた14Ｃ標識ＤＤＴの吸収を５０％を超えて抑制することが示されている（ヴォルペンヘイン（Volpenhein）ら、毒性及び環境健康誌（J.Toxicol.and Environ.Health）、第６巻、６７９〜６８３頁、１９８０年）。この効果は、経口摂取された毒性の親油性物質の非吸収性脂肪に対する親和力の結果である。これらの物質はこの非吸収性脂質シンクに分配され、それらが体によって吸収され得ない結腸に運ばれる。この物質は続いて便に排泄される。
【００１１】
未吸収性脂肪及び油が体内に貯蔵される親油性毒素の排泄速度を高めることが知られている（マター（Mutter）ら、毒性学的に適用可能な薬剤（Toxicol.Appl.Pharm.）、第９２巻、４２８〜４３５頁、１９８８年；ジェソー（Gesau）ら、ランセット、第３５４巻、１２６６〜１２６７頁、１９９９年；モサー（Moser,G.A.）、化学圏（Chemosphere）、第３９巻、１５１３〜１５２１頁、１９９９年）。これらの非吸収性脂肪及び油がこの排泄物増加をもたらす機構は、親油性毒素の代謝に基づく。これらの物質は、吸入及び摂取を含む種々のルートで体内に侵入し、最後に物質は体の脂肪組織及び器官に貯蔵される。貯蔵された親油性毒素の一部は、血液に放出され、肝臓及び胆管を通って腸に運ばれる。腸のこれらの毒素の大部分は、体に再吸収され、血液及び組織に再侵入する。腸内の未消化脂肪及び油は、部分的に毒素を溶解し、再吸収される前にそれらを結腸及び便に運ぶことによって体内に毒素が吸収されるのを抑える。
【００１２】
親油性毒素の吸収が抑えられ、排泄を高めることは、吸収されない脂肪及び／又は油が腸内に存在するかどうかに左右される。吸収されない脂肪は、膵リパーゼの阻害によって腸内に存在することができる。リパーゼ阻害物質は、親油性毒素を溶解でき、体内からのそれらの排出を促進できる未消化脂肪及び油をその場で効果的に製造する。リパーゼ阻害物質の例としては、ハドベリー（Hadvary）らに対して１９８６年７月１日に発行された米国特許第４，５９８，０８９号に記載されるテトラヒドロリプスタチン（tetrahydrolipstatin）（オルリスタット（orlistat）；ゼニカル（XENICAL）（登録商標））；２０００年７月１３日に公開されたＰＣＴ国際公開特許ＷＯ００／４０２４７に記載されている、２−アミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン及びその誘導体；２０００年７月１３日に公開されたＰＣＴ国際公開特許ＷＯ００／４０５６９に記載されている２−オキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン及びその誘導体；２００１年７月２６日に公開されたＰＣＴ国際公開特許ＷＯ０１／５３２７８に記載されている２−チオ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン及びその誘導体；ハン（Han）ら、肥満に関連する代謝疾患国際誌（Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.）、第２５巻、１４５９〜１４６４頁、２００１年に記載されている茶サポニン；チオウ（Chiou）ら、脂質、第３６巻、５３５〜５４２頁、２００１年に記載されている長鎖α−ケトアミド；ヤマモト（Yamamoto）ら、肥満に関連する代謝疾患国際誌（Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.）、第２４巻、７５８〜７６４頁、２０００年に記載されているノマメハーバ抽出物（extract of Nomame Herba）；カバリア（Cavalier）ら、化学物理脂質（Chem.Phys.Lipids）、第１００巻、３〜３１頁、１９９９年に記載されている不斉アルキルホスホネート；トモダ（Tomoda）ら、生物化学・生物物理学研究団体（Biochem.Biophys.Res.Commun.）、第２６５巻、５３６〜５４０頁、１９９９年に記載されているβ−ラクトンの対掌（chiral）異性体；コマイ（Comai）ら、肥満国際誌（Int.J.Obes.）、第４巻、３３〜４２頁、１９８０年に記載されているプルロニック（Pluronic）Ｌ−１０１が挙げられる。さらに、腸内に食物脂肪の一部を吸収、閉じ込め又は捕捉するポリマー物質は、ポリマーと結合する食物脂肪中の毒素を溶解することによって腸から親油性毒素が吸収されるのを抑える。ポリマーとリパーゼ阻害物質との組合わせは、未吸収脂肪を最大限増加させ、それによって糞便に運ばれる未吸収脂肪中の毒素含有率を増加させるように作用する。
【００１３】
飽満感又は満腹感を生み出す組成物も、それ単独で、又は体重調整のための他の方法と組合わせて体重調整剤として有効である。例えば、バティスタ（Battista）に対して１９８３年８月３０日に発行された米国特許第４，４３２，９６８号には、胃内で体積が膨張して、ゼラチン状塊を形成し、組織的な作用よりはむしろ機械的な作用によって食欲を一時的に低下させる可食セルロース繊維及び／又はコロイド状セルロースマイクロファイバーの混合物が記載されている。ラトジェン（Ratjen）らに対して１９９７年２月１８日に発行された米国特許第５，６０３，９５０号には、カプセルに圧縮及び挿入され得る特定の消化性粘着スポンジが記載されている。胃内で遊離させた後スポンジは非常に膨張し、続く消化管に直ぐには通過しなくなり、胃に留まって一時的な満腹感を与える。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
上記で記載したように、脂質消化に必要な特定の酵素を阻害する有効用量の試薬の使用、あるいは非消化性及び非吸収性の脂肪代替物の使用は、望ましくない重篤な症状を引き起こし得る。食物脂質を捕捉又は結合する既知の物質は、通常、効力が低く、肥満症の予防又は治療、あるいは特定の薬品、緩下剤及び脂肪代替物に伴う副作用の改善に望ましい結果を得るためには多量に投与する必要があり、不便である。
【００１５】
それ故に、（１）摂取に適切であり、（２）望ましくない副作用を最小限にし、（３）効力が高く、（４）投与計画が簡便であり、（５）種々の脂質、脂質代替物及び毒素を含むその他の親油性物質に広く適用可能であり、（６）比較的高価でない体重調整用の組成物を開発することが所望されている。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、非消化性及び非吸収性の連続気泡ポリマー発泡体を含む組成物に関し、これは、例えば胃腸管に存在する脂質及びその他の親油性物質（例えば、脂肪酸、コレステロールなどのようなもの）を捕捉して、それによってこのような親油性物質の消化及び／又は吸収を阻害する。組成物は、例えば胃腸苦痛、糞便切迫、肛門漏出及びこれらの組合わせを含む望ましくない作用の緩和、及び／又は肥満症、高脂血症、下痢及びこれらの組合わせのような特定の症状の治療に有用である。本発明の特に好ましい実施形態において、非消化性、非吸収性、及び連続気泡性のポリマー発泡体は、高内相エマルジョン（以下、「ＨＩＰＥ」発泡体）から調製される。
【００１７】
本発明はさらに、胃腸管に存在する水性及び／又は親油性物質を捕捉し、それによって下痢及び／又は便のゆるみを改善するという目的のために有用な、非消化性、非吸収性、及び連続気泡性のポリマー発泡体を含む組成物に関する。
【００１８】
本明細書に利用される発泡体は、任意に極めて圧縮性の連続気泡性のポリマー発泡体であり、これは圧縮されると実質的に発泡体の嵩が減る。組成物を摂取した後、発泡体は胃腸管内で再膨張し、飽満感を誘導して食欲を減少させることができる。
【００１９】
本発明に有用な組成物は、治療期間に投与計画の一部として、残りの物質と同時に投与される成分、又は別々に摂取される成分を含んでいてもよい。例えば、本明細書の組成物は任意に、酵素阻害剤（例えば、リパーゼ阻害物質）又は緩下剤のような１つ以上の物質を含んでいてもよく、あるいは同時に又は別々に投与される１つ以上の酵素阻害剤又は緩下剤と組合わせて使用してもよい。組成物は、リパーゼ阻害物質に伴う副作用を改善又は排除できる。
【００２０】
本発明の組成物は、１日の間に所定回数投与されてもよい。例えば、組成物は、食餌が消費されるおおよその時間、又は被検体が食物脂質の消化又は吸収を予防する試薬を投与する時に投与されてもよい。本発明の組成物はまた、１つ以上の酵素阻害剤又は緩下剤のような追加の物質と共に、組成物を投与するための治療用キットに組入れてもよい。
【００２１】
本組成物及びキットを用いる方法も本明細書に記載される。動物の胃腸管に存在する親油性（又は、任意に水性及び／又は親水性）物質の捕捉に加えて、本組成物は、動物によって代謝される脂質量の低減；肥満、高脂血症、下痢、胃腸苦痛及びこれらの組合わせから選択される症状の治療；肛門漏出及び／又は糞便切迫の阻害；飽満感の誘導；減量又は体重調整の達成；動物内の毒性物質濃度の低減；酵素阻害剤の投与からもたらされる作用の治療；及びこれらの組合わせに有用である。本発明のこれらの利点及びその他の利点は、本明細書の開示をもとに容易に明らかになる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
例えば刊行物及び特許を含む種々の文書が、本開示を通して引用される。このようなすべての文書は参考として本明細書に組み入れられる。
【００２３】
パーセント及び比率は全て、他に指示しない限り、重量で計算されている。パーセント、及び比率は全て、他に指示しない限り、総組成物量基準で計算されている。
【００２４】
本明細書で参照するのは本発明で使用する種々の成分を包含する成分の商品名である。本発明者は本明細書において、ある特定の商品名の物質に限定されるようには意図していない。商品名により引用されているものと同等の物質（例えば、異なる名称又は参照番号で異なる供給元から得られるもの）は、本明細書の記載において置き換えられてもよく、利用されてもよい。
【００２５】
本発明の説明において、種々の実施形態及び／又は個々の特徴が開示される。大体の熟練開業医には明らかであろうが、これらの実施形態及び特徴のあらゆる組み合わせは可能であり、結果的に本発明の好ましい実行となり得る。
【００２６】
本明細書の組成物は、本明細書に記載されているような、いずれの要素を含んでもよいし、いずれの要素から本質的になってもよく、又はいずれの要素からなってもよい。
【００２７】
本発明の種々の実施形態及び個々の特徴を説明し記載したが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、他の種々の変更及び修正が可能である。これも明らかであろうが、先行する開示で教示された実施形態及び特徴のあらゆる組み合わせが可能であると共に、本発明の好ましい実施となり得る。
【００２８】
本明細書で使用する時、組成物の「安全且つ有効な量」という用語は、動物、好ましくは哺乳類、さらに好ましくはヒトにおける脂質、親油性物質及び／又はその他の物質（必要に応じて）を捕捉するのに有効な量であって、必要以上に不都合な副作用（毒性、刺激、又はアレルギー反応など）がなく、本発明の様式で使用する時に妥当な利益／危険比と釣り合う量である。具体的な「安全且つ有効な量」は明らかに、治療する特定の条件、治療される動物の身体的条件、治療される動物の大きさ及び体重、治療期間、併用療法の性質（もしあれば）、使用する固有の剤形、組成物中の他の構成成分、及び組成物に望ましい投与計画のような要因によって変化する。
【００２９】
本明細書で使用する時、「脂質」という用語は、脂肪、油、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、他の脂肪族エステル（例えば、スクロース脂肪酸エステル）、脂肪酸、合成油、鉱油、グリース、ワセリンなどをいう。
【００３０】
本明細書で使用する時、「親油性物質」、「親油性化合物」という用語及びそれらの複数形は、特性が実質的に非極性であるあらゆる物質のことをいう。このような物質の非限定例としては、コレステロール、ＤＤＴのような農薬、トコフェロール、テルペン類などが挙げられる。このような物質のオクタノール／水分配係数は、ハンシュ（Hansch,C.）及びレオ（Leo,A.J.）、「化学及び生物学における相関分析に関する置換定数（Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology）」（１９７９年）、ジョンウィリー・アンド・サンズ、ニューヨークに記載されている方法に従って測定される場合には通常１を超える。
【００３１】
本明細書で使用する時、所定の物質に関して「吸収する」という用語は、物質が化学的に変化しているかどうか、あるいは代謝されているかどうかに拘わらず、腸の管腔から腸細胞に物質又は物質の分解生成物を輸送するプロセスのことをいう。例えば、次の物質の「吸収」とは、腸壁を通ってそれらが輸送されることをいう：脂肪、油、脂肪酸、石鹸、モノグリセリド、トリグリセリド、ポリグリセリド、ＤＤＴ、ＰＣＢ類、フタレートエステル、ダダイオキシン類、四塩化炭素、コレステロールなど。「吸収性」という用語は、化学的に変化していない状態（例えば、ＤＤＴ）、あるいは胃腸管で化学的に変質した状態（例えば、脂肪及び油の加水分解によって脂肪酸及びモノアシルグリセロールが形成される）のいずれであっても、腸壁を通って管腔から輸送され得る物質のことをいう。同様に「未吸収性」及び「非吸収性」という用語は、腸の管腔から腸細胞に輸送されず、通常環境で胃腸管にて化学的に変性されて吸収性の物質を形成することができない物質のことをいう。「未吸収性」又は「非吸収性」物質の例としては、例えば、ミラー（Miller）ら、「基本的な適用毒性学（Fundamental Applied Toxicology）」、第２４巻、２２９〜２３７頁、１９９５年に記載されているもの；及びフラム（Flamm）ら、修正版食品科学栄養学（Critical Rev.Food Science Nutrition）、第４１（５）巻、３５３〜３６２頁、２００１年に開示されているイヌリンが挙げられる。
【００３２】
本明細書で使用する時、「非消化性」という用語は、参照された物質が消化酵素の作用によって分解されにくいことを意味する。
【００３３】
本明細書で使用する時、連続気泡性のポリマー発泡体に関して使用される「捕捉する」という用語は、物質が、毛管力、物質のポリマー自体（すなわち、ストラット（struts））への収着及び／又はポリマー表面への吸着によってポリマー発泡体の孔内に保持されることを意味する。
【００３４】
（本発明の組成物）
本発明は、非消化性、非吸収性、及び連続気泡性のポリマー発泡体を含む組成物に関し、この組成物は、胃腸管に存在する脂質及び／又は親油性物質（例えば、脂肪酸、コレステロール、脂質代替物、毒素などのようなもの）を捕捉して、それによってこのような物質の消化及び／又は吸収を阻害するのに有用である。胃腸管に脂質及び／又はその他の親油性物質が存在するのは、少なくとも部分的に、リパーゼ阻害物質の作用、及び／又は動物による非消化性の脂質代替物の摂取が原因である。そのため組成物は、肥満症及び／又は高脂血症のような特定の症状の治療、及び動物における減量又は体重調整の達成に有用である。組成物はまた、腸下部において捕捉されていない脂質及び／又は特定の種類の脂質代替物が存在することに関連し得る副作用症状を排除又は改善するのに有用である。このような副作用の非限定例としては、胃腸苦痛、糞便切迫、肛門漏出及びこれらの組合わせが挙げられる。組成物はまた、胃腸管に存在する親油性毒素を捕捉してそれらの吸収を予防又は低下させ、及び／又は血中コレステロール水準を低減させるのに有用である。
【００３５】
あるいは又はさらに、本発明は、非消化性、非吸収性、及び連続気泡性のポリマー発泡体を含む組成物に関し、この組成物は、胃腸管に存在する水性及び／又は親水性物質を捕捉して、それによって腸下部でこのような物質の存在に伴い得る症状を改善するのに有用である。このような副作用の非限定例としては、下痢及び／又は便のゆるみが挙げられる。これらの症状は、多数の要因のいずれかによるものであり、その要因の非限定例としては、緩下剤又は他の試薬の使用、病気及び／又は食品アレルギーが挙げられる。
【００３６】
あるいは又はさらに、本発明は、非消化性、非吸収性、及び連続気泡性のポリマー発泡体を含む組成物に関し、この組成物は動物の飽満感を誘導するのに有用である。本明細書で利用される発泡体は、圧縮されて実質的に発泡体の嵩を減らす。組成物を摂取した後、発泡体は胃腸管内で再膨張し、飽満感を引き起こして食欲を抑えることができる。
【００３７】
本明細書の組成物は任意に、酵素阻害剤（例えば、リパーゼ阻害物質）又は緩下剤のような１つ以上の物質を含んでいてもよく、あるいは同時に又は別々に投与される１つ以上の酵素阻害剤又は緩下剤と組合わせて使用していてもよい。組成物は、リパーゼ阻害物質及び／又は緩下剤の使用に伴う副作用を改善するのに特に有用である。
【００３８】
（本組成物の発泡体）
本発明に利用される発泡体は、非消化性及び非吸収性である。さらに、発泡体は連続気泡である。本明細書で使用する時、発泡体は、発泡体構造において少なくとも１μｍサイズの気泡の少なくとも約８０％が、隣接する少なくとも１つの気泡と自由に連絡していれば、「連続気泡」である。このような気泡は、発泡体構造内に一方の気泡と他方の気泡とをつなぐ気泡間開口部又は「窓」を有している。
【００３９】
このような連続気泡発泡体における個々の気泡は、複数の相互につながった、三次元の分枝網目構造によって定義してもよい。このような分枝網目構造を構築するポリマー物質の個々のストランドは、本明細書において「ストラット」と称される。通常のストラット型構造を有する連続気泡発泡体を、図１に例として示す。
【００４０】
理論に束縛されることを望まないが、発泡体の気泡サイズは、捕捉した物質の消化を妨げる組成物の能力を決定するのに重要であると考えられている。小さい気泡の発泡体は、大きい気泡の発泡体に比べてより効果的に物質を捕捉し、胃液による消化を妨げると考えられている。
【００４１】
高いレベルの効力を得るために、本発明に有用な発泡体は、胃腸管に存在する物質の捕捉能又は物質との結合能が高いことが望ましい。好都合な投与計画のために、有効服用量は食物摂取時に比較的小さい容量を占めるのが望ましい。そのため、発泡体は極めて圧縮性であり、非常に圧縮された状態で長期間保存された後に胃腸管で発泡体の再膨張が起こるように十分弾力性であることが望ましい。摂取時に発泡体をより圧縮すると、続く胃腸管での発泡体の体積膨張がより大きくなり、所定体積の消化物質の捕捉能における効力が大きくなる。圧縮度が高くなると、嵩が減り、摂取が促進されて好都合な投与計画が可能となる。
【００４２】
高い圧縮容量及び高い圧縮度を得るためには、発泡体は比較的大きな空隙体積を有していなければならない。大きな空隙体積は、低密度発泡体の特徴である。発泡体の密度（すなわち、空気中での発泡体体積の立方センチメートルあたりの発泡体のグラム数）は、本明細書において、いかなる制限圧力もない完全に膨張した状態での乾燥重量に基づいて特定される。発泡体構造の単位体積あたりの固体発泡体物質の重量の決定を提供するいかなる適切な重量測定法も発泡体の密度を測定するのに用いることができる。例えば、１９９５年２月７日に発行された米国特許第５，３８７，２０７号（ダイアー（Dyer）ら）にさらに完全に記載されているＡＳＴＭ重量測定法は、密度決定に用いることができる方法の１つである。
【００４３】
本明細書に利用される発泡体は、発泡体が本明細書に記載されるように非消化性、非吸収性、及び連続気泡性であるという前提で、様々なポリマー物質のいずれで構成されてもよい。有用なポリマー物質の非限定例としては、セルロース、キチン、キトサン、天然スポンジ、合成スポンジ、ポリビニルアセテート、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリスチレン類、ポリオレフィン、これらのコポリマー、これらの混合物などが挙げられる。合成発泡体を、当業者に周知の種々の技術によって調製してもよい。このような技術の例としては、発泡剤、ポロゲン（porogens）、熱誘導相分離、非溶媒誘導相分離、分散技術、エマルジョン、逆エマルジョンの使用などが挙げられる。
【００４４】
（ＨＩＰＥ発泡体）
本明細書に有用な好ましいポリマー発泡体は、当該技術分野において「ＨＩＰＥ」として一般に知られる、水相と油相との比が比較的高い特定の油中水型エマルジョンの油相重合によって調製される。本明細書で使用する時、このようなエマルジョンの重合から得られるポリマー発泡体物質は、本明細書において「ＨＩＰＥ発泡体」と称される。ＨＩＰＥ発泡体は、相互連結した連続気泡を有し、一般に疎水性で可撓性又は半可撓性である非イオン性のポリマー発泡体構造で構成されている。
【００４５】
本発明での使用に適切なＨＩＰＥ発泡体及びこのような発泡体を調製するのに適切な方法は、デスマライス（DesMarais）らに対して１９９２年９月２２日に発行された米国特許第５，１４９，７２０号、デスマライスらに対して１９９３年１１月９日に発行された米国特許第５，２６０，３４５号；デスマライスらに対して１９９３年１２月７日に発行された米国特許第５，２６８，２２４号；ストーン（Stone）らに対して１９９６年１０月８日に発行された米国特許第５，５６３，１７９号；デスマライスらに対して１９９７年７月２２日に発行された米国特許第５，６５０，２２２号；デスマライスらに対して１９９８年４月２１日に発行された米国特許第５，７４１，５１８号；及びデスマライスらに対して１９９８年１０月２７日に発行された米国特許第５，８２７，９０９号に記載されている。
【００４６】
Ａ．（ＨＩＰＥの成分）
ＨＩＰＥ発泡体は、不連続性水相と連続性油相を含むＨＩＰＥの重合によって調製してもよく、ここで水と油の重量比は少なくとも約１０：１である。水相は一般に電解質及び水溶性反応開始剤を含有する。油相は一般にフリーラジカルにより重合され得る実質的に水不溶のモノマー、乳化剤、及び以下に定義されるその他の任意成分からなる。モノマーは、得られるポリマー発泡体に所望される特性、例えば最終用途に十分な機械的完全性、可撓性、弾力性、親油性特性、及び経済性を与えるように選択される。好ましくは得られた発泡体のガラス転移温度（Ｔｇ）は、発泡体が圧縮されて、その嵩が小さくなり、それによって摂取を促進するのに十分な可撓性を与えるために、約−４０℃〜約９０℃である。
【００４７】
１．（ＨＩＰＥの油相成分）
ＨＩＰＥの連続性油相は、重合して固体の泡構造を形成するモノマー、及びエマルジョンを安定化するのに必要な乳化剤を含む。一般に、モノマーは、約２０重量％〜約９５重量％、あるいは約４５重量％〜約６５重量％の、少なくとも一種の実質的に水不溶性の一官能性モノマーを含み、このモノマーは、ガラス転移温度（Ｔｇ）が約９０℃又はそれより低いアタクチック非晶性ポリマーを形成することが可能である。このコモノマーは、結果として生じるＨＩＰＥ発泡体の全体のＴｇを低くするために加えられる。この種類の代表的なモノマーには、２−エチルヘキシルアクリレート、イソボルニルアクリレート、ｎ−ブチルアクリレート、ヘキシルアクリレート、ｎ−オクチルアクリレート、ノニルアクリレート、デシルアクリレート、イソデシルアクリレート、テトラデシルアクリレート、ベンジルアクリレート、ノニルフェニルアクリレート、イソボルニルメタクリレート、ヘキシルメタクリレート、オクチルメタクリレート、ノニルメタクリレート、デシルメタクリレート、イソデシルメタクリレート、ドデシルメタクリレート、及びテトラデシルメタクリレートのようなＣ4〜Ｃ14アルキルアクリレート及びＣ6〜Ｃ16メタクリレート；Ｎ−オクタデシル（メタ）アクリルアミドのような置換されたアクリルアミド又はメタクリルアミド；イソプレン、ブタジエン、クロロプレン、ピペリレン、１，３，７−オクタトリエン、β−ミルセン及びアミルブタジエンのようなジエン；ｐ−ｎ−オクチルスチレンのような置換されたＣ4〜Ｃ12；ビニルノルボルネン；及びこのようなモノマーの組合わせが含まれる。
【００４８】
上記油相はさらに、約５重量％〜約８０重量％の、実質的には水不溶性の、多官能性価架橋剤を含む。このコモノマーは、結果として生じるＨＩＰＥ発泡体に強度を与えるために加えられる。この種類の代表的な架橋モノマーは、ジビニルベンゼン及びそれらの類似体のような２つ以上の活性化ビニル基を含有する多種多様なモノマーを包含する。これらの類似体には、ｍ，ｐ−ジビニルベンゼンのエチルスチレンとの混合物、ジビニルナフタレン、トリビニルベンゼン、ジビニルアルキルベンゼン、ジビニルビフェニル、ジビニルフェニルエーテル、ジビニルフェロセン、ジビニルフランなどが含まれる。その他の有用な架橋剤は、アクリル酸又はメタクリル酸と多官能価アルコール及びアミンとの反応より誘導される群から選択され得る。この群の非限定例には、１，６−ヘキサンジオールジアクリレート、１，４−ブタンジオールジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、ヘキサメチレンビスアクリルアミドなどが含まれる。架橋モノマーのその他の例には、ジビニルスルフィド、ジビニルスルホン、及びトリビニルホスフィンが含まれる。この点について有用なその他の架橋剤は当業者には周知である。架橋モノマーが普通に混合物（例えば、ジビニルベンゼンはしばしば、残りがエチルスチレンである５５％純粋混合物である）として使用される場合には、架橋成分の重量分率は純粋な架橋剤に基づいて計算するということに留意するべきである。上記架橋剤の混合物を使用してもよい（例えば、ジビニルベンゼン、及び１，６−ヘキサンジオールジアクリレート）。
【００４９】
他の実質的に水不溶性コモノマーを油相に０重量％〜約７０重量％、あるいは約１５重量％〜約４０重量％の量で加えて、特性を別の方法で修正してもよい。ある特定の場合には、結果として生じるＨＩＰＥ発泡体にスチレンによって提供される場合と同等の粘り強さを付与するような「強化」モノマーが望ましいことがある。これらには、スチレン、４−ｔｅｒｔ−ブチルスチレン及びエチルスチレンのようなスチレン化合物、並びにメチルメタクリレートが挙げられる。さらに含まれるのは、ｐ−ｎ−オクチルスチレンのような結果として生じるＨＩＰＥ発泡体のＴｇを低下し又は強度を増大するためにも役立つ可能性のあるスチレン化合物及びその他の化合物である。モノマーを、ＨＩＰＥ発泡体ストラット上に湿潤性表面を形成するため、あるいはその他のあらゆる目的のために添加してもよい。充填剤のようなその他の添加物、又は所望されるならその他の物質も、ＨＩＰＥを硬化する前に加えてもよい。
【００５０】
官能基を含有するモノマーを使用してもよい。例えば、アミン基を有するモノマーは、脂肪酸と結合する能力が高い発泡体を提供するのに有用であり得る。ジメチルアミノエチルアクリレートのようなジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートは、このようなモノマーの非限定例である。このような官能基は、一般にエマルジョン形成及び／又は安定性に対して不利益であるので、重合後の発泡体の化学修飾によって官能基の形成を促進するモノマーが有用である場合がある。例えば、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド又はメタクリルアミドのｔｅｒｔ−ブチル又はシクロへキシルエステルを含む油相を、ＨＩＰＥ発泡体を製造するために使用してもよい。発泡体を硬化後、ｔｅｒｔ−ブチル又はシクロヘキシルエステル基を好適な条件下で加水分解して、対応する官能基を含有する発泡体を得てもよい。あるいは、官能基を含有するモノマー、又は官能基の形成を促進するモノマーを油相に導入する前に重合してもよいし、他のモノマーと共重合してもよい。
【００５１】
２．（乳化剤）
乳化剤は、ＨＩＰＥの形成と安定化のために必要である。乳化剤は、一般に油相に含まれ、その特性においては比較的疎水性の傾向にある（例えば、ウィリアムズ（Williams,J.M.）、ラングミュア、第７巻、１３７０〜１３７７頁、１９９１年）このような乳化剤は、油相がその重量に対し約１％〜約２０％の乳化剤を含むように、油相に添加されるのが有利である。高温でＨＩＰＥを安定化するのに特に有用な乳化剤が好ましい。次に、特に好ましい、酸化的に安定した乳化剤組成物について考察する。
【００５２】
２．１（主要乳化剤）
油相の乳化剤成分は、少なくとも主要乳化剤を含む。適切な主要乳化剤は当業者には周知である。特に好ましい乳化剤には、クリル（CRILL）−６（商標）、スパン（Span）２０（商標）、スパン４０（商標）、スパン６０（商標）、及びスパン８０（商標）が挙げられる。これらは名目上、ラウリル酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、及びオレイン酸の各々から誘導されるソルビタンのエステルである。その他の好ましい乳化剤には、モノオレイン酸、モノミリスチル酸、モノパルミチン酸、及びモノイソステアリン酸から誘導されるジグリセロールエステルが挙げられる。別の好ましい乳化剤は、ジグリセロールモノオレエート（ＤＧＭＯ）である。特に、最小レベルのイソソルビド及び多価アルコールの不純物を含有するソルビタンエステル類をそれぞれ精製したもののような、これらの乳化剤の混合物もまた特に有用である。
【００５３】
好ましい乳化剤は、２００１年３月２７日に発行された米国特許第６，２０７，７２４号（ハード（Hird）ら）に記載されている。このような乳化剤は、ヒドロカルビル置換コハク酸又はコハク酸無水物又はそれらの反応同等物を、ポリオール（又はポリオール類の混合物）、ポリアミン（又はポリアミン類の混合物）、アルカノールアミン（又はアルカノールアミン類の混合物）、又は２つ以上のポリオール類、ポリアミン類、及びアルカノールアミン類の混合物のいずれかと反応させることにより生成する組成物を含む。実質的な炭素−炭素不飽和がなければ、それらは実質的に酸化的に安定化する。
【００５４】
２．２（補助的な乳化剤）
これらの主要な乳化剤に加えて、補助的な乳化剤を任意で乳化剤成分に包含することができる。また、当業者は、様々な、既知のいかなる種類の乳化剤も用いてよいことを理解するであろう。これらの補助的な乳化剤は油相の中で少なくとも主要な乳化剤と共に可溶性である。補助的な乳化剤は商業的に入手することができ、当該技術分野において既知の方法を用いて調製することができる。好ましい補助的な乳化剤は、ジタロージメチルアンモニウム硫酸メチル及びジタロージメチルアンモニウム塩化メチルである。これらの任意の補助的な乳化剤を乳化剤成分に含む場合、主要な乳化剤と補助的な乳化剤の重量比は通常、約５０：１〜約１：４、あるいは約３０：１〜約２：１である。
【００５５】
当業者は、示唆されるように、本発明に有用な発泡体を製造する工程においていかなる適切な乳化剤も用いることができることを認識する。例えば、１９９５年２月７日発行の米国特許第５，３８７，２０７号（ダイアー（Dyer）ら）及び１９９６年１０月８日発行の米国特許第５，５６３，１７９号（ストーン（Stone）ら）を参照のこと。
【００５６】
ＨＩＰＥを形成するのに用いられる油相は、全て油相の約８５重量％〜約９８重量％のモノマー成分及び約２重量％〜約１５重量％の乳化剤成分を含む。好ましくは、油相は、全て油相の約９０重量％〜約９７重量％のモノマー成分及び約３重量％〜約１０重量％の乳化剤成分を含む。油相はまたその他の任意成分を含有することができる。かかる任意成分の１つは、１９９４年３月１日発行の米国特許第５，２９０，８２０号（バス（Bass）ら）に記載されているような、当業者に周知の一般型の油溶性重合反応開始剤である。
【００５７】
３．（水相成分）
ＨＩＰＥの不連続性水性内相は一般に、１つ以上の溶存成分を含有する水性溶液である。この水相の１つの必須溶存成分は、水溶性電解質である。溶存電解質は、本来は油溶性であるモノマー、コモノマー及び架橋剤の水相にも溶解する傾向を最小にする。
【００５８】
水相にイオン強度を付与することができる何らかの電解質を使用し得る。好ましい電解質は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水溶性ハロゲン化物（例えば塩化物）、硝酸塩、及び硫酸塩のような一価、二価、又は三価の無機塩である。非限定例としては、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、硫酸ナトリウム及び硫酸マグネシウムが挙げられる。ポリマー発泡体を製造するために使用するＨＩＰＥには、塩化カルシウムが最も好ましい。一般に電解質は、全て水相の約０．２重量％〜約４０重量％、あるいは約１重量％〜約２０重量％、あるいは約１重量％〜約１０重量％の範囲の濃度でＨＩＰＥの水相に利用される。
【００５９】
上記水相の別の成分は、当業者には既知であろう水溶性フリーラジカル反応開始剤である。反応開始剤は、油相に存在する重合可能なモノマーの総モル数に基づいて約２０モル％までの濃度で存在し得る。さらに好ましくは、その反応開始剤は、油相の重合可能なモノマーの総モル数に基づいて約０．００１モル％〜約１０モル％の量で存在する。適切な反応開始剤には、過硫酸アンモニウム、過硫酸ナトリウム及び過硫酸カリウムが含まれる。
【００６０】
Ｂ．（ＨＩＰＥ発泡体を得る処理条件）
ＨＩＰＥ発泡体の調製には、典型的に次の段階、すなわち：１）安定した高内相エマルジョン（ＨＩＰＥ）を生成し；２）発泡ポリマー構造を形成するのに適切な条件下でこの安定したエマルジョンを硬化し；３）発泡ポリマー構造を圧縮及び洗浄してポリマー発泡体構造から元の残留水相を除去し、必要であれば、ポリマー発泡体構造を親水化界面活性剤及び／又は水和する塩で処理して、必要とされる親水化界面活性剤／水和する塩を沈着させ、そして４）その後にこのポリマー発泡体構造を脱水することが含まれる。
【００６１】
１．（ＨＩＰＥの形成）
ＨＩＰＥは水相及び油相成分を、約８：１〜約１４０：１、あるいは約１０：１〜約７５：１、あるいは約１３：１〜約６５：１の範囲の重量比で組合わせることによって形成される。上記の説明のように、油相は典型的に必要であるモノマー、コモノマー、架橋剤、乳化剤、及び共乳化剤、並びに所望の任意成分を含む。その水相は典型的に、一種の又は複数の電解質、及び一種の又は複数の重合反応開始剤を含む。
【００６２】
ＨＩＰＥは、混合した油相及び水相を剪断攪拌することにより形成することができる。剪断攪拌は、一般に、安定したエマルジョンを形成するために必要な程度及び時間で行われる。このような工程はバッチ式又は連続式のいずれかで行うことができ、一般にエマルジョンを生成するのに適切な条件、すなわち水相の液滴が、結果として生じるポリマー発泡体が必要とされる構造特性を示す程度に分散するような条件下で行われる。油相及び水相の混合物の乳化には、回転翼のような混合装置又は攪拌装置の使用がしばしば含まれる。
【００６３】
１つの好ましいＨＩＰＥ発泡体の形成方法には、必要な油相及び水相を混合し、且つ乳化する連続工程を含む。このような工程において、油相を含む液体の流れを形成する。同時に、水相を含む別の液体の流れも形成する。２つの別々の流れは、適切な混合室又は混合領域に適切な乳化圧力で提供されてそこで混合され、所望の水相対油相の比率を得る。
【００６４】
混合チャンバー又は混合領域において、混合流れは一般に、例えば、適切な形状及び寸法の回転翼か又は一般に当業者には既知のその他の剪断力又は乱流混合を付与する手段により剪断攪拌される。剪断力は、典型的に油相／水相の混合した流れに対し、好適な速度と程度で適用される。一旦形成されると、安定した液体ＨＩＰＥは次に混合チャンバー又は混合領域から回収又はポンピングされる。連続工程によりＨＩＰＥを形成するこの好ましい方法については、米国特許第５，１４９，７２０号（デスマライスら、１９９２年９月２２日発行）に詳細に記載されている。ＨＩＰＥの再循環ループを有する改良型連続工程について記載している、米国特許５，８２７，９０９号（デスマライス、１９９８年１０月２７日発行）も参照のこと。米国特許第５，８１７，７０４号（シャイブリ（Shiveley）ら、１９９８年１０月６日発行）に開示されるように、この工程も２つ以上の様々な種類のＨＩＰＥを同一容器内で形成することが可能である。この例においては、２つ以上の油性及び水性の流れを独立して混合し、次いで必要に応じて混合してもよい。あるいは、米国特許出願番号第０９／６８４，０３７号（カタルファモ（Catalfamo）らの名において２０００年１０月６日出願）に記載されるもののようなインライン混合法を使用してもよい。
【００６５】
２．（ＨＩＰＥの油相の重合／硬化）
形成されるＨＩＰＥは、一般に重合又は硬化するべき適切な反応器、容器又は領域に集められるか、又は注がれる。ある実施形態では、その反応容器はポリエチレンで作成されたタブを含んでおり、最終的に重合／硬化した固体の発泡体物質は、所望の程度まで重合／硬化が実施された後で、さらに処理を行うために容易にそのタブから取り出すことができる。ＨＩＰＥを容器に注ぐ温度は、通例においては重合／硬化の温度とほぼ同じであることが好ましい。
【００６６】
本発明の乳化剤は、高温で比較的急速に硬化する間にＨＩＰＥを安定化するのにも適切である。適切な重合／硬化の条件は、モノマー及びその他のエマルジョンの油相及び水相の構成（特に使用する乳化剤システム）、及び使用する重合反応開始剤の種類及び量によって異なる。しかしながら、適切な重合／硬化の条件にはしばしば、ＨＩＰＥを、約５０℃を越える、あるいは約６５℃を越える、あるいは約８０℃を越える高温で、約２０秒〜約６４時間、あるいは約１分〜約４８時間の範囲の時間にわたり維持することを含む。硬化時間を短縮するのに役立つ条件については米国特許第５，１８９，０７０号（ブラウンズコーム（Brownscombe）ら、１９９３年２月２３日発行）及び米国特許出願番号０９／２５５，２２５（デスマライスらの名において１９９９年２月２２日出願）に詳細に説明されている。
【００６７】
多孔質で水で満たされた連続気泡ＨＩＰＥ発泡体は、典型的にＨＩＰＥの硬化後に得られる。この硬化したＨＩＰＥ発泡体はシート様の形態に切断するか、又はスライスしてもよい。硬化したＨＩＰＥ発泡体のこのようなシートは、発泡体の特性を最終用途に合わせるために有用な、その後に続く処理／洗浄及び脱水段階によって容易に処理することができることがわかっている。硬化したＨＩＰＥ発泡体は、切断又はスライスして厚さを約０．０８ｃｍ〜約２．５ｃｍの範囲にしてもよい。あるいは、発泡体を、所望のサイズ及び形状の粒子に製粉、紛砕、粉未化してもよい。
【００６８】
３．（ＨＩＰＥ発泡体の処理／洗浄）
形成された固体の重合したＨＩＰＥ発泡体は、一般にＨＩＰＥを調整するために使用された水相物質の残留物で満たされている。この残留水相物質（一般に電解質の水溶液、残留乳化剤、及び重合反応開始剤）は、発泡体のその後の加工及び利用に先立って少なくとも部分的には除去するべきである。この元の水相物質を除去するには、通例においては発泡体構造を圧縮して残留の液体を絞り出すか、及び／又は発泡体構造を水又はその他の水性洗浄溶液で洗浄する。数回、例えば、２〜４サイクルの圧縮及び洗浄段階を繰り返すことが多い。
【００６９】
元の水相物質が必要とされる程度まで除去された後で、ＨＩＰＥ発泡体を、もし必要であれば、例えば適切な親水性化する界面活性剤及び／又は水和可能な塩の水溶液で洗浄し続けることにより処理することができる。
任意に残存する界面活性剤及びその他の抽出可能な物質のいずれかを、２−プロパノール、エタノール又はアセトンのような好適な溶媒で洗浄することによって除去することもできる。
【００７０】
４．（発泡体の脱水）
上記ＨＩＰＥ発泡体を処理／洗浄後、一般に脱水する。脱水は、発泡体を圧縮して残留水分又は他の溶媒を絞り出すことにより、発泡体及び含有液体を約６０℃〜約２００℃の温度又はマイクロウエーブ処理に曝すことにより、真空脱水により、又は圧縮及び加熱乾燥／マイクロウエーブ／真空脱水の技術の組み合わせにより達成され得る。その脱水段階は、一般にそのＨＩＰＥ発泡体を使用する準備ができ、実用に耐えるほどに乾燥するまで実施される。脱水の１つの手段は、ウェバー（Weber）らの名で２０００年１０月１３日に出願された米国特許出願番号第０９／６８７，２８０号に記載されており、ここにはＨＩＰＥ発泡体の毛管脱水方法が記載されている。このような毛管脱水を、任意に乾燥工程の前に行ってもよい。
【００７１】
Ｃ．（ＨＩＰＥ発泡体の特性）
非吸収性、非消化性、及び連続気泡性の発泡体であることに加えて、本発明に有用な好ましいＨＩＰＥ発泡体は特定の所望の特性を有する。このような特性の非限定例を以下に詳述する。
【００７２】
１．（微小構造）
ＨＩＰＥ発泡体の気泡形状は、実質的に球状である場合が多い。かかる球状の気泡サイズ又は直径は、一般に発泡体を特徴付けるために普通に用いられるパラメータである。ポリマー発泡体の所与のサンプルにおける気泡は必ずしもおおよそ同一のサイズではないので、平均の気泡サイズ、すなわち、気泡の平均直径が特定されることが多い。気泡サイズを測定する方法は、ストーンらに対して１９９６年１０月８日に発行された米国特許第５，５６３，１７９号に開示されている。
【００７３】
本発明に有用な好ましいＨＩＰＥ発泡体は、約１５０μｍ未満、あるいは約５μｍ〜約１３０μｍ、あるいは約１０μｍ〜約５０μｍ、あるいは約１５μｍ〜約３５μｍの平均気泡直径を有していてもよい。
【００７４】
２．（密度）
本発明で有用な好ましいＨＩＰＥ発泡体は、約０．１ｇ／ｃｃ未満、あるいは約０．０１ｇ／ｃｃ〜約０．１ｇ／ｃｃ、あるいは約０．０１ｇ／ｃｃ〜約０．０５ｇ／ｃｃ、あるいは約０．０１ｇ／ｃｃ〜約０．０３ｇ／ｃｃの乾燥基準の密度値を有する。
【００７５】
３．（ガラス転移温度（Ｔｇ））
発泡体の圧縮性を決める重要な要因は、発泡体を構成するポリマーの可撓性である。可撓性は、ガラス転移温度が比較的低いポリマーの代表的な特性である。ガラス転移温度（Ｔｇ）は、ポリマーのガラスのような状態とゴムのような状態の間の転移の中間点を表す。使用温度より高いＴｇを有する１つ以上のポリマーを含む発泡体は非常に強いけれども、剛直となる傾向にあり、高度に圧縮した場合に発泡体の構造に永久的な損傷を生じ得る。さらに、高Ｔｇポリマーを１つ以上含む発泡体は、通常、長期間圧縮された状態で保存された後では膨張状態に戻るのに時間がかかる。機械的特性の所望の組み合わせ、特に圧縮性と弾力性については、所望の用途特性を達成するためのレベルとモノマーの種類範囲との間の選択が必要となる。
【００７６】
発泡体のＴｇは、シャイブリ（Shiveley）らに対して１９９６年３月８日に発行された米国特許第５，８１７，７０４号に記載されている方法を用いるダイナミック・メカニカル・アナリシス（Dynamic Mechanical Analysis）（ＤＭＡ）によって決定される。本発明に有用なＨＩＰＥ発泡体は、この方法に従って測定される場合に約−４０℃〜約９０℃のガラス転移温度を有するのが好ましい。
【００７７】
当業者は、発泡体を構成するポリマーを可塑化するのに役立つ可能性がある親油性物質の存在によってＴｇが影響を受けることを理解する。Ｔｇの測定には、使用中の条件下で起こり得る可塑化を考慮すべきである。
【００７８】
４．（弾力性）
ＨＩＰＥ発泡体を構成するポリマーは、非常に圧縮された状態で長期間保存された後に胃腸管で発泡体の再膨張が起こるように十分弾力性であるのが好ましい。通常、この好ましい弾力性のためには、応力緩和及び／又はクリープによって生じる永久変形を防止するためにポリマーが架橋していなければならない。このような永久変形の測定方法の１つにクリープ回復がある。多くの合成ポリマーは熱可塑性であり、そのため応力緩和及びクリープし易いことに留意すべきである。このような場合、クリープ回復は非常にわずかである。例えば、３１℃にて４時間５．１ｋＰａの圧力を加えられた１ｍｍ厚みの不織布ポリプロピレン繊維ウェブは、重りを取り除いた後わずかに回復するだけである。一方本発明に有用な好ましいＨＩＰＥ発泡体は高度に架橋しているので、優れたクリープ回復を示す。好適には本発明に使用されるＨＩＰＥ発泡体は、同様に３１℃で５．１ｋＰａの圧力を加えられた場合、ＨＩＰＥ発泡体を構成するポリマーのＴｇによっては比較的短時間に実質的に元の厚みに完全に回復する。
【００７９】
５．（比表面積）
本発明に有用なＨＩＰＥ発泡体の別の重要なパラメータはそれらの比表面積であり、これは発泡体における気泡単位の寸法及びポリマーの密度の両方によって決定され、従って発泡体によって提供される固体表面の総量を定量するための方法である。
【００８０】
比表面積は、既知の質量及び寸法の発泡体サンプル中で生じる、表面張力の低い液体（例えば、エタノール）の毛管取り込み量を測定することによって決定される。毛管吸引法によって発泡体の比表面積を測定するこのような手順の詳細は、ストーンらに対して１９９６年１０月８日に発行された米国特許第５，５６３，１７９号の試験方法の項に示されている。比表面積を測定するその他の同様の試験を、本発泡体に使用することもできる。本発明に従う好ましいＨＩＰＥ発泡体は、約０．０１ｍ2／ｃｃを超える；あるいは約０．０１５ｍ2／ｃｃを超える、あるいは約０．０２ｍ2／ｃｃを超える、単位体積あたりの比表面積を有する。
【００８１】
６．（表面の親水性／親油性）
本発明に有用なＨＩＰＥ発泡体は一般に親油性であり、消化管中の発泡体による脂質又は他の親油性物質の捕捉されるのを促進する。例えば、ＨＩＰＥ発泡体構造の内部表面を、重合後に発泡体構造に残存する親水化界面活性剤及び塩を除去又は中和することによって親油性にしてもよい。親油性発泡体は、消化管中に存在する親油性物質の捕捉及び／又は肛門漏出のような望ましくない作用を緩和するためにこのような物質を固めるのに有用である。
【００８２】
所望ならば湿潤剤での処理により発泡体を親水性又は両親媒性にすることもできる。親水性は、下痢のような望ましくない作用を緩和するために水性食物液体の捕捉を促進するのに望ましい。
【００８３】
（本組成物の任意成分及び投与形態）
本組成物は、治療期間中に投与計画の一部として、他の物質と同時に投与されるか、又は別々に摂取されてもよい。そのため本組成物は、例えば１つ以上の薬剤、酵素阻害剤、緩下剤、ビタミン、栄養剤、賦形剤、補助剤、芳香剤、希釈剤、潤滑剤、甘味剤、抗菌剤及び／又は類似物を任意に含んでいてもよい。
【００８４】
ビタミン及び栄養剤の非限定的な記載は、処方箋の不要な薬剤ハンドブック（Handbook of Nonprescription Drugs）、第６版、１０章、１４１〜１７４頁、１９７９年に記載されている。適切なビタミン及び栄養素（微量栄養素を含む）としては、次のものに限定されないが、ビタミンＡ、Ｄ及びＥを含む脂肪可溶性ビタミン；ビタミンＢ1、Ｂ2、Ｂ6及びＢ12を含む水溶性ビタミン；ナイアシン；βカロチン；リコピン；バイオフラボノイド；葉酸；ビオチン；パントテン酸；コリン；イノシトール；並びに鉄、カルシウム、亜鉛、銅、セレンを含む鉱物；フッ素、ヨウ素、クロム、コバルト、マンガン、モリブデン、ニッケル、スズ、バナジウム及びケイ素を含む微量元素；及びこれらの組合わせが挙げられる。
【００８５】
さらなる例として、本明細書の組成物は任意に、酵素阻害剤（例えば、リパーゼ阻害物質）又は緩下剤のような１つ以上の物質を含んでいてもよく、あるいは同時に又は別々に投与される１つ以上の酵素阻害剤又は緩下剤と組合わせて使用してもよい。例えば、１つ以上の種々の酵素阻害剤が任意に本組成物に含まれていてもよく、あるいは本組成物と共に（例えば、本組成物と同時に、又は組成物の投与と関連する所定の時間に）投与されてもよい。リパーゼ阻害物質は、親油性毒素を溶解でき、体内からのそれらの排出を促進できる未消化脂肪及び油をその場で効果的に製造する。このような化合物の例としては、次の構造を有する化合物を含む、ハドベリー（Hadvary）らに対して１９８６年７月１日に発行された米国特許第４，５９８，０８９号に記載されるテトラヒドロリポスタチン（オルリスタット；ゼニカル（登録商標））及びその誘導体が挙げられる。
【００８６】
【化１】
0004477826.tif 000002
このようなリパーゼ阻害物質の他の非限定例としては、２０００年７月１３日に公開されたＰＣＴ国際公開特許ＷＯ００／４０２４７に記載されている、２−アミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン及びその誘導体；２０００年７月１３日に公開されたＰＣＴ国際公開特許ＷＯ００／４０５６９に記載されている２−オキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン及びその誘導体；２００１年７月２６日に公開されたＰＣＴ国際公開特許ＷＯ０１／５３２７８に記載されている２−チオ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン及びその誘導体；ハン（Han）ら、肥満に関連する代謝疾患国際誌（Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.）、第２５巻、１４５９〜１４６４頁、２００１年に記載されている茶サポイン（teasaponin）；チオウ（Chiou）ら、脂質、第３６巻、５３５〜５４２頁、２００１年に記載されている長鎖α−ケトアミド；ヤマモト（Yamamoto）ら、肥満に関連する代謝疾患国際誌（Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.）、第２４巻、７５８〜７６４頁、２０００年に記載されているノマメハーバ抽出物（extract of Nomame Herba）；カバリア（Cavalier）ら、「化学物理脂質（Chem.Phys.Lipids）」、第１００巻、３〜３１頁、１９９９年に記載されている不斉アルキルホスホネート；トモダ（Tomoda）ら、生物化学・生物物理学研究団体（Biochem.Biophys.Res.Commun.）、第２６５巻、５３６〜５４０頁、１９９９年に記載されているβ−ラクトンの対掌（chiral）異性体；コマイ（Comai）ら、肥満国際誌（Int.J.Obes.）、第４巻、３３〜４２頁、１９８０年に記載されているプルロニック（Pluronic）Ｌ−１０１が挙げられる。
【００８７】
適切な賦形剤及び／又はその他の補助剤の非限定的な記述は、米国連邦医薬品局から刊行されている「不活性成分ガイド」に記載されている（例えば、http://www.fda.gov/cder/drug/ligを参照のこと）。特に適切な賦形剤及び／又は補助剤は、ソルビタンモノラウレート又はソルビタンモノオレエートのようなソルビタンエステル；カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロースアセテート又はエチルアセテートのようなセルロース及びその誘導体；オオバコ種子及びその留分；デンプン及びその誘導体；カルボマー；ポリエチレングリコール及びＰＥＧステアレートのようなそのエステル；キサンタンガム、カラヤゴガム、ジェランガム又はアラビアガムのようなガム；パラフィンワックス又は蜜蝋ワックスのようなワックス、カラゲーナン（carageenan）；ゼラチン；ペクチン；グリセロール（グリセリン）；ポリビニルアセテートフタレート；ｎ−ビニルピロリドン；カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩又は亜鉛塩のような無機塩；酸化カルシウム又は酸化マグネシウムのような無機酸化物；並びにこれらの組合わせを含む。
【００８８】
組成物は、例えば、カプセル、ピル、キャプレッツ、錠剤、咀しゃく錠、懸濁液、坐薬などを含む従来の形態のいずれで投与されてもよい。好適な剤形を製造するための方法又は加工法を使用してもよく、この方法又は加工法では機械装置を使用し、当業者に既知の適切な結合剤及び／又はコーティング剤を利用して、発泡体をカプセル及び錠剤を含む固体形態に圧縮する。
【００８９】
本明細書に利用される発泡体は、任意に極めて圧縮性の連続気泡性のポリマー発泡体であり、これは圧縮されて発泡体の嵩を実質的に減らし得る。組成物の摂取後、発泡体は胃腸管内で再膨張し、飽満感を引き起こして食欲を抑えることができる。水溶性又は腸溶性の結合剤又は接着剤は、圧縮した状態で連続気泡性のポリマー発泡体を保持し、カプセル、錠剤又はピルのような適切な剤形への加工を促進するのに有用である。組成物の投与後、結合剤が溶解する際に発泡体は胃腸管内で再膨張できる。この膨張は、発泡体による脂肪の捕捉を促進すると共に飽満感も引き起こす。
【００９０】
安全且つ有効な量が使用され得るが、非常に少用量では十分有効でなく、高用量では投与するのに不都合なほどに多くなる。投与計画には、動物の食餌が、食餌の乾燥重量基準で約０．０２重量％〜約２重量％、あるいは約０．０３重量％〜約１重量％、あるいは約０．１重量％〜約０．５重量％の発泡体を含むものが含まれる。例として、１日あたり（乾燥重量で）おおよそ６００グラムの食事を消費するヒトに関して、有用な用量は、１日あたり約０．１２グラム〜約１２グラム、あるいは約０．１８グラム〜約６グラム、あるいは約０．６グラム〜約３グラムの発泡体を含む。別の方法において、用量は摂取される脂質のパーセンテージとして計算されてもよい。有用な投与計画には、摂取される脂質に関連する重量基準で、例えば、全て重量を基準に摂取脂質の約０．１５重量％〜約１５重量％、あるいは約０．２重量％〜約７重量％、あるいは約０．７５重量％〜約３．７５重量％の量で発泡体を投与するものが含まれる。例として、１日あたり約８０グラムの脂質を含む食事を消費するヒトに関して、有用な用量は、１日あたり約０．１２グラム〜約１２グラム、あるいは約０．１６グラム〜約５．６グラム、あるいは約０．６グラム〜約３グラムの発泡体を含む。
【００９１】
（本発明のキット）
本明細書に示されるように、特定任意成分が、本発明の組成物内に含まれていてもよい。本発明のさらなる実施形態において、次を含むキットが提供される。
（ａ）本明細書に記載される非消化性、非吸収性、及び連続気泡性のポリマー発泡体を含む第１組成物、及び
（ｂ）ビタミン、リパーゼ阻害物質、緩下剤、及びこれらの組合わせから成る群から選択される成分を含む第２組成物。
【００９２】
本明細書に用いるのに好ましいものを含む種々のビタミン、リパーゼ阻害物質、及び緩下剤は、本明細書に記載されている。本実施形態に従って、第１及び第２組成物は、別々の組成物として、例えば包装容器内で共に包装される別々の剤形としてキット中に存在する。
【００９３】
本組成物のさらに別の実施形態において、別のキットは次を含んでいてもよい。
（ａ）本明細書に記載される非消化性、非吸収性、及び連続気泡性のポリマー発泡体を含む組成物；及び
（ｂ）組成物を使用することにより、親油性物質の捕捉、胃腸苦痛の治療、糞便切迫の治療、肥満症の治療、減量、体重調整、高脂血症の治療、下痢の治療、肛門漏出の阻害、毒性物質濃度の低減、及びこれらの組合わせから成る群から選択される１つ以上の利益が得られるという組成物に関連する情報。
【００９４】
好ましくはこのような情報は、組成物が使用説明書に従って使用される場合に本明細書に記載される利益の１つがもたらされることを示す。
【００９５】
別の実施形態又はさらなる実施形態において本キットは、本発明の組成物の投与に関する順守を改善するのを助ける。この実施形態において、キットは次を含んでいてもよい。
（ａ）本明細書に記載される非消化性、非吸収性、及び連続気泡性のポリマー発泡体を含む組成物、及び
（ｂ）使用指導又は使用説明書。
【００９６】
例えば、このような使用指導又は使用説明書は、推奨投与量及び投与頻度、許容最大用量、及び／又はあらゆる禁避を含んでいてもよい。特に好ましい例としては、このようなキットはブリスターカード（blister cards）を含んでいてもよく、各カードはユーザーによって投与されるべき組成物の１日の総用量を含む。ブリスターカードは通例においては切り取り線によってセクションに分割されていてもよく、ブリスターカードの各用量セクションは、組成物単独での処方量又は用量、あるいは例えば１つ以上のリパーゼ阻害物質を本発明の組成物と組合わせて又は完全に別に投与する場合の処方量又は用量を含んでいてもよい。例えば、１９９８年５月２８日に公開されたＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９８／２２０７２を参照のこと。
【００９７】
（本発明の方法）
本方法は様々な目的のために有用であり、好ましくは親油性物質を含む種々の物質の捕捉に関する。そのため、組成物は、未消化脂質、未消化脂質代替物、毒素及び／又は胃腸管に存在するその他の物質を捕捉する目的のために適切である。この方法はまた、動物において、胃腸苦痛の治療、糞便切迫の治療、肥満の治療、高脂血症の治療、下痢の治療、肛門漏出の阻害、毒性物質（例えば、胃腸管中にあるもの）濃度の低減、血中コレステロール水準の低減、飽満感の誘導、減量の達成、体重調整の達成、及びこれらの組合わせに有用である。
【００９８】
本発明の方法は、動物（好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒト）へ本組成物を投与することを含む。組成物は、当業者に周知の様々な様式で投与され得るが、経口投与が好ましい。投与頻度は限定されないが、本組成物は、通常、たまに又は必要に応じてという基準で投与されてもよいし、あるいは週１度、毎日又はおおよそ常用的という基準で日常的に投与されてもよい。例えば組成物は、少なくとも１日１回、あるいは１日少なくとも２〜３回食餌と共に投与されてもよい。
【００９９】
本明細書で使用する時、特定の組成物に関して「投与する」という用語は、組成物を動物に与える（自らの場合も含む）こと、及び／又は任意の目的（好ましくは本明細書に記載の目的）のために組成物の使用を指導、説明又は推奨することを意味する。「投与」とは、対応する名詞形である。１つ以上の本組成物を投与するように指導、説明又は推奨される場合、このような指導は、組成物の使用が本明細書に記載される１つ以上の利益を与える可能性がある、及び／又は与えるであろうことをユーザーに説明する及び／又は知らせるものであってもよい。このような説明又は情報の非限定例は、本キットの説明の一部として本明細書中に記載されている。
【０１００】
指導される投与には、例えば、口頭指導（例：例えば、医師、健康専門家、専門販売員、又は協会による口頭での説明、及び／又はラジオやテレビ媒体（すなわち、広告）を通じて）、又は書面での説明（例：例えば、医師又は他の健康専門家（例：手書きメモ）、専門販売員、又は協会（例：広告用チラシ、パンフレット、又はその他教育的備品を通じて）による書面指示を通じて）、文字媒体（例：インターネット、電子メール、その他コンピュータ関連媒体）、及び／又は本組成物に関連のパッケージ（例：本組成物を収容するパッケージ上のラベル））が含まれていてもよい。本明細書で使用する時、「書面にした」には言語、絵、記号及び／又はその他の視覚的記述子を介することが挙げられる。このような指導は、本明細書に使用される実際の語を使用する必要はなく、むしろそれと同一である、又は類似の意味を伝達する語、絵、記号等の使用が本発明の範囲内で考慮される。
【０１０１】
（本発明の非限定例）
次に示すものは、本組成物、キット及び方法の非限定実施例である。組成物は、従来の加工法、好ましくは本明細書に記載の加工法を利用して調製される。
実施例は本発明を説明するために提供し、いずれの方法においてもこれらの範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１０２】
（実施例１）
本発明に従って有用なＨＩＰＥ発泡体を、次の非限定的な加工法によって調製してもよい。
【０１０３】
（シート型プロセス）：
ＨＩＰＥ発泡体を調製するのに一般的な方法は、デスマライスらに対して１９９２年９月２２日に発行された米国特許第５，１４９，７２０号、デスマライスらに対して１９９３年１１月９日に発行された米国特許第５，２６０，３４５号；デスマライスらに対して１９９３年１２月７日に発行された米国特許第５，２６８，２２４号；ストーン（Stone）らに対して１９９６年１０月８日に発行された米国特許第５，５６３，１７９号；デスマライスらに対して１９９７年７月２２日に発行された米国特許第５，６５０，２２２号；デスマライスらに対して１９９８年４月２１日に発行された米国特許第５，７４１，５１８号；及びデスマライスらに対して１９９８年１０月２７日に発行された米国特許第５，８２７，９０９号に記載されている。
【０１０４】
ＨＩＰＥ発泡体は、デスマライスらに対して１９９７年７月２２日に発行された米国特許第５，６５０，２２２号に記載される方法に従って、１０％塩化カルシウム及び０．０５％過硫酸カリウムを含む水相、並びに５５部のＥＨＡ、３３部のＤＶＢ−４２、１２部のＨＤＤＡ及び６部のＤＧＭＯを含む油相を用いて調製される。水：油の重量比は、６０：１である。本明細書で使用する時、ＥＨＡ、ＤＶＢ−４２、ＨＤＤＡ、ＤＧＭＯ、及びＤＴＤＭＡＭＳは、それぞれ以下のようなものである。
【０１０５】
ＥＨＡ＝２−エチルヘキシルアクリレート；アルドリッチ・ケミカル・カンパニー（ウィスコンシン州ミルウォーキー）から入手可能
ＤＶＢ−４２＝５８％のエチルスチレンを伴う純度４２％のジビニルベンゼン；ダウ・ケミカル・コーポレーション（ミシガン州ミッドランド）から入手可能
ＨＤＤＡ＝１，６−ヘキサンジオールジアクリレート；アルドリッチ・ケミカル・カンパニー（ウィスコンシン州ミルウォーキー）から入手可能
ＤＧＭＯ＝ジグルセロールモノオレエート；ダニスコ・イングリディエンツ（Danisco Ingredients）（デンマーク、ブラブランド（Brabrand））から入手可能
ＤＴＤＭＡＭＳ＝ジタロージメチルアンモニウムメチルサルフェート、ウィトコ・コーポレーション（コネチカット州グリニッジ）から入手可能。
【０１０６】
ＨＩＰＥ発泡体は、米国特許第５，６５０，２２２号の方法に記載されるように切断、洗浄及び脱水の後にシート型で得られる。この物質はサンプル１と呼ぶ。
【０１０７】
（小規模加工）：
無水塩化カルシウム（１２．０ｇ）及び過硫酸カリウム（０．１５０ｇ）を、３００ｍＬの水に溶解する。これはＨＩＰＥを形成する際に使用される水相を与える。
【０１０８】
２−エチルヘキシルアクリレート（ＥＨＡ）（５．５０ｇ）、ジビニルベンゼン（純度４２％で残りはエチルスチレン）（ＤＶＢ−４２）（３．３０ｇ）、及び１，６−ヘキサンジオールジアクリレート（ＨＤＤＡ）（１．２０ｇ）を含むモノマー混合物に、高純度ジグリセロールモノオレエート（ＤＧＭＯ）（０．６ｇ）及びジタロージメチルアンモニウムメチルサルフェート（ＤＴＤＭＡＭＳ）（０．１ｇ）を添加する。
【０１０９】
一部の油相（５．００ｇ）を、垂直な側面及び平坦な底面を有する円筒形高密度ポリエチレンカップにて計量する。カップの内径は７０ｍｍであり、カップの高さは１２０ｍｍである。直径９．５ｍｍ（３／８インチ）のステンレス鋼シャフトの底に取り付けられたステンレス鋼回転翼を備えたオーバーヘッド攪拌機を用いて油相を攪拌する。回転翼は中心のハブから放射線状に伸びた６個のアームを有し、各アームは３．５ｍｍ×３．５ｍｍの正方形横断面を有し、シャフトの外側からアームの先までの長さが２７ｍｍである。２５０〜３００ｒｐｍで回転する回転翼によって油相を攪拌しつつ、３００ｍＬの予備加熱された水相（４７℃）を約４分かけて、ジャケット付滴下漏斗から滴下する。水相を添加する間、回転翼をエマルジョン内で上げ下げし、成分が均一に混合された濃厚な高内相エマルジョン（ＨＩＰＥ）が得られるようにする。全ての水相を添加した後、エマルジョンをさらに数分間、約４００ｒｐｍの回転翼速度で攪拌して濃厚で均一なＨＩＰＥを得る。
【０１１０】
容器を金属製の蓋で覆い、６５℃に保たれた硬化オーブンに１６時間保持する。重合／硬化の終了時に容器をオーブンから取り出し、室温まで冷却する。硬化したＨＩＰＥ発泡体を容器から取り出す。この時点での発泡体は、溶解又は懸濁した乳化剤、電解質及び開始剤残渣を含有する残存水相で飽和されている。発泡体を、デリスタイルミートスライサーを用いておおよそ厚み１ｃｍの円盤にスライスする。各スライスを、濾過フラスコに取り付けられたブフナー漏斗内の２枚の濾紙の間に配置することによって脱水する。実験室用アスピレーターにて濾過フラスコに真空を適用し、その際、ラバーダムをサンプルにかぶせ、真空下で系を保持することによって発泡体から液体がもはや出なくなるまでサンプルを圧縮する。真空を開放して脱水された発泡体の円盤を得る。
【０１１１】
この物質は以下の表にてサンプル２と呼ぶ。同様に調製された異なる配合のＨＩＰＥ発泡体サンプルを以下の表にてサンプル３〜５と呼ぶ。各々の場合、油相の量は所望の水と油の比（Ｗ：Ｏ比）を達成するように変更される。
【０１１２】
【表１】
0004477826.tif 000003
ここで：
ＥＨＡ＝２−エチルヘキシルアクリレート；アルドリッチ・ケミカル・コーポレーションから入手可能
ＤＶＢ＝５８％のエチルスチレン不純物を伴う純度４２％のジビニルベンゼン；ダウ・ケミカル・コーポレーションから入手可能
ＨＤＤＡ＝１、６−ヘキサンジオールジアクリレート；アルドリッチ・ケミカル・コーポレーションから入手可能。
【０１１３】
ｔＢ−Ｓｔｙ＝４−ｔｅｒｔ−ブチルスチレン、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー（ウィスコンシン州ミルウォーキー）から入手可能
Ｓｔｙ＝スチレン、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー（ウィスコンシン州ミルウォーキー）から入手可能
【０１１４】
（粉砕）
ｉ）粒子の切断
ＨＩＰＥ発泡体調製工程からの脱水された発泡体を、水で再飽和し、上記で記載したラバーダムを備えたブフナー漏斗を用いて脱水することによって連続的に洗浄する。次いで発泡体を、２−プロパノールで同様に２回洗浄した後、ベント型真空オーブン（vented vacuum oven）で３時間乾燥する。乾燥発泡体を、カミソリの刃を用いておおよそ５ｍｍ×５ｍｍ×５ｍｍの立方体にスライスする。
【０１１５】
ｉｉ）粒子の細紛
発泡体調製工程からの脱水された発泡体を６５℃のベント型オーブン中で３時間乾燥し、オーブンから取り出して室温まで冷却する。おおよそ２グラムの乾燥発泡体を、１．５Ｌのガラス容器を備えた台所用ミキサーに配置する。適切なミキサーの非限定例は、サンビーム・プロダクツ社（Sunbeam Products Inc.）（フロリダ州ボカラトン（Boca Raton））によって製造される（例えば、オスタライザー（OSTERIZER）（登録商標））。水（５００ｍＬ）を容器に添加し、内容物を十分な時間細紛して、約１ｍｍより小さい直径の発泡体粒子を含む濃厚なスラリーを得る。通常、低速ではおおよそ３０秒間で十分である。スラリーを好適な濾紙を備えたブフナー漏斗に移し、発泡体を上記で記載したようにラバーダムを用いて脱水する。物質のいくつかのバッチを合わせ、共に脱水してもよい。濾過ケーキを、ブフナー漏斗から取り除き、乾燥発泡体１グラムあたりおおよそ２５０ｍＬの水という割合で蒸留水中に発泡体粒子を再分散させることによって洗浄する。得られたスラリーを、上記で記載されるようにブフナー漏斗及びラバーダムを用いて濾過し、脱水する。濾過ケーキを、同じ手順で、もう一度蒸留水で洗浄し、濾過し、脱水し、次いでイソプロパノールで２回脱水する。発泡体粒子を大きなガラストレイに移し、約１ｃｍの厚みの層に伸ばし、次いで一定の重量になるまで６５℃のベント型オーブンで乾燥する。
【０１１６】
（実施例２）
ラットの２つのグループの体重を合わせ、９日間高脂肪（１７重量％ラード）食餌を与えた。一方のグループにはまた、実施例１のサンプル３からの細紛した粒子状ＨＩＰＥ発泡体を食餌の１．０％の量で与えた。他方のグループ（コントロール）の食餌には、１７％のラードが含まれるがＨＩＰＥ発泡体は含まれなかった。総摂取量及び糞便の排泄量を毎日測定した。給餌期間の最後の５日間から採取しておいた糞便を、ＡＯＡＣインターナショナル（メリーランド州ガイザースバーグ（Gaithersburg））から発行されているＡＯＡＣ法９５４．０４に従って脂肪含有量について分析する。結果を以下の表に示す。
【０１１７】
【表２】
0004477826.tif 000004
普通の脂肪排泄物が、ＨＩＰＥ発泡体を与えたグループではほぼ二倍になった。ＨＩＰＥ発泡体の動物への有害反応は見られなかった。全てのラットは実験の間中食べ続け、普段のように飲み続け、グルーミングを続けた。この観測結果から、物質の使用による何らかの病気の存在を排除できる。
【０１１８】
（実施例３）
ラットの４つのグループの体重を合わせ、４週間高脂肪（１７重量％ラード）食餌を与えた。３つのグループにはまた、実施例１のサンプル３からの細紛された粒子状ＨＩＰＥ発泡体を食餌の０．２５％、０．５％、又は１．０％の量で与えた。４番目のグループ（コントロール）の食餌にはＨＩＰＥ発泡体は含まれなかった。総摂取量及び糞便排泄量を、４週目の処置期間中毎日測定した。採取した総ての糞便を、ＡＯＡＣインターナショナル（メリーランド州ガイザースバーグ（Gaithersburg））から発行されているＡＯＡＣ法９５４．０４に従って脂肪含有量について分析した。ＨＩＰＥ発泡体を与えた３つのグループ全てにおいて、４週目の処置の間、コントロールグループと比較して脂肪排泄量が統計学的に顕著に増加しているのがわかった。結果を以下の表に示す。
【０１１９】
【表３】
0004477826.tif 000005
食餌中の用量を０．２５％〜１．０％に増加させた場合、ＨＩＰＥを与えられたグループの普通の脂肪排泄量が約５０％〜９６％増加した。食餌中のＨＩＰＥ発泡体濃度が０．２５％と低くても、脂肪吸収の阻害にかなり効果的であった。
【０１２０】
動物におけるＨＩＰＥ発泡体の有害反応は４週間の消費後も見られなかった。全てのラットは実験の間中食べ続け、普段のように飲み続け、グルーミングを続けた。この観測結果から、物質の使用によって何らかの病気の存在を排除できる。
【０１２１】
（実施例４）
ラットの３つのグループの体重を合わせ、９日間高脂肪食餌（コーン油としてのカロリーの３０％）を与えた。１つのグループにはまた、食餌の一部として４００ｐｐｍのゼニカル（登録商標）を与えた。第３のグループには、食餌の一部として４００ｐｐｍのゼニカル（登録商標）と、０．５％の実施例１のサンプル１からの細紛した粒子状ＨＩＰＥ発泡体との両方を与えた。総食餌摂取量を調査の間測定し、糞便の排泄量を調査の最後２日間動物に合ったテールカップで測定した。各動物からの糞便を２日間採取した総量を、ＡＯＡＣインターナショナル（メリーランド州ガイザースバーグ（Gaithersburg））から発行されているＡＯＡＣ法９５４．０４に従って脂肪含有量について分析した。
【０１２２】
以下の表に脂肪排泄量分析の結果を示す。ゼニカル（登録商標）を与えた両グループは共に、コントロールグループよりも顕著に多く脂肪が排泄された。さらに、ゼニカル（登録商標）及びＨＩＰＥ発泡体のグループは、ゼニカル（登録商標）だけを与えられたグループよりも顕著に多く脂肪が排泄された。
【０１２３】
【表４】
0004477826.tif 000006
データは、リパーゼ阻害物質と連続気泡性のポリマー発泡体とを組合わせることによる予期せぬ利益を示唆している。発泡体とリパーゼ阻害物質の両方を共に与えられた動物に関して摂取された脂肪のパーセントとしての脂肪排泄量は、発泡体又はリパーゼ阻害物質を別々に与えた動物の排泄量を合わせたものよりも顕著に多かった。
【０１２４】
調査の５日目と７日目に、動物の食餌治療を知らない二人の観測者によって各動物の外観を判断させた。観測者は、柔毛に見られる油分量の増加に関して数値をつけた。１という値は、柔毛に油分が見られない動物のことをいうのに用いた。５という値は、９０％を超える柔毛が油分で覆われている動物のことをいうのに用いた。２、３又は４という値は、必要に応じて柔毛における油分の量が中間的な動物について割り当てた。
【０１２５】
この評価の結果を以下の表に示す。
【０１２６】
【表５】
0004477826.tif 000007
ゼニカル（登録商標）だけを与えたグループは、２つの他のグループに比べて顕著に異なっていた。
【０１２７】
（実施例５）
サイズ００の空のゼラチンカプセルを、エリ・リリイ・アンド・カンパニー（Eli Lilly & Co.）（インディアナ州インディアナポリス）から得た。垂直な側面を有し、直径約８．３ｍｍ、深さ約１８ｍｍの丸底ホールにて、ボールエンドミルを用いてポリカーボネート樹脂のブロックを粉砕した。ゼラチンカプセルをこのホールに挿入し、５立方ｍｍの実施例１のサンプル２からのＨＩＰＥ発泡体を充填した。丸い末端を有する直径７．１ｍｍのガラス棒を用いてカプセルの底に発泡体を圧縮した。カプセルが圧縮発泡体で満たされるまで連続的に、カプセルにＨＩＰＥ発泡体をさらに添加して圧縮した。カプセルをポリカーボネート樹脂ブロックから取り除き、蓋をして好都合な剤形を得た。各カプセルは、おおよそ０．３７５グラムのＨＩＰＥ発泡体を含む。
【０１２８】
（実施例６）
実施例１のサンプル１からのＨＩＰＥ発泡体を、上記で記載されるゼニカル（登録商標）と共にゼラチンカプセルに圧縮し、ＨＩＰＥ発泡体を有する好都合な剤形のゼニカル（登録商標）を得る。
【０１２９】
（実施例７）
実施例１のサンプル１からのＨＩＰＥ発泡体をヒドロキシプロピルメチルセルロースとブレンドし、ピル又は錠剤プレスにおいて圧縮し、好都合な剤形としてピル又は錠剤を得る。
【図面の簡単な説明】
【０１３０】
【図１】実施例１のサンプル１として高内相逆転エマルジョンから製造される本発明に有用な非限定的ポリマー発泡体の切断面における顕微鏡写真である。倍率は、顕微鏡写真において気泡サイズの測定が可能となるように与えられる。
【図１】
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