(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）物質の溶液又は懸濁液をビヒクル中で調製すること、
（ｂ）流体入口手段を経由させて、粒子形成容器に、前記溶液又は懸濁液を導入すること、及び
（ｃ）前記物質の反溶媒として作用することができる第１超臨界流体を、前記超臨界流体が前記溶液又は懸濁液から前記ビヒクルを抽出し、それによって前記物質の粒子を形成することができる条件で、前記粒子形成容器に導入すること、
を含み、前記ビヒクルを抽出する能力が前記第１超臨界流体のそれよりも小さい第２流体を、前記第１超臨界流体と前記溶液又は懸濁液とが接触する箇所の上流において前記第１超臨界流体に入れて、前記粒子形成容器に導入する、物質の粒子を形成する方法。
【請求項２】
前記第１超臨界流体と前記溶液又は懸濁液とを共に、同じ流体入口手段を経由させて、前記粒子形成容器に導入する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１超臨界流体が前記溶液又は懸濁液から前記ビヒクルを抽出するのと同時に、前記第１超臨界流体自身が前記溶液又は懸濁液を分散させるようにして、前記第１超臨界流体と前記溶液又は懸濁液とを共に前記粒子形成容器に導入する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記溶液又は懸濁液と前記第１超臨界流体の両方を同じ箇所又は実質的に同じ箇所で前記粒子形成容器に導入する流体入口手段を通して、前記粒子形成容器にこれら両方の流体を同時に導入し、ここで、これら両方の流体を同時に導入する前記箇所が、これらの流体が出会う箇所とも同じ又は実質的に同じであり、且つこの箇所で、前記第１超臨界流体が前記溶液又は懸濁液を分散させるように作用する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記流体入口手段が、２又はそれよりも多くの共軸流路を有するノズルを具備している、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項６】
前記第２流体の前記ビヒクルを抽出する能力が、前記第１超臨界流体のそれの３０％未満である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記第２流体が超臨界流体である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記第２流体が超臨界窒素である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
粒子形成が起こるときに、前記流体入口手段及び／又は前記流体入口手段に流体を供給するために使用する１又は複数の供給管路の閉塞を少なくとも実質的になくすのに十分な量で、前記第２流体を導入する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記流体入口手段における前記第１超臨界流体の３０％を超える圧力変動を減少させるのに十分な量で、前記第２流体を導入する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記流体入口手段における前記第１超臨界流体の１０％を超える圧力変動を減少させるのに十分な量で、前記第２流体を導入する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記流体入口手段における前記第１超臨界流体の５％を超える圧力変動を減少させるのに十分な量で、前記第２流体を導入する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記流体入口手段における前記第１超臨界流体の３０％を超える圧力変動をなくす又は実質的になくすのに十分な量で、前記第２流体を導入する、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記第２流体を調節可能な流量で導入し、且つこの方法が、前記流体入口手段及び／又は１若しくは複数の流体供給管路における圧力を監視すること、並びに前記第２流体の流量を調節して、前記流体入口手段における前記第１超臨界流体の３０％を超える圧力変動を減少させ又はなくすことを更に含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記第１超臨界流体の流れと前記溶液又は懸濁液の流れとが互いに接触する箇所の上流において、これらの流れの両方に前記第２流体を導入する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記第２流体の流量が、前記第１及び第２流体流量の合計の、０．０５〜０．８モル分率である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
（ａ）物質の溶液又は懸濁液をビヒクル中で調製すること、
（ｂ）流体入口手段を経由させて、粒子形成容器に前記溶液又は懸濁液を導入すること、及び
（ｃ）前記物質の反溶媒として作用することができる第１超臨界流体を、前記超臨界流体が前記溶液又は懸濁液から前記ビヒクルを抽出し、それによって前記物質の粒子を形成することができる条件で、前記粒子形成容器に導入すること、
を含む、前記物質の粒子を形成する方法での、前記ビヒクルを抽出する能力が前記第１超臨界流体のそれよりも小さい第２流体の使用であって、粒子の形成が起こるときに、前記流体入口手段及び／又は前記流体入口手段に流体を供給するのに使用する１又は複数の供給管路の閉塞を、少なくとも実質的になくすために、前記第２流体を、前記第１超臨界流体と前記溶液又は懸濁液とが接触する箇所の上流において前記第１超臨界流体に入れて、前記粒子形成容器に導入する、前記第２流体の使用。
【請求項１８】
（ａ）物質の溶液又は懸濁液をビヒクル中で調製すること、
（ｂ）流体入口手段を経由させて、粒子形成容器に前記溶液又は懸濁液を導入すること、及び
（ｃ）前記物質の反溶媒として作用することができる第１超臨界流体を、前記超臨界流体が前記溶液又は懸濁液から前記ビヒクルを抽出し、それによって前記物質の粒子を形成することができる条件で、前記粒子形成容器に導入すること、
を含む、前記物質の粒子を形成する方法での、前記ビヒクルを抽出する能力が前記第１超臨界流体のそれよりも小さい第２流体の使用であって、前記流体入口手段における前記第１超臨界流体の３０％を超える圧力変動を減少させるために、前記第２流体を、前記第１超臨界流体と前記溶液又は懸濁液とが接触する箇所の上流において前記第１超臨界流体に入れて、前記粒子形成容器に導入する、前記第２流体の使用。
【請求項１９】
前記流体入口手段における前記第１超臨界流体の１０％を超える圧力変動を減少させるための、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記流体入口手段における前記第１超臨界流体の５％を超える圧力変動を減少させるための、請求項１９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、超臨界流体を使用することによって、粒子生成物を制御して形成することに関する。本発明は、粒子の形の物質を形成する方法、及びこの方法の粒子生成物を提供する。
【０００２】
［発明の背景］
適当なビヒクルに関心のある物質を懸濁又は溶解させ、そして臨界条件でビヒクルを抽出する超臨界流体を使用し、微粒子を沈殿させることによって、この物質の粒子を形成することが知られている。
【０００３】
これを行う１つの特定の技術は、「ＳＥＤＳ」（超臨界流体による溶液促進分散）として知られている。これは、ＰＣＴ国際公開第９５／０１２２１号及び同第９６／００６１０号（変形タイプ）明細書で説明されている。ＳＥＤＳの本質は、適当なビヒクル中の関心のある物質の懸濁液又は溶液を、超臨界流体と共に粒子形成容器に導入し、それによって前記流体を実質的に容器に導入して直ぐに、超臨界流体の作用によってビヒクルの分散と抽出とが実質的に同時に起こるようにすることによる。この処理の間、容器の内側の圧力と温度は注意深く制御する。
【０００４】
ＳＥＤＳは、粒子が形成されるまさにその場所（すなわち、ビヒクルが超臨界流体に抽出される場所）で、圧力、温度及び流体流量のような条件、並びに溶液／懸濁液の物理的な分散に、かなりの程度の制御を可能にする。従ってこれは、形成される粒子の大きさ、形状及び他の物理化学的な性質に、良好な制御を行うことを可能にする。
【０００５】
またＳＥＤＳは、非常に迅速に粒子を形成することを可能にし、また実際にいくらかの条件では効率的であるが、粒子の形成がいくらか過剰に迅速であり、系において閉塞が起こることがある。典型的に閉塞は、流体が出会って粒子形成容器に入る場所で起こる。ここは、粒子が形成される場所でもある。流体は適当な入口手段、典型的にノズルを通して導入し、ここで閉塞が起こる。
【０００６】
ビヒクルを抽出するために最も一般的に使用されている超臨界流体は、超臨界二酸化炭素である。このことは二酸化炭素は、コストが比較的安く、毒性がなく、且つ臨界温度及び圧力の値が便利であることによる。しかしながら多くの場合、二酸化炭素は効果的な抽出剤であり、粒子を迅速に形成し且つ閉塞をもたらす。
【０００７】
ノズルのような流体入口が閉塞すると、粒子形成容器に流体が入る箇所の上流で圧力がすぐに高まる。しかしながら、流体のポンプ送出は、閉塞がなくなるか、系が過剰な圧力になって、ポンプ設備が切り離されプロセス全体が停止するまで継続される傾向がある。
【０００８】
この問題は、操作条件を変更することによって部分的に解決することができる。例えば、関心のある物質の比較的希釈した溶液を使用すること、溶液の流量を大きくすること（臨界流体の流量に対して）、臨界流体の流量を少なくすること等ができる。これらの変更は効果的なことがあるが、全ての場合について効果的であるわけなく、また常に満足のいく程度に効果的であるわけではない。更に、超臨界流体の流量を減少させると、形成される粒子の特性（特に大きさの制御）に不適当に影響を与えることがある。
【０００９】
本発明の目的は、この問題を克服する又は少なくとも緩和することであり、従って現在のある種の粒子形成技術、特にＳＥＤＳを改良することである。従ってこれは、超臨界流体粒子形成技術の有益な用途を拡張することを目的としている。
【００１０】
［発明の説明］
本発明の第１の面では、物質の粒子を形成する方法を提供する。ここでこの方法は、
（ａ）前記物質の溶液又は懸濁液をビヒクル中で形成すること、
（ｂ）流体入口手段を経由させて、粒子形成容器に前記溶液又は懸濁液を導入すること、
（ｃ）前記溶液又は懸濁液と共に、前記物質の反溶媒として作用することができる第１超臨界流体を、前記超臨界流体が前記溶液又は懸濁液から前記ビヒクルを抽出することができる条件、従って前記物質の粒子を形成することができる条件で、導入すること、
を含み、粒子が形成される箇所の上流において、前記溶液若しくは懸濁液及び／又は第１超臨界流体と共に、第２流体を前記粒子形成容器に導入し、前記第２流体の前記ビヒクルを抽出する能力が、前記第１超臨界流体の前記ビヒクルを抽出する能力よりも小さい。
【００１１】
本発明の方法では、第２流体は、他の流体の「希釈剤」として効果的に作用する。この第２流体が存在すると、粒子形成の速度を低下させ、それによって流体入口手段での閉塞を防ぐのに役立つ。粒子形成が流体入口手段のわずかに下流で起こるようにするのに十分な量で粒子形成を「遅らせ」、それによって形成される粒子が閉塞をもたらさないようにすることができる。
【００１２】
第２流体を適当な量で使用すると、これは、粒子形成プロセスの性質に不適当な影響を与えないと考えられる。いいかえると、形成される粒子の特性に良好な制御をなお行うことができる。実際に第２流体は、溶液又は懸濁液を更に分散させることができ、従って比較的良好な生成物を提供することができる。
【００１３】
本発明の方法は、核形成及び沈殿が迅速に起こりすぎる任意の粒子形成状況において使用することができ、例えば選択したビヒクルが選択した第１超臨界流体に高度に可溶性である場合、又は溶液若しくは懸濁液における関心のある物質の濃度が高い場合に使用することができる。
【００１４】
ＳＥＤＳプロセスを使用して粒子を形成する場合、本発明の方法は特に有益である。実際に本発明の方法は、ＳＥＤＳの有益な全ての利点を維持しながら改良を行うことができる。
【００１５】
従って、ＰＣＴ国際公開第９５／０１２２１号及び同第９６／００６１０号明細書に記載されるようなＳＥＤＳの技術的な特徴のほとんどを、本発明にも適用することができる。ＳＥＤＳに関して従来技術の文献に記載されている情報も、本発明を実施する場合に適用可能である。ＰＣＴ国際公開第９５／０１２２１号及び同第９６／００６１０号明細書を、本発明の明細書と組み合わせて読むことを意図する。
【００１６】
以下の説明では、「超臨界流体」とは、圧力及び温度が同時に、実質的にその臨界圧力（Ｐc ）及び臨界温度（Ｔc ）又はこれらの圧力及び温度を超えている流体を意味している。実施においては、流体の圧力はその臨界圧力の１．０１〜７．０倍、温度はその臨界温度（ケルビン）の１．０１〜７．０倍であることが多い。
【００１７】
「ビヒクル」という用語は、１又は複数種の固体を、溶液又は懸濁液で保持することができる流体を意味している。ビヒクルは、１又は複数成分の流体からなっていてよい。本発明で使用するビヒクルは、選択される第１超臨界流体に実質的に可溶性であり、粒子形成箇所において抽出できるべきである。
【００１８】
「超臨界溶液」という用語は、抽出され溶解された１又は複数種のビヒクルを伴う１又は複数種の超臨界流体を意味している。溶液自身は、少なくとも粒子形成容器内では、臨界状態のままであるべきである。
【００１９】
「分散させる」又は「分散」という用語は、溶液若しくは懸濁液及び／又はビヒクルの、滴又は類似の流体要素の形成に言及している。
【００２０】
本発明の方法を適用する物質は、粒子状の形状にすることが必要な任意の物質であってよい。これは例えば、製薬において又は薬剤として使用する物質であってもよい。しかしながら、粒子生成物は、セラミック、火薬、又は写真の産業で使用する生成物；食品；染料；コーティング等であってもよい。これは、無機又は有機物質、モノマー又はポリマー物質であってよい。そのような場合、本発明の方法の背景となる原理は同じままで、形成する粒子に適当な制御を行うために、当業者が操作条件を調節するだけでよい。
【００２１】
この物質は１成分又は多成分のいずれであってもよい。この物質は例えば、２つの原料の良く混合された混合物、又は１つのマトリックス中のもう１つの原料、又は１つの基体にコーティングされたもう１つの物質、又は同様な混合物を含むことができる。本発明の方法で使用する物質から形成する粒子生成物は、多成分の形であってもよい。そのような生成物は、複数の溶液／懸濁液を正しい様式で第１及び第２流体と共に導入する場合、１成分のみの出発物質を含有する複数の溶液又は懸濁液から製造することができる（１種類以上の溶液／懸濁液を、第１超臨界流体と共に粒子形成容器に導入することができる）。
【００２２】
粒子生成物は、適当なビヒクルがそれぞれ保持する２又はそれよりも多い種類の反応体物質間の、その場での反応（すなわち、溶流／懸濁流が第１超臨界流体と接触するとき又はその直前の反応）で得られる物質であってもよい。その場での反応及び／又は関心のある物質の１よりも多い溶液若しくは懸濁液の使用を含むそのような変更は、ＳＥＤＳに関連してＰＣＴ国際公開第９５／０１２２１号及び同第９６／００６１０号明細書で説明されており、これらは本発明を実施する場合にも適用することができる。
【００２３】
第１超臨界流体は、任意の適当な超臨界流体、例えば臨界二酸化炭素、窒素、亜酸化窒素、ヘキサフルオロ硫黄、キセノン、エチレン、クロロトリフルオロメタン、エタン、又はトリフルオロメタンであってよい。特に好ましい超臨界流体は、超臨界二酸化炭素である。これは超臨界二酸化炭素は、コスト、毒性、燃焼性、及び臨界温度が比較的低いことによる。
【００２４】
第１超臨界流体は、随意に１又は複数の改質剤、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、又はアセトンを含んでいてもよい。使用する場合の改質剤は、超臨界流体のモル体積の、２０％以下であることが好ましく、１％〜１０％であることがより好ましい。「改質剤（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）」という用語自身は当業者に既知である。改質剤（又は補助溶剤）は、超臨界流体に加えたときに、その臨界点又はその周囲においてこの流体に固有の性質を変化させる化学種として説明することができる。
【００２５】
ビヒクルは、関心のある物質を懸濁又は溶解する任意の適当な流体であってよく、それ自身は選択する第１超臨界流体に実質的に可溶性である（しかしながら第２流体には比較的可溶性ではない）。任意の特定の場合におけるビヒクルの選択は、前記物質の性質、第１超臨界流体、第２流体、及び所望の最終生成物に影響を与える性質を含む他の実質的な性質に依存している。「ビヒクル」という用語は、関心のある物質及び含まれる他の流体に関して必要な特性を共に持つ２又はそれよりも多い流体の混合物を包含している。
【００２６】
第１超臨界流体、改質剤（所望の場合）、第２流体、及びビヒクルの、任意の所望の生成物のための適当な組み合わせの選択は、当業者が行う範囲のことである。
【００２７】
第１超臨界流体は、前記物質のための反溶媒として作用することができなければならない。従ってこれは、選択したビヒクルと混合することが可能で、溶液又は懸濁液からビヒクルを抽出できなければならないが、粒子を形成するときに前記物質自身を抽出又は溶解してはならない。言い換えると、全ての実際の目的のために、第１超臨界流体は前記物質が溶解しないように選択しなければならない。
【００２８】
抽出及び粒子の形成を可能にする適当な操作条件の選択は、当業者の行う範囲のことである。一般に、粒子形成容器における条件は、第１超臨界流体及び第１超臨界流体がビヒクルを抽出したときにできる臨界溶液の両方が、容器において臨界状態を維持するようにしなければならない。第１超臨界流体によるビヒクルの抽出は、溶液／懸濁液と第１超臨界流体とが接触すると即座に効果的に起こる（これは好ましくは、ＳＥＤＳプロセスでのように、両方の流体が粒子形成容器に入る箇所で行う）。これは、純粋で乾燥した粒状生成物の迅速な形成を可能にする。この状態を達成するのに必要な正確な圧力及び温度は当然に、第１超臨界流体の性質、並びに使用する物質、ビヒクル及び他の流体に依存している。
【００２９】
第２流体は主に、選択されたビヒクルに対する抽出能力が第１臨界流体よりも少ないように選択し、それによって使用する操作条件（特に温度及び圧力）において、ビヒクルが第２流体によりも第１流体に溶解するようにする。従って、第２流体が溶液又は懸濁液から有意の程度のビヒクルを抽出しないようにする。前記第２流体は、粒子形成の速度を低下させるためだけに存在し、粒子形成の性質を妨げない。
【００３０】
第２流体のビヒクル抽出能力は、第１超臨界流体のそれの好ましくは半分未満、より好ましくは３０％未満、最も好ましくは２０％未満、例えば約１０％である。例えば第２流体としてヘリウムのような希ガスを使用すると、第１超臨界流体の１０％未満のビヒクル抽出能力が場合によっては達成可能である。
【００３１】
更により好ましくは、第２流体は、選択されたビヒクルを溶解する能力をほとんど持たない。
【００３２】
第２流体は、物質及びビヒクルに対しても不活性であり、それによって粒子生成物に好ましくない影響を与えないべきである。
【００３３】
第２流体は典型的に、それ自身が超臨界流体であるが（特に他の流体と共に導入する操作条件では認識するべきである）、そのようなことは必要条件ではない。これは例えば、第１超臨界流体と完全に混和する液体でよく、従って第１超臨界流体と共に、全体として単独の第１流体よりもビヒクルに対する抽出能力が小さい溶液を作ることができる。
【００３４】
特に物質が１又は複数の有機溶媒に懸濁又は溶解されている場合に、超臨界窒素は特に有益な第２流体である。超臨界窒素は、超臨界二酸化炭素（最も一般的に使用される第１超臨界流体）よりも有機溶媒に対する抽出能力が小さいが、超臨界窒素も有機溶媒と混和する。超臨界ヘリウムも第２流体として使用することができ、これはほとんどの一般的に使用される有機溶媒に対する抽出能力がほぼゼロである。しかしながら、超臨界ヘリウムは、超臨界窒素よりもかなり高価であり、このためにあまり好ましくないことがある。
【００３５】
粒子形成容器に共に導入する第２流体の量（言い換えると、導入する他の流体の圧力及び流量に対する第２流体の圧力及び流量）は、物質、ビヒクル、及び第１超臨界流体の性質、溶液又は懸濁液の濃度、並びに溶液又は懸濁液及び第１超臨界流体の流量を含む多くの要素に依存している。これら全ての要素は、第１超臨界流体が溶液／懸濁液からビヒクルを抽出するときに溶液／懸濁液が過飽和になる迅速さの程度、従って粒子が形成される迅速さの程度に影響を与える。
【００３６】
これらの理由で、使用する第２流体の量は、機能的な様式で最も良好に決定される。加える量は、粒子が形成されているときに、流体入口手段及び／又は入口手段に流体を供給するのに使用する１又は複数の供給管路の閉塞を少なくとも実質的になくすのに十分な量であることが好ましい。「閉塞」とは一般に、流体管路において固体が蓄積することを意味していてよく、これは管の利用可能な直径を少なくとも５％、通常は少なくとも２５％又は少なくとも５０％、極端な場合には７５％又はそれよりも多く制限する影響を持つ。第２流体は、「全体的な」閉塞、すなわち利用可能な直径の約９０％又はそれよりも多くの閉塞のみをなくすのに十分な量で加えることができる。このような「全体的な」閉塞は、圧力安全装置を作用させて装置を停止させることもしばしばある。
【００３７】
本発明を使用して、そのような閉塞を防ぐことができる期間は、所望のように長くも短くもすることができる。理想的には、閉塞をなくす／減少させることは、粒子形成プロセスの全体又は実質的に全体で効果的である。しかしながら、重要なことは、本発明の方法を使用することによって、第２流体を使用しないで同じプロセスを行った場合と比較して、閉塞の程度及び／又は頻度を減少させることである。
【００３８】
実際には、閉塞をなくすのに必要とされる第２流体の量は、流体入口手段及び／又は前記入口手段に流体を供給するのに使用する１又は複数の供給管路の圧力変動を減少させる、好ましくは実質的になくすのに十分な量として表すこともできる。ここで「圧力変動」という用語は、変動が相当する基準流体圧力の３０％超、好ましくは１０％超、より好ましくは５％超であることを示す。流体入口手段における変動の場合には、第１超臨界流体の圧力を、変動を測定する基準圧力とすることができる。
【００３９】
そのような圧力変動は（流体ポンプによってもたらされる比較的小さいバックグランド変動に加えて）、入口が閉塞されたとき、閉塞がなくなったとき、及びその後入口が再び閉塞されたときに起こる。これらは通常の様式で、例えば通常の圧力変換器を使用し、入口手段又はより便利には溶液／懸濁液の供給管路のような１若しくは複数の流体供給管路における圧力を監視して測定することができる。使用する第２流体の量が、これらの圧力変動をなくすのに十分である限り、閉塞が起きないこと又はほとんど起きないことを確実にすることができる。当然に、これよりも少ない量を使用することができるが、効果も比較的小さくなる。比較的多くの量を使用することもできるが、形成される粒子生成物の物性への制御を失わせる程多くの量を使用しないように注意すべきである。また、第２流体の量は、使用する操作条件において、この第２流体がビヒクルをかなりの程度まで抽出できる程は多くないべきである。
【００４０】
第２流体は、調節可能な流量で加えることが好ましい。この様式では、第２流体の流量を制御して、最終的な製品についての制御を行いながら、入口手段が閉塞されないことを確実にすることができる。従って本発明の方法は、流体入口手段及び／又は１若しくは複数の流体供給管路の圧力を監視すること、及び第２流体の流量を調節して圧力変動を減少させる又はなくすことも含むことができる。本発明は、幅広い濃度範囲の溶液又は懸濁液から様々な粒子状の物質を容易に製造するために使用することができる。
【００４１】
第２の流体は、任意に従来の様式で、粒子形成容器に共に導入することができる。これは、第１超臨界流体又は溶液若しくは懸濁液のいずれかの流れに、それらが接触する箇所の上流で導入することができる。これは、第１超臨界流体及び溶液／懸濁液のそれぞれと共に別々に導入することもできる。そのような混合を達成する従来の様式は、関連する流体供給管路においてＴ字接続を使用し、それによって例えば第１超臨界流体と第２流体を流体入口手段の上流で混合し、これらを共に溶液又は懸濁液に接触させることによる。
【００４２】
第２流体を使用しないと極端な閉塞が起こることがある状況では、第２流体を、第１超臨界流体に接触させる前に、溶液／懸濁液の流れに導入することが好ましい。他の場合には、第２流体を第１超臨界流体と共に導入することが好ましいことがある。
【００４３】
あるいは、第２流体を他の流体とは別に加え、それによって粒子形成箇所又はそのわずかに上流においてのみ、他の流体と接触させることができる。
【００４４】
溶液又は懸濁液と第１超臨界流体とを共に導入して互いに接触させ、粒子を形成させる方法は、好ましくはＳＥＤＳとして知られる方法、又はその変形である。これは例えば、ＰＣＴ国際公開第９５／０１２２１号又は同第９６／００６１０号明細書に示されている。本発明は、本発明を使用しないと粒子形成が迅速に起こりすぎるときに、ＳＥＤＳプロセスと組み合わせて、入口手段の閉塞を防ぐのに特に有益である。
【００４５】
ＳＥＤＳプロセスでは、溶液又は懸濁液と第１超臨界流体とを、第１超臨界流体自身が溶液又は懸濁液からビヒクルと抽出するのと同時に、溶液又は懸濁液を分散させるのに役立つようにして、粒子形成容器に共に導入する。これは、形成される粒子に非常に高い程度の制御を提供する。
【００４６】
ＳＥＤＳを行う場合、流体入口手段は典型的に、２又はそれ以上の通路を持つ共軸ノズルである。これは、ＰＣＴ国際公開第９５／０１２２１号及び同第９６／００６１０号明細書で説明されるようなものである。そのようなノズルは、比較的狭い出口を有する傾向があり、またこれらの出口において流体が互いに接触して粒子が形成される。従って、これらは特に閉塞しやすく、本発明の方法はこれらの閉塞を軽減することができる。
【００４７】
ＰＣＴ国際公開第９５／０１２２１号若しくは同第９６／００６１０号明細書のいずれか又は他の実際に入手可能な文献で説明されているＳＥＤＳプロセスへの他の変形も、一般に本発明の方法と組み合わせることができる。
【００４８】
本発明では、例えば第１超臨界流体流体を使用してＳＥＤＳでのように溶液又は懸濁液を分散させるときに、粒子形成容器に共に導入する流体の相対的な流量を使用して、形成される粒子の大きさ又は大きさの分布を制御することができる。好ましくは、第１超臨界流体の流量を、溶液又は懸濁液の流量よりもかなり多くする。このことは、溶液又は懸濁液の一般に比較的小さい要素（例えば滴）の形成をもたらし、従って、第１超臨界流体によって流体要素からビヒクルを抽出すると、大きさの分布が小さい比較的小さい粒子が形成される。
【００４９】
第１超臨界流体の流量に対する第２流体の流量は、含有される物質及び克服することを意図する閉塞の程度にも依存している。第２流体流量は、第１及び第２流体流量の、典型的に約０．０５〜０．８モル分率でよく、好ましくは約０．２５〜０．５モル分率である。例えば超臨界窒素を第２流体として使用し、且つ超臨界二酸化炭素を第１超臨界流体として使用する場合、これらの割合が適当であろう。
【００５０】
粒子形成容器に共に導入する流体は、滑らかで連続的で且つ好ましくは実質的にパルスがない様式で流すことが理想的である。これは、入口手段に流体が引き戻されることを防ぐのに役立つ。この様に入口手段に流体が引き戻されると、装置の閉塞及び適切ではない箇所への粒子の沈殿ももたらすことがある。従来の装置を使用して、そのような流体流れを確実にすることができる。
【００５１】
本発明の第２の面では、本発明の第１の面の方法を使用して形成した粒状生成物を提供する。
【００５２】
本発明を説明のみによって示してきたが、以下では添付の図面を参照して本発明を説明する。
【００５３】
［発明の説明］
図１の装置は、粒子保持装置２（例えばフィルター又はサイクロン）を具備する粒子形成容器１を含む。容器１の内側の温度は、周囲の炉３によって制御し、内側圧力は背圧調節装置４によって制御する。温度及び圧力の両方を注意深く制御し、それによって操作の間常に、容器１内の超臨界条件を維持する。ここではノズル５として示される任意の適当な流体入口を経由させて、流体を導入する。
【００５４】
使用においては、適当なビヒクル中の関心のある物質の溶液又は懸濁液６を、ポンプ７及びノズル５を経由させて、粒子形成容器に導入する。第１超臨界流体（例えば超臨界二酸化炭素）も、ノズル５を経由させて導入し、図示されている場合には、供給源８からの二酸化炭素は冷却器９、ポンプ１０、及び熱交換器１１に通して、ノズルに入れる前に超臨界状態にする。
【００５５】
超臨界窒素のような第２流体１２を、ノズルの上流で第１超臨界流体供給管路に導入し、それによって両方の超臨界流体が溶液／懸濁液６に接触して、共に粒子形成容器に入るようにする。
【００５６】
粒子の形成は容器１、好ましくはノズル５の出口において起こり、形成された粒子は保持装置２で集める。流体は、背圧調節装置４、流量計１３、及びベント１４を経由させて取り出すことができる。
【００５７】
この設備と共に圧力変換装置（図示せず）を使用して、溶液／懸濁液源又は第１超臨界流体源をノズルに接続する供給管路の圧力変動を観察する。前記変換装置は、本質的に非圧縮性である溶液／懸濁液のための供給管路に配置することが好ましい。前記変換装置は、ノズルにおける圧力変動を示すトレースを提供する。
【００５８】
図２は、比較的詳細に流体入口装置及び関連する設備を示している。これは、図１の設備の一部として使用することができるものである。この場合には、流体入口は、２つの流路を有する同軸ノズル１５を有する。溶液／懸濁液６は、内側ノズル流路１６を通して導入し、第１超臨界流体及び第２流体は外側流路１７を通して導入することができる。
【００５９】
第１及び第２流体は、ノズルの上流においてＴ字接続１８を使用して混合する。１９として示されている部品は、２つの流体流れのための脈動ダンパー及び熱交換器であり、これらを使用して、流体流れを穏やかにすること及びノズル入口における第１流体と第２流体の温度を同様にすることを確実にする。
【００６０】
図３の他の設備（同様な部品のためには同じ参照番号を使用する）では、第２流体１２を、熱交換器１１の上流において第１超臨界流体供給管路に導入する。これら両方の流体を共に正確な操作温度にする。このことは、第２流体の導入によってもたらされる変移を最少化する。これを行わないと第２流体は、入ってくる第１超臨界流体の温度及び圧力に影響を与えることがある。
【００６１】
図４は、再び流体入口ノズル５の上流において、第２流体を溶液／懸濁液供給管路に導入することができるもう１つの変形を示している。図５は、第２流体を他の流体とは別にしてノズルに供給して、粒子が形成される箇所又はそのわずかに上流においてのみ、他の流体と接触させることができる様式を示している。
【００６２】
図１〜５に関連して、低沸点ガス、例えば窒素を使用する場合、液化ガスのポンプ送出が困難な場合があることを指摘すべきである。極低温ポンプは存在するが、実験室規模では２３０ｂａｒを提供するシリンダー又は同様な設備を使用することが比較的便利なことである。ガスは単純に比較的高圧のシリンダーからベントして、比較的低圧の粒子形成容器１に導入することができる。それらの流量は、ニードル弁によって制御することができる。しかしながら、ガスブースターを使用して、流れの一貫性を確実にし、且つ従来のガスシリンダーよりも高い圧力を達成することもできる。
【００６３】
［実験例］
図１及び２に示されるタイプの設備を使用して実験を行った。第１超臨界流体として二酸化炭素を使用し、第２流体として超臨界窒素を使用した。ＳＥＤＳプロセスを使用して、エタノール中のパラセタモールの溶液から、パラセタモールの粒子を製造した。パラセタモールは、ノズルの閉塞を起こすことが多い比較的高い濃度で使用した（２５℃のエタノール中の８％ｗ／ｖのパラセタモール溶液は飽和に近いことに注意すべきである）。
【００６４】
実験の間に、様々な量の第２流体を系に加えて、ノズルの閉塞に対するそれらの影響を評価した。以下の説明では、第２流体流量は、背圧調節装置の後のベント管路で測定した周囲条件でのガスのリットル／分の値で示した。
【００６５】
ノズルの先端が２００μｍの、２流路共軸ノズルを使用して、全ての試験を行った。
【００６６】
最初の２つの試験は、閉塞の減少に対する超音波処理の影響を調べている。これは、この問題を扱うための通常の方法である。
【００６７】
それぞれの試験において、操作圧力は９０ｂａｒであり、操作温度は６０℃である。超臨界二酸化炭素の流量は９ｍｌ／分であり、パラセタモール溶液の流量は０．１ｍｌ／分である。
【００６８】
以下の表１は、行った８つの試験をまとめている。
【表１】
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＊ＣＯ2 で較正したロータメーターを使用して測定した流量
【００６９】
［結果］
圧力変換器を使用して測定したノズルにおける圧力変動は、実験１〜８についてそれぞれ図６〜１３で示されている。以下の表２は、これらの結果をまとめている。示されている平均圧力変動及びピーク圧力変動は、粒子形成容器１における圧力を超えて達成される圧力である。トレースにおける鋭い突端は、ノズルの連続的な閉塞と清浄化を示している。全ての試験における背景ノイズは、往復運動をしている容器／懸濁液ポンプによってもたらされる比較的小さい圧力変化に起因している。
【表２】
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【００７０】
［議論］
初めに試験１及び２は、超音波の使用が、エタノール溶液中の１％ｗ／ｖパラセタモールでのノズル閉塞の発生を減少させられることを示している。これは、超音波の「清浄化（ｄｅｓｃａｌｉｎｇ）」効果に帰することができる。すなわち、粒子を振動させて閉塞領域から取り去れることによる。
【００７１】
試験３及び４は、比較的少ない流量（３リットル／分）で超臨界窒素を使用すると、８％パラセタモール溶液（試験４）の場合においても、ノズルの閉塞をかなり減らせることを示している。１％のみのパラセタモール溶液を使用する試験３は、ノズルの閉塞を全く起こさないことが示された。これに対して、試験５（８％パラセタモール溶液で、第２流体なし）は、パラセタモール溶液をノズルに導入するとすぐに閉塞を起こし、流体ポンプの圧力を、その停止限界値である５００ｂａｒまで増加させて、粒子を形成せずに停止する。パラセタモール濃度が比較的高くなると、溶液を過飽和にするために抽出する必要がある溶媒が少なくなるので、当然に粒子形成速度も増加する。
【００７２】
８％ｗ／ｖのパラセタモール濃度の、試験４（３リットル／分の超臨界窒素）は、ノズル閉塞の発生を減少させることを示し、また試験６（５リットル／分の超臨界窒素）でもノズル閉塞の発生をかなり減少させることを示している。
【００７３】
試験７は、第２流体の流量を過剰に増加させることの影響を示している。超臨界窒素が１０リットル／分の場合には、実際に窒素流量が比較的少ないときよりもノズル閉塞を起こす。これは、超臨界窒素がパラセタモール溶液からエタノールを抽出する能力が超臨界二酸化炭素よりもかなり少ないとはいえ、超臨界窒素もいくらかの抽出性能を持つためである。唯一の抽出流体として窒素ガスを使用する既に行った実験は、１０リットル／分の流量は、０．１ｍｌ／分の流量のパラセタモール溶液を使用して粒子を製造するのに十分であることを示している。このことが実験７では起こっている可能性がある。言い換えると、窒素は、二酸化炭素の抽出性能を補充し、また過剰なノズルの閉塞をもたらすのに十分な程度に溶媒を除去することがある。
【００７４】
試験８は、エタノール溶媒に対する抽出能力が更に少ない他の第２の流体を使用することによって、この問題を解決できることを示している。この場合には、超臨界窒素を超臨界ヘリウムによって置き換えている。ここでヘリウムは、ほとんど全ての物質に対して抽出能力がゼロに近く、完全に不活性であると考えることができる。試験８は、窒素をヘリウムで置き換えることを除いて、試験６を繰り返している。
【００７５】
形成されるパラセタモール粒子の解析（例えば走査型電視顕微鏡を使用）は、第２流体を同時に導入することによって、わずかに影響を受けるだけだということを示唆している。特に本発明の方法は、本発明の方法を用いなければ粒子形成を行ったときにかなりの閉塞が起こってしまう状況において利用可能な粒子を形成することを可能にすることを認識すべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、本発明の方法を実施するのに使用することができる装置の概略図である。
【図２】  図２は、図１の装置で使用することができる流体入口手段の一部の概略図である。
【図３】  図３は、本発明の方法を実施するのに使用することができる他のタイプの装置の概略図である。
【図４】  図４は、本発明の方法を実施するのに使用することができる他のタイプの装置の概略図である。
【図５】  図５は、本発明の方法を実施するのに使用することができる他のタイプの装置の概略図である。
【図６】  図６は、本明細書の発明の説明で説明する実験において、流体入口ノズルで観察される圧力変動のプロットである。
【図７】  図７は、本明細書の発明の説明で説明する実験において、流体入口ノズルで観察される圧力変動のプロットである。
【図８】  図８は、本明細書の発明の説明で説明する実験において、流体入口ノズルで観察される圧力変動のプロットである。
【図９】  図９は、本明細書の発明の説明で説明する実験において、流体入口ノズルで観察される圧力変動のプロットである。
【図１０】  図１０は、本明細書の発明の説明で説明する実験において、流体入口ノズルで観察される圧力変動のプロットである。
【図１１】  図１１は、本明細書の発明の説明で説明する実験において、流体入口ノズルで観察される圧力変動のプロットである。
【図１２】  図１２は、本明細書の発明の説明で説明する実験において、流体入口ノズルで観察される圧力変動のプロットである。
【図１３】  図１３は、本明細書の発明の説明で説明する実験において、流体入口ノズルで観察される圧力変動のプロットである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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