(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＶＩ
【化１】
0004593789.tif 000011
式中、Ｒ4は飽和のＣ1-8アルキル基もしくは不飽和のＣ2-8アルキル基である、
の化合物の製造方法であって、
以下の段階：
ａ）以下の式Ｉの化合物を、塩基の存在下、非プロトン性有機溶媒中で塩化３−ハロ−および／もしくは２−ハロ−プロピオニルと反応させる段階；
【化２】
0004593789.tif 000012
［式中、Ｒ1は飽和のＣ1-8アルキル残基もしくは不飽和のＣ2-8アルキル残基を表す］
ｂ）こうして段階ａ）で得られた化合物もしくは複数化合物の混合物を、次いで、１０℃〜６５℃から成る温度でテトラヒドロフラン中で水素化ホウ素カルシウムと反応させる段階；
ｃ）こうして段階ｂ）で得られた化合物を、塩基の存在下に非プロトン性有機溶媒中で塩化アルキルスルホニルまたは塩化アリールスルホニルと反応させる段階；
ｄ）こうして段階ｃ）で得られた化合物を、次いで、非プロトン性有機溶媒中で式Ｒ4ＳＸ［式中Ｒ4は上に示された意味を有し、かつ、Ｘはアルカリ金属である］の化合物と反応させる段階；
ｅ）こうして段階ｄ）で得られた化合物を、非プロトン性有機溶媒中、還元剤での処理により化合物ＶＩに転化する段階、を含んで成る方法。
【請求項２】
段階ａ）に記載される非プロトン性有機溶媒が、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
段階ａ）に記載される塩基が、トリエチルアミン、ピリジンおよびルチジンから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
段階ａ）に記載される塩基ならびに塩化３−ハロ−および／もしくは２−ハロ−プロピオニルの双方が化合物Ｉに関して等モル量で使用されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
反応ａ）を周囲温度で実施することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
反応ｂ）において、水素化ホウ素カルシウムを基質１モルあたり５から９モルまでの量で使用することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
反応ｂ）において、テトラヒドロフランが基質１グラムあたり２から８ｍｌまでの量で存在することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
反応ｂ）において、テトラヒドロフランをプロトン性有機溶媒もしくはその水性−アルコール性溶液との混合状態で使用することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
プロトン性有機溶媒をメタノール、エタノールおよびイソプロパノールから選択することを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
反応ｂ）を６０℃の温度で実施することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
反応ｃ）を１０℃と３０℃との間を含んで成る温度で実施することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
段階ｃ）に記載される塩基が、ピリジン、トリエチルアミン、ルチジンから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
段階ｃ）に記載される塩化アルキルスルホニルが、塩化メタンスルホニルまたは塩化エタンスルホニルであり、塩化アリールスルホニルが、塩化ｐ−トルエンスルホニルであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
段階ｃ）に記載される塩基ならびに塩化アルキルスルホニルもしくは塩化アリールスルホニルが、基質１モルあたりそれぞれ２０から３０までおよび１．２から３モルの量で使用されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ4がメチルであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
反応ｄ）においてＸがナトリウムであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
段階ｄ）に記載される化合物Ｒ4ＳＸが、基質に対して４から８等量までの量で使用されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
段階ｄ）に記載される非極性有機溶媒がジメチルホルムアミドであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
反応ｄ）を９０℃から１００℃までの温度で実施することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
反応ｅ）を２０℃から４５℃までの温度で実施することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
段階ｅ）に記載される還元剤が、水素化アルミニウムリチウムおよびジヒドリドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウムから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
段階ｅ）に記載される非プロトン性溶媒が、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびトルエンから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
反応ｄ）を実施する前に、反応ｃ）により得られる化合物を対応するハロゲン化誘導体に転化することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記塩化３−ハロ−プロピオニルが塩化３−クロロプロピオニルであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ４がメチルである、請求項１−２４のいずれか一項に記載の式ＶＩの化合物の製造方法を含むことを特徴とする、メシル酸ペルゴリドの製造方法。
【請求項２６】
以下の式ＩＩ
【化３】
0004593789.tif 000013
［式中、Ｒ2およびＲ3はそれぞれハロゲンおよび水素であるか、もしくは、二重結合により相互に結合されており、そしてＲ1は飽和のＣ1-8アルキル残基もしくは不飽和のＣ2-8アルキル残基を表す］
の化合物。
【請求項２７】
式ＩＩＩ
【化４】
0004593789.tif 000014
の化合物。
【請求項２８】
式ＩＶ
【化５】
0004593789.tif 000015
［式中、Ｘはハロゲンもしくは一般式Ｒ5ＳＯ3−の化合物であり、そしてＲ5はメチル、エチル、ｐ−トルイルから選択される］
の化合物。
【請求項２９】
式Ｖ
【化６】
0004593789.tif 000016
［式中、Ｒ4は飽和のＣ1-8アルキル残基もしくは不飽和のＣ2-8アルキル残基である］
の化合物。
【請求項３０】
式ＶＩ
【化７】
0004593789.tif 000017
［式中、Ｒ4は飽和のＣ1-8アルキル残基もしくは不飽和のＣ2-8アルキル残基である］
の化合物の製造における中間体としての請求項２６ないし２９に記載の化合物のいずれか１つの使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、製薬学的有効成分の製造法、および、とりわけ、パーキンソン病の治療で有効な医薬の製造法に関する。
【０００２】
（従来技術）
エルゴリン構造を有するアルカロイドは、末梢効果（血管収縮物質および子宮の平滑筋に対する収縮効果）ならびに中枢神経系に対する効果（延髄中に見出される血管運動中枢および心阻害物質中枢、ならびに間脳中に見出される交感神経構造に、多様な作用部位がある）の双方を包含する広範なスペクトルの生物学的効果を表す。
【０００３】
エルゴタミン、エルゴメトリン、エルゴシン、エルゴクリスチンおよびエルゴクリプチンのようなアルカロイドのいくつかは、真菌、麦角菌（Ｃｌａｖｉｃｅｐｓ  ｐｕｒｐｕｒｅａ）からそれらを単離することができるため、全く天然の起源のものである。その真菌は、ライムギ、オオムギおよびコムギのような多くの穀類を感染させることが可能である子嚢菌綱の一メンバーであり；その菌核は、その既知の毒性の特性の原因であるエルゴリン構造を有する高いパーセンテージ（０．５〜０．８重量％）のアルカロイドを含有する。他の化合物は半合成の性質のものであり、そしてエルゴリン構造を有する天然に存在するアルカロイドの化学的改変により製造される。前述の半合成誘導体のなかでもブロモクリプチン、［ＣＡＳ  ２５６１４−０３−３］、リスリド［ＣＡＳ  １８０１６−８０−３］およびペルゴリド（図１）すなわち（８）−８−［（メチルチオ）メチル］−６−プロピルエルゴリン［ＣＡＳ  ６６１０４−２２−１］が注目すべきであり；この最後に挙げられる化合物はとりわけパーキンソン病の処置(treatment)のための治療(therapy)で使用される半合成エルゴリンである。
【０００４】
【化８】
0004593789.tif 000002
【０００５】
その分子の合成および精製の方法はＵＳ−４，１６６，１８２およびＵＳ−５，４６３，０６０に記述されているが；しかしながら、それらの特許は、著者彼ら自身によればいくつかの観段階から完全に満足すべきものでない合成アプローチを記述している。ＵＳ−４，１６６，１８２およびＵＳ−５，４６３，０６０に記述される合成方法の間に生じる不純物は、収量のかなりの喪失を伴わずに除去することが困難であり（ケネディ（Ｊ．Ｋｅｎｎｅｄｙ）ら、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．（１９９７）、１（１）、６８−７１）；さらに、ＵＳ−４，１６６，１８２に記述される方法は低収率を有しかつ長い操作時間を必要とする（ミスナー（Ｊ．Ｗ．Ｍｉｓｎｅｒ）ら、Ｂｏｏｋ  ｏｆ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、２１０ｔｈ  ＡＣＳ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、イリノイ州シカゴ、８月２０〜２４日（１９９５）。出版元：アメリカ化学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）、ワシントンＤＣ）。
【０００６】
ＵＳ−４，１６６，１８２は、より正確であるために、Ｄ−８−メトキシカルボニルエルゴリンから出発して２２％の収率を伴うメシル酸ペルゴリドの合成を記述する。該合成およびクロマトグラフィー精製の段階は該方法をとりわけ複雑にし；Ｄ−８−メトキシカルボニルエルゴリンから出発して３８％の収率で得られる塩基性ペルゴリドは、メタンスルホン酸を使用する塩化によるさらなる精製段階もまた必要とする。
【０００７】
他方、ＵＳ−５，４６３，０６０は８，９−ジヒドロエリモクラビンから出発して９０．８％の収率および９４．１％の力価を伴う塩基性ペルゴリドの合成を記述している。しかしながら、８，９−ジヒドロエリモクラビン（ＣＡＳ  １８０５１−１６−６）は、それが多数の合成段階によってリゼルギン酸から得られるため容易に入手可能でない半合成のアルカロイド誘導体であり（例えば：ＨＵ  ８９−３２２３  ８９０６２７；フォイクト（Ｒ．Ｖｏｉｇｔ）ら  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ（１９７３）、２；ミロスラヴ（Ｓ．Ｍｉｒｏｓｌａｖ）ら  Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９６８）、３３（２）、５７７−８２を参照されたい）；前述の転化を実施するのに必要な合成段階もまた、それらがとりわけ９、１０位の二重結合の立体選択的水素化および８位のカルボン酸官能基の（メチルエステルへの転化に際して）アルコール官能基への還元を必要とするため、とりわけ面倒である。
【０００８】
従って、本発明の目的は、ＵＳ−４，１６６，１８２のものより高い収率および純度を可能にしかつ８，９−ジヒドロエリモクラビンより容易に入手可能である出発化合物を使用する、ペルゴリドの代替の製造方法を提供することである。
【０００９】
（本発明の主題）
本発明の方法に従って製造することができるパーキンソン病の治療で有効な医薬は、以下の一般式ＶＩ：
【００１０】
【化９】
0004593789.tif 000003
【００１１】
［式中、Ｒ4は、独立に、例えば基メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシルおよびオクチルのような直鎖状、分枝状もしくは環状の飽和もしくは不飽和のＣ1-8アルキル基であってよい］を有する生成物を含んで成り；好ましい化合物は限定されるものでないがペルゴリド（Ｒ4＝ＣＨ3）を挙げることができる。
【００１２】
本発明の主題を形成する化合物の合成方法は、下に示される式Ｉの化合物［式中、Ｒ1は、直鎖状、分枝状もしくは環状の飽和もしくは不飽和のＣ1-8アルキル残基、好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシルおよびオクチル、そしてなおより好ましくはメチルを表す］、または公知かつ容易に入手可能なＤ−８−メトキシカルボニルエルゴリン［ＣＡＳ  ３０３４１−９２−５］を出発原料として使用する。
【００１３】
【化１０】
0004593789.tif 000004
【００１４】
その方法において、非プロトン性有機溶媒中、適するプロトン受容体の存在下に塩化３−ハロ−および／もしくは２−ハロ−プロピオニルと式Ｉの化合物を反応させる。その段階で使用してよい溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドから好ましく選択し；プロトン受容体はトリエチルアミン、ピリジンおよびルチジンから好ましく選択する。プロトン受容体ならびに塩化３−ハロ−および／もしくは２−ハロ−プロピオニルの双方は、式Ｉの化合物に関して等モル量で好ましく使用する。
【００１５】
その後、テトラヒドロフラン中で、基質１モルあたり好ましくは５から９モルまでの量のホウ水素化カルシウムと、そのように得られた化合物もしくは化合物ＩＩａおよびＩＩｂの混合物を反応させる。テトラヒドロフランは基質１グラムあたり２から８ｍｌまでの量で好ましく存在し；場合によっては、それをメタノール、エタノールもしくはイソプロパノールのようなプロトン性有機溶媒、またはその水性−アルコール性溶液との混合状態で使用してよい。該反応は１０℃から６５℃までの温度、好ましくは６０℃で実施する。
【００１６】
その後、好ましくは１０℃から３０℃までの温度で、プロトン受容体の存在下、塩化アルキルスルホニルを含む非プロトン性有機溶媒中で、そのように得られた化合物ＩＩＩを反応させ；プロトン受容体はピリジン、トリエチルアミン、ルチジンから好ましく選択し；塩化アルキルスルホニルは塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニルおよび塩化ｐ−トルエンスルホニルから好ましく選択する。プロトン受容体および塩化アルキルスルホニルは、基質１モルあたりそれぞれ２０から３０モルまで、および１．２から３モルまでの量で好ましく使用する。
【００１７】
その後、非プロトン性有機溶媒中で、そのように得られた化合物ＩＶを一般式Ｒ4ＳＸ［式中、Ｒ4は直鎖状、分枝状もしくは環状の飽和もしくは不飽和のＣ1-8アルキル残基、好ましくはメチルであり、また、Ｘはアルカリ金属、好ましくはナトリウムである］の化合物と反応させる。化合物Ｒ4ＳＸは、基質に関して４〜８等量に等しい量で好ましく使用し；非極性有機溶媒は好ましくはジメチルホルムアミドであり；該反応は９０℃から１００℃までの温度で好ましく実施する。
【００１８】
最後に、そのように得られた化合物Ｖを、非プロトン性有機溶媒中、好ましくは２０℃から４５℃までの温度で、還元剤での処理により所望の最終生成物に転化する。その段階で使用してよい還元剤は、水素化アルミニウムリチウムおよびジヒドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウムから好ましく選択し；その段階で使用してよい非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびトルエンから好ましく選択される。
【００１９】
より大きな明快さのため、本発明の新規方法を以下の反応スキーム１、２および３に示す。
【００２０】
【化１１】
0004593789.tif 000005
【００２１】
ここで、Ｒ1は、例えば基メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、およびオクチルのような直鎖状、分枝状もしくは環状の飽和もしくは不飽和のＣ1-8アルキル残基、好ましくはメチル基を表し；Ｒ2はハロゲン（Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ）、好ましくは塩素（Ｃｌ）であり、Ｘはヨウ素分子または一般式Ｒ5ＳＯ3−［式中Ｒ5はメチル、エチルもしくはｐ−トルイル、好ましくはメチルである］の化合物であり；Ｒ4は、独立に、例えば基メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシルのような直鎖状、分枝状もしくは環状の飽和もしくは不飽和のＣ1-8アルキル残基、好ましくはメチル基である。
【００２２】
【化１２】
0004593789.tif 000006
【００２３】
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＸは上で定義されている。
【００２４】
【化１３】
0004593789.tif 000007
【００２５】
ここで、Ｒ1、Ｒ4およびＸは上で定義されている。
【００２６】
より大きな明快さのため、下に個々に示される式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの新規中間体が本発明のさらなる一主題を構成する。
【００２７】
【化１４】
0004593789.tif 000008
【００２８】
ここで、Ｒ2およびＲ3はそれぞれハロゲン（Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ）および水素（Ｈ）であってよいか：あるいは、Ｒ2およびＲ3は相互と直接結合して二重結合を生じさせてよく；そして、Ｒ1は、例えば基メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシルおよびオクチルのような直鎖状、分枝状もしくは環状の飽和もしくは不飽和のＣ1-8アルキル残基を表し；好ましい分子は化合物ＩＩａ（Ｒ3＝Ｈ；Ｒ2＝Ｃｌ；Ｒ1＝ＣＨ3）およびＩＩｂ（Ｒ3およびＲ2は一緒に結合されて二重結合を生じ；Ｒ1＝ＣＨ3）により表される。
【００２９】
【化１５】
0004593789.tif 000009
【００３０】
ここで、Ｘはハロゲン（Ｘ＝Ｉ、化合物ＩＶｂ）もしくは一般式Ｒ5ＳＯ3−［式中Ｒ5はメチル、エチルもしくはｐ−トルイルである］の化合物であり；好ましい分子は化合物ＩＶａ（Ｘ＝ＣＨ3ＳＯ3−）により表される。
【００３１】
【化１６】
0004593789.tif 000010
【００３２】
ここで、Ｒ4は、独立に、例えば基メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシルのような直鎖状、分枝状もしくは環状の飽和もしくは不飽和のＣ1-8アルキル残基であり；好ましい分子は化合物Ｖａ（Ｒ4＝ＣＨ3）により表される。
【００３３】
（発明の詳細な記述）
８−メトキシカルボニルエルゴリンの中間体ＩＩＩへの定量的転化を得るために、塩化３−ハロ−および２−ハロ−プロピオニルのような一連のアシル化剤を評価した。試験されたハロゲン誘導体は塩素、ヨウ素および臭素誘導体であった。
【００３４】
当業者に公知であるとおり、酸塩化物に対してαもしくはβ位の（塩素、臭素もしくはヨウ素原子のような）電子吸引基の存在は、アシル化反応における後者の反応性を増大させる。
【００３５】
本発明に導いた研究の間に、還元剤のスクリーニングにより、式ＩＩの中間体の塩素誘導体（Ｒ2＝ハロゲン、Ｒ3＝ＨもしくはＲ2＝Ｈ、Ｒ3＝ハロゲン）に対する高度の化学選択性を表した試薬を見出すことが希望された。還元剤は、アシルアミド官能基に対してα（もしくはβ）位のハロゲンを水素原子で置き換えること、および６位のアミド基を還元することなく８位のメトキシカルボニル官能基をアルコール官能基に還元することを意図していた。
【００３６】
われわれは、アセトン溶液中、室温での攪拌下にプロトン受容体の存在下で等モル量の塩化３−クロロプロピオニルを使用することにより、Ｄ−８−メトキシカルボニルエルゴリンが、所望の生成物（Ｄ−６−（３’−クロロプロピオニル）−８−メトキシカルボニルエルゴリン；化合物ＩＩａ）に加えて、１種の副生成物（後で、Ｄ−６−（アクリロイル）−８−メトキシカルボニルエルゴリン（化合物ＩＩｂ）として同定された）を生成したことを実験的に確かめた。本副生成物ＩＩｂの存在は当初、該方法の工業的開発の決定的因子とみなされた。なぜなら、実験条件（アシル化剤の遅延した添加、低反応温度、低濃度の試薬）を適して変動させることにより化合物ＩＩｂの存在を含有することができた場合であっても、その後の合成段階に対するその二次的生成物の可能な影響について何も知られなかったからである。
【００３７】
驚くべきことに、５０％の程度まで化合物ＩＩｂおよび化合物ＩＩａにより構成された混合物に対して多様な実験条件下に多数の還元剤で実施されたスクリーニングは、テトラヒドロフラン中のホウ水素化カルシウムが、所望の化学選択性（３’位の塩素の除去および６位のアミドの還元を伴わない８−メトキシカルボニル基の還元）を示すことが可能であったことのみならず、しかしまた化合物ＩＩｂが式ＩＩＩの所望の化合物に転化されたことも立証した。
【００３８】
テトラヒドロフラン中のホウ水素化カルシウムとの化合物ＩＩｂの二重結合の驚くべき反応性は、その後の反応段階での精製を伴わずにＤ−８−メトキシカルボニルエルゴリンのアシル化反応から直接得られた反応混合物を使用するという可能性（文献から予見可能でなかった）をわれわれに与えた。
【００３９】
従って、室温で攪拌下に８から１８重量／容積％までの範囲にわたる濃度の非プロトン性溶媒中のＤ−８−メトキシカルボニルエルゴリンの混合物を、３０分から２時間までの範囲にわたる期間の間、等モル量の適するプロトン受容体および１等量の塩化３−ハロ−もしくは２−ハロ−プロピオニルと反応させることにより、われわれは、水での希釈および濾過の後に混合物を得、そのおよそ５０％が化合物ＩＩａおよび化合物ＩＩｂにより構成された。
【００４０】
その段階で使用してよい非プロトン性溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、好ましくはアセトンにより表され；使用してよいプロトン受容体はトリエチルアミン、ピリジンおよびルチジン、好ましくはトリエチルアミンである。
【００４１】
化合物ＩＩａおよび化合物ＩＩｂの混合物を、ホウ水素化ナトリウム（基質１モルあたり５から９モルまで）を含むテトラヒドロフラン中に分散させ、そしてそのように得られた懸濁液を、０℃から＋１５℃までの範囲にわたる温度でかつ活発な攪拌下に、塩化カルシウム（ホウ水素化ナトリウム１モルあたり１．５から２モルまで）を含有するテトラヒドロフラン溶液またはアルコール溶液（メタノール、エタノールもしくはイソプロパノール）または水性−アルコール性溶液に添加する。添加が完了した場合に温度を６０℃に上昇させ、そして反応混合物を２０分から６０分までの範囲にわたる期間の間、攪拌下に維持する。そのように得られた化合物ＩＩＩを（反応混合物の酸性化、有機層の蒸発および水性炭酸塩での処理の後に）反応混合物から沈殿させ、そして濾過により回収する。
【００４２】
あるいは、「その場で」生成される代わりに商業的に入手可能な形態に（例えばビス−ＴＨＦ複合体として）既に予め形成されているホウ水素化カルシウムを使用することができる。
【００４３】
得られたデータに基づけば、化合物ＩＩＩは、スキーム１に従って、Ｄ−８−メトキシカルボニルエルゴリンから出発して８１％の総収率で製造することができる。
【００４４】
式ＩＩＩの化合物を合成するためには、化合物Ｉを塩化アクリロイルで直接アシル化すること（スキーム３）もしくは高度の化学的純度をもつ中間体ＩＩａ（低温（０〜５℃）および高希釈（０．０５〜０．２モル濃度）で実施される塩化クロロプロピオニルでの化合物Ｉのアシル化により得ることが可能；スキーム２）を使用すること、および、そのように得られた中間体ＩＩｂもしくはＩＩａを次の段階でホウ水素化カルシウムで還元することが同等に有利であるとみられることが、得られた結果から明らかであった。それら２種の変形物(variant)で実施された実験的チェックは、合成スキーム１により得られたものに重ねることが可能な化合物Ｉからの化合物ＩＩＩの総収率を確認し、化合物ＩＩＩを得るための代替物としてのその妥当性を確認した。
【００４５】
その後、プロトン受容体を含む溶液中、１から２時間までの範囲にわたる期間の間、室温で攪拌下に化合物ＩＩＩを塩化アルキルスルホニルと反応させて、８８％から９５％までの範囲にわたる収率をもつ化合物ＩＶ（Ｘ＝Ｒ5ＳＯ3；式中Ｒ5はメチル、エチルもしくはｐ−トルイルである）を生成した。
【００４６】
適するプロトン受容体は、ピリジン、トリエチルアミン、ルチジン、好ましくはピリジンにより表される。使用してよい塩化アルキルスルホニルは、限定されるものでないが塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニルもしくは塩化ｐ−トルエンスルホニル、好ましくは塩化メタンスルホニルにより表される。
【００４７】
その後、化合物ＩＶａを、２から５時間までの範囲にわたる期間の間、９０℃から１００℃までで攪拌を伴いジメチルホルムアミド中で４から８等量までのアルキルメルカプチドナトリウム（一般式Ｒ4ＳＮａ［式中Ｒ4は独立に直鎖状、分枝状もしくは環状の飽和もしくは不飽和のＣ1-8アルキル残基である］の化合物）と反応させて、９０から９５％までの範囲にわたる収率および９７％のＨＰＬＣ力価をもつ化合物Ｖを生成する。
【００４８】
アルキルメルカプチドのＲ4基がメチルもしくはエチルより大きなアルキル基である場合には、求核置換を助長するために、化合物ＩＶａ（Ｘ＝Ｒ5ＳＯ3；式中Ｒ5はメチル、エチルもしくはｐ−トルイルである）を前もってハロゲン化誘導体ＩＶｂ（好ましくはＸ＝Ｉ）に転化することが可能である。ヨウ化リチウムの存在下に還流温度で攪拌を伴いアセトン溶液中で最後の段階を実施して、定量的収量で化合物ＩＶｂを生成する。
【００４９】
化合物Ｖは、非プロトン性溶媒中の化合物Ｖの不均一な混合物を、２から６時間までの間、２０℃から４５℃までの範囲にわたる温度で還元剤で処理することにより、最終化合物ＶＩに転化する。その段階で使用してよい還元剤は、水素化アルミニウムリチウムもしくはジヒドリドビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウムであり；好ましい還元剤はジヒドリドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウムである。その段階で使用してよい非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサンおよびトルエンであり；好ましい溶媒はトルエンである。その段階の収率は８０から９９％までである。
【００５０】
得られた生成物ＶＩ（Ｒ4＝ＣＨ3）の物理化学的特徴は、本生成物について文献で報告されているデータとよく一致し；ＨＰＬＣ純度は９６％である。
【００５１】
得られるペルゴリド塩基の高度の純度（粗反応物質で９６％のＨＰＬＣ力価）、Ｄ−８−メトキシカルボニルエルゴリンから出発する該方法の高い全体的収率（６６％）および主出発原料の容易な入手可能性は、本方法を従来技術から既知のもとの比較して競争的にする。
【００５２】
無機酸の酸付加塩ならびに非毒性有機塩由来の塩を包含する化合物ＶＩ（ペルゴリド）の数種の塩を製造してよい。上の塩、およびとりわけメタンスルホン酸塩（メシル酸塩）の製造法は、引用として本明細書に組み込まれる例えば第ＵＳ−４，１６６，１８２号および第ＥＰ−０００３６６７号のような既知の文献の手順に従って容易に実現することができる。
実施例
実施例１
反応スキーム１に従ったＤ−６−ｎ−プロピオニル−８−ヒドロキシメチルエルゴリン（化合物ＩＩＩ）の製造
Ｄ−８−メトキシカルボニルエルゴリン（化合物Ｉ）（１０．８ｇ；０．０４ｍｏｌ）の混合物を、アセトン（１００ｍｌ）中活発な攪拌を伴い４０℃で３０分間、そしてその後５５℃でさらなる３０分間加熱する。周囲温度に冷却した後にトリエチルアミン（０．０４ｍｏｌ）を添加する。数分後に、反応温度を２０から２５℃までで維持しつつ、アセトン（５ｍｌ）中の塩化３−クロロプロピオニル（５．０８ｇ；３．８４ｍｌ；０．０４ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加する。添加が完了した場合に、反応混合物を室温で攪拌下に３０分間維持し、その後それを水（１５０ｍｌ）中に注ぎ、そしてそのように得られた懸濁液を攪拌下に３０分間維持する。その時間の後に、沈殿された固形物を濾過により回収し、水（１００ｍｌ）で洗浄し、そして６０℃の温度で真空下に一夜乾燥して、１２．８ｇの化合物ＩＩａおよび化合物ＩＩｂの６／４混合物を生成する。
【００５３】
分析の目的上、２種の化合物ＩＩａおよびＩＩｂを、ジクロロメタン／メタノール＝９／１で溶出しつつシリカゲルでのクロマトグラフィーにより単離することができる。
Ｄ−６−（３’−クロロプロピオニル）−８−メトキシカルボニルエルゴリン（化合物ＩＩａ）：
ＴＬＣ＝Ｒf：０．７２（展開溶媒  ジクロロメタン／メタノール＝９／１）
1Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）は診断的シグナル（ｐｐｍ）：０．５０−１．５０（ｍ）；２．１０−２．９０（ｍ）；３．３０（ｓ）；２．９０−４．００（ｍ）；６．３０−６．７５（ｍ、４Ｈ、芳香族）を生成する。
元素分析：Ｃ19Ｈ21Ｎ2Ｏ3Ｃｌについての計算値
理論値−Ｃ：６３．２４％；Ｈ：５．８７％；Ｎ：７．７６％；Ｏ：１３．３０％；Ｃｌ：９．８３％
実測値−Ｃ：６３．２９％；Ｈ：５．８４％；Ｎ：７．６７％；Ｃｌ：９．８８％
Ｄ−６−（アクリロイル）−８−メトキシカルボニルエルゴリン（化合物ＩＩｂ）
ＴＬＣ＝Ｒf：０．６１（展開溶媒  ジクロロメタン／メタノール＝９／１）
ＭＳ（ＥＩ）−Ｍ+：ｍ／ｅ＝３２４
1Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）は診断的シグナル（ｐｐｍ）：２．１５−２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．４０−３．２０（ｍ、３Ｈ）；３．２５（ｓ、３Ｈ、ＣＯ2ＣＨ3）、３．６０−３．７０（ｍ、３Ｈ）；５．３５−５．７０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2＝ＣＨ）；６．１５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ2＝ＣＨ）；６．３０−７．１５（ｍ、４Ｈ、芳香族）；９．２５−９．５０（ｓｂ、１Ｈ、Ｎ−Ｈ）を生成する。
Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ3について計算された元素分析
理論値−Ｃ：７０．３５％；Ｈ：６．２１％；Ｎ：８．６４％；Ｏ：１４．８０％
実測値−Ｃ：７０．３１％；Ｈ：６．２６％；Ｎ：８．７３％
前の反応から直接得られる化合物ＩＩａおよびＩＩｂの混合物（１ｇ）を、ホウ水素化ナトリウム（８７０ｍｇ）を含むテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中に分散させる。そのように得られた懸濁液を、１０℃の温度で活発な攪拌下に、エタノール（１６ｍｌ）中塩化カルシウム（１４．５ｍｍｏｌ）により構成される溶液に添加する。添加が完了した場合に、反応混合物の温度をゆっくりと６０℃に上昇させ、そして混合物をその温度で攪拌下に３０分間維持する。その時間の後に反応混合物を真空下に濃縮し、そしてそのように得られた残渣を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し；そのように得られた懸濁液を周囲温度で１．５時間攪拌下に維持し、そしてその後濾過により沈殿物を回収する。そのように得られた固形物をメタノール（８ｍｌ）中に再懸濁し；不均一な混合物を還流温度に加熱し、そしてその温度で１０分間維持する。懸濁液を１５℃に冷却した場合に、活発な攪拌を伴い、１０％（１５ｍｌ）炭酸カリウム溶液を添加する。そのように得られた結晶性固形物を濾過により回収し、大量の水で洗浄し、そして６０℃の温度で真空下に乾燥して、９６５ｍｇの化合物ＩＩＩ（化合物Ｉからの総収率８１％）を生成する。
ＴＬＣ＝Ｒf：０．５５（展開溶媒  ジクロロメタン／メタノール＝９：１）
融段階：２１４−２１６℃
ＭＳ（ＥＩ）−Ｍ+：ｍ／ｅ＝２９８
1Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）は診断的シグナル（ｐｐｍ）：０．８５−１．２５（ｔ、３Ｈ、ＣＨ3ＣＨ2Ｃ＝Ｏ）；２．１５−２．８０（ｍ）；２．８５−４．００（ｍ）；４．５５−４．８５（ｓｂ、１Ｈ、Ｏ−Ｈ）；６．３５−７．０５（ｍ、４Ｈ、芳香族）；１０．２５−１０．５０（ｓｂ、１Ｈ、Ｎ−Ｈ）を生成する。
実施例２
Ｄ−６−（プロピオニル）−８−メシルオキシメチルエルゴリン（化合物ＩＶａ）の製造
塩化メタンスルホニル（０．９６２ｇ）を、活発な攪拌下、および１５℃と２０℃との間を含んで成る反応温度を維持しつつ、化合物ＩＩＩ（０．９８４ｇ）およびピリジン（５．９００ｇ）の溶液にゆっくりと添加する。添加を完了した場合に、反応混合物を室温で攪拌下に１時間維持し、その後、結晶性固形物を得るまで炭酸カリウムの１０％水性溶液（１５ｍｌ）を添加しかつ攪拌を継続することによりそれを操作し(work up)、固形物を濾過により回収し、大量の水で洗浄し、そして６０℃で真空下に乾燥して１．０９１ｇの化合物ＩＶを生成する（８８％の収率）。
ＨＰＬＣ（カラム：リクロスファー（ＬＩＣＨＲＯＳＰＨＥＲ）ＲＰ−１８、５ｍで充填されたリクロカート（ＬＩＣＨＲＯＣＡＲＴ）１２５×４ｍｍ；移動相：６０％の緩衝液（Ｈ3ＰＯ4（８５％）を使用してｐＨ６．５に調節された２０ｍＭのＫ2ＨＰＯ4および１０ｍＭトリエチルアミン）；４０％アセトニトリル；流速１．２ｍｌ／分）：ｒｔ４’２６６”。
Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓについて計算された元素分析
理論値−Ｃ：６０．６２％；Ｈ：６．４３％；Ｎ：７．４４％；Ｏ：１７．００％；Ｓ：８．５２％
実測値−Ｃ：６０．６６％；Ｈ：６．４９％；Ｎ：７．４５％；Ｓ：８．４８％
実施例３
Ｄ−６−（プロピオニル）−８−メチルチオメチルエルゴリン（化合物Ｖ）の製造
化合物ＩＶ（１．０９１ｇ）を無水ジメチルホルムアミド（６．８２５ｇ）中に懸濁し、そして、そのように得られた反応混合物を均質な溶液が得られるまで攪拌下に加熱する（６０〜８０℃）。周囲温度に冷却した後に、メタノール中メチルメルカプチドナトリウム（５．２５０ｇ）の２０％溶液を活発な攪拌下に迅速に添加する。１時間後に、９０〜９５℃の温度に達するまで反応混合物をゆっくりと加熱し、全部のメタノールを蒸留分離する。その後、反応混合物を、活発な攪拌下に４時間加熱することを継続する。反応混合物を１０℃に冷却し、そして７．５ｍｌの水を攪拌下に添加する。沈殿された生成物を濾過により回収し、水で洗浄し、そして６０℃の温度で真空下に乾燥して、０．９０５ｇの化合物Ｖを生成する（９５％収率）。
ＴＬＣ＝Ｒf：０．８１（展開溶媒  ジクロロメタン／メタノール＝９／１）
ＨＰＬＣ（実施例２でと同一の実験条件）＝ｒｔ：１１’０７０”
融段階：２６８℃（分解）
Ｃ19Ｈ24Ｎ2ＯＳについて計算された元素分析
理論値−Ｃ：６９．４８％；Ｈ：７．３６％；Ｎ：８．５３％；Ｏ：４．８７％；Ｓ：９．７６％
実測値−Ｃ：６９．５１％；Ｈ：７．３１％；Ｎ：８．４８％；Ｓ：９．７８％
実施例４
Ｄ−６−ｎ−プロピル−８−メチルチオメチルエルゴリン（化合物ＶＩ）の製造
トルエン中のジヒドリドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウムの７０％溶液４．０ｇを、室温で攪拌下にトルエン（１３．８ｍｌ）中の化合物Ｖ（０．９０５ｇ）の懸濁液にゆっくりと添加する。添加が完了した場合に、反応を１時間攪拌下に維持し、その後４５℃の最終温度に加熱し；この温度を４時間維持する。その時間の終了時に反応混合物を周囲温度に冷却し、そして５％  ＨＣｌ（２５ｍｌ）で酸性化する。２相の混合物を有機相が除去されるまで真空下に蒸留し；とどまる水性懸濁液を真空下に濾過し、そしてそのように回収された固形物を水で洗浄する。そのように得られた粗物質をメタノール（６ｍｌ）中に再懸濁し、そしてそのように得られた懸濁液を還流下に３０分間加熱し、その後室温に冷却し、そして活発な攪拌下に炭酸カリウムの１０％水性溶液（１２ｍｌ）で処理する。室温で攪拌下の２時間後に懸濁液を濾過し、そしてそのように回収された固形物を水で洗浄し、そして６０℃の温度で真空下に乾燥して０．８２６ｇの化合物ＶＩを生成する（９５％収率）。
【００５４】
得られた生成物の物理化学的特徴は、（第ＵＳ−４，１６６，１８２号に報告されるような）文献のデータとよく一致する。
【００５５】
そのように得られた化合物ＶＩのＨＰＬＣ力価（実施例２に示されたものと同一の実験条件）（ｒｔ１１’０７０”）は９６％である。
実施例５
反応スキーム３に従ったＤ−６−（プロピオニル）−８−ヒドロキシメチルエルゴリン（化合物ＩＩＩ）の製造
５ｇ（１８．４９ｍｍｏｌ）のＤ−８−メトキシカルボニルエルゴリン（化合物Ｉ）をアセトン（５０ｍｌ）中で分散させ、そして反応混合物を４０℃で３０分間、そしてその後５５℃でさらなる３０分間加熱する。周囲温度に冷却した後に、２０℃と２５℃との間を含んで成る反応温度を維持しつつ、トリエチルアミン（２．２４ｇ；３．１ｍｌ；２２．１８ｍｍｏｌ）およびアセトン（５ｍｌ）中の塩化アクリロイル（２ｇ；１．８ｍｌ；２２．１８ｍｍｏｌ）の溶液を連続して添加する。添加が完了した場合に、反応混合物を攪拌下に室温で１時間維持する。水（１００ｍｌ）中に注ぎそして生じる懸濁液を攪拌下に３０分間維持することにより、反応混合物を操作する。その時間の後に、沈殿された固形物を濾過により回収し、水（８０ｍｌ）で洗浄し、そして６０℃の温度で真空下に乾燥して（５．４ｇ；１６．６４ｍｍｏｌ；９０％収率）の化合物ＩＩｂを生成する。
【００５６】
生じる生成物ＩＩｂの物理化学的特徴は、実施例１でのクロマトグラフィー精製により得られた生成物のものと同一である。
【００５７】
その後、実施例１に既に記述されたように「その場で」生成されるホウ水素化カルシウムを使用して化合物ＩＩｂを還元して、化合物Ｉから出発して７８％の総収率で化合物ＩＩＩを生成する。
実施例６
反応スキーム２に従ったＤ−６−（プロピオニル）−８−ヒドロキシメチルエルゴリン（化合物ＩＩＩ）の製造
Ｄ−８−メトキシカルボニルエルゴリン（化合物Ｉ）の混合物（３．４８ｇ；１２．９ｍｍｏｌ）を、アセトン（６５ｍｌ）中で活発な攪拌下に４０℃で３０分間、そしてその後５５℃でさらなる３０分間加熱する。反応混合物を５℃に冷却した場合にトリエチルアミン（１３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその温度に維持しつつ、アセトン（６．５ｍｌ）中の塩化３−クロロプロピオニル（１．６４ｇ；１．２４ｍｌ；１２．９ｍｏｌ）の溶液を活発な攪拌下に３０分の期間内に添加する。添加が完了した場合に反応混合物を室温で３０分間攪拌下に維持し、そしてその後、それを水（１００ｍｌ）中に注ぎ、生じる懸濁液を３０分間攪拌下で維持する。その時間の後に、沈殿された固形物を濾過により回収し、水（３５ｍｌ）で洗浄し、そして６０℃の温度で真空下に一夜乾燥して３．６ｇの化合物ＩＩａ（化合物ＩＩｂで５％の程度まで汚染されている）を生成する。実施例１に記述されたように「その場で」生成されるホウ水素化カルシウムを使用して粗生成物を還元して、中間体Ｉから出発して８０％の総収率で化合物ＩＩＩを生成することができる。
実施例７
化合物ＩＶａから出発するＤ−６−（プロピオニル）−８−ヨードメチルエルゴリン（ＩＶｂ）の製造
アセトン（２０ｍｌ）中の化合物ＩＶａ（１ｍｍｏｌ；３７６ｍｇ）およびヨウ化リチウム（４ｍｍｏｌ；４５５ｍｇ）により構成される混合物を還流で８時間攪拌する。その時間の後に、反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、そして濾過により生じる固形物を回収し、それをフィルター上で大量の水で洗浄しそしてそれを６０℃で真空下に一夜乾燥することにより、それを操作する。３９２ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の化合物ＩＶｂを回収する。
ＭＳ（ＥＩ）−Ｍ+：ｍ／ｅ＝４０８
Ｃ18Ｈ21Ｎ2ＯＩについて計算された元素分析
理論値−Ｃ：５２．９５％；Ｈ：５．１８％；Ｎ：６．８６％；Ｏ：３．９２；Ｉ：３１．０８％
実測値−Ｃ：５２．９０％；Ｈ：５．１２％；Ｎ：６．８１％；Ｉ：３１．１２％