(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004589301.tif 000011
の化合物およびその生理学上許容しうる塩。
ここで式中、
Ｒ5は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ1は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒであり；
Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、またはＡ基であり；
Ｒ3は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−フェニル、フェニル、ＳＯ2−フェニルであり、ここで、フェニル環は、各場合、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＣＯＮＨ2によって二置換までされていてもよく；
Ｒ4は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−ピペリジニル、ＳＯ2−ピペラジニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルフェニルであり、ここで、フェニル環、ピペリジニル環およびピペラジニル環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＣＯＮＨ2によって二置換までされていてもよく；
Ａは、式２ａ、２ｂ、２ｃまたは３
【化２】
0004589301.tif 000012
の複素環式基であり；
Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
Ｙは、ＯＨまたはＮＨ2であり；
Ｚは、ＯＨ、Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2である。
【請求項２】
式Ｉにおいて、
Ｒ5は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ1は、Ｈ、Ｆであり；
Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、またはＡ基であり；
Ｒ3は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルフェニル、フェニル、ＳＯ2−フェニルであり、ここで、フェニル環は、各場合、ＦまたはＣｌによって二置換までされていてもよく；
Ｒ4は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−ピペリジニル、ＳＯ2−ピペラジニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルフェニルであり、ここで、フェニル環、ピペリジニル環およびピペラジニル環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＣＯＮＨ2によって二置換までされていてもよく；
Ａは、式２ａ、２ｂ、２ｃまたは３
【化３】
0004589301.tif 000013
の複素環式基であり；
Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
Ｙは、ＯＨまたはＮＨ2であり；
Ｚは、ＯＨである；
請求項１に記載の式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩。
【請求項３】
式Ｉにおいて、
Ｒ5は、Ｆであり；
Ｒ1は、Ｆであり；
Ｒ2は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、またはＡ基であり；
Ｒ3は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルフェニル、フェニル、ＳＯ2−フェニルであり、ここで、フェニル環は、各場合、Ｆによって二置換までされていてもよく；
Ｒ4は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−ピペリジニル、ＳＯ2−ピペラジニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルフェニルであり、ここで、フェニル環、ピペリジニル環およびピペラジニル環は、Ｆまたは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルによって二置換までされていてもよく；
Ａは、式２ａまたは２ｂ
【化４】
0004589301.tif 000014
の複素環式基であり；
Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
Ｙは、ＯＨまたはＮＨ2である；
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩。
【請求項４】
Ｒ1〜Ｒ5が以下の表に記載の基を表わす（１）〜（１７）のいずれかの式Ｉの化合物。
【表１】
0004589301.tif 000015
【表２】
0004589301.tif 000016
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の１つまたはそれ以上の化合物を含む医薬。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の１つまたはそれ以上の化合物および少なくとも１つのさらなる活性成分を含む医薬。
【請求項７】
さらなる活性成分として、１つまたはそれ以上の抗糖尿病薬、血糖低下活性成分、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニスト、フィブレート、ＭＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ポリマー胆汁酸吸着剤、ＬＤＬ受容体誘発物質、ＡＣＡＴ阻害剤、抗酸化剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、ＡＴＰ−シトレートリアーゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、リポタンパク(ａ)アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、ベータ細胞のＡＴＰ感受性カリウムチャネル上で作用する活性成分、ＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹアゴニスト、ＭＣ４アゴニスト、オレキシンアゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＭＳＨ(メラノサイト刺激ホルモン)アゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、混合セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、脱共役タンパク質２または３モジュレーター、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト(ブロモクリプチン、Doprexin)、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、ＲＸＲモジュレーターまたはＴＲ−βアゴニストまたはアンフェタミンを含む請求項６に記載の医薬。
【請求項８】
血糖を低下させる医薬を製造するための請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
II型糖尿病を治療する医薬を製造するための請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
脂質および炭水化物代謝障害を治療する医薬を製造するための請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
動脈硬化性の症状を治療する医薬を製造するための請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
インスリン耐性を治療する医薬を製造するための請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
活性成分を医薬上適切な担体と混合し、この混合物を投与に適した形態に転化することからなる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の１つまたはそれ以上の化合物を含む医薬の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換された３−(ベンゾイルウレイド)チオフェン誘導体およびその生理学上許容しうる塩および生理学上機能性の誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＥＰ ０ ３００ ９７２は、農薬、具体的には殺虫および殺ダニ作用を有するベンゾイルウレイドチオフェンを記載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、真性糖尿病の予防および治療を可能にする化合物を提供することである。このために、化合物は、特に治療上利用しうる血糖低下作用を示さなければならない。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
従って、本発明は、式Ｉ
【化１】
0004589301.tif 000002
の化合物およびその生理学上許容しうる塩に関し、
ここで式中、
Ｒ5は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ1は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒであり；
Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、またはＡ基であり；
Ｒ3は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−フェニル、フェニル、ＳＯ2−フェニルであり、ここ
で、フェニル環は、各場合、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＣＯＮＨ2によって二置換までされており；
Ｒ4は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−ピペリジニル、ＳＯ2−ピペラジニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルフェニルであり、ここで、フェニル環、ピペリジニル環およびピペラジニル環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＣＯＮＨ2によって二置換までされてい
てもよく；
【０００５】
Ａは、式２ａ、２ｂ、２ｃまたは３
【化２】
0004589301.tif 000003
の複素環式基であり；
Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
Ｙは、ＯＨまたはＮＨ2であり；
Ｚは、ＯＨ、Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1
−Ｃ6)−アルキル)2である。
【０００６】
式Ｉにおいて、１つまたはそれ以上の基が、以下に定義された通りのもの、すなわち：
Ｒ5は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ1は、Ｈ、Ｆであり；
Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、またはＡ基であり；
Ｒ3は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルフェニル、フェニル、ＳＯ2−フェニルであり、ここで
、フェニル環は、各場合、ＦまたはＣｌによって二置換までされていてもよく；
Ｒ4は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−ピペリジニル、ＳＯ2−ピペラジニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルフェニルであり、ここで、フェニル環、ピペリジニル環およびピペラジニル環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＣＯＮＨ2によって二置換までされてい
てもよく；
【０００７】
Ａは、式２ａ、２ｂ、２ｃまたは３
【化３】
0004589301.tif 000004
の複素環式基であり；
Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
Ｙは、ＯＨまたはＮＨ2であり；
Ｚは、ＯＨである、
式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩は、特に好ましい。
【０００８】
式Ｉにおいて、１つまたはそれ以上の基が、以下に定義された通りのもの、すなわち：
Ｒ5は、Ｆであり；
Ｒ1は、Ｆであり；
Ｒ2は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、またはＡ基であり；
Ｒ3は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルフェニル、フェニル、ＳＯ2−フェニルであり、ここで
、フェニル環は、各場合、Ｆによって二置換までされていてもよく；
Ｒ4は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−ピペリジニル、ＳＯ2−ピペラジニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルフェニルであり、ここで、フェニル環、ピペリジニル環およびピペラジニル環は、Ｆまたは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルによって二置換までされていてもよく；
【０００９】
Ａは、式２ａまたは２ｂ
【化４】
0004589301.tif 000005
の複素環式基であり；
Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
Ｙは、ＯＨまたはＮＨ2である、
式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩は、特に好ましい。
【００１０】
式Ｉにおいて、基Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも１つは水素でない式Ｉの化合物は、さらに好ましい。
【００１１】
本発明は、ラセミ体、ラセミ混合物および純粋な鏡像異性体の形態の式Ｉの化合物、そしてまた、それらのジアステレオマーおよびそれらの混合物に関する。
【００１２】
置換基Ｒ2、Ｒ3およびＲ4中のアルキル基は、直鎖または分枝であることができる。
【００１３】
例えばＡのように、基または置換基が式Ｉの化合物中で複数存在することができる場合、それらはいずれも互いに独立して明記された通り定義されており、同一または異なる。
【００１４】
医薬上許容しうる塩は、出発化合物または塩基性化合物と比較してより高い水溶性のため、特に医学用途に適している。これらの塩は、医薬上許容しうるアニオンまたはカチオンを有しなければならない。 本発明の化合物の適切な医薬上許容しうる酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸の塩、そしてまた、有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトピオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸および酒石酸の塩である。適切な医薬上許容しうる塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウムおよびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばマグネシウムおよびカルシウム塩)、トロメタモール(２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１,３−プロパンジオール)、ジエタノールアミン、リシンまたはエチレンジアミンである。
【００１５】
医薬上許容しえないアニオンを有する塩、例えばトリフルオロアセテートは、医薬上許容しうる塩の製造または精製のため、および／または非治療の例えば生体外での用途に使用するための有用な中間体として同様に本発明の範囲に包含される。
【００１６】
本明細書に使用される「生理学上機能性の誘導体」なる用語は、本発明の式Ｉの化合物のすべての生理学上許容しうる誘導体、例えば哺乳動物、例えばヒトに投与すると式Ｉの化合物またはその活性代謝物を(直接または間接的に)形成することができるエステルのことである。
【００１７】
また、生理学上機能性の誘導体には、例えば、H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61に記載されたような本発明の化合物のプロドラッグも含まれる。このようなプロドラッグは、生体内で本発明の化合物に代謝されうる。これらのプロドラッグは、それ自体活性であってもよいしまたはそうでなくてもよい。
【００１８】
本発明の化合物は、異なる多様な形態、例えば、アモルファスおよび結晶性の多様な形態で存在することができる。本発明の化合物の全ての多様な形態は、本発明の範囲によって包含され、そして本発明のさらなる態様である。
【００１９】
「式Ｉの化合物」に対する以下の全ての参照は、前記式Ｉの化合物、そしてまた、本明細書に記載されたその塩、溶媒和物および生理学上機能性の誘導体に相当する。
【００２０】
これに関して、アリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、α−またはβ−テトラロン、インダニルまたはインダン−１−オニル基である。
【００２１】
ここで使用される「複素環」および「複素環式基」なる用語は、１個またはそれ以上の炭素原子が酸素、硫黄および窒素の群から選ばれる１個またはそれ以上の原子によって置き換えられた３〜１０員炭素環から誘導されたヘテロアリール基およびヘテロシクロアルキル基のことである。
【００２２】
適切な「複素環」および「複素環式基」は、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾイミダザリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロムエニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ[２,３−ｂ]−テトラヒドロフラン、フリル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル(ベンゾイミダゾリル)、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアダジニル、チアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキサンテニルである。
【００２３】
ピリジルは、２−、３−または４−ピリジルのいずれかである。チエニルは、２−または３−チエニルのいずれかである。フリルは、２−または３−フリルのいずれかである。
【００２４】
また、これらの化合物の対応するＮ−オキシド、例えば１−オキシ−２−、３−または４−ピリジルが含まれる。
また、これらの複素環の一回または複数回ベンゾ縮合した誘導体が含まれる。
また、式(Ｉ)の化合物は、さらなる活性成分と組み合わせて投与することができる。
【００２５】
所望の生物学的効果を得るのに必要な式Ｉの化合物の量は、一連の因子、例えば、選択した特定の化合物、意図する使用、投与方式および患者の臨床状態に左右される。日用量は、一般に体重１キログラムにつき１日当たり０.３ｍｇ〜１００ｍｇ(典型的には３ｍｇ〜５０ｍｇ)、例えば３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。静脈内の用量は、例えば０.３ｍｇ〜１.０ｍｇ／ｋｇであり、１キログラムにつき１分当たり１０ｎｇ〜１００ｎｇの注入液として都合よく投与することができる。これらの目的に適した注入液は、例えば１ミリリットル当たり０.１ｎｇ〜１０ｍｇ、典型的には１ｎｇ〜１０ｍｇ含有することができる。個々の用量は、例えば活性成分１ｍｇ〜１０ｇまで含有することができる。また、注射用アンプルは、例えば１ｍｇ〜１００ｍｇを含有することができ、経口投与することができる一用量の製剤、例えば錠剤またはカプセル剤は、例えば１.０〜１０００ｍｇ、典型的には１０〜６００ｍｇを含有することができる。式Ｉの化合物は、化合物それ自体で前記状態の治療に使用することができるが、許容しうる担体との医薬組成物の形態であることが好ましい。当然のことながら、担体は、組成物の他の成分と適合し、患者の健康を損なわないという点で許容されなければならない。担体は、固体または液体または両方であってもよく、化合物と共に一用量、例えば錠剤として処方するのが好ましく、これは活性成分０.０５〜９５重量％を含有することができる。さらなる式Ｉの化合物を含めたさらなる医薬活性物質が、同様に存在することができる。本発明の医薬組成物は、基本的には成分を薬理学的に許容しうる担体および／または賦形剤と混合することからなる、知られている医薬方法の１つによって製造することができる。
【００２６】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所、口(例えば舌下)および非経口(例えば皮下、筋内、皮内または静脈内)の投与に適したものであるが、最も適切な投与方式は、個々の場合、治療する状態の性質およびひどさ、ならびに各場合に使用する式Ｉの化合物のタイプに左右される。また、コーティング製剤およびコーティングされた遅延放出製剤が、本発明の範囲に包含される。酸および胃液耐性のある製剤が、好ましい。適切な胃液耐性コーティングには、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメタクリル酸およびメチルメタクリレートのアニオンポリマーが含まれる。
【００２７】
経口投与に適した医薬化合物は、個別単位の形態、例えばカプセル剤、カシェ剤、ロゼンジまたは錠剤であることができ、これらはそれぞれ一定量の式Ｉの化合物を、粉末または顆粒として；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として；または水中油または油中水型エマルションとして含有する。これらの組成物は、すでに記載したように、活性成分および担体(それは１つまたはそれ以上のさらなる成分を構成しうる)を接触させる工程を含むなんらかの適切な医薬方法によって製造することができる。一般に、組成物は、活性成分を液体および／または微粉砕された固体担体と均一および均質に混合し、その後、生成物を必要に応じて成形することによって製造する。例えば、錠剤は、化合物の粉末または顆粒を場合により１つまたはそれ以上のさらなる成分と共に圧縮または成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、自由に流動する形態、例えば粉末または顆粒の化合物を、場合により、適切な装置中で結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤および／または１つ(またはそれ以上の)界面活性剤／分散剤と混合して錠剤にすることによって製造することができる。成形錠剤は、湿らせた粉状の化合物を適切な装置中で不活性液体の希釈剤と共に成形することによって製造することができる。
【００２８】
経口(舌下)投与に適した医薬組成物には、式Ｉの化合物を香料(慣用的にシュクロース)およびアラビアゴムまたはトラガカントと共に含有するロゼンジ、および化合物を不活性ベース、例えばゼラチンおよびグリセロールまたはシュクロースおよびアラビアゴム中に含む香錠が含まれる。
【００２９】
非経口投与に適した医薬組成物には、好ましくは式Ｉの化合物の滅菌水性製剤が含まれ、これは投与しようとする受容者の血液と等張性であることが好ましい。これらの製剤は、静脈内に投与することが好ましいが、注射剤として皮下、筋内または皮内に投与することもできる。これらの製剤は、好ましくは化合物を水と混合し、得られた溶液を滅菌し、血液と等張性にすることによって製造することができる。本発明の注射組成物は、一般に０.１〜５重量％の活性化合物を含有する。
【００３０】
直腸投与に適した医薬組成物は、好ましくは一用量の坐剤形態である。これは、式Ｉの化合物を１つまたはそれ以上の慣用の固形担体、例えばカカオ脂と混合し、生成した混合物を成形することによって製造することができる。
【００３１】
皮膚への局所使用に適した医薬組成物は、好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアゾルまたはオイルの形態である。有用な担体としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれらの物質のうちの２つまたはそれ以上の組み合わせがある。活性成分は、一般に組成物の０.１〜１５重量％、好ましくは０.５〜２重量％の濃度で存在する。
【００３２】
また、経皮投与も可能である。経皮適用に適した医薬組成物は、長期的に患者の表皮と密接に接触するのに適した一体型の硬膏剤の形態であることができる。このような硬膏剤は、場合により緩衝化された水溶液中で、接着剤中に溶解および／または分散されたまたはポリマー中に分散された活性成分を含有するのが好都合である。適切な活性成分濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。 活性成分を放出する特定の手段は、エレクトロトランスポートまたはイオン泳動であり、これは、例えばPharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)に記載されている。
【００３３】
組み合わせ生成物についてさらなる有用な活性成分は、以下の通りである：全ての抗糖尿病薬は、Rote Liste 2001, chapter 12に記載されている。それらは、特に作用を相乗的に増進させるため、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせることができる。活性成分の組み合わせは、患者に活性成分を別々に投与するか、または複数の活性成分が１つの医薬製剤中に存在する組み合わせ生成物の形態で投与することによって投与することができる。以下に記載するほとんどの活性成分は、USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001に開示されている。
【００３４】
抗糖尿病薬には、インスリンおよびインスリン誘導体、例えばLantus(R)(www.lantus.com参照)またはＨＭＲ １９６４、速効性のインスリン(ＵＳ ６,２２１,６３３参照)、ＧＬＰ−１誘導体、例えば、Novo Nordisk A/SのＷＯ ９８／０８８７１に開示されたもの、および経口活性な血糖低下活性成分が含まれる。
【００３５】
経口活性な血糖低下活性成分には、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニジン、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、カリウムチャネル開放剤、例えば、ＷＯ ９７／２６２６５およびNovo Nordisk A/SのＷＯ ９９／０３８６１に開示されたもの、インスリン増感剤、糖新生および／または糖原分解の刺激に含まれる肝酵素の阻害剤、グルコース取込みのモジュレーター、脂質代謝を変える化合物、例えば抗高脂血症活性成分および抗脂血症活性成分、食物摂取を低下させる化合物、ＰＰＡＲおよびＰＸＲアゴニストおよびベータ細胞のＡＴＰ感受性カリウムチャネルに作用する活性成分が含まれる。
【００３６】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物をＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばシンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンと組み合わせて投与する。
【００３７】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物をコレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ、チクエシド、パマクエシドと組み合わせて投与する。
【００３８】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物をＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＧＩ ２６２５７０と組み合わせて投与する。
【００３９】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物をＰＰＡＲアルファアゴニスト、例えばＧＷ ９５７８、ＧＷ ７６４７と組み合わせて投与する。
【００４０】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物を混合ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニスト、例えばＧＷ １５３６、ＡＶＥ ８０４２、ＡＶＥ ８１３４、ＡＶＥ ０８４７、またはＰＣＴ／ＵＳ １１８３３、ＰＣＴ／ＵＳ １１４９０、ＤＥ １０１４２７３４.４に記載されたものと組み合わせて投与する。
【００４１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物をフィブレート、例えばフェノフィブレート、クロフィブラート、ベザフィブラートと組み合わせて投与する。
【００４２】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物をＭＴＰ阻害剤、例えばインプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７と組み合わせて投与する。
【００４３】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物を胆汁酸吸収阻害剤(ＵＳ ６,２４５,７４４またはＵＳ ６,２２１,８９７参照)、例えばＨＭＲ １７４１と組み合わせて投与する。
【００４４】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物をＣＥＴＰ阻害剤、例えばＪＴＴ−７０５と組み合わせて投与する。
【００４５】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物をポリマー胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミン、コレセベラムと組み合わせて投与する。
【００４６】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物をＬＤＬ受容体誘発物質(ＵＳ ６,３４２,５１２参照)、例えばＨＭＲ １１７１、ＨＭＲ １５８６と組み合わせて投与する。
【００４７】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物をＡＣＡＴ阻害剤、例えばアバシミブと組み合わせて投与する。
【００４８】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物を抗酸化剤、例えばＯＰＣ−１４１１７と組み合わせて投与する。
【００４９】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物をリポタンパク質リパーゼ阻害剤、例えばＮＯ−１８８６と組み合わせて投与する。
【００５０】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物をＡＴＰシトレートリアーゼ阻害剤、例えばＳＢ−２０４９９０と組み合わせて投与する。
【００５１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物をスクアレンシンテターゼ阻害剤、例えばＢＭＳ−１８８４９４と組み合わせて投与する。
【００５２】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物をリポタンパク(ａ)アンタゴニスト、例えばＣ1−１０２７またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
【００５３】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物をリパーゼ阻害剤、例えばオーリスタットと組み合わせて投与する。
【００５４】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物をインスリンと組み合わせて投与する。
【００５５】
一実施態様において、式Ｉの化合物をスルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリメピリドと組み合わせて投与する。
【００５６】
一実施態様において、式Ｉの化合物をビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与する。
【００５７】
さらにもう一つの実施態様において、式Ｉの化合物をメグリチニド、例えばレパグリニドと組み合わせて投与する。
【００５８】
一実施態様において、式Ｉの化合物をチアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはDr. Reddy's Research FoundationのＷＯ ９７／４１０９７に開示された化合物、特に５−[[４−[(３,４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ]−フェニル]メチル]−２,４−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与する。
【００５９】
一実施態様において、式Ｉの化合物をα−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトールまたはアカルボーズと組み合わせて投与する。
【００６０】
一実施態様において、式Ｉの化合物をベータ細胞のＡＴＰ感受性カリウムチャネルに作用する活性成分、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリドまたはレパグリニドと組み合わせて投与する。
【００６１】
一実施態様において、式Ｉの化合物を複数の前記の化合物と組み合わせて、例えばスルホニル尿素およびメトホルミン、スルホニル尿素およびアカルボーズ、レパグリニドおよびメトホルミン、インスリンおよびスルホニル尿素、インスリンおよびメトホルミン、インスリンおよびトログリタゾン、インスリンおよびロバスタチン等と組み合わせて投与する。
【００６２】
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物を、ＣＡＲＴモジュレーター(“Cocaine−amphetamine−regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice”Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research(2001), 33(9), 554−558参照)、ＮＰＹアンタゴニスト、例えばナフタレン−１−スルホン酸｛４−[(４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ)−メチル]シクロヘキシルメチル｝アミド塩酸塩(ＣＧＰ ７１６８３Ａ)、ＭＣ４アゴニスト(例えば、１−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸[２−(３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２,３,３ａ,４,６,７−ヘキサヒドロピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−５−イル)−１−(４−クロロフェニル)−２−オキソエチル]アミド；(ＷＯ ０１／９１７５２))、オレキシンアンタゴニスト(例えば１−(２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル)−３−[１,５]ナフチリジン−４−イル尿素；塩酸塩(ＳＢ−３３４８６７Ａ))、Ｈ３アゴニスト(３−シクロヘキシル−１−(４,４−ジメチル−１,４,６,７−テトラヒドロイミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−５−イル)プロパン−１−オンシュウ酸塩(ＷＯ００／６３２０８))；ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアンタゴニスト(例えば[２−メチル−９−(２,４,６−トリメチルフェニル)−９Ｈ−１,３,９−トリアザフルオレン−４−イル]ジプロピルアミン(ＷＯ ００／６６５８５))、ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト(例えばウロコルチン)、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト(例えば１−(４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル)−２−[２−(２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ)エチルアミノ]エタノール塩酸塩(ＷＯ ０１／８３４５１))、ＭＳＨ(メラノサイト−刺激ホルモン)アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト(例えば｛２−[４−(４−クロロ−２,５−ジメトキシフェニル)−５−(２−シクロヘキシルエチル)チアゾール−２−イルカルバモイル]−５,７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩(ＷＯ ９９／１５５２５))、セロトニン再取り込み阻害剤(例えばデクスフェンフルラミン)、混合セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性化合物(例えばＷＯ ００／７１５４９)、５ＨＴアゴニスト、例えば１−(３−エチルベンゾフラン−７−イル)ピペラジンシュウ酸塩(ＷＯ ０１／０９１１１)、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン(例えばヒト成長ホルモン)、成長ホルモン放出化合物(６−ベンジルオキシ−１−(２−ジイソプロピルアミノエチルイルカルバモイル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル(ＷＯ ０１／８５６９５))、ＴＲＨアゴニスト(ＥＰ ０４６２８８４参照)、脱共役タンパク質２または３のモジュレーター、レプチンアゴニスト(例えば、Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya−Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873−881参照)、ＤＡアゴニスト(ブロモクリプチン、Doprexin)、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤(例えばＷＯ ００／４０５６９)、ＰＰＡＲモジュレーター(例えばＷＯ ００／７８３１２)、ＲＸＲモジュレーターまたはＴＲ−βアゴニストと組み合わせて投与する。
【００６３】
本発明の一実施態様において、他の活性成分はレプチンであり；例えば“Perspectives in the therapeutic use of leptin”, Salvador, Javier; Gomez−Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615−1622参照。
一実施態様において、他の活性成分は、デクスアンファタミンまたはアンフェタミンである。
一実施態様において、他の活性成分は、フェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンである。
【００６４】
別の実施態様において、他の活性成分は、シブトラミンである。
一実施態様において、他の活性成分は、オーリスタットである。
一実施態様において、他の活性成分は、マチンドールまたはフェンテルミンである。
【００６５】
一実施態様において、式Ｉの化合物を食物繊維物質、好ましくは不溶性の食物繊維物質と組み合わせて投与する(例えば、Carob/Caromax(R) (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep−Oct), 18(5), 230-6参照) Caromaxは、Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Mainによって供給されるカロブ含有製品である)。Caromax(R)との組み合わせは、１つの製剤でまたは式Ｉの化合物およびCaromax(R)の別々の投与によって可能である。また、Caromax(R)は、食品形態、例えばベーカリー製品またはムースリバーで投与することもできる。
【００６６】
本発明の化合物と１つまたはそれ以上の前記の化合物および場合により１つまたはそれ以上のさらなる薬理活性物質との任意の適切な組み合わせは、本発明の保護範囲によって包含されるとみなされることは明白である。
【００６７】
【化５】
0004589301.tif 000006
【００６８】
以下に参照する実施例は、本発明を説明するのに役立つが、本発明を限定するものではない。
【００６９】
同様のやり方で、以下の実施例の化合物を製造した。
【表１】
0004589301.tif 000007
【００７０】
【表２】
0004589301.tif 000008
【００７１】
化合物の有効性は、以下の通りに試験した：
グリコーゲンホスホリラーゼ活性試験
グリコーゲンホスホリラーゼの活性形態の活性における化合物の効果(ＧＰａ)は、無機リン酸の放出を測定してグルコース１−リン酸からのグリコーゲンの合成をモニターすることによって逆方向で測定した。全ての反応は、９６穴マイクロタイタープレート(ハーフエリアプレート、Costar No. 3696)で二重反復測定として実施し、反応生成物の形成の結果として、吸収における変化をMultiskan Ascent Elisa Reader (Lab Systems, Finland)において下に明記した波長で測定した。逆方向におけるＧＰａ酵素活性を測定するために、グルコース１−リン酸のグリコーゲンおよび無機リン酸への転化をEngers et al. (Engers HD, Shechosky S, Madsen NB, Can J Biochem 1970 Jul,48(7): 746−754)の一般方法によって以下の改変：ヒトグリコーゲンホスホリラーゼａ(例えばタンパク質０.７６ｍｇ／ｍｌを含有する(Aventis Pharma Deutschland GmbH)を、緩衝溶液Ｅ(２５ｍＭ β−グリセロリン酸，ｐＨ７.０，１ｍＭ ＥＤＴＡおよび１ｍＭジチオトレイトール)中に溶解し、緩衝液Ｔ(５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７.０，１００ｍＭ ＫＣｌ，２.５ｍＭ ＥＤＴＡ，２.５ｍＭ，ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ)でタンパク質１０μｇ／ｍｌの濃度に希釈し、そして５ｍｇ／ｍｌのグリコーゲンを添加した：を伴って測定した。試験物質をＤＭＳＯ中の１０ｍＭ溶液として調製し、５０μＭまで緩衝溶液Ｔで希釈した。この溶液１０μｌに緩衝溶液Ｔ中に溶解した３７.５ｍＭグルコース１０μｌおよび５ｍｇ／ｍｌのグリコーゲン、そしてまたヒトグリコーゲンホスホリラーゼａの溶液(１０μｇタンパク質／ｍｌ)１０μｌおよび２.５ｍＭグルコース１−リン酸２０μｌを添加した。試験物質なしのグリコーゲンホスホリラーゼの活性の基準値を、緩衝溶液Ｔ(０.１％ＤＭＳＯ)１０μｌを添加することによって測定した。混合物を室温で４０分間インキューベートし、そして放出された無機リン酸を、Drueckes et al. (Drueckes P, Schinzel R, Palm D, Anal Biochem 1995 Sep 1;230(1): 173−177)の一般方法によって、以下の改変：７.３ｍＭモリブデン酸アンモニウムの停止液５０μｌ、１０.９ｍＭ酢酸亜鉛、３.６％アスコルビン酸、０.９％ＳＤＳを酵素混合物の５０μｌに添加した：を伴って測定した。４５℃で６０分間インキュベーションした後、吸収を８２０ｎｍで測定した。バックグラウンド吸収を測定するため、個々の反応においてグルコース１−リン酸溶液の添加直後に停止液を添加した。
【００７２】
この試験は、in vitroでの試験物質によるグリコーゲンホスホリラーゼａのそれぞれの阻害を測定するため、１０μＭの試験物質の濃度で実施した。
【００７３】
【表３】
0004589301.tif 000009
【００７４】
表から、式Ｉの化合物は、グリコーゲンホスホリラーゼの活性を阻害し、このため、血糖レベルを低下させるのに非常に適していることがわかる。
【００７５】
いくつかの実施例の製造を以下に詳述し、そして残りの式Ｉの化合物は、同様の方法で得た。
【００７６】
実験部分：
実施例１：
ａ)３−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)チオフェン−２−カルボン酸ヒドラジド
ヒドラジン水化物０.４ｇをエタノール１０ｍｌ中のメチル３−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)チオフェン−２−カルボキシレート１.３ｇの溶液に添加し、混合物を還流に５時間加熱した。揮発性画分を減圧下、４０℃で除去した後、残りの油をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル，溶出液：塩化メチレン：メタノール＝９５:５)によって精製した。
収率：７４０ｍｇ  融点：１４６.５℃
ｂ) tert−ブチル[２−(５−オキソ−４,５−ジヒドロ[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)チオフェン−３−イル]カルバメート
２０％トルエン性ホスゲン溶液４ｍｌをＴＨＦ５ｍｌ中の３−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)チオフェン−２−カルボン酸ヒドラジド２４０ｍｇの溶液に滴加し、混合物を室温で撹拌した。１時間後、混合物を水１０ｍｌと混合し、しばらく温浸した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、混合物を減圧下で濃縮し、残りの残留物をさらに精製することなくさらに使用した。
収率：１２０ｍｇ  融点：１８０℃
ｃ)５−(３−アミノチオフェン−２−イル)−３Ｈ−[１,３,４]オキサジアゾール−２−オン塩酸塩
tert−ブチル[２−(５−オキソ−４,５−ジヒドロ[１,３,４]オキサジアゾール−２−
イル)チオフェン−３−イル]カルバメート１００ｍｇおよびジオキサン中の４モル濃度ＨＣｌ溶液の５ｍｌからなる混合物を１時間撹拌した。その後、揮発性画分を減圧下で除去し、残留物をtert−ブチルメチルエーテル５ｍｌと共に撹拌し、生成物を吸引濾過して減圧下で乾燥させた。
収率：６０ｍｇ    融点：２１１℃
ｄ) １−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)−３−[２−(５−オキソ−４,５−ジヒドロ[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)チオフェン−３−イル]尿素
５−(３−アミノチオフェン−２−イル)−３Ｈ−[１,３,４]オキサジアゾール−２−オン塩酸塩(３０ｍｇ)を最初にアセトニトリル３ｍｌ中に投入した。アセトニトリル中の２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイルイソシアネートの等モル溶液を添加した。３時間の後、固形物は吸引濾過して減圧下で乾燥させた。
収率：５０ｍｇ    融点：２３６.１℃
【００７７】
実施例２：
ａ) tert−ブチル２−(５−アミノ[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)チオフェン−３−イル]カルバメート
アセトニトリル４ｍｌ中の３−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)チオフェン−２−カルボン酸ヒドラジド１９２ｍｇの溶液をアセトニトリル中の５モル濃度臭化シアン溶液０.１７ｍｌおよび炭酸カリウム６０ｍｇと混合した。混合物を室温で４時間撹拌し、固形物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。 次いで、望ましい生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル，溶出液： 塩化メチレン：メタノール＝９５:５)によって精製した。
収率：９０ｍｇ  融点：樹脂
ｂ)５−(３−アミノチオフェン−２−イル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イルアミン塩酸塩
tert−ブチル２−(５−アミノ[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)チオフェン−３−イル]カルバメート(９０ｍｇ)をジオキサン中の４モル濃度ＨＣｌ溶液５ｍｌに添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残留物をtert−ブチルメチルエーテルと共に撹拌し、固形物を吸引濾過して減圧下で乾燥させた。
収率：６０ｍｇ  融点：＞２５０°(分解)
ｃ)１−[２−(５−アミノ[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)チオフェン−３−イル]−３−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)尿素
５−(３−アミノチオフェン−２−イル)[１,３,４]オキサジアゾール−２−イルアミン塩酸塩(３０ｍｇ)をアセトニトリル３ｍｌ中に最初に投入した。アセトニトリル中の２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイルイソシアネートの等モル溶液を添加し、室温で撹拌した。３時間の後、固形物を吸引濾過し、減圧下で乾燥させた。
収率：２５ｍｇ  融点：樹脂
【００７８】
実施例３：
ａ)３−アミノ−５(４−フルオロフェニル)チオフェン−２−カルボン酸
メチル３−アミノ−５−(４−フルオロフェニル)チオフェン−２−カルボキシレート５００ｍｇ、水酸化リチウム１６０ｍｇ、水２ｍｌ、ＴＨＦ２ｍｌおよびメタノール２ｍｌからなる混合物を室温で３日撹拌した。水１５ｍｌで希釈した後、加水分解されてないエステルを酢酸エチルで抽出して除去した。塩酸を用いて水性相をｐＨ５に調整し、撹拌し、沈殿した固形物を吸引濾過して乾燥させた。
収率：２６０ｍｇ  融点：１４５.２℃(粗生成物)
ｂ) ３−[３−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)ウレイド]−５(４−フルオロフェニル)チオフェン−２−カルボン酸
３−アミノ−５(４−フルオロフェニル)チオフェン−２−カルボン酸(５０ｍｇ)をアセトニトリル３ｍｌ中に最初に投入した。アセトニトリル中の２−クロロ−４,５−ジフル
オロベンゾイルイソシアネートの等モル溶液を添加し、混合物を室温で撹拌した。３時間後、固形物を吸引濾過し、再びメタノールと共に撹拌し、吸引濾過し、減圧下で乾燥させた。
収率：４６ｍｇ    融点：２２７.７℃
【００７９】
実施例４：
ａ) １−(５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホニル)ピペリジンおよび１−(
５−ピペリジノ−４−ニトロチオフェン−２−スルホニル)ピペリジン
ピペリジン１.７ｇをＮＭＰ８ｍｌ中の５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−塩化
スルホニル２.６ｇの溶液に撹拌および氷冷しながら滴加した。混合物を室温でさらに３
０分間撹拌し、水３０ｍｌで希釈し、形成された沈殿を、撹拌した後、吸引濾過した。２つの生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル，溶媒：酢酸エチル：ｎ−ヘプタン＝
１:１)によって分離した。
１−(５−ピペリジノ−４−ニトロチオフェン−２−スルホニル)ピペリジン：収率：１.
３ｇ，融点：１５１.３℃
１−(５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホニル)ピペリジン：収率：０.８５
ｇ，融点：１３６.４℃
ｂ) １−(３−ニトロ−５−ピペリジン−１−スルホニルチオフェン−２−イル)ピペリジン−４−カルボン酸
１−(５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホニル)ピペリジン３１０ｍｇ、ピ
ペリジン−４−カルボン酸２５０ｍｇおよび３ｍｌＮＭＰの混合物を８５℃で１時間撹拌し、冷却し、水１５ｍｌで希釈し、そして撹拌した。沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、イソプロパノール／水(４:１)から再結晶させた。
収率：３１０ｍｇ  融点：１６５.８℃
ｃ) １−[３−アミノ−５−(ピペリジン−１−スルホニル)チオフェン−２−イル]ピペリジン−４−カルボン酸
酢酸エチル２０ｍｌ中の１−(３−ニトロ−５−ピペリジン−１−スルホニルチオフェ
ン−２−イル)ピペリジン−４−カルボン酸３００ｍｇの溶液を塩化スズ(II)１.０ｇと混合し、６５℃で８時間撹拌した。冷却後、水３０ｍｌと共に撹拌し、セライトを通して吸引濾過し、酢酸エチル相を除去し、乾燥させて減圧下で濃縮した。この粗生成物をさらに精製することなくさらに使用した。
収率：３２０ｍｇ(粗生成物)    融点：樹脂
ｄ)１−[３−[３−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)ウレイド]−５−(ピペリジン−１−スルホニル)−チオフェン−２−イル]ピペリジン−４−カルボン酸
１−[３−アミノ−５−(ピペリジン−１−スルホニル)チオフェン−２−イル]ピペリジン−４−カルボン酸(粗生成物０.２ｇ)をアセトニトリル２ｍｌ中に溶解し、アセトニト
リル中の２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイルイソシアネートの等モル溶液と混合
し、混合物を室温で撹拌した。３時間後、固形物を吸引濾過し、減圧下で乾燥させた。
収率：８５ｍｇ    融点：２１９.９℃
【００８０】
実施例３６：
ａ) ５−(４−フルオロフェニル)−２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)チオフェン−３−イルアミン
３−アミノ−２−シアノ−５−(４−フルオロフェニル)チオフェン０.６５ｇ、キシレン７.５ｍｌおよびトリメチルスズアジド０.９３ｇからなる混合物を１３０〜１４０℃で３時間撹拌した。 その後、混合物を４０℃、減圧下で濃縮し、１％トリフルオロ酢酸を添加された水と共に、残留物を撹拌した。沈殿を吸引濾過し、減圧下４０℃で乾燥させた。
収率：０.６ｇ     融点：２１７.３℃
ｃ) １−[４−(４−フルオロフェニル−２−(テトラゾール−５−イル)チオフェン−３−イル]−３−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)尿素
５−(４−フルオロフェニル)−２(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)チオフェン−３−イルアミン(０.１ｇ)をアセトニトリル２ｍｌ中に溶解し、アセトニトリル中の２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイルイソシアネートの等モル溶液と共に混合し、混合物を室温で撹拌した。３時間後、固形物を吸引濾過し、減圧下で乾燥させた。
収率：７３ｍｇ    融点：２０６.２℃
【００８１】
式Ｉの化合物は、式５の尿素または式６の３−アミノチオフェン誘導体を式４の安息香酸誘導体
【化６】
0004589301.tif 000010
(式中、Ｒ1〜Ｒ5は、それぞれ上記定義された通りであり、Ｘ1はＣｌまたはＮＣＯであることができる)と酸塩化物または無水物またはベンゾイルイソシアネートと共に反応させることによって製造することができる。