(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
非水性の医薬的に許容された粒子形成組成物であって、
（ａ）モダフィニル及びモダフィニルの個々の異性体から選択されるモダフィニル化合物と、
（ｂ）有機溶媒と、
（ｃ）少なくとも一つの表面活性剤と
を有し、
前記組成物が水性媒質と接触したときに、水性液体の均一な安定した直径１〜１０００ｎｍの非結晶粒子の組成物を自発的に形成することを特徴とするものである、組成物。
【請求項２】
請求項１記載の組成物において、前記モダフィニル化合物は、モダフィニルである、組成物。
【請求項３】
請求項１記載の組成物において、前記表面活性剤の一種または複数種は、前記組成物の０．５％〜５０（重量／重量）％を構成するものである、組成物。
【請求項４】
請求項１記載の組成物において、前記表面活性剤の一種または複数種は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールエーテル、飽和ポリグリコール化グリセリド、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、中鎖モノグリセリド、中鎖脂肪酸エステル、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ポリエチレン／プロピレングリコールコポリマー、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー、ポリオキシルステアレート、エトキシル化ひまし油またはエトキシル化ヒドロキシステアリン酸である、組成物。
【請求項５】
請求項１記載の組成物において、前記モダフィニル化合物は、１〜１００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し；前記第一の表面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールエーテル、飽和ポリグリコール化グリセリド、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、６〜１０炭素原子の鎖長を有する中鎖モノグリセリド、６〜１０炭素原子の鎖長を有する中鎖脂肪酸エステル、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ポリエチレン／プロピレングリコールコポリマー、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー、ポリオキシルステアレート、エトキシル化ひまし油およびエトキシル化ヒドロキシステアリン酸から選択され；前記第二の表面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選択され；前記有機溶媒は、グリセリン、プロピレングリコール、ジエチレングリコールエチルエーテル、プロピレンカーボネート、中鎖長モノグリセリドまたはポリエチレングリコールから選択されるものである、組成物。
【請求項６】
請求項５記載の組成物において、前記モダフィニル化合物は、モダフィニルである、組成物。
【請求項７】
請求項５記載の組成物において、前記第一の表面活性剤は、飽和ポリグリコール化グリセリド、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、または６〜１０炭素原子の鎖長を有する中鎖モノグリセリドであり；前記第二の表面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであり；前記有機溶媒は、ポリエチレングリコールである、組成物。
【請求項８】
請求項７記載の組成物において、前記第一の表面活性剤は、カプリル酸又はカプリン酸グリセリル、モノカプリル酸グリセリル、又はポリエトキシレート（４０）ステアリン酸であり；前記第二の表面活性剤は、ソルビタンモノラウレートであり；前記有機溶媒は、ＰＥＧ−３００又はＰＥＧ−４００である、組成物。
【請求項９】
請求項８記載の組成物において、前記組成物は、９０％ＰＥＧ−４００、５％ソルビタンモノラウレート、５％グリセリルカプリラート／カプレート（重量／重量／重量）を有するものである、組成物。
【請求項１０】
請求項８記載の組成物において、前記組成物は、９０％ＰＥＧ−４００、５％ソルビタンモノラウレート、５％グリセリルモノカプリラート（重量／重量／重量）を有するものである、組成物。
【請求項１１】
請求項８記載の組成物において、前記組成物は、９０％ＰＥＧ−４００、５％ソルビタンモノラウレート、５％ポリエトキシル化（４０）ステアリン酸（重量／重量／重量）を有するものである、組成物。
【請求項１２】
請求項７記載の組成物において、前記第一の表面活性剤は、カプリル酸又はカプリン酸グリセリル、モノカプリル酸グリセリル、ポリエトキシレート（４０）ステアリン酸、又はカプリル酸ポリオキシエチレングリセリル及びカプロン酸ポリオキシエチレングリセリルの混合物であり；前記第二の表面活性剤は、ポリオキシエチレン（８０）ソルビタンモノオレートであり；前記有機溶媒は、ＰＥＧ−３００又はＰＥＧ−４００である、組成物。
【請求項１３】
請求項１２記載の組成物において、前記組成物は、７０％ＰＥＧ−４００、１５％ポリオキシエチレン（８０）ソルビタンモノオレート、１５％グリセリルカプリラート／カプレート（重量／重量／重量）を有するものである、組成物。
【請求項１４】
請求項１２記載の組成物において、前記組成物は、７０％ＰＥＧ−４００、１５％ポリオキシエチレン（８０）ソルビタンモノオレート、１５％グリセリルモノカプリラート（重量／重量／重量）を有するものである、組成物。
【請求項１５】
請求項１２記載の組成物において、前記組成物は、７０％ＰＥＧ−４００、１５％ポリオキシエチレン（８０）ソルビタンモノオレート、１５％ポリエトキシル化（４０）ステアリン酸（重量／重量／重量）を有するものである、組成物。
【請求項１６】
請求項１２記載の組成物において、前記組成物は、７０％ＰＥＧ−４００、１５％ポリオキシエチレン（８０）ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレングリセリルカプリラートとポリオキシエチレングリセリルカプロエートとの１５％混合物（重量／重量／重量）を有するものである、組成物。
【請求項１７】
請求項４記載の組成物において、前記組成物は、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０、グリセリルカプリラート／カプレート、およびグリセリルトリカプレートとグリセリルトリカプリラートとの混合物を有するものである、組成物。
【請求項１８】
治療に効果的な量の請求項１記載の組成物を含んで成る、個体の疾患または障害を処置するための粒子を形成する組成物。
【請求項１９】
請求項１８記載の組成物において、前記組成物は、眠気、疲れ、パーキンソン病、大脳虚血、発作、睡眠時無呼吸、摂食障害、注意欠陥過活動性障害、認知機能不全または疲労を処置し；そして覚醒、食欲の刺激、または体重増加の刺激を促進するためのものである、組成物。
【請求項２０】
請求項１８記載の組成物において、それを必要とする対象に前記組成物を投与すると、前記モダフィニルは、前記対象中で０．０５〜３０μｇ／ｍｌの血清レベルになるものである、組成物。
【請求項２１】
請求項１記載の組成物において、前記組成物は、個体への経口投与に適しており且つカプセル中にカプセル化されているものである、組成物。
【請求項２２】
請求項１に記載の組成物において、前記組成物は、シロップ、エリキシルまたは乳液である、組成物。
【請求項２３】
請求項１記載の組成物において、前記モダフィニル化合物は、（−）ベンズヒドリルスルフィニルアセトアミドである、組成物。
【請求項２４】
請求項３記載の組成物において、前記表面活性剤の一種または複数種が前記組成物の１％〜２０％（ｗ／ｗ）を構成するものである、組成物。
【請求項２５】
請求項１記載の組成物において、この組成物は、第一の表面活性剤と第二の表面活性剤とを有するものである、組成物。
【請求項２６】
請求項２５記載の組成物において、前記第二の表面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである、組成物。
【請求項２７】
請求項２６記載の組成物において、前記第二の表面活性剤は、ソルビタンモノラウレート又はＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０である、組成物。
【請求項２８】
請求項１記載の組成物において、前記有機溶媒は、グリセリン、プロピレングリコール、ジエチレングリコールエチルエーテル、炭酸プロピレン、中鎖モノグリセリド、又はポリエチレングリコールである、組成物。
【請求項２９】
請求項１記載の組成物において、この組成物は、さらに、
ベンジルアルコール、α−フェネチルアルコール、又はβ−フェネチルアルコールを有するものである、組成物。
【請求項３０】
請求項１記載の組成物において、前記モダフィニル化合物は、１〜５００ｍｇ／ｍｌの濃度で前記組成物中に存在するものである、組成物。
【請求項３１】
請求項３０記載の組成物において、前記モダフィニル化合物は、１〜２００ｍｇ／ｍｌの濃度で前記組成物中に存在するものである、組成物。
【請求項３２】
請求項１記載の組成物において、この組成物は、０．１〜２０００ｍｇのモダフィニル化合物の単位用量を有するものである、組成物。
【請求項３３】
請求項３２記載の組成物において、この組成物は、１〜５００ｍｇのモダフィニル化合物の単位用量を有するものである、組成物。
【請求項３４】
請求項３３記載の組成物において、この組成物は、２００ｍｇのモダフィニル化合物の単位用量を有するものである、組成物。
【請求項３５】
請求項３３記載の組成物において、この組成物は、１００ｍｇのモダフィニル化合物の単位用量を有するものである、組成物。
【請求項３６】
水性液体の均一な安定した非結晶粒子の組成物を準備する方法であって、
請求項１記載の組成物を水性媒質と接触させる工程
を有するものである、方法。
【請求項３７】
請求項３６記載の方法において、前記表面活性剤の一種または複数種は、１％〜５０％の割合で存在するものである、方法。
【請求項３８】
請求項３６記載の方法において、前記組成物は、インビトロで水性媒質と接触されるものである、方法。
【請求項３９】
眠気、疲れ、パーキンソン病、大脳虚血、発作、睡眠時無呼吸、摂食障害、注意欠陥過活動性障害、認知機能不全または疲労から選択される疾患又は障害を治療するための薬学的組成物の製造における、請求項１記載の組成物の使用。
【請求項４０】
請求項３９記載の使用において、前記薬学的組成物は、前記組成物を水性媒質と接触させることによって用意されるものである、使用。
【請求項４１】
請求項１記載の組成物において、それを必要とする対象に前記組成物を投与すると、前記モダフィニル化合物は、前記対象中で０．０５〜３０μｇ／ｍｌの血清濃度になるものである、組成物。
【請求項４２】
請求項４１記載の組成物において、前記血清濃度は、１〜２０μｇ／ｍｌである、組成物。
【請求項４３】
請求項２１記載の組成物において、前記カプセルは、ソフトゼラチンカプセルである、組成物。
【請求項４４】
請求項２１記載の組成物において、前記カプセルは、硬カプセルである、組成物。
【請求項４５】
請求項３、７〜１７、３４、３５、又は４１〜４４のいずれか１つに記載の組成物において、前記モダフィニル化合物は、モダフィニルである、組成物。
【請求項４６】
請求項１、３、５、７〜１７、２４〜２７、２９〜３５、又は４１〜４５のいずれか１つに記載の組成物において、前記モダフィニル化合物は、（−）ベンズヒドリルスルフィニルアセトアミドである、組成物。
【請求項４７】
請求項１８記載の組成物において、前記モダフィニル化合物は、（−）ベンズヒドリルスルフィニルアセトアミドである、組成物。
【請求項４８】
請求項３９又は４０記載の使用において、前記モダフィニル化合物は、モダフィニルの左旋性型である、使用。
【請求項４９】
請求項３７記載の方法において、前記モダフィニル化合物は、モダフィニルの左旋性型である、方法。
【請求項５０】
請求項１記載の組成物において、前記有機溶媒は、１５００ダルトン以下の平均分子量を有するものである、組成物。
【請求項５１】
請求項３１記載の組成物において、前記モダフィニル化合物は、２０〜８０ｍｇ／ｍｌの濃度で前記組成物中に存在するものである、組成物。
【請求項５２】
請求項１記載の組成物において、前記組成物は、液体溶液である、組成物。
【請求項５３】
請求項１記載の組成物において、前記組成物は、固溶体である、組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
発明の分野
本発明はモダフィニル（modafinil）化合物を含んで成る粒子を形成する組成物に関する。また本発明は粒子を形成する組成物が水性媒質と接触した時に形成される懸濁した粒子の組成物も対象とする。さらに本発明は組成物の調製法、および必要な個体に対する疾患の処置における組成物の使用を対象とする。
【０００２】
発明の背景
モダフィニル（C15H15NO2S)は、2-(ベンズヒドリル-スルフィニル)アセトアミドであり、そして2-[(ジフェニルメチル)スルフィニル]アセトアミドとしても知られている。
【０００３】
モダフィニルは、「過活動を含む興奮および過剰運動性の存在；および常同症（高用量は除く）およびアポモルフィンおよびアンフェタミンの効果を可能とすることが無いことを特徴とする神経精神薬理学的スペクトル」を表すと記載された（引用により全部、本明細書に編入する米国特許第4,177,290号明細書；今後“290特許"と呼ぶ）。モダフィニルの単回投与はマウスに運動活動の増加、およびサルに夜行性活動の増加をもたらす（Duteil et al.,Eur.J.Pharmacol.180:49(1990))。モダフィニルは突発性過眠症および睡眠発作の処置のためにヒトで成功裏に試験された（Bastuji et al.,Proc.Neuro-Psych.Biol.Psych.12:695(1988))。
【０００４】
モダフィニルの他の使用が提示された。引用により全部、本明細書に編入する米国特許第5,180,746号明細書は、ヒトに、特にパーキンソン病を処置するために神経保護的効果を提供するモダフィニルの使用を開示する。モダフィニルの左旋形、すなわち(-)ベンズヒドリスルフィニル-アセトアミドは鬱、睡眠過剰およびアルツハイマー病の処置に潜在的な利益を有する可能性がある（引用により全部、本明細書に編入する米国特許第4,927,855号明細書）。欧州特許出願公開第547952号明細書（1993年6月23日公開）は、抗虚血剤としてのモダフィニルの使用を開示する。欧州特許出願公開第594507号明細書（1994年4月27日公開）は、尿失禁を処置するためのモダフィニルの使用を開示する。
【０００５】
定められた固体の粒子サイズを有するモダフィニルの調製は、引用により全部、本明細書に編入する米国特許第5,618,845号明細書に記載され、そしてモダフィニルの左旋性異性体の調製は米国特許第4,927,855号明細書に記載された。モダフィニルの複素環式誘導体は、米国特許出願第60/204,789号明細書に開示されている(引用により全部、本明細書に編入する）。
【０００６】
モダフィニルは米国では100mgおよび200mgの固体単位剤形でヒトに使用することが認めらた。モダフィニルを液体組成物に配合することも望ましい。モダフィニルは水および脂質に対する溶解性が大変悪いことが観察され、したがってモダフィニルを医薬的に許容される組成物に溶解することは困難である。モダフィニルを含む従来の固体および液体製剤は、'290特許に記載されている。モダフィニルの液体懸濁液または乳液は、米国特許第5,618,845号明細書に言及されている。モダフィニルの懸濁液は米国特許第5,180,745号明細書で報告された。モダフィニルの水性シクロデキストリン溶液が、Rambert,F.A.,et al.Neuropsycopharmacology.10(3S),Part2(May 1994)に記載された。
【０００７】
大変低い水溶性を表す薬剤を液体医薬組成物に配合するために最近開発された技法には、“SEDDS"として知られている自己乳化ドラッグデリバリーシステムが関与する。これらのドラッグデリバリーシステムは、水との接触で熱力学的に安定なミクロ粒子を迅速に形成する、脂質または脂溶性化合物と表面活性剤との等方性の混合物である。例えばShah et al.,International Journal of Pharmaceutics(オランダ）,106:15-23(1994)を参照にされたい（これは引用により全部、本明細書に編入する）。
【０００８】
モダフィニルの低い脂溶性にもかかわらず、モダフィニルは粒子を形成する組成物を生成するために配合することができることが見いだされ、ここで組成物は水との接触でモダフィニル化合物を含んで成る粒子を形成することができる。これらの組成物はモダフィニルを水性成分に効率的に可溶化し、そして必要な個体にモダフィニルの効果的な生物学的に利用可能な送達を提供することが分かった。
【０００９】
発明の要約
したがって本発明の１つの目的は、モダフィニル化合物を含んで成る粒子を形成する組成物を提供することである。特に本発明の粒子を形成する組成物は非水性であり、そして場合により粒子を形成する組成物を水性媒質と接触させると粒子の組成物の形成を可能とするために十分な量の少なくとも１つの表面活性剤を含んで成る。
【００１０】
本発明の別の目的は水性媒質中に粒子の組成物を提供することであり、ここで粒子はモダフィニル化合物を含んで成る。好ましくは粒子の組成物は安定な懸濁液を含んで成り、ここで懸濁した粒子はモダフィニル化合物を含んで成る。
【００１１】
好ましくは粒子がモダフィニル化合物を含んで成る、粒子を形成する組成物および粒子の組成物の両方が、医薬的に許容される組成物であり、そして必要な個体への経口投与でモダフィニル化合物の生物学的に利用可能な送達が可能となる。
【００１２】
本発明の別の目的は、水性媒質中に粒子の組成物を形成する方法を提供することであり、この方法はモダフィニル化合物を含んで成る粒子を形成する組成物を水性媒質と接触させることを含んで成る。
【００１３】
本発明の別の目的は、本発明のいずれかの組成物の治療に効果的な量を個体に投与することを含んで成る、個体の疾患または障害の処置法を提供することである。
【００１４】
以下の詳細な記載を通して明らかになるこれらのおよび他の目的は、良くない水溶性および脂溶性にもかかわらず、モダフィニル化合物を配合して必要な個体に投与すると効果的な生物利用性を提供することができる本発明者の知見により達成することができた。
【００１５】
発明の詳細な記述
すなわち第一の態様では、本発明はモダフィニル化合物を含んで成る粒子を形成する組成物を提供する。好ましくは粒子を形成する組成物は非−水性である。好ましくは粒子を形成する組成物は、少なくとも１つの表面活性剤を含んで成る。好ましくは粒子を形成する組成物はモダフィニルを含んで成る。
【００１６】
第二の態様では、本発明は水性媒質中に粒子の組成物を提供し、ここで粒子はモダフィニル化合物を含んで成る。好ましくは粒子の組成物は少なくとも１つの表面活性剤を含んで成る。好ましくは粒子はモダフィニルを含んで成る。好ましくは粒子の組成物は安定な懸濁液である。
【００１７】
特定の好適な態様では、組成物は医薬的に許容される。
【００１８】
本明細書で使用するように、「組成物」とは集合的に粒子を形成する組成物および粒子の組成物を称し、ここで粒子はモダフィニル化合物を含んで成る。
【００１９】
本明細書で使用するように、「非水性」組成物とは０〜10重量％の水を含む組成物を称する。
【００２０】
本明細書で使用するように、「水性媒質」とは10％より多い水を含んで成る任意の媒質を称する。
【００２１】
本明細書で使用するように、「粒子を形成する組成物」とは水性媒質との接触で粒子を形成することができる組成物を称する。好ましくは粒子を形成する組成物は液体または固体溶液である。
【００２２】
本明細書で使用するところの、「粒子の１つまたは複数」は実質的に非−結晶構造、好ましくはミセル、微小球、ドロップ、コロイドまたは小滴（globule）のような分離した非−結晶構造をもつ分子の凝集物を称する。好ましくは粒子はモダフィニル化合物を含んで成り、そしてより好ましくはモダフィニルを含んで成る。
【００２３】
本明細書で使用する「粒子の組成物」とは、粒子がモダフィニル化合物を含んで成る粒子を含んで成る組成物を称する。
【００２４】
本明細書で使用する「安定な懸濁液」とは、懸濁液が保存でき、そして医薬的に許容される様式で投与することができるように、完全性を維持し、そして液体媒質中に分散されている粒子の混合物を称する。
【００２５】
本明細書で使用する「モダフィニル化合物の一種または複数種」等は、モダフィニル、そのラセミ混合物、個々の異性体、モダフィニルの代謝性酸、ベンズヒドリルスルフィニル酢酸のような酸付加塩、およびそのスルホン形、ヒドロキシル化形、多形、同族体、誘導体、コグネイトおよびそれらのプロドラッグを称する。プロドラッグは個体の体内で活性剤（モダフィニル化合物）に転換される化合物と当該技術分野では認識されている。幾つかの好適な態様では、モダフィニル化合物はモダフィニルである。
【００２６】
本明細書で使用する「生物学的に利用可能な」とは、血流に吸収され、そして例えば化合物の血清レベルを測定することによるように、当該技術分野で既知の技術により容易に測定できる投与した用量の部分を意味することを意図する。
【００２７】
本明細書で使用する用語「医薬的に許容される」とは、合理的な利益／危険率に見合った過剰な毒性、炎症、アレルギー反応または他の問題の合併症が無い、医学的判断の範囲内でヒトおよび動物の組織との接触に適する化合物、材料、組成物および／または剤形を称する。
【００２８】
本明細書で使用する「個体」とは、本明細書に記載する１以上の疾患および状態に罹患している、または罹患する可能性がある哺乳動物、好ましくはヒトまたはヒトの子供のような温血動物を称する。
【００２９】
本明細書で使用する「治療に効果的な量」とは、本明細書に記載する疾患および状態の症状を減少し、排除し、処置し、防止し、または制御するために効果的な量を称する。用語「制御」は、本明細書に記載する疾患および状態の進行を遅らせ、妨害し、戻しまたは停止することができるが、すべての疾患および症状の全排除を示す必要はないすべての過程を称することを意図し、そして予防的処置を含むことを意図する。
【００３０】
本明細書で使用する「単位用量」とは、個体に投与することができる単回用量を意味し、そして容易に取り扱い、そして包装することができ、モダフィニル化合物、またはモダフィニル化合物を含んで成る医薬的に許容される組成物のいずれかを含んで成る物理学的および化学的に安定な単位用量として存続する。
【００３１】
本明細書で使用する「低級アルキルアルコール」とは、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブチルアルコール、sec-ブチルアルコール、t-ブチルアルコール、ペンタノール、ヘキサノール等のような１〜６個の炭素原子を含む分枝または直鎖アルキルアルコールを称し；好適な低級アルキルアルコールにはエタノール、プロパノールおよびイソプロパノールを含む。
【００３２】
本明細書で使用するところの、用語「アリールアルキルアルコール」とは、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、ジフェニルメチルアルコール（ベンズヒドロル）等のようなアリール-置換Ｃ1−Ｃ6アルキルアルコールを称し；好適なアリールアルキルアルコールにはベンジルアルコール、α-フェネチルアルコールおよびβ-フェネチルアルコールを含む。
【００３３】
本明細書で使用する「酸化防止剤」とは、酸化による分解を遅らせるために、または酸素または過酸化物により促進される反応を阻害するために有用な物質を示すことを意図する。
【００３４】
本明細書で使用する「脂質」とは、脂肪、油、ワックス、ステロール、グリセロールエーテル、トリグリセリドまたはそれらの組み合わせを示すことを意図する。
【００３５】
本明細書で使用する用語「約」とは、特定した値の±10％の値の範囲を称する。例えば句「約50％」とは50の±10％、すなわち45〜55％を含む。
【００３６】
特定の好適な態様では、組成物は約１〜約500mg/ml濃度のモダフィニル化合物を含んで成る。特定のより好適な態様では、モダフィニル化合物は約１〜約200mg/ml、そして最も好ましくは約20〜約80mg/mlで存在する。
【００３７】
特定の態様では、組成物は少なくとも１つの表面活性剤を含んで成る。別の好適な態様では、３種の表面活性剤が存在し、そして他のより好適な態様では１または２種の表面活性剤を含む。特定の態様では、表面活性剤は主な可溶化剤として作用する。別の態様では、組成物は約0.5％〜約50％の全表面活性剤を含んで成る。全表面活性剤の量はより好ましくは組成物の表面活性剤およびさらなる成分に依存して、少なくとも５％であり、そして約40％未満である。好ましくは適当な表面活性剤はモダフィニル化合物と混合した時に粒子を形成する組成物および粒子の組成物を、より好ましくは安定な懸濁液で生じるものである。当業者は適当な表面活性剤または表面活性剤の組み合わせ、およびそれらの相対的量を、通例の技術を使用して、そして生成する組成物の特性を観察することにより容易に決定することができる。例えば溶液中のモダフィニル化合物の溶解性、モダフィニル化合物の沈殿の程度、溶液の可溶化または乳化の程度、および時間経過にわたる溶液の安定性を含む幾つかの因子を考えることができる。
【００３８】
表面活性剤には限定するわけではないが、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールエーテル、飽和ポリグリコール化グリセリド、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、中鎖モノグリセリド、中鎖脂肪酸エステル、d-α-トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ポリエチレン／プロピレングリコールコポリマー、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー、ポリオキシルステアレート、エトキシル化ひまし油およびエトキシル化ヒドロキシステアリン酸を含む。さらなる表面活性剤は、この分野の通常のテキストであり、引用により本明細書に編入する医薬用賦形剤のハンドブック（The Handbook of Pharmaceutical Excipients）、第２版、（医薬出版社（Pharmaceutical Press）、ロンドンおよび米国の製薬協会（London and American Pharmaceutical Association(1994)）に見いだすことができる。
【００３９】
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）は、脂肪酸の混合物を含んで成る非-イオン性の表面活性剤(界面活性剤)である。市販されている例は、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート（Tween(商標)20のような）、ポリオキシエチレン(40)ソルビタンモノパルミテート（Tween(商標)40のような）、ポリオキシエチレン(80)ソルビタンモノオレート（Tween(商標)80のような）およびソルビタンモノラウレート（Span(商標)20のような)である。好適なポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、ポリオキシエチレン(80)ソルビタンモノオレート（特にTween(商標)80）およびソルビタンモノラウレート（特にSpan(商標)20）である。飽和ポリグリコール化グリセリドには、例えばモノ-、ジ-、またはトリグリセリドを含む。ポリエチレングリコールのジ脂肪酸エステルには、例えばGelucire(商標)44/14（ガットホッセ(Gattefosse
)、サン-プレスト、仏国から販売されているPEG-1500の主要な脂肪酸エステル）を含む。鎖長が６〜10個の炭素原子である中鎖モノグリセリドには、例えばグリセリルモノカプリラート（Imwitor(商標)308）、グリセリルモノカプロエート（Capmul(商標)MCM C-8）、グリセリルカプリラート／カプレート(Capmul(商標)MCM）およびポリオキシエチレングリセリルカプラートとポリオキシエチレングリセリルカプロエートの混合物（Labrasol(商標)）を含む。中鎖脂肪酸エステルには、グリセリルトリカプレートおよびグリセリルトリカプリラートの混合物のような中鎖長トリグリセリド（Miglyol(商標)612）を含む。エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーには、例えばポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコ-ポリマー（Pluronic(商標)F-68）を含む。ポリオキシステアレートには、ポリエトキシル化(40)ステアリン酸(Myrji(商標)52)を含む。エトキシル化ひまし油には、例えばポリエトキシル化(60)水素化ひまし油（Cremophor(商標)EL）を含む。エトキシル化ヒドロキシステアリン酸には、例えばポリエチレングリコール660ヒドロキシステアレート（Solutol(商標)HS 15）を含む。幾つかの表面活性剤は室温で固体または半固体の、例えばグリセリルモノカプリラートおよびGelucire(商標)44/14である。
【００４０】
表面活性剤が組成物の50％より多くを構成する組成物のような、第一の可溶化剤として特に効果的な表面活性剤の例には、ポリエトキシル化(60)水素化ひまし油（Cremophor(商標)ELのような）、ポリエチレングリコール660ヒドロキシステアレート（Solutol(商標)HS 15のような）、ポリエトキシル化(40)ステアリン酸(Myrj(商標)52のような)およびポリオキシエチレン(80)ソルビタンモノオレート（Tween(商標)80のような）を含む。
【００４１】
他の好適な態様では、組成物は１以上の表面活性剤を含んで成る。特定の態様ではさらなる表面活性剤は、任意の上記の表面活性剤から選択することができる。好ましくはさらなる、または第二の表面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、そしてより好ましくはポリオキシエチレン(80)ソルビタンモノオレート（特にTween(商標)80）およびソルビタンモノラウレート（特にSpan(商標)20）である。
【００４２】
別の態様では、組成物はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、好ましくはポリオキシエチレン(80)ソルビタンモノオレート（特にTween(商標)80）；中鎖モノグリセリド、特にグリセリルカプリラート／カプレート（Capmul(商標)MCM）；およびグリセリルトリカプレートとグリセリルトリカプリラートの混合物のような中鎖長トリグリセリド（特にMiglyol(商標)612）を含んで成る。好適な組成物は、Tween(商標)80、Capmul(商標)MCMおよびMiglyol(商標)612を含んで成る。
【００４３】
本発明の特定の態様では、組成物は少なくとも１つの有機溶媒を含んで成る。特定の好適な態様では３種の溶媒が存在し、そして他のより好適な態様には１または２種の溶媒を含む。特定の好適な態様では、さらなる溶媒の量は組成物の約0.5％〜約50（容量／容量）％を構成し、より好適な量は約１％〜約50（容量／容量）％、そして最も好適な量は約５％〜約20（容量／容量）％である。
【００４４】
好ましくは、適当な有機溶媒は粒子を形成する組成物中のモダフィニル化合物の溶解性を上げ、そして懸濁した粒子の製剤に悪影響を及ぼさないものである。
【００４５】
特定の好適な態様では、組成物はグリセリン、プロピレングリコール、ジエチレングリコールエチルエーテル、プロピレンカーボネート、テトラグリコール（グリコフロールとしても知られる）、中鎖長モノグリセリドまたはポリエチレングリコールを含む少なくとも１つの有機溶媒を含んで成る。中鎖長モノグリセリドにはグリセリルモノカプリラート（Imwitor(商標))およびグリセリルカプリラート／カプレート(Capmul(商標)のような）およびポリオキシエチレングリセリルカプロエート（Labrasol(商標)のような）を含む。好適な有機溶媒には、ポリエチレングリコールまたは“PEG"を含み、これは一般式H(OCH2CH2)nOHの液体または固体ポリマーを称し、式中、ｎは少なくとも４である。好適なPEGは約200〜約1500の平均分子量を有し、そして市販されているPEG材料には、PEG-200、PEG-300、PEG-400、PEG-540、PEG-600、PEG-800、PEG-1000およびPEG-1450を含む。すべて例えばユニオンカーバイド社（Union Carbide Corporation）から食品または医薬品級のいずれかで販売されている。本発明の組成物の使用に好適なPEG溶媒には、PEG-300、PEG-400およびPEG-1450を含み、PEG-300およびPEG-400がより好適である。
【００４６】
特定の態様では、組成物はグリコールおよび表面活性剤を含んで成る。好ましくは表面活性剤はエトキシル化ヒドロキシステアリン酸であり、そして特にポリエチレングリコール660ヒドロキシステアレートである。特定の好適な態様では、グリコール対表面活性剤の比は１：１である。
【００４７】
別の好適な態様では、組成物はさらに、または第二の溶媒を含んで成り、これは好ましくは低級アルキルアルコールまたはアルキルアリールアルコールであり、そしてより好ましくはベンジルアルコール、α-フェナチルアルコールまたはβ-フェナチルアルコールである。より好適な態様では溶媒系は、ポリエチレングリコールとアリールアルキルアルコールとの混合物を含む。より好適な態様では、PEG-400とベンジルアルコール、PEG-400とα-フェナチルアルコール、およびPEG-400とβ-フェナチルアルコールの混合物を含む。最も好適な態様は95：５（容量／容量）のPEG-400：ベンジルアルコールの混合物を含む。
【００４８】
特定の好適な態様では組成物は、モダフィニル化合物、好ましくはモダフィニルを、約１〜約100mg/ml、好ましくは約１〜約60mg/ml、そしてより好ましくは約20〜約50mg/ml濃度で：ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールエーテル、飽和ポリグリコール化グリセリド、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、中鎖モノグリセリド、中鎖脂肪酸エステル、d-α-トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ポリエチレン／プロピレングリコールコポリマー、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー、ポリオキシルステアレート、エトキシル化ひまし油およびエトキシル化ヒドロキシステアリン酸から選択される第一の表面活性剤を含んで成り；そしてさらにポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選択される第二の表面活性剤を含んで成ってもよく；そしてさらにグリセリン、プロピレングリコール、ジエチレングリコールエチルエーテル、プロピレンカーボネート、中鎖長モノグリセリドおよびポリエチレングリコールから選択される有機溶媒をさらに含んでもよい。より好適な態様では、組成物は医薬的に許容される。
【００４９】
特定のさらに好適な態様では、第一の表面活性剤が飽和ポリグリコール化グリセリド、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステルまたは中鎖モノグリセリドであり；第二の表面活性剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであり；そして有機溶媒がポリエチレングリコールである。より好適な組み合わせは、第一の表面活性剤がグリセリルカプリラート／カプレート、グリセリルモノカプリラートまたはポリエトキシル化(40)ステアリン酸であり；第二の表面活性剤がソルビタンモノラウレートであり；そして有機溶媒がPEG-300またはPEG-400である。
【００５０】
特定の最も好適な態様では、組成物が90％PEG-400、５％ソルビタンモノラウレート、５％グリセリルカプリラート／カプレート（重量／重量／重量）、または特に90％PEG-400、５％Span(商標)20、５％Capmul(商標)MCM（重量／重量／重量）を含んで成る。別の最も好適な態様では、組成物は90％PEG-400、５％ソルビタンモノラウレート、５％グリセリルモノカプリラート（重量／重量／重量）、または特に90％PEG-400、５％Span(商標)20、５％Imwitor(商標)308（重量／重量／重量）を含んで成る。別の最も好適な態様では、組成物は90％PEG-400、５％ソルビタンモノラウレート、５％ポリエトキシル化(40)ステアリン酸（重量／重量／重量）、特に90％PEG-400、５％Span(商標)20、５％Myrj(商標)52（重量／重量／重量）を含んで成る。
【００５１】
別の好適な態様では、第一の表面活性剤がグリセリルカプリラート／カプレート、グリセリルモノカプリラート、ポリエトキシル化(40)ステアリン酸、またはポリオキシエチレングリセリルカプリラートとポリオキシエチレングリセリルカプロエートの混合物であり；第二の表面活性剤がポリオキシエチレン(80)ソルビタンモノオレートであり；そして有機溶媒がPEG-300またはPEG-400である。
【００５２】
他の最も好適な態様では、組成物は70％PEG-400、15％ポリオキシエチレン(80)ソルビタンモノオレート、15％グリセリルカプリラート／カプレート（重量／重量／重量）、特に70％PEG-400、15％Tween(商標)80、15％Capmul(商標)MCM（重量／重量／重量）を含んで成る。別の最も好適な態様では、組成物は70％PEG-400、15％ポリオキシエチレン(80)ソルビタンモノオレート、15％グリセリルモノカプリラート（重量／重量／重量）、特に70％PEG-400、15％Tween(商標)(80)、15％Imwitor(商標)（重量／重量／重量）を含んで成る。さらに最も好適な態様では、組成物は70％PEG-400、15％ポリオキシエチレン(80)ソルビタンモノオレート、15％ポリオキシエトキシル化(40)ステアリン酸（重量／重量／重量）、特に70％PEG-400、15％Tween(商標)80、15％Myrj52(商標)（重量／重量／重量）を含んで成る。さらに最も好適な態様では、組成物は70％PEG-400、15％ポリオキシエチレン(80)ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレングリセリルカプリラートとポリオキシエチレングリセリルカプロエートの15％混合物（重量／重量／重量）を含んで成り、特に70％PEG-400、15％Tween(商標)80、15％Labrasol(商標)（重量／重量／重量）を含んで成る。
【００５３】
別の態様では、本発明はモダフィニル化合物を含んで成る粒子の組成物の調製法を提供し、この方法はモダフィニル化合物の粒子を形成する組成物を水性媒質と接触させることを含んで成る。好ましくはモダフィニル化合物はモダフィニルである。
【００５４】
さらに別の態様では、本発明はモダフィニル化合物を含んで成る粒子の組成物の調製法を提供し、この方法は：
（ａ）モダフィニル化合物を、少なくとも１つの表面活性剤を含んで成る液体に溶解して粒子を形成する組成物を形成し；そして
（ｂ）粒子を形成する組成物を水性媒質と接触させて粒子の組成物を形成する、ことを含んで成る。好適な態様では、表面活性剤の量は組成物の約１％〜約50重量％である。好適な態様ではモダフィニル化合物はモダフィニルである。別の好適な態様では、粒子の組成物は粒子を形成する組成物を水性媒質とインビトロで接触させることにより形成される。さらに別の好適な態様では、粒子の組成物は粒子を形成する組成物を水性媒質とインビボで接触させることにより形成される。
【００５５】
本発明のさらなる態様では、治療に効果的な量のモダフィニル化合物、または好ましくは少なくとも１つの表面活性剤を含んで成る粒子を形成する組成物中のモダフィニルを個体に投与することを含んで成る個体の疾患または障害の処置法を提供する。好適な態様では、粒子を形成する組成物がインビボで水性媒質と接触し、これにより治療に効果的な組成物を形成する。
【００５６】
別の好適な態様では、本発明は個体の疾患または障害の処置法を提供し、この方法は：
（ａ）少なくとも１つの表面活性剤を含んで成る粒子を形成する組成物中のモダフィニル化合物を水性媒質と接触させ、これによりモダフィニル化合物を含んで成る粒子の組成物を形成し；そして
（ｂ）治療に効果的な量の粒子の組成物を個体に投与する、
ことを含んで成る。好適な態様では、モダフィニル化合物がモダフィニルである。
【００５７】
別の態様では、本発明は疾患または障害の処置に有用な医薬組成物の調製のために、モダフィニル化合物または好ましくはモダフィニルの使用を提供する。
【００５８】
特定の好適な態様では、医薬組成物は睡眠発作に付随する過剰な日中の眠気、または睡眠時無呼吸に付随する眠気、疲れ、パーキンソン病、大脳虚血、発作、睡眠時無呼吸、摂食障害、注意欠陥過活動性障害、認知機能不全、または多発性硬化症から生じる疲労(「ＭＳ疲労」)のような疲労の処置；および覚醒の促進、食欲の刺激または体重増加の刺激に有用である。
【００５９】
特定の様では、化合物の治療に効果的な量の組成物の投与は当業者として医師により通常の技術を使用することにより、そして類似の状況下で得られた結果を考察することにより容易に決定され得る。治療に効果的な量を決定するには、医師は限定するわけではないが：個体の種；そのサイズ、年齢および一般的健康状態；関与する具体的な疾患；疾患との係わりあいの程度または疾患の重症度；個々の個体の反応；投与した特定の化合物；投与様式；投与した調製物の生物学的利用性；選択した投薬処方；併用薬物療法の使用；および他の関連する状況を含む多数の因子を考慮する。
【００６０】
モダフィニル化合物の治療に効果的な量は、投与する薬剤の投薬容量、使用した化合物の化学的性質（例えば疎水性）、化合物の効力、疾患の種類、患者の疾患の状態および投与経路を含む多数の因子に依存して変動するだろう。一般に処置は少ない投薬容量から開始し、これはその状況下で望む効果が達成されるまで少ない増分で増すことができる。
【００６１】
特定の好適な態様では、組成物は少なくとも１単位用量のモダフィニル化合物を含んで成る。特定のより好適な態様では、組成物は１単位用量のモダフィニルを含んで成る。好ましいモダフィニルの毎日の用量範囲は、約0.01〜100mg/kg体重である。一般的な指針としてヒトに関する毎日の用量範囲は約0.1mg〜約2000mgである。好ましくは単位用量範囲は、１日に１〜４回投与する約１〜約500mg、そしてさらにより好ましくは約10mg〜約400mg、１日に１〜２回である。特定の好適な態様では、単位用量は、100または200mgである。別の好適な態様では、単位用量は約0.05〜30μg/ml、そしてより好ましくは約１〜約20μg/mlの個体の血清レべルを達成するために必要な量である。
【００６２】
さらなる態様では、本発明はモダフィニル化合物および少なくとも１つの表面活性剤を含んで成る組成物を提供し、ここでいずれかの組成物を個体に投与すると、モダフィニル化合物は個体に約0.05〜約30μg/mlの血清レべルを有する。好適な態様では、モダフィニル化合物は個体に約１〜約20μg/mlの血清レべルを有する。別の好適な態様では、所望の血清レべルを達するために投与される組成物は、モダフィニル化合物を含んで成る粒子を形成する組成物である。さらに好適な態様では、所望の血清レべルを達するために投与される組成物は、粒子の水性組成物であり、ここで粒子はモダフィニル化合物を含んで成る。より好適な態様では、モダフィニル化合物はモダフィニルである。
【００６３】
さらなる態様では、本発明は個体への経口投与に適当な組成物を提供する。経口投与には、シロップ、エリキシル、乳液のような液体組成物の形態で；またはカプセルの摂取を含む。好適な態様はカプセルの形態であり、そしてより好ましくはゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「セルロース」）または澱粉を含んで成る硬質カプセルである。別のより好適な態様は、軟質ゼラチンカプセルの形態である。特に軟質ゲルカプセルは、非水性組成物を含んで成る。さらに好適な態様では経口投与に使用される組成物は、モダフィニル化合物を含んで成る粒子を形成する組成物である。特に好適な態様では、経口投与に使用される組成物は粒子の水性組成物であり、ここで粒子はモダフィニル化合物を含んで成る。
【００６４】
本発明の他の態様では、組成物はさらなる医薬的に許容される賦形剤または成分との混合物の調製に使用してさらに効果的な治療的使用を促進することもできる。賦形剤には脂質、例えば粒子のサイズを変えるために有用な脂質；ベンジルアルコーロまたはメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウムおよびアスコルビルパルミテートのようなアスコルビン酸の脂肪酸エステルのような酸化防止剤；エチレンジアミンテトラ酢酸のようなキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩およびリン酸塩のようなバッファーおよび塩化ナトリウムまたはデキストロースのような毒性を調整する作用物質；および香料、甘味料および着色剤のような他の賦形剤を含むことができる。他の適当な賦形剤を当業者は容易に決定することができ、そしてさらに医薬用賦形剤のハンドブック（The Handbook of Pharmaceutical Excipients）、第２版、（医薬出版社（Pharmaceutical Press）、ロンドンおよび米国の製薬協会（London and American Pharmaceutical Association(1994)）に見いだされる。
【００６５】
本発明の組成物は、従来の方法を使用して当業者により容易に調製され得るモダフィニル化合物を含んで成る。モダフィニルおよび種々の誘導体の調製法は米国特許第4,177,290号明細書に見られ、そして他のモダフィニル化合物の調製法は米国特許第4,927,855号、同第5,719,168号明細書および米国特許出願第60/204,789号明細書に見られる。
【００６６】
本発明の組成物の配合には広い範囲がある。粒子の組成物は、モダフィニル化合物を含んで成る粒子を形成する組成物をインビトロで、すなわち前希釈に供し、個体による摂取前に水性媒質と接触させることにより、あるいはインビボで例えば個体の胃腸管組成物の水性内容物と接触させることにより形成することができる。もし組成物が前希釈されるならば、好ましい希釈比率は約1:1000（１部の配合物：999部の水性媒質）から約１：２（１部の配合物対１部の水性媒質）である。より好ましくは希釈比率は約１：500（１部の配合物対499部の水性媒質）から約１：３（１部の配合物対２部の水性媒質）である。一般的指針として、ヒトへの投与に都合が良い比率は約１：250、これはおおまかに８オンスのグラス中の水性液体に分散された１mlの単位用量に相当する。
【００６７】
特定の好適な態様では、粒子を形成する組成物を水性媒質と接触させる時、懸濁した粒子を含んで成る均一な安定な組成物が形成される。好ましくは粒子はモダフィニル化合物を含んで成る。典型的には粒子は熱力学的に安定であり、そして外部の機械的撹拌無しで混合により自然に形成される。粒子は好ましくはミクロ粒子のサイズの範囲であり、約１〜約1000nmの直径を持つ。より好ましくは粒子は約１〜約400nm、そして最も好ましくは約１〜約100nmの直径を有する。
【００６８】
このような好適な組成物の特徴は、それらが半透明であり、そして光学的に等方性である点である。粒子サイズの有用な指標は上記量の配合物を含んで成る上記量の水の光学的透明性の程度である。これは粒子による可視光の散乱により、より大きな粒子がより大きな散乱を生じる。一般に光学的透明性が大きいほど、粒子は小さい。高い光学的透明性（すなわち青みがかった曇りが見えない（bluish haze invisible）またはほぼ見えない）は、一般に100nm未満の粒子サイズを示す。明らかな青みがかった曇りは一般に約100nm〜約400nmの粒子サイズを示す。いかなる理論にも拘束されことなく、粒子サイズは希釈の比率にかかわらず与えられた式で本質的に一定になる傾向にあることが注目される。粒子が形成できない場合、希釈比率を上げるか、または表面活性剤の量および種類を調整して粒子の形成を促進してもよい。
【００６９】
これら好適な組成物のさらなる特徴は、それらが物理的な安定性を保ち、これが医薬的に許容される製剤としての組成物に望ましく、かつ効果的な使用を可能にする点である。安定な組成物の指標は、医薬的な許容性を保持するために十分な時間経過にわたり同じ外観および特性の維持である。安定な組成物では、粒子は一般に完全なままであり、そして液体媒質に十分に分散かつ懸濁している。典型的にはクリーミングまたは沈降は最少であるか、または粒子は軽い撹拌により再分散することができる。さらに粒子は容易または不可逆的に凝集、合体せず、または２つの分かれた凝集相に逆戻りしない。
【００７０】
本発明の組成物は室温で液体、半固体または固体である。液体ならば、組成物をカプセルに含むことができる。半固体または固体ならば、組成物はカプセルまたは錠剤の形態である。
【００７１】
本発明の組成物が室温で液体、半−固体または固体であるかどうかは、成分の選択または工業的現実性、投与等の他の事柄に依存する。例えば半−固体または固体製剤は、両硬質ゼラチンおよび軟質ゼラチンカプセルを含むカプセル形態および錠剤のモダフィニル化合物の単位用量を製造するのに都合がよい。液体または固体製剤が水性媒質、例えば胃腸管液と接触する時、製剤は懸濁した粒子に分散し、ここでモダフィニル化合物が生物学的に利用可能となる。
【００７２】
不活性または非活性成分（すなわちモダフィニル以外の成分）が室温ですべて液体である組成物は、成分を加熱することなく単に混合することにより調製することができる。所望するモダフィニル化合物の量を測定し、そして不活性な成分の混合物中に加熱せずに溶解する。好ましくは60℃未満の軽い加熱が不活性成分の完全な混合を促進し、またはモダフィニル化合物の溶解を促進し、またはその両方である。
【００７３】
室温で固体の１以上の成分を含んで成る組成物の調製は、軽く温度をあげて、好ましくは60℃未満で行う。軽い加熱は有用となり得るが、過剰な加熱は製剤の１以上の成分の分解を引き起こし得る。例えばPolysorbate80の分解は、60℃より高い温度で起こる可能性がある。Polysorbate80の分解は、１時間以上90℃に維持されれば起こる可能性がある。当業者には明らかであるように、加熱による任意の逆効果は時間とともに増す。したがって熱を適用する時、典型的には時間および温度の互いのバランスをとる。
【００７４】
本明細書に与える材料、方法および実施例は具体的に説明することを意図し、そして本発明の範囲または内容を限定するとは解釈されない。特に言及しない限り、すべての技術および科学用語は、それらが当該技術分野で認識されている意味を有することを意図する。
【００７５】
【実施例】
Ａ．材料：
以下の実施例のすべての材料は市販されており、または当業者は既知または容易に入手可能な技術文献の方法により容易に調製することができる。表面活性剤はさらに精製または希釈することなく供給されているままで使用した。USP/NF等級以上の溶媒を採用した。
Ｂ．方法：
１．HPLC
以下のHPLC法を使用して組成物中のモダフィニル化合物含量を測定した：モダフィニルで飽和した表面活性剤を含む10mLの血清ビンまたは４mLのネジ式蓋付きのバイアルを、これから記載するサンプルの調製で示すように1.2μmシリンジフィルターを通して濾過した。10μLの透明溶液を990μLのジメチルスルフォキシド（フィッシャー サーティファイド(Fischer Certified） ACS級）で１mLに希釈した。10μLの希釈した溶液を、各混合物中のモダフィニル含量を分析するためのHPLCの各注入に使用した。カラムのコンディショニングは以下に掲げる：
流速：1.2mL／分
カラム：ODS、4.6×20mm、カラム温度：30℃
移動相：80％（65％アセトニトリル／35％１M リン酸バッファー）20
％水
分析時間：５分間
波長：222ナノメートル
濃度は、適当な希釈で0.4mg/mLで使用したモダフィニル標準からの面積に対する比較により算出した。結果を実施例８、表１に示す。濃度の各測定は２回の注入の平均であった。
２．H2O分散
製剤がSEDDSとして適するかどうかを決定するために、1:20希釈の各試験製剤を水を用いて調製し、そして曇りまたは沈殿の外観の形成について時間を測定した。ほとんどの場合でSEDDSの失敗は、混合の10分以内に粗い乳液（曇りにより示されるような）または明らかな固体粒子の沈殿が観察されることにより記録した。
３．上記モダフィニル製剤を与えたラットの血中レベルの測定法
21匹の成体のオスSprague-Dawleyラット（体重：359±6グラム）を使用前に一晩、絶食させた。各経口製剤を経口胃管栄養法を介して投与した（ｎ＝３／製剤）。投与したモダフィニルの用量は、3.3ml/kgの用量容積を使用して100mg/kgであった。血液は、側方尾静脈から投与後0.25、0.5、1.2、４および６時間で集めた。血液はウェットアイス上に集め、そして13,000RPMで10分間遠心した。上清（血漿）を集め、そしてドライアイス上で凍結した。サンプルを分析するまで-70℃で保存した。これらの実験でモダフィニルの血清レベルは、実施例９、表２に示すようにLC/MSにより測定した。
【００７６】
実施例１：90％PEG 400、５％Span(商標)20、５％Capmul(商標)MCM（重量:重量:重量）の調製
90グラムのPEG-400に、５グラムのSpan(商標)20および５グラムのCapmul(商標)MCMを、溶液が均一になるまで撹拌しながら加えた。別々の容器に、0.1グラムのモダフィニルおよび１mLの混合した溶媒／表面活性剤を撹拌、そして55〜60℃に加熱しながら加えた。溶液を室温に冷却し、そして非溶解固体は1.2μLシリンジフィルターを使用して溶液を濾過することにより除去した。
【００７７】
実施例２：90％PEG 400、５％Span(商標)20、５％Imwitor(商標)308（重量:重量:重量）の調製
大量の固体Imwitor(商標)308を融解し、そして５グラムを90グラムのPEG-400および５グラムのSpan(商標)20に、溶液が均一になるまで撹拌しながら加えた。別々の容器に、0.1グラムのモダフィニルおよび１mLの混合した溶媒／表面活性剤を撹拌、そして55〜60℃に加熱しながら加えた。溶液を室温に冷却した。この混合物は半固体なので、粘度を十分に低くして非溶解モダフィニルを1.2μLシリンジフィルターを使用して溶液を濾過することにより除去する前に、約35〜40℃にゆるやかに暖める必要があった。
【００７８】
実施例３：90％PEG 400、５％Span(商標)20、５％Myri(商標)-52（重量:重量:重量）の調製
大量の固体Myrj(商標)-52を融解し、そして５グラムを90グラムのPEG-400および５グラムのSpan(商標)20に、溶液が均一になるまで撹拌しながら加えた。別々の容器に、0.1グラムのモダフィニルおよび１mLの混合した溶媒／表面活性剤を撹拌、そして55〜60℃で加熱しながら加えた。溶液を室温に冷却した。この混合物は半固体なので、粘度を十分に低くして非溶解モダフィニルを1.2μLシリンジフィルターを使用して溶液を濾過することにより除去する前に、約35〜40℃にゆるやかに暖める必要があった。
【００７９】
実施例４：70％PEG 400、15％Tween(商標)80、15％Labrasol(商標)（重量:重量:重量）の調製
70グラムのPEG-400に、15グラムのTween(商標)80（Polysorbate80）および15グラムのLabrasol(商標)を、溶液が均一になるまで撹拌しながら加えた。別々の容器に、0.1グラムのモダフィニルを計り、そして１mLの混合した溶媒／表面活性剤を撹拌、そして55〜60℃に加熱しながら加えた。溶液を室温に冷却し、そして非溶解固体は1.2μLシリンジフィルターを使用して溶液を濾過することにより除去した。
【００８０】
実施例５：70％PEG 400、15％Tween(商標)80、15％Myri(商標)-52（重量:重量:重量）の調製
大量の固体Myrj(商標)-52を融解し、そして15グラムを70グラムのPEG-400および15グラムのTween(商標)80に、溶液が均一になるまで撹拌しながら加えた。別々の容器に、0.1グラムのモダフィニルおよび１mLの混合した溶媒／表面活性剤を撹拌、そして55〜60℃で加熱しながら加えた。溶液を室温に冷却した。この混合物は半固体なので、粘度を十分に低くして非溶解モダフィニルを1.2μLシリンジフィルターを使用して溶液を濾過することにより除去する前に、約35〜40℃にゆるやかに暖める必要があった。
【００８１】
実施例６：70％PEG 400、15％Tween(商標)80、15％Capmul(商標)MCM（重量:重量:重量）の調製
70グラムのPEG-400に、15グラムのTween(商標)80（Polysorbate80）および15グラムのCapmul(商標)MCMを、溶液が均一になるまで撹拌しながら加えた。別々の容器に、0.1グラムのモダフィニルおよび１mLの混合した溶媒／表面活性剤を撹拌しながら、そして55〜60℃に加熱しながら加えた。溶液を室温に冷却し、そして非溶解固体は1.2μLシリンジフィルターを使用して溶液を濾過することにより除去した。
【００８２】
実施例７：70％PEG 400、15％Tween(商標)80、15％Imwitor(商標)308（重量:重量:重量）の調製
大量の固体Imwitor(商標)-308を融解し、そして15グラムを70グラムのPEG-400および15グラムのTween(商標)80に、溶液が均一になるまで撹拌しながら加えた。別々の容器に、0.1グラムのモダフィニルおよび１mLの混合した溶媒／表面活性剤を撹拌、そして55〜60℃で加熱しながら加えた。溶液を室温に冷却した。この混合物は半固体なので、粘度を十分に低くして非溶解モダフィニルを1.2μLシリンジフィルターを使用して溶液を濾過することにより除去する前に、約35〜40℃にゆるやかに暖める必要があった。
【００８３】
実施例８：粒子を形成する組成物中のモダフィニルの溶解性
HPLCで測定した実施例１〜７の組成物中のモダフィニルの溶解性を、以下の表１に示す。
【００８４】
【表１】
0004593074.tif 000002
【００８５】
実施例９：ラットにおけるモダフィニルの血清レベル
実施例１〜７の組成物を投与したラットにおけるモダフィニルの血清レベルを、以下の表２に示す。Oraplus(商標)組成物は、錠剤のような経口様式の固体モダフィニル投与の生物学的利用性を模することを意図するが、錠剤をラットに投与する難しさはない。Oraplus(商標)は市販されている（パッドドック ラボラトリーズ(Paddock Laboratories）、ミネアポリス、ミネソタ州）経口懸濁賦形剤であり、主に精製水、微晶質セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、キサンタンゴム、カラゲーナン、クエン酸およびリン酸ナトリウム（バッファーとして）、シメチコーン（消泡剤）およびソルビン酸カリウムおよびメチルパラベン（保存剤）から成る。
【００８６】
【表２】
0004593074.tif 000003
【００８７】
当業者には分かるように、本発明の多数の修飾および変更が上記教示から可能である。したがって特許請求した範囲内で本発明は本明細書に具体的に記載される態様以外を実施することができ、本発明の範囲はそのようなすべての変更を含むことを意図していると理解される。
以下に、本発明の主な特徴および態様を列挙する。
１．モダフィニル化合物を含んで成る粒子を形成する組成物。
２．粒子がモダフィニル化合物を含んで成る、水性媒質中の粒子の組成物。
３．モダフィニル化合物がモダフィニルである、１または２に記載の組成物
４．組成物が医薬的に許容される、１または２に記載の組成物。
５．組成物が非水性である１に記載の組成物。
６．組成物が安定な懸濁液を含んで成る、２に記載の組成物。
７．さらに少なくとも１つの表面活性剤を含んで成る、１または２に記載の組成物。
８．表面活性剤の一種または複数種が組成物の約0.5％〜約50（重量／重量）％を構成する、７に記載の組成物。
９．表面活性剤の一種または複数種が組成物の約１〜約20（重量／重量）％を構成する、８に記載の組成物。
１０．表面活性剤の一種または複数種が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールエーテル、飽和ポリグリコール化グリセリド、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、中鎖モノグリセリド、中鎖脂肪酸エステル、d-α-トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ポリエチレン／プロピレングリコールコポリマー、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー、ポリオキシルステアレート、エトキシル化ひまし油またはエトキシル化ヒドロキシステアリン酸である、７に記載の組成物。
１１．第二の表面活性剤を含んで成る、１０に記載の組成物。
１２．第二の表面活性剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである、１１に記載の組成物。
１３．第二の表面活性剤がソルビタンモノラウレートまたはPolysorbate80である、１２に記載の組成物。
１４．さらに有機溶媒を含んで成る、１または２に記載の組成物。
１５．有機溶媒が、グリセリン、プロピレングリコール、ジエチレングリコールエチルエーテル、プロピレンカーボネート、中鎖長モノグリセリドまたはポリエチレングリコールである、１４に記載の組成物。
１６．さらにベンジルアルコール、α-フェネチルアルコールまたはβ-フェネチルアルコールを含んで成る、１５に記載の組成物。
１７．モダフィニルが約１〜約500mg/mlの濃度で存在する３に記載の組成物。
１８．モダフィニルが約１〜約200mg/mlの濃度で存在する１７に記載の組成物。
１９．モダフィニル化合物が約１〜約100mg/mlの濃度で存在し；第一の表面活性剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールエーテル、飽和ポリグリコール化グリセリド、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、中鎖モノグリセリド、中鎖脂肪酸エステル、d-α-トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ポリエチレン／プロピレングリコールコポリマー、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー、ポリオキシルステアレート、エトキシル化ひまし油およびエトキシル化ヒドロキシステアリン酸から選択され；第二の表面活性剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選択され；そして有機溶媒がグリセリン、プロピレングリコール、ジエチレングリコールエチルエーテル、プロピレンカーボネート、中鎖長モノグリセリドまたはポリエチレングリコールから選択される、１または２に記載の組成物。
２０．モダフィニル化合物がモダフィニルである、１９に記載の組成物。
２１．第一の表面活性剤が飽和ポリグリコール化グリセリド、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステルまたは中鎖モノグリセリドであり；第二の表面活性剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであり；そして有機溶媒がポリエチレングリコールである、２０に記載の組成物。
２２．第一の表面活性剤がグリセリルカプリラート／カプレート、グリセリルモノカプリラートまたはポリエトキシル化(40)ステアリン酸であり；第二の表面活性剤がソルビタンモノラウレートであり；そして有機溶媒がPEG-300またはPEG-400である、２１に記載の組成物。
２３．組成物が90％PEG-400、５％ソルビタンモノラウレート、５％グリセリルカプリラート／カプレート（重量／重量／重量）を含んで成る、２２に記載の組成物。
２４．組成物が90％PEG-400、５％ソルビタンモノラウレート、５％グリセリルモノカプリラート（重量／重量／重量）を含んで成る、２２に記載の組成物。
２５．組成物が90％PEG-400、５％ソルビタンモノラウレート、５％ポリエトキシル化(40)ステアリン酸（重量／重量／重量）を含んで成る、２２に記載の組成物。
２６．第一の表面活性剤がグリセリルカプリラート／カプレート、グリセリルモノカプリラート、ポリエトキシル化(40)ステアリン酸、またはポリオキシエチレングリセリルカプリラートとポリオキシエチレングリセリルカプロエートの混合物であり；第二の表面活性剤がポリオキシエチレン(80)ソルビタンモノオレートであり；そして有機溶媒がPEG-300またはPEG-400である、２１に記載の組成物。
２７．組成物が70％PEG-400、15％ポリオキシエチレン(80)ソルビタンモノオレート、15％グリセリルカプリラート／カプレート（重量／重量／重量）を含んで成る、２６に記載の組成物。
２８．組成物が70％PEG-400、15％ポリオキシエチレン(80)ソルビタンモノオレート、15％グリセリルモノカプリラート（重量／重量／重量）を含んで成る、２６に記載の組成物。
２９．組成物が70％PEG-400、15％ポリオキシエチレン(80)ソルビタンモノオレート、15％ポリエトキシル化(40)ステアリン酸（重量／重量／重量）を含んで成る、２６に記載の組成物。
３０．組成物が70％PEG-400、15％ポリオキシエチレン(80)ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレングリセリルカプリラートとポリオキシエチレングリセリルカプロエートの15％混合物（重量／重量／重量）を含んで成る、２６に記載の組成物。
３１．組成物がPolysorbate80、グリセリルカプリラート／カプレート、およびグリセリルトリカプレートとグリセリルトリカプリラートの混合物を含んで成る、１０に記載の組成物。
３２．モダフィニル化合物の１以上の単位用量を含んで成る、１または２に記載の組成物。
３３．モダフィニル化合物の１単位用量を含んで成る、３２に記載の組成物。
３４．単位用量が200mgである、３３に記載の組成物。
３５．単位用量が100mgである、３３に記載の組成物。
３６．粒子がモダフィニル化合物を含んで成る粒子の組成物の調製法であって、モダフィニルの粒子を形成する組成物を水性媒質と接触させることを含んで成る上記方法。
３７．粒子を形成する組成物をインビトロで水性媒質と接触させる、３６に記載の方法。
３８．粒子を形成する組成物をインビボで水性媒質と接触させる、３６に記載の方法。
３９．モダフィニル化合物がモダフィニルである、３６に記載の方法。
４０．粒子がモダフィニル化合物を含んで成る粒子の組成物の調製法であって：
（ａ）モダフィニル化合物を、少なくとも１つの表面活性剤を約１％〜約50％の量で含んで成る液体に溶解して粒子を形成する組成物を形成し；そして
（ｂ）粒子を形成する組成物を水性媒質と接触させて粒子の組成物を形成する、
ことを含んで成る上記方法。
４１．少なくとも１つの表面活性剤を含んで成る粒子を形成する組成物中の治療に効果的な量のモダフィニル化合物を個体に投与することを含んで成る、個体の疾患または障害の処置法。
４２．個体の疾患または障害の処置法であって：
（ａ）少なくとも１つの表面活性剤を含んで成る粒子を形成する組成物中のモダフィニル化合物を水性媒質と接触させ、これにより粒子がモダフィニル化合物を含んで成る粒子の組成物を形成し；そして
（ｂ）治療に効果的な量の粒子の組成物を個体に投与する、
ことを含んで成る上記方法。
４３．モダフィニル化合物がモダフィニルである、４０、４１または４２に記載の方法。
４４．組成物が眠気、疲れ、パーキンソン病、大脳虚血、発作、睡眠時無呼吸、摂食障害、注意欠陥過活動性障害、認知機能不全または疲労を処置し；そして覚醒、食欲の刺激、または体重増加の刺激を促進するために、必要な患者に投与される、４１または４２に記載の方法。
４５．必要な個体に組成物を投与するとモダフィニルが該個体中で約0.05〜約30μg/mlの血清レベルとなる、３に記載の組成物。
４６．血清レベルが約１〜約20μg/mlである、４５に記載の組成物。
４７．組成物が個体への経口投与に適する、１に記載の組成物。
４８．組成物がカプセル中にカプセル化されている、４７に記載の組成物。
４９．カプセルが軟質ゼラチンカプセルである、４８に記載の組成物。
５０．カプセルが硬質カプセルである、４８に記載の組成物。
５１．組成物が個体への経口投与に適する、２に記載の組成物。
５２．組成物がカプセル中にカプセル化されている、５１に記載の組成物。
５３．カプセルが硬質カプセルである、５２に記載の組成物。
５４．組成物がシロップ、エリキシルまたは乳液である、５１に記載の組成物。