(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エプロサルタンの非晶質アンモニウム塩。
【請求項２】
非晶質形態のエプロサルタンのアンモニウム塩を少なくとも５０％で含む顆粒。
【請求項３】
エプロサルタンの非晶質アンモニウム塩および医薬上許容される担体を含んでなる生体内強化性処方。
【請求項４】
エプロサルタンまたはエプロサルタンメシレートを結晶化阻害剤の存在下にて水酸化アンモニウムに溶かす、請求項１に記載の非晶質アンモニウム塩の製法。
【請求項５】
結晶化阻害剤がポリ(ビニルピロリドン)［ＰＶＰ］である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
エプロサルタンまたはエプロサルタンメシレートを結晶化阻害剤の存在下にて水酸化アンモニウムに溶かし、ついで噴霧乾燥するか、または流動床式造粒機にて造粒する、請求項２に記載の顆粒の製法。
【請求項７】
噴霧乾燥または造粒される溶液がさらに、１または複数の医薬上許容される賦形剤を含有する、請求項６記載の方法。
【請求項８】
結晶化阻害剤がＰＶＰである、請求項６記載の方法。
【請求項９】
賦形剤がマンニトールである、請求項６記載の方法。
【請求項１０】
請求項３に記載の処方の製法であって、
（ｉ）エプロサルタンまたはエプロサルタンメシレートを結晶化阻害剤の存在下にて水酸化アンモニウムに溶かし；
（ｉｉ）上記した溶液を噴霧乾燥するか、または医薬上許容される賦形剤と上記した溶液の混合物を造粒し、つづいて流動床式造粒機にて乾燥させ；ついで
（ｉｉｉ）その乾燥顆粒を医薬上許容される賦形剤とさらにブレンドした後に、それをカプセルに充填するか、または打錠すること
を特徴とする製法。
【請求項１１】
請求項３に記載の処方の製法であって、
（ｉ）エプロサルタンまたはエプロサルタンメシレートを結晶化阻害剤および１またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤の存在下にて水酸化アンモニウムに溶かし；
（ｉｉ）上記した溶液を噴霧乾燥するか、または医薬上許容される賦形剤と上記した溶液の混合物を造粒し、つづいて流動床式造粒機にて乾燥させ；ついで
（ｉｉｉ）その乾燥顆粒を医薬上許容される賦形剤とさらにブレンドした後に、それをカプセルに充填するか、または打錠すること
を特徴とする製法。
【請求項１２】
放出が制御されている固体剤形である請求項３記載の処方。
【請求項１３】
請求項１２に記載の処方の製法であって、
（ｉ）非晶質のエプロサルタンを含有する顆粒を得；
（ｉｉ）その顆粒を打錠し；ついで
（ｉｉｉ）その錠剤を、エプロサルタンの放出を制御し、遅らせまたは標的化するポリマーで被覆すること
を特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１２に記載の処方の製法であって、
（ｉ）非晶質のエプロサルタンを含有する顆粒を得；
（ｉｉ）その顆粒を他の医薬上許容される賦形剤と一緒にブレンドして打錠し；ついで
（ｉｉｉ）その錠剤を、エプロサルタンの放出を制御し、遅らせまたは標的化するポリマーで被覆すること
を特徴とする方法。
【請求項１５】
コーティング剤が、ポリ酢酸フタル酸ビニルおよび修飾されたポリメチルメタクリレート（オイドラギットＬ３０Ｄ（登録商標））からなる群より選択される腸溶性ポリマーである、請求項１３または１４記載の方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の非晶質アンモニウム塩と、利尿剤、カルシウムチャネル遮断剤、β−アドレノセプター遮断剤、レニン阻害剤およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤からなる群より選択される第２の医薬上有効な化合物とを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１７】
第２の医薬上有効な化合物が利尿剤である、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
利尿剤がヒドロクロロチアジドである、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
第２の医薬上有効な化合物がループ利尿剤である、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ループ利尿剤がフロセミドである、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
第２の医薬上有効な化合物がカルシウムチャネル遮断剤である、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２２】
カルシウムチャネル遮断剤がニフェジピンである、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
第２の医薬上有効な化合物がβ−アドレノセプター遮断剤である、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２４】
β−アドレノセプター遮断剤がプロプラノロールである、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
第２の医薬上有効な化合物がアンジオテンシン変換酵素阻害剤である、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２６】
アンジオテンシン変換酵素阻害剤がカプトプリルまたはエナラプリルである、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２７】
第２の医薬上有効な化合物がレニン阻害剤である、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２８】
レニン阻害剤がエナルキネンである、請求項２７記載の医薬組成物。
【請求項２９】
医薬として用いる請求項１に記載の非晶質アンモニウム塩。
【請求項３０】
アンジオテンシンＩＩ受容体の遮断を必要とする疾患の治療薬の製造における請求項１に記載の非晶質アンモニウム塩の使用。
【請求項３１】
高血圧の治療薬の製造における請求項１に記載の非晶質アンモニウム塩の使用。
【請求項３２】
うっ血性心不全の治療薬の製造における請求項１に記載の非晶質アンモニウム塩の使用。
【請求項３３】
腎不全の治療薬の製造における請求項１に記載の非晶質アンモニウム塩の使用。
【請求項３４】
高血圧の治療薬の製造における請求項１に記載の非晶質アンモニウム塩および利尿剤の使用。
【請求項３５】
利尿剤がヒドロクロロチアジドである、請求項３４記載の使用。
【請求項３６】
利尿剤がフロセミドである、請求項３４記載の使用。
【請求項３７】
高血圧の治療薬の製造における請求項１に記載の非晶質アンモニウム塩およびカルシウムチャネル遮断剤の使用。
【請求項３８】
カルシウムチャネル遮断剤がニフェジピンである、請求項３７記載の使用。
【請求項３９】
高血圧の治療薬の製造における請求項１に記載の非晶質アンモニウム塩およびβ−アドレノセプター遮断剤の使用。
【請求項４０】
β−アドレノセプター遮断剤がプロプラノロールである、請求項３９記載の使用。
【請求項４１】
高血圧の治療薬の製造における請求項１に記載の非晶質アンモニウム塩およびレニン阻害剤の使用。
【請求項４２】
レニン阻害剤がエナロキネンである、請求項４１記載の使用。
【請求項４３】
高血圧の治療薬の製造における請求項１に記載の非晶質アンモニウム塩およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤の使用。
【請求項４４】
アンジオテンシン変換酵素がカプトプリルまたはエナラプリルである、請求項４３記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は医薬上活性な化合物、エプロサルタン（eprosartan）またはエプロサルタンメシレートの生体内強化性（bioenhanced）処方、哺乳動物、特にヒトでのある種の病態の治療にてエプロサルタンの処方を用いる方法に関する。さらに詳細には、本発明は、アンジオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）受容体を遮断するための、および高血圧、うっ血性心不全および腎不全を治療するための、生体内強化された即時放出および修飾放出（徐放および標的化放出の両方）性の経口用固体剤形（錠剤またはカプセル処方）の製造におけるエプロサルタンまたはエプロサルタンメシレートの使用に関する。
【０００２】
（背景技術）
化合物、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸は、エプロサルタンの名称で知られており、それは１９９３年２月９日付け発行の米国特許第５１８５３５１号（３５１特許）の保護対象である。この特許は無水形態の(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸およびそのメタンスルホン酸塩（エプロサルタンメシレート）の製法を開示している。加えて、３５１特許は(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸を処方する一般的技法を開示している。この化合物はアンジオテンシンＩＩ受容体の遮断に有用性があり、高血圧、うっ血性心不全および腎不全の治療に有用であるとクレームされている。
エプロサルタンの様々な平均的絶対生物学的利用能は約１３％であるため、高血圧、うっ血性心不全および腎不全の効果的な治療には一日当たり８００ｍｇと高い用量を必要とする。加えて、該薬物の市販形態はメシレートの形態であり、それは処方工程の間に二水和物が形成されるため、高用量の錠剤（例えば、６００ｍｇ錠は重さが１２００ｍｇある）は飲み込むことが困難である。したがって、エプロサルタンの生物学的利用能を強化した処方が必要とされる。
【０００３】
意外にも、ポリ(ビニルピロリドン)（ＰＶＰ）の存在下で水酸化アンモニウムに溶かしたエプロサルタンは、噴霧乾燥または流動床式造粒機を用いて噴霧造粒した場合に、結晶化しないことが見出された。この噴霧乾燥したまたは流動床式造粒した物質中の薬物は、優勢的に無定形にて存在し、かくして水ならびに流体物により著しく可溶性である。その結果、優勢的に無定形にて存在する薬物を含有する処方は、現行の市販されている処方錠剤と比べて、著しく高い生物学的利用能を示すことが見出された。さらに、本発明によれば、錠剤の大きさが有意に減少することとなり、患者の承諾が得られ易いという可能性がある。エプロサルタンまたはそのメシレート塩を治療用に処方する場合、このことは特に重要なことである。
【０００４】
（発明の開示）
本発明はエプロサルタンの無定形のアンモニウム塩を提供する。エプロサルタンのこの形態は、エプロサルタンまたはエプロサルタンメシレートを結晶化阻害剤の存在下で水酸化アンモニウムに溶かすことで調製される。
本発明のもう一つ別の形態は、アンジオテンシンＩＩ受容体の遮断が必要とされる疾患の治療、例えば、高血圧、うっ血性心不全および腎不全の治療のための、エプロサルタン、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸の生体内強化性経口用固体剤形、またはその塩の形態、特にモノメタンスルホン酸塩の形態の生体内強化性経口用固体剤形を提供する。本発明はまた、無定形の薬物を医薬上許容される結晶化阻害剤、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の存在下で水酸化アンモニウムに溶かし、噴霧乾燥または流動床式造粒機中で造粒することにより、エプロサルタンまたはエプロサルタンメシレートの生体内強化性カプセルまたは錠剤処方を調製する方法を提供する。これらの噴霧乾燥／流動床に付した顆粒を付加的な医薬上許容される賦形剤とブレンドし、即時放出または修飾（徐放または標的化）放出性の経口用固体剤形（カプセルまたは錠剤）を生成する。
【０００５】
（図面の簡単な記載）
無水形態のエプロサルタンおよびエプロサルタンメシレートは、各々、約２６９℃および２５２℃で、単一の熱的事象、吸熱的融解を示す。そのＴＧＡ（熱重量分析）では融解する前に有意な重量減少は認められず、このことはこれらの化合物がいずれも有意な量の表面吸着した水および／または残りの溶媒を含有しないことを示唆している。無水形態のエプロサルタン、エプロサルタンメシレート、噴霧乾燥したエプロサルタンおよび噴霧乾燥したエプロサルタンメシレートの粉末Ｘ−線回折（ＸＲＤ）パターンを図１に示す。エプロサルタンの粉末Ｘ−線回折パターンは、８.１５、９.７４、１４.２０、１６.０９、１７.０９、１９.９９、２０.７１、２１.８１、２２.３８、２４.４９、２６.８４および３１.３９°の２θ値に相当する特徴的な回折線を示すのに対して、エプロサルタンメシレートのＸＲＤは、７.１５、１３.９０、１４.３５、１８.３０、１８.９０、２０.１０、２０.４５、２１.００、２２.２０、２４.３５、２８.９５および３４.２０°の２θ値に相当する特徴的な回折線を示す。ＰＶＰ［ポビドン（Povidone）（Ｋ−１５／１８）］の存在下で水酸化アンモニウムに溶かしたエプロサルタンまたはエプロサルタンメシレートの顆粒を含有する噴霧乾燥処方もまた、該処方が優勢的に無定形にて存在する薬物を含有することを示すハロ（halo）を示す。薬物とその処方のｐH−溶解性プロフィールを図２に示す。エプロサルタンまたはエプロサルタンメシレートの噴霧乾燥顆粒を含有する処方が、水ならびに胃腸液の流体に、その結晶性のカウンターパートよりも著しく高い溶解性および速い溶解速度を示すことは、これらのプロフィールから明らかである。噴霧乾燥したエプロサルタン処方についてイヌを用いる相対的生物学的利用能データは、平均ＡＵＣ（０−１２）およびＣｍａｘ値が、市販のエプロサルタンメシレート顆粒と比べた場合に、各々、３６％および１１５％増加したことを示唆する。
【０００６】
（発明を実施するための最良の形態）
(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸（エプロサルタン）は無水形態で存在することが知られている。エプロサルタンの市販の形態はメタンスルホン酸塩の形態であり、以下の構造式を有する。
【化１】
0004575594.tif 000002
【０００７】
エプロサルタンおよびエプロサルタンメシレートは米国特許第５１８５３５１号にクレームされている。該特許のすべての開示を参照するものとし、そのすべての内容を出典を明示することで本明細書の一部とする。
本発明は新規な形態のエプロサルタン、すなわち、無定形なアンモニウム塩の形態のエプロサルタンを提供する。この形態のエプロサルタンは、エプロサルタンまたはエプロサルタンメシレートを結晶化阻害剤の存在下で水酸化アンモニウムに溶かすことで調製される。この工程に使用される結晶化阻害剤はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）であることが好ましい。
適当には、薬物を結晶化阻害剤、例えば、ＰＶＰ、そして所望により１またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤の存在下で水酸化アンモニウムに溶かし、この溶液を噴霧乾燥するか、または該溶液を流動床式造粒機にて造粒することにより、優勢的に無定形にて存在するエプロサルタンまたはエプロサルタンメシレートを造粒する。
【０００８】
好ましくは、エプロサルタンまたはエプロサルタンメシレートの生体内強化性処方は：
（ｉ）エプロサルタンまたはエプロサルタンメシレートを結晶化阻害剤および所望により１またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤の存在下にて水酸化アンモニウムに溶かし；
（ｉｉ）上記した溶液を噴霧乾燥するか、または医薬上許容される賦形剤と上記した溶液の混合物を造粒し、つづいて流動床式造粒機にて乾燥させ；ついで
（ｉｉｉ）その乾燥顆粒を医薬上許容される賦形剤と付加的にブレンドした後に、それをカプセルに充填するか、または打錠すること
により調製される。
【０００９】
適当には、本発明は、エプロサルタンの無定形アンモニウム塩および医薬上許容される担体の生体内強化性処方を提供する。この処方は、即時放出または修飾（徐放または標的化）放出性の経口用固体剤形（カプセルまたは錠剤）として製造することができる。
本明細書にて用いる場合、「無定形」とは、実際上または見かけ上、結晶形態でない固体を意味する。「優勢的に無定形にて存在する」なる語は、薬物が大部分（５０％より多く）無定形にて存在することを意味する。薬物が７０％より多く無定形にて存在することが好ましい。薬物が８０％より多く無定形にて存在することが最も好ましい。
本明細書にて用いる場合、「結晶化阻害剤」なる語は、固体が結晶形態となることを妨げる試薬を意味する。
【００１０】
本明細書にて用いる場合、「徐放性」なる語は、長期間にわたって薬物をゆっくりと放出する、いずれの処方をも意味する。本発明の徐放性処方においては、処方中のエプロサルタンの一部を一次投与分として利用し、残りを徐々に放出することもできる。徐放性システムの一例がマトリックス処方である。
「標的化放出」とは、一定時期の放出をバリアーコーティングにより達成する腸溶性コーティングまたは徐放性コーティングを有するいずれの処方も意味する。
本明細書で用いる場合、「顆粒」とは、医薬上許容される担体または賦形剤と混合した薬物を含有する固体を意味する。
【００１１】
エプロサルタンは、２個の酸性（アリル性カルボン酸およびフェニル性カルボン酸）官能基と１個の塩基性（イミダゾール）官能基を含有する両親媒性分子である。低いｐＨ（２より下）で、イミダゾール窒素がプロトン化される（形態ｉｉ）。ｐＨが上昇すると、アリル性カルボキシル基が脱プロトン化される（形態ｉｉｉ）。アリル性カルボキシル基のｐＫａ推定値は２.９である。さらにｐＨが上昇すると、フェニル性カルボキシル基は脱プロトン化され（形態ｉｖ）、つづいてプロトン化イミダゾール基が脱プロトン化される（形態ｖ）。フェニル性カルボキシル基のｐＫａ推定値は５.９であり、イミダゾール基では６.８である。吸収のｐＨ分配理論によれば、イオン化されていない種（形態ｉｉ）またはイオン中性種（形態ｉｉｉ）だけが受動拡散により吸収されるであろう。ヒト臨床的研究によれば、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸またはそのモノメタンスルホン酸塩（メシレート）は、用量が８００ｍｇ／日までであっても、安全かつ十分に耐性である。濃度が最大になるまでの時間は、空腹状態で１ないし２.５時間であり、飽和状態で２.５ないし４時間である。(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネートは、低く様々な生物学的利用能であって、約１３％の平均的絶対生物学的利用能を示した。エプロサルタンの様々な平均的絶対生物学的利用能は約１３％であるため、高血圧、うっ血性心不全および腎不全の効果的な治療には一日当たり８００ｍｇと高い用量を必要とする。加えて、該薬物の市販形態はメシレートの形態であり、それは処方工程の間に二水和物を形成するため、高用量の錠剤（例えば、６００ｍｇ錠は重さが１２００ｍｇである）は飲み込むのが困難である。
【００１２】
無定形の遊離塩基またはメシレート塩を含有する噴霧乾燥物質の生物学的利用能は、対応する結晶性の遊離塩基またはメシレート塩と比べて、その溶解性が著しく高く、溶解速度が速いため、２−３倍大きいことが見出された。その結果、高血圧、うっ血性心不全および腎不全を効果的に治療するのに、強度を抑えた錠剤が必要とされ、製品のコストも低くなり、患者の承諾を得るのも著しく容易となる。
【００１３】
本発明によれば、無定形の(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸またはそのメシレート塩を含有する安定した生体内強化性錠剤処方は、その遊離塩基またはメシレート塩を、結晶化阻害剤、例えば、ＰＶＰの存在下で水酸化アンモニウムに溶かし、噴霧乾燥するか、または流動床式造粒機中で造粒することで生成されることが見出された。噴霧乾燥した、または流動床で造粒した物質を、結合剤、滑沢剤および崩壊剤を含む、医薬上許容される担体または賦形剤とブレンドし、カプセルに充填するか、または即時放出用錠剤に圧縮するか、あるいは修飾放出または標的化放出を意図として、マトリックス基材またはフィルム被覆した剤形（ビーズ、ペレットまたは錠剤）に処理する。医薬上許容される担体または賦形剤、例えば、希釈剤、充填剤、結合剤および崩壊剤を所望の割合で噴霧乾燥または流動床造粒した薬物と組み合わせて用い、本発明の即時または修飾放出剤形を製造することができる。製薬分野で一般に使用される担体または賦形剤は刊行物に記載されている［Handbook of Pharmaceutical Excipients，A.WadeおよびP.J.Weller（編集者）、American Pharmaceutical Association（１９９４）に言及する］。医薬上許容される結晶化阻害剤はポリ(ビニルピロリドン)および尿素を包含する。充填剤および希釈剤は、以下の：ラクトース（水和物ならびに無水物）、澱粉［非修飾澱粉（トウモロコシ澱粉）または修飾澱粉（例えば、カラーコン（Colorcon）より入手可能なスターチ１５００）、マンニトール、ソルビトール、セルロース、無機硫酸塩およびリン酸塩を包含するが、これらに限定されるものではない。崩壊剤は、以下の：澱粉グリコール酸ナトリウム、ナトリウムカルメロースおよび架橋ポリビニルピロリドンを包含するが、これらに限定されるものではなく、および結合剤は、以下の：ゼラチン、トウモロコシ澱粉、修飾澱粉（スターチ１５５１、プレゲル化澱粉）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、アカシアおよびアミノ酸、例えば、グリシン、Ｌ−アルギニン等を包含するが、これらに限定されるものではない。放出の修飾に用いるのに適当な賦形剤は、例えば、以下の：高分子量ＨＰＭＣ、オイドラギットとして知られているポリメタクリレートポリマー、ポリエチレンオキシド、ポリオックス（Polyox）（Union Carbide Corporation）、修飾エチルセルロース、シュアリース（Surelease）（Colorcon）、架橋アクリル酸ポリマー、カーボポール（Carbopol）（BF Goodrich Speciality Chemicals）および蝋状物質、例えば、ベヘン酸グリセリル（コムプリトール（Compritol））、パルミトステアリン酸グリセリル（プレシロール（Precirol））およびゲルシレス（Gelucires）（すべて、フランス、Gattefosse社より入手）およびカルナバ蝋を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００１４】
好ましくは、本発明の噴霧乾燥／造粒工程の間に結晶化阻害剤および増量剤として用いられる医薬上許容される賦形剤は、付加的な賦形剤と所望の割合にてブレンドすることによりエプロサルタンの安定した経口用固体剤形に配合される、ラクトース、マンニトール、ポビドン（ＰＶＰ）、シュークロース、澱粉グリコール酸ナトリウムおよび微結晶セルロースである。噴霧乾燥／造粒工程の間に結晶化阻害剤および増量剤として用いられる賦形剤は、より好ましくは、マンニトール／ラクトース、微結晶セルロース、シュークロース、澱粉グリコール酸ナトリウムおよびポビドン（ＰＶＰ）である。噴霧乾燥／造粒工程の間に結晶化阻害剤および増量剤として用いられる賦形剤は、最も好ましくは、ラクトース／マンニトール、微結晶セルロースおよびポビドンである。
噴霧乾燥／造粒工程に用いられる結晶化阻害剤および増量剤は重量／重量を基準に２−８０％で配合するのが好ましい。結晶化阻害剤および増量剤は、噴霧乾燥物質／顆粒を生成するために、重量／重量を基準に５−５０％と低く配合するのが最も好ましい。
【００１５】
本発明に係る固体剤形の製法は、ブレンダー／攪拌機、噴霧乾燥器または流動床式造粒機、カミュヌーティング（cummunuting）粉砕機、篩分装置、粉末ブレンダー、カプセル充填装置または打錠装置を組み合わせて使用して行うことができる。所望により、噴霧乾燥物質を回転式造粒機を用いて処理し、球状顆粒を生成してもよく、それをポリマーフィルムコーティングに付し、修飾放出特性を付与してもよい。噴霧乾燥／流動床に付した顆粒の錠剤を、所望により、ポリマーフィルムコーティングに付し、遅放出性、徐放性または標的化放出性剤形を生成してもよい。
【００１６】
かくして、本発明は、大部分が無定形の(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸またはそのメシレート塩を含んでなる医薬組成物を提供する。この医薬組成物は経口投与に適する。該組成物は、約５０ｍｇないし１.０ｇ、好ましくは約１００ないし約４００ｍｇの(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸またはその塩を含有する、単位投与用医薬組成物として投与する。通常、かかる組成物を、一日に１ないし４回、好ましくは一日に１ないし２回服用する。好ましい単位剤形は錠剤またはカプセルを包含する。本発明の組成物は、ブレンド、充填および圧縮などの一般的な混合操作により処方することができる。本発明に用いるのに適当な医薬上許容される賦形剤は、希釈剤、充填剤、結合剤および崩壊剤を包含する。
【００１７】
(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸は、他の医薬上活性な化合物と一緒に、例えば、物理的に組み合わせて、または連続的に投与することにより共同投与することができる。本発明の化合物および他の活性な化合物を医薬組成物に処方するのが都合がよい。かくして、本発明はまた、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸、医薬上許容される担体、および利尿剤、カルシウムチャネル遮断剤、β−アドレノセプター遮断剤、レニン阻害剤、およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤からなる群より選択される第２の医薬上有効な化合物を含んでなる医薬組成物に関する。(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸と組み合わせて医薬組成物中に配合することのできる化合物は、例えば、利尿剤、特にヒドロクロロチアジドなどのチアジド利尿剤、またはフロセミドなどのループ利尿剤、カルシウムチャネル遮断剤、特にニフェジピンなどのジヒドロピリジンアンタゴニスト、プロプラノロールなどのβ−アドレノセプター遮断剤、エナルキネンなどのレニン阻害剤、およびカプトプリルまたはエナラプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害剤である。この医薬組成物は、２００−４００ｍｇの(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸を、６.２５−２５ｍｇのヒドロクロロチアジドと組み合わせて含有することが好ましい。
【００１８】
(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸を本発明に従って投与すれば、許容できない毒物学的作用があるとは考えられない。
(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸は、アンジオテンシンＩＩ受容体の遮断が効果的である疾患の治療に有用である。好ましくは、この化合物を、高血圧、うっ血性心不全および腎不全の治療に、単独でまたは上記した第２の医薬上有効な化合物と組み合わせて用いる。加えて、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸は、左心室肥大退行、糖尿病性腎障害、糖尿病性網膜症、筋退化（mascular degeneration）、出血性卒中の治療、一次および二次梗塞予防、アテローム進行およびアテローム退行の予防、脈管形成またはバイパス手術後の再狭窄（restinosis）の防止、認識機能の改善、アンギナ、緑内障およびＣＮＳ障害、例えば不安の治療に価値がある。
【００１９】
次に実施例を挙げて本発明を説明する。これらの実施例は上記した本発明の範囲を限定するものではない。
以下の実施例１−８において、「内部顆粒」なる語は、エプロサルタンまたはその塩、ポリ(ビニルピロリドン)および任意のマンニトールを、水酸化アンモニウム中に溶かし、通常の噴霧乾燥装置を用いて噴霧乾燥するか、または流動床式造粒機中の増量剤に噴霧することにより得られた噴霧乾燥／流動床に付した顆粒を意味する。
【００２０】
（実施例）
実施例１
エプロサルタン（８０部）およびＰＶＰ（Ｋ−１５／１８）（２.０部）をミキサー−攪拌機中で水酸化アンモニウムに溶かす。この溶液をヤマト（Yamato）噴霧乾燥機を用いて噴霧乾燥する。この噴霧乾燥物質（内部顆粒）（６０部）を噴霧乾燥処理したマンニトール（３９部）およびステアリン酸マグネシウム（１部）とブレンドし、カプセル充填機を用いてハードゼラチンカプセルに充填し、ＵＳＰ装置１を用い、腸液をシミュレートした流体（ｐＨ＝７.６）中での溶解性について試験した場合に、速やかに溶解する１００ｍｇ強のエプロサルタンカプセルを得る。
【００２１】
実施例２
エプロサルタンメシレート（６１.３部）、ＰＶＰ（Ｋ−１５／１８）（２３.０部）およびマンニトール（１５.７部）を水酸化アンモニウムに溶し、この溶液をヤマト噴霧乾燥機を用いて噴霧乾燥する。この噴霧乾燥顆粒をミニカップ（Minicap）５０カプセル充填機を用いてハードゼラチンカプセルに充填する。
【００２２】
即時放出性錠剤
実施例３および４
エプロサルタンメシレート（６１.３部）およびＰＶＰ（Ｋ−１５／１８）（２０.０部）を水酸化アンモニウムに溶かし、この溶液を流動床式造粒機中でマンニトール（１０.７部）、微結晶セルロース（アビシル（Avicel）ＰＨ１０２）（６部）および架橋ＰＶＰ（クロスポビドン）（２部）の混合物中に噴霧乾燥する。その乾燥顆粒を粉砕して＃３０メッシュまたは適当な大きさのシーブを通る顆粒を得る。処方１および２に挙げた成分との圧縮混合物を、この顆粒をそれら成分とブレンドし、打錠装置を用いて硬度が７−１０ｋＰの範囲にある３００ｍｇ錠に圧縮することで調製する。
【００２３】
成分（％）                              処方１            処方２
内部顆粒                                ８９.３           ８９.３
アビシルＰＨ１０２                        ８.０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
メトセルＥ５                                              ８.０
クロスポビドン、架橋ＰＶＰ                ２.０             ２.０
ステアリン酸マグネシウム                  ０.７             ０.７
合計                                  １００.０         １００.０
【００２４】
処方１および２の錠剤は、ＵＳＰ装置１（１００ｒｐｍでのバスケット）を用いて腸液をシミュレートした流体中での溶解性について試験した場合に、薬物を速やかに放出する。
【００２５】
修飾放出性錠剤
実施例５および６
実施例３および４に記載されるように製造した内部顆粒を用いる。処方３および４に挙げた成分との圧縮混合物を、内部顆粒とそれら成分をブレンドし、打錠装置を用いて硬度が７−１０ｋＰの範囲にある３００ｍｇ錠に圧縮することで調製する。
【００２６】
成分（％）                              処方４            処方３
内部顆粒                                ８２.３           ８２.３
アビシルＰＨ１０２                        ７.０             ７.０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
メトセルＥ４Ｍ                        １０.０
ポリ(酢酸フタル酸ビニル)
（ＰＶＡＰ）                                              １０.０
ステアリン酸マグネシウム                  ０.７             ０.７
合計                                  １００.０         １００.０
【００２７】
処方３および４の錠剤は、ＵＳＰ装置１（１００ｒｐｍでのバスケット）を用いて胃液および腸液を各々シミュレートした流体中での溶解性について同様に試験した場合に、薬物の９０％を放出するのに、１時間以上を要する。
処方２−６のケースのように、経口投与した後の、薬物の剤形からの溶解速度が吸収速度よりも有意に速ければ、生物学的利用能は、実施例１のカプセル処方の場合と比べて有意に強化されている可能性がある。
【００２８】
実施例７および８
エプロサルタンメシレート（６１.３部）およびＰＶＰ（Ｋ−１５／１８）(２０.０部）を水酸化アンモニウムに溶かし、その溶液を流動床式造粒機中のマンニトール（１０.７部）、微結晶セルロース（アビシルＰＨ１０２）（６部）および架橋ＰＶＰ（クロスポビドン）（２部）の混合物中に噴霧乾燥する。その乾燥顆粒を粉砕して＃３０メッシュまたは適当な大きさのシーブを通る顆粒を得る。処方５および６に挙げた成分との圧縮混合物を、この顆粒をそれら成分とブレンドし、打錠装置を用いて硬度が７−１０ｋＰの範囲にある３００ｍｇ錠に圧縮することで調製する。
【００２９】
成分（％）                              処方５            処方６
内部顆粒                                ８９.３           ７９.３
アビシルＰＨ１０２                        ８.０
Ｌ−アルギニン                                            ２０.０
クロスポビドン、架橋ＰＶＰ                ２.０
ステアリン酸マグネシウム                  ０.７             ０.７
合計                                  １００.０         １００.０
【００３０】
処方５および６の錠剤を、約８％の重量まで、ポリ酢酸フタル酸ビニルの水性処方で被覆する。
【００３１】
フィルムコーティング
所望により、処方１ないし４の錠剤に水性フィルムコーティングを施してもよい。一般に、これらの錠剤は、最初透明なフィルムを形成するポリマー溶液で被覆され、次に不透明な白色または着色したフィルムを形成する水性ポリマー溶液／懸濁液で被覆される。このフィルムコーティングは錠剤の崩壊に何の影響もなく、したがって薬物の溶解に影響を及ぼさない。対照的に、処方５および６の錠剤を、最初透明なフィルムを形成する水性ポリマー溶液で被覆し（シールコートと称されることも多い）、次にオイドラギット（Eudragit）Ｌ３０Ｄ、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）または酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）などの腸溶性ポリマーの水性溶液／懸濁液で被覆してもよい。シールコートおよび腸溶性コートに付した後の重量増加は、各々、約２−６％および４−１２％（最も好ましくは３−４％および６−８％）である。こうして調製された放出を修飾した錠剤は、経口投与後に胃中で＜２０％の薬物を放出し、使用するポリマーに応じて、より高いｐＨ（例えば、ＰＶＡＰではｐＨ＞４.０、ＨＰＭＣＰではｐＨ＞５.０およびオイドラギットではｐＨ５.５）で、たとえ、これらの初期ｐＨでの薬物溶解性が取るに足らないものであったとしても、薬物を速やかに放出する。錠剤に吸収された水がアルギニンを溶かし、それがエプロサルタンを溶かす高いｐＨ環境を創り出す。この高いｐＨはまたフィルムコーティング剤も溶かし、薬物を環境中に放出することとなる。
【００３２】
本発明は上記した具体例に限定されるものではなく、その権利はその上記した具体例および上記した請求の範囲の範囲内にあるすべての修飾例に留保されるものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】  無水形態のエプロサルタン、エプロサルタンメシレート、噴霧乾燥したエプロサルタンおよび噴霧乾燥したエプロサルタンメシレートの粉末Ｘ−線回折（ＸＲＤ）パターンを示す。
【図２】  薬物とその処方のｐH−溶解性プロフィールを示す。
【図１】
0004575594.tif 000003
【図２】
0004575594.tif 000004