(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
インテグリンαｖβ３受容体に結合する化合物であって、前記化合物は以下の式：
（Ｑ）d−Ｌn−Ｃh、または（Ｑ）d−Ｌn−（Ｃh）d′であり、
式中、Ｑが以下の群：
【化１】
0004487019.tif 000096
から独立して選択されたペプチドであり、
Ｋが、群：アルギニン、シトルリン、Ｎ−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、２−アミノエチルシステイン、δ−Ｎ−２−イミダゾリニルオルニチン、δ−Ｎ−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−２−ベンゾイミダゾリルアセチル−１，２−ジアミノプロピオン酸からそれぞれの場合に独立して選択されたＬ−アミノ酸であり、
Ｋ′が、群：アルギニン、シトルリン、Ｎ−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、２−アミノエチルシステイン、δ−Ｎ−２−イミダゾリニルオルニチン、δ−Ｎ−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−２−ベンゾイミダゾリルアセチル−１，２−ジアミノプロピオン酸からそれぞれの場合に独立して選択されたＤ−アミノ酸であり、
Ｌが、群：グリシン、Ｌ−アラニン、およびＤ−アラニンからそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｍが、Ｌ−アスパラギン酸であり、
Ｍ′が、Ｄ−アスパラギン酸であり、
Ｒ1が、群：グリシン、Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、１，２−ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、およびメチオニンからそれぞれの場合に独立して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、
Ｒ2が、群：グリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、１，２−ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれの場合に独立して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、
Ｒ3が、群：グリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシラミン、およびＤ−メチオニンからそれぞれの場合に独立して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、
Ｒ4が、群：グリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシラミン、Ｄ−メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれの場合に独立して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、
Ｒ5が、群：グリシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−２−アミノヘキサン酸、Ｌ−チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チエニルアラニン、Ｌ−フェニルグリシン、Ｌ−シクロヘキシルアラニン、Ｌ−ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｌ−リジン、Ｌ−セリン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｌ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−ペニシラミン、Ｌ−メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれの場合に独立して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、
ただし各ＱのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5の１つがＬnへの１個の結合で置換されており、さらに、ただしＲ2が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるとき、ＫがＮ−メチルアルギニンであり、さらに、ただしＲ4が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるとき、ＫおよびＫ′がＮ−メチルアルギニンであり、なおさらに、ただしＲ5が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるとき、Ｋ′がＮ−メチルアルギニンであり、
ｄが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、
Ｌnが以下の式：
（ＣＲ6Ｒ7）g−（Ｗ）h−（ＣＲ6aＲ7a）g′−（Ｚ）k−（Ｗ）h′−（ＣＲ8Ｒ9）g″−（Ｗ）h″−（ＣＲ8aＲ9a）g″′を有する結合基であって、
ただし、ｇ＋ｈ＋ｇ′＋ｋ＋ｈ′＋ｇ″＋ｈ″＋ｇ″′が０以外であり、
Ｗが、群：Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2、（ＯＣＨ2ＣＨ2）s、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）s′、（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）s″、（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）t、および（ａａ）t′からそれぞれの場合に独立して選択され、
ａａが、それぞれの場合に独立してアミノ酸であり、
Ｚが、群：０〜３個のＲ10で置換されたアリール、０〜３個のＲ10で置換されたＣ3〜10シクロアルキル、およびＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ10で置換された５〜１０員複素環系から選択され、
Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ9、およびＲ9aが、群：Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ、０〜３個のＲ10で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜３個のＲ10で置換されたアリール、０〜３個のＲ10で置換されたベンジル、および０〜３個のＲ10、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ11、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ11、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ11、ＮＨＲ11、Ｒ11、およびＣhへの結合で置換されたＣ1〜Ｃ5アルコキシからそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｒ10が、群：Ｃhへの結合、ＣＯＯＲ11、ＯＨ、ＮＨＲ11、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ、０〜３個のＲ11で置換されたアリール、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1〜5アルキル、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1〜5アルコキシ、およびＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ11で置換された５〜１０員複素環系からそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｒ11が、群：Ｈ、０〜１個のＲ12で置換されたアリール、Ｎ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜１個のＲ12で置換された５〜１０員複素環系、０〜１個のＲ12で置換されたＣ3〜10シクロアルキル、０〜１個のＲ12で置換されたポリアルキレングリコール、０〜１個のＲ12で置換された炭水化物、０〜１個のＲ12で置換されたシクロデキストリン、０〜１個のＲ12で置換されたアミノ酸、０〜１個のＲ12で置換されたポリカルボキシアルキル、０〜１個のＲ12で置換されたポリアザアルキル、ペプチドが２〜１０個のアミノ酸からなる０〜１個のＲ12で置換されたペプチド、およびＣhへの結合からそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｒ12が、Ｃhへの結合であり、
ｋが、０、１、および２から選択され、
ｈが、０、１、および２から選択され、
ｈ′が、０、１、２、３、４、および５から選択され、
ｈ″が、０、１、２、３、４、および５から選択され、
ｇが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、
ｇ′が、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、
ｇ″が、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、
ｇ″′が、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、
ｓが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、
ｓ′が、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、
ｓ″が、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、
ｔが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、
ｔ′が、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、
Ｃhが、以下の群から選択された式を有する金属結合単位であり；
【化２】
0004487019.tif 000097
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、およびＡ8が、群：Ｎ、ＮＲ13、ＮＲ13Ｒ14、Ｓ、ＳＨ、Ｓ（Ｐｇ）、Ｏ、ＯＨ、ＰＲ13、ＰＲ13Ｒ14、Ｐ（Ｏ）Ｒ15Ｒ16、およびＬnへの結合からそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｅが、結合、ＣＨ、または群：０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜３個のＲ17で置換されたＣ3〜10シクロアルキル、複素環基がＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環系である０〜３個のＲ17で置換された複素環−Ｃ1〜10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ6〜10アリール−Ｃ1〜10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜10アルキル−Ｃ6〜10アリール、およびＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ17で置換された５〜１０員複素環系からそれぞれの場合に独立して選択されたスぺーサ基であり、
Ｒ13およびＲ14が、群：Ｌnへの結合、水素、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜10シクロアルキル、複素環基がＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環系である０〜３個のＲ17で置換された複素環−Ｃ1〜10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ6〜10アリール−Ｃ1〜10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜10アルキル−Ｃ6〜10アリール、Ｎ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ17で置換された５〜１０員複素環系、および電子からそれぞれ独立して選択され、ただしＲ13またはＲ14の１つが電子であるとき、他方もまた電子であり、
あるいは、Ｒ13およびＲ14が結合して＝Ｃ（Ｒ20）（Ｒ21）を形成し、
Ｒ15およびＲ16が、群：Ｌnへの結合、−ＯＨ、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜３個のＲ17で置換されたＣ3〜10シクロアルキル、複素環基がＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環系である０〜３個のＲ17で置換された複素環−Ｃ1〜10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ6〜10アリール−Ｃ1〜10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜10アルキル−Ｃ6〜10アリール、およびＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ17で置換された５〜１０員複素環系からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ17が、群：Ｌnへの結合、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ18）2、−ＣＨＯ、−ＣＨ2ＯＲ18、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ18、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ18a、−ＯＲ18、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ18）2、−ＮＲ19Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、−ＮＲ19Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18a、−ＮＲ19Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ18）2、−ＮＲ19ＳＯ2Ｎ（Ｒ18）2、−ＮＲ19ＳＯ2Ｒ18a、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ18a、−ＳＲ18、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ18a、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ18）2、−Ｎ（Ｒ18）2、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ18、＝ＮＯＲ18、ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ18、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＲ18Ｒ18a、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、２−（１−モルホリノ）エトキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルメチル、Ｃ2〜Ｃ6アルコキシアルキル、０〜２個のＲ18で置換されたアリール、およびＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環系からそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｒ18、Ｒ18a、およびＲ19が、群：Ｌnへの結合、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロゲン化物、ニトロ、シアノ、およびトリフルオロメチルからそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｐｇがチオール保護基であり、
Ｒ20およびＲ21が、群：Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ25、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ25、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ25）2、０〜３個のＲ23で置換されたＣ2〜Ｃ10１−アルケン、０〜３個のＲ23で置換されたＣ2〜Ｃ10１−アルキン、０〜３個のＲ23で置換されたアリール、Ｎ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ23で置換された不飽和５〜１０員複素環系、および０〜３個のＲ23で置換された不飽和Ｃ3〜10炭素環から独立して選択され、
あるいは、Ｒ20およびＲ21が、それらが結合する二価炭素基と共に合わせて、
【化３】
0004487019.tif 000098
を形成し、
Ｒ22およびＲ23が、群：Ｈ、Ｒ24、０〜３個のＲ24で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ24で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、０〜３個のＲ24で置換されたＣ2〜Ｃ10アルキニル、０〜３個のＲ24で置換されたアリール、Ｎ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ24で置換された５〜１０員複素環系、および０〜３個のＲ24で置換されたＣ3〜10炭素環から独立して選択され、
あるいは、Ｒ22、Ｒ23が合わせて、縮合芳香族またはＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環系を形成し、
ａおよびｂが任意の二重結合の位置を示し、ｎが０または１であり、
Ｒ24が、群：＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ25、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ25、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ25）2、−Ｎ（Ｒ25）3＋、−ＣＨ2ＯＲ25、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ25、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ25a、−ＯＲ25、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ25）2、−ＮＲ26Ｃ（＝Ｏ）Ｒ25、−ＮＲ26Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ25a、−ＮＲ26Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ25）2、−ＮＲ26ＳＯ2Ｎ（Ｒ25）2、−ＮＲ26ＳＯ2Ｒ25a、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ25a、−ＳＲ25、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ25a、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ25）2、−Ｎ（Ｒ25）2、＝ＮＯＲ25、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ25、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、および２−（１−モルホリノ）エトキシからそれぞれの場合に独立して選択され、かつ
Ｒ25、Ｒ25a、およびＲ26が、群：水素、およびＣ1〜Ｃ6アルキルからそれぞれの場合にそれぞれ独立して選択される
ことを特徴とする化合物、または薬剤学的に許容可能なその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｌがグリシンであり、
Ｒ1が、群：Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、チロシン、フェニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、リジン、オルニチン、１，２−ジアミノ酪酸、および１，２−ジアミノプロピオン酸からそれぞれの場合に独立して選択され、任意選択でＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、
Ｒ2が、群：バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、リジン、オルニチン、１，２−ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、および２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれの場合に独立して選択され、任意選択でＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、
Ｒ3が、群：Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジアミノ酪酸、およびＤ−１，２−ジアミノプロピオン酸からそれぞれの場合に独立して選択され、任意選択でＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、
Ｒ4が、群：Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、および２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれの場合に独立して選択され、任意選択でＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、
Ｒ5が、群：Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チエニルアラニン、Ｌ−フェニルグリシン、Ｌ−シクロヘキシルアラニン、Ｌ−ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｌ−リジン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｌ−１，２−ジアミノプロピオン酸、および２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれの場合に独立して選択され、任意選択でＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、
ｄが、１、２、および３から選択され、
Ｗが、群：Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2、（ＯＣＨ2ＣＨ2）s、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）s′、（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）s″、および（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）tからそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｚが、群：０〜１個のＲ10で置換されたアリール、０〜１個のＲ10で置換されたＣ3〜10シクロアルキル、およびＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜１個のＲ10で置換された５〜１０員複素環系から選択され、
Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ9、およびＲ9aが、群：Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、０〜１個のＲ10で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜１個のＲ10で置換されたアリール、０〜１個のＲ10で置換されたベンジル、および０〜１個のＲ10、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ11、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ11、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ11、ＮＨＲ11、Ｒ11、およびＣhへの結合で置換されたＣ1〜Ｃ5アルコキシからそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｒ10が、群：ＣＯＯＲ11、ＯＨ、ＮＨＲ11、ＳＯ3Ｈ、０〜１個のＲ11で置換されたアリール、Ｎ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜１個のＲ11で置換された５〜１０員複素環系、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1〜Ｃ5アルコキシ、およびＣhへの結合からそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｒ11が、群：Ｈ、０〜１個のＲ12で置換されたアリール、Ｎ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜１個のＲ12で置換された５〜１０員複素環系、０〜１個のＲ12で置換されたポリアルキレングリコール、０〜１個のＲ12で置換された炭水化物、０〜１個のＲ12で置換されたシクロデキストリン、０〜１個のＲ12で置換されたアミノ酸、およびＣhへの結合からそれぞれの場合に独立して選択され、
ｋが、０または１であり、
ｈが、０または１であり、
ｈ′が、０または１であり、
ｓが、０、１、２、３、４、および５から選択され、
ｓ′が、０、１、２、３、４、および５から選択され、
ｓ″が、０、１、２、３、４、および５から選択され、
ｔが、０、１、２、３、４、および５から選択され、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、およびＡ8が、群：ＮＲ13、ＮＲ13Ｒ14、Ｓ、ＳＨ、Ｓ（Ｐｇ）、ＯＨ、およびＬnへの結合からそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｅが、結合、ＣＨ、または群：０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜３個のＲ17で置換されたＣ3〜10シクロアルキル、およびＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ17で置換された５〜１０員複素環系からそれぞれの場合に独立して選択されたスぺーサ基であり、
Ｒ13およびＲ14が、群：Ｌnへの結合、水素、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、Ｎ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ17で置換された５〜１０員複素環系、および電子からそれぞれ独立して選択され、ただしＲ13またはＲ14の１つが電子であるとき、他方もまた電子であり、
あるいは、Ｒ13およびＲ14が結合して＝Ｃ（Ｒ20）（Ｒ21）を形成し、
Ｒ17が、群：Ｌnへの結合、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ18）2、−ＣＨ2ＯＲ18、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ18、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ18a、−ＯＲ18、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ18）2、−ＮＲ19Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、−ＮＲ19Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18a、−ＮＲ19Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ18）2、−ＮＲ19ＳＯ2Ｎ（Ｒ18）2、−ＮＲ19ＳＯ2Ｒ18a、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ18a、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ18a、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ18）2、−Ｎ（Ｒ18）2、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ18、＝ＮＯＲ18、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＲ18Ｒ18a、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、および２−（１−モルホリノ）エトキシからそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｒ18、Ｒ18a、およびＲ19が、群：Ｌnへの結合、Ｈ、およびＣ1〜Ｃ6アルキルからそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｒ20およびＲ21が、群：Ｈ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、−ＣＯ2Ｒ25、０〜３個のＲ23で置換されたＣ2〜Ｃ5１−アルケン、０〜３個のＲ23で置換されたＣ2〜Ｃ5１−アルキン、０〜３個のＲ23で置換されたアリール、およびＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ23で置換された不飽和５〜１０員複素環系から独立して選択され、
あるいは、Ｒ20およびＲ21が、それらが結合する二価炭素基と共に合わせて、
【化４】
0004487019.tif 000099
を形成し、
Ｒ22およびＲ23が、群：Ｈ、およびＲ24から独立して選択され、
あるいは、Ｒ22、Ｒ23が合わせて、縮合芳香族またはＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環系を形成し、
Ｒ24が、群：−ＣＯ2Ｒ25、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ25）2、−ＣＨ2ＯＲ25、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ25、−ＯＲ25、−ＳＯ3Ｈ、−Ｎ（Ｒ25）2、および−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈからそれぞれの場合に独立して選択され、かつ
Ｒ25が、群：Ｈ、およびＣ1〜Ｃ3アルキルからそれぞれの場合に独立してそれぞれ選択される
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、ここで、
Ｑが以下の群：
【化５】
0004487019.tif 000100
から選択されるペプチドであり、
Ｒ1が、Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、任意選択でεアミノ基がＬnへの結合で置換されたＤ−リジン、または任意選択でεアミノ基がＬnへの結合で置換されたＬ−リジンであり、
Ｒ2が、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、２−アミノチアゾール−４−酢酸、任意選択でεアミノ基がＬnへの結合で置換されたＬ−リジン、またはチロシンで、そのチロシンは任意選択でヒドロキシ基がＬnへの結合で置換されており、
Ｒ3が、Ｄ−バリン、Ｄ−フェニルアラニン、または任意選択でεアミノ基がＬnへの結合で置換されたＬ−リジンであり、
Ｒ4が、Ｄ−フェニルアラニン、ヒドロキシ基がＬnへの結合で置換されたＤ−チロシン、または任意選択でεアミノ基がＬnへの結合で置換されたＬ−リジンであり、
ただし、各ＱのＲ1およびＲ2の１つがＬnへの結合で置換されており、さらに、ただしＲ2が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるとき、ＫはＮ−メチルアルギニンであり
ｄが、１または２であり、
Ｗが、群：ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）s′、および（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）tからそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ9、およびＲ9aが、群：Ｈ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ11、およびＣhへの結合からそれぞれの場合に独立して選択され、
ｋが、０であり、
ｈ″が、０、１、２、および３から選択され、
ｇが、０、１、２、３、４、および５から選択され、
ｇ′が、０、１、２、３、４、および５から選択され、
ｇ″が、０、１、２、３、４、および５から選択され、
ｇ″′が、０、１、２、３、４、および５から選択され、
ｓ′が、１または２であり、
ｔが、１または２であり、
Ｃhが、
【化６】
0004487019.tif 000101
であり、
Ａ1が、群：ＯＨ、およびＬnへの結合から選択され、
Ａ2、Ａ4、およびＡ6が、それぞれＮであり、
Ａ3、Ａ5、およびＡ8が、それぞれＯＨであり、
Ａ7が、Ｌnへの結合、またはＬnへのＮＨ−結合であり、
Ｅが、０〜１個のＲ17で置換されたＣ2アルキルであり、
Ｒ17が、＝Ｏであり、
あるいは、Ｃhが、
【化７】
0004487019.tif 000102
であり、
Ａ1が、ＮＨ2、またはＮ＝Ｃ（Ｒ20）（Ｒ21）であり、
Ｅが、結合であり、
Ａ2が、ＮＨＲ13であり、
Ｒ13が、Ｒ17で置換された複素環であり、その複素環はピリジンおよびピリミジンから選択され、
Ｒ17が、Ｌnへの結合、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ18、およびＣ（＝Ｏ）Ｒ18から選択され、
Ｒ18が、Ｌnへの結合であり、
Ｒ24が、群：−ＣＯ2Ｒ25、−ＯＲ25、−ＳＯ3Ｈ、および−Ｎ（Ｒ25）2から選択され、
Ｒ25が、群：水素、およびメチルからそれぞれの場合に独立して選択され、
あるいは、Ｃhが、
【化８】
0004487019.tif 000103
であり、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、およびＡ4が、それぞれＮであり、
Ａ5、Ａ6、およびＡ8が、それぞれＯＨであり、
Ａ7が、Ｌnへの結合であり、
Ｅが、０〜１個のＲ17で置換されたＣ2アルキルであり、かつ、
Ｒ17が、＝Ｏである
ことを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
インテグリンαｖβ３受容体に結合する化合物であって、前記化合物は以下の式：
（Ｑ）d−Ｌn−Ｓfであり、
式中、Ｑが以下の群から独立して選択された環状ペンタペプチドであり：
【化９】
0004487019.tif 000104
Ｋが、群：アルギニン、シトルリン、Ｎ−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、２−アミノエチルシステイン、δ−Ｎ−２−イミダゾリニルオルニチン、δ−Ｎ−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−２−ベンゾイミダゾリルアセチル−１，２−ジアミノプロピオン酸からそれぞれの場合に独立して選択されたＬ−アミノ酸であり、
Ｋ′が、群：アルギニン、シトルリン、Ｎ−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、２−アミノエチルシステイン、δ−Ｎ−２−イミダゾリニルオルニチン、δ−Ｎ−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−２−ベンゾイミダゾリルアセチル−１，２−ジアミノプロピオン酸からそれぞれの場合に独立して選択されたＤ−アミノ酸であり、
Ｌが、群：グリシン、Ｌ−アラニン、およびＤ−アラニンからそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｍが、Ｌ−アスパラギン酸であり、
Ｍ′が、Ｄ−アスパラギン酸であり、
Ｒ1が、群：グリシン、Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、１，２−ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、およびメチオニンからそれぞれの場合に独立して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、
Ｒ2が、群：グリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、１，２−ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれの場合に独立して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、
Ｒ3が、群：グリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシラミン、およびＤ−メチオニンからそれぞれの場合に独立して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、
Ｒ4が、群：グリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシラミン、Ｄ−メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれの場合に独立して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、
Ｒ5が、群：グリシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−２−アミノヘキサン酸、Ｌ−チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チエニルアラニン、Ｌ−フェニルグリシン、Ｌ−シクロヘキシルアラニン、Ｌ−ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｌ−リジン、Ｌ−セリン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｌ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−ペニシラミン、Ｌ−メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれの場合に独立して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、
ただし各ＱのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5の１つがＬnへの結合で置換されており、さらに、ただしＲ2が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるとき、ＫがＮ−メチルアルギニンであり、さらに、ただしＲ4が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるとき、ＫおよびＫ′がＮ−メチルアルギニンであり、さらに、ただしＲ5が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるとき、Ｋ′がＮ−メチルアルギニンであり、
ｄが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、
Ｓfが、脂質、または次式
【化１０】
0004487019.tif 000105
の化合物である界面活性剤であり、
Ａ9が、群：ＯＨおよびＯＲ27から選択され、
Ａ10が、ＯＲ27であり、
Ｒ27が、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜20アルキルであり、
Ｅ1が、１〜３個のＲ28で置換されたＣ1〜10アルキレンであり、
Ｒ28が、群：Ｒ30、−ＰＯ3Ｈ−Ｒ30、＝Ｏ、−ＣＯ2Ｒ29、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ29、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ29）2、−ＣＨ2ＯＲ29、−ＯＲ29、−Ｎ（Ｒ29）2、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、およびＣ2〜Ｃ4アルケニルからそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｒ29が、群：Ｒ30、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、ベンジル、およびトリフルオロメチルからそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｒ30が、Ｌnへの結合であり、
Ｌnが以下の式：
（ＣＲ6Ｒ7）g−（Ｗ）h−（ＣＲ6aＲ7a）g′−（Ｚ）k−（Ｗ）h′−（ＣＲ8Ｒ9）g″−（Ｗ）h″−（ＣＲ8aＲ9a）g″′
を有する結合基であって、
ただし、ｇ＋ｈ＋ｇ′＋ｋ＋ｈ′＋ｇ″＋ｈ″＋ｇ″′が０以外であり、
Ｗが、群：Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2、（ＯＣＨ2ＣＨ2）20〜200、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）20〜200、（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）20〜200、（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）20〜200、および（ａａ）t′からそれぞれの場合に独立して選択され、
ａａがそれぞれの場合に独立してアミノ酸であり、
Ｚが、群：０〜３個のＲ10で置換されたアリール、０〜３個のＲ10で置換されたＣ3〜10シクロアルキル、およびＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ10で置換された５〜１０員複素環系から選択され、
Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ9、およびＲ9aが、群：Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ、０〜３個のＲ10で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜３個のＲ10で置換されたアリール、０〜３個のＲ10で置換されたベンジル、および０〜３個のＲ10、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ11、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ11、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ11、ＮＨＲ11、Ｒ11、およびＳfへの結合で置換されたＣ1〜Ｃ5アルコキシからそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｒ10が、群：Ｓfへの結合、ＣＯＯＲ11、ＯＨ、ＮＨＲ11、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ、０〜３個のＲ11で置換されたアリール、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1〜5アルキル、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1〜5アルコキシ、およびＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ11で置換された５〜１０員複素環系からそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｒ11が、群：Ｈ、０〜１個のＲ12で置換されたアリール、Ｎ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜１個のＲ12で置換された５〜１０員複素環系、０〜１個のＲ12で置換されたＣ3〜10シクロアルキル、０〜１個のＲ12で置換されたアミノ酸、およびＳfへの結合からそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｒ12が、Ｓfへの結合であり、
ｋが、０、１、および２から選択され、
ｈが、０、１、および２から選択され、
ｈ′が、０、１、２、３、４、および５から選択され、
ｈ″が、０、１、２、３、４、および５から選択され、
ｇが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、
ｇ′が、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、
ｇ″が、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、
ｇ″′が、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、
ｔ′が、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択される
ことを特徴とする化合物、または薬剤学的に許容可能なその塩。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、ここで、
化合物が以下の式：
Ｑ−Ｌn−Ｓfであって、
式中、Ｑが以下の群：
【化１１】
0004487019.tif 000106
から独立して選択された環状ペンタペプチドであり、
Ｋが、群：アルギニン、シトルリン、Ｎ−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、２−アミノエチルシステイン、δ−Ｎ−２−イミダゾリニルオルニチン、δ−Ｎ−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−２−ベンゾイミダゾリルアセチル−１，２−ジアミノプロピオン酸からそれぞれの場合に独立して選択されたＬ−アミノ酸であり、
Ｋ′が、群：アルギニン、シトルリン、Ｎ−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、２−アミノエチルシステイン、δ−Ｎ−２−イミダゾリニルオルニチン、δ−Ｎ−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−２−ベンゾイミダゾリルアセチル−１，２−ジアミノプロピオン酸からそれぞれの場合に独立して選択されたＤ−アミノ酸であり、
Ｌが、群：グリシン、Ｌ−アラニン、およびＤ−アラニンからそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｍが、Ｌ−アスパラギン酸であり、
Ｍ′が、Ｄ−アスパラギン酸であり、
Ｒ1が、群：グリシン、Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、１，２−ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、およびメチオニンからそれぞれの場合に独立して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、
Ｒ2が、群：グリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、１，２−ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれの場合に独立して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、
Ｒ3が、群：グリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシラミン、およびＤ−メチオニンからそれぞれの場合に独立して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、
Ｒ4が、群：グリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシラミン、Ｄ−メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれの場合に独立して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、
Ｒ5が、群：グリシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−２−アミノヘキサン酸、Ｌ−チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チエニルアラニン、Ｌ−フェニルグリシン、Ｌ−シクロヘキシルアラニン、Ｌ−ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｌ−リジン、Ｌ−セリン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｌ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−ペニシラミン、Ｌ−メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれの場合に独立して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、
ただし各ＱのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5の１つがＬnへの結合で置換されており、さらに、ただしＲ2が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるとき、ＫがＮ−メチルアルギニンであり、さらに、ただしＲ4が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるとき、ＫおよびＫ′がＮ−メチルアルギニンであり、さらに、ただしＲ5が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるとき、Ｋ′がＮ−メチルアルギニンであり、
Ｓfが、脂質、または次式：
【化１２】
0004487019.tif 000107
の化合物である界面活性剤であり、
Ａ9が、ＯＲ27であり、
Ａ10が、ＯＲ27であり、
Ｒ27が、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜15アルキルであり、
Ｅ1が、１〜３個のＲ28で置換されたＣ1〜4アルキレンであり、
Ｒ28が、群：Ｒ30、−ＰＯ3Ｈ−Ｒ30、＝Ｏ、−ＣＯ2Ｒ29、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ29、−ＣＨ2ＯＲ29、−ＯＲ29、およびＣ1〜Ｃ5アルキルからそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｒ29が、群：Ｒ30、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、およびベンジルからそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｒ30が、Ｌnへの結合であり、
Ｌnが以下の式：
（ＣＲ6Ｒ7）g−（Ｗ）h−（ＣＲ6aＲ7a）g′−（Ｚ）k−（Ｗ）h′−（ＣＲ8Ｒ9）g″−（Ｗ）h″−（ＣＲ8aＲ9a）g″′
を有する結合基であり、
Ｗが、群：Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2、（ＯＣＨ2ＣＨ2）20〜200、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）20〜200、（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）20〜200、（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）20〜200、および（ａａ）t′からそれぞれの場合に独立して選択され、
ａａがそれぞれの場合に独立してアミノ酸であり、
Ｚが、群：０〜３個のＲ10で置換されたアリール、０〜３個のＲ10で置換されたＣ3〜10シクロアルキル、およびＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ10で置換された５〜１０員複素環系から選択され、
Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ9、およびＲ9aが、群：Ｈ、＝Ｏ、０〜３個のＲ10で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、および０〜３個のＲ10およびＳfへの結合で置換されたＣ1〜Ｃ5アルコキシからそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｒ10が、群：Ｓfへの結合、ＣＯＯＲ11、ＯＨ、ＮＨＲ11、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1〜5アルキル、および０〜１個のＲ12で置換されたＣ1〜5アルコキシからそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｒ11が、群：Ｈ、０〜１個のＲ12で置換されたアリール、０〜１個のＲ12で置換されたＣ3〜10シクロアルキル、０〜１個のＲ12で置換されたアミノ酸、およびＳfへの結合からそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｒ12が、Ｓfへの結合であり、
ｋが、０、１、および２から選択され、
ｈが、０、１、および２から選択され、
ｈ′が、０、１、２、３、４、および５から選択され、
ｈ″が、０、１、２、３、４、および５から選択され、
ｇが、０、１、２、３、４、および５から選択され、
ｇ′が、０、１、２、３、４、および５から選択され、
ｇ″が、０、１、２、３、４、および５から選択され、
ｇ″′が、０、１、２、３、４、および５から選択され、
ｓが、０、１、２、３、４、および５から選択され、
ｓ′が、０、１、２、３、４、および５から選択され、
ｓ″が、０、１、２、３、４、および５から選択され、
ｔが、０、１、２、３、４、および５から選択され、
ｔ′が、０、１、２、３、４、および５から選択される
ことを特徴とする請求項４に記載の化合物、または薬剤学的に許容可能なその塩。
【請求項６】
以下の群：
１−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミノ）−１２−（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）−ドデカン−１，１２−ジオン；
１−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミノ）−１２−（（ω−アミノ−ＰＥＧ3400−α−カルボニル）−シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ））−ドデカン−１，１２−ジオン；および
１−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミノ）−１２−（（ω−アミノ−ＰＥＧ3400−α−カルボニル）−Ｇｌｕ−（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ））2）−ドデカン−１，１２−ジオン；
から選択されることを特徴とする請求項５に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、癌の診断および治療に有用な新規な薬剤、患者の腫瘍を画像化する方法、および患者の癌を治療する方法を提供する。本発明はさらに、治療的血管新生治療および新しい血管新生血管系の破壊をモニターするために有用な新規な薬剤を提供する。この薬剤は、血管新生中にアップレギュレートされるレセプタに結合する標的化部分、任意の結合基、および治療上有効なラジオアイソトープ、または診断上有効な画像化可能部分からなる。治療上有効なラジオアイソトープは、細胞毒性であるのに十分な粒子または電子を放出する。画像化可能部分は、ガンマ線または陽電子放出ラジオアイソトープ、磁気共鳴映像法造影剤、Ｘ線造影剤、または超音波造影剤である。
【０００２】
（発明の背景）
癌は米国および世界中で重大な公衆衛生の問題である。１９９８年には米国内において１００万件を超える浸潤癌の新しい症例が診断されるであろうと推定される。この疾患のもっとも一般的な形態は、肺、乳房、前立腺、結腸、および直腸の充実性腫瘍である。癌は典型的にｉｎ  ｖｉｔｒｏ検査と画像化法との組合せによって診断される。画像化法には、Ｘ線コンピュータ断層撮影法、磁気共鳴映像法、超音波画像法、および放射性核種シンチグラフィが含まれる。多くの場合、Ｘ線ＣＴ、ＭＲＩ、および超音波によって得られる画像を増強するために患者に造影剤が投与され、放射性核種シンチグラフィでは腫瘍内に局在化する放射性薬剤の投与が必要とされる。
【０００３】
癌の治療には典型的に、疾患の種類および程度に応じて、外部ビーム放射線治療および化学療法を、単独で、または組み合わせて使用することが含まれる。数多くの化学療法薬剤が利用可能であるが、一般にそれらはすべて、正常な組織に対する腫瘍への特異性の欠如を欠点として持っており、その結果相当な副作用をもたらす。数多くの癌の種類、特により一般的な充実性腫瘍疾患に関する高い死亡率から明らかなように、これらの治療様式の効果も限られている。より効果的で特異的な治療法が引き続き必要とされている。
【０００４】
癌の診断に利用可能な画像化法は多様であるにもかかわらず、依然として改善された方法が求められている。とりわけ、癌と他の病的状態または良性生理的異常とをよりよく識別できる方法が必要とされている。この所望の改善を達成する１つの方法は、腫瘍だけで発現する、または他の組織に比べて腫瘍において著しく多く発現するレセプタに結合することによって特異的に腫瘍に局在化する金属薬剤を患者に投与することであろう。金属薬剤の位置は、その後、特定の放射性薬剤の場合には画像化可能な放出物によって、または磁気共鳴映像法造影剤の場合には直近の水の緩和速度に及ぼす作用によって外部から検出できる。
【０００５】
この腫瘍特異的金属薬剤アプローチは、金属薬剤が粒子放出ラジオアイソトープからなるとき、癌の治療にも用いることができる。腫瘍部位におけるアイソトープの放射性崩壊は、腫瘍細胞に毒性であるのに十分な電離放射線をもたらす。このアプローチの腫瘍に対する特異性は、細胞毒性薬剤に曝露される正常な組織の量を最小にし、そのため副作用が少なく、より効果的な治療を提供することができる。
【０００６】
癌の画像化および治療において、所望の改善を達成するためのこれまでの努力は、腫瘍細胞表面レセプタに結合する放射性核種標識モノクローナル抗体、抗体フラグメント、および他のタンパク質またはポリペプチド（すなわち、分子量１０，０００Ｄ超）の使用に向けられてきた。これらの放射性薬剤の特異性は多くの場合非常に高いが、これらの放射性薬剤はいくつかの欠点を持っている。第一に、分子量が大きいため、一般に非常にゆっくりと血流から取り除かれ、その結果、画像に長期の血液バックグラウンドをもたらす。さらに、その分子量のために、腫瘍部位においてすぐに溢出せず、その後、血管外腔を通じて腫瘍細胞表面にゆっくりと拡散するだけである。その結果、非常に限られた量の放射性薬剤がレセプタに到達し、そのため画像化における標識強度は非常に低く、治療での細胞毒性作用は不十分となる。
【０００７】
癌を画像化および治療するための別のアプローチには、腫瘍細胞表面のレセプタに結合するペプチドなどの小さな分子を使用することが含まれる。111Ｉｎ標識ソマトスタチンレセプタ結合ペプチド、111Ｉｎ−ＤＴＰＡ−Ｄ−Ｐｈｅ1−オクテオチドは、ソマトスタチンレセプタを発現する腫瘍を画像化するために多くの国で臨床的に用いられている（Ｂａｋｅｒ他、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，１９９１，４９，１５８３〜９１、およびＫｒｅｎｎｉｎｇ他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，１９９３，２０，７１６〜３１）。この放射性薬剤のより多量な投与は、この種の癌治療の可能性を求めて研究されてきた（Ｋｒｅｎｎｉｎｇ他、Ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ，１９９６，５７，５７〜６１）。いくつかのグループが、画像化のために111Ｉｎ−ＤＴＰＡ−Ｄ−Ｐｈｅ1−オクテオチドのＴｃ−９９ｍ標識類似体を使用すること、および治療のためにＲｅ−１８６標識類似体を使用することを研究している（Ｆｌａｎａｇａｎ他の米国特許第５，５５６，９３９号、Ｌｙｌｅ他の米国特許第５，３８２，６５４号、およびＡｌｂｅｒｔ他の米国特許第５，６５０，１３４号）。
【０００８】
血管新生は、既に存在する毛細管または後毛細管小静脈から新しい血管を形成する過程であり、排卵、胚発生、傷の回復、および心筋層での側副血管発生を含む多様な生理学的過程の重要な構成要素である。血管新生はさらに、腫瘍の成長および転移、糖尿病性網膜症、および黄斑変性などの多くの病的状態にとって重要である。この過程は、多様なサイトカインおよび成長因子に反応して、存在する血管内皮細胞が活性化することで開始される。腫瘍放出サイトカインまたは血管新生因子は、その因子に対する特異的な細胞表面レセプタと相互に作用することによって、血管内皮細胞を刺激する。活性化された内皮細胞は、管の基底膜を分解する酵素を分泌する。その後、内皮細胞は増殖し、腫瘍組織に浸潤する。内皮細胞は分化して管腔を形成し、既に存在する管の新しい管枝を作る。新しい血管はその後、腫瘍にさらなる成長を可能にする栄養と、転移の経路を提供する。
【０００９】
正常な状態では、内皮細胞の増殖は非常に緩慢な過程であるが、胚形成、排卵、および傷の治癒の間には短時間で増殖する。細胞交代におけるこの一時的な増殖は、多くの成長刺激因子および成長抑制因子の組合せによって支配される。病的な血管新生では、この正常なバランスが崩壊し、継続して増大する内皮細胞増殖がもたらされる。同定されたいくつかの前駆血管新生因子には、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、アンギオゲニン、ＴＧＦ−α、ＴＧＦ−β、および血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）が含まれ、一方、インターフェロン−α、インターフェロンβ、およびトロンボスポンジンは血管新生サプレッサーの例である。
【００１０】
細胞外マトリックスにおける内皮細胞の増殖および移動は、多様な細胞接着分子との相互作用によって仲介される（Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９５，１，２７〜３１）。インテグリンはヘテロ二量体細胞表面レセプタの多様性ファミリーであり、インテグリンによって内皮細胞は細胞外マトリックスに、互いに、および他の細胞に接着する。インテグリンαVβ3は、曝露されたトリペプチドＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ部分を持つ多岐にわたる細胞外マトリックスタンパク質のレセプタであり、リガンド、とりわけビトロネクチン、フィブロネクチン、およびフィブリノーゲンへの細胞接着を仲介する。インテグリンαVβ3は、正常な血管では最小限に発現するが、ヒトの多様な腫瘍内の血管細胞で著しくアップレギュレートされる。αVβ3レセプタの役割は、内皮細胞および細胞外マトリックスの相互作用を仲介し、血管新生シグナル、腫瘍細胞母集団の方向への細胞の移動を促進することである。ｂＦＧＦまたはＴＮＦ−αによって誘導される血管新生はインテグリンαVβ3の作用にかかっており、一方、ＶＥＧＦによって誘導される血管新生はインテグリンαVβ5にかかっている（Ｃｈｅｒｅｓｈ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９５，２７０，１５００〜２）。内皮細胞表面でのインテグリンα1β1およびα2β1発現の誘導はもう１つの重要な機構であり、それによってＶＥＧＦは血管新生を促進する（Ｓｅｎｇｅｒ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１９９７，９４，１３６１２〜７）。
【００１１】
血管新生因子は、内皮細胞表面レセプタ、たとえばレセプタチロシンキナーゼＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｔｅｋ、Ｔｉｅ、ニューロピリン−１、エンドグリン、エンドシアリン、およびＡｘｌなどと相互に作用する。レセプタＦｌｋ−１／ＫＤＲ、ニューロピリン−１、およびＦｌｔ−１はＶＥＧＦを認識し、これらの相互作用はＶＥＧＦ誘導血管新生において中心的な役割を果たす。レセプタチロシンキナーゼのＴｉｅサブファミリーもまた、血管形成の間に顕著に発現する。
【００１２】
腫瘍の成長および転移に対する血管新生の重要性により、このプロセスを妨げる、または予防するために、多くの化学療法のアプローチが開発されつつある。これらのアプローチの１つには、アンジオスタチンおよびエンドスタチンなどの抗血管新生タンパク質を使用することが含まれる。アンジオスタチンはプラスミノーゲンの３８ｋＤａフラグメントであり、動物モデルにおいて内皮細胞増殖の強力な抑制因子であることが示されている（Ｏ′Ｒｅｉｌｌｙ他、Ｃｅｌｌ，１９９４，７９，３１５〜３２８）。エンドスタチンはコラーゲンＸＶＩＩＩの２０ｋＤａＣ末端フラグメントであり、同様に強力な抑制因子であることが示されている（Ｏ′Ｒｅｉｌｌｙ他、Ｃｅｌｌ，１９９７，８８，２７７〜２８５）。
【００１３】
エンドスタチンを用いる全身療法は、動物モデルにおいて強力な抗腫瘍活性をもたらすことが示されている。しかしながら、生物を起源とするこれら２種の化学療法薬剤のヒトにおける臨床試験は、入手性が欠如しているために妨げられている。
【００１４】
抗血管新生療法の別のアプローチは、化学療法薬剤が接着する、血管新生血管系に発現した内皮細胞表面レセプタと相互作用する標的化部分を用いることである。ＢｕｒｒｏｗｓとＴｈｏｒｐｅ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，ＵＳＡ，１９９３，９０，８９９６〜９０００）は、マウスモデルにおいて、腫瘍血管系を破壊することによって腫瘍を根絶するために、抗体−イムノトキシンコンジュゲートを使用することを述べた。この抗体を主要組織適合遺伝子複合体の内皮細胞クラスＩＩ抗原に対して作り、次に細胞毒性剤、脱グリコシル化リシンＡ鎖とコンジュゲートした。同じグループが（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎ．Ｒｅｓ．，１９９５，１，１６２３〜１６３４）、内皮細胞表面レセプタ、エンドグリン、に対して作り、脱グリコシル化リシンＡ鎖とコンジュゲートした抗体を使用することを研究した。これら両方のコンジュゲートは、マウスモデルにおいて強力な抗腫瘍活性を示した。しかしながら、どちらもヒトへの日常的な使用には依然として障害がある。たいていの抗体または他の大きな異種タンパクと同じように、ヒトへの投与を制限または妨げ得る、相当な免疫学的毒性のリスクがある。さらに、血管系標的化は接着した化学療法薬剤の局所的な濃度を向上する可能性があるが、この薬剤は、細胞毒性となるために抗体担体から離し、細胞に輸送または拡散させなければならない。
【００１５】
したがって、芳しくない拡散または輸送、免疫学的毒性の可能性、限られた入手性、および／または特異性の欠如という欠点を持たない抗血管新生薬剤、および腫瘍または新しい血管系の画像化剤を提供することが望まれる。
【００１６】
虚血性または低潅流となった身体領域の血流を改善するための治療的血管新生にも関心が高まっている。何人かの研究者が、新しい血管系を四肢または心臓に形成するために局所的に投与された成長因子を用いている。成長因子ＶＥＧＦおよびｂＦＧＦはこの適用例に関してもっとも一般的である。最近の刊行物には、Ｔａｋｅｓｈｉｔａ，Ｓ．他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９４，９３，６６２〜６７０、ならびにＳｃｈａｐｅｒ，Ｗ．およびＳｃｈａｐｅｒ，Ｊ．のＣｏｌｌａｔｅｒａｌ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ：Ｈｅａｒｔ，Ｂｒａｉｎ，Ｋｉｄｎｅｙ，Ｌｉｍｂｓ，Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，１９９３が含まれる。多くの研究所において研究中の主要な適用例は、心臓血流を改善するためのもの、および四肢の末梢管の血流を改善するものである。たとえば、Ｈｅｎｒｙ，Ｔ．他（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｏｌｌｅｇｅ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，１９９８，３１，６５Ａ）は、治療的血管新生によって心筋潅流を改善するために患者に組換え型ヒトＶＥＧＦを用いることを記載している。患者はｒｈＶＥＧＦの注入を受け、処置後３０日および６０日に核潅流画像によりモニターされ、心筋潅流における改善が判定された。約５０％の患者が核潅流画像によって改善を示したのに対し、５／７が血管撮影法によって新しい側副枝形成を示した。
【００１７】
したがって、新しい側副血管そのものを標的とし、核潅流画像のように新しい側副血管の局所的な結果を標的にしない、改善された心臓血流をモニターする方法を発見することが望まれる。
【００１８】
（発明の概要）
本発明の１つの目的は、腫瘍新生血管系に発現するレセプタに結合する標的化部分、任意の結合基、およびβ粒子、α粒子、オージェまたはコスター−クローニッヒ電子などの電離放射線を放出する放射性金属イオンからなる抗血管新生薬剤を提供することである。このレセプタ結合化合物は、ラジオアイソトープを腫瘍新生血管系に向ける。βまたはα粒子放出ラジオアイソトープは、細胞死をもたらす細胞毒性量の電離放射線を放出する。この放射線の透過能力は、細胞毒性であるために細胞毒性剤が細胞内に拡散または輸送されなければならない必要を無くする。
【００１９】
本発明の他の目的は、慢性関節リウマチを治療するための薬剤を提供することである。これらの薬剤は、血管新生中にアップレギュレートされるレセプタに結合する標的化部分、任意の結合基、および細胞毒性放射線（すなわち、β粒子、α粒子、およびオージェまたはコスター−クローニッヒ電子）を放出するラジオアイソトープを含む。慢性関節リウマチでは、浸潤性マクロファージ、免疫細胞、または炎症性細胞による血管新生因子の過剰産生によって、高度に血管化したパンヌスの内方成長が起こる。したがって、細胞毒性放射線を放出する本発明の放射性薬剤は、結果として生じる新しい血管新生血管系を破壊し、それによりこの疾患を治療するために用いることができる。
【００２０】
本発明の他の目的は、血管新生中にアップレギュレートされるレセプタに結合する標的化部分、任意の結合基、およびガンマ線または陽電子放出ラジオアイソトープ、磁気共鳴映像法造影剤、Ｘ線造影剤、または超音波造影剤などの画像化可能部分からなる腫瘍画像化剤を提供することである。
【００２１】
本発明の他の目的は、治療的血管新生治療の経過および結果をモニターするための画像化剤を提供することである。これらの薬剤は、血管新生中にアップレギュレートされるレセプタに結合する標的化部分、任意の結合基、および画像化可能部分からなる。本発明の画像化剤は、成長因子の投与後、静脈内に一定間隔を開けて投与することができ、治療的血管新生治療の経過および結果をモニターするために（すなわち、新しい血管形成の画像）、罹患部、心臓または四肢の標準的な技法を用いて画像化が行われる。
【００２２】
本発明の他の目的は、本発明の薬剤を調製するために有用な化合物を提供することである。これらの化合物は、血管新生中にアップレギュレートされるレセプタに結合するペプチドまたは擬似ペプチド標的化部分、Ｑ、任意の結合基、Ｌn、および金属キレート化剤または結合部分、Ｃhからなる。この化合物は、金属キレート化剤または結合部分に結合した１つまたは複数の保護基を有することができる。保護基は、長期間の保管に関して向上した安定性をこの試薬に提供し、放射性薬剤の合成の直前、または合成と同時に除去される。あるいは、本発明の化合物は、血管新生中にアップレギュレートされるレセプタに結合するペプチドまたは擬似ペプチド標的化部分、Ｑ、任意の結合基、Ｌn、および界面活性剤、Ｓfからなる。
【００２３】
本発明の薬剤は、診断および／または治療目的のために用いることができる。本発明の診断用放射性薬剤は、診断上有用な放射性核種（すなわち、画像化可能なガンマ線または陽電子放出物を有する放射性金属イオン）からなる薬剤である。本発明の治療用放射性薬剤は、治療上有用な放射性核種、β粒子、α粒子、およびオージェまたはコスター−クローニッヒ電子などの電離放射線を放出する放射性金属イオンからなる薬剤である。
【００２４】
ガンマ線または陽電子放出放射性金属イオンを含む薬剤は、ガンマシンチグラフィまたは陽電子射出断層撮影法による腫瘍の画像化に有用である。ガンマ線または陽電子放出放射性金属イオンを含む薬剤はまた、ガンマシンチグラフィまたは陽電子射出断層撮影法による治療的血管新生の画像化に有用である。粒子放出放射性金属イオンを含む薬剤は、腫瘍に細胞毒性線量の放射線を届けることによって癌を治療するために有用である。粒子放出放射性金属イオンを含む薬剤はまた、血管新生血管系の形成を破壊することによって慢性関節リウマチを治療するために有用である。常磁性金属イオンを含む薬剤は、磁気共鳴映像法造影剤として有用である。１つまたは複数のＸ線吸収または原子番号２０以上の「重」原子を含む薬剤は、Ｘ線造影剤として有用である。生体適合性ガスの微小気泡、液体担体、および界面活性剤微小球を含む薬剤は、超音波造影剤として有用である。
【００２５】
（発明の詳細な説明）
［１］したがって、第一の実施形態において、本発明は、標的化部分とキレート化剤とを含む新規な化合物を提供し、ここで、標的化部分はキレート化剤に結合しており、ペプチドまたは擬似ペプチドであって、血管新生中にアップレギュレートされるレセプタに結合し、この化合物は標的化部分とキレート化剤との間に０〜１個の結合基を有する。
【００２６】
［２］好ましい実施形態において、標的化部分はペプチドまたはその擬似体であって、レセプタはＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｔｅｋ、Ｔｉｅ、ニューロピリン−１、エンドグリン、エンドシアリン、Ａｘｌ、αVβ3、αVβ5、α5β1、α4β1、α1β1、およびα2β2の群から選択され、標的化部分とキレート化剤との間に結合基が存在する。
【００２７】
［３］より好ましい実施形態において、レセプタはインテグリンαVβ3であり、化合物は以下の式：
（Ｑ）d−Ｌn−Ｃh、または（Ｑ）d−Ｌn−（Ｃh）d′であって、
式中、Ｑは以下の群：
【００２８】
【化１３】
0004487019.tif 000002
から独立して選択されたペプチドであり、
Ｋは、群：アルギニン、シトルリン、Ｎ−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、２−アミノエチルシステイン、δ−Ｎ−２−イミダゾリニルオルニチン、δ−Ｎ−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−２−ベンゾイミダゾリルアセチル−１，２−ジアミノプロピオン酸からそれぞれの場合に独立して選択されたＬ−アミノ酸であり、
Ｋ′は、群：アルギニン、シトルリン、Ｎ−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、２−アミノエチルシステイン、δ−Ｎ−２−イミダゾリニルオルニチン、δ−Ｎ−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−２−ベンゾイミダゾリルアセチル−１，２−ジアミノプロピオン酸からそれぞれの場合に独立して選択されたＤ−アミノ酸であり、
Ｌは、群：グリシン、Ｌ−アラニン、およびＤ−アラニンからそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｍは、Ｌ−アスパラギン酸であり、
Ｍ′は、Ｄ−アスパラギン酸であり、
Ｒ1は、群：グリシン、Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、１，２−ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、およびメチオニンからそれぞれの場合に独立して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、
Ｒ2は、群：グリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、１，２−ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれの場合に独立して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、
Ｒ3は、群：グリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシラミン、およびＤ−メチオニンからそれぞれの場合に独立して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、
Ｒ4は、群：グリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシラミン、Ｄ−メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれの場合に独立して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、
Ｒ5は、群：グリシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−２−アミノヘキサン酸、Ｌ−チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チエニルアラニン、Ｌ−フェニルグリシン、Ｌ−シクロヘキシルアラニン、Ｌ−ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｌ−リジン、Ｌ−セリン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｌ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−ペニシラミン、Ｌ−メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれの場合に独立して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、
ただし各ＱのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5の１つがＬnへの１個の結合で置換されており、さらに、ただしＲ2が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるとき、ＫはＮ−メチルアルギニンであり、さらに、ただしＲ4が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるとき、ＫおよびＫ′はＮ−メチルアルギニンであり、なおさらに、ただしＲ5が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるとき、Ｋ′はＮ−メチルアルギニンであり、
ｄは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、
Ｌnは以下の式：
（ＣＲ6Ｒ7）g−（Ｗ）h−（ＣＲ6aＲ7a）g′−（Ｚ）k−（Ｗ）h′−（ＣＲ8Ｒ9）g″−（Ｗ）h″−（ＣＲ8aＲ9a）g″′を有する結合基であって、
ただし、ｇ＋ｈ＋ｇ′＋ｋ＋ｈ′＋ｇ″＋ｈ″＋ｇ″′は０以外であり、
Ｗは、群：Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2、（ＯＣＨ2ＣＨ2）s、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）s′、（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）s″、（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）t、および（ａａ）t′からそれぞれの場合に独立して選択され、
ａａはそれぞれの場合に独立してアミノ酸であり、
Ｚは、群：０〜３個のＲ10で置換されたアリール、０〜３個のＲ10で置換されたＣ3〜10シクロアルキル、およびＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ10で置換された５〜１０員複素環系から選択され、
Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ9、およびＲ9aは、群：Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ、０〜３個のＲ10で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜３個のＲ10で置換されたアリール、０〜３個のＲ10で置換されたベンジル、および０〜３個のＲ10、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ11、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ11、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ11、ＮＨＲ11、Ｒ11、およびＣhへの結合で置換されたＣ1〜Ｃ5アルコキシからそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｒ10は、群：Ｃhへの結合、ＣＯＯＲ11、ＯＨ、ＮＨＲ11、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ、０〜３個のＲ11で置換されたアリール、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1〜5アルキル、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1〜5アルコキシ、およびＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ11で置換された５〜１０員複素環系からそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｒ11は、群：Ｈ、０〜１個のＲ12で置換されたアリール、Ｎ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜１個のＲ12で置換された５〜１０員複素環系、０〜１個のＲ12で置換されたＣ3〜10シクロアルキル、０〜１個のＲ12で置換されたポリアルキレングリコール、０〜１個のＲ12で置換された炭水化物、０〜１個のＲ12で置換されたシクロデキストリン、０〜１個のＲ12で置換されたアミノ酸、０〜１個のＲ12で置換されたポリカルボキシアルキル、０〜１個のＲ12で置換されたポリアザアルキル、ペプチドが２〜１０個のアミノ酸からなる０〜１個のＲ12で置換されたペプチド、およびＣhへの結合からそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｒ12は、Ｃhへの結合であり、
ｋは、０、１、および２から選択され、
ｈは、０、１、および２から選択され、
ｈ′は、０、１、２、３、４、および５から選択され、
ｈ″は、０、１、２、３、４、および５から選択され、
ｇは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、
ｇ′は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、
ｇ″は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、
ｇ″′は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、
ｓは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、
ｓ′は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、
ｓ″は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、
ｔは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、
ｔ′は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、
Ｃhは、以下の群から選択された式を有する金属結合単位であり；
【００２９】
【化１４】
0004487019.tif 000003
【００３０】
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、およびＡ8は、群：Ｎ、ＮＲ13、ＮＲ13Ｒ14、Ｓ、ＳＨ、Ｓ（Ｐｇ）、Ｏ、ＯＨ、ＰＲ13、ＰＲ13Ｒ14、Ｐ（Ｏ）Ｒ15Ｒ16、およびＬnへの結合からそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｅは、結合、ＣＨ、または群：０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜３個のＲ17で置換されたＣ3〜10シクロアルキル、複素環基がＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環系である０〜３個のＲ17で置換された複素環−Ｃ1〜10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ6〜10アリール−Ｃ1〜10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜10アルキル−Ｃ6〜10アリール、およびＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ17で置換された５〜１０員複素環系からそれぞれの場合に独立して選択されたスぺーサ基であり、
Ｒ13およびＲ14は、群：Ｌnへの結合、水素、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜10シクロアルキル、複素環基がＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環系である０〜３個のＲ17で置換された複素環−Ｃ1〜10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ6〜10アリール−Ｃ1〜10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜10アルキル−Ｃ6〜10アリール、Ｎ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ17で置換された５〜１０員複素環系、および電子からそれぞれ独立して選択され、ただしＲ13またはＲ14の１つが電子であるとき、他方もまた電子であり、
あるいは、Ｒ13およびＲ14は結合して＝Ｃ（Ｒ20）（Ｒ21）を形成し、
Ｒ15およびＲ16は、群：Ｌnへの結合、−ＯＨ、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜３個のＲ17で置換されたＣ3〜10シクロアルキル、複素環基がＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環系である０〜３個のＲ17で置換された複素環−Ｃ1〜10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ6〜10アリール−Ｃ1〜10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜10アルキル−Ｃ6〜10アリール、およびＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ17で置換された５〜１０員複素環系からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ17は、群：Ｌnへの結合、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ18）2、−ＣＨＯ、−ＣＨ2ＯＲ18、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ18、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ18a、−ＯＲ18、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ18）2、−ＮＲ19Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、−ＮＲ19Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18a、−ＮＲ19Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ18）2、−ＮＲ19ＳＯ2Ｎ（Ｒ18）2、−ＮＲ19ＳＯ2Ｒ18a、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ18a、−ＳＲ18、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ18a、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ18）2、−Ｎ（Ｒ18）2、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ18、＝ＮＯＲ18、ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ18、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＲ18Ｒ18a、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、２−（１−モルホリノ）エトキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルメチル、Ｃ2〜Ｃ6アルコキシアルキル、０〜２個のＲ18で置換されたアリール、およびＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環系からそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｒ18、Ｒ18a、およびＲ19は、群：Ｌnへの結合、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロゲン化物、ニトロ、シアノ、およびトリフルオロメチルからそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｐｇはチオール保護基であり、
Ｒ20およびＲ21は、群：Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ25、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ25、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ25）2、０〜３個のＲ23で置換されたＣ2〜Ｃ10１−アルケン、０〜３個のＲ23で置換されたＣ2〜Ｃ10１−アルキン、０〜３個のＲ23で置換されたアリール、Ｎ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ23で置換された不飽和５〜１０員複素環系、および０〜３個のＲ23で置換された不飽和Ｃ3〜10炭素環から独立して選択され、
あるいは、Ｒ20およびＲ21は、それらが結合する二価炭素基と共に合わせて、
【００３１】
【化１５】
0004487019.tif 000004
【００３２】
を形成し、
Ｒ22およびＲ23は、群：Ｈ、Ｒ24、０〜３個のＲ24で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ24で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、０〜３個のＲ24で置換されたＣ2〜Ｃ10アルキニル、０〜３個のＲ24で置換されたアリール、Ｎ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ24で置換された５〜１０員複素環系、および０〜３個のＲ24で置換されたＣ3〜10炭素環から独立して選択され、
あるいは、Ｒ22、Ｒ23は合わせて、縮合芳香族またはＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環系を形成し、
ａおよびｂは任意の二重結合の位置を示し、ｎは０または１であり、
Ｒ24は、群：＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ25、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ25、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ25）2、−Ｎ（Ｒ25）3＋、−ＣＨ2ＯＲ25、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ25、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ25a、−ＯＲ25、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ25）2、−ＮＲ26Ｃ（＝Ｏ）Ｒ25、−ＮＲ26Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ25a、−ＮＲ26Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ25）2、−ＮＲ26ＳＯ2Ｎ（Ｒ25）2、−ＮＲ26ＳＯ2Ｒ25a、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ25a、−ＳＲ25、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ25a、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ25）2、−Ｎ（Ｒ25）2、＝ＮＯＲ25、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ25、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、および２−（１−モルホリノ）エトキシからそれぞれの場合に独立して選択され、かつ
Ｒ25、Ｒ25a、およびＲ26は、群：水素、およびＣ1〜Ｃ6アルキルからそれぞれの場合にそれぞれ独立して選択される化合物、
または薬剤学的に許容可能なそれらの塩である。
【００３３】
［４］さらに好ましい実施形態において、本発明は、
Ｌがグリシンであり、
Ｒ1が、群：Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、チロシン、フェニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、リジン、オルニチン、１，２−ジアミノ酪酸、および１，２−ジアミノプロピオン酸からそれぞれの場合に独立して選択され、任意選択でＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、
Ｒ2が、群：バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、リジン、オルニチン、１，２−ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、および２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれの場合に独立して選択され、任意選択でＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、
Ｒ3が、群：Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジアミノ酪酸、およびＤ−１，２−ジアミノプロピオン酸からそれぞれの場合に独立して選択され、任意選択でＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、
Ｒ4が、群：Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、および２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれの場合に独立して選択され、任意選択でＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、
Ｒ5が、群：Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チエニルアラニン、Ｌ−フェニルグリシン、Ｌ−シクロヘキシルアラニン、Ｌ−ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｌ−リジン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｌ−１，２−ジアミノプロピオン酸、および２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれの場合に独立して選択され、任意選択でＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、
ｄが、１、２、および３から選択され、
Ｗが、群：Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2、（ＯＣＨ2ＣＨ2）s、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）s′、（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）s″、および（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）tからそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｚが、群：０〜１個のＲ10で置換されたアリール、０〜１個のＲ10で置換されたＣ3〜10シクロアルキル、およびＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜１個のＲ10で置換された５〜１０員複素環系から選択され、
Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ9、およびＲ9aが、群：Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、０〜１個のＲ10で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜１個のＲ10で置換されたアリール、０〜１個のＲ10で置換されたベンジル、および０〜１個のＲ10、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ11、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ11、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ11、ＮＨＲ11、Ｒ11、およびＣhへの結合で置換されたＣ1〜Ｃ5アルコキシからそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｒ10が、群：ＣＯＯＲ11、ＯＨ、ＮＨＲ11、ＳＯ3Ｈ、０〜１個のＲ11で置換されたアリール、Ｎ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜１個のＲ11で置換された５〜１０員複素環系、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1〜Ｃ5アルコキシ、およびＣhへの結合からそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｒ11が、群：Ｈ、０〜１個のＲ12で置換されたアリール、Ｎ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜１個のＲ12で置換された５〜１０員複素環系、０〜１個のＲ12で置換されたポリアルキレングリコール、０〜１個のＲ12で置換された炭水化物、０〜１個のＲ12で置換されたシクロデキストリン、０〜１個のＲ12で置換されたアミノ酸、およびＣhへの結合からそれぞれの場合に独立して選択され、
ｋが、０または１であり、
ｈが、０または１であり、
ｈ′が、０または１であり、
ｓが、０、１、２、３、４、および５から選択され、
ｓ′が、０、１、２、３、４、および５から選択され、
ｓ″が、０、１、２、３、４、および５から選択され、
ｔが、０、１、２、３、４、および５から選択され、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、およびＡ8が、群：ＮＲ13、ＮＲ13Ｒ14、Ｓ、ＳＨ、Ｓ（Ｐｇ）、ＯＨ、およびＬnへの結合からそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｅが、結合、ＣＨ、または群：０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜３個のＲ17で置換されたＣ3〜10シクロアルキル、およびＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ17で置換された５〜１０員複素環系からそれぞれの場合に独立して選択されたスぺーサ基であり、
Ｒ13およびＲ14が、群：Ｌnへの結合、水素、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、Ｎ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ17で置換された５〜１０員複素環系、および電子からそれぞれ独立して選択され、ただしＲ13またはＲ14の１つが電子であるとき、他方もまた電子であり、
あるいは、Ｒ13およびＲ14は結合して＝Ｃ（Ｒ20）（Ｒ21）を形成し、
Ｒ17が、群：Ｌnへの結合、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ18）2、−ＣＨ2ＯＲ18、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ18、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ18a、−ＯＲ18、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ18）2、−ＮＲ19Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、−ＮＲ19Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18a、−ＮＲ19Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ18）2、−ＮＲ19ＳＯ2Ｎ（Ｒ18）2、−ＮＲ19ＳＯ2Ｒ18a、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ18a、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ18a、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ18）2、−Ｎ（Ｒ18）2、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ18、＝ＮＯＲ18、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＲ18Ｒ18a、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、および２−（１−モルホリノ）エトキシからそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｒ18、Ｒ18a、およびＲ19が、群：Ｌnへの結合、Ｈ、およびＣ1〜Ｃ6アルキルからそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｒ20およびＲ21が、群：Ｈ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、−ＣＯ2Ｒ25、０〜３個のＲ23で置換されたＣ2〜Ｃ5１−アルケン、０〜３個のＲ23で置換されたＣ2〜Ｃ5１−アルキン、０〜３個のＲ23で置換されたアリール、およびＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ23で置換された不飽和５〜１０員複素環系から独立して選択され、
あるいは、Ｒ20およびＲ21は、それらが結合する二価炭素基と共に合わせて、
【００３４】
【化１６】
0004487019.tif 000005
【００３５】
を形成し、
Ｒ22およびＲ23が、群：Ｈ、およびＲ24から独立して選択され、
あるいは、Ｒ22、Ｒ23は合わせて、縮合芳香族またはＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環系を形成し、
Ｒ24が、群：−ＣＯ2Ｒ25、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ25）2、−ＣＨ2ＯＲ25、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ25、−ＯＲ25、−ＳＯ3Ｈ、−Ｎ（Ｒ25）2、および−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈからそれぞれの場合に独立して選択され、かつ
Ｒ25が、群：Ｈ、およびＣ1〜Ｃ3アルキルからそれぞれの場合に独立してそれぞれ選択される化合物を提供する。
【００３６】
［５］さらに好ましい実施形態において、本発明は、
Ｑが以下の群：
【００３７】
【化１７】
0004487019.tif 000006
【００３８】
から選択されるペプチドであり、
Ｒ1が、Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、任意選択でεアミノ基がＬnへの結合で置換されたＤ−リジン、または任意選択でεアミノ基がＬnへの結合で置換されたＬ−リジンであり、
Ｒ2が、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、２−アミノチアゾール−４−酢酸、任意選択でεアミノ基がＬnへの結合で置換されたＬ−リジン、またはチロシンで、そのチロシンは任意選択でヒドロキシ基がＬnへの結合で置換されており、
Ｒ3が、Ｄ−バリン、Ｄ−フェニルアラニン、または任意選択でεアミノ基がＬnへの結合で置換されたＬ−リジンであり、
Ｒ4が、Ｄ−フェニルアラニン、ヒドロキシ基がＬnへの結合で置換されたＤ−チロシン、または任意選択でεアミノ基がＬnへの結合で置換されたＬ−リジンであり、
ただし、各ＱのＲ1およびＲ2の１つがＬnへの結合で置換されており、さらに、ただしＲ2が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるとき、ＫはＮ−メチルアルギニンであり
ｄが、１または２であり、
Ｗが、群：ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）s′、および（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）tからそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ9、およびＲ9aが、群：Ｈ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ11、およびＣhへの結合からそれぞれの場合に独立して選択され、
ｋが、０であり、
ｈ″が、０、１、２、および３から選択され、
ｇが、０、１、２、３、４、および５から選択され、
ｇ′が、０、１、２、３、４、および５から選択され、
ｇ″が、０、１、２、３、４、および５から選択され、
ｇ″′が、０、１、２、３、４、および５から選択され、
ｓ′が、１または２であり、
ｔが、１または２であり、
Ｃhが、
【００３９】
【化１８】
0004487019.tif 000007
【００４０】
であり、
Ａ1が、群：ＯＨ、およびＬnへの結合から選択され、
Ａ2、Ａ4、およびＡ6が、それぞれＮであり、
Ａ3、Ａ5、およびＡ8が、それぞれＯＨであり、
Ａ7が、Ｌnへの結合、またはＬnへのＮＨ−結合であり、
Ｅが、０〜１個のＲ17で置換されたＣ2アルキルであり、
Ｒ17が、＝Ｏであり、
あるいは、Ｃhが、
【００４１】
【化１９】
0004487019.tif 000008
【００４２】
であり、
Ａ1が、ＮＨ2、またはＮ＝Ｃ（Ｒ20）（Ｒ21）であり、
Ｅが、結合であり、
Ａ2が、ＮＨＲ13であり、
Ｒ13が、Ｒ17で置換された複素環であり、その複素環はピリジンおよびピリミジンから選択され、
Ｒ17が、Ｌnへの結合、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ18、およびＣ（＝Ｏ）Ｒ18から選択され、
Ｒ18が、Ｌnへの結合であり、
Ｒ24が、群：−ＣＯ2Ｒ25、−ＯＲ25、−ＳＯ3Ｈ、および−Ｎ（Ｒ25）2から選択され、
Ｒ25が、群：水素、およびメチルからそれぞれの場合に独立して選択され、
あるいは、Ｃhが、
【００４３】
【化２０】
0004487019.tif 000009
【００４４】
であり、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、およびＡ4が、それぞれＮであり、
Ａ5、Ａ6、およびＡ8が、それぞれＯＨであり、
Ａ7が、Ｌnへの結合であり、
Ｅが、０〜１個のＲ17で置換されたＣ2アルキルであり、かつ、
Ｒ17が、＝Ｏである化合物を提供する。
【００４５】
［６］さらに好ましい他の実施形態において、本発明は、群：
（ａ）シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝；
（ｂ）シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−１８−アミノ−１４−アザ−４，７，１０−オキシ−１５−オキソ−オクタデコイル）−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝；
（ｃ）［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝）−シクロ｛Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝；
（ｄ）シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）｝；
（ｅ）シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）｝；
（ｆ）［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝；
（ｇ）［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝；
（ｈ）シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）｝；
（ｉ）［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］−ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝；
（ｊ）シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）−Ｄ−Ｖａｌ｝；
（ｋ）［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝；
（ｌ）｛シクロ（Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝；
（ｍ）シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝；
（ｎ）［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝）−シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝；
（ｏ）シクロ｛Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝；
（ｐ）シクロ｛Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＡＴＡ−Ｄ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）｝；
（ｑ）シクロ｛Ｃｉｔ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）｝；
（ｒ）２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１−シクロドデシル）アセチル−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝；
（ｓ）シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＤＴＰＡ）｝；
（ｔ）シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ｝2（ＤＴＰＡ）；
（ｕ）シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−ＤＴＰＡ−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝；
（ｖ）シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−２−イミダゾリニル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝；
（ｗ）シクロ｛Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝；
（ｘ）シクロ｛Ｃｙｓ（２−アミノエチル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝；
（ｙ）シクロ｛ホモＬｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝；
（ｚ）シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝；
（ａａ）シクロ｛Ｄａｐ（ｂ−（２−ベンゾイミダゾリルアセチル））−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝；
（ｂｂ）シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−２−イミダゾリニル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）｝；
（ｃｃ）シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）｝；
（ｄｄ）シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝；
（ｅｅ）シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝；および
（ｆｆ）シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−２−イミダゾリニル）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝；
から選択される化合物、または薬剤学的に許容可能なそれらの塩を提供する。
【００４６】
［７］さらに好ましい実施形態において、本発明は、本発明の化合物を含むキットを提供する。
【００４７】
［８］さらに好ましい実施形態において、キットは１つまたは複数の補助リガンドおよび還元剤をさらに含む。
【００４８】
［９］さらに好ましい実施形態において、補助リガンドはトリシンおよびＴＰＰＴＳである。
【００４９】
［１０］さらに好ましい他の実施形態において、還元剤はスズ（ＩＩ）である。
【００５０】
［１１］第二の実施形態において、本発明は、金属、その金属をキレート化することのできるキレート化剤、および標的化部分を含む新規な診断または治療用金属薬剤組成物を提供し、ここで、標的化部分はキレート化剤に結合しており、ペプチドまたは擬似ペプチドであって、血管新生中にアップレギュレートされるレセプタに結合し、その化合物は標的化部分とキレート化剤との間に０〜１個の結合基を有する。
【００５１】
［１２］他の好ましい実施形態において、金属薬剤は診断用放射性薬剤であり、金属は群：99mＴｃ、95Ｔｃ、111Ｉｎ、62Ｃｕ、64Ｃｕ、67Ｇａ、および68Ｇａから選択されたラジオアイソトープであり、標的化部分はペプチドまたはその擬似体であり、レセプタは群：ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｔｅｋ、Ｔｉｅ、ニューロピリン−１、エンドグリン、エンドシアリン、Ａｘｌ、αVβ3、αVβ5、α5β1、α4β1、α1β1、およびα2β2から選択され、標的化部分とキレート化剤との間に結合基が存在する。
【００５２】
［１３］より好ましい他の実施形態において、標的化部分は環状ペンタペプチドであり、レセプタはαVβ3である。
【００５３】
［１４］さらに好ましい他の実施形態において、ラジオアイソトープは99mＴｃまたは95Ｔｃであり、放射性薬剤は第一の補助リガンド、および放射性薬剤を安定化することのできる第二の補助リガンドをさらに含む。
【００５４】
［１５］よりさらに好ましい他の実施形態において、ラジオアイソトープは99mＴｃである。
【００５５】
［１６］さらに好ましい他の実施形態において、放射性薬剤は、群：
99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ））；
99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＭＳ）（シクロ（Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ））；
99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＤＳ）（シクロ（Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ））；
99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ（Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ））；
99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］）））；
99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］）））；
99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）；
99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）｝）；
99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝）；
99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］−１８−アミノ−１４−アザ−４，７，１０−オキシ−１５−オキソ−オクタデコイル）−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ））；
99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］−Ｇｌｕ（Ｏ−シクロ（Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ））−Ｏ−シクロ（Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ））；
99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］−Ｇｌｕ（Ｏ−シクロ（Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ））−Ｏ−シクロ（Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ））；
99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］）−Ｄ−Ｖａｌ））；
99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝）；
99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝）−シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝）；
99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ｛Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝）；
99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ（Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＡＴＡ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］）））；
99mＴｃ（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）（シクロ｛Ｃｉｔ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）｝）；および
99mＴｃ（トリシン）（１，２，４−トリアゾール）（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ジアゼニド］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ））；
から選択される。
【００５６】
［１７］さらに好ましい他の実施形態において、ラジオアイソトープは111Ｉｎである。
【００５７】
［１８］さらに好ましい他の実施形態において、放射性薬剤は、群：
（ＤＯＴＡ−111Ｉｎ）−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝；
シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＤＴＰＡ−111Ｉｎ））；および
シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）2（ＤＴＰＡ−111Ｉｎ）；
から選択される。
【００５８】
［１９］他の好ましい実施形態において、金属薬剤は治療用放射性薬剤であり、金属は群：186Ｒｅ、188Ｒｅ、153Ｓｍ、166Ｈｏ、177Ｌｕ、149Ｐｍ、90Ｙ、212Ｂｉ、103Ｐｄ、109Ｐｄ、159Ｇｄ、140Ｌａ、198Ａｕ、199Ａｕ、169Ｙｂ、175Ｙｂ、165Ｄｙ、166Ｄｙ、67Ｃｕ、105Ｒｈ、111Ａｇ、および192Ｉｒから選択されたラジオアイソトープであり、標的化部分はペプチドまたはその擬似体であり、レセプタは群：ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｔｅｋ、Ｔｉｅ、ニューロピリン−１、エンドグリン、エンドシアリン、Ａｘｌ、αVβ3、αVβ5、α5β1、α4β1、α1β1、およびα2β2から選択され、標的化部分とキレート化剤との間に結合基が存在する。
【００５９】
［２０］より好ましい他の実施形態において、標的化部分は環状ペンタペプチドであり、レセプタはαVβ3である。
【００６０】
［２１］さらに好ましい他の実施形態において、ラジオアイソトープは153Ｓｍである。
【００６１】
［２２］さらに好ましい他の実施形態において、放射性薬剤は、群：
シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＤＴＰＡ−153Ｓｍ））；
シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）2（ＤＴＰＡ−153Ｓｍ）；および
シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−ＤＴＰＡ（153Ｓｍ）−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ）；
から選択される。
【００６２】
［２３］さらに好ましい他の実施形態において、ラジオアイソトープは177Ｌｕである。
【００６３】
［２４］さらに好ましい他の実施形態において、放射性薬剤は、群：
シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＤＴＰＡ−177Ｌｕ））；
（ＤＯＴＡ−177Ｌｕ）−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝；
シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）2（ＤＴＰＡ−177Ｌｕ）；および
シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−ＤＴＰＡ（177Ｌｕ）−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ）；
から選択される。
【００６４】
［２５］さらに好ましい他の実施形態において、ラジオアイソトープは90Ｙである。
【００６５】
［２６］さらに好ましい他の実施形態において、放射性薬剤は、
（ＤＯＴＡ−90Ｙ）−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝である。
【００６６】
［２７］他の好ましい実施形態において、金属薬剤はＭＲＩ造影剤であり、金属は群：Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、およびＭｎ（ＩＩ）から選択された常磁性金属イオンであり、標的化部分はペプチドまたはその擬似体であり、レセプタは群：ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｔｅｋ、Ｔｉｅ、ニューロピリン−１、エンドグリン、エンドシアリン、Ａｘｌ、αVβ3、αVβ5、α5β1、α4β1、α1β1、およびα2β2から選択され、標的化部分とキレート化剤との間に結合基が存在する。
【００６７】
［２８］より好ましい他の実施形態において、標的化部分は環状ペンタペプチドであり、レセプタはαVβ3である。
【００６８】
［２９］さらに好ましい他の実施形態において、金属イオンはＧｄ（ＩＩＩ）である。
【００６９】
［３０］さらに好ましい他の実施形態において、造影剤は、
シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−ＤＴＰＡ（Ｇｄ（ＩＩＩ））−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ）である。
【００７０】
［３１］他の好ましい実施形態において、金属薬剤はＸ線造影剤であり、金属は群：Ｒｅ、Ｓｍ、Ｈｏ、Ｌｕ、Ｐｍ、Ｙ、Ｂｉ、Ｐｄ、Ｇｄ、Ｌａ、Ａｕ、Ａｕ、Ｙｂ、Ｄｙ、Ｃｕ、Ｒｈ、Ａｇ、およびＩｒから選択され、標的化部分は環状ペンタペプチドであり、レセプタはαVβ3であり、標的化部分とキレート化剤との間に結合基が存在する。
【００７１】
［３２］さらに好ましい他の実施形態において、本発明は、新しい血管新生血管系に局在化することのできる本発明の治療用放射性薬剤を、注射または注入によって患者に投与することを含む、患者の慢性関節リウマチを治療する新規な方法を提供する。
【００７２】
［３３］さらに好ましい他の実施形態において、本発明は、本発明の治療用放射性薬剤を、注射または注入によってそれを必要とする患者に投与することを含む、患者の癌を治療する新規な方法を提供する。
【００７３】
［３４］さらに好ましい他の実施形態において、本発明は、（１）本発明の診断用放射性薬剤、ＭＲＩ造影剤、またはＸ線造影剤を、注射または注入によって患者に投与することと、（２）所望の新しい血管形成が位置する患者の領域を画像化することとを含む、患者の新しい血管形成を画像化する新規な方法を提供する。
【００７４】
［３５］さらに好ましい他の実施形態において、本発明は、（１）本発明の診断用放射性薬剤を、注射または注入によって患者に投与することと、（２）平面またはＳＰＥＣＴガンマシンチグラフィ、あるいは陽電子射出断層撮影法を用いて患者を画像化することとを含む、患者の癌を画像化する新規な方法を提供する。
【００７５】
［３６］さらに好ましい他の実施形態において、本発明は、（１）本発明のＭＲＩ造影剤を投与すること、および（２）磁気共鳴映像法を用いて患者を画像化することを含む、患者の癌を画像化する新規な方法を提供する。
【００７６】
［３７］さらに好ましい他の実施形態において、本発明は、（１）本発明のＸ線造影剤を投与すること、および（２）Ｘ線コンピュータ断層撮影法を用いて患者を画像化することを含む、患者の癌を画像化する新規な方法を提供する。
【００７７】
［３８］第三の実施形態において、本発明は、標的化部分と界面活性剤とを含み、超音波造影組成物に用いることのできる新規な化合物を提供し、ここで、標的化部分は界面活性剤に結合しており、ペプチドまたは擬似ペプチドであって、血管新生中にアップレギュレートされるレセプタに結合し、その化合物は標的化部分と界面活性剤との間に０〜１個の結合基を有する。
【００７８】
［３９］好ましい実施形態において、標的化部分はペプチドまたはその擬似体であり、レセプタは群：ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｔｅｋ、Ｔｉｅ、ニューロピリン−１、エンドグリン、エンドシアリン、Ａｘｌ、αVβ3、αVβ5、α5β1、α4β1、α1β1、およびα2β2から選択され、標的化部分と界面活性剤との間に結合基が存在する。
【００７９】
［４０］より好ましい実施形態において、レセプタはインテグリンαVβ3であり、化合物は以下の式：
（Ｑ）d−Ｌn−Ｓfであって、
式中、Ｑは以下の群から独立して選択された環状ペンタペプチドであり：
【００８０】
【化２１】
0004487019.tif 000010
【００８１】
Ｋは、群：アルギニン、シトルリン、Ｎ−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、２−アミノエチルシステイン、δ−Ｎ−２−イミダゾリニルオルニチン、δ−Ｎ−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−２−ベンゾイミダゾリルアセチル−１，２−ジアミノプロピオン酸からそれぞれの場合に独立して選択されたＬ−アミノ酸であり、
Ｋ′は、群：アルギニン、シトルリン、Ｎ−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、２−アミノエチルシステイン、δ−Ｎ−２−イミダゾリニルオルニチン、δ−Ｎ−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−２−ベンゾイミダゾリルアセチル−１，２−ジアミノプロピオン酸からそれぞれの場合に独立して選択されたＤ−アミノ酸であり、
Ｌは、群：グリシン、Ｌ−アラニン、およびＤ−アラニンからそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｍは、Ｌ−アスパラギン酸であり、
Ｍ′は、Ｄ−アスパラギン酸であり、
Ｒ1は、群：グリシン、Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、１，２−ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、およびメチオニンからそれぞれの場合に独立して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、
Ｒ2は、群：グリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、１，２−ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれの場合に独立して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、
Ｒ3は、群：グリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシラミン、およびＤ−メチオニンからそれぞれの場合に独立して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、
Ｒ4は、群：グリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシラミン、Ｄ−メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれの場合に独立して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、
Ｒ5は、群：グリシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−２−アミノヘキサン酸、Ｌ−チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チエニルアラニン、Ｌ−フェニルグリシン、Ｌ−シクロヘキシルアラニン、Ｌ−ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｌ−リジン、Ｌ−セリン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｌ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−ペニシラミン、Ｌ−メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれの場合に独立して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、
ただし各ＱのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5の１つがＬnへの結合で置換されており、さらに、ただしＲ2が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるとき、ＫはＮ−メチルアルギニンであり、さらに、ただしＲ4が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるとき、ＫおよびＫ′はＮ−メチルアルギニンであり、さらに、ただしＲ5が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるとき、Ｋ′はＮ−メチルアルギニンであり、
ｄは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、
Ｓfは、脂質、または次式
【００８２】
【化２２】
0004487019.tif 000011
【００８３】
の化合物である界面活性剤であり、
Ａ9は、群：ＯＨおよびＯＲ27から選択され、
Ａ10は、ＯＲ27であり、
Ｒ27は、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜20アルキルであり、
Ｅ1は、１〜３個のＲ28で置換されたＣ1〜10アルキレンであり、
Ｒ28は、群：Ｒ30、−ＰＯ3Ｈ−Ｒ30、＝Ｏ、−ＣＯ2Ｒ29、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ29、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ29）2、−ＣＨ2ＯＲ29、−ＯＲ29、−Ｎ（Ｒ29）2、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、およびＣ2〜Ｃ4アルケニルからそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｒ29は、群：Ｒ30、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、ベンジル、およびトリフルオロメチルからそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｒ30は、Ｌnへの結合であり、
Ｌnは以下の式：
（ＣＲ6Ｒ7）g−（Ｗ）h−（ＣＲ6aＲ7a）g′−（Ｚ）k−（Ｗ）h′−（ＣＲ8Ｒ9）g″−（Ｗ）h″−（ＣＲ8aＲ9a）g″′
を有する結合基であって、
Ｗは、群：Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2、（ＯＣＨ2ＣＨ2）20〜200、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）20〜200、（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）20〜200、（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）20〜200、および（ａａ）t′からそれぞれの場合に独立して選択され、
ａａはそれぞれの場合に独立してアミノ酸であり、
Ｚは、群：０〜３個のＲ10で置換されたアリール、０〜３個のＲ10で置換されたＣ3〜10シクロアルキル、およびＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ10で置換された５〜１０員複素環系から選択され、
Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ9、およびＲ9aは、群：Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ、０〜３個のＲ10で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜３個のＲ10で置換されたアリール、０〜３個のＲ10で置換されたベンジル、および０〜３個のＲ10、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ11、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ11、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ11、ＮＨＲ11、Ｒ11、およびＳfへの結合で置換されたＣ1〜Ｃ5アルコキシからそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｒ10は、群：Ｓfへの結合、ＣＯＯＲ11、ＯＨ、ＮＨＲ11、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ、０〜３個のＲ11で置換されたアリール、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1〜5アルキル、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1〜5アルコキシ、およびＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ11で置換された５〜１０員複素環系からそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｒ11は、群：Ｈ、０〜１個のＲ12で置換されたアリール、Ｎ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜１個のＲ12で置換された５〜１０員複素環系、０〜１個のＲ12で置換されたＣ3〜10シクロアルキル、０〜１個のＲ12で置換されたアミノ酸、およびＳfへの結合からそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｒ12は、Ｓfへの結合であり、
ｋは、０、１、および２から選択され、
ｈは、０、１、および２から選択され、
ｈ′は、０、１、２、３、４、および５から選択され、
ｈ″は、０、１、２、３、４、および５から選択され、
ｇは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、
ｇ′は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、
ｇ″は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、
ｇ″′は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択され、
ｔ′は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択される化合物、または薬剤学的に許容可能なそれらの塩である。
【００８４】
［４１］さらに好ましい他の実施形態において、化合物は以下の式：
Ｑ−Ｌn−Ｓfであって、
式中、Ｑは以下の群：
【００８５】
【化２３】
0004487019.tif 000012
【００８６】
から独立して選択された環状ペンタペプチドであり、
Ｋは、群：アルギニン、シトルリン、Ｎ−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、２−アミノエチルシステイン、δ−Ｎ−２−イミダゾリニルオルニチン、δ−Ｎ−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−２−ベンゾイミダゾリルアセチル−１，２−ジアミノプロピオン酸からそれぞれの場合に独立して選択されたＬ−アミノ酸であり、
Ｋ′は、群：アルギニン、シトルリン、Ｎ−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、２−アミノエチルシステイン、δ−Ｎ−２−イミダゾリニルオルニチン、δ−Ｎ−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−２−ベンゾイミダゾリルアセチル−１，２−ジアミノプロピオン酸からそれぞれの場合に独立して選択されたＤ−アミノ酸であり、
Ｌは、群：グリシン、Ｌ−アラニン、およびＤ−アラニンからそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｍは、Ｌ−アスパラギン酸であり、
Ｍ′は、Ｄ−アスパラギン酸であり、
Ｒ1は、群：グリシン、Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、１，２−ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、およびメチオニンからそれぞれの場合に独立して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、
Ｒ2は、群：グリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、１，２−ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれの場合に独立して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、
Ｒ3は、群：グリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシラミン、およびＤ−メチオニンからそれぞれの場合に独立して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、
Ｒ4は、群：グリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシラミン、Ｄ−メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれの場合に独立して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、
Ｒ5は、群：グリシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−２−アミノヘキサン酸、Ｌ−チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チエニルアラニン、Ｌ−フェニルグリシン、Ｌ−シクロヘキシルアラニン、Ｌ−ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｌ−リジン、Ｌ−セリン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｌ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−ペニシラミン、Ｌ−メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸からそれぞれの場合に独立して選択され、０〜１個のＬnへの結合で置換されたアミノ酸であり、
ただし各ＱのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5の１つがＬnへの結合で置換されており、さらに、ただしＲ2が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるとき、ＫはＮ−メチルアルギニンであり、さらに、ただしＲ4が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるとき、ＫおよびＫ′はＮ−メチルアルギニンであり、さらに、ただしＲ5が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるとき、Ｋ′はＮ−メチルアルギニンであり、
Ｓfは、脂質、または次式：
【００８７】
【化２４】
0004487019.tif 000013
【００８８】
の化合物である界面活性剤であり、
Ａ9は、ＯＲ27であり、
Ａ10は、ＯＲ27であり、
Ｒ27は、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜15アルキルであり、
Ｅ1は、１〜３個のＲ28で置換されたＣ1〜4アルキレンであり、
Ｒ28は、群：Ｒ30、−ＰＯ3Ｈ−Ｒ30、＝Ｏ、−ＣＯ2Ｒ29、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ29、−ＣＨ2ＯＲ29、−ＯＲ29、およびＣ1〜Ｃ5アルキルからそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｒ29は、群：Ｒ30、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、およびベンジルからそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｒ30は、Ｌnへの結合であり、
Ｌnは以下の式：
（ＣＲ6Ｒ7）g−（Ｗ）h−（ＣＲ6aＲ7a）g′−（Ｚ）k−（Ｗ）h′−（ＣＲ8Ｒ9）g″−（Ｗ）h″−（ＣＲ8aＲ9a）g″′
を有する結合基であって、
Ｗは、群：Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2、（ＯＣＨ2ＣＨ2）20〜200、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）20〜200、（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）20〜200、（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）20〜200、および（ａａ）t′からそれぞれの場合に独立して選択され、
ａａはそれぞれの場合に独立してアミノ酸であり、
Ｚは、群：０〜３個のＲ10で置換されたアリール、０〜３個のＲ10で置換されたＣ3〜10シクロアルキル、およびＮ、Ｓ、Ｏから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ10で置換された５〜１０員複素環系から選択され、
Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ9、およびＲ9aは、群：Ｈ、＝Ｏ、０〜３個のＲ10で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、および０〜３個のＲ10およびＳfへの結合で置換されたＣ1〜Ｃ5アルコキシからそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｒ10は、群：Ｓfへの結合、ＣＯＯＲ11、ＯＨ、ＮＨＲ11、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1〜5アルキル、および０〜１個のＲ12で置換されたＣ1〜5アルコキシからそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｒ11は、群：Ｈ、０〜１個のＲ12で置換されたアリール、０〜１個のＲ12で置換されたＣ3〜10シクロアルキル、０〜１個のＲ12で置換されたアミノ酸、およびＳfへの結合からそれぞれの場合に独立して選択され、
Ｒ12は、Ｓfへの結合であり、
ｋは、０、１、および２から選択され、
ｈは、０、１、および２から選択され、
ｈ′は、０、１、２、３、４、および５から選択され、
ｈ″は、０、１、２、３、４、および５から選択され、
ｇは、０、１、２、３、４、および５から選択され、
ｇ′は、０、１、２、３、４、および５から選択され、
ｇ″は、０、１、２、３、４、および５から選択され、
ｇ″′は、０、１、２、３、４、および５から選択され、
ｓは、０、１、２、３、４、および５から選択され、
ｓ′は、０、１、２、３、４、および５から選択され、
ｓ″は、０、１、２、３、４、および５から選択され、
ｔは、０、１、２、３、４、および５から選択され、
ｔ′は、０、１、２、３、４、および５から選択される化合物、または薬剤学的に許容可能なそれらの塩である。
【００８９】
［４２］さらに好ましい実施形態において、本発明は、群：
１−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミノ）−１２−（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）−ドデカン−１，１２−ジオン；
１−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミノ）−１２−（（ω−アミノ−ＰＥＧ3400−α−カルボニル）−シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ））−ドデカン−１，１２−ジオン；および
１−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミノ）−１２−（（ω−アミノ−ＰＥＧ3400−α−カルボニル）−Ｇｌｕ−（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ））2）−ドデカン−１，１２−ジオン；
から選択される化合物を提供する。
【００９０】
［４３］さらに好ましい他の実施形態において、本発明は、
（ａ）インテグリンαVβ3に結合する環状ペンタペプチド、界面活性剤、および環状ペンタペプチドと界面活性剤との間の結合基を含む化合物、
（ｂ）非経口的に許容可能な担体、および
（ｃ）エコー源性ガスを含む、新規な超音波造影剤組成物を提供する。
【００９１】
［４４］さらに好ましい他の実施形態において、超音波造影剤は、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジン酸、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルコリン、およびＮ−（メトキシポリエチレングリコール５０００カルバモイル）−１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルエタノールアミンをさらに含む。
【００９２】
［４５］さらに好ましい他の実施形態において、エコー源性ガスはＣ2〜5パーフルオロカーボンである。
【００９３】
［４６］さらに好ましい他の実施形態において、本発明は、（１）注射または注入によって、本発明の超音波造影剤組成物を患者に投与すること、および（２）超音波検査法を用いて患者を画像化することを含む、患者の癌を画像化する方法を提供する。
【００９４】
［４７］さらに好ましい他の実施形態において、本発明は、（１）注射または注入によって、本発明の超音波造影剤組成物を患者に投与することと、（２）所望の新しい血管形成が位置する患者の領域を画像化することとを含む、患者の新しい血管形成を画像化する新規な方法を提供する。
【００９５】
［４８］さらに好ましい他の実施形態において、本発明は、
（ａ）本発明の治療用放射性薬剤、および
（ｂ）非経口的に許容可能な担体を含む、新規な治療用放射性薬剤組成物を提供する。
【００９６】
［４９］さらに好ましい他の実施形態において、本発明は、
（ａ）本発明の診断用放射性薬剤、ＭＲＩ造影剤、またはＸ線造影剤、および
（ｂ）非経口的に許容可能な担体を含む、新規な診断用放射性薬剤組成物を提供する。
【００９７】
［５０］さらに好ましい他の実施形態において、本発明は、標的化部分が化合物Ｑであり、放射性標識が群：35Ｓ、32Ｐ、125Ｉ、131Ｉ、および211Ａｔから選択された治療用アイソトープである放射性標識標的化部分を含む、新規な治療用放射性薬剤組成物を提供する。
【００９８】
［５１］さらに好ましい他の実施形態において、本発明は、標的化部分が化合物Ｑであり、放射性標識が131Ｉである治療用アイソトープである放射性標識標的化部分を含む、新規な治療用放射性薬剤組成物を提供する。
【００９９】
本発明の他の実施形態は、癌の画像化剤、または新しい血管形成を画像化するための画像化剤として有用な放射性薬剤を調製するための診断用キットである。本発明の診断用キットは、所定量の本発明の試薬、および１種または２種の補助リガンド、還元剤、転移リガンド、緩衝剤、凍結乾燥助剤、安定化助剤、可溶化助剤、および静菌剤などの任意選択での他の成分からなる滅菌、非発熱性配合物を含有する１つまたは複数のバイアルを含む。１つまたは複数の任意の成分を配合物に含有することによって、多くの場合、実用する最終使用者による放射性薬剤合成の容易性、キットの製造の容易性、キットの保存期限、または放射性薬剤の安定性および保存期限が改善されるであろう。ヒドラジンまたはヒドラゾン結合部分を含む試薬を含む診断用キットには、１種または２種の補助リガンドを含有することが必要とされる。配合物のすべて、または一部を含有する１つまたは複数のバイアルは、独立して滅菌溶液、または凍結乾燥固体の形態であることができる。
【０１００】
（定義）
本明細書に記述された化合物は、不斉中心を有していることがある。特段の説明がない限り、本発明には、すべてのキラル体、ジアステレオマー体、およびラセミ体が含まれる。また、オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多数の幾何異性体も本明細書に記載の化合物に含有され、そのような安定したすべての異性体は本発明において企図される。本発明の化合物が不斉的に置換された炭素原子を含み、光学活性体またはラセミ体で単離され得ることは理解されるであろう。ラセミ体の分割、または光学活性出発物質からの合成などによる光学活性体の調製方法は、当該技術分野で十分に知られている。ペプチド結合の異なる２つの異性体（シス型およびトランス型）が存在すると知られており、両異性体ともに本明細書に記述した化合物中に含有され、そのような安定したすべての異性体を本発明中に意図する。本明細書では、特定のアミノ酸のＤ−異性体およびＬ−異性体は、次の例：Ｄ−Ｌｅｕ、またはＬ−Ｌｅｕによって示されるように、アミノ酸の従来の３−文字略語を用いて明示する。
【０１０１】
任意の置換基または任意の式において、何らかの変数が１回よりも多く出てくる場合には、各々の場合におけるその定義は、その他のすべての場合におけるその定義とは無関係である。したがって、例えば、ある基が０〜２個のＲ52で置換されることが示されている場合、前記基は場合により２個までのＲ52で置換されていてもよく、各場合におけるＲ52は、可能なＲ52を定義したリストから独立して選択される。また、−Ｎ（Ｒ53）2という基の例として、Ｎ上の２個のＲ53置換基はそれぞれ可能なＲ53を定義したリストから独立して選択する。置換基、および／または、変数の組合せは、そのような組合せが安定化合物を生じる場合のみ認められ得る。置換基との結合が、環の２個の原子を連結する結合と交差していることが示されている場合には、そのような置換基は環のいずれかの原子と結合していてよい。
【０１０２】
「試薬」とは、本発明の金属薬剤へ直接変換することが可能な本発明の化合物を意味する。試薬は、本発明の金属薬剤の調製に直接用いてもよく、あるいは、本発明のキットの成分であってもよい。
【０１０３】
「結合剤」という用語は、ビトロネクチンレセプタに対して親和性を有し、それと結合することが可能な本発明の金属薬剤を意味する。本発明の結合剤は、Ｋｉ＜１０００ｎＭを有しているのが好ましい。
【０１０４】
本明細書で使用する金属薬剤は、金属を含む薬剤学的に許容可能な化合物を指すことを意図するものであって、前記化合物は、画像化、磁気共鳴映像法、造影画像法、またはＸ線撮像法に有用である。金属は、診断用途における画像化可能なシグナルをもたらすものであり、放射線治療用途における細胞毒性放射線の供給源である。放射性薬剤とは、金属がラジオアイソトープである金属薬剤である。
【０１０５】
「安定な化合物」または「安定な構造」とは、本明細書では、有用な程度の純度まで反応混合物から単離する操作、および有効な薬剤にまで調合する操作に耐え得る十分に安定した化合物を意味する。
【０１０６】
「置換された」という用語は、本明細書では、指定された原子または基における１個または複数個の水素が指定された群から選択されたもので置換されることを意味するが、ただし、指定された原子または基の通常の原子価を超過しないものとし、かつ、その置換により安定した化合物が得られるものとする。置換基がケト（すなわち＝Ｏ）である場合、原子上の水素２個が置換される。
【０１０７】
「結合」という用語は、本明細書では、単結合または二重結合のいずれかを意味する。
【０１０８】
「塩」という用語は、本明細書では、水素またはヒドロキシルイオン以外のイオンを生じるいずれかの物質として、ＣＲＣ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，６５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ，１９８４に定義されるように使用する。本明細書では、「薬剤学的に許容可能な塩」は、酸または塩基の塩を形成することにより変性された開示化合物の誘導体を指す。薬剤学的に許容可能な塩の例としては、アミン類などの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、あるいは、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩等があるが、これに限定されるものではない。
【０１０９】
「薬剤学的に許容可能な」という句は、相当な利益／リスク比率と比較して、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、あるいは他の症状または合併症を起こすことなく、ヒトおよび動物の組織との接触において使用するのに適した、正常な医療基準の範囲内にある、それらの化合物、物質、組成物、および／または剤形を指すために本明細書で使用する。
【０１１０】
本明細書では、「薬剤学的に許容可能な塩」とは開示化合物の誘導体を指すものであって、親化合物はそれらの酸または塩基の塩の形成によって変性されている。薬剤学的に許容可能な塩の例には、アミン類などの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、あるいは、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩等があるが、これに限定されるものではない。薬剤学的に許容可能な塩には、従来の非毒性塩、または、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成された親化合物の第四アンモニウム塩がある。例えば、そのような従来の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等のような無機酸から誘導したもの；酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモイン酸（ｐａｍｏｉｃ  ａｃｉｄ）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等などの有機酸から調製した塩がある。
【０１１１】
本発明の薬剤学的に許容可能な塩は、従来の化学的方法によって、塩基部分または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、水または有機溶媒あるいはこれら２種の混合物中において、遊離酸または塩基形態のこれらの化合物を理論量の好適な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水系媒体が好ましい。好適な塩類のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５，ｐ．１４１８で確認することができる。なお、この文献の開示は引用により本明細書に組み込まれる。
【０１１２】
本明細書では、「アルキル」とは、特定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基をともに含むことを意図する。Ｃ1〜10アルキルは、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9、およびＣ10のアルキル基を含むことを意図する。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｓ−ペンチルがあるが、これに限定されるものではない。「ハロアルキル」は、１個または複数個のハロゲンで置換された、指定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基をともに含むことを意図する（例えば、−ＣvＦw、式中、ｖ＝１から３およびｗ＝１から（２ｖ＋１））。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、およびペンタクロロエチルがあるが、これに限定されるものではない。「アルコキシ」は、酸素橋を介して結合した特定数の炭素原子を有する上記に定義したようなアルキル基を表す。Ｃ1〜10アルコキシは、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9およびＣ10のアルコキシ基を含むことを意図する。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、およびｓ−ペントキシがあるが、これに限定されるものではない。「シクロアルキル基」は、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルなどの飽和環基を含むことを意図する。Ｃ3〜7シクロアルキルは、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6およびＣ7シクロアルキル基を含むと意図される。「アルケニル」は、直鎖形状または分岐鎖形状のいずれかの炭化水素鎖、並びに、エテニルおよびプロペニルなどの、鎖に沿った任意の安定した位置で生じ得る１個または複数個の不飽和炭素−炭素結合を含むことを意図する。Ｃ2〜10アルケニルは、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9、およびＣ10アルケニル基を含むと意図される。「アルキニル」とは、直鎖形状または分岐鎖形状のいずれかの炭化水素鎖、並びに、エチニルおよびプロピニルなどの、鎖に沿った任意の安定した位置で生じ得る１個または複数個の三重炭素−炭素結合を含むことを意図する。Ｃ2〜10アルキニルは、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9、およびＣ10アルキニル基を含むと意図される。
【０１１３】
本明細書では、「炭素環式」または「炭素環残基」は、任意の安定した３、４、５、６または７員環単環式、あるいは二環式、あるいは７、８、９、１０、１１、１２または１３員環二環式あるいは三環式を意図し、それらのうちのいずれも飽和、部分的不飽和、または芳香族であってよい。そのような炭素環式の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、およびテトラヒドロナフチルがあるが、これに制限されるものではない。
【０１１４】
本明細書では、用語「アルカリール（ａｌｋａｒｙｌ）」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子のアルキル基を持つアリール基を意味する。用語「アラルキル」は、アリール基を持つ１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子のアルキル基を意味する。用語「アリールアルカリール」は、アリール基を持つ１〜１０個の炭素原子のアルキル基を持つアリール基を意味する。また、用語「ヘテロシクロアルキル」は、複素環を持つ１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子のアルキル基を意味する。
【０１１５】
本明細書では、用語「複素環式」または「複素環系」は、飽和、部分的不飽和、または不飽和（芳香族）であり、かつ、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳからなり、上記で定義した複素環式環のいずれかがベンゼン環に縮合する任意の二環式基を含む群から独立して選択された、炭素原子および１、２、３または４個のヘテロ原子からなる、安定した５、６、または７員の単環式または二環式、あるいは７、８、９または１０員の二環式複素環式環を意味するものである。窒素および硫黄のヘテロ原子は、場合によっては酸化されていてもよい。複素環式環は、結果として安定した構造をもたらすように、任意のヘテロ原子または炭素原子のそのペンダント基に結合させることができる。得られた化合物が安定している場合、本明細書で記載されている複素環式環は、炭素原子または窒素原子で置換されていてもよい。複素環の窒素は、場合によっては四級化されていてもよい。複素環のＳ原子およびＯ原子の総数が１を超過する場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが好ましい。複素環のＳ原子およびＯ原子の総数は１を超えないことが好ましい。本明細書では、用語「芳香族複素環系」または「ヘテロアリール」は、炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される、１、２、３または４個のヘテロ原子とからなる、安定した５、６または７員環単環式または二環式、あるいは７、８、９または１０員環二環式複素環芳香環を意味するものである。芳香族複素環のＳ原子およびＯ原子の総数は、１を超えないことに注意すべきである。
【０１１６】
複素環の例には、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルがあるが、これに限定されるものではない。好ましい複素環には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾイル、オキシンドリル（ｏｘｉｎｄｏｌｙｌ）、ベンゾオキサゾリニル、およびイサチノイル（ｉｓａｔｉｎｏｙｌ）が含まれるが、これに制限されるものではない。さらに、上記の複素環は、例えば、縮合環およびスピロ化合物を含んでいる。
【０１１７】
「ポリアルキレングリコール」は、約５０００未満の分子量を有し、ヒドロキシ部分またはアルキルエーテル部分のいずれかで終了している、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールまたはポリブチレングリコールである。
【０１１８】
「炭水化物」は、アセタール型のポリマー性結合を有するポリマーを含むポリヒドロキシアルデヒド、ケトン、アルコールまたは酸、あるいはそれらの誘導体である。
【０１１９】
「シクロデキストリン」は環式オリゴ糖である。シクロデキストリンには、α−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−α−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２，６ジ−Ｏ−メチル−β―シクロデキストリン、硫酸化−β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、および硫酸化γ−シクロデキストリンが含まれるが、これに制限されるものではない。
【０１２０】
本明細書では、用語「ポリカルボキシアルキル」は、２個から約１００個の間の炭素原子および複数のカルボキシル置換基を有するアルキル基を意味する。また、用語「ポリアザアルキル」は、複数のアミン基によって割込みされたか置換された、２個から約１００個の間の炭素原子を有している線状または分岐状のアルキル基を意味する。
【０１２１】
「還元剤」は放射性核種と反応する化合物であって、それは比較的反応性でない高酸化状態化合物として一般的に得られ、その放射性核種に１個または複数個の電子を移動することによりその酸化状態を低下させ、それによって反応性をより高くさせる。放射性薬剤の調製および前記放射性薬剤の調製に用いる診断キットにおいて有用な還元剤には、塩化第一スズ、弗化第一スズ、ホルムアミジンスルフィン酸、アスコルビン酸、システイン、ホスフィン類および第一銅塩または第一鉄塩があるが、これに限定されるものではない。他の還元剤については、Ｂｒｏｄａｃｋ他のＰＣＴ出願９４／２２４９６に記載されており、これは引用により本明細書に組み込まれる。
【０１２２】
「転移リガンド」は、不必要な副反応を防止するのに十分な程度に安定はしているが、金属薬剤に転換され得る程度に十分に不安定な、金属イオンとともに中間錯体を形成するリガンドである。この中間錯体の形成は動力学的に好まれ、一方、金属薬剤の形成は熱動力学的に好まれる。金属薬剤を調製するのに有用であり、診断用放射性薬剤を調製するのに有用な診断キットにおいて有用である転移リガンドには、グルコネート、グルコヘプトネート、マンニトール、グルカレート、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−エチレンジアミン四酢酸、ピロホスフェートおよびメチレンジホスホネートが含まれるが、これらに限定されるものではない。一般に、転移リガンドは、酸素供与原子または窒素供与原子からなっている。
【０１２３】
「供与原子」という用語は、化学結合によって直接金属に付着させた原子を指す。
【０１２４】
「補助リガンド」または「コリガンド」とは、放射性薬剤を合成する際に放射性薬剤に取り込まれるリガンドのことである。それらは、キレート化剤または試薬の放射性核種結合単位とともに、放射性核種の配位圏を完成するよう作用する。二元リガンド系からなる放射性薬剤については、放射性核種配位圏は、１つまたは複数のキレート化剤、または１つまたは複数の試薬由来の結合単位、および１つまたは複数の補助リガンドまたはコリガンドからなるが、ただしこの場合、リガンド、キレート化剤または結合単位のうち合計で２種類が存在する。たとえば、１つのキレート化剤または１つの試薬由来の結合単位、および２つの同じ補助リガンドまたはコリガンドからなる放射性薬剤と、２つのキレート化剤または１つまたは２つの試薬由来の結合単位、および１つの補助リガンドまたはコリガンドからなる放射性薬剤とは、ともに、二元リガンド系からなると考えられる。三元リガンド系からなる放射性薬剤については、放射性核種配位圏は、１つまたは複数のキレート化剤または１つまたは複数の試薬由来の結合単位、および、２つの異なる種類の補助リガンドまたはコリガンドのうちの１つまたは複数からなるが、ただしこの場合、リガンド、キレート化剤、または結合単位のうち合計で３種類が存在する。例えば、１つのキレート化剤または１つの試薬由来の結合単位、および、２つの異なる補助リガンドまたはコリガンドからなる放射性薬剤は、三元リガンド系からなると考えられる。
【０１２５】
放射性薬剤を調製するのに有用であり、前記放射性薬剤を調製するのに用いる診断キットにおいて有用である補助リガンドまたはコリガンドは、１つまたは複数の酸素、窒素、炭素、硫黄、リン、ヒ素、セレン、およびテルルの供与原子からなる。リガンドは、放射性薬剤の合成において転移リガンドであってよく、他の放射性薬剤においては補助リガンドまたはコリガンドとして作用もする。リガンドを転移リガンドと称するか、補助リガンドと称するか、またはコリガンドと称するかについては、放射性薬剤中の放射性核種配位圏にそのリガンドが残っているかどうかに依存し、それは、放射性核種およびキレート化剤、または試薬の結合単位または試薬の配位化学によって決まる。
【０１２６】
「キレート化剤」または「結合単位」とは、１つまたは複数の供与原子との化学結合の形成を介して金属イオンに結合する試薬上の部分または基である。
【０１２７】
「結合部位」という用語は、生物学的活性分子と結合するｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける部位を意味する。
【０１２８】
「診断用キット」または「キット」は、診断用放射性薬剤を合成するため、臨床環境または調剤環境において実施するエンドユーザによって使用される１つまたは複数のバイアル内に入れられた、調合物と称される成分の全体を含む。このキットは、注射用の水または食塩水、放射性核種溶液、必要であれば、放射性薬剤の合成時にキットを加熱する機器、注射器およびシールディングなどの患者に放射性薬剤を投与するのに必要な機器、画像化装置（ｉｍａｇｉｎｇ  ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ）など、実施するエンドユーザが一般に入手し得るもの以外の、診断用放射性薬剤を合成し使用するのに必要なすべての成分を提供する。
【０１２９】
治療用放射性薬剤、Ｘ線造影剤薬剤、超音波造影剤薬剤、および磁気共鳴映像造影用金属薬剤は、凍結乾燥固形物または水溶液のいずれかとして、一般に１つのバイアル内に入れられた剤形のそれらの最終形態でエンドユーザに提供される。エンドユーザは、水または食塩水を用いてその凍結乾燥物を再調製し、患者投与量を得るか、あるいは単に、提供物としての水溶液調合物から患者投与量を得る。
【０１３０】
「凍結乾燥補助剤」とは、ガラス遷移温度など、凍結乾燥において好ましい物性を有する成分であり、調合成分すべてを組合せたものの凍結乾燥に対する物性を向上させるため、その調合物に添加する。
【０１３１】
「安定化補助剤」とは、金属薬剤を安定化するためか、使用前のキットの貯蔵寿命を延ばすために、金属薬剤または診断用キットに添加する成分である。安定化補助剤は、酸化防止剤、還元剤、またはラジカルスカベンジャーでもよく、他の成分または金属薬剤を劣化させる種と優先的に反応させることにより、改良された安定性を提供することができる。
【０１３２】
「可溶化補助剤」とは、本調合物に必要とされる媒体中の１つまたは複数の他の成分についての溶解性を改良する成分である。
【０１３３】
「静菌剤」とは、診断用キットの使用前の貯蔵期間、またはそのキットを使用して放射性薬剤を合成した後に、調合物中の細菌の成長を抑制する成分である。
【０１３４】
本明細書で使用される「アミノ酸」という用語は、塩基性アミノ基および酸性カルボキシル基の両方を含有する有機化合物を意味する。天然アミノ酸（例えば、Ｌ−アミノ酸）、修飾アミノ酸および特別なアミノ酸（例えば、Ｄ−アミノ酸）、並びに、遊離形態または結合形態で生物学的に存在するが、タンパク質中には一般に存在していないことが知られているアミノ酸は、この用語内に含まれる。この用語の範囲内には、例えば、Ｒｏｂｅｒｔｓ  ａｎｄ  Ｖｅｌｌａｃｃｉｏ（１９８３），Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，５：  ３４２〜４２９に開示されているような修飾アミノ酸および特別なアミノ酸が含まれている。なお、この教示は参照により本明細書に組み入れられる。天然タンパク質に存在するアミノ酸には、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン、チロシン、チロシン、トリプトファン、プロリン、およびバリンが含まれるが、これに限定されるものではない。天然の非タンパク質アミノ酸には、アルギノコハク酸、シトルリン、システインスルフィン酸、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、３−モノヨードチロシン、３，５−ジヨードチロシン、３，５，５′−トリヨードサイロニン、また３，３′，５，５′−テトラヨードサイロニンが含まれるが、これに限定されるものではない。本発明の実施に用いることができる修飾アミノ酸または特別なアミノ酸には、Ｄ−アミノ酸、ヒドロキシリジン、４−ヒドロキシプロリン、Ｎ−Ｃｂｚ−保護アミノ酸、２，４−ジアミノ酪酸、ホモアルギニン、ノルロイシン、Ｎ−メチルアミノ酪酸、ナフチルアラニン、フェニルグリシン、β−フェニルプロリン、ｔ−ロイシン、４−アミノシクロヘキシルアラニン、Ｎ−メチル−ノルロイシン、３，４−デヒドロプロリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノグリシン、Ｎ−メチルアミノグリシン、４−アミノピペリジン−４−カルボン酸、６−アミノカプロン酸、トランス−４−（アミノメチル）−シクロヘキサンカルボン酸、２−、３−および４−（アミノメチル）−安息香酸、１−アミノシクロペンタンカルボン酸、１−アミノシクロプロパンカルボン酸、および２−ベンジル−５−アミノペンタン酸が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１３５】
本明細書で使用される「ペプチド」という用語は、ペプチド結合によって結合される２個またはそれ以上の（本明細書で定義されたような）アミノ酸からなる直鎖状化合物を意味する。現在特許請求している本発明で用いる「ペプチド」という用語は、１０，０００ダルトン未満の、好ましくは、５，０００ダルトン未満、さらに好ましくは、２，５００ダルトン未満の分子量を有する部分を指すものと意図される。さらに、「ペプチド」という用語には、ペプチドと、偽ペプチド、擬似ペプチド残基または他の非アミノ酸成分などの非ペプチド成分との両方を含有する化合物も含まれる。また、ペプチドおよび非ペプチド成分の両方を含有するこのような化合物は、「ペプチド類似体」と称することができる。
【０１３６】
「偽ペプチド」または「擬似ペプチド」は、例えば、擬似ペプチドとアミノ酸残基との間のアミド結合以外の結合基（偽ペプチド結合）を用いることにより、および／または、非アミノ酸置換基および／または修飾アミノ酸残基を使用することにより、アミノ酸残基またはペプチドの構造に似た化合物である。「偽ペプチド残基」は、ペプチドに存在する偽ペプチドまたは擬似ペプチドの部分を意味する。
【０１３７】
「ペプチド結合」という用語は、１つのアミノ酸のカルボキシル基と別のアミノ酸のアミノ基との間の水分子が損失することにより形成された共有アミド結合を意味する。
【０１３８】
「偽ペプチド結合」という用語は、通常のアミド結合の代わりに、または置換物として使用され得るペプチド結合同配体を含んでいる。これらの置換物またはアミド「等価」結合は、アミド結合の空間的要件が似ており、分子を酵素分解に対して安定化させる、ペプチドまたはタンパク質中に通常確認されていない原子の組合せによって形成される。
【０１３９】
本明細書では、次の略語を使用する。
【０１４０】
Ａｃｍ    アセトアミドメチル
ｂ−Ａｌａ、ｂｅｔａ−ＡｌａまたはｂＡｌａ    ３−アミノプロピオン酸
ＡＴＡ    ２−アミノチアゾール−５−酢酸、または、２−アミノチアゾール−５−アセチル基
Ｂｏｃ    ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＢＺ、ＣｂｚまたはＺ    カルボベンジルオキシ
Ｃｉｔ    シトルリン
Ｄａｐ    ２，３−ジアミノプロピオン酸
ＤＣＣ    ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン
ＥＯＥ    エトキシエチル
ＨＢＴＵ    ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ｈｙｎｉｃ    ｂｏｃ−ヒドラジノニコチニル基、または、２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］ベンゼンスルホン酸、
ＮＭｅＡｒｇまたはＭｅＡｒｇ    ａ−Ｎ−メチルアルギニン
ＮＭｅＡｓｐ    ａ−Ｎ−メチルアスパラギン酸
ＮＭＭ    Ｎ−メチルモルホリン
ＯｃＨｅｘ    Ｏ−シクロヘキシル
ＯＢｚｌ    Ｏ−ベンジル
ｏＳｕ    Ｏ−スクシンイミジル
ＴＢＴＵ    ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＨＦ    テトラヒドロフラニル
ＴＨＰ    テトラヒドロピラニル
Ｔｏｓ    トシル
Ｔｒ    トリチル
本明細書においては、次の慣用の３文字からなるアミノ酸略字を使用する。なお、慣用の１文字からなるアミノ酸略字は本明細書では使用しない。
【０１４１】
Ａｌａ＝アラニン
Ａｒｇ＝アルギニン
Ａｓｎ＝アスパラギン
Ａｓｐ＝アスパラギン酸
Ｃｙｓ＝システィン
Ｇｌｎ＝グルタミン
Ｇｌｕ＝グルタミン酸
Ｇｌｙ＝グリシン
Ｈｉｓ＝ヒスチジン
Ｉｌｅ＝イソロイシン
Ｌｅｕ＝ロイシン
Ｌｙｓ＝リジン
Ｍｅｔ＝メチオニン
Ｎｌｅ＝ノルロイシン
Ｏｒｎ＝オルニチン
Ｐｈｅ＝フェニルアラニン
Ｐｈｇ＝フェニルグリシン
Ｐｒｏ＝プロリン
Ｓａｒ＝サルコシン
Ｓｅｒ＝セリン
Ｔｈｒ＝スレオニン
Ｔｒｐ＝トリプトファン
Ｔｙｒ＝チロシン
Ｖａｌ＝バリン
【０１４２】
本発明の薬剤は、血管新生腫瘍の血管系において発現するか、アップレギュレートされるレセプタに対する標的化部分からなる。ＶＥＧＦレセプタ、Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１およびニューロピリン（ｎｅｕｒｏｐｉｌｉｎ）−１を標的とする場合、その標的化部分は、レセプタに高い親和性で結合するペプチドまたは擬似ペプチドからなる。例えば、ＶＥＧＦのＣ末端ドメインの２３アミノ酸部分からなるペプチドが合成され、それは、ＶＥＧＦＲへのＶＥＧＦの結合を競合的に阻害する（Ｓｏｋｅｒ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，２７２，３１５８２〜８）。基本的なＦＧＦレセプタ（ｂＦＧＦＲ）に結合する１１個から２３個のアミノ酸残基の線状ペプチドは、Ｃｏｓｉｃ他、Ｍｏｌ．ａｎｄ  Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９４，１３０，１〜９に記述されている。ｂＦＧＦＲの好ましい線状ペプチドアンタゴニストは、１６個のアミノ酸ペプチド、Ｍｅｔ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕである。内皮細胞表面上のアンジオジェニンレセプタに高親和性で結合する小ペプチドの同定が、Ｇｈｏ他によって記載されている（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，５７，３７３３〜４０）。好ましいペプチドは、２つのシステイン残基が分子内ジスルフィド結合を形成する、Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇである。また、Ｙａｙｏｎ他によって、任意のファージ発現ペプチドライブラリーから同定された、ＦＧＦＲの他の線状ペプチドアンタゴニストが記載されている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，ＵＳＡ，１９９３，９０，１０６４３〜７）。２つの線状オクタペプチド、Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ、および、Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕは、レセプタにｂＦＧＦが結合するのを阻害するのに好ましいものである。
【０１４３】
腫瘍血管系において発現されたインテグリンに対する標的化部分は、αvβ3、αvβ5、α5β1、α4β1、α1β1およびα2β2に結合するペプチドおよび擬似ペプチドを含んでいる。ＰｉｅｒｓｃｈｂａｃｈｅｒおよびＲｏｕｓｌａｈｔｉ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，２６２，１７２９４〜８）は、α5β1およびαvβ3に選択的に結合するペプチドについて記載している。米国特許５，５３６，８１４号には、インテグリンα5β1に高親和性で結合するペプチドが記載されている。ＢｕｒｇｅｓｓおよびＬｉｍ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，４５２０〜６）は、αvβ3に高親和性で結合する次の合成の３種のペプチドを記載している。シクロ［Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ］、シクロ［Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ａｓｐ］、および線状ペプチドのＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ。米国特許第５，７７０，５６５号および米国特許第５，７６６，５９１号には、αvβ3に高親和性で結合するペプチドが記載されている。また、米国特許第５，７６７，０７１号および米国特許第５，７８０，４２６号には、αvβ3への高親和性を持つ環外Ａｒｇアミノ酸を有する環状ペプチドが記載されている。Ｓｒｉｖａｔｓａ他は、αvβ3に対する環状ペプチドアンタゴニストである、シクロ［Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｍａｍｂ］を記載している（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓ．，１９９７，３６，４０８〜２８）。Ｔｒａｎ他は、αvβ3に高親和性で結合する環状ペプチド、シクロ［Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−ＢＴＤ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ａｌａ］を開示している（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９７，７，９９７〜１００２）。Ａｒａｐ他は、αvβ3およびαvβ5に結合する環状ペプチド、Ｃｙｓ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ、およびシクロ［Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ］について記載している（Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９８，２７９，３７７〜８０）。Ｃｏｒｂｅｔｔ他は、一連のαvβ3選択的擬似ペプチドについて記述している（Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９７，７，１３７１〜６）。また、Ｈａｕｂｎｅｒ他は、ペプチドライブラリーから得られたペプチドおよび擬似ペプチドαvβ3アンタゴニストについて開示している（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９９７，３６，１３７４〜８９）。
【０１４４】
本発明の標的化部分は、１０００ｎＭ未満のインテグリンαvβ3に対する結合親和性を有しているのが好ましい。さらに好ましくは、本発明の標的化部分は、１００ｎＭ未満のインテグリンαvβ3に対する結合親和性を有しているのが好ましい。より一層好ましくは、本発明の標的化部分は、１０ｎＭ未満のインテグリンαvβ3に対する結合親和性を有しているのが好ましい。
【０１４５】
本発明の超音波造影剤は、生物学的適合性ガスの微泡、液状担体および界面活性剤の微小球に付着し、あるいは結合し、さらに標的化部分と微泡の間に任意の結合部分Ｌnを含んでいる、複数の血管新生腫瘍血管系標的化部分を含む。本明細書において、液状担体という用語は、水溶液を意味し、界面活性剤という用語は、溶液中の界面張力を低減する任意の両親媒性物質を意味する。界面活性剤微小球を形成するのに好適な界面活性剤のリストがＥＰ０７２７２２５Ａ２に開示されており、これを引用により本明細書に組み込む。界面活性剤微小球という用語には、ナノ微小球（ｎａｎｏｓｐｈｅｒｅｓ）、リポソーム、小胞等が含まれる。生物学的適合性ガスは、空気、またはＣ3〜Ｃ5パーフルオロアルカン、例えば、パーフルオロプロパン、パーフルオロブタン、または、パーフルオロペンタンなどのフルオロカーボンであってよく、これらは、エコー発生性における差、したがって超音波画像診断における造影を提供する。ガスはカプセル化するか、場合によっては結合基により、バイオ配向基（ｂｉｏｄｉｒｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）に結合する微小球中に含有する。その結合は、共有結合、イオン結合、またはファンデルワールス力による結合でありうる。そのような造影剤の特定の例には、ペプチドまたは擬似ペプチドが結合している複数の腫瘍新血管系レセプタを有する脂質カプセル化パーフルオロカーボンが含まれる。
【０１４６】
本明細書におけるＳfとは、上記で定義した、脂質または式、Ａ1−Ｅ−Ａ2の化合物のいずれかの界面活性剤である。界面活性剤は、エコー源性ガスを含有し得る小胞（例えば、微小球）を形成することを意図する。本発明の超音波造影剤組成物は、攪拌（例えば、振とう、かきまぜ等）しながら、反応生成物が超音波造影剤として有用なものとなるような方法で、小胞にエコー源性ガスをカプセル化し得るものを意味する。
【０１４７】
「小胞」は、内部空隙の存在を特徴とする球状実体をさす。好ましい小胞は、本明細書に記述された様々な脂質を含む脂質から調合することができる。任意の所与の小胞では、脂質は、単層または二重層の形態をしていてもよく、単層または二重層の脂質は、１つまたは複数の単層または二重層を形成するのに用いることができる。単層または二重層が１つよりも多い場合には、単層または二重層は一般に同心性である。本明細書で記述された脂質小胞とは、一般に、リポソーム、ミセル、泡、微泡、微小球等と呼ばれる実体を含んでいる。したがって、脂質は、（１つの単層または二重層からなる）単層状の小胞、（約２つ、または約３つの単層または二重層からなる）オリゴ層状の小胞、または（約３つよりも多い単層または二重層からなる）マルチ層状の小胞を形成するために用いることができる。小胞の内部空隙は、例えば、水性液体、ガス、ガス前駆物質を含む流体、および／または、所望の場合、例えば、生理活性剤を含む固体または溶質物質で充填することができる。
【０１４８】
「小胞組成物」とは、脂質から調製され、小胞を含んでいる組成物を指す。
【０１４９】
「小胞調合物」は、小胞および生理活性剤を含む組成物を指す。
【０１５０】
本明細書では、微小球は１０ミクロン未満か１０ミクロンの球体であるのが好ましい。リポソームは、本明細書では、単一の脂質層（脂質単層）、２つの脂質層（脂質二重膜）、または２つより多い脂質層（脂質多重層）を含み得る。「リポソーム」は、一般的に、通常は、例えば二重層などの１つまたは複数の同心性層の形態である脂質化合物を含む、球状のクラスターまたは両親媒性化合物の集合体を意味する。また、本明細書では、それらを脂質小胞と称することもできる。
【０１５１】
用語「泡」とは、本明細書では、一般に、ガスまたは前駆物質で充填される内部空隙を囲んでいる、１つまたは複数の膜または壁の存在を特徴とする小胞を指す。代表的な泡には、例えば、リポソーム、ミセル等が含まれる。
【０１５２】
「脂質」は、親水性成分および疎水性成分を含む、合成または天然に存在する両親媒性化合物を指す。脂質には、例えば、脂肪酸、中性脂肪、燐脂質、糖脂質、脂肪族アルコールおよびワックス、テルペン類およびステロイド類が含まれる。
【０１５３】
「脂質組成物」とは、脂質化合物を含んでいる組成物を指す。代表的な脂質組成物には、懸濁液、エマルジョンおよび小胞組成物がある。
【０１５４】
「脂質調合物」とは、脂質化合物および生理活性剤を含んでいる組成物を指す。
【０１５５】
好適な脂質の種類および特定の好適な脂質の例としては、ジオレイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、およびジステアロイルホスファチジルコリンなどのホスファチジルコリン；ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジオレイルホスファチジルエタノールアミン、およびＮ−スクシニル−ジオレイルホスファチジルエタノールアミンなどのホスファチジルエタノールアミン；ホスファチジルセリン；ホスファチジルグリセロール；スフィンゴ脂質；ガングリオシドＧＭ１などの糖脂質；グリコリピド；スルファチド；グリコスフィンゴリピド；ジパルマトイルホスファチジン酸（ＤＰＰＡ）などのホスファチジン酸；パルミチン脂肪酸；ステアリン脂肪酸；アラキドン脂肪酸；ラウリン脂肪酸；ミリスチン脂肪酸；ラウロレイン脂肪酸（ｌａｕｒｏｌｅｉｃ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ）；フィセテリン脂肪酸；ミリストレイン脂肪酸；パルミトレイン脂肪酸；ペトロセリン脂肪酸（ｐｅｔｒｏｓｅｌｉｎｉｃ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ）；オレイン脂肪酸；イソラウリン脂肪酸；イソミリスチン脂肪酸；イソパルミチン脂肪酸；イソステアリン脂肪酸；コレステロール、および、コレステロールヘミスクシナート、コレステロール硫酸塩、およびコレステリル−（４′−トリメチルアンモニオ）−ブタノエートなどのコレステロールの誘導体；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン脂肪酸アルコール；ポリオキシエチレン脂肪酸アルコールエーテル；ポリオキシエチレン化ソルビタン脂肪酸エステル；グリセロールポリエチレングリコールオキシステアレート；グリセロールポリエチレングリコールリシノレエート；エトキシ化ダイズステロール；エトキシ化ヒマシ油；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン脂肪酸ポリマー；ポリオキシエチレン脂肪酸ステアレート；１２−（（（７′−ジエチルアミノクマリン−３−イル）−カルボニル）−メチルアミノ）−オクタデカン酸；Ｎ−［１２−（（（７′−ジエチルアミノ−クマリン−３−イル）−カルボニル）−メチル−アミノ）オクタデカノイル］−２−アミノ−パルミチン酸；１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロール；１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−３−スクシニルグリセロール；１，３−ジパルミトイル−２−スクシニル−グリセロール；および、１−ヘキサデシル−２−パルミトイル−グリセロホスホエタノールアミン、およびパルミトイルホモシステイン；ラウリルトリメチルアンモニウムブロミド；セチルトリメチルアンモニウムブロミド；ミリスチルトリメチルアンモニウムブロミド；アルキルが、Ｃ12、Ｃ14またはＣ16アルキルであるような、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロライド；ベンジルジメチルドデシルアンモニウムブロミド；ベンジルジメチルドデシルアンモニウムクロライド、ベンジルジメチルヘキサデシルアンモニウムブロミド；ベンジルジメチルヘキサデシルアンモニウムクロライド；ベンジルジメチルテトラデシルアンモニウムブロミド；ベンジルジメチルテトラデシルアンモニウムクロライド；セチルジメチルエチルアンモニウムブロミド；セチルジメチルエチルアンモニウムクロライド；セ���ルピリジニウムブロミド；セチルピリジニウムクロライド；Ｎ−［１，２，３−ジオレイルオキシ）−プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロライド（ＤＯＴＭＡ）；１，２−ジオレイルオキシ−３−（トリメチルアンモニオ）プロパン（ＤＯＴＡＰ）；および、１，２−ジオレイル−ｃ−（４′−トリメチルアンモニオ）−ブタノイル−ｓｎ−グリセロール（ＤＯＴＢ）がある。
【０１５６】
エコー源性ガスは、ＣＦ4、Ｃ2Ｆ6、Ｃ3Ｆ8、シクロ−Ｃ4Ｆ8、Ｃ4Ｆ10、Ｃ5Ｆ12、シクロ−Ｃ5Ｆ10、シクロ−Ｃ4Ｆ7（１−トリフルオロメチル）、プロパン（２−トリフルオロメチル）−１，１，１，３，３，３ヘキサフルオロ、およびブタン（２−トリフルオロメチル）−１，１，１，３，３，３，４，４，４ノナフルオロなどの１種のガスまたはガスの混合物であってよい。さらに、上記化合物に対応する不飽和型も好ましく、例えば、Ｃ2Ｆ4、Ｃ3Ｆ6、Ｃ4Ｆ8の異性体がある。また、これらのガスの混合物、特にパーフルオロカーボンと別のパーフルオロカーボンとの混合物、および、パーフルオロカーボンと空気、Ｎ2、Ｏ2、Ｈｅなどの他の不活性ガスとの混合物は有用である。これらの例は、Ｑｕａｙの米国特許第５，５９５，７２３号で確認することができ、その内容を引用により本明細書に組み込む。
【０１５７】
本発明のＸ線造影剤は、Ｘ線吸収原子、または、原子番号が２０かそれより大きい「重」原子の１つまたは複数に結合し、さらに、標的化部分とＸ線吸収原子との間に、任意の結合部分Ｌnを含んでいる、１つまたは複数の血管新生腫瘍の血管系標的化部分からなる。Ｘ線造影剤に頻繁に使用される重原子はヨウ素である。最近、金属キレートからなるＸ線造影剤（Ｗａｌｌａｃｅ，Ｒ．，米国特許第５，４１７，９５９号）、および複数の金属イオンからなるポリキレート（Ｌｏｖｅ，Ｄ．，米国特許第５，６７９，８１０号）が開示されている。さらに最近では、多核性クラスター錯体がＸ線造影剤として報告されている（米国特許第５，８０４，１６１号、ＰＣＴ国際出願第９１／１４４６０号、およびＰＣＴ国際出願第９２／１７２１５号）。Ｘ線薬剤の例としては、上記に列挙された放射性核種の非放射性類似体または天然に存在する類似体が含まれる（例えば、Ｒｅ、Ｓｍ、Ｈｏ、Ｌｕ、Ｐｍ、Ｙ、Ｂｉ、Ｐｄ、Ｇｄ、Ｌａ、Ａｕ、Ａｕ、Ｙｂ、Ｄｙ、Ｃｕ、Ｒｈ、Ａｇ、およびＩｒ）。
【０１５８】
本発明のＭＲＩ造影剤は、１個または複数個の常磁性金属イオンに結合し、さらに、標的化部分とその常磁性金属イオンとの間に、任意の結合部分Ｌnを含んでいる、１つまたは複数の血管新生腫瘍の血管系標的化部分からなる。常磁性金属イオンは、金属錯体または金属酸化物粒子の形態で存在する。米国特許第５，４１２，１４８号および第５，７６０，１９１号には、ＭＲＩ造影剤に使用する常磁性金属イオン用キレート化剤の例が記載されている。米国特許第５，８０１，２２８号、米国特許第５，５６７，４１１号、および米国特許第５，２８１，７０４号には、ＭＲＩ造影剤に使用する１つより多い常磁性金属イオンを錯化するのに有用なポリキレート化剤の例が記載されている。米国特許第５，５２０，９０４号には、ＭＲＩ造影剤として使用する常磁性金属イオンからなる粒子性組成物が記載されている。
【０１５９】
本発明の薬剤は、式、（Ｑ）d−Ｌn−（Ｃh−Ｘ）、（Ｑ）d−Ｌn−（Ｃh−Ｘ1）d′、（Ｑ）d−Ｌn−（Ｘ2）d″、および（Ｑ）d−Ｌn−（Ｘ3）を有しており、上式で、Ｑは、血管新生腫瘍血管系で発現されるレセプタに結合するペプチドまたは擬似ペプチドを表し、ｄは１〜１０である。Ｌnは、任意の結合基を表し、Ｃhは金属キレート化剤または結合部分を表す。Ｘはラジオアイソトープを表し、Ｘ1は常磁性金属イオンを表し、Ｘ2は不溶解性固体粒子を含有する常磁性金属イオンまたは重原子を表し、ｄ″は１〜１００であり、Ｘ3はエコー源性ガスの界面活性剤微小球を表す。本発明の好ましい薬剤は、ビトロネクチンレセプタαvβ3およびαvβ5に結合するペプチドおよび擬似ペプチドである標的化部分、Ｑからなる。さらに好ましい本発明の薬剤は、αvβ3に結合するペプチドおよび擬似ペプチドである標的化部分、Ｑからなる。最も好ましい本発明の薬剤は、治療用ラジオアイソトープまたは画像化可能部分に独立して結合し、さらに、標的化部分とその治療用ラジオアイソトープまたは画像化可能部分との間に、任意の結合部分、Ｌnを含んでいる、１から１０の環状ペンタペプチドまたは擬似ペプチドからなる、αvβ3標的化部分Ｑからなる。その環状ペプチドは、αvβ3レセプタ、および、いずれか１つがＬn、Ｃh、Ｘ2またはＸ3に結合し得る２つのアミノ酸に結合するトリペプチド配列からなる。薬剤中の環状ペプチドまたは擬似ペプチド部分のトリペプチド認識配列とαvβ3レセプタとの相互作用によって、血管新生腫瘍血管系内でその薬剤が局在化し、αvβ3レセプタが発現する。
【０１６０】
本発明の薬剤は、数種類の方法によって合成することができる。ある方法は、標的ペプチドまたは擬似ペプチド部分Ｑの合成、および、１種または複数種の金属キレート化剤または結合部分Ｃh、あるいは、常磁性金属イオンまたは固形粒子含有重原子、あるいはエコー源性ガス微泡に対する１つまたは複数の部分Ｑの直接的結合を含んでいる。別の方法は、１種または複数種の金属キレート化剤または結合部分Ｃh、あるいは、常磁性金属イオンまたは固形粒子含有重原子、あるいはエコー源性ガス微泡に結合する結合基Ｌnに対する１つまたは複数の部分Ｑの結合を含んでいる。ｄが１である薬剤の合成で有用な別の方法では、Ｌnが結合しているアミノ酸または擬似アミノ酸をペプチドまたは擬似ペプチドの合成へ取り込むことによって、同時に、部分、Ｑ−Ｌnの合成を行う。その後、１種または複数種の金属キレート化剤または結合成分Ｃhに、あるいは常磁性金属イオンまたは固形粒子含有重原子に、あるいはエコー源性ガス微泡に対して、得られた部分、Ｑ−Ｌnを結合する。別の方法では、結合基Ｌnの断片が結合しているペプチドまたは擬似ペプチドＱの合成を行い、その後、その合成物の１つまたは複数を、残りの結合基に結合させ、さらに、１種または複数種の金属キレート化剤または結合部分Ｃhに、あるいは常磁性金属イオンまたは固形粒子含有重原子に、あるいはエコー源性ガス微泡に結合させる。
【０１６１】
場合によっては、結合基Ｌnまたはその結合基の断片に結合しているペプチドまたは擬似ペプチドＱは、当業者に知られている標準の合成方法を使用して、合成することができる。好ましい方法には下記に記述した方法があげられるが、それらに制限されるものではない。
【０１６２】
一般に、ペプチドおよび擬似ペプチドは、記述した方法を用いて、Ｃ末端残基のα−アミンを脱保護し、ペプチド結合により隣の適当に保護されたアミノ酸とカップリングすることによって伸長する。この脱保護およびカップリング方法は、所望の配列が得られるまで繰り返す。このカップリングは、アミノ酸成分を用いて、段階的方法、または断片の縮合（２個から数個のアミノ酸）、またはこれらの方法の組合せにより行うことができる。または、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８５，２１４９〜２１５４（１９６３）によって最初に記載された方法による固相ペプチド合成によっても実施することができ、この文献の開示を引用により本明細書に組み込む。
【０１６３】
さらに、ペプチドおよび擬似ペプチドは、自動化ペプチド合成装置を使用して合成することができる。前記の方法以外に、ＳｔｅｗａｒｔおよびＹｏｕｎｇ、「Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，２ｎｄ  ｅｄ．Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ（１９８４）；  Ｇｒｏｓｓ，Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ，Ｕｄｅｎｆｒｉｅｎｄ，Ｅｄｓ．，「Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：  Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１，２，３，５，ａｎｄ  ９，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９８０〜１９８７）；  Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，「Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ」，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８８）；および、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ他、「Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４）、にペプチドおよび擬似ペプチドを合成する方法が記載されており、これらの文献の開示を引用により本明細書に組み込む。
【０１６４】
２つのアミノ酸誘導体の間の、アミノ酸とペプチドまたは擬似ペプチドの間の、２つのペプチドまたは擬似ペプチド断片の間のカップリング、あるいは、ペプチドまたは擬似ペプチドの環化は、アジド法、混合カルボン酸無水物（クロロギ酸イソブチル）法、カルボジイミド（ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、または水溶性カルボジイミド）法、活性エステル（ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル）法、Ｗｏｏｄｗａｒｄ試薬Ｋ法、カルボニルジイミダゾール法、ＢＯＰ−Ｃｌなどのリン試薬、または、酸化−還元法などの標準的なカップリング法を用いて実施することができる。これらの方法のいくつか（特にカルボジイミド法）は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの添加により高めることができる。これらのカップリング反応は、溶液（液相）または固相で実施することができる。
【０１６５】
アミノ酸または擬似アミノ酸成分の官能基は、不必要な結合が生じるのを避けるため、カップリング反応の間は保護する必要がある。使用可能な保護基は、Ｇｒｅｅｎｅの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）、および、「Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：  Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）にあげられており、これらの文献の開示を引用により本明細書に組み込む。
【０１６６】
Ｃ末端残基のα−カルボキシル基は、通常、分解してカルボン酸を得ることができるエステルによって保護される。これらの保護基には、１）メチルおよびｔ−ブチルなどのアルキルエステル、２）ベンジルおよび置換ベンジルなどのアリールエステル、または３）トリクロロエチルおよびフェナシルエステルなどの緩やかな塩基処理、または緩やかな還元手段によって分解することができるエステルが含まれる。固相の場合、Ｃ末端アミノ酸は不溶性担体（通常はポリスチレン）に結合する。これらの不溶性担体は、カルボキシル基と反応して、伸長条件に対して安定であるがその後容易に分解される結合を形成する基を含有する。その例としては、オキシム樹脂（ＤｅＧｒａｄｏおよびＫａｉｓｅｒ（１９８０）  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４５，１２９５〜１３００）、クロロまたはブロモメチル樹脂、ヒドロキシメチル樹脂、およびアミノメチル樹脂がある。これらの樹脂のほとんどは、所望のＣ末端アミノ酸がすでに組み込まれているものを購入することができる。
【０１６７】
各アミノ酸のα−アミノ基は保護する必要がある。当該技術分野で知られている保護基は何れも使用することができる。これらの例としては、１）ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびｐ−トルエンスルホニルなどのアシル型；２）ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、置換ベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの芳香族カルバメート型；３）ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニルなどの脂肪族カルバメート型；４）シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルなどの環状アルキルカルバメート型；５）トリフェニルメチルおよびベンジルなどのアルキル型；６）トリメチルシランなどのトリアルキルシラン；および７）フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルなどのチオール含有型、がある。好ましいα−アミノ保護基は、ＢｏｃまたはＦｍｏｃである。ペプチド合成用に好適に保護された多くのアミノ酸または擬似アミノ酸誘導体は購入可能である。
【０１６８】
α−アミノ保護基は、次のアミノ酸のカップリング前に分解される。Ｂｏｃ基を使用する場合は、トリフルオロ酢酸をそのまま、またはジクロロメタン中で使用する方法、あるいはＨＣｌをジオキサン中で使用する方法を選択する。得られたアンモニウム塩は、カップリングの前に、またはその場で、緩衝水溶液、またはジクロロメタンもしくはジメチルホルムアミド中の第３級アミンなどの塩基性溶液で中和する。Ｆｍｏｃ基を使用する場合は、選択する試薬としは、ジメチルホルムアミド中のピペリジンまたは置換ピペリジンであるが、任意の第２級アミンまたは塩基性水溶液も使用することができる。脱保護は、０℃から室温の温度で行われる。
【０１６９】
側鎖官能基を有するアミノ酸または擬似アミノ酸は、上記の基の何れかを用いてペプチド調製の間保護する必要がある。これらの側鎖官能基に好適な保護基の選択および使用が、アミノ酸または擬似アミノ酸およびペプチド若しくは擬似ペプチド中の他の保護基の存在に依存することは、当業者には理解されるであろう。このような保護基の選択では、それがα−アミノ基の脱保護およびカップリングの間、除去されてはならないという点が重要である。
【０１７０】
例えば、α−アミン保護にＢｏｃを選択する場合、次の保護基：アルギニンに対するｐ−トルエンスルホニル（トシル）部分およびニトロ；リジンに対するベンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニル、トシル、またはトリフルオロアセチル；グルタミン酸およびアスパラギン酸に対するベンジル、またはシクロペンチルなどのアルキルエステル；セリンおよびスレオニンに対するベンジルエーテル；チロシンに対するベンジルエーテル、置換ベンジルエーテル、または２−ブロモベンジルオキシカルボニル；システィンに対するｐ−メチルベンジル、ｐ−メトキシベンジル、アセトアミドメチル、ベンジル、またはｔ−ブチルスルホニル、が認められ；また、トリプトファンのインドールは、保護されないままか、またはホルミル基で保護することができる。
【０１７１】
α−アミン保護にＦｍｏｃを選択する場合、通常、ｔ−ブチル系保護基が認められ得る。例えば、リジンに対するＢｏｃ、セリン、スレオニンおよびチロシンに対するｔ−ブチルエーテル、および、グルタミン酸およびアスパラギン酸に対するｔ−ブチルエステルを使用することができる。
【０１７２】
ペプチドまたは擬似ペプチドの伸長、あるいは、環状ペプチドまたは擬似ペプチドの伸長および環化が完了してから、すべての保護基を除去する。液相合成の場合、保護基は、保護基の選択によって記述したような何れかの方法で除去する。これらの方法は当業者によく知られている。
【０１７３】
環状ペプチドまたは擬似ペプチドの合成に固相合成を使用する場合、環化工程を妨げうる官能基から保護基を同時に除去することなく、ペプチドまたは擬似ペプチドを樹脂から除去する必要がある。したがって、ペプチドまたは擬似ペプチドを溶液中で環化する場合、分解条件は、同時に他の保護基を除去することなく、遊離のａ−カルボキシレートおよび遊離のａ−アミノ基を生じるように選択する必要がある。あるいは、ペプチドまたは擬似ペプチドをヒドラジン分解により樹脂から除去し、次いでアジド法により結合させることができる。別の非常に好都合な方法としては、オキシム樹脂上でペプチドまたは擬似ペプチドを合成し、続いて、環状ペプチドまたは擬似ペプチドを生成する樹脂からの分子内求核置換を行う方法がある（Ｏｓａｐａｙ，Ｐｒｏｆｉｔ，ａｎｄ  Ｔａｙｌｏｒ（１９９０）  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４３．６１２１〜６１２４）。オキシム樹脂を使用する場合、一般に、Ｂｏｃ保護方法を選択する。側鎖保護基を除去するための好ましい方法には、一般に、ジメチルスルフィド、アニソール、チオアニソール、またはｐ−クレゾールなどの添加剤を含有する無水ＨＦでの０℃における処理がある。さらに、ペプチドまたは擬似ペプチドの分解は、トリフルオロメタンスルホン酸／トリフルオロ酢酸混合物などの他の酸試薬を用いて行うことができる。
【０１７４】
本発明で使用される特有のアミノ酸は、当業者に知られている標準方法によって合成することができる（「Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：  Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．５，ｐｐ．３４２〜４４９，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１））。Ｎ−アルキルアミノ酸は、以前に開示されている方法を用いて調製することができ（Ｃｈｅｕｎｇ他、（１９７７）  Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．５５，９０６；  Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒ他、（１９８２）  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４８，７７（１９８２））、これらは引用により本明細書に組み込む。
【０１７５】
ペプチドおよび擬似ペプチド標的化部分を合成するために当業者によって使用することができるさらなる合成方法は、ＰＣＴ国際出願第９４／２２９１０号に記載されており、その内容は引用により本明細書に組み込む。
【０１７６】
ペプチドおよび擬似ペプチドＱへの結合基Ｌnの結合；ペプチドおよび擬似ペプチドＱ、または結合基Ｌnへのキレート化剤または結合単位Ｃhの結合；および、結合基の断片を有するペプチドおよび擬似ペプチドの部分（Ｑ）d−Ｌnを形成する組合せ中の結合基の残部への結合と、およびその後の部分Ｃhへの結合は、標準的な技術によってすべて実行することができる。それらには、アミド化、エステル化、アルキル化、および、尿素またはチオ尿素の形成が含まれるが、これに限定されるものではない。これらの結合を実施する方法は、Ｂｒｉｎｋｌｅｙ，Ｍ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９２，３（１）で確認することができ、これを引用により本明細書に組み込む。
【０１７７】
常磁性金属イオンまたは固体粒子含有重原子、Ｘ2に、ペプチドおよび擬似ペプチド、Ｑを結合するにあたっては、固体粒子の表面改変に関する当業者によって多くの方法が用いられている。一般に、標的化部分Ｑまたは組合せ（Ｑ）dＬnを、固体粒子表面の成分と反応するカップリング基に結合する。カップリング基は、同時係属中の米国特許出願番号６０／０９２，３６０号に記載されているような、固体粒子表面上の表面水酸基と反応する多くのシランのうちのいずれかであってよく、米国特許第５，５２０，９０４号に記述されるような、固体粒子表面と結合するポリホスホネート、ポリカルボン酸塩、ポリリン酸塩、またはそれらの混合物が含まれる。
【０１７８】
ペプチドおよび擬似ペプチドＱを界面活性剤微小球Ｘ3に結合するために、多くの反応方法を使用することができる。Ｓfが界面活性剤微小球を形成する界面活性剤部分を表す、以下の反応方法において説明する。
【０１７９】
アシル化反応：
Ｓf−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ  ＋  Ｑ−ＮＨ2またはＱ−ＯＨ  −−−＞  Ｓf−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＱまたはＳf−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｑ
Ｙは脱離基または活性エステル
ジスルフィド結合：
Ｓf−ＳＨ  ＋  Ｑ−ＳＨ  −−−＞  Ｓf−Ｓ−Ｓ−Ｑ
スルホンアミド結合：
Ｓf−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｙ  ＋  Ｑ−ＮＨ2  −−−＞Ｓf−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−Ｑ
還元アミド化：
Ｓf−ＣＨＯ  ＋  Ｑ−ＮＨ2  −−−＞  Ｓf−ＮＨ−Ｑ
これらの反応方法では、置換基ＳfおよびＱを同様に逆にすることができる。
【０１８０】
結合基Ｌnはいくつかの機能を果たす。第１に、血管新生腫瘍の血管系レセプタとＱの認識配列の相互作用に部分Ｃh−Ｘ、Ｃh−Ｘ1、Ｘ2およびＸ3が干渉する可能性を最小限にするように、結合基Ｌnは、金属キレート化剤または結合部分であるＣh、常磁性金属イオンまたは固体粒子含有重原子であるＸ2、および界面活性剤微小球であるＸ3と、１つまたは複数のペプチドまたは擬似ペプチドであるＱとの間にスペーサー基（ｓｐａｃｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）を提供する。結合基を試薬に添加する必要性は、Ｑ、Ｃh−Ｘ、Ｃh−Ｘ1、Ｘ2およびＸ3の特性による。実質的にレセプタに対するその親和性を低下させることなく、Ｃh−Ｘ、Ｃh−Ｘ1、Ｘ2およびＸ3がＱに結合することができない場合、結合基が用いられる。また、結合基は、Ｃh−Ｘ、Ｃh−Ｘ1、Ｘ2またはＸ3に結合する１つの基に、多数のペプチドおよび擬似ペプチドＱをそれぞれ独立して結合する手段を提供する。
【０１８１】
さらに、結合基は、本発明の薬剤に薬物動態学的調節剤を添加する手段を提供する。薬物動態学的調節剤は、腫瘍新血管系において発現されるレセプタと標的化部分Ｑとの相互作用以外に、注入薬剤の生体内分布を示す働きをする。多種多様の官能基が薬物動態学的調節剤として作用し、それには、炭水化物、ポリアルキレングリコール、ペプチド、または他のポリアミノ酸、およびシクロデキストリンが含まれるが、これに限定されるものではない。調節剤は、親水性を高めるか低下させ、かつ、血液クリアランスの速度を高めるか低下させるために使用することができる。さらに、調整剤は、薬剤の除去経路を示すために使用することができる。好ましい薬物動態学的調節剤は、中程度から速い速度の血液クリアランスにし、腎排泄を高めるものである。
【０１８２】
金属キレート化剤または結合部分Ｃhは、特定の適用分野に対して選択される金属イオンと安定した錯体を形成するために選択される。診断用放射性薬剤に用いるキレート化剤または結合部分は、99mＴｃ、95Ｔｃ、111Ｉｎ、62Ｃｕ、60Ｃｕ、64Ｃｕ、67Ｇａ、68Ｇａ、86Ｙなどの画像化可能なγ線または陽電子放出物を有するラジオアイソトープと安定した錯体を形成するために選択する。
【０１８３】
テクネチウム、銅およびガリウムのアイソトープキレート化剤は、ジアミンジチオール、モノアミン−モノアミドジチオール、トリアミド−モノチオール、モノアミン−ジアミド−モノチオール、ジアミンジオキシム、およびヒドラジンから選択する。キレート化剤は、一般に、窒素、酸素および硫黄から選択された供与体原子を有する四座配位である。好ましい試薬は、アミン窒素を有するキレート化剤およびチオール硫黄供与体原子およびヒドラジン結合単位からなる。チオール硫黄原子およびヒドラジンは、放射性薬剤を合成するために試薬を使用する前に、または、好ましくは放射性薬剤を合成する間その位置で置換され得る保護基を有していてもよい。
【０１８４】
代表的なチオール保護基には、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓによる、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１）にあげられているものが含まれ、その開示を引用により本明細書に組み込む。当該技術分野で知られているチオール保護基のいずれも使用することができる。チオール保護基の例としては、次の、アセトアミドメチル、ベンズアミドメチル、１−エトキシエチル、ベンゾイル、およびトリフェニルメチルがあるが、これに限定されるものではない。
【０１８５】
ヒドラジン結合単位の代表的な保護基は、水素、アルキル、アリールおよび複素環から選択される置換基を有する、アルデヒドまたはケトンヒドラゾンであり得るヒドラゾンである。特に好ましいヒドラゾンは、同時係属中の米国特許出願第０８／４７６，２９６号に記載されており、その開示を引用により本明細書にそのまま組み込む。
【０１８６】
金属放射性核種に結合した場合のヒドラジン結合単位は、ヒドラジドまたはジアゼニド基と称し、残りの放射性薬剤へ放射性核種が結合するポイントとして作用する。ジアゼニド基は、末端にあるか（基の１原子だけが放射性核種に結合する）かキレート性であり得る。キレート化ジアゼニド基を有するためには、その基の少なくとも１つの他の原子がさらに放射性核種に結合しなければならない。金属に結合した原子は供与原子と称する。
【０１８７】
111Ｉｎおよび86Ｙのキレート化剤は、ＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、２−ベンジル−ＤＯＴＡ、α−（２−フェネチル）１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−酢酸−４，７，１０−トリス（メチル酢）酸、２−ベンジル−シクロヘキシルジエチレントリアミンペンタ酢酸、２−ベンジル−６−メチル−ＤＴＰＡ、および６，６″−ビス［Ｎ，Ｎ，Ｎ″，Ｎ″−テトラ（カルボキシメチル）アミノメチル）−４′−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２，２′：６′，２″−ターピリジンなどの環状および非環状のポリアミノカルボキシレートから選択する。購入不可能なそれらのキレート化剤を合成する方法は、Ｂｒｅｃｈｂｉｅｌ，Ｍ．およびＧａｎｓｏｗ，Ｏ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１９９２，１，１１７５；  Ｂｒｅｃｈｂｉｅｌ，Ｍ．およびＧａｎｓｏｗ，Ｏ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．１９９１，２，１８７；  Ｄｅｓｈｐａｎｄｅ，Ｓ．他，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１９９０，３１，４７３；  Ｋｒｕｐｅｒ，Ｊ．，米国特許第５，０６４，９５６号，および、Ｔｏｎｅｒ，Ｊ．，米国特許第４，８５９，７７７号で確認することができ、それらの開示を引用によりそのまま本明細書に組み込む。
【０１８８】
金属イオンの配位圏には、金属に結合したすべてのリガンドまたは基が含まれる。遷移金属放射性核種が安定している場合、一般に、それは４以上８以下の整数からなる配位数（供与原子の数）を有する。すなわち、金属に結合した４個から８個の原子が存在し、完全な配位圏を有すると言われる。安定した放射性核種錯体に必要な配位数は、放射性核種の特性、その酸化状態および供与原子の種類により決定する。キレート化剤または結合単位がその配位圏を完成することによって金属放射性核種を安定させるのに必要な原子のすべてを提供するとは限らない場合には、補助リガンドまたはコリガンドと称され、また、末端であってもキレート部であってもよい、他のリガンド由来の供与原子によって配位圏が完成する。
【０１８９】
多数のリガンドは、補助リガンドまたはコリガンドとして作用し、それらリガンドの選択は、放射性薬剤の合成の容易性、補助リガンドの化学的および物理的特性、形成率、収量、および、得られた放射性薬剤の異性体の形成物の数、患者に不利な生理学的結果を与えることのない患者への補助リガンドまたはコリガンドの投与能力、および、凍結乾燥キット調合物におけるリガンドの適合性など、様々な点によって決定される。補助リガンドの電荷および親油性は、放射性薬剤の電荷および親油性に影響を及ぼす。例えば、スルホネート基が生理学的条件の下で陰イオンであることから、４，５−ジヒドロキシ−１，３−ベンゼンジスルホネートを使用した場合、新たな２個の陰イオン基を有する放射性薬剤が得られる。Ｎ−アルキル置換３，４−ヒドロキシピリジノンを用いた場合は、アルキル置換基の大きさに応じて親油性の程度が変化する放射性薬剤が得られる。
【０１９０】
好ましい本発明のテクネチウム放射性薬剤は、ヒドラジドまたはジアゼニドの結合単位および補助リガンドＡL1、または、１つの結合単位および２種類の補助リガンドＡL1とＡL2、または、２個の窒素および２個の硫黄原子から構成される四座配位キレート化剤からなる。補助リガンドＡL1は、酸素およびアミン窒素（ｓｐ3混成）などの２個またはそれ以上の硬供与原子（ｈａｒｄ  ｄｏｎｏｒ  ａｔｏｍ）からなる。供与原子は、放射性核種金属の配位圏内で少なくとも２つの部位を占め、補助リガンドＡL1は、三元リガンド系内の３つのリガンドのうちの１つとして作用する。補助リガンドＡL1の例としては、二酸素リガンドおよび官能化アミノカルボキシレートがあげられるが、これに限定されるものではない。多数のそのようなリガンドは、商品として購入可能である。
【０１９１】
補助二酸素リガンドは、少なくとも２個の酸素供与原子によって金属イオンに配位結合するリガンドを含んでいる。このような例としては、グルコヘプトン酸、グルコネート、２−ヒドロキシイソ酪酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マンニトール、グルカレート、マルトール、コウジ酸、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸、４，５−ヒジドロキシ−１，３−ベンゼンジスルホン酸塩、または、置換または未置換の１，２または３，４ヒドロキシピリジノンがあげられるが、これに限定されるものではない。（これらの例におけるリガンドの名前は、リガンドのプロトン化形態または非プロトン化形態のいずれかを意味する。）
官能化アミノカルボキシレートは、アミン窒素および酸素供与原子の組合せを有するリガンドを含んでいる。例としては、イミノ二酢酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、ニトリロ三酢酸、Ｎ，Ｎ′−エチレンジアミン二酢酸、Ｎ，Ｎ，Ｎ′−エチレンジアミン三酢酸、ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸、およびＮ，Ｎ′−エチレンジアミンビス−ヒドロキシフェニルグリシンがあげられるが、これに限定されるものではない。（これらの例におけるリガンドの名前は、リガンドのプロトン化形態または非プロトン化形態のいずれかを意味する。）
一連の官能化アミノカルボキシレートは、テクネチウム標識ヒドラジノ修飾タンパク質の形成率が改良され、Ｂｒｉｄｇｅｒ他の米国特許第５，３５０，８３７号に記載されており、それを引用により本明細書に組み込む。これらのアミノカルボキシレートが本発明の放射性薬剤の収量を改善するということを我々は確かめた。好ましい補助リガンドＡL1は、グリシン誘導体である官能化アミノカルボキシレートであり、最も好ましいのは、トリシン（トリス（ヒドロキシメチル）メチルグリシン）である。
【０１９２】
本発明の最も好ましいテクネチウム放射性薬剤は、ヒドラジドまたはジアゼニド結合単位、並びにＡL1およびＡL2と称する２種類の補助リガンド、またはジアミンジチオールキレート化剤からなる。第２番目の種類の補助リガンドＡL2は、ホスフィンリン、アルシンヒ素、イミン窒素（ｓｐ2混成）、硫黄（ｓｐ2混成）および炭素（ｓｐ混成）、ｐ−酸の特性を有する原子の群から選択された１個または複数個の軟（ｓｏｆｔ）供与原子からなる。リガンドＡL2は、一座配位、二座配位または三座配位であってよく、その配位座数（ｄｅｎｔｉｃｉｔｙ）はリガンド内の供与原子数によって決まる。二座リガンド中の２個の供与原子のうちの１つ、および三座リガンド中の３個の供与原子のうちの１つは、軟供与原子（ｓｏｆｔ  ｄｏｎｏｒ  ａｔｏｍ）でなければならない。我々は、引用により本明細書にそのまま組み込む、同時係属出願の米国特許出願第０８／４１５，９０８号、および米国特許出願第６０／０１３３６０号、および米国特許出願第０８／６４６，８８６号に、１個または複数個の補助リガンドまたはコリガンドＡL2からなる放射性薬剤が、１個または複数個の補助リガンドＡL2からなっていない放射性薬剤と比較した場合より安定していることを記載した。すなわち、それらは、最小数の異性形態を有し、その相対的比率は経時的な著しい変化がなく、希釈に際し実質的にそのままで維持されている。
【０１９３】
ホスフィンまたはアルシン供与原子からなるリガンドＡL2は、３置換ホスフィン、３置換アルシン、４置換ジホスフィン、および４置換ジアルシンである。イミン窒素からなるリガンドＡL2は、不飽和または芳香族の窒素を含有する５員環または６員環の複素環である。硫黄（ｓｐ2混成）供与原子からなるリガンドは、部分Ｃ＝Ｓからなるチオカルボニルである。炭素（ｓｐ混成）供与原子からなるリガンドは、部分ＣＮＲからなるイソニトリルであって、この場合、Ｒは有機ラジカルである。そのような多数のリガンドは商品として購入可能である。イソニトリルは、引用によって本明細書に組み込む、欧州特許第０１０７７３４号および米国特許第４，９８８，８２７号に記載されたように合成することができる。
【０１９４】
好ましい補助リガンドＡL2は、三置換ホスフィンおよび不飽和または芳香族の５員環または６員環の複素環である。最も好ましい補助リガンドＡL2は、三置換ホスフィンおよび不飽和５員環複素環である。
【０１９５】
補助リガンドＡL2は、アルキル、アリール、アルコキシ、複素環、アラルキル、アルカリルおよびアリールアルカリル（ａｒｙｌａｌｋａrｙｌ）基で置換することができ、酸素、窒素、リンまたは硫黄などのヘテロ原子からなる官能基を保持していても、保持していなくてもよい。このような官能基の例としては、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシアミド、ニトロ、エーテル、ケトン、アミノ、アンモニウム、スルホネート、スルホンアミド、ホスホネート、およびホスホンアミドなどがあるが、これらに限定されるものではない。官能基は、標的以外の組織、細胞、または体液への分布、および、人体からの消失メカニズムおよび消失速度を変化させるなど、放射性薬剤の生物学的特性に影響を与え得るリガンドの親油性および水溶性を変化させるために選択することができる。
【０１９６】
治療用放射性薬剤のキレート化剤または結合成分は、α粒子、β粒子、オージェまたはコスター−クローニッヒ電子放出物、例えば、186Ｒｅ、188Ｒｅ、153ｓｍ、166Ｈｏ、177Ｌｕ、149Ｐｍ、90Ｙ、212Ｂｉ、103Ｐｄ、109Ｐｄ、159Ｇｄ、140Ｌａ、198Ａｕ、199Ａｕ、169Ｙｂ、175Ｙｂ、165Ｄｙ、166Ｄｙ、67Ｃｕ、105Ｒｈ、111Ａｇ、および192Ｉｒなど、を有するラジオアイソトープと安定した錯体を形成するように選択する。レニウム、銅、パラジウム、プラチナ、イリジウム、ロジウム、銀および金のアイソトープのキレート化剤は、ジアミンジチオール、モノアミン−モノアミドジチオール、トリアミド−モノチオール、モノアミン−ジアミド−モノチオール、ジアミンジオキシム、およびヒドラジンから選択する。イットリウム、ビスマスおよびランタニドアイソトープのキレート化剤は、ＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、２−ベンジル−ＤＯＴＡ、α−（２−フェネチル）１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−酢酸−４，７，１０−トリス（メチル酢）酸、２−ベンジル−シクロヘキシルジエチレントリアミンペンタ酢酸、２−ベンジル−６−メチル−ＤＴＰＡ、および６，６″−ビス［Ｎ，Ｎ，Ｎ″，Ｎ″−テトラ（カルボキシメチル）アミノメチル）−４′−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２，２′：６′，２″−ターピリジンなどの、環状および非環状のポリアミノカルボキシレートから選択する。
【０１９７】
Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、およびＭｎ（ＩＩ）などの常磁性金属イオンと安定した錯体を形成するように選択する磁気共鳴映像造影剤のキレート化剤は、ＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、２−ベンジル−ＤＯＴＡ、α−（２−フェネチル）１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−酢酸−４，７，１０−トリス（メチル酢）酸、２−ベンジル−シクロヘキシルジエチレントリアミンペンタ酢酸、２−ベンジル−６−メチル−ＤＴＰＡ、および６，６″−ビス［Ｎ，Ｎ，Ｎ″，Ｎ″−テトラ（カルボキシメチル）アミノメチル）−４′−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２，２′：６′，２″−ターピリジンなどの、環状および非環状のポリアミノカルボキシレートから選択する。
【０１９８】
ヒドラジドおよびジアゼニド結合単位からなる本発明のテクネチウムおよびレニウム放射性薬剤は、放射性核種の塩、本発明の試薬、補助リガンドＡL1、補助リガンドＡL2、および還元剤とを水溶液中で０℃から１００℃までの温度で混合することによって容易に調製することができる。２個の窒素原子および２個の硫黄原子を有する四座配位キレート化剤からなる本発明のテクネチウムおよびレニウム放射性薬剤は、放射性核種の塩、本発明の試薬、および還元剤とを水溶液中で０℃から１００℃までの温度で混合することによって容易に調製することができる。
【０１９９】
本発明の試薬中の結合単位がヒドラゾン基として存在する場合、金属放射性核種との錯化に先立って、まず、ヒドラジンに変換しなければならず、それは、プロトン化されても、プロトン化されなくてもよい。
【０２００】
ヒドラゾン基のヒドラジンへの変換は、放射性核種との反応の前か後で行い、いずれの場合も、放射性核種、および補助リガンドまたはコリガンド、あるいはリガンドは、試薬ではなく、キレート化剤または結合単位を有する試薬の加水分解形態と結合し、あるいは放射性核種の存在下において、いずれの場合も、試薬自体は、放射性核種および補助リガンドまたはコリガンド、あるいはリガンドと結合する。後者の場合、反応混合物のｐＨは、中性または酸性でなければならない。
【０２０１】
あるいは、ヒドラジドまたはジアゼニド結合単位からなる本発明の放射性薬剤は、まず、放射性核種の塩、補助リガンドＡL1および還元剤とを水溶液中で０℃から１００℃までの温度で混合して補助リガンドＡL1との中間体放射性核種錯体を形成し、次に、本発明の試薬と補助リガンドＡL2を添加し、さらに、０℃から１００℃までの温度で反応させることによって調製することができる。
【０２０２】
あるいは、ヒドラジドまたはジアゼニド結合単位からなる本発明の放射性薬剤は、まず、放射性核種の塩、補助リガンドＡL1、本発明の試薬、および還元剤とを水溶液中で０℃から１００℃までの温度で混合して中間体放射性核種錯体を形成し、次に、補助リガンドＡL2を添加し、さらに、０℃から１００℃までの温度で反応させることによって調製することができる。
【０２０３】
テクネチウム放射性核種およびレニウム放射性核種は、過テクネチウム酸塩または過レニウム酸塩および薬剤学的に許容可能な陽イオンの化学形態であるのが好ましい。過テクネチウム酸塩形態は、市販のＴｃ−９９ｍ生成装置から得られるような過テクネチウム酸ナトリウムであるのが好ましい。本発明の放射性薬剤を調製するために使用する過テクネチウム酸塩の量は、０．１ｍＣｉから１Ｃｉの範囲であってよく、さらに好ましくは、１ｍＣｉから２００ｍＣｉの範囲である。
【０２０４】
本発明のテクネチウム放射性薬剤およびレニウム放射性薬剤を調製するために使用する本発明の試薬の量は、０．０１μｇから１０ｍｇの範囲であってよく、さらに好ましくは０．５μｇから２００μｇの範囲である。使用量は、他の反応物の量、および調製すべき本発明の放射性薬剤の特性によって決定される。
【０２０５】
使用する補助リガンドＡL1の量は、０．１ｍｇから１ｇの範囲であってよく、より好ましくは、１ｍｇから１００ｍｇの範囲である。特定の放射性薬剤に関する正確な量は、調製すべき本発明の放射性薬剤の特性、使用方法、ならびに、他の反応物の量および特性の関数である。ＡL1の量が多すぎる場合、生物学的活性分子を含まないテクネチウム標識のＡL1からなる副産物が形成されるか、補助リガンドＡL1を含むが補助リガンドＡL2は含まないテクネチウム標識の生物学的活性分子からなる副産物が形成される。ＡL1の量が少なすぎる場合、補助リガンドＡL2を含むが補助リガンドＡL1は含まないテクネチウム標識の生物学的活性分子、または還元加水分解されたテクネチウムまたはテクネチウムコロイドなどの他の副産物が生じる。
【０２０６】
使用する補助リガンドＡL2の量は、０．００１ｍｇから１ｇの範囲であってよく、より好ましくは０．０１ｍｇから１０ｍｇの範囲である。特定の放射性薬剤に関する正確な量は、調製すべき本発明の放射性薬剤の特性、使用方法、ならびに、他の反応物の量および特性の関数である。ＡL2の量が多すぎる場合、生物学的活性分子を含まないテクネチウム標識のＡL2からなる副産物が形成されるか、補助リガンドＡL2を含むが補助リガンドＡL1は含まないテクネチウム標識の生物学的活性分子からなる副産物が形成される。その試薬が上記で定義したような軟供与原子からなる１個または複数個の置換基を有する場合、置換基が補助リガンドＡL2の金属放射性核種への配位に干渉するのを防ぐためには、少なくとも化学式２の試薬に対して１０倍モルより過剰の補助リガンドＡL2が必要である。
【０２０７】
本発明の放射性薬剤の合成に好適な還元剤には、第一スズ塩、亜ジチオン酸塩または重亜硫酸塩、ボロハイドライド塩、およびホルムアミジンスルフィン酸とが含まれ、この場合、その塩は薬剤学的に許容可能な形態のものである。好ましい還元剤は第一スズ塩である。使用する還元剤の量は、０．００１ｍｇから１０ｍｇの範囲であってよく、より好ましくは、０．００５ｍｇから１ｍｇの範囲である。
【０２０８】
ヒドラジド結合単位またはジアゼニド結合単位からなる本発明の放射性薬剤の特定の構造は、使用する本発明の試薬の特性、任意の補助リガンドＡL1の特性、任意の補助リガンドＡL2の特性、および放射性核種の特性に依存する。１００μｇ／ｍＬ未満の試薬濃度を用いて合成されたヒドラジド結合単位またはジアゼニド結合単位からなる放射性薬剤は、１個のヒドラジド基またはジアゼニド基からなる。１ｍｇ／ｍＬより高い濃度を用いて合成された薬剤は、２つの試薬分子から由来した２個のヒドラジド基またはジアゼニド基からなる。ほとんどの適用において、生物学的活性分子は限られた量しか注入されず、化学的毒性、生物学的プロセスに対する干渉、または放射性薬剤の生体分布の変化などの望ましくない副作用が生じることはない。したがって、部分的に生物学的活性分子で構成された試薬の濃度を高くする必要がある放射性薬剤は、そのような副作用を回避するために、合成後に希釈または精製を行う必要がある。
【０２０９】
補助リガンドＡL1およびＡL2の特性および使用量は、変数ｙおよびｚの値を決定する。ｙおよびｚの値は、それぞれ独立して、１ないし２の整数であってよい。組合せにより、そのｙおよびｚの値は、少なくとも５個、かつ、７個以下の供与原子で構成されたテクネチウム配位圏を生じる。一座配位補助リガンドＡL2においては、ｚは１ないし２の整数であってよく、二座配位または三座配位の補助リガンドＡL2においては、ｚは１である。一座リガンドの好ましい組合せでは、ｙが１または２であり、ｚが１である。二座リガンドまたは三座リガンドの好ましい組合せでは、ｙが１であり、ｚが１である。
【０２１０】
本発明のインジウム、銅、ガリウム、銀、パラジウム、ロジウム、金、プラチナ、ビスマス、イットリウムおよびランタニドの放射性薬剤は、放射性核種の塩、および本発明の試薬を水溶液中で０℃から１００℃までの温度で混合することによって容易に調製することができる。一般に、これらの放射性核種は、塩酸、硝酸または硫酸などの鉱酸の希釈水溶液として得られる。放射性核種は、水溶液に溶解された１から約１０００当量の本発明の試薬と結合する。反応混合物のｐＨを３から１０の間に維持するため、一般に緩衝液を使用する。
【０２１１】
本発明のガドリニウム、ジスプロシウム、鉄およびマンガンの金属薬剤は、常磁性金属イオンの塩、および本発明の試薬を０℃から１００℃の温度の水溶液中で混合することによって容易に調製することができる。一般に、これらの常磁性金属イオンは、塩酸、硝酸または硫酸などの鉱酸の希釈水溶液として得られる。常磁性金属イオンは、水溶液に溶解された１から約１，０００当量の本発明の試薬と結合する。反応混合物のｐＨを３から１０の間に維持するため、一般に緩衝液を使用する。
【０２１２】
調製にかかる総時間は、金属イオンの特性、反応物の特性および量、ならびに、調製のために使用する方法によって変わる。放射性薬剤の収率が８０％を超えるような調製は１分以内に完了する場合もあり、あるいはそれより長時間かかる場合もある。高純度の金属薬剤が必要か要求される場合には、その生成物は、液体クロマトグラフィ、固相抽出、溶媒抽出、透析または限外濾過などの当業者によく知られている多くの技術の中から任意の技術を用いて精製することができる。
【０２１３】
金属薬剤を調製する際に有用であり、かつ前記放射性薬剤を調製するのに用いる診断キットに有用な緩衝剤には、リン酸塩、クエン酸塩、スルホサリチル酸塩、酢酸塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。より完全なリストは、米国薬局方で確認することができる。
【０２１４】
放射性薬剤を調製するのに有用な診断キットを作製する際に有用な凍結乾燥補助剤には、マニトール、ラクトース、ソルビトール、デキストラン、フィコール、およびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０２１５】
金属薬剤を調製する際に有用であり、かつ放射性薬剤を調製するのに用いられる診断キットにおいて有用な安定化補助剤には、アスコルビン酸、システイン、モノチオグリセロール、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ゲンチシン酸、およびイノシトールが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０２１６】
金属薬剤を調製する際に有用であり、かつ放射性薬剤を調製するのに用いられる診断キットにおいて有用な可溶化補助剤には、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポリ（オキシエチレン）ポリ（オキシプロピレン）ポリ（オキシエチレン）ブロックコポリマー（プルロニクス）、およびレチシンがあげられるが、これらに限定されるものではない。好ましい可溶化補助剤はポリエチレングリコールおよびプルロニクスである。
【０２１７】
金属薬剤を調製する際に有用であり、かつ放射性薬剤を調製するのに用いられる診断キットにおいて有用な静菌剤には、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、およびメチル、プロピルまたはブチルパラベンとが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０２１８】
また、診断キットの成分は、１つを超える機能を果たすことがもできる。還元剤は安定化補助剤として作用し、緩衝剤は転移リガンドとして作用し、凍結乾燥補助剤は転移リガンド、補助リガンド、またはコリガンドなどとして作用することもできる。
【０２１９】
診断用放射性薬剤は、体重７０ｋｇあたり１ｍＣｉから１００ｍＣｉ、好ましくは、５ｍＣｉから５０ｍＣｉの用量で、通常、生理食塩水溶液を用いた静脈内注射によって投与することができる。画像診断は、既知の方法を用いて行うる。
【０２２０】
治療放射性薬剤は、体重７０ｋｇあたり０．１ｍＣｉから１００ｍＣｉ、好ましくは、体重７０ｋｇあたり０．５ｍＣｉから５ｍＣｉの用量で、通常、生理食塩水溶液を用いた静脈内注射によって投与することができる。
【０２２１】
本発明の磁気共鳴映像造影剤は、米国特許第５，１５５，２１５号；米国特許第５，０８７，４４０号；Ｍａｒｇｅｒｓｔａｄｔ他、Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｍｅｄ．，１９８６，３，８０８；  Ｒｕｎｇｅ他、Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，１９８８，１６６，８３５；  および、Ｂｏｕｓｑｕｅｔ他、Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，１９８８，１６６，６９３、に記載されているような他のＭＲＩ薬剤と同様の方法で使用することができる。一般に、造影剤の滅菌水溶液は、体重ｋｇ当たり０．０１ミリモルから１．０ミリモルの範囲の投与量で、患者に静脈内注射によって投与する。
【０２２２】
Ｘ線造影剤として使用するにあたっては、一般に、本発明の組成物は、１ｍＭから５Ｍ、好ましくは０．１Ｍから２Ｍの重原子濃度を有しているべきである。静脈内注射によって投与された投与量は、一般に、０．５ｍｍｏｌ／ｋｇから１．５ｍｍｏｌ／ｋｇ、好ましくは、０．８ｍｍｏｌ／ｋｇから１．２ｍｍｏｌ／ｋｇの範囲である。画像診断は既知の技術、好ましくはＸ線断層診断装置を使用して実施する。
【０２２３】
本発明の超音波造影剤は、体重１ｋｇ当たり１０から３０μＬの量のエコー源性ガスを静脈内注射によって、あるいは、約３μＬ／ｋｇ／ｍｉｎの速度の注入液によって投与する。画像診断は、超音波検査の既知の技術を使用して実施する。
【０２２４】
本発明の他の態様は、本発明の実例をあげるが、それに限定されることは意図していない、代表的な実施形態に関する以下の記載で明らかになるであろう。
【０２２５】
（実施例）
本発明の化合物の調製に使用することができる代表的な物質および方法を下記で説明する。
【０２２６】
マニュアルによる固相ペプチド合成を、ＢｉｏＲａｄ社から購入した２５ｍＬのポリプロピレン濾過管、またはＰｅｐｔｉｄｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社から購入した６０ｍＬの鼓形（ｈｏｕｒ−ｇｌａｓｓ）反応容器中で行った。オキシム樹脂（置換レベル＝０．９６ｍｍｏｌ／ｇ）は開示されている方法（ＤｅＧｒａｄｏおよびＫａｉｓｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８０，４５，１２９５）に従って調製するか、またはＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ社から購入した（置換レベル＝０．６２ｍｍｏｌ／ｇ）。すべての化学薬品および溶媒（試薬級）は、さらに精製は行わないで、記載した販売業者から供給されたものを使用した。ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）アミノ酸および他の出発原料のアミノ酸はＢａｃｈｅｍ社、Ｂａｃｈｅｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社、（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ），Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ社（Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ，ＫＹ），Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社（Ｂｅｌｍｏｎｔ，ＣＡ）、またはＳｉｇｍａ社（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入することができる。２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）およびＴＢＴＵはＡｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ社から購入した。Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、ｍ−クレゾール、Ｄ−２−アミノ酪酸（Ａｂｕ），トリメチルアセチルクロライド、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、１，２，４−トリアゾール、塩化第一スズ二水和物、およびトリス（３−スルホナートフェニル）ホスフィン三ナトリウム塩（ＴＰＰＴＳ）は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から購入した。ビス（３−スルホナートフェニル）フェニルホスフィン二ナトリウム塩（ＴＰＰＤＳ）は、公表された方法（Ｋｕｎｔｚ，Ｅ．、米国特許第４，２４８，８０２号）によって調製した。（３−スルホナートフェニル）ジフェニルホスフィン一ナトリウム塩（ＴＰＰＭＳ）はＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ社から購入した。トリシンは、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ社から入手した。テクネチウム−９９ｍ−過テクネチウム酸塩（99mＴｃＯ4−）は、ＤｕＰｏｎｔ  Ｐｈａｒｍａの99Ｍｏ／99ｍＴｃ  Ｔｅｃｈｎｅｌｉｔｅ（登録商標）発生装置から得た。インジウム−１１１−クロライド（Ｉｎｄｉｃｈｌｏｒ（登録商標））は、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｍｅｄｉ−Ｐｈｙｓｉｃｓ社から入手した。サマリウム−１５３−クロライドおよびルテチウム−１７７−クロライドは、ミズーリ大学研究炉（ＭＵＲＲ）から入手した。イットリウム−９０クロライドは、Ｐａｃｉｆｉｃ  Ｎｏｒｔｈｗｅｓｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから得た。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、酢酸エチル、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、メタノール（ＭｅＯＨ）、ピリジンおよび塩酸（ＨＣｌ）は、Ｂａｋｅｒから入手した。アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、エチルエーテル、トリエチルアミン、アセトンおよび硫酸マグネシウムは商品を購入した。無水エタノールは、Ｑｕａｎｔｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から入手した。
【０２２７】
（環状ペプチド調製を目的としたオキシム樹脂におけるＢｏｃ−Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙを用いた固相ペプチド合成の一般的方法）
実施例に記載された、適切に保護された環状ペプチドは、ｐ−ニトロベンゾフェノンオキシム固体支持体（ＤｅＧｒａｄｏ，１９８２，ＳｃａｒｒおよびＦｉｎｄｅｉｓ，１９９０）上のＢｏｃ−ｔｅａｂａｇ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｈｏｕｇｈｔｏｎ，１９８５）を用いたマニュアル固相ペプチド合成によって調製した。５．０ｃｍ×５．０ｃｍのティーバッグ（ｔｅａｂａｇ）を０．７５ｍｍのメッシュポリプロピレンフィルタ（Ｓｐｅｃｔｒａ  Ｆｉｌｔｅｒｓ）で作り、オキシム樹脂０．５ｇ（または１ｇ）を充填した。結合と脱保護の工程は、攪拌を行うための卓上の攪拌機を用い、ポリプロピレン反応器内で実施した。まず、オキシム樹脂にＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨを結合することによって、保護ペンタペプチド樹脂中間体の合成を行った（置換、０．６９ｍｍｏｌ／ｇまたは０．９５ｍｍｏｌ／ｇ）。オキシム樹脂上へのＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨの付着は、ＤＭＦに溶解したアミノ酸、ＨＢＴＵおよびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の各５当量を用いて行った。一般に、第１アミノ酸の結合は、２〜３日にわたって行った。洗浄を十分に行った後、ピクリン酸アッセイ（ＳｔｅｗａｒｔおよびＭａｒｔｉｎ）を用いて置換レベルを決定した。次に、樹脂上の未反応オキシム基をＤＭＦに溶解したＤＩＰＥＡおよびトリメチルアセチルクロライドの溶液で覆った。ｂｏｃ−基は、ＤＣＭ中の５０％または２５％のＴＦＡを用いて脱保護した（３０分）。他の保護ｂｏｃ−アミノ酸の結合は、同様の方法で一晩攪拌（１〜２日）することによって行い、ピクリン酸アッセイを使用して、各々の新しい追加アミノ酸の結合収量を決定した。
【０２２８】
（環状ペプチドを調製するためのＨＭＰＢ−ＢＨＡ樹脂におけるＦｍｏｃ−Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙを用いた固相ペプチド合成の一般的方法）
さらに、実施例に記載されている環状ペプチドへの好適に保護された線状ペプチド前駆物質は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ  Ｍｏｄｅｌ  ９０  ＳｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒでＦｍｏｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙを用い、かつ、固体支持体としてＨＭＰＢ−ＢＨＡ樹脂を用いて、自動固相ペプチド合成によって調製した。保護ペンタペプチド樹脂中間体の合成は、ＤＭＦ中の、アミノ酸、ＨＢＴＵ、ＨＯＢｔおよびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を各３から５当量使用し、市販の（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＨＭＰＢ−ＢＨＡ樹脂（通常２ｇ、置換０．４７から０．６０ｍｍｏｌ／ｇ）にＦｍｏｃ−アミノ酸を連続して結合する（３時間）ことによって行った。ＤＭＦ中２０％のピペリジンを用いて（３０分）、Ｆｍｏｃ基を脱保護した。ペプチドは、１％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液を用い、メタノール中のピリジン溶液（１：１０）にそのペプチド溶液を回収することによって、ＨＭＰＢ−ＢＨＡ樹脂から切断した。線状の保護されたペプチドは、真空で溶媒および試薬を除去し、ジエチルエーテル中で粗製残留物を粉砕することによって単離した。
【０２２９】
購入不可能な数種類のアミノ酸の合成を下記の方法において記載する。
【０２３０】
（Ｔｆａアミノ酸の合成）
Ｂｏｃ−ＨｏｍｏＬｙｓ（Ｔｆａ）−ＯＨおよびＢｏｃ−Ｃｙｓ（２−Ｎ−Ｔｆａ−アミノエチル）−ＯＨは、Ｂｏｃ−ＨｏｍｏＬｙｓ−ＯＨおよびＢｏｃ−Ｃｙｓ（２−アミノエチル）−ＯＨを、それぞれＮａＯＨ水溶液中のエチルチオールトリフルオロアセテートと反応させることによって調製し、エタノールからの再結晶によって精製する。
【０２３１】
（Ｂｏｃ−Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）の合成）
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｏｒｎ（１ｍｍｏｌ）溶液に、ベンジルイソシアネート（２．２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（３ｍｍｏｌ）を添加する。その後、室温で一晩、反応混合物を攪拌する。揮発分を真空内で除去し、その粗製物質をカラムクロマトグラフィによって精製して所望の生成物を得る。
【０２３２】
（Ｂｏｃ−Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−１−Ｔｏｓ−２−イミダゾリニル）の合成）
Ｂｏｃ−Ｏｒｎ−ＯＨ（１０ｍｍｏｌ）、１−トシル−２−メチルチオ−２−イミダゾリン（１２ｍｍｏｌ、（それはトリエチルアミンの存在下で、塩化メチレン中で市販の２−メチルチオ−２−イミダゾリンヨウ化水素およびｐ−トルエンスルホン酸無水物の反応（０℃から室温）により順に調製する））、および、ジイソプロピルエチルアミン（１２ｍｍｏｌ）の溶液を一晩還流で攪拌する。揮発分を除去し、クロマトグラフィによって所望の生成物を単離する。
【０２３３】
（Ｄａｐ（ｂ−（１−Ｔｏｓ−２−ベンゾイミダゾリルアセチル）の合成）
無水ＤＭＦ中の１−Ｔｏｓ−２−ベンゾイミダゾリル酢酸（１０ｍｍｏｌ、塩化トシルを用いて標準の既報告の条件で調製したもの）およびＮ−メチルモルホリン（１０ｍｍｏｌ）溶液に、クロロギ酸イソブチル（１０ｍｍｏｌ）を添加する。５〜１０分、氷浴温度で攪拌した後、無水ＤＭＦ中のＢｏｃ−Ｏｒｎ−ＯＨ（１０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２０ｍｍｏｌ）を一部に添加する。反応混合物を室温で一晩攪拌し、揮発分を真空内で除去し、クロマトグラフィによって生成物を単離する。（あるいは、Ｂｏｃ−Ｏｒｎ−ＯＭｅを使用し、単離した生成物をＬｉＯＨ水溶液で処理してその酸を得る。）
【０２３４】
利用した分析ＨＰＬＣ方法を以下に記述する。
ＨＰＬＣ方法１
機器：  ＨＰ１０５０
カラム：  Ｖｙｄａｃ  Ｃ１８（４．６×２５０ｍｍ）
検出器：  ダイオードアレイ検出器、２２０ｎｍ／５００ｒｅｆ
流量：  １．０ｍＬ／分
カラム温度：  ５０℃
試料の大きさ：  １５ｕＬ
移動相：  Ａ：  水中の０．１％ＴＦＡ
Ｂ：  ＡＣＮ／水（９：１）中の０．１％ＴＦＡ
0004487019.tif 000014
【０２３５】
0004487019.tif 000015
【０２３６】
（実施例１）
シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の合成
【０２３７】
【化２５】
0004487019.tif 000016
【０２３８】
パートＡ：シクロ｛Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の調製
ペプチド配列Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ末端Ｂｏｃ保護基を標準脱保護法（ＣＨ2Ｃｌ2中２５％ＴＦＡ）を用いて除去した。ＤＣＭを用いて８回洗浄した後、樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭ（１０分を２回）で処理した。続いて樹脂をＤＣＭ（５回）で洗浄し、高真空下で乾燥した。そして樹脂（１．７４７４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁させた。氷酢酸（５５．０μＬ、０．９６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で７２時間加熱した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（１０ｍＬで２回）で洗浄した。濾液を高真空下で濃縮してオイルを得た。得られたオイルを酢酸エチルで粉砕した。このように得られた固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして高真空下で乾燥して、所望の生成物４４４．４ｍｇを得た。ＥＳＭＳ：Ｃ51Ｈ63Ｎ9Ｏ12Ｓとしての計算値、１０２５．４３；  実測値、１０２６．６［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ａ、Ｒt＝１４．３６６分、純度＝７５％。
【０２３９】
パートＢ：シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝トリフルオロ酢酸塩の調製
【０２４０】
【化２６】
0004487019.tif 000017
【０２４１】
シクロ｛Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝（０．１５０ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却した。温度を−１０℃に維持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を滴下添加した。アニソール（０．１ｍＬ）を添加し、反応混合物を−１０℃で３時間攪拌した。ジエチルエーテルを添加し、反応混合物を−３５℃に冷却し、そして３０分間攪拌した。反応混合物を更に−５０℃に冷却し、そして３０分間攪拌した。得られた粗生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥し、そして分取ＨＰＬＣ方法１により精製して、所望の生成物２９．７ｍｇ（２３％）を凍結乾燥固体として得た。ＥＳＭＳ：Ｃ29Ｈ45Ｎ9Ｏ8としての計算値、６４７．３４；  実測値、６４８．５［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１０．４３２分、純度＝９１％。
【０２４２】
分取ＨＰＬＣ方法１
装置：  Ｒａｉｎｉｎ  Ｒａｂｂｉｔ；  Ｄｙｎａｍａｘソフトウェア
カラム：  Ｖｙｄａｃ  Ｃ−１８（２１．２ｍｍ×２５ｃｍ）
検出器：  Ｋｎａｕｅｒ  ＶＷＭ
流量：  １５ｍｌ／分
カラム温度：  室温
流動相：  Ａ：Ｈ2Ｏ中０．１％ＴＦＡ
Ｂ：ＡＣＮ／水（９：１）中０．１％ＴＦＡ
0004487019.tif 000018
【０２４３】
パートＣ：シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の調製
シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝トリフルオロ酢酸塩（０．０２０ｇ、０．０２２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（９．５μＬ、０．０６４８ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌後２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（０．０１２１ｇ、０．０２７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７日間攪拌し、そして高真空下で濃縮してオイルを得た。オイルを分取ＨＰＬＣ方法１により精製して、表題生成物８．９ｍｇ（３７％）を凍結乾燥固体として得た（ＴＦＡ塩）。ＨＲＭＳ：Ｃ42Ｈ54Ｎ12Ｏ12Ｓ＋Ｈとしての計算値、９５１．３７８３；  実測値、９５１．３７６７。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１４．３１７分、純度＝９５％。
【０２４４】
（実施例２）
シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−１８−アミノ−１４−アザ−４，７，１０−オキシ−１５−オキソ−オクタデコイル）−３−アミノプロピル−Ｖａｌ｝の合成
【０２４５】
【化２７】
0004487019.tif 000019
【０２４６】
パートＡ：３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（ｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）−プロピオン酸の調製
Ｎ−（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）（ｔ−ブトキシ）ホルムアミド（１．５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に添加した。この溶液にピリジン（１５ｍＬ）、無水コハク酸（０．４７ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、続いてジメチルアミノピリジン（６２ｍＬ、０．４６８μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で終夜攪拌した。混合物を高真空下で濃縮し、残留物を水に溶解させ、１ＮのＨＣｌでｐＨ２．５に酸性化し、そして酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、オイル状生成物１．２４ｇ（６３％）を得た。所望の生成物を更には精製せずに使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）３．６７〜３．４５（ｍ，１１Ｈ），３．４１〜３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２１〜３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９５〜２．８２（ｍ，２Ｈ），２．８０〜２．３５（ｍ，３Ｈ），１．８１〜１．６８（ｍ，４Ｈ），１．５０〜１．３５（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＭＳ：Ｃ19Ｈ36Ｎ2Ｏ8としての計算値、４２０．２４７１；  実測値、４１９．３［Ｍ−Ｈ］−１。
【０２４７】
パートＢ：３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（ｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロピオン酸スクシンイミドエステルの調製
【０２４８】
【化２８】
0004487019.tif 000020
【０２４９】
３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（ｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）−プロピオン酸（１．１２ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（０．４０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）の溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．６７ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間攪拌した。混合物を高真空下で濃縮し、残留物を０．１ＮのＨＣｌに溶解し、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（２回）そして飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、オイルとして生成物１．０ｇ（７３％）を得た。所望の生成物を更には精製せずに使用した。
【０２５０】
ＥＳＭＳ：Ｃ23Ｈ39Ｎ3Ｏ10としての計算値、５１７．２６３５；  実測値、５１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋１。
【０２５１】
パートＣ：シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（ｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）−プロパンアミド）プロピル）−Ｖａｌ｝の調製
【０２５２】
【化２９】
0004487019.tif 000021
【０２５３】
シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝ＴＦＡ塩（０．０４０ｇ、０．０４５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１９．１μＬ、０．１３７ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌後３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（ｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）プロピオン酸スクシンイミドエステル（０．０２８４ｇ、０．０５４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ2下で４８時間攪拌し、そして高真空下で濃縮してオイルを得た。オイルを酢酸エチルで摩砕し、生成物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして高真空下で乾燥した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ方法１により精製して、所望の生成物７．４ｍｇ（１４％）を凍結乾燥固体として得た。ＥＳＭＳ：Ｃ48Ｈ79Ｎ11Ｏ15としての計算値、１０４９．５８；  実測値、１０５０．５［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝２０．４１７分、純度＝１００％。
【０２５４】
パートＤ：シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（アミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）−プロパンアミド）プロピル）−Ｖａｌ｝の調製
シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（（ｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−カルバモイル）−プロパンアミド）プロピル）−Ｖａｌ｝（６．０ｍｇ、０．００５１５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。溶液を２時間攪拌し、そして高真空下で濃縮してオイルを得た。オイルをジエチルエーテルで摩砕し、生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして高真空下で乾燥して、所望の生成物６．０ｍｇ（９８％）を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ43Ｈ71Ｎ11Ｏ13としての計算値、９４９．５２；  実測値、９５０．６［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１４．８２１分、純度＝７３％。
【０２５５】
パートＥ：シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−１８−アミノ−１４−アザ−４，７，１０−オキシ−１５−オキソ−オクタデコイル）−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の調製
シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−（３−（Ｎ−（３−（２−（２−（３−（アミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）カルバモイル）−プロパンアミド）プロピル）−Ｖａｌ｝（５．０ｍｇ、０．００４２４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１．８μＬ、０．０１２７ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌後２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］−カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（２．２ｍｇ、０．００５０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間攪拌し、そして高真空下で濃縮してオイルを得た。オイルを分取ＨＰＬＣ方法１により精製して、所望の生成物２．２ｍｇ（３８％）を凍結乾燥固体として得た（ＴＦＡ塩）。ＥＳＭＳ：Ｃ56Ｈ80Ｎ14Ｏ17Ｓとしての計算値、１２５２．６；  実測値、１２５３．７（Ｍ＋Ｈ+）。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１７．３２８分、純度＝１００％。
【０２５６】
（実施例３）
［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝）−シクロ｛Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝の合成
【０２５７】
【化３０】
0004487019.tif 000022
【０２５８】
パートＡ：Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝）−シクロ｛Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝の調製
シクロ｛Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝（０．０４０ｇ、０．０４５７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１９．１μＬ、０．１３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５分間攪拌した。Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＳｕ）−ＯＳｕ（０．０１０１ｇ、０．０２２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ2下で１８時間攪拌した。そして反応混合物を高真空下で濃縮してオイルを得た。オイルを酢酸エチルで摩砕した。生成物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして高真空下で乾燥して、所望の生成物３８．０ｍｇ（５５％）を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ68Ｈ103Ｎ19Ｏ20としての計算値、１５０５．７６；  実測値、１５０４．９［Ｍ−Ｈ］−１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１９．７９７分、純度＝７３％。
【０２５９】
パートＢ：Ｇｌｕ（シクロ｛Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝）−シクロ｛Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝ＴＦＡ塩の調製
【０２６０】
【化３１】
0004487019.tif 000023
【０２６１】
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝）−シクロ｛Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝（０．０３５ｇ、０．０２３２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を２時間攪拌し、高真空下で濃縮してオイルを得、そしてエーテルで摩砕した。得られた生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして高真空下で乾燥して、所望の生成物３０．７ｍｇ（７６％）を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ63Ｈ95Ｎ19Ｏ18としての計算値、１４０５．７１；  実測値、１４０４．７［Ｍ−Ｈ］−１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１５．９０７分、純度＝７７％。
【０２６２】
パートＣ：［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝）−シクロ｛Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝の調製
Ｇｌｕ（シクロ｛Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝）−シクロ｛Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝（０．０２５ｇ、０．０１４３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（６．０μＬ、０．０４２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（０．００７６ｇ、０．０１７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５日間攪拌し、そして高真空下で濃縮してオイルを得た。オイルを分取ＨＰＬＣ方法１により精製して、所望の生成物１２．０ｍｇ（４３％）を凍結乾燥固体として得た。ＥＳＭＳ：Ｃ76Ｈ104Ｎ22Ｏ22Ｓとしての計算値、１７０８．７；  実測値、１７１０．１（Ｍ＋Ｈ+）。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１７．２１８分、純度＝９４％。
【０２６３】
（実施例４）
シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）｝の合成
【０２６４】
【化３２】
0004487019.tif 000024
【０２６５】
パートＡ：シクロ｛Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）｝の調製
ペプチド配列Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ末端Ｂｏｃ保護基を標準脱保護法（ＣＨ2Ｃｌ2中２５％ＴＦＡ）を用いて除去した。ＤＣＭを用いて８回洗浄した後、樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭ（１０分を２回）で処理した。続いて樹脂をＤＣＭ（５回）で洗浄し、高真空下で乾燥した。そして樹脂（１．８７１１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ／ｇ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に懸濁させた。氷酢酸（４７．１μＬ、０．８２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で７２時間加熱した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（１０ｍＬで２回）で洗浄した。濾液を高真空下で濃縮してオイルを得た。得られたオイルを酢酸エチルで摩砕した。このように得られた固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして高真空下で乾燥して、所望の生成物６５３．７ｍｇを得た。ＥＳＭＳ：Ｃ56Ｈ65Ｎ9Ｏ12Ｓとしての計算値、１０８７．４５；  実測値、１０８８．７［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ａ、Ｒt＝１７．５５９分、純度＝８２％。
【０２６６】
パートＢ：シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ｝の調製
【０２６７】
【化３３】
0004487019.tif 000025
【０２６８】
シクロ｛Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）｝（０．２００ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却した。温度を−１０℃に維持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を滴下添加した。アニソール（０．１ｍＬ）を添加し、反応混合物を−１０℃で３時間攪拌した。ジエチルエーテルを添加し、反応物を−５０℃に冷却し、そして１時間攪拌した。粗生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ方法１により精製して、所望の生成物１５．２ｍｇ（１０％）を凍結乾燥固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ27Ｈ41Ｎ9Ｏ8＋Ｈとしての計算値、６２０．３１５６；  実測値、６２０．３１４５。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝８．１７９分、純度＝１００％。
【０２６９】
パートＣ：シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）｝の調製
【０２７０】
シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ｝ＴＦＡ塩（０．０１０ｇ、０．０１１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（５．０μＬ、０．０３５４ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌後２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（０．００６２ｇ、０．０１４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０時間攪拌し、そして高真空下で濃縮してオイルを得た。オイルを分取ＨＰＬＣ方法１により精製して、所望の生成物６．２ｍｇ（４６％）を凍結乾燥固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ40Ｈ50Ｎ12Ｏ12Ｓ＋Ｈとしての計算値、９２３．３４７０；  実測値、９２３．３４８６。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１１．９５４分、純度＝１００％。
【０２７１】
（実施例５）
シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）｝の合成
【０２７２】
【化３４】
0004487019.tif 000026
【０２７３】
パートＡ：シクロ｛Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）｝の調製
【０２７４】
ペプチド配列Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ末端Ｂｏｃ保護基を標準脱保護法（ＣＨ2Ｃｌ2中２５％ＴＦＡ）を用いて除去した。ＤＣＭを用いて８回洗浄した後、樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭ（１０分を２回）で処理した。続いて樹脂をＤＣＭ（５回）で洗浄し、高真空下で乾燥した。そして樹脂（１．７０５３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁させた。氷酢酸（４３．０μＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で７２時間加熱した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（１０ｍＬで２回）で洗浄した。濾液を高真空下で濃縮してオイルを得た。得られたオイルを酢酸エチルで摩砕した。このように得られた固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして高真空下で乾燥して、所望の生成物５１０．３ｍｇを得た。ＥＳＭＳ：Ｃ49Ｈ59Ｎ9Ｏ11Ｓとしての計算値、９８１．４０；  実測値、９８２．６［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ａ、Ｒt＝１５．５７４分、純度＝８９％。
【０２７５】
パートＢ：シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ｝の調製
【０２７６】
【化３５】
0004487019.tif 000027
【０２７７】
シクロ｛Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）｝（０．２００ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却した。温度を−１０℃に維持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を滴下添加した。アニソール（０．１ｍＬ）を添加し、反応物を−１０℃で３時間攪拌した。ジエチルエーテルを添加し、反応物を−５０℃に冷却し、そして１時間攪拌した。粗生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥し、そして分取ＨＰＬＣ方法１により精製して、所望の生成物１２１．１ｍｇ（７１％）を凍結乾燥固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ27Ｈ41Ｎ9Ｏ7＋Ｈとしての計算値、６０４．３２０７；  実測値、６０４．３２０６。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１１．１９７分、純度＝１００％。
【０２７８】
パートＣ：シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）｝の調製
【０２７９】
シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ｝ＴＦＡ塩（０．０４０ｇ、０．０４８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（２０．１μＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌後２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（０．０２５４ｇ、０．０５７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０時間攪拌し、そして高真空下で濃縮してオイルを得た。オイルを分取ＨＰＬＣ方法１により精製して、所望の生成物３８．２ｍｇ（７８％）を凍結乾燥固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ40Ｈ50Ｎ12Ｏ11Ｓ＋Ｈとしての計算値、９０７．３５２１；  実測値、９０７．３５３４。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１４．１２２分、純度＝９１％。
【０２８０】
（実施例６）
［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝の合成
【０２８１】
【化３６】
0004487019.tif 000028
【０２８２】
パートＡ：Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＳｕ）−ＯＳｕの調製
【０２８３】
【化３７】
0004487019.tif 000029
【０２８４】
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ−ＯＨ（８．０ｇ、３２．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（８．９４ｇ、７７．６４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１２０ｍＬ）の溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１４．８８ｇ、７７．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温下で４８時間攪拌した。混合物を高真空下で濃縮し、残留物を０．１ＮのＨＣｌに溶解し、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム、そして飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ  Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含有する１８から９０％アセトニトリル濃度勾配、Ｒt＝９．４１３分）により精製し、白色粉体として所望の生成物８．５ｇ（６０％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．９８〜２．７０（ｍ，１１Ｈ），２．６５〜２．２５（ｍ，２Ｈ），１．５５〜１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＭＳ：Ｃ18Ｈ23Ｎ3Ｏ10としての計算値、４４１．１３８３；  実測値、４５９．２［Ｍ＋ＮＨ4］＋１。
【０２８５】
パートＢ：Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝の調製
シクロ（Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ）（０．０５０ｇ、０．０６０１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２５．１μＬ、０．１８３ｍｍｏｌ）を添加した。５分間攪拌後Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＳｕ）−ＯＳｕ（０．０１３３ｇ、０．０３０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ2下２０時間攪拌し、そして高真空下で濃縮してオイルを得、酢酸エチルで摩砕した。このように得られた生成物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして高真空下で乾燥して、所望の生成物４３．７ｍｇ（４４％）を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ64Ｈ95Ｎ19Ｏ18としての計算値、１４１７．７１；  実測値、１４１８．８［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１９．５２４分、純度＝７３％。
【０２８６】
パートＣ：Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝ＴＦＡ塩の調製
【０２８７】
【化３８】
0004487019.tif 000030
【０２８８】
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝（０．０４０ｇ、０．０２４３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間攪拌し、高真空下で濃縮してオイルを得、そしてジエチルエーテルで摩砕した。生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして高真空下で乾燥して、所望の生成物３９．９ｍｇ（１００％）を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ59Ｈ87Ｎ19Ｏ16としての計算値、１３１７．６６；  実測値、１３１８．９［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１５．４１０分、純度＝７３％。
【０２８９】
パートＤ：［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］−ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝の調製
【０２９０】
Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝（０．０３０ｇ、０．０１８３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（７．６μＬ、０．０５４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］−ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（０．００９６ｇ、０．０２２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間攪拌し、そして高真空下で濃縮してオイルを得た。オイルを分取ＨＰＬＣ方法１により精製して、所望の生成物１１．０ｍｇ（３２％）を凍結乾燥固体として得た。ＥＳＭＳ：Ｃ72Ｈ96Ｎ22Ｏ20Ｓとしての計算値、１６２０．７；  実測値、１６２０．１（Ｍ−Ｈ+）。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１６．７５３分、純度＝９１％。
【０２９１】
（実施例７）
［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝の合成
【０２９２】
【化３９】
0004487019.tif 000031
【０２９３】
パートＡ：Ｐｈｅ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝の調製
【０２９４】
【化４０】
0004487019.tif 000032
【０２９５】
Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝（２３．４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．８μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を５分間攪拌した。これにＢｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＳｕ（５．１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下室温で終夜攪拌した。真空下でＤＭＦを除去し、得られた残留物をＴＦＡ（１．５ｍＬ）および塩化メチレン（１．５ｍＬ）に溶解した。溶液を２時間攪拌し、真空下で濃縮して、所望の生成物３１ｍｇをＴＦＡ塩として得た。ＥＳＭＳ：Ｃ68Ｈ96Ｎ20Ｏ17としての計算値、１４６４．７；  実測値、１４６５．６（Ｍ＋Ｈ）＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１５．４８分、純度＝９５％。
【０２９６】
パートＢ：［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝の調製
【０２９７】
Ｐｈｅ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝（０．０３０ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（９μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］−ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（０．００９９ｇ、０．０２２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間攪拌し、そして高真空下で濃縮した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法１により精製して、所望の生成物７ｍｇ（２２％）を凍結乾燥固体として得た（ＴＦＡ塩）。ＥＳＭＳ：Ｃ81Ｈ105Ｎ23Ｏ21Ｓとしての計算値、１７６７．８；  実測値、１７６８．８（Ｍ−Ｈ+）。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１７．６８分、純度＝９９％。
【０２９８】
（実施例８）
シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）｝の合成
【０２９９】
【化４１】
0004487019.tif 000033
【０３００】
パートＡ：シクロ｛Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｄ−Ｎａｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）｝の調製
【０３０１】
【化４２】
0004487019.tif 000034
【０３０２】
Ｆｍｏｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙを用いる自動固相ペプチド合成によりペプチドＡｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｄ−Ｎａｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙを得た。１００ｍＬ丸底フラスコにＨＢＴＵ（３４９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を仕込んだ。溶液を６０℃で５分間攪拌した。これにＡｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｄ−Ｎａｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ（０．６８４ｇ）およびヒューニッヒ塩基（０．３４ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を添加し、溶液を窒素下６０℃で４時間攪拌した。そして真空下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルで摩砕した。固体を濾過し、酢酸エチル（５ｍＬで３回）で洗浄し、真空下で乾燥して、所望の生成物（５２０ｍｇ、８６％）を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ50Ｈ71Ｎ9Ｏ12Ｓとしての計算値、１０２１．５；  実測値、１０２２．５［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ａ、Ｒt＝１５．９１分（純度９９％）。
【０３０３】
パートＢ：シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｌｙｓ｝ビスＴＦＡ塩の調製
【０３０４】
【化４３】
0004487019.tif 000035
【０３０５】
シクロ｛Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｄ−Ｎａｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）｝（５００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（７ｍＬ）、トリイソプロピルシラン（０．２５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）の溶液を窒素下室温で１８時間攪拌した。真空下で（３時間かけて）溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテルで摩砕し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た（４２６ｍｇ、９８％）。ＥＳＭＳ：Ｃ31Ｈ43Ｎ9Ｏ7としての計算値、６５３．３；  実測値、６５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１３．３０分、純度＝９７％。
【０３０６】
パートＣ：シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）｝の調製
【０３０７】
シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｌｙｓ｝ＴＦＡ塩（０．０５６ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（２７μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌後２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（０．０３９ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で終夜攪拌し、そして高真空下で濃縮してオイルを得た。オイルを分取ＨＰＬＣ方法１により精製して、所望の生成物４９．３ｍｇ（７２％）を凍結乾燥固体として得た（ＴＦＡ塩）。ＥＳＭＳ：Ｃ44Ｈ52Ｎ12Ｏ11Ｓとしての計算値、９５６．４；  実測値、９５７．５［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１６．１９分、純度＝９９％。
【０３０８】
（実施例９）
［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］−ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝の合成
【０３０９】
【化４４】
0004487019.tif 000036
【０３１０】
パートＡ：Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝の調製
【０３１１】
シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝（０．０５２ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２５μＬ）を添加した。５分間攪拌後Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＳｕ）−ＯＳｕ（０．０１３ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ2下２０時間攪拌し、そして高真空下で濃縮してオイルを得、酢酸エチルで摩砕した。このように得られた生成物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして高真空下で乾燥して、所望の生成物３５．２ｍｇを粗製品として得た。ＥＳＭＳ：Ｃ72Ｈ99Ｎ19Ｏ18としての計算値、１５１７．７；  実測値、７６０．１［Ｍ＋２Ｈ］＋２。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝２１．０７分（６５％）。
【０３１２】
パートＢ：Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝の調製
【０３１３】
【化４５】
0004487019.tif 000037
【０３１４】
粗製のＢｏｃ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝（３５．２ｍｇ）の塩化メチレン（１．５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間攪拌し、高真空下で濃縮してオイルを得、そしてジエチルエーテルで摩砕した。生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして高真空下で乾燥して、粗製で所望の生成物３４．９ｍｇ（ＴＦＡ塩）を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ67Ｈ91Ｎ19Ｏ16としての計算値、１４１７．６９；  実測値、１４１８．７［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１９．１分、純度＝６２％。
【０３１５】
パートＣ：［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］−ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝の調製
【０３１６】
Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｎａｌ｝（３４．９ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１０μＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］−ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（１５．２ｍｇ、０．０３４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間攪拌し、そして高真空下で濃縮してオイルを得た。オイルを分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法１により精製して、所望の生成物３ｍｇ（ＴＦＡ塩）を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ80Ｈ100Ｎ22Ｏ20Ｓとしての計算値、１７２０．７；  実測値、１７２２．６（Ｍ＋Ｈ）＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１９．７８分、純度＝９２％。
【０３１７】
（実施例１０）
シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）−Ｄ−Ｖａｌ｝の合成
【０３１８】
【化４６】
0004487019.tif 000038
【０３１９】
パートＡ：シクロ｛Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−Ｄ−Ｖａｌ｝の調製
ペプチド配列Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ末端Ｂｏｃ保護基を標準脱保護法（ＣＨ2Ｃｌ2中２５％ＴＦＡ）を用いて除去した。ＤＣＭを用いて８回洗浄した後、樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭ（１０分を２回）で処理した。続いて樹脂をＤＣＭ（５回）で洗浄し、高真空下で乾燥した。そして樹脂（１．３２２９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に懸濁させた。氷酢酸（３３．３μＬ、０．５８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６５℃で７２時間加熱した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（１０ｍＬで２回）で洗浄した。濾液を高真空下で濃縮してオイルを得た。得られたオイルを酢酸エチルで摩砕した。このように得られた固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥し、そして分取ＨＰＬＣ方法２により精製して、所望の生成物９３．０ｍｇを凍結乾燥固体として得た。ＥＳＭＳ：Ｃ45Ｈ59Ｎ9Ｏ11Ｓとしての計算値、９３３．４１；  実測値、９３４．５［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ａ、Ｒt＝１４．０７８分、純度＝８５％。
【０３２０】
分取ＨＰＬＣ方法２
装置：  Ｒａｉｎｉｎ  Ｒａｂｂｉｔ；  Ｄｙｎａｍａｘソフトウェア
カラム：  Ｖｙｄａｃ  Ｃ−１８（２１．２ｍｍ×２５ｃｍ）
検出器：  Ｋｎａｕｅｒ  ＶＷＭ
流量：  １５ｍｌ／分
カラム温度：  室温
流動相：  Ａ：Ｈ2Ｏ中０．１％ＴＦＡ
Ｂ：ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ（９：１）中０．１％ＴＦＡ
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【０３２１】
パートＢ：シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ｝の調製
【０３２２】
【化４７】
0004487019.tif 000040
【０３２３】
シクロ｛Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−Ｄ−Ｖａｌ｝（０．０８０ｇ、０．０８５６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却した。温度を−１０℃に維持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を滴下添加した。アニソール（０．１ｍＬ）を添加し、反応混合物を−１０℃で３時間攪拌した。ジエチルエーテルを添加し、反応混合物を−５０℃に冷却し、そして３０分間攪拌した。得られた粗生成物を濾過し、エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥し、そして分取ＨＰＬＣ方法１により精製して、所望の生成物４４．２ｍｇ（６６％）を凍結乾燥した固体として得た。ＥＳＭＳ：Ｃ23Ｈ41Ｎ9Ｏ7としての計算値、５５５．３１；  実測値、５５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝８．９５９分、純度＝９２％。
【０３２４】
パートＣ：シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）−Ｄ−Ｖａｌ｝の調製
【０３２５】
シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ｝（０．０３６ｇ、０．０４５９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１９．２μＬ、０．０１３８ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌した。メチルスルホキシド（０．７ｍＬ）、続いて２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（０．０２４３ｇ、０．０５５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０時間攪拌した。反応混合物を高真空下で濃縮してオイルを得、分取ＨＰＬＣ方法１により精製して、所望の生成物１３．９ｍｇ（３１％）を凍結乾燥固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ36Ｈ50Ｎ12Ｏ11Ｓ＋Ｈとしての計算値、８５９．３４４３；  実測値、８５９．３５０３。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１３．４７９分、純度＝９２％。
【０３２６】
（実施例１１）
［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝の合成
【０３２７】
【化４８】
0004487019.tif 000041
【０３２８】
パートＡ：Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝の調製
シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝（０．４００ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。５分間攪拌後Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＳｕ）−ＯＳｕ（１１５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ2下２０時間攪拌し、そして濃縮してオイルを得た。このように得られた生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより一部精製して、生成物１２４ｍｇを得た。ＥＳＭＳ：Ｃ56Ｈ95Ｎ19Ｏ18としての計算値、１３２１．７１；  実測値、１３２２．６［Ｍ＋Ｈ］＋１。
【０３２９】
パートＢ：Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝の調製
【０３３０】
【化４９】
0004487019.tif 000042
【０３３１】
不純物を含んだＢｏｃ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝（０．１２４ｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間攪拌し、高真空下で濃縮してオイルを得、そしてジエチルエーテルで摩砕した。生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして高真空下で乾燥して、ＲＰ−ＨＰＬＣ後所望の生成物１６．２ｍｇ（ＴＦＡ塩）を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ51Ｈ87Ｎ19Ｏ16としての計算値、１２２１．６６；  実測値、１２２２．６［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１１．４３分、純度＝９３％。
【０３３２】
パートＣ：［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝の調製
【０３３３】
Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ｝（０．０１６ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４．２μＬ）を添加し、反応混合物を５分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］−ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（０．００６３ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間攪拌し、そして高真空下で濃縮してオイルを得た。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法１により精製して、所望の生成物（ＴＦＡ塩）を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ64Ｈ96Ｎ22Ｏ20Ｓとしての計算値、１５２４．７；  実測値、１５２５．７（Ｍ＋Ｈ）＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１３．２０分、純度＝９９％。
【０３３４】
（実施例１２）
｛シクロ（Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝の合成
【０３３５】
【化５０】
0004487019.tif 000043
【０３３６】
パートＡ：シクロ｛Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ｝の調製
ペプチド配列Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ末端Ｂｏｃ保護基を標準脱保護法（ＣＨ2Ｃｌ2中５０％ＴＦＡ）を用いて除去した。ＤＣＭを用いて（８回）洗浄した後、樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭ（１０分を２回）で中和した。樹脂をＤＣＭ（５回）で洗浄し、高真空下終夜で乾燥した。そして樹脂（１．０８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ／ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に懸濁させた。氷酢酸（６７ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５５℃に７２時間加熱した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（１０ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を高真空下で濃縮してオイルを得た。得られたオイルを酢酸エチルで摩砕した。得られた固体を逆相ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ  Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含有する１８から９０％アセトニトリル濃度勾配、Ｒt＝１５．２４３分）により精製して、白色粉体生成物１０１ｍｇ（３０％）を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ44Ｈ57Ｎ9Ｏ12Ｓとしての計算値、９３５．３８４７；  実測値、９３６．５［Ｍ＋Ｈ］＋１。
【０３３７】
パートＢ：シクロ｛Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝の調製
【０３３８】
【化５１】
0004487019.tif 000044
【０３３９】
保護化環状ペプチドであるシクロ｛Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ｝（９０ｍｇ、０．０９６１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．９５ｍＬ）に溶解し、ドライアイス／アセトン浴により−１０℃に冷却した。この溶液にトリフルオロメタンスルホン酸（０．１１６ｍｍｏｌ）、続いてアニソール（１９０ｍＬ）を添加した。反応混合物を−１６℃で３時間攪拌した。そしてドライアイス／アセトン浴を−３５℃に冷却し、この溶液に冷エーテル（４０ｍＬ）を添加した。混合物を−３５℃で３０分間攪拌し、そして−５０℃に冷却し、そして更に３０分間攪拌した。粗生成物を濾過し、水／アセトニトリル（１／１）に再溶解し、凍結乾燥し、そして逆相ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ  Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含有する１．８から９０％アセトニトリル濃度勾配、Ｒt＝１３．３８３分）により精製して、表題生成物１７ｍｇ（２７％）を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ29Ｈ45Ｎ9Ｏ8としての計算値、６４７．３３９１；  実測値、６４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋１。
【０３４０】
パートＣ：｛シクロ（Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝の調製
【０３４１】
シクロ｛Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝（１４ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１５ｍＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル−２−ピリジニル］−ヒドラゾノ］メチル−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（１１ｍｇ、０．０２６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間攪拌した。混合物を高真空下で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ  Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含有する１．８から９０％アセトニトリル濃度勾配、Ｒt＝１６．２６４分）により精製して、白色粉体生成物１０ｍｇ（４９％）を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ42Ｈ54Ｎ12Ｏ12Ｓとしての計算値、９５０．３７０５；  実測値、９５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋１。
【０３４２】
（実施例１３）
シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝の合成
【０３４３】
【化５２】
0004487019.tif 000045
【０３４４】
パートＡ：シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）｝の調製
【０３４５】
ペプチド配列Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ末端Ｂｏｃ保護基を標準脱保護法（ＣＨ2Ｃｌ2中２５％ＴＦＡ）を用いて除去した。ＤＣＭを用いて８回洗浄した後、樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭ（１０分を２回）で処理した。続いて樹脂をＤＣＭ（５回）で洗浄し、高真空下で乾燥した。そして樹脂（１．９３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁させた。氷酢酸（７７μＬ）を添加し、反応物を６０℃で７２時間加熱した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（１０ｍＬで２回）で洗浄した。濾液を高真空下で濃縮してオイルを得た。得られたオイルを酢酸エチルで摩砕した。このように得られた固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして高真空下で乾燥して、所望の生成物を得、これを分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した（収率＝２５２ｍｇ）。ＥＳＭＳ：Ｃ49Ｈ59Ｎ9Ｏ11Ｓとしての計算値、９８１．４０；  実測値、９８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ａ、Ｒt＝１４．５７７分。
【０３４６】
パートＢ：シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝ＴＦＡ塩の調製
【０３４７】
【化５３】
0004487019.tif 000046
【０３４８】
シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）｝（０．１５２ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１．５５ｍＬ）に溶解し、−１６℃に冷却した。温度を−１６℃に維持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸（１．８６ｍＬ）を滴下添加した。アニソール（０．３１ｍＬ）を添加し、反応物を−１６℃で３時間攪拌した。ジエチルエーテルを添加し、反応物を−３５℃に冷却し、そして２０分間攪拌した。粗生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥し、そして分取ＨＰＬＣ方法１により精製して、所望の生成物６９ｍｇ（約５３％）を凍結乾燥固体として得た（ＴＦＡ塩）。ＥＳＭＳ：Ｃ27Ｈ41Ｎ9Ｏ7＋Ｈとしての計算値、６０４．３２０７；  実測値、６０４．４。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１０．３５分、純度＝９３％。
【０３４９】
パートＣ：シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝ＴＦＡ塩の調製
【０３５０】
シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝ＴＦＡ塩（０．０５６ｇ、０．０６７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（２８μＬ、０．２０２ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌後２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（０．０２９ｇ、０．０６７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０時間攪拌し、そして高真空下で濃縮して、オイルを得た。オイルを分取ＨＰＬＣ方法１により精製して、所望の生成物１４ｍｇ（７８％）を凍結乾燥固体として得た（ＴＦＡ塩）。ＥＳＭＳ：Ｃ40Ｈ50Ｎ12Ｏ11Ｓ＋Ｈとしての計算値、９０７．３５２１；  実測値、９０７．３。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１４．１７分、純度＝９９％。
【０３５１】
（実施例１４）
［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝）−シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝の合成
【０３５２】
【化５４】
0004487019.tif 000047
【０３５３】
パートＡ：Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝）−シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝の調製
【０３５４】
シクロ（Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ）（０．１９０ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（９５μＬ、０．６８４ｍｍｏｌ）を添加した。５分間攪拌後Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＳｕ）−ＯＳｕ（０．０５０ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ2下２０時間攪拌し、そして高真空下で濃縮してオイルを得、酢酸エチルで摩砕した。このように得られた生成物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして高真空下で乾燥して、所望の生成物１７２ｍｇを粗形態として得た。ＥＳＭＳ：Ｃ64Ｈ95Ｎ19Ｏ18としての計算値、１４１７．７１；  実測値、１４１８．７［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１６．８分。
【０３５５】
パートＢ：Ｇｌｕ（シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝）−シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝の調製
【０３５６】
【化５５】
0004487019.tif 000048
【０３５７】
粗製のＢｏｃ−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝）−シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝（０．１７２ｇ）の塩化メチレン（４．５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（４．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間攪拌し、高真空下で濃縮してオイルを得、そしてジエチルエーテルで摩砕した。生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして高真空下で乾燥して、ＲＰ−ＨＰＬＣ後に所望の生成物３８ｍｇを凍結乾燥固体として得た（ＴＦＡ塩）。ＥＳＭＳ：Ｃ59Ｈ87Ｎ19Ｏ16としての計算値、１３１７．６６；  実測値、１３１８．９［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１３．０６分、純度＝９３％。
【０３５８】
パートＣ：［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝）−シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝の調製
【０３５９】
【化５６】
0004487019.tif 000049
【０３６０】
Ｇｌｕ（シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝）−シクロ｛Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝（０．０２５ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（６．３μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］−ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（０．００９２ｇ、０．０２１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間攪拌し、そして高真空下で濃縮してオイルを得た。オイルを分取ＨＰＬＣ方法１により精製して、所望の生成物１２．５ｍｇを凍結乾燥固体として得た（ＴＦＡ塩）。ＥＳＭＳ：Ｃ72Ｈ96Ｎ22Ｏ20Ｓとしての計算値、１６２０．７；  実測値、１６２２．５（Ｍ＋Ｈ）＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１４．６２分、純度＝９６％。
【０３６１】
（実施例１５）
シクロ｛Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝の合成
【０３６２】
【化５７】
0004487019.tif 000050
【０３６３】
パートＡ：シクロ｛Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）｝の調製
【０３６４】
ペプチド配列Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ末端Ｂｏｃ保護基を標準脱保護法（ＣＨ2Ｃｌ2中２５％ＴＦＡ）を用いて除去した。ＤＣＭを用いて８回洗浄した後、樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭ（１０分を２回）で処理した。続いて樹脂をＤＣＭ（５回）で洗浄し、高真空下で乾燥した。そして樹脂（１．５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に懸濁させた。氷酢酸（６１μＬ）を添加し、反応物を６０℃に７２時間加熱した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（１０ｍＬで２回）で洗浄した。濾液を高真空下で濃縮してオイルを得た。得られたオイルを酢酸エチルで摩砕した。このように得られた固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして高真空下で乾燥して、所望の生成物を得た（収率＝３７０ｍｇ）。ＥＳＭＳ：Ｃ49Ｈ59Ｎ9Ｏ11Ｓとしての計算値、９８１．４０；  実測値、９８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ａ、Ｒt＝１４．３２分（純度６０％）。
【０３６５】
パートＢ：シクロ｛Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝ビスＴＦＡ塩の調製
【０３６６】
【化５８】
0004487019.tif 000051
【０３６７】
粗製のシクロ｛Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）｝（０．１４６ｇ）をトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）に溶解し、−１６℃に冷却した。温度を−１６℃に維持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸（１．８ｍＬ）を滴下添加した。アニソール（０．３ｍＬ）を添加し、反応物を−１６℃で３時間攪拌した。ジエチルエーテルを添加し、反応物を−３５℃に冷却し、そして２０分間攪拌した。粗生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥し、そして分取ＨＰＬＣ方法１により精製して、所望の生成物１００ｍｇを凍結乾燥固体として得た（ＴＦＡ塩）。ＥＳＭＳ：Ｃ27Ｈ41Ｎ9Ｏ7＋Ｈとしての計算値、６０４．３；  実測値、６０４．３。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１０．２５分、純度＝９０％。
【０３６８】
パートＣ：シクロ｛Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝の調製
【０３６９】
シクロ｛Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ｝ＴＦＡ塩（０．０９０ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（４５μＬ、０．３２４ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌後２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（０．０４８ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０時間攪拌し、そして高真空下で濃縮してオイルを得た。オイルを分取ＨＰＬＣ方法１により精製して、所望の生成物１０ｍｇを凍結乾燥固体として得た（ＴＦＡ塩）。ＥＳＭＳ：Ｃ40Ｈ50Ｎ12Ｏ11Ｓ＋Ｈとしての計算値、９０７．４；  実測値、９０７．３。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１３．４７分、純度＝８９％。
【０３７０】
（実施例１６）
シクロ｛Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＡＴＡ−Ｄ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）｝の合成
【０３７１】
【化５９】
0004487019.tif 000052
【０３７２】
パートＡ：シクロ｛Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＡＴＡ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）｝の調製
【０３７３】
ペプチド配列Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＡＴＡ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ末端Ｂｏｃ保護基を標準脱保護法（ＣＨ2Ｃｌ2中５０％ＴＦＡ）を用いて除去した。ＤＣＭを用いて（８回）洗浄した後、樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭ（１０分を２回）で処理した。樹脂をＤＣＭ（５回）で洗浄し、高真空下終夜で乾燥した。そして樹脂（１．２４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ／ｇ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に懸濁させた。氷酢酸（６７ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で７２時間加熱した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（１０ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を高真空下で濃縮してオイルを得た。得られたオイルを酢酸エチルで摩砕した。得られた固体を逆相ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ  Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含有する１８から９０％アセトニトリル濃度勾配、Ｒt＝１４．１２９分）により精製して、所望の生成物４２ｍｇ（９％）を凍結乾燥固体として得た。ＥＳＭＳ：Ｃ46Ｈ56Ｎ10Ｏ11Ｓ2としての計算値、９８８．３５７１；  実測値、９８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋１。
【０３７４】
パートＢ：シクロ｛Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＡＴＡ−Ｄ−Ｌｙｓ｝の調製
【０３７５】
【化６０】
0004487019.tif 000053
【０３７６】
シクロ｛Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＡＴＡ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）｝（３６ｍｇ、０．０３６４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．３６４ｍＬ）に溶解し、ドライアイス／アセトン浴により−１０℃に冷却した。この溶液にトリフルオロメタンスルホン酸（０．４３７ｍｍｏｌ）、続いてアニソール（７０ｍＬ）を添加した。反応混合物を−１０℃で３時間攪拌した。そしてドライアイス／アセトン浴を−３５℃に冷却し、そして溶液に冷エーテル（４０ｍＬ）を添加した。混合物を−３５℃で３０分間攪拌し、更に−５０℃に冷却して、更に３０分間攪拌した。粗生成物を濾過し、水／アセトニトリル（１／１）に再溶解し、そして凍結乾燥して、表題生成物３５ｍｇ（１００％）を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ24Ｈ38Ｎ10Ｏ7Ｓとしての計算値、６１０．２６４６；  実測値、６１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋１。
【０３７７】
パートＣ：シクロ｛Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＡＴＡ−Ｄ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）｝の調製
【０３７８】
シクロ｛Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＡＴＡ−Ｄ−Ｌｙｓ｝（３１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２８ｍＬ、０．２０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（２７ｍｇ、０．０６１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間攪拌し、そして高真空下で濃縮した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｓｈａｎｄｏｎ  ＨＳ−ＢＤＳカラム、３から１０％アセトニトリル、Ｒt＝１３．７３５分）により精製して、所望の生成物４ｍｇ（８．８％）を凍結乾燥固体として得た。ＥＳＭＳ：Ｃ37Ｈ47Ｎ13Ｏ11Ｓ2としての計算値、９１３．２９５９；  実測値、９１４．５［Ｍ＋Ｈ］＋１。
【０３７９】
（実施例１７）
シクロ｛Ｃｉｔ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）｝の合成
【０３８０】
【化６１】
0004487019.tif 000054
【０３８１】
パートＡ：シクロ｛Ｃｉｔ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）｝の調製
【０３８２】
Ｆｍｏｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙを用いる自動固相ペプチド合成（基本手法参照）によりペプチドＡｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｃｉｔ−Ｇｌｙを得た。１００ｍＬ丸底フラスコにＨＢＴＵ（２７１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を仕込んだ。溶液を６０℃で５分間攪拌した。これにＡｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｃｉｔ−Ｇｌｙ（０．４５６ｇ）およびヒューニッヒ塩基（０．２７ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を添加し、溶液を窒素下６０℃で４時間攪拌した。そして真空下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルで摩砕した。固体を濾過し、酢酸エチル（６ｍＬで３回）で洗浄し、真空下で乾燥して、所望の生成物（３０５ｍｇ、７８％）を得た。ＥＳＭＳ：Ｃ36Ｈ56Ｎ8Ｏ10としての計算値、７６０．４；  実測値、７６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ａ、Ｒt＝１１．８分（純度９９％）。
【０３８３】
パートＢ：シクロ｛Ｃｉｔ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）｝の調製
【０３８４】
【化６２】
0004487019.tif 000055
【０３８５】
シクロ｛Ｃｉｔ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）｝（２８７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（６ｍＬ）、トリイソプロピルシラン（０．２５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）の溶液を窒素下室温で４時間攪拌した。真空下で（３時間かけて）溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、エーテルで洗浄して、所望の生成物（３１５ｍｇ）を得た（ＴＦＡ塩）。ＥＳＭＳ：Ｃ27Ｈ40Ｎ8Ｏ8としての計算値、６０４．３；  実測値、６０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝９．６分、純度＝９７％。
【０３８６】
パートＣ：シクロ｛Ｃｉｔ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）｝の調製
【０３８７】
シクロ｛Ｃｉｔ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ｝ＴＦＡ塩（０．０４４ｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（２２μＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌後２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］−メチル］−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（０．０３２ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で終夜攪拌し、そして高真空下で濃縮した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法１により精製して、所望の生成物３７ｍｇ（７０％）を凍結乾燥固体として得た（ＴＦＡ塩）。ＥＳＭＳ：Ｃ40Ｈ49Ｎ11Ｏ12Ｓとしての計算値、９０７．３；  実測値、９０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１４．１５分、純度＝９９％。
【０３８８】
（実施例１８Ａ）
トリス（ｔ−ブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸の合成
【０３８９】
【化６３】
0004487019.tif 000056
【０３９０】
パートＡ：フェニルメチル２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリス（（（ｔ−ブチル）オキシカルボニル）メチル）シクロドデシル）酢酸の調製
【０３９１】
【化６４】
0004487019.tif 000057
【０３９２】
ｔ−ブチル（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７−ビス（（（ｔ−ブチル）オキシカルボニル）メチル）シクロドデシル）酢酸（０．９２２ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．８ｍＬ）およびブロモ酢酸ベンジル（０．８６ｍＬ、５．３７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２４ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下周囲温度で２４時間攪拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、得られたオイルをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解した。この溶液を水（５０ｍＬで２回）および飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して、表題化合物を非晶質固体として得た（１．２６ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｅ  ６６３．５［Ｍ＋Ｈ］．
【０３９３】
パートＢ：２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリス（（（ｔ−ブチル）オキシカルボニル）メチル）シクロドデシル）酢酸の調製
上記パートＡの生成物（１６５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中１０％Ｐｄ／活性炭（５０ｍｇ）により６０ｐｓｉ（約０．４１ＭＰａ）で２４時間水素化分解した。触媒を濾過助剤を通した濾過により除去し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、表題化合物を非晶質固体として得た（１３４ｍｇ、９４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ  ５７３．５［Ｍ＋Ｈ］．
【０３９４】
（実施例１８）
２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１−シクロドデシル）アセチル−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝の合成
【０３９５】
【化６５】
0004487019.tif 000058
【０３９６】
パートＡ：２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−１−シクロドデシル）アセチル−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝の調製
【０３９７】
【化６６】
0004487019.tif 000059
【０３９８】
トリス（ｔ−ブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸（２８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１４μＬ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にＨＢＴＵ（１７ｍｇ、０．０４５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間攪拌した。これにＧｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝（５４．１ｍｇ、０．０３２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物を窒素下室温で４時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、凍結乾燥固体として生成物を得た（１８．３ｍｇ）（ＴＦＡ塩）。ＥＳＭＳ：Ｃ87Ｈ137Ｎ23Ｏ23としての計算値、１８７２．０；  実測値、９３７．２［Ｍ＋２Ｈ］＋２。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１９．９８分、純度＝９９％。
【０３９９】
パートＢ：２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１−シクロドデシル）アセチル−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝の調製
【０４００】
２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−１−シクロドデシル）アセチル−Ｇｌｕ（シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝）−シクロ｛Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ｝（１８．３ｍｇ、８．７１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍＬ）溶液を窒素下室温で５時間攪拌した。溶液を真空下で濃縮し、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物８ｍｇ（４５％）を凍結乾燥固体として得た（ＴＦＡ塩）。ＥＳＭＳ：Ｃ75Ｈ113Ｎ23Ｏ23としての計算値、１７０３．８；  実測値、８５３．０［Ｍ＋２Ｈ］＋２。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１３．１３分、純度＝９９％。
【０４０１】
（実施例１９）
シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＤＴＰＡ）｝の合成
【０４０２】
【化６７】
0004487019.tif 000060
【０４０３】
シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ｝（０．０５０ｇ、０．０６０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４１．９μＬ、０．３０１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物（０．１０７４ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）およびメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に４時間かけて滴下添加した。そして反応混合物を１６時間攪拌し、高真空下で濃縮してオイルを得、そして分取ＨＰＬＣ方法１により精製して、所望の生成物２９．９ｍｇ（４６％）を凍結乾燥固体として得た。ＥＳＭＳ：Ｃ41Ｈ62Ｎ12Ｏ16としての計算値、９７８．４；  実測値、９７７．５（Ｍ−Ｈ+）。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１１．９１６分、純度＝１００％。
【０４０４】
（実施例２０）
シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ｝2（ＤＴＰＡ）の合成
【０４０５】
【化６８】
0004487019.tif 000061
【０４０６】
実施例９で得られたオイルを分取ＨＰＬＣ方法１により精製して、表題生成物２１．５ｍｇ（２１％）も凍結乾燥固体として得た。ＥＳＭＳ：Ｃ68Ｈ101Ｎ21Ｏ22としての計算値、１５６３．７；  実測値、１５６２．８（Ｍ−Ｈ+）。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１５．１３５分、純度＝９３％。
【０４０７】
（実施例２１）
シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−ＤＴＰＡ−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の合成
【０４０８】
【化６９】
0004487019.tif 000062
【０４０９】
シクロ｛Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝（０．０５０ｇ、０．０５７１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３９．８μＬ、０．２８６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物（０．１０２０ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）のメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に５時間かけて滴下添加した。反応混合物を更に１８時間攪拌し、高真空下で濃縮してオイルを得、そして分取ＨＰＬＣ方法１により精製して、所望の生成物４１．９ｍｇ（６５％）を凍結乾燥固体として得た。ＥＳＭＳ：Ｃ43Ｈ66Ｎ12Ｏ17としての計算値、１０２２．５；  実測値、１０２１．４（Ｍ−Ｈ+）。ＨＰＬＣ分析、方法１Ｂ、Ｒt＝１５．６９０分、純度＝９６％。
【０４１０】
（実施例２２）
シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−２−イミダゾリニル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の合成
【０４１１】
【化７０】
0004487019.tif 000063
【０４１２】
パートＡ：シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−１−Ｔｏｓ−２−イミダゾリニル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の調製
【０４１３】
ペプチド配列Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−１−Ｔｏｓ−２−イミダゾリニル）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ末端Ｂｏｃ保護基を標準脱保護法（ＣＨ2Ｃｌ2中２５％ＴＦＡ）を用いて除去する。ＤＣＭを用いて８回洗浄した後、樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭ（１０分を２回）で処理する。続いて樹脂をＤＣＭ（５回）で洗浄し、高真空下で乾燥する。そして樹脂（１．７５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁させる。氷酢酸（５５．０μＬ、０．９６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で７２時間加熱する。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（１０ｍＬで２回）で洗浄する。濾液を高真空下で濃縮してオイルを得る。得られたオイルを酢酸エチルで摩砕する。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして高真空下で乾燥して、所望の生成物を得る。
【０４１４】
パートＢ：シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−２−イミダゾリニル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝トリフルオロ酢酸塩の調製
シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−１−Ｔｏｓ−２−イミダゾリニル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝（０．１４６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却する。温度を−１０℃に維持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を滴下添加する。アニソール（０．１ｍＬ）を添加し、反応混合物を−１０℃で３時間攪拌する。ジエチルエーテルを添加し、反応混合物を−３５℃に冷却し、そして３０分間攪拌する。反応混合物を更に−５０℃に冷却し、そして３０分間攪拌する。粗生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得る。
【０４１５】
パートＣ：シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−２−イミダゾリニル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の調製
【０４１６】
シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−２−イミダゾリニル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝トリフルオロ酢酸塩（０．０２２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．０６４８ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌後２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（０．０２７４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１〜２日間攪拌し、そして高真空下で濃縮してオイルを得る。オイルを分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得る。
【０４１７】
（実施例２３）
シクロ｛Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の合成
【０４１８】
【化７１】
0004487019.tif 000064
【０４１９】
パートＡ：シクロ｛Ｌｙｓ（Ｔｆａ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の調製
【０４２０】
ペプチド配列Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ｌｙｓ（Ｔｆａ）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ末端Ｂｏｃ保護基を標準脱保護法（ＣＨ2Ｃｌ2中２５％ＴＦＡ）を用いて除去する。ＤＣＭを用いて８回洗浄した後、樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭ（１０分を２回）で処理する。続いて樹脂をＤＣＭ（５回）で洗浄し、高真空下で乾燥する。そして樹脂（１．７５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁させる。氷酢酸（５５．０μＬ、０．９６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で７２時間加熱する。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（１０ｍＬで２回）で洗浄する。濾液を高真空下で濃縮してオイルを得る。得られたオイルを酢酸エチルで摩砕する。このように得られた固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして高真空下で乾燥して、所望の生成物を得る。
【０４２１】
パートＢ：シクロ｛Ｌｙｓ（Ｔｆａ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝トリフルオロ酢酸塩の調製
シクロ｛Ｌｙｓ（Ｔｆａ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝（０．１４６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却する。温度を−１０℃に維持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を滴下添加する。アニソール（０．１ｍＬ）を添加し、反応混合物を−１０℃で３時間攪拌する。ジエチルエーテルを添加し、反応混合物を−３５℃に冷却し、そして３０分間攪拌する。反応混合物を更に−５０℃に冷却し、そして３０分間攪拌する。得られた粗生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得る。
【０４２２】
パートＣ：シクロ｛Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の調製
【０４２３】
シクロ｛Ｌｙｓ（Ｔｆａ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝トリフルオロ酢酸塩（０．０２２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．０６４８ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌後２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（０．０２７４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１〜２日間攪拌し、そして高真空下で濃縮してオイルを得る。オイルをＤＭＦ中２０％ピペリジンで処理し、粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得る。
【０４２４】
（実施例２４）
シクロ｛Ｃｙｓ（２−アミノエチル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の合成
【０４２５】
【化７２】
0004487019.tif 000065
【０４２６】
パートＡ：シクロ｛Ｃｙｓ（２−Ｎ−Ｔｆａ−アミノエチル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の調製
【０４２７】
ペプチド配列Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ｃｙｓ（２−Ｎ−Ｔｆａ−アミノエチル）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ末端Ｂｏｃ保護基を標準脱保護法（ＣＨ2Ｃｌ2中２５％ＴＦＡ）を用いて除去する。ＤＣＭを用いて８回洗浄した後、樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭ（１０分を２回）で処理する。続いて樹脂をＤＣＭ（５回）で洗浄し、高真空下で乾燥する。そして樹脂（１．７５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁させる。氷酢酸（５５．０μＬ、０．９６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で７２時間加熱する。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（１０ｍＬで２回）で洗浄する。濾液を高真空下で濃縮してオイルを得る。得られたオイルを酢酸エチルで摩砕する。このように得られた固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして高真空下で乾燥して、所望の生成物を得る。
【０４２８】
パートＢ：シクロ｛Ｃｙｓ（２−Ｎ−Ｔｆａ−アミノエチル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝トリフルオロ酢酸塩の調製
シクロ｛Ｃｙｓ（２−Ｎ−Ｔｆａ−アミノエチル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝（０．１４６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却する。温度を−１０℃に維持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を滴下添加する。アニソール（０．１ｍＬ）を添加し、反応混合物を−１０℃で３時間攪拌する。ジエチルエーテルを添加し、反応混合物を−３５℃に冷却し、そして３０分間攪拌する。反応混合物を更に−５０℃に冷却し、そして３０分間攪拌する。得られた粗生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得る。
【０４２９】
パートＣ：シクロ｛Ｃｙｓ（２−アミノエチル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の調製
シクロ｛Ｃｙｓ（２−Ｎ−Ｔｆａ−アミノエチル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝トリフルオロ酢酸塩（０．０２２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解する。トリエチルアミン（９．５μＬ、０．０６４８ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌後２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（０．０１２１ｇ、０．０２７４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１〜２日間攪拌し、そして高真空下で濃縮してオイルを得る。オイルをＤＭＦ中２０％ピペリジンで処理し、粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得る。
【０４３０】
（実施例２５）
シクロ｛ホモＬｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の合成
【０４３１】
【化７３】
0004487019.tif 000066
【０４３２】
パートＡ：シクロ｛ホモＬｙｓ（Ｔｆａ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の調製
【０４３３】
ペプチド配列Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−アミノプロピル）−Ｖａｌ−ホモＬｙｓ（Ｔｆａ）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ末端Ｂｏｃ保護基を標準脱保護法（ＣＨ2Ｃｌ2中２５％ＴＦＡ）を用いて除去する。ＤＣＭを用いて８回洗浄した後、樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭ（１０分を２回）で処理する。続いて樹脂をＤＣＭ（５回）で洗浄し、高真空下で乾燥する。そして樹脂（１．７５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁させる。氷酢酸（５５．０μＬ、０．９６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で７２時間加熱する。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（１０ｍＬで２回）で洗浄する。濾液を高真空下で濃縮してオイルを得る。得られたオイルを酢酸エチルで摩砕する。このように得られた固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして高真空下で乾燥して、所望の生成物を得る。
【０４３４】
パートＢ：シクロ｛ホモＬｙｓ（Ｔｆａ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝トリフルオロ酢酸塩の調製
【０４３５】
シクロ｛ホモＬｙｓ（Ｔｆａ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝（０．１４６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却する。温度を−１０℃に維持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を滴下添加する。アニソール（０．１ｍＬ）を添加し、反応混合物を−１０℃で３時間攪拌する。ジエチルエーテルを添加し、反応混合物を−３５℃に冷却し、そして３０分間攪拌する。反応混合物を更に−５０℃に冷却し、そして３０分間攪拌する。得られた粗生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得る。
【０４３６】
パートＣ：シクロ｛ホモＬｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の調製
【０４３７】
シクロ｛ホモＬｙｓ（Ｔｆａ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝トリフルオロ酢酸塩（０．０２２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解する。トリエチルアミン（９．５μＬ、０．０６４８ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌後２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（０．０１２１ｇ、０．０２７４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１〜２日間攪拌し、そして高真空下で濃縮してオイルを得る。オイルをＤＭＦ中２０％ピペリジンで処理し、粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得る。
【０４３８】
（実施例２６）
シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の合成
【０４３９】
【化７４】
0004487019.tif 000067
【０４４０】
パートＡ：シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の調製
【０４４１】
ペプチド配列Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ末端Ｂｏｃ保護基を標準脱保護法（ＣＨ2Ｃｌ2中２５％ＴＦＡ）を用いて除去する。ＤＣＭを用いて８回洗浄した後、樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭ（１０分を２回）で処理する。続いて樹脂をＤＣＭ（５回）で洗浄し、高真空下で乾燥する。そして樹脂（１．７５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁させる。氷酢酸（５５．０μＬ、０．９６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で７２時間加熱する。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（１０ｍＬで２回）で洗浄する。濾液を高真空下で濃縮してオイルを得た。得られたオイルを酢酸エチルで摩砕する。このように得られた固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして高真空下で乾燥して、所望の生成物を得る。
【０４４２】
パートＢ：シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝トリフルオロ酢酸塩の調製
シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝（０．１４６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却する。温度を−１０℃に維持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を滴下添加する。アニソール（０．１ｍＬ）を添加し、反応混合物を−１０℃で３時間攪拌する。ジエチルエーテルを添加し、反応混合物を−３５℃に冷却し、そして３０分間攪拌する。反応混合物を更に−５０℃に冷却し、そして３０分間攪拌する。得られた粗生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得る。
【０４４３】
パートＣ：シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の調製
【０４４４】
シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝トリフルオロ酢酸塩（０．０２２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解する。トリエチルアミン（９．５μＬ、０．０６４８ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌後２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（０．０１２１ｇ、０．０２７４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１〜２日間攪拌し、そして高真空下で濃縮してオイルを得る。オイルを分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得る。
【０４４５】
（実施例２７）
シクロ｛Ｄａｐ（ｂ−（２−ベンゾイミダゾリルアセチル））−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の合成
【０４４６】
【化７５】
0004487019.tif 000068
【０４４７】
パートＡ：シクロ｛Ｄａｐ（ｂ−（１−Ｔｏｓ−２−ベンゾイミダゾリルアセチル））−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の調製
【０４４８】
ペプチド配列Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−アミノプロピル）−Ｖａｌ−Ｄａｐ（ｂ−（１−Ｔｏｓ−２−ベンゾイミダゾリルアセチル））−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ末端Ｂｏｃ保護基を標準脱保護法（ＣＨ2Ｃｌ2中２５％ＴＦＡ）を用いて除去する。ＤＣＭを用いて８回洗浄する後、樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭ（１０分を２回）で処理する。続いて樹脂をＤＣＭ（５回）で洗浄し、高真空下で乾燥する。そして樹脂（１．７５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁させる。氷酢酸（５５．０μＬ、０．９６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で７２時間加熱する。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（１０ｍＬで２回）で洗浄する。濾液を高真空下で濃縮してオイルを得る。得られたオイルを酢酸エチルで摩砕する。このように得られた固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして高真空下で乾燥して、所望の生成物を得る。
【０４４９】
パートＢ：シクロ｛Ｄａｐ（ｂ−（２−ベンゾイミダゾリルアセチル））−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝トリフルオロ酢酸塩の調製
【０４５０】
シクロ｛Ｄａｐ（ｂ−（１−Ｔｏｓ−２−ベンゾイミダゾリルアセチル））−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝（０．１４６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却する。温度を−１０℃に維持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を滴下添加する。アニソール（０．１ｍＬ）を添加し、反応混合物を−１０℃で３時間攪拌する。ジエチルエーテルを添加し、反応混合物を−３５℃に冷却し、そして３０分間攪拌する。反応混合物を更に−５０℃に冷却し、そして３０分間攪拌する。得られた粗生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得る。
【０４５１】
パートＣ：シクロ｛Ｄａｐ（ｂ−（２−ベンゾイミダゾリルアセチル））−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝の調製
【０４５２】
シクロ｛Ｄａｐ（ｂ−（２−ベンゾイミダゾリルアセチル））−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｖａｌ｝トリフルオロ酢酸塩（０．０２２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解する。トリエチルアミン（９．５μＬ、０．０６４８ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌後２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（０．０１２１ｇ、０．０２７４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１〜２日間攪拌し、そして高真空下で濃縮してオイルを得る。オイルを以下に記載する方法により精製して、所望の生成物を得る。
【０４５３】
（実施例２８）
シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−２−イミダゾリニル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）｝の合成
【０４５４】
【化７６】
0004487019.tif 000069
【０４５５】
パートＡ：シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−１−Ｔｏｓ−２−イミダゾリニル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）｝の調製
【０４５６】
ペプチド配列Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−１−Ｔｏｓ−２−イミダゾリニル）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ末端Ｂｏｃ保護基を標準脱保護法（ＣＨ2Ｃｌ2中２５％ＴＦＡ）を用いて除去する。ＤＣＭを用いて８回洗浄した後、樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭ（１０分を２回）で処理する。続いて樹脂をＤＣＭ（５回）で洗浄し、高真空下で乾燥する。そして樹脂（１．７５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁させる。氷酢酸（５５．０μＬ、０．９６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で７２時間加熱する。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（１０ｍＬで２回）で洗浄する。濾液を高真空下で濃縮してオイルを得る。得られたオイルを酢酸エチルで摩砕する。このように得られた固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして高真空下で乾燥して、所望の生成物を得る。
【０４５７】
パートＢ：シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−２−イミダゾリニル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ｝の調製
【０４５８】
シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−１−Ｔｏｓ−２−イミダゾリニル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）｝（０．２０４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却する。温度を−１０℃に維持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を滴下添加する。アニソール（０．１ｍＬ）を添加し、反応物を−１０℃で３時間攪拌する。ジエチルエーテルを添加し、反応物を−５０℃に冷却し、そして１時間攪拌する。粗生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得る。
【０４５９】
パートＣ：シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−２−イミダゾリニル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）｝の調製
【０４６０】
シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−２−イミダゾリニル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ｝ＴＦＡ塩（０．０４８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解する。トリエチルアミン（２０．１μＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌後２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（０．０２５４ｇ、０．０５７７ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を２０時間攪拌し、そして高真空下で濃縮してオイルを得る。オイルを分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得る。
【０４６１】
（実施例２９）
シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）｝の合成
【０４６２】
【化７７】
0004487019.tif 000070
【０４６３】
パートＡ：シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）｝の調製
【０４６４】
ペプチド配列Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ末端Ｂｏｃ保護基を標準脱保護法（ＣＨ2Ｃｌ2中２５％ＴＦＡ）を用いて除去する。ＤＣＭを用いて８回洗浄した後、樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭ（１０分を２回）で処理する。続いて樹脂をＤＣＭ（５回）で洗浄し、高真空下で乾燥する。そして樹脂（１．７５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁させる。氷酢酸（５５．０μＬ、０．９６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で７２時間加熱する。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（１０ｍＬで２回）で洗浄する。濾液を高真空下で濃縮してオイルを得る。得られたオイルを酢酸エチルで摩砕する。このように得られた固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして高真空下で乾燥して、所望の生成物を得る。
【０４６５】
パートＢ：シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ｝の調製
シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）｝（０．２０４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却する。温度を−１０℃に維持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を滴下添加する。アニソール（０．１ｍＬ）を添加し、反応物を−１０℃で３時間攪拌する。ジエチルエーテルを添加し、反応物を−５０℃に冷却し、そして１時間攪拌する。粗生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得る。
【０４６６】
パートＣ：シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］）｝の調製
【０４６７】
シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ｝ＴＦＡ塩（０．０４８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解する。トリエチルアミン（２０．１μＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌後２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（０．０２５４ｇ、０．０５７７ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を２０時間攪拌し、そして高真空下で濃縮してオイルを得る。オイルを分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得る。
【０４６８】
（実施例３０）
シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝の合成
【０４６９】
【化７８】
0004487019.tif 000071
【０４７０】
パートＡ：シクロ｛Ｌｙｓ（Ｔｆａ）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ｝の調製
【０４７１】
ペプチド配列Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｔｆａ）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ末端Ｂｏｃ保護基を標準脱保護法（ＣＨ2Ｃｌ2中５０％ＴＦＡ）を用いて除去する。ＤＣＭを用いて（８回）洗浄した後、樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭ（１０分を２回）で中和する。樹脂をＤＣＭ（５回）で洗浄し、高真空下で終夜乾燥する。そして樹脂（１．０ｇ、約０．３６ｍｍｏｌ／ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に懸濁させる。氷酢酸（６７ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５５℃に７２時間加熱する。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（１０ｍＬで３回）で洗浄する。濾液を高真空下で濃縮してオイルを得る。得られたオイルを酢酸エチルで摩砕する。所望の生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製する。
【０４７２】
パートＢ：シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝トリフルオロ酢酸塩の調製
【０４７３】
保護化された環状ペプチドであるシクロ｛Ｌｙｓ（Ｔｆａ）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ｝（０．１０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．９５ｍＬ）に溶解し、ドライアイス／アセトン浴により−１０℃に冷却する。この溶液にトリフルオロメタンスルホン酸（０．１２ｍｍｏｌ）、続いてアニソール（１９０ｍＬ）を添加する。反応混合物を−１６℃で３時間攪拌する。そしてドライアイス／アセトン浴を−３５℃に冷却し、冷エーテル（４０ｍＬ）を溶液に添加する。混合物を−３５℃で３０分間攪拌し、そして−５０℃に冷却し、更に３０分間攪拌する。粗生成物を濾過し、水／アセトニトリル（１／１）に再溶解し、凍結乾燥し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得る。
【０４７４】
パートＣ：シクロ｛Ｌｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝の調製
【０４７５】
シクロ｛Ｌｙｓ（Ｔｆａ）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝（０．０２１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１５ｍＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間攪拌する。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］−ヒドラゾノ］メチル−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（０．０２６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間攪拌する。混合物を高真空下で濃縮し、オイルをＤＭＦ中２０％ピペリジンで処理し、再び真空下で濃縮する。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得る。
【０４７６】
（実施例３１）
シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝の合成
【０４７７】
【化７９】
0004487019.tif 000072
【０４７８】
パートＡ：シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ｝の調製
【０４７９】
ペプチド配列Ｂｏｃ−Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ末端Ｂｏｃ保護基を標準脱保護法（ＣＨ2Ｃｌ2中５０％ＴＦＡ）を用いて除去する。ＤＣＭを用いて（８回）洗浄した後、樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭ（１０分を２回）で中和する。樹脂をＤＣＭ（５回）で洗浄し、高真空下で終夜乾燥する。そして樹脂（１．０ｇ、約０．３６ｍｍｏｌ／ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に懸濁させる。氷酢酸（６７ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５５℃に７２時間加熱する。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（１０ｍＬで３回）で洗浄する。濾液を高真空下で濃縮してオイルを得る。得られたオイルを酢酸エチルで摩砕する。所望の生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製する。
【０４８０】
パートＢ：シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝トリフルオロ酢酸塩の調製
【０４８１】
保護化された環状ペプチドであるシクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ｝（０．１０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．９５ｍＬ）に溶解し、ドライアイス／アセトン浴により−１０℃に冷却する。この溶液にトリフルオロメタンスルホン酸（０．１２ｍｍｏｌ）、続いてアニソール（１９０ｍＬ）を添加する。反応混合物を−１６℃で３時間攪拌する。そしてドライアイス／アセトン浴を−３５℃に冷却し、冷エーテル（４０ｍＬ）を溶液に添加する。混合物を−３５℃で３０分間攪拌し、そして−５０℃に冷却し、更に３０分間攪拌する。粗生成物を濾過し、水／アセトニトリル（１／１）に再溶解し、凍結乾燥し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得る。
【０４８２】
パートＣ：シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝の調製
【０４８３】
シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝（０．０２１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１５ｍＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間攪拌する。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（０．０２６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間攪拌する。混合物を高真空下で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得る。
【０４８４】
（実施例３２）
シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−２−イミダゾリニル）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝の合成
【０４８５】
【化８０】
0004487019.tif 000073
【０４８６】
パートＡ：シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−１−Ｔｏｓ−２−イミダゾリニル）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ｝の調製
【０４８７】
ペプチド配列Ｂｏｃ−Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−１−Ｔｏｓ−２−イミダゾリニル）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−オキシム樹脂のＮ末端Ｂｏｃ保護基を標準脱保護法（ＣＨ2Ｃｌ2中５０％ＴＦＡ）を用いて除去する。ＤＣＭを用いて（８回）洗浄した後、樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭ（１０分を２回）で中和する。樹脂をＤＣＭ（５回）で洗浄し、高真空下で終夜乾燥する。そして樹脂（１．０ｇ、約０．３６ｍｍｏｌ／ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に懸濁させる。氷酢酸（６７ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５５℃に７２時間加熱する。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（１０ｍＬで３回）で洗浄する。濾液を高真空下で濃縮してオイルを得る。得られたオイルを酢酸エチルで摩砕する。所望の生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製する。
【０４８８】
パートＢ：シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−２−イミダゾリニル）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝トリフルオロ酢酸塩の調製
【０４８９】
保護化された環状ペプチドであるシクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−１−Ｔｏｓ−２−イミダゾリニル）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ｝（０．１０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．９５ｍＬ）に溶解し、ドライアイス／アセトン浴により−１０℃に冷却する。この溶液にトリフルオロメタンスルホン酸（０．１２ｍｍｏｌ）、続いてアニソール（１９０ｍＬ）を添加する。反応混合物を−１６℃で３時間攪拌する。そしてドライアイス／アセトン浴を−３５℃に冷却し、冷エーテル（４０ｍＬ）を溶液に添加する。混合物を−３５℃で３０分間攪拌し、そして−５０℃に冷却し、更に３０分間攪拌する。粗生成物を濾過し、水／アセトニトリル（１／１）に再溶解し、凍結乾燥し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得る。
【０４９０】
パートＣ：シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−２−イミダゾリニル）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−［２−［［［５−［カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸］−３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝の調製
【０４９１】
シクロ｛Ｏｒｎ（ｄ−Ｎ−２−イミダゾリニル）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｔｙｒ（３−アミノプロピル）−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ｝（０．０２１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１５ｍＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間攪拌する。２−［［［５−［［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル］−２−ピリジニル］ヒドラゾノ］メチル］−ベンゼンスルホン酸モノナトリウム塩（０．０２６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間攪拌する。混合物を高真空下で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得る。
【０４９２】
（放射性薬剤の例）
本発明の放射性薬剤である式99mＴｃ（ＶｎＡ）（トリシン）（ホスフィン）の合成を以下の手順（Ａ，Ｂ）に記載する。式中、（ＶｎＡ）はジアゼニド部分（−Ｎ＝Ｎ−）またはヒドラジド部分（＝Ｎ−ＮＨ−）を通してＴｃに結合するビトロネクチンレセプタアンタゴニスト化合物を表す。遊離のヒドラジンまたはヒドラゾンとして保護された状態の何れかで存在するヒドラジノニコチンアミド基とＴｃ−９９ｍとの反応により、ジアゼニド部分またはヒドラジド部分が生じる。Ｔｃ配位圏内の他の２つのリガンドはトリシンとホスフィンである。
【０４９３】
手順Ａ
スズ還元剤を用いる式99mＴｃ（ＶｎＡ）（トリシン）（ホスフィン）であるＴｃ−９９ｍビトロネクチンレセプタアンタゴニスト錯体の合成
１０ｃｃバイアル中に、生理食塩水または５０％エタノール水溶液に溶解させた本発明の試薬１０〜３０μｇ（０．２〜０．４ｍＬ）、水中のトリシン４０ｍｇ（０．４ｍＬ）、水またはエタノールに溶解させたホスフィン１〜７ｍｇ（０．１０〜０．３０ｍＬ）、０．１ＭのＨＣｌに溶解させたＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ  ２５μｇ（２５μＬ）、エタノール０〜０．２５ｍＬ、および生理食塩水中の99mＴｃＯ4-  ５０〜１５０ｍＣｉを混合した。キットを１００℃の湯浴中１０〜２０分間加熱し、そしてサンプル５０μＬをＨＰＬＣ方法３により分析した。必要に応じ、錯体をＨＰＬＣに３００〜４００μＬを注入し、遮蔽されたフラスコに画分を採取することにより精製した。採取した画分を濃縮乾燥し、Ｔｗｅｅｎ８０を０〜５体積％含む生理食塩水に再溶解させ、そしてＨＰＬＣ方法３により再分析した。
【０４９４】
手順Ｂ
スズ還元剤を用いない、式99mＴｃ（ＶｎＡ）（トリシン）（ＴＰＰＴＳ）であるＴｃ−９９ｍビトロネクチンレセプタアンタゴニスト錯体の合成
ＴＰＰＴＳ４．８４ｍｇ、トリシン６．３ｍｇ、マンニトール４０ｍｇおよびコハク酸緩衝剤０．２５ｍｍｏｌ、ｐＨ４．８を含有する凍結乾燥されたバイアルに、生理食塩水または５０％エタノール水溶液に溶解させた本発明の試薬０．２〜０．４ｍＬ（２０〜４０μｇ）、生理食塩水中の99mＴｃＯ4-  ５０〜１００ｍＣｉ、および全体積が１．３〜１．５ｍＬとなるように更に生理食塩水を添加した。キットを１００℃の湯浴中１０〜１５分間加熱し、そしてサンプルをＨＰＬＣ方法３により分析した。必要に応じ、錯体をＨＰＬＣに３００〜４００μＬ注入し、遮蔽されたフラスコに画分を採取することにより精製した。採取した画分を濃縮乾燥し、Ｔｗｅｅｎ８０を０〜５体積％含む生理食塩水に再溶解させ、そしてＨＰＬＣ方法３により再分析した。
【０４９５】
【表１】
0004487019.tif 000074
【０４９６】
本発明の放射性薬剤である式99mＴｃ（ＶｎＡ）（トリシン）（Ｌ）（Ｌ＝複素環を含有するイミン−窒素）の合成を以下の実施例に記載する。式中、（ＶｎＡ）はジアゼニド部分（−Ｎ＝Ｎ−）またはヒドラジド部分（＝Ｎ−ＮＨ−）を通してＴｃに結合するビトロネクチンレセプタアンタゴニスト化合物を表す。Ｔｃ配位圏内の他の２つのリガンドはトリシンと複素環を含有するイミン−窒素である。
【０４９７】
（実施例５１）
99mＴｃ（ＶｎＡ）（トリシン）（１，２，４−トリアゾール）であるＴｃ−９９ｍビトロネクチンレセプタアンタゴニスト錯体の合成
実施例１の試薬３０μｇ（０．３０ｍＬ  ５０／５０  ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ）、トリシン４０ｍｇ（０．２５ｍＬ／Ｈ2Ｏ）、１，２，４−トリアゾール８ｍｇ（０．２５ｍＬ／Ｈ2Ｏ）、ＳｎＣｌ2  ２５μｇ（２５μＬ／０．１ＮのＨＣｌ）、水０．５０ｍＬおよび99mＴｃＯ4-  ０．２０ｍＬ  ５０±５ｍＣｉを遮蔽された１０ｃｃバイアルに混合し、１００℃で１０分間加熱した。キットの内容物５０μＬを以下に記載する方法を用いてＨＰＬＣにより分析した。生成物は保持時間８．３３分で溶離し、放射化学的純度が８８．１％であった。
【０４９８】
ＤＯＴＡ（実施例１８）、ＤＴＰＡモノアミド（実施例１９および２０）またはＤＴＰＡビスアミドキレート剤（実施例２１）の何れかを含む本発明の試薬は、元素３１、３９、４９、および５８〜７１の金属イオンと容易に錯体を形成する。放射性薬剤治療に用いられるベータ粒子ラジオアイソトープである153Ｓｍ、177Ｌｕおよび90Ｙ、および放射性薬剤画像診断剤に用いられるガンマラジオアイソトープである111Ｉｎとの錯体の合成を以下の実施例に示す。両タイプの錯体において、金属イオンは試薬のＤＯＴＡ、ＤＴＰＡモノアミドまたはＤＴＰＡビスアミドキレート剤部分に結合している。
【０４９９】
（実施例５２および５３）
Ｙ−９０およびＬｕ−１７７のＤＯＴＡ含有ビトロネクチンアンタゴニスト錯体の合成
きれいな封印された１０ｍＬバイアルに、実施例１８の試薬０．５ｍＬ（０．２５Ｍ酢酸アンモニウム緩衝剤中で２００μｇ／ｍＬ、ｐＨ７．０）、続いてゲンチシン酸溶液０．０５〜０．１ｍＬ（ナトリウム塩、０．２５Ｍ酢酸アンモニウム緩衝剤中で１０ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ７．０）、０．２５Ｍ酢酸アンモニウム緩衝剤０．３ｍＬ（ｐＨ７．０）、および０．０５ＮのＨＣｌ中の177ＬｕＣｌ3溶液または90ＹＣｌ3溶液０．０５ｍＬ（１００〜２００ｍＣｉ／ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１００℃で３５分間加熱した。室温に冷却後、得られた溶液のサンプルを放射ＨＰＬＣおよびＩＴＬＣにより分析した。実施例５３の錯体を質量分光分析法により分析（実測値［Ｍ＋Ｈ+］＝１８７７．６、Ｃ75Ｈ110Ｎ23Ｏ23Ｌｕとしての計算値、１８７５．８）し同定した。
【０５００】
（実施例５４）
111ＩｎのＤＯＴＡ含有ビトロネクチンアンタゴニスト錯体の合成
鉛で遮蔽された３００μＬ自動試料採取バイアルに、ゲンチシン酸溶液５０μＬ（０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝剤中で１０ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ６．７５）、続いて実施例１８の試薬１００μＬ（０．２Ｍ酢酸アンモニウム緩衝剤中で２００μｇ／ｍＬ、ｐＨ５．０）、および０．０４ＮのＨＣｌ中の111ＩｎＣｌ3溶液５０μＬ（１０ｍＣｉ／ｍＬ）を添加した。反応混合物のｐＨは約４．０であった。溶液を１００℃で２５分間加熱した。得られた溶液のサンプルを放射ＨＰＬＣおよびＩＴＬＣにより分析した。
【０５０１】
【表２】
0004487019.tif 000075
【０５０２】
（実施例５５および５６）
Ｉｎ−１１１のＤＴＰＡ−モノアミドまたはＤＴＰＡ−ビスアミド含有ビトロネクチンアンタゴニスト錯体の合成
０．１ＮのＨＣｌ中の111ＩｎＣｌ3 ０．２ｍＬ（１．７ｍＣｉ）、１．０Ｍ酢酸アンモニウム緩衝剤０．２ｍＬ（ｐＨ６．９）および水に溶解させた本発明の試薬０．１ｍｌを１０ｃｃのガラス製バイアル中で混合し、室温で３０分間反応させた。反応混合物をＨＰＬＣ方法３により分析した。
【０５０３】
【表３】
0004487019.tif 000076
【０５０４】
（実施例５７〜５９）
Ｓｍ−１５３ビトロネクチンアンタゴニスト錯体の合成
０．１ＮのＨＣｌ中の153ＳｍＣｌ3 原液０．２５ｍＬ（５４ｍＣｉ／μｍｏｌ  Ｓｍ、４０ｍＣｉ／ｍＬ）を１Ｎ酢酸アンモニウム緩衝剤中に溶解させた本発明の試薬（５０倍モル過剰量）と１０ｃｃガラス製バイアル中で混合した。室温で約３０分間反応を行わせ、そしてＩＴＬＣおよびＨＰＬＣ（方法３）により分析した。必要に応じ、錯体をＨＰＬＣに３００〜４００μＬを注入し、遮蔽されたフラスコに画分を採取することにより精製した。採取した画分を濃縮乾燥し、生理食塩水に再溶解させ、そしてＨＰＬＣ方法３を用いて再分析した。
【０５０５】
【表４】
0004487019.tif 000077
【０５０６】
実施例５９の放射性薬剤の非放射性（自然に発生する）サマリウム類似体を、１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝剤（ｐＨ７）２ｍＬ中に溶解させた実施例２１の試薬３．３ｍｇ（２．９μｍｏｌ）と０．１ＮのＨＣｌ中のＳｍＣｌ3  ０．０１Ｍ溶液０．２９ｍＬとを結合させて調製した。室温で約５時間反応させ、そしてＨＰＬＣ方法３により生成物を単離した。揮発物を凍結乾燥により除去した。錯体の同定は質量分光分析法により確認した（ＡＰＩ−ＥＳＭＳ：実測値［Ｍ＋２Ｈ+］＝１１７２．４、Ｃ43Ｈ64Ｎ12Ｏ17Ｓｍとしての計算値、１１７２．９）。錯体の原液は水溶液であり、ビトロネクチンレセプタαvβ3における錯体の結合親和性を判定するのに用いるためにＩＣＰ分析により濃度を決定した。
【０５０７】
本発明の代表的なＩｎ−１１１（実施例５６）、Ｙ−９０（実施例５２）およびＳｍ−１５３（実施例５９）放射性薬剤の構造を以下に示す。
【０５０８】
【化８１】
0004487019.tif 000078
【０５０９】
（実施例６０〜６２）
Ｌｕ−１７７ビトロネクチンアンタゴニスト錯体の合成
本発明の試薬５×１０-9ｍｏｌを０．１Ｎ酢酸緩衝剤１．０ｍＬ（ｐＨ６．８）に溶解した。０．１ＮのＨＣｌ中に溶解させたＬｕ−１７７（４０μｌ、３ｍＣｉ）１×１０-9ｍｏｌを添加し、室温下で３０〜４５分間反応させた。反応混合物をＨＰＬＣ方法３により分析した。
【０５１０】
【表５】
0004487019.tif 000079
（実施例６３）
実施例２１の試薬のガドリニウム錯体は以下の手順に従い調製した。試薬３〜３．５ｍｇをｐＨ７．０で１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝剤２ｍＬに溶解し、そこに１当量のＧｄ（ＮＯ3）3溶液（水中０．０２Ｍ）を添加した。反応混合物を室温下３〜５時間放置し、生成物をＨＰＬＣ方法４により単離した。錯体を含有する画分を凍結乾燥し、Ｈ2Ｏ  １ｍＬに溶解して、Ｇｄがおよそ２ｍＭ（ＩＣＰ分析により決定）の溶液を得た。錯体の同定は質量分光分析法により確認した（ＡＰＩ−ＥＳＭＳ：実測値［Ｍ＋２Ｈ+］＝１１７６．９、Ｃ43Ｈ64Ｎ12Ｏ17Ｇｄとしての計算値、１１７６．２）。
【０５１１】
αvβ3レセプタアンタゴニストである腫瘍新血管系に対する標的化部分からなる本発明の超音波造影剤の合成を以下の実施例に記載する。
【０５１２】
（実施例６４）
パートＡ：１−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミノ）−１２−（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）−ドデカン−１，１２−ジオンの合成
【０５１３】
【化８２】
0004487019.tif 000080
【０５１４】
ジスクシンイミジルドデカン−１，１２−ジオエート（０．４２４ｇ、１ｍｍｏｌ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（１．４８９ｇ、１ｍｍｏｌ）およびシクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）ＴＦＡ塩（０．８３１ｇ、１ｍｍｏｌ）のクロロホルム２５ｍｌ溶液を５分間攪拌した。炭酸ナトリウム（１ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を窒素下室温で１８時間攪拌した。真空下でＤＭＦを除去し、粗生成物を精製して、表題化合物を得た。
【０５１５】
パートＢ：造影剤組成物の調製
１−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミノ）−１２−（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）−ドデカン−１，１２−ジオンは、他の３種の脂質、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホチディック酸（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｉｃ  ａｃｉｄ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルコリン、およびＮ−（メトキシポリエチレングリコール  ５０００  カルバモイル）−１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルエタノールアミンとの相対量比が１重量％：６重量％：５４重量％：４１重量％での混合により合成される。そしてこの脂質混合物（１ｍｇ／ｍＬ）、塩化ナトリウム（７ｍｇ／ｍＬ）、グリセリン（０．１ｍＬ／ｍＬ）、およびプロピレングリコール（０．１ｍＬ／ｍＬ）の水溶液をｐＨ６〜７で、２ｃｃガラス製バイアル中で調製した。バイアル中の空気を排出してパーフルオロプロパンで置換し、そしてバイアルを封印した。超音波造影剤組成物は歯科用アマルガム練和器中で３０〜４５秒間封印されたバイアルを振とうすることにより仕上げ、乳白色溶液を得た。
【０５１６】
（実施例６５）
パートＡ：（ω−アミノ−ＰＥＧ3400−α−カルボニル）−シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）の調製
【０５１７】
【化８３】
0004487019.tif 000081
【０５１８】
Ｎ−Ｂｏｃ−ω−アミノ−ＰＥＧ3400−α−カルボキシレート  スクシンイミジルエステル（１ｍｍｏｌ）およびシクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）（１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下室温で終夜攪拌し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を５０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンに溶解し、４時間攪拌した。揮発物を除去し、ジエチルエーテルで摩砕することにより表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。
【０５１９】
パートＢ：１−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミノ）−１２−（（ω−アミノ−ＰＥＧ3400−α−カルボニル）−シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ））−ドデカン−１，１２−ジオンの調製
【０５２０】
【化８４】
0004487019.tif 000082
【０５２１】
ジスクシンイミジルドデカンノエート（１ｍｍｏｌ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（１ｍｍｏｌ）および（ω−アミノ−ＰＥＧ3400−α−カルボニル）−シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）ＴＦＡ塩（１ｍｍｏｌ）のクロロホルム２５ｍｌ溶液を５分間攪拌した。炭酸ナトリウム（１ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を窒素下室温で１８時間攪拌した。真空下でＤＭＦを除去し、粗生成物を精製して、表題化合物を得た。
【０５２２】
パートＣ：造影剤組成物の調製
１−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミノ）−１２−（（ω−アミノ−ＰＥＧ3400−α−カルボニル）−シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ））−ドデカン−１，１２−ジオンは、他の３種の脂質、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホチディック酸、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルコリン、およびＮ−（メトキシポリエチレングリコール  ５０００  カルバモイル）−１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルエタノールアミンとの相対量比が１重量％：６重量％：５４重量％：４１重量％で混合した。そしてこの脂質混合物（１ｍｇ／ｍＬ）、塩化ナトリウム（７ｍｇ／ｍＬ）、グリセリン（０．１ｍＬ／ｍＬ）、およびプロピレングリコール（０．１ｍＬ／ｍＬ）の水溶液をｐＨ６〜７で、２ｃｃガラス製バイアル中で調製した。バイアル中の空気を排出してパーフルオロプロパンで置換し、そしてバイアルを封印した。超音波造影剤組成物は歯科用アマルガム練和器中で３０〜４５秒間封印されたバイアルを振とうすることにより仕上げ、乳白色溶液を得た。
【０５２３】
（実施例６６）
パートＡ：（ω−アミノ−ＰＥＧ3400−α−カルボニル）−Ｇｌｕ−（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ））2の調製
【０５２４】
【化８５】
0004487019.tif 000083
【０５２５】
Ｎ−Ｂｏｃ−ω−アミノ−ＰＥＧ3400−α−カルボキシレート  スクシンイミジルエステル（１ｍｍｏｌ）およびＧｌｕ−（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ））2（１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下室温で終夜攪拌し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を５０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンに溶解し、４時間攪拌した。揮発物を除去し、ジエチルエーテルで摩砕することにより表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。
【０５２６】
パートＢ：１−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミノ）−１２−（（ω−アミノ−ＰＥＧ3400−α−カルボニル）−Ｇｌｕ−（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ））2）−ドデカン−１，１２−ジオンの調製
【０５２７】
【化８６】
0004487019.tif 000084
【０５２８】
ジスクシンイミジルドデカノエート（１ｍｍｏｌ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（１ｍｍｏｌ）および（ω−アミノ−ＰＥＧ3400−α−カルボニル）−Ｇｌｕ−（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ））2ＴＦＡ塩（１ｍｍｏｌ）のクロロホルム２５ｍｌ溶液を５分間攪拌した。炭酸ナトリウム（１ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を窒素下室温で１８時間攪拌した。真空下でＤＭＦを除去し、粗生成物を精製して、表題化合物を得た。
【０５２９】
パートＣ：造影剤組成物の調製
１−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミノ）−１２−（（ω−アミノ−ＰＥＧ3400−α−カルボニル）−Ｇｌｕ−（シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ））2）−ドデカン−１，１２−ジオンは、他の３種の脂質、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホチディック酸、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルコリン、およびＮ−（メトキシポリエチレングリコール  ５０００  カルバモイル）−１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルエタノールアミンとの相対量比が１重量％：６重量％：５４重量％：４１重量％で混合した。そしてこの脂質混合物（１ｍｇ／ｍＬ）、塩化ナトリウム（７ｍｇ／ｍＬ）、グリセリン（０．１ｍＬ／ｍＬ）、およびプロピレングリコール（０．１ｍＬ／ｍＬ）の水溶液をｐＨ６〜７で、２ｃｃガラス製バイアル中で調製した。バイアル中の空気を排出してパーフルオロプロパンで置換し、そしてバイアルを封印した。超音波造影剤組成物は歯科用アマルガム練和器中で３０〜４５秒間封印されたバイアルを振とうすることにより仕上げ、乳白色溶液を得た。
【０５３０】
（分析方法）
ＨＰＬＣ方法３
カラム：  Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ１８、２５ｃｍ×４．６ｍｍ  または  Ｖｙｄａｃ  Ｃ１８、２５ｃｍ×４．６ｍｍ
カラム温度：  周囲温度
流量：  １．０ｍＬ／分
溶媒Ａ：  １０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ６
溶媒Ｂ：  １００％アセトニトリル
検出器：  ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）放射分析プローブまたはベータ検出器
【０５３１】
勾配Ａ（実施例３３、５１）
0004487019.tif 000085
【０５３２】
勾配Ｂ（実施例３９、４０、４３、４４、４５、４６、４８、５０）
0004487019.tif 000086
【０５３３】
勾配Ｃ（実施例３４、３５、３６、３７、３８、４２）
0004487019.tif 000087
【０５３４】
勾配Ｄ（実施例４９）
0004487019.tif 000088
【０５３５】
勾配Ｅ（実施例５５、５６）
0004487019.tif 000089
【０５３６】
勾配Ｆ（実施例５７、５８）
0004487019.tif 000090
【０５３７】
勾配Ｇ（実施例５９）
0004487019.tif 000091
【０５３８】
勾配Ｈ（実施例６０、６１、６２）
0004487019.tif 000092
【０５３９】
勾配Ｉ（実施例５２、５３、５４）
0004487019.tif 000093
【０５４０】
勾配Ｊ（実施例４１）
0004487019.tif 000094
【０５４１】
勾配Ｋ（実施例４７）
0004487019.tif 000095
【０５４２】
ＨＰＬＣ方法４
カラム：  Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ１８、２５ｃｍ×４．６ｍｍ
流量：  １．０ｍＬ／分
溶媒Ａ：  １０ｍＭ酢酸アンモニウム
溶媒Ｂ：  １００％メタノール
勾配
ｔ（分）    ０  ２３    ２６    ２７
％Ｂ        ８  １００  １００  ８
ＵＶ検出
【０５４３】
ＩＴＬＣ方法
Ｇｅｌｍａｎ  ＩＴＬＣ−ＳＧ  ストリップ（２ｃｍ×７．５ｃｍ）
溶媒システム：  アセトン：生理食塩水＝１：１
Ｂｉｏｓｃａｎ  Ｓｙｓｔｅｍ  ２００を用いた検出
【０５４４】
（有用性）
本発明の薬剤は患者の血管新生腫瘍血管系を画像化するために、または患者の癌を治療するために有用である。ガンマ放射アイソトープからなる本発明の放射性薬剤は、癌、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、血管形成後の血管再狭窄、および創傷治癒を含む血管新生新血管系からなる病理学上のプロセスを画像化するために有用である。不安定な冠動脈症候群（即ち、不安定な冠動脈プラーク）の画像化を含む診断にも有用である。ベータ、アルファまたはオージェ電子ラジオアイソトープからなる本発明の放射性薬剤は、血管新生新血管系部位に細胞障害性がある放射線量を送達することにより、血管新生新血管系を含む病理学上のプロセスを処置するために有用である。腫瘍に細胞障害性がある放射線量となるよう放射性薬剤を全身投与することにより、癌の治療効果が見られる。
【０５４５】
ガドリニウム、ジスプロシウム、鉄およびマンガンより選択される一種またはそれ以上の常磁性の金属イオンからなる本発明の化合物は、血管新生新血管系を含む病理学上のプロセスの磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）のための造影剤として有用である。
【０５４６】
原子番号が２０またはそれ以上である一種またはそれ以上の重原子からなる本発明の化合物は、血管新生新血管系を含む病理学上のプロセスのＸ線撮像法のためのＸ線造影剤として有用である。
【０５４７】
界面活性剤微粒子を含むエコー源性ガスからなる本発明の化合物は、血管新生新血管系を含む病理学上のプロセスの断層撮影のための超音波造影剤として有用である。
【０５４８】
本発明の代表的な化合物を以下のようにｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでのアッセイおよびモデルで試験を行い、活性であることを見出した。
【０５４９】
（固定化されたヒト胎盤αvβ3レセプタアッセイ）
［Ｉ−１２５］ビトロネクチンを用いてアッセイ条件を開発し確証した。アッセイ確証はスキャッチャードフォーマット分析（ｎ＝３）を含み、これでレセプタ数（Ｂｍａｘ）およびＫｄ（親和性）を決定した。アッセイフォーマットは、ＩＣ５０を決定する前に１０および１００ｎＭの最終濃度で予備的に化合物を選別するものである。ＩＣ５０を決定するために、３種の標準ペプチド（ビトロネクチン、抗αvβ3抗体、ＬＭ６０９、および抗αvβ5抗体、Ｐ１Ｆ６）および５種の参照ペプチドが評価されてきている。簡便には、この方法は、９６ウェルプレート中に前もって単離されたレセプタを固定化し、終夜培養する工程を含んでいる。正常な新鮮で感染していない（ＨＩＶ、Ｂ型およびＣ型肝炎、梅毒、およびＨＴＬＶのない）ヒトの胎盤からレセプタを単離した。組織を溶解し、組織片を遠心分離法によって除去した。溶解物を濾過した。固定化αvβ3抗体を用いてアフィニティクロマトグラフィによりレセプタを単離した。そしてプレートを洗浄緩衝剤で３回洗浄する。ブロック緩衝剤を添加し、プレートを室温下で１２０分間培養する。この間、試験される化合物と［Ｉ−１２５］ビトロネクチンとをレザバープレート中で前もって混合する。ブロック緩衝剤を除去し、化合物混合物をピペットで取る。競合を室温下６０分間行う。そして非結合性物質を除去し、ウェルを分離しガンマシンチレーションを使用して計数する。
【０５５０】
（他のレセプタ結合アッセイ）
ＶＥＧＦレセプタであるＦｌｋ−１／ＫＤＲおよびＦｌｔ−１に対する本発明の薬剤の結合親和性を決定するための細胞全体のアッセイが、Ｏｒｔｅｇａ他のＡｍｅｒ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、１９９７年、１５１巻、１２１５〜１２２４頁、およびＤｏｕｇｈｅｒ他のＧｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒｓ、１９９７年、１４巻、２５７〜２６８頁に記載されている。ｂＦＧＦレセプタに対する本発明の薬剤の親和性を決定するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイが、Ｙａｙｏｎ他のＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９３年、９０巻、１０６４３〜１０６４７頁に記載されている。ＧｈｏらのＣａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９７年、５７巻、３７３３〜４０頁にはアンギオゲニンレセプタ結合ペプチドのアッセイが記載されている。Ｓｅｎｇｅｒ他のＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９７年、９４巻、１３６１２〜１３６１７頁にはインテグリンａ１Ｂ１およびａ２Ｂ１のアンタゴニストのアッセイが記載されている。米国特許第５，５３６，８１４号にはインテグリンａ５Ｂ１に結合する化合物に対するアッセイが記載されている。
【０５５１】
（Ｏｎｃｏｍｏｕｓｅ（登録商標）画像診断）
本研究にはコントロールとしてｃ−Ｎｅｕ  Ｏｎｃｏｍｏｕｓｅ（登録商標）とＦＶＢマウスとを同時に用いる。ペントバルビタールナトリウムでマウスを麻酔し、およそ０．５ｍＣｉの放射性薬剤を注射する。注射の前に、それぞれのＯｎｃｏｍｏｕｓｅ（登録商標）の腫瘍位置を記録し、カリパスを用いて腫瘍サイズを測定する。動物の腹側または尾側が撮像できるように、動物をカメラヘッド上に位置合わせする。５分間の動的画像を２５６×２５６マトリックスおよび２倍ズームを用いて２時間かけて連続的に得る。研究完了時、関与する標的部位（ＲＯＩ）および頸動脈の唾液腺下の頚部領域中の背景位として、腫瘍を限局することにより画像を評価する。
【０５５２】
ベータ、アルファまたはオージェ電子ラジオアイソトープからなる本発明の放射性薬剤の効力を評価するために、このモデルを用いることもできる。放射性薬剤を適切な量投与し、同時発生的な画像化できるガンマ線放射とともにこれらのアイソトープに関して撮像することにより非観血的に、または腫瘍を切除して、標準技法により存在する放射能量を計数することにより、腫瘍への取り込みを定量できる。放射性薬剤の治療効果は、コントロールマウス中の腫瘍の成長速度に対して、本発明の放射性薬剤を投与したマウス中の成長速度をモニターすることにより評価することができる。
【０５５３】
常磁性金属からなる本発明の化合物をＭＲＩ造影剤として評価するために、このモデルを用いることもできる。常磁性化合物を適切な量投与し、腫瘍を撮像するために市販されている磁気共鳴映像装置に動物をまるごと配置することができる。造影剤の効果は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することにより容易に視覚化することができる。
【０５５４】
重原子からなる本発明の化合物をＸ線造影剤として評価するために、このモデルを用いることもできる。Ｘ線吸収化合物を適切な量投与後、腫瘍を撮像するために市販されているＸ線撮像装置に動物をまるごと配置することができる。造影剤の効果は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することにより容易に視覚化することができる。
【０５５５】
界面活性剤微粒子を含むエコー源性ガスからなる本発明の化合物を超音波造影剤として評価するために、このモデルを用いることもできる。エコー源性化合物を適切な量投与後、腫瘍の近傍に配置した超音波プローブを用いて動物中の腫瘍を撮像できる。造影剤の効果は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することにより容易に視覚化することができる。
【０５５６】
（ウサギマトリーゲル（ｍａｔｒｉｇｅｌ）モデル）
このモデルは、マウス中の血管新生を研究する意図で、マトリーゲルモデルを適応した。マトリーゲル（Ｂｅｃｔｏｎ  ＆  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、米国）は、ラミニン、コラーゲンＩＶ、エンタクチン、ＨＳＰＧおよび他の成長因子に富む基底膜である。ｂＦＧＦ［５００ｎｇ／ｍｌ］またはＶＥＧＦ［２μｇ／ｍｌ］等の成長因子と組み合わせ、マウスの中腹部に皮下注射すると、４〜８日内に注射部位においてゲルに凝固し、血管新生が刺激される。ウサギモデルにおいて、ニュージーランドホワイトウサギ（２．５〜３．０ｋｇ）にマトリーゲル２．０ｍｌ、加えてｂＦＧＦ１μｇおよびＶＥＧＦ４μｇを注射する。そして放射性薬剤を７日後に注射し、画像を得る。
【０５５７】
ベータ、アルファまたはオージェ電子ラジオアイソトープからなる本発明の放射性薬剤の有効性を評価するために、このモデルを用いることもできる。放射性薬剤を適切な量投与し、同時発生的な画像化できるガンマ線放射とともにこれらのアイソトープに関して撮像することにより非観血的に、または血管新生部位を切除して、標準技法により存在する放射能量を計数することにより、血管新生部位への取り込みを定量できる。放射性薬剤の治療効果は、コントロールウサギ中の血管新生部位の成長速度に対して、本発明の放射性薬剤を投与したウサギにおける成長速度をモニターすることにより評価することができる。
【０５５８】
常磁性金属からなる本発明の化合物をＭＲＩ造影剤として評価するために、このモデルを用いることもできる。常磁性化合物を適切な量投与後、血管新生部位を撮像するために市販されている磁気共鳴映像装置に動物をまるごと配置することができる。造影剤の効果は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することにより容易に視覚化することができる。
【０５５９】
重原子からなる本発明の化合物をＸ線造影剤として評価するために、このモデルを用いることもできる。Ｘ線吸収化合物を適切な量投与後、血管新生部位を撮像するために市販されているＸ線撮像装置に動物をまるごと配置することができる。造影剤の効果は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することにより容易に視覚化することができる。
【０５６０】
界面活性剤微粒子を含むエコー源性ガスからなる本発明の化合物を超音波造影剤として評価するために、このモデルを用いることもできる。エコー源性化合物を適切な量投与後、腫瘍の近傍に配置した超音波プローブを用いて動物中の血管新生部位を撮像できる。造影剤の効果は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することにより容易に視覚化することができる。
【０５６１】
（イヌ自然発生腫瘍モデル）
自然発生乳腺腫瘍を有する成犬をキシラジン（２０ｍｇ／ｋｇ）／アトロピン（１ｍｌ／ｋｇ）を用いて鎮静させた。鎮静時に動物を全身麻酔するためにケタミン（５ｍｇ／ｋｇ）／ジアゼパム（０．２５ｍｇ／ｋｇ）を用いて挿管した。必要に応じケタミン（３ｍｇ／ｋｇ）／キシラジン（６ｍｇ／ｋｇ）滴定を用いて化学的抑制を継続した。必要であれば検査中気管内チューブ（１２ストローク／分、２５ｍｌ／ｋｇ）を介して室内空気で動物を換気した。一方に化合物を輸液ポートより注入し、その間血液サンプルを他方から採血するため、２０Ｇ  Ｉ．Ｖ．カテーテルを用いて末梢血管にカテーテルを挿入した。四肢誘導により発生する第ＩＩ誘導心電図がトリガーとなる心拍タコメーター（Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｇｒａｓｓ  Ｑｕｉｎｃｙ、マサチューセッツ州）を使用して心拍数およびＥＫＧ（心電図）をモニターした。全血球数および計数のために一般的に約１０分間（コントロール）、注入終了時、（１分）、１５分、３０分、６０分、９０分、および１２０分に血液サンプルを採取する。生理食塩水流での静脈内薬物適用量一回分として放射性薬剤量３００μＣｉ／ｋｇを投与した。紙の送り速度が１０ｍｍ／分または１０ｍｍ／秒のポリグラフ記録計（モデル７Ｅ  Ｇｒａｓｓ）でパラメーターを連続してモニターした。
【０５６２】
２５６×２５６マトリックス、ズームなし、５分間動的イメージで２時間側面を画像化した。関与する部位（ＲＯＩ）への取り込み量を評価するために、画像化領域（２０〜９０μＣｉ）中に公知のソースを配置した。腫瘍中の化合物の保持率を決定するために注射後２４時間にも画像化した。ＲＯＩ／ソースに関する内接領域中の全総数の一部を取り、公知のμＣｉを乗じることにより取り込み量を決定した。結果はＲＯＩに対するμＣｉである。
【０５６３】
ベータ、アルファまたはオージェ電子ラジオアイソトープからなる本発明の放射性薬剤の効力を評価するために、このモデルを用いることもできる。放射性薬剤を適切な量投与し、同時発生的な画像化できるガンマ線放射とともにこれらのアイソトープに関して撮像することにより非観血的に、または腫瘍を切除して、標準技法により存在する放射能量を計数することにより、腫瘍への取り込みを定量できる。放射性薬剤の治療効果は、腫瘍サイズを経時的にモニターすることにより評価することができる。
【０５６４】
常磁性金属からなる本発明の化合物をＭＲＩ造影剤として評価するために、このモデルを用いることもできる。常磁性化合物を適切な量投与後、腫瘍を撮像するために市販されている磁気共鳴映像装置に動物をまるごと配置することができる。造影剤の効果は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することにより容易に視覚化することができる。
【０５６５】
重原子からなる本発明の化合物をＸ線造影剤として評価するために、このモデルを用いることもできる。Ｘ線吸収化合物を適切な量投与後、腫瘍を撮像するために市販されているＸ線撮像装置に動物をまるごと配置することができる。造影剤の効果は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することにより容易に視覚化することができる。
【０５６６】
界面活性剤微粒子を含むエコー源性ガスからなる本発明の化合物を超音波造影剤として評価するために、このモデルを用いることもできる。エコー源性化合物を適切な量投与後、腫瘍の近傍に配置した超音波プローブを用いて動物中の腫瘍を撮像できる。造影剤の効果は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することにより容易に視覚化することができる。
【０５６７】
明らかに本発明の様々な修正形態や変形形態が上記技術を考慮すると可能である。したがって、添付した特許請求の範囲内では、特に本明細書にて記載した以外にも本発明を実施できることが理解できる。