(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004568113.tif 000081
の化合物、ならびにそれらの生理学的に受容可能な塩。
式中、
Ｒは、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−アリール、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル；３〜１２員のモノ−、ビ−、またはスピロサイクリック環（該環は、１つまたはそれ以上のＮ、ＯおよびＳの群からのヘテロ原子を含んでもよく、そしてこの３〜１２員環はさらに、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリール、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、およびＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルの群から選ばれる置換基を有してもよい）であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｂは、結合または、（Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ２０））i、Ｃ（ＯＲ２１）（Ｒ２２）、Ｏ、Ｎ（Ｒ２３）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯの群からの１個または２個の基からなるリンカーであり；
ｉは１、２、３であり；
Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３は、それぞれ互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリールであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、 （Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、Ｎ（Ｒ２８）ＣＯ（Ｒ２９）、Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ2（Ｒ３１）、ＣＯ（Ｒ３２）であり；
Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３０は、それぞれ互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３２は、それぞれ互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリールであり；
Ｗは、−（ＣＨ2）n−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−であり；
ｎは、２、３、４、５であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、 （Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ（Ｒ３５）（Ｒ３６）、Ｎ（Ｒ３７）ＣＯ（Ｒ３８）、Ｎ（Ｒ３９）ＳＯ2（Ｒ４０）、ＣＯ（Ｒ４１）、Ｏ、ＮおよびＳの群からの１〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員の複素環であり；
Ｒ３３、Ｒ３４は、それぞれ互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
または、Ｒ３３およびＲ３４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員環を形成し、ここで６員環の場合は、１個のＣＨ2基は、ＯまたはＳで置換されてもよく；
Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３９は、それぞれ互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ３８、Ｒ４０、Ｒ４１は、それぞれ互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリールであり；
Ａは、−（Ｃ（Ｒ４２）（Ｒ４３））m− 鎖であって、ここで０〜２個のＣ（Ｒ４２）（Ｒ４３）は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ４４）、ＣＯ、ＳＯ2からなる群から選ばれる基で置き換えられてよく；
ｍは、２、３、４、５であり；
Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４は、それぞれ互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリールであり；
Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（ＣＨ2）o−Ｒ４５、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−アルキニル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−ＣＯ−（ＣＨ2）o−Ｒ４５、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯ−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、ＣＯ−（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニルであるか；または、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員のモノ−、ビ−、またはスピロサイクリック環（該環は、該窒素原子以外に、酸素、窒素および硫黄の群から選ばれる０〜４個の追加のヘテロ原子を含んでもよい）を形成し、ここで該複素環系は、付加的に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−アリール、オキソ、ＣＯ（Ｒ４６）、ＣＯＮ（Ｒ４７）（Ｒ４８）、ヒドロキシル、ＣＯＯ（Ｒ４９）、Ｎ（Ｒ５０）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ５１）（Ｒ５２）またはＳＯ2ＣＨ3、で置換されてもよく；
Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２は、それぞれ互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
ｏは、０、１、２、３、４、５、６であり；
Ｒ４５は、ＯＨ、ＣＨ（アリール）2、３〜１２員のモノ−またはビサイクリックの環であり、該環は、Ｎ、Ｏ、およびＳの群からの１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでよく、該３〜１２員環は、さらに、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、オキソ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ（Ｒ５１）（Ｒ５２）、ＳＯ2−ＣＨ3、およびＣＯＯＨの群から選ばれる置換基を含んでもよい。
【請求項２】
式（Ｉ）中：
Ｒは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−アリール、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ5−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ7−Ｃ8）−ビシクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル；３〜７員の環（該環は、１個またはそれ以上のＮ、ＯおよびＳの群からのヘテロ原子を含んでもよく、そしてこの３〜７員環はさらに、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、およびＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルの群から選ばれる置換基を有することができる）であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｂは、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、ＣＯ、ＯＣＨ（Ｒ２０）、Ｎ（Ｒ２３）、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2であり；
Ｒ２０、Ｒ２３は、それぞれ互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−アリール、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−アリール、Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、Ｎ（Ｒ２８）ＣＯ（Ｒ２９）、ＣＯ（Ｒ３２）であり；
Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３０は、それぞれ互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ２９、Ｒ３２は、それぞれ互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリールであり；
Ｗは、−（ＣＨ2）n−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−であり；
ｎは、２、３、４であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−アリール、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−アリール、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ（Ｒ４１）であり；
Ｒ４１は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリールであり；
Ａは、−（Ｃ（Ｒ４２）（Ｒ４３））m− 鎖であって、ここで０〜２個のＣ（Ｒ４２）（Ｒ４３）は、Ｏ、Ｎ（Ｒ４４）、ＣＯからなる群から選ばれる基で置き換えられてよく；
ｍは、２、３、４であり；
Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４は、それぞれ互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリールであり；
Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（ＣＨ2）o−Ｒ４５、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−アルキニル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−ＣＯ−（ＣＨ2）o−Ｒ４５であるか；または、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員のモノ−、ビ−、またはスピロサイクリック環（該環は、該窒素原子以外に、酸素、窒素および硫黄の群から選ばれる０〜２個の追加のヘテロ原子を含んでもよい）を形成し、ここで該複素環系は、付加的に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−アリール、オキソ、ＣＯ（Ｒ４６）、ＣＯＮ（Ｒ４７）（Ｒ４８）、ヒドロキシル、ＣＯＯ（Ｒ４９）、Ｎ（Ｒ５０）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ５１）（Ｒ５２）またはＳＯ2ＣＨ3で置換されてもよく；
Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２は、それぞれ互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
ｏは、０、１、２、３、４であり；
Ｒ４５は、ＯＨ、３〜１２員のモノ−またはビサイクリックの環であり、該環は、Ｎ、Ｏ、およびＳの群からの１個または２個のヘテロ原子を含んでよく、該３〜１２員環は、さらに、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、オキソ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−アリール、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−アリール、Ｎ（Ｒ５１）（Ｒ５２）、ＳＯ2−ＣＨ3、およびＣＯＯＨの群から選ばれる置換基を含んでもよい、
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの生理学的に受容可能な塩。
【請求項３】
式（Ｉ）中：
Ｒは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル；５〜６員の環（該環は、１個または２個のＮ、ＯおよびＳの群からのヘテロ原子を含んでもよく、そしてこの５〜６員環はさらに、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、およびＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルの群から選ばれる置換基を有することができる）であり；
Ｂは、結合、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＯＣＨ2、Ｎ（Ｒ２３）、ＣＨ2であり；
Ｒ２３は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｗは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ａは、−（Ｃ（Ｒ４２）（Ｒ４３））m− 鎖であって、ここで１個のＣ（Ｒ４２）（Ｒ４３）は、Ｏ、Ｎ（Ｒ４４）からなる群から選ばれる基で置き換えられてよく；
ｍは、３、４であり；
Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４は、それぞれ互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリールであり；
Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（ＣＨ2）o−Ｒ４５、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであるか；または、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員のモノ−、ビ−、またはスピロサイクリック環（該環は、該窒素原子以外に、酸素、窒素および硫黄の群から選ばれる０〜２個の追加のヘテロ原子を含んでもよい）を形成し、ここで該複素環系は、付加的に、Ｆ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、オキソ、ＣＯ（Ｒ４６）、ＣＯＮ（Ｒ４７）（Ｒ４８）、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ５０）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＮ（Ｒ５１）（Ｒ５２）で置換されてもよく；
Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２は、それぞれ互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
ｏは、０、１、２、３、４であり；
Ｒ４５は、ＯＨ、５〜１０員のモノ−またはビサイクリックの環であり、該環は、Ｎ、Ｏ、およびＳの群からの１個または２個のヘテロ原子を含んでよく、該３〜１２員環は、さらに、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、オキソ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−アリール、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−アリールおよびＮ（Ｒ５１）（Ｒ５２）の群から選ばれる置換基を含んでもよい、
請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｗが−Ｃ＝Ｃ−である、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
ｍが３；
Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４がＨ
である、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が水素である、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
ＡおよびＢが、中心の複素環に対してそれぞれパラ位に配置される、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物を、１個またはそれ以上含有する医薬品。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物を１個またはそれ以上、および１個またはそれ以上の抗肥満剤を含有する医薬品。
【請求項１０】
活性成分と製薬学的に適切な担体を混合し、該混合物を投与に適切な形態に成型する工程を含む、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物を１個またはそれ以上含有する医薬品の製造方法。
【請求項１１】
哺乳類の体重減少のための、請求項８または９記載の医薬品。
【請求項１２】
肥満症の予防または治療のための、請求項８または９記載の医薬品。
【請求項１３】
II型糖尿病の予防または治療のための、請求項８または９記載の医薬品。
【請求項１４】
うつ病、不安状態または不安神経症の治療のための、請求項８または９記載の医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は置換されたジアリール複素環類、ならびに、その生理学的に受容可能な塩および生理学的に機能する誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬理学的活性を有し、および、ここに記載されたジアリール複素環類と全体的な構造に類似性がある化合物は、既に、先行文献に記載されている（例えば、US006054590A）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、哺乳類において体重の減少をもたらし、そして、肥満症の予防と治療のために有用な化合物の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
従って、本発明は式（Ｉ）の化合物に関する。
【化１】
0004568113.tif 000002
式中、
Ｒは、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−アリール、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル；３〜１２員のモノ−、ビ−、またはスピロサイクリック環（該環は、１つまたはそれ以上のＮ、ＯおよびＳの群からのヘテロ原子を含んでもよく、そしてこの３〜１２員環はさらに、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリール、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、またはＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルのような置換基を有してもよい）であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｂは、結合または、（Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ２０））i、Ｃ（ＯＲ２１）（Ｒ２２）、Ｏ、Ｎ（Ｒ２３）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯの群からの１個または２個の基からなるリンカーであり；
ｉは１、２、３であり；
Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３は、それぞれ互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリールであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−
シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、 （Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、Ｎ（Ｒ２８）ＣＯ（Ｒ２９）、Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ2（Ｒ３１）、ＣＯ（Ｒ３２）であり；
Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３０は、それぞれ互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３２は、それぞれ互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリールであり；
Ｗは、−（ＣＨ2）n−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−であり；
ｎは、２、３、４、５であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、 （Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ（Ｒ３５）（Ｒ３６）、Ｎ（Ｒ３７）ＣＯ（Ｒ３８）、Ｎ（Ｒ３９）ＳＯ2（Ｒ４０）、ＣＯ（Ｒ４１）、Ｏ、ＮおよびＳの群からの１〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員の複素環であり；
Ｒ３３、Ｒ３４は、それぞれ互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
または、Ｒ３３およびＲ３４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員環を形成し、ここで６員環の場合は、１個のＣＨ2基は、ＯまたはＳで置換されてもよく；
Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３９は、それぞれ互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ３８、Ｒ４０、Ｒ４１は、それぞれ互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリールであり；
Ａは、−（Ｃ（Ｒ４２）（Ｒ４３））m− 鎖であって、ここで０〜２個の構成員は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ４４）、ＣＯ、ＳＯ2の群からの要素で置換されてよく；
ｍは、０、１、２、３、４、５であり；
Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４は、それぞれ互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリールであり；
Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（ＣＨ2）o−Ｒ４５、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−アルキニル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−ＣＯ−（ＣＨ2）o−Ｒ４５、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯ−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル、ＣＯ−（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニルであるか；または、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員のモノ−、ビ−、またはスピロサイクリック環（該環は、該窒素原子以外に、酸素、窒素および硫黄の群から選ばれる０〜４個の追加のヘテロ原子を含んでもよい）を形成し、ここで該複素環系は、付加的に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−アリール、オキソ、ＣＯ（Ｒ４６）、ＣＯＮ（Ｒ４７）（Ｒ４８）、ヒドロキシル、ＣＯＯ（Ｒ４９）、Ｎ（Ｒ５０）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ５１）（Ｒ５２）またはＳＯ2ＣＨ3で置換されてもよく；
Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２は、それぞれ互いに独立し
てＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
ｏは、０、１、２、３、４、５、６であり；
Ｒ４５は、ＯＨ、ＣＨ（アリール）2、３〜１２員のモノ−またはビサイクリックの環
であり、該環は、Ｎ、Ｏ、およびＳの群からの１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでよく、該３〜１２員環は、さらに、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、オキソ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ（Ｒ５１）（Ｒ５２）、ＳＯ2−ＣＨ3、およびＣＯＯＨのような置換基を含んでもよい、
ならびにそれらの生理学的に受容可能な塩。
【０００５】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、
式中、
Ｒは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−アリール、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ5−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ7−Ｃ8）−ビシクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル；３〜７員の環（該環は、１個またはそれ以上のＮ、ＯおよびＳの群からのヘテロ原子を含んでもよく、そしてこの３〜７員の環はさらに、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、またはＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルのような置換基を有することができる）であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｂは、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、ＣＯ、ＯＣＨ（Ｒ２０）、Ｎ（Ｒ２３）、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2であり
Ｒ２０、Ｒ２３は、それぞれ互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−アリール、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−アリール、Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、Ｎ（Ｒ２８）ＣＯ（Ｒ２９）、ＣＯ（Ｒ３２）であり；
Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３０は、それぞれ互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ２９、Ｒ３２は、それぞれ互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリールであり；
Ｗは、−（ＣＨ2）n−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−であり；
ｎは、２、３、４であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−アリール、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−アリール、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ（Ｒ４１）であり；
Ｒ４１は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリールであり；
Ａは、−（Ｃ（Ｒ４２）（Ｒ４３））m− 鎖であって、ここで０〜２個の構成員は、Ｏ、Ｎ（Ｒ４４）、ＣＯの群からの要素で置換されてよく；
ｍは、０、１、２、３、４でありであり；
Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４は、それぞれ互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリールであり；
Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（ＣＨ2）o−Ｒ４５、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−アルキニル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−ＣＯ−（ＣＨ2）o−Ｒ４５であるか；または、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員のモノ−、ビ−、またはスピロサイクリック環（該環は、該窒素原子以外に、酸素、窒素および硫黄の群から選ばれる０〜２個の追加のヘテロ原子を含んでもよい）を形成し、ここで該複素環系は、付加的に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−アリール、オキソ、ＣＯ（Ｒ４６）、ＣＯＮ（Ｒ４７）（Ｒ４８）、ヒドロキシル、ＣＯＯ（Ｒ４９）、Ｎ（Ｒ５０）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ５１）（Ｒ５２）またはＳＯ2ＣＨ3で置換されてもよい；
Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２は、それぞれ互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
ｏは、０、１、２、３、４であり；
Ｒ４５は、ＯＨ、３〜１２員のモノ−またはビサイクリックの環であり、該環は、Ｎ、Ｏ、およびＳの群からの１個または２個のヘテロ原子を含んでよく、該３〜１２員環は、さらに、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、オキソ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−アリール、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−アリール、Ｎ（Ｒ５１）（Ｒ５２）、ＳＯ2−ＣＨ3、およびＣＯＯＨのような置換基を含んでもよい、
ならびに、それらの生理学的に受容可能な塩。
【０００６】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、
式中、
Ｒは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル；５〜６員の環（該環は、１個または２個のＮ、ＯおよびＳの群からのヘテロ原子を含んでもよく、そしてこの５〜６員環はさらに、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルのような置換基を有することができる）であり；
Ｂは、結合、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＯＣＨ2、Ｎ（Ｒ２３）、ＣＨ2であり；
Ｒ２３は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｗは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ａは、−（Ｃ（Ｒ４２）（Ｒ４３））m− 鎖であって、ここで１個の構成員は、Ｏ、Ｎ（Ｒ４４）の群からの要素で置換されてよく；
ｍは、３、４であり；
Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４は、それぞれ互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリールであり；
Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（ＣＨ2）o−Ｒ４５、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであるか；または、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０員のモノ−、ビ−、またはスピロサイクリック環（該環は、該窒素原子以外に、酸素、窒素および硫黄の群から選ばれる０〜２個の追加のヘテロ原子を含んでもよい）を形成し、ここで該複素環系は、付加的に、Ｆ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、オキソ、ＣＯ（Ｒ４６）、ＣＯＮ（Ｒ４７）（Ｒ４８）、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ５０）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＮ（Ｒ５１）（Ｒ５２）で置換されてもよい；
Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２は、それぞれ互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
ｏは、０、１、２、３、４であり；
Ｒ４５は、ＯＨ、５〜１０員のモノ−またはビサイクリックの環であり、該環は、Ｎ、Ｏ、およびＳの群からなる１個または２個のヘテロ原子を含んでよく、該５〜１０員環は、さらに、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、オキソ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−アリール、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−アリールまたはＮ（Ｒ５１）（Ｒ５２）のような置換基を含んでもよい；
【０００７】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物の特別のクラスは、Ｗが、−Ｃ＝Ｃ−である分子から形成される。
【０００８】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物のさらなる特別なクラスは、
ｍが３；
Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４がＨ
である分子から形成される。
【０００９】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物のさらなる特別なクラスは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が水素である分子から形成される。
【００１０】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物のさらなる特別なクラスは、ＡおよびＢが、中心の複素環に対してそれぞれにパラ位に配置される分子から形成される。
【００１１】
もし、基または置換基が式（Ｉ）の化合物に、例えば−（ＣＨ2）o−Ｒ４５のように、一回以上ある場合は、それらは全てそれぞれ互いに独立して、上述の意味を有し、同一であっても異なってもいい。
【００１２】
本発明は、ラセミ体、エナンチオマーが富む混合物および純粋なエナンチオマーの形態の式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらのジアステレオマーおよびそれらの混合物に関する。
【００１３】
置換基、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２におけるアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、直鎖、分枝鎖のいずれかであり、または場合によってはハロゲン化されてもいい。
【００１４】
「アリール」という用語はフェニルまたはナフチル基を意味する。
【００１５】
モノ−、ビ−、またはスピロサイクリック環は、飽和、部分飽和または不飽和であってよく、かつ架橋されてもいい。
【００１６】
製薬学的に受容できる塩は、その水への溶解性が最初のまたは基礎化合物より高いために、医薬用途には特に適切である。それらの塩は、製薬学的に受容できる陰イオンまたは陽イオンを有していなければならない。適切な製薬学的に受容できる式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸および硫酸のような無機酸、ならびに、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸のような有機酸である。塩酸塩が医薬の目的には特に好ましく用いられる。適切な製薬学的に受容できる塩基の塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウムおよびカリウム塩のような）およびアルカリ土類金属塩（マグネシウムおよびカルシウム塩のような）である。
【００１７】
同様に、製薬学的に受容できない陰イオンとの塩も、製薬学的に受容できる塩を製造または精製するための有用な中間体として、および／または、非治療用、例えばインビトロでの使用のために、本発明の範囲に含まれる
【００１８】
ここで用いられる「生理学的に機能的な誘導体」という用語は、本発明の式（Ｉ）の化合物のあらゆる生理学的に受容可能な誘導体、例えば、エステル、を意味し、哺乳類例えばヒトに投与のために使用でき、式（Ｉ）の化合物またはその活性型代謝物を（直接的または間接的に）形成する。
【００１９】
生理学的に機能的な誘導体は、また、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。そうしたプロドラッグはインビボで本発明の化合物に代謝されうる。これらのプロドラッグはそれ自体が活性かまたは不活性である。
【００２０】
本発明の化合物は、また、例えば、無晶性および結晶型多形のような、種々の多形として存在することができる。全ての本発明の化合物の多形は、本発明の範囲に含まれ、そして本発明のさらなる一局面をなす。
【００２１】
これ以降、「式（Ｉ）の化合物」に対する全ての言及は、上述の式（Ｉ）の化合物であり、そしてその塩、溶媒和物、および、ここで記載された、その生理学的に機能的な誘導体である。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物が、所望の生物学的活性を発揮するために必要な用量は、例えば、選ばれた特定の化合物、意図された用途、投与の方法、および、患者の臨床的な状態のような多くの因子に依存する。一般に、一日用量は、体重kg当り０.３mg〜１００mg（典型的には３mg〜５０mg）の範囲であり、例えば、３〜１０mg／kg／日である。静脈内投与の用量は、例えば、０.３〜１.０mg／kgの範囲であってよく、最も適切には輸液として１０〜１００ng／kg／分で投与することができる。こうした目的のための適切な輸液用溶液は、例えば、０.１ng〜１０mg、典型的には１ng〜１０mg／mLを含むことができる。単回投与用量は、例えば、１mg〜１０ｇの活性成分を含むことができる。注射用アンプル剤は、例えば、１mg〜１００mgを含むことができ、そして、単回用量の剤形は、経口的に、例えば１.０mg〜１０００mg、典型的には１０〜６００mg含んでいる、例えば錠剤やカプセル剤として、投与することができる。生理学的に受容可能な塩の場合は、上記の質量のデータは、基になる遊離化合物の塩の質量を基礎とする。上述の症状の予防または治療のために、式（Ｉ）の化合物は、化合物それ自体で使用することができるが、好ましくは受容できる担体と一緒の製薬学的組成物の形態としている。この担体は、もちろん、組成物中の他の成分と適合し、患者の健康に害を与えないという意味で受容可能なものでなければならない。担体は固形または液体またはその両方であり、好ましくは単回用量の化合物として、例えば活性成分の０.０５〜９５質量％を含む錠剤として製剤化される。さらに、他の式（Ｉ）の化合物も含まれる製薬学的に活性な物質を、同じように、含むことができる。本発明の製薬学的組成物は、本質的に成分を生理学的に受容可能な担体および／または賦形剤と混合することからなる公知の製薬学的方法の一つで製造することができる。
【００２３】
本発明の製薬学的組成物は、経口、経直腸、局所、経口腔（例えば舌下）および非経口
（例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）投与に適切であるが、それぞれの個別のケースで最も適切な投与の方法は、治療すべき症状の性質および重症度、ならびに、それぞれのケースで使用される式（Ｉ）の化合物の性質に依存している。被覆製剤および被覆遅延放出製剤もまた本発明の範囲に含まれる。酸および胃液に抵抗性のある製剤が好ましい。胃液に抵抗性のある適切な被覆には、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびに、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルの陰イオン性ポリマーが含まれる。
【００２４】
経口投与用に適切な製薬学的組成物は、例えば、カプセル剤、カシェ剤、なめる錠剤（suckable tablet）または錠剤の形態で、粉末もしくは顆粒として、水溶液もしくは非水溶液中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油もしくは油中水乳液として、それぞれ定められた量の式（Ｉ）の化合物を含んでいる。すでに述べたように、これらの組成物は、活性成分と担体（１個またはそれ以上の追加の成分から成ってもいい）を接触させる工程を含む、いかなる適切な製薬学的方法によっても製造することができる。一般に、組成物は、必要な場合は生成物の成型後に、活性成分と液体および／または微分かした固形担体と、一定および均一に混合することによって製造することができる。そうして、例えば、錠剤は、化合物の粉末または顆粒を、場合によっては１つまたはそれ以上の追加の成分と一緒に、圧縮化または成型することによって製造することができる。圧縮した錠剤は、粉末または顆粒のような自由に流動する形態の化合物を、場合によっては結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤および／または（複数の）界面活性／拡散剤と混合して、適切な機械で錠剤化することによって製造することができる。成型された錠剤は、適切な機械で、粉末状の化合物を成型し不活性希釈剤で湿潤化することにより製造できる。
【００２５】
経口腔（舌下）投与に適切な製薬学的組成物には、式（Ｉ）の化合物と矯味芳香剤、通常は蔗糖およびアラビアガムまたはトラガカントを含んでいるなめる錠剤、ならびに、ゼラチンおよびグリセロールまたは蔗糖およびアラビアガムのような不活性ベース中の化合物を含んでいる芳香錠剤（pastilles）が包含される。
【００２６】
非経口投与に適切な製薬学的組成物には、好ましくは目的とする受容者の血液と等張である、式（Ｉ）の化合物の無菌水性調製物が含まれるのが好ましい。これらの調製物は、好ましくは、静脈内投与されるが、投与は皮下、筋肉内または皮内注射で行なうこともできる。これらの調製物は、好ましくは、化合物を水と混合し、得られた溶液を滅菌し、血液と等張とすることで製造することができる。本発明の注射用組成物は、活性成分を０.１〜５質量％含んでいる。
【００２７】
直腸内投与に適切な製薬学的組成物は、好ましくは単回用量の座薬の形態である。これらは、式（Ｉ）の化合物と１つまたはそれ以上の慣用の固形担体、例えばカカオバターを混合し、得られた混合物を成型することによって製造できる。
【００２８】
皮膚への局所適用のために適切な製薬学的組成物は、好ましくは、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアゾールまたはオイルである。使用できる担体は、ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびそれらの物質の２個またはそれ以上の組成物である。活性成分は一般に組成物の０.１〜１５質量％、例えば０.５〜２％で存在する。
【００２９】
経皮投与もまた可能である。経皮投与のために適切な製薬学的組成物は、患者の表皮に長期間密着するのに適切な単一のプラスターの形態で使用することができる。そうしたプラスターは場合によって緩衝化した水溶液中の活性成分を、接着剤中に溶解および／または分散させたもの、またはポリマーに分散させたものを適切に含んでいる。適切な活性成分の濃度は、約１〜３５％、好ましくは約３〜１５％である。特に可能性のあるものとして、活性成分は、例えば、Pharmaceutical Research、２巻(６号):３１８頁
(1986年)に記載されたように、電子移動（electrontransport）またはイオン導入（iontophoresis）によって放出できる。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物は脂質代謝における有利な効果によって特徴付けられ、特に体重の減少のため、および、哺乳類において体重減少後の減少した体重を維持するため、および食欲抑制剤として適切である。これらの化合物はそれらの低い毒性および副作用がほとんどないことにより特徴付けられる。
【００３１】
この化合物は単独でまたは他の体重減少または食欲不振活性成分と組み合わせて用いることができる。このタイプの食欲不振活性成分は、例えば、ロテン・リステ（the Roten Liste）、第０１章に体重減少剤／食欲不振剤というタイトルの下に記載されており、そして、生体のエネルギー回転率を増加させその結果体重減少をもたらす活性成分、または生体の普遍的な代謝に、増加したカロリー摂取が脂肪沈着の拡張をもたらさず、正常なカロリーの摂取が生体の脂肪沈着の減少をもたらすように影響を与える活性成分もまた含むことができる。この化合物は、予防および、特に、過剰の体重または肥満症の治療のために適切である。この化合物はさらに、予防および、特に、II型糖尿病、動脈硬化症の治療のために、および、脂質代謝の正常化のために、および高血圧症の治療のために適切である。この化合物はＭＣＨ拮抗剤として作用し、そしてまた幸福感の障害および他の精神科の適応症、例えば、うつ病、不安状態、不安神経症、統合失調症の治療のため、および、日内変動リズムに関連する疾患の治療のため、および、薬物乱用の治療のために適切である。
【００３２】
本発明のさらなる局面では、式（Ｉ）の化合物は、１つまたはそれ以上の他の、例えば抗糖尿病薬、抗肥満薬、血圧低下活性成分、脂質減少薬、および、糖尿病に起因または糖尿病に関連する合併症の治療および／または予防のための活性成分から選ばれる薬理学的に活性のある化合物、と組み合わせて投与できる。
【００３３】
適切な抗糖尿病薬には、インスリン、アミリン、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２の誘導体（例えばノボ・ノルデスク社（Novo Nordisk A/S）のWO98/08871で開示されたもの）、ならびに、経口的に活性のある血糖低下活性成分が含まれる。経口的に活性のある血糖低下活性成分には、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニジン、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン受容体拮抗剤、ＧＬＰ−１作用剤、カリウムチャンネルオプナー（例えば、ノボ・ノルデスク社のWO97/26265およびWO99/03861で開示されたもの）、インスリン増感剤、インスリン受容体キナーゼの活性化剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の増進に関連する肝酵素の阻害剤（例えば、グリコーゲンポスホリラーゼの阻害剤）、グルコース摂取およびグルコース排泄の調節剤、脂質代謝を変える化合物（例えば、抗高脂血活性成分および抗脂血活性成分であって、例えば、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、コレステロール輸送／コレステロール摂取の阻害剤、胆汁酸再吸収阻害剤またはミクロソームのトリグリセライド輸送タンパク質（ＭＴＰ）の阻害剤）、食物摂取を減少させる化合物、ＰＰＡＲおよびＲＸＲ作用剤、ならびに、ベータ細胞のＡＴＰ−依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分、が挙げられる。
【００３４】
本発明の一つの実施態様では、本発明の化合物はインスリンと組み合わせて投与される。
【００３５】
さらなる実施態様では、本発明の化合物はスルホニル尿素、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリボムリドまたはグリクラジドと組み合わせて投与される。
【００３６】
他の実施態様では、本発明の化合物はビグアニド、例えば、メトフォルミンと組み合わせて投与される。
【００３７】
さらに他の実施態様では、本発明の化合物はメグリチニド、例えば、レパグリニドと組み合わせて投与される。
【００３８】
またさらに他の実施態様では、本発明の化合物はチアゾリジンジオン、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または、ドクター・レデイズ研究財団法人（Dr. Reddy's Research Foundation）のWO97/41097で開示された化合物、特に、５−［［４−［（３,４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］フェニル］メチル］−２,４−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
【００３９】
さらなる実施態様では、本発明の化合物はα−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、ミグリトールまたはアカルボースと組み合わせて投与される。
【００４０】
他の実施態様では、本発明の化合物はベータ細胞のＡＴＰ−依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジド、グリクラジドまたはレパグリニドと組み合わせて投与される。
【００４１】
さらに他の実施態様では、本発明の化合物は抗高脂血活性成分または抗脂血活性成分、例えば、コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、プロブコール、エゼチミベまたはデキストロチロキシンと組み合わせて投与される。
【００４２】
さらなる実施態様では、本発明の化合物は１個より多い上記の化合物と組み合わせて、例えば、スルホニル尿素およびメトフォルミン、スルホニル尿素およびアカルボース、レパグリニドおよびメトフォルミン、インスリンおよびスルホニル尿素、インスリンおよびメトフォルミン、インスリンおよびトログリタゾン、インスリンおよびロバスタチン等の組合せで投与される。
【００４３】
本発明の化合物は加えて１個またはそれ以上の抗肥満剤または食欲調整活性成分と組み合わせて投与することができる。
【００４４】
そうしたタイプの活性成分は、ＣＡＲＴ作用剤、ＮＰＹ拮抗剤、ＭＣ４作用剤、オレキシン拮抗剤、Ｈ３作用剤、ＴＮＦ作用剤、ＣＲＦ作用剤、ＣＲＦ ＢＰ拮抗剤、ウロコルチン作用剤、β３作用剤、ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）作用剤、ＣＣＫ作用剤、セロトニン−再吸収阻害剤、混合型セロトニン−およびノルアドレナリン再吸収阻害剤、５ＨＴ調節剤、ＭＡＯ阻害剤、ボンベシン作用剤、ガラニン拮抗剤、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ作用剤、アンカップリングプロテイン２または３の調節剤、レプチン作用剤、ドパーミン作用剤（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、カンナビノイド受容体１の拮抗剤、アシル化刺激タンパク質（ＡＳＰ）の調節剤、ＰＰＡＲ調節剤、ＲＸＲ調節剤、ｈＣＮＴＦ作用剤またはＴＲ−β作用剤、から成るグループから選ぶことができる。
【００４５】
本発明の一つの実施態様では、抗肥満薬はレプチンまたは修飾されたレプチンである。
【００４６】
他の実施態様では、この抗肥満薬はデキスアンフェタミンまたはアンフェタミンである
。
【００４７】
他の実施態様では、この抗肥満薬はフェンフルアミンまたはデキスフェンフルアミンである。
【００４８】
さらに他の実施態様では、抗肥満薬はシブトラミンまたはシブトラミンのモノ−またはビスデメチル化活性型代謝物である。
【００４９】
さらなる実施態様では、抗肥満薬はオルリスタットである。
【００５０】
他の実施態様では、抗肥満薬はマジンドール、ジエチルプロピオン、またはフェンテルミンである。
【００５１】
本発明の化合物は、加えて１個またはそれ以上の抗高血圧活性成分と組み合わせて投与することができる。抗高血圧活性成分の例としては、ベータ・ブロッカー、例えば、アルプレノール、アテノール、チモロール、ピンドロール、プロパノロールおよびメトプロロール；  ＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤、例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ファシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラムプリル；カルシウムチャンネル・ブロッカー、例えば、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミル；ならびに、アルファ・ブロッカー、例えば、ドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシンが挙げられる。さらに、Remington：The Science and Practice of Pharmacy、第19版、Gennaro編集、Mack Publishing Co.、イーストン、ＰＡ、1995年が参照できる。
【００５２】
本発明の化合物と、１個またはそれ以上の上記の化合物、および場合によっては１個またはそれ以上の他の薬理学的活性成分とのあらゆる組み合わせが、本発明の保護範囲に包含されているとみなされることが理解できるであろう。
【００５３】
２つの同時に発表されたNatureの論文（Nature 400巻, 261-264頁, 1999年； Nature 400巻, 265-269頁, 1999年, 添付参照）において、２つの研究グループが別々にの非常に特異的なメラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体を記載している。ＭＣＨは食物摂取の制御において重要な機能を有している。そのために、ＭＣＨ受容体に作用する化合物は食欲抑制効果を有し、肥満症の治療に適切である。そのために、本発明の式（Ｉ）の化合物の食欲抑制効果を以下のように試験した。
【００５４】
ＩＣ５０値を算出するための機能測定
ヒトＭＣＨ受容体のｃＤＮＡのクローニング、該ヒトＭＣＨ受容体を発現している組換えＨＥＫ２９３細胞株の製造、および該組換え細胞株を用いた機能測定は、Audinot等（J. Biol. Chem. 276巻, 13554-13562頁, 2001年）に記載されたものと類似の方法で行った。しかしながら、参照文献との相違点は、発現ベクターの構築のためにEDGE Biosystems（米国）から入手した、プラスミドpEAK8を用いたことであった。トランスフェクションに用いた宿主は、「PEAK Stable Cells」（同様にEDGE Biosystemsから入手）と名づけられた形質転換ＨＥＫ細胞株であった。本発明のリガンドの存在下で作用剤（ＭＣＨ）を添加した後細胞のカルシウム流量（calcium flux）の機能測定を、Molecular Devices社（米国）から入手したＦＬＩＰＲ機器を使用して、該機器の製造者のプロトコールに従って、実施した。例示した化合物は０.０１〜１０μＭを超える強度の範囲に入るＩＣ５０値を示した。
化合物の効果はさらに以下のように試験を行なった。
【００５５】
生物学的試験モデル
食欲抑制効果は雌性ＮＭＲＩマウスを用いて調べた。１７時間絶食状態に置いた後、被験化合物を胃管法により投与した。動物は個別に飼育され、水は自由に摂取でき、化合物を投与した３０分後に濃縮乳を与えられた。濃縮乳の摂取量は７時間にわたって３０分毎に測定され、同時に動物の一般的な状態（general wellbeing）が観察された。測定された乳摂取量を溶媒のみを投与したた対照群の動物と比較した。
【００５６】
【表１】
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【００５７】
下記の実施例および製造方法は本発明を例示するためのものであり、それを限定するものではない。
【実施例】
【００５８】
実施例１
１−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕−３−（４−フェノキシフェニル）−１,３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
【化２】
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１−（２,２−ジメトキシエチル）−３−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕−１−（４−フェノキシフェニル）尿素（０.３３ｇ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）と１６時間振蕩した。揮発性物質は除去し、残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に回収し、ついで水酸化ナトリウム溶液（０.１Ｎ；１ｍＬ）で洗浄した。水相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、ついで合わせた有機相を濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製した（溶離液：１容量％の７Ｎアンモニア水溶液をメタノール中に含む、ジクロロメタン／メタノール９８：２）。分子量４１５.５０（Ｃ25Ｈ25Ｎ3Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４１６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【００５９】
１−（２,２−ジメトキシエチル）−３−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕−１−（４−フェノキシフェニル）尿素
トリホスゲン（１７８ｍｇ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液を、４−（２−ジメチルアミノエトキシ）アニリン（３２４ｍｇ）のクロロホルム（２ｍＬ）およびピリジン（０.１８２ｍＬ）の溶液に、窒素下、０℃で加えた。次に、溶液を室温で３０分間振蕩した。該溶液は、次に、（２,２−ジメトキシエチル）−（４−フェノキシフェニル）アミン（４１０ｍｇ）のクロロホルム（２ｍＬ）およびピリジン（０.１８２ｍＬ）の溶液に加え、７０℃で３時間振蕩した。水（１ｍＬ）を加えた。混合液をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製した（溶離液：１容量％の７Ｎアンモニア水溶液をメタノール中に含む、ジクロロメタン／メタノール９８：２）。分子量４７９.５８（Ｃ27Ｈ33Ｎ3Ｏ5）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４４２（〔Ｍ−ＯＭｅ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【００６０】
（２,２−ジメトキシエチル）−（４−フェノキシフェニル）アミン
４−フェノキシアニリン（９１５ｍｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（１.１ｍＬ）およびＢＥＭＰ（１.９ｍＬ）と混合した。反応混合液を１００℃で１６時間振蕩した。揮発性物質を除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製した（溶離液：それぞれ１容量％の７Ｎアンモニア水溶液をメタノール中に含む、ジクロロメタン／ヘキサン１：２、後に１：１）。分子量２７３.３３（Ｃ16Ｈ19ＮＯ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２７４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【００６１】
実施例２
１−〔４−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−３−ニトロフェニル〕−３−（４−フェノキシフェニル）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン
【化３】
0004568113.tif 000005
１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（１００ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を、２−ジメチルアミノエチルアミン（０.３ｍＬ）と、７０℃で２時間振蕩した。揮発性物質を除去し、残留物をジクロロメタンと水の間で分配した。有機相を乾燥し濃縮した。分子量４５９.５１（Ｃ25Ｈ25Ｎ5Ｏ4）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４６０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【００６２】
１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン
４−フルオロ−３−ニトロフェニルイソシアネート（０.４５ｍＬ）を、（２,２−ジメトキシエチル）−（４−フェノキシフェニル）アミン（７５０ｍｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応を、７０℃で２時間振蕩して行った。４−フルオロ−３−ニトロフェニルイソシアネートの第二の部分（０.４５ｍＬ）を加えた。７０℃で１６時間の後、揮発性物質を除去し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。１６時間振蕩した後、揮発性物質を除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製した（溶離液：ジクロロメタン／ヘキサン８：１）。分子量３９１.３６（Ｃ21Ｈ14Ｎ3Ｏ4）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３９２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【００６３】
実施例３
１−〔３−アミノ−４−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）フェニル〕−３−（４−フェノキシフェニル）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン
【化４】
0004568113.tif 000006
亜鉛粉末（２５０ｍｇ）を、１−〔４−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−３−ニトロフェニル〕−３−（４−フェノキシフェニル）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（５０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）および氷酢酸（１ｍＬ）溶液に加えた。１０分後、固形物を濾過により除去し、濾液を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮した。分子量４２９.５３（Ｃ25Ｈ27Ｎ5Ｏ2）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４３０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【００６４】
実施例４
【化５】
0004568113.tif 000007
１−〔３−ベンジル−４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル〕−３−（４−フェノキシフェニル）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン
１−〔３−ベンジル−４−（２−ブロモエトキシ）フェニル〕−３−（４−フェノキシフェニル）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（６０ｍｇ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を、ピロリジン（０.２ｍＬ）およびヨー化ナトリウム（５ｍｇ）と混合し、還流下で２時間沸とうさせた。冷却した溶液を濾過し濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製した。分子量５３１.６６（Ｃ34Ｈ33Ｎ3Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５３２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにしてハイドロホルメートとして得られた。
【００６５】
１−〔３−ベンジル−４−（２−ブロモエトキシ）フェニル〕−３−（４−フェノキシフェニル）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン
１−（３−ベンジル−４−ハイドロキシフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（２３３ｍｇ）の１,２−ジブロモエタン（１.７ｍＬ）溶液を、水酸化ナトリウム溶液（３Ｎ、０.６ｍＬ）およびテトラブチルアンモニウム硫酸水素（１２ｍｇ）を混合した。混合物は８０℃で２時間加熱した。冷却後、反応混合液をジクロロメタンで希釈し、水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ）、塩酸（１Ｎ）および飽和ブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製した（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル３：２）。分子量５４１.４５（Ｃ30Ｈ25Ｎ2Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５４１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【００６６】
１−（３−ベンジル−４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（２,２−ジメトキシエチル）−１−（４−フェノキシフェニル）尿素（４９８ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液を３日間放置し、つぎに、飽和炭酸ナトリウム溶液で中和した。混合液を酢酸エチルで抽出した。
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製した（溶離液：ジクロロメタン／メタノール９：１）。分子量４３４.５０（Ｃ28Ｈ22Ｎ2Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４３５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オンが更なる生成物として得られた。
【００６７】
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（２,２−ジメトキシエチル）−１−（４−フェノキシフェニル）尿素
４−ベンジルオキシアニリン（１９９ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液をカルボニルジイミダゾール（１６２ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、０℃で滴下で加えた。０℃で１０分間の反応後、反応をさらに室温で２０分間続けた。次に、（２,２−ジメトキシエチル）−（４−フェノキシフェニル）アミン（２７３ｍｇ）を加え、そして混合物を８０℃で１.５時間加熱した。冷却の後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮した。分子量４９８.５８（Ｃ30Ｈ30Ｎ2Ｏ5）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４９９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【００６８】
実施例５
１−〔４−（２−フェネチルアミノエトキシ）フェニル〕−３−（４−フェノキシフェニル）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン
【化６】
0004568113.tif 000008
１−〔４−（２−ブロモエトキシ）フェニル〕−３−（４−フェノキシフェニル）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（５０ｍｇ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を、フェネチルアミン（４７ｍｇ）、炭酸カリウム（７０ｍｇ）およびヨー化ナトリウム（５ｍｇ）と混合し、還流下で２時間沸とうさせた。冷却した溶液を濾過し濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製した。分子量４９１.６０（Ｃ31Ｈ29Ｎ3Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４９２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして、ハイドロホルメートとして得られた。
【００６９】
１−〔４−（２−ブロモエトキシ）フェニル〕−３−（４−フェノキシフェニル）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（４.７ｇ）の１,２−ジブロモエタン（２３.６ｍＬ）溶液を、水酸化ナトリウム溶液（３Ｎ，９.１ｍＬ）およびテトラブチルアンモニウム硫酸水素（２３２ｍｇ）と混合した。混合液を７５℃で２時間加熱した。冷却後、反応混合液をジクロロメタンと混合し、水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ）、塩酸（１Ｎ）および飽和ブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製した（溶離液：ジクロロメタン／メタノール９：１）。分子量４５１.３２（Ｃ23Ｈ19Ｎ2Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４５１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【００７０】
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン
三臭化ホウ素（２.５ｍＬ）を、１−（４−メトキシフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（６.０ｇ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液に、０℃で加えた。３時間後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、有機相を飽和ブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製した（溶離液：ジクロロメタン／メタノール９：１）。分子量３４４.３７（Ｃ21Ｈ16Ｎ2Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３４５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【００７１】
１−（４−メトキシフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン
１−（２,２−ジメトキシエチル）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（４−フェノキシフェニル）尿素（６.８ｇ）のトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）溶液を１６時間放置し、つぎに、飽和炭酸ナトリウム溶液で中和した。混合液を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。分子量３５８.４０（Ｃ22Ｈ18Ｎ2Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３５９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【００７２】
１−（２,２−ジメトキシエチル）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（４−フェノキシフェニル）尿素
４−メトキシアニリン（１.９ｇ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液をカルボニルジイミダゾール（２.５１ｇ）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、０℃で滴下で加えた。０℃で１５分間の反応後、反応をさらに室温で４５分間続けた。次に、（２,２−ジメトキシエチル）−（４−フェノキシフェニル）アミン（４.１ｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を加え、そして混合物を８０℃で２時間加熱した。冷却の後、揮発性物質を除去し、残留物を酢酸エチル中に回収した。有機相を水と飽和ブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。分子量４２２.４９（Ｃ24Ｈ26Ｎ2Ｏ5）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４２３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【００７３】
実施例６
１−〔４−（２−メチルアミノエトキシ）フェニル〕−３−（４−フェノキシフェニル）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン
【化７】
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１−〔４−（２−ブロモエトキシ）フェニル〕−３−（４−フェノキシフェニル）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（５０ｍｇ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を、メチルアミン（ＴＨＦ中１Ｍ、１ｍＬ）およびヨー化ナトリウム（５ｍｇ）と混合し、２４時間放置した。反応液を濾過し濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製した。分子量４０１.４７（Ｃ24Ｈ23Ｎ3Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４０２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして、ハイドロホルメートとして得られた。
【００７４】
実施例７
１−〔４−（２−アミノエトキシ）フェニル〕−３−（４−フェノキシフェニル）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン
【化８】
0004568113.tif 000010
１−〔４−（２−ブロモエトキシ）フェニル〕−３−（４−フェノキシフェニル）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（５０ｍｇ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を、アンモニア水溶液（１ｍＬ）およびヨー化ナトリウム（５ｍｇ）と混合し、２４時間放置した。アンモニア水溶液を再度加えた後、反応を４０℃で５時間保持した。冷却した反応溶液を濾過し濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製した。分子量３８７.４
４（Ｃ24Ｈ21Ｎ3Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３８８（〔Ｍ＋Ｈ〕+である生成物がこのようにして、ハイドロホルメートとして得られた。
【００７５】
実施例８
１−（４−シクロペンチルオキシフェニル）−３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル〕−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン
【化９】
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カルボニルジイミダゾール（１６３ｍｇ）を、４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニルアミン（１９４ｍｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。０℃で１０分、室温で３０分放置後、（４−シクロペンチルオキシフェニル）−（２,２−ジメトキシエチル）アミン（２６５ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を加え、混合液を８０℃で２時間加熱した。室温まで冷却後、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。７２時間後、混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物は分取用ＨＰＬＣで精製した。分子量４２１.５４（Ｃ25Ｈ31Ｎ3Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４２２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして、ハイドロトリフルオロアセテートとして得られた。
【００７６】
４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニルアミン
水酸化パラジウム（II）（炭素上２０％；０.４ｇ）を、ジメチル−〔３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル〕アミン（３.７５ｇ）のエタノール（７５ｍＬ）溶液に、窒素下加えた。次に、蟻酸（４ｍＬ）を滴下で加え、反応混合液を過剰のガスを放出させながら６０℃まで加熱した。９０分間の反応時間の後、触媒は濾別し、濾液を濃縮した。残留物をメチルtert−ブチルエーテルと水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ）の間で分配した。有機相を乾燥し濃縮した。分子量１９４.２８（Ｃ11Ｈ18Ｎ2Ｏ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：１９５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【００７７】
ジメチル−〔３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル〕アミン
４−フルオロニトロベンゼン（２.８２ｇ）、３−ジメチルアミノプロパノール（２.４８ｇ）、粉末化した水酸化カリウム（１.３５ｇ）、およびアリクアット（aliquat）３３６の混合物を８５℃で１時間加熱した。冷却した租混合液をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製した（溶離液：酢酸エチル／メタノール９：１、１容量％トリエチルアミンと混合している）。分子量２２４.２６（Ｃ11Ｈ16Ｎ2Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２２５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【００７８】
（４−シクロペンチルオキシフェニル−（２,２−ジメトキシエチル）アミン
４−シクロペンチルオキシフェニルアミン（８.８６ｇ）、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（１２.２ｇ）、炭酸カリウム（１３.８ｇ）およびジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）を１００℃で５時間加熱した。冷却後濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製した（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル４：１）。分子量２６５.３６（Ｃ15Ｈ23ＮＯ3）、ＭＳ（ＥＳＩ）：２６６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【００７９】
４−シクロペンチルオキシフェニルアミン
水素化ナトリウム（油中５０％；４.８ｇ）を、４−アミノフェノール（１０.９ｇ）のジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液に少しずつ加えた。２０分後、臭化シクロペンチル（１４.９ｇ）を滴下して加えた。室温で２時間放置後、反応混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した、有機相を水とブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製した（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル３：１）。分子量１７７.２５（Ｃ11Ｈ15ＮＯ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：１７８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【００８０】
実施例９
１−（４−シクロペンチルオキシフェニル）−３−〔４−（（１Ｒ,２Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１−フェニルプロポキシ）フェニル〕−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン
【化１０】
0004568113.tif 000012
この化合物は、４−（（１Ｒ,２Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１−フェニルプロポキシ）フェニルアミンを用いた以外は、実施例８に記載されたように製造した。分子量４９７.６４（Ｃ31Ｈ35Ｎ3Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４９８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして、ヒドロトリフルオロアセテートとして得られた。
【００８１】
４−（（１Ｒ,２Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１−フェニルプロポキシ）フェニルアミン
この化合物は（１Ｒ,２Ｓ）−ジメチル−〔１−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−フェニルエチル〕アミンを用いた以外は実施例８に記載されたように製造した。分子量２７０.３８（Ｃ17Ｈ22Ｎ2Ｏ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２７１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）であ
る生成物がこのようにして得られた。
【００８２】
（１Ｒ,２Ｓ）−ジメチル−〔１−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−フェニルエチル〕アミン
この化合物は、（１Ｒ,２Ｓ）−ジメチル−〔（１−メチル−２−ヒドロキシ）−２−フェニルエチル〕アミンを用いた以外は、実施例８に記載されたように製造した。分子量３００.３６（Ｃ17Ｈ20Ｎ2Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３０１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【００８３】
実施例１０
１−（４−シクロペンチルオキシフェニル）−３−｛４−〔（２−ジメチルアミノエチル）メチルアミノ〕フェニル｝−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン
【化１１】
0004568113.tif 000013
この化合物は、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルベンゼン−１,４−ジアミンを用いた以外は、実施例８に記載されたように製造した。分子量４２０.５６（Ｃ25Ｈ32Ｎ4Ｏ2）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４２１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして、ハイドロトリフルオロアセテートとして得られた。
【００８４】
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルベンゼン−１,４−ジアミン
この化合物は、実施例３の方法に類似の方法により、Ｎ,Ｎ,Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−（４−ニトロフェニル）エタン−１,２−ジアミンの亜鉛粉末による還元で製造された。分子量１９３.２９（Ｃ11Ｈ19Ｎ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：１９４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【００８５】
Ｎ,Ｎ,Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−（４−ニトロフェニル）エタン−１,２−ジアミン
Ｎ,Ｎ,Ｎ’−トリメチルエタン−１,２−ジアミン（２.１７ｇ）、炭酸カリウム（３.０ｇ）、４−ニトロフルオロベンゼンおよびジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の混合物を、７２時間撹拌した。反応混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、水と飽和ブラインで洗浄し、乾燥し濃縮した。分子量２２３.２８（Ｃ11Ｈ17Ｎ3Ｏ2）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２２４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【００８６】
実施例１１
１−（４−シクロペンチルオキシフェニル）−３−〔４−（３−ジメチルアミノプロピル）フェニル〕−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン
【化１２】
0004568113.tif 000014
この化合物は、４−（３−ジメチルアミノプロピル）フェニルアミンを用いた以外は、実施例８に記載されたように製造した。分子量４０５.５４（Ｃ25Ｈ31Ｎ3Ｏ2）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４０６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして、ハイドロトリフルオロアセテテートとして得られた。
【００８７】
４−（３−ジメチルアミノプロピル）フェニルアミン
３−ジメチルアミノ−１−（４−ニトロフェニル）プロパン−１−オン（塩酸塩、０.２５ｇ）の氷酢酸（１０ｍＬ）溶液を濃塩酸でｐＨ１に調整し、つぎに、窒素下で、水酸化パラジウム（II）（炭素上２０％、０.１ｇ）を加えた。窒素雰囲気を水素で置換し、懸濁液を６時間振蕩した。触媒を濾別し、濾液を濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルの間で分配した。水相を水酸化ナトリウム溶液でｐＨを１２より大きくなるように調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相は乾燥し濃縮した。分子量１７８.２８（Ｃ11Ｈ18Ｎ2）；ＭＳ（ＥＳＩ）：１７９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【００８８】
３−ジメチルアミノ−１−（４−ニトロフェニル）プロパン−１−オン
４−ニトロアセトフェノン（１.０ｇ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルメチレン−アンモニウムクロライド（０.５６ｇ）、およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を８０℃で４時間加熱し、冷却後、分別した沈殿物を吸引濾過し分けた。分子量２２２.２５（Ｃ11Ｈ14Ｎ2Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２２３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして、塩酸塩として得られた。
【００８９】
実施例１２〜９１
さらなる実施例は、表２にまとめられた適切なアミンを用いた以外は、実施例５に記載されたように製造された。
【００９０】
【表２】
0004568113.tif 000015
【００９１】
【表３】
0004568113.tif 000016
【００９２】
【表４】
0004568113.tif 000017
【００９３】
【表５】
0004568113.tif 000018
【００９４】
【表６】
0004568113.tif 000019
【００９５】
【表７】
0004568113.tif 000020
【００９６】
【表８】
0004568113.tif 000021
【００９７】
【表９】
0004568113.tif 000022
【００９８】
【表１０】
0004568113.tif 000023
【００９９】
【表１１】
0004568113.tif 000024
【０１００】
【表１２】
0004568113.tif 000025
【０１０１】
【表１３】
0004568113.tif 000026
【０１０２】
【表１４】
0004568113.tif 000027
【０１０３】
【表１５】
0004568113.tif 000028
【０１０４】
【表１６】
0004568113.tif 000029
【０１０５】
【表１７】
0004568113.tif 000030
【０１０６】
実施例９２
１−（４−sec−ブトキシフェニル）−３−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン
【化１３】
0004568113.tif 000031
１−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（５０ｍｇ）のプロピオニトリル（１ｍＬ）溶液を、炭酸セシウム（１００ｍｇ）および臭化２−ブチル（２５ｍｇ）と混合し、８０℃で２時間加熱した。反応溶液を濾過し濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製した。分子量３９５.５１（Ｃ23Ｈ29Ｎ3Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３９６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして、ハイドロトリフルオロアセテートとして得られた。
【０１０７】
１−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（２,２−ジメトキシエチル）−３−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕尿素（４.９ｇ）、パラジウム（炭素上１０％、１.０ｇ）およびエタノール（４０ｍＬ）のけん濁物を水素下で５時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮した。残留物をトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）に回収し、溶液を４８時間攪拌した。反応混合液をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥し濃縮した。固形状の残留物をアセトニトリルと攪拌し、生成物を濾別した。分子量３３９.４０（Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３４０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【０１０８】
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（２,２−ジメトキシエチル）−３−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕尿素
カルボニルジイミダゾール（２.７ｇ）を、氷で冷却した４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニルアミン（３.０１ｇ）のジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に加えた。３０分後、（４−ベンジルオキシフェニル）−（２,２−ジメトキシエチル）アミン（４.８ｇ）を加え、混合物を８０℃で３０分間加熱した。冷却後、揮発性物質を除去し、残留物をＭＰＬＣ（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル９：１）で精製した。分子量４９３.６１（Ｃ28Ｈ35Ｎ3Ｏ5）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４９４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【０１０９】
（４−ベンジルオキシフェニル）−（２,２−ジメトキシエチル）アミン
４−ベンジルオキシアニリン（１０ｇ）、臭化アセトアルデヒドジメチルアセタール（１２.２ｇ）、炭酸カリウム（１３.８ｇ）およびジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）の混合液を、１００℃で５時間加熱した。冷却後、反応溶液を濾過し濃縮した。残留物をＭＰＬＣ（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル４：１）で精製した。分子量２８７.３６（Ｃ17Ｈ21ＮＯ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２８８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【０１１０】
実施例９３〜１３０
さらなる実施例は、適切な臭化アルキルを用いて実施例９２に記載されたように、製造され、表３にまとめた。
【０１１１】
【表１８】
0004568113.tif 000032
【０１１２】
【表１９】
0004568113.tif 000033
【０１１３】
【表２０】
0004568113.tif 000034
【０１１４】
【表２１】
0004568113.tif 000035
【０１１５】
【表２２】
0004568113.tif 000036
【０１１６】
【表２３】
0004568113.tif 000037
【０１１７】
【表２４】
0004568113.tif 000038
【０１１８】
【表２５】
0004568113.tif 000039
【０１１９】
実施例１３１
１−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕−３−〔４−（２−ニトロフェノキシ）フェニル〕−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン
【化１４】
0004568113.tif 000040
２−ニトロフルオロベンゼン（０.１４ｇ）を、１−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（０.３４ｇ）、Ａｌｉｑｕａｔ３３６（０.０４ｇ）、水酸化カリウム（０.０７７ｇ）およびトルエン（１０ｍＬ）の混合液に加えた。混合液を還流下、３時間加熱した。冷却後、反応溶液を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製した。分子量４６０.４９（Ｃ25Ｈ24Ｎ4Ｏ5）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４６１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして、ハイドロトリフルオロアセテートとして得られた。
【０１２０】
実施例１３２
１−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕−３−（４−Ｏ−トリルオキシフェニル）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン
【化１５】
0004568113.tif 000041
カルボニルジイミダゾール（４０ｍｇ）を、４−ｏ−トリルオキシフェニルアミン（５０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に０℃で加えた。３０分後、（２,２−ジメトキシエチル）−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕アミン（６７ｍｇ）を加え、混合液を８０℃で２時間加熱した。室温まで冷却後、トリフルオロ酢酸（０.５ｍＬ）を加え、ついで混合液をそのまま７２時間放置した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製した。分子量４２９.５２（Ｃ26Ｈ27Ｎ3Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４３０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして、ハイドロトリフルオロアセテートとして得られた。
【０１２１】
（２,２−ジメトキシエチル）−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕アミン
水素化ナトリウム（１.５７ｇ）を、４−（２,２−ジメトキシエチルアミノ）フェノール（４.３ｇ）のジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に加えた。３０分後、塩化２−ジメチルアミノエチル（塩酸塩、３.１４ｇ）を加えた。１２時間後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、つぎに水で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。残留物をＭＰＬＣ（溶離液：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア溶液９５：４.９：０.１）で精製した。分子量２６８.３６（Ｃ14Ｈ24Ｎ2Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２６９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【０１２２】
４−（２,２−ジメトキシエチルアミノ）フェノール
水酸化パラジウム（II）（炭素上２０％、０.５ｇ）を、（４−ベンジルオキシフェニル）−（２,２−ジメトキシエチル）アミン（３.５ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、窒素下で加えた。窒素雰囲気を水素で置換し、混合液を３時間振蕩した。触媒を濾別し、濾液を濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに反応させた。
【０１２３】
実施例１３３〜１６６
実施例１３２に記載されたように、適切なアニリンを用いて製造されたさらなる実施例を表４にまとめた。
【０１２４】
【表２６】
0004568113.tif 000042
【０１２５】
【表２７】
0004568113.tif 000043
【０１２６】
【表２８】
0004568113.tif 000044
【０１２７】
【表２９】
0004568113.tif 000045
【０１２８】
【表３０】
0004568113.tif 000046
【０１２９】
【表３１】
0004568113.tif 000047
【０１３０】
実施例１６４
１−（４−シクロペンチルオキシフェニル）−３−｛４−〔（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ〕フェニル｝−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン
【化１６】
0004568113.tif 000048
１−（４−シクロペンチルオキシフェニル）−１−（２,２−ジメトキシエチル）−３−｛４−〔（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ〕フェニル｝尿素（０.４ｇ）のジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）と混合し、４８時間放置した。混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し濃縮した。分子量３９３.４９（Ｃ23Ｈ27Ｎ3Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３９４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【０１３１】
１−（４−シクロペンチルオキシフェニル）−１−（２,２−ジメトキシエチル）−３−
｛４−〔（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ〕フェニル｝尿素
２−〔（４−アミノフェニル）メチルアミノ〕エタノールと、カルボニルジイミダゾールおよび（４−シクロペンチルオキシフェニル）−（２,２−ジエトキシメチル）アミンを、実施例４に記載された方法で反応させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル）。分子量４５７.５７（Ｃ25Ｈ35Ｎ3Ｏ5）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４５８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【０１３２】
２−〔（４−アミノフェニル）メチルアミノ〕エタノール
パラジウム（炭素上１０％、１ｇ）を、２−〔メチル−（４−ニトロフェニル）アミノ〕エタノール（６ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、窒素下で加えた。窒素雰囲気を水素で置換し、混合液を４時間振盪した。触媒を濾別し、濾液を濃縮した。分子量１６６.２２（Ｃ9Ｈ14Ｎ2Ｏ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：１６７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【０１３３】
２−〔メチル−（４−ニトロフェニル）アミノ〕エタノール
４−フルオロにトロンビンベンゼン（２０ｇ）および２−メチルアミノエタノール（５６ｍＬ）を１２時間放置し、次に酢酸エチルで希釈した。次に水で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。分子量１９６.２１（Ｃ9Ｈ12Ｎ2Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：１９７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【０１３４】
実施例１６５
１−（４−シクロペンチルオキシフェニル）−３−｛４−〔（２−イミダゾール−１−イルエチル）メチルアミノ〕フェニル｝−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン
【化１７】
0004568113.tif 000049
トリエチルアミン（０.１３ｇ）および塩化メタンスルホニル（０.１ｍＬ）を、１−（
４−シクロペンチルオキシフェニル）−３−｛４−〔（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ〕フェニル｝−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（０.２０ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、０℃で加えた。２時間後、揮発性物質を除去し、残留物をプロピオニトリル（５ｍＬ）に回収した。イミダゾール（０.２５ｇ）を加え、次に、混合液を９０℃で６時間加熱した。揮発性物質を除去し、残留物を分取用ＨＰＬＣで精製した。分子量４４３.５５（Ｃ26Ｈ29Ｎ5Ｏ2）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４４４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして、ハイドロトリフルオロアセテートとして得られた。
【０１３５】
実施例１６６
１−（４−シクロペンチルオキシフェニル）−３−（４−｛メチル−〔２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）エチル〕メチルアミノ｝フェニル）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン
【化１８】
0004568113.tif 000050
この化合物は、２−メチルイミダゾールを用いた以外は、実施例１６５と同様に製造した。分子量４５７.５８（Ｃ27Ｈ31Ｎ5Ｏ2）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４５８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして、ハイドロトリフルオロアセテートとして得られた。
【０１３６】
実施例１６７
１−（４−シクロペンチルオキシフェニル）−３−｛４−〔メチル−（２−メチルアミノエチル）アミノ〕フェニル｝−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン
【化１９】
0004568113.tif 000051
この化合物は、メチルアミン（ＴＨＦ中１Ｍ）を用いた以外は、実施例１６５と同様に製造した。分子量４０６.５３（Ｃ24Ｈ30Ｎ4Ｏ2）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４０７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして、ハイドロトリフルオロアセテートとして得られた。
【０１３７】
実施例１６８
１−（４−シクロペンチルオキシフェニル）−３−｛４−〔メチル−（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ〕フェニル｝−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン
【化２０】
0004568113.tif 000052
この化合物は、ピペリジンを用いた以外は、実施例１６５と同様に製造した。分子量４
６０.６２（Ｃ28Ｈ36Ｎ4Ｏ2）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４６１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして、ハイドロトリフルオロアセテートとして得られた。
【０１３８】
実施例１６９
１−（４−シクロペンチルオキシフェニル）−３−（４−｛〔２−（シクロプロピルメチルアミノ）エチル〕メチルアミノ｝フェニル）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン
【化２１】
0004568113.tif 000053
この化合物は、シクロプロピルアミンを用いた以外は、実施例１６５と同様に製造した。分子量４４６.６０（Ｃ27Ｈ34Ｎ4Ｏ2）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４４７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして、ハイドロトリフルオロアセテートとして得られた。
【０１３９】
実施例１７０
Ｎ−〔２−（｛４−〔３−（４−シクロペンチルオキシフェニル）−２−オキソ−２,３−ジヒドロイミダゾール−１−イル〕フェニル｝メチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアセトアミド
【化２２】
0004568113.tif 000054
１−（４−シクロペンチルオキシフェニル）−３−｛４−〔メチル−（２−メチルアミノ〕エチル）−アミノフェニル｝−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（５０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（２５ｍｇ）および塩化アセチル（１５ｍｇ）と混合した。２時間後、揮発性物質を除去し、残留物を分取用ＨＰＬＣで精製した。分子量４４８.５７（Ｃ26Ｈ32Ｎ4Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４４９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして、ハイドロトリフルオロアセテートとして得られた。
【０１４０】
実施例１７１
１−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕−３−（４−フェノキシフェニル）イミダゾリジン−２−オン
【化２３】
0004568113.tif 000055
水酸化パラジウム（II）（２０ｍｇ）を、１−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕−３−（４−フェノキシフェニル）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（５０ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、窒素下で加えた。窒素雰囲気を水素で置
換し、混合液を８時間振盪した。触媒を濾別し、濾液を濃縮した。分子量４１７.５１（Ｃ25Ｈ27Ｎ3Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４１８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこの
ようにして得られた。
【０１４１】
実施例１７２
１−（４−シクロプロピルメトキシフェニル）−３−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕−イミダゾリジン−２−オン
【化２４】
0004568113.tif 000056
この化合物は、実施例１７１に記載されたように、１−（４−シクロペンチルオキシフェニル）−３−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オンを水素化して製造した。分子量３９５.５１（Ｃ23Ｈ29Ｎ3Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３９６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【０１４２】
実施例１７３
１−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕−３−（４−フェノキシフェニル）イミダゾリジン−２−オン
【化２５】
0004568113.tif 000057
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−〔１,３〕ジアゼパン−２−オン（２６ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、次に水素化ナトリウム（油中８０％、３ｍｇ）を加えた。３０分後、２−ジメチルアミノエチルクロライド（塩酸塩、１１ｍｇ）を加えた。１６時間後、反応混合液を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製した。分子量４４５.５７（Ｃ27Ｈ31Ｎ3Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４４６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【０１４３】
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−〔１,３〕ジアゼパン−２−オン
この化合物は、１−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１,３,４,７−テトラヒドロ〔１,３〕ジアゼピン−２−オンを、実施例１７１と類似の方法で水素化して製造した。分子量３７４.４４（Ｃ23Ｈ22Ｎ2Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３５７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【０１４４】
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１,３,４,７−テトラヒドロ〔１,３〕ジアゼピン−２−オン
グルッブス（Grubbs）触媒を、１,３−ジアリル−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（４−フェノキシフェニル）尿素（１４５ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、０℃で加えた。室温で３日間放置後、揮発性物質を除去し、残留物を分取用ＨＰＬ
Ｃで精製した。分子量４６２.５５（Ｃ30Ｈ26Ｎ2Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４６３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【０１４５】
１,３−ジアリル−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（４−フェノキシフェニル）尿素
水素化カリウム（油中３０％、４０ｍｇ）を、１−アリル−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）尿素（１３３ｍｇ）のＴＨＦ溶液に、−７８℃で加えた。３０分後、臭化アリル（３０μＬ）を加えた。室温で１４時間後、溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥し濃縮した。分子量４９０.６１（Ｃ32Ｈ30Ｎ2Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４９１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【０１４６】
１−アリル−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）尿素
カルボニルジイミダゾール（１３６ｍｇ）を、４−フェノキシアニリン（１５５ｍｇ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、０℃で加えた。３０分後、アリル−（４−ベンジルオキシフェニル）アミン（２００ｍｇ）を加え、温度を８０℃まで２時間上昇させた。さらに１２０℃で２時間後、反応溶液を冷却し、次に分取用ＨＰＬＣで精製した。分子量４５０.５４（Ｃ29Ｈ26Ｎ2Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４５１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【０１４７】
アリル−（４−ベンジルオキシフェニル）アミン
４−ベンジルオキシアニリン（３.０ｇ）、臭化アリル（１.２７ｍＬ）、炭酸カリウム（４.２ｇ）およびジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の混合液を、８０℃で３時間加熱した。冷却後、反応溶液を濾過し濃縮した。残留物をＭＰＬＣで精製した。分子量２３９.３２（Ｃ16Ｈ17ＮＯ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２４０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【０１４８】
実施例１７４
４−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕−２−（４−フェノキシフェニル）−２,４−ジヒドロ〔１,２,４〕トリアゾール−３−オン
【化２６】
0004568113.tif 000058
１−ホルミル−２−（４−フェノキシフェニル）−４−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕セミカルバジド（６０ｍｇ）を、水酸化カリウム（１５ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に加えた。室温で４時間後、混合液を４０℃で２４時間加熱した。冷却後、反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し濃縮した。分子量４１６.４８（Ｃ24Ｈ24Ｎ4Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４１７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【０１４９】
１−ホルミル−２−（４−フェノキシフェニル）−４−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕セミカルバジド
水酸化パラジウム（II）（６０ｍｇ）および蟻酸（４.６ｇ）を、１−ベンジリデン−２−（４−フェノキシフェニル）−４−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕セミカルバジド（６００ｍｇ）のテトラヒドロフラン／エタノール（１：１、３０ｍＬ）溶液に加えた。混合液を還流下、５時間加熱し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＨＰＬＣで精製した。分子量４３４.５０（Ｃ24Ｈ26Ｎ4Ｏ4）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４３５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【０１５０】
１−ベンジリデン−２−（４−フェノキシフェニル）−４−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕セミカルバジド
ホスゲン（トルエン中２０％、０.０９１ｍＬ）を、Ｎ−ベンジリデン−Ｎ’−（４−フェノキシフェニル）ヒドラジン（５０ｍｇ）のトルエン（１ｍＬ）溶液に、０℃で滴下で加えた。室温で２４時間後、４−（２−ジメチルアミノエトキシ）アニリン（３１ｍｇ）を加えた。２時間後、分離した触媒を吸引で濾別した。分子量４９４.６０（Ｃ30Ｈ30Ｎ4Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４９５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【０１５１】
Ｎ−ベンジリデン−Ｎ’−（４−フェノキシフェニル）ヒドラジン
（４−フェノキシフェニル）ヒドラジン（J．Org．Chem. 1956年, 395頁；1.5ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）懸濁溶液を、ベンズアルデヒド（０.７６ｍＬ）と混合し、還流下で加熱した。冷却により分離した結晶を、吸引で濾別した。分子量２８８.３５（Ｃ19Ｈ16Ｎ2Ｏ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２８９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【０１５２】
実施例１７５
１−（４−シクロペンチルオキシフェニル）−３−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン
【化２７】
0004568113.tif 000059
１−〔４−（２−ブロモエトキシ）フェニル〕−３−（４−シクロペンチルオキシフェニル）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オンを、実施例６に記載されたように、メチルアミンと反応させた。分子量３９３.４９（Ｃ23Ｈ27Ｎ3Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３９４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【０１５３】
１−〔４−（２−ブロモエトキシ）フェニル〕−３−（４−シクロペンチルオキシフェニル）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン
１−（４−シクロペンチルオキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オンを、実施例５に記載したように、１,２−ジブロモエタンと反応させた。分子量４４３.３４（Ｃ22Ｈ23ＢｒＮ2Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４４３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【０１５４】
１−（４−シクロペンチルオキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（４−シクロペンチルオキシフェニル）−１−（２,２−ジメトキシエチル）尿素を、実施例９２に記載したように、最初に水素と反応させ、次にＴＦＡと反応させた。分子量３３６.３９（Ｃ20Ｈ20Ｎ2Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３３７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【０１５５】
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（４−シクロペンチルオキシフェニル）−１
−（２,２−ジメトキシエチル）尿素
（４−シクロペンチルオキシフェニル）−（２,２−ジメトキシエチル）アミンを、実
施例５に記載したように、カルボニルジイミダゾールおよび４−ベンジルオキシアニリンと反応させた。分子量４９０.６０（Ｃ29Ｈ34Ｎ2Ｏ5）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４９１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【０１５６】
実施例１７６
Ｎ−（２−｛４−〔３−（４−シクロペンチルオキシフェニル）−２−オキソ−２,３−ジヒドロイミダゾール−１−イル〕フェノキシ｝エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化２８】
0004568113.tif 000060
１−（４−シクロペンチルオキシフェニル）−３−〔４−（２−メチルアミノエトキシ）フェニル〕−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オンを、実施例１７０に記載したように、塩化アセチルおよびトリエチルアミンと反応させた。分子量４３５.５３（Ｃ25Ｈ29Ｎ3Ｏ4）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４３６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【０１５７】
実施例１７７
１−（４−シクロペンチルオキシフェニル）−３−〔４−（２−〔１.２.４〕トリアゾール−４−イルエトキシ）フェニル〕−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン
【化２９】
0004568113.tif 000061
１−〔４−（２−ブロモエトキシ）フェニル〕−３−（４−シクロペンチルオキシフェニル）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オンを、実施例５に記載したように、１,２,４−トリアゾールと反応させた。分子量４３１.５０（Ｃ24Ｈ25Ｎ5Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４３２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【０１５８】
実施例１７８
１−（４−シクロペンチルオキシフェニル）−３−｛４−〔２−（シクロプロピルメチル（メチル）アミノ）エトキシ〕フェニル｝−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン
【化３０】
0004568113.tif 000062
１−〔４−（２−ブロモエトキシ）フェニル〕−３−（４−シクロペンチルオキシフェ
ニル）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オンを、実施例５に記載したように、シクロプロピルメチル（メチル）アミンと反応させた。分子量４４７.５８（Ｃ27Ｈ33Ｎ3Ｏ3
）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４４８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【０１５９】
実施例１７９〜２１６
さらなる実施例は、１−〔４−（２−ブロモエトキシ）フェニル〕−３−（４−シクロペンチルオキシフェニル）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オンを、適切なアミンと反応させて得られた。結果を表５にまとめた。
【０１６０】
【表３２】
0004568113.tif 000063
【０１６１】
【表３３】
0004568113.tif 000064
【０１６２】
【表３４】
0004568113.tif 000065
【０１６３】
【表３５】
0004568113.tif 000066
【０１６４】
【表３６】
0004568113.tif 000067
【０１６５】
【表３７】
0004568113.tif 000068
【０１６６】
【表３８】
0004568113.tif 000069
【０１６７】
【表３９】
0004568113.tif 000070
【０１６８】
【表４０】
0004568113.tif 000071
【０１６９】
【表４１】
0004568113.tif 000072
【０１７０】
実施例２１６
１−（４−アミノフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１,３−ジヒドロイミ
ダゾール−２−オン
【化３１】
0004568113.tif 000073
Ｎ−｛４−〔２−オキソ−３−（４−フェノキシフェニル）−２,３−ジヒドロイミダゾール−１−イル〕フェニル｝アセトアミド（４.０ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液を塩酸（２０％濃度、３０ｍＬ）と１６時間加熱還流した。冷却後、アンモニア溶液（１０％濃度）を、反応液が塩基性になるまで加えた。沈殿した固形物を濾別し、減圧オーブン中で、４０℃で乾燥した。分子量３４３.３９（Ｃ21Ｈ17Ｎ3Ｏ2）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３４４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【０１７１】
Ｎ−｛４−〔２−オキソ−３−（４−フェノキシフェニル）−２,３−ジヒドロイミダゾール−１−イル〕フェニル｝アセトアミド
４−アセトアミノアニリンを、カルボニルジイミダゾール、および、実施例９２で記載された（２,２−ジメチトキシエチル）−（４−フェノキシフェニル）アミンと反応させ、次に該粗生成物を８０℃で、トリフルオロ酢酸で処理した。生成物は酢酸エチル／ヘプタン１：１の添加により沈殿した。沈殿した固形物を濾別し、減圧オーブン中で、４０℃で乾燥した。分子量３８５.４３（Ｃ23Ｈ17Ｎ3Ｏ2）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３８６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【０１７２】
実施例２１７
２−ジメチルアミノ−Ｎ−｛４−〔２−オキソ−３−（４−フェノキシフェニル）−２,３−ジヒドロイミダゾール−１−イル〕フェニル｝アセトアミド
【化３２】
0004568113.tif 000074
ＴＯＴＵ（３２７ｍｇ）を、１−（４−アミノフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（３４３ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に０℃で加えた。１０分後、ヒューニッヒ（Ｈｕｅｎｉｇ）塩基（１３０ｍｇ）とさらにジメチルグリシン（１０３ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。室温で１２時間の反応時間の後、混合液を水と混合し、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製した。分子量４２８.５０（Ｃ25Ｈ24Ｎ4Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４２９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして、ハイドロトリフルオロアセテートとして得られた。
【０１７３】
実施例２１８
Ｎ−｛４−〔２−オキソ−３−（４−フェノキシフェニル）−２,３−ジヒドロイミダゾール−１−イル〕フェニル｝−２−ピペリジン−１−イルアセトアミド
【化３３】
0004568113.tif 000075
１−（４−アミノフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オンを、実施例２１７で記載されたように、ピペリジン−１−イル酢酸と反応させた。分子量４６８.５６（Ｃ28Ｈ28Ｎ4Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４６９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして、ハイドロトリフルオロアセテートとして得られた。
【０１７４】
実施例２１９
３−メチルアミノ−Ｎ−｛４−〔２−オキソ−３−（４−フェノキシフェニル）−２,３−ジヒドロイミダゾール−１−イル〕フェニル｝プロピオンアミド
【化３４】
0004568113.tif 000076
１−（４−アミノフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オンを、実施例２１７で記載されたように、メチルアミノプロピオン酸と反応させた。分子量４２８.５０（Ｃ25Ｈ24Ｎ4Ｏ3）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４２９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして、ハイドロトリフルオロアセテートとして得
られた。
【０１７５】
実施例２２０
３−（２−メチル−４−ニトロイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛４−〔２−オキソ−３−（４−フェノキシフェニル）−２,３−ジヒドロイミダゾール−１−イル〕フェニル｝フェニルプロピオンアミド
【化３５】
0004568113.tif 000077
１−（４−アミノフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オンを、実施例２１７で記載されたように、２−メチル−４−ニトロイミダゾール−１−イルプロピオン酸と反応させた。分子量５２４.５４（Ｃ28Ｈ24Ｎ6Ｏ5）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５２４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【０１７６】
実施例２２１
２−（２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−｛４−〔２−オキソ−３−（４−フェノキシフェニル）−２,３−ジヒドロイミダゾール−１−イル〕フェニル｝アセトアミド
【化３６】
0004568113.tif 000078
１−（４−アミノフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オンを、実施例２１７で記載されたように、２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル酢酸と反応させた。分子量４８３.４９（Ｃ26Ｈ21Ｎ5Ｏ5）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４８４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして得られた。
【０１７７】
実施例２２２
エチル  １−（｛４−〔２−オキソ−３−（４−フェノキシフェニル）−２,３−ジヒドロイミダゾール−１−イル〕フェニルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−カルボキシレート
【化３７】
0004568113.tif 000079
１−（４−アミノフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オンを、実施例２１７で記載されたように、１−カルボキシエチルピペリジン−１−カルボン酸エチルと反応させた。分子量５５４.６５（Ｃ32Ｈ34Ｎ4Ｏ5）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５５５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして、ハイドロトリフルオロアセテートとして得られた。
【０１７８】
実施例２２３
２−（アセチルメチルアミノ）−Ｎ−｛４−〔２−オキソ−３−（４−フェノキシフェニル）−２,３−ジヒドロイミダゾール−１−イル〕フェニル｝アセトアミド
【化３８】
0004568113.tif 000080
１−（４−アミノフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オンを、実施例２１７で記載されたように、（アセチルメチルアミノ）酢酸と反応させた。分子量４５６.５１（Ｃ26Ｈ24Ｎ4Ｏ4）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４５７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）である生成物がこのようにして、ハイドロトリフルオロアセテートとして得られた。