(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0004394949.tif 000023
（式中、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、ピラゾリル、オキサゾリル、フルオレニル、フェニルシクロアルカン、ここで、シクロアルカンは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり得、およびＡｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、フェニル−（ＣＨ２）０−６−、フェニル−（ＣＨ２）０−６Ｏ−、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロ−アルキルおよびＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシから独立に選択される１−３個の基で置換され得、ここで、フェニルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される１〜３個の基で置換され得る；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニル−（ＣＨ２）１−６−、ここで、フェニルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される１つまたはそれ以上の基で置換され得る；
Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル−（ＣＨ２）０−３−、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルであり、ここで、フェニルはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される１つまたはそれ以上の基で置換され得る；
Ｒ４は、−ＣＨＲ５ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−テトラゾール、−ＣＨ２ＣＨＲ５ＣＯ２Ｈ、テトラゾール、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２およびテトロン酸である；ここで、Ｒ５は水素または置換されていてよいベンジルである；および、
ｎ＝０または１である）の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
式１または２：
【化２】
0004394949.tif 000024
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニル−（ＣＨ２）１−６−、ここで、フェニルはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される１つまたはそれ以上の基で置換され得る。
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル−（ＣＨ２）０−３−、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルであり、ここで、フェニルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される１つまたはそれ以上の基で置換され得る。
Ｒ４は、−ＣＨＲ５ＣＯ２Ｈ、またはテトラゾール、−ＣＨ２−テトラゾール、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、またはテトロン酸；
Ｒ５は水素またはベンジル；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、フェニル−（ＣＨ２）０−６−、フェニル−（ＣＨ２）０−６Ｏ−、Ｃ３−Ｃ６、シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルおよびＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシから選択される；ここで、これらのＲ６基のフェニル環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル−（ＣＨ２）０−３−、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される１つまたはそれ以上の基で置換され得る）
である請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
式：
【化３】
0004394949.tif 000025
（式中、
Ａｒは、以下の群：
【化４】
0004394949.tif 000026
から選択される基である。
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニル−（ＣＨ２）１−６−、ここで、フェニルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシで置換され得る。
Ｒ２およびＲ３は、独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル−（ＣＨ２）０−３−、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、ここで、フェニルはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシで置換され得る。
Ｒ４は、−ＣＨＲ５ＣＯ２Ｈまたはテトラゾール、−ＣＨ２−テトラゾール、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、テトロン酸；
Ｒ５は水素またはベンジル；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、フェニル−（ＣＨ２）０−６−、フェニル−（ＣＨ２）０−６Ｏ−、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルおよびＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシから選択される。；ここで、これらのＲ７基におけるフェニル環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される１つまたはそれ以上の基で置換され得る；
Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル−（ＣＨ２）０−３−、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからそれぞれ独立に選択される）
の請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
式：
【化５】
0004394949.tif 000027
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニル−（ＣＨ２）１−６−、ここで、フェニルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される１つまたはそれ以上の基で置換され得る。
Ｒ２およびＲ３は、独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル−（ＣＨ２）０−３−、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、ここで、フェニルはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される１つまたはそれ以上の基で置換され得る。
Ｒ４は、−ＣＨＲ５ＣＯ２Ｈまたはテトラゾール、−ＣＨ２−テトラゾール、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、テトロン酸；
Ｒ５は水素またはベンジル；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、フェニル−（ＣＨ２）０−６−、フェニル−（ＣＨ２）０−６Ｏ−、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルおよびＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシから選択される。；ここで、これらのＲ７基におけるフェニル環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル−（ＣＨ２）０−３−、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される１つまたはそれ以上の基で置換され得る；
Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからそれぞれ独立に選択される）
の請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
式：
【化６】
0004394949.tif 000028
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニル−（ＣＨ２）１−６−、ここで、フェニルはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される１つまたはそれ以上の基で置換され得る：
Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル−（ＣＨ２）０−３−、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立に選択され、ここでフェニルはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される１つまたはそれ以上の基で置換され得る；
Ｒ４は、−ＣＨＲ５ＣＯ２Ｈ、テトラゾール、−ＣＨ２−テトラゾール、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、またはテトロン酸；
Ｒ５は、水素またはベンジルである；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルおよびＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシから選択される；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル−（ＣＨ２）０−６−、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または−（ＣＨ２）−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される；ここで、Ｒ１１基のフェニル環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される１つまたはそれ以上の基で置換され得る）
の請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
式：
【化７】
0004394949.tif 000029
（式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニル−（ＣＨ２）１−６−、ここで、フェニルはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される１つまたはそれ以上の基で置換され得る。
Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル−（ＣＨ２）０−３−、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、ここで、フェニルはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される１つまたはそれ以上の基で置換され得る。
Ｒ４は、−ＣＨＲ５ＣＯ２Ｈ、テトラゾール、−ＣＨ２−テトラゾール、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、またはテトロン酸；
Ｒ５は、水素またはベンジル；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される）
の請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
（６−｛［ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ナフタレン−２−イルオキシ）−酢酸；
ベンゾフラン−２−カルボン酸［６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ−ナフタレン−２−イルメチル］−アミド；
２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸［６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イル］−アミド；
｛６−［（２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルボニル）−アミノ］−ナフタレン−２−イルオキシ｝−酢酸；または、
２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸［５−ブロモ−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イル］−アミドから成る群から選択される請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
｛１−ブロモ−６−［（２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルボニル）−アミノ］−ナフタレン−２−イルオキシ｝−酢酸；
２−｛１−ブロモ−６−［（２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルボニル）−アミノ］−ナフタレン−２−イルオキシ｝−３−フェニル−プロピオン酸；
２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−アミド；
（６−｛［（２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ナフタレン−２−イルオキシ）−アセテート；
［６−（｛［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−フラン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−酢酸；または、
［６−（｛［５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−酢酸から成る群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
（６−｛［（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ナフタレン−２−イルオキシ）−酢酸；
［６−（｛［１−（４−クロロ−フェニル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−酢酸；
［６−（｛［１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−酢酸；
（１−ブロモ−６−｛［（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ナフタレン−２−イルオキシ）−酢酸；または、
［１−ブロモ−６−（｛［１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−酢酸から成る群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸［５−ブロモ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−アミド；
２−（１−ブロモ−６−｛［（２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ナフタレン−２−イルオキシ）−３−フェニル−プロピオン酸；
（１−ブロモ−６−｛［（２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ナフタレン−２−イルオキシ）−アセテート；
２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸［５−ブロモ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−アミド；または、
２−エチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸［５−ブロモ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−アミドから成る群から選択される、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［５−ブロモ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−アミド；
２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−５−ｐ−トルイル−ナフタレン−２−イルメチル］−アミド；
２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸［５−フェニル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−アミド；
２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸［５−（４−メトキシフェニル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−アミド；または、
２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−アミドから成る群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−アミド；
（６−｛［（２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１−フェニル−ナフタレン−２−イルオキシ）−酢酸；
２−［６−｛［（２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１−（４−クロロ−フェニル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸；
２−［６−｛［（２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１−（４−メトキシ−フェニル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオネート；または、
２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸［５−ブロモ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−メチル−アミド
から成る群から選択される、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
２−エチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸［５−ブロモ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−メチル−アミド；
１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［５−ブロモ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−メチル−アミド；
１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［５−ブロモ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−メチル−アミド；
２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチル−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２イルメチル］−メチル−アミド；または
２−ブチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［５−ブロモ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−メチル−アミド
から成る群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［５−ブロモ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−メチル−アミド；
５−（３，５−ジクロロフェノキシ）−フラン−２−カルボン酸［５−ブロモ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−メチル−アミド；
３−ブチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸［５−ブロモ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−メチル−アミド；
２−ベンジル−３−（１−ブロモ−６−｛［（３−ブチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ナフタレン−２−イルオキシ）−プロピオン酸；または
３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸［５−ブロモ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−メチル−アミド
から成る群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
２−ベンジル−３−（１−ブロモ−６−｛［メチル−（３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ナフタレン−２−イルオキシ）−プロピオネート；
３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸［５−ブロモ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−アミド；
２−（１−ブロモ−６−｛［（３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ナフタレン−２−イルオキシ）−３−フェニル−プロピオン酸；
３−フェネチルベンゾフラン−２−カルボン酸［５−ブロモ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−メチル−アミド；または
２−（１−ブロモ−６−｛［メチル−（３−フェネチルベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ナフタレン−２−イルオキシ）−３−フェニル−プロピオン酸
から成る群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
（１−ブロモ−６−｛［メチル−（３−フェネチルベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ナフタレン−２−イルオキシ）−酢酸；
２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸ベンジル−［５−ブロモ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−アミド；
２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸ベンジル−［５−ブロモ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−アミド；
２−エチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸ベンジル−［５−ブロモ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５イルメトキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−アミド；または
２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸［５−ブロモ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−ブチル−アミド
から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１７】
２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸［５−ブロモ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−ブチル−アミド；
２−［１−ブロモ−６−（｛［５−（３，５−ジクロロフェノキシ）−フラン−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸；
２−（１−ブロモ−６−｛［（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ナフタレン−２−イルオキシ）−３−フェニル−プロピオン酸；
２−｛１−ブロモ−６−［４−シクロヘキシル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ナフタレン−２−イルオキシ｝−３−フェニル−プロピオン酸；または
２−｛１−ブロモ−６−［（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ナフタレン−２−イルオキシ｝−３−フェニル−プロピオン酸
から成る群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１８】
２−｛１−ブロモ−６−［（３−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ナフタレン−２−イルオキシ｝−３−フェニル−プロピオン酸；
２−（１−ブロモ−６−｛［（２−エチル−ベンゾフラン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ナフタレン−２−イルオキシ）−３−フェニル−プロピオン酸；
２−［１−ブロモ−６−（｛［１−４−クロロ−フェニル）−シクロペンタンカルボニル］−アミノ｝−メチル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸；または
２−ブロモ−６−（｛［５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−フラン−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸
から成る群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１９】
２−（１−ブロモ−６−｛［（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ナフタレン−２−イルオキシ）−３−フェニル−プロピオン酸；
２−（１−ブロモ−６−｛［（２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルボニル）−メチル−アミノ］−メチル｝ナフタレン−２−イルオキシ）−３−フェニル−プロピオン酸；
２−（１−ブロモ−６−｛［メチル−（４’−プロピル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ナフタレン−２−イルオキシ）−３−フェニル−プロピオン酸；
２−［１−ブロモ−６−（｛［５−（３，５−ジクロロフェノキシ）−フラン−２−カルボニル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸；または、
２−（１−ブロモ−６−｛［（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ナフタレン−２−イルオキシ）−３−フェニル−プロピオン酸
から成る群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２０】
２−（１−ブロモ−６−｛［メチル−（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ナフタレン−２−イルオキシ）−３−フェニル−プロピオン酸；
２−［６−（｛ベンジル−［５−（３，５−ジクロロフェノキシ）−フラン−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−１−ブロモ−ナフタレン−２−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸；
２−（６−｛［ベンジル−（２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１−ブロモ−ナフタレン−２−イルオキシ）−３−フェニル−プロピオン酸；
２−（６−｛［ベンジル−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−アミノ］−メチル｝−１−ブロモ−ナフタレン−２−イルオキシ）−３−フェニル−プロピオン酸；または
２−（６−｛［ベンジル−（４’−プロピル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１−ブロモ−ナフタレン−２−イルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸
から成る群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２１】
２−（６−｛［ベンジル−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−アミノ］−メチル｝−１−ブロモ−ナフタレン−２−イルオキシ−３−フェニル−プロピオン酸；
２−（６−｛［ベンジル−（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピロゾール−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１−ブロモ−ナフタレン−２−イルオキシ）−３−フェニル−プロピオン酸；  （６−｛［５−（２−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチルフラン−３−カルボニル］−アミノ｝ナフタレン−２−イルオキシ）−酢酸；
（６−｛［５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−フラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ナフタレン−２−イルオキシ）−酢酸；または
（６−｛［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンタンカルボニル］−アミノ｝−ナフタレン−２−イルオキシ）−酢酸
から成る群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２２】
［６−（２−ベンズイルオキシ−ベンゾイルアミノ）−ナフタレン−２−イルオキシ］−酢酸；
［６−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−ナフタレン−２イルオキシ］−酢酸；
｛６−［（５−ビフェニル−４−イル−２−トリフルオロメチルフラン−３−カルボニル）−アミノ］−ナフタレン−２−イルオキシ｝−酢酸；
（６−｛［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキサンカルボニル］−アミノ｝−ナフタレン−２−イルオキシ）−酢酸；または
（６−｛［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボニル］−アミノ｝−ナフタレン−２−イルオキシ）−酢酸
から成る群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２３】
［６−（｛［５−（２−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチルフラン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−酢酸；
［６−（｛［２−トリフルオロメチル５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−フラン−３−カルボニル］−アミノ｝メチル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−酢酸；
｛６−［（２−フェネチルベンゾイルアミノ）−メチル］−ナフタレン−２−イルオキシ｝−酢酸；
［６−（｛［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンタンカルボニル］−アミノ｝−メチル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−酢酸；
［６−（｛［５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−フラン−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−酢酸；
｛６−［（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ナフタレン−２−イルオキシ｝−酢酸；または
（６−｛［（１−フェニル−シクロペンタンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−ナフタレン−２−イルオキシ）−酢酸
から成る群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の医薬上有効量、医薬上許容されるキャリアまたは賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２５】
医薬の製造に使用する、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
非インシュリン依存性真性糖尿病の治療のための医薬の調製における、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２７】
冠状動脈または脳血管疾患に伴う前血栓または血栓症状の治療または予防のための医薬の調製における、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２８】
前血栓または血栓症状が、アテローム性動脈硬化プラークの形成、静脈および動脈の血栓、心筋虚血、心房繊維症、深部静脈血栓症、凝固症候群、肺繊維症、脳血栓症、手術の血栓塞栓合併症、または末梢動脈閉塞である、請求項２７記載の使用。
【請求項２９】
式：
【化８】
0004394949.tif 000030
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ａｒ、およびｎは請求項１に定義するものである）の化合物またはその医薬上許容される塩の調製法であって、
式：
【化９】
0004394949.tif 000031
（式中、Ｘは、ＣＮ、ＣＯハロゲン、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４であり
［Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからから独立に選択される１つまたはそれ以上の基で置換されていてよいベンジル、およびＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立に選択される１つまたはそれ以上の基で置換されていてよいフェニルから選択される；
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、水素、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立に選択される１つまたはそれ以上の基で置換されていてもよいベンジル、および、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立に選択される１つまたはそれ以上の基で置換されていてよいフェニルから独立に選択される］）の化合物を加水分解することを含む方法。
【請求項３０】
式：
【化１０】
0004394949.tif 000032
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ａｒ、およびｎは請求項１に定義するものである）の化合物またはその医薬上許容される塩の調製法であって、
式：
【化１１】
0004394949.tif 000033
の化合物をアジ化物と反応させることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、プラスミノゲン アクチベーター インヒビター(PAI-1)のインヒビターとして、および深部静脈血栓症および冠状静動脈性心臓疾患、および肺繊維症などのフィブリン溶解性疾患から生じる症状を治療するための治療用組成物としての６−（アリール−アミドまたはアリール アミドメチル）−ナフタレン−２−イルオキシ−酸誘導体の組成物および有用性、およびそれらの調製法に関する。
【０００２】
発明の背景
プラスミノゲン アクチベーター インヒビター−１（ＰＡＩ−１）は、プラスミノゲン−プラスミンシステムの主要な調節成分である。ＰＡＩ−１は、組織型プラスミノゲン アクチベーター(t-PA)およびウロキナーゼ型プラスミノゲン アクチベーター(u-PA)両方の主要な生理学的インヒビターである。高まったＰＡＩ−１血漿レベルは、動物実験により示されているように（Krishnamurti, 血液, 69, 798 (1987); Reilly, 動脈硬化症および血栓症, 11, 1276 (1991); Carmeliet, ジャーナル オブ クリニカル インベスティゲーション, 92, 2756 (1993)）、および臨床試験により示されているように（Rocha, フィブリノリシス(Fibrinolysis), 8, 294, 1994; Aznar, ヘモスタシス 24, 243 (1994)）、血栓現象に関連している。ＰＡＩ−１活性の抗体中和により、内因性血栓症および再潅流が促進された（Biemond, サーキュレーション, 91, 1175 (1995); Levi, サーキュレーション 85, 305, (1992)）。高まったＰＡＩ−１レベルはまた、多嚢胞性卵巣症候群（Nordt, ジャーナル オブ エンドクリノロジー アンド メタボリズム, 85, 4, 1563 (2000)）およびエストロゲン欠損により誘導される骨喪失(Daci, Journal of Bone and Mineral Research, 15, 8, 1510 (2000))などの女性の疾患に関与している。従って、ＰＡＩ−１を阻害する試薬が、深部静脈血栓症、冠状静動脈性心臓疾患、肺繊維症、多嚢胞性卵巣症候群などのフィブリン溶解性障害から生じる疾患を治療するのに有用である。
【０００３】
米国特許第5,530,019号は、一般式：
【化１】
0004394949.tif 000002
【０００４】
（式中、Ｒ１は保護されていてよいカルボキシ（低級）アルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、置換されていてよいアリールまたはカルボキシ；Ｘは、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、またはシクロアルキレン、およびＹは、酸素原子、アルキレンまたはアルカジエニレンにより妨害されていてよいアルキレン）の化合物を開示し、これは、前立腺肥大症、前立腺肥大、前立腺癌、脱毛症、多毛症、アンドロゲン性脱毛症、アクネ、および他のアンドロゲン過多などの疾患を治療するのに有用なテストステロン、５α−リダクターゼインヒビターとして有用であると記載されている。
【０００５】
本発明は、式：
【化２】
0004394949.tif 000003
【０００６】
（式中、 
Arは、フェニル、ナフチル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、ピラゾリル、オキサゾリル、フルオレニル、フェニルシクロアルカン、ここで、シクロアルカンは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル または シクロヘキシルであり得、およびArは、C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシ、フェニル-(CH2)0-6-、フェニル-(CH2)0-6O-、C3-C6 シクロアルキル、-(CH2)-C3-C6 シクロアルキル、ハロゲン、C1-C3 ペルフルオロ-アルキル および C1-C3 ペルフルオロアルコキシから独立に選択される1-3個の基で置換され得、ここで、フェニルは、C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択独立に選択される１〜３個の基で置換され得る;
【０００７】
R1は、水素、 C1-C6 アルキルまたは フェニル-(CH2)1-6-、ここで、フェニルは、C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル および トリフルオロメトキシから独立に選択される１つまたはそれ以上の基で置換され得る;
R2 および R3は、独立に、水素、C1-C6 アルキル、フェニル-(CH2)0-3-、ハロゲン および C1-C3 ペルフルオロアルキルであり、ここで、フェニルはC1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される１つまたはそれ以上の基で置換され得る;
【０００８】
R4は、-CHR5CO2H、-CH2-テトラゾールまたは酸ミミックまたはミメティクである;ここで、R5 は水素または置換されていてよいか、または置換されていてよいベンジルである; および、
n =  0 または 1である）の化合物または医薬上許容され得るその塩またはエステルが含まれる。
【０００９】
本発明の化合物の１群には、式１または２:
【化３】
0004394949.tif 000004
【００１０】
（R1は、水素、C1-C6 アルキル または フェニル-(CH2)1-6-、ここで、フェニルはC1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル およびトリフルオロメトキシから独立に選択される１つまたはそれ以上の基で置換され得る。
R2およびR3は独立に、水素、C1-C6 アルキル、フェニル-(CH2)0-3-、ハロゲン およびC1-C3 ペルフルオロアルキルであり、ここで、フェニルは、C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル およびトリフルオロメトキシから独立に選択される１つまたはそれ以上の基で置換され得る。.
R4は、-CHR5CO2H、またはテトラゾール、-CH2-テトラゾール、SO3H、PO3H2、テトロン酸、などの酸ミミックである; 
【００１１】
R5 は 水素 または ベンジル; 
R6は、C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシ、フェニル-(CH2)0-6-、フェニル-(CH2)0-6O-、C3-C6、シクロアルキル、ハロゲン、C1-C3 ペルフルオロアルキル および C1-C3 ペルフルオロアルコキシから選択される; ここで、これらのR6基のフェニル環は、C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、フェニル-(CH2)0-3-、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される１つまたはそれ以上の基で置換され得る）
の化合物、医薬上許容され得るその塩またはエステルが含まれる。
【００１２】
本発明の化合物の第二の群は、式：
【化４】
0004394949.tif 000005
【００１３】
（式中、Ar以下の群から選択される基である:
【化５】
0004394949.tif 000006
【００１４】
R1は、水素、C1-C6 アルキル または フェニル-(CH2)1-6-、ここで、フェニルは、C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル およびおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される１つまたはそれ以上の基で置換され得る。
R2 およびR3は、独立に水素、C1-C6 アルキル、フェニル-(CH2)0-3-、ハロゲン およびC1-C3 ペルフルオロアルキル、ここで、フェニルはC1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル および トリフルオロメトキシから独立に選択される１つまたはそれ以上の基で置換され得る。
【００１５】
R4 は、-CHR5CO2Hまたはテトラゾール、-CH2-テトラゾール、SO3H、PO3H2、テトロン酸、などの酸ミミック; 
R5 は水素 または ベンジル; 
R7は、 C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシ、フェニル-(CH2)0-6-、 フェニル-(CH2)0-6O-、C3-C6 シクロアルキル、ハロゲン、C1-C3 ペルフルオロアルキル および C1-C3 ペルフルオロアルコキシから選択される。; ここで、これらのR7基におけるフェニル環は、C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル および トリフルオロメトキシから独立に選択される１つまたはそれ以上の基で置換され得る;
R8 および R9は、H、C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、フェニル-(CH2)0-3-、ハロゲン、トリフルオロメチル および トリフルオロメトキシからそれぞれ独立に選択される）の化合物または医薬上許容され得るその塩またはエステルが含まれる。
【００１６】
本発明の化合物の第３のサブグループは、式：
【化６】
0004394949.tif 000007
【００１７】
（式中、
R1 は 水素、C1-C6 アルキル または フェニル-(CH2)1-6-、ここで、フェニルは C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル およびトリフルオロメトキシから独立に選択される１つまたはそれ以上の基で置換され得る。
R2 およびR3は、独立に、水素、C1-C6 アルキル、フェニル-(CH2)0-3-、ハロゲン および C1-C3 ペルフルオロアルキル、ここで、フェニルはC1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル およびトリフルオロメトキシから独立に選択される１つまたはそれ以上の基で置換され得る。
【００１８】
R4 は、-CHR5CO2H またはテトラゾール、-CH2-テトラゾール、SO3H、PO3H2、テトロン酸などの酸ミミック; 
R5は、水素またはベンジル; 
R7は、C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、ヒドロキシ、フェニル-(CH2)0-6-、フェニル-(CH2)0-6O-、C3-C6 シクロアルキル、ハロゲン、C1-C3 ペルフルオロアルキル およびC1-C3 ペルフルオロアルコキシから選択される; ここで、R7基のフェニル環は、C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、フェニル-(CH2)0-3-、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される１つまたはそれ以上の基で置換され得る;
R8 および R9は、それぞれ独立に、H、C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル およびトリフルオロメトキシから選択される）の化合物または医薬上許容され得るその塩またはエステルが含まれる。
【００１９】
本発明の化合物の第４の群は、式：
【化７】
0004394949.tif 000008
【００２０】
（式中、
R1は、水素、C1-C6 アルキル または フェニル-(CH2)1-6-、ここで、フェニルはC1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される１つまたはそれ以上の基で置換され得る：
R2 および R3は、独立に、水素、C1-C6 アルキル、フェニル-(CH2)0-3-、ハロゲン および C1-C3 ペルフルオロアルキルから独立に選択され、ここでフェニルはC1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル および トリフルオロメトキシから独立に選択される１つまたはそれ以上の基で置換され得る；
【００２１】
Ｒ４は、−ＣＨＲ５ＣＯ２Ｈまたは、テトラゾール、−ＣＨ２−テトラゾール、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、テトロン酸などの酸ミミック；
Ｒ５は、水素またはベンジルである；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルおよびＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシから選択される；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル−（ＣＨ２）０−６−、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または−（ＣＨ２）−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される；ここで、Ｒ１１基のフェニル環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される１つまたはそれ以上の基で置換され得る）の化合物、またはその医薬上許容され得る塩またはエステルである。
【００２２】
本発明の化合物の第５のサブグループは、式：
【化８】
0004394949.tif 000009
【００２３】
（式中、R1 は 水素、C1-C6 アルキルまたは フェニル-(CH2)1-6-、ここでフェニルは、C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル および トリフルオロメトキシで置換され得る。
R2 および R3 は独立に、水素、C1-C6 アルキル、フェニル-(CH2)0-3-、ハロゲン および C1-C3 ペルフルオロアルキルであり、ここで、フェニルは、C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル およびトリフルオロメトキシから独立に選択される１つまたはそれ以上の基で選択され得る；
【００２４】
R4 は、-CHR5CO2Hまたは、テトラゾール、-CH2-テトラゾール、SO3H、PO3H2、テトロン酸などの酸ミミック; 
R5 は、水素またはベンジル; 
R8 およびR9 はそれぞれ独立に、H、C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル または トリフルオロメトキシから選択される）の化合物または医薬上許容され得るその塩またはエステルである。
【００２５】
Arは、ベンゾフラン、フラン、シクロブチルフェニル、シクロペンチルフェニル、シクロヘキシルフェニル、インドール、フェニル または ピラゾールであってもよい。
Arは、好ましくはメチル、エチル、プロピル、n-ブチル、t-ブチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジルオキシ、フェニルエチル、フェノキシ、4-ブチルフェニル、トリフルオロメチル、3,5-ジクロロフェノキシ、クロロ および 4-トリフルオロメチルフェニルから独立に選択される1-3個の基で置換されてよい。
【００２６】
いくつかの好ましい具体例において、 R1 は、水素、１−６個の炭素原子のアルキル またはベンジルである。より好ましくは、R1 は 水素、メチル またはベンジルである。
R2 は 水素であることが好ましい。
さらに好ましい具体例において、R3 は 水素またはハロゲン、より好ましくは、水素または臭素である。
R4 が -CHR5CO2H または -CH2-テトラゾールであることが好ましい。好ましくは、R5は水素またはベンジルである。
【００２７】
本明細書中の化合物の好ましい塩形態には、制限されるものではないが、ナトリウム塩およびカリウム塩が含まれる。これらの化合物の他の有用な塩形態には、当該分野で公知の医薬上許容される無機および有機塩基と形成されたものが含まれる。無機塩基を用いて調製される塩形態には、治療上許容されるアルカリ金属またはアルカリ土類金属、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩が含まれる。許容される有機塩基には、ベンジルアミン、モノ-、ジ-、およびトリアルキルアミンなどのアミン、好ましくは１〜６個の炭素原子、より好ましくは１個以上の炭素原子のアルキル基を有するもの、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ-、ジ-、およびトリエタノールアミンなどが含まれる。ヘキサメチレンジアミンなどの６個までの炭素原子を含んでいるアルキレンジアミン；ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、およびそのＮ-アルキルおよびＮ-ヒドロキシアルキル誘導体、Ｎ-メチル-モルホリンおよびＮ-（２-ヒドロキシエチル）-ピペリジン、またはピリジンなどを含む６個までの炭素原子を含む環状飽和または不飽和塩基も有用である。テトラメチル形態などのテトラアルキル形態、メチル−トリエタノールまたはトリメチル−モノエタノール形態などのアルキル−アルカノール形態、およびＮ−メチルピリジニウム、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリニウム、Ｎ，Ｎ−ジ−メチルモルホリニウム、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリニウム、またはＮ，Ｎ−ジメチルピペリジニウム塩形態などの環状アンモニウム塩形態の四級塩も形成されてよい。これらの塩形態は、式Ｉの酸性化合物および当該分野で公知の方法を用いて調製されてよい。
【００２８】
本発明の化合物のエステル形態には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、および１，１−ジメチルエチルエステルを含む、１〜６個の炭素原子を有するまたは３〜６個の炭素原子を含む分枝鎖アルキル基を有する直鎖アルキルエステルが含まれる。本発明に関して有用な他のエステルには、式−ＣＯＯＲ５[式中、Ｒ５は、式：
【００２９】
【化９】
0004394949.tif 000010
【００３０】
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４は、水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリール、６〜１２個の炭素原子のアリールアルキル；ヘテロアリール、または１〜６個の炭素原子のアルキル鎖がヘテロアリール環に結合したアルキルへテロアリールから独立に選択される]のエステルが含まれる。
【００３１】
本明細書中の化合物の好ましいエステル形態には、制限されるものではないが、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、Ｃ３−Ｃ６分枝アルキルエステル、ベンジルエステルなどが含まれる。
【００３２】
本発明の酸性基に含まれる酸ミミックまたはミメティクスは、Ｒ４の定義に記載したように、その内容を本明細書中に出典明示により組み込むR. Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press (1992)に記載されるもののような、当該分野で公知の医薬上有用なカルボン酸ミミックスまたはミメティクスが特に含まれる。これらの酸ミミックスの無制限の例には、テトラゾール、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、テトロン酸など、または、式：
【００３３】
【化１０】
0004394949.tif 000011
【００３４】
（式中、Ｒ１５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、−ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル）、アリールおよびヘテロアリール基および本明細書に記載するその任意の置換基で置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール基または置換されていてよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリールまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリールである）
を有する基などが含まれる。
【００３５】
本明細書中に用いられるアルキルは、脂肪族炭化水素鎖を意味し、例えば1〜6個の炭素原子から成る直鎖および分枝鎖、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、およびイソヘキシルが含まれる。ハロゲン、ハロゲン化物、またはハロ−なる用語は、ヨウ素、臭素、塩素、およびフッ素を意味する。
【００３６】
本発明の所定の化合物は、化合物のエナンチオマー形態を生じる１つの不斉炭素原子を含む。本発明は、ラセミ体混合物を含むそのエナンチオマーを包含することが理解できる。
請求項に係る化合物の互変体が存在してよいことがさらに理解される、例えば、Ｒ１０がヒドロキシ基の場合、インドールは２つの互変体のいずれかで存在していてよい。標題化合物または中間体のいずれに関しても、本出願の請求項は、互変体の両方ならびにその２つの混合物を含むものとする。
【００３７】
本明細書中に用いられる、「アリール」は、単環(例えば、フェニル)または多環縮合(融合)環(例えば、ナフチルまたはアンスリル)を有する６〜１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環基を意味する。好ましいアリール基には、フェニル、ナフチルなどが含まれる。本明細書中に用いられるように、「ヘテロアリール」は、１〜９個の炭素原子および少なくとも１つの（１以上の環がある場合）環内の酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子から成る単環または二環式芳香族基を意味する。そのようなヘテロアリール基は、単環、ピリジル、ピロリル、またはフリル基などを有し得、または多縮合環、インドリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニル基などを有する。好ましいヘテロアリールには、ピリジル、ピロリル、およびフリルが含まれる。
【００３８】
本明細書中のアリールまたはヘテロアリール基に関する定義により制限されない限り、このような基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、アシル、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、アミノ、１〜６個の炭素原子の１個または２個のアルキル基で置換されたアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、１〜６個の炭素原子のチオアルコキシ、１〜６個の炭素原子の置換チオアルコキシ、およびトリハロメチルから成る群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意に置換され得る。前記アルキル、アルケニル、アルキニル、チオアルコキシおよびアルコキシにおける置換基には、ハロゲン、CN、OH、およびアミノ基が含まれる。本明細書中のアリール基の好ましい置換基には、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、およびチオアルコキシが含まれる。
【００３９】
本発明の化合物は、セリンプロテアーゼインヒビターＰＡＩ−１のインヒビターであり、それゆえ、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、ＰＡＩ−１の産生および／または活性が関与するプロセスの治療、阻害、予防、または防御に有用である。つまり、本発明の化合物は、そのような疾患により引き起こされる非インシュリン依存性真性糖尿病および心血管疾患の治療または予防、および冠動脈および脳血管疾患に伴う血栓症現象の予防に有用である。これらの化合物は、制限されるものではないが、アテローム性動脈硬化プラークの形成、静脈および動脈の血栓、心筋虚血、心房繊維症、深部静脈血栓症、凝固症候群、肺繊維症、脳血栓症、手術（間接の置換など）の血栓塞栓合併症、および末梢動脈閉塞を含む血栓およびプロトロンビン状態を含む疾患プロセスを阻害するのにも有用である。これらの化合物は、心房繊維症に伴うまたはそれから生じる卒中を治療するのにも有用である。
【００４０】
本発明の化合物は、制限されるものではなく腎臓繊維症、慢性閉塞性肺疾患、多嚢胞卵巣症候群、再狭窄、腎血管疾患および器官移植拒絶を含む細胞外マトリックスの蓄積に伴う疾患の治療にも用いてよい。
本発明の化合物は、悪性腫瘍、および新血管形成に伴う疾患（糖尿病性網膜症など）の治療にも用いてよい。
【００４１】
本発明の化合物は、血管手術、血管移植およびステントパテンシー、器官、組織、および細胞の埋め込みおよび移植を含む血管のパテンシーを維持することを含む以下の工程または方法と組み合わせて用いてもよい。
本発明の化合物は、炎症性疾患、敗血症ショック、および感染に伴う血管傷害の治療に用いてもよい。
【００４２】
本発明の化合物は、透析、流動相にての血液の保存、特にエキソビボでの血小板凝集に用いられる血液および血液製剤に関する処置に有用である。本化合物は、その繊維溶解能力を決定するための病院の現場における血液化学分析中のヒト血漿に添加してもよい。
本発明の化合物は、プロトロンビン溶解剤、フィブリン溶解剤、および抗凝集剤と組み合わせて用いてよい。
【００４３】
本発明の化合物は、制限するものではないが、乳癌および卵巣癌を含む癌を治療するのに、および転移癌の同定のための画像処理剤として用いてもよい。
本発明の化合物は、アルツハイマー疾患の治療に用いてもよい。この方法は、アルツハイマー疾患を経験している、またはそれに罹患した哺乳動物、特にヒトにおけるＰＡＩ−１によるプラスミノゲンアクチベーターの阻害として特徴付けられ得る。この方法は、哺乳動物、特にアルツハイマー疾患を経験している、またはそれに罹患したヒトにおいてプラスミン濃度のレベルを増すまたは正常化させる方法として特徴づけられてもよい。
【００４４】
本発明の化合物は、ストロマ細胞増殖および細胞外マトリックスタンパク質の増加を調節することによる、骨髄変質形成を有する骨髄繊維症の治療に用いてもよい。
本発明の化合物は、プロテアーゼインヒビターを含む高活性抗レトロウイルスセラピー(HAART)と組み合わせて、そのような治療を受けているＨＩＶ−１感染患者のフィブリン溶解欠損および過剰な凝固能力から生じる疾患の治療に用いてもよい。
【００４５】
本発明の化合物は、糖尿病性ネフロパシーの治療およびネフロパシーに伴う腎臓透析に用いてもよい。
【００４６】
本発明の化合物は、癌、敗血症、肥満、インシュリン抵抗性、乾癬などの増殖疾患を治療するのに、凝固恒常性、脳血管疾患、微小血管疾患、高血圧、痴呆、骨粗鬆症、関節炎、喘息、心不全、不整脈、アンギナを改善するのに、およびホルモン充填剤としてアテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、骨粗鬆症、骨減少症の進行を治療、予防、または回復するのに、炎症マーカーを低下させるのに、Ｃ−反応性蛋白質を低下させるのに、または低グレードの血管炎症、脳卒中、痴呆、冠状静動脈心疾患を予防または治療するのに、心筋梗塞、安定および不安定アンギナの一次および二次予防に、冠状静動脈現象の一次予防に、心血管現象、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、急性血管症候群の二次予防に、心筋再血管形成術を経験するリスク、ネフロパシー、ニューロパシー、レチノパシー、およびネフローゼ症候群などの微小血管疾患、高血圧、タイプ１およびタイプ２糖尿病および関連疾患、高血糖症、高インシュリン血症、悪性外傷、前悪性外傷、胃腸悪性疾患、脂肪肉腫、および上皮腫瘍、乾癬などの増殖疾患を減じるのに、凝固恒常性を改善するのに、および／または内皮機能および脳血管疾患の全形態を改善するのに用いてよい。
【００４７】
本発明の化合物は、瘢痕の予防のための創傷治癒における局所適用に用いてもよい。
本発明は、本明細書中に記載する疾患または疾病のそれぞれの哺乳動物における治療、阻害、予防、または防御のための方法をさらに含む。各方法は、それを必要とする哺乳動物へ、本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩またはエステル形態の医薬上または治療上有効量を投与することを含む。
【００４８】
本発明により、単独、または１つまたはそれ以上の医薬上許容されるキャリアまたは賦形剤（即ち、薬理学的効果を持たない医薬上許容される物質）と組み合わせて、本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩またはエステル形態の医薬または治療有効量を含む医薬組成物も提供される。本明細書中の化合物の医薬上または治療上有効な量は、それを必要とする哺乳動物において、問題の疾患において所望の改善が提供されるのに十分な程度までセリンプロテアーゼインヒビターＰＡＩ−１を十分に阻害し、または、問題の疾病または疾患の生理学的原因の発症を予防する、阻害する、または制限するのに十分な、セリンプロテアーゼインヒビターＰＡＩ−１の阻害を提供する、当該化合物の量を意味する。
【００４９】
他の態様において、本発明により、式：
【化１１】
0004394949.tif 000012
【００５０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａｒ、およびｎは前に定義するものである）の化合物の調製法であって、
【００５１】
式：
【化１２】
0004394949.tif 000013
【００５２】
（式中、Ｘは、ＣＮ、ＣＯハロゲン、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４であり
[Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからから独立に選択される１つまたはそれ以上の基で置換されていてよいベンジル、およびＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立に選択される１つまたはそれ以上の基で置換されていてよいフェニルから選択される；
【００５３】
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、水素、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立に選択される１つまたはそれ以上の基で置換されていよいベンジル、および、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立に選択される１つまたはそれ以上の基で置換されていてよいフェニルから独立に選択される]）の化合物を加水分解すること、または、
【００５４】
（ｂ）式（３）の化合物をその医薬上許容されるエステルまたは塩基付加塩に変換すること、または、
（ｃ）式（３）の化合物の異性体混合物を分割して、式（３）の化合物のエナンチオマーまたは医薬上許容されるその塩またはエステルを得ることを含む方法が提供される。
【００５５】
さらなる態様において、本発明は、式：
【化１３】
0004394949.tif 000014
【００５６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａｒ、およびｎは前記のものである）の化合物の調製法であって、
【００５７】
式：
【化１４】
0004394949.tif 000015
の化合物をアジ化物と反応させること、または、
【００５８】
（ｂ）式（４）の化合物をその医薬上許容される塩基付加塩へと変換すること、または、
（ｃ）式（４）の化合物の異性体混合物を分割して、式（４）の化合物のエナンチオマーまたは医薬上許容されるその塩を得ること
を含む方法に関する。
【００５９】
さらなる態様において、本発明は、医薬としての使用のための本発明の化合物に関する。
他の態様において、本発明は、非インシュリン依存型糖尿病の治療のための医薬の調製における本発明の化合物の使用に関する。
【００６０】
他の態様において、本発明は、プロトロンビン症または血栓状態の、または冠動脈または脳血管傷害に伴う現象の治療または予防のための医薬の調製における本発明の化合物の使用に関する。好ましくは、プロトロンビン症または血栓状態、または現象は、アテロームプラークの形成、静脈および動脈の血栓症、心筋虚血、心房繊維症、深部静脈血栓、凝集性疾患、肺繊維症、脳血栓症、手術の血栓塞栓合併症または末梢動脈閉塞である。
【００６１】
発明の詳細な記載
本発明の化合物は、スキーム１、２、および３に示す経路により簡便に調製される。特定の例は、実施例のセクションに示す。これらの例は、説明の目的のみのためのものであり、およびいずれにしてもこの開示を制限するものと理解されるべきではない。当業者には、本発明の化合物を調製する他の方法がわかるであろう。出発物質は市場入手可能であり、標準的な文献法により調製することができる。
【００６２】
【化１５】
0004394949.tif 000016
【００６３】
【化１６】
0004394949.tif 000017
【００６４】
【化１７】
0004394949.tif 000018
【００６５】
本発明により、６−（アリール−アミドまたはアリール−アミドメチル）−ナフタレン−２−イルオキシ−酸誘導体の単独またはその賦形剤（即ち、薬理学的効果を持たない医薬上許容される物質）との組み合わせから成る医薬組成物がさらに提供される。フィブリン溶解性疾患、深部血管血栓症および冠状静動脈心疾患、肺繊維症などから生じる症状を治療するための組成物である。
【００６６】
用いられる正確な投与は、獣医薬またはヒト医薬のいずれにおいても宿主、治療される疾患の性質および重篤度、用いられる投与様式ならびに特定の活性物質を含むいくつかの要因に依存する。化合物は、いずれかの常套の経路により、特に腸内、好ましくは経口にて、錠剤またはカプセル形態にて投与されてよい。投与される化合物は、医薬としての使用のために、特にアテローム性動脈硬化症および後遺症（狭心症、心筋梗塞、不整脈、心不全、腎不全、卒中、末梢動脈閉塞、および関連する疾患状態）の予防または治療処置における使用のために、遊離形態、または適当な医薬上許容される塩形態にあり得る。これらの手段は、疾患状態の進行速度を遅延させ、体が進行の向きを常態にて一変させるのを助ける。
【００６７】
当該分野で公知のあらゆる適当なキャリアを用いて医薬組成物を調製することができる。そのような組成物において、キャリアは固体、液体または固体および液体の混合物であってよい。固体組成物には、粉末、錠剤、およびカプセルが含まれる。固体キャリアは、風味剤、潤滑剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、または錠剤崩壊剤として作用し得る１つまたはそれ以上の物質であり得る。粉末において、キャリアは、細分された活性成分と混合されている細分された固体である。錠剤において、活性成分は、適当な比率にて必要な結合特性を有するキャリアと混合し、所望の形およびサイズに圧縮する。適当な固体キャリアは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シュガー、ラクトース、ペクチン、デキストリン、スターチ、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融解ワックス、ココアバターなどである。カプセル化物質を本発明の化合物と共に用いてよく、および「組成物」なる用語には、他のキャリアを必要に応じて含む製剤として、活性成分をカプセル化物質と組み合わせて含むものとする。サシェは、本発明の抗−アテローム性動脈硬化症の医薬の送達に用いてよい。
【００６８】
無菌の液体組成物には、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、およびエリキシルが含まれる。本発明の化合物は、医薬上許容されるキャリア、滅菌水、滅菌有機溶媒、またはその混合物などに溶解または懸濁してよい。好ましくは、液体キャリアは、非経口注入に適したものである。化合物が十分に溶解性である場合、それらは直接通常塩水に、適当な有機溶媒に、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどを必要に応じて用いて直接溶解することができる。所望により、細分された化合物のディスパーションを、デンプン水またはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液中に、または適当なオイル、落花生油など中に作製することができる。滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物を、筋肉内、腹腔内、または皮下注入により利用することができる。多くの場合において、液体組成物を、好ましい投与の固体経口法の代わりに用いてよい。
【００６９】
標準的な投与管理のための化合物の単位投与形態を調製することが好ましい。この方法において、組成物は主治医の指示にてより少ない投与へと容易に細分することができる。例えば、単位製剤は、小包中粉末、バイアル、またはアンプルにて作製されてよく、および好ましくは、カプセルまたは錠剤形態にて作製されてよい。組成物のこれらの単位投与形態に存在する活性化合物は、単一または複数毎日投与のために、患者の個々の必要に応じて、約１ｇから約１５ｇまたはそれ以上の量で存在していてよい。活性化合物の毎日投与量は、投与の経路、患者のサイズ、年齢、および性、疾患状態の重篤度、および血液分析ならびに患者の回復の程度によりたどられるごとく、治療に対する反応により変化する。約１ｇの最少毎日投与で治療管理を開始することにより、ＰＡＩ-１の血液レベルおよび患者の症状の緩和に関する分析を用いて、より多くの投与量の必要が示されるかどうかを決定してよい。以下に示すデータに基き、ヒトおよび獣医学的使用の両方に予定される毎日投与は、１日当たり約２５〜約２００ｍｇ／ｋｇ、およびより通常は、１日当たり約５０〜約１００ｍｇ／ｋｇである。
本発明の化合物がプラスミノゲン アクチベーター インヒビター-１（タイプＩ）を阻害する能力を、以下の実験法により確認した。
【００７０】
ＰＡＩ-１阻害のプライマリースクリーン
試験化合物を１０ｍＭの最終濃度にてＤＭＳＯに溶解し、ついでリン酸バッファーに１００×希釈する。阻害アッセイを、１４０ｎＭの組換えヒトプラスミノゲン アクチベーター インヒビター-１（ＰＡＩ-１；Molecular Innovations, Royal Oak, MI）を含むｐＨ６．６バッファーに試験化合物の添加により開始する（１-１００μＭ最終濃度、０．２％の最大ＤＭＳＯ濃度）。室温にて１時間インキュベーション後、７０ｎＭの組換えヒト組織プラスミノゲンアクチベーター（ｔＰＡ）を添加し、次いで試験化号物ＰＡＩ-１およびｔＰＡの組み合わせをさらに３０分間インキュベートする。第二のインキュベーション後、スペクトロザイム-ｔＰＡ（American Diagnostica, Greenwich, CT）、ｔＰＡに対する色素産生基質を添加し、４０５ｎｍにて０および６０分にて吸収を記録する。相対ＰＡＩ-１阻害は、試験化合物およびＰＡＩ-１の存在における残余ｔＰＡ活性に等しい。対照処置には、用いたモル比(２：１)でのＰＡＩ-１によるｔＰＡの完全な阻害およびｔＰＡ単独における試験化合物のあらゆる効果の不在を含む。
【００７１】
ＰＡＩ−１の阻害のＩＣ５０を決定するためのアッセイ
このアッセイは、ｔＰＡと活性ＰＡＩ−１の間のnon-SDS分離可能相互作用に基く。アッセイプレートをまずヒトｔＰＡ（１０μｇ/ｍｌ）にてコートする。試験化合物をＤＭＳＯに１０ｍＭにて溶解し、次いで生理的バッファー（ｐＨ７．５）にて１−５０μＭの最終濃度へと希釈する。試験化合物をヒトＰＡＩ−１（５０ｎｇ／ｍｌ）とともに１５分間室温にてインキュベートする。ｔＰＡ−コートプレートを０．０５％トウィーン２０および０．１％ＢＳＡの溶液で洗浄し、プレートを３％のＢＳＡ溶液でブロックする。試験化合物／ＰＡＩ−１溶液の部分をｔＰＡ−コートプレートに添加し、室温にて１時間インキュベートし、洗浄する。プレートに結合した活性ＰＡＩ−１を、ヒトＰＡＩ−１に対する３３Ｂ８のモノクローナル抗体の１：１０００希釈の部分を添加し、次いでプレートを室温にて１時間インキュベートすることによりアッセイする(Molecular Innovations, Royal Oak, MI)。プレートを次いで洗浄し、ヤギ抗−マウスＩｇＧ−アルカリホスファターゼコンジュゲートの溶液をヤギ血清に１：５０，０００希釈にて添加する。プレートを３０分間室温にてインキュベートし、洗浄し、次いでアルカリホスファターゼの溶液を添加する。プレートを４５分間室温にてインキュベートし、色の展開をＯＤ４０５ｎｍにて決定する。試験化合物の種々の濃度にてｔＰＡに結合した活性ＰＡＩ−１の結合の定量を用いて、ＩＣ５０を決定する。結果を、対数最適等式を用いて分析する。アッセイの感度は、０−１００ｎｇ／ｍｌからの範囲の標準曲線から決定されるように、５ｎｇ／ｍｌヒトＰＡＩ-１である。
【００７２】
本発明の化合物は、表１に示すように、プラスミノゲン アクチベーター インヒビター-１を阻害した。
【００７３】
【表１】
0004394949.tif 000019
【００７４】
【表２】
0004394949.tif 000020
【００７５】
【表３】
0004394949.tif 000021
【００７６】
【表４】
0004394949.tif 000022
【００７７】
ａＩＣ５０は、前記の抗体アッセイにより決定した。
ｂＩＣ５０は、ＰＡＩ−１阻害に関するプライマリースクリーンの変法により決定した。
本発明を、以下の無制限の実施例によりさらに説明する。
【００７８】
実施例 1
(6-{[ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-酢酸 
工程 1:  C-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-メチルアミン 
BH3-THF (245 mLの a 1 M 溶液, 245 mmol)を窒素下30分間かけて6-メトキシ-ナフタレン-2-カルボニトリル (15.0g, 82 mmol)の300 mLの無水THF溶液中を室温にて添加した。添加後、反応を22 h還流した。TLCにより、出発物質は残っていた。追加の 82 mL (82 mmol) のBH3-THFを添加し、反応液を3 h還流した。  1 N HCLをゆっくりと、反応液が酸性となるまで添加した。反応液を減圧下に濃縮し、THFを除去した。存在する固体を濾過により除去し、濾液を5% NaHCO3の添加により塩基性にした。沈殿した固体を濾過により回収し、減圧下に乾燥して、固体を回収し、 濾過により減圧下で乾燥し、C-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-メチルアミン (11.35g, 74%)を白色固体, mp 115-122℃,  MS m/z 187 [M]+として得た。
C12H13NO + 0.66 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 72.38; H, 7.25; N, 7.03
実測値:   C, 65.88; H, 6.57; N, 5.86
【００７９】
工程 2:  6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチルアンモニウム; ブロマイド. 
前記工程にて調製したC-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-メチルアミン (13.0g, 69 mmol)、および350 mLの 48% HBrを24 h還流した。溶媒を減圧下で除去して、6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチルアンモニウム; ブロマイド (18.5g, 95%)を褐色固体, MS m/z 173 [M]+として得た。
C11H12BrNO + 1.55 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 46.48; H, 5.40; N, 4.97
実測値:   C, 42.96; H, 4.31; N, 4.50
【００８０】
工程 3:  ベンゾフラン-2-カルボニル クロライド
DMF (75 μL)を窒素下ベンゾフラン-2-カルボン酸 (5.0g, 30.8 mmol) およびオキサリルクロライド (13.3 mL, 154 mmol)の 175 mLの 塩化メチレン溶液に室温にて添加した。反応液を室温にて1 h攪拌後、溶媒および過剰のオキサリル クロライドを減圧下で除去して5.72gの白色固体として得、これを精製せずに次の工程に用いた。
【００８１】
工程 4:  ベンゾフラン-2-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド.  
前記工程にて調製したベンゾフラン-2-カルボニル クロライド (5.02g, 27.8 mmol)の100 mLの無水 THF溶液を窒素下30分間かけて、工程２にて調製した6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチルアンモニウム; ブロマイド (7.06g, 27.8 mmol)およびトリエチルアミン (8.5 mL, 61.1 mmol)の400 mLの無水 THF溶液に氷浴温にて添加した。反応液を氷浴温にて約2 h、次いで一晩 室温にて攪拌した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、9.14g a 褐色の泡を得た。トリエチルアミンの残存量を除去するために、泡を水で粉砕した。塩化メチレン (150 mL)を残存物に添加した。溶解しなかった物質を濾過により回収し、減圧下で乾燥して、ベンゾフラン-2-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (1.44g, 15%)を褐色固体として得た。濾液の冷却にて固体が生じた。固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥して、追加の 2.46g (26%) 所望の生成物、mp 200-202℃を得た。
C20H15NO3 + 0.23 CH2Cl2に関する元素分析
計測値:  C, 72.13; H, 4.63; N, 4.16
実測値:   C, 69.30; H, 4.58; N, 3.93
【００８２】
工程 5:  (6-{[ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-酢酸メチルエステル
前記工程にて調製したベンゾフラン-2-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (1.5g, 4.73 mmol)、メチル ブロモ酢酸 (473 μL, mmol) および炭酸カリウム (3.27g, 23.6 mmol)の30 mLのDMF溶液を窒素下に室温にて 一晩攪拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、水で複数回抽出し、乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して1.66gの黄褐色固体を得た。イソプロピル アルコールからの固体の再結晶により、(6-{[ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-酢酸 メチル エステル (1.12g, 60%)を黄褐色固体, mp 170-171℃として得た。
C23H19NO5に関する元素分析
計測値:  C, 70.94; H, 4.92; N, 3.60
実測値:   C, 70.01; H, 5.23; N, 3.47
【００８３】
工程 6:  (6-{[ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-酢酸. 
前記工程にて調製した(6-{[ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-酢酸 メチル エステル (947 mg, 2.43 mmol)、および1 N NaOH (2.7 mL, 2.67 mmol)の50 mLの THF および25 mLの 水中の溶液を室温にて2 h攪拌した。反応液を減圧下で濃縮して、THFを除いた。白色固体 残る水層中に存在した。この水性混合物を250 mLの 沸騰している水で希釈した。溶解しなかった固体を濾過により回収し、次いで 減圧下で乾燥し、(6-{[ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-酢酸をそのナトリウム塩 (303 mg, 27%) として明桃色固体として得た。濾液を室温へと冷却した時、追加の固体が生じた。固体濾過により回収し、 減圧下で乾燥し、追加の 328 mg (29%) の塩を得た。濾液を次いで1 N HClで酸性化した。固体がすぐに沈殿した。固体を回収し、濾過により減圧下で乾燥し、標題化合物 (40 mg, 4%) を褐色固体, mp 143-147℃として得た。; MS m/z 374 [M-H]-.
C22H17NO5に関する元素分析
計測値:  C, 70.39; H, 4.56; N, 3.73
実測値:   C, 66.37; H, 4.75; N, 3.52
【００８４】
実施例 2
ベンゾフラン-2-カルボン酸 [6-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド 
工程 1:  ベンゾフラン-2-カルボン酸 (6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド. 
実施例１の工程４にて調製したベンゾフラン-2-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (1.35g, 4.27 mmol)、ブロモアセトニトリル (326 μL, 4.69 mmol) 、および炭酸カリウム (2.9g, 21.3 mmol)の25 mLのDMF溶液溶液を窒素下室温にて 一晩攪拌した。TLCにより、出発物質は残っていた。追加の 594 μL (8.53 mmol)のブロモアセトニトリルを添加し、反応液を室温にて一晩攪拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、水で複数回抽出し、 乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して、1.27gの褐色固体を得た。固体を90g KP-SIL 60 Ao Biotage カラム上、1% 酢酸エチルの塩化メチレン溶液を溶離剤として用いて精製し、ベンゾフラン-2-カルボン酸 (6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (420 mg, 28%)を白色固体, mp 138-139℃として得た。
C22H16N2O3に関する元素分析
計測値:  C, 74.15; H, 4.53; N, 7.86
実測値:   C, 72.71; H, 4.28; N, 7.62
【００８５】
工程 2:  ベンゾフラン-2-カルボン酸 [6-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド.  
前記工程にて調製した前記工程にて調製したベンゾフラン-2-カルボン酸 (6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (200 mg, 0.561 mmol)、アジ化ナトリウム (109 mg, 1.68 mmol)、および塩化アンモニウム (90 mg, 1.68 mmol)の10 mLのDMF溶液を窒素下100℃にて4 h攪拌した。反応液を水で希釈し、1 N NaOHの添加により塩基性とし、３回塩化メチレンで抽出した。水層に存在する固体を濾過により回収し、次いで乾燥して、143 mgの物質を得た。固体を150 mLの 沸騰水に取り、ついで濾過した。暖かい濾液を1 N HClの添加により酸性化した。生じた固体を回収し、 濾過および減圧下での乾燥により、標題化合物 (110 mg, 49%)を白色 固体, mp 212-213℃として得た。
C22H17N5O3 + 0.40 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 64.99; H, 4.41; N, 17.22
実測値:   C, 64.40; H, 4.21; N, 17.24 
【００８６】
実施例 3
2-ブチル-ベンゾフラン-3- カルボン酸 [6-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-アミド
工程 1:  2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸. 
オキサリル クロライド (9.9 mL, 113 mmol)の50 mLの無水二硫化炭素を窒素下室温にて塩化アルミニウム (18.2g, 136 mmol)の400 mLの無水二硫化炭素中の懸濁液に添加した。添加後、反応液を室温にて15 分間攪拌した。2-ブチル-ベンゾフラン (20.0 mL, 113 mmol) の50 mLの無水二硫化炭素を次いで30分間滴下した。添加後、反応液を2 h還流した。室温へと冷却後、50 mLの 1 N HClを反応液へ滴下した(発熱)。二硫化炭素を紫色の沈殿物からデカントした。沈殿物を塩化メチレンで抽出し、二硫化炭素溶液と合わせ、および溶媒を減圧下で除去した。残存物を塩化メチレン および水の間に分けた。有機層を分離し、水層を２回 塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去した。残存物を300 mLの THF ＋ 300 mLの 1 N NaOHに溶解し、次いで混合液を室温にて16 h (一晩)攪拌した。THFを減圧下で除去して、残存物を塩化メチレンおよび水の間に分けた。形成されたエマルジョンを飽和 NaClの添加により分離した。有機層を分離後、水層を２回塩化メチレンで抽出した。水層を濾過し、いくらかの懸濁固体を除去し、次いで 10% MeOH-CH2Cl2を用いて分け、 1 N HClで酸性化した。有機層を分離し、水層を２回10% MeOH-CH2Cl2で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (11.50g, 47%)を濃固体, mp 106-110℃として得た。
C13H14O3に関する元素分析
計測値:  C, 71.54; H, 6.47; N, 0.00
実測値:   C, 70.79; H, 6.45; N, 0.01
【００８７】
工程 2:  2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル クロライド.  
前記工程にて調製したオキサリル クロライド (10.0 mL, 114.6 mmol)を窒素下 室温にて、前記工程にて調製した2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5.00g, 22.9 mmol)の200 mLの 塩化メチレン溶液に添加した。触媒量のDMF (100 μL)の添加後、反応液を添加し、室温にて1.5 h攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、褐色オイルを得た。オイルをベンゼン中に溶解し、および溶媒を減圧下で除去して 、2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル クロライド (5.46g, 100%)を褐色オイルとして得た。物質をさらに精製せずに次なる反応にすぐに用いた。
【００８８】
工程 3:  (6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-カルバミン酸 tert-ブチル エステル. 
6-メトキシ-ナフタレン-2-カルボン酸 (10.00g, 49.5 mmol)、トリエチルアミン (6.9 mL, 49.5 mmol)およびジフェニルホスホリルアジド (10.7 mL, 49.6 mmol)の200 mLの無水 tert-ブチル アルコール溶液を窒素下 5.5 h還流した。tert-ブチル アルコールを減圧下で除去した。残存物を塩化メチレンに溶解し、1 N HCl、1 N NaOHで抽出し、乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して、(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-カルバミン酸 tert-ブチル エステル  (11.14g, 82%)をオフホワイトの固体, mp 124-127℃として得た。
C16H19 NO3に関する元素分析
計測値: C, 70.31; H, 7.01; N, 5.12
実測値:  C, 69.83; H, 7.01; N, 5.24
【００８９】
工程 4:  6-アミノ-ナフタレン-2-オール
前記工程にて調製した(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-カルバミン酸 tert-ブチル エステル (10.05g, 36.8 mmol)を300 mLの 氷酢酸＋200 mLの 48% HBrに懸濁し、窒素下に混合物を6 h還流した。氷酢酸および48% HBrを減圧下で除去して、残存物を塩化メチレン および水の間に分けた。水層をNaHCO3の添加により塩基性とした。固体が沈殿した。固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥し、6-アミノ-ナフタレン-2-オール (5.72g, 98%)を灰色の固体, MS m/z: 160 [M+ H]+として得た。
C10H9NOに関する元素分析
計測値:  C, 75.45; H, 5.70; N, 8.80
実測値:  C, 65.71; H, 4.70; N, 7.40
【００９０】
工程 5:  2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)-アミド.  
工程2にて調製した2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル クロライドの100 mLの無水THFの溶液を窒素下に、前記工程にて調製した6-アミノ-ナフタレン-2-オール (3.02g, 19.0 mmol)およびトリエチルアミン (2.20 mL, 15.8 mmol)の300 mLの無水 THF溶液との懸濁液に、氷浴温にて2hかけて添加した。添加後、反応液を氷浴温にて1 h攪拌した。氷浴を除去し、17 h (一晩)攪拌を継続した。存在する固体を濾過により除去し、次いで濾液を減圧下乾燥状態へと濃縮して、6.70gの褐色の泡を得た。1% - 3% EtOAcのCH2Cl2を溶離剤として用いる600gのシリカ(230-400 メッシュ)上の精製により、2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)-アミド (4.15g, 73%)を黄色固体, mp 162-164℃として得た。
C23H21NO3に関する元素分析
計測値:  C, 76.86; H, 5.89; N, 3.90
実測値:   C, 75.90; H, 5.84; N, 3.73
【００９１】
工程 6:  2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イル)-アミド.  
前記工程にて調製した2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)-アミド (1.00g, 2.79 mmol)、ブロモアセトニトリル (583 μL, 8.37 mmol)、および炭酸カリウム (1.93g, 13.97 mmol)の25 mLのDMF溶液を窒素下 室温にて23 h (一晩)攪拌した。反応液を塩化メチレン および水の間に分けた。有機層を分け、４回水、飽和 NaClで洗浄し、乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して、1.27gの褐色固体を得た。この固体を塩化メチレンを溶離剤として用いる90g KP-SIL 60 Biotage カラムにて精製し、2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イル)-アミド (778 mg, 70%)を明黄色固体, mp 122-124℃として得た。
C25H22N2O3に関する元素分析
計測値:  C, 75.36; H, 5.57; N, 7.03
実測値:   C, 75.23; H, 5.61; N, 6.95
【００９２】
工程 7:  2-ブチル-ベンゾフラン-3- カルボン酸 [6-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-アミド  
前記工程にて調製した2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イル)-アミド (301 mg, 0.756 mmol)、アジ化ナトリウム (147 mg, 2.25 mmol) およびアンモニウム クロライド (121 mg, 2.27 mmol)の15 mLのDMF溶液を窒素下100℃にて4 h加熱した。反応液を水で希釈し、1N NaOHの添加により塩基性とし、４回酢酸エチルで抽出した。水層を次いで1 N HClで酸性とした。生じた固体を濾過により回収し、水でリンスし、減圧下で乾燥し、標題化合物 (116 mg, 34%)をオフホワイトの固体, mp 194-198℃として得た。
C25H23N5O3 + 0.17 C3H7NOに関する元素分析
計測値:  C, 67.50; H, 5.37; N, 15.95
実測値:   C, 66.57; H, 5.27; N, 15.88
【００９３】
実施例 4
{6-[(2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-ナフタレン-2-イルオキシ}-酢酸 ナトリウム塩 
工程 1:  {6-[(2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-ナフタレン-2-イルオキシ}-酢酸 メチル エステル. 
実施例3の工程5にて調製した2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)アミド (353 mg, 0.983 mmol)、メチル ブロモ酢酸 (93 μL, 0.982 mmol) および炭酸カリウム (676 mg, 4.89 mmol)の15 mLのDMF溶液を窒素下室温にて19 h (一晩)攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、５回水で抽出し、乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して416 mgの黄色固体を得た。塩化メチレンを溶離剤として用いる90g KP-SIL 60 Biotage カラムにおける固体の精製により、{6-[(2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-ナフタレン-2-イルオキシ}-酢酸メチルエステルを白色 固体, mp 131-133℃として得た。
C26H25NO5に関する元素分析
計測値:  C, 72.37; H, 5.84; N, 3.25
実測値:   C, 72.32, H, 5.83; N, 3.21
【００９４】
工程 2:  {6-[(2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-ナフタレン-2-イルオキシ}-酢酸 ナトリウム塩.  
前記工程にて調製した{6-[(2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-ナフタレン-2-イルオキシ}-酢酸メチルエステル (103 mg, 0.239 mmol)、および1 N NaOH (239 μL, 0.239 mmol)の 10 mLの THF ＋5 mLの 水中の混合液を室温にて21 h (一晩)攪拌した。 溶媒を減圧下で除去して、標題化合物 (95 mg, 87%) を黄色固体, MS m/z: 416 [M-H]-として得た。
C25H22NO5Na + 0.98 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 65.69; H, 5.28; N, 3.06
実測値:   C, 65.17; H, 5.30; N, 2.91
【００９５】
実施例 5
2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [5-ブロモ-6-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-アミド  
工程 1:  
2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)-アミド.  
実施例3の工程5にて調製した臭素 (287 μL, 5.57 mmol)の50 mLの 氷 HOAc溶液を窒素下3 hかけて、2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)-アミド (2.00g, 5.57 mmol)の 100 mLの 氷 HOAc液中溶液に室温にて滴下した。添加後、反応液を室温にて2 h攪拌した。生じた固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥し、1.70gの オフホワイトの固体を得た。固体を100 mLの 20% MeOH-CH2Cl2に溶解し、塩化メチレンを溶離剤として用いる750gのシリカゲル(230-400 メッシュ)上にてクロマトグラフィーにかけた。2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)-アミド 91.28g, 52%)を明黄色固体, mp 195-197℃として単離した。
C23H20BrNO3に関する元素分析
計測値:   C, 63.03; H, 4.60; N, 3.20
実測値:    C, 62.66; H, 4.39; N, 3.10
【００９６】
工程 2:  2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イル)-アミド.
前記工程にて調製した2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)-アミド (351 mg, 0.801 mmol) 、ブロモアセトニトリル (67 μL, 0.962 mmol)および 炭酸カリウム (559 mg, 4.05 mmol)の15 mLのDMF溶液を窒素下室温にて19 h (一晩)攪拌した。反応液を酢酸エチル および水の間に分けた。有機層を分離し、５回水で洗浄し、 乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イル)-アミド (364 mg, 95%)を黄色 固体, mp 155-159℃として得た。.
C25H21BrN2O3に関する元素分析
計測値:  C, 62.90; H, 4.43; N, 5.87
実測値:   C, 62.72; H, 4.40; N, 5.82
【００９７】
工程 3:  2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [5-ブロモ-6-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イル]-アミド.
前記工程にて調製した2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イル)-アミド (266 mg, 0.557 mmol)、アジ化ナトリウム (110 mg, 1.69 mmol) および塩化アンモニウム(90.2 mg, 1.69 mmol)の 15 mLのDMF溶液を窒素下100℃にて5 h攪拌した。反応液を水で希釈し、1 N NaOHで塩基性とし、５回酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を1 N HClで酸性化し、濾過し、および溶媒を減圧下で濃縮し、次いで水で希釈した。存在する固体を濾過により回収し、および水でリンスし、減圧下で乾燥し、標題化合物 (210 mg, 72%)をオフホワイトの固体, mp 242-245℃として得た。
C25H22BrN5O3 +  0.27 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 57.17; H, 4.33; N, 13.33
実測値:   C, 56.58; H, 4.26; N, 12.69
【００９８】
実施例 6
{1-ブロモ-6-[(2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-ナフタレン-2-イルオキシ}-酢酸 ナトリウム塩
工程 1:  {1-ブロモ-6-[(2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-ナフタレン-2-イルオキシ}-酢酸 メチル エステル.  
実施例 1の工程5に記載する同じ方法にて、およびベンゾフラン-2-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミドを実施例5の工程1にて調製した2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)-アミドで置き換えて、{1-ブロモ-6-[(2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-ナフタレン-2-イルオキシ}-酢酸 メチル エステル (444 mg, 76%) を得、白色 固体, mp 179-181℃として単離した。
C26H24BrNO5に関する元素分析
計測値:  C, 61.19; H, 4.74; N, 2.74
実測値:   C, 60.81; H, 4.63; N, 2.79
【００９９】
工程 2:  {1-ブロモ-6-[(2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-ナフタレン-2-イルオキシ}-酢酸 ナトリウム塩. 
実施例 4の工程2に記載する同じ方法にて、および、{6-[(2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-ナフタレン-2-イルオキシ}-酢酸 メチル エステルを前記工程にて調製した{1-ブロモ-6-[(2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-ナフタレン-2-イルオキシ}-酢酸 メチル エステルに置き換えて、標題化合物 (289 mg, 94%)を黄褐色固体, mp 284-287℃として得た。
C25H21BrNO5Na +  0.79 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 56.38; H, 4.27; N, 2.63
実測値:   C, 56.15; H, 4.16; N, 2.54
【０１００】
実施例 7
2-{1-ブロモ-6-[(2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-ナフタレン-2-イルオキシ}-3-フェニル-プロピオン酸 
工程 1:  2-ヒドロキシ-3-フェニル-プロピオン酸 メチル エステル. 
塩化水素を15 分間、2-ヒドロキシ-3-フェニル-プロピオン酸 (10.0g, 60 mmol)の100 mLの メタノール溶液に室温にて15分間通気した。容器を密封し、次いで一晩 室温にて攪拌した。反応液を5% NaHCO3の添加により塩基性とし、次いで減圧下で濃縮してメタノールを除去した。残存物を水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和 NaClで抽出し、乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して、2-ヒドロキシ-3-フェニル-プロピオン酸 メチル エステル (9.7g, 90%) を 黄色オイル, MS m/z 180 [M]+として得た。
C10H12O3に関する元素分析
計測値:  C, 66.65; H, 6.71; N, 0.00
実測値:   C, 66.52; H, 6.86; N, 0.29
【０１０１】
工程 2:  3-フェニル-2-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-プロピオン酸 メチル エステル.
トリエチルアミン (931 μL, 6.68 mmol)を窒素下、前記工程にて調製した2-ヒドロキシ-3-フェニル-プロピオン酸 メチル エステル (1.00g, 5.57 mmol)の20 mLの クロロホルム(99.9%; free of エタノール)溶液に、ドライアイス-アセトン温度にて添加した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物 (1.03 mL, 6.13 mmol)を次いで15 分間かけて滴下した。冷浴を外し、反応液を一晩室温にて攪拌した。反応液を 1 N HCl, 5% NaHCO3で抽出し、乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して、1.53 gの褐色オイルを得た。オイルの3:1 塩化メチレン-ヘキサン溶液を溶離剤として用いる100gの シリカゲル (230-400 メッシュ)上での精製により、3-フェニル-2-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-プロピオン酸 メチル エステル ( 1.106 g, 64%)を透明なオイルとして得た。 
C11H11F3O5Sに関する元素分析
計測値:  C, 42.31; H, 3.55; N, 0.00  
実測値:   C, 42.15; H, 3.35; N, 0.14
【０１０２】
工程 3:  2-{1-ブロモ-6-[(2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-ナフタレン-2-イルオキシ}-3-フェニル-プロピオン酸 メチル エステル.  
実施例5の工程1にて調製した2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル) アミド (203 mg, 0.463 mmol)、3-フェニル-2-トリフルオロメタンスルホニルオキシプロピオン酸 メチル エステル (218 mg, 0.700 mmol)、およびセシウム カーボネート (303 mg, 0.929 mmol)の25 mLの アセトン溶液を窒素下 室温にて21 h (一晩)攪拌した。アセトンを減圧下で除去して、残存物を酢酸エチル および水の間に分けた。有機層を分け、水層を２回酢酸エチルで抽出した。合わせた 抽出物を乾燥し (MgSO4)、および溶媒を減圧下で除去して337 mgの黄色オイルを得た。塩化メチレンを溶離剤として用いる300gの シリカゲル (230-400 メッシュ)上での精製により、2-{1-ブロモ-6-[(2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-ナフタレン-2-イルオキシ}-3-フェニル-プロピオン酸 メチル エステル (233 mg, 84%) [P6154-76-1] をオフホワイトの固体, mp 136-139℃として得た。
C33H30BrNO5に関する元素分析
計測値:  C, 66.00; H, 5.04; N, 2.33
実測値:   C, 66.02; H, 4.92; N, 2.27
【０１０３】
工程 4:  2-{1-ブロモ-6-[(2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-ナフタレン-2-イルオキシ}-3-フェニル-プロピオン酸. 
前記工程にて調製した2-{1-ブロモ-6-[(2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-ナフタレン-2-イルオキシ}-3-フェニル-プロピオン酸 メチル エステル (139 mg, 0.231 mmol) および1 N NaOH (231 μL, 0.231 mmol)の 75 mLの メタノール溶液を4 h還流した。TLCにより出発物質は残っていた。水 (10 mL) および1 N NaOH (231 μL,0.231 mmol)を添加し、混合液を18 h (一晩)還流した。反応液を濾過し、2 mLの 1 N HCLを濾液に添加した。濾液を減圧下で濃縮し、メタノールを除去した。生じた固体を濾過により回収し、水でリンスし、 減圧下で乾燥し、標題化合物 (111 mg, 81%)を白色固体, mp 191-195℃として得た。
C32H28BrNO5 +  0.19 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 65.16; H, 4.85; N, 2.37
実測値:   C, 65.36; H, 4.59; N, 2.36 
【０１０４】
実施例 8
2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド ナトリウム塩.
工程 1:  6-アミノメチル-ナフタレン-2-オール
実施例1の工程1にて調製したC-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-メチルアミン (10.78g, 57.6 mmol)および350 mLの 48% HBrを3 h還流した。溶媒を減圧下で除去して、13.48gの 濃 褐色 固体を得た。固体を適当に500 mLの 水に溶解し、5% NaHCO3の添加により塩基性とし、次いで濾過した。濾液を複数回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機性抽出物を乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して6-アミノメチル-ナフタレン-2-オール (3.4g, 30%)をオフホワイトの固体, mp 188-192℃として得た。
C11H11NO.0.1 H2O + 0.05 EtOAcに関する元素分析
計測値:  C, 74.98; H, 6.52; N, 7.81
実測値:   C, 73.74; H, 6.44; N, 7.50
【０１０５】
工程 2:  2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド.  
実施例3の工程2にて調製した2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル クロライド (1.54g, 6.5 mmol)の 45 mLの無水THF 溶液を、窒素下に2 hかけて、前記工程にて調製した6-アミノメチル-ナフタレン-2-オール (1.13g, 6.5 mmol)およびトリエチルアミン (906 μL, 6.5 mmol)の 150 mLの無水 THF溶液に室温にて滴下した。添加後、反応液を室温にて20 h (一晩)攪拌した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、2.50gの褐色オイルを得た。オイルの3:1 ヘキサン:酢酸エチルを溶離剤として用いる90g KP-SIL 60 Å Biotage カラム上の精製により、2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (1.88g, 78%)を 白色 固体, mp 155-156℃として得た。
C24H23NO3に関する元素分析
計測値:  C, 77.19; H, 6.21; N, 3.75
実測値:   C, 76.99; H, 6.07; N, 3.76
【０１０６】
工程 3:  2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド.  
前記工程にて調製した2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (402 mg, 0.974 mmol)、ブロモアセトニトリル (204 μL, 2.9 mmol) および炭酸カリウム (673 mg, 4.87 mmol)の 10 mLのDMF混合溶液を窒素下室温にて、20 h (一晩)攪拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、複数回水で抽出し、乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して413 mgの オフホワイトの固体を得た。イソプロピル アルコールからの固体の再結晶により、2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸(6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (349 mg, 87%)を 白色固体, mp 142-143℃として得た。
C26H24N2O3に関する元素分析
計測値:  C, 75.71; H, 5.86; N, 6.79
実測値:   C, 75.66; H, 5.87; N, 6.84
【０１０７】
工程 4:  2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド ナトリウム塩.  
前記工程にて調製した2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (200 mg, 0.485 mmol)、アジ化ナトリウム (94 mg, 1.45 mmol)およびアンモニウム クロライド (77 mg, 1.45 mmol) の10 mLのDMF溶液を窒素下100℃にて5 h攪拌した。反応液を水で希釈し、1 N NaOHの添加により塩基性とし、酢酸エチルで２回抽出した。この時点で固体が水層に存在した。固体を回収し、 濾過により減圧下で乾燥し、標題化合物 (134 mg, 54%)を白色固体, mp 207-210℃として得た。
C26H24N5O3Na + 1.87 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 61.09; H, 5.47; N, 13.70
実測値:   C, 59.38; H, 5.28; N, 13.38
【０１０８】
実施例 9
ナトリウム; (6-{[(2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-アセテート.
工程 1:  (6-{[(2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-酢酸 メチル エステル.  
実施例８の工程2にて調製した2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (500 mg, 1.34 mmol)、メチル ブロモ酢酸 (127 μL, 1.34 mmol)および炭酸カリウム (926 mg, 6.7 mmol)の25 mLのDMF溶液を窒素下 室温にて 一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、複数回水で抽出し、乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して、573 mgの黄褐色 固体を得た。固体のイソプロピル アルコールからの再結晶化により、 (6-{[(2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-酢酸 メチル エステル (411 mg, 69%)を白色固体, mp 142-143℃として得た。
C27H27NO5に関する元素分析
計測値:  C, 72.79; H, 6.11; N, 3.14
実測値:   C, 72.61; H, 6.13; N, 3.13
【０１０９】
工程 2:  ナトリウム; (6-{[(2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-アセテート.  
1 N NaOH (449μL, 0.449 mmol)を、前記工程にて調製した(6-{[(2-ブチル-ベAンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-酢酸 メチル エステル (200 mg, 0.449 mmol)の30 mLの THF ＋15 mLの水の中の溶液に室温にて添加した。添加後、反応液を室温にて 一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去して標題化合物 (209 mg, 99%)を白色 固体, mp > 275℃, MS m/z 430 [M-H]-として得た。
C26H25NO5.Na + 1.2 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 65.59; H, 5.80; N, 2.94
実測値:   C, 65.24; H, 5.58; N, 2.91
【０１１０】
実施例 10
[6-({[5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-酢酸 
工程 1:  5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド.  
5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボニル クロライド (737 mg, 2.89 mmol)の25 mLの 塩化メチレン溶液を窒素下に 30分間かけて、実施例８の工程１にて調製した 6-アミノメチル-ナフタレン-2-オール (500 mg, 2.89 mmol)の25 mLの無水 ピリジン溶液に、氷浴温度にて添加した。添加後、氷浴を外し、反応液を室温にて一晩攪拌した。反応液を塩化メチレンおよび1 N HClの間に分けた。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して1.04gの褐色固体を得た。10% 酢酸エチル-塩化メチレンを溶離剤として 用いる500 gの シリカゲル (230-400 メッシュ)上の精製により、 5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (507 mg, 45%)を黄褐色固体, mp 202-204℃として得た。
C23H18ClNO3に関する元素分析
計測値:  C, 70.50; H, 4.63; N, 3.57
実測値:   C, 69.25; H, 4.67; N, 3.49
【０１１１】
工程 2:  [6-({[5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-酢酸 メチル エステル. 
前記工程にて調製した5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (405 mg, 1.03 mmol)、メチル ブロモ酢酸 (98 μL, 1.03 mmol) および炭酸カリウム (710 mg, 5.15 mmol)の 10 mLのDMF溶液を窒素下室温にて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、複数回水で、１回飽和 NaClで抽出し、乾燥し (MgSO4)、および溶媒を減圧下で除去して450 mgの黄色固体を得た。固体のイソプロピル アルコールからの固体の再結晶化により、[6-({[5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-酢酸 メチル エステル (280 mg, 58%)をオフホワイトの固体、mp 168-169℃として得た。
C26H22ClNO5に関する元素分析
計測値:  C, 67.32; H, 4.78; N, 3.02
実測値:   C, 66.86; H, 4.69; N, 2.98
【０１１２】
工程 3:  [6-({[5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-酢酸.  
1 N NaOH (514 μL, 0.514 mmol)を窒素下前記工程にて調製した[6-({[5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-酢酸 メチル エステル (239 mg, 0.514 mmol)の 30 mLの THF ＋ 15 mLの 水中の溶液へ添加した。添加後、反応液を室温にて20 h (一晩)攪拌した。1 N HCl (1 mL)を添加し、反応液を次いで減圧下で濃縮して、THFを除去した。存在する固体を濾過により減圧下で乾燥し、標題化合物 (190 mg, 83%)を黄褐色固体, mp 177-181℃として得た。
C25H20ClNO5 + 0.34 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 65.85; H, 4.57; N, 3.07
実測値:   C, 65.74; H, 4.82; N, 2.84
【０１１３】
実施例 11
[6-({[5-(4-クロロ-フェニル)-2-トリフルオロメチル-フラン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-酢酸.
工程 1:  5-(4-クロロ-フェニル)-2-トリフルオロメチル-フラン-3-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド. 
実施例 10の工程1に記載する同じ方法で、および5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボニル クロライドを 5-(4-クロロ-フェニル)-2-トリフルオロメチル-フラン-3-カルボニル クロライドに置き換えて、5-(4-クロロ-フェニル)-2-トリフルオロメチル-フラン-3-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (691 mg, 32%) を黄褐色粉末, mp 189-191℃として得た。
C23H15ClF3NO3 + 0.39 CH2Cl2に関する元素分析
計測値:  C, 58.66; H, 3.32; N, 2.92
実測値:   C, 57,76; H, 3.09; N. 2.79
【０１１４】
工程 2:  [6-({[5-(4-クロロ-フェニル)-2-トリフルオロメチル-フラン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-酢酸 メチル エステル.    前記工程にて調製した5-(4-クロロ-フェニル)-2-トリフルオロメチル-フラン-3-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (300 mg, 0.67 mmol)、メチル ブロモ酢酸 (64 μL, 0.67 mmol) および炭酸カリウム (465 mg, 3.37 mmol)の10 mLのDMF溶液を窒素下 室温にて 一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、複数回水で抽出し、 乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して284 mgの a 黄色 固体を得た。固体のイソプロピル アルコールからのこの固体の再結晶により、 [6-({[5-(4-クロロ-フェニル)-2-トリフルオロメチル-フラン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-酢酸 メチル エステル (204 mg, 59%)を白色固体, mp 182-183℃として得た。
C26H19ClF3NO5に関する元素分析
計測値:  C, 60.30; H, 3.70; N, 2.70
実測値:   C, 60.09; H, 3.52; N, 2.69
【０１１５】
工程 3:  [6-({[5-(4-クロロ-フェニル)-2-トリフルオロメチル-フラン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-酢酸.  
1 N NaOH (324 μL, 0.32 mmol)を窒素下に、室温にて前記工程にて調製した [6-({[5-(4-クロロ-フェニル)-2-トリフルオロメチル-フラン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-酢酸 メチル エステル (140 mg, 0.27 mmol) 15 mLの THF＋ 8 mLの 水中の溶液へ添加した。添加後、反応液を室温にて7 h攪拌した。反応液を1 N HClで酸性化し、減圧下で濃縮して、THFを除去した。存在する固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥し、標題化合物 (125 mg, 91%)オフホワイトの固体, mp 194-196℃として得た。
C25H17ClF3NO5 + 0.4 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 58.75; H, 3.51; N, 2.74
実測値:   C, 58.83; H, 3.59; N, 2.56
【０１１６】
実施例 12
(6-{[(1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-酢酸.
工程 1:  1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド.  
1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニル クロライド (2.0 g, 8.0 mmol)の20 mLの 塩化メチレン溶液を窒素下 室温にて、実施例8の工程1にて調製した6-アミノメチル-ナフタレン-2-オール (1.63 g, 9.42 mmol) 75 mLの無水 ピリジン中の懸濁液へと添加した。添加後、反応液を室温にて17 h (一晩)攪拌した。反応液を塩化メチレン および1 N HClの間に分けた。有機層を分離し、水層を複数回塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して 1.9 gの褐色固体を得た。固体を１回エチルアセテートから、および１回イソプロピルアルコールから再結晶化し、1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (767 mg, 25%) を黄褐色固体, mp 189-190℃として得た。
C24H23N3O2に関する元素分析
計測値:  C, 74.78; H, 6.01; N, 10.90
実測値:   C, 73.64; H, 5.78; N, 10.77
【０１１７】
工程 2:  (6-{[(1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-酢酸メチルエステル
前記工程にて調製した1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (300 mg, 0.778 mmol)、メチル ブロモ酢酸 (74 μL, 0.778 mmol)、および炭酸カリウム (540 mg, 3.89 mmol) の10 mLのDMF溶液を窒素下 室温にて18 h (一晩)攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で複数回、１回飽和 NaClで抽出し、乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して、299 mgのオフホワイトの固体を得た。イソプロピル アルコールからの固体の再結晶化により、 (6-{[(1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-酢酸 メチルエステル(208 mg, 57%)を白色 固体, mp 145-146℃として得た。
C27H27N3O4に関する元素分析
計測値:  C, 70.88; H, 5.95; N, 9.18
実測値:   C, 70.73; H, 5.76; N, 9.15
【０１１８】
工程 3:  (6-{[(1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-酢酸. 
1 N NaOH (431 μL, 0.431 mmol) を窒素下前記工程にて調製した(6-{[(1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-酢酸 メチル エステル (170 mg, 0.359 mmol)の25 mLの MeOH ＋ 10 mLの 水中の溶液に室温にて添加した。反応液を室温にて18 h (一晩)攪拌した。反応液を1 N HClにて酸性化し、次いで減圧下で濃縮して、MeOHを除去した。存在する固体を回収し、濾過により 減圧下で乾燥し、標題化合物 (146 mg, 92%)をオフホワイトの固体, mp 175-177℃として得た。
C26H25N3O4 + 0.25 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 69.71; H, 5.74; N, 9.38
実測値:   C, 68.99; H, 5.73; N, 9.20  
【０１１９】
実施例 13
[6-({[1-(4-クロロ-フェニル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-酢酸.
工程 1: (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-カルバミン酸 tert-ブチル エステル. 
ジ-tert-ブチル ジカーボネート (3.13g, 14.36 mmol)の25mLの無水DMF溶液を窒素下に30分間実施例1の工程1にて調製した6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチルアンモニウム; ブロマイド (3.65g, 14.36mmol)およびトリエチルアミン (2.0 mL, 14.36 mmol)の 75mLの無水 DMF溶液に添加した。反応液を室温にて18 h (一晩)攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、２回1N HClで、４回水で抽出した。有機層を乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して、油状褐色固体を得た。物質の3% 酢酸エチルの塩化メチレン溶液を溶離剤として用いる90g KP-SIL 60 Biotage カラムにおける精製により、 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-カルバミン酸 tert-ブチル エステル (917 mg, 23%)を黄色 固体, mp 173-174℃として得た。
C16H19NO3に関する元素分析
計測値:  C, 70.31; H, 7.01; N, 5.12
実測値:  C, 69.36; H, 7.08; N, 5.08
【０１２０】
工程 2: [6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-酢酸 メチル エステル.  
前記工程にて調製した (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-カルバミン酸 tert-ブチル エステル (5.127g, 18.77 mmol)、メチル ブロモ酢酸 (1.78 mL, 18.77 mmol) および炭酸カリウム (13.0g, 93.85mmol)の100mLのDMF溶液中の混合液を窒素下 室温にて17 h (一晩)攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、４回水で抽出し、乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去し、黄色固体を得た。イソプロピル アルコールからの固体の再結晶化により、 [6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-酢酸メチルエステル (1.8g, 28%)を白色固体, mp 182-183℃として得た。
C26H19ClF3NO5に関する元素分析
計測値:  C, 60.30; H, 3.70; N, 2.70
実測値:  C, 60.09; H, 3.52; N, 2.69
【０１２１】
工程 3:  6-メトキシカルボニル-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチルアンモニウム; クロライド. 
塩化水素で飽和した75 mLの 酢酸エチルを窒素下に前記工程で調製した[6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-酢酸 メチル エステル (1.01g, 2.924mmol)に添加した。１分以内に、固体が溶液から沈殿した。反応液を18h (一晩)攪拌した。固体を濾過により回収し、酢酸エチルでリンスし、減圧下で乾燥し、6-メトキシカルボニル-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチルアンモニウム; クロライド (0.79g, 95.8%) をオフホワイトの固体, mp 240-241℃として得た。
C14H16ClNO3 + 0.02mol H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 59.61; H, 5.73; N, 4.79
実測値:  C, 59.04; H, 5.72; N, 4.82
【０１２２】
工程 4:  [6-({[1-(4-クロロ-フェニル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-酢酸 メチル エステル.  
トリエチルアミン (300 μL, 2.13 mmol)を窒素下に前記工程から調製した6-メトキシ-カルボニルメトキシ-ナフタレン-2-イルメチルアンモニウム; クロライド (300 mg, 1.06 mmol)および 1-(4-クロロ-フェニル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニル クロライド (301 mg, 1.06 mmol)の20 mLの 塩化メチレン溶液に室温にて添加した。反応液を室温にて 一晩攪拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、次いで水、5% NaHCO3で抽出し、乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して480 mgのオフホワイトの固体を得た。酢酸エチルからの固体の再結晶化により、 [6-({[1-(4-クロロ-フェニル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-酢酸 メチル エステル (397 mg, 76%)を白色固体, mp 139-140℃として得た。
C27H26ClN3O4に関する元素分析
計測値:  C, 65.92; H, 5.33; N, 8.54
実測値:   C, 65.74; H, 5.14; N, 8.51
【０１２３】
工程 5:  [6-({[1-(4-クロロ-フェニル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-酢酸.  
1 N NaOH (335 μL, 0.335 mmol)を窒素下前記工程にて調製した[6-({[1-(4-クロロ-フェニル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-酢酸 メチル エステル (150 mg, 0.305 mmol)の 25 mLの MeOH ＋ 10 mLの 水溶液に、室温にて添加した。添加後、反応液を室温にて20 h (一晩)攪拌した。反応液を1 N HClの添加により酸性化し、次いで減圧下で濃縮して、 MeOHを除去した。存在する固体を濾過によりを回収し、減圧下で乾燥し、標題化合物 (138 mg, 94%)を桃色固体, mp 203-204℃として得た。
C26H24N3O4Cl + 0.22 H2O + 0.26 CH3OHに関する元素分析
計測値:  C, 64.34; H, 5.24; N, 8.57
実測値:   C, 64.03; H, 4.94; N, 8.51
【０１２４】
実施例 14
[6-({[1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-酢酸.
工程 1:  [6-({[1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-酢酸 メチル エステル.  
トリエチルアミン (300 μL, 2.13 mmol)を窒素下に実施例1の工程3にて調製した6-メトキシカルボニルメトキシ-ナフタレン-2-イルメチルアンモニウム; クロライド (300 mg, 1.06 mmol)および1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル クロライド (330 mg, 1.06 mmol)の20 mLの 塩化メチレン 室温にて添加した。添加後、反応液を室温にて 一晩攪拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、次いで 水、5% NaHCO3で抽出し、乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して、518 mgの褐色固体を得た。イソプロピル アルコールからの固体の再結晶化により、 [6-({[1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-酢酸 メチル エステル (479 mg, 87%)を黄褐色固体, mp 174-176℃として得た。
C25H19ClF3N3O4に関する元素分析
計測値:  C, 57.98; H, 3.70; N, 8.11
実測値:   C, 57.95; H, 3.66; N, 8.15
【０１２５】
工程 2:  [6-({[1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-酢酸.  
1 N NaOH (563 μL, 0.563 mmol)を窒素下に前記工程にて調製した[6-({[1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-酢酸 メチル エステル (243 mg, 0.469 mmol)の100 mLの MeOH ＋ 25 mLの 水溶液に室温にて添加した。添加後、反応液を室温にて一晩攪拌した。反応液を1 N HClの添加により酸性化し、次いで 減圧下で濃縮してMeOHを除去した。存在する固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥し、標題化合物 (210 mg, 89%)を桃色固体, mp 189-191℃として得た。
C24H17ClF3N3O4 + 0.68 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 55.85; H, 3.59; N, 8.14
実測値:   C, 55.52; H, 3.23; N, 8.05
【０１２６】
実施例 15
(1-ブロモ-6-{[(1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-酢酸
工程 1:  (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-カルバミン酸 tert-ブチル エステル.  
ベンジルトリメチルアンモニウムブロマイド (1.755g, 4.5 mmol) の 50 mLの 塩化メチレン溶液を窒素下にて実施例13の工程1にて調製した(6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-カルバミン酸 tert-ブチル エステル (1.24g, 4.5mmol)および炭酸カルシウム(1.35g, 13.5mmol) の150mLの塩化メチレン ＋60mLの メタノール溶液の混合液に室温にて添加した。反応液を20 h (一晩)攪拌した。反応液を水で、次いで３回塩化メチレンで抽出した。有機性抽出物を合わせ、 乾燥し(MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して1.4gの黄色固体を得た。固体を 15mLの イソプロピル アルコールから再結晶化した。結晶を濾過により回収し、減圧下で乾燥し、 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-カルバミン酸 tert-ブチル エステル (0.95 g, 60%) をオフホワイトの固体, mp 150-152℃として得た。
C16H18BrNO3に関する元素分析
計測値:  C, 54,56; H, 5.15; N, 3.98
実測値:  C, 54.22; H, 4.84; N, 3.82
【０１２７】
工程 2:  [1-ブロモ-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-酢酸メチルエステル.  
前記工程にて調製した(5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-カルバミン酸 tert-ブチル エステル (0.89g, 2.5 mmol)、炭酸カリウム (1.7g, 12.5 mmol)、およびメチルブロモ酢酸 (1.26 mL, 2.75 mmol)の10 mLのDMF溶液を窒素下に18 h (一晩)攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、次いで３回水で抽出した。有機層を乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して[1-ブロモ-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-酢酸 メチル エステル (1.016g, 96%)オフホワイトの固体, mp 96-100℃として得た。
C19H22BrNO5に関する元素分析
計測値:  C, 53.79; H, 5.23; N, 3.30
実測値:   C, 53.86; H, 5.24; N, 3.27
【０１２８】
工程 3:  5-ブロモ-6-メトキシカルボニルメトキシ-ナフタレン-2-イルメチルアンモニウム; クロライド 
75 mLの塩化水素で飽和した酢酸エチルを窒素下室温にて前記工程にて調製した[1-ブロモ-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-酢酸 メチル エステル (0.934g, 2.2mmol)に添加した。反応液を17 h (一晩)攪拌した。固体を濾過により回収し、酢酸エチルでリンスし、減圧下で乾燥し、5-ブロモ-6-メトキシカルボニルメトキシ-ナフタレン-2-イルメチルアンモニウム; クロライド (0.696g, 88%) をオフホワイトの固体, mp 261-263℃として得た。
C14H14BrNO3 + HClに関する元素分析
計測値:  C, 46.63; H, 4.19; N, 3.88
実測値:   C, 46.41; H, 4.01; N, 3.82
【０１２９】
工程 4:  (1-ブロモ-6-{[(1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-酢酸 メチル エステル.  
トリエチルアミン(0.192 mL, 1.38 mmol)を窒素下、前記工程にて調製した5-ブロモ-6-メトキシカルボニルメトキシ-ナフタレン-2-イルメチルアンモニウム; クロライド (0.25g, 0.69 mmol)および1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニル クロライド (0.17g, 0.69 mmol)の 20mLの 塩化メチレン溶液に 室温にて添加した。反応液を窒素下に17 h攪拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、２回水、5%重炭酸ナトリウムにて抽出し、乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して、(1-ブロモ-6-{[(1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-酢酸 メチル エステル (0.347g, 95%)を白色 固体, mp 144-146℃として得た。
C27H26BrN3O4に関する元素分析
計測値:  C, 60.46; H, 4.89; N, 7.83
実測値:   C, 60.74; H, 4.60; N, 7.80
【０１３０】
工程 5:  (1-ブロモ-6-{[(1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-酢酸.  
前記工程にて調製した(1-ブロモ-6-{[(1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-酢酸 メチル エステル (0.20g, 0.373 mmol)、 1N NaOH (373 μL, 0.373 mmol), 5mLの 水および 60mLの メタノールを室温にて20 h攪拌した。出発物質は、TLCにより存在した。追加の 186 μL ( 0.186 mmol) の 1N NaOHを添加し、次いで反応液を室温にて18h攪拌した。反応液を濾過して、残る固体を除去し1N HClにて、リトマス紙によりpH 1まで酸性化した。メタノールを減圧下で除去した。生じた固体を回収し、 濾過により減圧下で乾燥し、標題化合物 (0.13g, 67%)をオフホワイトの固体, mp 140-145℃として得た。
C26H24BrN3O4 + 0.71 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 58.35; H, 4.79; N, 7.85
実測値:   C, 58.05; H, 4.58; N, 7.63
【０１３１】
実施例 16
[1-ブロモ-6-({[1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-酢酸.
工程 1:  [1-ブロモ-6-({[1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-酢酸 メチル エステル. 
実施例 15の工程4に記載される同じ方法にて、[1-ブロモ-6-({[1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-酢酸 メチル エステル (0.25g, 61%)をオフホワイトの固体, mp 206-207℃として単離した。
C25H18BrClF3N3O4に関する元素分析
計測値:  C, 50.32; H, 3.04; N, 7.04
実測値:   C, 50.30; H, 2.76; N, 6.74
【０１３２】
工程 2:  [1-ブロモ-6-({[1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-酢酸.  
前記工程にて調製した [1-ブロモ-6-({[1-(4-クロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-酢酸 メチル エステル (0.175g, 0.29 mmol)、1N NaOH (323 μL, 0.323 mmol)、 2 mLの H2O および100 mLの メタノールを、固体が溶液となるまで温めた。反応液を冷却したとき、固体が沈殿した。 反応を 17 h (一晩)攪拌後、固体が存在し、162 μL (0.162 mmol)の 1N NaOHを追加した。反応液を 18 h攪拌した。 反応液を濾過してあらゆる残る粒子を除去し、リトマス紙によりpH 1まで1H HClにより酸性化した。メタノールを減圧下で除去した。生じた固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥し、標題化合物 (0.14g, 8.3%)を白色固体, mp 245℃として得た。
C24H16ClBrF3N3O4 + 0.29mol H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 49.03; H, 2.84; N, 7.15
実測値:   C, 48.85; H, 2.48; N, 7.23
【０１３３】
実施例 17
2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [5-ブロモ-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド ナトリウム塩
工程 1:  2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド.  
臭素 (210 μL, 4.02 mmol)の 50 mLの 氷 HOAc を窒素下に2hかけて滴下し、 実施例8の工程2にて調製した2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (1.5 g, 4.02 mmol)の 300 mLの 氷 HOAc溶液を室温にて溶液に添加した。添加後、さらなる反応液を室温にて20 h (一晩)攪拌した。生じた固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥し、2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (1.41 g, 81%)を明灰色固体, mp 192-193℃として得た。
C24H22BrNO3に関する元素分析
計測値:  C, 63.73; H, 4.90; N, 3.10
実測値:   C, 62.59; H, 4.74; N, 3.00
【０１３４】
工程 2:  2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド.  
前記工程にて調製した2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (300 mg, 0.66 mmol)、ブロモアセトニトリル (56 μL, 0.80 mmol)および炭酸カリウム (460 mg, 3.32 mmol)の15 mLのDMF溶液中の混合物を窒素下 室温にて18 h (一晩)攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、複数回水で抽出し、乾燥し (MgSO4)、および溶媒を減圧下で除去して2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (324 mg, 99%)をオフホワイトの固体, mp154-157℃として得た。
C26H23BrN2O3に関する元素分析
計測値:  C, 63.55; H, 4.72; N, 5.70
実測値:   C, 62.95; H, 4.57; N, 5.86
【０１３５】
工程 3:  2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [5-ブロモ-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド ナトリウム塩.  
前記工程にて調製した2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (200 mg, 0.41 mmol)、アジ化ナトリウム (80 mg, 1.22 mmol) および アンモニウム クロライド (65 mg, 1.22 mmol) の10 mLのDMF溶液を窒素下にて100℃にて４ h攪拌した。TLCにより出発物質が残っていた。追加の 80 mgの アジ化ナトリウム および65 mgのアンモニウム クロライドを添加し、反応液を100℃にて 4 h攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、1 N NaOHの添加により塩基性とし、水で分けた。有機層を分け、水層を３回酢酸エチルで抽出した。By TLCにより、物質のほとんどが酢酸エチル 抽出物に存在した。抽出物を複数回水で洗浄し、乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して標題化合物 (143 mg, 61%) をオフホワイトの固体, mp 214-215℃として得た。
C26H24BrN5O3Na + 0.52 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 55.20; H, 4.28; N, 12.38
実測値:   C, 56.62; H, 4.65; N, 12.71
【０１３６】
実施例 18
2-(1-ブロモ-6-{[(2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-3-フェニル-プロピオン酸
工程 1:  2-(1-ブロモ-6-{[(2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-3-フェニル-プロピオン酸 メチル エステル.   実施例7の工程1にて調製した2-ヒドロキシ-3-フェニル-プロピオン酸 メチル エステル (200 mg, 1.1 mmol)の5 mLの無水THF溶液を、窒素下 、実施例17の工程1にて調製した2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (500 mg, 1.1 mmol)の5 mLの無水 THF溶液に 室温にて添加した。トリフェニルホスフィン (433 mg, 1.65 mmol)を次いで添加した。ジエチル アゾジカルボキシレート (260 μL, 1.65 mmol)の 5 mLの無水THF溶液を混合液に氷浴温にて5 分間かけて滴下した。添加後、反応液を氷浴温にて15 分間、次いで室温にて17 h攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、次いで残存物を酢酸エチル および水の間に分けた。有機層を分離し、水層を３回酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し (MgSO4)および溶媒を減圧下で除去して 1.36 gのオフホワイトの固体を得た。固体の塩化メチレンを溶離剤として用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製により、2-(1-ブロモ-6-{[(2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-3-フェニル-プロピオン酸 メチル エステルを白色 固体, mp 110-112℃として得た。
C34H32BrNO5に関する元素分析
計測値:  C, 66.45; H, 5.25; N, 2.28
実測値:   C, 66.19; H, 5.01; N, 2.19
【０１３７】
工程 2:  2-(1-ブロモ-6-{[(2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-3-フェニル-プロピオン酸.  
1 N 水酸化ナトリウム (220 μL, 0.22 mmol)を窒素下に、前記の工程にて調製した2-(1-ブロモ-6-{[(2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-3-フェニル-プロピオン酸 メチル エステル (107 mg, 0.17 mmol) 40 mLの メタノール＋ 10 mLの 水中の溶液に室温にて添加した。添加後、反応液を室温にて 一晩攪拌した。TLCにより、出発物質が残った。追加量の1 N NaOHを反応が TLCにより完了するまで添加した。反応液を1 N HClの添加により酸性化し、次いで減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。生じた固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥し、標題化合物 (61 mg, 58%)白色固体, mp 125-130℃として得た。
C33H30BrNO5 + 0.25 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 65.51; H, 5.08; N, 2.32
実測値:   C, 65.51; H, 4.97; N, 2.22
【０１３８】
実施例 19
ナトリウム; (1-ブロモ-6-{[(2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-アセテート.
工程 1: (1-ブロモ-6-{[(2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-酢酸 メチル エステル. 
実施例17の工程2にて調製した2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (450 mg, 0.99 mmol)の混合物、メチル ブロモ酢酸 (90 μL, 0.99 mmol) および 炭酸カリウム (690 mg, 5 mmol)の 10 mLのDMF溶液を窒素下 室温にて 一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で複数回抽出し、乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して 472 mgの黄色固体を得た。イソプロピル アルコールからの固体の再結晶化により、 (1-ブロモ-6-{[(2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-酢酸メチルエステル (352 mg, 68%) をオフホワイトの固体, mp 140-141℃として得た。
C27H26BrNO5に関する元素分析
計測値:  C, 61.84; H, 5.00; N, 2.67
実測値:   C, 61.34; H, 4.79; N, 2.63
【０１３９】
工程 2: ナトリウム; (1-ブロモ-6-{[(2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-アセテート.  
1 N NaOH (477 μL, 0.477 mmol)を前記工程にて調製した(1-ブロモ-6-{[(2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-酢酸 メチル エステル (250 mg, 0.477 mmol)の30 mLの THF ＋15 mLの 水中の溶液へと室温にて添加した。添加後、 反応液を室温にて 一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去して標題化合物 (200 mg, 75%)を白色 固体, mp 260℃として得た。
C26H23BrNO5Na + 1.4H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 56.01; H, 4.66; N, 2.51
実測値:   C, 55.63; N, 4.66; N, 2.47
【０１４０】
実施例 20
2-メチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [5-ブロモ-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド
工程 1:  2-メチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸.  
実施例 3の工程1に記載する同じ方法にて、2-メチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (4.24g, 34%)を黄色固体, mp 171-176℃として単離した。
C10H8O3に関する元素分析
計測値:  C, 68.18; H, 4.58; N, 0.00
実測値:   C, 67.50; H, 4.43; N, 0.22
【０１４１】
工程 2:  2-メチル-ベンゾフラン-3-カルボニル クロライド.  
実施例 3の工程2に記載する同じ方法にて、2-メチル-ベンゾフラン-3-カルボニル クロライドを濃褐色 固体として単離した。さらに精製することなく、工程 3にすぐに用いた。
工程 3:  前記工程にて調製した2-メチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド.  
前記工程にて調製した2-メチル-ベンゾフラン-3-カルボニル クロライドの50 mLの無水 THF溶液を、窒素下1.5 hかけて実施例 8の工程1にて調製した6-アミノメチル-ナフタレン-2-オール (1.00g, 5.79 mmol)およびトリエチルアミン  (811 μL, 5.82 mmol) の300 mLの無水 THF溶液に室温にて添加した。添加後、反応液を室温にて19 h (一晩)攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。濃褐色残存物を 400 mLの 20% MeOH塩化メチレン溶液および1 N HClの間に分けた。有機層を分離後、水層を３回20% MeOHの塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して、1.59gの褐色固体を得た。固体を50 mLの沸騰している酢酸エチルに取り、25 mLの容積へと濃縮し75 mLの ヘキサンで希釈した。生じた固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥し、2-メチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (606 mg, 32%)を褐色 固体, mp 195-198℃として得た。
C21H17NO3に関する元素分析
計測値:  C, 76.12; H, 5.17; N, 4.23
実測値:   C, 74.62; H, 4.95; N, 3.84 
【０１４２】
工程 4: 2-メチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド. 
臭素 (83 μL, 1.61 mmol)の15 mLの 氷 HOAc中の溶液を窒素下前記工程にて調製した 2-メチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (537 mg, 1.62 mmol)60 mLの 氷 HOAc溶液に室温にて滴下した。添加後、反応液を室温にて 1 h攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残存物を20%MeOHの塩化メチレン溶液および 5% NaHCO3の間に分けた。有機層を分離後、水層を３回 20% MeOHの塩化メチレンで抽出した。合わせた 抽出物を乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して、2-メチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (690 mg, 100%)を 褐色固体, mp 179-181℃として得た。
C21H16BrNO3に関する元素分析
計測値:  C, 61.48; H, 3.93; N, 3.41
実測値:   C, 57.06; H, 3.78; N, 3.07
【０１４３】
工程 5: 2-メチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド. 
前記工程にて調製した2-メチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (401 mg, 0.98 mmol)、ブロモアセトニトリル (82 μL, 1.18 mmol)、および 炭酸カリウム (674 mg, 4.88 mmol) の20 mLのDMF溶液を窒素下 室温にて12 h (一晩)攪拌した。反応液を酢酸エチル および水の間に分けた。有機層を分け、複数回水で抽出し、乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して386 mgの褐色固体を得た。1%〜4% 酢酸エチルの塩化メチレン溶液を溶離剤として用いる100ｇのシリカゲル(230-400 メッシュ)上での固体の精製により、2-メチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (330 mg, 75%)を明黄色固体, mp 180-182℃として得た。
C23H17BrN2O3に関する元素分析
計測値:  C, 61.48; H, 3.81; N, 6.23
実測値:   C, 60.09; H, 3.63; N, 6.09
【０１４４】
工程 6: 2-メチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [5-ブロモ-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド.  
前記工程にて調製した2-メチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (233 mg, 0.52 mmol)、アジ化ナトリウム (101 mg, 1.56 mmol) およびアンモニウム クロライド (83 mg, 1.55 mmol)の 15 mLのDMF溶液を窒素下100℃にて8 h攪拌した。反応液を35 mLの 水で希釈し、3 mLの 1 N NaOHの添加により塩基性とし、５回酢酸エチルで抽出した。水層を5 mLの 1 N HClの添加により酸性化した。沈殿した固体を回収し、 濾過により減圧下で乾燥し、標題化合物 (216 mg, 85%)を白色固体, mp 242-244℃として得た。
C23H18BrN5O3 + 0.09 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 55.93; H, 3.71; N, 14.18
実測値:   C, 55.66; H, 3.54; N, 13.99
【０１４５】
実施例 21
2-エチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [5-ブロモ-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド 
工程 1:  2-エチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸.
実施例 3の工程1に記載した同じ方法で、2-エチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (11.69g, 54%)を褐色 固体, mp 102-106℃として単離した。
C11H10O3に関する元素分析
計測値:  C, 69.46; H, 5.30; N, 0.00
実測値:   C, 69.20; H, 5.13; N, -0.16
【０１４６】
工程 2:  2-エチル-ベンゾフラン-3-カルボニル クロライド.  
実施例 3の工程2に記載した同じ方法で、 2-エチル-ベンゾフラン-3-カルボニル クロライドを褐色オイルとして単離した。さらなる精製をせず、すぐに工程 3に用いた。 
【０１４７】
工程 3:  2-エチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド.  
実施例 20の工程3に記載する同じ方法で、2-エチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (899 mg, 45%)を明褐色 固体, mp 203-205℃として単離した。
C22H19NO3に関する元素分析
計測値:  C, 76.50; H, 5.54; N, 4.06
実測値:   C, 75.83; H, 5.61; N, 4.04
【０１４８】
工程 4: 2-エチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド. 
実施例 20の工程4に記載する同じ方法にて、 2-エチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (365 mg, 31%)を、酢酸メチルからの再結晶後に明褐色固体, mp 188-190℃として単離した。
C22H18BrNO3に関する元素分析
計測値:  C, 62.28; H, 4.28; H, 3.30
実測値:   C, 61.75; H, 3.91; N, 3.25
【０１４９】
工程 5: 2-エチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド. 
実施例 20の工程5に記載した同じ方法にて、 2-エチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (328 mg, 100%)を黄褐色 固体, mp 181-183℃として単離した。
C24H19BrN2O3に関する元素分析
計測値:  C, 62.22; H, 4.13; N, 6.05
実測値:   C, 61.30; H, 3.97; N, 5.92
【０１５０】
工程 6: 2-エチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [5-ブロモ-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド.  
実施例 20の工程6に記載する同じ方法にて、 標題化合物をオフホワイトの固体, mp 235-238℃として単離した。
C24H20BrN5O3に関する元素分析
計測値:  C, 56.85; H, 3.99; N, 13.81
実測値:   C, 56.45; H, 3.74; N, 13.73
【０１５１】
実施例 22
1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [5-ブロモ-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド. 
工程 1:  1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド.  
1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニル クロライド (2.0g, 8 mmol)の20mLの 塩化メチレン溶液を窒素下に実施例 8の工程1にて調製された6-アミノメチル-ナフタレン-2-オール (1.63g, 9.42mmol)の75mLの無水 ピリジンの混合物へと添加した。反応液を室温にて 17 h (一晩)攪拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、1N HClで抽出した。水層を分離し、塩化メチレンで抽出した。有機性抽出物を合わせ、乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して褐色固体を得た。固体を酢酸メチルから、次いでイソプロパノールから再結晶化した。結晶を濾過により回収し、減圧下で乾燥し、1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (0.767g, 25%)を黄褐色 固体, mp 189-190℃として得た。
C24H23N3O2に関する元素分析
計測値:  C, 74.78; H, 6.01; N, 10.90
実測値:   C, 73.64; H, 5.78; N, 10.77
【０１５２】
工程 2:  4-[(5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-カルバモイル]-2-フェニル-3-プロピル-2H-ピラゾール-1-イウム; ブロマイド.  
25mLの 氷酢酸中の臭素 (0.05 mL, 0.978 mmol)溶液を窒素下2 hかけて100 mLの氷 酢酸中の、前記工程にて調製された1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (0.377g, 0.978 mmol)の溶液へ滴下した。反応液を17 h (一晩)攪拌した。溶液から調製した橙色の固体を濾過により回収し、および氷酢酸でリンスした。固体を減圧下で乾燥し、4-[(5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-カルバモイル]-2-フェニル-3-プロピル-2H-ピラゾール-1-イウム; ブロマイド (0.4431g, 82%)明 褐色 固体, mp 198-200℃として得た。
C24H22BrN3O2 + HBr + 0.25 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 52.43; H, 4.31; N, 7.64
実測値:   C, 51.61; H, 4.04; N, 7.42
【０１５３】
工程 3:  1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド.  
前記工程にて調製した4-[(5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-カルバモイル]-2-フェニル-3-プロピル-2H-ピラゾール-1-イウム; ブロマイド (0.30g, 0.646 mmol)、ブロモアセトニトリル (0.054mL, 0.775 mmol)、炭酸カリウム (0.446 g, 3.23 mmol)および10 mLのDMF溶液を窒素下室温にて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、次いで複数回、水次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分け、 乾燥し (MgSO4)、および溶媒を減圧下で除去して褐色オイルを得た。オイルを 15% 酢酸エチルの塩化メチレン溶液を溶離剤として用いる90g KP-SIL 60 Biotage カラムにてクロマトグラフィーにかけた。生成物を含んでいる全フラクションを合わせ、および溶媒を減圧下で除去して 1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (0.196g, 60%)を明黄色固体, mp 175-176℃として得た。
C26H23BrN4O2に関する元素分析
計測値:  C, 62.04; H, 4.61; N, 11.13
実測値:   C, 62.03; H, 4.47; N, 11.00
【０１５４】
工程 4:  1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [5-ブロモ-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド. 
前記工程にて調製した1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (0.15 g, 0.3 mmol)、 アジ化ナトリウム (0.059 g, 0.9 mmol)、アンモニウム クロライド (0.048 g, 0.9 mmol)および10 mLのDMF溶液の混合物を100℃にて1.5 h攪拌した。TLCにより出発物質が残っていた。追加のアジ化ナトリウム (0.059 g, 0.9 mmol) およびアンモニウム クロライド (0.048 g, 0.9 mmol)を追加し、反応液を100℃にて2 h攪拌した。再びTLCにより、出発物質が残っていた。追加のアジ化ナトリウム (0.059g, 0.9 mmol)およびアンモニウム クロライド (0.048g, 0.9 mmol)を添加し、反応液を100℃にて5 h攪拌した。反応液を水で希釈し、４時間酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、〜3 mL 1N HClで酸性化した。混合液を１分間攪拌し、溶液を乾燥し (MgSO4)次いで濾過した。溶媒を減圧下で除去して、生じた残存物を20 mLの 水に取った。生じた固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥し、標題化合物 (0.107g, 65%)を黄褐色固体, mp 219-220℃として得た。
C26H24BrN7O2 + 0.01 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 56.96; H, 4.45; N, 17.88
実測値:   C, 57.12; H, 4.45; N, 17.61
【０１５５】
実施例 23
2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-5-p-トルイル-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド 
工程 1:  2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-5-p-トルイル-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド 
実施例 17の工程1にて調製された2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (759 mg, 1.68 mmol)、4-メチルフェニルボロン酸 (342 mg, 2.52 mmol)および炭酸カリウム (471 mg, 3.40 mmol) の 90 mLの ジメトキシエタン ＋ 10 mLの 水を50℃へと加熱し、その間、窒素パージした。30分後、ジクロロ[1,1' ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン] パラジウム (II) ジクロロメタン (147 mg, 0.18 mmol)を添加し、次いで、反応液を70℃へと加熱した。3 h後、出発物質が残っていた。追加の 349 mg (2.57 mmol)の 4-メチルフェニルボロン酸 および150 mg (0.18 mmol) のジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ) フェロセン]パラジウム (II) ジクロロメタンを添加し、混合液を70℃にて2 h攪拌した。この工程を出発物質が残らなくなるまで繰り返した。反応液を減圧下で濃縮し、ジメトキシエタンを除去し、残存物を塩化メチレン および水の間に分けた。有機層を分離し、水で複数回抽出し、 乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して 1.297gの物質を得た。塩化メチレンを溶離剤として用いる90g KP-SIL 60 Å Biotage カラム上での物質の精製により、2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-5-p-トルイル-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (521 mg, 67%)を白色固体, mp 103-105℃として得た。
C31H29NO3に関する元素分析
計測値:  C, 80.32; H, 6.31; N, 3.02
実測値:   C, 79.81; H, 6.09; N, 2.88
【０１５６】
工程 2:  2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (6-シアノメトキシ-5-p-トルイル-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド 
前記の工程から調製した2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-5-p-トルイル-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (252 mg, 0.54 mmol)、ブロモアセトニトリル (55 μL, 0.81 mmol)および炭酸カリウム (378 mg, 2.73 mmol)の 15 mLのDMF溶液を、窒素下 室温にて19 h (一晩)攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、複数回水で抽出し、乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下に除去して、 2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (6-シアノメトキシ-5-p-トルイル-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (269 mg, 99%)を明褐色固体, mp114-117℃として得た。
C33H30N2O3に関する元素分析
計測値:  C, 78.86; H, 6.02; N, 5.57
実測値:   C, 77.91; H, 6.08; N, 5.45
【０１５７】
工程 3:  2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-5-p-トルイル-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド.  
前記の工程にて調製された2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (6-シアノメトキシ-5-p-トルイル-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (182 mg, 0.36 mmol)、アジ化ナトリウム (77.6 mg, 1.19 mmol)およびアンモニウム クロライド (102 mg, 1.90 mmol) の10 mLのDMF溶液を窒素下100℃にて21 h (一晩)攪拌した。出発物質が残っている場合、追加の アジ化ナトリウムおよび塩化アンモニウムを添加し、攪拌を100℃にて反応が完了するまで継続する。反応液を水で希釈し、1 N NaOHの添加により塩基性とし、複数回酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル 抽出物を合わせ、 1 N HClで酸性とし、次いで減圧下で濃縮した。存在する固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥し、標題化合物 (130 mg, 66%) を 白色 固体, mp 162-166℃として得た。
C33H31N5O3 + 0.03 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 72.57; H, 5.73; N, 12.82
実測値:   C, 72.19; H, 5.66; N, 12.54  
【０１５８】
実施例 24
2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [5-フェニル-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド.
工程 1:  2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-5-フェニル-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド. 
実施例 23の工程1に記載する同じ方法にて、 2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-5-フェニル-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (532 mg, 54%)を白色 固体, mp 72-72℃として得た。
C30H27NO3に関する元素分析
計測値:  C, 80.15; H, 6.05; N, 3.12
実測値:   C, 79.00; H, 6.40; N, 2.92
【０１５９】
工程 2:  2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (6-シアノメトキシ-5-フェニル-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド. 
前記の工程にて調製した2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-5-フェニル-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (366 mg, 0.813 mmol)、ブロモアセトニトリル (68 μL, 0.976 mmol)および炭酸カリウム (562 mg, 4.07 mmol)の 20 mLのDMF溶液を窒素下 室温にて23 h (一晩)攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で複数回抽出し、 乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して褐色固体を得た。ヘキサン-酢酸エチルを溶離剤として用いる20 gのシリカゲル(230-400 メッシュ)上の固体の精製により、2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (6-シアノメトキシ-5-フェニル-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (342 mg, 86%) を明褐色固体, mp 135-138℃として得た。
C32H28N2O3に関する元素分析
計測値:  C, 78.67; H, 5.78; N, 5.73
実測値:   C, 77.54; H, 5.98; N, 5.63
【０１６０】
工程 3:  2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [5-フェニル-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド.  
実施例 23の工程3に記載する同じ方法にて、標題化合物 (124 mg, 46%)を白色固体, mp 192-196℃として単離した。
C32H29N5O3.0.1H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 72.05; H, 5.52; N, 13.13
実測値:   C, 71.63; H, 5.54; N, 12.76 
【０１６１】
実施例 25
2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [5-(4-メトキシ フェニル)-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド, ナトリウム塩 
工程 1:  2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [6-ヒドロキシ-5-(4-メトキシ-フェニル)-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド. 
実施例 23の工程1に記載する同じ方法にて、2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [6-ヒドロキシ-5-(4-メトキシ-フェニル)-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド (529 mg, 50%)を白色 固体, mp 118-122℃として得た。
C31H29NO4に関する元素分析
計測値:  C, 77.64; H, 6.10; N, 2.92
実測値:   C, 77.18; H, 6.11; N, 2.76
【０１６２】
工程 2:  2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [6-シアノメトキシ-5-(4-メトキシ-フェニル)-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド. 
前記の工程にて調製された2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [6-ヒドロキシ-5-(4-メトキシ-フェニル)-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド (301 mg, 0.63 mmol)、ブロモアセトニトリル (52 μL, 0.75 mmol) および 炭酸カリウム (434 mg, 3.14 mmol) の20 mLのDMF溶液を窒素下室温にて21 h (一晩)攪拌した。 反応液を酢酸エチルで希釈し、複数回水で抽出し、乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [6-シアノメトキシ-5-(4-メトキシ-フェニル)-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド (325 mg, 99%)を褐色 固体, mp 139-142℃として得た。
C33H30N2O4に関する元素分析
計測値:  C, 76.43; H, 5.83; N, 5.40
実測値:   C, 75.34; H, 5.76; N, 5.86
【０１６３】
工程 3:  2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [5-(4-メトキシ フェニル)-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド, ナトリウム塩.  
前記の工程にて調製した2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [6-シアノメトキシ-5-(4-メトキシ-フェニル)-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド (207 mg, 0.40 mmol)、アジ化ナトリウム (81 mg, 1.25 mmol) およびアンモニウム クロライド (63.5 mg, 1.19 mmol)の 10 mLのDMF混合溶液を窒素下100℃にて6.5 h攪拌した。出発物質が残っている場合、追加のアジ化ナトリウムおよびアンモニウム クロライドを添加し、攪拌を 100℃にて反応が完了するまで継続した。反応液を 75 mLの 水で希釈した。生じた固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥し、標題化合物 (116 mg, 51%)をオフホワイトの固体, mp 147-152℃として得た。
C33H31N5O4Na + 0.71 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 66.46; H, 5.31; N, 11.74
実測値:   C, 67.86; H, 5.50; N, 12.08
【０１６４】
実施例 26
2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [5-(4-クロロ-フェニル)-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド.
工程 1:  2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [5-(4-クロロ-フェニル)-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド.  
実施例 23の工程1に記載する同じ方法にて、2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [5-(4-クロロ-フェニル)-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド (556 mg, 52%)を白色固体, mp 122-124℃として得た。
C30H26ClNO3に関する元素分析
計測値:  C, 74.45; H, 5.41; N, 2.89
実測値:   C, 74.25; H, 5.32; N, 2.89
【０１６５】
工程 2:  2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [5-(4-クロロ-フェニル)-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド.  
前記の工程にて調製した2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [5-(4-クロロ-フェニル)-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド (258 mg, 0.53 mmol)、ブロモアセトニトリル (44 μL, 0.63 mmol) および炭酸カリウム (362 mg, 2.62 mmol)の 20 mLのDMF溶液中の混合物を窒素下 室温にて48 h攪拌した。TLCにより、出発物質を残っていた。追加の 20 μLのブロモアセトニトリルの部分を反応が完了するまで添加した。反応液を酢酸エチルで希釈し、複数回水で抽出し、乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して257 mgの褐色固体を得た。塩化メチレンを溶離剤として用いる90g KP-SIL 60Å Biotage カラムにおける固体の精製により、固体の物質を得、これは、イソプロピル アルコールから再度結晶化して、2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [5-(4-クロロ-フェニル)-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド (101 mg, 36%)を白色固体, mp 154-158℃として得た。
C32H27ClN2O3に関する元素分析
計測値:  C, 73.49; H, 5.20; N, 5.36
実測値:   C, 73.42; H, 5.09; N, 5.31
【０１６６】
工程 3:  2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [5-(4-クロロ-フェニル)-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド.  
前記工程にて調製された2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [5-(4-クロロ-フェニル)-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド (152 mg, 0.29 mmol)、アジ化ナトリウム (59 mg, 0.90 mmol)およびアンモニウム クロライド (85 mg, 1.58 mmol)の10 mLのDMF混合溶液を窒素下にて 100℃にて24 h (一晩)攪拌した。出発物質が残っている場合、追加の アジ化ナトリウム およびアンモニウム クロライドを添加し、攪拌を100℃にて反応が完了するまで継続した。反応液を50 mLの 水で希釈し、1 N NaOHの添加により塩基性とし、複数回酢酸エチルで抽出した。水層を酸性化した。生じた固体を濾過により回収し、 減圧下で乾燥し、標題化合物 (149 mg, 91%)を白色 固体, mp 208-211℃として得た。
C32H28ClN5O3 + 0.19 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 67.49; H, 5.02; N, 12.30
実測値:   C, 67.90; H, 4.99; N, 12.37 
【０１６７】
実施例 27
2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [5-(4-tert-ブチル-フェニル)-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド 
工程 1:  2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [5-(4-tert-ブチル-フェニル)-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド. 
実施例 23の工程1に記載する同じ方法にて、2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [5-(4-tert-ブチル-フェニル)-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド (525 mg, 47%)を白色固体, mp 195-197℃として得た。
C34H35NO3に関する元素分析
計測値:  C, 80.76; H, 6.98; N, 2.77
実測値:   C, 80.26; H, 7.15; N, 2.78
【０１６８】
工程 2: 2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [5-(4-tert-ブチル-フェニル)-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド. 
前記工程にて調製した2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [5-(4-tert-ブチル-フェニル)-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド (400 mg, 0.79 mmol)、ブロモアセトニトリル (66 μL, 0.95 mmol) および炭酸カリウム (547 mg, 3.96 mmol) の20 mLのDMF溶液を窒素下室温にて19 h (一晩)攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、複数回水で抽出し、乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して、明褐色固体を得た。40 gのKP-SIL 60 Å Biotage カラム上での固体の精製により、2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [5-(4-tert-ブチル-フェニル)-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド (262 mg, 63%)を 白色固体, mp 162-164℃として得た。
C36H36N2O3に関する元素分析
計測値:  C, 79.38; H, 6,66; N, 5.14
実測値:   C, 78.69; H, 6.72; N, 5.09
【０１６９】
工程 3: 2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [5-(4-tert-ブチル-フェニル)-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド. 
前記工程にて調製された2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [5-(4-tert-ブチル-フェニル)-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド (207 mg, 0.38 mmol)、アジ化ナトリウム (72.9 mg, 1.12 mmol)およびアンモニウム クロライド (58,7 mg, 1.10 mmol)の10 mLのDMF溶液を窒素下 100℃にて6 h攪拌した。出発物質が残っている場合、追加量のアジ化ナトリウム およびアンモニウム クロライドを反応が TLCにより完了するまで添加する。反応液を水で希釈し、1 N NaOHの添加により塩基性とし、複数回酢酸エチルで抽出した。合わせた 有機性抽出物を更なる 1 N HClの追加により酸性化し、次いで減圧下で濃縮した。残存物を水で希釈し、生じた固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥し、標題化合物 (186 mg, 84%)を白色 固体, mp75-78℃として得た。
C36H37N5O3 + 0.31 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 72.88; H, 6.39; N, 11.80
実測値:   C, 71.52; H, 6.58; N, 11.83
【０１７０】
実施例 28
(6-{[(2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-メチル}-1-フェニル-ナフタレン-2-イルオキシ)-酢酸.  
工程 1:  (6-{[(2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-メチル}-1-フェニル-ナフタレン-2-イルオキシ)-酢酸.  
実施例 24の工程1にて調製した2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-5-フェニル-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (63 mg, 0.14 mmol)、メチルブロモ酢酸 (16 μL, 0.17 mmol) および炭酸カリウム (100 mg, 0.70 mmol)の 3 mLのDMF混合溶液を窒素下 室温にて18 h (一晩)攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、複数回水で、１回飽和 NaClで抽出し、 乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して、81 mgのオフホワイトの固体を得た。2:1 ヘキサン:酢酸エチルを溶離剤として用いる100 gのシリカゲル(230-400 メッシュ)上での固体の精製により、52 mgの白色固体を得た。固体を40 mLのメタノール＋6 mLの 水に溶解した。1 N NaOH (100 μL, 0.1 mmol)を添加し、混合液を窒素下 室温にて18 h (一晩)攪拌した。反応液を1 N HClの添加により酸性化し、減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。存在する固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥し、標題化合物 (30 mg, 62%)を白色固体, mp 180-183℃として得た。
C32H29NO5に関する元素分析
計測値:  C, 75.72; H, 5.76; N, 2.76
実測値:   C, 75.23; H, 5.61; N, 2.68
【０１７１】
実施例 29
2-[6-{[(2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-メチル}-1-(4-クロロ-フェニル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-3-フェニル-プロピオン酸
工程 1:  2-[6-{[(2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-メチル}-1-(4-クロロ-フェニル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-3-フェニル-プロピオン酸 メチル エステル. 
実施例 26の工程1にて調製した2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [5-(4-クロロ-フェニル)-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド (248 mg, (0.511 mmol)、実施例 7の工程2にて調製した3-フェニル-2-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-プロピオン酸 メチル エステル (299 mg, 0.96 mmol)、および炭酸セシウム (304 mg, 0.93 mmol) の30 mLアセトン混合溶液を窒素下 室温にて20 h (一晩)攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、アセトンを除去した。残存物を酢酸エチル および水の間に分けた。有機層を分離し、水層を複数回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機性抽出物を乾燥し(MgSO4)、および溶媒を減圧下で除去して436 mgの物質を得た。6:1 ヘキサン:酢酸エチルを溶離剤として用いる40g KP-SIL 60 Å  Biotage カラムにおける物質の精製により、 2-[6-{[(2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-メチル}-1-(4-クロロ-フェニル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-3-フェニル-プロピオン酸 メチル エステル (263 mg, 80%)を白色固体形態の泡, mp 59-62℃として得た。
C40H36ClNO5に関する元素分析
計測値:  C, 74.35; H, 5.62; N, 2.17
実測値:   C, 73.97; H, 5.62; N, 2.10
【０１７２】
工程 2:  2-[6-{[(2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-メチル}-1-(4-クロロ-フェニル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-3-フェニル-プロピオン酸.  
1 N NaOH (300 μL, 0.30 mmol)を窒素下に、前記の工程にて調製した2-[6-{[(2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-メチル}-1-(4-クロロ-フェニル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-3-フェニル-プロピオン酸 メチル エステル (182 mg, 0.28 mmol)の30 mLの メタノール ＋ 2.5 mLの 水中の溶液に、室温にて添加した。さらに反応液を室温にて 一晩攪拌した。出発物質が残っている場合、追加の 1 N NaOHを反応が完了するまで追加する。トータル900 μL の 1 N NaOHを添加した。反応液を1.6 mLの 1 N HClの添加により酸性化し、次いで減圧下で濃縮した。生じた固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥し、標題化合物 (166 mg, 94%)白色固体, mp 169-172℃として得た。
C39H34ClNO5 + 0.28 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 73.51; H, 5.47; N, 2.20
実測値:   C, 72.82; H, 5.37; N, 2.14
【０１７３】
実施例 30
ナトリウム; 2-[6-{[(2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-メチル}-1-(4-メトキシ-フェニル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-3-フェニル-プロピオネート 
工程 1:  2-[6-{[(2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-メチル}-1-(4-メトキシ-フェニル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-3-フェニル-プロピオン酸 メチル エステル.  
実施例 29の工程1に記載する同じ方法にて、  2-[6-{[(2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-メチル}-1-(4-メトキシ-フェニル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-3-フェニル-プロピオン酸 メチル エステル (109 mg, 69%)を白色固体, mp 103-105℃として得た。
C41H39NO6に関する元素分析
計測値:  C, 76.73; H, 6.13; N, 2.18
実測値:   C, 76.66; H, 6.24; N, 2.16
【０１７４】
工程 2:  ナトリウム; 2-[6-{[(2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-メチル}-1-(4-メトキシ-フェニル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-3-フェニル-プロピオネート.  
1 N NaOH (200 μL, 0.20 mmol)を窒素下に、前記の工程にて調製したto 2-[6-{[(2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-メチル}-1-(4-メトキシ-フェニル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-3-フェニル-プロピオン酸 メチル エステル (70.8 mg, 0.110 mmol)の10 mLの MeOH ＋ 1 mLの水溶液に室温にて添加した。数時間後、室温にてTLCは、出発物質が残っていることを示した。追加の200 μL (0.20 mmol) の 1 N NaOH を添加し、反応液 を室温にて一晩攪拌し、追加の 200 μL (0.20 mmol)の1 N NaOHを添加し、反応液を室温にて2 h攪拌した。1 N HCl (650 μL, 0.65 mmol)を添加し、反応液を減圧下で濃縮してMeOHを除去した。生じた固体を濾過により回収し、水でリンスし、減圧下で乾燥し、標題化合物 (67 mg, 97%)をオフホワイトの固体, mp 138-142℃として得た。
C40H37NO6Na + 1.05 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 71.85; H, 5.74; N, 2.09
実測値:   C, 71.97; H, 5.64; N, 2.05
【０１７５】
実施例 31
2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [5-ブロモ-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-メチル-アミド
工程 1:  (6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチレン)-メチル-アミン.  
8.03Mのメチルアミンのエタノールの エタノール (67 mL, 537 mmol) および50 mLの 塩化メチレン中の混合溶液を窒素下6-メトキシ-ナフタレン-2-カルブアルデヒド (20g, 107.4 mmol), 硫酸マグネシウム(20g)および200 mLの 塩化メチレンの混合液に添加した。混合液を室温にて 窒素下にて17 h攪拌した。MgSO4を濾過により除去し、 および溶媒を減圧下で除去して (6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチレン)-メチル-アミン (20.59g, 96%)を黄色固体, mp 109-110℃として得た。
C13H13NOに関する元素分析
計測値:  C, 78.36; H, 6.58; N, 7.03
実測値:   C, 77.10; H, 6.43; N, 7.19
【０１７６】
工程 2:   前記工程にて調製した(6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミン. (6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチレン)-メチル-アミン (20.0g, 100 mmol)を300 mLの無水アルコールに加熱しながら溶解した。室温にてホウ水素化ナトリウム (3.783g, 100 mmol)を滴下した。反応液を窒素下に18h攪拌した。1N HClを反応液がpH 1 (リトマス紙)になるまで添加した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残存物を塩化メチレン および水の間に分けた。水層を1N NaOHで塩基性とした。水層を分け、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機性抽出物を 乾燥し (MgSO4)次いで、減圧下で除去して (6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミン (18.80g, 93.5%)をオフホワイトの固体, mp 96-104℃として得た。
C13H15NOに関する元素分析
計測値:  C, 77.58; H, 7.51; N, 6.96
実測値:   C, 77.21; H, 7.38; N, 6.84
【０１７７】
工程 3:  前記工程にて調製した(6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アンモニウム; ブロマイド. (6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミン (18.48g, 91.8mmol)を300 mLの 48% HBrおよび窒素下に懸濁し、混合液を18 h還流した。溶媒を減圧下で除去して28.8gの赤褐色固体を得た。固体をイソプロパノールに取り、1h攪拌した。固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥し、 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アンモニウム; ブロマイド (5.5g, 22%)を赤褐色 固体, mp182-184℃として得た。
C12H14BrNOに関する元素分析
計測値:  C, 53.75; H, 5.26; N, 5.22
実測値:   C, 50.77; H, 5.61; N, 4.89
【０１７８】
工程 4:  2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド.  
実施例 3の工程２にて調製した2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル クロライドの40mLの 塩化メチレンを窒素下 1 hかけて滴下し、 100 mLの無水ピリジン中に前記工程にて調製した (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アンモニウム; ブロマイド (2.81g, 10.5 mmol)に氷浴温にて滴下した。添加後、氷浴を外し、反応液を室温にて 18 h (一晩)タイターし、1N HCl３回塩化メチレンで抽出した。有機性抽出物を合わせ、 乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して3.19gの褐色オイルを得た。オイルをあらゆる酸不純物を除くために.  飽和塩化メチレンを溶離剤としてアンモニアで飽和した5% メタノールを用いる600gの シリカゲル (230-400 メッシュ)にてクロマトグラフィーにかけた。単離した物質を5%-15% 酢酸エチルの塩化メチレン溶液を溶離剤として用いる300g シリカゲル (230-400 メッシュ)上にてクロマトグラフィーにかけた。所望の成分の単離により、2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (0.588g, 14%)を 黄色 固体, mp 110-113℃として得た。
C25H25NO3 に関する元素分析
計測値:  C, 77.49; H, 6.50; N, 3.61
実測値:   C, 76.58; H, 6.54; N, 3.43 
【０１７９】
工程 5:  2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド.  
40 mL 氷酢酸中の臭素溶液を窒素下に 2.5 hかけて前記工程にて調製した2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (0.5364g, 1.358 mmol) の60 mLの 氷 酢酸溶液に滴下した。反応液を20 h (一晩)攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残存物を塩化メチレンで希釈し、 5% NaHCO3で抽出し、乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して 2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (0.6981g, 100%.)明黄色泡として得た。 MS m/z:  466 [M+H]+.
C25H24BrNO3に関する元素分析
計測値:  C, 64.38; H, 5.19; N, 3.00
実測値:   C, 63.54; H, 4.88; N, 2.93
【０１８０】
工程 6: 2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド. 
前記工程にて調製した2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (0.5587g, 1.2 mmol)、 ブロモアセトニトリル (0.10 mL, 1.44 mmol)および炭酸カリウム (0.83g, 6 mmol)の10 mLのDMF溶液を窒素下 室温にて18 h (一晩)攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、複数回水で抽出した。有機層を乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して、褐色オイルを得た。オイルを5% 酢酸エチルの塩化メチレン溶液を溶離剤として用いる90g KP-SIL 60 Å Biotage カラム上でクロマトグラフィーにかけた。所望の生成物の単離により、2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (0.48g, 79%)を透明のオイル, MS m/z:  505 [M+H]+として得た。
C27H25BrN2O3 に関する元素分析
計測値:  C, 64.16; H, 4.99; N, 5.54
実測値:   C, 64.08; H, 5.08; N, 5.34
【０１８１】
工程 7:  2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [5-ブロモ-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-メチル-アミド.  
前記工程にて調製した2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (0.3g, 0.59 mmol)、 アジ化ナトリウム (0.116g, 1.78 mmol)およびアンモニウム クロライド (0.095g, 1.78 mmol)の 12 mL DMF混合液を窒素下に100℃にて 6.5 h攪拌した。反応液を水で希釈し、1N NaOHにて塩基性とし、３回酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、1N HClで酸性とし、 乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して油状の残存物を得た。オイルを水で希釈し、生じた固体を濾過により回収し、水減圧下で乾燥し、標題化合物 (0.20g, 63%)をオフホワイトの固体, mp 190-194℃として得た。
C27H26BrN5O3 + 0.12 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 58.90; H, 4.80; N, 12.72
実測値:   C, 57.80; H, 4.72; N, 12.34
【０１８２】
実施例 32
2-エチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [5-ブロモ-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-メチル-アミド.
工程 1:    実施例 31の工程3にて調製した6-メチルアミノメチル-ナフタレン-2-オール. (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アンモニウム; ブロマイド (9g, 33.56mmol)を300 mLの 水 に取り、5% 重炭酸ナトリウムの添加により塩基性とした。いくらかの固体が溶液に残っており、これを濾過により除去した。濾液 を 酢酸エチルで複数回抽出した。有機性抽出物を合わせ、乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して6-メチルアミノメチル-ナフタレン-2-オール (5g, 80%) を 黄褐色 固体, mp168-169℃として得た。
C12H13NOに関する元素分析
計測値:  C, 76.98; H, 7.00; N, 7.48
実測値:  C, 75.70; H, 6.99; N, 7.16
【０１８３】
工程 2:  2-エチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド.  
実施例 21の工程2にて調製した2-エチル-ベンゾフラン-3-カルボニル クロライドの50 mLの無水 THF溶液を窒素下に1hかけて滴下し、前記工程にて調製した6-メチルアミノメチル-ナフタレン-2-オール (1.48g, 7.9 mmol)およびトリエチルアミン (1.1mL, 7.9 mmol)の 150 mL 無水 THF懸濁液に 室温にて滴下した。反応液を室温にて20h (一晩)攪拌した。存在する固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、褐色泡を得た。泡を酢酸エチルに溶解し、1N HClで抽出した。有機層を乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して、褐色オイルを得、これをヘキサンで処理して固化した。結晶をヘキサンにて粉砕し、 減圧下で乾燥し、2-エチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (2.38g, 84%)を黄褐色固体, mp 80-90℃として得た。
C23H21NO3に関する元素分析
計測値:  C, 76.86; H, 5.89; N, 3.90
実測値:   C, 74.31; H, 5.90; N, 3.48
【０１８４】
工程 3:  2-エチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド.   
臭素の 50 mL 氷 酢酸溶液を窒素下3hかけて、前記方法にて調製した2-エチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (1.5g, 4.17 mmol)の150 mL 氷 酢酸溶液に 室温にて添加した。反応液を17 h (一晩)攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残存物を塩化メチレンに溶解し、5% 重炭酸ナトリウムで抽出し、乾燥し (MgSO4)次いで溶媒を減圧下で除去して2-エチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (1.74g, 95%)を褐色固体, mp 176-178℃として得た。 
C23H20BrNO3に関する元素分析
計測値:  C, 63.03; H, 4.60 ; N, 3.20
実測値:   C, 62.70; H, 4.75; N, 2.87
【０１８５】
工程 4:  2-エチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド.  
前記工程にて調製した2-エチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (0.5g, 1.14 mmol)、 ブロモアセトニトリル (95 μL, 1.36 mmol) および炭酸カリウム (0.79g, 5.7 mmol) の20mLのDMF溶液を窒素下 室温にて18 h (一晩)攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、複数回水で抽出した。有機層を乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して、褐色オイルを得た。オイルを50gの シリカゲル (230-400 メッシュ)にて 5% 酢酸エチルの塩化メチレン溶液 溶離剤として用いてクロマトグラフィーにかけた。所望の成分を単離して、2-エチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (0.39g, 72%)を明黄色の泡, MS m/z:  477 [M+H]+として得た。
C25H21BrN2O3に関する元素分析
計測値:  C, 62.90; H, 4.43; N, 5.87
実測値:   C, 62.92; H, 4.44; N, 5.80
【０１８６】
工程 5:  2-エチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [5-ブロモ-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-メチル-アミド.  
前記工程から調製した2-エチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (0.25g, 0.5237 mmol)、アジ化ナトリウム (0.10g, 1.57 mmol)およびアンモニウム クロライド (0.084g, 1.57 mmol) の12 mL DMF溶液を窒素下100℃にて5 h攪拌した。反応液を水で希釈し、1N NaOHで塩基性とし、４回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機性抽出物を1N HClで酸性化し、溶媒を減圧下で除去して、生じた残存物を水で希釈した。固体の泡を濾過により回収し、減圧下で乾燥し、標題化合物 (0.15g, 56%)を黄褐色泡, MS m/z:  520 [M+H]+として得た。
C25H22BrN5O3 + 1.5 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 57.40; H, 4.30; N, 13.39
実測値:   C, 56.45; H, 4.51; N, 13.36
【０１８７】
実施例 33
1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [5-ブロモ-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-メチル-アミド.
工程 1:  1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2イルメチル)-メチル-アミド.  
1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニル クロライド (14.82g, 59.6 mmol)の60 mLの 塩化メチレン溶液を窒素下に10分間実施例31の工程3にて調製した(6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アンモニウム; ブロマイドの 150 mLの無水 ピリジン溶液に滴下した。反応液を室温にて 17 h (一晩)攪拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、 １ N HClで抽出した。有機層を分離し、水層を２回塩化メチレンで抽出した。有機性抽出物を合わせ、乾燥し (MgSO4) および減圧下で除去して 褐色オイルを得た。このオイルを350 mLの メタノール、 100 mL 水 および 130mL 1N NaOHに溶解し、20 h (一晩)還流した。  溶媒を減圧下で除去して、残存物を塩化メチレンに溶解した。氷を混合液に添加し、次いで130 mLの 1N HClをゆっくりと添加した。有機層を分け、水層を３回以上塩化メチレンで抽出した。有機性抽出物を合わせ、乾燥し (MgSO4) および次いで溶媒を減圧下で除去して、褐色オイル (20.23g)を得た。オイルをアンモニアガスで飽和したメタノールおよび 塩化メチレンを溶離剤として用いる1Kgの シリカゲル (230-400 メッシュ)上でクロマトグラフにかけた。所望の成分の単離により、1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2イルメチル)-メチル-アミド (10.6g, 89%)を褐色 固体として得た。物質をメタノールおよび塩化メチレンから結晶化して、黄色結晶, mp 138-141℃を得た。
C25H25N3O2に関する元素分析
計測値:  C, 75.16; H, 6.31; N, 10.52
実測値:   C, 74.74; H, 6.18; N, 10.41
【０１８８】
工程 2:  1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド.
前記工程にて調製した1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2イルメチル)-メチル-アミド (3.2g, 8 mmol)を 300 mL 氷酢酸にて溶解した(温めながら)。臭素 (0.41 mL, 8 mmol) の50 mLの 氷酢酸中の溶液を窒素下に2 hかけて反応液に室温にて滴下した。添加後、反応液を 2 日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、残存物を塩化メチレンで希釈した。有機層を２回5% NaHCO3で抽出し、乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して 1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (3.77g, 98.5%)を桃色固体, mp 205-207℃として得た。
C25H24BrN3O2に関する元素分析
計測値:  C, 62.77; H, 5.06; N, 8.78
実測値:   C, 62.28; H, 4.88; N, 8.65
【０１８９】
工程 3: 1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド.  
前記工程にて調製した1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (0.5g, 1.045 mmol)、ブロモアセトニトリル (0.087 mL, 1.25 mmol)および炭酸カリウム (0.72g, 5.23 mmol)の10 mLのDMF溶液を窒素下 室温にて2日間 (終末にかけて)攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、次いで複数回水で抽出した。有機層を乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して褐色のオイル(0.364g)を得た。15% 酢酸エチルの塩化メチレン溶液を溶離剤として用いる 90g KP-SIL 60 Å Biotage カラムによる精製により、1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (0.32g, 59%)をオフホワイトの固体, mp 76-80℃として得た。
C27H25BrN4O2に関する元素分析
計測値:  C, 62.68; H, 4.87; N, 10.83
実測値:   C, 62.44; H, 4.83; N, 10.69
【０１９０】
工程 4: 1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [5-ブロモ-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-メチル-アミド  
前記工程にて調製した1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (0.30g, 0.58 mmol)、アジ化ナトリウム (0.113g, 1.74 mmol) およびアンモニウム クロライド (0.093g, 1.74 mmol) の 10 mLのDMF溶液を窒素下 100℃にて６ h攪拌した。TLCにより、反応は完了しなかった。アジ化ナトリウム (0.113g, 1.74 mmol) およびアンモニウム クロライド (0.093g, 1.74 mmol)を添加し、反応液を窒素下100℃にて6.5 h攪拌した。反応液を水で希釈し、1N NaOHの添加により塩基性とし、４回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機性抽出物を1N HClで酸性化し、次いでおよび溶媒を減圧下で除去した。残存物を水で希釈し、生じた固体をを濾過により回収し、減圧下で乾燥し、標題化合物 (0.108g, 33%)を黄褐色 固体, mp 75-85℃として得た。
C27H26BrN7O2 + 0.5 EtOAcに関する元素分析
計測値:  C, 57.62; H, 5.00; N, 16.22
実測値:   C, 57.21; H, 4.97; N, 16.22
【０１９１】
実施例 34
1-ベンジル-1H-インドール-3-カルボン酸 [5-ブロモ-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-メチル-アミド
工程 1:  1-ベンジル-1H-インドール-3-カルボニル クロライド.  
1-ベンジル-1H-インドール-3-カルボン酸 (3.36g, 13.37 mmol)、 オキサリル クロライド (5.83mL, 66.85 mmol)、100mL 塩化メチレン および触媒量のDMFを室温にて 窒素下18h (一晩)攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。過剰のオキサリルクロライドに、ベンゼンを添加し、および溶媒を減圧下で除去して1-ベンジル-1H-インドール-3-カルボニル クロライド を褐色オイル(13.37 mmol)として得、これをさらに精製することなく工程2にすぐに用いた。
【０１９２】
工程 2: 前記工程にて1-ベンジル-1H-インドール-3-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド.  
前記工程にて調製された1-ベンジル-1H-インドール-3-カルボニル クロライドの50 mLの無水 THF溶液を窒素下2 hかけて実施例 32の工程1にて調製された6-メチルアミノメチル-ナフタレン-2-オール (2.5g, 13.37 mmol)およびトリエチルアミン (1.86 mL, 13.37 mmol)の300 mLの無水THF混合液中に 室温にて添加した。反応液を17.5 h (一晩)攪拌した。微量の固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して褐色オイルを得た。オイルを酢酸エチルで希釈し、２回1N HClで抽出して、乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して1-ベンジル-1H-インドール-3-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (5.83g, 100%)を褐色の泡, MS m/z:  421 [M+H]+として得た。
C28H24N2O2に関する元素分析
計測値:  C, 79.98; H, 5.75; N, 6.66
実測値:   C, 78.46; H, 5.95; H, 6.31
【０１９３】
工程 3:  1-ベンジル-1H-インドール-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド.  
臭素 (0.37 mL, 0.7134 mmol) の60 mL 氷 酢酸中の溶液を窒素下2 hかけて、 前記工程にて調製した1-ベンジル-1H-インドール-3-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (3.0g, 0.713 mmol)の300 mL 氷酢酸溶液に室温にて滴下した。反応液を18 h (一晩)攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。生じた残存物を酢酸エチルで希釈し、 5% 重炭酸ナトリウムで抽出した。有機層から沈殿した固体を濾過により回収し、濾液を乾燥し (MgSO4)、次いで減圧下で濃縮して黄褐色固体を得た。２つの固体を合わせ、酢酸エチルおよびイソプロパノールの混合液に取った。所定量の物質 (1.0g)は加熱に際して溶解せず、濾過により除去した。濾液を冷却し、冷却に際して固体が生じた。結晶を濾過により回収し、 減圧下で乾燥し、1-ベンジル-1H-インドール-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (0.766g, 22%)を黄褐色固体, mp  181-182℃として得た。
C28H23BrN2O2に関する元素分析
計測値:  C, 67.34; H, 4.64; N, 5.61
実測値:   C, 66.59; H, 4.88; N, 5.34
【０１９４】
工程 4:  1-ベンジル-1H-インドール-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド.   
前記工程にて調製した1-ベンジル-1H-インドール-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (1.589g, 3.18 mmol)、ブロモアセトニトリル (0.265 mL, 3.8 mmol)および炭酸カリウム (2.2g, 15.9 mmol) の15 mL DMF溶液を窒素下 室温にて20 h (一晩)攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、次いで５回水で抽出した。有機層を 乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して1.78gの褐色の泡を得た。泡を酢酸エチルの塩化メチレン溶液を溶離剤として用いて500g シリカゲル (230-400 メッシュ)上にてクロマトグラフィーにかけた。所望の生成物の単離により、1-ベンジル-1H-インドール-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (0.834 mg, 47%)を白色の泡, MS m/z:  538 [M+H]+として得た。
C30H24BrN3O2に関する元素分析
計測値:  C, 66.92; H, 4.49; N, 7.80
実測値:   C, 66.31; H, 4.27; N, 7.43
【０１９５】
工程 5: 1-ベンジル-1H-インドール-3-カルボン酸 [5-ブロモ-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-メチル-アミド.  
前記工程にて調製された1-ベンジル-1H-インドール-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (0.7725g, 1.44 mmol)、 アジ化ナトリウム (0.28g, 4.3 mmol) およびアンモニウム クロライド (0.23g, 4.3 mmol)の15mL DMF溶液を窒素下に4 h 100℃にて攪拌した。反応液を水で希釈し、1N NaOHにて塩基性とし、５回酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を1N HClで酸性化し、および溶媒を減圧下で除去して0.133gの所望の化合物を オフホワイトの 固体として得た。水層を1N HClで酸性化した。溶液を18 h (一晩)室温に置いた。固体が溶液から沈殿し、濾過により回収し、水でリンスし, 減圧下で乾燥し、標題化合物 (0.4962g, 60%) をオフホワイトの固体, mp 197-198℃として得た。
C30H25BrN6O2に関する元素分析
計測値:  C, 61.97; H, 4.33; N, 14.45
実測値:   C, 61.26; H, 4.18; N, 13.96
【０１９６】
実施例 35
2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸メチル-[6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2イルメチル]-メチル-アミド.
工程 1:  2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (6-シアノメトキシ-ナフタレン-2イルメチル)-メチル-アミド
実施例 31の工程4にて調製した2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (0.90g, 2.32 mmol)、ブロモアセトニトリル (0.194 mL, 2.79 mmol)および炭酸カリウム (1.6g, 11.6 mmol)の10 mL DMF溶液を窒素下 室温にて24 h (一晩)攪拌した。反応液を酢酸エチル で希釈し、５回水で抽出した。有機層を乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して 2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (6-シアノメトキシ-ナフタレン-2イルメチル)-メチル-アミド (0.94g, 95%) を 褐色オイル, MS m/z: 427 [M+H]+として得た。
C27H26N2O3に関する元素分析
計測値:  C, 76.03; H, 6.14; N, 6.57
実測値:   C, 75.71; H, 5.93; N, 6.50
【０１９７】
工程 2:  2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 メチル-[6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2イルメチル]-メチル-アミド.  
前記工程にて調製した2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (6-シアノメトキシ-ナフタレン-2イルメチル)-メチル-アミド (0.8g, 1.875 mmol)、アジ化ナトリウム (0.365g, 5.6 mmol) およびアンモニウム クロライド (0.30g, 5.6 mmol)の15 mLのDMF溶液を窒素下にて100℃にて4.5 h攪拌した。反応液を水で希釈し、1 N NaOHの添加により塩基性とし、酢酸エチルで５回抽出した。有機層を1N HClで酸性化し、 および溶媒を減圧下で除去して褐色オイルを得た。水層を1N HClで酸性化し、減圧下で褐色のオイルが沈殿するまで濃縮した。２つのオイルを合わせ、0.79gの a 褐色オイルを得た。このオイルを1N NaOHに溶解し、1N HClにて固体が沈殿するまで酸性化した。この固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥し、標題化合物 (0.7652g, 87%) をオフホワイトの固体, mp 78-84℃, MS m/z: 470 [M+H]+として得た。
C27H27N5O3 + 0.1 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 68.80; H, 5.82; N, 14.86
実測値:   C, 67.90; H, 5.57; N, 14.50
【０１９８】
実施例 36
2-ブチル-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 [5-ブロモ-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-メチル-アミド.
工程 1:  2-ブチル-1-メチル-1H-インドール. ナトリウム ヒドライド (60% オイル ディスパーション; 1.52g, 38.0 mmol)を窒素下 5 分間かけて2-ブチル-1H-インドール (5.00g, 28.9 mmol) の 150 mLの無水 DMF溶液に室温にて滴下した。添加後、反応液を室温にて1.25 h攪拌した。ヨウ化メチル (3.60 mL, 57.8 mmol)を次いで添加し、反応液を室温にて3.5 h攪拌した。1 N HClを反応液へ、ガスの放出が止むまで添加した。反応液を酢酸エチルで希釈し、複数回水で抽出し、乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して2-ブチル-1-メチル-1H-インドール (5.70g, 100%)を黄色 オイル, MS m/z: 188 [M+H]+として得た。
C13H17Nに関する元素分析
計測値:  C, 83.37; H, 9.15; N, 7.48
実測値:   C, 83.41; H, 9.58; N, 6.82
【０１９９】
工程 2:  1-(2-ブチル-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-2,2,2-トリクロロエタノン.  
トリクロロアセチル クロライド (7.26 mL, 65.0 mmol)の20 mLの 塩化メチレン溶液を窒素下に30分間前記工程にて調製した2-ブチル-1-メチル-1H-インドール (4.87g, 26.0 mmol) および トリエチルアミン (9.06 mL, 65.0 mmol)の100 mLの 塩化メチレン溶液に氷−浴温にて滴下した。添加後、反応液を氷−浴温度にて5 h攪拌した。氷−浴を外し、攪拌を室温にて16 h (一晩)継続した。TLCにより出発物質が残っていた。トリエチルアミン (3.62 mL, 26.0 mmol)を添加後、15 分間トリクロロアセチル クロライド (2.90 mL, 2.60 mmol) の 10 mLの 塩化メチレン溶液を15分間かけて滴下した。添加後、反応液を室温にて 3 h攪拌した。  反応液を1 N HCl、 5% NaHCO3にて抽出し、乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して16.46gの濃褐色柔固体を得た。6:1 ヘキサン: 塩化メチレン〜4:1 ヘキサン: 塩化メチレンを溶離剤として用いる1 Kgの シリカゲル (230-400 メッシュ)上での固体の精製により、1-(2-ブチル-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-2,2,2-トリクロロエタノン (5.54g, 64%)を褐色固体, mp 112-115℃として得た。
C15H16Cl3NOに関する元素分析
計測値:  C, 54.16; H, 4.85; N, 4.21
実測値:   C, 54.50; H, 4.88; N, 4.14 
【０２００】
工程 3:  2-ブチル-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸.  
前記工程にて調製した1-(2-ブチル-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-2,2,2-トリクロロエタノン (4.87g, 14.7 mmol)、1 N NaOH (73.5 mL, 73.5 mmol) の 350 mLの THF混合溶液を窒素下 2.25 h攪拌した。室温へと冷却後、1 N HCl (80 mL, 80 mmol)へ添加し、溶媒を減圧下で除去した。残存物を1 N HCl および 塩化メチレンの間に分けた。有機層を分け、水層を３回塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して 2-ブチル-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (3.44g, 100%)褐色 固体, mp 163-165℃として得た。
C14H17NO2に関する元素分析
計測値:  C, 72.70; H, 7.41; N, 6.06
実測値:   C, 72.20; H, 7.45; N, 5.93
【０２０１】
工程 4: 2-ブチル-1-メチル-1H-インドール-3-カルボニル クロライド.  オキサリル クロライド (5.89 mL, 66.1 mmol)を窒素下前記工程にて調製した 2-ブチル-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (3.06g, 13.2 mmol)の塩化メチレン溶液に室温にて添加した。ガスがすぐに放出した。添加後、反応液を室温にて2 h攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。過剰のオキサリルクロライドを除去するため、残存物をベンゼン中に溶解し、および溶媒を減圧下で除去して 2-ブチル-1-メチル-1H-インドール-3-カルボニル クロライドを褐色オイルとして得た。物質をさらに精製せずにすぐに用いた。
【０２０２】
工程 5:  5-ブロモ-6-メトキシ-ナフタレン-2-カルブアルデヒド.  
臭素 (556 μL, 10.8 mL)の10 mLの 氷 HOAc溶液を窒素下に1 hかけて6-メトキシ-ナフタレン-2-カルブアルデヒド (2.01g, 10.8 mmol)の25 mLの氷HOAc溶液に 室温にて添加した。添加後、反応液を室温にて2 h攪拌した。固体を濾過により回収し、氷 HOAcでリンスし、 減圧下で乾燥し、 5-ブロモ-6-メトキシ-ナフタレン-2-カルブアルデヒド (2.27g, 79%)を黄褐色固体, mp 148-150℃として得た。
C12H9BrO2に関する元素分析
計測値:  C, 54.37; H, 3.42; N, 0.00
実測値:   C, 54.26; H, 3.28; N, 0.00
【０２０３】
工程 6:  (5-ブロモ-6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチレン)-メチル-アミン.   メチルアミン (2.35 mLの 8.03 Mのエタノール溶液, 18.8 mmol)の5 mLの 塩化メチレン溶液を窒素下に5 分間前記工程にて調製した5-ブロモ-6-メトキシ-ナフタレン-2-カルブアルデヒド (1.00g, 3.77 mmol)および3gの無水 MgSO4の 20 mLの 塩化メチレンの混合液に 室温にて添加した。添加後、反応液を室温にて21 h (一晩)攪拌した。反応液を濾過し、次いで濾液を減圧下で濃縮して、（5-ブロモ-6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチレン)-メチル-アミン (1.05g, 100%)を明黄褐色固体, mp 105-107℃として得た。
C13H12BrNOに関する元素分析
計測値:  C, 56.14; H, 4.35; N, 5.04
実測値:   C, 56.12; H, 4.37; N, 4.97 
【０２０４】
工程 7: (5-ブロモ-6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミン.  
ナトリウム ボロヒドライド (131 mg, 3.47 mmol)を窒素下に前記工程にて調製した(5-ブロモ-6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチレン)-メチル-アミン (950 mg, 4.41 mmol)の 30 mLの無水エタノール溶液に添加した。添加後、反応液を室温にて19 h (一晩)攪拌した。 1 N HClを反応液が pH〜1 (リトマス紙)となるまで滴下した。溶媒を減圧下で除去して、塩化メチレンおよび水の間に分配した。水層を1 N NaOHの添加により塩基性とした。有機層を分離し、水層を３回塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して (5-ブロモ-6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミン (900 mg, 94%)をオフホワイトの固体, mp 41-45℃として得た。
C13H14BrNOに関する元素分析
計測値:  C, 55.73; H, 5.04; N, 5.00
実測値:   C, 55.04; H, 4.80; N, 4.70
【０２０５】
工程 8:  2-ブチル-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド.  
工程 4にて調製した2-ブチル-1-メチル-1H-インドール-3-カルボニル クロライド (13.2 mmol)の50 mLの塩化メチレン溶液を窒素下に30分間、前記工程にて調製した(5-ブロモ-6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミン (3.70g, 13.2 mmol)およびトリエチルアミン (1.84 mL, 13.2 mmol) の100 mLの塩化メチレン溶液に室温にて添加した。添加後、反応液を室温にて17 h (一晩)攪拌した。反応液を1 N HClで抽出した。固体を２層間に分けた。固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥し、219 mgの(5-ブロモ-6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミンのHCl塩を得た。濾液の有機層を水層から分け、水層を２回塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して、2-ブチル-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (6.25g, 96%)を褐色泡, MS m/z: 493 [M+H]+として得た。
C27H29BrN2O2に関する元素分析
計測値:  C, 65.72; H, 5.92; N, 5.68
実測値:   C, 65.71; H, 6.13; N, 5.48
【０２０６】
工程 9: 2-ブチル-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド.  
ボロントリブロマイド (18.78 mLの1 M塩化メチレン溶液; 18.78 mmol)の 20 mLの 塩化メチレン溶液を窒素下に15分間かけて前記工程にて調製した2-ブチル-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (3.09g, 6.26 mmol)の125 mLの 塩化メチレン溶液にドライアイス-アセトン温度にて調製した。添加後、ドライアイス-アセトン浴を氷浴と置き換え、攪拌を4 h継続した。 水を反応液に氷浴温度にて添加した。有機層を分離し、水層を３回塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して、2-ブチル-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (3.22g, 100%)を褐色固体の泡, MS m/z: 479 [M+H]+として得た。
C26H27BrN2O2に関する元素分析
計測値:  C, 65.14; H, 5.68; N, 5.84
実測値:   C, 61.87; H, 5.47; N, 5.24
【０２０７】
工程 10:  2-ブチル-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド. 
前記工程にて調製された2-ブチル-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (2.09g, 4.36 mmol)、ブロモアセトニトリル (364 μL, 5.23 mmol) および 炭酸カリウム (3.01g, 21.8 mmol)の50 mLのDMF溶液を窒素下 室温にて16 h (一晩)攪拌した。反応液を酢酸エチル および水の間に分配した。有機層を分離し、複数回水で抽出し、乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して、2-ブチル-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド(2.00g, 88%)を褐色固体の泡,MS m/z: 518 [M+H]+として得た。
C28H28BrN3O2に関する元素分析
計測値:  C, 64.87; H, 5.44; N, 8.10
実測値:   C, 64.71; H, 5.54; N, 8.01
【０２０８】
工程 11:  2-ブチル-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 [5-ブロモ-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-メチル-アミド. 
前記工程で調製した2-ブチル-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (1.79g, 3.45 mmol)、アジ化ナトリウム (673 mg, 10.35 mmol)および塩化アンモニウム (554 mg, 10.36 mmol)の100 mLのDMF溶液を窒素下100℃にて4.25 h攪拌した。反応液を水で希釈し、20 mLの 1 N NaOHの添加により塩基性とし、次いで複数回酢酸エチルで抽出した。水層を40 mLの 1 N HClにて酸性化した。褐色オイルを分離した。 オイルを水層と塩化メチレンの間に分配した。有機層を分離し、水層を３回塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去した。残存物を20 mLの 1 N NaOHに溶解し、ついで 30 mL 1 N HClで酸性化した。生じた固体を濾過により回収し、水でリンスし、減圧下で乾燥し、、標題化合物 (1.75g, 89%)をオフホワイトの固体, mp 147-149℃として得た。
C28H29BrN6O2 + 0.28 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 59.36; H, 5.26; N, 14.83
実測値:   C, 55.18; H, 4.81; N, 14.19
【０２０９】
実施例 37
1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 [5-ブロモ-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-メチル-アミド.  
工程 1: 1-メチル-1H-インドール-3-カルボニルクロライド.  
オキサリル クロライド (11.86 mL, 136 mmol)を1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (4.76g, 27 mmol)の 100mLの 塩化メチレン溶液に滴下した。ガスの迅速な発生が観察された。反応液を室温にて17 h (一晩)攪拌した。溶媒を減圧下で除去して桃色の固体を得た。過剰の オキサリル クロライドを除去するために、固体をベンゼンに溶解し、および溶媒を減圧下で除去して1-メチル-1H-インドール-3-カルボニル クロライドを得、これをさらに精製せずに次の工程にすぐ用いた。
【０２１０】
工程 2: 1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド.  
前記工程にて調製した1-メチル-1H-インドール-3-カルボニル クロライド (27 mmol)の50 mLの 塩化メチレン溶液を窒素下1.5 hかけて実施例 36の工程7にて調製した(5-ブロモ-6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (7.56g, 27mmol)およびトリエチルアミン (3.76 mL, 27 mmol) の200mLの塩化メチレン溶液に室温にて添加した。溶液を室温にて22 h (一晩)攪拌した。反応液を1N HClにて抽出した。水層を分け、追加の塩化メチレンにてさらに２回抽出した。有機性抽出物を合わせ、乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して、11.52gのオフホワイトの固体を得た。固体を塩化メチレン-イソプロパノールから再結晶化した。オフホワイトの結晶を濾過により 減圧下で乾燥し、1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (9.3389g, 79%)をオフホワイトの固体, mp 168-169℃として得た。
C23H21BrN2O2に関する元素分析
計測値:  C, 63.17; H, 4.84; N, 6.41
実測値:   C, 62.81; H, 4.62; N, 6.27
【０２１１】
工程 3:  1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド.  
1.0 M ボロントリブロマイド の塩化メチレン (55.0 mL, 54.9 mmol) の50mLの 塩化メチレン溶液を窒素下に1.5 hかけて前記工程にて調製した1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (8.0g, 18.3 mmol)の300 mLの 塩化メチレン溶液にドライアイス-アセトン温度にて調製した。ドライアイス-アセトン浴を氷浴と添加後すぐに置き換えた。反応液を氷浴温度にて2h攪拌した。氷浴温にて、反応液を水の滴下によりクエンチした。反応液を塩化メチレン および水の間に分けた。有機層に生じた固体を濾過により回収した。固体を減圧下で乾燥し、1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (6.5359g, 84%)を 白色 固体, mp 189-190℃として得た。
C22H19BrN2O2に関する元素分析
計測値:  C, 62.42; H, 4.52; N, 6.62
実測値:   C, 59.60; H, 4.18; N, 6.19
【０２１２】
工程 4: 1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド 
前記工程にて調製した1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (2.0g, 4.72 mmol)、炭酸カリウム (3.26g, 23.6 mmol)およびブロモアセトニトリル (0.39 mL, 5.67 mmol)の 60 mLのDMF溶液を窒素下 室温にて24 h (一晩)攪拌した。反応液を酢酸エチル および水の間に分けた。有機層を分け、水で５回抽出し、乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して、1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (2.06g, 94.5%)を黄褐色固体, mp 148-150 ℃として得た。
C24H20BrN3O2に関する元素分析
計測値:  C, 62.35; H, 4.36; N, 9.09
実測値:   C, 62.03; H, 4.28; N, 8.98
【０２１３】
工程 5: 1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 [5-ブロモ-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-メチル-アミド.  
前記工程にて調製した1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (1.0g, 2.0 mmol)、アジ化ナトリウム (0.32g, 6.0 mmol)およびアンモニウム クロライド (0.39g, 6.0 mmol) の15 mLのDMF溶液を窒素下100℃にて6h攪拌した。反応液を酢酸エチル および水の間に分けた。水層を1N NaOHの添加により塩基性とした。有機層を分け、水層を５回酢酸エチルで抽出した。水層を1N HClで酸性化した。2 h後、白色固体が溶液から沈殿した。固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥し、標題化合物 (0.8460g, 84%)をオフホワイトの固体, mp 227-228℃として得た。
C24H21BrN6O2 + 0.17 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 56.70; H, 4.23; N, 16.53
実測値:   C, 56.64; H, 4.21; N, 16.47
【０２１４】
実施例 38
5-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-フラン-2-カルボン酸 [5-ブロモ-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-メチル-アミド.
工程 1:  5-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-フラン-2-カルボン酸 (5-ブロモ-6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド
実施例 37の工程2に記載した同じ方法にて、およびイソプロパノールからの粗生成物を再結晶化して、5-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-フラン-2-カルボン酸 (5-ブロモ-6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (4.2757g, 54%)を黄褐色固体, mp 115-117℃として得た。
C24H18BrCl2NO4に関する元素分析
計測値:  C, 53.84; H, 3.39; N, 2.62
実測値:   C, 53.70; H, 3.20; N, 2.50
【０２１５】
工程 2: 5-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-フラン-2-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド.  
実施例 37の工程3に記載した同じ方法にて、反応液を塩化メチレン および水の間に分け、いずれの層にも固体は生じなかった。水層を分け、２回塩化メチレンで抽出した。有機性抽出物を合わせ、乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して、5-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-フラン-2-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (3.45g, 89%)をオフホワイトの固体形態, MS m/z: 520 [M+H]+として得た。
C23H16BrCl2NO4に関する元素分析
計測値:  C, 53.00; H, 3.09; N, 2.69
実測値:   C, 51.86; H, 2.77; N, 2.55
【０２１６】
工程 3: 5-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-フラン-2-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド.  
実施例 37の工程4に記載する同じ方法にて調製した。粗オイルを0-5% 酢酸エチルの塩化メチレン溶液を溶離剤として用いる200gの シリカゲル (230-400 メッシュ)上にてクロマトグラフィーにかけた。所望の物質の単離により、5-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-フラン-2-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (1.2365g, 58%)を白色の泡, MS m/z: 559 [M+H]+として得た。
C25H17BrCl2N2O4に関する元素分析
計測値:  C, 53.60; H, 3.06; N, 5.00
実測値:   C, 53.47; H, 3.07; N, 4.85
【０２１７】
工程 4:  5-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-フラン-2-カルボン酸 [5-ブロモ-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-メチル-アミド.  
実施例 37の工程5に記載する同じ方法にて、標題化合物 (0.6573g, 54%)を黄褐色の泡、 MS m/z: 602 [M+H]+として単離した。
C25H18BrCl2N5O4 + 0.14 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 49.57; H, 3.04; N, 11.56
実測値:  C, 49.31; H, 3.18; N, 11.48
【０２１８】
実施例 39
3-ブチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸 [5-ブロモ-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-メチル-アミド.  
工程 1:  3-ブチル-ベンゾフラン-2-カルボニル クロライド.  オキサリル クロライド (3.86 mL, 44.2 mmol) を窒素下 室温にて3-ブチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (1.93g, 8.84 mmol)の60 mLの 塩化メチレン溶液に添加した。添加後、触媒量のDMF (10 μL)を添加し、反応液を室温にて2 h攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。過剰のオキサリル クロライドを除去するために、残存物をベンゼンに溶解し、および溶媒を減圧下で除去して、3-ブチル-ベンゾフラン-2-カルボニルクロライドを得、これはさらに生成せずに工程2にすぐに用いた。
【０２１９】
工程 2:  3-ブチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (5-ブロモ-6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド
前記工程にて調製した3-ブチル-ベンゾフラン-2-カルボニル クロライド (9.0 mmol)の50 mLの 塩化メチレン溶液を窒素下2 hかけて実施例 36の工程7にて調製した(5-ブロモ-6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミン (2.52g, 9.0 mmol)およびトリエチルアミン (1.26 mmol, 9.0 mmol)の250 mLの 塩化メチレン溶液に室温にて滴下した。添加後、反応液を室温にて 一晩攪拌した。反応液を1 N HCl, 5% NaHCO3にて抽出し、乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して4.13gの残存物を得た。90% ヘキサン-塩化メチレン 〜 5% EtOAc-塩化メチレンを溶離剤として用いる500gの シリカゲル (230-400 メッシュ)上での精製により、3-ブチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (5-ブロモ-6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド を透明のオイル, MS m/z: 480 [M+H]+として得た。
C26H26BrNO3に関する元素分析
計測値:  C, 65.01; H, 5.46; N, 2.92
実測値:   C, 64.23; H, 5.30; N, 2.90
【０２２０】
工程 3:  3-ブチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド.  
実施例 36の工程9に記載する同じ方法にて、3-ブチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (1.89g, 97%)を褐色固体, mp 53-56℃として単離した。
C25H24BrNO3に関する元素分析
計測値:  C, 64.38; H, 5.19; N, 3.00
実測値:   C, 63.69; H, 5.08; N, 2.87
【０２２１】
工程 4:  3-ブチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド.  
実施例 36の工程10に記載する同じ方法にて、3-ブチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミドを褐色オイル, MS m/z: 505 [M+H]+として単離した。
C27H25BrN2O3に関する元素分析
計測値:  C, 64.16; H, 4.99; N, 5.54
実測値:   C, 63.19; H, 5.02; N, 5.73
【０２２２】
工程 5:  3-ブチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸 [5-ブロモ-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-メチル-アミド.  
前記工程にて調製した3-ブチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (1.90g, 3.77 mmol), 、アジ化ナトリウム (735 mg, 11.3 mmol)およびアンモニウム クロライド (607 mg, 11.3 mmol) の 50 mLのDMF溶液を窒素下100℃にて5 h攪拌した。TLCにより、出発物質は残っていなかった。追加の 732 mg (11.3 mmol)のアジ化ナトリウムを添加し、攪拌を100℃にて2 h継続した。反応液を50 mLの 水で希釈し、1 N NaOHの添加により塩基性とし、次いで３回 酢酸エチルで抽出した。水層を1 N HClにて酸性化し、次いで生じた固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥し、標題化合物 (1.17g, 57%)を明褐色固体, mp 180-183℃として得た。
C27H26BrN5O3 + 0.01 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 59.11; H, 4.78; N, 12.77
実測値:   C, 58.93; H, 4.73; N, 12.94
【０２２３】
実施例 40
2-ベンジル-3-(1-ブロモ-6-{[(3-ブチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-メチル-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-プロピオン酸. 
工程 1:  2-ベンジル-3-(1-ブロモ-6-{[(3-ブチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-メチル-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-プロピオン酸 メチル エステル. 
実施例 39の工程3にて調製した3-ブチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (1.03g, 2.20 mmol)、実施例 7の工程2にて調製した3-フェニル-2-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-プロピオン酸 メチル エステル (1.04g, 3.32 mmol)およびセシウム カーボネート (1.44g, 4.41 mmol)の60 mLの アセトン溶液を窒素下 室温にて 8 h攪拌した。アセトンを減圧下で除去して残存物を酢酸エチルおよび水の間に分けた。水層を分け、３回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機性抽出物を乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して1.63gの オイルを得た。1:1 ヘキサン-塩化メチレンを溶離剤として用いる90g KP-SIL 60 Å Biotage カラムにおけるオイルの精製により、2-ベンジル-3-(1-ブロモ-6-{[(3-ブチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-メチル-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-プロピオン酸 メチル エステル (869 mg, 63%)を透明のオイル, MS m/z: 628 [M+H]+として得た。
C35H34BrNO5に関する元素分析
計測値:  C, 66.88; H, 5.45; N, 2.23
実測値:   C, 66.95; H, 5.51; N, 2.22
【０２２４】
工程 2:  2-ベンジル-3-(1-ブロモ-6-{[(3-ブチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-メチル-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-プロピオン酸.  
前記工程にて調製した1 N NaOH (2.5 mL, 2.5 mmol)および2-ベンジル-3-(1-ブロモ-6-{[(3-ブチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-メチル-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-プロピオン酸 メチル エステル (769 mg, 1.22 mmol)の30 mLの メタノール ＋2 mLの 水中の混合液を窒素下 室温にて6 h攪拌した。By TLCにより、出発物質は残っていなかった。追加の 2.5 mL (2.5 mmol)の 1 N NaOHを添加し、攪拌を室温にて 一晩継続した。1 N HCl (5.1 mL, 5.1 mmol)を添加し、反応液を減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。生じた固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥し、標題化合物 (318 mg, 42%) を白色固体, mp 64-68℃として得た。
C34H32BrNO5 + 0.45 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 65.59; H, 5.53; N, 2.25
実測値:   C, 64.75; H, 5.21; N, 2.15
【０２２５】
実施例 41
3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸 [5-ブロモ-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-メチル-アミド.
工程 1:  3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル クロライド.  
実施例 39の工程1に記載した同じ方法にて、 3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル クロライドを単離し、次いでさらに精製せずにステップ2に用いた。
【０２２６】
工程 2:  3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (5-ブロモ-6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド
実施例 39の工程2に記載する同じ方法にて、3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (5-ブロモ-6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (8.17g, 92%)を白色固体, mp138-140℃として単離した。
C23H20BrNO3に関する元素分析
計測値:  C, 63.03; H, 4.60; N, 3.20
実測値:   C, 62.68; H, 4.21; N, 3.13
【０２２７】
工程 3:  3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド.  
実施例 36の工程9に記載する同じ方法にて、3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (5.81g, 100%)を褐色泡, MS m/z: 424 [M+H]+として単離した。
C22H18BrNO3に関する元素分析
計測値:  C, 62.28; H, 4.28; N, 3.30
実測値:   C, 60.03; H, 4.26; N, 3.04
【０２２８】
工程 4:  3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド.  
実施例 36の工程10に記載する同じ方法にて、 3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (2.67g, 98%)を褐色固体, mp 35-38℃として単離した。
C24H19BrN2O3に関する元素分析
計測値:  C, 62.22; H, 4.13; N, 6.05
実測値:   C, 61.78; H, 4.02; N, 5.85
【０２２９】
工程 5:  3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸 [5-ブロモ-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-メチル-アミド.
前記工程から調製した3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (2.039g, 4.40 mmol),、 アジ化ナトリウム (846 mg, 13.0 mmol) および アンモニウム クロライド (695 mg, 13.0 mmol)の60 mLのDMF溶液を、窒素下100℃にて6 h攪拌した。反応液を水で希釈し、1 N NaOHの添加により塩基性とし、３回酢酸エチルで抽出した。水層を1 N HClで酸性化し、オイルを沈殿させた。水層をオイルオイルからデカントした。水をオイルへと添加し、これを固体化させた。固体を濾過により回収し、水でリンスし、減圧下で乾燥し、標題化合物を白色固体、 mp 164-166℃として得た。
C24H20BrN5O3に関する元素分析
計測値:  C, 56.93; H, 3.98; N, 13.83
実測値:   C, 56.43; H, 3.86; N, 13.75
【０２３０】
実施例 42
ナトリウム; 2-ベンジル-3-(1-ブロモ-6-{[メチル-(3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-プロピオネート.
工程 1:  2-ベンジル-3-(1-ブロモ-6-{[メチル-(3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-プロピオン酸 メチル エステル.  
実施例 40の工程1に記載する同じ方法、および 3-ブチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミドを実施例 41の工程3にて調製された3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミドと置き換えて、2-ベンジル-3-(1-ブロモ-6-{[メチル-(3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-プロピオン酸 メチル エステル (3.31g, 97%)を透明のオイル, MS m/z: 586 [M+H]+として得た。
C32H28BrNO5に関する元素分析
計測値:  C, 65.54; H, 4.81; N, 2.39
実測値:   C, 66.25; H, 4.65; N, 1.67
【０２３１】
工程 2:  ナトリウム; 2-ベンジル-3-(1-ブロモ-6-{[メチル-(3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-プロピオネート.  
前記工程にて調製された1 N NaOH (12 mL, 12 mmol) および 2-ベンジル-3-(1-ブロモ-6-{[メチル-(3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-プロピオン酸 メチル エステル (3.31g, 5.80 mmol)の120 mLの メタノール ＋ 15 mLの 水中の混合液を窒素下 室温にて一晩攪拌した。1 N HCl (13 mL, 13 mmol)を添加し、反応液を減圧下で濃縮してメタノールを除去した。生じた 固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥し、標題化合物 (2.16g, 67%)を白色固体,、 mp 112-114℃として得た。
C31H26BrNO5Na + 0.15 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 62.35; H, 4.27; N, 2.35
実測値:   C, 63.31; H, 4.47; N, 2.30 
【０２３２】
実施例 43
3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸 [5-ブロモ-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド.
工程 1:  5-ブロモ-6-メトキシ-ナフタレン-2-カルボニトリル. 
臭素 (7.0 mL, 0.137 mol)の100 mLの 氷 HOAc溶液を窒素下に4 hかけて、6-メトキシ-ナフタレン-2-カルボニトリル (25.02g, 0.137 mol) の 700 mLの 氷 HOAc溶液に室温にて添加した。添加後、反応液を室温にて 一晩攪拌した。生じた固体を濾過により回収し、氷 HOAcにてリンスし、減圧下で乾燥し、5-ブロモ-6-メトキシ-ナフタレン-2-カルボニトリル (31.35g, 88%)を白色固体, mp 177-178℃として得た。
C12H8BrNOに関する元素分析
計測値:  C, 54.99; H, 3.08; N, 5.34
実測値:   C, 55.16; H, 2.92; N, 5.43
【０２３３】
工程 2:  5-ブロモ-6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチルアンモニウム; クロライド.  
BH3-THF (286 mLの1.0 モルTHF溶液; 286 mmol)を窒素下に45 分間かけて、前記工程にて調製した5-ブロモ-6-メトキシ-ナフタレン-2-カルボニトリル (25.01g, 95.4 mmol)の650 mLの無水THF溶液に、室温にて添加した。添加後、反応液を一晩還流した。反応を60 mLの 1 N HClの滴下によりクエンチした。沈殿した固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥し、5-ブロモ-6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチルアンモニウム; クロライド (5.34g, 21%)を白色固体, mp 274-276℃として得た。
C12H12BrNO + HCl + 0.71 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 45.70; H, 4.61; N, 4.44
実測値:   C, 45.65; H, 4.60; N, 4.31
【０２３４】
工程 3:  3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (5-ブロモ-6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド.  
実施例 41の工程1にて調製した3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル クロライド (1.23g, 6.34 mmol)の30 mLの 塩化メチレン溶液を窒素下前記工程にて調製した5-ブロモ-6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチルアンモニウム; クロライド (2.00g, 6.34 mmol)の700 mLの無水 ピリジン懸濁液に 室温にて滴下した。添加後、反応液を室温にて 一晩攪拌した。反応液を減圧下で濃縮して溶媒のほとんどを除去した。残存物を1 N HClおよび 塩化メチレンの間に分けた。水層を分け、２回塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して2.37gの残存物を得た。シリカゲル上での残存物のクロマトグラフィーによる残存物の精製により、3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (5-ブロモ-6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (1.60g, 60%)を 白色固体, mp 154-156℃として得た。
C22H18BrNO3に関する元素分析
計測値:  C, 62.28; H, 4.28; N, 3.30
実測値:   C, 62.14; H, 4.13; N, 3.22
【０２３５】
工程 4:  3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド.   
実施例 37の工程3に記載した同じ方法にて、 3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (1.34g, 91%)を、白色固体, mp 194-197℃として単離した。
C21H16BrNO3に関する元素分析
計測値:  C, 61.48; H, 3.93; N, 3.41
実測値:   C, 61.48; H, 3.90; N, 3.14
【０２３６】
工程 5:  3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド.  
実施例 36の工程3に記載する同じ方法にて、3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (1.25g, 96%)を黄色固体, mp 194-197℃として単離した。
C23H17BrN2O3に関する元素分析
計測値:  C, 61.48; H, 3.81; N, 6.23
実測値:   C, 61.69; H, 3.89; N, 6.01
【０２３７】
工程 6:  3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸 [5-ブロモ-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド. 
前記工程にて調製した3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (1.14g, 2.54 mmol)、 アジ化ナトリウム (492 mg, 7.57 mmol)およびアンモニウム クロライド (406 mg, 7.59 mmol) の 50 mLのDMF溶液を窒素下に100℃にて 5 h攪拌した。TLCにより、出発物質は残っていた。追加の 494 mg (7.60 mmol)のアジ化ナトリウムを添加し、攪拌を100℃にて2 h継続した。反応液を水で希釈し、1 N NaOHの添加により塩基性とし、３回酢酸エチルで抽出した。水層を1 N HClにて酸性化し、沈殿した固体を濾過により回収し、 減圧下で乾燥し標題化合物 (987 mg, 79%)を明褐色固体, mp 212-215℃として得た。
C23H18BrN5O3 + 0.18 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 55.74; H, 3.73; N, 14.13
実測値:   C, 55.86; H, 3.72; N, 14.13
【０２３８】
実施例 44
2-(1-ブロモ-6-{[(3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-3-フェニル-プロピオン酸
工程 1:  2-(1-ブロモ-6-{[(3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-3-フェニル-プロピオン酸 メチル エステル.   実施例 40の工程1に記載した同じ方法、および3-ブチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミドを実施例 43の工程4にて調製した3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミドと置き換えて、2-(1-ブロモ-6-{[(3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-3-フェニル-プロピオン酸 メチル エステル (1.76g, 100%)をオフホワイトの固体, mp 129-133℃として調製した。
C31H26BrNO5に関する元素分析
計測値:  C, 65.04; H, 4.58; N, 2.45
実測値:   C, 64.28: H, 4.70; N, 2.25
【０２３９】
工程 2:  2-(1-ブロモ-6-{[(3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-3-フェニル-プロピオン酸.  
前記工程にて調製した1 N NaOH (5 mL, 5 mmol) および 2-(1-ブロモ-6-{[(3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-3-フェニル-プロピオン酸 メチル エステル (1.58g, 2.76 mmol)の200 mLの メタノール＋ 5 mLの 水中の溶液を窒素下 室温にて一晩、次いで60℃にて 6 h攪拌した。1 N HCl (6.2 mL, 6.2 mmol)を添加し、反応液を 減圧下で濃縮してメタノールを除去した。沈殿した固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥し、標題化合物オフホワイトの固体, mp 110-113℃として得た。
C30H24BrNO5 + 0.42 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 63.66; H, 4.42; N, 2.47
実測値:   C, 63.47; H, 4.30; N, 2.40
【０２４０】
実施例 45
3-フェネチルベンゾフラン-2-カルボン酸 [5-ブロモ-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-メチル-アミド
工程 1:  3-フェネチルベンゾフラン-2-カルボン酸.  
3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (9.99g, 56.7 mmol)の150 mLの無水 THF溶液を、窒素下リチウムジイソプロピルアミド (60 mLの a 2.0 Mヘプタン/THF/エチルベンゼン溶液; 120 mmol)の350 mLの無水 THF溶液に、−10℃にて滴下した。添加完了後、反応液を −10℃にて約10分間攪拌した。ベンジル ブロマイド (13.5 mL, 113 mmol)を次いで反応液に滴下した。添加後、反応液を室温へと温め、 次いで室温にて2 h攪拌した。反応液を1 N HClの添加により酸性化し、減圧下で濃縮して、THFを除去した。残存物を1 N HCl および 塩化メチレンの間に分けた。水層を分け、２回塩化メチレンで抽出した。合わせた 抽出物を乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去した。残存物をエチル アセテートから再結晶化して、3-フェネチルベンゾフラン-2-カルボン酸 (1.62g, 11%)を白色固体, mp 169-172℃として得た。
C17H14O3に関する元素分析
計測値:  C, 76.68; H, 5.30; N, 0.00
実測値:   C, 76.18; H, 5.27; N, 0.02
【０２４１】
工程 2: 3-フェネチルベンゾフラン-2-カルボキシル クロライド. 
実施例 39の工程1に記載する同じ方法にて、 3-フェネチルベンゾフラン-2-カルボキシル クロライド (1.65g, 100%)を単離し、さらに精製せずに工程3にすぐに用いた。
工程 3: 前記工程にて調製した3-フェニルエチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (5-ブロモ-6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド.
前記工程にて調製した3-フェネチルベンゾフラン-2-カルボキシル クロライド (1.65g, 5.80 mmol)の60 mLの 塩化メチレン溶液を窒素下に実施例 36の工程7にて調製した(5-ブロモ-6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミン (1.62g, 5.80 mmol)およびトリエチルアミン (815 μL, 5.80 mmol) の 80 mLの 塩化メチレン溶液に 室温にて添加した。添加後、反応液を室温にて 一晩攪拌した。反応液を1 N HCl、 5% NaHCO3にて抽出し、乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して2.89gの明褐色の泡を得た。4:1 ヘキサン:酢酸エチルを溶離剤として用いる120g KP-SIL 60 ÅBioitage カラム上にて泡を精製して、3-フェニルエチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (5-ブロモ-6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (2.72g, 89%)を白色固体, mp54-57℃として用いた。
C30H26BrNO3に関する元素分析
計測値:  C, 68.19; H, 4.96; N, 2.65
実測値:   C, 67.96; H, 4.85; N, 2.51
【０２４２】
工程 4:  3-フェニルエチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド.  
実施例 37の工程3に記載する同じ方法にて、 3-フェニルエチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (2.48g, 97%)を褐色固体, mp 108-110℃として単離した。
C29H24BrNO3に関する元素分析
計測値:  C, 67.71; H, 4.70; N, 2.72
実測値:   C, 65.97; H, 4.36; N, 2.55
【０２４３】
工程 5:  3-フェニルエチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド.  
実施例 36の工程10に記載する同じ方法にて、 3-フェニルエチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (2.54g, 99%)を濃緑色の固体, mp 51-55℃として単離した。
C31H25BrN2O3に関する元素分析
計測値:  C, 67.28; H, 4.55; N, 5.06
実測値:   C, 66.46; H, 4.48; N, 5.52
【０２４４】
工程 6:  3-フェネチルベンゾフラン-2-カルボン酸 [5-ブロモ-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-メチル-アミド.  
前記工程にて調製した3-フェニルエチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド (2.29g, 4.15 mmol)、アジ化ナトリウム (808 mg, 12.4 mmol) および アンモニウム クロライド (668 mg, 12.5 mmol)の50 mLのDMF溶液を窒素下に 100℃にて5 h攪拌した。 TLCにより、出発物質は残っていた。追加の 801mg (12.3 mmol)のアジ化ナトリウムを添加し、反応液を100℃にて 一晩攪拌した。反応液を50 mLの 水にて希釈し、1 N NaOHの添加により塩基性とし、３回酢酸エチルで抽出した。水層を1 N HClにて酸性化した。オイルが沈殿した。水層をデカントし、沈殿したオイルを塩化メチレン および水の間に分けた。有機層を分け、乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を明褐色固体, mp 56-59℃として得た。
C31H26BrN5O3 + 0.07 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 62.29; H, 4.41; N, 11.72
実測値:   C, 61.47; H, 4.19; N, 11.75
【０２４５】
実施例 46
2-(1-ブロモ-6-{[メチル-(3-フェネチルベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-3-フェニル-プロピオン酸.
工程 1:  2-(1-ブロモ-6-{[メチル-(3-フェネチルベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-3-フェニル-プロピオン酸 メチル エステル.  
実施例 40の工程1に記載する同じ方法および、3-ブチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミドを実施例 45の工程4にて調製した3-フェニルエチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミドに置き換えて、2-(1-ブロモ-6-{[メチル-(3-フェネチルベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-3-フェニル-プロピオン酸 メチル エステル (1.84g, 93%)を白色固体, mp 29-32℃として単離した。
C39H34BrNO5に関する元素分析
計測値:  C, 69.23; H, 5.06; N, 2.07
実測値:   C, 69.10; H, 5.06; N, 1.85
【０２４６】
工程 2:  2-(1-ブロモ-6-{[メチル-(3-フェネチルベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-3-フェニル-プロピオン酸.  
1 N NaOH (5 mL, 5 mmol) および 前記工程にて調製した2-(1-ブロモ-6-{[メチル-(3-フェネチルベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-3-フェニル-プロピオン酸 メチル エステル (1.68g, 2.49 mmol)の 110 mLの メタノール＋5 mLの 水中の溶液を窒素下 室温にて 一晩攪拌した。1 N HCl (50 mL, 50 mmol)を添加し、反応液を減圧下で濃縮してメタノールを除去した。生じた固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥し、標題化合物 (1.20g, 73%)を白色固体, mp 87-90℃として得た。
C38H32BrNO5 + 0.48 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 68.00; H, 4.95; N, 2.09
実測値:   C, 68.39; H, 4.67; N, 2.03 
【０２４７】
実施例 47
(1-ブロモ-6-{[メチル-(3-フェネチルベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-酢酸.
工程 1: (1-ブロモ-6-{[メチル-(3-フェネチルベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-酢酸 メチル エステル.  
実施例 45の工程4にて調製した3-フェニルエチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミド、メチル ブロモ酢酸 (260 μL,  2.75 mmol)および炭酸カリウム (1.58g, 11.96 mmol) の25 mLのDMF溶液を窒素下 室温にて 16 h (一晩)攪拌した。反応液を酢酸エチル および水の間に分けた。有機層を分け、複数回水で抽出し、乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して、(1-ブロモ-6-{[メチル-(3-フェネチルベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-酢酸 メチル エステル (1.29g, 96%)を明褐色の泡, MS m/z: 586 [M+H]+として得た。
C32H28BrNO5に関する元素分析
計測値:  C, 65.54; H, 4.81; N, 2.39
実測値:   C, 64.38; H, 4.68; N, 2.27
【０２４８】
工程 2:  (1-ブロモ-6-{[メチル-(3-フェネチルベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-酢酸.  
1 N NaOH (4 mL, 4 mmol) および前記工程にて調製した(1-ブロモ-6-{[メチル-(3-フェネチルベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-酢酸 メチル エステル (1.19g, 2.02 mmol)の100 mLの メタノール ＋ 4 mLの 水溶液を窒素下 室温にて 一晩攪拌した。1 N HCl (4 mL, 4 mmol)を添加し、反応液を減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。生じた固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥し、標題化合物 (1.11g, 96%)をオフホワイトの固体, mp 119-122℃として得た。
C31H26BrNO5Na + 0.51 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 61.68; H, 4.34; N, 2.32
実測値:   C, 61.85; H, 4.21; N, 2.33
【０２４９】
実施例 48
2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 ベンジル-[5-ブロモ-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド.
工程 1:  ベンジル-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチレン)-アミン.  
ベンジルアミン (0.57 mL, 5.37 mmol) の 5mLの 塩化メチレン溶液を窒素下 5 分間、6-メトキシ-ナフタレン-2-カルブアルデヒド (1.0g, 5.37 mmol)および無水 MgSO4 (3g) in 20mLの 塩化メチレン溶液に滴下した。反応液を窒素下24 h (一晩)にて攪拌した。  MgSO4を濾過により除去し、 および溶媒を減圧下で除去してベンジル-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチレン)-アミン (1.455g, 98%)をオフホワイトの固体, mp 115-117℃として得た。
C19H17NOに関する元素分析
計測値:  C, 82.88; H, 6.22; N, 5.09
実測値:   C, 83.26; H, 6.22; N, 5.04
【０２５０】
工程 2:  ベンジル-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミン. 
ナトリウム ボロヒドライド (0.19g, 5 mmol)を窒素下、前記工程にて調製したベンジル-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチレン)-アミン (1.38g, 5 mmol)の 150 mLの無水エタノール溶液に室温にて滴下した。添加後、反応液を室温にて 20 h (一晩)攪拌した。反応を30 mLの 1N HCl (pH 2 リトマス紙により)にてクエンチした。溶媒を減圧下で除去して固体を得た。固体を塩化メチレン および水の間に分けた。水層を1N NaOHにて塩基性とした。水層を分離し、２回塩化メチレンで抽出した。有機性抽出物を合わせ、 乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去してベンジル-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミン (1.38g, 100%)をオフホワイトの固体, mp 45-53℃として得た。
C19H19NOに関する元素分析
計測値:  C, 82.28; H, 6.90; N, 5.05
実測値:   C, 82.64; H, 6.91; N, 4.97
【０２５１】
工程 3:  6-(ベンジルアミノ-メチル)-ナフタレン-2-オール. 
前記工程にて調製したベンジル-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミン (1.3g, 4.7 mmol)、65 mLの 48% HBr および 50 mLの 氷 酢酸の混合液を窒素下19 h (一晩)還流した。  溶媒を減圧下で除去して赤色固体を得た。固体を 250 mLの 水に懸濁し、固体のほとんどが溶解するまで加熱した。混合液を濾過し、濾液を重炭酸ナトリウムにて塩基性とし、３回酢酸エチルで抽出した。有機性抽出物を合わせ、 乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して、 6-(ベンジルアミノ-メチル)-ナフタレン-2-オール (0.76g, 62%)を緑色の固体, mp 120-122℃として得た。
C18H17NOに関する元素分析
計測値:  C, 82.10; H, 6.51; N, 5.32
実測値:  C, 80.58; H, 6.21; N, 5.22
【０２５２】
工程 4:  2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 ベンジル-(6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド.  
実施例 3の工程2にて調製した2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル-クロライド (3 mmol)の25mLの無水 THF溶液を窒素下に1 hかけて、前記工程にて調製した6-(ベンジルアミノ-メチル)-ナフタレン-2-オール (0.71g, 2.7 mmol)およびトリエチルアミン (0.376 mL, 2.7 mmol)の75mLの無水 THF溶液に室温にて滴下した。添加後、反応液を室温にて20 h (一晩)攪拌した。存在する固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して褐色オイルを得た。オイルを酢酸エチルに溶解し、1N HClにて抽出した。有機層を乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去した。0%-5% 酢酸エチルの塩化メチレン溶液を溶離剤として用いる200gの シリカゲル (230-400 メッシュ)上での粗オイルのクロマトグラフィーにより、2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 ベンジル-(6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (0.8164g, 65%)を明黄色固体, mp 160-164℃として得た。
C31H29NO3に関する元素分析
計測値:  C, 80.32; H, 6.31; N, 3.02
実測値:   C, 80.07; H, 6.34; N, 2.82
【０２５３】
工程 5:  2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 ベンジル-(5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド.  
実施例 32の工程3に記載する同じ方法にて調製し、2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 ベンジル-(5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (0.60g, 100%)を明黄色の泡, MS m/z:  542 [M+H]+として単離した。
C31H28BrNO3に関する元素分析
計測値:  C, 68.64; H, 5.20; N, 2.58
実測値:   C, 67.92; H, 5.25; N, 2.39
【０２５４】
工程 6:  2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 ベンジル-(5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド.  
実施例 32の工程4に記載する同じ方法にて調製した。粗物質を0-5% 酢酸エチルの塩化メチレン溶液を溶離剤として用いる50g シリカゲル (230-400 メッシュ)上にてクロマトグラフィーにかけた。所望の成分を単離し、2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 ベンジル-(5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (0.33g, 81%)を黄褐色固体, mp 105-110℃として得た。 
C33H29BrN2O3に関する元素分析
計測値:  C, 68.15; H, 5.03; N, 4.82
実測値:   C, 67.95; H, 4.82; N, 4.79
【０２５５】
工程 7:  2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 ベンジル-[5-ブロモ-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド. 
実施例 32の工程5にて記載する同じ方法にて、標題化合物を黄褐色の泡 (0.18g, 65%), MS m/z: 624 [M+H]+として単離した。
C33H30BrN5O3 + 0.17 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 63.16; H, 4.87; N, 11.16
実測値:   C, 61.88; H, 5.26; N, 11.10
【０２５６】
実施例 49
2-メチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 ベンジル-[5-ブロモ-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド.
工程 1:  2-メチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 ベンジル-(6-ヒドロキシ-ナフタレン-2イルメチル)-アミド.  
実施例 32の工程2にて記載した同じ方法、および2-エチル-ベンゾフラン-3-カルボニル クロライドを実施例 20の工程2で調製した2-メチル-ベンゾフラン-3-カルボニル クロライドで、および6-メチルアミノメチル-ナフタレン-2-オール を実施例 48の工程3にて調製した6-(ベンジルアミノ-メチル)-ナフタレン-2-オールで置き換えて、調製した。2-3% 酢酸エチルの塩化メチレン溶液を溶離剤として用いる400g シリカゲル (230-400メッシュ)上の粗オイルのクロマトグラフィーにより、2-メチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 ベンジル-(6-ヒドロキシ-ナフタレン-2イルメチル)-アミド (0.71g, 30%)を黄色固体, mp 190-193℃として得た。
C28H23NO3に関する元素分析
計測値:  C, 79.79; H, 5.50; N, 3.32
実測値:   C, 79.14; H, 5.65; N, 2.89
【０２５７】
工程 2:  2-メチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 ベンジル-(5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2イルメチル)-アミド.  
実施例 32の工程3に記載する同じ方法にて調製した。粗オイルを ヘキサンで結晶化し、イソプロパノールから再結晶化した。明黄色結晶を濾過により回収し、 減圧下で乾燥し、1.0g (69%)の2-メチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 ベンジル-(5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2イルメチル)-アミド、 mp 184-185℃を得た。
C28H22BrNO3に関する元素分析
計測値:  C, 67.21; H, 4.43; N, 2.80
実測値:   C, 67.08; H, 4.39; N, 2.71
【０２５８】
工程 3: 2-メチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 ベンジル-(5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2イルメチル)-アミド.  
実施例 32の工程4にて記載する同じ方法で調製した。粗オイルをヘキサンにて結晶化し、減圧下で乾燥し、2-メチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 ベンジル-(5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2イルメチル)-アミド (0.423g, 98%)を黄褐色 固体, mp 145-146℃として得た。
C30H23BrN2O3に関する元素分析
計測値:  C, 66.80; H, 4.30; N, 5.19
実測値:   C, 66.57; H, 4.48; N, 5.23
【０２５９】
工程 4: 2-メチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 ベンジル-[5-ブロモ-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-アミド.  
実施例 31の工程7にて記載する同じ方法にて、標題化合物 (0.13g, 48%)を黄褐色泡として, MS m/z:  582 [M+H]+単離した。
C30H24BrN5O3に関する元素分析
計測値:  C, 61.65; H, 4.18; N, 11.98
実測値:   C, 60.52; H, 4.58; N, 11.38
【０２６０】
実施例 50
2-エチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 ベンジル-[5-ブロモ-6-(1H-テトラゾール-5イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド.
工程 1:  2-エチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 ベンジル-(6-ヒドロキシ-ナフタレン-2イルメチル)-アミド. 
実施例 32の工程2に記載する同じ方法に、および6-メチルアミノメチル-ナフタレン-2-オールを 実施例 48の工程3にて調製した6-(ベンジルアミノ-メチル)-ナフタレン-2-オールに置き換えて、調製した。粗オイルを5% 酢酸エチルの塩化メチレン溶液を溶離剤として用いる500gの シリカゲル (230-400 メッシュ)上クロマトグラフィーにて精製した。所望の生成物を単離し、2-エチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 ベンジル-(6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (1.9g, 83%)を黄色オイル, MS m/z:  436 [M+H]+として得た。
C29H25NO3 + 0.65 C4H8O2に関する元素分析
計測値:  C, 77.02; H, 6.18; N, 2.84
実測値:   C, 76.88; H, 5.99; N, 2.82
【０２６１】
工程 2:  2-エチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 ベンジル-(5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド.  
実施例 32の工程3に記載した同じ方法にて調製した。粗黄色固体を酢酸エチルの最少量からの再結晶により精製した。結晶を濾過により回収し、減圧下で乾燥し、2-エチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 ベンジル-(5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (1.1g, 60%)明黄色結晶, mp 125-130℃として得た。
C29H24BrNO3に関する元素分析
計測値:  C, 67.71; H, 4.70; N, 2.72
実測値:   C, 67.56; H, 4.77; N, 2.61
【０２６２】
工程 3:  2-エチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 ベンジル-(5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド.  
実施例 32の工程4に記載した同じ方法にて調製した。粗生成物を減圧下で乾燥し、2-エチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 ベンジル-(5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (0.394g, 92%)を黄褐色固体, mp 92-100℃として得た。
C31H25BrN2O3に関する元素分析
計測値:  C, 67.28; H, 4.55; N, 5.06
実測値:   C, 67.22; H, 4.75; N, 5.07
【０２６３】
工程 4:  2-エチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 ベンジル-[5-ブロモ-6-(1H-テトラゾール-5イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド
実施例 31の工程7にて記載した同じ方法にて調製した。標題化合物を黄褐色の泡(0.21g, 78%), MS m/z:  596 [M+H]+として単離した。
C31H26BrN5O3 + 0.08 H20に関する元素分析
計測値:  C, 62.27; H, 4.41; N, 11.71
実測値:   C, 61.32; H, 4.71; N, 11.05
【０２６４】
実施例 51
2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [5-ブロモ-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-ブチル-アミド.
工程 1:  ブチル-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチレン)-アミン. 
実施例 48の工程1に記載の同じ方法にて調製し、次いでベンジルアミンをブチルアミンに置き換えて、ブチル-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチレン)-アミン (12.1g, 93%) を 黄色 固体, MS m/z:  242 [M+H]+として得た。
C16H19NOに関する元素分析
計測値:  C, 79.60; H, 7.94; N, 5.80
実測値:   C, 78.97; H, 7.88; N, 5.66
【０２６５】
工程 2:  ブチル-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミン
実施例 48の工程2に記載する同じ方法にて調製し、ブチル-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミン (10.65g, 87.6%)をオフホワイトの固体, mp 55-80℃として単離した。
C16H21NOに関する元素分析
計測値:  C, 78.97; H, 8.70; N, 5.76
実測値:   C, 78.53; H, 8.73; N, 5.53
【０２６６】
工程 3:  6-ブチルアミノメチル-ナフタレン-2-オール.  
前記工程にて調製したブチル-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミン (10.0g, 41.09 mmol)、300 mLの 48% HBr および 200 mLの 氷 酢酸を窒素下にて 19 h (一晩)還流した。溶媒を減圧下で除去した。生じた残存物を酢酸エチルおよび5%重炭酸ナトリウムの間に分けた。有機層を分け、乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して、6-ブチルアミノメチル-ナフタレン-2-オール (7.54g, 80%)褐色固体, mp 108-112℃として得た。
C15H19NOに関する元素分析
計測値:  C, 78.56; H, 8.35; N, 6.11
実測値:   C, 73.43; H, 7.76; N, 5.56
【０２６７】
工程 4:  2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 ブチル-(6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド.  
実施例 48の工程4に記載する同じ方法にて、および6-(ベンジルアミノ-メチル)-ナフタレン-2-オールを前記工程にて調製した6-ブチルアミノメチル-ナフタレン-2-オールで置き換えて調製し、2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 ブチル-(6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミドを褐色オイル, MS m/z:  430 [M+H]+として得た。
C28H31NO3に関する元素分析
計測値:  C, 78.29; H, 7.27; N, 3.26
実測値:   C, 77.45; H, 7.15; N, 2.63
【０２６８】
工程 5:  2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-ブチル-アミド.  
臭素 (0.193mL, 3.748 mmol)の 50 mLの 氷 酢酸溶液を窒素下に前記工程にて調製した2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 ブチル-(6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (1.61g, 3.748 mmol)の150 mLの 氷 酢酸溶液に室温にて添加した。反応液を室温にて18 h攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。生じた残存物を5% NaHCO3にて塩基性とし、酢酸エチルにて5回抽出した。 有機層を 乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して、 1.83gの 褐色の泡を得た。泡を0-2% 酢酸エチルの塩化メチレン溶液を溶離剤として用いる400gの シリカゲル (230-400 メッシュ)上にてクロマトグラフィーにかけた。所望の物質を単離して、2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-ブチル-アミド (0.9549g, 50%)を黄褐色の泡 MS m/z: 508 [M+H]+として得た。
C28H30BrNO3に関する元素分析
計測値:  C, 66.14; H, 5.95; N, 2.75
実測値:   C, 66.44; H, 5.98; N, 2.65
【０２６９】
工程 6:  2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-ブチル-アミド.  
実施例 32の工程4に記載する同じ方法にて、2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-ブチル-アミド (0.530g, 99%)を褐色の泡、MS m/z:  547 [M+H]+として単離した。
C30H31BrN2O3に関する元素分析
計測値:  C, 65.01; H, 5.71; N, 5.12
実測値:   C, 65.55; H, 5.80; N, 5.22
【０２７０】
工程 7:  2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [5-ブロモ-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-ブチル-アミド.  
前記工程にて調製した2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-ブチル-アミド (0.285g, 0.52 mmol)、アジ化ナトリウム (0.101g, 1.56 mmol) およびアンモニウム クロライド (0.083g, 1.56 mmol)の 10 mLの無水 DMF溶液を100℃にて窒素下にて5 h攪拌した。 TLCにより、出発物質が残っていた。追加量のアジ化ナトリウム (0.101g, 1.56 mmol) およびアンモニウム クロライド (0.083g, 1.56 mmol)を添加し、反応液を100℃にて窒素下3 h攪拌した。反応液を水で希釈し、1N NaOHにて塩基性とし、５回酢酸エチルにて抽出した。有機層を分離し、1N HClにて酸性化した。溶媒を減圧下で除去し、残存物を10 mLの 水で希釈した。形成された固体の泡を濾過により回収し、減圧下で乾燥し、標題化合物 (0.2765g, 90%)を黄褐色泡として, MS m/z:  588 [M-H]-得た。
C30H32BrN5O3 + 0.32 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 60.43; H, 5.52; N, 11.75
実測値:   C, 60.44; H, 5.46; N, 11.41
【０２７１】
実施例 52
2-メチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [5-ブロモ-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-ブチル-アミド.
工程 1:  2-メチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 ブチル-(6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド. 
実施例 48の工程4に記載する同じ方法にて、および 6-(ベンジルアミノ-メチル)-ナフタレン-2-オール を6-ブチルアミノメチル-ナフタレン-2-オールにて, 2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル クロライドを実施例 51の工程3の工程にて調製された2-メチル-ベンゾフラン-3-カルボニル クロライドに置き換えて調製した。25%-33% 酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離剤として用いる300g シリカゲル (230-400 メッシュ)上の粗生成物の精製により、 2-メチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 ブチル-(6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミド (1.03g, 47%)を黄褐色固体, mp 126-128℃として得た。
C25H25NO3に関する元素分析
計測値:  C, 77.49; H, 6.50; N, 3.61
実測値:   C, 77.69; H, 6.43; N, 3.57
【０２７２】
工程 2:  2-メチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-ブチル-アミド.  
実施例 51の工程5に記載する同じ方法にて、 2-メチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-ブチル-アミド (1.1176g, 99%)をオフホワイトの泡, MS m/z:  464 [M-H]-として単離した。
C25H24BrNO3に関する元素分析
計測値:  C, 64.38; H, 5.19; N, 3.00
実測値:   C, 63.99; H, 5.19; N, 2.86
【０２７３】
工程 3:  2-メチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-ブチル-アミド.   
実施例 32の工程4に記載する同じ方法にて調製した。粗物質を0%-2% 酢酸エチルの塩化メチレン溶液 溶離剤として用いる200gの シリカゲル (230-400 メッシュ)上にてクロマトグラフィーにかけた。所望の物質を単離して、2-メチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 (5-ブロモ-6-シアノメトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-ブチル-アミド (0.41g, 76%) を白色泡, MS m/z:  505 [M+H]+として得た。
C27H25BrN2O3に関する元素分析
計測値:  C, 64.16; H, 4.99; N, 5.54
実測値:   C, 63.86; H, 4.86; N, 5.35 
【０２７４】
工程 4:  2-メチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸 [5-ブロモ-6-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-ナフタレン-2-イルメチル]-ブチル-アミド.  
実施例 51の工程7に記載の同じ方法にて、標題化合物 (0.22g, 67%)をオフホワイトの固体, mp 204-206℃として単離した。
C27H26BrN5O3 + 0.04 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 59.05; H, 4.79; N, 12.75
実測値:   C, 58.73; H, 4.86; N, 12.47
【０２７５】
実施例 53
2-[1-ブロモ-6-({[5-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-フラン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-3-フェニル-プロピオン酸.
工程 1:  (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-カルバミン酸 tert-ブチル エステル.  
ベンジルトリメチルアンモニウムブロマイド (1.755g, 4.5 mmol) の50 mLの 塩化メチレン溶液を窒素下2 hかけて、実施例 13の工程1にて調製した(6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-カルバミン酸 tert-ブチル エステル (1.24g, 4.5mmol)および炭酸カルシウム(1.35g, 13.5mmol)の150mLの 塩化メチレン＋60mLの メタノール混合溶液に添加した。反応液を20 h (一晩)攪拌した。反応液を水で希釈し、３回塩化メチレンで抽出した。有機性抽出物を合わせ、乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して、1.4gの黄色固体を得た。固体を15 mLの イソプロパノールから再結晶化した。結晶を濾過により回収し、 減圧下で乾燥し、 (5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-カルバミン酸 tert-ブチル エステル (0.95g, 60%) をオフホワイトの固体, mp 150-152℃として得た。
C16H18BrNO3に関する元素分析
計測値:  C, 54,56; H, 5.15; N, 3.98
実測値:   C, 54.22; H, 4.84; N, 3.82
【０２７６】
工程 2:  2-[1-ブロモ-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-ナフタレン-イルオキシ]-3-フェニル-プロピオン酸 メチル エステル. 
実施例 7の工程2にて調製した 3-フェニル-2-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-プロピオン酸 メチル エステル (5.0g, 16 mmol)の25mLの アセトン溶液を窒素下、前記工程にて調製した(5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-カルバミン酸 tert-ブチル エステル (3.7g, 10.5 mmol)およびセシウム カーボネート (6.84g, 21 mmol) の 100mLの アセトン溶液に室温にて添加した。反応液を17 h (一晩)攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、次いで水で希釈して、３回酢酸エチルで抽出した。有機性抽出物を合わせ、乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して、6gの 黄色固体を得た。固体を5% 酢酸エチルの塩化メチレン溶液を溶離剤として用いて600gの シリカゲル (230-400 メッシュ)上でクロマトグラフィーにかけた。所望の物質を単離して、2-[1-ブロモ-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-ナフタレン-イルオキシ]-3-フェニル-プロピオン酸 メチル エステル (4.02g, 74%)を白色固体として得た。
C26H28BrNO5に関する元素分析
計測値:  C, 60.71; H, 5.49; N, 2.72
実測値:   C, 61.10; H, 5.55; N, 2.50
【０２７７】
工程 3: 5-ブロモ-6-(1-メトキシカルボニル-2-フェニル-エトキシ)-ナフタレン-2-イルメチルアンモニウム; クロライド.  
HClガスで飽和した50 mLの 酢酸エチル溶液を窒素下に前記工程にて調製した2-[1-ブロモ-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-ナフタレン-イルオキシ]-3-フェニル-プロピオン酸 メチル エステル (2.0g, 3.888 mmol)に添加した。沈殿が0.5 h以内に形成した。反応液を19 h (一晩)攪拌した。固体 を濾過により回収し、２回酢酸エチルでリンスし、減圧下で乾燥し、5-ブロモ-6-(1-メトキシカルボニル-2-フェニル-エトキシ)-ナフタレン-2-イルメチルアンモニウム; クロライド (1.3, 72%)をオフホワイトの固体,  MS m/z:  414 [M+H]+として得た。
C21H20BrNO3 + HClに関する元素分析
計測値:  C, 55.96; H, 4.70; N, 3.11
実測値:   C, 56.18; H, 4.66; N, 3.08
【０２７８】
工程 4: 2-[1-ブロモ-6-({[5-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-フラン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-3-フェニル-プロピオン酸 メチル エステル. 
5-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-フラン-2-カルボニル クロライド (0.194g, 0.6655 mmol)を窒素下 、前記工程にて調製した5-ブロモ-6-(1-メトキシカルボニル-2-フェニル-エトキシ)-ナフタレン-2-イルメチルアンモニウム; クロライド (0.30g, 0.6655 mmol) の20 mLの 塩化メチレン中の懸濁液に室温にて添加した。トリエチルアミン (0.186 mL, 1.33 mmol)を次いで混合液に添加した。反応液を室温にて18 h (一晩)攪拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、１回1N HClで抽出し、２回 5% NaHCO3にて抽出した。有機層を分離し、乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して2-[1-ブロモ-6-({[5-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-フラン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-3-フェニル-プロピオン酸 メチル エステル (0.4079g, 92%)を黄褐色 オイル, MS m/z:  668 [M+H]+として得た。
C32H24BrCl2NO6に関する元素分析
計測値:  C, 57.42; H, 3.61; N, 2.09
実測値:   C, 57.26; H, 3.45; N, 2.07
【０２７９】
工程 5: 2-[1-ブロモ-6-({[5-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-フラン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-3-フェニル-プロピオン酸.  
前記工程にて調製された2-[1-ブロモ-6-({[5-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-フラン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-3-フェニル-プロピオン酸 メチル エステル (0.34g, 0.508mmol)、 1N NaOH (1.50 mL, 1.5 mmol), 5 mLの 水 および 50 mLの メタノールを窒素下 室温にて18h (一晩)攪拌した。メタノールを減圧下で除去した。生じた固体を濾過により回収し、2-[1-ブロモ-6-({[5-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-フラン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-3-フェニル-プロピオン酸 (0.1537g, 46%)ナトリウム塩として同定した。透明な濾液を 1N HClにて酸性化した。沈殿した固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥し、標題化合物 (0.0905g, 27%)を白色 固体, mp 86-100℃として得た。
C31H22NO6Cl2Br + 0.32 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 56.32; H, 3.45; N, 2.12
実測値:   C, 56.09; H, 3.35; N, 2.09
【０２８０】
実施例 54
2-(1-ブロモ-6-{[(1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-3-フェニル-プロピオン酸.  
実施例 53に記載する同じ方法にて、標題化合物を白色固体, MS m/z:  612 [M+H]+として単離した。
C33H30BrN3O4 + 0.49 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 63.79; H, 5.03; N, 6.76
実測値:   C, 63.82; H, 4.93; N, 6.84
【０２８１】
実施例 55
2-{1-ブロモ-6-[4-シクロヘキシル-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ナフタレン-2-イルオキシ}-3-フェニル-プロピオン酸.
工程 1:  2-{1-ブロモ-6-[(4-シクロヘキシル-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ナフタレン-2-イルオキシ}-3-フェニル-プロピオン酸 メチル エステル. 
4-シクロヘキシル-ベンゾイル クロライド (0.67 mmol)を窒素下実施例 53の工程3にて調製した5-ブロモ-6-(1-メトキシカルボニル-2-フェニル-エトキシ)-ナフタレン-2-イルメチルアンモニウム; クロライド (0.30g, 0.67 mmol)の20 mLの 塩化メチレン溶液に室温にて添加した。トリエチルアミン (0.186 mL, 1.33 mmol)を次いで混合液に添加した。添加後、反応液を室温にて 18 h (一晩)攪拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、１回1N HClにて、次いで２回5% NaHCO3にて抽出した。有機層を分離し、乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して、2-{1-ブロモ-6-[(4-シクロヘキシル-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ナフタレン-2-イルオキシ}-3-フェニル-プロピオン酸 メチル エステル (0.3362g, 84%)をオフホワイトの固体, mp 160-161℃として得た。
C34H34BrNO4に関する元素分析
計測値:  C, 68.00; H, 5.71; N, 2.33
実測値:   C, 67.67; H, 5.55; N, 2.29
【０２８２】
工程 2: 2-{1-ブロモ-6-[4-シクロヘキシル-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ナフタレン-2-イルオキシ}-3-フェニル-プロピオン酸. 
前記工程にて2-{1-ブロモ-6-[(4-シクロヘキシル-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ナフタレン-2-イルオキシ}-3-フェニル-プロピオン酸 メチル エステル (0.2174g, 0.362 mmol)の混合物を調製した。 1N NaOH (1.0 mL, 1.0 mmol)、5mLの H2O および100 mLの メタノールを窒素下 5 h還流した。  反応液を室温へと冷却し、 1N HClにて酸性化した。メタノールを減圧下で除去した。沈殿した固体を濾過により回収し、水で２回洗浄し、減圧下で乾燥し、標題化合物 (0.1506g, 71%)を白色固体, mp 179-182℃として得た。
C31H22NO6Cl2Br + 0.32 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 56.32; H, 3.45; N, 2.12
実測値:   C, 56.09; H, 3.35; N, 2.09
【０２８３】
実施例 56
2-{1-ブロモ-6-[(3,5-ジ-tert-ブチル-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ナフタレン-2-イルオキシ}-3-フェニル-プロピオン酸.  
実施例 55に記載の同じ方法にて、 標題化合物を白色固体, mp 160-163℃として単離した。
C35H38BrNO4 + 0.3 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 67.59; H, 6.26; N, 2.25
実測値:   C, 67.57; H, 6.18; N, 2.32
【０２８４】
実施例 57
2-{1-ブロモ-6-[(3-フェノキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ナフタレン-2-イルオキシ}-3-フェニル-プロピオン酸.  
実施例 55に記載した同じ方法にて、標題化合物を白色固体, MS m/z:  596 [M+H]+として単離した。
C33H26BrNO5 + 0.33 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 65.79; H, 4.46; N, 2.33
実測値:   C, 63.84; H, 4.36; N, 2.22
【０２８５】
実施例 58
2-(1-ブロモ-6-{[(2-エチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-3-フェニル-プロピオン酸.
工程 1: 2-(1-ブロモ-6-{[(2-エチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-3-フェニル-プロピオン酸 メチル エステル.   実施例 21の工程2にて調製した2-エチル-ベンゾフラン-3-カルボニル クロライド (0.444 mmol)を窒素下に実施例 53の工程3にて調製した5-ブロモ-6-(1-メトキシカルボニル-2-フェニル-エトキシ)-ナフタレン-2-イルメチルアンモニウム; クロライド (0.200g, 0.444 mmol)の20 mLの 塩化メチレン溶液に添加した。トリエチルアミン (0.124 mL, 0.888 mmol)を次いで混合液に添加した。反応液を室温にて18 h (一晩)攪拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、1N HClにて１回、次いで5%重炭酸ナトリウムにて２回抽出した。有機層を分離し、乾燥し (MgSO4) および溶媒を減圧下で除去して、2-(1-ブロモ-6-{[(2-エチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-3-フェニル-プロピオン酸 メチル エステル (0.27g, 100%)を黄褐色固体, mp139-143℃として得た。
C32H28BrNO5に関する元素分析
計測値:  C, 65.54; H, 4.81; N, 2.39
実測値:   C, 64.94; H, 4.78; N, 2.38
【０２８６】
工程 2:  2-(1-ブロモ-6-{[(2-エチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-3-フェニル-プロピオン酸.
前記工程にて調製した2-(1-ブロモ-6-{[(2-エチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-3-フェニル-プロピオン酸 メチル エステル (0.200g, 0.341 mmol)、1N NaOH (1.02 mL, 1.02 mmol)、 10 mLの 水および 100 mLの メタノールの混合液を窒素下 室温にて20h (一晩)攪拌した。反応液を1N HClにて、リトマス紙により酸性まで酸性化した。メタノールを減圧下で除去した。沈殿した固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥し、標題化合物 (0.0576g, 29%)を白色固体, mp 162-165℃として得た。
C31H26BrNO5 + 0.15mol H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 64.74; H, 4.61; N, 2.44
実測値:   C, 64.73; H, 4.40; N, 2.37
【０２８７】
実施例 59
2-[1-ブロモ-6-({[1-4-クロロ-フェニル)-シクロペンタンカルボニル]-アミノ}-メチル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-3-フェニル-プロピオン酸
実施例 58に記載する同じ方法にて、標題化合物を白色固体, mp 207-208℃として単離した。
C32H29BrClNO4 + 0.06 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 63.21; H, 4.83; N, 2.30
実測値:   C, 63.11; H, 4.71; N, 2.28
【０２８８】
実施例 60
2-ブロモ-6-({[5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-3-フェニル-プロピオン酸. 
実施例 58に記載する同じ方法にて、標題化合物を白色固体, MS m/z:  636 [M-H]-として単離した。  
C32H23BrF3NO5 + 0.22 H2Oに関する元素分析
計測値:  C, 59.83; H, 3.86; N, 2.18
実測値:  C, 59.50; H, 3.55; N, 2.14
【０２８９】
実施例 61 〜 72に関する一般的な実験
アミン A:  (5-ブロモ-6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-メチル-アミン.   実施例 36の工程7にて調製した。
アミン B:  ベンジル-(5-ブロモ-6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-アミン  実施例 36に記載の同じ方法にて、およびベンジルアミンをメチルアミンに置き換えて調製した。
アミン A および アミン Bのアシル化に関する一般法
酸クロライドは、市場入手可能であるか、または、実施例 3の工程2に記載するごとく調製した。アミン Aまたはアミン B (2 mmol)いずれかの攪拌溶液およびトリエチルアミン (2.5 mmol)の CH2Cl2 (10 mL)溶液に酸クロライド (2.1 mmol)のCH2Cl2 (5 mL)の溶液を添加した。反応液をゆっくりと室温に6時間置いた。NaHCO3水溶液を添加し、混合液をCH2Cl2 (3 x 20 mL)で抽出した。合わせた 有機相を乾燥し (Na2SO4)、濾過および濃縮した。生成物をさらに精製することなく、次の工程に用いた。
【０２９０】
実施例 61
2-(1-ブロモ-6-{[(4-シクロヘキシル-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-3-フェニル-プロピオン酸.
工程 1:  N-(5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-4-シクロヘキシル-N-メチル-ベンズアミド.  
ボロントリクロライド (5.5 mLの  塩化メチレン溶液; 5.5 mmol)をアルゴン下に、前記一般的アシル化法により調製したN-(5-ブロモ-6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-4-シクロヘキシル-N-メチル−ベンズアミド (860 mg, 1.8 mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウムヨーダイド(2.04g, 5.5 mmol)の10 mLの 塩化メチレン溶液をドライアイス−アセトン温度にて添加した。添加後、反応液を室温へと温めた。反応液は、HPLC/TLC分析が単一生成物の形成および出発アミドの消滅を示した後、終了とみなした。反応を氷浴温度へと冷却した後、水を添加した。有機層を分け、水層を３回塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出物 を乾燥し (Na2SO4)、および溶媒を減圧下で除去した。残存物をカラムクロマトグラフィー (ヘキサン中20  30% 酢酸エチル)により精製し、N-(5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-4-シクロヘキシル-N-メチル-ベンズアミド (799 mg, 97%), LCMS (に関する元素分析計測値: 451.13; 実測値: 451.65)を得た。
【０２９１】
工程 2:  2-(1-ブロモ-6-{[(4-シクロヘキシル-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-3-フェニル-プロピオン酸 メチル エステル.   前記工程にて調製したN-(5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-4-シクロヘキシル-N-メチル-ベンズアミド (799 mg, 1.51 mmol)、実施例 7の工程2にて調製した3-フェニル-2-トリフルオロメタンスルホニルオキシプロピオン酸 メチル エステル (1.66 mmol)およびセシウム カーボネート (985 mg, 3.0 mmol) の アセトン中の混合物を室温にて3 h攪拌した。反応液を水 および 酢酸エチルの間に分けた。水層を分離し、３回酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し (Na2SO4) および溶媒を減圧下で除去した。10% - 20% 酢酸エチル-ヘキサンを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーによる残存物の精製により、2-(1-ブロモ-6-{[(4-シクロヘキシル-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-3-フェニル-プロピオン酸 メチル エステル (445 mg, 48%), LCMS ES+ (に関する元素分析計測値: 613.2; 実測値: 614.3)を得た。
【０２９２】
工程 3:  2-(1-ブロモ-6-{[(4-シクロヘキシル-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-3-フェニル-プロピオン酸.  
前記工程にて調製した2-(1-ブロモ-6-{[(4-シクロヘキシル-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-3-フェニル-プロピオン酸 メチル エステル (445 mg, 0.68 mmol)、および0.5 mLの 10% THF中の水性NaOHを室温にて2.5 h攪拌した。10% HCl水を酸性まで添加し、反応液を３回酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し (Na2SO4) および溶媒を減圧下で除去して標題化合物 (419 mg, 95%), MS m/z: 600 [M+H]+を得た。 
C34H34BrNO4に関する元素分析
計測値:  C, 68.00; H, 5.71; N, 2.33
実測値:   C, 67.24; H, 5.93; N, 2.26 
【０２９３】
実施例 62 〜 72を、実施例 61に記載する同じ方法にて調製した。
実施例 62
2-(1-ブロモ-6-{[(2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-メチル-アミノ]-メチル}ナフタレン-2-イルオキシ)-3-フェニル-プロピオン酸.  MS m/z: 614 [M+H]+
C34H32BrNO5に関する元素分析
計測値:  C, 66.45; H, 5.25; N, 2.28
実測値:   C, 59.64; H, 5.10; N, 1.73
【０２９４】
実施例 63
2-(1-ブロモ-6-{[メチル-(4'-プロピル-biフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-3-フェニル-プロピオン酸.  MS m/z: 636 [M+H]+. 
C37H34BrNO4に関する元素分析
計測値:  C, 69.81; H, 5.38; N, 2.20
実測値:   C, 68.77; H, 5.53; N, 2.09 
【０２９５】
実施例 64
2-[1-ブロモ-6-({[5-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-フラン-2-カルボニル]-メチル-アミノ}-メチル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-3-フェニル-プロピオン酸.  MS m/z: 668 [M+H]+.
C32H24BrCl2NO6に関する元素分析
計測値:  C, 57.42; H, 3.61; N, 2.09
実測値:   C, 57.06; H, 3.62; N, 1.92
【０２９６】
実施例 65
2-(1-ブロモ-6-{[(3,5-ジ-tert-ブチル-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-3-フェニル-プロピオン酸.  MS m/z: 630 [M+H]+.
C36H40BrNO4に関する元素分析
計測値:  C, 68.57; H, 6.39; N, 2.22
実測値:   C, 65.77; H, 6.33; N, 1.93
【０２９７】
実施例 66
2-(1-ブロモ-6-{[メチル-(1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-3-フェニル-プロピオン酸.  MS m/z: 626 [M+H]+.
C34H32BrN3O4に関する元素分析
計測値:  C, 65.18; H, 5.15; N, 6.71
実測値:   C, 63.19; H, 5.91; N, 4.89
【０２９８】
実施例 67
2-[6-({ベンジル-[5-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-フラン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-1-ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシ]-3-フェニル-プロピオン酸.  MS m/z: 744 [M+H]+.
C38H28BrCl2NO6に関する元素分析
計測値:  C, 61.23; H, 3.79; N, 1.88
実測値:   C, 60.57; H, 4.40; N, 1.74 
【０２９９】
実施例 68
2-(6-{[ベンジル-(2-ブチル-ベンゾフラン-3-カルボニル)-アミノ]-メチル}-1-ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシ)-3-フェニル-プロピオン酸.  MS m/z: 690 [M+H]+.
C40H36BrNO5に関する元素分析
計測値:  C, 69.57; H, 5.25; N, 2.03
実測値:   C, 65.55; H, 4.95; N, 1.58
【０３００】
実施例 69
2-(6-{[ベンジル-(3,5-ジ-tert-ブチル-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-1-ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシ)-3-フェニル-プロピオン酸. MS m/z: 706 [M+H]+.
C42H44BrNO4に関する元素分析
計測値:  C, 71.38; H, 6.28; N, 1.98
実測値:   C, 67.64; H, 6.01; N, 1.60
【０３０１】
実施例 70
2-(6-{[ベンジル-(4'-プロピル-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}-1-ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシ)-3-フェニル プロピオン酸.  MS m/z: 712 [M+H]+. 
C43H38BrNO4に関する元素分析
計測値:  C, 72.47; H, 5.37; N, 1.97
実測値:   C, 71.53; H, 5.32; N, 1.71
【０３０２】
実施例 71
2-(6-{[ベンジル-(4-シクロヘキシル-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-1-ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシ-3-フェニル-プロピオン酸.  MS m/z: 676 [M+H]+. 
C40H38BrNO4に関する元素分析
計測値:  C, 71.00; H, 5.66; N, 2.07
実測値:   C, 66.13; H, 6.25; N, 1.45
【０３０３】
実施例 72
2-(6-{[ベンジル-(1-フェニル-5-プロピル-1H-ピロゾール-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}-1-ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシ)-3-フェニル-プロピオン酸.  MS m/z: 702 [M+H]+.
C40H36BrN3O4に関する元素分析
計測値:  C, 68.38; H, 5.16; N, 5.98
実測値:   C, 62.07; H, 5.52; N, 3.80
【０３０４】
実施例 73〜87に関する一般的実験
工程 1:  アリール酸(1 mmol)を40 mLのバイアルにチャージした。塩化メチレン (2 mL)および塩化オキサリル(131 μL, 1.5 mmol)をバイアルへ添加した後、DMF (20 μL)を添加した。バイアルを封じ、室温にて 一晩静置した。溶媒を減圧下で除去して酸クロライドを得、これをさらに精製せずに用いた。
【０３０５】
工程 2:  6-メトキシカルボニル-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチルアンモニウム; クロライド.  
実施例 13の工程3にて調製した。
工程 3:  6-メトキシカルボニル-メトキシ-ナフタレン-2-イル-アンモニウム; クロライド.  
工程2に記載する同じ方法にて調製した。
【０３０６】
文献記載の方法:
ストック 溶液 1:  酸クロライド (市場入手可能であるか、または工程1に記載するごとく調製した)を無水 THF (0.25 M)に溶解した。
ストック 溶液 2:  6-メトキシカルボニル-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチルアンモニウム; クロライド または6-メトキシカルボニル-メトキシ-ナフタレン-2-イル-アンモニウム; クロライドを無水 THF (0.25 M)に溶解した。
【０３０７】
ストック 溶液 3:  トリエチルアミン (0.5 M)の無水THF溶液
2-ドラムの反応バイアルへ、ストック 溶液 2 (300 μL) およびストック 溶液 3 (600 μL)、次いでストック 溶液 1 (310 μL)を添加した。バイアルを封じ、次いで 室温にて48 h攪拌した。反応液を塩化メチレン (1 mL)で希釈し、および水 (1 mL)を添加した。有機相を除去し、水相を塩化メチレン (3 × 1 mL)で抽出した。塩化メチレン相を透明の 2-ドラムの反応バイアル中で濃縮した。残存物をMeOH:THF (1:1)に溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液を添加した (200 μL)。バイアルを封じ、反応液を室温にて24 h静置し、1N HCl水溶液 (500 μL)を添加した。反応混合液を塩化メチレン (3 x 1 mL)で抽出した。合わせた有機相をタールを塗布した2-ドラムバイアル中で乾燥状態へと濃縮し、実施例s 73〜 87の所望の化合物を得た。これらの化合物をDMSO (30 mM)中の一定の濃度へと濃縮し、一部 (25 μL)を HLPC および MS分析のために取り出した。
【０３０８】
実施例 73
(6-{[5-(2-クロロ-フェニル)-2-トリフルオロメチル-フラン-3-カルボニル]-アミノ} ナフタレン-2-イルオキシ)-酢酸.  
C24H15ClF3NO5 [M-H]に関するHRMS計測値: 488.0518.
実測値: 488.05163. 
【０３０９】
実施例 74
(6-{[5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-カルボニル]-アミノ}-ナフタレン-2-イルオキシ)-酢酸.
C24H16F3NO5 [M-H]に関するHRMS計測値: 454.09078.  実測値: 454.09084.
【０３１０】
実施例 75
(6-{[1-(4-クロロ-フェニル)-シクロペンタンカルボニル]-アミノ}-ナフタレン-2-イルオキシ)-酢酸.
C24H22ClNO4 [M-H] に関するHRMS計測値: 422.11646.  実測値: 422.1163
【０３１１】
実施例 76
[6-(2-ベンズイルオキシ-ベンゾイルアミノ)-ナフタレン-2-イルオキシ]-酢酸)
C26H21NO5 [M-H] に関するHRMS計測値: ND
実施例 77
[6-(3,5-ジ-tert-ブチル-ベンゾイルアミノ)-ナフタレン-2イルオキシ]-酢酸 
C27H31NO4 [M-H] に関するHRMS計測値; 432.21803.  実測値: 432.21804.
【０３１２】
実施例 78
{6-[(5-ビフェニル-4-イル-2-トリフルオロメチル-フラン-3-カルボニル)-アミノ]-ナフタレン-2-イルオキシ}-酢酸.
C30H20F3NO5 [M-H] に関するHRMS計測値: 530.12208.  実測値: 530.12186.
実施例 79
(6-{[1-(4-クロロ-フェニル)-シクロヘキサンカルボニル]-アミノ}-ナフタレン-2-イルオキシ)-酢酸.
C25H24ClNO4 [M-H] に関するHRMS計測値: 436.13211.  実測値: 436.13191 
【０３１３】
実施例 80
(6-{[1-(4-クロロ-フェニル)-シクロブタンカルボニル]-アミノ}-ナフタレン-2-イルオキシ)-酢酸.
C23H20ClNO4 [M-H] に関するHRMS計測値: 408.10081.  実測値: 408.10064.
【０３１４】
実施例 81
[6-({[5-(2-クロロ-フェニル)-2-トリフルオロメチル-フラン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-酢酸.
C25H17ClF3NO5 [M-H] に関するHRMS計測値: 502.06745.  実測値:  502.06735.
【０３１５】
実施例 82
[6-({[2-トリフルオロメチル-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-3-カルボニル]-アミノ}メチル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-酢酸.
C26H17F6NO5 [M-H] に関するHRMS計測値: 536.09381.  実測値: 536.09381.
【０３１６】
実施例 83
{6-[(2-フェネチルベンゾイルアミノ)-メチル]-ナフタレン-2-イルオキシ}-酢酸
C28H25NO4 [M-H] に関するHRMS計測値: 438.17108.  実測値: 438.17083.
【０３１７】
実施例 84
[6-({[1-(4-クロロ-フェニル)-シクロペンタンカルボニル]-アミノ}-メチル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-酢酸.
C25H24ClNO4 [M-H] に関するHRMS計測値: 436.13211.  実測値: 436.13193.
【０３１８】
実施例 85
[6-({[5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-酢酸.
C25H18F3NO5 [M-H] に関するHRMS計測値: 468.10643.  実測値: 468.10648.
【０３１９】
実施例 86
{6-[(3,5-ジ-tert-ブチル-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ナフタレン-2-イルオキシ}-酢酸.
C28H33NO4 [M-H] に関するHRMS計測値: 446.23368.  実測値: 446.23367.
【０３２０】
実施例 87
(6-{[(1-フェニル-シクロペンタンカルボニル)-アミノ]-メチル}-ナフタレン-2-イルオキシ)-酢酸
C25H25NO4 [M-H]に関するHRMS計測値: 402.17108.  実測値: 402.17093.