(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［Ｉ］
【化１】
0004406948.tif 000012
（式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、水素原子又はイミノ基の保護基を表す。）
で示されるチオラクトン化合物と、一般式［ＩＩ］
ＸＺｎ−ＣＨ２−Ｑ−Ｙ  ［ＩＩ］
（式中、Ｘはハロゲン原子；Ｑは炭素数３の飽和若しくは不飽和直鎖炭化水素の２価基；Ｙはハロゲン原子、低級アルコキシ基、トシルオキシ基、メシルオキシ基、エステル化されたカルボキシル基、アミド化されたカルボキシル基又はシアノ基を表す。）
で示される亜鉛試薬をパラジウム触媒又はニッケル触媒の存在下、付加反応させ、次いで生成物を加水分解することを特徴とする一般式［ＩＩＩ］
【化２】
0004406948.tif 000013
（式中、記号は前記と同じ意味を有する。）
で示されるヒドロキシチエノイミダゾール化合物の製法。
【請求項２】
一般式［Ｉ］
【化３】
0004406948.tif 000014
（式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、水素原子又はイミノ基の保護基を表す。）
で示されるチオラクトン化合物と、一般式［ＩＩ］
ＸＺｎ−ＣＨ２−Ｑ−Ｙ  ［ＩＩ］
（式中、Ｘはハロゲン原子；Ｑは炭素数３の飽和若しくは不飽和直鎖炭化水素の２価基；Ｙはハロゲン原子、低級アルコキシ基、トシルオキシ基、メシルオキシ基、エステル化されたカルボキシル基、アミド化されたカルボキシル基又はシアノ基を表す。）
で示される亜鉛試薬をパラジウム触媒又はニッケル触媒の存在下、付加反応させ、次いで生成物を加水分解することにより、一般式［ＩＩＩ］
【化４】
0004406948.tif 000015
（式中、記号は前記と同じ意味を有する。）
で示されるヒドロキシチエノイミダゾール化合物を得、この化合物を脱水して、一般式［ＩＶ］
【化５】
0004406948.tif 000016
（式中、記号は前記と同じ意味を有する。）
で示される不飽和直鎖炭化水素置換チエノイミダゾール化合物を得、この化合物を還元して、一般式［Ｖ］
【化６】
0004406948.tif 000017
（式中、記号は前記と同じ意味を有する。）
で示される飽和直鎖炭化水素置換チエノイミダゾール化合物を得、この化合物の基Ｙをカルボキシル基に変換し、必要であればイミノ基の保護基を脱保護することを特徴とする式［ＶＩ］
【化７】
0004406948.tif 000018
で示されるビオチンの製法。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が水素原子、ベンジル基、アセチル基又はベンジルオキシカルボニル基、Ｘがヨウ素原子、Ｑがトリメチレン基、Ｙがメチルオキシカルボニル基又はエチルオキシカルボニル基である請求項１又は２記載の製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ビオチンの製法並びにビオチン合成中間体及びその製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ビオチンは、飼料添加物や医薬品として有用なアミノ酸である。次式
【０００３】
【化９】
0004406948.tif 000002
【０００４】
（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）
で示されるチオラクトン化合物を用いてビオチン又はその中間体を製造する方法としては、従来、例えばケミカル  レビュース（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９７，Ｖｏｌ．９７，Ｎｏ．６，ｐ１７５７）に記載の方法があるが、工程が長い等の問題があった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、工業的に有利なビオチンの製造方法を提供することにある。より詳細には、ビオチン中間体であるヒドロキシチエノイミダゾール化合物及びその製法、並びにそれを用いたビオチンの製法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、種々研究した結果、チオラクトン化合物と亜鉛試薬とから新規なヒドロキシチエノイミダゾール化合物が得られることを見出すとともに、該化合物を用いてビオチンを製造し得ることを見出し、本発明を完成するに到った。
【０００７】
すなわち、本発明は、
（１）一般式［Ｉ］
【０００８】
【化１０】
0004406948.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、水素原子又はイミノ基の保護基を表す。）
で示されるチオラクトン化合物と、一般式［ＩＩ］
ＸＺｎ−ＣＨ2−Ｑ−Ｙ        ［ＩＩ］
（式中、Ｘはハロゲン原子；Ｑは炭素数３の飽和若しくは不飽和直鎖炭化水素の２価基；Ｙはハロゲン原子、低級アルコキシ基、トシルオキシ基、メシルオキシ基、エステル化されたカルボキシル基、アミド化されたカルボキシル基又はシアノ基を表す。）
で示される亜鉛試薬を付加反応させ、次いで生成物を加水分解することを特徴とする一般式［ＩＩＩ］
【００１０】
【化１１】
0004406948.tif 000004
【００１１】
（式中、記号は前記と同じ意味を有する。）
で示されるヒドロキシチエノイミダゾール化合物の製法、及び
（２）一般式［Ｉ］
【００１２】
【化１２】
0004406948.tif 000005
【００１３】
（式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、水素原子又はイミノ基の保護基を表す。）
で示されるチオラクトン化合物と、一般式［ＩＩ］
ＸＺｎ−ＣＨ2−Ｑ−Ｙ          ［ＩＩ］
（式中、Ｘはハロゲン原子；Ｑは炭素数３の飽和若しくは不飽和直鎖炭化水素の２価基；Ｙはハロゲン原子、低級アルコキシ基、トシルオキシ基、メシルオキシ基、エステル化されたカルボキシル基、アミド化されたカルボキシル基又はシアノ基を表す。）
で示される亜鉛試薬を付加反応させ、次いで生成物を加水分解することにより、一般式［ＩＩＩ］
【００１４】
【化１３】
0004406948.tif 000006
【００１５】
（式中、記号は前記と同じ意味を有する。）
で示されるヒドロキシチエノイミダゾール化合物を得、この化合物を脱水して、一般式［ＩＶ］
【００１６】
【化１４】
0004406948.tif 000007
【００１７】
（式中、記号は前記と同じ意味を有する。）
で示される不飽和直鎖炭化水素置換チエノイミダゾール化合物を得、この化合物を還元して、一般式［Ｖ］
【００１８】
【化１５】
0004406948.tif 000008
【００１９】
（式中、記号は前記と同じ意味を有する。）
で示される飽和直鎖炭化水素置換チエノイミダゾール化合物を得、この化合物のＹで示される基をカルボキシル基に変換し、必要であればイミノ基の保護基を脱保護することを特徴とする式［ＶＩ］
【００２０】
【化１６】
0004406948.tif 000009
【００２１】
で示されるビオチンの製法、並びに
（３）一般式［ＩＩＩ］
【００２２】
【化１７】
0004406948.tif 000010
【００２３】
（式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、Ｑは炭素数３の飽和若しくは不飽和直鎖炭化水素の２価基；Ｙはハロゲン原子、低級アルコキシ基、トシルオキシ基、メシルオキシ基、エステル化されたカルボキシル基、アミド化されたカルボキシル基又はシアノ基を表す。）
で示されるヒドロキシチエノイミダゾール化合物
に関する。
【００２４】
【発明の実施の形態】
本発明において、化合物［Ｉ］、化合物［ＩＩＩ］、化合物［ＩＶ］及び化合物［Ｖ］は、ラセミ体、光学活性体のいずれであってもよいが、シス型の光学活性化合物、即ちイミダゾロン環とチオファン環がシス結合している右旋性の光学活性体は、ビオチンの天然型光学活性体であるｄ−ビオチンに効率よく導くことが出来る点で有利である。
【００２５】
本発明において、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、水素原子又はイミノ基の保護基であるが、該イミノ基の保護基としては、例えば、メチル基、エチル基などの低級アルキル基；低級アルコキシアルキル基；ニトロ基置換低級アルキル基；ハロ低級アルキル基；ビニルなどの低級アルケニル基；低級アルコキシアルケニル基；ニトロ基置換低級アルケニル基；ハロ低級アルケニル基；プロパルギル、エチニルなどの低級アルキニル基；低級アルコキシアルキニル基；ニトロ基置換低級アルキニル基；ハロ低級アルキニル基；ベンジリデン基などのアラルキリデン基；ベンジル基などのアラルキル基；ホルミル基、アセチル基などの低級アルカノイル基；クロロアセチル基などのハロ低級アルカノイル基；２−ヨードエトキシカルボニル基などのハロ置換低級アルコキシカルボニル基；２−プロペニルオキシカルボニルなどのアルケニルオキシカルボニル基；フェニルアセチル基などのアリールアルカノイル基；メトキシカルボニル基などの低級アルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基などのアラルキルオキシカルボニル基；ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリメチルシリル基などのシリル基などが挙げられる。Ｒ1及びＲ2としては、同一又は異なって、水素原子又はアセチル基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基がとりわけ好ましい。
【００２６】
本発明において、Ｘとしては、好適には臭素原子またはヨウ素原子が挙げられるが、とりわけヨウ素原子が好ましい。
【００２７】
Ｑで示される基のうち、「炭素数３の飽和直鎖炭化水素の２価基」としては、トリメチレン基（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）が挙げられ、「炭素数３の不飽和直鎖炭化水素の２価基」としては、プロペニレン基（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−）、プロピニレン基（−Ｃ≡ＣＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−）又はプロパジエン基（−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ−）が挙げられる。これら２価基のうち、とりわけトリメチレン基が好ましい。
【００２８】
Ｙで示される基のうち、「エステル化されたカルボキシル基」としては、基−ＣＯＯＲ3が挙げられる。ここで、Ｒ3は、例えば、メチル基、エチル基などの低級アルキル基；ビニルなどの低級アルケニル基；プロパルギル、エチニルなどの低級アルキニル基；ハロ低級アルキル基；ヒドロキシ低級アルキル基；ベンジル基などのアラルキル基（アラルキル基中のアリール基はニトロ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基などの基で置換されていてもよい。）；シリル基を挙げることができる。これらのうち、とりわけ低級アルキル基、なかでもメチル基、エチル基が好ましい。
【００２９】
また、Ｙで示される基のうち、「アミド化されたカルボキシル基」としては、基−ＣＯＮ（Ｒ4）（Ｒ5）が挙げられる。ここで、Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なって、水素原子；メチル基、エチル基などの低級アルキル基；ビニルなどの低級アルケニル基；エチニルなどの低級アルキニル基；ピリジル基、チエニル基、ピロリル基、ピロジニル基などの５又は６員の複素環基で置換された低級アルキル；ベンジル基などのアラルキル基（アラルキル基中のアリール基はニトロ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基などの基で置換されていてもよい。）を挙げることができる。これらのうち、とりわけ水素原子、メチル基が好ましい。
【００３０】
次に、本発明の反応を順次説明する。
【００３１】
（Ａ）チオラクトン化合物［Ｉ］と亜鉛試薬［ＩＩ］を付加反応させ、次いで生成物を加水分解することにより、ヒドロキシチエノイミダゾール化合物［ＩＩＩ］を得る工程。
【００３２】
（ｉ）チオラクトン化合物［Ｉ］と亜鉛試薬［ＩＩ］との付加反応は、無溶媒又は溶媒中、触媒存在下、好適に実施できる。
【００３３】
使用される触媒としては、パラジウム触媒、ニッケル触媒が挙げられる。具体的には、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジブロミド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジアセテート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム、パラジウムブラック、パラジウム炭素などのパラジウム触媒；ニッケル（ＩＩ）アセテート、ニッケル（ＩＩ）アセチルアセトネート、ニッケル、ラネーニッケル、ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）ジクロリド、ニッケル炭素などのニッケル触媒が挙げられる。これらのうち、とりわけビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、パラジウム炭素が好ましい。
【００３４】
使用される溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、好適には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールなどのエーテル類；トルエンなどの芳香族炭化水素類；ジクロロエタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、クロロベンゼンなどのハロゲン系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒を挙げることができる。これらのうち、とりわけテトラヒドロフラン、トルエンが好ましい。  この付加反応は−７８℃〜１５０℃、好適には室温〜８０℃で行う。
【００３５】
亜鉛試薬［ＩＩ］は、例えば、シンセティックコミュニケイションズ（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｍ．，１１，ｐ７６３−７６７，１９８１）記載の方法に準じて、δ−バレロラクトンとアルコールを、トリメチルシリルアイオダイド（ＴＭＳ−Ｉ）存在下、反応させ５−ヨウ化吉草酸エステルを得、次いで、ジャーナルオブケミカルソサイアティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏｌ．１１７，ｐ６１２６−６１２７、１９９５）記載の方法に準じて、該５−ヨウ化吉草酸エステルと亜鉛を、触媒量のトリメチルシリルクロライド（ＴＭＳ−Ｃｌ）及びジブロモエタン存在下、反応させることにより製することができる。また、ケミカル  レビュース（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９３，Ｖｏｌ．９３，ｐ２１１７）記載の方法に準じて製することができる。
【００３６】
かくして得られる付加生成物は、一般式［ＩＩＩ−ａ］
【００３７】
【化１８】
0004406948.tif 000011
【００３８】
（式中、記号は前記と同じ意味を有する。）
で示される化合物と推定される。
【００３９】
（ｉｉ）上記付加反応で得られる生成物の加水分解反応は、水又は酸を用いて処理することにより実施できる。
【００４０】
使用される酸としては、加水分解反応において、通常酸として使用されるものであれば特に限定はないが、好適には塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。
【００４１】
（Ｂ）ヒドロキシチエノイミダゾール化合物［ＩＩＩ］を脱水することにより、不飽和直鎖炭化水素置換チエノイミダゾール化合物［ＩＶ］を得る工程
この脱水反応は、例えば溶媒中、酸触媒の存在下に好適に実施することができる。
【００４２】
使用される酸触媒としては、脱水反応において、通常酸触媒として使用されるものであれば特に限定はないが、好適には塩酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のような無機酸又は酢酸、ギ酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸等を挙げることができる。このうち、とりわけｐ−トルエンスルホン酸、酢酸又は硫酸が好ましい。
【００４３】
使用される溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、好適には、トルエンなどの芳香族炭化水素類を挙げることができる。また、酸触媒が液体の場合はそれを溶媒として使用することもできる。  この反応は−７８℃〜１５０℃、好適には室温〜８０℃で行う。
【００４４】
かくして得られる化合物［ＩＶ］は、常法により、例えばケミカル  レビュース（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９７，Ｖｏｌ．９７，Ｎｏ．６，ｐ１７５５−１７９２）に記載の方法又はそれに準じた方法により、ビオチンに導くことができる。以下、具体的にその方法を説明する。
【００４５】
（Ｃ）不飽和直鎖炭化水素置換チエノイミダゾール化合物［ＩＶ］を還元することにより、飽和直鎖炭化水素置換チエノイミダゾール化合物［Ｖ］を得る工程
この還元反応は、常法により実施することができ、例えば適当な溶媒中、触媒を用いて水素添加することにより行うことができる。触媒としては、例えば、白金触媒；パラジウム炭素（Ｐｄ−Ｃ）、パラジウムブラックなどのパラジウム触媒；イリジウムなどの白金族触媒；ラネーニッケルなどのニッケル触媒；ラネーコバルトなどのコバルト触媒；還元鉄などの鉄触媒；更に銅や亜鉛のようなその他の金属触媒が挙げられる。これらのうち、とりわけパラジウム炭素が好ましい。
【００４６】
使用される溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、好適には、メタノールなどの低級アルコール類、水、酢酸、酢酸エチルなどの酢酸エステル類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、トルエンなどの芳香族炭化水素類、シクロヘキサンなどのシクロアルカン類、ｎ−ヘキサンなどのｎ−アルカン類が挙げられる。
【００４７】
この反応は、通常水素圧常圧又は加圧下、具体的には１〜１５０気圧、好ましくは１〜６０気圧にて、通常室温〜２００℃、好ましくは室温〜１００℃で行うことができる。
【００４８】
（Ｄ）飽和直鎖炭化水素置換チエノイミダゾール化合物［Ｖ］の基Ｙを常法によりカルボキシル基に変換し、必要であればイミノ基の保護基を脱保護することにより、ビオチン［ＶＩ］を得る工程。
【００４９】
（ｉ）基Ｙのカルボキシル基への変換は、基Ｙの種類に応じて以下のように行うことができる。
【００５０】
（ａ）基Ｙがエステル化されたカルボキシル基（−ＣＯＯＲ3）又はアミド化されたカルボキシル基（−ＣＯＮ（Ｒ4）（Ｒ5））の場合
常法により、例えば泉屋信夫他著、「ペプチド合成の基礎と実験」丸善(株)１９８５年や、グリーン他（Ｇｒｅｅｎｅ）著「プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ）」に記載された方法またはそれに準じた方法で、加水分解することによりカルボキシル基に変換することができる。
【００５１】
具体的には、例えば水酸化ナトリウムなどの塩基；硫酸などの酸を用いた加水分解によって、カルボキシル基に変換することができる。使用される溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、好適には、水、又は水とアルコール類（メタノール，エタノールなど）もしくはエーテル類（テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）とを適宜の割合で混合したものが挙げられる。Ｒ3がベンジル基の場合は、接触還元によってもカルボキシル基に変換することができる。
【００５２】
（ｂ）基Ｙがシアノ基の場合
常法により、例えば水酸化ナトリウムなどの塩基；塩酸などの酸を用いた加水分解によってカルボキシル基に変換することができる。使用される溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、好適には、水、又は水とアルコール類（メタノール，エタノールなど）もしくはエーテル類（テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）とを適宜の割合で混合したものが挙げられる。
【００５３】
（ｃ）基Ｙがハロゲン原子、トシルオキシ基又はメシルオキシ基の場合
常法により、例えばシアノ化剤と反応させてＹをシアノ基とした後、該シアノ基を上述の方法によりカルボキシル基に変換することができる。シアノ化剤としては、例えばシアン化ナトリウム、シアン化カリウムなどのアルカリ金属シアン化物；シアン化ジエチルアルミニウムなどのシアン化ジ低級アルキルアルミニウムが挙げられる。シアノ化反応に使用される溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、好適には、水；メタノール，エタノールなどのアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒が挙げられる。
【００５４】
（ｄ）基Ｙが低級アルコキシ基の場合
常法により、例えばハロゲン化剤と反応させてＹをハロゲン原子とした後、該ハロゲン原子を上記（ｃ）の方法によりシアノ基とし、次いで該シアノ基を上記（ｂ）の方法によりカルボキシル基に変換することができる。ハロゲン化剤としては、例えば、臭化水素などのハロゲン化水素が挙げられる。ハロゲン化反応に使用される溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、好適には、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒；酢酸、プロピオン酸が挙げられる。
【００５５】
（ｉｉ）イミノ基の保護基（Ｒ1及びＲ2）の脱保護は、常法により、例えばグリーン他（Ｇｒｅｅｎｅ）著「プロテクティブ  グループス  イン  オーガニックシンセシス（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ）」に記載された方法またはそれに準じた方法により行うことができる。
【００５６】
具体例としては、臭化水素酸などのハロゲン化水素酸で処理することによって脱保護することができる。使用される溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、好適には、水、又は水とアルコール類（メタノール，エタノールなど）もしくはエーテル類（テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）とを適宜の割合で混合したものが挙げられる。
【００５７】
本発明において、低級アルキル基としては炭素数１〜６のアルキル基、とりわけ１〜４のアルキル基；低級アルコキシ基としては炭素数１〜６のアルコキシ基、とりわけ１〜４のアルコキシ基；低級アルカノイル基としては炭素数１〜６のアルカノイル基、とりわけ１〜４のアルカノイル基；低級アルケニル基としては炭素数２〜６のアルケニル基、とりわけ２〜４のアルケニル基；低級アルキニル基としては炭素数２〜６のアルキニル基、とりわけ２〜４のアルキニル基が挙げられる。
【００５８】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて、本発明を更に具体的に説明する。
【００５９】
実施例１
シス−１，３−ジベンジル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２，４−ジオン１．５ｇ、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド０．３２ｇ及びトルエン１５ｍｌをナスコルベンに仕込み攪拌した。該コルベン中へ、室温で、参考例１記載の方法で調製した亜鉛試薬（吉草酸エチル−５−イルヨウ化亜鉛）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液を滴下し、室温で６２時間反応させた。該反応液に酢酸エチル及び３％塩酸を入れ分液し、有機層を水及び食塩水で洗浄した。有機層を脱水後、不溶物をろ過し、更に酢酸エチルで洗浄した。ろ洗液を合わせ、減圧濃縮し、残さを２．８ｇ得た。該残さをシリカゲルカラム（溶出溶媒：ｎ―ヘキサン／酢酸エチル＝５／３）で精製し、油状物として、シス−１，３−ジベンジル−４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシカルボニルブチル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−オンを１．２ｇ得た（収率：５８％）。
【００６０】
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２−１．３（３Ｈ，ｍ），１．５−２．１（６Ｈ，ｍ），２．２−２．４（２Ｈ，ｍ），２．７−３．１（２Ｈ，ｍ），３．６−３．７（１Ｈ，ｍ），３．９−４．２（５Ｈ，ｍ），４．７−５．２（２Ｈ，ｍ），７．０−７．６（１０Ｈ，ｍ）  。
【００６１】
実施例２
シス−１，３−ジベンジル−４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシカルボニルブチル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−オン１．０７ｇをトルエン５０ｍｌに溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸０．１ｇを加え、室温で３時間攪拌した。該反応液を飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を脱水後、不溶物をろ別、洗浄した。ろ洗液を合わせ、減圧濃縮し、選られた残さをシリカゲルカラム（溶出溶媒：ｎ―ヘキサン／酢酸エチル＝５／２）で精製し、油状物として、シス−１，３−ジベンジル−４−（４−メトキシカルボニルブチリデン）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−オンを０．８６ｇ得た（収率：８４％）。
【００６２】
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），２．２−２．３（２Ｈ，ｍ），４．０−４．３（４Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１），４．７−５．０（２Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），７．２−７．４（１０Ｈ，ｍ）  。
【００６３】
実施例３
（１）シス−１，３−ジベンジル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２，４−ジオン６．６ｇ、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド１．３７ｇ及びトルエン６６ｍｌをナスコルベンに仕込み攪拌した。該コルベン中へ、室温で、参考例２記載の方法で調製した亜鉛試薬（吉草酸エチル−５−イルヨウ化亜鉛）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液を滴下し、室温で２３時間反応させた。該反応液をセライトをプレコートしてろ過し、ＴＨＦで洗浄し、ろ洗液を合わせ減圧濃縮した。得られた残さに、酢酸エチル１００ｍｌ、水２００ｍｌを加え、攪拌下、濃塩酸２０ｍｌを入れ分液した。有機層を１Ｎ−塩酸、水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で、順次洗浄した。有機層に脱水剤（硫酸マグネシウム）及び活性炭を入れ、不溶物をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ洗液を合わせて、減圧濃縮し、シス−１，３−ジベンジル−４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシカルボニルブチル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−オン１９．６ｇを残さとして得た。
【００６４】
（２）該残さをトルエン１５０ｍｌに溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸０．７４ｇを加え、室温で５時間攪拌した。該反応液に酢酸エチルを加え不溶物を溶かした後、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を脱水後、不溶物をろ別、洗浄した。ろ洗液を合わせ、減圧濃縮し、選られた残さ（１６．０ｇ）をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ｎ―ヘキサン／酢酸エチル＝５／２）で精製し、油状物として、シス−１，３−ジベンジル−４−（４−メトキシカルボニルブチリデン）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−オン７．０ｇを得た（シス−１，３−ジベンジル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２，４−ジオンからの収率：８０％）。
【００６５】
実施例４
（１）コルベンにシス−１，３−ジベンジル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２，４−ジオン０．５６ｇ、１０％パラジウム炭素（Ｐｄ−Ｃ）０．１８ｇ、トルエン６ｍｌを入れ攪拌する。コルベン中に、参考例３記載の方法で調製した亜鉛試薬（吉草酸エチル−５−イルヨウ化亜鉛）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液を加え、室温にて７時間攪拌した。反応液をセライトをプレコートしてろ過し、ＴＨＦで洗浄した。ろ洗液を合わせ、減圧濃縮した。残さに酢酸エチルと１％塩酸を入れ分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。ろ洗液を合わせ、減圧濃縮し、シス−１，３−ジベンジル−４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシカルボニルブチル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−オン０．９７ｇを残さとして得た。
【００６６】
（２）該残さをトルエン１０ｍｌに溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸６３ｍｇを加え室温で７時間攪拌し、更にｐ−トルエンスルホン酸６４ｍｇを加え、室温で１．５時間、６０℃で３０分加熱した。室温まで冷却し、飽和重曹水して、更に、酢酸エチルを加え、希食塩水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を脱水し、不溶物をろ別、酢酸エチル洗浄した。ろ洗液を合わせ、減圧濃縮し、残さ０．８３ｇを得た。該残さをシリカゲルカラム（溶出溶媒：ｎ―ヘキサン／酢酸エチル＝５／３）で精製し、シス−１，３−ジベンジル−４−（４−メトキシカルボニルブチリデン）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−オン３８０ｍｇを油状物として得た（シス−１，３−ジベンジル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２，４−ジオンからの収率：５１％）。
【００６７】
参考例１
コルベンに亜鉛末２．０ｇ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１１ｍｌを入れ攪拌した。該溶液に１，２−ジブロモエタン１０４μｌを加え加熱し、５分間還流させた。水浴で冷却後、室温でクロロトリメチルシラン（ＴＭＳ−Ｃｌ）１０４μｌを加え、１５分攪拌した。５−ヨウ化吉草酸エチル６．９ｇを室温で１０分かけて滴下し、更に３５〜４０℃で１５時間攪拌して、吉草酸エチル−５−イルヨウ化亜鉛のＴＨＦ溶液を調製した。
【００６８】
参考例２
亜鉛末８．８ｇ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４７ｍｌ、１，２−ジブロモエタン０．８８ｇ、クロロトリメチルシラン（ＴＭＳ−Ｃｌ）０．３８ｇ及び５−ヨウ化吉草酸エチル３０．０ｇを、参考例１と同様に処理して、吉草酸エチル−５−イルヨウ化亜鉛のＴＨＦ溶液を調製した。
【００６９】
参考例３
亜鉛末０．７５ｇ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４ｍｌ、１，２−ジブロモエタン４０μｌ、クロロトリメチルシラン（ＴＭＳ−Ｃｌ）４０μｌ及び５−ヨウ化吉草酸エチル２．５６ｇを、参考例１と同様に処理して、吉草酸エチル−５−イルヨウ化亜鉛のＴＨＦ溶液を調製した。
【００７０】
【発明の効果】
本発明の方法により、ビオチンの中間体として有用な新規ヒドロキシチエノイミダゾール化合物［ＩＩＩ］を製することができる。また、本発明の方法により、短工程で収率よくビオチン［ＶＩ］を製することができる。