(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004445602.tif 000041
［式中、
Ｒ4およびＲ6は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、フェニルまたは置換フェニルであり、
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、場合により１つ以上のＣ1−Ｃ4アルコキシ基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、フェニルまたは置換フェニルであり、そして
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニルまたは置換フェニルである］
で表される化合物の製造方法であって、式ＩＩ
【化２】
0004445602.tif 000042
［式中、
ＸはＯまたはＳであり、Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり、そしてＲ2およびＲ3は式Ｉで記述した通りである］
で表される化合物またはそのアルカリ金属塩を、少なくとも１モル当量の式ＩＩＩ
【化３】
0004445602.tif 000043
［式中、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は式Ｉで記述した通りである］
で表される化合物及びアンモニア源と、溶媒の存在下で場合により高温で反応させることを含む方法。
【請求項２】
式Ｉ
【化４】
0004445602.tif 000044
［式中、
Ｒ4およびＲ6は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、フェニルまたは置換フェニルであり、
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、場合により１つ以上のＣ1−Ｃ4アルコキシ基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、フェニルまたは置換フェニルであり、そして
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニルまたは置換フェニルである］
で表される化合物の製造方法であって、式ＩＶ
【化５】
0004445602.tif 000045
［式中、
ＸはＯまたはＳであり、Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり、そしてＲ2およびＲ3は式Ｉで記述した通りである］
で表される化合物を、少なくとも１モル当量の式ＩＩＩ
【化６】
0004445602.tif 000046
［式中、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は式Ｉで記述した通りである］
で表される化合物と溶媒の存在下で場合により高温で反応させることを含む方法。
【請求項３】
式ＩＶ
【化７】
0004445602.tif 000047
［式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり、そして
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニルまたは置換フェニルである］
で表される化合物。
【請求項４】
式Ｖ
【化８】
0004445602.tif 000048
［式中、
Ｒ4およびＲ6は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、フェニルまたは置換フェニルであり、そして
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、場合により１つ以上のＣ1−Ｃ4アルコキシ基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、フェニルまたは置換フェニルである］
で表される化合物の製造方法であって、式ＩＩ
【化９】
0004445602.tif 000049
［式中、
ＸはＯまたはＳであり、Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり、そしてＲ2およびＲ3は、各々独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニルまたは置換フェニルである］
で表される化合物またはそのアルカリ金属塩を、少なくとも１モル当量の式ＩＩＩ
【化１０】
0004445602.tif 000050
［式中、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は式Ｖで記述した通りである］
で表される化合物及びアンモニア源と、溶媒の存在下で場合により高温で反応させて式Ｉ
【化１１】
0004445602.tif 000051
［式中、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は上記に記述した通りである］
で表される化合物を生成させ、上記式Ｉで表される化合物を式ＶＩ
【化１２】
0004445602.tif 000052
で表されるアミノアミドと、不活性溶媒および強塩基の存在下で反応させて所望の式Ｖで表される化合物であるカルボン酸塩を生成させ、そして上記カルボン酸塩を酸性にして式Ｖで表される所望の遊離カルボン酸化合物を生成させることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】
ピリジン−２，３−ジカルボキシレート誘導体は、除草作用を示す２−（２−イミダゾリン−２−イル）ニコチン酸、エステルおよび塩、例えば米国特許第５，３３４，５７６号および米国特許第４，７９８，６１９号に記述されている如きニコチン酸、エステルおよび塩などの製造で用いるに有用な中間体である。文献の置換ピリジン−２，３−ジカルボキシレート製造方法は、有害な酸化方法、例えば２，３−ジアルキルもしくはキノリン前駆体の硝酸酸化または塩基性過酸化物酸化などを必要とする退歩した（ｄｅｇｒａｄａｔｉｖｅ）技術を包含する。オクザル酢酸ジエステルまたはそれの金属塩を用いたピリジン−２，３−ジカルボキシレート類の通常のデノボ（ｄｅ  ｎｏｖｏ）合成、例えば米国特許第５，０４７，５４２号および日本特許第０１１２５７６８Ａ号に記述されている合成などで得られる生成物は一般に低い純度で収率も低い。ハロゲン化オクザル酢酸ジエステルを用いたピリジン−２，３−ジカルボキシレート誘導体の製造法は有効ではあるが、不安定なα−ハロ−β−ケトエステル、例えばクロロオクザル酢酸ジエチルなどを生成させる必要があり、これは熱で分解してＨＣｌガスを放出することが知られており、潜在的に有害で毒性のある状態が作り出される。
【０００２】
驚くべきことに、アミノアルコキシ（またはアルキルチオ）オクザル酢酸ジエステル化合物を出発原料として、或はインサイチューで生成させた中間体として用いてピリジン−２，３−ジカルボキシレート誘導体を有効かつ経済的に製造することができることをここに見い出した。
【０００３】
従って、本発明の目的は、ピリジン−２，３−ジカルボキシレート誘導体の安全で有効で経済的で環境的に適合し得る製造方法を提供することにある。
【０００４】
本発明の別の目的は、上記方法で用いるに有用で容易に利用できて容易に入手可能な出発原料源を提供することにある。
【０００５】
本発明の方法の特徴は、主要な副生成物が蒸留または抽出で容易に回収可能なアルコールとチオールである点である。
【０００６】
本発明の方法の別の特徴は、上記回収したアルコールおよびチオールを追加的出発原料の製造で再利用することができ、その結果廃棄物が最小限である点である。
【０００７】
本発明の化合物は都合の良い範囲の条件に亘って熱および化学的に安定であり、従って特殊な取り扱いを必要とせずかつ取り扱い者にとっても環境にとっても特に危険がないという有利な点がある。
【０００８】
本明細書の以下に挙げる本発明の詳細な説明で本発明のさらなる特徴および目的が明らかになるであろう。
【０００９】
【発明の要約】
本発明は、式Ｉ
【００１０】
【化１３】
0004445602.tif 000002
［式中、
Ｒ4およびＲ6は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、フェニルまたは置換フェニルであり、
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、場合により１つ以上のＣ1−Ｃ4アルコキシ基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、フェニルまたは置換フェニルであり、そして
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニルまたは置換フェニルである］
で表される化合物の製造方法を提供し、この方法に、式ＩＩ
【００１１】
【化１４】
0004445602.tif 000003
［式中、
ＸはＯまたはＳであり、Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり、そしてＲ2およびＲ3は式Ｉで記述した通りである］
で表される化合物またはそのアルカリ金属塩を、少なくとも１モル当量の式ＩＩＩ
【００１２】
【化１５】
0004445602.tif 000004
［式中、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は式Ｉで記述した通りである］
で表される化合物及びアンモニア源と、溶媒の存在下で場合により高温で反応させることを含める。
【００１３】
本発明は、また、式ＩＶ
【００１４】
【化１６】
0004445602.tif 000005
［式中、
ＸはＯまたはＳであり、Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり、そしてＲ2およびＲ3は式Ｉに記述する通りである］
で表される化合物を、少なくとも１モル当量の式ＩＩＩ
【００１５】
【化１７】
0004445602.tif 000006
［式中、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は式Ｉに記述する通りである］
で表される化合物またはそのアルカリ金属塩と、溶媒の存在下で場合により高温で反応させることを含む、式Ｉ
【００１６】
【化１８】
0004445602.tif 000007
［式中、
Ｒ4およびＲ6は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、フェニルまたは置換フェニルであり、
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、場合により１つ以上のＣ1−Ｃ4アルコキシ基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、フェニルまたは置換フェニルであり、そして
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニルまたは置換フェニルである］
で表される化合物の製造方法も提供する。
【００１７】
本発明は、更に、式ＩＶ
【００１８】
【化１９】
0004445602.tif 000008
［式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり、そして
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニルまたは置換フェニルである］
で表される中間体化合物も提供する。
【００１９】
上記式Ｉで表されるピリジン−２，３−ジカルボキシレート化合物は、式Ｖ
【００２０】
【化２０】
0004445602.tif 000009
［式中、
Ｒ4およびＲ6は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、フェニルまたは置換フェニルであり、そして
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、場合により１つ以上のＣ1−Ｃ4アルコキシ基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、フェニルまたは置換フェニルである］
で表される高い効力を有していて環境に優しい除草剤であるイミダゾリンを製造する時の中間体として用いるに有用である。
【００２１】
【発明の詳細な記述】
ピリジン−２，３−ジカルボキシレート誘導体のデノボ合成は今まで生成物の収率が低くて純度が低いか或は使用するハロゲン化オクザル酢酸エステル中間体が不安定なことが悩みであった。ここに、式ＩＶで表されるアミノアルコキシ（またはアルキルチオ）マレエートまたはフマレートと少なくとも１モル当量の式ＩＩＩで表されるα，β−不飽和ケトンを溶媒の存在下で場合により高温で反応させることにより、式Ｉで表されるピリジン−２，３−ジカルボキシレート誘導体が有効かつ効率良く製造し得ることを見い出した。本発明の方法を流れ図Ｉ
【００２２】
【化２１】
0004445602.tif 000010
で例示され、ここで、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は本明細書で上記した通りである。
【００２３】
本明細書および請求の範囲で使用する用語「置換フェニル」は、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノおよび／またはＣ1−Ｃ4アルキルスルホニルを包含する同一もしくは異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換されているフェニル環を表す。ハロゲンはＣｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦを表す。ハロアルキルは、同一もしくは異なっていてもよい１つ以上のハロゲンで置換されているアルキル基を表し、そしてハロアルコキシは、同一もしくは異なっていてもよい１つ以上のハロゲンで置換されているアルコキシ基を表す。
【００２４】
本発明の方法で用いるに適切な溶媒は、反応体を部分的に或は完全に溶解しかつ反応には関与しない任意の有機溶媒であり得る。使用可能な有機溶媒の例にはアルカノール類、クロロヒドロカーボン類、炭化水素、芳香族炭化水素、エーテル類、カルボン酸およびエステル類、カルボン酸ニトリル類、カルボキサミド類などまたはそれらの混合物が含まれる。好適な溶媒はアルカノール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなど、好適にはエタノール；そして芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ナフタレンなど、好適にはトルエン、またはアルカノールと芳香族炭化水素の混合物、好適にはエタノールとトルエンの混合物などである。
【００２５】
反応温度と反応時間は一般に逆の関係にある、即ち温度を高くすると反応時間が短くなる。しかしながら、反応温度を過度に高くすると望ましくない副反応および分解が起こり得る。適切な反応温度は一般に２５℃−１８５℃の範囲であり得、好適には反応温度を４０℃を越える温度であり、特に好適には８０℃から１００℃の範囲である。
【００２６】
このように、本発明の方法によれば、式ＩＶで表されるアミノアルコキシ（またはアルキルチオ）ジエステルと式ＩＩＩで表されるα，β−不飽和ケトンを本質的に等モル量で用い、それらを適切な溶媒の存在下で周囲温度から溶媒の沸点の範囲の温度、好適には還流温度で反応が完結するまで混合することにより、４、５および６位に置換基を含むピリジン−２，３−ジカルボキシレート類を好都合に製造することができる。このようにして得られた式Ｉで表される生成物は、通常の化学工程技術、例えば抽出、濾過、蒸留、クロマトグラフィーなどで単離可能である。別法として、この式Ｉで表されるピリジン−２，３−ジカルボキシレートのさらなる精製／単離工程を行うことなく、これを工程流れにおいて移送することも可能である。
【００２７】
本発明は、また、式ＩＶ
【００２８】
【化２２】
0004445602.tif 000011
［式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり、そして
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニルまたは置換フェニルである］
で表される化合物も提供する。
【００２９】
本発明の化合物はシス異性体およびトランス異性体、即ちそれぞれＩＶａおよびＩＶｂ
【００３０】
【化２３】
0004445602.tif 000012
として存在し得る。
【００３１】
上記に示した如き式ＩＶで表される化合物は、本明細書および請求の範囲において、シス異性体（ＩＶａ）、トランス異性体（ＩＶｂ）またはそれらの混合物を表す。式ＩＶで表される好適な化合物は、ＸがＯでＲ1がメチル、エチルまたはフェニルである化合物である。
【００３２】
本発明の化合物は、式ＩＩで表されるアルコキシ（またはアルキルチオ）オクザルアセテートとアンモニア源を溶媒の存在下で反応させることにより容易に生成する。有利には、本発明の式ＩＶで表される化合物をインサイチューで生成させ、さらに単離工程を行うことなく、それを式ＩＩＩで表されるα，β−不飽和ケトンと反応させることで、所望の式Ｉで表されるピリジン−２，３−ジカルボキシレート生成物を生成させることができる。本発明のこのようなさらなる方法を流れ図ＩＩに示す。
【００３３】
【化２４】
0004445602.tif 000013
本発明の方法で用いるに適したアンモニア源には、これらに限定するものでないが、気体状のアンモニアまたはアンモニウム塩、例えば酢酸アンモニウム、重炭酸アンモニウム、スルファミン酸アンモニウム、蟻酸アンモニウムなどが含まれる。好適なアンモニウム塩は酢酸アンモニウム、スルファミン酸アンモニウムまたは重炭酸アンモニウムである。
【００３４】
本発明の上記方法で用いるに適切な溶媒および温度は流れ図Ｉに関して本明細書で上記した溶媒および温度と同じである。
【００３５】
本発明の方法では、式ＩＩで表されるオクザルアセテートをまた以下に示す如きそれらのアルカリ金属塩
【００３６】
【化２５】
0004445602.tif 000014
として用いることも可能であり、ここで、Ｍはアルカリ金属、例えばナトリウムまたはカリウムである。
【００３７】
本明細書および請求の範囲において、式ＩＩの化合物に関して、式ＩＩは遊離オクザルアセテートを表し、式ＩＩａはそのアルカリ金属塩を表す。
【００３８】
式ＩＩで表される好適な化合物は、ＸがＯでＲ1がメチル、エチルまたはフェニルである化合物である。
【００３９】
式ＩＩＩで表される好適な化合物は、Ｒ4およびＲ6がＨでＲ5がＨまたは場合により１つのＣ1−Ｃ4アルコキシ基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキルである化合物である。より好適な式ＩＩで表される化合物は、Ｒ4およびＲ6がＨでＲ5がＨ、メチル、エチルまたはメトキシメチルである化合物である。
【００４０】
このように、本発明のさらなる方法によれば、式ＩＩで表されるアルコキシ（またはアルキルチオ）オクザルアセテートまたはそれのアルカリ金属塩と式ＩＩＩで表されるα，β−不飽和ケトンとアンモニア源を本質的に等モル量で用いてそれらを適切な溶媒の存在下で周囲温度から溶媒の沸点の範囲の温度、好適には還流温度で反応が本質的に完結するまで混合することにより、４、５および６位に置換基を含むピリジン−２，３−ジカルボキシレート類を好都合に製造することができる。このようにして得られた式Ｉで表される生成物は、通常の手順、例えば抽出、濾過、クロマトグラフィーなどで単離可能である。別法として、この式Ｉで表されるピリジン−２，３−ジカルボキシレートをそのまま、即ち追加的精製／単離工程を行うことなく、工程流れにおいて移送することも可能である。
【００４１】
式Ｉで表されるピリジン−２，３−ジカルボキシレート類は、除草作用を示す式Ｖで表される２−（２−イミダゾリン−２−イル）ニコチン酸、エステルおよび塩の製造で用いるに有用な中間体である。例えば、流れ図ＩＩＩに示すように、流れ図Ｉまたは流れ図ＩＩで生成した式Ｉで表されるピリジン−２，３−ジカルボキシレート化合物と式ＶＩで表される適切なアミノカルボキサミド化合物を、不活性溶媒および強塩基の存在下で反応させて式Ｖで表されるイミダゾリン化合物を生成させることができる。
【００４２】
【化２６】
0004445602.tif 000015
別法として、流れ図ＩおよびＩＩに示した本発明の方法で製造した式Ｉで表されるジエステルを加水分解して対応する二酸とした後、これを式Ｖで表されるイミダゾリノン類、例えば米国特許第４，７９８，６１９号に記述されている如きイミダゾリノン類を製造する目的で特許文献に記述されている工程ルートのいずれで用いてもよい。
【００４３】
本発明のさらなる理解を容易にする目的で以下に実施例を示すが、これは主に本発明のより具体的な特定の詳細を説明する目的で示すものであり、それによって本発明を限定すると見なされるべきでない。
【００４４】
用語13ＣＮＭＲおよび1ＨＮＭＲはそれぞれ炭素１３およびプロトン核磁気共鳴を表す。用語ＨＲＧＣおよびＨＰＬＣはそれぞれ高分解能ガスクロマトグラフィおよび高性能液体クロマトグラフィを表す。部は特に明記しない限り全部重量部である。
【００４５】
【実施例】
実施例１
エトキシ酢酸エチルの製造
【００４６】
【化２７】
0004445602.tif 000016
ナトリウムエトキサイドのエタノール溶液（２８２．９ｇ、２０．６％溶液、０．８６モルのＮａＯＣ2Ｈ5）を用いてエタノール中のクロロ酢酸エチル（１００ｇ、純度９９％、０．８１モル）の溶液の処理を２０℃−３０℃で１時間に亘って行い、４０℃−４５℃に０．５時間加熱し、室温に冷却し、ケイソウ土で処理し、０．２５時間撹拌した後、濾過する。このフィルターケーキをエタノールで洗浄する。その濾液を合わせて蒸留を行ない、表題の生成物を無色の液体として７５．７８ｇ得る［純度９８．８％（７１％収率）、沸点８７℃−８８℃／５９ｍｍＨｇ、13ＣＮＭＲ、1ＨＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定］。
【００４７】
実施例２
エトキシオクザル酢酸ジエチルの製造（段階的添加方法）
【００４８】
【化２８】
0004445602.tif 000017
溶融ナトリウム金属（２４．１５ｇ、１．０５モル）をトルエン中で撹拌しながら、この混合物をエタノール（５５．２ｇ、１．２モル）で１時間に亘って１００℃−１１０℃で処理し、還流温度で０．５時間加熱し、３０℃に冷却し、３０℃−４０℃で１０分間に亘ってしゅう酸ジエチル（１６０．６ｇ、１．１モル）で処理し、エトキシ酢酸エチル（１３２ｇ、９８％、０．９８モル）で０．５時間に亘って４５℃−５０℃で処理し、５５℃−６０℃に１．５時間加熱した後、冷却しながら３２８ｇの１４％ＨＣｌに注ぎ込む。得られた混合物の分離を行う。その有機相中の表題の生成物を４０．９％溶液として得、ＨＲＧＣ分析で同定し、全体収量は２０４．２ｇ（９０％収率）である。
【００４９】
実施例３
エトキシオクザル酢酸ジエチルの製造（前以てブレンドする方法）
【００５０】
【化２９】
0004445602.tif 000018
溶融ナトリウム金属（２４．１５ｇ、１．０５モル）をトルエン中で撹拌しながら、この混合物をエタノール（５５．２ｇ、１．２モル）で１時間に亘って１００℃−１１０℃で処理し、還流温度で０．５時間加熱し、４５℃に冷却し、しゅう酸ジエチル（１６０．６ｇ、１．１モル）とエトキシ酢酸エチル（１３２ｇ、９８％、０．９８モル）の混合物で１時間に亘って４５℃−５０℃で処理し、５５℃−６０℃に１．５時間加熱した後、冷却しながら３２８ｇの１４％ＨＣｌに注ぎ込む。得られた混合物の分離を行う。その有機相中の表題の生成物を３２％溶液として得、ＨＲＧＣ分析で同定し、全体収量は１９８．２ｇ（８７％収率）である。
【００５１】
実施例４
エトキシオクザル酢酸ジエチルを用いた５−メチルピリジン−２，３−ジカルボン酸ジエチルの製造
【００５２】
【化３０】
0004445602.tif 000019
室温でエトキシオクザル酢酸ジエチル（１２０．１ｇ、８２．９％、０．４３モル）のエタノール溶液をメタアクロレイン（３８．９ｇ、９７．１％、０．５４モル）と酢酸（４２ｇ、０．７０モル）の混合物で処理した後、無水アンモニア（９．２ｇ、０．５４モル）で１時間に亘って２５℃−４５℃で処理し、還流温度で２時間加熱し、室温に冷却した後、濃縮を真空下で行ない残渣を得る。この残渣をトルエンで処理し、２ＮのＨＣｌで洗浄した後、さらに濃縮を真空下で行う。得られた残渣の真空蒸留を行ない表題の生成物を黄色油状物として７４．０６ｇ得る［純度１００％（７３％収率）、沸点１５０℃／６．５ｍｍＨｇ−１７０℃／２．５ｍｍＨｇ、13ＣＮＭＲおよび1ＨＮＭＲで同定］。
【００５３】
実施例５
エトキシオクザル酢酸ジエチルのナトリウム塩を用いた５−メチルピリジン−２，３−ジカルボン酸ジエチルの製造
【００５４】
【化３１】
0004445602.tif 000020
溶融ナトリウム金属（２４．１５ｇ、１．０５モル）のトルエン中の混合物をエタノール（５５．２ｇ、１．２モル）で１時間に亘って１００℃−１１０℃で処理し、還流温度で１５分間加熱し、室温に冷却し、しゅう酸ジエチル（１６０．６ｇ、１．１モル）を用いて２４℃−４５℃で処理した後、エトキシ酢酸エチル（１３２ｇ、９８％、０．９８モル）で０．５時間に亘って４５℃−５０℃で処理し、５０℃−５５℃に２時間加熱し、均一な溶液を得る。この均一な溶液の半分を２５℃−４０℃において酢酸（７５ｇ、１．２５モル）で処理した後、メタアクロレイン（３８．４ｇ、９１．４％、０．５０モル）で処理し、更に無水アンモニア（１１ｇ、０．６５モル）で０．５時間に亘って４０℃−６０℃で処理し、還流下に２時間加熱し、室温に冷却した後、水そして濃ＨＣｌ（６５ｇ）で逐次的に処理する。得られた混合物を分離し、有機相中の表題の生成物を２０．４％溶液として得る［８８．６ｇ（７６％収率）、ＨＰＬＣ分析で同定］。
【００５５】
実施例６
メトキシオクザル酢酸ジメチルのナトリウム塩を用いた５−メチルピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチルの製造
【００５６】
【化３２】
0004445602.tif 000021
ナトリウムメトキサイド（２３７．６ｇ、１．１モルのＮａＯＣＨ3）の２５％メタノール溶液とトルエンの混合物をしゅう酸ジメチル（１２９．８ｇ、１．１モル）とメトキシ酢酸メチル（１０４ｇ、１．１モル）の混合物で１時間に亘って４０℃−４５℃で処理し、４５℃−５０℃で２時間加熱し、酢酸（１５０ｇ、２．５モル）そしてメタアクロレイン（９３ｇ、９５％、１．２６モル）で逐次的に処理し、無水アンモニア（１８．２ｇ、１．０７モル）で１時間に亘って４０℃−６０℃で処理し、還流下２時間加熱し、室温に冷却した後、水で希釈する。相を分離し、その水相をトルエンで抽出する。有機相とトルエン抽出液を合わせて、濃縮を真空下で行ない、表題の生成物を４５．８％のトルエン溶液として得る［９１．６ｇ（４４％収率）、ＨＰＬＣ分析で同定］。
【００５７】
上記した手順と本質的に同じ手順を用いそしてメトキシ酢酸メチルの代わりにメチルチオ酢酸メチルを用いることで表題の生成物をトルエン中１２％溶液として得る［収率５４．９％、ＨＲＧＣで同定］。
【００５８】
実施例７
メチルチオアセテートとアンモニウム塩を用いた５−メチルピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチルの製造
【００５９】
【化３３】
0004445602.tif 000022
トルエン中のメチルチオ酢酸メチル（２５ｇ、０．２１モル）とオクザル酢酸ジメチル（２４．６ｇ、０．２１モル）の混合物を、トルエン中のナトリウムメトキサイド（１２．４ｇ、０．２３モル）のスラリーに加える。得られた反応混合物を８０℃で５時間加熱し、追加的ナトリウムメトキサイド（４．５ｇ、０．０８モル）で処理し、更に８０℃で５時間加熱し、室温に冷却した後、希ＨＣｌ水溶液に注ぎ込む。この混合物を分離し、その水相をトルエンで抽出する。有機相は合わせて、濃縮を真空下で行ない、残渣を得る。この残渣をメタノールに溶解し、スルファミン酸アンモニウム（４７．５ｇ、０．４２モル）およびメタアクロレン（３０．７ｇ、９５％、０．４２モル）で処理し、還流温度で２０時間加熱した後、濃縮を真空下で行ない残渣を得る。この残渣をトルエンと水の間に分配する。その水相をトルエンで抽出する。有機相を合わせて、濃縮を行ない表題の生成物を４．８％のトルエン溶液として得る［生成物５．７ｇ（１３％収率）、ＨＰＬＣ分析で同定］。
【００６０】
実施例８
エトキシオクザル酢酸ジエチルとアンモニウム塩を用いた５−メチルピリジン−２，３−ジカルボン酸ジエチルの製造
【００６１】
【化３４】
0004445602.tif 000023
エタノール中のエトキシオクザル酢酸ジエチル（４．１ｇ、９６％、１７ミリモル）の溶液をメタアクロレン（１．４ｇ、９５％、１９ミリモル）およびスルファミン酸アンモニウム（２．３ｇ、２０ミリモル）で処理し、還流温度で１５時間加熱し、室温に冷却した後、濃縮を真空下で行ない残渣を得る。この残渣をトルエンと水の混合物に分散する。得られた混合物を分離する。その水相を更にトルエンで抽出する。有機相は合わせて、濃縮を行ない、表題の生成物を７．８％のトルエン溶液として得る［生成物２．９５ｇ（７４％収率）、ＨＰＬＣ分析で同定］。
【００６２】
実施例９
エトキシオクザル酢酸ジエチルとアンモニウム塩を用いた５−エチルピリジン−２，３−ジカルボン酸ジエチルの製造
【００６３】
【化３５】
0004445602.tif 000024
エタノール中のエトキシオクザル酢酸ジエチル（２．０５ｇ、９６％、８．５ミリモル）の溶液をエタアクロレン（０．８２ｇ、９．８ミリモル）およびスルファミン酸アンモニウム（１．１６ｇ、１０．２ミリモル）で処理し、還流温度で１５時間加熱した後、濃縮を真空下で行ない残渣を得る。この残渣をトルエンと水の１：１混合物で処理する。この混合物の分離を行う。その水相をトルエンで抽出する。有機相は合わせて、濃縮を行ない表題の生成物を４．５％のトルエン溶液として得る［７８％収率、ＨＰＬＣで分析］。
【００６４】
実施例１０
アミノエトキシマレイン酸ジエチル（ａ）とアミノエトキシフマル酸ジエチル（ｂ）の製造
【００６５】
【化３６】
0004445602.tif 000025
エタノール中のエトキシオクザル酢酸ジエチル（２．１ｇ、９６％、８．７ミリモル）の溶液をスルファミン酸アンモニウム（１．２ｇ、１０．５ミリモル）で処理し、反応がＧＣ分析で完結するまで（７時間）、還流温度で加熱した後、濃縮を真空下で行ない残渣を得る。この残渣を塩化メチレンと水の間に分配する。その水相を塩化メチレンで抽出する。有機相を合わせて、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後、濃縮を真空下で行ない、表題の生成物を黄色油状物として１．９３ｇ（９２％収率）得る［1ＨＮＭＲ、13ＣＮＭＲおよび質量スペクトルで同定し、ＨＲＧＣ分析でａ：ｂが１：１．５の混合物であった］。
【００６６】
実施例１１
アミノエトキシマレイン酸ジエチルとアミノエトキシフマル酸ジエチルを用いた５−メチルピリジン−２，３−ジカルボン酸ジエチルの製造
【００６７】
【化３７】
0004445602.tif 000026
エタノール中のアミノエトキシマレイン酸ジエチルとアミノエトキシフマル酸ジエチルの混合物（１．９３ｇ、８．３ミリモル）をメタアクロレン（０．７ｇ、９５％、９．５ミリモル）で処理し、還流温度で１５時間加熱した後、濃縮を真空下で行ない残渣を得る。この残渣をトルエンと水の間に分配する。相を分離し、その水相をトルエンで抽出する。有機相を合わせて濃縮を行ない表題の生成物を７．１％のトルエン溶液として得る。
【００６８】
実施例１２
アルコキシオクザル酢酸ジアルキルを用いた５−アルキルピリジン−２，３−ジカルボン酸ジアルキルの製造
【００６９】
【化３８】
0004445602.tif 000027
上記の実施例に記述した手順と本質的に同じ手順を用いて下記の５−アルキルピリジンジエステル生成物を得て、ＨＰＬＣ分析で特徴付ける。反応条件および生成物の収率を以下の表Ｉに示す。
【００７０】
【表１】
0004445602.tif 000028
本発明の特徴および態様は以下のとうりである。
【００７１】
１．  式Ｉ
【００７２】
【化３９】
0004445602.tif 000029
［式中、
Ｒ4およびＲ6は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、フェニルまたは置換フェニルであり、
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、場合により１つ以上のＣ1−Ｃ4アルコキシ基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、フェニルまたは置換フェニルであり、そして
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニルまたは置換フェニルである］
で表される化合物の製造方法であって、式ＩＩ
【００７３】
【化４０】
0004445602.tif 000030
［式中、
ＸはＯまたはＳであり、Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり、そしてＲ2およびＲ3は式Ｉで記述した通りである］
で表される化合物またはそのアルカリ金属塩を、少なくとも１モル当量の式ＩＩＩ
【００７４】
【化４１】
0004445602.tif 000031
［式中、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は式Ｉで記述した通りである］
で表される化合物及びアンモニア源と、溶媒の存在下で場合により高温で反応させることを含む方法。
【００７５】
２．  該アンモニア源がアンモニウム塩である第１項記載の方法。
【００７６】
３．  該温度が約２５℃−１８５℃である第１項記載の方法。
【００７７】
４．  式Ｉ
【００７８】
【化４２】
0004445602.tif 000032
［式中、
Ｒ4およびＲ6は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、フェニルまたは置換フェニルであり、
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、場合により１つ以上のＣ1−Ｃ4アルコキシ基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、フェニルまたは置換フェニルであり、そして
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニルまたは置換フェニルである］
で表される化合物の製造方法であって、式ＩＶ
【００７９】
【化４３】
0004445602.tif 000033
［式中、
ＸはＯまたはＳであり、Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり、そしてＲ2およびＲ3は式Ｉで記述した通りである］
で表される化合物を、少なくとも１モル当量の式ＩＩＩ
【００８０】
【化４４】
0004445602.tif 000034
［式中、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は式Ｉで記述した通りである］
で表される化合物と溶媒の存在下で場合により高温で反応させることを含む方法。
【００８１】
５．  ＸがＯであり、Ｒ1がメチル、エチルまたはフェニルであり、Ｒ4およびＲ6が各々独立してＨでありそしてＲ5がＨ、メチル、エチルまたはメトキシメチルである第１または４項記載の方法。
【００８２】
６．  該溶媒が芳香族炭化水素、アルカノールまたはそれらの混合物である第１または４項記載の方法。
【００８３】
７．  該溶媒がトルエン、エタノールまたはそれらの混合物である第６項記載の方法。
【００８４】
８．  式ＩＶ
【００８５】
【化４５】
0004445602.tif 000035
［式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり、そして
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニルまたは置換フェニルである］
で表される化合物。
【００８６】
９．  ＸがＯでありそしてＲ1がメチル、エチルまたはフェニルである第８項記載の化合物。
【００８７】
１０．  式Ｖ
【００８８】
【化４６】
0004445602.tif 000036
［式中、
Ｒ4およびＲ6は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、フェニルまたは置換フェニルであり、そして
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、場合により１つ以上のＣ1−Ｃ4アルコキシ基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、フェニルまたは置換フェニルである］
で表される化合物の製造方法であって、式ＩＩ
【００８９】
【化４７】
0004445602.tif 000037
［式中、
ＸはＯまたはＳであり、Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり、そしてＲ2およびＲ3は、各々独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニルまたは置換フェニルである］
で表される化合物またはそのアルカリ金属塩を、少なくとも１モル当量の式ＩＩＩ
【００９０】
【化４８】
0004445602.tif 000038
［式中、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は式Ｖで記述した通りである］
で表される化合物及びアンモニア源と、溶媒の存在下で場合により高温で反応させて式Ｉ
【００９１】
【化４９】
0004445602.tif 000039
［式中、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は上記に記述した通りである］
で表される化合物を生成させ、上記式Ｉで表される化合物を式ＶＩ
【００９２】
【化５０】
0004445602.tif 000040
で表されるアミノアミドと、不活性溶媒および強塩基の存在下で反応させて所望の式Ｖで表される化合物であるカルボン酸塩を生成させ、そして上記カルボン酸塩を酸性にして式Ｖで表される所望の遊離カルボン酸化合物を生成させることを含む方法。