(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0004410554.tif 000034
｛式中、
Ｒ１及びＲ２は相互に無関係にＨ、Ｃ１−１８−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、−（Ｃ１−１２−アルキル）−Ｃ３−１０−シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−１２−アルキル）−アリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−１２−アルキル）−ヘテロシクリル又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリールを示し、
この際基Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも１個はＨを示さないか、又は
Ｒ１及びＲ２は一緒になって−（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−Ｙ−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ−（ｍ，ｎ，ｐ及びｑはそれぞれ０，１，２、３、４又は５を示し、但しｍ＋ｎ≧１及びｐ＋ｑ≧１である。）又は−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（−アリール）＝ＣＨ−ＣＨ２−を示す；
Ｒ３はＨ、ＳＯ２Ｒ１２又はＣＯＲ１３を示す；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は相互に無関係にＨ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６−アルキル）−アリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリル又はＣ（＝Ｏ）Ｒ１４を示す；
ＹはＣＲ１５Ｒ１６，ＮＲ１７又はＯを示す；
Ｒ１２及びＲ１３は相互に無関係にＣ１−１０−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ３−１０−シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６−アルキル）−アリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリル又はＮＲ１８Ｒ１９を示す；
Ｒ１４はＨ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６−アルキル）−アリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリル又はＯＲ２０を示す；
Ｒ１５及びＲ１６は相互に無関係にＨ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６−アルキル）−アリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリル又はＣ（＝Ｏ）Ｒ２１を示す；
Ｒ１７はＨ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６−アルキル）−アリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリル又はＣ（＝Ｏ）Ｒ２２を示す；
Ｒ１８及びＲ１９は相互に無関係にＨ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６−アルキル）−アリール、ヘテロシクリル又は−（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリルを示す；
Ｒ２０はＨ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６−アルキル）−アリール、ヘテロシクリル又は−（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリルを示す；
Ｒ２１はＨ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６−アルキル）−アリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリル又はＯＲ２３を示す；
Ｒ２２はＨ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６−アルキル）−アリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリル又はＯＲ２４を示す；
Ｒ２３及びＲ２４は相互に無関係にＨ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキル）−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６−アルキル）−アリール、ヘテロシクリル又は−（Ｃ１−６−アルキル）−ヘテロシクリルを示す。｝
で表わされる１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−誘導体、又はそのラセミ化合物、その純粋な対掌体又はジアステレオマー、任意の混合物割合でのその純粋な立体異性体の混合物、その溶媒和化合物又はその生理学的に許容し得る酸との塩。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が相互に無関係にＨ、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、−（Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−４−アルキル）−アリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−４−アルキル）−ヘテロシクリル又はＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリールを示し、
この際基Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも１個がＨを示さないか、又は
Ｒ１及びＲ２が一緒になって−（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−Ｙ−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ−（ｍ＝１，ｎ＝０又は１，ｐ＝１又は２及びｑ＝１又は２）又は−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（−アリール）＝ＣＨ−ＣＨ２−を示す；
Ｒ３がはＳＯ２Ｒ１２又はＣＯＲ１３を示す；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１が相互に無関係にＨ、Ｃ１−８−アルキル又はＣ（＝Ｏ）Ｒ１４を示す；
ＹがＣＲ１５Ｒ１６又はＮＲ１７を示す；
Ｒ１２がＣ１−４−アルキル、−（Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−４−アルキル）−アリール、ヘテロシクリル又はＮＲ１８Ｒ１９を示す；
Ｒ１３がＣ１−６−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−４−アルキル）−アリール又はヘテロシクリルを示す；
Ｒ１４がＯＲ２０を示す；
Ｒ１５及びＲ１６が相互に無関係にＨ、アリール又は−（Ｃ１−４−アルキル）−アリールを示す；
Ｒ１７がＨ、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−４−アルキル）−アリール、ヘテロシクリル又はＣ（＝Ｏ）Ｒ２２を示す；
Ｒ１８及びＲ１９が相互に無関係にＨ又はＣ１−６−アルキルを示す；
Ｒ２０がＣ１−６−アルキルを示す；
Ｒ２２がアリール、−（Ｃ１−４−アルキル）−アリール、ヘテロシクリル又はＯＲ２４を示す；
Ｒ２４がＣ１−６−アルキル又は−（Ｃ１−４−アルキル）−アリールを示す、請求項１記載の１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−誘導体。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−３−アルキル）−アリール、ヘテロシクリル、−（Ｃ１−３−アルキル）−ヘテロシクリル又はＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリールを示し、
Ｒ２がＨ、Ｃ１−４−アルキル、−（Ｃ１−３−アルキル）−アリール又は−（Ｃ１−３−アルキル）−ヘテロシクリルを示す、
請求項１又は２記載の１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４，５］デセ−２−エン−誘導体。
【請求項４】
Ｒ１が置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミン、Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミン、アミド、カルボキシアルキル、カルボキシベンジルによって置換されたメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、２−メチルプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル又はＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２，特にメチル、エチル、ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、２−シアノエチル、ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３，２−（Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メチルフェニル）アミノ）−エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エチル、２−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（β−ナフチル）−エチル、１，２−（ジ（Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル）エチル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−プロピル、１−（Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ベンジル）−３−メチル−ブチル、１−（Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ブチル）−３−メチル−ブチル、ＣＨ２ＣＯ２エチル、ＣＨ２−ＣＨ２ＣＯ２エチル、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏフェニル、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３；
置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、アルキル、アリール、カルボキシアルキル、カルボキシベンジル、Ｏ−アルキル、Ｏ−ベンジルによって置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル、特に２−フェニルシクロプロピル、２−（Ｏ−ベンジル）−シクロペンチル、２−（カルボキシエチル）シクロヘキシル、７，７−ジメチル−２−メチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル；
シクロプロピルメチル、７，７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イルメチル；
置換されていないか又はフェノキシ、−ＣＨ２−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏエチル）２によって置換されたフェニル、１−ナフチル又は２−ナフチル；
ＣＨ２−アリール、ＣＨ２−ＣＨ２−アリール、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−アリール、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−アリールＣＨ（ＣＨ３）−アリール、ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−アリール、ＣＨ２−ＣＨ−（アリール）２、ＣＨ（ＣＯ２アルキル）−ＣＨ２−アリール、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ−（アリール）２、［この際アリールが非置換のフェニル、１−ナフチル又は２−ナフチルであるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アルコキシ、アルキレンジオキシによって置換されたフェニルであり、特にベンジル、−ＣＨ２−ナフト−１−イル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、３−クロロベンジル、３−メトキシベンジル、２−エトキシベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、３，５−ジクロロベンジル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、２−クロロ−６−フルオロベンジル、２，５−ジメトキシベンジル、２−クロロ−６−メチル−ベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジオキシメチレンベンジル、ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、ＣＨ（ＣＨ３）−（４−ＣＨ３−フェニル）、ＣＨ（ＣＨ３）−（４−ニトロフェニル）、ＣＨ（ＣＨ３）−（２，３−ジオキシエチレンフェニル）、ＣＨ２−ＣＨ２−フェニル、ＣＨ２−ＣＨ２−（２−フルオロフェニル）、ＣＨ２−ＣＨ２−（３−フルオロフェニル）、ＣＨ２−ＣＨ２−（４−フルオロフェニル）、ＣＨ２−ＣＨ２−（４−クロロフェニル）、ＣＨ２−ＣＨ２−（３、４−ジクロロフェニル）、ＣＨ２−ＣＨ２−（３−メトキシフェニル）、ＣＨ２−ＣＨ２−（２、５−ジメトキシフェニル）、ＣＨ（ＣＯ２−ｔ−ブチル）−ＣＨ２−フェニル、ＣＨ（ＣＯ２−メチル）−ＣＨ２−（４−クロロフェニル）、ＣＨ２−ＣＨ（フェニル）２、ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−（４−クロロフェニル）、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（フェニル）２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−フェニルである］；
置換されていないか又はアリール、アルキルアリール又はカルボキシエチルによって置換されたピロリジン又はピペリジン、特にピロリジン−３−イル、Ｎ−（４−トリフルオロベンジル）−ピロリジン−３−イル、Ｎ−（３−メトキシベンジル）−ピロリジン−３−イル、Ｎ−（ＣＨ２−（β−ナフチル）−ピロリジン−３−イル又はＮ−（カルボキシエチル）−ピペリジン−４−イル；
置換されていない（ＣＨ２）１−３−ヘテロシクリル、又はアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、アリール、アルキルアリールによって置換された（ＣＨ２）１−３−ヘテロシクリル、［この際ヘテロシクリルはフラニル、ベンゾフラニル、１，４−ジオキサニル、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、チエニル、ピリジニル、ピロリジニル、１Ｈ−インドリル、イミダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルを示す。］、特にＣＨ２−フラン−２−イル、５−メチルフラン−２−イル、ＣＨ２−ベンゾフラン−２−イル、
【化２】
0004410554.tif 000035
ＣＨ２−チエン−２−イル、ＣＨ２−ピリジン−３−イル、ＣＨ２−ピリジン−４−イル、ＣＨ２−ＣＨ２−ピリジン−２−イル、ＣＨ２−ＣＨ２−（１Ｈ−インドール−３−イル）、ＣＨ２−ＣＨ２−ピロリジン−１−イル、ＣＨ２−（Ｎ−２，６−ジクロロベンジルピロリジン−３−イル）、ＣＨ２−ＣＨ２−（Ｎ−メチル−ピロリジン−２−イル）、−（ＣＨ２）３−イミダゾール−１−イル、ＣＨ２−（テトラヒドロフラン−２−イル）又は
【化３】
0004410554.tif 000036
又はＣＨ（ＣＯ２メチル）−ＣＨ２−（１Ｈ−インドール−３−イル）である］；
ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（４−ジエチルアミノフェニル）を示し、
Ｒ２がＨ、置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮによって置換されたメチル、エチル又はＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、特にメチル、エチル、２−シアノエチル、ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２；置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、メトキシ、エトキシによって置換されたベンジル又はフェネチル、特にベンジル、４−フルオロベンジル、２−クロロ−６−フルオロベンジル、２，５−ジメトキシベンジル、フェネチル；又はＣＨ２−フラニル、特にＣＨ２−フラニル−２−イル；ＣＨ２−ベンゾフラニル、特にＣＨ２−ベンゾフラン−２−イル；ＣＨ２−ピリジニル、特にＣＨ２−ピリジン−３−イル；ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、特にＣＨ２−テトラヒドロフラン−２−イル；ＣＨ２−ＣＨ２−ピリジニル、特にＣＨ２−ＣＨ２−ピリジン−２−イルを示す、
請求項２記載の１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−誘導体。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が一緒になって
【化４】
0004410554.tif 000037
（式中、アリールはフェニル又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉによって置換されたフェニル、特に４−フルオロフェニルを示す。）
を示す；
Ｒ６がＨ又はＣ１−４アルキル、特にメチルを示す；
Ｒ１０がＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏメチル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏエチル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｎ−プロピル、
Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−イソ−プロピル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｎ−ブチル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルを示す；
Ｒ１５がＨ又はＣＨ２−アリールを示す；
Ｒ１６がＨを示す；
Ｒ１７がＨ；
Ｃ３−８−シクロアルキル、特にシクロヘプチル；
置換されていないフェニル又はナフチル；又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ＣＦ３、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシによって置換されたフェニル又はナフチル；
（（ＣＨ２）１−３−アルキル）−アリール又はＣＨ（ＣＨ３）−アリール［この際アリールは置換されていないか又はアルキル、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、アルコキシによって置換されたフェニル又はナフチルを示す］、
置換されていないか又はアルキル、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、アルコキシによって置換されたピリジニル、ピペラジニル又はチエノ［２，３−ｄ］ピリミジニルを示すか又は
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２を示す；
Ｒ２２が置換されていないフェニル、又はアルコキシ置換されたフェニル；Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−ｎ−プロピル、Ｏ−イソ−プロピル、Ｏ−ｎ−ブチル、Ｏ−ｔ−ブチル、Ｏ−ベンジル、非置換のベンジル、Ｆによって置換されたベンジル、非置換のピラジニル、又はアルキルによって置換されたピラジニルを示す、
請求項１又は２記載の１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−誘導体。
【請求項６】
Ｒ６がＨ又はメチルを示す；
Ｒ１０がＨ又はＣ（＝Ｏ）Ｏエチルを示す；
Ｒ１５がＨ又はベンジルを示す；
Ｒ１６がＨを示す；
Ｒ１７がＨ；
シクロヘプチル；
フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−エチルフェニル、３−トリフルオロメチル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３−クロロ−６−メチルフェニル；
ベンジル、ＣＨ２−（４−ｔ−ブチルフェニル）、ＣＨ２−（β−ナフチル）、ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、（ＣＨ２）３−フェニル；
ピリジン−２−イル、（４−トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル；又は
Ｃ（＝Ｏ）−（４−メトキシフェニル）、Ｃ（＝Ｏ）−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−（３，４−ジフルオロフェニル）、Ｃ（＝Ｏ）−（２−メチルピラジン−５−イル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル又はＯ−ベンジルを示す、
請求項５記載の１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−誘導体。
【請求項７】
Ｒ３がＳＯ２Ｒ１２を示す；
Ｒ１２がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、特にｎ−プロピル；
７，７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イルメチル；
フェニル又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ＣＦ３、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＯ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ＯＣＦ３、ＣＯ２メチルによって置換されたフェニル、特に４−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−ニトロフェニル、２−ＣＯ２メチル−フェニル、２，５−ジクロロフェニル、３−フルオロ−６−メチルフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、２−メチル−５−ニトロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル；
ベンジル又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ＣＦ３、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＯ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ＯＣＦ３によって置換されたベンジル；
置換されていないか又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ＣＦ３、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＯ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ置換されたフラニル又はチエニル、特にチエン−２−イル、５−クロロチエン−２−イル；又は
ＮＲ１８Ｒ１９を示す；そして
Ｒ１８及びＲ１９は相互に無関係にＨ、メチル又はエチルを示す、
請求項１〜６のいずれか１つに記載の１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−誘導体。
【請求項８】
Ｒ３がＣＯＲ１３を示す；そして
Ｒ１３が置換されていないか又はＯ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル（この際フェニルは置換されていないか又はＦ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮによって置換されている）、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−メチル、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−エチルによって置換されたメチル、エチル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏメチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、２−メチルプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又は３−メチルブチル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＣＨ３，ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−フェニル、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３，ＣＨ２−Ｏ−ベンジル、ＣＨ２−Ｏ−（３−クロロフェニル）、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−フェニル、ＣＨ（ＯＣ（＝Ｏ）メチル）ＣＨ３；
シクロプロピル、２−フェニルシクロプロピル、１−アダマンチル；
置換されていないか又はＦ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、フェニル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ＣＦ３、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＯ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＳＣＦ３、ＳＣＨＦ２、ＳＣＨ２Ｆ、ＳＣＨ３、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）フェニル、−Ｎ（ＣＨ３）によって置換されたフェニル又はナフチル、特に４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フェニルフェニル（４−ビフェニル）、４−エチルフェニル、４−ＣＦ３−フェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、４−ｔ−ブチル、３−ＯＣＦ３−フェニル、４−ＯＣＦ３−フェニル、４−ＳＣＦ３−フェニル、３−ＳＣＦ２−フェニル、２−ＣＨ２−ＯＣ（＝Ｏ）−フェニル、３−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、４−ＣＦ３−３−フルオロフェニル、３−ＣＦ３−６−フルオロフェニル、４−ブロモ−３−メチルフェニル、２−クロロ−４−ニトロフェニル、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル、２，６−ジフルオロ−３−メチルフェニル、２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−５−メチル−６−フルオロフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル；
置換されていないか又は置換された（Ｃ１−２−アルキル）−アリール、特にベンジル、フェネチル、ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−フェニル、ＣＨ（ＮＨ−ＳＯ２−（４−メチルフェニル）−ＣＨ２−フェニル、ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、ＣＨ＝ＣＨ−（３−トリフルオロフェニル）；あるいは
置換されていないか又はアルキル置換されたフラニル、ベンゾフラニル、置換されていないか又はアルキル、ＣＦ３、アリール、Ｏ−フェニル、クロロ、Ｓ−メチル、Ｓ−エチルによって置換されたチエニル、ピリジニル、ピラゾリル、ベンゾジヒドロピラニル、イソオキサゾリル、特に１，５−ジメチルフラン−３−イル、２−メチル−５−ｔ−ブチル−フラン−３−イル、３−クロロチエン−２−イル１−（４−クロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−ｔ−ブチル−ピラゾール−５−イル、
【化５】
0004410554.tif 000038
ピリジン−４−イル、２−メチルチオピリジン−３−イル、２−エチルチオピリジン−３−イル、２−フェノキシピリジン−３−イル、２−クロロピリジン−３−イル、５−メチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−イソオキサゾール−４−イル、５−メチル−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−イソオキサゾール−４−イルを示す、請求項１〜６のいずれか１つに記載の１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−誘導体。
【請求項９】
・３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−｛［８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
・｛４−［（８−フェニルメタンスルホニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸ジエチルエステル
・（４−シクロヘプチル−ピペラジン−１−イル）−［８−（チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−メタノン
・［８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
・８−（２−クロロ−４−ニトロ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド
・（４−ナフタリン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−（８−フェニルメタンスルホニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル）−メタノン
・８−ジメチルスルファモイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸フェネチルアミド
・８−（チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸（１−フェニル−エチル）−アミド
・８−（トルオール−４−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド
・４−ジエチルアミノ−安息香酸Ｎ’−［８−（チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−ヒドラジド
・８−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド
・８−フェニルメタンスルホニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸フェネチル−アミド
・８−ベンゾールスルホニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド
・［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−［８−（チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−メタノン
・８−（２，５−ジクロロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−アミド
・８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−メチル−アミド
・８−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸（２−アセチルアミノ−エチル）−アミド
・８−（トルオール−４−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸ベンジル−フェネチル−アミド
・８−（２−メチル−５−ニトロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド
・８−フェニルメタンスルホニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−ベンジルオキシ−シクロペンチル）−アミド
・８−（チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−アミド
・８−（トルオール−４−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（４−フェノキシ−フェニル）−アミド
・８−（チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（１−ｐ−トリル−エチル）−アミド
・８−（チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−３−フルオロ−ベンジルアミド
・２−フェニル−１−｛４−［８−（トルオール−４−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル）］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
・８−（チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−アミド
・［８−（チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
・８−（トルオール−４−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−ベンジル（２−シアノ−エチル）−アミド
・［８−（２，５−ジクロロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−（４−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
・８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミド
・（３−メチル−４−ｍ−トリル−ピペラジン−１−イル）−［８−（チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−メタノン
・［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［８−（トルオール−４−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−メタノン
・［４−（１−フェニル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−［８−（トルオール−４−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−メタノン
・８−（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−シクロペンチルアミド
・［４−ナフタレン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル］−［８−（３−トリフルオロメチル−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−メタノン
・８−［３−フェニル−２−（トルオール−４−スルホニルアミノ）−プロピオニル］−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
・８−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド
・８−（４−ニトロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
・８−（２，５−ジクロロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルアミド
・８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸ベンズヒドリル−アミド
・８−［３−フェニル−２−（トルオール−スルホニルアミノ）−プロピオニル］−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−シアノ−エチル）−アミド
・［（８−フェニルメタンスルホニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステル
・８−（３−ジメチルアミノ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸（２−シアノ−エチル）−アミド
・８−（２、５−ジクロロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［１−（ナフタリン−２−イルカルバモイル）−エチル］−アミド
・８−（トルオール−４−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（１−ｐ−トリル−エチル）−アミド
・［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（８−フェニルメタンスルホニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル）−メタノン
・８−（チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−ベンジルオキシ−シクロペンチル）−アミド・８−アセチル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸ベンジルアミド
・８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−２、５−ジフルオロ−ベンジルアミド
・８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（１−ナフタリン−２−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−アミド
・８−フェニルメタンスルホニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−２−エトキシ−ベンジルアミド
・８−（４−エチル−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
・２−｛［８−（２，５−ジクロロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−コハク酸−１−アリルエステル−４−ｔ−ブチルエステル
・８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−ナフタリン−２−イルアミド
・４−｛［８−（２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
・４−｛［８−（２、４−ジフルオロ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
・８−（トルオール−４−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド
・８−ジメチルスルファモイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド
・８−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミド
・８−（チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド
・８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミド
・４−｛［８−（４−ブロモ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
・８−（トルオール−４−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−３，５−ジクロロ−ベンジルアミド
・８−（２、５−ジクロロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−アミド
・３−（４−ナフタリン−２−イルメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−スルホン酸ジメチルアミド
・３−｛［８−（７，７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イルメタンスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステル
・８−（トルオール−４−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−ベンジルオキシ−シクロペンチル）−アミド
・８−（２，５−ジクロロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−３，４−ジメトキシ−ベンジルアミド
・（８−フェニルメタンスルホニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル）−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
・３−（４−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−スルホン酸ジメチルアミド
・［８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−［４−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
・８−ジメチルスルファモイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド
・８−（トルオール−４−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−ベンジルオキシ−シクロペンチル）−アミド
・４−［（８−ブチリル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
・８−（トルオール−４−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−フェニル−シクロプロピル）−アミド
・［８−（４−フルオロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−［４−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
・８−ジメチルスルファモイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−２，４−ジフルオロ−ベンジルアミド
・８−フェニルメタンスルホニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
・８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２，２−ジフェニル−エチル）−アミド
・３−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−スルホン酸ジメチルアミド
・３−｛［８−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステル
・８−（プロパン−１−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸イソブチル−アミド
・［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−［８−（３−トリフルオロメチル−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−メタノン
・８−（チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル］−エチル］−アミド
・８−ブチリル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸フェニルアミド
・８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロオクチルアミド
・８−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−アセチル］−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸ベンジルアミド
・８−（４−ブロモ−３−メチル−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸イソブチル−アミド
・８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［３−（メチル−フェニル−アミノ）−プロピル］−アミド
・４−｛［８−（２−メチル−５−ニトロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
・［８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
・８−（２，５−ジクロロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミド
・２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−｛４−［８−（３−トリフルオロメチル−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
・８−（３−トリフルオロメチル−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
・３−｛［８−（２−メチル−５−ニトロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステル
・８−［２−（３−クロロ−フェノキシ）−アセチル］−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
・８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸ベンジル−フェネチル−アミド
・８−（２，５−ジクロロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸ベンジル−フェネチル−アミド
・８−（２，５−ジクロロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−シアノ−エチル）−ピリジン−３−イルメチル−アミド
・８−（２，５−ジクロロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−シアノ−エチル）−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミド
・８−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミド
・８−（ピリジン−４−カルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−ベンジルアミド
・８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸エチル−（２−メチル−アリル）−アミド
・８−（４−メトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
・８−（５−ｔ−ブチル−２−メチル−フラン−３−カルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸イソブチル−アミド
・８−（３−フェニル−アクロイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
・８−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
・８−（４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
・８−（４−ブロモ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミド
・８−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
・８−（７，７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イルメタンスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−エチルスルファニル−エチル）−アミド
・８−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミド
・｛［８−（３−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸エチルエステル
・４−オキソ−４−｛３−［チオフェン−２−イルメチル）−カルバモイル］−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル｝−酪酸メチルエステル
・８−（２−エチルスルファニル−ピリジン−３−カルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸ベンジルアミド
・３−｛［８−（２−クロロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステル
・８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
・８−（４−フェノキシ−ブチリル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
・［８−（３−トリフルオロメチル−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−［４−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
・８−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
・８−（４−メトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−シクロペンチル）−アミド
・４−｛［８−（３−トリフルオロメチル−ベンゾ−ルスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
・８−（２−フェノキシ−プロピオニオル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
・８−（４−フルオロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
・８−（２−メチルスルファニル−ピリジン−３−カルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸イソブチル−アミド
・８−（５−ｔ−ブチル−２−メチル−フラン−３−カルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド
・８−（４−クロロ−べンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
・８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（ナフタリン−１−イルメチル）−アミド
・８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
・８−（４−ブロモ−３−メチル−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
・８−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸ベンジルアミド
・８−（３−トリフルオロメチル−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−３−クロロ−ベンジルアミド
・（８−フェニルメタンスルホニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル）−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
・（８−フェニルメタンスルホニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル）−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
・８−（４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
・８−（チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸ベンジルアミド
・８−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸イソブチル−アミド
・２−（３−イソブチルカルバモイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−スルホニル）−安息香酸メチルエステル
・２−［（８−ジメチルスルファモイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸−ｔ−ブチルエステル
・８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−エチル］−アミド
・８−（４−ブロモ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
・８−（４−フルオロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
・４−［８−（４−フルオロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
・３−（４−シクロへプチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−スルホン酸ジメチルアミド
・４−メチル−２−｛［８−（チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸−ｔ−ブチルエステル
・８−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
・２−｛［８−（４−メトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸−ｔ−ブチル−ブチルエステル
・３−｛［８−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステル
・８−（２−フェノキシ−プロピオニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸ベンジルアミド
・８−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
・［８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
・８−（２−クロロ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
・８−（２−フェノキシ−ピリジン−３−カルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド
・８−（４−ブロモ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−エチルスルファニル−エチル）−アミド
・１−［８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル
・８−（２−クロロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
・８−（２、３−ジクロロ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
・８−ヘキサノイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
・８−（２、３−ジフルオロ−４−メチル−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
・８−（４−フルオロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−フラン−２−イルメチル−アミド
・８−ジメチルスルファモイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−エチルスルファニル−エチル）−アミド
・８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−３−メトキシ−ベンジルアミド
・８−ジメチルスルファモイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−ベンジルオキシ−シクロペンチル）−アミド
・８−（４−メトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド
・８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［２−（３、４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド
・８−［２−（３−クロロ−フェノキシ）−アセチル］−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸ベンジルアミド
・８−（４−フルオロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−シアノ−エチル）−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
・８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド
・８−（４−メトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−ベンジルオキシ−シクロペンチル）−アミド
・８−（２、６−ジフルオロ−３−メチル−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
・８−（２−ベンジルオキシ−アセチル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−ベンジルアミド
・８−（２、３−ジクロロ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸フェニルアミド
・８−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド
・酢酸−２−（３−ベンジルカルバモイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチルエステル
・８−［３−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−エチルスルファニル−エチル）−アミド
・［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−［８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−メタノン
・８−［３−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸ベンジルアミド
・８−（ナフタリンカルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸イソブチル−アミド
・１−［８−（５−ｔ−ブチル−２−メチル−フラン−３−カルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル
・８−（３−ジフルオロメチルスルファニル−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸ベンジルアミド
・８−（４−ブロモ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸フェニルアミド
・８−（４−メトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸（２−フェニル−シクロプロピル）−アミド
・８−（４−フェノキシ−ブチリル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
・８−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
・８−（５−ｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−エチルスルファニル−エチル）−アミド
・［８−（４−フルオロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
・８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（ピリジン−４−イルメチル）−アミド・安息香酸２−（３−シクロペンチルカルバモイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボニル）−ベンジルエステル
・３−［４−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−スルホン酸ジメチルアミド
・｛［８−（２−エトキシ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸エチルエステル
・８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−ベンジルオキシ−シクロペンチル）−アミド
・８−（ナフタリン−１−カルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
・８−（４−フルオロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（３−フェニル−プロピル）−アミド
・８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−アミド
・１−［８−（４−ｔ−ブチル−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸−エチルエステル
・８−（４−フルオロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド
・８−［３−（２、６−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
・８−（４−フルオロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［１−（ナフタリン−２−イルカルバモイル）−エチル］−アミド
・８−（４−フルオロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−ベンジルオキシ−シクロペンチル）−アミド
・３−（４−クロロ−フェニル）−２−｛［８−（４−メトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
・８−（３−トリフルオロメチル−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−ベンジルオキシ−シクロペンチル）−アミド
・８−（３−トリフルオロメチル−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−フェノキシ−エチル）−アミド
・８−（２−フェノキシ−ピリジン−３−カルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−ベンジルアミド
・８−（ナフタリン−１−カルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−シクロプロピルメチル−アミド
・８−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−ベンジルアミド
・８−（２−フェニル−ブチリル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−シアノ−エチル）−アミド
・８−（４−フルオロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−２−フルオロ−ベンジルアミド
・８−（３−クロロ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
・（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−［８−（４−２，５−ジクロロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−メタノン
・８−（３−クロロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−ベンジルアミド
・（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−［８−（３−トリフルオロメチル−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−メタノン
・８−（４−ブロモ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−ベンジルアミド
・８−（４−フルオロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−アミド
・４−メチル−２−｛［８−（３−トリフルオロメチル−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−ペンタノン酸ｔ−ブチルエステル
・［４−（４−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−（８−フェニルメタンスルホニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル）−メタノン
・８−ジメチルスルファモイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［２−（エチル−ｍ−トリル−アミノ）−エチル］−アミド
・８−（２，５−ジメチル−フラン−３−カルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−ベンジルアミド
・（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［８−（４−フルオロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−メタノン
・８−（２−ベンジルオキシ−アセチル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−ベンジルアミド
・Ｒ，Ｒ−８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−シクロペンチル）−アミド；
並びにその塩酸塩より成る群から選ばれる、請求項１記載の１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−誘導体。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）
【化６】
0004410554.tif 000039
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１〜８のいずれかに定義された通りである。）
で表わされる１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−誘導体を製造する方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）
【化７】
0004410554.tif 000040
で表わされる化合物を、Ｐｈ３ＰＣＨ３Ｂｒから選ばれるメチレン化剤とカリウム−ｔ−ブチラートの存在下、ＴＨＦ中で反応させて、化合物（ＩＩＩ）
【化８】
0004410554.tif 000041
とする；
（ｂ）化合物（ＩＩＩ）をエチルクロロオキシイミドアセタート（ＩＶ）
【化９】
0004410554.tif 000042
と炭酸水素ナトリウム又は水酸化リチウムから選ばれる塩基の存在下に、有機溶剤、特にメタノール、ジクロロメタン又はＴＨＦの存在下又は不在下で、式（Ｖ）
【化１０】
0004410554.tif 000043
で表わされる１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−誘導体の形成下に反応させる；
（ｃ）化合物（Ｖ）をそのまま又は化合物（Ｖ）で表わされるカルボン酸エチルエステル官能基の前もってのけん化後に、場合によりこのようにして形成されたカルボン酸官能基の活性化下に式ＨＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１及びＲ２は請求項１〜８のいずれかに定義された通りである。）で表わされるアミンと反応させて、式（ＶＩ）
【化１１】
0004410554.tif 000044
で表わされる１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−誘導体とする；
（ｄ）化合物（ＶＩ）からＢＯＣ−保護基の除去によって化合物（Ｉ）（Ｒ３＝Ｈ）
【化１２】
0004410554.tif 000045
が得られる；ついで
（ｅ）場合により化合物（Ｉ）（Ｒ３＝Ｈ）を式Ｒ１２ＳＯ２Ｃｌで表わされる酸クロライドを用いて化合物（Ｉ）（Ｒ３＝ＳＯ２Ｒ１２）（式中、Ｒ１２は請求項１〜８のいずれかに定義された通りである。）に変えるか又は式Ｒ１３ＣＯＣｌで表わされるカルボン酸クロライドを用いて化合物（Ｉ）（Ｒ３＝ＣＯＲ１３）（式中、Ｒ１３は請求項１〜８のいずれかに定義された通りである。）に変える、上記一般式（Ｉ）で表わされる誘導体の製造方法。
【請求項１１】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で表わされる、少なくとも１種の１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−誘導体又はそのラセミ化合物、その純粋な対掌体又はジアステレオマー、任意の混合物割合でのその純粋な立体異性体の混合物、その溶媒和化合物又はその生理学的に許容し得る酸との塩を含有する医薬。
【請求項１２】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で表わされる、少なくとも１種の１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−誘導体、又はそのラセミ化合物、その純粋な対掌体又はジアステレオマー、任意の混合物割合でのその純粋な立体異性体の混合物、その溶媒和化合物又はその生理学的に許容し得る酸との塩の、痛み、特に神経障害性痛及び（又は）慢性痛の治療用、及び（又は）偏頭痛の治療及び（又は）予防用医薬の製造への使用。
【請求項１３】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で表わされる、少なくとも１種の１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−誘導体、又はそのラセミ化合物、その純粋な対掌体又はジアステレオマー、任意の混合物割合でのその純粋な立体異性体の混合物、その溶媒和化合物又はその生理学的に許容し得る酸との塩の、尿失禁及び（又は）かゆみ刺激及び（又は）耳鳴及び（又は）下痢の治療及び（又は）予防用医薬の製造への使用。
【請求項１４】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で表わされる、少なくとも１種の１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−誘導体、又はそのラセミ化合物、その純粋な対掌体又はジアステレオマー、任意の混合物割合でのその純粋な立体異性体の混合物、その溶媒和化合物又はその生理学的に許容し得る酸との塩の、麻酔薬特に局所麻酔薬、及び（又は）不整脈及び（又は）嘔吐及び（又は）心臓血管疾患及び（又は）大脳虚血及び（又は）アルコール依存症及び（又は）ドラッグ依存症及び（又は）薬物依存症及び（又は）炎症及び（又は）めまいの治療及び（又は）予防用医薬、及び（又は）向知性薬（Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｉｋｕｍ）として及び（又は）筋弛緩薬としての医薬の製造への使用。
【請求項１５】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で表わされる、少なくとも１種の１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−誘導体、又はそのラセミ化合物、その純粋な対掌体又はジアステレオマー、任意の混合物割合でのその純粋な立体異性体の混合物、その溶媒和化合物又はその生理学的に許容し得る酸との塩の、炎症性及び（又は）アレルギー性反応及び（又は）胃炎及び（又は）潰瘍及び（又は）鬱病及び（又は）ショック状態及び（又は）ナルコレプシー及び（又は）癲癇及び（又は）体重過多及び（又は）喘息及び（又は）緑内障及び（又は）多動症候群の治療及び（又は）予防用医薬の製造への使用。
【請求項１６】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で表わされる、少なくとも１種の１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−誘導体、又はそのラセミ化合物、その純粋な対掌体又はジアステレオマー、任意の混合物割合でのその純粋な立体異性体の混合物、その溶媒和化合物又はその生理学的に許容し得る酸との塩の、自発性喪失（Ａｎｔｒｉｅｂｌｏｓｉｇｋｅｉｔ）及び（又は）過食症及び（又は）食欲不振及び（又は）カタレプシーの治療及び（又は）予防用医薬及び（又は）抗不安薬及び（又は）覚醒強化薬及び（又は）脂質増強薬の製造への使用。
【請求項１７】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で表わされる、少なくとも１種の１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−誘導体、又はそのラセミ化合物、その純粋な対掌体又はジアステレオマー、任意の混合物割合でのその純粋な立体異性体の混合物、その溶媒和化合物又はその生理学的に許容し得る酸との塩の、双極性障害及び（又は）閉経後のぼせ及び（又は）筋萎縮側索硬化症（ＡＬＳ）及び（又は）反射性交感神経性ジストロフィー及び（又は）痙攣性麻痺及び（又は）不穏下肢症候群及び（又は）後天性眼振及び（又は）多発性硬化症及び（又は）パーキンソン病及び（又は）アルツハイマー病及び（又は）ハンチングトン病の治療及び（又は）予防用医薬の製造への使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換された１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−誘導体、その製造方法、この化合物を含有する医薬の製造にこれを使用する方法及びこの化合物を含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性及び非慢性痛状態の治療は医療において重要な意味を有する。したがって慢性及び非慢性痛状態の患者に合い、かつ目的にかなった治療への十分に有効な治療が世界的に要求されている。但しこの場合これは患者に対して効果があり、そして満足のいく痛みの治療を意味する。このことは適用される鎮痛剤の分野で又は侵害受容に関する基礎研究の分野で最近発行されている多数の科学文献中に提示されている。
【０００３】
モルフインのような古典的オピオイドは強い痛みないし著しく強い痛みの治療に十分に有効である。しかしその使用は公知の副作用、たとえば呼吸抑制、嘔吐、鎮静、便秘及び耐薬性発生によって制限される。更にこれは特に腫瘍患者が煩う神経障害性又は付随する痛みにあまり有効でない。
【０００４】
オピオイドは膜に存在するレセプターと結合することによってその鎮痛作用を発揮する。このレセプターはいわゆるＧ−蛋白質結合レセプターのファミリーに属する。これらのレセプターのサブタイプの生化学的及び薬理学的特徴から、サブタイプ特異的オピオイドがモルフィンと異なる作用−／副作用プロフィールを持つことに期待が集まった。その間に別の薬理学的研究では、これらのオピオイドレセプターの多くのサブタイプ（μ1 、μ2 、κ1 、κ2 、κ3 、δ1 及びδ2 ）の存在がありうるとした。
【０００５】
それと共に、痛みの発生系及び痛みの更なる伝達系に著しく関与するその他のレセプター及びイオンチャネル、たとえばいわゆるナトリウムチャネル又はＮＭＤＡ−イオンチャネルのバトラコトキシン−（ＢＴＸ）−結合部位（結合部位２）が存在し、これを介してシナップスの伝達の重要な部分がカルシウムイオン交換の神経細胞とその周囲の間の調節によって流出する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって本発明の課題は、鎮痛に有効な化合物（これは痛みの治療、場合により慢性及び神経障害性痛の治療にも適する）を提供することにある。更にこの化合物は、特にオピオイド、たとえばモルフィンの使用で通常生じる副作用、たとえば悪心、嘔吐、依存、呼吸抑制又は便秘を可能なかぎり引き起こさないか又は比較的僅かな適度で引き起こさねばならない。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
したがってこの課題は鎮痛に有効である下記一般式（Ｉ）で表わされる置換された１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−誘導体によって解決される。すなわち本発明の化合物は、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある、示された形にある又はその酸又はその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、特に好ましくはその塩酸塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある一般式（Ｉ）
【０００８】
【化１３】
0004410554.tif 000002
【０００９】
｛式中、
Ｒ1 及びＲ2 は相互に無関係にＨ、Ｃ1-18−アルキル、Ｃ3-10−シクロアルキル、（Ｃ1-12−アルキル）−Ｃ3-10−シクロアルキル、アリール、（Ｃ1-12−アルキル）−アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ1-12−アルキル）−ヘテロシクリル又はＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリールを示し、
この際基Ｒ1 及びＲ2 のうちの少なくとも１個はＨを示さないか、又は
Ｒ1 及びＲ2 は一緒になって−（ＣＲ4 Ｒ5 ）m −（ＣＲ6 Ｒ7 ）n −Ｙ−（ＣＲ8 Ｒ9   ）p −（ＣＲ10Ｒ11）q −（ｍ，ｎ，ｐ及びｑはそれぞれ０，１，２、３、４又は５を  示し、但しｍ＋ｎ≧１及びｐ＋ｑ≧１である。）又は−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｃ（−アリー  ル）＝ＣＨ−ＣＨ2 −を示す；
Ｒ3 はＨ、ＳＯ2 Ｒ12又はＣＯＲ13を示す；
Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10及びＲ11は相互に無関係にＨ、Ｃ1-10−アル  キル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、（Ｃ1-6 −アルキル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、ア  リール、（Ｃ1-6 −アルキル）−アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ1-6 −アルキル）−  ヘテロシクリル又はＣ（＝Ｏ）Ｒ14を示す；
ＹはＣＲ15Ｒ16，ＮＲ17又はＯを示す；
Ｒ12及びＲ13は相互に無関係にＣ1-10−アルキル、Ｃ3-10−シクロアルキル、（Ｃ1-6 −  アルキル）−Ｃ3-10−シクロアルキル、アリール、（Ｃ1-6 −アルキル）−アリール、  ヘテロシクリル、（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリル又はＮＲ18Ｒ19を示す；
Ｒ14はＨ、Ｃ1-10−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、（Ｃ1-6 −アルキル）−Ｃ3-8   −シクロアルキル、アリール、（Ｃ1-6 −アルキル）−アリール、ヘテロシクリル、（  Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリル又はＯＲ20を示す；
Ｒ15及びＲ16は相互に無関係にＨ、Ｃ1-10−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、（Ｃ1- 6 −アルキル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、（Ｃ1-6 −アルキル）−アリー  ル、ヘテロシクリル、（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリル又はＣ（＝Ｏ）Ｒ21を示  す；
Ｒ17はＨ、Ｃ1-10−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、（Ｃ1-6 −アルキル）−Ｃ3-8   −シクロアルキル、アリール、（Ｃ1-6 −アルキル）−アリール、ヘテロシクリル、（  Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリル又はＣ（＝Ｏ）Ｒ22を示す；
Ｒ18及びＲ19は相互に無関係にＨ、Ｃ1-10−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、（Ｃ1- 6 −アルキル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、（Ｃ1-6 −アルキル）−アリー  ル、ヘテロシクリル又は（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリルを示す；
Ｒ20はＨ、Ｃ1-10−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、（Ｃ1-6 −アルキル）−Ｃ3-8   −シクロアルキル、アリール、（Ｃ1-6 −アルキル）−アリール、ヘテロシクリル又は  （Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリルを示す；
Ｒ21はＨ、Ｃ1-10−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、（Ｃ1-6 −アルキル）−Ｃ3-8   −シクロアルキル、アリール、（Ｃ1-6 −アルキル）−アリール、ヘテロシクリル、（  Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリル又はＯＲ23を示す；
Ｒ22はＨ、Ｃ1-10−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、（Ｃ1-6 −アルキル）−Ｃ3-8   −シクロアルキル、アリール、（Ｃ1-6 −アルキル）−アリール、ヘテロシクリル、（  Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリル又はＯＲ24を示す；
Ｒ23及びＲ24は相互に無関係にＨ、Ｃ1-10−アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、（Ｃ1- 6 −アルキル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、（Ｃ1-6 −アルキル）−アリー  ル、ヘテロシクリル又は（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリルを示す。｝
で表わされる。
【００１０】
したがってこれらの一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物は、鎮痛に有効な化合物として示される。これらはナトリウムチャネルのＢＴＸ−結合部位に結合することができるか又は鎮痛作用を有するＮＭＤＡ−アンタゴニストである。
【００１１】
“アルキル”、“Ｃ1-18−アルキル”、“Ｃ1-12−アルキル”、“Ｃ1-10−アルキル”、“Ｃ1-8 −アルキル”、“Ｃ1-6 −アルキル”、“Ｃ1-4 −アルキル”、“Ｃ1-3 −アルキル”又は“Ｃ1-2 −アルキル”なる表現は本発明の範囲において、（たとえばＣ1-18−アルキルの場合）炭素原子数１〜１８（すなわち１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８）又は（たとえばＣ1-12−アルキルの場合）１〜１２（すなわち１，２，３，４，５、６、７，８，９，１０，１１又は１２）又は（たとえばＣ1-10−アルキルの場合）１〜１０（すなわち１，２，３，４，５、６、７，８，９又は１０）又は（たとえばＣ1-8 −アルキルの場合）１〜８（すなわち１，２，３，４，５、６、７又は８）又は（たとえばＣ1-6 −アルキルの場合）１〜６（すなわち１，２，３，４，５又は６）又は（たとえばＣ1-4 −アルキルの場合）１〜４（すなわち１，２，３又は４）又は（たとえばＣ1-3 −アルキルの場合）１〜３（すなわち１，２又は３）又は（たとえばＣ1-2 −アルキルの場合）１〜２の非環式飽和又は不飽和の炭化水素残基（これは分枝状又は直鎖状の並びに置換されていないか又は１回置換されているか又は多数回同一又は異なる置換基によって置換されていてよい。）、すなわちＣ1-18−、Ｃ1-12−、Ｃ1-10−、Ｃ1-8 −、Ｃ1-6 −、Ｃ1-4 −、Ｃ1-3 −又はＣ1-2 −アルカニル、Ｃ2-18−、Ｃ2-12−、Ｃ2-10−、Ｃ2-8 −、Ｃ2-6 −、Ｃ2-4 −、Ｃ2-3 −又はＣ2 −アルケニル及びはＣ2-18−、Ｃ2-12−、Ｃ2-10−、Ｃ2-8 −、Ｃ2-6 −、Ｃ2-4 −、Ｃ2-3 −又はＣ2 −アルキニルを包含する。その際“アルケニル”は少なくとも１個のＣ−Ｃ−二重結合を、そして“アルキニル”は少なくとも１個のＣ−Ｃ−三重結合を有する。アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、ｎ−ヘプチニル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル；エテニル（ビニル）、エチニル、プロペニル（−ＣＨ2 ＣＨ＝ＣＨ2 、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3 、−Ｃ（＝ＣＨ2 ）−ＣＨ3 ）、プロピオニル（−ＣＨ2 −Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3 ），ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニル、ヘキシニル、オクテニル及びオクチニルを包む群から選ばれるのが好ましい。
【００１２】
“Ｃ3-10−シクロアルキル”又は“Ｃ3-8 −シクロアルキル”（又は“シクロアルキル”）なる表現は本発明の範囲において炭素原子３、４，５，６，７、８、９又は１０あるいは３、４，５，６，７又は８を有する環状飽和又は不飽和炭化水素残基を意味し、この際各々の残基は置換されていないか又は１回置換されているか又は多数回同一又は異なる置換基によって置換され、そして場合によりベンゾ縮合されていてよい。さらに二、三又は多環状環系であることができる。シクロアルキルはたとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル及びシクロオクタニルを示し、並びにアダマンチル及びビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イルを示す。
【００１３】
“アリール”なる表現は本発明の範囲においてフェニル、ナフチル、フェナントレニル、アントラセニル及びビフェニルを含む群から選ばれ、そして置換されていないか又は多数回同一又は異なる置換基によって置換された残基を意味する。アリールは置換されていないか又は１回置換されているか又は多数回同一又は異なる置換基によって置換されたフェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルであるのが好ましい。
【００１４】
“ヘテロシクリル”なる表現は単環状又は多環状有機残基を意味し、その際少なくとも１個の環は１個のヘテロ原子又は２、３、４又は５個の同一又は異なるヘテロ原子を含有し、これらのヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳを有する群から選ばれる。この場合この残基は飽和又は不飽和であり、そして置換されていないか又は１回置換されているか又は多数回同一又は異なる置換基によって置換される。本発明の範囲においてヘテロ環状残基の例は、１個のヘテロ原子又は２、３、４又は５個の同一又は異なるヘテロ原子（これらのヘテロ原子は窒素、酸素及び（又は）イオウである。）を有する単環状５−、６−又は７−員の有機残基及びそのベンゾ縮合された同族体である。ヘテロ環状残基の下位グループは“ヘテロアリール”−残基を構成し、これは１個以上のヘテロ原子を有する少なくとも１個の環がヘテロ芳香族であるヘテロ環である。各ヘテロアリール環残基は置換されていないか又は１回置換されているか又は多数回同一又は異なる置換基によって置換されて存在することができる。本発明の範囲においてヘテロシクリル基はピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル及び特にモルホリニルである。ヘテロアリール残基の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、インドリル及びピリジニル並びにそれらのベンゾ縮合同族体である。これらの残基のすべてはそれぞれ置換されていないか又は置換されて存在することができる。
【００１５】
“（Ｃ1-12−アルキル）−Ｃ3-10−シクロアルキル”、”（Ｃ1-6 −アルキル）−Ｃ3-10−シクロアルキル”，“（Ｃ1-4 −アルキル）−Ｃ3-10−シクロアルキル”、“（Ｃ1-3 −アルキル）−Ｃ3-10−シクロアルキル”、“（Ｃ1-12−アルキル）−ヘテロシクリル”、”（Ｃ1-6 −アルキル）−ヘテロシクリル”，“（Ｃ1-4 −アルキル）−ヘテロシクリル”、“（Ｃ1-3 −アルキル）−ヘテロシクリル”、“（Ｃ1-12−アルキル）−アリール”、”（Ｃ1-6 −アルキル）−アリール”，“（Ｃ1-4 −アルキル）−アリール”及び“（Ｃ1-3 −アルキル）−アリール”なる表現は、本発明の目的に関してシクロアルキル基、ヘテロシクリル基又はアリール基がＣ1-12−、Ｃ1-6 −、Ｃ1-4 −又はＣ1-3 −アルキルを介してこれによって置換される化合物と結合することを意味する。“アルキル−シクロアルキル”の特に好ましい例はシクロプロピルメチル基である。
【００１６】
“アルキル”、“アルカニル”、“アルケニル”、“アルキニル”及び“シクロアルキル”に関連して、“置換された”という概念は、この表現が明細書本文の他の箇所で又は請求項で定義されないかぎり、本発明の範囲において水素原子がたとえばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ2 、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−アルキル−アリール、ＮＨ−ヘテロシクリル、Ｎ（アルキル）2 、Ｎ（アルキル−アリール）2 、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリール、ＮＯ2 ，ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6 −アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、ＣＯ2 Ｈ、ＣＯ2 −アルキル、ＣＯ2 −アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）2 、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル−アリール）2 、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルによって置換されていることを意味する。この際“数回置換された基”とは、異なる及び同一の原子に数回、たとえば２回又は３回置換された基を意味し、たとえば３回、たとえばＣＦ3 又は−ＣＨ2 ＣＦ3 の場合のように同一のＣ−原子に又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＣｌ−ＣＨ2Ｃｌ の場合のように異なる位置で置換が行なわれることを意味する。数回の置換は同一の置換基又は異なる置換基によって行うことができる。本発明の目的に関して特に好ましくは置換されたアルキルとしてＣＦ3 である。
【００１７】
“アリール”、“ヘテロシクリル”及び“ヘテロアリール”に関して本発明の範囲において“１回置換された”又は“多数回置換された”とは、環系の水素原子１個以上が１回以上、たとえば２回、３回又は多数回適当な置換基によって置換されていることを意味する。“アリール”、“ヘテロシクリル”及び“ヘテロアリール”に関連するこれらの適当な置換基の意味が明細書本文の他の箇所で及び請求項で定義されないかぎり、適当な置換基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ2 、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−アルキル−アリール、ＮＨ−ヘテロシクリル、Ｎ（アルキル）2 、Ｎ（アルキル−アリール）2 、ＮＯ2 ，ＳＨ，Ｓ−アルキル、ＯＨ，Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−ヘテロシクリル、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6 −アルキル−アリール、ＣＯ2 Ｈ、ＣＯ2 −アルキル、ＣＯ2 −アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）2 、ＳＯ2 ＮＨ2 、ＳＯ3 Ｈ、ＣＦ3 、ＣＨＦ2 、ＣＨ2 Ｆ、ＯＣＦ3 、ＯＣＨＦ2 、ＯＣＨ2 Ｆ、ＳＣＦ3 、ＳＣＨＦ2 、ＳＣＨ2 Ｆ；アルキル、シクロアルキル、アリール及び（又は）ヘテロシクリル；１個又は場合により種々の原子（この場合置換基は場合によりそれ自体置換されていてよい）である。この場合数回の置換は同一の置換基で又は異なる置換基で行われる。アリール及びヘテロシクリルに対して特に好ましい置換基はＣ1-6 −アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3 、Ｏアルキル、ＯＣＦ3 、フェニル、ＣＮ、及び（又は）ＮＯ2 である。
【００１８】
“ベンゾ縮合された”とは、本発明の目的に対してベンゼン環が別の環と縮合することを意味する。
【００１９】
本発明の範囲において薬学的に許容し得る又は生理学的に許容し得る塩は、医学的に適用する場合に生理学的に───特に哺乳類及び（又は）ヒトに使用する場合─────許容し得る一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物の塩である。すなわちこの塩は（急性の）本質的な妨害をそれぞれの種の生理学的機能に引き起こさない。このような薬学的に許容し得る（生理学的に許容し得る）塩をたとえば無機酸又は有機酸と共に又は本発明の化合物が酸、特にカルボン酸である場合、塩基と共に形成することができる。
【００２０】
一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸又はアスパラギン酸を用いて形成されるのが好ましい。本発明の化合物が酸、たとえばカルボン酸である場合、薬学的に許容し得る塩は塩基、たとえば水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸ナトリウムとの反応によっても形成することができる。形成された塩は特に塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、ギ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩及びグルタミン酸塩であるか又はナトリウム塩である。同様に、本発明の化合物の水和物が好ましく、これはたとえば水溶液から結晶化によって得ることができる。
【００２１】
したがって本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は少なくとも１個の非対称中心を有するならば、ラセミ化合物の形で、純粋な対掌体及び（又は）（複数の非対称中心の場合）ジアステレオマーの形で、又はこれらの対掌体又はジアステレオマーの混合物の形で存在することができ、しかもそのままの形でも、これらの化合物の薬学的に許容し得る塩としても存在することができる。混合物は立体異性体のそれぞれ任意の混合割合で存在することができる。一般式（Ｉ）で表わされる化合物は対掌体純粋な化合物として存在するのが好ましい。
【００２２】
好ましい一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物は、
Ｒ1 及びＲ2 が相互に無関係にＨ、Ｃ1-8 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、（Ｃ1- 4 −アルキル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、（Ｃ1-4 −アルキル）−アリー  ル、ヘテロシクリル、（Ｃ1-4 −アルキル）−ヘテロシクリル又はＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−  アリールを示し、
この際基Ｒ1 及びＲ2 のうちの少なくとも１個がＨを示さないか、又は
Ｒ1 及びＲ2 が一緒になって−（ＣＲ4 Ｒ5 ）m −（ＣＲ6 Ｒ7 ）n −Ｙ−（ＣＲ8 Ｒ9   ）p −（ＣＲ10Ｒ11）q −（ｍ＝１，ｎ＝０又は１，ｐ＝１又は２及びｑ＝１又は２）  又は−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｃ（−アリール）＝ＣＨ−ＣＨ2 −を示す；
Ｒ3 がはＳＯ2 Ｒ12又はＣＯＲ13を示す；
Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10及びＲ11が相互に無関係にＨ、Ｃ1-8 −アル  キル又はＣ（＝Ｏ）Ｒ14を示す；
ＹがＣＲ15Ｒ16又はＮＲ17を示す；
Ｒ12がＣ1-4 −アルキル、（Ｃ1-4 −アルキル）−Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、  （Ｃ1-4 −アルキル）−アリール、ヘテロシクリル又はＮＲ18Ｒ19を示す；
Ｒ13がＣ1-6 −アルキル、Ｃ3-10−シクロアルキル、アリール、（Ｃ1-4 −アルキル）−アリール又はヘテロシクリルを示す；
Ｒ14がＯＲ20を示す；
Ｒ15及びＲ16が相互に無関係にＨ、アリール又は（Ｃ1-4 −アルキル）−アリールを示す  ；
Ｒ17がＨ、Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、（Ｃ1-4 −アルキル）−アリール、ヘテ  ロシクリル又はＣ（＝Ｏ）Ｒ22を示す；
Ｒ18及びＲ19が相互に無関係にＨ又はＣ1-6 −アルキルを示す；
Ｒ20がＣ1-6 −アルキルを示す；
Ｒ22がアリール、（Ｃ1-4 −アルキル）−アリール、ヘテロシクリル又はＯＲ24を示す；
Ｒ24がＣ1-6 −アルキル又は（Ｃ1-4 −アルキル）−アリールを示す
ことを特徴するような化合物である。
【００２３】
この好ましい一般式（Ｉ）で表わされる化合物の特に好ましい具体的なグループは、
Ｒ1 がＣ1-6 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、（Ｃ1-3 −アルキル）−Ｃ3-8 −シ  クロアルキル、アリール、（Ｃ1-3 −アルキル）−アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ1- 3 −アルキル）−ヘテロシクリル又はＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリールを示し、
Ｒ2 がＨ、Ｃ1-4 −アルキル、（Ｃ1-3 −アルキル）−アリール又は（Ｃ1-3 −アルキル  ）−ヘテロシクリルを示す。
この際特に好ましい化合物は、
Ｒ1 が置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリー  ルアミン、Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミン、アミド、カルボキシアルキル、カルボキシベン  ジルによって置換されたメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、２−メチル  プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル又はＣＨ2 −Ｃ  （ＣＨ3 ）＝ＣＨ2 ，特にメチル、エチル、ＣＨ2 −Ｃ（ＣＨ3 ）＝ＣＨ2 、ＣＨ（Ｃ  （＝Ｏ）ＯＣＨ2 ＣＨ＝ＣＨ2 ）−ＣＨ2 Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、２−シアノエチ  ル、ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3 ，２−（Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メチル  フェニル）アミノ）−エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エチル、２−（Ｃ（  ＝Ｏ）−ＮＨ−（β−ナフチル）−エチル、１，２−（ジ（Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル  ）エチル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−プロピル、１−（Ｃ（＝Ｏ）Ｏ  −ベンジル）−３−メチル−ブチル、１−（Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ブチル）−３−メチル−ブ  チル、ＣＨ2 ＣＯ2 エチル、ＣＨ2 −ＣＨ2 ＣＯ2 エチル、ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏフェニ  ル、ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｓ−ＣＨ2 −ＣＨ3 ；
置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、アルキル、アリール、カルボキ  シアルキル、カルボキシベンジル、Ｏ−アルキル、Ｏ−ベンジルによって置換されたシ  クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シ  クロオクチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル、特に２−フェニルシクロ  プロピル、２−（Ｏ−ベンジル）−シクロペンチル、２−（カルボキシエチル）シクロ  ヘキシル、７，７−ジメチル−２−メチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル  ；
シクロプロピルメチル、７，７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプ  ト−１−イルメチル；
置換されていないか又はフェノキシ、−ＣＨ2 −Ｐ（＝Ｏ）（Ｏエチル）2 によって置  換されたフェニル、１−ナフチル又は２−ナフチル；
ＣＨ2 −アリール、ＣＨ2 −ＣＨ2 −アリール、ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −アリール、  ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −アリールＣＨ（ＣＨ3 ）−アリール、ＣＨ（ＣＨ3   ）−ＣＨ2 −アリール、ＣＨ2 −ＣＨ−（アリール）2 、ＣＨ（ＣＯ2 アルキル）−Ｃ  Ｈ2 −アリール、ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ−（アリール）2 、［この際アリールが非置換  のフェニル、１−ナフチル又は２−ナフチルであるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ  、−ＮＯ2 、アルキル、ＣＦ3 、アルコキシ、アルキレンジオキシによって置換された  フェニルであり、特にベンジル、−ＣＨ2 −ナフト−１−イル、２−フルオロベンジル  、３−フルオロベンジル、３−クロロベンジル、３−メトキシベンジル、２−エトキシ  ベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、３，５−ジクロロベンジル、３−フルオロ−  ５−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、  ２−クロロ−６−フルオロベンジル、２，５−ジメトキシベンジル、２−クロロ−６−  メチル−ベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジオキシメチレンベンジル  、ＣＨ（ＣＨ3 ）−フェニル、ＣＨ（ＣＨ3 ）−（４−ＣＨ3 −フェニル）、ＣＨ（Ｃ  Ｈ3 ）−（４−ニトロフェニル）、ＣＨ（ＣＨ3 ）−（２，３−ジオキシエチレンフェ  ニル）、ＣＨ2 −ＣＨ2 −フェニル、ＣＨ2 −ＣＨ2 −（２−フルオロフェニル）、Ｃ  Ｈ2 −ＣＨ2 −（３−フルオロフェニル）、ＣＨ2 −ＣＨ2 −（４−フルオロフェニル  ）、ＣＨ2 −ＣＨ2 −（４−クロロフェニル）、ＣＨ2 −ＣＨ2 −（３、４−ジクロロ  フェニル）、ＣＨ2 −ＣＨ2 −（３−メトキシフェニル）、ＣＨ2 −ＣＨ2 −（２、５  −ジメトキシフェニル）、ＣＨ（ＣＯ2 −ｔ−ブチル）−ＣＨ2 −フェニル、ＣＨ（Ｃ  Ｏ2 −メチル）−ＣＨ2 −（４−クロロフェニル）、ＣＨ2 −ＣＨ（フェニル）2 、Ｃ  Ｈ（ＣＨ3 ）−ＣＨ2 −（４−クロロフェニル）、ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ（フェニル）  2 、ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −フェニルである］；
置換されていないか又はアリール、アルキルアリール又はカルボキシエチルによって置  換されたピロリジン又はピペリジン、特にピロリジン−３−イル、Ｎ−（４−トリフル  オロベンジル）−ピロリジン−３−イル、Ｎ−（３−メトキシベンジル）−ピロリジン  −３−イル、Ｎ−（ＣＨ2 −（β−ナフチル）−ピロリジン−３−イル又はＮ−（カル  ボキシエチル）−ピペリジン−４−イル；
置換されていないか又はアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、アリール、アルキル  アリールによって置換された（ＣＨ2 ）1-3 −ヘテロシクリル、［この際ヘテロシクリ  ルはフラニル、ベンゾフラニル、１，４−ジオキサニル、ベンゾ−１，４−ジオキサニ  ル、チエニル、ピリジニル、ピロリジニル、１Ｈ−インドリル、イミダゾリル、ピペリ  ジニル、テトラヒドロフラニルを示し、特にＣＨ2 −フラン−２−イル、５−メチルフ  ラン−２−イルＣＨ2 −ベンゾフラン−２−イル、
【００２４】
【化１４】
0004410554.tif 000003
【００２５】
ＣＨ2 −チエン−２−イル、ＣＨ2 −ピリジン−３−イル、ＣＨ2 −ピリジン−４−イ  ル、ＣＨ2 −ＣＨ2 −ピリジン−２−イル、ＣＨ2 −ＣＨ2 −（１Ｈ−インドール−３  −イル）、ＣＨ2 −ＣＨ2 −ピロリジン−１−イル、ＣＨ2 −（Ｎ−２，６−ジクロロ  ベンジルピロリジン−３−イル）、ＣＨ2 −ＣＨ2 −（Ｎ−メチル−ピロリジン−２−  イル）、−（ＣＨ2 ）3 −イミダゾール−１−イル、ＣＨ2 −（テトラヒドロフラン−  ２−イル）又は
【００２６】
【化１５】
0004410554.tif 000004
【００２７】
又はＣＨ（ＣＯ2 メチル）−ＣＨ2 −（１Ｈ−インドール−３−イル）である］；
ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（４−ジエチルアミノフェニル）を示し、
Ｒ2 がＨ、置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮによって置換されたメチ  ル、エチル又はＣＨ2 −Ｃ（ＣＨ3 ）＝ＣＨ2 、特にメチル、エチル、２−シアノエチ  ル、ＣＨ2 −Ｃ（ＣＨ3 ）＝ＣＨ2 ；置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−  ＣＮ、メトキシ、エトキシによって置換されたベンジル又はフェネチル、特にベンジル  、４−フルオロベンジル、２−クロロ−６−フルオロベンジル、２，５−ジメトキシベ  ンジル、フェネチル；又はＣＨ2 −フラニル、特にＣＨ2 −フラニル−２−イル、ＣＨ  2 −ベンゾフラニル、特にＣＨ2 −ベンゾフラン−２−イル、ＣＨ2 −ピリジニル、特  にＣＨ2 −ピリジン−３−イル、ＣＨ2 −テトラヒドロフラニル、特にＣＨ2 −テトラ  ヒドロフラン−２−イル、ＣＨ2 −ＣＨ2 −ピリジニル、特にＣＨ2 −ＣＨ2 −ピリジ  ン−２−イルを示す
ことを特徴するような化合物である。
一般式（Ｉ）で表わされる好ましい本発明の化合物の別のグループは、
Ｒ1 及びＲ2 が一緒になって
【００２８】
【化１６】
0004410554.tif 000005
【００２９】
（式中、アリールはフェニル又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉによって置換されたフェニル、特  に４−フルオロフェニルを示す。）
を示す；
Ｒ6 がＨ又はＣ1-4 アルキル、特にメチルを示す；
Ｒ10がＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏメチル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏエチル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｎ−プロピル、
Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−イソ−プロピル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｎ−ブチル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル  を示す；
Ｒ15がＨ又はＣＨ2 −アリールを示す；
Ｒ16がＨを示す；
Ｒ17がＨ；
Ｃ3-8 −シクロアルキル、特にシクロヘプチル；
アリール、特に置換されていないか又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピ  ル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ＣＦ3 、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、メトキシ、エト  キシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシによって置換  されたフェニル又はナフチル；
（（ＣＨ2 ）1-3 −アルキル）−アリール又はＣＨ（ＣＨ3 ）−アリール［この際アリ  ールは置換されていないか又はアルキル、ＣＦ3 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、アル  コキシによって置換されたフェニル又はナフチルを示す］、
置換されていないか又はアルキル、ＣＦ3 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、アルコキシ  によって置換されたピリジニル、ピペラジニル又はチエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル  を示すか又は
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ22を示す；
Ｒ22がフェニル又はアルコキシ置換されたフェニル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−ｎ−  プロピル、Ｏ−イソ−プロピル、Ｏ−ｎ−ブチル、Ｏ−ｔ−ブチル、Ｏ−ベンジル、非  置換のベンジル、Ｆによって置換されたベンジル、非置換のピラジニル、又はアルキル  によって置換されたピラジニルを示す、
ことを特徴とするような化合物によって形成される。この際これらの化合物のうち特に好ましい化合物は、
Ｒ6 がＨ又はメチルを示す；
Ｒ10がＨ又はＣ（＝Ｏ）Ｏエチルを示す；
Ｒ15がＨ又はベンジルを示す；
Ｒ16がＨを示す；
Ｒ17がＨ；
シクロヘプチル；
フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２  −エチルフェニル、３−トリフルオロメチル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェ  ニル、２−メトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３−クロロ−６−メチル  フェニル；
ベンジル、ＣＨ2 −（４−ｔ−ブチルフェニル）、ＣＨ2 −（β−ナフチル）、ＣＨ（  ＣＨ3 ）−フェニル、（ＣＨ2 ）3 −フェニル；
ピリジン−２−イル、（４−トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル、チエノ［２  ，３−ｄ］ピリミジン−４−イル；又は
Ｃ（＝Ｏ）−（４−メトキシフェニル）、Ｃ（＝Ｏ）−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2   −（３，４−ジフルオロフェニル）、Ｃ（＝Ｏ）−（２−メチルピラジン−５−イル）  、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル又はＯ−ベンジルを示す、
化合物である。
【００３０】
更に、本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物においてＲ3 がＳＯ2 Ｒ12を示す場合、
Ｒ12はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、特にｎ−プロピル；
７，７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イルメチル；
フェニル又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチ  ル、ＣＦ3 、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＯ2 、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ  キシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ＯＣＦ3 、ＣＯ2 メチルによ  って置換されたフェニル、特に４−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル  、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェ  ニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−ニトロフェニ  ル、２−ＣＯ2 メチル−フェニル、２，５−ジクロロフェニル、３−フルオロ−６−メ  チルフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、２−メチル−５−ニトロフェニル  、２，４，６−トリメチルフェニル；
ベンジル又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチ  ル、ＣＦ3 、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＯ2 、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ  キシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ＯＣＦ3 によって置換された  ベンジル；
置換されていなか又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、  ｔ−ブチル、ＣＦ3 、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＯ2 、メトキシ、エトキシ、ｎ  −プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ置換されたフラニル又  はチエニル、特にチエン−２−イル、５−クロロチエン−２−イル；又は
ＮＲ18Ｒ19を示す；そして
Ｒ18及びＲ19は相互に無関係にＨ、メチル又はエチルを示すのが好ましい。
【００３１】
更に、本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物においてＲ3 がＣＯＲ13を示す場合、Ｒ13は置換されていないか又はＯ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−（ＣＨ2 ）2 −ＯＣＨ3 、  Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル（この際フェニルは置換されていないか又はＦ，Ｃｌ、Ｂ  ｒ、Ｉ、−ＣＮによって置換されている）、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−メチル、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）  −エチルによって置換されたメチル、エチル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏメチル、ｎ−プロピル、イ  ソ−プロピル、２−メチルプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又は３−  メチルブチル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペ  ンチル、ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＯＣＨ3 ，ＣＨ（ＣＨ3 ）−Ｏ−フェニル、Ｃ  Ｈ2 −ＣＨ2 −Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3 、Ｃ（ＣＨ3 ）2 −ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3 ，ＣＨ2 −  Ｏ−ベンジル、ＣＨ2 −Ｏ−（３−クロロフェニル）、ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ−  フェニル、ＣＨ（ＯＣ（＝Ｏ）メチル）ＣＨ3 ；
シクロプロピル、２−フェニルシクロプロピル、１−アダマンチル；
置換されていないか又はＦ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、フェニル、メチル、エチル、ｎ  −プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ＣＦ3 、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ  、−ＣＮ、ＮＯ2 、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブ  トキシ、ｔ−ブトキシ、ＯＣＦ3 、ＯＣＨＦ2 、ＯＣＨ2 Ｆ、ＳＣＦ3 、ＳＣＨＦ2 、  ＳＣＨ2 Ｆ、ＳＣＨ3 、ＣＨ2 ＯＣ（＝Ｏ）フェニル、−Ｎ（ＣＨ3 ）によって置換さ  れたフェニル又はナフチル、特に４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−ク  ロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フェニルフェニル（４−ビフェニル）、４−  エチルフェニル、４−ＣＦ3 −フェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニ  ル、４−ｔ−ブチル、３−ＯＣＦ3 −フェニル、４−ＯＣＦ3 −フェニル、４−ＳＣＦ  3 −フェニル、３−ＳＣＦ2 −フェニル、２−ＣＨ2 −ＯＣ（＝Ｏ）−フェニル、３−  ジメチルアミノフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、  ３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、４−ＣＦ3   −３−フルオロフェニル、３−ＣＦ3 −６−フルオロフェニル、４−ブロモ−３−メチ  ルフェニル、２−クロロ−４−ニトロフェニル、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ  フェニル、２，６−ジフルオロ−３−メチルフェニル、２，３−ジフルオロ−４−メチ  ルフェニル、２−クロロ−５−メチル−６−フルオロフェニル、１−ナフチル、２−ナ  フチル；
置換されていないか又は置換された（Ｃ1-2 −アルキル）−アリール、特にベンジル、  フェネチル、ＣＨ（Ｃ2 Ｈ5 ）−フェニル、ＣＨ（ＮＨ−ＳＯ2 −（４−メチルフェニ  ル）−ＣＨ2 −フェニル、ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、ＣＨ＝ＣＨ−（３−トリフルオロフ  ェニル）；あるいは
置換されていないか又はアルキル置換されたフラニル、ベンゾフラニル、置換されてい  ないか又はアルキル、ＣＦ3 、アリール、Ｏ−フェニル、クロロ、Ｓ−メチル、Ｓ−エ  チルによって置換されたチエニル、ピリジニル、ピラゾリル、ベンゾジヒドロピラニル  、イソオキサゾリル、特に１，５−ジメチルフラン−３−イル、２−メチル−５−ｔ−  ブチル−フラン−３−イル、３−クロロチエン−２−イル  １−（４−クロロフェニル  ）−５−トリフルオロメチル−ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−ｔ−ブチル−  ピラゾール−５−イル、
【００３２】
【化１７】
0004410554.tif 000006
【００３３】
ピリジン−４−イル、２−メチルチオピリジン−３−イル、２−エチルチオピリジン−  ３−イル、２−フェノキシピリジン−３−イル、２−クロロピリジン−３−イル、５−  メチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−イソオキサゾール−４−イル、５−メチ  ル−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−イソオキサゾール−４−イルを示すのが好ましい。
【００３４】
選ばれたかつ特に好ましい本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は：
・３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−｛［８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾールスルホニル  ）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
・｛４−［（８−フェニルメタンスルホニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホン酸ジエチルエステル
・（４−シクロヘプチル−ピペラジン−１−イル）−［８−（チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−メタノン
・［８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
・８−（２−クロロ−４−ニトロ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド
・（４−ナフタリン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−（８−フェニルメタンスルホニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル）−メタノン
・８−ジメチルスルファモイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸フェネチルアミド
・８−（チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸（１−フェニル−エチル）−アミド
・８−（トルオール−４−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド
・４−ジエチルアミノ−安息香酸Ｎ’−［８−（チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−ヒドラジド
・８−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾールスルホニル  ）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド
・８−フェニルメタンスルホニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸フェネチル−アミド
・８−ベンゾールスルホニル  −１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド
・［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−［８−（チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−メタノン
・８−（２，５−ジクロロ−ベンゾールスルホニル  ）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−アミド
・８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾールスルホニル  ）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−メチル−アミド
・８−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゾールスルホニル  ）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸（２−アセチルアミノ−エチル）−アミド
・８−（トルオール−４−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸ベンジル−フェネチル−アミド
・８−（２−メチル−５−ニトロ−ベンゾールスルホニル  ）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド
・８−フェニルメタンスルホニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−ベンジルオキシ−シクロペンチル）−アミド
・８−（チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−アミド
・８−（トルオール−４−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（４−フェノキシ−フェニル）−アミド
・８−（チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（１−ｐ−トリル−エチル）−アミド
・８−（チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−３−フルオロ−ベンジルアミド
・２−フェニル−１−｛４−［８−（トルオール−４−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル）］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
・８−（チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−アミド
・［８−（チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
・８−（トルオール−４−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−ベンジル（２−シアノ−エチル）−アミド
・［８−（２，５−ジクロロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−（４−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
・８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミド
・（３−メチル−４−ｍ−トリル−ピペラジン−１−イル）−［８−（チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−メタノン
・［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［８−（トルオール−４−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−メタノン
・［４−（１−フェニル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−［８−（トルオール−４−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−メタノン
・８−（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−シクロペンチルアミド
・［４−ナフタレン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル］−［８−（３−トリフルオロメチル−ベンゾールスルホニル  ）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−メタノン
・８−［３−フェニル−２−（トルオール−4 −スルホニルアミノ）−プロピオニル］−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
・８−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゾールスルホニル  ）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド
・８−（４−ニトロ−ベンゾールスルホニル  ）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
・８−（２，５−ジクロロ−ベンゾールスルホニル  ）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルアミド
・８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸ベンズヒドリル−アミド
・８−［３−フェニル−２−（トルオール−スルホニルアミノ）−プロピオニル］−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−シアノ−エチル）−アミド
・［（８−フェニルメタンスルホニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステル
・８−（３−ジメチルアミノ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸（２−シアノ−エチル）−アミド
・８−（２、５−ジクロロ−ベンゾールスルホニル  ）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［１−（ナフタリン−２−イルカルバモイル）−エチル］−アミド
・８−（トルオール−４−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（１−ｐ−トリル−エチル）−アミド
・［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（８−フェニルメタンスルホニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル）−メタノン
・８−（チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−ベンジルオキシ−シクロペンチル）−アミド
・８−アセチル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸ベンジルアミド
・８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−２、５−ジフルオロ−ベンジルアミド
・８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（１−ナフタリン−２−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−アミド
・８−フェニルメタンスルホニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−２−エトキシ−ベンジルアミド
・８−（４−エチル−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
・２−｛［８−（２，５−ジクロロ−ベンゾールスルホニル  ）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−コハク酸−１−アリルエステル−４−ｔ−ブチルエステル
・８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾールスルホニル  ）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−ナフタリン−２−イルアミド
・４−｛［８−（２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
・４−｛［８−（２、４−ジフルオロ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
・８−（トルオール−４−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド
・８−ジメチルスルファモイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド
・８−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミド
・８−（チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド
・８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミド
・４−｛［８−（４−ブロモ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
・８−（トルオール−４−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−３，５−ジクロロ−ベンジルアミド
・８−（２、５−ジクロロ−ベンゾールスルホニル  ）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−アミド
・３−（４−ナフタリン−２−イルメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−スルホン酸ジメチルアミド
・３−｛［８−（７，７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イルメタンスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステル
・８−（トルオール−４−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−ベンジルオキシ−シクロペンチル）−アミド
・８−（２，５−ジクロロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−３，４−ジメトキシ−ベンジルアミド
・（８−フェニルメタンスルホニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル）−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
・３−（４−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−スルホン酸ジメチルアミド
・［８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−［４−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
・８−ジメチルスルファモイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド
・８−（トルオール−４−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−ベンジルオキシ−シクロペンチル）−アミド
・４−［（８−ブチリル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
・８−（トルオール−４−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−フェニル−シクロプロピル）−アミド
・［８−（４−フルオロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−［４−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
・８−ジメチルスルファモイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−２，４−ジフルオロ−ベンジルアミド
・８−フェニルメタンスルホニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
・８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２，２−ジフェニル−エチル）−アミド
・３−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−スルホン酸ジメチルアミド
・３−｛［８−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステル
・８−（プロパン−１−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸イソブチル−アミド
・［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−［８−（３−トリフルオロメチル−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−メタノン
・８−（チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル］−エチル］−アミド
・８−ブチリル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸フェニルアミド
・８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロオクチルアミド
・８−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−アセチル］−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸ベンジルアミド
・８−（４−ブロモ−３−メチル−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸イソブチル−アミド
・８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［３−（メチル−フェニル−アミノ）−プロピル］−アミド
・４−｛［８−（２−メチル−５−ニトロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
・［８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
・８−（２，５−ジクロロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミド
・２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−｛４−［８−（３−トリフルオロメチル−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
・８−（３−トリフルオロメチル−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
・３−｛［８−（２−メチル−５−ニトロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステル
・８−［２−（３−クロロ−フェノキシ）−アセチル］−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
・８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸ベンジル−フェネチル−アミド
・８−（２，５−ジクロロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸ベンジル−フェネチル−アミド
・８−（２，５−ジクロロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−シアノ−エチル）−ピリジン−３−イルメチル−アミド
・８−（２，５−ジクロロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−シアノ−エチル）−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミド
・８−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミド
・８−（ピリジン−４−カルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−ベンジルアミド
・８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸エチル−（２−メチル−アリル）−アミド
・８−（４−メトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
・８−（５−ｔ−ブチル−２−メチル−フラン−３−カルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸イソブチル−アミド
・８−（３−フェニル−アクロイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
・８−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
・８−（４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
・８−（４−ブロモ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミド
・８−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
・８−（７，７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イルメタンスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−エチルスルファニル−エチル）−アミド
・８−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミド
・｛［８−（３−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸エチルエステル
・４−オキソ−４−｛３−［チオフェン−２−イルメチル）−カルバモイル］−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル｝−酪酸メチルエステル
・８−（２−エチルスルファニル−ピリジン−３−カルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸ベンジルアミド
・３−｛［８−（２−クロロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステル
・８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
・８−（４−フェノキシ−ブチリル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
・［８−（３−トリフルオロメチル−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−［４−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
・８−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
・８−（４−メトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−シクロペンチル）−アミド
・４−｛［８−（３−トリフルオロメチル−ベンゾ−ルスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
・８−（２−フェノキシ−プロピオニオル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
・８−（４−フルオロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
・８−（２−メチルスルファニル−ピリジン−３−カルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸イソブチル−アミド
・８−（５−ｔ−ブチル−２−メチル−フラン−３−カルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド
・８−（４−クロロ−べンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
・８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（ナフタリン−１−イルメチル）−アミド
・８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−[ ２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル] −アミド
・８−（４−ブロモ−３−メチル−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
・８−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸ベンジルアミド
・８−（３−トリフルオロメチル−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−３−クロロ−ベンジルアミド
・（８−フェニルメタンスルホニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル）−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
・（８−フェニルメタンスルホニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル）−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
・８−（４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
・８−（チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸ベンジルアミド
・８−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸イソブチル−アミド
・２−（３−イソブチルカルバモイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−スルホニル）−安息香酸メチルエステル
・２−［（８−ジメチルスルファモイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸−ｔ−ブチルエステル
・８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−エチル］−アミド
・８−（４−ブロモ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
・８−（４−フルオロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
・４−［８−（４−フルオロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
・３−（４−シクロへプチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−スルホン酸ジメチルアミド
・４−メチル−２−｛［８−（チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸−ｔ−ブチルエステル
・８−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
・２−｛［８−（４−メトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸−ｔ−ブチル−ブチルエステル
・３−｛［８−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステル
・８−（２−フェノキシ−プロピオニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸ベンジルアミド
・８−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
・［８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
・８−（２−クロロ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
・８−（２−フェノキシ−ピリジン−３−カルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド
・８−（４−ブロモ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−エチルスルファニル−エチル）−アミド
・１−［８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル
・８−（２−クロロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
・８−（２、３−ジクロロ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
・８−ヘキサノイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
・８−（２、３−ジフルオロ−４−メチル−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
・８−（４−フルオロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−フラン−２−イルメチル−アミド
・８−ジメチルスルファモイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−エチルスルファニル−エチル）−アミド
・８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−３−メトキシ−ベンジルアミド
・８−ジメチルスルファモイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−ベンジルオキシ−シクロペンチル）−アミド
・８−（４−メトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド
・８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［２−（３、４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド
・８−［２−（３−クロロ−フェノキシ）−アセチル］−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸ベンジルアミド
・８−（４−フルオロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−シアノ−エチル）−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
・８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド
・８−（４−メトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−ベンジルオキシ−シクロペンチル）−アミド
・８−（２、６−ジフルオロ−３−メチル−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
・８−（２−ベンジルオキシ−アセチル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−ベンジルアミド
・８−（２、３−ジクロロ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸フェニルアミド
・８−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド
・酢酸−２−（３−ベンジルカルバモイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチルエステル
・８−［３−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−エチルスルファニル−エチル）−アミド
・［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−［８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾールスルホニル  ）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−メタノン
・８−［３−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸ベンジルアミド
・８−（ナフタリンカルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸イソブチル−アミド
・１−［８−（５−ｔ−ブチル−２−メチル−フラン−３−カルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル
・８−（３−ジフルオロメチルスルファニル−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸ベンジルアミド
・８−（４−ブロモ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸フェニルアミド
・８−（４−メトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸（２−フェニル−シクロプロピル）−アミド
・８−（４−フェノキシ−ブチリル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
・８−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
・８−（５−ｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−エチルスルファニル−エチル）−アミド
・［８−（４−フルオロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
・８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
・安息香酸２−（３−シクロペンチルカルバモイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボニル）−ベンジルエステル
・３−［４−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−スルホン酸ジメチルアミド
・｛［８−（２−エトキシ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸エチルエステル
・８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−ベンジルオキシ−シクロペンチル）−アミド
・８−（ナフタリン−１−カルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
・８−（４−フルオロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（３−フェニル−プロピル）−アミド
・８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−アミド
・１−［８−（４−ｔ−ブチル−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸−エチルエステル
・８−（４−フルオロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド
・８−［３−（２、６−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
・８−（４−フルオロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［１−（ナフタリン−２−イルカルバモイル）−エチル］−アミド
・８−（４−フルオロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−ベンジルオキシ−シクロペンチル）−アミド
・３−（４−クロロ−フェニル）−２−｛［８−（４−メトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
・８−（３−トリフルオロメチル−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−ベンジルオキシ−シクロペンチル）−アミド
・８−（３−トリフルオロメチル−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−フェノキシ−エチル）−アミド
・８−（２−フェノキシ−ピリジン−３−カルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−ベンジルアミド
・８−（ナフタリン−１−カルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−シクロプロピルメチル−アミド
・８−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−ベンジルアミド
・８−（２−フェニル−ブチリル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−シアノ−エチル）−アミド
・８−（４−フルオロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−２−フルオロ−ベンジルアミド
・８−（３−クロロ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
・（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−［８−（４−２，５−ジクロロ−ベンゾールスルホニル  ）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−メタノン
・８−（３−クロロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−ベンジルアミド
・（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−［８−（３−トリフルオロメチル−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−メタノン
・８−（４−ブロモ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−ベンジルアミド
・８−（４−フルオロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−アミド
・４−メチル−２−｛［８−（３−トリフルオロメチル−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−ペンタノン酸ｔ−ブチルエステル
・［４−（４−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−（８−フェニルメタンスルホニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル）−メタノン
・８−ジメチルスルファモイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［２−（エチル−ｍ−トリル−アミノ）−エチル］−アミド
・８−（２，５−ジメチル−フラン−３−カルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−ベンジルアミド
・（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［８−（４−フルオロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−メタノン
・８−（２−ベンジルオキシ−アセチル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−ベンジルアミド
・Ｒ，Ｒ−８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−シクロペンチル）−アミド；
並びにその塩酸塩である。
【００３５】
本発明の別の対象は一般式（Ｉ）で表わされる置換された１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−誘導体を製造する方法である。この方法は
（ａ）式（ＩＩ）
【００３６】
【化１８】
0004410554.tif 000007
【００３７】
で表わされる化合物（これは市場で入手されるか又はピペリジン−４−オン及びＢＯ環化合物剤から簡単な方法で得られる）をメチレン化剤、好ましくはＰｈ3 ＰＣＨ3 Ｂｒとカリウム−ｔ−ブチラートの存在下でＴＨＦ中で反応させて、化合物（ＩＩＩ）
【００３８】
【化１９】
0004410554.tif 000008
【００３９】
とする；
（ｂ）化合物（ＩＩＩ）をエチルクロロオキシイミドアセタート（ＩＶ）
【００４０】
【化２０】
0004410554.tif 000009
【００４１】
と塩基、好ましくは炭酸水素ナトリウム又は水酸化リチウムの存在下に、好ましくは有機溶剤、特にメタノール、ジクロロメタン又はＴＨＦ中で、式（Ｖ）
【００４２】
【化２１】
0004410554.tif 000010
【００４３】
で表わされる１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−誘導体の形成下に反応させる；
（ｃ）化合物（Ｖ）をそのまま又は化合物（Ｖ）で表わされるカルボン酸エチルエステル官能基の前もってのけん化後に、場合によりこのようにして形成されたカルボン酸官能基の活性化下に式ＨＮＲ1 Ｒ2 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は請求項１〜８のいずれかに定義された通りである。）で表わされるアミンと反応させて、式（ＶＩ）
【００４４】
【化２２】
0004410554.tif 000011
【００４５】
で表わされる１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−誘導体とする；
（ｄ）化合物（ＶＩ）からＢＯＣ−保護基の除去によって化合物（Ｉ）（Ｒ3 ＝Ｈ）
【００４６】
【化２３】
0004410554.tif 000012
【００４７】
が得られる；ついで
（ｅ）場合により化合物（Ｉ）（Ｒ3 ＝Ｈ）を式Ｒ12ＳＯ2 Ｃｌで表わされる酸クロライドを用いて化合物（Ｉ）（Ｒ3 ＝ＳＯ2 Ｒ12）（式中、Ｒ12は請求項１〜８のいずれかに定義された通りである。）に変えるか又は式Ｒ13ＣＯＣｌで表わされるカルボン酸クロライドを用いて化合物（Ｉ）（Ｒ13＝ＣＯＲ13）（式中、Ｒ13は請求項１〜８のいずれかに定義された通りである。）に変えることを特徴とする。
【００４８】
その際ＢＯＣ−保護基（ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル）の導入は、本発明の方法の工程（ａ）の前に及びエキソ−メチレン基の形成は工程（ａ）で及び１，３−二極性環状付加は工程（ｂ）で国際特許出願（ＷＯ）第９７／３３８８７号明細書、第７８頁、〜第８２頁による文献上公知の処理方法に準じて行われる。引き続きの反応工程（ｃ）、（ｄ）及び場合により（ｅ）─────第一又は第二アミンとの反応によってアミドの形成下でスピロエステル（Ｖ）から出発し（（ｃ））［場合によりカルボン酸官能基を予め離脱させた後に、そして場合により遊離のカルボン酸官能基をたとえばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びトリエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン及びカストロ試薬（ＢＯＰ−試薬）を用いてたとえばＤＭＦ中で］、アミド（ＶＩ）からＢＯＣ−保護基を除去し（（ｄ））、ついで場合により酸クロライド又はスルホン酸クロライドとの反応を行う（（ｅ））─────はたとえば“Peptide Chemistry ”, M. Bodansky, Springer-Verlag, 1993, に記載されているような当業者に通常公知の方法にしたがって実施される。次の反応式によって本発明の合成工程を要約する。
【００４９】
【化２４】
0004410554.tif 000013
【００５０】
本発明の方法で使用される化合物及び試薬は、これらが市場で入手されない場合、当業者によって当該技術水準で公知の処理方法から得ることができる。
【００５１】
本発明の１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−誘導体は有害ではないので、医薬中の医薬有効物質として適する。
【００５２】
したがって本発明のもう一つの対象は、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある、示された形にある又はその酸又はその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、特に好ましくはその塩酸塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある上記定義された一般式（Ｉ）で表わされる置換された１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−誘導体の少なくとも１個を含有する医薬である。
【００５３】
本発明の医薬は注射用溶液、滴剤又は液剤の形での液状医薬形として、顆粒、錠剤、ペレット、貼付剤(Patch) 、カプセル、硬膏又はエアゾールの形での半固形医薬形として投与することができ、そして少なくとも１個の一般式（Ｉ）で表わされる本発明の１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−誘導体と共に、ガレヌス形態（galenischer Form) に応じて、場合により担体材料、増量剤、溶剤、希釈剤、着色料及び（又は）結合剤を含有することができる。助剤の選択及びその使用される量は、その医薬が経口、パーオラル、腸管外、静脈内、腹腔内、経皮、筋肉内、鼻腔内、バッカル、直腸又は局所に、たとえば皮膚の、粘膜の及び眼の感染媒体に投与されねばならないかどうかに依存する。経口投与に、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、滴剤、液剤及びシロップの形の製剤、非経口、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物並びにスプレーの形の製剤が適当である。場合により皮膚浸透を促進する剤の添加下に溶解された形でデポー剤としての又は硬膏剤としての本発明の１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−誘導体は、適当な経皮投与剤である。経口又は経皮投与可能な製剤形から、本発明の置換されたテトラヒドロキノリン誘導体を徐々に遊離することもできる。患者に投与すべき有効物質の量は変化し、患者の体重、年齢及び病歴、並びに投与の種類、症状及び疾患の重さに依存する。通常、本発明の一般式（Ｉ）で表される１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−誘導体少なくとも１個を、患者の体重１ｋｇあたり２〜５００ｍｇ投与する。
【００５４】
本発明の１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−誘導体を痛み、特に神経障害性痛及び（又は）慢性痛の治療に、しかもまた偏頭痛において使用するのが好ましいので、別の本発明の対象は、そのラセミ化合物；対掌体、ジアステレオマー、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物又は個々の対掌体又は個々のジアステレオマー、その塩基又はその生理学的に許容し得る酸の塩、特にその塩酸塩の形にもある、少なくとも１個の一般式（Ｉ）で表わされる１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−誘導体を痛み、特に神経障害性痛及び（又は）慢性痛の治療に、及び（又は）偏頭痛の治療及び（又は）予防に使用することにある。
【００５５】
驚くべきことに、一般式（Ｉ）で表わされる１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−誘導体はまたその他の症状、特に尿失禁、かゆみ刺激、耳鳴、及び（又は）下痢の治療に極めて適することができることから明きらかである。したがって本発明の別の対象は、そのラセミ化合物；対掌体、ジアステレオマー、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物又は個々の対掌体又は個々のジアステレオマー、その塩基又はその生理学的に許容し得る酸の塩、特にその塩酸塩の形にもある、少なくとも１個の一般式（Ｉ）で表わされる１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−誘導体を尿失禁及び（又は）かゆみ刺激及び（又は）耳鳴及び（又は）下痢の治療及び（又は）予防用医薬の製造に使用する方法である。
【００５６】
ＢＴＸ−結合部位に対する親和性から他の治療適用範囲がもたらされるので、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある、示された形にある又はその酸又はその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、特に好ましくはその塩酸塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある一般式（Ｉ）で表わされる置換された１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−誘導体を、麻酔薬、特に局所麻酔薬、及び（又は）不整脈及び（又は）嘔吐及び（又は）心臓血管疾患及び（又は）大脳虚血及び（又は）アルコール依存症及び（又は）ドラッグ依存症及び（又は）薬物依存症及び（又は）炎症及び（又は）めまいの治療及び（又は）予防用医薬、及び（又は）向知性薬（Neurotropikum)として及び（又は）筋弛緩薬としての医薬の製造に使用する。
【００５７】
更にＮＭＤＡ−レセプターへの親和性から別の使用範囲がもたらされる。というのはＮＭＤＡ−アンタゴニストが周知のように特に神経保護作用を有し、したがって神経変性及び神経損傷に付随する病像、たとえばパーキンソン病、ハンチングトン病等でも良好に使用することができるからである。本発明のＮＭＤＡ−アンタゴニストのその他の適応症は、癲癇、緑内障、骨粗しょう症、聴器毒性、アルコール−及び（又は）ドラッグ乱用に付随する炎症症状、卒中発作、並びにこれに関連する大脳虚血、脳梗塞、脳浮腫、低酸素症、無酸素症であり、ならびにまた抗不安に及び麻酔に使用される。したがって本発明のその他の対象は、そのラセミ化合物；対掌体、ジアステレオマー、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物又は個々の対掌体又は個々のジアステレオマー、その塩基又はその生理学的に許容し得る酸の塩、特にその塩酸塩の形にもある、本発明の置換された一般式（Ｉ）で表わされる置換された１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−誘導体少なくとも１個を癲癇、緑内障、骨粗しょう症、聴器毒性、アルコール−及び（又は）薬物乱用に付随する炎症症状、卒中発作、大脳虚血、脳梗塞、脳浮腫、低酸素症、無酸素症の治療／予防用医薬及び（又は）抗不安薬及び（又は）麻酔薬の製造に使用する方法である。
【００５８】
更にまた本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物はα2A−レセプターと効果的に結合するか又はＮＡ−取り込み／５ＨＴ−取り込み阻害剤であることが分かった。したがって本発明のその他の対象は、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある、示された形にある又はその酸又はその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、特に好ましくはその塩酸塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある一般式（Ｉ）で表わされる置換された１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−誘導体少なくとも１個を、炎症性及び（又は）アレルギー性反応及び（又は）胃炎及び（又は）潰瘍及び（又は）鬱病及び（又は）ショック状態及び（又は）ナルコレプシー及び（又は）癲癇及び（又は）体重過多及び（又は）喘息及び（又は）緑内障及び（又は）多動症候群の治療及び（又は）予防用医薬；自発性喪失及び（又は）過食症及び（又は）食欲不振及び（又は）カタレプシーの治療及び（又は）予防用医薬及び（又は）抗不安薬及び（又は）覚醒強化薬及び（又は）脂質増強薬；双極性障害及び（又は）閉経後のぼせ及び（又は）筋萎縮側索硬化症（ＡＬＳ）及び（又は）反射性交感神経性ジストロフィー及び（又は）痙攣性麻痺及び（又は）不穏下肢症候群及び（又は）後天性眼振及び（又は）多発性硬化症及び（又は）パーキンソン病及び（又は）アルツハイマー病及び（又は）ハンチングトン病の治療及び（又は）予防用医薬の製造に使用する方法である。
【００５９】
本発明のその他の対象はそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある、示された形にある又はその酸又はその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、特に好ましくはその塩酸塩の形にある、あるいはその溶媒和化合物、特に水和物の形にある一般式（Ｉ）で表わされる置換された１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−誘導体あるいは本発明の医薬の治療上有効な薬用量を投与することによって、医学的に関連ある症状の治療を必要とするヒト以外の哺乳類又はヒトを治療する方法である。本発明は特に痛み、特に神経障害性痛及び（又は）慢性痛の治療に、及び（又は）偏頭痛及び（又は）尿失禁及び（又は）かゆみ刺激及び（又は）耳鳴及び（又は）下痢及び（又は不整脈及び（又は）嘔吐及び（又は）心臓血管系疾患及び（又は）大脳虚血及び（又は）アルコール依存症及び（又は）ドラッグ依存症及び（又は）薬物依存症及び（又は）炎症及び（又は）めまい及び（又は）炎症性及び（又は）アレルギー性反応及び（又は）胃炎及び（又は）潰瘍及び（又は）鬱病及び（又は）ショック状態及び（又は）ナルコレプシー及び（又は）癲癇及び（又は）体重過多及び（又は）喘息及び（又は）緑内障及び（又は）多動症候群及び（又は）自発性喪失及び（又は）過食症及び（又は）食欲不振及び（又は）カタレプシーの対応する治療方法、及び（又は）抗不安及び（又は）覚醒強化及び（又は）脂質増強の対応する方法及び（又は）双極性障害及び（又は）閉経後のぼせ及び（又は）筋萎縮側索硬化症（ＡＬＳ）及び（又は）反射性交感神経性ジストロフィー及び（又は）痙攣性麻痺及び（又は）不穏下肢症候群及び（又は）後天性眼振及び（又は）多発性硬化症及び（又は）パーキンソン病及び（又は）アルツハイマー病及び（又は）ハンチングトン病の予防方法に関する。
【００６０】
以下の実施例で本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれによって限定されない。
【００６１】
実施例
使用される化学物質及び溶剤は次の製造業者のうちの１つから市場で入手できる：Acros, Geel; Avocado, Port of Heysham; Aldrich, Deisenhofen; Fluka, Seelze; Lancaster, Muelheim; Maybridge, Tintagel; Merck, Darmstadt; Sigma, Deisenhofen; TCI, Japan) 又は当該技術水準で通常公知の方法にしたがって製造することができる。
【００６２】
薄層クロマトグラフィー試験を、ＨＰＬＣ既成プレート：Ｅ．Ｍｅｒｃｋ社、ダルムシュタットのシリカゲル６０Ｆ２５４を用いて実施する。
【００６３】
各サンプルをＥＳＩ−ＭＳ及び（又は）ＮＭＲによって分析する。マススペクトル試験（ＥＳＩ−ＭＳ）はＦｉｎｎｉｇａｎ社のＬＣＱクラッシックマススペクトロメーターを用いて行なわれる。本発明の化合物の１Ｈ−ＮＭＲ−試験はＢｒｕｋｅｒ社の３００ＭＨｚ  ＤＰＸ  Ａｄｖａｎｃｅ  ＮＭＲ−機器を用いて行われる。
【００６４】
本発明の置換された１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−誘導体の製造
４−メチレン−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル
ジエチルエーテル５０ｍｌ中にメチルトリフェニルホスホニウムブロマイド５．３４ｇ（１５ｍｍｏｌ）を有する懸濁液に、攪拌下に０℃で（氷浴）カリウムｔ−ブチラート１．６ｇ（１４ｍｍｏｌ）を添加する。１５分の攪拌後、ジエチルエーテル１５ｍｌ中に１−Ｂｏｃ−ピペリジン（メルク社製）２．００ｇ（１０ｍｍｏｌ）を有する溶液を徐々に添加する。この懸濁液をもう３０分０℃で攪拌する。１０％ＮＨ4 Ｃｌ水溶液の添加後有機相を分離し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、減圧下で溶剤を除去する。シリカゲルによるクロマトグラフィー分離（ヘキサン：酢酸＝５：１）後、無色液体として４−メチレン−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル１．１７ｇ（８９％）を得る。
【００６５】
1H-NMR- スペクトル（ｄ6 −ＤＭＳＯ／ＴＭＳext.）：
【００６６】
【数１】
0004410554.tif 000014
【００６７】
１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３，８−ジカルボン酸８−ｔ−ブチルエステル−３−エチルエステル
ジクロロメタン１０ｍｌ中に４−メチレン−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル０．５０ｇ（２，６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチルエステル０．６０ｇ（３．９ｍｍｏｌ）を有する混合物に、０℃で（氷浴）予め新たに蒸留されたトリエチルアミン０．５５ｍｌ（３．９ｍｍｏｌ）を徐々に添加する。室温で１２時間攪拌した後、２−クロロ−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチルエステル０．７９ｇ（５．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．７２ｍｌ（５．１ｍｍｏｌ）を後から配量添加し、あらためて２４時間攪拌する。１０％クエン酸水溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧で溶剤を除去した後黄色油状物を得る。シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー分離（ヘキサン：ジエチルエーテル＝４：１）後、淡い帯黄色に呈色した油状物の形で１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３，８−ジカルボン酸８−ｔ−ブチルエステル−３−エチルエステル３２０ｍｇ（３９％）を得る。
【００６８】
1H-NMR- スペクトル（ｄ6 −ＤＭＳＯ／ＴＭＳext.）：
【００６９】
【数２】
0004410554.tif 000015
【００７０】
１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３，８−ジカルボン酸８−ｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ２ｍｌ中に４−メチレン−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル−３−エチルエステル３２０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）及びＨ2 Ｏ１．３ｍｌ中に水酸化リチウム一水和物７０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の混合物を１．５時間室温で攪拌する。減圧で溶剤の除去後、残留物を水及び酢酸エステル中に取り、分配する。この場合水相をクエン酸でｐＨ＝４に調整する。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧で溶剤を除去する。無色の固体の形で遊離酸２８０ｇ（９８％）を得る。
【００７１】
1H-NMR- スペクトル（ｄ6 −ＤＭＳＯ／ＴＭＳext.）：
【００７２】
【数３】
0004410554.tif 000016
【００７３】
１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３，８−ジカルボン酸−８−ｔ−ブチルエステルと第一又は第二アミンの共通反応処理
ＤＭＦ中に１当量の１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３，８−ジカルボン酸８−ｔ−ブチルエステル、１当量のそれぞれのアミン、２．７当量のＮ−メチルモルフィン及び１．８当量のカストロ試薬（ＢＯＰ−試薬）を有する混合物を１２時間室温で攪拌する。減圧でＤＭＦの除去後、残留物にＨ2 Ｏ及び酢酸エステルを添加し、分配する。有機相をＨ2 Ｏ、１０％クエン酸、飽和Ｎａ2 ＣＯ3 −溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧で溶剤を除去する。カラムクロマトグラフィー分離（シリカゲル、ジエチルエーテル：ヘキサン＝１０：１）後、それぞれのカップリング生成物を得る。
【００７４】
２〜３の場合、カップリングをＤＭＦ中にＤＣＣ（１当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１当量）及びトリエチルアミン（１当量）と０℃で行う。１時間後０℃で室温に暖め、もう１２時間攪拌する。ついで濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液とジエチルエーテルに分配する。有機相を１０％クエン酸、飽和Ｎａ2 ＣＯ3 −溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧で溶剤を除去する。カラムクロマトグラフィー分離（シリカゲル、ジエチルエーテル：ヘキサン＝１０：１）後、それぞれのカップリング生成物を得る。
【００７５】
３−ベンジルカルバモイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル
（カストロ−試薬を用いる）上記共通処理にしたがって、無色固体の形にある３−ベンジルカルバモイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル２５０ｍｇ（５６％）を１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−８−ｔ−ブチルエステル３４０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン１３０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）から得る。
【００７６】
1H-NMR- スペクトル（ｄ6 −ＤＭＳＯ／ＴＭＳext.）：
【００７７】
【数４】
0004410554.tif 000017
【００７８】
Ｒ，Ｒ−３−（２−ベンジルオキシ−シクロペンチルカルバモイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル
（ＤＣＣを用いる）上記共通処理にしたがって、無色固体の形にあるＲ，Ｒ−３−（２−ベンジルオキシ−シクロペンチルカルバモイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル７００ｍｇ（５５％）を１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸８−ｔ−ブチルエステル８００ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）及びＲ、Ｒ−２−ベンジルオキシシクロペンチルアミン５４０ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）から得る。
【００７９】
1H-NMR- スペクトル（ｄ6 −ＤＭＳＯ／ＴＭＳext.）：
【００８０】
【数５】
0004410554.tif 000018
【００８１】
Ｂｏｃ−基の共通の離脱処理
対応するＮ−Ｂｏｃ−ピペリジンに、過剰の４Ｍメタノール性ＨＣｌ溶液を室温で添加し、攪拌する（ＤＣ−コントロール）。反応の終了後、溶液を混濁が開始するまで濃縮し、ついでジエチルエーテルを添加し、沈殿の完了のために、４℃で一晩放置する。沈殿した固体を濾過し、少しづつ分けられたジエチルエーテルで洗浄し、減圧で乾燥する。
【００８２】
１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸ベンジルアミド−塩酸塩
上記処理にしたがって、３−ベンジルカルバモイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル２５０ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）から１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸ベンジルアミド１３０ｍｇ（６０％）を塩酸塩として無色固体の形で得る。
【００８３】
1H-NMR- スペクトル（ｄ6 −ＤＭＳＯ／ＴＭＳext.）：
【００８４】
【数６】
0004410554.tif 000019
【００８５】
Ｒ，Ｒ−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−シクロペンチル）−アミド−塩酸塩
共通の処理にしたがって、Ｒ，Ｒ−３−（２−ベンジルオキシ−シクロペンチルカルバモイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル７００ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）からＲ，Ｒ−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−シクロペンチル）−アミド−塩酸塩４９０ｍｇ（５０％）を塩酸塩として無色の固体の形で得る。
【００８６】
1H-NMR- スペクトル（ｄ6 −ＤＭＳＯ／ＴＭＳext.）：
【００８７】
【数７】
0004410554.tif 000020
【００８８】
ピペリジンとカルボン酸ハロゲニド又はスルホン酸ハロゲニドとの共通の反応処理
ジクロロメタン中に対応する酸ハロゲニド（１．５当量）、トリエチルアミン（２当量）及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（ＤＭＡＰ；触媒量）を有する溶液に、０℃でそれぞれの化合物に対応するピペリジン（１当量）を添加する。ＲＴに暖め、一晩攪拌する。１０％ＮＨ4 Ｃｌ水溶液で加水分解した後、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧で溶剤を除去する。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー分離（変動する組成の酢酸エステル−ヘキサン混合物）後、各化合物を得る。
【００８９】
８−（２−ベンジルオキシ−アセチル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸ベンジルアミド（例２１９）
上記の共通処理にしたがって、１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸ベンジルアミド（塩基、ＮａＯＨ水溶液で遊離）１２０ｍｇ（０，４２ｍｍｏｌ）とベンジルアセチルクロライド１１６ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）と反応させ、８−（２−ベンジルオキシ−アセチル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸ベンジルアミド６０ｍｇ（３４％）とする。無色油状物が得られ、これを室温で長期間放置しながら徐々に結晶化する。
【００９０】
1H-NMR- スペクトル（ｄ6 −ＤＭＳＯ／ＴＭＳext.）：
【００９１】
【数８】
0004410554.tif 000021
【００９２】
Ｒ，Ｒ−８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−シクロペンチル）−アミド（例２２０）
上述のように、Ｒ，Ｒ−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−シクロペンチル）−アミド（塩基、ＮａＯＨ水溶液で遊離）４９０ｍｇ（１，２４ｍｍｏｌ）と５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロライド４１０ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）と反応させ、８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−シクロペンチル）−アミド４８０ｍｇ（７２％）とする。無色結晶性固体を得る。
【００９３】
1H-NMR- スペクトル（ｄ6 −ＤＭＳＯ／ＴＭＳext.）：
【００９４】
【数９】
0004410554.tif 000022
【００９５】
この方法にしたがって、表１に記載された化合物を製造する。あるいはその製造はパラレル合成による半自動法でも可能である。
表１
例                                化合物                                      
１    ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−｛［８−（４−トリフルオロメトキシ        −ベンゾールスルホニル  ）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］        デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
２    ｛４−［（８−フェニルメタンスルホニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ        ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ホスホ        ン酸ジエチルエステル
３    （４−シクロヘプチル−ピペラジン−１−イル）−［８−（チオフェン−２−スル        ホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３        −イル］−メタノン
4       ［８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジ        アザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−（４−フェニル−ピペラ        ジン−１−イル）−メタノン
5       ８−（２−クロロ−４−ニトロ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−        スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド
6       （４−ナフタリン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−（８−フェニル        メタンスルホニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−        エン−３−イル）−メタノン
7         ８−ジメチルスルファモイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５        ］デセ−２−エン−３−カルボン酸フェネチルアミド
8       ８−（チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［        ４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸（１−フェニル−エチル）−アミド
9       ８−（トルオール−４−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［        ４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸［２−（３，４−ジクロロ−フェニル        ）−エチル］−アミド
10      ４−ジエチルアミノ−安息香酸Ｎ’−［８−（チオフェン−２−スルホニル）−        １−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニ        ル］−ヒドラジド
11      ８−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾールスルホニル  ）−１−オキサ−２        ，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸（２−ピロリ        ジン−１−イル−エチル）−アミド
12      ８−フェニルメタンスルホニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５        ］デセ−２−エン−３−カルボン酸フェネチル−アミド
13      ８−ベンゾールスルホニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デ        セ−２−エン−３−カルボン酸−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド
14       [４−（３−フェニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−［８−（チオフ        ェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ        −２−エン−３−イル］−メタノン
15      ８−（２，５−ジクロロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジア        ザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［３−（２−メチル−        ピペリジン−１−イル）−プロピル］−アミド
16      ８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，        ８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［２−（１Ｈ        −インドール−３−イル）−エチル］−メチル−アミド
17      ８−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，        ８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸（２−アセチル        アミノ−エチル）−アミド
18      ８−（トルオール−４−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ       ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸ベンジル−フェネチル−アミド
19      ８−（２−メチル−５−ニトロ−ベンゾールスルホニル  ）−１−オキサ−２，        ８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−ジメチ        ルアミノ−エチル）−アミド
20      ８−フェニルメタンスルホニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５        ］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−ベンジルオキシ−シクロペンチル）        −アミド
21      ８−（チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ       ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ
［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−アミド
22      ８−（トルオール−４−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ       ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（４−フェノキシ−フェニル）−        アミド
23      ８−（チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ       ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（１−ｐ−トリル−エチル）−ア        ミド
24      ８−（チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ       ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−３−フルオロ−ベンジルアミド
25      ２−フェニル−１−｛４−［８−（トルオール−４−スルホニル）−１−オキサ        −２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル）］−ピ        ペラジン−１−イル｝−エタノン
26      ８−（チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ       ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［１−（４−トリフルオロメチル        −ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−アミド
27      ［８−（チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ        ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−        イル）−メタノン
28      ８−（トルオール−４−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ       ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−ベンジル（２−シアノ−エチル）        −アミド
29      ［８−（２，５−ジクロロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジ        アザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−（４−チエノ［２，３−        ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
30      ８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジア        ザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（ベンゾ［１，３］ジ        オキソール−５−イルメチル）−アミド
31      （３−メチル−４−ｍ−トリル−ピペラジン−１−イル）−［８−（チオフェン        −２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２        −エン−３−イル］−メタノン
32      ［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［８−（ト        ルオール−４−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］        デセ−２−エン−３−イル］−メタノン
33      ［４−（１−フェニル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−［８−（トルオー        ル−４−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−        ２−エン−３−イル］−メタノン
34      ８−（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ        −スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−シクロペンチルアミド
35      ［４−ナフタレン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル］−［８−（３−ト        リフルオロメチル−ベンゾールスルホニル  ）−１−オキサ−２，８−ジアザ−        スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−メタノン
36      ８−［３−フェニル−２−（トルオール−4 −スルホニルアミノ）−プロピオニ        ル］−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カ        ルボン酸−（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
37      ８−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゾールスルホニル  ）−１−オキサ−２        ，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−ジメ        チルアミノ−エチル）−アミド
38      ８−（４−ニトロ−ベンゾールスルホニル  ）−１−オキサ−２，８−ジアザ−        スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（チオフェン−２−イルメ        チル）−アミド
39      ８−（２，５−ジクロロ−ベンゾールスルホニル  ）−１−オキサ−２，８−ジ        アザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−３−フルオロ−５−        トリフルオロメチル−ベンジルアミド
40      ８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジア        ザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸ベンズヒドリル−アミド
41      ８−［３−フェニル−２−（トルオール−スルホニルアミノ）−プロピオニル］        −１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボ        ン酸−（２−シアノ−エチル）−アミド
42      ［（８−フェニルメタンスルホニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４        ．５］デセ−２−エン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステル
43      ８−（３−ジメチルアミノ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピ        ロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸（２−シアノ−エチル）−アミド
44      ８−（２、５−ジクロロ−ベンゾールスルホニル  ）−１−オキサ−２，８−ジ        アザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［１−（ナフタリン        −２−イルカルバモイル）−エチル］−アミド
45      ８−（トルオール−４−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ       ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（１−ｐ−トリル−エチル）−ア        ミド
46      ［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（８−フェニルメ        タンスルホニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エ        ン−３−イル）−メタノン
47      ８−（チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ       ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−ベンジルオキシ−シクロペ        ンチル）−アミド
48      ８−アセチル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン        −３−カルボン酸ベンジルアミド
49      ８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジア        ザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−２、５−ジフルオロ−        ベンジルアミド
50      ８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジア        ザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（１−ナフタリン−２        −イルメチル−ピロリジン−３−イル）−アミド
51      ８−フェニルメタンスルホニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５        ］デセ−２−エン−３−カルボン酸−２−エトキシ−ベンジルアミド
52      ８−（４−エチル−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．        ５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（チオフェン−２−イルメチル）−アミ        ド
53      ２−｛［８−（２，５−ジクロロ−ベンゾールスルホニル  ）−１−オキサ−２        ，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝        −コハク酸−１−アリルエステル−４−ｔ−ブチルエステル
54      ８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾールスルホニル  ）−１−オキサ−２        ，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−ナフタリン        −２−イルアミド
55      ４−｛［８−（２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１−オキサ−２，        ８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−        ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
56      ４−｛［８−（２、４−ジフルオロ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジア        ザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジ        ン−１−カルボン酸エチルエステル
57      ８−（トルオール−４−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ       ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−ジメチルアミノ−エチル）        −アミド
58      ８−ジメチルスルファモイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］        デセ−２−エン−３−カルボン酸−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］        −アミド
59      ８−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４        ．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（５−メチル−フラン−２−イルメチ        ル）−アミド
60      ８−（チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ       ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［２−（４−クロロ−フェニル）        −エチル］−アミド
61      ８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジア        ザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［２−（１−メチル−        ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミド
62      ４−｛［８−（４−ブロモ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピ        ロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−        カルボン酸エチルエステル
63      ８−（トルオール−４−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ       ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−３，５−ジクロロ−ベンジルアミ        ド
64      ８−（２、５−ジクロロ−ベンゾールスルホニル  ）−１−オキサ−２，８−ジ        アザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［１−（３−メトキ        シ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−アミド
65      ３−（４−ナフタリン−２−イルメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−        オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−スルホン酸ジ        メチルアミド
66      ３−｛［８−（７，７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト        −１−イルメタンスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５        ］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステル
67      ８−（トルオール−４−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ       ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−ベンジルオキシ−シクロペ        ンチル）−アミド
68      ８−（２，５−ジクロロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジア        ザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−３，４−ジメトキシ−        ベンジルアミド
69      （８−フェニルメタンスルホニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．        ５］デセ−２−エン−３−イル）−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペラ        ジン−１−イル］−メタノン
70      ３−（４−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−カル        ボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８        −スルホン酸ジメチルアミド
71    ［８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジア        ザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−［４−（３，５−ジメトキ        シ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
72      ８−ジメチルスルファモイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］        デセ−２−エン−３−カルボン酸−３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベ        ンジルアミド
73      ８−（トルオール−４−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ       ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−ベンジルオキシ−シクロペ        ンチル）−アミド
74      ４−［（８−ブチリル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−        ２−エン−３−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエ        ステル
75      ８−（トルオール−４−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ       ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−フェニル−シクロプロピ        ル）−アミド
76    ［８−（４−フルオロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−        スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−［４−（５−メチル−ピラジン        −２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
77      ８−ジメチルスルファモイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］        デセ−２−エン−３−カルボン酸−２，４−ジフルオロ−ベンジルアミド
78      ８−フェニルメタンスルホニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ       ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［２−（３−フルオロ−フェニ        ル）−エチル］−アミド
79      ８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジア        ザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２，２−ジフェニル        −エチル）−アミド
80      ３−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１−        オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−スルホン酸ジ        メチルアミド
81      ３−｛［８−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジア        ザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオ        ン酸エチルエステル
82      ８−（プロパン−１−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ       ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸イソブチル−アミド
83      ［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−［８−（３−ト        リフルオロメチル−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−ス        ピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−メタノン
84      ８−（チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ       ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［１−（２，３−ジヒドロ−ベン        ゾ［１，４］ジオキシン−５−イル］−エチル］−アミド
85      ８−ブチリル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン        −３−カルボン酸フェニルアミド
86      ８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，        ８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロオクチル        アミド
87      ８−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−アセチル］−１−オキサ−２，８−ジ        アザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸ベンジルアミド
88      ８−（４−ブロモ−３−メチル−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−        スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸イソブチル−アミド
89      ８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジア        ザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［３−（メチル−フェ        ニル−アミノ）−プロピル］−アミド
90      ４−｛［８−（２−メチル−５−ニトロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ        −２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミ        ノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
91    ［８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジア        ザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−［４−（４−フルオロ−フ        ェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
92      ８−（２，５−ジクロロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジア        ザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−メチル−ピリジン−３        −イルメチル−アミド
93      ２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−｛４−［８−（３−トリフルオロ        メチル−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ       ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタ        ノン
94      ８−（３−トリフルオロメチル−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８        −ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロプロピルメ        チル−アミド
95      ３−｛［８−（２−メチル−５−ニトロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ        −２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミ        ノ｝−プロピオン酸エチルエステル
96      ８−［２−（３−クロロ−フェノキシ）−アセチル］−１−オキサ−２，８−ジ        アザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（チオフェン−２−        イルメチル）−アミド
97      ８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，        ８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸ベンジル−フェ        ネチル−アミド
98      ８−（２，５−ジクロロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジア        ザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸ベンジル−フェネチル−        アミド
99      ８−（２，５−ジクロロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジア        ザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−シアノ−エチ        ル）−ピリジン−３−イルメチル−アミド
100     ８−（２，５−ジクロロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジア        ザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−シアノ−エチル        ）−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミド
101     ８−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，        ８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−メチル−ピリ        ジン−３−イルメチル−アミド
102     ８−（ピリジン−４−カルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４        ．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−ベンジルアミド
103     ８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，        ８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸エチル−（２−        メチル−アリル）−アミド
104     ８−（４−メトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−        スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［２−（２−フルオロ−        フェニル）−エチル］−アミド
105     ８−（５−ｔ−ブチル−２−メチル−フラン−３−カルボニル）−１−オキサ−        ２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸イソブチル        −アミド
106     ８−（３−フェニル−アクロイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４        ．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（チオフェン−２−イルメチル）−ア        ミド
107     ８−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−        スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミ        ド
108     ８−（４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンゾイル）−１−オキサ−２，        ８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロプロピル        メチル−アミド
109     ８−（４−ブロモ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．        ５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（５−メチル−フラン−２−イルメチル        ）−アミド
110     ８−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−オキサ−２        ，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロプロピ        ルメチル−アミド
111     ８−（７，７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イ        ルメタンスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−        ２−エン−３−カルボン酸−（２−エチルスルファニル−エチル）−アミド
112     ８−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピ        ロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（テトラヒドロ−フラン−２−        イルメチル）−アミド
113   ｛［８−（３−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−１−オキサ−２，８−ジ        アザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸エ        チルエステル
114     ４−オキソ−４−｛３−［チオフェン−２−イルメチル）−カルバモイル］−１        −オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル｝−酪        酸メチルエステル
115     ８−（２−エチルスルファニル−ピリジン−３−カルボニル）−１−オキサ−２        ，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸ベンジルアミ        ド
116     ３−｛［８−（２−クロロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジ        アザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピ        オン酸エチルエステル
117     ８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ        −スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−ア        ミド
118     ８−（４−フェノキシ−ブチリル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４        ．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
119     ［８−（３−トリフルオロメチル−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，        ８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−［４−（４−トリ        フルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
120     ８−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−オキサ−２，        ８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロプロピル        メチル−アミド
121     ８−（４−メトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−        スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−シク        ロペンチル）−アミド
122     ４−｛［８−（３−トリフルオロメチル−ベンゾ−ルスルホニル）−１−オキサ        −２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミ        ノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
123     ８−（２−フェノキシ−プロピオニオル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピ        ロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
124     ８−（４−フルオロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−        スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［２−（３−メトキシ−フ        ェニル）−エチル］−アミド
125     ８−（２−メチルスルファニル−ピリジン−３−カルボニル）−１−オキサ−２        ，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸イソブチル−        アミド
126     ８−（５−ｔ−ブチル−２−メチル−フラン−３−カルボニル）−１−オキサ−        ２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロペン        チルアミド
127     ８−（４−クロロ−べンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−ス        ピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（チオフェン−２−イルメチ        ル）−アミド
128     ８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジア        ザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（ナフタリン−１−イ        ルメチル）−アミド
129     ８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，        ８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−[ ２−（４−        フルオロ−フェニル）−エチル] −アミド
130     ８−（４−ブロモ−３−メチル−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−        スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（ピリジン−４−イルメチ        ル）−アミド
131     ８−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４        ．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸ベンジルアミド
132     ８−（３−トリフルオロメチル−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８        −ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−３−クロロ−ベ        ンジルアミド
133     （８−フェニルメタンスルホニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．        ５］デセ−２−エン−３−イル）−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）        −メタノン
134     （８−フェニルメタンスルホニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．        ５］デセ−２−エン−３−イル）−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１        −イル）−メタノン
135     ８−（４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンゾイル）−１−オキサ−２，        ８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（チオフェン        −２−イルメチル）−アミド
136     ８−（チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［        ４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸ベンジルアミド
137     ８−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４        ．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸イソブチル−アミド
138     ２−（３−イソブチルカルバモイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４        ．５］デセ−２−エン−８−スルホニル）−安息香酸メチルエステル
139     ２−［（８−ジメチルスルファモイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［        ４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピ        オン酸−ｔ−ブチルエステル
140     ８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジア        ザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［１−（２，３−ジヒ        ドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−エチル］−アミド
141     ８−（４−ブロモ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．        ５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（チオフェン−２−イルメチル）−アミ        ド
142     ８−（４−フルオロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−        スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（３−イミダゾール−１−        イル−プロピル）−アミド
143     ４−［８−（４−フルオロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジ        アザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−ピペラジン−１−        カルボン酸ベンジルエステル
144     ３−（４−シクロへプチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−オキサ−２，        ８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−スルホン酸ジメチルアミド
145     ４−メチル−２−｛［８−（チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，        ８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−        ペンタン酸−ｔ−ブチルエステル
146     ８−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ        −スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（チオフェン−２−イル        メチル）−アミド
147     ２−｛［８−（４−メトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−        ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−４−        メチル−ペンタン酸−ｔ−ブチル−ブチルエステル
148     ３−｛［８−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−ベンゾイル）−１−オ        キサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−        アミノ｝−プロピオン酸エチルエステル
149     ８−（２−フェノキシ−プロピオニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ        ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸ベンジルアミド
150     ８−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，        ８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（チオフェン        −２−イルメチル）−アミド
151     ［８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジ        アザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−［４−（２−メトキシ−        フェニル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
152     ８−（２−クロロ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．        ５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（チオフェン−２−イルメチル）−アミ        ド
153     ８−（２−フェノキシ−ピリジン−３−カルボニル）−１−オキサ−２，８−ジ        アザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド
154     ８−（４−ブロモ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．        ５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−エチルスルファニル−エチル）−        アミド
155       １−［８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，        ８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−ピペリジン        −２−カルボン酸エチルエステル
156     ８−（２−クロロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−ス        ピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（チオフェン−２−イルメチ        ル）−アミド
157     ８−（２、３−ジクロロ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ        ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
158     ８−ヘキサノイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−        エン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
159     ８−（２、３−ジフルオロ−４−メチル−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−        ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロプロピルメチ        ル−アミド
160     ８−（４−フルオロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−        スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２，５−ジメトキシ−ベ        ンジル）−フラン−２−イルメチル−アミド
161     ８−ジメチルスルファモイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］        デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−エチルスルファニル−エチル）−アミ        ド
162     ８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，        ８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−３−メトキシ        −ベンジルアミド
163     ８−ジメチルスルファモイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］        デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−ベンジルオキシ−シクロペンチル）−        アミド
164     ８−（４−メトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−        スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［２−（４−クロロ−フェ        ニル）−１−メチル−エチル］−アミド
165     ８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，        ８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［２−（３、        ４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド
166     ８−［２−（３−クロロ−フェノキシ）−アセチル］−１−オキサ−２，８−ジ        アザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸ベンジルアミド
167     ８−（４−フルオロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−        スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−シアノ−エチル）−        （２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
168     ８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジア        ザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［２−（４−クロロ−        フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド
169     ８−（４−メトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−        スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−ベンジルオキシ−シ        クロペンチル）−アミド
170     ８−（２、６−ジフルオロ−３−メチル−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−        ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（チオフェン−２        −イルメチル）−アミド
171     ８−（２−ベンジルオキシ−アセチル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ        ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−ベンジルアミド
172     ８−（２、３−ジクロロ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ        ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸フェニルアミド
173     ８−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，        ８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸シクロペンチル        アミド
174     酢酸−２−（３−ベンジルカルバモイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ        ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチ        ルエステル
175     ８−［３−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサ        ゾール−４−カルボニル］−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デ        セ−２−エン−３−カルボン酸−（２−エチルスルファニル−エチル）−アミド
176     ［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−［８−（４−ト        リフルオロメトキシ−ベンゾールスルホニル  ）−１−オキサ−２，８−ジアザ        −スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−メタノン
177     ８−［３−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサ        ゾール−４−カルボニル］−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デ        セ−２−エン−３−カルボン酸ベンジルアミド
178     ８−（ナフタリンカルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５        ］デセ−２−エン−３−カルボン酸イソブチル−アミド
179     １−［８−（５−ｔ−ブチル−２−メチル−フラン−３−カルボニル）−１−オ        キサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−        ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル
180     ８−（３−ジフルオロメチルスルファニル−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８        −ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸ベンジルアミド
181     ８−（４−ブロモ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．        ５］デセ−２−エン−３−カルボン酸フェニルアミド
182     ８−（４−メトキシ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−        スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸（２−フェニル−シクロプロ        ピル）−アミド
183     ８−（４−フェノキシ−ブチリル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４        ．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミ        ド
184     ８−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ        −スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸（チオフェン−２−イルメ        チル）−アミド
185     ８−（５−ｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−１        −オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸        −（２−エチルスルファニル−エチル）−アミド
186     ［８−（４−フルオロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ        −スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］−［４−（３−フェニル−プロ        ピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
187     ８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ        −スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（ピリジン−４−イルメ        チル）−アミド
188       安息香酸２−（３−シクロペンチルカルバモイル−１−オキサ−２，８−ジア        ザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボニル）−ベンジルエステル
189     ３−［４−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１        −オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−スルホン酸        ジメチルアミド
190     ｛［８−（２−エトキシ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ        ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸エチルエステル
191     ８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジア        ザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−ベンジルオキシ        −シクロペンチル）−アミド
192     ８−（ナフタリン−１−カルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［        ４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（チオフェン−２−イルメチル）−        アミド
193     ８−（４−フルオロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−        スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（３−フェニル−プロピル        ）−アミド
194     ８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，８−ジア        ザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２，３−ジヒドロ−        ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−アミド
195     １−［８−（４−ｔ−ブチル−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−ス        ピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン        酸−エチルエステル
196     ８−（４−フルオロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−        スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［２−（３−トリフルオロ        メチル−フェニル）−エチル］−アミド
197     ８−［３−（２、６−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−        ４−カルボニル］−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−        エン−３−カルボン酸−（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
198     ８−（４−フルオロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−        スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［１−（ナフタリン−２−        イルカルバモイル）−エチル］−アミド
199     ８−（４−フルオロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−        スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−ベンジルオキシ−シ        クロペンチル）−アミド
200     ３−（４−クロロ−フェニル）−２−｛［８−（４−メトキシ−ベンゾールスル        ホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３        −カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
201     ８−（３−トリフルオロメチル−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８        −ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−ベンジル        オキシ−シクロペンチル）−アミド
202     ８−（３−トリフルオロメチル−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８        −ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−フェノキ        シ−エチル）−アミド
203     ８−（２−フェノキシ−ピリジン−３−カルボニル）−１−オキサ−２，８−ジ        アザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−ベンジルアミド
204     ８−（ナフタリン−１−カルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ       ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−シクロプロピルメチル−アミド
205     ８−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ        −スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−ベンジルアミド
206     ８−（２−フェニル−ブチリル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．        ５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（２−シアノ−エチル）−アミド
207     ８−（４−フルオロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−        スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−２−フルオロ−ベンジルア        ミド
208     ８−（３−クロロ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．        ５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−（チオフェン−２−イルメチル）−アミ        ド
209     （４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−［８−（４−２，５−ジクロロ−ベ        ンゾールスルホニル  ）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ        −２−エン−３−イル］−メタノン
210     ８−（３−クロロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−ス        ピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−ベンジルアミド
211       ( ４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−［８−（３−トリフルオロメチル        −ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デ        セ−２−エン−３−イル］−メタノン
212     ８−（４−ブロモ−ベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．        ５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−ベンジルアミド
213     ８−（４−フルオロ−ベンゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−        スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［１−（４−ニトロ−フェ        ニル）−エチル］−アミド
214     ４−メチル−２−｛［８−（３−トリフルオロメチル−ベンゾールスルホニル）        −１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボ        ニル］−アミノ｝−ペンタノン酸ｔ−ブチルエステル
215     ［４−（４−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−        イル］−（８−フェニルメタンスルホニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピ        ロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル）−メタノン
216     ８−ジメチルスルファモイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］        デセ−２−エン−３−カルボン酸−［２−（エチル−ｍ−トリル−アミノ）−エ        チル］−アミド
217     ８−（２，５−ジメチル−フラン−３−カルボニル）−１−オキサ−２，８−ジ        アザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−ベンジルアミド
218     （４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［８−（４−フルオロ−ベン        ゾールスルホニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２        −エン−３−イル］−メタノン
219     ８−（２−ベンジルオキシ−アセチル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ        ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−ベンジルアミド
220     Ｒ，Ｒ−８−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキサ−２，        ８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸（２−ベンジル        オキシ−シクロペンチル）−アミド
薬理試験
本発明の置換された１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−誘導体を下記の薬理試験に付す。
【００９６】
ナトリウムチャネル結合部位２の結合試験（ＢＴＸ−結合）：
ナトリウムチャネルの結合部位２はいわゆるバトラコトキシン（ＢＴＸ）結合部位である。リガンドとして［3 Ｈ］−バトラコトキシンＡ２０α−安息香酸塩（混合物中に１０ｎＭ）を使用する。このイオンチャネル−粒子（シナプトゾーム）をラット大脳皮質からＧｒａｙ及びＷｈｉｔｔａｋｅｒ（Ｅ．Ｇ．Ｇｒａｙ  ｕｎｄ  Ｖ．Ｐ．Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ（１９６２）Ｊ．Ａｎａｔ．７６，７９−８８）にしたがって富化する。ベラトリジンの存在下に測定された放射活性を非特異結合として定義する。３７℃で１２０分間インキュベートする。アッセイ条件をＰａｕｗｅｌｓ，Ｌｅｙｓｅｎ及びＬａｄｕｒｏｎの文献（Ｐ．Ｊ．Ｐａｕｗｅｌｓ、Ｊ．Ｅ．Ｌｅｙｓｅｎ  ｕｎｄ  Ｐ．Ｍ．Ｌａｕｒｏｎ（１９８６）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２４，２９１−２９８）にしたがって実施する。
【００９７】
本発明の化合物をこのアッセイで試験する；測定結果を表２に記載する。
【００９８】
【表２−１】
0004410554.tif 000023
【００９９】
【表２−２】
0004410554.tif 000024
【０１００】
【表２−３】
0004410554.tif 000025
【０１０１】
【表２−４】
0004410554.tif 000026
【０１０２】
ノルアドレナリン再取り込み阻害（ＮＡ−取り込み阻害）のための試験：
この試験管内試験を実施するために、シナプトゾームをラット脳領域から新たに単離する。それぞれいわゆる“Ｐ2 ”分画を使用する。これはＧｒａｙ及びＷｈｉｔｔａｋｅｒ（Ｅ．Ｇ．Ｇｒａｙ  ｕｎｄ  Ｖ．Ｐ．Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ（１９６２）Ｊ．Ａｎａｔ．７６，７９−８８）にしたがって調製する。ＮＡ−取り込みに関して、この小胞性粒子を雄性ラット脳の視床下部から単離する。
【０１０３】
下記の特有値をＮＡ−トランスポーターに関して測定する：
ＮＡ−取り込み：Ｋｍ＝０．３２±０．１１μＭ
（各Ｎ＝４、すなわち３回のパラレル試験で実施された４つの独立した試験系からの平均値±ＳＥＭ）
詳細な方法の説明は文献から引用することができる（Ｍ．Ｃｈ．Ｆｒｉｎｋ，Ｈ．−Ｈ．Ｈｅｎｎｉｅｓ，Ｗ．Ｅｎｇｌｂｅｒｇｅｒ，Ｍ．Ｈａｕｒａｎｄ  ｕｎｄ  Ｂ．Ｗｉｌｆｆｅｒｔ（１９９６）  Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．４６（ＩＩＩ），１１，１０２９−１０３６）。
【０１０４】
本発明の化合物をこのアッセイで試験する。測定結果を表３に示す。
【０１０５】
【表３−１】
0004410554.tif 000027
【０１０６】
【表３−２】
0004410554.tif 000028
【０１０７】
【表３−３】
0004410554.tif 000029
【０１０８】
【表３−４】
0004410554.tif 000030
【０１０９】
セロトニン−再取り込み阻害（５−ＨＴ阻害）のための試験：
この試験管内試験を実施するために、シナプトゾームをラット脳領域から新たに単離する。それぞれいわゆる“Ｐ2 ”分画を使用する。これはＧｒａｙ及びＷｈｉｔｔａｋｅｒ（Ｅ．Ｇ．Ｇｒａｙ  ｕｎｄ  Ｖ．Ｐ．Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ（１９６２）Ｊ．Ａｎａｔ．７６，７９−８８）にしたがって調製する。ＮＡ−取り込みに関して、この小胞性粒子を雄性ラット脳の視床下部から単離する。
【０１１０】
詳細な方法の説明は文献から引用することができる（Ｍ．Ｃｈ．Ｆｒｉｎｋ，Ｈ．−Ｈ．Ｈｅｎｎｉｅｓ，Ｗ．Ｅｎｇｌｂｅｒｇｅｒ，Ｍ．Ｈａｕｒａｎｄ  ｕｎｄ  Ｂ．Ｗｉｌｆｆｅｒｔ（１９９６）  Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．４６（ＩＩＩ），１１，１０２９−１０３６）。
【０１１１】
本発明の化合物をこのアッセイで試験する。測定結果を表４に示す。
【０１１２】
【表４−１】
0004410554.tif 000031
【０１１３】
【表４−２】
0004410554.tif 000032
【０１１４】
【表４−３】
0004410554.tif 000033
【０１１５】
α2 −アッセイ
ここで標識されたリガンドの置換による結合を測定する。試験をJ.P. Devlin,“High  throughput screening - the discovery of bioactive substances”, 第２７５−４５３、Marcel Dekker,ニューヨーク  １９９７に記載された処理にしたがって行う。サブタイプ（ヒト）のα−レセプターを含む膜を市場で入手する。. 
本発明の化合物をこのアッセイで試験する；測定結果を表５に示す：
［表５］
例          アルファ２Ａヒト、１０μM 、阻害率（％）
２１                        ３１
２７                        ３７
１５１                      ３３
レセプター結合（ＮＭＤＡ−レセプターチャネルのグリシン−結合部位）
本発明の化合物のＮＭＤＡ−レセプターチャネルのグリシン結合部位への親和性を測定するための試験を、脳膜ホモジネート（雄性ウスター系ラットの脳から得られた皮質−及び海馬−領域のホモジネート）で実施する［B.M.Baron, B.W. Siegel, B.L. Harrison, R.S. Gross, C.Hawes and P. Towers, Journal of Pharmacololgy and Experimental Therapeutics, Vol. 279, p. 62 1996］。
【０１１６】
更に、新たに採取されたラット脳からの皮質−及び海馬を調製(freipraepariert) し、５ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液、０．３２モル／ｌサッカロースｐＨ７．４（１０ｍｌ／ｇ純重量(Frischgewicht) ）中でＰｏｔｔｅｒホモジナーザー（Ｂｒａｕｎ社、Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ、ドイツ、５００回転（Ｕｐｍ）で１０回のピストン運動）を用いて氷冷下に均質化し、ついで１０分間で１．０００ｇで、４℃で遠心分離する。最初の上澄みを集め、沈殿を再度５ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液、０．３２モル／ｌサッカロースｐＨ７．４（５ｍｌ／ｇ最初の純重量）と共にＰｏｔｔｅｒホモジナーザー（５００Ｕｐｍで１０回のピストン運動）を用いて氷冷下に均質化し、ついで１０分間で１．０００ｇで、４℃で遠心分離する。生じた上澄みを最初の遠心分離からの上澄みと共に精製し、１７．０００ｇで２０分間４℃で遠心分離する。この遠心分離後の上澄みを捨て、膜沈殿を５ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液ｐＨ８．０（２０ｍｌ／ｇ最初の純重量）で取り、５００Ｕｐｍで１０回のピストン運動で均質化する。
【０１１７】
ついで膜均質物を１時間４℃でインキュベートし、３０分間５０．０００ｇで、４℃で遠心分離する。上澄みを捨て、膜沈殿を有する遠心分離小管をパラフィンフィルムで封じ、２４時間−２０℃で凍結させる。ついで膜沈殿を解凍し、氷冷された５ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液、０．１％サポニン（重量／容量）ｐＨ７．０（１０ｍｌ／ｇ最初の純重量）で取り、５００Ｕｐｍで１０回のピストン運動で均質化し、ついで２０分間５０．００００ｇで、４℃で遠心分離する。生じた上澄みを捨て、沈殿を小容量で５ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液ｐＨ７．０（約２ｍｌ／ｇ最初の純重量）で取り、新たに５００Ｕｐｍで１０回のピストン運動で均質化する。蛋白質含有量の測定後、膜ホモジネートを５ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液ｐＨ７．０を用いて１０ｍｇ蛋白質／ｍｌの蛋白質濃度に調整し、アリコートの形で試験を実施するまで凍結する。
【０１１８】
レセプター結合テストのためにアリコートを解凍し、１：１０に５ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液ｐＨ７．０を用いて希釈し、Ｐｏｔｔｅｒホモジナーザーを用いて５００Ｕｐｍで１０回のピストン運動によって氷冷下に均質化し、ついで６０分間で５５．０００ｇで、４℃で遠心分離する。上澄みをデカンエーションし、膜上澄みを氷冷された５０ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液ｐＨ７．０で蛋白質含有量１ｍｇ／ｍｌに調整し、５００Ｕｐｍで１０回のピストン運動によって氷冷下に均質化し、攪拌下に磁気攪拌器で氷浴中に懸濁液として維持する。この膜ホモジネートをレセプター結合テストで使用する。
【０１１９】
結合テストで緩衝液として５０ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液ｐＨ７．０並びに放射性リガンドとして１ｎｍｏｌ／ｌ（Ｈ3 ）−ＭＤＬ１０５．５１９（Baron B.M.等、J.Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 279, pp. 62-68 (1996) ）を使用する。非特異結合の割合をグリシン１ｍｍｏｌ／ｌの存在下で測定する。
【０１２０】
別の調製物で本発明の化合物を一連の濃度で添加し、放射性リガンドの排除をＮＭＤＡ−レセプターチャネルのグリシン結合部位でのその特異結合から調べる。調製物を１２０分かけて４℃でインキュベートし、ついで膜ホモジネートに結合する放射性リガンドの測定のために、ガラスファイバーフィルターマット（Typ Whatman GF/B, Adi Hassel社、ミュンヘン, ドイツ）による濾過によって収得する。ガラスファイバーフィルター上に残存する放射能をβ−カウンター中にシンチレーターの添加後に測定する。
【０１２１】
本発明の化合物をこのアッセイで試験した。その測定結果を表６に示す：
表６
例                GlyB- 結合、１０μM 、阻害率（％）
３４                        ３７
３６                        ３８
１３７                      ３６
１７４                      ４１
１７５                      ９１
１９０                      ８９
２０２                      ５９
２０６                      ３９
本発明の医薬の製剤化
８−（２、５−ジクロロベンゾールスルホニル  ）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−カルボン酸−［１−（３−メトキシベンジル）−ピロリジン−３−イル］−アミド（例６４）の塩酸塩１ｇを注射用水１Ｌに室温で溶解させ、ついで塩化ナトリウムの添加によって等張条件に調整する。