(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
未確定薬剤試料の定量分析のための装置であって：
放射線の励起ビーム（５３）を発生する手段（５２）と；
前記励起ビーム（５３）を強度変調する手段（５０）と；
前記励起ビーム（５３）を前記試料（５７）上に集束させる手段（５４、５５、５６）であって、フーリエ分光計の部分である手段と；
全ての波長を同時に検出し、分散された光子の時間遅れ又は位相差を特定するよう、前記試料から発出する放射線の強度を、発出する放射線の波長の関数と前記試料を通過する光子の伝播時間の関数との双方から測定する手段とからなる装置。
【請求項２】
前記検出し、測定する手段が、時間解析検出ユニット（５８）からなる請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記検出し、測定する手段が、位相解析検出ユニットからなる請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記検出し、測定する手段が、時間ゲートシステムからなる請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記装置が、前記強度の空間解析検出を実施する手段を更に備える請求項１から請求項４のいずれか一に記載の装置。
【請求項６】
前記未確定薬剤試料が、固形試料（５７）からなる請求項１から請求項５のいずれか一に記載の装置。
【請求項７】
前記固形試料が、タブレット、カプセル、凝集粉末のいずれかからなる請求項６に記載の装置。」
【請求項８】
前記未確定薬剤試料が分散物である請求項１から請求項７のいずれか一に記載の装置。
【請求項９】
前記励起ビーム（５３）が赤外線放射線である請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
前記赤外線放射線が近赤外線放射線である請求項９に記載の装置。
【請求項１１】
前記放射線が、７００から約１７００ｎｍの波長に相当する領域の周波数を有する請求項１に記載の装置。
【請求項１２】
前記励起ビーム（５３）が可視光線からなる請求項１から請求項１１のいずれか一に記載の装置。
【請求項１３】
前記励起ビーム（５３）が紫外線放射線からなる請求項１から請求項１１のいずれか一に記載の装置。
【請求項１４】
前記放射線の励起ビーム（５３）を発生する手段（５２）が、１つもしくはそれ以上のダイオードレーザからなる請求項１から請求項１３のいずれか一に記載の装置。
【請求項１５】
前記放射線の励起ビーム（５３）を発生する手段（５２）が、強度変調ランプからなる請求項１から請求項１３のいずれか一に記載の装置。
【請求項１６】
前記放射線の励起ビーム（５３）を発生する手段（５２）が、強度変調された発光ダイオードからなる請求項１から請求項１３のいずれか一に記載の装置。
【請求項１７】
前記励起ビーム（５３）を強度変調する手段（５０）が変調ドライバ（５０）である請求項１から請求項１６のいずれか一に記載の装置。
【請求項１８】
前記変調ドライバ（５０）からの信号と前記検出器（５８）からの信号とを比較するため位相コンパレータ（６１）が配置されている請求項１７に記載の装置。
【請求項１９】
未確定薬剤試料（５７）を位置決めする手段を備える請求項１から請求項１８のいずれか一に記載の装置。
【請求項２０】
未確定薬剤試料の定量分析のための装置であって：
放射線の励起ビーム（６４）を発生する手段（６２、６３）と；
前記励起ビーム（６４）を前記試料（５７）上に集束させる手段（６５、６６）と；
前記励起ビームを２つのビーム（７０、７４）に分離する手段（６６）と；
透過した光及び非透過の光をそれぞれ検出する手段（６８、７１）であって、時間解析検出ユニットからなり、分散された光子の時間遅れ又は位相差を特定するよう、前記試料から発出する放射線の強度を、発出する放射線の波長の関数と前記試料を通過する光子の伝播時間の関数との双方から測定する手段と、
からなる装置。
【請求項２１】
前記検出し、測定する手段が、位相解析ユニットからなる、請求項２０に記載の装置。
【請求項２２】
前記検出し、測定する手段が、時間ゲートシステムからなる請求項２０に記載の装置。
【請求項２３】
前記装置が、前記強度の空間解析検出を実施する手段を更に備える請求項２０に記載の装置。
【請求項２４】
前記未確定薬剤試料が、固形試料（６７）からなる請求項２０に記載の装置。
【請求項２５】
前記固形試料が、タブレット、カプセル、凝集粉末のいずれかからなる請求項２４に記載の装置。
【請求項２６】
前記未確定薬剤試料が分散物である請求項２０に記載の装置。
【請求項２７】
前記励起ビーム（６４）が赤外線放射線である請求項２０に記載の装置。
【請求項２８】
前記赤外線放射線が近赤外線放射線である請求項２７に記載の装置。
【請求項２９】
前記放射線が、７００から約１７００ｎｍの波長に相当する領域の周波数を有する請求項２０に記載の装置。
【請求項３０】
前記励起ビーム（６４）が可視光線からなる請求項２０に記載の装置。
【請求項３１】
前記励起ビーム（６４）が紫外線放射線からなる請求項２０に記載の装置。
【請求項３２】
前記放射線の励起ビーム（６４）を発生する手段（６２、６３）が、１つもしくはそれ以上のダイオードレーザからなる請求項２０に記載の装置。
【請求項３３】
前記放射線の励起ビーム（６４）を発生する手段（６２、６３）が、強度変調ランプからなる請求項２０に記載の装置。
【請求項３４】
前記放射線の励起ビーム（６４）を発生する手段（６２、６３）が、強度変調された発光ダイオードからなる請求項２０に記載の装置。
【請求項３５】
前記放射線の励起ビーム（６４）を発生する手段（６２、６３）が、ダイオードレーザ（６２）のアレイとマルチプレクサ（６３）である請求項２０に記載の装置。
【請求項３６】
透過した光及び非透過の光を検出する手段（６８、７１）が光電子倍増管である請求項２０に記載の装置。
【請求項３７】
前記透過した光と非透過の光とを検出する手段（６８、７１）からの信号（６９、７２）を比較するため位相コンパレータ（７３）が配置されている請求項２０に記載の装置。
【請求項３８】
未確定薬剤試料の定量分析のための装置であって：
放射線の励起ビームを発生する手段と；
前記励起ビームを前記試料上に集束させる手段と；
前記励起ビームを２つのビームに分離する手段と；
透過した光及び非透過の光をそれぞれ検出する手段であって、位相解析検出ユニットからなり、分散された光子の時間遅れ又は位相差を特定するよう、前記試料から発出する放射線の強度を発出する放射線の波長の関数と前記試料を通過する光子の伝播時間の関数との双方から測定する手段と、
からなる装置。
【請求項３９】
未確定薬剤試料の定量分析のための方法であって：
（ａ）放射線の励起ビームを発生させ；
（ｂ）前記励起ビームを強度変調させ；
（ｃ）前記励起ビームを前記試料上に集束させ；
（ｄ）全ての波長を同時に検出し；
（ｅ）分散された光子の時間遅れ又は位相差を特定するよう、前記試料から発出する放射線の強度を、発出する放射線の波長の関数と前記試料を通過する光子の伝播時間の関数との双方から測定すること、
からなる方法。
【請求項４０】
前記方法がさらに、前記試料を通過した全ての波長の光に関する情報を含むインターフェログラムを作成することを含む請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
未確定薬剤試料の定量分析のための方法であって：
（ａ）放射線の励起ビームを発生させ；
（ｂ）前記励起ビームを前記試料（５７）上に集束させ；
（ｃ）前記励起ビームを２つのビームに分離し；
（ｄ）透過した光及び非透過の光をそれぞれ検出し：
（ｅ）分散された光子の時間遅れ又は位相差を特定するよう、前記試料から発出する放射線の強度を、発出する放射線の波長の関数と前記試料を通過する光子の伝播時間の関数との双方から測定すること、
からなる方法。
【請求項４２】
未確定薬剤試料の定量分析のための装置であって：
（ａ）放射線の励起ビームを発生する光源と；
（ｂ）前記光源を強度変調する変調ドライバと；
（ｃ）前記励起ビームを前記試料上に集束させる光学システムと；
（ｄ）前記試料を通過する光をモニタし、分散された光子の時間遅れ又は位相差を特定するよう、前記試料から発出する放射線の強度を、発出する放射線の波長の関数と前記試料を通過する光子の伝播時間の関数との双方から測定する検出器とからなる装置。
【請求項４３】
前記変調ドライバからの信号と前記検出器からの信号とを比較するため位相コンパレータが配置されている請求項４２に記載の装置。
【請求項４４】
未確定薬剤試料の定量分析のための装置であって：
（ａ）放射線の励起ビームを発生する光源と；
（ｂ）前記励起ビームを、前記試料の方向に向かう第一のビームと前記試料を通過しない方向に向かう第二のビームとの２つのビームに分離するビームスプリッタと；
（ｃ）前記試料を通過した前記第一のビームからの光を検出する第一の検出器と；
（ｄ）前記ビームスプリッタから直接届く前記第二のビームからの光を検出する第二の検出器とからなり、
前記検出器のそれぞれが、分散された光子の時間遅れ又は位相差を特定するよう、前記試料から発出する放射線の強度を、発出する放射線の波長の関数と前記試料を通過する光子の伝播時間の関数との双方から測定するよう構成されている装置。
【請求項４５】
前記第一の検出器からの信号と前記第二の検出器からの信号とを比較するため位相コンパレータが配置されている請求項４４に記載の装置。
【請求項４６】
前記第一及び第二の検出器が、光電子倍増管からなる請求項４４に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えばタブレット、カプセル（特に多ユニット・ペレットシステム（ＭＵＰＳ：multiple unit pellet system））もしくは薬剤投与量を形成する同様な試料などの未確定薬剤試料を分析するための装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
タブレット全体の非侵入、非破壊分析は、近赤外線（ＮＩＲ）又はラマン分光測定法によって実施することができる。今日では、ＮＩＲ分光技術は成分の迅速な分析を実施するための知られた技術である。これらの技術に共通する特性は、薬剤タブレットが比較的透明（低モル吸収性）であるときに近赤外線波長領域（７００〜２５００ｎｍ、特に７００〜１５００ｎｍ）の光を使用することである。すなわち、この領域では、光は圧縮された粉末内に数ｍｍ侵入し、表面ばかりでなくタブレット全体から発出する内容物の情報を得ることができる。ＮＩＲ放射線を使用することによる実用上の利点は、ダイオードレーザが使用できることである。
【０００３】
このような分析の一例が、Foss NIR systems Inc.社に付与された米国特許第5,760,399号公報に記載されている。この文献は、薬剤タブレットのＮＩＲ分光の透過測定を実施する器具を開示している。しかしながらこの器具は、通常は試料中の特定成分の量など、試料の内容物に関しては非常に限られた情報しか提供しない。この従来技術による器具は、例えば試料中の１つもしくはそれ以上の成分の三次元分布などの詳細な情報を提供することはできない。この限界の原因となる技術的背景については、本発明の開示に関連して更に詳しく説明する。
【０００４】
前記従来技術は更に、ヒトの組織、特にヒトの組織中の腫瘍の存在など、同質性障害を検出する光学画像形成のための極めて多くの方法を含んでいる。これらの方法は一般に、非同質性の存在と位置とを特定することがその主要な焦点となっている点で、定量的ではなく定性的な測定である。これらの従来技術の方法は、タブレットやカプセルなどの薬剤の未確定試料について、例えばその内容物や組成のパラメータなどの定量分析を実施するには適していない。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の第１の態様では、特に同一用量の薬剤タブレットやカプセルなどの未確定薬剤試料の定量的分析に使用される装置を提供している。
本発明によれば、当該装置は：
放射線の励起ビームを発生する手段と；
前記励起ビームを試料上に集束させる手段とを含んでいる。
１つの実施の形態によれば、前記装置は更に：
前記励起ビームを強度変調する手段と；
全ての波長を同時に検出する手段とを含んでいる。
他の実施の形態によれば、前記装置は更に：
前記励起ビームを２つのビーム（７０、７４）に分離する手段と；
透過した光と非透過の光とをそれぞれ検出する手段（６８、７１）とを含んでいる。
【０００６】
本発明は以下の原理に基づく。分光測定透過及び/又は反射測定によって分析される試料は、光学特性と呼ばれる多くの特性を示す。これらの光学特性は（ｉ）吸収率、（ii）散乱率、（iii）散乱異方性にある。このため、励起ビームの光子が前記未確定試料中を伝播すると（透過及び／又は反射モードで）、光子はこれらの光学特性の影響を受け、結果として吸収と散乱とが生ずる。たまたま試料中をほぼ真っ直ぐの経路で進み、このため実質的に散乱の影響を受けない光子は比較的僅かな時間遅延で試料から出る。照射された表面上で直接反射された光子も、反射光を測定した場合には比較的短い時間遅延を示す。これに対し、高度に散乱された（透過及び／又は反射された）光子は、大きな時間遅れもしくは位相変化を伴なって試料から出てくる。このことは、これら全ての発出してきた光子（異なる伝播時間を示す）が、試料に関する補足情報を媒介することを意味している。
【０００７】
従来の定常状態の（非時間解析の）測定では、発出した光は時間集積の検出で捉えられるため、前記補足情報が重なり合う。このため、従来技術では前記補足情報が失われてしまう。例えば、計測された光強度の減少は、試料の散乱率の増加に起因するかも知れない。しかしながら、全ての発出した光が時間集積されているために実際の原因に関する情報は分からない。
【０００８】
本発明によれば、時間集積された強度検出によるこの従来技術のＮＩＲ分光技術とは異なり、試料から発出する放射線の強度は、試料を通過する波長の関数と光子の伝播時間の関数との双方によって測定される。このため、本発明の方法は、波長解析（wavelength-resolved）及び時間解析（time-resolved）であると言うことができる。本方法は、試料との放射線相互作用の動態に関する情報を提供するという意味で時間解析であると見ることは重要である。この意味で、「時間解析」の用語は、「光子の伝播時間の解析」を意味している。換言すれば、本発明で使用される時間解析は、試料中での光子の伝播時間（すなわち、光源から検出器までの光子の伝播時間）に対応する時間スケールに関するもので、その結果として、異なる光子の伝播時間に関連する情報の時間集積を回避することができる。表示された例では、光子の移動時間は０，１−２ｎｓのオーダである。特に前記「時間解析」の用語は、従来のＮＩＲ技術の場合で「時間解析」なる用語が使用される空間走査を実施するために必要な時間とは関係ない。
【０００９】
従来技術で行なわれている放射線を時間集積（したがって、多くの情報が失われることを）せず、代わりに試料の励起からの情報を時間解析し、情報を波長解析することと組み合わせるため、本発明では内容物、密度、組成、均質性などの試料の定量分析のパラメータを確立することができる。
【００１０】
照射された試料から伝播された放射線と反射された放射線の双方は、異なる時間遅れの光子から構成される。したがって、前記時間解析及び波長解析の検出は、透過した放射線のみ、反射した放射線のみ、及び透過した放射線と反射した放射線の双方を組み合わせたもののいずれによっても実施することができる。
【００１１】
本発明で使用される放射線の励起ビームは、赤外線放射線、特には約７００から約１７００ｎｍ、中でも７００から１３００ｎｍの波長に対応する領域の近赤外線（ＮＩＲ）を含むことができる。しかしながら、前記放射線の励起ビームはさらに、可視光線（４００から７００ｎｍ）及び紫外線の放射線をも含むことができる。これに関連し「励起」の用語は「照明」とも解釈されねばならず、すなわち試料の化学的な励起は必要とされない。
【００１２】
光子の伝播時間の関数として強度を測定するステップは、試料の励起との時間同期で実施されることが好ましい。第１の好ましい実施の形態では、この時間同期は、短い励起パルスのパルストレインを示すパルス化励起ビームを使用することによって実施され、ここでは各励起パルスが強度測定の引き金となる。この目的のため、パルス化レーザシステムもしくはレーザダイオードが使用可能である。この技術は、各与えられた励起パルスに対する発出した強度（伝播及び／又は反射した）の光子伝播時間解析の測定を実施することを可能にする。
【００１３】
２つの連続するパルスに関わる強度測定の間の思わしくない障害を避けるため、前記励起パルスは、試料中の光子の伝播時間に対して十分に短いパルス長でなければならず、好ましくは光子の伝播時間よりもはるかに短いものである。
【００１４】
要約すれば、本発明にかかる当該実施の形態では、所定の励起パルスに関連して発出する放射線の強度検出は、当該パルスと時間同期され、１つのパルスで発出する光の検出は次のパルスの前に完了している。
【００１５】
このデータの評価は、幾つかの異なる方法により行うことができる。前記構成の境界条件と光学的構造を特定することにより、モンテカルロ・シミュレーションなどの反復方法は、試料の光学特性を計算するため、及び間接的に内容物及び組成のパラメータを計算するために使用可能である。代替として、これらのパラメータを直接抽出するための多変量較正（multivariate calibration）が利用可能である。多変量較正では、測定されたデータが、薬剤物質の内容物や組成など、対象物の分析パラメータに対する経験的数理関係を確立するために使用される。新たな測定がされるときに、未知の試料の分析パラメータを予測するためにこのモデルが使用可能である。
【００１６】
代替の実施の形態では、前記放射線源は、時間で強度変調される。このため、試料から発出した放射線の位相シフト及び／又は変調深さを特定するために周波数変域の分光技術が使用可能である。これにより、発出した試料の放射線の位相及び／又は変調深さが前記励起放射線のものと比較される。この情報は、試料中の放射線の時間遅延に関する情報を取り出すために使用することができる。その上、前記発出した放射線は、スペクトルの情報を得るために多数の波長に対して測定され得る。前述した周波数変域の分光技術は試料との光子相互作用の動態に関する情報をも提供することから、本発明に従えば「時間解析」でもあることは注意すべきである。上述したものと同様な数学的手順によって、同じ定量的分析情報を得ることができる。
【００１７】
第１の実施の形態にかかるパルス化励起ビームと、第２の実施の形態にかかる強度変調された励起ビームとは、試料から発出する放射線の検出の引き金として利用することができること、すなわち時間解析検出を試料の励起に時間同期させるために使用することができる特有の「励起時点」を（前記励起ビーム内に）特定することが可能であるという共通の特性を有している。これはパルス化された、あるいは変調されたビームが、光検出器もしくはこれと同等なものの引き金となり、これが次に適当な時間制御回路を介して前記検出器の引き金となることにより実施可能である。
【００１８】
前記の時間検出は、ストリークカメラなどの時間解析検出器を使用することによって実施可能である。あるいは時間ゲートシステム（time-gated system）によっても実施することができ、このシステムによれば発出された放射線の検出は、時間経過全体の代わりに限定された数の非常に短い時間スライスの間に実施される。このような各時間スライスの長さは検出時間のごく一部に過ぎず、この間に各励起に対して時間解析検出が実施される。このような幾つかの「時間スライス」を測定することにより、粗時間解析が得られる。良好な代替案は、迅速な光と遅延する光の２つの時間ゲートで波長解析スペクトルを測定することである。更に、時間解析データは、瞬時デジタイザもしくはこれと同等の他の時間解析装置によって記録することができる。
【００１９】
更なる実施の形態では、フーリエ変換検出器が使用され、これによりミラーが前後に走査してインターフェログラムを作成する。このインターフェログラムは、全ての波長の試料を透過した光に関する情報を含んでいる。インターフェログラムが使用されることから、全ての波長が同時にモニタされる。その結果は、透過した光のスベクトルとなる。光源は変調ドライバにより高周波数（ＭＨｚ−ＧＨｚ）で強度変調される。検出された信号の位相及び変調深さと変調ドライバが比較され、出力信号として使用される。これらは、試料を通過する光子伝播の時間挙動に関する情報を提供する。フーリエ分光計の移動ミラーの走査スピードが光変調周波数よりもはるかに遅ければ、位相差と変調深さに対する値は、前記移動ミラーの各位置に対して得られる。このように、位相差と変調深さとはフーリエ空間での走査によって測定され、波長領域での走査ではない。内容物や粒子サイズなどの試料の物理的関連パラメータに関する情報は、デコンヴォリーション技術（deconvolution techniques）や化学測定モデル（chemometric models）によって得ることができる。多数の変調周波数は、より正確な分析のために使用可能である。
【００２０】
さらに他の実施の形態では、強度変調された光が試料に向けられる。伝播され、もしくは散乱して反射された光は、迅速検出器によって検出され、第２の検出器は試料を照射する前に当該光を検出する。２つの検出器からの信号は、位相差と変調深さに関して比較される。これらの２つの値は、各波長に対して連続して記録され、これらの値から、例えば内容物などに関する情報がデコンヴォリューション技術や化学測定モデルによって得られる。
【００２１】
前記波長解析された検出は、多くの異なる従来の方法によって実施することができる。微細チャンネルプレートやストリークカメラ等の多チャンネル検出器を用いて実施することができる。（ｉ）分光計、（ii）波長依存ビームスプリッタ、（iii）異なる波長もしくは波長バンドの放射線を提供するための各成分のそれぞれをフィルタがけする複数のフィルタを組み合わせた波長非依存ビームスプリッタ、（iv）複数のフィルタと組み合わされ、試料から発出する放射線を複数の成分に分離するプリズムアレイもしくはレンズシステムなど、光分散システムを利用することができる。
【００２２】
本発明にかかる上述の特性と利点、及び他の特性と利点は、請求の範囲によって特定され、さらに好ましい実施の形態を表示する添付図面を参照して以下により詳細に記載されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
図１ａを参照して、本発明にかかる時間解析の分析を実施するための第１の実施の形態の装置は、アルゴンレーザ１２により加圧されるＴｉ：サファイアレーザ１０を含む。これにより発生するレーザビーム１４は、ネオジウムＹＡＧ増幅ステージ１６により増幅レーザビーム１８に増幅される。「白色」光の励起ビーム２０を生み出すため、レーザビーム１８は、ミラーＭ１と第１のレンズシステムＬ１を経由して水が充填されたキュベット２２を通過する。
【００２４】
分析すべき試料は符号２４により概略表示されており、前面２６と後面２８とを有する。試料２４は試料位置決めユニット（図示せず）に一時的に固定される。励起レーザビーム２０は、レンズシステムＬ２／Ｌ３とミラーＭ２−Ｍ４を介して試料２４の前面２６に集束される。試料２４の反対側では、透過したレーザビーム３０が前記後面からレンズシステムＬ４／Ｌ５で回収され、分光計３２に集束される。図示の構成では、試料２４は、例えば９ｍｍ径の薬剤用固形タブレットとすることができる。励起ビーム２０は約１ｍｍのスポットに集束することができる。他の実施の形態では、前記励起ビームは試料全体に集束され、もしくは試料上で走査される。
【００２５】
代替の実施の形態では、前記装置は例えば流動化ベッド（fluidised bed）に取り付けられ、当該ベッドにある内容物の選択部分を遠隔サンプリングすることができる。
【００２６】
図１ａに概略表示するように、この実施の形態の励起ビーム２０は時間パルス化され、短い反復励起パルスＰのパルストレインとなる。各励起パルスＰのパルス長は十分に短く、２つの連続する励起パルスＰ間の時間間隔は前記ビームの移動時間に比較して（すなわち、各パルスが時間内に完全に測定されるためにかかる時間に比較して）十分に長い。このため、所定の励起パルスＰｎから検出される光と、次の励起パルスＰｎ＋１から検出される光との間のいかなる障害も回避される。これにより、１つの励起パルスＰからの放射線に関する時間解析測定を一度に実施することが可能である。
【００２７】
検出された光ビーム３３は、分光計３２からレンズシステムＬ６／Ｌ７を通過し、本実施の形態ではストリークカメラ３４とされた時間解析ユニットに至る。図１ａにかかる実験用構成で使用されたストリークカメラ３４は、Hamamutsu Streak Camera Model C5680である。より具体的には、このストリークカメラ３４は、分光計３２から検出された光ビーム３３が集束される入口スリット（図示せず）を有する。実際には試料から発出した光のほんの一部のみが分光計３２、さらには検出ユニット３４に回収されることは注意すべきである。分光計３２を通過する結果、試料２４から発出した放射線３０は、スペクトル状に空間に分離され、このためストリークカメラ３４によって受け取られる放射線は前記入口スリットに沿って波長分布を呈する。
【００２８】
前記スリットに入射した光子は、ストリークカメラによって光電子に変換され、対となった偏向プレート（図示せず）間の通路で加速される。これにより、前記光電子は軸に沿って押し流され、前記カメラ内の微細チャンネルプレートに至る。このため入射した光子の時間軸は、前記微細チャンネルプレート上の空間軸に変換される。これにより、光子がストリークカメラに到達した時間と強度とは、ストリークカメラの位置と輝度によって特定される。前記波長解析は他の軸に沿って得られる。前記光電子の画像は、光学的にストリークカメラに接続されたＣＣＤ装置３６によって読み取られる。このＣＣＤ装置３６によって回収されるデータは、コンピュータとモニタで概略描かれた分析装置３８に送られる。
【００２９】
図１ａに示す構成では、発出した光の強度は、試料の各励起と時間同期された時間の関数として測定される。これは、ストリークカメラ３４と、これにつながったＣＣＤ装置３６とからなる検出ユニットが、前記反復励起パルスＰと時間同期されていることを意味する。この時間同期は以下のようにして達成される。すなわち、レーザビーム１４の各励起パルスＰが、光学要素４０を介して光検出器４２もしくはこれと同等のものの引き金となる。この光検出器４２からの出力信号４３は、遅延発生装置４４を通過して停止ユニット４６に至り、ストリークカメラ３４に停止パルスを提供する。この方法により、ストリークカメラの光子検出作用が作動し、各励起パルスＰが発生した後に予め定められた時間丁度に作動停止される。
【００３０】
上述したように、回収され、時間解析された情報の評価と分析とは、複数の異なる方法によって行うことができる。図１ａに概略示すように、各励起から回収されたデータ情報は、ストリークカメラ３４及びＣＣＤ装置３６からコンピュータ３８に送られ、情報が分析される。本明細書の導入部分に記載したモンテカルロ・シミュレーションや多変量較正などは試料の光学特性を計算するために使用することができ、間接的に試料２４の内容物及び組成のパラメータを得るために使用することができる。
【００３１】
図１ｂに示す実施の形態では、時間解析方法によって検出されるのは透過した放射線（ビーム３０）である。しかしながら、本発明は、試料から反射した放射線を検出することによっても実施することができる。図１ｂは、図１ａに示す励起ビーム２０に相当する励起ビーム２０’が、どのようにしてレンズＬ３’を介して試料２４の前面２６上に集束されるかを示している。各励起パルスの光子は、前面２６から直接反射される光子と、ある程度の時間遅延をもって散乱状に後方に分散される光子との双方がある。この直接反射される放射線と、散乱状に後方に分散される放射線がレンズＬ４’によって集められ、図１ａの検出ビーム３０に相当する検出ビーム３０’となる。
【００３２】
上述のように、図１ａに示す実施の形態と図１ｂに示す実施の形態とを１つの実施の形態に組み合わせることが可能であり、本発明によれば、ここでは透過した光と後方分散した光との双方が検出され、時間解析及び波長解析によって分析される。
【００３３】
図２は、本発明の方法を実施するための実施の形態における主要機能の構成要素を概略示しており、放射線発生ユニット１００（図１ａの要素１０、１２、１６）と、試料位置決めユニット１０２と、１つもしくはそれ以上の波長分散／選択要素１０４（図１ａの要素３２）と、１つもしくはそれ以上の検出器ユニット１０６（図１ａの要素３４、３６）と、分析ユニット１０８（図１ａの要素３８）とを含んでいる。
【００３４】
波長分散要素として機能する白色レーザ光を生み出すための水が充填されたキュベット２２と分光計３２との組み合わせは、波長解析及び時間解析の双方のデータを回収することを可能にする。図３ａと３ｂは、そのような検出の実験結果を示す。両図３ａ、３ｂの時間スケールは、単一のパルスのみに対する強度変化の時間経緯を示す。但し、これらの図を作成するのに使用された実際のデータは、多くの読み取り結果から集積されたデータを基にしている。図３ａ、３ｂの時間軸は、ナノ秒のスケールである。
【００３５】
図３ａは、時間−波長グラフに貼り付けられたストリークカメラの画像を示しており、輝いている部分は高い強度の値に対応している。画像の左部分は比較的短い時間遅れで検出された光子に対応し、画像の右部分は比較的長い時間遅れの光子に対応する。
【００３６】
図３ｂの３Ｄプロットは、図３ａの画像に対応している。この３Ｄプロットは、本発明にかかる時間解析分光技術が、どのようにして波長と光子の伝播時間の双方の関数として強度測定につなげるかを明確に示している。この３Ｄスポットはまた、本発明によって得られる全体の情報内容が、従来の時間集積検出によって得られる情報よりもはるかに多いことを明確に示している。
【００３７】
図３ｂにおいて、各波長（例えば図３ｂに示すような波長λ１及びλ２）に対応して、時間的に間隔を設けた多数の強度の読みが示されている。このように、各波長に対して、発出した（透過した及び／又は反射した）強度 対 伝播時間の全てのカーブを得ることができる。図３ｂに示すこれらの「時間プロファイル」の形態は、分析される試料の複数の光学特性間の関係によって異なる。このような時間解析及び波長解析の分光技術により、試料に対する光の相互作用を表す情報を得ることが可能である。例えば、これにより、吸収率には比例するが散乱には関連しない試料中の分析濃度を特定するベースを提供する。他の例として、人によっては試料の散乱特性に相関する分析量の測定を欲するかも知れない。
【００３８】
図３ｂに破線ｔ１、ｔ２で示すように、一定の時間スライスの間の強度を検出することによって発出した光を評価することが可能である。これはより粗い時間解析を提供する。１つの実施の形態では、波長解析されたスペクトルが、２つの時間ゲートのみで測定される。１つは「迅速」な光に対するもの、他の１つは「遅延」した光に対するものである。
【００３９】
図５の強度−時間グラフは、２つの異なるタブレットに対する測定による２つの実験的な時間解析結果を示す。差異が大きくなる適切な複数の時間ゲートを選択することにより、他とは異なるタブレットを容易に区別することができる。
【００４０】
図１ａ、１ｂに示す構成の代替として、分光計３２と組み合わせた水キュベット２０を使用する代わりに、ダイオードレーザなどの波長選択された光源を使用することが可能である。検出計側では、フィルターと検出計ダイオードとの組み合わせなどの波長選択検出器を各波長に対して使用することができる。
【００４１】
本発明を、試料から発出する光に対する空間解析強度検出と組み合わせることが可能である。これに関し、「空間解析（spatial resolved）」の用語は、各励起パルスに対して得られる空間の解析を意味する。特に「空間解析」は、試料に対する励起ビームの時間走査を基礎とする空間解析を意味しない。表示目的の例として、図１ａの構成の水キュベット２２と分光計３２を取り除くことにより、ストリークカメラの入口スリットに集光される光は前記スリットに沿った空間解析となり、試料を横切る「スリット」に対応する。このような構成により得られるストリークカメラの画像は図４ａに示されており、対応する３Ｄプロットが図４ｂに示されている。上述の図３ａ、３ｂに従えば、図４ａ、４ｂは１つのパルスのみを示しており、すなわち、表示された空間解析は、試料上でのどの励起ビームの走査とも対応しない。
【００４２】
更なる代替の構成が図６に示されている。変調ドライバ５０が光源５２の強度を変調する（５１）。この光源は、高周波（ＭＨｚ−ＧＨｚ）によって強度変調されている。この光源５２は、好ましくは発光ダイオード（ＬＥＤ）で、広範な波長領域で励起ビーム５３を発出する。励起ビーム５３はビームスプリッタ５４に到達し、ここで励起ビーム５３が分割される。励起ビーム５３の一部は続けてミラー５６に向い、反射してビームスプリッタ５４に戻る。励起ビーム５３の他の一部は続けて移動ミラー５５に向い、反射してビームスプリッタ５４に戻る。分離した励起ビーム５３の２つの部分はビームスプリッタ５４で再び一緒になり、試料５７へ向う。試料５７はこれにより照射され、透過した光が検出器５８によって検出される。移動ミラー５５を前後に走査することにより、インターフェログラムが作成される。このインターフェログラムは、試料を透過した全ての波長の光に関する情報を含んでいる。インターフェログラムを使用することにより、全ての波長が同時にモニターされ、その結果として得られるものは透過した光の強度のスペクトルとなる。変調ドライバ５０からの信号６０は、位相コンパレータ６１によって検出器５８の信号５９と比較される。前記コンパレータ６１内での比較により、デコンヴォリューション技術及び化学測定モデルにより、情報を抽出することが可能である。
【００４３】
本発明の更に他の代替の構成が図７に示されている。この実施の形態では、強度変調された光を生み出す光源が、ダイオードレーザ６２のアレイにより形成される。ダイオードレーザ６２のアレイは、広範囲の波長をカバーし、マルチプレクサ６３が前記アレイ内の各種ダイオードレーザ６２を走査するために使用される。すなわち、マルチプレクサ６３は、異なる波長を通して走査を実行する。得られた励起ビームは、図７では１つのミラー６５で表示される一連のミラーを通過してビームスプレッタ６６に到達し、ここで励起ビーム６４は２つのビーム７０、７４に分割される。１つのビーム７４が試料６７を照射し、透過した光は光電子倍増管（ＰＭ）６８によって検出される。他方のビーム７０は試料６７を照射することなく直接光電子倍増管（ＰＭ）７１に向う。入射ビームによって光電子倍増管６８、７１で生まれた２つの信号６９、７２は、位相コンパレータ７３内で比較される。これらの２つの信号６９、７２は、マルチプレクサ６３によるダイオードレーザ・アレイの走査によって各波長ごとに連続して記録される。図８のグラフは、これら２つの信号６９、７２の例を示しており、ここで励起サインカーブは、図７の光電子倍増管７１により検出されたビーム７０、すなわち試料６７に影響されないビームに対応している。試料を照射した後のビーム７４は、図８の検出サインカーブである。試料の物理的パラメータに関する情報は、図８に示すグラフの形態から２つのサイン形状を比較することによって得ることができる。
【００４４】
以上いずれの実施の形態においても、測定は遠隔サンプリングによって実施することができ、すなわち、試料は特定の手段によって位置決めされる必要はない。したがって、装置は、不確定薬剤試料の流れの内容物を測定するために配置さることができ、例えばタブレットやカプセルなどの特別に選ばれた試料内のものに限定されない。
【００４５】
以上は、本発明を実施するための好ましい実施の形態を開示したものである。しかしながら、改造や変更を含めた前記装置は当業者にとっては自明である。以上の開示内容は、当業者が本発明を実施できるようにするためのものであることから、本発明はこれによって限定されるものと解釈してはならず、このような改造や変更も本発明の真の精神と範疇に含まるものと解釈しなければならない。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１ａ】時間解析及び波長解析の分析を実施する為の構成を示す。
【図１ｂ】発出した光の励起と回収とが試料の照射側でのみ行なわれる実施の形態を示す。
【図２】本発明を実施するための機能構成を示す。
【図３ａ】ストリークカメラ画像で、本発明にかかる波長解析及び時間解析のタブレット透過測定の実験結果を示す。
【図３ｂ】図３ａのストリークカメラ画像の３Ｄプロットである。
【図４ａ】ストリークカメラ画像で、空間解析と組み合わされた本発明にかかる時間解析のタブレット透過測定の実験結果を示す。
【図４ｂ】図４ａのストリークカメラ画像の３Ｄプロットである。
【図５】２つの異なるタブレット試料の透過測定から得られた実験結果を示す。
【図６】時間解析及び波長解析の分析を実施するための代替の構成を示す。
【図７】時間解析及び波長解析の分析を実施するための他の代替の構成を示す。
【図８】図７に示す構成による測定の実験結果を示すグラフである。
【符号の説明】
【００４７】
１０．Ｔｉ：サファイアレーザ、  １２．アルゴンレーザ、  １４．レーザビーム、  １６．ネオジウムＹＡＧ増幅ステージ、  １８．増幅レーザビーム、  ２０．励起ビーム、  ２２．キュベット、  ２４．試料、  ２６．前面、  ２８．後面、  ３０．レーザビーム、  ３２．分光計、  ３３．光ビーム、  ３４．ストリークカメラ、  ３６．ＣＣＤ装置、  ３８．分析装置、  ４０．光学要素、  ４２．光検出器、  ４３．出力信号、  ４４．遅延発生装置、  ４６．停止ユニット、  ５０．変調ドライバ、  ５２．光源、  ５３．励起ビーム、  ５４．ビームスプリッタ、  ５５．移動ミラー、  ５７．試料、  ５８．検出器、  ６１．位相コンパレータ、  ６２．ダイオードレーザ、  ６３．マルチプレクサ、  ６４．励起ビーム、  ６６．ビームスプレッタ、  ６７．試料、  ６８、７１．光電子倍増管（ＰＭ）、  ７３．位相コンパレータ、  １００．放射線発生ユニット、  １０２．試料位置決めユニット、  １０４．波長分散／選択要素、  １０６．検出器ユニット、  １０８．分析ユニット。
【図１ａ】
0004410994.tif 000002
【図１ｂ】
0004410994.tif 000003
【図２】
0004410994.tif 000004
【図３ａ】
0004410994.tif 000005
【図３ｂ】
0004410994.tif 000006
【図４ａ】
0004410994.tif 000007
【図４ｂ】
0004410994.tif 000008
【図５】
0004410994.tif 000009
【図６】
0004410994.tif 000010
【図７】
0004410994.tif 000011
【図８】
0004410994.tif 000012