(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
α−アミノ置換カルボン酸アミド化合物又はその塩の製造方法であって、
塩基の存在下で、下記の式Ｉの第一級アミンのカルボン酸アミドを、ニトロシル化剤と反応させ、
次いで加水分解してヒドロキシイミノ誘導体を得、
次いで水素化を行い、必要ならば、
α−アミノ置換カルボン酸アミドの塩基又は酸をその塩の１つに変換する
ことを含む方法。
【化１】
0004508528.tif 000031
［上式で、Ｅ及びＧは一緒になって、下記の式からなる群から選択された構造式を形成する：
【化２】
0004508528.tif 000032
（式中、Ｒは独立にＨ、Ｒ1は独立にＨ、及びｎは２であり、＊はＣと、また＃はＮと結合する位置を示す。）］
【請求項２】
前記ヒドロキシイミノ誘導体が、下記の式ＩＩの化合物又はその塩である、請求項１に記載の方法。
【化３】
0004508528.tif 000033
［上式で、Ｅ及びＧは、請求項１におけると同じ意味を持つ。］
【請求項３】
前記α−アミノ置換カルボン酸アミドが、下記の式ＩＩＩの化合物又はその塩である請求項１に記載の方法。
【化４】
0004508528.tif 000034
［上式で、Ｅ及びＧは、請求項１におけると同じ意味を持つ。］
【請求項４】
前記ニトロシル化剤が、ニトロシルテトラフルオロホウ酸又は下記の式ＩＶの化合物又はその塩である請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【化５】
0004508528.tif 000035
［上式で、
Ｒ3は、ＯＡ、ＯＡｒ、ＯＣＨ2−Ａｒ又はＨａｌ1であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換又はＡ、ＯＡ又はＨａｌで一置換又は二置換されたフェニル又はナフタリルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
Ｈａｌ1は、Ｆ又はＣｌである。］
【請求項５】
請求項３に記載の下記の式ＩＩＩの化合物又はその塩を調製する方法であって、
【化６】
0004508528.tif 000036
［上式において、Ｅ及びＧは、一緒になって下記の構造式を形成する：
【化７】
0004508528.tif 000037
（式中、Ｒは独立にＨ、Ｒ1は独立にＨ、ｎは２であり、＊はＣと、また＃はＮと結合する位置を示す。）］
（１）下記の式Ｉの化合物を、ニトロシルテトラフルオロホウ酸又は下記の式ＩＶの化合物又はその塩と、強塩基の存在下で反応させ、
【化８】
0004508528.tif 000038
［上式で、Ｅ及びＧは、上に示した意味を持つ。］
【化９】
0004508528.tif 000039
［上式で、
Ｒ3は、ＯＡ、ＯＡｒ、ＯＣＨ2−Ａｒ又はＨａｌ1であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換又はＡ、ＯＡ又はＨａｌで一置換又は二置換されたフェニル又はナフタリルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
Ｈａｌ1は、Ｆ又はＣｌである。］
次いで加水分解して下記の式ＩＩのヒドロキシイミノ誘導体を得、
【化１０】
0004508528.tif 000040
［上式で、Ｅ及びＧは、上に示した意味を持つ。］
（２）次いで式ＩＩの化合物を水素化し、必要ならば、
（３）式ＩＩＩの塩基又は酸をその塩の１つに変換する
ことを特徴とする方法。
【請求項６】
下記の式ＩＩＩａの化合物又はその塩を製造する請求項５に記載の方法であって、
【化１１】
0004508528.tif 000041
［上式で、Ｒは独立にＨ、Ｒ1は独立にＨである。］
（１）下記の式Ｉａの化合物を、ニトロシルテトラフルオロホウ酸又は下記の式ＩＶの化合物又はその塩と、強塩基の存在下で反応させ、
【化１２】
0004508528.tif 000042
［上式で、Ｒ及びＲ1はそれぞれ独立に、上に示した意味を持つ。］
【化１３】
0004508528.tif 000043
［上式で、
Ｒ3は、ＯＡ、ＯＡｒ、ＯＣＨ2−Ａｒ又はＨａｌ1であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換あるいはＡ、ＯＡ又はＨａｌで一置換又は二置換されたフェニル又はナフタリルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
Ｈａｌ1は、Ｆ又はＣｌである。］
次いで加水分解して下記の式ＩＩａのヒドロキシイミノ誘導体を得、
【化１４】
0004508528.tif 000044
［上式で、Ｒ及びＲ1は、上に示した意味を持つ。］
（２）次いで式ＩＩａの化合物を水素化し、必要ならば、
（３）式ＩＩＩａの塩基又は酸をその塩の１つに変換する
ことを特徴とする方法。
【請求項７】
前記塩基が、有機リチウム試薬、有機リチウム試薬の組合せ又はアルカリ金属又はアルカリ土類金属と一緒になった組合せ、グリニャール試薬、アルカリ金属アルコラート、アルカリ金属アミド、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、水酸化物、及びアルキル−、アリール−又はアリールアルキルアミンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１、５又は６に記載の方法。
【請求項８】
前記塩基と前記第一級アミンのカルボン酸アミドの比が、１．８：１〜５：１の範囲である、請求項１、５又は６に記載の方法。
【請求項９】
電気化学還元、ヒドリド錯体、ヒドラジン、金属と酸の組合せ、又は８族の金属からなる群から選択された金属触媒の補助による水素ガスを使用して、前記水素化を行う、請求項１、５又は６に記載の方法。
【請求項１０】
前記水素化が、エナンチオ選択的触媒又は一方の鏡像異性体に富んだ触媒の存在下で、水素ガスを使用して行なわれる、請求項１、５又は６に記載の方法。
【請求項１１】
下記の式ＩＩｂのヒドロキシイミノ誘導体又はその塩。
【化１５】
0004508528.tif 000045
［上式で、Ｒは独立にＨ、Ｒ1は独立にＨ、ｎは２である。］
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、塩基の存在下で第一級アミンのカルボン酸アミドをニトロシル化剤と反応させ、次いで加水分解してヒドロキシイミノ誘導体を得、次いで水素化を行い、必要ならばα−アミノ置換カルボン酸アミドの塩基性基又は酸性基をその塩の１つに変換することを含む、α−アミノ置換カルボン酸アミド化合物及び／又はその塩を製造する一般的な方法に関する。
【０００２】
従って、本発明は、下記の式ＩＩＩのα−アミノ置換カルボン酸アミド化合物及びその塩を、
【０００３】
【化２７】
0004508528.tif 000002
［上式で、Ｅは共役系又は芳香族系であり、Ｇは不活性系である。］
【０００４】
下記の式Ｉの対応する第一級アミンの非置換カルボン酸アミドを、塩基の存在下で、直接ニトロシル化し、
【０００５】
【化２８】
0004508528.tif 000003
［上式で、Ｅ及びＧは、上に示した意味をもつ。］
【０００６】
下記の式ＩＩの中間体を還元することによって製造する方法、ならびに、
【０００７】
【化２９】
0004508528.tif 000004
［上式で、Ｅ及びＧは、上に示した意味をもつ。］
【０００８】
式ＩＩｂの特別なヒドロキシイミノ誘導体、及びそれから派生する下記に示す式ＶＩａの生成物に関する。
【０００９】
α−アミノ置換カルボン酸アミドは、工業的有機合成、例えばファインケミカル、色素、作物保護組成物、農業用化学薬品及び／又は医薬品などの生命科学薬品の調製における重要な中間体である。
【００１０】
本発明の特別な一態様によれば、下記に示す式ＩＩＩｂの化合物は、アンジオテンシン変換酵素の阻害剤の製造における重要な中間体である。詳細には、３−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンはベナゼプリルの合成における中間体であり、ＥＰ７２３５２号で知られている。
【００１１】
非置換カルボン酸アミドはすぐにかつ容易に入手可能なので、第一級アミンのα−アミノ置換カルボン酸アミドを、それに対応する非置換カルボン酸アミドから製造すると有利である。
【００１２】
標準的な有機合成（これに関しては、Houben-Weyl、Methoden der organischen Chemie[Methods in Organic Chemistry]、Georg-Thieme-Verlag、Stuttgart、又はBeyer、Walter、Lehrbuch der organischen Synthese[Handbook of Organic Synthesis]、S.Hirzel Verlag、Stuttgartなどの有機合成の標準的著作を参照）からは、塩基の存在下における、第一級アミンのカルボン酸アミド、特に上で定義した式Ｉのカルボン酸アミドのα位の、直接ニトロシル化によるＮ官能化において、前記カルボン酸アミドのα位のメチレン基がＣ＝Ｏ、Ｃ≡Ｎ、Ｎ＝Ｃ−あるいは芳香族炭素環又は複素環によって活性化されていないかどうかは知られていない。
【００１３】
一方、酸の存在下における第一級アミンのカルボン酸アミドのα位のＮの官能化は当技術分野で周知である。
【００１４】
A.DeBruynら、Tetrahedron、1985、41、5553-55562は、第二級アミンの活性化されていないカルボン酸アミドのニトロシル化反応を記載している。この反応はトルエン中、金属アルコラート、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブタナートの存在下で行う。
【００１５】
周知の反応条件下で第一級アミンの活性化されていないカルボン酸アミドを亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることによって、オキシム化は起こらない。
【００１６】
加えて、現在のところ、本発明の特別な一態様として式Ｉｂの非置換カルボン酸アミドを以下に示すように直接ニトロシル化して、式ＩＩＩｂの特別な化合物を以下に示すように生成する方法は、知られていない。
【００１７】
一例では、S.K.Boyeretら、HeIv.Chim.Acta、1988、71、337f.は、１−テトラロンの臭素化、次いでオキシム化及びベックマン転位を行うことによって合成される３−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンをフタルイミドカリウムと反応させることによる、３−フタルイミド−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンの合成を記載している。その後、周知の方法、例えば２−アミノエタノールとの反応によってフタルアミド保護基の保護をはずすと、３−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンが得られる。
【００１８】
米国特許第4,873,235号でW.H.Parsonsらは、１−テトラロンを臭素化して合成される３−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンを、次いでナトリウムアジドと反応させて３−アジド−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンを形成する、３−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンの合成を記載している。その後、例えばシアノボロ水素化ナトリウムとの反応又は適切な触媒上で水素の存在下でアジド基を水素化すると、３−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンが得られる。
【００１９】
下記に定義する式ＩＩＩｂの化合物、特に３−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンを製造するためのさらなる常法は、
H.U.Blaser、S.K.Boyer、U.Pittelkow、Tetrahedron:Asymmetry 1991、2、721、
J.L.Stanton、J.W.H.Watthey、M.N.Desai、B.M.Finn、J.E.Babiarz、J.Med.Chem.1985、26、1511、
G.B.Brown、V.S.Weliky、J.Org.Chem.1958、23、125、
Th.K.Hansen、H.Thoegersen、B.S.Hanse、Bioorg.Med.Chemistry Letters 1997、7、2951、
J.D.Armstrong、III、K.K.Eng、J.L.Keller、R.M.Purick、F.W.Hartner,jr.、W.B.Choi、D.Askin、R.P.Volante、Tetrahedron Letters 1994、35、3239
に記載されている。
【００２０】
前述の公知の合成シーケンスは、一方では刺激性及び催涙性が非常に高く環境を圧迫するハロゲン化誘導体を使用し、他方では多段階合成シーケンスであるので、経済的及び生態学的な理由により、このシーケンスはさらに不利である。
【００２１】
従って、本発明の目的は、第一級アミンのα−アミノ置換カルボン酸アミドを製造する単純な方法を開発することであった。
【００２２】
おどろくべきことに、本発明によれば、強塩基の存在下で第一級アミンのカルボン酸アミドを直接ニトロシル化すると、ヒドロキシイミノ誘導体を中間体として得ることができ、このヒドロキシイミノ誘導体を還元して対応するα−アミノ置換カルボン酸アミドを形成することができることが分かった。
【００２３】
本発明による製法は、ヒドロキシイミノ誘導体の水素化反応、エナンチオ選択的触媒の存在下で容易に行うことができ、前記α−アミノ置換カルボン酸アミドの鏡像異性体を形成することができるので、さらに有利である。
【００２４】
上記で定義した式Ｉの化合物中のＥという項は、前記式Ｉの化合物の脱プロトン化によって生じた負電荷を安定させることができる共役系又は芳香族系を意味する。
【００２５】
上に定義した式Ｉの化合物中のＧという項は、前記式Ｉの化合物の脱プロトン化によって生じた負電荷を安定させることができない非活性系を意味する。
【００３９】
従って、本発明は、一態様で、下記の式ＩＩＩのα−アミノ置換カルボン酸アミド又はその塩を調製する方法であって、
【００４０】
【化３６】
0004508528.tif 000005
［上式で、Ｅ及びＧは一緒になって、下記の式からなる群から選択された構造式を形成する：
【００４１】
【化３７】
0004508528.tif 000006
（式中、Ｒは独立にＨ、Ｒ1は独立にＨ、ｎは２であり、＊はＣと、また＃はＮと結合する位置を示す。）］
【００４３】
（１）下記の式Ｉの化合物をニトロシルテトラフルオロホウ酸又は下記の式ＩＶの化合物又はその塩と、強塩基の存在下で反応させ、
【００４４】
【化３８】
0004508528.tif 000007
［上式で、Ｅ及びＧは、上に示した意味をもつ。］
【００４５】
【化３９】
0004508528.tif 000008
［上式で、
Ｒ3は、ＯＡ、ＯＡｒ、ＯＣＨ2−Ａｒ又はＨａｌ1であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換あるいはＡ、ＯＡ又はＨａｌで一置換又は二置換されたフェニル又はナフタリルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
Ｈａｌ1は、Ｆ又はＣｌである。］
【００４６】
次いで加水分解して下記の式ＩＩのヒドロキシイミノ誘導体を得、
【００４７】
【化４０】
0004508528.tif 000009
［上式で、Ｅ及びＧは、上に示した意味をもつ。］
【００４８】
（２）次いで式ＩＩの化合物を水素化し、必要ならば、
（３）式ＩＩＩの塩基又は酸をその塩の１つに変換する
ことを特徴とする方法を提供する。
【００４９】
使用した略記は以下の意味をもつ。
Ｂｕ      ｎ−ブチル
ｔ−Ｂｕ  ｔｅｒｔ−ブチル
Ｅｔ      エチル
Ｍｅ      メチル
ＬＤＡ    リチウムジイソプロピルアミド
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ｈ        時間
ＨＰＬＣ  高圧液体クロマトグラフィー
ＩＰＮ    亜硝酸イソプロピル
【００５０】
本発明による式ＩＩＩの化合物は、その分子構造上、キラルとなることができ、それゆえに、様々な鏡像異性体の形で存在することができる。従って、式ＩＩＩの化合物はラセミ又は光学活性な形で存在することができる。式ＩＩＩはこれらの形全てを含む。
【００５１】
当業者に周知の化学的、生化学的又は物理的手段によって、立体異性の形を鏡像異性体に分離することができ、さらにはそのまま合成で使用することもできる。
【００５２】
従って、式Ｉのラセミ体から、光学的に活性のある分割剤との反応によってジアステレオマーを形成することができる。式Ｉの基本的な化合物に適した分割剤は、例えば、Ｒ及びＳ型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、Ｎが適切に保護されたアミノ酸（例えば、Ｎ−ベンゾイルプロリン又はＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、様々な光学的に活性なカンファースルホン酸などの光学的に活性な酸である。光学的に活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、セルロース三酢酸又は、他の炭水化物の誘導体又はシリカゲルに固定化されたキラル誘導体化されたメタクリル酸ポリマー）を用いた鏡像異性体のクロマトグラフィーによる分割も有利である。このために適した溶出剤は、例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリル（例えば８２：１５：３の比で）など水性又はアルコール性の溶媒混合物である。
【００５３】
上記又は下記の式中、Ａは、アルキルであり、１〜８、好ましくは１、２、３、４、５又は６個のＣ原子を有する。アルキルは、好ましくはメチル、さらにはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル、加えてペンチル、１−、２−又は３−メチルブチル、１，１−、１，２−又は２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−又は４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−又は３，３−ジメチルブチル、１−又は２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−又は１，２，２−トリメチルプロピル、ヘプチル又はオクチルも好ましい。
【００５４】
Ａは、優先的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチルである。特に好ましいのはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００５５】
上記又は下記の式中、Ａｒは、非置換又はＡ、ＯＡ又はＨａｌで一置換又は二置換されたフェニル又はナフタリルである。
【００５６】
Ａｒは、優先的にはフェニル、好ましくは２−、３−又は４−メチルフェニル、２−、３−又は４−エチルフェニル、２−、３−又は４−プロピルフェニル、２−、３−又は４−イソプロピルフェニル、２−、３−又は４−ブチルフェニル、２−、３−又は４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２−、３−又は４−メトキシフェニル、２−、３−又は４−エトキシフェニル、２−、３−又は４−ペントキシフェニル、２−、３−又は４−フルオロフェニル、２−、３−又は４−クロロフェニル、２−、３−又は４−ブロモフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−又は３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−又は３，５−ジブロモフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−又は３，５−ジメトキシフェニルである。
【００５７】
Ａｒには、特にフェニルが好ましい。
【００６０】
上記又は下記の式中、Ｈａｌは、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。
【００６１】
上記又は下記の式中、Ｈａｌ1は、好ましくはＦ又はＣｌである。
【００６８】
Ｒは、独立に、Ｈである。
【００６９】
Ｒ1は、独立に、Ｈである。
【００７１】
Ｒ3は、ＯＡ、ＯＡｒ、ＯＣＨ2−Ａｒ又はＨａｌ1からなる群から選択され、Ａ、Ａｒ及びＨａｌ1は、前に示した好ましい意味をもつ。Ｒ3は、優先的にはブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、３−メチル−ブト−１−イルオキシ又はイソプロポキシである。
【００７７】
Ｅ及びＧは特に、一緒になって下記構造式を形成する。
【００７８】
【化４２】
0004508528.tif 000010
［上式で、Ｒ及びＲ1はそれぞれ独立にＨであり、ｎは２である。＊はＣと、また＃はＮと結合する位置を示す。］
【００９９】
別の態様では、本発明は下記の式ＩＩＩの化合物又はその塩を製造する方法であって、
【０１００】
【化５２】
0004508528.tif 000011
［上式で、Ｅ及びＧは、一緒になって下記構造式を形成して、下記式ＩＩＩｂの化合物となる：
【０１０１】
【化５３】
0004508528.tif 000012
【０１０２】
【化５４】
0004508528.tif 000013
（式中、Ｒは独立にＨ、Ｒ1は独立にＨ、ｎは２であり、＊はＣと、また＃はＮと結合する位置を示す。）］
【０１０３】
（１）下記の式Ｉｂの化合物をニトロシルテトラフルオロホウ酸又は下記の式ＩＶの化合物又はその塩と、強塩基の存在下で反応させ、
【０１０４】
【化５５】
0004508528.tif 000014
［上式で、Ｒ及びＲ1は、それぞれ独立に、上に示した意味を持つ。］
【０１０５】
【化５６】
0004508528.tif 000015
［上式で、
Ｒ3は、ＯＡ、ＯＡｒ、ＯＣＨ2−Ａｒ又はＨａｌ1であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換又はＡ、ＯＡ又はＨａｌで一置換又は二置換されたフェニル又はナフタリルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
Ｈａｌ1は、Ｆ又はＣｌである。］
【０１０６】
次いで加水分解して式ＩＩｂのヒドロキシイミノ誘導体を得、
【０１０７】
【化５７】
0004508528.tif 000016
［上式で、Ｒ及びＲ1は、それぞれ独立に、上に示した意味を持つ。］
【０１０８】
（２）次いで式ＩＩｂの化合物を水素化し、必要ならば、
（３）式ＩＩＩｂの塩基又は酸をその塩の１つに変換する
ことを特徴とする方法を対象にする。
【０１０９】
好ましい態様では、本発明は、下記の式ＩＩＩｂの化合物、すなわち下記の式ＩＩＩａの化合物又はその塩を製造する方法であって、
【０１１０】
【化５８】
0004508528.tif 000017
［上式で、ｎは２である。］
【０１１１】
【化５９】
0004508528.tif 000018
［上式で、Ｒは独立にＨ、Ｒ1は独立にＨである。］
【０１１２】
（１）下記の式Ｉａの化合物をニトロシルテトラフルオロホウ酸又は下記の式ＩＶの化合物又はその塩と、強塩基の存在下で反応させ、
【０１１３】
【化６０】
0004508528.tif 000019
［上式で、Ｒ及びＲ1は、それぞれ独立に、上に示した意味を持つ。］
【０１１４】
【化６１】
0004508528.tif 000020
［上式で、
Ｒ3は、ＯＡ、ＯＡｒ、ＯＣＨ2−Ａｒ又はＨａｌ1であり、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換又はＡ、ＯＡ又はＨａｌで一置換又は二置換されたフェニル又はナフタリルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
Ｈａｌ1は、Ｆ又はＣｌである。］
【０１１５】
次いで加水分解して式ＩＩａのヒドロキシイミノ誘導体を得、
【０１１６】
【化６２】
0004508528.tif 000021
［上式で、Ｒ及びＲ1は、それぞれ独立に、上に示した意味を持つ。］
【０１１７】
（２）次いで式ＩＩａの化合物を水素化し、必要ならば、
（３）式ＩＩＩａの塩基又は酸をその塩の１つに変換する
ことを特徴とする方法を対象にする。
【０１１８】
従って、Ｅ及びＧが一緒になって環系を形成する、特に好ましい式Ｉの化合物は、化合物１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンである。
【０１１９】
【化６３】
0004508528.tif 000022
【０１２０】
一般に、式Ｉ、ＩＶ及びＶの出発化合物は、周知であるか又は市販されている。
【０１２１】
しかし、周知ではない化合物は、それ自体で知られている方法によって調製することができる。
【０１２２】
ｎが１である式Ｉｂの化合物は、Sicker,D.;Rabe,A.; Zakrzewski,A.; Mann,G.; J.Prakt.Chem.1987、329; 1063~1070に従って、ＰｔＯ2の存在下で、２−ニトロ−ｔｒａｎｓ−ケイ皮酸を水素と溶媒の酢酸中で反応させることによって、又は、対応するエチルエステルをそこに記載の条件と同様の条件下で変換することによって、調製することができる。
【０１２３】
ｎが２である式Ｉｂの化合物（式Ｉａ）は、Nieduzak,Thaddeus R.; Boyer,Frederick E.; Synth.Commun.、1996、26; 3443~3452に従って、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンオキシムをポリリン酸と反応させることによって、調製することができる。
【０１２４】
ｎが３である式Ｉｂの化合物は、Behringer; Meier; Justus Liebigs Ann.Chem.、1957、607、67、83に従って、６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプタン−５−オンオキシムを反応させることによって、調製することができる。
【０１２５】
ｎが０である式Ｉｂの化合物は、Houben-Weyl.、Methoden der Organischen Chemie、Band XI/2、560、4.Aufl.、Stuttgart、1958に従って、調製することができる。
【０１２６】
式ＩＶの化合物は、大抵は市販されており、塩酸の存在下で対応するアルコールを亜硝酸ナトリウムと反応させることによって調製することもできる。
【０１２７】
好ましいニトロシル化剤は、亜硝酸ペンチル、亜硝酸３−メチル−１−ブチル、亜硝酸ブチル、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル、塩化ニトロシル、テトラフルオロホウ酸ニトロシル、又は最も好ましくは亜硝酸イソプロピルである。
【０１２８】
本発明の第１段階、すなわちニトロシル化反応には、ヒドロキシイミノ誘導体の形成を妨害しないというという条件で、どのような溶媒を使用してもよい。極性非プロトン溶媒や非極性の非プロトン溶媒、及びそれらの組合せが許容できる。適当な非プロトン溶媒は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン又はキシレンなどの炭化水素、ジアルキルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン又は１，３−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）又はジエチルエチルエーテルなどのエーテル、ジメチルアセトアミド又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルエチレン尿素（ＤＭＥＵ）、ピリジン、又は場合により上記の溶媒を互いに混合したものである。
【０１２９】
前記ニトロシル化反応において特に好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン及び１，３−ジオキサンである。
【０１３０】
溶媒の適切な量は、通常、反応物１００グラムあたり溶媒約５〜約２５グラムの範囲である。
【０１３１】
本発明によるプロセスの第１段階であるニトロシル化反応における、適切な強塩基の非限定的な例は、各種の有機リチウム試薬、それらの組合せ又はそれらとアルカリ金属又はアルカリ土類金属、グリニャール試薬、アルカリ金属アルコラート、アルカリ金属アミド、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、及びアルキル−、アリール−又はアリールアルキルアミンとの組合せである。
【０１３２】
有用な有機リチウム試薬の例は、リチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムジメチルアミド、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、イソプロピルリチウム、ｓｅｃ−アミルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム、４−ヘプチルリチウム、シクロプロピルリチウム又はシクロヘキシルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−アミルリチウム、トリエチルメチルリチウム、フェニルリチウム、１−メチルシクロペンチルリチウム又はアダマンチルリチウムである。
【０１３３】
上に明確にした有機リチウム試薬との組合せに適した塩基は、ナトリウムやカリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属、ＭｅＭｇＢｒなどのグリニャール試薬、ナトリウムメタノラート、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコラート、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミド、水素化リチウム、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、水素化カルシウムなどのアルカリ土類金属水素化物、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水酸化物、トリエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン又は１，８−ジアザビシクロ−［２．２．２］−オクタンなどのアルキル−、アリール−又はアリールアルキルアミンである。前記塩基の定義に使用した「アルカリ金属」という用語においては、アルカリ金属であるリチウムは除外してある。
【０１３４】
好ましくは、塩基は有機リチウム試薬又はアルカリ金属アルコラートと組み合わせた有機リチウム試薬であり、より好ましくは、ｎ−ヘキシルリチウム、ｎ−ブチルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウム、あるいはｎ−ブチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウムとカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの組合せである。
【０１３５】
さらにＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ，−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）又はテトラメチルピペリジンなどの錯体ビルダーの存在下で強塩基を用いて脱プロトン化を行うことができる。
【０１３６】
従って、本発明はさらに、強塩基が、有機リチウム試薬、有機リチウム試薬の組合せあるいはアルカリ金属又はアルカリ土類金属と一緒になった組合せ、グリニャール試薬、アルカリ金属アルコラート、アルカリ金属アミド、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、水酸化物、及びアルキル−、アリール−又はアリールアルキルアミンからなる群から選択されることを特徴とする、α位がアミノ置換されたカルボン酸アミドを製造する請求項１、５又は６に記載の方法を提供する。
【０１３７】
好ましくは、単一の強塩基又はその組合せと第一級アミノのカルボン酸アミドのモル比は約１．８：１〜約５：１の範囲であり、より好ましくは約２：１〜４：１である。
【０１３８】
好ましくは、塩基混合物では、有機リチウム試薬と非リチウム塩基のモル比は約１：１〜約４：１の範囲であり、より好ましくは約２：１〜３：１である。
【０１３９】
従って、本発明は、前記塩基と前記第一級アミンのカルボン酸アミドの比が約１．８：１〜５：１の範囲内である、請求項１、５又は６に記載の方法に関する。
【０１４０】
一般に、ニトロシル化反応の試薬は任意の順序で溶媒に加えて混合することができる。
【０１４１】
ニトロシル化反応の反応時間は、使用する条件により、数時間から４日である。
【０１４２】
第一級アミンの非置換カルボン酸アミドに強塩基を加える間の反応温度は、−１５０℃〜１０℃、好ましくは−３０℃〜−１０℃である。ニトロシル化反応の反応温度は−３０℃〜−２０℃、好ましくは−１５０℃〜０℃である。
【０１４３】
以下に明確にしたように、習慣的に作業を進める間に加水分解が起こり、粗ヒドロキシイミノ誘導体が形成される。例えばクロマトグラフィーや結晶化を含む当業者に周知の従来方法によって、前記オキシムを精製することができる。
【０１４４】
ヒドロキシイミノ誘導体のα−アミノ置換カルボン酸アミドへの変換は、本発明に従って電気化学還元、ＬｉＡｌＨ4、ＮａＢＨ4、ジボラン、ＮａＡｌ（ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2Ｈ2などのヒドリド錯体又はそれらとルイス酸の組合せ、ヒドラジン、鉄又は亜鉛などの金属と、硫酸、硝酸、塩酸や臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸、スルファミン酸などの酸との組合せ、又は８族の金属からなる群から選択された金属触媒を用いて水素ガスを使用して行う。適切なルイス酸は、ＢＦ3、ＡｌＣｌ3又はＬｉＢｒである。
【０１４５】
従って、本発明はさらに、前記水素化が電気化学還元、ヒドリド錯体、ヒドラジン、金属と酸の組合せ、あるいは８族の金属からなる群から選択された金属触媒を用いて水素ガスを使用して行なわれる、請求項１、５及び６に記載の方法を提供する。
【０１４６】
好ましくは、水素化は８族の金属からなる群から選択された金属触媒を用い、水素を使用して行われる。適切な触媒は、例えばラネーニッケル、パラジウム又は白金触媒である。パラジウム又は白金触媒は、支持体、例えばチャコール、炭酸カルシウム、硫酸バリウム又は炭酸ストロンチウム担持の酸化白金などの酸化物の形で、又は微粉砕された形で存在することができる。
【０１４７】
水素化は、好ましくは１〜２００バールの圧力、約−８０℃〜＋１５０℃の温度で行うことができる。この水素化は不活性溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール、酢酸などカルボン酸、酢酸エチルなどのエステル、又はテトラヒドロフランやジオキサンなどのエーテルの存在下で行う。溶媒混合物、例えば水を含む混合物も使用することができる。穏やかな条件下、例えば０〜５０℃の温度で、約１〜５バールの圧力下で水素化を行うことが好ましい。
【０１４８】
加えて、エナンチオ選択的触媒又は一方の鏡像異性体に富んだ触媒の存在下で水素ガスを使用して水素化反応を行い、式Ｉの鏡像異性体を形成することができる。特に好ましいのは、触媒がロジウム、イリジウム、ルテニウム及びパラジウムの群から選択された金属を含む遷移金属錯体であり、この金属がキラルジホスファンリガンドと複合していることである。
【０１４９】
以下のリガンドを例としてあげることができる。
【０１５０】
【表１】
0004508528.tif 000023
【０１５１】
【表２】
0004508528.tif 000024
【０１５２】
触媒内のリガンドの（Ｒ）又は（Ｓ）鏡像異性体の選択によっては、式Ｉの（Ｒ）又は（Ｓ）鏡像異性体を過剰に得る。
【０１５３】
キラルリガンドに使用される前駆体は、例えばＲｈ（ＣＯＤ）2ＯＴｆ（ロジウムシクロオクタジエントリフレート）、［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］2、Ｒｈ（ＣＯＤ）2ＢＦ4、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］2、Ｉｒ（ＣＯＤ）2ＢＦ4又は［Ｒｕ（ＣＯＤ）Ｃｌ2］xなどの化合物である。
【０１５４】
エナンチオ選択的な水素化の反応時間は、使用する条件により、数分から１４日である。反応温度は０〜１５０℃で、普通は２０〜１３０℃である。
【０１５５】
通例では、触媒／基質の比は１：２０００〜１：５０、特に好ましくは１：１０００〜１：１００である。このとき反応時間は、例えば３〜２０時間である。水素化は、１〜２００バールの水素、好ましくは３〜１００バールで行う。
【０１５６】
従って、本発明はさらに、前記水素化がエナンチオ選択的又は一方の鏡像異性体に富んだ触媒の存在下で水素ガスを使用して行なわれる、請求項１、５又は６に記載の方法を提供する。
【０１５７】
酸を使用してα−アミノ置換カルボン酸アミドの塩基を関連する酸付加塩に変換することができ、これは、例えば等量の前記塩基及び前記酸をエタノールなどの不活性溶媒中で反応させ、次いで蒸発乾固することによって行う。生理学的に許容される塩を与える酸がこの反応に特に適している。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、塩酸又は臭化水素酸などのハロゲン水素酸、オルトリン酸などのリン酸、スルファミン酸、さらには有機酸、特に脂肪酸、脂環式酸、芳香族脂肪酸、芳香族又は複素環の１塩基又は多塩基カルボン酸、スルホン酸又は硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−又はエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−及びジスルホン酸、又はラウリン硫酸を使用することができる。生理学的に許容されない酸、例えばピクリン酸は、式ＩＩＩの化合物の単離及び／又は精製に使用することができる。
【０１５８】
一方、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム）を有するα−アミノ置換カルボン酸アミドは、対応する金属塩、特にアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩、あるいは対応するアンモニウム塩に変換することができる。
【０１５９】
本明細書中に記載する方法は、従来のどの反応器中でも、またマイクロミキサー中で実施することができる。
【０１６０】
別の態様では、本発明は、下記の式ＩＩｂのヒドロキシイミノ誘導体又はその塩を対象にする。
【０１６１】
【化６４】
0004508528.tif 000025
［上式で、Ｒは独立にＨ、Ｒ1は独立にＨ、ｎは２である。］
【０１６２】
式ＩＩｂの化合物は生命科学薬品、特に医薬品又は農業用化学薬品の生成において重要な中間体である。
【０１６３】
式ＩＩｂの化合物は、２つの異性体形、例えば式ＩＩｂ−１及びＩＩｂ−２として存在することができる。従って、一般式ＩＩｂはＩＩｂ−１及びＩＩｂ−２の両方を含む。
【０１６４】
【化６５】
0004508528.tif 000026
【０１６５】
特に好ましいイミノ誘導体は、ｎが２（式ＩＩａの化合物）で、Ｒ及びＲ1がそれぞれ独立に、請求項１１に示した意味をもつ、式ＩＩｂの化合物である。
【０１６６】
【化６６】
0004508528.tif 000027
【０１６７】
本発明はさらに、上に定義した式ＩＩＩｂの化合物の、生命科学薬品、特に医薬品又は農業用化学薬品の合成の中間体としての使用に関する。従って、本発明はまた、請求項１５に記載した式ＩＩｂの化合物の、生命科学薬品、特に医薬品又は農業用化学薬品の合成の中間体としての使用に関する。
【０１６８】
従って、本発明は特に、ｎが２であり、Ｒ及びＲ1がＨである式ＩＩＩｂの化合物の、ベナゼプリルの合成のための使用に関する。従って、本発明はまた、ｎが２であり、Ｒ及びＲ1がＨである、請求項１１に記載した式ＩＩｂの化合物の、ベナゼプリルの合成のための使用に関する。
【０１８０】
以下の実施例は例示を意図するが、決して本発明の範囲を限定するものではない。
【０１８１】
上記及び下記で、全ての温度は℃で示してある。
【０１８２】
【表３】
0004508528.tif 000028
【０１８３】
実施例１：
１．１：ニトロシル化反応
５ｇ（３１ｍｍｏｌ）の１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（ＲＴ＝５．８５）を１２０ｍｌのＴＨＦに懸濁させる。−７０℃で、３３．１ｇ（７７．５ｍｍｏｌ）のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で１５％）を３０分かけて加える。反応混合物を室温に達するまで置き、１２時間攪拌しながら放置する。その後、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル５．１５ｇ（４６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍｌ溶液を加える。溶液を８０時間攪拌したあと、１５０ｇのブライン（１０％）に、１滴ずつ攪拌しながら加える。相を分離し、有機相を１００ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨで洗う。有機相を分離して除き、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。２．８ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）の１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン抽出物を反応混合液から単離して戻される［５３％、ＨＰＬＣ９４．７面積％］。一緒にしたｐＨ１３．０の水相を、１７５ｍｌの１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４．０に調整し、１００ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。２．５ｇ（９ｍｍｏｌ）のオキシム、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン２，３−ジオン−３−オキシムが得られる［３０．５％、ＨＰＬＣ７１．８面積％、ＲＴ＝３．５０、４．１０］。
【０１８４】
１．２：還元
５ｇ（２６．３ｍｍｏｌ）の４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２，３−ジオン３−オキシムを５０ｍｌのメタノールに入れ、その後６．３ｇ（１０５ｍｍｏｌ）の酢酸を加える。反応混合物を５０℃、５バールの水素圧力下で２１時間、１．１ｇのＰｄ触媒（チャコール上で５％、５０％の水を含む）の存在下で攪拌しながら放置する。反応混合液を濾過後、蒸発乾固して残渣を１６．５ｍｌの水に溶かす。９．５ｍｌのジクロロメタンを加え、ＮａＯＨ（３２％）でｐＨ値をｐＨ１２〜１４に調整する。相分離後、水層をそれぞれ５．５ｍｌのジクロロメタンで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して３．１２ｇの３−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンが得られる［収率６７．４％、ＨＰＬＣ９４．５面積％、ＲＴ＝２．４５］。
【０１８５】
実施例２：
２．１：ニトロシル化反応
このニトロシル化反応も、以下の様々なパラメータのもとで、実施例１、パート１．１．に記載した反応と同じように行うことができる。
【０１８６】
【表４】
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【０１８７】
２．２：還元
この還元も、以下の様々なパラメータのもとで、実施例１、パート１．２に記載した還元と同じように行うことができる。
【０１８８】
【表５】
0004508528.tif 000030
【０１９０】
参考例１：
ニトロシル化反応
４．３１ｇ（３７．６ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブチラートを５０．３５ｍｌのＴＨＦに懸濁させ、５．０１（３６．９ｍｍｏｌ）のインドリン−２−オンを−３℃で加え、濃い白色懸濁液が形成され、１８ｍｌのＴＨＦを加える。−８℃に冷却後、２０．８３ｇのｎ−ヘキシルリチウム（ヘキサン中で３３％）を１５分かけて加え、発熱反応を起こさせる。反応混合液を室温に達するまで置き、１４０分間攪拌しながら放置する。その後再び−７℃に冷却し、亜硝酸２−プロピル１．８４ｇ（２０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ３．２６ｍｌ溶液を加える。溶液を９０分間攪拌しながら放置して室温にしたのち、再び−８℃に冷却し、さらに７．７３ｇのｎ−ヘキシルリチウム（ヘキサン中で３３％）を上記のように加える。その後亜硝酸２−プロピル１．８ｇ（２０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２．９２ｍｌ溶液を上記のように加える。１８時間、室温でさらなる攪拌ののち、反応混合物を１３℃の水５１．９３ｇに加える。相を分離し有機相を捨てる。ｐＨ１２．５の水相を、１３．７２ｇの３７％ＨＣｌでｐＨ３．５に調整し、３２３ｍｌの酢酸エチルを加える。水相を５５．５ｍｌの酢酸エチルで再抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。黄色固体を濾過し、冷酢酸エチルで洗ったあと乾燥する。４．６５ｇ（２７．０ｍｏｌ）のオキシム、インドリン−２，３−ジオン−３−オキシムが得られる［７３．３％、ＨＰＬＣ９４．２面積％］。分析用試料（２ｇ）は、２２．１０ｇの水：エタノール１：１から再結晶化し、１．３３ｇのインドリン−２，３−ジオン−３−オキシムを得ることができる［ＨＰＬＣ９８．９２面積％、融点２１２．５℃］。