(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの流体受入開口、少なくとも１つの可撓性部分、弛緩状態の内容積、および非弛緩状態の内容積、を含み、前記非弛緩状態の容積は、前記弛緩状態の容積以上であり、前記少なくとも１つの可撓性部分は、少なくとも１つの外部と少なくとも１つの内面とを有する容器の充填および密閉方法であって、
前記容器を解除可能に保持し、その保持は前記少なくとも１つの可撓性部分の動きを許容し、
収容される流体を前記少なくとも１つの流体受入開口を通して受け入れるための位置に、前記保持された容器を位置決めし、
前記容器の弛緩状態の内容積を前記非弛緩状態の内容積に拡張させ、
前記容器の弛緩状態の内容積に流体を分配し、
前記容器内における前記流体の蒸気圧以上の所定の圧力範囲をもつ環境に、前記少なくとも１つの可撓性部分の外部と、前記流体を収容する容器の内容積と、を置き、
前記内容積と前記可撓性部材の外部が前記所定の圧力範囲内にある間に、前記少なくとも１つの流体受入開口を密閉し、
前記環境の圧力を環境大気圧に高め、
前記解除可能な保持装置から前記容器を解除する
ことを特徴とする容器の充填および密閉方法。
【請求項２】
前記各工程は、無菌状態の下において行われることを特徴とする請求項１に記載の容器の充填および密閉方法。
【請求項３】
前記各工程は、列挙された順序で行われることを特徴とする請求項１に記載の容器の充填および密閉方法。
【請求項４】
１つ以上の工程は、本質的に同時に行われることを特徴とする請求項１に記載の容器の充填および密閉方法。
【請求項５】
前記容器における弛緩状態の内容積の前記非弛緩状態の内容積への拡張は、前記少なくとも１つの可撓性部分の曲がりによって行なわれることを特徴とする請求項１に記載の容器の充填および密閉方法。
【請求項６】
前記容器における弛緩状態の内容積の前記非弛緩状態の内容積への拡張は、前記容器の内容積へのガスを吹き込みによって行なわれることを特徴とする請求項１に記載の容器の充填および密閉方法。
【請求項７】
前記容器における弛緩状態の内容積の前記非弛緩状態の内容積への拡張は、前記可撓性部分の外面に真空または減圧を作用させることによって行なわれることを特徴とする請求項１に記載の容器の充填および密閉方法。
【請求項８】
前記容器における弛緩状態の内容積の前記非弛緩状態の内容積への拡張は、前記可撓性部分の物理的な操作によって行なわれることを特徴とする請求項１に記載の容器の充填および密閉方法。
【請求項９】
前記分配および密閉工程は、物理的に別々の場所で行なわれることを特徴とする請求項１に記載の容器の充填および密閉方法。
【請求項１０】
前記流体を分配するために、前記少なくとも１つの流体受入開口に流体分配ノズルを挿入する工程を更に含むことを特徴とする請求項１に記載の容器の充填および密閉方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、流体収納容器の充填および密閉方法、より詳しくは、容器の１つ以上の側部が可撓性である容器の充填および密閉方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
標準的な容器（standard containers）は一般に剛体であり、直立を許容、つまり、それ自身の潰れを防ぐために、容器内の流体保持容積が小さくなっている。この特徴は、さらに、容器つまりその側部を外部から支える必要なしに、充填処理中に、標準的な容器が搬送面（conveying surface）上に置かれることを許容する。このような標準的な容器は、限定されないがガラスカートリッジ（glass cartrudges）や注射器を含む。
【０００３】
ＩＶバッグ（IV bags）、つまりマイクロインフュージャ（microinfuser）などの装置用の容器のような非標準的な容器（non-standard containers）は、少なくとも１つの可撓性部分（flexible component）をもつ。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
それらの非標準的な容器の可撓性部分は、既存の充填ヘッド技術（fill head technology）を用いる自動流体充填ライン上において流体を容器に充填するときに、様々な問題を引き起こす。
【０００５】
第１に、可撓性部分は、容器の他の部分とくっついたり落ち込んだり（slump）する可能性があり、そのために充填処理を妨げる。これは、充填処理中に、剪断力によって品位が下げられるタンパク質のような物質を流体が含む場合に、殊に面倒なことになる。第２に、容器は、流体充填および密閉処理中に支えられて、充填および密閉装置に関して正確に配置されることが許容されなければならない。さらに、標準的な容器と同様に、それらの内側のヘッドスペース（headspace）は、安定性向上や保存性（shelf-life）などの多くの理由により、排除もしくは少なくとも最小にすることが必要であるが、標準的な容器の充填および密閉装置は、そのような非標準的な容器を扱うことはできない。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、１つ以上の流体の収納に適合する容器の充填方法に関し、その容器は、少なくとも１つの流体受け開口、少なくとも１つの外面および少なくとも１つの内面を有する少なくとも１つの可撓性部分と、弛緩状態の内容積と、非弛緩状態の内容積と、を含み、非弛緩状態の容積は、弛緩状態の容積以上である。
【０００７】
初めに、容器は解除可能に保持されて、その中に分配されるべき流体を受けるための位置に置かれる。必要であれば、弛緩状態における容器の内容積は、開口され、そうでなければ非弛緩状態の内容積に拡張される。この拡張は、容器の内容積への流体の分配とは別に、または本質的に同時に実施してもよい。そして、容器内のヘッドスペースは、除去または最小とされる。ヘッドスペースの最小化は、少なくとも２つの方法によって達成してもよい。それらの方法は、別々に実質的に同時に実施してもよく、または１つの方法を利用して他の方法を排除してもよい。
【０００８】
好適な方法において、少なくとも１つの可撓性部分の外部、および流体を収容した容器の流体収納容積の内部の両方は、少なくとも１つの流体受入開口を密閉する前に、雰囲気未満の圧をもつ環境の影響下に置かれる。一旦、減圧の環境が所定の範囲に達すれば、容器は密閉され、そして容器の解除前または本質的に同時に、環境は大気圧に高められる。
【０００９】
他の実施形態は、容器の内容積内に形成される流体のメニスカスの操作を含み、容器の密閉および解除の前に、ヘッドスペースを所定の範囲に増大または減少させる。流体のメニスカスは、容器と内容積が好適な実施形態の減圧環境に置かれる間は、操作してもしなくともよい。
【００１０】
一般に、充填後に容器内に収容される流体の要求は、ヘッドスペースを最小とする方法を利用することを決定するであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
当業者によって理解されるように、多くの装置設計および装置の変形は、ここに開示される方法の実施に用いることができる。図面および以下の説明において表される各実施形態について言及するが、ここに開示される各実施形態は、ここに開示される発明によって包含される様々な他の設計や実施形態を網羅することを意味しない。例えば、以下の説明においては、インフュージャ（infuser）に用いられる流体容器の形態の容器について言及する。この言及は、単なる便宜上であって、どの態様においても本発明方法に使用可能な容器のタイプを制限することを意味しない。
【００１２】
充填ラインは、剛体の側部および底部をもつ円筒型または長方形の容器を従来どおりに扱うため、それらは配置および充填が比較的容易である。可撓性である１つ以上の部分（側部または底部の壁など）を有する非標準的な容器は、流体充填処理中にそれほど容易には扱えない。それらの非標準的な容器における少なくとも１つの部分の可撓性の性質のために、可撓性部分は、たれ（sag）や落ち込み（slump）の傾向をもち、かつ容器の内容積を容易に小さくすることができ、以下”弛緩状態の内容積（relaxed state interior volume）という。このような非標準的な容器は、一般には助けを受けずに充填位置に立たないので扱いが難しいだけではなく、（各）可撓性部分の落ち込みは、多くの方式において流体の充填処理を邪魔することになる。
【００１３】
ここで用いられるように、可撓性部分は容器の部分をいい、一般には容器の側壁であり、それは、それ自身の重量を受けまたは容器の内容物の重量を受け、たれ(sagging)、落ち込み(slumping)、それ以外には潰れ（collapsing）や部分的なつぶれなしに、助けを受けることなく垂直や水平の位置を維持することができない。可撓性部分は、拡張（expand）や伸張（stretch）を許容する物理的性質を有してもよく、あるいは有しなくともよい。また可撓性部分は、１つ以上の物質の層を含んでもよく、その物質は異なっても異ならなくともよい。
【００１４】
図１は、図示しないインフュージャ（infuser）内に収容される生物活性物質容器（biologically active agent reservoir）として用いられる容器の分解図である。容器１０は、液体生物活性物質や医療物質などの流体を保持するために、剛性部分のエッジ面（edge surface）に沿って、剛性部分１４を覆い、かつ密閉的に付着する可撓性フィルム部分を有する。食塩水や他の流体組成を用いてもよいことは想定される。図示しない流体は、図５の流体受入開口１６を通して内容積１８内に分配される。図４および５に示される好適な実施形態においては、中空円錐（hollow conical）の漏斗のような構造(funnel-like structure)２０が流体受入開口１６内に配置される。容器１０内に収容された流体、例えばインシュリンが後に殺菌できないときには、無菌状態において容器を充填することが望ましく、円錐構造２０が図９の分配ノズル２２の案内を助けて、内容積１８への流体の分配を支援することができ、これにより、開口と分配ノズルとを合わせる必要性を軽減させる。円錐構造２０は一体的にモールド、つまり剛性部分１４内に形成してもよく、または別個の部分として、流体の分配前に流体受入開口１６内に挿入してもよい。
【００１５】
標準的な充填ライン設計においては、局所的リザーバー排気付きの充填ヘッド（filling head with local reservoir evacuation）が使用される。充填ラインは、配置が容易かつより充填し易い円筒型の容器を従来どおりに扱う。個別の容器を確実に位置決めする能力は、特に、それらが不規則な形状であるときに、操作を簡略化し、かつ資本コスト、および製造ラインに沿う位置付け装置からの廃棄物の削除を通して、生産性を上げる。このような動作は、標準的な充填ラインが非標準的な容器を扱わなければならないときに、より困難または不可能となる。各条件下において、非標準的な容器が充填および密閉されるときにはより複雑である。ここで、充填装置に対する容器の正確な位置決めは、配置ミスが容器開口のネック（neck）の濡れを招くので重要である。
【００１６】
充填される非標準的な容器１０の搬送および位置決めを助けるために、図１，７、および８のように容器保持装置２４が用いられる。保持装置２４は、図示しないマガジン（magazine）内の他の保持装置と分けてまたは組み合わせて用いることができ、また保持装置２４は、その保持装置２４が他のものと結合してマガジンを形成することを許容するために、その上に図示しない連結部分を有してもよい。マガジンは、３５ｍｍ映写機（35mm projector）用のスライドトレイと似ていてもよく、また、カルーセル（carousel）のような丸、長方形、正方形、または所望の他の形状でもよい。容器保持装置２４は、結合されたときに、充填および密閉ラインに沿って生じる各単位操作の全てのシーケンスのために、各容器１０の密集配備を許容するであろう。
【００１７】
各容器１０は、それらの流体受入開口１６をもって保持装置２４内に安全に保持され、それらは位置決めされて、図９の各流体分配装置用の好ましい配置を望ましくは自動的に確保し、また充填後の容器１０の密閉に必要な幾つかの物理的な接触のための補助をもたらす。また保持装置２４は、図示しない１つ以上の端部に沿う各歯を有して、流体分配装置の下において、各容器の適切な配置および位置決めのための手段を提供してもよい。あるいは、流体分配装置は、保持装置２４および流体受入開口１６に関して索引を付けることができる。容器１０の保持の他の利点は、充填ノズルを下げる標準的な方法、および容器開口１６に対して関連装置が下がるのではなく、図９の充填ノズル２２に対して保持装置２４と容器１０が持ち上げられてもよい。ノズル２２に対する容器１０の持ち上げは、粒子状汚染物質が張出し装置（overhanging equipment）上、そして最後には容器の内側に押しのけられる可能性と機会を最小とする。
【００１８】
マガジン、特に保持装置とマガジンつまり一体式のものは、特に、それらの容器が図示の容器１０と異なる形状をとるときに、従来の充填技術に合わせて、従来型の不揃いで非標準的な容器をもたらすべく、好適な手段を提供する。マガジンは、充填の各単位操作間における移送を容易とすること、各部品の製造設備に送り出される場合を含み製造領域から充填領域への各容器の移送を容易とすること、充填用保持装置の位置を決めて保持すること、バックライト（back-light）および適切な照明を通して充分に検査するための手段を含んで薬物の視覚化用の光学経路を提供すること、充填容器検査のための光、ライトパイプ（light pipe）、鏡などを使用すること、および各可撓性側部の充分な拡張を確保して規定の充填容積に提供するために各容器間に充分な空間をもたらすこと、などのような多くの特有の機能の成し遂げることができる。好ましくは、保持装置２４、および使用されるならばマガジンは、さらに殺菌可能および再使用可能である。出荷コンテナ（shipping container）として用いられるときには、マガジンは、各部品が被害を受けずに届くこと、および、それらがそれらの位置決めを維持すること、を確保するための手段を更にもたらす。勿論、保持装置２４自体は、マガジン内に結合されているか否かに拘わらず、もしも望まれるならば、それらの様々な機能を個別に実行することもできる。
【００１９】
容器保持装置２４を用いることにより、後述する方法において、無菌の充填および密閉処理を好ましく達成することができる。勿論、これらは他の処理であってもよく、２つのみの例を挙げれば、自動化または一部のみが自動化されたような処理である。
【００２０】
一旦、容器１０が搭載されて、容器保持装置２４内に適切に位置決めされれば、図４および５のように、容器１０の内容積は、その弛緩状態（relaxed state）の容積１７から非弛緩状態（non-relaxed state）の容積１８に拡張される。容器１０の非弛緩状態の容積１８は、好ましくは流体充填容積よりも大きく、それは、流体が容器１０に充填されて、それが要求された所定の容積となるときの容器の内容積である。容器１０と異なる容器が使用されるときには、非弛緩状態の内容積は、その充填容積よりも大きくても大きくなくてもよい。弛緩状態の内容積１７の拡張は、コンテナ／容器１０の少なくとも１つの可撓性部分を動かすことによって成し遂げられ、それは、本実施例においては可撓性フィルム１２である。可撓性フィルム１２は、好ましくは、保持装置２４のポート２６を通しての真空を利用することにより、図４の弛緩状態１７から動かされ、つまり拡張される。Ｏリング２８は、容器１０の端面３０とのシールを生み出す。保持装置の中空空間３１内に生じる真空は、図３および５のように、可撓性部分を容器の非弛緩内容積１８にまで拡張させる。
【００２１】
また可撓性部分１２は、流体受入開口または容器が有している場合には他の開口を通るガスで内部を膨らませるような他の手段によって、拡張されて最大内容積に達してもよい。そのガス、例えば不活性ガスは、容器内に対するシール（seal）のような多くの通路で容器内に追い込まれ、流体受入開口の真上からの空気の噴出（jet）は、接触することなく、充分な圧を供給して容器を膨らませる。ガスの噴出つまり、流体受入開口の真上の開口をもつノズルは、容器を通過するときに短い吹き出しをすることが好ましい。このガスの噴出は充分に継続して、充填のために容器の各側部を拡張させるであろう。容器の可撓性部分は、その容器が保持されてから維持されている間は、通常、それが空でも形状が保たれる。空気または他のガスの使用は、特に無菌環境を維持するときには、通常、粒子状汚染物を除くためにガスが濾過される。
【００２２】
拡張つまり内容積が開いて、全開つまり非弛緩状態となることにより、内容積内の空気は、充填中に開口１６を通して逃げることが許容される。加えて、その開口は小さくつくることができ、それ故、これが収納される装置は小さくつくることができる。他の利点は、多くの生体活性流体が、例えばインシュリンのように、充填処理中に直面する剪断力によってダメージを受ける物質を含むことである。内容積が開いて非弛緩状態となることにより、低い充填圧を用いることができて、生体活性組成の剪断を減らす結果となる。最後に、低い充填圧を利用することにより、空気またはガスの気泡は、流体が容器内に分配されるときに、その流体中に導入されない。
【００２３】
可撓性部分１２または各部分が拡張された後、空の容器１０は自重が測られる。そして、拡張された容器は、従来の充填浸漬チューブ（traditional filling dip tube）まで持ち上げられ、流体受入開口１６を通過する分配チップ、および内容積は、従来の時間基準の充填制御（traditional time based fill control）を用いて、所定レベルの範囲に充填される。また、その重量を監視して、適切な充填容量が確認できる。そして充填された容器１０は、流体を収容する内容積と、少なくとも可撓性部分の外面と、の両方を周囲空気圧よりも小さい圧の空気によって包むことが可能な真空チャンバー（vacuum chamber）のような環境に置かれる。真空チャンバー内の空気は所定圧の範囲にまで排出され、また好ましい形態においては、ストッパー３２が流体受入開口１６内に部分的に挿入される。ストッパーは、Vacutainer（登録商標）のストッパーのように、小さいサイドベント（side vent）を含んでもよく、好ましくはソリッド（solid）である。他のシーリング方法は、”ストッパー”を用いずに採用することもできる。空気は、容器の内部および外部から除かれるので、平衡した圧によって、内容積内のメニスカスに動きは生じない。しかし圧の減少は、非凝縮可能（non-condensable）および溶解ガスの平衡の多くを排斥するので、減圧が容器１０内の流体に沸騰を生じさせないように、注意が必要である。流体の蒸気圧以上に所定圧の範囲を設定することにより、沸騰を生じさなくすべきである。また、減圧されるときの範囲は、排出された空気が開口１６を通して容器の内部に逃げることができときの範囲を超えないことが好ましく、さもなければ流体は、膨張する空気によって引きずられて追い出されるであろう。一旦、所定圧の範囲が達成されれば、ストッパーまたは他の密閉手段が固定されて、容器が保持装置２４から解放される。
【００２４】
容器の密閉後、減圧の環境は解放されて、周囲の空気圧の戻りが許容される。空気が容器の内容積から排出されてから、流体充填容積が全内容積１８未満となったときには、可撓性部分１２には外側に曲がる傾向があり、そして第３の流体充填容積が得られるであろう。一般に、その第３の容積は、必ずしでもないが、非弛緩状態の容積１８未満であり、かつ容器１０の弛緩状態の容積１７以上、場合によってはそれ未満である。
【００２５】
ある状況においては、例えば、メニスカスの操作（manipulation）のような追加または代わりの方法によって、ヘッドスペース（headspace）を制御することが必要となるであろう。また、容器内のヘッドスペース容積が所定の許容範囲となるように、減圧環境は、可撓性部分１２を操作してメニスカスのレベルを上げ下げすることを許容する。メニスカスが所定範囲の許容内に操作された後、ストッパーは本来の位置に駆動されて容器を密閉する。一旦、真空チャンバーから外されると、見かけ以上のヘッドスペースは大気圧でつぶされ、微小な残りのヘッドスペースは、もしもあれば通常は薬液中に溶解するであろう。またストッパーは、杭打ち（staking）、溶接される栓（plug）の挿入、圧入、接着、または加締めによって、ポート（port）にさらに固定されてもよい。一旦充填されると、ラベリング（labeling）および最終包装を従来どおりに行なう。
【００２６】
次に、本発明の方法は、手動の無菌充填および密閉手順として説明されるであろう。非標準的な容器１０、本実施形態において示されるのは小さいマイクロインフュージャ（microinfuser）用の容器の突出部１１は、保持装置２４の突出部受入ガイド２５である。ガイド２５は、保持装置２４のえぐられた部分３１、およびＯリング２８と対向する容器可撓性部分１２の位置決めに役立ち、Ｏリング２８は硬質プラスチック基部（rigid plastic base）１４の端面３０に接触し、それには、可撓性フィルム１２が解除不可能に取り付けられまたは貼られている。
【００２７】
保持装置２４はリフト機構４０上に設置され、その機構は、不図示の保持装置２４の下側に結合され、さらに、保持装置１４の内部の各ガス通路２７と順次結合する各ガス通路を含む。各ガス通路はポート２６にて終わる。リフト機構４０および保持装置２４に流体的に接続される真空源が駆動されることにより、可撓性フィルム１２が窪みスペース３１内に引き付けられ、それによって容器１０の内容積は、それが潰れた弛緩状態から拡張された非弛緩つまり伸張状態に拡張する。リフト機構４０は、流体分配ニードル４１が流体受入開口１６内となるまで、保持装置２４と、それに保持された容器１０と、を流体分配ノズルつまりニードル４１にまで持ち上げる。円錐構造２０は、分配ニードル４１のガイドとして作用して、充填のための適切な位置決めを確保する。流体分配ニードル４１は、当技術分野において周知のように、流体の所定量を容器１０の内容積内に分配する。
【００２８】
そしてリフト機構４０は、流体が分配された後に、保持装置２４および保持された容器１０を流体分配ニードル４１から下げる。そしてリフト機構４０は、保持装置２４と流体が充填された容器１０とを真空チャンバー内に位置させて、容器１０の外面および内面の両方と、その中に収容された流体に、周囲空気圧（ambient air pressure）未満の空気圧の環境をつくる。各ガス通路内の空気圧を操作することにより、可撓性部分１２が曲げられて、流体のメニスカスを上げたり下げたりして、関連するヘッドペース容積を許容限界の所定範囲とする。一旦、メニスカスのレベルが達成されれば、流体受入開口は栓で塞がれて密閉される。
【００２９】
当業者であれば、容器を解除可能に保持するための保持装置は、例えば、集合または部分的に集合されたマイクロインフュージャのように、容器１０自体が収納される装置を解除可能に保持すべく変更または設計できることは理解されるであろう。そして、そのような方法は、流体リザーバーまたは容器１０を収納する装置の解除可能な保持を含み、また、集合または部分的に集合された装置の内側に容器１０自体がある間に、容器１０への流体の分配を許容する。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】図１は、マイクロインフュージャ容器の分解図である。
【図２】図２は、空の弛緩状態にある図１の容器を側端から視た図である。
【図３】図３は、拡張した非弛緩状態にある図１の容器を側端から視た図である。
【図４】図４は、図２の容器の断面図である。
【図５】図５は、図３の容器の断面図である。
【図６】図６は、図１の容器を保持する保持装置の好適な実施形態の斜視図である。
【図７】図７は、図６の保持装置の線図であり、その内部の内部ダクトワーク（internal duct work）および各通路を示す。
【図８】図８は、図６の保持装置内に保持された図１の容器の斜視図である。
【図９】図９は、図８の容器および保持装置内に、流体を上げて分配するためのある充填機構の側面図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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