(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
本質的にＺ硫酸塩（Ｚ＝マグネシウム（Ｍｇ）、カルシウム（Ｃａ）、ストロンチウム（Ｓｒ）又はバリウム（Ｂａ））からなる結晶格子、又はドーピングの場合はホスト格子を有するナノ粒子であって、配位能を有する非水性溶媒中での制御された結晶成長によって得られ、０．２〜５０ナノメートルの平均粒径と水中分散性を有するナノ粒子。
【請求項２】
水中分散性を有し、本質的にＺ硫酸塩（Ｚ＝カルシウム（Ｃａ）、ストロンチウム（Ｓｒ）又はバリウム（Ｂａ））からなる結晶格子、又はドーピングの場合はホスト格子を有するナノ粒子の製造法であって、前記ナノ粒子は液相合成混合物中のＺイオン源及び硫酸イオン源から結晶成長によって合成され、前記合成混合物は、グリセリン、エチレングリコール、ポリエチレングリコール類、ポリアルコール類又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である粒子成長の制御成分として作用する配位能を有する非水性溶媒を含有することを特徴とする、ナノ粒子の製造法。
【請求項３】
配位溶媒の組合せが使用される、請求項２に記載の製造法。
【請求項４】
ドープされたＺ硫酸塩ナノ粒子を合成する場合、アルカリ作用性成分を合成混合物に加える、請求項２又は３に記載の製造法。
【請求項５】
アルカリ作用性成分がアミンである、請求項４に記載の製造法。
【請求項６】
アミンがトリオクチルアミンである、請求項５に記載の製造法。
【請求項７】
アミンがイミダゾールである、請求項５に記載の製造法。
【請求項８】
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）をマンガン−及びユウロピウム（II）−ドープＺ硫酸塩ナノ粒子合成用溶媒として使用し、イミダゾールを塩基として加える、請求項２、３又は７に記載の製造法。
【請求項９】
合成混合物がさらに非配位溶媒を含有する、請求項２に記載の製造法。
【請求項１０】
合成混合物の大部分の溶媒が配位能を有する、請求項２〜９のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項１１】
硫酸水素テトラブチルアンモニウム、硫酸ビス（トリメチルシリル）、Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｒ４ＮＨＳＯ４の型のアンモニウム硫酸水素塩、硫酸水素アンモニウム、硫酸アンモニウム、アルカリ硫酸塩、アルカリ硫酸水素塩、硫酸アマンタジン、硫酸エチレンジアンモニウム及び硫酸ヒドラジニウムの一つ以上が硫酸イオン源として使用される、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
以下の後処理工程、すなわち、
ナノ粒子の表面改質分子の存在下で合成ナノ粒子を加熱する工程をさらに含み、前記改質分子が、以下の群、すなわち
ホスフェート、
アミン、
ホスホネート、ホスフィン、
ホスフィンオキシド、
カルボン酸、
アルコール類、有機エステル類、シラン類、シロキサン類、式ＲＳＯ２Ｒを有する有機スルホン類、有機ケトン類（Ｒ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ）、有機ニトリル類（ＲＣＮ）、有機スルホキシド類（Ｒ２−ＳＯ２）、有機アミド類（Ｒ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ又はＲ−（ＳＯ）−ＯＮＲ‘Ｒ）又は前述の物質の過フッ素化改質物
から選ばれる、請求項２に記載の製造法。
【請求項１３】
ホスフェートがトリスエチルヘキシルホスフェート又はトリブチルホスフェートであるか、
アミンがドデシルアミンであるか、
ホスフィンがトリオクチルホスフィンであるか、
ホスフィンオキシドがトリオクチルホスフィンオキシドであるか、
アルコール類が多価アルコール類、グリセリン、エチレングリコール、又はポリグリコール類であるか、又は
過フッ素化改質物が過フッ素化アルコール類である、請求項１２に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【先行技術】
【０００１】
本発明はナノ粒子の合成法に関する。特に、本質的にＺ硫酸塩（Ｚ＝マグネシウム（Ｍｇ）、カルシウム（Ｃａ）、ストロンチウム（Ｓｒ）、バリウム（Ｂａ）又はそれらの二元混合物）からなる格子を有するナノ粒子の製造法に関し、前記ナノ粒子は液相合成混合物中のＺイオン源及び硫酸イオン源から結晶成長によって合成される。
Ｚ硫酸塩（ＺＳＯ4）粒子を製造するための従来法は、通常水溶液中での沈殿反応として実施される。得られる一次粒子の大きさは、約１００ナノメートルからｍｍの範囲の大きさまで様々である。このような製造法のため、これらの粒子は凝集し、どの所望のマトリックスにも均一に分散しない。
【０００２】
ＺＳＯ4はドーパントのホスト格子として知られており、燐光工業で使用されている。さらにプラスチック工業でも重要な充填材料である。これまでに製造されている粒子凝集体は非常に大きいので、プラスチックの光学的性質、例えば透明度を明らかに変更してしまい、ポリマーマトリックスに問題なく配合することができない。こうした問題は、表面を各マトリックスに適合させた均一分布性ナノ粒子で回避できる。特に、ＢａＳＯ4はｘ線分析用の造影剤としても使用できる。
【０００３】
ＤＥ  １００  ０５  ６８５に１００〜１０，０００ナノメートルの平均粒径ｄ５０を有する硫酸バリウムナノ粒子の製造法が開示されている。該粒子は、水溶液中、好ましくは硫酸ナトリウム（Ｎａ2ＳＯ4）又は硫酸（Ｈ2ＳＯ4）を含有する溶液中で製造される。
【０００４】
この方法の欠点は、小さい平均粒径を有する粒子を、少なくとももう一つの方法工程、すなわち粉砕プロセス（湿式粉砕プロセス）にかけずに製造できないことである。
更なる欠点は、該合成粒子は、それらの合成混合物から析出直後、水に自由に分散されないことである。水中分散性を達成するには、更なる方法工程で該粒子の表面に有機添加剤を適用することがＤＥ  １００  ０５  ６８５に示唆されている。この更なる方法工程のための三つの代替法が開示されている。それによれば、
Ａ）分離した硫酸バリウムろ過ケーキをまず加工してペーストにし、これを次に添加剤と混合する、又は
Ｂ）ろ過ケーキを水に懸濁させ、懸濁液を添加剤と混合する、又は
Ｃ）ろ過ケーキを乾燥させた後添加剤と混合する。これは好ましくはスプレー粉砕プロセスで実施されるので、添加剤が初期物質として固体の形態で存在する場合、まずそれを溶液にする必要がある。
【０００５】
この製造法は、添加剤を適用するための追加の方法工程のために手間がかかり、少なくとも追加の粉砕プロセスのために十分な収量が得られない。
そこで本発明の目的は、かなり小さい平均粒径を有する少なくとも硫酸バリウムのナノ粒子を簡便な様式で製造することである。該粒子は水中に均一に分散可能である。
本発明の利点
独立クレームの主題は、この目的を硫酸バリウムのナノ粒子についてだけでなく、その他のアルカリ土類硫酸塩のナノ粒子、すなわち硫酸マグネシウム、カルシウム及びストロンチウムのナノ粒子、又はそれらの二元混合物のナノ粒子についても解決する。
【０００６】
本発明に従って開示されているのは、本質的にアルカリ土類硫酸塩、すなわち“Ｚ硫酸塩”（Ｚ＝マグネシウム（Ｍｇ）、カルシウム（Ｃａ）、ストロンチウム（Ｓｒ）又はバリウム（Ｂａ）−又は任意の混合比のそれらの二元混合物）からなる格子を有するナノ粒子の製造法であって、前記ナノ粒子は液相合成混合物中のＺイオン源及び硫酸イオン源から結晶成長によって合成され、前記合成混合物は、粒子成長の制御成分として作用する配位能を有する非水性溶媒を含有することを特徴とする。
【０００７】
この合成から得られる粒子は、０．５〜５０ナノメートル（ｎｍ）、好ましくは２〜３０ｎｍ、特に好ましくは５〜２０ｎｍのサイズを有し、サイズ分布は５０％、好ましくは２０％、特に好ましくは１０〜１５％である。
【０００８】
選択した反応温度、反応時間、又は反応物の濃度によって、製法特異的な異なるサイズの粒子が得られる。サイズ分布は、特に、成長の制御に使用される分子及び使用される溶媒に左右される。従って、配位溶媒の中心的機能は、配位溶媒なしの合成と比較した場合に結晶成長を緩徐化することである。その結果、実験室（レベル）に関する限り、前述の成長制御のための製法特異的パラメータに加えて、制御パラメータとして時間の因子を、合成混合物中のナノ粒子の滞留時間（ドウェルタイム）の形態で導入することも基本的に可能となる。
【０００９】
手短に言えば、グリセリン、エチレングリコール及びその他のポリエチレングリコール類、ポリアルコール類又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような配位溶媒が本発明で使用される。さらに、バリウムは塩化物として、及び硫酸塩源は硫酸水素テトラブチルアンモニウムとして提供されるのが好ましい。さらに、合成時にナノ粒子の格子に所望により配合できる金属ドーパントも好ましくは塩化物として使用される。
【００１０】
先行技術と比較した場合、本発明に従って得られるナノ粒子は、平均直径２〜５０ナノメートルの極めて小さい様式で製造でき、何ら追加の後処理なしに特に好適な様式で水中に均一に分散できる。これは、本明細書の冒頭で引用した先行技術の方法に優る顕著な利点である。なぜならば、先行技術の方法は、合成時に非常に大きな凝集体（マイクロメートルの直径）を形成した粒子のサイズを湿式粉砕の手段で削減するのに（最大１００ナノメートルに）相当の労力を要するからである。さらに、本発明のナノ粒子は、必要であればこちらも後処理後に、多くのその他の溶媒中によく分散できるようになる。例として挙げられるのはトルエン及びクロロホルムである。
【００１１】
本発明の各主題の有益な開発及び改良は、サブクレーム中に見出すことができる。
合成混合物は、さらに非配位溶媒も含有できる。粒径は、全溶媒中のその割合によって調整できる。下記のことは基本的に真実である。すなわち、配位溶媒の使用量が少ないほど大きな粒子となる。
【００１２】
合成混合物の大部分の溶媒が配位能を有していれば、多くの場合、５０ｎｍ未満の平均直径を有するナノ粒子が製造できる。
以下の初期物質を選択することが、有益又はより正確には好都合である。
Ｚ源として、ＺＣｌ2*２Ｈ2Ｏ、ＺＢｒ2*２Ｈ2Ｏ、ＺＩ2*２Ｈ2Ｏ又はＺ（ＯＨ）2、
硫酸塩源として、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、硫酸ビス（トリメチルシリル）、Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｒ4ＮＨＳＯ4の型のアンモニウム硫酸水素塩、硫酸水素アンモニウム、硫酸アンモニウム、アルカリ硫酸塩、アルカリ硫酸水素塩、硫酸アマンタジン、硫酸エチレンジアンモニウム及び硫酸ヒドラジニウム、
ドーパント源として、それぞれの金属硝酸塩、金属臭化物又は金属ヨウ化物、好ましくは金属塩化物。
【００１３】
好適に利用可能なドーパントは以下のイオンの一つである。すなわち、
Ｅｕ（II）、Ｓｎ（II）、Ｍｎ（II）、Ｓｂ（III）、Ｐｂ（II）、Ｚｎ（II）、Ｔｉ（II）、Ｖ（II）、Ｃｕ（II）、Ｃｄ（II）、Ｃｅ（III）、Ｓｍ（III）、Ｐｒ（III）、Ｎｄ（III）、Ｇｄ（III）、Ｔｂ（III）、Ｄｙ（III）、Ｈｏ（III）、Ｅｒ（III）、Ｔｍ（III）、Ｙｂ（III）、Ｌｕ（III）、Ｅｕ（III）、Ｂｉ（III）、Ａｇ（Ｉ）、Ｃｕ（Ｉ）、
又はそれらの任意の組合せ、好ましくは組合せＸＹ、式中、
Ｘ＝Ｅｕ（II）、Ｓｎ（II）、Ｍｎ（II）、Ｓｂ（III）、Ｐｂ（II）、Ｚｎ（II）、Ｔｉ（II）、Ｖ（II）、Ｃｕ（II）、Ｃｄ（II）、及び
Ｙ＝Ｃｅ（III）、Ｓｍ（III）、Ｐｒ（III）、Ｎｄ（III）、Ｇｄ（III）、Ｔｂ（III）、Ｄｙ（III）、Ｈｏ（III）、Ｅｒ（III）、Ｔｍ（III）、Ｙｂ（III）、Ｌｕ（III）、Ｅｕ（III）、Ｂｉ（III）、Ａｇ（Ｉ）、Ｃｕ（Ｉ）である。
【００１４】
こうして所望のサイズに到達した合成ナノ粒子の後処理は、それらの後の目的に応じてナノ粒子の表面を特異的に改質してその目的にふさわしくするために、所望によりそして都合よく実施できる。従って、粒子は、次なる表面の化学改質手段によって加工され、任意の所望のマトリックス中に均一に分散できるようになる。
【００１５】
ナノ粒子表面の改質分子としては、例えば、
ホスフェート、好ましくはトリスエチルヘキシルホスフェート又はトリブチルホスフェート、アミン、好ましくはドデシルアミン、ホスホネート、ホスフィン、好ましくはトリオクチルホスフィン、ホスフィンオキシド、好ましくはトリオクチルホスフィンオキシド、カルボン酸、アルコール類、好ましくは多価アルコール類、有機エステル類、シラン類、シロキサン類、式ＲＳＯ2Ｒを有する有機スルホン類、有機ケトン類（Ｒ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ）、有機ニトリル類（ＲＣＮ）、有機スルホキシド類（Ｒ2−ＳＯ2）、有機アミド類（Ｒ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ又はＲ−（ＳＯ）−ＯＮＲ‘Ｒ）、又は前述の物質の過フッ素化改質物、好ましくは過フッ素化アルコール類及びおそらくは関連物質、
が具体的に選択され、表面改質されたナノ粒子を対応するマトリックス中で均一にそして微細に分散させるための改質分子として使用できる。対応するマトリックスは、例えばシリコーン油、テフロン（登録商標）、プラスチック、ラッカー、塗料などで、これらは次に改質分子が選択されたと同様に選択される。
【００１６】
本明細書中に提示したナノ粒子は、本発明に従って達成された小粒径のおかげで今や静脈内に適用することも可能である。なぜならば、均一に分布しているので、静脈、動脈及びその他の血管を遮断しそうにないからである。硫酸バリウムのナノ粒子に常磁性又は放射性元素をドープすると、インビボ診断用の汎用担体として使用できる。
態様の説明
使用する初期物質は以下の供給元から市販されている。
シグマ・アルドリッチ(SIGMA ALDRICH Chemie GmbH)、ドイツ、ダイゼンホッフェン、
メルク(MERCK)、ドイツ、ダルムシュタット及び
ストレム(STREM)、ドイツ、カールスルーヘ。
態様の実施例
１．
５５ｇのＢａＣｌ2を丸底フラスコに量り取り、３００ｍｌのグリセリンに溶解する。次にグリセリンに溶解した３０ｇのイミダゾールをＢａ含有溶液に加え、次いで反応混合物を２４時間穏やかに加熱して乾燥させる。並行して７３ｇの硫酸水素テトラブチルアンモニウムをグリセリンに溶解し、一晩乾燥させる。次に二つの溶液を７０℃で一緒に混合し、１時間撹拌する。グリセリンを基にして０．５当量の水を添加後、このようにして合成された硫酸バリウム粒子をイソプロパノールで洗浄し、エタノールで析出させ、次いで乾燥させる。平均粒径１９ｎｍの周囲に２２％の均一なサイズ分布を有する約６０ｇの硫酸バリウムナノ粒子が製造される。
２．
少量の１ｇのＢａＣｌ2及び０．１５ｇのＭｎＣｌ2をエチレングリコールに溶解し、５０℃で一晩乾燥させる。０．０７ｇのＥｕＣｌ3、０．５４ｇのイミダゾール及び１．３２ｇの硫酸水素テトラブチルアンモニウムを第二の容器に溶解し、室温（ＲＴ）で一晩乾燥させる。次に二つの溶液をＲＴで混合し、次いで１８０℃で２時間撹拌する。得られた沈殿物を遠心分離し、メタノールで洗浄する。平均粒径１０ｎｍの周囲に１５％の均一なサイズ分布を有する約１ｇのＢａＳＯ4：Ｍｎ、Ｅｕナノ粒子が製造される。有利な手法として、Ｅｕ（II）をイオンとして格子に組み込むためにＥｕＣｌ3（ＥｕＣｌ  ３価）を初期物質として使用する。この手法は、ＥｕＣｌ2（ＥｕＣｌ  ２価）を初期物質として使用した場合よりもかなり安価で、簡便かつ成功裡の合成を可能にする。当該方法は、多量の場合にも記載の方法に従って実施できる。
３．
０．９２ｇのＢａＣｌ2と０．５４ｇのイミダゾールを丸底フラスコで水とメタノールの１：１混合物中に溶解する。２５ｍｌのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の添加後、水とメタノールを真空下ＲＴで蒸留除去する。次に、０．０４４ｇのＥｕ（II）Ｃｌ2及びＤＭＳＯ中１．３２ｇの硫酸水素テトラブチルアンモニウムを順に加える。次に、反応混合物を１７０℃で０．５時間撹拌する。平均粒径１０ｎｍの周囲に２０％の均一なサイズ分布を有する約１ｇのＢａＳＯ4：Ｅｕ＋＋ナノ粒子が得られた。当該方法は、多量の場合にも記載の方法に従って実施できる。
４．後処理：
上記１に記載の様式で製造した硫酸バリウムを、十分な量で改質分子としてのドデシルアミンと混合する。硫酸バリウム対改質分子は少なくとも１：１重量％の比である。次にこれをドデシルアミンの沸点、好ましくは１００〜３００℃に、好ましくは酸素を排除して加熱し、常時撹拌しながらその温度に０．１〜２時間保つ。この結果、ナノ粒子のトルエン中での溶解性が得られる。
５．
マグネシウム／カルシウムの二元混合物：Ｍｇ、ＣａＳＯ4：Ｅｕ（II）、Ｍｎ（II）
０．３０５ｇのＭｇＣｌ2、０．３２９ｇのＣａＣｌ2及び０．１５８ｇのＭｎＣｌ2を２５ｍｌのエチレングリコール中、室温（ＲＴ）で金属塩が完全に溶解するまで撹拌し、その後真空下５０℃で一晩乾燥させる。
【００１７】
同時に０．０４４６ｇのＥｕＣｌ2を３ｍｌのエチレングリコールに溶解し、０．５４４６ｇを３ｍｌのエチレングリコールに溶解し、そして１．３２４２ｇの硫酸水素テトラブチルアンモニウムを１０ｍｌのエチレングリコールに溶解し、ＲＴで一晩乾燥させる。次に、これらの金属塩に、イミダゾール溶液、Ｅｕ（II）溶液及び硫酸塩溶液を窒素下で加える。次に、完成した反応混合物を１８０℃に加熱し、２時間撹拌する。得られた沈殿物を遠心分離し、メタノールで洗浄してから乾燥させる。粒径は１０〜１５ｎｍで１０〜２０％のサイズ分布を有する。当該方法は、多量の場合にも記載の方法に従って実施できる。本発明によれば更なる効果を得ることが可能である。すなわち、マグネシウム（Ｍｇ）の添加でマンガン発光にシフトが生じるので、色の印象が変化する。
【００１８】
マンガン蛍光バンドの位置は格子を形成するアルカリ土類イオンによって決まるので、二元混合物によってバンドのシフトが発生しうる。これには色の印象の変化が伴う。この効果を一例として図１に示す。発光バンドに約１６ｎｍのシフトが生じており、最大発光が約５７６ｎｍから５６０ｎｍにシフトしている。
【００１９】
硫酸カルシウムナノ粒子を製造するための更なる態様は、バリウムを化学量論的に調整した比率でカルシウムに置換することによって上記態様から理解できる。
硫酸ストロンチウムナノ粒子を製造するための更なる態様は、バリウムを化学量論的に調整した比率でストロンチウムに置換することによって上記態様から理解できる。
【００２０】
硫酸マグネシウムナノ粒子を製造するための更なる態様は、バリウムを化学量論的に調整した比率でマグネシウムに置換することによって上記態様から理解できる。
態様の終わり。
製造したナノ粒子の使用：
本発明のおかげで、ドーパントを常磁性及び光吸収又は発光といったそれらの物理的性質に従って目標に合わせて選択することにより、平均粒径０．５〜５０ｎｍを有する本発明のＺ硫酸塩を、ｘ線分析、コンピュータ断層撮影、磁気共鳴画像分析用の静脈内又は筋肉内に適用可能なインビボ診断薬として、又は有機体、特に植物用の蛍光分析に使用できるようになることは注目すべきである。純物質としては一般的に有毒な多くのドーパントの配合は、これらがナノ粒子のホスト格子に統合されれば人体に無害となる。粒径が極めて小さいと、これらのナノ粒子を運ぶマーカー液は最も狭い横断面でもそれらを遮断することなく流れることが可能になる。
【００２１】
平均粒径０．５〜５０ｎｍを有する本発明のＺ硫酸塩ナノ粒子を、同位体診断における放射性同位体の担体及びホスト格子として使用することも可能である。
本発明に従って平均粒径０．５〜５０ｎｍを有するナノ粒子の形態で製造される物質、Ｚ硫酸塩は、極めて小さいプラスチック部品及び極めて薄いフィルムの充填材料としてもそれらの光学的性質を損なうことなくプラスチックの機械的挙動を改良する目的で有益に使用でき、さらに塗料及びラッカーにもそれらの流動性又はその他の性質に影響を及ぼすことなく使用できる。また、車のタイヤ、フィルムベースのような製品として、又はマスターバッチ及び化合物の中間生成物としても使用できる。
【００２２】
以上、本発明を好適な態様によって説明してきたが、本発明はこれに限定されず、むしろいくつかの様式で変形することが可能である。
最後に、本発明は５０ナノメートルまでのＺ硫酸塩粒子の簡便な製造法だけに制限されない。粒径ｄ５０＞５０又はｄ５０＞１００ナノメートルを有するＺ硫酸塩ナノ粒子の合成に関しても、先行技術とは対照的に該ナノ粒子がワンステップ法で製造されるので相当の利益が達成できる。これによって製造が簡単になり製造コストも削減される。この目的のためには、ナノ粒子を合成混合物中に長時間放置する。
【００２３】
最後に、サブクレームの特徴は、それらが互いに独立であるならば、クレームに与えられた順序によってではなく本質的に互いに自由に組み合わせることが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】二元アルカリ土類硫酸塩ホスト格子（ＭＳＯ4：Ｅｕ、Ｍｎ）におけるマンガン発光を示す図である。
【図１】
0004593283.tif 000002