(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
管状壁と、前記管状壁の表面の少なくとも大部分に被着されている生体適合性コーティングとを有する脈管内ステントであって、前記コーティングは、４μｍより薄い厚さを有し、かつダイヤモンド様ナノ複合材料（ＤＬＮ）を含み、前記ナノ複合材料は、ａ―Ｃ：Ｈとａ―Ｓｉ：Ｏとが相互貫入する２つの相互貫入する網状組織から成る、ステント。
【請求項２】
ステントの壁が、半径方向に延伸可能な金属メッシュ構造または金属ばね構造である、請求項１に記載のステント。
【請求項３】
ナノ複合材料が、Ｃ  ３０〜７０％、Ｈ  ２０〜４０％、Ｓｉ  ５〜１５％及びＯ  ５〜１５％を含んで成る、請求項１に記載のステント。
【請求項４】
ワイヤ表面に最も近い材料が、ａ―Ｃ：Ｈ及びａ―Ｓｉ：Ｏの、相互貫入する網状組織から成るナノ複合材料ＤＬＮであり、この材料が、前記ナノ複合材料ＤＬＮ及びダイヤモンド様炭素（ＤＬＣ）の層との混合物から成る移行層と、さらに、ＤＬＣ層とにより被覆される、請求項１に記載のステント。
【請求項５】
金属構造が、研磨されたステンレススチール構造である、請求項２に記載のステント。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
＜発明の分野＞
本発明は、特定の生体適合性組成物でコーティングされている脈管内ステントに関する。
【０００２】
＜発明の背景＞
ヘパリン、ホスホリルコリン及びある種の重合体のコーティングが、冠状動脈ステントの血栓形成性を減少することもあることは知られている。しかし、それらは、新動脈内膜過形成及びステント内再狭窄を減少させるようには見えない。非常に様々な血管作用性物質を、堅固な化学結合なしに、重合体網状組織内に容易に埋め込むことが可能である。従って、それらは、潜在的に、血管作動薬のための壁内徐放性製剤として作用することが可能である。
【０００３】
多数の管状ステントデザインが、市販されている。それらの多数は、微細ワイヤメッシュ、 波形リング構造またはスロット付金属管壁の形で、半径方向に延伸可能な金属網状組織から成り、穴の繰返しパターンが、（例えば、レーザーカッティングにより）カット形成されている。ステント壁は、０．０８〜０．２０ｍｍの厚さを有し、金属は、好ましくは、ステンレススチール、タンタルまたはＮＩＴＩＮＯＬである。ステントは、延伸可能な管状金属ばね様構造を有することもある（コイルステント）。ステント構造の例は、例えば、米国特許第４７３９７６２号、米国特許第４８５６５１６号、米国特許第５１３３７３２号、米国特許第５１３５５３６号、米国特許第５１６１５４７号、米国特許第５１５８５４８号、米国特許第５１８３０８５号、米国特許第５２８２８２３号、ＷＯ９４／１７７５４、ヨーロッパ特許出願第０２８２１７５号、ヨーロッパ特許出願第０３８２０１４号、ヨーロッパ特許出願第０５４０２９０号、ヨーロッパ特許出願第０６２１０１７号、ヨーロッパ特許出願第０６１５７６９号、ヨーロッパ特許出願第０６６９１１４号、ヨーロッパ特許出願第０６６２３０７号、ヨーロッパ特許出願第０６５７１４７号、及び本出願人のヨーロッパ特許出願第０７９１３４１号から公知である。
【０００４】
ダイヤモンド様非晶質材料例えばダイヤモンド様ナノ複合材料（ｄｉａｍｏｎｄ  ｌｉｋｅ  ｎａｎｏ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ：ＤＬＮ）が、ＷＯ９７／４０２０７及びＷＯ９８／３３９４８から公知である。
【０００５】
医療機器のために生体適合性コーティングとしてＤＬＮを使用することは、例えば、米国特許第５３５２４９３号、ＷＯ９７／４０２０７及びＷＯ９６／３９９４３から公知である。米国特許第５３５２４９３号及びＷＯ９６／３９９４３は、整形外科用装置などの医療機器のための生体適合性コーティングとして、ＤＬＮを使用することを開示している。ＷＯ９７／４０２０７は、股関節部人工器官のコーティングのためにＤＬＮを使用することを記載している。
【０００６】
前述の用途と対照的に、ステントなどの脈管内埋込み物のコーティングは、より厳しい要求を満たさなければならない。コーティングは、生体適合性であるとの要求を満たすだけでなく、血栓形成及び組織リンパ球による炎症性異物反応を減少させるかまたはさらには回避させなければならない。新動脈内膜過形成は、回避されなければならない。何故ならば、新動脈内膜過形成により、血管内空洞の狭窄またはさらには閉鎖が発生することもあるからである。ステントの埋め込み後の血管内空洞の狭窄は、ステント内再狭窄として知られている。
【０００７】
＜発明の概要＞
本発明の１つの課題は、血栓形成、組織リンパ球による炎症性異物反応及び新動脈内膜過形成を回避するために、生体適合性材料によりコーティングされた脈管内ステントを提供することである。その結果として、ステント内再狭窄のリスクが、減少されるかまたは回避される。
【０００８】
本発明の前記課題は、好ましくは、４μｍより薄い厚さ、最も好ましくは、０．０５〜３μｍの厚さにステントの壁面の少なくとも大部分をコーティングするために、新種の生体適合性材料を使用することにより解決される。本発明により使用される材料は、ダイヤモンド様非晶質材料を含む。このコーティングは、繰返しの変形に対する耐性を有するので、このコーティングは、半径方向に延伸可能な金属メッシュまたは金属コイル構造を有するステントに適用することができる。
【０００９】
コーティング中のダイヤモンド様非晶質材料は、好ましくは、ａ―Ｃ：Ｈとａ―Ｓｉ：Ｏとが相互貫入する網状組織から成るダイヤモンド様ナノ複合材料（ＤＬＮ）である。このようなコーティング及び前記コーティングを適用する方法は、とりわけ、ＷＯ９７／４０２０７、ＰＣＴ／ＥＰ９７／０１８７８及びＷＯ９８／３３９４８から公知である。ａ−Ｃ：Ｈ及びａ−Ｓｉ：Ｏの代表的コーティングは、Ｃ  ３０〜７０％，Ｈ  ２０〜４０％、Ｓｉ  ５〜１５％及びＯ  ５〜１５％を含んで成る。これらのコーティングをステントに適用するために、ステントは、好ましくは、それらの伸張状態にあり、ステントは、半径方向に伸張されているだけでなく、ある程度まで、長手方向（軸線方向）に伸張されている、ただし、これは、メッシュまたはばね構造がこれを可能にする場合である。これにより、プラズマ支援ＣＶＤ（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｖａｐｏｒ  ｄｅｐｏｓｉｔｅ＝化学蒸着）プロセスを使用して、生体適合性ダイヤモンド様材料（ＤＬＮ）のほぼ均一な蒸着が可能となる。プラズマは、シロキサン前駆物質から形成される。ＳｉがドープされたＤＬＣも、蒸着されることが可能である。シラン前駆物質が、この場合、使用される。
【００１０】
＜本発明の好ましい実施例の詳細な説明＞
本発明は、以下、２つの例示的な実施例の記述により、説明される。コイル型デザインの冠状動脈ステントを、米国特許第５１８３０８５号に記載のように、使用した。前記ステントは、０．１８ｍｍの直径を有する、試験準備され、非強磁性で、高研磨のステンレススチールワイヤ（ＡＩＳＩ  ３１６Ｌ）から成る。このデザインにより、カテーテルに取付けられている任意の慣用のバルーンの周りにこのステントを巻付ける（すなわち半径方向に圧縮する）ことが可能となり、これにより、低姿勢形６Ｆ（ｌｏｗ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ６Ｆ）案内カテーテル適合性ステント供給システムが形成される。バルーンを膨張させると発生する、軸線方向の収縮のパーセントは、５％未満であり、ステントは、１２ｍｍ〜４０ｍｍの長さで入手可能であり、これにより、特別注文のすなわちカスタマイジングされたステント作製が可能となる。これらのステントは、裸ステントだけとしても、または、取付けられたステントとしても、入手可能である。本例では、１６ｍｍの長さのステントが使用される。高研磨レーザーカットステンレススチールメッシュステントも、使用することができる。
【００１１】
（米国特許第５１８３０８５号の図１に示されているような）半径方向に延伸された形状のコイルステントは、ダイヤモンド様ナノ複合材料の蒸着を行う真空反応器内に陰極として取付けられた。
【００１２】
第１の実施例では、ＷＯ９７／４０２０７の請求項２に記載のタイプの単一のダイヤモンド様ナノ複合材料（ＤＬＮ）が、２．５μｍの平均厚で、蒸着された。第２の実施例では、同一の厚さを有するコーティングが、ＷＯ９８／３３９４８の工程の本質的な特徴を使用して、蒸着された。これは、ダイヤモンド様ナノ複合材料の第１の層が、０．５μｍの平均厚で蒸着されたことを意味する。第１の層の上面に、ダイヤモンド様炭素（ＤＬＣ＝ａ―Ｃ：Ｈ）の同一の平均厚の層が蒸着され、前記２つの層の間に移行層が形成され、移行層は、１．５μｍの厚さを有し、第１のナノ複合材料（ＤＬＮ）から徐々にＤＬＣへ変化する組成を有する混合物から成る。コイルの外面のコーティングは、一般に、コイルの内面に比して、僅かにより厚い。ステントの、コーティングされたワイヤの外面は、非常に平らで滑らかであった。
【００１３】
双方の実施例は、周期的疲れ曲げ試験にかけられ、これにより、複数回の曲げ周期後、ワイヤに対するそれらの付着挙動及び付着保持性が求められた。スチール表面からのコーティングの大幅な分離は、特に、単一ＤＬＮコーティングにおいて、発見されなかった。何故ならば、引掻硬度試験における臨界負荷は、３３〜３６Ｎより小さい値を示したからである。引掻硬度試験は、Ｒｅｖｅｔｅｓｔ装置（ＣＳＥＭ）により、２２℃で、約５０％の相対湿度で、行われた。使用された引掻針は、ダイヤモンド・ロックウェル  Ｃチップ（ｄｉａｍｏｎｄ  Ｒｏｃｋｗｅｌｌ  Ｃ  ｔｉｐ：チップ半径２００μｍ、１２０℃）である。負荷率は、１００N／ｍｍであり、コーティング上の引掻針の移動速度は１０ｍｍ／ｍｉｎであった。臨界負荷は、光学顕微鏡により求められ、引掻軌道のエッジにおいてコーティングの剥離が開始する負荷に相当する。このようにして、この場合、ＤＬＮは、繰返し曲げられた後、優れた付着性及び付着保持性を示すことが確認された。不活性ダイヤモンド様材料は、同時に、ステント表面と接触する血液及び血管組織による、スチール表面へのありうる腐食性攻撃（例えばＣｒ、Ｎｉおよび／またはＦｅの放出）に対する適切な保護層を提供する。
【００１４】
ステントは、次いで、バルーン付きカテーテル（直径３〜３．５ｍｍ）の周りに、半径方向に押付けられて、米国特許第５１８３０８５号明細書の図３に示されている形状となり、２５〜３０ｋｇの体重の両方の性の２０頭の家畜雑種豚の一連の冠状動脈内に無作為に埋込まれた。３つのタイプのステント、すなわち、前述の第１の実施例によるコーティングされたステント、前述の第２の実施例によるコーティングされたステント及び（第３のタイプとしての）コーティングされない高研磨ステンレススチールばねステントのうちのそれぞれのステントの１３の標本が、比較のために、埋込まれた。すべてのステントの準備作業及び埋込みは、成功し、適切にステントを取付けられた血管部分区間が形成された。豚は、研究期間にわたり、脂質またはコレステロールの補給なしに、標準の自然穀物常用飼料により飼育された。すべての動物は、実験動物の世話及び使用のための健康指針の国立研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ）に従って、扱われ世話された。埋込み後６週間目、ステントを取付けられた血管の対照血管造影が行われ、次いで、豚が、研究のために殺傷された。その時点で、豚の平均体重は、約７０ｋｇであり、血管は、このようにして、埋込みの時点における豚のサイズに比して、大幅に成長した。
【００１５】
ステントを取付けられた血管部分区間の血管造影分析（定量的冠状動脈血管造影）は、ステント取付けの前、ステント取付けの直後、及び追跡調査で、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  １９９６；８：２１５〜２２２で、Ｄｅ  Ｓｃｈｅｅｒｄｅｒらにより説明されているＰＯＬＹＴＲＯＮ  １０００システムを使用して、行われた。血管部分区間の管腔直径が、ステント埋込みの前（＝ステント取付け前動脈直径値）、ステント埋込みの直後（＝ステント取付け後動脈直径値）及び追跡調査（＝６週間後動脈直径値）に測定された。過剰サイズの程度（％）は、バルーンサイズ最大測定値から選択された動脈直径値を減算し、得られた値を選択された動脈直径値で除算することにより表された。反跳（Ｒｅｃｏｉｌ：％）は、バルーンサイズ最大測定値から、（ステント埋込み後１５分に測定された）ステント内腔直径最小値を減算して得た値を、バルーンサイズ最大測定値により除算することにより表された。後期損失値は、過形成を示し、ステント取付け後の値と、追跡調査における直径値との差である。ステントの３つのタイプのそれぞれにおける、血管造影測定値の結果は、表１に示されている。
【００１６】
【表１】
0004439734.tif 000002
【００１７】
基準選択された動脈、測定されたバルーン直径及びステント取付け後直径は、３つのタイプとも類似していた。過剰サイズ及び反跳も、類似していた。６週間目追跡調査で、ステント内腔直径最小値が、僅かにより大きくなり、後期損失量が、僅かに減少されたことが、ＤＬＮによりコーティングされたステント実施例において、発見された。
【００１８】
豚が研究のために殺傷された後、冠状動脈部分区間が、ステントに近位及び遠位の１０ｍｍの最小血管部分区間と一緒に、慎重に、切開された。光学顕微鏡検査により評価される組織病理学的検査が、ステント取付けされた動脈部分区間の非常に薄い横断面切片に対して行われた。ステント準備作業に起因する、動脈壁の損傷が、第１の要因として評価され、Ｓｃｈｗａｒｔｚらの方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ  １９９２；１９：２６７〜２７４）により、等級付けされた。同様に、各ステントフィラメント部位における炎症反応が、炎症発生細胞を求めることにより検査され（第２の要因）、等級付けされた。血栓の発生が、第３の要因として評価され、等級付けされた。３つのステントタイプのそれぞれのタイプの１２の標本における各要因の平均値が、計算された。
【００１９】
血栓形成は、双方のコーティングされたタイプ、すなわち、それぞれＤＬＮコーティングまたはＤＬＮ／ＤＬＣコーティングを有するタイプにおいて、減少された。しかし、組織病理学的検査は、コーティングされていないステントと、ＤＬＮ／ＤＬＣによりコーティングされたステントとにおいて、単一ＤＬＮコーティングを有するステントタイプに比して、炎症反応が増強されることを示した。不活性ＤＬＮコーティングは、ステント表面に蛋白質が引付けられ付着されることを遅延するのに特に有効であると信じられる。
【００２０】
最後に、形態計測的研究が、埋込みから６週間後の追跡調査の時点で、ステント取付けされた血管部分区間において行われた。研究は、コンピュータによる形態計測プログラム（Ｌｅｉｔｚ  ＣＢＡ  ８０００）を使用して行われた。管腔領域、内側弾性層領域（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｅｌａｓｔｉｃ  ｌａｍｉｎａ  ａｒｅａ：ＩＥＬ領域）内の内腔、及び外側弾性層領域（ｅｘｔｅｒｎａｌ  ｅｌａｓｔｉｃ  ｌａｍｉｎａ  ａｒｅａ：ＥＥＬ領域）内の内腔の測定が、すべてｍｍ2の単位で、動脈部位において行われた。新動脈内膜過形成（＝ＩＥＬ領域―管腔領域）、及び過形成対ＩＥＬの領域の比としての％での領域狭窄が、前記測定値から導出された。その結果は、表２に示されている。
【００２１】
【表２】
0004439734.tif 000003
【００２２】
この場合も、ＤＬＮによりコーティングされたステントは、最良の結果をもたらした、すなわち、６週間後の管腔領域が最大であり、これは、新動脈内膜過形成が減少されたことに起因する。ＤＬＮ／ＤＬＣまたはＤＬＮでコーティングされたステントを、ヘパリン層またはホスホリルコリン層により被覆することによって、新動脈内膜過形成は、さらに、減少されることもある。
【００２３】
本発明は、血管に対して記載したが、同様の結果は、生命流導管などの、動物及び人体内の他の脈管内の、ダイヤモンド様コーティングを有するステントに対しても得ることができる。