(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
0004440506.tif 000016
およびその塩を調製する方法であって、一般式（ＶＩＩ）
【化２】
0004440506.tif 000017
（式中、Ｒ２は炭素原子１〜４個を含む直鎖または分岐のアルキル基を意味する）の化合物を、一般式（ＶＩＩＩ）
【化３】
0004440506.tif 000018
（式中、Ｒ１はメチル基またはエチル基を意味し、Ｘは塩素原子または臭素原子またはヨウ素原子、ＣＦ３ＳＯ２−Ｏ−基、アジド基、シアノ基、または
【化４】
0004440506.tif 000019
基を表す）の化合物と反応させ、得られた一般式（ＶＩ）
【化５】
0004440506.tif 000020
（式中、Ｒ１およびＲ２の意味は上記定義どおり）の化合物を、ジメチルスルホキシド、塩化オキサリル、およびトリエチルアミンの混合物を用いて、一般式（Ｖ）
【化６】
0004440506.tif 000021
（式中、Ｒ１およびＲ２の意味は上記定義どおり）のアルデヒドに酸化し、得られた上記のアルデヒドを単離してまたは単離せずに一般式（ＩＸ）
【化７】
0004440506.tif 000022
（式中、Ｒ３は炭素原子１〜４個を含む直鎖または分岐のアルキル基を表す）のホスホン酸エステルと反応させ、得られた一般式（ＩＶ）
【化８】
0004440506.tif 000023
（式中、Ｒ１およびＲ２の意味は上記定義どおり）の化合物を、１１位の保護基を除去することによって脱保護し、こうして得られた一般式（ＩＩＩ）
【化９】
0004440506.tif 000024
（式中、Ｒ２の意味は上記定義どおり）の化合物を還元し、得られた一般式（ＩＩ）
【化１０】
0004440506.tif 000025
（式中、Ｒ２の意味は上記定義どおり）の化合物を加水分解し、式（Ｉ）の酸を単離し、これを塩基と反応させてその塩に変換して塩を単離する、または得られた式（Ｉ）の酸を単離せずにその塩に変換し、こうして得られた塩を単離することを特徴とする方法。
【請求項２】
一般式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ１はエチル基を表し、Ｘは塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子、シアノ基、アジド基、ＣＦ３ＳＯ２−Ｏ−基、または
【化１１】
0004440506.tif 000026
基である）の化合物を用いることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
一般式（Ｖ）のアルデヒドと一般式（ＩＸ）のホスホン酸エステルを水素化ナトリウムを存在させ且つトルエンを使用するウィッティヒ−ホーナー−エモンズ反応の条件下で反応させることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
一般式（ＩＶ）の化合物の場合に、１１位の水酸基の保護基を酸性媒体中で除去することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
一般式（ＩＩＩ）の化合物の還元を、ジイソブチルアルミニウム−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノキシドを用いて実施することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
一般式（ＩＩ）の化合物を塩基性媒体中で加水分解することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の酸をそのナトリウム塩に変換し、その塩を単離することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
一般式（ＶＩ）（式中、Ｒ１およびＲ２の意味は請求項１で定義したとおりである）の化合物。
【化１２】
0004440506.tif 000027
【請求項９】
一般式（ＶＩ）（式中、Ｒ１はエチル基を表し、Ｒ２はメチル基を表す）の化合物。
【化１３】
0004440506.tif 000028
【請求項１０】
一般式（Ｖ）（式中、Ｒ１およびＲ２の意味は請求項１で定義したとおりである）の化合物。
【化１４】
0004440506.tif 000029
【請求項１１】
一般式（Ｖ）（式中、Ｒ１はエチル基を表し、Ｒ２はメチル基を表す）の化合物。
【化１５】
0004440506.tif 000030
【請求項１２】
一般式（ＩＶ）（式中、Ｒ１およびＲ２の意味は請求項１で定義したとおりである）の化合物。
【化１６】
0004440506.tif 000031
【請求項１３】
一般式（ＩＶ）（式中、Ｒ１はエチル基を表し、Ｒ２はメチル基を表す）の化合物。
【化１７】
0004440506.tif 000032
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、式（Ｉ）のベラプロストおよびその塩の新しい合成に関し、この新しい合成で使用される一般式（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）（式中、Ｒ１はメチル基またはエチル基を表し、Ｒ２は炭素原子１〜４個を含む直鎖または分岐のアルキル基を表す）の新しい中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
式（Ｉ）のベラプロストの塩、特にナトリウム塩は、経口投与できるプロスタサイクリン誘導体であり、慢性末梢血管疾患、動脈血栓症、および肺高血圧症の治療に効果的に適用できる。市販の薬剤組成物中で使用される式（Ｉ）およびその塩の活性薬剤成分は、４個の立体異性体を含むラセミ化合物である。
【０００３】
式（Ｉ）の化合物およびその塩の合成は、欧州特許第０８４８５６号、特開昭５９−１３４７８７号、およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５５巻、２４４９〜２４７４頁（１９９９年）に記載されており、その合成の要約を図１に示す。
【０００４】
図１において、ＴＢＤＭＳの意味はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基であり、Ａｃはアセチル基を意味し、Ｗ−Ｈ−Ｅ反応は図１のウィッティヒ−ホーナー−エモンズ反応を意味する。
【０００５】
図１から、現況技術に属する合成ルートはかなり長く、その収率は高くないことがわかる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、より高い収率を有するより短い合成法を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
予期しないことであったが、第１級水酸基を酸感応性の保護基によって保護し、第２級水酸基を塩基感応性の保護基によって保護し、引き続いて第１級水酸基から保護基を除去することが、特別に選択した単一の保護基の使用によって回避できることがわかった。これは、同時に、選択的酸化を可能にするものである。
【０００８】
上記の保護基を１５位のオキソ基の還元に先立って除去し、還元剤を注意深く選択すると、還元の立体的選択性および合成全体の収率が高くなる。
【０００９】
本発明によれば、一般式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ２は炭素原子１〜４個を含む直鎖または分岐のアルキル基を意味する）の化合物を、一般式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ１はメチル基またはエチル基を意味し、Ｘは塩素原子または臭素原子またはヨウ素原子、
ＣＦ３ＳＯ２−Ｏ−基、アジド基、シアノ基、または
【００１０】
【化１８】
0004440506.tif 000002
基、または以下の文献：
Ｓｉｌｙｌａｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ、Ｆｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｅ  ＡＧ、第２版、Ｄｒ．Ｇｅｒｔ  ｖａｎ  Ｌｏｏｋ編（１９９５年）ＩＳＢＮ  ３−９０５６１７−０８−０に記載の基を表す）の化合物と反応させ、得られた一般式（ＶＩ）（式中、Ｒ１およびＲ２の意味は上記定義どおり）の化合物を一般式（Ｖ）（式中、Ｒ１およびＲ２の意味は上記定義どおり）のアルデヒドに酸化し、得られた上記のアルデヒドを単離してまたは単離せずに一般式（ＩＸ）（式中、Ｒ３は炭素原子１〜４個を含む直鎖または分岐のアルキル基を表す）のホスホン酸エステルと反応させ、得られた一般式（ＩＶ）（式中、Ｒ１およびＲ２の意味は上記定義どおり）の化合物を、１１位の保護基を切断することによって脱保護し、こうして得られた一般式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ２の意味は上記定義どおり）の化合物を還元し、得られた一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ２の意味は上記定義どおり）の化合物を加水分解し、式（Ｉ）の酸を単離し、これを塩基と反応させてその塩に変換して塩を単離する、または得られた式（Ｉ）の酸を単離せずにその塩に変換し、こうして得られた塩を単離する。
【００１１】
【発明の実施の形態】
上記のプロセスでは、一般式（ＶＩＩ）の化合物を、トリエチルシリル基またはトリメチルシリル基の導入に適した一般式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ１はメチル基またはエチル基を意味し、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ＣＦ３ＳＯ２−Ｏ−基、アジド基、シアノ基、または
【００１２】
【化１９】
0004440506.tif 000003
基、または以下の文献：Ｓｉｌｙｌａｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ、Ｆｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｅ  ＡＧ、第２版、Ｄｒ．Ｇｅｒｔ．Ｖａｎ  Ｌｏｏｋ編（１９９５年）ＩＳＢＮ  ３−９０５６１７−０８−０に記載の基を表す）の化合物と反応させる。トリメチルシリルハロゲン化物またはトリエチルシリルハロゲン化物、
特に塩化物または上記の特定の誘導体が好ましい。得られた一般式（ＶＩ）のジシリル化ジオールは、ジメチルスルホキシド、塩化オキサリル、およびトリエチルアミンの混合物によって、最も有利に一般式（Ｖ）のアルデヒドに酸化することができる。
【００１３】
一般式（Ｖ）のアルデヒドを、ウィッティヒ−ホーナー−エモンズ反応（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．８９巻、８６３〜９２７頁（１９８９年））の条件下で、一般式（ＩＸ）のホスホン酸エステルと反応させ、一般式（ＩＶ）の化合物を得る。
【００１４】
一般式（ＩＶ）の化合物の第２級水酸基のトリエチルシリルまたはトリメチルシリル保護基を酸性媒体中で除去して、一般式（ＩＩＩ）のエノン型化合物を得る。
【００１５】
好ましくはジイソブチルアルミニウム−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノキシドを用いて、一般式（ＩＩＩ）の化合物の立体選択的還元を行い、式（ＩＩ）の化合物を得る。これを塩基性媒体中で加水分解すると、式（Ｉ）のベラプロストになる。これを塩基と反応させることによって、式（Ｉ）の化合物の塩を生成させることができる。塩の生成は、式（Ｉ）のベラプロストを単離した後に、または単離せずに行うことができる。
【００１６】
ベラプロストナトリウム塩の調製には、塩基として水酸化ナトリウムを用いることが最も好ましい。
【００１７】
本発明のプロセスで用いる一般式（ＶＩＩ）の化合物および一般式（ＩＸ）のホスホン酸エステルは、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５５巻  ２４４９〜２４７４頁（１９９９年）の記載に準じて調製することができる。
一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は市販の化合物である。
【００１８】
本発明の特許請求の範囲を制限することなしに、以下の実施例を用いて本発明をより詳細に説明する。
【００１９】
実施例１
一般式（ＶＩ）（式中、Ｒ１はエチル基を、Ｒ２はメチル基を表す）の化合物
一般式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ２はメチル基を意味する）のジオール１．８４ｇ（６ミリモル）をピリジン１０ｍｌに溶解する。この溶液を撹拌し、塩化トリエチルシリル２．３５ｍｌ（１４ミリモル）を加える。３０分間撹拌を続け、次いで反応混合物を水５０ｍｌとヘキサン２０ｍｌの混合物中へ注ぐ。水相をヘキサン（２×１０ｍｌ）で抽出し、ヘキサン溶液を合わせてＮａＨＳＯ４の１Ｍ水溶液３０ｍｌ、水３０ｍｌ、１ＭのＮａＨＣＯ３溶液３０ｍｌ、水２×３０ｍｌ、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗う。このヘキサン溶液をＮａ２ＳＯ４で１時間乾燥し、次いでこれを濃縮する。上記の標題化合物が、無色の油状物として得られる。
【００２０】
収率：３．０８ｇ（９６％）
ＴＬＣ−Ｒｆ（ヘキサン−酢酸エチル  ３：１）＝０．６０、（ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィ）
ＴＬＣ−Ｒｆ（ヘキサン−酢酸エチル  １０：１）＝０．３２
【００２１】
【化２０】
0004440506.tif 000004
【００２２】
実施例２
一般式（Ｖ）（式中、Ｒ１はエチル基を、Ｒ２はメチル基を表す）の化合物
塩化オキサリル０．２７ｍｌ（３ミリモル）をジクロロメタン３ｍｌに溶解し、混合物を−６０℃に冷却する。この溶液に、ジクロロメタン３ｍｌに溶解したジメチルスルホキシド０．４４ｍｌ（６．２ミリモル）を−６０℃で滴下する。
【００２３】
５分間撹拌後、ジクロロメタン２ｍｌに溶解した、実施例１によって調製した一般式（ＶＩ）の化合物１．０７ｇ（２ミリモル）をこの混合物へ加える。混合物を−３５℃まで昇温し、この温度で３０分間撹拌する。反応混合物を−６０℃に冷却し、トリエチルアミン１．４２ｍｌ（１０ミリモル）を加える。混合物を１５分間撹拌し、水１０ｍｌおよび１０ＭのＮａＨＳＯ４水溶液７ｍｌを室温で加える。水相を５ｍｌのジクロロメタンで２回抽出する。有機相を合わせてＮａＨＣＯ３の１Ｍ水溶液１０ｍｌ、水１０ｍｌ、および飽和ＮａＣｌ溶液１０ｍｌで洗う。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥しこれを真空で濃縮して、上記の標題化合物を黄色の油状物として得る。これを精製してまたは精製せずに、次の反応ステップで使用することができる。
【００２４】
収率：０．８３ｇ（９９％）
ＴＬＣ−Ｒｆ（ヘキサン−ジイソプロピルエーテル  １：１）＝０．４４
ＴＬＣ−Ｒｆ（ヘキサン−酢酸エチル  ３：１）＝０．５２
【００２５】
【化２１】
0004440506.tif 000005
【００２６】
実施例３
一般式（ＩＶ）（式中、Ｒ１はエチル基を、Ｒ２はメチル基を表す）の化合物
水素化ナトリウム（６０％）の油状懸濁液９２ｍｇ（２．３ミリモル）をトルエン２ｍｌに懸濁させ、一般式（ＩＸ）（式中、Ｒ３はメチル基を表す）のホスホン酸エステル０．５１ｍｌ（２．２ミリモル）をトルエン１ｍｌに溶解してこの混合物に窒素雰囲気下１５℃で加える。この混合物を１５℃で２０分間撹拌し、次いでホスホン酸エステルのナトリウム塩を含むこの溶液を、トルエン２ｍｌに溶解した、実施例２で得られた一般式（Ｖ）の粗アルデヒド０．８３ｇ（２ミリモル）に−１０℃で滴下する。２時間撹拌後、水１０ｍｌおよびＮａＨＳＯ４の１Ｍ水溶液２ｍｌをこの反応混合物に加え、これを２分間撹拌する。水相を５ｍｌのトルエンで２回抽出し、トルエン溶液を合わせて、水１０ｍｌ、ＮａＨＣＯ３の１Ｍ水溶液１０ｍｌ、水１０ｍｌ、および飽和ＮａＣｌ溶液１０ｍｌで洗う。この溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、これを真空で濃縮し、上記の標題化合物を黄色の油状物として得る。これを精製せずに、次の反応ステップで使用することができる。
【００２７】
収率：１．２ｇ（＞９９％）
ＴＬＣ−Ｒｆ（ヘキサン−ジイソプロピルエーテル  １：１）＝０．４９
ＴＬＣ−Ｒｆ（ヘキサン−酢酸エチル  ３：１）＝０．５４
【００２８】
【化２２】
0004440506.tif 000006
【００２９】
実施例４
一般式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ２はメチル基を表す）の化合物
実施例３で得られた一般式（ＩＶ）の粗シリルエノン１．２ｇ（２ミリモル）をメタノール２０ｍｌに溶解し、ここへ濃塩酸０．１５ｍｌ（１．８ミリモル）を加える。混合物を２５℃で５分間撹拌し、ここへ０．１６ｇ（１．９ミリモル）の固形ＮａＨＣＯ３を加える。この混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次いでこれを真空で濃縮する。残渣をトルエンに溶解し、無機塩をろ過除去し、ろ液を濃縮する。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製する。こうして上記の標題化合物が淡黄色油状物として得られる。
【００３０】
収率：０．４６ｇ（５６％）
ＴＬＣ−Ｒｆ（ジイソプロピルエーテル−酢酸エチル−酢酸  ５０：５０：１．５）＝０．５０
【００３１】
【化２３】
0004440506.tif 000007
【００３２】
実施例５
一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ２はメチル基を意味する）の化合物
２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール５．１４ｇ（２２ミリモル）を、窒素雰囲気下、蒸留トルエン５０ｍｌに溶解する。蒸留トルエン８ｍｌに溶解した水素化ジイソブチルアルミニウム１．５５ｇ（１１ミリモル）を上記溶液に滴下する。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでこれを−７８℃に冷却する。このジイソブチルアルミニウム−２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノキシド試薬に、蒸留トルエン４ｍｌに溶解した、実施例４で得られた一般式（ＩＩＩ）の化合物０．４５ｇ（１．１ミリモル）を、−７８℃でゆっくり滴下する。反応混合物を−５０℃で一晩撹拌し、次いで２Ｍ塩酸水溶液２７ｍｌでクエンチする。３０分間撹拌後、相を分離し、水相を１５ｍｌのトルエンで２回洗い、有機相を合わせて飽和ＮａＣｌ溶液２０ｍｌ、１ＭのＮａＨＣＯ３水溶液１５ｍｌ、および飽和ＮａＣｌ溶液２×２０ｍｌで洗う。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、これを真空で濃縮する。クロマトグラフィを用いた精製によって、残渣から上記の標題化合物を無色の油状物として得る。
【００３３】
収率：０．２５ｇ（５５％）
ＴＬＣ−Ｒｆ（ジイソプロピルエーテル−酢酸エチル−酢酸  ５０：５０：１．５）＝０．２４
ＴＬＣ−Ｒｆ（トルエン−ジオキサン−酢酸  ２０：１０：１）＝０．５０
【００３４】
【化２４】
0004440506.tif 000008
【００３５】
実施例６
式（Ｉ）のベラプロスト
実施例５で得られた一般式（ＩＩ）の化合物０．２４６ｇ（０．６ミリモル）をメタノール１ｍｌに溶解し、ここへ１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌをゆっくり滴下する。１時間撹拌後、メタノールを反応混合物から真空下留去する。水性残渣を水１０ｍｌで希釈し、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出し、有機相を合わせて飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮する。濃縮残渣を酢酸エチル−ヘキサン混合物から結晶化すると、上記標題の化合物の純品が無色結晶として得られる。
【００３６】
収率：０．２１ｇ（８７％）
ＴＬＣ−Ｒｆ（トルエン−ジオキサン−酢酸  ２０：１０：１）＝０．４１
融点：９８〜１１２℃
【００３７】
【化２５】
0004440506.tif 000009
【００３８】
実施例７
ベラプロストナトリウム塩（式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩）
ベラプロスト０．１９９ｇをメタノール２ｍｌに溶解し、ここへ１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌを加える。これを混合した後、溶媒を真空下濃縮することによって、上記標題の塩が無色結晶として得られる。
【００３９】
収率：０．２１ｇ（１００％）
融点：＞２０５℃
【００４０】
【化２６】
0004440506.tif 000010
【００４１】
上記の薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）の手順では、ＭＥＲＣＫ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０Ｆ２５４プレートを使用した。層の厚さは０．２ｍｍ、プレートの長さは５ｃｍである。
【００４２】
【化２７】
0004440506.tif 000011
0004440506.tif 000012
0004440506.tif 000013
0004440506.tif 000014
0004440506.tif 000015
【図面の簡単な説明】
【図１】  発明の詳細な説明において記された既知の合成法を図１に示す。
【図１】
0004440506.tif 000033