(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0004460834.tif 000026
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキル、(Ｃ２−Ｃ４)−アルケニル、(Ｃ２−Ｃ４)−アルキニル、ハロゲンまたは(Ｃ６−Ｃ１０)−アリールオキシにより、最大３回まで、相互に独立して置換されてもよい(Ｃ１−Ｃ８)−アルキル、
ハロゲン、ニトロ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、カルボキシル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノにより、最大３回まで、相互に独立して置換されてもよい(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール、
ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキル、(Ｃ２−Ｃ４)−アルケニル、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から最大３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリール、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリールオキシ、ハロゲン、シアノ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシカルボニル、アミノまたはモノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルアミノにより置換されてもよい(Ｃ１−Ｃ８)−アルコキシ、
水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、または−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ７
（式中、
Ｒ７は、ヒドロキシルまたは(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシにより置換されてもよい(Ｃ１−Ｃ８)−アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキル、またはハロゲン、ニトロ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、カルボキシル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノにより、最大３回まで、相互に独立して置換されてもよい(Ｃ６−Ｃ１０)−アリールである）
を示し、
あるいは
Ｒ１およびＲ２は、隣接したフェニル環原子に結合して、その２個の環の炭素原子と一緒に、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルまたはオキソで置換されてもよいＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から１または２個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和もしくは一部分不飽和の複素環を形成し、
Ｒ４は、ヒドロキシル、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ８、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキル、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から最大３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の飽和のもしくは一部分不飽和の複素環、またはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から最大３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリールにより置換されてもよい(Ｃ１−Ｃ８)−アルキル、またはヒドロキシルまたは(Ｃ１−Ｃ８)−アルキルにより置換されてもよい(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキル
（式中、
Ｒ８は、ヒドロキシルまたは(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシにより置換されてもよい(Ｃ１−Ｃ８)−アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキル、またはハロゲン、ニトロ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、カルボキシル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルアミノにより最大３回まで、相互に独立して置換されてもよい(Ｃ６−Ｃ１０)−アリールである）
を示し、
Ｒ５は、水素、またはヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシまたは(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキルにより置換されてもよい(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルを示し、
あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、環内にＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から１または２個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そしてオキソ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシにより、相互に独立して、１〜３個置換されてもよい５〜７員の飽和もしくは一部分不飽和の複素環を形成し、
そして
Ｒ６は、(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキルまたは(Ｃ１−Ｃ８)−アルキルであって、そのアルキルは、(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキル、ヒドロキシル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ４)−アルケニル、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリールまたはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から最大３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールにより、最大３回まで、相互に独立して置換されてもよい。
（ただし、
それらのアリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、またはヒドロキシルにより置換されてもよく、
そして
Ｒ９は、水素、ヒドロキシルまたは(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシにより置換されてもよい(Ｃ１−Ｃ８)−アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキル、またはハロゲン、ニトロ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、カルボキシル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルアミノにより最大３回まで、相互に独立して置換されてもよい(Ｃ６−Ｃ１０)−アリールを示す）
を示す〕の化合物、
またはその塩、水和物、塩の水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉ）
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して、水素、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ（これは、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ４)−アルケニルまたは(Ｃ３−Ｃ６)−シクロアルキルにより置換されてもよい）、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ３または−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ２Ｈ５を示し、
あるいは
Ｒ１およびＲ２は、フェニル環原子に隣接して、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−基を示し、
Ｒ４は、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ６)−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ３、フェニル、フリル、ピリジル、イミダゾリル、チエニルまたはヘキサヒドロピラニルにより置換されてもよい(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、または(Ｃ３−Ｃ６)−シクロアルキルを示し、
Ｒ５は、水素、またはヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシまたは(Ｃ３−Ｃ６)−シクロアルキルにより置換されてもよい(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルを示し、
あるいは
Ｒ４およびＲ５は、隣接する窒素原子と一緒に、環内にＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から更に１個ヘテロ原子を含んでもよく、そしてヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシにより、相互に独立して、１〜３置換されてもよい５〜７員の飽和もしくは一部分不飽和の複素環を形成し、
そして
Ｒ６は、(Ｃ３−Ｃ６)−シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ６)−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ４)−アルケニル、フェニルまたはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から最大３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリールにより、最大２回まで相互に独立して置換されてもよい(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル
（式中、
それらのフェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、またはヒドロキシルにより置換されてもよく
そして
Ｒ９は、水素または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルを示す）
を示す〕化合物、
またはその塩、水和物、塩の水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項３】
式（Ｉ）
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、相互に独立して、水素、それぞれのアルコキシラジカルが、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシまたはシクロプロピルにより置換されてもよいメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシまたは−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ３であり、
あるいは
Ｒ１およびＲ２は、フェニル環原子に隣接して結合して、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を示し、
Ｒ３は、水素を示し、
Ｒ４は、それぞれのアルキル残基が、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、シクロプロピル、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ３、フリル、ピリジル、イミダゾリルまたはヘキサヒドロピラニルにより置換されてもよいメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、あるいはシクロプロピルを示し、
Ｒ５は、水素またはメチルを示し、
あるいは
Ｒ４およびＲ５は、隣接する窒素原子と一緒に、ピロリジニル、モルフォリニル、ピペリジニルまたは４−ヒドロキシピペリジニルを示し、
そして
Ｒ６は、メチル、エチルまたはｎ−プロピルを示し、それぞれのアルキルラジカルが、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イミダゾリル、ニトロフラニル、ピリジル、それ自身が次にシアノ、ニトロ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシまたはアミノにより置換されてもよいフェニル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ２または−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−ＣＨ３により置換されてもよい〕の化合物
またはその塩、水和物、塩の水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項４】
式（II）
【化２】
0004460834.tif 000027
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に定義の通りである〕の化合物を、
式（III）
Ｒ６−Ｘ      （III）
〔式中、
Ｒ６は、請求項１に定義の通りであり、Ｘは、脱離基を示す〕の化合物と反応させる点で特徴付けられる、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、置換型２−チオ−３,５−ジシアノ−４−アリール−６−アミノピリジン、それらの製造法、および薬物としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
アデノシン、すなわちアデニンとＤ−リボースから構成されるヌクレオシドは、特には、例えば、様々な臓器（例えば、心臓および脳）における虚血の場合といった、酸素および基質の供給が制限された細胞障害状態下において細胞保護活性を有する内因子である。
【０００３】
アデノシンは、アデノシン−５'−モノホスフェート（ＡＭＰ）およびＳ−アデノシルホモシステインの分解の間の中間体として細胞内で形成されるが、それは、細胞から遊離可能であり、その場合、特異的レセプターに結合することによりホルモン様物質また神経伝達物質として作用する。
【０００４】
正常酸素状態においては、細胞外間隙中の遊離アデノシン濃度は非常に低い。しかしながら、虚血または低酸素状態においては、患部臓器におけるアデノシンの細胞外濃度は、劇的に上昇する。従って、例えば、アデノシンは、血小板の凝集を阻害して、冠動脈への血液供給を増大させることが知られている。更に、それは、心拍数、神経伝達物質の放出、およびリンパ球の分化に影響を及ぼす。
【０００５】
これらのアデノシンの作用の目的は、虚血または低酸素状態における臓器の血液供給に対して臓器の代謝を調節するために患部臓器への酸素供給を増やすことおよび／またはこれらの臓器の代謝を減退させることである。
【０００６】
アデノシンの作用は、特異的レセプターを仲介する。現在までに、サブタイプＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３が既知である。これらのアデノシンレセプターの作用は、細胞内でメッセンジャーｃＡＭＰにより仲介される。アデノシンがＡ２ａまたはＡ２ｂレセプターに結合する場合、細胞内ｃＡＭＰが、膜結合アデニル酸シクラーゼの活性化を介して上昇する一方、アデノシンがＡ１またはＡ３レセプターへ結合すると、アデニル酸シクラーゼの阻害を介して細胞内ｃＡＭＰが減少する結果となる。
【０００７】
本発明に従って、「アデノシン−レセプター選択的リガンド」とは、アデノシンレセプターの１以上のサブタイプに選択的に結合し、アデノシン様の作用をする（アデノシンアゴニスト）かあるいはその作用を阻害する（アデノシンアンタゴニスト）かのいずれかである物質である。
【０００８】
それらのレセプター選択性に従って、アデノシン−レセプター−選択リガンドを、様々なカテゴリー、例えばアデノシンのＡ１またはＡ２レセプターに選択的に結合するリガンド、および後者の場合にはまた、例えば、アデノシンのＡ２ａまたはＡ２ｂレセプターに選択的に結合するリガンドに分類することができる。アデノシンレセプターの複数のサブタイプに選択的に結合するアデノシンレセプターリガンド、例えば、Ａ１およびＡ２には選択的に結合するが、アデノシンのＡ３レセプターには結合しないリガンドもあり得る。
【０００９】
上述のレセプター選択性は、相当するｃＤＮＡを用いた安定なトランスフェクション後、目的のレセプターサブタイプを発現する細胞株上の物質の効果により決定することができる（J. Biol. Chem. 267 (1992) pages 10764-10770におけるM.E. Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K.A. Jacobson, G.L. Stiles, "Cloning, expression, and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis."の文献参照で、当該文献の開示は、完全に引用して本明細書の一部とする）。
【００１０】
当該細胞株上の物質の効果は、細胞内メッセンジャーｃＡＭＰを生化学的に測定することによりモニター可能である（Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998) pages 1-9におけるK.N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, C. Owman, B. Kull, B.B. Fredholm, M.J. Lohse, "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtype - characterization of stably transfected receptor in CHO cells"の文献参照で、当該文献の開示は、完全に引用して本明細書の一部とする）。
【００１１】
従来技術から既知の「アデノシン-レセプター−特異的」リガンドは、主に天然のアデノシン（Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998) pages 619 to 641におけるS.-A. Poulsen and R.J. Quinn, "Adenosine receptor: new opportunities for future drugs" ; Exp. Opin. Ther. Patents 10 (2000) pages 1669-1692におけるK.J. Broadley, "Drugs modulating adenosine receptor as potential therapeutic agents for cardiovascular diseases"）ベースの誘導体である。しかしながら、従来技術から既知のアデノシンリガンドのほとんどは、それらの作用が、実際にはレセプター−特異的ではなく、それらの活性が天然のアデノシンの活性よりも低く、あるいはそれらは、経口投与後には非常に弱い活性しかないという不利益点を有する。それ故、前述の不利益点のために、それらは、主に実験目的のみに使用されている。
【００１２】
本発明の目的は、様々な疾患、特には心臓血管系の疾患（循環器疾患）の予防および／または処置に好適な薬理学的に活性な物質、すなわちアデノシン−レセプター−選択的リガンドとして好ましくは作用する物質を見つけたり提供したりすることである。
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
0004460834.tif 000002
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキル、(Ｃ２−Ｃ４)−アルケニル、(Ｃ２−Ｃ４)−アルキニル、ハロゲンまたは(Ｃ６−Ｃ１０)−アリールオキシにより、最大３回まで、相互に独立して置換されてもよい(Ｃ１−Ｃ８)−アルキル、
ハロゲン、ニトロ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、カルボキシル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノにより、最大３回まで、相互に独立して置換されてもよい(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール、
ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキル、(Ｃ２−Ｃ４)−アルケニル、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から最大３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリール、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリールオキシ、ハロゲン、シアノ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシカルボニル、アミノまたはモノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルアミノにより置換されてもよい(Ｃ１−Ｃ８)−アルコキシ、
水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、または−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ７
（式中、
Ｒ７は、ヒドロキシルまたは(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシにより置換されてもよい(Ｃ１−Ｃ８)−アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキル、またはハロゲン、ニトロ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、カルボキシル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノにより、最大３回まで、相互に独立して置換されてもよい(Ｃ６−Ｃ１０)−アリールである）
を示し、
あるいは
Ｒ１およびＲ２は、フェニル環原子に隣接して結合して、その２個の環の炭素原子と一緒に、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルまたはオキソで置換されてもよいＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から１または２個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和もしくは一部分不飽和の複素環を形成し、
Ｒ４は、ヒドロキシル、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ８、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキル、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から最大３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の飽和のもしくは一部分不飽和の複素環、またはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から最大３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリールにより置換されてもよい(Ｃ１−Ｃ８)−アルキル、またはヒドロキシルまたは(Ｃ１−Ｃ８)−アルキルにより置換されてもよい(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキル
（式中、
Ｒ８は、ヒドロキシルまたは(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシにより置換されてもよい(Ｃ１−Ｃ８)−アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキル、またはハロゲン、ニトロ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、カルボキシル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルアミノにより最大３回まで、相互に独立して置換されてもよい(Ｃ６−Ｃ１０)−アリールである）
を示し、
Ｒ５は、水素、またはヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシまたは(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキルにより置換されてもよい(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルを示し、
あるいは
Ｒ４およびＲ５は、隣接する窒素原子と一緒に、環内にＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から１または２個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そしてオキソ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシにより、相互に独立して、１〜３個置換されてもよい５〜７員の飽和もしくは一部分不飽和の複素環を形成し、
そして
Ｒ６は、アルキルが、(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキル、ヒドロキシル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ４)−アルケニル、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリールまたはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から最大３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールにより、最大３回まで、相互に独立して置換されてもよい(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキルまたは(Ｃ１−Ｃ８)−アルキル
（式中、
それらのアリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、またはヒドロキシルにより置換されてもよく、
そして
Ｒ９は、水素、ヒドロキシルまたは(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシにより置換されてもよい(Ｃ１−Ｃ８)−アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキル、またはハロゲン、ニトロ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、カルボキシル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルアミノにより最大３回まで、相互に独立して置換されてもよい(Ｃ６−Ｃ１０)−アリールを示す）
を示す〕の化合物、
またはその塩、水和物、塩の水和物、もしくは溶媒和物に関する。
【００１４】
置換の種類により、式（Ｉ）の化合物は、像と鏡像の様な（エナンチオマー）あるいは像と鏡像の様ではない（ジアステレオマー）かのいずれかである立体異性体の形態で存在可能である。本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマー、そしてそれらの各混合物の両方に関する。ラセミ体は、ジアステレオマーと同様に、既知の方法で立体異性体的に均一な組成に分離可能である。同様に、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の互変異性体にも関する。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物の塩は、無機酸、カルボン酸、またはスルホン酸を有する本発明に記載の化合物の生理学的に許容される塩となり得る。特に好ましくは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、または安息香酸を有する塩が挙げられる。
【００１６】
示され得る塩としては、例えばアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）、例えば、アンモニア、あるいは例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン、ジヒドロジエチルアミン、１−エフェンアミンまたはメチルピペリジンのような有機アミンから誘導されたまたはアンモニウム塩のような通常の塩基を有する塩が挙げられる。
【００１７】
本発明により、水和物または溶媒和物は、固体または液体の状態で、水との水和、あるいは溶媒分子、分子化合物または複合体との配位により形成される式（Ｉ）の化合物の形態である。例えば、水和物は、１/２水和物、１水和物、２水和物、または３水和物である。同様に本発明に記載の化合物の塩の水和物または溶媒和物も好適である。
【００１８】
更に本発明は、本発明に記載の化合物のプロドラッグをも含む。本発明により、プロドラッグは、それ自身は生物学的に活性または不活性であり得るが、生理条件下で（例えば、代謝的にまたは加溶媒分解的に）、対応する活性形態に変換可能な式（Ｉ）の化合物の形態である。
【００１９】
本発明の明細書において、他に規定がなければ、置換基は以下に示す意味を有する：
ハロゲンは、一般的にはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を示す。好ましくは、フッ素、塩素または臭素が挙げられる。フッ素または塩素が、特に非常に好ましい。
【００２０】
(Ｃ１−Ｃ８)−アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルは、一般的には、それぞれ１〜８、１〜６、および１〜４個の炭素原子を有する直鎖のまたは分岐したアルキルラジカルを示す。好ましくは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖のまたは分岐したアルキルラジカルが挙げられる。特に好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖のまたは分岐したアルキルラジカルが挙げられる。示され得るものは、例えば：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチルおよびtert−ブチルである。
【００２１】
(Ｃ２−Ｃ４)−アルケニルは、一般的には、２〜４個の炭素原子を有する直鎖のまたは分岐したアルキルラジカルを示す。示され得るものは、例えば：ビニル、アリル、イソプロペニルおよびｎ−ブト−２−エン−１−イルである。
(Ｃ２−Ｃ４)−アルキニルは、一般的には、２〜４個の炭素原子を有する直鎖のまたは分岐したアルキニルラジカルを示す。示され得るものは、例えば：エチニル、ｎ−プロプ−２−イン−１−イルおよびｎ−ブト−２−イン−１−イルである。
【００２２】
(Ｃ１−Ｃ８)−アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシおよび(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシは、一般的には、それぞれ１〜８、１〜６、および１〜４個の炭素原子を有する直鎖のまたは分岐したアルコキシラジカルを示す。好ましくは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐したアルコキシラジカルが挙げられる。特に好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐したアルコキシラジカルが挙げられる。示され得るものは、例えば：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、sec−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシである。
【００２３】
(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシカルボニルは、一般的には、カルボニル基を介して結合した１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐したアルコキシラジカルを示す。示され得るものは、例えば：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニルである。
【００２４】
本発明の明細書において、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルアミノは、一般的には、それぞれ１〜４個の炭素原子を有する１または２個の同一もしくは異なる直鎖または分岐した置換体を有するアミノ基を示す。示され得るものは、例えば：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノおよびＮ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノである。
【００２５】
(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキルおよび(Ｃ３−Ｃ６)−シクロアルキルは、一般的には、それぞれ３〜７および３〜６個の炭素原子を有する環状アルキルラジカルを示す。好ましくは、３〜６個の炭素原子を有する環状アルキルラジカルが挙げられる。示され得るものは、例えば：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００２６】
(Ｃ６−Ｃ１０)−アリールは、一般的には、６〜１０個の炭素原子を有する芳香族ラジカルを示す。好ましいアリールラジカルは、フェニルおよびナフチルである。
(Ｃ６−Ｃ１０)−アリールオキシは、一般的には、酸素原子を介して結合した上記で定義の芳香族ラジカルを示す。
【００２７】
Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から最大３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールは、一般的には、複素環式芳香族化合物の環の炭素原子を介して、また適切な場合には、複素環式芳香族化合物の環の窒素原子を介して結合した単環または二環系、所望によりベンゾ融合型（benzo-fused）複素環式芳香族化合物を示す。示され得るものは、例えば：ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキシジアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルまたはベンズイミダゾリルである。例えばＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から１または２個のヘテロ原子を有するような、比較的少ないヘテロ原子を有する相当する複素環式芳香族化合物、あるいは例えば５員もしくは６員のヘテロアリールのような環のサイズが比較的小さい複素環式芳香族化合物が、この定義から同様に誘導される。一般的に、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から１または２個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の芳香族複素環が好ましい。示され得るものは、例えば：ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、フリル、イミダゾリル、またはチエニルである。
【００２８】
５〜７員の複素環は、一般的には、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から最大３個のヘテロ原子を有する飽和または一部不飽和の、所望によりベンゾ融合型の複素環を示す。示され得るものは、例えば：テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ヘキサヒドロピラニルである。例えばＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から１または２個のヘテロ原子を有するような、比較的少ないヘテロ原子を有する相当する複素環式芳香族化合物、あるいは例えば５員もしくは６員のヘテロアリールのような環のサイズが比較的小さい複素環式芳香族化合物が、この定義から同様に誘導される。好ましくは、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から最大２個のヘテロ原子を有する飽和型複素環、特にはピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニルおよびピロリジニルが挙げられる。
【００２９】
好ましくは、式（Ｉ）
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して、水素、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ（これは、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ４)−アルケニルまたは(Ｃ３−Ｃ６)−シクロアルキルにより置換されてもよい）、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ３または−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ２Ｈ５を示し、
あるいは
Ｒ１およびＲ２は、フェニル環原子に隣接して、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−基を示し、
Ｒ４は、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ６)−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ３、フェニル、フリル、ピリジル、イミダゾリル、チエニルまたはヘキサヒドロピラニルにより置換されてもよい(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、または(Ｃ３−Ｃ６)−シクロアルキルを示し、
Ｒ５は、水素、またはヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシまたは(Ｃ３−Ｃ６)−シクロアルキルにより置換されてもよい(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルを示し、
あるいは
Ｒ４およびＲ５は、隣接する窒素原子と一緒に、環内にＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から更に１個ヘテロ原子を含んでもよく、そしてヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシにより、相互に独立して、１〜３置換されてもよい５〜７員の飽和もしくは一部分不飽和の複素環を形成し、
そして
Ｒ６は、(Ｃ３−Ｃ６)−シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ６)−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ４)−アルケニル、フェニルまたはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から最大３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリールにより、最大２回まで相互に独立して置換されてもよい(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル
（式中、
それらのフェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、またはヒドロキシルにより置換されてもよく
そして
Ｒ９は、水素または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルを示す）
を示す〕化合物、
またはその塩、水和物、塩の水和物、もしくは溶媒和物が挙げられる。
【００３０】
特に好ましくは、式（Ｉ）
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、相互に独立して、水素、それぞれのアルコキシラジカルが、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシまたはシクロプロピルにより置換されてもよいメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシまたは−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ３であり、
あるいは
Ｒ１およびＲ２は、フェニル環原子に隣接して結合して、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を示し、
Ｒ３は、水素を示し、
Ｒ４は、それぞれのアルキル残基が、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、シクロプロピル、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ３、フリル、ピリジル、イミダゾリルまたはヘキサヒドロピラニルにより置換されてもよいメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、あるいはシクロプロピルを示し、
Ｒ５は、水素またはメチルを示し、
あるいは
Ｒ４およびＲ５は、隣接する窒素原子と一緒に、ピロリジニル、モルフォリニル、ピペリジニルまたは４−ヒドロキシピペリジニルを示し、
そして
Ｒ６は、メチル、エチルまたはｎ−プロピルを示し、それぞれのアルキルラジカルが、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イミダゾリル、ニトロフラニル、ピリジル、それ自身が次にシアノ、ニトロ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシまたはアミノにより置換されてもよいフェニル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ２または−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−ＣＨ３により置換されてもよい〕の化合物、
またはその塩、水和物、塩の水和物、もしくは溶媒和物が挙げられる。
【００３１】
上記の一般的もしくは好ましいラジカルの定義または説明は、所望通りに相互に組み合わせ可能である。すなわち、個々の範囲と好ましい範囲との間の組み合わせを含む。それらは、最終生成物と、対応する前駆物質および中間体の両方に適用される。
【００３２】
本発明は更には、式（II）
【化２】
0004460834.tif 000003
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上述に定義の通りである〕の化合物が、
式（III）
Ｒ６−Ｘ      （III）
〔式中、
Ｒ６は、上述に定義の通りであり、Ｘは、適切な脱離基を示す〕の化合物と溶媒中、適切であれば塩基の存在中において反応させる点で特徴付けられる、式（Ｉ）の化合物の製造法に関する。
【００３３】
本発明に記載の製造法は、以下に示す式のスキームにより例示的な方法で説明可能である：
【表１】
0004460834.tif 000004
【００３４】
本発明の記載の製造法に好適な溶媒は、反応条件下で不活性であるすべての有機溶媒である。これらは、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールといったアルコール、アセトンおよびメチルエチルケトンといったケトン、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランといった非環式および環状エーテル、酢酸エチルまたは酢酸ブチルといったエステル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサンまたはシクロヘキサンといった炭化水素、ジクロロメタン、クロロベンゼンまたはジクロロエタンといった塩素化炭化水素、あるいはジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジン、またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）といった他の溶媒を含む。水もまた好適な溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用するのも可能である。好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドである。
【００３５】
好適な塩基は、通常の無機もしくは有機塩基である。これらは好ましくは、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムといったアルカリ金属の水酸化物、あるいは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムといったアルカリ金属の炭酸塩、あるいは重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムといったアルカリ金属の重炭酸塩、あるいはナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシド、またはカリウムtert−ブトキシドといったアルカリ金属のアルコキシド、あるいはナトリウムアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドといった他のアミド、あるいはブチルリチウムまたはフェニルリチウムといった有機金属化合物、あるいはトリエチルアミンおよびピリジンといった他のアミンを含む。好ましくはアルカリ金属の炭酸塩およびアルカリ金属の重炭酸塩が挙げられる。
【００３６】
式（III）の化合物において好適な解離基Ｘは、例えば：ハロゲン、特には塩素、臭素またはヨウ素、あるいはメシレート、トシレート、トリフレートまたは１−イミダゾリル、あるいは光延反応（Mitsunobu reaction）により活性化された水酸基である。
【００３７】
反応は、一般的には、当量のあるいは過剰の化合物（III）、化合物（II）の１モルに対して化合物（III）を好ましくは１〜４モルの割合で、特には化合物（III）を１〜２モルの割合で用いて実施される。
ここで、塩基は、式（II）の化合物１モルに対して１〜１０モル、好ましくは１〜５モル、特には１〜４モルの割合で使用可能である。
【００３８】
該反応は、一般的には、−７８℃〜＋１６０℃の温度範囲で、好ましくは−７８℃〜＋４０℃の範囲で、特には室温で実施される。
該反応は、大気圧、高圧、または低圧（例えば０.５〜５バールの範囲で）で実施可能である。一般的に、該反応は、大気圧で実施される。
【００３９】
式（II）の化合物は、式（IV）
【化３】
0004460834.tif 000005
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上述で定義の通りである〕の化合物を、
好適な溶媒中、塩化銅（II）および亜硝酸イソアミルを用いて、式（Ｖ）
【化４】
0004460834.tif 000006
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上述で定義の通りである〕の化合物に変換し、
次に、それを式（VI）
Ｒ４−ＮＨ−Ｒ５      （VI）
〔式中、
Ｒ４およびＲ５は、上述で定義の通りである〕の化合物と反応させて式（VII）
【化５】
0004460834.tif 000007
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上述で定義の通りである〕の化合物を提供し、
最終的に硫化ナトリウムを用いてそれを式（II）の化合物に変換することにより製造可能である。
【００４０】
式（II）の化合物の製造は、以下に示す式のスキームにより例示的な方法で説明可能である：
【表２】
0004460834.tif 000008
【００４１】
製造ステップ（IV）→（ｖ）は、一般的には、（IV）の１モルに対して２〜１２モルの塩化銅（II）および２〜１２モルの亜硝酸イソアミルのモル比で実施される。
この製造ステップに好適な溶媒は、反応条件下で不活性な全ての有機溶媒である。これらは、ジチルエーテルおよびテトラヒドロフランといった非環式および環状エーテル、酢酸エチルまたは酢酸ブチルといったエステル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサンまたはシクロヘキサンといった炭化水素、ジクロロメタン、クロロベンゼンまたはジクロロエタンといった塩素化炭化水素、あるいはジメチルホルムアミド、アセトニトリル、またはピリジンといった他の溶媒を含む。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましい溶媒は、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドである。
【００４２】
該反応は、一般的には、−７８℃〜＋１８０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃〜＋１００℃の範囲で、特には＋２０℃〜＋６０℃で実施される。
該反応は、大気圧、高圧、または低圧（例えば、０.５〜５バールの範囲で）で実施可能である。一般的には、該反応は、大気圧で実施される。
【００４３】
製造ステップ（ｖ）＋（VI）→（VII）は、一般的には、（Ｖ）の１モルに対して１〜８モルの（VI）のモル比で実施される。
好適な溶媒は、反応条件下で不活性であるすべての有機溶媒である。これらは、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールといったアルコール、アセトンおよびメチルエチルケトンといったアセトン、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランといった非環式および環状エーテル、酢酸エチルまたは酢酸ブチルといったエステル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサンまたはシクロヘキサンといった炭化水素、ジクロロメタン、クロロベンゼンまたはジクロロエタンといった塩素化炭化水素、あるいはジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジンまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）といった他の溶媒を含む。水もまた好適な溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用するのも可能である。好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドである。
【００４４】
該反応は、一般的には、−７８℃〜＋１８０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃〜＋１６０℃の範囲で、特には＋２０℃〜＋４０℃で実施される。
該反応は、大気圧、高圧、または低圧（例えば、０.５〜５バールの範囲で）で実施可能である。一般的には、該反応は、大気圧で実施される。
【００４５】
製造ステップ（VII）→（II）は、一般的には、（VII）の１モルに対して１〜８モルの硫化ナトリウムのモル比で実施される。
好適な溶媒は、反応条件下で不活性であるすべての有機溶媒である。これらは、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールといったアルコール、アセトンおよびメチルエチルケトンといったアセトン、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランといった非環式および環状エーテル、酢酸エチルまたは酢酸ブチルといったエステル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサンまたはシクロヘキサンといった炭化水素、ジクロロメタン、クロロベンゼンまたはジクロロエタンといった塩素化炭化水素、あるいはジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジンまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）といった他の溶媒を含む。水もまた好適な溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用するのも可能である。好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドである。
【００４６】
該反応は、一般的には、−７８℃〜＋１８０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃〜＋１６０℃の範囲で、特には＋４０℃〜＋１００℃で実施される。
該反応は、大気圧、高圧、または低圧（例えば、０.５〜５バールの範囲で）で実施可能である。一般的には、該反応は、大気圧で実施される。
【００４７】
式（IV）の化合物は、当業者には既知であるか、あるいは文献により既知の常法により製造可能である。特に以下に示す文献が参照され得、それぞれの内容は、引用して本明細書の一部とする：
・Kambe et al., Synthesis 1981, pages 531-533
・Elnagdi et al., Z. Naturforsch. 47b, pages 572-578, (1991)
式（III）および（VI）の化合物は、市販で入手可能であるか、当業者には既知であるか、あるいは常法により製造可能であるかのいずれかである。
【００４８】
驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物は、予測不可能で有益な薬理学的活性スペクトルを有し、それゆえ特に疾患の予防および／または処置に好適である。
式（Ｉ）の化合物は、例えば、特には心臓血管系の疾患（循環器疾患）といった、多くの疾患の予防および／または処置に好適である。
【００４９】
本発明の明細書において、循環器疾患は、特に、例えば以下の疾患を意味すると理解されるべきである：冠動脈心疾患、高血圧症、例えば末梢血管のバルーン拡張後のような再狭窄、動脈硬化症、頻脈、不整脈、末梢血管疾患および心臓血管疾患、安定および不安定狭心症、そして心房細動。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物は、更に、例えば梗塞により影響を及ぼされる心筋領域のサイズを減少させるのにも特に好適である。
式（Ｉ）の化合物、更に、例えば心筋梗塞、脳卒中、および一過性の虚血発作といった血管塞栓性の疾患および虚血の予防および／または処置に特に好適である。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物が好適である適応症の更なる範囲は、例えば特に、過敏性膀胱炎、勃起不全および女性の性機能不全といった泌尿生殖器系の疾患、および癌の予防および／または処置であるが、更にはまた、例えば喘息および炎症性皮膚疾患といった炎症性疾患、例えば脳卒中後の障害、アルツハイマー病といった中枢神経系の神経炎症性疾患、および更にはまたパーキンソン病のような神経変性疾患、およびまた疼痛の予防および／または処置である。
【００５２】
適応症の更なる範囲は、例えば、特には例えば喘息、慢性気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、嚢胞性線維症（ムコビシドーシス）および肺性高血圧といった呼吸器疾患の予防および／または処置である。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物は、更には、例えば、特に肝線維症および肝硬変の予防および／または処置にも好適である。
最終的に、式（Ｉ）の化合物はまた、特に、例えば糖尿病、特には真性糖尿病の予防および／または処置にも好適である。
【００５４】
本発明はまた、上述の臨床像の予防および／または処置用の薬物および医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の物質の使用に関する。
本発明は更には、式（Ｉ）の物質を用いる上述の臨床像の予防および／または処置法に関する。
【００５５】
上述の式（Ｉ）の化合物の医薬品活性は、アデノシンレセプターの個々のサブタイプまたは複数のサブタイプ上の選択的リガンドとしての、特にはアデノシンＡ１、アデノシンＡ２ａおよび／またはアデノシンＡ２ｂレセプター上の選択的リガンドとしての、好ましくはアデノシンＡ１および／またはアデノシンＡ２ｂレセプター上の選択的リガンドとしてのそれらの活性により説明可能である。
【００５６】
本発明の明細書において、アデノシンレセプターリガンドは、第１に、それらが明らかに１以上のアデノシンレセプターサブタイプ上で活性であり、第２に、１以上の他のアデノシンレセプターサブタイプ上で見られ得る活性が、あるとしても顕著に弱くなっている限り、「選択的」であると見なされ、作用の選択性の検定法については、セクションＡのIIに記載される検定法が参照される。
本発明に記載の式（Ｉ）の化合物の１つの利点は、それらが従来技術のアデノシンレセプターリガンドよりも選択的であることである。
【００５７】
特に、Ｒ６が、フェニル、アルコキシ、またはヒドロキシにより置換されるアルキルラジカルを示す式（Ｉ）の化合物は、一般的にはアデノシンＡ１レセプターに選択的に作用する。
特に、Ｒ６が、−ＣＯＮＨ２、イミダゾール、またはピリジンにより置換されるアルキルラジカルを示す式（Ｉ）の化合物は、一般的にはアデノシンＡ１およびアデノシンＡ２ｂレセプターに選択的に作用する。
【００５８】
レセプター選択性は、細胞中におけるアデノシンレセプターの１つのサブタイプのみを特異的に発現する細胞内メッセンジャーｃＡＭＰの生物学的測定により決定することができる。ここで、Ａ２ａおよびＡ２ｂアゴニスト（好ましくは、Ｇｓ蛋白を介して共役している）の場合、およびＡ２ａおよびＡ２ｂアンタゴニストの場合、測定されるのは、アデノシンまたはアデノシン様物質（B. Kull, G. Arslan, C. Nilsson, C. Owman, A. Lorenzen, U. Schwabe, B.B. Fredholm, "Differences in the order of potency for agonists but not antagonists at human and rat adenosine A2A receptors", Biochem. Pharmacol., 57 (1999) pages 65-75；およびS.P. Alexander, J. Cooper, J. Shine, S.J. Hill, "Characterization of the human brain putative A2B adenosine receptor expressed in Chinese hamster ovary (CHO.A2B4) cells", Br. J. Pharmacol., 119 (1996) pages 1286-90の文献参照、そのそれぞれの内容は、明示して引用し、本明細書の一部とする）による先の刺激に続く、それぞれ細胞内ｃＡＭＰ濃度の上昇および細胞内ｃＡＭＰの減少である。相応して、Ａ１アゴニスト（好ましくは、Ｇｉ蛋白を介して共役している）およびＡ１アンタゴニストは、それぞれｃＡＭＰ濃度が減少および上昇する結果となる。
【００５９】
従って、アデノシンＡ１レセプターに選択的に結合する式（Ｉ）の化合物は、心筋保護、および頻脈、心房性不整脈、心不全、心筋梗塞、急性腎不全、糖尿病、疼痛の予防および／または処置、および創傷治癒に好適であるのが好ましい。
アデノシンＡ２ａレセプターに選択的に結合する式（Ｉ）の化合物は、血栓塞栓性疾患、パーキンソン病のような神経変性疾患の予防および／または処置、および創傷治癒に好適であるのが好ましい。
アデノシンＡ２ｂレセプターに選択的に結合する式（Ｉ）の化合物は、肝線維症、心筋梗塞、神経炎症性疾患、アルツハイマー病、泌尿生殖器の失禁、および例えば、喘息および慢性気管支炎といった呼吸器疾患の予防および／または治療に好適であるのが好ましい。
【００６０】
本発明はまた、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、好ましくは１以上の薬理学的に許容される補助剤または担体と一緒に含む薬物および医薬組成物、および上述の目的でのそれらの使用を提供する。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物を投与するのに好適なのは、すべて慣例的な投与形態、すなわち経口、経腸、吸入、経鼻、舌下、直腸、例えば、移植またはステントの場合のような局所、または例えば、経皮のような外部である。経腸投与の場合、特に静注、筋注、および例えば皮下徐放性製剤としての皮下投与が挙げられ得る。特に好ましくは、経口投与が挙げられる。
【００６２】
ここでは、活性化合物は、そのままで、または製剤の形態で投与可能である。経口投与に好適な製剤は、特には錠剤、カプセル、ペレット、糖衣錠、ピル、顆粒剤、固体および液体のエアロゾル、シロップ、エマルション、懸濁液および溶液である。ここでは、該活性化合物は、治療効果が得られるような量がなければならない。一般的に、該活性化合物は、重量で０.１〜１００％、特には重量で０.５〜９０％、好ましくは重量で５〜８０％の濃度となることが可能である。すなわち、該活性化合物は、示される投与量範囲を達成するのに十分な量でなければならない。
【００６３】
この目的を達成するために、該活性化合物は、それ自身既知の方法で慣例的な製剤に変換可能である。これは、不活性で無毒性の薬学的に好適な担体、補助剤、溶媒、ビヒクル、乳化剤、および／または分散剤を用いて達成される。
【００６４】
例えば、示され得る補助剤は：水、例えば、パラフィン、植物油（例えば、ゴマ油）、アルコール（例えば、エタノール、グリセロール）、グリコール（例えば、ポリエチレングリコール）といった無毒性の有機溶媒、天然もしくは合成の土壌鉱物（例えば、タルクまたはケイ酸塩）といった固体担体、糖（例えば、ラクトース）、乳化剤、分散剤（例えば、ポリビニルピロリドン）および流動促進剤（例えば、硫酸マグネシウム）である。
【００６５】
経口投与の場合、もちろん錠剤も、デンプン、ゼラチン等といったアジュバントと一緒にクエン酸ナトリウムのような添加剤を含有してもよい。経口投与用の水性製剤は、更には好ましい促進剤または着色剤と混合されてもよい。
【００６６】
一般的に、経腸投与の場合、効果的な結果を得るために、約０.１〜約１００００μｇ/ｋｇ(体重)、好ましくは約１〜約１０００μｇ/ｋｇ、特には約１μｇ/ｋｇ〜約１００μｇ/ｋｇを投与するのが好都合であると見出されている。経口投与の場合、その量は、約０.１〜約１０ｍｇ/ｋｇ(体重)、好ましくは約０.５〜約５ｍｇ/ｋｇ、特には約１〜約４ｍｇ/ｋｇである。
【００６７】
これにもかかわらず、体重、投与経路、活性化合物に対する個々の応答、製剤の種類、および投与が行われる時間もしくは間隔に依存して、示される量から逸脱することもやはり必要となり得る。
本発明は、以下に示す実施例により説明されるが、これらは、いかなる方法でも本発明を制限しない。
【００６８】
Ａ．生理学的活性の評価
Ｉ．心臓血管効果の検出
ラットのLangendorff心臓：
胸部を開いた後、麻酔したラットから心臓を摘出し、従来のLangendorff装置に導入する。一定容量（１０ｍｌ/分）で冠動脈を灌流し、その結果生じる灌流圧を適当な圧力センサーを用いて記録する。この設定において、灌流圧の減少は、冠動脈の弛緩に相当する。同時に、各収縮間に心臓で生じる圧力を左心室、および第２の圧力センサーに導入されたバルーンを用いて測定する。心拍数は、独立して拍動しているが、単位時間あたりの収縮数から計算される。
【００６９】
II．レセプター選択性の評価
ａ）アデノシンＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３レセプターの選択性
ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）の永久株の細胞を、アデノシンレセプターサブタイプＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３に対するｃＤＮＡと安定にトランスフェクトする。Ａ２ａまたはＡ２ｂレセプターサブタイプへの物質の結合は、従来法のラジオイムノアッセイ（ｃＡＭＰ ＲＩＡ）を用いてこれらの細胞中の細胞内ｃＡＭＰ含量を測定することにより決定する。
【００７０】
物質がアゴニストとして作用する場合、その物質の結合は、ｃＡＭＰの細胞内含量の増加として表される。アゴニストの効果を有するアデノシン類似化合物、ＮＥＣＡ（５−Ｎ−エチルカルボキサミド−アデノシン）は、選択的ではないが、高い親和性ですべてのアデノシンレセプターサブタイプに結合して、アゴニスト的な効果をもたらし、これらの試験における基準化合物として使用される（Klotz, K.N., Hessling, J., Hegler, J., Owman, C., Kull, B., Fredholm, B.B., Lohse, M.J., Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 357 (1998), 1-9）。
【００７１】
アデノシンレセプターＡ１およびＡ３は、Ｇｉ蛋白に共役している。すなわち、これらのレセプターの刺激は、アデニル酸シクラーゼの阻害、およびその結果、細胞内ｃＡＭＰレベルの低下をもたらす。Ａ１/Ａ３レセプターアゴニストを同定するために、アデニル酸シクラーゼをフォルスコリンで刺激する。しかしながら、Ａ１/Ａ３レセプターの更なる刺激は、アデニル酸シクラーゼを阻害し、そのことは、Ａ１/Ａ３レセプターアゴニストが、細胞中において比較的低い含量のｃＡＭＰにより検出可能であることを意味する。
【００７２】
アデノシンレセプターへのアンタゴニスト的な効果を検出するために、相当するレセプターでトランスフェクトされる組み換え細胞を、ＮＥＣＡを用いて前刺激し、この前刺激により引き起こされる、物質がｃＡＭＰの細胞内含量を減少させる効果を検定する。ＸＡＣ（キサンチンアミン同属元素）は、選択的ではないが、高い親和性ですべてのアデノシンレセプターサブタイプに結合し、アンタゴニスト的な効果をもたらし、これらの試験における基準化合物として使用される（Mueller, C.E., Stein, B., Adenosine receptor antagonists: structures and potential therapeutic applications, Current Pharmaceutical Design, 2 (1996) 501-530）。
【００７３】
ｂ）アデノシンＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂレセプターの選択性
ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）永久株の細胞を、アデノシンレセプターサブタイプＡ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂに対するｃＤＮＡで安定にトランスフェクトする。アデノシンＡ１レセプターは、Ｇｉ蛋白を介してアデニル酸シクラーゼと共役している一方、アデノシンＡ２ａおよびＡ２ｂレセプターは、Ｇｓ蛋白を介して共役している。これに相応して、細胞中におけるｃＡＭＰの形成が、それぞれ阻害または促進される。その後、ルシフェラーゼの発現は、ｃＡＭＰ依存プロモーターにより調節される。ルシフェラーゼテストは、細胞密度、成長相およびテストインキュベーションの期間、フォルスコリン濃度および培地組成といったいくつかのテストパラメーターを変動させることにより、ロボットシステム上での実施に対して、高い感度および再現性、低い変動性、および良好な安定性を有して最適化される。薬理学的に特徴付けられる細胞およびロボット支援物質テストスクリーニングには、以下に示すテストプロトコールが利用される：
【００７４】
保存培養液を３７℃、５％ ＣＯ２下で、１０％ ＦＣＳ（ウシ胎仔血清）を含有するＤＭＥＭ/Ｆ１２培地を成長させ、いずれの場合にも２〜３日に１：１０に分ける。テスト培養液を、３８４ウェルのプレートに、ウェルあたり１０００〜３０００個の細胞の割合でまき、３７℃でおよそ４８時間成育する。その後、培地を生理食塩水（１３０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ、５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、ｐＨ７.４）と置き換える。物質をＤＭＳＯに溶解して、この生理食塩水で３回、１：１０に希釈し、テスト培養液中でピペッティングする（テスト混合物中のＤＭＳＯの最高最終濃度：０.５％）。このようにして、最終的には例えば、５μＭ〜５ｎＭの濃度の物質が得られる。１０分後、Ａ１細胞にフォルスコリンを添加し、続いてすべての培養液を３７℃で４時間、インキュベートする。その後、５０％ 可溶化試薬（３０ｍＭ リン酸１水素２ナトリウム、１０％ グリセロール、３％ ＴｒｉｔｏｎＸ１００、２５ｍＭ トリスＨＣｌ、２ｍＭ ジチオスレイトール(ＤＴＴ)、ｐＨ７.８）および５０％ ルシフェラーゼ基質溶液（２.５ｍＭ ＡＴＰ、０.５ｍＭ ルシフェリン、０.１ｍＭ コエンザイムＡ、１０ｍＭ トリシン(tricine)、１.３５ｍＭ ＭｇＳＯ４、１５ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ７.８）からなる３５μｌの溶液を、そのテスト培養液に添加し、プレートをおよそ１分間振盪し、カメラシステムを用いてルシフェラーゼ活性を測定する。
【００７５】
Ｂ．合成の実施例
実施例１
ステップ１
２−クロロ−４−フェニル−６−(フェニルスルファニル)−３,５−ピリジンジカルボニトリル
【表３】
0004460834.tif 000009
アルゴン下、２４.５ｇ（１８２ｍｍｏｌ）の無水塩化銅（II）を、１８０ｍｌのアセトニトリル中に懸濁させ、その後、２１.４ｇ（１８２ｍｍｏｌ）の亜硝酸イソプロピルを滴加する。室温で攪拌して２０分後、１０ｇ（３０.５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−フェニル−６−(フェニルスルファニル)−３,５−ピリジンジカルボニトリル〔Kambe et al., Synthesis, 531-533 (1981)〕を添加する。その混合物を、室温で週末にかけて攪拌する。準備の間、１５０ｍｌの１Ｎ 塩酸を混合物に添加し、その混合物をジクロロメタンで４回抽出し、その有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮する。その残渣を、少量の酢酸エチルで粉末状に砕き、冷蔵庫内に１時間静置させる。結晶を、吸引しながら濾取して、少量の冷たい酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄する。
収率：７.２６ｇ（理論上の６８.５％）の生成物
質量スペクトル：所望されるモル質量：３４７、[Ｍ＋Ｈ]＋＝３４８が見出される
【００７６】
ステップ２
２−ジメチルアミノ−４−フェニル−６−フェニルスルファニル−３,５−ピリジンジカルボニトリル
【表４】
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アルゴン下、８３５ｍｇ（２.４ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−フェニル−６−スルファニル−３,５−ピリジンジカルボニトリル（ステップ１）を、４ｍｌの無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、２モルのジメチルアミンのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液を０.３３０ｍｌ添加して、その反応混合物を、室温で２時間攪拌し、その後分取用ＨＰＬＣにより精製する。
移動相：アセトニトリル/水（＋０.３％ トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ））、１０/９０〜９０/１０；４５ｍｌ/分；
カラム：Kromasil 100 C18、１０μｍ、７５ｘ３０ｍｍ
検出：２２０ｎｍ
生成物のフラクションを減圧留去により濃縮し、減圧下で一晩乾燥する。
収率：２８０ｍｇ（理論上の３２.７％）の生成物
質量スペクトル：所望されるモル質量：３５６、[Ｍ＋Ｈ]＋＝３５７が見出される
【００７７】
ステップ３
２−ジメチルアミノ−４−フェニル−６−スルファニル−３,５−ピリジンカルボニトリル
【表５】
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アルゴン下、２８０ｍｇ（０.７９ｍｍｏｌ）の２−ジメチルアミノ−４−フェニル−６−スルファニル−３,５−ピリジンカルボニトリル（ステップ２）を、３ｍｌの無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、そして２０４ｍｇ（２.６ｍｍｏｌ）の硫化ナトリウムを添加する。その反応混合物を、８０℃で２時間攪拌する。６ｍｌの１Ｎ 塩酸を混合物に添加し、その結果生成する黄色結晶を吸引しながら濾取し、水および石油エーテル/ジエチルエーテル（１/１）で洗浄し、減圧下で一晩乾燥する。
収率：１１７ｍｇ（理論上の５３％）の生成物
質量スペクトル：所望されるモル質量：２８０、[Ｍ＋Ｈ]＋＝２８１が見出される
【００７８】
ステップ４
２−ジメチルアミノ−６−[(２−ヒドロキシエチル)スルファニル]−４−フェニル−３,５−ピリジンカルボニトリル
【表６】
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２８ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）の２−ジメチルアミノ−４−フェニル−６−スルファニル−３,５−ピリジンカルボニトリル（ステップ３）を、１９ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）の２−ブロモエタノールおよび３４ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムと一緒に、０.６ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中において、約１６時間振盪する。濾過後、反応溶液を分取用ＨＰＬＣにより精製する。
カラム：Grom-Sil 120 ODS-4HE、５μｍ；
移動相：アセトニトリル/水＋０.３％ トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ） １０/９０〜９０/１０；２５ｍｌ/分；
検出：２５４ｎｍ
生成物のフラクションを減圧留去により濃縮し、減圧下で一晩乾燥する。
収率：２３ｍｇ（理論上の７１％）の生成物
質量スペクトル：所望されるモル質量：３２４、[Ｍ＋Ｈ]＋＝３２５が見出される。
1H-NMRスペクトル[DMSO-d6]:δ= 3.35 [6H] s; 3.35 [2H] tr; 3.7 [2H] quartet; 5.0 [1H] tr; 7.55 [5H] m.
【００７９】
以下の表に示される化合物（実施例２〜９０）は、上述で提供される実施例１の方法と同様にして調製される。化合物の同一性および純度は、ＬＣ−ＭＳにより検討される。
【表７．１】
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【表７．２】
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【表７．３】
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【表７．４】
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【表７．５】
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【表７．６】
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【表７．７】
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【表７．８】
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【表７．９】
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【表７．１０】
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【表７．１１】
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【表７．１２】
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【表７．１３】
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