(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式で示される化合物（Ｉ）
0004593782.tif 000014
（式中、Ｒ１は水素、水酸基、低級アルコキシ基又は１〜２個の低級アルコキシカルボニル基若しくはカルボキシ基で置換された低級アルコキシ基を表す。）
と窒素原子上に除去することができる置換基を有する光学活性アミン化合物Ｒ２ＮＨ２（II）との還元的アミノ化反応により得られるＮ−置換−３−フェニルシクロヘキシルアミン化合物（III）
0004593782.tif 000015
（式中、Ｒ１は水素、水酸基、低級アルコキシ基又は１〜２個の低級アルコキシカルボニル基若しくはカルボキシ基で置換された低級アルコキシ基を表す。Ｒ２は除去可能である光学活性な置換基を表す。）
の製造法。
【請求項２】
下記式で示される化合物（Ｉ）
0004593782.tif 000016
（式中、Ｒ１は水素、水酸基、低級アルコキシ基又は１〜２個の低級アルコキシカルボニル基若しくはカルボキシ基で置換された低級アルコキシ基を表す。）
と窒素原子上に除去することができる置換基を有する光学活性アミン化合物Ｒ２ＮＨ２（II）との還元的アミノ化反応により得られるＮ−置換−３−フェニルシクロヘキシルアミン化合物（III）
0004593782.tif 000017
（式中、Ｒ１は水素、水酸基、低級アルコキシ基又は１〜２個の低級アルコキシカルボニル基若しくはカルボキシ基で置換された低級アルコキシ基を表す。Ｒ２は除去可能である光学活性な置換基を表す。）
の窒素原子上の置換基を除去することによる光学活性３−フェニルシクロヘキシルアミン化合物（IV）
0004593782.tif 000018
（式中、Ｒ１は水素、水酸基、低級アルコキシ基又は１〜２個の低級アルコキシカルボニル基若しくはカルボキシ基で置換された低級アルコキシ基を表す。＊は不斉炭素を表す。）
の製造法。
【請求項３】
化合物（Ｉ）と光学活性アミン化合物Ｒ２ＮＨ２（II）とを接触還元反応に付する請求項１又は２記載の製造法。
【請求項４】
還元的アミノ化反応において、ラネーニッケルを触媒として用いる請求項１、２又は３記載の製造法。
【請求項５】
下記式（VI）
0004593782.tif 000019
（式中、Ｒ１ａはエトキシカルボニルメトキシ基を表す。）
で示される３−フェニル−２−シクロヘキセン−１−オン化合物。
【請求項６】
下記式で示される化合物（Ｉ）
0004593782.tif 000020
（式中、Ｒ１は水素、水酸基、低級アルコキシ基又は１〜２個の低級アルコキシカルボニル基若しくはカルボキシ基で置換された低級アルコキシ基を表す。）
と窒素原子上に除去することができる置換基を有する光学活性アミン化合物Ｒ２ＮＨ２（II）との還元的アミノ化反応により得られるＮ−置換−３−フェニルシクロヘキシルアミン化合物（III）
0004593782.tif 000021
（式中、Ｒ１は水素、水酸基、低級アルコキシ基又は１〜２個の低級アルコキシカルボニル基若しくはカルボキシ基で置換された低級アルコキシ基を表す。Ｒ２は除去可能である光学活性な置換基を表す。）
の窒素原子上の置換基を除去することにより得られた光学活性３−フェニルシクロヘキシルアミン化合物（IV）
0004593782.tif 000022
（式中、Ｒ１は水素、水酸基、低級アルコキシ基又は１〜２個の低級アルコキシカルボニル基若しくはカルボキシ基で置換された低級アルコキシ基を表す。＊は不斉炭素を表す。）
を用いることを特徴とする１−フェニル−２−（３−フェニルシクロヘキシルアミノ）エタノール化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、選択的なβ３アドレナリン受容体刺激作用を有する１−フェニル−２−（３−フェニルシクロヘキシルアミノ）エタノール化合物の製造中間体として有用な光学活性シクロヘキシルアミン化合物の製造法並びにその製造中間体であるＮ−置換−３−フェニルシクロヘキシルアミン化合物及び製造原料である３−フェニル−２−シクロヘキセン−１−オン化合物に関する。
背景技術
選択的なβ３アドレナリン受容体刺激作用を有する１−フェニル−２−（３−フェニルシクロヘキシルアミノ）エタノール化合物及びその製造中間体である３−フェニルシクロヘキシルアミン化合物の製造法が、ＷＯ９７／１５５４９号公報に記載されている。
0004593782.tif 000002
（式中のＲ４、Ｒ５、は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシを意味し、Ｒ１５はアリールによって置換された低級アルキル基を意味し、ｎは１を意味する。）
ＷＯ９７／１５５４９号公報記載の方法で３−フェニルシクロヘキサン−１−オンと光学活性１−フェニルエチルアミンとを反応させることにより、Ｎ−［３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−１−フェニルエチルアミン化合物のトランス体が得られる。
しかしながら、光学活性な３−フェニルシクロヘキサン−１−オンを使用しなければ、目的とする光学活性３−フェニルシクロヘキシルアミン化合物を得ることができなかった。また、ここで得られた光学活性化合物は２種のジアステレオマーの１：１混合物であり、ジアステレオマーの選択性が良くなかった。
発明の開示
高価な光学活性３−フェニルシクロヘキサン−１−オン化合物を用いることなく、安価な原料から所望の光学活性３−フェニルシクロヘキシルアミン化合物を高収率で得るための新規な製造法及びその製造原料を提供する。
本発明者らは、３−フェニルシクロヘキサン−１−オン化合物に代えて、３−フェニル−２−シクロヘキセン−１−オン化合物（Ｉ）を用いることで所望の光学活性３−フェニルシクロヘキシルアミン化合物（ＩＶ）を得ることができることを見いだし本発明を完成した。
詳細には、３−フェニル−２−シクロヘキセン−１−オン化合物（Ｉ）と窒素原子上に除去することができる置換基を有する光学活性アミン化合物（ＩＩ）とのジアステレオ選択的な還元的アミノ化反応により得られるＮ−置換−３−フェニルシクロヘキシルアミン化合物（ＩＩＩ）の窒素原子上の置換基を除去することにより光学活性３−フェニルシクロヘキシルアミン化合物（ＩＶ）とする。
0004593782.tif 000003
（式中、Ｒ１は水素、水酸基、低級アルコキシ基又は１〜２個の低級アルコキシカルボニル基若しくはカルボキシ基で置換された低級アルコキシ基を表す。Ｒ２は除去可能である光学活性な置換基を表す。＊は、不斉炭素を表す。）
すなわち、３−フェニル−２−シクロヘキセン−１−オン化合物（Ｉ）と光学活性アミン化合物（ＩＩ）とのシッフ塩基形成反応を経由する還元的アミノ化反応、その後、例えば水素化分解反応等により置換基Ｒ２を除去し、光学活性３−フェニルシクロヘキシルアミン化合物（ＩＶ）を製造することができる。また、シッフ塩基の単離後還元することもできる。
なお、必要に応じて光学活性有機酸等を使用した光学分割法により化合物（ＩＶ）を精製し、純粋な光学活性３−フェニルシクロヘキシルアミン化合物とする。
また、窒素原子上の置換基を水素化分解で除去する場合には、シッフ塩基形成を経由する還元的アミノ化及び水素化分解反応を同一反応容器中１工程で行うこともできる。すなわち、３−フェニル−２−シクロヘキセン−１−オン化合物（Ｉ）と光学活性アミン化合物（ＩＩ）の接触還元反応により、中間体であるＮ−置換−３−フェニルシクロヘキシルアミン化合物（ＩＩＩ）を単離せずに、光学活性３−フェニルシクロヘキシルアミン化合物（ＩＶ）を得ることができる。
本発明において、Ｒ１は水素、水酸基、低級アルコキシ基又は１〜２個の低級アルコキシカルボニル基若しくはカルボキシ基で置換された低級アルコキシ基であればよいが、水酸基、低級アルコキシ基又は１個の低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルコキシ基がより好ましい。
低級アルコキシ基とは炭素数１から６のアルコキシ基であり、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔ−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられ、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基が好ましく、メトキシ基がより好ましい。
低級アルコキシカルボニル基とは炭素数２から７のアルコキシカルボニル基であり、具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ｔ−ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられ、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基が好ましく、エトキシカルボニル基がより好ましい。
１〜２個の低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルコキシ基とは上述した低級アルコキシ基から任意に選択される基であって、上述した低級アルコキシカルボニル基から選択される１〜２で置換されている基であり、具体的にはメトキシカルボニルメトキシ基、エトキシカルボニルメトキシ基、１−（メトキシカルボニル）エトキシ基、２−（メトキシカルボニル）エトキシ基、１−（エトキシカルボニル）エトキシ基、２−（エトキシカルボニル）エトキシ基が挙げられ、エトキシカルボニルメトキシ基が好ましい。
カルボキシ基で置換された低級アルコキシ基とは上述した低級アルコキシ基から選択される基であってカルボキシ基で置換されている基、例えば、カルボキシメトキシ基、カルボキシエトキシ基が挙げられる。
窒素原子上の置換基を除去する方法としては、水素化分解反応、加水分解反応、光照射による酸化反応又はバーチ還元反応が挙げられ、水素化分解反応が好ましい。
Ｒ２は上述の窒素原子上の置換基を除去する方法により除去可能な不斉炭素を有する置換基であれば良く、好ましくは不斉炭素を有するアラルキル基又は不斉炭素を有する１−置換アリル基が挙げられ、不斉炭素を有するアラルキル基がより好ましい。
不斉炭素を有するアラルキル基としては、置換ベンジル基、置換ナフチルメチル基が挙げられ、１−フェニルエチル基、１−（１−ナフチル）エチル基が好ましい。
不斉炭素を有する１−置換アリル基としては、１−メチルアリル基、１−エチルアリル基が挙げられる。
光学活性アミン化合物（ＩＩ）の具体例としては、１−フェニルエチルアミン、１−（１−ナフチル）エチルアミン、１−（２−ナフチル）エチルアミン、１−メチルアリルアミン、１−エチルアリルアミン等が挙げられ、１−フェニルエチルアミン、１−（１−ナフチル）エチルアミンが好ましい。
シッフ塩基形成反応は、加熱還流下、ディーンスターク装置を装着し、水の発生がなくなるまで（３０分から１０時間）行う。使用溶媒はベンゼン、トルエン、ブタノール、シクロヘキサン等が挙げられ、触媒としてｐ−トルエンスルホン酸等の酸を加えることが望ましい。
接触還元反応は、室温から７０℃で３０分から２４時間行う。溶媒は反応に関与しないものであれば良く、メタノール、エタノール、ジイソプロピルアルコール、ブタノール等のアルコール類、酢酸エチル等の酢酸エステル類が挙げられる。使用する触媒としてはラネーニッケル、パラジウム−炭素等が挙げられる。
発明を実施するための最良の形態
ＷＯ９７／１５５４９号公報記載の方法により、３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オンと（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンとの反応により、極性の低い［（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−［（１Ｓ）−フェニルエチル］アミン（化合物１）と極性の高い［（１Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−［（１Ｓ）−フェニルエチル］アミン（化合物２）が１：１で得られる。
一方、本発明の製造法では、３−（３−メトキシフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オンと（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンより、極性の高いジアステレオマー［（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−［（１Ｒ）−フェニルエチル］アミン（化合物３）と極性の低いジアステレオマー［（１Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−［（１Ｒ）−フェニルエチル］アミン（化合物４）を３：１の割合で得ることができる。
以下に参考例、比較例及び実施例を示し、本発明をさらに詳細に説明する。
（比較例１）
［（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−［（１Ｓ）−フェニルエチル］アミン
３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン１０．０ｇ、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン６．６ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物３０ｍｇを１−ブタノール４０ｍｌに溶解し、ディーンスターク装置を装着し３時間加熱還流した。この間、約７ｍｌの溶媒を除去した。放冷後、反応混合物にラネーニッケル３．０ｇを加え、１ｋｇｆ／ｃｍ２水素加圧下４０℃にて４時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより褐色油状物１５．７ｇを得た。この油状物は、２種のジアステレオマー混合物であり、化合物１と化合物２を１：１の比率で含んでいた。
＜ＨＰＬＣ分析条件＞
溶離液：リン酸緩衝液−  アセトニトリル混合液（４：５）
（リン酸緩衝液；リン酸水素二ナトリウム十二水和物７．５ｇとリン酸二水素カリウム３．７ｇを蒸留水１．８Ｌに溶解して調製する。）
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長：２２０ｎｍ
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＭ  ３０２
４．６ｍｍ×１５０ｍｍ
ＯＤＳ  ＡＭ  １２０−Ｓ５
カラム温度：３５℃
＜保持時間＞
化合物１：１８分、化合物２：１５分
（実施例１）
［（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−［（１Ｒ）−フェニルエチル］アミン
0004593782.tif 000004
３−（３−メトキシフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オン１０．０ｇ、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン６．６ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物３０ｍｇを１−ブタノール２０ｍｌに溶解し、ディーンスターク装置を装着し３時間加熱還流した。この間、約７ｍｌの溶媒を除去した。放冷後、反応混合物にラネーニッケル３．０ｇを加え、１ｋｇｆ／ｃｍ２水素加圧下４０℃にて１０時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより褐色油状物１４．９ｇ（収率；９７．４％）を得た。この油状物は２種のジアステレオマー混合物であり、化合物３と化合物４とを３：１の比率で含んでいた。
＜ＨＰＬＣ分析条件＞
（比較例１）と同様。
＜保持時間＞
化合物３：１５分、化合物４：１８分。
この油状混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１で精製後、１０：１にて再精製）に付して表題化合物（化合物３）を得た。これを４規定塩酸−酢酸エチル溶液を用いて塩酸塩とした。
（ＨＣｌ塩として）
融点：２２０．０−２２４．０℃
［α］Ｄ２４．８＝＋２６．３°（ｃ＝０．９８，ＣＨＣｌ３）
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０（Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−１．５５（１Ｈ，ｍ）、１．６０−１．７５（１Ｈ，ｍ）、１．８０−２．６０（９Ｈ，ｍ）、３．００−３．２０（１Ｈ，ｍ）、３．３０−３．４５（１Ｈ，ｍ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、４．３０−４．５０（１Ｈ，ｍ）、６．６０−６．７５（３Ｈ，ｍ）、７．００−７．１５（１Ｈ，ｍ）、７．３０−７．４５（３Ｈ，ｍ）、７．６５−７．８０（２Ｈ，ｍ）、９．８６（２Ｈ，ｂｒｓ）
（実施例２）
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミン（Ｓ）−マンデル酸塩
0004593782.tif 000005
実施例１で得られた油状混合物１３．５ｇをエタノール４０ｍｌ、精製水２８ｍｌの混液に懸濁した。この懸濁液に、重量１０％含有パラジウム−炭素を１．４５ｇ加え、水素雰囲気下６０℃にて４時間攪拌した。反応液をろ過後、得られたろ液を減圧濃縮し、褐色油状物を９．１ｇ得た
この油状物９．０ｇをエタノール１７ｍｌに溶解し、攪拌下（Ｓ）−マンデル酸６．６２ｇのエタノール溶液２０ｍｌを加え、冷却しながら１時間攪拌した。晶出した結晶をろ取し、一定重量となるまで５０℃で通風乾燥した。得られた結晶の７．０ｇをエタノールより再結晶し、表題化合物を白色結晶として６．４ｇ（収率；４１．８％）得た。
融点：１８１．０−１８２．０℃
［α］Ｄ２７．８＝＋３２．５°（ｃ＝１．０２，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４０−１．９５（８Ｈ，ｍ）、２．８５−３．００（１Ｈ，ｍ）、３．３５−３．４５（１Ｈ，ｍ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、４．５６（１Ｈ，ｓ）、６．６５−６．８５（３Ｈ，ｍ）、７．１０−７．２５（４Ｈ，ｍ）、７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ）
（参考例１）
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミン
実施例２で得られた結晶２．５０ｇに２Ｎ水酸化ナトリウム１２ｍｌ、トルエン２０ｍｌを加えた後、１０分間攪拌した。トルエン層を分液操作により分離し、精製水にて洗浄後減圧濃縮を行い、表題化合物１．４２ｇ（収率；９８．９％，９９．５％ｅｅ）を得た。
［α］Ｄ２７．５＝＋７．３°（ｃ＝０．９９，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５−１．９０（１０Ｈ，ｍ）、２．８５−３．００（１Ｈ，ｍ）、３．２５−３．４０（１Ｈ，ｍ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、６．６５−６．９０（３Ｈ，ｍ）、７．１０−７．３０（１Ｈ，ｍ）
４規定塩酸−酢酸エチル溶液を用いて塩酸塩とした。
（ＨＣｌ塩として）
融点：１２５．０−１２７．０℃
［α］Ｄ２２．２＝  −１３．９°（ｃ＝０．９９，ＣＨＣｌ３）
光学純度は、無水酢酸とピリジンを用いてＮ−アセチル体とした後、ＨＰＬＣを用いて測定した。
＜ＨＰＬＣ分析条件＞
溶離液：ｎ−ヘキサン：エタノール＝４：１
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長：２２０ｎｍ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ  ４．６×２５０ｍｍ
カラム温度：４０℃
＜保持時間＞
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミン：６分、（１Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミン：８分
（実施例３）
パラジウム−炭素使用時の（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミン（Ｓ）−マンデル酸塩
３−（３−メトキシフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オン２．００ｇ、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン１．３２ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物７ｍｇをトルエン１０ｍｌに溶解し、ディーンスターク装置を装着し５時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残留物をエタノール５ｍｌに溶解した。パラジウム−炭素２００ｍｇを加え、水素雰囲気下２３℃にて７時間攪拌することにより、化合物３と化合物４との２５：１７混合物を得た。さらに、水素雰囲気下６０℃にて６時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮してトランス−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミンを褐色油状物として２．１５ｇ得た。得られた油状物を、実施例１と同様の方法により処理し、表題化合物を白色結晶として０．８２ｇ（収率；２３．８％）得た。
（参考例２）
３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オン
0004593782.tif 000006
３−ブロモフェノール６．９２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１７．１ｇを懸濁した。この黄色の懸濁液に水冷下クロロメチル  メチルエーテル８．０ｍｌを滴下後、１時間攪拌した。さらにこの反応液を８０℃に加熱して３０分攪拌した後、室温まで冷却した。反応液にトルエン１５０ｍｌ、精製水５０ｍｌを加えて攪拌、分液して得られた有機層を精製水３０ｍｌで３回分液洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮して無色液体を９．１０ｇ得た。この液体をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、３−メトキシメトキシブロモベンゼンを９．０２ｇ得た。
削り状マグネシウム０．８０ｇと、少量のヨードをテトラヒドロフラン１０ｍｌに懸濁し、３−メトキシメトキシブロモベンゼン７．５０ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を６０℃に加温しながら３０分で滴下した。得られた反応溶液を４０℃まで冷却し、３−エトキシ−２−シクロヘキセン−１−オン４．９０ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を滴下した。この時、反応温度は６０℃まで上昇した。反応液を１時間攪拌後、精製水３５ｍｌ、酢酸エチル１０ｍｌ及び４規定塩酸／酢酸エチル溶液５ｍｌを加えて３０分攪拌した。酢酸エチル層を分液操作により分液後、精製水、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄した後、攪拌しながら４規定塩酸／酢酸エチル溶液を２０ｍｌ滴下した。５分後結晶が析出した。さらに２０分攪拌した後、重曹水溶液を加えて中和し、結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄する事により褐色結晶を４．５８ｇ得た。この結晶をメタノールで再結晶し、表題化合物を黄色結晶として２．９８ｇ（収率：４３．７％）得た。
元素分析
Ｃ１２Ｈ１２Ｏ２：Ｃ，７６．５７；Ｈ，６．４３（理論値）
Ｃ，７６．５２；Ｈ，６．４４（測定値）
融点：１６１．５−１６２．０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９０−２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．３７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７６Ｈｚ）、２．７２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．７７Ｈｚ）、６．２４（１Ｈ、ｓ）、６．８０−７．３０（４Ｈ、ｍ）、９．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１０Ｈｚ）
（実施例４）
３−［（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−［（１Ｒ）−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル］フェノール
0004593782.tif 000007
３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オン７５０ｍｇ、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン５３２ｍｇ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物７６ｍｇをトルエン２０ｍｌと１−ブタノール５ｍｌに溶解し、ディーンスターク装置を装着し１．５時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮した後、エタノール１５ｍｌとラネーニッケル３００ｍｇを加え、水素雰囲気下４０℃にて６．５時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより褐色油状物１．２０ｇ（収率；７２．６％）を得た。得られた油状物は２種のジアステレオマー化合物であり、３−｛（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−［（１Ｒ）−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル｝フェノール（化合物５）と３−｛（１Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−［（１Ｒ）−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル｝フェノール（化合物６）とを２：１の比率で含んでいた。
＜ＨＰＬＣ分析条件＞
（比較例１）と同様。
＜保持時間＞
化合物５：５．５分、化合物６：６．３分。
この油状混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１で精製後、５：１にて再精製）に付して表題化合物を無色油状物として１５０ｍｇ（収率：１２．７％）得た。
［α］Ｄ２１．３＝＋３４．９°（ｃ＝１．３６、ＣＨＣｌ３）
ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９５（Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５−２．００（１１Ｈ、ｍ）、２．６５−２．８５（１Ｈ，ｍ）、２．９５（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．９１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ）、４．８１（２Ｈ，ｂｒｓ）、６．５５（１Ｈ、ｓ）、６．６０−６．７０（２Ｈ，ｍ）、７．００−７．１３（１Ｈ，ｍ）、７．１５−７．４０（５Ｈ，ｍ）
（実施例５）
３−［（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−アミノシクロヘキシル］フェノール
0004593782.tif 000008
実施例４で得られた精製後の油状物１５０ｍｇをエタノール１０ｍｌに溶解した。この溶液に、２０ｍｇの重量１０％含有パラジウム−炭素を加え、水素雰囲気下６０℃にて３．５時間攪拌したのち、不溶物をろ去し、減圧濃縮した。得られた残査を再びエタノール１０ｍｌに溶解し、１００ｍｇの重量１０％含有パラジウム−炭素を加え、水素雰囲気下６０℃にて３時間攪拌した。反応液をろ過後、減圧濃縮し、褐色結晶を１５０ｍｇ得た。この結晶を酢酸エチルにて再結晶後、表題化合物を白色結晶として５０ｍｇ（収率：５１．５％）得た。
［α］Ｄ２２．１＝−５．９７°（ｃ＝１．００，ＭｅＯＨ）
ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９１（Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ）
融点：１６７．０−１７０．０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２０−１．８０（８Ｈ、ｍ）、２．８０−２．９５（１Ｈ、ｍ）、３．１５−３．２５（１Ｈ、ｍ）６．５０−６．６５（３Ｈ，ｍ）、６．９５−７．１０（１Ｈ，ｍ）
（参考例３）
３−（３−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オン
0004593782.tif 000009
メチルエチルケトン２０ｍｌに３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オン１．５０ｇ、ブロモ酢酸エチル１．６０ｇ、炭酸カリウム３．３０ｇを加え、３０分加熱還流した。この反応液を室温まで冷却した後、不溶物をセライトろ過し、減圧濃縮する事により微黄色結晶を２．２３ｇ得た。この結晶をジイソプロピルエーテルで再結晶して表題化合物を微黄色結晶として１．８２ｇ（収率：８１．６％）得た。
＜元素分析＞
Ｃ１６Ｈ１８Ｏ４：Ｃ，７０．０６；Ｈ，６．６１（理論値）
：Ｃ，７０．１０；Ｈ，６．６０（測定値）
融点：５８．５−５９．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ．ｔ．Ｊ＝７．０９Ｈｚ）、２．０５−２．２０（２Ｈ、ｍ）、２．４９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４３Ｈｚ）、２．７５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ）、４．２９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．３１Ｈｚ）、４．６５（２Ｈ、ｓ）、６．３９（１Ｈ、ｓ）、６．８５−７．４０（４Ｈ、ｍ）
（実施例６）
３−［（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−［（１Ｒ）−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル］フェノキシ酢酸エチルエステル
0004593782.tif 000010
３−（３−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オン１．５０ｇ、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン０．７３ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１００ｍｇをトルエン２０ｍｌに溶解し、ディーンスターク装置を装着し５時間加熱還流した。放冷後、反応混合物を減圧濃縮した後、エタノール２２ｍｌとラネーニッケル５００ｍｇを加え、１ｋｇｆ／ｃｍ２水素加圧下４０℃にて６時間攪拌した。放冷後反応液を一夜放置し、翌日水素雰囲気下４０℃にて２時間攪拌した。反応液をろ過し、減圧濃縮することにより褐色油状物を２．３３ｇ得た。この油状物は、２種のジアステレオマー混合物であり、３−［（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−［（１Ｒ）−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル］フェノキシ酢酸エチルエステル（化合物７）と、３−［（１Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−［（１Ｒ）−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル］フェノキシ酢酸エチルエステル（化合物８）を約２．５：１の比率で含んでいた。
＜ＨＰＬＣ分析条件＞
（比較例１）と同様。
＜保持時間＞
化合物７：１５分、化合物８：２０分
この油状混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１で精製後、１０：１にて再精製）に付して表題化合物を無色油状物として１７１ｍｇ（８．２％）得た。
［α］Ｄ２３．３＝＋６１．１°（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ３）
ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８１（Ｃ２４Ｈ３１ＮＯ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７−１．９０（１４Ｈ，ｍ）、２．７０−２．９０（２Ｈ，ｍ）、３．７８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ）、４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ）、４．５１（２Ｈ，ｓ）、６．５５−６．６５（１Ｈ、ｍ）、６．７０−６．８０（２Ｈ，ｍ）、７．０５−７．２５（６Ｈ，ｍ）
（実施例７）
３−［（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−アミノシクロヘキシル］フェノキシ酢酸エチルエステル
0004593782.tif 000011
実施例６で得られた精製後の油状物１７０ｍｇをエタノール１０ｍｌに溶解した。この溶液に、４規定塩酸−酢酸エチル溶液０．５ｍｌ、および１００ｍｇの重量１０％含有パラジウム−炭素を加え、水素雰囲気下６０℃で８時間攪拌した後、反応液をろ過した。ろ液に再び１００ｍｇの重量１０％含有パラジウム−炭素を加え、水素雰囲気下６０℃にて６．５時間攪拌した。反応液の不溶物をろ去後、減圧濃縮した。得られた残査に氷冷下酢酸エチルとジイソプロピルエーテルを加えて結晶を析出させた。析出結晶をろ取し、表題化合物の塩酸塩を白色結晶として１０９ｍｇ（収率：７７．９％）得た。
［α］Ｄ２０．９＝−９．４２°（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ３）
ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７７（Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ３）
融点：１０９−１１０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、１．５０−２．００（８Ｈ、ｍ）、２．９０−３．１０（１Ｈ、ｍ）、３．４７（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．１８（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ）、４．７４（２Ｈ、ｓ）、６．７０−６．９０（３Ｈ，ｍ）、７．１５−７．２５（１Ｈ，ｍ）８．２３（３Ｈ、ｂｒｓ）
（実施例８）
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−［（１Ｒ）−（１−ナフチル）エチル］アミン
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３−（３−メトキシフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オン１．０７ｇ、（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミン１．５０ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１３９ｍｇをトルエン２０ｍｌに溶解し、ディーンスターク装置を装着し１．５時間加熱還流した。減圧濃縮してアルゴン雰囲気下一夜放置後、再度トルエン２０ｍｌを加えて４時間加熱還流した。放冷後、反応液を再度減圧濃縮し、濃縮残査にエタノール２０ｍｌ、重量１０％含有パラジウム−炭素１９０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて８時間攪拌した。さらに４０℃で２０時間攪拌後反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、褐色油状物を３．１５ｇ得た。得られた油状物は、２種のジアステレオマー化合物であり、［（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−［（１Ｒ）−（１−ナフチル）エチル］アミン（化合物９）と［（１Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−［（１Ｒ）−（１−ナフチル）エチル］アミン（化合物１０）を３：２の比率で含んでいた。
＜ＨＰＬＣ分析条件＞
（比較例１）と同様。
＜保持時間＞
化合物９：４４分、化合物１０：５４分。
この油状混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）に付して表題化合物を油状物として３７０ｍｇ得た。この油状物を４規定塩酸−酢酸エチル溶液を用いて塩酸塩とし、表題化合物の塩酸塩を白色結晶として１５０ｍｇ（収率：７．２％）得た。
［α］Ｄ２３．５＝−５９．３°（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ３）
ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９（Ｃ２５Ｈ２９ＮＯ）
融点：１０７．０−１１０．０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７５−２．３０（１１Ｈ，ｍ）、３．２１（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．６７（３Ｈ，ｓ）、５．４３（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．１０−６．２０（１Ｈ、ｍ）、６．５５（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．７０−６．８０（１Ｈ，ｍ）、７．５０−７．７０（３Ｈ，ｍ）、７．８５−８．１０（３Ｈ，ｍ）、８．３９（１Ｈ、ｄ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ），１０．０７（２Ｈ、ｂｒｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２０．４，２２．２，２９．６，３１．１，３２．０，３６．３，５１．３，５２．５，５５．１，１１１．０，１１２．８，１１８．９，１２１．１，１２５．７，１２６．１，１２６．２，１２７．４，１２９．１，１２９．２，１２９．５，１３０．３，１３２．６，１３４．０，１４５．１，１５９．６
（実施例９）
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミン
0004593782.tif 000013
１）で得られた油状物から実施例３（３）又は実施例４（３）と同様の方法により（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミンが得られる。
（参考例４）
［（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−［（１Ｒ）−（１−ナフチル）エチル］アミン
［（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アミン（Ｓ）−マンデル酸塩  １５．０ｇに、水酸化ナトリウム水溶液を加えて遊離体とし、トルエンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、残査として［（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アミンを得た。得られた残査をトルエン１００ｍｌに溶解し、この溶液に１−アセトナフトン７．１５ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物９０３ｍｇを加え、ディーンスターク装置を装着し８時間加熱還流した。反応溶液を冷却して１夜放置後、さらに９時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残査にメタノール６０ｍｌを加えて溶解後、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム１．５９ｇを加えて室温下１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、精製水８０ｍｌを加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮して［（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−［１−（１−ナフチル）エチル］アミンを油状残査として２１．１１ｇ得た。
＜保持時間＞
［（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−［（１Ｒ）−（１−ナフチル）エチル］アミン：４４分、［（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−［（１Ｓ）−（１−ナフチル）エチル］アミン：５４分。
この混合物をシリカゲルクロマトグラフィー精製後（クロロホルムで精製後、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１にて再精製）、４規定塩酸−酢酸エチル溶液を用いて塩酸塩化して表題化合物の塩酸塩を９０９ｍｇ得た（収率：５．５％）。この塩酸塩７００ｍｇを炭酸カリウム水溶液で遊離体とし、再びシリカゲルクロマトグラフィー精製を行い（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）、４規定塩酸−酢酸エチル溶液を用いて塩酸塩化して表題化合物の塩酸塩を白色結晶として９０ｍｇ得た（回収率１４．２％）。
［α］Ｄ１９．８＝−５８．４°（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ３）
ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９（Ｃ２５Ｈ２９ＮＯ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７５−２．３０（１１Ｈ，ｍ）、３．２３（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、５．４５（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．１０−６．２０（１Ｈ、ｍ）、６．５５（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．７０−６．８０（１Ｈ，ｍ）、７．５０−７．６５（３Ｈ，ｍ）、７．８５−８．１０（３Ｈ，ｍ）、８．４０（１Ｈ、ｍ），１０．０７（２Ｈ、ｂｒｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２０．４，２２．２，２９．６，３１．０，３２．０，３６．３，５１．３，５２．５，５５．０，１１０．１，１１２．８，１１８．９，１２１．２，１２５．７，１２６．１，１２６．２，１２７．４，１２９．１，１２９．２，１２９．５，１３０．３，１３２．６，１３４．０，１４５．１，１５９．５
産業上の利用可能性
本発明の製造法はジアステレオマー選択性に優れており、所望の光学活性シクロヘキシルアミンを安価な原料から得ることができる。