(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004575167.tif 000014
式中、
Ｒ１は、互いに独立して、アルキル、（ＣＨ２）ｍＯＤ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＣＯＲ５または（ＣＨ２）ｍＣＨ２Ｒ５から選択されており、ここで、ｍ＝０または１であり、
Ｒ２、Ｒ３は、互いに独立して、Ｈ、１〜５個のＣ原子を有するアルキルから選択されており、
Ｒ４は、互いに独立して、１〜５個のＣ原子を有するアルキル、１〜５個のＣ原子を有し、１個または２個以上の炭素原子が少なくとも１個の窒素または硫黄原子により置換されているアルキル、１〜５個のＣ原子を有するアルコキシ、２〜５個のＣ原子を有するアルコキシアルキル、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＲ５またはＯＨから選択されており、
Ｒ５は、ＯＤ、ＮＨ２、ＮＨＤまたはＮＤ２を意味し、
Ａは、ＣｎＨ２ｎを意味し、ここでｎ＝２、３または４であり、
Ｂは、ＣｐＨ２ｐを意味し、ここでｐ＝０、１、２、３または４であり、
Ｄは、互いに独立して、Ｈ、１〜５個のＣ原子を有するアルキル、２〜５個のＣ原子を有するアルコキシアルキル、アリールまたはアラルキルから選択されており、
ａ、ｂは、０、１または２を意味し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する、
で表されるベンゾジオキセピンまたはこれらの生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
基Ｒ２およびＲ３がＨを意味することを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで表されるベンゾジオキセピン。
【請求項３】
基Ｒ２およびＲ３がＨを意味し、少なくとも１つの基Ｒ１が、（ＣＨ２）ｍＣＮを意味することを特徴とする、請求項１または２に記載の式Ｉで表されるベンゾジオキセピン。
【請求項４】
（ＣＨ２）ｍＣＮが、インドール環の５位にあることを特徴とする、請求項１、２または３に記載の式Ｉで表されるベンゾジオキセピン。
【請求項５】
（ＣＨ２）ｍＣＮが、インドール環の５位にあり、ａが、１を意味し、ｍが、０を意味することを特徴とする、請求項１、２、３または４に記載の式Ｉで表されるベンゾジオキセピン。
【請求項６】
Ａが、ＣｎＨ２ｎを意味し、ここでｎ＝４であり、Ｂが、ＣｐＨ２ｐを意味し、ここでｐ＝１または０であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉで表されるベンゾジオキセピン。
【請求項７】
Ｒ１が、インドール環の５位において（ＣＨ２）ｍＣＮを意味し、ａが、１を意味し、ｍが、０を意味し、Ｒ２およびＲ３が、Ｈを意味し、Ａが、ＣｎＨ２ｎを意味し、ここでｎ＝４であり、Ｂが、ＣｐＨ２ｐを意味し、ここでｐ＝１または０であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉで表されるベンゾジオキセピン。
【請求項８】
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−３−イル）−４−（５−シアノ−３−インドリル）−ブチルアミン、
３−｛４−［７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−３−イルアミノ］ブチル｝インドール−５−カルボニトリル、
３−｛４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−３−イルアミノ）ブチル｝インドール−５−カルボニトリル、
３−［４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−３−イルアミノ）ブチル］インドール−５−カルボニトリルおよび
３−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−３−イル）メチルアミノ）ブチル］インドール−５−カルボニトリル
からなる群から選択された、請求項１〜７のいずれかに記載の式Ｉで表されるベンゾジオキセピン。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の式Ｉで表されるベンゾジオキセピンの製造方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化２】
0004575167.tif 000015
式中、Ｌ１は、Ｈまたは金属イオンを示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａおよびａは、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物を、
ｂ）式ＩＩＩ
【化３】
0004575167.tif 000016
式中、式ＩＩＩにおいて、Ｒ４およびｂは、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
および随意に
ｃ）還元段階を、随意に行い、
ｄ）式Ｉで表される得られた化合物を、随意に、酸で処理することによりこの塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれかに記載の式Ｉで表されるベンゾジオキセピン並びにこれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物の製造方法であって、
ａ）式ＩＶ
【化４】
0004575167.tif 000017
式中、Ｌ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、反応的にエステル化されたＯＨ基またはジアゾニウム基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ａおよびａは、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物を、
ｂ）式Ｖ
【化５】
0004575167.tif 000018
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｂおよびｂは、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物と反応させ、および随意に
ｃ）式Ｉで表される得られた化合物を、酸で処理することによりこの塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項１１】
医薬としての、請求項１〜８のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物および／またはこの生理学的に許容される塩および溶媒和物。
【請求項１２】
請求項１〜８に記載の式Ｉで表される化合物の、抗不安薬、抗うつ薬、抗精神病薬および／または神経遮断薬の製造への使用。
【請求項１３】
医薬組成物の製造方法であって、請求項１〜８のいずれかに記載の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／またはこの生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１種を、少なくとも１種の固体、液体または半固体添加剤または補助剤と共に好適な投薬形態とすることを特徴とする、前記方法。
【請求項１４】
医薬組成物であって、これが、有効な含量の請求項１〜８のいずれかに記載の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／またはこの生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１種を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
0004575167.tif 000002
式中、
Ｒ１は、互いに独立して、アルキル、（ＣＨ２）ｍＯＤ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＣＯＲ５または（ＣＨ２）ｍＣＨ２Ｒ５から選択されており、ここで、ｍ＝０または１であり、
Ｒ２、Ｒ３は、互いに独立して、Ｈ、１〜５個のＣ原子を有するアルキルから選択されており、
Ｒ４は、互いに独立して、１〜５個のＣ原子を有するアルキル、１〜５個のＣ原子を有するヘテロアルキル、１〜５個のＣ原子を有するアルコキシ、２〜５個のＣ原子を有するアルコキシアルキル、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＲ５またはＯＨから選択されており、
Ｒ５は、ＯＤ、ＮＨ２、ＮＨＤまたはＮＤ２を意味し、
【０００２】
Ａは、ＣｎＨ２ｎを意味し、ここでｎ＝２、３または４であり、
Ｂは、ＣｐＨ２ｐを意味し、ここでｐ＝０、１、２、３または４であり、
Ｄは、互いに独立して、Ｈ、１〜５個のＣ原子を有するアルキル、２〜５個のＣ原子を有するアルコキシアルキル、アリールまたはアラルキルから選択されており、
ａ、ｂは、０、１または２を意味し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する、
で表される置換ベンゾジオキセピン並びにこれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【０００３】
置換ベンゾジオキセピンおよび高血圧の処置のための医薬活性成分としてのこれらの使用は、例えば、DE 2847623、BE 613210、BE 613212およびBE 613215に記載されている。
本発明は、価値ある特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造に適する化合物を見出す目的に基づいていた。
【０００４】
ここで、式Ｉで表される化合物並びにこれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物は、特に価値ある薬理学的特性を有することが見出された。特に、これらは、中枢神経系に対する特定の効果、特に５ＨＴ再取り込み阻害および５ＨＴ−１Ａ−アゴニスト作用並びにいくつかの場合において、５ＨＴ４レセプターサブタイプへの極めて高度な親和性を示す。本発明の化合物は、さらに、セロトニン−アゴニストまたはアンタゴニスト特性を示す。
【０００５】
式Ｉで表される化合物は、特に価値ある薬理学的特性を有する。この化合物は、特に、抗不安薬、抗うつ薬、抗精神病薬、神経遮断薬および高張のための医薬の製造に適する。式Ｉで表される化合物は、中枢神経系の種々の疾患、例えば発作、脳虚血の処置および／または予防に、並びに虚血、外傷、低血糖症、統合失調症、うつ症、痴呆、運動障害、神経変性疾患、例えばパーキンソン病、ＡＬＳ、アルツハイマー病、レーヴィ体痴呆またはハンティントン症候群、トゥーレット症候群、不安、学習および記憶機能障害並びに睡眠障害、炎症により誘発された痛覚過敏、脳浮腫、過少供給状態（低酸素症）により生じた二次的損傷を低減するのに適する。
【０００６】
式Ｉで表される化合物はさらに、炎症性腸疾患および関連する疾患徴候の、疼痛および／または増大した、もしくは低減した蠕動に関連する機能的胃腸疾患、特に過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）の処置および／または予防のために、または非潰瘍関連消化不良、便秘、特にオピオイドにより誘発された便秘、関節炎、片頭痛、乾癬または他の過敏性皮膚疾患、月経困難症および線維筋痛症の処置のために用いることができる。
【０００７】
式Ｉで表される化合物はまた、疼痛状態、特に背面愁訴において起こる疼痛過剰感受性反応、火傷損傷、日焼けおよびリウマチ性疾患の処置および／または予防、並びに手術後の疼痛およびしばしば腹部の手術の後に起こる腸閉塞の処置に適する。さらに、式Ｉで表される化合物は、好ましくは、鎮痛、抗炎症、抗喘息、利尿、抗けいれん、神経保護および／または鎮咳作用を有し、従って好ましくは、炎症により誘発された痛覚過敏の処置、脳浮腫、過少供給の症状（低酸素症）、疼痛の症状の処置および虚血の二次的損傷の回復に適する。
【０００８】
式Ｉで表される化合物は、膀胱の疾患、特に過敏性膀胱、膀胱痛、神経痛または膀胱神経症の処置および／または予防において他の用途が見出される。過敏性膀胱の用語は、特に女性において起こる下部尿路の過敏性の慢性症状を意味する。徴候は、排尿障害、排尿に対する強制的な欲求、頻尿、着座の際の恥骨上部およびびまん性疼痛である。しばしば、主観的な愁訴と客観的な所見との間に顕著な矛盾がある。最も頻繁な原因は、精神自律神経(psychovegetative)または内分泌系の障害である。過敏性膀胱は、他の臨床的事態、例えば尿路感染症および下部尿路における変化、隣接する骨盤器官もしくはＣＮＳの疾患または脊髄疾患（例えば多発性硬化症）から区別されなければならない。
【０００９】
セロトニン再取り込み阻害のエクスビボ検出のために、例えば、シナプトソーム取り込み阻害(Wong et al., Neuropsychopharmacol. 8 (1993), 23-33)およびｐ−クロロアンフェタミンアンタゴニズム(Fuller et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 212 (1980), 115-119)を用いることができる。
式Ｉで表される化合物の結合特性を、例えば、５−ＨＴ１Ａ（セロトニン）結合試験（Eur. J. Pharmacol.: 140 (1987), 143-155を参照したMatzen et al., J. Med. Chem., 43 (2000), 1149-1157、特に1156頁）により決定することができる。
【００１０】
式Ｉで表される化合物の５−ＨＴ４レセプターへの結合特性の決定のために、Grossman et al. (Grossman et al., Br. J. Pharmacol. 109, (1993), 618-24)による試験を用いることができる。
本発明は、同時に強力なセロトニン再取り込み阻害を有する、５ＨＴ１Ａレセプターおよび／または５ＨＴ４レセプターのリガンドとしての、式Ｉで表される化合物および／またはこれらの鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ体並びにこれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００１１】
従って、本発明は、種々の疾患、例えば発作、脳虚血の処置および／または予防のための、並びに虚血、外傷、低血糖症、統合失調症、うつ症、痴呆、運動障害、神経変性疾患、例えばパーキンソン病、ＡＬＳ、アルツハイマー病、レーヴィ体痴呆もしくはハンティントン症候群、トゥーレット症候群、不安、学習および記憶機能障害、睡眠障害、炎症により誘発された痛覚過敏、脳浮腫、過少供給状態（低酸素症）、炎症性腸疾患および関連する疾患徴候、疼痛および／または増大した、もしくは低減した蠕動に関連する機能的胃腸疾患、特に過敏性大腸症候群により生じた二次的損傷を低減するための、非潰瘍関連消化不良、便秘、特にオピオイドにより誘発された便秘、関節炎、片頭痛、乾癬または他の過敏性皮膚疾患、月経困難症、線維筋痛症、疼痛状態、特に背面愁訴において起こる疼痛過剰感受性反応、火傷損傷、日焼けおよびリウマチ性疾患、手術後の疼痛およびしばしば腹部の手術の後に起こる腸閉塞、膀胱の疾患、特に過敏性膀胱、膀胱痛、神経痛または膀胱神経症の処置および／または予防のための、同時に強力なセロトニン再取り込み阻害を有する、５ＨＴ１Ａレセプターおよび／または５ＨＴ４レセプターのリガンドとしての、式Ｉで表される化合物および／またはこれらの鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ体並びにこれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００１２】
従って、本発明はまた、式Ｉで表される化合物および／またはこれらの鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ体並びにこれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物の、種々の疾患、例えば発作、脳虚血の処置および／または予防のための、並びに虚血、外傷、低血糖症、統合失調症、うつ症、痴呆、運動障害、神経変性疾患、例えばパーキンソン病、ＡＬＳ、アルツハイマー病、レーヴィ体痴呆もしくはハンティントン症候群、トゥーレット症候群、不安、学習および記憶機能障害、睡眠障害、炎症により誘発された痛覚過敏、脳浮腫、過少供給状態（低酸素症）、炎症性腸疾患および関連する疾患徴候、疼痛および／または増大した、もしくは低減した蠕動に関連する機能的胃腸疾患、特に過敏性大腸症候群により生じた二次的損傷を低減するための、非潰瘍関連消化不良、便秘、特にオピオイドにより誘発された便秘、関節炎、片頭痛、乾癬または他の過敏性皮膚疾患、月経困難症、線維筋痛症、疼痛状態、特に背面愁訴において起こる疼痛過剰感受性反応、火傷損傷、日焼けおよびリウマチ性疾患、手術後の疼痛およびしばしば腹部の手術の後に起こる腸閉塞、膀胱の疾患、特に過敏性膀胱、膀胱痛、神経痛または膀胱神経症の処置および／または予防のための医薬の製造への使用に関する。
【００１３】
式Ｉで表される化合物および／またはこれらの鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ体並びにこれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物を、ヒト医学および獣医学における医薬活性成分として用いることができる。
【００１４】
式Ｉで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には、知られており、前述の反応に適する反応条件の下で、製造される。また、ここで、自体公知であり、ここでは一層詳細には述べない変法を用いることができる。
【００１５】
式Ｉで表される化合物を、好ましくは、式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物、好ましくは式ＩＩＩａで表される化合物と、または式ＩＶで表される化合物を式Ｖで表される化合物と反応させることにより、得ることができる。
【００１６】
従って、本発明は、式Ｉで表される化合物並びにこれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化２】
0004575167.tif 000003
式中、Ｌ１は、Ｈまたは金属イオンを示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａおよびａは、式Ｉで表される化合物について本明細書中に示した意味を有する、
で表される化合物を、
ｂ）式ＩＩＩ
【化３】
0004575167.tif 000004
で表される化合物、好ましくは式ＩＩＩａ
【化４】
0004575167.tif 000005
式中、式ＩＩＩおよびＩＩＩａにおいて、Ｒ４およびｂは、式Ｉで表される化合物について本明細書中に示した意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
ｃ）還元段階を、随意に行い、
ｄ）式Ｉで表される得られた化合物を、随意に、酸で処理することによりこの塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
【００１７】
本発明はさらに、式１で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物の製造方法であって、
ａ）式ＩＶ
【化５】
0004575167.tif 000006
式中、Ｌ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、反応的にエステル化されたＯＨ基またはジアゾニウム基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ａおよびａは、式Ｉで表される化合物について本明細書中に示した意味を有する、
で表される化合物を、
ｂ）式Ｖ
【化６】
0004575167.tif 000007
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｂおよびｂは、式Ｉで表される化合物について本明細書中に示した意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
および随意に
ｃ）式Ｉで表される得られた化合物を、酸で処理することによりこの塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
【００１８】
本発明の方法を、ワンポット(one-pot)反応で行うことができ、即ち単離および／または精製段階を、可能な限り省略し、所望の最終生成物のみを、精製し、および／または単離する。あるいはまた、精製および／または単離段階を、前述の反応段階の各々の後に行うことができる。上記した手順の混合形態もまた、考えられる。
好適な精製および単離段階は、当業者に、例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartから知られている。
【００１９】
出発物質、例えば式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶまたはＶで表される化合物をまた、所望により、インサイチュ(in situ)で生成して、これらを反応混合物から単離せず、代わりに直ちにさらに、式Ｉで表される化合物に変換するようにすることができる。
式ＩＩで表される化合物の式ＩＩＩで表される化合物、好ましくは式ＩＩＩａで表される化合物との反応およびまた式ＩＶで表される化合物の式Ｖで表される化合物との反応の両方を、一般的に、不活性溶媒中で行う。
【００２０】
好適な不活性溶媒は、例えば、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム(diglyme)）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、水または前述の溶媒の混合物である。
【００２１】
式ＩＶで表される化合物の、式Ｖで表される化合物との反応を、一般的に、酸結合剤の存在下で行う。好適な酸結合剤は、有機合成化学において通常であるすべての塩基、無機および有機塩基の両方、好ましくは有機塩基である。好適な有機塩基の例は、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンである。無機塩基、例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩の添加もまた、好適であり得る。
【００２２】
式ＩＩで表される化合物の、式ＩＩＩまたはＩＩＩａで表される化合物との反応を、一般的には、同様に、前述の不活性溶媒の１種中で行う。同様に、還元段階を、式ＩＩとＩＩＩまたはＩＩＩａで表される化合物の反応の後に行うのが、有利であり得る。好適な還元段階は、当業者に知られている。還元段階を、好ましくは、金属水素化物、例えば錯体金属水素化物を用いる還元により、行うことができる。用いられる金属水素化物の例は、所望により触媒、例えばＢＦ３、ＡｌＣｌ３またはＬｉＢｒを加えた、水素化ナトリウム、水素化カルシウム、水素化ホウ素ナトリウムおよび水素化リチウムアルニミウム、水素化ジイソブチルアルミニウムまたはＮａＡｌ（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２Ｈ２、並びにジボランである。好ましいのは、錯体金属水素化物、例えばＮａＢＨ４およびＬｉＡｌＨ４を用いた還元である。特に好ましいのは、ＮａＢＨ４を用いた還元である。この目的のために適する溶媒は、特に、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ジグライムまたは１，２−ジメトキシエタン、並びに炭化水素、例えばベンゼンである。ＮａＢＨ４を用いた還元のために、主にアルコール、例えばメタノールまたはエタノール、さらに水および水性アルコールが、溶媒として好適である。
【００２３】
用いる条件に依存して、反応時間は、数分〜１４日の間であり、反応温度は、約−３０℃〜１８０℃、通常−２０℃〜１４０℃、好ましくは−１０℃〜１３０℃および特に約０℃〜約１２０℃である。
【００２４】
式Ｉで表される塩基を、酸を用いて関連する酸付加塩に、例えば等量の塩基および酸を、不活性溶媒、例えばエタノール中で反応させ、その後蒸発させることにより、変換することができる。この反応に適する酸は、特に、生理学的に許容し得る塩を生成する酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、スルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族(araliphatic)、芳香族もしくは複素環式一もしくは多塩基カルボン酸、スルホン酸もしくは硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンもしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸、ラウリル硫酸を用いることが可能である。生理学的に許容されない酸との塩、例えばピクリン酸塩を、式Ｉで表される化合物の単離および／または精製のために用いることができる。
【００２５】
本発明は、特に、前述の基の少なくとも１つが本明細書中に示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。
【００２６】
本発明の目的のために、アルキルは、直鎖状または分枝状アルキル基、好ましくは分枝していないアルキル基を示し、これは、１、２、３、４または５個のＣ原子、好ましくは１、２または３個のＣ原子を有し、ハロゲン（Ｈａｌ）により単または多置換、例えばパーフルオロ化されていてもよい。アルキル基が、ハロゲンにより置換されている場合には、これは、好ましくは、アルキル基の炭素原子の数とは独立して、１、２、３、４または５個のハロゲン原子を有する。従って、例えば、メチル基（１個の炭素原子を有するアルキル基）を、ハロゲンにより単、二または三置換することができ、エチル基（２個の炭素原子を有するアルキル基）を、ハロゲンにより単、二、三、四または五置換することができる。
【００２７】
２個より多い炭素原子を有するアルキル基について、好ましくはエチル基と同一のことが該当する。アルキルは、特に好ましくは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたはプロピル、さらに好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、しかしまたｎ−ペンチル、ネオペンチルまたはイソペンチルを意味する。
【００２８】
アルコキシの用語は、基−Ｏ−アルキルを包含し、ここで、アルキルは、前述の意味を有する。好ましいのは、基メトキシ、エトキシおよびプロポキシである。
用語「アルコキシアルキル」は、好ましくは、式ＣｕＨ２ｕ＋１−Ｏ−（ＣＨ２）ｖ−で表される直鎖状基を包含し、ここで、ｕおよびｖは、各々、互いに独立して、１、２、３または４を示し、ここで、しかし、ｕとｖとの合計は、５を超えない。特に好ましくは、ｕ＝１およびｖ＝１、２、３または４である。
【００２９】
用語「アリール」は、好ましくは、非置換または単もしくは多置換ベンゼン環、例えば非置換もしくは置換フェニル基あるいは非置換または単もしくは多置換ベンゼン環、例えばアントラセン、フェナントレンまたはナフタレン環系を包含する。好適な置換基の例には、アルキル、アルコキシ、オキソ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、ニトロ、シアノおよびハロゲン基が含まれる。
【００３０】
用語「アラルキル」は、好ましくは、上記に定義したアルキル基に結合した、上記に定義したアリール基を包含する。好適なアラルキル基の例には、ベンジル、フェニルプロピル、フェニルブチルなどが含まれるが、これらには限定されない。
【００３１】
用語「ヘテロアルキル」は、好ましくは、１個または２個以上の炭素原子が少なくとも１個の酸素、窒素または硫黄原子により置換されている、上記で定義したアルキル基、例えばアルキルオキシ基、例えばケトキシもしくはエトキシ、またはメトキシメチル、シアノまたは２，３−ジオキシエチル基、ポリオキシエチレンもしくはプロピレン基またはポリチオエチレンもしくはプロピレン基を包含する。
【００３２】
式ＩＩで表される化合物において、Ｌ１は、好ましくは、Ｈまたは、アミノ官能を活性化させる基、例えば金属イオンを示す。特に好ましい態様において、Ｌ１は、Ｈを示す。好適な金属イオンは、特にアルカリ金属、アルカリ土類金属またはアルミニウムイオンである。好ましい金属イオンは、アルカリ金属イオン、特にＬｉ、ＮａまたはＫである。多価金属イオンの場合において、金属イオンと式ＩＩＩで表される２種または３種以上の化合物との錯体が、しばしば生成し、ここで、この錯体は、一般的に、化学量論的に、金属イオンの原子価に相当する程度に多量の式ＩＩＩで表される化合物を含む。
【００３３】
式ＩＶで表される化合物において、Ｌ２は、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、反応的に修飾されたＯＨ基、特に反応的にエステル化されたＯＨ基、例えば１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ基（好ましくはメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ基（好ましくはフェニルもしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）またはジアゾニウム基を示す。特に好ましい態様において、Ｌ２は、Ｃｌを示す。
【００３４】
本発明の目的のために、溶媒和物の用語は、式１で表される溶解した化合物またはこの塩および、式Ｉで表される化合物の生物学的活性に関して不活性である溶媒を含む、可変の化学量論の複合体を包含する。好適な溶媒の例は、例えば、水、メタノール、エタノールまたは酢酸を含む。
【００３５】
本発明は、好ましくは、基Ｒ２およびＲ３がＨを意味し、ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｂ、Ｄ、ａ、ｂおよびＨａｌが、式Ｉで表される化合物について本明細書中に示した意味を有する、式Ｉで表される化合物に関する。
【００３６】
好ましいのは、さらに、基Ｒ２およびＲ３がＨを意味し、基Ｒ１の少なくとも１つが（ＣＨ２）ｍＣＮを意味し、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｂ、Ｄ、ａ、ｂ、ｍおよびＨａｌが、式Ｉで表される化合物について本明細書中に示した意味を有する、式Ｉで表される化合物である。これらの化合物の中で、特に好ましいのは、Ｒ１が、インドール環の５位にあり、ａが、好ましくは１を意味し、ｍが、好ましくは０を意味する化合物である。
【００３７】
式Ｉで表されるさらに好ましい化合物は、Ａが、ＣｎＨ２ｎを意味し、ここでｎ＝４であり、Ｂが、ＣｐＨ２ｐを意味し、ここでｐ＝１または０であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｄ、ａ、ｂ、ｍおよびＨａｌが、式Ｉで表される化合物について本明細書中に示した意味を有する化合物である。
【００３８】
式Ｉで表される特に好ましい化合物は、Ｒ１が、インドール環の５位において（ＣＨ２）ｍＣＮを意味し、ａが、１を意味し、ｍが、０を意味し、Ｒ２およびＲ３が、Ｈを意味し、Ａが、ＣｎＨ２ｎを意味し、ここでｎ＝４であり、Ｂが、ＣｐＨ２ｐを意味し、ここでｐ＝１または０であり、ここで、Ｒ４、Ｒ５、ＤおよびＨａｌが、式Ｉで表される化合物について本明細書中に示した意味を有する化合物である。
【００３９】
好ましいものとして上記で述べた基はまた、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶおよびＶで表される化合物において好ましい。
【００４０】
本発明の極めて特に好ましい態様において、式Ｉで表される化合物は、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｅ並びにこれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物から選択される。
【化７】
0004575167.tif 000008
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−３−イル）−４−（５−シアノ−３−インドリル）−ブチルアミン
【化８】
0004575167.tif 000009
３−｛４−［７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−３−イルアミノ］ブチル｝インドール−５−カルボニトリル
【化９】
0004575167.tif 000010
３−｛４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−３−イルアミノ）ブチル｝インドール−５−カルボニトリル
【化１０】
0004575167.tif 000011
３−［４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−３−イルアミノ）ブチル］インドール−５−カルボニトリル
【化１１】
0004575167.tif 000012
３−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−３−イル）メチルアミノ）ブチル］インドール−５−カルボニトリル
【００４１】
本発明の式Ｉで表される化合物は、上記に記載した置換基および基の選択とは独立して、１個または２個以上のキラル中心、特に１個または２個以上のキラルな炭素原子を有することができる。本発明による定義された組成の化合物が、１個または２個以上のキラル中心を有する場合には、定義された組成のこの化合物は、種々の立体異性体の形態であってもよい。本発明は、個別の、立体化学的に均一な化合物の形態、または２種もしくは３種以上の立体化学的に均一な化合物の混合物の形態のいずれかであってもよい、本発明の化合物のすべての可能なこのような立体異性体に関する。２種または３種以上の立体異性体の混合物の場合において、個別の立体異性体は、異なる、または同一の比率で存在することができる。同一の比率で存在し、光学的対掌体を表す２種の立体異性体の混合物の場合において、ラセミ混合物の用語を用いる。本発明は、同様に、式Ｉで表される化合物のラセミ混合物に関する。
【００４２】
本発明の化合物を、治療薬、診断薬および／または化粧品として、または本発明の化合物とは異なる１種もしくは２種以上の活性成分および／または治療薬、診断薬および／または化粧品における補助剤と共に、用いることができる。本発明の化合物は、通常医薬、診断および／または化粧品配合物の形態で用いる。このような配合物およびこれらの製造方法は、当業者に知られている。
【００４３】
このような配合物の例は、本発明の少なくとも１種の化合物を含む懸濁液、エマルジョン、溶液、リポソーム、塩、ペースト、生分解性ポリマー、ナノ粒子、錠剤、被覆錠剤、ドラジェー、フィルム錠剤、カプセル、ピル、顆粒、散剤、エーロゾル、ドロップまたはスプレーである。
【００４４】
本発明の少なくとも１種の化合物を含む本発明の化合物または配合物を、ヒトまたは動物に、例えば局所的に、または全身的に、および特に経口的に、静脈内に、腹腔内に、皮下に、経皮的に、経鼻的に、頬側に、および／またはイオン泳動的に投与することができる。
【００４５】
本発明は、さらに、特に非化学的方法による、医薬組成物の製造への、式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容される塩の使用に関する。これらを、ここで、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体添加剤または補助剤と共に、および随意に、１種または２種以上の他の活性成分と組み合わせて、好適な投薬形態とすることができる。
【００４６】
本発明は、さらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／またはこの生理学的に許容される塩の１種の有効量を含む、医薬組成物に関する。
【００４７】
これらの組成物を、ヒト医学または獣医学における医薬として用いることができる。好適な添加剤は、腸内（例えば経口）、非経口、局所的投与に、または吸入スプレーの形態での投与に適し、新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ワセリンである。経口投与に好適なのは、特に、錠剤、ピル、ドラジェー、カプセル、散剤、顆粒、シロップ、ジュースまたはドロップであり、直腸内投与に好適なのは、座剤であり、非経口投与に好適なのは、溶液、好ましくは油性の、または水性の溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片であり、局所的適用に好適なのは、軟膏、クリームまたは散剤である。新規な化合物をまた、凍結乾燥し、得られた凍結乾燥物を、例えば注射製剤を製造するために用いることができる。示した組成物を、滅菌することができ、および／または補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を改変するための塩、緩衝物質、着色剤、調味剤および／または複数の他の活性成分、例えば１種または２種以上のビタミンを含むことができる。
【００４８】
吸入スプレーとしての投与のために、噴射剤ガスまたは噴射剤ガス混合物（例えばＣＯ２またはクロロフルオロカーボン）に溶解したかまたは懸濁させた活性成分を含むスプレーを用いることが可能である。活性成分は、有利には、ここで、超微粉砕された形態で用いられ、この場合において、１種または２種以上の追加の生理学的に耐容される溶媒、例えばエタノールが存在することができる。吸入溶液を、慣用の吸入器の補助により投与することができる。
【００４９】
従って、本発明はまた、式Ｉで表される化合物および／またはこの生理学的に許容される塩および／またはこの溶媒和物の１種を、少なくとも１種の固体、液体または半液体添加剤または補助剤と共に、好適な投薬形態とすることを特徴とする、医薬製剤の製造方法に関する。
【００５０】
本発明の化合物を、一般的に、ここで、同様の作用プロフィールを有する他の既知の化合物と同様にして、好ましくは投与単位あたり約０．０５〜５００ｍｇ、特に０．５〜１００ｍｇの投与量で投与することができる。毎日の用量は、好ましくは、約０．０１〜２ｍｇ／体重１ｋｇである。しかし、各々の患者についての特定の用量は、極めて広い範囲の因子、例えば用いる特定の化合物の効能、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食物、投与の時間および方法、排泄速度、薬学的組み合わせおよび療法を適用する特定の疾患の重篤度に依存する。
【００５１】
膀胱の疾患、特に過敏性膀胱の処置のための本発明の化合物の効能を、従来技術から知られている慣用の方法を用いて、例えば以下に記載する動物モデルを用いて、またはこれと同様にして決定することができる。
【００５２】
尿排泄に対する効果を測定するためのモデルは、Lipschitz et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1943; 79: 97-110に記載されている。検査するべき物質を、予め一晩食物を与えず、一方水への自由な摂取を与えたラットに投与する。増大した尿排泄を、１００ｍｌ／ｋｇの生理的食塩水溶液の同時の腹腔内注射により誘発する。物質の投与の直後に、膀胱を、膀胱の上方の腹部の温和なマッサージにより排出した。ラットを、その後代謝ケージ中に保持し、ここで、尿を、６時間の期間にわたり採集する。本発明の化合物は、好ましくは、尿排泄を、用量の関数として増大させ、例えば、大幅に増大した量の尿、好ましくは少なくとも２倍大きい量の尿の排泄を、約１００ｍｇ／ｋｇの用量において観察することが可能である。正常なラットにおける尿排泄に対する効果を、同様に試験する（即ち、増大した尿排泄の誘発を伴わずに、上記を参照）。ここで、また、本発明の化合物は、好ましくは、尿排泄を、用量の関数として増大させ、ここで、多くの場合において、尿の増大した量の排泄、例えば５倍大きい量の尿を、本発明の化合物の一層低い用量、例えば約３０ｍｇ／ｋｇ  ｐｏにおいても観察することが可能である。
【００５３】
過敏性膀胱についての古典的な動物モデルは、Ghoniem et al., Neurourol. Urodyn. 1995; 14: 657-65に記載されている。雌の類人猿において、過敏性膀胱を、アセトンの膀胱中への直接の注入により誘発する。動物を、動物の排尿（放尿）を連続的に監視するために設計された代謝ケージ中に保持する。尿の頻度、排出容積および流量を、尿流量計により連続的に測定する。アセトン注入の前および後の尿吸収の比較により、尿吸収が、アセトン注入の後に大幅に増大し、４週間後にアセトン注入前の基準値に再び達するに過ぎないことが示される。さらに、膀胱生理学における顕著な変化が、アセトン注入の後の最初の週において観察される：ｍｌ／ｃｍで測定した膀胱性能は、ほぼ３５％の幅で低下する。排出挙動はまた、顕著に変化し、排出の頻度は、頻繁な滴下の事態に伴って大幅に増大し、同時に排出容積は、約７０％の幅で減少する。４週間にわたる動物の挙動の全身的な観察により、挙動レパートリーとしての一般的な、および特に社会的な活動度の低下した頻度が示され、一方型どおりの、自律の挙動パターン、例えば自己毛繕い、ひっかき行動および愛撫は、顕著に増大する。類人猿において観察される挙動のこれらの変化は、顕著な不快および苦痛の臨床的な事態と整合する。本発明の化合物を通常の投与量で、および特に上記した特定の投与量、例えば３、１０および３０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与する際に、膀胱機能の用量に依存する正常化を、好ましくは観察することができる。
【００５４】
例１
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−３−イル）−４−（５−シアノ−３−インドール）ブチルアミン（＝ＥＭＤ  ７６０６６）の合成
ここで用いる出発物質の合成は、文献から知られている(Sci. Pharm. 201, 69(1), 11-20)。
４ｇ（２４ｍｍｏｌ）のベンゾ［ｂ］−１，４−ジオキセピン−３−オンおよび５．２ｇ（２４ｍｍｏｌ）の３−（４−アミノブチル）−１Ｈ−５−インドールカルボニトリルを、２７０ｍｌのメタノールに溶解し、２時間還流させる。バッチを、１０℃に冷却した後に、１．４ｇ（３６ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを、分割して加え、１時間後、混合物を、１時間還流させる。バッチを、蒸発乾固し、酢酸エチル中に吸収させる。
【００５５】
水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後に、残留物を、シリカゲルカラム上で、酢酸エチルおよびイソプロパノールの７：３の混合物を用いてクロマトグラフィー分離し、１．８６ｇ（１６％）のＮ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−３−イル）−４−（５−シアノ−３−インドール）−ブチルアミンが得られる。
融点：１６６〜１６８℃
ＣＨＮ計算値：Ｃ：６５．３９  Ｈ：５．７０  Ｎ：８．８０
ＣＨＮ観測値：Ｃ：６５．３９  Ｈ：５．８２  Ｎ：８．７７
［Ｍ＋Ｈ］＋，（ＥＳＩ−ＭＳ）：３６２。
【００５６】
例２
３−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−３−イル）メチルアミノ）ブチル］インドール−５−カルボニトリル（＝ＥＭＤ  ８７３２２）の合成
ここで用いる出発物質の合成は、文献から知られている(J. Med. Chem. 1984, 27, 570)。
ａ）室温で、２２．５ｍｌ（８１ｍｍｏｌ）のＲｅｄＡｌ（登録商標）を、５．２ｇ（２７ｍｍｏｌ）の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−２−イル）メチルアミドの懸濁液にゆっくりと加え、これにより、３０℃への温度上昇がもたらされる。得られた溶液を、２時間にわたり室温に放冷する。その後、１００ｍｌの水を滴加し、混合物を、３回３０ｍｌの酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、塩を濾過して除去した後に蒸発させる。得られた油状物（４．３ｇ；８３％）は、これをさらに精製せずにさらに反応させることができる程度に清浄である。
【００５７】
ｂ）４．３ｇ（２４ｍｍｏｌ）の４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾベンゾジオキセピン−３−イル）メチルアミンを、１００ｍｌのアセトニトリルに溶解し、溶液を、１時間還流させる。冷却後、５ｇの３−（４−クロロブチル）インドール−５−カルボニトリルの溶液を加え、混合物を、さらに１８時間還流させる（ＴＬＣ監視）。反応溶液を冷却した後に、後者を、蒸発乾固させ、２５０ｍｌの水と共に撹拌し、５０ｍｌのジエチルエーテルで３回抽出する。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥した後に、溶媒を、回転蒸発器中で除去し、得られた９．２ｇの粗製の物質を、シリカゲルカラム上で精製する。生成物部分を、蒸発させた後に、酢酸エチルおよびペンタンから沈殿させ、得られた結晶を、その後ジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルから再結晶し、０．３ｇ（４％）の生成物が一水和物として得られた。
融点：７８℃
［Ｍ＋Ｈ］＋，（ＥＳＩ−ＭＳ）：３７６。
【００５８】
例１および２に類似する手順により、以下の化合物が得られる：
３−｛４−［７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−３−イルアミノ］ブチル｝インドール−５−カルボニトリル（ＥＭＤ  ８５３５０）：［Ｍ＋Ｈ］＋，（ＥＳＩ−ＭＳ）：３７６
３−｛４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−３−イルアミノ）ブチル｝インドール−５−カルボニトリル（ＥＭＤ  ８７３１９）；［Ｍ＋Ｈ］＋，（ＥＳＩ−ＭＳ）：３７６
３−［４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−３−イルアミノ）ブチル］インドール−５−カルボニトリル（ＥＭＤ  ８７３２６）；［Ｍ＋Ｈ］＋，（ＥＳＩ−ＭＳ）：３９２
【００５９】
例３
式Ｉで表される化合物の効能を、以下の検査によりチェックする：
セロトニン再取り込み阻害を、Wong et al. (Neuropsycho-pharmacol. 8 (1993), 23-33)の方法によるシナプトソーム取り込み阻害の補助により検査した。
５ＨＴ１Ａレセプターへの結合特性を、５−ＨＴ１Ａ（セロトニン）結合試験（Eur. J. Pharmacol.: 140 (1987), 143-155を参照したMatzen et al., J. Med. Chem., 43 (2000), 1149-1157、特に1156頁）の補助により決定した。
５−ＨＴ４レセプターへの結合特性を決定するために、Grossman et al. (Grossman et al., Br. J. Pharmacol. 109, (1993), 618-24)による試験を用いた。
【００６０】
以下の値が、ここで見出された：
【表１】
0004575167.tif 000013
ｎ．ｐ．＝実施せず
【００６１】
以下の例は、医薬組成物に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【００６２】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の混合物を、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターと共に溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【００６３】
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製する。ｐＨを、６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【００６４】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【００６５】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【００６６】
例Ｆ：被覆錠剤
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【００６７】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが、２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【００６８】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。