(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
0004589298.tif 000035
[式中、Ｒ１は、所望によりＣ１−６アルキルによって置換されている、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ３−６シクロアルキルであって、上記のそれぞれは、所望により１個以上のハロゲン原子によって、置換されており；
Ｒ２はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、ＣＯ−ＧまたはＳＯ２−Ｇ{ここで、Ｇは、窒素原子、および窒素に隣接して酸素および硫黄から選択される第二のヘテロ原子を含む、５員環もしくは６員環であって、所望により、ヒドロキシルおよびＣ１−４アルキルから選択される３個までの基によって置換されている}であり；
Ｑは、ＣＲ５Ｒ６{ここで、Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはフッ素であり、そしてＲ６は、水素、ＯＨ、またはフッ素であるか、またはＲ５およびＲ６は一体となって＝Ｏ基となり、ただしＲ６がＯＨである場合Ｒ５がフッ素であり得ない}であり；
Ｒ４は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される、０から４個のヘテロ原子を含む、５員環から１０員環の単環式もしくは二環式の芳香環系であり、該環系は、所望により、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、(ポリ)ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、(ポリ)ハロ−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、(ポリ)ハロ−Ｃ１−４−アルキルスルホニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ヒドロキシメチル、メチルチオ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、または５員環もしくは６員環の芳香環系(ここで、３個までの環原子が、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択されるヘテロ原子であってもよく、そして、それ自身ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、(ポリ)ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、(ポリ)ハロ−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、(ポリ)ハロ−Ｃ１−４−アルキルスルホニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ヒドロキシメチル、メチルチオ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８から選択される、４個までの基によって置換されていてもよい)から独立して選択される、４個までの基によって置換されており；
Ｒ７とＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルであるか、または
Ｒ７とＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５員環から７員環の飽和ヘテロ環式環を形成してもよい]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がメチルである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がＣＯ−Ｇである請求項１から３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ＱがＣＨ２である、請求項１から４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、所望により請求項１で定義した通りに置換されている、２個のヘテロ原子を含む５員環の芳香環である、請求項１から５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、式(ｉ)：
【化２】
0004589298.tif 000036
{式中、Ｒ１０とＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはハロＣ１−６アルキルから独立して選択され；そして
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはハロＣ１−６アルキル、または５員環もしくは６員環の芳香環系(ここで、３個までの環原子が、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択されるヘテロ原子であってもよい)から選択される}の基である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１０とＲ１１がメチルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル−５−メチル−７−(１−メチルエチル)チエノ[２,３,−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−７−エチル−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
７−シクロプロピル−２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
７−シクロプロピル−２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−５−エチル−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル−５−メチル−７−(１−メチルエチル)チエノ[２,３,−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−チエノ[２,３,−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−７−エチル−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
７−シクロプロピル−２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシイソオキサゾリジニル]カルボニル−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−２−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル)チエノ[２,３,−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−２−[(１,３,５−トリメチルピラゾール−４−イル)メチル]−チエノ[２,３,−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
２−[[３,５−ジメチル−１−(２−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−７−エチル−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
２−[[３,５−ジメチル−１−(２−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−７−エチル−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
７−エチル−３−{[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチルイソオキサゾリジン−２−イル]カルボニル}−５−メチル−２−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
２−[(３,５−ジメチル−１−(２−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル−５−メチル−７−(１−メチルエチル)チエノ[２,３,−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
２−[(３,５−ジメチル−１−(２−ピリミジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル−５−メチル−７−(１−メチルエチル)チエノ[２,３,−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
２−[(３,５−ジメチル−１−(２−チアゾリル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル−５−メチル−７−(１−メチルエチル)チエノ[２,３,−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に定義した式(Ｉ)の化合物。
【請求項１０】
治療に使用するための、請求項１から９の何れか１項に定義した化合物。
【請求項１１】
医薬担体と共に請求項１から９の何れか１項に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１に定義した式(Ｉ)の化合物を製造する方法であって、
(ａ) Ｒ３がＣＯＧである式(Ｉ)の化合物において、
式(II)：
【化３】
0004589298.tif 000037
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＱが式(Ｉ)で定義した通りであるか、またはその保護された誘導体である] の化合物を、式(III)：
【化４】
0004589298.tif 000038
[式中、Ｇが式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と、カップリング試薬の存在下で反応させること；または
(ｂ) Ｒ３がＳＯ２−Ｇである式(Ｉ)の化合物において、
式(IV)：
【化５】
0004589298.tif 000039
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＱが式(II)で定義した通りであり、そしてＬとＬ’が脱離基である]の化合物を、上記で定義した式(III)の化合物と反応させること；および
所望により、プロセス(ａ)または(ｂ)の後に、何れかの順序で、
・保護基を除去すること；
・薬学的に許容される塩を形成すること；
を含む方法。
【請求項１３】
式(Ｉ)の化合物におけるＲ３またはＲ４を、それぞれ異なるＲ３またはＲ４に変換する段階をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、チエノピリダジノン、その製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるその使用に関する。本発明はまた、自己免疫疾患の調節におけるその使用に関する。
【０００２】
Ｔ細胞は免疫応答において重要な役割を果たすが、自己免疫疾患において、Ｔ細胞は、特定の組織において不適切に活性化され、増殖し、例えばリウマチ性関節炎に関する炎症を起こす。Ｔ細胞の増殖の阻害は、自己免疫疾患の調節に有益である。本発明は、自己免疫疾患の調節に有益である化合物に関する。
【０００３】
本発明によって、式(Ｉ)：
【化１】
0004589298.tif 000002
[式中、Ｒ１は、所望によりＣ１−６アルキルによって置換されている、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであって、これらのＲ１のそれぞれは、所望により１個以上のハロゲン原子によって、置換されており；
Ｒ２はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、ＣＯ−ＧまたはＳＯ２−Ｇ{ここで、Ｇは、窒素原子、および窒素に隣接して酸素および硫黄から選択される第二のヘテロ原子を含む、５員環もしくは６員環であって、所望により、ヒドロキシルおよびＣ１−４アルキルから選択される３個までの基によって置換されている}であり；
Ｑは、ＣＲ５Ｒ６{ここで、Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはフッ素であり、そしてＲ６は、水素、ＯＨ、またはフッ素であるか、またはＲ５およびＲ６は一体となって＝Ｏを形成し、ただしＲ６がＯＨである場合Ｒ５がフッ素であり得ない}であり；
Ｒ４は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される、０から４個のヘテロ原子を含む、５員環から１０員環の単環式もしくは二環式の芳香環系であり、該環系は、所望により、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、(ポリ)ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、(ポリ)ハロ−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、(ポリ)ハロ−Ｃ１−４−アルキルスルホニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ヒドロキシメチル、メチルチオ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、または５員環もしくは６員環の芳香環系(ここで、３個までの環原子が、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択されるヘテロ原子であってもよく、そして、それ自身ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、(ポリ)ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、(ポリ)ハロ−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、(ポリ)ハロ−Ｃ１−４−アルキルスルホニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ヒドロキシメチル、メチルチオ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８から選択される、４個までの基によって置換されていてもよい)から独立して選択される、４個までの基によって置換されており；
Ｒ７とＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルであるか、または
Ｒ７とＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５員環から７員環の飽和ヘテロ環式環を形成してもよい]
の化合物、およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物を提供する。
【０００４】
好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである。例えば、Ｒ１は、エチル、イソブチル、イソプロピル、またはシクロプロピルから選択される。より好ましくは、Ｒ１は、イソブチル、イソプロピル、またはシクロプロピルである。
適切には、Ｒ２は、Ｃ１−３アルキル、例えばメチルまたはエチルである。好ましくは、Ｒ２はメチルである。
【０００５】
適切には、Ｒ３におけるＧは、酸素原子を含む５員環であり、例えばイソオキサゾリジニル環である。好ましくは、環Ｇは、１個のヒドロキシ置換基によって置換されている。ヒドロキシル置換基は、環ヘテロ原子に結合している環炭素原子には結合していない。Ｇは、好ましくは、その環窒素原子を介して、ＣＯまたはＳＯ２に結合している。Ｇの特定の例は、４−ヒドロキシ−イソオキサゾリジン−２−イル、または４−ヒドロキシ−４−メチル−イソオキサゾリジン−２−イルである。
【０００６】
好ましくは、Ｒ３は、上記で定義したＣＯ−Ｇ{ここで、環Ｇは、窒素原子を介して結合している}である。より好ましくは、Ｒ３は、ＣＯ−Ｇ{ここで、Ｇは、上記の５員環である}である。
【０００７】
最も好ましくは、Ｒ３は、４−ヒドロキシ−イソオキサゾリジン−２−イルカルボニルまたは４−ヒドロキシ−４−メチル−イソオキサゾリジン−２−イルカルボニルである。
適切には、Ｑは、ＣＲ５Ｒ６{ここで、Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキルであり、そしてＲ６は水素である}である。好ましくは、ＱがＣＨ２である。
【０００８】
Ｒ４における５員環から１０員環の単環式もしくは二環式の芳香環系の例は、チエニル、フラニル、ピロリル、ピロロピリジノ、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、およびキノリルを含む。
【０００９】
Ｒ４が二環式芳香環系である場合、特定の例は、ピロロピリジノである。
好ましくは、Ｒ４が、所望により上記で定義した通りに置換されている、２個のヘテロ原子を含む５員環の芳香環である。Ｒ４の特定の例は、所望により置換されているピラゾール環である。好ましくは、Ｒ４は、置換されているピラゾール環である。
【００１０】
適切な置換基は、上で挙げられたものであるが、特にＣ１−６アルキル、またはハロＣ１−６アルキル、または５員環もしくは６員環の芳香環系(ここで、３個までの環原子が、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択されるヘテロ原子であってもよい)から選択される。
【００１１】
例えば、Ｒ４は、適切には、式(ｉ)：
【化２】
0004589298.tif 000003
{式中、Ｒ１０とＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはハロＣ１−６アルキルから独立して選択され；そして
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはハロＣ１−６アルキル、または５員環もしくは６員環の芳香環系(ここで、３個までの環原子が、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択されるヘテロ原子であってもよい)から選択される}の基である。
【００１２】
Ｒ１０とＲ１１は、ＨまたはＣ１−３アルキルから選択され、例えばメチルである。
特に、Ｒ１０とＲ１１は、共にＣ１−３アルキルであり、例えばメチルである。
適切には、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル(例えばメチル)、または５員環もしくは６員環の芳香環系(ここで、３個までの環原子は、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択されるヘテロ原子であってもよい)から選択される。Ｒ１２が５員環から６員環の芳香環系である場合、特に該系の例は、ピリジル(例えば２−ピリジル)、ピリミジニル(例えば２−ピリミジニル)、またはチアゾリル(例えば２−チアゾリル)である。
【００１３】
好ましくは、Ｒ１２はＨである。
本発明の態様において、Ｒ４は、アルキル(例えばＣ１−６アルキル)、またはハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル)置換基によって置換され、かつ／または２−ピリミジニルもしくは２−ピリジルによっても置換されている、ピラゾール環である。
【００１４】
Ｒ７とＲ８が５員環から７員環の飽和複素環式環を形成する場合、適切な環の例は、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、およびピロリジンを含む。
【００１５】
式(Ｉ)の望ましい化合物は、
２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル−５−メチル−７−(１−メチルエチル)チエノ[２,３,−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−７−エチル−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
７−シクロプロピル−２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
７−シクロプロピル−２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−５−エチル−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル−５−メチル−７−(１−メチルエチル)チエノ[２,３,−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−チエノ[２,３,−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−７−エチル−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
７−シクロプロピル−２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシイソオキサゾリジニル]カルボニル−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−２−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル)チエノ[２,３,−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−２−[(１,３,５−トリメチルピラゾール−４−イル)メチル]−チエノ[２,３,−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
２−[[３,５−ジメチル−１−(２−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−７−エチル−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
２−[[３,５−ジメチル−１−(２−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−７−エチル−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
７−エチル−３−{[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチルイソオキサゾリジン−２−イル]カルボニル}−５−メチル−２−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
２−[(３,５−ジメチル−１−(２−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル−５−メチル−７−(１−メチルエチル)チエノ[２,３,−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
２−[(３,５−ジメチル−１−(２−ピリミジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル−５−メチル−７−(１−メチルエチル)チエノ[２,３,−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
２−[(３,５−ジメチル−１−(２−チアゾリル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル−５−メチル−７−(１−メチルエチル)チエノ[２,３,−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００１６】
アルキル基は、単独であっても別の基の一部としても、直鎖または分枝であり得る。特記しない限り、それらは、一般的に、１から６個の、適切には１から４個の炭素原子を含む。
【００１７】
(ポリ)ハロＣ１−４アルキルの例は、ハロＣ１−４アルキル基(例えばクロロ−もしくはフルオロメチル)、およびジハロＣ１−４アルキル基(例えばジフルオロ−もしくはジクロロメチル)、およびトリハロＣ１−４アルキル基(例えばトリフルオロメチル)を含む。
【００１８】
式Ｉの化合物またはその塩を、互変異性の現象を示し得ると解される。本明細書中の図は、可能な互変異性体の形態の１つのみを表している。本発明は、何れの互変異性体の形態も含むと解されるべきである。
【００１９】
特定の式(Ｉ)の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何異性体および光学異性体およびラセミ体を含むその混合物を含む。これらはまた、本発明の態様を形成する。
【００２０】
医薬組成物に使用するための塩は、薬学的に許容される塩であるが、別の塩は、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩の製造に有用である。本発明の薬学的に許容される塩は、例えば酸付加塩を形成するのに十分なほど塩基性である、上記で定義した式Ｉの化合物の酸付加塩を含んでもよい。このような酸付加塩は、例えば、薬学的に許容されるアニオンを与える無機酸もしくは有機酸との塩、例えばハロゲン化水素(特に塩酸もしくは臭化水素酸であり、なかでも塩酸が特に望ましい)との塩、または硫酸もしくはリン酸との塩、またはトリフルオロ酢酸、クエン酸、もしくはマレイン酸との塩を含む。適切な塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、および酒石酸塩を含む。さらに、式Ｉの化合物が十分に酸性である場合、薬学的に許容される塩は、薬学的に許容されるカチオンを与える無機もしくは有機塩基と形成してもよい。このような無機もしくは有機塩基との塩は、例えばアルカリ金属塩(例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩)、アンモニウム塩、または例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、もしくはトリス−(２−ヒドロキシエチル)アミンとの塩を含む。
【００２１】
望ましい塩は、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩、またはアルカリ金属塩(例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩)を含む。
【００２２】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
(ａ)Ｒ３がＣＯＧである式(Ｉ)の化合物において、
カップリング剤の存在下で、式(II)：
【化３】
0004589298.tif 000004
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＱは式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物またはその保護された誘導体と、式(III)：
【化４】
0004589298.tif 000005
[式中、Ｇは式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物との反応；または
(ｂ)Ｒ３がＳＯ２−Ｇである式(Ｉ)の化合物において、
式(IV)：
【化５】
0004589298.tif 000006
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＱが式(II)で定義した通りであり、そしてＬとＬ’は脱離基である]の化合物と、上記で定義した式(III)の化合物との反応；および
所望によりプロセス(ａ)または(ｂ)の後、何れかの順番で、
・保護基を除去すること；
・薬学的に許容される塩を形成すること；
を含む方法を提供する。
【００２３】
式(III)の化合物が、Ｈが結合した窒素原子である場合、望ましい式(II)の化合物は脱離基Ｌとしてヒドロキシを有し、そして反応はアミド・カップリングを用いて行われ得る。式(II)および式(III)の化合物の反応は、適切には、カップリング剤(例えばジエチル クロロホスフェートおよびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール)、および塩基(例えば有機アミン、例えばトリエチルアミン)の存在下で行う。反応を、適切な溶媒、例えばジクロロメタンまたはアセトニトリル中で、約０℃から約３５℃の温度で、好ましくは約１５℃から約２５℃の温度で行う。
【００２４】
適切な脱離基ＬおよびＬ'は、ハロ、例えばフルオロ、クロロ、またはブロモを含み、式(IV)の化合物の場合、それは、無水物の基であってもよく、例えばスルホン酸無水物または酢酸無水物である。
【００２５】
式(II)の化合物は、式(Ｖ)：
【化６】
0004589298.tif 000007
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＱは、式(II)で定義した通りであり、そしてＲ１３はハロ、例えばブロモもしくはヨードであり、好ましくはブロモである]の化合物を、適切な Grignard 試薬と反応させ、次に二酸化炭素で処理することによって、製造され得る。反応は、好ましくは障害性(hindered) Grignard 試薬(例えば塩化イソプロピル マグネシウム)を用いて、溶媒(例えばＴＨＦ)中で、冷却下(例えば約０℃から約２５℃、好ましくは約０℃から約５℃で)で行い、約０℃から約２５℃で、二酸化炭素でクエンチする。
【００２６】
式(Ｖ)[式中、ＱはＣＨＲ５である]の化合物は、式(VI)：
【化７】
0004589298.tif 000008
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＱは、式(II)で定義した通りであり、そしてＲ１３は、式(Ｖ)の関係で定義した通りである]の化合物を、強酸(例えばトリフルオロ酢酸)と、ヒドリド・ソース(例えばトリエチルシラン)の存在下で反応させることによって製造され得る。反応は、所望によりハロ炭素溶媒(例えばジクロロメタン)の存在下で、約０℃から約３５℃の、好ましくは約１５℃から約２５℃の温度で行われる。
【００２７】
式(VI)の化合物は、式(VII)：
【化８】
0004589298.tif 000009
[式中、Ｒ１およびＲ２は式(II)で定義した通りであり、そしてＲ１３は、式(Ｖ)に関して定義した通りである]の化合物を、リチウム アルキルアミド(例えばリチウム ジイソプロピルアミド)と、非プロトン性溶媒(例えばＴＨＦ)中で反応させることによって製造され得る。反応は、約−１０℃および約２５℃の間の温度で、好ましくは約０℃から約５℃で行い、次に式(VIII)：
【化９】
0004589298.tif 000010
[式中、Ｒ４およびＲ５は、式(Ｉ)で定義した通りであるか、またはその保護された誘導体である]の化合物と、約０℃および約５０℃の間の温度で、好ましくは約１０℃から約３０℃で処理される。
【００２８】
式(VII)の化合物は、式(IX)：
【化１０】
0004589298.tif 000011
[式中、Ｒ１とＲ２は、式(II)で定義した通りである]の化合物を、ハロゲン化剤(例えば臭素)と、不活性溶媒(例えば水性酢酸)中で、約２０℃から約１００℃の間の温度で、好ましくは約５０℃から約１００℃で処理することによって製造され得る。
【００２９】
式(IX)の化合物は、式(Ｘ)：
【化１１】
0004589298.tif 000012
[式中、Ｒ１は式(II)で定義した通りである]の化合物を、式(XI)：
【化１２】
0004589298.tif 000013
[式中、Ｒ２は式(II)で定義した通りである]の化合物と反応させることによって製造し得る。反応は、極性溶媒(例えばエタノール)中で、約２０℃から約１２５℃の温度で、好ましくは約５０℃から約１００℃で行われ得る。
【００３０】
式(Ｘ)の化合物は、チオフェン−３−カルボン酸を、塩基で、好ましくはリチウム アルキルアミド(例えばリチウム ジイソプロピルアミド)で処理することによって製造され得る。反応は、非プロトン性溶媒(例えばＴＨＦ)中で、約−７８℃から約２５℃の温度で、好ましくは約−５０℃から約１０℃で行われる。アニオンは、式(XII)：
【化１３】
0004589298.tif 000014
[式中、Ｒ１は式(II)で定義した通りであり、そしてＬ"は脱離基、例えばＯ,Ｎ−ジメチル ヒドロキシルアミノである]の化合物で、約０℃から約５０℃の温度で、好ましくは約１０℃から約３０℃で処理される。
【００３１】
式(IV)の化合物は、式(Ｖ)の化合物から、約−５０℃から約１００℃の温度で、上記で定義した通りの Grignard 試薬で処理し、二酸化硫黄でクエンチし、次に得られた中間体を酸化し、例えば五塩化リンで塩素化することによって製造され得る。
【００３２】
ＱがＣＦ２である式(Ｖ)の化合物、すなわち式(XIII)：
【化１４】
0004589298.tif 000015
[式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は式(II)で定義した通りであり、そしてＲ１３は式(Ｖ)に関して定義した通りである]の化合物は、式(XIV)：
【化１５】
0004589298.tif 000016
[式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は式(II)で定義した通りであり、そしてＲ１３は式(Ｖ)に関して定義した通りである]の化合物から、フッ化試薬(例えば三フッ化 ジエチルアミノ硫黄)で、不活性溶媒(例えばジクロロメタン)中で、約−３０℃から約５０℃の温度で処理することによって製造され得る。
【００３３】
式(XIV)の化合物を、Ｒ５が水素である上記で定義した通りの式(VI)の化合物から、酸化剤(例えば過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム)を用いて、Ｎ−メチルモルホリン Ｎ−オキシドの存在下で、溶媒(例えばジクロロメタン)中で、約−２０℃から約５０℃の温度で製造される。
【００３４】
上記で定義した通りの出発物質は、市販されているか、または当業者に既知のルーチンの化学を用いて製造され得る。
あるいは、またはさらに、式(Ｉ)の化合物は、慣用の化学的方法を用いて、異なる式(Ｉ)の化合物に変換し得る。例えば、Ｒ４が、Ｒ１２が水素である上記の式(i)である式(Ｉ)の化合物は、式(XV)
【化１６】
0004589298.tif 000017
[式中、Ｒ１２'は水素以外のＲ１２の基であり、そしてＬ'''は脱離基、例えばハロであり、特にブロモである]の化合物と反応させることによって、Ｒ１２が水素以外である式(i)の化合物に変換され得る。該反応は、有機溶媒(例えばアセトニトリルもしくはジオキサン)中で行ってもよい。必要であれば、反応は、塩基(例えば炭酸アルカリ金属塩(例えば炭酸カリウム)の存在下で、そして触媒(例えば銅塩(例えばヨウ化銅))の存在下で行われ得る。また、必要であれば、反応は不活性雰囲気下(例えば窒素雰囲気下)で行われ得る。
他の反応、特にＲ４の１つのＲ３を異なるこのような基に変換するための反応は、当業者に明らかであろう。
【００３５】
ヒトおよび非ヒト動物に薬理学的活性を有することから本発明の化合物は有用である。それらは、自己免疫性疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、および高増殖性疾患、および移植された臓器もしくは組織の拒絶反応および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)を含む免疫介在疾患の処置(予防)に使用するための医薬として適応される。
【００３６】
これらの状態の例は、
(１)[呼吸管]
以下を含む気道疾患：慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；喘息、例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息および気道過剰応答)；気管支炎；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、および乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、および偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、および腺病性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む季節性鼻炎および血管運動神経性鼻炎；サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、類肺繊維症(fibroid lung)および特発性間質性肺炎;
(２)[骨および関節]
リウマチ性関節炎、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群および全身性硬化症;
(３)[皮膚]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎およびその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症および春季結膜炎;
(４)[胃腸管]
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば偏頭痛、鼻炎および湿疹；
(５)[その他の組織および全身性疾患]
多発性硬化症、アテローム硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい腫性らい、セザリー症候群および特発性血小板減少性紫斑；
(６)[同種移植片拒絶反応]
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、および角膜移植後の急性および慢性の拒絶反応；および慢性移植片対宿主病；および
(７)癌；
である。
【００３７】
それゆえに、本発明は、治療に使用するための、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００３８】
本明細書の内容において、“治療”という用語はまた、特定の記載の反しない限り“予防”を含む。“治療の”および“治療上”は、それに従って解釈されるべきである。
【００３９】
予防は、特に対象の疾患もしくは状態の病歴があるか、もしくはそうでなくともそのリスクが増大していると考えられるヒトの処置に関すると予測される。特定の疾患もしくは状態にかかるリスクがあるヒトは、一般的に、該疾患もしくは状態の家族病歴を有するヒト、または該疾患もしくは状態に特にかかりやすいことが遺伝子試験もしくはスクリーニングによって特定されたヒトを含む。
【００４０】
本発明は、さらに、免疫抑制(例えば同種移植片拒絶反応の処置において)を起こす方法であって、治療有効量の上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、患者に投与することを含む方法を提供する。
【００４１】
本発明は、さらに、気道疾患(例えば喘息もしくはＣＯＰＤ)に罹患している もしくはそのリスクがある患者において、気道疾患を処置するもしくはそのリスクを減少させる方法であって、治療有効量の上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００４２】
上記の治療的使用において、投与される用量は、用いられる化合物、投与方法、望ましい処置、および適応される疾患に伴って、当然に変化する。しかし、一般的に、免疫抑制を起こすためには、式(Ｉ)の化合物の１日用量は、０.１mg/kgから、好ましくは０.３mg/kgから、より好ましくは０.５mg/kgから、さらにより好ましくは１mg/kgから、３０mg/kg以下の範囲である。気道疾患の処置のためには、式(Ｉ)の化合物の１日用量は、典型的には、０.００１mg/kgから３０mg/kgの範囲である。
【００４３】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、それ自身で用いてもよいが、一般的に、式(Ｉ)の化合物／塩／溶媒和物(活性成分)を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と組み合わせた医薬組成物の形態で投与される。投与方法に依存して、医薬組成物は、好ましくは０.０５から９９％ｗ(重量％)、より好ましくは８０％ｗ未満、例えば０.１０から７０％ｗ、いっそうより好ましくは５０％ｗ未満の活性成分を含む。全ての重量％は全組成物に基づく。
【００４４】
従って、本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と組み合わせた、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【００４５】
本発明は、さらに、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
【００４６】
本発明の医薬組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン・エアゾール、および乾燥粉末製剤の形態で、局所で(例えば肺および／または気道へ、または皮膚へ)；または例えば錠剤、カプセル剤、シロップ、粉剤、または顆粒の形態で経口投与によって、溶液もしくは懸濁液の形態で非経腸投与によって、または皮下投与によって、または坐剤の形態で直腸投与によって、または経皮で、全身へ投与してもよい。
【００４７】
ＰＭＡ／イオノマイシン刺激末梢血単核細胞増殖を阻害することができる本化合物の能力は、例えば下記の手順を用いて評価され得る。
【００４８】
本発明は、下記の実施例で説明され、別記しない限り、
(i) 蒸発はロータリーエバポレーターによって真空で行い、残渣固体(例えば乾燥剤)を除去した後に、後処理を行った；
(ii) 操作は、環境温度、すなわち１８〜２５℃の範囲で、不活性ガス(例えばアルゴンもしくは窒素)雰囲気下で行われた；
(iii) 収率は、例示のためにのみ示してあり、必ずしも達成し得る最大値ではない；
(iv) 式Ｉの最終生成物の構造を、核(一般的にプロトン)磁気共鳴(ＮＭＲ)および質量スペクトル法によって確認した；プロトン磁気共鳴化学シフト値をδスケールで測定し、ピーク多重度を下記のように示す：s, singlet; d, doublet; t, triplet; m, multiplet; br, broad; q, quartet, quin, quintet;
(v) 中間体は、一般的に、完全には同定されず、純度は、薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)、質量スペクトル(ＭＳ)、赤外吸収(ＩＲ)、またはＮＭＲ分析によって評価された。
【００４９】
略号
ジメチルホルムアミド            ＤＭＦ
テトラヒドロフラン              ＴＨＦ
下記の実施例は本発明を説明している。
【実施例】
【００５０】
実施例１
２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル−５−メチル−７−(１−メチルエチル)チエノ[２,３,−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
【化１７】
0004589298.tif 000018
【００５１】
ａ) ２−(２−メチル−１−オキソプロピル)−３−チオフェンカルボン酸
ＴＨＦ(３００ml)中のチオフェン−３−カルボン酸(２６.６５ｇ)の溶液に、２Ｍ  リチウム ジイソプロピルアミド(２２９ml)を、０〜５℃で、窒素下で撹拌しながら滴下し、得られた混合物を１５分間撹拌した。ＴＨＦ(１５０ml)中のＮ−メトキシ−Ｎ,２−ジメチルプロパンアミド(３０ｇ)の溶液を、１時間に渡って滴下した。添加が完了した際、反応混合物を室温に至らしめ、２時間撹拌した。それを水に注ぎ、層を分離し、水相をエーテルで洗浄した。水相を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、副題化合物を固体として得た(３８.９１ｇ)。
δ 1HDMSO 1.10 (6H, d), 3.30 (1H, m), 7.37 (1H, d), 7.85 (1H, d).
【００５２】
ｂ) ５−メチル−７−(１−メチルエチル)−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
エタノール(２００ml)中のパートａ)の生成物(３８.９１ｇ)およびメチルヒドラジン(１１.４８ml)の溶液から製造し、それを２時間還流し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／ｉ−ヘキサン(１：４)で、次に酢酸エチル／ｉ−ヘキサン(１：１)で溶出し、副題化合物を固体として得た(３３.０９ｇ)。
MS (ESI) 209 [M+H]+
δ 1HCDCl3 1.39(6H, d), 3.13 (1H, septet), 3.85 (3H, s), 7.59 (1H, d), 7.75 (1H, d).
【００５３】
ｃ) ２−ブロモ−５−メチル−７−(１−メチルエチル)−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
酢酸(１００ml)および水(１００ml)中のパートｂ)の生成物(３３.０９ｇ)の溶液から製造し、それを臭素(８.１６ml)で、５分間に渡って、窒素下で撹拌しながら滴下して処理した。混合物を７０℃で６時間加熱し、次に冷却し、亜硫酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／ｉ−ヘキサン(１：１９)で、次に酢酸エチル／ｉ−ヘキサン(１：４)で溶出し、副題化合物を固体として得た(１３.０ｇ)。
MS (ESI) 287 and 289 [M+H]+ 
δ 1HCDCl3 1.35 (6H, d), 3.01 (1H, septet), 3.82 (3H, s), 7.71 (1H, s).
【００５４】
ｄ) １−(ジフェニルメチル)−３,５−ジメチル−(１Ｈ)−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒド
ＤＭＦ(２２ml)中の１−(ジフェニルメチル)−３,５−ジメチル−(１Ｈ)−ピラゾール(２５.０ｇ)の熱溶液に、塩化ホスホリル(８.８７ml)を、窒素下で撹拌しながら滴下し、得られた混合物を１００℃で３時間加熱した。それを冷却し、水およびジクロロメタンで希釈し、５０％ 水酸化ナトリウムで、氷／水で冷却しながら塩基性にした。それをジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／ｉ−ヘキサン(１：１９)で、次に酢酸エチルで溶出し、副題化合物を固体として得た(１２.６１ｇ)。
δ 1HDMSO 2.49 (3H, s), 3.58(3H, s), 6.91 (1H, s), 7.19-7.22 (4H, m), 7.29-7.38 (6H, m), 9.89 (1H, s).
【００５５】
ｅ) ３−ブロモ−２−[[１−(ジフェニルメチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]ヒドロキシメチル]−５−メチル−７−(１−メチルエチル)−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
ＴＨＦ(１００ml)中の、パートｃ)の生成物(１３.０ｇ)の溶液に、２Ｍ  リチウム ジイソプロピルアミド(２４.９ml)を、０〜５℃で、窒素下で撹拌しながら滴下し、得られた混合物を２０分間撹拌した。ＴＨＦ(５０ml)中のパートｄ)の生成物(１４.４ｇ)の溶液を滴下し、混合物を室温に至らしめ、３時間撹拌した。それを重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／ｉ−ヘキサン(１：４)で、次に酢酸エチル／ｉ−ヘキサン(１：２)で溶出し、副題化合物を固体として得た(１７.４２ｇ)。
MS (ESI) 577 and 579 [M+H]+
δ 1HDMSO 1.30 (6H, d), 2.00 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.13 (1H, septet), 3.65 (3H, s), 5.88 (1H, d), 6.51 (1H, d), 6.75 (1H, s), 7.10-7.12 (2H, m), 7.17-7.20 (2H, m), 7.25-7.35 (6H, m).
【００５６】
ｆ) ３−ブロモ−２−[１−(ジフェニルメチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル]−５−メチル−７−(１−メチルエチル)−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
ジクロロメタン(３６ml)およびトリフルオロ酢酸(７２ml)中のパートｅ)の生成物(１７.４２ｇ)の溶液に、トリエチルシラン(３６ml)を加え、混合物を４０℃で窒素下で４８時間撹拌しながら加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で、そして水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。固体残渣をｉ−ヘキサンでトリチュレートし、濾過によって集め、乾燥し、副題化合物を得た(１６.１９ｇ)。
MS (ESI) 561 and 563 [M+H]+
δ 1HDMSO 1.23 (6H, d), 2.04 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.98 (1H, septet), 3.66 (3H, s), 3.97 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.16-7.18 (4H, m), 7.27-7.36 (6H, m).
【００５７】
ｇ) ２−[１−(ジフェニルメチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル]−４,５−ジヒドロ−５−メチル−７−(１−メチルエチル)−４−オキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−３−カルボン酸
無水ＴＨＦ(２００ml)中のパートｆ)の生成物(１６.１９ｇ)の溶液に、２Ｍ  塩化イソプロピルマグネシウム溶液(１５.８７ml)を、０〜５℃で窒素下で撹拌しながら滴下し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。次にそれを二酸化炭素を流して２時間クエンチし、混合物を室温に至らしめた。それを減圧下で濃縮し、そして１Ｍ  塩酸で希釈した。それを酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、副題化合物を固体として得た(１５.１８ｇ)。
MS (ESI) 527 [M+H]+
δ 1HDMSO 1.26 (6H, d), 2.03 (3H, s), 2.17 (3H, s), 3.07 (1H, septet), 3.82 (3H, s), 4.40 (2H, s), 6.82 (1H, s), 7.15-7.20 (4H, m), 7.28-7.38 (6H, m), 16.24 (1H, s, br).
【００５８】
ｈ) ２−[３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル]−４,５−ジヒドロ−５−メチル−７−(１−メチルエチル)−４−オキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−３−カルボン酸
エタノール(１００ml)および蟻酸(５０ml)中のパートｇ)の生成物(１５.１８ｇ)の溶液に、窒素下で、触媒量の１０％  パラジウム／アルミナを加え、混合物を環境温度で１８時間撹拌した。触媒を濾過によって除き、新しい触媒を窒素下でろ液に加え、混合物を２４時間撹拌した。それを濾過し、溶媒を減圧下で除去し、副題化合物を固体として得た(８.２３ｇ)。
MS (ESI) 361 [M+H]+
δ 1HDMSO 1.24 (6H, d), 2.08 (6H, s), 3.10 (1H, pent), 3.81 (3H, s), 4.36 (2H, s).
【００５９】
ｉ) ２−[３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル]−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−７−(１−メチルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
アセトニトリル(２５０ml)中の、パートｈ)の生成物(７.１３ｇ)、(Ｓ)−４−イソオキサゾリジノール塩酸塩(２.７３ｇ)、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(３.３３ｇ)の懸濁液に、トリエチルアミン(１２.１２ml)を、次にジエチル クロロホスフェート(３.１６ml)を加え、混合物を環境温度で窒素下で１８時間撹拌した。それを減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／メタノール(４９：１)で、次に酢酸エチル／メタノール(１９：１)で溶出し、表題化合物を固体として得た(２.１ｇ)。
MS (APCI) 432 [M+H]+ 
δ 1HDMSO 1.23-1.26 (6H, m), 2.07-2.11 (6H, m), 2.98-3.04 (1H, m), 3.48-4.16 (9H, m), 4.67-4.79 (1H, m), 5.51-5.55 (1H, m), 12.16 (1H, s, br).
【００６０】
実施例２
２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
【化１８】
0004589298.tif 000019
【００６１】
ａ) ２−ブロモ−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
５−メチル−７−(２−メチルプロピル)チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン(WO 99 29695)から、実施例１のパートｃ)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS(ESI) 301 and 303 [M+H]+
δ 1HCDCl3 0.98 (6H, d), 2.19 (1H, septet), 2.59 (2H, d), 3.82 (3H, s), 7.69 (1H, s).
【００６２】
ｂ) ３−ブロモ−２−[[１−(ジフェニルメチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]ヒドロキシメチル]−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン(pyradizin)−４(５Ｈ)−オン
パートａ)の生成物から、実施例１のパートｅ)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
δ 1HDMSO 0.94-0.96 (6H, m), 1.99 (3H, s), 2.11 (1H, septet), 2.26 (3H, s), 2.61-2.68 (2H, m), 3.66 (3H, s), 5.88 (1H, d), 6.53 (1H, d), 6.91 (1H, s), 7.10-7.20 (4H, m), 7.25-7.38 (6H, m).
【００６３】
ｃ) ３−ブロモ−２−[[１−(ジフェニルメチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
パートｂ)の生成物から、実施例１のパートｆ)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS(ESI) 575 and 577 [M+H]+
δ 1HDMSO 0.88 (6H, d), 1.99 (3H, s), 1.99-2.04 (1H, m), 2.15 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.97 (2H, s), 6.80 (1H, s), 7.15-7.37 (6H, m).
【００６４】
ｄ) ２−[[１−(ジフェニルメチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−４,５−ジヒドロ−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−４−オキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−３−カルボン酸
パートｃ)の生成物から、実施例１のパートｇ)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS(ESI) 541 [M+H]+
【００６５】
ｅ) ２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−４,５−ジヒドロ−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−４−オキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−３−カルボン酸
パートｄ)の生成物から、実施例１のパートｈ)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS(ESI) 375 [M+H]+
δ 1HDMSO 0.89 (6H, d), 2.07-2.13 (7H, m), 2.62 (2H, d), 3.81 (3H, s), 4.34 (2H, s).
【００６６】
ｆ) ２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
パートｅ)の生成物から、実施例１のパートｉ)の手順に従って製造し、表題化合物を固体として得た。
MS(APCI) 446 [M+H]+
δ 1HDMSO 0.89-0.91 (6H, m), 2.04-2.12 (7H, m), 2.55-2.58 (2H, m), 3.48-4.16 (9H, m), 4.63-4.80 (1H, m), 5.52 (1H, s, br).
【００６７】
実施例３
２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−７−エチル−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
【化１９】
0004589298.tif 000020
【００６８】
ａ) Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
ＤＣＭ(２５０ml)中の、塩化プロパノイル(１５ml)の溶液に、窒素下で、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン(１７ｇ)およびトリエチルアミン(７２ml)を、０℃で、撹拌しながら加えた。得られた混合物を５時間に渡って室温に至らしめ、次に濾過し、ろ液を減圧下で蒸発させ、次にジエチルエーテルでトリチュレートした。得られたろ液を減圧下で蒸発させ、副題化合物を油状物として得た(１７.７ｇ)。
δ 1HCDCl3 1.14 (3H, t), 2.43 (2H, q), 3.08 (3H, s), 3.67 (3H, s).
【００６９】
ｂ) ２−(１−オキソプロピル)−３−チオフェンカルボン酸
チオフェン−３−カルボン酸およびパートａ)の生成物から、実施例１のパートａ)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
δ 1HCDCl3 1.91 (3H, t), 3.18 (2H, q), 7.64 (1H, d), 7.98 (1H, d).
【００７０】
ｃ) ５−メチル−７−エチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
パートｂ)の生成物から、実施例１のパートｂ)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
δ 1HCDCl3 1.38 (3H, t), 2.86 (2H, q), 3.85 (3H, s), 7.60 (1H, d), 7.75 (1H, d).
【００７１】
ｄ) ２−ブロモ−７−エチル−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
ＤＣＭ(５０ml)中のパートｃ)の生成物(４.８ｇ)の溶液から、それをメタンスルホン酸(０.８ml)および１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン(３.５ｇ)で処理して製造した。混合物を窒素下で暗所で２０時間撹拌した。さらなるメタンスルホン酸(０.８ml)および１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン(３.５ｇ)を加え、混合物をさらに２０時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、チオ硫酸ナトリウム溶液(×２)で、次に塩水で連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサン／酢酸エチル(９：１)で、次にイソヘキサン／酢酸エチル(８：２)で溶出し、副題化合物を固体として得た(３ｇ)。
δ 1HCDCl3 1.35 (3H, t), 2.77 (2H, q), 3.82 (3H, s), 7.70 (1H, s).
【００７２】
ｅ) ３−ブロモ−２−[[１−(ジフェニルメチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]ヒドロキシメチル]−７−エチル−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
パートｄ)の生成物から、実施例１のパートｅ)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 563 and 565 [M+H]+
δ 1HCDCl3 1.35 (3H, t), 2.15 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.81 (2H, q), 3.80 (3H, s), 6.04 (1H, s), 6.56 (1H, s), 7.08-7.17 (4H, m), 7.26-7.35 (6H, m).
【００７３】
ｆ) ３−ブロモ−２−[[１−(ジフェニルメチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−７−エチル−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
パートｅ)の生成物から、実施例１のパートｆ)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 547 and 549 [M+H]+
δ 1HCDCl3 1.28 (3H, t), 2.10 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.74 (2H, q), 3.80 (3H, s), 3.93 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.15 (4H, m), 7.33 (6H, m).
【００７４】
ｇ) ２−[[１−(ジフェニルメチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−７−エチル−４,５−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−３−カルボン酸
パートｆ)の生成物から、実施例１のパートｇ)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 513 [M+H]+
δ 1HCDCl3 1.34 (3H, t), 2.07 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.79 (2H, q), 3.93 (3H, s), 4.55 (2H, s), 6.64 (1H, s), 7.17 (4H, m), 7.32 (6H, m).
【００７５】
ｈ) ２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−７−エチル−４,５−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−３−カルボン酸
パートｇ)の生成物から、実施例１のパートｈ)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 347 [M+H]+
δ 1HDMSO 1.22 (3H, t), 2.08 (6H, s), 2.79 (2H, q), 3.81 (3H, s), 4.32 (2H, s).
【００７６】
ｉ) ２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−７−エチル−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
パートｈ)の生成物から、実施例１のパートｉ)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 418 [M+H]+
δ 1HDMSO 1.23 (3H, m), 2.05 (3H, m), 2.13 (3H, m), 2.74 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.51-4.16 (6H, m), 4.61-4.82 (1H, m), 5.55 (1H, m).
【００７７】
実施例４
７−シクロプロピル−２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
【化２０】
0004589298.tif 000021
【００７８】
ａ) Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド
塩化シクロプロパンカルボニルから、実施例３のパートａ)の手順に従って製造し、副題化合物を油状物として得た。
δ 1HCDCl3 0.81 (2H, m), 0.99 (2H, m), 2.14 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.67 (3H, s).
【００７９】
ｂ) ２−(シクロプロピルカルボニル)−３−チオフェンカルボン酸
チオフェン−３−カルボン酸およびパートａ)の生成物から、実施例１のパートａ)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
δ 1HCDCl3 1.31 (2H, m), 1.48 (2H, m), 2.59 (1H, m), 7.70 (1H, d), 7.98 (1H, d).
【００８０】
ｃ) ７−シクロプロピル−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
パートｂ)の生成物から、実施例１のパートｂ)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 207 [M+H]+
δ 1HCDCl3 1.02 (2H, m), 1.08 (2H, m), 2.02 (1H, m), 3.78 (3H, s), 7.59 (1H, d), 7.75(1H, d).
【００８１】
ｄ) ２−ブロモ−７−シクロプロピル−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
飽和重炭酸ナトリウム溶液(１５０ml)中のパートｃ)の生成物(９.０ｇ)の速く撹拌した溶液から、臭素(６.７ml)で処理して製造した。２５分後、メタ重亜硫酸ナトリウム溶液を滴下し、撹拌しながら、超音波処理し、固体を形成させた。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空オーブンで乾燥し、シリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサン／酢酸エチル(９：１)で溶出し、副題化合物を固体として得た(８.０ｇ)。
δ 1HCDCl3 1.04 (4H, m), 1.84 (1H, m), 3.77 (3H, s), 7.69 (1H, s).
【００８２】
ｅ) ３−ブロモ−７−シクロプロピル−２−[[１−(ジフェニルメチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]ヒドロキシメチル]−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
パートｄ)の生成物から、実施例１のパートｅ)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 575 and 577 [M+H]+
δ 1HCDCl3 1.05 (4H,m), 1.92 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.75 (3H, s), 6.06 (1H, s), 6.57 (1H, s), 7.15 (4H, m), 7.32 (6H, m).
【００８３】
ｆ) ３−ブロモ−７−シクロプロピル−２−[[１−(ジフェニルメチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
パートｅ)の生成物から、実施例１のパートｆ)の手順に従って、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 559 and 561 [M+H]+
δ 1HCDCl3 0.98 (4H, m), 1.83 (1H, m), 2.13 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.61 (1H, s), 7.16 (4H, m), 7.31 (6H, m).
【００８４】
ｇ) ７−シクロプロピル−２−[[１−(ジフェニルメチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−４,５−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−３−カルボン酸
パートｆ)の生成物から、実施例１のパートｇ)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 525 [M+H]+
δ 1HCDCl3 1.06 (4H, m), 1.87 (1H, m), 2.05 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.56 (2H, s), 6.63 (1H, s), 7.18 (4H, m), 7.35 (6H, m).
【００８５】
ｈ) ７−シクロプロピル−２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−４,５−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−３−カルボン酸
パートｇ)の生成物から、実施例１のパートｈ)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 359 [M+H]+
δ 1HDMSO 0.95 (4H, m), 2.18 (6H, s), 2.20 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.39 (2H, s).
【００８６】
ｉ) ７−シクロプロピル−２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
パートｈ)の溶液から、実施例１のパートｉ)の手順に従って製造し、表題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 430 [M+H]+
δ 1HDMSO 0.92 (4H, m), 2.03 (3H, m), 2.14 (3H, m), 3.32 (3H, s), 3.50-4.14 (6H, m), 4.56-4.79 (1H, m), 5.54 (1H, m).
【００８７】
実施例５
７−シクロプロピル−２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−５−エチル−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
【化２１】
0004589298.tif 000022
【００８８】
ａ) ７−シクロプロピル−５−エチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
エタノール(１５０ml)中の実施例４のパートｂ)の生成物(１２.０ｇ)の懸濁液から、それをトリエチルアミン(１９ml)およびシュウ酸エチルヒドラジン(９.９ｇ)で処理して製造した。混合物を６時間還流し、放冷し、減圧下で蒸発させた。得られた油状物を１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液およびジクロロメタンの層間に分配した。有機層を分離し、１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液で、塩水で、次に水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、副題化合物を油状物として得た(１０.８ｇ)。
MS (ESI) 221 [M+H]+
δ 1HCDCl3 1.02 (2H, m), 1.11 (2H, m), 1.38 (3H, t), 2.02 (1H, m), 4.24 (2H, q), 7.58 (1H, d), 7.75(1H, d).
【００８９】
ｂ) ２−ブロモ−７−シクロプロピル−５−エチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
パートａ)の生成物から、実施例４のパートｄ)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 299 and 301 [M+H]+
δ 1HCDCl3 1.04 (4H, m), 1.37 (3H, t), 1.84 (1H, m), 4.20 (2H, q), 7.70 (1H, s).
【００９０】
ｃ) ３−ブロモ−７−シクロプロピル−２−[[１−(ジフェニルメチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]ヒドロキシメチル]−５−エチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
パートｂ)の生成物から、実施例１のパートｅ)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 895 and 591 [M+H]+
δ 1HCDCl3 1.01 (2H,m), 1.05 (2H, m), 1.37 (3H, t), 1.92 (1H, m), 2.18 (3H, s), 2.24 (3H, s), 4.19 (2H, m), 6.06 (1H, s), 6.57 (1H, s), 7.09 (2H, m), 7.12 (2H, m), 7.31 (6H, m).
【００９１】
ｄ) ３−ブロモ−７−シクロプロピル−２−[[１−(ジフェニルメチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−５−エチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
パートｃ)の生成物から、実施例１のパートｆ)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 573 and 575 [M+H]+
δ 1HCDCl3 0.97-1.05 (4H, m), 1.35 (3H, t), 1.82 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2.17 (3H, s), 3.94 (2H, s), 4.19 (2H, q), 6.61 (1H, s), 7.16 (4H, m), 7.35 (6H, m).
【００９２】
ｅ) ７−シクロプロピル−２−[[１−(ジフェニルメチル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−５−エチル−４,５−ジヒドロ−４−オキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−３−カルボン酸
パートｄ)の生成物から、実施例１のパートｇ)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 539 [M+H]+
δ 1HCDCl3 1.04 (4H, m), 1.39 (3H, t), 1.88 (1H, m), 2.06 (3H, s), 2.15 (3H, s), 4.28 (2H, q), 4.56 (2H, s), 6.65 (1H, s), 7.17 (4H, m), 7.34 (6H, m).
【００９３】
ｆ) ７−シクロプロピル−２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−５−エチル−４,５−ジヒドロ−４−オキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−３−カルボン酸
パートｅ)の生成物から、実施例１のパートｈ)の手順に従って、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 373 [M+H]+
【００９４】
ｇ) ７−シクロプロピル−２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−５−エチル−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
ジクロロメタン(４ml)中のパートｆ)の生成物(２６０mg)の溶液から製造し、それを(Ｓ)−４−イソオキサゾリジノール塩酸塩(１０５mg)で、ＰｙＢｒＯＰ(２８５mg)で、そしてトリエチルアミン(０.２３ml)で処理し、室温で３日間撹拌した。反応混合物を、直接シリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン／メタノール  ９８：２で、次にジクロロメタン／メタノール ９６：４で溶出し、次に分取逆相ＨＰＬＣにより、アセトニトリル／水性アンモニアを用いて精製し、表題化合物を固体として得た(８０mg)。
MS (ESI) 444 [M+H]+
δ 1HDMSO 0.93 (4H, m), 1.37-1.43 (3H, m), 1.97-2.16 (7H, m), 3.58-3.94 (9H, m), 5.39-5.60 (1H, m), 12.17 (1H, bs).
【００９５】
実施例６
２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル−５−メチル−７−(１−メチルエチル)チエノ[２,３,−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
【化２２】
0004589298.tif 000023
【００９６】
ａ) ２−[[(２Ｓ)−２−メチルオキシラニル]メトキシ]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン
ジクロロメタン(１５ml)中の、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド(５.３ｇ)、[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メチル ３−ニトロベンゼンスルホネート(５.９ｇ)、およびトリエチルアミン(１０.６ml)の混合物を窒素下で環境温度で２４時間撹拌した。反応混合物をシリカのカラムに注ぎ、ジクロロメタンで溶出し、副題化合物を無色の固体として得た(３.１ｇ)。
MS (APCI) 234 [M+H]+
δ 1HCDCl3 1.63 (3H, s), 2.69 (1H, d), 2.76 (1H, d), 4.17 (1H, d), 4.21 (1H, d), 7.73-7.78 (2H, m), 7.82-7.87 (2H, m).
【００９７】
ｂ) ２−[[(２Ｒ)−３−クロロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン
パートａ)の生成物(３.０ｇ)を、濃塩酸(１２ml)で処理し、環境温度で２時間撹拌した。混合物を水とジクロロメタンの層間に分配し、有機物を乾燥し、クロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ)によって精製し、副題化合物を無色の固体として得た(３.３ｇ)。
δ 1HDMSO  1.29(3H, S), 3.67 (1H, d), 3.76 (1H, d), 4.09 (1H, d), 4.15 (1H, d), 7.86 (4H, s), 5.24 (1H, s).
【００９８】
ｃ) ２−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−安息香酸メチル エステル
メタノール(２５ml)中のパートｂ)の生成物(３.３ｇ)の溶液から、それをトリエチルアミン(３.４ml)で処理し、窒素下で１時間還流して製造した。混合物を濃縮乾固し、シリカのクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンからジクロロメタン中５％ メタノールで溶出した。アセトニトリルから二回再結晶することによって、生成物のキラル純度を上げ、副題化合物を無色の固体として得た(１.９２ｇ)。
HPLC: (9010THIP.M) 50mm chiracel AD column, ee >99%
δ 1HCDCl3  1.52 (3H, s), 3.59 (1H, d), 3.81 (1H, d), 3.88 (1H, d), 4.04 (1H, s), 4.34 (1H, d), 3.92 (3H, s), 7.45 (1H, d), 7.49 (1H, t), 7.62 (1H, t), 8.00 (1H, d).
【００９９】
ｄ) (４Ｓ)−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール塩酸塩
２Ｎ 塩酸(３０ml)中のパートｃ)の生成物(４.９ｇ)の溶液から、それを窒素下で４時間還流した。冷却後、沈殿物を濾過によって除去し、ろ液を真空で乾固するまで濃縮して製造した。残渣をアセトニトリルでトリチュレートし、副題化合物を白色の固体として得た(１.７９ｇ)。
δ 1HDMSO 1.42 (3H, s), 3.29 (1H, d), 3.41 (1H, dd), 3.87 (1H, d), 4.05 (1H, dd).
【０１００】
ｅ) ２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル−５−メチル−７−(１−メチルエチル)チエノ[２,３,−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
ＤＣＭ(５ml)中の、パートｄ)の生成物(８５mg)と、実施例１のパートｈ)の生成物(２０１mg)と、ＰｙＢｒＯＰ(２８５mg)の溶液に、トリエチルアミン(０.２３ml)を加え、混合物を室温で窒素下で１８時間撹拌した。それを真空で濃縮し、残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／メタノール(５０：１)で溶出し、表題化合物を固体として得た(１２９mg)。
MS (APCI) 446 [M+H]+
δ 1HDMSO 1.18-1.44 (9H, m), 2.08 (6H, d), 2.98-3.10 (2H, m), 3.57-4.00 (8H, m), 5.40 (0.66H, s), 5.76 (0.33H, s), 12.15 (1H, s, br).
【０１０１】
実施例７
２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−チエノ[２,３,−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
【化２３】
0004589298.tif 000024
【０１０２】
ａ) ２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−チエノ[２,３,−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
実施例２のパートｅ)の生成物から、実施例６のパートｅ)の手順に従って製造し、表題化合物を固体として得た。
MS(APCI) 460 [M+H]+
δ 1HDMSO 0.90 (6H, d), 1.27-1.44 (3H, m), 2.04-2.12 (7H, m), 2.55-2.59 (2H, m), 3.57-3.93 (9H, m), 5.40 (0.66H, s), 5.59 (0.33H, s), 12.16 (1H, s).
【０１０３】
実施例８
２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−７−エチル−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
【化２４】
0004589298.tif 000025
【０１０４】
ａ) ２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−７−エチル−４,５−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−３−カルボン酸
トリフルオロ酢酸(１０ml)中の実施例３のパートｇ)の生成物(１.０ｇ)から、２０時間還流した。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン(×３)で共沸した。残渣を、水で、次にエーテルでトリチュレートし、固体を集め、乾燥し、副題化合物を固体として得た(５８０mg)。
MS (ESI) 347 [M+H]+
δ 1HDMSO 1.22 (3H, t), 2.01 (6H, s), 2.80 (2H, q), 3.83 (3H, s), 4.39 (2H, s).
【０１０５】
ｂ) ２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−７−エチル−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
パートａ)の生成物から、実施例６のパートｅ)の手順に従って製造し、表題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 432 [M+H]+
δ 1HDMSO 1.21 (3H, m), 1.25-1.44 (3H, m), 2.07 (6H, bs), 2.75 (2H, m), 3.63-3.94 (9H, m), 5.39-5.60 (1H, m), 12.16 (1H, bs).
【０１０６】
実施例９
７−シクロプロピル−２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
【化２５】
0004589298.tif 000026
【０１０７】
ａ) ７−シクロプロピル−２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
実施例４のパートｈ)の生成物から、実施例６のパートｅ)の手順に従って製造し、表題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 444 [M+H]+
δ 1HDMSO 0.93 (4H, m), 1.37-1.43 (3H, m), 1.97-2.16 (7H, m), 3.58-3.94 (9H, m), 5.39-5.60 (1H, m), 12.17 (1H, m).
【０１０８】
実施例１０
３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシイソオキサゾリジニル]カルボニル−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−２−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル)チエノ[２,３,−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
【化２６】
0004589298.tif 000027
【０１０９】
ａ) ３−ブロモ−２−[ヒドロキシ[１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]メチル]−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
無水ＴＨＦ(５ml)中の実施例２のパートａ)の生成物(０.２２ｇ)の溶液に、２.０Ｍ  ＬＤＡ(０.４４ml)を、−７８℃で窒素下で撹拌しながら加えた。２０分後、無水ＴＨＦ(５ml)中の１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキシアルデヒド(０.２３ｇ)の溶液を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。それを水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｉ−ヘキサン／酢酸エチル(１：１)で溶出し、副題化合物を得た(０.２ｇ)。
MS (ESI) 587 and 589 [M+H]+.
【０１１０】
ｂ) ３−ブロモ−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−２−[[１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]メチル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
ＤＣＭ(０.５ml)中のパートａ)の生成物(０.２ｇ)の溶液に、トリエチルシラン(０.５ml)およびトリフルオロ酢酸(１.０ml)を加え、混合物を４０℃で２４時間撹拌した。それを真空で濃縮し、炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｉ−ヘキサン／酢酸エチル(３：１)で溶出し、副題化合物を得た(０.１７ｇ)。
MS (ESI) 571 and 573 [M+H]+.
δ 1HCDCl3  0.94 (6H, d), 2.12 (1H, septet), 2.52 (2H, d), 3.82 (3H, s), 4.30 (2H, s), 7.14-7.19 (1H, m), 7.47-7.61 (3H, m), 7.66 (1H, s), 7.76 (1H, dd), 8.20 (2H, d), 8.45 (1H, dd).
【０１１１】
ｃ) ４,５−ジヒドロ−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−４−オキソ−２−[[１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]メチル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−３−カルボン酸
無水ＴＨＦ(８ml)中の、パートｂ)の生成物(０.１７ｇ)の溶液に、２.０Ｍ  塩化 イソプロピルマグネシウム(０.１６４ml)を、０℃で加え、混合物を５分間撹拌した。それに二酸化炭素を４５分間流してクエンチした。それを水に注ぎ、希塩酸で酸性にし、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、副題化合物を固体として得た(０.１６ｇ)。
MS (ESI) 537 [M+H]+.
【０１１２】
ｄ) ４,５−ジヒドロ−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−４−オキソ−２−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−３−カルボン酸
メタノール(５ml)中のパートｃ)の生成物(０.１６ｇ)の溶液を、水酸化カリウム(５０mg)で処理し、１.５時間還流した。それを真空で濃縮し、希塩酸で酸性にし、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、副題化合物を固体として得た(０.１０ｇ)。
MS (ESI) 397 [M+H]+.
【０１１３】
ｅ) ３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル]カルボニル]−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−２−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル)−チエノ[２,３,−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
ＤＣＭ(２ml)中の、パートｄ)の生成物(５０mg)の懸濁液に、撹拌しながら、窒素下で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(３９mg)を加え、１５分後にＥＤＣＩ(４８mg)を加え、混合物を１時間撹拌した。(Ｓ)−４−イソオキサゾリジノール塩酸塩(３２mg)およびトリエチルアミン(５３μｌ)を加え、混合物を終夜撹拌した。それを水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／メタノール(５０：１)で溶出し、表題化合物を固体として得た(１９mg)。
MS(APCI) 468 [M+H]+.
δ 1HDMSO 0.85-0.87 (6H, m), 1.99-2.05 (1H, septet), 2.50 (2H, m), 3.55-3.62 (1H, m), 3.66 (3H, d), 3.73-3.78 (1H, m), 3.95-3.98 (1H, m), 4.14-4.19 (1H, m), 4.30-4.39 (2H, m), 4.67 (0.4H, m), 4.81 (0.6H, m), 5.55 (1H, s, br), 7.00-7.03 (1H, m), 7.45-7.49 (1H, m), 7.89-7.94 (1H, m), 8.20-8.21 (1H, m), 11.59 (1H, s).
【０１１４】
実施例１１
３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−２−[(１,３,５−トリメチルピラゾール−４−イル)メチル]−チエノ[２,３,−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
【化２７】
0004589298.tif 000028
【０１１５】
ａ) ３−ブロモ−２−[ヒドロキシ(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
実施例２のパートａ)の生成物から、および１,３,５−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒドから、実施例１０のパートａ)の方法によって製造し、副題化合物を得た。
MS (ESI) 439 and 441 [M+H]+.
δ 1HDMSO  0.93-0.96 (6H, m), 2.01 (3H, s), 2.13 (1H, septet), 2.17 (3H, s), 2.59-2.69 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.66 (3H, s), 5.84 (1H, d), 6.43 (1H, d).
【０１１６】
ｂ) ３−ブロモ−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−２−[(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
パートａ)の生成物から、実施例１０のパートｂ)の方法によって製造し、副題化合物を得た。
MS (ESI) 423 and 425 [M+H]+.
δ 1HDMSO  0.88 (6H, d), 2.01 (3H, s), 2.05 (1H, septet), 2.17 (3H, s), 2.50-2.54 (2H, m), 3.66 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.93 (3H, s).
【０１１７】
ｃ) ４,５−ジヒドロ−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−４−オキソ−２−[(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−３−カルボン酸
パートｂ)の生成物から、実施例１０のパートｃ)の方法によって製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 389 [M+H]+.
δ 1HDMSO  0.88 (6H, d), 2.00 (3H, s), 2.06 (1H, septet), 2.14 (3H, s), 2.56 (2H, d), 3.68 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.36 (2H, s), 16.20 (1H, s, br).
【０１１８】
ｄ) ３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−２−[(１,３,５−トリメチルピラゾール−４−イル)メチル]−チエノ[２,３,−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
パートｃ)の生成物から、実施例１０のパートｅ)の方法によって製造し、表題化合物を固体として得た。
MS (APCI) 460 [M+H]+.
δ 1HDMSO  0.90 (6H, d), 2.00-2.14 (7H, m), 2.56 (2H, d), 3.48-4.16 (12H, m), 4.60-4.82 (1H, m), 5.50-5.60 (1H, m).
【０１１９】
実施例１２
２−[[３,５−ジメチル−１−(２−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−７−エチル−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
【化２８】
0004589298.tif 000029
【０１２０】
ａ) ２−ブロモ−７−エチル−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
実施例３のパートｂ)の生成物から、実施例４のパートｄ)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 273 and 275 [M+H]+.
δ 1HCDCl3 1.35 (3H, t), 2.77 (2H, q), 3.82 (3H, s), 7.70 (1H, s).
【０１２１】
ｂ) ３−(１,３−ジチアン−２−イリデン)−２,４−ペンタンジオン
ジメチルホルムアミド(２００ml)中の、２,４−ペンタンジオン(１０.５ml)の溶液に、炭酸カリウム(４２.５ｇ)を、次に二硫化炭素(９.３ml)を加えた。得られた混合物に１,３−ジブロモプロパンを４０分に渡って滴下した。混合物を環境温度で窒素雰囲気下で２０時間撹拌した。次に氷／水(２００ml)を加え、懸濁液を１時間撹拌した。固体を濾過によって集め、水で洗浄し、次にエタノールから再結晶し、副題化合物を固体として得た(２３.３ｇ)。
MS (ESI) 217 [M+H]+.
δ 1HCDCl3 2.28 (2H, pentet), 2.34 (6H s), 2.95 (4H, t).
【０１２２】
ｃ) ３−(１,３−ジチアン−２−イル)−２,４−ペンタンジオン
乾燥メタノール中のパートｂ)の生成物(２３.３ｇ)の氷冷した懸濁液に、削り状マグネシウム(９.０ｇ)を少しずつ加え、得られた混合物を、環境温度で、窒素雰囲気下で、１８時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、次に水(５００ml)を加え、撹拌しながら、混合物を濃塩酸でｐＨ１まで酸性にした。水性混合物をジクロロメタン(×２)で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサン／酢酸エチル(９：１)で溶出し、次にイソプロピルアルコールから再結晶し、副題化合物を固体として得た(４.０ｇ)。
δ 1HCDCl3 2.03 (2H, m), 2.25 (6H s), 2.78 (2H, m), 2.94 (2H, m), 4.32 (1H, d), 4.51 (1H, d).
【０１２３】
ｄ) ２−[４−(１,３−ジチアン−２−イル)−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]−ピリジン
エタノール(２０ml)中の、パートｃ)の生成物(２.８ｇ)および２−ピリジルヒドラジン(１.５５ｇ)の溶液から、それを環境温度で１９時間撹拌し、１時間還流した。蒸発後、残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサン／酢酸エチル(８：２)で溶出し、副題化合物を固体として得た(１.４ｇ)。
MS (ESI) 292 [M+H]+
δ 1HCDCl3 1.92 (1H, s), 2.16 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.74 (3H, s), 2.88 (2H, dt), 3.06 (2H, m), 5.26 (1H, s), 7.17 (1H, m), 7.77 (2H, m), 8.42 (1H, m).
【０１２４】
ｅ) ３,５−ジメチル−１−(２−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒド
アセトニトリル(８０ml)および水(１０ml)中のパートｄ)の生成物の溶液から、Ｎ−ブロモスクシンイミド(１.２２ｇ)を０℃で添加して製造した。得られた混合物を１.５時間撹拌し、次にさらにＮ−ブロモスクシンイミド(０.５ｇ)を加え、混合物をさらに１.５時間撹拌した。さらにＮ−ブロモスクシンイミド(０.２ｇ)を加え、混合物をさらに４５分間撹拌した後、亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機溶液を、水で、次に塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 202 [M+H]+
δ 1HDMSO 2.43 (3H, s), 2.83 (3H, s), 7.46 (1H, m), 7.83 (1H, d), 8.04 (1H, td), 8.55 (1H, m), 10.10 (1H, s).
【０１２５】
ｆ) ３−ブロモ−２−[[３,５−ジメチル−１−(２−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]ヒドロキシメチル]−７−エチル−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
ＴＨＦ(１０ml)中のパートａ)の生成物(９３０mg)の溶液に、新しく製造したリチウム ジイソプロピルアミド(ヘキサン中ｎ−ブチル リチウム(１.６ml)およびＴＨＦ(１０ml)中のジイソプロピルアミン(０.６２ml))を、−７８℃で、窒素下で撹拌しながら滴下し、得られた混合物を２０分間撹拌した。ＴＨＦ(１０ml)中のパートｅ)の生成物(７０５mg)の懸濁液を滴下し、混合物を室温に至らしめ、３時間撹拌した。それを重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチル(×３)で抽出し、有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をエーテルでトリチュレートし、副題化合物を固体として得た(８００mg)。
MS (ESI) 474 and 476 [M+H]+
δ 1HDMSO 1.28 (3H, t), 2.12 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.82 (2H, quartet), 3.66 (3H, s), 5.98 (1H, m), 6.67 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.76 (1H, m), 7.95 (1H, m), 8.46 (1H, m).
【０１２６】
ｇ) ３−ブロモ−２−[[３,５−ジメチル−１−(２−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−７−エチル−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
パートｆ)の生成物から、実施例１のパートｆ)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 458 and 460 [M+H]+.
δ 1HDMSO 1.19 (3H, t), 2.17 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.73 (2H, quartet), 3.67 (3H, s), 4.07 (2H, s), 7.35 (1H, m), 7.83 (1H, m), 7.96 (1H, m), 8.47 (1H, m).
【０１２７】
ｈ) ２−[[３,５−ジメチル−１−(２−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−７−エチル−４,５−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−３−カルボン酸
無水ＴＨＦ(２０ml)中のパートｇ)の生成物(４８５mg)の溶液に、２Ｍ  塩化イソプロピルマグネシウム溶液(０.５８ml)を、０〜５℃で窒素下で撹拌しながら滴下し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。それに二酸化炭素を２.５時間流してクエンチし、混合物を室温に至らしめた。２Ｍ  塩酸を加え、１Ｍ  水酸化ナトリウム溶液で再度ｐＨ ３に調節した。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をエーテルでトリチュレートし、副題化合物を固体として得た(１７５mg)。
MS (ESI) 424 [M+H]+.
δ 1HDMSO 1.18 (3H, t), 2.15 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.82 (2H, quartet), 3.83 (3H, s), 4.51 (2H, s), 7.35 (1H, m), 7.85 (1H, m), 7.94 (1H, m), 8.48 (1H, m).
【０１２８】
ｉ) ２−[[３,５−ジメチル−１−(２−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−７−エチル−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
パートｈ)の生成物から、実施例５のパートｇ)の手順に従って製造し、表題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 495 [M+H]+.
δ 1HDMSO 1.22 (3H, t), 2.15 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.66 (2H, m), 3.30 (3H, m), 3.49-4.18 (6H, m), 4.56-4.81 (1H, m), 5.52 (1H, m), 7.32 (1H, dt), 7.81 (1H, d), 7.96 (1H, dt), 8.45 (1H, d).
【０１２９】
実施例１３
２−[[３,５−ジメチル−１−(２−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−７−エチル−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
【化２９】
0004589298.tif 000030
【０１３０】
ａ) ２−[[３,５−ジメチル−１−(２−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−７−エチル−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
実施例１２のパートｈ)の生成物から、実施例６のパートｅ)の手順に従って製造し、表題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 509 [M+H]+
δ 1HDMSO 1.22 (3H, t), 1.33-1.44 (3H, m), 2.17 (3H, m), 2.57 (3H, s), 2.76 (2H, m), 3.56-4.10 (9H, m), 5.27-5.58 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.81 (1H, m), 7.94 (1H, m), 8.46 (1H, m).
【０１３１】
実施例１４
７−エチル−３−{[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチルイソオキサゾリジン−２−イル]カルボニル}−５−メチル−２−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
【化３０】
0004589298.tif 000031
【０１３２】
ａ) ２−ブロモ−７−エチル−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
実施例３のパートｃ)の生成物から、実施例４のパートｄ)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 273/275 [M+H]+.
δ 1HCDCl3 1.35 (3H, t), 2.77 (2H, q), 3.82 (3H, s), 7.70 (1H, s).
【０１３３】
ｂ) ３−ブロモ−７−エチル−２−{ヒドロキシ[１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]メチル}−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
パートａ)の生成物から、実施例１０のパートａ)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 559/561 [M+H]+.
δ 1HDMSO 1.16 (3H, t), 2.79 (2H, q), 3.65 (3H, s), 6.62 (1H, m), 7.06(1H, m), 7.33 (1H, m), 7.62 (2H, m), 7.74 (1H, m), 7.84(1H, s), 8.02 (1H, dd), 8.10 (2H, m), 8.38 (1H, m).
【０１３４】
ｃ) ３−ブロモ−７−エチル−５−メチル−２−{[１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]メチル}チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
パートｂ)の生成物から、実施例１０のパートｂ)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 543/545 [M+H]+.
δ 1HDMSO 1.18 (3H, t), 2.65 (2H, q), 3.64 (3H, s), 4.42 (2H, s), 7.35 (1H, m), 7.61 (2H, m), 7.71 (1H, m), 7.95(1H, s), 7.98 (1H, dd), 8.07 (2H, m), 8.39 (1H, m).
【０１３５】
ｄ) ７−エチル−５−メチル−４−オキソ−２−{[１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]メチル}−４,５−ジヒドロチエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−３−カルボン酸
パートｃ)の生成物から、実施例１０のパートｃ)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 509 [M+H]+
δ 1HDMSO 1.25 (3H, m), 2.73 (2H, m), 3.71 (3H, s), 4.82 (2H, s), 7.26 (1H, m), 7.63 (3H, m), 7.74 (1H, m), 7.98 (1H, s), 8.04 (2H, m), 8.37 (1H, m).
【０１３６】
ｅ) ７−エチル−５−メチル−４−オキソ−２−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル)−４,５−ジヒドロチエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−３−カルボン酸
メタノール(１０ml)中のパートｄ)の生成物(０.２３ｇ)の溶液を、水酸化カリウム(７６mg)で処理し、３時間還流した。それを真空で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチル(×２)で抽出した。水層を氷酢酸を用いてｐＨ５まで酸性にし、酢酸エチル(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、副題化合物を固体として得た(０.０６４ｇ)。
MS (ESI) 369 [M+H]+.
【０１３７】
ｆ) ７−エチル−３−{[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチルイソオキサゾリジン−２−イル]カルボニル}−５−メチル−２−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
ジメチルホルムアミド(２ml)中の、パートｅ)の生成物(０.０８ｇ)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.０３７ｇ)の溶液に、トリエチルアミン(０.１３５ml)を、次にジエチル クロロホスフェート(０.０３５ml)を加え、混合物を環境温度で窒素下で１.５時間撹拌した。(４Ｓ)−４−メチル−４−イソオキサゾリジノール塩酸塩(０.０３３ｇ)を加え、混合物を環境温度で窒素下で２０時間撹拌した。それを飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ＤＣＭ(×３)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ／メタノール(９８：２)で、次にＤＣＭ／メタノール(９６：４)で溶出し、表題化合物を固体として得た(０.０５ｇ)。
MS (ESI) 454 [M+H]+.
δ 1HDMSO 1.17 (3H, m), 1.32-1.46 (3H, m), 2.70 (2H, q), 3.65 (3H, m), 3.72-3.83 (4H, m), 4.36 (2H, m), 5.23-5.62 (1H, m), 7.02 (1H, m), 7.48 (1H, m), 7.92 (1H, m), 8.20 (1H, dd), 11.58 (1H, bs).
【０１３８】
実施例１５
２−[(３,５−ジメチル−１−(２−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル−５−メチル−７−(１−メチルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
【化３１】
0004589298.tif 000032
【０１３９】
ａ) ３−ブロモ−２−[[３,５−ジメチル−１−(２−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]ヒドロキシメチル]−７−(１−メチルエチル)−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
実施例１のパートｃ)の生成物から、実施例１２のパートｆ)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (APCI) 489 and 491 [M+H]+
δ 1HCDCl3 1.35 (6H, d), 2.35 (3H, s), 2.75 (1H, s), 2.87 (1H, bs), 3.07 (1H, m), 3.80 (3H, s), 6.21 (1H, s), 7.21 (1H, m), 8.78 (2H, m).
【０１４０】
ｂ) ３−ブロモ−２−[[３,５−ジメチル−１−(２−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−７−(１−メチルエチル−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
パートａ)の生成物から、実施例１のパートｆ)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 472 and 474 [M+H]+
δ 1HCDCl3 1.28 (6H, d), 2.26 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.94 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.01 (2H, s), 7.19 (1H, m), 7.81 (1H, m), 7.88 (1H, dd), 8.44 (1H, m).
【０１４１】
ｃ) ２−[[３,５−ジメチル−１−(２−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−７−エチル−４,５−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−３−カルボン酸
パートｂ)の生成物から、実施例１２のパートｈ)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 438 [M+H]+
δ 1HCDCl3 1.30 (6H, d), 2.23 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.05 (1H, m), 3.94 (3H, s), 4.64 (2H, s), 7.20 (1H, dd), 7.83 (1H, td), 7.91 (1H, d), 8.45 (1H, dd), 16.82 (1H, s).
【０１４２】
ｄ) ２−[(３,５−ジメチル−１−(２−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル−５−メチル−７−(１−メチルエチル)チエノ[２,３,−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
パートｃ)の生成物から、実施例５のパートｇ)の手順に従って製造し、表題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 523 [M+H]+
δ 1HCDCl3 1.31 (6H, m), 1.51 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.00 (1H, m), 3.44 (1H, d), 3.79 (3H, s), 3.81 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.11 (2H, dd), 4.56 (1H, d), 6.13 (1H, s), 7.18 (1H, t), 7.82 (2H, m), 8.44 (1H, d).
【０１４３】
実施例１６
２−[(３,５−ジメチル−１−(２−ピリミジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル−５−メチル−７−(１−メチルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
【化３２】
0004589298.tif 000033
アセトニトリル(３ｍＬ)中の実施例６の生成物(０.９ｇ)および２−ブロモピリミジン(０.６４ｇ)から、マイクロウェーブ中１３０℃で１５分間加熱した。蒸発後、残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／メタノール(２０：１)で溶出し、表題化合物を固体として得た(０.０３２ｇ)。
MS (ESI) 524 [M+H]+
δ 1HCDCl3 1.31 (6H, t), 1.52 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.97 (1H, m), 3.40 (1H, d), 3.83 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.13 (2H, dd), 4.56 (1H, d), 6.12 (1H, b), 7.19 (1H, t), 8.77 (2H, d).
【０１４４】
実施例１７
２−[(３,５−ジメチル−１−(２−チアゾリル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル−５−メチル−７−(１−メチルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
【化３３】
0004589298.tif 000034
実施例６の生成物(０.２２２ｇ)から、２−ブロモチアゾール(０.２２２ｇ)と、ヨウ化銅(I)(０.９５ｇ)と、ｔｒａｎｓ−ジアミノシクロヘキサン(０.０６ｍＬ)から、窒素下で混合して製造した。炭酸カリウム(０.２２２ｇ)および乾燥ジオキサン(２ｍＬ)を加え、混合物を１１０℃で３日間加熱した。蒸発後、残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／メタノール(９８：２)で溶出し、次に分取逆相ＨＰＬＣによってアセトニトリル／水性アンモニアを用いて精製し、表題化合物を固体として得た(０.０２３ｇ)。
MS (ESI) 529 [M+H]+
δ 1HCDCl3 1.31 (6H, t), 1.51 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.67 (3H, s), 3.00 (1H, m), 3.41 (1H, d), 3.79 (3H, s), 3.80 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.09 (2H, dd), 4.55 (1H, d), 6.10 (1H, s), 7.06 (1H, d), 7.53 (1H, d).
【０１４５】
薬理学的データ
ＰＭＡ／イオノマイシン刺激末梢血単核細胞増殖の阻害
ＰＭＡ／イオノマイシン刺激末梢血ＰＢＭＣ増殖のためのアッセイを、９６ウェル平底マイクロタイター・プレートにおいて行った。化合物は、ジメチルスルホキシド中の１０ｍＭ ストック溶液として調製した。これをＲＰＭＩで５０倍希釈し、この溶液から連続希釈液を調製した。１０μｌの５０倍希釈ストック溶液、またはその希釈液を、ウェルに加え、アッセイにおいて、９.５μＭから開始して濃度を下げた。それぞれのウェル中に、１０％ ヒト血清、２ｍＭ グルタミンおよびペニシリン／ストレプトマイシンを加えたＲＰＭＩ １６４０培地中の、１人のドナー由来のヒトの末梢血から得た１×１０５個のＰＭＢＣを置いた。ホルボール ミリスチン酸酢酸エステル(ＰＭＡ)(０.５ng/ml 最終濃度)と、イオノマイシン(５００ng/ml 最終濃度)を、加えられたＲＰＭＩ １６４０培地(上記)中のこれらの細胞に加え、アッセイの最終体積を０.２mlとした。細胞を、３７℃で、５％ 二酸化炭素での加湿雰囲気中で、７２時間インキュベートした。３Ｈ−チミジン(０.５μＣｉ)をインキュベーションの最後の６時間に加えた。次に、細胞に取り込まれた放射活性のレベルを決定し、これを増殖の測定とする。
【０１４６】
実施例の化合物は、上記の試験で、１×１０−６Ｍ未満のＩＡ５０値を示すことが見出された。実施例３、７、および１２は、それぞれ上記の試験で、８.２、７.６、および８.８のｐＩＡ５０を有した。