(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
【化１】
0004445704.tif 000018
式中、
Ｒ1は、
【化２】
0004445704.tif 000019
式中、
Ｒ3は、水素またはハロゲン原子、または直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル基、またはシアノ基を表す、
を表し、
Ｒ2は、ベンジル、フェネチル、フラン-2-イルメチル、フラン-3-イルメチル、チオフェン-2-イルメチルまたはチオフェン-3-イルメチル基、または３〜８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、３〜８個の炭素原子を有するアルケニル基、または３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基を表し；
ｐは、１または２であり、そしてアザビシクロ環の置換は不斉炭素原子のすべての可能な立体配置を含む２、３もしくは４位であることができる、
のカルバメートであるか、またはそれらの医薬的に許容される塩である化合物であり、
ただし、３−キヌクリジルＮ−ベンジル−Ｎ−フェニルカルバメート塩酸塩およびそのＲエナンチオマーを除く、上記化合物。
【請求項２】
式（II）：
【化３】
0004445704.tif 000020
式中、
Ｒ1、Ｒ2およびｐが、請求項１に定義した通りであり；
ｍが、０〜８の整数であり；
Ａが、-CH2-、-CH=CR4-、-CR4=CH-、-CO-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NR4-または-CR4R5-基であり、ここでＲ4およびＲ5は各々が独立して水素原子、直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル基を表すか、またはＲ4およびＲ5は一緒に脂環式環を形成し；
ｎが、０〜４の整数であり；
Ｂが、水素原子、アルコキシ基、シクロアルキル基、-COOR4または-OOCR4（ここでＲ4は上記定義の通りである）、またはシアノ基、ナフタレニル基、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレニル基、ビフェニル基、あるいは式（i）または（ii）
【化４】
0004445704.tif 000021
式中、Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳを表し；
Ｒ3は上記定義の通りであり；そして
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は各々が独立して、水素またはハロゲン原子、またはヒドロキシ、フェニル、-OR4、-SR4、-NR4R5、-NHCOR4、-CONR4R5、-CN、-NO2、-COOR4または-CF3基、または直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換低級アルキル基を表し；
式中、Ｒ4およびＲ5は各々が独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル基を表すか、またはＲ4およびＲ5は一緒に脂環式環を形成し；あるいはＲ6およびＲ7は一緒に芳香族、脂環式もしくは複素環式環を形成する；
の基を表し、そして
Ｘ-が、単もしくは多価酸の医薬的に許容されるアニオンを表す、
により表される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
アルキル基が１〜６個の炭素原子を有し、シクロアルキル基が３〜６個の炭素原子を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
アルキル基が１〜６個の炭素原子を有し、アルコキシ基が１〜６個の炭素原子を有し、シクロアルキル基が３〜６個の炭素原子を有し、置換アルキル基の置換基が１またはそれ以上のヒドロキシ基またはC1〜C6アルコキシ基であり、芳香族環が５〜１４個の炭素原子を有し、脂環式環が３〜８個の炭素原子を有し、複素環式環が３〜１０個の炭素原子を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｐが２である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1がフェニル、4-フルオロフェニル、4-メチルフェニル、チオフェン-2-イルメチル、チエニルまたはフラン-2-イルメチル基を表す、請求項１〜５のいずれか１項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が、ベンジル、チオフェン-2-イルメチル、チオフェン-3-イルメチル、フラン-2-イルメチル、フェネチル、ペンテ-4-エニル、ペンチル、ブチル、アリルまたはシクロペンチル基を表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｂが、水素原子または置換もしくは非置換フェニル、ピロリル、チエニルまたはフリル基、またはビフェニル、ナフタレニル、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレニルまたはベンゾ[1.3]ジオキソリル基を表す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｂが、置換もしくは非置換フェニル基であり、そしてＲ6、Ｒ7およびＲ8が各々独立して、水素またはハロゲン原子、またはヒドロキシル、メチル、-CH2OH、-OMe、-NMe2、-NHCOMe、-CONH2、-CN、-NO2、-COOMeまたは-CF3基を表す、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂがフェニル、4-フルオロフェニルまたは3-ヒドロキシフェニル基を表す、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎ＝０または１；ｍが１〜６の整数であり；そしてＡが-CH2-、-CH=CH-、-CO-、-NMe-、-O-または-S-基を表す、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ｍが１、２または３であり、そしてＡが-CH2-、-CH=CH-または-O-基を表す、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
B-(CH2)n-A-(CH2)m-が3-フェノキシプロピル、2-フェノキシエチル、3-フェニルアリル、フェネチル、3-フェニルプロピル、3-(3-ヒドロキシフェノキシ)プロピル、3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル、3-チオフェン-2-イルプロピル、1-アリルおよび1-ヘプチルから選択される基を表す、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ-がクロライド、ブロミドまたはトリフルオロ酢酸アニオンを表す、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
アザビシクロ基が３-位で置換されている、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
３-位の置換基が(Ｒ)の立体配置を有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
単一の異性体である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
ベンジルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
ベンジル(4-フルオロフェニル)カルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
ベンジル-p-トリルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
ブチルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
フェニルチオフェン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
フェネチルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
ペンチルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
ペンテ-4-エニルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル  フェニルチオフェン-3-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
ブチルチオフェン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
ビス-チオフェン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
フラン-2-イルメチル-2-チオフェン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
アリルチオフェン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
シクロペンチルチオフェン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
フラン-2-イルメチルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
ビス-フラン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
ベンジルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.1]ペプチ-4-イル エステル
ベンジルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-4-イル エステル
またはそれらの医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物であり、
ただし、ベンジルフェニルカルバミン酸１−アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル  エステルを除く、
上記化合物。
【請求項１９】
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルアリル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
1-アリル-3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-フェネチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-チオフェン-2-イル-プロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(2-フェノキシエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルアリル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
1-アリル-3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(2-フェノキシエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(3-ヒドロキシフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-チオフェン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(フェニルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-(3-チオフェン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
1-(2-フェノキシ-エチル)-3-(R)(フェニル-チオフェン-2-イルメチル-カルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
1-アリル-3-(R)(フェニルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(フェネチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(2-フェノキシエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
1-ヘプチル-3-(R)(ペンテ-4-エニルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
1-アリル-3-(R)(フェニル-チオフェン-3-イルメチル-カルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
3-(R)(フェニルチオフェン-3-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-(3-チオフェン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
1-(2-フェノキシエチル)-3-(R)(フェニルチオフェン-3-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ビス-チオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ビス-チオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-(3-チオフェン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
1-アリル-3-(R)(アリルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
3-(R)(シクロペンチルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート  3-(R)(フラン-2-イルメチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテートまたは
1-アリル-3-(R)(ビス-フラン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
である請求項２に記載の化合物。
【請求項２０】
ムスカリンＭ３受容体に関して35未満のIC50値(nM)を有することを特徴とする、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
式（I）
【化５】
0004445704.tif 000022
式中、Ｒ1、Ｒ2およびｐは請求項１、３、５〜７または１５〜１８のいずれか１項に定義した通りである、
のカルバメートの調製法であって、式（III）
【化６】
0004445704.tif 000023
の化合物を、式（IV）
【化７】
0004445704.tif 000024
ここで式（III）および（IV）中、Ｒ1、Ｒ2およびｐは１、３、５〜７または１５〜１８のいずれか１項に定義した通りである、
の化合物と反応させることを含んで成る上記方法。
【請求項２２】
式（II）
【化８】
0004445704.tif 000025
式中、Ｒ1、Ｒ2、ｐ、ｍ、ｎ、Ａ、ＢおよびＸは請求項１〜１９のいずれか１項に定義した通りである、
の塩の製造法であって、上記（I）
【化９】
0004445704.tif 000026
式中、Ｒ1、Ｒ2およびｐは請求項１、３、５〜７または１５〜１８のいずれか１項に定義した通りである、
の化合物のアゾニアビシクロ環の窒素原子を、式（VI）
B-(CH2)n-A-(CH2)m-W
（VI）
式中、ｍ、ｎ、ＡおよびＢは上記定義の通りであり、そしてＷは脱離基を表す、
のアルキル化剤を用いて四級化することを含んで成る上記方法。
【請求項２３】
Ｗが請求項２または１４で定義される基Ｘを表す、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
生成した反応混合物が固相抽出により精製される、請求項２２または請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
医薬的に許容されるキャリアーまたは希釈剤との混合物である請求項１〜２０のいずれか１項に記載の式（I)の化合物を含んで成る医薬組成物。
【請求項２６】
治療によるヒトまたは動物の身体の処置法に使用するための、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
治療によるヒトまたは動物の身体の処置法に使用するための、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
呼吸器、泌尿器または胃腸疾患または障害の処置のための薬剤の製造における、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
呼吸器、泌尿器または胃腸疾患または障害の処置のための薬剤の製造における、請求項２５に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３０】
（i）請求項１〜２０のいずれか１項に記載の式（I)の化合物；および
（iii）呼吸器、泌尿器または胃腸疾患または障害の処置に効果的な別の化合物、を含んで成る、同時、別個または連続使用のための医薬組成物。
【請求項３１】
呼吸器疾患の処置に、同時に、別個にまたは連続的に使用するための
（i）請求項１〜２０のいずれか１項に記載の式（I)の化合物；および
（iv）β2アゴニスト、ステロイド、抗アレルギー薬、ホスホジエステラーゼIVインヒビターおよび／またはロイコトリエンD4（LTD4)アンタゴニストを含んで成る請求項３０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規な治療に有用なキヌクリジンカルバメート誘導体、それらの幾つかの調製法およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明による新規な構造は、有力かつ持続効果を持つ抗ムスカリン作用薬である。特にこれらの化合物はムスカリンＭ３受容体に対して高い親和性を表す。ムスカリン受容体のサブタイプは、腺および平滑筋に存在し、そして腺分泌および内蔵の平滑筋の収縮に対して副交感神経系の刺激効果を媒介する（H.P.Rang et al.,Pharmacologyの第６章、コリン作動性伝達（Cholinergic Transmission）、チャーチル リビングストーン（Churchill Livingstone）、ニューヨーク、1995）。
【０００３】
したがってＭ３アンタゴニストは、副交感神経的緊張の上昇、過剰な腺分泌、または平滑筋収縮を特徴とする疾患の処置に有用であることが知られている（R.M.Eglen and S.S.Hegde,(1997),Drug News Perspect.10(8):462-469）。
【０００４】
この種の疾患の例は、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、気管支炎、気管支機能亢進、喘息、咳および鼻炎のような呼吸器障害；尿失禁、頻尿、神経因性または不安定膀胱、膀胱痙攣および慢性膀胱炎のような泌尿器疾患；過敏性腸症候群、緊張性大腸炎、憩室炎および消化性潰瘍のような胃腸障害；および迷走神経誘導性洞徐脈のような心血管障害である（グッドマンおよびギルマンの治療の薬理学的基礎、第７章、ムスカリン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト（Muscarinic Receptor Agonists and Antagonists, in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics)、第10版、マグローヒル、ニューヨーク、2001）。
【０００５】
本発明の化合物は単独またはこれらの疾患の処置に効果的であると通常みなされている他の薬剤と一緒に使用することができる。例えば、それらは呼吸器疾患の処置において同時に、別個にまたは連続して使用するためにβ2-アゴニスト、ステロイド、抗アレルギー薬、ホスホジエステラーゼIVインヒビターおよび／またはロイコトリエンD4（LTD4）アンタゴニストと組み合わせて投与することができる。特許請求する化合物は、β2-アゴニスト、ステロイド、抗アレルギー薬またはホスホジエステラーゼIVインヒビターと一緒に上に詳細に記載した呼吸器疾患の処置に有用である。
【０００６】
関連構造を持つ化合物は、幾つかの特許では抗−痙攣薬および抗−コリン作用性剤としても記載された。
【０００７】
例えば欧州特許出願公開第747,355号明細書では、以下の一般式
【０００８】
【化１０】
0004445704.tif 000002
【０００９】
により表されるカルバメート誘導体を記載する。
【００１０】
ここで各記号は以下の意味を有する：
Ａ環は、ベンゼンまたはピリジン環であり、
【００１１】
【化１１】
0004445704.tif 000003
【００１２】
環は、窒素原子上に置換基を有することができ、そして架橋結合を有することができる含窒素飽和複素環であり、
Ｒ1は、置換基を有することができるフェニル基、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル基、または５-もしくは６-員の含窒素複素環式基であり、
Ｘは、単結合またはメチレン基であり、
Ｙは、単結合、カルボニル基、ヒドロキシル基で置換されてもよいメチレン基、または式-S(O)l-により表される基であり、そしてｌは０〜２の整数である。
【００１３】
これらの化合物はカルバメート結合の窒素原子上に常に１つの水素を有するので、それらの構造的特徴という点で本発明の化合物とは明らかに異なる。
【００１４】
さらに別の欧州特許出願公開第801,067号明細書は、式
【００１５】
【化１２】
0004445704.tif 000004
【００１６】
により表される化合物を開示する。
【００１７】
ここで
【００１８】
【化１３】
0004445704.tif 000005
【００１９】
はアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基またはヘテロアリール基であり、
Ｘは、単結合またはメチレン基であり、
ｌは、０または１であり、
ｎは１または２の整数である。
【００２０】
これらの化合物もカルバメート基の窒素が環式構造に含まれるので本発明で特許請求する化合物とは異なる。
【００２１】
国際公開01/04118号明細書は以下の一般式
【００２２】
【化１４】
0004445704.tif 000006
【００２３】
式中、Ｂは式（i）または（ii）
【００２４】
【化１５】
0004445704.tif 000007
【００２５】
であり、
Ａ、
【００２６】
【化１６】
0004445704.tif 000008
【００２７】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、ｎ、ｐ、Ｘ-、Ｑ、Ｒ8、Ｒ9および
Ｒ10は引用した出願の請求項１に定義した通りである、
を有する化合物を記載する。
【００２８】
本発明は、ムスカリンＭ３受容体で有力なアンタゴニスト活性を持ち、しかも式（I）に記載する化学構造を有し、または式（II）の塩を含むそれらの医薬的に許容される塩であるキヌクリジンカルバメート誘導体である新規化合物を提供する。
【００２９】
式（I）は以下の一般構造：
【００３０】
【化１７】
0004445704.tif 000009
【００３１】
のカルバメートを表し、これは四級化して式（I）のカルバメートの医薬的に許容される塩、特に一般式（II）
【００３２】
【化１８】
0004445704.tif 000010
【００３３】
式中、
Ｒ1は
【００３４】
【化１９】
0004445704.tif 000011
【００３５】
式中、
Ｒ3は、水素またはハロゲン原子、または直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル基またはシアノ基を表す、
を表し、
Ｒ2は、ベンジル、フェネチル、フラン-2-イルメチル、フラン-3-イルメチル、チオフェン-2-イルメチルまたはチオフェン-3-イルメチル基、または３〜８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、３〜８個の炭素原子を有するアルケニル基、または３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基を表し；
ｐは、１または２であり、そしてアザビシクロ環の置換は不斉炭素原子のすべての可能な立体配置を含む２、３もしくは４位であることができ、
ｍは、０〜８の整数であり、
Ａは、-CH2-、-CH=CR4-、-CR4=CH-、-CO-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NR4-または-CR4R5-基であり、ここでＲ4およびＲ5は各々が独立して水素原子、直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル基を表すか、あるいはＲ4およびＲ5は一緒に脂環式環を形成し；
ｎは、０〜４の整数であり；
Ｂは、水素原子、アルコキシ基、シクロアルキル基、-COOR4または-OOCR4（ここでＲ4は上記定義の通りである）、またはシアノ基、ナフタレニル基、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレニル基、ビフェニル基、あるいは式（i）または（ii）
【００３６】
【化２０】
0004445704.tif 000012
【００３７】
式中、Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳを表し；
Ｒ3は上記定義の通りであり；そして
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は各々が独立して、水素またはハロゲン原子、またはヒドロキシ基、フェニル基、-OR4、-SR4、-NR4R5、-NHCOR4、-CONR4R5、-CN、-NO2、-COOR4または-CF3、または直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換低級アルキル基を表し、ここで、Ｒ4およびＲ5は各々が独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル基を表すか、あるいはＲ4およびＲ5は一緒に脂環式環を形成し；あるいはＲ6およびＲ7は一緒に芳香族、脂環式もしくは複素環式環を形成し；そして
Ｘ-が、単もしくは多価酸の医薬的に許容されるアニオンを表す、
の基を表す、
の塩を与えることができ、ただし、３−キヌクリジルＮ−ベンジルＮ−フェニルカルバメート塩酸塩およびそのＲエナンチオマーは除かれる。
【００３８】
式（II）により表される化合物を含む本発明の四級アンモニウム化合物では、アニオン（Ｘ-）の均等物はＮ原子の正電荷と会合する。Ｘ-は例えばクロライド、ブロミド、ヨージド、スルフェート、ニトレート、ホスフェートのような種々の鉱酸のアニオン、または例えばアセテート、トリフルオロアセテート、マレエート、フマレート、サイトレート、オキサレート、スクシネート、タートレート、マレート、マンデレート、メタンスルホネートおよびp-トルエンスルホネートのような有機酸のアニオンであることができる。Ｘ-は好ましくはクロライド、ブロミド、ヨージド、スルフェート、ニトレート、アセテート、マレエート、オキサレートまたはスクシネートから選択されるアニオンである。より好ましくはＸ-はクロライド、ブロミド、トリフルオロアセテートまたはメタンスルホネートである。
【００３９】
本明細書で挙げる低級アルキル基および部分は、特に言及しない限り、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖アルキル基である。好適な低級アルキル基および部分には、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、sec-ブチルおよびt-ブチルを含む。基Ｒ2に存在するような本明細書で挙げる３〜８個の炭素を有するアルキル基には、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルを含む。
【００４０】
本明細書で挙げる場合により置換された低級アルキルには、上記のように１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を含み、これらは非置換であるか、または１以上の置換基、例えば１、２もしくは３個の置換基により任意の位置で置換されてよい。２以上の置換基が存在する時、各置換基は同じかまたは異なってよい。置換基（１つまたは複数）は、典型的にはヒドロキシまたはアルコキシ基である。
【００４１】
基Ｒ2に存在するような本明細書で挙げる３〜８個の炭素原子を有するアルケニル基は、直鎖もしくは分枝鎖プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルまたはオクテニルのような直鎖もしくは分枝鎖の基である。二重結合は、カルバメート基に関して末端結合上のようなアルケニル基の任意の位置でよい。
【００４２】
基Ｂに存在するような本明細書で挙げるアルコキシ基は、典型的には低級アルコキシ基、すなわち１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む基であり、炭化水素鎖は分枝鎖もしくは直鎖である。好適なアルコキシ基にはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシおよびt-ブトキシを含む。
【００４３】
本明細書で挙げるシクロアルキル基および脂環式基とは、特に言及しない限り典型的には３〜８個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子を含む。３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル基および脂環式環には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
【００４４】
Ｒ6およびＲ7との関連で挙げる芳香族環は典型的には５〜14個、好ましくは５〜10個の炭素原子を含む。芳香族基の例には、シクロペンタジエニルおよびナフタレニルを含む。
【００４５】
Ｒ6およびＲ7との関連で挙げる複素環式環は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１以上のヘテロ原子を含む５もしくは６員環のような典型的には３〜10員の環である。典型的には１、２、３または４個のヘテロ原子が存在し、好ましくは１または２個のヘテロ原子が存在する。複素環式環の例には、ピペリジル、ピロリジル、アゼチジニル、アジリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびチエニルを含む。
【００４６】
本明細書で使用するハロゲン原子には、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、典型的にはフッ素、塩素または臭素原子を含む。
【００４７】
１以上の不斉炭素を有することができる式（I）により表される本発明の化合物および式（II）により表されるようなそれらの塩には、すべての可能な立体異性体を含む。単一の異性体および異性体の混合物は、本発明の範囲に入る。
【００４８】
式（I）の好適なカルバメートは、Ｒ1が非置換のフェニル、チオフェン-2-イルメチル、チエニルまたはフラン-2-イルメチル基である（すなわちＲ3は水素である）カルバメートである。Ｒ1基が基Ｒ3（水素以外）で置換される場合、置換基は２、３、４、５にあることができ、またはＲ1がフェニル基である場合、６位である。Ｒ1がフェニルである時、置換基は好ましくは環の４位である。置換基Ｒ3は好ましくは水素、ハロゲンまたは低級アルキル、好ましくは水素、フッ素、塩素、メチルまたはエチルであり、そして特に好ましくは水素、フッ素またはメチルである。置換されたＲ1基の例には、ハロ-フェニル、ハロ-チオフェン-2-イルメチル、ハロ-チエニル、ハロ-フラン-2-イルメチル、(Ｃ1-4アルキル)-フェニル、(Ｃ1-4アルキル)-チオフェン-2-イルメチル、(Ｃ1-4アルキル)-チエニルまたは(Ｃ1-4アルキル)-フラン-2-イルメチルを含む。具体的な例には、4-フルオロフェニル、4-メチルフェニル、4-クロロフェニル、4-エチルフェニル、3-メチルフェニル、3-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3-エチルフェニル、フルオロチオフェン-2-イルメチル、フルオロチエニルおよびフルオロフラン-2-イルメチルを含む。特に好適な基Ｒ1には、フェニル、4-フルオロフェニル、4-メチルフェニル、チオフェン-2-イルメチル、チエニルおよびフラン-2-イルメチルを含む。
【００４９】
好適な基Ｒ2にはベンジル、チオフェン-2-イルメチル、チオフェン-3-イルメチル、フラン-2-イルメチル、フェネチル、ペンテ-4-エニル、ペンチル、ブチル、アリルまたはシクロペンチルを含む。
【００５０】
式（I）の好適な基-NR1R2には、基-N(ベンジル)(フェニル);-N(ベンジル)(4-フルオロフェニル);-N(ベンジル)(p-トリルフェニル);-N(ブチル)(フェニル);-N(フェニル)(チオフェン-2-イルメチル);-N(フェネチル)(フェニル);-N(ペンチル)(フェニル);-N(ペンテ-4-エニル)(フェニル);-N(フェニル)(チオフェン-3-イルメチル);-N(ブチル)(チオフェン-2-イルメチル);-Nビスチオフェン-2-イルメチル；-N(フラン-2-イルメチル)(チオフェン-2-イルメチル);-N(アリル)(チオフェン-2-イルメチル);-N(シクロペンチル)(チオフェン-2-イルメチル);-N(フラン-2-イルメチル)(フェニル)および-Nビスフラン-2-イルメチルを含む。
【００５１】
ｐは好ましくは２である。アザビシクロ[2.2.2]オクタン中の置換は好ましくは３位である。置換された炭素原子は、(Ｒ)または(Ｓ)の立体配置、好ましくは(Ｒ)の立体配置を有することができる。
【００５２】
以下の一般式（I）の化合物は具体的説明を目的とし、本発明の範囲を限定するものではない。
【００５３】
ベンジルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
ベンジル(4-フルオロフェニル)カルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
ベンジル-p-トリルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
ブチルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
フェニルチオフェン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
フェネチルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
ペンチルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
ペンテ-4-エニルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
フェニルチオフェン-3-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
ブチルチオフェン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
ビス-チオフェン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
フラン-2-イルメチル-2-チオフェン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
アリルチオフェン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
シクロペンチルチオフェン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
フラン-2-イルメチルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
ビス-フラン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
ベンジルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.1]ペプチ-4-イル エステル
ベンジルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-4-イル エステル
およびそれらの医薬的に許容される塩であり、ただし、ベンジルフェニルカルバミン酸１−アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル  エステルは除かれる。
【００５４】
式（II）の好適な塩は、上記式（I）に関して好適なＲ1、Ｒ2、-NR1R2およびpの定義を有し、そしてアゾニアビシクロ環上で同じ位置および立体配置の置換基を有する塩である。
【００５５】
さらにＢが、水素原子または置換もしくは非置換フェニル、ピロリル、チエニルまたはフリル基、またはビフェニル、ナフタレニル、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレニルまたはベンゾ[1.3]ジオキソリル基、特に2-チエニル基もしくは3-チエニル基、特に2-チエニル基のような置換もしくは非置換フェニルまたはチエニル基を表すことが好適である。
【００５６】
チエニル、ピロリルまたはフリル基は、非置換もしくは上記定義の基Ｒ3で置換されてもよい。置換基は環の２、３、４または５位にあることができる。
【００５７】
フェニル基は非置換であるか、または１、２もしくは３個の基（Ｒ6〜Ｒ8）で置換されてもよく、置換は環上の任意の位置でよい。典型的には非置換であるか、または１つの基により例えば２、３または４位で置換され得る。好ましくは置換基Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は各々が独立して、水素またはハロゲン原子、またはヒドロキシル、メチル、tert-ブチル、-CH2OH、3-ヒドロキシプロピル、-OMe、
-NMe2、-NHCOMe、-CONH2、-CN、-NO2、-COOMeまたは-CF3基を表すか、あるいはＲ6およびＲ7は一緒に、フェニルまたはチアゾリル環のような５-もしくは６-員の環を形成する。より好ましくはＲ6、Ｒ7およびＲ8は水素またはハロゲン原子、またはヒドロキシル、メチル、-CH2OH、-OMe、-NMe2、-NHCOMe、-CONH2、-CN、-NO2、-COOMeまたは-CF3基、特に水素原子、ヒドロキシ基またはハロゲン原子を表し、ここでハロゲン原子は好ましくはフッ素である。Ｂを表す置換フェニル基の例は、o-、m-およびp-トリルを含むトリル、3-シアノフェニル、2-、3-および4-ヒドロキシフェニル、2-、3-および4-フルオロフェニルおよびベンゾチアゾリルである。Ｂは特に好ましくはフェニル、4-フルオロフェニルまたは3-ヒドロキシフェニル基である。
【００５８】
典型的にはｎ＝０または１；ｍが１〜６の整数、特に１、２または３であり；そしてＡが-CH2-、-CH=CH-、-CO-、-NMe-、-O-または-S-基、特に-CH2-、-CH=CH-または-O-基を表す。適当な基-(CH2)m-A-(CH2)n-の例には、メチレン、エチレン、アリレン、n-プロピレン、i-プロピレン、ブチレン、4-メチル ペンテ-3-エニレン、ヘプチレン、エチレンオキシ、プロピレンオキシ、ブチレンオキシ、スルファノイルプロピレン、メチルアミノプロピレンおよび4-オキソブチレン、好ましくはメチレン、エチレン、アリレン、n-プロピレン、ヘプチレン、エチレンオキシまたはプロピレンオキシを含む。
【００５９】
より好適な式（II）の塩は、アゾニアビシクロ基が窒素原子上で3-フェノキシプロピル、2-フェノキシエチル、3-フェニルアリル、フェネチル、4-フェニルブチル、3-フェニルプロピル、3-[2-ヒドロキシフェノキシ]プロピル、3-[4-フルオロフェノキシ]プロピル、2-ベンジルオキシエチル、3-ピロール-1-イルプロピル、2-チエン-2-イルエチル、3-チエン-2-イルプロピル、3-フェニルアミノプロピル、3-(メチルフェニルアミノ)プロピル、3-フェニルスルファニルプロピル、3-o-トリルオキシプロピル、3-(2,4,6-トリメチルフェノキシ)プロピル、3-(2-tert-ブチル-6-メチルフェノキシ)プロピル、3-(ビフェニル-4-イルオキシ)プロピル、3-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イルオキシ)-プロピル、3-(ナフタレン-2-イルオキシ)プロピル、3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル、3-(2-クロロフェノキシ)プロピル、3-(2,4-ジフルオロフェノキシ)プロピル、3-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)プロピル、3-(3-シアノフェノキシ)プロピル、3-(4-シアノフェノキシ)プロピル、3-(3-メトキシフェノキシ)プロピル、3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル、3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)プロピル、3-(2-カルバモイルフェノキシ)プロピル、3-(3-ジメチルアミノフェノキシ)プロピル、3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル、3-(3-ニトロフェノキシ)プロピル、3-(4-アセチルアミノフェノキシ)プロピル、3-(3-メトキシカルボニルフェノキシ)プロピル、3-[4-(3-ヒドロキシプロピル)フェノキシ]プロピル、3-(2-ヒドロキシメチルフェノキシ)プロピル、3-(3-ヒドロキシメチルフェノキシ)プロピル、3-(4-ヒドロキシメチルフェノキシ)プロピル、3-(2-ヒドロキシフェノキシ)プロピル、3-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロピル、3-(3-ヒドロキシフェノキシ)プロピル、4-オキソ-4-チエン-2-イルブチル、3-(1-メチル-[1H]-イミダゾール-2-イルスルファニル)プロピル、3-(ベンゾチアゾール-2-イルオキシ)プロピル、3-ベンジルオキシプロピル、6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル、4-フェノキシブチルまたは2-ベンジルオキシエチル基により置換されている塩である。
【００６０】
特に好適な塩は、アゾニアビシクロ基が窒素原子上で3-フェノキシプロピル、2-フェノキシエチル、3-フェニルアリル、フェネチル、3-フェニルプロピル、3-(3-ヒドロキシフェノキシ)プロピル、3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル、3-チオフェン-2-イルプロピル、1-アリルまたは1-ヘプチル基により置換されている塩である。
【００６１】
以下の一般式（II）の塩は、具体的に説明することを意図するが、本発明の範囲を限定するものではない。
【００６２】
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモルイルオキシ)-1-(3-フェニルアリル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
1-アリル-3-(R)(ベンジルフェニルカルバモルイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモルイルオキシ)-1-フェネチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-チオフェン-2-イル-プロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(2-フェノキシエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルアリル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
1-アリル-3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(2-フェノキシエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(3-ヒドロキシフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-チオフェン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(フェニルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-(3-チオフェン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
1-(2-フェノキシ-エチル)-3-(R)(フェニル-チオフェン-2-イルメチル-カルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
1-アリル-3-(R)(フェニルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(フェネチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(2-フェノキシエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
1-ヘプチル-3-(R)(ペンテ-4-エニルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
1-アリル-3-(R)(フェニル-チオフェン-3-イルメチル-カルバモイルオキシ)-1-アゾニア-ビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
3-(R)(フェニルチオフェン-3-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-(3-チオフェン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
1-(2-フェノキシエチル)-3-(R)(フェニルチオフェン-3-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ビス-チオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ビス-チオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-(3-チオフェン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
1-アリル-3-(R)(アリルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
3-(R)(シクロペンチルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
3-(R)(フラン-2-イルメチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
1-アリル-3-(R)(ビス-フラン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
本発明はまた、式（I）および（II）の化合物の調製法も提供する。
【００６３】
一般式（I）の化合物は、以下のスキームに具体的に説明し、そして実験の章に詳細に記載する方法（ａ）により調製することができる。
【００６４】
【化２１】
0004445704.tif 000013
【００６５】
式中、（I）、（III）および（IV）においてＲ1、Ｒ2およびｐは上記定義の通りである。
【００６６】
一般式（III）の化合物は、対応する二級アミンから技術文献に記載された標準的な方法（ｂ）に従い調製することができる。
【００６７】
【化２２】
0004445704.tif 000014
【００６８】
市販されていない一般式（V）のアミンは、標準的な方法に従う合成により調製した。例えばＲ1がチオフェン-2-イルメチルであり、そしてＲ2が上記定義の通りであるアミンは、還元的アルキル化により得た。対応するアルデヒドを対応する一級アミンで処理してイミンを形成し、これをホウ水素化ナトリウムで還元して二級アミンを得た。
【００６９】
式（I）のカルバメートは、当該技術分野で既知の方法により医薬的に許容される塩に転換することができる。典型的には式（I）のカルバメートを、フマル酸、酒石酸、コハク酸または塩酸のような無機または有機酸で処理する。
【００７０】
一般式（II）の四級アンモニウム誘導体は、一般式（VI）のアルキル化剤と一般式（I）の化合物との反応により調製することができる。式（I）、（II）および（VI）において、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｂ、Ｘ、ｎ、ｍおよびｐは上記定義の通りである。
【００７１】
【化２３】
0004445704.tif 000015
【００７２】
式（VI）において、Ｗは上記定義の基Ｘのような任意の適当な脱離基を表す。好ましくはＷは基Ｘを表す。
【００７３】
このアルキル化反応は、２つの異なる実験的手順、以下に記載する（ｃ）および（ｄ）により行うことができる。特に方法（ｄ）は数種の化合物の平行調製を可能とする固相抽出法を使用する新規な実験法を提供する。ＷがＸ以外の基を表す場合、式（II）の四級アンモニウム塩は方法（ｃ）または（ｄ）の生成物から、アニオンＷ-を所望するアニオンＸ-に置き換えるための標準的な方法に従う交換反応を行うことにより生成される。
【００７４】
方法（ｃ）および（ｄ）は実験の章に記載する。市販されていない一般式（VI）の化合物は、標準的な方法に従う合成により調製した。例えばｎ＝０そしてＡ＝-O-、-S-または-NR4である化合物（ここでＲ4は上記定義の通りである）は、対応する芳香族誘導体またはそのカリウム塩と、一般式Y-(CH2)m-X（式中、Ｘはハロゲンであることができ、そしてＹはハロゲンまたはスルホネートエステルであることができる）のアルキル化剤との反応により得た。別の例では、一般式（VI）の化合物（式中、ｎ＞＝１）は、一般式（VII）の対応するアルコール誘導体から既知の方法により合成した。
【００７５】
【化２４】
0004445704.tif 000016
【００７６】
式（IV）の化合物は：
国際公開第93/15080号明細書に記載された4-ヒドロキシ-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
Grob,C.A.et al.Helv.Chim.Acta(1958),41,1184-1190に記載された4-ヒドロキシ-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン
Ringdahl,R.Acta Pharm Suec.(1979),16、281-283に記載され、そしてCU ケミ ウェチコン社（Chemie Uetikon GmbH）から販売されている3(R)-ヒドロキシ-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンまたは3(S)-ヒドロキシ-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンであることができた。
【００７７】
調製した化合物の構造は、1H-NMRおよびMSにより確認した。NMRはバリアン（Varian）300MHz装置を使用して記録し、そしてケミカルシフトは内部参照のテトラメチルシランから百万分の１(δ）で表す。それらの純度はウォーターズ（Waters）の装置で逆相クロマトグラフィーを使用してHPLCにより決定し、95％より高い値を得た。分子イオンは、ヒューレットパッカード（Hewlett Packard）の装置でエレクトロスプレーイオン化質量分析により得た。HPLC-MS実験は、バイナリーポンプ（ギルソン（Gilson）のピストンポンプ321）；真空脱気装置（ギルソン864）；注入器−フラクションコレクター（ギルソンリキッドハンドラー215）；２つの注入モジュール、分析および調製用（ギルソン819）；バルブ(ギルソン バルブメイト(Valvmate) 7000）；1/1000スプリッター（LCパッキングによるアキュレート(Acurate by LC Packings))；メイクアップポンプ（ギルソン307）；ダイオードアレイ検出器（ギルソン 170）およびMS検出器（Thermoquest Finnigan aQa、ESおよびAPCIイオン化モードでの四重極型質量分析機）を具備したギルソンの装置で行った。HPLC-MS装置はIBM PCにより制御した。
方法（ａ）
実施例５４−ブチルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステルの調製
0.65g（28.50ミリモル）のナトリウムを70mlの乾燥トルエンに加えた。懸濁液を激しく撹拌しながら還流した。すべてのナトリウムが融解した時、3.60g（28.30ミリモル）の(R)-3-ヒドロキシ-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンを加え、そして撹拌を２時間続行し、この時点までにすべてのナトリウムが反応してアルコラートを形成した。次いで6.00（28.30ミリモル）のフェニルブチルカルバミルクロライド（30mlのトルエンに溶解）をゆっくりと加えた。混合物を１時間還流し、そして次いで反応物を室温で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、そして濾液を蒸発させた。エーテルを残渣に加え、そして10分間撹拌した。懸濁液を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮して7.18gの茶色い油を得た。この生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、クロロホルム／エタノール／アンモニア  140:8:1）、1.78g（5.89ミリモル）（22％）の純粋な生成物を得、構造を1H-NMRで確認した。
1H-NMR.300 MHz，CDCl3：δ0.9（m，3H)，1.3（m，4H)，1.5（m，4H)，1.9（s，1H)，2.7（m，5H)，3.2（m，1H)，3.7（m，2H)，4.7（m，1H)，7.2-7.4（m，5H)；MS［M+1]+：303。
実施例１５０−シクロペンチルチオフェン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステルの調製
0.57g（24.59ミリモル）のナトリウムを70mlの乾燥トルエンに加えた。懸濁液を激しく撹拌しながら還流した。すべてのナトリウムが融解した時、3.11g（24.42ミリモル）の(R)-3-ヒドロキシ-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンを加え、そして２時間撹拌し、この時点までにすべてのナトリウムが反応してアルコラートを形成した。次いで4.96（20.35ミリモル）のシクロペンチルチオフェン-2-イルメチルカルバミルクロライド（30mlのトルエンに溶解）をゆっくりと加えた。混合物を５時間還流し、そして次いで反応物を室温で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、そして濾液を水で洗浄した。有機層を20％HClで抽出し、そして水性層を８N NaOHで塩基性とし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして蒸発させた。得られた油（4.50g）をカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、クロロホルム／エタノール／アンモニア  225:8:1）、2.25g（6.73ミリモル）（33％）の純粋な生成物を得、構造を1H-NMRで確認した。
1H-NMR.300 MHz，(DMSO-d6)：δ1.20-1.40（m，1H)，1.45-1.72（m，11H)，1.89（bs，1H)，2.45-2.62（m，5H)，3.03-3.10（m，1H)，4.22（bs，1H)，4.50-4.63（m，3H)，6.93-6.99（m，2H)，7.38（m，1H)；MS［M+1]+：335。
実施例１５９−ベンジルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-4-イル エステルの調製
２首フラスコに窒素下で、３mlのTHFおよび150mg（1.33ミリモル）の4-ヒドロキシ-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを入れた。懸濁液を-60℃に冷却し、そして0.7ml（1.46ミリモル）のLDAを滴下した。添加後、温度を０℃に上げ、そして２時間維持した。295mg（1.20ミリモル）のベンジルフェニルカルバミルクロライド溶液（２mlのTHF中）を30分で加えた。反応混合物をゆっくりと室温に温め、そして18時間撹拌した。懸濁液を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンおよび水で抽出した。有機層を２Ｎ HClで抽出し、そして水性層を８N NaOHで塩基性とし、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして蒸発させた。得られた油（162mg）をHPLC-MSにより精製してホルミエート(formiate）として4.86mg（0.015ミリモル）1.3％の純粋な生成物を得、構造を1H-NMRで確認した。
1H-NMR．300 MHz，(DMSO-d6)：δ1.86（m，4H)，2.65（s，2H)，2.77（bs，2H)，3.03（bs，2H)，4.84（s，2H)，7.14-7.32（m，10H)，8.19（s，1H)；MS［M-HCOO]+：323。
方法（ｂ）
一般式（III）のカルバモイルクロライドを技術文献：M.Sarawati et al.Drug Development Research(1994),31,142-146；G.M.Shutske et al.J.Heterocycl.Chem.(1990),27,1617；独国特許第1246606号明細書；米国特許第2762796号明細書に記載されている手順に従い調製した。
実施例I−１−ブチルフェニルカルバミルクロライドの調製
6.72g（45ミリモル）の10℃に冷却したブチルフェニルアミンの溶液（50mlの塩化メチレン中）に、6.67g（22.5ミリモル）のトリホスゲン（40mlの塩化メチレン中）を撹拌しながらゆっくり加えた。反応を室温で27時間続行した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をn-ヘキサンで２回抽出した。有機溶液を真空下で濃縮して9.11g（43.03ミリモル）の黄色い油を得た（96％）。
1H-NMR（CDCl3)：δ0.9（m，3H)，1.3（m，2H)，1.6（m，2H)，3.7（m，2H)，7.2-7.4（m，5H)。
実施例I−２−シクロペンチルチオフェン-2-イルメチルカルバミルクロライドの調製
5.0g（27.58ミリモル）のシクロペンチルチオフェン-2-イルメチルアミンの溶液（40mlの塩化メチレン中）に10℃で、4.09g（13.79ミリモル）のトリホスゲン（35mlの塩化メチレン中）を撹拌しながらゆっくり加えた。反応を室温で64時間続行し、４時間還流し、そして室温でさらに25時間以上行った。溶媒を蒸発させ、そして残渣をn-ヘキサンで抽出した。有機溶液を濃縮して4.96g（20.34ミリモル）の茶色い油を得た（74％）。1H-NMR(CDCl3):δ1,4(m,8H),4,2(bs,1H),4,5(m,2H),6,8-7,3(m,3H).
方法（ｃ）
実施例１４６−(R)-3-(ビス-チオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-(3-チオフェン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン、ブロミドの調製
0.54g（1.5ミリモル）のビス-チオフェン-2-イルメチルカルバミン酸-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3(R)イルエステル、7.5mlのテトラヒドロフランおよび0.46g（2.25ミリモル）の2-(3-ブロモプロピル)チオフェンを混合した。溶液を４時間還流し、そして室温で116時間撹拌を続行した。エーテルを加え、そして懸濁液を30分間撹拌した。溶媒を抽出し、そしてさらにエーテルを加えた。アルキル化剤を除去するためにこの手順を数回繰り返した。最後に懸濁液を濾過し、そして残渣を真空オーブン中で乾燥させた。収量は0.69g（1.22ミリモル）（81％）。
1H-NMR（DMSO-d6)：1.78-2.10（m，6H)，2.34（bs，1H)，2.82（m，2H)，3.21-3.46（m，7H)，3.89（m，1H)，4.54（m，4H)，5.06（m，1H)，6.95-7.01（m，4H)，7.07-7.11（m，2H)，7.38-7.49（m，3H)；MS［M-Br]+：487；mp：143℃。
方法（ｄ）
実施例１３３−1-ヘプチル-3-(R)(フェニルチオフェン-3-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン、トリフルオロアセテートの調製
30mg（0.08ミリモル）のフェニル-チオフェン-3-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イルエステルを、１mlのDMSOに溶解した。この溶液に75mg（0.40ミリモル）のヘプチルブロミドを加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物は前以て0.1M NaH2PO4バッファーでpH＝7.5にコンディショニングしたカチオン交換Mega Bond Elut カートリッジを用いて固相抽出により精製した。反応混合物をカートリッジに添加し、そして２mlのDMSOで最初に洗浄し、次いで５mlのCH3CNで３回洗浄し、すべての出発材料をすすいだ。アンモニウム誘導体を５mlの0.03M TFA溶液（CH3CN:CHCl3(2:1)中）で溶出した。この溶液を300mgのポリ(4-ビニルピリジン)で中和し、濾過し、そして蒸発乾固した。
【００７８】
収量は表題化合物12mg（34％）であった。
1H-NMR（DMSO-d6)：δ0.88（m，3H)，1.28（m，8H)，1.60-2.19（m，7H)，3.00-3.41（m，7H)，3.83（m，1H)，4.88（s，2H)，5.99（m，1H)，7.01（m，1H)，7.21-7.39（m，6H)，7.49-7.52（m，1H)；MS［M-CF3COO]+：441。
【００７９】
また本発明の範囲に含まれるのは、有効成分として一般式（I）または（II）の少なくとも１つのキヌクリジン誘導体を医薬的に許容されるキャリアーまたは希釈剤と一緒に含んで成る医薬組成物である。好ましくはこの組成物は経口投与に適する形態に作られる。
【００８０】
本発明の組成物を形成するために活性化合物（１つまたは複数）と混合する医薬的に許容されるキャリアーまたは希釈剤はそれ自体周知であり、そして使用される実際の賦形剤は、とりわけ意図する組成物の投与法に依存する。
【００８１】
本発明の組成物は好ましくは経口投与に適合されている。この場合、経口投与用の組成物は錠剤、フィルムコート錠剤、液体吸入薬、粉末吸入薬および吸入エーロゾルの形態を取ることができ；すべて１以上の本発明の化合物を含み；そのような調製物は当該技術分野で周知な方法により作ることができる。
【００８２】
組成物の調製に使用できる希釈剤には、所望により着色剤または風味剤を含む有効成分と適合性がある液体および固体希釈剤を含む。錠剤またはフィルムコート錠剤は0.1mgから500mgの間、好ましくは0.5〜200mgの間の有効成分を都合よく含むことができる。吸入組成物は１μgから1,000μgの間、好ましくは10〜800μgの間の有効成分を含むことができる。ヒトの治療では、一般式（I）または（II）の化合物の用量は、所望する効果および処置の期間に依存し；成人の用量は一般に錠剤として１日あたり0.5mgから300mgの間、そして吸入組成物として１日あたり10μgから800μgの間である。
【００８３】
本発明の化合物またはそれらを含む医薬組成物は、呼吸器疾患の処置に同時に、別個に、または連続して使用するためにβ2アゴニスト、ステロイド、抗アレルギー剤および／またはホスホジエステラーゼIVインヒビターと一緒に使用することもできる。
薬理学的作用
以下の例は本発明の化合物の優れた薬理学的活性を示す。ヒトのムスカリン受容体結合およびモルモットの気管支痙攣に関する試験の結果を以下に記載するように得た。
【００８４】
ヒトのムスカリン受容体実験
[3H]-NMSのヒトのムスカリン受容体への結合は、Waelbroek et al(1990),Mol.Pharmacol.,38:267-273に従い行った。アッセイは25℃で行った。ヒトのムスカリンM3受容体遺伝子を発現している安定にトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣-K1細胞（CHO)に由来する膜調製物を使用した。
【００８５】
M3サブタイプについて、IC50値の決定に関して膜の調製物をDPBSに89μg/mlの最終濃度で懸濁した。膜懸濁液を60分間、トリチル化した化合物とインキューベーションした。インキューベーション後、膜画分を濾過により分離し、そして結合した放射活性を測定した。非特異的結合は、10-4Mアトロピンを添加することにより測定した。少なくとも６種の濃度を２連でアッセイして、個々の置換曲線を作成した。
【００８６】
我々の実験では（表１）、本発明の化合物がムスカリンM3受容体、好ましくはヒトのムスカリン受容体に高い親和性を有することを示す。
【００８７】
【表１】
0004445704.tif 000017
【００８８】
本発明の好適な化合物は、M3受容体に関して35未満、好ましくは25、20または15未満、より好ましくは10未満ののIC50(nM)値を有する。
【００８９】
モルモットを対象とした気管支痙攣に関する試験
この実験はH.Kozett and F.Roessler(1940),Arch.Exp.Path.Pharmacol.195,71-74に従い行った。試験する薬剤の水溶液を霧状とし、そして麻酔をかけ、人工呼吸器を付けたオスのモルモット（Dunkin-Hartley）に吸入させた。静脈内のアセチルコリン攻撃に対する気管支の応答を薬剤の投与前後に測定し、そして幾つかの時点で肺耐性における変化を気管支痙攣の阻害の割合として表した。
【００９０】
本発明の化合物は高い効力および長い作用期間の気管支拡張活性を示した。
【００９１】
上記の結果から、当業者は本発明の化合物が優れた抗ムスカリン活性（M3）を有し、したがって慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、喘息、気管支機能亢進および鼻炎のような呼吸器障害；尿失禁、頻尿、神経因性膀胱、夜尿症、不安定膀胱、膀胱痙攣および慢性膀胱炎のような泌尿器疾患；過敏性腸症候群、緊張性大腸炎、憩室炎および消化性潰瘍のような胃腸障害；および迷走神経誘導性洞徐脈のような心血管障害を含むムスカリンM3受容体が関係する疾患の処置に有用であることを容易に理解することができる。例えば本発明の化合物は慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息および鼻炎のような呼吸器障害；尿失禁およびニューリペニア（neuripenia）頻尿における頻尿、神経因性膀胱、夜尿症、不安定膀胱、膀胱痙攣および慢性膀胱炎のような泌尿器疾患；および過敏性腸症候群、緊張性大腸炎および憩室炎のような胃腸障害の処置に有用である。
【００９２】
本発明は、さらに式（I）もしくは（II）の化合物または式（I）もしくは（II）の化合物を含んで成る医薬的に許容される組成物を、治療によるヒトまたは動物の処置法に、特に呼吸器、泌尿器または胃腸疾患の処置に使用するために提供する。
【００９３】
さらに本発明は、式（I）もしくは（II）の化合物または式（I）もしくは（II）の化合物を含んで成る医薬的に許容される組成物を、呼吸器、泌尿器または胃腸疾患の処置のための薬剤の製造に使用することを提供する。
【００９４】
さらに式（I）もしくは（II）の化合物および式（I）もしくは（II）の化合物を含んで成る医薬組成物は、呼吸器、泌尿器または胃腸疾患の処置法に使用することができ、この方法はそのような処置が必要なヒトまたは動物患者に、有効量の式（I）もしくは（II）の化合物または式（I）もしくは（II）の化合物を含んで成る医薬組成物を投与することを含んで成る。
【００９５】
さらに式（I）の化合物および式（I）の化合物を含んで成る医薬組成物は、これらの疾患の処置に効果的な他の薬剤と組み合わせて使用することができる。例えばβ2アゴニスト、ステロイド、抗アレルギー剤、ホスホジエステラーゼIVインヒビターおよび／またはロイコトリエンD4（LTD4）インヒビターと一緒に、呼吸器疾患の処置に同時に、別個に、または連続して使用するために使用することができる。
【００９６】
したがって本発明はさらに、
（i）本発明の化合物；および
（ii）呼吸器、泌尿器または胃腸疾患または障害の処置に効果的な別の化合物、を含んで成る、同時、別個または連続使用のための組み合わせ生成物を提供する。
【００９７】
この生成物が呼吸器疾患の処置に同時に、別個に、または連続的に使用される時、呼吸器、泌尿器または胃腸疾患または障害の処置に効果的である化合物（ii）は、β2アゴニスト、ステロイド、抗アレルギー薬、ホスホジエステラーゼIVインヒビターおよび／またはロイコトリエンD4（LTD4)アンタゴニストであり得る。あるいは生成物が呼吸器疾患の処置に同時に、別個に、または連続的に使用される時、化合物（ii）は、β2アゴニスト、ステロイド、抗アレルギー薬および／またはホスホジエステラーゼIVインヒビターであり得る。
【００９８】
本発明はさらに以下の実施例で説明する。この実施例は具体的説明のみの目的に与え、そして限定するものと解釈されない。
【００９９】
【実施例】
実施例１
ベンジルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イルエステル
表題化合物は、方法ａに従い合成した。最終工程の収量は1000mg、18％であった。1H-NMR（CDCl3)：δ1.3-1.7（m，4H)，1.9（s，1H)，2.5-2.8（m，5H)，3.2（m，1H)，4.8（m，1H)，4.9（s，2H)，7.1-7.4（m，10H)；MS［M+1]+：337。
【０１００】
実施例２
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-メチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン、トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は20mg、34％であった。H-NMR（DMSO-d6)：δ1.54-1.90（m，4H)，2.17（s，1H)，2.95（s，3H)，3.22-3.52（m，5H)，3.84（m，1H)，4.92（s，2H)，4.99（m，1H)，7.12-7.37（m，10H)；MS［M-CF3COO]+：351。
【０１０１】
実施例３
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(4-メチルペンテ-3-エニル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン、トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は18mg、25％であった。MS[M-CF3COO]+:419。
【０１０２】
実施例４
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は21mg、26％であった。1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.56-1.91（m，4H)，2.11-2.20（m，3H)，3.12（m，1H)，3.34-3.51（m，6H)，3.86（m，1H)，4.06（m，2H)，4.93（s，2H)，5.02（m，1H)，6.97（m，3H)，7.20-7.38（m，12H)；MS［M-CF3COO]+：471。
【０１０３】
実施例５
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルアリル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は220mg、70％であった。1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.55-1.92（m，4H)，2.21（s，1H)，3.15（m，1H)，3.34-3.50（m，5H)，3.90（m，1H)，4.1（m，2H)，4.02（s，2H)，5.05（m，1H)，6.49（m，1H)，6.85-6.90（d，1H)，7.20-7.59（m，12H)，7.59-7.61（m，2H)；MS［M-Br]+：453；mp：129℃。
【０１０４】
実施例６
1-アリル-3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は230mg、85％であった。1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.58-1.91（m，4H)，2.20（s，1H)，3.10（m，1H)，3.27-3.41（m，4H)，3.79-3.90（m，3H)，4.92（s，2H)，5.03（m，1H)，5.61（m，2H)，5.98（m，1H)，7.20-7.38（m，10H)；MS［M-Br]+：377；mp：70℃。
【０１０５】
実施例７
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は12mg、19％であった。MS[M-CF3COO]+:381。
【０１０６】
実施例８
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-イソプロピル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は17mg、26％であった。1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.24（m，6H)，1.64-1.89（m，4H)，2.20（s，1H)，2.78（m，1H)，3.23-3.32（m，4H)，3.50（m，1H)，3.76（m，1H)，4.92（s，2H)，5.06（m，1H)，7.20-7.38（m，10H)；MS［M-CF3COO]+：379。
【０１０７】
実施例９
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-プロピル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は16mg、25％であった。1H-NMR（DMSO-d6)：δ0.88（m，3H)，1.57-1.68（m，4H)，1.89（m，2H)，2.18（s，1H)，2.99-3.14（m，3H)，3.26-3.40（m，4H)，3.83（m，1H)，4.92（s，2H)，5.01（m，1H)，7.20-7.37（m，10H)；MS［M-CF3COO]+：379。
【０１０８】
実施例１０
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-シクロプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は13mg、19％であった。1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.67-2.07（m，6H)，2.19（s，1H)，2.60（m，2H)，3.07（m，1H)，3.21-3.48（m，6H)，3.85（m，1H)，4.92（s，2H)，5.01（m，1H)，7.20-7.37（m，10)；MS［M-CF3COO]+：404。
【０１０９】
実施例１１
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-シクロプロピルメチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は９mg、14％であった。MS[M-CF3COO]+:391。
【０１１０】
実施例１２
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(2-エトキシエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は22mg、32％であった。1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.12（m，3H)，1.58-1.90（m，4H)，2.19（s，1H)，3.12-3.15（m，1H)，3.28-3.53（m，8H)，3.75（m，2H)，3.90（m，1H)，4.91（s，2H)，5.02（m，1H)，7.20-7.37（m，10H)；MS［M-CF3COO]+：409。
【０１１１】
実施例１３
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(4-エトキシカルボニルブチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は14mg、18％であった。1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.19（m，3H)，1.50-1.67（m，4H)，1.85-1.88（m，2H)，2.18（s，1H)，2.38（m，2H)，3.99（m，1H)，3.16-3.42（m，8H)，3.82（m，1H)，4.06（m，2H)，4.92（s，2H)，5.02（m，1H)，7.19-7.37（m，10H)；MS［M-CF3COO]+：465。
【０１１２】
実施例１４
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(4-フェニルブチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は14mg、18％であった。1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.57-1.65（m，6H)，1.88（m，2H)，2.18（s，1H)，2.63（m，2H)，3.00（m，1H)，3.18-3.42（m，6H)，3.79-3.86（m，1H)，4.94（s，2H)，5.00（m，1H)，7.18-7.37（m，15H)；MS［M-CF3COO]+：469。
【０１１３】
実施例１５
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は21mg、25％であった。1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.55-1.91（m，4H)，2.10-2.20（m，3H)，3.10（m，1H)，3.28-3.50（m，6H)，3.88（m，1H)，4.02（m，2H)，4.93（s，2H)，5.02（m，1H)，6.95-7.12（m，2H)，7.12-7.38（m，12H)；MS［M-CF3COO]+：489。
【０１１４】
実施例１６
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は12mg、18％であった。1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.54-1.88（m，6H)，2.18（s，1H)，3.09（m，1H)，3.23-3.49（m，8H)，3.85（m，1H)，4.85（m，OH)，4.92（s，2H)，5.02（m，1H)，7.19-7.37（m，10H)；MS［M-CF3COO]+：395。
【０１１５】
実施例１７
1-(4-アセトキシブチル)-3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は９mg、12％であった。1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.40-1.70（m，5H)，1.81-1.91（m，3H)，2.02（m，3H)，2.19（s，1H)，3.03（m，1H)，3.19（m，2H)，3.26-3.46（m，4H)，3.80-3.84（m，1H)，4.04（m，2H)，4.92（s，2H)，5.01-5.02（m，1H)，7.19-7.37（m，10H)；MS［M-CF3COO]+：451。
【０１１６】
実施例１８
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(4-オキソ-4-チオフェン-2-イルブチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は16mg、19％であった。1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.55-1.69（m，2H)，1.87-2.05（m，4H)，2.19（s，1H)，3.09（m，3H)，3.22（m，2H)，3.29-3.46（m，4H)，3.88（m，1H)，4.93（s，2H)，5.02（m，1H)，7.19-7.38（m，11H)，7.98-8.06（m，2H)；MS［M-CF3COO]+：489。
【０１１７】
実施例１９
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(3-ヒドロキシフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は17mg、21％であった。1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.57-1.68（m，2H)，1.90（m，2H)，2.08-2.19（m，3H)，3.11（m，1H)，3.28-3.50（m，6H)，3.88（m，1H)，3.97（m，2H)，4.93（s，2H)，5.02（m，1H)，6.33-6.40（m，3H)，7.04（m，1H)，7.20-7.38（m，10H)，9.5（s，OH)；MS［M-CF3COO]+：487。
【０１１８】
実施例２０
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-ヘプチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は17mg、23％であった。1H-NMR（DMSO-d6)：δ0.88（m，3H)，1.28（m，8H)，1.62（m，4H)，1.85-1.88（m，2H)，2.18（s，1H)，3.02（m，1H)，3.15（m，2H)，3.26-3.40（m，4H)，3.83（m，1H)，4.92（s，2H)，5.01（m，1H)，7.20-7.37（m，10H)；MS［M-CF3COO]+：435。
【０１１９】
実施例２１
1-(2-ベンジルオキシエチル)-3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は20mg、25％であった。1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.54-1.94（m，4H)，2.20（s，1H)，3.17（m，1H)，3.28-3.55（m，6H)，3.85（m，2H)，9.92-3.99（m，1H)，4.53（s，2H)，4.91（s，2H)，5.02（m，1H)，7.18-7.40（m，15H)；MS［M-CF3COO]+：471。
【０１２０】
実施例２２
ベンジル-(4-フルオルフェニル)カルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3(R)イル エステル
表題化合物は、方法ａに従い合成した。最終工程の収量は1110mg、13％であった。1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.16-1.52（m，4H)，1.81（s，1H)，2.42-2.57（m，5H)，2.99-3.07（m，1H)，4.63（m，1H)，4.84（s，2H)，7.10-7.32（m，9H)；MS［M+1]：355。
【０１２１】
実施例２３
1-アリル-3-(R)[ベンジル-(4-フルオロフェニル)カルバモイルオキシ]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は10mg、23％であった。MS[M-CF3COO]+:395。
【０１２２】
実施例２４
3-(R)[ベンジル-(4-フルオロフェニル)カルバモイルオキシ]-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は13mg、25％であった。MS[M-CF3COO]+:473。
【０１２３】
実施例２５
ベンジル-p-トリルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3(R)イル エステル
表題化合物は、方法ａに従い合成した。最終工程の収量は1070mg、11％であった。1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.18-1.30（m，2H)，1.45-1.55（m，2H)，1.83（s，1H)，2.25（s，3H)，2.43-2.59（m，5H)，3.01-3.10（m，1H)，4.64（m，1H)，4.85（s，2H)，7.12-7.34（m，9H)；MS［M+1]+：351。
【０１２４】
実施例２６
1-アリル-3-(R)(ベンジル-p-トリル-カルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は９mg、19％であった。MS[M-CF3COO]+:391。
【０１２５】
実施例２７
3-(R)(ベンジル-p-トリルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は13mg、25％であった。MS[M-CF3COO]+:469。
【０１２６】
実施例２８
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は390mg、84％であった。1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.55-1.75（m，2H)，1.88（m，2H)，2.17（s，1H)，3.14（m，1H)，3.22（s，3H)，3.29-3.55（m，10H)，3.78（m，2H)，3.90（m，1H)，4.89（s，2H)，4.99（m，1H)，7.17-7.35（m，10H)；MS［M-Br]+：439。
【０１２７】
実施例２９
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-フェネチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は200mg、65％であった。1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.55-1.75（m，2H)，1.90（m，2H)，2.19（s，1H)，3.00（m，2H)，3.10（m，1H)，3.31-3.51（m，6H)，3.90（m，1H)，4.91（s，2H)，5.04（m，1H)，7.18-7.37（m，15H)；MS［M-Br]+：441；mp 81℃。
【０１２８】
実施例３０
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-チオフェン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は970mg、82％であった。1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.55-1.69（m，2H)，1.85-2.04（m，4H)，2.18（s，1H)，2.83（m，2H)，3.01（m，1H)，3.20-3.44（m，6H)，3.85（m，1H)，4.92（s，2H)，5.00（m，1H)，6.94-7.00（m，2H)，7.19-7.40（m，11H)；MS［M-Br]+：461；mp 95℃。
【０１２９】
実施例３１
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は880mg、79％であった。1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.55-1.69（m，2H)，1.85-2.00（m，4H)，2.18（s，1H)，2.59（m，2H)，3.04（m，1H)，3.23-3.44（m，6H)，3.85（m，1H)，4.92（s，2H)，5.02（m，1H)，7.18-7.36（m，15H)；MS［M-Br]+：455；mp 101℃。
【０１３０】
実施例３２
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(2-フェノキシエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は360mg、67％であった。1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.5-1.73（m，2H)，1.89（m，2H)，2.20（s，1H)，3.23（m，1H)，3.46-3.72（m，6H)，4.02（m，1H)，4.43（m，2H)，4.92（s，2H)，5.03（m，1H)，7.01（m，3H)，7.17-7.38（m，12H)；MS［M-Br]+：457；mp 117℃。
【０１３１】
実施例３３
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(3-シアノフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は16mg、36％であった;MS[M-CF3COO]+:496。
【０１３２】
実施例３４
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は10mg、21％であった;MS[M-CF3COO]+:521。
【０１３３】
実施例３５
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(メチルフェニルアミノ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は12mg、28％であった;MS[M-CF3COO]+:484。
【０１３４】
実施例３６
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルスルファニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は８mg、18％であった。1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.45-2.00（m，6H)，2.17（bs，1H)，3.00（m，2H)，3.28-3.41（m，7H)，3.83（m，1H)，4.91（s，2H)，4.98（m，1H)，7.18-7.41（m，15H)；MS［M-CF3COO]+：487。
【０１３５】
実施例３７
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(4-オキソ-4-フェニルブチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は10mg、23％であった。1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.50-2.06（m，6H)，2.20（bs，1H)，3.13-3.47（m，9H)，3.89（m，1H)，4.93（s，2H)，5.02（m，1H)，7.19-7.38（m，10H)，7.54-7.70（m，3H)，7.98-8.00（m，2H)；MS［M-CF3COO]+：483。
【０１３６】
実施例３８
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(2,4,6-トリメチルフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は14mg、30％であった。1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.50-2.20（m，7H)，2.19（s，9H)，3.16-3.52（m，7H)，3.73（m，2H)，3.92（m，1H)，4.93（s，2H)，5.03（m，1H)，6.83（s，2H)，7.19-7.38（m，10H)；MS［M-CF3COO]+：513。
【０１３７】
実施例３９
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(2-クロロフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は14mg、31％であった；MS[M-CF3COO]+:506。
【０１３８】
実施例４０
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は14mg、29％であった。1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.50-2.00（m，4H)，2.08-2.20（m，3H)，3.12-3.50（m，7H)，3.90（m，1H)，4.14（m，2H)，4.93（s，2H)，5.03（m，1H)，7.19-7.38（m，13H)，7.54-7.59（m，1H)；MS［M-CF3COO]+：539。
【０１３９】
実施例４１
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(ビフェニル-4-イルオキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は12mg、24％であった。1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.50-2.00（m，7H)，3.14（bs，1H)，3.28-3.52（m，6H)，3.91（m，1H)，4.10（m，2H)，4.93（s，2H)，5.03（m，1H)，7.03-7.08（m，2H)，7.18-7.47（m，13H)，7.61-7.65（m，4H)；MS［M-CF3COO]+：547。
【０１４０】
実施例４２
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(2,4-ジフルオロフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は10mg、22％であった。1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.50-2.19（m，7H)，3.10（bs，1H)，3.28-3.51（m，6H)，3.90（m，1H)，4.10（m，2H)，4.93（s，2H)，5.02（m，1H)，7.02-7.09（m，1H)，7.19-7.37（m，12H)；MS［M-CF3COO]+：507。
【０１４１】
実施例４３
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は10mg、22％であった。1H-NMR（DMSO-d6)：1.50-2.19（m，7H)，3.11（bs，1H)，3.28-3.51（m，6H)，3.70（s，3H)，3.89（m，1H)，3.94-3.99（m，2H)，4.93（s，2H)，5.02（m，1H)，6.85-6.92（m，4H)，7.19-7.38（m，10H)；MS［M-CF3COO]+：501。
【０１４２】
実施例４４
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イルオキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は10mg、21％であった。1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.50-1.71（m，6H)，1.87-2.19（m，5H)，2.63-2.68（m，4H)，3.10（bs，1H)，3.28-3.50（m，6H)，3.88（m，1H)，3.98（m，2H)，4.93（s，2H)，5.02（m，1H)，6.63-6.70（m，2H)，6.95-6.98（d，1H)，7.19-7.38（m，10H)；MS［M-CF3COO]+：525。
【０１４３】
実施例４５
1-[3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)プロピル]-3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は12mg、26％であった；MS[M-CF3COO]+:515。
【０１４４】
実施例４６
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(2-カルバモイルフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は10mg、22％であった。1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.50-2.27（m，7H)，3.09（bs，1H)，3.28-3.48（m，6H)，3.88（m，1H)，4.14（m，2H)，4.93（s，2H)，5.04（m，1H)，7.02-7.15（m，2H)，7.19-7.38（m，10H)，7.44-7.50（m，1H)，7.55（bs，NH2)，7.69-7.72（dd，1H)；MS［M-CF3COO]+：514。
【０１４５】
実施例４７
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(3-ジメチルアミノフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は12mg、26％であった；MS[M-CF3COO]+:514。
【０１４６】
実施例４８
1-[3-(4-アセチルアミノフェノキシ)プロピル]-3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は12mg、25％であった。1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.50-1.92（m，4H)，2.01（s，3H)，2.04-2.20（m，3H)，3.12（bs，1H)，3.28-3.51（m，6H)，3.89（m，1H)，4.00（m，2H)，4.93（s，2H)，5.02（m，1H)，6.86-6.91（m，2H)，7.19-7.38（m，10H)，7.48-7.53（m，2H)，9.85（s，NH)；MS［M-CF3COO]+：528。
【０１４７】
実施例４９
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(4-メトキシカルボニルフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は12mg、25％であった。1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.50-2.20（m，7H)，3.12（bs，1H)，3.29-3.51（m，6H)，3.82（s，3H)，3.87-3.93（m，1H)，4.14（m，2H)，4.93（s，2H)，5.03（m，1H)，7.04-7.09（m，2H)，7.19-7.38（m，10H)，7.92-7.96（m，2H)；MS［M-CF3COO]+：529。
【０１４８】
実施例５０
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は12mg、26％であった。1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.50-2.27（m，7H)，3.12（bs，1H)，3.29-3.51（m，6H)，3.87-3.94（m，1H)，4.21（m，2H)，4.93（s，2H)，5.03（m，1H)，7.14-7.38（m，12H)，8.22-8.28（m，2H)；MS［M-CF3COO]+：516。
【０１４９】
実施例５１
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(4-ヒドロキシメチルフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は10mg、22％であった；MS[M-CF3COO]+:501。
【０１５０】
実施例５２
ベンジルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(S)イル エステル
表題化合物は、方法ａに従い合成した。最終工程の収量は1000mg、23％であった。1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.14-1.57（m，4H)，1.83（bs，1H)，2.43-2.61（m，5H)，2.61-3.01（m，1H)，4.64（m，1H)，4.89（s，2H)，7.16-7.35（m，10H)；MS［M+1]+：337。
【０１５１】
実施例５３
3-(S)-(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン；ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は660mg、83％であった。1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.40-2.00（m，6H)，2.18（bs，1H)，2.59（m，2H)，2.95-3.44（m，7H)，3.84（m，1H)，4.92（s，2H)，5.00（m，1H)，7.19-7.36（m，15H)；MS［M-Br]+：445；mp 64℃。
【０１５２】
実施例５４
ブチルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
表題化合物は、方法ａに従い合成した。最終工程の収量は1880mg、22％であった。1H-NMR（CDCl3)：δ0.9（m，3H)，1.3（m，4H)，1.5（m，4H)，1.9（s，1H)，2.7（m，5H)，3.2（m，1H)，3.7（m，2H)，4.7（m，1H)，7.2-7.4（m，5H)；MS［M-1]+：303。
【０１５３】
実施例５５
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-メチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は16mg、30％であった；MS[M-CF3COO]+:317。
【０１５４】
実施例５６
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(4-メチルペンテ-3-エニル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は18mg、27％であった；MS[M-CF3COO]+:385。
【０１５５】
実施例５７
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は21mg、28％であった；MS[M-CF3COO]+:437。
【０１５６】
実施例５８
3-(R)-(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルアリル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は182mg、48％であった。1H-NMR（DMSO-d6)：δ0.84（m，3H)，1.25（m，2H)，1.40（m，2H)，1.70-1.91（m，4H)，2.20（s，1H)，3.2-3.4（m，6H)，3.64（m，2H)，3.88（m，1H)，3.88-4.07（d，2H)，4.97（m，1H)，6.45（m，1H)，6.83-6.88（d，1H)，7.23-7.45（m，7H)，7.60（m，2H)；MS［M-Br]+：419；mp：144℃。
【０１５７】
実施例５９
1-アリル-3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は200mg、72％であった。1H-NMR（DMSO-d6)：δ0.85（m，3H)，1.21-1.34（m，3H)，1.40-1.45（m，2H)，1.70-2.18（m，4H)，3.15-3.40（m，5H)，3.61-3.67（m，2H)，3.82（m，1H)，3.92-3.94（m，2H)，4.95（m，1H)，5.62（m，2H)，5.97-6.01（m，1H)，7.26-7.44（m，5H)；MS［M-Br]+：343；mp：141℃。
【０１５８】
実施例６０
3(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は13mg、19％であった；MS[M-CF3COO]+:347。
【０１５９】
実施例６１
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-イソプロピル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は20mg、29％であった；MS[M-CF3COO]+:345。
【０１６０】
実施例６２
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-プロピル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は16mg、23％であった；MS[M-CF3COO]+:345。
【０１６１】
実施例６３
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(シアノプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は15mg、20％であった；MS[M-CF3COO]+:370。
【０１６２】
実施例６４
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-シクロプロピルメチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は２mg、３％であった；MS[M-CF3COO]+:357。
【０１６３】
実施例６５
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(エトキエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は19mg、25％であった；MS[M-CF3COO]+:357。
【０１６４】
実施例６６
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(4-エトキカルボニルブチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は12mg、14％であった；MS[M-CF3COO]+:431。
【０１６５】
実施例６７
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は12mg、17％であった；MS[M-CF3COO]+:361。
【０１６６】
実施例６８
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-ピロール-1-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は19mg、23％であった；MS[M-CF3COO]+:410。
【０１６７】
実施例６９
1-(4-アセトキシブチル)-3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は10mg、12％であった；MS[M-CF3COO]+:417。
【０１６８】
実施例７０
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(4-オキソ-4-チオフェン-2-イルブチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は17mg、19％であった；MS[M-CF3COO]+:455。
【０１６９】
実施例７１
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(4-フェニルブチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は17mg、20％であった；MS[M-CF3COO]+:435。
【０１７０】
実施例７２
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(3-ヒドロキフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は21mg、23％であった；MS[M-CF3COO]+:453。
【０１７１】
実施例７３
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-ヘプチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は17mg、21％であった；MS[M-CF3COO]+:401。
【０１７２】
実施例７４
1-(2-ベンジルオキシエチル)-3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は22mg、25％であった；MS[M-CF3COO]+:437。
【０１７３】
実施例７５
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-フェネチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は330mg、82％であった;1H-NMR（DMSO-d6)：δ0.83（m，3H)，1.27-1.34（m，2H)，1.41-1.48（m，3H)，1.60-2.23（m，4H)，2.96-3.47（m，7H)，3.57-3.71（m，4H)，3.92（m，1H)，4.98（m，1H)，7.25-7.45（m，10H)；MS［M-Br]+：407；mp：139℃。
【０１７４】
実施例７６
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は520mg、81％であった;1H-NMR（DMSO-d6)：δ0.82（m，3H)，1.24-1.31（m，2H)，1.39-1.47（m，2H)，1.70-2.20（m，5H)，3.26（s，3H)，3.35-3.70（m，13H)，3.82-3.86（m，3H)，4.94（m，1H)，7.26-7.44（m，5H)；MS［M-Br]+：405。
【０１７５】
実施例７７
ブチル-(4-フルオロフェニル)カルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
表題化合物は、方法ａに従い合成した。最終工程の収量は1650mg、24％であった;1H-NMR（DMSO-d6)：δ0.82（m，3H)，1.20-1.54（m，8H)，1.83（m，1H)，2.49-2.70（m，5H)，3.02-3.09（m，1H)，3.36-3.63（m，2H)，4.59（m，1H)，7.19-7.35（m，4H)；MS［M+1]+：321。
【０１７６】
実施例７８
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;クロライド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は390mg、75％であった;1H-NMR（DMSO-d6)：δ0.82（m，3H)，1.26-1.31（m，2H)，1.40-1.48（m，2H)，1.70-2.17（m，5H)，3.20-3.7（m，11H)，3.86（m，1H)，4.02（m，2H)，4.94（m，1H)，6.95-7.00（m，2H)，7.12-7.18（m，2H)，7.26-7.44（m，5H)；MS［M-Cl]+：455；mp：126℃。
【０１７７】
実施例７９
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(2-フェノキシエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は260mg、53％であった;1H-NMR（DMSO-d6)：δ0.84（m，3H)，1.23-1.30（m，2H)，1.39-1.48（m，2H)，1.70-2.20（m，5H)，3.20-3.72（m，9H)，3.99（m，1H)，4.44（m，2H)，4.95（m，1H)，7.01（m，3H)，7.24-7.40（m，7H)；MS［M-Br]+：423；mp：153℃。
【０１７８】
実施例８０
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-チオフェン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は1100mg、62％であった;1H-NMR（DMSO-d6)：δ0.84（m，3H)，1.24-1.31（m，2H)，1.42（m，2H)，1.60-2.21（m，7H)，2.85（m，2H)，3.0-3.50（m，7H)，3.60-3.69（m，2H)，3.85（m，1H)，4.93（m，1H)，6.95-7.00（m，2H)，7.28-7.43（m，6H)；MS［M-Br]+：427；mp：127℃。
【０１７９】
実施例８１
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は280mg、56％であった;1H-NMR（DMSO-d6)：δ0.84（m，3H)，1.23-1.33（m，2H)，1.43（m，2H)，1.60-2.20（m，7H)，2.59（m，2H)，3.00-3.78（m，9H)，3.84（m，1H)，4.92（m，1H)，7.20-7.42（m，10H)；MS［M-Br]+：421；mp：120℃。
【０１８０】
実施例８２
フェニルチオフェン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
表題化合物は、方法ａに従い合成した。最終工程の収量は310mg、10％であった;1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.10-1.60（m，4H)，1.87（s，1H)，2.46-2.63（m，5H)，3.04-3.33（m，1H)，4.66（m，1H)，5.01（s，2H)，6.87-6.94（m，2H)，7.20-7.43（m，6H)；MS［M+1]+：343。
【０１８１】
実施例８３
1-メチル-3-(R)(フェニルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は160mg、80％であった;1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.65-2.00（m，4H)，2.20（s，1H)，2.98（s，3H)，3.32-3.52（m，5H)，3.85-3.92（m，1H)，4.98-5.04（m，3H)，6.94（m，2H)，7.24-7.45（m，6H)；MS［M-Br]+：357℃。
【０１８２】
実施例８４
1-(3-フェノキシプロピル)-3-(R)(フェニルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は16mg、42％であった；MS[M-CF3COO]+:477。
【０１８３】
実施例８５
1-(3-フェニルプロピル)-3-(R)(フェニルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は13mg、35％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.72-2.3（m，7H)，2.58（m，2H)，3.00-3.48（m，7H)，3.84（m，1H)，5.04（m，3H)，6.92-6.94（m，2H)，7.20-7.43（m，11H)；MS［M-CF3COO]+：461。
【０１８４】
実施例８６
1-(3-フェニルアリル)-3-(R)(フェニルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は４mg、11％であった；MS[M-CF3COO]+:459。
【０１８５】
実施例８７
1-(2-ベンジルオキシエチル)-3-(R)(フェニルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は14mg、37％であった；MS[M-CF3COO]+:477。
【０１８６】
実施例８８
1-[3-(3-ヒドロキシフェノキシ)プロピル]-3-(R)(フェニルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は11mg、28％であった；MS[M-CF3COO]+:493。
【０１８７】
実施例８９
1-ヘプチル-3-(R)(フェニルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は13mg、37％であった；MS[M-CF3COO]+:441。
【０１８８】
実施例９０
3-(R)(フェニルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-(3-チオフェン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は140mg、48％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.40-2.30（m，7H)，2.83（m，2H)，3.00-3.60（m，7H)，3.88（m，1H)，5.04（m，3H)，6.93-6.99（m，4H)，7.28-7.43（m，7H)；MS［M-Br]+：467。
【０１８９】
実施例９１
1-(2-フェノキシエチル)-3-(R)(フェニルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は510mg、80％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.40-2.30（m，5H)，3.20-3.73（m，7H)，4.05（m，1H)，4.44（bs，2H)，5.04（m，3H)，6.91-7.04（m，5H)，7.24-7.41（m，8H)；MS［M-Br]+：463；mp：133℃。
【０１９０】
実施例９２
1-アリル-3-(R)(フェニルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は360mg、66％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.40-2.30（m，5H)，3.00-3.41（m，5H)，3.81-3.92（m，3H)，5.04（m，3H)，5.61（m，2H)，5.93-6.05（m，1H)，6.93-6.96（m，2H)，7.24-7.46（m，6H)；MS［M-Br]+：383；mp：110℃。
【０１９１】
実施例９３
フェネチルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3(R)イル エステル
表題化合物は、方法ａに従い合成した。最終工程の収量は1400mg、17％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.10-1.60（m，4H)，1.83（s，1H)，2.40-2.70（m，5H)，2.78（m，2H)，3.00-3.08（m，1H)，3.87（m，2H)，4.58（m，1H)，7.16-7.40（m，10H)；MS［M+1]+：351。
【０１９２】
実施例９４
1-メチル-3-(R)(フェネチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は140mg、73％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.40-2.30（m，5H)，2.80（m，2H)，2.94（s，3H)，3.10-3.50（m，5H)，3.78-3.95（m，3H)，4.89（m，1H)，7.16-7.41（m，10H)；MS［M-Br]+：365；mp：203℃。
【０１９３】
実施例９５
1-アリル-3-(R)(フェネチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は11mg、35％であった；MS[M-CF3COO]+:391。
【０１９４】
実施例９６
3-(R)(フェネチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は16mg、41％であった；MS[M-CF3COO]+:485。
【０１９５】
実施例９７
3-(R)(フェネチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(2-フェノキシエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は15mg、40％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.45-2.18（m，5H)，2.81（m，2H)，3.28-3.70（m，7H)，3.80-4.02（m，3H)，4.43（m，2H)，4.95（m，1H)，6.98-7.04（m，2H)，7.16-7.40（m，13H)；MS［M-CF3COO]+：471。
【０１９６】
実施例９８
3-(R)(フェネチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は14mg、37％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.45-2.20（m，7H)，2.59（m，2H)，2.81（m，2H)，3.05-3.5（m，7H)，3.78-3.89（m，3H)，4.91（m，1H)，7.17-7.42（m，15H)；MS［M-CF3COO]+：469。
【０１９７】
実施例９９
3-(R)(フェネチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルアリル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は４mg、11％であった；MS[M-CF3COO]+:467。
【０１９８】
実施例１００
1-(2-ベンジルオキシエチル)-3-(R)(フェネチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は４mg、36％であった；MS[M-CF3COO]+:485。
【０１９９】
実施例１０１
1-[3-(3-ヒドロキシフェノキシ)プロピル]-3-(R)(フェネチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は14mg、35％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.45-2.20（m，7H)，2.82（m，2H)，3.05-3.50（m，7H)，3.83-3.99（m，5H)，4.94（m，1H)，6.33-6.39（m，3H)，7.04-7.09（m，1H)，7.18-7.44（m，10H)，9.49（s，OH)；MS［M-CF3COO]+：501。
【０２００】
実施例１０２
1-ヘプチル-3-(R)(フェネチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は15mg、42％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ0.88（m，3H)，1.28（m，8H)，1.55-2.20（m，7H)，2.82（m，2H)，3.00-3.50（m，7H)，3.68-3.89（m，3H)，4.92（m，1H)，7.18-7.43（m，10H)；MS［M-CF3COO]+：449。
【０２０１】
実施例１０３
3-(R)(フェネチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-チオフェン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は15mg、39％であった；MS[M-CF3COO]+:475。
【０２０２】
実施例１０４
ペンチルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3(R)イル エステル
表題化合物は、方法ａに従い合成した。最終工程の収量は620mg、９％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ0.83（m，3H)，1.22-1.30（m，5H)，1.43-1.56（m，5H)，1.83（s，1H)，2.42-2.65（m，5H)，3.01-3.06（m，1H)，3.59-3.65（m，2H)，4.49（m，1H)，7.22-7.41（m，5H)；MS［M+1]+：317。
【０２０３】
実施例１０５
1-メチル-3-(R)(ペンチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は130mg、68％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ0.81（m，3H)，1.21（m，5H)，1.45-2.20（m，6H)，2.93（s，3H)，3.10-3.70（m，7H)，3.80（m，1H)，4.88（m，1H)，7.24-7.41（m，5H)；MS［M-Br]+：331。
【０２０４】
実施例１０６
1-アリル-3-(R)(ペンチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は10mg、35％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ0.83（m，3H)，1.21-1.28（m，4H)，1.46（m，3H)，1.54-1.91（m，3H)，2.30（m，1H)，3.28-3.41（m，5H)，3.78-3.92（m，5H)，4.94（m，1H)，5.54-5.64（m，2H)，5.98（m，1H)，7.26-7.43（m，5H)；MS［M-CF3COO]+：357。
【０２０５】
実施例１０７
3-(R)(ペンチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は13mg、36％であった；MS[M-CF3COO]+:451。
【０２０６】
実施例１０８
3-(R)(ペンチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(2-フェノキシエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は14mg、40％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ0.82（m，3H)，1.23（m，4H)，1.46（m，3H)，1.54-1.91（m，3H)，2.25（s，1H)，3.28-3.70（m，9H)，3.98（m，1H)，4.43（m，2H)，4.95（m，1H)，6.98-7.04（m，3H)，7.23-7.4（m，7H)；MS［M-CF3COO]+：437。
【０２０７】
実施例１０９
3-(R)(ペンチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は13mg、37％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ0.82（m，3H)，1.20-1.25（m，5H)，1.44（m，3H)，1.68-2.13（m，7H)，2.58（m，2H)，3.00-3.41（m，5H)，3.54-3.69（m，2H)，3.79-3.85（m，1H)，4.92（m，1H)，7.20-7.42（m，10H)；MS［M-CF3COO]+：435。
【０２０８】
実施例１１０
3-(R)(ペンチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルアリル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は４mg、12％であった；MS[M-CF3COO]+:433。
【０２０９】
実施例１１１
1-(2-ベンジルオキシエチル)-3-(R)(ペンチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は15mg、42％であった；MS[M-CF3COO]+:451。
【０２１０】
実施例１１２
1-[3-(3-ヒドロキシフェノキシ)プロピル]-3-(R)(ペンチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は12mg、32％であった；MS[M-CF3COO]+:467。
【０２１１】
実施例１１３
1-ヘプチル-3-(R)(ペンチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は15mg、45％であった；MS[M-CF3COO]+:415。
【０２１２】
実施例１１４
3-(R)(ペンチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-チオフェン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は13mg、37％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ0.82（m，3H)，1.22-1.26（m，5H)，1.46（m，3H)，1.60-2.14（m，7H)，2.82（m，2H)，3.20-3.41（m，5H)，3.50-3.70（m，2H)，3.82（m，1H)，4.92（m，1H)，6.93-6.99（m，2H)，7.25-7.43（m，6H)；MS［M-CF3COO]+：441。
【０２１３】
実施例１１５
ペンテ-4-エニルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
表題化合物は、方法ａに従い合成した。最終工程の収量は690mg、14％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.10-1.60（m，6H)，1.84（bs，1H)，1.97-2.04（m，2H)，2.45-2.65（m，5H)，3.02-3.10（m，1H)，3.29-3.66（m，2H)，4.59（m，1H)，4.61-5.00（m，2H)，5.70-5.84（m，1H)，7.22-7.42（m，5H)；MS［M+1]+：315。
【０２１４】
実施例１１６
1-アリル-3-(R)(ペンテ-4-エニルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は10mg、35％であった；MS[M-CF3COO]+:355。
【０２１５】
実施例１１７
3-(R)(ペンテ-4-エニルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は15mg、42％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.50-2.20（m，11H)，3.23-3.47（m，7H)，3.56-3.73（m，2H)，3.87（m，1H)，4.03（m，2H)，4.92-4.95（m，2H)，5.00（m，1H)，5.70-5.82（m，1H)，6.93-6.99（m，2H)，7.26-7.44（m，8H)；MS［M-CF3COO]]+：449。
【０２１６】
実施例１１８
3-(R)(ペンテ-4-エニルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(2-フェノキシエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は13mg、37％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.55（m，2H)，1.65-2.20（m，7H)，3.28-3.75（m，9H)，3.98（m，1H)，4.43（bs，2H)，4.92-4.99（m，3H)，5.70-5.83（m，1H)，6.98-7.04（m，3H)，7.24-7.40（m，7H)；MS［M-CF3COO]+：435。
【０２１７】
実施例１１９
3-(R)(ペンテ-4-エニルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は13mg、37％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.56（m，3H)，1.70-2.14（m，8H)，2.58（m，2H)，3.19-3.41（m，7H)，3.56-3.71（m，2H)，3.81（m，1H)，4.92-4.99（m，3H)，5.70-5.83（m，1H)，7.20-7.43（m，10H)；MS［M-CF3COO]+：433。
【０２１８】
実施例１２０
3-(R)(ペンテ-4-エニルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルアリル)-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は４mg、12％であった；MS[M-CF3COO]+:431。
【０２１９】
実施例１２１
1-(2-ベンジルオキシエチル)-3-(R)(ペンテ-4-エニルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は16mg、44％であった；MS[M-CF3COO]+:449。
【０２２０】
実施例１２２
1-[3-(3-ヒドロキシフェノキシ)プロピル]-3-(R)(ペンテ-4-エニルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は12mg、32％であった；MS[M-CF3COO]+:465。
【０２２１】
実施例１２３
1-ヘプチル-3-(R)(ペンテ-4-エニルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は３mg、９％であった；MS[M-CF3COO]+:413。
【０２２２】
実施例１２４
1-メチル-3-(R)(ペンテ-4-エニルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は13mg、49％であった；MS[M-CF3COO]+:429。
【０２２３】
実施例１２５
3-(R)(ペンテ-4-エニルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-チオフェン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は15mg、43％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.40-2.20（m，11H)，2.82（m，2H)，3.05-3.5（m，7H)，3.58-3.86（m，3H)，4.92-4.95（m，2H)，5.00（m，1H)，5.70-5.84（m，1H)，693-7.00（m，2H)，7.26-7.44（m，6H)；MS［M-CF3COO]+：439。
【０２２４】
実施例１２６
フェニルチオフェン-3-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
表題化合物は、方法ａに従い合成した。最終工程の収量は2000mg、15％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.10-1.60（m，4H)，1.84（bs，1H)，2.46-2.62（m，5H)，3.02-3.10（m，1H)，4.62-4.67（m，1H)，4.84（s，2H)，6.99（m，1H)，7.18-7.36（m，6H)，7.47-7.50（m，1H)；MS［M+1]+：343。
【０２２５】
実施例１２７
1-アリル-3-(R)(フェニルチオフェン-3-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は８mg、26％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.45-2.00（m，4H)，2.21（bs，1H)，3.04-3.42（m，5H)，3.78-3.91（m，3H)，4.87（s，2H)，5.02（m，1H)，5.54-5.64（m，2H)，5.91-6.02（m，1H)，7.00-7.02（m，1H)，7.22-7.39（m，6H)，7.50-7.52（m，1H)；MS［M-CF3COO]+：383。
【０２２６】
実施例１２８
1-(3-フェノキシプロピル)-3-(R)(フェニルチオフェン-3-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は12mg、31％であった；MS[M-CF3COO]+:477。
【０２２７】
実施例１２９
1-(3-フェニルプロピル)-3-(R)(フェニルチオフェン-3-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は15mg、41％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.45-2.18（m，7H)，2.59（m，2H)，3.02-3.44（m，7H)，3.84（m，1H)，4.87（s，2H)，4.99（m，1H)，7.00（m，1H)，7.21-7.38（m，11H)，7.47-7.50（m，1H)；MS［M-CF3COO]+：461。
【０２２８】
実施例１３０
1-(3-フェニルアリル)-3-(R)(フェニルチオフェン-3-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は４mg、11％であった；MS[M-CF3COO]+:459。
【０２２９】
実施例１３１
1-(2-ベンジルオキシエチル)-3-(R)(フェニルチオフェン-3-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は16mg、42％であった；MS[M-CF3COO]+:477。
【０２３０】
実施例１３２
1-[3-(3-ヒドロキシフェノキシ)プロピル]-3-(R)(フェニルチオフェン-3-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は13mg、33％であった；MS[M-CF3COO]+:493。
【０２３１】
実施例１３３
1-ヘプチル-3-(R)(フェニルチオフェン-3-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は12mg、34％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ0.88（m，3H)，1.28（m，8H)，1.60-2.19（m，7H)，3.00-3.41（m，7H)，3.83（m，1H)，4.88（s，2H)，5.99（m，1H)，7.01（m，1H)，7.21-7.39（m，6H)，7.49-7.52（m，1H)；MS［M-CF3COO]+：441。
【０２３２】
実施例１３４
1-メチル-3-(R)(フェニルチオフェン-3-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は12mg、42％であった；MS[M-CF3COO]+:357。
【０２３３】
実施例１３５
3-(R)(フェニルチオフェン-3-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-(3-チオフェン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は500mg、78％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.45-2.19（m，7H)，2.83（m，2H)，3.04-3.13（m，1H)，3.19-3.46（m，6H)，3.83-3.90（m，1H)，4.88（s，2H)，4.99（m，1H)，6.94（m，3H)，7.20-7.40（m，7H)，7.49（m，1H)；MS［M-Br]+：467；mp：110℃。
【０２３４】
実施例１３６
3-(R)(フェニルチオフェン-3-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-(2-フェノキシエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は350mg、63％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.45-2.20（m，5H)，3.27（m，1H)，3.40-3.80（m，6H)，4.00-4.06（m，1H)，4.44（bs，2H)，4.87（s，2H)，5.02（m，1H)，6.99-7.04（m，4H)，7.20-7.38（m，8H)，7.48（m，1H)；MS［M-Br]+：463；mp：131℃。
【０２３５】
実施例１３７
ブチルチオフェン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
表題化合物は、方法ａに従い合成した。最終工程の収量は1300mg、29％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ0.85（m，3H)，1.19-1.68（m，8H)，1.92（m，1H)，2.49-2.64（m，5H)，3.05-3.22（m，3H)，4.56-4.62（m，3H)，6.95-7.04（m，2H)，7.42-7.44（m，1H)；MS［M+1]+：323。
【０２３６】
実施例１３８
1-アリル-3-(R)(ブチルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は10mg、23％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ0.86（m，3H)，1.20-1.26（m，2H)，1.42-1.49（m，2H)，1.58-2.05（m，4H)，2.32（bs，1H)，3.20-3.41（m，7H)，3.74-3.94（m，3H)，4.51-4.72（m，2H)，4.99（m，1H)，5.55-5.64（m，2H)，5.87-6.10（m，1H)，6.99（m，1H)，7.08（m，1H)，7.46（m，1H)；MS［M-CF3COO]+：363。
【０２３７】
実施例１３９
3-(R)(ブチルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は13mg、25％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ0.85（m，3H)，1.19-1.26（m，2H)，1.41-1.50（m，2H)，1.75-2.10（m，6H)，2.30（bs，1H)，2.59（m，2H)，3.10-3.50（m，9H)，3.83（m，1H)，4.50-4.74（m，2H)，4.97（m，1H)，6.97（m，1H)，7.07（m，1H)，7.20-7.35（m，5H)，7.43（m，1H)；MS［M-CF3COO]+：441。
【０２３８】
実施例１４０
ビス-チオフェン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
表題化合物は、方法ａに従い合成した。最終工程の収量は340mg、７％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.28-1.31（m，1H)，1.45-1.72（m，3H)，1.94-1.97（m，1H)，2.49-2.71（m，5H)，3.06-3.14（m，1H)，4.50-4.57（m，4H)，4.62-4.69（m，1H)，6.96-7.06（m，4H)，7.44-7.46（m，2H)；MS［M+1]+：363。
【０２３９】
実施例１４１
1-アリル-3-(R)(ビス-チオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は９mg、19％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.70-2.06（m，4H)，2.35（bs，1H)，3.25-3.50（m，5H)，3.80-3.94（m，3H)，4.54-4.71（m，4H)，5.10（m，1H)，5.55-5.65（m，2H)，5.87-6.10（m，1H)，6.98-7.01（m，2H)，7.06-7.10（m，2H)，7.47-7.48（m，2H)；MS［M-CF3COO]+：403。
【０２４０】
実施例１４２
3-(R)(ビス-チオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は690mg、82％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.78-2.10（m，6H)，2.34（bs，1H)，2.53-2.63（m，2H)，3.23-3.48（m，7H)，3.88（m，1H)，4.53-4.74（m，4H)，5.05（m，1H)，6.98-7.01（m，2H)，7.02-7.11（m，2H)，7.21-7.37（m，5H)，7.44-7.48（m，2H)；MS［M-Br]+：481。
【０２４１】
実施例１４３
フラン-2-イルメチル-2-チオフェン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
表題化合物は、方法ａに従い合成した。最終工程の収量は700mg、10％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.10-1.34（m，1H)，1.44-1.67（m，3H)，1.93（bs，1H)，2.50-2.70（m，5H)，3.05-3.12（m，1H)，3.37-4.40（m，2H)，4.57-4.66（m，3H)，6.26-6.42（m，2H)，6.95-7.03（m，2H)，7.45（m，1H)，7.61（m，1H)；MS［M+1]+：347。
【０２４２】
実施例１４４
1-アリル-3-(R)(フラン-2-イルメチルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は７mg、15％であった；MS[M-CF3COO]+:387。
【０２４３】
実施例１４５
3-(R)(フラン-2-イルメチルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は11mg、20％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.70-2.10（m，6H)，2.31（bs，1H)，2.59（m，2H)，3.15-3.50（m，7H)，3.84（m，1H)，4.36-4.56（m，4H)，5.03（m，1H)，6.32-6.44（m，2H)，6.92-7.08（m，2H)，7.20-7.35（m，5H)，7.41-7.46（m，1H)，7.59-7.62（m，1H)；MS［M-CF3COO]+：465。
【０２４４】
実施例１４６
3-(R)(ビス-チオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-(3-チオフェン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法ｃに従い合成した。最終工程の収量は690mg、81％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.78-2.10（m，6H)，2.34（bs，1H)，2.82（m，2H)，3.21-3.46（m，7H)，3.89（m，1H)，4.54（m，4H)，5.06（m，1H)，6.95-7.01（m，4H)，7.07-7.11（m，2H)，7.38-7.49（m，3H)；MS［M-Br]+：487；mp：143℃。
【０２４５】
実施例１４７
アリルチオフェン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
表題化合物は、方法ａに従い合成した。最終工程の収量は3220mg、30％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.20-1.33（m，1H)，1.45-1.80（m，3H)，1.93（bs，1H)，2.49-2.72（m，5H)，3.05-3.09（m，1H)，3.81-3.83（m，2H)，3.83-4.55（m，3H)，5.14（m，2H)，5.70-5.82（m，1H)，6.96-7.04（m，2H)，7.44-7.45（m，1H)；MS［M+1]+：307。
【０２４６】
実施例１４８
1-アリル-3-(R)(アリルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は10mg、24％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.80-2.10（m，4H)，2.32（bs，1H)，3.20-3.50（m，5H)，3.75-3.94（m，5H)，4.5-4.69（m，2H)，5.01（m，1H)，5.10-5.23（m，2H)，5.51-5.65（m，2H)，5.70-5.85（m，1H)，5.90-6.08（m，1H)，6.95-7.10（m，2H)，7.47（m，1H)；MS［M-CF3COO]+：347。
【０２４７】
実施例１４９
3-(R)(アリルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は11mg、22％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.74-2.10（m，6H)，2.31（bs，1H)，2.59（m，2H)，3.16-3.56（m，7H)，3.76-3.90（m，3H)，4.48-4.71（m，2H)，4.99（m，1H)，5.11-5.23（m，2H)，5.72-5.83（m，1H)，6.98（m，1H)，7.06-7.07（m，1H)，7.20-7.35（m，5H)，7.44（m，1H)；MS［M-CF3COO]+：425。
【０２４８】
実施例１５０
シクロペンチルチオフェン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
表題化合物は、方法ａに従い合成した。最終工程の収量は2250mg、33％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.20-1.40（m，1H)，1.45-1.72（m，11H)，1.89（bs，1H)，2.45-2.62（m，5H)，3.03-3.10（m，1H)，4.22（bs，1H)，4.50-4.56（m，3H)，6.93-6.99（m，2H)，7.38（m，1H)；MS［M+1]+：335。
【０２４９】
実施例１５１
1-アリル-3-(R)(シクロペンチルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は10mg、22％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.40-2.05（m，12H)，2.27（bs，1H)，3.03,3.42（m，5H)，3.70-3.95（m，3H)，4.15-4.35（m，1H)，5.58（m，2H)，4.99（m，1H)，5.54-5.65（m，2H)，5.87-6.10（m，1H)，6.97（m，1H)，7.03（m，1H)，7.41-7.43（m，1H)；MS［M-CF3COO]+：375。
【０２５０】
実施例１５２
3-(R)(シクロペンチルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は13mg、24％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.40-2.10（m，14H)，2.25（bs，1H)，2.58（m，2H)，2.95-3.50（m，7H)，3.81（m，1H)，4.26（m，1H)，4.50-4.70（m，2H)，4.97（m，1H)，6.93（m，1H)，7.03（m，1H)，7.20-7.40（m，6H)；MS［M-CF3COO]+：453。
【０２５１】
実施例１５３
フラン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
表題化合物は、方法ａに従い合成した。最終工程の収量は1400mg、18％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.19-1.60（m，4H)，1.84（bs，1H)，2.44-2.57（m，5H)，3.01-3.09（m，1H)，4.63（m，1H)，4.82（s，2H)，6.21（m，1H)，6.36（m，1H)，7.20-7.37（m，5H)，7.59（m，1H)；MS［M+1]+：327。
【０２５２】
実施例１５４
1-アリル-3-(R)(フラン-2-イルメチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は７mg、16％であった；1H-NMR(DMSO-d6);δ；MS[M-CF3COO]+：367。
【０２５３】
実施例１５５
3-(R)(フラン-2-イルメチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は11mg、21％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.65-2.10（m，6H)，2.19（bs，1H)，2.59（m，2H)，3.10-3.50（m，7H)，3.83（m，1H)，4.85（bs，2H)，4.98（m，1H)，6.26（m，1H)，6.36（m，1H)，7.20-7.39（m，10H)，7.59（m，1H)；MS［M-CF3COO]+：445。
【０２５４】
実施例１５６
ビス-フラン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
表題化合物は、方法ａに従い合成した。最終工程の収量は2100mg、22％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.20-1.70（m，4H)，1.89（bs，1H)，2.45-2.71（m，5H)，3.00-3.12（m，1H)，4.40（m，4H)，4.62（m，1H)，6.22-6.40（m，4H)，7.59（m，2H)；MS［M+1]+：331。
【０２５５】
実施例１５７
1-アリル-3-(R)(ビス-フラン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は７mg、16％であった；1H-NMR(DMSO-d6);δ；MS[M-CF3COO]+:371。
【０２５６】
実施例１５８
3-(R)(ビス-フラン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法ｄに従い合成した。最終工程の収量は11mg、20％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.70-2.10（m，6H)，2.29（bs，1H)，2.59（m，2H)，3.10-3.50（m，7H)，3.82（m，1H)，4.32-4.54（m，4H)，5.01（m，1H)，6.29-6.41（m，4H)，7.20-7.35（m，5H)，7.57-7.61（m，2H)；MS［M-CF3COO]+：449。
【０２５７】
実施例１５９
ベンジルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-4-イル エステル
表題化合物は、方法ａに従い合成した。最終工程の収量はホルミエートとして4.86mg、1.3％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ1.86（m，4H)，2.65（s，2H)，2.77（bs，2H)，3.03（bs，2H)，4.84（s，2H)，7.14-7.32（m，10H)，8.19（s，1H)；MS［M-HCOO]+：323。
【０２５８】
実施例１６０
ベンジルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-4-イル エステル
表題化合物は、方法ａに従い合成した。最終工程の収量はホルミエートとして2.56mg、１％であった；1H-NMR（DMSO-d6)：δ1,81（m，6H)，2,83（m，6H)，4,81（s，2H)，7,14-7,32（m，10H)，8.24（s，1H)；MS［M-HCOO]+：337。
【０２５９】
実施例１８１〜１６５は本発明の医薬組成物およびそれらの調製手順を具体的に説明する。
【０２６０】
実施例１６１
医薬組成物の調製：錠剤
配合：
本発明の化合物                5.0mg
ラクトース                  113.6mg
微晶質セルロース             28.4mg
軽質無水珪酸                  1.5mg
ステアリン酸マグネシウム      1.5mg
混合機を使用して、15gの本発明の化合物を340.8gのラクトースおよび85.2gの微晶質セルロースと混合した。混合物はローラーコンパクターを使用する圧縮成形機にかけて、フレーク様の圧縮された材料を与えた。このフレーク様の圧縮された材料をハンマーミルを使用して微粉砕し、そして微粉砕した材料を20メッシュスクリーンに通して篩にかけた。4.5gの軽質無水珪酸および4.5gのステアリン酸マグネシウム部分を篩にかけた材料に加え、そして混合した。混合生成物は、直径7.5mmのダイ／パンチシステムを備えた打錠機にかけ、これにより各々が150mgの重量を有する3,000錠の錠剤を得た。
【０２６１】
実施例１６２
医薬組成物の調製：コート錠剤
配合：
本発明の化合物                5.0mg
ラクトース                   95.2mg
コーンスターチ               40.8mg
ポリビニルピロリドン          7.5mg
ステアリン酸マグネシウム      1.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース  2.3mg
ポリエチレングリコール        0.4mg
二酸化チタン                  1.1mg
精製タルク                    0.7mg
流動床造粒機を使用して、15gの本発明の化合物を285.6gのラクトースおよび122.4gのコーンスターチと混合した。別個に22.5gのポリビニルピロリドンを127.5gの水に溶解して結合溶液を調製した。流動床造粒機を使用して、結合溶液を上記の混合物に噴霧して粒子を与えた。4.5g部分のステアリン酸マグネシウムを得られた粒子に加え、そして混合した。得られた混合物は、直径6.5mmのダイ／パンチ二凹（biconcave）システムを備えた打錠機にかけ、これにより各々が150mgの重量を有する3,000錠の錠剤を得た。
【０２６２】
別個にコート溶液は、6.9gのヒドロキシプロピルメチルセルロース2910、1.2gのポリエチレングリコール6000、3.3gの二酸化チタンおよび2.1gの精製タルクを72.6gの水に懸濁することにより調製した。ハイコート（High Coated）を使用して、上記のように調製した3,000錠の錠剤をコート溶液で被覆して、各々が154.5mgの重量を有するフィルムコート錠剤を与えた。
【０２６３】
実施例１６３
医薬組成物の調製：液体吸入薬
配合
本発明の化合物                400μg
生理食塩水                     1 ml
40mg部分の本発明の化合物を90mlの生理食塩水に溶解し、そして溶液を同じ生理食塩水で100mlの総容量に調整し、１ml部分を１mlの容量のアンプルに分配し、そして115゜で30分間滅菌して液体吸入薬を与えた。
【０２６４】
実施例１６４
医薬組成物の調製：粉末吸入薬
配合
本発明の化合物                200μg
ラクトース                  4,000μg
20g部分の本発明の化合物を400gのラクトースと均一に混合し、そして混合物の200mg部分を粉末吸入薬を生成するために専ら使用される粉末吸入器に充填した。
【０２６５】
実施例１６５
医薬組成物の調製：粉末エーロゾル
配合
本発明の化合物                            200μg
脱水(無水)エチルアルコールUSP           8,400μg
1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFC-134A) 46,810μg
有効成分の濃縮物は、0.0480gの本発明の化合物を2.0160gのエチルアルコールに溶解することにより調製した。濃縮物を適当な充填装置に加えた。有効成分濃縮物をエーロゾル容器に分配し、容器の頭の部分には窒素もしくはHFC-134A蒸気（パージ成分は１ppm以上の酸素を含んではならない）をパージし、そしてバルブを用いて密閉した。11.2344gのHFC-134A推進薬を密閉容器に圧を加えて充填した。