(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
芯物質と腸溶性のアニオン性セルロース誘導体とカチオン性高分子架橋剤とを含んでなる医薬品又は食品用マイクロカプセルの製造方法であって、該マイクロカプセルの壁物質が、該アニオン性セルロース誘導体の解離点付近のｐＨを示すアニオン性セルロース誘導体のアルカリ水溶液と該カチオン性高分子架橋剤の酸水溶液とを混合し、コアセルベート（相分離）により形成され、
上記アニオン性セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートであり、上記カチオン性高分子架橋剤が、キトサンである医薬品又は食品用マイクロカプセルの製造方法。
【請求項２】
上記芯物質が、上記アニオン性セルロース誘導体のアルカリ水溶液への溶解若しくは分散、又は多重ノズル構造のノズルを用いての上記アニオン性セルロース誘導体との混合により添加される請求項１に記載の医薬品又は食品用マイクロカプセルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、腸溶性のアニオン性セルロース誘導体とカチオン性高分子架橋剤を含んでなるマイクロカプセル及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、マイクロカプセル化の技術は、カプセルに内包する芯物質を▲１▼外部環境から保護したり、▲２▼放出を制御したり、▲３▼液体を見かけ上固体化するなどの目的で用いられてきており、感熱紙、医薬品や食品、香粧品を始め様々な分野で応用され、マイクロカプセル壁物質の組成やその製造方法については各種改善や提案がなされている。
【０００３】
マイクロカプセルの壁物質としては、ゼラチン、セルロース誘導体などの天然高分子やポリアミドなどの合成高分子が用いられる。現在実用されている基材としては、ゼラチンが最も多く使われているが、昨今その供給源体である牛から人への狂牛病感染が深刻化しており、ゼラチン以外のマイクロカプセル基材の要望が高まっている。その中でヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートやヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートは医薬品添加物のセルロース誘導体であり、ｐＨ依存溶解性を示すことから主に薬物放出性の制御のコーティング剤として用いられているため、これらの応用は特に医薬品などの分野において有用である。
【０００４】
これまで、アニオン性の高分子を壁物質に用いる場合は、酸・塩基や塩などの分離剤を添加してコアセルベート（相分離）により、マイクロカプセルを製造する方法等が開示されてきた。
例えば、特開昭６３−２８７５４３号公報には、ポリビニールアセタールジエチルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレートなどの１種以上を壁物質として使用し、これらをエタノールなどの有機溶剤に溶かした液に水性液を添加して、あるいは酸・塩基を添加してコアセルベート（相分離）させることを特徴とするマイクロカプセルの製造方法が提案されている。
また、特開２０００−３３２５９号公報には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの水溶液をアルカリｐＨ下で同一荷電状態のメタクリル酸コポリマーの水溶液と混合させ、塩化ナトリウムなどの分離剤を加えコアセルベートさせることを特徴とするマイクロカプセルの製造方法が知られている。
【０００５】
しかしながら、前述の方法では工程中で有機溶媒を用いる場合もあり、カプセル回収時の有機溶剤の残留性や、作業上の安全性の問題等困難が生じる。また、この方法により得られたカプセルの壁膜は、アニオン性高分子の単相(シンプル)コアセルベートによって得られるものである。
一方、後述の方法は同一の荷電状態にある２種以上の高分子溶液を混合後、塩化ナトリウムなどの塩の分離剤を添加してコアセルベートさせマイクロカプセルを製造する方法である。
これらのコアセルベーションでは、アニオン側は高分子で、カチオン側は酸等の単体であるために、カプセル生成時に酸が芯中部に完全に浸透して全体に硬化したり、膜厚を薄くするとポリマー濃度が低下したり、カプセル生成後の収縮が大きく安定性に欠ける等コントロール不足となる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、安定性が問題視されるゼラチンや有機溶剤を使わず毒性の低い高分子基材を用いて、芯物質の水溶性・油溶性を問わず製造できるマイクロカプセル及びその製造方法を提供する。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、腸溶性のアニオン性セルロース誘導体のアルカリ水溶液と、カチオン性高分子架橋剤の酸水溶液とを各々調製し反応させることで、いわゆるコンプレックスコアセルベーションが起こり、どちらか一方の高分子が析出するのではなく、両方の高分子を含む壁物質を有するマイクロカプセルが得られることを見出した。そして、本発明によれば安全性が問題視されるゼラチンを使わず、反応系内においても有機溶剤を用いないため、安全なマイクロカプセルを調製することができる。なお、コンプレックスコアセルベーション法は、通常の２種以上の相互に反対に荷電した高分子電解質水溶液を反応させて壁物質を生成するものであり、特開２０００−３３２５９号公報に記載された、同一の荷電状態にある２種以上の高分子溶液を用いるコアセルベート法とは異なる。
【０００８】
本発明は、芯物質と腸溶性のアニオン性セルロース誘導体とカチオン性高分子架橋剤を含んでなる医薬品又は食品用マイクロカプセルの製造方法であって、壁物質が、アニオン性セルロース誘導体の解離点付近のｐＨを示すアニオン性セルロース誘導体のアルカリ水溶液とカチオン性高分子架橋剤の酸水溶液とを混合し、コアセルベート（相分離）により形成され、上記アニオン性セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートであり、上記カチオン性高分子架橋剤が、キトサンである医薬品又は食品用マイクロカプセルの製造方法を提供する。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明の腸溶性のアニオン性セルロース誘導体は、日本薬局方に示される３つの溶出試験液のうち、人工腸液に当たる日本薬局方第２液（ｐＨ約６．８）において溶解するものをいい、且つその他の試験液である水や人工胃液に当たる日本薬局方第１液（ｐＨ約１．２）中では溶解しないアニオン性セルロース誘導体をいう。具体的には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート（参考例）から選ばれる一種以上、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートをアルカリ水溶液に溶かしてアニオン性セルロース誘導体のアルカリ水溶液を調製する。腸溶性のアニオン性セルロース誘導体の分子量は、特に限定しないが、ヒドロキシプロポキシル基の置換量は、好ましくは４．０〜２３．０重量％である。
【００１０】
使用するアルカリ水溶液は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、炭酸アンモニウム、メグルミン等から選ばれる塩基の水溶液を用いることができる。
アルカリ水溶液の濃度は、例えば、セルロース誘導体（ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ）を溶解する場合、水酸化ナトリウム水溶液では、好ましくは０．０１〜 1規定であり、全体の溶液中に占める置換セルロース誘導体の濃度が０．１〜２０重量％であるものが好ましい。また、このとき調製した溶液のｐＨは、好ましくは、腸溶性のアニオン性セルロース誘導体の解離点付近のｐＨとする。具体的には、ｐＨ４．５〜７．０が好ましく、更に好ましくはセルロース誘導体の解離点付近のｐＨ５．０〜６．５であることが良い。４．５未満であるとセルロース誘導体が溶解しない場合があり、７．０を超えると過剰なアルカリが後から添加される架橋剤高分子を優先的に消費してしまい、マイクロカプセル壁膜を生成しない場合がある。なお、腸溶性のアニオン性セルロース誘導体の解離点は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの場合、中和滴定においてカルボキシベンゾイル基のカルボキシル基が電離してヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが溶解し、溶液が中和されたｐＨである。また、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの場合、中和滴定において、サクシノイル基とアセチル基のカルボキシル基が電離して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが溶解し、溶液が中和されたｐＨをいう。ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートやヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネートの解離点付近のｐＨとは、ｐＨ５〜７である。
【００１１】
カチオン性高分子架橋剤としては、キトサン、及びカルボキシル化、スルホン化、四級アンモニウム化キトサン等のキトサン誘導体等から選ばれる一以上、好ましくはキトサンが挙げられ、これを酸水溶液に溶かして架橋剤溶液として用いる。
【００１２】
使用する酸水溶液は、塩酸、硝酸等の無機酸、酢酸、クエン酸、グルタミン酸、ギ酸、プロピオン酸等の有機酸等から選ばれる酸、好ましくは塩酸又は酢酸を用いて水溶液としたものである。
使用される酸水溶液の濃度は、例えば酢酸溶液で０．１〜５重量％、塩酸溶液で０．０１〜１規定が好ましい。濃度がこれより低いと、カチオン性高分子架橋剤を溶解させる能力が無く、高い場合は溶液中の酸濃度が過剰になりセルロース誘導体とのコンプレックスを生成しない場合がある。カチオン性高分子架橋剤の濃度は、調製された溶液全体の０．１〜２０重量％が好ましく、これより低いと充分なカプセル壁膜が得られず、高いとコアセルベーションし難くなる場合がある。また、得られたカチオン性高分子架橋剤溶液のｐＨは３〜５であることが望ましい。これより低いと、過剰な酸によりアニオン性高分子のみが優先的にシンプルコアセルベーションしてしまい、目的のマイクロカプセルが得らない場合があり、高いとカチオン性高分子が溶解しない場合がある。
【００１３】
腸溶性のアニオン性セルロース誘導体のアルカリ水溶液とカチオン性高分子架橋剤の酸水溶液は、マイクロカプセルが生成する割合であれば特に制限しないが、好ましくは（１００：１）〜（５０：５０）の割合（重量比）でカプセルの調製に供される。
カプセルの調製方法としては、通常のコアセルベーションに用いられる方法なら特に限定されず、オリフィス等のノズルを用いてアニオン性セルロース誘導体のアルカリ水溶液をカチオン性高分子架橋剤の酸水溶液に滴下し、生成したマイクロカプセルを分離する方法、ｗ／ｏのアニオン性セルロース誘導体のエマルジョン中にカチオン性高分子架橋剤を投入、反応させる方法等が挙げられるが、滴下法が簡便で好ましい。
【００１４】
本発明のマイクロカプセルに内包する芯物質としては、医薬品、食品、参考例として飼料及び農薬等があり、具体例としては、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ等の脂溶性ビタミン類や水溶性ビタミン類の他、ニフェジピン等の水難溶性薬物のＰＥＧ分散体、糖類、アミノ酸、ビフィズス菌、フェロモン等が挙げられる。特に壁物質としてヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びキトサンを用いる場合、これらが医薬品及び食品としての使用に際し毒性がないため、医薬品や食品の用途に有用であると言える。また、得られたヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとキトサン及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートとキトサンからなるマイクロカプセルは、検討の結果、日本薬局方第１液には殆ど変化ないが、日本薬局方第２液中では速やかに崩壊するｐＨ依存放出性が示され、コントロールリリース基剤として有用である。用いられる芯物質の形状は、固体状、半固体状、液体状あるいは気体の何れであっても良い。
【００１５】
芯物質をカプセルに含有させるためには、芯物質をあらかじめセルロース誘導体のアルカリ水溶液に溶解して用いる方法、芯物質をあらかじめセルロース誘導体のアルカリ水溶液（カチオン性高分子架橋材の酸水溶液との混合前）に分散させて用いる方法及び通常マイクロカプセルの製造に用いられる２流体ノズルなどの多重ノズル構造のオリフィスを用いることにより、セルロース誘導体のアルカリ水溶液の内側に芯物質の液をそのままもしくは油相の分散・懸濁液として多層カプセルにして内包させる方法が挙げられるが、固体状、半固体状、液体状及び気体の芯物質が各々安定な状態を保つことが出来れば、何れの方法も用いることができる。芯部質を水溶液、油相に分散させる方法としては、通常行われている方法であれば特に限定されず、例えば攪拌機、乳化機等を用いることができる。
【００１６】
また、本発明のマイクロカプセル製造のために使用する装置としては、通常コンプレックスコアセルベーションに用いられているものであれば特に限定されない。
【００１７】
本発明のマイクロカプセルの形態は、好ましくは、平均直径が１〜１０4μｍの球形、または紡錘形である。また、芯物質の周りを壁物質が包んでいるもの、芯物質が壁物質のうちに分散しているもの（ビーズ）、多重カプセル等形態は何れでも良い。なお、本発明で言うところの「マイクロカプセル」としては、本発明と同様の工程を経て調製されれば特に限定されず、それが「マイクロスフェア」、「ナノカプセル」、「センチカプセル」や「シームレスカプセル」等名称は何れであっても含有される。
【００１８】
本発明のマイクロカプセルには、カチオン性高分子架橋剤の溶液に分離剤として、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウムなどの塩類を添加してカプセルの生成効率を良くすることもできる。更に場合によっては、芯物質と腸溶性のアニオン性セルロース誘導体の高分子溶液との懸濁安定性等を得る目的で多価アルコール、界面活性剤等の物質を配合することもできる。また、得られたマイクロカプセルの壁膜を更に強化するために、塩酸、酢酸、リン酸等の酸により処理しても良く、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体やゼラチン等の高分子でカプセルの表面を被覆することも可能である。
【００１９】
【実施例】
以下に実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−５５Ｓ：信越化学工業社製）４０ｇを０．５規定水酸化ナトリウム水溶液１８０gに混合・溶解させたのち、この溶液６０ｇを脱イオン水４０ｇと混合してアニオン性高分子溶液（ｐＨ５．３）とした。次に、キトサン（キトサン１００：和光純薬社製）０．５gを１重量％酢酸水溶液に溶解させて全量を１００ｇとし、カチオン性高分子架橋剤溶液（ｐＨ３．７）とした。
このアニオン性高分子溶液にリボフラビン酸ナトリウム（和光純薬社製）０．２ｍｇを溶かし全量を２０ｇにして芯液とし、これをマグネチックスターラーで攪拌（３００ｒｐｍ）中のカチオン性高分子溶液中に徐々に滴下した。しばらく攪拌した後、ろ過し乾燥させてマイクロカプセルを得た。
【００２０】
実施例２
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−５５Ｓ：信越化学工業社製）４０g を０．５規定水酸化ナトリウム水溶液１８０gに混合・溶解させたのち、この溶液８０ｇと脱イオン水２０ｇを混合してアニオン性高分子溶液（ｐＨ５．３）とした。次に、キトサン（キトサン１０００：和光純薬社製）０．２ｇと塩化ナトリウム１．０ｇを１重量％酢酸水溶液に溶解させて全量１００ｇとし、カチオン性高分子架橋剤溶液（ｐＨ４．０)とした。二重オリフィスの内筒に、芯液となるマイマイガフェロモン（(±)−シス−７，８−エポキシ−２−メチルオクタデカンＤｉｓｐａｒｌｕｒｅ：信越化学工業社製）、その外筒にアニオン性高分子溶液を充填し、接続した送液ポンプの送り速度を各々０．３ｇ／分、０．８ｇ／分にして同心二重カプセルが出来るように調製・準備した。これをマグネチックスターラーで攪拌（３００ｒｐｍ）し、さらに５℃に冷却中のカチオン性高分子架橋剤溶液中に徐々に滴下した。しばらく攪拌した後、ろ過して乾燥させてマイクロカプセルを得た。
【００２１】
実施例３
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−５５Ｓ：信越化学工業社製）４０ｇを０．５規定水酸化ナトリウム水溶液１８０gに混合・溶解させて、この溶液８０ｇと脱イオン水２０ｇとを混合させてアニオン性高分子溶液（ｐＨ５．３）とした。次に、キトサン（キトサン５００：和光純薬社）０．３ｇを１重量％酢酸水溶液に溶解させて全量を１００ｇとし、カチオン性高分子架橋剤溶液（ｐＨ３．７）とした。ビタミンＥ（エーザイ社製）１０ｇをアニオン性高分子溶液９０ｇに添加し、ホモジナイザーを用いて懸濁させたものを芯液とし、これをマグネチックスターラーで攪拌（３００ｒｐｍ）中のカチオン性高分子架橋剤溶液中に徐々に滴下した。しばらく攪拌の後、ろ過しマイクロカプセルを得た。
【００２２】
実施例４
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ／信越ＡＱＯＡＴ：信越化学工業社製）１５ｇを０．２規定水酸化ナトリウム水溶液８５ｇと混合・溶解させてアニオン性高分子溶液（ｐＨ５．５）とした。これを、実施例１のＨＰアニオン性高分溶液と変えて用いた以外は、実施例１に準じてマイクロカプセルを調製した。
【００２３】
実施例５
ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ／信越ＡＱＯＡＴ：信越化学工業社製）１５ｇを０．２規定水酸化ナトリウム水溶液８５ｇと混合・溶解させ、アニオン性高分子溶液（ｐＨ５．５）とした。これを実施例２のＨＰアニオン性高分子溶液に変えて用いた以外は実施例２に準じてマイクロカプセルの調製を行った。
【００２４】
実施例６
ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ／信越ＡＱＯＡＴ：信越化学工業社製）１５ｇを０．２規定水酸化ナトリウム水溶液８５ｇと混合・溶解させ、アニオン性高分子溶液（ｐＨ５．５）とした。これを実施例３のＨＰアニオン性高分子溶液に変えて用いた以外は、実施例３に準じてマイクロカプセルの調製を行った。
【００２５】
試験例１
実施例１で調製したマイクロカプセルを人工胃液（日本薬局方第１液；ｐＨ１．２）に１時間放置し、カプセルの様子を観察したところ、カプセルの変化は見られなかった。続いて、このマイクロカプセルを人工腸液（日本薬局方第２液；ｐＨ６．８）に１時間放置したところ、カプセルの壁膜が膨潤し芯物質が放出されていることを認めた。
【００２６】
試験例２
実施例４で調製したマイクロカプセルを人工胃液（日本薬局方第１液；ｐＨ１．２）に１時間放置し、カプセルの様子を観察したところ、カプセルの変化は殆ど認められなかった。続いて、このマイクロカプセルを人工腸液（日本薬局方第２液；ｐＨ６．８）に１時間放置したところ、カプセルは崩壊し、芯物質の放出が認められた。
【００２７】
【発明の効果】
本発明によれば、ゼラチンや有機溶剤等の安全性に問題のある基材を用いず、毒性の低い腸溶性のアニオン性セルロース誘導体のアルカリ水溶液とカチオン性高分子架橋剤溶液とを用いてコンプレックスコアセルベーションにより、芯物質の水溶性・油溶性を問わずマイクロカプセルを製造することが出来る。また、得られたマイクロカプセルは、薬品、食品として使用した際の毒性が無く、人工胃液（日本薬局方第１液）には溶解せず、人工腸液（日本薬局方第２液）に崩壊してｐＨ依存溶解性が見られ、マイクロカプセルの基剤によっては芯物質の放出時間も調整できることからコントロールリリース基剤としても有用である。