(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の薬学的な薬物の粉末と前記薬物用の持効基剤の粉末とを含む少なくとも２種類の乾燥粉末の圧縮配合物からなる薬学的持効錠剤であって、前記持効基剤が、アミロース分子のヒドロキシル基と反応する反応性官能基を有する有機置換基少なくとも１種とアミロースとを塩基性媒体中で反応させることによって調製される未架橋の置換アミロースからなり、
前記置換アミロースの置換基対アミロース比（アミロース１ｋｇあたりの置換基のモル数で示す）が０．４〜７．０の範囲にあり、
前記置換アミロースが、２５０を超える数のグルコース単位からなる長鎖を有し、
前記有機置換基が、エポキシアルカン、エポキシアルコール、エポキシエーテル、エポキシアリール、シクロアルケンオキシド、ハロゲンアルカン、ハロゲンアルコール、ハロゲノカルボン酸およびエポキシカルボン酸からなる群から選択され、
前記アミロースおよび前記少なくとも１種の前記有機置換基が、反応の際に調製されて基剤として用いられる未架橋置換アミロースが親水性である量で存在し、
前記錠剤が経口投与用のものであることを特徴とする持効錠剤。
【請求項２】
前記乾燥粉末の配合物が潤滑剤粉末も含むことを特徴とする請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
前記潤滑剤がステアリン酸マグネシウムであることを特徴とする請求項２に記載の錠剤。
【請求項４】
前記乾燥粉末の配合物が、賦形剤粉末をさらに含むことを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項５】
前記賦形剤がラクトースであることを特徴とする請求項４に記載の錠剤。
【請求項６】
前記置換基の前記反応性官能基がエポキシ基であることを特徴とする請求項１乃至５のいずれかに記載の錠剤。
【請求項７】
前記有機置換基が１，２−エポキシプロパノールであることを特徴とする請求項６に記載の錠剤。
【請求項８】
前記有機置換基が、１，２−エポキシブタンであることを特徴とする請求項６に記載の錠剤。
【請求項９】
前記有機置換基が、１，２−エポキシドデカンであることを特徴とする請求項６に記載の錠剤。
【請求項１０】
前記置換基の反応性官能基がハロゲン化物であることを特徴とする請求項１乃至５のいずれかに記載の錠剤。
【請求項１１】
前記有機置換基が１−クロロブタンであることを特徴とする請求項１０に記載の錠剤。
【請求項１２】
前記少なくとも１種の薬学的な薬物が難溶解性のものであり、前記少なくとも１種の薬学的な薬物の前記粉末が、最大で錠剤全体の８０重量％を占めることを特徴とする請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１３】
前記少なくとも１種の薬学的な薬物が極めて溶解性の良いものであり、前記少なくとも１種の薬学的な薬物の前記粉末が、最大で錠剤全体の４０重量％を占めることを特徴とする請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１４】
前記錠剤がドライコーティングタイプのものであり、シェルに被包されたコアを含み、
前記コアが前記少なくとも１種の薬学的な薬物の前記粉末の大半を含み、
前記シェルが、置換アミロースからなる前記持効基剤の前記粉末の少なくとも一部を含むことを特徴とする請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、持効固体投与単位（solid dosage unit）に関する。
特に、本発明は、錠剤に含有される薬物を持効するための基剤としての置換アミロースを含む製薬錠剤に関する。
従来の技術
薬物徐放系
何年もの間、薬学研究の主軸となっているものの1つに治療効率の改善された新たな活性成分の合成がある。これは依然として基本的な流れではあるが、薬物投与特性または薬理学的活性を調節することにも次第に関心が持たれるようになってきている。この結果、薬物放出を調節することが可能な新たな薬剤形の開発へとつながっている。
薬物の徐放に用いることが可能な多くの経口投与剤形のうち、製薬業界では製造テクノロジーの効率が良いことから錠剤が重要視されている。
錠剤において薬物放出を調節するための多くの系が提案されている。このような系では、拡散、溶剤活性化、ポリマー膨潤、化学反応または浸透圧によって薬物放出を調節している。たいていの場合、Fickの法則に従う2種類以上のメカニズムが組み合わされて用いられている。
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これまでのところ、薬物を徐放するための基剤として用いられる様々なタイプのポリマーが提案されている。このようなポリマーの例としては、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレンオキシド）、セルロースおよびその誘導体、シリコーンおよびポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）が挙げられる［Korsmeyer R.、Diffusion controlled system（拡散調節系）:hydrogels（ヒドロゲル）、第2章、pp.15〜37、「Polymers for controlled drug delivery」Tarchap.編、CRC Press出版、Boca Raton、USA、1991;Salomon et al.、Pharm.Acta Helv.、55、174〜182、（1980）;Buri P.et al.、Pharm.Acta Helv.55、189〜197（1980）］。
理想的な薬物徐放系の特徴
いくら既存の系が存在するとはいえ、薬物を定常的に放出でき、製造が容易な「理想的な」薬物徐放系には依然として需要がある。
薬物とポリマーとの混合物を直接圧縮することで得られる基剤錠剤は、この目的を達成するための最も単純な方法である。好ましくは、製造工程での要件および以後の取り扱いおよび梱包時の要件を満たすために、これらの錠剤は機械的な品質（すなわち錠剤硬度および脆砕耐性）も良好なものである。さらに、基剤として使用するために得られるポリマーは容易に合成されると望ましく、一工程での手順が理想的な形である。また、得られるポリマーは、生体適合性、生体適合性、生分解性および無毒であることが望ましい。但し、生分解性の合成ポリマーは、分解後の生成物を吸収すると有毒な可能性があるという欠点がある。
生分解性多糖類基剤
澱粉のような天然生成物の分解が人間の体内で自然に起こるため、錠剤用の生分解性多糖類基剤は重要なものである［Kost J.et al.、Biomaterials、11、695〜698、（1990）］。
澱粉は、（1）約4,000個のグルコース単位を含む直鎖画分であるアミロースと、（2）約100,00個のグルコース単位を含む枝分れ画分であるアミロペクチンとからなる2種類の異なる画分で構成されている［Biliaderis C.、Can.J.Physiol.Pharmacol.69、60〜78、（1991）］。
エピクロロヒドリン、オキシ塩化リン、無水アジピン酸などの試薬を処理することによって得られる澱粉および架橋澱粉は、米国食品医薬品局の許可を得て食品業界（増粘剤、官能的性質エンハンサー、テクスチャ変更剤）および製薬業界（賦形剤、結合剤、崩壊剤）では広く安全に用いられている［繰り返すが、Biliaderis C.、Can.J.Physiol.Pharmacol.69、60〜78、（1991）を参照のこと］。
澱粉は様々な澱粉分解酵素（amyollytic enzymes）によって自然に加水分解される。このため、α−アミラーゼは、ポリグルコース鎖内に位置するα−（1,4）−D−グルコピラノシド結合に対して細胞内酵素特異性である。澱粉の澱粉分解によって生じる分解生成物は主に、オリゴ糖、デキストリンおよびマルトースで構成されている［Mateescu M.et al.、Biochimie、58、875〜877、（1976）］。
未変性澱粉、変性澱粉、誘導澱粉または架橋澱粉
Short et al.［米国特許第3,622,677号および同第4,072,535号］には、固結によって物理的に変性させた澱粉からなる結合剤／崩壊剤が開示されている。出発原料として用いられる澱粉は、植物の根、茎または果実由来のどのような顆粒状澱粉であってもよい。これらの澱粉は、変性、誘導または架橋させたものであってもよい。しかしながら、徐放特性については何ら記載されていない。さらに、これらの特許には、澱粉中に存在するアミロースの具体的な役割については開示・示唆されていない。また、アミロースを用いて材料の結合特性を改善することについても開示・示唆されていない。
Trubiano［米国特許第4,369,308号］には、冷水中での膨潤率が低く、圧縮錠剤の崩壊剤として用いるのに適している変性澱粉が開示されている。この目標は、水の存在下、冷水不溶性顆粒状澱粉、必要であれば乾燥架橋アルファ化澱粉を架橋およびアルファ化し、乾燥澱粉を粉砕することによって達成される。繰り返すが、これらの澱粉の徐放特性については何ら開示されていない。また、澱粉中に存在するアミロースの具体的な役割については取り上げられておらず、これを錠剤の崩壊特性改善に用いることも取り上げられていない。
McKee I.［米国特許第3,034,911号］には、澱粉を化学的に誘導することによって、リン酸澱粉、硫酸澱粉およびカルボキシメチル澱粉などの冷水溶解性完全顆粒状澱粉を生成するための方法が開示されている。このようにして生成された顆粒状澱粉は、錠剤で崩壊剤として用いられているのみである。徐放特性は何ら開示されていない。
Nakano M.et al.［Chem.Pharm.Bull.35、4346〜4350、（1987）］には、物理的に変性させた澱粉（アルファ化澱粉）を持効性錠剤における賦形剤として使用することが開示されている。この文献には、澱粉中に存在するアミロースの具体的な役割には触れられておらず、アミロース自体が記載されていない。
Van Aerde P.et al.［Int.J.Pharm.、45、145〜152、（1988）］には、ドラム乾燥法または押出アルファ化（extrusion pregelatinization）、粒子加水分解（particle hydrolysis）またはポリリン酸ナトリウム（sodium trimetaphosphate）を用いての架橋によって得られる変性澱粉を持効錠の賦形剤として使用することが開示されている。繰り返すが、この文献には澱粉中に存在するアミロースの具体的な役割は記載されておらず、アミロースについてすら触れられていない。
Hermann J.et al.［Int.J.Pharm.、55、51〜63＆65〜70、（1989）およびInt.J.Pharm.、63、201〜205、（1990）］には、熱変性澱粉を徐放経口デリバリー用親水性基剤として使用することが開示されている。この文献には、少量のアミロース（25％以下）を含有する熱変性澱粉は、徐放特性の悪い高アミロース含量の澱粉とは対照的に良好な持効特性を呈することが開示されている。このため、澱粉中に存在するアミロースの役割はネガティブなものとして捉えられている。
非顆粒状、ガラス状および「短鎖」アミロース
Nichols et al.［米国特許第3,490,742号］には、非顆粒状アミロースを含む結合剤−崩壊剤が開示されている。この材料は、澱粉を分画するかまたは顆粒状高アミロース澱粉を加熱下で水に溶解することによって調製される。徐放特性については何ら開示されていない。
Alwood et al.［米国特許第5,108,758号］には、活性化合物およびガラス状アミロース（glassy amylose）を含む経口遅延放出（oral delayed release）組成物が開示されている。この組成物は、活性化合物の大腸への選択的放出を達成するのに特に適合する。遅延放出はコーティングによるものである。
ガラス状アミロースは、優勢に非晶質のアミロース（predominantly amorphous amylose）の2つの形態のうちの1つである。もう1つはゴム状のものである。ここで、ガラス状アミロースは水様環境中で組成物からの活性化合物の放出を遅らせるが、アミロースを切断することができる酵素への暴露時にもその放出が可能である。この組成物に用いられるアミロースは、スムースシードビーン（smooth−seed bean）澱粉から単離され、水溶液からの沈殿によってn−ブタノールとの複合体（complex）として精製される。次に適当な高温不活性ガスを吹き込むことによってその複合体の水性分散体からアルコール分を除去する。上述したように、放出のメカニズムは酵素反応に基づくものである。消化管を通しての連続放出は起こらず、コーティングの分解による大腸への遅延放出のみが生じる。さらに、ガラス状アミロースは、誘導体の形のヒドロキシル基を含有しないことが好ましいと開示されている。
Wai−Chiu C.et al.［欧州公開特許公報第EP−A−499,648号を参照のこと］には、錠剤賦形剤が開示されている。特に、この公報には、錠剤、ペレット、カプセルまたは顆粒剤の製造に有用な澱粉結合剤および／または賦形剤が開示されている。錠剤賦形剤は、澱粉をα−1,6−D−グルカノヒドロラーゼで酵素的に脱分枝し、少なくとも20重量％の「短鎖アミロース」を生成することによって調製される。この賦形剤については徐放特性の権利請求はなされていない。さらに、脱分枝するα−1,6−D−グルカノヒドロラーゼで澱粉（未変性、変性または架橋）を酵素的に処理し、いわゆる「短鎖アミロース」を生成しなければならない。このため、アミロペクチン含有量の高い澱粉の方が明らかに好ましく、アミロースには枝がないためアミロースを脱分枝することは不可能であり、よってアミロースは不適切なものであるとして却下されている。アミロースの役割は無視されているが、ネガティブに受け止められている。
この文献に関連して、「短鎖アミロース」は存在しないということも重要視しなければならない。本願明細書および添付の請求の範囲では、「アミロース」という用語を用いる際には、α−1,4−Dグルコース結合によって線状配列に結合された250を超える数のグルコース単位（多くの科学文献に従えば1000〜5000単位）からなる長鎖を有するアミロースのみを意味する。これは、20〜25グルコース単位からなる短鎖とは全くもって異なるものである。いずれの場合も三次元構造は完全に異なるため、なぜ挙動が異なるかは明らかである。
架橋アミロース
Mateescu M.A.et al.［米国特許第5,456,921号］およびLenaerts V.et al.［J.Controlled Rel.15、39〜46、（1991）］には、架橋アミロースは薬物徐放用の極めて効率的な道具であると開示されている。架橋アミロースは、アミロースとエピクロロヒドリンなどの架橋剤とのアルカリ媒体中での反応によって生成される。反応容器中のエピクロロヒドリン対アミロースの比率を変えることによって、異なる架橋度を得ることができる。架橋アミロースと薬物との乾燥混合物を直接圧縮することで調製される錠剤は、溶液中で膨潤し、薬物の持効を示す。基剤の架橋度に応じて異なる膨潤度が得られる。しかしながら、架橋度が11を上回ると、約90分の時間にわたって膨潤したポリマー基剤がin vitro分解を呈する。アミロースの架橋度が高くなるにつれて、低い架橋度での最大値で薬物放出時間は長くなる。架橋度をさらに高めると、浸食プロセスの結果として架橋アミロース錠剤からの薬物放出が加速される。
Mateescu M.A.et al.［国際公開特許公報第WO94／02121号］およびDumoulin et al.［Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater,20、306〜307、（1993）］には、薬物放出キネティクスを調整するために錠剤における架橋アミロースにα−アミラーゼを添加することを基本に酵素的に調節した薬剤放出系が開示されている。錠剤中のα−アミラーゼは、架橋アミロース半合成基剤中に存在するα−1,4−グルコシド結合を加水分解することができる。錠剤中のα−アミラーゼ量が多くなる（5〜25EU）と、放出時間は24時間から6時間へと大幅に短くなる。このため、薬物放出は（a）架橋アミロース錠剤の水和および膨潤と、これに続く（b）水和ゲル相の内部酵素加水分解という連続した2段階のメカニズムによって調節される。
Cartilier L.et al.［国際公開特許公報第WO94／21236号］には、錠剤結合剤および／または崩壊剤として用いられる、特定の架橋度を有する架橋アミロース粉末が開示されている。この錠剤は、直接圧縮によって調製される。錠剤中の架橋アミロース濃度は35重量％未満である。崩壊特性が必要とされる場合には架橋度を5〜30、特に15〜30とすると好ましい。
上記の特許、公開公報および文献は架橋アミロースの使用に関するものであるが、これは線状置換した（linearly substituted）アミロースと混同されるべきではない。架橋アミロースから得られる錠剤の膨潤および薬物放出時間は架橋度に大きく依存し、本発明によって得られるものとは完全に異なる極めて特異的な挙動パターンを示す。
置換アミロース
Sandoz A.G.の欧州特許出願公開第EP−A−0 053 580号には、薬学的な薬剤と、ヒドロキシル基を有する水溶性ポリマーのアクリル化によって得られる生分解性ポリマーとを含む薬学的遅延組成物（retard composition）が開示されている。アミロースは、適したポリマーとして引用されており、酢酸アミロースおよび酪酸アミロースが具体的に例示されている。この文書では、ヒドロキシポリマーのアクリル化度が、得られる生成物を親油性かつ水不溶性にするのに十分なだけの高い値である必要があるとして。また、この文書では薬剤を生分解性ポリマーと「密に混合」する必要があるとしている。これは、薬剤およびポリマーを有機溶剤中に溶解させるか、あるいは薬剤およびポリマーを高温で溶融することによって達成される。使用時には、薬剤の放出は、親油性ポリマーのエステル結合の化学的および／または生化学的な分解によってのみ調節される。さらに、この組成物は非経口投与のみを意図したものである。
K.KAGAWAの特開昭48−38817号には、重合度が15〜40のアミロースエステルまたはエーテルからなる結合剤と混合された薬剤を含有する調製物が開示されている。この結合剤は、酸または酵素によって澱粉を液化した後、ヨウ素を用いて沈殿させることによって得られるものである。このプロセスでは、必ず結晶状であって短時間で崩壊する、徐放特性のない結合剤が得られる。
置換アミロースの調製物は、極めて標準的なものであり、様々な文書の主題となっている（例えば、一例として、A.E.Staley Mfg.Co.の英国特許出願公開第GB−A−978 495号およびその中に列挙されている全ての特許を参照のこと）。しかしながら、本願出願人の知る限り、このような生成物を経口投与用の薬学的な徐放錠のキャリアとして用いることは、現在までのところ考えられていなかった。
発明の開示
置換アミロースは薬物徐放錠の調製用として極めて興味深い賦形剤であることが明らかになっている。このような賦形剤の利点は様々であるが、特に以下の事項が挙げられる。
1 極めて容易な合成
2 直接圧縮による容易な錠剤製造
3 錠剤の薬物濃度範囲を広くできる可能性
4 親水性基剤の多用性
5 直接圧縮による錠剤の良好な機械特性
6 置換アミロースの安全性
特に、錠剤において置換アミロースを基剤として用いると、直線に近い注目すべきプロファイルおよび9〜20時間の放出時間で薬物の徐放および持効を達成できることが見出されている。
本発明によれば、少なくとも1種の薬学的な薬物の粉末と前記薬物用の持効基剤の粉末とを含む少なくとも2種類の乾燥粉末の圧縮配合物からなる薬学的持効錠であって、前記持効基剤が、アミロース分子のヒドロキシル基と反応する反応性官能基を有する有機置換基少なくとも1種とアミロースとを塩基性媒体中で反応させることによって調製される未架橋の置換アミロースからなり、
置換アミロースの置換基対アミロース比（アミロース1kgあたりの置換基のモル数で示す）が0.4〜7.0の範囲にあり、
アミロースおよび少なくとも1種の有機置換基が、反応の際に調製されて基剤として用いられる未架橋置換アミロースが親水性である量で存在し、
錠剤が経口投与用のものであることを特徴とする持効錠剤が得られる。
錠剤で用いる薬学的な薬物がほとんど可溶性をもたなければ、この薬物の粉末を錠剤の80重量％にまですることができる。
しかしながら、薬学的な薬物の可溶性が極めて高い場合には、このような薬物の粉末は錠剤の40重量％を超えないようにすべきである。
本発明による錠剤は、ドライコーティングタイプにすることもできる。このような場合、そのコアに前記薬物の大半を含む（例えばコアは薬物を95重量％含有し、残りが置換アミロースの賦形剤である）。この場合、所望の徐放性を達成するためにシェルをほぼ完全に置換アミロースで形成する。
好ましくは、有機置換基は、エポキシアルカン、エポキシアルコール、エポキシエーテル、エポキシアリール、シクロアルケンオキシド（cycloalkene oxides）、ハロゲンアルカン、ハロゲンアルコール、アルキルおよびアリールイソシアネート、オキシ塩化リンからなる群から選択される。
説明を簡単にするために、本発明によって調製・使用される置換アミロースを以下「SA、X−n」とする。式中、SAは置換アミロースの略記、Xは使用する置換基を定義する符号（Gはグリシドール、Bは1,2−エポキシブタン、、Cは1−クロロブタンおよびDは1,2−エポキシドデカンである）、nはアミロース1gkあたりの置換基のモル比で表される置換率である。例えば、SA、G−1.1は、そのアミロースが、アミロース1kgあたりのグリシドールモル数1:1で置換されたものであることを意味する。
本発明およびその利点は、添付の図面を参照してなされる以下に示す非限定的な詳細な説明および実施例を読むことで一層理解できよう。
【図面の簡単な説明】
図1aおよび1bは、アミロースの化学構造を示す3D表現および2D表現である。
図2は、置換アミロース合成の異なるステップの図である。
図3は、アセトアミノフェンを含有するSA,G−0.4錠から放出されるアセトアミノフェン画分を時刻の関数で示す図である。
図4は、アセトアミノフェンを含有するSA,G−0.8錠から放出されるアセトアミノフェン画分を時刻の関数で示す図である。
図5は、アセトアミノフェンを含有するSA,G−1.5錠から放出されるアセトアミノフェン画分を時刻の関数で示す図である。
図6は、アセトアミノフェンを含有するSA,G−2.0錠から放出されるアセトアミノフェン画分を時刻の関数で示す図である。
図7は、アセトアミノフェンを含有するSA,G−2.7錠から放出されるアセトアミノフェン画分を時刻の関数で示す図である。
図8は、アセトアミノフェンを含有するSA,G−3.4錠から放出されるアセトアミノフェン画分を時刻の関数で示す図である。
図9は、アセトアミノフェンを含有するSA,G−4.0錠から放出されるアセトアミノフェン画分を時刻の関数で示す図である。
図10は、アセトアミノフェンを含有するSA,G−5.4錠から放出されるアセトアミノフェン画分を時刻の関数で示す図である。
図11は、アセトアミノフェンを含有するSA,G−7.0錠から放出されるアセトアミノフェン画分を時刻の関数で示す図である。
図12は、SA,G−n錠から放出されるアセトアミノフェン放出に対する置換率による影響を、時刻の関数で示す図である。
図13は、SA,G−2.7錠から放出されるアセトアミノフェンに対する薬物含有量の影響を、時刻の関数で示す図である。
図14は、SA,G−2.7錠から放出されるアセトアミノフェン100％放出時間に対する薬物含有量の影響を示す図である。
図15は、テオフィリンを含有するSA,G−2.7錠から放出されるテオフィリン画分を時刻の関数で示す図である。
図16は、サリチル硫酸ナトリウムを含有するSA,G−2.7錠から放出されるサリチル酸ナトリウム画分を時刻の関数で示す図である。
図17は、SA,G−n錠の水分取り込みキネティクスを時刻の関数で示す図である。
図18は、SA,G−n錠の平衡水分取り込み量を置換率の関数で示す図である。
図19は、SA,G−n錠の破壊強度を置換率の関数として示す図である。
図20は、アセトアミノフェンを含有するSA,B−2.0錠から放出されるアセトアミノフェン画分を時刻の関数で示す図である。
図21は、アセトアミノフェンを含有するSA,D−2.0錠から放出されるアセトアミノフェン画分を時刻の関数で示す図である。
図22は、アセトアミノフェンを含有するSA,C−2.7錠から放出されるアセトアミノフェン画分を時刻の関数で示す図である。
図23は、アセトアミノフェンを含有するSA,C−5.4錠から放出されるアセトアミノフェン画分を時刻の関数で示す図である。
図24は、ヒドロコルチゾン70％を含有するSA,G−2.7錠から放出されるヒドロコルチゾン画分を時刻の関数で示す図である。
図25は、ヒドロコルチゾン80％を含有するSA,G−2.7錠から放出されるヒドロコルチゾン画分を時刻の関数で示す図である。
図26は、シェルがSA、G−2.0で形成されたドライコーティング錠から放出されるアセトアミノフェン画分を時刻の関数で示す図である。
図27は、シェルがSA、G−2.7で形成されたドライコーティング錠から放出されるアセトアミノフェン画分を時刻の関数で示す図である。
発明の詳細な説明
予備的考察
澱粉は、全人類の食事の主成分である。また、高度な植物すべての主要な貯蔵炭水化物でもある。植物の貯蔵器官（reserve organ）では、澱粉は大きさの範囲が1〜100ミクロンの顆粒の形で蓄積されている。
澱粉顆粒はマクロ分子異質性を呈する。特に、上記にてすでに説明したように、澱粉を分画して2種類の多分散（polydisperse）ポリグルカン成分にすることができる。第1の成分は本質的にα−D−（1、4）リンケージを介して結合されたグルコピラノース単位の線状ポリマーであるアミロース（図1aおよび1bを参照のこと）である。第2の成分は、特定のグルコース部分のC6ヒドロキシメチル位置にα−D−（1,6）リンケージを介して結合した短鎖を含む高度に分枝したポリマーであるアミロペクチンである。線状ポリマー成分であるアミロースは、約4,000個のグルコース単位を含む。これとは対照的に、枝分れポリマー成分であるアミロペクチンは約100,000個のグルコース単位を含む。
このように、アミロースおよびアミロペクチンはそれぞれの化学構造だけでなく、消化性、感受性、稀釈液中での安定性、ゲルテクスチャおよび膜特性の点でも異なっている。
アミロースの場合、基間のリンケージは常法すなわちα−Glc−（l→4）−α−l（Glc）n−（l→4）−Glcで特定される。アミロースの好ましいコンフォメーションは、様々な寸法の螺旋、通常はオープンコアの左巻き螺旋である。この結果、C6に位置するヒドロキシル基が最も反応性の高いものとなり、次がC3のヒドロキシル基、最後がC2のヒドロキシル基である（図1aを参照のこと）。このため、置換基を使用し、これらのOH基を例えばエーテル化プロセスなどによって化学的に変性して置換アミロースを得ることが可能である。
置換アミロースの合成
置換アミロース（SA）の合成を図2に簡単に示す。図面から明らかなように、SAは、アミロースと置換基（一般に1,2−エポキシプロパノール）との強塩基性媒体中での反応によって調製される。
使用可能な置換基は、以下の式で表すことができる。
A−R
式中、Aはエポキシ官能基、ハロゲン化物または例えばイソシアネートなどの他の適当な有機官能基、またはアミロース分子の2、3および／または6位に位置するヒドロキシル基と反応することができるホスフェート基を表し、Rは有機ラジカルを表す。
好ましい置換アミロースの1つは、1,2−エポキシプロパノール（グリシドール）を置換基として用いて得られる。しかしながら、他の置換基を用いても興味深いポリマーを得ることができる。このような場合の徐放特性は、鎖Rの長さ、Rによる立体障害、Rにおけるヒドロキシル基の存在またはエポキシ官能基の反応によって生じるヒドロキシル基の存在、イオン化可能な（ionisable）官能基（−COOHなど）の存在および／またはRの疎水性に依存する。考え得る置換基の一覧を表1に挙げておく。しかしながら、この一覧は網羅的なものではなく、単に本発明の一例を示すものにすぎない。
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上述したように、イソシアネート基（Aは−N＝C＝O）を介して置換を達成することもできる。したがって、イソシアネート含有置換基は、安定したウレタンリンケージを介してアミロース鎖のヒドロキシル基にラジカルRをカップリングするための有用な誘導体になり得る。この反応は、塩基性触媒としてトリエチルアミンを用いた有機溶媒中または塩基性媒体中で以下のようにして行うことができる。
［アミロース］−OH＋R−N＝C＝O→［アミロース］−O2CNH−R
さらに、オキシ塩化リンを用いて置換を達成し、リン酸化アミロースを調製することができる。この場合のホスフェート基は、オキシ塩化リンとアルカリアミロースとを以下のようにして反応させることによって、アミロースのヒドロキシル基を介してアミロース鎖に結合されている。
［アミロース］-Ona＋POCl3＋4NaOH→［アミロース］−O−PO3Na3＋3NaCl＋2H2O
所望の置換アミロースを調製するために、50℃に加熱したNaOH（1N）などのアルカリ媒体中でアミロースを膨潤させる。均質化後、所望量の置換基を徐々に添加する。完全に均質化した後、SAゲルが得られるので、これを中和する。50℃に加熱した蒸留水を添加し、続いて十分な量の無水酢酸を添加してpHを7.0にする。次いで85％v／vアセトン／水溶液を添加してゲルを生成した後、内容物をブフナー漏斗を介して洗浄する。回収したゲルを40％アセトン／水で2回洗浄し、最後に100％アセトンで3回以上洗浄する。得られる固体を一晩空気に暴露する。
置換基対アミロース比（アミロース1kgあたりの置換基モル数）を変えることによって置換率を調節する。このように、例えばグリシドールを用いて0.1〜10.0という異なる置換率が得られた。
置換アミロースの薬物持効基剤としての使用
上述したように、置換アミロースは薬物徐放錠を調製するための極めて興味深い賦形剤である。利点としては、ポリマーの極めて容易な合成、直接圧縮による容易な錠剤製造、錠剤の薬物濃度範囲を広くできる可能性、親水性基剤の多用性、直接圧縮による錠剤の良好な機械特性および置換アミロースの安全性が挙げられる。
本発明による薬学的な持効錠は、薬学的な薬物粉末を錠剤全体に対して最大80重量％の量と持効基剤として用いられる置換アミロースの粉末とを含む少なくとも2種類の乾燥粉末の配合物を、それ自体は周知の方法で圧縮することによって調製することができる。必要があれば、この錠剤に少量の潤滑剤を含んでもよく、1種または複数の賦形剤も粉末状であってもよい。必要があれば、1種の薬物ではなく2種またはそれ以上の薬物の混合物を用いてもよい。
このような錠剤を調製するための方法は従来技術において周知であり、ここでさらに説明をする必要はない。
本発明による薬学的な持効錠はまた、ドライコーティングタイプであることもできる。このような場合には、薬物の可溶性が低いのであれば薬物量は錠剤総重量に対して最大75重量％である。極めて可溶性が高い場合には、薬物量は錠剤の総重量に対して最大55重量％とする。本発明によるドライコーティング錠剤は、直接圧縮によって調製することも可能である。まず第1に、極めて少量のポリマーと一緒に薬物混合物を圧縮することによって錠剤のコアを調製する。第2に、このコアをダイに仕込んだ置換アミロース床上に置いてここから回収する。その後でコア−シェル系を圧縮する。
繰り返すが、このドライコーティング錠剤調製方法は周知であり、ここでさらに説明をする必要はない。
バイオ付着（bioadhesion）特性
SA,G−n錠について本願出願人が実験を行ったところ、グリシドールを置換基として用いた場合で置換率4を超えるとin vitroにてガラス容器に強く付着することが分かっている。このため、かかる錠剤はバイオ付着剤形として用いることができる可能性を持っている。
α−アミラーゼおよび他の酵素に対する耐性の可能性
アミロースは、α−アミラーゼに対して感受性があるとされている。架橋アミロースも架橋度が低い場合にはα−アミラーゼに対して感受性があるとされている。高い架橋度では、架橋アミロースは崩壊剤として作用するため徐放用としては有用ではない。
本願出願人が行った実験の中には、置換剤および置換率を慎重に選択すれば、アミロースが分解するのを防ぐことができ、ポリマーの酵素分解速度を常に調整できることを示したものがあった。これによって、商用規模の用途が見込める極めて興味深い研究開発分野への道が開かれた。
例えば、置換剤および置換率を慎重に選択することによって、アミロースが分解するのを防ぐことができ、ポリマーの酵素分解速度を常に調整できることはすでに示されている。
例えば、エポキシドデカンを介しての置換によって、ポリマーの酵素分解を防止する立体障害および疎水環境が生成されることはすでに示されている。
しかしながら、置換率が高いと高粘度のポリマーによって酵素の錠剤内への貫入が阻害される可能性があると考えられる。
カルボキシル基はCa＋＋と反応して、イオンの活性化を必要とするα−アミラーゼを阻害することができるため、カルボキシル基（A−R−COOH）を含有する置換剤のグラフト化も有用なものである場合がある。
実施例1
グリシドール（1,2−エポキシプロパノール）を用いたアミロースの置換
アミロース（Hylon（R）VII、National Starch and Chemical Company製）300gを50℃に加熱した1N NaOH1.8リットルに添加した。この混合物をHobart遊星型ミキサーにて第1の速度で15分間均質化した。
グリシドール（米国セントルイスのSigma Chemical Company製、バッチNo.84H3455、C3H6O2、FW＝74.08、d＝1.117g／ml）60gを徐々に添加し、同じ速度でさらに15分間均質化を継続した。
得られたゲルを中和した。まず、50℃に加熱した蒸留水1.5リットルを添加した後、pHを7.0にするのに必要な容量の無水酢酸を添加した。同じ速度でさらに5分間均質化を継続した。
得られたゲルを4リットルのビーカー2本に同じように移した。85％アセトン／水溶液2リットルを各ビーカーに加え、手で攪拌した。各ビーカーの中身をブフナー漏斗を通して洗浄した。両方のビーカーから回収したゲルを40％アセトン／水の混合物で2回洗浄し、100％アセトンで最後に3回以上洗浄した。得られた粉末を一晩空気に暴露した。
上述したように、この実施例で調製した生成物を以下SA,G−2.7と呼ぶ（Substituted Amylose（置換アミロース）;Glycidol（グリシドール）を用いて調製;アミロース1kgあたりグリシドール2.7モルの置換率）。
実施例2
グリシドールを用いての様々な置換率でのアミロースの置換
実施例1と同様にして処理することによって、単にグリシドール／アミロース比を変更することで置換率の異なるSA,Gを得た。この比はグリシドールのモル数／アミロース1kgで表すことができ、置換率と定義される。
以下、このようにして得たSA,GをSA,G−0.1、0.4、0.8、1.1、1.5、2.0、2.7、3.4、4.0、5.4、7.0および10.0として区別する。表2は、上述した置換率を得るために用いたアミロースおよびグリシドールの相対量を示している。
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実施例3
ポリマー置換率がin vitro錠剤放出プロファイルに及ぼす影響
（a）錠剤の調製
本発明の利点を示すために、放出プロファイルの研究用モデルとしてアセトアミノフェンを選択した。表2に示す異なる置換アミロースポリマーを使用し、薬物としてアセトアミノフェンを用いて（薬物比率10重量％）錠剤のバッチを調製した。
薬物と置換アミロースSA,G−2.7とを乳鉢に入れて手で混合した。秤量400mgの錠剤各々を、IR 30トンプレス（英国ロンドンのC−3D Research ＆ Industrial Instruments Company製）上で2.5ton／cm2の圧力にて圧縮した。錠剤の直径は1.26cmであった。
表2に列挙した全てのポリマーに対して同一の手順を用いた。この結果、アセトアミノフェン10％でSA,G−0.4、0.8、1.5、2.0、3.4、4.0、5.4または7.0を含有する錠剤が調製された。
（b）In vitroでの錠剤からの薬物放出
上記パラグラフ（a）に開示したようにして錠剤を調製し、回転パドル（50rpm）を取り付けたU.S.P.XX溶解装置において各々37℃でリン酸緩衝液媒体（pH＝7.34）900ml中に入れた。薬物放出を分光光度的に追跡（アセトアミノフェン:242nm）し、連続記録した。薬物放出の結果は、Peppasによって提案されている［Lenaerts V.et al.、J.Controlled Rel.15、39〜46（1991）］以下の式を用いて表した。
Mt／M＝ktn
式中、Mtは時刻tにおいて放出された量であり、Mは総放出量、tは時刻、kは動定数、nは放出メカニズムを特徴付ける数字である。
このように、各放出プロファイルを時刻（t）の関数としてのMt／Mのプロットで表した。各錠剤組成を3回試験した。
（c）結果
結果を図3乃至図12に示す。図3乃至図11は、各ポリマーそれぞれで得られた放出プロファイルを示している。図12は、置換率がSA,G−n錠（nは置換率）からのアセトアミノフェン放出プロファイルに及ぼす影響を示す一般的な比較図である。
明らかに、これらの図はいずれも直線に近い注目すべきプロファイルをもった薬物の徐放および持効を示している。放出時間は研究に用いた全ての置換率で9〜20時間の範囲である。SA,G−0.4〜SA,G−2.7では、置換率による放出プロファイルへの影響は全くないことが分かるであろう。置換率が上がると、まず放出時間が長くなり、続いて放出時間がわずかに落ちるのが認められる。全体的にみて、0.4の値に達した後は置換率が薬物放出プロファイルに及ぼす影響はわずかであるか全くないと言うことができる。また、アセトアミノフェン比率10％で行った全ての実験で錠剤が全く変化しなかったことも重要な点である。しかしながら、低置換率（0.4〜1.5）の置換アミロースを含有する錠剤では、薬物放出速度には大きな影響はないがわずかにラミネーションが見られた。
実施例4
錠剤の薬剤含有量がin vitro錠剤放出プロファイルに及ぼす影響
（a）錠剤の調製
錠剤の薬剤含有量がin vitro錠剤放出プロファイルに及ぼす影響を研究するために、放出プロファイルの研究用モデルとしてアセトアミノフェンを選択した。置換アミロースポリマーSA,G−2.7を使用し、薬物としてアセトアミノフェンを用いて（薬物比率1〜40重量％の範囲）錠剤のバッチを調製した。
薬物と置換アミロースSA,G−2.7とを乳鉢に入れて手で混合した。秤量400mgの錠剤各々を、IR 30トンプレス（英国ロンドンのC−3D Research ＆ Industrial Instruments Company製）上で2.5ton／cm2の圧力にて圧縮した。錠剤の直径は1.26cmであった。
表に列挙したアセトアミノフェン量を変えて同一の手順を用いた。このようにして、アセトアミノフェン1.0、5.0、10.0、20.0、30.0および40.0％w／wを含有する錠剤を調製した。
（b）In vitroでの錠剤からの薬物放出
上記パラグラフ（a）に開示したようにして錠剤を調製し、回転パドル（50rpm）を取り付けたU.S.P.XX溶解装置において各々37℃でpH＝7.34のリン酸緩衝液媒体900ml中に入れた。薬物放出を分光光度的に追跡（アセトアミノフェン:242nm）し、連続記録した。薬物放出の結果は、上記実施例3（b）で用いたものと同一の式を用いて表した。
各放出プロファイルを時刻（t）の関数としてのMt／Mのプロットで表した。各錠剤組成を3回試験した。
結果を図13および図14に示す。特徴パターンは図14において観察されるが、このパターンによって薬物濃度10％での最大放出時間が示されている。しかしながら、アセトアミノフェン濃度1〜40％の範囲での濃度についての薬物放出の明らかな対照例があるため、この薬物デリバリー系の優れた潜在性が確認できる。
これは、以下のように説明できる。置換アミロースは低薬物濃度では2つのメカニズムによって薬物放出を調節し、高薬物濃度では3つのメカニズムによってこれを調節すると思われる。低薬物濃度の場合には、放出は置換アミロースの直鎖間の物理的に調節された関係およびゲルの粘度によって調節される。これらの現象はいずれも水の存在下で起こり、基剤内での薬物拡散を阻害して薬物放出を遅らせる。上記実施例6において示された膨潤の結果から、この理論が確認される。薬物濃度を高めると、上述したメカニズムと拮抗する浸食が起こり、放出プロセスが加速される。
実施例5
薬物の性質がin vitroでの錠剤放出プロファイルに及ぼす影響
本発明の多用性および利点を示すために、放出プロファイルの研究用モデルとして、アセトアミノフェン、テオフィリンおよびサリチル硫酸ナトリウムを選択した。置換アミロースポリマーSA,G−2.7を使用し、薬物比率を薬物（アセトアミノフェン、テオフィリンまたはサリチル硫酸ナトリウム）10％として錠剤のバッチを調製した。
アセトアミノフェン（10％w／w）と置換アミロースSA,G−2.7とを乳鉢に入れて手で混合した。秤量400mgの錠剤各々を、IR 30トンプレス（英国ロンドンのC−3D Research ＆ Industrial Instruments Company製）にて2.5ton／cm2の圧力にて圧縮した。錠剤の直径は1.26cmであった。
錠剤中の薬物を変えて同一の手順を用いた。
このように、テオフィリンまたはサリチル硫酸ナトリウム10.0％w／wを含有する錠剤も同様に調製した。
（b）In vitroでの錠剤からの薬物放出
パラグラフ（a）に開示したようにして錠剤を調製し、回転パドル（50rpm）を取り付けたU.S.P.XX溶解装置において各々37℃でpH＝7.34のリン酸緩衝液媒体900ml中に入れた。薬物放出を分光光度的に追跡（アセトアミノフェン:242nm、テオフィリン:272nm、サリチル硫酸ナトリウム:296nm）し、連続記録した。薬物放出の結果は、上記実施例3（b）で用いたものと同一の式を用いて表した。
このように、各放出プロファイルを時刻（t）の関数としてのMt／Mのプロットで表した。各錠剤組成を3回試験した。
（c）結果
結果を図7、図15および図16に示す。これらの3種類の薬物について徐放および持効が得られているのは明らかであり、この系の多用性および商用利用の可能性が示される。明らかに、本発明のSA錠に他の薬物を混合し、同様の特徴を得ることも可能である。もちろん、これらの他の薬物が粉末状であって錠剤にすることが可能なものであることが条件である。
実施例6
膨潤についての研究
（a）錠剤の調製
2.5ton／cm2の圧力で油圧プレスにて圧縮した秤量400mgの錠剤について研究する。これらの錠剤は、置換アミロースSA,G−0.4、0.8、1.1、1.5、2.0、2.7、3.4、4.0、5.4および7.0を100％含有したものであった。
（b）水分取り込み量の測定
ポリマーの水分取り込み能を測定することによってその膨潤挙動を特徴付けることができる。この測定は薬物徐放メカニズムについての理解を助ける。
パラグラフ（a）に開示したようにして調製した錠剤の水分取り込み量を記録するために、重量分析法を用いた。測定値を3回記録した。適当な時間間隔で、鉗子を用いて各錠剤を水中から取り出し、埃のない清潔なティッシュで軽く拭いて表面の溶液を除去した。各時間間隔ごとに新たな試料を秤量した。膨潤についての研究はpH6.5の37℃の蒸留水媒体中で行った。
（c）結果
結果を時刻（t）の関数としての水分取り込み量の比率として表す（100×水重量／錠剤重量）（図17を参照のこと）。平衡水分取り込みも用いてポリマー置換率がこれらのポリマーの膨潤挙動に及ぼす影響を評価した（図18を参照のこと）。SA,G−4.0、5.4および7.0の場合には、10時間含浸後でも破損なく錠剤を除去することはできないため、平衡膨潤には達しなかったことに注意されたい。しかしながら、このように置換率が高い場合でも水分取り込み量の増加を置換率の関数として観察することは可能である。
時刻の関数としての水分取り込みを分析すると、アミロース置換率を高めることで、水分取り込み量に大きな増加が見られることが明らかになる。特に置換率が高い場合に吸収量が多い。研究した置換率では錠剤の崩壊（desagregation）は全く認められなかった。驚くべきことに、置換率は薬物放出プロファイルには全く影響しないかわずかしか影響しないが、膨潤特性には非常に大きく影響する。グルコースヒドロキシル基のグリシドールによる置換によって、大量の水が貫入できるようになるという慎重な見方をすることができる。これによって錠剤の完全なゲル化が可能になり、薬物拡散および放出が助長される。置換率を高めることで、グリシドール分子からの新たヒドロキシル基が次々と増える（図2を参照のこと）。これによって分子の再配列プロセスおよび薬物放出速度が加速されすぎるのが阻害される。しかしながら、これは水分取り込みにとっては都合がよく、極めて粘度の高い構造が生成されるため、薬物拡散速度が落ちる。膨潤および薬物放出について2つの異なるパターンが見られるのはこのためであると考えられる。
このような特定の挙動はこの新たなポリマーファミリの特徴であることにも注意されたい。
実施例7
破壊強度研究のための錠剤の調製
表3に挙げた様々なグリシドール置換アミロースポリマーの結合特性を研究するために、これを用いて様々な錠剤のバッチを調製した。
このようにして調製した錠剤は全て、100メッシュのα−ラクトース一水和物を賦形剤として含有し、ステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として含有していた。これら2種類の生成物は、製薬業界で現在用いられているものである。周知のように、100メッシュのα−ラクトース一水和物は結合特性が悪い。ステアリン酸マグネシウムもラクトース錠剤の破壊強度を落とすとされている。このような潤滑剤および賦形剤の結合特性が悪いのにもかかわらず、良好な結果が得られた。これによって、置換アミロースの予想外の結合特性が示される。
具体的には、調製した錠剤は組成物中に以下の成分を含有していた。
賦形剤として100メッシュのα−ラクトース一水和物（MALLINCKRODT）
様々な濃度のSA,G−1.1、SA,G−2.0、SA,G−4.0
潤滑剤としてステアリン酸マグネシウム（米国セントルイスのSIGMA CHEMICAL COMPANY製造）
周知の結合剤同様、錠剤によっては比較目的で置換アミロースに代えてAvicel PH−101（R）（米国フィラデルフィアのFMC Corp.）も用いた。この生成物は現在市場に出回っている中では最良の結合特性を持つ物の1つであるためである。
一般に、100メッシュのα−ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウムおよび置換アミロースを乳鉢に入れて手で混合する。秤量500mgの錠剤各々を、IR 30トンプレス（英国ロンドンのC−3D Research ＆ Industrial Instruments Company製）にて2ton／cm2の圧力で圧縮した。錠剤の直径は1.26cmであった。
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実施例8
破壊強度についての研究
錠剤の結合特性
Amtrex Schleuniger−4M錠剤硬度試験装置（米国アイオワ州Vector Corporation製）を用いて、実施例7において説明した錠剤の破壊強度を測定した。各組成について5個の錠剤を用いて強度を求め、平均値をkg力で表した。結果を表4および図19に示す。
特にAvicel−PH101（R）を含有する錠剤の性能について見た時に、SA,G−nは錠剤の機械特性に良い影響を及ぼすことが明らかに示されている。
この実施例は、良好な機械特性を有する徐放錠を直接圧縮によって得られることを明らかにするものである。これは置換アミロースを用いることによるもう1つの利点である。
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実施例9
（a）1,2−エポキシブタンを介しての置換アミロースの合成
上述したように、グリシドール以外の置換基を用いて置換アミロースを調製することができる。このような場合には、最終生成物の徐放特性は、アミロース上でグラフト化される鎖Rの長さ、Rによる立体障害、Rでのヒドロキシル基の存在またはエポキシまたは他の官能基の反応の結果としてのヒドロキシル基の存在、またはRの疎水性に依存する。
1,2−エポキシブタンを他の置換基のモデルとして選択した。
強塩基性媒体中でアミロースと1,2−エポキシブタンとを反応させることによって、対応する置換アミロースを調製した。単に置換基／アミロース比（置換基の分子量／アミロース1kg）を変更することで、様々な置換率を得た。
まず、アミロース（Hylon（R）VII、National Starch and Chemical Company製）50gを50℃に加熱した1N NaOH300mlに添加した。この混合物をCafrano攪拌機（型式RZR50）にて800rpmで15分間均質化した。1,2−エポキシブタン（米国セントルイスのAldrich Chemical Company製、FW＝72.11、d＝0.837g／ml）6mlを徐々に添加し、同じ速度でさらに15分間均質化を継続した。
次に、得られたゲルを中和した。50℃に加熱した蒸留水250mlを添加した。その後、pHを7.0にするのに十分な量の無水酢酸を添加した。同じ速度でさらに5分間均質化を継続した。
得られたゲルを2リットルのビーカー2本に同じように移した。85％アセトン／水溶液300mlを各ビーカーに加え、手で攪拌した。各ビーカーの中身をブフナー漏斗を通して洗浄した。両方のビーカーから回収したゲルを40％アセトン／水の混合物300mlで2回洗浄し、100％アセトン300mlで最後に3回以上洗浄した。得られた粉末を一晩空気に暴露した。
この実施例で調製した生成物のうちの1つを、以下SA,B−2.0と呼ぶ。SAは置換アミロースを示し、Bは1,2−エポキシブタンを表す符号、2.0はアミロース1kgあたりの置換基の比で表される置換率である。
（b）錠剤の調製
上述したSA,B−2.0の放出プロファイルの研究用モデルとしてアセトアミノフェンを選択し、上記にて調製したSA,B−2.0と、薬物としてのアセトアミノフェンとを用いて（薬物比率10重量％）錠剤のバッチを調製した。
薬物と置換アミロースSA,B−2.0とを乳鉢に入れて手で混合した。秤量400mgの錠剤各々を、IR 30トンプレス（英国ロンドンのC−3D Research ＆ Industrial Instruments Company製）にて2.5ton／cm2の圧力にて圧縮した。錠剤の直径は1.26cmであった。
（c）In vitroでの錠剤からの薬物放出
上記パラグラフ（b）に開示したようにして錠剤を調製し、回転パドル（50rpm）を取り付けたU.S.P.XX溶解装置において各々37℃でpH＝7.34のリン酸緩衝液媒体900ml中に入れた。薬物放出を分光光度的に追跡（アセトアミノフェン:242nm）し、連続記録した。薬物放出の結果は、上記実施例3（b）で用いた式を用いて表した。
各放出プロファイルを時刻（t）の関数としてのMt／Mのプロットで表した。各錠剤組成を3回試験した。
結果を図20に示す。薬物の徐放性を観察することができる。具体的には、グリシドールによって置換されたアミロースについてすでに観察されていることが、1,2−エポキシブタンによって置換されたアミロースでも同様に観察できる。
実施例10
置換基の変性
（a）1,2−エポキシドデカンを介しての置換アミロースの合成
実施例9（a）で開示したものと同一の手順を使用して、他の置換基のモデルとして1,2−エポキシドデカンを用いて置換アミロースを調製した。具体的には、強塩基性媒体中でアミロースと1,2−エポキシドデカン（米国セントルイスのAldrich Chemical Company製、FW＝184.32、d＝0.844g／ml）とを反応させることによって、対応する置換アミロースを調製した。単に置換基／アミロース比（置換基の分子量／アミロース1kg）を変更することで、様々な置換率を得た。
この実施例で調製した生成物のうちの1つを、以下SA,D−2.0と呼ぶ。SAは置換アミロースを示し、Dは1,2−エポキシドデカンを表す符号、2.0はアミロース1kgあたりの置換基の比で表される置換率である。
（b）錠剤の調製
上述したSA,D−2.0の放出プロファイルの研究用モデルとしてアセトアミノフェンを選択し、置換アミロースポリマーSA,D−2.0と、薬物としてのアセトアミノフェンとを用いて（薬物比率10重量％）錠剤のバッチを調製した。
薬物と置換アミロースSA,D−2.0とを乳鉢に入れて手で混合した。秤量400mgの錠剤各々を、IR 30トンプレス（英国ロンドンのC−3D Research ＆ Industrial Instruments Company製）にて2.5ton／cm2の圧力にて圧縮した。錠剤の直径は1.26cmであった。
（c）In vitroでの錠剤からの薬物放出
上記パラグラフ（b）に開示したようにして錠剤を調製し、回転パドル（50rpm）を取り付けたU.S.P.XX溶解装置において各々37℃でpH＝7.34のリン酸緩衝液媒体900ml中に入れた。薬物放出を分光光度的に追跡（アセトアミノフェン:242nm）し、連続記録した。薬物放出の結果は、実施例3（b）で用いた式を用いて表した。
このようにして、各放出プロファイルを時刻（t）の関数としてのMt／Mのプロットで表した。各錠剤組成を3回試験した。
結果を図21に示す。繰り返すが、薬物の徐放性が観察された。また、図20および図21に示す結果を比較することによって、鎖長およびその疎水性の作用を知ることができる。疎水性が原因で錠剤への水分の貫入量および薬物の放出量が減少する。
SA,G−2.0（図6を参照のこと）で得られた結果との比較を行うと、置換基鎖にOH末端基が存在しないことでマクロ分子鎖間の相互作用が減り、結果として粘度が低くなって、SA,G−2.0と比較して放出時間があまり落ちないのであると思われる。いずれにしても、放出される薬物の疎水性の官能基として選択される置換基を使用することには大きな潜在的可能性が存在する。
実施例11
置換基の変性
1−クロロブタンを介しての置換アミロースの合成
ハロゲン化物官能基を介しての置換アミロースの合成について調査した。
上記実施例9（a）で開示したものと実質的に同一の手順を使用して、1−クロロブタンを他の置換基のモデルとして用いて置換アミロースを調製した。合成プロセスにおける唯一の違いは、試薬添加前にpHをわずかにアルカリに調節し、前記試薬の分解を防止したことである。
単に置換基対アミロース比（置換基の分子量／アミロース1kg）を変更することで、様々な置換率を得た。
この実施例に従って調製した2種類の生成物を、以下、SA,C−2.7およびSA,C−5.4と呼ぶ。SAは置換アミロースを示し、Cは1−クロロブタンを表す符号、2.7および5.4はアミロース1kgあたりの置換基の比で表される置換率である。
（b）錠剤の調製
上述したSA,C−2.7およびSA,C−5.4の放出プロファイルの研究用モデルとしてアセトアミノフェンを選択し、これらの2種類の置換アミロースポリマーと、薬物としてのアセトアミノフェンを用いて（薬物比率10重量％）錠剤のバッチを調製した。
薬物と置換アミロースSA,C−2.7およびSA,C−5.4とを乳鉢に入れて手で混合した。秤量400mgの錠剤各々を、IR 30トンプレス（英国ロンドンのC−3D Research ＆ Industrial Instruments Company製）にて2.5ton／cm2の圧力にて圧縮した。錠剤の直径は1.26cmであった。
（c）In vitroでの錠剤からの薬物放出
上記パラグラフ（b）に開示したようにして錠剤を調製し、回転パドル（50rpm）を取り付けたU.S.P.XX溶解装置において各々37℃でpH＝7.34のリン酸緩衝液媒体900ml中に入れた。薬物放出を分光光度的に追跡（アセトアミノフェン:242nm）し、連続記録した。薬物放出の結果は、実施例3（b）で用いた式を用いて表した。
このようにして、各放出プロファイルを時刻（t）の関数としてのMt／Mのプロットで表した。各錠剤組成を3回試験した。
結果を図22および23に示す。繰り返すが、薬物の良好な徐放性が観察された。
また、薬物デリバリー速度は、置換率に依存していることが分かる。このことから、最終的に置換アミロースを得る上で、アミロース分子上にあるヒドロキシル基と反応することが可能なものであればどのような官能基でも使用できること分かる。
実施例12
錠剤の薬剤含有量がin vitro錠剤放出プロファイルに及ぼす影響
実施例4において開示したものと極めて同一の手順を使用して、放出対照となる薬物としてヒドロコルチゾン70重量％および80重量％を含有し、薬物に対する基剤としてSA,G−2.7を含有する錠剤を調製して試験した。
このようにして得られた結果を図24および図25に示す。図面から明らかなように、最大80％の薬物が錠剤内に被包されている場合ですら、優れた徐放性が得られた。これは、薬物の含有量の多い状態で直接圧縮によって調製された錠剤では極めて希なことである。
それどころか、薬物の放出調節は拡散および膨潤によって達成されているだけでなく、物理的な浸食によっても達成されていることが分かる。
実施例13
ドライコーティング錠
基剤として置換アミロースを用いたドライコーティング錠を直接圧縮によって調製した。
アセトアミノフェン95mgとSA,G−5.4を5mgとの混合物をIR 30トンプレスにて圧縮することによって、このような錠剤のコアを調製した。
次いで、コアを被包するシェルを形成するために、ダイに入れたポリマー粉末床に上記のコアを置き、同一のポリマー粉末で覆った。
次に、このコア−シェル系を染料（dye）中にて圧縮し、所望のドライコーティング錠を得た。
シェル形成ポリマー粉末として、錠剤1個あたり約200mgの量でSA,G−2.0およびSA,G−2.7を用いた。
このようにして調製したドライコーティング錠剤を、上記の全ての実施例にて開示したものと同一の手順を用いてin vitroにて試験した。
得られた結果を図26および図27に示す。図面から明らかなように、いずれの例でも良好な放出調節が得られた。このことから、本発明によれば、極めて多量の薬物を錠剤に包含した上で、依然として極めて良好な放出調節を行い得ることが明らかである。
もちろん、上記にて開示して例を挙げて説明した発明には、添付の請求の範囲の内容から逸脱することなく様々な修正を施すことができる。
【図１】
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【図２（ａ）】
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【図２（ｂ）】
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【図２（ｃ）】
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【図２（ｄ）】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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