(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
不能症治療用薬物として有用なプロスタグランジンＥ1の２−ニトロキシエチルエステル。
【請求項２】
請求項１記載のプロスタグランジンＥ1の２−ニトロキシエチルエステルを含む不能症治療用の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明は男子不能症に使用する薬物に関する。
特に、本発明は当該療法の処置に通常使用する投与量よりも低用量であるが効力の等しい用量で使用され、かつ、特に低血圧および体温低下作用を有しないことに限るならば、副作用のより少ない量で使用され得る薬物に関する。
男子不能症治療に適用可能な療法は、病因に依存して異なる方法に基づいていることは技術上周知である。
内分泌の原因による不能の場合、テストステロンでの治療が用いられる。
血管変調によるあるいはある種の神経学的変調からの不能の場合、性交渉前に患者自身が血管活性化合物を海綿体内に注射する。この投与方法は局所での薬理活性を可能とし、血管拡張および低血圧など、身体の他の血管領域で強い副作用に導くような障害を最小限とする。当該方法においてより頻繁に用いられる薬物はパパベリン−フェノールアミンとプロスタグランジンＥ1（ＰＧＥ1）の共用である。これは治療の観点から有用な方法であるが、副作用を示すという欠点がある。事実、パパベリンは局所の繊維形成、勃起過剰持続および肝臓変調を誘発し、プロスタグランジンＥ1は２０％の例で疼痛と１〜２％の例で勃起過剰持続を誘発する。それにもかかわらず、ＰＧＥ1は現時点でこのタイプの療法にもっとも繁用される薬物である。
臨床的薬物治療の他に技術上周知であるのは、人工装具および機械的装置の使用である。
現在、利用し得る薬物は非常に限られた症例において問題を解決しているのみである。研究は様々な仮説にもとづきなされている。しかしながら、これまで提案されている薬物はプロスタグランジン−ベースの薬物よりも活性が弱い。
必要であると感じたことは、不能の治療に、プロスタグランジンによるものと同程度に低用量で効果があり、上記のような既知薬物が有する副作用を示すことのない薬物を得ることであった。
驚くべきことに、また予期せざることに、以下に定義するある種薬物がプロスタグランジンよりも改善された活性を有し、かつ、より低用量でより副作用が低いという利点を有し、特に低血圧または体温低下活性の原因とはならないということを見出した。
本発明の目的は、医薬として、特に不能症治療用薬物として有用な一般式（Ｉ）で示される化合物またはその組成物にある：
Ａ−Ｘ1−ＮＯ2                                       （Ｉ）
［ただし、式中
Ａ＝Ｒ（ＣＲaＲbＯ）u（ＣＯＸ）t                        （ＩＩ）
（ただし、式中
ｔおよびｕは整数で、０または１に等しい；
Ｘ＝Ｏ、ＮＨ、ＮＲ1c、ただしＲ1cは炭素数１〜１０を有する直鎖または分枝のアルキルである；
ＲaおよびＲbは互いに同一であるかまたは異なって、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルである；
Ｒは下記式（III）を有する基である；
0004394170.tif 000002
ただし、式中ｍoは整数であって、０または１の値を有し、
式（III）の種々の置換基の意味は以下のとおりである：
ｔ＝１、u＝０およびｍo＝１の場合：
Ｒ1＝Ｈ、１ないし６個、好ましくは１ないし３個の炭素原子を有するアルキル、または遊離原子価である；
Ｒ2＝ＯＨ、またはＲ1が遊離原子価であるときのＲ1と１５位の炭素原子とでＣ＝Ｏ基を形成するようなＯ−である；
Ｒ3、Ｒ4は互いに同一であるかまたは異なって、Ｒ1と同一であるか、またはそれらの１つがＯ−結合であり、他が遊離原子価であって、炭素原子Ｃ6とともにＣ＝Ｏ基を形成する；
Ｒ5、Ｒ6は互いに同一であるかまたは異なって、Ｒ1と同一であるか、特にＲ5およびＲ3の両方がそれぞれ遊離原子価である場合、Ｃ5とＣ6の間にＲ5とＲ3が二重結合を形成する；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は互いに同一であるかまたは異なって、Ｒ1と同一の意味を有し；Ｒ7またはＲ9、および同時にＲ8またはＲ10がそれぞれ遊離原子価である場合、Ｃ13とＣ14の間に二重結合が存在する；
Ｒ11＝Ｒ1；
Ｒ12＝Ｒ11またはＯＨ；
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16は互いに同一であるかまたは異なって、Ｒ1と同一であり、Ｒ13またはＲ15、および同時にＲ14またはＲ16がそれぞれ遊離原子価である場合、Ｃ3とＣ2の間に二重結合が存在する；
Ｒ17、Ｒ18は互いに同一であるかまたは異なって、Ｒ1と同一である；
Ｒ19、Ｒ20は互いに同一であるかまたは異なって、Ｒ1と同一であり；Ｒ6またはＲ5が遊離原子価であり、同時にＲ19またはＲ20がそれぞれ遊離原子価である場合、Ｃ4とＣ5の間に二重結合が存在する；
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24は互いに同一であるかまたは異なって、Ｒ1と同一である；
Ｒ25、Ｒ26は互いに同一であるかまたは異なって、Ｒ1と同一であるが、Ｒ25およびＲ26は遊離原子価であることはない；
Ｒ27は１ないし６個の炭素原子を有する直鎖または可能な場合には分枝のアルキルである；
Ｂは基Ｏ＝（プロスタグランジン分子の９位に炭素原子をもつケト基）、ＯＨ、または−Ｏ−に等しい；
８位に脂肪族鎖Ｃ7〜Ｃ2が結合していない場合、その代りに式（IV）：
0004394170.tif 000003
で示されるアルキル芳香族残基があり、それは下記式（Ｖ）で示される様式で式（III）に結合する（Ｂ＝−Ｏ−）；
0004394170.tif 000004
（ただし、式中ｍ1は１〜６、好ましくは１〜３の整数であり；ＲaおよびＲbは互いに同一であるかまたは異なって、上記定義のとおりである）；
ｔ＝０、u＝１およびｍo＝１の場合：種々置換基の意味は上記定義のとおりであり；
ｔ＝１、u＝０およびｍo＝０の場合：種々置換基の意味は上記定義のとおりであり、および
Ｃ16は、任意に架橋基−Ｏ−を介して芳香族基またはアルキル−アリール基に結合しており、その場合、該アリール基は、好ましくはハロゲンで、好ましくはＣｌ、Ｆにより置換してもよく；該アリール基はＯ、Ｎなどのヘテロ原子を含んでいてもよく；アルキル−アリール基のアルキルは１ないし３個の炭素原子からなる脂肪族鎖、好ましくは−ＣＨ2−である；
式Ａ−Ｘ1−ＮＯ2のＸ1は以下のものから選択される二価の連結架橋である：
−  Ｙ
Ｙは酸素末端を有する、直鎖または可能ならば分枝のＣ１〜Ｃ２０アルキレン、好ましくは２ないし５個の炭素原子を有するアルキレンであるか、または酸素末端を有する、置換基により任意に置換されたＣ５〜Ｃ７シクロアルキレン；
0004394170.tif 000005
（ただし、式中、ｎ3は０ないし３の整数である）；
0004394170.tif 000006
（式中、nf’は１ないし６、好ましくは２ないし４の整数である）；
0004394170.tif 000007
（式中、Ｒ1f＝Ｈ、ＣＨ3であり、nfは１ないし６、好ましくは２ないし４の整数である）］。
式（II）において、ｔ＝１、ｕ＝０であり、式（III）において、ｍo＝１である場合、好適なプロスタグランジン残基Ｒは以下のとおりである：
ＢがＯ＝（Ｃ9とのケト基）である場合、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10がＣ13とＣ14との間に二重結合を形成するようなものであり；Ｒ2はＯＨであり；Ｒ27がＣＨ3であり；Ｃ2〜Ｃ7およびＣ16〜Ｃ19脂肪族鎖の炭素原子上の置換基がＨである場合、このように定義されるＲはプロスタグランジンＥ1の残基として知られ；
または、プロスタグランジンＥ1の式において、Ｒ1＝ＣＨ3であって、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6がＣ5とＣ6との間に二重結合を形成するようなものである場合、このように定義されるＲはアルバプロスティル（Arbaprostil）の残基として知られ；
または、アルバプロスティルの式において、Ｒ7＝Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ10＝Ｈであって、Ｒ1およびＲ2がＣ15と基Ｃ＝Ｏを形成するようなものであり、ＢがＯＨであり、Ｒ27＝Ｃ3Ｈ7である場合、このように定義されるＲはウノプロストン（Unoprostone）の残基として知られ；
または、アルバプロスティルの式において、Ｒ11＝Ｒ12＝ＣＨ3であり、Ｒ1＝Ｈである場合、このように定義されるＲはトリモプロスティル（Trimoprostil）の残基として知られ；
または、アルバプロスティルの式において、ＢがＯＨであり、Ｒ1＝Ｈである場合、このように定義されるＲはプロスタグランジンＦ2αの残基として知られ；
または、プロスタグランジンＦ2αの式においてＢがＯ＝（Ｃ9とのケト基）である場合、このように定義されるＲはプロスタグランジンＥ2の残基として知られ；
または、アルバプロスティルの式において、ＢがＯＨである場合；このように定義されるＲはカルボプロスト（Carboprost）の残基として知られ；
または、アルバプロスティルの式において、Ｒ1＝Ｈ、Ｒ17＝Ｈ、Ｒ19＝ＣＨ3、Ｒ3＝Ｒ4＝Ｒ5＝Ｒ6＝Ｈ、Ｒ27＝Ｃ2Ｈ5、Ｒ13＝Ｒ16＝Ｈ、そしてＲ14＝Ｒ15が遊離原子価であってＣ２とＣ３間に二重結合を形成するような場合、このように定義されるＲはリマプロスト（Limaprost）の残基として知られ；
または、トリモプロスティルの式において、Ｒ3＝Ｒ4＝Ｒ5＝Ｒ6＝Ｈ、そしてＣ5とＣ6間の代りにＣ2とＣ3との間に二重結合が位置している場合、このように定義されるＲはゲメプロスト（Gemeprost）の残基として知られ；
または、アルバプロスティルの式において、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ、Ｒ12＝ＯＨ、Ｒ11＝ＣＨ3、Ｒ3＝Ｒ5＝Ｒ4＝Ｒ6＝Ｈである場合、このように定義されるＲはミソプロスト（Misoprost）の残基として知られ；
または、アルバプロスティルの式において、Ｒ1＝Ｈ、Ｒ18＝ＣＨ3、Ｒ27＝Ｃ2Ｈ5、Ｒ3およびＲ4はその一方が遊離原子価であり、他方が酸素原子と炭素原子Ｃ6とともにケト基Ｃ＝Ｏを形成する単結合であり、Ｒ5＝Ｒ6＝Ｈである場合、このように定義されるＲはオルノプロスティル（Ornoprostil）の残基として知られ；
または、アルバプロスティルとして、Ｃ7〜Ｃ2脂肪族鎖を有せず、炭素原子Ｃ9〜Ｃ8が（Ｖ）に示したように式（IV）の基につながっており、Ｒ1＝Ｈ、Ｒ11＝ＣＨ3、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23およびＲ24がそれぞれ遊離原子価であって、Ｃ18とＣ19の間に三重結合を形成する場合、このように定義されるＲはベラプロスト（Beraprost）の残基として知られ；
ｔ＝０、u＝１およびｍo＝１の場合、Ｒa＝Ｒb＝Ｈで、Ｒがミソプロストールの残基である場合；このように定義されるＲはリオプロスティル（Rioprostil）の残基として知られ；
ｔ＝１、u＝０およびｍo＝０の場合、
Ｒがアルバプロスティルの残基であって、Ｒ1＝Ｈ、Ｒ19またはＲ20が遊離原子価であるかまたはＨであり、Ｃ4とＣ5の間に二重結合がある場合を除き、Ｃ16が基−Ｏ−Ａrにつながり、Ａrがフェニルである場合、このように定義されるＲはエンプロスティル（Enprostil）の残基として知られ；
Ｒがアルバプロスティルの残基であって、ＢがＯＨである場合を除き、Ｒ1＝Ｈ、Ｃ16が基−ＣＨ2−Ａrにつながり、Ａrがフェニルである場合、このように定義されるＲはラタナプロスト（Latanaprost）の残基として知られ；
または、エンプロスティルの式において、Ｒ20＝Ｒ19＝Ｈである場合、スルプロストン（Sulprostone）の残基として知られる基と定義される。
本発明の産物は、Ｒが上記定義のとおりであって、対応する式（III）の通常２位に少なくとも１個のカルボキシル官能基を含む前駆体から出発して得られ、ベラプロストの場合には、官能基−ＣＯＯＨが式（ＩＶ）の残基に存在する。
前駆体が遊離の官能基−ＣＯＯＨを有しない場合には、それを入手するための技術上既知の反応を実施するが、それは例えば、エステル化反応またはアルコールの酸化反応による。
上記の物質はすでにそのようなものとして存在する（例えば、上記のアルバプロスティル、プロスタグランジンＥ1、リオプロスティル）。
種々の様式で置換したカルボキシル官能基を有する文献記載の前駆体によると、本発明による合成を遂行するためには、酸の形態の対応する前駆体、すなわち、遊離のカルボキシル基を担持する前駆体から出発するのが好ましい。
特に好適な前駆体としては、プロスタグランジンＥ1、アルバプロスティル、ウノプロストン、トリモプロスティル、プロスタグランジンＦ2α、プロスタグランジンＥ2、カルボプロスト、リマプロスト、ミソプロストール、ゲメプロスト、ラタノプロスト、オルノプロスティル、ベラプロスト、エンプロスティル、リオプロスティル、スルポストロンなどが挙げられる。これらの物質は「メルク・インデックス」第１２版に記載の方法に従い調製されるが、これを参照により本明細書にすべて組込む。
本発明の産物は上記定義のように連結架橋Ｘ1をもつ一般式：
Ａ−Ｘ1−ＮＯ2
で示され、既知方法、例えば、参照により本明細書にすべて組込むＷＯ９２/０１６６８およびＷＯ９５/３０６４１に記載の方法を使用することにより入手し得る。一般に、ＡとＸ1との間の連結は、上記式（II）のＸに定義したようにエステル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−型またはアミド−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ1c）−型のものであり、既知の合成経路を用いることにより入手することができる。
直接合成経路のほとんどは、ＨＯ−Ｙ−Ｃｌ、ＨＯ−Ｙ−ＢｒまたはＨＯ−Ｙ−Ｉ型のハロゲン化アルコール（Ｙは酸素を有しないＸ1である）中、塩化アシルＲ−ＣＯ−Ｃｌの反応からなり、その実験条件は既知技術の一部である。
式Ｒ−ＣＯ−Ｏ−Ｙ−Ｃｌ（Ｂｒ、Ｉ）で示される反応産物は、該酸ＲＣＯＯＨのナトリウムまたはカリウム塩と一般式ＹＣｌ2、ＹＢｒ2またはＹＩ2で示されるジハロゲン誘導体との反応により入手することもできる。
反応生成物は文献既知の方法に従い、アセトニトリル中ＡｇＮＯ3との反応により最終産物に変換される。
一般反応工程図は以下のとおりである：
R−CO-Cl＋HO-Y-Br→R-CO-O-Y-Br＋AgNO3→A-X1NO2
（式中Ｘ1＝ＹＯ）
もうひとつの一般反応工程図は以下のとおりである：
R−CO-ONa＋Br2Y→R−CO−O−Y−Br＋AgNO3→A-X1NO2
（式中Ｘ1＝ＹＯ）
アミドの場合には、合成順路は既知の方法に従い同じ塩化アシルＲＣＯＣｌと一般式：
NH2−Y−OHまたはNHR1c-Y-OH
で示されるアミノアルコールとの反応により一般式：
R-CO-NH-Y-OHおよびR-CO-NR1c-Y-OH
で示されるアミドとすることからなる。
これらのアミドとハロゲン化試薬、例えば、ＰＣｌ5、ＰＢｒ3、ＳＯＣｌ2などとの反応は一般式：
R-CO-NH-Y-Br（Cl）およびR-CO-NR1c-Y-Br（Cl）
で示されるハロゲン誘導体を与える。
文献発表の方法に従い、アセトニトリル中ＡｇＮＯ3との反応により最終産物Ａ−Ｘ1−ＮＯ2が得られる。
反応順路は以下のように図示することができる：
0004394170.tif 000008
エステル形成の代替法は当該酸のナトリウム塩またはカリウム塩と一般式：
NO2-O-Y-Cl（Br, I）
で示されるハロゲンアルコールの硝酸エステルとを反応させて本発明の産物を直接得ることからなる。
反応工程は以下のとおりである：
R-CO-ONa＋Br-Y-ONO2→R-CO-O-Y-ONO2
（式中ＹＯはＸ1である）
本発明の化合物のさらなる製造法によると、酸誘導体ＲＣＯＯＨを芳香族スルホン塩化物の存在下、反応により放出されたＨＣｌを中和するためのトリアルキルアミンなどの塩基の存在下に、分子内に−ＯＮＯ2基を有するアルコールと反応させる。
上記経路と同様の合成経路を用いることができるが、その場合、ジハロゲン誘導体Ｂｒ2Ｙを−ＯＮａと反応させる。反応生成物は次いで上に示した反応に従ってＡｇＮＯ3との反応によりアセトニトリルに変換する。
一般的工程図を以下に示す：
0004394170.tif 000009
最初に説明した男性不能症の治療に使用することに加え、本発明の生産物は脳血管および心臓血管障害、緑内障、消化性潰瘍などの治療における活性成分として、また堕胎剤としてプロスタグランジンを含有する薬物の既知治療法に使用することもできる。
特に、プロスタグランジンＥ1の誘導体が好ましい。
実験動物を該新規化合物で処理した後、プロスタグランジンが有する低血圧反応も低体温活性も観察されなかった。事実、ＰＧＥ1とは違って、本発明の新規誘導体は、疼痛誘発試験では不活性であった。
下記実施例は本発明の目的を説明するものであって、本発明を限定するものと理解すべきではない。
実施例１
プロスタグランジンＥ1の２−ニトロキシエチルエステルの合成
0004394170.tif 000010
５ｍｌ容量フラスコ中、ＰＧＥ1 １９．１ｍｇ（０．０５３９ｍｍｏｌ）を無水アセトン０．７ｍｌに溶かし、この溶液に塩化ｐ−トルエンスルホニル１１．５ｍｇ（０．０６０４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１２ｍｇ（０．０１１８８ｍｍｏｌ）および２−ニトロエタノール８ｍｇ（０．０７４８ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを閉じ、反応混合物を室温にて２２時間攪拌した。終了後、溶媒を減圧下に留去し、残渣を水３ｍｌで処理、その混合物を各回７ｍｌの酢酸エチルにて３度抽出した。
貯留した有機抽出物を水１ｍｌ、次いで飽和ＮａＣｌ溶液１．５ｍｌで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に蒸発乾固した。
得られた油状残渣を最少量のジクロロメタンに溶かし、シリカゲル（シリカゲル６０Ａ、２３０〜４００メッシュ）４ｇを充填した小カラムでクロマトグラフした。ジクロロメタンを用い最初の溶出液とし、次いでジクロロメタンと酢酸エチル混合物の第二成分を酢酸エチルのみとなるまで漸次増大させ溶出した。次いで、酢酸エチル/メタノール混合物で溶出し、漸次メタノールを増大させメタノールのみとした。フラクションをシリカゲル（シリカゲル６０Ｆ254）上のＴＬＣで分析し、展開混合物として酢酸エチル/酢酸（２０/０．５）を使用した。反応生成物を含む試験管は酢酸エチルのみでの溶出液を含む試験管であった。溶出液を併合し、溶媒を留去し、無色油状物６ｍｇ（収率２５％）を得た。このもののＲｆ値は上記ＴＬＣ溶媒系で０．３８であった。1Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＯＤ）はすべてＰＧＥ1に相当するシグナル（ｐｐｍ）を示す：５．６（ｍ、２Ｈ）、４〜４．２（ｍ、２Ｈ）、２．６〜２．８（カルテット、１Ｈ）、２．０〜２．４（ｍ）、１．２〜１．８（ｍ）。さらに、δ＝４．７５（２Ｈ）とδ＝４．４（２Ｈ）にそれぞれ中心を置く２つのマルチプレットが、ＰＧＥ1のカルボキシルでエステル化された２−ニトロエタノールの２つのメチレン基に相当するものとして観測された。
ＩＲスペクトル：３３８２ｃｍ-1（ＯＨ）、２８５８〜２９３０ｃｍ-1（−ＣＨ−、−ＣＨ2−、ＣＨ3−）、１７７４ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏエステル）、１７７３ｃｍ-1（５原子環のＣ＝Ｏ基）、１６３４および１２８０ｃｍ-1（−Ｏ−ＮＯ2）。
未反応のＰＧＥ1１２．４ｍｇ（出発原料の６５％）を酢酸エチル/メタノール混合物で溶出したクロマトグラフィーフラクションから回収した。
薬理試験
薬理試験においては、生産物を生理溶液に溶かし、局所注射により動物に投与した。
対照群は生理溶液にて処置した。
プロスタグランジンＥ1、ナトリウム・ニトロプルシッド、およびＳＩＮ−１（化学的には３−（４−モルホリニル）シドノンイミンと呼ばれ、モルシドミンの活性代謝産物である）を比較対照産物として用いた。
実施例２
分離したヒト海綿体動脈および海綿体におけるin vitroでの弛緩効果
手術を受けた患者からの勃起性組織を用い、ヘンペルマン（Hempelmann R.G.）らが記載した方法（European Journal of Pharmacology、１９９５、２７６、２７７〜２８０）に従った。
海綿体動脈を単離し、周囲の結合組織を洗い除いた。約２ｍｍの長さの切片を得て、ミオグラフに載せた。
直径/張力曲線を作製した後、動脈切片を１００ｍｍＨｇの経管圧の存在下に直径が９０％となるなるように調整した。約６０分間の安定化の後、アドレナリン３×１０-6Ｍを加えることにより収縮を誘導した。１５分後に試験化合物を１０-6Ｍの濃度で投与し、試験化合物の投与により誘導される弛緩のパーセントをそれぞれについて記録した。その結果を表１に示す。
他の一連の実験を同じ方法論に従い実施した。約３×３×５ｍｍの大きさの分離した紐状の海綿体組織に５〜１０ｍＮの張力をかけ、分離器官用の浴に等長的に吊り下げたものを使用した。結果を表２に示す。
両方の実験モデルにおいて、ＰＧＥ1処理または硝酸−供与ＳＩＮ−１投与のいずれかに続き、アドレナリン誘発収縮の阻害効果を観察した。本発明によるＰＧＥ1誘導体をＮＯ−ＰＧＥ1の略号により表に示す。
本化合物はプロスタグランジンそのものおよびＳＩＮ−１よりもすぐれた効果を示した。
0004394170.tif 000011
0004394170.tif 000012
実施例３
ラットにおける誘発勃起活性および低血圧効果の評価
ピネイロ（Pineiro）ら記載の方法（European Urology、１９９３、２４、４９２〜４９９）を用いた。体重約３５０ｇのオスラット（1群５匹）をウレタンで麻酔し、試験期間中３７℃の温度に維持した。海綿体を会陰切開により体外に取出した。右側海綿体はヘパリン化カテーテルを用いて圧力変換器に接続し、左側はＰＥ−１０プラスティックチューブを用いて製品を投与するためのシリンジに接続した。
右頚動脈にカニューレを挿入し、圧力変換器に接続して全身の血圧を測定した。製品を１０-3Ｍ濃度として０．０３ｍｌ量を海綿体内投与し、海綿体内圧および全身血圧をモニターした。表３に示した結果は、ＰＧＥ1がこのモデルでは僅かに活性であるが、ナトリウム・ニトロプルシッドは顕著な勃起活性を誘発したことを示す。両誘導体ともに全身性の血圧低下を招き、特にニトロプルシッドの場合にそれが顕著であった。ＮＯ−ＰＧＥ1はＰＧＥ1およびナトリウム・ニトロプルシッドよりも海綿体内圧にすぐれた効果を示したが、全身性血圧には有意な低下を惹起さず、その低下は出発原料のプロスタグランジンに匹敵するものであり、かつ、ニトロプルシッドよりも有意に低かった。
結果として、本発明の製品は対照化合物に比べてより好適な薬理学的プロフィールを有することが示された。
0004394170.tif 000013
実施例４
ウサギにおける誘発勃起活性
スタックル（Stackl W.）らが記載した方法（Urological Research、１９８８、４５５〜４５８）を用いた。体重約２ｋｇのオスウサギ（１群６匹）に２０μｇの試験製品含有生理的溶液１ｍｌを右側海綿体に注射した。注射により完全なペニスの突出を観察したが、これを１００％の勃起とみなした。
注射後、予め定めた時間間隔（０．５、１、２および３時間）で動物を観察し、勃起の存在を認め、以下の分類表に従って相対的パーセントによりその程度を評価した：
０％＝ペニス不可視
２５％＝亀頭可視
５０％＝ペニス全長の略半分に等しい突出
７５％＝ペニスの突出不完全であるが、半分の長さよりは長い
１００％＝ペニスが完全に突出
結果を表４に掲げるが、これは本発明化合物が対照化合物よりもすぐれた活性をもつことを示している。
0004394170.tif 000014
実施例５
ラットにおける本発明化合物の疼痛応答への影響
デュアート（Duarte I. D. G.）ら記載の常用の改良ランドール−セリットー（Randall-Selitto）法（European Journal of Pharmacology、１９９０、１８６、２８９〜２９３）を用い、該化合物が疼痛応答に及ぼす潜在活性を定量した。試験では定常的な２０ｍｍＨｇの圧力をラットの足蹠に加えた。動物が反応したと思われる時点で圧力負荷を止め、試験品目の鎮痛効果または痛覚過敏効果を評価するために用いるパラメーターである応答潜伏時間を記録した。その直後に下足底領域に皮内経路で製品を投与した（投与量：試験品０．１μｇ含有溶液２．５μｌ）。試験は３時間後に反復した。
表５に示した結果はＰＧＥ1が潜伏時間、すなわち痛覚過敏剤として作用した時間を短縮した。ナトリウム・ニトロプルシッドは潜伏時間に僅かな非有意増加をもたらした。ＮＯ−ＰＧＥ1は不活性であり、ＰＧＥ1分子のＮＯ基が痛覚過敏性を減少させることを示している。表中、「ｎ」により示される欄は各処理に使用した動物数を示す。
0004394170.tif 000015
該誘導体は、対照化合物と比較して潜在的な薬理的誘発勃起活性を評価するために有用な種々の試験において活性であった。
ナトリウム・ニトロプルシッドと異なり、本発明化合物は実験的不能モデルにおいて薬理活性用量で低血圧を誘発しなかった。
本発明化合物はラットによる実験的テストにおいて、ＰＧＥ1の投与後に見られる疼痛効果を示さなかった。