(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１，２−ベンゾイソチアゾリノンに対して実質的に不活性の窒素または硫黄系求核試薬存在下のアルカリ性条件において、
式２のビスアミド
0004498472.tif 000008
（式中
Ｒが水素、アリール、アラールキル、シクロアルキルまたはＣ1-20アルキル；Ｘがハロゲン、ニトロ、シアノまたはＣ1-6アルコキシ；
ｎが０；および
ｑが０）を、酸素または酸素放出化合物と反応させることを含む
式１の１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン類（その塩類を含めて）
0004498472.tif 000009
（式中、Ｒ、Ｘおよびｎは前記と同じ）
の製造法であって、
ここで該窒素系求核試薬がアンモニア；第一、第二もしくは第三級アミン類；アミド類；４−ジメチルアミノピリジン；またはキノリン類から選ばれ、
該硫黄系求核試薬がチオ尿素類である、製造方法。
【請求項２】
該アミンがトリエチルアミンである請求項１記載の方法。
【請求項３】
該アミドがジメチルホルムアミドである請求項１記載の方法。
【請求項４】
ＲがＨで該１，２−ベンゾイソチアゾリノンがアンモニアまたはアルカリ金属カチオンの塩の形をなす請求項１ないし３のいずれか１つの項記載の方法。
【請求項５】
Ｒがメチルまたはｎ−ブチルである請求項１ないし３のいずれか１つの項記載の方法。
【請求項６】
式３のチオ安息香酸類
0004498472.tif 000010
を、不活性有機液体中で塩素化化合物と反応させてビス酸塩化物を生成させ、ついでこのビス酸塩化物を過剰の式Ｈ2Ｎ−Ｒのアミンと反応させてビスアミドを生成させ、それを請求項１記載の方法によって１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オンに転化させることを含む式１の１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン類（その塩類を含めて）
0004498472.tif 000011
の製造法。
（式中
Ｒが水素、アリール、シクロアルキルまたはＣ1-20アルキル；Ｘがハロゲン、ニトロ、シアノまたはＣ1-6アルコキシ；
ｎが０；および
ｑが０。）
【発明の詳細な説明】
本発明は、窒素、硫黄またはリン系求核試薬の存在下で酸素または酸素放出化合物を使用するアルカリ性条件においてビスアミド前駆物質を環化させることによる１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン類（以後ＢＩＴという）の製造法に関する。
英国特許第１８７，３４９号は、酸素または酸素放出化合物の存在下でアルカリ性条件において２，２′−ジイソベンズアミドの不均化及び環化によるＢＩＴの製造法を開示している。
ところで、窒素、硫黄またはリン系求核試薬の存在下で該不均化及び環化を行うことにより該反応速度を著しく高め得ることが見出された。多くの場合に、ＢＩＴの収量も著しく増大する。
本発明によれば、式２のビスアミド前駆物質
0004498472.tif 000002
（式中
Ｒが水素、アリール、アラールキル、シクロアルキルまたはＣ1-20アルキル；Ｘがハロゲン、ニトロ、シアノまたはＣ1-6アルコキシ；
ｎが０−４；および
ｑが０−３）を、窒素、硫黄またはリン系求核試薬の存在下でアルカリ性条件において、酸素または酸素放出化合物と反応させることを含む式１のＢＩＴ（該塩類も含めて）
0004498472.tif 000003
（式中、Ｒ、Ｘおよびｎは前記と同じ）
の製造法が提供される。
Ｒがアリールの場合にはＲはフェノールが好ましい。
Ｒがアラールキルの場合にはＲはベンジルまたは２−フェニルエチルが好ましい。
Ｒがシクロアルキルの場合にはＲは好ましくは１０個以下、とくに８個以下の炭素原子を含有する。シクロアルキル基の例はシクロプロピルおよびシクロヘキシルである。
ＲがＣ1-20アルキルの場合にはＲは線状または分枝状であることができ、好ましくはＣ1-12アルキルとくにＣ1-10アルキルである。これらアルキル基の例はメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第三級ブチル、２−メチルブチル、２−エチルブチル、２−エチルヘキシル、ｉ−アミル、ｉ−ヘキシル、ｎ−ヘキシル、およびｎ−オクチルである。
ハロゲンは臭素、ヨウ素とくに塩素である。
置換基Ｘが存在するときには、その位置は好ましくは５または６位、とくに６位にある。
しかしながらｎがゼロであるのが好ましい。
式１のＢＩＴの塩類は酢酸、プロピオン酸、硫酸、リン酸または塩酸のような無機または有機酸の塩類であることができる。しかし、Ｒが水素の場合には、ＢＩＴはアンモニウムまたはアルカリ金属カチオンのようなカチオンと塩を形成することもできる。好ましいアルカリ金属カチオンはアルカリ金属水酸化物から得ることができるカチオンである。好ましいアルカリ金属はリチウム、カリウム、とくにナトリウムである。
式２のビスアミドは好ましくは２，２′−ジチオベンズアミド（ｑがゼロ）であるが高級硫黄類似体（ｑが１以上）（その混合物を含めて）を包含することができる。しかしｑがゼロであるのが好ましい。
本発明による方法は１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オンそのもの（ＲがＨ）を作るのにとくに有用であるのが見出された。
窒素、硫黄またはリン系求核試薬は、窒素、硫黄またはリン原子に孤立電子対を含有し、かつビスアミドおよびＢＩＴに関する限り実質的に不活性な有機化合物（アンモニアを含めて）であることができる。これら窒素、硫黄及びリン系求核試薬には、Ｔ．Ｈ．ＬｏｗｒｙおよびＫ．Ｓ．Ｓｃｈｕｅｌｌｅｒの“Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ａｎｄ  Ｔｈｅｏｒｙ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（第３版），Ｈａｒｐｅｒ  ａｎｄ  Ｒｏｗ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８７の３１８ないし３２２頁に示されている硬質、不明確および軟質のルイス酸および塩基、とりわけ該塩基、とくに表３．２１に列挙されている塩基がある。
好ましい窒素系求核試薬はアンモニア、第一、第二およびとくに第三級アミン類、アミド類、ピリジン類およびキノリン類である。好ましいアミン類はＣ1-12アルキル基、より好ましくはＣ1-8アルキル基、とくにＣ1-4アルキル基を含有するアミン類である。このようなアミン類の例はｎ−ブチルアミン、２−エチルブチルアミン、２−エチルヘキシルアミン、トリメチルアミンおよびトリエチルアミンである。とくに好ましいアミド類はジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドのようなＣ1-4脂肪酸のＣ1-4アルキルアミド類である。ピリジン系求核試薬にはピリジン自体および置換ピリジン類、とくに４−ジメチルアミノピリジンのようなアミノまたはＣ1-4置換アミノ基で置換されたピリジン類がある。
好ましい硫黄系求核試薬はチオン基およびとくにチオ尿素類を含有する有機化合物である。該チオ尿素はフェニル、クロロフェニル、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシ基で置換させることができる。チオ尿素は無置換が好ましい。
好ましいリン系求核試薬はトリアリールまたはトリアルキルホスフィン類のような３個の有機基を含有するものである。アリールはフェニルが好ましく、アルキルはＣ1-6アルキルが好ましい。リン系求核試薬の例はトリフェニルおよびトリエチルホスフィンである。
求核試薬のＭＷは４００未満が好ましく、３００未満がより好ましく、とくに２００未満が好ましい。１５０未満、とりわけ１３０未満のＮＷを有する求核試薬の場合にとくに有用な効果が得られる。
好ましい求核試薬はアンモニア、トリエチルアミン、チオ尿素および４−ジメチルアミノピリジンである。
ビスアミドと酸素または酸素放出化合物との反応は極性液体中で行うのが好ましい。該極性液体は水が好ましく、水と有機液体との混合物がより好ましい。
該有機液体は極性または実質的に無極性であることができる。「極性」という用語は、ＣｒｏｗｌｅｙらがＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｉｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ  ３８，１９６６，第２６９頁の“Ａ  Ｔｈｒｅｅ  Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ”という表題の論文に記載されている中程度ないし強結合を形成することができる有機液体を意味する。該有機媒質は通常前記論文で定義されているような５以上の水素結合数（ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｂｏｎｄｉｎｇ  ｎｕｍｂｅｒ）を有する。
適当な極性有機液体の例はアミン類、エーテル類、とくに低級アルキルエーテル類、有機酸類、エステル類、ケトン類、グリコール類、アルコール類およびアミド類である。このような水素結合が中程度に強い液体の多くの特定例が、Ｉｂｅｒｔ  Ｍｅｌｌａｎの“Ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ”という表題の書物（１９６８年にＮｏｙｅｓ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから発行）の３９ないし４０頁にある表２．１４に示されており、そしてこれらの液体はすべて本明細書で用いる極性有機液体という用語の範囲内にある。
好ましい極性有機液体はジアルキルケトン類、アルカンカルボン酸のアルキルエステル類およびアルカノール類、とくに６個まで（６個を含む）の炭素原子を含有する該液体である。好ましく、そしてとりわけ好ましい液体の例として、ジアルキルおよびシクロアルキルケトン類、たとえばアセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、ジイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、ジイソブチルケトン、メチルイソアミルケトン、メチルｎ−アミルケトンおよびシクロヘキサノン；アルキルエステル類、たとえば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、ギ酸エチル、プロピオン酸メチルおよび酪酸エチル；グリコール類ならびにグリコールエステル類およびエーテル類、たとえばエチレングリコール、２−エトキシエタノール、３−メトキシプロピルプロパノール、３−エトキシプロピルプロパノール、２−ブトキシエチルアセテート、３−メトキシプロピルアセテート、３−エトキシプロピルアセテートおよび２−エトキシエチルアセテート；アルカノール類、たとえばメタノール，、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノールおよびイソブタノール；ならびにジアルキル及び環状エーテル類、たとえばジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランを挙げることができる。
単独または前記極性溶剤と混合して用いることができる実質的に無極性の有機液体は芳香族炭化水素類、たとえばトルエンおよびキシレン、ならびにハロゲン化脂肪族および芳香族炭化水素類、たとえばトリクロロエチレン、ペルクロロエチレン及びクロロベンゼンである。
該有機液体がモノ−またはジクロロ−ベンゼンであるのがが好ましい。
該極性液体が水とモノクロロベンゼンとの混合物であるのがとくに好ましい。求核試薬の量はさまざまであるが、ビスアミド１モル当たり通常５モル未満、好ましくは３モル未満、とくに１モル未満である。
ビスアミドをＢＩＴに転化させるために酸素を用いる場合には、酸素は酸素ガスそのものの形であるかかまたは空気のような希釈状態であることができる。経済性及び使用時の安全性の点から後者が好ましい。また空気は反応性が低いために反応中にチオール類の酸化副生物を生成させ、したがってＢＩＴの収量を低下させる恐れが少ないので、空気が好ましい。
酸素（または空気）を用いる場合には、その存在させる量はビスアミドのモル量を上回るのが好ましく、ビスアミド１モル当たり１．０ないし１０．０モルの酸素がさらに好ましい。酸素（または空気）は極性液体表面よりも下方か、または反応中に極性液体の急速な撹拌によって生じる渦の中に導入するのが好ましい。酸素放出化合物は有機又は無機であることができる。実例には過酸化水素自体、過酢酸、過安息香酸および過フタル酸のような有機過酸がある。無機の酸素放出化合物の例はアルカリ金属過ホウ酸塩および過マンガン酸塩である。
酸素放出化合物を用いる場合には、チオール類の酸化副生物の生成及びＢＩＴのサッカリン類への転化を避けるために反応条件および濃度に関する十分な注意が必要である。好ましくは短い反応時間および低温が望ましく、そして酸素放出化合物は少量ずつ加えるのが好ましい。また酸素放出化合物のモル量はビスアミド１モル当たり１．０ないし５．０モルが好ましく、１．０ないし３．０モルがより好ましく、とくに１．０ないし２．０モルが好ましい。
反応のアルカリ性条件はリチウム、カリウムまたはナトリウム水酸化物のようなアルカリ金属水酸化物を加えるか、または水酸化アンモニウムを加えることによって生じさせるのが好ましい。水酸化物の量はビスアミド１モル当たり水酸化物１ないし１２モルが好ましく、２ないし１０モルがより好ましく、３ないし８モルがとくに好ましい。反応混合物の好ましいｐＨは８ないし１４である。
ビスアミドと酸素または酸素放出化合物との反応は窒素、硫黄またはリン系求核試薬の存在下では極めて容易であり、したがって高い反応温度は不必要である。反応温度は１２０℃未満が好ましく、とくに１００℃未満が好ましい。また、５０℃を上回る温度、とくに７０℃を上回る温度を用いることもも好ましい。
濾過のような当該技術分野で公知の適当な手段による反応混合物の中和およびＢＩＴの分離によって、ＢＩＴを無塩状態で単離させることができる。
反応を水と有機液体との混合物中で行う場合には、有機液体を、好ましくは水との共沸混合物として除くのが好ましい。
ＢＩＴが１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オンそのものである場合には、これをアルカリ金属塩として配合することができる。この場合には、ＢＩＴの水溶液を得るために、有機液体を除いて、十分な量のアルカリを、好ましくはアルカリ金属の水酸化物として加えるのが好ましい。
ジチオジ安息香酸（以後ＤＴＢＡと呼ぶ）から式２のビスアミドの調製を包含させるために本発明の方法を逆に組み合わせる（ｂａｃｋ−ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ）ことができる。この場合には、ＤＴＢＡをベンズアミドに転化させるのに用いられるアミンが窒素系求核試薬として働くことができる。しかし有機液体は、ＤＴＢＡのビスアミドへの転化を妨げないように選択しなければならない。
本発明の別の態様によれば、式３のチオ安息香酸
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を不活性有機液体中で塩素化化合物と反応させてビス酸塩化物を生成させ、さらにこのビス酸塩化物を過剰量の式Ｈ2Ｎ−Ｒのアミンと反応させて式２のビスアミドを生成させ、それをさらに前記の方法によってＢＩＴに転化させることを含む式１のＢＩＴの調製法が提供される。
該塩素化剤は塩化チオニルが好ましい。
好ましい有機液体はトルエンおよびとくにクロロベンゼンである。
式３のチオ安息香酸と塩素化剤との反応は５０ないし８０℃の温度で行うのが好ましい。
ビス酸塩化物と反応させるのに用いられるアミンＨ2Ｎ−Ｒの量はビス酸塩化物１モル当たり２モル以上であり、さらに多量であることができる。アンモニアを含む揮発性アミン類の場合には、酸素又は空気を用いてビスアミドをＢＩＴに転化させるときにとくにビスアミドのＢＩＴへの転化において蒙る損失を補うために大過剰量を用いることができる。しかし、アミンＨ2Ｎ−Ｒの量はビス酸塩化物１モル当たり好ましくは２０モル以下である。
ビス酸塩化物とアミンＨ2Ｎ−Ｒとの反応は好ましくは１５ないし２５℃の温度で行われる。
本発明による方法で作ったＢＩＴ化合物は生物学的に活性であり、したがって有用な殺菌剤および殺真菌剤である。
下記の実施例によって本発明をさらに説明するが、異なる指示がなければ表示は重量部である。
実施例１ないし５
ビスアミドからＢＩＴの調製
２，２′−ジチオベンズアミド（７９部、０．２６Ｍ）、クロロベンゼン（１９６部、１．７４Ｍ）、水（８００部）及び求核性触媒を、ガラスタービン撹拌機および水冷却器を備えた１リットルのバッフル付きフラスコに充填して、クリーム色の懸濁液を生成させた。５５℃に加熱した後、水（６６部）に溶解した水酸化ナトリウム（３３．２部、０．８３Ｍ）を加えてｐＨを約１０にした。撹拌しつつある５５ないし６０℃の反応混合物の渦の中に、渦から約２ｃｍ上方に配設されたインジェクターから５００ｍｌ／分の速度で空気を送入した。反応をＨＰＬＣでモニターしてその結果を下記表１に記録した。
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表１の結果から求核性触媒の存在が対照（英国特許第１８７，３４９号）と比べてビスアミドの転化速度の著しい増大を示すことが分かる。
クロロベンゼンを同量の水で置き換えて実施例１を繰り返すと、反応が非常に泡立つようになって、反応が中断した。
実施例６ないし９
求核試薬としてアンモニアを用いかつ実施例１に示した量の代わりに２，２′−ジチオベンズアミド（５８．４部、０．１９Ｍ）、クロロベンゼン（１４１部、０．１２５Ｍ）、水酸化ナトリウム（２３．９部、０．６Ｍ）および水（５００部）を用いて実施例１を繰り返した。その結果を下記表２に示すが、これから英国特許第１８７，３４９号の方法である水酸化ナトリウム水溶液単独の存在下におけるビスアミドの不均化及び環化と比べて、アンモニアが反応時間を著しく増大させることが分かる。
0004498472.tif 000006
実施例１０
ＤＴＢＡから出発するＢＩＴの統合調製法
クロロベンゼン（２２０部、１．９６Ｍ）および乾燥ジメチルホルムアミド（１．４３部、０．０１９Ｍ  Ｆｉｓｏｎｓ製）をガラスタービン撹拌機、および苛性アルカリスクラバーに接続した水冷却器を備えた１．０リットルのジャケット付きバッフル付きフラスコに充填した。該装置を窒素でパージしてジチオジ安息香酸（８３．２部、０．２７２Ｍ−該チオ安息香酸は９．６部のトリチオ安息香酸を含有した）を充填した。フラスコ内容物を７０℃に加熱して、均圧滴下漏斗から７０℃で３０分かけて塩化チオニル（９３．８部、０．７９Ｍ  Ａｌｄｒｉｃｈ製）を滴下した。８０℃で撹拌しながらさらに８時間反応を継続した。該反応の最後の３時間の間、フラスコ内容物に窒素を散布して酸性ガスおよび過剰の塩化チオニルを除去し、それらを苛性アルカリスクラバーで毒性除去した。
３２％（ｗ／ｗ）水溶液としてのアンモニア（９４．０８部、５．５Ｍ）（Ｈａｙｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ製）、水（１６９部）およびカルソリン油（ｃａｌｓｏｌｉｎｅ  ｏｉｌ）（６．４部  ＩＣＩ製）をガラスタービン撹拌機、ジャケット付き均圧滴下漏斗および空気送入管を備えた１．０リットルの割り首ジャケット付きフラスコに充填した。前記ジチオジベンゾイルクロリドのクロロベンゼン溶液を３０分にわたり添加して、内容物を２０−２５℃でさらに２時間撹拌した。
ついで水酸化ナトリウム（５５部、１．３７Ｍ）を加え、反応物を５５℃に加熱して、急速撹拌によって生じた渦の中に液面の約２ｃｍ上方から５００ｍｌ／分の速度で空気を送入した。６０分後反応はほとんど完了した。
補足的水酸化ナトリウム（３５．４部）を加えてＢＩＴを完全に溶解させた後、８４−９０℃でモノクロロベンゼンを共沸混合物として除去した。水を加えて容量を一定に保持した。
最後に反応塊を７０℃に冷却し、ｐＨ６に酸性化した後さらに２５℃に冷却した。次に濾過してＢＩＴを除き、水洗し乾燥して帯黄白色の固体（１２４．７部、ＤＴＢＡを基準にして理論量の９６．４％。ビスアミド含量、０．５３％）を得た。
不均化／酸化以前にビスアミドから過剰のアンモニアを除くと、ビスアミドをＢＩＴに転化させる反応は１２時間後にわずか３０％達成したにすぎなかった。実施例１１および１２
２，２′−ジチオ−Ｎ−メチルベンズアミド（４４．１部、０．１３３Ｍ）、クロロベンゼン（９８部、０．８７Ｍ）、水（５００部）およびトリエチルアミン（４０．４部、０．３９Ｍ）を、ガラスタービン撹拌機及び水冷却器を備えた１．０リットルのジャケット付きバッフル付きフラスコに充填して濃厚なクリーム色の懸濁液を得た。反応物を５５℃に加熱して、反応混合物の渦の約２ｃｍ上方に配設されたインジェクターから５００ｍｌ／分の速度で空気を送入した。その結果を下記表３０％に示すが、これから２−メチル−ＢＩＴの製造に関してトリエチルアミンはアンモニアよりも有効な触媒であることが分かる。触媒としてのアンモニアは英国特許第１８７，３４９号に開示された方法である対照と類似の収量および反応時間を与える。
0004498472.tif 000007
実施例１３および１４
該メチル類似体の代わりに等モル量の２，２′−ジチオ−Ｎ−ｎ−ブチルベンズアミドを用いた以外は実施例１１を繰り返した。触媒として３００％のトリエチルアミンを用いると、空気を用いるか酸素を用いるかに関係なく、８時間でビスアミドの２−ｎ−ブチル−ＢＩＴへの４０％転化がもたらされた。