(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0004445667.tif 000024
［式中、
Ｈａｌはフッ素又は塩素を示し、
Ｒ１はＣ１−Ｃ３−アルキル、ＦＣＨ２−ＣＨ２−、シクロプロピルを示すか、あるいはそれぞれ未置換のもしくはハロゲンにより単−ないし三置換されていることができるフェニル又はシクロプロピルを示し、
Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＨ３を示し、
Ｒ’及びＲ”は連結窒素原子と一緒になって、環部分全体においてさらなる窒素、酸素もしくは硫黄複素原子を含有することができ且つ未置換のもしくは置換されていることができる単−もしくは二環式複素環を形成する］
の８−ハロゲノ−３−キノロンカルボン酸誘導体を、溶媒としての炭素数が４〜６の環状脂肪族エーテル中で、Ｃ１−Ｃ３−アルカノールの存在下に、
【化２】
0004445667.tif 000025
［式中、
Ｍはナトリウム又はカリウムを示す］
と反応させることを特徴とする一般式
【化３】
0004445667.tif 000026
［式中、
Ｒ２はＣ１−Ｃ３−アルキルを示し、
Ｒ１、Ｒ３及び
【化４】
0004445667.tif 000027
はそれぞれ上記で定義したとおりである］
の３−キノロンカルボン酸誘導体の製造法。
【請求項２】
【化５】
0004445667.tif 000028
を、溶媒としての炭素数が４〜６の環状脂肪族エーテル中で、Ｃ１−Ｃ３−アルコールの存在下に、
【化６】
0004445667.tif 000029
［式中、
Ｍはナトリウム又はカリウムを示す］
と反応させることを特徴とする
【化７】
0004445667.tif 000030
［式中、
Ｒ２はＣ１−Ｃ３−アルキルを示す］
の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は８−メトキシ−キノロンカルボン酸の製造法に関する。
【０００２】
８−メトキシ−キノロンカルボン酸はグラム−陰性及びグラム−陽性バクテリアに対する有力な抗バクテリア作用を有する抗生物質である。かくして、例えば、抗生物質である１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ＩＮＮ：ガチフロキサシン（ｇａｔｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、ＥＰ−Ａ−２３０  ２９５）及び１−シクロプロピル−７−［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノロンカルボン酸塩酸塩一水和物（Ｂａｙ  １２−８０３９、ＥＰ−Ａ−０  ３５０  ７３３）は８−位にメトキシ基を有している。
【０００３】
そのような有力な抗バクテリア性キノロンカルボン酸は、通常、複素単環式又は複素多環式アミン基をキノロンカルボン酸の７−位に有している。この環状アミン基は一般にそれぞれのアミンを用いる対応する７−ハロゲノ−キノロンカルボン酸の求核的置換により作られる。原則的には、７−位における環状アミン基の導入の前もしくは後に８−アルコキシ基を導入することができる。かくして、ＥＰ−Ａ−０  ３５０  ７３３は、その製造がＥＰ−Ａ−０  ２４１  ２０６（製造６）に記載されている対応する８−メトキシ化合物から出発して対応するラセミアミンを用いる求核的置換により上記のＢａｙ  １２−８０３９のラセミベタインを製造することを記載している。同様にして、８−メトキシ化合物から出発してエナンチオマー的に純粋なアミンを用いる求核的置換によりＢａｙ  １２−８０３９のエナンチオマー的に純粋なベタインを製造することがＥＰ−Ａ−０  ５５０  ９０３（実施例１９）に記載されている。しかしながら、そこに記載されている合成経路は複雑な単離及びカラムクロマトグラフィーによる精製を必要とし、それは工業的規模の場合には望ましくない。後者の方法はＥＰ−Ａ−０  ５９１  ８０８（実施例Ｚ１９）でも用いられている。
【０００４】
７−アミン−置換キノロンカルボン酸中への８−アルコキシ置換基の導入の別の方法は、対応する７，８−ジハロゲノ出発材料の７−位に環状アミン置換基が導入された後の８−アルコキシ置換にある。
【０００５】
かくして、ＥＰ−Ａ−０  １０６  ４８９は、７−位における複素環式置換基の導入の後に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下に、メタノール中で対応する８−フルオロ化合物を反応させることにより８−メトキシ置換を行う経路を記載している。しかしながら、７−［２−［（メチルアミノ）−メチル］−４−チアゾール］化合物を用いるこの刊行物で行われている反応は、還流下で２４時間を要し、従って工業的規模における反応に適していない。さらに、例えば上記のＢａｙ  １２−８０３９のようなある種のキノロンカルボン酸をこの経路で製造することはできないことが観察され、それは還流下における２４時間という転換の条件下で反応が起こらないからである。
【０００６】
ＥＰ−Ａ−０２  ３０  ２９５は、同様に、アルカリ金属アルコキシドの存在下に、メタノール中の８−ハロゲノ−７−モノシクロアミン誘導体から出発する８−アルコキシ置換の経路を記載している。しかしながら、この刊行物の実施例に記載されているナトリウムメトキシドの存在下における反応は、約１４０〜１５０℃という非常に高い温度及び非常に長い反応時間を必要とし且つ反応は加圧下における密閉容器中で行われる。しかしながら、この方法は、８−メトキシ−キノロンカルボン酸の製造に一般的に適用はできない。かくして、上記のＢａｙ  １２−８０３９の製造へのこの方法の適用は、用いられる溶媒がＭｅＯＨであると、７０時間後でも最終的生成物の生成に導かない。
【０００７】
対応する８−フルオロ化合物とナトリウムメトキシドの反応をテトラヒドロフラン中で行うと、完全な転換には非常に長い反応時間（＞２５時間）及び大過剰のメトキシドが必要である。
【０００８】
同じ様にして、ＥＰ−Ａ−０  ２３５  ７６２における８−アルコキシ誘導体の製造は、８−ハロゲノ−７−モノシクロアミン誘導体をアルカリ金属アルコキシドと反応させることにより行われる。さらに、ＤＭＩのような溶媒中におけるアルカリ金属アルコキシドの反応による（ＷＯ  ９３／２２３０８，Ｃｈｕｇａｉ）、ＤＭＦもしくはＤＭＳＯ中でナトリウムメトキシドを用いる（ＥＰ−Ａ−０  ３４２  ６７５，Ｃｈｕｇａｉ）、ベンジルアルコール／水素化ナトリウムを用いる（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ  Ｎｏ．２９１  ０９７，１９８８）、ＤＭＦ中で８０℃において９時間、ナトリウムメトキシドを用いる（ＪＰ  ０３００７２８３  Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ）、メタノール及び塩基を用いる（ＷＯ  ９０／０６３０５，Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ）、ＤＭＦ中でＮａＨ／トリフルオロエタノールを用いる（ＷＯ  ９２／０９５７９）、メタノール中でナトリウムメトキシドを用いる（ＪＰ−６２  ２５２７７２）、８０℃においてナトリウムメトキシド／ＤＭＩを用いる（ＪＰ−０５１１７  ２３８，Ｃｈｕｇａｉ）及びメタノール中におけるナトリウムメトキシドとの反応による（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０，２１６３−２１６９）８−メトキシ−キノロンカルボン酸の製造が記載されている。
【０００９】
例えばＤＭＦのような極性非プロトン性溶媒中における８−ハロゲノ化合物とアルカリ金属アルコキシドの反応が、一般に、アルカリ金属アルコキシドが過剰に用いられると、事実上完全な転換に導くことは真実である。しかしながら、そのような溶媒からの８−アルコキシ−キノロンカルボン酸誘導体の塩の単離は複雑であり、工業的規模で実現するのは事実上不可能である。
【００１０】
従って、本発明の目的は、短い反応時間、大気圧下における操作、完全な転換及び反応混合物の容易な仕上げ処理を可能にするキノロンカルボン酸の８−メトキシ誘導体の製造法を開発することである。
【００１１】
驚くべきことに、対応する８−ハロゲノ−キノロンカルボン酸誘導体を、溶媒としての炭素数が４〜６の脂肪族もしくは環状脂肪族エーテルの存在下に、（Ｃ1−Ｃ3）−アルカノール又はベンジルアルコール及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はナトリウムｔｅｒｔ−アミレートもしくはカリウムｔｅｒｔ−アミレートと反応させることにより、上記の条件を満たす方法で８−メトキシ−キノロンカルボン酸誘導体を得ることが可能である。
【００１２】
従って、本発明は、一般式
【００１３】
【化２１】
0004445667.tif 000002
【００１４】
［式中、
Ｈａｌはフッ素又は塩素を示し、
Ｒ1はＣ1−Ｃ3−アルキル、ＦＣＨ2−ＣＨ2−、シクロプロピルを示すか、あるいはそれぞれ場合によってハロゲンにより単−ないし三置換されていることができるフェニル又はシクロプロピルを示し、
Ｒ2はＣ1−Ｃ3−アルキル又はベンジルを示し、
Ｒ3はＨ、ハロゲン、ＮＨ2、ＣＨ3を示し、
Ｒ’及びＲ”は連結窒素原子と一緒になって、場合により環部分全体においてさらなる窒素、酸素もしくは硫黄複素原子を含有することができ且つ場合により置換されていることができる単−もしくは二環式複素環を形成する］
の８−ハロゲン−３−キノロンカルボン酸誘導体を、溶媒としての炭素数が４〜６の脂肪族もしくは環状脂肪族エーテル中で、Ｃ1−Ｃ3−アルカノール又はベンジルアルコールの存在下に、
【００１５】
【化２２】
0004445667.tif 000003
【００１６】
［式中、
Ｍはナトリウム又はカリウムを示す］
と反応させることを特徴とする式
【００１７】
【化２３】
0004445667.tif 000004
【００１８】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及び
【００１９】
【化２４】
0004445667.tif 000005
【００２０】
はそれぞれ上記で定義した通りである］
の化合物の製造法を提供する。
【００２１】
基
【００２２】
【化２５】
0004445667.tif 000006
【００２３】
は、場合により環部分全体においてさらなる窒素、酸素又は硫黄複素原子を含有することができ且つ場合により置換されていることができる単−もしくは二環式複素環を形成する。環メンバーＲ’及びＲ”は同一もしくは異なる環成分を示すことができる。キノロンカルボン酸骨格の７−位におけるそのような単−もしくは二環式アミン基は、キノロンカルボン酸抗生物質の分野において原則として既知である。例えば、特許公開ＥＰ−Ａ−０  ５２３  ５１２、ＥＰ−Ａ−０  ２３０  ２９５、ＥＰ−Ａ−０  ７０５  ８２８、ＥＰ−Ａ−０  ５８９  ３１８、ＥＰ−Ａ−０  ３５７  ０４７、ＥＰ−Ａ−０  ５８８  １６６、ＧＢ−Ａ−２  ２８９  ６７４、ＷＯ  ９２／０９  ５７９、ＪＰ−０３−００７  ２８３、ＥＰ−Ａ−０  ２４１  ２０６、ＥＰ−Ａ−０  ３４２  ６７５、ＷＯ  ９３／２２  ３０８及びＥＰ−Ａ−０  ３５０  ７３３を挙げることができる。
【００２４】
これらの既知のアミン基の中で、
【００２５】
【化２６】
0004445667.tif 000007
【００２６】
は好ましくは
【００２７】
【化２７】
0004445667.tif 000008
【００２８】
を示す。
【００２９】
特別に好ましくは、
【００３０】
【化２８】
0004445667.tif 000009
【００３１】
を示し、式中、
Ｔは−Ｏ−又は−ＣＨ2−を示し、
Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ2−Ｃ5−オキソアルキル、−ＣＨ2−ＣＯ−Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ5、
【００３２】
【化２９】
0004445667.tif 000010
【００３３】
５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル−メチル、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｒ5又は−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＮを示し、
ここで
Ｒ5は水素又はＣ1−Ｃ3−アルキルを示し、
式（ａ）は立体異性体（ｂ）〜（ｅ）のいずれかの混合物を含む。
【００３４】
【化３０】
0004445667.tif 000011
【００３５】
のこれらの定義に対応するアミンはＥＰ−Ａ−０  ５５０  ９０３に記載されており、対応する６，７，８−トリハロゲノ−キノロンカルボン酸とのそれらの反応は本発明に従う方法の出発材料を生ずる。
【００３６】
炭素数が４〜６の脂肪族もしくは環状脂肪族エーテルは好ましくはジメトキシエタン、ジオキサン及びテトラヒドロフランより成る群から選ばれる。
【００３７】
テトラヒドロフランを用いて特に高い収率及び短い反応時間が達成される。
【００３８】
本発明に従う方法において、Ｈａｌは好ましくはフッ素を示す。
【００３９】
（Ｃ1−Ｃ3）−アルカノールは好ましくはメタノールであり、すなわち該方法は好ましくは８−メトキシ化合物の製造のために用いられる。
【００４０】
Ｍは好ましくはカリウムであり、すなわち、該方法は好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−アミレートを用いて、特に好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いて行われる。
【００４１】
式
【００４２】
【化３１】
0004445667.tif 000012
【００４３】
の化合物の１当量に基づいて、好ましくは１〜３、特に好ましくは１．１〜１．３当量の（Ｃ1−Ｃ3）−アルカノール又はベンジルアルコール及び２〜３、好ましくは２．１〜２．３当量の式
【００４４】
【化３２】
0004445667.tif 000013
【００４５】
の化合物が用いられる。
【００４６】
反応は好ましくは大気圧において２０℃と溶媒の沸点の間で行われる。
【００４７】
本発明の方法は式
【００４８】
【化３３】
0004445667.tif 000014
【００４９】
［式中、
Ｒ2はＣ1−Ｃ3−アルキル又はベンジルを示す］
の化合物の製造に特に適している。
【００５０】
この場合、
【００５１】
【化３４】
0004445667.tif 000015
【００５２】
を、好ましくは溶媒としての炭素数が４〜６の脂肪族もしくは環状脂肪族エーテル中で、Ｃ1−Ｃ3−アルコール又はベンジルアルコールの存在下に、
【００５３】
【化３５】
0004445667.tif 000016
【００５４】
［式中、
Ｍはナトリウム又はカリウムを示す］
と反応させる。
【００５５】
該方法は好ましくはジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物中で行われる。
【００５６】
特に好ましくは、該方法は溶媒としてのテトラヒドロフラン中で行われる。
【００５７】
（Ｃ1−Ｃ3）−アルカノールは好ましくはメタノールであり、すなわち、８−メトキシ化合物が製造される（Ｂａｙ  １２−８０３９）。
【００５８】
Ｍは好ましくはカリウムである。
【００５９】
式
【００６０】
【化３６】
0004445667.tif 000017
【００６１】
の化合物の１当量に基づいて、好ましくは１〜３、特に好ましくは１．１〜１．３当量の（Ｃ1−Ｃ3）−アルカノール又はベンジルアルコール及び２〜３、好ましくは２．１〜２．３当量の式
【００６２】
【化３７】
0004445667.tif 000018
【００６３】
の化合物が用いられる。
【００６４】
該方法は好ましくは大気圧において２０℃と溶媒の沸点の間で行われる。
【００６５】
本発明の方法は
【００６６】
【化３８】
0004445667.tif 000019
【００６７】
の製造に特に適している。
【００６８】
この場合、
【００６９】
【化３９】
0004445667.tif 000020
【００７０】
を、溶媒としてのテトラヒドロフラン中でメタノール及び好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させる。
【００７１】
式
【００７２】
【化４０】
0004445667.tif 000021
【００７３】
の化合物の１当量に基づいて、好ましくは１〜３、特に好ましくは１．１〜１．３当量のメタノール及び２〜３、好ましくは２．１〜２．３当量の式カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが用いられ、反応は大気圧において２０℃と溶媒の沸点の間で行われる。
【００７４】
本発明に従う方法の特別な利点は、上記の化合物の製薬学的に許容され得る塩、例えば塩酸塩の製造が、得られる反応混合物を希塩酸と混合することによるか又は反応混合物を希塩酸に加え、塩、好ましくは塩酸塩を濾過により単離することにより、特に簡単な方法でうまくいくことにある。塩酸塩のこの直接の製造は好ましくは次式：
【００７５】
【化４１】
0004445667.tif 000022
【００７６】
の化合物の製造に用いられる。
【００７７】
本発明のさらに別の側面において、水又は水／（Ｃ1−Ｃ3）−アルカノール混合物からの再結晶により、驚くべきことに高純度で上記の化合物（Ｂａｙ  １２−８０３９、塩酸塩）を単離することができる。この方法で得られる化合物の純度はすでに多くの製薬学的用途に十分である。再結晶は好ましくは水又は水／エタノール混合物から行われる。
【００７８】
さらに驚くべきことに、得られる生成物を４０〜６０℃及び８０〜１２０ミリバールにおいて乾燥することにより、上記の塩酸塩からＤＥ−Ａ−１  ９５  ４６  ２４９（ＥＰ−Ａ−０  ７８０  ３９０に対応する）に記載されているような特定の結晶構造を有する式
【００７９】
【化４２】
0004445667.tif 000023
【００８０】
の特に安定な一水和物を工業的規模において簡単な方法で得ることができる。この乾燥は特に好ましくは約５０℃及び約１００ミリバールで行われる。
【００８１】
上記の定義において、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル又は−アルキル基は一般に例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルを示す。
【００８２】
特に好ましくは、対応する脂肪族基において（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル基はメチルを示す。
【００８３】
【実施例】
実施例１
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いる１−シクロプロピル−７−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノロンカルボン酸塩酸塩の製造
用いられる量：
５０．０ｇ（０．１２９モル）    １−シクロプロピル−７−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキシ−４−オキソ−３−キノロンカルボン酸（Ｂａｙ  ｚ  ７９０６）（ＥＰ−Ａ−０  ５５０  ９０３の実施例１に従って製造した）
２７０．０ｍｌ                  ＴＨＦ
６．２ｍｌ（０．１５５モル）    メタノール
１５９．１ｇ（０．２８４モル）  カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（ＴＨＦ中の２０％濃度）
１２８ｍｌ                      水
３８ｍｌ                        塩酸、濃
３０ｍｌ                        水
６０ｍｌ                        エタノール
１１０ｍｌ                      エタノール
３３０ｍｌ                      水
３ｘ１５ｍｌ                    エタノール
手順：
窒素下で、２７０ｍｌのＴＨＦ及び６．２ｍｌのメタノール中の５０．０ｇのＢａｙ  ｚ  ７９０６を、撹拌機及び温度計が取り付けられた１０００ｍｌの３つ口フラスコに最初に入れた。混合物を加熱し、約６０℃からそれ以降に、１当量に相当する８０ｍｌのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（ＴＨＦ中の２０％濃度）を約５分間かけて加える。黄色の懸濁液が生じ、それはゆっくりともっと粘性となり、それは最終的には白色である。混合物を還流下で１５分間撹拌する。懸濁液は変化しない。還流下で、残りのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液を５分間かけて加える。混合物を還流において２．５時間撹拌し、続いて室温に冷却する。
【００８４】
塩酸塩を沈殿させるために、撹拌機、積算回転計及びサーモスタットが取り付けられたダブル−ジャケットフラスコに１２８ｍｌの水及び３８ｍｌの濃塩酸を最初に入れる。冷却しながらそして５００ｒｐｍにおいて、上記で得られる反応溶液を約２０〜２２℃において２時間かけて滴下する。約５０ｍｌを加えた後、混合物に１２．５ｍｇのＢａｙ  １２−８０３９を種晶添加（ｓｅｅｄｅｄ）する。滴下が完了した後、混合物を８℃で約３０分間撹拌する。溶液が形成される。混合物を濾過し、フィルターケークを最初に３０ｍｌの水及び次いで６０ｍｌのエタノールを用いて洗浄する。沈殿する最終的生成物は非常に容易に濾過され得、それを５０℃において減圧下で乾燥する。
【００８５】
これは４７．１ｇの生成物を与える。
精製及び一水和物生成
精製のために、４６．６ｇの沈殿した生成物を還流下で１１０ｍｌのエタノール／３３０ｍｌの水中に溶解し、混合物を２時間かけて２０〜２２℃に冷ます。約５０℃において１２．５ｍｇのＢａｙ  １２−８０３９を混合物に種晶添加する。種晶は溶解しない。混合物を２０〜２２℃においてさらに１時間撹拌し、濾過し、フィルターケークを３ｘ１５ｍｌのエタノールで洗浄する。約５０℃及び１００ミリバールの圧力における乾燥はＢａｙ  １２−８０３９塩酸塩の一水和物の限定された（ｄｅｆｉｎｅｄ）生成を生ずる。
【００８６】
これは多くの薬理学的用途に十分な純度の３１．９ｇの黄色の結晶を与える。
実施例２
カリウムｔｅｒｔ−アミレートを用いる１−シクロプロピル−７−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノロンカルボン酸塩酸塩の製造
用いられる量：
１０．０ｇ（２５．７ミリモル）  Ｂａｙ  ｚ  ７９０６，Ｐｔ．５０１７８１５４ｍｌ                        ＴＨＦ
１．２４ｍｌ（３０，８ミリモル）メタノール
３５．６ｇ（５６，５ミリモル）  カリウムｔｅｒｔ−アミレート溶液（ＴＨＦ中の２０％濃度）
２６．６ｍｌ                    水
７．６ｍｌ                      塩酸、濃
６．０ｍｌ                      水
１２．０ｍｌ                    エタノール
手順：
１０ｇのＢａｙ  ｚ  ７９０６を最初に５４ｍｌのＴＨＦ及び１．２４ｍｌのメタノール中に入れる。混合物を加熱し、１当量に相当する１７ｍｌのカリウムｔｅｒｔ−アミレート溶液（ＴＨＦ中の２０％濃度）を６０℃からそれ以降に約５分間かけて加える。次いで混合物を還流下で３０分間撹拌する。残りのカリウムｔｅｒｔ−アミレート溶液を還流下で５分間かけて加える。混合物を還流において２．５時間撹拌し、続いて室温に冷却する。塩酸塩を沈殿させるために、２６．６ｍｌの水及び７．６ｍｌの塩酸（濃）を最初に装填する。５００ｒｐｍにおいてそして冷却しながら、反応溶液を約２０〜２２℃において２時間かけて滴下する。約９ｍｌを加えた後、混合物にＢａｙ  １２−８０３９を種晶添加する。滴下が完了した後、混合物を８℃で３０分間撹拌する。懸濁液が形成される。懸濁液を濾過し、フィルターケークを最初に６ｍｌの水及び次いで１２ｍｌのエタノールで洗浄し、減圧下において５０℃で乾燥する。これは８．６ｇを与える。
【００８７】
実施例１の手順を用いて生成物を精製し、一水和物に転換することができる。
比較実施例：
（ＴＨＦ中におけるナトリウムメトキシドとのＢａｙ  ｚ  ７９０６の反応）
用いられる量：
５０．０ｇ（０．１２９モル）    Ｂａｙ  ｚ  ７９０６
１０４０ｍｌ                    ＴＨＦ
１１６．１ｇ（０．６４５モル）  ナトリウムメトキシド溶液（メタノール中の３０％濃度）
４９ｍｌ                        塩酸、濃
７７ｍｌ                        ＴＨＦ
３８ｍｌ                        水
３８５ｍｌ                      水
２ｘ３８ｍｌ                    水
２９７ｍｌ                      メタノール
２ｘ１０ｍｌ                    メタノール
６８ｍｌ                        エタノール
３４ｍｌ                        水
２ｘ１０ｍｌ                    エタノール
手順：
撹拌機及び温度計が取り付けられた２０００ｍｌの３つ口フラスコ中に１０４０ｍｌのＴＨＦ中の５０．０ｇのＢａｙ  ｚ  ７９０６及び１１６．１ｇのナトリウムメトキシド溶液（メタノール中の３０％濃度）を最初に窒素下で入れる。撹拌しながら混合物を加熱還流させ、反応の進行をＨＰＬＣにより監視する。
（Ｂａｙ  ｚ  ７９０６［出発材料］含有率：
６時間の還流後＝５６．５％；
３０時間の還流後＝１１．７％；
７０時間の還流後＝１．４％）。
【００８８】
７０時間の還流下における撹拌の後、混合物を１０〜１５℃に冷却し、濃塩酸を用いてｐＨ６．８〜７．０に調整する（濃塩酸４８ｍｌの消費）。沈殿を吸引濾過し、最初に７７ｍｌのＴＨＦ及び次いで３８ｍｌの水で洗浄する。
【００８９】
湿った固体（１０８．２ｇ）を３８５ｍｌの水中に懸濁させ、２０〜２５℃で３０分間撹拌し、吸引濾過し、３８ｍｌの水で２回洗浄する（劣った濾過性）。
【００９０】
固体を減圧下に、５０℃において乾燥し（４０．４ｇ）、２９７ｍｌのメタノール中に還流において溶解する。
【００９１】
約１０℃に冷却した後、沈殿する結晶を吸引濾過し、各回１０ｍｌのメタノールを用いて２回洗浄する。
【００９２】
固体を減圧下に、５０℃において乾燥し（２１．１ｇ）、６８ｍｌのエタノール及び３４ｍｌの水中に還流において溶解する。２０〜２５℃に冷却した後、混合物を１時間撹拌し、沈殿する結晶を吸引濾過し、１０ｍｌのエタノールで２回洗浄する。５０℃において減圧下で乾燥すると１６．２ｇのオレンジ色の結晶が得られる。
【００９３】
本発明に従う実施例と比較実施例の間の比較は、ＴＨＦ中におけるナトリウムメトキシドとの反応が、７０時間の反応時間の後でも、より低い収率を与えることを示す。
【００９４】
かくして本発明に従う方法は、特に工業的規模において、収率、反応時間及び仕上げの点で多大な利点を与える。