(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アテローム性動脈硬化症と結びついた動脈血栓合併症を予防するための、次式（Ｉ）：
【化１】
0004550273.tif 000011
｛ここで、Ｒは基(ＣＨ2)mＯn(Ｘ)ＹＡｒ
（ここで、ｍは数０又は１を表わし、
ｎは数０又は１を表わし、
Ｘは基(ＮＨ)a、ＣＨ2又はＳＯ2を表わし、ここでａは数０又は１を表わし、
Ｙは基(ＣＨ2)b−(ＣＨ＝ＣＨ)c−(ＣＨ2)dを表わし、ここでｃは０又は１であり、ｂ＋ｃ＋ｄは８以下であり、
Ａｒは随意に置換されたアリール又はヘテロアリール基を表わす）
を表わし、
Ｚは水素又はハロゲン原子を表わす｝
に相当する少なくとも１種のケトリド又はその製薬上許容できる塩を含むことを特徴とする薬剤。
【請求項２】
ケトリドが１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−［［２−［４−（３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］エトキシ］メチル］イミノ］エリスロマイシンであることを特徴とする、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
ケトリドが１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−［４−［３−（３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ブチル］イミノ］エリスロマイシンであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の薬剤。
【請求項４】
ケトリドが１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−２−フルオル−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−［４−［４−（３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］イミノ］エリスロマイシン（Ａ異性体）であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の薬剤。
【請求項５】
ケトリドが１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−［４−［４−（３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］イミノ］エリスロマイシンであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の薬剤。
【請求項６】
ケトリドを１日当たり５０〜６００ｍｇの範囲の薬量で経口投与することを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ケトリドの新規の治療用途に関する。
本発明は、アテローム性動脈硬化症と結びついた動脈血栓合併症を予防するための製薬組成物の製造のためにケトリド及びその製薬上許容できる塩を使用することに関する。
【０００２】
用語「ケトリド」とは、３位のクラジノースがないエリスロマイシン誘導体を意味する。これらの物質は抗生特性を有する（「Antimicrobial Agents and Chemotherapy」1997年、第41巻、第2149〜2158頁若しくは1997年、第41巻、第454〜459頁、又は「Lettre de l'infectiologue」1997年、第12巻、第46〜54頁）。
【０００３】
ケトリドはまた、例えばヨーロッパ特許公開第０４８７４１１号、同第５９６８０２号、同第６０６０２４号、同第６１４９０５号、同第６７６４０９号、同第６８０９６７号及び同第７９９８３３号並びに国際出願公開ＷＯ９８／２５９４２号パンフレットにも記載されている。
【０００４】
本発明の好ましいケトリドの中では、次式（Ｉ）：
【化２】
0004550273.tif 000002
｛ここで、Ｒは基(ＣＨ2)mＯn(Ｘ)ＹＡｒ
（ここで、ｍは数０又は１を表わし、
ｎは数０又は１を表わし、
Ｘは基(ＮＨ)a、ＣＨ2又はＳＯ2を表わし、ここでａは数０又は１を表わし、
Ｙは基(ＣＨ2)b−(ＣＨ＝ＣＨ)c−(ＣＨ2)dを表わし、ここでｃは０又は１であり、ｂ＋ｃ＋ｄは８以下であり、
Ａｒは随意に置換されたアリール又はヘテロアリール基を表わす）
を表わし、
Ｚは水素又はハロゲン原子を表わす｝
の化合物を挙げることができる。
【０００５】
アリール基は、フェニル又はナフチル基であることができる。
置換又は非置換ヘテロアリール基は、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル若しくはオキサゾリル基、イミダゾリル基（例えば４−（３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾリル基）、チアジアゾリル、ピラゾリル若しくはイソピラゾリル基、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル若しくはピラジニル基、又はインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチアジル若しくはキノリニル基であることができる。
【０００６】
これらのアリール基は、以下のものより成る群から選択される１種以上の基を含有することができる：ヒドロキシル基；ハロゲン原子；ＮＯ2基；ＣＮ基；１２個までの炭素原子を有し且つ随意に１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル若しくはＯ−アルキニル基、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルケニル若しくはＳ−アルキニル基及びＮ−アルキル、Ｎ−アルケニル若しくはＮ−アルキニル基；次式：
【化３】
0004550273.tif 000003
（ここで、Ｒa及びＲbは同一であっても異なっていてもよく、水素原子又は１２個までの炭素原子を有するアルキル基を表わす）の基；次式：
【化４】
0004550273.tif 000004
（ここで、Ｒ3は１２個までの炭素原子を有するアルキル基又は随意に置換されたアリール若しくはヘテロアリール基を表わす）
の基；カルボキシリックアリール、Ｏ−アリール若しくはＳ−アリール基、炭素環式アリール、Ｏ−アリール若しくはＳ−アリール基又は１個以上のヘテロ原子を含む五員若しくは六員のヘテロ環式アリール、Ｏ−アリール若しくはＳ−アリール基（これらは随意に前記の１種以上の置換基で置換されていてもよい）。
【０００７】
挙げることができる好ましいヘテロ環は、特に次のものである。
【化５】
0004550273.tif 000005
【化６】
0004550273.tif 000006
【化７】
0004550273.tif 000007
【化８】
0004550273.tif 000008
並びにヨーロッパ特許第４８７４１１号、同第５９６８０２号、同第６７６４０９号及び同第６８０９６７号明細書において検討されているヘテロ環式基。これらの好ましいヘテロ環式基は、１個以上の官能基で置換されていてもよい。
【０００８】
ハロゲンは、弗素、塩素又は臭素原子を表わすのが好ましい。
【０００９】
酸付加塩の例としては、酢酸、プロピオン酸、トリフルオル酢酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、（特に）ステアリン酸、エチルコハク酸又はラウリルスルホン酸と共に形成された塩を挙げることができる。
【００１０】
アリール基は、ヘテロ環式アリール基が好ましい。好ましいケトリドの例としては、Ａｒが次式：
【化９】
0004550273.tif 000009
の基を表わす化合物を挙げることができる。
【００１１】
本発明の好ましい化合物の例としては、名称が次のものである式（Ｉ）の化合物を挙げることができる：
１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−［［２−［４−（３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］エトキシ］メチル］イミノ］エリスロマイシン（化合物Ｐ）（国際出願公開ＷＯ９８／２５９４２号パンフレットの例２に記載）；
１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−［４−［３−（３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ブチル］イミノ］エリスロマイシン（化合物Ｐ1）（ヨーロッパ特許公開第６８０９６７号の例３５に記載）；
１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−２−フルオル−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−［４−［４−（３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］イミノ］エリスロマイシン（Ａ異性体）（化合物Ｐ2）（ヨーロッパ特許公開第７９９８３３号の例３に記載）；
１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−［４−［４−（３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］イミノ］エリスロマイシン（化合物Ｐ3）（ヨーロッパ特許公開第６８０９６７号の例３４に記載）。
【００１２】
特に有利なケトリドの例としては、ヨーロッパ特許公開第６７６４０９号、同第６８０９６７号及び同第７９９８３３号中の化合物を挙げることができる。
【００１３】
後記の実験の部において得られた結果によって示されるように、ケトリドは血小板凝集防止及び抗血栓症活性を示す。
かくして、本発明は、アテローム性動脈硬化症の結果として生じた脳血管障害、心筋梗塞及び不安定狭心症のような動脈性合併症を予防するための製薬組成物に関する。
【００１４】
クラミジア・ニューモニア（クラミジア肺炎桿菌、Chlamydia pneumoniae）感染因子は人間のアテローム性動脈硬化症の進行において役割を果たすように思われる。
ケトリドはクラミジア・ニューモニアに対して活性がある。
【００１５】
結果として、それらのクラミジア・ニューモニアに対する感染防止特性と血小板凝集防止活性との組合せは、アテローム性動脈硬化症の進行及び血栓合併症を防ぐためにそれらを用いることを可能にする。
【００１６】
本発明はまた、前記のケトリドを含有する、アテローム性動脈硬化症と結びついた動脈血栓合併症を予防するための製薬組成物にも関する。
【００１７】
これらの組成物は、経口で、直腸経路で、非経口で、又は皮膚及び粘膜上への局部的適用による局所経路で投与することができるが、経口投与が好ましい。
【００１８】
これらの組成物は固体又は液体であることができ、ヒトの医薬に通常用いられる製薬上の形、例えば単純錠剤、糖衣錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム又はジェルの形にすることができる。これらは、通常の方法によって調製される。活性成分は、これら製薬組成物に通常用いられる賦形剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、水性若しくは非水性ビヒクル、動物性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤、及び保存剤と共に配合することができる。
【００１９】
これらの組成物はまた、使用時に好適な媒体（例えば非加熱滅菌水）中に溶解させるための粉末の形にすることもできる。
【００２０】
投与薬量は、処置される病気、対象とする患者、投与経路及び用いられる物質に応じて変えることができ、例えば化合物Ｐ、Ｐ1、Ｐ2又はＰ3について成人に対して経口投与する場合には１日当たり５０〜６００ｍｇの範囲であることができる。
【００２１】
薬理学的研究
生体外（インビトロ）血小板凝集
原理
血小板凝集は、ボーン（Born）が見出した比濁分析（G. V. R. ボーン、アデノシン二燐酸塩による血液血小板の凝集及びその逆転、「Nature」誌、１９６２、１９４、９２７）により、血小板に富んだ血漿（ＰＲＰ）に凝集剤を添加し、この血漿を通した光の透過を検出することによって測定される。血小板が凝集すれば血漿は透明になり、光の透過が大きくなる。
【００２２】
血小板に富んだ血漿の調製
クエン酸ナトリウムを含有させた管中にウサギから心臓穿刺によって血液を取り出す（ウサギ１羽当たりに管３本）。血小板に富んだ血漿（ＰＲＰ）を得るために、管を１６０Ｇにおいて１０分間遠心分離にかける。上澄み（ＰＲＰ）を採集し、ペレット（底部残留物、curot）を２０００Ｇにおいて１５分間再び遠心分離にかけて、血小板に乏しい血漿（ＰＰＰ）を得る。ＰＰＰで希釈することによってＰＲＰを血小板３０００００個／ｍｍ3±１０％の濃度に調節する。Coulter ZMカウンターを用いてカウントを実施する。
【００２３】
凝集
ＰＲＰ３２０マイクロリットルを含有させた管を予備インキュベーション孔中で＋３７℃において３０分間インキュベートする。
完全凝集に相当する１００％の光透過についてはＰＰＰを用い且つ凝集なしに相当する０％の光透過については同じウサギから得られたＰＲＰを用いて、血小板凝集計を較正する。
【００２４】
試験物質Ｐを４０マイクロリットルの容量で添加する。２分間インキュベートした後に、凝集剤（１０μＭのＡＤＰ、０．２ｍＭのアラキドン酸ナトリウム又は２０％ｇ／ミリリットルのコラーゲン）を４０マイクロリットルの容量で添加する。即座に凝集が始まり、プリンター上で見ることができる。
【００２５】
得られたプロット上で、凝集剤を添加する前のベースラインからの凝集曲線の高さ（ｃｍ）を測定し、次いで式１０ｍＶ＝２．５ｃｍを用いてｍＶ数（＝１／ＯＤ）に変換する。
【００２６】
得られた結果は次の通りである。
【表１】
0004550273.tif 000010
+  ウサギ血小板を様々な濃度の化合物の存在下に置き、次いでアラキドン酸を０．２ｍＭの濃度で添加する。
*  ｎ＝２ウサギ
** ｎ＝４ウサギ（５×１０-5Ｍの濃度についてはｎ＝２）
【００２７】
前記の好ましい化合物Ｐ1、Ｐ2及びＰ3もまたこの生体外血小板凝集試験について良好な活性を示す。