(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0004508531.tif 000059
（式中、
Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、
−水素原子；
−フッ素原子もしくは塩素原子；
−ヒドロキシル基；
−１〜３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキル基；
−シクロプロピル基；
−１〜３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルコキシ基；
−シクロプロポキシ基を表す；または
−Ｒ１およびＲ２基が、芳香環の隣接部位を占める場合、それらはそれらを有している炭素原子と共に、非芳香族の５員の酸素含有複素環もしくは炭素含有環を形成する；
Ｒ３は、
−１〜３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキル基；
−ヒドロキシル基もしくはメトキシ基を表す；
Ｒ４は、
−水素原子もしくはメチル基を表す；および
Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、
−水素原子；
−１〜３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキル基；
−１〜３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルコキシ基；
−１〜３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキルチオ基；
−アルキルアミノ基を表す；
但し、Ｒ４がメチル基を表す場合、Ｒ５は、水素原子、１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ基、１〜３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキルチオ基、またはアルキルアミノ基を表す、あるいは、
ＯＲ４基とＲ５基とが、それらを有する炭素と共に、少なくとも１個の酸素原子を含む非芳香族の５員もしくは６員の複素環を形成し、Ｒ６は上記の通りである）
の３−アリールチオプロピルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−アリールオキサチエピン誘導体、
医薬上許容される無機酸もしくは有機酸とのその付加塩およびこれらの付加塩の水和物、
並びに、その互変異性体、エナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物、および純粋のまたはラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物としての立体異性体。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、
−水素原子；
−フッ素原子もしくは塩素原子；
−ヒドロキシル基；
−メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル基を含む群から選択されるアルキル基；
−シクロプロピル基；
−メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシ基を含む群から選択されるアルコキシ基；
−シクロプロポキシ基を表す；または
−Ｒ１およびＲ２基が、芳香環の隣接部位を占める場合、Ｒ１Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｏ−または−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を表す；
Ｒ３は、
−メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル基を含む群から選択されるアルキル基；
−ヒドロキシル基もしくはメトキシ基を表す；
Ｒ４は、
−水素原子もしくはメチル基を表す；および
Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、
−水素原子；
−メチル、エチルおよびイソプロピル基を含む群から選択されるアルキル基；
−メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシ基を含む群から選択されるアルコキシ基；
−メチルチオ、エチルチオおよびイソプロピルチオ基を含む群から選択されるアルキルチオ基；
−Ｎ−メチルアミノおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基を含む群から選択されるアルキルアミノ基を表す；または
Ｒ４Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−および−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４−を含む群から選択される基を表し、Ｒ６は上記の通りである；を特徴とする請求項１に記載の誘導体、
医薬上許容される無機酸もしくは有機酸とのその付加塩およびこれらの付加塩の水和物、並びに、その互変異性体、エナンチオマー、およびエナンチオマーの混合物、および純粋のまたはラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物としての立体異性体。
【請求項３】
以下の化合物：
３−[３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−メトキシプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−[３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−ヒドロキシプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−[３−（２−ヒドロキシフェニルチオ）−２−ヒドロキシプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−[３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−[３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−エチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−[３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（ｎ−プロピル）プロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−[３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（イソプロピル）プロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−[３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−メチルプロピル]アミノ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−[３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−メチルプロピル]アミノ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−[３−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニルチオ）−２−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−[３−（２−ヒドロキシフェニルチオ）−２−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−[３−（２−ヒドロキシ−３−エチルフェニルチオ）−２−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−[３−（２，３−ジヒドロキシベンゾフラン−７−チオ）−２−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−[３−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニルチオ）−２−エチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−[３−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニルチオ）−２−（イソプロピル）プロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−[３−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニルチオ）−２−メチルプロピル]アミノ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−[３−（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルチオ）−２−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−[３−（２，３−ジメトキシフェニルチオ）−２−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−[３−（２−ヒドロキシ−３−（イソプロピル）フェニルチオ）−２−メチル−プロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−[３−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニルチオ）−２−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
から選択されることを特徴とする請求項１に記載の誘導体、
医薬上許容される無機酸もしくは有機酸とのその付加塩およびこれらの付加塩の水和物、並びに、その互変異性体、エナンチオマー、およびエナンチオマーの混合物、および純粋のまたはラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物としての立体異性体。
【請求項４】
Ｒ３が、１〜３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキル基またはメトキシ基を表し、Ｒ４がメチル基を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式（１）の化合物の製造方法であって、式（Ｉ）
【化２】
0004508531.tif 000060
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に記載の通りである）
のアミンまたはその塩の１つを、式（ＩＩ）
【化３】
0004508531.tif 000061
（式中、Ｒ３は、１〜３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキル基またはメトキシ基を表し、Ｒ４はメチル基を表し、Ｒ５およびＲ６は、請求項１に記載の通りである）
のアルデヒドと、還元剤の存在下、−２０℃〜＋２５℃の温度で反応させ、式（１）
【化４】
0004508531.tif 000062
の化合物を得ることを特徴とする方法。
【請求項５】
Ｒ３が、１〜３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキル基またはメトキシ基を表し、Ｒ４が水素原子を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式（１）の化合物の製造方法であって、式（Ｉ）
【化５】
0004508531.tif 000063
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に記載の通りである）
のアミンまたはその塩の１つを、式（Ｖ）
【化６】
0004508531.tif 000064
（式中、Ｒ３は、１〜３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキル基またはメトキシ基を表し、Ｒ５およびＲ６は、請求項１に記載の通りである）
の化合物と、還元剤の存在下、−２０℃〜＋２５℃の温度で反応させ、式（ＶＩ）
【化７】
0004508531.tif 000065
の化合物を得て、それを加水分解して、式（１）
【化８】
0004508531.tif 000066
（式中、Ｒ３は、１〜３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキル基またはメトキシ基を表し、Ｒ４は水素原子を表す）
の化合物を得ることを特徴とする方法。
【請求項６】
Ｒ３がヒドロキシル基である請求項１および２に記載の一般式（１）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩＩ）
【化９】
0004508531.tif 000067
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に記載の通りである）
のエポキシドを、式（ＩＶ）
【化１０】
0004508531.tif 000068
（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１に記載の通りである）
のアリールチオールと、プロトン性溶媒中、無機塩基の存在下、２０〜７０℃の温度で反応させ、式（１）
【化１１】
0004508531.tif 000069
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１に記載の通りであり、Ｒ３はヒドロキシル基である）
の化合物を得ることを特徴とする方法。
【請求項７】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピンフラグメントのＣ（３）不斉炭素原子で（Ｒ）絶対配置を有し、Ｒ３基を有する不斉炭素原子で（Ｓ）絶対配置を有することを特徴とする、請求項１および２のいずれか１項に記載の一般式（１）の誘導体。
【請求項８】
以下の立体異性体：
３−（Ｒ）−[３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メトキシプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−（Ｒ）−[３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−（Ｒ）−[３−（２−ヒドロキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−（Ｒ）−[３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−（Ｒ）−[３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−エチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−（Ｒ）−[３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−（ｎ−プロピル）プロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−（Ｒ）−[３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−（イソプロピル）プロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−（Ｒ）−[３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−（Ｒ）−[３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−（Ｒ）−[３−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−（Ｒ）−[３−（２−ヒドロキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−（Ｒ）−[３−（２−ヒドロキシ−３−エチルフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−（Ｒ）−[３−（２，３−ジヒドロキシベンゾフラン−７−チオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−（Ｒ）−[３−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニルチオ）−２−（Ｓ）−エチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−（Ｒ）−[３−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニルチオ）−２−（Ｓ）−（イソプロピル）プロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−（Ｒ）−[３−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−（Ｒ）−[３−（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−（Ｒ）−[３−（２，３−ジメトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−（Ｒ）−[３−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−（Ｒ）−[３−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
から選択されることを特徴とする請求項７に記載の一般式（１）の誘導体、
医薬上許容される無機酸もしくは有機酸とのそれらの付加塩およびこれらの付加塩の水和物、
並びに、それらの互変異性体、エナンチオマー、およびエナンチオマーの混合物、および純粋のまたはラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物としての立体異性体。
【請求項９】
式（１）の化合物の合成における中間体としての、式（Ｉ）
【化１２】
0004508531.tif 000070
（式中、
Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、
−水素原子；
−フッ素原子もしくは塩素原子；
−ヒドロキシル基；
−１〜３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキル基；
−シクロプロピル基；
−１〜３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルコキシ基；
−シクロプロポキシ基を表す；または
−Ｒ１およびＲ２基が、芳香環の隣接部位を占める場合、それらはそれらを有している炭素原子と共に、非芳香族の５員の酸素含有複素環もしくは炭素含有環を形成する）のアミン。
【請求項１０】
Ｃ（３）不斉炭素原子が（Ｒ）絶対配置を有する、請求項９に記載のアミン。
【請求項１１】
請求項９および１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
式（ＶＩＩＩ）
【化１３】
0004508531.tif 000071
のＮ−Ｂｏｃ−（２−ヒドロキシフェニル）システインを、ワンポット技術に従い、単純または複雑なホウ化水素を用い、ｉｎ  ｓｉｔｕで形成された中間体混合無水物の還元によって、式（ＩＸ）
【化１４】
0004508531.tif 000072
の第１級アルコールに変換し、次いで、該化合物（ＩＸ）を環化して対応する環状化合物（Ｘ）
【化１５】
0004508531.tif 000073
を製造し、それをプロトン酸で処理し、式（Ｉ）のアミンを製造し、所望により、これを塩化することを特徴とする方法。
【請求項１２】
式（１）の化合物の合成における中間体として使用する、式（ＩＩ）
【化１６】
0004508531.tif 000074
（式中、
Ｒ３は、
−１〜３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキル基またはメトキシ基を表す；
Ｒ４は、
−水素原子もしくはメチル基を表す；および
Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、
−水素原子；
−１〜３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキル基；
−１〜３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルコキシ基；
−１〜３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキルチオ基；
−アルキルアミノ基を表す；
但し、Ｒ４がメチル基を表す場合、Ｒ５は、水素原子、１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ基、１〜３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキルチオ基、またはアルキルアミノ基を表す、あるいは、
ＯＲ４基とＲ５基とが、それらと有する炭素と共に、少なくとも１個の酸素原子を含む非芳香族の５員もしくは６員の複素環を形成し、Ｒ６は上記の通りである）のアルデヒド。
【請求項１３】
Ｒ３基を有する不斉炭素原子が（Ｓ）絶対配置を有する、請求項１２に記載のアルデヒド。
【請求項１４】
式（１）の化合物の合成における中間体として使用する、式（Ｖ）
【化１７】
0004508531.tif 000075
（式中、
Ｒ３は、
−１〜３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキル基またはメトキシ基を表す；および
Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、
−水素原子；
−１〜３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキル基；
−１〜３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルコキシ基；
−１〜３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキルチオ基；
−アルキルアミノ基を表す）
のアルデヒド。
【請求項１５】
Ｒ３基を有する不斉炭素原子が（Ｓ）絶対配置を有する、請求項１４に記載のアルデヒド。
【請求項１６】
下記の式（ＩＩａ）の化合物、および、下記の式（Ｖａ）の化合物の製造方法であって、３−アリールチオ−１，２−プロパンジオール型（ＸＩ）
【化１８】
0004508531.tif 000076
（式中、Ｒは、メチルもしくはメトキシメチル基を表し、Ｒ５およびＲ６は、請求項１に記載の通りである）
の中間体の第１級アルコール官能基を、式（ＸＩＩ）
【化１９】
0004508531.tif 000077
のトリチルエーテルの形態で保護し、アルカリ金属アルコキシドの形態で活性化して、次いで、ハロゲン化メチルもしくは硫酸メチルを使用してメチル化して式（ＸＩＩＩ）
【化２０】
0004508531.tif 000078
（式中、Ｒは上記の通りである）
の化合物を得、第１級アルコール官能基を、プロトン性酸性媒体中でトリフェニルメチル基の加水分解によって遊離し、以下の化合物を得る方法であって、
−Ｒがメチル基である場合、式（ＸＩＶａ１）
【化２１】
0004508531.tif 000079
の化合物、その第１級アルコールを酸化し、式（ＩＩａ）
【化２２】
0004508531.tif 000080
の化合物を得る、
−Ｒがメトキシメチル基である場合、式（ＸＩＶａ２）
【化２３】
0004508531.tif 000081
の化合物を得て、そのフェノール官能基を、クロロメチルメチルエーテルを用いる化学選択的アルキル化によって保護し、式（ＸＶ）
【化２４】
0004508531.tif 000082
の化合物を得て、その第１級アルコールを酸化し、式（Ｖａ）
【化２５】
0004508531.tif 000083
の化合物を得ることを特徴とする方法。
【請求項１７】
Ｒ３がアルキル基を表す、請求項１２に記載の式（ＩＩ）の化合物、および、請求項１４に記載の式（Ｖ）の化合物の製造方法であって、
−式（ＸＶＩ）
【化２６】
0004508531.tif 000084
（式中、Ｒ３は、１〜３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキル基を表す）を還元し、式（ＸＶＩＩ）
【化２７】
0004508531.tif 000085
のアルコールを得、それを、式（ＸＶＩＩＩ）
【化２８】
0004508531.tif 000086
のｐ−トルエンスルホン酸エステル（トシレート）に変換し、パラジウム触媒の存在下、それを水素化分解に付して、化合物（ＸＩＸ）
【化２９】
0004508531.tif 000087
を得、それを、式（ＩＶ）
【化３０】
0004508531.tif 000088
（式中、
Ｒ４は、水素原子またはメチル基を表す；および
Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、
−水素原子；
−１〜３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキル基；
−１〜３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルコキシ基；
−１〜３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキルチオ基；
−アルキルアミノ基を表す；
但し、Ｒ４がメチル基を表す場合、Ｒ５は、水素原子、１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ基、１〜３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキルチオ基、またはアルキルアミノ基を表す、あるいは、
ＯＲ４基とＲ５基とが、それらを有する炭素と共に、少なくとも１個の酸素原子を含む非芳香族の５員もしくは６員の複素環を形成し、Ｒ６は上記の通りである）
の化合物（所望により、アルカリ金属塩の形態）と反応させるか、
−あるいは、３−ブロモ−２−メチルプロパン−１−オールを、式（ＩＶ）の化合物と反応させ、
そして、式（ＸＸ）
【化３１】
0004508531.tif 000089
の化合物を得て、
次いで、Ｒ４がアルキル基であるか、または隣接するＲ５基と共に複素環を形成する場合、式（ＸＸ）の化合物を、式（ＩＩ）
【化３２】
0004508531.tif 000090
のアルデヒドに直接酸化し、Ｒ４が水素原子である場合は、次いで式（ＸＸ）の化合物のフェノール官能基を、式（ＸＸＩ）
【化３３】
0004508531.tif 000091
（式中、Ｒは、メトキシメチル基（ＸＸＩａ，Ｒ＝ＭＯＭ）またはメチル基（ＸＸＩｂ，Ｒ＝ＣＨ３）を表す）
の化合物に変換し、
次いで、アルコール（ＸＸＩａ）を、アルデヒド（ＩＩ）
【化３４】
0004508531.tif 000092
に酸化し、アルコール（ＸＸＩｂ）を、アルデヒド（Ｖ）
【化３５】
0004508531.tif 000093
に酸化することのいずれかを特徴とする方法。
【請求項１８】
医薬としての、請求項１、２、３、７および８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
不活性な医薬担体もしくは他の医薬上許容されるビヒクル、および、場合によっては、別の医薬と組合せて、有効成分として請求項１、２、３、７および８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２０】
安定狭心症、不安定狭心症、心不全、先天性ＱＴ延長症候群、心筋梗塞および不整脈の治療において使用される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
脳虚血、一過性虚血性発作、外傷性もしくは虚血性神経障害およびてんかんの治療において使用される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
神経障害性疼痛および神経変性疾患の治療において使用される請求項１９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、３−アリールチオプロピルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン誘導体、その製造方法およびその医薬としての用途である。
【背景技術】
【０００２】
式：
【０００３】
【化１】
0004508531.tif 000002
【０００４】
（式中：
Ｒ１＝Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはポリ（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル；
Ａ＝（ＣＨ２）ｎＣＯ、ＳＯ２、Ｓ（Ｏ）、ＮＨＣＯ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯ、ＳＣＯ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯまたはＨＣ＝ＣＨＣＯ；
Ｒ’２＝Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＨＣ＝ＣＨ２、ＣＣＨ、（ＣＨ２）ｎ’ＣＨ＝ＣＨ２、（ＣＨ２）ｎ’ＣＣＨ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＯＡｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ’または（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６；
Ｒ９＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ’、（ＣＨ２）ｎＯＡｒ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、または（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６；
Ｒ’１２＝Ｒ’１３＝Ｒ’１４＝ハロゲン；
ＸおよびＹ＝Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＨ２、ＣＨＲ１２、ＮＲ１２、ＮＲ１２ＣＯ、ＣＮ、Ｃ＝Ｃ、ＣＯまたは結合手；
Ｗ＝０または１；ｎ＝ｎ’＝０〜６；
Ｒ５およびＲ６＝ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル；
Ｒ’＝ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル；
Ａｒ＝炭素またはヘテロ芳香族、炭素またはヘテロ環式、単環式または多環式残基；
Ｒ１２＝Ｈである）
のインドール誘導体がうつ病の治療において有用なコレシストキニン拮抗薬として国際出願ＷＯ９３／０３７２１において請求されている。
【０００５】
式： 
【０００６】
【化２】
0004508531.tif 000003
【０００７】
（式中：
Ｒ1およびＲ２＝Ｈ、アルキル、アルコキシ、ＯＨまたはハロ；
Ｒ３およびＲ４＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロ環；
Ｘ＝Ｈ、ＣＯ２Ｈ、アルキルまたはアリール；
Ｙ＝（Ｃ＝Ｏ）またはＣＨ２ＯＲ５；
ｍ＝０〜２；ｎ＝１〜６；
Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは非置換または１〜３個のハロゲン原子、Ｃｌ−Ｃ４アルキルもしくはＣ１−Ｃ４アルコキシもしくはメチレンジオキシもしくはアミノもしくはニトロもしくはヒドロキシル基により置換されているフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；非置換カルバモイル基あるいはＣｌ−Ｃ４アルキル、非置換フェニルまたは１〜３個のハロゲン原子もしくはＣ１−Ｃ４アルキルもしくはＣ１−Ｃ４アルコキシもしくはメチレンジオキシもしくはアミノもしくはニトロもしくはヒドロキシルである基により置換されているフェニルにより置換されているカルバモイル基；非置換のフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基または１〜３個のハロゲン原子もしくはＣ１−Ｃ４アルキルもしくはＣ１−Ｃ４アルコキシもしくはメチレンジオキシもしくはアミノもしくはニトロもしくはヒドロキシルにより置換されているフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である）
の３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピンが、セロトニン５−ＨＴ２レセプターサブタイプ拮抗薬およびカルシウムチャンネル拮抗薬の両方として、特許ＥＰ３０００８８およびＥＰ１４５４９４並びに国際出願ＷＯ８５／０２６１７において請求されている。同じ化合物が眼疾患の治療に有用な薬剤として特許ＥＰ６６７１５６において請求されている。
【０００８】
式：
【０００９】
【化３】
0004508531.tif 000004
【００１０】
（式中：
Ｒ＝Ｈ、ＯＣＨ３、ＣＨ３またはＣｌである）
の３−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボニトリルの製剤がＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８７，３５，１９１９およびＷＯ８５／０２６１７において開示されている。  
【００１１】
１，５−ベンゾオキサチエピン−２−オン−４−アリールがベンゾジアゼピンアナログとしてＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９６，２６，４４５９およびＭｅｄ．Ｓｃｉ．Ｒｅｓ．１９９６，２４，５８９において報告されている。
【００１２】
４−ヒドロキシ−１，５−ベンゾオキサチエピンがＰｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｓｕｌｆｕｒ，１９８３，１４，１５１およびＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，３１，１１５１において記載されている。
【００１３】
１，５−ベンゾオキサチエピン−２，４−ジオンがＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，１９，１２４１およびＲａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．，１９９１，５，１３７において報告されている。
【００１４】
ジルチアゼムに関連する、多様に置換された２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンがＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，６４，２２１９において記載されている。その他がブラジキニンレセプター拮抗薬として（ＦＲ２７５６５６６；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，２３８２および２３８７）、ニューロペプチドＹ阻害薬として（ＷＯ９８／３５９４１）または転換酵素阻害薬として（ＵＳ５７２３４５７）請求されている。
【００１５】
式：
【００１６】
【化４】
0004508531.tif 000005
【００１７】
（式中：
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ７アルキル基、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ基、ハロゲンまたはトリフルオロメチル基を示し；
Ｒ３は水素原子またはＣ１−Ｃ７アルキル基を示し；
ＸおよびＹは、互いに独立して、硫黄または酸素原子を示し；
Ｒ’１およびＲ’２は、同一または異なって、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ基を示し；
ｎは０または１であり；ｍおよびｍ’は、互いに独立して、０、１または２であり、ｎ、ｍおよびｍ’の合計は１、２または３である）
のジホスホン酸がカルシウム交換調節薬として特許ＥＰ４８１９２０において請求されている。
【００１８】
式：  
【００１９】
【化５】
0004508531.tif 000006
【００２０】
の１，５−ベンゾオキサチエピン誘導体がＳｔｅｒｏｉｄｓ，１９９８，６３（１２），６７２および１９９６，６１（５），２９６において記載されており、薬物動態のツールとして用いられている。
【００２１】
３−アリールチオプロピルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン誘導体は電位依存性ナトリウムチャンネルのオープナー、活性化薬、作動薬、調節薬、ブロッカー、阻害薬または拮抗薬として記載されてはいない。
【００２２】
多様な病理（例えば、無症候性虚血、安定狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞等）を包含する冠動脈不全は、産業化した世界における疾病率および死亡率の主要な原因の一つを構成している。きたるべき年において、人口の加齢が状況を悪化させるのにさらに寄与するであろう（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｅｃｉｎｅ，１９９８，４，１２４１）。冠動脈不全においては、収縮機能の状態が予後の主要な決定要因である。実際は、虚血により傷害された部位の心筋細胞の生存を保つ処置によってのみ、収縮機能に対する攻撃を制限できる。
【００２３】
２つの原理によって、虚血に暴露された心臓細胞の死を延期し、そして引き続いて起こる機能不全の程度を制限することができる：
−  迅速な組織の再酸素供給；
−  細胞のイオン恒常性の維持。
【００２４】
一方では、血液凝固療法および心臓外科において達成された進歩が、臨床的利益の点から定量化できるほどに、明確な効果をもたらしてきたが（Ｌａｎｃｅｔ，１９９４，３４３，３１１；Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，１９９６，１５６，１３８２）、もう一方では、細胞保護薬剤自体によりなされた寄与は、現在のところほとんど存在しない（Ｓｃｒｉｐ  Ｍａｇａｚｉｎｅ，Ｎｏｖ．１９９８，ｐ．１５）。
【００２５】
これは、冠動脈不全において用いられる薬品（例えば、ベータブロッカー、カルシウム阻害薬、ニトロ誘導体）は全て、主に血液動態的現象によって間接的に作用するからである。即ち、ニトロ誘導体は静脈および冠状血管拡張によって作用し、ベータブロッカーは心拍およびその結果心臓の働きを低下させ、カルシウムチャンネル阻害薬は心臓の灌流を改善する。硝酸塩とＡＴＰ依存性カリウムチャンネルの活性化薬の両方であるニコランジルは、血管拡張薬であり心臓の働きを低下させる（Ｅｕｒ．Ｈｅａｒｔ  Ｊ．，１９９９，２０，５１；Ｄｒｕｇｓ，２０００，６０（４），９５５）。トリメタジジンは血管拡張作用を有し、虚血に暴露された細胞のエネルギー代謝に作用する（Ｄｉｃｔｉｏｎｎａｉｒｅ  Ｖｉｄａｌ（登録商標），第７４版，ｐ．１９４０，１９９８）。
【００２６】
このことから、虚血（慢性あるいは急性）の状態における心臓細胞を直接的に保護し、その結果著しい血液動態的効果なしで心臓機能を保護することに寄与することのできる薬品が極めて望ましい。
【００２７】
細胞死および血液循環の回復後における心臓機能の回復を妨害するものに関するメカニズムは多くそして複雑である。これは、それらの相対的な寄与が経時的に変化し、それらの効果が累積的だからである。それにもかかわらず、心筋虚血は、特に、ナトリウムチャンネルおよびＮａ＋／Ｋ＋ポンプの作動を混乱させることが認められている。後者は心臓細胞中のＮａ＋イオンの排出の主要なメカニズムを構成している（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．，１９９８，３０，３３７）。これらの結合された効果は虚血中に観察されるナトリウムイオンの細胞内蓄積におそらく関与している（Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，１９９９，８４，１４０１）。このナトリウムイオンの細胞内蓄積は、ナトリウム−カルシウム交換体を介して、虚血期の間に既にカルシウム過負荷を誘発し、そしてそれは再還流過程の間にさらに増悪される（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９４，９０，３９１；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，２０００，３２，１１６９）。細胞内カルシウムイオン濃度の過度の上昇が収縮性を減少させ、細胞内骨格を弱くする。その結果収縮が生じ、心臓細胞の死亡に至る可能性がある。更に、細胞の収縮が隣接する細胞を傷害する可能性があり、組織内のネクローシス部位がさらに拡大する（Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，１９９９，８５，２８０；Ｎｅｗｓ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃ．，２０００，１５，３２６）．暴露された心臓細胞の収縮性機能の有害な変化は、心臓機能の有害な変化によって全体的に反映される。
【００２８】
心筋細胞の死に至るプロセスの始まりにおけるナトリウム過負荷が果たす主要な役割を考慮して、それを防ぐことをターゲットとした多数の化合物が記載されている（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．，１９９９，３９，１６９）。現在、細胞中へのナトリウムイオンの流入の２つの異なるルートが治療的介入の試みの対象となっている：電位依存性ナトリウムチャンネルとナトリウム−プロトン交換体であるが、しかし虚血期における後者の役割は議論のあるところである（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，１９９８，３０，８２９；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０００，１０２，１９７７；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．，２０００，３２，１８９７）。Ｎａ＋／ＨＣＯ３−コトランスポーターが細胞中へのナトリウムイオンの流入の第３のルートを構成しているが、虚血の間におけるその寄与は現在知られていない。（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９９，２７６，Ｃ５７６）．
【００２９】
多くのナトリウム−プロトン交換体の阻害薬が、例えば、ＦＲ１８３９９８およびＦＲ１６８８８８（Ｆｕｊｉｓａｗａ）、ＳＭ−２０５５０（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）、ＫＢ−Ｒ９０３２（Ｏｒｇａｎｏｎ）、ＭＳ−３１−０３８（Ｍｉｔｓｕｉ）、ＥＭＤ−９６７８５（Ｍｅｒｃｋ  ＫｇａＡ）、カリポリド（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＴＹ−１２５３３（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，４０４，２２１）、ＢＩＩＢ−５１３（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２０００，２７９，Ｈ１５６３）、並びに国際出願ＷＯ９９／４３６６３、ＷＯ９９／６１４１４およびＷＯ９９／５５６９０の主題のもの等の化合物が記載されている。しかし、このクラスの化合物の冠状動脈疾患における臨床的利益はいまだ確認されていない（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０００，１０２，３０３２）。
【００３０】
電位依存性ナトリウムチャンネルブロッカーは、それらに関していえば、数十年にわたり、懸命な研究の対象をなしてきた。その結果多数の化合物が利用可能である。後者はナトリウムチャンネルとの相互作用の様式に従って３つの主要なサブクラスに分けることができる。
【００３１】
第１のサブクラスはクラスＩ抗不整脈薬、局所麻酔薬およびいくつかの鎮痙薬を兼ね備えている。（Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２，１３，３５２）。このサブクラスのいくつかの代表的なものが臨床で利用可能である。例えば、リドカイン、フェニトイン、フレカイニド、キニジン等のクラスＩ抗不整脈薬、局所麻酔薬およびいくつかの鎮痙薬は、心臓および神経のナトリウムチャンネルに相互作用する共通の部位を有する。（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９６，９３，９２７０）。しかしながら、これらの薬剤は、心臓の細胞保護作用を全くまたはほんの少ししか及ぼさない。さらに、冠動脈性疾患の治療におけるそれらの使用には副作用が高いというリスクがある。なぜなら、エンカイニドやフレカイニド等の化合物は、電気生理学的状態が、例えば、虚血時等において悪い影響を受けているときには、不整脈を惹起する可能性が高いことが臨床的に示されたからである（Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，１９９６，７（ｓｕｐｐ．４Ａ），１２）。
【００３２】
第２のサブクラスはニューロンのナトリウムチャンネルのブロッカーまたは調節薬を含み、心臓の電位依存性ナトリウムチャンネルに重要な影響を及ぼさないと考えられる。このサブクラスに属する化合物は主に、中枢および／または末梢神経系の疾患および障害の治療用として請求されている。（Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，１９９９，１，６１；Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，１９９８，２６，１６；Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９５，１６，３０９）。このサブクラスは多様な化学的カテゴリー（Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒ，１９９７，１２，５９４；Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９８，３３，５１；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４、１１５）、Ｍ５０４６３（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，１９９９、８１５，１３１）、ＮＳ−７（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９７，３５５，６０１）、Ｔ−４７７（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，３９８（２），２０９）、ＳＵＮ  Ｎ８０７５（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，３３７２）、ある種のアリールピペリジン誘導体（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９９，９，２９９９）、ある種のアリールピペリジノプロパノール誘導体（ＷＯ９９／２３０７２）、ある種のピペリジノール誘導体（ＷＯ００／６１５５８）、ある種のピラジン誘導体（ＷＯ９８／３８１７４）、ある種のＮ，Ｎ−ジアリールグアニジン誘導体（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，３２９８）、ある種のベンゾイルグアニジン誘導体（ＥＰ８２２１８２）、ある種のスルホニルシアナミド誘導体（ＤＥ１９８２００６４およびＤＥ１９８０４２５１）、ある種の４−アミノピリジン誘導体（Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，１９９８，４４、８）、ある種の３−アミノピロール誘導体（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，６３）、ある種のアリール（芳香族へテロ環）誘導体（ＷＯ００／５７８７７）、ある種の５−ナフト−１−イル−１，３−ジオキサン誘導体（ＷＯ９８／５５４７４）、ある種のクロマン誘導体（ＷＯ９８／４７８８９）、ある種の環状エーテル誘導体（ＷＯ９８／０８８４２）、ある種のキノン誘導体（ＷＯ９７／０７１０９）、ある種のジフェニル基で置換されたヘテロ環の誘導体（ＤＥ１９８１６８８０）、ある種のベンゾモルファン誘導体（ＤＥ１９７４０１１０）およびある種のベンズインドール誘導体（ＤＥ１９８３４７１４）の化合物を兼ね備えている。これらの誘導体の心臓細胞保護剤としての有利な点は限られていると考えられる。
【００３３】
第３のサブクラスは心臓のナトリウムチャンネルに対して作用するが、クラスＩの抗不整脈剤とは異なるメカニズムを介する化合物を含む。なぜなら、それらは不活性化されていない(noninactivated)ナトリウムチャンネルをブロックし、それゆえナトリウム流の遅い不活性化成分を減少させる。これは、最初は抗酸素欠乏症／抗低酸素症剤として開発されたＲ５６８６５誘導体に当てはまり（ＥＰ０１８４２５７）、電位依存性ナトリウムチャンネルを介したその心臓保護作用はその後明らかになったにすぎない。（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９８，３１，８００）。特に心臓細胞保護剤として請求された他の誘導体が、このサブクラスの一部をなす可能性がある。それらは、例えば、ＣＲＥ−３１９Ｍ２誘導体（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９８，３５８（ｓｕｐｐ．２），５０８），１−シス−ジルチアゼム（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，３９１，２１７）、ＫＣ  １２２９１（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９８，３５８，５５４）、ＣＰ−０６０Ｓ（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９９，３３，７０）、ＳＴ−６（Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ，２０００，２２，７９０）、国際出願ＷＯ９６／１２７１８に開示されたベンゾフラノン、国際出願ＷＯ９７／０５１３４およびＷＯ００／４３３９１に開示されたベンゾ（チア／オキサ）ジンおよび国際出願ＷＯ００／４３０１１に開示されたアリールイソチオウレア等の誘導体である。
【００３４】
しかし、第３のサブクラスに属する化合物は心臓細胞保護剤としての高い可能性を示しているが、十分に満足できるものはない：
その理由は、
−他の電位依存性イオンチャンネル、特にＫ＋および／またはＣａ＋＋チャンネルに関するそれらの選択性が不十分であるため；
−または、神経および／または（骨格および／または平滑）筋の電位依存性ナトリウムチャンネルに関するそれらの選択性が不十分であるため；
−または、ナトリウム流の速い不活性化成分に関するそれらの選択性が不十分であるため；
−または、それらと他のレセプターおよび／または酵素系との相互作用によるためのいずれかである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３５】
そのため、第３のサブクラスに属するがこれまでの分子より選択性が高い新たな分子の開発が非常に望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００３６】
実際、発明者らは、驚くべきことに、３−アリールチオプロピルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン由来の化合物が、不活性化されていない（noninactivated）電位依存性ナトリウムチャンネルに直接的かつ選択的に作用することによって、虚血によって誘発されるナトリウムの過負荷を特異的に阻止することができることを見出した。そのような化合物は、虚血によって誘発されたナトリウム過負荷を緩和することができるので細胞保護的であり、それゆえ全体的に心臓保護的であり、このことから、ナトリウム過負荷に関連する疾患、特に冠動脈不全の治療において潜在的に有用であり、それらに対する強い治療上の要望が存在する。
【００３７】
従って、本発明の目的は、一般式（１）
【００３８】
【化６】
0004508531.tif 000007
【００３９】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、
−水素原子；
−フッ素原子もしくは塩素原子；
−ヒドロキシル基；
−１〜３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキル基；
−シクロプロピル基；
−シクロプロポキシ基を表す；または
−Ｒ１とＲ２基が、芳香環の隣接部位を占める場合、それらはそれらを有している炭素原子と共に、非芳香族の５員の酸素含有複素環もしくは炭素含有環を形成する；
Ｒ３は、
−１〜３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキル基；
−ヒドロキシル基もしくはメトキシ基を表す；
Ｒ４は、
−水素原子もしくはメチル基を表す；および
Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、
−水素原子；
−１〜３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキル基；
−１〜３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルコキシ基；
−１〜３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキルチオ基；
−アルキルアミノ基を表す；
但し、Ｒ４がメチル基を表す場合、Ｒ５は、水素原子、１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ基、１〜３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキルチオ基、またはアルキルアミノ基を表す、あるいは、
ＯＲ４基とＲ５基とが、それらを有している炭素と共に、少なくとも１個の酸素原子を含む非芳香族の５員もしくは６員の複素環を形成し、Ｒ６は上記の通りである）に対応する新規ファミリーの化合物、
医薬上許容される無機酸もしくは有機酸とのそれらの付加塩およびこれらの付加塩の水和物、
並びに、それらの互変異性体、エナンチオマー、およびエナンチオマーの混合物、および純粋のまたはラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物としての立体異性体である。
【００４０】
本発明のより特別の目的は、式（１）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、
−水素原子；
−フッ素原子もしくは塩素原子；
−ヒドロキシル基；
−メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル基を含む群から選択されるアルキル基；
−シクロプロピル基；
−メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシ基を含む群から選択されるアルコキシ基；
−シクロプロポキシ基を表す；または
−Ｒ１およびＲ２基が、芳香環の隣接部位を占める場合、Ｒ１Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｏ−または−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を表す； 
Ｒ３は、
−メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル基を含む群から選択されるアルキル基；
−ヒドロキシル基もしくはメトキシ基を表す；
Ｒ４は、
−水素原子もしくはメチル基を表す；および
Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、
−水素原子；
−メチル、エチルおよびイソプロピル基を含む群から選択されるアルキル基；
−メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシ基を含む群から選択されるアルコキシ基；
−メチルチオ、エチルチオ、およびイソプロピルチオ基を含む群から選択されるアルキルチオ基；
−Ｎ−メチルアミノおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基を含む群から選択されるアルキルアミノ基；または
Ｒ４Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−および−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４−を含む群から選択される基を表し、Ｒ６は上記の通りである）の誘導体、医薬上許容される無機酸もしくは有機酸とのそれらの付加塩およびこれらの付加塩の水和物、並びに、それらの互変異性体、エナンチオマー、およびエナンチオマーの混合物、および純粋のまたはラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物としての立体異性体である。
【００４１】
本発明の特別の実施態様では、式（１）の誘導体は、
３−[３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−メトキシプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−[３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−ヒドロキシプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−[３−（２−ヒドロキシフェニルチオ）−２−ヒドロキシプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−[３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−[３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−エチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−[３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（ｎ−プロピル）プロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−[３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（イソプロピル）プロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−[３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−メチルプロピル]アミノ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−[３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−メチルプロピル]アミノ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−[３−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニルチオ）−２−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−[３−（２−ヒドロキシフェニルチオ）−２−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−[３−（２−ヒドロキシ−３−エチルフェニルチオ）−２−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−[３−（２，３−ジヒドロキシベンゾフラン−７−チオ）−２−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−[３−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニルチオ）−２−エチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−[３−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニルチオ）−２−（イソプロピル）プロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−[３−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニルチオ）−２−メチルプロピル]アミノ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−[３−（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルチオ）−２−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−[３−（２，３−ジメトキシフェニルチオ）−２−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−[３−（２−ヒドロキシ−３−（イソプロピル）フェニルチオ）−２−メチル−プロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−[３−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニルチオ）−２−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
医薬上許容される無機酸もしくは有機酸とのそれらの付加塩およびこれらの付加塩の水和物、並びに、それらの互変異性体、エナンチオマー、およびエナンチオマーの混合物、および純粋のまたはラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物としての立体異性体
を含む群から選択される。
【００４２】
一般式（１）の化合物は、幾つかの互変異性体として存在できる。拡張式の図式的表示を単純化するために、本出願では明瞭に記載されていないが、それにもかかわらず、このような互変異性体は、本発明の適用の分野に含める。
【００４３】
本発明の化合物は、構造中に２個の不斉炭素原子を含む。このために、本発明の化合物は、エナンチオマーおよびジアステレオマーの形態で存在する。本発明は、各々の純粋の立体異性体（即ち、もう１つの立体異性体または他の立体異性体の混合物を５％未満しか含まないもの）と、全ての割合の１種以上の立体異性体の混合物の両方に関する。従って、本発明の化合物は、純粋立体異性体、または立体異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物として存在しうる。しかし、式（１）の化合物の４種の存在する立体異性体の中で、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピンフラグメントのＣ（３）不斉炭素原子は（Ｒ）絶対配置を有し、Ｒ３基を有する不斉炭素原子は（Ｓ）絶対配置を有するエナンチオマーが、全ての場合に好適である。
【００４４】
一般式（１）の分子に存在する不斉(stereogenic)炭素原子の絶対配置を特定するために使用する記号ＲおよびＳは、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ優先規則（Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，１９９４，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，第５章，１０４−１２）におけるように定義される。
【００４５】
本発明の別の特別の実施態様では、一般式（１）の誘導体は、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピンフラグメントのＣ（３）不斉炭素原子で（Ｒ）絶対配置を有し、Ｒ３基を有する不斉炭素原子で（Ｓ）絶対配置を有する。
【００４６】
本発明の別の特に有利な実施態様では、一般式（１）の誘導体は、以下の立体異性体：
３−（Ｒ）−[３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メトキシプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−（Ｒ）−[３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−（Ｒ）−[３−（２−ヒドロキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−（Ｒ）−[３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−（Ｒ）−[３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−エチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−（Ｒ）−[３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−（ｎ−プロピル）プロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−（Ｒ）−[３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−（イソプロピル）プロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−（Ｒ）−[３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−（Ｒ）−[３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−（Ｒ）−[３−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−（Ｒ）−[３−（２−ヒドロキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−（Ｒ）−[３−（２−ヒドロキシ−３−エチルフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−（Ｒ）−[３−（２，３−ジヒドロキシベンゾフラン−７−チオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−（Ｒ）−[３−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニルチオ）−２−（Ｓ）−エチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−（Ｒ）−[３−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニルチオ）−２−（Ｓ）−（イソプロピル）プロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−（Ｒ）−[３−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−（Ｒ）−[３−（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−（Ｒ）−[３−（２，３−ジメトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−（Ｒ）−[３−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
３−（Ｒ）−[３−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン；
医薬上許容される無機酸もしくは有機酸とのそれらの付加塩およびこれらの付加塩の水和物、並びに、それらの互変異性体、エナンチオマー、およびエナンチオマーの混合物、および純粋のまたはラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物としての立体異性体
を含む群から選択される。
【００４７】
本発明はまた、医薬上許容される無機酸または有機酸との一般式（１）の化合物の付加塩、および所望により付加塩の水和物に関する。
【００４８】
本発明はまた、一般式（１）の誘導体の調製のためのプロセスに適用される。
【００４９】
一般式（１）の化合物の調製のために用いられる化学プロセスは、Ｒ３およびＲ４置換基の性質に依存する。
【００５０】
一般式（１）の化合物は、付録１に示されている以下のスキームＡに記載のプロセス（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のうちの１つによって得ることができる。
【００５１】
スキームＡ
プロセス（ａ）によれば、Ｒ３基がヒドロキシル基以外でありかつＲ４がメチル基を示す場合、式（１）の化合物は、式（Ｉ）の第１級アミンまたは式（Ｉ）の第１級アミンの塩により、式（ＩＩ）のアルデヒドを還元的にアミノ化することによって調製される。式（ＩＩ）のアルデヒドは、還元的アミノ化反応に課される前に単離することもできるし、また事前に単離することなく還元的アミノ化反応に課すこともできる。該還元的アミノ化反応で使用される還元剤は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムといったような単純なあるいは複雑なホウ化水素でありうる。
【００５２】
プロセス（ｂ）によれば、Ｒ３がヒドロキシル基である場合、式（１）の化合物は、式（ＩＶ）の適切なアリールチオフェノールにより、式（ＩＩＩ）のエポキシドを位置選択的に開環することによって調製される（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９６，２６（２３），４５５９）。式（ＩＩＩ）のエポキシドはそれ自体は、単離されていない状態でスキームＡには示していない３−［（１−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピンタイプの前駆体から得られる。これは、本発明者らが問題の中間体を単離せずｉｎ  ｓｉｔｕで次の分子内環化段階を行い、純粋な式（ＩＩＩ）のエポキシドのみを単離することが実験的により有利であることを発見したからである。該エポキシド（ＩＩＩ）は、有機化学の通常の技術によって、式（Ｉ）の第１級アミンと市販のエピクロロヒドリンとの反応から生じる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，５５（９），２９２０；ＷＯ００／４８９８７）。本発明者らが用いた実験条件の下では、エピクロロヒドリンに対する式（Ｉ）のアミンの求核攻撃は、化学選択的および位置選択的の両方である。
【００５３】
プロセス（ｃ）によれば、Ｒ３がヒドロキシル基以外でありかつＲ４が水素原子である場合、式（ＶＩ）の中間体化合物は、プロセス（ａ）に記載のプロセスと同一のプロセスにより、式（Ｉ）のアミンから、および式（Ｖ）のアルデヒドから調製される。化合物（ＶＩ）のフェノール官能基の脱保護の段階は、引き続いて、式（Ｉ）の所望の化合物を生じることを可能とする（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，１８，３２２３）。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、液相クロマトグラフィー技術から選ばれる１つ以上の方法によって精製することができる。これらは引き続いて、所望であれば、薬理学的に許容される有機または無機の酸によって塩化することができる。
【００５５】
式（Ｉ）の第１級アミンの調製を、付録２に示される以下のスキームＢに記載する。
【００５６】
スキームＢ
Ｎ−Ｂｏｃ−（２−ヒドロキシフェニル）システインタイプ（ＶＩＩＩ）の中間体は、国際出願ＷＯ００／２０４４１に開示されているＮ−Ｂｏｃ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−システインの中間体と類似の方法で調製される。式（ＶＩＩＩ）の化合物のカルボン酸官能基は、続いて、第１級アルコール官能基に変換される。この反応は、有機化学者に周知のワンポット技術によって、単純なまたは複雑なホウ化水素を使用して、ｉｎ  ｓｉｔｕで形成された中間体混合無水物の還元によって有利に行うことができる。式（ＩＸ）の第１級アルコールは、続いて、例えば、分子内光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応によって環化され、対応する環状化合物（Ｘ）を得る。式（Ｉ）の第１級アミンは、例えば、トリフルオロ酢酸といったようなプロトン酸を用いてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を開裂することによって得られる（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９９，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，第３版，第７章，５１８−２５）。式（Ｉ）の第１級アミンは、所望であれば、塩化して、塩酸塩または臭化水素酸塩の形態（これらは結晶で、非吸湿性で、標準的な温度および光の条件下で安定である）で保存することができる。
【００５７】
一般式（ＩＩ）および（Ｖ）のアルデヒドの調製のために用いられる化学プロセスは、Ｒ３およびＲ４置換基の性質に依存する。
【００５８】
式（ＩＩａ）および（Ｖａ）のアルデヒド（Ｒ３がメトキシ基である式（ＩＩ）および（Ｖ）の化合物の特定のケース）は、付録３に示される以下のスキームＣに記載の方法によって調製することができる。
【００５９】
スキームＣ
特許ＦＲ１０６４６１９に開示の方法と同様に調製した３−アリールチオ−１，２−プロパンジオールタイプ（ＸＩ）の中間体の第１級アルコール官能基は、Ｋｉｍ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，５７（５），１６０５）により記載された方法と類似の方法により、トリチルエーテル形態で保護される。アルカリ金属アルコキシドの形態に活性化した式（ＸＩＩ）の化合物の第２級アルコール官能基は、次いで、ハロゲン化メチルまたは硫酸メチルを用いてメチル化され、対応する式（ＸＩＩＩ）の化合物が得られる。式（ＸＩＩＩ）の化合物の第１級アルコール官能基は、続いて、プロトン酸性媒体中でのトリフェニルメチル基の加水分解によって遊離される（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９９，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，第３版，第２章，１０２−４）。
【００６０】
経路（ａ）によれば、Ｒ４がメチル基である場合、式（ＩＩａ）のアルデヒドは、式（ＸＩＶ）の第１級アルコールの酸化により得られる。該反応は、例えば三酸化硫黄−ピリジン複合体により活性化したジメチルスルホキシド、塩化オキサリルにより活性化したジメチルスルホキシド、または高原子価ヨウ素タイプの酸化剤（例えば、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬など）により活性化したジメチルスルホキシドなどの活性化ジメチルスルホキシド誘導体を用いて、有機化学者に周知の通常の技術によって、行うことができる。
【００６１】
式（ＸＩＩＩ）の中間体に関して、Ｒ基がメトキシメチル（ＭＯＭ）基を示す場合、第１級アルコール官能基の酸性媒体中での脱トリチル化は、フェノール官能基によって行われるメトキシメチル（ＭＯＭ）基の加水分解により達成される。従って、得られる化合物は、この場合、ジヒドロキシル化誘導体（ＸＩＶ、Ｒ４＝Ｈ）である。該中間体（ＸＩＶ、Ｒ４＝Ｈ）のフェノール官能基は、経路（ｂ）による第１級アルコール官能基の酸化を行う前に、保護されなければならない。これは、クロロメチルメチルエーテルを用いて、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３（１０），３２６０に記載の実験手順と同一の実験手順により、フェノール官能基を化学選択的にアルキル化することによって行われる。第１級アルコール（ＸＶ）の式（Ｖａ）のアルデヒドへの酸化は、続いて、アルコール（ＸＩＶ、Ｒ４＝ＣＨ３）のアルデヒド（ＩＩａ）への酸化に用いた方法と類似の方法で行われる（経路（ａ）参照）。
【００６２】
Ｒ３基がアルキル基を示す式（ＩＩ）および（Ｖ）のアルデヒドの調製、特に、式（ＩＩｂ−ｇ）および（Ｖｂ−ｊ）のアルデヒドの調製は、付録４に示される以下のスキームＤに記載される。
【００６３】
スキームＤ
式（ＩＩｂ−ｇ）および（Ｖｂ−ｊ）のアルデヒドは、式（ＸＸ）の２−アルキル−３−（アリールチオ）プロパン−１−オールタイプの共通の前駆体に由来する。この中間体は、式（ＩＶ）の適切なアリールチオールまたは該アリールチオールから誘導されたアルカリ金属塩と、市販の３−ブロモ−２−メチルプロパン−１−オールまたは式（ＸＩＸ）のｐ−トルエンスルホン酸２−アルキル−３−ヒドロキシプロピルとの反応によって得られる。その調製方法は下述する。
【００６４】
ＦｕｋｕｍｏｔｏによってＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１（２），６７７に記載された方法に従って調製した式（ＸＶＩ）の化合物を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９（１８），５３１７またはＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９０，２０（２），３０７に記載の実験手順と類似の実験手順により、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で水素化ホウ素リチウムを用いて、アルコール（ＸＶＩＩ）に還元する。式（ＸＶＩＩ）の化合物の第１級アルコール官能基をまず最初に、式（ＸＶＩＩＩ）のｐ−トルエンスルホン酸エステル（トシレート）に変換する。次いで、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９９，１２１（４３），９９６７に記載の方法と類似の方法によって、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、パラジウム触媒の存在下で水素化分解することによって脱ベンジル化して、所望の化合物（ＸＩＸ）を得ることができる。
【００６５】
経路（ａ）によれば、Ｒ４がメチル基であるかまたは隣接するＲ５基とともに複素環を形成している式（ＸＸ）の中間体は、アルコール（ＸＩＶ、Ｒ４＝ＣＨ３）のアルデヒド（ＩＩａ）への酸化について上述した方法（スキームＣ、経路（ａ）参照）と類似の方法によって、式（ＩＩ）のアルデヒドに直接酸化することができる。しかし、式（ＸＸ）の前駆体においてＲ３基を有する不斉炭素原子のエナンチオマー純度が式（１）の最終化合物において維持されていなくてはならない場合、以下の制限を適用する：
−アルコール（ＸＸ）のアルデヒド（ＩＩ）への酸化のための反応は、Ｅｖａｎｓ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９３，１１５（２４），１１４４６）に従い改変されたＳｗｅｒｎ法によって行う；
−式（ＩＩ）のアルデヒドは単離せず、次の還元的アミノ化段階においてｉｎ  ｓｉｔｕで使用する（スキームＡ，プロセス（ａ）参照）。
【００６６】
経路（ｂ）によって、式（ＸＸ）の化合物のフェノール官能基を、メトキシメチルエーテル（ＸＸＩａ、Ｒ＝ＭＯＭ）またはメチルエーテル（ＸＸＩｂ、Ｒ＝ＣＨ３）のいずれかに変換する。アルコール（ＸＸＩ）のアルデヒド（ＩＩ）または（Ｖ）への酸化は、続いて、アルコール（ＸＸ）からのアルデヒド（ＩＩ）の調製に使用した方法と同一の方法により行う（スキームＤ、経路（ａ）参照）。アルコール（ＸＸ）のアルデヒド（ＩＩ）への酸化および次の還元的アミノ化反応における該アルデヒドの使用に適用する制限は、アルコール（ＸＸＩ）のアルデヒド（ＩＩ）または（Ｖ）への酸化および還元的アミノ化反応におけるそれらの使用にも適用する。
【００６７】
式（ＩＩ）および（Ｖ）のアルデヒドの調製並びに式（Ｉ）の特定の第１級アミンの調製における中間体として有用な式（ＩＶ）のアリールチオールタイプの化合物は、市販であるかまたは文献（すなわち、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９９，５０（２），６８１；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１９９８，３５（３），６９９；ＪＰ０８１４３５３３；ＪＰ０６２９３６４０；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９４，２４（１），３５；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９（１６），４６１８；Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．，１９９２，２０（５），６８８；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，５５（９），２７３６；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，３３（５），１４９１；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２（１０），２３９９；ＥＰ２００２１２；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，４４（２６），４９７１；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７６，６５（１０），１５５４；ＤＥ２４１１８２６；Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．，１９６９，９９（１１），１０９５；Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．，１９６９，９９（４），３９７；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５５，７７，５６８）に記載されているかのいずれかであるか、あるいは、本発明を例示する実施例に記載の手順に従って調製される。
【００６８】
本発明の別の目的は、式（１）の化合物の合成における中間体として有用な、式（Ｉ）
【００６９】
【化７】
0004508531.tif 000008
【００７０】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、
−水素原子；
−フッ素原子または塩素原子；
−ヒドロキシル基；
−１〜３個の炭素原子を含む直鎖または分枝のアルキル基；
−シクロプロピル基；
−１〜３個の炭素原子を含む直鎖または分枝のアルコキシ基；
−シクロプロピル基を示すか；あるいは、
−Ｒ１およびＲ２基が芳香環の隣接部位を占める場合、それらはそれらを有している炭素原子とともに、非芳香族の５員の酸素含有複素環または炭素環を形成する）
のアミンである。
【００７１】
本発明の特に有利な実施態様では、式（１）のアミンは、Ｃ（３）不斉炭素原子が（Ｒ）絶対配置を有するものである。
【００７２】
本発明の別の目的は、式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスであって、
ワンポット技術により単純もしくは複雑なホウ化水素を用いて、ｉｎ  ｓｉｔｕで形成される中間体混合無水物の還元によって、式（ＶＩＩＩ）
【００７３】
【化８】
0004508531.tif 000009
【００７４】
のＮ−Ｂｏｃ−（２−ヒドロキシフェニル）−システインを、式（ＩＸ）
【００７５】
【化９】
0004508531.tif 000010
【００７６】
の第１級アルコールに変換し、
次いで、該化合物（ＩＸ）を環化して、対応する環状化合物（Ｘ）
【００７７】
【化１０】
0004508531.tif 000011
【００７８】
を製造し、これをプロトン酸で処理して式（Ｉ）のアミンを製造し、所望により、これを塩化することを特徴とするプロセスである。
【００７９】
本発明の別の目的は、式（１）の化合物の合成における中間体として有用な、式（ＩＩ）
【００８０】
【化１１】
0004508531.tif 000012
【００８１】
（式中、
Ｒ３は
−１〜３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキル基またはメトキシ基を示し、
Ｒ４は
−水素原子またはメチル基を示し、
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、
−水素原子；
−１〜３個の炭素原子を含む直鎖または分枝のアルキル基；
−１〜３個の炭素原子を含む直鎖または分枝のアルコキシ基；
−１〜３個の炭素原子を含む直鎖または分枝のアルキルチオ基；
−アルキルアミノ基を示し、
但し、Ｒ４がメチル基を示す場合、Ｒ５は、水素原子、１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ基、１〜３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキルチオ基、またはアルキルアミノ基を示すか、あるいは
ＯＲ４とＲ５基がこれらを有する炭素と一緒に、少なくとも１つの酸素原子を含む非芳香族の５または６員の複素環を形成し、かつＲ６が上で定義したとおりである）
のアルデヒドである。
【００８２】
本発明の特定の実施態様では、式（ＩＩ）のアルデヒドは、Ｒ３基を有する不斉炭素原子が（Ｓ）絶対配置を有するものである。
【００８３】
本発明の別の目的は、式（１）の化合物の合成における中間体として有用な、式（Ｖ）
【００８４】
【化１２】
0004508531.tif 000013
【００８５】
（式中、
Ｒ３は、
−１〜３個の炭素原子を含む直鎖または分枝のアルキル基、またはメトキシ基を示し、
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、
−水素原子；
−１〜３個の炭素原子を含む直鎖または分枝のアルキル基；
−１〜３個の炭素原子を含む直鎖または分枝のアルコキシ基；
−１〜３個の炭素原子を含む直鎖または分枝のアルキルチオ基；
−アルキルアミノ基を示す）
のアルデヒドである。
【００８６】
本発明の有利な実施態様では、式（Ｖ）のアルデヒドは、Ｒ３基を有する不斉炭素原子が（Ｓ）絶対配置を有するものである。
【００８７】
本発明の別の目的は、Ｒ３がメトキシ基を示す式（ＩＩａ）の化合物、およびＲ３がメトキシ基を示す式（Ｖａ）の化合物の調製のためのプロセスであって、
３−アリールチオ−１，２−プロパンジオールタイプ（ＸＩ）
【００８８】
【化１３】
0004508531.tif 000014
【００８９】
（式中、Ｒはメチルまたはメトキシメチル（ＭＯＭ）基を示し、Ｒ５およびＲ６は請求項１に定義したとおりである）
の中間体の第１級アルコール官能基を、式（ＸＩＩ）
【００９０】
【化１４】
0004508531.tif 000015
【００９１】
のトリチルエーテル形態で保護し、アルカリ金属アルコキシドの形態で活性化し、次いでハロゲン化メチルまたは硫酸メチルを用いてメチル化して、式（ＸＩＩＩ）
【００９２】
【化１５】
0004508531.tif 000016
【００９３】
（式中、Ｒは上で定義したとおりである）
の化合物を得、第１級アルコール官能基を、プロトン酸性媒体中でのトリフェニルメチル基の加水分解によって遊離し、以下の化合物を得ることを特徴とするプロセスである：
−Ｒがメチル基である場合、式（ＸＩＶａ１）の化合物
【００９４】
【化１６】
0004508531.tif 000017
【００９５】
これの第１級アルコールを酸化して、式（ＩＩａ）の化合物を得る；
【００９６】
【化１７】
0004508531.tif 000018
【００９７】
−Ｒがメトキシメチル基である場合、式（ＸＩＶａ２）の化合物を得る
【００９８】
【化１８】
0004508531.tif 000019
【００９９】
これのフェノール官能基を、クロロメチルメチルエーテルを用いた化学選択的アルキル化によって保護し、式（ＸＶ）の化合物を得る
【０１００】
【化１９】
0004508531.tif 000020
【０１０１】
これの第１級アルコールを酸化して、式（Ｖａ）の化合物を得る
【０１０２】
【化２０】
0004508531.tif 000021
【０１０３】
本発明の別の目的は、式（ＩＩ）および（Ｖ）の化合物、特に、Ｒ３がアルキル基を示す式（ＩＩｂ−ｇ）の化合物および式（Ｖｂ−ｊ）の化合物の調製のためのプロセスであって、
−式（ＸＶＩ）
【０１０４】
【化２１】
0004508531.tif 000022
【０１０５】
（式中、Ｒ３は１〜３個の炭素原子を含む直鎖または分枝のアルキル基を示す）の化合物を還元し、式（ＸＶＩＩ）
【０１０６】
【化２２】
0004508531.tif 000023
【０１０７】
のアルコールを得、
これを式（ＸＶＩＩＩ）
【０１０８】
【化２３】
0004508531.tif 000024
【０１０９】
のｐ−トルエンスルホン酸エステル（トシレート）に変換し、
これをパラジウム触媒の存在下水素化分解に付して、化合物（ＸＩＸ）
【０１１０】
【化２４】
0004508531.tif 000025
【０１１１】
を得、
これを式（ＩＶ）
【０１１２】
【化２５】
0004508531.tif 000026
【０１１３】
（式中、
Ｒ４は
−水素原子またはメチル基を示し、
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、
−水素原子；
−１〜３個の炭素原子を含む直鎖または分枝のアルキル基；
−１〜３個の炭素原子を含む直鎖または分枝のアルコキシ基；
−１〜３個の炭素原子を含む直鎖または分枝のアルキルチオ基；
−アルキルアミノ基を示し、
但し、Ｒ４がメチル基を示す場合、Ｒ５は水素原子、１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ基、１〜３個の炭素原子を含む直鎖または分枝のアルキルチオ基、またはアルキルアミノ基を示すか、または
ＯＲ４およびＲ５基がこれらを有する炭素と一緒に、少なくとも１つの酸素原子を含む非芳香族の５または６員の複素環を形成し、Ｒ６が上で定義したとおりである）
の化合物（任意で、アルカリ金属塩の形態）と反応させること、あるいは、
−３−ブロモ−２−メチルプロパン−１−オールを、式（ＩＶ）の化合物と反応させ、式（ＸＸ）
【０１１４】
【化２６】
0004508531.tif 000027
【０１１５】
の化合物を得、
次いで、Ｒ４がアルキル基であるか、隣接するＲ５基とともに複素環を形成する場合、式（ＸＸ）の化合物を直接、式（ＩＩｂ−ｇ）
【０１１６】
【化２７】
0004508531.tif 000028
【０１１７】
のアルデヒドに酸化するか、またはＲ４が水素原子である場合、式（ＸＸ）の化合物のフェノール官能基を式（ＸＸＩ）
【０１１８】
【化２８】
0004508531.tif 000029
【０１１９】
（式中、Ｒはメトキシメチル基（ＸＸＩａ、Ｒ＝ＭＯＭ）またはメチル基（ＸＸＩｂ、Ｒ＝ＣＨ３）を示す）
の化合物に変換して、
次いで、アルコール（ＸＸＩａ）をアルデヒド（ＩＩ）
【０１２０】
【化２９】
0004508531.tif 000030
【０１２１】
に酸化して、アルコール（ＸＸＩｂ）をアルデヒド（Ｖ）
【０１２２】
【化３０】
0004508531.tif 000031
【０１２３】
に酸化することのいずれかを特徴とするプロセスである。
【０１２４】
本発明の別の目的は、１つ以上の不活性な医薬担体または他の薬学的に許容されるビヒクル、および任意で他の医薬とともに、有効成分として、少なくとも１つの一般式（１）の誘導体、またはその付加塩もしくはその付加塩の水和物を含む医薬組成物である。
【０１２５】
本発明による医薬組成物は、例えば、経口、経鼻、舌下、直腸、または非経口で投与することができる組成物でありうる。経口で投与することができる組成物の例として、経口で摂取すべき、錠剤、硬ゼラチンカプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤が挙げられうる。
【０１２６】
選択した投与に適切な処方物は公知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第１９版，１９９５，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙに記載されている。
【０１２７】
本発明の化合物の有効量は、例えば、選択した投与経路、体重、年齢、性別、病状の性質、治療されるべき個体の感受性などの様々なパラメータにより変化する。結果的に、最適な投薬量は、適切であるとみなされるパラメータに従って、当業者により決定されるべきである。本発明の化合物の有効量は大きく変化しえ、一日量は治療されるべき個体の体重１ｋｇあたり、０．０１ｍｇと１００ｍｇとの間の範囲でありうる。しかし、治療されるべき個体の体重１ｋｇあたり０．１０ｍｇと５０ｍｇとの間の本発明の化合物の一日量が好ましい。
【０１２８】
本発明による医薬組成物は、安定狭心症、不安定狭心症、心不全、先天性ＱＴ延長症候群、心筋梗塞、および不整脈の治療に有用である。
【０１２９】
これらはまた、脳虚血、一過性の虚血性発作、外傷性または虚血性の神経障害、およびてんかんの治療、並びに、神経障害性の疼痛、および神経変性疾患の治療に有用でありうる。
【実施例】
【０１３０】
次の実施例により本発明を説明するが、本発明を何ら限定するものではない：
−実施例１〜４はスキームＢに従って中間体Ｉの合成を説明し、
−実施例５および６はスキームＣに従って中間体ＩＩａの合成を説明し、
−実施例７〜１５はスキームＤに従って中間体ＩＩｂ−ｇの合成を説明し、
−実施例１６および１７はスキームＡで説明した工程ｂの中間体ＩＩＩの合成を説明し、
−実施例１８〜２５はスキームＤで説明した経路ｃに従って中間体Ｖの合成を説明し、
−実施例２６〜３４はスキームＡで説明した工程ｃに従って中間体ＶＩａ−ｊの合成を説明し、および
−参考例１〜２６はスキームＡに従って式（１）の化合物の合成を説明する。
【０１３１】
以下の実施例および参考例中：
（ｉ）反応の経過は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターし、その結果、反応時間は目安として言及しただけである；
（ｉｉ）異なる結晶の形状は異なる融点を与えることができる；本明細書で言及した融点は記載された方法に従って調製された生成物の融点であり、修正されていない；
（ｉｉｉ）本発明に従って得られた生成物の構造は核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル、赤外線（ＩＲ）スペクトルおよび百分比分析法によって確認し、最終生成物の純度はＴＬＣで確認し、反応中間体および最終生成物の鏡像異性の純度はキラル相ＨＰＬＣによって決定する；
（ｉｖ）ＮＭＲスペクトルは示した溶媒中で記録する。化学シフト（δ）はテトラメチルシランに関する百万分率（ｐｐｍ）で表現する。シグナルの多重度は次により示す：ｓ，シングレット；ｄ，ダブレット；ｔ，トリプレット；ｑ，カルテット；ｍ，マルチプレット；ｂ，ブロード；
（ｖ）単位のための種々の記号はそれらの通常の意味を有する：μｇ（マイクログラム）；ｍｇ（ミリグラム）；ｇ（グラム）；ｍｌ（ミリリットル）；ｍＶ（ミリボルト）；℃（セ氏温度）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；ｎｍｏｌ（ナノモル）；ｃｍ（センチメートル）；ｎｍ（ナノメートル）；ｍｉｎ（分）；ｍｓ（ミリ秒）；Ｈｚ（ヘルツ）；［α］（２５℃および濃度ｃで、５８９ｎｍで測定した比旋光度；本発明において、単位ｄｅｇ・ｃｍ２・ｇ−１を常に理解すべきである）；圧力はミリバール（ｍｂ）で与えられる；
（ｖｉ）略語は次の意味を有する：Ｍ．ｐ．（融点）；Ｂ．ｐ．（沸点）；ＡＵＣ（曲線下面積）；
（ｖｉｉ）「周囲温度」の語は２０℃と２５℃との間の温度を意味すると理解される。
【０１３２】
実施例１：３−（Ｒ）−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ｌ，５−ベンゾオキサチエピン（Ｉａ−１）
・段階１：２−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ヒドロキシフェニルチオ）プロパン−１−オール（ＩＸａ−１）
Ｎ−Ｂｏｃ−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−システイン（ＶＩＩＩ）７４．４５ｇ（０．２３７ｍｏｌ）および蒸留テトラヒドロフラン３００ｍｌを不活性雰囲気下に保たれた丸底フラスコに入れる。混合液を−１０℃まで冷却し、次いでＮ−メチルモルホリン２６ｍｌ（０．２３６ｍｏｌ）を滴下する。−１０℃で１５分間攪拌した後、クロロギ酸エチル２２．７ｍｌ（０．２３７ｍｏｌ）を滴下して入れる。混合液を−１０℃で３０分間攪拌し、次いで形成した沈澱を冷却条件下に濾取する。濾液を直接丸底フラスコに回収し、−１０℃まで冷却する。次いで水素化ホウ素ナトリウム１３．４５ｇ（０．３５ｍｏｌ）の水（５０ｍｌ）溶液を、混合液の温度が−１０℃を超えないような方法で入れる。添加の終わりに、混合液を周囲温度まで再加熱し、１２時間攪拌する。混合液は減圧下で濃縮し、硫酸水素カリウム水溶液（２Ｎ）２５０ｍｌを使用して酸性にし、ジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。表題化合物（ＩＸａ−１）６１．４１ｇ（０．２０５ｍｏｌ）を黄色油状物の形態で得る。それをさらなる精製なしに次の段階に使用する。
粗収率：８６％
［α］＝−４４．２（ｃ＝０．３７１，メタノール）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３８（ｓ，９Ｈ），２．８０（ｄｄ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ），３．３５（ｂｓ，１Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），７，２３（ｍ，１Ｈ），９，７２（ｂｓ，１Ｈ）．
・段階２：３−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（Ｘａ−１）  
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニルチオ）プロパン−１−オール（ＩＸａ−１）（０．２０５ｍｏｌ）、蒸留テトラヒドロフラン３００ｍｌおよびトリフェニルホスフィン５３．８０ｇ（０．２０５ｍｏｌ）を不活性雰囲気下に保たれた丸底フラスコに入れる。混合液を０℃まで冷却し、次いでアゾジカルボン酸ジエチル３１．９ｍｌ（０．２０５ｍｏｌ）を滴下する。混合液を周囲温度で２４時間攪拌する。テトラヒドロフランを減圧下で蒸発し、次いで残渣をエチルエーテルに溶かす。形成した沈澱を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣はシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／シクロヘキサン＝８０：２０）で精製する。表題化合物（Ｘａ−１）４８ｇ（０．１７０ｍｏｌ）を桃色がかった油状物の形態で回収する。
収率：８３％
［α］＝＋１５．２（ｃ＝０．４９３，メタノール）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（ｓ，９Ｈ），２．９３（ｄｄ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ）；３．９５（ｄ，１Ｈ），４．２７（ｂｓ，１Ｈ），４．３４（ｄ，１Ｈ），５．６４（ｂｄ，１Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ）
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ，ヘキサン／イソプロパノール（９２：８），０．５ｍｌ／ｍｉｎ）：化合物（Ｘａ−１），保持時間＝１２．７１ｍｉｎ；化合物（Ｘａ−２），保持時間＝１４．０５ｍｉｎ；ＡＵＣの比率（Ｘａ−１）／（Ｘａ−２）＝９８：２．
・段階３：３−（Ｒ）−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（Ｉａ−１）
３−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（Ｘａ−１）４８ｇ（０．１７０ｍｏｌ）および塩酸（２Ｎ）のエタノール溶液１２０ｍｌを、還流冷却器を備えた丸底フラスコに導入する。混合液は２〜３時間８０℃にする。混合液を冷却し、減圧下に濃縮し、次いでエチルエーテルで希釈する。形成した沈殿を濾取し、エチルエーテルで洗浄し、吸引乾燥する。このように表題化合物（Ｉａ−１）の塩酸塩１９ｇ（０．０８７ｍｏｌ）を白色固体の形態で回収する。
収率：５０％
Ｍ．ｐ．：２３５℃
［α］＝＋４８．９（ｃ＝０．３５０，メタノール）
Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｃ９Ｈ１２ＣｌＮＯＳ：
Ｃａｌｃ．％：Ｃ  ４９．６５  Ｈ  ５．５６  Ｎ  ６．４３
Ｆｏｕｎｄ  ：Ｃ  ４９．５９  Ｈ  ５．６３  Ｎ  ６．３２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１２（ｄｄ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，１Ｈ），７，０９（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔｄ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ），８．６４（ｂｓ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ）
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ，ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン（９５：４．９５：０．０５），１ｍｌ／ｍｉｎ）：
化合物（Ｉａ−１），保持時間＝２５．２６ｍｉｎ；化合物（Ｉａ−２），保持時間＝２３．４８ｍｉｎ；ＡＵＣの比率（Ｉａ−１）／（Ｉａ−２）＝９８：２．
【０１３３】
実施例２：３−（Ｓ）−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（ｌａ−２）  
出発物質として、Ｎ−Ｂｏｃ−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−システインの代わりにＮ−Ｂｏｃ−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｄ−システインを用いた以外は、３−（Ｒ）−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（Ｉａ−１）の合成に用いたものと同一の反応手順に従って表題化合物（Ｉａ−２）の塩酸塩を調製する。
Ｍ．ｐ．：２１０℃（昇華）
［α］＝−４４．８（ｃ＝０．４０２，メタノール）
Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｃ９Ｈ１２ＣｌＮＯＳ  ：
Ｃａｌｃ．％：Ｃ  ４９．６５  Ｈ  ５．５６  Ｎ  ６．４３
Ｆｏｕｎｄ  ：Ｃ  ４９．６８  Ｈ  ５．５７  Ｎ  ６．５０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１２（ｄｄ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，１Ｈ），３．８０（ｂｓ，１Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），８．６３（ｂｓ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ）．
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ，ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン（９５：４．９５：０．０５），１ｍｌ／ｍｉｎ）：
化合物（Ｉａ−２），保持時間＝２３．０７ｍｉｎ；化合物（Ｉａ−１），保持時間＝２４．９９ｍｉｎ；ＡＵＣの比率（ｌａ−２）／（Ｉａ−１）＝９６：４．
【０１３４】
実施例３：３−（Ｒ）−アミノ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ｌ，５−ベンゾオキサチエピン（Ｉｂ）
出発物質として、２−ヒドロキシチオフェノールの代わりに２−ヒドロキシ−５−メチルチオフェノール（ＩＶｂ）を使用した以外は、３−（Ｒ）−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（Ｉａ−１）の合成に用いたものと同一の反応手順に従って表題化合物（Ｉｂ）を調製する。表題化合物（Ｉｂ）を黄色油状物の形態で得る。
収率：６０％
［α］＝＋４６（ｃ＝０．１０６，メタノール）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６５（ｂｓ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｄｄ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ）．
【０１３５】
実施例４：３−（Ｒ）−アミノ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（Ｉｃ）
・段階１：２−ヒドロキシ−６−メチルチオフェノール（ＩＶｃ）
亜硝酸ナトリウム５．３ｇ（０．０７７ｍｏｌ）の水（１２ｍｌ）溶液を、氷１４ｇ、３６％塩酸１４ｍｌおよび２−アミノ−ｍ−クレゾール８．６２ｇ（０．０７ｍｏｌ）を含む丸底フラスコに滴下する。混合液を０℃に保ち、続いて４０℃を維持したエチルキサントゲン酸カリウム１５ｇ（０．０９３ｍｏｌ）水（２０ｍｌ）溶液にゆっくりと注ぐ。加熱浴を取り除き、混合液を３時間攪拌し、次いでエチルエーテルで抽出する。有機相を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣はシリカゲル上での高速クロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ジクロロメタン＝６５：３５）で精製する。得られた油状物をエタノール２０ｍｌに溶かし、混合液を１００℃まで加熱する。次いで水酸化カリウムのエタノール溶液（７Ｎ）２０ｍｌを滴下する。１００℃で４時間後、混合液を冷却し、減圧下に濃縮し、塩酸（２Ｎ）を用いて酸性にし、次いでエチルエーテルで抽出する。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して黄色油状物を得る。それを精製せずに直接次の段階に使用する。
・段階２：３−（Ｒ）−アミノ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（Ｉｅ）  
出発物質として、２−ヒドロキシチオフェノールの代わりに２−ヒドロキシ−６−メチルチオフェノール（ＩＶｃ）を使用した以外は、３−（Ｒ）−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（Ｉａ−１）の合成に用いたものと同一の反応手順に従って表題化合物（Ｉｃ）の塩酸塩を調製する。
Ｍ．ｐ．＞２５０℃
［α］＝＋１０１．４（ｃ＝０．３１３，メタノール）
Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｃ１０Ｈ１４ＣｌＮＯＳ：
Ｃａｌｃ．％：Ｃ  ５１．８３  Ｈ  ６．０９  Ｎ  ６．０４
Ｆｏｕｎｄ  ：Ｃ  ５１．６４  Ｈ  ６．１２  Ｎ  ５．８９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３７（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｂｄ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｂｓ，３  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  Ｈ）．
【０１３６】
実施例５：２−（Ｓ）−メトキシ−３−（２−メトキシフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（ＩＩａ−１）  
・段階１：１−（３−トリフェニルメチルオキシ−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピルチオ）−２−メトキシベンゼン（ＸＩＩ−１）
１−（３−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピルチオ）−２−メトキシベンゼン（ＸＩ−１）１９．３ｇ（０．０９ｍｏｌ）、アセトニトリル１５０ｍｌ、ピリジン１１ｍｌ（０．１３６ｍｏｌ）およびトリフェニルクロロメタン２７．５ｇ（０．０９８ｍｏｌ）を不活性雰囲気下で丸底フラスコに入れる。溶液を周囲温度で５時間攪拌する。混合液を減圧下に濃縮し、残留するピリジンをトルエンとの共沸蒸留によって伴出する。残渣を水に溶かし、次いでジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸留し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ジクロロメタン＝３０：７０）で精製する。表題化合物（ＸＩＩ−１）３４．８ｇ（０．０７６ｍｏｌ）を黄色油状物の形態で回収する。
収率：８５％
［α］＝−７．１（ｃ＝０．２２５，メタノール）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８０（ｄ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，１Ｈ），３．２３（ｄ，２Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１０Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，６Ｈ）．
・段階２：１−（３−トリフェニルメチルオキシ−２−（Ｓ）−メトキシプロピルチオ）−２−メトキシベンゼン（ＸＩＩＩ−１）
１−（３−トリフェニルメチルオキシ−２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピルチオ）−２−メトキシベンゼン（ＸＩＩ−１）３４．８ｇ（０．０７６ｍｏｌ）の蒸留テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を、不活性雰囲気下を保たれた、水素化ナトリウム３．５ｇ（０．０８７ｍｏｌ）の蒸留テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）懸濁液を含む丸底フラスコに滴下する。混合液を周囲温度で３時間攪拌し、次いでヨウ化メチル５．１ｍｌ（０．０８２ｍｏｌ）を加える。周囲温度で２時間攪拌後、混合液を減圧下で濃縮し、次いで残渣をジクロロメタンに溶かす。得られた溶液を冷却し、次いで氷水で希釈する。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせて水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣はシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／シクロヘキサン＝７０：３０）により精製し、表題化合物（ＸＩＩＩ−１）３５．８ｇ（０．０７６ｍｏｌ）を油状物の形態で得る。
収率：１００％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０１（ｄｄ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，１０Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，６Ｈ）．
・段階３：２−（Ｓ）−メトキシ−３−（２−メトキシフェニルチオ）プロパン−１−オール（ＸＩＶ−１）
１−（３−トリフェニルメチルオキシ−２−（Ｓ）−メトキシプロピルチオ）−２−メトキシベンゼン（ＸＩＩＩ−１）３５．８ｇ（０．０７６ｍｏｌ）、および塩酸（２．５Ｎ）のエタノール溶液１５０ｍｌを、不活性雰囲気下に保たれた丸底フラスコに入れる。混合液は４時間周囲温度で攪拌する。形成した白色沈澱を濾過によって取り除き、濾液を減圧下で濃縮する。残渣はシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル＝９０：１０）で精製する。表題化合物（ＸＩＶ−１）１３．４ｇ（０．０５８ｍｏｌ）をオレンジ色油状物の形態で回収する。
収率：７７％
［α］＝−１５．５（ｃ＝０．０７８０，メタノール）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９９（ｔ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｔｄ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ）．
・段階４：２−（Ｓ）−メトキシ−３−（２−メトキシフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（ＩＩａ−１）
２−（Ｓ）−メトキシ−３−（２−メトキシフェニルチオ）プロパン−１−オール（ＸＩＶ−１）４ｇ（０．０１７ｍｏｌ）、ジクロロメタン１００ｍｌおよびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬１１．１３ｇ（０．０２６ｍｏｌ）を、不活性雰囲気下に保たれた丸底フラスコに入れる。混合液は周囲温度で３時間攪拌する。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液１９０ｍｌを加え、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１９０ｍｌを加え、混合液をジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせて水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル＝９５：５）で精製する。表題化合物（ＩＩａ−１）１．２ｇ（０．００５ｍｏｌ）を黄色油状物の形態で回収する。
収率：３１％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１３（ｄｄ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），６．９２（ｔｄ，１Ｈ），７．２６（ｔｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），９．６８（ｄ，１Ｈ）．  
【０１３７】
実施例６：２−（Ｒ）−メトキシ−３−（２−メトキシフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（ＩＩａ−２）
段階１において、１−（３−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピルチオ）−２−メトキシベンゼン（ＸＩ−１）を１−（３−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピルチオ）−２−メトキシベンゼン（ＸＩ−２）に置き換える以外は実施例５と同様に調製を行って表題化合物（ＩＩａ−２）を得る。
収率：９０％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．１２（ｄｄ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），９．６７（ｄ，１Ｈ）．
【０１３８】
実施例７：２−（Ｓ）−メチル−３−（２−メトキシフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（ＩＩｂ−１）
・段階１：２−（Ｓ）−メチル−３−（２−メトキシフェニルチオ）プロパン−１−オール（ＸＸｂ−１）
３−ブロモ−２−（Ｓ）−メチル−１−プロパノール２．２ｍｌ（０．０２１ｍｏｌ）を不活性雰囲気下に保たれた丸底フラスコに入れる。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）２０ｍｌを滴下し、続いて２−メトキシ−チオフェノール２．３ｍｌ（０．０１９ｍｏｌ）を加える。混合液を４時間９０℃にし、次いで周囲温度まで冷却する。次いで水５０ｍｌを加え、混合液をジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣はシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝９９：１）で精製する。表題化合物（ＸＸｂ−１）４ｇ（０．０１９ｍｏｌ）を無色油状物の形態で回収する。
収率：１００％
［α］＝＋２２．２（ｃ＝０．９８２，メタノール）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９５（ｄ，３Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｄｄ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，１Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．６１（ｔ，１  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔｄ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ）．  
・段階２：２−（Ｓ）−メチル−３−（２−メトキシフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（ＩＩｂ−１）
シュウ酸クロリド０．６１ｍｌ（０．００７ｍｏｌ）およびジクロロメタン２０ｍｌを不活性雰囲気下に保たれた丸底フラスコに入れる。混合液は−７８℃まで冷却し、次いでジメチルスルホキシド１ｍｌ（０．０１４ｍｏｌ）を入れる。−７８℃で１５分間攪拌した後、２−（Ｓ）−メチル−３−（２−メトキシフェニルチオ）プロパン−１−オール（ＸＸｂ−１）１．５ｇ（０．００７ｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液を滴下する。混合液を−７８℃で１時間攪拌し、次いでトリエチルアミン２ｍｌ（０．０１４ｍｏｌ）を加える。−７８℃で１５分後、混合液を−１０℃まで再加熱し、この温度で４５分間攪拌する。アルデヒドはこの段階では単離せず、そのまま次の還元的アミノ化反応に使用する。
【０１３９】
実施例８：２−（Ｒ）−メチル−３−（２−メトキシフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（ＩＩｂ−２）
段階１において、３−ブロモ−２−（Ｓ）−メチル−ｌ−プロパノールの代わりに３−ブロモ−２−（Ｒ）−メチル−１−プロパノールを使用する以外は実施例７と同様に調製を行って表題化合物（ＩＩｂ−２）を得る。この表題化合物は、アルデヒド（ＩＩｂ−１）と同様に、単離せず、そのまま次の還元的アミノ化反応に使用する。
【０１４０】
実施例９：２−（Ｓ）−メチル−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−チオ）プロピオンアルデヒド（ＩＩｃ）
・段階１：２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−チオール（ＩＶｄ）
２，３−ジヒドロベンゾフラン３ｍｌ（０．０２６ｍｏｌ）およびエチルエーテル５０ｍｌを不活性雰囲気に入れる。混合液は０℃まで冷却し、次いでｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ）のヘキサン溶液１１．５ｍｌ（０．０２９ｍｏｌ）を滴下する。添加の終わりに、混合液を２４時間還流させ、次いで０℃まで冷却した後で昇華した硫黄０．９２ｇ（０．０２９ｍｏｌ）を少しずつ(portionwise)加える。混合液は２時間還流加熱し、次いで０℃まで再び冷却した後で塩酸（１０Ｎ）６ｍｌを加える。相を分離し、水相をエチルエーテルで抽出する。有機相を合わせて塩酸水溶液（１Ｎ）および水で洗浄し、次いで水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）を使用して抽出する。アルカリ相を合わせてエチルエーテルで洗浄し、酸性にし、エチルエーテルで抽出する。エーテル相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣はシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／エーテル＝９０：１０）で精製して表題化合物（ＩＶｄ）０．４ｇ（０．００２６ｍｏｌ）を得る。
収率：１０％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６)δ：３．２０（ｔ，２Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｂｓ，１  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ）．
・段階２：２−（Ｓ）−メチル−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−チオ）−プロピオンアルデヒド（ＩＩｃ）
段階１において、２−メトキシチオフェノールの代わりに２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−チオール（ＩＶｄ）を使用する以外は、実施例７と同様に調製を行って表題化合物（ＩＩｃ）を得る。この表題化合物は、アルデヒド（ＩＩｂ−１）と同様に、単離せず、そのまま次の還元的アミノ化反応に使用する。
【０１４１】
実施例１０：  ２−（Ｓ）−エチル−３−（２−メトキシフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（ＩＩｄ−１）
・段階１：２−（Ｒ）−エチル−３−ベンジルオキシプロパン−１−オール（ＸＶＩＩｄ−１）
４−（Ｒ）−ベンジル−３−（２−（Ｒ）−ベンジルオキシメチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン（ＸＶＩｄ−１）３．０８ｇ（０．００８４ｍｏｌ）、エチルエーテル７０ｍｌおよび水０．１７ｍｌ（０．００９２ｍｏｌ）を不活性雰囲気下に保たれた丸底フラスコに入れる。混合液は０℃まで冷却し、次いで水素化ホウ素リチウム４．６ｍｌ（０．００９２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を滴下する。混合液は０℃で１時間冷却し、次いで水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）を、相が澄明になるために十分な量入れる。相を分離し、水相をエチルエーテルで抽出する。有機相を合わせて水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣はシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝７０：３０）により精製する。表題化合物（ＸＶＩＩｄ−１）１．３４ｇ（０．００６９ｍｏｌ）を無色油状物の形態で得る。
収率：８２％
［α］＝＋２１（ｃ＝０．６３４，ＣＤＣｌ３）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（ｔ，３Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｔ，１Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｍ，５Ｈ）．
・段階２：２−（Ｓ）−エチル−３−ベンジルオキシプロピル  ｐ−トルエンスルホナート（ＸＶＩＩＩｄ−１）
２−（Ｒ）−エチル−３−ベンジルオキシプロパン−１−オール（ＸＶＩＩｄ−１）１．３４ｇ（０．００６９ｍｏｌ）、ジクロロメタン１２ｍｌ、トシルクロリド１．３１ｇ（０．００６９ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン０．０８４ｇ（０．０００７ｍｏｌ）を不活性雰囲気下に保たれた丸底フラスコに入れる。混合液を０℃まで冷却し、次いでピリジン０．８９ｍｌ（０．０１１ｍｏｌ）を滴下する。一晩冷蔵庫中に放置した後、１０％クエン酸水溶液を使用して混合液を加水分解する。相を分離し、水相をエチルエーテルで抽出する。有機相を合わせて水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣はシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／シクロヘキサン＝７５０：２５）により精製する。表題化合物（ＸＶＩＩＩｄ−１）１．５４ｇ（０．００４４ｍｏｌ）を得る。
収率：６４％
［α］＝＋４（ｃ＝０．３２６，ＣＤＣｌ３）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８５（ｔ，３Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｍ，７Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ）．
・段階３：２−（Ｓ）−エチル−３−ヒドロキシプロピル  ｐ−トルエンスルホナート（ＸＩＸｄ−ｌ）
２−（Ｓ）−エチル−３−ベンジルオキシプロピル  ｐ−トルエンスルホナート（ＸＶＩＩＩｄ−１）１．５ｇ（０．００４３ｍｏｌ）、エタノール１２ｍｌ、２０％水酸化パラジウム０．２９ｇを１００ｍｌの丸底フラスコに入れる。混合液を、わずかな水素圧下、周囲温度で激しく攪拌する。１時間反応させた後、混合液はセライトを通して濾過し、固体をエタノールで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／シクロヘキサン＝８０：２０）で精製する。表題化合物（ＸＩＸｄ−１）１．０２ｇ（０．００３９ｍｏｌ）を無色油状物の形態で回収する。
収率：９２％
［α］＝−６．２（ｃ＝０．４２３，ＣＤＣｌ３）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（ｔ，３Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｔ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ）．
・段階４：２−（Ｓ）−エチル−３−（２−メトキシフェニルチオ）−プロパン−ｌ−オール（ＸＸｄ−１）  
２−メトキシチオフェノール０．４７ｍｌ（０．００３８ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を、不活性雰囲気下に保たれた、０℃に冷却した水素化ナトリウム０．１９ｇ（０．００４７ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）懸濁液を含む、丸底フラスコに滴下する。混合液を周囲温度まで再加熱し、１時間攪拌し、次いで、２−（Ｓ）−エチル−３−ヒドロキシプロピル  ｐ−トルエンスルホナート（ＸＩＸｄ−１）０．９９ｇ（０．００３８ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を加える。周囲温度で２時間攪拌後、ジメチルホルムアミドを高真空下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶かす。有機相を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣はシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝９８：２）で精製する。表題化合物（ＸＸｄ−１）０．８７ｇ（０．００３８ｍｏｌ）を油状物の形態で回収する。
収率：１００％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９４（ｔ，３Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｔｄ，１Ｈ），７．１９（ｔｄ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ）．
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ，ヘキサン／イソプロパノール（９０：１０），１ｍｌ／ｍｉｎ）：化合物（ＸＸｄ−１），保持時間＝１１．４４ｍｉｎ；化合物（ＸＸｄ−２），保持時間＝１３．２３ｍｉｎ；ＡＵＣの比率（ＸＸｄ−１）／（ＸＸｄ−２）＝９９．９：０．１．
・段階５：２−（Ｓ）−エチル−３−（２−メトキシフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（ＩＩｄ−１）  
段階２において、２−（Ｓ）−メチル−３−（２−メトキシフェニルチオ）プロパン−１−オール（ＸＸｂ−１）を２−（Ｓ）−エチル−３−（２−メトキシフェニルチオ）プロパン−１−オール（ＸＸｄ−１）に置き換えた以外は、実施例７と同様に調製を行って表題化合物（ＩＩｄ−１）を得る。この表題化合物は、アルデヒド（ＩＩｂ−１）と同様に、単離せず、そのまま次の還元的アミノ化反応に使用する。
【０１４２】
実施例１１：２−（Ｒ）−エチル−３−（２−メトキシフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（ＩＩｄ−２）
段階１において、４−（Ｒ）−ベンジル−３−（２−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル）ブチリル）オキサゾリジン−２−オン（ＸＶＩｄ−１）を４−（Ｓ）−ベンジル−３−（２−（Ｓ）−ベンジルオキシメチル）ブチリル）オキサゾリジン−２−オン（ＸＶＩｄ−２）に置き換えた以外は、実施例１０と同様に調製を行って表題化合物（ＩＩｄ−２）を得る。この表題化合物は、アルデヒド（ＩＩｄ−１）と同様に、単離せず、そのまま次の還元的アミノ化反応に使用する。
【０１４３】
実施例１２：２−（Ｓ）−（ｎ−プロピル）−３−（２−メトキシフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（ＩＩｅ−１）
段階１において、４−（Ｒ）−ベンジル−３−（２−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル）ブチリル）オキサゾリジン−２−オン（ＸＶＩｄ−１）の代わりに４−（Ｒ）−ベンジル−３−（２−（Ｒ）−（ベンジルオキシメチル）ペンタノイル）オキサゾリジン−２−オン（ＸＶＩｅ−１）を使用した以外は、実施例１０と同様に調製を行って表題化合物（ＩＩｅ−１）を得る。この表題化合物は、アルデヒド（ＩＩｄ−１）と同様に、単離せず、そのまま次の還元的アミノ化反応に使用する。
【０１４４】
実施例１３：２−（Ｒ）−（ｎ−プロピル）−３−（２−メトキシフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（ＩＩｅ−２）
段階１において、４−（Ｒ）−ベンジル−３−（２−（Ｒ）−（ベンジルオキシメチル）ブチリル）オキサゾリジン−２−オン（ＸＶＩｄ−１）の代わりに４−（Ｓ）−ベンジル−３−（２−（Ｓ）−（ベンジルオキシメチル）ペンタノイル）オキサゾリジン−２−オン（ＸＶＩｅ−２）を使用した以外は、実施例１０と同様に調製を行って表題化合物（ＩＩｅ−２）を得る。この表題化合物は、アルデヒド（ＩＩｄ−１）と同様に、単離せず、そのまま次の還元的アミノ化反応に使用する。
【０１４５】
実施例１４：２−（Ｓ）−イソプロピル−３−（２−メトキシフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（ＩＩｆ）
段階１において、４−（Ｒ）−ベンジル−３−（２−（Ｒ）−（ベンジルオキシメチル）ブチリル）オキサゾリジン−２−オン（ＸＶＩｄ−１）の代わりに４−（Ｒ）−ベンジル−３−（２−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−３−メチルブチリル）−オキサゾリジン−２−オン（ＸＶＩｆ）を使用した以外は、実施例１０と同様に調製を行って表題化合物（ＩＩｆ）を得る。この表題化合物は、アルデヒド（ＩＩｄ−１）と同様に、単離せず、そのまま次の還元的アミノ化反応に使用する。
【０１４６】
実施例１５：２−（Ｓ）−メチル−３−（２，３−ジメトキシフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（ＩＩｇ）
・段階１：２−メルカプト−６−メトキシフェノール（ＩＶｇ）
化合物（ＩＶｇ）をＴａｎａｂｅ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９９，５０（２），６８１）によって報告された方法に従ってグアヤコールから調製する。粗反応生成物をテトラヒドロフラン／水（１：１）混合液に溶かし、６０℃で２〜３時間１当量のトリフェニルホスフィンで処理し、次いで水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）で処理する。混合液はペンタンで洗浄し、次いでジクロロホルムで洗浄する。水相を塩酸水溶液（１Ｎ）で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して黄色油状物を得る。それをさらに精製を加えることなく次の段階に使用する。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７７（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）．
・段階２：２−（Ｓ）−メチル−３−（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルチオ）プロパン−１−オール（ＸＸｇ）
２−メルカプト−６−メトキシフェノール（ＩＶｇ）０．５７ｇのジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を、不活性雰囲気下に保たれた、水素化ナトリウム０．１３ｇ（０．００３２ｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド５ｍｌを含む丸底フラスコに滴下する。３０分後、ブロモ−２−（Ｓ）−メチル−１−プロパノール０．３４ｍｌ（０．００３３ｍｏｌ）を加え、混合液を周囲温度で５時間攪拌する。混合液を減圧下で濃縮し、塩酸水溶液（１Ｎ）に溶かし、ジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン）で精製する。表題化合物（ＸＸｇ）０．６１５ｇ（０．００２７ｍｏｌ）を黄色油状物の形態で回収する。
収率：８４％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９３（ｄ，３Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｂｓ，１Ｈ），６．７７（ｍ，３Ｈ），８．８７（ｂｓ，１Ｈ）．
・段階３：２−（Ｓ）−メチル−３−（２，３−ジメトキシフェニルチオ）プロパン−１−オール（ＸＸＩｂ）
２−（Ｓ）−メチル−３−（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルチオ）プロパン−１−オール（ＸＸｇ）０．４３ｇ（０．００１９ｍｏｌ）、アセトン１０ｍｌおよび炭酸カリウム０．２６ｇ（０．００１９ｍｏｌ）を不活性雰囲気下に保たれた丸底フラスコに入れる。１５分後、ヨウ化メチル０．１２ｍｌ（０．００１９ｍｏｌ）を入れ、混合液を６０℃で８時間加熱する。混合液を減圧下で濃縮する。残渣を水に溶かし、水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた残渣をさらに精製することなく次の段階に使用する。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９５（ｄ，３Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，１Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．６３（ｔ，１Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ）．
・段階４：２−（Ｓ）−メチル−３−（２，３−ジメトキシフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（ＩＩｇ）
段階２において、２−（Ｓ）−メチル−３−（２−メトキシフェニルチオ）プロパン−１−オール（ＸＸｂ−１）の代わりに２−（Ｓ）−メチル−３−（２，３−ジメトキシフェニルチオ）プロパン−１−オール（ＸＸＩｂ）を用いる以外は実施例７と同様に調製を行って表題化合物（ＩＩｇ）を得る。この表題化合物は、アルデヒド（ＩＩｂ−１）と同様に、単離せず、そのまま次の還元的アミノ化反応に使用する。
【０１４７】
実施例１６  ３−（Ｒ）−（［（Ｓ）−３，４−エポキシプロピル］アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（ＩＩＩ−１）
３−（Ｒ）−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（Ｉａ−１）０．８５ｇ（０．００４７ｍｏｌ）、２−プロパノール１５ｍｌおよび（Ｓ）−エピクロロヒドリン０．４１ｍｌ（０．００５２ｍｏｌ）を不活性雰囲気下に保たれた丸底フラスコに入れる。混合物を１２時間で６０℃まで導き、次いで周囲温度まで冷却する。次いで細かくした水酸化カリウム０．３７ｇ（０．００６６ｍｏｌ）を加え、周囲温度で３時間攪拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させる。残渣をジクロロメタンに溶かす。得られた溶液は水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝９８：２）で精製する。表題化合物（ＩＩＩ−１）０．６９ｇ（０．００２９ｍｏｌ）を得る。
収率：６２％
［α］＝＋２２．１（ｃ＝０．２２７，メタノール）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１７（ｂｓ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，１Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｂｓ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ）
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ，ヘキサン／エタノール（９０：１０），１ｍｌ／ｍｉｎ）：化合物（ＩＩＩ−１），保持時間＝２４．０４ｍｉｎ；化合物（ＩＩＩ−２），保持時間＝２９．８１ｍｉｎ；ＡＵＣの比率（ＩＩＩ−１）／（ＩＩＩ−２）＝９７：３．
【０１４８】
実施例１７：３−（Ｒ）−（［（Ｒ）−３，４−エポキシプロピル］アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（ＩＩＩ−２）
（Ｓ）−エピクロロヒドリンを（Ｒ）−エピクロロヒドリンに置き換えた以外は実施例１６と同様に調製を行って、表題化合物（ＩＩＩ−２）を白色油状物の形態で得る。
収率：５５％
［α］＝＋５６（ｃ＝０．２５６，メタノール）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０８（ｂｓ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ）、４，０９（ｄｄ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，１Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔｄ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ）．
【０１４９】
実施例１８：２−（Ｓ）−メチル−３−（２−（メトキシメトキシ）フェニルチオ）−プロピオンアルデヒド（Ｖｂ）
・段階１：２−（Ｓ）−メチル−３−（２−ヒドロキシフェニルチオ）−プロパン−１−オール（ＸＸｈ）
段階１において、２−メトキシチオフェノールを２−ヒドロキシチオフェノールに置き換えた以外は実施例７と同様に調製を行って、表題化合物（ＸＸｈ）を得る。
収率：１００％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９４（ｄ，３Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｂｓ，１  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），９．６８（ｂｓ，１  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  Ｈ）．
・段階２：２−（Ｓ）−メチル−３−（２−（メトキシメトキシ）フェニルチオ）プロパン−１−オール（ＸＸＩａ）
２−（Ｓ）−メチル−３−（２−ヒドロキシフェニルチオ）プロパン−１−オール（ＸＸｈ）２．４７ｇ（０．０１２ｍｏｌ）、ジクロロメタン２５ｍｌ、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）１２．５ｍｌ（０．０２４ｍｏｌ）、Ａｌｉｑｕａｔ３３６  ０．５５ｍｌ（０．００１２ｍｏｌ）およびクロロメチルメチルエーテル０．９ｍｌ（０．０１２ｍｏｌ）を１００ｍｌの丸底フラスコに入れる。混合物を周囲温度で２４時間攪拌し、次いで相を分離する。有機相を塩酸水溶液（１Ｎ）、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）、水および食塩水で順次洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣はシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／アセトン＝９６：４）で精製する。表題化合物（ＸＸＩａ）１．１ｇ（０．００４５ｍｏｌ）を白色油状物の形態で回収する。
収率：３８％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９６（ｄ，３Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｄｄ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，１Ｈ），３．３６（ｔ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｔ，１  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｔｄ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｔｄ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ）．
・段階３：２−（Ｓ）−メチル−３−（２−（メトキシメトキシ）フェニルチオ）プロピオンアルデヒド（Ｖｂ）
段階２において、２−（Ｓ）−メチル−３−（２−メトキシフェニルチオ）プロパン−１−オール（ＸＸｂ−１）の代わりに２−（Ｓ）−メチル−３−（２−（メトキシメトキシ）フェニルチオ）−プロパン−１−オール（ＸＸＩａ）を使用した以外は、実施例７と同様に調製を行って表題化合物（Ｖｂ）を得る。この表題化合物は、アルデヒド（ＩＩｂ−１）と同様に、単離せず、そのまま次の還元的アミノ化反応に使用する。
【０１５０】
実施例１９：２−（Ｓ）−メチル−３−（２−メトキシメトキシ−３−メチルフェニルチオ）−プロピオンアルデヒド（Ｖｃ）
段階１において、２−ヒドロキシチオフェノールの代わりに２−ヒドロキシ−３−メチルチオフェノール（ＩＶａ）を使用した以外は、実施例１８と同様に調製を行って表題化合物（Ｖｃ）を得る。この表題化合物は、アルデヒド（Ｖｂ）と同様に、単離せず、そのまま次の還元的アミノ化反応に使用する。
【０１５１】
実施例２０：２−（Ｓ）−メチル−３−（２−メトキシメトキシ−３−エチルフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（Ｖｄ）
段階１において、２−ヒドロキシチオフェノールの代わりに２−ヒドロキシ−３−エチルチオフェノール（ＩＶｅ）を使用した以外は、実施例１８と同様に調製を行って表題化合物（Ｖｄ）を得る。この表題化合物は、アルデヒド（Ｖｂ）と同様に、単離せず、そのまま次の還元的アミノ化反応に使用する。
【０１５２】
実施例２１：２−（Ｓ）−エチル−３−（２−メトキシメトキシ−３−メチルフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（Ｖｅ）
・段階１：２−（Ｓ）−エチル−３−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニルチオ）プロパン−１−オール（ＸＸｊ）
段階４において、２−メトキシチオフェノールを２−ヒドロキシ−３−メチルチオフェノール（ＩＶａ）に置き換えた以外は、実施例１０と同様に調製を行って、表題化合物（ＸＸｊ）０．７８ｇ（０．００３４ｍｏｌ）をオレンジ色の油状物の形態で得る。
収率：７９％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８４（ｔ，３Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｄｄ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，１Ｈ），４．５５（ｂｓ，１  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  Ｈ），６．７３（ｔ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｂｓ，１  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  Ｈ）．
・段階２：２−（Ｓ）−エチル−３−（２−メトキシメトキシ−３−メチルフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（Ｖｅ）
段階２において、２−（Ｓ）−メチル−３−（２−ヒドロキシフェニルチオ）プロパン−１−オール（ＸＸｈ）の代わりに２−（Ｓ）−エチル−３−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニルチオ）プロパン−１−オール（ＸＸｊ）を使用した以外は、実施例１８と同様に調製を行って表題化合物（Ｖｅ）を得る。この表題化合物は、アルデヒド（Ｖｂ）と同様に、単離せず、そのまま次の還元的アミノ化反応に使用する。
【０１５３】
実施例２２：２−（Ｓ）−イソプロピル−３−（２−メトキシメトキシ−３−メチルフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（Ｖｆ）
段階１において、２−（Ｓ）−エチル−３−ヒドロキシプロピル  ｐ−トルエンスルホナート（ＸＩＸｄ−１）の代わりに２−（Ｓ）−イソプロピル−３−ヒドロキシプロピル  ｐ−トルエンスルホナート（ＸＩＸｆ）を使用した以外は、実施例２１と同様に調製を行って表題化合物（Ｖｆ）を得る。この表題化合物は、アルデヒド（Ｖｂ）と同様に、単離せず、そのまま次の還元的アミノ化反応に使用する。
【０１５４】
実施例２３：２−（Ｓ）−メチル−３−（２−メトキシメトキシ−３−メトキシフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（Ｖｇ）
段階１において、２−ヒドロキシチオフェノールの代わりに２−メルカプト−６−メトキシフェノール（ＩＶｇ）を使用した以外は、実施例１８と同様に調製を行って表題化合物（Ｖｇ）を得る。この表題化合物は、アルデヒド（Ｖｂ）と同様に、単離せず、そのまま次の還元的アミノ化反応に使用する。
【０１５５】
実施例２４：２−（Ｓ）−メチル−３−（２−メトキシメトキシ−３−（イソプロピル）フェニルチオ）プロピオンアルデヒド（Ｖｈ）
段階１：２−ヒドロキシ−３−（イソプロピル）チオフェノール（ＩＶｈ）
段階１において、グアヤコールの代わりに２−イソプロピルフェノールを使用した以外は、実施例１５と同様に調製を行って、表題化合物（ＩＶｈ）を黄色油状物として得る。この表題化合物は、未精製のまま次の中間体（ＸＸｈ）を生じるＳ−アルキル化段階に使用する。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１４（ｄ，６Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｂｓ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｂｓ，１Ｈ）．
段階２：２−（Ｓ）−メチル−３−（２−メトキシメトキシ−３−（イソプロピル）フェニルチオ）プロピオンアルデヒド（Ｖｈ）
段階１において、２−ヒドロキシチオフェノールの代わりに２−ヒドロキシ−３−（イソプロピル）チオフェノール（ＩＶｈ）を使用した以外は、実施例１８と同様に調製を行って表題化合物（Ｖｈ）を得る。この表題化合物は、アルデヒド（Ｖｂ）と同様に、単離せず、そのまま次の還元的アミノ化反応に使用する。
【０１５６】
実施例２５：２−（Ｓ）−メチル−３−（２−メトキシメトキシ−６−メチルフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（Ｖｊ）
段階１において、２−ヒドロキシチオフェノールの代わりに２−ヒドロキシ−６−メチルフェノール（ＩＶｃ）を使用した以外は、実施例１８と同様に調製を行って表題化合物（Ｖｊ）を得る。この表題化合物は、アルデヒド（Ｖｂ）と同様に、単離せず、そのまま次の還元的アミノ化反応に使用する。
【０１５７】
実施例２６：３−（Ｒ）−［３−（２−メトキシメトキシ−３−メチルフェニルチオ）−２−（Ｓ）−エチルプロピル］アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（ＶＩａ）  
還元的アミノ化反応に使用される式（Ｉ）のアミンおよび還元剤の量は、式（ＸＸＩ）のアルコールの式（Ｖ）のアルデヒドへの定量的酸化反応に基づいて計算される。０．４３ｇ（０．００２４ｍｏｌ）の３−（Ｒ）−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（Ｉａ−１）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を、アルコール（ＸＸＩｊ）のアルデヒド（Ｖｅ）への酸化反応からの反応媒体からなる理論的に０．００２３ｍｏｌのアルデヒド（Ｖｅ）の−１０℃に維持した溶液に加える。−１０℃で１０分間攪拌後、０．７５ｇ（０．００３５ｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、混合物を−１０℃で１時間３０分間攪拌し、次いで１０％炭酸ナトリウム水溶液を用いて加水分解する。分液し、水層をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液＝シクロへキサン／酢酸エチル＝７０：３０）にて精製する。０．４２ｇ（０．００９７ｍｏｌ）の表題化合物（ＶＩａ）が、油状物の形態で回収される。
収率：４１％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８８（ｔ，３Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｂｓ，２Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｄｄ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），７．００（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ）．
【０１５８】
実施例２７：３−（Ｒ）−［３−（２−メトキシメトキシ−３−メチルフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（ＶＩｂ）
２−（Ｓ）−エチル−３−（２−メトキシメトキシ−３−メチルフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（Ｖｅ）の代わりに２−（Ｓ）−メチル−３−（２−メトキシメトキシ−３−メチルフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（Ｖｃ）を用いたこと以外は、実施例２６と同じ調製を行い、表題化合物（ＶＩｂ）を得る。
収率：７０％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．００（ｄ，３Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｂｓ，１  ｅｘｃｈａｇｅａｂｌｅ  Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｄｄ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，１Ｈ），３．０９（ｍ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｄｄ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），７．００（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ）．
【０１５９】
実施例２８：３−（Ｒ）−［３−（２−メトキシメトキシ−３−メチルフェニルチオ）−２−（Ｓ）-イソプロピルプロピル］アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（Ｖｌｃ）
２−（Ｓ）−エチル−３−（２−メトキシメトキシ−３−メチルフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（Ｖｅ）の代わりに２−（Ｓ）−イソプロピル−３−（２−メトキシメトキシ−３−メチルフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（Ｖｆ）を用いたことによる以外は、実施例２６と同じ調製を行い、表題化合物（ＶＩｃ）を得る。この表題化合物は、さらなる精製なしに、次工程に用いられる。
収率：１８％
【０１６０】
実施例２９：３−（Ｒ）−［３−（２−メトキシメトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（ＶＩｄ）
２−（Ｓ）−エチル−３−（２−メトキシメトキシ−３−メチルフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（Ｖｅ）の代わりに２−（Ｓ）−メチル−３−（２−メトキシメトキシフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（Ｖｂ）を用いたこと以外は、実施例２６と同じ調製を行い、表題化合物（ＶＩｄ）を得る。
収率：７７％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０１（ｄ，３Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｂｓ，１  ｅｘｃｈａｇｅａｂｌｅ  Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｄｄ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，１Ｈ），３．１０（ｍ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｄｄ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｍ，６Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ）．
【０１６１】
実施例３０：３−（Ｒ）−［３−（２−メトキシメトキシ−３−エチルフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（ＶＩｅ）
２−（Ｓ）−エチル−３−（２−メトキシメトキシ−３−メチルフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（Ｖｅ）の代わりに２−（Ｓ）−メチル−３−（２−メトキシメトキシ−３−エチルフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（Ｖｄ）を用いたこと以外は、実施例２６と同じ調製を行い、表題化合物（ＶＩｅ）を得る。
収率：２３％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：１．０９（ｄ，３Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ），１．８３（ｂｓ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，５Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），３．０９（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，１Ｈ），６．９９（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ）．
【０１６２】
実施例３１：３−（Ｒ）−［３−（２−メトキシメトキシ−３−イソプロピルフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（ＶＩｈ）
２−（Ｓ）−エチル−３−（２−メトキシメトキシ−３−メチルフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（Ｖｅ）の代わりに２−（Ｓ）−メチル−３−（２−メトキシメトキシ−３−イソプロピルフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（Ｖｈ）を用いたこと以外は、実施例２６と同じ調製を行い、表題化合物（ＶＩｈ）を得る。
収率：３０％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０（ｄ，３Ｈ），１．２１（ｄ，６Ｈ），１．７０（ｂｓ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｄｄ，１Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ），３．１０（ｍ，３Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ）．
【０１６３】
実施例３２：３−（Ｒ）−［３−（２−メトキシメトキシ−３−メチルフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミノ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（ＶＩｇ）
２−（Ｓ）−エチル−３−（２−メトキシメトキシ−３−メチルフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（Ｖｅ）の代わりに２−（Ｓ）−メチル−３−（２−メトキシメトキシ−３−メチルフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（Ｖｃ）を用い、３−（Ｒ）−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（Ｉａ−１）の代わりに３−（Ｒ）−アミノ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（Ｉｃ）を用いたこと以外は、実施例２６と同じ調製を行い、表題化合物（ＶＩｇ）を得る。
収率：５２％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．００（ｄ，３Ｈ），１．７８（ｂｓ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｂｓ，１Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｂｓ，１Ｈ），３．１０（ｍ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｂｓ，１Ｈ），４．１８（ｂｄ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ）．
【０１６４】
実施例３３：３−（Ｒ）−［３−（２−メトキシメトキシ−３−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（ＶＩｉ）
２−（Ｓ）−エチル−３−（２−メトキシメトキシ−３−メチルフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（Ｖｅ）の代わりに２−（Ｓ）−メチル−３−（２−メトキシメトキシ−３−メトキシフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（Ｖｇ）を用いたこと以外は、実施例２６と同じ調製を行い、表題化合物（ＶＩｉ）を得る。
収率：７６％  
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．００（ｄ，３Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，１Ｈ），３．０９（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｄｄ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ）．
【０１６５】
実施例３４：３−（Ｒ）−［３−（２−メトキシメトキシ−６−メチルフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（ＶＩｊ）
２−（Ｓ）−エチル−３−（２−メトキシメトキシ−３−メチルフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（Ｖｅ）の代わりに２−（Ｓ）−メチル−３−（２−メトキシメトキシ−６−メチルフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（Ｖｊ）を用いたこと以外は、実施例２６と同じ調製を行い、表題化合物（ＶＩｊ）を得る。
収率：７４％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９６（ｄ，３Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｂｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｄｄ，１Ｈ），２．８９（ｍ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｄｄ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ）．
【０１６６】
参考例１：３−（Ｒ）−［３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メトキシプロピル］アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（１−１）
【０１６７】
【化３１】
0004508531.tif 000032
【０１６８】
１．４３ｇ（０．００６３ｍｏｌ）の２−（Ｓ）−メトキシ−３−（２−メトキシフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（ＩＩａ−１）と５ｍｌの１，２−ジクロロエタンを不活性雰囲気下に維持した丸底フラスコに導入する。０．６０ｇ（０．００６３ｍｏｌ）の３−（Ｒ）−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（Ｉａ−１）の１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）溶液を滴下する。混合物を０℃に冷却し、次いで１ｇ（０．００４７ｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを導入する。溶液を周囲温度で５時間攪拌し、次いで１０％重炭酸ナトリウム水溶液を用いて加水分解する。分液し、水層をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル＝９０：１０）にて精製する。０．８８ｇ（０．００２２  ｍｏｌ）の化合物（１−１）を黄色油状物の形態で回収する。
収率：３６％  
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：１．９６（ｂｓ，１  ｅｘｃｈａｇｅａｂｌｅ  Ｈ），２．８１（ｄｄ，１Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ）．  
０．８８ｇ（０．００２２ｍｏｌ）の生成物（１−１）を３ｍｌのメタノールに溶かし、次いで２ｍｌのメタノールに溶かした０．２３ｇ（０．００２０ｍｏｌ）のマレイン酸を加える。得られた溶液を濃縮し、エチルエーテルを加える。形成した沈殿を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、５０℃で真空下、乾燥する。０．９０ｇ（０．００１８ｍｏｌ）の化合物（１−１）のマレイン酸塩が白色固体の形態で得られる。
Ｍ．ｐ．：１２２℃  
［α］＝−１５．３（ｃ＝０．３００，メタノール）
Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｃ２４Ｈ２９ＮＯ７Ｓ２：
Ｃａｌｃ．％：  Ｃ  ５６．７９    Ｈ  ５．７６    Ｎ  ２．７６
Ｆｏｕｎｄ  ：  Ｃ  ５６．４２    Ｈ  ５．８１    Ｎ  ２．９６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２２（ｍ，８Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｂｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｂｄ，１Ｈ），４．４６（ｂｄ，１Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），７．００（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），８，９０（ｂｓ，２  ｅｘｃｈａｇｅａｂｌｅ  Ｈ）
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ，ヘキサン／イソプロパノール（９０：１０），１ｍｌ／ｍｉｎ）：化合物（１−１），保持時間＝２５．４０ｍｉｎ；化合物（ｌ−２），保持時間＝２１．９９ｍｉｎ；ＡＵＣの比率（１−１）／（１−２）＝９５：５．  
【０１６９】
参考例２：３−（Ｒ）−［３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｒ）−メトキシプロピル］アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（１−２）
【０１７０】
【化３２】
0004508531.tif 000033
【０１７１】
２−（Ｓ）−メトキシ−３−（２−メトキシフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（ＩＩａ−１）の代わりに２−（Ｒ）−メトキシ−３−（２−メトキシフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（ＩＩａ−２）を用いたこと以外は、参考例１と同じ調製を行い、化合物（１−２）を得る。
収率：３３％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９５（ｂｓ，１  ｅｘｃｈａｇｅａｂｌｅ  Ｈ），３．０３（ｍ，７Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｔｄ，１Ｈ），７．２１（ｔｄ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ）．
０．７９ｇ（０．００２ｍｏｌ）の生成物（１−２）を３ｍｌのメタノールに溶かし、次いで２ｍｌのメタノールに溶かした０．２１ｇ（０．００１８ｍｏｌ）のマレイン酸を加える。得られた溶液を濃縮し、エチルエーテルを加える。形成した沈殿を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、５０℃で真空下、乾燥する。０．９０ｇ（０．００１８ｍｏｌ）の化合物（１−２）のマレイン酸塩が白色固体の形態で得られる。
Ｍ．ｐ．：１１６℃
［α］＝＋６０．５（ｃ＝０．２２８，メタノール）
Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｃ２４Ｈ２９ＮＯ７Ｓ２：
Ｃａｌｃ．％：  Ｃ  ５６．７９    Ｈ  ５．７６    Ｎ  ２．７６
Ｆｏｕｎｄ  ：  Ｃ  ５６．５５    Ｈ  ５．６９    Ｎ  ２．９２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２１（ｍ，８Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｂｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｂｄ，１Ｈ），４．４３（ｂｄ，１Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），８．８３（ｂｓ，２  ｅｘｃｈａｇｅａｂｌｅ  Ｈ）
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ，ヘキサン／イソプロパノール（９０：１０），１ｍｌ／ｍｉｎ）：化合物（１−２），保持時間＝２０．７５ｍｉｎ；化合物（１−１），保持時間＝２５．４７ｍｉｎ；ＡＵＣの比率（１−２）／（１−１）＝８６：１４．  
【０１７２】
参考例３：３−（Ｒ）−［３−（２−ヒドロキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（１−３）
【０１７３】
【化３３】
0004508531.tif 000034
【０１７４】
０．５ｇ（０．００２１ｍｏｌ）の３−（Ｒ）−（［（Ｓ）−３，４−エポキシプロピル］アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（ＩＩＩ−１）と１５ｍｌのエタノールを不活性雰囲気下に保たれた丸底フラスコに導入する。続いて０．２２ｍｌ（０．００２１ｍｏｌ）の２−ヒドロキシチオフェノールを滴下し、周囲温度で１５分間攪拌後、次いで、０．４５ｇ（０．００４２ｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを加える。混合物を周囲温度で１２時間攪拌し、次いで減圧下濃縮する。残渣をジクロロメタンに溶かし、得られた溶液を水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝９６：４）にて精製する。０．５８ｇ（０．００１６ｍｏｌ）の化合物（１−３）を淡黄色油状物の形態で回収する。
収率：７６％  
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６０（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，６Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，１Ｈ），６．７８（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｔｄ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ）．  
０．５７ｇ（０．００１６ｍｏｌ）の生成物（１−３）を３ｍｌのメタノールに溶かし、次いで２ｍｌのメタノールに溶かした０．１３ｇ（０．００１４ｍｏｌ）のシュウ酸を加える。得られた溶液を濃縮し、エチルエーテルを加える。形成した沈殿を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、５０℃で真空下、乾燥する。０．５２ｇ（０．００１１ｍｏｌ）の化合物（１−３）のシュウ酸塩が白色固体の形態で得られる。
Ｍ．ｐ．：１７６−７℃
［α］＝−５．２（ｃ＝０．３０９，メタノール）
Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ７Ｓ２：
Ｃａｌｃ．％：  Ｃ  ５２．９６    Ｈ  ５．  １１    Ｎ  ３．  ０９
Ｆｏｕｎｄ  ：  Ｃ  ５２．９０    Ｈ  ５．  １５    Ｎ  ３．  ２６  
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．９７（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｂｓ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｔｄ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．０（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ）．
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ，ヘキサン／エタノール（５０：５０），１ｍｌ／ｍｉｎ）：化合物（１−３），保持時間＝２３．０８ｍｉｎ；化合物（１−４），保持時間＝１９．４０ｍｉｎ；ＡＵＣの比率（１−３）／（１−４）＝９９：１．  
【０１７５】
参考例４：３−（Ｒ）−［３−（２−ヒドロキシフェニルチオ）−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（１−４）  
【０１７６】
【化３４】
0004508531.tif 000035
【０１７７】
３−（Ｒ）−（［（Ｓ）−３，４−エポキシプロピル］アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（ＩＩＩ−１）の代わりに３−（Ｒ）−（［（Ｒ）−３，４−エポキシプロピル］アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（ＩＩＩ−２）を用いたこと以外は、参考例３と同じ調製を行い、化合物（１−４）を得る。
収率：９５％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６８（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，１Ｈ），６．７９（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｔｄ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ）．
０．５０ｇ（０．００１４ｍｏｌ）の生成物（１−４）を３ｍｌのメタノールに溶かし、次いで２ｍｌのメタノールに溶かした０．１２ｇ（０．００１３ｍｏｌ）のシュウ酸を加える。得られた溶液を濃縮する。形成した沈殿を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、５０℃で真空下、乾燥する。０．５３ｇ（０．００１１ｍｏｌ）の化合物（１−４）のシュウ酸塩が白色固体の形態で得られる。
Ｍ．ｐ．：１３５℃
［α］＝＋６０．４８（ｃ＝０．２４８，メタノール）
Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ７Ｓ２：
Ｃａｌｃ．％：  Ｃ  ５２．９６    Ｈ  ５．１１    Ｎ  ３．０９
Ｆｏｕｎｄ  ：  Ｃ  ５３．３３    Ｈ  ５．１２    Ｎ  ３．１５  
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．９６（ｍ，３Ｈ），３．２（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｂｓ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｔ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ）．
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ，ヘキサン／エタノール（５０：５０），１ｍｌ／ｍｉｎ）：化合物（１−４），保持時間＝１８．７０ｍｉｎ；化合物（１−３），保持時間＝２２．７１ｍｉｎ；ＡＵＣの比率（１−４）／（１−３）＝９６：４．  
【０１７８】
参考例５：３−（Ｒ）−［３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（１−５）
【０１７９】
【化３５】
0004508531.tif 000036
【０１８０】
２−ヒドロキシチオフェノールの代わりに２−メトキシチオフェノールを用いたこと以外は、参考例３と同じ調製を行い、化合物（１−５）を得る。
収率：３８％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１２（ｂｓ，１  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄｄ，１Ｈ），３．０６（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｄｄ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，１Ｈ），５．０７（ｄ，１  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  Ｈ），６．９５（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ）．
０．２０ｇ（０．０００５ｍｏｌ）の生成物（１−５）を３ｍｌのメタノールに溶かし、次いで２ｍｌのメタノールに溶かした０．０６ｇ（０．０００５ｍｏｌ）のマレイン酸を加える。得られた溶液を濃縮し、エチルエーテルを加える。沈殿物を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、５０℃で真空下、乾燥する。０．１４ｇ（０．０００３ｍｏｌ）の化合物（１−５）のマレイン酸塩が白色固体の形態で得られる。
Ｍ．ｐ．：１３３−５℃
［α］＝−３．２（ｃ＝０．４３６，メタノール）
Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ７Ｓ２：
Ｃａｌｃ．％：  Ｃ  ５５．９７      Ｈ  ５．５１      Ｎ  ２．８４
Ｆｏｕｎｄ  ：  Ｃ  ５５．８３      Ｈ  ５．４０      Ｎ  ２．９３  
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０３（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｄ，２Ｈ），３．３０（ｂｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｂｓ，１Ｈ），３．９９（ｂｓ，１Ｈ），４．３２（ｂｄ，１Ｈ），４．４７（ｂｄ，１Ｈ），５．８５（ｂｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），７．００（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ）
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ，ヘキサン／エタノール（８０：２０），１ｍｌ／ｍｉｎ）：化合物（１−５），保持時間＝２０．０４ｍｉｎ；化合物（１−６），保持時間＝１６．２９ｍｉｎ；ＡＵＣの比率（１−５）／（１−６）＝９５：５．  
【０１８１】
参考例６：３−（Ｒ）−［３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（１−６）
【０１８２】
【化３６】
0004508531.tif 000037
【０１８３】
３−（Ｒ）−（［（Ｓ）−３，４−エポキシプロピル］アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（ＩＩＩ−１）の代わりに３−（Ｒ）−（［（Ｒ）−３，４−エポキシプロピル］アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（ＩＩＩ−２）を用いたこと以外は、参考例５と同じ調製を行い、化合物（１−６）を得る。
収率：７０％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１３（ｂｓ，１  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｄｄ，１Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｄｄ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，１Ｈ），５．０７（ｄ，１  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  Ｈ），６．９５（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ）．
０．５２ｇ（０．００１４ｍｏｌ）の生成物（１−６）を３ｍｌのメタノールに溶かし、次いで２ｍｌのメタノールに溶かした０．１５ｇ（０．００１３ｍｏｌ）のマレイン酸を加える。得られた溶液を濃縮し、次いでエチルエーテルを加える。形成した沈殿を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、５０℃で真空下、乾燥する。０．５９ｇ（０．００１２ｍｏｌ）の化合物（１−６）のマレイン酸塩が白色固体の形態で得られる。
Ｍ．ｐ．：１３６−８℃
［α］＝＋６０．３（ｃ＝０．７４５，メタノール）
Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ７Ｓ２：
Ｃａｌｃ．％：  Ｃ  ５５．９７    Ｈ  ５．５１    Ｎ  ２．８４  
Ｆｏｕｎｄ  ：  Ｃ  ５５．９９    Ｈ  ５．５９    Ｎ  ２．９６  
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０３（ｍ，３Ｈ），３．２６（ｄ，２Ｈ），３．３０（ｂｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｂｓ，１Ｈ），４．００（ｂｓ，１Ｈ），４．２６（ｂｄ，１Ｈ），４．４４（ｂｄ，１Ｈ），５．８５（ｂｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ）
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ，ヘキサン／エタノール（８０：２０），１ｍｌ／ｍｉｎ）：化合物（１−６），保持時間＝１６．２９ｍｉｎ；化合物（１−５），保持時間＝２０．０４ｍｉｎ；ＡＵＣの比率（１−６）／（１−５）＝９７：３．
【０１８４】
参考例７：３−（Ｒ）−［３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（１−７）
【０１８５】
【化３７】
0004508531.tif 000038
【０１８６】
２−（Ｓ）−エチル−３−（２−メトキシメトキシ−３−メチルフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（Ｖｅ）の代わりに２−（Ｓ）−メチル−３−（２−メトキシフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（ＩＩｂ−１）を含む反応混合物から開始したこと以外は、実施例２６と同じ調製を行い、化合物（１−７）を得る。
収率：５８％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０（ｄ，３Ｈ），１．６８（ｂｓ，１  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｄｄ，１Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄｄ，１Ｈ），３．１０（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｄｄ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ）．
２．８５ｇ（０．００７６ｍｏｌ）の生成物（１−７）を５ｍｌのメタノールに溶かし、次いで３ｍｌのメタノールに溶かした０．８４ｇ（０．００７２ｍｏｌ）のフマル酸を加える。得られた溶液を濃縮し、次いでイソプロピルエーテルを加える。形成した沈殿を濾過し、イソプロピルエーテルで洗浄し、５０℃で真空下、乾燥する。３．３６ｇ（０．００６８ｍｏｌ）の化合物（１−７）のフマル酸塩が白色固体の形態で得られる。
Ｍ．ｐ．：１３３−４℃
［α］＝−１．２（ｃ＝０．４４６，メタノール）
Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｃ２４Ｈ２９ＮＯ６Ｓ２：
Ｃａｌｃ．％：  Ｃ  ５８．６３    Ｈ  ５．９５    Ｎ  ２．８５
Ｆｏｕｎｄ  ：  Ｃ  ５８．５３    Ｈ  ５．８９    Ｎ  ２．７４  
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０１（ｄ，３Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，１Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄｄ，１Ｈ），３．１１（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄｄ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，１Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ）．
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ，ヘキサン／イソプロパノール（８０：２０），１ｍｌ／ｍｉｎ）：化合物（１−７），保持時間＝１３．０９ｍｉｎ；化合物（１−８），保持時間＝９．１５ｍｉｎ；ＡＵＣの比率（１−７）／（１−８）＝９９：１．
【０１８７】
参考例８：３−（Ｒ）−［３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｒ）−メチルプロピル］アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（１−８）
【０１８８】
【化３８】
0004508531.tif 000039
【０１８９】
２−（Ｓ）−エチル−３−（２−メトキシメトキシ−３−メチルフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（Ｖｅ）の代わりに２−（Ｒ）−メチル−３−（２−メトキシフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（ＩＩｂ−２）を含む反応混合物から開始したこと以外は、実施例２６と同じ調製を行い、化合物（１−８）を得る。
収率：５８％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０（ｄ，３Ｈ），１．６８（ｂｓ，１  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｄｄ，１Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄｄ，１Ｈ），３．１０（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｄｄ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ）．
０．６０ｇ（０．００１６ｍｏｌ）の生成物（１−８）を３ｍｌのメタノールに溶かし、次いで２ｍｌのメタノールに溶かした０．１８ｇ（０．００１５ｍｏｌ）のマレイン酸を加える。得られた溶液を濃縮し、エチルエーテルを加えた。形成した沈殿を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、５０℃で真空下、乾燥する。０．７２ｇ（０．００１４ｍｏｌ）の化合物（１−８）のマレイン酸塩が白色固体の形態で得られる。
Ｍ．ｐ．：１４０℃
［α］＝＋５２．４（ｃ＝０．２５４，メタノール）
Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｃ２４Ｈ２９ＮＯ６Ｓ２：
Ｃａｌｃ．％：  Ｃ  ５８．６３    Ｈ  ５．９５    Ｎ  ２．８５
Ｆｏｕｎｄ  ：  Ｃ  ５８．４８    Ｈ  ５．９９    Ｎ  ３．１３  
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１１（ｄ，３Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，１Ｈ），３．２４（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｂｄ，１Ｈ），４．４４（ｂｄ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ）．
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＳ，メタノール，１ｍｌ／ｍｉｎ）：化合物（１−７），保持時間＝１０．６７ｍｉｎ；化合物（１−８），保持時間＝８．８１ｍｉｎ；ＡＵＣの比率（１−８）／（１−７）＝８７：１３．
【０１９０】
参考例９：３−（Ｒ）−［３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−エチルプロピル］アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（１−９）  
【０１９１】
【化３９】
0004508531.tif 000040
【０１９２】
２−（Ｓ）−エチル−３−（２−メトキシメトキシ−３−メチルフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（Ｖｅ）の代わりに２−（Ｓ）−エチル−３−（２−メトキシフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（ＩＩｄ−１）を含む反応混合物から開始したこと以外は、実施例２６と同じ調製を行い、化合物（１−９）を得る。
収率：９３％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｂｓ，１Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｄｄ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，１Ｈ），６．９６（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ）．  
１．１ｇ（０．００２８ｍｏｌ）の生成物（１−９）を５ｍｌのメタノールに溶かし、次いで３ｍｌのメタノールに溶かした０．２９ｇ（０．００２５ｍｏｌ）のフマル酸を加える。得られた溶液を濃縮し、ペンタンを加える。形成された沈殿を濾過し、ペンタンで洗浄し、５０℃で真空下、乾燥する。１．１９ｇ（０．００２３ｍｏｌ）の化合物（１−９）のフマル酸塩が白色固体の形態で得られる。
Ｍ．ｐ．：８６−８℃
［α］＝−８（ｃ＝０．５１２，メタノール）
Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ６Ｓ２：
Ｃａｌｃ．％：  Ｃ  ５９．３８    Ｈ  ６．１８    Ｎ  ２．７７
Ｆｏｕｎｄ  ：  Ｃ  ５９．３２    Ｈ  ６．１８    Ｎ  ２．９８  
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄｄ，１Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｄｄ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，１Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ）．
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ，ヘキサン／イソプロパノール（９５：５），１ｍｌ／ｍｉｎ）：化合物（１−９），保持時間＝１６．６２ｍｉｎ；化合物（１−１０），保持時間＝１４．６９ｍｉｎ；ＡＵＣの比率（１−９）／（１−１０）＝９７：３．  
【０１９３】
参考例１０：３−（Ｒ）−［３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｒ）−エチルプロピル］アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（１−１０）
【０１９４】
【化４０】
0004508531.tif 000041
【０１９５】
２−（Ｓ）−エチル−３−（２−メトキシメトキシ−３−メチルフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（Ｖｅ）の代わりに２−（Ｒ）−エチル−３−（２−メトキシフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（ＩＩｄ−２）を含む反応混合物から開始したこと以外は、実施例２６と同じ調製を行い、化合物（１−１０）を得る。
収率：４９％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８６（ｔ，３Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，７Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｄｄ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｍ，４Ｈ）．
０．１７ｇ（０，００４４ｍｏｌ）の生成物（１−１０）を３ｍｌのメタノールに溶かし、次いで２ｍｌのメタノールに溶かした０．０５ｇ（０．００４３ｍｏｌ）のマレイン酸を加える。得られた溶液を濃縮し、エチルエーテルを加える。形成した沈殿を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、５０℃で真空下、乾燥する。０．１５ｇ（０．００３０ｍｏｌ）の化合物（１−１０）のマレイン酸塩が白色固体の形態で得られる。
Ｍ．ｐ．：１４０℃
［α］＝＋７１．７（ｃ＝０．３１８，メタノール）
Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｃ２５Ｈ３ｌＮＯ６Ｓ２：
Ｃａｌｃ．％：  Ｃ  ５９．３８    Ｈ  ６．１８    Ｎ  ２．７７
Ｆｏｕｎｄ  ：  Ｃ  ５９．２０    Ｈ  ６．０７    Ｎ  ２．９３  
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，７Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｂｄ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ）．
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ，ヘキサン／イソプロパノール（９５：５），１ｍｌ／ｍｉｎ）：化合物（１−１０），保持時間＝１４．０１ｍｉｎ；化合物（１−９），保持時間＝１６．４７ｍｉｎ；ＡＵＣの比率（１−１０）／（１−９）＝９８：２．
【０１９６】
参考例１１：３−（Ｒ）−［３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−ｎ−プロピルプロピル］アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（１−１１）
【０１９７】
【化４１】
0004508531.tif 000042
【０１９８】
２−（Ｓ）−エチル−３−（２−メトキシメトキシ−３−メチルフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（Ｖｅ）の代わりに２−（Ｓ）−（ｎ−プロピル）−３−（２−メトキシフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（ＩＩｅ−１）を含む反応混合物から開始したこと以外は、実施例２６と同じ調製を行い、化合物（１−１１）を得る。
収率：８０％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８５（ｔ，３Ｈ），１．３３（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｄｄ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ）．
０．３１ｇ（０．００７７ｍｏｌ）の生成物（１−１１）を３ｍｌのメタノールに溶かし、次いで２ｍｌのメタノールに溶かした０．０８ｇ（０．００７０ｍｏｌ）のマレイン酸を加える。得られた溶液を濃縮し、エチルエーテルを加える。形成した沈殿を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、５０℃で真空下、乾燥する。０．３１ｇ（０．００６０ｍｏｌ）の化合物（１−１１）のマレイン酸塩が白色固体の形態で得られる。
Ｍ．ｐ．：１３２−３℃
［α］＝−１２．７（ｃ＝０．４３４，メタノール）
Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｃ２６Ｈ３３ＮＯ６Ｓ２：
Ｃａｌｃ．％：  Ｃ  ６０．０９    Ｈ  ６．４０    Ｎ  ２．７０
Ｆｏｕｎｄ  ：  Ｃ  ６０．１３    Ｈ  ６．２９    Ｎ  ２．８７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｂｓ，１Ｈ），３．１３（ｍ，８Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｂｄ，１Ｈ），４．４３（ｂｄ，１Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ）．
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ，ヘキサン／エタノール（９７：３），１ｍｌ／ｍｉｎ）：化合物（１−１１），保持時間＝８．６５ｍｉｎ；化合物（１−１２），保持時間＝９．１６ｍｉｎ；ＡＵＣの比率（１−１１）／（１−１２）＝９３：７．
【０１９９】
参考例１２：３−（Ｒ）−［３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｒ）−ｎ−プロピルプロピル］アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（１−１２）
【０２００】
【化４２】
0004508531.tif 000043
【０２０１】
２−（Ｓ）−エチル−３−（２−メトキシメトキシ−３−メチルフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（Ｖｅ）の代わりに２−（Ｒ）−（ｎ−プロピル）−３−（２−メトキシフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（ＩＩｅ−２）を含む反応混合物から開始したこと以外は、実施例２６と同じ調製を行い、化合物（１−１２）を得る。
収率：４７％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，５Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｄｄ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ）．
０．１６ｇ（０．００３９ｍｏｌ）の生成物（１−１２）を３ｍｌのメタノールに溶かし、次いで２ｍｌのメタノールに溶かした０．２１ｇ（０．００１８ｍｏｌ）のマレイン酸を加える。得られた溶液を濃縮し、エチルエーテルを加えた。形成した沈殿を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、５０℃で真空下、乾燥する。０．１２ｇ（０．００２３ｍｏｌ）の化合物（１−１２）のマレイン酸塩が白色固体の形態で得られる。
Ｍ．ｐ．：１３１−３℃
［α］＝＋６３．３（ｃ＝０．２１６，メタノール）
Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｃ２６Ｈ３３ＮＯ６Ｓ２：
Ｃａｌｃ．％：  Ｃ  ６０．０９    Ｈ  ６．４０    Ｎ  ２．７０
Ｆｏｕｎｄ  ：  Ｃ  ６０．１５    Ｈ  ６．５６    Ｎ  ２．７９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｂｓ，１Ｈ），３．１６（ｍ，８Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｂｄ，１Ｈ），４．４３（ｂｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ）．
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ，ヘキサン／エタノール（９７：３），１ｍｌ／ｍｉｎ）：化合物（１−１２），保持時間＝９．１５ｍｉｎ；化合物（１−１１），保持時間＝８．６６ｍｉｎ；ＡＵＣの比率（１−１２）／（１−１１）＝９４：６．
【０２０２】
参考例１３：３−（Ｒ）−［３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−イソプロピルプロピル］アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（１−１３）
【０２０３】
【化４３】
0004508531.tif 000044
【０２０４】
２−（Ｓ）−エチル−３−（２−メトキシメトキシ−３−メチルフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（Ｖｅ）の代わりに２−（Ｓ）−イソプロピル−３−（２−メトキシフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（ＩＩｆ）を含む反応混合物から開始したこと以外は、実施例２６と同じ調製を行い、化合物（１−１３）を得る。
収率：７０％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８８（ｄ，３Ｈ），０．９０（ｄ，３Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄｄ，１Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｄｄ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ）．
０．３１ｇ（０．００７７ｍｏｌ）の生成物（１−１３）を３ｍｌのメタノールに溶かし、次いで２ｍｌのメタノールに溶かした０．０８ｇ（０．００６９ｍｏｌ）のマレイン酸を加える。得られた溶液を濃縮し、エチルエーテルを加える。形成した沈殿を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、５０℃で真空下、乾燥する。０．３２ｇ（０．００６１ｍｏｌ）の化合物（１−１３）のマレイン酸塩が白色固体の形態で得られる。
Ｍ．ｐ．：１１４−５℃
［α］＝−２９．６（ｃ＝０．３６１，メタノール）
Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｃ２６Ｈ３３ＮＯ６Ｓ２：
Ｃａｌｃ．％：  Ｃ  ６０．０９    Ｈ  ６．４０    Ｎ  ２．７０
Ｆｏｕｎｄ  ：  Ｃ  ６０．０３    Ｈ  ６．６１    Ｎ  ２．８３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８９（ｄ，３Ｈ），０．９３（ｄ，３Ｈ），１．９０（ｂｓ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ），３．０６（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｂｄ，１Ｈ），４．４４（ｂｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，３Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ）．
【０２０５】
参考例１４：３−（Ｒ）−［３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミノ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（１−１４）  
【０２０６】
【化４４】
0004508531.tif 000045
【０２０７】
２−（Ｓ）−エチル−３−（２−メトキシメトキシ−３−メチルフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（Ｖｅ）の代わりに２−（Ｓ）−メチル−３−（２−メトキシフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（ＩＩｂ−１）を含む反応混合物から開始し、３−（Ｒ）−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（Ｉａ−１）の代わりに３−（Ｒ）−アミノ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（Ｉｂ）を用いたこと以外は、実施例２６と同じ調製を行い、化合物（１−１４）を無色油状物の形態で得る。
収率：３６％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０（ｄ，３Ｈ），１．６８（ｂｓ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｄｄ，１Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄｄ，１Ｈ），３．０８（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄｄ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，１Ｈ），６．８８（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ）．
０．２２ｇ（０．００５６ｍｏｌ）の生成物（１−１４）を３ｍｌのメタノールに溶かし、次いで２ｍｌのメタノールに溶かした０．０６５ｇ（０．００５６ｍｏｌ）のマレイン酸を加える。得られた溶液を濃縮し、白色沈殿を形成させ、それを濾過し、５０℃で真空下、乾燥する。０．２５ｇ（０．００４９ｍｏｌ）の化合物（１−１４）のマレイン酸塩が白色固体の形態で得られる。
Ｍ．ｐ．：１４８℃  
［α］＝−１２．２（ｃ＝０．３０２，メタノール）
Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｃ２５Ｈ３１Ｎ０６Ｓ２：
Ｃａｌｃ．％：  Ｃ  ５９．３８    Ｈ  ６．１８    Ｎ  ２．７７
Ｆｏｕｎｄ  ：  Ｃ  ５９．６３    Ｈ  ６．２０    Ｎ  ２．９５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１０（ｄ，３Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄｄ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，１Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｂｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｂｄ，１Ｈ），４．４１（ｂｄ，１Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ）．
【０２０８】
参考例１５：３−（Ｒ）−［３−（２−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミノ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（１−１５）
【０２０９】
【化４５】
0004508531.tif 000046
【０２１０】
２−（Ｓ）−エチル−３−（２−メトキシメトキシ−３−メチルフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（Ｖｅ）の代わりに２−（Ｓ）−メチル−３−（２−メトキシフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（ＩＩｂ−１）を含む反応混合物から開始し、３−（Ｒ）−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（Ｉａ−１）の代わりに３−（Ｒ）−アミノ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（Ｉｃ）を用いたこと以外は、実施例２６と同じ調製を行い、化合物（１−１５）を無色油状物の形態で得る。
収率：２３％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．００（ｄ，３Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｂｓ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄｄ，１Ｈ），３．０９（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｄｄ，１Ｈ），４．１７（ｂｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｔｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ）．
０．１０ｇ（０．００２６ｍｏｌ）の生成物（１−１５）を３ｍｌのメタノールに溶かし、次いで２ｍｌのメタノールに溶かした０．０３ｇ（０．００２６ｍｏｌ）のマレイン酸を加える。得られた溶液を濃縮し、エチルエーテルを加える。形成した沈殿を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、５０℃で真空下、乾燥する。０．１１ｇ（０．００２２ｍｏｌ）の化合物（１−１５）のマレイン酸塩が白色固体の形態で得られる。
Ｍ．ｐ．：１１１−３℃
［α］＝＋１６．３（ｃ＝０．２１４，メタノール）
Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｃ２５Ｈ３１Ｎ０６Ｓ２：
Ｃａｌｃ．％：  Ｃ  ５９．３８    Ｈ  ６．１８    Ｎ  ２．７７
Ｆｏｕｎｄ  ：  Ｃ  ５８．７４    Ｈ  ６．２０    Ｎ  ３．０１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１０（ｄ，３Ｈ），２．１２（ｂｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄｄ，１Ｈ），２．９９（ｂｓ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，１Ｈ），３．２８（ｂｍ，５Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｂｍ，２Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｔｄ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ）．
【０２１１】
参考例１６：３−（Ｒ）−[３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−チオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（１−１６）
【０２１２】
【化４６】
0004508531.tif 000047
【０２１３】
２−（Ｓ）−エチル−３−（２−メトキシメトキシ−３−メチルフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（Ｖｅ）の代わりに、２−（Ｓ）−メチル−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−チオ）プロピルオンアルデヒド（ＩＩｃ）を含む反応混合物から開始する以外は実施例２６と同様に調製を行って、化合物（１−１６）を無色の油状物の形態で得る。
収率：４０％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９６（ｄ，３Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｂｓ，１Ｈ），２．６７（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｄｄ，１Ｈ），４．１４（ｂｄ，１Ｈ），４．５４（ｔ，２Ｈ），６．７９（ｔ，１Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ）．  
０．２０ｇ（０．０００５ｍｏｌ）の生成物（１−１６）を３ｍｌのメタノールに溶解し、２ｍｌのメタノールに溶解した０．０５５ｇ（０．０００５ｍｏｌ）のマレイン酸を加える。得られた溶液を濃縮し、次いでエチルエーテルを加える。形成した沈殿を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、真空下５０℃で乾燥する。化合物（１−１６）のマレイン酸塩０．１５ｇ（０．０００３ｍｏｌ）を白色固体の形態で得る。
Ｍ．ｐ．：１１６−８℃
［α］＝＋８．２（ｃ＝０．２９１，メタノール）
Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｃ２５Ｈ２９ＮＯ６Ｓ２  ：
Ｃａｌｃ．  ％：  Ｃ  ５９．６２    Ｈ  ５．８０    Ｎ  ２．７８
Ｆｏｕｎｄ    ：  Ｃ  ５９．５１    Ｈ  ５．７０    Ｎ  ３．０６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０７（ｄ，３Ｈ），２．０６（ｂｓ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｂｓ，１Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｔ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｂｓ，１Ｈ），４．３３（ｂｄ，１Ｈ），４．４２（ｂｓ，１Ｈ），４．５６（ｔ，２Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｔｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ）．
【０２１４】
参考例１７：３−（Ｒ）−[３−（２−ヒドロキシ−３−メチル−フェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（１−１７）
【０２１５】
【化４７】
0004508531.tif 000048
【０２１６】
０．６９ｇ（０．００１６ｍｌ）の３−（Ｒ）−[３−（２−メトキシメトキシ−３−メチルフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（ＶＩｂ）、１０ｍｌのメタノールおよび３ｍｌの塩酸（５Ｎ）を１００ｍｌの丸底フラスコに入れる。混合物を５０℃にして１２時間おく。メタノールを減圧下で蒸発させ、次いで３ｍｌの水酸化ナトリウム水溶液（５Ｎ）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝９９：１）によって精製する。０．３１ｇ（０．０００８ｍｏｌ）の化合物（１−１７）を無色の油状物の形態で回収する。
収率：３７％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９８（ｄ，  ３Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｄｄ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，１Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄｄ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ），６．７２（ｔ，１Ｈ），６．９８（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ）．
０．３１ｇ（０．０００８ｍｏｌ）の生成物（１−１７）を３ｍｌのメタノールに溶解し、次いで２ｍｌのメタノールに溶解した０．０９ｇ（０．０００８ｍｏｌ）のマレイン酸を加える。得られた溶液を濃縮し、次いでエチルエーテルを加える。形成した沈殿を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、真空下５０℃で乾燥する。化合物（１−１７）のマレイン酸塩０．２５ｇ（０．０００５ｍｏｌ）を白色固体の形態で得る。
Ｍ．ｐ．：１２４−６℃
［α］＝−１．２（ｃ＝０．２５５，メタノール）
Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｃ２４Ｈ２９ＮＯ６Ｓ２：
Ｃａｌｃ．％ ：  Ｃ  ５９．６３    Ｈ  ５．９４    Ｎ  ２．８５
Ｆｏｕｎｄ   ：  Ｃ  ５９．２３    Ｈ  ５．７８    Ｎ  ２．８０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０９（ｄ，３Ｈ），２．０７（ｂｓ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｄｄ，１Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｂｓ，１Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｂｓ，１Ｈ），４．３５（ｂｄ，１Ｈ），４．４５（ｂｄ，１Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｔ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｔｄ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ）．
【０２１７】
参考例１８：３−（Ｒ）−[３−（２−ヒドロキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（１−１８）
【０２１８】
【化４８】
0004508531.tif 000049
【０２１９】
３−（Ｒ）−[３−（２−メトキシメトキシ−３−メチルフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（ＶＩｂ）を、３−（Ｒ）−[３−（２−（メトキシメトキシ）フェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（ＶＩｄ）に代えた以外は実施例１７と同様に調製を行って、化合物（１−１８）を黄色の油状物の形態で得る。
収率：９５％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９９（ｄ，３Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｄｄ，１Ｈ），４．１５（ｂｄ，１Ｈ），６，７８（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ）．
１．２ｇ（０．００３３ｍｏｌ）の生成物（１−１８）を５ｍｌのメタノールに溶解し、次いで３ｍｌのメタノールに溶解した０．３ｇ（０．００２６ｍｏｌ）のマレイン酸を加える。得られた溶液を濃縮し、次いでエチルエーテルを加える。形成した沈殿を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、真空下５０℃で乾燥する。化合物（１−１８）のマレイン酸塩０．８８ｇ（０．００１８ｍｏｌ）を白色固体の形態で得る。
Ｍ．ｐ．：１１９−２１℃
［α］＝−１５．３（ｃ＝０．４１６，メタノール）
Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ６Ｓ２：
Ｃａｌｃ．％：  Ｃ  ５７．８４    Ｈ  ５．７０    Ｎ  ２．９３
Ｆｏｕｎｄ  ：  Ｃ  ５７．５１    Ｈ  ５．８２    Ｎ  ２．８０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０９（ｄ，３Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｂｓ，１Ｈ），４．３５（ｂｄ，１Ｈ），４．４５（ｂｄ，１Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），６．８２，（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ）．
【０２２０】
参考例１９：３−（Ｒ）−[３−（２−ヒドロキシ−３−エチル−フェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（１−１９）
【０２２１】
【化４９】
0004508531.tif 000050
【０２２２】
３−（Ｒ）−[３−（２−メトキシメトキシ−３−メチルフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（ＶＩｂ）を、３−（Ｒ）−[３−（２−メトキシメトキシ−３−エチルフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（ＶＩｅ）に代えた以外は実施例１７と同様に調製を行って、化合物（１−１９）を無色の油状物の形態で得る。
収率：３３％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（ｄ，３Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），２．７９（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，１Ｈ），６．７７（ｔ，１Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ）．
０．１１ｇ（０．０００３ｍｏｌ）の生成物（１−１９）を３ｍｌのメタノールに溶解し、次いで２ｍｌのメタノールに溶解した０．０３３ｇ（０．０００２８ｍｏｌ）のマレイン酸を加える。得られた溶液を濃縮し、エチルエーテルを加える。形成した沈殿を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、真空下５０℃で乾燥する。化合物（１−１９）のマレイン酸塩０．０７５ｇ（０．０００１５ｍｏｌ）を白色固体の形態で得る。
Ｍ．ｐ．：１２０℃
［α］＝＋１．４（ｃ＝０．２８０，メタノール）
Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ６Ｓ２：
Ｃａｌｃ．％：  Ｃ  ５７．３８    Ｈ  ６．１８    Ｎ  ２．７７
Ｆｏｕｎｄ  ：  Ｃ  ５９．１８    Ｈ  ６．２８    Ｎ  ２．６８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１１（ｍ，６Ｈ），２．０７（ｂｓ，１Ｈ），２．５８（ｑ，２Ｈ），２．７４（ｄｄ，１Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｂｓ，１Ｈ），４．３４（ｂｄ，１Ｈ），４．４２（ｂｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｔｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｂｓ，１  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  Ｈ）．
【０２２３】
参考例２０：３−（Ｒ）−[３−（２−ヒドロキシ−３−メチル−フェニルチオ）−２−（Ｓ）−エチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（１−２０）
【０２２４】
【化５０】
0004508531.tif 000051
【０２２５】
３−（Ｒ）−[３−（２−メトキシメトキシ−３−メチルフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（ＶＩｂ）を、３−（Ｒ）−[３−（２−メトキシメトキシ−３−メチルフェニルチオ）−２−（Ｓ）−エチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（ＶＩａ）に代えた以外は実施例１７と同様に調製を行って、化合物（１−２０）を無色の油状物の形態で得る。
収率：９１％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８５（ｔ，３Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，３Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，１Ｈ），６．７２（ｔ，１Ｈ），６．９８（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ）．
０．３２ｇ（０．０００８ｍｏｌ）の生成物（１−２０）を３ｍｌのメタノールに溶解し、次いで２ｍｌのメタノールに溶解した０．０９ｇ（０．０００８ｍｏｌ）のマレイン酸を加える。得られた溶液を濃縮し、次いでエチルエーテルを加える。形成した沈殿を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、真空下５０℃で乾燥する。化合物（１−２０）のマレイン酸塩０．３１ｇ（０．０００６ｍｏｌ）を白色固体の形態で得る。
Ｍ．ｐ．：１１１−２℃
［α］＝−７．８（ｃ＝０．３３２，メタノール）
Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ６Ｓ２  ：
Ｃａｌｃ．％：  Ｃ  ５９．３８    Ｈ  ６．１８    Ｎ  ２．７７
Ｆｏｕｎｄ  ：  Ｃ  ５９．０４    Ｈ  ６．２８    Ｎ  ２．８４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｂｓ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｍ，６Ｈ），３．８１（ｂｓ，１Ｈ），４．３４（ｂｄ，１Ｈ），４．４３（ｂｄ，１Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｔ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｔｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），８．６４（ｂｓ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  Ｈ）．
【０２２６】
参考例２１：３−（Ｒ）−[３−（２−ヒドロキシ−３−メチル−フェニルチオ）−２−（Ｓ）−(イソプロピル)プロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（１−２１）
【０２２７】
【化５１】
0004508531.tif 000052
【０２２８】
３−（Ｒ）−[３−（２−メトキシメトキシ−３−メチルフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（ＶＩｂ）を、３−（Ｒ）−[３−（２−メトキシメトキシ−３−メチルフェニルチオ）−２−（Ｓ）−(イソプロピル)プロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（ＶＩｃ）に代えた以外は実施例１７と同様に調製を行って、この時点では精製しておらず直接塩化した化合物（１−２１）を得る。
粗収率：８４％
０．０８３ｇ（０．０００２ｍｏｌ）の生成物（１−２１）を３ｍｌのメタノールに溶解し、次いで２ｍｌのメタノールに溶解した０．０２４ｇ（０．０００２ｍｏｌ）のマレイン酸を加える。得られた溶液を濃縮し、次いでエチルエーテルを加える。形成した沈殿を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、真空下５０℃で乾燥する。化合物（１−２１）のマレイン酸塩０．０８ｇ（０．０００１５ｍｏｌ）を白色固体の形態で得る。
Ｍ．ｐ．：１２７℃
［α］＝−２９．４（ｃ＝０．２１１，メタノール）
Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｃ２６Ｈ３３ＮＯ６Ｓ２：
Ｃａｌｃ．％：  Ｃ  ６０．０９    Ｈ  ６．４０    Ｎ  ２．７０
Ｆｏｕｎｄ  ：  Ｃ  ５９．８５    Ｈ  ６．４３    Ｎ  ２．７７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８５（ｄ，３Ｈ），０．９０（ｄ，３Ｈ），１．８５（ｂｓ，１Ｈ），２．０１（ｂｓ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，１Ｈ），３．１０（ｂｓ，１Ｈ），３．２９（ｂｓ，３Ｈ），３．８３（ｂｓ，１Ｈ），４．３４（ｄ，１Ｈ），４．４４（ｂｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｔ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），７．１７，（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｂｓ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  Ｈ）．
【０２２９】
参考例２２：３−（Ｒ）−[３−（２−ヒドロキシ−３−メチル−フェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（１−２２）
【０２３０】
【化５２】
0004508531.tif 000053
【０２３１】
３−（Ｒ）−[３−（２−メトキシメトキシ−３−メチルフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（ＶＩｂ）を、３−（Ｒ）−[３−（２−メトキシメトキシ−３−メチルフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−6−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（ＶＩｇ）に代えた以外は実施例１７と同様に調製を行って、化合物（１−２２）を無色の油状物の形態で得る。
収率：９５％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（ｄ，３Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，１Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｂｓ，１Ｈ），４．１７（ｂｄ，１Ｈ），６．７２（ｔ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ）．
０．３１５ｇ（０．０００８ｍｏｌ）の生成物（１−２２）を３ｍｌのメタノールに溶解し、次いで２ｍｌのメタノールに溶解した０．０８４ｇ（０．０００７ｍｏｌ）のマレイン酸を加える。得られた溶液を濃縮し、次いでエチルエーテルを加える。形成した沈殿を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、真空下５０℃で乾燥する。化合物（１−２０）のマレイン酸塩０．３５ｇ（０．０００７ｍｏｌ）を白色固体の形態で得る。
Ｍ．ｐ．：１０８−９℃
［α］＝＋１３．４（ｃ＝０．２０９，メタノール）
Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ６Ｓ２  ：
Ｃａｌｃ．％：  Ｃ  ５９．３８    Ｈ  ６．１８    Ｎ  ２．７７
Ｆｏｕｎｄ  ：  Ｃ  ５９．３８    Ｈ  ６．２６    Ｎ  ３．００
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０９（ｄ，３Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｄｄ，１Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｂｓ，１Ｈ），３．２７（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｂｓ，１Ｈ），４．３９（ｍ，２Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｔ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ）．
【０２３２】
参考例２３：３−（Ｒ）−[３−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（１−２３）
【０２３３】
【化５３】
0004508531.tif 000054
【０２３４】
３−（Ｒ）−[３−（２−メトキシメトキシ−３−メチルフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（ＶＩｂ）を、３−（Ｒ）−[３−（２−メトキシメトキシ−３−メトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（ＶＩｉ）に代えた以外は実施例１７と同様に調製を行って、この時点では精製しておらず直接塩化した化合物（１−２１）を得る。
粗収率：７３％
０．１３ｇ（０．０００３ｍｏｌ）の生成物（１−２３）を３ｍｌのメタノールに溶解し、次いで２ｍｌのメタノールに溶解した０．０３５ｇ（０．０００３ｍｏｌ）のマレイン酸を加える。得られた溶液を濃縮し、次いでエチルエーテルを加える。形成した沈殿を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、真空下５０℃で乾燥する。化合物（１−２３）のマレイン酸塩０．１０３ｇ（０．０００２ｍｏｌ）を白色固体の形態で得る。
Ｍ．ｐ．：１３７−９℃
［α］＝−１１．６（ｃ＝０．２６８，メタノール）
Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｃ２４Ｈ２９ＮＯ７Ｓ２：
Ｃａｌｃ．％：  Ｃ  ５６．７８    Ｈ  ５．７６    Ｎ  ２．７６
Ｆｏｕｎｄ  ：  Ｃ  ５６．８２    Ｈ  ５．８５    Ｎ  ２．８９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０８（ｄ，３Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｂｄ，１Ｈ），４．４４（ｂｄ，１Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），８．７９（ｂｓ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），９．０２（ｂｓ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ）．
【０２３５】
参考例２４：３−（Ｒ）−[３−（２，３−ジメトキシフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（１−２４）
【０２３６】
【化５４】
0004508531.tif 000055
【０２３７】
２−（Ｓ）−エチル−３−（２−メトキシメトキシ−３−メチルフェニルチオ）プロピオンアルデヒド（Ｖｅ）の代わりに、２−（Ｓ）−メチル−３−（２，３−ジジメトキシフェニルチオ）プロピルオンアルデヒド（ＩＩｇ）を含む反応混合物から開始する以外は実施例２６と同様に調製を行って、化合物（１−２４）を得る。
収率：３７％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．００（ｄ，３Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｂｓ，１Ｈ），２．６２（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｄｄ，１Ｈ），３．０８（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｄｄ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，１Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ）．
０．２２ｇ（０．０００５ｍｏｌ）の生成物（１−２４）を３ｍｌのメタノールに溶解し、次いで２ｍｌのメタノールに溶解した０．０５７ｇ（０．０００５ｍｏｌ）のマレイン酸を加える。得られた溶液を濃縮し、次いでエチルエーテルを加える。形成した沈殿を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、真空下５０℃で乾燥する。化合物（１−２４）のマレイン酸塩０．１７５ｇ（０．０００３ｍｏｌ）を白色固体の形態で得る。
Ｍ．ｐ．：１１７−９℃
［α］＝＋１（ｃ＝０．２７０，メタノール）
Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ７Ｓ２：
Ｃａｌｃ．％：  Ｃ  ５７．５６    Ｈ  ５．９９    Ｎ２．６８
Ｆｏｕｎｄ  ：  Ｃ  ５７．１６    Ｈ  ５．８２    Ｎ  ２．９２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１１（ｄ，３Ｈ），２．１４（ｂｓ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，１Ｈ），２．９８（ｂｓ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，１Ｈ），３．１７（ｂｓ，１Ｈ），３．３０（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｂｄ，１Ｈ），４．４０（ｂｓ，１Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），８．７８（ｂｓ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  Ｈ）．
【０２３８】
参考例２５：３−（Ｒ）−[３−（２−ヒドロキシ−３−(イソプロピル)フェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（１−２５）
【０２３９】
【化５５】
0004508531.tif 000056
【０２４０】
３−（Ｒ）−[３−（２−メトキシメトキシ−３−メチルフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（ＶＩｂ）を、３−（Ｒ）−[３−（２−メトキシメトキシ−３−(イソプロピル)フェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（ＶＩｈ）に代えた以外は実施例１７と同様に調製を行って、化合物（１−２５）を無色の油状物の形態で得る。
収率：６８％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０５（ｄ，３Ｈ），１．２３（ｄ，６Ｈ），１．５５（ｂｓ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｂｓ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ）．
０．１２４ｇ（０．０００３ｍｏｌ）の生成物（１−２５）を３ｍｌのメタノールに溶解し、次いで２ｍｌのメタノールに溶解した０．０３６ｇ（０．０００３ｍｏｌ）のマレイン酸を加える。得られた溶液を濃縮し、次いでエチルエーテルを加える。形成した沈殿を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、真空下５０℃で乾燥する。化合物（１−２５）のマレイン酸塩０．１５５ｇ（０．０００３ｍｏｌ）を白色固体の形態で得る。
Ｍ．ｐ．：１２６℃
［α］＝＋４．１（ｃ＝０．２４５，メタノール）
Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｃ２６Ｈ３３ＮＯ６Ｓ２：
Ｃａｌｃ．％：  Ｃ  ６０．０９    Ｈ  ６．４０    Ｎ  ２．７９
Ｆｏｕｎｄ  ：  Ｃ  ５９．７０    Ｈ  ６．３３    Ｎ  ２．７２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０９（ｄ，３Ｈ），１．１５（ｄ，６Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，１Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｂｓ，１Ｈ），３．２７（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｂｓ，１Ｈ），４．３４（ｂｄ，１Ｈ），４．４３（ｂｄ，１Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｂｓ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），８．７６（ｂｓ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ）．
【０２４１】
参考例２６：３−（Ｒ）−[３−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（１−２６）
【０２４２】
【化５６】
0004508531.tif 000057
【０２４３】
３−（Ｒ）−[３−（２−メトキシメトキシ−３−メチルフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（ＶＩｂ）を、３−（Ｒ）−[３−（２−メトキシメトキシ−６−メチルフェニルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル]アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（ＶＩｊ）に代えた以外は実施例１７と同様に調製を行って、化合物（１−２６）を無色の油状物の形態で得る。
収率：８８％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９５（ｄ，３Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄｄ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｄｄ，１Ｈ）．４．１１（ｄｄ，１Ｈ），６．７１（ｍ，  ２Ｈ），６．９９（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ）．
０．３９ｇ（０．００１ｍｏｌ）の生成物（１−２６）を３ｍｌのメタノールに溶解し、次いで２ｍｌのメタノールに溶解した０．１０５ｇ（０．０００９ｍｏｌ）のマレイン酸を加える。得られた溶液を濃縮し、次いでエチルエーテルを加える。形成した沈殿を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、真空下５０℃で乾燥する。化合物（１−２６）のマレイン酸塩０．３７ｇ（０．０００７ｍｏｌ）を白色固体の形態で得る。
Ｍ．ｐ．：１５３−４℃
［α］＝０（ｃ＝０．２，メタノール）
Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｃ２４Ｈ２９ＮＯ６Ｓ２：
Ｃａｌｃ．％：  Ｃ  ５８．６３    Ｈ  ５．９５    Ｎ  ２．８５
Ｆｏｕｎｄ  ：  Ｃ  ５８．５３    Ｈ  ５．９７    Ｎ  ３．０４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０６（ｄ，３Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｄｄ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｂｓ，２Ｈ），３．７６（ｂｓ，１Ｈ），４．３６（ｍ，２Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ）．
【０２４４】
式（１）の化合物およびその治療上許容される塩は、有益な薬理学的特性、特に心臓細胞保護特性を示す。
【０２４５】
これは、それらがベラトリンによって誘発される、ラットの単離した左心房の収縮を阻害することにより心筋細胞に関して活性であるためであり、ベラトリンがナトリウムチャンネルの不活性化を遅くし、虚血中に観察されるナトリウムの過負荷を再現する長期にわたるナトリウム流を生成することが認められているためである。この薬理学的試験は、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９３，３４８，１８４に記載されている技術に従い、以下の手順に従って行われる。
【０２４６】
体重４００〜４５０ｇの雄のウィスターラット（ＯＦＡ，Ｉｆｆａ  Ｃｒｅｄｏ，Ｆｒａｎｃｅ）を使用する。動物を実験に使う前に、標準的な実験用の餌を自由に取ることができる隔離所に４〜８日間置く。試験前の２４時間、動物を個々に収容する。０．２２μｍフィルターからしみ出す水は自動ディスペンサーから自由にとることができる。隔離所エリアおよび実験研究所は空調管理（温度：２０±３℃；相対湿度：５５±５％）されており、午前７時から午後７時まで照明を点けている。すべてのラットは実験動物のための倫理規約（Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒｅ，Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．８５−２３，Ｒｅｖｉｓｅｄ  １９８５）にそって扱われ、そして地方研究動物倫理委員会の推薦によりその手順（Ｎｏ．３１）が実行される。
【０２４７】
動物を、致死量のペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内に投与することにより殺す。胸部を開き、左心室を素早く切り取り、２０ｍｌのクレブス（Ｋｒｅｂｓ）液（ＮａＣｌ，１１９ｍｍｏｌ；ＫＣｌ，５．６ｍｍｏｌ；ＭｇＳＯ４，１．１７ｍｍｏｌ；ＣａＣｌ２，２．１ｍｍｏｌ；ＮａＨ２ＰＯ４，１ｍｍｏｌ；ＮａＨＣＯ３，２５ｍｍｏｌ；グルコース，１０ｍｍｏｌ；ｐＨ＝７．４）を含む器官容器に縦にマウントする。浴は、３４℃の一定温度に保たれ、Ｏ２／ＣＯ２（９５：５）混合物を絶え間なくバブリングする。心室を２つの電極（Ｃａｍｐｄｅｎ，Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ  ９１５，Ｐｈｙｍｅｐ，Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）を使って、周波数４Ｈｚ（パルス１ｍｓの継続時間）の電流を使って刺激する。収縮力を、センサー（Ｓｔａｔｈａｍ；ＵＣ２）を使って測定する。増幅器をＭＰ  １００インターフェイス（Ｂｉｏｐａｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｇｏｌｅｔａ，ＣＡ，ＵＳＡ）に接続し、アナログ信号を同時にデジタル化して分析する（Ａｃｋｎｏｗｌｅｄｇｅ  ＩＩＩ，Ｂｉｏｐａｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）。平衡に戻ってから３０分後、ある濃度の試験生成物またはビヒクルを器官容器に導入する。生成物またはビヒクルの導入から１５分後、ベラトリン（１００μｇ／ｍｌ）を加える。生成物またはビヒクルのネガティブまたはポジティブな筋収縮効果を調べるため、発現した心臓収縮力を、生成物またはビヒクルの導入の前およびベラトリン添加の直前に観測する。ベラトリンによって引き起こされる収縮の最大振幅は、時間とは無関係に測定する。試験生成物をＤＭＳＯに十分な量溶解して、１０ｍｍｏｌに等しい濃度の母溶液を得る。この母溶液を続いてクレブス液で希釈して試験生成物を所望の濃度にする。最終的に一番高いＤＭＳＯ濃度は０．１％である。
【０２４８】
グループ間の結果（生成物対ビヒクル）の統計分析は、分散分析ＡＮＯＶＡとそれに続くダネットテスト（Ｄｕｎｅｔｔ  ｔｅｓｔ）によって行う。
【０２４９】
本発明の化合物の細胞保護活性は、麻酔した動物における閉塞−再潅流モデルによって、ｉｎ  ｖｉｖｏでも実証された。
【０２５０】
よって、本発明の化合物は、局所的な虚血とそれに続く再潅流によってもたらされるＥＣＧの電気的障害を正常化することができる。これは血液循環パラメータに重大な影響を及ぼすことなく達成される。当該試験はＪ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９５，２５，１２６に記載された技術により、以下の手順に従い行われる。
【０２５１】
雄のニュージーランドウサギ（Ｅｌeｖａｇｅ  ｄｅｓ  Ｄｏｍｂｅｓ，Ｒｏｍａｎｓ，Ｃｈａｔｉｌｌｏｎ−ｓｕｒ−Ｃｈａｌａｒｏｎｎｅ，Ｆｒａｎｃｅ）の２．２〜２．７ｋｇの体重のものを使用する。動物を実験に使う前に、標準的な実験用の餌を自由に取ることができる隔離所に４〜８日間置く。動物は個々に収容する。０．２２μｍのフィルターからしみ出す水は自動ディスペンサーから自由にとることができる。隔離所エリアと実験研究所は空調管理（温度：２０±３℃；相対湿度：５５±５％）されており、午前７時から午後７時まで証明が点いている。すべての動物は研究所動物のための倫理規約（Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒｅ，Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．８５−２３，Ｒｅｖｉｓｅｄ  １９８５）にそって扱われ、そして地方研究動物倫理委員会の推薦によりその手順（Ｎｏ.２８）が実行される。動物を、ペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ）を耳の静脈に付けたカテーテルを通して腹腔内に投与することにより麻酔する。動物に呼吸補助機（６８３  ｒｏｄｅｎｔ／ｓｍａｌｌ  ａｎｉｍａｌ  ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ，Ｈａｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ，Ｌｅｓ  Ｕｌｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）を取り付ける。吸入された気体混合物は酸素に富んでいる。呼吸リズム、流量および気体混合物中の酸素の割合は、血液中の気体を生理的限度内に保つように調節する。頚動脈に導入したポリエチレンカテーテルを、動脈圧を測るためと、血液ガスの分析（ＡＢＬ  ５１０，Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ，Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）のためのサンプルを取るためとの両方に使用する。必要に応じてペントバルビタールナトリウムを注入することによって麻酔を続ける。動物の体温を、ヒーティング毛布（Ｈｏｍｏｔｈｅｒｍｉｃ  Ｂｌａｎｋｅｔ，  Ｈａｖａｒｄ  Ａｐｐｒａｔｕｓ）を使用して、実験中ずっと３８−３９℃に保つ。様々なカテーテルはヘパリン（１５０Ｕ．Ｉ．／ｍｌ）を含む無菌食塩水（０．９％）を使ってすすぐ。ＥＣＧ（ＤＩＩ誘導（derivation））を心拍（ＲＲインターバル）における、およびＳＴ部分の振幅における変化を調べるために記録する。動脈圧をデジタル化して、同時に分析した（Ｄａｔａｆｌｏｗ（登録商標），Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｎｏｒｔｈｂｏｒｏ，ＭＡ）。動物の胸部を開き、４番目の肋間腔および心膜を切開し、左冠状動脈をあらわにする。結紮糸（Ｖｉｃｒｙｌ（登録商標），５／０，Ｅｔｈｉｃｏｎ，Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）をこの動脈の下に通す。心筋障害の兆候（ＳＴ部分の抵抗上昇が０．２５ｍＶ超）を見つけるため、ＥＣＧを調べた後、３０分続く安定期間を組織的に観察する。心筋障害の疑いのある動物をすべて研究から除外する。試験化合物またはビヒクルを、メチルセルロース中の１％溶液として、柔軟なゴムでできた胃管を通して１ｍｌ／ｋｇの比率で口から投与する。試験化合物またはビヒクルを投与してから６０分後に麻酔をする。それから主冠状動脈を１０分間、すなわち麻酔の６０分後に結紮し、続けて結紮糸の緊張を１０分間完全に緩め、その後工程の最後に再び締める。心臓を切り取り、ホルムアルデヒド溶液（１０％）を使って灌流させる。ホルムアルデヒドで固定しない表面は危険にさらされた表面とみなす。本実験で測ったパラメータは以下の通りである：
−心臓収縮および心臓拡張の動脈圧；
−心拍（ＲＲインターバルで測定した）；
−ＳＴ部分の振幅。
【０２５２】
上述した全てのパラメータは、閉塞前、閉塞後５分および１０分、それから再灌流の５分、１０分および２０分後に測定する。
【０２５３】
限定的でない例として与えられた式（１）のいくつかの化合物で得られた結果、並びに参照生成物として選ばれたＲ５６８６５誘導体（不活性化されていないナトリウムチャンネルのブロッカー）、アテノロール（ベータブロッカー）およびジルチアゼム（カルシウムチャンネルのブロッカー）で得られた結果を以下の表に示す：
【０２５４】
【表１】
0004508531.tif 000058
【０２５５】
したがって、試験の結果は式（１）の化合物が
−ベラトリンによって起こされる長期に持続するナトリウム流を妨害し；
−局所的な虚血とそれに続く再潅流によってもたらされるＥＣＧの電気的障害を正常化する傾向がある、ということを示している。
【０２５６】
本発明のこれらの化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性は、この試験において不活性であった生成物Ｒ５６８６５、アテノロールおよびジルチアゼムと同じくらいである。
【０２５７】
本発明のこれらの化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ活性は、全てのコントロール生成物（Ｒ５６８６５、アテノロールおよびジルチアゼム）よりはるかに大きい。さらに、経口経路で投与した２．５ｍｇ／ｋｇの投与量において、本発明のこれらの生成物が、このモデルにおいて活性なコントロール生成物（アテノロールおよびジルチアゼム）と比べて、心拍および動脈圧を大きく変化させることなく、効果的にＳＴ部分の上昇を阻害することを指摘すべきである。
【０２５８】
よって本発明の分子は、不活性化されていないナトリウムチャンネルにおいて特異的に相互作用することによって、ナトリウムの過負荷を阻害する。それらは血流力学効果なしにｉｎ  ｖｉｖｏの心臓保護活性を示す。
【０２５９】
このため、本発明の化合物およびその医薬上許容される塩は、とりわけ心臓学の分野において、特に、例えば、心臓虚血、安定狭心症、不安定狭心症、心不全、心筋梗塞、不整脈または先天性ＱＴ延長症候群などの特定の心血管病理学の治療において、医薬として有用である可能性がある。
【０２６０】
ニューロンのナトリウムチャンネルを調節するのに十分な活性を有し、また適切な薬物動態学性質を有する本発明の化合物は、中枢および／または末梢神経系に関して活性でありうる。したがって、本発明のいくつかの化合物は、例えば、脳虚血、一過的な虚血発作、外傷性または虚血性の神経障害、神経変性疾患（Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９５，１６，３０９；Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２０００，２７（８），５６９）、てんかんおよび神経障害性疼痛（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，２０００，８７１（１），９８）などの疾患または障害の治療にも有用であり得ると考えられる。
【０２６１】
本発明の化合物は経口で、鼻から、舌下から、直腸からまたは非経口で投与することができる。本発明の化合物の２つの製剤を、限定的でない製剤例として下記に示す。成分、および治療上許容されるその他のものは、本発明の範囲を変えることなく他の割合で導入することもできる。以下の製剤例で使用されている用語「有効成分」とは、式（１）の化合物、あるいは医薬上許容される無機酸もしくは有機酸との式（１）の化合物の付加塩または所望により付加塩の水和物のことをいう。
【０２６２】
製剤例１：  錠剤
有効成分               １００ｇ
ラクトース             ５７０ｇ
コーンスターチ         ２００ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム ５ｇ
ポリビニルピロリドン   １０ｇ
微結晶性セルロース     １００ｇ
飽和植物油             １５ｇ
すなわち、それぞれ１０ｍｇの有効成分を含む１００００錠剤。
【０２６３】
製剤例２：  注射可能な溶液
有効成分               １０ｍｇ
酢酸                   ２０ｍｇ
酢酸ナトリウム         ５．９ｍｇ
滅菌蒸留水             適量を加えて２ｍｌに
滅菌瓶またはガラスビン
【図面の簡単な説明】
【０２６４】
【図１】一般式（１）の化合物は、付録１に示されている以下のスキームＡに記載のプロセス（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のうちの１つによって得ることができる。
【図２】式（Ｉ）の第１級アミンの調製を、付録２に示される以下のスキームＢに記載する。
【図３】式（ＩＩａ）および（Ｖａ）のアルデヒド（Ｒ３がメトキシ基である式（ＩＩ）および（Ｖ）の化合物の特定のケース）は、付録３に示される以下のスキームＣに記載の方法によって調製することができる。
【図４】Ｒ３基がアルキル基を示す式（ＩＩ）および（Ｖ）のアルデヒドの調製、特に、式（ＩＩｂ−ｇ）および（Ｖｂ−ｊ）のアルデヒドの調製は、付録４に示される以下のスキームＤに記載される。
【図１】
0004508531.tif 000094
【図２】
0004508531.tif 000095
【図３】
0004508531.tif 000096
【図４】
0004508531.tif 000097