(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラクトース／デンプン比率が90/10乃至25/75である、共スプレー乾燥されたラクトース及びデンプンからなる顆粒であって、前記顆粒は、テストAによる測定により80％以下の破砕性を有しており、
前記テストAは、ERWEKA TAの商標の破砕性測定器中において、前記顆粒に機械的作用を行うことから成り、前記破砕性測定器は、25回転／分の均一な回転速度で5分間回転する、直径17mm及び重量18.87gを有する5つの同じスチールビーズ、及び100乃至200μmの粒径を有する前記顆粒を15g導入される破砕チャンバを備えており、
破砕性の値は、100ミクロンのメッシュ幅を有する篩に捕捉されていない粉末のパーセンテージに相当し、電子顕微鏡検査の下に球状構造を有する、顆粒。
【請求項２】
60%以下の破砕性を有する、請求項１に記載の顆粒。
【請求項３】
ラクトース／デンプン比率が、85/15乃至50/50である、請求項１に記載の顆粒。
【請求項４】
50/50乃至90/10の、デンプンに対するラクトース比率を有し、テストBによって測定される、1.3g/mlの錠剤密度については70N以上、1.4g/mlの錠剤密度については170N以上の錠剤化性能を有する顆粒であって、
前記テストBは、予め潤滑剤としてステアリン酸マグネシウム0.5重量%が添加された前記顆粒から調製される錠剤の破砕耐性を表す力を測定することから成り、前記錠剤は、凸面（曲率半径14mm）を有する円筒状であって、13mmの直径、6mmの厚さ、及び1.3及び1.4g/mlのかさ密度を有し、直径13mmの凸面をもつ丸形のダイを備えたAMタイプFROGERAIS交互プレスを用いて錠剤化され、上部ダイの挿入及び部ダイの充填体積を、錠剤の密度を変化させるようにプレスに設定し、対応する前記錠剤の堅さは、TBH 30 GMDタイプのERWEKAジュロメーターを使用して測定される、請求項１に記載の顆粒。
【請求項５】
1.3g/mlの錠剤密度については80N以上、1.4g/mlの錠剤密度については180N以上の錠剤化性能を有する、請求項４に記載の顆粒。
【請求項６】
45°未満の息角を有する、請求項１に記載の顆粒。
【請求項７】
40°未満の息角を有する、請求項６に記載の顆粒。
【請求項８】
ラクトース及びデンプンの懸濁液をスプレー乾燥する工程を含む、ラクトース／デンプン比率が90/10乃至25/75であるラクトース及びデンプンからなる顆粒の調製方法。
【請求項９】
ラクトース／デンプン比率が、85/15乃至50/50である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の顆粒を含む、錠剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明の主題は、デンプン及びラクトースに基づく顆粒の組成物、並びにこれらの顆粒が得られる方法である。
【０００２】
これはまた、こうした顆粒の、特に薬品工業における賦形剤として、または食品もしくは化学工業における添加剤もしくは担体としての、使用に係る。
【０００３】
【従来の技術】
薬品工業は、デンプン及びラクトースを大量に消費している。これらは特に、例えば硬質カプセルを充填するための粉末、溶解させる粉末、粉状栄養素調製物及び錠剤等の乾燥製剤中における賦形剤として使用される。
【０００４】
食品工業では、これに関する限り、特に分散または希釈される食品または飲料中において、このタイプの賦形剤が使用されている。
【０００５】
本発明にとって特に興味深い分野、即ち薬品または食品の賦形剤に関しては、こうした賦形剤は、結合剤または界面活性剤で補足された、ラクトース及びデンプンの混合物の湿式顆粒化によって得られる粉末の形態で存在する。これらの粉末は、一般的に、不十分な直接錠剤化性能を有する。
【０００６】
粉末の直接錠剤化性能を検定するために最も重要な因子は、フロー性能（ホッパーから錠剤化チャンバへの通常の供給）、滑り耐性（または非破砕性）、及び、錠剤の堅さを決定する粒子圧縮後の凝集力である。製造された錠剤は、破壊に耐えるのに充分なほど堅くなければならないが、同時に胃の媒質中にある場合の優れた崩壊特性を有していなければならない。
【０００７】
錠剤化において通常遭遇する賦形剤の中では、特にセルロース、デンプン、ラクトース及びジカルシウムホスフェートを挙げることができる。
【０００８】
微晶質セルロースは、直接錠剤化賦形剤に期待される全ての条件を満たすが、依然製造は困難であり、比較的に高価である。さらに、これは、貯蔵の間に水を吸収することに伴い、錠剤の堅さに減衰を起こすという欠点を有する。さらに、これは口の中に不快な刺激を引き起こす。
【０００９】
ラクトースは、錠剤技術において広く用いられている希釈剤である。これは、結晶化またはスプレー乾燥された、二つの主要な形態で存在する。結晶化ラクトースは、無水α-ラクトース（市販されていない）、無水β-ラクトース（通常、無水ラクトースと呼称）、及びα-ラクトース一水和物の、三つの異なる結晶形態で存在する。無水ラクトースは、吸湿性であるという欠点を有し、このため経時的安定性に問題が生じる。α-ラクトース一水和物は安定であるが、錠剤化性能及び崩壊時間が依然として不適当である。後者を改善するために、ラクトースが、スプレー乾燥及び圧縮によって変性されてきた。
【００１０】
スプレー乾燥ラクトースは、高度に圧縮可能であり、その粒子の球形形状のため、優れたフロー特性を有する。これは安定性に劣り、その貯蔵期間は結晶性ラクトースよりも短い。スプレー乾燥ラクトースから製造される錠剤は、貯蔵中に黄ばんだ色を呈し、これはラクトース一水和物によって発生するよりも強い。
【００１１】
圧縮ラクトースは、フロー性に優れた安定な粉末であるが、スプレー乾燥ラクトースよりも圧縮性に劣る。ラクトースの錠剤化特性は、依然として不適当であるが、より優れた錠剤化性能を有する結合剤または希釈賦形剤、例えばセルロース等の添加によって改善されてきた。これらの混合物は、滑沢剤の添加によって容易に錠剤化することができる。微晶質セルロースは、しかしながら、高価であり、湿気吸収に伴って、成形された錠剤の堅さが減衰するとの欠点を有する。
【００１２】
デンプンについては、その粒子が小径であること及びその低密度により、フロー性でないとの欠点を有する。その顆粒が高度に弾性であるため、充分な堅さの錠剤の製造を行うには、錠剤化性能が不十分となっている。一方で、これは、その水中での膨張力により、優れた崩壊特性を有する。デンプンはまた、結合剤及び希釈剤として、さらにはフロー促進剤としても作用する。
【００１３】
ラクトース及びデンプンを、湿式顆粒化（BODE-TUNJI M.O., JAIYEOBA K.T., Labo-Pharma - Probl. Tech. -32, No. 340, March 1984, pp 190-192.）によって結合させることが提唱されている。しかしながら、デンプンのラクトースへの添加により、顆粒の平均径が減少し、その破砕性が増大することが判明しており、この作用は、界面活性剤の添加によって補正される。
【００１４】
ラクトース及びデンプンを、合成ポリマーを結合剤として使用して顆粒化することもまた提唱されている（WAN L.C., LIM K.S., S.T.P. Pharma Sciences 1 (5)285-293, 1991）。得られる組成物は、許容されるフロー性を有するが、比較的に低密度である。
【００１５】
米国特許５，００６，３４５に記載のもの等の、ラクトース、及びポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤、及び、特に架橋したカルボキシメチルセルロースまたはカルボキシメチル化デンプン等の崩壊剤を含む、複合錠剤化賦形剤のスプレー乾燥による調製方法もまた既知である。
【００１６】
したがって、破砕性が低減され、効果的なフロー性、優れた錠剤化性能、及び充分な崩壊特性を有する一方で、僅かに吸湿性であるのみの、ラクトース及びデンプンの顆粒の組成物に対して、満たされない要求が依然として存在する。
【００１７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、この需要を満たすことであり、本出願人は、多数の研究の後に、デンプン及びラクトースに基づく本発明による顆粒を使用すれば、この目的が達成できることを見出すという功績をたてた。出願人は、こうした顆粒を得るためには、全ての予想に反して、顆粒状デンプン及びラクトース混合物を使用し、その物理特性を適当な方法を用いて、適度の破砕性、充分な錠剤化性能、及び効率のよいフローが同時に得られ、一方では崩壊特性が維持されるように修正することが望ましいとの観察をした。
【００１８】
【課題を解決するための手段】
したがって、本発明は、ラクトース及びデンプンからなる顆粒に関し、これらは、テストＡによる、８０％、好ましくは６０％以下の破砕性を呈することを特徴とする。
【００１９】
このテストＡは、試験しようとする顆粒に、破砕性測定器（friabilimeter）と呼称される装置中において、機械的作用を行うことからなる。このためには、ERWEKA社によって製造されるERWEKA TAの商標のものであって、２５回転／分の均一な回転速度で回転する、直径１７mm及び重量１８．８７gを有する５つの同じスチールビーズを導入した破砕チャンバを備えた装置を使用する。このテストＡを行うためには、１００乃至２００μmの粒径を有する製品を１５gの量でこの破砕性測定器の破砕チャンバに導入し、その後装置を５分間回転させる。
【００２０】
実験の終点で、１００ミクロンのメッシュ幅を有する篩にかかった残留物によって表される、重量割合を測定する。
【００２１】
破砕性の値は、上記の篩に捕捉されていない粉末のパーセンテージに相当する。篩によって捕捉されていない粉末のパーセンテージが高いほど、破砕性が高くなる。
【００２２】
本発明による顆粒は、このテストＡによれば、適度の破砕性、すなわち、８０％、好ましくは６０％以下の破砕性を有する。
【００２３】
本発明による顆粒はまた、走査電子顕微鏡で観察した場合の球状構造によっても特徴付けられる。この非常に独特の構造は、図１，１’及び２，２’に示され、これらは得られる顆粒の完全な球形度を示している。図１は、本発明による、ラクトース／デンプン比率が７５／２５である顆粒の、走査電子顕微鏡写真を示す。図２は、本発明による、ラクトース／デンプン比率が８５／１５である顆粒の、走査電子顕微鏡写真を示す。この構造によって、本発明による顆粒は完全に充分なフロー性を有する。
【００２４】
本発明の一つの実施態様によれば、顆粒は、９０／１０乃至２５／７５のラクトース／デンプン比率によって特徴付けられる。本発明による顆粒中におけるラクトースとデンプンとの比率を、所望の使用によって自由に変化させることが、実際に可能である。
【００２５】
「ラクトース」は、European Pharmacopoeia, 1997, 0187 - p. 1111-1112に定義されるラクトース一水和物であると理解される。「デンプン」は、あらゆる起源の天然またはハイブリッドの、顆粒タイプのデンプンであると理解される。自然のトウモロコシデンプンが好ましく使用されるが、特に出願人により"amidon extra-blanc"の名で市販され、完全に充分な白さの顆粒を提供することのできるもの等の、白色トウモロコシデンプンが使用される。
【００２６】
出願人は、顆粒中に含まれるデンプンに対してラクトースが９０％より多量であると、前記顆粒が充分な崩壊特性を有しないことを観察した。後者は、ラクトースが２５％未満、換言すれば顆粒中におけるデンプンが７５％より多量である場合には、デンプンの弾性特性及びフロー特性が充分でないために、適切に錠剤化することが不可能である。
【００２７】
好ましくは、デンプンに対するラクトースの比率は、８５／１５乃至５０／５０で選択される。
【００２８】
本発明の別の実施態様によれば、ラクトース及びデンプンを含む顆粒は、最終的な顆粒に所望される特性を損なわない限りは、あらゆる適当な添加剤、特に香料、着色料、安定剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤及び保存料等をさらに含有可能である。これらはさらに、薬学または植物保護活性成分、または洗浄剤を含有してもよい。
【００２９】
本発明による顆粒は、テストＢによって測定される錠剤化性能によって特徴付けられる。
【００３０】
このテストＢは、二つの異なる錠剤密度の値について、試験する顆粒の組成物の錠剤化性能を表す、ニュートンで表される力を測定することからなる。この力は、凸面（曲率半径１４mm）を有する円筒状であって、１３mmの直径、６mmの厚さ、及び１．３及び１．４g/mlのかさ密度を有する錠剤の破砕耐性を表す。こうした錠剤の密度に表される、この錠剤化性能は、本発明による顆粒の、直接錠剤化の目的のために有利な特性を表す。
【００３１】
このテストＢを行うためには、錠剤は、本発明による顆粒から調製されるが、これには、予め滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム０．５重量％が添加される。
【００３２】
錠剤化は、AMタイプFROGERAIS交互プレス（alternating press）を用いて行う。このプレスは、直径１３mmの、凸面をもつ丸形のダイを備えている。
【００３３】
上部ダイの挿入及び底部ダイの充填体積を、錠剤の密度を変化させるようにプレスに設定し、対応するこれら錠剤の堅さは、TBH 30 GMDタイプのERWEKAジュロメーターを使用して測定する。
【００３４】
デンプンに対するラクトースの比率が９０／１０乃至５０／５０である、本発明による顆粒は、従来の製品よりも優れた、著しい錠剤化性能を有し、結果として１．３g/mlの錠剤密度については７０Ｎより大、好ましくは７５Ｎより大、１．４g/mlの錠剤密度については１７５Ｎより大、好ましくは１８０Ｎより大なる錠剤堅さを得る。
【００３５】
本発明による顆粒は、更に、３５°未満、好ましくは３２°未満の息角によって特徴付けられる。粉末の息角の測定は、そのフロー特性の評価のために最も広く使用されている方法である。これは、既知の体積のシリンダーから流れ出た粉末によって形成される円錐の高さを測定すること、及び使用したシリンダーの半径の関数としてこの円錐によって形成される角を推定することを含む。形成される角が大きいほど、粉末がフロー性に乏しいことになる。例としては、直接錠剤化において最も一般的に使用される賦形剤の息角は、３５乃至６７°で変化し、最も高い値はセルロースに観察され、最も低い値はソルビトールまたは変性ジカルシウムホスフェート等の顆粒化生成物に観察される。スプレー乾燥したラクトースは、一般的に４６°のオーダーの息角を示す（STAMM A. et MATHIS C., Labo-Pharma - Problemes et Techniques -N°252- Mars 1976.に示される）。デンプンについては、いわば、フローしない。
【００３６】
【発明の実施の形態】
上述の特徴を有する本発明による顆粒は、多くの変形によって得ることができるが、特に、ラクトース及びデンプンの懸濁液をスプレー乾燥する工程を含むことを特徴とする方法によって得られる。驚くべきことに、また予期せぬことに、出願人はラクトース及び自然のデンプンの懸濁液にスプレー乾燥を適用することによって、適度の破砕性、錠剤化性能及び効率のよいフロー性を有する一方で、崩壊特性を維持した球形顆粒を得ることが可能になる。この目的は、ラクトースとデンプンのいずれにも適用可能な、当業者に既に知られた方法によっては達成されていない。後者は、加熱プロセスが用いられる場合には、実際に蒸解の恐れがあり、その顆粒性を喪失して特性が破壊されるという欠点を有する。
【００３７】
スプレー乾燥を行うためには、デンプン懸濁液を冷水中に調製し、これにラクトース一水和物を添加する。該混合物は、通常は１５乃至２５℃の温度を有しており、これを当業者には知られた通常のスプレー乾燥機において、およそ１６０℃の入口温度を選択し、出口における空気及びスプレー乾燥された生成物の温度がおよそ６５℃になるような流速を選択してスプレー乾燥する。一般的に、２０重量％のデンプンの水性懸濁液を使用する。該混合物はまた、熱分解しやすいものでない限り、ラクトース及びデンプン以外の物質を含んでもよい。ラクトース及びデンプンを含有する懸濁液の水含量に関しては、通常、乾燥物質含量４０乃至５０％が使用される。使用されるラクトースは、好ましくは一水和物形態である。デンプンに関しては、あらゆる顆粒状デンプンが好適である。トウモロコシデンプン、好ましくは、いわゆる「extra-blanc」トウモロコシデンプン、例えば出願人によりこの名称で市販されているものが有利に選択される。スプレー乾燥された粉末は、直接使用することができる。これは、共スプレー乾燥されたラクトース及びデンプンを含む、完全に球状の顆粒の形態で提供され、よって食品及び薬品分野において、賦形剤、付加的担体またはテクスチャー剤として有利に使用することができる。本発明による顆粒には、その有利な機能的特性のため、むろん他の多くの応用が企図可能であり、特に獣医学、植物保護、及び農業の応用、並びに洗剤の分野の応用が可能である。
【００３８】
本発明は、詳説を企図し、非限定的なものである、下記の実施例及びこれに関する図１，１’及び２，２’の助けを借りてより明確に理解されるであろう。
【００３９】
【実施例】
（実施例１：本発明による顆粒の調製及び物理的特徴付け）
本発明による共スプレー乾燥によって、比率８５／１５、７５／２５、５０／５０、及び２５／７５のラクトース及びデンプンからなる顆粒の様々な組成物を調製した。ラクトース一水和物及び「extra-blanc」トウモロコシデンプンを使用した。
【００４０】
調製した組成物の主要な物理特性を、従来の製品と対比して以下の表にまとめた。
【表１】
0004394313.tif 000002
【００４１】
平均径は、ＬＳレーザーグラニュロメーターCOULTER（登録商標）により、顆粒サイズにおける体積再分割を決定することにより測定した。
かさ密度は、European Pharmacopoeia第３版の製薬技術方法2.9.15によって測定した。
フロー時間は、European Pharmacopoeia第３版の製薬技術方法2.9.16によって測定した。
息角は、Carrによって開発された方法に従って、HOSOKAWAにより市販のPOWSER TESTER装置で測定した。
本発明による顆粒は、密な粉末の形態で得られたが、これは、スプレー乾燥した組成物には予期されないことであった。これらの粉末は、著しいフロー特性を有していた。
【００４２】
（図１，１’及び２，２’）
実施例１において調製した、７５／２５及び８５／１５の顆粒の組成物を、走査電子顕微鏡で観察したところ、特徴的な球状構造を有していた。
【００４３】
（実施例２：本発明による顆粒の錠剤化プロフィールの測定）
下記の方式にて、錠剤化プロフィールを、５０／５０、７５／２５及び８５／１５組成物、並びに従来技術のスプレー乾燥ラクトースに行った。
錠剤を、直径１３mmの、凸面をもつ丸形のダイを備えたAMタイプFROGERAIS交互プレスを用いて、本発明による顆粒の組成物９９．５％及びステアリン酸マグネシウム０．５％からなる粉末から調製した。
【００４４】
厚さ６mmの錠剤が得られ、その密度及び堅さを、ERWEKAジュロメーターを使用して測定した。錠剤の崩壊時間もまた、European Pharmacopea第３版に従って測定した。得られた結果を、以下の表に表す。
【表２】
0004394313.tif 000003
【００４５】
その密度の関数として、錠剤堅さのグラフを描くことによって、テストＢによる１．３乃至１．４の密度の値にて得られる堅さを決定することができる。
【表３】
0004394313.tif 000004
【００４６】
（実施例３：貯蔵安定性の研究）
本発明による顆粒から調製される錠剤の安定性を評価するために、実施例２と同様の条件の下で、前記顆粒の組成物、２５／７５、５０／５０、７５／２５を用いて錠剤を調製した。
これらの錠剤の重量及び密度を測定し、該錠剤を２ヶ月間室温にて貯蔵した後にこれらのパラメーターを再度測定した。
【００４７】
パーセンテージとして表される、重量における変化は、吸湿性のレベルの表示を与える。
堅さにおける変化は、錠剤の安定性の表示を与える。
以下の結果が得られた。
【００４８】
【表４】
0004394313.tif 000005
【表５】
0004394313.tif 000006
【表６】
0004394313.tif 000007
【００４９】
（実施例４：本発明による顆粒破砕性と従来技術の製品のものとの比較）
ラクトース及びデンプンの顆粒化を、WAN L.C. et LIM K.S., STP PHARMA SCIENCES 4(560-570)1988.に記載の方法に従って、流動エアーベッドにて行った。
本発明による５０／５０混合物を、▲１▼純水、▲２▼ラクトースの溶液、及び▲３▼ポリビニルピロリドンの溶液（製薬分野で最も頻繁に使用される結合剤）の、本発明による組成物１００gに対して５gの含量での粉末化によって、顆粒化した。
【００５０】
上述のテストＡに記載のように、これら三つの組成物並びにTablettose(登録商標)80の名で市販の顆粒化ラクトースの組成物について、破砕性を測定した。
結果を以下の表にまとめた。
【表７】
0004394313.tif 000008
【００５１】
ラクトースに基づく顆粒の破砕性の増大として評価されているデンプンの添加が、本発明による組成物においては、逆の効果をもたらすことは驚くべきである。破砕性は、従来の顆粒化方法により、５％の結合剤を添加して得られるものと同等に弱かった。
【００５２】
（実施例５：本発明による組成物の剪断安定性の研究）
実施例１によって調製される組成物７５／２５及び８５／１５を、２スクリューRUBERGタイプHM-50の装置中において混合した。ミキサーの速度は、レベル５に制御した。充填剤の体積は、７５／２５については３０％、８５／１５については１５％とした。試験組成物の粒子のサイズは、２、５、１０、１５、２０、及び２５分間混合物前後に、相次いで３２、６３、１００、１６０、２５０、及び３１５μmにて篩うことによって測定した。
結果を以下の表に示した。
【００５３】
【表８】
0004394313.tif 000009
【表９】
0004394313.tif 000010
【００５４】
混合中に、組成物の顆粒測定に変化はなかった。微粉が生成しなかったことから、ミキサーの二つのスクリューは粉末を破壊しなかった。このことにより、本発明による組成物の、剪断に対する優れた安定性によって示される、低い破砕性が確認された。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、本発明による、ラクトース／デンプン比率が７５／２５である顆粒の、走査電子顕微鏡写真を示す。
【図２】  図２は、本発明による、ラクトース／デンプン比率が８５／１５である顆粒の、走査電子顕微鏡写真を示す。
【図３】  図３は、本発明による、ラクトース／デンプン比率が８５／１５である顆粒の、走査電子顕微鏡写真（倍率８５倍）を示す。
【図４】  図４は、本発明による、ラクトース／デンプン比率が８５／１５である顆粒の、走査電子顕微鏡写真（倍率２２５倍）を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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