(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表される化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくはその個々のジアステレオマー。
【化１】
0004440257.tif 000188
（式中、
Ｘは、Ｃ、Ｎ、Ｏ又はＳであり、
Ｙは、Ｏであり、
Ｚは、Ｃであり、
Ｒ１は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ又は１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｗは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＲ１０−又は−ＮＲ９−であり、
Ｒ２は、−ハロ、−Ｃ０−６アルキル、Ｃ０−６アルキル−Ｗ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキル−Ｗ−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ０−６アルキル−Ｗ−フェニル又はＣ０−６アルキル−Ｗ−複素環であり（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及び複素環は、１から６個のハロ、トリフルオロメチル、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシ置換基で独立に場合によっては置換されていてもよい。）、
Ｒ３は、水素、−（Ｃ０−６アルキル）−フェニル、−（Ｃ０−６アルキル）−複素環、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ３−７シクロアルキル、−（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯ２Ｒ１０、−（Ｃ０−６アルキル）−（アルケン）−ＣＯ２Ｒ１０（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯ３Ｈ、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−Ｃ０−４アルキル、−（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＮＲ１０−フェニル又は−（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＮＲ１２−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０であって、Ｒ３は、ＸがＯであるときには存在せず（ここで、Ｃ０−６アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、−Ｃ０−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル及び−Ｃ０−２アルキル−フェニルから成る群から独立して選択される１から５個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、フェニル、複素環、シクロアルキル及びＣ０−４アルキルは、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ０−３−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０及び−Ｃ０−３−複素環から成る群から独立して選択される１から５個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、フェニル及び複素環は別の複素環と縮合されていてもよく（別の複素環自体は、ヒドロキシ、ハロ、−ＣＯ２Ｒ１０及び−Ｃ１−３アルキルから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で場合によっては置換されていてもよい。）、アルケンは、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、フェニル及び複素環から成る群から独立して選択される１から３個の置換基で場合によっては置換されていてもよい。）、
Ｖは、Ｃ１−６アルキル又はフェニルであり、
Ｒ１２は、水素若しくはＣ１−４アルキルであり、又はＲ１２は１から５個の炭素鎖を介してＶの炭素の１個に結合して環を形成し、
Ｒ４は、ＸがＯ若しくはＮであるとき、若しくはＲ３及びＲ６が結合している炭素を二重結合が連結しているときには存在せず、又はＲ４は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０若しくは−ＣＮであり、
或いは、Ｒ３とＲ４は一緒に結合して１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフラニル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフラニル、６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾル−３−オリル、シクロペンタニル又はシクロヘキサニル環を形成し、形成された環は、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ０−３−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０及び−Ｃ０−３−ヘテロシクリルから成る群から独立して選択される１から５個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
或いは、Ｒ３とＲ５又はＲ４とＲ６は一緒に結合してフェニル又はヘテロシクリル環を形成し、前記環は、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１０及び−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０から成る群から独立して選択される１から７個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ５及びＲ６は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル及びハロから成る群から独立して選択され、或いはＲ５又はＲ６が二重結合によって環に連結されているときには＝Ｏであり、
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、ハロ、１から６個のフルロで場合によっては置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１から６個のフルロで場合によっては置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１１、−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、複素環、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＯ２、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯ−Ｒ１１、−ＳＯ２−Ｒ１１又は−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１１であり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ又はフェニルであり、
Ｒ９は、ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１０、ＣＯＮＨＲ１０、ＣＯ２Ｒ１１又はＳＯ２ＮＨＲ１０であり、
Ｒ１０は、水素、−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル又は−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルであり、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びトリフルオロメチルから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル又はフェニルであり、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びトリフルオロメチルから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
ｎ１及びｎ２は独立に０、１又は２であって、ｎ１とｎ２の合計は０、１、２又は３であり、
破線は単結合又は二重結合である。）
【請求項２】
ＸがＣである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３とＲ４が一緒に結合して１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフラニル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフラニル、６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾル−３−オリル、シクロペンタニル又はシクロヘキサニル環を形成し、形成された環は、１から５個の独立なハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ０−３−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０又は−Ｃ０−３−ヘテロシクリル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
或いは、Ｒ３とＲ５又はＲ４とＲ６が一緒に結合してフェニル又はヘテロシクリル環を形成し、前記環は、１から７個の独立したハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１０又は−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０置換基で場合によっては置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉａによって表される、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマー。
【化２】
0004440257.tif 000189
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７及びＹは、請求項１に定義されたとおりであり、
Ｒ１３及びＲ１４は独立に水素、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ０−３−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ０−３−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ又は−Ｃ０−３−複素環であり、
或いは、Ｒ１３とＲ１４は一緒に結合して、フェニル環と縮合した複素環を形成し（複素環自体は、非置換でも、１から２個の独立なヒドロキシ、ハロ、−ＣＯ２Ｒ１０又は−Ｃ１−３アルキル置換基で置換されていてもよい。）、
ｎは０、１又は２である。）
【請求項７】
式Ｉｂによって表される、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマー。
【化３】
0004440257.tif 000190
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７及びＹは、請求項１に定義されたとおりであり、
Ｒ１３及びＲ１４は独立に水素、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ０−３−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ０−３−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ又は−Ｃ０−３−複素環であり、
或いは、Ｒ１３とＲ１４は一緒に結合して、フェニル環と縮合した複素環を形成し（複素環自体は、非置換でも、１から２個の独立なヒドロキシ、ハロ、−ＣＯ２Ｒ１０又は−Ｃ１−３アルキル置換基で置換されていてもよい。）、
ｎは０、１又は２である。）
【請求項８】
式Ｉｃによって表される、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマー。
【化４】
0004440257.tif 000191
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７及びＹは、請求項１に定義されたとおりであり、
Ｒ１３及びＲ１４は独立に水素、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ０−３−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ０−３−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ又は−Ｃ０−３−複素環であり、
或いは、Ｒ１３とＲ１４は一緒に結合して、フェニル環と縮合した複素環を形成し（複素環自体は、非置換でも、１から２個の独立なヒドロキシ、ハロ、−ＣＯ２Ｒ１０又は−Ｃ１−３アルキル置換基で置換されていてもよい。）、
ｎは０、１又は２であり、
Ｈｅｔは複素環である。）
【請求項９】
式Ｉｄによって表される、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマー。
【化５】
0004440257.tif 000192
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、Ｙ及びＷは、請求項１に定義されたとおりであり、
ｎは０、１又は２であり、
Ｃ１−４炭素鎖は、１から４個の独立なハロ、ヒドロキシ、−Ｃ０−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル又は−Ｃ０−２アルキル−フェニル置換基で場合によっては置換されていてもよく、或いはＣ１−４炭素鎖はＣ３−７シクロアルキル環の一部である。）
【請求項１０】
式Ｉｅによって表される、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマー。
【化６】
0004440257.tif 000193
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｘ及びＹは、請求項１に定義されたとおりであり、
ｎは０、１又は２であり、
点線は場合によって存在する結合であり、
ｍｍは１又は２であり、
Ａ、Ｂ及びＤは各々独立にＣ、Ｎ、Ｏ若しくはＳであり、又はＡ、Ｂ及びＤはｍｍ＝２と組み合わせてフェニル環を形成し、又はＸ、Ａ、Ｂ、Ｄの少なくとも１個がＮ、Ｏ若しくはＳであるときには組み合わせて複素環を形成する。）
【請求項１１】
式Ｉｆによって表される、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマー。
【化７】
0004440257.tif 000194
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１３及びＲ１４は、請求項１に定義されたとおりであり、
或いは、Ｒ１３とＲ１４は一緒に結合して、フェニル環と縮合した複素環を形成する（複素環自体は、１から２個の独立なヒドロキシ、ハロ、−ＣＯ２Ｒ１０又は−Ｃ１−３アルキル置換基で場合によっては置換されていてもよい。）。）
【請求項１２】
式Ｉｇによって表される、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマー。
【化８】
0004440257.tif 000195
（式中、破線は場合によって存在する結合であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１３及びＲ１４は請求項１に定義されたとおりである。）
【請求項１３】
式Ｉｈによって表される、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマー。
【化９】
0004440257.tif 000196
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１３及びＲ１４は請求項１に定義されたとおりであり、
Ｈｅｔは複素環である。）
【請求項１４】
式Ｉｉによって表される、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマー。
【化１０】
0004440257.tif 000197
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０及びＷは請求項１に定義されたとおりであり、
Ｃ１−４炭素鎖は、１から４個の独立なハロ、ヒドロキシ、−Ｃ０−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル又は−Ｃ０−２アルキル−フェニル置換基で場合によっては置換されていてもよい。）
【請求項１５】
【表１】
0004440257.tif 000198
0004440257.tif 000199
によって表される化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくはその個々のジアステレオマー。
【請求項１６】
【化１１】
0004440257.tif 000200
によって表される化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくはその個々のジアステレオマー。
（式中、アミンは、
【表２】
0004440257.tif 000201
0004440257.tif 000202
0004440257.tif 000203
0004440257.tif 000204
0004440257.tif 000205
である。）
【請求項１７】
【化１２】
0004440257.tif 000206
によって表される化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくはその個々のジアステレオマー。
（式中、アミンは、
【表３】
0004440257.tif 000207
0004440257.tif 000208
0004440257.tif 000209
0004440257.tif 000210
である。）
【請求項１８】
【化１３】
0004440257.tif 000211
によって表される化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくはその個々のジアステレオマー。
（式中、アミンは、
【表４】
0004440257.tif 000212
である。）
【請求項１９】
【化１４】
0004440257.tif 000213
によって表される化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくはその個々のジアステレオマー。
【請求項２０】
【化１５】
0004440257.tif 000214
によって表される化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくはその個々のジアステレオマー。
【請求項２１】
【化１６】
0004440257.tif 000215
によって表される化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくはその個々のジアステレオマー。
【請求項２２】
次の式：
【化１７】
0004440257.tif 000216
の化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくはその個々のジアステレオマー。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、ベンゾオキサジンの環窒素を利用しアミド部分を介してベンゾオキサジニル基に連結されたシクロペンチル化合物を対象とする。特に、本発明は、ベンゾオキサジンの環窒素を利用しアミド部分を介してベンゾオキサジニル基に連結され、複素環式成分でさらに置換された、ケモカイン受容体のモジュレーターとして有用なシクロペンチル化合物を対象とする。
【０００２】
ケモカインは、強力な走化活性を有する小さな（７０から１２０アミノ酸）炎症誘発性サイトカインファミリーである。ケモカインは、多種多様な細胞によって遊離されて、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、好中球などの様々な細胞を炎症部位に引き寄せる走化性サイトカインである（Ｓｃｈａｌｌ、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ、３、１６５−１８３（１９９１）及びＭｕｒｐｈｙ、Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎ．、１２、５９３−６３３（１９９４）に概説されている）。これらの分子は、最初に４個の保存的システインによって定義され、第１のシステイン対の配列に基づいて２つのサブファミリーに分類された。ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＮＡＰ−２及びＩＰ−１０を含めたＣＸＣ−ケモカインファミリーにおいては、これらの２個のシステインは単一のアミノ酸によって分離され、一方、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β及びエオタキシンを含めたＣＣ−ケモカインファミリーにおいては、これらの２個の残基は隣接している。
【０００３】
インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）及びメラノーマ成長刺激活性タンパク質（ＭＧＳＡ）などのα−ケモカインは、主に好中球に対して走化性であるのに対して、β−ケモカイン、例えばＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３及びエオタキシンは、マクロファージ、単球、Ｔ細胞、好酸球及び好塩基球に対して走化性である（Ｄｅｎｇ等、Ｎａｔｕｒｅ、３８１、６６１−６６６（１９９６））。
【０００４】
ケモカインは、多種多様の細胞タイプによって分泌され、白血球などの細胞上に存在する特定のＧ−タンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）に結合する（Ｈｏｒｕｋ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１５、１５９−１６５（１９９４）に概説されている）。これらのケモカイン受容体は、ＧＰＣＲサブファミリーを形成し、これは、現在、特徴の明らかな１５個のメンバーといくつかのオーファンからなる。Ｃ５ａ、ｆＭＬＰ、ＰＡＦ、ＬＴＢ４などの乱交雑の化学誘引物質に対する受容体とは異なり、ケモカイン受容体は、白血球のサブセット上でより選択的に発現される。したがって、特定のケモカインの発生は、特定の白血球サブセットを動員する機序を提供するものである。
【０００５】
ケモカイン受容体は、その同族リガンドに結合すると、関連する三量体Ｇタンパク質を通して細胞内シグナルを伝達し、細胞内カルシウム濃度を迅速に上昇させる。以下の特徴的パターンを有する、β−ケモカインに結合又は応答する少なくとも７種類のヒトケモカイン受容体、すなわち、ＣＣＲ−１（又は「ＣＫＲ−１」若しくは「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）［ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−３、ＲＡＮＴＥＳ］（Ｂｅｎ−Ｂａｒｒｕｃｈ等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７０、２２１２３−２２１２８（１９９５）；Ｂｅｏｔｅ等、Ｃｅｌｌ、７２、４１５−４２５（１９９３））；ＣＣＲ−２Ａ及びＣＣＲ−２Ｂ（又は「ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＫＲ−２Ａ」若しくは「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４］；ＣＣＲ−３（又は「ＣＫＲ−３」若しくは「ＣＣ−ＣＫＲ−３」）［エオタキシン、エオタキシン２、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３］（Ｒｏｌｌｉｎｓ等、Ｂｌｏｏｄ、９０、９０８−９２８（１９９７））；ＣＣＲ−４（又は「ＣＫＲ−４」若しくは「ＣＣ−ＣＫＲ−４」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Ｒｏｌｌｉｎｓ等、Ｂｌｏｏｄ、９０、９０８−９２８（１９９７））；ＣＣＲ−５（又は「ＣＫＲ−５」若しくは「ＣＣ−ＣＫＲ−５」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β］（Ｓａｎｓｏｎ等、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３５、３３６２−３３６７（１９９６））；及びダフィ式血液型抗原［ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Ｃｈａｕｄｈｕｎ等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６９、７８３５−７８３８（１９９４））がある。β−ケモカインとしては、他のケモカインの中でも、エオタキシン、ＭＩＰ（「マクロファージ炎症性タンパク質」）、ＭＣＰ（「単球化学走化性タンパク質」）、ＲＡＮＴＥＳ（「ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ−ｕｐｏｎ−ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，  ｎｏｒｍａｌ  Ｔ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｅｄ」）などがある。
【０００６】
ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−２Ａ、ＣＣＲ−２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３、ＣＸＣＲ−４などのケモカイン受容体は、喘息、鼻炎及びアレルギー疾患を含めた炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、並びにリウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症などの自己免疫病の重要なメディエータとされてきた。ＣＣＲ−５遺伝子中の３２−塩基対欠失について同型接合的であるヒトは、リウマチ様関節炎に罹患しにくいと考えられる（Ｇｏｍｅｚ等、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、４２、９８９−９９２（１９９９））。アレルギー性炎症における好酸球の役割についての総説は、Ｋｉｔａ，Ｈ．等、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８３、２４２１−２４２６（１９９６）にある。アレルギー性炎症におけるケモカインの役割についての一般的総説は、Ｌｕｓｔｇｅｒ，Ａ．Ｄ．、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．、３３８（７）、４２６−４４５（１９９８）にある。
【０００７】
ケモカインのサブセットは、単球及びマクロファージに対する強力な化学誘引物質である。これらのうち最も特性が明らかなのはＭＣＰ−１（単球化学走化性タンパク質−１）であり、その主な受容体はＣＣＲ２である。ＭＣＰ−１は、げっ歯類及びヒトを含めた様々な種における炎症性刺激に応答して様々な細胞タイプにおいて産生され、単球及びリンパ球のサブセットにおいて化学走性を刺激する。特に、ＭＣＰ−１産生は、炎症部位における単球及びマクロファージの浸潤と相関がある。マウスにおける相同組換えによるＭＣＰ−１又はＣＣＲ２の欠失によって、チオグリコール酸注射及びリステリア  モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）感染に応答した単球の動員が著しく減少する（Ｌｕ等、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ  １８７、６０１−６０８（１９９８）；Ｋｕｒｉｈａｒａ等  Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８６、１７５７−１７６２（１９９７）；Ｂｏｒｉｎｇ等  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１００、２５５２−２５６１（１９９７）；Ｋｕｚｉｅｌ等  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９４、１２０５３−１２０５８（１９９７））。また、これらの動物では、住血吸虫抗原又はマイコバクテリア抗原の注射によって誘発される肉芽腫病変部への単球の浸潤が減少する（Ｂｏｒｉｎｇ等  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１００、２５５２−２５６１（１９９７）；Ｗａｒｍｉｎｇｔｏｎ等  Ａｍ  Ｊ．Ｐａｔｈ．、１５４、１４０７−１４１６（１９９９））。これらのデータによれば、ＭＣＰ−１によって誘導されるＣＣＲ２活性化が、炎症部位への単球動員に主要な役割を果たし、この活性の拮抗作用によって、免疫応答が十分抑制され、免疫炎症性疾患及び自己免疫疾患における治療上の利点が得られる。
【０００８】
したがって、ＣＣＲ−２受容体などのケモカイン受容体を調節する薬剤は、かかる障害及び疾患において有用なはずである。
【０００９】
また、血管壁中の炎症性病変部への単球の動員は、アテローム生成的なプラーク形成の主原因である。ＭＣＰ−１は、高コレステロール血症における血管壁への傷害後に内皮細胞及び内膜平滑筋細胞によって産生され分泌される。放出されたＭＣＰ−１に応答して傷害部位に動員された単球は血管壁に浸潤し、泡沫細胞へと分化する。いくつかのグループが、高脂肪食で飼育したＡＰＯ−Ｅ  −／−、ＬＤＬ−Ｒ  −／−又はＡｐｏ  Ｂトランスジェニックマウスと戻し交配されたＭＣＰ−１  −／−又はＣＣＲ２  −／−マウスにおいて、大動脈病変サイズ、マクロファージ含量及び壊死が減少することを示した（Ｂｏｒｉｎｇ等  Ｎａｔｕｒｅ  ３９４：８９４−８９７（１９９８）；Ｇｏｓｌｉｎｇ等  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０３、７７３−７７８（１９９９））。したがって、ＣＣＲ２拮抗物質は、動脈壁における単球動員及び分化を減少させることによって、アテローム硬化型病変形成及び病態の進行を阻害するかもしれない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、ベンゾオキサジンの環窒素を利用しアミド部分を介してベンゾオキサジニル基に連結され、複素環式成分でさらに置換されたシクロペンチル化合物を対象とする。かかる化合物は、式Ｉで表される。
【００１１】
【化１７】
0004440257.tif 000002
これらの化合物は、ＣＣＲ−２ケモカイン受容体のモジュレーターとして有用である。本発明は、さらに、ケモカイン受容体活性のモジュレーターであり、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎及び喘息を含めたある種の炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、アレルギー疾患、アトピー性疾患、並びにリウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症などの自己免疫病の予防又は治療に有用な化合物を対象とする。本発明は、これらの化合物を含む薬剤組成物、並びにケモカイン受容体が関与するかかる疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用も対象とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、式Ｉで示される化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくはその個々のジアステレオマーを対象とする。
【００１３】
【化１８】
0004440257.tif 000003
式中、
Ｘは、Ｃ、Ｎ、Ｏ又はＳであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＲ９であり、
Ｚは、Ｃ又はＮであり、
Ｒ１は、水素、−Ｃ０−６アルキル−Ｗ−（Ｃ１−６アルキル）−、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−フェニル又は−（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−複素環であり（ここで、アルキル、フェニル、複素環及びシクロアルキルは、１から７個の独立したハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０ＣＯＲ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１又は−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０置換基で場合によっては置換されていてもよい）、
Ｗは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＲ１０−又は−ＮＲ９−であり、
Ｒ２は、−ハロ、−Ｃ０−６アルキル、Ｃ０−６アルキル−Ｗ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキル−Ｗ−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ０−６アルキル−Ｗ−フェニル又はＣ０−６アルキル−Ｗ−複素環であり（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及び複素環は独立に、１から６個のハロ、トリフルオロメチル、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシ置換基で場合によっては置換されていてもよい）、
Ｒ３は、水素、−（Ｃ０−６アルキル）−フェニル、−（Ｃ０−６アルキル）−複素環、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ３−７シクロアルキル、−（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯ２Ｒ１０、−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ２−６アルケニル）−ＣＯ２Ｒ１０、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯ３Ｈ、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−Ｃ０−４アルキル、−（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＮＲ１０−フェニル、−（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＮＲ１２−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０であって、Ｒ３は、ＸがＯであるときには存在せず（ここで、Ｃ０−６アルキルは、１から５個の独立したハロ、ヒドロキシ、−Ｃ０−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル又は−Ｃ０−２アルキル−フェニル置換基で場合によっては置換されていてもよく、フェニル、ピリジル、ジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾロニル、オキサジアゾロニル、チアゾルフェニル、Ｎ−オキシドピリジル、複素環、シクロアルキル又はＣ０−４アルキルは、１から５個の独立したハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ０−３−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＮ、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−６アルキル）、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０又は−（Ｃ０−３アルキル）−複素環置換基で場合によっては置換されていてもよく、フェニル及び複素環は別の複素環と縮合されていてもよく（別の複素環自体は、１から２個の独立なヒドロキシ、ハロ、−ＣＯ２Ｒ１０又は−Ｃ１−３アルキル置換基で場合によっては置換されていてもよい）、アルケニルは、１から３個の独立なハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、フェニル又は複素環置換基で場合によっては置換されていてもよい）、
Ｖは、Ｃ１−６アルキル又はフェニルであり、
Ｒ１２は水素、Ｃ１−４アルキルであり、又は１から５個の炭素鎖を介してＶの炭素の１個に結合して環を形成し、
Ｒ４は、ＸがＯ若しくはＮであるときには存在せず、又はＲ３及びＲ６が結合している各炭素を二重結合が連結しているときには存在せず、或いはＲ４は、水素、ヒドロキシ、Ｃ０−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０又は−ＣＮであり、
或いは、Ｒ３とＲ４は一緒に結合して１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフラニル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフラニル、６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾル−３−オリル、シクロペンタニル又はシクロヘキサニル環を形成し、形成された環は、１から５個の独立なハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ０−３−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０又は−Ｃ０−３−ヘテロシクリル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
或いは、Ｒ３とＲ５又はＲ４とＲ６は一緒に結合してフェニル又はヘテロシクリル環を形成し、前記環は、１から７個の独立したハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１０又は−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ５及びＲ６は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル又はハロであり、或いはＲ５又はＲ６が二重結合によって環に連結されているときには＝Ｏであり、
Ｚ＝Ｃであるときには、Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、ハロ、１から６個のフルロで場合によっては置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１から６個のフルロで場合によっては置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１１、−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、複素環、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＯ２、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯ−Ｒ１１、−ＳＯ２−Ｒ１１又は−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１１であり、
Ｚ＝Ｎであるときには、Ｒ７は存在せず、又は酸化物であり（ピリジンＮ−オキシドが得られる）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ又はフェニルであり、
Ｒ９は、ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１０、ＣＯＮＨＲ１０、ＣＯ２Ｒ１１又はＳＯ２ＮＨＲ１０であり、
Ｒ１０は、水素、−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル又は−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルであり、１から３個の独立なハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はトリフルオロメチル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル又はフェニルであり、１から３個の独立なハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はトリフルオロメチル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
ｎ１及びｎ２は独立に０、１又は２であって、ｎ１とｎ２の合計は、０、１、２又は３であり、
破線は、場合により存在する結合である。
【００１４】
本発明の化合物は、式Ｉａの化合物、又は薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマーを含む。
【００１５】
【化１９】
0004440257.tif 000004
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７及びＹは、式Ｉに対して上で定義されており、
Ｒ１３及びＲ１４は独立に水素、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ０−３−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ０−３−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ又は−Ｃ０−３−複素環であり、
或いは、Ｒ１３とＲ１４は一緒に結合して、フェニル環と縮合した複素環を形成し（複素環自体は、非置換でも、１から２個の独立なヒドロキシ、ハロ、−ＣＯ２Ｒ１０又は−Ｃ１−３アルキル置換基で置換されていてもよい）、
ｎは、０、１又は２である。
【００１６】
本発明の化合物は、式Ｉｂの化合物、又は薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマーも含む。
【００１７】
【化２０】
0004440257.tif 000005
式中、破線は、場合により存在する結合であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｙ及びｎは、Ｉａに対して上で定義されている。
【００１８】
本発明の化合物は、式Ｉｃの化合物、又は薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマーも含む。
【００１９】
【化２１】
0004440257.tif 000006
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｙ及びｎは、Ｉａに対して上で定義されており、Ｈｅｔは複素環である。
【００２０】
本発明の化合物は、式Ｉｄの化合物、又は薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマーも含む。
【００２１】
【化２２】
0004440257.tif 000007
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、Ｙ、Ｗ及びｎは、Ｉａに対して上で定義されており、
Ｃ１−４炭素鎖は、１から４個の独立なハロ、ヒドロキシ、−Ｃ０−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル又は−Ｃ０−２アルキル−フェニル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
或いは、Ｃ１−４炭素鎖は、Ｃ３−７シクロアルキル環の一部である。
【００２２】
本発明の化合物は、式Ｉｅの化合物、又は薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマーも含む。
【００２３】
【化２３】
0004440257.tif 000008
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｘ、Ｙ及びｎは、式Ｉａに対して上で定義されており、
点線は場合により存在する結合であり、
ｍｍは１又は２であり、
Ａ、Ｂ及びＤは各々独立にＣ、Ｎ、Ｏ若しくはＳであり、又はＡ、Ｂ及びＤはｍｍ＝２と組み合わせてフェニル環を形成し、又はＸ、Ａ、Ｂ、Ｄの少なくとも１個がＮ、Ｏ若しくはＳであるときには一緒に複素環を形成する。
【００２４】
本発明のさらなる化合物は、式Ｉｆの化合物、又は薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマーも含む。
【００２５】
【化２４】
0004440257.tif 000009
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１３及びＲ１４は、Ｉａに対して上で定義されており、
或いは、Ｒ１３とＲ１４は一緒に結合して、フェニル環と縮合した複素環を形成する（複素環自体は、１から２個の独立なヒドロキシ、ハロ、−ＣＯ２Ｒ１０又は−Ｃ１−３アルキル置換基で場合によっては置換されていてもよい）。
【００２６】
本発明の化合物は、式Ｉｇの化合物、又は薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマーも含む。
【００２７】
【化２５】
0004440257.tif 000010
式中、破線は場合により存在する結合であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１３及びＲ１４は、Ｉａに対して上で定義されている。
【００２８】
本発明の化合物は、式Ｉｈの化合物、又は薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマーも含む。
【００２９】
【化２６】
0004440257.tif 000011
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１３及びＲ１４は、Ｉａに対して上で定義されており、
Ｈｅｔは複素環である。
【００３０】
本発明の化合物は、式Ｉｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマーも含む。
【００３１】
【化２７】
0004440257.tif 000012
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０及びＷは、Ｉａに対して上で定義されており、
Ｃ１−４炭素鎖は、１から４個の独立なハロ、ヒドロキシ、−Ｃ０−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル又は−Ｃ０−２アルキル−フェニル置換基で場合によっては置換されていてもよい。
【００３２】
本発明のある実施態様においては、ＸはＣであり、Ｙは−Ｏ−であり、ＺはＣである。
【００３３】
また、本発明のある実施態様においては、Ｒ１は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−又は−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）であり、前記アルキル及び前記シクロアルキルは、１から７個の独立したハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１０又は−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０置換基で場合によっては置換されていてもよい。
【００３４】
本発明の別の実施態様においては、Ｒ１は、１から６個の独立なハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル又は−ＣＯ２Ｒ１０置換基で場合によっては置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキルであり、或いはＲ１は、１から６個の独立なハロ、トリフルオロメチル又は−ＣＯ２Ｒ１０置換基で場合によっては置換されていてもよい−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−であり、或いはＲ１は、１から７個の独立したハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル又は−ＣＯ２Ｒ１０置換基で場合によっては置換されていてもよい−（Ｃ３−５シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）である。
【００３５】
本発明のさらに別の実施態様においては、Ｒ１は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、又は１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキルである。
【００３６】
本発明のさらに別の実施態様においては、Ｒ１は、イソプロピル、ヒドロキシエチル又はトリフルオロエチルである。
【００３７】
本発明においては、Ｒ２は、１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、１から６個のフルオロ、クロロ、ブロモ又はフェニルで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキルとすることができる。また、Ｒ２は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、ブロモ又はフェニルとすることができる。ある実施態様においては、Ｒ２はトリフルオロメチルである。
【００３８】
ＸがＯでないときに、Ｒ３がフェニル、複素環、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒ１０又は−ＣＯＮＨ−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０である（ここで、Ｖは−Ｃ１−６アルキル−又はフェニルであり、フェニル、複素環、Ｃ３−７シクロアルキル及びＣ１−６アルキルは独立に、１から５個の独立したハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＮ、−複素環又は−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０置換基で場合によっては置換されていてもよい）化合物は本発明に含まれる。
【００３９】
ＸがＯでないときに、Ｒ３がフェニル、複素環、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｒ１０又は−ＣＯＮＨ−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０である（ここで、Ｖは−Ｃ１−６アルキル又はフェニルであり、フェニル、複素環及びＣ１−４アルキルは各々独立に、１から３個の独立なハロ、ヒドロキシ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ２Ｒ１０又は−複素環置換基で場合によっては置換されていてもよい）化合物も本発明に含まれる。
【００４０】
本発明は、ＸがＯでないときに、Ｒ３が以下の表から選択される化合物もさらに含む。
【００４１】
【表５】
0004440257.tif 000013
0004440257.tif 000014
【００４２】
本発明のある実施態様においては、ＸがＣであるときには、Ｒ４は水素、ヒドロキシ、−ＣＮ又は−Ｆである。
【００４３】
本発明においては、Ｒ３とＲ４は一緒に結合して、１から３個の独立なハロ、ヒドロキシ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ２Ｒ１０又は−ヘテロシクリル置換基で場合によっては置換されていてもよい１Ｈ−インデン又は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン環を形成することができる。
【００４４】
また、Ｒ５及びＲ６は独立に、水素、ヒドロキシ、−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３又はオキソとすることができる。
【００４５】
本発明においては、ＺがＮでないときには、Ｒ７はＨ、Ｆ又はヒドロキシとすることができる。
【００４６】
本発明のある実施態様においては、Ｒ８はＨである。
【００４７】
一側面においては、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくはその個々のジアステレオマーを対象とする。式中、
ＸはＣであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＲ９であり、
ＺはＣ又はＮであり、
Ｒ１は、水素、−Ｃ０−６アルキル−Ｗ−（Ｃ１−６アルキル）−、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−フェニル又は−（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−複素環であり（ここで、アルキル、フェニル、複素環及びシクロアルキルは、１から７個の独立したハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０ＣＯＲ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１又は−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０置換基で場合によっては置換されていてもよい）、
Ｗは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＲ１０−又は−ＮＲ９−であり、
Ｒ２は、−ハロ、−Ｃ０−６アルキル、Ｃ０−６アルキル−Ｗ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキル−Ｗ−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ０−６アルキル−Ｗ−フェニル又はＣ０−６アルキル−Ｗ−複素環であり（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及び複素環は独立に、１から６個のハロ、トリフルオロメチル、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシ置換基で場合によっては置換されていてもよい）、
Ｒ３は、ＯＨ、−Ｃ０−６アルキル、−（Ｃ０−６アルキル）−フェニル、−（Ｃ０−６アルキル）−複素環、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ３−７シクロアルキル、−（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯ２Ｒ１０、−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ２−６アルケニル）−ＣＯ２Ｒ１０、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯ３Ｈ、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−Ｃ０−４アルキル、−（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＮＲ１０−フェニル、−（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＮＲ１２−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｏ−ＳＯ２−フェニル−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−オキサゾリル−Ｃ０−６アルキル、−オキサゾリル−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、フェニル、ピリジル、ジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾロニル、オキサジアゾロニル、チアゾルフェニル又はＮ−オキシドピリジルであって、Ｒ３は、ＸがＯであるときには存在せず（ここで、Ｃ０−６アルキルは、１から５個の独立したハロ、ヒドロキシ、−Ｃ０−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル又は−Ｃ０−２アルキル−フェニル置換基で場合によっては置換されていてもよく、フェニル、ピリジル、ジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾロニル、オキサジアゾロニル、チアゾルフェニル、Ｎ−オキシドピリジル、複素環、シクロアルキル又はＣ０−４アルキルは、１から５個の独立したハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ０−３−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＮ、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−６アルキル）、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０又は−（Ｃ０−３アルキル）−複素環置換基で場合によっては置換されていてもよく、フェニル及び複素環は別の複素環と縮合されていてもよく（別の複素環自体は、１から２個の独立なヒドロキシ、ハロ、−ＣＯ２Ｒ１０又は−Ｃ１−３アルキル置換基で場合によっては置換されていてもよい）、アルケニルは、１から３個の独立なハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、フェニル又は複素環置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｖは、Ｃ１−６アルキル又はフェニルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４アルキルであり、又はＲ１２は１から５個の炭素鎖を介してＶの炭素の１個に結合して環を形成し、
Ｒ４は、ＸがＯ若しくはＮであるときには存在せず、又はＲ３及びＲ６が結合している各炭素を二重結合が連結しているときには存在せず、或いはＲ４は、ヒドロキシ、Ｃ０−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０又は−ＣＮであり、
或いは、Ｒ３とＲ４は一緒に結合して１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフラニル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフラニル、６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾル−３−オリル、シクロペンタニル又はシクロヘキサニル環を形成し、形成された環は、１から５個の独立なハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ０−３−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０又は−Ｃ０−３−ヘテロシクリル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
或いは、Ｒ３とＲ５又はＲ４とＲ６は一緒に結合してフェニル又はヘテロシクリル環を形成し、前記環は、１から７個の独立したハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１０又は−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ５及びＲ６は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル又はハロであり、或いはＲ５又はＲ６が二重結合によって環に連結されているときには＝Ｏであり、
Ｚ＝Ｃであるときには、Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、ハロ、１から６個のフルロで場合によっては置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１から６個のフルロで場合によっては置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１１、−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、複素環、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＯ２、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯ−Ｒ１１、−ＳＯ２−Ｒ１１又は−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１１であり、
Ｚ＝Ｎであるときには、Ｒ７は存在せず、又は酸化物であり（ピリジンＮ−オキシドが得られる）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ又はフェニルであり、
Ｒ９は、ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１０、ＣＯＮＨＲ１０、ＣＯ２Ｒ１１又はＳＯ２ＮＨＲ１０であり、
Ｒ１０は、水素、−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル又は−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルであり、１から３個の独立なハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はトリフルオロメチル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル又はフェニルであり、１から３個の独立なハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はトリフルオロメチル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
ｎ１及びｎ２は独立に０、１又は２であって、ｎ１とｎ２の合計は０、１、２又は３であり、
破線は、場合により存在する結合である。
【００４８】
この一側面の実施態様においては、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくはその個々のジアステレオマーを対象とする。式中、
ＸはＣであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＲ９であり、
ＺはＣ又はＮであり、
Ｒ１は、水素、−Ｃ０−６アルキル−Ｗ−（Ｃ１−６アルキル）−、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−フェニル又は−（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−複素環であり（ここで、前記アルキル、フェニル、複素環及びシクロアルキルは、１から７個の独立したハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０ＣＯＲ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１又は−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０置換基で場合によっては置換されていてもよい）、
Ｗは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＲ１０−又は−ＮＲ９−であり、
Ｒ２は、−ハロ、−Ｃ０−６アルキル、Ｃ０−６アルキル−Ｗ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキル−Ｗ−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ０−６アルキル−Ｗ−フェニル又はＣ０−６アルキル−Ｗ−複素環であり（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及び複素環は独立に、１から６個のハロ、トリフルオロメチル、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシ置換基で場合によっては置換されていてもよい）、
Ｒ３は、ＯＨ、−Ｃ０−６アルキル、−（Ｃ０−６アルキル）−フェニル、−（Ｃ０−６アルキル）−複素環、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ３−７シクロアルキル、−（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯ２Ｒ１０、−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ２−６アルケニル）−ＣＯ２Ｒ１０、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯ３Ｈ、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−Ｃ０−４アルキル、−（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＮＲ１０−フェニル、−（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＮＲ１２−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｏ−ＳＯ２−フェニル−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−オキサゾリル−Ｃ０−６アルキル、−オキサゾリル−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、フェニル、ピリジル、ジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾロニル、オキサジアゾロニル、チアゾルフェニル又はＮ−オキシドピリジルであって、Ｒ３は、ＸがＯであるときには存在せず（ここで、Ｃ０−６アルキルは、１から５個の独立したハロ、ヒドロキシ、−Ｃ０−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル又は−Ｃ０−２アルキル−フェニル置換基で場合によっては置換されていてもよく、フェニル、ピリジル、ジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾロニル、オキサジアゾロニル、チアゾルフェニル、Ｎ−オキシドピリジル、複素環、シクロアルキル又はＣ０−４アルキルは、１から５個の独立したハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ０−３−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＮ、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−６アルキル）、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０又は−（Ｃ０−３アルキル）−複素環置換基で場合によっては置換されていてもよく、フェニル及び複素環は別の複素環と縮合されていてもよく（別の複素環自体は、１から２個の独立なヒドロキシ、ハロ、−ＣＯ２Ｒ１０又は−Ｃ１−３アルキル置換基で場合によっては置換されていてもよい）、アルケニルは、１から３個の独立なハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、フェニル又は複素環置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｖは、Ｃ１−６アルキル又はフェニルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４アルキルであり、又はＲ１２は１から５個の炭素鎖を介してＶの炭素の１個に結合して環を形成し、
Ｒ４は、ＸがＯ若しくはＮであるときには存在せず、又はＲ３及びＲ６が結合している各炭素を二重結合が連結しているときには存在せず、或いはＲ４は、ヒドロキシ、Ｃ０−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０又は−ＣＮであり、
或いは、Ｒ３とＲ４は一緒に結合して１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフラニル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフラニル、６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾル−３−オリル、シクロペンタニル又はシクロヘキサニル環を形成し、形成された環は、１から５個の独立なハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ０−３−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０又は−Ｃ０−３−ヘテロシクリル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
或いは、Ｒ３とＲ５又はＲ４とＲ６は一緒に結合してフェニル又はヘテロシクリル環を形成し、前記環は、１から７個の独立したハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１０又は−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ５及びＲ６は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル又はハロであり、或いはＲ５又はＲ６が二重結合によって環に連結されているときには＝Ｏであり、
Ｚ＝Ｃであるときには、Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、ハロ、１から６個のフルロで場合によっては置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１から６個のフルロで場合によっては置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１１、−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、複素環、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＯ２、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯ−Ｒ１１、−ＳＯ２−Ｒ１１又は−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１１であり、
Ｚ＝Ｎであるときには、Ｒ７は存在せず、又は酸化物であり（ピリジンＮ−オキシドが得られる）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ又はフェニルであり、
Ｒ９は、ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１０、ＣＯＮＨＲ１０、ＣＯ２Ｒ１１又はＳＯ２ＮＨＲ１０であり、
Ｒ１０は、水素、−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル又は−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルであり、１から３個の独立なハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はトリフルオロメチル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル又はフェニルであり、１から３個の独立なハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はトリフルオロメチル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
ｎ１及びｎ２は独立に０、１又は２であって、ｎ１とｎ２の合計は２あり、
破線は、場合により存在する結合である。
【００４９】
この一側面の別の実施態様においては、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくはその個々のジアステレオマーを対象とする。式中、
ＸはＣであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＲ９であり、
ＺはＣ又はＮであり、
Ｒ１は、水素、−Ｃ０−６アルキル−Ｗ−（Ｃ１−６アルキル）−、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−フェニル又は−（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−複素環であり（ここで、前記アルキル、フェニル、複素環及びシクロアルキルは、１から７個の独立したハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０ＣＯＲ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１又は−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０置換基で場合によっては置換されていてもよい）、
Ｗは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＲ１０−又は−ＮＲ９−であり、
Ｒ２は、−ハロ、−Ｃ０−６アルキル、Ｃ０−６アルキル−Ｗ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキル−Ｗ−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ０−６アルキル−Ｗ−フェニル又はＣ０−６アルキル−Ｗ−複素環であり（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及び複素環は、１から６個のハロ、トリフルオロメチル、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシ置換基で独立に場合によっては置換されていてもよい）、
Ｒ３は、ＯＨ、−Ｃ０−６アルキル、−（Ｃ０−６アルキル）−フェニル、−（Ｃ０−６アルキル）−複素環、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ３−７シクロアルキル、−（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯ２Ｒ１０、−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ２−６アルケニル）−ＣＯ２Ｒ１０、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯ３Ｈ、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−Ｃ０−４アルキル、−（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＮＲ１０−フェニル、−（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＮＲ１２−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｏ−ＳＯ２−フェニル−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−オキサゾリル−Ｃ０−６アルキル、−オキサゾリル−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、フェニル、ピリジル、ジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾロニル、オキサジアゾロニル、チアゾルフェニル又はＮ−オキシドピリジルであって、Ｒ３は、ＸがＯであるときには存在せず（ここで、Ｃ０−６アルキルは、１から５個の独立したハロ、ヒドロキシ、−Ｃ０−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル又は−Ｃ０−２アルキル−フェニル置換基で場合によっては置換されていてもよく、フェニル、ピリジル、ジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾロニル、オキサジアゾロニル、チアゾルフェニル、Ｎ−オキシドピリジル、複素環、シクロアルキル又はＣ０−４アルキルは、１から５個の独立したハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ０−３−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＮ、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−６アルキル）、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０又は−（Ｃ０−３アルキル）−複素環置換基で場合によっては置換されていてもよく、フェニル及び複素環は別の複素環と縮合されていてもよく（別の複素環自体は、１から２個の独立なヒドロキシ、ハロ、−ＣＯ２Ｒ１０又は−Ｃ１−３アルキル置換基で場合によっては置換されていてもよい）、アルケニルは、１から３個の独立なハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、フェニル又は複素環置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｖは、Ｃ１−６アルキル又はフェニルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４アルキルであり、又はＲ１２は１から５個の炭素鎖を介してＶの炭素の１個に結合して環を形成し、
Ｒ４は、ＸがＯ若しくはＮであるときには存在せず、又はＲ３及びＲ６が結合している各炭素を二重結合が連結しているときには存在せず、或いはＲ４は、ヒドロキシ、Ｃ０−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０又は−ＣＮであり、
或いは、Ｒ３とＲ４は一緒に結合して１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフラニル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフラニル、６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾル−３−オリル、シクロペンタニル又はシクロヘキサニル環を形成し、形成された環は、１から５個の独立なハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ０−３−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０又は−Ｃ０−３−ヘテロシクリル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
或いは、Ｒ３とＲ５又はＲ４とＲ６は一緒に結合してフェニル又はヘテロシクリル環を形成し、前記環は、１から７個の独立したハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１０又は−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ５及びＲ６は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル又はハロであり、或いはＲ５又はＲ６が二重結合によって環に連結されているときには＝Ｏであり、
Ｚ＝Ｃであるときには、Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、ハロ、１から６個のフルロで場合によっては置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１から６個のフルロで場合によっては置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１１、−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、複素環、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＯ２、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯ−Ｒ１１、−ＳＯ２−Ｒ１１又は−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１１であり、
Ｚ＝Ｎであるときには、Ｒ７は存在せず、又は酸化物であり（ピリジンＮ−オキシドが得られる）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ又はフェニルであり、
Ｒ９は、ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１０、ＣＯＮＨＲ１０、ＣＯ２Ｒ１１又はＳＯ２ＮＨＲ１０であり、
Ｒ１０は、水素、−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル又は−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルであり、１から３個の独立なハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はトリフルオロメチル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル又はフェニルであり、１から３個の独立なハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はトリフルオロメチル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
ｎ１及びｎ２は独立に０、１又は２であって、ｎ１とｎ２の合計は３あり、
破線は、場合により存在する結合である。
【００５０】
この一側面のさらに別の実施態様においては、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくはその個々のジアステレオマーを対象とする。式中、
ＸはＣであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＲ９であり、
ＺはＣ又はＮであり、
Ｒ１は、水素、−Ｃ０−６アルキル−Ｗ−（Ｃ１−６アルキル）−、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−フェニル又は−（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−複素環であり（ここで、前記アルキル、フェニル、複素環及びシクロアルキルは、１から７個の独立したハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０ＣＯＲ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１又は−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０置換基で場合によっては置換されていてもよい）、
Ｗは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＲ１０−又は−ＮＲ９−であり、
Ｒ２は、−ハロ、−Ｃ０−６アルキル、Ｃ０−６アルキル−Ｗ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキル−Ｗ−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ０−６アルキル−Ｗ−フェニル又はＣ０−６アルキル−Ｗ−複素環であり（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及び複素環は、１から６個のハロ、トリフルオロメチル、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシ置換基で独立に場合によっては置換されていてもよい）、
Ｒ３は、ＯＨ、−Ｃ０−６アルキル、−（Ｃ０−６アルキル）−フェニル、−（Ｃ０−６アルキル）−複素環、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ３−７シクロアルキル、−（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯ２Ｒ１０、−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ２−６アルケニル）−ＣＯ２Ｒ１０、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯ３Ｈ、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−Ｃ０−４アルキル、−（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＮＲ１０−フェニル、−（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＮＲ１２−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｏ−ＳＯ２−フェニル−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−オキサゾリル−Ｃ０−６アルキル、−オキサゾリル−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、フェニル、ピリジル、ジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾロニル、オキサジアゾロニル、チアゾルフェニル又はＮ−オキシドピリジルであって、Ｒ３は、ＸがＯであるときには存在せず（ここで、Ｃ０−６アルキルは、１から５個の独立したハロ、ヒドロキシ、−Ｃ０−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル又は−Ｃ０−２アルキル−フェニル置換基で場合によっては置換されていてもよく、フェニル、ピリジル、ジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾロニル、オキサジアゾロニル、チアゾルフェニル、Ｎ−オキシドピリジル、複素環、シクロアルキル又はＣ０−４アルキルは、１から５個の独立したハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ０−３−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＮ、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−６アルキル）、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０又は−（Ｃ０−３アルキル）−複素環置換基で場合によっては置換されていてもよく、フェニル及び複素環は別の複素環と縮合されていてもよく（別の複素環自体は、１から２個の独立なヒドロキシ、ハロ、−ＣＯ２Ｒ１０又は−Ｃ１−３アルキル置換基で場合によっては置換されていてもよい）、アルケニルは、１から３個の独立なハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、フェニル又は複素環置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｖは、Ｃ１−６アルキル又はフェニルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４アルキルであり、又はＲ１２は１から５個の炭素鎖を介してＶの炭素の１個に結合して環を形成し、
Ｒ４は、ＸがＯ若しくはＮであるときには存在せず、又はＲ３及びＲ６が結合している各炭素を二重結合が連結しているときには存在せず、或いはＲ４は、ヒドロキシ、Ｃ０−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０又は−ＣＮであり、
或いは、Ｒ３とＲ４は一緒に結合して１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフラニル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフラニル、６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾル−３−オリル、シクロペンタニル又はシクロヘキサニル環を形成し、形成された環は、１から５個の独立なハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ０−３−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０又は−Ｃ０−３−ヘテロシクリル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
或いは、Ｒ３とＲ５又はＲ４とＲ６は一緒に結合してフェニル又はヘテロシクリル環を形成し、前記環は、１から７個の独立したハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１０又は−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ５及びＲ６は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル又はハロであり、或いはＲ５又はＲ６が二重結合によって環に連結されているときには＝Ｏであり、
Ｚ＝Ｃであるときには、Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、ハロ、１から６個のフルロで場合によっては置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１から６個のフルロで場合によっては置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１１、−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、複素環、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＯ２、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯ−Ｒ１１、−ＳＯ２−Ｒ１１又は−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１１であり、
Ｚ＝Ｎであるときには、Ｒ７は存在せず、又は酸化物であり（ピリジンＮ−オキシドが得られる）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ又はフェニルであり、
Ｒ９は、ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１０、ＣＯＮＨＲ１０、ＣＯ２Ｒ１１又はＳＯ２ＮＨＲ１０であり、
Ｒ１０は、水素、−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル又は−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルであり、１から３個の独立なハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はトリフルオロメチル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル又はフェニルであり、１から３個の独立なハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はトリフルオロメチル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
ｎ１及びｎ２は独立に０、１又は２であって、ｎ１とｎ２の合計は４であり、
破線は、場合により存在する結合である。
【００５１】
第２の側面においては、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくはその個々のジアステレオマーを対象とする。式中、
ＸはＯであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＲ９であり、
ＺはＣ又はＮであり、
Ｒ１は、水素、−Ｃ０−６アルキル−Ｗ−（Ｃ１−６アルキル）−、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−フェニル又は−（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−複素環であり（ここで、前記アルキル、フェニル、複素環及びシクロアルキルは、１から７個の独立したハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０ＣＯＲ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１又は−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０置換基で場合によっては置換されていてもよい）、
Ｗは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＲ１０−又は−ＮＲ９−であり、
Ｒ２は、−ハロ、−Ｃ０−６アルキル、Ｃ０−６アルキル−Ｗ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキル−Ｗ−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ０−６アルキル−Ｗ−フェニル又はＣ０−６アルキル−Ｗ−複素環であり（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及び複素環は、１から６個のハロ、トリフルオロメチル、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシ置換基で独立に場合によっては置換されていてもよい）、
Ｒ３は、ＯＨ、−Ｃ０−６アルキル、−（Ｃ０−６アルキル）−フェニル、−（Ｃ０−６アルキル）−複素環、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ３−７シクロアルキル、−（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯ２Ｒ１０、−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ２−６アルケニル）−ＣＯ２Ｒ１０、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯ３Ｈ、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−Ｃ０−４アルキル、−（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＮＲ１０−フェニル、−（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＮＲ１２−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｏ−ＳＯ２−フェニル−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−オキサゾリル−Ｃ０−６アルキル、−オキサゾリル−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、フェニル、ピリジル、ジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾロニル、オキサジアゾロニル、チアゾルフェニル又はＮ−オキシドピリジルであって、Ｒ３は、ＸがＯであるときには存在せず（ここで、Ｃ０−６アルキルは、１から５個の独立したハロ、ヒドロキシ、−Ｃ０−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル又は−Ｃ０−２アルキル−フェニル置換基で場合によっては置換されていてもよく、フェニル、ピリジル、ジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾロニル、オキサジアゾロニル、チアゾルフェニル、Ｎ−オキシドピリジル、複素環、シクロアルキル又はＣ０−４アルキルは、１から５個の独立したハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ０−３−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＮ、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−６アルキル）、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０又は−（Ｃ０−３アルキル）−複素環置換基で場合によっては置換されていてもよく、フェニル及び複素環は別の複素環と縮合されていてもよく（別の複素環自体は、１から２個の独立なヒドロキシ、ハロ、−ＣＯ２Ｒ１０又は−Ｃ１−３アルキル置換基で場合によっては置換されていてもよい）、アルケニルは、１から３個の独立なハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、フェニル又は複素環置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｖは、Ｃ１−６アルキル又はフェニルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４アルキルであり、又はＲ１２は１から５個の炭素鎖を介してＶの炭素の１個に結合して環を形成し、
Ｒ４は、ＸがＯ若しくはＮであるときには存在せず、又はＲ３及びＲ６が結合している各炭素を二重結合が連結しているときには存在せず、或いはＲ４は、ヒドロキシ、Ｃ０−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０又は−ＣＮであり、
或いは、Ｒ３とＲ４は一緒に結合して１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフラニル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフラニル、６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾル−３−オリル、シクロペンタニル又はシクロヘキサニル環を形成し、形成された環は、１から５個の独立なハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ０−３−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０又は−Ｃ０−３−ヘテロシクリル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
或いは、Ｒ３とＲ５又はＲ４とＲ６は一緒に結合してフェニル又はヘテロシクリル環を形成し、前記環は、１から７個の独立したハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１０又は−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ５及びＲ６は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル又はハロであり、或いはＲ５又はＲ６が二重結合によって環に連結されているときには＝Ｏであり、
Ｚ＝Ｃであるときには、Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、ハロ、１から６個のフルロで場合によっては置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１から６個のフルロで場合によっては置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１１、−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、複素環、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＯ２、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯ−Ｒ１１、−ＳＯ２−Ｒ１１又は−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１１であり、
Ｚ＝Ｎであるときには、Ｒ７は存在せず、又は酸化物であり（ピリジンＮ−オキシドが得られる）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ又はフェニルであり、
Ｒ９は、ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１０、ＣＯＮＨＲ１０、ＣＯ２Ｒ１１又はＳＯ２ＮＨＲ１０であり、
Ｒ１０は、水素、−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル又は−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルであり、１から３個の独立なハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はトリフルオロメチル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル又はフェニルであり、１から３個の独立なハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はトリフルオロメチル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
ｎ１及びｎ２は独立に０、１又は２であって、ｎ１とｎ２の合計は０、１、２又は３であり、
破線は、場合により存在する結合である。
【００５２】
第３の側面においては、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくはその個々のジアステレオマーを対象とする。式中、
ＸはＮであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＲ９であり、
ＺはＣ又はＮであり、
Ｒ１は、水素、−Ｃ０−６アルキル−Ｗ−（Ｃ１−６アルキル）−、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−フェニル又は−（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−複素環であり（ここで、前記アルキル、フェニル、複素環及びシクロアルキルは、１から７個の独立したハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０ＣＯＲ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１又は−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０置換基で場合によっては置換されていてもよい）、
Ｗは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＲ１０−又は−ＮＲ９−であり、
Ｒ２は、−ハロ、−Ｃ０−６アルキル、Ｃ０−６アルキル−Ｗ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキル−Ｗ−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ０−６アルキル−Ｗ−フェニル又はＣ０−６アルキル−Ｗ−複素環であり（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及び複素環は、１から６個のハロ、トリフルオロメチル、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシ置換基で独立に場合によっては置換されていてもよい）、
Ｒ３は、ＯＨ、−Ｃ０−６アルキル、−（Ｃ０−６アルキル）−フェニル、−（Ｃ０−６アルキル）−複素環、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ３−７シクロアルキル、−（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯ２Ｒ１０、−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ２−６アルケニル）−ＣＯ２Ｒ１０、−（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯ３Ｈ、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−Ｃ０−４アルキル、−（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＮＲ１０−フェニル、−（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＮＲ１２−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｏ−ＳＯ２−フェニル−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−オキサゾリル−Ｃ０−６アルキル、−オキサゾリル−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、フェニル、ピリジル、ジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾロニル、オキサジアゾロニル、チアゾルフェニル又はＮ−オキシドピリジルであって、Ｒ３は、ＸがＯであるときには存在せず（ここで、Ｃ０−６アルキルは、１から５個の独立したハロ、ヒドロキシ、−Ｃ０−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル又は−Ｃ０−２アルキル−フェニル置換基で場合によっては置換されていてもよく、フェニル、ピリジル、ジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾロニル、オキサジアゾロニル、チアゾルフェニル、Ｎ−オキシドピリジル、複素環、シクロアルキル又はＣ０−４アルキルは、１から５個の独立したハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ０−３−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＮ、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−６アルキル）、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０又は−（Ｃ０−３アルキル）−複素環置換基で場合によっては置換されていてもよく、フェニル及び複素環は別の複素環と縮合されていてもよく（別の複素環自体は、１から２個の独立なヒドロキシ、ハロ、−ＣＯ２Ｒ１０又は−Ｃ１−３アルキル置換基で場合によっては置換されていてもよい）、アルケニルは、１から３個の独立なハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、フェニル又は複素環置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｖは、Ｃ１−６アルキル又はフェニルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４アルキルであり、又はＲ１２は１から５個の炭素鎖を介してＶの炭素の１個に結合して環を形成し、
Ｒ４は、ＸがＯ若しくはＮであるときには存在せず、又はＲ３及びＲ６が結合している各炭素を二重結合が連結しているときには存在せず、或いはＲ４は、ヒドロキシ、Ｃ０−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０又は−ＣＮであり、
或いは、Ｒ３とＲ４は一緒に結合して１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフラニル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフラニル、６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾル−３−オリル、シクロペンタニル又はシクロヘキサニル環を形成し、形成された環は、１から５個の独立なハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ０−３−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０又は−Ｃ０−３−ヘテロシクリル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
或いは、Ｒ３とＲ５又はＲ４とＲ６は一緒に結合してフェニル又はヘテロシクリル環を形成し、前記環は、１から７個の独立したハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１０又は−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ５及びＲ６は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル又はハロであり、或いはＲ５又はＲ６が二重結合によって環に連結されているときには＝Ｏであり、
Ｚ＝Ｃであるときには、Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、ハロ、１から６個のフルロで場合によっては置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１から６個のフルロで場合によっては置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１１、−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、複素環、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＯ２、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯ−Ｒ１１、−ＳＯ２−Ｒ１１又は−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１１であり、
Ｚ＝Ｎであるときには、Ｒ７は存在せず、又は酸化物であり（ピリジンＮ−オキシドが得られる）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ又はフェニルであり、
Ｒ９は、ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１０、ＣＯＮＨＲ１０、ＣＯ２Ｒ１１又はＳＯ２ＮＨＲ１０であり、
Ｒ１０は、水素、−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル又は−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルであり、１から３個の独立なハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はトリフルオロメチル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル又はフェニルであり、１から３個の独立なハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はトリフルオロメチル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
ｎ１及びｎ２は独立に０、１又は２であって、ｎ１とｎ２の合計は０、１、２又は３であり、
破線は、場合により存在する結合である。
【００５３】
第４の側面においては、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくはその個々のジアステレオマーを対象とする。式中、
ＸはＯであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＲ９であり、
ＺはＣ又はＮであり、
Ｒ１は、水素、−Ｃ０−６アルキル−Ｗ−（Ｃ１−６アルキル）−、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−フェニル又は−（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−複素環であり（ここで、前記アルキル、フェニル、複素環及びシクロアルキルは、１から７個の独立したハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０ＣＯＲ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１又は−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０置換基で場合によっては置換されていてもよい）、
Ｗは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＲ１０−又は−ＮＲ９−であり、
Ｒ２は、−ハロ、−Ｃ０−６アルキル、Ｃ０−６アルキル−Ｗ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキル−Ｗ−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ０−６アルキル−Ｗ−フェニル又はＣ０−６アルキル−Ｗ−複素環であり（ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及び複素環は独立に、１から６個のハロ、トリフルオロメチル、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシ置換基で場合によっては置換されていてもよい）、
Ｖは、Ｃ１−６アルキル又はフェニルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４アルキルであり、又はＲ１２は１から５個の炭素鎖を介してＶの炭素の１個に結合して環を形成し、
Ｒ３とＲ４は一緒に結合して１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフラニル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフラニル、６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾル−３−オリル、シクロペンタニル又はシクロヘキサニル環を形成し、形成された環は、１から５個の独立なハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ０−３−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０又は−Ｃ０−３−ヘテロシクリル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
或いは、Ｒ３とＲ５又はＲ４とＲ６は一緒に結合してフェニル又はヘテロシクリル環を形成し、前記環は、１から７個の独立したハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１０又は−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ５及びＲ６は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル又はハロであり、或いはＲ５又はＲ６が二重結合によって環に連結されているときには＝Ｏであり、
Ｚ＝Ｃであるときには、Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、ハロ、１から６個のフルロで場合によっては置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１から６個のフルロで場合によっては置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１１、−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、複素環、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＯ２、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯ−Ｒ１１、−ＳＯ２−Ｒ１１又は−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１１であり、
Ｚ＝Ｎであるときには、Ｒ７は存在せず、又は酸化物であり（ピリジンＮ−オキシドが得られる）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ又はフェニルであり、
Ｒ９は、ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１０、ＣＯＮＨＲ１０、ＣＯ２Ｒ１１又はＳＯ２ＮＨＲ１０であり、
Ｒ１０は、水素、−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル又は−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルであり、１から３個の独立なハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はトリフルオロメチル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル又はフェニルであり、１から３個の独立なハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はトリフルオロメチル置換基で場合によっては置換されていてもよく、
ｎ１及びｎ２は独立に０、１又は２であって、ｎ１とｎ２の合計は０、１、２又は３であり、
破線は、場合により存在する結合である。
【００５４】
代表的な本発明の化合物としては、実施例に示す化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマーなどが挙げられる。
【００５５】
本発明の化合物は、シクロペンチル環の１位及び３位に少なくとも２個の不斉中心を有し、Ｘを有する環の４位に１個の不斉中心を有する。さらに別の不斉中心は、分子上の様々な置換基の性質に応じて存在することができる。かかる各不斉中心は、２種類の光学異性体を独立に生じ、混合物として、また、純粋な化合物又はある程度精製された化合物として、考えられる光学異性体及びジアステレオマーのすべてが本発明の範囲内にあるものとする。
【００５６】
シクロペンチル環上の置換基（アミドユニット及びアミンユニット）がシスであるこの配向のある種の化合物の絶対配置は、以下に示すものである。
【００５７】
【化２８】
0004440257.tif 000015
【００５８】
本発明のある種の化合物の絶対配置は、以下に示す配向のものである。
【００５９】
【化２９】
0004440257.tif 000016
式中、アミン置換基を有する炭素は（Ｒ）絶対配置と呼ばれ、アミドサブユニットを有する炭素は、Ｒ１の優先度によって（Ｓ）又は（Ｒ）絶対配置と呼ぶことができる。例えば、Ｒがイソプロピルである場合には、アミドサブユニットを有する炭素における絶対立体配置は、アミドユニットとアミンユニットがシクロペンチル環上でシス配列をとることが好ましいので（Ｓ）となる。
【００６０】
必要に応じて存在する二重結合は破線で示され、二重結合があってもなくてもよいことを意味する。当業者には理解されるように、式Ｉを考えると、Ｘが炭素であるときには、ＸとＲ６がその上に存在する炭素との間に二重結合がないときにのみ、Ｒ４はＸ上に存在することができる。
【００６１】
ジアステレオマー及び鏡像異性体又はそれらのクロマトグラフィー分離物の別個の合成は、当分野で知られているように、本明細書に開示する方法を適切に変更することによって実施することができる。それらの絶対立体配置は、必要に応じて、絶対配置が知られている不斉中心を含む試薬を用いて、誘導体化された結晶性生成物又は結晶性中間体のｘ線結晶学によって決定することができる。
【００６２】
「アルキル」という用語は、示した数の炭素原子を有する線状又は分枝構造及びそれらの組合せを意味する。したがって、例えば、Ｃ１−６アルキルは、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｓ−及びｔ−ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル並びにシクロヘキシルを含む。
【００６３】
「シクロアルキル」という用語は、線状又は分枝構造と場合によっては組み合わせられていてもよい、示された数の炭素原子の単環、二環又は三環式構造を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、２−エチル−１−ビシクロ［４．４．０］デシルなどである。
【００６４】
アルキル、シクロアルキル、フェニル、複素環又は他の化学基上の置換に関連した「置換」若しくは「置換基」という用語は、指定された化学基のいずれかにおいて単一及び複数の置換が化学的に許容される程度に、指定された置換基によるかかる一置換及び多置換を含むものとする。分子中の特定の位置における置換基の定義は、分子中の他の位置におけるその定義とは無関係であることを理解されたい。したがって、例えば、Ｒ４が−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０と定義されたときには、各Ｒ１０はその可能な値から独立に選択される。すなわち、各Ｒ１０は、他のＲ１０と同じでも異なっていてもよい。
【００６５】
「場合によっては置換されていてもよい」という用語は、置換と非置換の両方を含むものとする。したがって、例えば、場合によっては置換されていてもよいアルキルは、ハロが必要に応じて存在する置換基であった場合には、プロピル又はフルオロプロピルとすることができる。
【００６６】
本明細書において使用されるハロ、すなわちハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含むことを当業者は理解されたい。同様に、Ｃ０−８アルキルにおけるようにＣ０−８は、線状又は分枝状配列の０、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素を有する基であると定義される。具体的には、Ｃ０−８アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどである。同様に、Ｃ０−６は、線状又は分枝状配列の０、１、２、３、４、５又は６個の炭素を有する基を意味する。他の指定数値についても同様である。Ｃ０アルキルにおけるようなＣ０は、架橋位置においては直接共有結合であり、末端位置においては水素である。本明細書において使用される「複素環」という用語は、以下の基、すなわち、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフタピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニル、並びにこれらのＮ−オキシドを含むものとする。
【００６７】
「薬剤として許容される」という句は、本明細書では、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー性応答、又は他の問題若しくは合併症がなく、妥当な利点／リスク比でヒト及び動物の組織と接触して使用するのに、健全な医学的判断の範囲内で適切である化合物、材料、組成物及び／又は剤形を意味するものとする。
【００６８】
本明細書において使用される「薬剤として許容される塩」とは、親化合物が、その酸塩又は塩基塩を生成することによって改変された誘導体を指す。薬剤として許容される塩の例としては、アミンなどの塩基の無機酸塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられるが、これらだけに限定されない。薬剤として許容される塩としては、例えば、無毒の無機酸又は有機酸から形成された親化合物の従来の無毒の塩又は四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、かかる従来の無毒の塩としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導された塩；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製される塩がある。
【００６９】
本発明の薬剤として許容される塩は、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から従来の化学的方法によって調製することができる。一般に、こうした塩は、遊離酸又は塩基の形のこれらの化合物を、適切な塩基又は酸の水溶液又は有機溶液又は２つの混合溶液の化学量論的量と反応させることによって調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリルなどの非水系媒体が使用される。適切な塩は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈ  ｅｄ．、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８５、ｐ．１４１８にある。
【００７０】
本発明は、実施例及び本明細書に開示された化合物を使用することによって例証される。
【００７１】
本発明内の具体的な化合物としては、実施例の表題化合物からなる群から選択される化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマーなどがある。
【００７２】
本化合物は、本化合物の有効量を投与することを含む、かかる調節を必要とする患者においてケモカイン受容体活性を調節する方法に有用である。
【００７３】
本発明は、ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての上述の化合物の使用を対象とする。特に、これらの化合物は、ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−２のモジュレーターとして有用である。
【００７４】
ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての本発明による化合物の有用性は、Ｖａｎ  Ｒｉｐｅｒ等、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１７７、８５１−８５６（１９９３）によって開示された、ＣＣＲ−２結合の測定に容易に適合させることができるケモカイン結合に対するアッセイなどの当分野で既知の方法によって示すことができる。
【００７５】
ＣＣＲ−２結合アッセイにおける受容体親和性は、単球、ＴＨＰ−１細胞を含めた様々な細胞タイプ上の内在性ＣＣＲ−２受容体に対する１２５Ｉ−ＭＣＰ−１の阻害を測定することによって、又は真核細胞における受容体クローンの異種発現後に求められた。これらの細胞を、結合緩衝剤（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣａＣｌ２及び０．５０％ＢＳＡ）中で試験化合物又はＤＭＳＯ及び１２５Ｉ−ＭＣＰ−１とともに懸濁し、かつ試験化合物又はＤＭＳＯ及び１２５Ｉ−ＭＣＰ−１に室温で１時間添加して結合させた。次いで、これらの細胞をＧＦＢフィルター上に回収し、５００ｍＭ  ＮａＣｌを含む２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝剤で洗浄し、細胞に結合した１２５Ｉ−ＭＣＰ−１を定量した。
【００７６】
化学走性アッセイにおいては、化学走性は、静脈の全血液又は白血球除去血液から単離され、フィコール−ハイパック遠心分離によって精製され、ノイラミニダーゼで処理されたヒツジ赤血球でロゼット形成させたＴ細胞枯渇ＰＢＭＣを用いて実施された。細胞は、単離後、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡを含むＨＢＳＳで洗浄され、１ｘ１０７細胞／ｍｌで懸濁された。細胞を、暗所で２μＭ  Ｃａｌｃｉｅｎ−ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）を用いて３７℃で３０分間蛍光標識した。標識細胞を２回洗浄し、ＲＰＭＩ  １６４０中に０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡを含むＬ−グルタミン（フェノールレッドなし）とともに５ｘ１０６細胞／ｍｌで懸濁した。同じ培地で１０ｎｇ／ｍｌに希釈したＭＣＰ−１（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）、又は培地のみを底部のウェル（２７μｌ）に添加した。ＤＭＳＯ又は様々な濃度の試験化合物とともに１５分間プレインキュベーションした後に、単球（１５０，０００細胞）をフィルター上面に添加した（３０μｌ）。拡散による希釈を防止するために、等濃度の試験化合物又はＤＭＳＯを底部のウェルに添加した。３７℃、５％ＣＯ２で６０分間インキュベーション後、フィルターを取り出し、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡを含むＨＢＳＳで上面を洗浄して、フィルター中に移動しなかった細胞を除去した。化学誘引物質の非存在下で自然遊走（ケモキネシス）を求めた。
【００７７】
特に、以下の実施例の化合物は、上記アッセイにおいてＣＣＲ−２受容体に対する結合活性を有し、一般にＩＣ５０は約１μＭ未満である。かかる結果は、ケモカイン受容体活性のモジュレーターとして使用される本化合物の固有の活性を示している。
【００７８】
哺乳動物のケモカイン受容体は、ヒトなどの哺乳動物における好酸球及び／又はリンパ球機能を妨害又は促進する標的となる。ケモカイン受容体機能を阻害又は促進する化合物は、治療目的で好酸球及び／又はリンパ球機能を調節するのに特に有用である。したがって、ケモカイン受容体機能を阻害又は促進する化合物は、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎及び喘息を含めた多種多様の炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、アレルギー疾患、アトピー性疾患、並びにリウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症などの自己免疫病を治療し、予防し、改善し、管理し、かつ／又はそれらのリスクを軽減するのに有用である。
【００７９】
例えば、哺乳動物のケモカイン受容体（例えば、ヒトケモカイン受容体）の１つ以上の機能を阻害する本化合物を投与して、炎症を阻害（すなわち、軽減又は防止）することができる。その結果、白血球遊出、化学走性、エキソサイトーシス（例えば、酵素、ヒスタミン）、炎症性メディエータ放出などの１つ以上の炎症性プロセスが阻害される。
【００８０】
ヒトなどの霊長類に加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法によって治療することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット、或いは他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、げっ歯類又はネズミ種を含めて、ただしこれらだけに限定されない哺乳動物を治療することができる。しかし、本方法は、鳥類（例えば、ヒヨコ）などの他の種において実施することもできる。
【００８１】
本発明の化合物を用いて、炎症及び感染に伴う疾患及び病気を治療することができる。一実施態様においては、疾患又は病気は、炎症反応を調節するためにリンパ球の作用が阻害又は促進されるものである。
【００８２】
ケモカイン受容体機能の阻害剤によって治療することができるヒト又は他の種の疾患又は病気としては、喘息、特に気管支喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性間質性肺炎、好酸球性肺炎（例えば、レフレル症候群、慢性好酸球性肺炎）、遅延型過敏、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、突発性肺線維症、又はリウマチ様関節炎に付随するＩＬＤ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎）などの呼吸器アレルギー疾患；全身アナフィラキシー又は過敏性応答、（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対する）薬物アレルギー、昆虫刺傷アレルギー；リウマチ様関節炎、乾せん性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症糖尿病などの自己免疫疾患；糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病；同種移植片拒絶又は移植片対宿主病を含めた（例えば、移植における）移植片拒絶；クローン病、潰よう性大腸炎などの炎症性腸疾患；脊椎関節症；強皮症；（Ｔ細胞媒介乾せんを含めた）乾せん、及び皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹などの炎症性皮膚疾患；血管炎（例えば、壊死性血管炎、皮膚血管炎及び過敏性血管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚又は器官の白血球浸潤を伴う癌などを含めた炎症性又はアレルギー疾患及び病気があるが、これらだけに限定されない。再灌流傷害、アテローム性動脈硬化症、ある種の血液悪性腫瘍、サイトカイン誘導毒性（例えば、敗血症ショック、内毒素ショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎を含めて、ただしこれらだけに限定されない望ましくない炎症反応を阻害すべき他の疾患又は病気を治療することができる。
【００８３】
ケモカイン受容体機能のモジュレーターによって治療することができるヒト又は他の種の疾患又は病気としては、ＡＩＤＳ、他のウイルス感染症などの免疫不全症患者、免疫抑制を起こす放射線療法、化学療法、自己免疫疾患治療又は薬物治療（例えば、コルチコステロイド療法）を行う個体などにおける免疫抑制；受容体機能の先天性欠損又は他の原因による免疫抑制；及び線虫（回虫）、（べん虫症、ぎょう虫症、回虫症、鈎虫、糞線虫症、旋毛虫症、フィラリア症）、吸虫（ｔｒｅｍａｔｏｄｅ）（吸虫（ｆｌｕｋｅ））（住血吸虫病、肝吸虫症）、条虫（サナダムシ）（エキノコックス症、無鉤条虫症、嚢虫症）、内臓の虫、臓器幼虫移行症（例えば、トキソカラ（Ｔｏｘｏｃａｒａ））、好酸球性胃腸炎（例えば、アニサキ（Ａｎｉｓａｋｉ）種、フォカネマ（Ｐｈｏｃａｎｅｍａ）種）、皮膚幼虫移行症（ブラジル鉤虫、イヌ鉤虫）などのぜん虫感染症を含めて、ただしこれらだけに限定されない寄生虫症などの感染症などがあるが、これらだけに限定されない。また、上記炎症性、アレルギー性及び自己免疫疾患の治療は、ケモカイン受容体内部移行の誘導によって、又は間違った細胞遊走をもたらすような化合物の送達によって、細胞上での受容体発現を消失させるのに十分な化合物の送達を企図する場合には、ケモカイン受容体機能のプロモーターとして企図することもできる。
【００８４】
したがって、本発明の化合物は、多種多様の炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、アレルギー性疾患、アトピー性疾患、並びに自己免疫病を治療し、予防し、改善し、管理し、又はそれらのリスクを軽減するのに有用である。特定の実施態様においては、本発明は、リウマチ様関節炎、乾せん性関節炎などの自己免疫疾患を治療し、予防し、改善し、管理し、又はそれらのリスクを軽減する本化合物の使用を対象とする。
【００８５】
別の側面においては、本発明は、ＣＣＲ−２を含めたケモカイン受容体の想定される特異的作用物質又は拮抗物質を評価するために使用することができる。したがって、本発明は、ケモカイン受容体の活性を調節する化合物の調製及びスクリーニングアッセイの実施におけるこれらの化合物の使用を対象とする。例えば、本発明の化合物は、より強力な化合物の優れたスクリーニングツールである受容体突然変異体を単離するのに有用である。また、本発明の化合物は、例えば競合阻害によって、ケモカイン受容体への他の化合物の結合部位を設け、又は決定するのに有用である。本発明の化合物は、ＣＣＲ−２を含めたケモカイン受容体の想定される特異的モジュレーターの評価にも有用である。上記ケモカイン受容体の特異的作用物質及び拮抗物質の徹底した評価は、これらの受容体に対する結合親和性が高い非ペプチジル（代謝抵抗性）化合物が入手不能なために阻まれていることが当分野では知られている。したがって、本発明の化合物は、この目的で販売される市販品である。
【００８６】
本発明は、さらに、本発明の化合物と薬剤担体又は希釈剤とを組み合わせることを含む、ヒト及び動物においてケモカイン受容体活性を調節する医薬品を製造する方法を対象とする。
【００８７】
本発明は、さらに、レトロウイルス、特に、ヘルペスウイルス又はヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）による感染症の治療、予防、改善、管理及び／又はリスク軽減、並びにその結果として起きるＡＩＤＳなどの病的症状の治療及び発症遅延における本化合物の使用を対象とする。ＡＩＤＳの治療、又はＨＩＶ感染症の予防若しくは治療は、これらだけに限定されないが、ＨＩＶ感染症の多種多様な状態、すなわち、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）、症候性と無症候性の両方、及びＨＩＶへの実際的又は潜在的暴露の治療を含むと定義される。例えば、本発明の化合物は、例えば、輸血、器官移植、体液交換、かみ傷（ｂｉｔｅｓ）、偶発的針刺し、又は手術中の患者血液への暴露などによって過去にＨＩＶに暴露された恐れがあるＨＩＶ感染の治療に有用である。
【００８８】
本発明の一側面においては、ケモカイン受容体へのケモカインの結合を阻害するのに有効な量の化合物と標的細胞を接触させることを含む、標的細胞のＣＣＲ−２などのケモカイン受容体にケモカインが結合するのを阻害する方法に本化合物を使用することができる。
【００８９】
上記方法において治療される被検者は、ケモカイン受容体活性を調節することが望ましいヒトなどのオス又はメスの哺乳動物である。本明細書において使用される「調節」とは、拮抗作用、作用（ａｇｏｎｉｓｍ）、部分的拮抗作用、逆作用及び／又は部分的作用（ｐａｒｔｉａｌ  ａｇｏｎｉｓｍ）を包含するものとする。調節は、ケモカイン受容体活性の拮抗作用を意味することもある。「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって求められる、組織、系、動物又はヒトの生物学的若しくは医学的応答を誘発する本化合物の量を意味する。
【００９０】
本明細書において使用される「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物、及び各指定成分を指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。「薬剤として許容される」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と親和性があり、かつそのレシピエントに無害でなければならないことを意味する。
【００９１】
化合物の「投与」及び化合物を「投与すること」という用語は、治療を必要とする個体に本発明の化合物を与えることを意味すると理解すべきである。
【００９２】
本明細書において使用される「治療」という用語は、上記病気の治療と予防又は予防的治療の両方を指す。当業者は、治療薬レベル以下の予防的投与を理解している。
【００９３】
ケモカイン受容体活性を調節し、それによって喘息及びアレルギー疾患を含めた炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症などの自己免疫病、並びに上記病態を治療し、予防し、改善し、管理し、かつ／又はそれらのリスクを軽減する併用療法は、本発明の化合物と、かかる有用性が知られている他の化合物とを組み合わせて説明される。
【００９４】
例えば、炎症の治療、予防、改善、管理及び／又はリスク軽減においては、本化合物は、オピエート作用物質などの抗炎症剤又は鎮痛剤、５−リポキシゲナーゼの阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤、インターロイキン−１阻害剤などのインターロイキン阻害剤、ＮＭＤＡ拮抗物質、一酸化窒素阻害剤又は一酸化窒素合成阻害剤、非ステロイド抗炎症剤、又はサイトカイン抑制抗炎症剤、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、エンブレル、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルフィン、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダク、テニダップなどの化合物とともに使用することができる。同様に、本化合物は、鎮痛剤；カフェイン、Ｈ２−拮抗物質、シメチコン、アルミニウム、水酸化マグネシウムなどの増強剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、又はレボ−デゾキシエフェドリンなどのうっ血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、デキストロメトルファンなどの鎮咳薬；利尿薬；及び鎮静性又は非鎮静性抗ヒスタミン薬とともに投与することができる。
【００９５】
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患又は病気の治療／予防／抑制又は寛解に使用される他の薬物と組み合わせて使用することができる。こうした他の薬物は、本発明の化合物と同時に又は連続して、そのために一般に使用される経路及び量で投与することができる。本発明の化合物を１種類以上の他の薬物と同時に使用するときには、本発明の化合物に加えてそのような他の薬物を含む薬剤組成物が調製される。したがって、本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物に加えて１種類以上の他の活性成分も含む薬剤組成物を含む。
【００９６】
本発明の化合物と組み合わせることができる他の活性成分の例は、別々に投与しても、又は同じ薬剤組成物として投与しても、（ａ）米国特許第５，５１０，３３２号、国際公開第９５／１５９７３号、同第９６／０１６４４号、同第９６／０６１０８号、同第９６／２０２１６号、同第９６／２２９６６号、同第９６／３１２０６号、同第９６／４０７８１号、同第９７／０３０９４号、同第９７／０２２８９号、同第９８／４２６５６号、同第９８／５３８１４号、同第９８／５３８１７号、同第９８／５３８１８号、同第９８／５４２０７号及び同第９８／５８９０２号に記載されたＶＬＡ−４拮抗物質；（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾンなどのステロイド；（ｃ）シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、他のＦＫ−５０６タイプ免疫抑制薬などの免疫抑制薬；（ｄ）ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン  ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなどの抗ヒスタミン薬（Ｈ１−ヒスタミン拮抗物質）；（ｅ）β２−作用物質（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール及びピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗物質（ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロートン、ＢＡＹ−１００５）などの非ステロイド性抗喘息薬；（ｆ）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン（ｍｉｒｏｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、及びチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナック、イソキセパク、オクスピナク（ｏｘｐｉｎａｃ）、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラック）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサル及びフルフェニサール）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム）、サリシレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）及びピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェ��ルブタゾン）などの非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；（ｈ）ホスホジエステラーゼタイプＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤；（ｉ）他のケモカイン受容体、特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＸＣＲ−３及びＣＣＲ−５、拮抗物質；（ｊ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン及びプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン及び他のスタチン類）、金属イオン封鎖剤（コレスチラミン及びコレスチポール）、コレステロール吸収阻害剤（エゼチミベ）、ニコチン酸、フェノフィブリック酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベンザフィブラート）、プロブコールなどのコレステロール降下剤；（ｋ）インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）及びグリタゾン（トログリタゾン及びピオグリタゾン）などの抗糖尿病薬；（ｌ）インターフェロンベータ製剤（インターフェロンベータ−１α、インターフェロンベータ−１β；（ｍ）５−アミノサリチル酸及びそのプロドラッグ、アザチオプリン、６−メルカプトプリンなどの代謝拮抗剤、細胞障害性癌化学療法剤などの他の化合物などであるが、これらだけに限定されない。
【００９７】
本発明の化合物と第２の活性成分との重量比は変動し得るものであり、各成分の有効量によって決まる。一般に、各々の有効量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物をＮＳＡＩＤと組み合わせるときには、本発明の化合物とＮＳＡＩＤの重量比は、一般に、約１０００：１から約１：１０００であり、ある場合には約２００：１から約１：２００である。本発明の化合物と他の活性成分の組合せは、一般に上記範囲内にあるが、各場合において、各活性成分の有効量を使用すべきである。
【００９８】
かかる組合せにおいては、本発明の化合物と他の活性薬剤は、別々に又は一緒に投与することができる。また、１個の要素は、他の薬剤の投与前、投与と同時、投与後に投与することができる。
【００９９】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射若しくは注入、皮下注射又は移植片）、吸入噴霧、経鼻、経膣、経直腸、舌下又は局所的投与経路で投与することができ、単独で又は一緒に、各投与経路に適切な、無毒の薬剤として許容される従来の担体、アジュバント及びビヒクルを含む適切な単位用量製剤として処方することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトにおける使用に有効である。
【０１００】
本発明の化合物を投与するための薬剤組成物は、好都合には単位用量の形とすることができ、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。すべての方法は、１種類以上の補助成分を構成する担体と活性成分を会合させる段階を含む。一般に、これらの薬剤組成物は、液体担体又は細かく分割された固体担体又はその両方と活性成分を均一かつ十分に会合させ、次いで必要に応じてその生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。薬剤組成物においては、活性な目的化合物は、疾患プロセス又は状態に所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。本明細書において使用される「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物、及び各指定成分を指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【０１０１】
活性成分を含む薬剤組成物は、経口用途、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性又は油性懸濁液剤、分散性散剤又は顆粒剤、乳剤、硬又は軟カプセル剤、或いはシロップ剤又はエリキシル剤に適切な剤形とすることができる。経口用組成物は、薬剤組成物製造分野で既知の任意の方法によって調製することができ、かかる組成物は、薬剤的に優れた、口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種類以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適切である、薬剤として許容される無毒の賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクとすることができる。錠剤は被覆されていなくてもよく、或いは消化管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長時間の持続作用をもたらす既知の技術によって被覆することもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリンなどの遅延材料を使用することができる。これらは、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号及び同第４，２６５，８７４号に記載の技術によって被覆して、放出を制御する浸透圧治療錠剤（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｂｌｅｔ）を形成することもできる。
【０１０２】
経口製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤、或いは活性成分が水又はオイル媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブオイルと混合されている軟質ゼラチンカプセル剤とすることができる。
【０１０３】
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適切な賦形剤と混合された活性材料を含む。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然リン脂質、例えば、レシチン、又はアルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、又は脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。水性懸濁液剤は、１種類以上の防腐剤、例えば、エチル、又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１種類以上の着色剤、１種類以上の矯味矯臭剤、及びスクロース、サッカリンなどの１種類以上の甘味剤を含むこともできる。
【０１０４】
油性懸濁液剤は、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油、又は流動パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁させることによって調剤することができる。油性懸濁液剤は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含むことができる。上述したものなどの甘味剤、及び矯味矯臭剤は、口当たりの良い経口製剤を提供するために添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【０１０５】
水を添加することによって水性懸濁液剤を調製するのに適切な分散性散剤及び顆粒剤によって、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種類以上の防腐剤と混合された活性成分が提供される。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上述したものによって例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味料、矯味矯臭剤及び着色剤も入れることができる。
【０１０６】
本発明の薬剤組成物は、水中油型乳剤の形とすることもできる。油層は、植物油、例えば、オリーブ油若しくは落花生油、又は鉱物油、例えば、流動パラフィン、又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム、天然リン脂質、例えば、ダイズ、レシチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。乳剤は、甘味料及び矯味矯臭剤を含むこともできる。
【０１０７】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースとともに処方することができる。かかる製剤は、粘滑薬、防腐剤及び矯味矯臭剤及び着色剤を含むこともできる。
【０１０８】
薬剤組成物は、無菌注射用水性又は油脂性懸濁液剤の形とすることができる。この懸濁液剤は、上述した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知の技術によって処方することができる。無菌注射用製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒、例えば１，３−ブタンジオール溶液の無菌注射液又は懸濁液とすることもできる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。また、従来、無菌不揮発性油が溶媒又は分散媒体として使用されている。このため、合成モノ又はジグリセリドを含めてあらゆる無刺激性不揮発性油を使用することができる。また、オレイン酸などの脂肪酸も注射用製剤に使用される。
【０１０９】
本発明の化合物は、薬物を直腸投与するための坐剤の形で投与することもできる。常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって、これらの組成物を調製することができる。かかる材料は、カカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【０１１０】
局所に使用する場合は、本発明の化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤、懸濁液剤などが使用される。（本願では、局所適用は、洗口及びうがいを含むものとする）。
【０１１１】
本発明の薬剤組成物及び方法は、さらに、上述の病的症状の治療に通常適用される、本明細書に記載する他の治療上活性な化合物を含むことができる。
【０１１２】
ケモカイン受容体の調節を必要とする病気の治療、予防、改善、管理又はリスク低減においては、適切な投与量レベルは、一般に、約０．０１−５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり、これを単回又は複数回投与することができる。投与レベルは約０．１−約２５０ｍｇ／ｋｇ／日であり、約０．５−約１００ｍｇ／ｋｇ／日である場合もある。適切な投与レベルは、約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日又は約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。この範囲内で、投与量を０．０５から０．５、０．５から５又は５から５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。経口投与の場合には、本組成物は、治療すべき患者に対する投与量の症候性調節のために、活性成分の１．０から１０００ミリグラム、ある場合には活性成分の２．０から５００、他の場合には３．０から２００、さらに他の場合には１、５、１０、１５、２０、２５、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００及び１０００ミリグラムを含む錠剤の形で好ましくは提供される。本化合物は、毎日１回から４回、好ましくは毎日１回又は２回の投与計画で投与することができる。
【０１１３】
しかし、任意の特定の患者に対する具体的用量レベル及び投与頻度は変わることがあり、使用した特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食餌、投与形式及び時間、排出速度、薬物組合せ、特定の症状の重篤度、並びに治療を受けるホストを含めて様々な要因によって決まることを理解されたい。
【０１１４】
本明細書において使用される略語は、以下の表に示す意味を有する。以下の表に示されていない略語は、他に断らない限り一般に使用されている意味を有する。
【０１１５】
【表６】
0004440257.tif 000017
0004440257.tif 000018
0004440257.tif 000019
【０１１６】
以下の実施例は、本発明のある実施態様を説明するものであって、本発明を限定するものではない。
【０１１７】
特に断らない限り、実験手順は以下の条件下で実施された。すべての操作は、室温又は周囲温度、すなわち、温度１８から２５℃で実施された。溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧（６００−４０００パスカル：４．５−３０ｍｍＨｇ）下、最高６０℃の浴温度で実施された。反応経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡され、反応時間は単なる説明のためのものである。融点は補正されておらず、「ｄ」は分解を示す。示した融点は、記述によって調製された材料について得られたものである。多型によって、一部の調製物においては異なる融点を有する材料を単離することができる。すべての最終生成物の構造及び純度は、以下の技術、すなわち、ＴＬＣ、質量分析法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光測定法又は微量分析データの少なくとも１つによって確認された。収率は単なる説明のためのものである。ＮＭＲデータは、主要な特徴的プロトンのデルタ（δ）値の形式であり、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準とした百万分率（ｐｐｍ）で示され、示した溶媒を用いて３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚで測定される。信号形状に対する従来の略語は、ｓ．が一重線、ｄ．が二重線、ｔ．が三重線、ｍ．が多重線、ｂｒ．がブロードなどである。また、「Ａｒ」は、芳香族シグナルを意味する。化学記号は、それらの通常の意味を有し、以下の略語、すなわち、ｖ（体積）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）も使用された。
【０１１８】
本発明の化合物を調製するいくつかの方法を、以下のスキーム及び実施例に示す。出発材料は市販されており、公知の手順によって製造され、又は本明細書に記載のように調製される。
【０１１９】
本発明の範囲内にある、１，１，３−三置換シクロペンタン骨格１−９を有する化合物の調製に使用される主経路の１つをスキーム１に示す。この経路によれば、ケト酸１−１（スキーム２Ａ、スキーム２Ｂ、スキーム２Ｃ及びスキーム２Ｄに記載された調製物）は、アミン１−２（スキーム３に記載された調製物）に結合される。これは、塩化オキサリルなどの試薬を用いてこの酸をその酸塩化物にまず転化し、次いで、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でアミン１−２と連結させることを含めて、様々な方法で実施することができる。次いで、得られたケトアミド１−３を、例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元して対応するアルコールを得る。次いで、このアルコールを標準条件下でその酢酸エステル１−４として保護する（Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ；Ｗｕｔｓ，  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ  １９９１）。次いで、Ｙ上の保護基をＹに適切な条件を用いて除去する。例えば、ＰＹがｔ−ブトキシドであるときには、１−４中のｔ−ブチルエーテル基は無水４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液などの酸性条件下で切断されて、この場合はフェノール（ＹＨ＝ＯＨ）である１−５を生成する。１−５を過剰のパラホルムアルデヒドなどのホルムアルデヒド相当物のトルエン溶液などと一緒にＴｓＯＨなどの触媒の存在下で加熱すると、環化して環構造１−６を得ることができる（Ｙが酸素であるときには、環構造はベンゾオキサジンである）。酢酸エステル１−６は、ＬｉＯＨ又は他の塩基を用いて加水分解することができる。次いで、得られたアルコールはケトン１−７に酸化される。これは、Ｓｗｅｒｎ酸化条件によるものを含めて、様々な条件を用いて実施することができる（Ｍａｎｃｕｓｏ，  Ａ．  Ｊ．、Ｓｗｅｒｎ，  Ｄ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、（１９８１）、１６５）。還元剤として例えばＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ又はＮａＢＨ３ＣＮを用いたアミン１−８による１−７の還元的アミノ化によって、ケモカイン受容体モジュレーター１−９が生成する。スキーム１に示した化学反応によって合成することができる化合物１−９は、立体異性混合物である（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｅ．、Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。特に、化合物１−９は、シス異性体とトランス異性体の混合物として得られることが多い。１−１が単一の立体異性体（１−１ａ）であるときには、１−９の可能な２種類のみの異性体（シス及びトランス）を得ることができる。これらは、分取ＴＬＣ、フラッシュクロマトグラフィー、ＭＰＬＣ、又はキラル固定相を有するカラムを用いたＨＰＬＣによるものを含めて、様々な方法によって分離することができる。１−１がラセミであるときには、１−９の合計４種類の可能な異性体を得ることができる。やはり、これらの異性体も、キラル固定相を有するカラムを用いたＨＰＬＣによって、又は上記方法を組み合わせて分離することができる。ラセミ１−１の合成はスキーム２Ａに詳述されているが、鏡像異性１−１ａの合成はスキーム２Ｂ及びスキーム２Ｃに記載されている。
【０１２０】
また、化合物１−９自体を改変して新しいケモカイン受容体モジュレーター１−９．１を得ることができる。例えば、化合物１−９内のエステル官能基を対応するカルボン酸に加水分解することができる。これも、ケモカイン受容体モジュレーターとすることができる。
【０１２１】
【化３０】
0004440257.tif 000020
【０１２２】
中間体１−１の調製に使用される主経路の１つの概略をスキーム２Ａに示す。この経路によれば、既知の手順（Ｓｔｅｔｔｅｒ，Ｈ．、Ｋｕｈｌｍａｎ，Ｈ．、Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｉｍ．、１９７９、９４４）に従って合成することができる３−オキソシクロペンタンカルボン酸（２−１）は、標準条件下でエステル化される。Ｒ１５がｔｅｒｔ−ブチル基であるときには、それぞれのエステル２−２は、適切なアルコール、この場合ｔｅｒｔ−ブタノールを酸２−１と硫酸の存在下で反応させることによって調製することができる。オキソ基２−１はいくつかの方法で保護することができる（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ  １９９１）。特に適切なジメチルアセタール保護基は、試薬としてオルトギ酸トリメチルを用いて、ジクロロメタン、メチルアルコールなどの適切な溶媒中で酸性触媒の存在下で導入することができる。或いは、Ｒ１５がメチル基である場合には、酸２−１は、オルトギ酸トリメチル、及びパラ−トルエンスルホン酸などの酸性触媒を用いることによって２−３に直接転化することができる。エステル２−３は、塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキルなどのアルキル化剤を用いて、リチウムジイソプロピルアミドなどの適切な塩基の存在下でアルキル化されて、中間体２−４を生成する。２−４中のエステル保護基は、エステルの性質に応じていくつかの方法で除去することができる。メチルエステル（Ｒ１５＝メチル）は、酸又は塩基の存在下で常温又は高温で加水分解することができるのに対して、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｒ１５＝ｔｅｒｔ−ブチル）は、酸性条件下で容易に切断することができる。
【０１２３】
【化３１】
0004440257.tif 000021
【０１２４】
中間体１−１は、スキーム２Ｂ及びスキーム２Ｃに記載された方法を含めて様々な方法で単一の立体異性体（１−１ａ）として調製することができる。スキーム２Ｂによれば、ラセミ１−１は、そのベンジルエステルに転化することができる。このエステル化を実施する方法は多数ある。その１つは、対応する酸塩化物に、例えば塩化オキサリルを用いて転化し、続いてトリエチルアミンなどの塩基の存在下でベンジルアルコールで処理することを含む一連の反応によるものである。次いで、ラセミベンジルエステル２−５をキラル分取ＨＰＬＣによって分離して単一の立体異性体として２−５ａを得ることができる。いくつかの方法でベンジル基を除去して鏡像異性ケト酸１−１ａを得ることができる。１つの好都合な方法は、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下での水素化分解によるものである。
【０１２５】
【化３２】
0004440257.tif 000022
【０１２６】
スキーム２Ｃによれば、鏡像異性ケト酸中間体１−１ａは、市販されている光学的に純粋なアミノ酸２−６から出発して調製することができる。カルボン酸基の保護は、様々な方法で実施することができる。Ｒ１５がメチルであるときには、エステル化は、ＨＣｌなどの酸触媒の存在下でメタノールで処理することによって実施することができる。Ｂｏｃ２Ｏで処理すると、２−７のアミン基が保護される。塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキルなどのアルキル化剤を用いて、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの適切な塩基の存在下で、エステル２−８の立体選択的なアルキル化によって中間体２−９が生成する。Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下で水素化して２−１０が得られる。このエステルをＲ１５基に応じた標準条件下で加水分解して２−１１を得ることができる。例えば、Ｒ１５がメチル（メチルエステル）であるときには、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどの塩基を用いて処理して加水分解することができる。加熱はしてもしなくてもよい。Ｂｏｃ保護基は、ＨＣｌのジオキサン溶液、ＴＦＡなどを用いた標準酸性条件下で除去することができる。２−１２は、ＮＢＳによる処理とそれに続くナトリウムメトキシドによる処理を含めて、いくつかの方法で酸化して（成分Ｒ１がアキラルである場合は単一の立体異性体として、又は成分Ｒ１がキラル中心を有する場合には立体異性体の混合物として）１−１ａを得ることができる。
【０１２７】
【化３３】
0004440257.tif 000023
【０１２８】
スキーム２Ｄに示すように、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基の存在下でエステル２−３（Ｒ１５はベンジル又はｔｅｒｔ−ブチル基である）から生成されるエノラートをアルデヒド（Ｒ１ａＣＨＯ）又はケトン（Ｒ１ａＲ２ａＣＯ）と反応させて、適切なヒドロキシアルキル置換中間体２−４．１を生成することができる。得られたヒドロキシ基は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で無水酢酸で処理して中間体２−４．２を得ることを含めて、様々な方法で保護することができる。再度、エステル保護基は、特定の保護基に適切な条件下で除去される。ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｒ１５はｔ−ブチルである）の場合には、脱保護は酸性条件下で実施される。後者は、通常、アセタール保護基の切断も引き起こし、ケト酸１−１．１は、こうしてワンポット手順で調製することができる。最終のケモカイン活性モジュレーター１−９へのそれらの転化は、上述したように、１−１．１の保護ヒドロキシを調節する改変によって実施することができる。
【０１２９】
【化３４】
0004440257.tif 000024
【０１３０】
アミン１−２は、いくつかの方法で調製することができる。一手法をスキーム３に示す。（市販されているか、又は実験の項に詳述したように調製される）フッ化物３−１は、ＮａＨなどの塩基の存在下で（アンモニア、メタンスルホンアミド、ｔ−ブチルチオール、ｔ−ブチルアルコールなどの）ＰＹＨで処理して、求核性芳香族置換から生じる３−２を得ることができる。次いで、ニトリル基は、ラネーＮｉと水素ガス、ボランなどの様々な条件を用いて還元してアミン１−２を得ることができる。
【０１３１】
【化３５】
0004440257.tif 000025
【０１３２】
アミン１−８は様々な出所から得られた。一部は市販されており、一部は文献公知であり公表された手順に従って調製することができ、一部は本明細書に記載するように調製された。それらの構造及び調製方法は多様であるので、ただ１つのスキームをこの項で概説する。アミン１−８の個々の合成は以下にある。スキーム４は、４−アリール置換ピペリジン並びに４−アリール−３−アルキル−ピペリジンの一合成方法である。（Ｗｕｓｔｒｏｗ，Ｄ．Ｊ．、Ｗｉｓｅ，Ｌ．Ｄ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、（１９９１）、９９３−９９５に従って調製された）エノールトリフレート４−１は、Ｗｕｓｔｒｏｗ及びＷｉｓｅによって記述されたようにボロン酸４−２とカップリングさせることができる。オレフィン４−３は、水素を用いてＰｄ（ＯＨ）２／Ｃなどの触媒の存在下で水素化することができる。酸化Ｒｕ（ＩＶ）水和物及び過ヨウ素酸ナトリウムを用いて４−４を酸化して、Ｂｏｃ−ラクタム４−５が得られる。ハロゲン化アルキルを用いてＬＤＡなどの塩基の存在下でアルキル化して４−６が得られる。トランス生成物が多い。Ｂｏｃ保護基は、ＨＣｌのジオキサン溶液、ＴＦＡ／ＤＣＭなどの標準酸性条件を用いて除去することができる。ラクタム４−７を例えばボランで還元すると１−８．２が得られる。或いは、中間体４−４自体を酸性条件下で脱保護してピペリジン１−８．１を得ることができる。
【０１３３】
【化３６】
0004440257.tif 000026
【０１３４】
ケモカイン受容体モジュレーターの別の主合成経路をスキーム５に示す。この経路によれば、（スキーム２Ｃに記載された）中間体２−１１は、（スキーム１に記載された）アミン１−２と、ＥＤＣなどのペプチドカップリング試薬を用いて縮合して５−１を生成する。Ｂｏｃ保護基は、ＨＣｌのジオキサン溶液などを用いる標準条件下で、ＰＹがｔ−ブトキシドである場合にはＰ保護基の除去と同時に除去されて５−２を生成する。トリフルオロアセテートなどの別の保護基を用いたアミン基の保護は、無水トリフルオロ酢酸を用いてトリエチルアミンなどの塩基の存在下で実施して５−３を得ることができる。パラホルムアルデヒドなどのホルムアルデヒド相当物を用いて、ＴｓＯＨなどの酸触媒の存在下で環化して、５−４の所望の縮合二環式環構造が形成される。トリフルオロアセテート保護基は、Ｋ２ＣＯ３のメタノール溶液、又はＮａＯＨ、ＮＨ３などの他の適切な塩基による処理を含めて、様々な方法で除去することができる。得られたアミン５−５を、ジアルデヒド５−６を用いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で処理して、二重還元的アルキル化（ｄｏｕｂｌｅ  ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ  ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ）シーケンスと同時環化を引き起こして１−９．２を得る。スキーム１に従い、１−９．２内のエステル基の加水分解などのさらなる改変を実施して新しいケモカイン受容体モジュレーター１−９．３を得ることができる。
【０１３５】
【化３７】
0004440257.tif 000027
【０１３６】
ジアルデヒド５−６を調製する一方法の概略をスキーム６に示す。この経路によれば、シクロアルケン６−１は、例えばオゾンとそれに続くジメチルスルフィドによって酸化的に切断されて、ジアルデヒドを生成する。或いは、ジアルデヒド５−６の代わりに、中間体オゾニド６−２自体を、１−９．２をもたらす二重還元的アミノ化反応に直接使用することができる。
【０１３７】
【化３８】
0004440257.tif 000028
【０１３８】
上述の反応スキームを実施する順序は、反応を促進し、又は望ましくない反応生成物を回避するために変わることがある。以下の実施例は、さらなる説明のためにのみ提供されるものであって、開示する発明を限定するものではない。
【０１３９】
溶液の濃縮は、一般に、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で実施された。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０から４００メッシュ）上で実施された。ＭＰＬＣとは中圧液体クロマトグラフィーを意味し、他に断らない限りシリカゲル固定相を用いて実施された。ＮＭＲスペクトルは、他に断らない限りＣＤＣｌ３溶液中で得られた。結合定数（Ｊ）の単位はヘルツ（Ｈｚ）である。略語：ジエチルエーテル（エーテル）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）  飽和水溶液（ｓａｔ’ｄ）、室温（ｒｔ）、時間（ｈ）、分（ｍｉｎ）。
【０１４０】
以下は、以下の実施例に使用される化合物、又は以下の実施例において使用される化合物を置換することができる市販されていなくてもよい化合物を調製するための代表的な手順である。
【０１４１】
中間体１
【０１４２】
【化３９】
0004440257.tif 000029
【０１４３】
段階Ａ：
【０１４４】
【化４０】
0004440257.tif 000030
【０１４５】
２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル（５．２３ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）の１４０ｍＬ  ＴＨＦ冷却（０℃）溶液にカリウムｔ−ブトキシド（３．８８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）の３５ｍＬ  ＴＨＦ懸濁液を高速で滴下した。反応混合物を室温に徐々に加温し終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、次いでエーテル及び１Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加し各層を分離させた。エーテル層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いで、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、２５％酢酸エチル／へキサン）によって精製して結晶性固体を得た。Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、１．５５（ｓ，９Ｈ）。
【０１４６】
段階Ｂ：
【０１４７】
【化４１】
0004440257.tif 000031
【０１４８】
段階Ａに記載したように調製されたニトリル（７．６ｇ、３１ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、水酸化アンモニウム溶液（２８−３０％、２５ｍＬ）及びＲａｎｅｙ（登録商標）２８００ニッケル（水スラリー、約３．５ｇ）を添加した。得られた混合物を、Ｐａｒｒ装置を用いて水素ガス５０ｐｓｉ（３００ｋＰａ）下で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトを通してろ過し、エタノール、次いで水で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、かくして得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー［シリカ、（１０％水酸化アンモニウム溶液（２８−３０％）／メタノール）のＤＣＭ溶液の５から１０％勾配（１％増分）］によって精製して無色オイルの１−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミンを得た。これは、冷凍庫に貯蔵すると結晶化した。Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、２．７０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）。
【０１４９】
中間体２
【０１５０】
【化４２】
0004440257.tif 000032
【０１５１】
手順Ａ：
段階Ａ：
【０１５２】
【化４３】
0004440257.tif 000033
【０１５３】
（１Ｓ）−（＋）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン（１０．３ｇ、９４．４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２００ｍＬ）溶液と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）の混合物を室温で水素化した。２４時間後、反応混合物をろ過し、蒸発して生成物１０．４ｇ（１００％）を得た。これを、２５０ｍＬメタノール及びＨＣｌ（１２Ｍ、６ｍＬ）に採取した。得られた混合物を反応が完結するまで（７２ｈ）室温で撹拌した。メタノールを蒸発させ、続いて高真空下で乾燥させて、オフホワイト固体の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．１６−１．７３（ｍ，６Ｈ）。
【０１５４】
段階Ｂ：
【０１５５】
【化４４】
0004440257.tif 000034
【０１５６】
段階Ａから得られた中間体（１０．２ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）懸濁液にベンゾフェノンイミン（１０．２ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を２４時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発させて黄色オイルを得た。これをエーテル（１００ｍＬ）を用いてすり潰し、ろ過し、蒸発させた。この操作を２回繰り返して、生成物から塩化アンモニウム不純物を確実に除去した。得られたオイルを十分減圧乾燥させて標記化合物を得た。これは、さらに精製する必要がなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５−７．１８（ｍ，１０Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．２６−１．７１（ｍ，６Ｈ）。
【０１５７】
段階Ｃ：
【０１５８】
【化４５】
0004440257.tif 000035
【０１５９】
（ジイソプロピルアミン（７．７ｇ、７６ｍｍｏｌ）及びｎ−ブチルリチウム（３０．４ｍＬ、２．５Ｍへキサン溶液、７６ｍｍｏｌ）から調製されたリチウムジイソプロピルアミドの−７８℃テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）溶液に段階Ｂから得られたエステル（１８．０ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた暗紅色溶液を２０分間撹拌し、その後２−ヨードプロパン（１４．９ｇ、８８ｍｍｏｌ）を用いてクエンチした。反応混合物を３時間にわたって０℃に徐々に加温し、この温度をさらに３時間維持した。反応を水を用いてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濃縮してオイルを得た。粗製シッフ塩基（２０．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液にＨＣｌ（５．０ｍＬ、１２Ｍ）を添加した。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。すべての揮発分を除去した後に、塩酸塩をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に取り、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２５０ｍＬ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２６．０ｇ、１．４当量）を添加した。得られた混合物を室温で終夜激しく撹拌した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濃縮してオイルを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：へキサン／酢酸エチル１９：１）によって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．７９（ｂｒ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．１８−１．６０（ｍ，６Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．８６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６０】
段階Ｄ：
【０１６１】
【化４６】
0004440257.tif 000036
【０１６２】
段階Ｃから得られたエステル（４．９１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ（３．６ｇ、８５ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を反応が完結するまで（１８ｈ）８０℃で加熱した。メタノールを減圧除去し、粗製生成物を水／酢酸エチル（２００ｍＬ、１：４）に取り、０℃に冷却した。混合物の酸性度をｐＨ６に調節した。酢酸エチル層を分離し、水、塩水で洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濃縮してオイルを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：へキサン／酢酸エチル１：１＋２％ＡｃＯＨ）によって精製して、（１Ｓ、３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．３６（ｂｒ，１Ｈ）、６．４９（ｂｒ，１Ｈ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．３０−１．５５（ｍ，６Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６３】
手順Ｂ：
段階Ａ：
【０１６４】
【化４７】
0004440257.tif 000037
【０１６５】
市販されている（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸を従来の手順によってそのメチルエステル塩酸塩に転化した。
【０１６６】
段階Ｂ：
【０１６７】
【化４８】
0004440257.tif 000038
【０１６８】
段階Ａから得られたアミン（６．３１ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）のアセトン（４０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の懸濁液に固体ＮａＨＣＯ３（６．６ｇ、７８ｍｍｏｌ）を分割添加した。５分後に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（８．５ｇ、３９ｍｍｏｌ）のアセトン（６０ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。３時間後に、アセトンを減圧除去し、残渣をエーテル（５００ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１２０ｍＬ）に分配した。エーテル層をＮａＨＣＯ３水溶液（１×１００ｍＬ）、塩水（１×１００ｍＬ）でさらに洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／へキサン）によって精製して生成物を得た。
【０１６９】
段階Ｃ
【０１７０】
【化４９】
0004440257.tif 000039
【０１７１】
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１０．４ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、段階Ｂから得られた中間体（６．７１ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を−７８℃で１０分間にわたって添加した。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、その後ヨウ化イソプロピル（３．３ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を一括添加した。反応物を−２５℃に加温し、この温度を終夜維持した。次いで、反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）でさらに抽出した。次いで、混合有機層を塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５−１０％酢酸エチル／へキサン）によって精製して透明オイルの生成物を得た（シス／トランス＝４．３／１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ｃｉｓ異性体：δ  ５．７９（ｓ，２Ｈ）、４．７５（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．２８−２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｄｄ，Ｊ＝１５，４Ｈｚ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．８１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７２】
段階Ｄ：
【０１７３】
【化５０】
0004440257.tif 000040
【０１７４】
段階Ｃから得られた生成物（１．６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、メタノール（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の溶液にＬｉＯＨ一水和物（４００ｍｇ）を添加し、反応が完結したことがＴＬＣによって示されるまで反応物を終夜加熱還流した。有機溶媒を減圧除去し、水層をエーテル（１×）で洗浄し、次いでｐＨが４になるまで濃ＨＣｌを用いて徐々に酸性化した。得られた懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。混合有機層を、無水ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、発泡黄色固体の生成物を２種類のシス／トランス異性体（１．５ｇ）の混合物として得た。この固体を酢酸エチル（２ｍＬ）に加熱しながら溶解し、へキサン（５０ｍＬ）で希釈して透明溶液を得た。この溶液を１時間かけて室温に徐々に冷却し、次いで冷凍庫中で−２５℃に終夜維持した。トランス異性体は、所望のシス異性体の一部と一緒に晶出した。母液を収集し、濃縮して標記化合物（シス異性体のみ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  シス異性体：δ  ５．８０（ｍ，２Ｈ）、４．８０（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．１５−２．０（ｍ，ＩＨ）、１．５（ｍ，９Ｈ）、１．０−０．８（ｍ，３Ｈ）。
【０１７５】
段階Ｅ：
【０１７６】
【化５１】
0004440257.tif 000041
【０１７７】
段階Ｄから得られた生成物（１ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＰａｒｒ装置によってＨ２  ５０ｌｂ（２０ｋｇ）圧力で終夜撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、減圧濃縮して標記化合物（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．３６（ｂｒ，１Ｈ）、６．４９（ｂｒ，１Ｈ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．３０−１．５５（ｍ，６Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７８】
中間体３
【０１７９】
【化５２】
0004440257.tif 000042
【０１８０】
手順Ａ：
段階Ａ：
【０１８１】
【化５３】
0004440257.tif 000043
【０１８２】
Ｈ２ＳＯ４（濃縮、１５．３ｇ、８．３０ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌したＭｇＳＯ４（７５ｇ、６２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６５０ｍＬ）懸濁液に滴下した。混合物を０．５時間撹拌し、次いで既知のシクロペンタノン−３−カルボキシラート（２０．０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）、続いてｔ−ブタノール（５８ｇ、７８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応器を密封し、混合物を室温で終夜撹拌した。翌朝、さらに３０ｍＬのｔ−ブタノールを添加した。再度、反応器を密封し、反応混合物を週末にわたって撹拌した。次いで、反応混合物をセライトを通してろ過した。ろ液を２Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。水層をＤＣＭで逆洗した。有機層を混合し、水、次いで塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮してｔｅｒｔ−ブチル３−オキソシクロペンタンカルボキシラートを得た。反応の進行を、５０％酢酸エチル／へキサンを用いたＴＬＣ及びアニスアルデヒド染色を用いた染色によってモニターした（ＳＭ及び生成物は紫色に着色する）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．０２（ｐ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５−２．５０（ｍ，６Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２１７．００、１７３．４７、８０．９９、４１．８８、４１．１４、２７．９４、２６．５７。
【０１８３】
段階Ｂ：
【０１８４】
【化５４】
0004440257.tif 000044
【０１８５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソシクロペンタンカルボキシラート（１９．８ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の１：１  ＤＣＭ／メタノール（１５０ｍＬ）溶液に、トリメチルオルソフォーメート（４６．８ｍＬ、４２８ｍｍｏｌ）、続いてＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（約０．５ｇ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（約０．２５ｇ）を追加し、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を室温で濃縮し、得られた残渣をエーテルに溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液、次いで塩水で洗浄した。エーテル層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１５％酢酸エチル／へキサン）によって精製してｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメトキシシクロペンタンカルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．２１（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．１０−１．８０（ｂｍ，６Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１７４．９、１１１．２、８０．３、６７．８、４９．２、４２．５、３７．４、３３．８、２８．３、２２．０。
【０１８６】
段階Ｃ：
【０１８７】
【化５５】
0004440257.tif 000045
【０１８８】
ＬＤＡ（１．５Ｍシクロヘキサン溶液、４１ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）冷却（−７８℃）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメトキシシクロペンタンカルボキシラート（９．３７ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）の２５ｍＬ  ＴＨＦ溶液を１０分間で滴下した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで２−ヨードプロパン（１６．３ｍＬ、１６３ｍｍｏｌ）で滴下処理した。さらに１０分間撹拌した後に、反応混合物を室温に加温した。終夜撹拌後、反応混合物をエーテルで希釈し、塩水で洗浄した。エーテル層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。粗製生成物を減圧下で終夜貯蔵した後に、ＭＰＬＣ（シリカ、２０％酢酸エチル／へキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１−イソプロピル−３，３−ジメトキシシクロペンタンカルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ３．２１（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．８９（ｍ，３）。
【０１８９】
段階Ｄ：
【０１９０】
【化５６】
0004440257.tif 000046
【０１９１】
ｔｅｒｔ−ブチル１−イソプロピル−３，３−ジメトキシシクロペンタンカルボキシラート（８．３２ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を４Ｎ無水ＨＣｌのジオキサン（５０ｍＬ）溶液に溶解し、水（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、無水ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮して１−イソプロピル−３−オキソシクロペンタンカルボン酸を得た（精製せずに使用した）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ２．７０（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４−２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０６（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１９２】
段階Ｅ：
【０１９３】
【化５７】
0004440257.tif 000047
【０１９４】
１−イソプロピル−３−オキソシクロペンタンカルボン酸（５．４４ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）冷却（０℃）溶液を塩化オキサリル（８．３６ｍＬ、９５．９ｍｍｏｌ）、続いて３滴のＤＭＦで処理した。反応混合物を室温に加温し、１．７５時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、３０分間減圧貯蔵した。得られた酸塩化物をＤＣＭ（７５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ベンジルアルコール（８．２８ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（８．９２ｍＬ、６４．０ｍｍｏｌ、滴下）で処理した。次いで、ＤＭＡＰ約１００ｍｇを添加し、反応混合物を室温に加温し２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び塩水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、５０％酢酸エチル／へキサン）によって精製して、ベンジル１−イソプロピル−３−オキソシクロペンタンカルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．３６（ｍ，５Ｈ）、５．１７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．９８−２．２３（ｍ，３Ｈ）、１．９３（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｍ，６Ｈ）。
【０１９５】
ラセミ生成物を、ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラムを用いたキラルＨＰＬＣによって分割し、１５％  ２−プロパノール／へキサンで溶出させた（１００ｍｇ／注入；プログラムされたＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステムを用いて実施された）。より早く溶出した所望の異性体ベンジル（１Ｓ）−１−イソプロピル−３−オキソシクロペンタンカルボキシラート２．１１ｇを得た。
【０１９６】
段階Ｆ：
【０１９７】
【化５８】
0004440257.tif 000048
【０１９８】
ベンジル（１Ｓ）−１−イソプロピル−３−オキソシクロペンタンカルボキシラート（１．２７ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）をＰｄ／Ｃ（１０％Ｄｅｇｕｓｓａ、５００ｍｇ）の２０ｍＬメタノール溶液と混合し、水素雰囲気（風船）下で２時間撹拌した。反応は、途中までしか進行せず（約３０％転化）、したがって反応混合物をろ過し、さらにＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を追加し、混合物を水素雰囲気下で５時間撹拌した。反応が今回は完結したので、反応混合物をセライトを通してろ過し、濃縮して（１Ｓ）−１−イソプロピル−３−オキソシクロペンタンカルボン酸を得た。これは、さらに精製する必要がなかった。キラル分離後に得られたエステルは不純物によって被毒されていたに違いないので、多量の触媒が使用されたことに注意されたい。これは、この特定の試料だけであった。通常は、はるかに少量の触媒が使用される。１Ｈ  ＮＭＲは、上記ラセミ酸（段階Ｄ）のそれと同一であった。
【０１９９】
手順Ｂ：
【０２００】
【化５９】
0004440257.tif 000049
【０２０１】
（１Ｓ、３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸（７．４６ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（３０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧濃縮して白色固体の対応するアミノ酸塩を得た。次いで、この固体をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、固体ＮａＨＣＯ３（７．０ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃に冷却後、ＮＢＳ（２０．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液を反応物に４時間かけて徐々に添加した。添加後、反応物を減圧下で濃縮乾固し、次いでエタノール（１００ｍＬ）に溶解した。このエタノール溶液に、ＮａＯＭｅ（４．４５ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を加熱還流した。１時間還流した後に、反応物を０℃に冷却し、２Ｎ  Ｈ２ＳＯ４水溶液（５０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後減圧下で体積約６０ｍＬに濃縮した。残りの混合物を水（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）に分配した。水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機層を混合し、無水ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｓ）−１−イソプロピル−３−オキソシクロペンタンカルボン酸を得た。
【０２０２】
中間体４
【０２０３】
【化６０】
0004440257.tif 000050
【０２０４】
段階Ａ：
【０２０５】
【化６１】
0004440257.tif 000051
【０２０６】
窒素雰囲気下にある（１Ｓ）−１−イソプロピル−３−オキソシクロペンタンカルボン酸（５８８ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液を塩化オキサリル（１．２１ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）、続いて１滴のＤＭＦで処理した。反応混合物を室温に加温し（泡立ちはガスが発生したことを示す）、１．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮した。得られた酸塩化物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に再溶解し、０℃に冷却し、中間体１（１．２８ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．９６５ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を室温に加温し、１．５時間撹拌し、その後希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で２回、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で１回、塩水で１回洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、５５％酢酸エチル／へキサン）によって精製して（１Ｓ）−Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−イソプロピル−３−オキソシクロペンタンカルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２−２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）、０．９５４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０７】
段階Ｂ：
【０２０８】
【化６２】
0004440257.tif 000052
【０２０９】
（１Ｓ）−Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−イソプロピル−３−オキソシクロペンタンカルボキサミド（１．３７ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の１０ｍＬメタノール冷却（０℃）溶液を水素化ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で１０分間撹拌後、反応混合物を室温に加温し、さらに１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭと水に分配した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮してシス／トランスアルコールの混合物を得た。アルコールの粗製混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（０．３９ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５７ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（約２５ｍｇ）で処理した。得られた混合物を室温で２日間撹拌した（反応は、数時間で完結した）。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び塩水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。粗製生成物をＭＰＬＣ（シリカ、５０％酢酸エチル／へキサン）によって精製して、アセテート生成物を２種類のジアステレオマー（シス及びトランス異性体）の混合物として得た。
【０２１０】
ＨＰＬＣ−ＭＳピーク１：ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ２３Ｈ３２Ｆ３ＮＯ４の計算値：４４３；実測値：４６６（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２１１】
ＨＰＬＣ−ＭＳピーク２：ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ２３Ｈ３２Ｆ３ＮＯ４の計算値：４４３；実測値：４６６（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２１２】
段階Ｃ：
【０２１３】
【化６３】
0004440257.tif 000053
【０２１４】
段階Ｂから得られたシス／トランスアセテート混合物（１．１３ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（Ａｌｄｒｉｃｈ、２０ｍＬ）溶液に溶解した。得られた混合物を室温で１．２５時間撹拌し、次いで濃縮し、終夜減圧貯蔵して粗製生成物１．０８ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１９Ｈ２４Ｆ３ＮＯ４の計算値：３８７；実測値：４１０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２１５】
段階Ｄ：
【０２１６】
【化６４】
0004440257.tif 000054
【０２１７】
段階Ｃに記載したように調製されたフェノール（１．１６ｇ粗製、２．８４ｍｍｏｌ）をパラホルムアルデヒド（約１ｇ）及びＴｓＯＨ  Ｈ２Ｏ（約２０ｍｇ）の４０ｍＬトルエン溶液と混合した。フラスコにＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ及び凝縮器を取り付け、反応混合物を還流させながら２．５時間撹拌した。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析によって出発材料の約２０％が残存していることが示されたので、さらにパラホルムアルデヒド（約２５０ｍｇ）を追加し、混合物を還流させながら１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＤＣＭに溶解し、ろ過して残留パラホルムアルデヒドを除去した。ろ液を濃縮し、ＭＰＬＣ（シリカ、５０％酢酸エチル／へキサン）によって精製して、（３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチルアセテートを２種類の異性体（シス／トランス）の混合物として得た。
【０２１８】
ＨＰＬＣ−ＭＳピーク１：ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３ＮＯ４の計算値：３９９；実測値：４２２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２１９】
ＨＰＬＣ−ＭＳピーク２：ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３ＮＯ４の計算値：３９９；実測値：４２２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２２０】
段階Ｅ：
【０２２１】
【化６５】
0004440257.tif 000055
【０２２２】
（３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチルアセテート（９３５ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液をＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（４９１ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の脱イオン水（５ｍＬ）溶液で処理した。得られた反応混合物を室温で４０分間撹拌し、次いで塩水で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル層を無水ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮して（３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンタノール（２種類の異性体の混合物）を得て、これをそのまま使用した。
【０２２３】
ＨＰＬＣ−ＭＳピーク１：ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１８Ｈ２２Ｆ３ＮＯ３の計算値：３５７；実測値：３８０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２２４】
ＨＰＬＣ−ＭＳピーク２：ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１８Ｈ２２Ｆ３ＮＯ３の計算値：３５７；実測値：３８０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２２５】
段階Ｆ：
【０２２６】
【化６６】
0004440257.tif 000056
【０２２７】
ＤＭＳＯ（０．６５６ｍＬ、９．２４ｍｍｏｌ）の７ｍＬ  ＤＣＭ溶液を塩化オキサリル（０．４０３ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ）の３０ｍＬ  ＤＣＭ冷却（−７８℃）溶液に滴下した。５分後、（３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンタノール（８２６ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の８ｍＬ  ＤＣＭ溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃で２５分間撹拌し、次いで純粋なトリエチルアミン（２．５８ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）で滴下処理した。−７８℃でさらに１０分間撹拌後、反応混合物を室温に加温し、１．５時間撹拌した。次いで、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をさらに１Ｎ  ＨＣｌ溶液、次いでＮａＨＣＯ３飽和溶液及び塩水で洗浄した。次いで、有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。粗製生成物をＭＰＬＣ（シリカ、７５％酢酸エチル／へキサン）によって精製して、（３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンタノンを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１８Ｈ２０Ｆ３ＮＯ３の計算値：３５５；実測値３５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２８】
中間体５
【０２２９】
【化６７】
0004440257.tif 000057
【０２３０】
段階Ａ：
【０２３１】
【化６８】
0004440257.tif 000058
【０２３２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｗｕｓｔｒｏｗ，Ｄ．Ｊ．、Ｗｉｓｅ，Ｌ．Ｄ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、（１９９１）、９９３−９９５に従って調製された；１０．５ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）、３−（エトキシカルボニル）フェニルボロン酸（８．５９ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（３．９８ｇ、９４．８ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（４４ｍＬ）の混合物のＤＭＥ（１０７ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．８２ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流させながら窒素雰囲気下で３．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、終夜撹拌し、次いである程度濃縮してＤＭＥの大部分を除去した。残留水性混合物に、ＤＣＭ、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液及び２８％ＮＨ４ＯＨ溶液約１０ｍＬを添加した。各層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０％酢酸エチル／へキサン溶離剤）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（エトキシカルボニル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）、１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３３】
段階Ｂ：
【０２３４】
【化６９】
0004440257.tif 000059
【０２３５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（エトキシカルボニル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（６．４８ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％Ｐｄ、１ｇ）の混合物の５０ｍＬメタノール溶液を水素雰囲気下（風船）で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトプラグを通してろ過し、ろ液を濃縮してｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（エトキシカルボニル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。これは、さらに精製する必要がなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．２８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．７３（ｔｔ，Ｊ＝１２．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．８５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、１．６７（ｄｑ，Ｊ＝４．０，１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０２３６】
段階Ｃ：
【０２３７】
【化７０】
0004440257.tif 000060
【０２３８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（エトキシカルボニル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（３．２４ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）を無水４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（約３０ｍＬ）溶液に溶解し、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、さらに精製する必要がない淡黄色固体のエチル３−ピペリジン−４−イルベンゾアート塩酸塩を得た。
【０２３９】
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ２の計算値：２３３；実測値：２３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４０】
（実施例１）
【０２４１】
【化７１】
0004440257.tif 000061
【０２４２】
エチル３−ピペリジン−４−イルベンゾアート塩酸塩（４８３ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンタノン（３１８ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３７５μＬ、２．６９ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ粉末（約５００ｍｇ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９４９ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の混合物の１５ｍＬ  ＤＣＭ溶液を室温で５日間撹拌した（通常は３日で十分である）。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、続いて塩水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー｛シリカ、［１０％ＮＨ４ＯＨ溶液（２８％）／メタノール］の４％ＤＣＭ溶液｝によって精製して、シス生成異性体とトランス生成異性体の混合物として生成物を得た。シス（エチル３−［１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）ピペリジン−４−イル］ベンゾアート）及びトランス（エチル３−［１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）ピペリジン−４−イル］ベンゾアート）異性体を分取ＴＬＣ（シリカ、４０％ＴＨＦ／へキサン溶離剤）によって分離して、溶出性の高い（ｈｉｇｈｅｒ  ｅｌｕｔｉｎｇ）（シス）異性体と低い（ｌｏｗｅｒ  ｅｌｕｔｉｎｇ）（トランス）異性体を得た。鏡像異性分析用ＨＰＬＣ（ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム、１０％エタノール／へキサン）による、分離されたシス及びトランス生成異性体の分析によれば、各々不純物のない単一異性体であった。
【０２４３】
溶出性の高い（シス）異性体ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ３２Ｈ３９Ｆ３Ｎ２Ｏ４の計算値：５７２；実測値：５７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４４】
溶出性の低い（トランス）異性体ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ３２Ｈ３９Ｆ３Ｎ２Ｏ４の計算値：５７２；実測値：５７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４５】
還元的アミノ化反応に使用されるアミン自体が２種類以上の立体異性体の混合物である場合（すなわち、アミンが１個以上の立体中心を持つ場合）には、一般に、キラルＨＰＬＣ及び又は分取ＴＬＣを用いてすべての可能な異性体を分離することができる（一連の分離が必要なことがある）。これを実施する方法の代表的な例については実施例３を参照されたい。
【０２４６】
（実施例２）
【０２４７】
【化７２】
0004440257.tif 000062
【０２４８】
エチル３−［１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）ピペリジン−４−イル］ベンゾアート（２２５ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）の溶液にＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（１６５ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ脱イオン水溶液を添加した。得られた混合物を５０℃で１．５時間撹拌し、次いである程度濃縮してエタノールの大部分を除去した。得られた水性混合物に、塩水及びクロロホルムを添加した。水層のｐＨを１Ｍ  ＨＣｌ溶液（約２．５−３ｍＬ）で約７に調節した。各層を分離し、水層をクロロホルムでさらに２回抽出した。有機層を混合し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して粗製生成物を得た。逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１００×２０ｍｍ  ＩＤ）によって精製して生成物をそのＴＦＡ塩として得た。これを、ＤＣＭに溶解し、過剰の１Ｎ  ＨＣｌ／エーテルを添加することによってそのＨＣｌ塩に転化し、次いで濃縮して３−［１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）ピペリジン−４−イル］安息香酸塩酸塩を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ３０Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ４の計算値：５４４；実測値５４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４９】
中間体６
【０２５０】
【化７３】
0004440257.tif 000063
【０２５１】
段階Ａ：
【０２５２】
【化７４】
0004440257.tif 000064
【０２５３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（エトキシカルボニル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（４８ｇ、２２０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（９００ｍＬ）撹拌溶液に、酸化ルテニウム（ＩＶ）水和物（６．０ｇ、４５ｍｍｏｌ）、続いて過ヨウ素酸ナトリウム（１５０ｇ、７００ｍｍｏｌ）の水（９００ｍＬ）溶液を添加した。得られた不均一な反応混合物を室温で１１日間撹拌し、その後、セライトの短いカラムを通してろ過した。有機層を除去し、水層をＤＣＭで２回抽出した。混合有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で２回、塩水で１回洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ＥＡ／へキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（エトキシカルボニル）フェニル］−２−オキソピペリジン−１−カルボキシラート２２．５ｇ（６４．８ｍｍｏｌ）（２９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１９Ｈ２５ＮＯ５の計算値：３４７．１７；実測値３７０．１（Ｍ＋Ｎａ）
【０２５４】
段階Ｂ：
【０２５５】
【化７５】
0004440257.tif 000065
【０２５６】
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１４ｇ、７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ３００ｍＬと、炎にあてて乾燥した（ｆｌａｍｅ−ｄｒｉｅｄ）１０００ｍＬ丸底フラスコ中で混合し、得られた混合物を−７８℃に冷却した。ＴＨＦ  １５０ｍＬに溶解されたｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（エトキシカルボニル）フェニル］−２−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（２２．５ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）を混合物に添加漏斗を介して徐々に添加し、得られた反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（１２．１ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を−７８℃で４時間撹拌し、その後、室温に終夜加温した。反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、エーテルで３回抽出した。混合エーテル層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１０−２０％ＥＡ／へキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（エトキシカルボニル）フェニル］−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−カルボキシラートのトランスラセミ体６．１ｇ（２６％）を得た。
【０２５７】
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ２０Ｈ２７ＮＯ５の計算値：３６１．１９；実測値３８４．２５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２５８】
段階Ｃ：
【０２５９】
【化７６】
0004440257.tif 000066
【０２６０】
段階Ｂから得られた生成物（６．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）を４．０Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液に溶解し、室温で２時間撹拌し、その後減圧濃縮してオレンジ色固体の所望の生成物を得た。これを、次の段階にさらに精製せずに直接使用した。
【０２６１】
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ３の計算値：２６１．１４；実測値２６２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６２】
段階Ｄ：
【０２６３】
【化７７】
0004440257.tif 000067
【０２６４】
前段階から得られた生成物（全量約１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、２．０Ｍボラン−メチルスルフィドのＴＨＦ（３１ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）溶液で滴下処理した。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、その後４℃で７２時間貯蔵した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を０．５Ｍ  ＨＣｌ（水溶液  約３８％）のエタノール溶液に溶解した。この溶液を５０℃に加熱し、４時間撹拌した。溶媒を除去し、ボラン錯体が確実に分解するようにこの手順を繰り返した。溶媒を除去し、生成物をＭＰＬＣ（０−１５％（１０％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）によって精製して純度８０％の所望の生成物を得た。この粗製材料をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２．９５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．３０ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１０ｍｇ）で処理した。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌し、その後ＤＣＭで希釈し、１Ｎ炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。中間体をＭＰＬＣ（０−４０％ＥＡ／へキサン）によって精製した。得られた無色オイルを４．０Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液に溶解し、得られた反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して所望のＨＣｌ塩２．１３ｇ（７．５２ｍｍｏｌ）を得た。
【０２６５】
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ２の計算値：２４７．１６；実測値２４８．１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６６】
（実施例３）
【０２６７】
【化７８】
0004440257.tif 000068
【０２６８】
中間体６（アミン）（８３０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を中間体１７（９９０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（５０１μＬ、２．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液と混合した。１０分間撹拌後、この溶液を４Åモレキュラーシーブ粉末（１ｇ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．４８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）で順次処理した。得られた反応混合物を室温で４日間撹拌し、その後ＤＣＭと炭酸水素ナトリウムの半飽和水溶液に分配した。水層をＤＣＭで３回逆抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗製生成物をＭＰＬＣ（０−１０％（１０％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）によって精製して４種類の立体異性体の混合物１．３ｇを得た。個々の立体異性体をｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラムを用いたキラルＨＰＬＣにかけ、８％エタノール／へキサンで溶出させて分離した（２種類の所望の（シクロペンタンについて）シス異性体は第３及び第４ピークであった）。
【０２６９】
ピーク１：２６０ｍｇ異性体−ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ３３Ｈ４１Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：５８６．３０、実測値５８７．６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７０】
ピーク２：２２０ｍｇ異性体−ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ３３Ｈ４１Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：５８６．３０、実測値５８７．６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７１】
ピーク３：３００ｍｇ異性体−ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ３３Ｈ４１Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：５８６．３０、実測値５８７．６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７２】
ピーク４：２８０ｍｇ異性体−ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ３３Ｈ４１Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：５８６．３０、実測値５８７．６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７３】
（実施例４）
【０２７４】
【化７９】
0004440257.tif 000069
【０２７５】
別個に、実施例３から得られたピーク３（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びピーク４（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（１０ｍｇ）の水（１ｍＬ）溶液で処理した。得られた溶液を室温で２２時間撹拌し、その後濃縮乾固させた。得られた粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０−１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、生成物をＤＣＭに溶解し、得られた溶液を２．０Ｍ  ＨＣｌのエーテル溶液とへキサンで順次処理してそのＨＣｌ塩に転化した。その不透明溶液を濃縮乾固して、それぞれ（ピーク３からの）６．４１ｍｇ及び（ピーク４からの）４．６６ｍｇの所望の生成物を得た。
【０２７６】
（ピーク３から）：ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ３１Ｈ３７Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：５５８．２７、実測値５５９．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７７】
（ピーク４から）：ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ３１Ｈ３７Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：５５８．２７、実測値５５９．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７８】
中間体７
【０２７９】
【化８０】
0004440257.tif 000070
【０２８０】
段階Ａ：
【０２８１】
【化８１】
0004440257.tif 000071
【０２８２】
ＬＤＡ（２Ｍ  ＴＨＦ／ヘプタン溶液、３９ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）冷却（−７８℃）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメトキシシクロペンタンカルボキシラート（１５．０ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）の１００ｍＬ  ＴＨＦ溶液を１５分かけて滴下した。得られた混合物を−７８℃で４０分間撹拌し、次いでアセトアルデヒド（７．２７ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）で滴下処理した。さらに４５分間撹拌後、反応混合物を１０％クエン酸溶液５００ｍＬに注いだ。混合物をエーテルで２回抽出し、混合エーテル層を塩水で洗浄した。次いで、エーテル層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。ＴＬＣ分析によれば、反応は完結しておらず、かなりの量の出発材料が残っていた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３０％酢酸エチル／へキサン）によって精製／分離して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジメトキシシクロペンタンカルボキシラートが約１：１のスレオとエリスロのジアステレオマー対として得られ、ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメトキシシクロペンタンカルボキシラートが回収された。
【０２８３】
段階Ｂ：
【０２８４】
【化８２】
0004440257.tif 000072
【０２８５】
ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジメトキシシクロペンタンカルボキシラート（８．６４ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の１００ｍＬ  ＤＣＭ溶液をトリエチルアミン（８．７８ｍＬ、６３．０ｍｍｏｌ）続いて無水酢酸（５．９４ｍＬ、６３．０ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、ＤＭＡＰ（約２００ｍｇ）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で２回、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で１回、塩水で１回洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２０％酢酸エチル／へキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１−［１−（アセチルオキシ）エチル）−３，３−ジメトキシシクロペンタンカルボキシラートを得た。
【０２８６】
段階Ｃ：
【０２８７】
【化８３】
0004440257.tif 000073
【０２８８】
ｔｅｒｔ−ブチル１−［１−（アセチルオキシ）エチル］−３，３−ジメトキシシクロペンタンカルボキシラート（８．０４ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を無水４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（約５０ｍＬ）溶液に溶解し、水５ｍＬを添加した（これはアセテートの不注意な加水分解につながる間違いであった）。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、８％メタノール／ＤＣＭ）によって精製して１−（１−ヒドロキシエチル）−３−オキソシクロペンタンカルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ４．０９（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ、ｄ１ジアステレオマー）、３．９９（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ、ｄ２ジアステレオマー）、２．７３−２．７８（ｍ、２Ｈ、ｄ１＋ｄ２）、２．３７−２．５２（ｍ、約７Ｈ、ｄ１＋ｄ２）、２．１３−２．２４（ｍ、約３Ｈ、ｄ１＋ｄ２）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ、ｄ１異性体？）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ、ｄ２異性体？）
【０２８９】
段階Ｄ：
【０２９０】
【化８４】
0004440257.tif 000074
【０２９１】
１−（１−ヒドロキシエチル）−３−オキソシクロペンタンカルボン酸（３．５４ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（４．１４ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（５．９２ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の混合物の７０ｍＬ  ＤＣＭ溶液を室温で１０分間撹拌し、次いで１−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン（５．０８ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  １０ｍＬに添加した。得られた混合物を室温で５０分間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、水、続いて塩水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、８５％酢酸エチル／へキサン）によって精製して、Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１−ヒドロキシエチル）−３−オキソシクロペンタンカルボキサミドをスレオとエリスロの鏡像異性体対の混合物として得た。
【０２９２】
段階Ｅ：
【０２９３】
【化８５】
0004440257.tif 000075
【０２９４】
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１−ヒドロキシエチル）−３−オキソシクロペンタンカルボキサミド（６．２７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のメタノール冷却（０℃）溶液を水素化ホウ素ナトリウム（５９１ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭと水に分配した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−ヒドロキシ−１−（１−ヒドロキシエチル）シクロペンタンカルボキサミドを８種類の異性体の混合物として得た。
【０２９５】
段階Ｆ：
【０２９６】
【化８６】
0004440257.tif 000076
【０２９７】
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−ヒドロキシ−１−（１−ヒドロキシエチル）シクロペンタンカルボキサミド（６．０３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の７５ｍＬ  ＤＣＭ冷却（０℃）溶液をトリエチルアミン（６．２４ｍＬ、４４．８ｍｍｏｌ）、無水酢酸（４．２３ｍＬ、４４．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（約１００ｍｇ）で処理した。反応混合物を室温に加温し、さらに２．５時間後にＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、ＮａＨＣＯ３飽和溶液及び塩水で連続洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、６０％酢酸エチル／へキサン）によって精製して、１−［３−（アセチルオキシ）−１−（｛［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］エチルアセテートを８種類のジアステレオマーの混合物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ２４Ｈ３２Ｆ３ＮＯ６の計算値：４７８；実測値：５１０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２９８】
段階Ｇ：
【０２９９】
【化８７】
0004440257.tif 000077
【０３００】
１−［３−（アセチルオキシ）−１−（｛［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］エチルアセテート（７．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を無水４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（４０ｍＬ）溶液に溶解し室温で６５分間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して、３−［１−（アセチルオキシ）エチル］−３−（｛［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチルアセテートを得た。
【０３０１】
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３ＮＯ６の計算値：４３１；実測値：４３２（Ｍ＋）。
【０３０２】
段階Ｈ：
【０３０３】
【化８８】
0004440257.tif 000078
【０３０４】
３−［１−（アセチルオキシ）エチル］−３−（｛［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチルアセテートをパラホルムアルデヒド（約６ｇ）及びＴｓＯＨ  Ｈ２Ｏ（約１００ｍｇ）の１３０ｍＬトルエン溶液と混合した。フラスコにＤｅａｎ  Ｓｔａｒｋトラップ及び凝縮器を取り付け、反応混合物を還流しながら１．５時間撹拌した。反応混合物をろ過して残留パラホルムアルデヒドを除去し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（シリカ、６５％酢酸エチル／へキサン）によって精製して、３−［１−（アセチルオキシ）エチル］−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチルアセテートを８種類のジアステレオマーの混合物として得た。
【０３０５】
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３ＮＯ６の計算値：４４３；実測値４４４（Ｍ＋）。
【０３０６】
段階Ｉ：
【０３０７】
【化８９】
0004440257.tif 000079
【０３０８】
３−［１−（アセチルオキシ）エチル］−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチルアセテート（５．５０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の０℃の１：１メタノール／ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液をＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（５２０ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の脱イオン水（２０ｍＬ）溶液で滴下処理した。得られた混合物を−１０℃から０℃で１時間撹拌し、次いで室温で濃縮した。残渣をエーテルと塩水に分配した。水層をエーテルで再度抽出し、各エーテル層を混合し、無水ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。Ｈ  ＮＭＲ及びＥＳＩ−ＭＳで分析して、所望のモノアセテートではなくジオールが得られたことが判明し、加水分解が選択的ではないことが示された。得られた３−（１−ヒドロキシエチル）−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンタノールをさらに精製せずに以下の段階に使用した。
【０３０９】
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１７Ｈ２０Ｆ３ＮＯ４の計算値：３５９；実測値：３６０（Ｍ＋）。
【０３１０】
段階Ｊ：
【０３１１】
【化９０】
0004440257.tif 000080
【０３１２】
塩化オキサリル（２．８２ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）の１５０ｍＬ  ＤＣＭのあらかじめ冷却された（−７８℃）溶液をＤＭＳＯ（４．６０ｍＬ、６４．８ｍｍｏｌ）の２５ｍＬ  ＤＣＭ溶液で滴下処理した。さらに５分後、３−（１−ヒドロキシエチル）−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンタノール（４．３３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の２５ｍＬ  ＤＣＭ溶液を滴下した。反応混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで純粋なトリエチルアミン（１８．１ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をさらに１０分間撹拌し、次いで室温に加温し、１．５時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液に注ぎ、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で再度洗浄し、次いでＮａＨＣＯ３飽和溶液、最後に塩水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、７５％酢酸エチル／へキサン）によって精製して、３−アセチル−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンタノンを２種類の鏡像異性体の混合物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３ＮＯ４の計算値：３５５；実測値：３５６（Ｍ＋）。
【０３１３】
（実施例５）
【０３１４】
【化９１】
0004440257.tif 000081
【０３１５】
３−アセチル−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンタノン（５０４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をエチル３−ピペリジン−４−イルベンゾアート塩酸塩（６７０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３４７μＬ、２．４９ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ粉末（約１ｇ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．８１ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ  ＤＣＭ溶液と混合した。得られた混合物を室温で４日間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、続いて塩水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５％メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物を４種類の異性体の混合物として得た。全４種類の異性体は、２つのキラルＨＰＬＣ条件を使用して連続注入によって分離することができる（ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム、２ｃｍ×２５ｃｍ、１５％エタノール／へキサン、次いでｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム、２ｃｍ×２５ｃｍ、６０％エタノール／へキサン；両方のカラムがＣｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能である）。第１の分離によって３個のピークが得られる。第１（１３２ｍｇ）及び第３（１３１ｍｇ）のピークは単一の鏡像異性体であり、第２のピーク（３１５ｍｇ）は２種類の異性体の混合物である。（ピーク２の）第２の分離によって、ピーク２−１（９８ｍｇ）及び２−２（１１６ｍｇ）から２種類の単一鏡像異性体が得られる。第１の分離条件から得られるピーク３は、強度が最も強い異性体を含有することが判明し、類似性によってエチル３−［１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アセチル−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）ピペリジン−４−イル］ベンゾアートであると推定された。
【０３１６】
ｐｋ  １からの異性体ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ３１Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ５の計算値：５７２；実測値：５７３（Ｍ＋）。
【０３１７】
ｐｋ  ２−１からの異性体ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ３１Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ５の計算値：５７２；実測値：５７３（Ｍ＋）。
【０３１８】
ｐｋ  ２−２からの異性体ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ３１Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ５の計算値：５７２；実測値：５７３（Ｍ＋）。
【０３１９】
ｐｋ  ３からの異性体ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ３１Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ５の計算値：５７２；実測値：５７３（Ｍ＋）。
【０３２０】
（実施例６）
【０３２１】
【化９２】
0004440257.tif 000082
【０３２２】
エチル３−［１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アセチル−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）ピペリジン−４−イル］ベンゾアート（１２９ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）冷却（０℃）溶液を水素化ホウ素ナトリウム（１７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）で処理し、３５分間撹拌し、濃縮した。残渣に塩水を添加し、この混合物をＤＣＭで２回抽出した。混合有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。２種類のジアステレオマーのアルコール生成物、エチル３−［１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）ピペリジン−４−イル］ベンゾアート及びエチル３−［１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｓ−ヒドロキシエチル）−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）ピペリジン−４−イル］ベンゾアートを、キラルＨＰＬＣ（ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム、２ｃｍ×２５ｃｍ、１０％エタノール／へキサン）によって分離して、溶出の早いピーク（ピーク１）及び溶出の遅いピーク（ピーク２）を得た。
【０３２３】
ｐｋ  １からの異性体ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ３１Ｈ３７Ｆ３Ｎ２Ｏ５の計算値：５７４；実測値：５７５（Ｍ＋）。
【０３２４】
ｐｋ  ２からの異性体ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ３１Ｈ３７Ｆ３Ｎ２Ｏ５の計算値：５７４；実測値：５７５（Ｍ＋）。
【０３２５】
（実施例７）
【０３２６】
【化９３】
0004440257.tif 000083
【０３２７】
エチル３−［１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシエチル）−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）ピペリジン−４−イル］ベンゾアート（１２．５ｍｇ、０．０２１８ｍｍｏｌ）の分離のピーク１からの異性体の１ｍＬエタノール溶液を、ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の１ｍＬ脱イオン水溶液で処理した。得られた混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１００×２０ｍｍ  ＩＤ）によって精製して生成物をそのＴＦＡ塩として得た。これを、ＤＣＭに溶解し、過剰の１Ｎ  ＨＣｌ／エーテルを添加することによってそのＨＣｌ塩に転化し、次いで濃縮して３−［１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシエチル）−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）ピペリジン−４−イル］安息香酸を、１−ヒドロキシエチル立体中心における立体化学が未知の単一異性体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ２９Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ５の計算値：５４６；実測値：５４７（Ｍ＋）。
【０３２８】
同様に、エチル３−［１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシエチル）−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）ピペリジン−４−イル］ベンゾアート（２０．２ｍｇ、０．０３５２ｍｍｏｌ）の分離のピーク２からの異性体は、１−ヒドロキシエチル立体中心における立体化学が未知（ただし、上記ピーク１由来のものとは反対）の単一異性体として３−［１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシエチル）−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）ピペリジン−４−イル］安息香酸に転化された。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ２９Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ５のＥＳＩ−ＭＳ計算値：５４６；実測値：５４７（Ｍ＋）。
【０３２９】
中間体８
【０３３０】
【化９４】
0004440257.tif 000084
【０３３１】
段階Ａ：
【０３３２】
【化９５】
0004440257.tif 000085
【０３３３】
エタノールアミン（４１．８ｇ、０．６８５ｍｏｌ）の水（９０ｍＬ）冷却（０℃）溶液に、純粋な（Ｒ）−プロピレンオキシド（４．９７ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１時間後、反応物を室温に昇温し、終夜撹拌した。反応混合物を約８０℃で減圧濃縮して、水、及びエタノールアミンの大部分を除去して、いくらかの残留エタノールアミンを含む粗製生成物を得た。この物質をさらに精製せずに段階Ｂに使用した。
【０３３４】
段階Ｂ：
【０３３５】
【化９６】
0004440257.tif 000086
【０３３６】
段階Ａにおいて調製されたジオール（１１．８ｇ粗製［純度約８６％］、約８３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（２３．４ｇ、１０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）溶液で１５分間で処理した。反応混合物を週末にわたって撹拌し、濃縮し、ＭＰＬＣにかけ５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出させて精製した。
【０３３７】
段階Ｃ：
【０３３８】
【化９７】
0004440257.tif 000087
【０３３９】
段階Ｂにおいて調製されたＢｏｃ保護ジオール（１３．２ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１．０ｍＬ、１５．３ｇ、１５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）の０℃溶液に、塩化メタンスルホニル（９．５６ｍＬ、１４．１ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応混合物を１．５時間撹拌し、追加のＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、３Ｎ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）で洗浄した。水層を再度ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出し、各有機層を混合し、１Ｎ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５０ｍＬ）及び塩水（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して粗製ビス−メシレートを得た。これをすぐに使用した。すぐに使用しないと、ビス−メシレートは分解した。
【０３４０】
段階Ｄ：
【０３４１】
【化９８】
0004440257.tif 000088
【０３４２】
インデン（７．０３ｍＬ、７．００ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）をＬＨＭＤＳ（１２７ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液に０℃で４分間で滴下した。さらに３０分間撹拌した後、この溶液を、上記段階Ｃに示したように調製されたビス−メシレート（２２．６ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）の０℃ＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液にカニューレを用いて移した。この混合物を２時間撹拌し、室温に加温し、終夜撹拌した。その反応混合物をある程度濃縮し、次いで、酢酸エチルと水に分配した。水層を酢酸エチルで再度抽出し、各有機層を混合した。次いで、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮して粗製生成物を得た。ＭＰＬＣにかけ、１５％酢酸エチル／へキサンを用いて溶出させて精製し、ピペリジンを（Ｈ  ＮＭＲで測定して）トランスとシスの約３：１混合物として得た。この混合物を熱いへキサンから結晶化させて、純粋なトランス異性体（Ｈ  ＮＭＲで＞２０：１）を得た。Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ７．２９（ｄｔ，Ｊ＝６．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，３Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．９７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．２５（ｍ，１Ｈ）、０．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４３】
段階Ｅ：
【０３４４】
【化９９】
0004440257.tif 000089
【０３４５】
段階Ｄにおいて調製されたＢｏｃ−ピペリジン（４．３５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を無水４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１４Ｈ１７Ｎの計算値：１９９；実測値：２００（Ｍ）＋。
【０３４６】
中間体９
【０３４７】
【化１００】
0004440257.tif 000090
【０３４８】
段階Ａ：
【０３４９】
【化１０１】
0004440257.tif 000091
【０３５０】
Ｂｏｃ−イソニペコチン酸（５．９７ｇ；２６．０ｍｍｏｌ）及びメルドラム酸（３．７５ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５４ｍＬ）冷却（０℃）溶液をシアノホスホン酸ジエチル（４．３４ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１．２ｍＬ、８０．７ｍｍｏｌ）で滴下処理した。０℃でさらに３０分間撹拌後、反応混合物を室温に加温し、３日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、エーテル及び１Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加した。水層をエーテルで再度抽出し、各エーテル層を混合し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、水で２回で洗浄し、最後に塩水で洗浄した。次いで、エーテル層を無水ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、約１０％のＢｏｃ−イソニペコチン酸を含有するｔｅｒｔ−ブチル４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イリデン）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ４．２４（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｔｔ，Ｊ＝１２，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｓ，６Ｈ）、１．６９−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０３５１】
段階Ｂ：
【０３５２】
【化１０２】
0004440257.tif 000092
【０３５３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イリデン）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（８．９９ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチルＮ−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）カルバメート（５．９０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液を６５℃で１４時間、次いで室温で３６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２５％酢酸エチル／へキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］アミノ｝−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。Ｈ  ＮＭＲ分析は生成物と一致したが、カルバメート回転異性体のために複雑であった。
【０３５４】
段階Ｃ：
【０３５５】
【化１０３】
0004440257.tif 000093
【０３５６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］アミノ｝−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６．２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の１００ｍＬメタノール溶液を４Ｎ  ＨＣｌ溶液（１５０ｍＬ）で処理し、得られた懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物は朝には透明になった。反応混合物を濃縮した。粗製生成物は容易に精製できなかったので、そのまま後続段階に使用された。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ８Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の計算値：１６８；実測値１６９（Ｍ＋）。
【０３５７】
段階Ｄ：
【０３５８】
【化１０４】
0004440257.tif 000094
【０３５９】
粗製５−ピペリジン−４−イルイソオキサゾル−３−オル塩酸塩（１．７７ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（３４６ｍｇ、８．６５ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）とジオキサン（１０ｍＬ）の混合溶液をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（３．７８ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の１０ｍＬジオキサン溶液で滴下処理した。得られた混合物を室温で６時間撹拌し、次いである程度濃縮してジオキサンを除去した。得られた混合物に１Ｎ  ＨＣｌ溶液及びエーテルを添加した。次いで、エーテル層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。一連の精製が以下のとおり必要であった：ＭＰＬＣ（シリカ、７５から１００％酢酸エチル／へキサンの段階的な勾配）、ＭＰＬＣ（シリカ、５０％酢酸エチル／へキサン）及び最後にフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１／３０／６９  ＡｃＯＨ／酢酸エチル／へキサン）。これによって、所望のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシイソオキサゾル−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ５．６８（ｓ，１Ｈ）、４．１５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｔｔ，Ｊ＝１１，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｄｑ，Ｊ＝４．０，１３．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０３６０】
段階Ｅ：
【０３６１】
【化１０５】
0004440257.tif 000095
【０３６２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシイソオキサゾル−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４９３ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の５ｍＬ  ＴＨＦ冷却（０℃）溶液を、塩化トルエンスルホニル（３８６ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（２９５μＬ、２．１２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（シリカ、５０％酢酸エチル／へキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝イソオキサゾル−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、４．１５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｍ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｄｄ，Ｊ＝１３，２．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．６２（ｄｑ，Ｊ＝４．５，１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０３６３】
段階Ｆ：
【０３６４】
【化１０６】
0004440257.tif 000096
【０３６５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝イソオキサゾル−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７１９ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を無水４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（１５ｍＬ）溶液に溶解し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、５−ピペリジン−４−イルイソオキサゾル−３−イル４−メチルベンゼンスルホナート塩酸塩を得た。これはさらに精製する必要がなかった。
【０３６６】
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値：３２２；実測値３２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６７】
（実施例８）
【０３６８】
【化１０７】
0004440257.tif 000097
【０３６９】
５−ピペリジン−４−イルイソオキサゾル−３−イル４−メチルベンゼンスルホナート塩酸塩（１８２ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンタノン（９３．３ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７１μＬ、０．５０７ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ粉末（約１００ｍｇ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６日間撹拌した（通常は、３日間で十分である）。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、続いて塩水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。シス（５−［１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾル−３−イル４−メチルベンゼンスルホナート）及びトランス（５−［１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾル−３−イル４−メチルベンゼンスルホナート）異性体を分取ＴＬＣ（シリカ、４０％ＴＨＦ／へキサン溶離剤）によって精製・分離して、溶出性の高い（シス）異性体と低い（トランス）異性体を得た。鏡像異性分析用ＨＰＬＣ（ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム）による、分離されたシス及びトランス生成異性体の分析によれば、各々不純物のない単一異性体であった。
【０３７０】
溶出性の高い（シス）異性体ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ３３Ｈ３８Ｆ３Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値：６６１；実測値：６６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７１】
溶出性の低い（トランス）異性体ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ３３Ｈ３８Ｆ３Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値：６６１；実測値：６６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７２】
（実施例９）
【０３７３】
【化１０８】
0004440257.tif 000098
【０３７４】
５−［１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾル−３−イル４−メチルベンゼンスルホナート（９７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）の混合溶液をＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（６１．５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の脱イオン水（２ｍＬ）溶液で処理した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮し、塩水を残渣に添加し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨを７に調節した。この混合物をクロロホルムで３回抽出し、混合有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１００×２０ｍｍ  ＩＤ）によって精製して生成物をそのＴＦＡ塩として得た。これを、ＤＣＭに溶解し、過剰の１Ｎ  ＨＣｌ／エーテルを添加することによってそのＨＣｌ塩に転化し、次いで濃縮して５−［１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾル−３−オル塩酸塩を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ２６Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ４の計算値：５０７；実測値：５０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７５】
中間体１０
【０３７６】
【化１０９】
0004440257.tif 000099
【０３７７】
段階Ａ：
【０３７８】
【化１１０】
0004440257.tif 000100
【０３７９】
塩化チオニル（１６ｍＬ、０．２２ｍｏｌ）を冷（０℃）メタノール（２５０ｍＬ）に滴下した。添加後、得られた無水メタノールＨＣｌ溶液を、２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（１３．７７ｇ、７４．３９ｍｍｏｌ）を含むフラスコに注いだ。かくして得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、収集した残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、勾配［シリカ、５−３０％（７００ｍＬ）、次いで３０−５０％（１Ｌ）］よって精製し、メチル２−フルオロ−５−ニトロベンゾアートを得た。
【０３８０】
段階Ｂ：
【０３８１】
【化１１１】
0004440257.tif 000101
【０３８２】
メチル２−フルオロ−５−ニトロベンゾアート（１４．５２ｇ、７２．９２ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ、７２６ｍｇ）の混合物のメタノール溶液をＰａｒｒ装置を用いて水素ガス６０ｐｓｉ（４００ｋＰａ）下で３時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮してメチル５−アミノ−２−フルオロベンゾアートを得た。
【０３８３】
段階Ｃ：
【０３８４】
【化１１２】
0004440257.tif 000102
【０３８５】
メチル５−アミノ−２−フルオロベンゾアート（５．２１ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を濃硫酸（４５ｍＬ）の水（１１０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を８０℃で２０分間加熱し、次いで０℃に冷却し、ＮａＮＯ２（２．３４ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ水溶液で滴下処理した。３０分間撹拌後、ＫＩ（７．１６ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ水溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温に加温し、窒素雰囲気下で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を７０℃で１５分間撹拌し、室温に冷却し、エーテルで２回抽出した。混合エーテル層を水で４回、塩水で１回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０％酢酸エチル／へキサン）によって精製して、メチル２−フルオロ−５−ヨードベンゾアートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２５（ｄｄ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ８Ｈ６ＦＩＯ２の計算値：２８０；実測値２８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８６】
段階Ｄ：
【０３８７】
【化１１３】
0004440257.tif 000103
【０３８８】
メチル２−フルオロ−５−ヨードベンゾアート（５．０１ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）をＬｉＣｌ（１．５２ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（トリメチルスタンニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（４．２８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の１００ｍＬ  ＤＭＦ溶液と混合した。窒素雰囲気下で２０分間撹拌後、Ｐｄ２ｄｂａ３（２１８ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）及びＰ（２−フリル）３（２７６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で９０℃に加温し、１時間４５分撹拌した。次いで、反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応温度を９０℃に１時間戻した。混合物にＮａＨＣＯ３飽和溶液及び塩水を添加した。次いで、得られた水性混合物をエーテルで３回抽出した。各エーテル層を混合し、水で４回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、酢酸エチル／へキサンの５−２５％勾配、２Ｌを超える体積）によって精製してｔｅｒｔ−ブチル４−［４−フルオロ−３−（メトキシカルボニル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｔ，６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１８Ｈ２２ＦＮＯ４の計算値：３３５；実測値：２３６（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）。
【０３８９】
段階Ｅ：
【０３９０】
【化１１４】
0004440257.tif 000104
【０３９１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−フルオロ−３−（メトキシカルボニル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（２．１１ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（５２５ｍｇ）の混合物のエタノール（６０ｍＬ）溶液を水素を充填した風船を用いて水素雰囲気下で６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲ分析によって出発オレフィンの約５％が残留していることが分かったので、混合物を上記条件にさらに４時間供した。ろ液をろ過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−フルオロ−３−（メトキシカルボニル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。これをさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｔｔ，Ｊ＝１２．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ）、１．６２（ｄｑ，Ｊ＝４．５，１３Ｈｚ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０３９２】
中間体１１
【０３９３】
【化１１５】
0004440257.tif 000105
【０３９４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−フルオロ−３−（メトキシカルボニル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（４７１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を無水４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（５ｍＬ）溶液に溶解し、室温で４０分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、メチル２−フルオロ−５−ピペリジン−４−イルベンゾアート塩酸塩を得た。これをさらに精製せずに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１３Ｈ１６ＦＮＯ２の計算値：２３７；実測値：２３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９５】
中間体１２
【０３９６】
【化１１６】
0004440257.tif 000106
【０３９７】
段階Ａ：
【０３９８】
【化１１７】
0004440257.tif 000107
【０３９９】
アセトキシヒドロキサム酸（３３４ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４９９ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ  ＤＭＦ溶液と混合した。得られたスラリーを室温で４３分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−フルオロ−３−（メトキシカルボニル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の５ｍＬ  ＤＭＦ溶液を添加した。その反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析によれば、生成物はほとんどなく、出発材料が材料の大部分を占めた。アセトキシヒドロキサム酸（６７０ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９８０ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ  ＤＭＦ溶液と混合した。得られたスラリーを室温で３０分間撹拌した。次いで、この混合物を反応混合物に添加し、得られたスラリーを５０℃で１時間２０分撹拌した。温度を７５℃に上げ、混合物をさらに３時間撹拌した。次いで、温度を９０℃に上げ、混合物を６時間撹拌した。次いで、温度を１００℃に上げ、混合物を６時間撹拌した。それでも反応が完結しなかったので、アセトキシヒドロキサム酸（６７０ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９８０ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ  ＤＭＦ溶液と再度混合した。得られたスラリーを室温で３０分間撹拌した。次いで、この混合物を反応混合物に再度添加し、得られたスラリーを１００℃で１６時間撹拌した。出発材料の約２０％が残留したが、反応混合物をエーテルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄した。水層をエーテルで逆抽出し、エーテル層を混合し、水で２回、塩水で１回洗浄した。エーテル層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、７０％酢酸エチル／へキサン）によって精製してｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｔｔ，Ｊ＝１２．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８（ｄｑ，Ｊ＝４．０，１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）。
【０４００】
段階Ｂ：
【０４０１】
【化１１８】
0004440257.tif 000108
【０４０２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２８６ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）冷却（０℃）溶液を、塩化トルエンスルホニル（１８８ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（１４４μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温に加温し、１．５時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、５０％酢酸エチル／へキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｓ，３Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．３１（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｔｔ，Ｊ＝１２，３．５Ｈｚ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、１．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ）、１．６４（ｄｑ，Ｊ＝４．５，１３Ｈｚ，２Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ６Ｓの計算値：４７２；実測値：４７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０３】
段階Ｃ：
【０４０４】
【化１１９】
0004440257.tif 000109
【０４０５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２８５ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）を、無水４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（６ｍＬ）溶液に溶解し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、５−ピペリジン−４−イル−１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル４−メチルベンゼンスルホナート塩酸塩を得た。これはさらに精製する必要がなかった。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値：３７２；実測値：３７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０６】
中間体１３
【０４０７】
【化１２０】
0004440257.tif 000110
【０４０８】
段階Ａ：
【０４０９】
【化１２１】
0004440257.tif 000111
【０４１０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｗｕｓｔｒｏｗ，Ｄ．Ｊ．、Ｗｉｓｅ，Ｌ．Ｄ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、（１９９１）、９９３−９９５に従って調製された；３．２４ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸（２．０１ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１．２３ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（１４ｍＬ）の混合物のＤＭＥ（３５ｍＬ）溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（５６４ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下で還流させながら３．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、終夜撹拌し、次いである程度濃縮してＤＭＥの大部分を除去した。残留水性混合物に、ＤＣＭ、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液及び２８％ＮＨ４ＯＨ溶液約６ｍＬを添加した。各層を分離し、水層をＤＣＭで再度抽出した。混合有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、４５％酢酸エチル／へキサン溶離剤）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シアノフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）。
【０４１１】
段階Ｂ：
【０４１２】
【化１２２】
0004440257.tif 000112
【０４１３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シアノフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１．００ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１ｇ）の２５ｍＬメタノール溶液と混合した。この混合物を水素を充填した風船を用いて水素雰囲気下で５時間撹拌した。反応混合物をセライトプラグを通してろ過し、ろ液を濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、３８％酢酸エチル／へキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シアノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ２の計算値：２８６；実測値：３０９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０４１４】
段階Ｃ：
【０４１５】
【化１２３】
0004440257.tif 000113
【０４１６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シアノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３７６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ  １：１  ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液を室温で１．２５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカ、１％の２８％ＮＨ４ＯＨ溶液／９％メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、白色固体の３−ピペリジン−４−イルベンゾニトリルを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２の計算値：１８６；実測値：１８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１７】
中間体１４
【０４１８】
【化１２４】
0004440257.tif 000114
【０４１９】
塩化チオニル（２．２３ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）を無水メタノール２５ｍＬに滴下した。得られた無水メタノールＨＣｌ溶液を市販３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパン酸（１．９７ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）に添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去してメチル３−ピペリジン−４−イルプロパノエート塩酸塩を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ９Ｈ１７ＮＯ２の計算値：１７１；実測値：１７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２０】
中間体１５
【０４２１】
【化１２５】
0004440257.tif 000115
【０４２２】
段階Ａ：
【０４２３】
【化１２６】
0004440257.tif 000116
【０４２４】
臭化ベンジル（２．２９ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）を市販３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパン酸（４．９６ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６．６７ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）の混合物の４０ｍＬ  ＤＭＦ冷却（０℃）溶液に滴下した。反応混合物を室温に加温し、３日間撹拌した（反応は、わずか数時間で完結した可能性が高い）。反応混合物をエーテルで希釈し、水で４回、次いで塩水で１回洗浄した。エーテル層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、３０％酢酸エチル／へキサン）によって精製してｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（ベンジルオキシ）−３−オキソプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．３８（ｍ，５Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｄｑ，Ｊ＝４．０，１２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４２５】
段階Ｂ：
【０４２６】
【化１２７】
0004440257.tif 000117
【０４２７】
１．５Ｍ  ＬＤＡ／シクロヘキサン（６．４８ｍＬ、９．７３ｍｍｏｌ）の５０ｍＬ  ＴＨＦ冷却（−７８℃）溶液にｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（ベンジルオキシ）−３−オキソプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２．６０ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ  ＴＨＦ溶液を窒素雰囲気下で滴下した。得られた混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、次いで純粋なヨードメタン（１．４０ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）で滴下処理した。−７８℃でさらに３０分間撹拌後、反応混合物を室温に加温し終夜撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、ＮａＨＣＯ３飽和溶液及び塩水で順次洗浄した。エーテル層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、２５％酢酸エチル／へキサン）によって精製してｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（ベンジルオキシ）−２−メチル−３−オキソプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．３８（ｍ，５Ｈ）、５．１７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｍ，３Ｈ）、１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．０６（ｍ，２Ｈ）。
【０４２８】
段階Ｃ：
【０４２９】
【化１２８】
0004440257.tif 000118
【０４３０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（ベンジルオキシ）−２−メチル−３−オキソプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラートを無水４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液５ｍＬに溶解し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、ベンジル２−メチル−３−ピペリジン−４−イルプロパノエートを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ２の計算値：２６１；実測値：２６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３１】
中間体１６
【０４３２】
【化１２９】
0004440257.tif 000119
【０４３３】
段階Ａ：
【０４３４】
【化１３０】
0004440257.tif 000120
【０４３５】
ヨードメタン（５５６μＬ、８．９３ｍｍｏｌ）を市販３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパン酸（２．０９ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２．８１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の混合物の２０ｍＬ  ＤＭＦ冷却（０℃）溶液に滴下した。反応混合物を室温に加温し終夜撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、水で４回、次いで塩水で１回洗浄した。エーテル層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、４０％酢酸エチル／へキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
【０４３６】
段階Ｂ：
【０４３７】
【化１３１】
0004440257.tif 000121
【０４３８】
１．０Ｍナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのあらかじめ冷却された（−７８℃）ＴＨＦ（１３．１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．７８ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）の１１ｍＬ  ＴＨＦ溶液を窒素雰囲気下で滴下した。さらに２５分間撹拌後、純粋なヨードメタン（１．２３ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌した。次いで、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液に注ぎ、得られた混合物をエーテルで２回抽出した。混合エーテル層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、４０％酢酸エチル／へキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１５Ｈ２７ＮＯ４の計算値：２８５；実測値：１８６（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）。
【０４３９】
段階Ｃ：
【０４４０】
【化１３２】
0004440257.tif 000122
【０４４１】
２．０Ｍ  ＬＤＡのＴＨＦ／へキサン（Ａｌｄｒｉｃｈ、４．７２ｍＬ、９．４３ｍｍｏｌ）溶液の９ｍＬ  ＴＨＦ冷却溶液（−７８℃）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．３５ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の１２ｍＬ  ＴＨＦ溶液で滴下処理した。さらに２５分間撹拌後、純粋なヨードメタン（１．１８ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−７８℃で２時間維持した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液に注ぎ、得られた混合物をエーテルで２回抽出した。混合エーテル層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、３０％酢酸エチル／へキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートのオイルを得た。これは、静置すると淡黄色固体に結晶化した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ４．０３（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｂｒｍ，５Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．２０（ｓ，６Ｈ）、１．１１（ｍ，２Ｈ）。
【０４４２】
段階Ｄ：
【０４４３】
【化１３３】
0004440257.tif 000123
【０４４４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．４０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を無水４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（１０ｍＬ）溶液に溶解し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、メチル２，２−ジメチル−３−ピペリジン−４−イルプロパノエート塩酸塩を得た。
【０４４５】
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ２の計算値：１９９；実測値：２００（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４６】
中間体１７
【０４４７】
【化１３４】
0004440257.tif 000124
【０４４８】
段階Ａ：
【０４４９】
【化１３５】
0004440257.tif 000125
【０４５０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（エトキシカルボニル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（中間体５、段階Ａ）の合成について上述したものと同様にして、３−（ジヒドロキシボラン）安息香酸（４．６５ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（６．６５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］安息香酸を得た。
【０４５１】
段階Ｂ：
【０４５２】
【化１３６】
0004440257.tif 000126
【０４５３】
塩化チオニル（２．３９ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）を無水メタノール１５ｍＬに滴下した。得られた無水メタノールＨＣｌ溶液を３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１、２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］安息香酸（３．３１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０％ＮＨ４ＯＨ（２８％溶液）／メタノールのＤＣＭ溶液の５−１０％段階的勾配（１％増分））によって精製して、メチル３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾアートを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ２の計算値：２１７；実測値：２１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５４】
中間体１８
【０４５５】
【化１３７】
0004440257.tif 000127
【０４５６】
段階Ａ：
【０４５７】
【化１３８】
0004440257.tif 000128
【０４５８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｗｕｓｔｒｏｗ，Ｄ．Ｊ．、Ｗｉｓｅ，Ｌ．Ｄ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、（１９９１）、９９３−９９５に従って調製された；２．７３ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）を８０ｍＬ  ＮＭＰに溶解した。次いで、トリフェニルアルシン（２２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１．０９ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（１５６ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を反応器に添加した。１０分間一定して撹拌した後に、トリブチルスタンニルピリジン（４．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ  ＮＭＰ溶液をシリンジを用いて添加した。反応器を繰り返し排気し、Ｎ２（ｇ）でフラッシュした（４×）。次いで、反応混合物を室温で３０分間、次いで８０℃で２．５時間、次いで６５℃で１６時間撹拌した。その後、１Ｍ  ＫＦ溶液２０ｍＬを添加した。混合物を１．５時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を１Ｍ  ＫＦ溶液２００ｍＬ及び酢酸エチル２００ｍＬでさらに希釈した。有機層と水層を分離し、水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で再度抽出した。各有機層を混合し、水（６×２００ｍＬ）、次いで塩水（１×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。Ｔｅｒｔ−ブチル３’、６’−ジヒドロ−３、４’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−カルボキシラートをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液）によって得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ２の計算値：２６０．３５、実測値２６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５９】
段階Ｂ：
【０４６０】
【化１３９】
0004440257.tif 000129
【０４６１】
段階Ａにおいて調製されたｔｅｒｔ−ブチル３’，６’−ジヒドロ−３，４’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−カルボキシラート（１．１４ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍＬに溶解し、炭素担持水酸化パラジウム粉末（２０％Ｐｄ）を含むフラスコに添加した。反応混合物を激しく振とうしながら５０ｐｓｉ（３００ｋＰａ）のＨ２（ｇ）に６．５時間供した。次いで、反応物をろ過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０−１％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配溶離剤）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボキシラートを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ２の計算値：２６２．３７、実測値２６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６２】
段階Ｃ：
【０４６３】
【化１４０】
0004440257.tif 000130
【０４６４】
ｍ−ＣＰＢＡ（１．１２ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル４−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボキシラート（８５０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の５０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液に添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で室温で２０時間撹拌した。次いで、反応物をジクロロメタン（７５ｍＬ）で希釈し、亜硫酸ナトリウム溶液（１×１００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１×１００ｍＬ）及び塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、生成物を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。所望の生成物を得て、さらに精製せずに後続反応に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ３の計算値：２７８．３５、実測値２２３（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）。
【０４６５】
段階Ｄ：
【０４６６】
【化１４１】
0004440257.tif 000131
【０４６７】
段階Ｃにおいて調製されたＮ−オキシド（８６８ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液に溶解し、室温で１時間撹拌し、その後濃縮して所望のアミンのＨＣｌ塩を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏの計算値：１７８．２３、実測値１７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６８】
中間体１９
【０４６９】
【化１４２】
0004440257.tif 000132
【０４７０】
段階Ａ：
【０４７１】
【化１４３】
0004440257.tif 000133
【０４７２】
イソニペコタミド（１０．２ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン３７．０ｍＬに溶解した。反応混合物を４時間加熱還流した。その後、反応物をある程度減圧濃縮し、氷を含むフラスコに注ぎ、ｐＨが１２に達するまで５Ｍ  ＮａＯＨ溶液で処理した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２０．８ｇ、９５．５ｍｍｏｌ）及びジオキサン（４０ｍＬ）の溶液を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムを用いで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカゲル、０−１５％酢酸エチル／へキサン）によって精製して、白色結晶性固体の所望のｔｅｒｔ−ブチル４−シアノピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
【０４７３】
段階Ｂ：
【０４７４】
【化１４４】
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【０４７５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノピペリジン−１−カルボキシラート（４．８７ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に溶解し室温で撹拌した。４５分後、ＴＬＣによれば出発材料はもはや存在せず、反応混合物を濃縮した。生成物をＨＣｌ塩として得た。
【０４７６】
中間体２０
【０４７７】
【化１４５】
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【０４７８】
段階Ａ：
【０４７９】
【化１４６】
0004440257.tif 000136
【０４８０】
Ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノピペリジン−１−カルボキシラート（６．９８ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）をトルエン１５０ｍＬに溶解し、トリメチルスズアジド（１０．０ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を加熱還流し、窒素雰囲気下で４日間撹拌した。ＴＬＣによって反応は完結したと判断され、次いで減圧濃縮された。混合物を酢酸エチル２００ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。次いで、ＨＣｌガスを溶液を通して１０分間バブリングさせた。さらに室温で２時間撹拌した後に、反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルに再懸濁し、その後ろ過した。ろ過された固体を収集し、減圧乾燥して所望のｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−テトラアゾル−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１１Ｈ１９Ｎ５Ｏ２の計算値：２５３．３０、実測値２５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８１】
段階Ｂ：
【０４８２】
【化１４７】
0004440257.tif 000137
【０４８３】
トリフェニルホスフィン（１．２８ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）、ＤＥＡＤ（８０４μＬ、４．８９ｍｍｏｌ）及びグリコール酸メチル（３７８μＬ、４．８９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−テトラアゾル−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６１９．７ｍｇ、２．４４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカゲル、１０−５０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−テトラアゾル−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１４Ｈ２３Ｎ５Ｏ４の計算値：３２５．３６、実測値３４８（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４８４】
段階Ｃ：
【０４８５】
【化１４８】
0004440257.tif 000138
【０４８６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−テトラアゾル−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（４３２．７ｍｇ、１．３３０ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に溶解し、室温で４時間撹拌し、その後濃縮した。生成物をＨＣｌ塩として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ９Ｈ１５Ｎ５Ｏ２の計算値：２２５．２５、実測値２２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８７】
中間体２１
【０４８８】
【化１４９】
0004440257.tif 000139
【０４８９】
段階Ａ：
【０４９０】
【化１５０】
0004440257.tif 000140
【０４９１】
トリエチルアミン（３．１５ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸イソブチル（２．９３ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）をＢＯＣ−ピペリジン酢酸（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）の１２５ｍＬジクロロメタン冷却（０℃）溶液に添加した。反応混合物を室温に加温し、窒素雰囲気下で１５分間撹拌した。ＴＬＣによれば、出発材料は完全に消費された。アンモニアガスを反応混合物中に５分間直接バブリングさせた。次いで、反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液（１×１００ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１×１００ｍＬ）及び塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を混合し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカゲル、２０−１００％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製して、所望のアミド生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２Ｏ３の計算値：２４２．３１、実測値２６５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４９２】
段階Ｂ：
【０４９３】
【化１５１】
0004440257.tif 000141
【０４９４】
段階Ａにおいて調製された化合物をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下に置き、０℃に冷却した。ピリジン（３．９ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）及び無水トリフルオロ酢酸（１３．５ｍＬ、９５．６ｍｍｏｌ）を冷却溶液に滴下した。反応混合物を室温に加温し、５時間撹拌した。次いで、反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１×１００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム溶液（１×１００ｍＬ）及び塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカゲル、１０−１００％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製して、所望のニトリルを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１２Ｈ２０Ｎ２Ｏ２の計算値：２２４．３０、実測値１６９（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）。Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ４．１７（ｓ，２Ｈ）、２．７３（ｓ，２Ｈ）、２．３３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．８１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝１２．５，２Ｈ）。
【０４９５】
段階Ｃ：
【０４９６】
【化１５２】
0004440257.tif 000142
【０４９７】
段階Ｂにおいて調製されたニトリル（３．１２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１００ｍＬ）溶液に溶解し、室温で２時間撹拌し、その後濃縮した。生成物をＨＣｌ塩として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ７Ｈ１２Ｎ２の計算値：１２４．１８、実測値１２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９８】
中間体２２
【０４９９】
【化１５３】
0004440257.tif 000143
【０５００】
段階Ａ：
【０５０１】
【化１５４】
0004440257.tif 000144
【０５０２】
塩化メタンスルホニル（４．２ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（約１０ｍｇ）を、ＢＯＣ−保護４−ヒドロキシピペリジンの２００ｍＬ塩化メチレン冷却（０℃）溶液に添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を炭酸水素ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）及び塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮してｔｅｒｔ−ブチル４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。これをさらに精製せずに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ５Ｓの計算値：２７９．３５、実測値３０２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０５０３】
段階Ｂ：
【０５０４】
【化１５５】
0004440257.tif 000145
【０５０５】
水素化ナトリウム（５１９ｍｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を、段階Ａにおいて調製された化合物（４．０３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）及びメチル４−イミダゾールカルボキシラート（２．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）の１００ｍＬ  ＤＭＦ冷却（０℃）溶液に添加した。反応混合物を室温に加温した。室温で１６時間後、所望の生成物は認められなかった。そこで、反応混合物を５０℃で１６３時間加熱した。かなりの量の出発材料（メシル中間体）が残留したが、反応混合物をジエチルエーテル１５０ｍＬで希釈し、水（５×１５０ｍＬ）及び塩水（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカゲル、０−６０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製して、所望の生成物を得て、出発材料を回収した。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１５Ｈ２３Ｎ３Ｏ４の計算値：３０９．３６、実測値３１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０６】
段階Ｃ：
【０５０７】
【化１５６】
0004440257.tif 000146
【０５０８】
段階Ｂにおいて調製された化合物（１７４．５ｍｇ、０．５６４１ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に溶解し、室温で２時間撹拌し、その後濃縮した。生成物をＨＣｌ塩として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３Ｏ２の計算値：２０９．２５、実測値２１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０９】
中間体２３
【０５１０】
【化１５７】
0004440257.tif 000147
【０５１１】
段階Ａ：
【０５１２】
【化１５８】
0004440257.tif 000148
【０５１３】
ヒドロキシルアミン塩酸塩（６．０ｇ、８６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）に溶解し、ろ過し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液をある程度減圧濃縮してＴＨＦを除去した。中間体１の段階Ａにおいて調製されたニトリル（３．６２ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に溶解し、ろ液に添加した。反応混合物を７５℃で２７時間加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１×１００ｍＬ）で洗浄した。水溶性部分を酢酸エチル（１×１００ｍＬ）で逆洗した。各有機部分を混合し、水（１×１００ｍＬ）、次いで塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。所望の生成物を得て、さらに精製せずに後続段階に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１１Ｈ２１Ｎ３Ｏ３の計算値：２４３．３０、実測値１８８（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）。
【０５１４】
段階Ｂ：
【０５１５】
【化１５９】
0004440257.tif 000149
【０５１６】
トリエチルアミン（２．０５ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（３．２３ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を、段階Ａにおいて調製された化合物（３．２５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１×７５ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム溶液（１×７５ｍＬ）及び塩水（１×７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。所望の生成物を得て、さらに精製せずに後続段階に使用した。
【０５１７】
段階Ｃ：
【０５１８】
【化１６０】
0004440257.tif 000150
【０５１９】
段階Ｂにおいて調製された化合物（４．８６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）をベンゼン（１００ｍＬ）に溶解し、１１時間加熱還流させた。反応混合物を減圧濃縮し、ＭＰＬＣ（シリカゲル、０−６５％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製して所望の複素環を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３Ｏ４の計算値：２６９．３０、実測値１７０（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
【０５２０】
段階Ｄ：
【０５２１】
【化１６１】
0004440257.tif 000151
【０５２２】
段階Ｃにおいて調製された化合物（２．１９ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に溶解し、室温で２時間撹拌し、その後濃縮した。生成物をＨＣｌ塩として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ７Ｈ１１Ｎ３Ｏ２の計算値：１６９．１８、実測値１７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２３】
中間体２４
【０５２４】
【化１６２】
0004440257.tif 000152
【０５２５】
段階Ａ：
【０５２６】
【化１６３】
0004440257.tif 000153
【０５２７】
エチルアミノアセテート塩酸塩（４．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６ｇ、７５ｍｍｏｌ）をＢＯＣ−４−ピペリドン（３．０４ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、ＨＰＬＣ／ＭＳによって完結したと判定された。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液（１×１００ｍＬ）及び塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカゲル、１０−１００％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製して、所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１４Ｈ２６Ｎ２Ｏ４の計算値：２８６．３７、実測値２３１（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）。
【０５２８】
段階Ｂ：
【０５２９】
【化１６４】
0004440257.tif 000154
【０５３０】
段階Ａにおいて調製された化合物（２．５９ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に溶解し、室温で２０分間撹拌し、その後濃縮した。生成物をＨＣｌ塩として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ９Ｈ１８Ｎ２Ｏ２の計算値：１８６．２５、実測値１８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３１】
中間体２５
【０５３２】
【化１６５】
0004440257.tif 000155
【０５３３】
段階Ａ：
【０５３４】
【化１６６】
0004440257.tif 000156
【０５３５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（３．６２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）をエチル４−ピラゾールカルボキシラート（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の５０ｍＬ  ＤＭＦ溶液と混合した。混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（４６７ｍｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を５０℃で１０時間加熱した。その後、これをジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５×１００ｍＬ）及び塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカゲル、５−１００％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製して、所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１６Ｈ２５Ｎ３Ｏ４の計算値：３２３．３９、実測値３４６（Ｍ＋Ｎａ）。
【０５３６】
段階Ｂ：
【０５３７】
【化１６７】
0004440257.tif 000157
【０５３８】
段階Ａにおいて調製された化合物（１．８１ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に溶解し、室温で２時間撹拌し、その後濃縮した。生成物をＨＣｌ塩として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ２の計算値：２２３．２７、実測値２２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３９】
中間体２６
【０５４０】
【化１６８】
0004440257.tif 000158
【０５４１】
段階Ａ：
【０５４２】
【化１６９】
0004440257.tif 000159
【０５４３】
市販ＢＯＣ−ピペリジニルプロピオン酸（２．７９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  １００ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１．６６ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸イソブチル（１．５５ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を冷却溶液に添加し、反応混合物を室温に加温し、１５分間撹拌した。ＴＬＣによれば、ＢＯＣ−ピペリジニルプロピオン酸は完全に消費された。次いで、アンモニアガスを反応混合物中に５分間バブリングさせた。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液（１×７５ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（１×７５ｍＬ）及び塩水（１×７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカゲル、０−１００％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製して、所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１３Ｈ２４Ｎ２Ｏ３の計算値：２５６．３４、実測値１５７（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
【０５４４】
段階Ｂ：
【０５４５】
【化１７０】
0004440257.tif 000160
【０５４６】
ピリジン（９３５μＬ、１１．６ｍｍｏｌ）及び無水トリフルオロ酢酸（３．３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を、段階Ａにおいて調製された化合物（９８７．５ｍｇ、３．８５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）撹拌溶液に窒素雰囲気下で滴下した。反応温度を、窒素雰囲気下において、室温で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（３×１００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）及び塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカゲル、１０−１００％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製して、所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１３Ｈ２２Ｎ２Ｏ２の計算値：２３８．３３；実測値１８３（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）。
【０５４７】
段階Ｃ：
【０５４８】
【化１７１】
0004440257.tif 000161
【０５４９】
段階Ｂにおいて調製された化合物（７０９．１ｍｇ、２．９７７ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に溶解し、室温で撹拌した。２時間後、ＴＬＣによれば出発材料はもはや存在せず、反応混合物を濃縮した。生成物をＨＣｌ塩として得た。
【０５５０】
中間体２７
【０５５１】
【化１７２】
0004440257.tif 000162
【０５５２】
段階Ａ：
【０５５３】
【化１７３】
0004440257.tif 000163
【０５５４】
上述したｔｅｒｔ−ブチル４−［（Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１．２６ｇ、５．１８ｍｏｌ）及び１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．３８ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）の混合物のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。各有機部分を混合し、水（１×１００ｍＬ）で再度洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。得られたオイルをＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。ボロトリフルオライドジエチルエーテラート（２．２１ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後減圧濃縮した。得られた混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（２．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン溶液に添加し、反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、その後濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカゲル、０−１００％酢酸エチル／へキサン）によって精製して、所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：２８５．３６；実測値２１２（Ｍ−ＯｔＢｕ）。
【０５５５】
段階Ｂ：
【０５５６】
【化１７４】
0004440257.tif 000164
【０５５７】
段階Ａにおいて調製された化合物（４１１．５ｍｇ、１．４４２ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に溶解し、室温で撹拌した。１．５時間後、反応混合物を濃縮し、所望の生成物をＨＣｌ塩として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ７Ｈ１１Ｎ３ＯＳの計算値：１８５．２５；実測値１８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５８】
（３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンタノン（中間体４）及び商用源から入手可能なアミン、科学的文献から公知のアミン、又は本明細書に記載のアミンから、実施例１に記載したものと同様にいくつかのＣＣＲ−２モジュレーターを調製した。還元的アミノ化の結果得られたシス及びトランス異性体は、（両方ともＣｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能なＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、２ｃｍ×２５ｃｍカラム又はＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、２ｃｍ×２５ｃｍカラムのどちらかを使用した）キラルＨＰＬＣ又は分取ＴＬＣによって分離された。還元的アミノ化反応に使用されるアミン自体が２種類以上の立体異性体の混合物である場合（すなわち、アミンが１個以上の立体中心を持つ場合）には、一般に、キラルＨＰＬＣ及び又は分取ＴＬＣを用いてすべての可能な異性体を分離することができる（一連の分離が必要なことがある）。表１にこれらの類似体のいくつかの代表的な例を示す（より生物活性の高いシス異性体のみを示す）。
【０５５９】
【表７】
0004440257.tif 000165
0004440257.tif 000166
0004440257.tif 000167
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0004440257.tif 000169
0004440257.tif 000170
【０５６０】
多くの場合、表１に記載の類似体をさらに改変して新しい標的ケモカイン受容体モジュレーターを生成することができた。例えば、この表の類似体のエステル基は加水分解されて対応するカルボン酸を生成した。このカルボン酸自体は強力なモジュレーターであった。これらの加水分解は、通常、実施例２及び実施例４に示す条件下で実施され、又はこれらの条件をわずかに変更して実施された。或いは、ベンジルエステルの場合には、カルボン酸は、中間体３の段階Ｆに記載されたプロトコル、又はその類似した改変プロトコルによって水素化分解して生成することができた。得られたケモカイン受容体モジュレーターを含むカルボン酸の代表的なリストを表２に示す。
【０５６１】
【表８】
0004440257.tif 000171
0004440257.tif 000172
0004440257.tif 000173
0004440257.tif 000174
0004440257.tif 000175
【０５６２】
（実施例７０）
【０５６３】
【化１７５】
0004440257.tif 000176
【０５６４】
これは、実施例９に示した方法と同じ方法で実施例２９から出発して実施された。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ３０Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ４の計算値：５５７；実測値５５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６５】
表１の類似体の一部を改変して新しい強力なケモカイン受容体モジュレーターを得る別の方法は、表１の類似体の一部に見られるニトリル基のテトラゾール基への転化を含む。これを実施する方法を以下の実施例７１に記載する。
【０５６６】
（実施例７１）
【０５６７】
【化１７６】
0004440257.tif 000177
【０５６８】
（上述のように調製された）３−［１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）ピペリジン−４−イル］ベンゾニトリル（３１．７ｍｇ、０．０６０３ｍｍｏｌ）及びトリブチルスズアジド（５０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）の１０ｍＬトルエン溶液を窒素雰囲気下で還流させながら終夜撹拌した。反応が進行しなかったので、さらにトリブチルスズアジド（２００μＬ、０．６０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素雰囲気下で還流させながら４．５時間撹拌した。この時点で、さらにトリブチルスズアジド（２００μＬ、０．６０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素雰囲気下で還流させながら終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで無水１Ｎ  ＨＣｌのエーテル溶液を添加し、混合物を１５分間撹拌し、次いで濃縮した。フラスコ内の固体を、オイル（おそらくはＢｕ３ＳｎＣｌ）をピペットで排出することによってオイルから分離した。残留した固体に塩水及びＤＣＭを添加した。水層をｐＨ７に調節し、各層を分離した。水層をＤＣＭでさらに２回洗浄し、次いで各有機層を混合し、無水ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカ、残留Ｂｕ３ＳｎＣｌを動かす５０％酢酸エチル／へキサン、ベースラインが収集された）、続いて逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１００×２０ｍｍ  ＩＤ）によって精製して生成物をそのＴＦＡ塩として得た。これを、ＤＣＭに溶解し、過剰の１Ｎ  ＨＣｌ／エーテルを添加することによってそのＨＣｌ塩に転化し、次いで濃縮して、３−［（（１Ｓ、３Ｒ）−１−イソプロピル−３−｛４−［３−（１Ｈ−テトラアゾル−５−イル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝シクロペンチル）カルボニル］−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン塩酸塩を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ３０Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ２の計算値：５６８；実測値５６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６９】
直前に記載したものと同様に、表３の実施例は、類似体を含むニトリルを類似体を含む対応するテトラゾールに転化することによって調製された。
【０５７０】
【表９】
0004440257.tif 000178
【０５７１】
モジュレーターを改変して新しいモジュレーターを生成する別の例は、以下の２つの実施例に記載されている。
【０５７２】
（実施例７５）
【０５７３】
【化１７７】
0004440257.tif 000179
【０５７４】
段階Ａ：
【０５７５】
【化１７８】
0004440257.tif 000180
【０５７６】
塩化オキサリル（３５．０μＬ、０．４０２ｍｍｏｌ）の１５ｍＬ  ＤＣＭ溶液を−７８℃に冷却した。ＤＭＳＯ（５７．０μＬ、０．８０５ｍｍｏｌ）をその撹拌溶液に滴下した。５分後に１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）ピペリジン−４−オール（実施例１３、表１、８８ｍｇ）の５ｍＬ  ＤＣＭ溶液を３分間にわたって反応物に滴下した。−７８℃でさらに２５分間撹拌後、トリエチルアミン（２２４．０μＬ、１．６０９ｍｍｏｌ）の５ｍＬ  ＤＣＭ溶液を１分間にわたって滴下した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、その後ドライアイス／アセトン浴を取り外した。反応物を室温に加温し、１．５時間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１×７５ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム溶液（１×７５ｍＬ）及び塩水（１×７５ｍＬ）で洗浄した。各水層を混合し、ジクロロメタン（５×１００ｍＬ）で抽出した。各有機層を混合し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカゲル、０．４％水酸化アンモニウム、３．６％ＭｅＯＨ、９６％ＤＣＭ）によって精製して、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）ピペリジン−４−オンを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ２３Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：４３８．４８；実測値４５７（水和物＋Ｈ）。
【０５７７】
段階Ｂ：
【０５７８】
【化１７９】
0004440257.tif 000181
【０５７９】
Ｌ−アラニンベンジルエステル塩酸塩（１１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．０μＬ、０．０６２ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）ピペリジン−４−オン（１９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で９６時間撹拌した。しかし、反応は完結しなかった。さらにＬ−アラニンベンジルエステル塩酸塩１９ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン１５μＬ（０．１１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。室温でさらに７２時間撹拌した後に、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液（１×５０ｍＬ）及び塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカゲル、０．２５％水酸化アンモニウム、２．２５％ＭｅＯＨ、９７．５％ＤＣＭ）によって精製して所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ３３Ｈ４２Ｆ３Ｎ３Ｏ４の計算値：６０１．７０、実測値６０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８０】
段階Ｃ：
【０５８１】
【化１８０】
0004440257.tif 000182
【０５８２】
段階Ｂにおいて調製された化合物（５．６ｍｇ、０．００９３ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍＬに溶解し、パラジウム触媒（約３ｍｇ、活性炭上１０重量％）を含むフラスコに添加した。反応フラスコを繰り返し排気し、水素ガスをフラッシュした（３×）。次いで、反応混合物を水素風船下で室温で５時間撹拌した。反応物はＨＰＬＣ／ＭＳによって終了が確認され、ろ過され、減圧濃縮された。逆相ＨＰＬＣによって精製し、続いて１．０Ｍ  ＨＣｌのジエチルエーテル溶液で処理して所望の酸のＨＣｌ塩を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ２６Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ４の計算値：５１１．５８、実測値５１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８３】
（実施例７６）
【０５８４】
【化１８１】
0004440257.tif 000183
【０５８５】
段階Ａ：
【０５８６】
【化１８２】
0004440257.tif 000184
【０５８７】
Ｄ−アラニンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩（２２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．０μＬ、０．０６２ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）ピペリジン−４−オン（１９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で９６時間撹拌した。しかし、反応は完結しなかった。さらにＬ−アラニンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩３９ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン１５μＬ（０．１１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。室温でさらに７２時間撹拌した後に、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液（１×５０ｍＬ）及び塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカゲル、０．２５％水酸化アンモニウム、２．２５％ＭｅＯＨ、９７．５％ＤＣＭ）によって精製して所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ３３Ｈ４２Ｆ３Ｎ３Ｏ４の計算値：６０１．７０、実測値６０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８８】
段階Ｂ：
【０５８９】
【化１８３】
0004440257.tif 000185
【０５９０】
段階Ａにおいて調製された化合物（５．３ｍｇ、０．００８８ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍＬに溶解し、パラジウム触媒（約３ｍｇ、活性炭上１０重量％）を含むフラスコに添加した。反応フラスコを繰り返し排気し、水素ガスをフラッシュした（３×）。次いで、反応混合物を水素風船下で室温で５時間撹拌した。反応物はＨＰＬＣ／ＭＳによって終了が確認され、ろ過され、減圧濃縮された。逆相ＨＰＬＣによって精製し、続いて１．０Ｍ  ＨＣｌのジエチルエーテル溶液で処理して所望の酸のＨＣｌ塩を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ２６Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ４の計算値：５１１．５８、実測値５１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９１】
実施例１及び実施例３に記載された還元的アミノ化条件は、ある類似体の調製に最適でない場合もある。これは、特に、還元的アミノ化におけるアミン成分の溶解性が低い場合である。その場合には、下記実施例７７に記載された代替条件が使用された。
【０５９２】
（実施例７７）
【０５９３】
【化１８４】
0004440257.tif 000186
【０５９４】
市販ガボキサドール塩酸塩（１３４ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンタノン（５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０６μＬ、０．７６０ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の混合物の５ｍＬメタノール溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１００×２０ｍｍ  ＩＤ）によって精製して生成物をそのＴＦＡ塩として得た。これを、ＤＣＭに溶解し、過剰の１Ｎ  ＨＣｌ／エーテルを添加することによってそのＨＣｌ塩に転化し、次いで濃縮して、その塩酸塩として、かつシス異性体とトランス異性体の混合物として標的類似体を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ２４Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ４の計算値：４７９；実測値：４８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９５】
実施例７７に記載されたシアノ水素化ホウ素ナトリウム還元的アミノ化条件を用いて調製された他の実施例を表４に示す。
【０５９６】
【表１０】
0004440257.tif 000187
【０５９７】
ある具体的な実施態様を参照して本発明を記述し説明したが、当業者は、手順及びプロトコルの様々な手直し、変更、改変、置換、削除又は追加が、本発明の精神及び範囲から逸脱することなくなされ得ることを理解されたい。例えば、本発明の上記化合物による適応症のいずれかについて治療を受ける哺乳動物の応答性にばらつきがあることから、本明細書に示す特定の投与量以外の有効な投与量を適用することができる。同様に、認められる特異的薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物、或いは医薬担体が現在存在するかどうか、並びに製剤タイプ及び使用する投与方法によって、また、それらに応じて変わることがあり、こうした予想される結果の変動又は差異も、本発明の目的及び実施によって企図される。したがって、本発明は、以下の特許請求の範囲によって定義され、実施例に限定されない。