(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004477010.tif 000083
（式中、
Ａは、５員もしくは６員の炭化水素芳香族環、またはＳ、ＮおよびＯより選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり、
Ｒ1は、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、モノ−もしくはジ−ヒドロキシ置換低級アルキル、フェニル低級アルキル、ベンジルオキシ−アルキル、およびフェニル低級アルコキシ低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、モノ−もしくはジ−ヒドロキシ置換低級アルキル、フェニル低級アルキル、およびフェニル低級アルコキシ低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ3は、水素であり；
Ｒａは、低級アルキル、低級アルコキシ  ヒドロキシアルキル、モノ−もしくはジ−ヒドロキシ置換低級アルキル、フェニル低級アルキル、ベンジルオキシアルキルまたは
【化２】
0004477010.tif 000084
よりなる群から選択され；
Ｒ10は、水素または
【化３】
0004477010.tif 000085
であり；
ｘおよびｙは、独立に、０〜４の整数であり；
ＲｂおよびＲｃは、独立に、水素、低級アルキル、ペルフルオロ−低級アルキル、置換アルキル、アルコキシ、フェノキシ、ハロゲン、非置換低級アルキル置換フェニル低級アルキル、フェニル低級アルコキシまたは
【化４】
0004477010.tif 000086
よりなる群から選択され；
Ｒ11は、水素、フェニルまたは非置換低級アルキルであり；
ｐは、０〜１の整数であり；
Ｒｄは、水素、置換アルキルまたはペルフルオロ−低級アルキルであり；
Ｒｅは、水素、ハロゲンまたは置換アルキルまたはペルフルオロ−低級アルキルであり；
Ｒｆは、水素または低級アルキルである）
の化合物および薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
請求項１記載の、式（Ｉ）：
【化５】
0004477010.tif 000087
（式中、
Ａは、５員もしくは６員の炭化水素芳香族環、またはＳ、ＮおよびＯより選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり、
Ｒ1は、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、およびベンジルオキシ−アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、およびヒドロキシアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ3は、水素であり；
Ｒａは、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシアルキルおよびベンジルオキシアルキルよりなる群から選択され；
Ｒｂは、水素、低級アルキル、ペルフルオロ−低級アルキル、置換アルキル、アルコキシおよびフェノキシよりなる群から選択され；
ＲｃおよびＲｄは、独立に、水素または置換アルキル、ペルフルオロ−低級アルキルであり；
Ｒｅは、水素、ハロゲンまたは置換アルキルまたはペルフルオロ−低級アルキルであり；
Ｒｆは、水素または低級アルキルである）
の化合物および薬学的に許容しうるその塩。
【請求項３】
Ｒ1が、メチル、エチル、ベンジル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピルおよび２−ベンジルオキシエチルよりなる群から選択され；
Ｒ2が、水素、メチル、エチル、およびベンジルよりなる群から選択され；
Ｒａが、メチル、ヒドロキシエチル、２−ベンジルオキシ−エチルおよび２−［４−ジフルオロホスホノ−メチル］−ベンジルオキシ］−エチルよりなる群から選択され；
Ｒｂが、水素、メチル、メトキシ、フェノキシおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択され；
ＲｃおよびＲｄが、各々独立に、水素またはトリフルオロメチルから選択され；
Ｒｅが、水素、塩素およびトリフルオロメチルよりなる群から選択され；且つ
Ｒｆが、水素またはメチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
その化合物が、式（Ｉ−Ｂ）：
【化６】
0004477010.tif 000088
（式中、
Ｒ1’は、低級アルキル、フェニル低級アルキル、モノ−もしくはジ−ヒドロキシ置換低級アルキル、またはフェニル低級アルコキシ低級アルキルであり；
Ｒ2’は、水素、低級アルキル、フェニル低級アルキル、モノ−もしくはジ−ヒドロキシ置換低級アルキル、またはフェニル低級アルコキシ低級アルキルであり；
Ｒａ’は、低級アルキル、モノ−もしくはジ−ヒドロキシ置換低級アルキル、または
【化７】
0004477010.tif 000089
であり；
Ｒ10は、水素または
【化８】
0004477010.tif 000090
であり；
Ｒｂ’およびＲｃ’は、独立に、水素、ペルフルオロ−低級アルキル、ハロゲン、非置換低級アルキル置換フェニル低級アルキル、低級アルキル、フェニル低級アルコキシまたは
【化９】
0004477010.tif 000091
よりなる群から選択され；
Ｒ11は、水素、フェニルまたは非置換低級アルキルであり；
ｐは、０〜１の整数であり；
ｘおよびｙは、独立に、０〜４の整数である）
を有する請求項１に記載の化合物または薬学的に許容しうるその塩。
【請求項５】
Ｒ1’が低級アルキルであり；
Ｒ2’が水素または低級アルキルであり；
Ｒｂ’およびＲｃ’がペルフルオロ低級アルキルまたは水素であり、
Ｒｂ’およびＲｃ’の少なくとも一つがペルフルオロ低級アルキルである、
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1’がモノ−もしくはジ−ヒドロキシ置換低級アルキルであり、Ｒ2’が水素またはモノ−もしくはジ−ヒドロキシ置換低級アルキルであり、Ｒｂ’およびＲｃ’が独立にペルフルオロ低級アルキルまたは水素であり、Ｒｂ’およびＲｃ’の少なくとも一つがペルフルオロ低級アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒａ’がモノ−もしくはジ−ヒドロキシ置換低級アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒａ’が、
【化１０】
0004477010.tif 000092
であり、また、Ｒ10、ｘおよびｙは請求項４で定義されたとおりである、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒｂ’およびＲｃ’の一つが、
【化１１】
0004477010.tif 000093
または低級アルコキシであり；
Ｒ11が、水素、フェニルまたは非置換低級アルキルであり；且つ
ｐが、０〜１の整数である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒｂ’およびＲｃ’の一つが低級アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
その化合物が、式（Ｉ−Ａ）：
【化１２】
0004477010.tif 000094
（式中、
Ｐは、酸素、硫黄または窒素よりなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員ヘテロ芳香族環であり、
Ｒ1’は、低級アルキル、フェニル低級アルキル、モノ−もしくはジ−ヒドロキシ置換低級アルキル、またはフェニル低級アルコキシ低級アルキルであり；
Ｒ2’は、水素、低級アルキル、フェニル低級アルキル、モノ−もしくはジ−ヒドロキシ置換低級アルキル、またはフェニル低級アルコキシ低級アルキルであり；
Ｒａ’は、フェニル低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、モノ−もしくはジ−ヒドロキシ置換低級アルキルまたは
【化１３】
0004477010.tif 000095
よりなる群から選択され；
Ｒ10は、水素または
【化１４】
0004477010.tif 000096
であり；
Ｒｂ’およびＲｃ’は、独立に、水素、ペルフルオロ−低級アルキル、ハロゲン、低級アルキル置換フェニル低級アルキル、低級アルキル、フェニル低級アルコキシまたは
【化１５】
0004477010.tif 000097
よりなる群から選択され；
Ｒ11は、水素、非置換低級アルキルまたはフェニルであり；
ｐは、０〜１の整数であり；
ｘおよびｙは、独立に、０〜４の整数である）
を有する請求項１に記載の化合物または薬学的に許容しうるその塩。
【請求項１２】
Ｐが、その環中の唯一のヘテロ芳香族原子として硫黄ヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロ芳香族環である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒｂ’およびＲｃ’が、水素または低級アルキルであり；
Ｒ1’が、低級アルキルまたはモノ−もしくはジ−ヒドロキシ置換低級アルキルであり；且つ
Ｒ2’が、水素、低級アルキルまたはモノ−もしくはジ−ヒドロキシ置換低級アルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒｂ’およびＲｃ’が、独立に、水素または低級アルコキシまたはフェニル低級アルコキシであり、Ｒｂ’およびＲｃ’の少なくとも一つが水素以外であり；
Ｒ1’が、低級アルキルまたはモノ−もしくはジ−ヒドロキシ置換低級アルキルであり；且つ
Ｒ2’が、水素または低級アルキルまたはモノ−もしくはジ−ヒドロキシ置換低級アルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｐが、唯一のヘテロ原子として酸素原子を含む５員または６員ヘテロ芳香族環である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ1’が、低級アルキルであり；且つ
Ｒ2’が、水素または低級アルキルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｐが、唯一のヘテロ原子として窒素原子を含む５員または６員ヘテロ芳香族環である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒｂ’およびＲｃ’の一つが水素であり、他方が水素、低級アルキルまたは
【化１６】
0004477010.tif 000098
（式中、
Ｒ11が、フェニルまたは非置換低級アルキルであり；且つ
Ｒ1’およびＲ2’が、低級アルキルである）
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｐが、２個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロ芳香族環である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒｂ’およびＲｃ’が、低級アルキル、水素または低級アルコキシである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
式（II）：
【化１７】
0004477010.tif 000099
（式中、
Ｒ1は、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、およびベンジルオキシ−アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、およびヒドロキシアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ3は、水素であり；
Ｒａは、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシアルキルおよびベンジルオキシアルキルよりなる群から選択され；
Ｒｂは、水素、低級アルキル、ペルフルオロ−低級アルキル、置換アルキル、アルコキシおよびフェノキシよりなる群から選択され；
ＲｃおよびＲｄは、独立に、水素または置換アルキル、ペルフルオロ−低級アルキルであり；
Ｒｅは、水素、ハロゲンまたは置換アルキルまたはペルフルオロ−低級アルキルであり；
Ｒｆは、水素または低級アルキルである）
を有する請求項１または２に記載の化合物および薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２２】
Ｒ1が、メチル、エチル、アリル、ベンジル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピルおよび２−ベンジルオキシエチルよりなる群から選択され；
Ｒ2が、水素、メチル、エチル、アリル、およびベンジルよりなる群から選択され；
Ｒａが、メチル、ヒドロキシエチル、および２−ベンジルオキシ−エチルよりなる群から選択され；
Ｒｂが、水素、メチル、メトキシ、フェノキシおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択され；
ＲｃおよびＲｄが、独立に、水素またはトリフルオロメチルであり；
Ｒｅが、水素、塩素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；且つ
Ｒｆが、水素またはメチルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
式（III）：
【化１８】
0004477010.tif 000100
（式中、
Ｒ1は、水素、低級アルキル、およびヒドロキシアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ2は、水素またはメチルであり；
Ｘは、硫黄、酸素、窒素またはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり；
Ｒａは、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシアルキルおよびベンジルオキシアルキルよりなる群から選択され；
Ｒｄ’およびＲｅ’は、独立に、水素、低級アルキルおよびアルコキシよりなる群から選択される）
を有する請求項１または２に記載の化合物および薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２４】
Ｒ1が、メチル、エチル、および３−ヒドロキシプロピルよりなる群から選択され；
Ｒ2が、水素およびメチルよりなる群から選択され；
Ｒｄ’およびＲｅ’が、独立に、水素、メチルおよびメトキシよりなる群から選択される、
請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
７，Ｎ１−ジメチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ−［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
７，Ｎ１−ジメチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
Ｎ１−エチル−７−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
７，Ｎ１−ジエチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−エチル−Ｎ１−メチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−エチル−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−７−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−メチル−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
Ｎ１，Ｎ１−ジベンジル−７−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２−メトキシ−フェニル）−７，Ｎ１−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２−メトキシ−フェニル）−７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−７−メチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
７，Ｎ１−ジメチル−６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−フラン−２−イル−７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−７Ｈ−ピロロ−［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−フラン−２−イル−７，Ｎ１−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
２−［３−アミノ−７−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−イルアミノ］−エタノール、
２−（３−アミノ−７−メチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−イルアミノ）−エタノール、
３−［３−アミノ−７−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−イルアミノ］−プロパン−１−オール、
３−（３−アミノ−７−メチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−イルアミノ）−プロパン−１−オール、
２−［３−アミノ−７−メチル−６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−イルアミノ］−エタノール、
６−フラン−３−イル−７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−６−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
２−（３−アミノ−１−ジメチルアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−６−イル）−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
２−［３−アミノ−７−（２−ヒドロキシエチル）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−イルアミノ］−エタノール、
６−（４−メトキシ−チオフェン−２−イル）−７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
３−［３−アミノ−７−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−イルアミノ］−プロパン−１，２−ジオール、
２−［３−アミノ−１−ジメチルアミノ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−７−イル］−エタノール、
［（４−｛２−［３−アミノ−１−ジメチルアミノ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−７−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−ホスホン酸、
６−（５−メトキシ−チオフェン−２−イル）−７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（５−メトキシ−チオフェン−２−イル）−７，Ｎ１−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（４−メトキシ−チオフェン−２−イル）−７，Ｎ１−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２，６−ジメチル−フェニル）−７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２，６−ジメチル−フェニル）−７，Ｎ１−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
７，Ｎ１−ビス−（２−ベンジルオキシ−エチル）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
２−［［３−アミノ−７−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−イル］−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ］−エタノール、および
６−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン
よりなる群から選択される、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２６】
７，Ｎ１−ジメチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
７，Ｎ１−ジメチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２，６−ジメチル−フェニル）−７，Ｎ１−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−エチル−Ｎ１−メチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（４−メトキシ−チオフェン−２−イル）−７，Ｎ１−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（５−メトキシチオフェン−２−イル）−７，Ｎ１−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、および
６−フラン−２−イル−７，Ｎ１−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン
よりなる群から選択される、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２７】
式（XII）：
【化１９】
0004477010.tif 000101
の化合物を、式（XIII）：
【化２０】
0004477010.tif 000102
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＡが、請求項１〜２６のいずれかに与えられた意味を有する）の化合物
と反応させることを含む、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物の製造方法。
【請求項２８】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体および／または助剤を含む、医薬組成物。
【請求項２９】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
糖尿病の治療および／または予防用の、治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
糖尿病の治療および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はタンパク質チロシンホスファターゼ、特にＰＴＰ1Ｂを阻害すること、および哺乳類における血中グルコース濃度を低下させることに有用なジアノピロロキナゾリン化合物に関する。これらの化合物は式（Ｉ）：
【化２１】
0004477010.tif 000002
（式中、
Ａは、不飽和もしくは飽和の５員環もしくは６員環またはＳ、ＮおよびＯより選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む不飽和もしくは飽和の５員環もしくは６員環であり、
Ｒ1は、低級アルキル、アセチル、ジメチルスルファモイル、ヒドロキシアルキル、モノ−もしくはジ−ヒドロキシ置換低級アルキル、フェニル低級アルキル、ベンジルオキシ−アルキル、およびフェニル低級アルコキシ低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、アセチル、ヒドロキシアルキル、モノ−もしくはジ−ヒドロキシ置換低級アルキル、フェニル低級アルキル、およびフェニル低級アルコキシ低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ3は、水素またはメチルであり；
Ｒａは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ  ヒドロキシアルキル、モノ−もしくはジ−ヒドロキシ置換低級アルキル、フェニル低級アルキル、ベンジルオキシアルキルまたは
【化２２】
0004477010.tif 000003
よりなる群から選択され；
Ｒ10は、水素または
【化２３】
0004477010.tif 000004
であり；
ｘおよびｙは、独立に、０〜４の整数であり；
ＲｂおよびＲｃは、独立に、水素、低級アルキル、ペルフルオロ−低級アルキル、置換アルキル、アルコキシ、フェノキシ、ハロゲン、非置換低級アルキル置換フェニル低級アルキル、フェニル低級アルコキシまたは
【化２４】
0004477010.tif 000005
よりなる群から選択され；
Ｒ11は、水素、フェニルまたは非置換低級アルキルであり；
ｐは、０〜１の整数であり；
Ｒｄは、水素、置換アルキルまたはペルフルオロ−低級アルキルであり；
Ｒｅは、水素、ハロゲンまたは置換アルキルおよびペルフルオロ−低級アルキルであり；
Ｒｆは、水素または低級アルキルである）
の化合物および薬学的に許容しうるその塩により特徴づけられる。
【０００２】
タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰアーゼ、PTPases）は、細胞増殖および分化を調節するプロセスにおける鍵酵素である。これらの酵素の阻害は、チロシンリン酸化／脱リン酸化がある役割を果たす、多重シグナル経路の調節において役割を果たすことができる。ＰＴＰ1Ｂは、そのクラスの酵素の原型的なメンバーとしてしばしば使用される、特定のタンパク質チロシンホスファターゼである。
【０００３】
ＰＴＰアーゼ阻害剤は、糖尿病の処置用の潜在的な治療剤として認識されている。例えば、Moellerら、3(5):527-40, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 2000;またはZhang, Zhong-Yin, 5:416-23, Current Opinion in Chemical Biology, 2001参照。治療剤としてのＰＴＰアーゼ阻害剤の有用性は、例えば、Expert Opin Investig Drugs 12(2):223-33, Feb. 2003を含む、いくつかの総説中で議論の的であった。
【０００４】
特記しない限り、以下の定義は、本明細書中の本発明の説明に使用される種々の用語の意味および範囲を説明および明示するために記載される。
【０００５】
この明細書中で、用語「低級」は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子からなる基を意味して使用される。
【０００６】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指し、フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【０００７】
用語「アルキル」は、単独でまたは他の基と組み合わせて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子の、分枝状または直鎖状の一価の飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、低級アルキルについて下記するように、置換されていてもよい。下記の低級アルキルは、好ましいアルキル基である。
【０００８】
明細書中で使用される、用語「低級アルキル」は、単独でまたは他の基と組み合わせて、最大６個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状のアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等を意味する。低級アルキル基は、非置換であるかまたはシクロアルキル、ニトロ、アリールオキシ、アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、および置換アミノから独立に選択される１つ以上の基により置換されていてもよい。置換低級アルキル基の例として、２，３−ジヒドロプロピルおよび３−ヒドロキシプロピルが挙げられる。
【０００９】
用語「低級アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状のアルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を意味する。
【００１０】
用語「ペルフルオロ−低級アルキル」は、低級アルキル基の全ての水素がフッ素で置換されあるいは置き換えられた任意のアルキル基を意味する。好ましいペルフルオロ−低級アルキル基は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル等である。
【００１１】
用語「ヘテロアリール」は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子等のヘテロ原子を含む単環性、二環性、または三環性の芳香族基を意味する。「ヘテロアリール基」の例は、ピリジル基、チフェニル基、ベンゾフラニル基、ピリミジニル基、キノリル基、イソキノリル基およびイソオキサゾリル基、インドリニル基、フリル基、オキサジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ピラジニル基、ベンゾチアジアゾリル基、チアゾリジニル基、イミダゾチアゾリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基およびテトラヒドロピラニル基である。
【００１２】
用語「アリール」は、非置換のまたは慣用の置換基で置換された、フェニルまたはナフチル等の、単環性または二環性の芳香族基を意味する。好ましい置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ペルフルオロアルキル、アルカノイル、アロイル、アリールアルキニル、低級アルキニルおよび低級アルカノイルアミノである。特に好ましい置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよびペルフルオロ低級アルキルである。本発明に従って使用できる「アリール基」の例は、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｍ−ヒドロキシフェニル、ｍ−メチルチオフェニル、ベンジルオキシエチル等である。
【００１３】
用語「低級アルキル−アリール」は、１つ以上の水素原子がアリール基で置き換えられている低級アルキル基を意味する。ベンジル等のような、任意の慣用の低級アルキルアリールを、本発明に従って使用することができる。
【００１４】
用語「低級アルコキシ−アリール」は、１つ以上の水素原子がアリール基で置き換えられている低級アルコキシ基を意味する。ベンジルオキシ等のような、任意の慣用の低級アルコキシアリールを、本発明に従って使用することができる。
【００１５】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、生物学的な有効性および式Ｉ、Ｉ−ＡおよびＩ−Ｂの化合物の特性を保持し、適切な非毒性有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基から形成される、慣用の酸付加塩または塩基付加塩を指す。サンプルの酸付加塩として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸等の無機酸由来のもの、ならびにｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸等の有機酸由来のものが挙げられる。サンプルの塩基付加塩として、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、および、例えば、水酸化テトラメチルアンモニウム等の水酸化四級アンモニウム由来のものが挙げられる。薬学的化合物（つまり、薬物）の塩への化学修飾は、化合物の改善された物理的および化学的安定性、吸湿性、流動性および溶解性を得るための、薬化学者に周知の手法である。例えば、H. Anselら、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (第６版、1995)の１９６頁および１４５６〜１４５７頁参照。
【００１６】
詳細には、本発明は式（Ｉ）：
【化２５】
0004477010.tif 000006
（式中、
Ａは、不飽和もしくは飽和の５員環もしくは６員環、またはＳ、ＮおよびＯより選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む不飽和もしくは飽和の５員環もしくは６員環であり、
Ｒ1は、低級アルキル、アセチル、ジメチルスルファモイル、ヒドロキシアルキル、モノ−もしくはジ−ヒドロキシ置換低級アルキル、フェニル低級アルキル、ベンジルオキシ−アルキル、およびフェニル低級アルコキシ低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、アセチル、ヒドロキシアルキル、モノ−もしくはジ−ヒドロキシ置換低級アルキル、フェニル低級アルキル、およびフェニル低級アルコキシ低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ3は、水素またはメチルであり；
Ｒａは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ  ヒドロキシアルキル、モノ−もしくはジ−ヒドロキシ置換低級アルキル、フェニル低級アルキル、ベンジルオキシアルキルまたは
【化２６】
0004477010.tif 000007
よりなる群から選択され；
Ｒ10は、水素または
【化２７】
0004477010.tif 000008
であり；
ｘおよびｙは、独立して、０〜４の整数であり；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、低級アルキル、ペルフルオロ−低級アルキル、置換アルキル、アルコキシ、フェノキシ、ハロゲン、非置換低級アルキル置換フェニル低級アルキル、フェニル低級アルコキシまたは
【化２８】
0004477010.tif 000009
よりなる群から選択され；
Ｒ11は、水素、フェニルまたは非置換低級アルキルであり；
ｐは、０〜１の整数であり；
Ｒｄは、水素、置換アルキルまたはペルフルオロ−低級アルキルであり；
Ｒｅは、水素、ハロゲンまたは置換アルキルまたはペルフルオロ−低級アルキルであり；
Ｒｆは、水素または低級アルキルである）
の化合物および薬学的に許容しうるその塩に関する。
【００１７】
好ましい実施態様は上記にて定義された式（Ｉ）：
【化２９】
0004477010.tif 000010
（式中、
Ａは、不飽和もしくは飽和の５員環もしくは６員環、またはＳ、ＮおよびＯより選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む不飽和もしくは飽和の５員環もしくは６員環であり、
Ｒ1は、低級アルキル、アセチル、ヒドロキシアルキル、およびベンジルオキシ−アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、アセチル、およびヒドロキシアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ3は、水素またはメチルであり；
Ｒａは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシアルキルおよびベンジルオキシアルキルよりなる群から選択され；
Ｒｂは、水素、低級アルキル、ペルフルオロ−低級アルキル、置換アルキル、アルコキシおよびフェノキシよりなる群から選択され；
ＲｃおよびＲｄは、独立に、水素または置換アルキル、ペルフルオロ−低級アルキルであり；
Ｒｅは、水素、ハロゲンまたは置換アルキルまたはペルフルオロ−低級アルキルであり；
Ｒｆは、水素または低級アルキルである）
の化合物および薬学的に許容しうるその塩に関する。
【００１８】
別の好ましい実施態様は、Ｒ1が、メチル、エチル、ベンジル、アセチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピルおよび２−ベンジルオキシエチルよりなる群から選択され；
Ｒ2が、水素、メチル、エチル、ベンジル、およびアセチルよりなる群から選択され；
Ｒａが、水素、メチル、ヒドロキシエチル、２−ベンジルオキシ−エチルおよび２−［４−ジフルオロホスホノ−メチル］−ベンジルオキシ］−エチルよりなる群から選択され；
Ｒｂが、水素、メチル、メトキシ、フェノキシおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択され；
ＲｃおよびＲｄが、各々独立に、水素およびトリフルオロメチルから選択され；
Ｒｅが、水素、塩素およびトリフルオロメチルよりなる群から選択され；且つ
Ｒｆが、水素およびメチルから選択される、上記にて定義された化合物に関する。
【００１９】
本発明における別の実施態様は上記に定義された、該化合物が、式（Ｉ−Ｂ）：
【化３０】
0004477010.tif 000011
（式中、
Ｒ1’は、低級アルキル、フェニル低級アルキル、モノ−もしくはジ−ヒドロキシ置換低級アルキル、またはフェニル低級アルコキシ低級アルキルであり；
Ｒ2’は、水素、低級アルキル、フェニル低級アルキル、モノ−もしくはジ−ヒドロキシ置換低級アルキル、またはフェニル低級アルコキシ低級アルキルであり；
Ｒａ’は、水素、低級アルキル、モノ−もしくはジ−ヒドロキシ置換低級アルキル、または
【化３１】
0004477010.tif 000012
であり；
Ｒ10は、水素または
【化３２】
0004477010.tif 000013
であり；
Ｒｂ’およびＲｃ’は、独立に、水素、ペルフルオロ−低級アルキル、ハロゲン、非置換低級アルキル置換フェニル低級アルキル、低級アルキル、フェニル低級アルコキシまたは
【化３３】
0004477010.tif 000014
よりなる群から選択され；
Ｒ11は、水素、フェニルまたは非置換低級アルキルであり；
ｐは、０〜１の整数であり；
ｘおよびｙは、独立に、０〜４の整数である）
を有する化合物または薬学的に許容しうるその塩に関する。
【００２０】
本発明における別の実施態様は上記に定義された、
Ｒ1’が、低級アルキルであり；
Ｒ2’が、水素または低級アルキルであり；
Ｒｂ’およびＲｃ’が、ペルフルオロ低級アルキルまたは水素であり、
Ｒｂ’およびＲｃ’の少なくとも一つが、ペルフルオロ低級アルキルである、
化合物に関する。
【００２１】
本発明における別の実施態様は上記に定義された、
Ｒ1’が、モノ−もしくはジ−ヒドロキシ置換低級アルキルであり、Ｒ2’が、水素またはモノ−もしくはジ−ヒドロキシ置換低級アルキルであり、Ｒｂ’およびＲｃ’が、独立にペルフルオロ低級アルキルまたは水素であり、Ｒｂ’およびＲｃ’の少なくとも一つが、ペルフルオロ低級アルキルである、化合物に関する。
【００２２】
本発明における別の実施態様は上記に定義された、
Ｒａ’が、モノ−もしくはジ−ヒドロキシ置換低級アルキルである、化合物に関する。
【００２３】
本発明における別の実施態様は上記に定義された、
Ｒａ’が、
【化３４】
0004477010.tif 000015
であり、また、Ｒ10、ｘおよびｙは、上記で定義されたとおりである、化合物に関する。
【００２４】
本発明における別の実施態様は上記に定義された、
Ｒｂ’およびＲｃ’の一つが、
【化３５】
0004477010.tif 000016
または低級アルコキシであり；
Ｒ11が、水素、フェニルまたは非置換低級アルキルであり；且つ
ｐが、０〜１の整数である、化合物に関する。
【００２５】
本発明における別の実施態様は上記に定義された、
Ｒｂ’およびＲｃ’の一つが低級アルキルである、化合物に関する。
【００２６】
本発明における別の実施態様は上記に定義された化合物であって、式（Ｉ−Ａ）：
【化３６】
0004477010.tif 000017
（式中、
Ｐは、酸素、硫黄または窒素よりなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員ヘテロ芳香族環であり、
Ｒ1’は、低級アルキル、フェニル低級アルキル、モノ−もしくはジ−ヒドロキシ置換低級アルキル、またはフェニル低級アルコキシ低級アルキルであり；
Ｒ2’は、水素、低級アルキル、フェニル低級アルキル、モノ−もしくはジ−ヒドロキシ置換低級アルキル、またはフェニル低級アルコキシ低級アルキルであり；
Ｒａ’は、水素、フェニル低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、モノ−もしくはジ−ヒドロキシ置換低級アルキルまたは
【化３７】
0004477010.tif 000018
よりなる群から選択され；
Ｒ10は、水素または
【化３８】
0004477010.tif 000019
であり；
Ｒｂ’およびＲｃ’は、独立に、水素、ペルフルオロ−低級アルキル、ハロゲン、低級アルキル置換フェニル低級アルキル、低級アルキル、フェニル低級アルコキシまたは
【化３９】
0004477010.tif 000020
よりなる群から選択され；
Ｒ11は、水素、低級アルキルまたはフェニルであり；
ｐは、０〜１の整数であり；
ｘおよびｙは、独立に、０〜４の整数である）
を有する前記化合物または薬学的に許容しうるその塩に関する。
【００２７】
本発明における別の実施態様は上記に定義された、
Ｐが、その環中の唯一のヘテロ芳香族原子として硫黄ヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロ芳香族環である、化合物に関する。
【００２８】
本発明における別の実施態様は上記に定義された、
Ｒｂ’およびＲｃ’が、水素または低級アルキルであり；
Ｒ1’が、低級アルキルまたはモノ−もしくはジ−ヒドロキシ置換低級アルキルであり；且つ
Ｒ2’が、水素、低級アルキルまたはモノ−もしくはジ−ヒドロキシ置換低級アルキルである、化合物に関する。
【００２９】
本発明における別の実施態様は上記に定義された、
Ｒｂ’およびＲｃ’が、独立に、水素または低級アルコキシまたはフェニル低級アルコキシであり、Ｒｂ’およびＲｃ’の少なくとも一つが水素以外であり；
Ｒ1’が、低級アルキルまたはモノ−もしくはジ−ヒドロキシ置換低級アルキルであり；且つ
Ｒ2’が、水素または低級アルキルまたはモノ−もしくはジ−ヒドロキシ置換低級アルキルである、化合物に関する。
【００３０】
本発明における別の実施態様は上記に定義された、
Ｐが、唯一のヘテロ原子として酸素原子を含む５員または６員ヘテロ芳香族環である、化合物に関する。
【００３１】
本発明における別の実施態様は上記に定義された、
Ｒ1’が、低級アルキルであり；且つ
Ｒ2’が、水素または低級アルキルである、化合物に関する。
【００３２】
本発明における別の実施態様は上記に定義された、
Ｐが、唯一のヘテロ原子として窒素原子を含む５員または６員ヘテロ芳香族環である、化合物に関する。
【００３３】
本発明における別の実施態様は上記に定義された、
Ｒｂ’およびＲｃ’の一つが水素であり、他方が水素、低級アルキルまたは
【化４０】
0004477010.tif 000021
（式中、
Ｒ11が、フェニルまたは低級アルキルであり；且つ
Ｒ1’およびＲ2’が、低級アルキルである）
である、化合物に関する。
【００３４】
本発明における別の実施態様は上記に定義された、
Ｐが、２個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロ芳香族環である、化合物に関する。
【００３５】
本発明における別の実施態様は上記に定義された、
Ｒｂ’およびＲｃ’が、低級アルキル、水素または低級アルコキシである、化合物に関する。
【００３６】
本発明における別の実施態様は上記に定義された、式（II）：
【化４１】
0004477010.tif 000022
（式中、
Ｒ1は、低級アルキル、アセチル、ヒドロキシアルキル、およびベンジルオキシ−アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、アセチル、およびヒドロキシアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ3は、水素またはメチルであり；
Ｒａは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシアルキルおよびベンジルオキシアルキルよりなる群から選択され；
Ｒｂは、水素、低級アルキル、ペルフルオロ−低級アルキル、置換アルキル、アルコキシおよびフェノキシよりなる群から選択され；
ＲｃおよびＲｄは、独立に、水素または置換アルキル、ペルフルオロ−低級アルキルであり；
Ｒｅは、水素、ハロゲンまたは置換アルキルまたはペルフルオロ−低級アルキルであり；
Ｒｆは、水素または低級アルキルである）
を有する化合物および薬学的に許容しうるその塩に関する。
【００３７】
本発明における別の実施態様は上記に定義された、
Ｒ1が、メチル、エチル、アリル、ベンジル、アセチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピルおよび２−ベンジルオキシエチルよりなる群から選択され；
Ｒ2が、水素、メチル、エチル、アリル、ベンジル、およびアセチルよりなる群から選択され；
Ｒａが、水素、メチル、ヒドロキシエチル、２−ベンジルオキシ−エチルおよび２−［４−ジフルオロホスホノ−メチル］−ベンジルオキシ］−エチルよりなる群から選択され；
Ｒｂが、水素、メチル、メトキシ、フェノキシおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択され；
ＲｃおよびＲｄが、独立に、水素またはトリフルオロメチルであり；
Ｒｅが、水素、塩素ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；且つ
Ｒｆが、水素またはメチルである、化合物に関する。
【００３８】
本発明における別の実施態様は上記に定義された、式（III）：
【化４２】
0004477010.tif 000023
（式中、
Ｒ1は、水素、低級アルキル、アセチル、およびヒドロキシアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ2は、水素またはメチルであり；
Ｘは、硫黄、酸素、窒素またはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり；
Ｒｂは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシアルキルおよびベンジルオキシアルキルよりなる群から選択され；
Ｒｄ’およびＲｅ’は、独立に、水素、低級アルキルおよびアルコキシよりなる群から選択される）
を有する化合物および薬学的に許容しうるその塩に関する。
【００３９】
本発明における別の実施態様は上記に定義された
Ｒ1が、メチル、エチル、アセチル、３−ヒドロキシプロピルおよびジメチルスルファモイルよりなる群から選択され；
Ｒ2およびＲｂ’が、独立に、水素、メチルおよびエチルよりなる群から選択され；
Ｒｄ’およびＲｅ’が、独立に、水素、メチルおよびメトキシよりなる群から選択される、
化合物に関する。
【００４０】
式Ｉ−Ｂの好ましい化合物において、これらの化合物のいくつかの好ましい実施態様が存在する。第一の実施態様に従えば、Ｒ1’は水素または非置換低級アルキルであり、Ｒ2’は非置換低級アルキルであり、且つＲｂ’およびＲｃ’はペルフルオロ低級アルキル、好ましくはトリフルオロメチルあり、Ｒｂ’およびＲｃ’の少なくとも一つはペルフルオロ低級アルキルである。式Ｉ−Ａの化合物のこの第一の実施態様によれば、Ｒａ’は、水素、非置換低級アルキルまたはモノ−もしくはジ−ヒドロキシ置換低級アルキルであり、且つＲｂ’およびＲｃ’はペルフルオロ低級アルキル、例えばトリフルオロメチルであり、他方は、水素またはペルフルオロアルキルである。
【００４１】
式Ｉ−Ｂの化合物の他の実施態様によれば、Ｒａ’は、
【００４２】
【化４３】
0004477010.tif 000024
【００４３】
（式中、Ｒ10、ｘおよびｙは上記のとおりである）
であることができる。この実施態様によれば、Ｒ1’は水素または低級アルキルであり、
Ｒ2’は低級アルキルであることができる。さらに、この実施態様の特に好ましいクラスにおいては、Ｒｂ’およびＲｃ’はペルフルオロ低級アルキルまたは水素であり、Ｒｂ’およびＲｃ’の少なくとも一つはペルフルオロ低級アルキルである。
【００４４】
式Ｉ−Ｂの化合物のさらに他の実施態様によれば、Ｒｂ’およびＲｃ’の一つは低級アルキルであり、Ｒｂ’およびＲｃ’の双方が低級アルキルであることが特に好ましい。一方、この実施態様において、Ｒ8およびＲ9は双方が水素であることができるか、あるいはＲｂ’およびＲｃ’の一つが水素であって、他方が低級アルキルであることができる。式Ｉ−Ｂの化合物のさらに他の実施態様によれば、Ｒｂ’およびＲｃ’の一つは低級アルコキシであるかまたは、式：
【００４５】
【化４４】
0004477010.tif 000025
【００４６】
（式中、Ｒ11およびｐは、上記のとおりである）の置換基である。この実施態様において、Ｒａ’およびＲｂ’の一つが非置換低級アルキルである化合物が特に好ましい。さらに、この特に好ましい実施態様において、Ｒａ’が非置換低級アルキルである化合物が好ましい。
【００４７】
式Ｉ−Ａの化合物に関して、この式の中に包含される本発明に従う多くの実施態様が存在する。本発明に従うヘテロ芳香族環は、好ましくは、環の中に５〜６員を含む。これらの中で、この化合物の中で形成されるヘテロ芳香族環が、チオフェン環のようなこの環中に唯一のヘテロ芳香族原子として硫黄ヘテロ原子を含む式Ｉ−Ａの化合物がある。チオフェン環を含む化合物の中で、Ｒｂ’およびＲｃ’が水素または低級アルキルであり、Ｒ1’が、水素、低級アルキルまたはモノ−もしくはジ−ヒドロキシ置換低級アルキルであり、且つＲ6が低級アルキルまたはモノ−もしくはジ−ヒドロキシ置換低級アルキルである、それらの化合物がある。ヘテロ芳香族環がチオフェン環である化合物の実施態様によれば、好ましい化合物は、Ｒｂ’およびＲｃ’が、独立に、水素または低級アルコキシまたはフェニル低級アルコキシであり、Ｒｂ’およびＲｃ’の少なくとも一つが水素以外であるものである。この好ましい実施態様においては、Ｒ1’は、水素または低級アルキルまたはモノ−もしくはジ−ヒドロキシ置換低級アルキルであり、且つＲ2’は、低級アルキルまたはモノ−もしくはジ−ヒドロキシ置換低級アルキルである。
【００４８】
式Ｉ−Ａの化合物の他の実施態様によれば、芳香族環は、フラニル環のような、唯一のヘテロ芳香族原子として酸素原子を含む５員または６員ヘテロ芳香族環である。この実施態様において、一つの好ましいクラスの化合物は、Ｒ1’が水素または低級アルキルであり、且つＲ2’が低級アルキルであるものである。式Ｉ−Ａの化合物の他の実施態様は、ヘテロ芳香族環が、唯一のヘテロ原子として窒素原子を含む５員または６員ヘテロ芳香族環であるそれらの化合物である。この実施態様によれば、Ｒｂ’およびＲｃ’の一つが水素であり、他方が水素、低級アルキルまたは式：
【００４９】
【化４５】
0004477010.tif 000026
【００５０】
（式中、Ｒ11およびｐは、上のとおりである）
の置換基である化合物である。この実施態様によれば、ｐが１である化合物が好ましい実施態様であり、Ｒ11はフェニルまたは低級アルキルであり、且つＲ1’およびＲ2’は非置換低級アルキルである。
【００５１】
化合物Ｉ−Ｂの化合物の他の実施態様によれば、Ｐは、５員または６員および窒素もしくは酸素または酸素もしくは硫黄のような２個のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族環であることができる。この実施態様においては、Ｒ1’およびＲ2’は、低級アルキル、水素またはアルコキシである。
【００５２】
好ましい上記の化合物は、
７，Ｎ１−ジメチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
７，Ｎ１−ジメチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
Ｎ１−エチル−７−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−７，Ｎ１，Ｎ１，Ｎ３−テトラメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
７，Ｎ１−ジエチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−エチル−Ｎ１−メチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−エチル−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−７−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−メチル−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−メチル−１−ピペリジン−１−イル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−３−イルアミン、
Ｎ１，Ｎ１−ジベンジル−７−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−メチル−１−ピロリジン−１−イル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−３−イルアミン、
６−（２−メトキシ−フェニル）−７，Ｎ１−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２−メトキシ−フェニル）−７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−７−メチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
７，Ｎ１，Ｎ１，Ｎ３−テトラメチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−ヨード−７，Ｎ１−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
７，Ｎ１−ジメチル−６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−フラン−２−イル−７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−フラン−２−イル−７，Ｎ１−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
２−［３−アミノ−７−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−イルアミノ］−エタノール、
２−（３−アミノ−７−メチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−イルアミノ）−エタノール、
３−［３−アミノ−７−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−イルアミノ］−プロパン−１−オール、
３−（３−アミノ−７−メチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−イルアミノ）−プロパン−１−オール、
２−［３−アミノ−７−メチル−６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−イルアミノ］−エタノール、
６−フラン−３−イル−７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−６−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
２−（３−アミノ−１−ジメチルアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−６−イル）−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
６−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−７，Ｎ１−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−，３−ジアミン、
７，Ｎ１−ジメチル−６−｛２−フェノキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
２−［３−アミノ−７−（２−ヒドロキシエチル）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−イルアミノ］−エタノール、
６−（４−メトキシ−チオフェン−２−イル）−７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
３−［３−アミノ−７−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−イルアミノ］−プロパン−１，２−ジオール、
２−［３−アミノ−１−ジメチルアミノ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−７−イル］−エタノール、
［（４−｛２−［３−アミノ−１−ジメチルアミノ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−７−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−ホスホン酸、
６−（５−メトキシ−チオフェン−２−イル）−７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（５−メトキシ−チオフェン−２−イル）−７，Ｎ１−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（４−メトキシ−チオフェン−２−イル）−７，Ｎ１−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２，６−ジメチル−フェニル）−７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２，６−ジメチル−フェニル）−７，Ｎ１−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
７，Ｎ１−ビス−（２−ベンジルオキシ−エチル）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
２−［［３−アミノ−７−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−イル］−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ］−エタノール、
３−アミノ−７−メチル−６−チオフェン−２−イル−２，７−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−オン、
７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、および
６−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン
よりなる群から選択されるもの、および薬学的に許容しうるその塩である。
【００５３】
他の好ましい上記の化合物は、
７，Ｎ１−ジメチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン；トリフルオロ酢酸との化合物、
７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
７，Ｎ１−ジメチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
Ｎ１−エチル−７−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン；トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−７，Ｎ１，Ｎ１，Ｎ３−テトラメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
７，Ｎ１−ジエチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン；トリフルオロ酢酸との化合物、
７−エチル−Ｎ１−メチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン；トリフルオロ酢酸との化合物、
７−エチル−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン；トリフルオロ酢酸との化合物、
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−７−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン；トリフルオロ酢酸との化合物、
７−メチル−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン；トリフルオロ酢酸との化合物、
７−メチル−１−ピペリジン−１−イル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−３−イルアミン；トリフルオロ酢酸との化合物、
Ｎ１，Ｎ１−ジベンジル−７−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン；トリフルオロ酢酸との化合物、
７−メチル−１−ピロリジン−１−イル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−３−イルアミン；トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（２−メトキシ−フェニル）−７，Ｎ１−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン；トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（２−メトキシ−フェニル）−７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン；トリフルオロ酢酸との化合物、
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−７−メチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン；トリフルオロ酢酸との化合物、
７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン；トリフルオロ酢酸との化合物、
７，Ｎ１，Ｎ１，Ｎ３−テトラメチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン；トリフルオロ酢酸との化合物、
６−ヨード−７，Ｎ１−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
７，Ｎ１−ジメチル−６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン；トリフルオロ酢酸との化合物、
６−フラン−２−イル−７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−フラン−２−イル−７，Ｎ１−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン；トリフルオロ酢酸との化合物、
２−［３−アミノ−７−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−イルアミノ］−エタノール；トリフルオロ酢酸との化合物、
２−（３−アミノ−７−メチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−イルアミノ）−エタノール；トリフルオロ酢酸との化合物、
３−［３−アミノ−７−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−イルアミノ］−プロパン−１−オール；トリフルオロ酢酸との化合物、
３−（３−アミノ−７−メチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−イルアミノ）−プロパン−１−オール；トリフルオロ酢酸との化合物、
２−［３−アミノ−７−メチル−６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−イルアミノ］−エタノール；トリフルオロ酢酸との化合物、
６−フラン−３−イル−７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−６−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
２−（３−アミノ−１−ジメチルアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−６−イル）−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
６−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−７，Ｎ１−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン；トリフルオロ酢酸との化合物、
７，Ｎ１−ジメチル−６−（２−フェノキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン；トリフルオロ酢酸との化合物、
２−［３−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−イルアミノ］−エタノール；トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（４−メトキシ−チオフェン−２−イル）−７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
３−［３−アミノ−７−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−イルアミノ］−プロパン−１，２−ジオール；トリフルオロ酢酸との化合物、
２−［３−アミノ−１−ジメチルアミノ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−７−イル］−エタノール；トリフルオロ酢酸との化合物、
［（４−｛２−［３−アミノ−１−ジメチルアミノ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−７−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−ホスホン酸、
６−（５−メトキシ−チオフェン−２−イル）−７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（５−メトキシ−チオフェン−２−イル）−７，Ｎ１−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（４−メトキシ−チオフェン−２−イル）−７，Ｎ１−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２，６−ジメチル−フェニル）−７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン；トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（２，６−ジメチル−フェニル）−７，Ｎ１−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン；トリフルオロ酢酸との化合物、
７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
７，Ｎ１−ビス−（２−ベンジルオキシ−エチル）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン；トリフルオロ酢酸との化合物、
２−［［３−アミノ−７−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−イル］−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ］−エタノール；トリフルオロ酢酸との化合物、
３−アミノ−７−メチル−６−チオフェン−２−イル−２，７−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−オン、
７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、および
６−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン
よりなる群から選択されるもの、および薬学的に許容しうるその塩である。
【００５４】
特に好ましい上記の化合物は、
７，Ｎ１−ジメチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
７，Ｎ１−ジメチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２，６−ジメチル−フェニル）−７，Ｎ１−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−エチル−Ｎ１−メチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（４−メトキシ−チオフェン−２−イル）−７，Ｎ１−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（５−メトキシ−チオフェン−２−イル）−７，Ｎ１−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、および
６−フラン−２−イル−７，Ｎ１−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン
よりなる群から選択されるもの、および薬学的に許容しうるその塩である。
【００５５】
他の特に好ましい上記の化合物は、
７，Ｎ１−ジメチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７，Ｎ１−ジメチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
６−（２，６−ジメチル−フェニル）−７，Ｎ１−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−エチル−Ｎ１−メチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
６−（４−メトキシ−チオフェン−２−イル）−７，Ｎ１−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（５−メトキシ−チオフェン−２−イル）−７，Ｎ１−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン、および
６−フラン−２−イル−７，Ｎ１−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
よりなる群から選択されるもの、および薬学的に許容しうるその塩である。
【００５６】
上記の化合物の各々は、個々に、本発明の好ましい実施態様を構成する。薬学的に許容しうる塩および／または薬学的に許容しうるエステルではない、上記の化合物が好ましい。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有し、光学的に純粋なエナンチオマー、光学的に純粋なジアステレオ異性体またはジアステレオ異性体の混合物の形態で存在することができる。光学活性な形態は、例えば、ラセミ混合物の分割、不斉合成または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶出剤でのクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、全てのその様な形態を包含する。
【００５８】
本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化して、生体内（in vivo）で変換して親化合物に戻すことができる誘導体をもたらすことができる。生体内で一般式（Ｉ）の親化合物を製造できる、生理学的に許容でき且つ代謝的に変化しやすい誘導体もまた、本発明の範囲内である。
【００５９】
本発明のさらなる態様は、式（XII）：
【００６０】
【化４６】
0004477010.tif 000027
【００６１】
の化合物を、式（XIII）：
【００６２】
【化４７】
0004477010.tif 000028
【００６３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＡは、上で与えられた意味を有する）
と反応させることを含む、上記の式（Ｉ）の化合物の製造方法である。
【００６４】
式XIIの化合物の式XIIIの化合物とのその反応は、当業者に周知の方法、例えば、以下に記載の例およびスキームと同様に行うことができる。反応は、例えばＤＭＥまたはＥＴＯＨ等の溶媒中で、例えば、Ｐｄ（Ｐ（フェニル）3）4と行うことができ、Ｎａ2ＣＯ3およびＨ2Ｏで処理する。
【００６５】
本発明の他の実施態様は、上記の方法で製造される、上記の化合物に関する。
【００６６】
上記のように、本発明の化合物は、ＰＴＰ1Ｂ阻害剤により調節される疾患の治療および／または予防用の医薬として使用することができる。そのような疾患の例は、高い血中グルコース濃度に基づく疾患、特に糖尿病である。本発明の化合物は、生体外（in vitro）でＰＴＰ1Ｂを阻害し、生体内（in vivo）で血中グルコース濃度を低下させることを示す。したがって、本発明の化合物は糖尿病の処置に有用である。
【００６７】
したがって、本発明はまた、上記の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体および／または助剤を含む、医薬組成物に関する。
【００６８】
さらに、本発明は、治療上活性な物質として、特にＰＴＰ1Ｂ阻害剤により調節される疾患の治療および／または予防用の、治療上活性な物質として使用するための、上記の化合物に関する。そのような疾患の例は、高い血中グルコース濃度に基づく疾患、特に糖尿病である。
【００６９】
他の実施態様において、本発明は、上記の化合物を人間または動物に投与することを含む、ＰＴＰ1Ｂ阻害剤により調節される疾患の治療および／または予防方法に関する。そのような疾患の好ましい例は、高い血中グルコース濃度に基づく疾患、特に糖尿病である。
【００７０】
本発明は、さらに、ＰＴＰ1Ｂ阻害剤により調節される疾患の治療および／または予防用の、上記の化合物の使用に関する。そのような疾患の好ましい例は、高い血中グルコース濃度に基づく疾患、特に糖尿病である。
【００７１】
さらに、本発明は、ＰＴＰ1Ｂ阻害剤により調節される疾患の治療および／または予防用の医薬の製造用の、上記の化合物の使用に関する。そのような疾患の好ましい例は、高い血中グルコース濃度に基づく疾患、特に糖尿病である。そのような医薬は、上記の化合物を含む。
【００７２】
本発明の化合物は、経口的に、経直腸的に、または非経口的に、例えば、静脈内に、筋肉内に、皮下に、クモ膜下に、もしくは経皮的に；あるいは舌下に、または眼科的製剤として投与することができる。経口投与用のカプセル、錠剤、懸濁液もしくは溶液、座薬、注入用溶液、目薬、軟膏または噴霧溶液が投与形態の例である。
【００７３】
静脈内、筋肉内、経口または吸入投与が、好ましい使用形態である。本発明の化合物が有効量で投与される服用量は、特定の活性成分の性質、患者の年齢および必要性、投与形態に依存する。服用量は、任意の慣用の手段、例えば、用量限定臨床試験により決定しうる。一般に、一日あたり約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重が好ましく、一日あたり約１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重が特に好ましい。
【００７４】
本発明は、薬学的に有効量の本発明の化合物および薬学的に許容しうる担体を含有する医薬組成物をさらに含む。そのような組成物は、任意の慣用の方法により処方される。錠剤または顆粒剤は、一連の結合剤、充填剤、担体または希釈剤を含むことができる。液体組成物は、例えば、滅菌水混和性溶液の形態であることができる。カプセル剤は、活性成分の他に、充填剤または増粘剤を含むことができる。さらに、風味改善用添加剤ならびに保存剤、安定剤、湿度保持剤および乳化剤として通常使用される物質ならびに浸透圧を変化させる塩、緩衝液および他の添加剤もまた存在することができる。
【００７５】
前述の担体材料および希釈剤は、任意の慣用の薬学的に許容しうる有機または無機物質、例えば、水、ゼラチン、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム、ポリアルキレングリコール等を含むことができる。
【００７６】
経口の単位服用量形態、例えば錠剤およびカプセル剤は、好ましくは、２５ｍｇ〜１０００ｍｇの本発明の化合物を含有する。本発明の化合物は、慣用の方法により製造しうる。
【００７７】
本発明によれば、本明細書中の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、高い血中グルコース濃度に伴う病気の抑制または予防に有用である。本発明に伴う好ましい適応は、糖尿病に伴うそれである。
【００７８】
服用量は、広い範囲で変化することができ、当然のことながら、各々の特定の場合における個々の要件に適合させる必要がある。経口投与の場合には、成人に対する服用量は、式ＩもしくはIIの化合物を１日あたり約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または薬学的に許容しうるその塩を対応する量で、変化しうる。一日の服用量は、単一投与としてまたは分割投与で投与することができ、さらに、上限は、これが指示された時に、超えることもできる。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物は、以下の方法、例で示される方法、または類似の方法により製造することができる。それぞれの反応工程に対する適切な反応条件は、当業者に公知である。原料は、市販されているか、あるいは以下の方法と類似の方法、本文もしくは例中に引用された文献に記載の方法、またはこの分野で公知の方法により製造することができる。
【００８０】
本発明の化合物を製造する特定の方法が、以下のスキームに記載されている。
【００８１】
【化４８】
0004477010.tif 000029
【００８２】
以下のスキーム２は、一般的な合成工程を提供し、例は、スキームの方法の詳細な記載を提供する。
【００８３】
【化４９】
0004477010.tif 000030
【００８４】
化合物II：  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７００mL）およびエタノール（１４００mL）中の硫酸銀（１００ｇ、０．３２mol）およびヨウ素（８２ｇ、０．３２mol）の混合物を、５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールＩ（４８ｇ、０．２９mol）で処理した。得られた混合物を、２５℃で１．５時間攪拌し、ろ過し、次いで、フィルターパッドを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を真空下で約５００mLの容積に濃縮した。この溶液を、１．０Ｎチオ硫酸ナトリウム水溶液（１００mL）と飽和塩化ナトリウム水溶液（４００mL）で処理した。得られた析出物をろ集し、水と石油エーテルで洗浄し、真空下に乾燥して、７−ヨード−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールII（８３．９ｇ、９８．９％）を白色の固体として得た：
【００８５】
【表１】
0004477010.tif 000031
【００８６】
化合物III：  エタノール（１２００mL）とイソプロパノール（２０mL）中の７−ヨード−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールII（１５ｇ、５１．７mmol）の溶液を２５℃で、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１３．６ｇ、５９．９mmol）で処理した。得られた溶液を６５℃に加温し、空気を１時間吹き込んだ。追加の０．５７当量の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（６．８ｇ、２９．９mmol）を加え、反応物を、６５℃でさらに２時間攪拌した後、真空下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、９０／１０ トルエン／酢酸エチル）により、７−ヨード−５−ニトロ−１Ｈ−インドールIII（１３．０７ｇ、７９％）を黄色固体として得た：
【００８７】
【表２】
0004477010.tif 000032
【００８８】
化合物IV：  メタノール（６５０mL）中の７−ヨード−５−ニトロ−１Ｈ−インドールIII（２０ｇ、６９．４mmol）の溶液を２５℃で、水（５５０mL）中の塩化アンモニウム（２６．１ｇ、４８５．８mmol）の溶液および鉄粉（１３．６ｇ、２４２．９mmol）で処理した。混合物を１００℃で窒素雰囲気下に５時間加熱した。得られた混合物をセライトのパッドでろ過し、セライトパッドを熱メタノールで洗浄した。ろ液を真空下に濃縮し、残渣を塩化メチレンと水の間で分配し、分離した。水層のｐＨを水酸化アンモニウムでｐＨ＝１０に調整し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下に２５０mLの容積に濃縮した。この溶液を、ジオキサン中の４．０Ｍ塩酸水溶液で処理し、２５℃で２時間攪拌した。析出物をろ集し、塩化メチレンと石油エーテルで洗浄して、７−ヨード−１Ｈ−インドール−５−イルアミン塩酸塩IV（２４．７ｇ、定量的）を灰色の固体として得た。
【００８９】
【表３】
0004477010.tif 000033
【００９０】
化合物Ｖ：  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００mL）中の７−ヨード−１Ｈ−インドール−５−イルアミン塩酸塩IV（２４．６ｇ、８３．７mmol）の溶液を２５℃で、ナトリウムジシアナミド（１８．６ｇ、２０９mmol）で処理した。反応混合物を５０℃に２時間加温し、真空下で濃縮し、残渣を水（５００mL）で処理した。得られた混合物を２５℃で２．５時間放置し、その間に黄色析出物が生成した。析出物をろ集し、水で洗浄して、Ｎ”−シアノ−Ｎ−（７−ヨード−１Ｈ−インドール−５−イル）グアニジンＶ（２２．５９ｇ、８３％）を明黄色の固体として得た。
【００９１】
【表４】
0004477010.tif 000034
【００９２】
化合物VI：  ２−メトキシエチルエーテル（５０mL）中のＮ”−シアノ−Ｎ−（７−ヨード−１Ｈ−インドール−５−イル）グアニジンＶ（６．０８ｇ、１８．７mmol）の溶液を、１７５℃で３２．５時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、得られた固体をろ去し、メタノールで洗浄した。ろ液を真空下に濃縮して、褐色油状体を得た。残渣をメタノールに溶解し、次いで、メルクシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ（２５ｇ）上に吸収した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、９０／１０／１ 塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム）により、６−ヨード−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミンVI（３．６１ｇ、５９％）を褐色固体として得た：
【００９３】
【表５】
0004477010.tif 000035
【００９４】
化合物VII：  誘導体VIを種々のハロゲン化物（例えば、ＲａＢｒまたはＲａＩ、ここでＲａは上で定義される）でアルキル化するために使用される典型的な反応条件は、エチルエーテルまたはＤＭＥまたはテトラヒドロフランまたはＤＭＦ等の好適な溶媒中、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムまたは水酸化リチウム等の好適な塩基を用いて、−７８〜２５℃の範囲の温度であり、６−ヨード−７−アルキル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミンVIIを得る。
【００９５】
化合物VIII：得られた６−ヨード−７−アルキル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミンVIIを、次いで、−５０℃〜室温で、エチルエーテルまたはＤＭＥまたはテトラヒドロフランまたはＤＭＦ等の好適な溶媒中、水素化ナトリウム等の好適な塩基と種々のハロゲン化物（例えば、Ｒ1Ｂｒ、Ｒ2Ｂｒ、Ｒ3ＢｒまたはＲ1Ｉ、Ｒ2Ｉ、Ｒ3Ｉ、ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3は上で定義される）でさらにアルキル化して、モノ−、ジ−またはトリ−置換６−ヨード−７−アルキル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミンVIIIを得た。
【００９６】
化合物IX：  カップリング反応は、慣用のアリールカップリング方法、例えば、スズキカップリング法：(a) Suzukiら、Synth. Commun. 1981, 11, 513, (b) Suzuki, Pure and Appl. Chem. 1985, 57, 1749-1758, (c) Suzukiら、Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, (d) Shiehら、J. Org. Chem. 1992, 57, 379-381, (e) Martinら、Acta Chemica Svandinavica. 1993, 47, 513により行うことができる。
【００９７】
VIIIのスズキカップリング反応を行うのに用いられる典型的な条件は、２５〜１２５℃の範囲の温度で、２〜１８時間、水性エタノールまたはＴＨＦまたはＤＭＦまたはエチレングリコール等の好適な溶媒中で、重炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは水酸化バリウムまたはトリエチルアミン溶液等の水性塩基中で、結合相手としてのアリールもしくはヘテロ芳香族ボロン酸またはエステル（例えば、Ａｒはアリールとして定義される）のいずれか、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロ−パラジウム（II）等のパラジウム触媒（２〜２０モル％）の使用を含み、化合物６−アリール置換７−アルキル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミンIXが得られた。
【００９８】
あるいは、カップリング反応は、Stilleカップリング、例えばStilleら、Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986, 25, 508を利用して、アリールまたはヘテロ芳香族結合相手により行うことができる。
Stille反応を行うのに使用される典型的な条件は、２５〜１２５℃の範囲の温度で、２〜１８時間、ＴＨＦまたはＤＭＦまたはエチレングリコール等の好適な無水溶媒中で、結合相手としての有機スズ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロ−パラジウム（II）等のパラジウム触媒（２〜２０モル％）、フッ化カリウムまたは塩化リチウム等の塩の使用を含み、６−アリール置換７−アルキル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミンIXが得られた。
【００９９】
以下のスキーム３は、代わりの一般的な合成工程を提供し、例は、スキームの方法の詳細な記述を提供する。
【０１００】
【化５０】
0004477010.tif 000036
【０１０１】
化合物VII：  誘導体VIを種々のハロゲン化物（例えば、ＲａＢｒまたはＲａＩ、ここでＲａは上で定義される）でアルキル化するために使用される典型的な反応条件は、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ等の好適な溶媒中、水酸化ナトリウム等の好適な塩基を用いて、−７８〜２５℃の範囲の温度で行われ、６−ヨード−７−アルキル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミンVIIが得られた。
【０１０２】
化合物Ｘ：  カップリング反応は、慣用のアリールカップリング方法、例えば、スズキカップリング法：(a) Suzukiら、Synth. Commun. 1981, 11, 513, (b) Suzuki, Pure and Appl. Chem. 1985, 57, 1749-1758, (c) Suzukiら、Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, (d) Shiehら、J. Org. Chem. 1992, 57, 379-381, (e) Martinら、Acta Chemica Svandinavica. 1993, 47, 513により行うことができる。
【０１０３】
VIIのスズキカップリング反応を行うのに用いられる典型的な条件は、２５〜１２５℃の範囲の温度で、２〜１８時間、水性エタノールまたはＴＨＦまたはＤＭＦまたはエチレングリコール等の好適な溶媒中で、重炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは水酸化バリウムまたはトリエチルアミン溶液等の水性塩基中で、結合相手としてのアリールもしくはヘテロ芳香族ボロン酸またはエステル（例えば、Ａｒはアリールとして定義される）のいずれか、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロ−パラジウム（II）等のパラジウム触媒（２〜２０モル％）の使用を含み、化合物Ｘが得られた。あるいは、カップリング反応は、Stilleカップリング、例えばStilleら、Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986, 25, 508を利用して、アリールまたはヘテロ芳香族結合相手により行うことができる。
【０１０４】
Stille反応を行うのに使用される典型的な条件は、２５〜１２５℃の範囲の温度で、２〜１８時間、ＴＨＦまたはＤＭＦまたはエチレングリコール等の好適な無水溶媒中で、結合相手としての有機スズ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロ−パラジウム（II）等のパラジウム触媒（２〜２０モル％）、フッ化カリウムまたは塩化リチウム等の塩の使用を含み、化合物Ｘが得られた。
【０１０５】
化合物XI：  次いで、化合物Ｘは、−５０℃〜室温で、水素化ナトリウム等の好適な塩基および種々のハロゲン化物（例えば、Ｒ1Ｂｒ、Ｒ2Ｂｒ、Ｒ3ＢｒまたはＲ1Ｉ、Ｒ2Ｉ、Ｒ3Ｉ、ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3は上で定義される）でさらにアルキル化して、モノ−、ジ−またはトリ−置換化合物XIが得られた。アルキル化の調節は、使用されるハロゲン化物の適切な当量を選択することにより、調節することができる。
【０１０６】
本発明は、以下の実施例により例証される。実施例において、実施例２〜２２は実施例１の手順により行われ、実施例２４〜４２は実施例２３の手順により行われた。
【０１０７】
実施例
実施例１
（Ａ）２−（３−アミノ−７−メチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−イルアミノ）−エタノールトリフルオロ酢酸塩
【０１０８】
【化５１】
0004477010.tif 000037
【０１０９】
テトラヒドロフラン（１００mL）中の６−ヨード−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミンVI（２．６８g、８．２４mmol）の溶液を、粉末水酸化ナトリウム（０．６６g、１６．５mmol）、ヨードメタン（０．６２mL、９．９６mmol）及び臭化テトラブチルアンモニウム（０．８g、２．４８mmol）で処理し、得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を塩化メチレン（７０mL）と水（７０mL）に分配し、この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。沈殿物をろ過により単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン（２．６７g、９５．５%）を黄色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（broad  ｓ，２Ｈ）、５．８３（broad  ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｓ，３Ｈ）。
【０１１０】
テトラヒドロフラン（２０mL）及びＮ,Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１０mL）中の６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン（５８０mg、１．７１mmol）の溶液を−５０℃に冷却し、６０％水素化ナトリウム（２７０mg、６．８４mmol）で処理した。反応混合物を−２０℃に温め、２０分間撹拌し、−５０℃に再冷却した。２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３００mg、１．８８mmol）を加え、氷浴を取り外し、得られた混合物を２５℃で６時間撹拌した。次に、反応混合物を−４℃に再冷却し、６０％水素化ナトリウム（２７０mg、６．８４mmol）でさらに処理し、続いて２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３００mg、１．８８mmol）でさらに処理した。得られた混合物を２５℃で２日間撹拌し、次に真空下で濃縮した。ＨＰＬＣ精製（５：９５から９５：５のアセトニトリル：水：０．７５％ＴＦＡ勾配を１５分かけて使用して、２１．２mm×１００mmのZorbax CombiHTカラムにて、４回実施）に付して、２−（３−アミノ−６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−イルアミノ）−エタノールトリフルオロ酢酸塩（２７０mg、３，２%）をオフホワイトの固体として得た。遊離塩基Ｃ13Ｈ14ＩＮ5Ｏに対するLRMS（Ｍ＋Ｈ）+、ｍ／ｚ＝３４８。
【０１１１】
エチレングリコールジメチルエーテル（８．０mL）及びエタノール（４．０mL）中の２−（３−アミノ−６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−イルアミノ）−エタノールトリフルオロ酢酸塩（９０mg、０．２３mmol）の溶液を２５℃にてチオフェン−２−ボロン酸（６０mg、０．４７mmol）、２．０M重炭酸ナトリウム水溶液（２．０mL）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（５．０mg）で処理した。得られた混合物を１８時間加熱還流した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をアセトニル及び水に懸濁し、ろ過した。ＨＰＬＣ精製（５：９５から９５：５のアセトニトリル：水：０．７５％ＴＦＡ勾配（１５分）を用いた、２１．２mm×１００mmのZorbax CombiHTカラム）に付して、２−（３−アミノ−７−メチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−イルアミノ）−エタノールトリフルオロ酢酸塩を明黄色の固体として得た。Ｃ17Ｈ17Ｎ5Ｏに対するLRMS（Ｍ＋Ｈ）+、ｍ／ｚ＝３４０。
【０１１２】
実施例２
同様の方法により下記を得た。
【０１１３】
【化５２】
0004477010.tif 000038
【０１１４】
２−（３−アミノ−６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−イルアミノ）−エタノールトリフルオロ酢酸塩及び５−メチルチオフェン−２−ボロン酸から、２−［３−アミノ−７−メチル−６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−イルアミノ］−エタノールトリフルオロ酢酸塩をオフホワイトの固体として得た。Ｃ18Ｈ19Ｎ5ＯＳに対するLRMS（Ｍ＋Ｈ）+、ｍ／ｚ＝３５４。
【０１１５】
実施例３
【０１１６】
【化５３】
0004477010.tif 000039
【０１１７】
３−（３−アミノ−６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−イルアミノ）−プロパン−１−オールトリフルオロ酢酸塩及びチオフェン−２−ボロン酸から、３−（３−アミノ−７−メチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−イルアミノ）−プロパン−１−オールトリフルオロ酢酸塩をオフホワイトの固体として得た。Ｃ18Ｈ19Ｎ5ＯＳに対するLRMS（Ｍ＋Ｈ）+、ｍ／ｚ＝３５４。
【０１１８】
実施例４
【０１１９】
【化５４】
0004477010.tif 000040
【０１２０】
６−ヨード−７，Ｎ１、Ｎ１−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン及び２−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸から、７,Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸を白色の固体として得た。Ｃ20Ｈ18Ｆ3Ｎ5に対するLRMS（Ｍ＋Ｈ）+、ｍ／ｚ＝３８６。
【０１２１】
実施例５
【０１２２】
【化５５】
0004477010.tif 000041
【０１２３】
Ｎ１−エチル−６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸塩及び２−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸から、Ｎ１−エチル−７−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸塩を白色の固体として得た。Ｃ20Ｈ18Ｆ3Ｎ5に対するLRMS（Ｍ＋Ｈ）+、ｍ／ｚ＝３８６。
【０１２４】
実施例６
【０１２５】
【化５６】
0004477010.tif 000042
【０１２６】
３−（３−アミノ−６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−イルアミノ）−プロパン−１−オールトリフルオロ酢酸塩及び２−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸から、３−［３−アミノ−７−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−イルアミノ］−プロパン−１−オールトリフルオロ酢酸塩をオフホワイトの固体として得た。Ｃ21Ｈ20Ｆ3Ｎ5Ｏに対するLRMS（Ｍ＋Ｈ）+、ｍ／ｚ＝４１６。
【０１２７】
実施例７
【０１２８】
【化５７】
0004477010.tif 000043
【０１２９】
２−（３−アミノ−１−ジメチルアミノ−６−ヨード−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−７−イル）−エタノールトリフルオロ酢酸塩及び２−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸から、２−［３−アミノ−１−ジメチルアミノ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−７−イル］−エタノールトリフルオロ酢酸塩をオフホワイトの固体として得た。Ｃ21Ｈ20Ｆ3Ｎ5Ｏに対するLRMS（Ｍ＋Ｈ）+、ｍ／ｚ＝４１６。
【０１３０】
実施例８
【０１３１】
【化５８】
0004477010.tif 000044
【０１３２】
２−［３−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−ヨード−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−イルアミノ］−エタノールトリフルオロ酢酸塩及び２−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸から、２−［３−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−イルアミノ］−エタノールトリフルオロ酢酸塩をオフホワイトの固体として得た。Ｃ21Ｈ20Ｆ3Ｎ5Ｏ2に対するLRMS（Ｍ＋Ｈ）+、ｍ／ｚ＝４３２。
【０１３３】
実施例９
【０１３４】
【化５９】
0004477010.tif 000045
【０１３５】
３−（３−アミノ−６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−イルアミノ）−プロパン−１，２−ジオールトリフルオロ酢酸塩及び２−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸から、３−［３−アミノ−７−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−イルアミノ］−プロパン−１，２−ジオールトリフルオロ酢酸塩をオフホワイトの固体として得た。Ｃ21Ｈ20Ｆ3Ｎ5Ｏ2に対するLRMS（Ｍ＋Ｈ）+、ｍ／ｚ＝４３２。
【０１３６】
実施例１０
【０１３７】
【化６０】
0004477010.tif 000046
【０１３８】
２−［（３−アミノ−６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−イル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エタノールトリフルオロ酢酸塩及び２−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸から、２−［［３−アミノ−７−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−イル］−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エタノールトリフルオロ酢酸塩を明黄色の固体として得た。Ｃ22Ｈ22Ｆ3Ｎ5Ｏ2に対するLRMS（Ｍ＋Ｈ）+、ｍ／ｚ＝４４６。
【０１３９】
実施例１１
【０１４０】
【化６１】
0004477010.tif 000047
【０１４１】
７，Ｎ１−ビス−（２−ベンジルオキシ−エチル）−６−ヨード−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸塩及び２−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸から、７，Ｎ１−ビス−（２−ベンジルオキシ−エチル）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸塩を明黄色の固体として得た。Ｃ35Ｈ32Ｆ3Ｎ5Ｏ2に対するLRMS（Ｍ＋Ｈ）+、ｍ／ｚ＝６１２。
【０１４２】
実施例１２
【０１４３】
【化６２】
0004477010.tif 000048
【０１４４】
（｛４−［２−（３−アミノ−１−ジメチルアミノ−６−ヨード−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−７−イル）−エトキシメチル］−フェニル｝−ジフルオロ−メチル）−ホスホン酸及び２−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸から、［（４−｛２−［３−アミノ−１−ジメチルアミノ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−７−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−ホスホン酸を明黄色の固体として得た。Ｃ29Ｈ27Ｆ5Ｎ5Ｏ4Ｐに対するLRMS（Ｍ＋Ｈ）+、ｍ／ｚ＝６３６。
【０１４５】
実施例１３
【０１４６】
【化６３】
0004477010.tif 000049
【０１４７】
Ｎ１,Ｎ１−ジベンジル−６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸塩及び２−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸から、Ｎ１,Ｎ１−ジベンジル−７−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸塩を白色の固体として得た。Ｃ32Ｈ26Ｆ3Ｎ5に対するLRMS（Ｍ＋Ｈ）+、ｍ／ｚ＝５３８。
【０１４８】
実施例１４
【０１４９】
【化６４】
0004477010.tif 000050
【０１５０】
２−（３−アミノ−６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−イルアミノ）−エタノールトリフルオロ酢酸塩及び２−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸から、２−［３−アミノ−７−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１−イルアミノ］−エタノールトリフルオロ酢酸塩をオフホワイトの固体として得た。Ｃ20Ｈ18Ｆ3Ｎ5Ｏに対するLRMS（Ｍ＋Ｈ）+、ｍ／ｚ＝４０２。
【０１５１】
実施例１５
【０１５２】
【化６５】
0004477010.tif 000051
【０１５３】
Ｎ１,Ｎ１−ジエチル−６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸塩及び２−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸から、Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−７−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸塩をオフホワイトの固体として得た。(ES)+-HRMS m/e  Ｃ22Ｈ19Ｎ5Ｆ6の計算値（Ｍ＋Ｈ）+４６８.１６１７、実測値４６８.１６１８。
【０１５４】
実施例１６
【０１５５】
【化６６】
0004477010.tif 000052
【０１５６】
６−ヨード−７−メチル-Ｎ１，Ｎ１−ジプロピル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸性塩及び２−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸から、７−メチル−Ｎ１,Ｎ１−ジプロピル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸塩を白色の固体として得た。Ｃ24Ｈ26Ｆ3Ｎ5に対するLRMS（Ｍ＋Ｈ）+、ｍ／ｚ＝４４２。
【０１５７】
実施例１７
【０１５８】
【化６７】
0004477010.tif 000053
【０１５９】
６−ヨード−７，Ｎ１、Ｎ１−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン及びフラン３−ボロン酸から、６−フラン−３−イル−７，Ｎ１,Ｎ１−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミンを得た。EI-HRMS m/e  Ｃ17Ｈ17Ｎ5Ｏの計算値（Ｍ+）３０７.１４３３、実測値３０７.１４２７。
【０１６０】
実施例１８
【０１６１】
【化６８】
0004477010.tif 000054
【０１６２】
６−ヨード−７，Ｎ１、Ｎ１−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン及び４−メチルチオフェン−２−ボロン酸から、７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−６−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミンを得た。(ES)+-HRMS m/e  Ｃ18Ｈ19Ｎ5Ｓの計算値（Ｍ+）３３７.１３６１、実測値３３７.１３５７。
【０１６３】
実施例１９
【０１６４】
【化６９】
0004477010.tif 000055
【０１６５】
６−ヨード−７，Ｎ１,Ｎ１−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］］キナゾリン−１，３−ジアミン及び１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロール−２−ボロン酸から、２−（３−アミノ−１−ジメチルアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−６−イル）−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。EI-HRMS m/e  Ｃ22Ｈ26Ｎ6Ｏ2の計算値（Ｍ+）４０６.２１１７、実測値４０６.２１１５。
【０１６６】
実施例２０
【０１６７】
【化７０】
0004477010.tif 000056
【０１６８】
６−ヨード−７,Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン及び５−メトキシ−２−チオフェンボロン酸から、６−（５−メトキシ−チオフェン−２−イル）−７，Ｎ１,Ｎ１−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］］キナゾリン−１，３−ジアミンを得た。EI-HRMS m/e  Ｃ18Ｈ19Ｎ5ＯＳの計算値（Ｍ+）３５３.１３１０、実測値３５３．１３０６。
【０１６９】
実施例２１
【０１７０】
【化７１】
0004477010.tif 000057
【０１７１】
６−ヨード−７，Ｎ１−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン及び２,６−ジメチルフェニルボロン酸から、６−（２，６−ジメチル−フェニル）−７，Ｎ１−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸塩をオフホワイトの固体として得た。EI-HRMS m/e  Ｃ20Ｈ21Ｎ5の計算値（Ｍ+）３３１.１７９７、実測値３３１．１７８６。
【０１７２】
実施例２２
【０１７３】
【化７２】
0004477010.tif 000058
【０１７４】
６−ヨード−７，Ｎ１,Ｎ１−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン及び２,４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸から、６−（２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミンを白色の固体として得た。EI-HRMS m/e  Ｃ19Ｈ21Ｎ7Ｏ2の計算値（Ｍ+）３７９.１７５７、実測値３７９．１７６３。
【０１７５】
実施例２３
【０１７６】
７，Ｎ１−ジメチル−６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン
【０１７７】
【化７３】
0004477010.tif 000059
【０１７８】
テトラヒドロフラン（２０mL）中の６−ヨード−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン（実施例１にて調製、４００mg、１．２３mmol）の溶液を２５℃にて水酸化ナトリウム（９８mg、２．４６mmol）、ヨウ化メチル（０．０９mL、１．４８mmol）、及び臭化テトラブチルアンモニウム（１９８mg、０．６２mmol）で処理し、２５℃で１８時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチル、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で処理し、振とうし、分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮し、６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン（５００mg）を黄色の固体として得た。生成物を更に精製しないで次の反応に使用した。
【０１７９】
エタノール（６．０mL）、エチレングリコールジメチルエーテル（６．０mL）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（３．０mL）中の６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［３,２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン（６００mg、１．７７mmol）、２−（チオフェン）ベンゼンボロン酸（３２１mg、２．２０mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２３１mg、０．２mmol）の混合物を１８時間加熱還流した。得られた混合物を水に注ぎ、塩化メチレン／メタノールの９／１の溶液で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で乾燥させた。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 12M、シリカ、9:1  塩化メチレン／メタノール）に付して、７−メチル−６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン（１９０mg、３４．８%）を、固体として得た：EI-HRMS m/e  Ｃ16Ｈ15Ｎ5Ｓの計算値（Ｍ＋Ｈ）＋３１０．１１２１、実測値３１０．１１２５。
【０１８０】
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０mL）中の７−メチル−６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン（１００mg、０．３２mmol）の溶液を２５℃にて１５分間、６０％水素化ナトリウム（２５mg、０．６２mmol）及びヨードメタン（０．６２mL、０．３５mmol）で処理し、２５℃で１５分間撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ、塩化メチレン／メタノールの９／１の溶液で抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、９：１塩化メチレン／メタノール）に付して、７,Ｎ１−ジメチル−６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン（１２mg，１１．５%）を、明黄色の固体として得た：EI-HRMS m/e  Ｃ１７Ｈ１７Ｎ５Ｓの計算値(Ｍ＋Ｈ)＋３２４．１２７８、実測値３２４．１２８０；及び７,Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］］キナゾリン−１，３−ジアミン（１８mg、１６．５%）を暗褐色の固体として得た：EI-HRMS m/e  Ｃ18Ｈ19Ｎ5Ｓの計算値(Ｍ＋Ｈ)+３３８．１４３４、実測値３３８．１４３７。
【０１８１】
実施例２４
【０１８２】
【化７４】
0004477010.tif 000060
【０１８３】
６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミンから、７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミンを得た。EI-HRMS m/e  Ｃ20Ｈ18Ｆ3Ｎ5の計算値（Ｍ+）３８５.１５１７、実測値３８５．１５１４。
【０１８４】
実施例２５
【０１８５】
【化７５】
0004477010.tif 000061
【０１８６】
６−フラン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミンから、６−フラン−２−イル−７，Ｎ１−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を明黄色の固体として得た。EI-HRMS m/e  Ｃ16Ｈ15Ｎ5Ｏの計算値（Ｍ+）２９３.１２７７、実測値２９３．１２８０。
【０１８７】
実施例２６
【０１８８】
【化７６】
0004477010.tif 000062
【０１８９】
６−フラン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミンから、６−フラン−２−イル−７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミンを黄色の固体として得た。EI-HRMS m/e  Ｃ17Ｈ17Ｎ5Ｏの計算値（Ｍ+）３０７.１４３３、実測値３０７．１４３４。
【０１９０】
実施例２７
【０１９１】
【化７７】
0004477010.tif 000063
【０１９２】
６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸塩から、７，Ｎ１−ジメチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸塩を明黄色の固体として得た。Ｃ16Ｈ15Ｎ5Ｓに対するLRMS（Ｍ＋Ｈ）＋、ｍ／ｚ＝３１０。
【０１９３】
実施例２８
【０１９４】
【化７８】
0004477010.tif 000064
【０１９５】
６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミンから、７−エチル−Ｎ１−メチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸塩を得た。(ES)+-HRMS m/e  Ｃ17Ｈ17Ｎ5Ｓの計算値（Ｍ＋Ｈ）＋３２４.１２７７、実測値３２４．１２８１。
【０１９６】
実施例２９
【０１９７】
【化７９】
0004477010.tif 000065
【０１９８】
７−メチル−６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミンから、７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミンを黄色の固体として得た。EI-HRMS m/e  Ｃ17Ｈ17Ｎ5Ｓの計算値（Ｍ＋）３２３.１２０５、実測値３２３．１２０９。
【０１９９】
実施例３０
【０２００】
【化８０】
0004477010.tif 000066
【０２０１】
７−メチル−６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミンから、７,Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミンを黄色の固体として得た。EI-HRMS m/e  Ｃ17Ｈ17Ｎ5Ｓの計算値（Ｍ+）３２３.１２０５、実測値３２３。
【０２０２】
実施例３１
【０２０３】
【化８１】
0004477010.tif 000067
【０２０４】
７−メチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミンから、７，Ｎ１−ジメチル−６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミンを黄色の固体として得た。（ES）+-HRMS m/e  Ｃ17Ｈ17Ｎ5Ｓの計算値（Ｍ＋Ｈ）+３２４.１２７８、実測値３２４．１２８０。
【０２０５】
実施例３２
【０２０６】
【化８２】
0004477010.tif 000068
【０２０７】
７−メチル−６−（２−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミンから、６−（２−メトキシ−フェニル）−７，Ｎ１−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸塩を白色の固体として得た。Ｃ19Ｈ19Ｎ5Ｏに対するLCMS（Ｍ＋）+、ｍ／ｚ＝３３３。
【０２０８】
実施例３３
【０２０９】
【化８３】
0004477010.tif 000069
【０２１０】
７−エチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミンから、７，Ｎ１−ジエチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸塩を得た。(ES)+-HRMS m/e  Ｃ18Ｈ19Ｎ5Ｓの計算値（Ｍ＋Ｈ）+３３８.１４３４、実測値３３８．１４３７。
【０２１１】
実施例３４
【０２１２】
【化８４】
0004477010.tif 000070
【０２１３】
７−エチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミンから、７−エチル−Ｎ１、Ｎ１−ジメチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸塩を得た。(ES)+-HRMS m/e  Ｃ18Ｈ19Ｎ5Ｓの計算値（Ｍ＋Ｈ）+３３８.１４３４、実測値３３８．１４３７。
【０２１４】
実施例３５
【０２１５】
【化８５】
0004477010.tif 000071
【０２１６】
７−メチル−６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミンから、７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミンを黄色の固体として得た。(ES)+-HRMS m/e  Ｃ18Ｈ19Ｎ5Ｓの計算値（Ｍ＋Ｈ）+３３８.１４３４、実測値３３８．１４３７。
【０２１７】
実施例３６
【０２１８】
【化８６】
0004477010.tif 000072
【０２１９】
６−（５−メトキシ−チオフェン−２−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミンから、６−（５−メトキシ−チオフェン−２−イル）−７，Ｎ１−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミンを白色の固体として得た。EI-HRMS m/e  Ｃ17Ｈ17Ｎ5ＯＳの計算値（Ｍ+）３３９.１１５４、実測値３３９．１１５９。
【０２２０】
実施例３７
【０２２１】
【化８７】
0004477010.tif 000073
【０２２２】
６−（２，６−ジメチル−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミンから、６−（２，６−ジメチル−フェニル）−７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸塩をオフホワイトの固体として得た。EI-HRMS m/e  Ｃ21Ｈ23Ｎ5の計算値（Ｍ+）３４５.１９５３、実測値３４５．１９５８。
【０２２３】
実施例３８
【０２２４】
【化８８】
0004477010.tif 000074
【０２２５】
６−（２−メトキシ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミンから、６−（２−メトキシ−フェニル）−７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［３,２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸塩を白色の固体として得た。EI-HRMS m/e  Ｃ20Ｈ21Ｎ5Ｏの計算値（Ｍ+）３４７.１７４６、実測値３４７．１７３９。
【０２２６】
実施例３９
【０２２７】
【化８９】
0004477010.tif 000075
【０２２８】
７−メチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミンから、Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−７−メチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸塩を明黄色の固体として得た。EI-HRMS m/e  Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｓの計算値（Ｍ+）３５１.１５１８、実測値３５１．１５１７。
【０２２９】
実施例４０
【０２３０】
【化９０】
0004477010.tif 000076
【０２３１】
６−（４−メトキシ−チオフェン−２−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミンから、６−（４−メトキシ−チオフェン−２−イル）−７，Ｎ１，Ｎ１−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミンを黄色の固体として得た。EI-HRMS m/e  Ｃ18Ｈ19Ｎ5ＯＳの計算値（Ｍ+）３５３.１３１０、実測値３５３．１３０７。
【０２３２】
実施例４１
【０２３３】
【化９１】
0004477010.tif 000077
【０２３４】
７−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミンから、７，Ｎ１−ジメチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸塩を得た。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ 12.36 (m,1H), 8.09 (m,1H), 7.98 (d,J = 7.81 Hz, 1H), 7.81 (m, 3H), 7.71 (d, J = 2.93 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.86 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.91 Hz, 1H),7. 04(s, 1H), 3. 21 (d, J = 3.91 Hz,3H),3.17 (s, 3H)
【０２３５】
実施例４２
【０２３６】
【化９２】
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【０２３７】
６−（４−メトキシ−チオフェン−２−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミンから、６−（４−メトキシ−チオフェン−２−イル）−７，Ｎ１−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミンを明黄色の固体として得た。EI-HRMS m/e  Ｃ17Ｈ17Ｎ5ＯＳの計算値（Ｍ+）３３９.１１５４、実測値３３９．１１４８。
【０２３８】
実施例４３
ＰＴＰ１Ｂのインビトロ阻害
酵素
従来の分子生物学技術を用いて、ヒトｃＤＮＡライブラリーからヒトＰＴＰ１Ｂをクローンした。ｃＤＮＡ配列は、公開されたヒトＰＴＰ１Ｂ配列（目録番号Ｍ３３６８９）と同一であった。タンパク質を、Barford D.ら, J. Mol Biol (1994) 239, 726-730で記載されたように、E. coliから発現し、精製した。
【０２３９】
タンパク質チロシンホスファターゼアッセイ
タンパク質チロシンホスファターゼ活性の測定を、２つの方法のうちの一つを使用して実施した。
ＰＴＰ１Ｂ阻害活性の測定のための第１の方法において、インスリン受容体チロシン自己リン酸化部位１１４６（ＴＲＤＩ（ｐＹ）Ｅ）のアミノ酸配列に基づくチロシンリン酸化ペプチドを基質として使用した。反応条件は下記であった。
ＰＴＰ１Ｂ（０．５〜２nM）を、３７．５mMビス−トリス緩衝剤、ｐＨ６．２、１４０mM  ＮａＣｌ、０．０５％ＢＳＡ及び２nM  ＤＴＴを含有する緩衝剤中で、化合物と共に１５分間インキュベートした。反応は５０μMの基質を添加することにより開始させた。室温（２２〜２５℃）で２０分後、反応をＫＯＨにより停止させ、遊離リン酸塩の量を、前記のように（Harderら. 1994 Biochem J. 298; 395）、マラカイトグリーンを使用して測定した。
【０２４０】
一団のタンパク質チロシンホスファターゼにわたる一般的なタンパク質チロシンホスファターゼ阻害活性の測定のために第２の方法を使用し、基質（６，８−ジフルオロ−４−メチルウンベリフェリルホスフェート（DiFMUP; Molecular Probes製））をそれぞれの酵素にＫｍで使用した。緩衝条件は、マラカイトグリーンアッセイと同一であった。反応をＫＯＨで停止させた。この場合、脱リン酸化生成物が蛍光になり、蛍光を読みとった。（励起：３６０mM／発光：４６０nM）。
【０２４１】
動態学的試験のため、酵素を使用して反応を開始させ、１０分後に反応を停止させる以外は、同じ緩衝条件を使用した。
【０２４２】
本願の化合物のＰＴＰ１Ｂ阻害活性のＩＣ50値（μM）は、０．１μM〜５００μM、好ましくは１μM〜１００μMの範囲であった。最も好ましい化合物は、＜３０．０μMのＩＣ50を示した。
【０２４３】
幾つかの化合物とその対応するＩＣ50値の例は下記である。
【０２４４】
【表６】
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【０２４５】
実施例４４
グルコース取込アッセイ
アッセイの前日にＳＫＭＣ培地を、高グルコースＤＭＥＭ、２５mMヘペス、ｐＨ７．０及び２％木炭／デキストランで１９時間処置したＦＳＢに代えた。
【０２４６】
アッセイの朝に細胞を低グルコース（５．５mMグルコース）ＤＭＥＭ、２５mMヘペス、ｐＨ７．０及び０．５％ＢＡＳ中で最大２時間飢餓状態にした。飢餓培地を除去し、１％ＤＭＳＯ又は最終濃度１、０．１、０．０５、０．０１及び０．０１μMにＤＳＭＯ若しくはブタインスリンで希釈された試験化合物のいずれかを含有する試験培地（１５０mM  ＮａＣｌ、２５mMヘペス、ｐＨ７．０）に代えた。各アッセイポイントを三重に実施した。細胞を３７℃で４５分間インキュベートした。１０μMのサイトカラシンＢ（ＣＢ）を適切なウエルに加えて、活性グルコース輸送（すなわちＧＬＵＴ１＆４）を停止させた。この時点で、２−デオキシ−Ｄ（Ｕ−１４Ｃ）グルコース（Amersham、コードＣＦＢ１９５、２００uCi/ml）を最終濃度０．８μCi/mlで全てのウエルに加えた。細胞をインキュベーター中、３７℃で更に４５分間インキュベートした。次に細胞をＰＢＳ（ＲＴ）中で３回、非常に穏やかに洗浄した。次に０．０５％ＮａＯＨ溶液を２０分間室温で加えて、細胞を溶解した。溶解物を、シンチレーション液５mlを含有するシンチレーションバイアルに移し、Beckman LS6500シンチレーションカウンタでカウントした。結果の分析：ＣＢにより得られたカウント（受動グルコース輸送値）をＰＩ（又は化合物）で得られたあらゆる値から控除して、活性グルコース輸送のみを評価した。ＰＩ（又は化合物）の存在下の値を、ＤＭＳＯ（対照）の存在下で得られた値により除して、倍増を計算した。化合物は、０．０５μMでグルコース取り込みをブタインスリン反応の少なくとも２５％増加させたとき、活性であると見なされた。
【０２４７】
ＰＴＰ１Ｂのインビボでの阻害：マウスモデルにおける血中グルコース濃度に対する化合物の効果
【０２４８】
抗糖尿病効果を測定するため、確立されたII型糖尿病及び肥満のげっ歯類インビボモデルで化合物を試験した。
【０２４９】
実施例４５
食餌誘発肥満Ｃ５７ＢＬ６/Ｊマウス（ＤＩＯマウス）
高脂肪食餌を４〜６か月間維持して、II型糖尿病を有するマウスを発生させた（Diabetes vol. 37 Sept 1988）。雄Ｃ５７Ｂ１６/Ｊマウス（週齢３〜４週）を高脂肪食餌に４〜６か月付した。この時点で、高血糖性及び高インシュリン性になり、４０〜５０ｇの体重となった。ＤＩＯマウス（ｎ＝１０）の体重を計測し、経口処置の２時間前から絶食させた。投与の直前に、尾の一部を切り、尾の静脈から血液を収集して、投与前血中グルコース読み取りを実施した。マウスを、化合物の単回投与（急性）又は１日１回で５日間（亜慢性）のいずれかにより処置した。急性試験では、グルコースを、一般に、処置の２時間後、４時間後、６時間後、８時間後で測定した。化合物は、ビヒクル処置動物と比較して統計的に有意に（ｐ≦０．０５）グルコースを低下させる（＞１５％）ことを示したとき、活性であると見なされた。
【０２５０】
亜慢性（５日間）試験では、マウスに胃管栄養法で上記記載のように１日１回投与した。５日目に、グルコースを投与前（０時）及び投与２時間後で測定した。インスリン及びトリグリセリドを投与２時間後に測定した。化合物は、ビヒクル処置動物と比較して統計的に有意に（ｐ≦０．０５）グルコース、インスリン及びトリグリセリドを低下させることを示したとき、活性であると見なされた。
【０２５１】
実施例Ａ
下記の成分を含有する錠剤は常法により製造できる。
【０２５２】
【表７】
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【０２５３】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる。
【０２５４】
【表８】
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【０２５５】
実施例Ｃ
注射用液剤は下記の組成を有することができる。
【０２５６】
【表９】
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